(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005198494.tif 000461
で示される化合物及び立体異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されるそれらの塩；
｛式中、
Ａは：
【化２】
0005198494.tif 000462
0005198494.tif 000463
であり；
そしてＤは：
【化３】
0005198494.tif 000464
である
［式中、
Ｙは、二価であり：結合、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４であるか；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に：Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル又はオキサジアゾロニルであり；
Ｒａは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に−Ｈ又はアルキル、又はそれらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に：水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ３員〜８員環は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの場合に、Ｒ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０）Ｒ２１又はＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、Ｂ（ＯＨ）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｑａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑｂは、ＣＨ又はＮであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−（ＣＲ４Ｒ５−）ｐ、ＮＲ５０、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐＮＲ５０−、Ｎ（Ｒ５０）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｚは、Ｃであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり
ｐは、０〜６であり；
ｑは、０〜６であり；そして
ｔは、０、１又は２である］｝
ただし、下記式：
【化４８】
0005198494.tif 000465
で示される、化合物又は薬学的に許容されるその塩を除く。
【請求項２】
化合物が、
Ｒ１０は、−Ｈ又は−ＣＮであり；
Ｕは、−ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして
ｐは、０、１又は２である；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが構造（ｂ）であり；
ＱｂがＣＨであり；
Ｕが（−ＣＨ２−）ｐであり；
ｐが１であり；
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立にＨ又はアルキルであり；そして
Ｒ９がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣであり；
Ｂが、構造（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）であり；
ＱａがＮであり；
Ｕが（−ＣＨ２−）ｐであり； 
ｐが１〜３であり、及びｑが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが構造（ｂ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；そして
Ｂが、構造（ａ）又は（ｂ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が−ＣＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化４１】
0005198494.tif 000466
で示される化合物及び立体異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されるそれらの塩；
｛式中、
Ａは：
【化４２】
0005198494.tif 000467
であり；
Ｂは：
【化４３】
0005198494.tif 000468
であり；
そしてＤは、
【化４４】
0005198494.tif 000469
である
［式中、
Ｙは、二価であり：結合、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４であるか；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらのすべては場合により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に：Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル又はオキサジアゾロニルであり；
Ｒａは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に−Ｈ又はアルキル、又はそれらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ３員〜８員環は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの場合に、Ｒ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０）Ｒ２１又はＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、Ｂ（ＯＨ）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル  又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｑａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑｂは、ＣＨ又はＮであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−（ＣＲ４Ｒ５−）ｐ、ＮＲ５０、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐＮＲ５０−、Ｎ（Ｒ５０）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｚは、Ｃであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０〜６であり；
ｑは、０〜６であり；ならびに
ｔは、０、１又は２である］｝
ただし、下記式：
【化４９】
0005198494.tif 000470
で示される、化合物又は薬学的に許容されるその塩を除く
を含む医薬組成物。
【請求項９】
一つ又はそれ以上の追加の薬剤化合物をさらに含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン、ロシグリタゾン、マルグリタザー、テサグリタザー、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブラート、メトホルミン、フェンホルミン、エグセナチド、プラムリンチド酢酸塩、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、メグリチニド、レパグリニド、アカルボース、ミグリトール、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチニルアルコール、ニコチン酸、β−シトステロール、エゼチミブ、アバシミブ、プロブコール、ＧＷ−５０１５１６、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテミン、シブトラミン、オルリスタット、アスピリン、アザルフィジン、アザルフィジン、エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリ、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ネプリリシン、テガセロド、シサプリド、ノル・シサプリド、レンザプリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン及びＥＰＯからなる群より選択される薬剤化合物をさらに含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物の有効量を含む、ＤＰＰ−ＩＶ介在疾患を処置するための、医薬組成物。
【請求項１２】
ＩＩ型（２型）糖尿病、高血糖、低糖耐性、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、アテローム性動脈硬化、脈管再狭窄、過敏性大腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、炎症性の状態、膵炎、腹部肥満、腎臓障害、神経変性疾患、不安、不安神経症、大鬱病障害、薬物乱用、アルコール中毒、１型糖尿病、網膜症、ネフロパシー、神経障害、白内障、緑内障、糸球体硬化症、足潰瘍化及び潰瘍性大腸炎、Ｘ症候群、異常胃腸運動、拒食症、卵巣アンドロゲン過剰症、多嚢胞性卵巣症候群、成長ホルモン欠損症、老化による虚弱、好中球減少症、ニューロン障害、腫瘍浸潤及び転移、前立腺肥大症、歯肉炎、高血圧症、骨粗鬆症、腸障害、免疫抑制、ＨＩＶ感染、血球新生、前立腺肥大症及び精子運動能／男性避妊法からなる群より選択される疾患の処置するためにポストプロリン開裂酵素ＤＰＰ−ＩＶを阻害するために用いられる、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物を含む、初期心疾患、初期心血管疾患又は障害、腎疾患又は障害、心不全、及び疾患に関連する心不全からなる群から選択される状態を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
該状態が、心血管疾患又は障害、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデルリング、肺鬱血、拡張型又は肥大型心筋症における心臓線維症、心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、メサンギウム細胞肥大、糖尿病性心筋症、左又は右の心室肥大、不整脈、心臓律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張機能障害、収縮機能障害、糖尿病性ミオパシ、鬱血性心不全における脳卒中防止、動脈及び／又は大血管の肥大型内側肥厚、腸間膜脈管系肥大、アテローム硬化症、糖尿病の高血圧症の哺乳類患者のアテローム硬化症、及びそれらの併発からなる群から選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該状態が、腎疾患又は障害、腎過剰濾過、慢性腎疾患の蛋白尿、高血圧の結果として腎臓動脈症、腎硬化症、高血圧の腎硬化症、メサンギウム細胞肥大、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該状態が、特発性拡張型心筋症及び／又は冠状動脈虚血性疾患に対して二次的に処置される心不全である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物を含む、神経変性障害、認識力障害からなる群から選択される状態を予防又は治療する、また記憶（短期及び長期の両方）及び学習能力を改善するための、医薬組成物。
【請求項１８】
神経変性障害が、認知症、老人性認知症、統合失調症、軽度認識機能障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅行性顔面麻痺、運動亢進症、躁病、パーキンソン病、スティール−リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経及び脳外傷、血管アミロイド症、アミロイド症に関連する脳出血Ｉ、脳炎症、フリードリヒ運動失調、急性混乱障害、アポトーシスの細胞壊死に関連する急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、アルツハイマー病１、及びそれらの併発からなる群から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該認識力障害が、統合失調症に関連する認知障害、年齢により誘発される記憶障害、精神病に関連する認知障害、糖尿病に関連する認識障害、脳卒中後に関連する認知障害、低酸素症に関連する記憶欠陥、老人性認知症に関連する認知障害及び注意欠陥、注意力欠陥障害、軽度認識機能障害に関連する記憶障害、血管性認知症に関連する認知機能障害、脳腫瘍に関連する認知的問題、ピック病、自閉症による認知障害、電気痙攣療法後の認知障害、外傷性脳損傷に関連する認知障害、健忘症障害、譫妄、ビタミン欠乏症、認知症、パーキンソン病に関連する認知機能障害、注意力欠陥障害、及びそれらの併発からなる群から選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
記憶障害の予防が、結果として、アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、ハンチントン舞踏病、エイズ、脳損傷、脳動脈瘤、癲癇、脳卒中、毒性暴露、児童の精神薄弱、ハンチントン舞踏病、及びそれらの併発からなる群から選択される状態である、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該記憶改善が、教育及びリハビリテーション状況における学習速度及び潜在能力を向上させることを含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌を有するかまたは有する危険性のある被験者の免疫反応を刺激することからなる群から選択される状態を予防又は治療するための医薬組成物であって、癌が、胆道、膀胱、泌尿器系、骨、脳、胸部、頸部、子宮内膜、卵巣、子宮、絨毛膜癌腫、中枢神経系の癌；結腸及び直腸の癌；結合組織癌；消化器系、食道、胃、腹部、喉頭、肝臓、膵臓、結腸直腸、腎臓の癌；泌尿器系の癌；目、頭部及び首、口腔、皮膚、前立腺の癌；胆道、睾丸、甲状腺の癌；上皮内腫瘍、白血病、急性脊髄性白血病、急性リンパ白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ白血病；及び他の呼吸器系、肺、小細胞肺、非小細胞肺癌の癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫；黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、線維肉腫（骨又は結合組織肉腫）、横紋筋肉腫；および腫瘍状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、基底細胞癌を含む他の癌、ならびにそれらの併発を含む基底細胞癌からなる群から選択され、そして、前記医薬組成物が、請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物を含む、自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、アレルギー、喘息及びそれらの併発からなる群から選択される慢性炎症性疾患の治療又は予防からなる群から選択される状態を予防又は治療するための、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物を含む、疼痛、神経因性疼痛、リウマチ疼痛、骨関節疼痛、手術を受ける哺乳類患者の麻酔佐剤、進行癌の慢性疼痛、難治性下痢の処置、胆石によって生じる胆管疼痛、及びそれらの併発の処置からなる群から選択される状態を予防又は治療するための、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物を含む、移植拒絶反応又は移植の同種異系移植片拒絶反応の予防又は遅延のために、１型糖尿病患者の処置において膵臓β細胞の数及びサイズを増やすことによる膵臓機能を改善するために、膵臓β細胞の数及びサイズを増やすことによる膵臓機能を改善するために、及びそれらの組み合わせのために、膵島／膵臓移植を受けている哺乳類の患者の処置からなる群から選択される状態を予防又は治療するための、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物を含む、ざ瘡、皮膚疾患、硬皮症、真菌症、不安、不安神経症、大鬱障害、薬物乱用、アルコール中毒、不眠症、慢性疲労、睡眠時無呼吸；神経性食欲不振症；癲癇；偏頭痛；脳脊髄炎、骨関節症、骨粗鬆症、カルシトニン誘発骨粗鬆症、男性及び女性の性的機能不全、不妊症、１型糖尿病、免疫抑制、ＨＩＶ感染、造血、貧血症、減量、及びそれらの併発を伴う哺乳類の患者の処置からなる群から選択される状態を予防又は治療するための、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物を含む、（ｉ）大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、シュードモナス、クロストリジウム・ディフィシール感染症、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィルス属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、シトロバクター属、ナイセリア属、赤痢菌、サルモネラ属、リステリア属、パスツレラ属、ストレプトバシラス属、スピリルム属、トレポネーマ属、アクチノミセス属、ボレリア属、コリネバクテリウム属、ノカルジア属、ガルドネレラ属、カンピロバクター属、スピロヘータ属、プロテウス、バクテロイド、ヘリコバクターピロリ、及び炭疽菌感染からなる群から選択した細菌性感染症；（ii）結核及びハンセン病からなる群から選択したミコバクテリウム感染症；（iii）ＨＩＶ、ヘルペスシンプレックス・ウイルス１、ヘルペスシンプレックス・ウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、イプシュタイン・バー・ウイルス、ロータウイルス、アデノウイルス、インフルエンザＡ型ウイルス、呼吸合成細胞のウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、天然痘、サル痘瘡、及びＳＡＲＳからなる群から選択されるウイルス感染；（iv）カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、分芽菌症、パラコクシジオイデス症、クリプトコックス症、アスペルギルス症、クロモ真菌症、菌腫感染症、シュードアレシェリア症、癜風感染症からなる群から選択される真菌感染；（ｖ）アメーバ症、クルーズトリパノソーマ、肝蛭症、リーシュマニア症、マラリア、オンコセルカ症、肺吸虫症、トリパノソーマ・ブルーセイ、ニューモシスティス、膣トリコモナス、タエニア、膜様条虫属（Hymenolepsis）、エキノコックス、住血吸虫症、ニューロシスチセロシス（neurocysticerosis）、アメリカ鉤虫、及びヒト鞭虫（Trichuris trichuria）からなる群から選択される寄生虫感染症；及びそれらの併発からなる群から選択される状態を予防又は治療するための、医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも一つの薬剤化合物が、メトホルミンである、請求項９記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物の有効量を含む、２型糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項３０】
下記式：
【化４７】
0005198494.tif 000471
0005198494.tif 000472
0005198494.tif 000473
0005198494.tif 000474
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のピロリジン及びチアゾリジン・ベースの阻害剤、ならびに、糖尿病、特に２型糖尿病、同様に耐糖能異常、グルコース恒常性異常、及び糖尿病に伴う合併症を、このような環式アミド、環式ウレイドピロリジン及びチアゾリジン阻害剤でＤＰＰ−ＩＶを阻害することで処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、一つ以上の幾つかの原因の発生に起因し、血漿グルコースのレベルの異常な上昇（高血糖症）によって特徴づけられる。持続性あるいは抑制されない高血糖は、早期罹患率及び死亡率の増加可能性をもたらす。異常なグルコース恒常性は通常、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝、または他の代謝性及び血行性疾患の変化に関連している。
【０００３】
２型真性糖尿病、すなわちインシュリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に苦しむ患者は、特に、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、ネフロパシ、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管性合併症を患う危険性が高い。グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療的な制御は、２型真性糖尿病の臨床管理及び治療において重要である。
【０００４】
２型糖尿病を治療するために有用な現在利用できる治療法は、効果的ではあるが、限界が認識されている。スルホニル尿素に基づく化合物（例えばトルブタミド、グリピジド等）は、膵臓β細胞を刺激して多くのインスリンを分泌するが、阻害剤抵抗性組織の発現により制限され、高用量でさえ、それらに対して非効率であるか効果がなくなる。一方、ビグアナイド化合物は、インスリン感受性を増加させるため、ある程度高血糖の修正を引き起こす。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンなどの臨床的に使用されるビグアナイドは、乳酸アシドーシス、嘔気及び下痢などの副作用を誘発しうる。
【０００５】
より最近のグリタゾン型化合物（すなわち５−ベンジルチアゾリジン−２，４ジオン）は、実質的に、筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を増加させ、低血糖症を発生させずに血糖値上昇の部分的あるいは完全な修正のいずれかをもたらす。現在使用されているグリタゾンは、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストであり、インスリン感受性の改善の原因に起因する。しかし、重大な副作用（例えば肝臓毒性）が、ある種のグリタゾン（例えばトログリタゾン）によって起こることが知られている。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」、「ＤＰＰ−４」または「ＤＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物はまた、糖尿病及び特に２型糖尿病の治療に役立つかもしれない薬として研究中である。例えば、WO 97/40832、WO 98/19998及び米国特許第5,939,560号参照。
【０００６】
ＤＰＰ−ＩＶは、膜結合非古典的セリン・アミノ・ジペプチダーゼであり、種々の組織（腸、肝臓、肺、腎臓）内ならびに循環しているＴリンパ球上（酵素は、ＣＤ−２６として公知である）に位置する。それは、インビボで、特定の内在性ペプチド（ＧＬＰ−１（７−３６）、グルカゴン）の代謝開裂の原因となり、インビトロで種々の他のペプチド（例えばＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対して、タンパク質分解活性を示した。
【０００７】
２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、インビボでのＤＰＰ−ＩＶがペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）のようなグルカゴンを直ちに活性化させないという事実に基づく。ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸のプログルカゴンの翻訳後プロセッシングによって誘導される２９のアミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、満腹感の促進、及び胃内容排出を遅くすることを含む、インビボでの多数の活性を有する。その生理的側面に基づき、ＧＬＰ−１（７−３６）の作用は、２型糖尿病及び潜在的肥満の予防及び治療において有益であると期待される。この主張を支持するために、糖尿病患者へのＧＬＰ−１（７−３６）の外因性投与（持続性点滴）は、この患者集団への有効性を示した。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボで急速に分解され、インビボでの短い半減期（約１．５分のｔ１／２）を有することを示した。遺伝的に飼育されたＤＰＰ−ＩＶ ＫＯマウスの研究及び選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いるインビボ／インビトロ研究に基づき、ＤＰＰ−ＩＶは、インビボでのＧＬＰ−１（７−３６）の主要な分解酵素であることを示した。ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶによりＧＬＰ−１（９−３６）へ効率的に分解され、これはＧＬＰ−１（７−３６）に対する生理的アンタゴニストとして作用すると推測されている。したがって、インビボでのＤＰＰ−ＩＶの抑制は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性レベルを強化し、そのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成を減少させ、糖尿病の状態を改善するのに役立つはずである。
【０００８】
ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、食物摂取により産生され、インスリンの産生を刺激するインクレチンである。ＤＰＰ−ＩＶの抑制によってインクレチンの不活化減少が生じ、これはまた膵臓のインスリン産生を刺激する有効性の増加をもたらす。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ抑制は、血中インスリン値の増加をもたらす。インクレチンは食物消費によってのみ産生されるので、ＤＰＰ−ＩＶ抑制は、必要のないときのインスリン値を増加するとは見込まれず、これにより、血糖の過剰な低下（低血糖症）を排除する。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの抑制は、低血糖症の危険度を増すことなしにインスリン値を増加すると見込まれ、このことにより現在使用されているインスリン分泌促進物質と関係している有害な副作用を低下させる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、糖尿病以外の疾患のための治療法として広範囲に研究されなかったにもかかわらず、他の潜在的な治療有効性を有すると見込まれている。
【０００９】
発明の概要
本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）のピロリジン・ベースの阻害剤のクラスに関する。特に、本発明は、ピロリジン及びチアゾリジンＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）の新規のクラスを提供する。
【００１０】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
0005198494.tif 000002
【００１２】
で示される化合物及び全ての立体異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物及び薬学的に許容されるそれらの塩ならびに全ての多形体を含む；
｛式中、
Ａは：
【００１３】
【化２】
0005198494.tif 000003
【００１４】
であり；
Ｂは：
