(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩、ポリビニルピロリドンおよび5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質を含有することを特徴とする経口用固形組成物。
【請求項２】
5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質が、Ｌ−アルギニンまたは炭酸カリウムである請求項１に記載の経口用固形組成物。
【請求項３】
5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質が、Ｌ−アルギニンである請求項１に記載の経口用固形組成物。
【請求項４】
水溶性賦形剤を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口用固形組成物。
【請求項５】
錠剤またはカプセル剤である請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口用固形組成物。
【請求項６】
錠剤である請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口用固形組成物。
【請求項７】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口用水性液剤。
【請求項８】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸の濃度が0.01〜20Ｗ/Ｖ％である請求項７に記載の経口用水性液剤。
【請求項９】
ポリビニルピロリドンが、３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸に対して、１〜１０倍である請求項７または８に記載の経口水性液剤。
【請求項１０】
経口用水性液剤のpHが3から9である請求項７〜９のいずれか一項に記載の経口用水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸（以下、Ｔ−５２２４と称する。）またはその塩は、転写因子ＡＰ−１をターゲットとして炎症疾患治療剤として開発中の化合物である（特許文献１）。
Ｔ−５２２４は、消化管内の液性（酸性から中性領域）で溶解度が低い難溶性薬物である。そのため、固形のＴ−５２２４を経口投与した場合、消化管からの吸収が十分でない。また、Ｔ−５２２４の塩基性溶液を経口投与した場合、消化管内の液性変化によりＴ−５２２４が析出し、十分な吸収が得られない。
難溶性薬物の溶解性改善について種々の製剤技術が検討されている。例えば、（１）難溶性薬物を塩とすることによって溶解性を向上させる方法、（２）非晶質化させる方法、（３）シクロデキストリンにより包接化することによって可溶化させる方法、（４）界面活性剤を添加することによって可溶化させる方法、（５）難溶性薬物と親和性のある溶剤（たとえば、マクロゴールおよびプロピレングリコールなど）に溶解させる方法、（６）微粒子化する方法などが挙げられる。（非特許文献１）
しかし、（１）Ｔ−５２２４の塩は、消化管内の液性変化により析出する、（２）界面活性剤を添加して可溶化させる方法は、界面活性剤による消化管への損傷の懸念がある、（３）非晶質化させる方法、シクロデキストリンにより包接化する方法および微粒子化する方法は、特別な製造機器、複雑な工程を必要とし、製造が容易ではない、（４）難溶性薬物と親和性のある溶剤に溶解させる方法は、溶剤による副作用の懸念があり、さらにソフトゼラチン化など、特別な製造機器、複雑な工程を必要とし、製造が容易ではない。
経口投与時に優れた吸収が得られ、簡便に製造できるＴ−５２２４またはその塩を含有する製剤は、知られていない。【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０４２１５０号パンフレット
【非特許文献１】粉体工学会  製剤と粒子設計部会編、「すぐに役立つ粒子設計・加工技術」、初版、株式会社じほう、2003年9月1日、ｐ．205-211
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（１）新規な製造設備を必要とせず、（２）簡便な工程によって製造され、（３）消化管内でのpHの変化によっても安定に溶解を維持し、消化管吸収を向上させた経口用組成物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、Ｔ−５２２４にポリビニルピロリドンを添加した経口用組成物が、溶解性の低い中性領域においてもＴ−５２２４の吸収を大きく向上させることを見出した。とりわけ、Ｔ−５２２４に5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質およびポリビニルピロリドンを添加した経口用固形組成物ならびにＴ−５２２４にポリビニルピロリドンを添加した経口用水性液剤が、Ｔ−５２２４の吸収を大きく向上させることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のポリビニルピロリドンを含有するＴ−５２２４経口用組成物は、（１）新規な製造設備を必要とせず、（２）簡便な工程によって製造され、（３）消化管内でのpHの変化によっても安定に溶解を維持し、消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、重量％を意味し、Ｗ／Ｖ％とは20℃における重量／体積％を意味する。pHは、20℃における値を意味する。【０００８】
本発明の医薬組成物は、Ｔ−５２２４またはその塩およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有することを特徴とする経口用組成物である。
より具体的には、Ｔ−５２２４またはその塩、ポリビニルピロリドンおよび5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質を含有することを特徴とする経口用固形組成物ならびにＴ−５２２４またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口水性液剤である。【０００９】
本発明の経口用固形組成物は、ポリビニルピロリドンおよび塩基性物質を含有しない医薬組成物と比較して、難溶性であるＴ−５２２４の中性領域での溶解性を改善・維持し、吸収性を大きく向上させた。
本発明に使用されるＴ−５２２４またはその塩は、たとえば、国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明の経口用固形組成物に含有されるＴ−５２２４の量は、組成物に対して0.1〜50％、好ましくは、1〜30％であればよい。
Ｔ−５２２４またはその塩において、異性体（たとえば、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。【００１０】
