(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドと、下記一般式（２）で表されるニトロアルカンとを、下記一般式（３）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、下記一般式（４）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得ることを特徴とする不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【化１】
0005234901.tif 000019
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基を示し、Ｒ２，Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ６は、水素原子、Ｈ３Ｓｉ−、Ｈ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基、又はアルキル基を示し、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。］
【請求項２】
上記一般式（３）において、Ｒ４，Ｒ５が置換基を有していてもよいアリール基であり、Ｒ６がＨ３Ｓｉ−又はＨ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基であることを特徴とする請求項１記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【請求項３】
上記一般式（２）で表されるニトロアルカンがニトロメタンであることを特徴とする請求項１又は２記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【請求項４】
下記構造式（５）で表される化合物とニトロメタンとを、下記一般式（３）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（６）で表される化合物を酸化して下記構造式（７）で表される化合物を得た後、該構造式（７）で表される化合物を還元して下記構造式（８）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化２】
0005234901.tif 000020
［式中、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ６は、水素原子、Ｈ３Ｓｉ−、Ｈ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基、又はアルキル基を示し、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。］
【請求項５】
下記構造式（９）で表される化合物とニトロメタンとを、下記一般式（３’）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（１０）で表される化合物を酸化して下記構造式（１１）で表される化合物を得た後、該構造式（１１）で表される化合物を還元して下記構造式（１２）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化３】
0005234901.tif 000021
［式中、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ６は、水素原子、Ｈ３Ｓｉ−、Ｈ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基、又はアルキル基を示し、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法に関し、より詳細には、α，β−不飽和アルデヒドとニトロアルカンとから対応するマイケル付加体を得る不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法に関する。また、本発明は、そのような不斉触媒マイケル反応が関与した医薬化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイケル反応は有機合成において重要な炭素−炭素結合生成反応である。特に、少量の不斉源から大量の光学活性体を得る不斉触媒マイケル反応については、現在世界中で活発に研究が行われている。このうち、電子不足アルケンとニトロアルカンとの不斉触媒マイケル反応で得られるマイケル付加体は、医薬品、農薬等の化合物の中間体となり得るため、合成化学的に重要である。
【０００３】
これまで、電子不足アルケンとしては、α，β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステルを用いるものが大半であり、α，β−不飽和アルデヒドを用いるものは殆どなかった。これは、アルデヒドの反応性が高く、１，２−付加反応が競合的に起こってしまうため、目的とするマイケル反応が困難であるためと考えられる。
【０００４】
近年になり、有機触媒を用いた合成反応の開発が積極的に行われるようになり、α，β−不飽和アルデヒドを用いたマイケル反応についても報告されるようになっている（非特許文献１〜４参照）。
【０００５】
例えば、非特許文献１〜３には、ニトロアルカンを一旦対応するシリルニトロナートに誘導した後、相関移動触媒の存在下、α，β−不飽和アルデヒドと反応させる技術が開示されている。しかしながら、この非特許文献１〜３に記載された技術では、ニトロアルカンを対応するシリルニトロナートに誘導する必要がある上、単純で汎用性の高いニトロメタンを用いることができなかった。
【０００６】
また、非特許文献４には、イミダゾール骨格を有する有機触媒を用いて、α，β−不飽和アルデヒドとニトロアルカンとを反応させる技術が開示されている。しかしながら、この非特許文献４に記載された技術では、ニトロメタンを用いた場合、不斉収率が４７％ｅｅと低かった。
【非特許文献１】Ｏｏｉ，  Ｔ．；  Ｄｏｄａ，  Ｋ．；  Ｍａｒｕｏｋａ，  Ｋ．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；  ２００３，  １２５，  ｐ．９０２２
【非特許文献２】Ｏｏｉ，  Ｔ．；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，  Ｋ．；  Ｄｏｄａ，  Ｋ．；  Ｍａｒｕｏｋａ，  Ｋ．；  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  ２００４，  ３３，  ｐ．８２４
【非特許文献３】Ｏｏｉ，  Ｔ．；  Ｄｏｄａ，  Ｋ．；  Ｔａｋｅｄａ，  Ｓ．；  Ｍａｒｕｏｋａ，  Ｋ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；  ２００６，  ４７，  ｐ．１４５
【非特許文献４】Ｈｏｊａｂｒｉ，  Ｌ．；  Ｈａｒｔｉｋｋａ，  Ａ．；  Ｍｏｇｈａｄｄａｍ，  Ｆ．  Ｍ．；  Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ，  Ｐ．  Ｉ．；  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．；  ２００７，  ３４９，  ｐ．７４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明は、α，β−不飽和アルデヒドとニトロメタン等のニトロアルカンとから、対応するマイケル付加体を高い不斉収率で得ることが可能な不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法を提供することを目的とする。加えて、本発明は、そのような不斉触媒マイケル反応が関与した医薬化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、特定の触媒を用いることにより上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。
【０００９】
（１）  下記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドと、下記一般式（２）で表されるニトロアルカンとを、下記一般式（３）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、下記一般式（４）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得ることを特徴とする不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【化１】
0005234901.tif 000002
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基を示し、Ｒ２，Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ６は、水素原子、Ｈ３Ｓｉ−、Ｈ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基、又はアルキル基を示し、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。］
【００１０】
（２）  上記一般式（３）において、Ｒ４，Ｒ５が置換基を有していてもよいアリール基であり、Ｒ６がシリル基であることを特徴とする（１）記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【００１１】
（３）  上記一般式（２）で表されるニトロアルカンがニトロメタンであることを特徴とする（１）又は（２）記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【００１２】
