(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴映像剤の貯蔵原子核を分極する核スピンにより形成された分極磁気共鳴映像剤が予め投与されている試料の磁気共鳴研究の方法であって、前記磁気共鳴映像剤は、互いに異なる磁気回転比の値を有する１つの非ゼロ核スピン貯蔵原子核と１つの非ゼロ核スピン検出原子核とを含む化合物を含んでおり、前記貯蔵原子核と検出原子核とが同じ分子内に存在していて２〜５つの化学結合によって分離しており、前記貯蔵原子核が3Ｌｉ、13Ｃ、15Ｎ、29Ｓｉ及び77Ｓｃ原子核からなる群から選択され、前記検出原子核が1Ｈ、19Ｆ及び31Ｐ原子核からなる群から選択されものであり、
ｉ）前記貯蔵原子核から、少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核まで移行される分極を生じ、この検出原子核の磁気回転比が前記貯蔵原子核の磁気回転比より大きいパルスシーケンスに前記試料をさらす工程と、
ｉｉ）選択された検出原子核における核スピン遷移を励起するように選択された振動数で、前記試料を放射線にさらす工程と、
ｉｉｉ）前記試料から磁気共鳴信号を検出する工程と、
ｉｖ）前記検出された信号から映像、動的な流れデータ、拡散データ、潅流データ、生理学的データ、もしくは代謝データを選択的に発生させる工程と
を含む方法。
【請求項２】
当該方法が血管造影法に用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
当該方法が脈管系の流体動作研究に用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記貯蔵原子核が13Ｃ及び15Ｎ原子核からなる群から選択される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記検出原子核が19Ｆ原子核である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記貯蔵原子核が15Ｎ原子核であり、前記検出原子核が19Ｆ原子核である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記検出原子核の前記磁気回転比が、前記貯蔵原子核の前記磁気回転比より少なくとも２５％高い、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記検出原子核の前記磁気回転比が、前記貯蔵原子核の前記磁気回転比より少なくとも１０倍高い、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記分離は３つの化学結合である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記貯蔵原子核と検出原子核との間に介在する原子核がＩ＝０の原子核であり、これらの通常の同位体の発生において、置換されるとしても、Ｉ＝０の原子核又は重水素原子核によって置換される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＲ映像剤が水溶性である、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）に関し、特に、異なる磁気回転比を備えた異なる原子核間の分極移植を含む技術に関する。
【背景技術】
【０００２】  磁気共鳴映像法は、Ｘ線などの潜在的な有害放射の研究において、非侵襲性であり、かつ患者にさらすことをともなわないので、物理学者に特に魅力となっている診断技術である。【０００３】  異なる組織形式のＭＲ映像間の効果的なコントラストを達成するために、ＭＲコントラスト剤（例えば常磁性金属核種）を被験者に投与することが長く知られており、ＭＲコントラスト剤は、これらが投与される領域、もしくはこれらが集まる領域における緩和時間に影響する。ＭＲ信号強度は、映像原子核の核スピン状態間での個体群の差による。これは、ボルツマン分布によって支配されており、温度と磁界の強さとによる。分極及びＭＲ信号測定より前に、非ゼロ核スピン原子核（例えば、３Ｈｅ）を含む薬剤の核スピン分極を生体外でともなう技術が発展してきた。このような技術のいくつかは、投与可能なＭＲ映像剤中の非ゼロ核スピン原子核の核スピン分極を生体外で達成する過分極ガス、もしくはＯＭＲＩコントラスト剤などの通常の分極剤の使用をともなう。分極剤によって、ＭＲ映像剤の分極を体外で達成するように適合可能なあらゆる薬剤が意図されている。