使用される「5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質」としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、メグルミン、アルギニンおよびアルギニン水和物ならびにそれらの塩などが挙げられる。好ましくは、Ｌ−アルギニンおよびその水和物ならびに炭酸カリウムが挙げられ、さらに好ましくは、Ｌ−アルギニンおよびその水和物が挙げられる。
アルギニンなどの光学異性体を有する物質は、Ｌ体、Ｄ体などの光学異性体、それらの混合物およびそれらの水和物であってもよい。
塩基性物質の配合量は、Ｔ−５２２４に対して0.1〜30重量部であればよく、好ましくは、0.5〜10重量部であればよい。さらに好ましくは、1〜6重量部であればよい。【００１１】
本発明の経口用固形組成物に使用されるポリビニルピロリドンは、特に限定されないが、たとえば、ポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−２５およびポリビニルピロリドンＫ−１７などが挙げられる。
ポリビニルピロリドンの配合量は、Ｔ−５２２４に対して0.1〜30重量部であればよく、好ましくは、0.1〜6重量部であればよい。さらに好ましくは、0.3〜3重量部であればよい。【００１２】
本発明の経口用固形組成物は、さらに賦形剤を添加することができる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類などの水溶性賦形剤が挙げられる。糖アルコール類としてはマンニトール、糖類としては乳糖、シクロデキストリン類としてはβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンがさらに好ましい。
賦形剤の添加量は特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。【００１３】
本発明の経口用固形組成物においては、本発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンなどが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳなどが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。【００１４】
本発明の経口用固形組成物は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップまたは粉体製剤などの製剤として利用できる。本発明組成物は、難溶性物質であるＴ−５２２４を消化管内で溶解し、その状態を維持させておくため、組成物であるＴ−５２２４、塩基性物質およびポリビニルピロリドンを密着させておくことが好ましく、たとえば、錠剤、カプセル剤および造粒工程を経た製剤（顆粒剤、顆粒剤、細粒剤、散剤剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップまたは粉体製剤など）が好ましい。より好ましくは、錠剤、カプセル剤が挙げられる。さらに好ましくは、錠剤が挙げられる。
投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対してＴ−５２２４として、１日、1〜2000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。【００１５】
本発明の経口用固形組成物の製剤化は、特に限定されず、常法によって実施すればよい。たとえば、錠剤の場合、流動層造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒、乾式造粒および押出造粒などで造粒物を作製した後に打錠する方法ならびに直接打錠法などの組成物を混合し、直接打錠する方法が挙げられる。カプセル剤の場合、造粒物または組成物をそのまま充填する方法が挙げられる。本発明の経口用固形組成物は必要であれば粉砕して使用してもよい。
錠剤を製造する場合は、直接打錠法が好ましく、水溶性の直接打錠用賦形剤を使用する直接打錠法がより好ましい。水溶性の直接打錠用賦形剤としては、たとえば、直接打錠用乳糖、直接打錠用マンニトール、直接打錠用ソルビトールなどが挙げられる。
直接打錠用賦形剤としては、直接打錠用マンニトールを使用するのが好ましい。
5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10以上を示す塩基性物質としてＬ−アルギニンを使用して直接打錠法によって製造する場合、Ｌ−アルギニン水和物またはＬ−アルギニンの加湿品を使用して打錠し、ついで乾燥することが好ましい。さらに、Ｌ−アルギニン水和物またはＬ−アルギニンの加湿品；およびポリビニルピロリドンの加湿品を使用して打錠し、ついで乾燥することがより好ましい。Ｌ−アルギニン水和物またはＬ−アルギニンの加湿品を使用して打錠することにより、錠剤硬度などの物理的安定性が向上する。【００１６】
本発明の経口水性液剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール６０００などの可溶化剤または溶解補助剤を含む経口水性液剤と比較して、pHの変化に対する溶解維持効果・安定性が格段に向上し、さらに、Ｔ−５２２４の吸収性を大きく向上させた。【００１７】
本発明の経口水性液剤に使用されるＴ−５２２４またはその塩は、たとえば、国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明の経口水性液剤に含有されるＴ−５２２４の量は、経口水性液剤に対して0.001〜50Ｗ／Ｖ％、好ましくは、0.01〜20Ｗ／Ｖ％であればよい。
Ｔ−５２２４またはその塩において、異性体（たとえば、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。【００１８】
本発明の経口水性液剤に使用されるポリビニルピロリドンは、とくに限定されないが、たとえば、ポリビニルピロリドンＫ−３０、ポリビニルピロリドンＫ−２５およびポリビニルピロリドンＫ−１７などが挙げられる。ポリビニルピロリドンの配合量は、Ｔ−５２２４またはその塩に対して0.1〜100重量部であればよく、好ましくは0.5〜20重量部であればよい。さらに好ましくは1〜10重量部であればよい。【００１９】
本発明の経口水性液剤は、特に限定されず、常法によって製剤化すればよい。たとえば、Ｔ−５２２４またはその塩およびポリビニルピロリドンを水性溶媒で溶解する。好ましくは塩基性物質を溶解した水性溶媒で溶解する。塩基性物質としては、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびＬ−アルギニンなどが挙げられる。
また、得られた水性液剤は、必要に応じてpH調整剤などでpHを調整することができる。
本発明の経口水性液剤は、pH1〜10であることが好ましく、pH3〜9であることがさらに好ましい。【００２０】
本発明の経口水性液剤は、発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、pH調整剤、矯味剤、着香剤、界面活性剤および溶解剤などが挙げられる。
pH調整剤としては、たとえば、塩酸、クエン酸、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸およびマレイン酸などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
