(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ−１：
【化１】
0005296526.tif 000429
式中、
Ｙ’’は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（＝ＮＲ９）−からなる群から選択され；
Ｒ１１は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２−ＮＨ２からなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されているアルキルであり；
ＲＡ１およびＲＢ１は、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
あるいは、一緒になって、ＲＡ１およびＲＢ１は、（ａ）縮合したアリール環、または（ｂ）ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
あるいは、一緒になって、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され：
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断されているかまたは終了しており、随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化２】
0005296526.tif 000430
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
【化３】
0005296526.tif 000431
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｒ１、またはＲ２の少なくとも１つは、水素以外であり；さらにただし、ＲＡ１およびＲＢ１が、非置換であるか、またはクロロで置換されている縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は、フェニルまたはメチル、メトキシ、クロロ、もしくはフルオロで置換されたフェニル以外である；
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
式ＩＩ−１で表される化合物が、式ＩＩ−２：
【化４】
0005296526.tif 000432
で表される２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたは薬学的に許容し得るその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｙ’’が−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
以下の式ＬＸＸＸ：
【化５】
0005296526.tif 000433
式中：
Ｒｄは：
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
トリフルオロメチル、および
ジアルキルアミノ
からなる群から選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され：
Ｒ３ａは：
【化６】
0005296526.tif 000434
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断されているかまたは終了しており、随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化７】
0005296526.tif 000435
からなる群から選択され；
Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
【化８】
0005296526.tif 000436
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；
ただし、Ｙ’が−Ｓ（Ｏ）２−である場合には、Ｒ４は、トリフルオロメチル以外である；
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルキニル、アリールＣ１〜４アルキレニル、シクロアルキルＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、シアノＣ１〜４アルキレニル、ヒドロキシイミノＣ２〜５アルキレニル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ２〜５アルキレニル、アミノ（ヒドロキシイミノ）Ｃ２〜５アルキレニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニルおよびアリールが非置換であるかまたは１つもしくは２つのハロゲン基で置換されているアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールが非置換であるかまたはアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群から選択された置換基により置換されているヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、並びにヘテロシクリルが非置換であるかまたはアリールアルキレニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、およびオキソからなる群から選択された１つもしくは２つの置換基により置換されているヘテロシクリルＣ１〜４アルキレニルおよびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル、２，２−ジメチル−４−オキソペンチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され；またＲ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項７】
式ＩＩＩａ：
【化９】
0005296526.tif 000437
式中、Ｒ１は、アミノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル、｛１−［（プロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル）｝メチル、［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル、２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロピル、３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−シアノ−２−メチルプロピル、３−（５−ブチルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−ピリジン−３−イルイソキサゾール−３−イル）プロピル、４−（ヒドロキシイミノ）ブチル、４−（メトキシイミノ）ブチル、５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンチル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、および３−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピルからなる群から選択され；またＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびベンジルからなる群から選択され；あるいは、Ｒ２は、水素、ｎ−ブチル、ベンジル、２−メトキシエチル、または２−ヒドロキシエチルであり、および、Ｒ１は、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（プロピオニルアミノ）エチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル、および２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択され；ただし、Ｒ２がメチルまたはエチルである場合には、Ｒ１はまた、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチルであってもよく；またＲ２がメチルまたはｎ−プロピルである場合には、Ｒ１はまた、２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］エチルであってもよい；
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
化合物が：
１−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；
（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メタノール；
３−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−［３−（５−ブチルイソキサゾール−３−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；および
２−プロピル−１−［３−（５−ピリジン−３−イルイソキサゾール−３−イル）プロピル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；
またはこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年４月１日出願の米国出願第11/097715号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
数種の化合物は、免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用であり、これらが種々の障害の処置において有用になることが、見出されている。しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段により、免疫応答を調節する能力を有する化合物についての関心および必要性が継続している。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
サイトカイン生合成を調節するのに有用な新たな群の化合物が、ここで見出された。１つの観点において、本発明は、式ＩおよびＩａ：
【化１】
0005296526.tif 000002
【０００４】
で表されるこのような化合物並びにさらに特に式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＬＸＸＸ：
【化２】
0005296526.tif 000003
【０００５】
【化３】
0005296526.tif 000004
式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ’、Ｒ’’、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ、Ｒｄ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３、ＲＢ３、Ｒ１１、Ｙ’’、ｎ、およびｍは、以下に定義する通りである、
で表される以下の化合物；並びにこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００６】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＬＸＸＸの化合物は、動物に投与した場合にサイトカインの生合成を調整（modulate）できる（１種または２種以上のサイトカインの生合成または生成を誘導または阻害するなど）か、そうでなければ免疫反応を調整できることから、免疫反応調整剤（ＩＲＭ）として有用である。化合物については、例のセクションに記載の試験手順で試験することが可能である。化合物がサイトカインの生合成をどの程度誘導するかを試験するには、培地中のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、濃度範囲３０〜０．０１４μＭの対象化合物と一緒にインキュベートし、培養上清中のインターフェロン（α）または腫瘍壊死因子（α）を分析すればよい。また、化合物がサイトカインの生合成をどの程度阻害するかを試験するには、培地中のマウスマクロファージ細胞株Ｒａｗ ２６４．７を、５μＭなど単一濃度の対象化合物と一緒にインキュベートし、培養上清中の腫瘍壊死因子（α）を分析すればよい。１種または２種以上のサイトカインの生合成を誘導するなど、サイトカインの生合成を調整する機能を持つことから、これらの化合物は、上記のような免疫反応の変化に反応するウイルス性疾患や腫瘍性疾患などのさまざまな症状を処置する上で有用なものとなる。
【０００７】
もうひとつの態様では、本発明は、免疫反応調整剤化合物を含有する製剤組成物ならびに、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、および／またはＬＸＸＸのうち１種または２種以上の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩を有効量で動物に投与することで、動物におけるサイトカインの生合成を調節（誘導または阻害など）する方法、動物のウイルス性疾患を処置する方法、動物の腫瘍性疾患を処置する方法を提供するものである。
【０００８】
もうひとつの態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＬＸＸＸの化合物を合成する方法ならびに、これらの化合物を合成するにあたって有用な中間体を提供するものである。
もうひとつの態様では、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ(prodrug)および当該プロドラッグを含む医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
本明細書中で用いる「１つの(a)」、「１つの(an)」、「当該(the)」、「少なくとも１つの」および「１つまたは２つ以上の」は、互換的に用いられる。
用語「含む」およびこれらの変化形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において出現する箇所において、限定的な意味を有しない。
【００１０】
本発明の前述の概要は、本発明の各々の開示された態様またはすべての実施について記載することを意図しない。以下の記載は、例示的態様を一層特定的に例示する。また、本明細書において、例のリストにより手引きを提供し、これを、種々の組み合わせにおいて用いることができる。各々の例において、引用したリストは、代表の群としてのみ作用し、排他的なリストとして解釈するべきではない。
【００１１】
本発明の例示的な態様の詳細な説明
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0005296526.tif 000005
式中：
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
【００１２】
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’’’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
【００１３】
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
Ｒ’’’は非妨害性置換基であり、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
【００１４】
（ただし、ＲA、ＲB、Ｒ’またはＲ’’のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲAおよびＲBが、未置換であるかクロロで置換されたベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ’が水素である場合はＲ’’はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
0005296526.tif 000006
（式中、
ＲA1およびＲB1は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
【００１６】
あるいはＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合アリール環またはヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１個以上のＲ基で置換されているか、１個のＲ3基で置換されているか、１個のＲ3基と１個のＲ基とで置換されている）を形成するか、
あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成し、
【００１７】
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００１８】
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００１９】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）からなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
【００２０】
Ｙは、
【化６】
0005296526.tif 000007
からなる群から選択され、
【００２１】
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル（ａｌｋｙｌａｒｙｌｅｎｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）
【００２２】
Ｒ5は、
【化７】
0005296526.tif 000008
からなる群から選択され、
【００２３】
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
【００２４】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
【００２５】
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、ＲA1、ＲB1、Ｒ1またはＲ2のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲA1およびＲB1が、未置換であるかクロロで置換された縮合ベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ1が水素である場合はＲ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式ＩＩのいくつかの態様について、Ｙが選択される上記の基は、さらに−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【００２６】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
0005296526.tif 000009
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００２７】
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００２８】
ｎは０〜４であり、
ｍは０または１であり（ただし、ｍが１である場合、ｎは０または１である）、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
【００２９】
Ｙは、
【化９】
0005296526.tif 000010
からなる群から選択され、
【００３０】
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
【００３１】
Ｒ5は、
【化１０】
0005296526.tif 000011
からなる群から選択され、
【００３２】
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
【００３３】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
【００３４】
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、Ｒ1が水素である場合はｍが０であり、Ｒがクロロである場合はＲ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式ＩＩＩのいくつかの態様について、Ｙが選択される上記の基は、さらに−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ）の化合物
【化１１】
0005296526.tif 000012
【００３６】
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００３７】
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００３８】
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
【００３９】
Ｙは、
【化１２】
0005296526.tif 000013
からなる群から選択され、
【００４０】
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
【００４１】
Ｒ5は、
【化１３】
0005296526.tif 000014
からなる群から選択され、
【００４２】
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
【００４３】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
【００４４】
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいくつかの態様について、Ｙが選択される上記の基は、さらに−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。これらの態様のいくつかについて、化合物または塩は、式（ＩＶおよびＶＩＩ）：
【化１４】
0005296526.tif 000015
またはこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【００４５】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１５】
0005296526.tif 000016
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
【００４６】
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００４７】
ｎは０〜４であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
【００４８】
Ｙは、
【化１６】
0005296526.tif 000017
からなる群から選択され、
【００４９】
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
【００５０】
Ｒ5は、
【化１７】
0005296526.tif 000018
からなる群から選択され、
【００５１】
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
【００５２】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
【００５３】
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式ＶＩＩＩのいくつかの態様について、Ｙが選択される上記の基は、さらに−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【００５４】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物
【化１８】
0005296526.tif 000019
（式中、
ＲA2およびＲB2は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
【００５５】
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
【００５６】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
【００５７】
Ｙは、
【化１９】
0005296526.tif 000020
からなる群から選択され、
【００５８】
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
【００５９】
Ｒ5は、
【化２０】
0005296526.tif 000021
からなる群から選択され、
【００６０】
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
【００６１】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
【００６２】
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、ＲA2、ＲB2、Ｒ1またはＲ2のうちの少なくとも１つが水素以外である））
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式ＩＸのいくつかの態様について、Ｙが選択される上記の基は、さらに−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【００６３】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化２１】
0005296526.tif 000022
（式中、
ＲA3およびＲB3は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
【００６４】
あるいは、ＲA3とＲB3との組み合わせで、ヘテロ原子１個を含む縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成するか、あるいは、ヘテロ原子１個を任意に含む５〜７員の飽和環を形成し（ここで、ヘテロ原子はＮとＳとからなる群から選択され、かつ、ヘテロ原子１個を任意に含むアリール、ヘテロアリールまたは５〜７員の飽和環は、未置換であるか、１個または２個以上の非妨害性置換基で置換されている）、
Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素、非妨害性置換基からなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
【００６５】
（ただし、ＲA3、ＲB3、Ｒ’またはＲ’’のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲA3およびＲB3が、未置換であるかクロロで置換されたベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ’が水素である場合はＲ’’フェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。
【００６６】
もうひとつの態様では、本発明は、以下の式（ＬＸＸＸ）の化合物
【化２２】
0005296526.tif 000023
（式中、
Ｒｄは、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
トリフルオロメチル、
ジアルキルアミノからなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
【００６７】
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、
【化２３】
0005296526.tif 000024
からなる群から選択され、
【００６８】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
【００６９】
Ｙは、
【化２４】
0005296526.tif 000025
からなる群から選択され、
【００７０】
Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
【００７１】
Ｒ5は、
【化２５】
0005296526.tif 000026
からなる群から選択され、
【００７２】
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
【００７３】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
【００７４】
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。いくつかの態様について、Ｙ’が−Ｓ（Ｏ）２−である場合には、Ｒ４はハロアルキル以外である。これらの態様のいくつかについて、Ｙ’が−Ｓ（Ｏ）２−である場合には、Ｒ４はトリフルオロメチル以外である。
【００７５】
式ＬＸＸＸの化合物は、サイトカイン生合成を調節するために有用であるのみならず、これらの化合物の数種も、たとえば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物を調製する際のプロドラッグおよび／または中間体として有用である。
【００７６】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩ−１）：
【化２６】
0005296526.tif 000027
式中、
Ｙ’’は、-Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および  -Ｃ（＝ＮＲ９）−からなる群から選択され；
【００７７】
Ｒ１１は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、および−ＳＯ２−ＮＨ２からなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されているアルキルであり；
ＲＡ１およびＲＢ１は、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
【００７８】
あるいは、一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
【００７９】
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００８０】
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され：
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００８１】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断されているかまたは終了しており、随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
【００８２】
Ｙは：
【化２７】
0005296526.tif 000028
からなる群から選択され；
【００８３】
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００８４】
Ｒ５は、
【化２８】
0005296526.tif 000029
からなる群から選択され；
【００８５】
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【００８６】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；
【００８７】
ただし、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｒ１、またはＲ２の少なくとも１つは、水素以外であり；さらにただし、ＲＡ１およびＲＢ１が、非置換であるか、またはクロロで置換されている縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は、フェニルまたはメチル、メトキシ、クロロ、もしくはフルオロで置換されたフェニル以外である；
で表される化合物またはこの薬学的に許容し得る塩を提供する。いくつかの態様について、Ｙ’’は、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００８８】
式ＩＩ−１で表される化合物および塩は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸで表される化合物および塩についてのプロドラッグとして有用である。いくつかの態様について、式ＩＩ−１で表される化合物または塩は、式ＩＩ−２：
【化２９】
0005296526.tif 000030
で表される２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン類またはこの薬学的に許容し得る塩であり、これは、式ＩＩＩで表される化合物または塩についてのプロドラッグの例である。いくつかの態様について、式ＩＩ−１で表される化合物もしくは塩またはこの上記の態様のいずれか１つは：
Ｎ−（１−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル）アセトアミド；
１−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルカルバミン酸エチル；および
２−メチル−１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルカルバミン酸エチル；
またはこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【００８９】
本願明細書において、「非妨害性」とは、非妨害性置換基を含有する化合物または塩が持つ、１種または２種以上のサイトカインの生合成を調整する（誘導または阻害するなど）機能が、非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。一例としての非妨害性Ｒ’基として、Ｒ1について本願明細書に記載のものがあげられる。一例としての非妨害性Ｒ’’基としては、Ｒ2について本願明細書に記載のものがあげられる。ＲAとＲB（式Ｉの場合）またはＲA3とＲB3（式Ｉａの場合）の組み合わせで形成される、置換された縮合アリール環またはヘテロアリール環の一例としての非妨害性置換基（Ｒ’’’など）、としては、ＲおよびＲ3について本願明細書に記載のものがあげられる。ＲAとＲB（式Ｉの場合）またはＲA3とＲB3（式Ｉａの場合）の組み合わせで形成される、ヘテロ原子１個を任意に含む置換された５〜７員の飽和縮合環の一例としての非妨害性置換基としては、Ｒについて本願明細書に記載のものがあげられる。
【００９０】
本明細書中で用いる用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および接頭辞「アルク−(alk-)」は、直鎖状鎖および分枝状鎖の両方の基並びに環式基、即ちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。他に特定しない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、これらの基は、合計で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環状の炭素原子を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、並びに置換および非置換ボルニル、ノルボルニル、並びにノルボルネニルが含まれる。
【００９１】
他に特定しない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上記で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の２価の形態である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、それぞれ「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」が置換されている場合に用いる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合するアルキレン部分を含む。
【００９２】
用語「ハロアルキル」は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されている基を含み、パーフルオロ化されている基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−(halo-)」を含む他の基にも該当する。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００９３】
本明細書中で用いる用語「アリール」には、炭素環式芳香環または環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが含まれる。
他に示さない限り、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、ＳまたはＮを表す。
【００９４】
用語「ヘテロアリール」には、少なくとも１個の環状ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香環または環系が含まれる。いくつかの態様において、用語「ヘテロアリール」には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系が含まれる。好適なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００９５】
用語「ヘテロシクリル」には、少なくとも１個の環状ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含み、前述のヘテロアリール基の完全に飽和の、および部分的に不飽和の誘導体をすべて含む、非芳香環または環系が含まれる。いくつかの態様において、用語「ヘテロシクリル」には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系が含まれる。例示的なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが含まれる。
【００９６】
用語「ヘテロシクリル」には、二環式および三環式複素環式環系が含まれる。このような環系には、縮合および／または架橋環およびスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和の、または部分的の飽和の環に加えて、芳香環、例えばベンゼン環が含まれ得る。スピロ環には、１個のスピロ原子により接合された２個の環および２個のスピロ原子により接合された３個の環が含まれる。
【００９７】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上記で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形態である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換されている場合に用いる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部分を含む。
【００９８】
用語「縮合アリール環」には、縮合した炭素環式芳香環または環系が含まれる。縮合アリール環の例には、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが含まれる。いくつかの態様において、縮合アリール環は、ベンゾである。
【００９９】
用語「縮合ヘテロアリール環」には、ＳおよびＮから選択された１個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の芳香環の縮合した形態が含まれる。いくつかの態様において、縮合ヘテロアリール環は、ピリドまたはチエノである。いくつかの態様において、縮合ヘテロアリール環は、ピリドである。これらの態様のいくつかにおいて、ピリド環は、
【化３０】
0005296526.tif 000031
であり、ここで、強調した結合は、環が縮合している位置を示す。
【０１００】
用語「縮合した５〜７員環の飽和した環」には、環が縮合した結合を除いて完全に飽和している環が含まれる。ある態様において、環は、シクロヘキセン環である。１個のヘテロ原子（ＮまたはＳ）が存在するいくつかの態様において、環は、テトラヒドロピリドまたはジヒドロチエノである。いくつかの態様において、環は、テトラヒドロピリドである。これらの態様のいくつかにおいて、環は、
【化３１】
0005296526.tif 000032
であり、ここで、強調した結合は、環が縮合している位置を示す。
【０１０１】
基（または置換基または変化形）が本明細書中に記載したすべての式において１回よりも多く存在する場合には、各々の基（または置換基または変化形）は、明白に述べたか否かにかかわらず独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−について、各々のＲ８基は、独立して選択される。他の例において、Ｒ１およびＲ３基が共にＲ４基を含む場合には、各々のＲ４基は、独立して選択される。他の例において、１つよりも多いＹ基が存在し（即ち、Ｒ１およびＲ３が共にＹ基を含み）、各々のＹ基が１つまたは２つ以上のＲ８基を含む場合には、各々のＹ基は独立して選択され、各々のＲ８基は独立して選択される。
【０１０２】
本発明は、本明細書中に記載した化合物およびこれらの塩をすべてのこれらの薬学的に許容し得る形態で包含し、これには、異性体（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどが含まれる。特に、化合物が光学的に活性である場合には、本発明は特定的に、化合物の鏡像異性体の各々並びに鏡像体のラセミ混合物を含む。用語「化合物（１種）(compound)」または用語「化合物（２種以上）(compounds)」は、明白に述べたか否かにかかわらず（折に触れて、「塩」を明白に述べていても）、任意の、またはすべてのこのような形態を含むことを、理解するべきである。
【０１０３】
用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、本発明の化合物または当該化合物の薬学的に許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。当該変換は、種々の機構により、例えば血液中での加水分解により発生し得る。プロドラッグの使用の討議は、T. HiguchiおよびW. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Seriesにより、およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供されている。
【０１０４】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合には、プロドラッグは、酸性基の水素原子の基、例えばＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜１２アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜２アルキルアミノＣ２〜３アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−Ｃ１〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜２アルキルカルバモイル−Ｃ１〜２アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノＣ２〜３アルキルでの置換により生成したエステルを含むことができる。
【０１０５】
本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の基、例えばＣ１〜６アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ１〜６アルカノイル、α−アミノＣ１〜４アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルでの置換により生成することができ、ここで、各々のα−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される。
【０１０６】
プロドラッグはまた、本発明の化合物中の４−アミノ基または他のアミノ基中の水素原子の基、例えばＲ’’’’−カルボニル、Ｒ’’’’−Ｏ−カルボニル、Ｎ（Ｒ’’’’）（Ｒ’’’’’）−カルボニルでの置換により生成することができ、ここで、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’は、各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ’’’’−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、Ｙ’’’がＨ、Ｃ１〜６アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’’’、Ｙ０がＣ１〜４アルキルであり、Ｙ１がＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜４アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１、Ｙ２がＨまたはメチルであり、Ｙ３がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３である。
【０１０７】
本発明の化合物および中間体は、種々の互変異性体形態で存在し得、またこのような形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁により相互交換可能な(interconvertible)種々のエネルギーを有する構造異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック(prototropic)互変異性体）には、プロトンの移動による相互交換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性体化が含まれる。他の例において、本発明の化合物が２位において水素原子を有する場合には、２位と３位との間のプロトン移動が、発生し得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、溶媒和していない、および薬学的に許容し得る溶媒、例えば水、エタノールなどと溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和した、および溶媒和していない形態を共に包含する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（たとえば式ＩａおよびＩ〜ＩＸの化合物であり、本願明細書に記載のその実施形態を含む）が、ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどの１種または２種以上のサイトカインの生合成を誘導する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（たとえば式ＩａおよびＩ〜ＩＸの化合物であり、本願明細書に記載のその実施形態を含む）が、ＴＮＦ−αなどの１種または２種以上のサイトカインの生合成を阻害する。
【０１１１】
当業者であれば理解できるであろうとおり、本願明細書に提示した化合物についていえばすべて、いずれかの実施形態における以下の変数（Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚなど）それぞれが、いずれかの実施形態における他の変数１種または２種以上と組み合わせ、本明細書中に記載した式のいずれか１つと関連させることの可能なものである。そして、変数を組み合わせた結果それぞれが本発明の実施形態である。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施形態についてみると、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’の各々が独立に非妨害性置換基である。特定の実施形態についてみると、各Ｒ’およびＲ’’が独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択される。
【０１１３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBが各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合アリール環またはヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、１個または２個以上の非妨害性置換基で置換されている）を形成するか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成する。
【０１１４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBが各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合アリール環またはヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、１種または２種以上のＲ’’’基で置換されている）を形成するか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ非置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成する（式中、各Ｒは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される）。
【０１１５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBが各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
【０１１６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、縮合したアリールまたはヘテロアリール環を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、縮合したアリール環を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はＮである。
【０１１７】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲA1およびＲB1が各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合アリール環またはヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、１種または２種以上のＲ基で置換されているか、あるいはＲ3基１個で置換されているか、あるいは、Ｒ3基１個とＲ基１個で置換されている）を形成するか、あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ非置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成する（式中、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、Ｒ3は、−Ｚ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される。
【０１１８】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合したアリール環を形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、非置換である縮合したベンゼン環を形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、非置換である縮合したピリジン環を形成する。
【０１１９】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、ここで当該環は非置換である。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲＡ１およびＲＢ１は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はＮである。
【０１２０】
式ＩＸのいくつかの実施形態では、ＲA2とＲB2が各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ＲA2とＲB2が各々独立にアルキルである。このうち特定の実施形態では、ＲA2とＲB2が各々メチルである。
【０１２１】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、ＲA3およびＲB3が各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲA3とＲB3との組み合わせで、ヘテロ原子１個を含む縮合アリール環またはヘテロアリール環またはヘテロ原子１個を含む５〜７員の飽和環を形成する（ここで、ヘテロ原子はＮとＳとからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリールまたは５〜７員の飽和環が、非置換であるか、１個または２個以上の非妨害性置換基で置換されている）。
【０１２２】
（式Ｉ〜ＶＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
【０１２３】
（式Ｉ〜ＶＩＩＩおよび特に式ＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される。このうち（例えば式ＩＩＩの）特定の実施形態では、ｍが０である。このうち特定の実施形態では、ｍが０であり、ｎが１である。
【０１２４】
（式ＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒｄが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノからなる群から選択される。
【０１２５】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
【化３２】
0005296526.tif 000033
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化３３】
0005296526.tif 000034
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数である（ただし、ａ＋ｂは≦７である））。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙが選択される上記の基はまた、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【０１２６】
式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｙが、
【化３４】
0005296526.tif 000035
からなる群から選択され、Ｒ5が、
【化３５】
0005296526.tif 000036
からなる群から選択され、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、Ｙが、
【化３６】
0005296526.tif 000037
からなる群から選択され、Ｒ5が、
【化３７】
0005296526.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１２７】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、
【化３８】
0005296526.tif 000039
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化３９】
0005296526.tif 000040
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【０１２８】
式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｘがヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されたアルキレンであり、Ｙは、
【化４０】
0005296526.tif 000041
からなる群から選択され、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１２９】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、アルキル、アリールアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、１個または２個のオキソ基で置換されている）、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アミノアルキレニル、ハロアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、
【化４１】
0005296526.tif 000042
であり、Ｒ4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、
【化４２】
0005296526.tif 000043
【０１３０】
式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは非置換であるか、１個または２個のハロゲン基で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個で置換されている）からなる群から選択される。
【０１３１】
式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’が選択される上記の基はまた、水素、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、シアノＣ１〜４アルキレニル、ヒドロキシイミノＣ２〜５アルキレニル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ２〜５アルキレニル、アミノ（ヒドロキシイミノ）Ｃ２〜５アルキレニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニルを含み；またここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またはアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群から選択された置換基により置換されており；またここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびオキソからなる群から選択された１つまたは２つの置換基により置換されている。
【０１３２】
式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【０１３３】
式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’が選択される上記の基はまた、水素、ヒドロキシメチル、２−シアノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル、２，２−ジメチル−４−オキソペンチル、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（プロピオニルアミノ）エチル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル、２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（５−ブチルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−ピリジン−３−イルイソキサゾール−３−イル）プロピル、２−（｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、４−（ヒドロキシイミノ）ブチル、４−（メトキシイミノ）ブチル、および５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンチルを含む。
【０１３４】
式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’が選択される上記の基はまた、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルおよび２，２−ジメチル−４−オキソペンチルを含む。
【０１３５】
式ＩおよびＩａのいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
【化４３】
0005296526.tif 000044
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化４４】
0005296526.tif 000045
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙが選択される上記の基はまた、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【０１３６】
式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｙが、
【化４５】
0005296526.tif 000046
からなる群から選択され、また
Ｒ5は、
【化４６】
0005296526.tif 000047
からなる群から選択される、またＲ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｙが、
【化４７】
0005296526.tif 000048
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化４８】
0005296526.tif 000049
からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１３７】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Ｙは、
【化４９】
0005296526.tif 000050
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される）。
【０１３８】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１３９】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、非置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、非置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。
【０１４０】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ’’は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。
【０１４１】
式Ｉのいくつかの実施形態では、１個または２個以上のＲ’’’基が存在する。このうち特定の実施形態では、Ｒ’’’が１個または２個以上のＲ基であるか、あるいは、Ｒ基１個とＲ3基１個であるか、Ｒ3基１個である。
【０１４２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
【化５０】
0005296526.tif 000051
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化５１】
0005296526.tif 000052
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙが選択される上記の基はまた、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【０１４３】
このうち（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）特定の実施形態では、Ｙが、
【化５２】
0005296526.tif 000053
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化５３】
0005296526.tif 000054
からなる群から選択され、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、Ｙが、
【化５４】
0005296526.tif 000055
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化５５】
0005296526.tif 000056
からなる群から選択される、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１４４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、
【化５６】
0005296526.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化５７】
0005296526.tif 000058
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【０１４５】
このうち特定の実施形態では、Ｘが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されたアルキレンであり、Ｙは、
【化５８】
0005296526.tif 000059
からなる群から選択され、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１４６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、アルキル、アリールアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、１個または２個以上のオキソ基で置換されている）、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アミノアルキレニル、ハロアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、
【化５９】
0005296526.tif 000060
-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-S(O)2-、-N(R8)-C(O)-N(R8)-、
-N(R8)-C(S)-N(R8)-、-N(R8)-S(O)2-N(R8)-、または 
であり、Ｒ4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、
【化６０】
0005296526.tif 000061
【０１４７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、
【化６１】
0005296526.tif 000062
であり、Ｒ4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、
【化６２】
0005296526.tif 000063
【０１４８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｒ4である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｒ4である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ5である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｒ5である。
【０１４９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、非置換であるか、ハロゲン基１個または２個で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個で置換されている）からなる群から選択される。
【０１５０】
（例えば式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸの）いくつかの実施形態では、Ｒ１が選択される上記の基はまた、水素、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、シアノＣ１〜４アルキレニル、ヒドロキシイミノＣ２〜５アルキレニル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ２〜５アルキレニル、アミノ（ヒドロキシイミノ）Ｃ２〜５アルキレニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニルを含み；またここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またはアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群から選択された置換基により置換されており；またここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアリールアルキレニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、およびオキソからなる群から選択された１つまたは２つの置換基により置換されている。
【０１５１】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される。
【０１５２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、１個または２個のオキソ基で置換されている）からなる群から選択される。
【０１５３】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【０１５４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ１が選択される上記の基はまた、水素、ヒドロキシメチル、アミノメチル、２−シアノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル、２，２−ジメチル−４−オキソペンチル、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（プロピオニルアミノ）エチル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル、２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、ピペリジン−４−イルメチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル、１−［（プロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル、［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル、２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（５−ブチルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−ピリジン−３−イルイソキサゾール−３−イル）プロピル、２−（｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、４−（ヒドロキシイミノ）ブチル、４−（メトキシイミノ）ブチル、および５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンチルを含む。
【０１５５】
（式ＶＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【０１５６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【０１５７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ１が選択される上記の基はまた、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルおよび２，２−ジメチル−４−オキソペンチルを含む。
【０１５８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
【０１５９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、２−シクロヘキシルエチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【０１６０】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチルプロピルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1が直鎖状のＣ1~4アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1が分枝鎖状のＣ1~4アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、ペント−４−イニルおよび２−フェニルエチルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1が２−フェニルエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−アミノ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ1が２−アミノ−２−メチルプロピルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−ヒドロキシブチル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、４−クロロブチル、４−アセトキシブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がフェニル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレンオキシＣ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がジＣ1~4アルキル−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1が４−メタンスルホニルアミノブチルである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキル−Ｃ（Ｏ）−アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２，２−ジメチル−４−オキソペンチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチルからなる群から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＮ（Ｃ1~4アルキル）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｒ6）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピである。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチルである。
【０１７１】
上述したＲ1についての各実施形態を、後述するＲ2についての１または２以上の実施形態と組み合わせることが可能である。このようにして得られる組み合わせ各々が実施形態である。
【０１７２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
【化６３】
0005296526.tif 000064
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化６４】
0005296526.tif 000065
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙが選択される上記の基はまた、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【０１７３】
このうち（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）特定の実施形態では、Ｙが、
【化６５】
0005296526.tif 000066
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化６６】
0005296526.tif 000067
からなる群から選択され、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）特定の実施形態では、Ｙが、
【化６７】
0005296526.tif 000068
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化６８】
0005296526.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１７４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Ｙは、
【化６９】
0005296526.tif 000070
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される）。
【０１７５】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が−Ｒ4である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が−Ｘ−Ｒ4である。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である。
【０１７６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ2が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ2が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１７７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される（ここで、アリールは、非置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される（ここで、アリールは、非置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）。
いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。
【０１７９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。
【０１８０】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。
【０１８１】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2がメチルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ１が選択される上記の基はまた、３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルおよび２，２−ジメチル−４−オキソペンチルを含む。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１８３】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１８４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。このうち特定の実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチルからなる群から選択される。
【０１８５】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ１が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態について、Ｒ１が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり、Ｒ２がエチルである。
【０１８６】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１８７】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチルプロピルであり、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１８８】
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｎが０である。
【０１８９】
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、２−シクロヘキシルエチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチルプロピルからなる群から選択され、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｎが０である。
【０１９０】
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチルと２−メチルプロピルとからなる群から選択され、Ｒ2はメチルである。このうち特定の実施形態では、ｎが０である。
式ＩＸのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチルと２−メチルプロピルとからなる群から選択され、Ｒ2はメチルである。このうち特定の実施形態では、ＲA2およびＲB2が各々メチルである。
【０１９１】
（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態などの）いくつかの実施形態では、Ｒ3が、−Ｚ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
【化７０】
0005296526.tif 000071
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化７１】
0005296526.tif 000072
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙが選択される上記の基はまた、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【０１９２】
このうち特定の実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｙが、
【化７２】
0005296526.tif 000073
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化７３】
0005296526.tif 000074
からなる群から選択され、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｙが、
【化７４】
0005296526.tif 000075
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化７５】
0005296526.tif 000076
からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ3がピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。
【０１９４】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ3が、アルキルスルホニルアルキレンオキシ、アルキルスルホニルアミノアルキレンオキシ、アルキルカルボニルアミノアルキレンオキシ、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレンオキシからなる群から選択される（ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されており；ヘテロシクリルは、非置換であるか、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、およびオキソからなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基により置換されている）。
【０１９５】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されており、ｍは１であり、ｎは０である。
【０１９６】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキルおよびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
【０１９７】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、フェニル、ベンジルオキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、３−キノリン−３−イル、チアゾール−４−イルメトキシ、ｐ−トルイル、（４−クロロベンジル）オキシ、および（４−メチルベンジル）オキシからなる群から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、フェニル、ベンジルオキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、ｐ−トルイル、（４−クロロベンジル）オキシ、および（４−メチルベンジル）オキシからなる群から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、ベンジルオキシ、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルベンジル）オキシ、チアゾール−４−イルメトキシ、フェニル、ｐ−トルイル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、３−フリル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、およびキノリン−３−イルからなる群から選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、２−エトキシフェニル、または３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルである。
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、１，３−チアゾール−４−イルメトキシ、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ、またはピリジン−３−イルメトキシである。
【０２０１】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）プロポキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ、および
【化７６】
0005296526.tif 000077
であり、ここでＲはアルキルスルホニルまたはアルキルカルボニルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ３は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−、またはアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−である。
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ１は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり、Ｒ２は２−ヒドロキシエチルであり、またＲ３は独立してクロロおよびフルオロから選択された１つまたは２つの置換基により置換されているフェニルである。
【０２０３】
特定的にＲ３を定義する上記の実施形態のいずれか１つを含むいくつかの実施形態では、Ｒ3が、ピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。このうち特定の実施形態では、ｍが１であり、ｎが０である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。このうち特定の実施形態では、Ｒ4が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ4がアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ4がアリールである。特定の実施形態では、Ｒ4がヘテロアリールである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ5が、
【化７７】
0005296526.tif 000078
からなる群から選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ5が、
【化７８】
0005296526.tif 000079
からなる群から選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ5が、
【化７９】
0005296526.tif 000080
からなる群から選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ6が、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ6が＝Ｏである。特定の実施形態では、Ｒ6が＝Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｒ7がＣ2~7アルキレンである。特定の実施形態では、Ｒ7がＣ3-4アルキレンである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキレニルである。特定の実施形態では、Ｒ8が水素である。特定の実施形態では、Ｒ8がアルキルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ9が、水素とアルキルとからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ9がアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ9が水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ10がＣ3~8アルキレンである。特定の実施形態では、Ｒ10がＣ4-5アルキレンである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ａが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ａが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ａが−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、Ａ‘が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｖが、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｖが−Ｃ（Ｒ6）−である。特定の実施形態では、Ｖが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−である。
いくつかの実施形態では、Ｗが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｗが、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｗが結合である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｘが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択される（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｘが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｘが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されるアルキレンである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｘがアルキレンである。特定の実施形態では、ＸがＣ1~4アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ1が、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘ1がアルキレンである。特定の実施形態では、Ｘ1がＣ1~4アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘ1がアリーレンである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８０】
0005296526.tif 000081
からなる群から選択される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｙが選択される上記の基はまた、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−ＮＨ−を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８１】
0005296526.tif 000082
からなる群から選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８２】
0005296526.tif 000083
からなる群から選択される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８３】
0005296526.tif 000084
からなる群から選択される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８４】
0005296526.tif 000085
からなる群から選択される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８５】
0005296526.tif 000086
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｙが、
【化８６】
0005296526.tif 000087
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｙ1が、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ1が、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｚが結合または−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｚが結合である。特定の実施形態では、Ｚが−Ｏ−である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である。いくつかの実施形態では、ａおよびｂは各々整数２である。
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｎが０であるか、ｍが０である。
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｍおよびｎが０である。
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｍが０であり、ｎが１である。
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｍが１であり、ｎが０である。
（式ＶＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｎが０である。
【０２３３】
特定の実施形態について、式ＩＩＩで表される化合物は、７−（ベンジルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール；または薬学的に許容し得るそれらの塩からなる群から選択される。
【０２３４】
特定の実施形態について、式ＩＩＩで表される化合物は、３−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドおよび３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；または薬学的に許容し得るそれらの塩からなる群から選択される。