【化３】
0005198494.tif 000004
【００１５】
であり；
そしてＤは：
【化４】
0005198494.tif 000005
【００１６】
である
［式中、
Ｅ及びＧは、独立に、６員アリール又は５員へテロアリールもしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｅは、１個以上のＲ１基で置換されていてもよく；
Ｇは、１個以上のＲ２基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは、二価であり、それぞれ独立に：結合、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４であるか；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は、非存在であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキル  の全ては、場合により置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ３員〜８員環は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの場合に、Ｒ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０）Ｒ２１又はＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、Ｂ（ＯＨ）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１３ｃ及びＲ１４ｃは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｑａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−（ＣＲ４Ｒ５−）ｐ、ＮＲ５０、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐＮＲ５０−、Ｎ（Ｒ５０）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり
ｐは、０〜６であり；
ｑは、０〜６であり；そして
ｔは、０、１又は２である］｝。
【００１７】
本発明の他の態様は、下記式：
【００１８】
【化５】
0005198494.tif 000006
【００１９】
で示される化合物を製造する方法であって：
（ａ）プロリンアミドを塩化フマリルとカップリングして、下記式：
【００２０】
【化６】
0005198494.tif 000007
【００２１】
で示される化合物を得ること、
（ｂ）工程（ａ）からの化合物のカルボキサミドをシアノに脱水して、下記式：
【００２２】
【化７】
0005198494.tif 000008
【００２３】
で示される化合物を得ること、そして
（ｃ）酸化剤を用いてＣ＝Ｃ結合を、
（１）メタノールの存在下開裂し、次に還元剤を反応混合物に加えること、又は、
（２）開裂し、そして開裂した生成物を還元剤と反応させ、続いてメタノールを開裂した生成物の混合物に加えることのいずれかを含む方法を包含する。
【００２４】
本発明の更なる態様は、下記式：
【００２５】
【化８】
0005198494.tif 000009
【００２６】
で示される化合物を製造する方法であって：
（ａ）式：
【００２７】
【化９】
0005198494.tif 000010
【００２８】
で示される化合物を塩化フマリルとカップリングして、式：
【００２９】
【化１０】
0005198494.tif 000011
【００３０】
で示される化合物を得ること、
（ｂ）工程（ａ）からの化合物中のカルボキサミドを脱水して、式：
【００３１】
【化１１】
0005198494.tif 000012
【００３２】
で示される化合物を得ること、そして
（ｃ）酸化剤を用いてＣ＝Ｃ結合を、
（１）メタノールの存在下開裂し、次に還元剤を反応混合物に加えること、又は、
（２）開裂し、そして開裂した生成物を還元剤と反応させ、続いてメタノールを開裂した生成物の混合物に加えることのいずれかを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）：
【００３４】
【化１２】
0005198494.tif 000013
【００３５】
｛式中、
Ａは：
【００３６】
【化１３】
0005198494.tif 000014
【００３７】
であり；
Ｂは：
【００３８】
【化１４】
0005198494.tif 000015
【００３９】
であり；
そしてＤは：
【００４０】
【化１５】
0005198494.tif 000016
【００４１】
である
［式中、
Ｅ及びＧは、独立に、６員アリール、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及び５〜６員飽和又は部分飽和炭素環又は複素環より選択され；
Ｅは、１個以上のＲ１基で置換されていてもよく；
Ｇは、１個以上のＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており；
Ｒ３は、非存在であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており；
Ｒａは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２０、及びＲ２１のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されているか、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ３員〜８員環は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの場合に、Ｒ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０）Ｒ２１又はＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、Ｂ（ＯＨ）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１３ｃ及びＲ１４ｃは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｑａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−（ＣＲ４Ｒ５−）  ｐ、ＮＲ５０、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐＮＲ５０−、Ｎ（Ｒ５０）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり：
ｐは、０〜６であり；
ｑは、０〜６であり；そして
ｔは、０、１又は２であり、
ここで、Ｅ及びＧが、共にフェニルである場合：
（１）少なくともＲ１又はＲ２の一方は存在し、そして：ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、（Ｃ５−２０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており；ここで、ＯＲ４はアルコキシであり、ＯＲ４は（Ｃ５−２０）アルコキシであるか；又は、
（２）Ｂが（ｂ）の場合、Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びフェニルより選択されないか；又は、
（３）Ｂが（ｂ）又は（ｆ）の場合、Ｒ９は：Ｃ１−６アルキルであるかのいずれかである］｝
で示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）：
【００４３】
【化１６】
0005198494.tif 000017
【００４４】
｛式中、
Ａは：
【００４５】
【化１７】
0005198494.tif 000018
【００４６】
であり；
Ｂは：
【００４７】
【化１８】
0005198494.tif 000019
【００４８】
であり；
そしてＤは：
【００４９】
【化１９】
0005198494.tif 000020
【００５０】
である
［式中、
Ｅ、Ｇ、及びＭは、Ｍが２個の炭素原子をＥ及びＧのそれぞれと共有する三環系を含み；
Ｅ、Ｇ、及びＭは、それぞれ独立に、５〜７員飽和又は部分飽和炭素環、５〜７員飽和又は部分飽和複素環、５〜６員芳香族環、及び５〜６員複素芳香族環より選択され；
Ｅは、１個以上のＲ１基で置換されていてもよく；；
Ｇは、１個以上のＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており；
Ｒ３は、非存在であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており；
Ｒａは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ３員〜８員環は、場合により置換されていてもよく；
Ｒ５０は、それぞれの場合に、Ｒ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０）Ｒ２１又はＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく；
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、Ｂ（ＯＨ）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１３ｃ及びＲ１４ｃは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｑａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−（ＣＲ４Ｒ５−）ｐ、ＮＲ５０、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐＮＲ５０−、Ｎ（Ｒ５０）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、あるいは場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり
ｐは、０〜６であり；
ｑは、０〜６であり；そして
ｔは、０、１又は２であり、
ここで、Ｅ及びＧが、共にフェニルである場合：
（１）少なくともＲ１又はＲ２の一方は存在し、そして：ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、（Ｃ５−２０）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており；ここで、ＯＲ４はアルコキシであり、ＯＲ４は（Ｃ５−２０）アルコキシであるか；又は、
（２）Ｂが（ｂ）の場合、Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、及びフェニルより選択されないか；又は、
（３）Ｂが（ｂ）又は（ｆ）の場合、Ｒ９は：Ｃ１−６アルキルであるかのいずれかである］｝
で示される化合物を提供する。
【００５１】
一つ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマー、エナンチオマー混合物および単一の鏡像異性体、互変異性体、アトロプ異性体、および回転異性体として存在することができ、全ての異性体が本発明に含まれる。オレフィン二重結合を含む本発明に記載の化合物は、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を含む。また、本発明に含まれるものは、全ての塩形態、多形体、水和物および溶媒化合物である。上述した化合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶ酵素を阻害する方法を提供する。
【００５３】
本発明は更に、糖尿病、特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が係る疾患の治療または予防の方法を提供する。
【００５４】
本発明はまた、ＤＰＰ−ＩＶ酵素で治療する疾患、特に２型糖尿病の予防又は治療のための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物、及びそれら単独で、又は一つ以上の付加的な治療剤との組み合わせで含む医薬組成物を得るための方法を提供する。
【００５５】
発明の詳細な説明
定義
用語「アルキル」又は「アルキ」は、本明細書で単独で又は他の基の一部として使用されているが、場合により置換されている、直鎖状及び分岐鎖状の飽和炭化水素基、好ましくは直鎖に１〜１０個の炭素を有し、最も好ましくは低級アルキル基を意味する。非置換のそのような基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。置換基の例として、１個以上の以下の基：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成するため）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル［（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−ＣＯ−（式中、Ｒ４又はＲ５は、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一方が水素ではないことを除いては、下記と同義である）］、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−又はジアルキルアミノ、又はチオール（−ＳＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書で使用される用語「低級アルキ」又は「低級アルキル」は、直鎖中に１〜４個の炭素原子を有する、アルキルについて上記に記載されているような、上記の場合により置換されている基を意味する。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、酸素連結基（−Ｏ−）により結合する上記のようなアルキル基を意味する。
【００５８】
用語「アルケニル」は、本明細書で単独で又は他の基の一部として使用されているが、鎖中に少なくとも１個の炭素〜炭素二重結合を含む、場合により置換されている、直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素基、好ましくは直鎖中に２〜１０個の炭素を有するものを意味する。非置換のそのような基の例として、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、などが挙げられる。置換基の例として、１個以上の以下の基：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル［（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−ＣＯ−（ここで、Ｒ４又はＲ５は、少なくともＲ４又はＲ５の一方が水素ではないこと以外は、下記と同義である）］、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、又はチオール（−ＳＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
用語「アルキニル」は、本明細書において単独で又は他の基の一部として使用されているが、鎖中に少なくとも１個の炭素〜炭素三重結合を含む、場合により置換されている、直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素基、好ましくは直鎖に２〜１０個の炭素を有するものを意味する。非置換のそのような基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換基の例として、１個以上の以下の基：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル［（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−ＣＯ−（式中、Ｒ４又はＲ５は、Ｒ４又はＲ５の少なくとも一方が水素ではないことを除いては、下記と同義である）］、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、又はチオール（−ＳＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で単独で又は他の基の一部として使用されているが、架橋環系を含み、好ましくは１〜３個の環及び１個の環当たり３〜９個の炭素を含む、場合により置換されている、飽和環状炭化水素環系を意味する。非置換のそのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換基の例として、上記のような１個以上のアルキル基、又はアルキル置換基としての上記の１個以上の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
用語「アリ」又は「アリール」は、本明細書で単独で又は他の基の一部として使用されているが、場合により置換されている同素環式芳香族基、好ましくは１又は２個の環と６〜１２個の環炭素を含むものを意味する。非置換のそのような基の例として、フェニル、ビフェニル、及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換基の例として、１個以上のニトロ基、上記のようなアルキル基又はアルキル置換基としての上記の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
用語「複素環」又は「複素環系」は、本明細書に記載のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリール基を意味し、炭素原子、及びＮ、Ｏ及びＳよりなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、また上記定義の複素環のいずれかが１個以上の複素環、アリール又はシクロアルキル基に縮合している、二環式基又は三環式基のいずれかを包含する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化していてもよい。複素環は安定な構造をもらたす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の複素環は、炭素原子又は窒素原子上で置換されていてもよい。
【００６３】
複素環の例として、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニルジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「ヘテロシクレニル」は、環系中１個以上の炭素原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の原子、望ましくは約４〜約８個の原子の非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素環系を意味する。環系の環の環サイズは、５〜６個の環原子を含んでもよい。ヘテロシクレニルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの指定は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義される。ヘテロシクレニルは、場合により本明細書に定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。本明細書で使用される「ヘテロシクレニル」は、Paquette、Leo A.：「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W. A. Benjamin、New York、1968)、特に第1、3、4、6、7及び9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A series of Monographs」 (John Wiley & Sons、New York、1950 to present)、特に第13、14、16、19及び28巻；ならびに「J. Am. Chem. Soc.」、82:5566 (1960)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。単環式アザヘテロシクレニル基の例として、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。オキサヘテロシクレニル基の例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、及びフルオロジヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多環式オキサヘテロシクレニル基の例としては、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環系中１個以上の炭素原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、約３〜約１０個の炭素原子、望ましくは４〜８個の炭素原子の非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味する。環系の環の環サイズは、５〜６個の環原子を含んでもよい。ヘテロシクリルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの指定は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義される。ヘテロシクリルは、場合により、同一又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、本明細書に定義されている。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。
【００６６】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、Paquette、Leo A.；「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W. A. Benjamin、New York、1968)、特に第1、3、4、6、7及び9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A series of Monographs」 (John Wiley & Sons、New York、1950 to present)、特に第13、14、16、19、and 28巻；ならびに「J. Am. Chem. Soc.」、82:5566 (1960)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロシクリル環の例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、環系中１個以上の原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、約５〜約１０個の原子の芳香族単環式又は多環式環系を意味する。環系の環の環サイズは、５〜６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく、本明細書に定義されている。ヘテロアリールの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの指定は、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在すると定義される。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。本明細書で使用されるヘテロアリールは、Paquette、Leo A.；「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W. A. Benjamin、New York、1968)特に第1、3、4、6、7及び9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A series of Monographs」 (John Wiley & Sons、New York、1950 to present)、特に第13、14、16、19及び28巻;ならびに「J. Am. Chem. Soc.」、82:5566 (1960)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール基の例として、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル及びトリアゾロニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
用語「アミノ」は、１個又は両方の水素原子が場合により置換炭化水素基で置き換えられていてもよい基−ＮＨ２を意味する。アミノ基の例として、ｎ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、メチルプロピルアミノ及びエチルジメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
用語「シクロアルキルアルキル」は、上記のシクロアルキルが、上記定義のようにアルキルを通して結合しているシクロアルキル−アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、低級アルキル部分を含んでいてもよい。シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、及びシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
用語「アリールアルキル」は、上記定義のようにアルキルを通して結合している上記アリール基を意味する。
【００７１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記定義のようにアルキルを通して結合している上記ヘテロアリール基を意味する。
【００７２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記定義のようにアルキルを通して結合している上記ヘテロシクリル基を意味する。
【００７３】
用語「ハロゲン」、「ハロ」、又は「ｈａｌ」は、本明細書で単独又は他の基の一部として使用されているが、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００７４】
用語「ハロアルキル」は、上記定義のようにアルキルを通して結合している上記のハロ基を意味する。フルオロアルキルが、例示の基である。
【００７５】
用語「アミノアルキル」は、上記定義のようにアルキルを通して結合している上記定義のアミノ基を意味する。
【００７６】
語句「少なくとも１個の環が部分的に飽和している二環式縮合環系」は、少なくとも１個の環が非芳香族である８〜１３員縮合二環式環状基を意味する。環状基は、炭素原子及び場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例として、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリル及びベンゾシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
語句「少なくとも１個の環が部分的に飽和している三環式縮合環系」は、少なくとも１個の環が非芳香族である９〜１８員縮合三環式環状基を意味する。環状基は、炭素原子及び場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜７個のヘテロ原子を有する。例として、フルオレン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン及び２，２ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［ａ］インデンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を製造することで修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性残基の鉱物又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成した親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩は、限定されるものではないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導したもの；及び、限定されるものではないが酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸のような有機酸から調製した塩を含む。