溶解剤としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。【００２１】
本発明の経口水性液剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、液剤、シロップ剤、リモナーデ剤などの製剤として利用できる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対してＴ−５２２４として、１日、1〜2000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。【００２２】
次に、本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１  溶出試験（経口用固形組成物）
試料は、実施例１の組成物および比較例１〜３の組成物を用いた。いずれもＴ−５２２４を10mg含む錠剤である。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第１液250mLに試料を投入し、30分間撹拌した（試験液pH1.2）。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加（試験液pH5.6）し、さらに30分後に125mLを添加（試験液pH6.8）し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、Ｔ−５２２４の溶出率（％）を吸光度法により求めた。結果を表１に示す。【００２３】
【表１】
0005161077.tif 000002
【００２４】
Ｔ−５２２４、ポリビニルピロリドンおよびＬ−アルギニンを含有した実施例１の錠剤は、ポリビニルピロリドンおよびＬ−アルギニンを含有しない比較例１の錠剤、ポリビニルピロリドンを含有しＬ−アルギニンを含有しない比較例２の錠剤、Ｌ−アルギニンを含有しポリビニルピロリドンを含有しない比較例３の錠剤よりも酸性および中性領域の試験液において良好な溶出性を示した。【００２５】
試験例２  溶出試験（経口用固形組成物）
試料は、実施例２の組成物、実施例３の組成物および比較例４〜７の組成物を用いた。いずれもＴ−５２２４を10mg含む錠剤である。
試験例１と同様のpH変動型溶出試験を行った。結果を表２に示す。【００２６】
【表２】
0005161077.tif 000003
【００２７】
塩基性物質としてＬ−アルギニンを添加した実施例２の組成物、炭酸カリウムを添加した実施例３の組成物は、5Ｗ／Ｖ％水溶液がpH10未満の塩基性物質である炭酸水素ナトリウムを添加した比較例４の組成物、弱酸性の水溶性添加物であるグリシンを添加した比較例５の組成物、水に溶解しない塩基性物質の無水リン酸水素カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した比較例６および７の組成物よりも良好な溶出性を示した。【００２８】
試験例３  溶出試験（経口用固形組成物）
試料は、実施例８〜１１および比較例９、比較例１０の組成物を用いた。いずれもＴ−５２２４を10mg含む錠剤またはカプセルである。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。pH6.8のマッキュルバイン(McIlvaine)緩衝液900mLに試料を投入し、30分間撹拌した。経時的に試験溶液を採取し、Ｔ−５２２４の溶出率（％）を吸光度法により求めた。pH6.8のマッキュルバイン緩衝液は、0.1mol/Lクエン酸および0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いてpH6.8に調整した。結果を表３に示す。【００２９】
【表３】
0005161077.tif 000004
【００３０】
Ｔ−５２２４に対してＬ−アルギニンを3倍重量添加し、ポリビニルピロリドンを添加しない比較例９の組成物およびＴ−５２２４をカプセルに充填した比較例１０の組成物に比較し、ポリビニルピロリドンの重量比を0.3倍量（実施例１１）、0.5倍量（実施例８）、1倍量（実施例９）、3倍量（実施例１０）添加した組成物はいずれも良好な溶出性を示した。【００３１】
試験例４    溶出試験（経口用固形組成物）
試料は、実施例１７および１８の組成物を用いた。いずれもＴ−５２２４を20mg含有するカプセル剤である。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。0.025mol/Lクエン酸および0.05mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いてpH6.8に調整した緩衝液900mLに試料を投入し、30分間撹拌した。経時的に試験溶液を採取し、Ｔ−５２２４の溶出率（％）を吸光度法により求めた。結果を表４に示す。【００３２】
【表４】
0005161077.tif 000005
【００３３】
賦形剤として直打用マンニトールを添加した実施例１７の組成物およびトウモロコシデンプンを添加した実施例１８の組成物は、いずれも良好な溶出性を示した。【００３４】
試験例５    溶出試験（経口用固形組成物）
試料は、実施例１９、２０および２２の組成物を用いた。Ｔ−５２２４を80mgおよび40mg含有したカプセル剤ならびにＴ−５２２４を40mg含有した錠剤である。
試験例４と同様の溶出試験を行った。結果を表５に示す。【００３５】
【表５】
0005161077.tif 000006
【００３６】
Ｔ−５２２４を40mg含有した実施例２２の錠剤および実施例２０のカプセル剤ならびにＴ−５２２４を80mg含有した実施例１９のカプセル剤は、いずれも良好な溶出性を示した。【００３７】
試験例６  イヌの経口投与試験（経口用固形組成物）
試料は、実施例４〜１０および比較例８の組成物を用いた。
体重10〜15kgの雄性ビーグル犬（ｎ＝４〜６匹）を投与前日から約17時間絶食させ、実施例４〜１０の試料では、Ｔ−５２２４として10mg/kg、比較例８の試料では、Ｔ−５２２４として30mg/kg経口投与した。投与後、水20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈より採血し、得られた血漿をアセトニトリルで除タンパク処理後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法にてＴ−５２２４の濃度を測定し、0〜6時間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を求めた。ＡＵＣ値の単位は、μg・hr/mLである。結果を表６に示す。【００３８】
【表６】
0005161077.tif 000007
【００３９】
投与量として30mg/kgを経口投与した比較例８に比較して、10mg/kgを経口投与した本発明の経口用固形組成物（実施例４〜１０）のＡＵＣ値は、大きく向上した。【００４０】
試験例７  中性における溶解性（経口水性液剤）
試料は、実施例２７〜２９の組成物および比較例１１〜１３の組成物を用いた。いずれもＴ−５２２４ 10mg/mLを含む液剤である。
