(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１００１】
0005340177.tif 000801
【化１００２】
0005340177.tif 000802
【化１００３】
0005340177.tif 000803
【化１００４】
0005340177.tif 000804
【化１００５】
0005340177.tif 000805
【化１００６】
0005340177.tif 000806
【化１００７】
0005340177.tif 000807
【化１００８】
0005340177.tif 000808
【化１００９】
0005340177.tif 000809
【化１０１０】
0005340177.tif 000810
【化１０１１】
0005340177.tif 000811
【化１０１２】
0005340177.tif 000812
【化１０１３】
0005340177.tif 000813
【化１０１４】
0005340177.tif 000814
【化１０１５】
0005340177.tif 000815
からなる群から選択される、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該塩が、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、およびヘキサン酸塩から選択される、医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該塩が、以下：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩から選択される、医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
前記塩が、トシル酸塩である、請求項１に記載の医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０１６】
0005340177.tif 000816
【化１０１７】
0005340177.tif 000817
【化１０１８】
0005340177.tif 000818
【化１０１９】
0005340177.tif 000819
【化１０２０】
0005340177.tif 000820
からなる群から選択される、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該塩が、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、およびヘキサン酸塩から選択される、医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該塩が、以下：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩から選択される、医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
前記塩が、トシル酸塩である、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２１】
0005340177.tif 000821
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２２】
0005340177.tif 000822
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２３】
0005340177.tif 000823
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２４】
0005340177.tif 000824
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２５】
0005340177.tif 000825
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２６】
0005340177.tif 000826
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項２１】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２７】
0005340177.tif 000827
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項２３】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２８】
0005340177.tif 000828
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０２９】
0005340177.tif 000829
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項２７】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０３０】
0005340177.tif 000830
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩、ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物は以下：
【化１０３１】
0005340177.tif 000831
である、化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物もしくはその互変異性体の医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もしくは該互変異性体の該塩は、トシル酸塩である、医薬的に許容しうる塩。
【請求項３２】
請求項２９に記載の医薬組成物であって、該組成物は、以下：コリンエステラーゼ抑制剤；ムスカリン性ｍ１アゴニスト；ムスカリン性ｍ２アンタゴニスト；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；請求項１の化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆作用薬；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ−阻害剤；およびα―セクレターゼ活性の促進剤から選択される少なくとも１種の追加の活性な薬剤、ならびに医薬的に許容しうる担体と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンから選択されるコリンエステラーゼ抑制剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記コリンエステラーゼ抑制剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、ムスカリン性ｍ１アゴニストおよびムスカリン性ｍ２アンタゴニストである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが、メマンチンである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、γ−セクレターゼ阻害剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤から選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンから選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブから選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンおよびナプロキセンから選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項２７に記載の化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩の有効量を含む、組成物。
【請求項４５】
循環器疾患、認知性もしくは神経変性疾患、真菌感染症、または原虫感染を治療するための組成物であって、該組成物は、請求項２７に記載の化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩の有効量を含む、組成物。
【請求項４６】
認知性もしくは神経変性疾患を治療するための組成物であって、該組成物は、請求項２７に記載の化合物、またはその互変異性体、または該化合物もしくは該互変異性体の医薬的に許容しうる塩の有効量を含む、組成物。
【請求項４７】
前記認知性もしくは神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項４６に記載の医薬組成物であって、該組成物は、以下：コリンエステラーゼ抑制剤；ムスカリン性ｍ１アゴニスト；ムスカリン性ｍ２アンタゴニスト；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；請求項１の化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆作用薬；ＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ−阻害剤およびα―セクレターゼ活性の促進剤から選択される少なくとも１種の追加の活性な薬剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４９】
前記認知性もしくは神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンから選択されるコリンエステラーゼ抑制剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記コリンエステラーゼ抑制剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、ムスカリン性ｍ１アゴニストおよびムスカリン性ｍ２アンタゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１種のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが、メマンチンである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、γ−セクレターゼ阻害剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤から選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５７】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンから選択されるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、エゼチミブから選択されるコレステロール吸収阻害剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５９】
前記少なくとも１種の追加の活性な薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンおよびナプロキセンから選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩であって、該化合物が、
【化１０３３】
0005340177.tif 000832
である、化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本発明は、２００７年２月２７日に出願された、米国仮特許出願第１１／７１０，５８２号に対する優先権を主張し、この出願の全開示は本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、循環器疾患、認知性および神経変性疾患の治療におけるこれらの用途、およびヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素の阻害剤としてのこれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
Ａ１（ペプシン様）ファミリーの８種のヒトアスパラギン酸プロテアーゼは、今までに、病的状態におけるペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡ、カテプシンＤが知られている。
【０００４】
血圧および電解液の調節におけるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分実証されている（非特許文献１）。強力な血管収縮剤および副腎性アルドステロンの放出の刺激剤であるオクタペプチドアンギオテンシン−ＩＩは、前駆体デカペプチドアンギオテンシン−Ｉからプロセシングされ、前駆体デカペプチドアンギオテンシン−Ｉは、同様に、レニン酵素によってアンギオテンシノーゲンからプロセシングされた。また、アンギオテンシン−ＩＩは、血管平滑筋細胞成長、炎症、活性酸素種の産生および血栓形成においてある役割を果たし、アテローム発生および血管損傷に影響することも発見された。臨床的には、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用による、アンギオテンシン−ＩＩ産生の妨害の利点は、よく知られており、数多くのＡＣＥ阻害剤が上市されている。アンギオテンシノーゲンのアンギオテンシン−Ｉへのより早い段階での変換の遮断、すなわち、レニン酵素の阻害は、類似するが同一ではない効果があることが予測される。レニンは、その唯一の天然基質がアンギオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるので、高血圧およびアンギオテンシン−ＩＩによってその阻害を介して調節される関連症状を制御することに対する有害作用の頻度が減ると考えられる。
【０００５】
他のプロテアーゼであるカテプシンＤは、リソソーム生合成およびタンパク質標的化に関与し、また、抗原プロセシングおよびペプチドフラグメントの症状にも関与する。アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳がんを始めとする数多くの疾患に関連している。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行により、記憶、理論、見当識および判断に関連する認知性機能が徐々に失われていく。疾患が進むにつれ、混乱、うつ状態および攻撃性などの行動変化も現れる。認知性および行動性機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞の機能低下および神経細胞の欠損が原因と考えられる。現在実施可能なＡＤ治療は対処的なものであり、認知性および行動性障害は寛解されるが、疾患の進行は予防されない。したがって、ＡＤ治療には、疾患の進行を停止するという満たされていない医学的な要求がある。
【０００７】
ＡＤの病理的特徴は、異常なリン酸化タンパク質タウで構成された、細胞外β−アミロイド（Ａβ）プラークおよび細胞内神経原線維濃縮体が堆積することである。ＡＤを患う個人には、記憶および認識に重要であることが知られている脳内の領域に、特徴的なＡβ堆積物が示される。Ａβは、認知性および行動性減退に関連する、神経細胞欠損および機能障害の基本的な原因物質と考えられる。アミロイドプラークは、４０〜４２個のアミノ酸残基で構成されるＡβペプチドで主として構築され、これらは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置でβ−セクレターゼによって、およびＣ末端でγ−セクレターゼ活性によって、ＡＰＰの開裂によって産生する。またＡＰＰはα−セクレターゼ活性によっても開裂し、可溶性ＡＰＰとして知られている、分泌された非アミロイド形成性フラグメントになる。
【０００８】
ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置で、ＡＰＰの開裂に関与しているβ−セクレターゼ活性として同定されてきた。
【０００９】
蓄積された生化学的および遺伝的証拠により、ＡＤの原因において、Ａβの中心的な役割が支持されている。たとえば、Ａβは、インビトロで、およびゲッ歯類の脳に注射した際に、神経細胞に対し毒性を示している。さらに、早期発症型ＡＤの遺伝形態が知られ、そこには、ＡＰＰの詳細に明らかにされた変異体、すなわちプレセニリンが存在する。これらの変異体は、Ａβの産生を増大し、ＡＤの原因と考えられる。
【００１０】
β−セクレターゼ活性のためにＡβペプチドが形成されるので、ＢＡＣＥ−１の阻害によって、Ａβペプチドの形成は阻害されるはずである。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤおよびＡβプラーク堆積によって起こる他の認知性および神経変性疾患の治療に対する治療手段である。
【００１１】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤である、インジナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物は、ウィルス負荷を下げる結果をもたらすことは、臨床的に実証されてきた。そのため、ここで記載される化合物は、ＡＩＤＳの治療に有用であることが期待されるだろう。従来、研究者の主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼである。
【００１２】
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連してきたヒトレトロウィルスである。他のレトロウィルスと同様に、ＨＴＬＶ−Ｉは、ウィルス性前駆体タンパク質をプロセッシングするために、アスパルチルプロテアーゼを必要とし、これにより成熟ヴィリオンが産生する。このことは、阻害剤を設計する際、該プロテアーゼを、魅力のある標的とする。（非特許文献２）
プラスメプシンは、マラリア病原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを阻害する化合物、特に、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰは、マラリアの治療において開発中である（非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを標的とするために使用される化合物（たとえば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）は、マラリア病原虫を殺すために使用されてきており、したがって、マラリアにおかされた患者を治療するために使用されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，Ｓ，ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ１９７４；２９１：３８１−４０１／４４６−５７
【非特許文献２】Ｍｏｏｒｅ，ら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ５５ｔｈ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳ２００３年１１月１６−１９日（２００３），１０７３．ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ＡＮ  ２００４：１３７６４１ＣＡＰＬＵＳ。
【非特許文献３】Ｆｒｅｉｒｅら、ＷＯ２００２０７４７１９．Ｎａ  Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｗｉｌｄ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月），４２（２）６１−６．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｄｅ：９４３５８００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）  
【化６０６】
0005340177.tif 000002
【化６０７】
0005340177.tif 000003
【化６０８】
0005340177.tif 000004
【化６０９】
0005340177.tif 000005
【化６１０】
0005340177.tif 000006
【化６１１】
0005340177.tif 000007
【化６１２】
0005340177.tif 000008
【化６１３】
0005340177.tif 000009
【化６１４】
0005340177.tif 000010
【化６１５】
0005340177.tif 000011
【化６１６】
0005340177.tif 000012
【化６１７】
0005340177.tif 000013
【化６１８】
0005340177.tif 000014
【化６１９】
0005340177.tif 000015
【化６２０】
0005340177.tif 000016
【化６２１】
0005340177.tif 000017
【化６２２】
0005340177.tif 000018
【化６２３】
0005340177.tif 000019
【化６２４】
0005340177.tif 000020
【化６２５】
0005340177.tif 000021
【化６２６】
0005340177.tif 000022
【化６２７】
0005340177.tif 000023
【化６２８】
0005340177.tif 000024
【化６２９】
0005340177.tif 000025
【化６３０】
0005340177.tif 000026
【化６３１】
0005340177.tif 000027
【化６３２】
0005340177.tif 000028
【化６３３】
0005340177.tif 000029
【化６３４】
0005340177.tif 000030
【化６３５】
0005340177.tif 000031
【化６３６】
0005340177.tif 000032
【化６３７】
0005340177.tif 000033
【化６３８】
0005340177.tif 000034
【化６３９】
0005340177.tif 000035
【化６４０】
0005340177.tif 000036
【化６４１】
0005340177.tif 000037
【化６４２】
0005340177.tif 000038
【化６４３】
0005340177.tif 000039
【化６４４】
0005340177.tif 000040
【化６４５】
0005340177.tif 000041
【化６４６】
0005340177.tif 000042
【化６４７】
0005340177.tif 000043
【化６４８】
0005340177.tif 000044
【化６４９】
0005340177.tif 000045
【化６５０】
0005340177.tif 000046
【化６５１】
0005340177.tif 000047
【化６５２】
0005340177.tif 000048
【化６５３】
0005340177.tif 000049
【化６５４】
0005340177.tif 000050
【化６５５】
0005340177.tif 000051
【化６５６】
0005340177.tif 000052
【化６５７】
0005340177.tif 000053
【化６５８】
0005340177.tif 000054
【化６５９】
0005340177.tif 000055
【化６６０】
0005340177.tif 000056
【化６６１】
0005340177.tif 000057
【化６６２】
0005340177.tif 000058
【化６６３】
0005340177.tif 000059
【化６６４】
0005340177.tif 000060
【化６６５】
0005340177.tif 000061
【化６６６】
0005340177.tif 000062
【化６６７】
0005340177.tif 000063
【化６６８】
0005340177.tif 000064
【化６６９】
0005340177.tif 000065
【化６７０】
0005340177.tif 000066
【化６７１】
0005340177.tif 000067
【化６７２】
0005340177.tif 000068
【化６７３】
0005340177.tif 000069
【化６７４】
0005340177.tif 000070
【化６７５】
0005340177.tif 000071
【化６７６】
0005340177.tif 000072
【化６７７】
0005340177.tif 000073
【化６７８】
0005340177.tif 000074
【化６７９】
0005340177.tif 000075
【化６８０】
0005340177.tif 000076
【化６８１】
0005340177.tif 000077
【化６８２】
0005340177.tif 000078
【化６８３】
0005340177.tif 000079
【化６８４】
0005340177.tif 000080
【化６８５】
0005340177.tif 000081
【化６８６】
0005340177.tif 000082
【化６８７】
0005340177.tif 000083
【化６８８】
0005340177.tif 000084
【化６８９】
0005340177.tif 000085
【化６９０】
0005340177.tif 000086
【化６９１】
0005340177.tif 000087
【化６９２】
0005340177.tif 000088
【化６９３】
0005340177.tif 000089
【化６９４】
0005340177.tif 000090
【化６９５】
0005340177.tif 000091
【化６９６】
0005340177.tif 000092
【化６９７】
0005340177.tif 000093
【化６９８】
0005340177.tif 000094
【化６９９】
0005340177.tif 000095
【化７００】
0005340177.tif 000096
【化７０１】
0005340177.tif 000097
【化７０２】
0005340177.tif 000098
【化７０３】
0005340177.tif 000099
【化７０４】
0005340177.tif 000100
【化７０５】
0005340177.tif 000101
【化７０６】
0005340177.tif 000102
【化７０７】
0005340177.tif 000103
【化７０８】
0005340177.tif 000104
【化７０９】
0005340177.tif 000105
【化７１０】
0005340177.tif 000106
【化７１１】
0005340177.tif 000107
【化７１２】
0005340177.tif 000108
【化７１３】
0005340177.tif 000109
【化７１４】
0005340177.tif 000110
【化７１５】
0005340177.tif 000111
【化７１６】
0005340177.tif 000112
【化７１７】
0005340177.tif 000113
【化７１８】
0005340177.tif 000114
【化７１９】
0005340177.tif 000115
【化７２０】
0005340177.tif 000116
【化７２１】
0005340177.tif 000117
【化７２２】
0005340177.tif 000118
【化７２３】
0005340177.tif 000119
【化７２４】
0005340177.tif 000120
【化７２５】
0005340177.tif 000121
【化７２６】
0005340177.tif 000122
【化７２７】
0005340177.tif 000123
【化７２８】
0005340177.tif 000124
【化７２９】
0005340177.tif 000125
【化７３０】
0005340177.tif 000126
【化７３１】
0005340177.tif 000127
【化７３２】
0005340177.tif 000128
【化７３３】
0005340177.tif 000129
【化７３４】
0005340177.tif 000130
【化７３５】
0005340177.tif 000131
【化７３６】
0005340177.tif 000132
【化７３７】
0005340177.tif 000133
【化７３８】
0005340177.tif 000134
【化７３９】
0005340177.tif 000135
【化７４０】
0005340177.tif 000136
【化７４１】
0005340177.tif 000137
【化７４２】
0005340177.tif 000138
【化７４３】
0005340177.tif 000139
【化７４４】
0005340177.tif 000140
【化７４５】
0005340177.tif 000141
【化７４６】
0005340177.tif 000142
【化７４７】
0005340177.tif 000143
【化７４８】
0005340177.tif 000144
【化７４９】
0005340177.tif 000145
【化７５０】
0005340177.tif 000146
【化７５１】
0005340177.tif 000147
【化７５２】
0005340177.tif 000148
【化７５３】
0005340177.tif 000149
【化７５４】
0005340177.tif 000150
からなる群から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２）  式：
【化７５５】
0005340177.tif 000151
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３）  式：
【化７５６】
0005340177.tif 000152
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目４）  式：
【化７５７】
0005340177.tif 000153
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目５）  式：
【化７５８】
0005340177.tif 000154
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目６）  式：
【化７５９】
0005340177.tif 000155
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目７）  式：
【化７６０】
0005340177.tif 000156
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目８）  式：
【化７６１】
0005340177.tif 000157
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目９）  式：
【化７６２】
0005340177.tif 000158
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１０）  式：
【化７６３】
0005340177.tif 000159
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１１）  式：
【化７６４】
0005340177.tif 000160
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１２）  式：
【化７６５】
0005340177.tif 000161
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１３）  式：
【化７６６】
0005340177.tif 000162
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１４）  式：
【化７６７】
0005340177.tif 000163
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１５）  式：
【化７６８】
0005340177.tif 000164
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１６）  式：
【化７６９】
0005340177.tif 000165
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１７）  式：
【化７７０】
0005340177.tif 000166
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１８）  式：
【化７７１】
0005340177.tif 000167
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目１９）  式：
【化７７２】
0005340177.tif 000168
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２０）  式：
【化７７３】
0005340177.tif 000169
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２１）  式：
【化７７４】
0005340177.tif 000170
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２２）  式：
【化７７５】
0005340177.tif 000171
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２３）  式：
【化７７６】
0005340177.tif 000172
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２４）  式：
【化７７７】
0005340177.tif 000173
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２５）  式：
【化７７８】
0005340177.tif 000174
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２６）  式：
【化７７９】
0005340177.tif 000175
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２７）  式：
【化７８０】
0005340177.tif 000176
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２８）  式：
【化７８１】
0005340177.tif 000177
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目２９）  式：
【化７８２】
0005340177.tif 000178
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３０）  式：
【化７８３】
0005340177.tif 000179
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３１）  式：
【化７８４】
0005340177.tif 000180
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３２）  式：
【化７８５】
0005340177.tif 000181
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３３）  式：
【化７８６】
0005340177.tif 000182
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３４）  式：
【化７８７】
0005340177.tif 000183
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３５）  式：
【化７８８】
0005340177.tif 000184
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３６）  式：
【化７８９】
0005340177.tif 000185
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３７）  式：
【化７９０】
0005340177.tif 000186
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３８）  式：
【化７９１】
0005340177.tif 000187
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目３９）  式：
【化７９２】
0005340177.tif 000188
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目４０）  式：
【化７９３】
0005340177.tif 000189
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目４１）  式：
【化７９４】
0005340177.tif 000190
で表わされる項目１の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
（項目４２）  単離され、精製された形態の項目１の化合物。
（項目４３）  有効量の少なくとも１種の項目１の化合物と、医薬的に有効な担体とを含む医薬組成物。
（項目４４）  アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種の項目１の化合物を有効量投与することを含む方法。
（項目４５）  循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法であり、該方法は、ヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物の酵素を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種の項目１の化合物を有効量投与することを含む方法。
（項目４６）  認知性または神経変性疾患が治療される項目４５の方法。
（項目４７）  アルツハイマー病が治療される項目４６の方法。
（項目４８）  医薬的に有効な担体中に、有効量の少なくとも１種の項目１の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストとを含む医薬組成物。
（項目４９）  認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種の項目１の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤と組合わせて投与することを含む方法。
（項目５０）  アルツハイマー病が治療される項目４９の方法。
（項目５１）  認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種の項目１の化合物を、有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤と組合わせて投与することを含む方法。
（項目５２）  アルツハイマー病が治療される項目５１の方法。
（項目５３）  ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである項目５１の方法。
（項目５４）  非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである項目５１の方法。
（項目５５）  Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが、メマンチンである項目５１の方法。
（項目５６）  有効量の少なくとも１種の項目１の化合物と、有効量のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤とを含む医薬組成物。
（項目５７）  認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１種の項目１の化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される１種以上の化合物の有効量と組合わせて投与することを含む方法。
（項目５８）  式Ｂ：
【化７９５】
0005340177.tif 000191
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ａ：
【化７９６】
0005340177.tif 000192
の化合物を、溶剤中、塩基の存在下、約−７８〜０℃で、Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである）、および場合によってはＺｎＣｌ２およびパラジウム／ホスフィン触媒と反応させるステップと、
（ｂ）反応混合物の温度を約５０〜１００℃に上げるステップと、
（ｃ）酸で処理し、式Ｂの化合物を得るステップとを含む方法であり、ここで、
式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、方法。
（項目５９）  溶剤が、エーテル、炭化水素、アミドまたはスルホキシドである項目５８の方法。
（項目６０）  パラジウム／ホスフィン触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、ＰｄＯＡｃ２／Ｄａｖｅｐｈｏｓ、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノエチルフェロセン（ＣｙＰＦ−ｔＢｕ）、ＤＰＥｐｈｏｓ、キサントホス、ＤＰＰＦ、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ファイバーキャット、またはＸ−Ｐｈｏｓである項目５８の方法。
（項目６１）  酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される項目５８の方法。
（項目６２）  Ｘが、臭素である項目５８の方法。
（項目６３）  塩基が、ＬＩＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムからなる群から選択される項目１の方法。
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化１】
0005340177.tif 000193
で表わされる化合物、あるいは立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルに関する。
（式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；ただしＸが−Ｏ−の場合、Ｕは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−あるいは−Ｃ（＝ＮＲ５）−ではなく；
Ｕは、結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｂ−または−Ｎ（Ｒ５）−であり；ここでｂは１または２であり；ただしＷが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−の場合、Ｕは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−ではなく；Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｗが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−の場合、Ｕは結合ではなく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、ただし、Ｒ１およびＲ５は、両方、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２から選択されることはなく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択され；ただしＵが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−の場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではなく；Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−の場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではなく；Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＵが結合の場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ではなく；あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する炭素と一緒になって、場合によってはＲ１４で置換された３〜７員シクロアルキル基、または場合によってはＲ１４で置換された３〜７員シクロアルキルエーテルを形成し；あるいは
Ｒ３およびＲ４、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する炭素と一緒になって結合し、
【００１６】
【化２】
0005340177.tif 000194
（ここで、Ｍは、−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、ｑは、０、１または２であり、ただしｑが２の場合、１個のＭは、炭素原子でなければならず、およびｑが２の場合、Ｍは、場合によっては二重結合である）のような多環式の基を形成し、ただしＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、該多環式の基
【００１７】
【化３】
0005340177.tif 000195
を形成する場合、隣接するＲ３およびＲ４、またはＲ６およびＲ７基は、結合して該多環式の基を形成することができず；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１４は、１〜５個の置換基であって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【００１８】
【化４】
0005340177.tif 000196
（式中、Ｒ２３は、０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは１〜５である）であり；
Ｒ１８は、１〜５個の置換基であり、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキルオキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から選択され；または
隣り合う炭素上の２個のＲ１８部分は、一緒に結合し、
【００１９】
【化５】
0005340177.tif 000197
を形成することができ；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールで置換されたハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１基で置換され；および
Ｒ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基で置換され；あるいは
隣り合う炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合し
【００２０】
【化６】
0005340177.tif 000198
を形成することができ；および
Ｒ２１またはＲ２２は、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、共に、Ｃ２〜Ｃ４鎖でもよく、該鎖中、場合によっては、１、２または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えられることができ、およびＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはＲ２３で置換された５〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、１〜５個の基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択され；ここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７基で置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ただし、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−でありかつＵが結合の場合、Ｒ１は、場合によっては置換されたフェニルではなく、およびＵが−Ｃ（Ｏ）−でありかつＷが結合の場合、Ｒ５は、場合によっては置換されたフェニルではなく；
Ｒ１もＲ５も、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アゼチジノンおよび（−ＣＯＯＲ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６））と（−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６）とで２置換されたアルキルではなく；
Ｒ１がメチルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ２がＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（Ｈ，Ｈ）、（フェニル，フェニル）、（Ｈ，フェニル）、（ベンジル，Ｈ）、（ベンジル，フェニル）、（ｉ−ブチル，Ｈ）、（ｉ−ブチル，フェニル）、（ＯＨ−フェニル，フェニル）、（ハロ−フェニル，フェニル）および（ＣＨ３Ｏ−フェニル，ＮＯ２−フェニル）ではなく；およびＷが結合であり、かつＵが−Ｃ（Ｏ）−の場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（Ｈ，Ｈ）、（フェニル，フェニル）、（Ｈ，フェニル）、（ベンジル，Ｈ）、（ベンジル，フェニル）、（ｉ−ブチル，Ｈ）、（ｉ−ブチル，フェニル）、（ＯＨ−フェニル，フェニル）、（ハロ−フェニル，フェニル）および（ＣＨ３Ｏ−フェニル，ＮＯ２−フェニル）ではなく；
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ１およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（場合によっては置換されたフェニル，場合によっては置換されたベンジル）、（場合によっては置換されたフェニル，ヘテロアリールアルキル）または（ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル）ではなく；
Ｕが結合であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ３およびＲ４が、これらが結合する炭素とともに環を形成する場合、Ｒ１は２−ＣＦ３−３−ＣＮ−フェニルではなく；
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｕが−Ｏ−であり、かつＷが結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（Ｈ，−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）および（Ｈ，アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）ではなく；および
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−の場合、Ｒ１およびＲ５は、−アルキルアリール−アリール−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（式中、Ｒ１５はＨであり、Ｒ１６はヘテロアリールである）ではなく；
Ｒ１が、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキル（式中、Ｒ２１は、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＦ５または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールおよびＲ１８−ヘテロアリールからなる群から選択される）であり；Ｕが結合または−ＣＨ２であり；かつＸが−Ｎ（Ｒ５）−の場合、Ｒ５はＨであり；
Ｕが結合であり、Ｒ３およびＲ４は、アルキル、
【００２１】
【化７】
0005340177.tif 000199
（式中、Ｒ２１は、ハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである）、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合する炭素と一緒になって３〜７員シクロアルキル基を形成し、かつＲ１が、
【００２２】
【化８】
0005340177.tif 000200
（式中、ａは０〜６であり、Ｒ２２は、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２またはハロアルキルである）の場合、Ｒ２１ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１５（式中、Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、およびフェニル、アルキルまたはアルキル−Ｒ２２で置換されたアルキルからなる群から選択され、Ｒ２２は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
【００２３】
【化９】
0005340177.tif 000201
からなる群から選択され、および
Ｒ２２は、Ｈ、メトキシ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、ハロおよびアルキル、および
【００２４】
【化１０】
0005340177.tif 000202
からなる群から選択される）ではない。）
他の態様では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
他の態様では、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００２６】
より具体的には、本発明は、高血圧のような循環器疾患、腎不全またはレニン阻害によって調整される疾患を治療する方法；ヒト免疫不全ウィルスを治療する方法；アルツハイマー病のような認知性または神経変性疾患を治療する方法；マラリアの治療のためにプラスメピン（ｐｌａｓｍｅｐｉｎ）ＩおよびＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の治療のためにカテプシンＤを阻害する方法；および真菌感染症の治療のためにたとえば熱帯マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｎｕｍ）の阻害のような原生動物の酵素を阻害する方法を含む。該治療法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００２７】
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、コリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストとを組合わせて投与することを含む方法を含む。
【００２８】
最終態様では、本発明は、組合せて使用するために単一包装医薬組成物中に別々の容器を含むキットであって、１つの容器は、医薬的に許容しうる担体中に式Ｉの化合物を含み、第２の容器は、医薬的に許容しうる担体中にコリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストを含み、合わせた量が、アルツハイマー病のような認知性疾患または神経変性疾患を治療するのに有効な量であるキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（詳細な説明）
式Ｉ（式中、Ｘ、ＷおよびＵは、先に定義した通りである）の化合物として、独立して、以下の好ましい構造体が挙げられる。
【００３０】
【化１１】
0005340177.tif 000203
式ＩＡ〜ＩＦの化合物において、Ｕは、結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−が好ましい。式ＩＧ〜ＩＨの化合物において、Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−が好ましい。
【００３１】
Ｒ１の定義は、Ｒ５の定義と同一であるので、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−の場合、式Ｉ（式中、Ｗは結合であり、Ｕは、結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ５）−である）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｕは結合であり、Ｗは、結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ５）−である）の化合物と等価であることは理解されるであろう。
【００３２】
本発明のさらに好ましい化合物は、式ＩＢ（式中、Ｕは結合である）の化合物、または式ＩＢ（式中、Ｕは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である）の化合物である。
【００３３】
式Ｉの化合物の好ましい他の群は、Ｒ２がＨである化合物群である。
【００３４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択されるものが好ましい。
【００３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択されるものが好ましい。
【００３６】
好ましい化合物の群において、
Ｕは、結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１ −アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｒ１８−アルキル、アルキルまたは
【００３７】
【化１２】
0005340177.tif 000204
であり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
ｎは１であり；
ｍは１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０であり；
Ｒ２０はアリールであり；および
Ｒ２３はアルキルである。
【００３８】
好ましい化合物の群において、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、
【００３９】
【化１３】
0005340177.tif 000205
であり、および
Ｒ１およびＲ５は、Ｈ、ＣＨ３、
【００４０】
【化１４】
0005340177.tif 000206
である。
【００４１】
好ましい化合物の他の群では、
Ｕは、結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アルキル、アルキル、アリール、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、アリールアルキル、
【００４２】
【化１５】
