(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005247959.tif 000003
で表される２，４−ジフルオロアニリンと、２，４−ジフルオロアニリンに対して１〜２倍モルの一般式（ＩＩ）
【化２】
0005247959.tif 000004
（式中Ｘは臭素原子を表す）で表されるイソプロピルブロマイドを反応させるにあたり、反応容器中にあらかじめ２，４−ジフルオロアニリンと、２，４−ジフルオロアニリンに対して０．５倍モル未満のイソプロピルブロマイドを入れておくか、あるいは２，４−ジフルオロアニリンのみを入れておき、無溶媒、或いは高沸点溶媒の存在下、常圧下に反応温度を１００〜２００℃の範囲に保持して、反応に用いる残りのイソプロピルブロマイドあるいは反応に用いる全量のイソプロピルブロマイドを、滴下して加えて反応させることを特徴とする、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法。
【請求項２】
反応を無溶媒、常圧下、１００〜２００℃の範囲で行うことを特徴とする請求項１に記載の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法。
【請求項３】
反応を高沸点溶媒の存在、常圧下、１００〜２００℃の範囲の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法。
【請求項４】
高沸点溶媒が沸点１００℃以上である溶媒を用いることを特徴とする請求項１または請求項３に記載の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明が属する技術分野】
【０００１】  本発明は、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法に関する。さらに詳しくは、医薬、農薬中間体として有用な２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを安全で簡便な方法で高収率かつ安価に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンは、除草剤の中間体として使用されている。例えば、ＰＣＴ国際公開特許第００１０９８４号公報、ＰＣＴ国際公開特許第９８１１０７９号公報、ＰＣＴ国際公開特許第９８３８１７６号公報、特開平１２−６３３７９号公報，特開平１２−７２７５５号公報，特開平１２−７２７５６号公報，特開平１０−２５１２３８号公報，特開平１１−１８０９６５号公報などに記載の化合物の中間体として使用されている。【０００３】  また、医薬中間体として特開平１１−１５８１４９号公報に記載の化合物にも使用されている。【０００４】  アニリン類のイソプロピルハライドによるアルキル化でＮ−イソプロピルアニリン類を製造する方法は、以下の報告がある。【０００５】  ▲１▼ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー、２４巻，１５５１頁（１９５９年）には、イソプロピルブロマイドとイソプロピルブロマイドに対し２当量の３−クロロアニリンを加え、無溶媒で加熱還流し、Ｎ−イソプロピル−３−クロロアニリンを得る方法が記載されている。【０００６】  ▲２▼ドイツ国特許公開第２２１１７３号公報には、ＤＭＦ溶媒中で、等モルのアニリンとイソプロピルブロマイドを９０℃〜１４５℃の温度で加熱して、Ｎ−イソプロピルアニリンを得る方法が記載されている。【０００７】  ▲３▼米国特許第５５４３５６９号公報には、イソプロピルブロマイドとイソプロピルブロマイドに対し１．１当量のアニリンを加え、無溶媒で１５０℃に加熱し、Ｎ−イソプロピルアニリンを得る方法が記載されている。【０００８】  ▲４▼ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー、９９２頁（１９３０年）には、イソプロピルブロマイドとイソプロピルブロマイドに対し２．２５当量のアニリンを加え、無溶媒で加熱還流し、Ｎ−イソプロピルアニリンを得る方法が記載されている。【０００９】  これらの方法では、収率が低かったり、原料のアニリン類をイソプロピルハライドより多く使用したり、反応溶媒にジメチルホルムアミドを使用する必要がある。【００１０】  さらに、これらの方法には、２，４−ジフルオロアニリンを用いた反応例は記載されていない。【００１１】  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの一般的合成法としては、２，４−ジフルオロニトロベンゼン、アセトンおよび水素を用いた還元的イソプロピル化反応が知られている。【００１２】  例えば、特開平４−２１１０３９号公報には、４−フルオロニトロベンゼンなどの置換ニトロベンゼン誘導体とアセトンをアルコニル溶媒中、触媒量のパラジウム炭素存在下に加圧水素添加することにより、Ｎ−イソプロピルアニリン類をワンポット反応で得る方法が記載されている。【００１３】  また、特開平２−２４９号公報には、２，４−ジフルオロニトロベンゼンなどのフッ素置換ニトロベンゼン誘導体とアルデヒド類またはケトン類をアルコール溶媒中、白金触媒および触媒量の硫酸存在下に加圧水素添加することにより、フッ素置換−Ｎ−アルキルアニリン類をワンポット反応で得る方法が記載されている。【００１４】  さらに、特開平１１−１５８１４９号公報には、２，４−ジフルオロアニリンとアセトンを硫酸存在下にテトラヒドロフラン溶媒���で縮合し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元反応により、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを合成する方法が記載されている。【００１５】  しかし、これらの方法は、通常の設備で使用すると爆発の危険がある水素を使用したり、比較的高価な水素化ホウ素ナトリウムを使用する必要がある。