【０００４】  体外での方法は、試験中の試料へのすべての、もしくはほぼすべての分極剤を投与するのを避けることができると同時に、ＭＲ映像剤の所望の核スピン分極を実行することができる。かくして、この方法は、体外技術でのＯＭＲＩコントラスト剤の投与可能性、生分解性、並びに毒性によって強制される抑制などの生理的要因によって抑制されることがほとんどない。【０００５】  体外での核スピン分極をともなうＭＲＩ法は、一様磁界のＭＲ信号を発することができる、並びに、長い緩和時間Ｔ１、及び好ましくは追加の長い緩和時間Ｔ２を示すことができる単一構造の原子核（例えば、１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核などのＭＲ映像原子核）を有する核スピン分極ＭＲ映像剤を用いることによって改善されるかもしれない。本明細書では、このような薬剤を“高Ｔ１剤”として参照する。高Ｔ１剤は、１Ｈ２Ｏを含まないが、一般に水溶性であり、３７℃及び７Ｔの磁界でＤ２Ｏにおいて少なくとも６秒、好ましくは８秒以上、より好ましくは１０秒以上、より特に好ましくは３０秒以上、さらにより特に好ましくは７０秒以上、またさらにより特に好ましくは１００秒以上のＴ１値を有する。ＭＲ映像原子核が自然に存在する同位体でない場合、高Ｔ１剤の分子は、好ましくは、自然の同位体存在比より多くの量のＭＲ映像原子核を含んでいる（すなわち、前記薬剤は、前記原子核によって、“濃縮されている”）。【０００６】  ＭＲ映像法などのＭＲ研究において、過分極したＭＲコントラスト剤の使用は、ＭＲ信号強度が比例する原子核偏極が、ＭＲ装置の磁界強さとは実質的に無関係であるという点で、通常のＭＲ技術を超える効果を有する。現在、ＭＲ影像装置において得ることができる最も高い磁界強度は約８Ｔであるが、臨床ＭＲ映像装置は、約０．２ないし１．５Ｔの磁界強度が得られる。超伝導磁性体と複合磁気構造とは、大きい空洞の高磁界強度磁性体のために必要とされるので、これらは高価である。過分極コントラスト剤を用いると、磁界強度が限界値より小さくなるので、地球磁場（４０−５��μＴ）から到達可能な最も高い磁界までのすべての磁界強度の映像を形成することができる。しかし、患者からの雑音が、（一般的には、映像原子核の共鳴振動数が１ないし２０ＭＨｚである磁界強度で）電子雑音より優位になり始め、したがって、過分極コントラスト剤の使用が、低コスト、低強度の磁性体を用いる高性能映像の可能性を開くかなり高い磁界強度を用いることに対して特別な効果はない。【０００７】  すでに証明されているように（例えば、本出願人自身の先の国際公開第９９／３５５０８号公報を参照。これの開示が参照により組み込まれている。）、注射可能なコントラスト剤を製造するために、例えば１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核のような長いＴ１原子核を有する化合物を過分極することができる。例えば、‘パラ水素法（ｐａｒａ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｍｅｔｈｏｄ）’を用いることができる。本出願人自身の先の国際公開第９９／２４０８０号公報参照−もしくは動的核分極（ＤＮＰ）−国際公開第９９／３５５０８公報参照。【０００８】
【特許文献１】国際公開第９９／３５５０８公報
【特許文献２】国際公開第９９／２４０８０号公報。
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  これら先述した技術にともなう１つの問題は、水素に対する磁気回転比の値Ｙが４２．６ＭＨｚ／Ｔであるのに対し、炭素と窒素とに対しては、それぞれ１０．７ＭＨｚ／Ｔ、４．３ＭＨｚ／Ｔとかなり低いことである。しかし、ＭＲＩによって発生される映像の、雑音に対する信号の比は、第１の近似値に対して、映された原子核の磁気回転比の値に線形従属している。したがって、コントラスト媒体の濃縮と分極の程度とが等しいと仮定すると、１３Ｃベースのコントラスト媒体、もしくは特に１５Ｎベースのコントラスト媒体を用いて生じた映像は、１Ｈベースのコントラスト媒体を用いて生じた映像の比よりもかなり低い、雑音に対する信号の比を有する。