【０２３５】
特定の実施形態について、式ＩＩＩで表される化合物は、５−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミジン；または薬学的に許容し得るそれらの塩である。
【０２３６】
特定の実施形態について、式ＩＩＩａ：
【化８７】
0005296526.tif 000088
式中、Ｒ１は、アミノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル、（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル、｛１−［（プロピルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル）｝メチル、［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル、２−（｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝プロピル、３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−シアノ−２−メチルプロピル、３−（５−ブチルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル、３−（５−ピリジン−３−イルイソキサゾール−３−イル）プロピル、４−（ヒドロキシイミノ）ブチル、４−（メトキシイミノ）ブチル、５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンチル、３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピル、および３−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピルからなる群から選択され；またＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態について、Ｒ２が水素、ｎ−ブチル、ベンジル、２−メトキシエチル、または２−ヒドロキシエチルである場合には、Ｒ１はさらに、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（プロピオニルアミノ）エチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（｛［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル、および２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択されてもよいという条件が含まれる。このうち特定の実施形態について、Ｒ２がメチルまたはエチルである場合には、Ｒ１はまた、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチルであってもよく；かつ／またはＲ２がメチルまたはｎ−プロピルである場合には、Ｒ１はまた、２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］エチルであってもよいという条件が含まれる；
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩を提供する。
【０２３７】
特定の実施形態について、式ＩＩＩａで表される化合物または塩は、以下のものからなる群から選択される：
１−［２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；
（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メタノール；
３−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［３−（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；
１−［３−（５−ブチルイソキサゾール−３−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；および
２−プロピル−１−［３−（５−ピリジン−３−イルイソキサゾール−３−イル）プロピル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン；
または薬学的に許容し得るそれらの塩。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＬＸＸＸ、ＩＩ−１のいずれか１つまたは上記の実施形態のいずれか１つの化合物または塩の治療有効量を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、動物におけるサイトカイン生合成を誘発する方法であって、当該動物に、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＬＸＸＸ、ＩＩ−１のいずれか１つまたは上記の実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩の有効量を投与するかまたは上記の医薬組成物のいずれか１種を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要としている動物におけるウイルス疾患を処置する方法であって、当該動物に、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＬＸＸＸ、ＩＩ−１のいずれか１つまたは上記の実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩の治療有効量を投与するかまたは上記の医薬組成物のいずれか１種を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要としている動物における腫瘍性疾患を処置する方法であって、当該動物に、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＬＸＸＸ、ＩＩ−１のいずれか１つまたは上記の実施形態のいずれか１つの化合物もしくは塩の治療有効量を投与するかまたは上記の医薬組成物のいずれか１種を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４２】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩ（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｎは先に定義したとおりである）によって調製可能なものである。反応スキームＩの式Ｘのケトエステルとそのナトリウム塩は周知であり、クライゼン縮合、Claisen,L.,Berichte、42、59(1909)などの従来の方法で多種多様なケトンから調製可能なものである。
【０２４３】
クライゼン縮合の開始材料として有用な多数の官能化ケトンが市販されている。また、それ以外のものについても、周知の方法で調製可能である。たとえば、（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとも呼ばれるｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−３−オキソブチルカルバメートについての報告がなされている（Peschke,B.ら、Eur. J. Med. Chem.、34、第３６３〜３８０ページ、（１９９９）。もうひとつの例では、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で水素化ナトリウムの存在下、１−プロパンチオールと４−クロロ−２−ブタノンとを周囲温度で合わせ、生成物を従来の方法で単離して、４−（プロピルチオ）ブタン−２−オンを調製することができる。３つ目の例では、フェニルビニルスルホンを用いてマイケル付加反応を起こし、アセト酢酸メチルおよびナトリウムメトキシドからカルバニオンを生成する。このようにして得られるマイケル付加物を塩酸のメタノール溶液中などの酸性条件下で脱カルボキシル化すれば、５−（フェニルスルホニル）ペンタン−２−オンが得られる。
【０２４４】
反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｘの化合物のナトリウム塩を式Ｒ2ＮＨＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＩのピラゾールカルボキシレート(pyrazole carboxylate)を得る。この反応については、酢酸などの好適な溶媒中で式Ｘの化合物の塩の溶液にヒドラジンを徐々に加えて適宜に実施する。また、反応を周囲温度で行い、従来の方法で生成物を単離することができる。
【０２４５】
ヒドラジンを使ってステップ（１）を行う場合、これによって得られる式ＸＩ（Ｒ2が水素である）のピラゾールカルボキシレートを、周知の合成方法（Auwers,K. v.、Hollman,H.、Berichte、59、606(1926)）でアルキル化し、式ＸＩ（Ｒ2を上記のごとく定義）のピラゾールカルボキシレートを得ることが可能である。このアルキル化については、式ＸＩ（Ｒ2が水素である）のピラゾールカルボキシレートの溶液をナトリウムエトキシドなどの塩基で処理した後、式Ｒ2−Ｈａｌｉｄｅのアルキル化剤で処理して適宜に実施する。この反応は、エタノールなどの好適な溶媒中でなされ、溶媒の還流温度などの高めの温度または周囲温度で実施可能なものである。式Ｒ2−Ｈａｌｉｄｅの多数の試薬が市販されており、これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。従来の方法を用いて、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートを反応物から単離し、その異性体から分離することができる。
【０２４６】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートのエステル基をアミドに変換する。このアミノ化については、メタノールなどの好適な溶媒中で水酸化アンモニウムを式ＸＩのピラゾールカルボキシレートに加え、１００℃などの高めの温度で加熱することで、適宜に実施する。この反応は、加圧容器内で実施可能なものである。このようにして得られる式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドについては、従来の方法で単離可能である。
【０２４７】
あるいは、まず式ＸＩのピラゾールカルボキシレートを加水分解してカルボン酸を生成した後、このカルボン酸をアミドに変換することで、ステップ（２）を実施してもよい。このエステル加水分解は、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートを水中やメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムと合わせることで、塩基性条件下で実施可能なものである。この反応は周囲温度で実施できるものであり、カルボン酸生成物を従来の方法で単離することが可能である。カルボン酸を式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドに変換するには、まずカルボン酸をジクロロメタンなどの好適な溶媒中で周囲温度にて塩化オキサリルで処理して酸クロリドを生成し、続いてこれを０℃など周囲温度より低い温度で水酸化アンモニウム処理すればよい。あるいは、カルボン酸を式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドにする上記の変換を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒にカルボン酸を加えた溶液に周囲温度にて添加した後、濃水酸化アンモニウムを添加することで、カップリング条件下で実施することも可能である。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２４８】
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドを脱水処理して式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルを得る。好適な脱水剤としては、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リンがあげられる。この反応については、式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドをオキシ塩化リンで処理し、反応物を９０℃などの高めの温度で加熱することで、適宜に実施する。また、上記の反応を、式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドをトリエチルアミンなどの塩基の存在下にてジクロロメタンなどの好適な溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物と合わせることで実施してもよい。この反応は、周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で実施できるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２４９】
反応スキームＩのステップ（４）では、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルを臭素化して式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを得る。この臭素化については、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルと酢酸カリウムとを酢酸に入れた溶液に臭素を添加することで、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２５０】
反応スキームＩのステップ（５）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＶの試薬との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させ、式ＸＶＩのピラゾール置換アニリンを得る。式ＸＶ（式中、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（Ｏ−アルキル）2、−Ｓｎ（アルキル）3、−Ｚｎ−Ｈａｌｉｄｅなどである）の試薬がカップリング反応を起こすことは周知である。式ＸＶの試薬についてはいくつか市販されており、これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アニリンでは、ブチルリチウム試薬の存在下でディレクテッド(directed)オルトメタレーションが生じる。このようにして得られた有機リチウム中間体がＢ（Ｏ−アルキル）3やＣｌＳｎ（アルキル）3などの求電子剤と反応し、Ｂｏｃ保護基の除去後に式ＸＶ（Ｍはそれぞれ−Ｂ（Ｏ−アルキル）2または−Ｂ（ＯＨ）2と−Ｓｎ（アルキル）3である）の化合物が得られる。
【０２５１】
ステップ（５）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルと、酢酸パラジウム（ＩＩ）と、トリフェニルホスフィンと、Ｍが−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（Ｏ−アルキル）2である式ＸＶのホウ素試薬との混合物を、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で加熱して、Suzukiカップリング反応を適宜に実施する。この反応は、好適な溶媒またはｎ−プロパノール：水などの好適な溶媒混合物中にてなされ、１００℃などの高めの温度で加熱可能なものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２５２】
反応スキームＩのステップ（６）では、式ＸＶＩのピラゾール置換アニリンのアミン官能基とニトリル官能基とが酸性条件下で反応し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式にあたる式ＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが形成される。塩化アセチルをエタノール中にて攪拌し、得られる酸性溶液を式ＸＶＩのピラゾール置換アニリンに加えて、分子内付加を適宜に引き起こす。次に、この反応物を還流加熱し、式ＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２５３】
あるいは、反応スキームＩのステップ（５）と（６）において、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＬＩＩの試薬とSuzukiカップリングさせる。
【化８８】
0005296526.tif 000089
式ＸＬＩＩのいくつかの化合物が周知であり、あるいは周知の合成方法で調製可能である。たとえば、Rocca,P.ら、Tetrahedron、４９、第４９〜６４（１９９３）を参照のこと。Suzukiカップリング反応は上述した方法で実施可能なものである。このようにして得られたピバロイルアミノ置換化合物では、反応スキームＩのステップ（６）で塩基によって促進される分子内環化が生じ、続いてピバロイル基が開裂して式ＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが得られる。この反応については、エタノールなどの好適な溶媒中にて、その溶媒の還流温度などの高めの温度で、ピバロイルアミノ置換カップリング生成物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと一緒に加熱して適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２５４】
いくつかの実施形態についてみると、従来の合成方法を用いて反応スキームＩの化合物をさらに手の込んだものとすることが可能である。たとえば、式Ｘのケトエステルを得るための開始ケトンにｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−３−オキソブチルカルバメートを用いると、Ｒ1は２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル基になり得る。ステップ（６）で説明した酸性の環化条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去すれば２−アミノ−２−メチルプロピル基が生成されるが、この基は反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で後述する方法で、アミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換可能なものである。
【０２５５】
もうひとつの例では、オレフィン含有Ｒ1基を従来の方法で酸化してエポキシドにすることができる。この酸化については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中にオレフィン置換基を含有する、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルの溶液に、３−クロロ過安息香酸を加えることによって、反応スキームＩのステップ（４）の前に適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施でき、生成物については従来の方法で単離可能である。エポキシド置換基を含有する式ＸＩＩＩの化合物と２当量の臭素とを酢酸中にて周囲温度で合わせ、Ｒ1で近い位置にある(vicinal)ブロモヒドリンによって置換された式ＸＩＶの化合物を得るようにすれば、ステップ（４）の臭素化時にエポキシドを開環することができる。その後、ブロモヒドリンをフリーラジカル条件下で還元し、ヒドロキシアルキル基で置換された式ＸＩＶの化合物を得るようにしてもよい。この還元は、水素化トリブチルスズおよびアゾビスイソブチロニトリルを、トルエンなどの好適な溶媒中の式ＸＩＶのブロモヒドリン置換化合物に周囲温度で加えて実施できるものである。この生成物を従来の方法で単離し、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で利用することができる。これらの方法を用いると、Ｒ1の２−メチルプロペニル基を２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基に変換することが可能である。
【０２５６】
上記の方法に基づいてＲ1位で導入されるヒドロキシ基を水素化ナトリウムで処理してアルコキシドを形成し、これを式ＣＨ2＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4のビニルスルホンと反応させて、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（Ｙは−ＳＯ2−である）の化合物を形成することができる。この反応については、鉱物油に分散させた触媒用の水素化ナトリウムを、式ＸＩＶの化合物（ここで、Ｒ1がヒドロキシ基を有する）とビニルスルホンとをＤＭＦまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えて実施することができる。この反応は周囲温度で実施可能なものである。この生成物またはその薬学的に許容可能な塩を従来の方法で単離した後、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で利用することができる。多くのビニルスルホンが市販されており、また周知の合成方法で調製可能である。これらの方法を利用して、Ｒ1が２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル基である式ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０２５７】
もうひとつの例では、Ｒ1を−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（式中、Ｙは−Ｓ−である）とすることができる。反応スキームＩのステップ（２）の前にチオエーテル基を酸化させてスルホンを形成し、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、Ｙが−ＳＯ2−である化合物を得るようにしてもよい。この酸化については、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートをジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒に入れた溶液に３−クロロ過安息香酸を加えて適宜に実施する。この生成物を従来の方法で単離し、反応スキームＩのステップ（２）〜（６）で利用することができる。
【０２５８】
【化８９】
0005296526.tif 000090
【０２５９】
反応スキームＩＩ（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｎは先に定義したとおりである）に基づいて、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを調製することができる。反応スキームＩＩのステップ（１）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＶＩＩＩの試薬（式中、Ｍは先に定義したとおりである）またはその位置異性体との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させ、式ＸＩＸのピラゾール置換アミノピリジンを形成する。式ＸＶＩＩＩの試薬およびその異性体については、Ｂｏｃ保護アミノピリジンのディレクテッドオルトメタレーションとこれに続く求電子置換などの周知の方法で調製可能である。あるいは、異性体によっては、ハロゲン−リチウム交換とこれに続く求電子置換を利用できることもある。たとえば、３位に保護アミノ基を有する２−ブロモピリジンにハロゲン−リチウム交換を施すことが可能である。これに続く塩化トリブチルスズでの求電子置換とアミノ基の脱保護によって、反応スキームＩＩのステップ（１）に有用な試薬である３−アミノ−２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンが得られる。反応スキームＩＩのステップ（１）でのカップリング反応は、反応スキームＩのステップ（５）で説明したようにして実施可能なものである。
【０２６０】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、式ＸＩＸのピラゾール置換アミノピリジンのアミン官能基とニトリル官能基とが酸性条件下で反応し、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、Ｉａの下位式にあたる式ＸＸのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンまたはその異性体が形成される。反応スキームＩＩのステップ（２）は、反応スキームＩのステップ（６）で説明したようにして実施可能なものであり、生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２６１】
【化９０】
0005296526.tif 000091
【０２６２】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩで調製することも可能なものである（ここで、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒa、Ｒ1a、Ｒ2aは、ステップ（５）における酸化の影響を受けやすいことを当業者であれば知っているであろう置換基を含まない、上記にて定義したようなＲ、Ｒ1、Ｒ2の下位式である）。このような影響を受けやすい置換基としては、−Ｓ−またはヘテロアリール基があげられる。
【０２６３】
式ＸＸＩのアセタールは文献での記載があり、周知の合成方法（Royals,E.E.、Robinson,A.G.III、J. Am. Chem. Soc.、78、4161(1956)）で調製可能なものである。たとえば、式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｒ1aのケトンをクライゼン縮合条件下でエチルジエトキシアセテートと縮合させ、式ＸＸＩのアセタールを得ることができる。この反応については、エチルジエトキシアセテートと式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｒ1aのケトンをエタノールに入れた溶液にｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムを加え、反応物を還流加熱することで適宜に実施する。式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｒ1aの多数のケトンが市販されており、これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。アミドケトンは、式Ｒ4−ＣＮのニトリルを酸性条件下でα，β−不飽和ケトンに加えて、文献（Ritter,J.J.およびMinieri,P.P.、J. Am . Chem. Soc.、70、4045,(1948)）に記載の手順で調製可能なものである
【０２６４】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＸＩのアセタールを式Ｒ2a−ＮＨ−ＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＸＩＩのピラゾールを得る。この反応については、エタノールなどの好適な溶媒に入れた式ＸＸＩのアセタールにヒドラジンを徐々に加えて、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２６５】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、式ＸＸＩＩのピラゾール中のアセタールを酸性条件下でアルデヒドに変換する。この反応については、式ＸＸＩＩのアセタール置換ピラゾールをテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中にて塩酸で処理して、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施して式ＸＸＩＩＩのアルデヒド置換ピラゾールを得ることができるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２６６】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）では、式ＸＸＩＩＩのピラゾールを臭素化し、式ＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾールを得る。この反応は、反応スキームＩのステップ（４）で説明したようにして実施可能なものである。
【０２６７】
反応スキームＩＩＩのステップ（４）では、式ＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾールに式ＸＶ（式中、Ｍは先に定義したとおりである）の試薬で遷移金属触媒クロスカップリング反応を起こす。この反応については、反応スキームＩのステップ（５）で説明したスズキ反応条件を用いて適宜に実施する。これらの反応条件下で、アミンとアルデヒド基との分子内縮合が生じ、式ＸＸＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが形成される。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２６８】
反応スキームＩＩＩのステップ（５）では、Ｎ−オキシドを形成可能な従来の酸化剤を用いて式ＸＸＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを酸化させ、式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。この反応については、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒に式ＸＸＶの化合物を入れた溶液に３−クロロ過安息香酸を加えて、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２６９】
反応スキームＩＩＩのステップ（６）では、式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（６）については、式ＸＸＶＩのＮ−オキシドをエステルへの変換によって活性化した後、このエステルをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。好適な活性化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドがあげられる。好適なアミノ化剤としては、たとえば水酸化アンモニウムの形でのアンモニアや、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩があげられる。この反応については、式ＸＸＶＩのＮ−オキシドをジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒に入れた溶液に水酸化アンモニウムを加えた後、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えて適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２７０】
あるいは、ステップ（６）は、式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをトリクロロアセチルイソシアネートと反応させた後、得られる中間体を塩基促進加水分解して式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることによっても実施可能なものである。この反応については、（ｉ）式ＸＸＶＩのＮ−オキシドをジクロロメタンなどの溶媒に入れた溶液にトリクロロアセチルイソシアネートを加え、周囲温度で攪拌して単離可能なアミド中間体を得る、２段階で適宜に実施する。ステップ（ｉｉ）では、中間体のメタノール溶液をナトリウムメトキシドなどの塩基で周囲温度にて処理する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２７１】
【化９１】
0005296526.tif 000092
【０２７２】
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＩＶで調製可能なものである（ここで、Ｒa、Ｒ1a、Ｒ2a、ｎは先に定義したとおりである）。反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾールが式ＸＶＩＩＩの試薬（式中、Ｍは先に定義したとおりである）またはその異性体のうちのひとつとの間で遷移金属触媒クロスカップリング反応を生じる。反応スキームＩＶのステップ（１）は反応スキームＩのステップ（５）で説明したようにして実施可能なものであり、これらの反応条件下で分子内付加を引き起こし、式ＸＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを得ることができる。
【０２７３】
反応スキームＩＶのステップ（２）では、式ＸＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを酸化させて式ＸＸＶＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドとし、これをステップ（３）でアミノ化して、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、Ｉａの下位式である式ＸＸａのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン−４−アミンまたはその異性体を得る。反応スキームＩＶのステップ（２）および（３）はそれぞれ、反応スキームＩＩＩのステップ（５）および（６）で説明したようにして実施可能なものである。
【０２７４】
【化９２】
0005296526.tif 000093
【０２７５】
本発明のテトラヒドロキノリンは反応スキームＶで調製できるものである（ここで、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒb、Ｒ1b、Ｒ2bは、反応の酸性水素化条件下で還元の影響を受けやすいことを当業者であれば知っているであろう置換基を含まない、上記にて定義したようなＲ、Ｒ1、Ｒ2の下位式である）。こうした影響を受けやすい基としては、たとえば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基ならびに、ニトロ置換基を持つ基があげられる。しかしながら、Ｒ1にアリール置換基を持つ式ＸＶＩＩの化合物などを反応における基材として利用し、アリール基が還元された式ＸＸＩＸの化合物を得るようにしてもよい。このようにして、Ｒ1のフェニルエチル基をシクロヘキシルエチル基に変換すればよいのである。
【０２７６】
反応スキームＶから明らかなように、式ＸＶＩＩｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを還元し、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることができる。この反応は、式ＸＶＩＩｂの化合物をトリフルオロ酢酸などの好適な溶媒に入れた溶液または懸濁液に酸化白金（ＩＶ）を加え、反応物を水素圧下におく不均一(heterogeneous)水素化条件で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２７７】
【化９３】
0005296526.tif 000094
【０２７８】
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、反応スキームＶＩで調製可能なものである（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ＲA2、ＲB2は先に定義したとおりである）。反応スキームＶＩのステップ（１）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを（トリメチルシリル）アセチレンとの間で園頭カップリング反応させ、式ＸＸＸのピラゾールカルボニトリルを得る。この反応は、文献（Sonogashira,K.;Tohda,Y.;Hagihara,N.、Tetrahedron Lett.、4467(1975)）に記載の手順で実施可能なものである。
【０２７９】
あるいは、式ＸＩＶａのヨウ素置換ピラゾールカルボニトリルを反応スキームＶＩの開始材料として利用してもよい。式ＸＩＶａの化合物は、反応スキームＩに示す式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルから調製される。ヨウ素化については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルを一塩化ヨウ素で処理して適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２８０】
反応スキームＶＩのステップ（２）では、式ＸＸＸのピラゾールのトリメチルシリル基を除去して、式ＸＸＸＩのピラゾールを得る。メタノール中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを利用して、この転換を行うことが可能である。
【０２８１】
反応スキームＶＩのステップ（３）では、式ＸＸＸＩのピラゾールのアセチレンを従来の合成方法（Jacobs,T.L.、Organic Reactions, 5, 1,(1949)）でアルキル化し、式ＸＸＸＩＩのピラゾールを得る。この反応については、塩基を用いて式ＸＸＸＩの化合物を脱プロトン化し、得られるカルバニオンをヨードメタンなどの式ＲB2−Ｈａｌｉｄｅの求電子剤と反応させて実施可能である。ＲB2が水素の場合はステップ（３）を省略できる。
【０２８２】
いくつかの実施形態についてみると、Sonogashiraカップリング反応を利用して、反応スキームＶＩのステップ（１）〜（３）を式ＸＩＶａの化合物の１ステップに置き換えてもよい。このカップリングについては、式ＲB2−Ｃ=Ｃ−Ｈのアルキンと、ヨウ化銅（Ｉ）と、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）と、トリエチルアミンとを、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で合わせた後、その溶媒の還流温度などの高めの温度で加熱して、適宜に実施する。式ＸＸＸＩＩの生成物については、従来の方法で単離可能である。
【０２８３】
反応スキームＶＩのステップ（４）では、式ＸＸＸＩＩのピラゾールをアンモニアと反応させ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｉａの下位式である式ＸＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。この反応については、アンモニアのメタノール溶液を式ＸＸＸＩＩのピラゾールに加え、１５０℃などの高めの温度で加熱することで実施可能である。この反応は加圧容器内で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８４】
ステップ（５）および（６）を実施して、ＲA2が水素以外である式ＩＸの化合物を得ることもできる。反応スキームＶＩのステップ（５）では、式ＸＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを従来の臭素化条件下で臭素化し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｉａの下位式である式ＸＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。この反応については、反応スキームＩのステップ（４）で説明したようにして実施可能である。
【０２８５】
反応スキームＶＩのステップ（６）では、式ＸＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを式ＲA2−Ｍの試薬との間で遷移金属触媒カップリング反応させ（式中、ＲA2は、アルケニル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ9）2である）、式ＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。式ＲA2−Ｍの試薬（式中、Ｍは、たとえば、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（Ｏ−アルキル）2、−Ｓｎ（アルキル）3、−Ｚｎ−Ｈａｌｉｄｅである）はカップリング反応を生じることが知られている。この転換は、まず式ＸＸＸＩＶの化合物のアミノ基を保護し、保護した化合物を、反応スキームＩのステップ（５）で説明した条件にて遷移金属触媒の存在下で式ＲA2−Ｍの試薬で処理し、アミンを脱保護して式ＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得ることで実施可能なものである。あるいは、ステップ（６）を、この反応スキームのステップ（１）で説明したような園頭条件下で式ＸＸＸＩＶの化合物をアルキンとカップリングさせて実施することも可能である。このようにして得られたアルキンを従来の水素化条件で還元し、ＲA2がアルケニルまたはアルキルである式ＩＸの化合物を得ることができる。また、ステップ（６）は、（ｉ）式ＸＸＸＩＶの化合物のアミノ基をＢｏｃ基などで保護し、（ｉｉ）リチウム−ハロゲン交換を実施し、（ｉｉｉ）式ＲA2-Ｈａｌｉｄｅの求電子剤、たとえばヨードメタンで処理し、（ｉｖ）アミンを脱保護して式ＩＸの化合物を得る方法でも実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８６】
【化９４】
0005296526.tif 000095
【０２８７】
いくつかの実施形態についてみると、本発明の化合物を反応スキームＶＩＩ（ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ、Ｍ、ｎは先に定義したとおりである）で調製する。反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、文献（Eriksら、J. Med. Chem.,35,3239〜3246,(1992)）に記載の手順で得られる４−フタルイミド−２−ブタノンを従来の条件下でシュウ酸ジエチルとの間でクライゼン縮合させ、式ＸＸＸＶの化合物を得る。
【０２８８】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）では、式ＸＸＸＶの化合物を式Ｒ2ＮＨＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＸＸＶＩのピラゾールカルボキシレートを得る。この反応については、反応スキームＩのステップ（１）で説明したようにして適宜に実施する。
【０２８９】
反応スキームＶＩＩのステップ（３）および（４）では、式ＸＸＸＶＩのピラゾールカルボキシレートをピラゾールカルボキサミドに変換する。ステップ（３）では、式ＸＸＸＶＩのピラゾールカルボキシレートをまず酸性条件下で加水分解し、式ＸＸＸＶＩＩのカルボン酸を得る。この反応については、塩酸と酢酸との混合物に式ＸＸＸＶＩのカルボキシレートを入れた混合物を１００〜１２０℃などの高めの温度で加熱し、適宜に実施する。生成物については従来の方法で単離可能である。ステップ（４）では、続いて式ＸＸＸＶＩＩのカルボン酸をその酸クロリドに変換する。この反応については、式ＸＸＸＶＩＩのカルボン酸を塩化チオニルと一緒にトルエンなどの好適な溶媒中で加熱（１１５℃）して適宜に実施する。この酸クロリドは、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドに変換する前に、従来の方法で単離可能である。アミドへの変換については、酸クロリドをジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液に濃水酸化アンモニウムを加えて適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２９０】
反応スキームＶＩＩのステップ（５）では、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドを脱水して式ＸＸＸＩＸのピラゾールカルボニトリルを得る。好適な脱水剤としては、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リンがあげられる。この反応については、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドをトルエンなどの好適な溶媒中にて過剰な塩化チオニルで処理して適宜に実施する。この反応は、その溶媒の還流温度などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２９１】
反応スキームＶＩＩのステップ（６）では、反応スキームＩのステップ（４）で説明した方法で式ＸＸＸＩＸのピラゾールカルボニトリルを臭素化し、式ＸＬのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを得る。
【０２９２】
反応スキームＶＩＩのステップ（７）では、式ＸＬのピラゾールのフタルイミド保護基を除去してアミンを露出させ、続いてこれをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護する。式ＸＬの化合物をエタノールなどの好適な溶媒中にてヒドラジンで処理して、脱保護を適宜に実施する。この反応は、その溶媒の還流温度などの高めの温度で実施可能なものであり、アミンを従来の方法で単離することが可能である。続いて、このアミンを１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒中にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理して、Ｂｏｃ保護を適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、式ＸＬＩの生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２９３】
反応スキームＶＩＩのステップ（８）および（９ａ）では、式ＸＬＩのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＶの試薬との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させて式ＸＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンを得、これをステップ（９ａ）にて酸性条件下で分子内環化させてＢｏｃ基を除去し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＬＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。反応スキームＶＩＩのステップ（８）および（９ａ）については、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で説明したようにして実施可能である。
【０２９４】
あるいは、反応スキームＶＩＩのステップ（８）では、式ＸＬＩのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＬＩＩの試薬との間でSuzukiカップリングさせる。
【化９５】
0005296526.tif 000096
【０２９５】
このようにして得られたピバロイルアミノ置換化合物を、反応スキームＶＩＩのステップ（９）で塩基促進分子内環化させ、続くピバロイル基の開裂によって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。このＸＬＩＩとの反応ならびに塩基促進環化を、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で説明したようにして実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２９６】
反応スキームＶＩＩのステップ（１０）では、式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのＢｏｃ保護基を除去し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＬＶのアミノエチルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この脱保護については、塩化水素をエタノールに入れたものを、式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをエタノールなどの好適な溶媒に入れたものに加えて、酸性条件下で適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２９７】
反応スキームＶＩＩのステップ（１１）では、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、従来の方法で式ＸＬＶＩのアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換する。式ＸＬＶＩは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式を示している。ステップ（１１）では、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドと反応させ、−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＬＶＩの化合物を得ることができる。また、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応させ、−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＬＶＩの化合物を得ることもできる。式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリド、式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物が多数市販されている。これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。この反応については、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをクロロホルムやジクロロメタンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えて、適宜に実施する。任意に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることも可能である。この反応は周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２９８】
式ＸＬＶＩの尿素（式中、−Ｑ−は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ8は先に定義したとおりである）を調製するには、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩を式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートまたは式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのカルバモイルクロリドと反応させればよい。式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートおよび式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのカルバモイルクロリドが多数市販されており、これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。この反応は、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートまたは式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのカルバモイルクロリドを、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをＤＭＦまたはクロロホルムなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えて、適宜に実施可能なものである。任意に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることも可能である。この反応は周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で実施できるものである。あるいは、式Ｒ4（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネートまたは式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネートで式ＸＬＶの化合物を処理し、式ＸＬＶＩの化合物（式中、−Ｑ−はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−である）を得ることも可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２９９】
−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＬＶＩのスルファミドを調製するには、式ＸＬＶの化合物または塩をスルフリルクロリドと反応させ、スルファモイルクロリドをインサイチュで生成した後、このスルファモイルクロリドを式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ4のアミンと反応させればよい。あるいは、式ＸＬＶの化合物を式Ｒ4（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルファモイルクロリドと反応させて式ＸＬＶＩのスルファミドを調製することも可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ4の多くのアミンと式Ｒ4（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルファモイルクロリドのいくつかが市販されており、これ以外でも周知の合成方法で調製することが可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０３００】
【化９６】
0005296526.tif 000097
【０３０１】
いくつかの実施形態についてみると、本発明の化合物を反応スキームＶＩＩＩで調製する（ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ、Ｍ、Ｙ、ｎは先に定義したとおりであり、Ｘaは、連結鎖には少なくとも３個の原子がある、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断されたアルキレンであり、Ｒ4aは非置換であるか上記Ｒ4で定義したように置換されたヘテロシクリルである（ここで、ヘテロシクリルは窒素原子に結合している））。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＬＶＩＩのクロロ置換ケトエステルを式Ｒ2ＮＨＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＬＶＩＩＩのピラゾールカルボキシレートを得る。式ＸＬＶＩＩの化合物は、シュウ酸ジエチルをクライゼン縮合条件下で式ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−Ｘa−Ｃｌのケトンと反応させることで、容易に調製される。式ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−Ｘa−Ｃｌのケトンの中には市販されているものがあり、これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。ステップ（１）の反応については、反応スキームＩのステップ（１）で説明したようにして適宜に実施する。
【０３０２】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）では、式ＸＬＶＩＩＩのクロロ置換ピラゾールカルボキシレートを式ＸＬＩＸのアセテート置換ピラゾールカルボキシレートに変換する。この反応については、式ＸＬＶＩＩＩのクロロ置換ピラゾールカルボキシレートをＤＭＦなどの好適な溶媒中で酢酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムで処理して適宜に実施する。この反応は９０℃などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０３０３】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（３）では、式ＸＬＩＸのピラゾールカルボキシレートのエステル基を反応スキームＩのステップ（２）において説明した反応条件でアミドに変換する。この反応条件では、式ＸＬＩＸの化合物のアセテート基をヒドロキシル基に変換して式Ｌの化合物を得るが、これについては従来の方法で単離可能である。
【０３０４】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（３）で説明した反応条件を用いて式Ｌのピラゾールカルボキサミドを脱水し、ピラゾールカルボニトリルを得る。これらの反応条件下で式Ｌの化合物のヒドロキシル基をクロロ基に変換して式ＬＩの化合物を得るが、これについては従来の方法で単離可能である。
【０３０５】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（５）および（６）では、式ＬＩのピラゾールカルボニトリルをまず臭素化して、式ＬＩＩのピラゾールカルボニトリルを得た後、これを遷移金属触媒クロスカップリング反応させて式ＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンを得る。反応スキームＶＩＩＩのステップ（５）および（６）については、反応スキームＩのステップ（４）および（５）で説明したようにして適宜に実施する。
【０３０６】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（７）では、式ＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンのアミン官能基とニトリル官能基を酸性条件下で反応させ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを形成する。エタノールなどの好適な溶媒中、塩化水素の存在下にて、式ＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンを還流加熱して、分子内付加を適宜に実施する。この反応については、反応スキームＩのステップ（６）で説明したようにして実施することもできる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３０７】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）または（８ａ）では、式ＬＩＶのクロロ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを求核試薬と反応させ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＶまたはＬＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。たとえば、式ＬＩＶの化合物をメタンスルホンアミドと反応させ、−Ｙ−Ｒ4が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3である式ＬＶの化合物を得ることができる。この反応については、水素化ナトリウムとメタンスルホンアミドとをＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせた後、式ＬＩＶの化合物およびヨウ化ナトリウムを加えて適宜に実施する。この反応は８０〜９０℃などの高めの温度で実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３０８】
また、反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）では、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基を塩基性条件下でチオールに代え(displace)、−Ｙ−が−Ｓ−である式ＬＶの化合物を得ることができる。この反応については、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンにチオールを加えて適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。続いて、−Ｙ−が−Ｓ−である式ＬＶの化合物を従来の酸化剤で酸化させ、−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＬＶの化合物を得ることができる。この反応については、好適な溶媒中にて−Ｙ−が−Ｓ−である式ＬＶの化合物に過酢酸を加えて適宜に実施する。式ＬＩＶの化合物を−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＬＶの化合物に変える変換は、反応混合物からチオエーテルを単離することなく１つの容器で適宜実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３０９】
あるいは、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基をチオ酢酸カリウムに代えることも可能である。この反応については、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをＤＭＦなどの好適な溶媒に入れた溶液にチオ酢酸カリウムを加えて周囲温度で適宜に実施する。続いて、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えることでチオアセテート基を塩基性条件下にて周囲温度で切断し、−Ｙ−Ｒ4が−ＳＨである式ＬＶの化合物を得る。その後、式ＬＶのチオール置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、０℃で、塩化ベンジルトリブチルアンモニウムおよびトリクロロイソシアヌル酸からインサイチュで調製した塩素で処理して酸化させてスルホニルクロリドを得ることができ、これを式（Ｒ4）（Ｒ8）ＮＨ・ＨＣｌのアミン塩酸塩で処理した後、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で炭酸カリウム水溶液で処理し、−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である式ＬＶの化合物を得る。このアミン塩酸塩との反応は周囲温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０３１０】
式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基を式
【化９７】
0005296526.tif 000098
のアミン（このうち何種類かは市販されている）に代えることも可能である。この式の他のアミンは従来の方法で調製可能である。この反応については、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンとアミンとを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせて適宜に実施する。触媒性のヨウ化ナトリウムを任意に加えてもよい。この反応は５０℃または９０〜１００℃などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物については従来の方法で単離可能である。また、これらの反応条件を利用して、多種多様な第３級アミンを用いてＹが−Ｎ（Ｒ8）−である式ＬＶの化合物を得たり、多種多様なフェノールを用いてＹが−Ｏ−かつＲ4が非置換であるか置換されたフェニル基である式ＬＶの化合物を得たり、あるいは多種多様な市販の環状アミンをステップ（８ａ）で用いて式ＬＶａの化合物を得ることが可能である。
【０３１１】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（９）では、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基をカリウムフタルイミドに代え、式ＬＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、カリウムフタルイミドと、ヨウ化ナトリウムと、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンとをＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせ、９０〜１００℃などの高めの温度で加熱して適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３１２】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１０）では、式ＬＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのフタルイミド保護基を除去し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＶＩＩのアミンを露出させる。この脱保護については、エタノールなどの好適な溶媒中、式ＬＶＩの化合物をヒドラジンで処理して適宜に実施する。この反応はその溶媒の還流温度などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０３１３】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１１）では、式ＬＶＩＩのアミノアルキルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＶＩＩＩのアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換する。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１１）は、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明した手順で実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０３１４】
【化９８】
0005296526.tif 000099
【０３１５】
本発明の化合物は、反応スキームＩＸでも調製される（ここで、Ｒ2cは、−Ｒ4、−Ｘc−Ｒ4、−Ｘc−Ｙ−Ｒ4であり、Ｘcは、アリーレンで任意に末端停止されたアルキレンであり、Ｒ、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、ｎは先に定義したとおりである）。反応スキームＩＸのステップ（１）では、式ＬＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのベンジル基を切断し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。式ＬＩＸのベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、反応スキームＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩに示す反応で、ステップ（１）、（１）、（２）、（１）でそれぞれベンジルヒドラジン二塩酸塩を用いて入手可能である。ステップ（１）については、式ＬＩＸのベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを臭化水素および酢酸などの好適な溶媒の存在下で、１５０℃などの高めの温度で加熱して、適宜に実施する。あるいは、メタノールなどの好適な溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で式ＬＩＸのベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを水素圧に暴露して、水素添加分解条件下で反応を実施することも可能である。この反応については、Parr社製の容器にて周囲温度または５０℃などの高めの温度で適宜に実施する。式ＬＸの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０３１６】
式ＬＩＸの２−ベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに加えて、２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンも反応スキームＩＸに都合のよい開始材料である。塩酸溶液を用いて１００℃などの高めの温度でｔｅｒｔ−ブチル基の開裂を適宜に実施し、式ＬＸの生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０３１７】
反応スキームＩＸのステップ（２）では、式ＬＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをアルキル化し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＸＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｒ4またはＨａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｙ−Ｒ4のハロゲン化アルキルを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にてＤＭＦなどの好適な溶媒中で、式ＬＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに加えて適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施可能なものである。式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｒ4およびＨａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｙ−Ｒ4のハロゲン化アルキルはいくつか市販されており、一例として多くの置換ヨウ化アルキルおよび置換臭化アルキルならびに置換ヨウ化ベンジルおよび置換臭化ベンジルがあげられる。他のハロゲン化アルキルを周知の合成方法で調製することも可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３１８】
反応スキームＩＸのステップ（２）では、さまざまな官能基を導入することが可能であり、合成をさらに精緻化することも可能である。たとえば、式Ｃｌ−アルキレン−Ｉのハロゲン化アルキルをステップ（２）で利用して、Ｒ2cがクロロアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物を得ることが可能である。このようにすれば、反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）または（８ａ）で説明した多種多様な方法のうちのひとつを用いてクロロ基を代える(displace)ことが可能である。もうひとつの例では、４−ブロモブチルフタルイミドをステップ（２）のハロゲン化アルキルとして利用し、このようにして得られる、フタルイミド保護アミノ基を持つ式ＬＸＩの化合物をヒドラジン一水和物で処理してフタルイミド基を除去することが可能である。この脱保護については、エタノールなどの好適な溶媒中、還流温度などの高めの温度で適宜に実施する。このようにして得られた式ＬＸＩのアミノアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）に沿って処理すれば、式ＬＸＩの化合物（式中、Ｒ2cは−アルキレン−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4であり、Ｒ4、Ｒ8、Ｑは先に定義したとおりである）を得ることができる。
【０３１９】
いくつかの好ましい実施形態についてみると、Ｒ2cがエトキシアルキレニル基またはメトキシアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物を三臭化ホウ素で処理し、Ｒ2cがヒドロキシアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物を得る。この反応については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、三臭化ホウ素の溶液をＲ2cがアルコキシアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物に加えて適宜に実施する。この反応は０℃など周囲温度より低い温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３２０】
【化９９】
0005296526.tif 000100
【０３２１】
いくつかの実施形態についてみると、本発明のテトラヒドロキノリンを反応スキームＸで調製することができる（ここで、Ｒb、Ｒ2b、Ｒ４、Ｒ８、Ｑ、およびｎは先に定義したとおりであり、Ｘbはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断されているアルキレンである）。式ＬＸＩＩのアミノ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩は、反応スキームＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩに示す方法のうちいずれの方法でも調製可能なものである。
【０３２２】
反応スキームＸのステップ（１）では、反応スキームＶで説明した方法で式ＬＸＩＩのアミノ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを還元し、式ＬＸＩＩＩのテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３２３】
反応スキームＸのステップ（２）では、式ＬＸＩＩＩのアミノ置換テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＸＩＶのアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換する。反応スキームＸのステップ（２）は、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明した手順で実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３２４】
【化１００】
0005296526.tif 000101
【０３２５】
いくつかの実施形態についてみると、反応スキームＸＩを用いて本発明の化合物を調製することが可能である（ここで、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒcはピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲ、テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲbであり、Ｒ2dは、ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲ2、テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲ2bであり、Ｒ4sは上記にて定義したようなＲ4であるが、ただし、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基またはヘテロシクリル基の置換基がアミノまたはアルキルアミノではなく、あるいは、同一分子の２個のＲ4s基が結合して、任意に１個または２個以上のヘテロ原子を含む飽和環または部分的に飽和された環系を形成でき、Ｘdは、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断されていてもよいアルキレンであり、ここで連結鎖には少なくとも２個の原子があり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、点線で示す結合が存在しても存在しなくてもよい）。
【０３２６】
反応スキームＸＩのステップ（１）では、式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのアミノ基を２個のＢｏｃ基で保護し、式ＬＸＶの化合物を得る。式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンについては、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）〜（７）を用いて調製可能である。式ＬＩＶａのテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンについては、反応スキームＶで説明した方法を用いて、式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを還元して調製可能である。この保護反応を、トリエチルアミンと触媒性４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との組み合わせなどの塩基の存在下で、式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと合わせて適宜に実施する。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中にて周囲温度で実施できるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０３２７】
反応スキームＸＩのステップ（２）では、反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）で説明した方法を用いて、式ＬＸＶのクロロ置換化合物を、式ＬＸＶＩのアセテート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに変換する。
【０３２８】
反応スキームＸＩのステップ（３）では、式ＬＸＶＩの化合物のアセテート保護基を除去して、式ＬＸＶＩＩのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、式ＬＸＶＩの化合物と炭酸カリウムとを、メタノールなどの好適な溶媒中にて周囲温度で合わせて適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３２９】
反応スキームＸＩのステップ（４）では、Swern酸化条件などの従来の方法を用いて式ＬＸＶＩＩのアルコールを酸化させ、式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。このスワーン酸化については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドとの混合物に、式ＬＸＶＩＩの化合物に続いてトリエチルアミンを加えて適宜に実施する。この反応は、−７８℃などの周囲温度より低い温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０３３０】
反応スキームＸＩのステップ（５）では、式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換化合物を、式ＬＸＩＸのアルケニル置換化合物またはアルキニル置換化合物に変換する。このアルキニル置換化合物への変換については、炭酸カリウムなどの弱い塩基の存在下にて、ジエチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネートを式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換化合物に加えて適宜に実施する。この反応については、ジクロロメタンまたはメタノールなどの好適な溶媒中にて周囲温度で実施する。式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換化合物は、当業者間で周知の合成方法を用いて式ＬＸＩＸのアルケニル置換化合物に変換可能なものであり、このような方法としてはWittig反応があげられる。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０３３１】
反応スキームＸＩのステップ（６）では、式ＬＸＩＸのアルケンダイポーラロフィルまたはアルキンダイポーラロフィルを、式ＬＸＸのニトロンまたは式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムから形成されるニトリルオキシドと環状付加反応させ、式ＬＸＸＩＩのイソオキサゾール、イソキサゾリンまたはイソオキサゾリジン置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。式ＬＸＸのニトロンは周知であり、周知の方法で調製可能なものである。たとえば、Dicken,C.M.およびDeShong,P.、J. Org. Chem.、47、第２０４７〜２０５１ページ（１９８２）を参照のこと。近接した２個のＲ4s基が結合して飽和炭素環を形成する式ＬＸＸのニトロンを、文献（Thesing,J.;Sirrenberg,W.、Chem. Ber.、９２、第１７４８ページ（１９５９）ならびにIwashita, T.ら、J. Org. Chem.、４７、第２３０ページ、（１９８２））に記載の手順で調製することが可能である。ステップ（６）に示す環状付加反応は、式ＬＸＸのニトロンと式ＬＸＩＸの化合物とをトルエンなどの好適な溶媒中で合わせ、溶媒の還流温度などの高めの温度で加熱して実施可能なものである。式ＬＸＸのニトロンについては、重炭酸ナトリウムおよびアルミナなどの塩基の存在下で、式Ｒ4s−ＮＨ−ＯＨのヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩と式（Ｒ4s）2Ｃ＝Ｏのアルデヒドまたはケトンとを、式ＬＸＩＸの化合物と合わせて、インサイチュ調製することも可能である。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中、高めの温度で実施可能なものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０３３２】
式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムを調製するには、式Ｒ4s（Ｈ）Ｃ＝Ｎ−ＯＨのアルドキシムを、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中、周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で、Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理すればよい。このようにして得られた式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式ＬＸＩＸの化合物と合わせ、ニトリルオキシドをインサイチュにて生成し、環状付加反応を起こす。この反応は、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中にて周囲温度で実施できるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。式ＬＸＩＸのアルキニル置換化合物をこれらの条件下で式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムと合わせると、生成物は式ＬＸＸＩＩのイソオキサゾールになる。
【０３３３】
反応スキームＸＩのステップ（７）では、反応スキームＶＩＩのステップ（１０）で説明した方法を用いて、式ＬＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンからＢｏｃ保護基を除去する。この反応は周囲温度または６０℃などの高めの温度で実施すればよいものであり、式ＬＸＸＩＩＩの生成物またはその薬学的に許容可能な塩を従来の方法で単離することができる。
【０３３４】
反応スキームＸＩに示す他の化合物からＢｏｃ基を除去して、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得ることができる。たとえば、ステップ（７）で説明した条件を利用して、式ＬＸＶＩＩ、ＬＸＶＩＩＩまたはＬＸＩＸの化合物を処理し、Ｒ1にヒドロキシ基、アルデヒド基、アルケン基またはアルキン基を持つピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを露出させる。
【０３３５】
反応スキームＸＩに示すいくつかの化合物は、本発明の他の化合物を調製するのに有用な開始材料である。たとえば、光延反応条件下で式ＬＸＶＩＩのヒドロキシアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをＮ−ヒドロキシフタルイミドで処理し、Ｎ−フタルイミド保護ヒドロキシルアミンを得ることができる。この反応については、式ＬＸＶＩＩのアルコールをテトラヒドロフランまたはＤＭＦなどの好適な溶媒に入れた溶液に、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドを加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートをゆっくりと加えて適宜に実施する。この反応は、周囲温度または６０℃などの高めの温度で実施できるものである。続いて、得られたＮ−フタルイミド保護ヒドロキシルアミンをエタノールなどの好適な溶媒中にて周囲温度でヒドラジンで処理し、フタルイミド基を除去する。このようになれば、得られたヒドロキシルアミンをメタノールなどの好適な溶媒中にて多数の市販されているアルデヒドまたはケトンのうちのひとつで処理し、オキシムを得ることができる。さらに、得られる化合物のＢｏｃ保護基を反応スキームＸＩのステップ（７）で説明したようにして除去し、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4または−Ｘ−Ｒ5であり、Ｘは先に定義したＸdであり、Ｙは−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−であり、Ｒ5は
【化１０１】
0005296526.tif 000102
であり、Ｒ4ａ、ｂ、Ａ’は先に定義したとおりである）を得ることができる。あるいは、ヒドラジン脱保護後に調製したヒドロキシルアミンを、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明したような多数の酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート、カルバモイルクロリドまたはスルファモイルクロリドのうちの１つで処理し、Ｂｏｃ保護基の除去後に、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−Ｏ−ＮＨ−Ｑ−であり、ＱおよびＲ4は先に定義したとおりである）を得るようにしてもよい。
【０３３６】
もうひとつの例では、式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、従来のグリニャール条件下で任意に式Ｒ4−Ｍｇ−Ｘのグリニャール試薬で処理し、第２級アルコールを得ることが可能である。この反応の前にＢｏｃ基を除去し、この基よりもグリニャール試薬に対する反応性が低い当業者間で周知の異なるアミン保護基を入れる必要が生じる場合がある。その場合、反応スキームＸＩのステップ（４）で説明したようなSwern条件下で第２級アルコールを酸化させた上で、保護基を除去して、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ4は先に定義したとおりである）であるケトンを得るようにすればよい。このケトンについては、式ＮＨ2ＯＲ8・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩の水溶液を、ケトンをメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えた後、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、さらに高めの温度で加熱してオキシムに変換し、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−であり、Ｒ4およびＲ8は先に定義したとおりである）を得るようにすればよい。このようにして調製したオキシムを、エタノールまたはメタノールを酢酸に入れた混合物中にてシアノボロ水素化ナトリウムで還元すれば、ヒドロキシルアミンを得ることができ、これを反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明したような多数の酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート、カルバモイルクロリドまたはスルファモイルクロリドのうちの１つで処理すれば、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−ＣＨ（−Ｎ−（ＯＲ8）−Ｑ−Ｒ4）−であり、Ｑ、Ｒ4、Ｒ8は先に定義したとおりである）を得ることができる。
【０３３７】
【化１０２】
0005296526.tif 000103
【０３３８】
また、反応スキームＸＩＩを用いて本発明の化合物を調製することも可能である（ここで、Ｒc、Ｒ2d、Ｂｏｃ、Ｒ4s、Ｘa、ｎは先に定義したとおりであり、点線で示す結合は存在していても存在していなくてもよい）。反応スキームＸＩＩのステップ（１）および（２）では、反応スキームＸＩのステップ（１）で説明した方法で調製した、式ＬＸＶａの１−クロロアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式ＬＸＸＶの１−アミノアルキル置換化合物に変換する。ステップ（１）については、ナトリウムアザイドとヨウ化ナトリウムを、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、式ＬＸＶａの１−クロロアルキル置換化合物に加えて適宜に実施する。反応は９０℃などの高めの温度で実施可能なものであり、式ＬＸＸＩＶのアジドをステップ（２）での還元前に従来の方法で単離することが可能である。ステップ（２）については、トリフェニルホスフィンを、テトラヒドロフラン／水などの好適な溶媒または溶媒混合物中、式ＬＸＸＩＶのアジド置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに加えて、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。式ＬＸＸＶのアミノアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、反応スキームＶＩＩＩに示す方法で調製してもよいものである。
【０３３９】
反応スキームＸＩＩのステップ（３）では、式（Ｒ4s）2Ｃ＝Ｏのケトンまたはアルデヒドの反応と、これに続く式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムでの処理によって、により式ＬＸＸＶのアミノアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをイミンに変換する。この反応については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中にて、周囲温度で、式ＬＸＸＶのアミノアルキル置換化合物を式（Ｒ4s）2Ｃ＝Ｏのケトンまたはアルデヒドと合わせて、適宜に実施する。この反応は、任意に硫酸マグネシウムの存在下で実施可能なものである。このようにして得られたイミンは、反応スキームＸＩのステップ（６）で説明した手順で式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムと合わせることができるものである。式ＬＸＸＶＩの生成物については従来の方法で単離可能である。
【０３４０】
反応スキームＸＩＩのステップ（４）では、反応スキームＸＩのステップ（７）で説明した方法を用いて、式ＬＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンからＢｏｃ保護基を除去する。式ＬＸＸＶＩＩの生成物またはその薬学的に許容可能な塩を、従来の方法で単離することが可能である。
【０３４１】
【化１０３】
0005296526.tif 000104
【０３４２】
いくつかの実施形態についてみると、反応スキームＸＩＩＩを用いて本発明の化合物を調製する（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ3aおよびＲ3bについては下記にて定義する）。反応スキームＸＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＬＩＩａの試薬との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させる。式ＸＬＩＩａの化合物の中には周知のものがある。Adams,L.、J. Heterocyclic Chem.、３２、第１１７１ページ（１９９５）を参照のこと。これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。Rocca,P.ら、Tetrahedron、４９、第４９〜６４ページ（１９９３）を参照のこと。Suzukiカップリング反応を反応スキームＩのステップ（５）で説明したようにして実施して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この生成物については従来の方法で単離可能である。
【０３４３】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（２）では、式ＬＸＸＶＩＩＩのピバロイルアミノ置換化合物を塩基促進分子内環化させ、続いてピバロイル基を開裂して式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、反応スキームＩで説明したようにして実施可能であり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３４４】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（３）では、式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのメトキシ基を脱メチル化して、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この脱メチル化については、式ＸＶＩＩａの化合物を、三臭化ホウ素をジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液で処理して、適宜に実施する。この反応は０℃など周囲温度より低い温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。あるいは、式ＸＶＩＩａの化合物を無水塩化ピリジニウムと一緒に２１０℃などの高めの温度で加熱して脱メチル化を実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３４５】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（４）では、式ＸＶＩＩｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基に変換して活性化する。この反応については、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）で処理して適宜に実施する。この反応は周囲温度でＤＭＦなどの好適な溶媒中にて実施できるものであり、式ＬＸＸＸのトリフレートを従来の方法で単離することができる。ステップ（４）での活性化は、ヒドロキシ基を他の良好な脱離基に変換する形で実現してもよいものである。
