(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キナプリルマグネシウムを含む固体医薬組成物を製造する方法であって、
キナプリルまたはその酸付加塩を溶媒の存在下にアルカリ性マグネシウム化合物と反応させ、キナプリルまたはキナプリル酸付加塩の全てまたは実質上全てを取り除き、
前記反応後の混合物を用いて前記固体医薬組成物を調製することを含む方法。
【請求項２】
キナプリルマグネシウムを含む固体医薬組成物を製造する方法であって、
キナプリルまたはその酸付加塩を溶媒の存在下にアルカリ性マグネシウム化合物と反応させ、キナプリルまたはキナプリル酸付加塩の全てまたは実質上全てを取り除き、
前記反応後の混合物を用いて前記固体医薬組成物を調製することを含む方法。
【請求項３】
少なくとも８０％のキナプリルまたはその酸付加塩が取り除かれる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも９０％のキナプリルまたはその酸付加塩が取り除かれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも９５％のキナプリルまたはその酸付加塩が取り除かれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
キナプリルまたはキナプリル酸付加塩をキナプリルマグネシウムに変換することを含む、請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも８０％のキナプリルまたはその酸付加塩がキナプリルマグネシウムに変換される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
少なくとも９０％のキナプリルまたはその酸付加塩がキナプリルマグネシウムに変換される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
少なくとも９５％のキナプリルまたはその酸付加塩がキナプリルマグネシウムに変換される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ｉ）キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物を溶媒に添加し、液体状態で混合し；
ii）溶媒を蒸発させて乾燥物質を得；そして、
iii）この乾燥物質をさらに加工して固体医薬組成物とすることを含む、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒を蒸発させる前に、液体を濾過して未反応のアルカリ性マグネシウム化合物を除去する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒をスプレードライにより蒸発させる、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
ｉ）キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物を溶媒に添加して溶液または懸濁液を形成し；
ii）得られた溶液または懸濁液を湿式顆粒化して湿潤塊体を得；
iii）この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、
iv）この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とすることを含む、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記の溶液または懸濁液を、他の賦形剤とともに湿式顆粒化する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ｉ）アルカリ性マグネシウム化合物を溶媒に添加し；
ii）得られた溶液または懸濁液をキナプリルまたはその酸付加塩とともに湿式顆粒化して湿潤塊体を得；
iii）この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、
iv）この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とすることを含む、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記の溶液または懸濁液及びキナプリルまたはその酸付加塩を、他の賦形剤とともに湿式顆粒化する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ｉ）キナプリルまたはその酸付加塩を溶媒に添加し；
ii）得られた溶液または懸濁液をアルカリ性マグネシウム化合物とともに湿式顆粒化して湿潤塊体を得；
iii）この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、
iv）この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とすることを含む、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記の溶液または懸濁液及びアルカリ性マグネシウム化合物を、他の賦形剤とともに湿式顆粒化する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ｉ）キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物を混合し；