0005340177.tif 000207
であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１８は、−ＯＲ２０またはハロであり；
Ｒ２０は、アリールまたはハロ置換アリールであり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２２−アルキル、Ｒ２２−アリール、Ｒ２２−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
Ｒ２２は、−ＯＲ１５またはハロであり；および
Ｒ２３は、Ｈまたはアルキルである。
【００４３】
式Ｉの炭素は、全ての原子価の必要条件が満たされる限り、１〜３個のケイ素原子と置き換えられてもよいことに注意される。
【００４４】
先に、および明細書全体で使用する以下の用語は、他に指示がない限り、以下の意味を持つと理解すべきである。
【００４５】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４６】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４７】
「アルキル」は、直鎖または分岐してもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐とは、１個以上のメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基であって、直鎖または分岐してもよい基を意味する。適切なアルキル基の限定ではない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ２１置換アルキル基として、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００４８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分岐してもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分岐とは、１個以上のメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐してもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の限定ではない例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分岐してもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む基を意味する。アルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有するのが好ましく、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分岐とは、１個以上のメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐してもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定ではない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
【００５０】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、場合によっては、１個以上の置換基（たとえば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）で置換されることがあり、該置換基は、同じまたは異なってもよく、本明細書に規定する通り、または隣合う炭素上の２個の置換基は、一緒に結合し、
【００５１】
【化１６】
0005340177.tif 000208
を形成することがある。適切なアリール基の限定ではない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味し、該環構造中の１〜８個の環原子は、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素または硫黄単独または組合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、場合によっては、１個以上のＲ２１置換基で置換されることがあり、該置換基は、同じまたは異なってもよく、これらは本明細書に規定する通りである。ヘテロアリールの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素、酸素または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によっては対応するＮ−オキシドに酸化されることがある。適切なヘテロアリールの限定ではない例示として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、場合によっては、同じまたは異なってもよく、先に規定したようなＲ２１置換基、１個以上で置換されることがある。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例として、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルの限定ではない例として、以下が挙げられる。
【００５４】
【化１７】
0005340177.tif 000209
「シクロアルキルエーテル」は、１個の酸素原子および２〜７個の炭素原子を含む３〜７員非芳香族環を意味する。環の炭素原子は置換されうるが、環酸素に隣接する置換基は、ハロまたは酸素、窒素または硫黄原子を介して環に結合する置換基を、含まない。
【００５５】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環式環構造であって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環構造を意味する。シクロアルケニル環は、場合によっては、同じまたは異なってもよく、先に規定したようなＲ２１置換基、１個以上で置換されることがある。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの限定ではない例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの限定ではない例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、該環構造内の１個以上の原子が、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素または硫黄原子単独または組合せであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環構造を意味する。該環構造内では酸素および／または硫黄原子が隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合によっては、１個以上の環構造の置換基であって、先に規定した「環構造置換基」で置換されることがある。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることがある。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の限定ではない例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の限定ではない例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００５８】
「ハロアルキル」は、先に規定したアルキルであって、アルキル上の１個以上の水素原子が先に規定したハロ基で置き換わっているアルキルを意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環構造であって、該環構造中の１〜３個、好ましくは１または２個の原子が、炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素または硫黄単独、または組合せである環構造を意味する。該環構造内では酸素および／または硫黄原子が隣接して存在することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも、窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、場合によっては、同じまたは異なってもよく、本明細書で規定したようなＲ２１置換基、１個以上で置換されることがある。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることがある。適切な単環式ヘテロシクリル環の限定ではない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００６０】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基であって、アリールおよびアルキルは、先に記載した通りである基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６１】
「アリールシクロアルキル」は、縮合アリールおよび本明細書で規定するようなシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールはフェニルであり、シクロアルキルは、約５〜約６個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルである。アリールシクロアルキルは、場合によっては、１〜５個のＲ２１置換基で置換されることがある。適切なアリールシクロアルキルの限定ではない例として、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６２】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、縮合アリールおよび本明細書で規定するようなヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールはフェニルであり、ヘテロシクロアルキルは約５〜約６個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合によっては、１〜５個のＲ２１置換基で置換されることがある。適切なアリールヘテロシクロアルキルの限定ではない例として、
【００６３】
【化１８】
0005340177.tif 000210
が挙げられる。
【００６４】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６５】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル−基であって、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは、先に記載したような基を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基であって、種々の基は先に記載したような基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の限定ではない例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００６７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基は、先に記載したような基を意味する。適切なアルコキシ基の限定ではない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６８】
「アルコキシアルキル」は、本明細書に規定するようなアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６９】
「アリールアルケニル」は、本明細書に規定するようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールはフェニルであり、アルケニルは約３〜約６個の原子で構成されるアリールアルケニルである。アリールアルケニルは、場合によっては、１個以上のＲ２７置換基で置換されることがある。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７０】
「アリールアルキニル」は、本明細書で規定するようなアリールおよびアルキニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールはフェニルであり、アルキニルは、約３〜約６個の原子で構成されるアリールアルキニルである。アリールアルキニルは、場合によっては、１個以上のＲ２７置換基で置換されることがある。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７１】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどの接尾辞「エン」は、２価の部分を示し、たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００７２】
【化１９−１】
0005340177.tif 000211
は、パラ−フェニレンである。
【００７３】
用語「場合によっては置換された」は、可能な位置または可能な複数の位置での、指定された基、ラジカルまたは部分による、任意の置換を意味する。
【００７４】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、基の環部分および／またはアルキル部分での置換を含む。
【００７５】
ある基において変化しうる部分が複数現れる場合、たとえば−Ｎ（Ｒ８）２中のＲ８、または式Ｉの構造中において変化しうる部分が複数現れる場合、たとえばＲ１５は、Ｒ１およびＲ３の両方に現れることがあるが、その場合、該変化しうる部分は、同じまたは異なってもよい。
【００７６】
化合物中の部分（たとえば、置換基、基または環）の数に関して、他に規定がない限り、語句「１以上」および「少なくとも１」は、化学的に容認される限りの数が存在しうることを意味し、そのような部分の最大の数の決定は、当業者の知識の範囲内で十分である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関し、１〜３種類の式Ｉの化合物を、同時に投与することができ、好ましいのは１種である。
【００７７】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む産物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られる産物も包含するものである。
【００７８】
結合を表わす波線
【００７９】
【化１９−２】
0005340177.tif 000212
は、一般的に、存在しうる異性体の混合物またはそれらのどちらか、たとえば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学構造を示すものである。たとえば、
【００８０】
【化２０】
0005340177.tif 000213
。
【００８１】
環構造内部に引かれた線、たとえば、
【００８２】
【化２１】
0005340177.tif 000214
は、示された線（結合）は、置換しうる環炭素原子のどれに結合してもよいことを示す。
【００８３】
当該分野で周知のように、特定の原子から引かれている結合で、該結合末端の部分が示されていない場合は、他に記載がない限り、該原子に結合する該結合を介して、メチル基が結合することを示す。たとえば、
【００８４】
【化２２】
0005340177.tif 000215
。
【００８５】
本明細書中の文章、スキーム、例示、構造式および任意の表中の不十分な原子価を持つ任意のヘテロ原子は、原子価を満足する水素原子または原子を持つと想定されることは注意すべきである。
【００８６】
式Ｉのある化合物は、互変異性体であり、そのような互変異性体形態は全て、本明細書において、本発明の一部として考えられていることを当業者は理解するであろう。たとえば、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−で、Ｒ１およびＲ５はそれぞれＨである化合物は、以下の構造式：
【００８７】
【化２３】
0005340177.tif 000216
で表わすことができる。
【００８８】
Ｒ２１およびＲ２２が、たとえば、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５およびＲ１６が環を形成する場合、形成された部分は、
【００８９】
【化２４】
0005340177.tif 000217
である。
【００９０】
化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離し精製された形態で」は、合成プロセスから（たとえば、反応混合物から）、天然資源またはこれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を言う。したがって、化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離し精製された形態で」は、本明細書で記載され、または当業者に周知の精製プロセス（複数を含む）（たとえば、クロマトグラフィ、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載されたまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けるのに十分な純度を持つ化合物の物理的状態を言う。
【００９１】
また、本明細書中の文章、スキーム、例示、構造式および任意の表中の不十分な原子価を持つ任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満足するのに十分な水素原子（複数を含む）を持つと想定されていることも注意すべきである。
【００９２】
化合物中の官能基が、「保護されている」と記載されている場合、これは、該化合物が反応を受ける場合、該基は、保護された部位で望ましくない副作用を排除する変形形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および標準的な教科書、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって理解されるであろう。
【００９３】
任意の変化しうる部分（たとえば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、任意の構成成分または式Ｉにおいて複数存在する場合、各場所におけるその定義は、他の場所での定義とは独立している。
【００９４】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む産物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られる産物も包含するものである。
【００９５】
また、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、ここで想定されるものである。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、対象に投与する時は薬物前駆体であり、代謝または化学プロセスによって化学変換を受け、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を産生する化合物を示す。プロドラッグに関する検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにあり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。たとえば、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、該プロドラッグは、酸基の水素原子が、たとえば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換えられることによって形成されるエステルを含みうる。
【００９６】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然の対応するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシルから選択され、該ラジカルは、炭水化物のヘミアセタール形態からの水酸基の脱離により得る）などと置き換えることによって形成することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基と対応する場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、あるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、あるいはピロリジン−１−イルなどのような基で置き換えることによって形成することができる。
【００９８】
１種以上の本発明の化合物は、非溶媒和物形態として存在してもよく、また、水、エタノールなどのような医薬的に許容しうる溶剤とともに溶媒和物形態として存在してもよく、本発明は、溶媒和物の形態も非溶媒和物の形態も包含するものである。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１種以上の溶剤分子との物理的な結合を意味する。この物理的な結合は、水素結合を始めとする、種々の程度のイオン結合、共有結合を含む。ある例では、溶媒和物を単離することができ、たとえば、１種以上の溶剤分子が、結晶性固体の結晶格子中に導入される場合である。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の限定ではない例として、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶剤分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００９９】
１種以上の本発明の化合物は、場合によっては、溶媒和物に変換してもよい。溶媒和物の製造法は、一般的に公知である。したがって、たとえば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗菌性フルコナゾールの溶媒和物、および水からの溶媒和物の製造を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。限定ではない典型的な方法として、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶剤（有機物、水またはこれらの混合物）に、周辺温度より高い温度で溶解し、結晶が形成するのに十分な速度で、該溶液を冷却し、ついで標準的な方法で単離することが挙げられる。分析技術、たとえば、ＩＲスペクトル観測によって、結晶中に溶媒和物（または水和物）として、溶剤（または水）が存在することがわかる。
【０１００】
「有効量」または「治療的有効量」は、アスパルチルプロテアーゼの阻害および／またはＢＡＣＥ−１の阻害に有効であり、したがって適切な患者において目的とする治療効果を生み出す本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１０１】
式Ｉの化合物は塩を形成し、これも本発明の範囲内である。本明細書における式Ｉの化合物の記載は、他に示唆がない限り、それらの塩類の記載も含むと理解される。本明細書で使用される用語「塩（類）」は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩も示す。さらに、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）のような塩基性部分およびカルボン酸（これに限定されない）のような酸性部分の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成する場合があり、これも本明細書で使用される用語「塩（類）」のなかに包含される。医薬的に許容しうる（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容しうる）塩類が好ましいが、他の塩類も有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、式Ｉの化合物を、等量などのある量の酸または塩基と、塩が析出するような溶媒または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成してもよい。塩基性（または酸性）医薬化合物から医薬的に有用な酸を形成するのに適切であると一般的に考えられている酸（および塩基）は、たとえば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）  Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０−３３１に検討されている。これらの開示は、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
代表的な酸性付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルピロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（たとえば、本明細書に記載されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１０３】
代表的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、および、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（たとえば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハライド（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（たとえば、ベンジル臭化物およびフェネチル臭化物）などのような薬剤で四級化されてもよい。
【０１０４】
このような酸塩および塩基性塩は、全て、本発明の範囲内の医薬的に許容しうる塩であることが意図され、全ての酸および塩基性塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離の形態と等価であると考えられる。
【０１０５】
本発明の化合物の医薬的に許容しうるエステル類として、以下の群が挙げられる。（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のあるカルボン酸部分の非カルボニル部は、直鎖または分岐鎖状アルキル（たとえば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえば、メトキシメチル）、アラルキル（たとえば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえば、フェノキシメチル）、アリール（たとえば、場合によっては、たとえばハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されたフェニル）から選択されるカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、たとえば、アルキルまたはアラルキルスルホニル（たとえば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（たとえば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）モノ、ジまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、たとえば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０１０６】
式Ｉの化合物、ならびにその塩類、溶媒和物、エステル類およびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態（たとえば、アミドまたはイミノエーテル）として存在してもよい。そのような互変異性体形態は全て、本発明の一部としてここで想定されている。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体形態およびラセミ混合物を始めとするそれらの混合物は、全て、本発明の部分を形成するものである。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。たとえば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み入れている場合、シスおよびトランス型の両方、および混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶化により、それらの物理化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学活性な化合物（たとえば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応により、エナンチオマー混合物を、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することにより、分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の中には、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）も存在し、これらも本発明の部分と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１０９】
また、式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在することも可能で、そのような形態全てが本発明の範囲内に包含される。また、たとえば、化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も全て本発明に含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物（該化合物の塩類、溶媒和物、エステル類およびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩類、溶媒和物およびエステル類を含む）の全ての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）、たとえば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在するもの、エナンチオマー形態（不斉炭素がなくても存在することがある）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態は、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内と想定される（たとえば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み入れている場合、シスおよびトランス型の両方、および混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、たとえば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。）。
【０１１１】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば、他の異性体を実質的に含まないものもあり、またはたとえばラセミ体のように、他の全てのあるいは他の選択された立体異性体と混合されているものもある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨規格によって定義される、ＳまたはＲ立体配置を有しうる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同じように適用されるものである。
【０１１２】
また、本発明は、本発明の同位体的に標識化された化合物、すなわち、１個以上の原子が、通常自然界で発見される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を持つ原子によって置き換えられていること以外は、本明細書に列挙する化合物と同じである化合物も包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０１１３】
ある同位体的に標識化された式（Ｉ）の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識化された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、特に、製造の容易性および検出性のため好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より安定した代謝安定性（たとえば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の減少）によりある治療的な利点をもたらすことがあり、したがって、ある環境では好ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体的に標識化された化合物は、一般的に、本発明の以下にあるスキームおよび／または実施例に記載された手順に類似する手順に倣って、同位体的に標識化されていない試薬を、適正な、同位体的に標識化された試薬でおきかえることにより、製造することができる。
【０１１４】
式Ｉの化合物の多形相、ならびに式Ｉの化合物の塩類、溶媒和物、エステル類およびプロドラッグは、本発明内に含まれるものである。
【０１１５】
本発明による化合物は薬理学的な特性を有し、特に式Ｉの化合物は、複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤でありえる。
【０１１６】
また、用語「医薬組成物」は、任意の医薬的に不活性の賦形剤をともに含む、バルク組成物、あるいは１種以上（たとえば、２種）の医薬的に活性な薬剤、たとえば、本発明の化合物と本明細書に記載する追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤とから構成される個々の薬剤単位の両方を包含するものである。バルク組成物および個々の投薬単位は、一定量の前記「複数の医薬的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、ピルなどのような経口投薬単位がある。同様に、本明細書で記載した本発明の医薬組成物を投与することにより、患者を治療する方法も、前記バルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含するものである。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の手順を使用して製造することができる。出発物質および式Ｉの化合物を製造する調製方法は、一般的反応スキーム（方法Ａ、方法Ｂ、その他）、次いで具体的な手順として以下に示すが、当業者であれば、他の手順も適切である可能性があることを認識するであろう。以下のスキームおよび実施例では、以下の略語を使用する。
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ；第三級ブチルオキシカルボニル：ＢｏｃまたはＢＯＣ
高圧液体クロマトグラフィ：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィ質量分析法：ＬＣＭＳ
室温：ＲＴまたはｒｔ
日：ｄ；
時間：ｈ；
分：ｍｉｎ
保持時間：Ｒｔ
マイクロ波：μＷ
飽和：ｓａｔ．；無水：ａｎｈｙｄ．
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣｌ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
ベンジルオキシカルボニル：ＣＢＺ
［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）］：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン：ＤＢＵ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ；メタノール：ＭｅＯＨ；ジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ；酢酸：ＡｃＯＨ；アセトニトリル：ＭｅＣＮ；トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ；ジクロロメタン：ＤＣＭ；ジメトキシエタン：ＤＭＥ；ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）；ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ；リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡｔ
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ；ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ；Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ
微多孔性トルエンスルホン酸樹脂（ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂）
トリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリスアミン）
メチルイソシアネートポリスチレン（ＰＳ−ＮＣＯ）
飽和（ｓａｔ）；無水（ａｎｈｙｄ）；室温（ｒｔ）；時間（ｈ）；分（Ｍｉｎ）、保持時間（Ｒｔ）；分子量（ＭＷ）；ミリリットル（ｍＬ）；グラム（ｇ）；ミリグラム（ｍｇ）；当量（ｅｑ）；日（ｄ）；マイクロ波（μＷ）；マイクロリットル（μＬ）。
【０１１８】
全てのＮＭＲデータは、他に示唆がない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ分光器で集めた。Ｃ−１８カラムおよび水中の５％〜９５％ＭｅＣＮを移動相として使用するＬＣ−電子スプレー−質量分析法を、分子質量および保持時間を測定するために使用した。表は、化合物と、保持時間／観察したＭＷおよび／またはＮＭＲデータとを含む。
【０１１９】
方法Ａ〜ＤＦに示す反応スキームにおける内部整合性のために、各方法の生成物を、構造式Ａ４、Ｂ４、Ｃ３、その他として示し、ここで、ある変化しうる部分は、その方法で規定するが、たとえば、Ａ４は、Ｃ３と同じ構造を持つことは明らかであろう。すなわち、類似する化合物を製造するために、異なる方法を使用することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、当業者に公知の手順、以下の反応スキームおよび以下の製造例および実施例に示すような手順によって製造してもよい。表は、化合物と、質量分析法から観察されたｍ／ｅ値および／またはＮＭＲデータを含む。これらの化合物は、適正な試薬を使用する最後のカラムに挙げた方法に類似する合成方法で得ることができる。
【実施例】
【０１２１】
【化２５】
0005340177.tif 000218
方法Ａ、ステップ１：
３０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＡ１（Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、チオカルボニルジピリドン（１．２当量）を加えた。一晩攪拌した後、該溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（２×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ａ２（Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
【０１２２】
方法Ａ、ステップ２：
３，５−ジフルオロベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）溶液を、Ａ２（Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（０．１ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を一晩還流した。反応溶液を、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（２〜３当量）に加え、ＣＨ３ＣＮで希釈した。懸濁液を一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、Ａ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル，Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
【０１２３】
方法Ａ、ステップ３：
Ａ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル，Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（０．４４ｍＬ）およびｔ−ブチル過酸化水素（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を２日間攪拌した。該溶液を濃縮し、得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解し、スルホン酸樹脂で処理した。懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をＣＨ３ＯＨ（４×１０分）で洗浄し、その後ＣＨ３ＯＨ中、２ＮのＮＨ３で１時間処理した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗物質を得、これをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳで精製し、Ａ４（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
【０１２４】
【化２６】
0005340177.tif 000219
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０１２５】
【化２７】
0005340177.tif 000220
【０１２６】
【化２８】
0005340177.tif 000221
【０１２７】
【化２９】
0005340177.tif 000222
【０１２８】
【化３０】
0005340177.tif 000223
【０１２９】
【化３１】
0005340177.tif 000224
【０１３０】
【化３２】
0005340177.tif 000225
【０１３１】
【化３３】
0005340177.tif 000226
【０１３２】
【化３４】
0005340177.tif 000227
【０１３３】
【化３５】
0005340177.tif 000228
【０１３４】
【化３６】
0005340177.tif 000229
【０１３５】
【化３７】
0005340177.tif 000230
【０１３６】
【化３８】
0005340177.tif 000231
【０１３７】
【化３９】
0005340177.tif 000232
【０１３８】
【化４０】
0005340177.tif 000233
【０１３９】
【化４１】
0005340177.tif 000234
【０１４０】
【化４２】
0005340177.tif 000235
【０１４１】
【化４３】
0005340177.tif 000236
【０１４２】
【化４４】
0005340177.tif 000237
【０１４３】
【化４５】
0005340177.tif 000238
【０１４４】
【化４６】
0005340177.tif 000239
【０１４５】
【化４７】
0005340177.tif 000240
【０１４６】
【化４８】
0005340177.tif 000241
【０１４７】
【化４９】
0005340177.tif 000242
【０１４８】
【化５０】
0005340177.tif 000243
【０１４９】
【化５１】
0005340177.tif 000244
文献の手順を変更して使用した（Ｕｇｉ，Ｉ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６２，７４  ９−２２）。
【０１５０】
方法Ｂ、ステップ１：
Ｂ１（ＨＣｌ塩，Ｒ１＝３−クロロフェネチル）（１．１ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、カリウムチオシアネート（０．５６ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。懸濁液をろ過し、ろ液をＢ５（Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．７２ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアニド（０．７７ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を一晩攪拌し、その後溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、０．２８ｇのＢ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を得た。
【０１５１】
方法Ｂ、ステップ２：
４０％濃ＨＣｌのＣＨ３ＣＨ２ＯＨ溶液を、Ｂ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）に加え、該溶液をマイクロ波中、１６０℃で３０分加熱した。溶液を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣで精製し、Ｂ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を得た。
【０１５２】
方法Ｂ、ステップ３：
化合物Ｂ４（Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を、Ｂ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）から、方法Ａ、ステップ３に類似する手順に倣って製造した。
【０１５３】
【化５２】
0005340177.tif 000245
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０１５４】
【化５３】
0005340177.tif 000246
【０１５５】
【化５４】
0005340177.tif 000247
方法Ｃ、ステップ１：
Ｃ１（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＣ４（Ｒ１＝３−クロロフェニル）（３８μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。トリスアミン樹脂（２当量）およびポリスチレンイソシアネート樹脂（２当量）を加え、混合物を攪拌した。３時間後、懸濁液をろ過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ３ＯＨ（３×）で洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｃ２（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（６０ｍｇ，６８％）を得た。
【０１５６】
方法Ｃ、ステップ２：
化合物Ｃ３（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、Ｃ２（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から、方法Ａ、ステップ３に類似する手順にならって製造した。
【０１５７】
【化５５】
0005340177.tif 000248
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０１５８】
【化５６】
0005340177.tif 000249
【０１５９】
【化５７】
0005340177.tif 000250
【０１６０】
【化５８】
0005340177.tif 000251
【０１６１】
【化５９】
0005340177.tif 000252
方法Ｄ、ステップ１：
エタノール（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＤ１（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（２０ｇ）、シアン化カリウム（４０ｇ）および炭酸アンモニウム（１５ｇ）の混合物を、密閉フラスコ中、１３０℃で一晩加熱し、ろ過し、次いで水洗の後、２５ｇのＤ２（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
【０１６２】
方法Ｄ、ステップ２：
２ＮのＫＯＨ（３当量）の溶液を、Ｄ２（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（１当量）に加え、マイクロ波で１８５℃で３時間照射し、次いで濃ＨＣｌを該溶液にｐＨ＝２〜３となるまで加えた。固体をろ過し、水洗し、Ｄ３（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
【０１６３】
方法Ｄ、ステップ３：
トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｎ）（２当量）を、Ｄ３（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（１当量）の無水ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。１時間後、さらにヘキサン中の２当量のトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｎ）を加え、反応系を２０分攪拌し、その後濃縮した。残渣を０．２ＮのＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）に溶解し、エーテル（３×）で洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を、水相に溶液のｐＨが塩基性になるまで加えた。溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｄ４（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
【０１６４】
以下のアミノエステル類を、類似の方法を使用して製造した。
【０１６５】
【化６０】
0005340177.tif 000253
【０１６６】
【化６１】
0005340177.tif 000254
方法Ｅ、ステップ１：
塩化チオニル（０．４７，６．３８ｍｍｏｌ）をＥ１（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（２ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．９６ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、Ｎ２下、０℃で滴下した。５分後、ＺｎＣｌ２（０．８７ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で攪拌した。３時間後、追加量のＺｎＣｌ２（０．１８ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷／Ｈ２Ｏの懸濁液に注ぎいれた。混合物を、氷が解けるまで時々攪拌した。水溶液をエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３×）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）およびＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、化合物Ｅ２（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
【０１６７】
方法Ｅ、ステップ２：
リチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液（１．０Ｍ，１．６５ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＥ２（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（６００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．８５ｍＬ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、滴下した。１５分後、ヨウ化イソブチル（０．５２ｍＬ，４．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。反応系を−６５℃に加熱し、２時間攪拌し、一晩で室温に暖めた。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／エーテル／氷の混合物に注ぎ入れた。水層をエーテル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、化合物Ｅ３（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
【０１６８】
方法Ｅ、ステップ３：
リチウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中１Ｎ）（０．３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物Ｅ３（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）に加えた。反応混合物を室温で５０分間振盪した。さらに０．５５当量のリチウムメトキシドを加えた。２．５時間後、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（０．７５ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を、反応混合物に加え、１５分間振盪した。懸濁液をろ過した。得られた白色固体を、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（１×）および酢酸エチル（１×）で洗浄した。ろ液の水相を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（８×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｅ４（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０９ｍｇ，８７％）を得た。
【０１６９】
方法Ｅ、ステップ４：
Ｅ４（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）および炭素上２０％水酸化パラジウム（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０ｐｓｉで水素化した。２．５時間後、反応系をろ過し、触媒をＣＨ３ＯＨ（３×）で洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｅ５（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（７８ｍｇ，９６％）を得た。
【０１７０】
以下のアミノエステル類を、類似の方法を使用して製造した。
【０１７１】
【化６２】
0005340177.tif 000255
２０ｇのＤ５（Ｒ３＝ベンジル，ｎ＝１）および１．５当量のＨＣｌの５００ｍＬのメタノール溶液を、１ｇのＲｈ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）および２ｇのＰｔ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）を用い、６０ｐｓｉで２日間水素化した。固体をろ過し、過剰のメタノールで洗浄した。合わせた溶液を蒸発させ、２０ｇのＦ１（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル，ｎ＝１）をＨＣｌ塩として得た。
【０１７２】
以下のアミノエステル類は、類似の方法を使用して製造した例である。
【０１７３】
【化６３】
0005340177.tif 000256
方法Ｇ、ステップ１：
Ｇ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，方法Ｃ、ステップ１に類似する手順に倣って生成）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。２．５時間後、さらに、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×）で抽出した。３０％ＨＣｌの溶液を水相にそのｐＨが１〜２になるまで加えた。溶液をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｇ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（３５７ｍｇ，９３％）を得た。
【０１７４】
方法Ｇ、ステップ２：
ベンジルアミン（１．２当量）の溶液を、１：１のＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ中（１ｍＬ）のＧ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（１当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）およびポリスチレンＥＤＣ樹脂（９４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ，３当量）に加えた。反応混合物を室温で一晩振盪した。トリスアミン樹脂（８５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ／ｇ，６当量）およびイソシアネート樹脂（１００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ／ｇ，３当量）を加えた。６時間後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、Ｇ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１６＝Ｈ）を得た。
【０１７５】
方法Ｇ、ステップ３：
化合物Ｇ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１５＝Ｈ）を、Ｇ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１６＝Ｈ）から、方法Ａ、ステップ３に類似する手順に倣って製造した。
【０１７６】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０１７７】
【化６４】
0005340177.tif 000257
【０１７８】
【化６５】
0005340177.tif 000258
【０１７９】
【化６６】
0005340177.tif 000259
【０１８０】
【化６７】
0005340177.tif 000260
【０１８１】
【化６８】
0005340177.tif 000261
方法Ｈ、ステップ１：