【０３４６】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（５）は、Suzukiカップリング、Heck反応、Stilleカップリング、Sonogashiraカップリングなどの周知のパラジウム触媒カップリング反応を利用して実施可能なものである。たとえば、式ＬＸＸＸのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとSuzukiカップリングさせる（ここで、Ｒ3aは、−Ｒ4b、−Ｘe−Ｒ4、−Ｘf−Ｙ−Ｒ4または−Ｘf−Ｒ5であり、Ｘeはアルケニレンであり、Ｘfは、アリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または末端停止されたアリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンであり、Ｒ4bはアリールまたはヘテロアリール（ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、非置換であっても上記Ｒ4で定義したように置換されていてもよい）であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｙは先に定義したとおりである）。このカップリングについては、ｎ−プロパノールなどの好適な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液の存在下で、式ＬＸＸＸの化合物をボロン酸またはそのエステルまたは無水物と合わせることで実施される。この反応は還流温度などの高めの温度で実施可能なものである。式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルのうち多数のものが市販されており、これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。式ＸＶＩＩｃの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３４７】
式ＸＶＩＩｃで表され、式中Ｒ３ａが窒素原子を介して結合している複素環である化合物を、ステップ（５）において、式ＬＸＸＸで表される化合物を窒素含有複素環と、ヨウ化銅（Ｉ）、リン酸カリウム、およびラセミ体のトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの存在下で、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で反応させることにより、調製することができる。当該反応を、１１０℃などの高めの温度にて行うことができる。さらに、このカップリングを、式ＬＸＸＸで表される化合物を窒素含有ヘテロシクリル化合物と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および好適な溶媒、例えばトルエンの存在下で混ぜ合わせることにより、パラジウムにより媒介されたカップリングを用いて行うことができる。当該反応を、８０℃などの高めの温度にて行うことができる。当該化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、慣用の方法を用いて単離することができる。
【０３４８】
あるいは、反応スキームＸＩＩＩのステップ（５）でHeck反応を利用して、式ＸＶＩＩｃの化合物を得ることも可能である（ここで、Ｒ3aは−Ｘe−Ｒ4bまたは−Ｘe−Ｙ−Ｒ4であり、Ｘe、Ｙ、Ｒ4、Ｒ4bは先に定義したとおりである）。Heck反応を起こすには、式ＬＸＸＸの化合物を式Ｈ2Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ4bの化合物または式Ｈ2Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ−Ｒ4の化合物とカップリングさせる。これらのビニル置換化合物のうちのいくつかは市販されており、これ以外でも周知の方法で調製可能である。この反応については、アセトニトリルまたはトルエンなどの好適な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィンの存在下かつトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＬＸＸＸの化合物とビニル置換化合物とを合わせて適宜に実施する。この反応は、１００〜１２０℃などの高めの温度で不活性雰囲気下にて実施可能なものである。式ＸＶＩＩｃの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３４９】
式ＸＶＩＩｃの化合物（式中、Ｒ3aは−Ｘg−Ｒ4であり、Ｘgはアルキニレンであり、Ｒ4は先に定義したとおりである）を、StilleカップリングまたはSonogashiraカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応によって調製することも可能である。これらの反応は、式ＬＸＸＸの化合物と式（アルキル）3Ｓｎ−Ｃ=Ｃ−Ｒ4、（アルキル）3Ｓｉ−Ｃ=Ｃ−Ｒ4またはＨ−Ｃ=Ｃ−Ｒ4の化合物とをカップリングすることで、実施可能なものである。
【０３５０】
パラジウムによるカップリング反応を利用して上述したようにして調製した式ＸＶＩＩｃの化合物（式中、Ｒ3aは、−Ｘe−Ｒ4、−Ｘe−Ｙ−Ｒ4、−Ｘf2−Ｙ−Ｒ4、−Ｘf2−Ｒ5または−Ｘg−Ｒ4であり、Ｘf2は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または末端停止されたアルケニレンであり、Ｘe、Ｘg、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5は先に定義したとおりである）を、これに含まれるアルケニレン基またはアルキニレン基を還元して式ＸＶＩＩｃの化合物（式中、Ｒ3aは、−Ｘh−Ｒ4、−Ｘh−Ｙ−Ｒ4、−Ｘi−Ｙ−Ｒ4または−Ｘi−Ｒ5であり、Ｘhはアルキレンであり、Ｘiは、アリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または末端停止されたアルキレンであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｙは先に定義したとおりである）を得ることができる。この還元については、パラジウム炭素などの従来の異種水素化触媒を用いての水素化によって実施可能である。この反応については、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物などの好適な溶媒中、Parr社製の装置で適宜の実施が可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３５１】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（４ａ）では、Williamson型のエーテル合成を利用して、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式ＸＶＩＩｄの化合物（式中、Ｒ3bは、−Ｏ−Ｒ4、−Ｏ−Ｘ−Ｒ4、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4または−Ｏ−Ｘ−Ｒ5であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5は先に定義したとおりである）に変換する。この反応は、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−アルキレン−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−アルキレン−Ｙ−Ｒ4またはＨａｌｉｄｅ−アルキレン−Ｒ5のハロゲン化アリール、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキレニルを、塩基の存在下で処理することによって、行われる。この式で表される多数のハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキレニルおよびハロゲン化アリールが市販されており、一例として、置換された臭化ベンジルおよび塩化ベンジル、置換または非置換の臭化アルキルまたは臭化アリールアルキレニルならびに塩化アルキルまたは塩化アリールアルキレニル、ブロモ置換ケトン、エステル、複素環ならびに、置換フルオロベンゼンがあげられる。これらの式で表される他のハロゲン化物も従来の合成方法で調製可能である。この反応については、ＤＭＦまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下にて、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキレニルまたはハロゲン化アリールと式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換化合物とを合わせて、適宜に実施する。任意に、触媒性テトラブチル臭化アンモニウムを加えてもよい。この反応については、ハロゲン化物試薬の反応性に応じて、周囲温度で実施可能なこともあれば、５０℃または８５℃などの高めの温度で実施可能なこともある。
【０３５２】
あるいはまた、反応スキームＸＩＩＩのステップ（４ａ）を、式ＸＶＩＩｂで表される化合物を式ＨＯ−Ｒ３ｂで表されるアルコールで、Mitsunobu反応条件の下で処理することにより、行うことができる。式ＨＯ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、ＨＯ−Ｘ−Ｒ５、ＨＯ−Ｘ−Ｈｅｔ、およびＨＯ−Ｘ−ＨｅｔＡｒで表される多種のアルコール類は、商業的に入手できる；例えば、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および３−ピリジルカルビノールである。式ＨＯ−Ｒ３ｂで表される他のアルコール類を、慣用の合成方法を用いて調製することができる。当該反応を、式ＸＶＩＩｂで表される化合物を好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解した溶液にトリフェニルホスフィンおよび式ＨＯ−Ｒ３ｂで表されるアルコールを加え、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルをゆっくりと加えることにより、好都合に行う。当該反応を、周囲温度にて、または周囲温度より低い温度、例えば０℃で行うことができる。生成物を、慣用の方法を用いて単離することができる。
【０３５３】
ステップ（４ａ）において調製した化合物に、さらに合成構成を施すことができる。例えば、上記のようにして調製した、式ＸＶＩＩｄで表され、式中−Ｒ３ｂは−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｂｏｃである化合物において、Ｂｏｃ保護基を除去して、−Ｒ３ｂが−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）Ｈであるアミノ置換化合物を得ることができる。式ＸＶＩＩｄで表され、式中−Ｒ３ｂが−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである化合物を、式ＸＶＩＩｄで表され、式中−Ｒ３ｂが−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４である化合物に、慣用の方法、例えば反応スキームＶＩＩのステップ（１１）において記載した方法を用いて変換することができる。上記の方法により調製された、式ＸＶＩＩｄで表され、式中−Ｒ３ｂが
【化１０４】
0005296526.tif 000105
である化合物を、式ＸＶＩＩｄで表され、式中−Ｒ３ｂが
【化１０５】
0005296526.tif 000106
である化合物に、これらの同一の方法を用いて変換することができる。
【０３５４】
あるいは、Ullmannエーテル合成を利用して、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換化合物から調製したアルカリ金属アリールオキシドを、銅塩の存在下でハロゲン化アリールと反応させ、式ＸＶＩＩｄの化合物（式中、Ｒ3bは、−Ｏ−Ｒ4b、−Ｏ−Ｘj−Ｒ4または−Ｏ−Ｘj−Ｙ−Ｒ4であり、Ｘjはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ4bは先に定義したとおりである）を得るステップ（４ａ）を実施してもよい。多数の置換および非置換のハロゲン化アリールが市販されており、これ以外でも従来の方法で調製可能である。これらの方法のうちのいずれかで調製した式ＸＶＩＩｄの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０３５５】
【化１０６】
0005296526.tif 000107
【０３５６】
いくつかの実施形態について、本発明の化合物を、反応スキームＸＩＶにより調製することができ、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、上記で定義したとおりである。
【０３５７】
反応スキームＸＩＶのステップ（１）において、式ＬＸＸＸＩで表されるインドールをアシル化して、式ＬＸＸＸＩＩで表されるシュウ酸塩加インドールを得る。当該反応を、式ＬＸＸＸＩで表されるインドールを好適な溶媒、例えばジエチルエーテルに溶解した溶液にクロロオキソ酢酸エチルをピリジンの存在下で加えることにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度より低い温度、例えば０℃で行うことができる。式ＬＸＸＸＩで表される多種のインドール類が、知られている。数種は、商業的に入手でき、他の数種は、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。
【０３５８】
反応スキームＸＩＶのステップ（２）において、式ＬＸＸＸＩＩで表されるシュウ酸塩加インドールを転位させて、式ＬＸＸＸＩＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンとする。当該反応を、式ＬＸＸＸＩＩで表されるシュウ酸塩加インドールを溶媒または溶媒混合物、例えばエタノール／酢酸に溶解した溶液に式Ｒ２ＮＨＮＨ２で表されるヒドラジンを塩酸の存在下で加えることにより、行うことができる。当該反応を、高めの温度、例えば還流にて行うことができる。
【０３５９】
ステップ（２）をヒドラジンを用いて行う場合には、式ＬＸＸＸＩＩＩで表され、ここでＲ２は水素である得られたピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、既知の合成方法を用いてさらに構成することができる。例えば、式ＬＸＸＸＩＩＩで表され、ここでＲ２は水素であるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、例えば反応スキームＩのステップ（１）に記載したようにアルキル化することができる。あるいはまた、式ＬＸＸＸＩＩＩで表され、ここでＲ２は水素であるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールでのBuchwaldアミノ化を施すことができる。多種のハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、およびハロゲン化ヘテロアリールが、商業的に入手できる；他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。
【０３６０】
ステップ（２）をまた、Ｒ２において除去可能な基を導入するヒドラジンを用いて行うことができる。このようなヒドラジン類の例は、ベンジルヒドラジンおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンを含む。合成経路中の一層後期の時点において、当該基を、慣用の方法を用いて除去して、Ｒ２が水素である化合物を得ることができる。次に、当該化合物を、上記の方法を用いてさらに構成してもよい。
【０３６１】
反応スキームＸＩＶのステップ（３）において、アルデヒド基を、式ＬＸＸＸＩＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン上に導入して、式ＬＸＸＸＩＶで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得る。当該反応を、式ＬＸＸＸＩＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを２当量のｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、続いてＤＭＦで処理し、塩酸で反応停止することにより、行うことができる。当該反応を、５０℃などの高めの温度にて、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行うことができる。
【０３６２】
反応スキームＸＩＶのステップ（４）において、式ＬＸＸＸＩＶで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに、慣用の合成方法を用いたさらなる構成を施して、式ＬＸＸＸＶで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得る。例えば、アルデヒドを、数種の異なる群の求核試薬、例えばホスホニウムイリド類（Wittigオレフィン化）またはホスホネート類（Horner Wadsworthオレフィン化）と反応させて、アルケン類を得ることができ；還元的アミノ化を用いてアミンと反応させて、第二または第三アミン類を得ることができ；またグリニヤール試薬またはリチウム化されたアルキン類もしくはアルケン類と反応させて、アルコール類を得ることができ、これを次に酸化してケトン類を得ることができる。
【０３６３】
求核試薬との反応により置換オレフィンが得られる場合には、当該オレフィンを、慣用の方法、例えば慣用の不均一水素化触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いた水素化を用いて、還元することができる。あるいはまた、アルデヒドを、既知の方法、例えばアルデヒドの溶液を水素化ホウ素ナトリウムで処理することを用いて、アルコールに還元することができる。次に、当該アルコールを、ハロゲン化物または酸素に基づく離脱基、例えばトリフレート、メシレート、またはトシレートに、慣用の方法を用いて変換することができる。次に、ハロゲン化物または酸素に基づく離脱基を、種々の求核試薬と反応させることができる。
【０３６４】
反応スキームＸＩＶのステップ（５）において、式ＬＸＸＸＶで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを塩素化して、式ＬＸＸＸＶＩで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、式ＬＸＸＸＶで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをオキシ酸化リンと混ぜ合わせて加熱することにより、行うことができる。
【０３６５】
反応スキームＸＩＶのステップ（６）において、式ＬＸＸＸＶＩで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをアミノ化して、式ＬＸＸＸＶＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。当該反応を、式ＬＸＸＸＶＩで表される化合物をアンモニアで、好適な溶媒、例えばエタノール中で高めの温度、例えば１００℃〜１７０℃にて処理することにより、行うことができる。本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン類を、反応スキームＸＩＶにおいて出発物質としてアザインドールを用いることにより、調製することができる。アザインドール類は、既知の化合物である。数種は、商業的に入手でき、他の数種は、既知の合成方法を用いて調製することができる。式ＬＸＸＸＶＩで表され、ここでＲ３がベンジルオキシ基である化合物は、式ＬＸＸＸＩで表される商業的に入手できる化合物で開始して、反応スキームＸＩＶの方法を用いて容易に調製される。ベンジルオキシ基を、水素化分解により切断することができ、得られたヒドロキシ置換化合物を、反応スキームＸＩＩＩのステップ（４）および（５）または（４ａ）に従って処理することができる。
【０３６６】
【化１０７】
0005296526.tif 000108
【０３６７】
いくつかの実施形態について、本発明の化合物を、反応スキームＸＶに従って調製することができ、ここでＲ１、Ｒ２、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｙ’’、およびＲ１１は、上記で定義したとおりである。反応スキームＸＶにおいて、式ＩＩで表されるピラゾールを、式ＩＩ−１で表される化合物に、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）に記載した方法の１種を用いて変換する。例えば、式ＩＩで表される化合物を、クロロギ酸エチルまたは塩化アセチルで、トリエチルアミンの存在下で好適な溶媒、例えばジクロロメタン中で処理することができる。当該反応を、室温で行うことができ、生成物またはこの薬学的に許容し得る塩を、慣用の方法により単離することができる。
【０３６８】
【化１０８】
0005296526.tif 000109
【０３６９】
本発明の数種の化合物を、インビボで、本発明の他の化合物に、血中の加水分解などの機構により変換することができる。例えば、Ｒ２が-Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ４、または-Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４である化合物は、インビボで、Ｒ２が-Ｘ−ＯＨである化合物に変換される傾向があり、従ってヒドロキシ置換化合物のプロドラッグと考慮される。式ＩＩ−１で表される化合物は、式ＩＩで表される化合物に変換される。
【０３７０】
他のプロドラッグを、本発明の化合物から作成することができる。例えば、ヒドロキシ置換基を有する化合物を、エステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、またはスルホン酸塩に変換することができる。特に有用なエステル類は、１〜６個の炭素原子を含むカルボン酸または天然に存在するＬ−アミノ酸から作成される。さらに、ピラゾロ環化合物の４位上のアミノ基を、アミド、アミジン、またはカルバミン酸に変換して、本発明の化合物のプロドラッグを調製することができる。特に有用なアミド類およびカルバミン酸塩類は、１〜４個の炭素原子を含む。これらのプロドラッグの調製を、当業者に十分知られている方法により行うことができる。
【０３７１】
本発明の化合物を、特に本明細書中に含まれる記載の観点から化学分野において十分知られている方法に類似した方法を含む合成経路により、合成することができる。出発物質は、一般的に、商業的供給源、例えばAldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, USA)から入手できるか、または当業者に十分知られている方法を用いて容易に調製される（例えば、一般的にLouis F. FieserおよびMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999編); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. TrostおよびIan Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編、Springer-Verlag, Berlin, Germany、補完を含む（またBeilsteinオンラインデータベースにより入手可能）に記載されている方法により調製される）。
【０３７２】
例示的目的のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物を合成するための可能性のある経路および重要な中間体を提供する。個別の反応ステップの一層詳細な記載のために、以下の例の章を参照。当業者は、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成することができることを、理解する。特定の出発物質および試薬を、反応スキーム中に示し、以下で討議するが、他の出発物質および試薬を容易に交換して、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法により調製された化合物の多くを、この開示の観点において、当業者に十分知られている慣用の方法を用いて、さらに改変することができる。
【０３７３】
分離および精製の慣用の方法および手法を用いて、本発明の化合物およびこれらと関連する種々の中間体を単離することができる。このような手法には、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、一般的な吸収剤、例えばシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（即ち液液）抽出手法が含まれ得る。
【０３７４】
また、当業者には明らかであろう反応スキームＩ〜ＸＶに示す合成経路のバリエーションを利用して、本発明の化合物を調製することもできる。たとえば、キノリンを調製する反応スキームＶＩＩまたはＶＩＩＩに示す合成経路を利用して、式ＸＶの化合物の代わりに式ＸＶＩＩＩの化合物またはその位置異性体を使ってナフチリジンを調製することが可能である。また、以下の例で説明する合成経路でも本発明の化合物を調製することができる。
【０３７５】
製剤組成物と生物活性
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物または塩を治療有効量で含む。
【０３７６】
「治療有効量」および「有効量」という用語は、サイトカイン誘導などの治療効果または予防効果、免疫修飾、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性を誘導できるだけの十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の製剤組成物に使用する活性化合物または塩の正確な量は、当該化合物またはその塩の物理的性質および化学的性質、キャリアの性質、意図した投与計画などの当業者間で周知のさまざまな要因によって変わるが、本発明の組成物には、被検体に対する化合物または塩の用量を１キログラムあたり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）から１キログラムあたり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラムあたり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から約５ｍｇ／ｋｇにできるだけの十分な活性成分を含むことを想定している。錠剤、薬用ドロップ、カプセル、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、多種多様な剤形を使用することができる。
【０３７７】
治療計画では、本発明の化合物または塩を単一の治療薬として投与することもできるし、あるいは、本発明の化合物または塩を互いに組み合わせて投与したり、別の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生剤、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどをはじめとする他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。
【０３７８】
後述する試験方法に従って行った実験で、本発明の化合物または塩が特定のサイトカインの産生を誘導または阻害することが明らかになっている。これらの結果から、本発明の化合物または塩が数多くの異なる方法で免疫反応を調整できる免疫反応調整剤として有用であり、さまざまな機能障害の治療に役立つものとなることが分かる。
【０３７９】
本発明の化合物または塩を投与することで産生を誘導できるサイトカインとしては一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）があげられる。本発明の化合物または塩によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２ならびに、多種多様な他のサイトカインがあげられる。サイトカインにはいくつか効果はあるが、上記のサイトカインおよび他のサイトカインは特にウイルスの産生や腫瘍細胞の成長を抑制することができ、これによって本発明の化合物または塩がウイルス性疾患や腫瘍性疾患の治療に有用なものとなる。したがって、本発明は、本発明の化合物または塩または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物でサイトカインの生合成を誘導する方法を提供するものである。当該化合物またはその塩または組成物を投与してサイトカインの生合成を誘導する動物は、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患などの後述するような疾患を持つものであってもよく、化合物または塩の投与によって治療を施すことができる場合がある。あるいは、化合物または塩の投与によって予防措置を施すことができるように、動物が疾患にかかる前にこの動物に化合物または塩を投与してもよい。
【０３８０】
サイトカインの産生を誘導する機能に加え、本発明の化合物または塩は、生得的免疫反応の他の局面にも影響をおよぼし得るものである。たとえば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されることがあるが、これはサイトカインの誘導によるものと考えられる効果のひとつである。また、本発明の化合物または塩は、マクロファージを付活し、これによって一酸化窒素の分泌が促進され、さらに多くのサイトカインが産生される。さらに、当該化合物またはその塩によって、Ｂリンパ球の増殖や分化が起こる場合もある。
【０３８１】
本発明の化合物または塩は、獲得免疫反応に対しても作用し得るものである。たとえば、当該化合物またはその塩を投与すると、ヘルパーＴ１型（ＴH１）サイトカインであるＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導されることがあり、またヘルパーＴ２型（ＴH２）サイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が阻害されることがある。
【０３８２】
本発明の化合物または塩を投与することで産生を阻害し得る他のサイトカインとして、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）がある。いくつかの効果はあるが、ＴＮＦ−α産生を阻害することで、動物でのＴＮＦ−αによる疾患を予防または治療することができるため、当該化合物またはその塩は、たとえば、自己免疫疾患の治療に役立つものとなる。したがって、本発明は、本発明の化合物または塩または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてＴＮＦ−αの生合成を阻害する方法を提供するものである。ＴＮＦ−αの生合成を阻害する目的で化合物または塩または組成物を投与する対象となる動物は、自己免疫疾患などの後述するような疾患を持つものであってもよく、当該化合物またはその塩の投与によって治療を施すことができる場合がある。あるいは、化合物または塩の投与によって予防措置を施すことができるように、動物が疾患にかかる前にこの動物に化合物または塩を投与してもよい。
【０３８３】
治療の予防または治療のどちらを目的としているかを問わず、また生得的な免疫または獲得免疫のどちらを対象としているかも問わず、当該化合物またはその塩または組成物は、単独で投与してもよいし、ワクチンアジュバントの場合のように１種または２種以上の活性成分と併用して投与してもよいものである。他の成分と一緒に投与する場合は、当該化合物またはその塩と他の成分を別々に投与してもよいし、溶液中などで一緒ではあるが独立して投与してもよいし、（ａ）共有結合した状態または（ｂ）コロイド懸濁液中など非共有結合で関連した(associated)状態など、一緒にかつ互いに関連した状態で投与してもよい。
【０３８４】
本願明細書にて特定するＩＲＭを治療薬として用いることのできる症状としては、下記の症状を含むがこれに限定されるものではない。
（ａ）アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶなど）、ポックスウイルス（バリオラまたはワクシニアなどのオルソポックスウイルスまたは伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（ライノウイルスまたはエンテロウイルスなど）、オルソミクソウイルス（インフルエンザウイルスなど）、パラミクソウイルス（パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）など）、コロナウイルス（ＳＡＲＳなど）、パポバウイルス（陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすパピローマウイルスなど）、ヘパドナウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスなど）、フラビウイルス（Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルスなど）またはレトロウイルス（ＨＩＶなどのレンチウイルスなど）への感染が原因で生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）Escherichia属、Enterobacter属、Salmonella属、Staphylococcus属、Shigella属、Listeria属、Aerobacter属、Helicobacter属、Klebsiella属、Proteus属、Pseudomonas属、Streptococcus属、Chlamydia属、Mycoplasma属、Pneumococcus属、Neisseria属、Clostridium属、Bacillus属、Corynebacterium属、Mycobacterium属、Campylobacter属、Vibrio属、Serratia属、Providencia属、Chromobacterium属、Brucella属、Yersinia属、Haemophilus属またはBordetella属の細菌への感染が原因で生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれに限定されるものではない真菌症、あるいは、マラリア、間質性肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染を含むがこれに限定されるものではない寄生虫症などの他の感染症、
（ｄ）上皮内癌、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病を含むがこれに限定されるものではない白血病、その他の癌などの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹などのＴH２によるアトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、
（ｇ）ケロイド形成や他のタイプの瘢痕（慢性創傷を含む創傷治癒の促進など）の阻害など、創傷修復に関連した疾患。
【０３８５】
さらに、本発明のＩＲＭ化合物または塩は、たとえば、生ウイルス、細菌、寄生虫の免疫原；不活化ウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌または細菌の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞性ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組み換えタンパク質；などの液性免疫反応および／または細胞性免疫反応のいずれかを引き起こす物質との兼ね合いで用いられる、また、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、伝染病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、アルツハイマー病との兼ね合いで用いられる、ワクチンアジュバントとして有用である場合がある。
【０３８６】
免疫機能不全のある個体では、特定のＩＲＭ本発明の化合物または塩が特に役立つことがある。たとえば、移植患者、癌患者、ＨＩＶ患者などで細胞性免疫の抑制後に起こる日和見感染および腫瘍の治療に特定の化合物または塩を利用できることがある。
【０３８７】
したがって、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患など、上記の疾患または疾患タイプのうち１種または２種以上を、動物においてその治療が必要な（その疾患がある）ときに、本発明の化合物または塩を治療有効量でその動物投与することによって、これを治療することができる。
【０３８８】
サイトカインの生合成を誘導または阻害するのに効果的な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などの１種または２種以上の細胞型に、当該サイトカインのバックグラウンドレベルよりも多い（誘導）または少ない（阻害）量で、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２などの１種または２種以上のサイトカインを産生させるのに十分な量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量が想定される。また、本発明によれば、本発明の化合物または塩または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法ならびに動物において腫瘍性疾患を治療する方法が得られる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物の場合と比較して、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルスの生成速度、死亡率など、ウイルス感染を示す１つまたは２つ以上の徴候が減少する量である。このような治療に有効な正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。腫瘍性の症状を治療するのに有効な化合物または塩の量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数を低減させる量である。ここでも正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量が想定される。
【０３８９】
本明細書中に特定的に記載した処方物および使用に加えて、本発明の化合物に適する他の処方物、使用、および投与装置は、例えば、国際公開WO 03/077944およびWO 02/036592、米国特許第6,245,776号、並びに米国特許公開第2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633、および2005/0009858号に記載されている。
【０３９０】
以下の例では、本発明の目的および利点をさらに説明するが、これらの例にあげる特定の物質およびその量ならびに、他の条件および詳細事項はいずれも、本発明を必要以上に限定すると解釈すべきものではない。
【０３９１】
例
ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系（Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USAから入手可能な自動モジュール高性能フラッシュ精製品）またはＡｎａｌｏｇｉｘ ＩＮＴＥＬＬＩＦＬＡＳＨフラッシュクロマトグラフィ系（ＩＦＣ）のいずれかで、フラッシュクロマトグラフィでのクロマトグラフィ精製を行った。例には、それぞれの精製に利用した溶離液をあげておく。クロマトフラフィによる分離では、溶媒混合物として８０：１８：２のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）を溶離液の極性成分として利用したケースがある。このような分離では、ＣＭＡを標記の比でクロロホルムと混合した。例１〜６では、ＦＬＡＳＨ ４０＋Ｍカートリッジ、ＦＬＡＳＨ ２５＋ＭカートリッジまたはＦＬＡＳＨ ６５Ｉシリカカートリッジのうちのいずれかを利用して、クロマトグラフ精製をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系で行った。
【０３９２】
例１〜４
パートＡ
エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩を、文献（Claisen,L.、Berichte、1909、42、59）に記載の手順で手に入れるか、以下の方法で調製することができる。シュウ酸ジエチル（１当量）と３−メチル−２−ブタノン（１当量）との溶液を、強く攪拌しながら滴下してｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１当量）のエタノール溶液に加えた。この添加に続いて、反応物を１時間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させたところ、エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩が得られた。
【０３９３】
パートＢ
エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩（２４．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の酢酸（１６０ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（３．５８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を３０分間の時間をかけて滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をジエチルエーテルと水との混合物に溶解させ、固体の重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムを加えて上記混合物のｐＨを８に調整した。水性層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ ６５Ｉカートリッジ、５０：５０の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、エチル５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２１．０ｇを固体で得た。
【０３９４】
パートＣ
下記の表のアルキル化剤（１．５当量）と、ナトリウムエトキシドをエタノールに入れた溶液（２１％、１．１当量）とを、エチル５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）をエタノール（１Ｍ）に入れた溶液に加え、窒素雰囲気下にて９０分から２時間、反応物を還流加熱した。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による分析を行ったところ、開始材料が存在することが分かった。ナトリウムエトキシド溶液（０．１〜０．３当量）をさらに加え、さらに３０分から２時間、反応物を還流加熱した。例３では、還流加熱する代わりに反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとに分けた。水性層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ ６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて８０：２０から５０：５０の比の範囲で溶出）し、アルキル化ピラゾールを黄色の油として得た。
【０３９５】
パートＤ
パートＣで得られた物質とメタノール（１〜２Ｍ）とが入ったParr社製の容器に、過剰な３０％水酸化アンモニウムを加えた。この容器を密閉し、反応物を１００℃で１２時間加熱し、３時間の時間をかけて自然に周囲温度まで冷ました後、０℃まで冷却した。形成された固体を濾過することにより単離し、水とヘキサンとで洗浄し、空気乾燥させて、以下に列挙するカルボキサミドを得た。
【０３９６】
例１：５−（２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを融点１４１〜１４２．５℃の白色の結晶として得た。
分析値：Ｃ11Ｈ19Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６３．１３；Ｈ，９．１５；Ｎ，２０．０８。実測値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，８．８９；Ｎ，２０．０１。
【０３９７】
例２：１−エチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを融点１２５〜１２６℃の白色の結晶として得た。
分析値：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６１．５１；Ｈ，８．７８；Ｎ，２１．５２。実測値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，８．８６；Ｎ，２１．５８。
【０３９８】
例３：反応終了時に、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系（ＦＬＡＳＨ ６５Ｉカートリッジ、酢酸エチル／メタノールを用いて９７：３から９５：５の比の範囲で溶出）でのクロマトグラフィで精製した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させ、１−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを融点１１８．５〜１１９．５℃の白色の結晶として得た。
分析値：Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５９．６５；Ｈ，８．３４；Ｎ，２３．１８。実測値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，８．６６；Ｎ，２３．２５。
【０３９９】
例４：反応終了時に、水を加えて生成物である１−ブチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを沈殿させ、これを融点１２２．５〜１２４℃の白色の結晶として単離した。
分析値：Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６４．５４；Ｈ，９．４８；Ｎ，１８．８２。実測値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，９．５２；Ｎ，１８．７７。
【０４００】
パートＥ
パートＤ（５〜１０ｇ、２８〜４５ｍｍｏｌ）で得られたカルボキサミドとオキシ塩化リン（２１〜３８ｍＬ）との混合物を９０℃で９０分間加熱した。続いて、この溶を氷水（２５０〜５００ｍＬ）に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを加えて混合物のｐＨを７〜８に調整した。この混合物をジクロロメタン（４×）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。
【０４０１】
パートＦ
酢酸カリウム（１．５当量）と臭素（１．１当量）とを、パートＥのカルボニトリルを酢酸（０．６Ｍ）に入れた溶液に加え、反応物を１５〜２４時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を無色になるまで攪拌した。酢酸を減圧除去し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を残渣に加えた。このようにして得られた溶液をジクロロメタン（４×）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた油をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ ６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて９８：２から６５：３５の比の範囲で溶出）し、油を得た。
例２では、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを真空下で結晶化させ、融点５０〜５１℃の白色の固体として得た。
分析値：Ｃ10Ｈ14Ｎ3Ｂｒとしての計算値Ｃ，４６．８９；Ｈ，５．５１；Ｎ，１６．４０。実測値：Ｃ，４６．９５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１６．７５。
【０４０２】
パートＧ
トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とを、パートＦで得られたカルボニトリル（１０．０ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸（１２．０ｍｍｏｌ、例２および３）または２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１２．０ｍｍｏｌ、例１および４）と、炭酸ナトリウム水溶液（例２および３の２Ｍを６ｍＬか、例１および４の２Ｍを１２ｍＬ）と、プロパノール（１７．５ｍＬ）と、水（３．５ｍＬ）との混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で１２から３３時間加熱した。例３および４では、追加でトリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ボロン酸を加えて、反応終了を促進した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷ました後、水とクロロホルムとに分けた。水性層をクロロホルムで抽出（３×）した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０４０３】
例２で得られた残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ジクロロメタン／酢酸エチルを用いて１００：０から８５：１５の比の範囲で溶出）した。例３で得られた残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて９９：１から９５：５の比の範囲で溶出）した。
【０４０４】
パートＨ
塩化アセチル（１．５当量）をエタノール（０．３Ｍ）に入れた溶液を１５分間攪拌し、パートＧで得られた物質に加え、窒素雰囲気下、３．５から１４時間反応物を還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７５：２５の比の範囲で溶出）し、続いてアセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を、６．６５Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥させ、以下に列挙する生成物を得た。
【０４０５】
例１：１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９９〜２００℃の白色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．３１；Ｈ，７．８５；Ｎ，１９．８４。実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，８．０３；Ｎ，１９．７８。
【０４０６】
例２：２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０８〜２０９℃の白色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，７１．３８；Ｈ，７．８３；Ｎ，２０．７９。
【０４０７】
例３：２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１３〜２１４℃の明るい桃色の結晶として得た。
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての計算値Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，７０．５９；Ｈ，７．１９；Ｎ，２２．０５。
【０４０８】
例４：２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１６５〜１６６℃の白色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．９４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，７２．８９；Ｈ，７．９９；Ｎ，１９．０８。
【０４０９】
【表１】
0005296526.tif 000110
【０４１０】
例５
１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【化１０９】
0005296526.tif 000111
パートＡ
文献に記載の手順(Huppatz, J. L., Aust. J. Chem., 1983, 36, 135-147)でエチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを入手できる。例１〜４のパートＤで説明した基本方法を用いて、エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドに変換した。
【０４１１】
パートＢ
例１〜４のパートＥで説明した方法を利用して、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）で処理し、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．９ｇを得た。少量をヘキサンから再結晶化させ、以下のデータを得た。
分析値：Ｃ6Ｈ7Ｎ3としての計算値Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．８２；Ｎ，３４．６９。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．７５；Ｎ，３４．４８。
【０４１２】
パートＣ
臭素（５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に入れた溶液を、酢酸カリウム（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを酢酸（５０ｍＬ）に入れた溶液に、滴下して加えた。この添加に続いて、反応物を３０分間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を無色になるまで攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を水と一緒に攪拌して固体を形成した。この固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、エタノールに続いてヘキサンを用いて再結晶化させ、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．５ｇを融点９２〜９４℃の無色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ6Ｈ6ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，３６．０３；Ｈ，３．０２；Ｎ，２１．０１。実測値：Ｃ，３６．０４；Ｈ，２．８６；Ｎ，２０．９９。
【０４１３】
パートＤ
トリフェニルホスフィン（２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物を、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．６００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸（０．７１９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを１．８ｍＬ）と、プロパノール（５．２５ｍＬ）と、水（１．１ｍＬ）との混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下で１００℃にて３時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。例１〜４のパートＧで説明したワークアップ作業に沿った。このようにして得られたオレンジ色の油をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、酢酸エチル／ヘキサンを用いて５０：５０から７５：２５の比の範囲で溶出）し、４−（２−アミノフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３７１ｍｇを淡い黄色の固体として得た。
【０４１４】
パートＥ
塩化アセチル（０．１５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍＬ）に入れた溶液を１５分間攪拌した。４−（２−アミノフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．２７０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下にて２時間、還流加熱した。沈殿物が形成された。この混合物を自然に周囲温度まで冷ました後、０℃まで冷却した。固体を濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩２８５ｍｇを融点＞２５０℃の白色の固体として得た。
分析値：Ｃ12Ｈ12Ｎ4・ＨＣｌとしての計算値Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．２７；Ｎ，２２．５３。実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，５．２３；Ｎ，２２．３４。
【０４１５】
例６
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド
【化１１０】
0005296526.tif 000112
パートＡ
４−メチル−４−ベンズアミド−２−ペンタノンを、文献(Scheuer, P. J.ら、J. Am. Chem. Soc., 1957, 22, 674-676)に記載の手順または以下の方法で入手することができる。メシチルオキシド（１９．６ｇ、０．２００ｍｏｌ）とベンゾニトリル（２２．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ）との混合物を０℃まで冷却した。濃硫酸（２０ｍＬ）を１０分間の時間をかけて２ｍＬずつ加えた。反応物を３５℃まで加熱したところ、反応温度が急激に５５℃まで上昇した。反応温度を１時間５０から５５℃の間に維持した。粘性の液体を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、混合物を９０分間攪拌した。形成された固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液のｐＨが中性になるまで水でもう一度洗浄し、窒素下で一晩乾燥させた。続いて、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）から再結晶化させ、４−メチル−４−ベンズアミド−２−ペンタノン１９．０ｇをベージュ色の針状結晶として得た。
【０４１６】
パートＢ
４−メチル−４−ベンズアミド−２−ペンタノン（１２．４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）とエチルジエトキシアセテート（１１．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）とをエタノール（４０ｍＬ）に入れた溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５．９８ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下にて３．５時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとに分けた。この水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−（６，６−ジエトキシ−１，１−ジメチル−３，５−ジオキソヘキシル）ベンズアミド１７．５ｇを茶色の油として得た。
【０４１７】
パートＣ
パートＢで得られた物質をエタノール（５６ｍＬ）に入れた溶液に、メチルヒドラジン（２．６０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を１０分間の時間をかけて加え、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ ６５Ｉカートリッジ、酢酸エチル／ヘキサンを用いて５０：５０から９０：１０の比の範囲で溶出）し、Ｎ−［１−（５−ジエトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド８．７４ｇを粘性の黄色の油として得た。
【０４１８】
パートＤ
Ｎ−［１−（５−ジエトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（８．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に入れた溶液に、塩酸（１Ｍを４０ｍＬ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とを加えた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過した。ヘキサンを加え、曇った混合物を冷蔵庫にて一晩保管した。結晶が形成され、これを濾過して２クロップ（ｃｒｏｐ）単離して、Ｎ−［１−（５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド５．２４ｇを融点１５０〜１５１℃の白色粉末として得た。
分析値：Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ2としての計算値Ｃ，６７．３５；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．７３。実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．８９；Ｎ，１４．７３。
【０４１９】
パートＥ
例１〜４のパートＦで説明した方法を利用して、Ｎ−［１−（５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（４．８７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を臭素化した。粗生成物を５０：５０ヘキサン／酢酸エチル（１４０ｍＬ）から再結晶化させ、この結晶をヘキサンで洗浄し、窒素下で２時間乾燥させて、Ｎ−［１−（４−ブロモ−５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド４．９１ｇを融点１５０〜１５１℃の白色の結晶として得た。
分析値：Ｃ16Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｂｒとしての計算値Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．５４。実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５４。
【０４２０】
パートＦ
例１〜４のパートＧで説明した方法を利用して、Ｎ−［１−（４−ブロモ−５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（３．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。反応物を４時間加熱した。生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、酢酸エチルと９９：１の酢酸エチル／メタノールとを用いて順次溶出）し、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド１．８１ｇをオレンジ色の固体として得た。
【０４２１】
パートＧ
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド（２．２８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に入れた溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１２ｇ、純度７７％の混合物として入手）（ｍＣＰＢＡ）を加え、反応物を周囲温度で４５分間攪拌した。ブラインと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とを加え、水性層を分離し、クロロホルムで抽出（６×）した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０４２２】
パートＨ
パートＧで得られた物質を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に入れた溶液に、窒素雰囲気下でトリクロロアセチルイソシアネート（７．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で９０分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１．５ｍＬ、メタノール中２５％）の溶液を加えた。反応物を２時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られた油をジクロロメタンと塩化ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をジクロロメタンで抽出（５×）し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた黄色の固体をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の比の範囲で溶出）し、アセトニトリルから２回（２３ｍＬ／ｇおよび１４ｍＬ／ｇ）再結晶化させた。これらの結晶６．６５Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド６８７ｍｇを融点１９４〜１９６℃のベージュ色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，７０．７６；Ｈ，６．２１；Ｎ，１８．７５。実測値：Ｃ，７０．５４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１８．８５。
【０４２３】
例７
２−ブチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１１】
0005296526.tif 000113
パートＡ
エチル２，４−ジオキソバレレート（２２．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１０ｍｍｏｌ）とをエタノール（１４０ｍＬ）に入れた溶液に、ブチルヒドラジンオキサレート（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を１５分間の時間をかけて加えた。このようにして得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌し、減圧濃縮した。ヘキサンを加え、不溶性の固体を濾過により除去した。ヘキサンを減圧除去し、残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて勾配８０：２０〜４５：５５で溶出）し、エチル１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１８．１ｇを淡い黄色の油として得た。
【０４２４】
パートＢ
例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、エチル１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．１ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に入れた溶液を、水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）で処理した。反応終了時、メタノールを減圧除去し、残りの溶液を冷蔵庫で冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した。固体（９ｇ）をヘキサン（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）から再結晶化させ、濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド６．９５ｇを融点１１３．５〜１１４．５℃の無色の板状結晶として得た。
分析値：Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５９．６５；Ｈ，８．３４；Ｎ，２３．１８。実測値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，８．２１；Ｎ，２３．２８。
【０４２５】
パートＣ
１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３４．０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃で２時間加熱した後、一晩かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（１１５ｍＬ）を加えた。この混合物をクロロホルムで抽出（３×）し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル６．５８ｇを淡い黄色の油として得た。
【０４２６】
パートＤ
例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６．５８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中にて酢酸カリウム（５７．２ｍｍｏｌ）および臭素（４１．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応によって、４−ブロモ−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル９．３ｇが無色の油として得られ、この油を放置したところ結晶化した。これらの結晶を精製せずに利用した。
【０４２７】
パートＥ
例１〜４のパートＧで説明した方法を改変して利用し、４−ブロモ−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）を５ｍｇ／ｍＬのトルエン（１．３ｍＬ）溶液として加えた。反応物を窒素下で１７時間加熱し、ワークアップ作業の前に同じようにして別途用意した生成物の混合物と合わせた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム：ＣＭＡを用いて勾配１００：０から８０：２０で溶出）し、４−（２−アミノフェニル）−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．１７ｇをオレンジ色の油として得た。少量（０．２１ｇ）の２−ブチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンもベージュ色の粉末として得られた。
【０４２８】
パートＦ
例１〜４のパートＨで説明した方法を用いて、塩化アセチル（１５ｍｍｏｌ）とエタノール（５０ｍＬ）とを合わせ、４−（２−アミノフェニル）−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１７ｇ）に加えた。反応物を１６時間加熱した。ワークアップ作業、クロマトグラフ精製、アセトニトリル（１９５ｍＬ／ｇ）からの再結晶化を行ったところ、２−ブチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン８７３ｍｇが融点２２０〜２２２℃の白色の針状結晶として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての計算値Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，６．９４；Ｎ，２２．１４。
【０４２９】
例８
２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１２】
0005296526.tif 000114
パートＡ
例１〜４のパートＡで説明したようにして調製した、エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩（４４．４ｇ、０．２００ｍｏｌ）を酢酸（２８０ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（４９．１ｇ、０．５００ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。この溶液を１０℃まで冷却し、反応温度を１０℃から１３．５℃に維持したままベンジルヒドラジン二塩酸塩（３９．０ｇ、０．２００ｍｏｌ）を１０分間の時間をかけて少しずつ加えた。反応物を６℃から１３．６℃で９０分間攪拌し、周囲温度まで自然に温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）とに分けた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（２×３００ｍＬ）し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート５６．６ｇをオイルオレンジ（ｏｉｌ ｏｒａｎｇｅ）として得た。この生成物には、エチル２−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１０ｍｏｌ％が含まれていた。
【０４３０】
パートＢ
例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、エチル１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に入れた溶液を、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）で処理した。反応物を１４時間加熱した。反応終了時、メタノールを減圧除去し、残りの溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。トルエンを２回加えて減圧除去し、残っている水分を取り除いた。ヘキサンを残渣に加えたところ、結晶が形成され、これを濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、一晩空気乾燥させて、１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド６．９３ｇを小さな乳白色の結晶として得た。
【０４３１】
パートＣ
１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６．７７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１９ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で９０分間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。反応物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（６４ｍＬ）を加えた。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×１５０ｍＬ）し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル６．２８ｇを淡いオレンジ色の油として得た。
【０４３２】
パートＤ
例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、酢酸（５２ｍＬ）中、酢酸カリウム（３．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）および臭素（４．６１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６．２８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を処理した。クロマトグラフ精製（ヘキサン／酢酸エチルを用いて勾配９５：５から７０：３０で溶出）後、４−ブロモ−１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．８ｇが開始材料１１ｍｏｌ％を含有する無色の油として得られた。
【０４３３】
パートＥ
例１〜４のパートＧで説明した方法を利用して、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の存在下、４−ブロモ−１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。生成物である４−２（−アミノフェニル）−１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを精製せずに利用した。
【０４３４】
パートＦ
パートＥで得られた物質を例１〜４のパートＨで説明した方法で処理した。ワークアップ作業ならびにクロマトグラフ精製（クロロホルム／ＣＭＡを用いて勾配９７：３から８７：１３で溶出）を行ったところ、生成物１．８１ｇがベージュ色の固体として得られた。一部（０．６３ｇ）をアセトニトリルから再結晶化させ（２８．６ｍＬ／ｇ）、濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６５℃の真空オーブン中にて３６時間乾燥させて、２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン５５９ｍｇを、融点１９４〜１９６℃の大きなベージュ色の針状結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７６．３３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．９６。実測値：Ｃ，７６．０３；Ｈ，６．８４；Ｎ，１６．９７。
【０４３５】
例９
１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１３】
0005296526.tif 000115
臭化水素（酢酸中、３０重量％を１０ｍＬ）と２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）とを、テフロン（登録商標）で内張をしたParr社製の容器内で合わせ、１５０℃で２４時間加熱した後、５時間かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応物を濾過して固体を取り除き、濾液に５０％水酸化ナトリウムと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とを加えてｐＨを７に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、空気乾燥させた。固体をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて勾配８０：２０〜４０：６０で溶出）した後、アセトニトリル（１９ｍＬ／ｇ）および少量のメタノールから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６５℃の真空オーブン中にて３６時間乾燥させて、１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１３９ｍｇを融点２４８〜２４９℃の小さな淡いオレンジ色の針状結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4・０．１７ＣＨ3ＯＨ・０．１６Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６８．４５；Ｈ，６．８９；Ｎ，２２．５３。実測値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，６．８７；Ｎ，２２．５３。
【０４３６】
例１０
１−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１４】
0005296526.tif 000116
パートＡ
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（６６．６４ｇ、０．６９３ｍｏｌ）を、２０分間の時間をかけてエタノール（４５０ｍＬ）に加えた。すべての固体が溶解したら、シュウ酸ジエチル（１０１．２８ｇ、０．６９３ｍｏｌ）と２−ブタノン（５０．０ｇ、０．６９３ｍｏｌ）との混合物を１２分間の時間をかけて加えた。反応物を周囲温度で１．５時間攪拌した後、次のステップで利用した。
【０４３７】
パートＢ
パートＡで得られた溶液を氷酢酸（１１５ｍＬ）で処理した後、０℃まで冷却した。メチルヒドラジン（３６．５ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を２０分間の時間をかけてゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×４００ｍＬ）した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油１００ｇを得た。この油の半分をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて勾配１００：０から０：１００で溶出）し、エチル５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート６．５３ｇを黄色の油として得た。
【０４３８】
パートＣ
エチル５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０％を２８ｍＬ）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄して、５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２．６０ｇを融点１７０〜１７２℃の白色の固体として得た。
分析値：Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５４．８９；Ｈ，７．２４；Ｎ，２７．４３。実測値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，７．５６；Ｎ，２７．５８。
この生成物を同じようにして別途用意した物質と混合した。
【０４３９】
パートＤ
例８のパートＣで説明した方法で、５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）で処理して、５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．６８ｇを黄色の油として得た。
【０４４０】
パートＥ
例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、酢酸（２５ｍＬ）中、酢酸カリウム（２．９１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および臭素（３．１６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）で５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．６８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を処理した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出を行い、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体３．８ｇを得た。この固体少量をエタノールから再結晶化させ、４−ブロモ−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを、融点７２〜７４℃の長い白色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ7Ｈ8ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，３９．２８；Ｈ，３．７７；Ｎ，１９．６３。実測値：Ｃ，３９．２６；Ｈ，３．５５；Ｎ，１９．６３。
【０４４１】
パートＦ
例１〜４のパートＧで説明した方法を改変して利用し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１１．６ｍＬ）の存在下、４−ブロモ−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．６５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とをカップリングした。反応終了時、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。水性相を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（２×）し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、４−（２−アミノフェニル）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと１−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンとの混合物を得た。
【０４４２】
パートＧ
エタノール（１２ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（０．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を自然に周囲温度まで温め、３０分間攪拌した。パートＦで得られた物質をエタノール（５ｍＬ）に入れた懸濁液を加え、この混合物を４時間還流加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物があったため、これを濾過することにより単離し、同じようにして別途用意した物質と合わせた。クロロホルム（４ｍＬ）と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とを加え、この混合物を６時間攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷水と冷ヘキサンで順次洗浄し、６０℃の真空オーブンで乾燥させて、１−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．８５ｇを融点２５７〜２５９℃の白色の固体として得た。
分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ4・０．２Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．９２；Ｈ，６．３１；Ｎ，２４．３７。実測値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，６．４０；Ｎ，２４．７６。
【０４４３】
例１１
１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１５】
0005296526.tif 000117
パートＡ
例１０のパートＡで説明したようにして調製したエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（約０．３４５ｍｏｌ）を氷酢酸（３５０ｍＬ）に入れた溶液を、０℃まで冷却した。エチルヒドラジンオキサレート（４１．４３ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を２０分間の時間をかけて加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、２０時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整し、クロロホルムを加えた。この混合物を濾過して固体を取り除いた。水性の濾液をクロロホルムで抽出（３×）し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、エチル１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２９．４ｇをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０４４４】
パートＢ
エチル１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２９．４ｇ、０．１５０ｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０％を１５０ｍＬ）との混合物を周囲温度で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）での分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かった。よって、反応物を加圧容器に入れて１２５℃で１４時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、０℃まで冷却した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄して、１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド８．３ｇを融点１２９〜１３１℃の白色の固体として得た。
分析値：Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５７．４７；Ｈ，７．８４；Ｎ，２５．１３。実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，８．０４；Ｎ，２５．４３。
【０４４５】
パートＣ
例７のパートＣで説明した方法で、１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．３ｇ、０．０５０ｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３５ｍＬ）で処理した。反応物を２．５時間加熱し、１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．６ｇを黄色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０４４６】
パートＤ
例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、酢酸（６０ｍＬ）中、酢酸カリウム（７．３０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および臭素（７．９２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）で、パートＣで得られた物質を処理した。臭素を加えている間、反応物を氷浴中にて冷却した。添加後、反応物を周囲温度で３日間にわたって攪拌した。クロロホルムでの抽出（３×１００ｍＬ）を行い、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、４−ブロモ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル９．４ｇをオレンジ色の油として得て、これをオレンジ色の固体として結晶化させた。生成物を精製せずに利用した。
【０４４７】
パートＥ
例１０のパートＦで説明した方法で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の存在下、４−ブロモ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（５．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。生成物である４−（２−アミノフェニル）−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを精製せずに利用した。
【０４４８】
パートＦ
例１０のパートＧで説明した方法を改変して、塩化アセチル（２．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に入れた溶液に、パートＥで得られた物質を加えた。反応物を６時間還流加熱した後、８１℃で一晩加熱した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（クロロホルム／ＣＭＡの勾配を用いて溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させた。これらの結晶を活性炭の存在下にてアセトニトリル中にて２回加熱し、これを高温濾過により取り除き、再結晶化させ、１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４０ｇを融点２３４〜２３６℃の乳白色の結晶性固体として得た。
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4としての計算値Ｃ，６９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，２３．３１。実測値：Ｃ，６９．９３；Ｈ，７．０３；Ｎ，２３．６１。
【０４４９】
例１２
２−エチル−１−（２−メタンスルホニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１６】
0005296526.tif 000118
パートＡ
例１０のパートＡで説明した方法で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をエタノール（９７ｍＬ）に入れた溶液に、シュウ酸ジエチル（１９．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）と４−メチルチオ−２−ブタノン（１６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）とを加えた。
【０４５０】
パートＢ
パートＡで得られた溶液に、酢酸（３８ｍＬ）と酢酸カリウム（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）とを順次加えた。このようにして得られた懸濁液を０℃まで冷却し、エチルヒドラジンオキサレート（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を強く攪拌しながら１０分間の時間をかけて加えた。反応物を０℃で１５分間、周囲温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて残渣のｐＨを９に調整し、水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出（２×１００ｍＬ）し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた暗色の油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）し、エチル１−エチル−５−（２−メチルスルファニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート８．８ｇをオレンジ色の油として得た。
【０４５１】
パートＣ
エチル１−エチル−５−（２−メチルスルファニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間の時間をかけてｍＣＰＢＡ（１７．９ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、純度約７０％）を少しずつ加えた。次にこの反応物を周囲温度で２０分間攪拌し、クロロホルム（１００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（酢酸エチルで溶出）し、エチル１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４．６ｇを白色の固体として得た。
【０４５２】
パートＤ
例１０のパートＣで説明した方法を利用して、エチル１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）で処理した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３．０ｇを白色粉末として得て、これを同じようにして別途得た物質と混合した。
【０４５３】
パートＥ
例１〜４のパートＥで説明した方法を改変して利用し、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．４６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理した。反応物を２．５時間加熱した。水酸化アンモニウム（２８％を３５ｍＬ）を添加すると、沈殿物が形成された。この混合物を３０分間攪拌し、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．１ｇを白色粉末として得た。
【０４５４】
パートＦ