【００７９】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的手法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論的な量の適切な塩基又は酸と、水中もしくは有機溶媒中で、又は２つの混合物中で反応させることにより調製できる。有機溶媒は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th ed., Mack Publishing Company、Easton, PA, 1990, p. 1445に見出され、この開示は参照として本明細書に組み入れられる。
【００８０】
語句「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、あるいはその他の問題又は合併症を起こすことなく、適当な利点／危険比率で釣り合っている、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適したこれらの化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態を意味する。
【００８１】
「置換」は、「置換」を用いる表現で表示される原子上の１個以上の水素が、表示の基からの選択で置き換えられている（ただし、表示の原子の標準原子価を超えず、置き換えることで安定な化合物になる）ことを表わすことを意図する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基のとき、原子上の２個の水素が置き換えられる。
【００８２】
本発明の化合物の一部分が非置換であると定義されていない限り、化合物の一部分は置換されてもよい。前記の置換基に加え、本発明の化合物の一部分は：
Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ２−Ｃ４アルケニル；
Ｃ２−Ｃ４アルキニル；
ＣＦ３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣＨ２Ｆ；
ＯＣＨＦ２；
ＯＣＦ３；
ＣＯＣＦ３；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＯＮＯ２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；
ＮＯ２；
ＣＯ２Ｈ；
ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ：
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２ＮＨ２；
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；及び
ヘテロシクリル
から独立に選択される１個以上の基で場合により置換されていてもよいが、限定されるものではない。
【００８３】
用語「開裂」又は「開裂している」は、錯体分子を少なくとも２個の別々の分子に分割することを意味する。「開裂生成物」は、開裂から得られる別々の分子である。
【００８４】
用語「代謝体」は、代謝過程から得られる組成物を意味する。本発明の化合物における代謝の結果の例は、−ＯＨの付加、加水分解、及び開裂を含む。
【００８５】
用語「多形体」は、本発明の化合物の種々の結晶質構造を意味する。これには、結晶形態（及び無定形の物質）、全ての結晶格子形状、及び全ての塩を含んでもよいが、限定されるものではない。本発明の塩は、結晶質であり得、１個以上の多形体として存在してもよい。各多形体は、本発明の他の態様を形成する。水和物はまた、塩の無水形態と同様に、本発明に包含される。
「Ｔｅｏｃ」は、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルである。
「Ｅｔ」は、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）又はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
「Ｍｅ」は、メチル（−ＣＨ３）又はメチレン（−ＣＨ２−）である。
「Ｂｏｃ」は、tert−ブチルオキシカルボニルである。
「ＰｈＣＨ２」は、ベンジルである。
【００８６】
用語「薬学的に許容される三環式部分」は、ベンゾシクロヘプタピリジル、ベンゾジアゼピニル、及びベンゾザピニルを含むことを意味するが、限定されるものではない。
【００８７】
本発明の他の実施例において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物が、ＤＰＰ−ＩＶ酵素によって媒介される疾患の処置のための薬剤の製造において用いられる。
【００８８】
別の態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物が、他の疾患を緩和する薬と組み合わせて用いられる。
他の疾患を緩和する薬の例は：（ａ）ビルダグリプチン（Novartis）、シタグリプチン（Merck&Co.）、サクサグリプチン（ＢＭＳ）のような、他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン、ロシグリタゾン、など）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば、マルグリタザー（ＢＭＳ）及びテサグリタザー（アストラゼネカ）などのＰＰＡＲα／γ二重アゴニストなど、並びにフェノフィブリン酸誘導体［ゲミフィブロジル（gemfibrozil）、クロフィブレート、フェノフィブラート（fenofibrate）及びベザフィブラート］のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド、及び（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインスリン増感剤；（ｃ）インスリンまたはインスリン擬似物；（ｄ）（ｉ）Amylin Pharmaceuticalsより入手可能なエグゼナチド（Exenatide）、（ｉ）アミリン及びSymlin（商標）として入手可能なプラムリンチド酢酸塩のようなアミリン擬似物、（ｉｉｉ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１擬似物、及びＧＬＰ−１レセプタアゴニスト、（ｉｖ）ＧＩＰ、ＧＩＰ擬似物、及びＧＩＰレセプタアゴニスト、などのインクレチン及びインクレチン擬似物；（ｅ）例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、メグリチニド、及びレパグリニドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質；（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）；（ｇ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｈ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ擬似物及びＰＡＣＡＰレセプタアゴニスト；（ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン、ならびに他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体［ゲミフィブロジル（gemfibrozil）、クロフィブレート、フェノフィブラート（fenofibrate）及びベザフィブラート］のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）マルグリタザー（ＢＭＳ）及びテサグリタザー（アストラゼネカ）のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）例えばβ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤、のようなコレステロール抑制剤；（ｊ）ＧＳＫからのＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲδアゴニスト；（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテミン（phentemine）、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、神経ペプチドカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１レセプタ逆作用薬及びアンタゴ���スト、脂肪酸酸化防止剤、食欲阻害剤のような抗肥満化合物；（ｌ）アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチンレセプタアゴニスト、特に、メラノコルチン−４レセプタアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン（azalfidine）、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のような炎症性の状態のために使用することを意図した薬剤；（ｏ）ＡＣＥ阻害剤［エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、フォシノプロール（fosinoprol）、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプリル］、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ−１）受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、β受容体遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬のような抗高血圧剤；及び、（ｐ）グルコキナーゼ活性剤（ＧＫＡｓ）；（ｑ）神経変性障害、認識障害を予防し、進行を遅らせ、あるいは治療するために使用される薬剤、または、抗炎症剤、酸化防止剤、神経保護薬品、グルタミン酸塩受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、γ及びβセクレターゼの阻害剤、アミロイド凝集の阻害剤、アミロイドβペプチド、アミロイドβペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、ＧＡＢＡ調節を目的とした薬品、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイン酸塩、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＲＥＢ、または向知性系のような記憶を改善するための薬；（ｒ）骨髄生産の減少、伝染病、ホルモン依存性障害、炎症性疾患、ＨＩＶ、アレルギー、白血球減少症及びリウマチの治療及び予防を目的とする白血球成長促進剤；（ｓ）ＳＧＬＴ２阻害剤；（ｔ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；（ｕ）ａＰ２阻害剤；（ｖ）アミノペプチダーゼＮ阻害剤；（ｗ）ネプリリシン阻害剤及び／またはＡＣＥ阻害剤または二重ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤のような脈管ペプチダーゼ阻害剤；（ｘ）成長ホルモン値を強化し、成長遅滞／矮小発育症または代謝性障害を治療するための、あるいは障害が怪我である場合、治癒が必要な創傷、あるいは手術から回復している哺乳類の患者を治療するための、成長ホルモン分泌促進物質；（ｙ）５−ＨＴ３または５−ＨＴ４受容体モジュレータ［テガセロド（tegaserod）、シサプリド、ノル・シサプリド、レンザプリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、ノル・シサプリド、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロンなど］；（Ｚａ）アルドース還元酵素阻害剤；（Ｚｂ）ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；（Ｚｃ）ＡＧＥ阻害剤；（Ｚｄ）エリスロポイエチンアゴニスト（例えばＥＰＯ、ＥＰＯ擬似物及びＥＰＯレセプタアゴニスト）；を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
更なる態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物が、ＤＰＰ−ＩＶ酵素によって媒介される疾患または症状の処置において用いられる。ＤＰＰ−ＩＶ酵素によって媒介される疾患または症状の例は、ＩＩ型（２型）糖尿病及び関連する疾患、例えば、高血糖、低糖耐性、インスリン抵抗、肥満、脂質障害、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、アテローム性動脈硬化症、及びその３０の後遺症、脈管再狭窄、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎など）、他の炎症性状態、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフロパシ、神経障害、白内障、緑内障、糸球体硬化症、足潰瘍及び潰瘍性大腸炎、胃腸運動の変化、Ｘ症候群、卵巣の高アンドロゲン症、ポリ嚢胞性卵巣症候群、月経前症候群、インスリン抵抗性が構成要素である他の障害などを含むが、これらに限定されるものではない。Ｘ症候群（代謝症候群）において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧、心血管リスクの増大、成長ホルモン欠乏、好中球減少、ニューロン障害、腫瘍浸潤及び転移、良性の前立腺肥大、歯肉炎、骨粗鬆症、老化の虚弱、腸の損傷、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及び精子運動性／男性避妊を促進すると考えられている。
【００９０】
更なる態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、初期の心臓もしくは心血管疾患もしくは損傷、腎疾患もしくは損傷、心不全、または（ｉ）心血管疾患又は損傷、例えば、心肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、肺うっ血、および拡張型又は肥大型心筋症における心筋繊維症、拡張型心筋症または肥大型心筋症のような心筋症、メサンギウム細胞肥大又は糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、不整脈、心臓律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張期及び／または収縮期の機能不全、糖尿病性筋疾患、鬱血性心不全の脳卒中予防、動脈及び／または大動脈において厚くなっている肥大した中央部、腸間膜血管肥大またはアテローム性動脈硬化、好ましくは糖尿病の高血圧を伴う哺乳類患者のアテローム性動脈硬化；（ｉｉ）腎臓門脈除去後のような腎過剰濾過、慢性腎疾患の蛋白尿、高血圧の結果として腎臓動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症またはメサンギウム細胞肥大のような腎疾患又は損傷；（ｉｉｉ）特発性拡張型心筋症及び／または冠状動脈虚血性疾患に対して二次的な心不全；というような心不全関連疾患を予防し、進行を遅らせ、あるいは治療するのに有用である。
【００９１】
別の態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は神経変性障害、認識力障害を予防し、発病を遅らせ、進行を遅らせ、あるいは治療するために、記憶（短期及び長期の両方）及び学習能力を改善するのに使用され、ここで、（ｉ）神経変性障害は、認知症、老人性認知症、統合失調症、軽度認識機能障害、アルツハイマーに関連した痴呆、ハンチントン病、遅行性顔面麻痺、運動亢進症、躁病、パーキンソン病、スティール−リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳外傷、脈管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳溢血Ｉ、脳炎症、フリードリヒ運動失調、急性混乱障害、アポトーシスの細胞壊死を有する急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、及びアルツハイマー病であり；（ｉｉ）認識力障害は、統合失調症を伴う認知障害、年齢によって誘発された記憶障害、精神病を伴う認知障害、糖尿病を伴う認識機能障害、ポスト脳卒中を伴う認知障害、低酸素に関する記憶障害、老人性痴呆症を伴う認知障害および注意欠陥、注意力欠陥障害、軽度認識機能障害を伴う記憶障害、血管性認知症を伴う認識機能障害、脳腫瘍を伴う認知的問題、ピック病、自閉症による認知障害、電気痙攣療法後の認知障害、外傷性脳損傷に関連する認知障害、健忘症患者障害、譫妄、ビタミン欠乏症、痴呆、パーキンソン病を伴う認識機能障害、注意力欠陥障害のようなものであり；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ疾患、ピック病、ハンチントン舞踏病、エイズ、脳損傷、脳動脈瘤、癲癇、脳卒中、毒性暴露、児童の精神薄弱、ハンチントン舞踏病の結果としての記憶障害の予防であり；（ｉｖ）教育及びリハビリテーション状況における学習速度及び潜在能力を改善させるためである。
【００９２】
他の態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、癌を有するかまたは有する危険性のある被験者において免疫反応を刺激するために用いられ、ここで、癌は、胆道、膀胱、泌尿器系、骨、脳、胸部、頸部、子宮内膜、卵巣、子宮、絨毛膜癌腫、中枢神経系の癌；結腸及び直腸の癌；結合組織癌；消化器系、食道、胃、腹部、喉頭、肝臓、膵臓、結腸直腸、腎臓の癌；泌尿器系の癌；目、頭部及び首、口腔、皮膚、前立腺の癌；胆道、睾丸、甲状腺の癌；上皮内腫瘍、白血病、急性脊髄性白血病、急性リンパ白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ白血病；及び他の呼吸器系、肺、小細胞肺、非小細胞肺癌の癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫；黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、線維肉腫（骨又は結合組織肉腫）、横紋筋肉腫；ならびに、腫瘍状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、例えば脂肪肉腫などの他の癌を含む基底細胞癌からなる群より選択される。
【００９３】
更なる態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、慢性関節リウマチのような自己免疫不全、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、アレルギーまたは喘息のような慢性炎症性疾患の治療または予防に有用である。
【００９４】
別の態様においては、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、疼痛、神経因性疼痛、リウマチ疼痛、骨関節疼痛、手術を受けている哺乳類の患者の麻酔佐剤、進行癌の慢性疼痛、難治性下痢の処置、胆石によって生じる胆管疼痛の処置に有用でありえる。
【００９５】
更なる態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、移植拒絶反応又は移植の同種移植拒絶反応の予防または遅延のために、１型糖尿病患者の処置において膵臓β細胞の数及びサイズを増やすことによる膵臓機能を改善するために、膵臓β細胞の数及びサイズを増やすことによる膵臓機能を改善するために、膵島／膵臓移植を受けている哺乳類の患者の処置のために有用である。
【００９６】
さらにまた、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、ざ瘡、皮膚疾患、例えば色素沈着障害または乾癬、硬皮症、真菌症；不安、不安神経症、大鬱障害、薬物乱用、アルコール中毒、不眠症、慢性疲労、睡眠時無呼吸；神経性食欲不振症；癲癇；偏頭痛；脳脊髄炎；骨関節症、骨粗鬆症、カルシトニン誘発骨粗鬆症；男性及び女性の性的機能不全、不妊症；１型糖尿病；免疫抑制、ＨＩＶ感染；造血、貧血症；及び減量を伴う哺乳類患者の処置に有用である。
【００９７】
更なる態様において、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、（ｉ）大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、シュードモナス、クロストリジウム・ディフィシール感染症、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィルス属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、シトロバクター属、ナイセリア属、赤痢菌、サルモネラ属、リステリア属、パスツレラ属、ストレプトバシラス属、スピリルム属、トレポネーマ属、アクチノミセス属、ボレリア属、コリネバクテリウム属、ノカルジア属、ガルドネレラ属、カンピロバクター属、スピロヘータ属、プロテウス、バクテロイド、ヘリコバクターピロリ、及び炭疽菌感染からなる群から選択した細菌性感染症；（ｉｉ）結核及びハンセン病からなる群から選択したミコバクテリウム感染症；（ｉｉｉ）ＨＩＶ、ヘルペスシンプレックス・ウイルス１、ヘルペスシンプレックス・ウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、イプシュタイン・バー・ウイルス、ロータウイルス、アデノウイルス、インフルエンザＡ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、天然痘、サル痘瘡、及びＳＡＲＳからなる群から選択されるウイルス感染；（ｉｖ）カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、分芽菌症、パラコクシジオイデス症、クリプトコックス症、アスペルギルス症、クロモ真菌症、菌腫感染症、シュードアレシェリア症、癜風感染症からなる群から選択される真菌感染；（ｖ）アメーバ症、クルーズトリパノソーマ、肝蛭症、リーシュマニア症、マラリア、オンコセルカ症、肺吸虫症、トリパノソーマ・ブルーセイ、ニューモシスティス、膣トリコモナス、タエニア、膜様条虫属、エキノコックス、住血吸虫症、ニューロシスチセロシス、アメリカ鉤虫、及びヒト鞭虫からの寄生虫感染を予防し、進行を遅らせ、治療するのに有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、経口、舌下、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼（眼科）、肺（エアゾール吸入）、鼻腔投与に適していが、いかなる所与のケースもにおいて最も適切なルートは、処置される状態の重篤度及び性質、ならびに活性成分の性質に依存する。本発明からの化合物は、便利に単位剤形で提供され、任意の薬学術で周知の方法により製造される。
【００９９】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物は、スキーム１〜１４に示される一般方法により合成される。
一般スキーム
本発明の三環構成単位を製造するための一般合成スキーム：
【０１００】
【化２０】
0005198494.tif 000021
【０１０１】
市販のブロモトルエン誘導体を、ｎ−ブチルリチウムで処理し、加熱し、続いて適切な溶媒中でドライアイスで処理して、所望の化合物を得た。あるいはまた、酸を、グリニャール反応により、続いて適切な溶媒中でドライアイスで処理して調製できる。化合物をエステル化し、続いてＮＢＳ臭素化及び続く適切な溶媒中でホスホニウム塩へ変換し、加熱して、所望の化合物を得た。適当な溶媒中で適切なアルデヒドとのホスホニウム塩のウィッティヒ反応をさせ、加熱し、続いてエステル部分をけん化し、続く触媒水素化処理により、所望の化合物を得た。化合物を、スルホラン中のポリリン酸で環化し、加熱して、精製した後、所望の化合物を得た。Ｒ１＝ＣＯＯＭｅのために、ポリリン酸工程からの三環生成物を、アルコールの塩化チオニルで処理した。適当な溶媒中の水素化金属を用いてケトンを還元し、精製した後、化合物を得た。適切な溶媒中の塩化チオニルを用いてアルコールを処理して、最終所望の化合物を得た。Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅの化合物を得るために、Ｒ１＝ＣＯＯＨ及びＲ２＝Ｂｒでのポリリン酸工程からの三環生成物を、適切な溶媒中のＣｕＣＮで処理し、続いてニトリルを酸にけん化した。アルコール中の塩化チオニルを用いてエステル形成し、適当な溶媒中の水素化金属を用いてケトンを還元して、精製した後、化合物を得た。適切な溶媒中の塩化チオニルを用いてアルコールを処理して、最終所望の化合物を得た。
【０１０２】
本発明の三環構成単位の調製のための代替合成スキーム：
【０１０３】
【化２１】
0005198494.tif 000022
【０１０４】
市販のブロモトルエン誘導体を、グリニャール反応中マグネシウムで処理し、続いて適切な溶媒中でドライアイスで処理して、所望の酸を得た。次にこの酸を、適当な溶媒中のｓｅｃ−ブチルリチウムで低い温度で処理した。陰イオンを、適切な溶媒中の市販の塩化ベンジルの溶液に低い温度で加えて、所望の化合物を得た。スルホラン中のポリリン酸で化合物を環化し、加熱して、所望の化合物を得た。Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅの化合物を得るために、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌのポリリン酸工程からの三環生成物を、適切な溶媒中のＫＣＮ、Ｐｄ−触媒、適切なリガンド及び適切な塩基で処理して、ジシアノ化合物を得て、それを適切な溶媒中の塩基で処理して二塩基酸に変換した。アルコール中の塩化チオニルを用いてエステル形成し、適当な溶媒中の水素化金属でケトンを還元して、精製した後、化合物を得た。適切な溶媒中の塩化チオニルでアルコールを処理して、最終所望の化合物を得た。
【０１０５】
本発明のアルデヒド構成単位の調製のための一般合成スキーム：
【０１０６】
【化２２】
0005198494.tif 000023
【０１０７】
市販のプロリンアミドを、適切な溶媒中の塩化フマリルで処理して、所望の化合物を得た。次にこの化合物を、ジメチルホルムアミド中の塩化オキサリルで処理して、精製した後、所望の化合物を得た。あるいはまた、プロリンアミドの塩化フマリルとのカップリング生成物を、適切な溶媒中のトリフルオロ無水酢酸で処理して、所望の化合物を得た。この化合物を適切な溶媒中−７８℃でオゾン分解し、続いて還元処理により、所望の最終化合物をアルデヒドとそのメチルヘミアセタールの混合物として得た。
【０１０８】
２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アミドをWO 01/68603に従って調製し、上記と同様に処理して、シクロプロピル部分をピロリジン部分の４，５−位置に含む所望の最終化合物を得た。
【０１０９】
Ｒ３＝Ｈを有する本発明の三環化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１１０】
【化２３】
0005198494.tif 000024
【０１１１】
上記のように置換又は非置換三環塩化物を適切な溶媒中のアミノ誘導体と反応させて、精製した後、所望の最終生成物を得た。置換又は非置換三環塩化物を、適当な溶媒中適切なアミンの過剰量で処理して、精製した後、所望の生成物を得た。反応生成物がＢｏｃのような付加的なアミノ保護基を含む場合、これらを酸処理により開裂して、所望の化合物を得た。これらのアミンを適切な溶媒中適切なブロモ誘導体との求核置換反応に使用して、精製した後、最終的な所望の生成物を得た。あるいはまた、アミンを、還元アミノ化を介して適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）で処理して、精製した後、最終化合物を得た。
【０１１２】
Ｚ＝Ｎの本発明の三環化合物の調製のための一般合成スキーム：
【０１１３】
【化２４】
0005198494.tif 000025
【０１１４】