ii）溶媒を添加し混合して湿潤塊体を得；
iii）この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、
iv）この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とすることを含む、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記のキナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物を、他の賦形剤とともに混合する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒が水を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
溶媒が有機溶媒を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
溶媒が水および有機溶媒を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
有機溶媒がアセトンである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
キナプリルまたはその酸付加塩が塩酸キナプリルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
アルカリ性マグネシウム化合物が水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたは弱酸のマグネシウム塩である、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
アルカリ性マグネシウム化合物が水酸化マグネシウムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アルカリ性マグネシウム化合物が炭酸マグネシウムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
キナプリルマグネシウムを含む固体医薬組成物を製造する方法であって、キナプリルまたはその酸付加塩を溶媒の存在下にアルカリ性マグネシウム化合物と反応させ、キナプリルまたはキナプリル酸付加塩の全てまたは実質上全てをキナプリルマグネシウムに変換することを含む方法。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の方法により製造された、キナプリルマグネシウムを含む固体医薬組成物。
【請求項３１】
キナプリル又はその塩を医薬的に許容し得る担体と共に含む固体医薬組成物であって、組成物中に存在するキナプリル又はその塩の少なくとも８０％がキナプリルマグネシウムとして存在する固体医薬組成物。
【請求項３２】
キナプリル又はその塩を医薬的に許容し得る担体と共に含む固体医薬組成物であって、組成物中に存在するキナプリル又はその塩の少なくとも９０％がキナプリルマグネシウムとして存在する固体医薬組成物。
【請求項３３】
キナプリル又はその塩を医薬的に許容し得る担体と共に含む固体医薬組成物であって、組成物中に存在するキナプリル又はその塩の少なくとも９５％がキナプリルマグネシウムとして存在する固体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野
本発明は、キナプリルの安定な塩、特にマグネシウム塩、キナプリルマグネシウムを含む固体医薬組成物に関するものである。
背景
抗高血圧薬として有用な幾つかＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）インヒビターは、環化、加水分解または酸化により分解を受け易い。このようなＡＣＥインヒビターは、エナラプリル、キナプリルおよびモエキシプリル、およびこれらの酸付加塩を包含する。
【０００２】  エナラプリルおよびその酸付加塩ならびにそれらのＡＣＥインヒビターとしての用途は米国特許第４３７４８２９号に開示されている。
キナプリルおよびモエキシプリルならびにそれらの酸付加塩は米国特許第４３４４９４９号に開示されている。
これらの化合物の安定性を改善する様々な方法が先行技術で開示されている。
【０００３】  エナラプリルおよびその酸付加塩は、キナプリルおよびその酸付加塩よりも容易に安定化される。したがって、エナラプリルおよびその酸付加塩の安定化のための満足できる幾つかの方法が先行技術中にあるが、キナプリルおよびその酸付加塩のための方法は無い。
米国特許第５５６２９２１号は、錠剤に用いられる不活性成分を、分解を惹起しないことが判明しているものに制限することにより、マレイン酸エナラプリルを含む安定な錠剤を製造できることを開示している。ところが、キナプリルおよびその酸付加塩はマレイン酸エナラプリルより安定性が低いため、このアプローチはキナプリルおよびその酸付加塩では役に立たない。
【０００４】  米国特許第５３５０５８２号および米国特許第５５７３７８０号は、共に、マレイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物と反応させて、マレイン酸エナラプリルをエナラプリルナトリウムに変換することにより、安定な錠剤が製造できることを開示している。エナラプリルナトリウムはマレイン酸エナラプリルよりはるかに安定であることが判明している。