Ｈ１（Ｒ３＝ＣＨ３）（５ｇ，３９ｍｍｏｌ）の０．５ＭのＮａＨＣＯ３：ＣＨ３ＣＨ２ＯＨの１：１混合物溶液に、Ｒ１−ＮＣＳ（Ｒ１＝３−クロロベンジル）（１１．５ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応系を冷却し、水で希釈した。水相を酢酸エチル（５×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水洗（２×）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し、溶剤を除去し、少量の溶液を得た。ヘキサンを加え、得られた懸濁液をろ過し、６．８ｇの固体Ｈ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））（６１％）を得た。
【０１８２】
方法Ｈ、ステップ２：
化合物Ｈ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））を、Ｈ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））から、方法Ａ、ステップ３に類似する手順に倣い合成した。
【０１８３】
方法Ｈ、ステップ３：
粗Ｈ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））（１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ：ＴＨＦの１：３混合物溶液に、Ｈ２Ｏ中の０．５ＭのＮａＨＣＯ３（２８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２．５時間攪拌し、次いで−１０℃で一晩保存した。反応系をブラインで希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、１．５ｇのＨ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）を得た。
【０１８４】
方法Ｈ、ステップ４：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２８μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、Ｈ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１７６μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃で滴下した。反応混合物を１．５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を−２０℃で加え、氷浴をはずした。反応系を０℃になるまで攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、３１０ｍｇのＨ５（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）を得た。
【０１８５】
方法Ｈ、ステップ５：
粗Ｈ５（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（０．１１ｍｍｏｌ）および７Ｎのアンモニアのメタノール溶液（Ｒ２１−Ｈ＝ＮＨ２−Ｈ）（１０当量）を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した。粗物質を、０．１％ギ酸を含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製し、Ｈ６（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ２１＝ＮＨ２）を得た。
【０１８６】
方法Ｈ、ステップ６：
５０％トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、Ｈ６（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ２１＝ＮＨ２）に加えた。４０分後、溶剤を蒸発させ、残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳで精製し、Ｈ７（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ２１＝ＮＨ２）を得た。
【０１８７】
【化６９】
0005340177.tif 000262
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０１８８】
【化７０】
0005340177.tif 000263
【０１８９】
【化７１】
0005340177.tif 000264
【０１９０】
【化７２】
0005340177.tif 000265
方法Ｉ、ステップ１：
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（５当量）を、Ｉ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）のギ酸塩のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、該懸濁液を攪拌した。１５分後、混合物をろ過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。ろ液を濃縮し、遊離塩基Ｉ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）を得た。
【０１９１】
Ｒ１５ＣＯＯＨ（Ｒ１５＝フェネチル）（１．３当量）の溶液を、１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中のＥＤＣ樹脂（４１ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ，３当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）およびＩ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）（０．０２１ｍｍｏｌ）の遊離塩基の混合物に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（４５ｍｇ，３当量）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ，６当量）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を６時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、Ｉ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１６＝ＨおよびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
【０１９２】
方法Ｉ、ステップ２：
Ｉ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１６＝ＨおよびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を、Ｉ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ１６＝ＨおよびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から、方法Ｈ、ステップ６に類似する方法を使用して製造した。
【０１９３】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０１９４】
【化７３】
0005340177.tif 000266
【０１９５】
【化７４】
0005340177.tif 000267
【０１９６】
【化７５】
0005340177.tif 000268
方法Ｊ、ステップ１：
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（５当量）を、Ｊ１（ＴＦＡ塩，Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、懸濁液を攪拌した。１５分後、混合物をろ過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。ろ液を濃縮し、遊離塩基を得た。Ｒ１５ＮＣＯ（Ｒ１５＝ブチル）（２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中のＪ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（０．０２１ｍｍｏｌ）の遊離塩基に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（４５ｍｇ，３当量）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ，６当量）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を６時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、Ｊ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を得た。
【０１９７】
方法Ｊ、ステップ２：
化合物Ｊ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、Ｊ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から、方法Ｈ、ステップ２に記載の手順に倣って製造した。
【０１９８】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０１９９】
【化７６】
0005340177.tif 000269
【０２００】
【化７７】
0005340177.tif 000270
方法Ｋ、ステップ１：
Ｒ１５ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ１５＝プロピル）（１．５当量）の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂（１８ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ／ｇ，３当量）および方法Ｈを使用して製造したＫ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）の遊離塩基（０．０２１ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中の懸濁液に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（４５ｍｇ，３当量）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ，６当量）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を６時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、Ｋ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を得た。
【０２０１】
方法Ｋ、ステップ２：
化合物Ｋ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、Ｋ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４），Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から、方法Ｈ、ステップ６に記載する手順に倣って製造した。
【０２０２】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０２０３】
【化７８】
0005340177.tif 000271
【０２０４】
【化７９】
0005340177.tif 000272
（該スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６−は、Ｒ２１で置換されたＲ１、またはアルキル−Ｒ２２で置換されたＲ１と等価であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１５はＨであり、Ｚは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
方法Ｌ、ステップ１：
Ｌ１（Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１当量）およびＺ＝−パラ−メチレン−ベンジル）（１．０５当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で攪拌した。反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製した。該物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％トリフルオロ酢酸で３０分間処理した。該溶液を濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、エーテル（２×）で洗浄した。Ｈ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を、水相に溶液が塩基性になるまで加えた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、Ｌ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
【０２０５】
方法Ｌ、ステップ２：
化合物Ｌ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、Ｌ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、方法Ｉ、ステップ１に記載する手順に倣って製造した。
【０２０６】
方法Ｌ、ステップ３：
化合物Ｌ４（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から、方法Ａ、ステップ３に記載する手順に倣って製造した。
【０２０７】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０２０８】
【化８０】
0005340177.tif 000273
【０２０９】
【化８１】
0005340177.tif 000274
【０２１０】
【化８２】
0005340177.tif 000275
【０２１１】
【化８３】
0005340177.tif 000276
【０２１２】
【化８４】
0005340177.tif 000277
【０２１３】
【化８５】
0005340177.tif 000278
（該スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５−は、Ｒ２１で置換されたＲ１またはアルキル−Ｒ２２で置換されたＲ１と等価であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５であり、Ｒ１６はＨであり、Ｚは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである）
方法Ｍ、ステップ１：
化合物Ｍ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）を、Ｍ１（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、方法Ｊ、ステップ１に記載する手順に倣って製造した。
【０２１４】
方法Ｍ、ステップ２：
化合物Ｍ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）を、Ｍ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）から、方法Ａ、ステップ３に記載する手順に倣って製造した。
【０２１５】
【化８６】
0005340177.tif 000279
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０２１６】
【化８７】
0005340177.tif 000280
【０２１７】
【化８８】
0005340177.tif 000281
【０２１８】
【化８９】
0005340177.tif 000282
【０２１９】
【化９０】
0005340177.tif 000283
【０２２０】
【化９１】
0005340177.tif 000284
【０２２１】
【化９２】
0005340177.tif 000285
【０２２２】
【化９３】
0005340177.tif 000286
【０２２３】
【化９４】
0005340177.tif 000287
【０２２４】
【化９５】
0005340177.tif 000288
【０２２５】
【化９６】
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【０２２６】
【化９７】
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【０２２７】
【化９８】
0005340177.tif 000291
【０２２８】
【化９９】
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【０２２９】
【化１００】
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【０２３０】
【化１０１】
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【０２３１】
【化１０２】
0005340177.tif 000295
【０２３２】
【化１０３】
0005340177.tif 000296
【０２３３】
【化１０４】
0005340177.tif 000297
【０２３４】
【化１０５】
0005340177.tif 000298
【０２３５】
【化１０６】
0005340177.tif 000299
【０２３６】
【化１０７】
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【０２３７】
【化１０８】
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【０２３８】
【化１０９】
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【０２３９】
【化１１０】
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【０２４０】
【化１１１】
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【０２４１】
【化１１２】
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【０２４２】
【化１１３】
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【０２４３】
【化１１４】
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【０２４４】
【化１１５】
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【０２４５】
【化１１６】
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【０２４６】
【化１１７】
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【０２４７】
【化１１８】
0005340177.tif 000311
（該スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６−は、Ｒ２１で置換されたＲ１またはアルキル−Ｒ２２で置換されたＲ１と等価であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５であり、Ｒ１６はＨであり、Ｚは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
方法Ｎ、ステップ１：
化合物Ｎ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を、Ｎ１（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、方法Ｋ、ステップ１に記載する方法に倣って製造した。
【０２４８】
方法Ｎ、ステップ２：
化合物Ｎ３（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を、Ｎ２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）から、方法Ａ、ステップ３に記載する手順に倣って製造した。
【０２４９】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０２５０】
【化１１９】
0005340177.tif 000312
【０２５１】
【化１２０】
0005340177.tif 000313
【０２５２】
【化１２１】
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方法Ｏ、ステップ１：
インドール−６−メタノール（４００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８１６ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７４０ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で一晩攪拌し、その後、溶剤を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、生成物Ｏ２を得た。
【０２５３】
方法Ｏ、ステップ２：
Ｏ２（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（１．２当量）を加えた。該溶液を−７８℃で５分間攪拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えた。溶液を室温に温め、一晩攪拌した。反応系をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗物質を酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製し、３６０ｍｇのＯ３を得た。
【０２５４】
方法Ｏ、ステップ３：
ブチルリチウム（１．２当量）の溶液を、Ｏ３（３４０ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで、二酸化硫黄を該溶液に１５分間バブリングした。ヘキサン（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を蒸発させ、Ｏ４を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２５５】
方法Ｏ、ステップ４：
０℃に冷却したＯ４（０．８２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、該溶液をセライトプラグでろ過した。ろ液を濃縮し、Ｏ５を得た。
【０２５６】
方法Ｏ、ステップ５：
Ｏ５の無水ピリジン溶液（３ｍＬ）に、ブチルアミン（１００μＬ）を加えた。反応系を室温で４日間攪拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（３×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｏ６を得た。
【０２５７】
方法Ｏ、ステップ６：
Ｏ６（７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを加えた。反応系を室温で攪拌し、その後反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、５０ｍｇのＯ７（９５％）を得た。
【０２５８】
方法Ｏ、ステップ７：
Ｏ７（５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、反応系を５分間攪拌し、次いで蒸発させ、Ｏ８を得た。
【０２５９】
方法Ｏ、ステップ８：
Ｏ８のＣＨ３ＯＨ溶液（５ｍＬ）にアジ化ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌し、溶剤を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、精製した後、Ｏ９を得た。
【０２６０】
方法Ｏ、ステップ９：
Ｏ９（７０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ懸濁液に、１当量のＨＣｌ（水溶液）および炭素上のパラジウムを加えた。反応混合物を、１気圧で２０分間水素化し、９０ｍｇの粗生成物Ｏ１０を得た。
【０２６１】
方法Ｏ、ステップ１０：
水酸化リチウム（３０ｍｇ）のＨ２Ｏ溶液を、Ｏ１０（４０ｍｇ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、追加のＬｉＯＨ（４０ｍｇ）を加え、該溶液をさらに２時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、Ｏ１１を得た。
【０２６２】
【化１２２】
0005340177.tif 000315
方法Ｐ、ステップ１：
１００ｇのＰ１（Ｒ２３＝ｎ−Ｐｒ）の３００ｍＬのＴＨＦ溶液を、０℃で、３８ｇのＬＡＨの２Ｌの無水ＴＨＦ懸濁液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後３０ｍｌのＨ２Ｏ、９０ｍｌの１５％ＮａＯＨを０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後Ｎａ２ＳＯ４（無水物）を加え、混合物をろ過し、該溶液を蒸発させ、生成物を得、これを一晩真空乾燥した。この生成物を、６００ｍｌのＤＣＭに溶解し、該溶液を塩化オキサリル（３７．３ｍｌ）およびＤＭＳＯ（６０．８ｍｌ）の１．４ＬのＤＣＭ溶液に−７８℃で４０分かけて加え、その後ジイソプロピルエチルアミン（２９９ｍｌ）を−７８℃で加えた。反応系を−１０℃とした。反応系を−１０℃で１ＬのＨ２Ｏを用いてクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶剤を除去した後、Ｐ２（Ｒ２３＝Ｐｒ，１０６ｇ）を得た。粗物質を、精製することなく次のステップに使用した。
【０２６３】
方法Ｐ、ステップ２：
Ｐ２（Ｒ２３＝Ｐｒ，１０６ｇ）の１．５ＬのＤＣＭ溶液に、ｐ−Ｂｏｃ−アミノメチルベンジルアミン（１．１当量）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．１当量）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系をＨ２Ｏでクエンチし、内容物をＤＣＭで抽出した。溶剤を除去した後、残渣を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフに供し、４２．５ｇのＰ３（Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
【０２６４】
方法Ｐ、ステップ３：
Ｐ３（Ｒ２３＝Ｐｒ，１１０ｍｇ）の１０ｍｌのＭｅＯＨ溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５％，１１ｍｇ）を使用し、水素１気圧で水素化し、溶剤および触媒を除去した後、生成物Ｐ４（Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
【０２６５】
方法Ｐ、ステップ４：
Ｐ４（Ｒ２３＝Ｐｒ）の１０ｍｌのＤＣＭ溶液に、０℃で、トリホスゲン（１．２当量）およびトリエチルアミン（２．４当量）を加え、該溶液を０℃で２時間攪拌し、その後反応系をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出した。溶剤を除去した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフに供し、白色固体を得、これをジオキサン中の２ＮのＨＣｌで２時間処理した。溶剤を除去した後、化合物Ｐ５（Ｒ２３＝Ｐｒ）を白色固体として得た（８０ｍｇ）。
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０２６６】
【化１２３】
0005340177.tif 000316
方法Ｑ、ステップ１
室温で、Ｑ１（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（１．００ｇ）およびＱ８（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１）（１．２４ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で４２時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、琥珀色の油状物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（２００ｍＬ）のカラムで精製し、Ｑ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を無色油状物（１．５９ｇ）として得た。
【０２６７】
方法Ｑ、ステップ２
化合物Ｑ３（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を、Ｑ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）から、方法Ａ、ステップ３に類似する方法を使用して製造した。
【０２６８】
方法Ｑ、ステップ３
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の化合物Ｑ３（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（１．３７ｇ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６８ｇ，１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ，１．１当量）で処理した。得られた溶液を室温で２０時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。乾燥したジクロロメタン溶液を真空濃縮し、無色のフィルム状物（１．３２ｇ）を得、これを、シリカゲル（１２５ｍＬ）のカラムで精製し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、化合物Ｑ４（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を白色泡状物（０．７４ｇ）として得た。
【０２６９】
方法Ｑ、ステップ４
化合物Ｑ４（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．５４０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ）を用い、１気圧で２時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、Ｑ５（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を無色油状物（０．３５ｇ）として得た。
【０２７０】
方法Ｑ、ステップ５
アセトニトリル（０．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）に溶解した化合物Ｑ５（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１２ｇ）およびＨＯＢｔ（０．００５ｇ）を、マイクロタイター・プレート・ウェル中で、ＥＤＣ樹脂（０．０８０ｇ，３当量，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて処理し、次いでＲ１５−ＣＯＯＨ（４０ｕＬ，１．２５当量）の１Ｍのジクロロエタン溶液を加えた。ウェルをキャップした後、１８時間振盪し、混合物をろ過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ，６当量，４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６７ｇ，３当量，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で１８時間処理し、その後該溶液をろ過し、溶剤を真空除去し、Ｑ６（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ，Ｒ１５＝Ｍｅ）を得た。
【０２７１】
方法Ｑ、ステップ６
Ｑ６（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ，Ｒ１６＝Ｍｅ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、該溶液を２時間振盪し、その後濃縮した。ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）を加え、次いで真空濃縮し、残渣を得、これを分取ＬＣＭＳユニットで精製し、Ｑ７（＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ，Ｒ１５＝Ｍｅ）を得た。
【０２７２】
【化１２４】
0005340177.tif 000317
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０２７３】
【化１２５】
0005340177.tif 000318
【０２７４】
【化１２６】
0005340177.tif 000319
【０２７５】
【化１２７】
0005340177.tif 000320
【０２７６】
【化１２８】
0005340177.tif 000321
【０２７７】
【化１２９】
0005340177.tif 000322
【０２７８】
【化１３０】
0005340177.tif 000323
【０２７９】
【化１３１】
0005340177.tif 000324
【０２８０】
【化１３２】
0005340177.tif 000325
【０２８１】
【化１３３】
0005340177.tif 000326
【０２８２】
【化１３４】
0005340177.tif 000327
【０２８３】
【化１３５】
0005340177.tif 000328
【０２８４】
【化１３６】
0005340177.tif 000329
【０２８５】
【化１３７】
0005340177.tif 000330
【０２８６】
【化１３８】
0005340177.tif 000331
【０２８７】
【化１３９】
0005340177.tif 000332
【０２８８】
【化１４０】
0005340177.tif 000333
【０２８９】
【化１４１】
0005340177.tif 000334
【０２９０】
【化１４２】
0005340177.tif 000335
【０２９１】
【化１４３】
0005340177.tif 000336
【０２９２】
【化１４４】
0005340177.tif 000337
【０２９３】
【化１４５】
0005340177.tif 000338
【０２９４】
【化１４６】
0005340177.tif 000339
【０２９５】
【化１４７】
0005340177.tif 000340
【０２９６】
【化１４８】
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【０２９７】
【化１４９】
0005340177.tif 000342
【０２９８】
【化１５０】
0005340177.tif 000343
【０２９９】
【化１５１】
0005340177.tif 000344
【０３００】
【化１５２】
0005340177.tif 000345
【０３０１】
【化１５３】
0005340177.tif 000346
【０３０２】
【化１５４】
0005340177.tif 000347
【０３０３】
【化１５５】
0005340177.tif 000348
【０３０４】
【化１５６】
0005340177.tif 000349
方法Ｒ、ステップ１
Ｒ１（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１０ｇ）のアセトニトリル（０．８５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．１５ｍＬ）溶液を、マイクロタイター・プレート・ウェルに充填し、次いで０．１２ｍｌの０．５Ｍフェニルイソシアネートのジクロロエタン溶液を加えた。ウェルを密封し、プレートを２０時間振盪し、その後混合物をろ過し、固体をアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ，６当量，４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６７ｇ，３当量，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、混合物を１８時間振盪した。混合物をろ過し、溶液を蒸発させ、Ｒ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
【０３０５】
方法Ｒ、ステップ２
方法Ｑ、ステップ６に類似する手順を使用して、Ｒ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）をＲ３（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）に変換した。
【０３０６】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３０７】
【化１５７】
0005340177.tif 000350
【０３０８】
【化１５８】
0005340177.tif 000351
【０３０９】
【化１５９】
0005340177.tif 000352
【０３１０】
【化１６０】
0005340177.tif 000353
【０３１１】
【化１６１】
0005340177.tif 000354
【０３１２】
【化１６２】
0005340177.tif 000355
【０３１３】
【化１６３】
0005340177.tif 000356
【０３１４】
【化１６４】
0005340177.tif 000357
【０３１５】
【化１６５】
0005340177.tif 000358
【０３１６】
【化１６６】
0005340177.tif 000359
方法Ｓ、ステップ１
Ｓ１（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１０ｇ）のアセトニトリル（０．８５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．１５ｍＬ）溶液を、マイクロタイタープレートに充填し、次いでＤＩＰＥＡ−ＭＰ樹脂（０．０３０ｇ，４当量）およびジオキサン中のフェニルスルホニルクロリド（１Ｍ，４５μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。ウェルをキャップし、１８時間振盪し、その後ろ過し、残渣をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂（０．０４０ｇ，６当量，４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６０ｇ，３当量，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、１８時間振盪し、その後混合物をろ過し、溶剤を除去し、Ｓ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
【０３１７】
方法Ｓ、ステップ２
方法Ｑ、ステップ６に類似する手順を使用して、Ｓ２をＳ３（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）に変換した。
【０３１８】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３１９】
【化１６７】
0005340177.tif 000360
【０３２０】
【化１６８】
0005340177.tif 000361
【０３２１】
【化１６９】
0005340177.tif 000362
【０３２２】
【化１７０】
0005340177.tif 000363
【０３２３】
【化１７１】
0005340177.tif 000364
【０３２４】
【化１７２】
0005340177.tif 000365
【０３２５】
【化１７３】
0005340177.tif 000366
【０３２６】
【化１７４】
0005340177.tif 000367
【０３２７】
【化１７５】
0005340177.tif 000368
【０３２８】
【化１７６】
0005340177.tif 000369
方法Ｔ、ステップ１
１ｍｌのＴ１（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）のＤＣＭ溶液（０．０１０ｇ）およびＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６（５当量，Ｒ１５＝Ｈ，Ｒ１６＝Ｐｈ）を含むマイクロタイタープレートウェルに、ジクロロエタン中のナトリウムシアノボロハイドライド（１４．３ｍｇ／ｍＬ，２当量）を加えた。ウェルをキャップし、２０時間振盪し、その後ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（１００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ／ｇ）をウェルに加え、次いで２時間後にＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（５０ｍｇ）を加えた。混合物をさらに１時間振盪した後、混合物をろ過し、樹脂を、ジクロロエタン（１ｍｌ）（３×）、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）（２×）で洗浄した。樹脂をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで３０分間処理（２×）し、次いで、ろ過し、溶剤を蒸発させ、Ｔ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）を得た。
【０３２９】
方法Ｔ、ステップ２
方法Ｑ、ステップ６に類似する手順を使用して、Ｔ２（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）をＴ３（ｎ＝１，ｐ＝２，ｍ＝１，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）に変換した。
【０３３０】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３３１】
【化１７７】
0005340177.tif 000370
【０３３２】
【化１７８】
0005340177.tif 000371
あるいは、類似の合成方法を使用して、化合物の他のタイプを生成することができる。すなわち、
【０３３３】
【化１７９】
0005340177.tif 000372
マイクロ波用バイアルに、トルエン（４ｍＬ）中のＵ１（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ｉ−Ｂｕ，Ｒ４＝Ｍｅ）（０．０２５ｇ）、炭酸カリウム（０．０３５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２０ｇ）を充填し、水（０．０２ｍＬ）およびＲ２１Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ２１＝ｍ−メトキシフェニル）（３当量）を充填した。該バイアルを、マイクロ波中に１５０℃で１０分間置いた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２．５ＮのＮａＯＨで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）したジクロロメタン溶液を真空濃縮し、茶色の残渣を得、これを、ＲＰ分取ＬＣＭＳ系で精製し、生成物Ｕ２（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ｉＢｕ：Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ２１＝ｍ−メトキシフェニル）を得た。
【０３３４】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３３５】
【化１８０】
0005340177.tif 000373
【０３３６】
【化１８１】
0005340177.tif 000374
【０３３７】
【化１８２】
0005340177.tif 000375
【０３３８】
【化１８３】
0005340177.tif 000376
【０３３９】
【化１８４】
0005340177.tif 000377
【０３４０】
【化１８５】
0005340177.tif 000378
【０３４１】
【化１８６】
0005340177.tif 000379
【０３４２】
【化１８７】
0005340177.tif 000380
【０３４３】
【化１８８】
0005340177.tif 000381
【０３４４】
【化１８９】
0005340177.tif 000382
方法Ｖ、ステップ１
化合物Ｖ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）（１４．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１４．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．７６ｍｍｏｌ）を３６ｍｌのＤＣＭと混合した。この混合物を、室温で１５分間攪拌し、その後３−クロロベンジルアミンを加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した後、炭酸ナトリウム（３×）、水、１ＮのＨＣｌ（４×）および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製し、アミド生成物Ｖ２（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
【０３４５】
方法Ｖ、ステップ２
化合物Ｖ２（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）（８．３３ｍｍｏｌ）を、３５ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、０〜５℃に冷却した。１０ｍｌのＤＣＭ中のチオホスゲン（９．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下し、次いでＤＩＥＡ（１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中で０．５時間攪拌し、その後反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムで精製し、チオヒダントインＶ３（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
【０３４６】
方法Ｖ、ステップ３
チオヒダントインＶ３（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、ＭｅＯＨ中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドおよび水酸化アンモニウムを用い、室温で４８時間処理し、化合物Ｖ４（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
【０３４７】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３４８】
【化１９０】
0005340177.tif 000383
【０３４９】
【化１９１】
0005340177.tif 000384
方法Ａ（ｎ＝１，Ｒ２＝ｍ−Ｃｌ−Ｂｎ，Ｒ３＝Ｍｅ）を使用して得た化合物Ｗ１を、ＭｅＯＨ中の２当量のＬｉＯＨを使用して、Ｗ２（ｎ＝１，Ｒ２＝ｍ−Ｃｌ−Ｂｎ，Ｒ３＝Ｍｅ）に加水分解した。
【０３５０】
以下の化合物を類似の方法で合成した。
【０３５１】
【化１９２】
0005340177.tif 000385
【０３５２】
【化１９３】
0005340177.tif 000386
（該スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−は、Ｒ２１で置換されたＲ１またはアルキル−Ｒ２２で置換されたＲ１と等価であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５はＨであり、Ｚは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである）
方法Ｘ、ステップ１
ＤＣＭ中の方法Ｌ（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（１０ｍｇ）を使用して得たアミンＸ１および飽和ＮａＨＣＯ３（１：１体積）の混合物に、トリホスゲン（０．３３当量）を室温で加えた。該溶液を激しく４０分間攪拌し、その後有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶液を蒸発させ、化合物Ｘ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
【０３５３】
方法Ｘ、ステップ２
化合物Ｘ３（Ｒ１５＝Ｈ；Ｒ１６＝シクロプロピルメチル；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を、Ｘ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、方法Ｍ、ステップ１に類似する方法を使用して製造した。
【０３５４】
方法Ｘ、ステップ３
化合物Ｘ４（Ｒ１６＝Ｈ；Ｒ１７＝シクロプロピルメチル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を、Ｘ３（Ｒ１６＝Ｈ；Ｒ１７＝シクロプロピルメチル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、方法Ａ、ステップ３に類似する方法を使用して製造した。
【０３５５】
【化１９４】
0005340177.tif 000387
以下の化合物を類似を方法を使用して製造した。
【０３５６】
【化１９５】
0005340177.tif 000388
【０３５７】
【化１９６】
0005340177.tif 000389
【０３５８】
【化１９７】
0005340177.tif 000390
【０３５９】
【化１９８】
0005340177.tif 000391
【０３６０】
【化１９９】
0005340177.tif 000392
【０３６１】
【化２００】
0005340177.tif 000393
（該スキームにおいて、
【０３６２】
【化２０１】
0005340177.tif 000394
は、Ｒ２１で置換されたＲ１またはアルキル−Ｒ２２で置換されたＲ１に等価であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５およびＲ１６は、先に規定したように環を形成し、Ｚは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
方法Ｙ、ステップ１
方法Ｌ（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（０．１６３９ｍｍｏｌ）で得た化合物Ｙ１、Ｙ２（Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）（０．１９６７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（０．４９１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２４５９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、ＴＨＦ、ＭｅＣＮおよびＤＭＦ（１：１：０．３）の３．５ｍｌの混合物中、室温で一晩振盪し、その後、６当量のＰＳ−トリスアミン樹脂、３当量のＰＳ−イソシアネート樹脂を加えた。６時間後、反応混合物をろ過し、樹脂を、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中の４０％ＴＦＡで４０分間処理し、その後溶剤を蒸発させ、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ系で精製し、生成物Ｙ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３ ＝Ｐｒ）を得た。
【０３６３】
方法Ｙ、ステップ２
０．５ｍｌのＤＣＭ中のＹ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）（０．０３０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９ｍｍｏｌ）の反応溶液を、室温で週末の間振盪した。次いで、粗生成物を逆相カラムで精製し、チオヒダントイン生成物を得、これをＹ４（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−，Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）に変換した。
【０３６４】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３６５】
【化２０２】
0005340177.tif 000395
（該スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−は、Ｒ２１で置換されたＲ１またはアルキル−Ｒ２２で置換されたＲ１と等価であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５はＨであり、Ｚは、場合によっては置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
方法Ｚ、ステップ１
Ｐｈｏｘｉｍｅ（商標）樹脂（１．２３ｍｍｏｌ／ｇ）のＤＣＭ溶液に、方法Ｌ（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（２当量）から得られたアミンＺ１を加えた。混合物を一晩振盪し、その後樹脂をろ過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（３回）、次いでＤＣＭ（×２）で洗浄し、真空乾燥し、樹脂Ｚ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
【０３６６】
方法Ｚ、ステップ２
ＤＣＭで膨潤させた樹脂Ｚ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）にトルエン中で、Ｎ−メチルベンジルアミン（４当量）を加えた。混合物を８０〜９０℃で一晩加熱し、その後ＭＰ−ＴＳＯＨ樹脂（１．３ｍｍｏｌ／ｇ，１２当量）を加えた。混合物を１．５時間振盪し、該溶液をろ過し、樹脂をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空濃縮し、Ｚ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）を得た。
【０３６７】
方法Ｚ、ステップ３
化合物Ｚ４（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）を、Ｚ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）から、方法Ａ、ステップ３に類似する方法を使用して生成した。
【０３６８】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０３６９】
【化２０３】
0005340177.tif 000396
【０３７０】
【化２０４】
0005340177.tif 000397
【０３７１】
【化２０５】
0005340177.tif 000398
【０３７２】
【化２０６】
0005340177.tif 000399
【０３７３】
【化２０７】
0005340177.tif 000400
８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（ＡＡ２）（１８ｍｇ）を、方法Ｑで得たＡＡ１およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｕＬ）と、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中で反応させた。得られた混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を分取シリカゲルプレート上に置き、ヘキサン：酢酸エチル３：１で溶出し、目的生成物を得、これを４０％ＴＦＡで処理した。溶剤の蒸発、次いで精製し、化合物ＡＡ３を得た。
【０３７４】
以下の化合物を類似の方法で製造した。
【０３７５】
【化２０８】
0005340177.tif 000401
方法ＡＢ、ステップ１：
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ，１当量）およびＡＢ１（Ｒ６＝Ｐｈ，Ｒ７＝ｎ−Ｂｕ）（３ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。混合物を７０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、激しく攪拌しながら、３０ｍＬのブラインに注ぎ入れた。得られた懸濁液を、セライトのパッドでろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（５：１）で溶出するシリカのクロマトグラフに供し、１．９ｇ（８５％）の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０３７６】
【化２０９】
0005340177.tif 000402
ＨＰＬＣｔＲ＝７．２４，７．５８分（Ｅ／Ｚ＝５．５：１）
酢酸メチル（０．６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ，３．４ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，２当量）をシリンジを介して−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、ＣｌＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１．８ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ，２．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。さらに３０分間攪拌した後、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．９ｇ，３．４ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、シリンジを介して滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ＴＬＣが、出発物質が残っていないことを示した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０当量）を加え、懸濁液を室温に温めた。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１０分攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、１．１ｇの茶色の油状物を得た。溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィにより、０．８ｇ（７６％）のメチル３−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３−フェニルヘプタノエートを黄色の油状物として得た。