Ｔ−５２２４濃度が、約100μg/mLとなるようにpH6.8の緩衝液（0.1mol/Lクエン酸および0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いて調整）で各試料を希釈した。この溶液を37℃水浴中で静置し、1時間後に遠心分離を行い、上清中のＴ−５２２４の濃度（μg/mL）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表７に示す。【００４１】
【表７】
0005161077.tif 000008
【００４２】
添加物を含まない比較例１１、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有した比較例１２およびマクロゴール６０００を含有した比較例１３の液剤に対し、ポリビニルピロリドンを含有した実施例２７〜２９の液剤はいずれも、pH6.8緩衝液で希釈しても良好な溶解性維持を示した。【００４３】
試験例８  溶出試験（経口水性液剤）
試料は、実施例３０〜３５の組成物および比較例１４〜１５の組成物を用いた。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第１液250mLにＴ−５２２４を10mg含む試料を投入し、30分間撹拌した（試験液pH1.2）。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加（試験液pH5.6）し、さらに30分後に125mLを添加（試験液pH6.8）し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、Ｔ−５２２４の溶出率（％）を吸光度法により求めた。結果を表８に示す。【００４４】
【表８】
0005161077.tif 000009
【００４５】
水で懸濁した比較例１４、塩基性水溶液である比較例１５に比較して、ポリビニルピロリドンを含有した酸性水溶液である実施例３０、３１、３３、３４およびポリビニルピロリドンを含有した塩基性水溶液である実施例３２、３５は、いずれも良好な溶解維持性を示した。【００４６】
試験例９  イヌの経口投与試験（経口水性液剤）
試料は、実施例３６、３７および比較例１６の組成物を用いた。
体重10〜15kgの雄性ビーグル犬（４〜５匹）を投与前日から約17時間絶食させ、実施例３６および３７の試料では、Ｔ−５２２４として10mg/kg、比較例１６の試料ではＴ−５２２４として30mg/kg経口投与した。投与後、水20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈より採血し、得られた血漿をアセトニトリルで除タンパク処理後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法にてＴ−５２２４の濃度を測定し、0〜6時間の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を求めた。ＡＵＣ値の単位は、μg・hr/mLである。結果を表９に示す。【００４７】
【表９】
0005161077.tif 000010
【００４８】
投与量として30mg/kgを経口投与した比較例１６に比較して、10mg/kgを経口投与した本発明の経口用固形組成物（実施例３６、３７）のＡＵＣ値は、大きく向上した。【００４９】
次に、本発明を実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、経口用固形組成物の実施例および比較例において、Ｔ−５２２４およびＬ−アルギニンは、いずれも粉砕して使用した。【００５０】
比較例１
Ｔ−５２２４ 150mg、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）2400mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５１】
比較例２
Ｔ−５２２４ 150mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）450mg、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）1950mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５２】
比較例３
Ｔ−５２２４ 150mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）450mg、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）1950mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５３】
比較例４
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、炭酸水素ナトリウム1000mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）50mg、ステアリン酸マグネシム25mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末247.5mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５４】
比較例５
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、グリシン600mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５５】
比較例６
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、無水リン酸水素カルシウム（フジカリンＳＧ、冨士化学）600mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５６】
比較例７
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＶＳ２、冨士化学）600mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５７】
比較例８
Ｔ−５２２４を60メッシュで篩過し、450mgを０００号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 450mg含有カプセル剤を得た。【００５８】
比較例９
Ｔ−５２２４ 100mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）300mg、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）910mg、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）27mg、ステアリン酸マグネシム14mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末135mgを直径7mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００５９】