例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して利用し、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を酢酸（２７ｍＬ）に入れた溶液を酢酸カリウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および臭素（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２０分間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えたところ、沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの２：１混合物２．４ｇを得て、これを精製せずに利用した。
【０４５５】
パートＧ
例１〜４のパートＧで説明した方法を改変して、パートＦで得られた物質と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）と、水（３ｍＬ）と、ｎ−プロパノール（１４ｍＬ）との混合物にトリフェニルホスフィン（６．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７５ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）とを加えた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分け、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出してワークアップ作業を実施した。ワークアップ作業に続いて、粗生成物混合物を酢酸エチルで微粉末化し、白色の固体を濾過により取り除いた。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（９０：１０ジクロロメタン／メタノールで溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６０℃で２０時間真空乾燥させて、２−エチル−１−（２−メタンスルホニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０５ｇを融点２２０〜２２２℃の淡い黄色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５５．８０；Ｈ，５．７７；Ｎ，１７．３５。実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．６０；Ｎ，１７．４１。
【０４５６】
例１３
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化１１７】
0005296526.tif 000119
例３で説明したようにして調製した２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に入れた溶液を酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で処理し、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２４時間振盪した。反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、セライト(CELITE)濾過材の層を用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に水酸化アンモニウムを加えてｐＨを１２に調整し、２０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート０．３ｇを融点２０４〜２０６℃の白色粉末として得た。
分析値：Ｃ15Ｈ22Ｎ4・０．７６ＣＦ3ＣＯＯＨとしての計算値Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．６５；Ｎ，１６．２４。実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，７．０４；Ｎ，１６．２３。
【０４５７】
例１４
１，２−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１８】
0005296526.tif 000120
例１３で説明した方法を改変して利用し、例５で説明したようにして調製した１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を還元した。ワークアップ作業の間、濾液からの残渣を６Ｍの塩酸に懸濁させ、３０分間攪拌した。この懸濁液に５０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１３に調整した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、空気乾燥させ、アセトニトリルから再結晶化させ、１，２−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．７４ｇを融点２５８〜２５９℃の乳白色の固体として得た。
分析値：Ｃ12Ｈ16Ｎ4・０．１Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．０９；Ｈ，７．４９；Ｎ，２５．６９。実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，７．５２；Ｎ，２５．５１。
【０４５８】
例１５
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化１１９】
0005296526.tif 000121
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメートを、文献に記載の手順(Moraczewski, A. L. et al, J. Org. Chem., 1998, 63, 7258)から入手するか、あるいは以下の方法で調製することができる。窒素雰囲気下で、２−アミノピリジン（１０．６１ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフランに入れた１．０Ｍの溶液を２２５ｍＬ）を２０分間の時間をかけて加えた。この溶液を１５分間攪拌した後、０℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４．６０ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加え、反応物をゆっくりと自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と０．１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、０．１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、８０：２０ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメート１７．４３ｇを白色の固体として得た。
【０４５９】
パートＢ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメート（１５．７１ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、２５．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れた溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに入れた２．５Ｍの溶液を８１ｍＬ）を２０分間の時間をかけて滴下して加えた。この溶液を１０分間攪拌した後、添加用漏斗を別のＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいだ。この溶液を−６℃まで温め、２時間攪拌し、再度−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（５７．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を１０分間の時間をかけて加えた。このようにして得られた溶液を０℃まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。黄色の固体が形成され、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）と一緒に攪拌し、濾過することにより単離し、ジエチルエーテルおよび水で洗浄し、一晩空気乾燥させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸を黄色の固体として得た。
【０４６０】
パートＣ
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（７．２ｇ）と塩化水素（エタノール中４Ｍ）の溶液を２０分間還流加熱した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸留除去した。このようにして得られた油を水に溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整した。このようにして得られた溶液を容量が２０ｍＬになるまで減圧濃縮した。
【０４６１】
パートＤ
例３で説明したようにして調製した４−ブロモ−１−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、固体炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（２５ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを、パートＣで得られた溶液に加え、反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で６．５時間加熱した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを加え、反応物を１００℃で一晩加熱した。例１〜４のパートＧで説明したワークアップ作業に沿った。粗生成物を半固体として得て、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと一緒に攪拌して固体を形成し、これを濾過することにより単離した。固体をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ（アセトン／メタノールを用いて勾配９９：１から８５：１で溶出）した。このようにして得られた固体（４５０ｍｇ）を高温のアセトニトリル（１０ｍＬ）で微粉末化し、０℃まで冷却し、濾過することにより単離し、空気乾燥させて、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン３６５ｍｇを融点＞２５０℃の白色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ14Ｈ17Ｎ5・０．４Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６４．０５；Ｈ，６．８３；Ｎ，２６．６８。実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，７．２７；Ｎ，２６．７０。
【０４６２】
例１６
２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化１２０】
0005296526.tif 000122
例１５のパートＡおよびＢで説明したようにして調製した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（３．３１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた溶液に塩酸（１Ｍを１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。固体の炭酸ナトリウム（２．６９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた後、例２で説明したようにして調製した４−ブロモ−１−エチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．７８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（４ｍＬ）に入れた溶液を加えた。トリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱気し、窒素を３回バックフィルし、５分間攪拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を温めたトルエン（０．５ｍＬ）に入れた溶液を加えた。反応物を２回脱気し、窒素をバックフィルした後、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かったため、追加でトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を２回脱気し、３日間の還流加熱時に(at heated at reflux)窒素をバックフィルした。１−プロパノールを減圧除去し、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた。このようにして得られた溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。例１５で説明したようにして粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製した。このようにして得られた固体（２００ｍｇ）を高温濾過後にアセトニトリル（２０ｍＬ）から再結晶化させ、濾過することにより単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン０．１７ｇを融点２７３〜２７６℃の乳白色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ15Ｈ19Ｎ5としての計算値Ｃ，６６．８９；Ｈ，７．１１；Ｎ，２６．００。実測値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．９４；Ｎ，２６．３４。
【０４６３】
例１７
１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化１２１】
0005296526.tif 000123
例１６で説明した方法を改変して利用し、１−プロパノール（１０ｍＬ）に入れた２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（１１．３３ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍを１２ｍＬ）で処理した後、炭酸ナトリウム（１．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（５ｍＬ）に入れた４−ブロモ−５−（２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．５３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、例１で説明したようにして調製）、トリフェニルホスフィン（４４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（０．２５ｍＬ）に入れた酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。一晩加熱したところ、反応が終了した。ワークアップ作業と精製を行った後、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン０．１８ｇが融点２５７〜２６０℃の乳白色の針状結晶として得られた。
分析値：Ｃ16Ｈ21Ｎ5としての計算値Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．４７；Ｎ，２４．７１。実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．５９；Ｎ，２４．５２。
【０４６４】
例１８
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化１２２】
0005296526.tif 000124
例１６で説明した方法を改変して利用し、１−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（２．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍを１５ｍＬ）で処理した後、炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（４ｍＬ）に入れた４−ブロモ−１−ブチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．９１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、例４で説明したようにして調製）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。二晩加熱したところ反応が終了したため、それ以上試薬を加えることはしなかった。ワークアップ作業と精製を行った後、粗固体をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７５：２５の勾配で溶出）して明るい黄色の固体０．４８ｇを得、これを例１６で説明したようにして再結晶化させて単離して、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン０．２９ｇを融点２１９〜２２２℃の乳白色の針状結晶として得た。
分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5としての計算値Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．８０；Ｎ，２３．５５。実測値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，８．０５；Ｎ，２３．８８。
【０４６５】
例１９
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２３】
0005296526.tif 000125
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３９．０ｇ、０．４０６ｍｏｌ）とエタノール（１３５ｍＬ）との混合物を３０分間攪拌した。固体の大半が溶解された。シュウ酸ジエチル（２５．６ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）および６−クロロ−２−ヘキサノン（２５．６ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に入れた溶液を２０分間の時間をかけて加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸カリウム（２８．０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）と酢酸（２Ｍを９５ｍＬ）とを順次加えた。反応物を０℃まで冷却し、エチルヒドラジンオキサレート（３１．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、２時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、このようにして得られた溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０４６６】
パートＢ
パートＡで得られた物質に、酢酸カリウム（９２．６ｇ、９４３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９４３ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて９０℃で４時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水を加え、このようにして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄（３×）し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル５−（４−アセトキシブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得て、これを精製せずに利用した。
【０４６７】
パートＣ
例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、パートＢで得られた物質をメタノール（１５０ｍＬ）に入れた溶液を水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）で処理した。反応物を１２５℃で一晩加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。メタノールおよび若干の水を減圧除去し、残りの溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−エチル−５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１８．０ｇを暗色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０４６８】
パートＤ
例１〜４のパートＥで説明した方法を改変して利用し、１−エチル−５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８．２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）で処理した。反応物を３時間加熱した上で０℃まで冷却し、氷水に注いだ。混合物に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルの層に通し（まずクロロホルムで溶出した後、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１０．８ｇを暗色の油として得た。
【０４６９】
パートＥ
酢酸（１０２ｍＬ）中、酢酸カリウム（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および臭素（２．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１０．８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を処理し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。酢酸を減圧除去し、残渣を水とクロロホルムとに分けた。混合物に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた黄色の油をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ヘキサン／酢酸エチルを用いて９５：５から５０：５０の勾配で溶出）し、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０４７０】
パートＦ
２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．８８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（６．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（１８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（１１６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）とを、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応混合物に窒素の気泡を送った後、反応物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物をシリカゲルの層に通して濾過（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）した。濾液を減圧濃縮し、このようにして得られた溶液にエタノール（３６ｍＬ）に溶解させた。塩化水素（エタノール中４Ｍ溶液を５．４ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。この混合物をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した。このようにして得られた暗色の半固体をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１７５ｍｇを黄褐色の固体として得た。
分析値：Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4としての計算値Ｃ，６３．４７；Ｈ，６．３２；Ｎ，１８．５０。実測値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，６．５８；Ｎ，１８．３８。
【０４７１】
例２０
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【化１２４】
0005296526.tif 000126
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、例１９で説明したようにして調製）とヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応物を８０℃で１時間、９０℃で３時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、氷水（７０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過して取り除き、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。水性層に２４時間の時間をかけて沈殿物を形成し、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド２００ｍｇを融点１９２〜１９４℃の黄褐色の結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，５６．４９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１９．３７。実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．５６；Ｎ，１９．２４。
【０４７２】
例２１
４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【化１２５】
0005296526.tif 000127
パートＡ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、例１９のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製）に、酢酸カリウム（１．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（２５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１７ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水を加え、このようにして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて９０：１０から６０：４０の勾配で溶出）し、４−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸ブチル０．８６ｇを得た。
【０４７３】
パートＢ
４−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸ブチル（０．８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（７１０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４．１ｍＬ）と、ｎ−プロパノール（４．８ｍＬ）と、水（１ｍＬ）とを加え、フラスコを脱気して窒素を５回バックフィルした上で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して窒素を３回バックフィルした後、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かった。追加でトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、固体の炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、反応物を３時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。反応物をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた暗色の油にメタノール（１０ｍＬ）とナトリウムメトキシド（４７％メタノール溶液を２．２ｍＬ）とを加えた。反応物を３時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７５：２５の勾配で溶出）し、油を得た。この油をアセトニトリルから結晶化させ、アセトニトリルから再結晶化させ、４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール２５０ｍｇを融点１５９〜１６０℃の金色の結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６７．５８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１９．８０。
【０４７４】
例２２
２−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン
【化１２６】
0005296526.tif 000128
パートＡ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、例１９のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製）に、カリウムフタルイミド（９５４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で４５分間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水（５０ｍＬ）を加え、このようにして得られた混合物を０℃で攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、クロロホルムに溶解させた。このようにして得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）での分析を行ったところ、開始材料が存在していた。固体を、カリウムフタルイミド（１．２７ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍＬ）とで処理し、９０℃で３時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、このようにして得られた固体を濾過することにより単離して、４−ブロモ−１−エチル−５−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル０．９７ｇを灰色の結晶性固体として得た。
【０４７５】
パートＢ
例１９のパートＦで説明した方法で、４−ブロモ−１−エチル−５−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．９７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（８３９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（１２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とで処理した。反応物を２４時間加熱した。精製と再結晶化を行ったところ、２−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン０．１５７ｇが融点２１６〜２１７℃の茶色の結晶として得られた。
分析値：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６９．７２；Ｈ，５．６１；Ｎ，１６．９４。実測値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，５．８９；Ｎ，１６．９４。
【０４７６】
例２３
１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド
【化１２７】
0005296526.tif 000129
パートＡ
文献Eriksら、J. Med. Chem., 1992, 35, 3239-3246に記載の手順で４−フタルイミド−２−ブタノンを得た。エタノール（１６０ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２０．７５ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を１２分間の時間をかけて加えた。すべての固体が溶解したら、シュウ酸ジエチル（３１．５５ｇ、０．２１６ｍｏｌ）と４−フタルイミド−２−ブタノン（４６．９ｇ、０．２１６ｍｏｌ）の懸濁液とを順次加えた。反応物を周囲温度で２．５時間攪拌した。沈殿物が存在したため、これを濾過することにより単離して、エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩３７．４ｇを明るいオレンジ色の固体として得た。
【０４７７】
パートＢ
例１１のパートＡで説明した方法を改変した方法に従った。エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩（３７．６４ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を氷酢酸（１６０Ｌ）に入れた溶液を１０℃まで冷却した上で、エチルヒドラジンオキサレート（１６．５２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を加えた。この添加時、反応温度を９から１１℃に維持した。２時間以内で反応が終了した。粗生成物である赤みを帯びたオレンジ色の油をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で処理して固体を形成し、これを濾過することにより単離して、エチル１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２６．５ｇを黄褐色の固体として得た。
【０４７８】
パートＣ
エチル１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍを２０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）に入れた溶液を１０５℃で１４．５時間加熱した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが明らかになった。反応物を１１５℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷ました。反応物を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、濾過漏斗内にて１．５時間乾燥させて、白色の固体７．６４ｇを得た。この白色の固体にトルエン（４０ｍＬ）と塩化チオニル（２０ｍＬ）とを加え、この混合物を１１５℃で４０分間加熱し、周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。トルエンを加え、減圧除去した。残渣にジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、このようにして得られた溶液を０℃まで冷却した。濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が形成された。反応物を５分間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、得られた固体を水で２回洗浄し、濾過漏斗で乾燥させた。固体を同じようにして別途用意した物質と合わせ、エタノール（４５ｍＬ／ｇ）から再結晶化させ、１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド８．５ｇを得た。
【０４７９】
パートＤ
１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２０ｍＬ）とをトルエン（４０ｍＬ）に入れた溶液を５時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした。クロロホルムでの抽出（４×）時に水性層を分離し、合わせた有機画分をブラインで洗浄した。ブラインをクロロホルムで抽出した（４×）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物（８．０８ｇ）をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から８０：２０の勾配で溶出）し、１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．７３ｇを白色の固体として得た。
【０４８０】
パートＥ
１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７．７３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３７．５ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（３．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（５．８８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１４時間攪拌した。沈殿物が存在していた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを減圧除去した。水（５００ｍＬ）を攪拌しながら加え、このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、濾過漏斗で乾燥させて、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０４８１】
パートＦ
４−ブロモ−１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６．３５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をエタノールに入れた溶液に、水和ヒドラジン（４．２６ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られる白色の固体をトルエンで２回処理し、減圧濃縮した。合わせた固体を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（３０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、追加でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５分間攪拌し、０℃まで冷却した。水（３５０ｍＬ）を加えたところ沈殿物が形成され、この混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて勾配６０：４０〜４０：６０で溶出）し、［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート５．７３ｇを白色の固体として得た。
【０４８２】
パートＧ
文献Rocca, P.ら、Tetrahedron, 1993, 49, 49-64に記載の手順で２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（２−ピバロイルアミノベンゼン）ボロン酸としても知られている）を調製した。例１〜４のパートＧで説明した方法を利用して、［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）と（２−ピバロイルアミノベンゼン）ボロン酸（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）とを、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）の存在下で、カップリングした。反応物を９時間加熱した後、追加で酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１５時間加熱した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて７０：３０から３５：６５の勾配で溶出）し、少量の［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートおよび［２−（５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを含有するｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート４．３５ｇを得た。
【０４８３】
パートＨ
パートＧで得られた物質をエタノール（５０ｍＬ）に入れた溶液をｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて１００℃で３．５時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、エタノールを減圧除去した。残渣をクロロホルムとブラインとに分けた。水性層を分離し、クロロホルムで抽出した（４×）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて９５：５から６０：４０の勾配で溶出）し、２−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート１．７１ｇを少量のヘキサンを含有する白色の固体として得た。
【０４８４】
パートＩ
２−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．７１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた懸濁液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を５ｍＬ）を加え、反応物を１時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。沈殿物を形成し、反応混合物を０℃まで冷却した。固体を濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド１．５２１ｇを得た。
【０４８５】
例２３〜３３
クロロホルム（１ｍＬ）に１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）とを入れた試験管に、下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で４時間振盪し、一晩放置した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。
【０４８６】
Waters FractionLynx自動精製システムを利用したプレパラティブ高速液体クロマトグラフィ（ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）で、化合物を精製した。ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ画分をMicromassＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳで分析し、適切な画分を合わせ、遠心蒸発によって所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＢｏｎｕｓＲＰ、２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、５ミクロン粒度；５〜９５％Ｂの非線形勾配溶出（ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）；質量選択トリガ(mass-selective triggering)による画分回収。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０４８７】
【表２】
0005296526.tif 000130
【０４８８】
【表３】
0005296526.tif 000131
【０４８９】
例３４
１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２８】
0005296526.tif 000132
トリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３．８９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（例５のパートＡ〜Ｃで説明したようにして調製、３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とを、フラスコに入れた。１−プロパノール（２２ｍＬ）を加えた後、フラスコを真空下におき、窒素を３回バックフィルした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを２２．５ｍＬ）と水（４．４ｍＬ）とを加えた。反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩加熱した。追加で２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（約１０ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で８時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。反応混合物をジクロロメタンと水とに分けた。有機層を減圧濃縮し、粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、減圧濃縮したところ、固体が形成された。この固体にヘキサンを加え、これを濾過することにより単離し、アセトニトリルから結晶化させ、１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．６３７ｇを融点＞２５０℃の白色の針状結晶として得た。
【０４９０】
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ12Ｈ12Ｎ4・０．１９Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．８３；Ｈ，５．７９；Ｎ，２５．９８。実測値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．６４；Ｎ，２６．０２。
【０４９１】
例３５
２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２９】
0005296526.tif 000133
パートＡ
エチルアセトピルベート（５０．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）をエタノールに入れた１１℃の溶液に、内部の温度が１４℃を超えないようにしてエチルヒドラジンオキサレート（２３．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物を減圧濃縮し、２Ｍの炭酸ナトリウムを加えて混合物のｐＨを９に調整した。この混合物を分液漏斗に移した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（３×６００ｍＬ）した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２８．９４ｇをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに次の反応に利用した。
【０４９２】
パートＢ
パートＡで調製した物質（２８．９４ｇ）と濃水酸化アンモニウム（２７５ｍＬ）との混合物を加圧容器に入れ、１２５℃で２日間加熱した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離したが、そこには上記物質の混合物が含まれることが明らかになった。濾液を０℃で３０分間攪拌して白色の固体を形成した。この固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させて、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１０．２２ｇを白色の固体として得た。
【０４９３】
パートＣ
例８のパートＣで説明した方法で、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４１ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、１〜２１％酢酸エチル／ヘキサンに続いてクロロホルム中２〜２５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル８．１７ｇを無色透明の結晶として得た。
【０４９４】
パートＤ
例１〜４のパートＦで説明した基本方法に従って、氷酢酸（４３ｍＬ）中、酢酸カリウム（４．９３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および臭素（３．８７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．９８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を処理した。ここでは、ワークアップでの抽出の際にジクロロメタンの代わりにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた。有機層を合わせ、減圧濃縮して、４−ブロモ−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た、
分析値：Ｃ7Ｈ8ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，３９．２８；Ｈ，３．７７；Ｎ，１９．６３。実測値：Ｃ，３９．３０；Ｈ，３．６０；Ｎ，１９．７７。
【０４９５】
パートＥ
例３４で説明した基本手順で、４−ブロモ−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３．６４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、水（４．４ｍＬ）で処理した。反応時間は約１８時間であり、追加で試薬を加えることはしなかった。粗生成物の混合物を精製せずに次のステップに利用した。
【０４９６】
パートＦ
例１０のパートＧで説明した方法を改変し、エタノール（２１ｍＬ）に塩化アセチル（１．６５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えて生成したエタノール性ＨＣｌ溶液を、パートＥで得られた物質に加えた。反応物を還流加熱した後、８１℃で一晩加熱した。この反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、白色の固体を濾過することにより単離し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液中にて攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、分液漏斗にてクロロホルムで２回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた明るい茶色の固体をアセトニトリルから再結晶化させ、単離して、２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．５６４ｇを融点２１７．０〜２１８．０℃の乳白色粉末として得た。
【０４９７】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ4としての計算値Ｃ，６９．００；Ｈ，６．２４；Ｎ，２４．７６。実測値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，６．２１；Ｎ，２４．８１。
【０４９８】
例３６
２−ベンジル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３０】
0005296526.tif 000134
パートＡ
エチルアセトピルベート（１００．０ｇ、０．６３２ｍｏｌ）と酢酸カリウム（１５５．１ｇ、１．５８ｍｏｌ）とを氷酢酸（１．０４４Ｌ）に入れた１２℃の溶液に、内部温度が１６℃を超えないようにしてベンジルヒドラジン二塩酸塩（１２３．３ｇ、０．６３２ｍｏｌ）をバッチで加えた。冷却浴を取り除き反応物を周囲温度で一晩攪拌しておいた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮してオレンジ色の油を得、これにｐＨが９になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（３×１Ｌ）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、わずかに不純なエチル１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１０２．５ｇを得た。
【０４９９】
パートＢ
エチル１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５７．５７ｇ、０．２３６ｍｏｌ）と、濃水酸化アンモニウム（１１４ｍＬ）と、メタノール（１１４ｍＬ）との混合物を、加圧容器内で１２５℃で３９時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器を氷浴中に入れ、沈殿物が形成されるまで反応溶液を３０分間攪拌した。この沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２８．２２ｇを得た。
【０５００】
パートＣ
例８のパートＣで説明した基本方法で、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８．２２ｇ、０．１３１ｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１１２ｍＬ）で処理した。この混合物を９０℃で３時間加熱した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中１〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．３８ｇを白色の固体として得た。
【０５０１】
パートＤ
例１〜４のパートＦで説明した方法で、氷酢酸（４８ｍＬ）中、酢酸カリウム（２．３５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と臭素（３．０１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）で１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．３８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を処理した。ワークアップにて２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−ベンジル−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル４．４９ｇを得た。
分析値：Ｃ12Ｈ10ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，５２．２０；Ｈ，３．６５；Ｎ，１５．２２。実測値：Ｃ，５１．９８；Ｈ，３．４５；Ｎ，１５．２７。
【０５０２】
パートＥ
例３４で説明した基本手順で、１−ベンジル−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（例２３のパートＧで説明したようにして調製、２．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（２２ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と、水（４．４ｍＬ）とで処理した。反応時間は約１６時間であり、それ以上試薬を加えることはしなかった。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。混合物を約１０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中１〜３０％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−［２−（１−ベンジル−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド２．４０ｇを油として得たが、この油は周囲温度で放置しておいたところ固化した。
【０５０３】
パートＦ
Ｎ−［２−（１−ベンジル−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．４０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．７４３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）とをエタノール（２８ｍＬ）に入れた溶液を１日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した後、水／エタノール（８：１）で洗浄して、２−ベンジル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．３３ｇを融点＞２５０℃の白色粉末として得た。
【０５０４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ4としての計算値Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．５９；Ｎ，１９．４３。実測値：Ｃ，７４．８０；Ｈ、５．６５；Ｎ，１９．５５。
【０５０５】
例３７〜３９
パートＡ
例１〜４のパートＡで説明した手順で、エタノール中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよび４，４−ジメチル−２−ペンタノンを処理した。生成物を単離し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−２−オキソヘプト−３−エノエート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
【０５０６】
パートＢ
エチル４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−２−オキソヘプト−３−エノエート、ナトリウム塩（１当量）を氷酢酸に入れた１１℃の攪拌０．６５Ｍ溶液に、内部温度が１４℃を超えないようにして下記の表に示すヒドラジン試薬（１当量）をゆっくりと加えた。例３８では、酢酸溶液に酢酸カリウム（１．５当量）も含有させた。添加を終えた時点で、氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で一晩攪拌しておいた。この溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物のｐＨを９にした。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。
【０５０７】
パートＣ
パートＢで得られた物質（３７．８〜４５．４ｇ、１６９〜１９０ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム／メタノールの１：１混合物（１５０〜２００ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で２４時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器を氷浴中に入れた。反応混合物を３０分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄してカルボキサミドを得た。
【０５０８】
パートＤ
カルボキサミド（７．０５−１３．２７ｇ、２９．７−６３．５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２８〜５２ｍＬ）との混合物を９０℃で３時間加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、氷水（３６０〜６８０ｍＬ）に注いだ。さらに氷を加えた。濃水酸化アンモニウムを加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、油を得た。
【０５０９】
パートＥ
パートＤで得られた物質を酢酸に入れた０．４Ｍの溶液に、酢酸カリウム（１．４当量）に続いて臭素（１．１当量）を加えた。反応物を周囲温度で１８〜７２時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残留している臭素を還元した。この混合物を減圧濃縮し、２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを９に調整した。形成された白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−アルキル−４−ブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０５１０】
例３８：４−ブロモ−１−エチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。
分析値：Ｃ11Ｈ16ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，４８．９０；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．５５。実測値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１５．５２。
【０５１１】
例３９：４−ブロモ−１−ブチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。
分析値：Ｃ13Ｈ20ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，５２．３６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１４．０９。実測値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，７．０２；Ｎ，１３．７８。
【０５１２】
パートＦ
トリフェニルホスフィン（０．０３当量）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．５〜２．０当量）と、パートＥで得られた物質（１当量）とを、フラスコに入れた。（パートＥで得られた物質の濃度が０．５５Ｍになるように）１−プロパノールを加えた後、このフラスコを真空下におき、窒素を３回バックフィルした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１当量）を加えた後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３当量）と水（１−プロパノールの量の１／５）とを加えた。反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩加熱した。この反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物を約１０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。例３７および３８では、この油をそのまま次のステップに利用した。例３９では、粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。
【０５１３】
パートＧ
例１〜４のパートＨで説明した基本手順を用いて、パートＦで調製した油を２−アルキル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。
【０５１４】
例３７：２−メチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２５４．０〜２５５．０℃の乳白色の粉末として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，７１．３７；Ｈ、７．５０；Ｎ，２１．０４。
【０５１５】
例３８：クロマトグラフ精製は不要であった。アセトニトリルからの結晶化後、２−エチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２３９．８〜２４０．２℃の乳白色の針状結晶として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）。
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．３１；Ｈ，７．８５；Ｎ，１９．８４。実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ、８．０１；Ｎ，１９．８０。
【０５１６】
例３９：クロマトグラフィまたは結晶化のステップは不要であった。２−ブチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１６３．０〜１６４．０℃の白色粉末として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ26Ｎ4としての計算値Ｃ，７３．５１；Ｈ，８．４４；Ｎ，１８．０５。実測値：Ｃ，７３．３４；Ｈ、８．２１；Ｎ，１８．１９。
【０５１７】
【表４】
0005296526.tif 000135
【０５１８】
例４０〜４２
パートＡ
例１〜４のパートＡで説明した手順で、エタノール中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよびベンジルアセトンを処理した。反応溶液を９０分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を単離してエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルヘクス−３−エノエート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
【０５１９】
パートＢ
例３７〜３９のパートＢで説明した手順で、エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルヘクス−３−エノエート、ナトリウム塩（１当量）を氷酢酸に入れた溶液に、下記の表に示すヒドラジン試薬（１当量）を加えた。生成物を油として単離した。
【０５２０】
パートＣ
例３７〜３９のパートＣで説明した手順で、パートＢで得られた物質を濃水酸化アンモニウム／メタノールの１：１混合物（１５０〜２００ｍＬ）で処理し、カルボキサミドを得た。例４０では２日間加熱し、例４１では１８時間加熱し、例４２では１日加熱した。
【０５２１】
パートＤ
例３７〜３９のパートＤで説明した手順で、パートＣで得られたカルボキサミドをオキシ塩化リンで処理してニトリルを油として得た。
【０５２２】
パートＥ
例３７〜３９のパートＥで説明した手順で、パートＤで得られた物質を臭素化した。例４１および４２のワークアップでは、ｐＨ９の混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して茶色の油を得た。
【０５２３】
パートＦ
例３７〜３９で説明した基本手順で、パートＥで得られた物質（３．００ｇ）を、トリフェニルホスフィン（０．０３当量）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（例２３のパートＧで説明したようにして調製、１．５当量）、１−プロパノール（２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１当量）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．２当量）、水（４．４ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）して油を得た。
【０５２４】
パートＧ
パートＦで得られた物質をエタノールに入れた０．２Ｍの溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．２当量）を加えた。この溶液を１日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、少量の水およびエタノールで洗浄した。固体を真空オーブン内にて７０℃で一晩乾燥させ、以下に列挙する生成物を得た。
【０５２５】
例４０：２−メチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１０．５〜２１２．５℃の淡い黄色の粉末として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ18Ｎ4０．１７Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，７４．７１；Ｈ，６．０５；Ｎ，１８．３４。実測値：Ｃ，７４．４０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１８．３１。
【０５２６】
例４１：２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７９．０〜１８１．０℃の白色粉末として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
分析値：Ｃ20Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７５．９２；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．７１。実測値：Ｃ，７５．７１；Ｈ，６．７５；Ｎ，１７．８２。
【０５２７】
例４２：１−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７５．０〜１７６．０℃の白色粉末として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７６．３３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．９６。実測値：Ｃ，７６．１０；Ｈ，６．６９；Ｎ，１６．９０。
【０５２８】
【表５】
0005296526.tif 000136
【０５２９】
例４３
１−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３１】
0005296526.tif 000137
パートＡ
例１〜４のパートＡで説明した手順で、エタノール中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよび２−ヘキサノンを処理した。反応溶液を９０分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を単離して１−エトキシ−１，２−ジオキソオクト−３−エン−４−オーレート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
【０５３０】
パートＢ
例３７〜３９のパートＢで説明した手順で、１−エトキシ−１，２−ジオキソオクト−３−エン−４−オーレート、ナトリウム塩（３３２．８ｇ、１．５０ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１８６．６ｇ、１．５０ｍｏｌ）で処理し、エチル５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを茶色の油として得た。
【０５３１】
パートＣ
エチル５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム／メタノールの１：１混合物（２３８ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で３７時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、この容器を氷浴中に入れた。反応混合物を３０分間攪拌した後、減圧濃縮して茶色の油にした。この油をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して湿った茶色の固体を得た。ヘキサンを加え、混合物を攪拌し、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１８．６７ｇを濾過することにより乳白色の固体として単離した。
【０５３２】
パートＤ
トリフルオロ酢酸無水物（１３．５ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８４ｍＬ）に入れた溶液を、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８．７ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６．３ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１６７ｍＬ）に入れた０℃の溶液に、１５分間かけて加えた。反応物を１０分間攪拌しておいた上で、氷浴を取り除いた。反応物を周囲温度で１時間攪拌した後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１１．００ｇをオレンジ色の油として得た。
【０５３３】
パートＥ
例３７〜３９のパートＥで説明した手順を利用して、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１１．００ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルに変換した。
【０５３４】
パートＦ
例３７〜３９で説明した基本手順で、４−ブロモ−５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（例２３のパートＧで説明したようにして調製、２．４１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、水（４．４ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）し、Ｎ−［２−（５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド１．６３ｇを油として得た。
【０５３５】
パートＧ
Ｎ−［２−（５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．６３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をエタノールに入れた溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．４９４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、少量の水（２４ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）で洗浄して、１−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４６６７ｇを融点２２２．０〜２２３．０℃の乳白色の結晶として得た。
【０５３６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、４６℃）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．９４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，７２．６７；Ｈ，８．２９；Ｎ，１９．０１。
【０５３７】
例４４
１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３２】
0005296526.tif 000138
パートＡ
例１０のパートＡで説明したようにして調製したエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（約０．４６４ｍｏｌ）を氷酢酸（３００ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却した。ヒドラジン（８．９１ｇ、０．２７８ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。混合物をクロロホルムで抽出（３×２５０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２７．０ｇを得、これを精製せずに利用した。
【０５３８】
パートＢ
ヨウ化プロピル（０．４３ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシドをエタノール（２１％、０．９５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に入れた溶液とを、エチル５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で加えた。反応物を一晩攪拌し、追加でヨウ化プロピル（０．０５ｍＬ）とナトリウムエトキシドとをエタノール（２１％、０．１ｇ）に入れたものを加えた。３時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液とおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとに分けた。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。有機相同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、不純なエチル５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得た。
【０５３９】
パートＣ
エチル５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム／メタノールの４：１混合物（５０ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器の内容物をフラスコに注いだところ、すぐに沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離して、分析レベルで純粋な５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド５．０２ｇを融点１０５〜１０６℃の乳白色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８２．１（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５９．６４；Ｈ，８．３４；Ｎ，２３．１９。実測値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，８．５４；Ｎ，２３．３９。濾液からの２回目のクロップにさらに生成物０．５０ｇが得られた。
【０５４０】
パートＤ
例３７〜３９のパートＤで説明した手順で、５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．５０ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）で処理して、５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル４．８９ｇを油として得た。
【０５４１】
パートＥ
５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．８９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（４．４１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）と臭素（４．７９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。臭素をゆっくりと加えている間、発熱が起こったため、氷浴を使って反応物を冷却した。臭素の添加が終了したら、反応物を自然に周囲温度まで温め、５時間攪拌しておいた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残っている臭素を還元した。この混合物を減圧濃縮し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを９に調整した。混合物をクロロホルムで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル６．１２ｇを黄色の油として得た。
【０５４２】
パートＦ
４−ブロモ−５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４．３０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２４．８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（３５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を１８時間還流加熱した。追加でトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ）とを加え、混合物を２２時間還流加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、有機層を単離し、水とブラインで洗浄した。水性層同士を合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでバック(back)抽出（２×４０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油を得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５４３】
パートＧ
例１〜４のパートＨで説明した基本手順を用いて、パートＦで調製した油を１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３４ｇ）を融点２１９〜２２０℃の乳白色の固体として単離した。
【０５４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．５、１４３．７、１３９．０、１３５．５、１２５．５、１２１．６、１１９．６、１１６．０、５０．７、２３．６、１８．２、１３．１、１０．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての計算値Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，７．３８；Ｎ，２２．１２。
【０５４５】
例４５
２−ブチル−１−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３３】
0005296526.tif 000139
パートＡ
例１０のパートＡで説明したようにして調製したエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（純度約６０％、４５．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に入れた液を０℃まで冷却した。ブチルヒドラジンオキサレート（２５．０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、固体状の物質を含むエマルジョンを形成した。固体を濾過することにより単離し、濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離した。水性層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得、これをＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、エチル５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１３．２７ｇを黄色の油として得た。
【０５４６】
パートＢ
エチル５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３．２７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で１４時間加熱した。容器を自然に周囲温度まで冷ました後、メタノール（４０ｍＬ）を加え、容器を１２５℃で１日加熱した。周囲温度まで冷ました後、この容器を氷浴中で冷却したところ、生成物が反応混合物から結晶化しはじめた。結晶を２クロップ単離して、５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド５．５０ｇを融点６０〜６１℃の乳白色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １９６．１（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６１．５１；Ｈ，８．７８；Ｎ，２１．５２。実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，９．０４；Ｎ，２１．７１。
【０５４７】
パートＣ
例３７〜３９のパートＤで説明した手順で、５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．４４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）で処理して、油５．２０ｇを得た。ワークアップではメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの代わりにクロロホルムを用いた。
【０５４８】
パートＤ
パートＣで得られた物質を酢酸（３５ｍＬ）に入れて冷ました溶液に、酢酸カリウム（４．１１ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）に続いて臭素（４．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で４８時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを９〜１０に調整した。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、４−ブロモ−１−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５．８７ｇを黄色の油として得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５４９】
パートＥ
４−ブロモ−１−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と、水（３ｍＬ）と、１−プロパノール（２０ｍＬ）との混合物の入ったフラスコを真空下におき、窒素を３回バックフィルした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。もう一度、このフラスコを真空下において窒素をバックフィルした。この混合物を窒素雰囲気にて１００℃で一晩加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物を約１０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。この茶色の油にヘキサンを加えたところ、黄褐色の固体が形成され、これを濾過することにより単離した。濾液を濃縮して油にし、これをＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、Ｎ−［２−（５−エチル−１−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド０．４５ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０５５０】
パートＦ
Ｎ−［２−（５−エチル−１−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に入れた溶液に、ナトリウムエトキシドをエタノール（２１ｗｔ％エタノール溶液、１．０３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）に入れたものに加えた。この溶液を一晩還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣を水で微粉末化した。沈殿物が毛伊勢され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した後、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、１−エチル−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇを融点２１５〜２１６℃の白色の結晶性固体として得た。
【０５５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．５、１４３．７、１３８．８、１３５．４、１２５．５、１２１．６、１１９．６、１１６．０、４９．０、３２．３、１９．３、１８．３、１３．５、１３．１；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２６９．３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，７１．５；Ｈ，７．５４；Ｎ，２０．９４。
【０５５２】
例４６
１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３４】
0005296526.tif 000140
パートＡ
例１９のパートＡで説明した手順を改変して利用し、エチル５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを調製した。ここでは、エチルヒドラジンオキサレートの代わりにプロピルヒドラジンオキサレートを用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を２時間ではなく一晩攪拌した。粗エチル５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）+の不純な茶色の油として単離した。
【０５５３】
パートＢ
パートＡで得られた物質（８５．０５ｇ、０．３１２ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に入れた溶液に、６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０４ｍＬ、０．６２４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。エタノールを減圧除去し、水（２００ｍＬ）を加えた。この水溶液を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。６Ｍの塩酸溶液を用いて水性層をｐＨ３に酸化し、沈殿物を形成させた。１０分後、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥させて、茶色の油５７．１ｇを得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５５４】
パートＣ
パートＢで得られた物質（５７．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で、塩化オキサリル（６１．０ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌した後、周囲温度で４時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンから２回濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、濃水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）を入れて氷浴中で冷やしたフラスコに滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出（６００ｍＬ、続いて２×１００ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して茶色の固体を得、これをジエチルエーテル／ヘキサンでの微粉末化により精製した。黄褐色の固体を濾過することにより単離し、５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３０．９８ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５５】
パートＤ
５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．９５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に入れたものをオキシ塩化リン（２４．８６ｍＬ、０．２６７ｍｏｌ）で処理した。溶液を４０分間還流加熱した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに代えてクロロホルムを用いたこと以外は例３７〜３９のパートＤで説明したようにして、反応物をワークアップし、５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５．２０を油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５６】
パートＥ
例１〜４のパートＦで説明した手順で、５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１４．００ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルに変換した。ワークアップ時の抽出ステップではジクロロメタンに代えてクロロホルムを用いた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）し、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１４．８０ｇを黄色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．６９（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５７】
パートＦ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．２５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（１７０ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（９．４０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２８．６２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルムアダクト（０．７０１ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（０．４３７ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物に５分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を１１０℃で２２時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、３：２クロロホルム／メタノールを用いてセライト濾過材のプラグで混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得て、これを次のステップに利用した。
【０５５８】