（４）  下記構造式（５）で表される化合物とニトロメタンとを、下記一般式（３）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（６）で表される化合物を酸化して下記構造式（７）で表される化合物を得た後、該構造式（７）で表される化合物を還元して下記構造式（８）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化２】
0005234901.tif 000003
［式中、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ６は、水素原子、Ｈ３Ｓｉ−、Ｈ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基、又はアルキル基を示し、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。］
【００１３】
（５）  下記構造式（９）で表される化合物とニトロメタンとを、下記一般式（３’）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（１０）で表される化合物を酸化して下記構造式（１１）で表される化合物を得た後、該構造式（１１）で表される化合物を還元して下記構造式（１２）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化３】
0005234901.tif 000004
［式中、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ６は、水素原子、Ｈ３Ｓｉ−、Ｈ３Ｓｉ−の１以上の水素原子がアルキル基又はアリール基によって置換された基、又はアルキル基を示し、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。］
【００１４】
（６）  下記構造式（１１）で表される化合物を還元して、下記構造式（１２）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化４】
0005234901.tif 000005
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法によれば、α，β−不飽和アルデヒドとニトロメタン等のニトロアルカンとから、対応するマイケル付加体を高い不斉収率で得ることが可能である。また、そのような不斉触媒マイケル反応を利用することで、医薬化合物を効率的に製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
［不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法］
本発明に係る不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法は、下記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドと、下記一般式（２）で表されるニトロアルカンとを、下記一般式（３）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、下記一般式（４）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得ることを特徴とするものである。
【００１７】
【化５】
0005234901.tif 000006
【００１８】
＜一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒド＞
上記一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基を示す。
【００１９】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキル基」は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜６である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等が挙げられる。
このアルキル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルコキシ基、アシル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルケニル基」は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルケニル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜６である。アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル、１−ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。
このアルケニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２１】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキニル基」は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキニル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数２〜２０、より好ましくは炭素数２〜６である。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、イソプロピニル基、１−ブチニル基、イソブチニル基等が挙げられる。
このアルキニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２２】
本明細書において、「アルコキシ基」は、上記アルキル基に酸素原子が結合した一価の基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ｎ−ヘキトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アシル基」は、カルボン酸から水酸基を除いた基を示す。アシル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜６である。アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、フロイル基等が挙げられる。
このアシル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「アミド基」は、アミノ基の１つの水素原子が上記アシル基によって置換された基を示し、ホルミルアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基、イソブチルアミド基、バレルアミド基、イソバレルアミド基、ピバロイルアミド基、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フルアミド基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「シクロアルキル基」は、非芳香族の飽和環式炭化水素基を示す。シクロアルキル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数３〜１０、より好ましくは炭素数３〜６である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
このシクロアルキル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロアルキル基」は、上記シクロアルキル基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基等が挙げられる。
このヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２７】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「シクロアルケニル基」は、非芳香族の不飽和環式炭化水素基を示す。環上の不飽和結合は１つであってもよく、２以上であってもよい。シクロアルケニル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数３〜１０、より好ましくは炭素数３〜６である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等が挙げられる。
このシクロアルケニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２８】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロアルケニル基」は、上記シクロアルケニル基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフリル基、イミダゾリル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基等が挙げられる。
このヘテロシクロアルケニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２９】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アリール基」は、芳香族炭化水素基を示し、２以上の環が縮合していてもよい。アリール基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数５〜１４、より好ましくは炭素数６〜１０である。アリール基の例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基等が挙げられる。