比較例１０
Ｔ−５２２４ 10mgを4号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 10mg含有カプセル剤を得た。【００６０】
比較例１１
Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLに精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００６１】
比較例１２
Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5E、信越化学製）720mgを溶解した。この溶液に精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００６２】
比較例１３
Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリエチレングリコール６０００ 720mgを溶解した。この溶液に精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００６３】
比較例１４
Ｔ−５２２４ 10mgを精製水5mLに懸濁し、Ｔ−５２２４ 10mg含有懸濁剤を得た。【００６４】
比較例１５
Ｔ−５２２４三ナトリウム塩12.7mgを精製水5mLに溶解し、Ｔ−５２２４ 10mg含有水溶液剤を得た。【００６５】
比較例１６
Ｔ−５２２４を60メッシュで篩過した末450mgを０００号カプセルに充填し、Ｔ−５２２４ 450mg含有カプセル剤を得た。【００６６】
実施例１
Ｔ−５２２４ 150mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）450mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）450mg、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）1500mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュ（目開き500μｍ）の篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００６７】
実施例２
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）600mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００６８】
実施例３
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、炭酸カリウム600mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００６９】
実施例４
Ｔ−５２２４ 1.2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3.6g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）7.2g、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）3.6g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７０】
実施例５
Ｔ−５２２４ 10g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）30g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）30g、直打用乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ＤＣＬ−１４、ＤＭＶ社製）61.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）2.6g、ステアリン酸マグネシム1.3gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末135mgを直径7.0mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７１】
実施例６
Ｔ−５２２４ 1.2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3.6g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）2.4g、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）8.4g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７２】
実施例７
Ｔ−５２２４ 1.2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3.6g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）1.2g、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）9.6g、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７３】
実施例８
Ｔ−５２２４ 20g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）10gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）60gを加湿したもの、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）の粉砕品129.7g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）4.6g、ステアリン酸マグネシム5.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのＴ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７４】
実施例９
Ｔ−５２２４ 20g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）20gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）60gを加湿したもの、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）の粉砕品119.6g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）4.6g、ステアリン酸マグネシム5.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのＴ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７５】
実施例１０