パートＧ
塩化アセチル（６．３８ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を０℃でエタノール（２０ｍＬ）に加えた。パートＦで得られた溶液を残渣に加えた。この溶液を一晩還流加熱した。周囲温度まで冷ましたら、溶液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン４．３１ｇを融点１７２〜１７３℃の乳白色の結晶として得た。
【０５５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．５、１４３．７、１３７．３、１３５．５、１２５．６０、１２５．５５、１２１．７、１２１．５、１１９．５、１１６．３、５０．７、４４．９、３１．３、２５．７、２３．９、２３．５、１０．９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4としての計算値Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６８；Ｎ，１７．６８。実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．８８；Ｎ，１７．７９。
【０５６０】
例４７
１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３５】
0005296526.tif 000141
例１で説明したようにして調製した１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に入れた溶液を酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ社製の装置で水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２４時間振盪した。反応混合物クロロホルム（２０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を６Ｍの塩酸溶液（５ｍＬ）に懸濁させ、３０分間攪拌し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理して、混合物のｐＨを１３に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．５５ｇを融点１６７〜１６８℃の乳白色の粉末として得た。
【０５６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４８．３、１４１．２、１３５．３、１３４．９、１２３．１、１１２．１、５１．９、３４．２、３２．０、３０．７、２５．５、２３．９、２３．３、２３．０、２２．３、１１．２；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ26Ｎ4・０．０１ＣＦ3ＣＯＯＨとしての計算値Ｃ，７１．０９；Ｈ，９．１２；Ｎ，１９．４８；Ｆ，０．２０。実測値：Ｃ，７０．７７；Ｈ，９．３７；Ｎ，１９．２７；Ｆ，０．２２。
【０５６２】
例４８
２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３６】
0005296526.tif 000142
例２で説明したようにして調製した２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、例４７で説明したような手順で還元した。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．３９ｇを融点２０６〜２０７℃の白色の結晶性固体として得た。
【０５６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４９．２、１３７．０、１３３．２、１３１．６、１２２．７、１１２．２、４５．９、３３．９、３０．５、２６．５、２４．４、２２．３、２２．０、２１．６、１５．４；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ24Ｎ4・１．０２ＣＦ3ＣＯＯＨとしての計算値Ｃ，５５．７４；Ｈ，６．４９；Ｎ，１４．４１；Ｆ，１４．９６。実測値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，６．９０；Ｎ，１４．３８；Ｆ，１４．６８。
【０５６４】
例４９
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３７】
0005296526.tif 000143
例４０で説明したようにして調製した２−メチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、例４７で説明した手順を利用して還元した。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４ｇを融点２３０〜２３１℃の白色粉末として得た。
【０５６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．６１（ｍ，９Ｈ）、１．５４〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．０８〜０．８９（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４８．０、１４１．３、１３６．４、１３５．２、１２２．８、１１２．０、３８．２、３７．８、３７．３、３３．１、３１．９、２６．５、２６．２、２５．１、２３．３、２２．９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ28Ｎ4・０．１２Ｈ2Ｏ：Ｃ，７２．５３；Ｈ，９．０５；Ｎ，１７．８１。実測値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，９．１６；Ｎ，１７．４１。
【０５６６】
例５０
１−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３８】
0005296526.tif 000144
パートＡ
例１１のパートＡで説明した方法を改変したものに沿った。エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩（例２３のパートＡで説明したようにして調製、１００ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．３Ｌ）に入れた混合物を、９℃まで冷却した上で、メチルヒドラジン（１６．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。この添加のあいだ、反応温度は１６℃を超えなかった。固体をフラスコ壁面からすすいで酢酸（５０ｍＬ）との混合物に加え、この混合物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。混合物に水を加えたところ、さらに固体が沈殿した。この固体を濾過することにより単離し、乾燥させ、エタノールから再結晶化させた。固体を単離し、乾燥させて、エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート７５．２ｇを得た。
【０５６７】
パートＢ
エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７５．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１Ｍの塩酸溶液（４５０ｍＬ）および酢酸（４５０ｍＬ）に入れた溶液を１００℃（内部温度）で５．２時間加熱し、周囲温度まで冷まし、約１２時間攪拌した。白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸５２．６ｇを得た。
【０５６８】
パートＣ
トルエン（２５０ｍＬ）と塩化チオニル（３０．４ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）とを、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物２時間還流加熱し、周囲温度まで冷まし、氷に注いだ。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体４７．５ｇを得た。
【０５６９】
パートＤ
パートＣで得られた固体（２５．０ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れたものに、０℃で、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を一度に加えた。この混合物を５分間攪拌した後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１３．０７ｇを白色粉末として得た。
【０５７０】
パートＥ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）とピリジン（５．６９ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れた混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（５．４７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。この溶液を０℃で約２０分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温めた。２時間後、さらにピリジン（２．８ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍＬ）を加えた。２Ｍの炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えて反応物を急冷した。この混合物をクロロホルムで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、容量が約５０ｍＬになるまで減圧濃縮した。白色の固体が存在していた。ヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、混合物を容量が約２５ｍＬになるまで濃縮した後、ヘキサンを加え、固体を濾過により回収した。白色の固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、少量の不純物を含む５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル８．５０ｇを得た。
【０５７１】
パートＦ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．５０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（４．５０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とを酢酸（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）に入れた混合物に、臭素（６．７９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を一晩攪拌した。混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を減圧濃縮してスラリーを形成した。このスラリーに水（２００ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル９．１５ｇを白色の固体として得た。
【０５７２】
パートＧ
水和ヒドラジン（６．４０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（９．１５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とをエタノール（２００ｍＬ）に入れた混合物を８０分間還流加熱した後、水浴中にて自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた白色の固体をトルエンで２回処理し、減圧濃縮した後、真空乾燥させて、５−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５．７４ｇを乳白色の固体として得た。
【０５７３】
パートＨ
５−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１１．６２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノンに入れた混合物に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を自然に周囲温度まで温め、２０分間攪拌した。溶液が形成された。この攪拌溶液に水を加えたところ、固体が形成された。この混合物を冷却し、固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中６０〜７５％酢酸エチルを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート１２．０ｇを白色の固体として得た。
【０５７４】
パートＩ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート（１９．１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１５．０９ｇ、８７．０３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（８７ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（１００ｍＬ）と、水（２０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で４時間加熱した。追加の１−プロパノール（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、クロロホルム（２００ｍＬ）を加えた。１０分後、混合物を分液漏斗に移し、有機層を単離し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム、クロロホルム中１０％ＣＭＡ、最後にクロロホルム中４０％ＣＭＡの順で順次溶出）で精製して油を得、これを次のステップに利用した。
【０５７５】
パートＪ
エタノール（１００ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をパートＩで得られた油に加えた。この溶液を一晩還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、沈殿物が形成され、これを濾過することにより単離し、少量の冷エタノールで洗浄し、７５℃で４時間真空乾燥させて、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド７．３４ｇを白色の固体として得た。
【０５７６】
パートＫ
１−（２−アミノエチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）に入れた溶液を酸化白金（ＩＶ）（７．０ｇ）で処理し、Parr社製の装置で水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２４時間振盪した。反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を濃塩酸（５ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ｐＨを１３に調整し、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出（５×１５０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン５．１０ｇを乳白色の泡沫として得た。
【０５７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．１２〜３．２０（ｂｒ ａｂｓ．，４Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６１〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７８】
例５１
１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３９】
0005296526.tif 000145
パートＡ
例１１のパートＡで説明した方法を改変したものに沿った。エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩（例２３のパートＡで説明したようにして調製、６７．９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．２Ｌ）に入れた混合物を９℃まで冷却した上で、プロピルヒドラジンオキサレート（３２．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。この添加のあいだ、反応温度は１７℃を超えなかった。混合物を自然に周囲温度まで温め、４時間攪拌した。この混合物に水（６００ｍＬ）を加えて、さらに固体を沈殿させた。この固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させたところ、黄色の固体６７．４ｇが得られた。この固体を１Ｍの酢酸カリウム水溶液（３１１ｍＬ）中で攪拌し、濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノール／ヘプタンから再結晶化させた。最終的な固体を単離し、２：１ヘプタン／酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４５．２ｇを得た。
【０５７９】
パートＢ
エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を１Ｍの塩酸溶液（１５７ｍＬ）および酢酸（１５７ｍＬ）に入れた攪拌溶液を９５℃（内部温度）で１０時間加熱した後、１０℃まで冷却した。水（３００ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この固体をトルエン（１５０ｍＬ）で処理し、ディーン・スターク管を用いて３時間還流加熱した。この混合物を氷浴中にて１０℃まで冷却し、固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２８．８５ｇを得た。
【０５８０】
パートＣ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８．８ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）にトルエン（７０ｍＬ）と塩化チオニル（７０ｍＬ）とを加え、この混合物を１時間還流加熱し、周囲温度まで冷まし、減圧濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した後、濃水酸化アンモニウム（１２５ｍＬ）を一度に加えた。このようにして得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２８．７０ｇを得た。
【０５８１】
パートＤ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とピリジン（２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れた混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（９．８９ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れた溶液を１０分間かけて加えた。この溶液を０℃で約１５分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温めた。４５分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧除去した。白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を１：１ヘプタン／酢酸エチルから再結晶化させ、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０５８２】
パートＥ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１４．１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（６．７３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）とを酢酸（９１ｍＬ）およびジクロロメタン（４６ｍＬ）に入れた溶液に、臭素（３．２８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を１日攪拌した。混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合物を減圧濃縮してスラリーを形成した。このスラリーに水（４５０ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１７．２４ｇを白色の固体として得た。
【０５８３】
パートＦ
水和ヒドラジン（１１．１ｇ、２２２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１７．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）とをエタノール（５７０ｍＬ）に入れた混合物を９０分間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物を濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して乳白色の固体を生成し、これをジクロロメタン（１３３ｍＬ）に懸濁させた。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた上で、これを一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色の油を得た。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中４０〜６０％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート１５．８ｇを無色の油として得た。
【０５８４】
パートＧ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート（１５．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１１．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６７ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（７７．４ｍＬ）と、水（１５．５ｍＬ）との混合物の入ったフラスコを、窒素雰囲気下にて１００℃の油浴中で一晩加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、水（３００ｍＬ）を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィで２回精製（シリカゲル、第１カラム：クロロホルム中０〜１０％ＣＭＡ、クロロホルム中２５％ＣＭＡで順次溶出；第２カラム：ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルで勾配溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバメート７．３ｇを黄色の樹脂として得た。
【０５８５】
パートＨ
エタノール（１００ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（７．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、パートＧで得たｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバメートに加えた。この溶液を９．５時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、沈殿物が形成され、２日後にこれを濾過により単離し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド５．７８ｇを白色の固体として得た。
【０５８６】
パートＩ
例４７で説明した手順を利用して、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（２．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を還元した。反応物を濾過して濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで微粉末化して固体を沈殿させ、これを濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのビス−トリフルオロ酢酸塩０．４４ｇを２２８〜２３０℃の白色粉末として得た。
【０５８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）d１３．１３（ｓ，１Ｈ）、９．３０〜６．５０（ｂｒ ｐｅａｋｓ，５Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８８】
例５２〜５５
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（例１５のパートＡおよびＢで説明したようにして調製、１．９当量）を１−プロパノール（１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、固体の炭酸ナトリウム（１．５当量）を攪拌しながら加えた。下記の表に示す、４−ブロモ−１，５−二置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．５１−２．０７ｇ、６．６３−７．８０ｍｍｏｌ、１当量）を１−プロパノール（４〜５ｍＬ）に入れた溶液を加えた後、トリフェニルホスフィン（０．０６当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）を加えた。例５５では、トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）に代えてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を用いた。フラスコに還流冷却器と窒素流入ラインを取り付けた後、真空下において窒素を３回バックフィルした。淡い黄色の溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１８〜２１時間加熱した。１−プロパノールを減圧下で揮発させた。残った液体をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。例５５では、クロロホルム中０〜２５％ＣＭＡを用いて勾配溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、淡い黄色の固体を得、これを沸騰しているアセトニトリルから再結晶化させた。白色の結晶を単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内にて６０℃で一晩乾燥させて生成物を得た。
【０５８９】
例５２：１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．１８ｇを融点２８６〜２８８℃の乳白色の針状結晶として単離。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．９，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．６、１５３．０、１４６．９、１３９．８、１３５．２、１２９．８、１１７．０、１１５．８、１１４．２、４４．５、１８．２、１５．９、１３．１；
分析値：Ｃ13Ｈ15Ｎ5としての計算値Ｃ，６４．７１；Ｈ，６．２７；Ｎ，２９．０２。実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，６．３１；Ｎ，２９．１９。
【０５９０】
例５３：１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン９０ｍｇを融点３０３〜３０５℃の乳白色の針状結晶として単離。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．９，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７，１Ｈ）、７．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．９０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５３．０、１４９．５、１４６．９、１４０．３、１３５．２、１２９．８、１１７．０、１１５．７、１１４．２、５０．９、２３．６、１８．２、１３．１、１０．９；
分析値：Ｃ14Ｈ17Ｎ5としての計算値Ｃ，６５．８６；Ｈ，６．７１；Ｎ，２７．４３。実測値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，６．６７；Ｎ，２７．５０。
【０５９１】
例５４：２−メチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．１５６ｇを融点３２３〜３２６℃の乳白色の針状結晶として単離。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．９，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．６，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．８、１５３．０、１４７．０、１３７．５，１３５．０、１３０．５、１１７．５，１１６．４、１１４．４、３８．４、３７．０、３５．３、２９．４；
分析値：Ｃ15Ｈ19Ｎ5としての計算値Ｃ，６６．８９；Ｈ，７．１１；Ｎ，２６．００。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，６．９５；Ｎ，２６．０８。
【０５９２】
例５５：２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．２４ｇを融点２３２〜２３５℃の乳白色の針状結晶として単離。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．６，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、１．９５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．８、１５３．１、１４７．１、１３８．９、１３６．９、１３５．６、１３０．２、１２８．６、１２７．６、１２６．７、１１６．９、１１４．１、５３．３、３３．２、２８．６、２１．８；
分析値：Ｃ20Ｈ21Ｎ5としての計算値Ｃ，７２．４８；Ｈ，６．３９；Ｎ，２１．１３。実測値：Ｃ，７２．２４；Ｈ，６．５６；Ｎ，２１．１８。
【０５９３】
【表６】
0005296526.tif 000146
【０５９４】
例５６
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−アミン
【化１４０】
0005296526.tif 000147
パートＡ
ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）に入れた２．５Ｍの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート（１９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３１．４ｇ、２７０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５００ｍＬ）に入れた攪拌溶液に−７８℃で２０分間かけて加えた。ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメートは、文献に記載の手順で入手可能である (Spivey, A. C.らJ. Org. Chem. 1999, 64, 9430-9443)。白色の固体が現れ、混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、−４℃まで自然にゆっくりと温めた上で、再度−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリメチル（３９．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。この溶液を自然に０℃まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を２分間攪拌した。周囲温度で一晩放置した後、混合物をジエチルエーテルとブラインとに分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層に白色の固体が形成されたため、これを濾過することにより単離した。固体を、ジエチルエーテル、水、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、乾燥させて、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イルボロン酸１７．１ｇを白色の固体として得た。
【０５９５】
パートＢ
例５２〜５４で説明した反応条件で、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イルボロン酸（２．４８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（例４のパートＡ〜Ｆで説明したようにして調製、１．５６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）から２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−アミンを合成した。反応物を２３時間加熱した後、追加で酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ）を加えた。添加後、フラスコを真空下におき、窒素を２回バックフィルした。この溶液を１００℃でさらに２９時間加熱した。反応物をワークアップし、アセトニトリルからの再結晶化は行わずに例５４で説明したようにして精製して、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−アミン２５ｍｇを乳白色の固体として得た。
【０５９６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．１０〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ実測質量（Ｍ＋Ｈ）+２９８．２０２３。
【０５９７】
例５７
２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４１】
0005296526.tif 000148
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例４６で説明したようにして調製、５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．８ｇ、６３．１２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５．５０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で２０分間加熱し、溶液を形成した。温度を６０℃まで下げ、溶液を１時間加熱した。この溶液を自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。このようにして得られた油をジクロロメタンと１Ｍの水酸化カリウム水溶液とに分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これを真空乾燥させた。この油を約１：１ジエチルエーテル／ヘキサン溶液で微粉末化したところ、固体が形成されたため、これを濾過することにより単離し、乾燥させて、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート５．６８ｇを黄褐色の固体として得た。
【０５９８】
パートＢ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（２．１８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（０．８３ｇ、８．４３２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で４．５時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を酢酸エチルと水とに分けた。有機層を単離し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得、これを真空乾燥させて、４−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル１．７６ｇを得た。
【０５９９】
パートＣ
４−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル（０．８８２３ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れた溶液に、炭酸カリウム（６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１．３時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１００％酢酸エチルを用いて溶出）で精製し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．１４６６ｇを約８７％の純度で得た。
【０６００】
パートＤ
ジクロロメタン（５ｍＬ）に、−７８℃で、ジメチルスルホキシド（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４４９ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた溶液を−７８℃の溶液に滴下して加えた。１５分後、冷却浴を取り除き、溶液を自然に周囲温度まで温め、この間にさらにジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。溶液を分液漏斗に移し、炭酸カリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた油を真空乾燥させて、少量のジメチルスルホキシドを含むジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−オキソブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．５８４５ｇを得たが、これをさらに精製することなく利用した。
【０６０１】
パートＥ
Bestmann, H. J.らSynlett, 1996, 6, 521-522の方法でジエチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を調製し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−オキソブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れた攪拌混合物に周囲温度で加えた。４時間後、反応物を減圧濃縮した。この油をジクロロメタンに溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して白色の固体０．２４９８ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０６０２】
パートＦ
３−ピリジンアルドキシム（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１日攪拌した。パートＥで得られた物質（０．２４９８ｇ、０．５０７１ｍｍｏｌ）と無水トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とを加え、溶液を６０℃で２０時間加熱した。揮発性物質を減圧除去して茶色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル、ジクロロメタン中４０％酢酸エチル、最後に１００％酢酸エチルを用いて順次溶出）で精製して物質０．１１０５ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０６０３】
パートＧ
パートＦで得られた物質（０．１１０５ｇ）を１：１エタノール／濃塩酸溶液に入れた溶液を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を水に溶解させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液１滴を加えてｐＨを１４に調整した。混合物をジクロロメタンで数回抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。この油を真空乾燥させた後、ヘキサンで微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離した。この固体を７０℃で真空乾燥させ、２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０３７６ｇを融点１９２．０〜１９３．０℃の白色粉末として得た。
【０６０４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９９（ｄｍ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ・０．２Ｃ2Ｈ6Ｏとしての計算値Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．０２；Ｎ，１９．９３。実測値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，５．７５；Ｎ，２０．０９。
【０６０５】
例５８
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４２】
0005296526.tif 000149
２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例４１で説明したようにして調製、５７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（２９０ｍｇ）とをトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に入れた混合物をParr社製の装置にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）で２２．５時間振盪した。反応混合物をポリ（テトラフルオロエチレン）膜で濾過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、適切な画分を濃縮して固体を得、これを高温のアセトニトリル中でスラリー化した。この混合物を攪拌しながら自然に周囲温度まで冷ました後、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン３１８ｍｇを融点１７７．０〜１７９．０℃の白色粉末として単離した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ20Ｈ30Ｎ4としての計算値Ｃ，７３．５８；Ｈ，９．２６；Ｎ，１７．１６。実測値：Ｃ，７３．４８；Ｈ，９．０１；Ｎ，１７．１６。
【０６０６】
例５９
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４３】
0005296526.tif 000150
１−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例４２で説明したようにして調製、４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）とをトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に入れた混合物をＰａｒｒ社製の装置にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で１８時間振盪し、例５８で説明した方法でワークアップして、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２１７ｍｇを融点１７３〜１７４．５℃の白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ32Ｎ4としての計算値Ｃ，７４．０７；Ｈ，９．４７；Ｎ，１６．４５。実測値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，９．７３；Ｎ，１６．４９。
【０６０７】
例６０
２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４４】
0005296526.tif 000151
パートＡ
１−プロパンチオール（６．００ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６２ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、固体の水素化ナトリウム（油中６０％分散物、２．９０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。１５分後、濃い白色の懸濁液が形成された。この懸濁液に、１−クロロ−３−ブタノン（７．００ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応混合物が温まり曇った溶液が形成された。３０分後、この曇った溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡い茶色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、４−（プロピルチオ）ブタン−２−オン９．０ｇを透明な液体として得た。
【０６０８】
パートＢ
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５．９０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４４ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、４−（プロピルチオ）ブタン−２−オン（９．００ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（９．００ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）とのニートな混合物を周囲温度で滴下して加えた。この添加に続いて、反応物を２時間攪拌した。酢酸（３５ｍＬ）を加えた後、酢酸カリウム（７．２４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷水浴で冷却した。ブチルヒドラジン（１１．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５分後、混合物を自然に周囲温度まで温め、２時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して油を得た。この油に、ｐＨが１０になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。オレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、エチル１−ブチル−５−［２−（プロピルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１０．６ｇをオレンジ色の油として得た。
【０６０９】
パートＣ
１−ブチル−５−［２−（プロピルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２０．４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて何回かに分けて加えた。１時間後、混合物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、エチル１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート５．６５ｇを得た。
【０６１０】
パートＤ
エチル１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（７６ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で、６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌した後、揮発性物質を減圧除去し、得られた油を水（１００ｍＬ）に溶解させた。この水溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した後、１Ｍの塩酸を加えてｐＨをｐＨ４に調整した。沈殿物が形成され、混合物を１時間攪拌した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４．６ｇを白色粉末として得た。
【０６１１】
パートＥ
１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４．００ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６６ｍＬ）に入れた溶液に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１滴とを加えた。この溶液には激しく気泡が発生し、これを周囲温度で３０分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（６６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を氷浴中にて冷却した後、濃水酸化アンモニウム（６６ｍＬ）を滴下して加えた。添加終了後、氷浴を取り除き、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去してスラリーを形成し、これをクロロホルムで抽出（２×１００ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、減圧濃縮して、１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド４．０ｇを白色の固体として得た。
【０６１２】
パートＦ
１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４．００ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（６６ｍＬ）に入れたものをオキシ塩化リン（２．５０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１時間還流加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を水（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．８ｇを茶色の油として得た。
【０６１３】
パートＧ
酢酸カリウム（２．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）と１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とを酢酸（２７ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、臭素（０．８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を周囲温度で攪拌した後、減圧濃縮して固体を得た。この固体に、混合物のｐＨが９になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、減圧濃縮して、茶色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、４−ブロモ−１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．８５ｇを白色の固体として得た。
【０６１４】
パートＨ
４−ブロモ−１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．３５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（４１ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．２５ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（６．９０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４８ｇと、０．１６２ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（０．１０５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物に５分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を１１０℃で２０時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、セライト濾過材のプラグで混合物を濾過し、これを透明になるまでジクロロメタンとメタノールの溶液ですすいだ。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに利用した。
【０６１５】
パートＩ
パートＨで得られた物質をエタノール（２４ｍＬ）に溶解させ、塩化水素をエタノールに入れた溶液（２．７Ｍ、７．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２．５時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油を水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整した。この溶液をジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶出）で精製して、乳白色の泡沫（１．５０ｇ）を得て、これをエタノール（２０ｍＬ）から結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、エタノールで洗浄し、６５℃で１０時間真空乾燥させて、２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミを融点１６９〜１７１℃の黄褐色の結晶性板状結晶として得た。
【０６１６】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｂｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．１８（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，６０．９４；Ｈ、７．００：Ｎ，１４．９６。実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．９２；Ｎ，１４．９０。
【０６１７】
例６１
２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４５】
0005296526.tif 000152
２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６０で説明したようにして調製、０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に入れた溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で処理し、Parr社製の装置にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２０時間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、セライト濾過材をすすぎ液が透明になるまでジクロロメタン（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧濃縮した。油を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、混合物のｐＨを１４に調整したところ、沈殿物が形成された。この混合物を１時間攪拌した後、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄した。白色粉末をアセトニトリル（５ｍＬ）から再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６５℃で真空乾燥させて、２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４０ｇを融点１７３〜１７５℃の白色の結晶として得た。
【０６１８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．０２（ｂｓ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｂｓ，２Ｈ）２．５６（ｂｓ，２Ｈ）、１．８５（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，６０．２９；Ｈ、７．９９：Ｎ，１４．８０。実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，８．３４；Ｎ，１５．１１。
【０６１９】
例６２
１−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１４６】
0005296526.tif 000153
パートＡ
例６０のパートＢで説明した手順で、メシチルオキシド（３０．０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３５．６ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）との溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５４．１ｇ、５６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１８７ｍＬ）に入れた攪拌溶液に周囲温度で滴下して加えた。反応物を１時間攪拌した後、例６０のパートＢで説明した手順で、酢酸（１３１ｍＬ）、酢酸カリウム（３８．６ｇ、３９３ｍｍｏｌ）、エチルヒドラジンオキサレート（４３．２ｇ、２８８．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を水およびクロロホルムで希釈した。ｐＨが１１になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黒色の油を得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０６２０】
パートＢ
パートＡで得られた物質と、濃水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）と、メタノール（２００ｍＬ）との混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物から濾過により白色の固体を単離した。濾液からさらに固体を単離し、合計で１３．９ｇの１−エチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。
【０６２１】
パートＣ
１−エチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１８．５ｍＬ）との混合物を９０℃で２０分間加熱した。反応容器を氷浴中で冷却し、反応混合物を氷上（１００ｍＬ）に注いだ。こうして急激に冷やされた反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−エチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。これらをすべて次のステップで利用した。
【０６２２】
パートＤ
パートＣで得られた物質とｍＣＰＢＡ（１１．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１１５ｍＬ）に入れた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。このようにして得られた混合物を水で希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを塩基性にした。この溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得て、これらをすべて次のステップで利用した。
【０６２３】
パートＥ
パートＤで得られた物質をクロロホルムに入れた溶液に、０℃で臭素（１．７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色の溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ１１に調整した。曇った混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出（３×７５ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、曇った油４．４ｇを得て、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０６２４】
パートＦ
パートＥで得られた物質をトルエン（６２ｍＬ）に入れた混合物に、周囲温度で、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、５１２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（４．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）とを加えた。短時間のあいだ、気泡が観察された。この淡い黄色の溶液を９０℃で１時間加熱した。溶液を自然に周囲温度まで冷まし、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで勾配溶出）でクロマトグラフィにかけて、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１．１ｇを無色の油として得た。
【０６２５】
パートＧ
４−ブロモ−１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（２３ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（３．９２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（９６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物に５分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を１１０℃で１日加熱した。周囲温度まで冷ました後、シリカゲルのプラグで混合物を濾過し、これを３：２クロロホルム／メタノール溶液ですすいだ。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに利用した。
【０６２６】
パートＨ
パートＧで得られた物質をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素をエタノールに入れた溶液（４Ｍ、２．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油に、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ブラインを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール０．２ｇを融点２２３〜２２５℃の明るい黄褐色の結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６７．５８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，７．３９；Ｎ，１９．９４。
【０６２７】
例６３
２−エチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４７】
0005296526.tif 000154
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例１９で説明したようにして調製、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．７５２ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１２３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６ｍＬ）に入れた混合物を６０℃で１時間加熱した後、９０℃で２時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ましたところ、白色の固体が形成された。この混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、２−エチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン一水和物１．４ｇを融点１８３〜１８４℃の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ25Ｈ31Ｎ7・Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．０９；Ｈ，７．４３；Ｎ，２１．９１。実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．６６；Ｎ，２２．１１。
【０６２８】
例６４
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１４８】
0005296526.tif 000155
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（６．２５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４６ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−３−オキソブチルカルバメート（B. Peschkeら、Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 363-380に記載されているように調製、１４．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（９．５０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）とのニートな混合物を一度に加え、続いてエタノールリンス（２０ｍＬ）を加えた。すぐに沈殿物が形成された。この混合物を２時間攪拌した後、酢酸（６６．４ｍＬ）を加えた。このようにして得られた溶液を１０℃まで冷却し、プロピルヒドラジンオキサレート（１０．７ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を４５分間攪拌したところ、内部温度が１９℃になった。揮発性物質を減圧除去し、水を加えた。二酸化炭素の発生がやむまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えながら、混合物を攪拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体１７．９ｇを得、これをヘキサン（１３０ｍＬ）から再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１１．６８ｇを融点１０９〜１１１℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ4としての計算値Ｃ，６１．１７；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．８９。実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，９．１７；Ｎ，１１．９７。
【０６２９】
パートＢ
５００ｍＬ容の丸底フラスコで、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．６５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）に、メタノール（３９．９ｍＬ）と、水酸化リチウム（５．０６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）と、水（１３．３ｍＬ）とを加えた。この混合物を５．５時間強く攪拌した。酢酸（８．０ｍＬと水（２００ｍＬ）とを加えた。白色の固体が形成され、さらに酢酸（６１ｍＬ）を加えた。固体を濾過することにより単離した、水で洗浄し、乾燥させた。固体の第２クロップを濾液から単離した。これらのクロップを合わせて、５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸８．７７ｇを融点１５１〜１５２℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ16Ｈ27Ｎ3Ｏ4としての計算値Ｃ，５９．０６；Ｈ，８．３６；Ｎ，１２．９１。実測値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，８．５９；Ｎ，１２．９４。
【０６３０】
パートＣ
５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８．７７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（４４ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．６８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、溶液が形成されるまで５．５時間攪拌した後、氷浴中で冷却した。濃水酸化アンモニウム（５．５ｍＬ）を加え、曇った溶液を１０分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで抽出（４×７５ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧下でキシレンから２回濃縮して油を得、これをＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系（シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出）でのクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート８．２１ｇを白色の固体として得た。
【０６３１】
パートＤ
トリフルオロ酢酸無水物（３．９３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５１ｍＬ）に入れた溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（８．２１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７５．９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５１ｍＬ）に入れた０℃の溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、冷却浴を取り除き、溶液を９０分間攪拌した。この溶液を分液漏斗に移し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をクロロホルムで２回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乳白色の固体を得、これをヘキサン中１０％酢酸エチルから再結晶化させ、濾過することにより単離し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート６．７７ｇを融点１１５〜１１６℃の白色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての計算値Ｃ，６２．７２；Ｈ，８．５５；Ｎ，１８．２８。実測値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，８．４６；Ｎ，１８．５２。
【０６３２】
パートＥ
例１〜４のパートＦで説明した方法を改変したものを利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート（５．１５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を臭素化した。この反応では、１．１当量ではなく１．４当量の臭素を使用し、ワークアップではジクロロメタンに代えてクロロホルムを使用し、クロマトグラフ精製は行わなかった。生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート（６．９７ｇ）を、若干のクロロホルムを含有していたかもしれない無色透明の油として単離した。
【０６３３】
パートＦ
パートＥで得られた物質（約１６．８ｍｍｏｌ）を１−プロパノールに溶解させ、２回減圧濃縮した後、１−プロパノール約２９ｍＬで希釈した。このようにして得られた溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５．２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、水（５．８８ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３９７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４．３７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素流入口のある還流冷却器を取り付け、真空下において窒素を４回バックフィルした。反応物を窒素雰囲気下で１００℃にて８時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８８ｍｇ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５．２ｍＬ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４．３７ｇ）とを加えた。混合物を１００℃で１１時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ました後、クロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチルで勾配溶出後、クロロホルム中２０％ＣＭＡで溶出）した。適切な画分を合わせ、濃縮して油を得、これを再度ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系（シリカゲル、ヘキサン中３５〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）でのクロマトグラフィにかけて精製して、淡褐色の油２．６５ｇを得た。
【０６３４】
パートＧ
パートＦで得られた物質の１ＭのＨＣｌ溶液をエタノール（５０ｍＬ）に入れたものを３時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置した上で減圧濃縮して、エタノール（約５ｍＬ）に懸濁させた固体を得た。この懸濁液を氷浴中にて冷却し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて白色の固体２．３ｇを得た。この固体を水に溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色の固体を得、これをＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中２０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、容量が数ｍＬになるまで濃縮した。ヘキサンを用いて固体を沈殿させ、濾過することにより単離し、乾燥させた。白色粉末をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．１７ｇを融点１９３〜１９５℃の白色の顆粒状結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5としての計算値Ｃ，６８．６６；Ｈ，７．８０；Ｎ，２３．５５。実測値：Ｃ，６８．５９；Ｈ，７．５０；Ｎ，２３．３０。
【０６３５】
例６５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド
【化１４９】
0005296526.tif 000156
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、８４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５９１μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２５．２ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、塩化アセチル（２２１μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で２０．５時間攪拌した後、減圧濃縮して泡沫を得て、これをメタノールに溶解させた。この溶液に濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で９０分間攪拌した後、４０分間還流加熱した。周囲温度まで冷ました後、溶液を減圧濃縮し、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（７８６ｍＬ）と塩化アセチル（３００ｍＬ）とを加えた。反応物を上記と同様にしてワークアップした後、メタノール（２０ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）とを加えた。この溶液を３０分間還流加熱し、周囲温度で一晩放置した後、再度３０分間還流加熱した。周囲温度まで冷ました後、溶液を減圧濃縮し、ｐＨがｐＨ１０〜１１に調整されるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系（シリカゲル、第１カラムではクロロホルム中２０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出；第２カラムではクロロホルム中４〜１０％メタノールを用いて勾配溶出）でのクロマトグラフィで２回精製した。適切な画分を合わせ減圧濃縮し、無色の泡沫を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。白色の固体を単離し、高めの温度で真空乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド６９８ｍｇを融点１８２〜１８３℃の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．３５；Ｈ，７．４７；Ｎ，２０．３６。実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，７．６８；Ｎ，２０．０９。
【０６３６】
例６６
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【化１５０】
0005296526.tif 000157
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２７μＬ、４．５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３２μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、溶液を２日間周囲温度で攪拌した。この溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色の固体を得た。粗生成物をＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中１０％ＣＭＡを用いて溶出）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して白色の泡沫を得て、これをアセトニトリルから結晶化させ、濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド６００ｍｇを融点１３０〜１３９℃の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５６．８９；Ｈ，６．７６；Ｎ，１８．４３。実測値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１８．４０。
【０６３７】
例６７
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５１】
0005296526.tif 000158
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２７μＬ、４．５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（４０１μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、この溶液を２日間周囲温度で攪拌した。さらにトリエチルアミン（６９７μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（６０２μＬ）とを加えた。３０分後、この溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。メタノール（２０ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）とを加えた。この溶液を４時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置し、翌２日間、短時間のあいだ再度還流加熱した。全部で、溶液を合計７時間還流加熱した。周囲温度まで冷ました後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて、混合物のｐＨを１０〜１１に調整した。この混合物を減圧濃縮して、メタノールを除去した。水を加え、固体を濾過により混合物から単離した。この固体を水で洗浄した。この固体にクロロホルムを加え、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＩＦＣにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して白色の固体として、これを５０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド８９６ｍｇを融点１９０〜１９１℃の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，７０．７３；Ｈ，８．１６；Ｎ，１７．１８。実測値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，８．３０；Ｎ，１６．９１。
【０６３８】
例６８
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ニコチン酸アミド
【化１５２】
0005296526.tif 000159
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、１．０８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（３２．４ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（１．６２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この溶液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。濃塩酸（４ｍＬ）を加え、溶液を３０分間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。この溶液に、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、水を加えた。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得、これをＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して黄色の泡沫を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ニコチン酸アミド４１８ｍｇを融点２０３〜２０５℃の淡い黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ・１．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６４．３１；Ｈ，６．８０；Ｎ，１９．５７。実測値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，６．５６；Ｎ，１９．６４。
【０６３９】
例６９
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロパンアミド
【化１５３】
0005296526.tif 000160
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、２−メチルプロパノイルクロリド（７８６μＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分後、この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶液を濃縮して白色の固体を得、これをメタノール（２０ｍＬ）および濃塩酸（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液を３．５時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置した。この溶液に、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を減圧濃縮し、メタノールを除去した。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乳白色の固体を得、これをＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して白色の泡沫を得、これをヘキサン中５０％酢酸エチルから結晶化させた。固体を濾過することにより単離し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロパンアミド８１５ｍｇを融点１７７〜１７８．５℃の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６８．６４；Ｈ，７．９５；Ｎ，１９．０６。実測値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，８．２３；Ｎ，１８．９７。
【０６４０】
例７０
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素
【化１５４】
0005296526.tif 000161
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、イソプロピルイソシアネート（２５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間後、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。この溶液を濃縮して無色の樹脂を得、これをＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して固体を得、これをヘキサン中酢酸エチルから再結晶化させた。固体を濾過することにより単離し、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素１３０ｍｇを融点１９０〜１９１℃の白色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ30Ｎ6Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１７；Ｈ，７．９４；Ｎ，２１．７２。実測値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，８．０３；Ｎ，２１．７６。
【０６４１】
例７１〜８５
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例９で説明したようにして調製、２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。それぞれの試験管に攪拌棒を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩攪拌した。真空遠心により溶媒を除去した。
【０６４２】
Waters FractionLynx自動精製システムを利用したプレパラティブ高速液体クロマトグラフィ（ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）で、化合物を精製した。ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ画分をWaters LC/TOF-MSで分析し、適切な画分を遠心蒸発処理して所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。５〜９５％Ｂからの非線形勾配溶出（ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）を用いて逆相プレパラティブ液体クロマトグラフィを実施した。画分を質量選択トリガによって回収した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６４３】
【表７】
0005296526.tif 000162
【０６４４】
【表８】
0005296526.tif 000163
【０６４５】
例８６〜１９７
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（例５０のパートＡ〜Ｊで説明したようにして調製、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で４時間振盪した。真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６４６】
【表９】
0005296526.tif 000164
【０６４７】
【表１０】
0005296526.tif 000165
【０６４８】
【表１１】
0005296526.tif 000166
【０６４９】
【表１２】
0005296526.tif 000167
【０６５０】
【表１３】
0005296526.tif 000168
【０６５１】
【表１４】
0005296526.tif 000169
【０６５２】
【表１５】
0005296526.tif 000170
【０６５３】
【表１６】
0005296526.tif 000171
【０６５４】
【表１７】
0005296526.tif 000172
【０６５５】
【表１８】
0005296526.tif 000173
【０６５６】
【表１９】
0005296526.tif 000174
【０６５７】
【表２０】
0005296526.tif 000175
【０６５８】
【表２１】
0005296526.tif 000176
【０６５９】
例１９８〜２７０
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例５０で説明したようにして調製、２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で４時間振盪した後、一晩振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６６０】
【表２２】
0005296526.tif 000177
【０６６１】
【表２３】
0005296526.tif 000178
【０６６２】
【表２４】
0005296526.tif 000179
【０６６３】
【表２５】
0005296526.tif 000180
【０６６４】
【表２６】
0005296526.tif 000181
【０６６５】
【表２７】
0005296526.tif 000182
【０６６６】
【表２８】
0005296526.tif 000183
【０６６７】
【表２９】
0005296526.tif 000184
【０６６８】
【表３０】
0005296526.tif 000185
【０６６９】
例２７１〜３０６
下記の表に挙げた試薬（０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例９で説明したようにして調製、３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。それぞれの試験管に攪拌棒を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩（約１８時間）攪拌した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６７０】
【表３１】
0005296526.tif 000186
【０６７１】
【表３２】
0005296526.tif 000187
【０６７２】
【表３３】
0005296526.tif 000188
【０６７３】
【表３４】
0005296526.tif 000189
【０６７４】
例３０７〜３４８
例２３〜３３で説明した手順を利用して、１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（例２３で説明したようにして調製、３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に入れた溶液を、下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩振盪した後、例２３〜３３で説明したようにしてワークアップして精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６７５】
【表３５】
0005296526.tif 000190
【０６７６】
【表３６】
0005296526.tif 000191
【０６７７】
【表３７】
0005296526.tif 000192
【０６７８】
【表３８】
0005296526.tif 000193
【０６７９】
【表３９】
0005296526.tif 000194
【０６８０】
例３４９〜４５３
パートＡ
２−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（例２２で説明したようにして調製、７．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と、水和ヒドラジン（４．２０ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）、とエタノール（２１３ｍＬ）とを合わせ、３０分間還流加熱した。この溶液を自然に周囲温度まで冷ました後、０℃まで冷却した。この溶液から白色の固体を沈殿させ、濾過することにより単離し、エタノールで洗浄した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカ、クロロホルム中１０％〜７５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン４．２５ｇを得た。