【０３７７】
【化２１０】
0005340177.tif 000403
ＨＰＬＣｔＲ＝７．５０，７．６分（Ｅ／Ｚ＝１．５：１）
メチル３−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３−フェニルヘプタノエート（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、１６ｍＬの４ＮのＨＣＬ／ジオキサンを加えた。３０分間攪拌した後、揮発物を真空除去した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に再び溶解し、５分間攪拌し、再び蒸発させ、０．３０ｇ（９７％）のＡＢ２（Ｒ６＝Ｐｈ，Ｒ７＝ｎ−Ｂｕ）を黄色固体として得た。
【０３７８】
【化２１１】
0005340177.tif 000404
ＨＰＬＣｔＲ＝４．７２分。
【０３７９】
方法ＡＢ、ステップ２：
化合物ＡＢ２（Ｒ６＝Ｐｈ，Ｒ７＝ｎ−ブチル）を、ＣＨ２Ｃｌ２中で、ＮａＨＣＯ３水溶液の存在下、チオホスゲンを用い０℃で処理し、イソチオシアネートＡＢ３（Ｒ６＝Ｐｈ，Ｒ７＝ｎ−ブチル）を生成し、これを、方法Ａ、ステップ２および方法Ａ、ステップ３に類似する方法を使用して最終生成物に変換し、生成物ＡＢ５（Ｒ６＝Ｐｈ，Ｒ７＝ｎ−ブチル，Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
【０３８０】
【化２１２】
0005340177.tif 000405
ＨＰＬＣｔＲ＝５．０９分。
【０３８１】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０３８２】
【化２１３】
0005340177.tif 000406
【０３８３】
【化２１４】
0005340177.tif 000407
【０３８４】
【化２１５】
0005340177.tif 000408
合成は、Ｈｕｌｌ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，６０２８−６０３３による手順を変更した。つまり、ＡＣ２（Ｒ１＝ベンジル）（０．７２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のＡＣ１（Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）（１．４ｍＬ）溶液に、シアナミド（０．３１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を加えた。反応系を還流温度（約４０℃）で攪拌しながら０．５時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、さらに１６時間攪拌した。揮発物を真空除去し、残渣をエーテルとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、揮発物を真空除去した。残渣を、５−１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィ、ついで逆相分取ＨＰＬＣで精製し、０．１５ｇ（８．０％）のＡＣ３（Ｒ１＝ベンジル，Ｒ４＝ＭｅおよびＲ３＝Ｍｅ）を白色固体として得た。
【０３８５】
【化２１６】
0005340177.tif 000409
【０３８６】
【化２１７】
0005340177.tif 000410
方法ＡＤ、ステップ１：
ＡＤ２（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｔブチル）を、ＡＤ１から、方法ＡＢ、ステップ２に類似する方法を使用して製造した。
【０３８７】
方法ＡＤ、ステップ２：
合成は、Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ａ．Ｑ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９，１１２，１９４８−１９５５による手順を変更した。つまり、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中のＡＤ２（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）（０．５６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および沸騰石の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００ワットの光源で１時間照射した。反応系を冷却し、固体をろ取し、揮発物を真空除去した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにより、０．５７ｇ（７３％）の１−（１−ブロモ−１−イソチオシアナト−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼンを、ベージュ色の粉末として得た。
【０３８８】
【化２１８】
0005340177.tif 000411
１−（１−ブロモ−１−イソチオシアナト−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン（０．１３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドロキシルアミンの塩酸塩（０．０４７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、ろ過し、揮発物を真空除去した。残渣を、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィで精製し、０．０５０ｇ（４２％）のＡＤ３（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）をガラス様の固体として得た。
【０３８９】
【化２１９】
0005340177.tif 000412
方法ＡＤ、ステップ３：
ＡＤ３（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）（０．０６５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、アンモニア水溶液（２ｍＬ）、次いでｔ−ブチルヒドロパーオキシドの７０％水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応系を２５℃に温め、１６時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、２．０ｍｇ（２．２％）のＡＤ４（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）を無色油状物として得た。
【０３９０】
【化２２０】
0005340177.tif 000413
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０３９１】
【化２２１】
0005340177.tif 000414
【０３９２】
【化２２２】
0005340177.tif 000415
方法ＡＥ、ステップ１：
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．３ｇ，３５．１９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．４ｇ，３５．１９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（８．２ｇ，３１．９９ｍｍｏｌ）の２２０ｍｌのＤＣＭ懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を１２００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で３回およびブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１２ｇのＡＥ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３９３】
方法ＡＥ、ステップ２：
ＡＥ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル；１２グラム粗生成物）を、方法Ａ、ステップ３に類似する条件を使用して、イミノヒダントインに変換し、次いでこれをＤＣＭ中の７５％ＴＦＡを用いて室温で２４時間処理した。溶剤を真空蒸発させ、１３．６ｇの生成物を得、これをＢｏｃ無水物と反応させ、カラム精製の後、５．８ｇのＡＥ３（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
【０３９４】
方法ＡＥ、ステップ３：
ＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（８．２ｇ）を、ＡＥ３（５．８ｇ）から、方法Ｈのステップ４に従って得た。
【０３９５】
方法ＡＥ、ステップ４：
ＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（（３．９５ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をＮ２（ガス）下、室温で攪拌した。５．５時間後、反応系を濃縮し、粗物質を、ヘキサン中０〜７５％の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２．４８ｇ，９２％）を得た。
【０３９６】
方法ＡＥ、ステップ４：
Ｒ１５ＯＨ（Ｒ１５＝シクロブチル）（１０μｌ）およびＨＢＦ４（１当量）の無水塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を反応混合物に加え、該溶液を室温で１時間攪拌した。反応系を濃縮し、粗物質を、０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮの７分勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル，Ｒ１５＝シクロブチル）を得た。
【０３９７】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０３９８】
【化２２３】
0005340177.tif 000416
【０３９９】
【化２２４】
0005340177.tif 000417
【０４００】
【化２２５】
0005340177.tif 000418
【０４０１】
【化２２６】
0005340177.tif 000419
【０４０２】
【化２２７】
0005340177.tif 000420
ｔＢｕＯＫ（９．５ｍｇ，０．０８４８ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌの無水ＴＨＦ溶液に、０．５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＡｒＯＨ（Ａｒ＝ｍ−クロロフェニル）（１３μｌ，０．１２７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで０．５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、その後１ｍｌのＭｅＣＮで希釈し、１００ｍｇのＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂および１００ｍｇのアンバーリストＡ２６樹脂で処理した。樹脂をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させ、生成物を得、これを５０％ＴＦＡで１時間処理した。ＴＦＡを真空蒸発させた後、残渣を２ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、１００ｍｇのＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂で処理した。樹脂をＴＨＦ、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨで十分に洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で処理し、ＡＦ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチルおよびＲ１５＝３−クロロフェニル）を得た。
【０４０３】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４０４】
【化２２８】
0005340177.tif 000421
【０４０５】
【化２２９】
0005340177.tif 000422
【０４０６】
【化２３０】
0005340177.tif 000423
【０４０７】
【化２３１】
0005340177.tif 000424
【０４０８】
【化２３２】
0005340177.tif 000425
【０４０９】
【化２３３】
0005340177.tif 000426
【０４１０】
【化２３４】
0005340177.tif 000427
【０４１１】
【化２３５】
0005340177.tif 000428
【０４１２】
【化２３６】
0005340177.tif 000429
【０４１３】
【化２３７】
0005340177.tif 000430
【０４１４】
【化２３８】
0005340177.tif 000431
【０４１５】
【化２３９】
0005340177.tif 000432
【０４１６】
【化２４０】
0005340177.tif 000433
【０４１７】
【化２４１】
0005340177.tif 000434
方法ＡＧ、ステップ１：
Ｒ２１−Ｈ（Ｒ２１＝ＰｈＳ−）（３３μｌ，０．３１８ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌの無水ＴＨＦ中で、ＮａＨ（１０．２ｍｇ，鉱物油中６０％）を用いて処理した。ＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、エーテルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水相をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで２回洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、９ｍｇのＡＧ１（Ｒ２１＝ＰｈＳ−，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（４９．２％の収率）を得た。
【０４１８】
方法ＡＧ、ステップ２：
方法Ｈのステップ６に従って、ＡＧ１（Ｒ２１＝ＰｈＳ−，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を５０％ＴＦＡで処理し、ＡＧ２（Ｒ２１＝ＰｈＳ−，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
【０４１９】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４２０】
【化２４２】
0005340177.tif 000435
方法ＡＨ、ステップ１：
ベンゾフェノンイミン（３．２７ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ）を、ＡＨ１（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（４ｇ，１８．０４ｍｍｏｌ）の６５ｍｌのＤＣＭ懸濁液に加えた。反応混合物を、Ｎ２下、室温で一晩攪拌し、その後固体をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を１００ｍｌのエーテルに溶解し、２回水洗し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムで精製し、５．０８ｇ（８０．５７％の収率）のＡＨ２（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
【０４２１】
方法ＡＨ、ステップ２：
ＡＨ２（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（１ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の１２ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を、Ｎ２下、１８−クラウン−６（０．７６ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）および鉱物油中の３０％ＫＨ（１．１６ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の４ｍｌ無水ＴＨＦ懸濁液に加えた。混合物を氷浴で冷却し、次いでＲ４Ｂｒ（Ｒ４＝３−ピリジルメチル，臭化水素塩として）を加えた。反応混合物を、氷浴中で３０分間、室温でさらに２時間攪拌し、その後反応系を２ｍｌのＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．２５：０．７５：１）でクエンチした。混合物を４０ｍｌのＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、０．４４ｇ（３５．１４％の収率）の生成物を得、これを、氷浴中で３ｍｌエーテル中の１ＮのＨＣｌ（２．２ｍｌ，２．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで室温で一晩攪拌した。水相を蒸発させ、Ｃ−１８逆相カラムで精製し、０．２２ｇ（６６％の収率）のＡＨ３（Ｒ４＝３−ピリジルメチル；Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
【０４２２】
【化２４３−１】
0005340177.tif 000436
化合物ＡＩ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下に１時間保持した。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。この残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、化合物ＡＩ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（２５ｍｇ，１００％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４６．１；正確な質量：２４５．１５。
【０４２３】
【化２４３−２】
0005340177.tif 000437
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４２４】
【化２４４】
0005340177.tif 000438
【０４２５】
【化２４５】
0005340177.tif 000439
化合物ＡＪ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（７０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）およびブチル臭化亜鉛（１．３２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。混合物を脱ガスし、密封し、５５℃で１日加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ３／Ｈ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、生成物を得、次いでこれを、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで３０分間処理し、化合物ＡＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（１２ｍｇ，２５％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３０２．１；
【０４２６】
【化２４６−１】
0005340177.tif 000440
以下の化合物を類似の方法で合成した。
【０４２７】
【化２４６−２】
0005340177.tif 000441
ＡＫ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチル，Ｒ２１＝ｎ−Ｂｕ）（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（５ｍｇ）、Ｒｈ／Ｃ（５ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２日間保持した。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮し、化合物ＡＫ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチル，Ｒ２１＝ｎ−Ｂｕ）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３０８．１。
【０４２８】
【化２４７】
0005340177.tif 000442
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４２９】
【化２４８】
0005340177.tif 000443
【０４３０】
【化２４９】
0005340177.tif 000444
方法ＡＬ、ステップ１：
化合物ＡＬ１（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（４１８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を加えた。混合物を、１日水素化した（５０ｐｓｉ）。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮した。粗残渣を１ＮのＮａＯＨによってｐＨ＝１１〜１２の塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物ＡＬ２（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３１６ｍｇ，１００％）を得た。
【０４３１】
方法ＡＬ、ステップ２：
化合物ＡＬ２（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（３１６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１．５時間攪拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物ＡＬ３（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（４６４ｍｇ，１００％）を得た。
【０４３２】
【化２５０】
0005340177.tif 000445
方法ＡＭ、ステップ１：
化合物ＡＭ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチル）を、ジオキサン中で、４ＮのＨＣｌを用いて２時間処理した。混合物を濃縮し、化合物ＡＭ２をＨＣｌ塩（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチル）として得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４７０．１；
【０４３３】
【化２５１】
0005340177.tif 000446
【０４３４】
【化２５２】
0005340177.tif 000447
方法ＡＭ、ステップ２：
化合物ＡＭ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチル）（３２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（５ｕｌ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間攪拌した。次いでこれをＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、化合物ＡＭ３（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチルおよびＲ１５＝Ｍｅ）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）５１２．３；
【０４３５】
【化２５３】
0005340177.tif 000448
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４３６】
【化２５４】
0005340177.tif 000449
【０４３７】
【化２５５】
0005340177.tif 000450
化合物ＡＮ２（Ｒ１＝４−Ｎ−（α−フェノキシアセチル）ピペリジニルメチル，Ｒ３＝ｎ−ブチル）（２８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、ブチルアルデニド（５．３ｕｌ，０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４ｕｌ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を一晩攪拌した。次いでジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、ＡＮ２（Ｒ１＝４−Ｎ−（ａ−フェノキシアセチル）ピペリジニルメチル，Ｒ３＝ｎ−ブチル，Ｒ１５＝プロピルおよびＲ１６＝Ｈ）（５．４ｍｇ，１７％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）５２６．１；正確な質量５２５．３７。
【０４３８】
【化２５６】
0005340177.tif 000451
以下の化合物を類似の方法を用いて合成した。
【０４３９】
【化２５７】
0005340177.tif 000452
【０４４０】
【化２５８】
0005340177.tif 000453
塩化銅（２．０６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．７６ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍｌのＴＨＦ中で、−７８℃に冷却した。この混合物に、ＡＯ１（Ｒ３＝ｎ−ブチル）（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を徐々に加えた。反応系を−６０℃まで温め、ＡＯ２（Ｒ４＝ｍ−Ｂｒ−Ｐｈ）（２．９ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を注入した。混合物を−６０℃で１５分間攪拌し、次いでドライアイス浴を取り去ることにより室温まで急激に温めた。反応系を水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ジエチルエーテルを添加した後、大量の析出物が形成され、ろ過した。２相になったろ液から有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ケトンＡＯ３（Ｒ４＝ｍ−ＢｒＰｈ，Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３．９３ｇ，８２％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４１．１；正確な質量２４０．０１。
【０４４１】
【化２５９】
0005340177.tif 000454
以下のケトン類を方法９に従って製造した。
【０４４２】
【化２６０】
0005340177.tif 000455
方法ＡＰ、ステップ１：
ＡＰ１（Ｒ４＝３−ブロモフェニル）（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５６ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２．９５ｍｌ，２６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＥＤＣｌ（５．０４ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（６０ｍｌ）でクエンチした。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ワインレブアミドＡＰ２（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル）（５．９６ｇ，９８％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４４．１；正確な質量２４３．９９。
【０４４３】
【化２６１】
0005340177.tif 000456
この物質を、精製することなく次のステップで使用した。
【０４４４】
方法ＡＰ、ステップ２：
削り屑状マグネシウム（１．１９ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の３０ｍｌのＴＨＦ懸濁液に、Ｒ３Ｂｒ（Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（５．７３ｍｌ，３６．６ｍｍｏｌ）の２４ｍｌのＴＨＦ溶液を滴下した。該臭化物の溶液を半分添加した後、数種のヨウ素の結晶を加え、反応を開始させた。混合物はにごり始め、熱を発生した。臭化物溶液の残りを滴下した。混合物を室温で３０分攪拌し、次いで０℃に冷却し、ＡＰ２（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル）（５．９６ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで残っているＭｇ（０）がなくなるまで１ＮのＨＣｌでクエンチした。相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ケトンＡＰ３（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（８．０６ｇ，１００％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２９５．２；正確な質量２９４．０６。
【０４４５】
【化２６２】
0005340177.tif 000457
【０４４６】
【化２６３】
0005340177.tif 000458
−７８℃のＡＱ１（Ｒ４＝シクロプロピル）（２．５５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に、ＡＱ３（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３８ｍｌ，ヘキサン中１．５Ｍ，５７ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、冷却浴を取り外した。室温で３時間後、反応系に水を滴下して加えることによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよび水でさらに希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相部分をあわせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，０％→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に供し、目的のケトンＡＱ４（Ｒ４＝シクロプロピル，Ｒ３＝ｎ−ブチル）（２．５７ｇ，２０．４ｍｍｏｌ，５４％）を得た。
【化２６４】
0005340177.tif 000459
【０４４７】
【化２６５】
0005340177.tif 000460
方法ＡＲ：
化合物Ｂ２（Ｒ１＝ｍ−Ｃｌ−フェネチル，Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝ｉ−ブチルおよびＲ５＝ベンジル）を、方法Ａ、ステップ３を使用して、ＡＲ２（Ｒ１＝ｍ−Ｃｌ−フェネチル，Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝ｉ−ブチルおよびＲ５＝ベンジル）に変換した。
【０４４８】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４４９】
【化２６６】
0005340177.tif 000461
【０４５０】
【化２６７】
0005340177.tif 000462
【０４５１】
【化２６８】
0005340177.tif 000463
方法ＡＳ、ステップ１
トルエン（１０ｍｌ）中のＡＳ１（Ｒ３＝Ｐｈ）（３．９４ｇ）混合物に、塩化チオニル（１．６１ｍｌ）を加え、得られた混合物を還流下で６時間（ＨＣｌ発生がなくなるまで）加熱した。反応混合物を、室温で一晩保持し、その後真空濃縮した。トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物を再び真空濃縮した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、ろ過し、次いでＣＨ２Ｃｌ２溶液を真空濃縮し、ＡＳ２（Ｒ３＝Ｐｈ）を得た。
【０４５２】
方法ＡＳ、ステップ２：
ＡＳ２（Ｒ３＝Ｐｈ）（０．６４５ｇ）およびＡＳ５（Ｒ４＝４−クロロフェニル）（０．４６４ｇ）、および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１，３−ジメチルイミダゾリウムヨウ化物（０．２２５ｇ）に、油中の６０％水素化ナトリウム（０．１３２ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。乾燥Ｅｔ２Ｏ溶液を真空濃縮し、黄色の残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、ＡＳ３（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）を得た。（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ａ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｈ．，Ｈｉａｇａｓｋｉｎｏ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９２，４０（１０），２６２７−２６３１）。
【０４５３】
方法ＡＳ、ステップ３：
塩酸（１Ｎ，１．５ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡＳ３（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）に加え、得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。乾燥したＣＨ２Ｃｌ２を真空濃縮し、残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン１：１で溶出し、ＡＳ４（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）を得た。
【０４５４】
方法ＡＳ、ステップ４：
ＡＳ４（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）（０．１２ｇ）およびメチルグアニジン、ＨＣｌ（ＡＳ６，Ｒ１＝Ｍｅ）（０．０５５ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．２ｍｌ）と共に混合し、次いで還流下２０時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。乾燥したＣＨ２Ｃｌ２を真空濃縮し、残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１で溶出し、ＡＳ５（Ｒ３＝Ｐｈ，Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈおよびＲ１＝Ｍｅ）を得た。
【０４５５】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４５６】
【化２６９】
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【０４５７】
【化２７０】
0005340177.tif 000465
【０４５８】
【化２７１】
0005340177.tif 000466
方法ＡＴ、ステップ１：
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中で方法Ｈ、ステップ１、２および３（ｎ＝４，Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（０．１４６ｇ）に類似する方法を使用して製造したＡＴ１、および１ＮのＮａＯＨ（０．７２７ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水（ｐＨ約３、濃ＨＣｌを使用して調整）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。乾燥したＥｔＯＡｃ層を真空濃縮し、ＡＴ２（ｎ＝４，Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を得た。
【０４５９】
方法ＡＴ、ステップ２：
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の化合物ＡＴ２（ｎ＝４，Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（０．０１２ｇ）を、ＥＤＣ樹脂（０．１２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＨＯＢＴ（０．００４ｇ）、およびｎ−ブチルアミン（Ｒ１５＝Ｈ，Ｒ１６＝ｎ−ブチル）（０．００７ｍｌ）で処理した。反応を室温で一晩行い、その後アルゴノートＰＳ−ＮＣＯ樹脂（０．１５０ｇ）、ＰＳ−ポリアミン樹脂（０．１２０ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、該混合物を４時間振盪した。反応混合物をろ過し、樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮し、その後残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中で１ＮのＨＣｌで４時間処理し、次いで溶剤を蒸発させ、ＡＴ３（ｎ＝４，Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ，Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｎ−ブチル）を得た。
【０４６０】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４６１】
【化２７２】
0005340177.tif 000467
【０４６２】
【化２７３】
0005340177.tif 000468
【０４６３】
【化２７４】
0005340177.tif 000469
公開された手順を適用した（Ｖａｒｇａ，Ｉ．；Ｎａｇｙ，Ｔ．；Ｋｏｖｅｓｄｉ，Ｉ．；Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，Ｊ．；Ｄｏｒｍａｂ，Ｇ．；Ｕｒｇｅ，Ｌ．；Ｄａｒｖａｓ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，（５９）６５５−６６２）。
【０４６４】
Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｂ．Ｓ．；Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ａ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．；Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ａ．Ｒ．，（Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第５編．Ｌｏｎｇｍａｎ：ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；ｐｐ１０３４−１０３５）に記載された手順に従って製造したＡＵ１（Ｒ１５＝Ｈ，Ｒ１６＝Ｈ）（０．３００ｇ）、ＡＵ２（ＨＣｌ塩，Ｒ１＝Ｍｅ）（０．２３７ｇ）、５０％ＫＯＨ（０．３０５ｍｌ）、３０％Ｈ２Ｏ２（０．１１５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．６ｍｌ）を、密閉した管の中で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥した有機溶液を真空濃縮し、残渣を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ９：１で溶出する分取シリカゲルプレートに置き、ＡＵ３（Ｒ１５＝Ｈ，Ｒ１６＝Ｈ，Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
【０４６５】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０４６６】
【化２７５】
0005340177.tif 000470
【０４６７】
【化２７６】
0005340177.tif 000471
方法ＡＶ、ステップ１：
マイクロ波用管中で、イソプロパノール（２ｍｌ）中のＡＶ１（Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｂｕ−ｉ）（０．００１２ｇ）およびＡＶ２（Ｒ２２＝ＯＰｈ）（０．００５９ｍｌ）に、１２５℃で５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を真空濃縮し、ＡＶ３（Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ，Ｒ２２＝ＯＰｈ）を得た。
【０４６８】
方法ＡＶ、ステップ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中のＡＶ３（Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ，Ｒ２２＝ＯＰｈ）を、２時間振盪し、真空濃縮し、分取ＬＣＭＳで精製し、ＡＶ４（Ｒ３＝Ｍｅ，Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ，Ｒ２２＝ＯＰｈ）を得た。
【０４６９】
以下の化合物を、類似の方法で合成した。
【０４７０】
【化２７７】
0005340177.tif 000472
【０４７１】
【化２７８】
0005340177.tif 000473
方法Ｕに類似する方法を使用して、この変換を行った。以下の化合物を、類似の方法を使用して生成した。
【０４７２】
以下の化合物を類似の方法で合成した。
【０４７３】
【化２７９】
0005340177.tif 000474
【０４７４】
【化２８０】
0005340177.tif 000475
方法ＡＸ、ステップ１
文献の手順を適用した。（Ｊ−Ｑ  Ｙｕおよび  Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４，２７２７−２７３０）。
【０４７５】
氷浴中の、ＡＸ１（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）（５２グラム）４００ｍｌＤＣＭ溶液に、５ｇのＰｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）、５０ｇの炭酸カリウムおよび１００ｍｌの無水ｔ−ＢｕＯＯＨを加えた。混合物を大気中で一晩攪拌し、その後ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機溶剤を除去し乾燥した後の残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、２５ｇのＡＸ２（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）を得た。
【０４７６】
方法ＡＸ、ステップ２
ＡＸ２（４．５ｇ，ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、０．４ｇのナトリウムボロハイドライドで処理し、反応系を３０分間攪拌し、その後溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフに供し、ＡＸ３（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）およびＡＸ４（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）の混合物を得、これをヘキサン（０．０５％ＤＥＡ）中の８％ＩＰＡで溶出するＡＳキラルパックカラムを使用して分離し、２．１ｇのＡＸ３（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）を最初の画分として、および２．２ｇのＡＸ４（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）を第二画分として得た。
【０４７７】
方法ＡＸ、ステップ３
ＡＸ４（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）（２．２ｇ）および１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の１００ｍｌメタノール性溶液を、５５ｐｓｉで一晩水素化した。反応系を濃縮し、茶色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＡＸ６（ｎ＝１，Ｒ４＝フェネチル）（１．７ｇ）を得た。
【０４７８】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０４７９】
【化２８１】
0005340177.tif 000476
ＡＹ１（ｎ＝１；１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ｃ（１．５ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、パル装置中、５５ｐｓｉで１８時間振盪した。容器をＮ２で洗い流し、反応系をセライトのパッドでろ過した。濃縮した後、ＡＹ２が得られ、これを精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
ＡＹ３を類似の方法を使用して生成した。
【０４８１】
【化２８２】
0005340177.tif 000477
方法ＡＺ、ステップ１
方法Ｃおよび方法Ｈ、ステップ３を使用してＡＹ２から生成したＡＺ１（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．４４１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８８０ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を除去した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ＡＺ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．４０８ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，９３％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
方法ＡＺ、ステップ２：
ＡＺ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．０１１ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＡＺ５（Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．００６７ｍＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（４滴）およびＭＰ−シアノボロハイドライド樹脂（０．０９５ｇ，２．４２ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。反応系を室温で４０時間攪拌した。反応系を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで処理し、溶液をろ過した。濃縮した後、残渣を、シリカゲルＨＰＬＣ（０−４％［（５％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＭｅＯＨ］／（５０％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、溶剤を除去した後、画分１および画分２を得、これらを室温で３時間、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡを用いて処理し、それぞれ、ＡＺ４（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル，Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．００５ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）およびＡＺ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル，Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．０１２ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８３】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０４８４】
【化２８３】
0005340177.tif 000478
【０４８５】
【化２８４】
0005340177.tif 000479
【０４８６】
【化２８５】
0005340177.tif 000480
【０４８７】
【化２８６】
0005340177.tif 000481
【０４８８】
【化２８７】
0005340177.tif 000482
【０４８９】
【化２８８】
0005340177.tif 000483
【０４９０】
【化２８９】
0005340177.tif 000484
【０４９１】
【化２９０】
0005340177.tif 000485
【０４９２】
【化２９１】
0005340177.tif 000486
【０４９３】
【化２９２】
0005340177.tif 000487
方法ＢＡ、ステップ１：
文献の手順（Ｔｅｒａｏ，Ｙ；Ｋｏｔａｋｉ，Ｈ；Ｉｍａｉ，ＮおよびＡｃｈｉｗａ  Ｋ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３３（７），１９８５，２７６２−２７６６）に従って製造したＢＡ１を、Ｃｏｌｄｈａｍ，Ｉ；Ｃｒａｐｎｅｌｌ，Ｋ．Ｍ；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ−Ｃ；Ｍｏｓｅｌｅｙ  Ｊ．Ｄ．およびＲａｂｏｔ，Ｒ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６７（１７），２００２，６１８５−６１８７）に記載された手順を使用して、ＢＡ２に変換した。
【０４９４】
【化２９３】
0005340177.tif 000488
方法ＢＡ、ステップ２：
Ｗｉｎｋｌｅｒ  Ｊ．Ｄ．；Ａｘｔｅｎ  Ｊ．；Ｈａｍｍａｃｈ  Ａ．Ｈ．；Ｋｗａｋ，Ｙ−Ｓ；Ｌｅｎｇｗｅｉｌｅｒ，Ｕ．；Ｌｕｃｅｒｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４  １９９８，７０４５−７０５６）に記載された文献の手順を使用して、ＢＡ３をＢＡ２から生成した。化合物ＢＡ３に関する分析データ：ＭＳ  ｍ／ｅ：２６２．１，２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
【化２９４】
0005340177.tif 000489
【０４９６】
【化２９５】
0005340177.tif 000490
方法ＢＢ、ステップ１；
化合物ＢＢ１（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、ＢＢ２
（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）およびＢＢ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）に変換し、これらを、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−１５％）で溶出するシリカゲルカラムによって分離した。
【０４９７】
方法ＢＢ、ステップ２；
化合物ＢＢ４（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡを使用して、ＢＢ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から生成した。
【０４９８】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０４９９】
【化２９６】
0005340177.tif 000491
方法ＢＣ、ステップ１；
化合物ＢＣ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）を、方法Ｌ、ステップ２を使用してＢＣ１（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から得た。
【０５００】
方法ＢＣ、ステップ２；
化合物ＢＣ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）を、方法Ｌ、ステップ３を使用して、ＢＣ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）から得た。
【０５０１】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０５０２】
【化２９７】
0005340177.tif 000492
【０５０３】
【化２９８】
0005340177.tif 000493
【０５０４】
【化２９９】
0005340177.tif 000494
【０５０５】
【化３００】
0005340177.tif 000495
【０５０６】
【化３０１】
0005340177.tif 000496
【０５０７】
【化３０２】
0005340177.tif 000497
【０５０８】
【化３０３】
0005340177.tif 000498
方法ＢＤ、ステップ１；
化合物ＢＤ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝Ｐｈ）を、方法Ｎ、ステップ１を使用して、ＢＤ１（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から得た。
【０５０９】
方法ＢＤ、ステップ２；
化合物ＢＤ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝Ｐｈ）を、方法Ｎ、ステップ２を使用して、ＢＤ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）から得た。
【０５１０】
以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０５１１】
【化３０４】
0005340177.tif 000499
方法Ｍに類似する方法を適用して、これらの変換を行った。以下の化合物を類似の方法で生成した。
【０５１２】
【化３０５】
0005340177.tif 000500
【０５１３】
【化３０６】
0005340177.tif 000501
方法ＢＦ、ステップ１：
方法Ｔ、ステップ１に類似する方法を使用して、ＢＦ２（ｎ＝１，Ｒ１＝ＭｅおよびＲ３＝フェネチル，Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｎ−プロピル）の合成を行った。
【０５１４】
方法ＢＦ、ステップ２：
方法Ｌ、ステップ３に類似する方法を適用して、この変換を行った。以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
【０５１５】
【化３０７】
0005340177.tif 000502
【０５１６】
【化３０８】
0005340177.tif 000503
方法ＢＧ：
ＢＧ１（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．１３６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジン、ＡｇＯＴｆおよびヨウ化ブチルを加えた。反応系を室温で９６時間攪拌した。反応系をセライトのパッドでろ過し、溶液を濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ＢＧ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ１５＝ｎ−ブチル）（０．１２４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，８０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６．１（Ｍ−ＯＢｕ）。
【０５１７】
以下の化合物を類似の方法を使用して製造した。
【０５１８】
【化３０９】
0005340177.tif 000504
方法ＢＨ、ステップ１
化合物ＢＨ１（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０６０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４０ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中で、Ｈ２の雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応系をセライトのパッドでろ過し、溶液を濃縮した。粗生成物混合物ＢＨ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）を、精製することなく次のステップで使用した。
【０５１９】
方法ＢＨ、ステップ２
ＢＨ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）の溶液を、方法Ｃ、ステップ１に類似する方法を使用して、ＢＨ４およびＢＨ３の生成物混合物に変換した。該混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＢＨ４（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０３２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，５６％の収率）、およびＢＨ３（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．００８ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，１４％の収率）を得た。ＢＨ４（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）に関して、ＭＳ  ｍ／ｅ：４０９．１Ｍ＋Ｈ）である。ＢＨ３（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）に関して、ＭＳ  ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）である。