Ｔ−５２２４ 20g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）60gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）60gを加湿したもの、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）の粉砕品79.6g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）4.6g、ステアリン酸マグネシム5.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのＴ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７６】
実施例１１
Ｔ−５２２４ 10g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）30gを加湿したもの、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）の粉砕品67.4g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）2.3g、ステアリン酸マグネシム2.3gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのＴ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７７】
実施例１２
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−２５（プラスドンＫ２５、ＩＳＰ社製）300mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）600mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７８】
実施例１３
Ｔ−５２２４ 1.2g、ポリビニルピロリドンＫ−１７（コリドン１７ＰＦ、ＢＡＳＦ社製）3.6g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）2.4g、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）8.4g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００７９】
実施例１４
Ｔ−５２２４ 1.2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3.6g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）3.6g、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）3.6g、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）3.6g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００８０】
実施例１５
Ｔ−５２２４ 100mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）300mg、β−シクロデキストリン（セルデックスＢ−１００、日本食品加工社製）300mg、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）20mg、ステアリン酸マグネシム10mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末103mgを直径6.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００８１】
実施例１６
Ｔ−５２２４ 5g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）5g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）15g、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）1.68g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）0.55g、ステアリン酸マグネシム0.28gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を乾式造粒し、Ｔ−５２２４顆粒剤を得た。【００８２】
実施例１７
Ｔ−５２２４ 2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）2g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）6g、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）を粉砕したもの12.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）0.5g、ステアリン酸マグネシム0.5gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて２号カプセルに230mg充填し、Ｔ−５２２４ 20mg含有カプセル剤を得た。【００８３】
実施例１８
Ｔ−５２２４ 2g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）2g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）6g、トウモロコシデンプン12.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）0.5g、ステアリン酸マグネシム0.5gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて２号カプセルに230mg充填し、Ｔ−５２２４ 20mg含有カプセル剤を得た。【００８４】
実施例１９
Ｔ−５２２４ 8g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）8g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）24g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）0.8g、ステアリン酸マグネシム0.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて０号カプセルに416mg充填し、Ｔ−５２２４ 80mg含有カプセル剤を得た。【００８５】
実施例２０