【０６８１】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、試験管を室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水２滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６８２】
【表４０】
0005296526.tif 000195
【０６８３】
【表４１】
0005296526.tif 000196
【０６８４】
【表４２】
0005296526.tif 000197
【０６８５】
【表４３】
0005296526.tif 000198
【０６８６】
【表４４】
0005296526.tif 000199
【０６８７】
【表４５】
0005296526.tif 000200
【０６８８】
【表４６】
0005296526.tif 000201
【０６８９】
【表４７】
0005296526.tif 000202
【０６９０】
【表４８】
0005296526.tif 000203
【０６９１】
【表４９】
0005296526.tif 000204
【０６９２】
【表５０】
0005296526.tif 000205
【０６９３】
【表５１】
0005296526.tif 000206
【０６９４】
例４５４〜４８８
パートＡ
エチルヒドラジンオキサレートに代えてメチルヒドラジン（１９．０ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を用いて、例１９のパートＡで説明した手順で、６−クロロ−２−ヘキサノン（５０．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４８．４ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）からエチル５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを調製した。エチル５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを暗色の油として単離し、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０６９５】
パートＢ
例１９のパートＢにおいて用いた手順で、パートＡで得られた物質をエチル５−［４−（アセチルオキシ）ブチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートに変換した。粗生成物を精製せずに次のステップに利用した。
【０６９６】
パートＣ
例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、パートＢで得られた物質をメタノール（１７５ｍＬ）に入れた溶液を、水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）で処理した。反応物を１２５℃で一晩加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。メタノールおよび水を減圧除去した。アセトニトリルを加え、シリカゲルのプラグで混合物を濾過した（クロロホルム中２０％メタノールを用いて溶出）。濾液を濃縮して、５−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得、これをそれ以上精製することなく次のステップに利用した。
【０６９７】
パートＤ
例１〜４のパートＥで説明した方法を改変して利用し、５−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４２．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１３０ｍＬ）で処理した。反応物を９０℃で２時間加熱した上で０℃まで冷却し、氷水の上に注いだ。この混合物に、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液と５０％水酸化ナトリウム水溶液とを加えてｐＨ１２に調整した。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルの層に通し（まずクロロホルムで溶出し、続いて酢酸エチルで溶出）、５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２３．０ｇを暗色の油として得、これをそれ以上精製することなく次のステップに利用した。
【０６９８】
パートＥ
例１９のパートＥで説明した方法を改変して利用し、パートＤで得られた物質（２３．０ｇ）を４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルに変換した。反応物を１日攪拌しておいた上で、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰な臭素を急冷した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、これをシリカゲルのプラグ（１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に通したこと以外は例１９のパートＥで説明したようにして反応物をワークアップした。濾液を濃縮し、粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、濃縮して、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．３ｇを透明な油として得た。
【０６９９】
パートＦ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７．３０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（１６５ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（９．２０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２８．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（６８５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（４２８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。混合物をシリカゲルの層（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）に通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、エタノール（１３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を２０ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。例１９のパートＦで説明したようにして反応物をワークアップした。ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィによる精製後、固体をアセトニトリル中にて攪拌し、濾過して１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．０ｇを得、これを次のステップに利用した。濾液を濃縮して、生成物をさらに４．０ｇ得た。
【０７００】
パートＧ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、１００℃で約２２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７０１】
【表５２】
0005296526.tif 000207
【０７０２】
【表５３】
0005296526.tif 000208
【０７０３】
【表５４】
0005296526.tif 000209
【０７０４】
【表５５】
0005296526.tif 000210
【０７０５】
【表５６】
0005296526.tif 000211
【０７０６】
例４８９〜５１８
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、例４５４〜４８９のパートＡ〜Ｆで説明したようにして調製）に、カリウムフタルイミド（４．９０ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（４９５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２２ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて９０℃で２時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水（１００ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離して、２−［４−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３．７ｇを得て、これを次のステップに利用した。
【０７０７】
パートＢ
パートＡで得られた物質（３．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と水和ヒドラジン（２．１５ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）とをエタノール（１１１ｍＬ）に入れた溶液を３０分間還流加熱した後、０℃まで冷却したところ、白色の固体が形成された。この固体を単離し、エタノールで洗浄した。この固体を他の実験で得たいくつかの物質と合わせ、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜５０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリルを用いて微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離して、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン８８０ｍｇを褐色の粉末として得た。
【０７０８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７０９】
パートＣ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水２滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７１０】
【表５７】
0005296526.tif 000212
【０７１１】
【表５８】
0005296526.tif 000213
【０７１２】
【表５９】
0005296526.tif 000214
【０７１３】
【表６０】
0005296526.tif 000215
【０７１４】
例５１９〜５７２
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例５１で説明したようにして調製）のビス−トリフルオロ酢酸塩とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水２滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７１５】
【表６１】
0005296526.tif 000216
【０７１６】
【表６２】
0005296526.tif 000217
【０７１７】
【表６３】
0005296526.tif 000218
【０７１８】
【表６４】
0005296526.tif 000219
【０７１９】
【表６５】
0005296526.tif 000220
【０７２０】
【表６６】
0005296526.tif 000221
【０７２１】
例５７３
１，２−ジエチル−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１５５】
0005296526.tif 000222
パートＡ
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．８２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、８．３０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を−４０℃の浴で３０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却しなおした。ホウ酸トリイソプロピル（６．８２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を−４０℃で１時間攪拌した後、０℃で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをヘキサンで微粉末化した。ヘキサンをデカントし、残渣をメタノール／水中で攪拌して白色の固体を沈殿させ、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、ｍ．ｐ．２５６〜２５７℃の２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−メトキシフェニルボロン酸１．３６ｇを得た。この物質を、それ以上精製することなく次のステップに利用した。
【０７２２】
パートＢ
４−ブロモ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（例１１のパートＥで説明したようにして調製、１．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）と２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−メトキシフェニルボロン酸（１．３６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）とを１−プロパノール（２５ｍＬ）に加えた混合物を入れた５０ｍＬ容の丸底フラスコを脱気し、窒素をバックフィルした。このフラスコに、トリフェニルホスフィン（３８．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（７．４ｍＬ）と、水（５ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とを加えた。この黄色の懸濁液を１００℃で加熱した。３時間後、反応混合物を自然に室温まで冷まし、水（１０ｍＬ）を加え、１−プロパノールを減圧除去した。水層を酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）し、Ｎ−［２−（３−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド０．５４ｇを無色の液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０７２３】
パートＣ
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１重量％、２．２９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−（３−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、一晩還流加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷まし、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣を水で微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この物質をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから結晶化させ、１，２−ジエチル−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．２３ｇを融点２１０〜２１１℃のベージュ色の針状結晶として得た。
【０７２４】
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５８．０、１５１．４、１４５．６、１３７．９、１３５．３、１２２．８、１１６．８、１１３．６、１１０．６、１０８．７、５５．３、４４．７、１８．６、１６．４、１３．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７１．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，６．５９；Ｎ，２０．７２。
【０７２５】
例５７４
２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１５６】
0005296526.tif 000223
パートＡ
例５７３のパートＢで説明した方法を改変して利用し、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（例４１のパートＥで説明したようにして調製、１０．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−メトキシフェニルボロン酸（例５７３のパートＡで説明したようにして調製、１５．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）とカップリングした。この反応物をワークアップし、例５７３のパートＢで説明したようにして精製して、Ｎ−｛２−［３−シアノ−１−エチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド１．７ｇを無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７２６】
パートＢ
例５７３のパートＣで説明した方法を改変して利用し、パートＡで得られた物質を２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから結晶化させ、２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．５７ｇを融点１６２〜１６３℃の乳白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４７．３２（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，７２．８１；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１７。実測値：Ｃ，７２．６０；Ｈ，６．５３；Ｎ，１６．３２。
【０７２７】
例５７５
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール塩酸塩
【化１５７】
0005296526.tif 000224
沸騰している塩化ピリジニウム（３．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に、２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を４時間還流加熱した後、室温まで自然に冷ました。この混合物氷水で微粉末化し、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール塩酸塩０．３８ｇを融点＞３００℃の明るい灰色の固体として得た。
【０７２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３３．３１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．７８；Ｎ，１４．８６；Ｃｌ，１０．３４。実測値：Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．９６；Ｎ，１５．１０；Ｃｌ，１０．６１。
【０７２９】
例５７６
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１５８】
0005296526.tif 000225
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール塩酸塩（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド（０．１８７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、水（２５ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が形成され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート０．１７５ｇを融点１７８〜１７９℃の白色粉末として得た。
【０７３０】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６５．１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７３１】
例５７７
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１５９】
0005296526.tif 000226
パートＡ
カリウムフタルイミド（６．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．６６９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例４６で説明したようにして調製、５．６５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を一晩自然に室温まで冷ました後、氷水（３００ｍＬ）で希釈して１０分間攪拌した。固体が形成され、これを濾過して回収し、乾燥させて、２−［４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン７．１４ｇを融点２０４〜２０６℃の黄褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８６〜７．７０（ｍ，５Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３２】
パートＢ
２−［４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．２１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と水和ヒドラジン（４．２２ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）とをエタノール（４００ｍＬ）に入れた混合物を２時間還流加熱した。このようにして得られた溶液を自然に室温まで冷まし、濾過し、減圧濃縮して、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン３．５２ｇを融点１３７〜１３９℃の黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７３３】
例５７８
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１６０】
0005296526.tif 000227
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．４０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に入れた溶液を、酸化白金（ＩＶ）で処理した。この混合物をParr社製の装置にて５０ｐｓｉ（３．５×１０5Ｐａ）で１日水素化した後、クロロホルム（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト濾過材で濾過した。濾液を減圧濃縮して、残留トリフルオロ酢酸中の１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのビス−トリフルオロ酢酸塩６．０ｇを黄色の液体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３０２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７３４】
例５７９〜５８１
パートＡ
６ＭのＨＣｌ中１−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例４３で説明したようにして調製、１．４３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に入れた溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷まし、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩を得て、これを大規模に乾燥させることなく次のステップに利用した。あるいは、生成物を９５℃の真空オーブンで乾燥させてもよい。
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4・０．８ ＨＣｌとしての計算値Ｃ，５６．３１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．７６。実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．１０；Ｎ，１８．６８。
【０７３５】
パートＢ
１−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（１当量、０．０６Ｍ）と、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３当量）と、下記の表に挙げたヨウ化アルキル（３当量）とをエタノールに入れた溶液を、１〜４日間還流加熱した。必要に応じて、追加のヨウ化アルキルを加えた。反応混合物を自然に室温まで冷まし、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＩＦＣ（シリカゲル、勾配クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。例５７９では、エタノール／水からの沈殿によって生成物をさらに精製した。例５８０および５８１では、逆相クロマトグラフィ（０．５％ギ酸含有水中アセトニトリルを用いて勾配溶出）によって生成物をさらに精製した。いずれの例でも、最終生成物を９０℃で真空乾燥させた。
【０７３６】
例５７９：１，２−ジブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１４３．０〜１４５．０℃の白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．９４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，７２．７０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１９．０５。
【０７３７】
例５８０：１−ブチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのギ酸塩を融点１６４〜１６６℃の白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｓ，０．８Ｈ）、７．９０〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６３．３４、１５０．４９、１４３．０４、１３７．９８、１３５．３３、１２５．６９、１２５．１２、１２１．７４、１２１．６５、１１９．４８、１１６．２５、５０．７６、３０．６２、２４．５７、２３．５３、２１．８３、１３．６６、１０．８９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4１．０ＣＨ2Ｏ2０．２Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１６．８７。実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，７．５３；Ｎ，１６．９２。
【０７３８】
例５８１：１−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのギ酸塩を融点２０２〜２０３℃の白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｓ，０．８Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６３．２９、１５０．３８、１４２．９４、１３８．１５、１３４．９６、１２５．７０、１２５．０５、１２１．７３、１２１．５４、１１９．３９、１１６．４６、３７．２３、３０．１０、２４．６７、２１．７６、１３．６２；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4０．８ＣＨ2Ｏ2０．０２Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．７９；Ｎ，１９．２２。実測値：Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．７４；Ｎ，１９．２２。
【０７３９】
【表６７】
0005296526.tif 000228
【０７４０】
例５８２
２−イソプロピル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１６１】
0005296526.tif 000229
パートＡ
無水臭化水素中２−ベンジル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例３６で説明したようにして調製、０．８８２１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に加えた溶液を入れた、ポリ（テトラフルオロエチレン）の内張をほどこした鋼製加圧容器を、１４０℃のオーブンで１７時間加熱した。この容器を自然に室温まで冷ました。固体が形成され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得て、これを次のステップに利用した。
【０７４１】
パートＢ
例５７９〜５８１のパートＢで説明した基本方法を利用して、２−ヨードプロパンをヨウ化アルキルとして用いてパートＡで得られた物質を２−イソプロピル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。例５７９で説明した精製方法を利用して、２−イソプロピル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０３９８ｇを融点２２１．０〜２２２．０℃の白色粉末として得た。
【０７４２】
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4０．１５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．７６；Ｎ，２３．０６。実測値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．６０；Ｎ，２２．８５。
【０７４３】
例５８３
４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸ブチル
【化１６２】
0005296526.tif 000230
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、例１９で説明したようにして調製）を、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（４７０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２１ｍＬ）と合わせた。この混合物を９０℃で２時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した後、濾過して、黒色の固体を取り除いた。濾液を１週間放置したままにし、この時点で結晶が形成されていた。この結晶を濾過することにより単離し、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させ、４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸ブチル５５ｍｇを融点１２８〜１２９℃の黄褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．８９；Ｎ，１７．２４。
【０７４４】
例５８４
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
【化１６３】
0005296526.tif 000231
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（８８．４５ｇ、０．９２０ｍｏｌ）とエタノール（６２５ｍＬ）との混合物を５分間攪拌した後、０℃まで冷却した。シュウ酸ジエチル（１１９ｍＬ、０．８７７ｍｏｌ）と６−クロロ−２−ペンタノン（１００ｍＬ、０．８７７ｍｏｌ）とを最低量のエタノールに入れた溶液を加えたところ、すぐに沈殿物が形成された。反応物を５分間攪拌した後、酢酸（２Ｍを４３８ｍＬ）を加えて溶液を得た。酢酸カリウム（１２９．０ｇ、１．３１４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を３分間攪拌したところ、この時点で固化していた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンオキサレート塩酸塩（１２０．１ｇ、０．９６４ｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌しながら一晩自然に周囲温度まで温めた後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと水で希釈し、混合物に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得て、これを精製せずに用いた。
【０７４５】
パートＢ
パートＡで得られた物質を６Ｍの水酸化ナトリウム（２９２ｍＬ）およびエタノール（２１９ｍＬ）と合わせて、周囲温度で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで抽出（２×１００ｍＬ）した後、３Ｎの塩酸を用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿物が形成された。混合物を３０分間攪拌した後、濾過した。単離した固体を水で洗浄した後、４８時間空気乾燥させて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸６５．９ｇを黄褐色の固体として得た。
【０７４６】
パートＣ
パートＢで得られた物質（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（７０ｍＬ）に入れた溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。水酸化アンモニウム（１５Ｍを８．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４×１５０ｍＬ）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを茶色の油として得た。
【０７４７】
パートＤ
パートＣで得られた物質と、トリエチルアミン（１７．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１３６ｍＬ）とを合わせた後、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１分間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を用いて急冷した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０７４８】
パートＥ
パートＤで得られた物質と、酢酸カリウム（８．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）と、酢酸（８２ｍＬ）との混合物に、臭素（２．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウムを用いて急冷した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと水で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物のｐＨを１１に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製して、暗黄色の油７．５ｇを得た。ＮＭＲ分析を行ったところ、この油には４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと開始材料とが約９：１の比で含まれていることが分かった。
【０７４９】
パートＦ
粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を含有する、パートＥで得られた物質をトルエン（１５３ｍＬ）に入れた溶液に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（８．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１５．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（５６３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（３９７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷ました後、シリカゲル層を用いて濾過した（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）。濾液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させた。このようにして得られた溶液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を２０ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した。最もきれいな画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化させ、乳白色の結晶２５０ｍｇを得た。残りの画分と再結晶化時の母液とを合わせて濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２ｇを黄色の固体として得た。
【０７５０】
パートＧ
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、１．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた冷（０℃）懸濁液に、メタンスルホンアミド（３．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で５分間攪拌した。パートＦで得られた黄色の固体と、ＤＭＦ（４ｍＬ）と、ヨウ化ナトリウム（２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応物を９０℃で３時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました後、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物を周囲温度で１時間攪拌したところ、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過することにより単離した後、ジクロロメタンとクロロホルムの混合物に溶解させた。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド８０ｍｇを融点２２３〜２２４℃の灰色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，５７．５８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，７．００；Ｎ，１８．８１。
【０７５１】
例５８５
１−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１６４】
0005296526.tif 000232
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５４．１ｇ、０．５６４ｍｏｌ）とエタノール（１８７ｍＬ）とを０℃で合わせた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。メシチルオキシド（３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３５．６ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）とをエタノール（４０ｍＬ）に入れた混合物を１分間の時間をかけて加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した後、０℃まで冷却した。酢酸（１３１ｍＬ）とメチルヒドラジン（１５．３ｍＬ、０．２８８ｍｏｌ）とを加えた。反応物を攪拌しながら一晩自然に周囲温度まで温めた後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）と水（１Ｌ）で希釈し、混合物に５０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整した。水性層をクロロホルムで抽出（３×２５０ｍＬ）し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黒色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０７５２】
パートＢ
パートＢで得られた物質を６Ｍの水酸化ナトリウム（８７ｍＬ）およびエタノール（６５５ｍＬ）と合わせ、周囲温度で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ、この溶液に３Ｎの塩酸を加えてｐＨ４に酸性化した。沈殿物が形成され、この混合物を３０分間攪拌した後、濾過した。単離した固体を水で洗浄した後、２４時間空気乾燥させて、１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３９ｇを黄褐色の固体として得た。
【０７５３】
パートＣ
パートＢで得られた物質をジクロロメタン（８７０ｍＬ）およびＤＭＦ１滴と合わせた。塩化オキサリル（４５．８ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。冷（０℃）水酸化アンモニウム（１５Ｍを２５０ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させた後、減圧濃縮して、１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３１．９ｇを茶色の油として得た。
【０７５４】
パートＤ
パートＣで得られた物質をトルエン（２５０ｍＬ）と合わせ、溶液が得られるまで攪拌した。オキシ塩化リン（２８．５ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流加熱した。トルエン層を氷水に注ぎ、混合物に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを暗色の油として得た。
【０７５５】
パートＥ
パートＤで得られた物質をジクロロメタン（７５０ｍＬ）に入れた溶液に、ｍＣＰＢＡ（５０％を５７ｇ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濾過してクロロ安息香酸を得た。濾過ケークを少量のジクロロメタンですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出（１×２００ｍＬ）した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０７５６】
パートＦ
パートＥで得られた物質を酢酸（３００ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で臭素（１６．１４ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色の溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、赤色がなくなるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を減圧濃縮して酢酸を除去した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ１１に調整した。この曇った混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出（３×７５ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して曇った油を得た。この油をアセトニトリル（３００ｍＬ）および臭化水素溶液（４８％を３５ｍＬ）と合わせ、１時間攪拌した。混合物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。このようにして得られた溶液を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して、暗黄色の油を得た。この油をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ヘキサン／酢酸エチルを用いて９：１から１：１の勾配で溶出）し、粗４−ブロモ−５−（１−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１０．５ｇを得た。
【０７５７】
パートＧ
パートＥで得られた物質の一部（６．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）とトルエン（９１ｍＬ）との混合物に、アゾビスイソブチロニトリル（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）とを加えた。気泡の発生がやんだ後、淡い黄色の溶液を９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによる分析を行ったところ、まだ開始材料が残っていることが分かった。追加当量の水素化トリブチルスズを加え、反応混合物をさらに３０分間加熱し、これを繰り返した。反応混合物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いてヘキサンから１：１の勾配で溶出）し、４−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．７ｇを無色の油として得た。
【０７５８】
パートＨ
２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１１．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（２３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（１６７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とを、粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を含む、パートＧで得られた物質をトルエン（６５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷ました後、シリカゲル層を用いて濾過した（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）。濾液を減圧濃縮し、エタノール（５２ｍＬ）に溶解させた。このようにして得られた溶液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を４．８ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整した。混合物をブラインとクロロホルムで希釈した。いずれの層にも溶解しなかった白色の固体を濾過することにより単離した後、エタノールから再結晶化させ、１−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール３００ｍｇを融点２５６〜２５７℃の灰色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．８９；Ｎ，２０．７９。
【０７５９】
例５８６
１−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１６５】
0005296526.tif 000233
例５８５のパートＨで得られた母液を濃縮し、１−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１ｇを得た。この物質を酸化白金（７５０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）と合わせ、Parr社製の装置にて水素圧下で２日間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨをｐＨ１２に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡの勾配で溶出）した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１６０ｍｇを融点２２８〜２３４℃の黄褐色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６５．６７；Ｈ，８．０８；Ｎ，２０．４２。実測値：Ｃ，６５．５３；Ｈ，８．１９；Ｎ，２０．４７。
【０７６０】
例５８７
１−（４−アミノ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１６６】
0005296526.tif 000234
例５８６の方法を利用して、１−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１００ｍｇ、例６２で説明したようにして調製）を還元し、精製して１−（４−アミノ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール２５ｍｇを融点２０２〜２０４℃の白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．１１、１４１．０、１３５．２０、１３２．１６、１２３．７７、１１０．３０、７０．７０、４５．５６、３７．９３、３２．０９、３０．１８、２５．１０、２３．４６、２３．１５、１５．９１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６６．６４；Ｈ，８．３９；Ｎ，１９．４３。実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，８．５８；Ｎ，１９．２３。
【０７６１】
例５８８
５−ブチル−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン
【化１６７】
0005296526.tif 000235
パートＡ
メチルピルビンアセテート(methyl pyruvic acetate)（１５．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を酢酸（２１０ｍＬ）に入れた冷（０℃）溶液に、メチルヒドラジン（６．２ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１１）にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１４．６ｇを暗色の油として得た。
【０７６２】
パートＢ
パートＡで得られた物質（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼製の反応容器内で、７Ｎのアンモニアをメタノール（３０ｍＬ）に入れたものと合わせた。反応物を密閉し、１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、粗１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２．５ｇを暗茶色の固体として得た。
【０７６３】
パートＣ
パートＢで得られた物質と、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（６０ｍＬ）とを合わせた後、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を１分間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で急冷した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。
【０７６４】
パートＤ
パートＣで得られた物質（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と、粉砕直後の炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）との混合物に、一塩化ヨウ素（３．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に入れた溶液を加えた。１時間後、色がまったくなくなるまで反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムで急冷し、水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．５ｇを白色の固体として得た。
【０７６５】
パートＥ
窒素雰囲気下で、パートＤで得られた物質（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ヘキシン（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４ｍＬ）とを合わせた後、１時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、７：３ヘキサン：酢酸エチルで希釈した後、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、４−（ヘキサ−１−イニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１４０ｍｇを茶色の油として得た。
【０７６６】
パートＦ
パートＥで得られた物質を、ステンレス鋼製の反応容器内で、７Ｎのアンモニアをメタノール（１０ｍＬ）に入れたものと合わせた。反応物を密閉し、１５０℃で５８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、茶色の油を得た。この油をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、黄褐色の固体を得た。この物質をアセトニトリルで微粉末化し、５−ブチル−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン６０ｍｇを融点１３０〜１３１℃の黄褐色の粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．４９（ｍ，５Ｈ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．１５，１４６．４２、１３３．０４、１２９．１３、１２２．１７、９７．７１、３６．１０、３６．０５、３０．４４、２０．７９、１２．８０、８．３９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２１９．２（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ12Ｈ18Ｎ4＋Ｈとしての計算値：２１９．１６１、実測値２１９．１５９４。分析値：Ｃ12Ｈ18Ｎ4・０．１５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．２２；Ｈ，８．３５；Ｎ，２５．３５。実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，８．７２；Ｎ，２５．６４。
【０７６７】
例５８９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド
【化１６８】
0005296526.tif 000236
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、例４５４〜４８８のパートＦで説明したようにして調製）と、酸化白金と、トリフルオロ酢酸との混合物を、Parr社製の装置にて水素圧下で２日間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨをｐＨ１２に調整し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２．０ｇを黄色の固体として得た。
【０７６８】
パートＢ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、カリウムフタルイミド（３６２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、氷浴中で攪拌しながら水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過することにより単離して、２−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄色の固体として得た。
【０７６９】
パートＣ
パートＢで得られた物質を水和ヒドラジン（０．３ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）と合わせ、３０分間還流加熱した。反応混合物を０℃まで冷却（ｃｈｉｌｌ）した。沈殿物を濾過して取り除き、濾過ケークをエタノールですすいだ。濾液をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜４０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２９０ｍｇを得た。
【０７７０】
パートＤ
窒素雰囲気下で、パートＣで得られた物質と、トリエチルアミン（２９０μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物を、０℃まで冷却した。４−モルホリンカルボニルクロリド（１２４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を５分おきに３回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、透明な油を得た。この油をアセトニトリルに溶解させた。アセトニトリルを減圧除去し、残渣をおだやかに加熱しながら高真空下において、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドを融点９５℃の白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．５６（ｂｓ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）１．５１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５６．５１、１４７．４２、１３９．５６、１３４．１１、１３３．４５、１２０．９４、１０８．３３、６４．８１、４２．７２、３９．５６、３６．１５、３０．４１、２８．３８、２６．４２、２３．４０、２３．２３、２１．９０、２１．５７；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ2・Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５９．３９；Ｈ，７．９７；Ｎ，２０．７８。実測値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，７．８９；Ｎ，２０．７４。
【０７７１】
例５９０
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１６９】
0005296526.tif 000237
パートＡ
窒素雰囲気下で、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、プロピルヒドラジンオキサレートの代わりに水和ヒドラジンを用いて、例６４のパートＡに記載の方法で調製）とｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１２．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２８ｍＬ）に入れたものとの混合物に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１９．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流加熱し、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムと２−ブロモエチルメチルエーテルのいずれもさらに０．２当量加え、反応混合物をさらに２１時間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとに分けた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×３）した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油４６．０ｇを得た。この油を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサンに溶解させ、ＩＦＣにより精製（６５カートリッジ、１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサンを用いて溶出）し、淡い黄色の油を得た。この物質を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサン４０ｍＬで微粉末化し、前の実施時に得られた生成物をシードし、白色の固体が形成されるまで攪拌した後、減圧濃縮して、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２４．８３ｇを融点９２〜９３℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ5としての計算値Ｃ，５８．５２；Ｈ，８．４６；Ｎ，１１．３７。実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，８．６９；Ｎ，１１．４７。
【０７７２】
パートＢ
エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３７．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１４１ｍＬ）および水（４７ｍＬ）に入れた溶液に、水酸化リチウム（１７．１ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間攪拌した後、メタノールの大半を減圧除去した。水性残渣を氷浴中にて冷却した後、１Ｎの塩酸（３５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと合わせた。層を分離した。有機層を真空下にて減量した後、ヘキサンで希釈した。沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１３．０９ｇを白色の固体として得た。１Ｎの塩酸を加えて水性層のｐＨをｐＨ４〜５に維持したまま、水性層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物同士を合わせ、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、ヘキサンで希釈した後、減圧濃縮した。白色の固体を濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥させて、さらに２１．８ｇの生成物を得た。
【０７７３】
パートＣ
５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３４．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１７４ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、溶液が形成されるまで２．５時間攪拌した後、氷浴中で冷却した。濃水酸化アンモニウム（２０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。水（４４５ｍＬ）を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×１２）した。抽出物同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をキシレンから２回減圧濃縮して、油３８ｇを得た。この油を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサン１００ｍＬと合わせ、溶液が得られるまで温めた後、放置した。油が形成され、この混合物を減圧濃縮した。固体が形成されるまで、残渣を５０℃で真空乾燥させた。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート３１．３ｇを白色の固体として得た。
【０７７４】
パートＤ
例６４のパートＤに記載した方法を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（３１．１ｇ）を脱水した。粗生成物をＩＦＣにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート２８．１２ｇを白色の固体として得た。
【０７７５】
パートＥ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（２８．０７ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）とを酢酸（１７４．２ｍＬ）に入れた溶液に、臭素（１９．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間後、反応混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸を約３０℃で減圧除去した。２Ｍの炭酸ナトリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×３）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。ＨＰＬＣによる分析を行ったところ、ＢＯＣ基が部分的に除去されていることが分かった。この物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと合わせ、９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＩＦＣにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中４０〜５０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの勾配で溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−ブロモ−３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート３２．１ｇを無色の粘性樹脂として得た。
【０７７６】
パートＦ
例６４のパートＦに記載した方法を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−ブロモ−３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（３２．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を２−アミノフェニルボロン酸とカップリングした。反応混合物を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと分けた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×２）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この油をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中１〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、オレンジ色の樹脂１１．４ｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中３５〜５５％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−アミノフェニル）−３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート４．８５ｇをオレンジ色のガラス質樹脂として得た。
【０７７７】
パートＧ
窒素雰囲気下で、氷冷エタノール（１００ｍＬ）に塩化アセチル（１００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いき、混合物を３時間攪拌した後、パートＦで得られた物質と合わせた。反応混合物を２時間還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と合わせた後、クロロホルムで抽出（×４）した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固体３．８４ｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中２５〜５５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、白色の固体２．１５ｇを得た。この物質を３：１酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）で還流し、氷浴中で冷却(chill)し、濾過することにより単離し、少量の溶媒混合物ですすいだ後、吸引乾燥させて、白色の固体１．９４ｇを得た。この物質の一部（１６５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化させ、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１０９ｍｇを融点１９９〜２００℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１５；Ｈ，７．４０；Ｎ，２２．３５。実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，７．３８；Ｎ，２２．７０。
【０７７８】
例５９１
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝イソニコチンアミド
【化１７０】
0005296526.tif 000238
例６８の方法を利用して、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（７１０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）と反応させた。粗生成物を例６８で説明したようにして精製し、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝イソニコチンアミド５５１ｍｇを融点１６６〜１６８℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．２６；Ｎ，２０．０８。実測値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，６．４１；Ｎ，２０．４４。
【０７７９】
例５９２
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
【化１７１】
0005296526.tif 000239
例６６の方法を利用して、メタンスルホニルクロリド（３９９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（４０Ｍカートリッジ、クロロホルム中１５〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、白色の泡沫を得た。この泡沫をヘキサン（５０ｍＬ）中３５％酢酸エチルを用いて還流し、自由に浮遊する白色の固体が認められるまで酢酸エチルを加えた後、混合物を氷上で冷却した。固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド８０９ｍｇを融点２１１〜２１３℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓとしての計算値Ｃ，５５．２２；Ｈ，６．４４；Ｎ，１７．８９。実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，６．３８；Ｎ，１７．９８。
【０７８０】
例５９３
４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【化１７２】
0005296526.tif 000240
６ＭのＨＣｌ中ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（例５７のパートＡ〜Ｃで説明したようにして調製、０．５０７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で１．５時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して、油を得た。この油をエーテルで微粉末化して固体を得て、これを濾過することにより単離した。この固体をメタノールに溶解させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを約１４に調整した。この溶液を減圧濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５％ＣＭＡを用いて溶出）した後、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール０．０８４ｇを融点１３５．０〜１３６．０℃の白色の針状結晶として得た。
【０７８１】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６８．４３；Ｈ，７．４３；Ｎ，１８．７８。実測値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，７．６２；Ｎ，１８．８４。
【０７８２】
例５９４
４−（４−アミノ−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【化１７３】
0005296526.tif 000241
例５９で説明した方法を利用して、４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（例５９３で説明したようにして調製、０．１１８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を１．８日かけて水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して油を得、これを６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１日攪拌した後、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、７０℃で真空乾燥させて、４−（４−アミノ−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール０．７１９ｇを融点１９４．０〜２００．０℃の白色粉末として得た。
【０７８３】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、１．８２〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，４Ｈ）、１．４９〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ・０．２Ｈ2Ｏ・０．３Ｃ2Ｆ3ＨＯ2としての計算値Ｃ，６２．１３；Ｈ，７．９１；Ｎ，１６．４７。実測値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，７．７５；Ｎ，１６．４０。
【０７８４】
例５９５
１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１７４】
0005296526.tif 000242
パートＡ
アセトアルドキシム（１．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＮ−クロロコハク酸イミド（２．２６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液を５０℃で１．５時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷まし、水と酢酸エチルとに分けた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、α−クロロアセトアルドキシム１．０５４５ｇを無色透明の油として得、これを次のステップでそのまま利用した。
【０７８５】
パートＢ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（例５７のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製、０．５９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた溶液に、パートＡで得られた油（０．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃で４２時間加熱し、その間にパートＡで得られた物質をさらに（０．３５７ｇ）加えた。溶液を自然に室温まで冷ました後、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、炭酸カリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．４７０５ｇを無色の油として得た。
【０７８６】
パートＣ
６ＭのＨＣｌ中ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．４７１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた溶液を、６０℃で１時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得、これを水（２０ｍＬ）に溶解させた。５０％水酸化カリウム水溶液数滴を加えて溶液のｐＨを１２に調整した後、１Ｍの水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨ１４に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、７０℃で真空乾燥させて、０．１２３ｇ１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８３．０〜１８４．０℃の白色の針状結晶として得た。
【０７８７】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６８．７５；Ｈ，６．６３；Ｎ，２０．０４。実測値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，６．８０；Ｎ，２０．００。
【０７８８】
例５９６
１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１７５】
0005296526.tif 000243
パートＡ
例５９５のパートＡで説明した方法で、ベンズアルドキシム（１１．５ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れたものをＮ−クロロコハク酸イミド（１２．６ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）と反応させて、α−クロロベンズアルドキシムを調製した。α−クロロベンズアルドキシム（１３．７ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【０７８９】
パートＢ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（例５７のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製、１．３６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた溶液に、α−クロロベンズアルドキシム（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃で１９時間加熱し、その間に追加でα−クロロベンズアルドキシム（０．６５ｇ）を加えた。例５９５のパートＢで説明したようにして反応物をワークアップした。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中２０％から４０％酢酸エチルで順次溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１．３５ｇを白色の固体として得た。
【０７９０】
パートＣ
６Ｍの塩酸中パートＢで得られた物質をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて１６時間、残渣をスラリー化した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン／エチルアセテートの６：４混合物ですすぎ、８０℃で３時間乾燥させて、１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．７３５３ｇを融点１７６〜１７８．０℃の白色粉末として得た。
【０７９１】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．６Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，７１．１０；Ｈ，６．２５；Ｎ，１６．５８。実測値：Ｃ，７０．９３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１６．４８。
【０７９２】
例５９７
１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１７６】
0005296526.tif 000244
６ＭのＨＣｌ中ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（例５７のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に入れた溶液を、６０℃で１．７時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得た。この油を１Ｍの水酸化カリウム水溶液で処理して白色の沈殿物を生成し、これを濾過することにより単離した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜１０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０６１ｇを融点１４４．０〜１４５．０℃の白色の結晶として得た。
【０７９３】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．８９；Ｎ，１９．１６。実測値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，６．９０；Ｎ，１９．２４。
【０７９４】
例５９８
１−［４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１７７】
0005296526.tif 000245
パートＡ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（例５７のパートＡで説明したようにして調製、６．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムアザイド（１．７４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、９０℃で２１時間加熱した。この混合物を自然に室温まで冷ました後、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥させて、茶色の固体６．２１ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０７９５】
パートＢ
パートＡで得られた物質（６．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と、水（７ｍＬ）と、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）との混合物を、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、このようにして得られた油ジクロロメタンに溶解させた。この溶液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルのカラムに入れ、酢酸エチルで溶出した後、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出、さらにはジクロロメタン中１５％メタノールで溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮してジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート３．３７ｇを得た。
【０７９６】
パートＣ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（１．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウムとをジクロロメタン（９ｍＬ）に入れた混合物を、室温で１日攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、α−クロロアセトアルドキシム（例５９５のパートＡで説明したようにして調製、０．５６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を自然に室温まで温め、１日攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、炭酸カリウムの水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、酢酸エチル中４０％ヘキサンを用いて溶出）し、物質０．７５ｇを得て、これを次のステップに利用した。
【０７９７】
パートＤ
６ＭのＨＣｌ中パートＣで得られた物質（０．７５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で２時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得た。この油を６Ｍの水酸化カリウム水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜１５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、１−［４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．１３１ｇを融点１０１．０〜１０５．０℃の白色粉末として得た。
【０７９８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６〜１．８９（ｍ，１５Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ・０．８Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．２７；Ｈ，７．７９；Ｎ，１９．３２。実測値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，７．６２；Ｎ，１９．２１。
【０７９９】
例５９９
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝アセトアミド
【化１７８】
0005296526.tif 000246
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた溶液に、トリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（４．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、濃塩酸（２ｍＬ）と合わせて。この混合物を２時間還流加熱し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で希釈した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＩＦＣにより精製（ＲＳ−９０カラム、クロロホルム中２０〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、無色の樹脂０．６７ｇを得た。この物質をヘキサン（５０ｍＬ）中３５％酢酸エチルで還流し、周囲温度まで冷ました後、混合物を氷上で冷却した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、溶媒混合物ですすぎ、乾燥させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝アセトアミド４４３ｍｇを融点１７０〜１７１℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，７．４１；Ｎ，１９．６３。
【０８００】
例６００
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝ニコチン酸アミド
【化１７９】
0005296526.tif 000247
例６８の方法を利用して、ニコチノイルクロリド塩酸塩（６６８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１０〜４０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、淡い黄色の樹脂を得た。この樹脂をヘキサン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）中３５％酢酸エチルで還流し、攪拌しながら周囲温度まで冷ました。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン中３５％酢酸エチルですすぎ、乾燥させてＮ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝ニコチン酸アミド２７８ｍｇを融点２１２〜２１４℃の明るいベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．２６；Ｎ，２０．０８。実測値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．５０；Ｎ，２０．０９。
【０８０１】
例６０１
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−４−フルオロベンズアミド
【化１８０】
0005296526.tif 000248
酸クロリドを０℃で加えたこと以外は例６８の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンゾイルクロリド（１．０３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物２．１ｇを淡い黄色の樹脂として得た。この物質をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、白色の泡沫約１ｇを得た。この泡沫をヘキサン中３５％酢酸エチルと一緒に攪拌した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、同じ溶媒混合物ですすいだ後、乾燥させて白色の固体（Ａ）５０３ｍｇを得た。濾液を減圧濃縮して、白色の固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶解させ、ヘキサンで沈殿させ、濾過することにより単離し、ヘキサンですすぎ、乾燥させて白色の固体（Ｂ）３４０ｍｇを得た。白色の固体ＡとＢとを合わせ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで還流し、氷浴中にて周囲温度まで冷ました。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン中２０％酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−４−フルオロベンズアミド７０６ｍｇを融点１６８〜１６９℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての計算値Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１６．６９。実測値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，６．１５；Ｎ，１６．９０。
【０８０２】
例６０２
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド
【化１８１】
0005296526.tif 000249
例６０１の方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．１４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を例６０１で説明したようにして精製し、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド８９６ｍｇを融点１６５〜１６６℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１６．０１。実測値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．９２。
【０８０３】
例６０３
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］イソニコチンアミド
【化１８２】
0005296526.tif 000250
例６８の方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をイソニコチノイルクロリド塩酸塩（１．１５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を例６８で説明したようにして精製し、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］イソニコチンアミド７０８ｍｇを融点１４８〜１５０℃の乳白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏとしての計算値Ｃ，６８．６３；Ｈ，６．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，６．４９；Ｎ，２０．９２。
【０８０４】
例６０４
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミド
【化１８３】
0005296526.tif 000251
例５９９の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）を３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させた。粗生成物を例５９９で説明したようにして精製し、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミ３８２ｍｇを融点１９９〜２００℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．４４。実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１５．５８。
【０８０５】
例６０５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］プロピオンアミド
【化１８４】
0005296526.tif 000252