【０５２０】
方法ＢＨ、ステップ３
化合物ＢＨ４（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０３２ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、方法Ａ、ステップ３に類似する方法を使用して、ＢＨ５（ｎ＝１，Ｒ２＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０１６ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，５７％の収率）に変換した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
以下の化合物を、類似の方法を使用して生成した。
【０５２２】
【化３１０】
0005340177.tif 000505
【０５２３】
【化３１１】
0005340177.tif 000506
ＢＩ１（０．０２０ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、凍結／ポンプ／解凍（４×）方法を使用して脱ガスした。４回目の最後に、クラブトリー触媒を加え、系を蒸発させた。解凍中に系に水素を加え、反応系を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応系を濃縮し、茶色の油状物を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＢＩ２（０．０１１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，５５％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
【化３１２】
0005340177.tif 000507
方法ＢＪ、ステップ１
方法ＢＫ、ステップ１および２を使用して生成したＢＪ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の２ｍｌジオキサン溶液、インドール（１．２当量）、カリウムｔ−ブトキシド（１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル（０．０４当量）の混合物を、マイクロ波中、密閉した管の中で、１２０℃で１０分間照射し、混合物をシリカゲルカラムによって分離し、ＢＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）（０．７３ｍｇ）を得た。
【０５２５】
方法ＢＪ、ステップ２
ＢＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）を、方法ＢＫ、ステップ３および４を使用して、ＢＪ３（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）に変換した。ＢＪ３（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）の観察された質量：３１９．２。
【０５２６】
【化３１３】
0005340177.tif 000508
方法ＢＫ、ステップ１：
ヒダントインＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を、方法Ｄ、ステップ１に従って、対応するケトンＢＫ１（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）から製造した。ＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）の分析データ：（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．１。
【０５２７】
方法ＢＫ、ステップ２：
ヒダントインＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１３８ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１１ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１００℃の油浴で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、生成物ＢＫ３（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１４０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ，９７％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．１。
【０５２８】
方法ＢＫ、ステップ３：
ＢＫ３（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液の一部に、ローソン試薬（１０７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、油浴中に６０℃で１６時間、次いで１００℃で２４時間置いた。室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌを数滴加えて反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよび１ＮのＫＯＨで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗残渣を、分取ＴＬＣ（１０００μｍシリカ，１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、２つに分離したジアステレオマーＢＫ４（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（２４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，３３％，ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２）およびＢＫ５（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−ｍ−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（２２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，３１％，ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２）を得た。
【０５２９】
方法ＢＫ、ステップ４：
ジアステレオマーＢＫ５（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ）およびｔ−ブチル過酸化水素（７０％水溶液，２ｍｌ）を用いて、２４時間処理した。濃縮した後、粗サンプルを、分取ＴＬＣ（１０００ｍｍシリカ，ＤＣＭ中７．５％７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製した。得られたサンプルをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中で４ＮのＨＣｌを用い、５分間処理し、最後に濃縮して、ジアステレオマー性生成物ＢＫ７（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル，Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，４３％）を得た。
【０５３０】
【化３１４】
0005340177.tif 000509
ＬＣＭＳ：ｔＲ（二重プロトン化）＝０．５２分，（単一プロトン化）＝２．７９分；両ピークに関する（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．２．
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０５３１】
【化３１５】
0005340177.tif 000510
ＢＬ１（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ１＝Ｍｅ）（１０ｍｇ）の２ｍｌのメタノール性溶液に、ＢＬ３（ＨＣｌ塩，Ｒ１５＝Ｈ，２当量）およびＮａＯＡｃ（２当量）を加え、該混合物を６０℃で１６時間加熱した。溶剤を除去した後、残渣をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで３０分間処理し、その後溶剤を蒸発させ、残渣を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、ＢＬ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ１＝ＭｅおよびＲ１５＝Ｈ）を得た。
【０５３２】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０５３３】
【化３１６】
0005340177.tif 000511
【０５３４】
【化３１７】
0005340177.tif 000512
方法ＢＭ、ステップ１：
ＢＭ１（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）（０．０５０ｍｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）に、１．５当量のジフェニルホスホリルアジドおよび１．５当量のＤＢＵを加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１％ＨＯＡｃ水溶液で洗浄し、その後有機層を乾燥し、溶剤を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するクロマトグラフに供し、生成物を得、これをＴＨＦ（１％水）中、トリフェニルホスフィン（２当量）で一晩処理し、逆相精製の後、ＢＭ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
【０５３５】
方法ＢＭ、ステップ２：
ＢＭ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）のＤＣＭ溶液に、１当量のベンジルオキシオキシカルボニル−ＯＳｕを加え、反応系を一晩攪拌し、その後溶剤を蒸発させ、残渣をクロマトグラフに供し、ＢＭ３（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
【０５３６】
化合物ＢＭ４（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）およびＢＭ５（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）を、Ｂｏｃ脱保護によって、ＢＭ２（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）およびＢＭ３（ｎ＝１，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル，Ｒ２＝Ｍｅ）から生成した。
【０５３７】
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
【０５３８】
【化３１８】
0005340177.tif 000513
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ）、トリエチルアミン（１７マイクロリッター）、トリエチルシラン（１１マイクロリッター）およびＢＮ１（２０ｍｇ）の混合物を、ＤＣＭ中で、１気圧、室温で１．５時間水素化し、その後、反応系をセライトパッドでろ過し、溶剤を除去した後、ＢＮ２を得た。
【０５３９】
方法ＢＯ
以下の化合物を、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを、室温で３０分使用して、対応する出発物質の脱保護によって生成した。
【０５４０】
【化３１９】
0005340177.tif 000514
【０５４１】
【化３２０】
0005340177.tif 000515
【０５４２】
【化３２１】
0005340177.tif 000516
方法ＢＰ、ステップ１
ＢＰ１（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．０１２ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０１０ｍＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（０．０２４ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０１０ｍＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＢＰ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．０１０ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
方法ＢＰ、ステップ２
ＢＰ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを使用して、ＢＰ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
【化３２２】
0005340177.tif 000517
【０５４５】
【化３２３】
0005340177.tif 000518
方法ＢＱ、ステップ１：
ＢＱ１を、方法ＡＺに従って製造した。
【０５４６】
ＢＱ１（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００４ｇ，０．００７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．００７ｍＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００１ｍＬ，０．０１７ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（０．００３ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．００３ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１６時間攪拌した。反応系を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、ＢＱ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
方法ＢＱ、ステップ２：
ＢＱ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を、ＰＳ−チオフェノール樹脂（０．０３０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ／ｇ）の存在下、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で３時間処理した。該溶液をろ過し、濃縮し、ＢＱ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００２ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
【化３２４】
0005340177.tif 000519
【０５４９】
【化３２５】
0005340177.tif 000520
方法ＢＲ、ステップ１：
ＢＲ１（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００４ｇ，０．００７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２ｍｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（数個の結晶）および塩化メチルスルホニル（３滴）を加えた。反応系を室温で６日間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。濃縮後、茶色の残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＢＲ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：６６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
方法ＢＲ、ステップ２：
ＢＲ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、方法ＢＱステップ２に類似する手段に倣って、ＢＲ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
【化３２６】
0005340177.tif 000521
【０５５２】
【化３２７】
0005340177.tif 000522
方法ＢＳ、ステップ１：
ＢＳ１（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ，０．００６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（２滴）を加えた。反応系を室温で１６時間攪拌した。反応系を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、ＢＳ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００２ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：８２３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
方法ＢＳ、ステップ２：
化合物ＢＳ２（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、方法ＢＱ、ステップ２と同じ条件に供した。先に製造した粗混合物を、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．００６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で２時間処理した。反応系を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、ＢＳ３（ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００１２ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
【化３２８】
0005340177.tif 000523
【０５５５】
【化３２９】
0005340177.tif 000524
方法ＢＴ：
丸底フラスコに、化合物ＢＴ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｍｅ）（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２ｍｌ）、３−アミノピリジン（５５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ，０．０５８）を加えた。次いで、該溶液をＮ２によって２分間脱ガスし、その後、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（６１ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃で２２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応系を冷水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、濃縮した残渣を、ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）および逆相ＨＰＬＣ（水ｗ／０．１％ギ酸中、１０％〜１００％アセトニトリル）によって分離し、目的とする化合物ＢＴ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ＭｅおよびＲ２１＝ｍ−ピリジル）をギ酸塩（２３．６ｍｇ，白色固体，２０％）として製造した。
【０５５６】
【化３３０】
0005340177.tif 000525
【０５５７】
【化３３１】
0005340177.tif 000526
【０５５８】
【化３３２】
0005340177.tif 000527
方法ＢＵ、ステップ１
５ｍｌのＤＣＭ中のピロリジン誘導体のトルフルオロ酢酸塩のＢＵ１（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９９ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、（８６μＬ，０．６１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次いで（７６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを加えた。室温で１８時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いで水で抽出した。有機相部分を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、ＢＵ２（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（１３０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，９３％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
方法ＢＵ、ステップ２
反応バイアル中のＢＵ２（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（１３０ｍｇ）の１ｍｌのＭｅＯＨ溶液に、０．５ｍｌの７０％ｔＢｕＯＯＨの水溶液および０．５ｍｌのＮＨ４ＯＨを加えた。バイアルを密封し、室温で７２時間振盪した。混合物を真空濃縮した。混合物を１ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、３０ｍｇのＮａＨＣＯ３およびＢｏｃ２Ｏ（８７ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。該溶液混合物を室温で１８時間攪拌し、その後濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＢＵ３（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，５８％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５４１．１，４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
方法ＢＵ、ステップ３
ＢＵ３（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＭｅＯＨ溶液を、ｌ００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（２０％ｗ／ｗ）を使用し、１気圧で１時間水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、該パッドをＭｅＯＨで洗浄した。集めた有機相部分を真空濃縮し、ＢＵ４（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（４７ｍｇ０．１１６ｍｍｏｌ，７０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
方法ＢＵ、ステップ４
１０ｍｇの粉末状４４Åモレキュラーシーブを含むバイアルに、３−メトキシフェニルホウ酸（６０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、次いで３ｍｌの無水ＭｅＯＨを加えた。この混合物に、ピリジン（１００ｍｌ，０．６５０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびＢＵ４（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（７．８３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９６時間攪拌し、その後０．２５ｍｌの７Ｎアンモニアのメタノール溶液でクエンチした。反応混合物を水およびＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を得、これを、５ｍｌのＤＣＭ中の４０％のＴＦＡで５時間処理した。揮発物を除去した後、残渣を、逆相ＨＰＬＣシステムを使用して精製し、ＢＵ５（ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ２１＝ｍ−ＭｅＯＰｈ）をギ酸塩（０．７ｍｇ，０．００１５ｍｍｏｌ，３０．１％の収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
【化３３３】
0005340177.tif 000528
方法ＢＶ、ステップ１：
該方法は、文献の手順（Ｐａｇｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９２，３５，７２６５−７２７４）から適用した。
【０５６３】
ｎＢｕＬｉ（４．４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を、−７８℃のＢＶ２（Ｒ４＝フェニル）（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍＬ）溶液に加えた。−７８℃で６０分後、ＢＶ１（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２．２４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応系を１８時間でゆっくり室温に温めた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた油状物を、４〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供し、白色固体ＢＶ３（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（１．６９ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
【０５６４】
【化３３４】
0005340177.tif 000529
方法ＢＶ、ステップ２：
ＢＶ３（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（１．６９ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を、添加ロートを介して、０℃のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１１．３ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。混合物を室温までゆっくり温め、６０分後、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、層を分離し、有機層を、水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空濃縮し、油状物を得、これを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供し、固体のＢＶ４（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（６９０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
【０５６５】
【化３３５】
0005340177.tif 000530
方法ＢＶ、ステップ３：
ＢＶ５（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニルおよびＲ１＝ＭｅおよびＲ２＝Ｈ）を、方法ＡＳ、ステップ４を使用して、ＢＶ４（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）から製造した。
【０５６６】
【化３３６】
0005340177.tif 000531
オーブンで乾燥したバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．４ｍｇ，０．０１６８ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０．０ｍｇ，０．０３３６ｍｍｏｌ）、次いでＢＷ１（Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ１＝Ｍｅおよびｎ＝１）（５６．８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の２ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を加えた。２−ブロモピリジン（１７．０ｍＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）、次いで０．８０ｍＬの１．０ＮのＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を、３５℃で９０分攪拌し、次いでＭｅＯＨを加え、シリカゲルパッドでろ過した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得、これを５ｍＬの３０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液で処理し、濃縮および逆相カラムによる精製の後、ＢＷ２（Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２２＝２−ピリジルおよびｎ＝１）（６９．３ｍｇ，９９％）を得た。ＥＳ＿ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２
【０５６７】
【化３３７】
0005340177.tif 000532
方法ＢＸ、ステップ１
ＢＸ１（Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）（０．７８ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＤＭＦに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオウレア（０．７０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（０．９０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その後水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフに供し、ＢＸ２（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）（１．２３ｇ，１００％）を得た。ＥＳ＿ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０．１。
【０５６８】
方法ＢＸ、ステップ２
ＢＸ２（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）（１．２３ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４３ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルカルボジイミド（１．０７ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１５分攪拌した後、ニコチノイルアジド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４（１７），２８８６）（０．６６ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応系を室温に温め、３時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水洗（３×１００ｍＬ）した。有機層からの残渣を、シリカゲルカラムで精製し、アジド生成物を得、これを、ＭｅＯＨ中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６４ｍｇ）を使用して水素化し、ＢＸ３（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）を得た。ＥＳ＿ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１。
【０５６９】
方法ＢＹ
以下の化合物を、方法ＡＯまたはＡＰに類似する方法を使用して合成した。
【０５７０】
【化３３８】
0005340177.tif 000533
方法ＢＺ
以下のアミノ酸を、方法Ｄに類似する方法を使用して生成した。
【０５７１】
【化３３９】
0005340177.tif 000534
化合物ＣＡ２（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ；Ｚ＝ｍ−フェニレン，Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝シクロペンチル）を、方法Ｇに類似する方法を使用して、ＣＡ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ；Ｚ＝ｍ−フェニレン，Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝シクロペンチル）から得た。
【０５７２】
方法ＣＢ
以下の化合物を、方法Ｅおよび／またはＡＸに類似する方法を使用して合成した。
【０５７３】
【化３４０】
0005340177.tif 000535
方法ＣＣ、ステップ１
０℃に冷却したＣＣ１（５ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、ナトリウムボロハイドライド（１当量）を加え、反応系を３０分間攪拌し、その後反応混合物を蒸発乾固し、次いでＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ画分を集め（ｐｏｏｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を２０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。この溶液に、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２当量）およびイミダゾール（２当量）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、その後ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発乾固し、粗生成物ＣＣ２を得た。
【０５７４】
方法ＣＣ、ステップ２
文献の手順を適用した（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９０，４３（７），１１９５）。８０ｍＬのＴＨＦ中の化合物ＣＣ２（５０ｇ）を、５４０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）中の酸化水銀（１．５当量）およびボロントリフルオライドエーテレート（１．６当量）に加え、混合物を窒素下、２時間攪拌し、その後反応系を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびエーテルでクエンチした。エーテル相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカパッドでろ過し、濃縮し、粗ＣＣ３を得た。
【０５７５】
方法ＣＣ、ステップ３
２００ｍＬのＭｅＯＨ中のＣＣ３（１０．４グラム）に、１．１当量のナトリウムボロハイドライドを加え、混合物を３０分間攪拌し、その後反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフに供し、生成物ＣＣ４を得た。
【０５７６】
方法ＣＣ、ステップ４
５ｍＬの無水ＤＣＭ中の化合物ＣＣ４（２．５）を、ビス（１，２−ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ；１．２当量）に加え、次いで四臭化炭素（１．１当量）を０℃で加え、反応系を３０分間攪拌した。反応をヘキサンでクエンチし、シリカパッドに注いだ。有機溶液を蒸発させ、生成物ＣＣ５を油状物として得た。
【０５７７】
【化３４１】
0005340177.tif 000536
方法ＣＣ、ステップ５
化合物ＣＣ６を、方法Ｅに類似した手順を使用して、ＣＣ５から生成した。粗化合物ＣＣ６を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配：ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。２種の異性体を精製中に単離し、異性体Ａが最初に溶出し、次いで異性体Ｂが溶出した。
【０５７８】
【化３４２】
0005340177.tif 000537
収率  ２６％異性体Ａおよび２２％異性体Ｂ。
【０５７９】
方法ＣＣ、ステップ６
化合物ＣＣ７を、ＣＣ６（異性体Ｂ）から、ＴＨＦ中の１ＮのＴＢＡＦで３０分間処理し、次いでエーテル／水で抽出することにより得た。有機相を分離し、水で４回洗浄した。水相を集め、Ｅｔ２Ｏ（ｐＨ約６〜７）で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、生成物ＣＣ７を９４％の収率で得た。
【０５８０】
【化３４３】
0005340177.tif 000538
【０５８１】
【化３４４】
0005340177.tif 000539
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ１；Ｒ４＝Ｍｅ）（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、還流温度で、ＩＢＸ（３．８２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。還流をさらに２時間続け、次いで混合物を室温に冷却した。白色析出物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、１．０ｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ２；Ｒ４＝Ｍｅ）を無色油状物として得た。
【０５８２】
【化３４５】
0005340177.tif 000540
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ２；Ｒ４＝Ｍｅ）（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、水（４０％）中のメチルアミン（０．４８ｇ，６．１ｍｍｏｌ，２当量）および１ｍＬのＡｃＯＨを加えた。該溶液を、室温で１時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．８ｇ，８．５ｍｍｏｌ，２．８当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。３０分間攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、０．６２ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）を無色油状物として得た。
【０５８３】
【化３４６】
0005340177.tif 000541
ステップ３：４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）（０．６２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２５％ＴＦＡに溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を真空濃縮し、残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再溶解した。該溶液を、１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、０．３３ｇ（７６％）の粗２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，２−ジアミンを無色油状物として得た。
【０５８４】
【化３４７】
0005340177.tif 000542
該化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５８５】
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．１２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（０．０７３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再溶解し、該溶液を１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、０．１４ｇ（１００％）の４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ４；Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）を無色油状物として得た。
【０５８６】
【化３４８】
0005340177.tif 000543
ステップ４：４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン
４−（３−ブロモフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−イミン（０．０２７ｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０２０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．３当量）、ファイバーキャット（２０ｍｇ）、無水エタノール（２ｍＬ）および１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓオプティマイザ）中、１１０℃で１５分間加熱した。該混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）で調整した、Ｓｉ−カーボネート（２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）を予め詰めたカラムに移した。該カラムを、１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で溶出し、溶出液を集め、濃縮し、０．０１９ｇ（６３％）の４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ５；Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３，４−ジフルオロフェニル）を白色固体として得た。
【０５８７】
【化３４９】
0005340177.tif 000544
ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝５．４８分。
化合物：Ｒ１＝ＯＲ１５に関する方法ＣＤの代替例
方法ＣＤの代替例、ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メトキシアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ２；Ｒ４＝Ｍｅ）（２．７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（０．８９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１．３当量）および１ｍＬのＡｃＯＨを加えた。該溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、オキシム中間体を得た。該オキシムを、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ピリジン複合体（０．７４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、水洗（３×２０ｍＬ）した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、１．６ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メトキシアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
【０５８８】
【化３５０】
0005340177.tif 000545
該粗化合物を、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０５８９】
方法ＣＤの代替例、ステップ３：４−（３−ブロモフェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メトキシアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）（１．６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２５％ＴＦＡに溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に再溶解し、１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢｒＣＮ（０．０９６ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再溶解し、１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、０．２ｇ（１６％）の４−（３−ブロモフェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ４；Ｒ１＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）を無色油状物として得た。
【０５９０】
【化３５１】
0005340177.tif 000546
方法ＣＤの代替例、ステップ４：４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン
４−（３−ブロモフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−イミン（ＣＤ４；Ｒ１＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）（０．０２７ｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）、３−クロロフェニルボロン酸（０．０２３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．３当量）、ファイバーキャット（０．０２０ｇ）、無水エタノール（２ｍＬ）および１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓオプティマイザ）中、１１０℃で１５分加熱した。混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）で調整された、Ｓｉ−カーボネート（２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）を予め詰めたカラムに移した。カラムを１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で溶出し、溶出液を集め、濃縮し、０．００８ｇ（２５％）の４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ５；Ｒ１＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３−ＣｌＣ６Ｈ４）を白色固体として得た。
【０５９１】
【化３５２】
0005340177.tif 000547
，ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝５．６４分。
【０５９２】
【化３５３】
0005340177.tif 000548
方法ＣＥ、ステップ１
ＣＥ２（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ２１＝ＢｒおよびＲ４＝Ｍｅ）の合成を、Ｓｐａｎｕ，Ｐ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，６７１−６７５から適用した。つまり、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＥ１；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ２１＝Ｂｒ）（０．２４ｇ，０．６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ，０．６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，２当量）溶液を、シリンジを介して−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０８０ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，２当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下し、オレンジ色のエノレート溶液を形成した。該混合物を−７８℃で３時間攪拌した。水を加え反応をクエンチし、懸濁液を室温に温めた。次いで、混合物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。
【０５９３】
合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、０．３８ｇの茶色の油状物を得た。溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィにより、０．１４ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＥ２；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ２１＝ＢｒおよびＲ６＝Ｍｅ）を白色固体として得た。
【０５９４】
【化３５４】
0005340177.tif 000549
ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝７．２０分。
【０５９５】
方法ＣＥ、ステップ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＥ２；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ２１＝Ｂｒ）（０．２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、５−シアノチエン−１−イルボロン酸（０．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ，２当量）、ファイバーキャット（４．２６％Ｐｄ，０．７ｇ）および１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、２０ｍＬのスミスプロセスバイアル中、１１０℃で、Ｅｍｒｙｓマイクロ波合成機を使用して加熱した。冷却した後、反応混合物を、Ｓｉ−カーボネートカラムを予め詰めたカラムに移し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出した。溶出液を濃縮し、０．３２ｇの黄色の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、０．１３ｇ（０．３ｍｍｏｌ，４８％の収率，シン：アンチ比：５：１）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−シアノチエン−１−イル）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメートを、白色固体として得た。
【０５９６】
【化３５５】
0005340177.tif 000550
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．２８分（合成異性体）。
【０５９７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−シアノチエン−１−イル）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、室温で３０分間処理した。揮発物を真空除去し、残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に再溶解し、再び蒸発させ、１７ｍｇの粗イミノピリミジノンを黄色固体として得た。該粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）で精製し、１０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−６−（３−（５−シアノチエン−１−イル）フェニル）−６−エチル−２−イミノ−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＥ３；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ２１＝５−シアノチエン−１−イル）を白色固体として得た。
【０５９８】
【化３５６】
0005340177.tif 000551
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．２４分（合成異性体）。
【０５９９】
【化３５７】
0005340177.tif 000552
方法ＣＦ、ステップ１
ｔ−ブチルカルバメート（０．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（０．１７ｇ，４．３ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。メチルイソシアネート（０．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。次いで、混合物を３０ｍＬの氷水に激しく攪拌しながら注ぎ入れた。反応溶液をＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮し、０．４２ｇ（５０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートＣＦ１（Ｒ１＝Ｍｅ）を、白色固体として得た。
【０６００】
【化３５８】
0005340177.tif 000553
方法ＣＦ、ステップ２
ＡＢ２（Ｒ６＝３−ブロモフェニルおよびＲ７＝Ｍｅ）（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩およびＣＦ１（Ｒ１＝Ｍｅ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ，４当量）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣｌ，０．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸発させ、０．３４ｇの粗生成物を黄色の油状物として得、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製し、０．１７ｇ（０．４ｍｍｏｌ，６０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ２；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ）を、白色固体として得た。
【０６０１】
【化３５９】
0005340177.tif 000554
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝７．１１分
方法ＣＦ、ステップ３
ジメトキシエタン（ＤＭＥ，１０ｍＬ）またはｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ２；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ）（０．２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（Ｒ２１＝５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル；０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ，２当量）、ファイバーキャット（４．２６％のＰｄ，０．７ｇ）および１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、攪拌棒を備える２０ｍＬのスミスプロセスバイアルに密封し、Ｅｍｒｙｓオプティマイザを用い、１１０℃で１５分間加熱した。冷却した後、反応混合物を、Ｓｉ−カーボネートが予め詰められたカラムに移し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出した。溶出液を集め、減圧濃縮し、０．３２ｇの粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し、０．１３ｇ（０．３ｍｍｏｌ，４８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ３；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）を白色固体として得た。
【０６０２】
【化３６０】
0005340177.tif 000555
ＨＰＬＣ  Ｒｔ（Ａ）＝６．９９分。
【０６０３】
方法ＣＦ、ステップ４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ３；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、室温で３０分間処理した。揮発物を真空除去した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に再溶解し、再び蒸発させ、１７ｍｇの粗生成物を黄色固体として得た。該粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、１０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−６−（３−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）フェニル）−６−エチル−２−イミノ−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＦ４；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）を、白色固体として得た。