【０００５】  米国特許第４８３０８５３号は、或る種のＡＣＥインヒビター、特にキナプリルは、組成物にアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを含有させることによって酸化および変色に対して安定化できることを開示している。しかしながら、現在市販されている製品はこのアプローチを使用していないことから、このアプローチはキナプリルまたはその付加塩を商業的に充分有用とする程には安定化しないようである。
【０００６】  最後に、米国特許第４７４３４５０号は、或る種のＡＣＥインヒビター、特にキナプリルおよびその酸付加塩は、アルカリ性化合物を安定剤として含有する固体組成物を製造することにより安定化できることを開示している。マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム化合物が好ましいと言われており、マグネシウムが最も好ましい。この特許中の実施例は全て、活性薬として塩酸キナプリルを、そして安定剤として炭酸マグネシウムを含む固体投与型に関連している。
【０００７】  さらに、Gu等による「ジペプチドアンギオテンシン変換酵素インヒビター、塩酸モエキシプリルの薬物−賦形剤不適合性の研究：乾燥粉末対湿潤顆粒」、Pharm.Res. 7(4):370-383という刊行物もある。この刊行物は、塩酸モエキシプリルと、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから選ばれるアルカリ性安定剤とを含む組成物を製造することにより、塩酸モエキシプリルを安定化できることを開示している。この安定化は、該組成物を湿潤顆粒化プロセスによって製造する場合にのみ達成されると述べられている。この刊行物の結論では、顆粒化された材料の外表面で酸性薬物が塩基性賦形剤により中和されることで、この安定化が導かれるとされている。また、モエキシプリルの一部が顆粒化によってアルカリ塩に変換されたという事が考えられるとの記載もある。したがって、Gu等は、もし変換されるとすれば当該薬物の一部だけが、そして顆粒の外表面の一部だけが、アルカリ塩に変換され得るという事を教示しており、そして、この安定な生成物は、もっぱらまたは主として、アルカリ塩への変換からではなく、最終生成物中のアルカリ性安定化化合物の存在による塩酸モエキシプリルの安定化から導かれるという事は明らかであるように思われる。
【０００８】  したがって、Gu等は、前記のように最終組成物中のアルカリ性化合物の存在により安定化された不安定な薬物を含む安定な組成物を教示している、米国特許第４７４３４５０号の教示と矛盾していない。
塩酸キナプリルを含有する錠剤は、ワーナー−ランバート社によってアキュプリル（商標）の商品名で米国およびその他の地域で販売されている。この錠剤の表示は、この錠剤が塩酸キナプリルおよび炭酸マグネシウムを含有していることを示している。このことは、この錠剤が米国特許第４７４３４５０号の教示に従う組成物であることを示すものである。
【０００９】  米国特許第４７４３４５０号の教示に内在する或る問題がある。特に、
１．米国特許第４７４３４５０号の実施例は、塩酸キナプリルに対する炭酸マグネシウムの比率を約５．８〜約１６．５（重量）であると指示しており、その結果、必要なマグネシウム化合物の量は大量となり、塩酸キナプリルの量を実質上超える。
【００１０】  ２．米国特許第４７４３４５０号のアプローチを使用すると、組成物中の正確な最終成分を厳密に管理することが困難である。塩酸キナプリルおよび炭酸マグネシウムは酸−塩基反応が可能である。この組成物の製造の際、酸−塩基反応を完全に回避するようステップを管理することは困難である。したがって、米国特許第４７４３４５０号の教示に従う場合、最終生成物の正確な組成は不確実であり、且つおそらく変動し得る。
【００１１】  先行技術に照らし、本発明の目的は、これら先行技術の制限を克服する、キナプリル塩を含む安定な組成物を実現することである。
発明の記述
キナプリルのマグネシウム塩（即ちキナプリルマグネシウム）は、最終組成物中にアルカリ性安定化化合物を存在させることなく、安定な固体組成物を実現するに十分安定であることが判明した。
【００１２】  また、キナプリルまたは酸付加塩を、アルカリ性マグネシウム化合物と反応させ、キナプリルまたは酸付加塩の全てまたは実質上全てをキナプリルマグネシウムに変換することによって、キナプリルまたはその酸付加塩を使用してキナプリルマグネシウムを含む安定な固体組成物を製造できることが判明した。
本発明の目的は、不安定なキナプリルまたはその酸付加塩を取り除き、これを安定なキナプリルマグネシウムに置き換えることであるから、前段落中の「全てまたは実質上全て」とは、キナプリルまたはその酸付加塩の残量（もしあるとして）が、充分少量であって、その分解が最終生成物の安定性に対し重要でないことを意味するという事が理解できるであろう。故に、「全てまたは実質上全て」とは、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは１００％または事実上１００％のキナプリルまたはその付加塩がキナプリルマグネシウムに変換されることを意味することが理解できるであろう。
【００１３】  本プロセスにおいて使用するキナプリルまたはその酸付加塩は、好ましくは塩酸キナプリルである。
このアルカリ性マグネシウム化合物は、好ましくは水酸化マグネシウム、または、弱酸のマグネシウム塩、例えば炭酸マグネシウムである。酸化マグネシウムは水の存在下で水酸化マグネシウムに変換することから、酸化マグネシウムを水酸化マグネシウムの代わりに使用することができる。
【００１４】  塩酸キナプリルの分子式はC25H30N2O5・HClであり、分子量は４７５．０ｇである。