例６８の方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（例６４で説明したようにして調製、５９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をプロピオニルクロリド（４６３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１５〜２５％ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］プロピオンアミド５４５ｍｇを融点１５８〜１５９℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７０；Ｎ，１９．８１。実測値：Ｃ，６７．８０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１９．７７。
【０８０６】
例６０６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝プロピオンアミド
【化１８５】
0005296526.tif 000253
例５９９の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）をプロピオニルクロリド（３７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１５〜５０％ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝プロピオンアミド４３４ｍｇを融点１５７〜１５８℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６５．０２；Ｈ，７．３７；Ｎ，１８．９６。実測値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，７．５８；Ｎ，１８．９４。
【０８０７】
例６０７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］-１，１−ジメチルエチル｝−４−フルオロベンズアミド
【化１８６】
0005296526.tif 000254
例５９９の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、例５９０で説明したようにして調製）を４−フルオロベンゾイルクロリド（６３４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−４−フルオロベンズアミド５５１ｍｇを融点１８７〜１８９℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ26ＦＮ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．１９；Ｈ，６．０２；Ｎ，１６．０８。実測値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，５．９３；Ｎ，１５．８７。
【０８０８】
例６０８
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
【化１８７】
0005296526.tif 000255
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（３３７ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、例５９２で説明したようにして調製）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた冷（０℃）スラリーに、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を２分間の時間をかけて加えた。反応混合物を１４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を６Ｍの塩酸と合わせ、３時間攪拌した。反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。このようにして得られた沈殿物を濾過することにより単離し、水とクロロホルムですすいだ。沈殿物をクロロホルム層と合わせ、減圧濃縮した。残渣をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサン／アセトニトリルから再結晶化させ、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド１８４ｍｇを融点２０３〜２０４℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓとしての計算値Ｃ，５４．０９；Ｈ，６．１４；Ｎ，１８．５５。実測値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．９７；Ｎ，１８．４２。
【０８０９】
例６０９
２−（４−アミノ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−２−イル）エタノール
【化１８８】
0005296526.tif 000256
パートＡ
エチル２，４−ジオキソペンタノエート（３１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れた溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１５．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に入れた溶液を、３０分間の時間をかけて加えた。反応混合物をさらに２０分間攪拌した後、減圧濃縮して、エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４５ｇを淡褐色の油として得た。この物質の一部（３１．１ｇ）をＰａｒｒ社製の容器にてメタノール（２５ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）と合わせた。容器を密閉し、混合物を１２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、茶色の樹脂を得た。この樹脂を、固体が現れるまでクロロホルムとメタノールとの混合物と一緒に攪拌した。固体を濾過することにより単離した後、イソプロパノールから再結晶化させ、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド７．０１ｇを白色の固体として得た。エステルの残りをＩＦＣにより精製（シリカゲル、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）し、淡い黄色の油６．６ｇを得た。この物質を濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で４８時間放置しておいた。沈殿物を濾過することにより単離し、水ですすぎ、乾燥させて、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３．７４ｇを融点１７０〜１７２℃の白色の針状結晶として得た。分析値：Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ2としての計算値Ｃ，４９．７０；Ｈ，６．５５；Ｎ，２４．８４。実測値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，６．６５；Ｎ，２４．９２。
【０８１０】
パートＢ
窒素雰囲気下で、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に入れたスラリーに、トリエチルアミン（１７．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴中にて冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（１５．６ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に入れた溶液を１０分間の時間をかけて加えた。すべての固体を溶解させ、曇った溶液を得た。１時間後、追加でトリエチルアミン（７０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中にて冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３５．３ｍｍｏｌ）を５分間の時間をかけてニートで加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した後、クロロホルムで抽出（×３）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１１．５ｇを茶色の油として得た。
【０８１１】
パートＣ
パートＢで得られた物質を酢酸（７０ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（５．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）と臭素（７．９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応混合物を２０時間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を用いて急冷した。酢酸を減圧除去した。２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いて残渣を塩基性にした後、クロロホルムで抽出（×３）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の油１１ｇを得た。この油をＩＦＣにより精製（シリカゲル、ヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルの勾配で溶出）し、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．４８ｇを黄色の油として得た。
【０８１２】
パートＤ
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．８１２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をプロパノール（１３．８ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１１．８ｍＬ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、水（２．７６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）とを順次加えた。フラスコを脱気した後、窒素を充填した。反応混合物を２２時間還流加熱した。反応混合物をクロロホルムで抽出（×４）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油を得た。この油をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで還流して、ガム状の固体約１ｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中３０〜７５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、淡い黄色の固体約４００ｍｇを得た。この物質をアセトニトリル（５０ｍＬ）から再結晶化させ、２−（４−アミノ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−２−イル）エタノール１８７ｍｇを融点２２６〜２２８℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，２３．１２。実測値：Ｃ，６４．３１；Ｈ，６．０１；Ｎ，２３．１８。
【０８１３】
例６１０
２−エチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，７−ナフチリジン−４−アミン
【化１８９】
0005296526.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピリジル）カルバメートを用いて、例１５で説明したようにして調製した３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルボロン酸（１．０４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）に、プロパノール（５ｍＬ）と２Ｍの塩酸（１．６ｍＬ）とを加えた。この混合物を３０分間還流して、ＢＯＣ基を除去した。固体の炭酸ナトリウム（７１０ｍｇ、６．７ｍｏｌ）と、例３８で説明したようにして調製した４−ブロモ−１−エチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７８６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とを加えた。フラスコを脱気した後、窒素を３回充填した。反応混合物を１８時間還流加熱した後、水とクロロホルムとに分けた。水性層をクロロホルムで抽出（×３）した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油を得た。この油をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中２〜４５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、黄色の樹脂１８０ｍｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１５％ＣＭＡで溶出）し、生成物１２０ｍｇを得た。この物質をヘキサン中３５％酢酸エチル（１５ｍＬ）にて還流した後、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、冷却（ｃｈｉｌｌ）した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、白色の固体５４ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲおよびＩＲにより分析したところ、ビアリル中間体およびニトリル基が存在することが分かった。塩化アセチル（３９３ｍｇ）と無水エタノール（５ｍＬ）とを合わせ、３０分間攪拌した。白色の固体を加え、この混合物を窒素下で５時間還流した。反応混合物を４８時間放置したままにした後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出（×４）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体を得た。この物質を最低量のジクロロメタン溶解させた後、ヘキサンで沈殿させた。固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、２−エチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，７−ナフチリジン−４−アミン２８ｍｇを融点＞２６０℃の白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｎ5＋Ｈとしての計算値２８４．１８７５、実測値２８４．１８６０。
【０８１４】
例６１１
１−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９０】
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パートＡ
メタノール２５ｍＬにナトリウム金属（２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウム金属が消費された後、混合物にアセト酢酸メチル（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液にフェニルビニルスルホン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、数時間維持した。このわずかに黄色の溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて３：２〜２：３の勾配で溶出）し、エチル２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−オキソ−ブチレート１．４０ｇを得た。
【０８１５】
パートＢ
エチル２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−オキソ−ブチレート（２１．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに入れた溶液に塩酸を加え（３Ｎを１５０ｍＬ）、一晩還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷まし、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回に分けて抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５−ベンゼンスルホニルペンタン−２−オン１６．８ｇを黄色の油として得た。
【０８１６】
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１５．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をエタノール（５３ｍＬ）と合わせ、３０分間攪拌しておいた。５−ベンゼンスルホニルペンタン−２−オン（１６．８ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（１０．１ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）とを、エタノール２０ｍＬ中、添加用漏斗で反応混合物に加えた。この反応物を１時間維持したところ、溶液の色がオレンジ色から赤に変わった。反応混合物に酢酸カリウム（１０．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸（３７ｍＬ、２Ｍ）を加えた。続いて、反応混合物を０℃まで冷却し、ブチルヒドラジンオキサレート（１３．２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２時間攪拌したところ、黄色になった。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムを加えて混合物のｐＨを１１に調整した。追加で水を加えてエリュージョン（ｅｌｕｓｉｏｎ）の形成を抑えつつ反応混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油を得た。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて３：１〜１：１の勾配で溶出）し、エチル５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１３．３ｇをオレンジ色の油として得た。
【０８１７】
パートＤ
エチル５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３．３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに入れた溶液に、水酸化ナトリウム（１２ｍＬ、６Ｍ）を加え、一晩還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水１００ｍＬで希釈した。水性層を酢酸エチルで数回に分けて抽出した。塩酸溶液を用いて水性層のｐＨを約２〜３に調整した後、酢酸エチルで数回に分けて抽出した。水性層の抽出物由来の合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１０．５ｇを得た。
【０８１８】
パートＥ
５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含むジクロロメタン１００ｍＬに入れた溶液に、注射器で塩化オキサリル（７．８ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、反応物を１時間維持した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１０．４ｇを得た。
【０８１９】
パートＦ
５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（２５ｍＬ）を加え、２．５時間で９０℃まで加熱した。続いて反応混合物を周囲温度まで冷まし、氷浴で冷却した氷水に注いだ。反応混合物に追加で氷を加え、３０％飽和水酸化アンモニウム水溶液を加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル８．６０ｇを得た。
【０８２０】
パートＧ
５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．６０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍＬに入れた溶液に、酢酸カリウム（３．８２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。すべての固体が溶解されるまで反応混合物を攪拌した後、臭素（１．３３ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。得られた赤色の溶液を５時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰な臭素を急冷した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水２００ｍＬで希釈した。固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した後、酢酸エチルで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて３：１〜１：１の勾配で溶出）し、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル４．８０ｇを無色の油として得て、これを放置しておいたところ結晶化した。
【０８２１】
パートＨ
圧力管で、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに入れた溶液に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（６９３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とを順次加えた。得られたスラリーに１５分間窒素を送り込んだ。続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、４オングストロームのモレキュラーシーブとを反応混合物に加えた。圧力管を密閉し、１１０℃の油浴中にて加熱した。２０時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。追加の酢酸エチルを用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて２：１〜２：３の勾配で溶出）したところ、４−（２−アミノフェニル）−５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５５０ｍｇが濃い淡い黄色の油として得られた。
【０８２２】
パートＩ
４−（２−アミノフェニル）−５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに入れた溶液に、エタノールに塩酸（０．９８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を入れたものを滴下して加えた。得られた溶液を２時間攪拌し、減圧濃縮し、水で希釈した。固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡い黄色の固体を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン／メタノールの９７：３混合物で溶出）し、１−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン３５０ｍｇを融点２０６〜２０７℃の白色の結晶性固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ．Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ+）；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，６５．３８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１３．２６。実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，６．０１；Ｎ，１３．２６。
【０８２３】
例６１２
１−（４−メタンスルホニルブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９１】
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パートＡ
圧力管にて、例４６で説明したようにして調製した４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに入れた溶液に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（９．１０ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ）と粉砕直後のリン酸三カリウム（２７．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）とを順次加えた。得られたスラリーに１５分間窒素を送り込んだ。続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（８５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、４オングストロームのモレキュラーシーブとを反応混合物に加えた。圧力管を密閉し、１１０℃の油浴中にて加熱した。２４時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。追加の酢酸エチルを用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、４−（２−アミノフェニル）−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．６０ｇを赤色の油として得た。
【０８２４】
パートＢ
４−（２−アミノフェニル）−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍＬに入れた溶液に、塩酸（１８ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）をエタノールに入れたものを滴下して加えた。得られた溶液を一晩還流加熱し、減圧濃縮し、水で希釈した。固体の炭酸ナトリウムを加えて混合物のｐＨを９〜１０に調整した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤みを帯びた固体を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン／メタノールの９６：４混合物で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン４．７８ｇを得た。
【０８２５】
パートＣ
１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに入れた溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、１−（４−メチルチオブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．０４ｇを黄色の固体として得た。
【０８２６】
パートＤ
１−（４−メチルチオブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍＬに入れた溶液に、数分間かけて３−クロロペルオキシ安息香酸（ｂｅｎｏｚｉｃ ａｃｉｄ）（ｍＣＰＢＡ）（純度７５％、１．６０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下しながら加えた。このようにして得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌したところ、色が暗い赤色になった。続いて、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗色の油を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン／メタノールを用いて９７：３〜９３：７の勾配で溶出）し、アセトニトリルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルにてフラッシュカラムクロマトグラフィで２回目の精製（ジクロロメタン／メタノールを用いて９７：３〜９３：７の勾配で溶出）を行った。生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−メタンスルホニルブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン９６０ｍｇを融点１５５〜１５７℃の黄色の結晶性固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９３（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ+）；分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値（０．５ＣＨ3ＣＮを含有）：Ｃ，５９．９０；Ｈ，６．７５；Ｎ，１６．５４。実測値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１６．７７。
【０８２７】
例６１３
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンの他の調製法
【化１９２】
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例５９３の方法を利用して、例５９８で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．３６８ｍｇ）から保護基を取り除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡを用いて９５：５〜８：２の勾配で溶出）し、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０９９３ｇを融点１５６．０〜１５７．０℃の白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．４３；Ｈ，７．８６；Ｎ，２３．１３。実測値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，７．９８；Ｎ，２３．２０。
【０８２８】
例６１４
２−プロピル−１−［４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９３】
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パートＡ
例５９８のパートＣの基本方法を利用して、例５９８で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（１．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、アセトンと反応させ、イミン中間体を形成し、イミンをα−クロロアセトアルドキシムと反応させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中４０〜８０％酢酸エチルの溶出で溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−プロピル−１−［４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．６６ｇを白色の固体として得た。
【０８２９】
パートＢ
例５９８のパートＤで説明したようにして、酸加水分解によりパートＡで得られた物質からＢｏｃ保護基を除去した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、９：１クロロホルム／ＣＭＡを用いて溶出）し、高真空下にて６５℃で乾燥させて、２−プロピル−１−［４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０８７４ｇを融点１４４．０〜１４６．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，７Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ22Ｈ30Ｎ6Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．０７；Ｈ，７．７１；Ｎ，２１．０１。実測値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，７．７４；Ｎ，２０．９０。
【０８３０】
例６１５
１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９４】
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パートＡ
例４６で説明したようにして調製した１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１９．４５ｇ、６１．３９ｍｍｏｌ）と酸化白金（１０．００ｇ）とトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）との混合物を、２日間水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下においた。反応混合物をセライト濾過助剤で濾過した。濾液を減圧濃縮して、暗色の油を得た。この油を氷浴中で冷却（ｃｈｉｌｌ）し、氷を加え、１Ｎの水酸化カリウムを加えて混合物を塩基性（ｐＨ１４）にした。このようにして得られた固体を濾過することにより単離した後、ジクロロメタンに溶解させた。この溶液を、１Ｎの水酸化カリウムと、水と、ブラインとで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を２日間真空乾燥させて、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１８．０ｇを油として得た。
【０８３１】
パートＢ
例５７のパートＡの方法を利用して、パートＡで得られた物質をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９ｇ、４ｅｑ）と反応させ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネートを黒色の油として定量的に得た。
【０８３２】
パートＣ
例５７のパートＢのの方法を利用して、パートＢで得られた物質を酢酸カリウム（１１．０ｇ、２．０ｅｑ）と反応させ、４−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル２９．２５ｇを黒色の油として得た。
【０８３３】
パートＤ
例５７のパートＣの方法を利用して、パートＣで得られた物質からアセテート保護基を除去して、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート２４．２ｇを茶色の固体として得た。
【０８３４】
パートＥ
例５７のパートＤの方法を利用して、パートＤで得られた物質を酸化させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）し、周囲温度で週末にかけて真空乾燥させて、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−オキソブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１５．５ｇを琥珀色のガラス質半固体として得た。
【０８３５】
パートＦ
例５８のパートＥの方法を利用して、パートＥで得られた物質を調製直後のジエチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（１０．２２ｇ、１．５ｅｑ）と反応させ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１５．３３ｇを黄褐色の固体として得た。
【０８３６】
パートＧ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＦで得られた物質の一部（０．７５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液を、６０℃で１．７時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、黄褐色の固体０．３２７ｇを得た。この物質を沸騰しているジエチルエーテルで２回微粉末化し、濾過することにより単離して、１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．２８２３ｇを融点１６７．０〜１６９．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4+０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，７１．６３；Ｈ，８．２２；Ｎ，１８．５６。実測値：Ｃ，７１．６０；Ｈ，７．９６；Ｎ，１８．７１。
【０８３７】
例６１６
１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９５】
0005296526.tif 000263
パートＡ
例５９５のパートＢの方法を利用して、例６１５で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（４．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を、α−クロロアセトアルドキシム（１．１３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１．５５ｇをガラス質の固体として得た。
【０８３８】
パートＢ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＡで得られた物質をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を週末にかけて真空乾燥させた後、ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物で微粉末化した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．３３４２ｇを融点１４４．０〜１４５．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７０；Ｎ，１９．８１。実測値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，７．８３；Ｎ，１９．６８。
【０８３９】
例６１７
１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９６】
0005296526.tif 000264
パートＡ
窒素雰囲気下で、例６１５で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（４．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）と、例５９６で説明したようにして調製したα−クロロベンズアルドキシム（２．５１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と、無水トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）と、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）との混合物を、４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルカラム（２５０ｇ）に仕込み、ヘキサン中３０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物を含有する画分同士を合わせ、減圧濃縮して、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート２．９７ｇを淡い黄色の固体として得た。
【０８４０】
パートＢ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＡで得られた物質をエタノール（２０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で１．７時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の固体１．７５ｇを得た。この物質をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中１０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、生成物１．３２４ｇを得た。この物質を高温のジエチルエーテルで２回微粉末化し、淡い黄色の固体０．８５ｇを得た。この固体をエタノールから２回再結晶化させ、１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１５４．０〜１５５．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｂｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８４１】
例６１８
２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９７】
0005296526.tif 000265
パートＡ
窒素雰囲気下で、３−ピリジンアルドキシム（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で４時間攪拌した。例６１５で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（４．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）と無水トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液を加え、反応溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１．０８７７ｇを得た。
【０８４２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＡで得られた物質をエタノール（２０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、生成物０．３８５ｇを得た。この物質を高温のジエチルエーテルで２回微粉末化し、２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．２１８５ｇを融点１６８．０〜１７０．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９８〜９．０１（ｍｄ，１Ｈ）、８．６８〜８．７（ｍｔ，１Ｈ）、８．１１〜８．１５（ｍｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｂｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ０．６Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．４６；Ｈ，６．８９；Ｎ，１９．６７。実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，６．６１；Ｎ，１９．６５。
【０８４３】
例６１９〜６４３
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例６１５のパートＡで説明したようにして調製）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、９０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８４４】
【表６８】
0005296526.tif 000266
【０８４５】
【表６９】
0005296526.tif 000267
【０８４６】
【表７０】
0005296526.tif 000268
【０８４７】
例６４４〜７００
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３ｇ、例１９で説明したようにして調製）と、酸化白金（ＩＶ）（３ｇ）と、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）との混合物を、Ｐａｒｒ社製の振盪機にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）に２日間おいた。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧濃縮した。５０％水酸化ナトリウムを加えて残渣を塩基性（ｐＨ１４）にした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．７５ｇを明るい黄色の固体として得た。
【０８４８】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、７０℃で約１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８４９】
【表７１】
0005296526.tif 000269
【０８５０】
【表７２】
0005296526.tif 000270
【０８５１】
【表７３】
0005296526.tif 000271
【０８５２】
【表７４】
0005296526.tif 000272
【０８５３】
【表７５】
0005296526.tif 000273
【０８５４】
【表７６】
0005296526.tif 000274
【０８５５】
【表７７】
0005296526.tif 000275
【０８５６】
【表７８】
0005296526.tif 000276
【０８５７】
例７０１〜７７５
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例４６で説明したようにして調製）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、８５℃で約１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８５８】
【表７９】
0005296526.tif 000277
【０８５９】
【表８０】
0005296526.tif 000278
【０８６０】
【表８１】
0005296526.tif 000279
【０８６１】
【表８２】
0005296526.tif 000280
【０８６２】
【表８３】
0005296526.tif 000281
【０８６３】
【表８４】
0005296526.tif 000282
【０８６４】
【表８５】
0005296526.tif 000283
【０８６５】
【表８６】
0005296526.tif 000284
【０８６６】
例７７６〜７９９
パートＡ
１−（４−アミノブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（約２４ｍｍｏｌ、例３４９〜４５３のパートＡで説明したようにして調製）をトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）に入れた溶液に、酸化白金（ＩＶ）（４ｇ）を加え、この混合物を水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２日間振盪した上で、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、このようにして得られた溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１４に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
【０８６７】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．０４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約１５μＬ、２当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８６８】
【表８７】
0005296526.tif 000285
【０８６９】
【表８８】
0005296526.tif 000286
【０８７０】
【表８９】
0005296526.tif 000287
【０８７１】
例８００〜８１９
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（２７．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例５７９〜５８１のパートＡで説明したようにして調製）と炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８７２】
【表９０】
0005296526.tif 000288
【０８７３】
【表９１】
0005296526.tif 000289
【０８７４】
例８２０〜９０４
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（３４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、例５１のパートＡ〜Ｈで説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約７０μＬ、４当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、６時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８７５】
【表９２】
0005296526.tif 000290
【０８７６】
【表９３】
0005296526.tif 000291
【０８７７】
【表９４】
0005296526.tif 000292
【０８７８】
【表９５】
0005296526.tif 000293
【０８７９】
【表９６】
0005296526.tif 000294
【０８８０】
【表９７】
0005296526.tif 000295
【０８８１】
【表９８】
0005296526.tif 000296
【０８８２】
【表９９】
0005296526.tif 000297
【０８８３】
【表１００】
0005296526.tif 000298
【０８８４】
【表１０１】
0005296526.tif 000299
【０８８５】
【表１０２】
0005296526.tif 000300
【０８８６】
例９０５〜９４１
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例１９で説明したようにして調製）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、５０℃で約１８時間加熱した後、８５℃で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８８７】
【表１０３】
0005296526.tif 000301
【０８８８】
【表１０４】
0005296526.tif 000302
【０８８９】
【表１０５】
0005296526.tif 000303
【０８９０】
【表１０６】
0005296526.tif 000304
【０８９１】
【表１０７】
0005296526.tif 000305
【０８９２】
例９４２〜１０１９
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例５８９で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３４μＬ、２当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約１６時間振盪した。それぞれの試験管に水（５０μＬ）を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８９３】
【表１０８】
0005296526.tif 000306
【０８９４】
【表１０９】
0005296526.tif 000307
【０８９５】
【表１１０】
0005296526.tif 000308
【０８９６】
【表１１１】
0005296526.tif 000309
【０８９７】
【表１１２】
0005296526.tif 000310
【０８９８】
【表１１３】
0005296526.tif 000311
【０８９９】
【表１１４】
0005296526.tif 000312
【０９００】
【表１１５】
0005296526.tif 000313
【０９０１】
【表１１６】
0005296526.tif 000314
【０９０２】
例１０２０〜１０９７
下記の表に挙げた試薬（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミントリス−トリフルオロアセテート（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例５７８で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約９０μＬ、５当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約１６時間振盪した。それぞれの試験管に水（３０μＬ）を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９０３】
【表１１７】
0005296526.tif 000315
【０９０４】
【表１１８】
0005296526.tif 000316
【０９０５】
【表１１９】
0005296526.tif 000317
【０９０６】
【表１２０】
0005296526.tif 000318
【０９０７】
【表１２１】
0005296526.tif 000319
【０９０８】
【表１２２】
0005296526.tif 000320
【０９０９】
【表１２３】
0005296526.tif 000321
【０９１０】
【表１２４】
0005296526.tif 000322
【０９１１】
【表１２５】
0005296526.tif 000323
【０９１２】
例１０９８〜１１１５
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例５７７で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３６μＬ、２当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９１３】
【表１２６】
0005296526.tif 000324
【０９１４】
【表１２７】
0005296526.tif 000325
【０９１５】
例１１１６〜１１２９
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、例６４で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約２７μＬ、１．５当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９１６】
【表１２８】
0005296526.tif 000326
【０９１７】
【表１２９】
0005296526.tif 000327
【０９１８】
例１１３０〜１１７６
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（２．８ｇ、例４５４〜４８８で説明したようにして調製）と、酸化白金（ＩＶ）（２．１ｇ）と、トリフルオロ酢酸（４３ｍＬ）との混合物を、Ｐａｒｒ社製の振盪機にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に２日間おいた。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ１４）にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から８０：２０の勾配で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２．０ｇを明るい黄色の固体として得た。
【０９１９】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、７０℃（アミン）または８５℃（フェノール）で約１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９２０】
【表１３０】
0005296526.tif 000328
【０９２１】
【表１３１】
0005296526.tif 000329
【０９２２】
【表１３２】
0005296526.tif 000330
【０９２３】
【表１３３】
0005296526.tif 000331
【０９２４】
【表１３４】
0005296526.tif 000332
【０９２５】
【表１３５】
0005296526.tif 000333
【０９２６】
例１１７７〜１１９１
パートＡ
１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、例９で説明したようにして調製）と、４−ブロモブチルフタルイミド（３．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で攪拌しながら約１８時間加熱した。反応混合物を濾過して過剰な炭酸カリウムを除去した。濾液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、まず酢酸エチルで溶出した後、酢酸エチル中メタノールの勾配で溶出）し、２−｛４−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２．０ｇを得た。
【０９２７】
パートＢ
パートＡで得られた物質をヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ．５ｅｑ）およびエタノール（１００ｍＬ）と合わせた。反応混合物を２時間還流加熱した後、一晩かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、２−（４−アミノブチル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．８ｇを得た。
【０９２８】
パートＣ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２−（４−アミノブチル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３５μＬ、２当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約１６時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９２９】
【表１３６】
0005296526.tif 000334
【０９３０】
【表１３７】
0005296526.tif 000335
【０９３１】
例１１９２〜１１９７
下記の表に挙げた試薬（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを１５０μＬ、１．５ｅｑ）の溶液とを、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で約６５時間攪拌した（マグネチックスターラーバー）。塩酸溶液（１Ｎを３００μＬ）と過酢酸（３２ｗｔ％を５７μＬ）とをそれぞれの試験管に加えた後、さらに３時間攪拌を続けた。真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９３２】
【表１３８】
0005296526.tif 000336
【０９３３】
例１１９８
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とブタンチオール（１９μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れた溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを２１８μＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。過酢酸（３２ｗｔ％を７６μＬ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。１Ｎの塩酸を加えて反応混合物を酸性化（ｐＨ３）した後、固相抽出カートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ＭＣＸ ６ｃｃ）に仕込んだ。反応混合物を軽い窒素圧をかけてカートリッジに押し込み、画分１を得た。このカートリッジをメタノール（５ｍＬ）とアンモニア／メタノール（１Ｎを５ｍＬ）とで順次溶出し、それぞれ画分２と３を得た。真空遠心により溶媒を除去し、実測質量（Ｍ＋Ｈ）：３８９．１９８９の１−［４−（ブチルスルホニル）ブチル］−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
【０９３４】
例１１９９
４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール
【化１９８】
0005296526.tif 000337
１，２−ジエチル−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、例５７３で説明したようにして調製）の入ったバイアルにジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃で５分間攪拌した。冷三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍを３７０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。氷浴を取り除き、反応混合物を約３時間攪拌した。溶媒を揮発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）および６Ｎの塩酸（５００μＬ）と合わせた後、１時間攪拌した。６Ｍの水酸化ナトリウムを加えて混合物を塩基性にし、溶媒の一部を揮発させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分けた。層を分離した。水性層を揮発させ、黄色の固体を得た。この固体をメタノールに懸濁させた。メタノールを揮発させ、例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製し、実測質量（Ｍ＋Ｈ）：２５７．１４０８の４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オールのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０９３５】
例１２００
７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９９】
0005296526.tif 000338
４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、クロロホルム（２ｍＬ）と炭酸セシウム（３２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを入れ、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。臭化ベンジル（６．５４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析を行ったところ、少量の生成物が形成されただけであることが分かった。クロロホルムを揮発させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。反応混合物を５０℃で約１時間攪拌した。溶媒を揮発させ、例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製し、実測質量（Ｍ＋Ｈ）：４２３．２１９０の７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０９３６】
例１２０１および１２０２
４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）と炭酸セシウム（３２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを入れ、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。バイアルに下記の表に挙げた試薬（６．５４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。溶媒を揮発させ、例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製した。下記の表に、使用した試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９３７】
【表１３９】
0005296526.tif 000339
【０９３８】
例１２０３〜１２０６
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、例５７６で説明したようにして調製）の入ったバイアルに、下記の表に挙げたボロン酸（２．１ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアルコール（７２０μＬ）とを入れた。このバイアル窒素でパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１２ｍｇ、１０モル％）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５０μＬ）と、水（５０μＬ）と、トリフェニルホスフィン（ｎ−プロピルアルコール１００μＬ中２．６ｍｇ（２０モル％））とを順次加えた。反応混合物を攪拌しながら８０℃で１時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました後、グラスウールのプラグで濾過した。このプラグを、ｎ−プロピルアルコール、メタノール、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を揮発させ、例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製した。下記の表に、使用した試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９３９】
【表１４０】
0005296526.tif 000340
【０９４０】
例１２０７〜１２１６
パートＡ
１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、例９で説明したようにして調製）と、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）と、３−クロロヨードプロパン（１．２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１１０ｍＬ）とを合わせ、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィで２回精製（シリカゲル、酢酸エチルで溶出）し、２−（３−クロロプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
【０９４１】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２−（３−クロロプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、７０℃（アミン）または８５℃（フェノール）で約１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９４２】
【表１４１】
0005296526.tif 000341
【０９４３】
例１２１７〜１２４１
パートＡ
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（１１．３７ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ、例１５で説明したようにして調製）と、ｎ−プロパノール（８０ｍＬ）と、１Ｍの塩酸（６０ｍＬ）との混合物を、油浴中で８０℃にて１時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。固体の炭酸ナトリウムを攪拌しながら加えて塩酸を中和し、次のステップでの塩基とした。
【０９４４】
パートＢ
パートＡで得られた混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート（１１．３６ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ、例５１で説明したようにして調製）と、ｎ−プロパノール（２０ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を脱気し、窒素を３回バックフィルした後、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、ｎ−プロパノールを減圧除去した。残渣をクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈した、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した、明るい黄色の固体を得た。この物質をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中８０：２０ＣＭＡ：クロロホルム０〜４５％の勾配で溶出）し、明るい黄色の固体２．４７ｇを得た。この物質をアセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁させ、約１５秒間超音波処理し、濾過することにより単離し、アセトニトリルですすぎ、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチルカルバメート２．２５ｇを白色の固体として得た。
【０９４５】
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチルカルバメート（０．５２ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた懸濁液に、塩酸（エタノール中２．７Ｍを３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で約１時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）とに分けた。層を分離した。水酸化アンモニウムを用いて水性層を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。合わせた有機物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物０．２９ｇを白色の固体として得た。開始材料２．０５ｇを利用して同じ反応を繰り返し、粗生成物１．１８ｇを白色の固体として得た。２つのロットを合わせ、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中８０：２０ＣＭＡ：クロロホルム２０〜６０％の勾配で溶出）し、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．４８ｇを白色の固体として得た。
【０９４６】
パートＤ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３６μＬ、２当量）とをクロロホルム（２ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０９４７】
【表１４２】
0005296526.tif 000342
【０９４８】
【表１４３】
0005296526.tif 000343
【０９４９】
【表１４４】
0005296526.tif 000344
【０９５０】
例１２４２
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロプロピルアミド
【化２００】
0005296526.tif 000345
塩化シクロプロパンカルボニル(454 μL, 5.00 mmol)を、1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン（例64に記載したように調製した、595 mg, 2.00 mmol）およびトリエチルアミン(895μL, 6.4 mmol)をジクロロメタン(18 mL)に溶解した攪拌した溶液に加えた。当該溶液を、室温で１５分間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、黄色油を得、これをメタノール(20 mL)に溶解した。濃塩酸(4 mL)を、得られた溶液に加え、反応を、還流において２０時間加熱し、室温に放冷した。水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１５ｍＬ）を加え、メタノールを、減圧下で除去した。得られた混合物を、クロロホルムで４回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物(1.2 g)を、シリカカートリッジを用いてＩＦＣにより精製し、続いてヘキサン中の３５％酢酸エチル(50 mL)から再結晶させた。結晶を、濾過漏斗上で一晩乾燥し、次に真空下で９８℃にて一晩乾燥して、４６３ｍｇのN-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ [3,4-c]キノリン-1-イル)-1,1-ジメチルエチル]シクロプロピルアミドを白色固体として得た。融点１９２〜１９３℃。
MS (APCI) m/z 366 (M + H)+; 
分析値C21H27N5Oについての計算値: C, 69.01; H, 7.45; N, 19.16.  観測値: C, 68.66; H, 7.46; N, 19.13.
【０９５１】
例１２４３
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロプロピルアミド
【化２０１】
0005296526.tif 000346
例１２４２で説明した方法を利用して、塩化シクロプロパンカルボニルを用いて１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン(0.500 g, 1.60 mmol)（例５９０で説明したようにして調製）を処理し、最終生成物を単離し、精製して、２６７ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロプロピルアミドを白色固体として得る。融点１８０〜１８１℃。
MS (APCI) m/z 382 (M + H)+; 
分析値C21H27N5O2についての計算値: C, 66.12; H, 7.13; N, 18.36.  観測値: C, 66.06; H, 7.48; N, 18.35.
【０９５２】
例１２４４
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２０２】
0005296526.tif 000347
パートＡにおいてシュウ酸プロピルヒドラジンの代わりにシュウ酸エチルヒドラジンを用いて、例 64のパートＡ〜Ｃに記載した方法を繰り返して、2-[3-(アミノカルボニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1,1-ジメチルエチルカルバミン酸 tert-ブチルを得、これを75:25酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、白色固体を得た。融点１７８〜１８０℃。
分析値C15H26N4O3についての計算値: C, 58.04; H, 8.44; N, 18.05.  観測値: C, 58.08; H, 8.72; N, 18.14.
【０９５３】
次に、例６４のパートＤ〜Ｇに記載した方法を用いて、2-[3-(アミノカルボニル)-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル]-1,1-ジメチルエチルカルバミン酸tert-ブチルを1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンに変換した。最終的な粗製の生成物(5.08 g)を、ヘキサン中の３５％酢酸エチル (100 mL)と酢酸エチル (200 mL)との混合物から再結晶させた。母液を、減圧下で濃縮し、残留物を、ＩＦＣ（シリカカートリッジ）により精製して、1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンをベージュ色の固体として得た。融点２３４〜２３５℃。
MS (APCI) m/z 284 (M + H)+; 
分析値C16H21N5についての計算値:   C, 67.82; H, 7.47; N, 24.71.  観測値: C, 67.60; H, 7.38; N, 24.57.
【０９５４】
例１２４５〜１２５１
例６５で説明した方法を利用して、下記の表に挙げる酸クロリドで１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを処理し、下記の表に挙げる化合物を得ることができる。
【０９５５】
【表１４５】
0005296526.tif 000348
【０９５６】
例 1252
N-[2-(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-1,1-ジメチルエチル]メタンスルホンアミド
【化２０３】
0005296526.tif 000349
窒素雰囲気下で、1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(609 mg, 2.15 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解した溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン(326 mg, 3.22 mmol)および塩化メタンスルホニル(246 mg, 2.15 mmol)を、連続的に加えた。当該反応を、０℃で５時間攪拌し、次に放置してゆっくりと室温に加温し、一晩攪拌した。水を加え、水性層を分離し、クロロホルムで４回抽出した。混ぜ合わせた有機画分を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、ＩＦＣ（シリカカートリッジ）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶させた。結晶を、真空濾過漏斗上で一晩乾燥して、363 mgのN-[2-(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-1,1-ジメチルエチル]メタンスルホンアミドを白色固体として得た。融点２２９〜２３０℃。
MS (APCI) m/z 362 (M + H)+; 
分析値C17H23N5O2Sについての計算値: C, 56.49; H, 6.41; N, 19.37.  観測値: C, 56.46; H, 6.77; N, 19.70.
【０９５７】
例 1253
1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
【化２０４】
0005296526.tif 000350
パート A
5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(163 g)を、例 19のパート Aに記載した手順の改変を用いて調製した。メチルヒドラジンを、シュウ酸エチルヒドラジンの代わりに用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を、２時間の代わりに一晩攪拌した。ジクロロメタンを、ワークアップ手順の間抽出のために用い、混ぜ合わせた抽出物を乾燥しなかった。生成物を、暗い色の油として得、これを、例 46のパート Bの方法に従って処理して、5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得た。
【０９５８】
パート B
パート Aからのカルボン酸(0.666 mol)をジクロロメタン(1 L)およびDMF(0.5 mL)に溶解した溶液に、０℃で、塩化オキサリル(64.0 mL, 0.73 mol)を加えた。当該反応を、１時間周囲温度で攪拌した。ＨＰＬＣによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の塩化オキサリル(35 mL)を加えた。当該反応を、周囲温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、小さい容量のジクロロメタンに溶解し、濃水酸化アンモニウム（１５Ｍ、８８８ｍＬ）にゆっくりと加え、約０℃に冷却した。当該反応を、周囲温度で２日間攪拌した。沈殿物が存在し、これを、濾過により単離し、水で洗浄した。濾液を、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得、これを単離した沈殿物と混ぜ合わせて、103 gの5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを得た。
【０９５９】
パート C
5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(39 g, 0.181 mol)およびトリエチルアミン(75 mL, 0.54 mol)をジクロロメタン(600 mL)に溶解した溶液を、約０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(31 mL, 0.22 mol)を加えた。当該反応を、１時間攪拌し、次に飽和水性塩化アンモニウム(50 mL)を加えた。混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、暗い茶色の油としての5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルとした。
【０９６０】
パート D
酢酸カリウム(35.5 g, 0.362 mol)および臭素(12 mL, 0.235 mol)を、パート Cからの物質を酢酸(362 mL)に溶解した溶液に加え、反応を周囲温度で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の臭素（０．５当量）を加えた。反応を、さらに２時間攪拌し、再び不完全であると見出された。追加の臭素（０．５当量）を加え、反応を１時間攪拌した。水性重亜硫酸ナトリウム(1 mL)を加え、混合物を、これが無色になるまで攪拌した。酢酸を、減圧下で除去し、水を、残留物に加えた。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルの栓を介して精製して（70:30ヘキサン：酢酸エチルで溶離させた）、51 gの4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを暗い色の油として得た。
【０９６１】
パート E
例 46のパートFに記載した方法を用いて、4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(16.0 g, 60.0 mmol)および2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(20.8 g, 0.120 mol)をカップリングさせた。混合物を１１５℃で２４時間加熱した後、これを、周囲温度に冷却し、シリカゲルの栓を介して濾過した（3:2クロロホルム／メタノールで溶離させた）。濾液を減圧下で濃縮し、エタノール(300 mL)に溶解した。塩化水素（エタノールに溶解した４Ｍ溶液４５ｍＬ）を、溶液に加え、反応を還流において２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、エタノールで洗浄して、1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン塩酸塩を得た。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を、ジクロロメタンおよび水に溶解した。溶液のpHを、50%水性NaOHを用いて14に上昇させ、同時に氷を加えることにより温度を０℃に保持した。層を分離し、水性層を追加のジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗い黄色の油状固体とした。残留物を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中の０〜３０％のＣＭＡで溶離させた）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶させて、1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを得た。この固体を、明るい黄褐色結晶として精製した。融点１８８〜１８９℃。
MS (APCI) m/z 289 (M + H)+; 
分析値C15H17ClN4についての計算値: C, 62.39; H, 5.93; N, 19.40.  観測値: C, 62.60; H, 5.99; N, 19.67.
【０９６２】
例 1254
N-[4-(4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)ブチル]メタンスルホンアミド
【化２０５】
0005296526.tif 000351
メタンスルホンアミド(1.5 g, 16.5 mmol)を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０．６６０ｇ，  １６．５ｍｍｏｌ）をDMF(10 mL)に懸濁させた懸濁液に加え；反応を、５分間攪拌した。DMF (1 mL)中の1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(0.952 g, 3.3 mmol)およびヨウ化ナトリウム(123 mg, 0.825 mmol)を、連続的に加えた。反応を、８０℃で４時間加熱し、周囲温度に放冷し、氷水(70 mL)中に注入した。得られた混合物を、ジクロロメタン(6 x 50 mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー（４０＋Ｍカートリッジ、先ずクロロホルム中の０〜３０％のＣＭＡで、第２にジクロロメタン中の５〜１０％メタノールで溶離させた）により２回精製し、続いてアセトニトリルから再結晶させて、440 mgのN-[4-(4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)ブチル]メタンスルホンアミドを明るい黄褐色結晶として得た。融点１８８〜１８９℃。
MS (APCI) m/z 289 (M + H)+; 
分析値C15H17ClN4についての計算値: C, 62.39; H, 5.93; N, 19.40.  観測値: C, 62.60; H, 5.99; N, 19.67.
【０９６３】
例 1255
1-(4-クロロブチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
【化２０６】
0005296526.tif 000352
パート A
5-(4-クロロブチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(175 g)を、例 19のパート Aに記載した手順の改変を用いて調製した。ヒドロキシエチルヒドラジンを、シュウ酸エチルヒドラジンの代わりに用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を、２時間の代わりに一晩攪拌した。
【０９６４】
パート B
5-(4-クロロブチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル (165 g, 0.600 mol)およびヨードメタン(187 mL, 3.00 mol)をTHF(1.2 L)に溶解した溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体の２８．８ｇ、０．７２０ｍｏｌ）をゆっくりと加え、同時に温度を１０℃より低く維持した。反応を、周囲温度に放置して加温し、一晩攪拌した。水性塩化アンモニウムおよび水を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを暗い茶色の油として得た。
【０９６５】
パート C
パート Bからの物質をエタノール(500 mL)に溶解した溶液を、６Ｍの水性水酸化ナトリウム(200 mL, 1.20 mol)と混ぜ合わせ、反応を、周囲温度で５時間攪拌した。エタノールを、減圧下で除去し、残留物を、水と共に５分間攪拌した。溶液を、３Ｎの水性塩酸でｐＨ４に調整し；沈殿物が生成した。混合物を、３０分間攪拌し、次に沈殿物を、濾過により単離し、水で洗浄し、濾過漏斗上で２時間乾燥して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得、これをジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次にパート Dにおいて用いた。
【０９６６】
パート D
例 1253のパート Bに記載した方法の改変を、繰り返した。塩化オキサリルの第２の添加の後に、反応を、周囲温度で１８時間攪拌した。水酸化アンモニウムとの反応を３時間攪拌した後、沈殿物を濾過により単離せず、混合物を、ジクロロメタンで数回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを暗い色の油として得、これを例1253のパートCの方法に従って無水トリフルオロ酢酸で処理して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを暗い茶色の油として得た。
【０９６７】
パート E
酢酸カリウム(193 g, 1.97 mol)および臭素(69 mL, 1.4 mol)を、パート Dからのカルボニトリルを酢酸(1 L)に溶解した溶液に加え、反応を、周囲温度で２４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の臭素(15 mL)を加えた。反応は再び、不完全であると見出された。追加の臭素(15 mL)を加え、次に反応を、例 1253のパート Dに記載したワークアップ手順に従って処理して、144 g の 4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを茶色油として得、これを精製せずに用いた。
【０９６８】
パート F
2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(16.2 g, 93.5 mmol)、炭酸カリウム(42.5 g, 308 mmol), DME(333 mL), 水(166 mL), および4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(30 g, 93.5 mmol)を、フラスコ中で混ぜ合わせ、次にこれを３回排気し、窒素で満たした。次に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(0.65 g, 0.94 mmol)を加え、反応を、１１０℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(16.2 g, 93.5 mmol) およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(0.65 g, 0.94 mmol)を加えた。次に、反応を、一晩還流において加熱し、周囲温度に放冷した。水(30 mL)を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、CELITE濾過剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の25%酢酸エチルおよびヘキサン中の75%酢酸エチルで連続的に溶離させた）により精製して、18 gの4-(2-アミノフェニル)-5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルをえび茶色の油として得た。
【０９６９】
パート G
塩化アセチル(15 mL, 216 mmol)を、０℃でエタノール(170 mL)に加えた。パート Fからの物質をエタノール(100 mL)に溶解した溶液を加え、得られた溶液を、２時間還流において加熱し、一晩周囲温度に放冷した。エタノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、氷および50% w/wの水性水酸化ナトリウムを加えてpH 12に調整した。水性画分を、ジクロロメタン (3 x 100 mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、半固体を得た。当該半固体を、ジエチルエーテルで粉末にし、濾過により単離して、10 gの1-(4-クロロブチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを得た。生成物の小さい部分を、アセトニトリルから再結晶させて、白色結晶を得た。融点１５６〜１５７℃。
MS (APCI) m/z 333 (M + H)+; 
分析値C17H21ClN4Oについての計算値: C, 61.35; H, 6.36; N, 16.83.  観測値: C, 61.51; H, 6.65; N, 17.01.
【０９７０】
例 1256
N-{4-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]ブチル}メタンスルホンアミド
【化２０７】
0005296526.tif 000353
例 1254に記載した方法を用いて、1-(4-クロロブチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(1.1 g, 3.3 mmol)を、水素化ナトリウムで前処理したメタンスルホンアミドで、ヨウ化ナトリウムの存在下で処理した。粗製物を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、クロロホルム中の０〜３０％ＣＭＡで溶離させた)により、続いてアセトニトリルからの再結晶により精製して、600 mgのN-{4-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]ブチル}メタンスルホンアミドを白色結晶として得た。融点１５９〜１６１℃。
MS (APCI) m/z 392 (M + H)+; 
分析値C18H25N5O3Sについての計算値: C, 55.22; H, 6.44; N, 17.89.  観測値: C, 55.40; H, 6.33; N, 18.13.
【０９７１】
例 1257
N-[3-(4-アミノ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)プロピル]メタンスルホンアミド 塩酸塩
【化２０８】
0005296526.tif 000354
N-[3-(4-アミノ-2-tert-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)プロピル]メタンスルホンアミド（例 584, 0.410 g, 1.37 mmol), 臭化水素（水に溶解した４８％溶液0.7 mL, 13.7 mmol）およびアセトニトリル(7 mL)の混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、50% w/wの水性  水酸化ナトリウムで処理した。得られた溶液を、ジクロロメタンで洗浄し、次に濃塩酸を加えてpH 4に調整した。生成した沈殿物を、濾過により単離し、濾過漏斗上で乾燥して、0.39 gのN-[3-(4-アミノ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)プロピル]メタンスルホンアミド塩酸塩を白色粉末として得た。融点>250℃。
MS (APCI) m/z 320 (M + H)+; 
分析値C14H17N5O2S・H2O・HClについての計算値: C, 44.98; H, 5.39; N, 18.73.  観測値: C, 44.88; H, 5.27; N, 18.57.