このアリール基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルキルチオ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロアリール基」は、上記アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
このヘテロアリール基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アリール基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００３１】
＜一般式（２）で表されるニトロアルカン＞
上記一般式（２）中、Ｒ２，Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。アルキル基は、上記の定義通りである。
このニトロアルカンとしては、Ｒ２，Ｒ３がいずれも水素原子であるもの、すなわちニトロメタンが、その汎用性の高さから好ましい。本発明に係る不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法によれば、このようにニトロメタンを用いた場合であっても、高い不斉収率でマイケル付加体を得ることができる。
【００３２】
＜一般式（３）で表される不斉触媒＞
上記一般式（３）中、Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示す。これらの基は、上記の定義通りである。
これらの基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基等の電子吸引性基が挙げられるが、無置換である方が好ましい。
【００３３】
また、上記一般式（３）中、Ｒ６は、水素原子、シリル基、又はアルキル基を示す。
本明細書において、「シリル基」は、Ｈ３Ｓｉ−で表される基、又はこの基の１以上の水素原子がアルキル基、アリール基等によって置換された基を示す。シリル基の例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基等が挙げられる。
【００３４】
また、上記一般式（３）中、Ｒ７は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。
水酸基の保護基としては、アルキル基、アセチル基、シリル基等の通常用いられている保護基を用いることができる。
ｎ＝１である場合、ＯＲ７基の置換位置は、３位又は４位のいずれであってもよい。
【００３５】
この不斉触媒としては、Ｒ４，Ｒ５が置換基を有していてもよいアリール基であり、Ｒ６がシリル基であるものが、その不斉収率の高さから好ましい。
【００３６】
この一般式（３）で表される不斉触媒は、プロリン又はその誘導体（３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン等）を出発原料として製造することができる（（ａ）Ｇｏｔｏｈ，  Ｈ．；  Ｍａｓｕｉ，  Ｒ．；  Ｏｇｉｎｏ，  Ｈ．；  Ｓｈｏｊｉ，  Ｍ．；  Ｈａｙａｓｈｉ，  Ｙ．；  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．；  ２００６，  ４５，  ｐ．６８５３、（ｂ）Ｈａｙａｓｈｉ，  Ｙ．；  Ｏｋａｎｏ，  Ｔ．；  Ａｒａｔａｋｅ，  Ｓ．；  Ｈａｚｅｌａｒｄ，  Ｄ．；  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．；  ２００７，  ４６，  ｐ．４９２２、（ｃ）Ｇｏｔｏｈ，  Ｈ．；  Ｈａｙａｓｈｉ，  Ｙ．；  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．；  ２００７，  ９，  ｐ．２８５９、等を参照）。
【００３７】
＜反応条件等＞
上述したように、本発明に係る不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法は、上記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドと、上記一般式（２）で表されるニトロアルカンとを、上記一般式（３）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、上記一般式（４）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得るものである。
なお、上記一般式（３）で表される化合物を不斉触媒として用いた場合には、上記一般式（４）で表される化合物が得られ、上記一般式（３）で表される化合物のエナンチオマーを不斉触媒として用いた場合には、上記一般式（４）で表される化合物のエナンチオマーが得られる。
【００３８】
ニトロアルカンの使用量は、α，β−不飽和アルデヒドに対して１〜３０当量であることが好ましく、１〜５当量であることがより好ましい。また、不斉触媒の使用量は、α，β−不飽和アルデヒドに対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０５〜０．３当量であることがより好ましい。
【００３９】
この反応は、有機溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。有機溶媒としては、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。この中でも、メタノールが特に好ましい。
【００４０】
反応温度は、−２０〜１００℃であることが好ましく、０〜４０℃であることがより好ましい。反応温度が高過ぎると副反応が生じやすく、収率低下を招くことがある。一方、反応温度が低過ぎると反応速度が低下する。
反応時間は、用いるα，β−不飽和アルデヒド、ニトロアルカン、不斉触媒等の条件に依存するが、通常は２〜１２０時間である。
反応雰囲気は、特に限定されないが、不活性ガス雰囲気が好ましい。不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、アルゴン等を用いることができる。
【００４１】
反応に際しては、α，β−不飽和アルデヒド、ニトロアルカン、不斉触媒に加えて、弱酸又は弱塩基である添加剤を加えるようにしても構わない。このような添加剤を加えることで、反応速度を速めることができる。添加剤の例としては、安息香酸、ｐ−ニトロフェノール、トリフルオロ酢酸、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
なお、上記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドにおいて、Ｒ１がアルキル基、アリールアルキル基等である場合には、反応が進行し過ぎる虞があるため、添加剤を加えない方が好ましい。
【００４２】
［医薬化合物の製造方法］
上述した不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法を利用することで、種々の医薬化合物を製造することが可能である。
【００４３】
例えば、下記構造式（５）で表される化合物とニトロメタンとを、下記一般式（３）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（６）で表される化合物を酸化して下記構造式（７）で表される化合物を得た後、該構造式（７）で表される化合物を還元することで、下記構造式（８）で表される医薬化合物を得ることができる。
【００４４】
【化６】
0005234901.tif 000007
【００４５】
上記構造式（５）で表される化合物は、上記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドにおいて、Ｒ１をｐ−クロロフェニル基としたものである。このα，β−不飽和アルデヒドとニトロメタンとを、上記一般式（３）で表される不斉触媒の存在下で反応させることで、上記構造式（６）で表される化合物が得られる。そして、この構造式（６）で表される化合物のアルデヒド基を酸化して上記構造式（７）で表される化合物を得た後、この構造式（７）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより、上記構造式（８）で表される医薬化合物が得られる。
アルデヒド基の酸化、及びニトロ基の還元には、従来公知の方法を使用することができる。
【００４６】
このようにして得られる上記構造式（８）で表される医薬化合物は、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）と称され、抗痙縮剤として公知である。
【００４７】
従来、バクロフェンの製造方法としては幾つか知られているが、いずれも多段階の反応を必要とし、より効率的な製造法が望まれていた（（ａ）Ｃａｍｐｓ，  Ｐ．；  Ｍｕｎｏｚ−Ｔｏｒｒｅｒｏ，  Ｄ．；  Ｓａｎｃｈｅｚ，  Ｌ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；  ２００４，  １５，  ｐ．２０３９、（ｂ）Ｆｅｌｌｕｇａ，  Ｆ．；  Ｇｏｍｂａｃ，  Ｖ．；  Ｐｉｔａｃｃｏ，  Ｇ．；  Ｖａｌｅｎｔｉｎ，  Ｅ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；  ２００５，  １６，  ｐ．１３４１、（ｃ）Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，  Ａ．；  Ｃｏｎｖｉｎｅ，  Ｎ．  Ｊ．；  Ｐｏｐｋｉｎ，  Ｍ．  Ｅ．；  Ｓｙｎｌｅｔｔ；  ２００６，  ｐ．１５８９、等を参照）。