二重ベンジル位置に窒素を含む置換又は非置換三環物を、臭化ブロモアセチルで処理し、加熱して、所望の化合物を得た。これらの化合物を、適切な溶媒中アジドまたはシアン化ナトリウムで処理し、加熱して、精製した後、所望のアジド又はシアノ化合物を得た。適切な溶媒中の水素化リチウムアルミニウムで触媒水素化または還元して、所望のアミン化合物を得た。これらのアミンを、適切な溶媒中適切なブロモ誘導体との求核置換反応に使用して、精製した後、最終的な所望の生成物を得た。
【０１１５】
Ｒ３に、Ｈ、ＯＨを有するか置換基を有しない、本発明の三環化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１１６】
【化２５】
0005198494.tif 000026
【０１１７】
Ｙ＝Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）の置換又は非置換三環ケトン類を、マロン酸と高い温度で処理し、精製した後、所望の生成物を得た。これらの化合物を、イソブチルクロロホルマート及びアンモニアで処理して、対応するアミドに変換した。次にアミドを、水素化リチウムアルミニウムで還元してＹ＝Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）の所望のアミン生成物に変換するか、水素化リチウムアルミニウムで還元し、続いて適切な触媒で触媒水素化してＹ＝Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）の所望のアミン生成物に変換した。これらのアミン類を、適切な溶媒中上記の適切なブロモ誘導体との求核置換反応に使用して、精製した後、最終目的生成物を得た。
【０１１８】
レフォルマツキー反応中三環ケトン類を処理して、精製した後、所望の生成物を得た。適切な溶媒中ＬｉＡｌＨ４で還元し、精製した後、Ｒ３＝ＯＨのアルコール生成物を得た。適切な溶媒中塩化スルホニルで水酸基のうちの１つを活性化し、続いてＮａＮ３で処理して、精製した後、所望の化合物を得た。アジド反応生成物を適切な溶媒中触媒で還元して、精製した後、所望のアミン化合物を得た。適切な溶媒中のこれらのアミンを上記の適切なブロモ誘導体との求核置換反応に使用して、精製した後、最終的な所望の生成物を得た。
【０１１９】
Ｒ３＝ＯＨのアミンを適切な溶媒中酸で処理して、所望の不飽和アミン生成物を得た。これらのアミンを、適切な溶媒中上記の適切なブロモ誘導体との求核置換反応に使用して、精製した後、最終的な所望の生成物を得た。
【０１２０】
Ｒ３＝ニトリル、アミド、テトラゾリルまたはＮ−アルキルテトラゾリルの本発明の三環化合物の調製のための一般合成スキーム（７〜９）
【０１２１】
【化２６】
0005198494.tif 000027
【０１２２】
置換又は非置換塩化スベリルを、適切な溶媒中わずかな過剰量のＡｇＣＮで処理し、加熱して、精製した後、所望の生成物を得た。次にニトリルを含む化合物を、適切な溶媒中のナトリウム水素化物で処理し、加熱した。次に混合物を、適切なジブロモアルカンで室温で処理し、加熱して、中間体を得て、それを適当な溶媒中アジドナトリウム又はカリウムフタルイミドで処理し、加熱した後に、精製した後、所望の化合物を得た。水素化ナトリウムを室温で加えた後に混合物を適当な溶媒中適切なスルファミデートで処理して、数時間加熱し、続いて精製した後に、所望のＴｅｏｃ保護化合物を得た。
【０１２３】
Ｒ′＝Ｎ３の化合物を適切な溶媒中わずかな過剰量の酸の存在下で触媒水素化して、遊離アミン化合物を得た。還元アミノ化を介してこれらのアミンを適切なアルデヒド（ＣＨＯ−Ｄ）とカップリングし、続いて精製して、Ｒ３＝ＣＮの最終所望の化合物を得た。
【０１２４】
【化２７】
0005198494.tif 000028
【０１２５】
適切な溶媒中わずかな過剰量の酸の存在下で、Ｒ３＝ＣＮ及びＲ′＝Ｎ３の化合物を触媒水素化して、遊離アミン化合物を得た。硫酸で水素化生成物を処理して、精製した後、所望の化合物を得た。Ｒ１＝Ｒ２≠ＣＯＯＨの場合、アミンを、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）と反応させて、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２及びＲ１＝Ｒ２≠ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＯＭｅの所望の最終化合物を得た。Ｒ１＝ＣＯＯＨの場合、アミンを、適切な溶媒中Ｂｏｃ２Ｏで処理して、Ｂｏｃ保護アミンを得た。次にこれらの化合物を、エチルクロロホルマートで処理し、続いてアミンで処理して、精製した後、所望の化合物を得た。次に化合物を、酸で処理し、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）と反応させて、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２及びＲ１＝ＣＯＮＲ４Ｒ５の所望の最終化合物を得た。
【０１２６】
Ｒ３＝ＣＮ及びＲ′＝Ｎ−フタロイルの化合物を、適当な溶媒中、過剰量のトリメチルシリルアジド及びＢｕ２ＳｎＯで処理し、加熱して、Ｒ３＝テトラゾリル及びＲ′＝Ｎ−フタロイルの所望の化合物を得た。Ｒ１＝Ｒ２≠ＣＯＯＨの場合、化合物を、適当な溶媒中高い温度でヒドラジン水和物で処理し、Ｒ３＝テトラゾイルの所望のアミンを得た。これらのアミンを、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）で反応させて、Ｒ３＝テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２≠ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＯＭｅの所望の最終化合物を得た。Ｒ１＝ＣＯＯＭｅの場合、化合物を、適切な溶媒中適当なアミンで処理して、遊離アミン化合物を得た。Ｂｏｃ２Ｏを有するアミンを保護して、精製した後、Ｂｏｃ保護生成物を得た。エステル部分をけん化して、所望のＮＨ−Ｂｏｃ保護カルボン酸酸誘導体を得た。次に酸性誘導体を、エチルクロロホルマート、続いてアミンで処理して、酸処理の後、所望の生成物を得た。これらのアミンを、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）で反応させて、Ｒ３＝テトラゾイル及びＲ１＝ＣＯＮＲ４Ｒ５の所望の最終化合物を得た。
【０１２７】
【化２８】
0005198494.tif 000029
【０１２８】
Ｒ３＝ＣＮ及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅ又はＲ１＝Ｒ２＝ＨａｌのＮＨ Ｔｅｏｃ保護化合物を、塩酸ヒドロキシルアミン及び過剰の塩基と高い温度で処理して、精製した後、Ｒ３＝ＣＯＮＨ２の所望の化合物を得た。同じＮＨ Ｔｅｏｃ保護化合物もまた、適切な溶媒中のアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと反応させて、精製した後、Ｒ３＝テトラゾイルの所望の化合物を得た。Ｒ３＝テトラゾイルの化合物を、適切な溶媒中のヨウ化メチル及び塩基と更に反応させて、精製した後、Ｒ３＝Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイルの所望の化合物の形成がもたらされた。Ｒ３＝テトラゾイル、Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅ、Ｈａｌの化合物のために、Ｔｅｏｃ保護基を酸で処理して除去して、所望のアミン化合物を得た。これらのアミンを、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）で反応させて、精製した後、Ｒ３＝テトラゾイル、Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅ、Ｈａｌの所望の最終化合物を得た。Ｒ３＝テトラゾイル、Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅの化合物のために、エステル部分を、適切な溶媒中塩基で処理して除去し、精製した後、所望のジカルボン酸誘導体を得た。これらの化合物を、エチルクロロホルマート、続いてアミンで処理して、精製した後、Ｒ３＝テトラゾイル、Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＮＲ４Ｒ５の所望のアミン化合物を得た。Ｔｅｏｃ保護基を酸で開裂して、対応するアミン化合物を得た。これらのアミンを、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）で反応させて、精製した後、Ｒ３＝テトラゾイル、Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＮＲ４Ｒ５の所望の最終化合物を得た。精製した後にＲ３＝テトラゾイル、Ｎ−Ｍｅ−テトラゾイル及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＨの所望の最終化合物を得るために、アミド形成工程２及び３を省略した。
【０１２９】
Ｒ３＝ヘテロアリール（例えばオキサジアゾロンまたはトリフルオロオキサジアゾール）を有する本発明の三環化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１３０】
【化２９】
0005198494.tif 000030
【０１３１】
Ｒ３＝ＣＮ及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＯＭｅのＮＨＴｅｏｃ保護化合物を、塩酸ヒドロキシルアミン及び塩基、続いて適切な溶媒中のジエチル炭酸塩で高い温度で処理して、精製した後、Ｒ３＝オキサジアゾロンの所望の化合物を得た。トリフルオロ無水酢酸及び塩基が、上記スキームの工程２で適切な溶媒中使用される場合、Ｒ３＝ＣＦ３−オキサジアゾールの所望の化合物を精製した後に得た。次に、Ｒ３＝オキサジアゾロン及びＲ３＝ＣＦ３−オキサジアゾールの化合物を、塩基で処理して、ジカルボン酸誘導体を得た。これらの酸を、エチルクロロホルマート、続いてアミンで処理して、精製した後、Ｒ３＝オキサジアゾロン、ＣＦ３−オキサジアゾール及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＮＲ４Ｒ５の所望のＮＨ Ｔｅｏｃ保護化合物を得た。Ｔｅｏｃ保護基を酸で開裂して、対応するアミン化合物を得た。これらのアミンを、適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）で反応させて、精製した後、Ｒ３＝オキサジアゾロン、ＣＦ３−オキサジアゾール及びＲ１＝Ｒ２＝ＣＯＮＲ４Ｒ５の所望の最終化合物を得た。
【０１３２】
Ｒ３＝テトラゾール及びＹ＝ＣＯＮＲ４の本発明の三環化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１３３】
【化３０】
0005198494.tif 000031
【０１３４】
アントラキノン誘導体を、適切な溶媒中アジ化ナトリウム及び硫酸で処理して、所望の化合物を得た。次にこれらの化合物を、適切な溶媒中のハロゲン化アルキル及び塩基で処理して、精製した後、所望の化合物を得た。これらの化合物を、適切な溶媒中のトシルメチルイソシアニド及び塩基と反応させて、続いてジブロモエタン及びカリウムフタルイミドで処理して、精製した後、Ｒ３＝ＣＮ及びＲ′＝Ｎ−フタロイルの所望の化合物を得た。これらの化合物を、適切な溶媒中トリメチルシリル−アジド及び酸化ジブチルスズと反応させて、Ｒ３＝テトラゾイル及びＲ′＝Ｎ−フタロイルの化合物を得た。ヒドラジン水和物で保護基を開裂し、それを適当な溶媒中適切なアルデヒド（Ｄ−ＣＨＯ）と反応させて、Ｒ３＝テトラゾイルの所望の最終化合物を得た。Ｒ３＝テトラゾイル及びＲ４＝Ｈの所望の最終化合物を、上記スキームのハロゲン化アルキルとのアルキル化工程を省略することにより得ることができた。
【０１３５】
Ｒ１４ａ，ｂ＝（＝Ｏ）の本発明の架橋ピペラジノンを有する化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１３６】
【化３１】
0005198494.tif 000032
【０１３７】
市販のヒドロキシルプロリン誘導体を、塩基で処理し、適切な溶媒中の臭化アリルでアルキル化して、精製した後、アリル保護アミノ酸を得た。次にこの化合物を、適当な塩基及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物で−３０℃にて処理し、続いて適当な溶媒中適切に保護したジアミノ酸で処理して、精製した後、所望の化合物を得た。適当な溶媒中エステル部分をパラジウム（０）で開裂した後、化合物を適切な溶媒中ＥＤＣＩ及び塩基で処理して、精製した後、所望の化合物を得た。適切な塩基で処理してＦｍｏｃ保護基を開裂して、所望の生成物を得た。次に遊離アミンを、適切な高分子支持塩基の存在下、塩化スルホニル、酸塩化物またはイソシアン酸塩と処理して、精製した後、所望の化合物を得た。Ｂｏｃ保護基を適切な溶媒中の酸で除去して、精製した後、最終所望の化合物を得た。
【０１３８】
上記のアミノ酸誘導体の鏡像異性体から出発し、上記のように一般の手順を通して処理して、鏡像異性ピペラジノン誘導体を作ることができる。
【０１３９】
Ｒ１３ａ，ｂ＝（＝Ｏ）の本発明の架橋ピペラジノンを有する化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１４０】
【化３２】
0005198494.tif 000033
【０１４１】
市販のアミノ酸のＦｍｏｃ基をＥｔ２ＮＨで除去した後、第１級アミンを、還元アミノ化反応において適当な溶媒中アルデヒドまたはケトン類で処理して、所望の生成物を得た。あるいはまた、市販のＮ−Ｂｏｃ保護ヒドロキシアミノ酸エステルを、トリフルオロ無水酢酸で処理できた。トリフラートを市販のアミンと求核置換反応させて、エステル部分を塩基でけん化し、精製した後、所望の生成物を得た。次にこれらの化合物を、適切な溶媒中ＥＤＣｌ及び塩基で処理し、精製した後、環状アミドを得た。これらの化合物を、Ｂｏｃ−保護基を除去して、所望の生成物に変換した。次にこれらの化合物を、適切な溶媒中環状スルファミダート（塩基の存在下でセリン誘導体から誘導した）と反応させた。反応生成物のエステルを、適切な塩基でけん化して、精製した後、所望の酸化合物を得た。遊離酸を、適当な塩基及び適切なアミン誘導体の存在下、ＥＤＣＩで更に処理し、続いてＢｏｃ−保護基を酸性除去して、精製した後、所望の化合物を得た。
【０１４２】
上記のアミノ酸及びアミン誘導体の鏡像異性体から出発し、上記のように一般の手順を通して処理して、鏡像異性ピペラジノン誘導体を作ることができる。
【０１４３】
Ｒ１３ａ，ｂ及びＲ１４ａ，ｂ＝Ｈの本発明の架橋したピペラジンを有する化合物の調製のための一般合成スキーム
【０１４４】
【化３３】
0005198494.tif 000034
【０１４５】
市販の架橋したピペラジン誘導体を、適切な溶媒中の市販のアジリジンエステルで処理して、精製した後、所望の化合物を得た。Ｂｏｃ−保護基の酸性除去の後、所望の生成物を、塩基の存在下、酸塩化物又はスルホン酸クロリドと反応させて、精製した後、所望の生成物を得た。酸性けん化の後、遊離酸を、適当な塩基及び適切なアミン誘導体の存在下、ＥＤＣＩで処理して、精製した後、所望の化合物を得た。次にＣｂｚ保護基を、ＴＭＳＩで処理して除去し、続いて精製して、所望の最終化合物を得た。
【０１４６】
上記のアミン及びアジリジン誘導体の鏡像異性体から出発し、上記のように一般手順を通して処理して、鏡像異性ピペラジン誘導体を、作ることができた。
【０１４７】
一般スキームから分かるように、各々「Ａ」構造の右側及び「Ｄ」構造の左側にある「Ｂ」結合は、各々以下に表わす。化合物Ａ−Ｂ−Ｄは、「Ａ」を選択し、これは以下を含む：
【０１４８】
【化３４】
0005198494.tif 000035
Ａは望ましくは
【化３５】
0005198494.tif 000036
である。
【０１４９】
「Ｂ」構造は以下から選択される：
【０１５０】
【化３６】
0005198494.tif 000037
【０１５１】
望ましくは、Ｂは、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）のうちの１つである。更に望ましくは、Ｂは、構造（ｂ）である。
【０１５２】
「Ｄ」構造は以下から選択される：
【０１５３】
【化３７】
0005198494.tif 000038
【０１５４】
置換基は、以下のように選択される：
Ｅ、Ｇ及びＭは、ＭがＥ及びＧのそれぞれと２個の炭素原子を共有する、三環系を表わし；
Ｅ及びＧは、それぞれ独立に、６員アリール、５員ヘテロアリール；６員ヘテロアリール；５〜７員飽和又は部分飽和炭素環；及び５〜７員飽和又は部分飽和複素環式環から選択され；望ましくはＥ及びＧは、置換フェニルであり；Ｍは、５〜７員飽和又は部分飽和炭素環式環又は複素環式環、又は５〜６員芳香族又は複素芳香族環である。
【０１５５】
Ｅは、１個以上のＲ１基で置換されていてもよく；
Ｇは、１個以上のＲ２基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは、二価であり、それぞれ独立に：結合、ＣＲ４Ｒ５、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４であるか；又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されていてもよい。望ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５Ｒ２として定義されてもよい。
【０１５６】
Ｒ３は、非存在であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されていてもよい。望ましくは、Ｒ３は、非存在であるか、又は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ５、アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（ＳＯ２）Ｒ４、ヘテロアリール−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ５、アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４もしくはＮＨ（ＳＯ２）Ｒ４であり、より望ましくは、Ｒ３は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５もしくはテトラゾリルである。
【０１５７】
Ｒａは、水素、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており、あるいはＲ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している３員〜８員環を完成させ、かつ場合によりＯ、ＳもしくはＮＲ５０より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ３員〜８員環は、場合により置換されていてもよい。望ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に−Ｈ又はアルキルである。
【０１５８】
Ｒ５０は、それぞれの場合に、Ｒ２０、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ２０Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０）Ｒ２１又はＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの場合は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてもよい。望ましくは、Ｒ７及びＲ８は、独立に−Ｈ又はアルキルである。
【０１５９】
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１−６アルキル、望ましくはＨである。
【０１６０】
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、Ｂ（ＯＨ）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されている。望ましくは、Ｒ１０は、ＣＮである。
【０１６１】
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に：ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＨＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲａ、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔ−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ０−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ４−ＳＯ２Ｒ４、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてもよく；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立にＲ５であるか、又は一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ１３ｃ及びＲ１４ｃは、それぞれ独立にＲ５であり；
Ｑａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑｂは、ＣＮ又はＮであり；
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−（ＣＲ４Ｒ５−）ｐ、ＮＲ５０、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐＮＲ５０−、Ｎ（Ｒ５０）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ＝ＮＲａ）−、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４ＮＲ５、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ４、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよい。望ましくは、ＵはＣＨ２である。
【０１６２】
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ２−であり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり
ｐは、０〜６であり；
ｑは、０〜６であり；そして
ｔは、０、１又は２である。
【０１６３】
実施例
一つ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマー、エナンチオマー混合物及び単一の鏡像異性体、互変異性体、アトロプ異性体及び回転異性体として存在でき、全ての異性体の形態が本発明に含まれる。この発明に記載されているオレフィン二重結合を含む化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含む。また、本発明に含まれるものは、全ての塩形態、多形体、水和物及び溶媒化合物である。上述した化合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６４】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物のＤＰＰ−ＩＶ抑制活性は、当該技術で公知の任意の適切なアッセイを使用しても測定できる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤活性を測定する標準のインビトロアッセイが記載されている。
【０１６５】
本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害化合物の合成及びそれらの生物学的活性アッセイは、以下の実施例に記載されており、いかなる形であれ制限することを目的としない。
【０１６６】
実施例及び方法
すべての試薬と溶媒は市販のものから得て、更に精製しないで用いた。プロトン（１Ｈ）スペクトルは重水素化溶媒中で２５０ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルメーターで測定した。クロマトグラフィーを、Rothシリカゲル（Ｓｉ ６０、０．０６〜０．２mm）及び具体的な実施例中で指示されている適切な有機溶媒を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーのためにRothシリカゲル（Ｓｉ６０、０．０４〜０．０６３mm）を用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルプレート上でＵＶ検知を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ）を、０．５mm又は１mmシリカゲルプレート（Merck Ｓｉ ６０、Ｆ２５４）と具体的な実施例中で指示されている溶媒で行った。
【０１６７】
製造例１
【０１６８】
【化３８】
0005198494.tif 000039
【０１６９】
市販のプロリンアミド（５ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中で最初にブロムアセチルブロミド（４．２ml）で処理し、次にＣＨ２Ｃｌ２中でトリフルオロ酢酸無水物でWO 98/19998に記載されているように処理して、標記化合物（７．８５ｇ；８３％）を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.05-2.40(m, 4H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 4.70-4.86 (m, 1H).
【０１７０】
製造例２
【０１７１】
【化３９】
0005198494.tif 000040
【０１７２】
工程Ａ
市販のＬ−プロリンアミド（２５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２００ml）に溶解し、トリエチルアミン（３０ml）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．９ｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、フマル酸クロリド（１１．７ml）で処理した。暗色の混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（７７ml）を撹拌下で滴下し、溶液を室温に６時間かけて温めた。反応混合物を、室温で１〜２日間撹拌した。氷（５００ｇ）を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（６００ml）を注意深く加えた。ガスの発生が止まった後、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（３５０ml）、Ｈ２Ｏ（３５０ml）、ブライン（２００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（２８．６ｇ；９８％）を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.12-2.30 (m, 8H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.73-3.89 (m, 2 H), 4.72-4.83 (m, 2H), 7.26 (s, 2H).
【０１７３】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（９．６ｇ）を、ＣＨＣｌ３（９０ml）及びＭｅＯＨ（９０ml）に溶解し。−７８℃に冷却した。−７８℃でオゾン流（Ｏ２シリンダーから発生）をゆっくりと混合物へ３時間通過させた。混合物をＮ２でパージし、ジメチルスルフィド（６ml）を加えた。混合物を１時間撹拌し、室温に達し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９２：８）により精製して、標記化合物をアルデヒドとメトキシヘミアセタールの約１：９の比の混合物（８．９ｇ；６９％）として得た。
1HNMR δ (D2O) 2.10-2.38 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.60-3.84 (m, 2H),4.72-4.81 (m, 1H), 5.5 (s, 9/10H), 7.9 (s, 1/10 H).