水酸化マグネシウムおよび炭酸マグネシウムと反応させることにより塩酸キナプリルをキナプリルマグネシウムプラス塩化マグネシウムに変換する分子式は以下の通りである：
１）水酸化マグネシウムを使用：
2C25H30N2O5・HCl+2Mg(OH)2→Mg(C25H29N2O5)2+MgCl2+4H2O
２）炭酸マグネシウムを使用：
2C25H30N2O5・HCl+2MgCO3→Mg(C25H29N2O5)2+MgCl2+2H2O + 2CO2
塩酸キナプリルからキナプリルマグネシウムプラス塩化マグネシウムへの完全な変換には、塩酸キナプリル１モルにつき、以下のようなアルカリ性マグネシウム化合物の最低量が必要であることがわかる：
i)水酸化マグネシウムを使用するならば、１モル、即ち５８．３ｇ。
ii)炭酸マグネシウムを使用するならば、１モル、即ち８４．３ｇ。
【００１５】  このように算出した最低量のアルカリ性マグネシウム化合物だけを使用した場合、反応は完結に至るまでは進行せず、キナプリルマグネシウムに変換されないキナプリルまたは酸付加塩が幾らか残るかも知れない。したがって、反応を確実に完結させ、または実質上完結させるのを助けるため、過剰量のアルカリ性マグネシウム化合物を使用することが好ましい。
【００１６】  キナプリルまたはその酸付加塩をキナプリルマグネシウムに変換する反応は、キナプリルまたは酸付加塩を単にアルカリ性マグネシウム化合物と乾燥形態で混合しただけでは達成できない。よって、溶媒（これは、水または有機溶媒または水および有機溶媒の混合物であってよい）の助けを借りてキナプリルまたは酸付加塩とアルカリ性マグネシウム化合物とを混合し反応させ、次いでその溶媒を蒸発させて乾燥物質を得ることが必要である。溶媒は、好ましくは水および有機溶媒の混合物であり、好ましい有機溶媒はアセトンである。溶媒を蒸発させた後、得られた乾燥物質をさらに加工して投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤とする。
【００１７】  このプロセスは、以下のような幾つかの方法のうちいずれかで実施することができる：
i)キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物は、これらを溶媒に添加し反応が完結するまで液体状態で混合することによって反応させることができる。前記のように、溶媒は水または有機溶媒、または水および１もしくは複数の有機溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは水および有機溶媒の混合物であり、最も好ましくは水およびアセトンの混合物である。溶媒の量は、好ましくは、得られるキナプリルマグネシウムを完全に溶解するに充分な量となるであろうが、過剰のアルカリ性マグネシウム化合物を使用すると仮定した場合、必ずしもこの過剰のアルカリ性マグネシウム化合物を完全に溶解させる必要はない。反応が完結した後、溶媒を蒸発させる必要がある。これは、例えば液体を濾過して余分のアルカリ性マグネシウム化合物があればこれを除去し、次いでスプレードライすることによって行うことができる。得られる乾燥粉末は、キナプリルマグネシウムと、キナプリル酸付加塩に使用した酸のマグネシウム塩との混合物となるであろう（即ち、塩酸キナプリルを使用したならば、塩化マグネシウム）。次にこの乾燥粉末を他の適当な賦形剤（即ち、例えば乳糖のような不活性成分）と混合し、その混合物をさらに加工して固体組成物とすることができる、即ち、圧縮して錠剤とし、または二部硬ゼラチンカプセル剤のための充填物として使用する。
【００１８】  ii）キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物は、上記i)に記載のように液体状態で反応させることができる。しかしながら、その後溶媒を蒸発させる代わりに、得られた液体または懸濁液を用いて他の賦形剤を湿式顆粒化し、その湿潤塊を、例えば乾燥機もしくは流動床乾燥機で乾燥することができる。次にこの乾燥させた塊体を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに、圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用することができる。
【００１９】  iii)キナプリルまたは酸付加塩は１または複数の賦形剤、例えば乳糖と乾燥状態で混合し、次いでこの乾燥混合物を、適当な溶媒中のアルカリ性マグネシウム化合物の溶液または懸濁液を用いて湿式顆粒化し、それにより湿潤塊体を生成することができる。充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完結または実質上完結できるだけの充分な時間、湿潤状態でなければならず、しかる後、湿潤塊体を乾燥することにより溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
【００２０】  iv)マグネシウム化合物は、乾燥状態で他の賦形剤、例えば乳糖と混合し、次いでこの乾燥混合物を、適当な溶媒中のキナプリルまたは酸付加塩の溶液または懸濁液を用いて湿式顆粒化し、それにより湿潤塊体を生成することができる。この場合もまた、充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完結または実質上完結できるだけの十分な時間、湿潤状態でなければならず、しかる後、湿潤塊体を乾燥することにより溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