これに対して、上述した方法によれば、不斉触媒マイケル反応により上記構造式（６）で表される化合物を得た後は、僅か２段階の反応でバクロフェンを得ることができる。
【００４８】
また、下記構造式（９）で表される化合物とニトロメタンとを、下記一般式（３’）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（１０）で表される化合物を酸化して下記構造式（１１）で表される化合物を得た後、該構造式（１１）で表される化合物を還元することによっても、下記構造式（１２）で表される医薬化合物を得ることができる。
【００４９】
【化７】
0005234901.tif 000008
【００５０】
上記構造式（９）で表される化合物は、上記一般式（１）で表されるα，β−不飽和アルデヒドにおいて、Ｒ１をイソブチル基としたものである。このα，β−不飽和アルデヒドとニトロメタンとを、上記一般式（３’）で表される不斉触媒の存在下で反応させることで、上記構造式（１０）で表される化合物が得られる。そして、この構造式（１０）で表される化合物のアルデヒド基を酸化して上記構造式（１１）で表される化合物を得た後、この構造式（１１）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより、上記構造式（１２）で表される医薬化合物が得られる。
アルデヒド基の酸化、及びニトロ基の還元には、従来公知の方法を使用することができる。
【００５１】
このようにして得られる上記構造式（１２）で表される医薬化合物は、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）と称され、抗てんかん剤として公知である。
【００５２】
従来、プレガバリンの製造方法としては幾つか知られているが、いずれも多段階の反応を必要とし、より効率的な製造法が望まれていた（Ｍｉｔａ，  Ｔ．；  Ｓａｓａｋｉ，  Ｋ．；  Ｋａｎａｉ，  Ｍ．；  Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，  Ｍ．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；  ２００５，  １２７，  ｐ．５１４等を参照）。
これに対して、上述した方法によれば、不斉触媒マイケル反応により上記構造式（１０）で表される化合物を得た後は、僅か２段階の反応でプレガバリンを得ることができる。
【実施例】
【００５３】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５４】
本実施例では、以下の４種類の不斉触媒を用いた。
【００５５】
【化８】
0005234901.tif 000009
【００５６】
このうち、触媒３及びそのエナンチオマー（（Ｓ）−（−）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した（製品番号３８２３３７，３６８１９９）。また、触媒２は、文献（Ｌｉ，  Ｋ．；  Ｚｈｏｕ，  Ｚ．；  Ｗａｎｇ，  Ｌ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｑ．；  Ｚｈａｏ，  Ｇ．；  Ｚｈｏｕ，  Ｑ．；  Ｔａｎｇ，  Ｃ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；  ２００３，  １４，  ｐ．９５）を参照して製造した。触媒１は、下記反応式のようにして、（Ｓ）−（−）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを出発原料として製造した。触媒１’も触媒１と同様にして、触媒３を出発原料として製造した。
【００５７】
＜触媒１の製造＞
【化９】
0005234901.tif 000010
【００５８】
（Ｓ）−（−）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３．９ｍｌ）中に、ＴＭＳＣｌ（５．１ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応液を室温で１７時間撹拌した後、０℃のｐＨ７．０のリン酸緩衝液を加えて反応を停止させた。そして、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層（酢酸エチル層）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機層を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７〜１：３）で精製し、触媒１を収率９３％で得た。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−０．１３（９Ｈ，  ｓ），  １．２８−１．４１（１Ｈ，  ｍ），  １．４７−１．６１（３Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．８８（２Ｈ，  ｍ），  ４．０１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．１４−７．２８（６Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３５（２Ｈ，  ｄ），  ７．３９−７．４５（２Ｈ，  ｍ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１，  ２５．０，  ２７．４，  ４７．１，  ６５．３，  ８３．１，  １２６．７，  １２６．９，  １２７．５，  １２８．４，  １４５．７，  １４６．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９５４，  １４９１，  １４４６，  １２５０，  １０７２，  ８７９，  ８３９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値Ｃ２０Ｈ２８ＯＮＳｉ：３２６．１９４０，  実測値：３２６．１９６７；
［α］Ｄ３３  −５２．４（ｃ＝１．０４，  ＣＨＣｌ３）．
【００６０】
＜試験例１＞
下記反応式に示すように、シンナムアルデヒドとニトロメタンとを、上記触媒１〜３の存在下で反応させ、マイケル付加体を得た。
【００６１】
【化１０】
0005234901.tif 000011
【００６２】
上記反応は、特に明記しない限り、シンナムアルデヒド（０．６ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１．８ｍｍｏｌ）とを、室温（２５℃）にて、触媒（０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び安息香酸（０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含む溶媒中で反応させることにより行った。反応雰囲気はアルゴンとした。結果を表１に示す。
【００６３】
【表１】
0005234901.tif 000012
【００６４】
表１から分かるように、触媒１〜３を用いることにより高い不斉収率でマイケル付加体を得ることができ、特に触媒１を用いたときの不斉収率が高かった（エントリー１〜５）。また、溶媒としてはメタノールが最も好ましかった（エントリー５〜７）。
【００６５】
＜試験例２＞
下記反応式に示すように、種々のα，β−不飽和アルデヒドとニトロメタンとを、上記触媒１の存在下で反応させ、マイケル付加体を得た。
【００６６】
【化１１】
0005234901.tif 000013
【００６７】
上記反応は、特に明記しない限り、α，β−不飽和アルデヒド（０．６ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１．８ｍｍｏｌ）とを、室温（２５℃）にて、触媒１（０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び安息香酸（０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を含む溶媒中で反応させることにより行った。反応雰囲気はアルゴンとした。結果を表２に示す。
【００６８】
【表２】
0005234901.tif 000014
【００６９】
表２から分かるように、Ｒがフェニル基の場合（エントリー１）のみならず、ナフチル基の場合（エントリー２）にも、良好な結果が得られた。また、Ｒが３，４−メチレンジオキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基のような電子リッチな基の場合（エントリー３，４）のみならず、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基のような電子不足な基の場合（エントリー５，６，８）にも、高い不斉収率が得られた。Ｒがヘテロアリール基の場合にも良好な結果が得られた（エントリー９）。Ｒがアルキル基の場合には、安息香酸を添加しなくても高い不斉収率が得られた（エントリー１１〜１３）。触媒１の添加量は、α，β−不飽和アルデヒドに対して２ｍｏｌ％まで減らすことができた（エントリー７）。
【００７０】
以下、表２のエントリー１〜１３におけるマイケル付加体の製造方法及び同定結果（ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ）を示す。
【００７１】
＜（Ｓ）−４−ニトロ−３−フェニルブタナール（エントリー１）の製造＞