【００１０】 １３Ｃベースのコントラスト媒体、もしくは１５Ｎベースのコントラスト媒体を用いるときのさらなる欠点は、特に血管造影法において、ＭＲＩに必要とされる勾配電力に関する。これは、必要とされる勾配が、映された原子核の磁気回転比の値に反比例従属しているという事実のためである。かくして、比較的低い磁気回転比の値を有する１３Ｃベースのコントラスト媒体、もしくは１５Ｎベースのコントラスト媒体の場合、対応して高い勾配が必要とされる。勾配と、上記映された原子核の磁気回転比の値との間の反比例は、１３Ｃベースの映像が、１Ｈベースの映像に用いられた所定のパルスシーケンスが必要とされている約４倍の勾配を用いて実行されなければならないことを意味している。また、１５Ｎベースの映像が必要とされているとき、勾配は、１Ｈベース映像が必要とされている約１０倍である必要がある。
【００１１】  現在、１Ｈベース血管造影法において、得られる最大の勾配振幅は、相のアーティファクトを抑制するために用いられている。
【００１２】  かくして、非プロトン（ｎｏｎ−ｐｒｏｔｏｎ）映像原子核、特に１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核を有する過分極されたコントラスト媒体が速い映像シーケンスと組み合わされて用いられる場合、非プロトン映像原子核の低い磁気回転比の値のために、最適な映像品質より悪くなる。
【００１３】  また、体外分極技術において比較的高い磁気回転比を有する原子核を用いることにおける問題は、このような原子核が比較的短いＴ１値を有することである。したがって、体外分極工程で比較的低い磁気回転比を有する原子核を採用することと、比較的低い磁気回転比を有する原子核から比較的高い磁気回転比を有する原子核まで分極を移行するパルスシーケンスを利用することとによって、このような問題を緩和することができる。米国特許第５，２８３，５２５号公報は、第１の原子核から、隣接する第２の原子核までの分極移行の方法を開示しており、米国特許第４，９２２，２０３号は、スピン−スピン結合されて互いに共有結合している２つの元素間の分極移行を開示している。
【００１４】  かくして、本発明は、過分極原子核、好ましくは１３Ｃもしくは１５Ｎを含んでいるコントラスト媒体の製造後、媒体が患者に注射され、そして、例えば１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核などの過分極原子核から、例えば１Ｈ、１９Ｆ、もしくは３１Ｐの原子核などの高い磁気回転比の値を有する原子核まで分極を移行し、映像発生のために映る原子核として機能するパルスシーケンスに患者がさらされる技術を用いることによって、上述の欠点が取り組まれている方法の一態様に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
【課題を解決するための手段】
かくして、一態様から理解されるように、本発明は、好ましくは人間もしくは人間以外の動物（例えば哺乳類、爬虫類、もしくは鳥類）の身体である試料の磁気共鳴研究の方法を提供し、この方法は、
ｉ）互いに異なる磁気回転比の値を有する少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とを分子構造に含んでいるＭＲ映像剤を得る工程と、
ｉｉ）前記ＭＲ映像剤に前記貯蔵原子核を分極する核スピン工程と、
ｉｉｉ）分極されたＭＲ映像剤を前記試料に投与する工程と、
ｉｖ）前記貯蔵原子核から、少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核まで移行される分極を生じ、この検出原子核の磁気回転比が前記貯蔵原子核の磁気回転比より大きいパルスシーケンスに前記試料をさらす工程と、
ｖ）選択された検出原子核における核スピン遷移を励起するように選択された振動数で、前記試料を放射線にさらす工程と、
ｖｉ）前記試料から磁気共鳴信号を検出する工程と、
ｖｉｉ）前記検出された信号から映像、動的な流れデータ、拡散データ、潅流データ、生理学的データ、もしくは代謝データを選択的に発生させる工程と
を具備し、
前記少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とは同じ分子内に存在し、２ないし５つの化学結合によって分離している。
【００１６】  好ましくは、本発明の方法は、血管造影法に用いられる。また、好ましくは、この方法は、潅流などを含む脈管系のあらゆる流体動作研究に用いられ得る。
【００１７】  好ましくは、工程ｉｖ）で述べられている分極移行の効率は、ｐＨ、酸素張力（ｏｘｙｇｅｎ  ｔｅｎｓｉｏｎ）、温度、もしくは他の生理学的パラメータに従っており、かくして、前記パラメータの地図が本発明の方法を介して構成されることを可能とする。