【００２１】  v)キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物を共に乾燥状態の他の賦形剤、例えば乳糖と混合し、次いでこの乾燥混合物を溶媒で湿式顆粒化して湿潤塊体を生成することができる。この場合もまた、充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完結または実質上完結できるだけの十分な時間、湿潤状態でなければならず、しかる後、乾燥により溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
【００２２】  本発明は以下の実施例によりさらに理解されるであろうが、これらは例示を意図しており、本発明の限定を意図するものではない。
実施例１
以下の成分を３０分間混合した：
塩酸キナプリル                  １０．０ｇ
水酸化マグネシウム              １０．０ｇ
ポビドン                        ２８．７７ｇ
水                            ４８０ｇ
アセトン                      ２４０ｇ
７６０ｇ
この液体混合物中で、塩酸キナプリル１０．０ｇは水酸化マグネシウム１．２３ｇと反応し、キナプリルマグネシウム９．４７ｇプラス塩化マグネシウム１．００ｇ、プラス水０．７６ｇを生成した。次いで液体を濾過して過剰の水酸化マグネシウムを除去した。
【００２３】  よって、濾過後の水およびアセトンに溶解した物質は：
キナプリルマグネシウム          ９．４７ｇ
塩化マグネシウム                １．００ｇ
ポビドン                      ２８．７７ｇ
合計                          ３９．２４ｇ
であった。
【００２４】  したがって、スプレードライされた粉末は、キナプリルマグネシウムを、３９．２４ｇ当たり９．４７ｇの濃度で含有していた。キナプリルマグネシウム対キナプリルの相対的分子量のため、キナプリルマグネシウム９．４７ｇは活性の点でキナプリル９．２４ｇに相当する。よって、キナプリル当量として表されるスプレードライ粉末の力価は３９．２４ｇ当たり９．２４ｇであった。
【００２５】  このスプレードライ粉末の一部を以下のように他の成分と混合した：
スプレードライ粉末                １１．０ｇ
乳糖一水和物                      １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．２５ｇ
酸化鉄（III）                       ０．７ｇ
コロイド状二酸化珪素                ０．０５ｇ
２５．０ｇ
この混合物を圧縮して各５０mg重量の錠剤とした。したがって各々の錠剤はスプレードライ粉末２２mgを含有し、換言すればこれは、キナプリル約５．２mgに相当するキナプリルマグネシウム５．３mgを含有していた。
実施例２〜４
成分は以下のように使用した：
実施例２      実施例３      実施例４
塩酸キナプリル      ５．４２ｇ    ５．４２ｇ    ５．４２ｇ
水酸化マグネシウム  ５．４２ｇ    ５．４２ｇ    ５．４２ｇ
無水乳糖          ３７．１６ｇ  ３７．１６ｇ  ３７．１６ｇ
水                １２．０ｇ      ６．０ｇ      ０ｇ
アセトン            ０ｇ          ６．０ｇ    １２．０ｇ
合計              ６０．０ｇ    ６０．０ｇ    ６０．０ｇ
溶媒を除いた合計    ４８．０ｇ    ４８．０ｇ    ４８．０ｇ
実施された方法は、最初の３個の成分を混合し、次に溶媒（即ち、表示された水および／またはアセトン）を加え、再度よく混合することであった。この湿潤塊体を３０分間湿潤させたまま保持し、次いで再度混合した後に乾燥し、塩酸キナプリルおよび水酸化マグネシウム間の反応を完結または実質上完結させるに充分な時間、この混合物が充分湿潤していることを確実とした。次にこの湿潤塊体を６０℃の乾燥機で４時間乾燥し、次いで乾燥させた物質を＃２０ふるいに通して微細な顆粒を生成した。
【００２６】  得られたこれら各々の実施例の微細顆粒について、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを当該顆粒２４ｇと混合し、この混合物を圧縮して各々５０mg重量の錠剤とした。使用した様々な成分の相対量および相対分子量のため、実施例２、３および４の各々の各錠剤は、キナプリル約５．０mgに相当するキナプリルマグネシウム約５．１mgを含有する結果となる。
安定性
試料を４０℃に上昇させた温度および７５％に上昇させた相対湿度で４日間保存し、次いで加水分解および環化により生成した分解生成物について試験することにより、実施例１、２、３および４の錠剤を全て試験した。
【００２７】  結果は以下の通りであった：
実施例番号１          ２          ３          ４
環化生成物        ０．８０％  ０．４６％  ０．５０％  １．６２％
加水分解生成物    １．４８％  ６．０２％  ４．４９％  ４．６７％
これらの分解生成物のレベル、特に環化生成物のレベルは、キナプリルマグネシウムに変換されず、また安定剤の添加により安定化されてもいなかった塩酸キナプリルを含む錠剤で得られるレベルより実質上低い。