触媒１（１９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びシンナムアルデヒド（７９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．２ｍｌ）中に、安息香酸（１４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びニトロメタン（９６μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えて反応を停止させた。そして、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層（酢酸エチル層）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機層を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：６）で精製し、４−ニトロ−３−フェニルブタナール（１０４．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を収率９０％で得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ２．０Ｈｚ），  ２．９６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ２．０Ｈｚ），  ４．０８（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．６２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．４Ｈｚ），  ４．６８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．４Ｈｚ），  ７．２０−７．４０（５Ｈ，  ｍ），  ９．７０（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．９，  ４６．４，  ７９．４，  １２７．４（２Ｃ），  １２８．１，  １２９．２（２Ｃ），  １３８．１，  １９９．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν３０３２，  １７２３，  １５４８，  １３８０，  ７６５，  ７０２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３Ｎａ：２１６．０６３１，  実測値：２１６．０６４５；
［α］Ｄ２２  −２３（ｃ＝０．７１，  ＣＨＣｌ３）．
【００７３】
不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝４３．１分（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝４４．７分（ｍａｊｏｒ）。
【００７４】
＜（Ｓ）−３−（２−ナフチル）−４−ニトロブタナール（エントリー２）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに３−（２−ナフチル）プロペナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（２−ナフチル）−４−ニトロブタナールを収率９４％で得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １８．０Ｈｚ），  ３．０６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １８．０Ｈｚ），  ４．２５（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．７０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １３．６Ｈｚ），  ４．７５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １３．２Ｈｚ），  ７．３４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ９．２Ｈｚ），  ７．４３−７．５４（２Ｈ，  ｍ），  ７．６９（１Ｈ，  ｓ），  ７．８９−７．８９（３Ｈ，  ｍ），  ９．７２（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３８．１，  ４６．４，  ５５．２，  ７９．７，  １１４．５，  １２８．４（２Ｃ），  １２８．４（２Ｃ），  １２６．６，  １２６．７，  １２７．８，  １２９．２，  １３２．９，  １３３．３，  １３５．４，  １９８．８；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν１７２２，  １５５０，  １３７９，  ８２１，  ７５１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３Ｎａ：２６６．０７８８，  実測値：２６６．０７７０；
［α］Ｄ２０  −３４．３（ｃ＝１．６，  ＣＨＣｌ３）．
【００７６】
不斉収率は、得られた化合物をＮａＢＨ４により対応するアルコールに変換した後、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳ−Ｈカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１０／１、流速１．０ｍｌ／分）の結果から求めた。ＴＲ１＝１１．２分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝１１．９分（ｍｉｎｏｒ）。
【００７７】
＜（Ｓ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー３）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−ニトロブタナールを収率８０％で得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８５−２．９１（２Ｈ，  ｍ），  ３．９９（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．５５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．４Ｈｚ），  ４．６２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １２．４Ｈｚ），  ５．９４（２Ｈ，  ｓ），  ６．６５−６．７１（２Ｈ，  ｍ），  ６．７５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ９．６８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．８，  ４６．５，  ７９．７，  １０１．３，  １０７．５，  １０８．８，  １２０．８，  １３１．７，  １４７．３，  １４８．２，  １９９．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９０４，  １７２２，  １５５５，  １５０５，  １４８９，  １４４４，  １３８０，  １２４９，  １０３８，  ９３３，  ８１５ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ５Ｎａ：２６０．０５２９，  実測値：２６０．０５４４；
［α］Ｄ２８  −２２（ｃ＝０．３７，  ＣＨＣｌ３）．
【００７９】
不斉収率は、得られた化合物をＮａＢＨ４により対応するアルコールに変換した後、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳ−Ｈカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１０／１、流速１．０ｍｌ／分）の結果から求めた。ＴＲ１＝２４．２分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝４５．８分（ｍｉｎｏｒ）。
【００８０】
＜（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー４）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに３−（４−メトキシフェニル）プロペナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタナールを収率８８％で得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ３．７８（３Ｈ，  ｓ），  ４．０２（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．５７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．４Ｈｚ），  ４．６４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．４Ｈｚ），  ６．８６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．１４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ９．６９（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．３，  ４６．５，  ５５．２，  ７９．７，  １１４．５（２Ｃ），  １２８．４（２Ｃ），  １２９．９，  １５９．２，  １９９．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９２１，  ２８３９，  １７１６，  １５５６，  １５１５，  １２５２，  １０３１，  ８３３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｎａ：２４６．０７３３，  実測値：２４６．０７３７；
［α］Ｄ２８  −２２（ｃ＝１．５，  ＣＨＣｌ３）．