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】  このような状況下にあって、簡便な方法で目的とする２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを高収率、高純度で、しかも安価に製造する方法の開発が望まれている。本発明はこうした要望に合致した  ２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの新規製造方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】  本発明者らは、上記の課題を解決するために、安価で工業的に容易に入手できるイソプロピルハライドを用いた２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの合成法を鋭意検討した。その結果、簡便かつ収率よく２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明に係わる２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法は、下記に示したとおり、式（Ｉ）の２，４−ジフルオロアニリンと一般式（ＩＩ）で表されるイソプロピルハライドとを無溶媒または高沸点溶媒の存在下に常圧或いは加圧条件下、８０℃以上の温度に保持して反応させることにより、所望どおりの２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（ＩＩＩ）を製造することを特徴としている。
【００１８】  なお、化学名の後の（  ）内数字は化学名の番号と対応していることを示す。
【００１９】
【化３】
0005247959.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【００２０】  次に、本発明の方法で、目的物の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（ＩＩＩ）を製造する方法を具体的に説明する。
【００２１】  本発明は、上記のとおり、式（Ｉ）で表される２，４−ジフルオロアニリンと一般式（ＩＩ）で表されるイソプロピルハライドとを無溶媒或いは高沸点溶媒の存在下に、常圧或いは加圧下に８０℃以上の温度に保持して反応させ、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（ＩＩＩ）を製造するものである。
【００２２】  この反応の原料である２，４−ジフルオロアニリン（Ｉ）およびイソプロピルハライド（ＩＩ）はすべて公知化合物であり、使用するイソプロピルハライドはイソプロピルクロライド、イソプロピルブロマイド、イソプロピルアイオダイドである。
【００２３】  反応温度は８０℃以上の温度が使用できるが、好ましくは１００℃から２００℃の温度範囲が使用される。
【００２４】  反応を行うにあたっては、イソプロピルハライドの沸点が低いため、使用する２，４−ジフルオロアニリンに対しイソプロピルハライドを０．５当量以上加えると反応温度がなかなか上がらず、反応時間が長くかかる。従って、８０℃以上の温度を保ちつつ温度が下がらない範囲でイソプロピルハライドを少量ずつ滴下して反応させることにより、反応時間を大幅に短縮することができる。
【００２５】  反応時の圧力は常圧でも行えるが、イソプロピルクロライドを使用する場合などは沸点が低いため、反応時間を短縮するために、例えば耐圧製反応容器中に封入して加熱したり、オートクレーブ中で反応を行うなど、加圧して反応させることが望ましい。
【００２６】  加圧する場合の圧力としては、１．１気圧〜１００気圧までの範囲が使用できるが、好ましくは、１．１気圧〜２０気圧までである。
【００２７】  イソプロピルハライドの添加量は、２，４−ジフルオロアニリンに対し０．５〜３倍モルが用いられるが、好ましくは１〜２倍モルが使用される。反応は殆ど定量的に進行し、目的物は使用するハライドのハロゲンが脱離して生じるハロゲン化水素酸の塩となり、副反応もほとんど起こらない。
【００２８】  反応終了後は、使用した２，４−ジフルオロアニリンと１当量以上の無機塩基を含む水溶液を加えて中和し、必要によっては抽出などの操作により水層から容易に分離することができる。使用できる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸バリウムなどが挙げられる。
【００２９】  中和後、得られた目的物の粗２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを必要に応じて蒸留することにより、高純度の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得ることができる。
【００３０】  この反応は、主として無溶媒で行うが、場合により比較的沸点の高い溶媒を加えて行うこともできる。使用できる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ｎ−オクタンなどの炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、エチレングリコール、２−メトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。
【００３１】  使用する溶媒の沸点は、８０℃以上がよく、さらに好ましくは、１００℃以上の沸点を有する溶媒である。溶媒の添加量は、反応に使用する２，４−ジフルオロアニリンの体積の０．１倍以上が使用できるが、好ましくは０．５から５倍量である。
【００３２】  また、有機塩基を添加して反応を行うこともできる。
【００３３】  使用できる塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、キノリンなどのヘテロ環アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンなどのアニリン類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリノルマルブチルアミンなどの３級アミン類、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの環状アミン類などがある。使用する塩基の添加量は、２，４−ジフルオロアニリンに対し０．０１当量以上であり、好ましくは、０．０５〜２当量である。