【００１８】  かくして、本発明は、３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅの原子核など、分子構造に非ゼロ核スピン原子核を含んでいるＭＲ映像剤を分極する（別の言い方で、ここでは“過分極する”として参照されている）核スピンの工程と、（好ましくは、細かく分割された粒子を選択的に除く溶液中で、また、ＭＲ映像剤まで分極を移行することに含まれている核種の好ましくは一部、より好ましくはほぼ全部が無いときに）過分極されたＭＲ映像剤を投与する工程と、例えば３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅ原子核、好ましくは１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅの原子核、より好ましくは１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核などの過分極の原子核から、高い効率、好ましくは少なくとも７５％の効率、より好ましくは少なくとも９０％の効率、また、もっと好ましくは約１００％の効率を有する例えば１Ｈ、１９Ｆ、もしくは３１Ｐの原子核、好ましくは１９Ｆの原子核などの、２ないし５つの化学結合によって分離され、高い磁気回転比の値、少なくとも２５％高い、より好ましくは少なくとも５０％高い、特に好ましくは少なくとも１００％高い、より特に好ましくは少なくとも１０倍高い値を有する原子核まで、分極が移行されるパルスシーケンスに試料をさらす工程と、通常の体内でのＭＲ信号の発生及び測定の工程との一連の工程を含むことができる。しかし、１Ｈの原子核は、例えばバックグラウンド信号が低い場合などの所定の状況において好まれる。この方法で得られたＭＲ信号は、通常の操作によって、流れのデータ、拡散データ、生理学的データ、もしくは代謝データを含む２次元データ、３次元データ、もしくは４次元データに都合よく変化され得る。
【００１９】  本発明の方法において、試料は、人間または動物、細胞培養、無膜培養（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｆｒｅｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ）、化学反応媒体などの無生物もしくは生物であってよい。
【００２０】  かくして、ＭＲ映像剤が分極されて、例えば注射などで患者に投与された後、通常のＭＲ技術においてはしばしば９０°のパルスである、映像パルスシーケンスの最初の励起は、低い磁気回転比の原子核から高い磁気回転比の原子核まで、分極を移行する効果を有するパルス列によって取り代えられる。“パルスシーケンス”によって、例えば無線周波数（ｒｆ）パルスなどの電磁放射線のパルスシーケンスが意図される。単なる例として、１３Ｃから１Ｈまでの原子核の分極移行が用いられ得るいくつかのパルスシーケンスがあるが、１つは、標準的な調査報告書に普通に見られるような標準的なＤＥＰＴ及びＩＮＥＰＴ／再集束されたＩＮＥＰＴパルスシーケンス、もしくは他のあらゆる改善を用いることができる。そして、分極移行に用いられるシーケンスは、例えばＲＡＲＥシーケンスなどの通常の映像シーケンスによって続いていく。例えばバックグラウンド陽子信号などのバックグラウンド信号を排除、もしくは少なくとも低減するために、選択的に、分極移行シーケンスの前に、飽和シーケンスが利用され得る。
【００２１】  本発明の‘スピンバンク（ｓｐｉｎ  ｂａｎｋ）’技術と関連するバックグラウンド信号を排除することができる。これを達成するため、分極移行が実行される前に、バックグラウンド信号が飽和される。バックグラウンド信号の回復時間（Ｔ１）が分極移行シーケンスの継続時間よりかなり長いので、原理的には、主信号取得の時間に存在するバックグラウンド信号はない。このような場合、１Ｈの原子核が好ましい。それどころか、高い磁気回転比の原子核が必要とされる飽和パルスであるので、１Ｈの原子核が用いられるときだけである。
【００２２】  本発明の用語において、パルスシーケンスは、分極が１３Ｃの原子核に貯蔵されたスピンバンクからの回収に実質的に影響する。
【００２３】  スピンバンクは、例えば３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅなどのあらゆる適合可能な低い磁気回転比の原子核に貯蔵された分極を有するが、例えば１３Ｃもしくは１５Ｎ、特に好ましくは１５Ｎなどの最も低い磁気回転比を備えた原子核がより好ましい。高い磁気回転比の原子核として、１Ｈ、１９Ｆ、もしくは３１Ｐの原子核、好ましくは、１９Ｆ、もしくは３１Ｐの原子核が用いられ得、かくして、形成されるＭＲ映像は、バックグラウンドがない。