【０１７４】
製造例３
【０１７５】
【化４０】
0005198494.tif 000041
【０１７６】
工程Ａ
市販の２−シアノ−３−メチルピリジン（２５ｇ）を、ｔ−ブタノール（５０ml）に溶解し、８０℃で撹拌した。濃硫酸（２５ml）を４５分間かけてゆっくりと加えた。酸の添加が完全に終わった後、撹拌を８０℃で１時間続けた。反応物を水（５０ml）及びトルエン（１２５ml）で希釈した。２５％アンモニア水溶液（１１０ml）でｐＨを１０に調整した。分離した有機相を真空下で濃縮し、所望の生成物（２７ｇ、９０％）を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 1.4 (s, 9H), 2.7 (s, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (s br, 1H), 8.4 (m, 1 H)
【０１７７】
工程Ｂ
上記工程Ａで得られた標記化合物（１２ｇ）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、−６４℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M、７ml）を３０分間かけて加えた。ナトリウムブロミド（０．６ｇ）を添加した後、撹拌を−６４℃で３０分間続けた。温度を−５５℃未満に保ちながら、ｍ−クロロベンジルクロリド（１１ｇ）を加えた。混合物を−６０℃で２時間、−１０℃でさらに２時間撹拌した。続いて反応を水（１００ml）でクエンチし、濃縮した。水相をクロロホルム（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物（２２ｇ；８２％）を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 1.4 (s, 9H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 8.0(s br, 1H), 8.4 (m, 1 H)
【０１７８】
工程Ｃ
上記工程Ｂの標記化合物（２１．５ｇ）をオキシ塩化リン（８０ml）に溶解し、５時間還流した。反応物を濃縮し、５０％ ＮａＯＨ水溶液で中和した。固体を分離し、熱いイソプロパノールで洗浄して、標記化合物（１０．４ｇ；６３％）を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.3-7.4(m, 1H), 7.4-7.5(m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1 H)
【０１７９】
工程Ｄ
上記工程Ｃ（１０ｇ）の標記化合物をトリフルオロスルホン酸（８０ml）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。室温で６N ＨＣｌ水溶液（８０ml）を滴下した。反応物を１時間還流し、続いて氷上に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液で中性化した後、沈殿物を分離し、水で洗浄し、イソプロパノール／水（３．１）から再結晶化して、標記化合物を得た。母液を濃縮し、残渣を水及びクロロホルムで洗浄して、標記化合物（９．４ｇ；９４％）を得た。
1HNMR δ (MeOD-d4) 3.3-3,4 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.7 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)
【０１８０】
工程Ｅ
上記工程Ｄの標記化合物（７００mg）をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（９５mg）を一度に加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌで酸性化し、続いて１N ＮａＯＨでｐＨ１２にした。混合物を水（１００ml）中に注ぎ、ＣＨＣｌ３（１００ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（７０５mg；１００％）を得た。
1HNMR δ (MeOD-d4) 3.0-3,4 (m, 4H), 6.1(s, 1H), 7.1.7.3 (m, 3H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.3.8.4 (m, 1H)
【０１８１】
工程Ｆ
上記工程Ｅの標記化合物（３７０mg）をトルエン（５ml）に溶解し、−１５℃に冷却した。塩化チオニル（２８６mg）をゆっくりと加え、反応物を室温へ戻し、一晩放置した。溶液をトリエチルアミンで中和し、次の工程で直接使用した。
【０１８２】
製造例４
【０１８３】
【化４１】
0005198494.tif 000042
【０１８４】
工程Ａ
製造例３工程Ｅからの標記化合物（２８５mg）を、エタノール（１０ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）とギ酸アンモニウム（９１６mg）を加えた。混合物を２時間還流した。続いて、反応は水（２０ml）で処理して、クロロホルム（５０ml）で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １：４）により精製して、標記化合物（２００mg；８２％）を得た。
1HNMR δ (MeOD-d4) 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 6. 3 (s, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.8(m, 1 H),8.3(m, 1 H)
【０１８５】
工程Ｂ
上記工程Ａの標記化合物（２００mg）をトルエン（５ml）に溶解し、−１５℃に冷却した。塩化チオニル（２３５mg）をゆっくりと加え、反応物を室温にし、一晩放置した。液をトリエチルアミンで中和し、直接使用した。
【０１８６】
製造例５
【０１８７】
【化４２】
0005198494.tif 000043
【０１８８】
市販のエチレンジアミン（３０ml）の冷却した水溶液（１２℃）に、市販のジベンゾスベリルクロリド（３．３ｇ）を５分以内に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＫ２ＣＯ３（５．８ｇ）を加えた。室温でさらに３０分後、混合物を濾過し、塩をエチレンジアミン５mlで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ ８０ml、Ｈ２Ｏ ２０ml、及びＮＨ４ＯＨ溶液（２５％）５mlに溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記化合物（３．４ｇ；９３％；ＭＨ＋＝２５３）を得た。
【０１８９】
製造例６〜９
製造例６〜９の標記化合物を、下記表に示されているようにクロリド類とアミン類を用いて、製造例５に記載されている手順に従って調製した。クロリド類が１０分後にアミン類に溶解しない場合は、ＣＨ３ＣＮ又はＴＨＦを清澄な溶液が得られるまで加えた。
【０１９０】
【表１】
0005198494.tif 000044
【０１９１】
製造例１０
【０１９２】
【化４３】
0005198494.tif 000045
【０１９３】
工程Ａ
市販のジベンゾスベリルクロリド（３００mg）及び４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（２９０mg）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ml）に懸濁した。１０分後、Ｋ２ＣＯ３（５４５mg）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）及びＨ２Ｏ（１５ml）で希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（４６０mg；８９％；ＭＨ＋＝３９３）を得た。
【０１９４】
工程Ｂ
上記工程Ａの標記化合物（４６０mg）をジオキサン（２０ml）中の４M ＨＣｌ溶液に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、標記化合物（３３５mg；９７％；ＭＨ＋＝２９３）を得た。
【０１９５】
製造例１１〜１２
製造例１１及び１２からの標記化合物を、下記表に示されたクロリド類とアミン類を用いて、製造例１０に記載された手順に従って調製した。
【０１９６】
【表２】
0005198494.tif 000046
【０１９７】
製造例１３
【０１９８】
【化４４】
0005198494.tif 000047
【０１９９】
工程Ａ
窒素下、ＣＨ３ＣＮ（６０ml）中のＡｇＣＮ（４．７ｇ）の懸濁液に、ＣＨ３ＣＮ（６０ml）及びベンゼン（１０ml）中の市販のジベンゾスベリルクロリド（６ｇ）の溶液を室温で加えた。混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。塩をＣＨ３ＣＮ ２０mlで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：９）により精製して、標記化合物（５ｇ；８７％；ＭＮａ＋＝２４２）を得た。
【０２００】
工程Ｂ
Ｅｔ２Ｏ（２０ml）中のＬｉＡｌＨ４（３６０mg）の懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）中のＡｌＣｌ３（９５０mg）の溶液でゆっくりと処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に上記工程Ａからの標記化合物（１．０３ｇ）を５分間以内に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に８時間還流した。Ｈ２Ｏ（２０ml）及び２５％ＮＨ４ＯＨ（６ml）を加えた後、混合物を濾過し、塩をＨ２Ｏ（２０ml）及びＥｔ２Ｏ（１０ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１５７mg；１５％；ＭＨ＋＝２２４）を得た。
【０２０１】
製造例１４
【０２０２】
【化４５】
0005198494.tif 000048
【０２０３】
工程Ａ
トルエン（２５ml）中の市販のイミノジベンジル（５ｇ）の溶液に、市販のブロモアセチルブロミド（４．３５ml）を加えた。混合物を２時間３０分加熱還流し、冷却し、濃縮した。粗生成物の一部分（８００mg）をＤＭＡ（６ml）に溶解し、ＮａＮ３（８１５mg）で処理した。混合物を６０〜７０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ml）及びＨ２Ｏ（１０ml）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：９）（２ml）で処理し、２分間超音波処理し、溶媒をシリンジにより除去した。残渣を乾燥して標記化合物（４８３mg；６９％；ＭＨ＋＝２７９）を得た。
【０２０４】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（４８３mg）をＭｅＯＨ（２５ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を加えた。混合物を１時間水素化し、濾過し、ＭｅＯＨ（１０ml）で触媒洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（４１５mg；９５％；ＭＨ＋＝２５３）を得た。
【０２０５】
工程Ｃ
ＴＨＦ（６ml）中のＬｉＡｌＨ４（２４２mg）の懸濁液に、ＴＨＦ（６ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（３２２mg）を加えた。混合物を２時間３０分間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．３ml）でクエンチして、１５％ＮＨ４ＯＨ溶液（０．３ml）及びＨ２Ｏ（０．８ml）で希釈した。混合物を室温で４５分間撹拌し、濾過し、塩をＴＨＦ（８ml）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（７９mg；２６％；ＭＨ＋＝２３９）を得た。
【０２０６】
製造例１５
【０２０７】
【化４６】
0005198494.tif 000049
【０２０８】
工程Ａ
市販のジベンゾスベレノール（１．５ｇ）とマロン酸（８３０mg）の混合物を、１６０〜１７０℃で２時間加熱した。Ｈ２Ｏ（５ml）と０．１M ＨＣｌ（５ml）の混合物を加え、混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ml）とＨ２Ｏ（１０ml）で希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９：１）により精製し標記化合物（７７５mg；４３％；ＭＮａ＋＝２７３）を得た。
【０２０９】
工程Ｂ
ＴＨＦ（２０ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（７７５mg）とトリエチルアミン（０．５９ml）の混合物を、−４０℃に冷却し、イソブチルクロロホルマートで処理した。−４０℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、塩をＴＨＦ（５ml）で洗浄した。次に濾液を２５％ＮＨ４ＯＨ（１５ml）で１時間３０分間０℃にて処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ml）で希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（１．５ml）で処理し、溶媒をシリンジにより除去し、残渣を乾燥して、標記化合物（６７７mg；８８％；ＭＨ＋＝２５０）を得た。
【０２１０】
工程Ｃ
ＴＨＦ（１５ml）中のＬｉＡｌＨ４（５１３mg）の懸濁液に、ＴＨＦ（２５ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（６７７mg）の溶液を加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．６５ml）でクエンチし、４M ＮａＯＨ溶液（２．５ml）で希釈した。混合物を室温で４５分間撹拌し、濾過し、塩をＴＨＦ（１５ml）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（５６０mg；８８％；ＭＨ＋＝２３６）を得た。
【０２１１】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（３５０mg）をＭｅＯＨ（１５ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００mg）及び１M ＨＣｌ（１．５ml）を加えた。混合物を一晩水素化し、濾過し、ＭｅＯＨ（１０ml）で触媒洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ml）に溶解した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（２３２mg；６６％；ＭＨ＋＝２３８）を得た。
【０２１２】
製造例１６
【０２１３】
【化４７】
0005198494.tif 000050
【０２１４】
工程Ａ
製造例１４工程Ａからの中間体（１ｇ）をＤＭＡ（６ml）に溶解し、ＮａＣＮ（３６８mg）で処理した。混合物を６０〜７０℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＨ２Ｏ（１５ml）で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２）により精製して、標記化合物（２８２mg；３４％；ＭＨ＋＝２６３）を得た。
【０２１５】
工程Ｂ
ＴＨＦ（６ml）中のＬｉＡｌＨ４（１２３mg）の懸濁液に、ＴＨＦ（６ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（２８２mg）の溶液を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．２ml）及び４M ＮａＯＨ（０．８ml）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（３２mg；１２％；ＭＨ＋＝２５３）を得た。
【０２１６】
製造例１７
【０２１７】
【化４８】
0005198494.tif 000051
【０２１８】
工程Ａ
Ｅｔ２Ｏ（７ml）中のマグネシウム（７０１mg）の懸濁液に、エチルブロミド（２．１５ml）をゆっくりと加えた。グリニヤール試薬が形成された後、混合物を５℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５ml）中のジエチルアミン（３ml）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を３０分間還流し、５℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５ml）中の市販のジベンゾスベロン（３ｇ）とtert−ブチルアセテート（１．９５ml）の混合物で処理した。混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、過剰量のＮＨ４Ｃｌを含む氷水上へ注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ml）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：９）により精製して、標記化合物（３．５ｇ；７５％；ＭＮａ＋＝３４７）を得た。
【０２１９】
工程Ｂ
ＴＨＦ（１２ml）中のＬｉＡｌＨ４（３４６mg）の懸濁液に、ＴＨＦ（１２ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（２ｇ）の溶液を加えた。混合物を２時間加熱還流し、０℃に冷却し、４M ＮａＯＨ（４．５ml）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ml）、Ｈ２Ｏ（１０ml）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ml）に溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、３：７）により精製して、標記化合物（９３７mg；６０％；ＭＮａ＋＝２７７）を得た。
【０２２０】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（９３７mg）をベンゼン（１．５ml）及びピリジン（１．５ml）に溶解した。混合物を５℃に冷却し、ベンゼン（１．５ml）中のｐ−塩化トシルの溶液で処理した。混合物を室温で７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈し、０．１M ＨＣｌ（１０ml）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗中間体をＤＭＡ（９ml）に溶解し、ＮａＮ３（１．２ｇ）で処理した。混合物を７０℃で一晩加熱し、ＤＭＡを除去した。残渣を、
ＥｔＯＡｃ（５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ml）、及びブライン（１０ml）に溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：４）により精製して、標記化合物（７０４mg；６８％；ＭＮａ＋＝３０２）を得た。
【０２２１】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（２００mg）をＭｅＯＨ（８ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０mg）を加えた。混合物を１時間３０分間水素化し、濾過し、触媒をＭｅＯＨ（１０ml）で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（１７５mg；９６％；ＭＨ＋＝２５４）を得た。
【０２２２】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（７５mg）をＥｔＯＨ（１ml）に溶解し、ジオキサン（１ml）中の４M ＨＣＬ溶液を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ml）に溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（６７mg；９６％；Ｍ＋−ＮＨ３＝２１９）を得た。
【０２２３】
製造例１８
【０２２４】
【化４９】
0005198494.tif 000052
【０２２５】
工程Ａ
製造例１３工程Ａからの標記化合物（１．１ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、ＴＨＦ（５ml）中のＮａＨ（１３２mg）の懸濁液を加えた。混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、ＴＨＦ（１ml）中の１，２−ジブロモエタン（０．９ml）で処理した。混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。塩をＴＨＦ（５ml）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＤＭＡ（１２ml）に溶解し、ＮａＮ３（１．６ｇ）で処理した。混合物を６０〜７０℃で一晩加熱し、ＤＭＡを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ml）及びＨ２Ｏ（１０ml）に溶解し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：９）により精製して、標記化合物（１．１４ｇ；７８％；ＭＨ＋＝２８９）を得た。
【０２２６】
工程Ｂ
記工程Ａからの標記化合物（５１０mg）をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）及び２M ＨＣｌ（０．９ml）を加えた。混合物を１時間３０分間水素化し、濾過し、ＭｅＯＨ（１０ml）で触媒洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４：１）により精製して、標記化合物と環状アミジンの混合物（４５０mg；９６％；ＭＨ＋＝２６３）を得た。
【０２２７】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（３５０mg）を５７％Ｈ２ＳＯ４ ２mlで処理した。混合物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ml）で希釈した。混合物を１０％ＮａＯＨを加えてアルカリ性（ｐＨ約１１）にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７M ＮＨ３）、９：１）により精製して、標記化合物と環状アミジンの混合物（２２３mg；６０％；ＭＨ＋＝２８１）を得た。
【０２２８】
製造例１９
【０２２９】
【化５０】
0005198494.tif 000053
【０２３０】
工程Ａ
市販の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（６．４ｇ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去して、標記化合物（４．７ｇ，９９％）を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.40 (s, 1H), 3.45-3.70 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.80 (s, 1H).
【０２３１】
工程Ｂ
イミダゾール（４．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）に溶解した塩化チオニル（１．３ml）を滴下し、得られた懸濁液を室温まで温めた。撹拌を室温で１時間続け、次に混合物を−７８℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（１．８ｇ）の溶液を、１時間かけて加え、得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾過助剤をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、約１００mlの容量まで濃縮した。
【０２３２】
水（１００ml）中のＮａＩＯ４（４．３ｇ）の溶液を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｒｕ（ＩＶ）Ｏ２水和物（１５０mg）を加え、黒色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。次にそれを室温に温め、一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過した。濾液を活性炭（２ｇ）で３０分間処理することにより、微量のルテニウムを除去した。混合物を再度濾過し、蒸発して、標記化合物（１．５ｇ、６３％）を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 4.14 (dd, 1H), 4.29-4.42 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H).
製造例２０
【０２３３】
製造例２０からの標記化合物は、下記表に示されているアミノアルコールを使用して製造例１９に記載されている手順に従い調製した。
【０２３４】
【表３】
0005198494.tif 000054
【０２３５】
製造例２１
【０２３６】
【化５１】
0005198494.tif 000055
【０２３７】
工程Ａ
水（２００ml）中の市販の２−（Ｓ）−アミノプロパノール（１７．４ｇ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（２００ml）中のトリエチルアミン（３２ml）溶液を加えた。その溶液に市販の１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（６０ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（２００ml）で希釈し、１N ＨＣｌで酸性化して、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ml）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物（４４．２ｇ；８７％）を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.90-1.05 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 2.80 (br s, 1H), 3.40-3.80 (m, 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.85 (s, 1H).
【０２３８】
工程Ｂ
イミダゾール（９６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２００ml）に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（３０．８ml）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ml）で希釈し、滴下した。得られた懸濁液を室温に温めた。撹拌を室温で１時間続け、次に混合物を−７８℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（４４．２ｇ）の溶液を１時間かけて加え、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾過助剤をＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄した。有機相を水（２×７００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、約１０００mlの容量まで濃縮した。
【０２３９】
水（１０００ml）中のＮａＩＯ４（１００ｇ）の溶液を加え、混合物を０℃に冷却した。ＲｕＯ２×Ｈ２Ｏ（１ｇ）を加え、黒色の懸濁液を０℃で２時間撹拌した。次にそれを室温まで温め、一晩撹拌した。相を分離し、有機相を顆粒状の活性炭（約２０ｇ）で処理した。混合物を約１時間撹拌し、セライトで濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、標記化合物（５０．７ｇ、８９％）を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 9H), 1.00-1.15 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 4.15 (dd, 1H), 4.35-4,45 (m, 3H), 4.65 (dd, 1H).
【０２４０】
製造例２２〜２３
製造例２１に記載されている同様な手順に従うが、アミノアルコールは下記表に示されているものを使用して、標記化合物を得た。
【０２４１】
【表４】
0005198494.tif 000056
【０２４２】
製造例２４〜４６
製造例２１に記載されている手順と同様な手順に従うが、アミノアルコールは下記表に示されているものを使用すれば、所望の生成物を得ることができる。
【０２４３】
【表５】
0005198494.tif 000057
0005198494.tif 000058
0005198494.tif 000059
【０２４４】
製造例４７
【０２４５】
【化５２】
0005198494.tif 000060
【０２４６】
工程Ａ
ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（１３２mg）の懸濁液を、ＴＨＦ（２０ml）中の製造例１３工程Ａ（１．１ｇ）の溶液に加え、６０℃で１時間加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ml）中の製造例１９（１．２ｇ）の溶液を加えた。懸濁液を６０℃で４時間加熱し、次に酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）に付して、標記化合物（１．７ｇ、９０％、ＭＨ＋＝３７７）を得た。
【０２４７】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１．５ｇ）を５７％Ｈ２ＳＯ４に溶解し、その溶液を１００℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相がｐＨ＞８になるまで、５０％ＫＯＨ水溶液を加えた。水相を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発して、標記化合物（６００mg，５３％）を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.95 (d, 3H), 1.82 (s, 2H), 2.37-2.58 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.18 (s, 4H), 5.60 (s, 2H), 7.08-7.24 (m, 6H), 7.40-7.48 (m, 2H).