【００３４】  以上説明した本発明の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの製造方法は、従来のイソプロピルハライドを用いるアルキル化方法に比べ、原料の２，４−ジフルオロアニリンを過剰に使用することなく反応時間を短縮でき、さらに副反応が少なく収率も高い。また、原料とするイソプロピルハライドは安価であり、取り扱いや入手が容易である。
【００３５】  以下に実施例を示して、本発明の製造方法の詳細を例示する。
【００３６】  なお、純度の分析は、ガスクロマトグラフィーを用いて以下の条件で行った。
装置：島津  ＧＣ−１４Ａ
カラム：Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ＯＶ−１７  １０％／Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ  ＷＬ＝２Ｍ  Φ３ｍｍ
分析条件：８０℃  ２ｍｉｎ．ｈｏｌｄ〜２０℃／ｍｉｎ．昇温〜２８０℃
検出器：ＴＣＤ
【００３７】    実施例１
１Ｌ容量の４頚フラスコに２，４−ジフルオロアニリン２００ｇおよびイソプロピルブロマイド９０ｇを加え、加熱還流した。温度が徐々に上昇し、１２０℃に達した時点でイソプロピルブロマイド１４０ｇを１２０℃を保持しながら少量ずつ滴下した。４時間で全量を滴下し、更に１３０℃で３０分間加熱し、反応を終了した。
【００３８】  反応終了後、１００℃で反応溶液中に水２００ｍｌを加え、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの臭化水素酸塩を溶解した。反応液を室温にもどし、反応液中に２５％水酸化ナトリウム２８０ｍｌを加え２０分間室温で攪拌し、分離した油状物を分液後、水層をトルエン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、減圧下溶媒を溜去すると、目的とする２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンが淡赤色油状物として２５３ｇ得られた。減圧蒸留にて精製すると無色の油状物２３３．６ｇが得られた（収率８８．７％，沸点８６−８７℃／２４ｈＰａ）。
【００３９】  ガスクロマトグラフィーにて、得られた油状物中の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの純度を分析すると９９．９％であった。
【００４０】    実施例２（加圧反応）
圧力計の付いた２００ｍｌ容量のステンレス製反応容器に２，４−ジフルオロアニリン１２．９ｇおよびイソプロピルクロライド１６ｇを封入し、１６０℃の油浴中で６時間加熱した。この間、圧力計は１０〜１５気圧を示した。室温まで冷却後、反応容器内の圧力を常圧に戻し、水８０ｍｌを加えて生成した２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの塩酸塩を溶解した。２Ｎ−水酸化ナトリウム７０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで抽出した。飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を溜去すると、暗赤色の油状物１６ｇが得られた。
【００４１】  得られた粗油状物中の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの純度をガスクロマトグラフィーにて分析すると９２％であった。
【００４２】    実施例３
１００ｍｌ容量の４頚フラスコに２，４−ジフルオロアニリン１２．９ｇ、キシレン１０ｍｌおよびイソプロピルブロマイド４．９ｇを加え、加熱還流した。温度が徐々に上昇し、１２０℃に達した時点でイソプロピルブロマイド８．６ｇを１２０℃を保持しながら少量ずつ滴下した。１．５時間で全量を滴下し、更に１２０℃で５時間加熱し、反応を終了した。
【００４３】  反応終了後、１００℃の反応溶液中に水５０ｍｌを加え、２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの臭化水素酸塩を溶解した。２Ｎ−水酸化ナトリウム７０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで抽出した。飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を溜去すると暗赤色の油状物１６ｇが得られた。
【００４４】  ガスクロマトグラフィーにて２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの純度を分析すると９３％であった。
【００４５】    比較製造例１
１００ｍｌ容量の４頚フラスコに２，４−ジフルオロアニリン１２．９ｇおよびイソプロピルブロマイド１２．３ｇを加え、６時間加熱還流した。この間、温度は７３〜８０℃であった。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、水８０ｍｌを加えて、生成した２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの臭化水素酸塩を溶解した。２Ｎ−水酸化ナトリウム７０ｍｌを加え、トルエン１００ｍｌで抽出した。飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を溜去すると暗赤色の油状物１４ｇが得られた。
【００４６】  ガスクロマトグラフィーにて、得られた油状物中の２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンの純度を分析すると２２％であり、原料の２，４−ジフルオロアニリンが７７％残存していた。
【発明の効果】
【００４７】  本発明によれば、極めて容易な方法で副反応を伴わずに２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを収率よく製造することができる。