【００２４】  組み合わせとして特に好ましいのは、‘貯蔵’用の低い磁気回転比の原子核としての１５Ｎと、‘検出’用の高い磁気回転比の原子核としての１９Ｆとである。この組み合わせは、いくつかの効果を有する。すなわち、かなり長いＴ１時間、高い感度、自然なバックグラウンドがない、並びに、例えば通常の分光学的に調節された映像で十分であり、かなり小さい修正だけが標準の映像機械に必要とされるように、１９Ｆの共鳴振動数が１Ｈに十分に近いことである。
【００２５】  低い磁気回転比の原子核と、高い磁気回転比の原子核とは、２ないし４つの結合まで、特に３つの結合の分離で形成されていることが好ましい。介在するいかなる原子核も好ましくはＩ＝０の原子核であり、これらの通常の同位体の発生において、置換されるとしても、低い磁気回転比の原子核と高い磁気回転比の原子核との核磁気共鳴周波数を分裂するのを避けるように、好ましくは例えばＩ＝０の原子核もしくはジュウテリウムの原子核などのＩ≠１／２の原子核によって置換される。また、ＭＲ映像剤は、好ましくは（低い磁気回転比の原子核用の）高Ｔ１剤であり、好ましくは水溶性である。
【００２６】  上述のようなＭＲ映像剤や所定のＭＲ映像剤などのＭＲ映像剤の使用は新規的であり、本発明のさらなる態様を形成している。
【００３１】  これら態様のうち第１の態様から理解されるように、本発明は、以下に示されているようなレポーター化合物を提供する。各Ｍｅは、メチル基を示している。
【化２】
0005296283.tif 000002
【００３２】  この分子（Ｉ）は、特に好ましく示された原子核の組み合わせ１５Ｎ−１９Ｆを含む。また、この分子は、（約３分である）高いＴ１値を有し、また、良好な水溶性と、約５Ｈｚの１５Ｎ−１９Ｆ結合定数とを有する。ジュウトリウム原子は、示された位置において、フッ素信号の分裂を避ける方が好ましい。
【００３３】  別の態様から理解されるように、本発明は、１以上の生理学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と共に、上述のものから選択された化合物を有する生理学的に許容可能なＭＲ映像コントラスト剤を提供する。
【００３４】  さらに別の態様から理解されるように、本発明は、人間もしくは非人間の身体のＭＲ映像によるＭＲ映像の形成を含む診断方法での使用のためのＭＲ映像剤の製造のために、上述のものから選択された化合物の使用を提供する。
【００３５】  またさらに別の態様から理解されるように、本発明は、非人間的試料、非動物的試料の磁気共鳴映像のための上述の化合物の使用を提供する。
【００３６】  添付の図面の図１は、１５Ｎ−１９Ｆの分極移行にともなう分子（Ｉ）からの典型的な１９Ｆスペクトルを示している。この場合、分極移行は１００％であり、用いられるパルスシーケンスは、再集束されたＩＮＥＰＴであり、また、検出磁界は、１．５Ｔの強さを有する。
【００３７】  “生理学的に許容可能な溶媒”によって、我々は、例えば水や、塩水もしくは水性のアルカノリック（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液などの水溶液や、過フッ化炭化水素（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｓ）など、人間もしくは非人間動物の身体によって許容される溶媒、溶媒化合物、もしくは溶液を意図している。
【００３８】  体内で映すために、ＭＲ映像剤は、当然、生理学的に許容可能であり、生理学的に許容可能な形態で提供されることが可能である。
【００３９】  ＭＲ映像剤は、好ましくは、（例えば、５％より大きいレベル、好ましくは１０％より大きいレベル、より好ましくは２５％より大きいレベルまで）分極可能な強い核スピンであるべきであり、また、例えば１３Ｃもしくは１５Ｎなど、生理学的状況下において、長いＴ１緩和時間を有する低い磁気回転比の原子核を備えている。長いＴ１緩和時間によって、Ｔ１は、核スピンが分極されたら、ＭＲ映像剤が適切な時間範囲内で映像処理が実行されることを可能とする十分に長い期間、そのままであるものだということが意図されている。したがって、かなりの分極が少なくとも５秒間、少なくとも１０秒間、より好ましくは３０秒間、特に好ましくは少なくとも７０秒間、より特に好ましくは１００秒以上そのままなければならない。