【０６０４】
【化３６１】
0005340177.tif 000556
ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝５．０７分
【０６０５】
【化３６２】
0005340177.tif 000557
方法ＣＧ、ステップ１
ＣＧ１（Ｒ２１＝Ｂｒ，１２．２９ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．９３ｇ，４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を３時間還流した。ＭｅＯＨを真空下除去した後、水性残渣をｐＨ３に調整し、得られた固体をろ取し、真空乾燥し、ＣＧ２（Ｒ２１＝Ｂｒ，１１．４１ｇ，９８％）を得た。
【０６０６】
【化３６３】
0005340177.tif 000558
方法ＣＧ、ステップ２
ＣＧ２（Ｒ２１＝Ｂｒ，１１．４１ｇ，４４ｍｍｏｌ），ＥＤＣｌ（８．６ｇ，４５ｍｍｏｌ）、ジプロピルアミン（６．２ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１０ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、室温で４８時間攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３、水（１×）、ＮＨ４Ｃｌ（１×）、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、ＣＧ３（Ｒ２１＝Ｂｒ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，３．６２ｇ，２４％）を得た。
【０６０７】
方法ＣＧ、ステップ３
ＣＧ３（Ｒ２１＝Ｂｒ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，３．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＮ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ（１．４ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．４１ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（４０ｍＬ）中、Ｎ２気流下、１０分間脱ガスし、次いで９５℃で１８時間加熱した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０％→３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に２回供し、ＣＧ４（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，２．６５ｇ，６８％）を得た。
【０６０８】
方法ＣＧ、ステップ４
ＬｉＢＨ４（２ＭのＴＨＦ，８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を、ＣＧ４（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，２．６５ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温で１８時間後、反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０％→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ＣＧ５（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，１．７７ｇ，７２％）を得た。
【０６０９】
方法ＣＧ、ステップ５
ＣＧ５（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，１．７７ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４０４ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．８５ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＣｌ４（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中、９０℃で５時間、次いで室温で１８時間攪拌した。反応系を水（１０ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を水で粉砕し、ろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。得られた物質を、次のステップ（アジド還元）で直接使用した。
【０６１０】
方法ＣＧ、ステップ６
方法ＣＧ、ステップ５の生成物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／炭素の存在下、水素（５０ｐｓｉ）の雰囲気下で１８時間、室温で攪拌した。反応混合物をＰＴＦＥ−フィルターを通し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた材料を、分取薄層クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ＣＧ６（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，１３０ｍｇ，ＣＧ５から７．５％）を得た。
【０６１１】
方法ＣＧ、ステップ７
ＣＧ６（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，１３０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルイソチオ尿素（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（５５μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、室温で４８時間攪拌した。揮発物を真空で除去した後、得られた物質を分取薄層クロマトグラフィ（溶出液として、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供した。得られた中間体（１４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い室温で３時間処理し、次いで全ての揮発物を真空下除去し、ＣＧ７（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，１４０ｍｇ，ＣＧ６から７４％）を得た。
【０６１２】
方法ＣＧ、ステップ８
ＣＧ７（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ベンジル（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１３４μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１００℃で１８時間加熱した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた物質を、分取薄層クロマトグラフィ（溶出液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ＣＧ８（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ，Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ，６９ｍｇ，５０％）をギ酸塩として得た。
【０６１３】
【化３６４】
0005340177.tif 000559
【０６１４】
【化３６５】
0005340177.tif 000560
０．３５ｍＬの１ＭのＢＢｒ３のＤＣＭ（０．３５ｍｍｏｌ）溶液を、ＣＨ１（５２ｍｇ，０．１１ｍｏｌ）の１．５ｍＬ無水ＤＣＭ溶液に氷浴中で滴下した。反応溶液を、氷浴中で１０分間、および室温で２時間攪拌した。反応を氷浴中で、５ｍＬのＭｅＯＨを用いクエンチした。濃縮後、粗生成物をＣ１８逆相カラムで精製し、ＣＨ２（３７．３ｍｇ，６７．％の収率）をギ酸塩として得た。
【０６１５】
【化３６６】
0005340177.tif 000561
ＣＩ１（ギ酸塩として２０ｍｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＣＭ溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間処理した。粗混合物を、Ｃ１８逆相カラムで精製し、化合物ＣＩ２を得た。
【０６１６】
【化３６７】
0005340177.tif 000562
ＣＪ１（Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ；３２４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬのＣＨＣｌ３および２．５ｍＬのＨＯＡｃ溶液に、氷浴で、ＮＢＳ（３１２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。反応が終了した時、粗混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。粗生成物を、フラッシュカラムで精製し、生成物を得、これをＤＣＭ中の５０％ＴＦＡで処理し、蒸発の後、ＣＪ２（Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ，２２０ｍｇ，５６．％の収率）を得た。
【０６１７】
【化３６８】
0005340177.tif 000563
方法ＣＫ、ステップ１
文献の手順（Ｍｏｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２３４７−２３６２）に類似して、メチルブロモメチルベンゾエート（７．００ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＫ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ，７．００ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、室温で加えた。１８時間後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１×）、水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、化合物ＣＫ２（１２．７ｇ，１００％）を得た。
【０６１８】
方法ＣＫ、ステップ２
化合物ＣＫ３を、方法ＢＫ、ステップ３を使用して、ＣＫ２から得た。
【０６１９】
方法ＣＫ、ステップ３
ＣＫ３（１．１８ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および２ＮのＬｉＯＨ（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）中、室温で一晩攪拌した。混合物を６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。乾燥したＥｔＯＡｃ層を、真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配：１０％→９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含む，分取Ｃ１８逆相カラムにおいて流速３０ｍＬ／分）に供し、ＣＫ４を得た。
【０６２０】
方法ＣＫ、ステップ４
化合物ＣＫ５を、方法Ｇ、ステップ２を使用して、ＣＫ４から得た。
【０６２１】
方法ＣＫ、ステップ５
化合物ＣＫ６を、方法Ａ、ステップ３を使用して、ＣＫ５から得た。
【０６２２】
【化３６９】
0005340177.tif 000564
方法ＣＬ、ステップ１
ＣＬ２を、方法ＡＷに倣い、ＣＬ１（３−クロロフェニルボロン酸）から得た。
【０６２３】
方法ＣＬ、ステップ２
トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ  ヘキサン，２．５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を、ＬＤＡ（ＤＩＰＡおよびｎＢｕＬｉから新しく製造）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で加えた。−７８℃で３０分後、アルデヒドＣＬ２（９００ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応液をゆっくり３時間で室温に温めた。反応を水でクエンチし、次いでＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘキサン）に供し、ＣＬ３（７５２ｍｇ，８６％）を得た。
【０６２４】
【化３７０】
0005340177.tif 000565
方法ＣＬ、ステップ３
ＣＬ３（２０２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、臭化アリール（Ａｒ＝３，５−ピリミジニル，１８１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２７ｍｇ，４７．５μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２５ｍｇ，９５μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８ｍｇ，９５μｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（４００μＬ，２８５μｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ２の気流下で１０分間脱ガスし、次いでスミス合成マイクロ波中で、１００℃、３０分間加熱した。反応系を室温に冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、ＣＬ４（Ｒ３＝３，５−ピリミジニル，２２０ｍｇ，８０％）を得た。
【０６２５】
方法ＣＬ、ステップ４
ＣＬ４（Ｒ３＝３，５−ピリミジニル，２１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（２９７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ，５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＡｃＯＨ（２６３μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルのプラグでろ過し、ＭｅＯＨで溶出し、ろ液を真空濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供し、ＣＬ５（Ｒ３＝３，５−ピリミジニル，１５４ｍｇ，６６％）を得た。
【０６２６】
方法ＣＬ、ステップ５
ジケトンＣＬ５を、方法ＣＧ、ステップ８に記載されているように、ＣＬ６に変換した。ＬＣＭＳ（ＣＬ６，Ｒ３＝３，５−ピリミジニル）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２７】
【化３７１】
0005340177.tif 000566
方法ＣＭ、ステップ１
丸底フラスコに、ＣＭ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｐｈ；５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。該混合物を、攪拌しながら、３時間４０分水素バルーンによって水素化した。ろ過後、濃縮した残渣を、Ａｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製し、ＣＭ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｐｈ；４４３ｍｇ，９２％）を白色固体として製造した。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３８１．２。
【０６２８】
【化３７２】
0005340177.tif 000567
【０６２９】
【化３７３】
0005340177.tif 000568
Ａｃｅ耐圧管に、ＣＮ１（Ｒ３＝フェニル；Ｒ１＝Ｍｅ；１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（８１．０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８５．０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を加えた。次いで反応系を、２時間１５分攪拌しながら、１２０℃（油浴温度）に加熱した。室温に冷却し、反応系に、３，５−ジブロモピリジン（２０６ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）および１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（１．４５ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応系を４５分間攪拌しながら、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応系を冷水に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮した残渣を先ず分取ＴＬＣ（７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で、次いで分取ＨＰＬＣ（逆相，Ｃ−１８カラム，０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０％〜１００％）で精製し、目的とする生成物ＣＮ２（ギ酸塩；Ｒ３＝フェニル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２１＝３’−（５−ブロモピリジル；５３．５ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４２１．１。
【０６３０】
【化３７４】
0005340177.tif 000569
【０６３１】
【化３７５】
0005340177.tif 000570
マイクロ波用管に、ＣＯ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝シクロプロピル，ｎ＝０）（３０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ−Ｐｄ（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＲ２１ＳｎＢｕ３（Ｒ２１＝２−ピラジニル）（４３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＰｈＣＦ３溶液として充填した。管を密閉し、排気し、Ｎ２（５×）で満たした。混合物を、マイクロ波照射（１１０℃，３０分）に曝露した。得られた混合物を大量のＭｅＯＨ洗浄液でろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣに供し、ＣＯ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ｃ−Ｐｒ，ｎ＝０，Ｒ２１＝２−ピラジニル）をギ酸塩（１２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，３５％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５８分，ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
【化３７６】
0005340177.tif 000571
方法ＣＰ、ステップ１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−オン，２−メトキシ−１−メチル−３，３−ジフェニル−２−オキシド（ＣＰ３）
Ｉ．Ｖ．Ｋｏｎｏｖａｌｏｖａら、（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，５０（７），１６５３−１６５４）に記載された方法に類似する方法を使用し、１．０当量のホスホルイソシアナチド酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｏｕｓ  ａｃｉｄ）ジメチルエステル（ＣＰ２）を、ベンゾフェノンイミン（ＣＰ１）のトルエン溶液に加え、混合物を還元温度に４時間で温める。溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィでの精製により、標題化合物（ＣＰ３）を得る。
【０６３３】
方法ＣＰ、ステップ２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−メチル−３，３−ジフェニル−２−オキシド（ＣＰ４）
ＣＰ３のトルエン（またはキシレン）溶液に、ローソン試薬（１．２当量）を加え、混合物を還流温度で２時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（ＣＰ４）を得た。
【０６３４】
方法Ｐ１、ステップ３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３，３−ジフェニル−２−オキシド（ＣＰ５）
方法Ａ、ステップ３で記載した経路と類似する経路を使用し、ＣＰ４を使用して標題化合物（ＣＰ５）を製造した。
【０６３５】
方法ＣＰの変法として、ベンゾフェノンイミン（ＣＰ１）を１．０当量のホスホルイソシアナチド酸ジメチルエステル［（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ］で処理し、直接ＣＰ４を得、これを、方法ＣＰ、ステップ３で記載したように、ＣＰ５に変換する。
【０６３６】
【化３７７】
0005340177.tif 000572
方法ＣＱ、ステップ１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−クロロ）フェニル−２−オキシド（ＣＱ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，２１４３（１９６９）］に記載された手法に類似する手段を使用し、メチルイソチオシアネート（１．２当量）を、ジメチル［１−アミノ−１−（４−クロロ）フェニル］エチルホスホネート（ＣＱ１）のクロロホルム溶液に加え、混合物をゆっくり還流温度に温める。還流温度で２時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を得る。
【０６３７】
方法ＣＱ、ステップ２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−クロロ）フェニル−２−オキシド（ＣＱ３）
方法Ａ、ステップ３に記載の経路に類似する経路を使用し、ＣＱ２を使用して標題化合物を製造する。
【０６３８】
【化３７８】
0005340177.tif 000573
方法ＣＲ、ステップ１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−オン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＲ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，２１４３（１９６９））が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソシアネート（１．２当量）を、ジメチル［１−アミノ−１−（４−ブロモ）フェニル］エチルホスホネート（ＣＲ１）のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で２時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（ＣＲ２）を製造する。
【０６３９】
方法ＣＲ、ステップ２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＲ３）
ＣＲ２のトルエンまたはキシレン溶液に、ローソン試薬（１．２当量）を加え、混合物を還流温度で２時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を製造する。
【０６４０】
方法ＣＲ、ステップ３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＲ４）
方法Ａ、ステップ３に記載された経路に類似する経路を使用し、ＣＲ３を使用して標題化合物を製造する。
【０６４１】
【化３７９】
0005340177.tif 000574
方法ＣＳ、ステップ１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−４−（４−メトキシ）フェニルメチル）−１−メチル−３−フェニルメチル−２−オキシド（ＣＳ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，２１４３（１９６９））が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソチオシアネート（１．２当量）を、ジメチル［１−（４−メトキシ）フェニルメチルアミノ−２−（４−ブロモ）フェニル］エチルホスホネート（ＣＳ１）のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で２時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得る。
【０６４２】
方法ＣＳ、ステップ２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−４−（４−メトキシ）フェニルメチル）−１−メチル−３−フェニルメチル−２−オキシド（ＣＳ３）
方法Ａ、ステップ３に記載された経路に類似する経路を使用し、ＣＳ２を使用して標題化合物を製造する。
【０６４３】
方法ＣＳ、ステップ３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３−フェニルメチル−２−オキシド（ＣＳ４）
ＣＳ３のメタノール溶液を、１気圧で、５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、ろ過およびフラッシュクロマトグラフィによる精製の後、標題化合物を得る。
【０６４４】
【化３８０】
0005340177.tif 000575
方法ＣＴ、ステップ１：ジメチル［（４−ブロモフェニル）−１−イソチオシアナト］エチルホスホネート
ＤＣＭ中のＣＴ１および０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０当量）の混合物に、チオホスゲン（１．５当量）を加え、混合物を室温で４時間攪拌する。水を加え、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、生成物ＣＴ２を得、これを精製することなく使用する。
【０６４５】
方法ＣＴ、ステップ２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−エチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＴ３）
ＣＴ２のアセトニトリル溶液に、エチルアミン（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加え、該溶液をゆっくり２時間で還流温度に温める。溶剤を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題生成物を得る。
【０６４６】
方法ＣＴ、ステップ３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−エチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＴ４）
方法Ａ、ステップ３に記載の経路に類似する経路を使用し、ＣＴ３を使用して標題化合物を製造する。
【０６４７】
【化３８１】
0005340177.tif 000576
方法ＣＵ、ステップ１：１，５，２−ジアザホスホリン−６（１Ｈ）−チオン，１−メチル−２−メトキシ−３−フェニル−２−オキシド（ＣＵ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０２，２１４３（１９６９））が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソチオシアネート（１．２当量）を、ジメチル（２−アミノ−１−フェニル）エチルホスホネート（ＣＵ１）のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で２時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を製造する。
【０６４８】
方法ＣＵ、ステップ２：１，５，２−ジアザホスホリン−６（１Ｈ）−イミン，１−メチル−２−メトキシ−３−フェニル−２−オキシド（ＣＵ３）
方法Ａ、ステップ３に記載された経路に類似する経路を使用し、ＣＵ２を使用して標題化合物を製造する。
【０６４９】
【化３８２】
0005340177.tif 000577
方法ＣＶ、ステップ１：ジメチル（２−イソチオシアナト−１−フェニル）エチルホスホネート（ＣＶ２）
塩化メチレン中のＣＶ１および０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０当量）の混合物に、チオホスゲン（１．５当量）を加え、混合物を室温で４時間攪拌する。水を加え、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し生成物を得、これを精製することなく使用する。
【０６５０】
方法ＣＶ、ステップ２：１，５，２−ジアザホスホリン−６（１Ｈ）−チオン，１−シクロプロピル−２−メトキシ−３−フェニル−２−オキシド（ＣＶ３）
ＣＶ２のアセトニトリル溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加え、該溶液を還流温度で２時間加熱する。溶剤を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題生成物を得る。
【０６５１】
方法ＣＶ、ステップ３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−シクロプロピル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＶ４）
方法Ａ、ステップ３に記載された経路に類似する経路を使用し、ＣＶ３を使用して標題化合物を製造する。
【０６５２】
【化３８３】
0005340177.tif 000578
方法ＣＷ；ステップ１：Ｂｏｃ−１，５，２−ジアザホスホリン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−４−（３−アリールフェニル）−２−オキシド（ＣＷ２）
ＤＭＦ中でＥＤＣｌおよびＤＩＥＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートをＣＷ１（Ｒ６＝Ｍｅ）と反応させ、精製し、ＣＷ２（Ｒ６＝Ｍｅ）を得る。
【０６５３】
方法ＣＷ、ステップ２：１，５，２−ジアザホスホリン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−４−（３−（ｍ−シアノフェニル）フェニル）−２−オキシド（ＣＷ３）
Ｓａｕｅｒ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，２７９３−２７９６の手順に倣い、ポリマーに支持されたＰｄ触媒、たとえば、ファイバーキャットまたはＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄを使用し、マイクロ波で加熱する条件下で、ＣＷ２（Ｒ６＝Ｍｅ）をアリールボロン酸とスズキ反応させ、次いでＢｏｃ−脱保護を行い、本発明のＣＷ３（Ｒ６＝ＭｅおよびＲ２１＝ｍ−ＣＮ−Ｐｈ）を得る。
【０６５４】
【化３８４】
0005340177.tif 000579
方法ＣＸ、ステップ１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（フラン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメートＣＸ１（Ｒ６＝Ｍｅ）（１．１２ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，方法ＣＦを使用して製造）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）、次いでＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（７．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）およびＮａｌＯ４（１１．６ｇ，５４．２ｍｍｏｌ，１５当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、０．９０ｇ（８６％）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸ＣＸ２（Ｒ６＝Ｍｅ）を、茶色の固体として得た。
【０６５５】
【化３８５】
0005340177.tif 000580
方法ＣＸ、ステップ２：（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＸ３）：
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸（ＣＸ２，Ｒ６＝Ｍｅ，０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２４ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（０．０４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１当量）、ＨＯＢｔ（０．００３５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，０．２当量）およびＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。混合物を室温で１０分攪拌し、次いでＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（０．０２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。さらに２時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，０．０９９ｍＬ，０．９当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を用い、室温で１時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）で精製し、０．０１５ｇ（２６％）の（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＸ３；Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ７＝３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））を白色固体として得た。
【０６５６】
【化３８６】
0005340177.tif 000581
ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝６．２３４分。
【０６５７】
【化３８７】
0005340177.tif 000582
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸ＣＸ２（Ｒ６＝Ｍｅ）（０．３５７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の１：５ＭｅＯＨ／トルエン（３ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ，１．９ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、０．３７ｇ（１００％）の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボキシレートを、茶色の固体として得た。
【０６５８】
【化３８８】
0005340177.tif 000583
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．０７４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０．０２３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ，３当量）を加え、該混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、０．０７４ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（ＣＹ１，Ｒ６＝Ｍｅ）を、黄色固体として得た。
【０６５９】
【化３８９】
0005340177.tif 000584
【０６６０】
【化３９０】
0005340177.tif 000585
３−（５−（（Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（ＣＹ１；Ｒ６＝Ｍｅ，０．０３７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ，２当量）、次いで３−シアノベンゾイルクロリド（０．０２７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。該混合物を室温で６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。次いで、残渣を、ＴｓＣｌ（０．０３５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ，２．６当量）、およびＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．００２ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，０．１３当量）を用い、室温で１６時間処理した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を用い、室温で１時間処理した。混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）で精製し、０．００６ｇ（１２％）の３−（５−（（Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリルを、白色固体（ＣＺ１；Ｒ６＝Ｍｅ）として得た。
【化３９１】
0005340177.tif 000586
ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝４．１７５分。
【０６６１】
【化３９２】
0005340177.tif 000587
（Ｓ）−６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（ＣＹ１，Ｒ６＝Ｍｅ，０．０３０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（０．０１５ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで揮発物を真空除去した。残渣を、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（０．０２０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ，６当量）およびＤＭＡＰ（０．００２ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，０．１６当量）を用い、室温で１６時間処理した。該混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を用い、室温で１時間処理した。混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）で精製し、０．００６ｇ（１０％）の（Ｓ）−６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＤＡ１；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
【０６６２】
【化３９３】
0005340177.tif 000588
ＨＰＬＣ（Ａ）Ｒｔ＝５．７１０分。
【０６６３】
【化３９４】
0005340177.tif 000589
方法ＤＢ、ステップ１：（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）シアナミド（ＤＢ１，Ｒ４＝Ｍｅ）
Ｃｕｃｃｉａ，Ｓ．Ｊ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｌ．Ｂ．；Ｆｒａｎｃｅ，Ｄ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００２，３２（１９），３０１１−３０１８の手順に倣う。３−ブロモアセトフェノン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，１当量）を、２０ｍＬのＤＣＭに溶解した。四塩化チタンのＤＣＭ（２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，２当量）１．０Ｎ溶液を１５分かけて滴下し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。５ｍＬのＤＣＭ中のビス−トリメチルシリルカルボジイミド（５．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ，２．２当量）を１５分で加え、反応系をアルゴン下、１６時間攪拌した。反応系を２００ｍＬの氷／水混合物に注ぎ入れ、３×２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２．３ｇ（１００％）の（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）シアナミド（ＤＢ１，Ｒ４＝Ｍｅ）を、白色固体として得た。
【０６６４】
【化３９５】
0005340177.tif 000590
方法ＤＢ、ステップ２：５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（ＤＢ２，Ｒ４＝Ｍｅ）
２５℃のメチルヒドロキシルアミン（０．１９ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１当量）のＨＣｌ塩のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔのエタノール（０．７５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，０．９当量）の２１％溶液、次いで（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）シアナミド（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。２５℃で１０分攪拌した後、溶剤を真空除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に再溶解し、混合物をろ過し、溶剤を真空除去し、０．５ｇ（８３％）の５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（ＤＢ２，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）を、無色油状物として得た。
【０６６５】
【化３９６】
0005340177.tif 000591
方法ＤＢ、ステップ３：５−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（２５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（４６ｍｇ，０．００４６ｍｍｏｌ）を加えた。サンプルを、Ｅｍｒｙｓオプティマイザマイクロ波中、１１０℃で１０分間加熱した。樹脂をろ取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）で交互に３回濯いだ。合わせたろ液を濃縮し、残渣を、逆相分取−ＨＰＬＣで精製し、１２．３ｍｇ（４４％）の５−（３−（３’−クロロフェニル）−フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（ＤＢ３；Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３−クロロフェニル）を、無色油状物として得た。
【０６６６】
【化３９７】
0005340177.tif 000592
類似の手順を使用し、以下の化合物も製造した。
５−（３−（３−メトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６６７】
【化３９８】
0005340177.tif 000593
５−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６６８】
【化３９９】
0005340177.tif 000594
５−（３−（３−フルオロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６６９】
【化４００】
0005340177.tif 000595
５−（３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６７０】
【化４０１】
0005340177.tif 000596
５−（３−（３−ピリジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６７１】
【化４０２】
0005340177.tif 000597
５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６７２】
【化４０３】
0005340177.tif 000598
５−（３−（２−クロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６７３】
【化４０４】
0005340177.tif 000599
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
【０６７４】
【化４０５】
0005340177.tif 000600
【０６７５】
【化４０６】
0005340177.tif 000601
方法ＤＣ、ステップ：１，５−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−ブロモアセトフェノン（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（８．１６ｇ，１３０ｍｍｏｌ，２．５当量）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（２１．７ｇ，２２５ｍｍｏｌ，４．５当量）の混合物を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，１１０ｍＬ）中、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。得られた析出物をろ過し、水、ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥し、１２．６ｇ（９３％）の５−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンをオフホワイトの固体（ＤＣ１；Ｒ６＝Ｍｅ）として得た。
【０６７６】
【化４０７】
0005340177.tif 000602
方法ＤＣ、ステップ２：２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸
５−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（ＤＣ１；Ｒ６＝Ｍｅ）（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの１ＮのＫＯＨに溶解し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓオプティマイザ）中、２時間で１８５℃に加熱した。その後、混合物を、濃ＨＣｌを使用し、注意深くｐＨ約２の酸性とした。混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で１回抽出した。水層を真空濃縮し、１．６ｇ（１００％）の２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）−２−プロパン酸（ＤＣ２；Ｒ６＝Ｍｅ）をオフホワイトの固体として得た。
【０６７７】
【化４０８】
0005340177.tif 000603
方法ＤＣ、ステップ３：２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸
０℃の２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）−プロパン酸（ＤＣ２；Ｒ６＝Ｍｅ）（１０．５ｇ，４３ｍｍｏｌ）の１ＮのＫＯＨ（１０５ｍＬ）およびジオキサン（７０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．６ｇ，９５ｍｍｏｌ，２．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。２ＮのＫＨＳＯ４でｐＨを２〜３の酸性とした後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、１１．７ｇ（７９％）の２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸を、白色固体として得た。
【０６７８】
【化４０９】
0005340177.tif 000604
２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸（１１．３ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、トルエン（１７５ｍＬ）、次いでＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ，４４ｍＬ，９８ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィに供し、１１．８ｇ（１００％）のメチル２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパノエートを黄色油状物として得た。
【０６７９】
【化４１０】
0005340177.tif 000605
−７８℃のメチル２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパノエート（１１．８ｇ，３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ粉末（３．１ｇ，８２．０ｍｍｏｌ，２．５当量）を加えた。混合物を−７８℃で攪拌し、１６時間かけて室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、反応を、３ｍＬのＨ２Ｏをゆっくり加えることによってクエンチした。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）を加えた。０℃で３０分攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、１０ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（ＤＣ３；Ｒ６＝Ｍｅ）を無色油状物として得た。
【０６８０】
【化４１１】
0005340177.tif 000606
方法ＤＣ、ステップ４：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド
ＳＯＣｌ２（５．７ｍＬ，２．５当量）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（３７ｍＬ）溶液を、アルゴン下で−４０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（ＤＣ３；Ｒ４＝Ｍｅ）（１０．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２７ｍＬ）を滴下し、次いで乾燥ピリジン（１２．４ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。次いで、該混合物を１時間で室温に温めた。該混合物を約３０ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。ろ液を真空濃縮し、１０．４ｇ（８９％）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシドを、無色油状物として得た。
【０６８１】
【化４１２】
0005340177.tif 000607
０℃の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシド（１０．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＲｕＯ４（安定化水溶液中０．５％，５０ｍｇ，０．１重量％）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＮａＩＯ４（８．９ｇ，４１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、１０．８ｇ（１００％）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ４；Ｒ６＝Ｍｅ）を、白色固体として得た。（約１０．８ｇ，収率：１００％）
【０６８２】
【化４１３】
0005340177.tif 000608
方法ＤＣ、ステップ５：３−アリル−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ４；Ｒ６＝Ｍｅ）（１０．８ｇ，２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ，５当量）中の２５％ＴＦＡに溶解し、該混合物を室温で３時間放置した。混合物を真空濃縮し、７．３ｇ（９１％）の４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドを、黄色油状物として得た。
【０６８３】
【化４１４】
0005340177.tif 000609
４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（７．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７７ｍＬ）溶液に、ヨウ化アリル（９．１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，４当量）、次いでＢｎＢｕ３ＮＣｌ（０．３９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および４０％ＮａＯＨ（２８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。有機層を分離し、溶剤を蒸発させた。５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィにより、８．３ｇ（１００％）の３−アリル−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ５；Ｒ６＝Ｍｅ）を、無色油状物として得た。
【０６８４】
【化４１５】
0005340177.tif 000610
方法ＤＣ、ステップ６：Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノ）プロパ−１−オキシ）−メチルアミン
ＮａＨ（６０％，０．１４ｇ，１．５当量）の０．５ｍＬの無水ＤＭＦ懸濁液に、１．５ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシ（メチル）カルバメート（０．５２ｇ，１．５当量）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、３−アリル−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ５；Ｒ６＝Ｍｅ）（０．７８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の６ｍＬの無水ＤＭＦ溶液を滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、０．４５ｇ（４１％）の生成物を得、これを精製することなく使用した。
【０６８５】
前記生成物（３．８６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．２５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の予め攪拌（１５分）した混合物、次いでチオサリチル酸（２．２ｇ，１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィに供し、１．３ｇ（３７％）の生成物を油状物として得、これを４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ）に溶解し、該混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で希釈し、次いで１ＮのＮａＯＨで処理し、ｐＨ約１２とした。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、０．５６ｇ（７６％）のＮ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノ）プロパ−１−オキシ）−メチルアミン（ＤＣ６；Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ１＝Ｍｅ）を、無色油状物として得た。
【０６８６】
【化４１６】
0005340177.tif 000611
方法ＤＣ、ステップ７：５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノ）プロパ−１−オキシ）−メチルアミン（ＤＣ６；Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ１＝Ｍｅ）（０．７６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（０．４６ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再溶解し、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、０．８２ｇ（１００％）の５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン（ＤＣ７；Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ１＝Ｍｅ）を、浅黄色油状物として得た。
【０６８７】
【化４１７】
0005340177.tif 000612