【０２４８】
製造例４８
製造例４７に記載されている手順に従い、下記表に示されているように製造例２０からのスルファミダートを使用して、標記化合物を調製した。
【０２４９】
【表６】
0005198494.tif 000061
【０２５０】
製造例４９
【０２５１】
【化５３】
0005198494.tif 000062
【０２５２】
工程Ａ
市販の２，５−ジブロモトルエン（８．２８ml）をヘキサン（９０ml）に溶解し、ヘキサン（１６０ml）中の１．６M ブチルリチウム溶液で処理した。混合物を６０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（７５０ml）中のドライアイスの混合物に注いだ。混合物を室温に温め、濾過し、沈殿物をＥｔ２Ｏ ９０mlで洗浄した。沈殿物を氷酢酸１４０mlで滴定して、標記化合物（１０ｇ；９２％）を得た。
1H-NMR δ (DMSO-d6) 2.58 (s, 3H), 7.80-7.90 (m, 3H)
【０２５３】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１３ｇ）をＭｅＯＨ（３００ml）に懸濁し、塩化チオニル（１５．７ml）でゆっくりと処理した。混合物を２時間加熱還流して、清澄な溶液とした。溶媒を濃縮して、標記化合物（１３．３ｇ；８８％；ＭＨ＋＝２０９）を得た。
【０２５４】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（１３．３ｇ）をＣＣｌ４（５００ml）に溶解し、市販のＮ−ブロモスクシンイミド（１０．７ｇ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、市販のＡＩＢＮ（３２７mg）を加えた。次に混合物を１００Ｗ電球で照射し、１００〜１０５℃で２時間３０分間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈殿物をＣＣｌ４ ５０mlで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ（１８０ml）に溶解した。混合物をトリフェニルホスフィン（１６ｇ）で処理し、３時間加熱還流した。混合物を約１００mlまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５００ml）を加えた。混合物を室温で３０分間放置し、濾過し、沈殿物をＥｔ２Ｏ（３０ml）で洗浄して、標記化合物（２０ｇ；５７％）を得た。
【０２５５】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（２０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１６０ml）に懸濁し、市販の４−フルオロベンズアルデヒド（５．４ml）を加えた。次に混合物を市販のＤＢＮ（１０ml）で処理し、１００℃で１時間加熱した。混合物をその容量の半分まで濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０ml）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出し、有機相を５％ＨＣｌ（２×７５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２４０ml）及びＭｅＯＨ（２０ml）に懸濁し、ＫＯＨ（２０ｇ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ml）で洗浄した。水相を濃ＨＣｌを加えて酸性化（ｐＨ約１）し、濾過し、沈殿物をＨ２Ｏ（２０ml）で洗浄し、空気乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（９００ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。混合物を１時間水素化し、濾過し、触媒をＭｅＯＨ（５０ml）で洗浄し、濃縮して、標記化合物（８．６ｇ；８２％；ＭＨ＋＝２８９）を得た。
【０２５６】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（１．４４ｇ）をスルホラン（９ml）に懸濁し、ポリリン酸（３０ｇ）で処理した。混合物をＮ２下、１７０〜１７５℃で３時間加熱し、氷水（１５０ml）上に注いだ。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、塩化チオニル（１ml）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（９６０mg；６７％；ＭＨ＋＝２８５）を得た。
【０２５７】
工程Ｆ
工程Ｅからの標記化合物（１４２０mg）をＣＨＣｌ３（２０ml）及びＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、ＮａＢＨ４（２３０mg）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（１５０ml）上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１４２０mg；９９％、Ｍ＋＋Ｎａ＝３０９）を得た。
【０２５８】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物（１４２０mg）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、塩化チオニル（０．９１ml）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、加熱せずに濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１７ml）に溶解し、ＡｇＣＮ（７８５mg）で処理した。混合物を９０℃で２時間３０分間加熱し、濾過し、塩をＣＨ３ＣＮ（４０ml）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（１１６０mg；７９％；ＭＨ＋＝２９６）を得た。
【０２５９】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物（１３２７mg）を脱ガスしたＴＨＦ（１５ml）に溶解し、脱ガスしたＴＨＦ（５ml）中のＮａＨ（１１９mg）の懸濁液に加えた。混合物を９０℃で１時間１５分間加熱し、室温に冷却した。次に混合物をＴＨＦ（１ml）中の１，２−ジブロモエタン（０．８１ml）で処理し、混合物を９０℃で４時間３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ １００ml、ブライン１０ml及び飽和ＮＨ４Ｃｌ １０mlで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＡ（１０ml）に溶解し、ＮａＮ３（７２０mg）で処理した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）及びブライン（１５ml）で希釈した。有機相を分離し、０．１M ＨＣｌ（１５ml）及びブライン（１５ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：４）により精製して、標記化合物（９３１mg；５７％；ＭＨ＋＝３６５）を得た。
【０２６０】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物（１０５０mg）をＭｅＯＨ（４０ml）に溶解した。混合物を濃ＨＣｌ（０．２５ml）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０mg）で処理した。混合物を１時間水素化し、濾過し、触媒をＭｅＯＨ（２０ml）で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物と環状アミジンの混合物を９：１の比（９５０mg；９７％；ＭＨ＋＝３３９）で得た。
【０２６１】
工程Ｊ
上記工程Ｉからの標記化合物（９５０mg）を５７％Ｈ２ＳＯ４（５ml）で処理し、Ｎ２下、９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ml）で希釈し、５０％ＮａＯＨを加えてアルカリ性（ｐＨ約１０）にした。混合物を５０％ＮａＯＨで洗浄し、水相をジオキサン（４０ml）で希釈した。混合物を過剰のＢｏｃ２Ｏで処理し、ｐＨを約１０．０に保ち室温で１６時間撹拌した。混合物を１M ＨＣｌを加えてｐＨを約４．０まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を環状アミジン副生成物を溶離してシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１）により、標記化合物（２８２mg、２３％；ＭＮａ＋＝４６５）を得た。
【０２６２】
工程Ｋ
上記工程Ｊからの標記化合物（１３５mg）をＴＨＦ（６ml）及びエチルアミン（０．０５６ml）に溶解した。混合物を−４０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．０３１ml）で処理した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ ４mlで希釈し、３３％アンモニア水溶液（１０ml）で０℃にて処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ml）で希釈し、ブライン（２５ml）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ml）及びブライン（２５ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（９７mg、７２％、ＭＮａ＋＝４６４）を得た。
【０２６３】
工程Ｌ
上記工程Ｋからの標記化合物（９４mg）をジオキサン（２．５ml）中の４M ＨＣｌ溶液で処理し、フラスコを３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ ５mlに溶解した。混合物をMillex VV（０．１μM）フィルターユニットで濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（６５．８mg、２％、ＭＨ＋＝３４２）を得た。
【０２６４】
製造例５０
【０２６５】
【化５４】
0005198494.tif 000063
【０２６６】
工程Ａ
製造例１３工程Ａからの標記化合物（３．３ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（５４０mg）の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷却し、１，２−ジブロモエタン（４ml）で処理した。反応物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を除去して、標記化合物（４．８ｇ；９８％）を得た。
1HNMR δ CDCl3 2.9-3.2 (m, 6H), 3.2-3.4 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.9-8.0 (m, 2H)
【０２６７】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１．５ｇ）及びカリウムフタルイミド（１３．８ｇ）をＤＭＦ（２０ml）に懸濁し、１００℃で一晩撹拌した。沈殿物を除去し、反応物を真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）に付して、標記化合物（１．４ｇ；７８％）を得た。
1HNMR δ CDCl3 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.9-8.0 (m, 2H)
【０２６８】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（１．４０ｇ）をトルエン（３０ml）に溶解し、酸化ジブチルチン（４４６mg）及びトリメチルシリルアジド（２．３ml）で処理した。混合物をＮ２大気下、９０℃で一晩加熱した。さらなる酸化ジブチルチン（２００mg）及びトリメチルシリルアジド（２．３ml）を加え、反応を９０℃で２４時間続けた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ml）及び１N ＨＣｌ（３０ml）で５０℃にて１時間処理した。相を分離し、有機相を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（６００mg、３９％、ＭＨ＋＝４３６）を得た。
【０２６９】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（２００mg）をエタノール（５ml）に溶解し、ヒドラジン水和物（１００mg）で室温にて処理した。溶液を８０℃で２時間加熱し、次に室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３で処理し、再度濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（６０mg、４３％、ＭＨ＋＝３０６）を得た。
【０２７０】
製造例５１
【０２７１】
【化５５】
0005198494.tif 000064
【０２７２】
工程Ａ
市販の２−ブロモ−４−フルオロトルエン（５ｇ）をジエチルエーテル（１０ml）で希釈した。得られた溶液の約１／３を、Ｅｔ２Ｏ（２５ml）でオーバーレイしたマグネシウム削り屑（７６１mg）に加えた。残りの２−ブロモ−４−フルオロトルエン溶液を、反応が始まってから滴下した。反応物を２時間還流し続けた。グリニヤール試薬を、Ｅｔ２Ｏ（７５０ml）中の粉砕したドライアイスの混合物上に注いだ。得られた混合物を室温へ温めた。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ml）で処理し、１N ＨＣｌ（１００ml）水溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、記化合物（２．３ｇ；５６％）を得た。
1H-NMR δ CDCl3 2.5 (s, 3H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.7 (m, 1H)
【０２７３】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（２．３ｇ）をＴＨＦ（５０ml）に溶解した。ヨウ化メチル（０．９５ml）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ml）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して標記化合物（２．３ｇ；９０％）を得た。
δ C1H-NMR DCl3 2.6 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H)
【０２７４】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（８．９ｇ）及び市販のＮ−ブロモスクシンイミド（１４ｇ）をＣＣｌ４（５００ml）に懸濁した。混合物を８０℃に加熱し、ＡＩＢＮ（２７０mg）を加えた。混合物を１００Ｗ電球で照射し、１００〜１０５℃で３．５時間加熱した。冷却した混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ（１５０ml）に溶解した。混合物をトリフェニルホスフィン（１４ｇ）で処理し、３時間加熱還流し、次に濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１６０ml）に懸濁し、市販の３−フルオロベンズアルデヒド（６．５ｇ）及びＤＢＮ（１３ml）で処理した。混合物を３時間加熱還流した。反応物を容量が半分まで濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５０ml）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で抽出し、有機相を分離し、濃縮した。残渣を１：１ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物（１００ml）に懸濁し、ＫＯＨ（３０ｇ）で処理した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３（３×１００ml）で洗浄した。水相を、濃ＨＣｌを加えて酸性化し（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。粗残渣をスルホラン（２０ml）に懸濁し、ポリリン酸（２５ｇ）で処理した。混合物をN２下、２００℃で２時間加熱し、氷水（１５０ml）へ注ぎ、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｈ２Ｏで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（４．０ｇ；３１％；ＭＨ＋＝２４５）を得た。
【０２７５】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（５．４ｇ）を、ＣＨＣｌ３（５ml）及びＭｅＯＨ（３０ml）に溶解し、ＮａＢＨ４（１．４ｇ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（５０ml）に懸濁し、ＨＣｌ水溶液（５０ml；ｐＨ＝１）で抽出した。有機相を分離し、濃縮し、次にトルエンに再懸濁し、再度濃縮した。残渣をトルエン（５０ml）に溶解した。ＳＯＣｌ２（３．９４ml）を０℃で加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物質をトルエンに懸濁し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（５０ml）に溶解し、ＡｇＣＮ（２．９６ｇ）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、次に６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物を得た（４．４ｇ；７８％）。
1H-NMR δ CDCl3 3.1-3.2 (m, 4H), 5.3 (s, 1H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H)
【０２７６】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（１．５ｇ）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（２１２mg）の懸濁液へゆっくりと室温で加えた。混合物を６０℃で３０分間加熱し、次に０℃に冷却し、１，２−ジブロモエタン（２．３ml）で処理した。反応物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（２．１ｇ；９９％）を得た。
1H-NMR δ CDCl3 2.8-3.0 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 6.8-7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H)
【０２７７】
工程Ｆ
上記工程Ｅからの標記化合物（２．１ｇ）及びカリウムフタルイミド（５．４ｇ）をＤＭＦ（３０ml）に懸濁し、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（１．９１ｇ；７６％）を得た。
1HNMR δ CDCl3 2.8-3.2 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.7-8.0 (m, 6H)
【０２７８】
工程Ｇ
工程Ｆからの標記化合物（１．９０ｇ）をトルエン（２０ml）に溶解し、酸化ジブチルチン（５５３mg）及びトリメチルシリルアジド（３．７ml）で処理した。混合物をN２大気下、９０℃で４日間加熱した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液（２０ml）でクエンチし、５０℃で１時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（６００mg、３３％、ＭＨ＋＝４７２）を得た。
【０２７９】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物（３００mg）をエタノール（５ml）に溶解し、ヒドラジン水和物（１２７mg）で処理した。溶液を８０℃で２時間撹拌し、続いて１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１N ＨＣｌ（２０ml）及びＣＨＣｌ３（１０ml）で処理した。水相を分離し、濾過し、濃縮して、標記化合物（２４０mg、１００％ＭＨ＋＝３４２）を得た。
【０２８０】
製造例５２
【０２８１】
【化５６】
0005198494.tif 000065
【０２８２】
工程Ａ
Ｎ−メチルピロリドン（１３０ml）中の市販の２，４−ジクロロトルエン（２４．６ｇ）及び乾燥シアン化銅（Ｉ）（５０ｇ）を、（２００〜２１６℃）で４日間加熱還流した。熱い間に（１１０℃）、混合物を、３３％ＮＨ４ＯＨ溶液（３９０ml）及びトルエン（１００ml）を含むフラスコ中へ注ぎ、塊が壊れるまで撹拌した。混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）を加え、布で濾過した。沈殿物を（２×１００ml Ｅｔ２Ｏ／ＣＨＣｌ３ １：１）で洗浄した。暗色の濾液を分液漏斗に注ぎ、相にＥｔ２Ｏ（１００ml）を加えて分離した。水相をＥｔ２Ｏ／ＣＨＣｌ３ １：１（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機相を１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し（４×１１０ml、塩基相の青色が消えるまで）、Ｈ２Ｏ（１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＮａＯＨ（２４．８ｇ）と混合し、ジエチレングリコール（２７５ml）を少量のＨ２Ｏ滴と一緒に加えた。混合物を２１５〜２２０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（２２０ml）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。懸濁液を濾過し、沈殿物を０．１N ＨＣｌ（５０ml）で洗浄した。固体を氷酢酸から結晶化して、標記化合物（１８．４ｇ、７８％；ＭＨ＋＝１８１）を得た。
【０２８３】
工程Ｂ
製造例４９工程Ｂに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Ａからの標記化合物（２２．１ｇ）を反応させて、標記化合物（３０．０ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H).
【０２８４】
工程Ｃ
製造例４９工程Ｃに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Ｂからの標記化合物（３０．０ｇ）を反応させた。引用例と異なり、最終混合物を週末にかけて放置し、沈殿物が形成された。濾過の後、粗標記化合物（３８．０ｇ、１００％；［Ｍ−Ｂｒ］＋＝４６９）を得た。
【０２８５】
工程Ｄ
製造例４９工程Ｄに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Ｃからの標記化合物（３８．０ｇ）を反応させた。引用例と異なり、水素化を２日間行った。（２９．２ｇ、７７％；ＭＨ＋＝２８９）。
【０２８６】
工程Ｅ
製造例４９工程Ｅに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Ｄからの標記化合物（４．３２ｇ）を反応させて、標記化合物（１．７７ｇ、４１％；ＭＨ＋＝２８５）を得た。
【０２８７】
工程Ｆ
製造例４９工程Ｆに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Ｅからの標記化合物（２．３９ｇ）を反応させて、標記化合物（２．４５ｇ、１００％；ＭＮａ＋＝３０９）を得た。
【０２８８】
工程Ｇ
製造例４９工程Ｇに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Ｆからの標記化合物（３．０７ｇ）を反応させて、標記化合物（２．１７ｇ、６９％；ＭＨ＋＝２９６）を得た。
【０２８９】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物（２．１７ｇ）をＴＨＦ（３０ml）に溶解し、ＴＨＦ（９ml）中のＮａＨ（２５０mg）の懸濁液へ加えた。混合物を９０℃で１時間１５分間加熱し、室温に冷却した。次に混合物をＴＨＦ（３．７ml）中の１，２−ジブロモエタン（１．６ml）で処理し、混合物を９０℃で４時間３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ ２００ml、ブライン２０ml及び飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０mlで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ブロモエチル中間体（１．４２ｇ、５０％；［ＭＮＨ４］＋＝４１９）及び出発物質（６３６mg、２４％）を得た。ブロモエチル化合物（１．４２ｇ）を無水ＤＭＦ（１８ml）に溶解し、カリウムフタルイミド（１．９６ｇ）で処理した。懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ml）、Ｈ２Ｏ（５０ml）及びブライン（５０ml）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１５２５mg；９２％；ＭＨ＋＝４６９）を得た。
【０２９０】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物（１４７５mg）を無水トルエン（２５ml）に溶解し、酸化ジブチリチン（７８４mg）及びトリメチルシリルアジド（８．３ml）で処理した。混合物をＮ２大気下、９０℃で３日間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解して、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ml）と１０％ＮａＨＣＯ３（１００ml）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×７０ml）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１２１６mg、７５％、ＭＨ＋＝５１２）を得た。
【０２９１】
工程Ｊ
上記工程Ｉからの標記化合物（１２１６mg）を無水ＭｅＯＨ（１４ml）及びＥｔ３Ｎ（０．６６ml）に溶解した。混合物を５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノ−プロピルアミン（０．７１ml）を加えた。混合物を室温で２５時間撹拌し、続いて蒸発し、トルエン（１０ml）を加え、再度蒸発し、ＨＶ中で乾燥した。残渣をジオキサン（８ml）及びＨ２Ｏ（８ml）に溶解した。僅かに不透明な溶液にＢｏｃ２Ｏ（２．６ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１．２ml）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した後、Ｈ２Ｏ（２０ml）を加え、溶液に１M ＨＣｌを加えてｐＨ約４．０に酸性化し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ml）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５６７mg、５０％、ＭＮａ＋＝５０４）を得た。
【０２９２】
製造例５３
【０２９３】
【化５７】
0005198494.tif 000066
【０２９４】
工程Ａ
製造例５２（２１５mg）からの標記化合物をＴＨＦ（４ml）に溶解し、３３％ＮＨ４ＯＨ溶液（４０ml）を加えた。溶液を密閉容器中で８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、続いて蒸発乾固した。アミド（ＭＮａ＋＝４８９）と遊離酸（ＭＮａ＋＝４９０）の混合物から成る粗生成物を、無水ＴＨＦ（８．５ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．２８ml）を加えた。得られた沈殿物を、無水ＣＨ３ＣＮ（６ml）を加えて溶解した。混合物を−４０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．１７ml）をゆっくりと加えた。混合物を−２５℃で１時間撹拌し、０℃へ温めた。０℃で７M ＮＨ３／ＭｅＯＨの溶液（１０ml）を加え、混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１４ml）及びＴＨＦ（３ml）に溶解した。０．１N ＨＣｌを加えてＰＨ約４．０に調整し、ブライン（１０ml）を加えた後、水相を、１０％ＴＨＦを含むＥｔＯＡｃ（４×３３ml）及び１０％ＴＨＦを含むＣＨ２Ｃｌ２（１×２５ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（２４１mg；１００％、ＭＮａ＋＝４８９）を得た。
【０２９５】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（２４０mg）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４：１（５ml）に懸濁し／溶解し、ジオキサン（７ml）中の４M ＨＣｌ溶液を加え、その後、澄明な溶液を得た。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を、１０％ＴＨＦ（２５ml）を含むＥｔＯＡｃと０．０１N ＨＣｌ（２５ml）に分配した。有機相をＨ２Ｏ（２５ml）及び０．０１N ＨＣｌ（２５ml）で抽出した。合わせた水相を濃縮して、標記化合物（１６２mg、９０％、ＭＨ＋＝３６７）を得た。
【０２９６】
製造例５４
【０２９７】
【化５８】
0005198494.tif 000067
【０２９８】
工程Ａ
製造例４９工程Ｃからの標記化合物（４７．６ｇ）をＣＨ３ＣＮ（３５０ml）に懸濁し、市販の３−ブロモベンズアルデヒド（１３．９ml）を加えた。ＤＢＮ（２４ml）を加えた後、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿物を濾過により回収して、trans−オレフィンを得た（７．５ｇ）。母液を容量が半分となるまで濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ml）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ml）で抽出し、有機相を５％ＨＣｌ（２×８０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣に、上記で得られたtransオレフィンを加え、混合物をＨ２Ｏ（５００ml）、ＭｅＯＨ（６０ml）及びジオキサン（６０ml）に懸濁した。ＫＯＨ（４７ｇ）を加えた後、混合物を６０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ml）で洗浄した。水相を濃ＨＣｌを加えて酸性（ｐＨ約１）とし、濾過し、沈殿物をＨ２Ｏ（１５０ml）で洗浄し、空気乾燥して、標記化合物をcis／trans−オレフィンの混合物（２６．５ｇ；８８％；ＭＨ＋＝３４７）として得た。
【０２９９】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（６ｇ）をＭｅＯＨ（４５０ml）及びＥｔＯＡｃ（１５０ml）に溶解した。１０％ＨＣｌ（５ml）及びＭｅＯＨ（１０ml）中の５％Ｐｔ／Ｃ（２．５ｇ）の懸濁液を加えた後、混合物を６時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をＭｅＯＨ（６０ml）で洗浄し、濾液を蒸発して標記化合物（５．５ｇ、９１％）を得た。
1HNMR δ (DMSO-d6) δ 2.81-2.90 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 2 H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 3H).