【００４０】  ＭＲ映像剤は、好ましくは、比較的小さくなければならず（例えば、５００Ｄより小さい、より好ましくは３００Ｄ（例えば５０−３００Ｄ）より小さい、また、より好ましくは１００ないし２００Ｄより小さい分子量）、また、好ましくは液体溶媒もしくは溶媒化合物中に可溶性であり、より好ましくは水もしくは他の生理学的に許容可能な溶媒もしくは溶媒化合物に可溶性でなければならない。また、ＭＲ映像剤中の映像原子核からの化学的シフトは、もしくはより良いｎｍｒ信号の結合定数であっても、好ましくは生理学的パラメータ（例えば、組織、ｐＨ、代謝、温度、酸素張力、カルシウム濃度など）によって影響されなければならない。例えば、ｐＨによる影響は、一般的な病気のマーカーとして用いられ得る一方で、代謝による影響は、癌のマーカーになることができる。代わって、ＭＲ映像剤は、ＭＲ映像原子核が異なる結合定数もしくは化学的シフトを有する物質に対して、研究下の被験者内では、通常、（例えば半減期が、レポーター原子核の１０ｘＴ１にすぎない、好ましくは、長くても１ｘＴ１にすぎないような割合で）変形された物質である。この場合、被験者は無生物もしくは、例えば人間または動物、細胞培養、無膜培養、化学反応媒体などの生物であってよい。かくして、例えばレポーター原子核は、生命体の生化学機械の動作における情報を提供し、生命体において、前記機械がＭＲ映像剤を変形し、そうすることによって、レポーター原子核の化学的シフトもしくは結合定数を変える。この場合に用いられる映像工程は、組織形態学的映像を形成する映像処理よりもむしろ（あるいはこれに加えて）ｎｍｒの分光学的処理であることが理解される。
【００４１】  また、好ましいＭＲ映像剤は、低い毒性を示す。
【００４２】  ＭＲ映像原子核が陽子以外であるところでは、ＭＲ映像原子核の天然存在度が無視できる場合、バックグラウンド信号からの干渉が本質的になく、映像コントラストは、効果的に高い。これは、ＭＲ映像剤自身が、ＭＲ映像原子核内、すなわち高い磁気回転比の原子核内で天然存在度より濃縮されるところで特に当てはまる。かくして、本発明に係る方法は、形成される映像対するかなりの空間的増量化を提供することができる効果を有する。基本的に、試料の選択された領域への分極ＭＲ映像剤の投与（例えば注射による）は、コントラスト効果がこの領域に集中させられることを意味する。経過の正確な影響は、ＭＲ映像剤がかなり分極されたままの期間にわたる生体分配（ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の範囲に依る。一般には、薬剤が投与される特定の組織体（すなわち、特に心臓などの管系、もしくは脳、腎臓、もしくは肝臓などの特定の有機体）の容量は、これら容量に生じる映像の雑音特性に対する改良された信号（特に雑音特性に対する改良されたコントラスト）によって定義され得る。
【発明を実施するための形態】
【００４３】  一実施の形態において、試料（例えば身体）の“天然映像”（すなわち、ＭＲ映像剤の投与の前に得られるもの、もしくは通常のＭＲ実験でのような先の分極移行をともなうことなく、投与されたＭＲ映像剤に対して得られるもの）は、構造的（例えば解剖学的）情報を提供するように形成され、この情報の上に、本発明に係る方法において得られる映像が付け加えられる。
【００４４】  好都合なことに、いったん分極されたＭＲ映像剤は、映像処理を楽な時間範囲内で実行されることができるように、十分に長い期間そのままである。少なくとも５秒、より好ましくは１０秒、特に好ましくは３０秒以上、より特に好ましくは７０秒以上、またより特に好ましくは１００秒以上のＴ１値を有する場合（例えば、１Ｔで３７℃の水中で、並びに少なくとも１ｍＭの濃度で）、一般的に、十分な分極は、投与可能な形態（例えば注射液）でＭＲ映像剤によって保持される。ＭＲ映像剤は、効果的には、長いＴ２緩和時間を有する薬剤である。
【００４５】  本発明の方法が、ＭＲ映像剤が十分に分極されたままである時間内に実行されなければならないと仮定すれば、核スピン分極と溶解とが起こったら、迅速に効くＭＲ映像剤の投与と、これのすぐ後に続くＭＲ測定とが望まれる。これは、分極が実行されている領域の近くで、試料（例えば身体すなわち臓器）が利用できるということを意味している。これができない場合、材料は、適切な領域へ、好ましくは低い温度で搬送されなければならない。