方法ＤＣ、ステップ８：５−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
マイクロ波用バイアル中の５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン（ＤＣ７；Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ１＝Ｍｅ）（０．０２５ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，１当量）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０１９ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．５当量）、ファイバーキャット（４０ｍｇ）、無水エタノール（１．５ｍＬ）および１ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，１．４当量）の混合物を、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓオプティマイザ）により、１１０℃で１５分間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｂ）で精製し、０．０１２ｇ（４４％）の５−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン（ＤＣ８；Ｒ６＝Ｍｅ，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２１＝３−シアノフェニル）を、白色固体として得た。
【０６８８】
【化４１８】
0005340177.tif 000613
類似の手順を使用し、以下の化合物も製造した。
５−（３−（３−ピリジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６８９】
【化４１９】
0005340177.tif 000614
５−（３−（５−ピリミジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９０】
【化４２０】
0005340177.tif 000615
５−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９１】
【化４２１】
0005340177.tif 000616
５−（３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９２】
【化４２２】
0005340177.tif 000617
５−（３−（３−トルイル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９３】
【化４２３】
0005340177.tif 000618
【０６９４】
【化４２４】
0005340177.tif 000619
５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９５】
【化４２５】
0005340177.tif 000620
５−（３−（２−フルオロ−５−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９６】
【化４２６】
0005340177.tif 000621
５−（３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９７】
【化４２７】
0005340177.tif 000622
５−（３−（３−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９８】
【化４２８】
0005340177.tif 000623
５−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０６９９】
【化４２９】
0005340177.tif 000624
５−（３−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０７００】
【化４３０】
0005340177.tif 000625
５−（３−（３−フルオロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０７０１】
【化４３１】
0005340177.tif 000626
【０７０２】
【化４３２】
0005340177.tif 000627
５−（３−（４−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０７０３】
【化４３３】
0005340177.tif 000628
５−（３−（４−メトキシ−３−ピリジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
【０７０４】
【化４３４】
0005340177.tif 000629
【０７０５】
【化４３５】
0005340177.tif 000630
方法ＤＤ、ステップ１：
ＤＤ１（Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝Ｍｅ，１ｇ）の１０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、ｐ−メトキシベンズアルデヒド（１当量）および４Ａのモレキュラーシーブ（４ｇ）を加えた。該溶液を一晩攪拌し、その後ナトリウムボロハイドライド（１当量）を加え、反応系を１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフィに供し、化合物ＤＤ２（Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝Ｍｅ）を得た。
【０７０６】
方法ＤＤ、ステップ２：
方法ＣＦ、ステップ２に類似する手順を使用し、ＤＤ３（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝Ｍｅ，）を生成した。
【０７０７】
方法ＤＤ、ステップ３：
方法ＣＦ、ステップ３に類似する手順を使用し、ＤＤ３から、ＤＤ４（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝Ｍｅ）を生成した。
【０７０８】
方法ＤＤ、ステップ４：
メタノール中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用し、化合物ＤＤ４を水素化した。触媒および溶剤を除去した後、粗生成物を、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで処理し、精製した後、生成物ＤＤ５（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝Ｍｅ）を得た。
【０７０９】
【化４３６】
0005340177.tif 000631
方法ＤＥ、ステップ１：５−（４−クロロフェニル）−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド
２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニルクロリドＤＥ１を、１．２当量のＳ−メチルイソチオ尿素ヘミスルフェートおよびアセトン中のやや過剰の１ＮのＮａＯＨで処理する。室温で１２時間後、混合物を真空濃縮し、析出物を集め、標題化合物を得る。
【０７１０】
方法ＤＥ、ステップ２：Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エテン−１−スルホニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素
Ｋ．ＨａｓｅｇａｗａおよびＳ．Ｈｉｒｏｏｋａ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，１９７２，４５，１８９３）が記載する方法に類似する方法を使用し、ＤＭＦ中のＮ−（２−（４−クロロフェニル）エチレン−１−スルホニル）チオウレアＤＥ２を、１ＮのＮａＯＨ（２．４当量）およびジメチルスルフェート（１．２当量）を用い、０〜１０℃で処理する。室温で３時間後、反応混合物を氷水に注ぎいれる。析出物を集め、水洗し、乾燥し、標題化合物ＤＥ３を得る。
【０７１１】
方法ＤＥ、ステップ２：５−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−オン
Ｋ．ＨａｓｅｇａｗａおよびＳ．Ｈｉｒｏｏｋａ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，１９７２，４５，１８９３）が記載する方法に類似する方法を用い、アセトン中の５−（４−クロロフェニル）−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアジン−１，１−ジオキシドＤＥ２を、１ＮのＮａＯＨで処理し、混合物を２時間還流する。アセトンを蒸発させ、混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、標題化合物ＤＥ３を得る。
【０７１２】
方法ＤＥ、ステップ３：５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−オン
Ａ．Ｅｔｉｅｎｎｅら（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９７４，１３９５）が記載する方法に類似する方法を用い、５−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキソ［１，２，４］チアジアジナン−３−オンＤＥ３を、メタノール中のナトリウムメトキシド（１当量）で処理する。ＤＭＦ中のヨウ化メチル（１．２当量）を加え、１２時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、標題化合物ＤＥ４の析出物を集める。
【０７１３】
方法ＤＥ、ステップ４：５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−チオン
ＤＥ４のトルエン（またはキシレン）溶液に、ローソン試薬（１．２当量）を加え、該混合物を還流温度で２時間攪拌する。該混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（ＤＥ５）を得る。
【０７１４】
方法ＤＥ、ステップ５：５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−イリデンアミン
方法Ａ、ステップ３に記載された経路に類似する経路を使用し、ＤＥ５を使用して標題化合物（ＤＥ６）を製造した。
【０７１５】
この方法の変法として、ＤＥ２を、アンモニアで処理し、得られた生成物を、ＤＭＦ中で、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理し、生成物ＤＥ６を得る。
【０７１６】
【化４３７】
0005340177.tif 000632
方法ＤＦ、ステップ１：２−ヒドラジノカルボニルプロパン−２−スルホン酸シクロヘキシルアミド
Ｓ．ＰａｉｋおよびＥ．Ｈ．Ｗｈｉｔｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，５３０３）が記載する方法に類似する方法を用い、エタノール中の２−シクロヘキシルスルファモイル−２−メチルプロピオン酸エチルエステルＤＦ１（これは、Ａ．Ｄｅ  Ｂｌｉｃら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，２８１）の方法により製造される）を、１．２当量の９５％ヒドラジンを用いＮ２下で処理し、該混合物を室温で１２時間放置する。反応混合物を濃縮し、標題化合物ＤＦ２を得、これをステップ２で直接使用する。
【０７１７】
方法ＤＦ、ステップ２：２−シクロヘキシル−５，５−ジメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド
ＤＦ２のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、Ｎ２下で１０時間還流する。溶剤を真空除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物ＤＦ３を得る。
【０７１８】
方法ＤＦ、ステップ３：２−シクロヘキシル−５，５−ジメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−チオン−１，１−ジオキシド
ＤＦ３のトルエン（またはキシレン）溶液に、ローソン試薬（１．２当量）を加え、該混合物を還流温度で２時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（ＤＦ４）を得る。
【０７１９】
方法ＤＦ、ステップ４：２−シクロヘキシル−５，５−ジメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−イミン−１，１−ジオキシド
方法Ａ、ステップ３に記載される経路に類似する経路を使用し、ＤＦ４を使用して標題化合物（ＤＦ５）を製造する。
【０７２０】
【化４３８】
0005340177.tif 000633
方法ＤＧ、ステップ１，
窒素で保護された反応バイアル中の、−２０℃のイミノピリミジノンＤＧ１（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｗ＝−（ＣＯ）−，Ｒ７＝Ｍｅ，Ｒ６＝４−（ｍ−シアノフェニル）チエン−２−イル；２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌した１ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＨＭＤＳ（１ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ，２．２当量）をゆっくり加えた。−２０℃で２０分後、塩化亜鉛（１４２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，２．２当量）のＴＨＦ（０．７１ｍＬ）溶液を加えた。−２０℃で３０分後、該溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ジフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）（１４ｍｇ，３５．３μｍｏｌ，７．５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ，２３．６μｍｏｌ，５．０ｍｏｌ％）およびＢｒ−Ｒ３（Ｒ３＝Ｐｈ，５０μＬ，０．４７ｍｍｏｌ，１当量）の混合物中に移した。反応混合物を、６５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるフラッシュカラムで２５分間精製した。精製した物質を、ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡで３０分間処理した。ＴＦＡを真空蒸発した後、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中性にした。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を真空蒸発させ、７８ｍｇ（４１．３％）のＤＧ２（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｗ＝−（ＣＯ）−，Ｒ７＝Ｍｅ，Ｒ６＝４−（ｍ−シアノフェニル）チエン−２−イル，Ｒ３＝Ｐｈ）を、遊離塩基として得た。
【０７２１】
【化４３９】
0005340177.tif 000634
ＭＳ（ＬＣＭＳ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４ＯＳに関する計算値（Ｍ＋Ｈ＋）：４０１．１４．観測値：４０１．２。
【０７２２】
以下の表は、対応する項に挙げられた方法に類似する手順（複数を含む）で合成された、いくつかの例示化合物を含み、それらのＬＣＭＳデータ（観察された質量）（Ｍ＋１）も挙げる。
【０７２３】
【化４４０】
0005340177.tif 000635
【０７２４】
【化４４１】
0005340177.tif 000636
【０７２５】
【化４４２】
0005340177.tif 000637
【０７２６】
【化４４３】
0005340177.tif 000638
【０７２７】
【化４４４】
0005340177.tif 000639
【０７２８】
【化４４５】
0005340177.tif 000640
【０７２９】
【化４４６】
0005340177.tif 000641
【０７３０】
【化４４７】
0005340177.tif 000642
【０７３１】
【化４４８】
0005340177.tif 000643
【０７３２】
【化４４９】
0005340177.tif 000644
【０７３３】
【化４５０】
0005340177.tif 000645
【０７３４】
【化４５１】
0005340177.tif 000646
【０７３５】
【化４５２】
0005340177.tif 000647
【０７３６】
【化４５３】
0005340177.tif 000648
【０７３７】
【化４５４】
0005340177.tif 000649
【０７３８】
【化４５５】
0005340177.tif 000650
以下の化合物は、それらの観察された質量（Ｍ＋１）と共に、以下の表に挙げられる。
【０７３９】
【化４５６】
0005340177.tif 000651
【０７４０】
【化４５７】
0005340177.tif 000652
【０７４１】
【化４５８】
0005340177.tif 000653
【０７４２】
【化４５９】
0005340177.tif 000654
【０７４３】
【化４６０】
0005340177.tif 000655
【０７４４】
【化４６１】
0005340177.tif 000656
【０７４５】
【化４６２】
0005340177.tif 000657
【０７４６】
【化４６３】
0005340177.tif 000658
【０７４７】
【化４６４】
0005340177.tif 000659
【０７４８】
【化４６５】
0005340177.tif 000660
【０７４９】
【化４６６】
0005340177.tif 000661
【０７５０】
【化４６７】
0005340177.tif 000662
【０７５１】
【化４６８】
0005340177.tif 000663
【０７５２】
【化４６９】
0005340177.tif 000664
【０７５３】
【化４７０】
0005340177.tif 000665
【０７５４】
【化４７１】
0005340177.tif 000666
【０７５５】
【化４７２】
0005340177.tif 000667
【０７５６】
【化４７３】
0005340177.tif 000668
【０７５７】
【化４７４】
0005340177.tif 000669
【０７５８】
【化４７５】
0005340177.tif 000670
【０７５９】
【化４７６】
0005340177.tif 000671
【０７６０】
【化４７７】
0005340177.tif 000672
【０７６１】
【化４７８】
0005340177.tif 000673
【０７６２】
【化４７９】
0005340177.tif 000674
【０７６３】
【化４８０】
0005340177.tif 000675
【０７６４】
【化４８１】
0005340177.tif 000676
【０７６５】
【化４８２】
0005340177.tif 000677
【０７６６】
【化４８３】
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【０７６７】
【化４８４】
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【０７６８】
【化４８５】
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【０７６９】
【化４８６】
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【０７７０】
【化４８７】
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【０７７１】
【化４８８】
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【０７７２】
【化４８９】
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【０７７３】
【化４９０】
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【０７７４】
【化４９１】
0005340177.tif 000686
【０７７５】
【化４９２】
0005340177.tif 000687
【０７７６】
【化４９３】
0005340177.tif 000688
【０７７７】
【化４９４】
0005340177.tif 000689
【０７７８】
【化４９５】
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【０７７９】
【化４９６】
0005340177.tif 000691
【０７８０】
【化４９７】
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【０７８１】
【化４９８】
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【０７８２】
【化４９９】
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【０７８３】
【化５００】
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【０８００】
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【化５２９】
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【０８１３】
【化５３０】
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【０８１４】
【化５３１】
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【０８１５】
【化５３２】
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【０８１６】
【化５３３】
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【０８１７】
【化５３４】
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【０８１８】
【化５３５】
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【０８１９】
【化５３６】
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【０８２０】
【化５３７】
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【０８２１】
【化５３８】
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【０８２２】
【化５３９】
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【０８２３】
【化５４０】
0005340177.tif 000735
【０８２４】
【化５４１】
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【０８２５】
【化５４２】
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【０８２６】
【化５４３】
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【０８２７】
【化５４４】
0005340177.tif 000739
【０８２８】
【化５４５】
0005340177.tif 000740
【０８２９】
【化５４６】
0005340177.tif 000741
【０８３０】
【化５４７】
0005340177.tif 000742
【０８３１】
【化５４８】
0005340177.tif 000743
【０８３２】
【化５４９】
0005340177.tif 000744
【０８３３】
【化５５０】
0005340177.tif 000745
【０８３４】
【化５５１】
0005340177.tif 000746
【０８３５】
【化５５２】
0005340177.tif 000747
【０８３６】
【化５５３】
0005340177.tif 000748
【０８３７】
【化５５４】
0005340177.tif 000749
【０８３８】
【化５５５】
0005340177.tif 000750
【０８３９】
【化５５６】
0005340177.tif 000751
【０８４０】
【化５５７】
0005340177.tif 000752
【０８４１】
【化５５８】
0005340177.tif 000753
【０８４２】
【化５５９】
0005340177.tif 000754
【０８４３】
【化５６０】
0005340177.tif 000755
【０８４４】
【化５６１】
0005340177.tif 000756
【０８４５】
【化５６２】
0005340177.tif 000757
【０８４６】
【化５６３】
0005340177.tif 000758
【０８４７】
【化５６４】
0005340177.tif 000759
【０８４８】
【化５６５】
0005340177.tif 000760
【０８４９】
【化５６６】
0005340177.tif 000761
【０８５０】
【化５６７】
0005340177.tif 000762
【０８５１】
【化５６８】
0005340177.tif 000763
【０８５２】
【化５６９】
0005340177.tif 000764
【０８５３】
【化５７０】
0005340177.tif 000765
【０８５４】
【化５７１】
0005340177.tif 000766
【０８５５】
【化５７２】
0005340177.tif 000767
【０８５６】
【化５７３】
0005340177.tif 000768
【０８５７】
【化５７４】
0005340177.tif 000769
【０８５８】
【化５７５】
0005340177.tif 000770
【０８５９】
【化５７６】
0005340177.tif 000771
【０８６０】
【化５７７】
0005340177.tif 000772
【０８６１】
【化５７８】
0005340177.tif 000773
【０８６２】
【化５７９】
0005340177.tif 000774
【０８６３】
【化５８０】
0005340177.tif 000775
ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイは、連続フォーマットでもエンドポイントフォーマットでも行うことができる。以下で使用する基質は、（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５，１１３７（１９９９））に記載されている。基質および酵素は市販されている。
【０８６４】
該アッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックパネルを使用して、３０ｕｌの最終容積で行う。化合物の８つの濃縮物を、酵素を用い、３７℃で３０分間プレインキュベートし、次いで基質を加え、続けて３７℃で４５分間インキュベートする。蛍光増加は、１時間は直線状で、モレキュラーデバイスＦＬＥＸステーションプレートリーダーを使用し、インキュベーション期間の最後に測定する。Ｋｉは、４ｕＭのＫｍ価および２．５ｕＭの基質濃度を用い、ＩＣ５０から補間する。
【０８６５】
試薬
酢酸Ｎａ  ｐＨ５
１０％ストックからの１％Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４ｕＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２  Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃Ｍ−２４５５
ペプスタチンは、コントロール阻害剤（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として使用し、これは、Ｓｉｇｍａから入手可能である。
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート
最終アッセイ緩衝液条件
１００ｍＭの酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ
化合物を、３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中、最終濃度の３倍に希釈する。１０ｕｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液に希釈された１０ｕｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に加え、おおまかに混合し、回転し、３７℃で３０分間インキュベートする。３×基質（７．５ｕＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝液で製造する。１０ｕｌの基質を、各ウェルに加え、大まかに回転し、反応を開始する。アッセイプレートを、３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍのＥｘおよび３９３ｎｍのＥｍを使用して、３８４比較蛍光プレートリーダーを読む。
【０８６６】
本発明の化合物は、約０．１〜約５００ｎＭ、好ましくは約０．１〜約１００ｎＭ、より好ましくは約０．１〜約７５ｎＭのｈＣａｔｈＤ  Ｋｉデータ範囲を示す。
【０８６７】
以下は、７５ｎＭ下でｈＣａｔｈＤ  Ｋｉデータを示す化合物の例である。
【０８６８】
【化５８１】
0005340177.tif 000776
【０８６９】
【化５８２】
0005340177.tif 000777
【０８７０】
【化５８３】
0005340177.tif 000778
以下の化合物
【０８７１】
【化５８４】
0005340177.tif 000779
は、０．４５ｎＭのｈＣａｔｈ  Ｄ  Ｋｉ値を示す。
【０８７２】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製
ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１，アミノ酸１−４５４に対応）の予測される可溶型を、完全長ＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の完全長ヒトＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ）から、ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ  ｃＤＮＡ  ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用するＰＣＲによって産生した。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄｌｌｌ／Ｐｍｅｌフラグメントを、クレノウを使用して平滑末端化し、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ  Ｉサイトにサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えバクミドを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）における転位によって産生した。続いて、組換えバキュロウィルスを産生するために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物をｓｆ９細胞にトランスフェクトした。３％熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＳＦ９００−１１培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、Ｓｆ９細胞を成長させた。５ミリリットルの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウィルスを使用して、１Ｌの対数的に成長しているｓｆ９細胞を７２時間感染させた。無傷細胞を、３０００×ｇで１５分間遠心操作することによって、小球化した。分泌ｓＢＡＣＥ１を含む上澄み液を集め、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖに希釈した。希釈培地をＱ−セファロースカラムに充填した。該Ｑ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０，５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。
【０８７３】
タンパク質を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０，５００ｍＭのＮａＣｌ）で、Ｑ−セファロースカラムから溶出させた。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに充填した。次いで、該Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ８．０，５００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、結合タンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）で溶出した。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）により検出したピークのタンパク質画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮した。ｓＢＡＣＥ１純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色により評価し、約９０％とした。Ｎ−末端配列分析は、９０％を超える精製ＢＡＣＥ１はプロドメインを含むことを示唆した。したがって、このタンパク質を、スピロＢＡＣＥ１と言う。
【０８７４】
ペプチド加水分解アッセイ
阻害剤、２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−  ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭの標識されていないＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ社，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭのスプロＢＡＣＥ１、２０ｍＭのＰＩＰＥＳ，ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質グレード，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間プレインキュベートした。５μｌのアリコートで合計体積２５μｌの基質を加えることによって反応を開始した。３０℃で３時間後、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０、０．５ＭのＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）（０．５μｇ／ウェル）を含む停止緩衝液の２倍の体積を添加することにより反応を停止させた。プレートを簡単に振盪し、１２００×ｇで１０秒回転させ、プレートの底に全ての液体を小球化し、その後インキュベートした。ＨＴＲＦ測定、および４００μｓでの６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの両放出の同時測定を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーを用い、３３７ｎｍレーザー光を用いサンプルを励起し、５０μｓまで遅延させることで行った。
【０８７５】
阻害剤（Ｉ）に関するＩＣ５０測定は、Ｉは濃度を変化させ、酵素および基質の濃度は固定し、６６５ｎｍでの相対的蛍光を６２０ｎｍでの相対的蛍光で割った、パーセント単位の変化（６６５／６２０比）を測定することで行った。このデータの非線型回帰分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを用い、種々の傾斜を考慮した４つのパラメータ理論方程式を選択して行った。Ｙ＝底部＋（頂点−底部）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルスロープ））；ここで、ＸはＩの濃度の対数であり、Ｙは変化率（％）であり、Ｙは、底部から出発し、Ｓ字型の曲線で頂点に至る。
【０８７６】
本発明の化合物のＩＣ５０範囲は、約０．００１〜約５００μＭ、好ましくは約０．００１〜約１００μＭ、より好ましくは約０．００１〜約２０μＭである。
【０８７７】
ヒトＢＡＣＥ１ＩＣ５０が＜１μＭの化合物の例を、以下に挙げる。
【０８７８】
【化５８５】
0005340177.tif 000780
【０８７９】
【化５８６】
0005340177.tif 000781
【０８８０】
【化５８７】
0005340177.tif 000782
【０８８１】
【化５８８】
0005340177.tif 000783
【０８８２】
【化５８９】
0005340177.tif 000784
【０８８３】
【化５９０】
0005340177.tif 000785
以下に示す化合物は、ＣＡＳ名生成プログラムＡＣＤ／Ｌａｂｓバージョン６．０；（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社／１１０Ｙｏｎｇｅ  Ｓｔｒｅｅｔ／１４ｔｈ  ｆｌｏｏｒ／Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ  Ｍ５Ｃ  １Ｔ４）を用いて命名した。５マイクロモル（ｕＭ）未満のＢＡＣＥ−１Ｋｉを持つ化合物の例を以下に挙げる。
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
３−［５−［５−［（Ｅ）−３（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４−（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
３’−（４（Ｒ）−シクロプロピル−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）−４−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
３−シアノ−Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（ラセミ体）
Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］シクロプロパンアセトアミド（ラセミ体）
５−［４−（３−クロロフェニル）−２−チエニル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン
ピペリジン，１−（３−アミノ−１−オキソプロピル）−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
２−イミノ−５−メチル−５−［３−（３−ピリジニル）フェニル］−３−［［３−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）フェニル］メチル］−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
５（Ｒ）−［３−（５−クロロ−３−ピリジニル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メタンスルホンアミド
５−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−２−チオフェンカルボニトリル
２−イミノ−５−［３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−メチル−３−［［５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル］−４−イミダゾリジノン
ウレア，Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−
５−（３−ブロモフェニル）−２−イミノ−３−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−４−イミダゾリジノン
５（Ｒ）−エチルテトラヒドロ−２−イミノ−６（Ｓ）−［３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−［２−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−４−チアゾリル］ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ），５（Ｒ）−トリメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（異性体２）
１−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
３−［５−（テトラヒドロ−３−イミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５−イル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
３−［２−エチル−５−（５（Ｒ）−エチルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
３（Ｓ）−［［４−［３’−クロロ「１’，１−ビフェニル」−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−１−（メチルスルホニル）ピロリジン
１−［３−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）フェニル］−３−ピロリジンカルボニトリル
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［３−（１−ピペリジニル）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−３−メチル−５−［［３（Ｒ）−［（２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル）アミノ］−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
５（Ｒ）−［３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［３−（５−ベンゾチアゾリル）フェニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１−イミダゾリジンペンタンアミド
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−［７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［７−（３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（２−ナフタレニルスルホニル）−
ピペリジン，１−（エチルスルホニル）−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
５（Ｒ）−［３−（４−ブロモ−２−ピリジニル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−２−メチルベンゾニトリル
５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−ベンゼンジカルボニトリル
６（Ｓ）−［４−ブロモ−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−チエニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−フルオロ−５−［４−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］ベンゾニトリル
６（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］フェニル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン
１−アセチル−４−［［２−イミノ−４−［５’−メトキシ−２’−［（フェニルアミノ）メチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［７−（４−ピリジニル）ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（１−オキソブチル）−，（３Ｓ）−
６（Ｓ）−［３−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，１−アセチル−３［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−，（３Ｓ）−
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−４−ピリダジンカルボキサミド
２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［４−（３−ピリジニル）−２−チエニル］−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（ラセミ体）
６（Ｓ）−［３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，５，５，６−テトラメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−［４−（３−クロロフェニル）−２−ピリジニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−イミノ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−５，５−ジフェニル−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［４−（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−チエニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−フルオロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メトキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル（エナンチオマーＣ）
５（Ｒ）−［［３（Ｒ）−シクロヘキシルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−２−イミノ−３−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリジノン
２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［４−（５−ピリミジニル）−２−チエニル］−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［３−（３−ブロモフェニル）−５−イソチアゾリル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−（３−ピリジニル）−２−チアゾリル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
４−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］ベンゾイル］モルホリン
５−［５−フルオロ−３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
１−アセチル−４−［［４−（３’−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル−］−３−イル）−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
３（Ｓ）−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン
２−イミノ−３−メチル−５（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−５−［［３（Ｓ）−（３−ピリジニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ），５（Ｒ）−トリメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−１，３−ベンゼンジカルボニトリル
シクロペンタンカルボキサミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（メチルスルホニル）−
３−クロロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］−３−フランカルボキサミド（ラセミ体）
３−［４−（４−シクロプロピル−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）−２−チエニル］ベンゾニトリル
６−（５−ブロモ−２−チエニル）−６−シクロプロピルテトラヒドロ−２−イミノ−３−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［５−［５（Ｒ）−シクロプロピルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−２−フルオロ−３−チエニル］−２−フルオロベンゾニトリル
３−フルオロ−５−［２−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−５−チアゾリル］ベンゾニトリル
２−イミノ−５，５−ジフェニル−３−（３−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジノン
３−［［４−（３−ブロモフェニル）−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド（ラセミ体）
１−［［５−［［４−（３−ブロモフェニル）−４−シクロプロピル−２−イミノ−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−３−ピリジニル］カルボニル］−２（Ｒ）−（メトキシメチル）ピロリジン
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
５［４−フルオロ−３−（３−ピリジニル）フェニル］−２−イミノ−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−３−メチル−５−［［３（Ｒ）−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−（Ｓ）−シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル］−
４−フルオロ−５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボニトリル
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−メチル−２−チエニル］ベンゾニトリル
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−５（Ｒ）−［１−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５（Ｓ）−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−５［［３（Ｒ）−（２−キノリニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］エチル］アセトアミド（ラセミ体）
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−４−メチル−３−チエニル］ベンゾニトリル
１−ブタンスルホンアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−（３−ピリジニル）−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，１−（シクロプロピルスルホニル）−３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−，（３Ｒ）−
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ），５（Ｒ）−トリメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−メチル−３−チエニル］−５−メトキシベンゾニトリル
６（Ｓ）−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−２−チエニル］−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−イミノ−
Ｎ−［３（Ｓ）−［［２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−４−ピリジンカルボキサミド
２−イミノ−３，５−ジメチル−５−［３−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
６（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）−５（Ｒ）−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−プロパンスルホンアミド，Ｎ−［４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
２−イミノ−３−メチル−５（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−５−［［３（Ｒ）−（３−ピリジニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
ベンゼンアセトアミド，Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−
４（Ｓ）−［４−（３−シアノフェニル）−２−チエニル］ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−５（Ｒ／Ｓ）−ピリミジンアセトニトリル
ピペリジン，１−（シクロプロピルカルボニル）−３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−，（３Ｓ）−
２−イミノ−５−［３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−メチル−３−［（５−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニル）メチル］−４−イミダゾリジノン
３（Ｒ）−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−Ｎ−フェニル−１−ピロリジンカルボキサミド
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−５（Ｒ）−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
３−［５−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−（１−メチルエチル）−
５（Ｒ）−シクロプロピル−６（Ｓ）−［４−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−チエニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−［１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−イミノ−５−［３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−５−メチル−３−［［３−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）フェニル］メチル］−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−２−イミノ−
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−［３−（メチルチオ）フェニル］−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
１−アセチル−４−［［４−［２’−ホルミル−５’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
５−［３−（３−クロロピラジニル）フェニル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
シクロヘキサンカルボキサミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−４−ピリジンカルボキサミド
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）シクロヘキシル］−２−ピリジンカルボキサミド
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ウレア，Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ’−フェニル−
６（Ｓ）−（７−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−［５−（１−エチルヘキサヒドロ−２−イミノー４（Ｓ）−メチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
１−［３−［（２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−４−フェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］ベンゾイル］−２（Ｒ）−（メトキシメチル）ピロリジン
６（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，５（Ｒ），６−トリメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−シクロプロピル−５−［４−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−チエニル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
５−シクロプロピル−５−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル（異性体２）