【０９７２】
例 1258
1-(4-アミノ-2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化２０９】
0005296526.tif 000355
パート A
ナトリウムtert-ブトキシド(23.0 g, 0.240 mol)およびエタノール(200 mL)の混合物を、０℃で３０分間攪拌した；固体のほとんどが溶解した。シュウ酸ジエチル(32.6 mL, 0.240 mol)および4-ヒドロキシ-4-メチル-2-ペンタノン(25.0 mL, 0.200 mol)の混合物をゆっくりと加え、反応を、１０分間０℃で攪拌し、その後酢酸(100 mL)を加えた。当該反応を、周囲温度に加温し、１０分間攪拌した。酢酸カリウム(29.4 g, 0.300 mol)およびシュウ酸ブチルヒドラジン(30.0 g, 0.200 mol)を、連続的に加えた。当該反応を、周囲温度で一晩攪拌し、酢酸を減圧下で除去した。残留物を、50% w/w水性水酸化ナトリウムを加え、同時に氷を加えて温度を０℃に維持してpH 14に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し；混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上でのクロマトグラフィー(65+M カートリッジ、ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチルで溶離させた)により精製して、26 gの1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを黄色油として得た。
【０９７３】
パート B
1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(26 g, 97 mmol)およびアンモニア(メタノールに溶解した７Ｎ溶液160 mL)を、ステンレススチール反応器中で４２時間１５０℃にて加熱し、周囲温度に放冷した。揮発性物質を減圧下で除去して、1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを黒色油として得、これを例1253のパート Cの方法の改変に従って無水トリフルオロ酢酸(40 mL, 289 mmol)およびトリエチルアミン(53 mL, 386 mmol)で処理して、トリフルオロ酢酸2-(1-ブチル-3-シアノ-1H-ピラゾール-5-イル)-1,1-ジメチルエチルを暗い茶色の油として得た。無水トリフルオロ酢酸との反応を、３時間攪拌した。
【０９７４】
パート C
炭酸カリウム(20 g, 145 mmol)を、パート Bからのトリフルオロ酢酸塩をエタノール(192 mL)および水(57 mL)に溶解した溶液に加え、混合物を、２時間周囲温度で攪拌し、次に濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分別した。水性画分を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、HORIZON HPLCシステム上のクロマトグラフィー(60Iカートリッジ、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離させた)により精製して、18 gの1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを黄色油として得た。
【０９７５】
パート D
例1〜4のパート Fに記載した方法を用いて、1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(18 g, 81 mmol)を酢酸カリウム(16.7 g, 171 mmol)および臭素(4.6 mL, 89 mmol)で処理した。酢酸を減圧下で除去した後に、残留物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈し、50% w/w水性水酸化ナトリウムおよび氷を加え、同時に温度を０℃に維持してpH 12に調整した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(60Iカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、13 g の 1-ブチル-4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを黄色油として得た。
【０９７６】
パート E
例 1255のパート Hに記載した方法の改変を用いて、1-ブチル-4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.7 g, 9.2 mmol)を処理した。２当量の2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(3.2 g, 18.4 mmol)および2 mol%のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(0.126 g, 0.18 mmol)を、反応の開始時に加え、反応を、還流において５時間加熱した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、4-(2-アミノフェニル)-1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを得た。
【０９７７】
パート F
例 1255のパート Gに記載した方法を用いて、パート Eからの物質を、反応を３時間還流において加熱した点を改変して処理した。粗製の生成物を、例 1256に記載した方法に従ってクロマトグラフィーおよび再結晶により精製して、210 mgの1-(4-アミノ-2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン-2-オールを白色結晶として得た。融点１７１〜１７２℃。
MS (APCI) m/z 313 (M + H)+; 
分析値C18H24N4Oについての計算値: C, 69.20; H, 7.74; N, 17.93.  観測値: C, 69.00; H, 8.07; N, 18.13.
再結晶からの母液を濃縮して、追加の0.78 g の生成物を得た。
【０９７８】
例 1259
1-(4-アミノ-2-ブチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化２１０】
0005296526.tif 000356
例 586に記載した方法を用いて、酸化白金(IV)(0.78 g)およびトリフルオロ酢酸 (20 mL)の存在下で、1-(4-アミノ-2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン-2-オール(0.78 g, 2.5 mmol)を水素化し、生成物を精製して、0.21 gの1-(4-アミノ-2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン-2-オールを乳白色結晶として得た。融点１３０℃。
MS (APCI) m/z 317 (M + H)+; 
分析値C18H28N4O・0.12 H2Oについての計算値: C, 67.86; H, 8.93; N, 17.58.  観測値: C, 67.54; H, 9.15; N, 17.57.
【０９７９】
例 1260
1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オール
【化２１１】
0005296526.tif 000357
パート A
例1258のパート Aに記載した方法を、シュウ酸ブチルヒドラジンの代わりにヒドロキシエチルヒドラジン(13.5 mL, 0.200 mol)を用いて繰り返した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65+Mカートリッジ、ヘキサン中の０〜７０％の酢酸エチル、続いて酢酸エチルで溶離させた)により精製して、24gの1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを暗い黄色の油として得た。
【０９８０】
パート B
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(24.6 g, 95.9 mmol)をTHF(191 mL)に溶解した溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体4.6 g、110 mmol)を加え、ヨードメタン(6.6 mL, 105 mmol)を、１０分間にわたり滴加した。反応を、周囲温度に放置して加温し、６時間攪拌した。例 1255のパート Bに記載したワークアップ手順を繰り返して、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを明るい茶色の油として得た。
【０９８１】
パート C
例 1258のパート Bに記載した方法を用いて、パート Bからの物質をアンモニア(メタノールに溶解した７Ｎ溶液160 mL)、続いて無水トリフルオロ酢酸(60 mL, 287 mmol)で処理して、トリフルオロ酢酸2-[3-シアノ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1,1-ジメチルエチルを得た。
【０９８２】
パート D
例1258のパート Cに記載した方法を用いて、 パート Cからのトリフルオロ酢酸塩を、反応を一晩攪拌した点で改変して処理した。生成物5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを、粗製の生成物を精製しなかった点で改変して、例 1258のパート Dに記載した方法に従って処理した。4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(10 g)を、黄色油として得た。
【０９８３】
パート E
例1258のパートEおよびFに記載した方法を、4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(7.0 g, 23 mmol)を出発物質として用いて繰り返して、2.0 gの1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オールを黄褐色結晶として得た。融点１７１〜１７２℃。
MS (APCI) m/z 315 (M + H)+; 
分析値C17H22N4O2についての計算値: C, 64.95; H, 7.05; N, 17.82.  観測値: C, 64.79; H, 6.99; N, 17.89.
最終生成物の再結晶からの母液を濃縮して、追加の物質を得た。
【０９８４】
例 1261
1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オール
【化２１２】
0005296526.tif 000358
例 586に記載した方法を用いて、1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オール(1.75 g, 5.5 mmol)を、  酸化白金(IV)(1.5 g)およびトリフルオロ酢酸(20 mL)の存在下で水素化し、再結晶の前に生成物をまたアセトニトリルで粉末にした点で改変して、生成物を精製した。1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オール(1.0 g)を、白色結晶として得た。融点１６３〜１６５℃。
MS (APCI) m/z 319 (M + H)+; 
分析値C17H26N4O2についての計算値: C, 64.13; H, 8.23; N, 17.6.  観測値: C, 64.01; H, 8.37; N, 17.74.
【０９８５】
例 1262
1-[4-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オール
【化２１３】
0005296526.tif 000359
窒素雰囲気の下で、三臭化ホウ素(ジクロロメタンに溶解した１Ｍ溶液6 mL)を、1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オール(0.500 g, 1.59 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解した溶液に加え、反応を、４時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を、エタノールと３Ｎの塩酸との混合物に溶解した。7Nのアンモニアをメタノールに溶解した溶液を加え、次に溶媒を、減圧下で除去した。アンモニアでの処理および濃縮を、さらに２回繰り返した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40+M カートリッジ、クロロホルム中の０〜３０％のＣＭＡで溶離させた)、続いてアセトニトリルでの粉末化およびアセトニトリルからの再結晶により精製して、115mgの1-[4-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2-メチルプロパン−２−オールを白色結晶として得た。融点１９６〜１９８℃。
MS (APCI) m/z 301 (M + H)+; 
分析値C16H20N4Oについての計算値: C, 63.98; H, 6.71; N, 18.65.  観測値: C, 64.05; H, 6.97; N, 18.82.
【０９８６】
例 1263
1-(7-アミノ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン−３-イル)-2-メチルプロパン−２−オール
【化２１４】
0005296526.tif 000360
パート A
例 1258のパート Aに記載した方法を、シュウ酸ブチルヒドラジンの代わりにシュウ酸エチルヒドラジン(100 g, 666 mmol)を用いて繰り返した。粗製の生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(1.6 kg, ヘキサン中の30%の酢酸エチルおよび酢酸エチルで連続的に溶離させた)により精製して、75 gの1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得た。
【０９８７】
パート B
例 1258のパート Bに記載した方法を用いて、パート Aからの物質をアンモニア(メタノールに溶解した７Ｎ溶液500 mL)、続いて無水トリフルオロ酢酸(132 mL, 936 mmol)およびトリエチルアミン(174 mL, 1.25 mol)で処理して、トリフルオロ酢酸2-(3-シアノ-1-エチル-1H-ピラゾール−5-イル)-1,1-ジメチルエチルを得た。
【０９８８】
パート C
例 1258のパート Cに記載した方法を用いて、パート Bからのトリフルオロ酢酸塩を炭酸カリウム(65 g, 470 mmol)で処理した。粗製の生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(600 g, ヘキサン中の30%の酢酸エチルおよびヘキサン中の50%の酢酸エチルで連続的に溶離させた)により精製して、44 gの1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを暗い黄色の油として得た。
【０９８９】
パート D
一塩化ヨウ素をジクロロメタンに溶解した溶液(2 M, 10.8 mL、21.6 mmol)を、1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.0 g, 10.3 mmol), ジクロロメタン(17 mL)および新たに粉砕した炭酸カリウム(2.9 g, 22 mmol)の混合物に加えた。反応を、１８時間攪拌した。例 588のパート Dに記載したワークアップおよび精製手順を繰り返して、1.8 gの1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを白色固体として得た。
【０９９０】
パート E
窒素雰囲気の下で、1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(900 mg, 2.81 mmol), プロパルギルトリメチルシラン(0.8 mL, 5.6 mmol), ヨウ化銅(I)(107 mg, 0.562 mmol), ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(197 mg, 0.281 mmol), トリエチルアミン(1.2 mL, 8.4 mmol)およびアセトニトリル(14 mL)を混ぜ合わせ、次に還流において５時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次にシリカゲルの層を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+M カートリッジ、ヘキサン中０〜８０％の勾配の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(3-トリメチルシリルプロプ-1-イニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを黄色油として得た。
【０９９１】
パート F
例 588のパート Fに記載した方法を用いて、反応を４８時間加熱した点で改変して、パート Eからの物質をアンモニア (メタノールに溶解した７Ｎ溶液30 mL)で処理した。例 588のパートＦに記載した方法に従ってクロマトグラフィー精製した後、生成物をアセトニトリルから再結晶させて、40 mg の 1-(7-アミノ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン−３-イル)-2-メチルプロパン−２−オール を黄色結晶として得た。融点１３４〜１３５℃。
MS (APCI) m/z 249 (M + H)+; 
分析値C13H20N4Oについての計算値: C, 62.88; H, 8.12; N, 22.56.  観測値: C, 62.86; H, 8.03; N, 22.62.
【０９９２】
例1264〜1273
パート A
例 51のパートＡ〜Ｈに記載した方法に従って調製した1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン二塩酸塩を、ｐＨ１３において水性 水酸化ナトリウムと共に攪拌した。混合物を、塩酸を加えてpH 8に調整し、得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、減圧下で濃縮して、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを得た。
【０９９３】
パート B
窒素雰囲気の下で、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)をクロロホルムに溶解した溶液(出発物質は0.008 Mの濃度においてである)を、０℃に冷却し、以下の表からの試薬(1.0当量)をクロロホルムに溶解した溶液を加えた。反応を、２〜４時間の間にわたり攪拌し、次に減圧下で濃縮した。いくつかの例において、残留物を、水と混合し、クロロホルムまたはジクロロメタンで２回抽出した。次に、混ぜ合わせた抽出物を、減圧下で濃縮した。各々の例について、残留物を、INTELLIFLASHシステム(クロロホルム中のＣＭＡまたはクロロホルム中のメタノールのいずれかの勾配で溶離させた)を用いて、１回または２回クロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を、７５℃〜９０℃にて一晩真空オーブン中で乾燥して、以下の表に示す生成物を得た。追加の精製方法および各々の化合物についての分析データを、以下の表に示す。
【０９９４】
【表１４６】
0005296526.tif 000361
【０９９５】
【表１４７】
0005296526.tif 000362
【０９９６】
例１２６４：反応を、０．３Ｍの濃度における出発物質を用いて行った。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を、トリエチルアミンの代わりに用いた。クロマトグラフィー画分を、小さい容積に濃縮し、ヘキサンを加えて、沈殿物を生成した。沈殿物を、濾過により採集し、上記のように乾燥して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末として得た。融点２１５〜２１７℃。
MS (APCI) m/z 338 (M + H)+; 
分析値C19H23N5O1についての計算値: C,67.63; H, 6.87; N, 20.76.  観測値: C, 67.30; H, 6.73; N, 20.51.
【０９９７】
例１２６５：N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-N'-イソプロピル尿素を、白色固体として得た。融点１９７．０〜１９８．０℃。
MS (APCI) m/z 355 (M + H)+; 
分析値C19H26N6 O1についての計算値: C,64.38; H, 7.39; N, 23.71.  観測値: C, 64.06; H, 7.65; N, 23.73.
【０９９８】
例１２６６：クロマトグラフィー画分を、小さい容積に濃縮し、ヘキサンを加えて、沈殿物を生成した。沈殿物を、濾過により採集し、パートＢにおいて前に記載したように乾燥して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-N'-(3,4-ジフルオロフェニル)尿素を白色粉末として得た。融点２１１〜２１２℃。
MS (APCI) m/z 425 (M + H)+; 
分析値C22H22F2N6O1についての計算値: C,62.25; H, 5.22; N, 19.8.  観測値: C, 61.90; H, 5.08; N, 19.57.
【０９９９】
例１２６７：N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]ニコチンアミドを、白色粉末として得た。融点２１９．０〜２２１．０℃。
MS (APCI) m/z 375 (M + H)+; 
分析値C21H22N6 O1についての計算値: C,67.36; H, 5.92; N, 22.44.  観測値: C, 67.08; H, 5.84; N, 22.32.
【１０００】
例１２６８：N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]アセトアミドを、白色粉末として得た。融点１８５．０〜１８６．０℃。
MS (APCI) m/z 312 (M + H)+; 
分析値C17H21N5 O1についての計算値: C,65.57; H, 6.80; N, 22.49.  観測値: C, 65.42; H, 6.70; N, 22.69.
【１００１】
例１２６９：生成物を乾燥した後、これを、2Mの炭酸ナトリウムに溶解し、得られた溶液を、クロロホルムで２回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、小さい容積に濃縮し、ヘキサンを加えて、沈殿物を生成した。沈殿物を、濾過により採集し、パートＢにおいて前に記載したように乾燥して、 N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]プロパンアミドを乳白色固体として得た。融点１８４．０〜１８５．０℃。
MS (APCI) m/z 326 (M + H)+; 
分析値C18H23N5O1についての計算値: C,64.44; H, 7.24; N, 20.88.  観測値: C, 64.13; H, 6.91; N, 20.94.
【１００２】
例１２７０：例 1269について記載した追加の精製方法を繰り返して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]メタンスルホンアミドを白色粉末として得た。融点１８７．０〜１８８．０℃。
MS (APCI) m/z 355 (M + H)+; 
分析値C16H21N5O2S1についての計算値: C,55.31; H, 6.09; N, 20.16.  観測値: C, 55.05; H, 6.22; N, 20.13.
【１００３】
例１２７１：上記のパート Bに記載したように、生成物をクロマトグラフィーにより２回精製した後、これを、アセトニトリルから再結晶させた。結晶を、真空オーブン中で２日間９０℃で乾燥して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-N'-エチル尿素を白色粉末として得た。融点２０６．０〜２０７．０℃。
MS (APCI) m/z 341 (M + H)+; 
分析値C18H24N6O1についての計算値: C,63.51; H, 7.11; N, 24.69.  観測値: C, 63.58; H, 6.89; N, 24.78.
【１００４】
例１２７２：例 1269について記載した追加の精製方法を、繰り返した。沈殿物を乾燥する前に、これを、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(クロロホルム中の０％〜１５％のメタノールで溶離させた)により精製した。次にこれを、上記のパート Bに記載したようにして乾燥して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-N'-(4-フルオロフェニル)尿素を白色固体として得た。融点２０１．０〜２０２．０℃。
MS (APCI) m/z 407 (M + H)+; 
分析値C22H23F1N6O1についての計算値: C,65.01; H, 5.70; N, 20.68.  観測値: C, 64.64; H, 5.72; N, 20.63.
【１００５】
例１２７３：ワークアップ手順の間に、生成物の多くが水性層中に残留することが、決定された。水性層を、2M水性炭酸ナトリウムを加えてpH 9に調整し、次にジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、小さい容積に濃縮し、ヘキサンを加えて、沈殿物を生成した。沈殿物を、濾過により採集し、パートＢにおいて前に記載したように乾燥して、2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチルカルバミン酸エチルを明るい黄色の固体として得た。融点１４３〜１４４℃。
MS (APCI) m/z 342 (M + H)+; 
分析値C18H23N5O2についての計算値: C,63.32; H, 6.79; N, 20.51.  観測値: C, 62.98; H, 6.84; N, 20.37.
【１００６】
例 1274
N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミド
【化２１５】
0005296526.tif 000363
窒素雰囲気の下で、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(0.250 g, 0.928 mmol), トリエチルアミン(0.30 g, 3.0 mmol), および塩化4-フルオロベンゾイル(0.18 g, 1.1 mmol)をジクロロメタン(7 mL)に溶解した溶液を、２時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、メタノールに溶解し、1 Nの塩酸を加えた。反応を、室温で３日間攪拌し、次に一晩還流において加熱した。沈殿物が存在し、これを、濾過により単離し、2 M水性炭酸ナトリウムと共に攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。次に、混ぜ合わせた抽出物を、減圧下で濃縮した。残留物を、INTELLIFLASHシステム(クロロホルム中の０％〜３０％のCMAで溶離させた)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を、真空オーブン中で一晩９０℃で乾燥して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミドを白色粉末として得た。融点１９８〜１９９℃。
MS (APCI) m/z 392 (M + H)+; 
分析値C22H22FN5Oについての計算値: C, 67.50; H, 5.66; N, 17.89.  観測値: C, 67.20; H, 6.01; N, 18.10.
【１００７】
例 1275
1-[2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2−イル）エチル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
【化２１６】
0005296526.tif 000364
パート A
窒素雰囲気の下で、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(0.228 g, 0.848 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.604 mL, 3.39 mmol)をクロロホルム(6.67 mL)に溶解した溶液を、０℃に冷却した。塩化3-クロロプロパンスルホニル(0.113 mL, 0.933 mmol)をクロロホルム(10 mL)に溶解した溶液を加えた。HPLCによる分析により、反応は進行していないことが示された。N-メチルピロリドン(12 mL)を加え、反応は完了に向かった。溶媒を、減圧下で除去して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチル]-3-クロロプロパン-1-スルホンアミドを得た。
【１００８】
パート B
窒素雰囲気の下で、パート Aからの物質および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン(0.161 g, 1.1 mmol)をDMF(2.5 mL)に溶解した溶液。反応を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、INTELLIFLASHシステム(クロロホルム中の０％〜４０％のＣＭＡで溶離させた)を用いてクロマトグラフィーにより２回精製した。クロマトグラフィー画分を、小さい容積に濃縮し、ヘキサンを加えて、沈殿物を生成した。沈殿物を、濾過により採集し、真空オーブン中で一晩９０℃で乾燥して、1-[2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2−イル）エチル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点２０１〜２０２℃。
MS (APCI) m/z 374 (M + H)+; 
分析値C18H23N5O2Sについての計算値: C,57.89; H, 6.21; N, 18.75.  観測値: C, 57.78; H, 6.51; N, 18.56.
【１００９】
例 1276
(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)メタノール
【化２１７】
0005296526.tif 000365
パート A
ピリジン(40 mL, 492 mmol)を、一部で、インドール(48 g, 410 mmol)をジエチルエーテル(820 mL)に溶解した冷却した溶液(0 °C)に加えた。クロロオキソ酢酸エチル(50 mL, 451 mmol)を、滴加した。得られた懸濁液を、２０時間にわたり周囲温度に放置して加温した。固体を、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、水(1 L)と混ぜ合わせ、１時間攪拌し、次に濾過により単離して、75 gの(1H-インドール-3−イル）（オキソ）酢酸エチルを得た。
【１０１０】
パート B
塩化アセチル(19 mL, 273 mmol), 酢酸(30 mL), およびシュウ酸エチルヒドラジン(41 g, 272 mmol)を、1H-インドール-3-イル（オキソ）酢酸メチル(37 g, 180 mmol)をエタノール(910 mL)に懸濁させた懸濁液に連続的に加えた。反応混合物を、還流において１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、減圧下で小さい容積に濃縮した。ジクロロメタン(100 mL)および氷を加え、混合物を、50% w/wの水酸化ナトリウムを加えてpH 14に調整した。沈殿物が生成した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、沈殿物を、濾過により単離し、高温アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離して、26 gの2-エチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-オンを黄褐色固体として得た。
【１０１１】
パート C
窒素雰囲気の下で、2-エチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-オン(10 g, 46.8 mmol), N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン(31 mL), およびTHF(520 mL)の混合物を、０℃に冷却した。n-ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液(2.5 M、56 mL)を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間攪拌し、次にDMF(72 mL)を滴加した。反応混合物を、周囲温度に加温し、１時間攪拌した。1 Nの塩酸を加え、反応混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を、最初の容積の約半分に減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、暗い黄色の油を得た。当該油を、アセトニトリルと混ぜ合わせ、２０分間攪拌した。明るい黄色の固体を、濾過により単離して、4 gの2-エチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-1-カルバルデヒドを黄色粉末として得た。追加の3 gの物質を、母液から単離した。
【１０１２】
パート D
2-エチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-1-カルバルデヒド(1.0 g, 4.1 mmol)を、オキシ塩化リン(4 mL)と混ぜ合わせ、９０℃で１０分間加熱した。LCMSによる分析により、少量のトリクロロ種を有する所望の生成物が示され、ここで塩化物は、4-ヒドロキシ基およびアルデヒドを置換して、１つの原子に同種原子が２つ結合した二塩化物基が得られた。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウム(50 mL)と氷との混合物中に注入し、次に２０分間攪拌した。固体を、濾過により単離し、風乾して、黄褐色固体を得た。
【１０１３】
パート E
水素化ホウ素ナトリウム(310 mg)を、パート Dからの物質をメタノール(20 mL)に懸濁させた懸濁液に、２０分にわたり分割して加えた。反応を、３０分間攪拌し；沈殿物が存在した。沈殿物を、濾過により単離し、真空濾過漏斗上で乾燥して、(4-クロロ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)メタノールを得た。
【１０１４】
パート F
パート Eからの物質を、アンモニア(メタノールに溶解した７Ｎ溶液50 mL)と混ぜ合わせ、反応を、圧力容器中で１８時間１５０℃で加熱し、室温に放冷し、さらに０℃に冷却した。沈殿物が存在し、これを濾過により単離し、小さい容量のメタノールで洗浄し、アセトニトリルとメタノールとの混合物から再結晶させて、0.19 gの(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)メタノールを金色の結晶として得た。融点２５５〜２５６℃。
MS (APCI) m/z 243 (M + H)+; 
分析値C13H14N4Oについての計算値: C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12.  観測値: C, 64.31; H, 5.66; N, 23.14.
【１０１５】
例1277〜1281
パート A
塩化アセチル(2当量), 酢酸(1H-インドール-3-イル（オキソ）酢酸メチルが６Ｍの濃度においてである), および以下の表に示すヒドラジンまたはヒドラジン塩(1.5当量)を、1H-インドール-3-イル（オキソ）酢酸メチルをエタノールに懸濁させた０．２Ｍ懸濁液に連続的に加えた。反応混合物を、還流において１８時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、所要に応じてさらに０℃に冷却して、沈殿物を生成した。例1278および1281について、アセトニトリルを、反応溶媒のほとんどを減圧下で除去して沈殿物の生成をもたらした後に加えた。生成物を、以下の表に示す方法に従って精製した。
【１０１６】
パート B
パート Aからの物質をオキシ塩化リンに溶解した0.3 M溶液を、９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水酸化アンモニウム(50 mL)と氷との混合物中に注入し、次に２０分〜１時間攪拌した。固体を、濾過により単離し、風乾した。例1278について、反応を、還流において３時間加熱し、水酸化アンモニウム混合物を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+Mカラム、クロロホルム中の０％〜３０％のＣＭＡで溶離させた)により精製し、高度の真空の下で乾燥した。
【１０１７】
パート C
パート Bからの物質を、アンモニア(メタノールに溶解した７Ｎ溶液)と混ぜ合わせ、反応を、圧力容器中で１８〜２４時間１５０℃で加熱し、室温に放冷した。以下の表は、生成物の構造を示す。生成物の単離および精製を、以下の表に示す。
【１０１８】
【表１４８】
0005296526.tif 000366
【１０１９】
例１２７７：室温に冷却することにより、沈殿物が生成した。当該沈殿物を、濾過により単離し、９：１アセトニトリル：メタノールから再結晶させて、2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを黄褐色結晶として得た。融点２１８〜２１９℃。
MS (APCI) m/z 199 (M + H)+; 
分析値C11H10N4についての計算値: C, 66.65; H, 5.08; N, 28.26.  観測値: C, 66.70; H, 5.13; N, 28.22.
【１０２０】
例１２７８：溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタンおよび水で分別した。水性層を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。当該固体を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+Mカラム、クロロホルム中の０％〜３０％のＣＭＡで溶離させた)、続いてアセトニトリルからの再結晶により精製して、2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色結晶として得た。融点２４０〜２４１℃。
MS (APCI) m/z 213 (M + H)+; 
分析値C12H12N4についての計算値: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40.  観測値: C, 67.69; H, 5.80; N, 26.60.
【１０２１】
例１２７９：結晶が、室温に冷却することにより生成し、結晶を、高温メタノールに溶解し、INTELLIFLASHシステムを用いたクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の０％〜３０％のＣＭＡで溶離させた)、続いてアセトニトリルとメタノールとの混合物からの再結晶により精製して、2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを無色針状結晶として得た。融点２２５〜２２７℃。
MS (APCI) m/z 227 (M + H)+; 
分析値C13H14N4についての計算値: C, 69.00; H, 6.24; N, 24.76.  観測値: C, 69.24; H, 6.27; N, 25.04.
【１０２２】
例１２８０：結晶が、室温に冷却することにより生成し、結晶を、高温メタノールに溶解し、INTELLIFLASHシステムを用いたクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の０％〜３０％のＣＭＡで溶離させた)、続いてアセトニトリルからの再結晶により精製して、2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンをピンク色結晶として得た。融点１９４〜１９５℃。
MS (APCI) m/z 241 (M + H)+; 
分析値C14H16N4についての計算値: C, 69.97; H, 6.71; N, 23.31.  観測値: C, 69.92; H, 6.74; N, 23.49.
【１０２３】
例１２８１：０℃に冷却することにより、沈殿物が生成した。沈殿物の一部を、アセトニトリルから再結晶させて、2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを黄褐色結晶として得た。融点２３０〜２３１℃。
MS (APCI) m/z 243 (M + H)+; 
分析値C13H14N4Oについての計算値: C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12.  観測値: C, 64.43; H, 5.93; N, 23.02.
【１０２４】
例 1282
2-(4-アミノ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-2−イル）エタノール
【化２１８】
0005296526.tif 000367
2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを、三臭化ホウ素で処理して、2-(4-アミノ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-2−イル）エタノールを得た。
分析値C12H12N4Oについての計算値: C, 63.15; H, 5.30; N, 24.55.  観測値: C, 63.06; H, 5.27; N, 24.69.
【１０２５】
例 1283
1-(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オール
【化２１９】
0005296526.tif 000368
4-ブロモ-1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(例 62のパートＡ〜Ｆ)(1.36 g, 5.00 mmol), 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イルボロン酸(例 610)(2.38 g, 10.0 mmol), 炭酸カリウム(1.04 g, 7.50 mmol), DME(16 mL), 水(8 mL), およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(0.0175 g, 0.025 mmol)を、フラスコ中で混ぜ合わせ、次にこれを、３回排気し、窒素で充填した。反応を、９５℃で２日間加熱した。水を加え、水性層を分離し、クロロホルムで４回抽出した。混ぜ合わせた有機画分を、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、IFC (シリカカートリッジ)により精製して、211 mgの黄色固体を得た。当該固体を、エタノール中の1 Mの塩化水素中で還流において１９時間加熱した。水性炭酸ナトリウム(2M、35 mL)を加え、エタノールを、減圧下で除去した。混合物を、クロロホルムで４回抽出し、混ぜ合わせた抽出物を、上記のように処理した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）、続いてアセトニトリルからの再結晶により精製して、130 mgの1-(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。融点２７７〜２７９℃。MS (APCI) m/z 286 (M + H)+; 
分析値C15H19N5Oについての計算値: C, 63.14; H, 6.71; N, 24.54.  観測値: C, 62.98; H, 7.02; N, 24.77.
【１０２６】
例 1284
N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−１−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミド
【化２２０】
0005296526.tif 000369
パート A
例 610に記載した方法の改変を用いて、2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)エチルカルバミン酸tert-ブチル(2.08 g, 5.82 mmol)(例 51, パートＡ〜Ｇ)を3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イルボロン酸(2.77 g, 11.6 mmol)とカップリングさせた。IFCによる最初の精製の後に、0.44 g の2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−１−イル)エチルカルバミン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。
【１０２７】
パート B
パート Aからの物質を、メタノール(20 mL)および濃塩酸(2 mL) と混合し、還流において３０分間加熱し、室温に放冷した。ジクロロメタン(25 mL), トリエチルアミン(3 mL), および塩化4-フルオロベンゾイル(0.476 g, 3.0 mmol)を、連続的に加えた。反応を、例 1242に記載したように行った。IFCによる精製に続いて、生成物を、再びHORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、クロロホルム中のメタノールで溶離させた)、続いて１：１  エタノール：酢酸プロピルからの再結晶により精製した。結晶を、濾過により単離し、エタノール：酢酸プロピルで洗浄し、真空濾過漏斗上で一晩乾燥して、114 mgのN-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−１−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミドを白色固体として得た。融点３１７〜３１８℃。
MS (APCI) m/z 393 (M + H)+; 
分析値C21H21FN6Oについての計算値: C, 64.27; H, 5.39; N, 21.41.  観測値: C, 64.11; H, 5.45; N, 21.67.
【１０２８】
例 1285
3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
【化２２１】
0005296526.tif 000370
パート A
4,4-ジメチル-5-ニトロペンタン-2-オンを、文献の手順に従って作成した； Kloetzel, M. C. J. Am. Chem. Soc., 69, pp. 2271-2275 (1947)を参照。窒素雰囲気の下で、ニトロペンタン(9.55 g, 60.0 mmol)の溶液を、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(11.5 g, 66 mmol)およびトリブチルホスフィン(26.71 g, 132 mmol)を、連続的に加えた。反応を、０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65Iカートリッジ、ジクロロメタンで溶離させた)により精製した。得られた油を、ヘキサンで処理し；沈殿物が生成し、これを濾過により除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65Iカートリッジ、ヘキサン中の45%〜55%の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、5.17 gの2,2-ジメチル-4-オキソペンタンニトリルを淡い黄色の油として得た。
【１０２９】
パート B
例 64のパートＡ〜Ｃに記載した方法を、繰り返した。最終ステップにおいて、生成物が、反応混合物から沈殿し、これを、濾過により単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、3.50gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た。
分析値C12H18N4Oについての計算値: C, 61.52; H, 7.74; N, 23.91.  観測値: C, 61.31; H, 7.54; N, 24.18.  濾液を濃縮し、例 64のパート Cに記載したワークアップおよび精製手順に従って処理した。
【１０３０】
パート C
例 64のパートD および Eに記載した方法を用いて、5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (4.9 g, 20.9 mmol)を5.88 gの4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに変換した。IFCによる精製を、各々のステップの後に行った。
【１０３１】
パート D
例 1283に記載した方法の改変を用いて、4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.48 g, 5.00 mmol)を2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.73 g, 10.0 mmol)とカップリングさせた。反応は、１時間のうちに完了した。カップリング生成物を、IFC(シリカカートリッジ、ヘキサン中の40%〜60%の酢酸エチルで溶離させた)により精製した。塩化水素との反応を、還流において合計で約７時間加熱した。3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル(840 mg)を、白色固体として得た。融点２４８〜２５０℃。
MS (APCI) m/z 308 (M + H)+; 
分析値C18H21N5についての計算値:   C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78.  観測値: C, 70.18; H, 6.88; N, 23.02.
【１０３２】
例 1286
3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2,2-ジメチルプロパンニトリル
【化２２２】
0005296526.tif 000371
パート A
例 64のパート Aに記載した方法を用いて、2,2-ジメチル-4-オキソペンタンニトリル(8.19 g, 65.4 mmol)を13.7 gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルに変換した。
【１０３３】
パート B
5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(6.12 g, 23.1 mmol)をTHF(50 mL)に溶解した溶液を、窒素の下で約０℃に冷却し、ヨードメタン(3.28 g, 23.1 mmol)を加えた。水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.924 g、23.1 mmol)を、一部で加えた。混合物を、室温にゆっくりと放置して加温し、一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、tert-ブチルメチルエーテルで３回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。当該油を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65Iカートリッジ、酢酸エチルで溶離させた)により精製して、3.68 gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを淡い黄色の油として得た。
【１０３４】
パート C
例 64のパートB および Cに記載した方法を用いて、5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(3.66 g, 13.1 mmol)を処理した。最終生成物を、クロマトグラフィーにより精製せず、ヘキサン中の50%酢酸エチル(100 mL)と酢酸エチル(35 mL)との混合物から再結晶させた。結晶を、ヘキサン中の50%酢酸エチルで洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、2.676 gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを得た。融点１３０〜１３１℃。
分析値C12H18N4O2についての計算値: C, 57.58; H, 7.25; N, 22.38.  観測値: C, 57.78; H, 6.92; N, 22.44.  
【１０３５】
パート D
例 64のパートD および Eに記載した方法を用いて、5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに変換した。IFCによる精製を、各々のステップの後に行った。
【１０３６】
パート E
例1283のパートBに記載した方法の改変を用いて、4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.56 g, 5.00 mmol)を2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.73 g, 10.0 mmol)とカップリングさせた。反応は、１時間のうちに完了した。カップリング生成物を、IFC(シリカカートリッジ、ヘキサン中の50%〜90%の酢酸エチルで溶離させた)により精製した。塩化水素との反応を、還流において２時間加熱し、一晩室温に放冷した。3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2,2-ジメチルプロパンニトリル(676 mg)を、白色結晶として得た。融点２０６〜２０８℃。
MS (APCI) m/z 324 (M + H)+; 
分析値C18H21N5Oについての計算値: C, 66.85; H, 6.55; N, 21.66.  観測値: C, 66.81; H, 6.67; N, 21.82.
【１０３７】
例 1287
3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化２２３】
0005296526.tif 000372
3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル(657 mg, 2.14 mmol), エタノール(10 mL), 濃水酸化アンモニウム(2.1 mL), および30% w/wの過酸化水素(2.8 g)を、密閉したガラス管中で混ぜ合わせ、７０℃で７時間加熱した。この時間の間、反応を、周期的に冷却し、圧力を解放した。追加の過酸化水素(1.4 g)を加え、反応を、周期的に冷却およびガス抜きしながら７０℃で５時間加熱した。反応を、０℃に冷却し、水(25 mL)を加えた。沈殿物が生成し、これを、濾過により単離し、水で洗浄し、HORIZON HPFC装置上のクロマトグラフィー(40Mカートリッジ)により精製し、アセトニトリルから再結晶させた。結晶を、真空濾過漏斗上で２時間乾燥して、485 mgの3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2,2-ジメチルプロパンアミドを白色固体として得た。融点２２４〜２２５℃。
MS (APCI) m/z 326 (M + H)+; 
分析値C18H23N5O・0.25 H2Oについての計算値: C, 65.53; H, 7.18; N, 21.23.  観測値: C, 65.52; H, 7.30; N, 21.19.
【１０３８】
例 1288
3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化２２４】
0005296526.tif 000373
3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2,2-ジメチルプロパンニトリル(436 mg, 1.35 mmol), エタノール(5 mL), 水酸化ナトリウム(6 N、0.056 mL), および30% w/wの過酸化水素(0.54 mL, 4.7 mmol)を混ぜ合わせ、５０℃で１８．５時間加熱した。水を加え、エタノールを減圧下で除去した。混合物を、クロロホルムで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、IFC（シリカカートリッジ）により精製し、ヘキサン中の75%酢酸エチルから再結晶させた。結晶を、ヘキサン中の50% 酢酸エチルで洗浄し、真空濾過漏斗上で一晩乾燥し、9 Pa および 98℃において真空下でさらに乾燥して、3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル]-2,2-ジメチルプロパンアミドを白色固体として得た。融点２２５〜２２６℃。
MS (APCI) m/z 342 (M + H)+; 
分析値C18H23N5O2についての計算値: C, 63.32; H, 6.79; N, 20.51.  観測値: C, 63.05; H, 6.86; N, 20.55.
【１０３９】
例 1289
1-(アミノメチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン塩酸塩
【化２２５】
0005296526.tif 000374
パート A
例１〜４のパート Aの方法を繰り返して、2-(2-オキソプロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10.2 g, 50.0 mmol)を、ナトリウムtert-ブトキシド(5.77 g, 60.0 mmol)をエタノール(60 mL)およびシュウ酸ジエチル(8.77 g, 60.0 mmol)に溶解した溶液で処理した。5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル）-2,4-ジオキソペンタン酸エチルナトリウム塩(14.00 g)を、オレンジ色固体として得た。
【１０４０】
パート B
例１〜４のパート Bに記載した方法を用いて、パート Aからの物質(14.00 g, 43 mmol)を酢酸(43 mL)に溶解した０℃の溶液をメチルヒドラジン(1.98 g, 43 mmol)で処理した。１０分間にわたる添加の間、反応温度を、１５℃よりも低く維持した。粗製の生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで処理して、粉末を得た。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、エタノールから再結晶させて、8.13 gの5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得た。
【１０４１】
パート C
5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(8.13 g, 25.9 mmol)を塩酸(1 M、33 mL)および 酢酸(33 mL)に溶解した溶液を、還流において断続的に６時間加熱し、室温に放冷した；沈殿物が生成した。水を加え、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で２日間乾燥して、3.79 gの5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を茶色固体として得た。
【１０４２】
パート D
5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3.79 g, 13.3 mmol)および塩化チオニル(10 mL)をトルエン(10 mL)に溶解した溶液を、９０℃で３０分間、窒素の下で加熱し、周囲温度に放冷した。沈殿物が冷却により生成し、当該沈殿物を濾過により単離し、トルエンで洗浄し、ジクロロメタン(40 mL)に懸濁させた。懸濁液を、濃水酸化アンモニウム(40 mL)中に注入し、これを０℃に冷却した。反応を、１０分間攪拌した。沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー（４０Ｍカートリッジ）により精製して、1.67 gの5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを乳白色固体として得た。
【１０４３】
パート E
無水トリフルオロ酢酸(0.996 mL, 7.05 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解した溶液を、5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(1.67 g, 5.87 mmol)およびトリエチルアミン(1.78 g, 17.6 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解した０℃の溶液にゆっくりと加えた。得られた溶液を、３０分間攪拌し、水(50 mL)を加えた。例64のパートDに記載したワークアップ手順を繰り返した。ヘキサン(100 mL)を、得られた乳白色固体に加え、これを濾過により単離し、ヘキサンで洗浄した。得られた明るい茶色の固体を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40Mカートリッジ、クロロホルム中の１％〜１０％のＣＭＡで溶離させた)により精製して、1.57 gの5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを乳白色固体として得た。
【１０４４】
パート F
5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.57 g, 5.90 mmol)を、例１〜４のパート Fに記載した方法の改変した様式を用いて臭素化した。当該反応において、１．１当量の代わりに1.4当量の臭素を用いた。反応を２日間攪拌した後、追加の酢酸カリウム(1.31 g)および臭素(0.211 mL)を加え、反応を、さらに５日間攪拌した。硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸のほとんどを減圧下で除去し、2 Mの水性炭酸ナトリウムを加えた。固体が生成し、これを濾過により単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、1.85 gの4-ブロモ-5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを白色固体として得た。
【１０４５】
パート G
例 23のパート Fに記載した方法を、4-ブロモ-5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル）メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.85 g, 5.36 mmol)を出発物質として用い、ジクロロメタン(25 mL)を二炭酸ジ-tert-ブチル(1.75 g, 8.00 mmol)との反応のための溶媒として用いた点で改変して、繰り返した；この反応を、一晩攪拌し、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、IFCにより精製して、1.438 gの(4-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール−5−イル）メチルカルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た。
【１０４６】
パート H
例 1283に記載した方法の改変を用いて、(4-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール−5−イル）メチルカルバミン酸tert-ブチル(1.43 g, 4.53 mmol)を2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.57 g, 9.06 mmol)とカップリングさせた。反応は、７０分のうちに完了した。ワークアップ手順において、tert-ブチルメチルエーテルを、クロロホルムの代わりに用いた。カップリング生成物を、IFC(シリカカートリッジ、ヘキサン中の40%〜60%の酢酸エチルで溶離させた)により精製した。塩化水素との反応を、還流において２４時間加熱した。ジエチルエーテル(50 mL)を、反応を室温に冷却した後に加えた。沈殿物が存在し、これを濾過により単離し、真空濾過漏斗上で３時間乾燥して、1.13 gの1-(アミノメチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン塩酸塩を白色固体として得た。融点＞２５０℃。
MS (APCI) m/z 228 (M + H)+; 
分析値C12H13N5・2HCl・0.20H2Oについての計算値: C, 47.44; H, 5.11; N, 23.06.  観測値: C, 47.80; H, 4.90; N, 22.68.  
【１０４７】
例 1290
1-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オール
【化２２６】
0005296526.tif 000375
パート A
例 1258のパート Aに記載した方法を、0.215 mmolの規模で、プロピルヒドラジン(35.3 g, 0.215 mmol)をシュウ酸ブチルヒドラジンの代わりに用いて、繰り返した。プロピルヒドラジンを加えた後、反応を、１時間攪拌した。クロマトグラフィー精製を、シリカゲル上で行って(ヘキサン中の40%〜50%の酢酸エチルで溶離させた)、15 gの5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを茶色油として得た。
【１０４８】
パート B
例 60のパートDおよびEに記載した方法を用いて、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(14.4 g, 56.6 mmol)を乳白色粉末としての10 gの5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドに変換した。パート Dにおける鹸化の後、生成物を、酸性化した溶液をジクロロメタンで抽出した後に油として得た。
【１０４９】
パート C
例 1253のパート Cに記載した方法の改変を用いて、トリエチルアミン(12.8 g, 127 mmol)の存在下で、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(9.5 g, 42.2 mmol)を無水トリフルオロ酢酸(10.6 g, 50.6 mmol)で処理した。反応を１時間攪拌した後に、追加の無水トリフルオロ酢酸(3 mL)を加えて、反応を完了に至らせた。得られた生成物を、例１〜４のパート Fに記載した方法に従って臭素化して、トリフルオロ酢酸2-(4-ブロモ-1-ブチル-3-シアノ-1H-ピラゾール−5−イル）-1,1-ジメチルエチルを茶色油として得た。
【１０５０】
パート D
例 1258のパート Cに記載した方法の改変を用いて、パート Cからのトリフルオロ酢酸塩を炭酸カリウムで処理した。クロロホルムを、ワークアップ手順において用い、最終生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30% 酢酸エチルで溶離させた)により精製して、5.5 gの4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを得た。
【１０５１】
パート E
例 60のパートHおよびIに記載した方法を、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.75 g, 9.61 mmol)を出発物質として用いて、以下の点で改変して繰り返した。パート Iの終了時の抽出において、クロロホルムをジクロロメタンの代わりに用いた。カラムクロマトグラフィーによる精製に続いて、生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。結晶を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で６５℃で４時間乾燥して、1.2 gの1-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オールを乳白色結晶として得た。融点１８８〜１９０℃。
MS (APCI) m/z 299 (M + H)+; 
分析値C17H22N4Oについての計算値:  C, 68.43; H, 7.43: N, 18.78.  観測値: C, 68.16; H, 7.34; N, 18.67. 
【１０５２】
例 1291
1-(4-アミノ-2-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オール
【化２２７】
0005296526.tif 000376
例 61に記載した方法の改変を、1-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オール(0.65 g, 2.18 mmol)を出発物質として用いて繰り返した。最初の反応混合物のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離させた)の後に得られた生成物が、ほぼ出発物質を生成した後に、水素化を繰り返した。第２の水素化の後に得られた生成物(0.27 g)を、酢酸エチル(5 mL)から再結晶させて、1-(4-アミノ-2-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−１−イル)-2-メチルプロパン−２−オールを白色結晶として得た。融点１４３〜１４５℃。
MS (ESI) m/z 303 (M + H)+; 
分析値C17H26N4Oについての計算値: C, 67.52; H, 8.67: N, 18.53.  観測値: C, 67.21; H, 8.85; N, 18.58.
【１０５３】
例 1292
1-{2-メチル-2-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]プロピル}-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
【化２２８】
0005296526.tif 000377
パート A
4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.7 g, 9.43 mmol)をTHF(38 mL)に溶解した溶液に、窒素をパージし、水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散体37 mg)を加えた。反応を、５分間攪拌し、メチルビニルスルホン(2.0 g, 19 mmol)を加えた。反応を、室温で１８時間攪拌し、追加の水素化ナトリウム(0.11 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