【００４６】  所定の１３Ｃと１５Ｎとの原子核の長いＴ１緩和時間は、特に効果的であり、したがって、低い磁気回転比の原子核である１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核を含む所定のＭＲ映像剤は、本発明の方法での使用が好ましい。好ましくは、分極されたＭＲ映像剤は、０．１％より大きい、より好ましくは１％より大きく、またより好ましくは１０％より大きく、とりわけ好ましくは２５％より大きく、特に好ましくは５０％より大きく、より特に好ましくは９５％より大きい効果的な１３Ｃの原子核分極を有する。
【００４７】  体内での使用のために、分極された固体のＭＲ映像剤は、投与可能な媒体（例えば水溶液）に溶解され、被験者と実行された通常のＭＲ映像とに投与され得る。かくして、固体のＭＲ映像剤は、投与可能な媒体を調合するときに助けるように、好ましくは迅速に溶ける（例えば水溶性）。好ましくは、ＭＲ映像剤は、１ｍＭ／３Ｔ１以上の割合、とりわけ好ましくは１ｍＭ／２Ｔ１以上の割合、特に好ましくは１ｍＭ／Ｔ１以上の割合で少なくとも１ｍＭ濃度まで、生理学的に許容可能な担体（例えば水もしくはリンゲル液）中に溶解しなければならない。固体のＭＲ映像剤が凍結したところでは、投与可能な媒体は、好ましくは、混合した後の媒体の温度が３７℃に近づくような範囲まで温められ得る。
【００４８】  分極されたＭＲ映像剤が低温度で適用領域に貯蔵（並びに／もしくは搬送）されない場合、ＭＲ映像剤の分極された溶液がかなり分極されたままである時間内に、本発明の方法が実行されなければならないので、迅速に効く分極されたＭＲ映像剤の投与と、これのすぐ後に続くＭＲ測定とが望まれる。分極されたＭＲ映像剤のための好ましい投与ルートは、例えば大丸薬による非経口的な注入、静脈注射、動脈注射、もしくは経口の注入である。この注入時間は、５Ｔ１以下、好ましくは３Ｔ１以下、より好ましくはＴ１以下、特に０．１Ｔ１以下に相当する。肺は、スプレー、例えばエアロゾルスプレーによって映される。
【００４９】  すでに説明されたように、ＭＲ映像剤は、好ましくは、長いＴ１緩和時間を有する原子核（例えば１５Ｎもしくは１３Ｃの原子核）によって濃縮されなければならない。天然存在度を超える量、すなわち１％を超える量において、１つの特定な配置（もしくは１より多い特定な配置）で、１３Ｃを有するＭＲ映像剤が濃縮された１３Ｃが好ましい。好ましくは、単一の炭素などの配置は、５％以上の１３Ｃ、好ましくは１０％以上、特に好ましくは２５％以上、より特に好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは９９％を超える（例えば９９．９％）の１３Ｃを有する。この１３Ｃの原子核は、好ましくは、化合物中のすべての炭素原子の＞２％に達する。カルボニル基、もしくは所定の４基炭素内の１３Ｃ原子核が、典型的に２秒より長い、好ましくは５秒より長い、特に好ましくは３０秒より長いＴ１緩和時間を有する場合、ＭＲ映像剤は、好ましくは１以上のカルボニル基、もしくは４基炭素の配置で濃縮された１３Ｃである。好ましくは、１３Ｃの濃縮化合物は、特に１３Ｃの原子核の隣接して、ラベルの貼られたジュウトリウムでなければならない。
【００５０】  好ましくは１３Ｃの濃縮化合物は、これら化合物内で、１３Ｃの原子核が、Ｏ、Ｓ、Ｃ、もしくは２重結合などの１以上の非ＭＲ能動原子核によって囲まれている化合物である。
【００５１】  また、以下のタイプの化合物が好ましい（さらなる詳細は、参照によってここに組み込まれている国際公開第９９／３５５０８号と国際公開第９６／０９２８２号とに見られる）。すなわち、
（１）１ないし４つのカルボキシル基を有するカルボキシル化合物
（２）置換されたモノアリール基とジアリール基（ｂｉａｒｙｌ）との化合物
（３）糖
（４）ケトン
（５）ウレアーゼ
（６）アミド
（７）アミノ酸
（８）炭酸塩
（９）ヌクレオチド
（１０）トレーサー
ＭＲ映像剤は、当然、生理学的に許容可能でなければならないか、もしくは、試料が動物である生理学的に許容可能な投与可能な形態で提供されることができなければならない。好ましいＭＲ映像剤は、水溶性媒体（例えば、水）に可溶性であり、意図される一般使用が体内であるところでは、当然無毒である。