２−フルオロ−５−［５−（テトラヒドロ−３−イミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５−イル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５−［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
Ｎ−［３（Ｓ）−［［２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−３−ピリジンカルボキサミド
５（Ｒ）−シクロプロピル−５−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
３−［５−（４（Ｓ）−エチルヘキサヒドロ−２−イミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］ベンゾニトリル
２−イミノ−３，５（Ｒ）−ジメチル−５−［［３（Ｒ）−（ピラジニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
５−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ピリジニル］−２−イミノ−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノン
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］シクロペンタンカルボキサミド
５−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−チエニル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−４−ヒドロキシベンゾニトリル
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［７−（３−チエニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（３−ピリジニルアセチル）−
Ｎ−［［［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］ベンズアミド
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−２−ナフタレンアセトアミド
５−［５−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル
Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］エタンスルホンアミド
Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−１−プロパンスルホンアミド
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−ジヒドロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３（４Ｈ）−イミン
６（Ｓ）−エチルテトラヒドロ−２−イミノ−３−メチル−６−［４−（３−ピリジニル）−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−［３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
４−クロロ−３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］ベンゾニトリル
１−ピペリジンカルボキサミド，Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
３’−（テトラヒドロ−３−イミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
６（Ｓ）−［５−（３−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（１−オキソブチル）−，（３Ｒ）−
１−アセチル−４−［［２−イミノ−４−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
１−アセチル−４−［［４（Ｒ）−［３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）フェニル］−４−シクロプロピル−２−イミノ−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
５−（３−ブロモフェニル）−５−シクロヘキシル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［５−（３−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５（Ｒ）−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
５−［４−クロロ−５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｒ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−メチル−２−チエニル］−２−フルオロベンゾニトリル
６（Ｓ）−［４−（６−クロロピラジニル）−２−チエニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−５−メトキシベンゾニトリル
３−クロロ−５−［５−（５（Ｒ）−シクロプロピルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］ベンゾニトリル
３−［２−（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）エチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（ラセミ体）
３（Ｓ）−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−１−（シクロヘキシルカルボニル）ピロリジン
１−アセチル−４−［［２−イミノ−４−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
２−チオフェンアセトアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−［［３（Ｓ）−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
ピペリジン，３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（プロピルスルホニル）−，（３Ｒ）−
３（Ｓ）−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−１−（シクロヘキシルアセチル）ピロリジン
５−［３’，５’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−ジヒドロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３（４Ｈ）−イミン
６（Ｓ）−［１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
１−ベンゾイル−３（Ｓ）−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピロリジン
シクロプロパンスルホンアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
５−（３−ブロモフェニル）−５−シクロブチル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−５−［３−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−４−イミダゾリジノン
２−イミノ−３，５（Ｒ）−ジメチル−５−［［３（Ｒ）−（２−キノキサリニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］ベンズアミド（ラセミ体）
ブタンアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−３，３−ジメチル−
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［１−メチル−３−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−［３−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］ベンゾニトリル
３−［５−［（１Ｒ）−１’，２，３，３’，４’，６’−ヘキサヒドロ−２’−イミノ−５−メトキシ−１’，４’（Ｓ）−ジメチル−６’−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，５’（２’Η）−ピリミジン］−４’−イル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
ベンズアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
テトラヒドロ−２−イミノ−６（Ｓ）−［５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−２−チエニル］−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５（Ｒ）−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−３−ピリジンカルボキサミド
５−［３’−（ヒドロキシメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン
５−［３−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）フェニル］−３−ピリジンカルボニトリル（ラセミ体）
６（Ｓ）−［５−クロロ［２，３’−ビチオフェン］−５’−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
１−アセチル−４−［［４−［３−（３−フラニル）フェニル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
６（Ｓ）−（２，６−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−５（Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［５（Ｒ）−（４−シクロプロピルフェニル）ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チオフェンカルボニトリル
５−（３−ブロモフェニル）−２−イミノ−３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［４−［３−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−２−チエニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５−［５−（５（Ｓ）−シクロブチルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−３−ピリジンカルボニトリル
５−［５−（５−ブロモヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｒ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］メタンスルホンアミド（ラセミ体）
２−イミノ−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−５，５−ジフェニル−４−イミダゾリジノン
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５（Ｒ）−プロピル−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
５（Ｒ）−シクロプロピルテトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−イミノ−５，５−ジフェニル−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−イミダゾリジノン
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−チアゾリル］ベンゾニトリル
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−２−キノリンカルボキサミド
Ｎ−［３（Ｓ）−［［２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］アセトアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−［２−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］エチル］メタンスルホンアミド（ラセミ体）
２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［３−（２−ピリジニル）フェニル）−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
６（Ｓ）−（３−クロロ−２−チエニル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３’−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｒ）−ジメチル−５−メチレン−６−オキソ−４−ピリミジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−（１−メチルプロピル）−
２−フルオロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−４−メチル−３−チエニル］ベンゾニトリル
２−イミノ−３−メチル−５（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−５−［［３−（２−ピリジニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［５−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−（２−チアゾリル）−４−イミダゾリジノン
２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
６（Ｓ）−［７−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５（Ｒ）−シクロプロピル−５−［３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−
２−イミノ−３，５（Ｒ）−ジメチル−５−［［３（Ｒ）−（２−キノリニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
１−アセチル−４−［［４−［３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］フェニル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン（ラセミ体）
６（Ｓ）−［２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）テトラヒドロ−２−イミノ−３−（２−メトキシエチル）−６−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５（Ｓ）−［［３（Ｒ）−［（８−クロロ−２−キノリニル）アミノ］−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−５−（２−シクロヘキシルエチル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イルテトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミノ−６−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−［［３（Ｒ）−（３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
３−ブロモ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
３−［２−ブロモ−５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
６（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）−５（Ｒ）−［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−イミノ−３−メチル−５（Ｒ）−［［３（Ｒ）−（フェニルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−５−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリジノン
１−アセチル−４−［［２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］メチル］ピペリジン
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−６（Ｓ）−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
シクロペンタンアセトアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
２−イミノ−５，５−ジフェニル−３−（３−チエニルメチル）−４−イミダゾリジノン
ジヒドロ−５−［３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３（４Ｈ）−イミン
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−３−メチル−５−［［３（Ｓ）−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
５−［５−（５（Ｓ）−シクロブチルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−２−フルオロベンゾニトリル
ベンズアミド，Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−２−メトキシ−
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−シクロブチル−５−シクロプロピル−２−イミノ−
３−クロロ−５−［５−（５（Ｓ）−シクロプロピルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５−（３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］−２−メトキシベンズアミド
５−［３−（５−ブロモ−３−ピリジニル）フェニル］−２−イミノ−３−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−４−イミダゾリジノン
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−３−メチル−５−［［３（Ｓ）−［（２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジニル）アミノ］−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−４−イミダゾリジノン
３−［５−［５−［（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペニル］ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５−［３−ブロモ−５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］−３−ピリジンカルボニトリル
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［７−（３−ピリジニル）ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−［５’−クロロ−２’−（２−ヒドロキシエチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノン
５−［５’−クロロ−２’−［２−（ホルミルオキシ）エチル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノン
ブタンアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−３−メチル−
５−シクロプロピル−２−イミノ−５−［４−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−チエニル］−３−メチル−４−イミダゾリジノン
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジノン
エタンスルホンアミド，Ｎ−［４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
５−［３’−ブロモ−５’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−４−ピリダジンカルボキサミド
６（Ｓ）−（４−エチル−２−チエニル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
４−クロロ−５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボニトリル
５−［５−（４−シクロプロピルヘキサヒドロ−２−イミノ−１−メチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］−２−フルオロベンゾニトリル
テトラヒドロ−２−イミノ−６（Ｓ）−［１−（３−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３’−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５（Ｒ）−プロピル−４−ピリミジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］−１，３−ベンゼンジカルボニトリル
１−［３−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］ベンゾイル］−２（Ｒ）（メトキシメチル）ピロリジン
テトラヒドロ−２−イミノ−５（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−（５−チアゾリル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
１−［［５−［（４−シクロプロピル−２−イミノ−５−オキソ−４−フェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−３−ピリジニル］カルボニル］−２（Ｒ）−（メトキシメチル）ピロリジン
５−（３−ブロモフェニル）−５−シクロペンチル−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−イミノ−
５（Ｒ）−（４−シクロプロピルフェニル）−６（Ｓ）−［２’−フルオロ［２，３’−ビピリジン］−４−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−５−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−４−イミダゾリジノン
Ｎ−［３（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］エチル］−１（Ｒ）−シクロヘキシル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−４（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５（Ｒ）−シクロプロピル−５−［３’−（ヒドロキシメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
テトラヒドロ−２−イミノ−６（Ｓ）−（３−ヨードフェニル）−３，６−ジメチル−５（Ｒ）−プロピル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−イミノ−５−フェニル−３−（４−ピペリジニルメチル）−５−［３−（３−ピリジニル）フェニル］−４−イミダゾリジノン
５−［５−［５（Ｒ）−シクロプロピルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］−２−フルオロベンゾニトリル
５（Ｒ）−［［３（Ｒ）−（シクロペンチルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−２−イミノ−３−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−［４−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−２−チエニル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−［［３（Ｓ）−３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
６（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−（７−フェニルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−（プロピルスルホニル）−
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−５−（シクロプロピルメチル）−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
ピペリジン，４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［４−（５−ピリミジニル）−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］−２−イミノ−
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５−［３−（４−ピリジニル）プロピル］−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−３−メチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−４−イミダゾリジノン
５−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−５−メチル−３−［（１−メチル−３（Ｓ）−ピロリジニル）メチル］−４−イミダゾリジノン
６（Ｓ）−（４−ブロモ−２−フラニル）テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３（Ｓ）−［［４−［３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル］−１−（フェニルアセチル）ピロリジン
３−（３−フラニルメチル）−２−イミノ−５，５−ジフェニル−４−イミダゾリジノン
５（Ｒ）−（２−シクロヘキシルエチル）−５−［［３（Ｒ）−（ジメチルアミノ）−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−５（Ｒ）−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
ピペリジン，□４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−１−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−
ブタンアミド，Ｎ−［３−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
３−［５−［ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−５−（３−フェニルプロピル）−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−［［５−クロロ−３’−（２−イミノ−１，４−ジメチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−４−ピリジンカルボキサミド
６（Ｓ）−［２’−フルオロ［２，３’−ビピリジン］−４−イル］テトラヒドロ−２−イミノ−３，６−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−フルオロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
３−クロロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ），５（Ｒ）−トリメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
Ｎ−［３−（２−イミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４−イミダゾリジニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（ラセミ体）
２−フルオロ−５−［（４Ｓ）−２’，３’，５’，６，６’，７−ヘキサヒドロ−２’−イミノ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ），４’（１’Ｈ）−ピリミジン］−２−イル］ベンゾニトリル
５−［３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−２−イミノ−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノン
５−［２’−フルオロ−５’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−ジヒドロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３（４Ｈ）−イミン
５−［３−（３−フラニル）フェニル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン（ラセミ体）
ピペリジン，１−（ブチルスルホニル）−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［３−（３−ピリジニル）フェニル］−４−イミダゾリジノン（エナンチオマーＢ）
５（Ｓ）−［［３（Ｒ）−［（６−クロロ−２−キノキサリニル）アミノ］−１（Ｓ）−シクロヘキシル］メチル］−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリジノン
３−［５−［５（Ｒ）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−３−チエニル］ベンゾニトリル
５−［５（Ｒ）−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−１Ｈ−イミダゾール
５−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−５−［４−メチル［２，３’−ビチオフェン］−５’−イル］−４−イミダゾリジノン
１−ブタンスルホンアミド，Ｎ−［４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−
５−［４−（３−フルオロフェニル）−２−チエニル］−２−イミノ−３−メチル−５−フェニル−４−イミダゾリジノン
２−イミノ−５，５−ジフェニル−３−［［１−（２−キノリニル）−４−ピペリジニル］メチル］−４−イミダゾリジノン
ピペリジン，１−（アミノアセチル）−４−［（２−イミノ−５−オキソ−４，４’−ジフェニル−１−イミダゾリジニル）メチル］−
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−２−イミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−
３’−［１−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−イミノ−４−メチル−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）［１，１’−ビフェニル−］−３−カルボキサミド
５（Ｒ）−シクロプロピル−２−イミノ−３−メチル−５−［３’−（メチルチオ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−４−イミダゾリジノン
４−イミダゾリジノン，５−（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−イミノ−
２−フルオロ−５−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−５−メトキシ−１，４−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル（エナンチオマーＢ）
５−［５（Ｒ）−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボニトリル
４−［４（Ｓ）−［４−（３−シアノフェニル）−２−チエニル］ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−５（Ｒ）−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペリジンカルボキサミド
テトラヒドロ−２−イミノ−３，６（Ｓ）−ジメチル−６−［３−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−チエニル］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
３−［５−（ヘキサヒドロ−２−イミノ−１，４（Ｓ）−ジメチル−６−オキソ−４−ピリミジニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル−４−ピリジニル）−３−チエニル］ベンゾニトリル
ヒト成熟レニン酵素アッセイ：
ヒトレニンを、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーおよびｐＣＤＮＡ３．１中のＶ５−６Ｈｉｓ配列で標識されたＣ−末端エピトープから、クローン化した。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓを、ＨＥＫ２９３細胞中で安定に発現させ、標準Ｎｉ−アフィニティークロマトグラフィを使用し、＞８０％に精製した。組換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを用いるタンパク質限定分解によって除去し、成熟−ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯ緩衝液中、３０℃で４０分間、異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、市販の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチド基質，ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を使用して、モニターした。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在した。阻害活性は、４０分インキュベートした最後のレニン誘発蛍光を、ビヒクルコントロールおよび酵素のないサンプルと比較した、減少率（％）として規定した。
【０８８４】
【化５９１】
0005340177.tif 000786
構造式：
【０８８５】
【化５９２】
0005340177.tif 000787
で表わされる式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｕは結合であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１８は、１〜５個の置換基であって、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から選択され；あるいは
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、互いに結合し、
【０８８６】
【化５９３】
0005340177.tif 000788
を形成することができ；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５中のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２１基で置換され、該Ｒ２１基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され；
Ｒ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２２基で置換され、該Ｒ２２基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され；あるいは
隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、互いに結合し、
【０８８７】
【化５９４】
0005340177.tif 000789
を形成することができ；
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖であってもよく、ここで場合によっては、１、２または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えることができ、およびＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはＲ２３で置換された５〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり、ここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２７基で置換され、該Ｒ２７基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ただし、Ｒ１がメチルである、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ２がＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（Ｈ，Ｈ）、（ベンジル，Ｈ）および（ｉ−ブチル，Ｈ）ではない。
【０８８８】
構造式：
【０８８９】
【化５９５】
0005340177.tif 000790
で表わされる式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｕは、結合であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；または
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、互いに結合し、
【０８９０】
【化５９６】
0005340177.tif 000791
を形成することができ；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２１基で置換され、該Ｒ２１基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され；Ｒ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換または１〜５個のＲ２２基で置換され、該Ｒ２２基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され；または
隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合し、
【０８９１】
【化５９７】
0005340177.tif 000792
を形成することができ、および
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖であってもよく、ここで、場合によっては、１、２または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置換することができ、Ｒ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはＲ２３で置換された５〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２７基で置換され、該Ｒ２７基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ただし
Ｒ１がメチルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ２がＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＵが結合である場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（フェニル，フェニル）、（Ｈ，フェニル）、（ベンジル，フェニル）、（ｉ−ブチル，フェニル）、（ＯＨ−フェニル，フェニル）、（ハロ−フェニル，フェニル）、および（ＣＨ３Ｏ−フェニル，ＮＯ２−フェニル）ではなく；
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ１およびＲ５がそれぞれＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＵが結合である場合、（Ｒ３，Ｒ４）は、（場合によっては置換されたフェニル，場合によっては置換されたベンジル）、（場合によっては置換されたフェニル，ヘテロアリールアルキル）および（ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル）ではない。
【０８９２】
構造式：
【０８９３】
【化５９８】
0005340177.tif 000793
で表わされる式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｕは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−ＳＨ、−ＳＲ１９、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）およびハロからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；または
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、一緒に結合し、
【０８９４】
【化５９９】
0005340177.tif 000794
を形成することができ；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアルキル、アリール、ヘテロアリール．シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２１基で置換され、該Ｒ２１基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され；およびＲ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２２基で置換され、該Ｒ２２基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択され；または
隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合し、
【０８９５】
【化６００】
0005340177.tif 000795
を形成することができ；および
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になってＣ２〜Ｃ４鎖となり得、ここで、場合によっては、１、２または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えることができ、およびＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはＲ２３で置換された５〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５，
−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；ここで、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換、または１〜５個のＲ２７基で置換され、該Ｒ２７基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０８９６】
構造式：
【０８９７】
【化６０１】
0005340177.tif 000796
で表わされる式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルの他の実施形態では、式中、
Ｗは−Ｏ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｕは−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ１ ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；または
隣接する炭素上の２個のＲ１８部分は、互いに結合して、
【０８９８】
【化６０２】
0005340177.tif 000797
を形成することができ；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２１基で置換され、該Ｒ２１基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択され；およびＲ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２２基で置換され、該Ｒ２２基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択され；または
隣接する炭素上の２個のＲ２１または２個のＲ２２部分は、一緒に結合し、
【０８９９】
【化６０３】
0005340177.tif 000798
を形成することができ、および
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖であってもよく、ここで、場合によっては、１、２または３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置き換えることができ、およびＲ１５およびＲ１６は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはＲ２３で置換された５〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；ここで
Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または１〜５個のＲ２７基で置換され、該Ｒ２７基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から選択され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０９００】
本発明の他の実施形態は、式Ｂ：
【０９０１】
【化６０４】
0005340177.tif 000799
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ａ：
【０９０２】
【化６０５】
0005340177.tif 000800
の化合物を、溶剤中、塩基、場合によってはＺｎＣｌ２、およびパラジウム／ホスフィン触媒の存在下、約−７８〜０℃で、Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである）と反応させるステップと、
（ｂ）反応混合物の温度を、約５０〜１００℃に上げるステップと、
（ｃ）酸で処理して、式Ｂの化合物を得るステップと、
を含み、ここで、前記式中、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され；および
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【０９０３】
式Ｂの化合物を製造する方法の他の実施形態では、溶剤は、エーテル（たとえば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル）、炭化水素（たとえばトルエン）、アミド（たとえばＤＭＦ）、またはスルホキシド（たとえばＤＭＳＯ）である。
【０９０４】
式Ｂの化合物を製造する方法の他の実施形態では、パラジウム／ホスフィン触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、ＰｄＯＡｃ２／Ｄａｖｅｐｈｏｓ、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−ＰＨＯＳ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノエチルフェロセン（ＣｙＰＦ−ｔＢｕ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ファイバーキャット（たとえば、ファイバーキャットアンカー型均質触媒（ファイバーキャット  Ａｎｃｈｏｒｅｄ  Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃａｔａｌｙｓｔのファイバーキャット１００１、１００７、１０２６、１０３２）、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）である。
【０９０５】
式Ｂの化合物を製造する方法の他の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される。
【０９０６】
式Ｂの化合物を製造する方法の他の実施形態では、Ｘは臭素化物である。
【０９０７】
式Ｂの化合物を製造する方法の他の実施形態では、塩基は、ＬＩＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、Ｓ−ＢｕＬｉおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムからなる群から選択される。
【０９０８】
少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のコリンエステラーゼ抑制剤との組合せに関する本発明の態様において、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤を使用することができる。コリンエステラーゼ抑制剤の例として、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンがあり、タクリン、ドネペジル、ルバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療に関係するのが好ましい。
【０９０９】
少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のムスカリン作用剤との組合せに関する本発明の態様では、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストを使用することができる。ｍ１アゴニストは、当該分野で公知である。ｍ２アンタゴニストの例も当該分野で公知であり、特に、ｍ２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号、第６，０３７，３５２号、第５，８８９，００６号、第６，０４３，２５５号、第５，９５２，３４９号、第５，９３５，９５８号、第６，０６６，６３６号、第５，９７７，１３８号、第６，２９４，５５４号、第６，０４３，２５５および号、第６，４５８，８１２号明細書、並びに国際公開第０３／０３１４１２号に記載され、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０９１０】
少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の他の薬剤との組合せに関する本発明の他の態様では、たとえば、β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、たとえば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン（ｓｉｍｖｉｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン；コレステロール吸収阻害剤、たとえば、エゼチミブ；非ステロイド系抗炎症剤、たとえば、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）またはナプロキセン（必ずしもこれらに限定されない）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、たとえば、メマンチン；ヒト化モノクローン抗体を含む抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆作用薬またはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質、たとえば、ドキシサイクリン；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作用薬；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ−阻害剤；α―セクレターゼ活性の促進剤がある。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療に関係するのが好ましい。
【０９１１】
本発明に記載される化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な、医薬的に許容しうる担体を、固体または液体状で使用することができる。固体型製剤として、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分で構成されてもよい。適切な固体担体は、当該分野で公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固形剤形として使用することができる。医薬的に許容しうる担体および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８編（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０９１２】
液体形態の製剤として、溶液、懸濁液および乳化液が挙げられる。非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳化液用に、甘味剤および乳濁液の添加が例として挙げられる。また、液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の溶液も含まれる。
【０９１３】
吸入に適切なエアゾール製剤として、溶液および粉末形態の固体が挙げられ、不活性圧縮ガス、たとえば窒素のような医薬的に許容しうる担体と組合せてもよい。
【０９１４】
また、固体形態の製剤であって、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかの用途の液体形態に変換されることが意図される製剤も含まれる。そのような液体形態として、溶液、懸濁液および乳化液が挙げられる。
【０９１５】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳化液の形態を取ることができ、この目的のために当該分野では慣用されている、マトリックスまたは貯蔵形タイプの経皮パッチ中に含まれうる。
【０９１６】
化合物は、経口投与するのが好ましい。
【０９１７】
医薬製剤は、単位剤形の形態が好ましい。そのような形態では、製剤は、適正な量の活性成分、たとえば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【０９１８】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇから、特定の適用に従って変化または調節される。
【０９１９】
使用される実際の投与量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって様々である。特定の状況に関する正しい投与措置の決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、日用量の全体を分割し、必要とされる日の間に分けて投与してもよい。
【０９２０】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさ、および治療される症状の重篤度のような要因を考え、担当医師の判断に従って調節されるであろう。経口投与に関する典型的な推奨される１日投与措置は、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲が可能で、２〜４回に分けて投与されうる。
【０９２１】
式Ｉの化合物をコリンエステラーゼ抑制剤と組合わせて、認知性障害を治療するために使用する場合は、これらの２種の活性成分を、同時にまたは連続して共投与してもよく、あるいは医薬的に許容しうる担体中に式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ抑制剤とを含む単一の医薬組成物を投与することもできる。組合わせた成分は、カプセル、錠剤、粉末剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬剤、鼻内スプレー、その他のような任意の従来型の経口または非経口剤形で、別々にあるいは一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ抑制剤の投与量は、公表されたものから決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が可能である。
【０９２２】
式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ抑制剤との分離した医薬組成物を投与する場合は、これらを、医薬的に許容しうる担体中に式Ｉの化合物を含む１つの容器および医薬的に許容しうる担体中にコリンエステラーゼ抑制剤を含む別の容器の単一の包装で構成されるキットであって、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ抑制剤は、その組合せが治療的に効果的であるような量で入っているキットとして提供することができる。キットは、たとえば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、あるいはそれらが異なる剤形である場合に、組合せを投与するのに有利である。
【０９２３】
本発明を、先に記載した特定の実施形態と関連して説明したが、それらの多くの代替例、変更および変形は、当業者には明らかであろう。そのような代替例、変更および変形は、全て、本発明の精神および範囲内に包含されるものである。