【００８２】
不斉収率は、得られた化合物をＮａＢＨ４により対応するアルコールに変換した後、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳ−Ｈカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１０／１、流速１．０ｍｌ／分）の結果から求めた。ＴＲ１＝１７．６分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝２２．３分（ｍｉｎｏｒ）。
【００８３】
＜（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー５）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに３−（４−ブロモフェニル）プロペナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（４−ブロモフェニル）−４−ニトロブタナールを収率８７％で得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０５（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．５９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．４Ｈｚ），  ４．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １２．４Ｈｚ），  ７．１１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．４７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ９．７０（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．３，  ４６．３，  ７９．０，  １２２．１，  １２９．１（２Ｃ），  １３２．３（２Ｃ），  １３７．２，  １９８．３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９２２，  ２８４７，  ２７３６，  １７１５，  １５５６，  １４８８，  １３７８，  １０７４，  １０１１，  １１１３，  ７２７，  ５３２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ３Ｎａ：２９３．９７３６，  実測値：２９３．９７１７；
［α］Ｄ２８  −３４（ｃ＝０．９３，  ＣＨＣｌ３）．
【００８５】
不斉収率は、得られた化合物をＮａＢＨ４により対応するアルコールに変換した後、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＩＣカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１０／１、流速１．０ｍｌ／分）の結果から求めた。ＴＲ１＝１１．１分（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１１．７分（ｍａｊｏｒ）。
【００８６】
＜（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー６，７）の製造＞
エントリー６では、シンナムアルデヒドの代わりに３−（４−クロロフェニル）プロペナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタナールを収率８３％で得た。
エントリー７では、触媒１（２４．３ｍｇ、２ｍｏｌ％）及び３−（４−クロロフェニル）プロペナール（６２２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．８５ｍｌ）中に、安息香酸（１８．２ｍｇ、４ｍｏｌ％）及びニトロメタン（０．６０ｍｌ、３当量）を室温にて加えた。反応液を室温で４０時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えて反応を停止させた。そして、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層（酢酸エチル層）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機層を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：６）で精製し、３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタナール（６８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０６（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．５９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １２．０Ｈｚ），  ４．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １２．０Ｈｚ），  ７．１８（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．３２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ９．７１（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．３，  ４６．３，  ７９．１，  １２８．８（２Ｃ），  １２９．４（２Ｃ），  １３４．０，  １３６．７，  １９８．３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν１７２３，  １５５１，  １４９４，  １３７９，  １０９４，  １０１４，  ８２９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｎａ：２５０．０２４１，  実測値：２５０．０２２９；
［α］Ｄ２８  −２４（ｃ＝０．８３，  ＣＨＣｌ３）．
【００８８】
不斉収率は、得られた化合物をＮａＢＨ４により対応するアルコールに変換した後、Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＩＣカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１０／１、流速１．０ｍｌ／分）の結果から求めた。ＴＲ１＝１１．４分（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１２．１分（ｍａｊｏｒ）。
【００８９】
＜（Ｓ）−４−ニトロ−３−（４−ニトロフェニル）ブタナール（エントリー８）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに３−（４−ニトロフェニル）プロペナールを用い、反応温度を４℃としたほかは、エントリー１と同様にして４−ニトロ−３−（４−ニトロフェニル）ブタナールを収率７６％で得た。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．２１（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １２．８Ｈｚ），  ４．７５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．２０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ９．７３（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．４，  ４６．１，  ７８．４，  １２４．３（２Ｃ），  １２８．６（２Ｃ），  １４５．７，  １４７．６，  １９７．６；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν３０８１，  ２９２２，  ２８５１，  １７１９，  １５５６，  １５１９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ５Ｎａ：２６１．０４８２，  実測値：２６１．０４８９；
［α］Ｄ２８  −１９（ｃ＝１．９，  ＣＨＣｌ３）．
【００９１】
不斉収率は、得られた化合物をＮａＢＨ４により対応するアルコールに変換した後、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを用いたＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロピルアルコール＝１０／１、流速１．０ｍｌ／分）の結果から求めた。ＴＲ１＝７８．０分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝９７．８分（ｍｉｎｏｒ）。
【００９２】