【０３００】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（４ｇ）をスルホラン（９ml）に懸濁し、ポリリン酸（３０ｇ）で処理した。混合物をＮ２下、１７５〜１８０℃で２時間３０分間加熱し、氷水（２５０ml）中に注いだ。混合物を室温で一晩撹拌した、沈殿物を濾過により回収して、粗標記化合物（３．５６ｇ；９４％；ＭＨ＋＝３３１）を得た。
【０３０１】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（３．５ｇ）をＮ−メチルピロリドン（２５ml）に溶解し、ＣｕＣＮ（９００mg）を加えた。混合物を２００℃で８時間加熱し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（２００ml）及び１M ＨＣｌ（５０ml）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をジオキサン（５０ml）に溶解し、濃ＨＣｌ（５０ml）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（７５ml）に懸濁し、ＳＯＣｌ２（１．５ml）で処理し、１時間３０分加熱還流した。混合物を容量が半分となるまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３００ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ml）及びブライン（８０ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により精製して、標記化合物（１０４０mg；２７％；ＭＨ＋＝３２５）を得た。
【０３０２】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（１０４０mg）をＣＨＣｌ３（１５ml）及びＭｅＯＨ（１５ml）に溶解し、ＮａＢＨ４（１５０mg）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（８０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９５：５）により精製して標記化合物（８１７mg、７８％、ＭＮａ＋＝３４９）を得た。
【０３０３】
工程Ｆ
上記工程Ｅからの標記化合物（８１７mg）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．４６ml）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ml）及びベンゼン（５ml）に溶解し、ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中のＡｇＣＮ（４０６mg）の懸濁液へ加えた。混合物を９０℃で５時間加熱し、濾過して、塩をＣＨ３ＣＮ（１０ml）で洗浄した。濾液を蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２）により精製して標記化合物（５７２mg、６８％、ＭＨ＋＝３３６）を得た。
【０３０４】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物（６７６mg）をＴＨＦ（２０ml）及びＤＭＦ（５ml）に懸濁し、Ｎ２大気下、ＮａＨ（１０６mg）で処理した。混合物を約９５℃で７５分間加熱し、室温に冷却し、ＴＨＦ（３ml）中の１，２−ジブロモエタン（０．７ml）溶液で処理した。次に混合物を９５℃で１０時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ml）及びＥｔＯＡｃ（１００ml）で処理した。有機相を分離し、ブライン（１５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をＤＭＡ（８ml）に溶解し、カリウムフタルイミド（５５４mg）で処理した。混合物を６０℃で一晩加熱し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＨ２Ｏ（１５ml）に溶解した。有機相を分離し、ブライン（１５ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２）により精製して標記化合物（７４０mg、７２％、ＭＮＨ４＋＝５２６）を得た。
【０３０５】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物（６００mg）をトルエン（５ml）に懸濁し、酸化ジブチルチン（１３８mg）及びトリメチルシリルアジド（１．４５ml）で処理した。混合物をＮ２大気下、９０〜９５℃で３日間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（１０ml）に懸濁し、溶媒を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ml）、水（１０ml）に溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して標記化合物（４１５mg、６８％、ＭＨ＋＝５５２）を得た。
【０３０６】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物（４１５mg）をＭｅＯＨ（６ml）及びトリエチルアミン（０．２３ml）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、３−ジメチルアミノプロピルアミン（０．２３ml）を加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、再度濃縮し、ＨＶ中で乾燥した。残渣をジオキサン（５ml）及びＨ２Ｏ（５ml）に溶解し、１M ＫＯＨを加えてｐＨ＝８〜９に調整した。次に混合物をＢｏｃ２Ｏ（８７０mg）で処理し、一晩撹拌した。混合物を１M ＨＣｌを加えてｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ml）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５→４：１）により精製して、標記化合物（２２７mg、５８％、ＭＨ＋＝５２２）を得た。
【０３０７】
工程Ｊ
上記工程Ｉからの標記化合物（２２７mg）をジオキサン（１０ml）に溶解し、１M ＫＯＨ（３．７５ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１M ＨＣｌを加えてｐＨ＝４に調整した。混合物を、１０％ＴＨＦ（２×１５０ml）を含むＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１７７mg、８２％；ＭＨ＋＝４９４）を得た。
【０３０８】
製造例５５
【０３０９】
【化５９】
0005198494.tif 000068
【０３１０】
製造例５４に記載されたのと同様な手順に従うが、但し工程Ａでは３−フルオロベンズアルデヒドを使用しかつ工程Ｄを省略すれば、所望の化合物を製造できる。
【０３１１】
製造例５６
【０３１２】
【化６０】
0005198494.tif 000069
【０３１３】
工程Ａ
製造例５４からの標記化合物（１７７mg）をＴＨＦ（６ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ml）を加えた。沈殿物を、ＣＨ３ＣＮ（３ml）を加えて溶解／懸濁した。混合物を−４０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．１ml）をゆっくりと加えた。混合物を−２５℃で１時間撹拌し、０℃へ温めた。０℃で７M ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（７ml）を加え、混合物を０℃で３０分間、１時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１０ml）及びＴＨＦ（２ml）に溶解した。ＨＣｌ １００mMを加えてｐＨを約４．０に調整し、水相を、１０％ＴＨＦを含むＥｔＯＡｃ（４×３０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記化合物（１１０mg；６２％、ＭＮａ＋＝５１４）を得た。
【０３１４】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１０３mg）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、ジオキサン（５ml）中の４M ＨＣｌ溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ml）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×８ml）で洗浄した。水相を濃縮し、残渣をＨＣｌ ５０mM（６ml）に溶解し、Millex VV（０．１μM）フィルターユニットで濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（９０mg、９４％、ＭＨ＋＝３９２）を得た。
【０３１５】
製造例５７
【０３１６】
【化６１】
0005198494.tif 000070
【０３１７】
製造例５６に記載されたのと同様な手順に従うが、但し製造例５５からの標記化合物を使用すれば、所望の化合物を製造できる。
【０３１８】
製造例５８
【０３１９】
【化６２】
0005198494.tif 000071
【０３２０】
工程Ａ
ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（６６mg）の懸濁液を、ＴＨＦ（２０ml）中の製造例１３工程Ａからの標記化合物（０．５７ｇ）の溶液に加え、６５℃で１時間加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ml）中の製造例２１（０．７４ｇ）の溶液を加えた。懸濁液を６５℃で５時間加熱し、次に酢酸エチルで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去、及びカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）に付して、標記化合物（６３０mg、５８％、ＭＨ＋＝４２１）を得た。
【０３２１】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（６３２mg）をＤＭＦ（１０ml）に溶解し、ＮａＮ３（１．２ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（９６３mg）で処理した。混合物をＮ２大気下、１１０℃で３日間加熱し、溶媒を蒸発した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標記化合物（３５０mg、５１％、ＭＨ＋＝４６４）を得た。
【０３２２】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（３５０mg）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏで処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１）を使用する分取ＴＬＣに付して、標記化合物（１２１mg、５０％、ＭＨ＋＝３２０）を得た。
【０３２３】
製造例５９
【０３２４】
【化６３】
0005198494.tif 000072
【０３２５】
工程Ａ
市販の２−ブロモ−５−クロロ−トルエン（１２３ｇ）をＥｔ２Ｏ（７０ml）中に希釈し、この溶液の１０％を、Ｅｔ２Ｏ（２５０ml）中のＭｇ（１５．２ｇ）及びヨウ素（結晶３個）の混合物へ加えた。グリニヤール反応が始まった後、残りの出発物質を緩和な還流を維持した速度で加えた。出発物質の添加が完全した後、混合物を６０℃の油浴温度で４５分間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中のドライアイスの混合物（１８００ml）上へ注いだ。混合物を２時間かけて室温へ温め、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２００ml）で溶解し、３N ＨＣｌ（３×１０００ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（９４．３ｇ、９２％）を得た。
1HNMR δ (DMSO-d6) 2.51 (s, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 12.9 (br-s, 1H)
【０３２６】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（４７ｇ）をＴＨＦ（５００ml）に溶解し、混合物を−６０℃に冷却した。ヘキサン中のｓｅｃ−ＢｕＬiの１．３M溶液（４５５ml）を、内部温度が−３０℃未満に保たれるように−６０℃でゆっくりと加えた。沈殿物は、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液の半分以上が加えられた後に溶解し始めた。ｓｅｃ−ＢｕＬｉの添加が完了した後、深紅の溶液を−５０℃で１時間撹拌した。次にアニオンイオン溶液を、カニューレを介して、ＴＨＦ（１５０ml）中の市販クロロ−ベンジルブロミド（６２．３ｇ）の冷却した溶液（−４０℃）へ移した。アニオンは、添加中−４０℃を保つような速度で加えた。アニオンの添加が完了した後、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次に３時間かけて室温へ温めた。反応物を、２M ＮａＯＨ（１０００ml）を加えてクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。残りの溶液をシクロヘキサン（２×５００ml）で抽出し、水相を、濃ＨＣｌを加えてＰＨ＝１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ml）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（７１ｇ、８７％）を得た。
1HNMR δ (アセトン-d6) 2.83-2.91 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 7.13-7.40 (m, 6 H), 7.98 (d, 1H).
【０３２７】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（７１ｇ）をスルホラン（２５０ml）に懸濁し、ＰＰＡ（７００ｇ）を加えた。混合物を機械式撹拌機で撹拌し、１７０℃の油浴で９時間加熱した。次に熱い混合物（約１２０℃）を粉砕した氷（４０００ｇ）上へ注ぎ、一晩撹拌した。沈殿物を３０分間沈降させ、水相をデカントした。残渣をＥｔ２Ｏ（１５００ml）に溶解し、１M ＮａＯＨ（２×５００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（５０ｇ、７５％）を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 3.16 (s, 4 H), 7.23 (d, 2 H), 7.32 (dd, 2 H), 8.0 (d, 2H)
【０３２８】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（２５ｇ）をトルエン（１６０ml）に溶解し、ＫＣＮ（１１．７ｇ）、ジピペリジノメタン（７．２６ml）、スルホラン（２ml）及び１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（６ｇ）の混合物に加えた。混合物を窒素流下、超音波処理で脱ガスし、次にパラジウム（II）−アセタート（１．６ｇ）を加えた。次に混合物を密閉したガラス反応容器中で１６０℃の油浴温度にて１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ml）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ml）及びブライン（３００ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（９０ml）で希釈し、超音波処理した。次に懸濁液をシクロヘキサン（４００ml）で処理し、３０分間放置した。沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して、標記化合物（１８ｇ、７７％、ＭＨ＋＝２５９）を得た。
【０３２９】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（１８ｇ）をＥｔＯＨ（７５ml）及びＨ２Ｏ（２０ml）に懸濁し、ＫＯＨ（１９．３ｇ）を加えた。混合物を１００℃油浴温度で１２時間加熱し、濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５００ml）に溶解した。水相を、濃ＨＣＬを加えてｐＨ＝１に酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して、標記化合物（１９．５ｇ、９５％、ＭＨ＋＝２９７）を得た。
【０３３０】
工程Ｆ
上記工程Ｅからの標記化合物（１９．５ｇ）をＭｅＯＨ（６００ml）に懸濁し、塩化チオニル（２９ml）で処理した。次に混合物を９０℃油浴温度で３時間加熱し、熱い混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８００Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１８．８ｇ、８８％、ＭＨ＋＝３２５）を得た。
【０３３１】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物（１８．８ｇ）をＣＨＣｌ３（２５０ml）及びＭｅＯＨ（２５０ml）に溶解した。次に混合物をＮａＢＨ４（２．４７ｇ）の少量ずつで処理した。還元剤の添加が完了した後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（８００ml）中に注ぎ、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９５：５）により精製して、標記化合物（１１．９ｇ、６３％、ＭＮａ＋＝３４９）を得た。
【０３３２】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物（１１．９ｇ）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。０℃で塩化チオニル（６．５ml）を加え、混合物を室温で一晩温めた。次に溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.93-3.05 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 6.10 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.78-7.86 (m, 4H)。
【０３３３】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物をＣＨ３ＣＮ（３００ml）及びベンゼン（９５ml）に溶解した。ＡｇＣＮ（５．９ｇ）を加えた後、混合物を９５℃油浴温度で２時間４５分加熱した。熱いうちに混合物を濾過し、塩をＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９８：２）により精製して、標記化合物（１１．３ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３３６）を得た。
【０３３４】
製造例６０
【０３３５】
【化６４】
0005198494.tif 000073
【０３３６】
工程Ａ
製造例５９工程Ｃからの標記化合物（９．５ｇ）をＣＨＣｌ３（１００ml）及びＭｅＯＨ（６０ml）に０℃で溶解した。次に混合物をＮａＢＨ４（１．６４ｇ）の少量ずつで処理した。還元剤の添加が完了した後、混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ml）を加え、混合物を容量が半分となるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ml）、及びブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで使用した（９ｇ、９０％、ＭＮａ＋＝３０１）。
【０３３７】
工程Ｂ
上記工程Ａからの粗標記化合物（９ｇ）をＴＨＦ（１００ml）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。０℃で塩化チオニル（７．１ml）を加え、混合物を室温に一晩温めた。次に溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（９．２ｇ）を得た。
【０３３８】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（９．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１８０ml）及びベンゼン（６０ml）に溶解した。固体ＡｇＣＮ（５．２ｇ）を加えた後、混合物を９０℃の油浴温度で２．５時間加熱した。熱い間にセライトで混合物を濾過し、塩をＣＨ２Ｃｌ２（２００ml）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗標記化合物（８．６６ｇ、９３％、ＭＨ＋＝２８８）を得た。
【０３３９】
製造例６１
【０３４０】
【化６５】
0005198494.tif 000074
【０３４１】
工程Ａ
製造例５９からの標記化合物（３．８ｇ）をＴＨＦ（５０ml）及びＤＭＦ（３５ml）に懸濁した。混合物をＮ２大気下、ＮａＨ（４０８mg）で処理し、混合物を約９５℃の油浴温度で９０分間加熱し、室温に冷却し、製造例２１からの標記化合物（４．７８ｇ）で処理した。次に混合物を９０〜９５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ml）及びブライン（９０ml）でクエンチした。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、標記化合物（５ｇ、８２％、ＭＨ＋＝５３７）を得た。
【０３４２】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（５ｇ）をＤＭＡ（９０ml）に溶解し、ＮａＮ３（５．９ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．８ｇ）で処理した。混合物をＮ２大気下、１００〜１０５℃で５０時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６００ml）及びＨ２Ｏ（２００ml）に溶解した。水層を１M ＨＣｌを加えてｐＨ＝４に酸性化し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×８０ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を１００mM ＨＣｌ（２００ml）及びブライン（２００ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１→４：１）により精製して、標記化合物（４ｇ、７４％、ＭＨ＋＝５８０）を得た。
【０３４３】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（４ｇ）をジオキサン（１５３ml）に溶解した。１M ＫＯＨ（４２．５ml）を加えた後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次に１M ＨＣｌ ４３mlを加えた。沈殿物をＥｔＯＡｃ（１００ml）及びＨ２Ｏ（１００ml）に溶解し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽出し、有機相を合わせた。次に溶媒を除去して、標記化合物（３．９ｇ、定量、ＭＨ＋＝５５２）を得た。
【０３４４】
製造例６２〜６４
製造例６１に記載されている手順と同様な手順に従うが、但し下記表に指示されているようにスルファミダート類と製造例から得られた化合物を使用して、標記化合物を得た。
【０３４５】
【表７】
0005198494.tif 000075
【０３４６】
製造例６５
製造例５９からの標記化合物を、製造例６１に記載されている手順に従って処理するが、但し下記表に指示されているスルファミダートを使用すれば、標記化合物を得ることができる。
【０３４７】
【表８】
0005198494.tif 000076
【０３４８】
製造例６６
【０３４９】
【化６６】
0005198494.tif 000077
【０３５０】
工程Ａ
製造例６１工程Ａからの標記化合物（１０００mg）をＭｅＯＨ（１０ml）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５１７mg）に懸濁し、ＭｅＯＨ（１．４ml）中のナトリウムメトキシドの５．５Mの溶液を加えた。混合物を耐圧ビン中で１１０℃にて１２時間加熱し、次に溶媒を除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：３→１：１）により精製して、標記化合物（２１０mg、２０％、ＭＨ＋＝５７０）を得た。
【０３５１】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１８０mg）をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２３３mg）及びジエチルカーボネート（１１３０mg）を加えた。混合物を１１０℃で耐圧ビン中で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）により精製して、標記化合物（１１０mg、５８％、Ｍ＋−２７＝５６８）を得た。
【０３５２】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（１１０mg）をＴＨＦ（２５ml）に溶解し、１M ＫＯＨ（６ml）で処理した。室温で一晩撹拌した後、１M ＨＣｌ（２．８ml）を加え、溶媒を除去して、粗標記化合物（１０５mg、定量、Ｍ＋−２７＝５４０）を得た。
【０３５３】
製造例６７
【０３５４】
【化６７】
0005198494.tif 000078
【０３５５】
工程Ａ
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０１mg）を無水ＭｅＯＨ（１４ml）に懸濁し、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの５．５M溶液（０．９４６ml）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、製造例６１工程Ａからのの標記化合物（１４００mg）を加えた。得られた混合物を密閉容器中で１００℃にて一晩加熱し、続いて室温に冷却した。転換が不完全なため、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０１mg）及びＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの５．５M溶液（０．９４６ml）を加え、混合物を１００℃で２０時間再度加熱した。室温まで冷却した後、塩を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１５ml）及びＣＨＣｌ３（１５ml）で洗浄した。合わせた有機相を蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→６：４）により精製して、製造例６６工程Ａから得られる標記化合物（３００mg、２０％、ＭＨ＋＝５７０）及び標記化合物（１１３０ｇ、７４％、ＭＮａ＋＝５７７）を得た。
【０３５６】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１３８０ｇ）をＴＨＦ（３０ml）に溶解し、１M ＫＯＨ（９ml）で処理した。室温で一晩撹拌した後、１M ＫＯＨ（９ml）を加え、２２時間撹拌を続けた。反応混合物を４M ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ １０／１（４×４０ml）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ml）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１２２０mg、定量、Ｍ＋−２７＝４９９、ＭＮａ＋＝５４９）を得た。
【０３５７】
製造例６８
【０３５８】
【化６８】
0005198494.tif 000079
【０３５９】
工程Ａ
製造例６６工程Ａから得られたＮ−ヒドロキシアミジン生成物（３００mg）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１４７μL）及びトリフルオロ酢酸無水物（１０３μL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。転換が不完全なため、トリエチルアミン（２２１μL）及びトリフルオロ酢酸無水物（１５５μL）を０°で加え、撹拌を室温で３日間続けた。ジクロロメタン（９ml）及び水（１０ml）を撹拌した混合物に加えた。５分後、分離した有機相をブライン（５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→７：３）により精製して、標記化合物Ａ（２６７mg、６８％、ＭＮａ＋＝７６６）及び標記化合物Ｂ（３６mg、１０％、ＭＮａ＋＝６７０）を得た。
【０３６０】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物Ａ（２６７mg；ＭＮａ＋＝７６６）及び標記化合物Ｂ（３６mg、ＭＮａ＋＝６７０）をジオキサン（１１ml）に溶解し、水を加えた（１１ml）。得られた懸濁液を１M ＮａＯＨ（３．６ml）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１M ＨＣｌでｐＨ２〜３へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ml）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（２８２mg、定量、ＭＮａ＋＝６４２）を得た。
【０３６１】
製造例６９
【０３６２】
【化６９】
0005198494.tif 000080
【０３６３】
工程Ａ