Ｔ−５２２４ 4g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）4g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）12g、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）を粉砕したもの24.2g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）0.9g、ステアリン酸マグネシム0.9gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて０号カプセルに460mg充填し、Ｔ−５２２４ 40mg含有カプセル剤を得た。【００８６】
実施例２１
Ｔ−５２２４ 1g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）1gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）3gを加湿したもの、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）0.1g、ステアリン酸マグネシム0.1gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径10mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量416mgのＴ−５２２４ 80mg含有錠剤を得た。【００８７】
実施例２２
Ｔ−５２２４ 10g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）10gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）30gを加湿したもの、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）1g、ステアリン酸マグネシム1gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径8.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量208mgのＴ−５２２４ 40mg含有錠剤を得た。【００８８】
実施例２３
Ｔ−５２２４アンモニウム塩 106mg、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）300mg、Ｌ−アルギニン（味の素社製）300mg、直打用乳糖（タブレトーズ８０、メグレ社製）1000mg、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末176.6mgを直径8mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４アンモニウム塩の錠剤（Ｔ−５２２４として10mgを含有）を得た。【００８９】
実施例２４
Ｔ−５２２４ 1g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）10g、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（セルデックスＨＰ−β−ＣＤ、日本食品加工社製）10g、クロスポピドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ社製）0.48g、ステアリン酸マグネシム0.24gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末247.2mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、Ｔ−５２２４ 10mg含有錠剤を得た。【００９０】
実施例２５
Ｔ−５２２４ 50g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）50gを加湿したもの、Ｌ−アルギニン（味の素社製）150gを加湿したもの、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）を粉砕したもの302g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）11.5g、ステアリン酸マグネシム11.5gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径8.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量230mgのＴ−５２２４ 20mg含有錠剤を得た。【００９１】
実施例２６
Ｔ−５２２４ 20g、ポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）21.5g、Ｌ−アルギニン（味の素社製）の加湿品73.0g、直打用マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００、メルク社製）の粉砕品121.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学社製）4.7g、ステアリン酸マグネシム4.6gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径8.5mmの杵にて打錠した後、50℃で乾燥し、錠剤重量230mgのＴ−５２２４ 20mg含有錠剤を得た。【００９２】
実施例２７
Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）240mgを溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９３】
実施例２８
Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９４】
実施例２９
Ｔ−５２２４ 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）720mgを溶解した後、精製水4mLを添加し、Ｔ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９５】
実施例３０
Ｔ−５２２４ 160mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、0.1mol/L塩酸8mLを加え、pH3.5のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９６】
実施例３１
Ｔ−５２２４ 160mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、0.1mol/L酒石酸8mLを加え、pH3.2のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９７】
実施例３２
Ｔ−５２２４ 160mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、この溶液5mLに精製水5mLを加え、pH10.8のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９８】
実施例３３