＜（Ｓ）−３−（２−フリル）４−ニトロブタナール（エントリー９）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに３−フリルプロペナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（２−フリル）４−ニトロブタナールを収率８２％で得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  １８．０Ｈｚ），  ３．０１（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．２，  １８．４Ｈｚ），  ４．１８（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．６６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １２．４Ｈｚ），  ４．７１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝  ７．２，  １２．８Ｈｚ），  ６．１８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ６．３１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ３．２Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ９．７６（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３１．７，  ４３．８，  ７６．９，  １０７．４，  １１０．５，  １４２．５，  １５１．０，  １９８．５；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν１７２４，  １５５５，  １３７６，  ７４８ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ８Ｈ９ＮＯ４Ｎａ：２０６．０４２４，  実測値：２０６．０４２２；
［α］Ｄ２８  −２３（ｃ＝０．２７，  ＣＨＣｌ３）．
【００９４】
不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝２０．２分（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝２０．７分（ｍａｊｏｒ）。
【００９５】
＜（Ｒ）−３−（ニトロメチル）ヘプタナール（エントリー１０，１１）の製造＞
エントリー１０では、シンナムアルデヒドの代わりに２−ヘプテナールを用いたほかは、エントリー１と同様にして３−（ニトロメチル）ヘプタナールを収率５３％で得た。
エントリー１１では、安息香酸を添加しなかったほかは、エントリー１０と同様にして３−（ニトロメチル）ヘプタナールを収率７７％で得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．８Ｈｚ），  １．２５−１．３８（４Ｈ，  ｍ），  １．３８−１．４７（２Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．６７（２Ｈ，  ｍ），  ２．７２（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ４．４２−４．４７（２Ｈ，  ｍ），  ９．７９（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．８，  ２２．５，  ２８．７，  ３１．２，  ３２．０，  ４５．３，  ７８．４，  １９９．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９３１，  １７２５，  １５５１，  １３８２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｎａ：１９６．０９４４，  実測値：１９６．０９４２；
［α］Ｄ２８  −５．５（ｃ＝０．２７，  ＣＨＣｌ３）．
【００９７】
不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝１４．３分（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１４．９分（ｍａｊｏｒ）。
【００９８】
＜（Ｒ）−５−メチル−３−（ニトロメチル）ヘキサナール（エントリー１２）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに５−メチル−２−ヘキセナールを用い、安息香酸を添加しなかったほかは、エントリー１と同様にして５−メチル−３−（ニトロメチル）ヘキサナールを収率６８％で得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ０．９３（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．２３−１．３１（２Ｈ，  ｍ），  １．６３（１Ｈ，  ｓｅｐｔｅｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ２．５６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  １８．４Ｈｚ），  ２．６６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １８．４Ｈｚ），  ２．７７（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．４１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １２．４Ｈｚ），  ４．４５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １２．０Ｈｚ），  ９．７８（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２２．３（２Ｃ），  ２５．１，  ２９．９，  ４０．６，  ４５．５，  ７８．５，  ２００．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９５９，  １７２５，  １５５１，  １３８４ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｎａ：１９６．０９４４，  実測値：１９６．０９３４；
［α］Ｄ２８  −３．７（ｃ＝１．３，  ＣＨＣｌ３）．
【０１００】
不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝２０．２分（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝２０．７分（ｍａｊｏｒ）。
【０１０１】
＜（Ｒ）−３−（ニトロメチル）−５−フェニルペンタナール（エントリー１３）の製造＞
シンナムアルデヒドの代わりに５−フェニル−２−ペンテナールを用い、安息香酸を添加しなかったほかは、エントリー１と同様にして３−（ニトロメチル）−５−フェニルペンタナールを収率７６％で得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７７−１．８８（２Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．８６（５Ｈ，  ｍ），  ４．５６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ７．２３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．２４−７．３２（１Ｈ，  ｍ），  ７．３７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ９．８３（１Ｈ，  ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３１．５，  ３２．８，  ３３．１，  ４５．２，  ７８．１，  １２６．３，  １２８．２（２Ｃ），  １２８．６（２Ｃ），  １４０．４，  １９９．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν２９３８，  １７２３，  １５５０，  １３８４，  ７５０．２，  ７０１．０ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  計算値Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３Ｎａ：２４４．０９４４，  実測値：２４４．０９３５；
［α］Ｄ２８  −１．３（ｃ＝２．３，  ＣＨＣｌ３）．
【０１０３】
＜試験例３＞
下記反応式に示すように、シンナムアルデヒドとニトロエタンとを、上記触媒１の存在下で反応させ、マイケル付加体を得た。
【０１０４】
【化１２】
0005234901.tif 000015
【０１０５】
上記反応は、ニトロメタンの代わりにニトロエタンを用いたほかは、試験例２のエントリー１と同様にして行い、文献（（ａ）Ｔ．  Ｏｏｉ，  Ｋ．  Ｄｏｄａ，  Ｋ．  Ｍａｒｕｏｋａ．；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；  ２００３，  １２５，  ｐ．９０２２、（ｂ）Ｌ．  Ｈｏｊａｂｒｉ，  Ａ．  Ｈａｒｔｉｋｋａ，  Ｆ．  Ｍ．  Ｍｏｇｈａｄｄａｍ，  Ｐ．  Ｉ．  Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ．；  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．；  ２００７，  ３４９，  ｐ．７４０）に基づいて同定した。
【０１０６】
ａｎｔｉ体について、不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝３３．３分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝３７．０分（ｍｉｎｏｒ）。［α］Ｄ２１  −２５（ｃ＝０．３９，  ＣＨＣｌ３），文献値［α］Ｄ２４  −２１．４（ｃ＝０．６６，  ＣＨＣｌ３）。
ｓｙｎ体について、不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝３３．３分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝３７．０分（ｍｉｎｏｒ）。