【００５２】  ＭＲ映像剤は、通常の製薬学もしくは獣医学の担体もしくは賦形剤によって、都合よく調合され得る。本発明に関連して製造される、もしくは用いられるＭＲ映像剤調合物は、ＭＲ映像剤に加え、人間における通常の治療上及び診断上の混合物、もしくは、汚染されていない、無菌である、並びに、非常磁性の汚染物質、超常磁性の汚染物質、強磁性の汚染物質、もしくはフェリ磁性の汚染物質でない治療薬用である調合補助剤を含む。かくして、調合物は、例えば、安定剤、抗酸化剤、浸透圧重量モル濃度調節剤、可溶化剤、乳化剤、粘性強化剤、緩衝剤などを含む。好ましくは、このような調合補助剤は、常磁性、超常磁性、強磁性、もしくはフェリ磁性である。この調合物は、非経口的な（例えば静脈もしくは動脈）、もしくは腸溶性（例えば経口もしくは直腸）の適用に対して、例えば外部排泄管（肺、胃腸管、膀胱、並びに子宮など）を有する体腔への直接の適用に対して、もしくは心臓血管系への注射または注入に対して適切な形態である。しかし、一般には、生理学的に許容可能な担体（例えば、水）中の溶液、懸濁液、並びに分散が好ましい。
【００５３】  非経口的に投与可能な形態は、投与に基づく炎症もしくは他の不都合な影響を最小にするように、低い浸透圧重量モル濃度を有していなければならず、かくして、調合物は、好ましくは等張もしくはわずかに高張でなければならない。適切な賦形剤は、習慣的に、非経口的な溶液を塩化ナトリウム溶液、リンゲル液、デキストロース溶液、塩化ナトリウムとデキストロースとの溶液、乳酸リンゲル液、並びに、レミントン製薬科学（Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９７５））の第１４０５ページないし１４１２ページと第１４６１ページないし１４７８ページと、国定処方集ＸＩＶ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ，１４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５））に記載されている他の溶液などの非経口液を投与するために用いられる。混合物は、ＭＲ映像剤と相溶性ありかつ製造、貯蔵、もしくは製品の使用の妨げにならない経口液、賦形剤、並びに他の添加剤のために通常使用される防腐剤、抗菌剤、緩衝剤、並びに抗酸化剤を含むことができる。
【００５４】  ＭＲ映像剤が注射されるところでは、緩和によって分極が消滅する前に脈管系の大きな部分が可視化され得る連続の投与部位で同時に注入するのが好都合である。静脈注射は、脈管撮影像を処理するのに有用であり、動脈注射は、大きな脈管や脈管系を映すのに有用である。
【００５５】  体内での造影における使用のために、好ましくはほぼ等張である調合物は、好都合なことに、１マイクロモルないし１Ｍ濃度のＭＲ映像剤を映像領域で生じるのに十分な濃度で投与され得る。しかし、正確な濃度及び服用量は、当然、毒性、ＭＲ映像剤の臓器目標能力、並びに投与ルートに従う。ＭＲ映像剤に対する最適な濃度は、様々な要因のバランスを表している。一般的に、最適な濃度は、多くの場合、０．１ｍＭないし１０Ｍの範囲、特に０．２ｍＭないし１Ｍの範囲、より特に０．５ないし５００ｍＭの範囲にある。静脈内の投与、もしくは動脈内の投与に対する調合物は、好ましくは、１０ｍＭないし１０Ｍの濃度、特に５０ｍＭないし５００ｍＭの濃度のＭＲ映像剤を含む。大丸薬の注入に対しては、濃度は、通常０．１ｍＭないし１０Ｍ、好ましくは０．２ｍＭないし１０Ｍ、より好ましくは０．５ｍＭないし１Ｍ、さらにより好ましくは１．０ｍＭないし５００ｍＭ、またさらにより好ましくは１０ｍＭないし３００ｍＭである。
【００５６】  本発明の方法に関して用いられるＭＲ映像剤の服用量は、用いられるＭＲ映像剤の正確な特性と、組織もしくは関連の臓器の特性と、測定装置の特性とによって変化する。好ましくは、服用量は、できるだけ低く維持されるべきであるが、それでもなお、検出可能なコントラスト効果を達成する。典型的には、服用量は、半数致死量（ＬＤ５０）の約１０％、例えば１ないし１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは２ないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に３ないし３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００５７】  ここで参照されているすべての文献の内容は、参照によって組み込まれている。
【００５８】  本発明の実施の形態は、添付の図面を参照してさらに記載されており、図１は、分子（Ｉ）からの測定された１９Ｆスペクトルを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、分子（Ｉ）からの測定された１９Ｆスペクトルを示す図である。
【図１】
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