Ｔ−５２２４ 160mgを10mg/mLのＬ−アルギニン水溶液8mLに溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、0.1mol/L塩酸8mLを加え、pH5.2のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【００９９】
実施例３４
Ｔ−５２２４ 160mgを10mg/mLのＬ−アルギニン水溶液8mLに溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、さらに0.1mol/L酒石酸8mLを加え、pH3.3のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【０１００】
実施例３５
Ｔ−５２２４ 160mgを20mg/mLのＬ−アルギニン水溶液8mLに溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）480mgを溶解した後、精製水8mLを加え、pH8.8のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【０１０１】
実施例３６
Ｔ−５２２４ 1gを0.1mol/L水酸化ナトリウム50mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gを溶解した後、精製水50mLを加え、pH10.8のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【０１０２】
実施例３７
Ｔ−５２２４ 1gを0.1mol/L水酸化ナトリウム50mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gを溶解した後、この溶液に0.3mol/L塩酸溶液27mL、精製水23mLを加え、pH1.6のＴ−５２２４ 10mg/mL含有液剤を得た。【０１０３】
実施例３８
Ｔ−５２２４ 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLおよび精製水3.5mLで溶解した。この溶液10mLを精製水で100mLとし、さらに、この溶液10mLを精製水で100mLとした。この溶液30mLにポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）90mgを溶解し、pH7.5のＴ−５２２４ 1mg/mL含有液剤を得た。【０１０４】
実施例３９
Ｔ−５２２４ 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLおよび精製水3.5mLで溶解した。この溶液10mLを精製水で100mLとし、さらに、この溶液10mLを精製水で100mLとした。さらに、この溶液10mLを精製水で100mLとした。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）30mgを溶解し、pH7.0のＴ−５２２４ 0.1mg/mL含有液剤を得た。【０１０５】
実施例４０
Ｔ−５２２４ 1gを0.1mol/L水酸化ナトリウム43mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gを溶解した。この溶液に1mol/L塩酸2.5mLを加え、pH5.9のＴ−５２２４ 20mg/mL含有液剤を得た。【０１０６】
実施例４１
Ｔ−５２２４ 0.5gを0.5mol/L水酸化ナトリウム3.9mLおよび精製水5.1mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）1.5gを溶解し、pH8.3のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１０７】
実施例４２
Ｔ−５２２４ 0.5gおよびＬ−アルギニン0.5gを精製水9mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）1.5gを溶解した。この溶液に1mol/L塩酸溶液0.8mLを加え、pH7.8のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１０８】
実施例４３
Ｔ−５２２４ 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）0.5gを溶解し、pH9.3のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１０９】
実施例４４
Ｔ−５２２４ 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）1gを溶解し、pH9.0のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１１０】
実施例４５
Ｔ−５２２４ 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）1.5gを溶解し、pH8.7のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１１１】
実施例４６
Ｔ−５２２４ 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）2gを溶解し、pH8.4のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１１２】
実施例４７
Ｔ−５２２４ 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）3gを溶解し、pH8.1のＴ−５２２４ 50mg/mL含有液剤を得た。【０１１３】
実施例４８
Ｔ−５２２４ 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）2gを溶解し、pH9.6のＴ−５２２４ 100mg/mL含有液剤を得た。【０１１４】
実施例４９
Ｔ−５２２４ 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）4gを溶解し、pH8.8のＴ−５２２４ 100mg/mL含有液剤を得た。【０１１５】
実施例５０
Ｔ−５２２４ 2gを1mol/L水酸化ナトリウム7.7mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）1gを溶解し、pH10.0のＴ−５２２４ 200mg/mL含有液剤を得た。【０１１６】
実施例５１
Ｔ−５２２４ 2gを1mol/L水酸化ナトリウム7.7mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンＫ−３０（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）2gを溶解し、pH9.4のＴ−５２２４ 200mg/mL含有液剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
本発明のポリビニルピロリドンを含有するＴ−５２２４経口用組成物は、新規な製造設備を必要とせず、簡便な工程によって製造され、消化管内でのpHの変化によっても安定に溶解を維持し、）消化管吸収を向上させた経口用医薬組成物として有用である。