【０１０７】
上記の結果から分かるように、ニトロメタンの代わりにニトロエタンを用いた場合、ジアステレオ選択性は１：１であったものの、高いエナンチオ選択性でマイケル付加体を得ることができた。
【０１０８】
＜試験例４＞
下記反応式に示すように、シンナムアルデヒドと２−ニトロプロパンとを、上記触媒１の存在下で反応させ、マイケル付加体を得た。
【０１０９】
【化１３】
0005234901.tif 000016
【０１１０】
上記反応は、ニトロメタンの代わりに２−ニトロプロパンを用い、溶媒を用いなかったほかは、試験例２のエントリー１と同様にして行い、文献（Ｃ．  Ｅ．  Ｔ．  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｓ．  Ｅ．  Ｂｒｅｎｎｅｒ，  Ｊ．  Ｇａｒｃｉａ−Ｆｏｒｔａｎｅｔ，  Ｓ．  Ｖ．  Ｌｅｙ．；  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．；  ２００６，  ４，  ｐ．２０３９）に基づいて同定した。
【０１１１】
不斉収率は、ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡカラム、４０℃、１０℃／分の勾配、６０ｋＰａ）の結果から求めた。ＴＲ１＝３５．８分（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝３６．７分（ｍｉｎｏｒ）。
【０１１２】
上記の結果から分かるように、ニトロメタンの代わりに２−ニトロプロパンを用いた場合にも、高い不斉収率でマイケル付加体を得ることができた。
【０１１３】
＜試験例５＞
下記反応式に示すように、下記構造式（５）で表される化合物とニトロメタンとを、触媒１の存在下で反応させ、得られた下記構造式（６）で表される化合物を酸化して下記構造式（７）で表される化合物を得た。この構造式（７）で表される化合物を還元することで、下記構造式（８）で表される医薬化合物（バクロフェン）を得ることができる。
【０１１４】
【化１４】
0005234901.tif 000017
【０１１５】
具体的に、上記構造式（６）で表される化合物は、試験例２のエントリー７と同様にして得た。構造式（６）で表される化合物（５２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ３・２Ｈ２Ｏ（１０３．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−２−ブテン（０．１３ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（０．３５ｍｌ）及び水（０．１２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、さらにＮａＣｌＯ２（４１．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１０分間撹拌した後、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液を加えて反応を停止させた。そして、有機物を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層（酢酸エチル層）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、有機層を濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、上記構造式（７）で表される化合物（５３．８ｍｇ）を収率９６％で得た。分光データは文献（Ｐ．  Ｃａｍｐｓ，  Ｄ．  Ｍｕｎｏｚ−Ｔｏｒｒｅｒｏ，  Ｌ．  Ｓａｎｃｈｅｚ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；  ２００４，  １５，  ｐ．２０３９）と一致していた。
【０１１６】
この構造式（７）で表される化合物を、例えば文献（Ｐ．  Ｃａｍｐｓ，  Ｄ．  Ｍｕｎｏｚ−Ｔｏｒｒｅｒｏ，  Ｌ．  Ｓａｎｃｈｅｚ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；  ２００４，  １５，  ｐ．２０３９）に記載されているようにラネーニッケル触媒を用いて還元することで、上記構造式（８）で表されるバクロフェンを得ることができる。
【０１１７】
このように、不斉触媒マイケル反応により上記構造式（６）で表される化合物を得た後は、僅か２段階の反応でバクロフェンを得ることができる。
【０１１８】
＜試験例６＞
下記反応式に示すように、下記構造式（９）で表される化合物とニトロメタンとを、触媒１’の存在下で反応させ、得られた下記構造式（１０）で表される化合物を酸化して下記構造式（１１）で表される化合物を得た後、該構造式（１１）で表される化合物を還元することで、下記構造式（１２）で表される医薬化合物（プレガバリン）を得た。
【０１１９】
【化１５】
0005234901.tif 000018
【０１２０】
具体的に、上記構造式（１０）で表される化合物は、触媒１の代わりに触媒１’を用いたほかは、試験例２のエントリー１２と同様にして得た。そして、試験例５と同様にして、上記構造式（１１）で表される化合物（６６２．６ｍｇ）を収率７９％で得た。上記構造式（１１）で表される化合物の同定結果（ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＲＭＳ）を以下に示す。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（６Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．３０（２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝２．８，  ７．２Ｈｚ），  １．６１−１．７２（１Ｈ，  ｍ），  ２．５１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ２．６８（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．４５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  １２．０Ｈｚ），  ４．５１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １２．０Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２２．２，  ２２．５，  ２５．０，  ３１．８，  ３５．６，  ４０．４，  ７８．５，  １７７．１；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν３１５９，  ２９６０，  １７１２，  １５５３，  １３８３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］  計算値Ｃ８Ｈ１４ＮＯ４：１８８．０９１７，  実測値：１８８．０９１９；
［α］Ｄ２２  ＋６．３（ｃ＝０．６９，  ＭｅＯＨ）．
【０１２２】
次いで、この構造式（１１）で表される化合物（６８．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３６ｍｌ）に溶解し、さらに１０％  ＰＤ／Ｃ（２０．４ｍｇ）を添加した。この反応液を水素雰囲気下、室温にて４８時間撹拌した後、セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。白色の残渣をヘキサンで洗浄し、上記構造式（１２）で表されるプレガバリン（５３．５ｍｇ）を収率９３％で得た。化合物の同定は、文献（（ａ）Ｒ．  Ａｎｄｒｕｓｚｋｉｅｗｉｃｚ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｂ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ；  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  １９８９，  １２，  ｐ．９５３、（ｂ）Ｍ．  Ｊ．  Ｂｕｒｋ，  Ｐ．  Ｄ．  Ｄｅ  Ｋｏｎｉｎｇ，  Ｔ．  Ｍ．  Ｇｒｏｔｅ，  Ｍ．  Ｓ．  Ｈｏｅｋｓｔｒａ，  Ｇ．  Ｈｏｇｅ，  Ｒ．  Ａ．  Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，  Ｗ．  Ｓ．  Ｋｉｓｓｅｌ，  Ｔ．  Ｖ．  Ｌｅ，  Ｉ．  Ｃ．  Ｌｅｎｎｏｎ，  Ｔ．  Ａ．  Ｍｕｌｈｅｒｎ，  Ｊ．  Ａ．  Ｒａｍｓｄｅｎ，  Ｒ．  Ａ．  Ｗａｄｅ；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．；  ２００３，  ６８，  ｐ．５７３１、（ｃ）Ｍ．  Ｓ．  Ｈｏｅｋｓｔｒａ，  Ｄ．  Ｍ．  Ｓｏｂｉｅｒａｙ，  Ｍ．  Ａ．  Ｓｃｈｗｉｎｄｔ，  Ｔ．  Ａ．  Ｍｕｔｈｅｒｎ，  Ｔ．  Ｍ．  Ｇｒｏｔｅ，  Ｂ．  Ｋ．  Ｈｕｃｋａｂｅｅ，  Ｖ．  Ｓ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，  Ｌ．  Ｃ．  Ｆｌａｎｋｌｉｎ，  Ｅ．  Ｊ．  Ｇｒａｎｇｅｒ，  Ｇ．  Ｌ．  Ｋａｒｒｉｃｋ；  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．；  １９９７，  １，  ｐ．２６）に基づいて行った。
【０１２３】
このように、不斉触媒マイケル反応により上記構造式（１０）で表される化合物を得た後は、僅か２段階の反応でプレガバリンを得ることができた。