無水ＤＭＦ（１０ml）中の製造例６１工程Ａからの標記化合物（５００mg）にＫ２ＣＯ３（１２３mg）を加えた。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル（７５μL）を撹拌した混合物に滴下した。１０分後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酸性化した飽和ＮａＣｌ水溶液（ｐＨ２〜３）で希釈し、撹拌したＥｔＯＡｃ（１５０ml）に加えた。分離した有機相をブライン（２×２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→７：３）により精製して、標記化合物：１−Ｍｅ−テトラゾール（１７０mg、３３％、ＭＨ＋＝５８０）及び標記化合物：２−Ｍｅ−テトラゾール（１６３mg、３２％、ＭＨ＋＝５８０）を得た。
【０３６４】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（１−Ｍｅ−テトラゾール１７０mg及び２−Ｍｅ−テトラゾール１６３mg）をジオキサン（５．５ml）中に別々に溶解し、それぞれ１M ＫＯＨ（１．５ml）で処理した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を容量が１／３まで濃縮し、１M ＨＣｌでｐＨを３に調整した。得られた水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ml）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物：１−Ｍｅ−テトラゾール（１７１mg、定量、Ｍ＋−２７＝５２４）及び標記化合物：２−Ｍｅ−テトラゾール（１７２mg、定量Ｍ＋−２７＝５２４）を得た。
【０３６５】
製造例７０
【０３６６】
【化７０】
0005198494.tif 000081
【０３６７】
工程Ａ
製造例６１からの標記化合物（２ｇ）をＴＨＦ（７５ml）及びＣＨ３ＣＮ（７５ml）に溶解し、トリエチルアミン（４ml）を加えた。混合物を−４０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（２．３ml）をゆっくりと加えた。混合物を−２５℃で１時間撹拌し、濾過し、塩をＴＨＦ ３５mlで洗浄した。濾液を冷却浴（−２０℃）中に入れ、ＮＨ４ＯＨ（３０ml）の３３％溶液を加えた。混合物を−２０℃で３０分間、室温で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、転換が完全ではないので、混合物を濃縮した。反応を同じ反応条件で繰り返した。再度の実行で、ＬＣ−ＭＳによると、反応が完了した。混合物を濃縮して、粗標記化合物を反応物からの塩とともに得た（ＭＮａ＋＝５７２）。
【０３６８】
工程Ｂ
上記工程Ａからの粗標記化合物をＣＨＣｌ３（２５ml）に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。０℃でＴＦＡ（２５ml）を加え、撹拌を０℃で２時間続けた。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１５ml）に溶解した。１０％ＮａＯＨを加えて、ｐＨ＝７．０に調整し、中性溶液をＲＰ−カラム（Merck；シリカゲル  ６０ＲＰ−１８、４０〜６３μM）にかけた。塩を除くためにカラムをＨ２Ｏで洗浄し、続いてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）により標記化合物（１．３ｇ、８８％、ＭＨ＋＝４０６）を溶出した。
【０３６９】
製造例７１〜８７
下記表に指示されているように、各製造例から得られた化合物をアミン類で処理し、製造例７０に記載されているような変形した手順に従って、標記化合物をＨＣｌ塩として得た：
変形：
−工程Ａ
工程Ａからの粗混合物をＨ２Ｏに溶解し、１M ＨＣｌを加えてｐＨ＝４．０に調整した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を除去した。
−工程Ｂ
Ｔｅｏｃ保護基を除去した後の残渣を、１M ＨＣｌで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄
た。水相を濃縮して、標記化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０３７０】
【表９】
0005198494.tif 000082
0005198494.tif 000083
0005198494.tif 000084
【０３７１】
製造例８８
【０３７２】
【化７１】
0005198494.tif 000085
【０３７３】
工程Ａ
市販のアントラキノン（８．０ｇ）をＣＨＣｌ３（１００ml）に懸濁し、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ml）を加えた。得られた二相性系を急速に撹拌し、ＮａＮ３（３．１ｇ）を室温で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、３０〜４０℃（水浴）でさらに３時間撹拌した。氷水（８０ml）をさらに加えた後、沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、標記化合物を得た（８．４０ｇ；９７％；ＭＨ＋＝２２４）。
【０３７４】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（８．０ｇ）をＮ２下、１０℃でＤＭＳＯ（１４０ml）に溶解した。ＫＯｔＢｕ（５．７ｇ）を加えた後、混合物をその温度で１５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（４．２ml）を加えた後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。１M ＨＣｌ（１３０ml）及びＥｔＯＡｃ（１００ml）を加えた後、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ml）、及びブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して標記化合物（４．８８ｇ；６１％；ＭＨ＋＝２３８）を得た。
【０３７５】
工程Ｃ
トシルメチルイソシアニドをＮ２下、１０℃でＤＭＳＯ（１０ml）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（１．３６ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．１７３ml）を加えた。上記工程Ｂからの標記化合物（０．８ｇ）を直ちに混合物に加えた。１０分後、ジブロモエタン（１．５１ml）を加え、撹拌を１時間室温で続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ml）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ml）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（５０ml）、及びブライン（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（４０ml）に溶解し、カリウムフタルイミド（３．１３ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃に３時間加熱し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（６１２mg；４３％；ＭＨ＋＝４２２）を得た。
【０３７６】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（０．６ｇ）をＮ２下、トルエン（３０ml）に溶解し、酸化ジブチルチン（１．６８ｇ）及びトリメチルシリルアジド（８．９ml）を加えた。次に混合物を７５℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ml）及び１M ＨＣｌ（４０ml）に懸濁し、２時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ml）を加え、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（５６５mg；８４％；ＭＨ＋＝４６５）を得た。
【０３７７】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（０．２２ｇ）をＥｔＯＨ（７ml）及びＣＨＣｌ３（３ml）に溶解し、混合物を８０℃に加熱した。ヒドラジン一水和物（０．１０８ｇ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に１時間以内に冷却した。沈殿物を濾過により除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ３（２０ml）及び１M ＨＣｌ（１０ml）に溶解した。水相を分離し、濾過し、蒸発して、標記化合物（８５mg；４８％；ＭＨ＋＝３３５）を得た。
【０３７８】
製造例８９
【化７２】
0005198494.tif 000086
【０３７９】
工程Ａ
塩化メチレン（９０ml）中の市販のＬ−ピログルタミン酸エチルエステル（１５．７ｇ）の溶液に、順次ジ−tert−ブチルジカーボネート（２４ｇ）及び触媒量のＤＭＡＰ（１２０mg）を室温で加えた。６時間室温で撹拌後、反応混合物を飽和ブラインでクエンチし、塩化メチレン（３×３０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（１６，３ｇ、６３％、ＭＮａ＋＝２８０）を得た。
【０３８０】
工程Ｂ
トルエン（１００ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（１６．３ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、トリエチルボロハイドライド（ＴＨＦ中の１．０M溶液、６７ml）を９０分間かけて滴下した。３時間後、２，６ルチジン（４３ml）を滴下し、ＤＭＡＰ（２０mg）を続けた。この混合物へＴＦＡＡ（１１ml）を加え、反応物を２時間かけて周囲温度にした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機物を３N ＨＣｌ、水、炭酸水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製して、標記化合物（１０．９ｇ、７２％、ＭＮａ＋＝２６４）を得た。
【０３８１】
工程Ｃ
１，２ジクロロエタン（７５ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（３．５ｇ）の溶液を−１５℃に冷却し、Ｅｔ２Ｚｎ（ＴＨＦ中の１．０M溶液、２５ml）を滴下した。この混合物にＣｌＣＨ２Ｉ（４．５ml）を３０分間かけて滴下した。−１５℃で１８時間撹拌後、混合物を飽和炭酸水でクエンチし、溶媒を蒸発し、反応物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製してジアステレオマー的に純粋な標記化合物（１．５ｇ、４１％、ＭＮａ＋＝２７８）を得た。
【０３８２】
工程Ｄ
ＭｅＯＨ（４０ml）及びＴＨＦ（２０ml）中の上記工程Ｃからの標記化合物（１．４ｇ）の溶液を１N ＬｉＯＨ（１０ml）で処理し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌでｐＨ４．５まで酸性化し、室温で１５分間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物（１．２ｇ、９６％、ＭＮａ＋＝２５０）を得た。
【０３８３】
工程Ｅ
ＴＨＦ（２０ml）中の上記工程Ｄからの標記化合物（１．２ｇ）の溶液に、−１５℃で４−メチルモルホリン（７１０μL）及び次にイソブチルクロロホルマート（７８０μL）を５分間かけて加え、次に３０分間撹拌した。反応混合物を−３０℃に冷却し、ジオキサン中のＮＨ３溶液（２５ml、ジオキサン中０．５M）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水でｐＨ４．５まで酸性化し、エーテル（３×５０ml）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１０）で精製して、標記化合物（１．０ｇ、８４％、ＭＮａ＋＝２４８）を得た。
【０３８４】
工程Ｆ
塩化メチレン（５ml）中の上記工程Ｅからの標記化合物（０．９ｇ）の撹拌した溶液に順次０℃でＴＦＡ（５ml）を加えた。０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．９ｇ、１００％、ＭＨ＋＝１２７）を得た。
【０３８５】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物（４５０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ml）及びトリエチルアミン（０．４ml）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＡＰ（２５mg）を加え、続いてフマル酸クロリド（０．０９９ml）を加えた。混合物を０℃で撹拌し、室温に一晩温めた。混合物を濃縮して、粗標記化合物（ＭＨ＋＝３３３）を得た。
【０３８６】
工程Ｈ
ＤＭＦ（４ml）の冷却した（０℃）溶液にオキサリルクロリド（０．３２ml）を注意深く加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。次にピリジン（０．６ml）を加え、続いてＤＭＦ（２ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の上記工程Ｇからの粗標記化合物の溶液を加えた。次に混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）及びブライン（２５ml）間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、標記化合物（２５０mg、９２％、ＭＨ＋＝２９７）を得た。
【０３８７】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物（３２８mg）をＣＨＣｌ３（３ml）及びＭｅＯＨ（３ml）に溶解した。次に混合物を製造例２工程Ｃに従い、オゾンで処理して、標記化合物を得た（３５０mg、８０％、ＭＨ＋＝１６５（アルデヒド）；ＭＨ＋＝２１９（ヘミアセタール））。
【０３８８】
製造例９０
【０３８９】
【化７３】
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【０３９０】
工程Ａ
エタノール（１０ml）中の水酸化カリウム（１．２ｇ）の撹拌した溶液に、順次市販のビス（tert．−ブチルジカルボニル）アミン（４．５ｇ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をエーテルでクエンチし、沈殿物を濾過し、エーテル（３×１０ml）で洗浄して、標記化合物（３．４ｇ）を得た。
【０３９１】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（９５mg）をＣＨＣｌ３（２．２５ml）に溶解し、１，３−ジメトキシベンゼン（０．１８ml）を加えた。次に混合物にＴＦＡ（０．７５ml）を加え、混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（３ml）に溶解し、再度濃縮した。残渣を１００mM ＨＣｌ（３ml）及びＥｔＯＡｃ（３ml）に溶解した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ml）で洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（１．５ml）に懸濁し、１分間超音波処理し、ＣＨ３ＣＮをシリンジで除去した。次に残渣をＨＶ中で乾燥して、標記化合物（４２mg、８４％、ＭＨ＋＝１５４）を得た。
【０３９２】
製造例９１
【０３９３】
【化７４】
0005198494.tif 000088
【０３９４】
工程Ａ
メタノール（２５ml）中の市販のＢｏｃ−Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸（１．０５ｇ）の溶液に、ジエチルアミン（１．５ml）を加えた。室温で２．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ml）及びＥｔ２Ｏ（５０ml）に溶解した。有機相を水（３×５０ml）で抽出し、合わせた水性抽出物を濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３９５】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（５３０mg）及びメタノール１５ml中の３−フルオロベンズアルデヒド（２４５μL）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１５０mg）を加え、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶解した。有機層を水（３×５０ml）で抽出し、合わせた水性抽出物を濃縮した。残渣を更に精製せずに次の工程に使用した。
【０３９６】
工程Ｃ
ＤＭＦ（２０ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（７６０mg）の撹拌溶液にＨＯＢｔ（４７０mg）を加え、続けてＥＤＣＩ（６７０mg）及びＤＭＡＰ（３０mg）を加えた。Ｎ−メチルモルホリン（４４０μL）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９：１）で精製して、標記化合物（４３０mg、６０％３段階以上、ＭＨ＋＝３２１）を得た。
【０３９７】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（７６０mg）をＥｔＯＡｃ（６ml）に溶解し、ジオキサン（６ml）中の４M ＨＣｌ溶液を加えた。２時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７．５に粉砕し、１５分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発した後、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、標記化合物（４２０mg、８０％、ＭＨ＋＝２２１）を得た。
工程Ｅ
ＴＨＦ（５ml）中の上記工程Ｄからの標記化合物（８５mg）の溶液にトリエチルアミン（８０μL）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次にWO03/037327に従い調製したスルファミン酸塩（２４０mg．）を−１５℃で一度に加え、混合物を周囲温度で２日間かけて撹拌した。１M ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（５ml）を加えた後、混合物を３０分間撹拌した。次に過剰の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。次に混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９：１）により精製して、標記化合物を得た（１３５mg、７９％、ＭＨ＋＝４２２）。
【０３９８】
工程Ｆ
ＭｅＯＨ（２．５ml）及びＴＨＦ（５ml）中の上記工程Ｅからの標記化合物（１３５mg）の溶液を１N ＬｉＯＨ（１．５ml）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌでｐＨ４．５に酸性化し、１５分間室温で撹拌した。混合物を次にＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物を得た（１２５mg、９６％、ＭＨ＋＝４０８）。
【０３９９】
製造例９２
【０４００】
【化７５】
0005198494.tif 000089
【０４０１】
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の市販のＮ−Ｂｏｃ−trans−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリンエステル（２．９３ｇ）の溶液を−３０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４．８ml）で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ml）を添加した後、混合物を−３０℃で６０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の市販のアミンの溶液で処理した。混合物を室温まで一晩温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈し、０．５M Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を残し、それをシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、４：１）により精製して、標記化合物（２．２２ｇ、７５％、ＭＨ＋＝３６７）を得た。
【０４０２】
工程Ｂ
ＭｅＯＨ（２４ml）及びＴＨＦ（１２ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（７００mg）の溶液を１N ＬｉＯＨ（６ml）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌでｐＨ４．５まで酸性化し、１５分間室温で撹拌した。混合物を次にＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物（６６５mg、９５％、ＭＨ＋＝３５３）を得た。
【０４０３】
工程Ｃ
ＤＭＦ（１５ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（６６５mg）の撹拌溶液にＨＯＢｔ（３９０mg）を加え、続いてＥＤＣＩ（５６０mg）及びＤＭＡＰ（３０mg）を加えた。Ｎ−メチルモルホリン（４２０μL）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９：１）により精製して、標記化合物（５５６mg、８７％、ＭＨ＋＝３３５）を得た。
【０４０４】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（７６０mg）をＥｔＯＡｃ（４ml）に溶解し、ジオキサン（４ml）中の４M ＨＣｌ溶液を加えた。２時間後、混合物をＮａＨＣＯ３水で粉砕してｐＨ７．５とし、室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発した後、粗残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（３００mg、７７％、ＭＨ＋＝２３５）を得た。
【０４０５】
工程Ｅ
ＴＨＦ（５ml）中の上記工程Ｄからの標記化合物（２９０mg）の溶液にトリエチルアミン（２８０μL）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次にWO 03/037327に従い調製したスルファミン酸塩（５９０mg．）を−１５℃で一度に加え、混合物を周囲温度で２日間かけて撹拌した。１M ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（５ml）を添加した後、混合物を３０分間撹拌した。次に過剰の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、さらに１５分間撹拌を続けた。混合物を次にＥｔＯＡｃ及び水の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、４：１）により精製して、標記化合物（１６３mg、３０％、ＭＨ＋＝４３６）を得た。
【０４０６】
工程Ｆ
ＭｅＯＨ（２．５ml）及びＴＨＦ（５ml）中の上記工程Ｅからの標記化合物（１６３mg）の溶液を１N ＬｉＯＨ（１．５ml）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌでｐＨ４．５にまで酸性化し、１５分間室温で撹拌した。混合物を次にＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物（１４０mg、９６％、ＭＨ＋＝４２２）を得た。
【０４０７】
製造例９３
【０４０８】
【化７６】
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【０４０９】
工程Ａ
ＤＭＦ（３ml）中の製造例９１からの標記化合物（２５mg）の撹拌溶液へＨＯＢｔ（１５mg）を加え、続いてＥＤＣＩ（２０mg）及びＤＭＡＰ（３mg）を加えた。１時間後、市販の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１５mg）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（２０μL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、９：１）により精製して、標記化合物（１７mg、５９％、ＭＨ＋＝４８６）を得た。
【０４１０】
工程Ｂ
ＤＭＦ（５ml）中の製造例９１からの標記化合物（１２５mg）の撹拌溶液へＨＯＢｔ（４６mg）を加え、続いてＥＤＣＩ（６５mg）及びＤＭＡＰ（５mg）を加えた。１時間後、市販のＬ−プロリンアミド（６８mg）及びＮ−メチルモルホリン（１００μL）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、４：１）により精製して、標記化合物（１３７mg；８８％；ＭＨ＋＝５０４）を得た。
【０４１１】
工程Ｃ
ピリジン（７ml）中の上記工程Ｂから標記化合物の溶液に（１３７mg）イミダゾール（４１mg）を加えた。−３０℃でＰＯＣｌ３（１０２μL）を混合物にゆっくりと加え、混合物を１時間かけて室温にした。次に溶媒を除去し、残渣を１N ＨＣｌ及びＥｔ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、４：１）により精製して、標記化合物（７２mg、５５％、ＭＨ＋＝４８６）を得た。
【０４１２】
製造例９４〜１０８
下表に示されているアミン類とアミド類を使用する以外は、製造例９２及び９３に記載されている手順と同様の手順に従い次の化合物を調製した。製造例１０５及び１０６では、ニトリルのカルボキサミドへの転化とその後のエステル部分のけん化は、３M Ｎａ２ＣＯ３及びＨ２Ｏ２を用いて製造例９１工程Ｆに従った。
【０４１３】
【表１０】
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【０４１４】
製造例１０９
【０４１５】
【化７７】
0005198494.tif 000094
【０４１６】
工程Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（２ml）中の市販のＮ−Ｂｏｃ−trans−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリンメチルエステル（３７０mg）の溶液を−３０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（６００μL）で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８０μL）を添加した後、混合物を−３０℃で６０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２ml）中の製造例９１工程Ｄからの標記化合物の溶液で処理した。混合物を一晩かけて室温まで温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）で希釈し、０．５M Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を残し、それをシリカのクロマトグラフィー（（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、４：１）、４：１）により精製して、標記化合物（２２５mg、３３％、ＭＨ＋＝４４８）を得た。
【０４１７】
工程Ｂ
ＭｅＯＨ（４ml）及びＴＨＦ（８ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（２２５mg）の溶液を１N ＬｉＯＨ（２ml）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌでｐＨ４．５まで酸性化し、１５分間室温で撹拌した。混合物を次にＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、標記化合物（９１mg、４０％、ＭＨ＋＝４３４）を得た。
【０４１８】
工程Ｃ
ＤＭＦ（３ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（９１mg）の撹拌溶液にＨＯＢｔ（４０mg）を加え、続いてＥＤＣＩ（６０mg）及びＤＭＡＰ（１０mg）を加えた。１時間後、市販の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（３５mg）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（６６μL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、１：１）により精製して、標記化合物（５０mg、４７％、ＭＨ＋＝５１２）を得た。
【０４１９】
製造例１１０
【０４２０】
【化７８】
0005198494.tif 000095
【０４２１】
工程Ａ
製造例９１工程Ｄからの標記化合物（３０５mg）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、トリエチルアミン（６３μL）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に製造例１９からの標記化合物（１００mg）を−１５℃で一度に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。１M ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（５ml）を添加した後、混合物を３０分間撹拌した。次に過剰の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。次に混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、４：１）により精製して、標記化合物（５８mg、５７％、ＭＨ＋＝３７８）を得た。
【０４２２】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（５８mg）をＥｔＯＡｃ（２ml）に溶解し、ジオキサン（２ml）中の４M ＨＣｌ溶液を加えた。２時間後、混合物を蒸発して、標記化合物（４８mg、定量、ＭＨ＋＝２７８）を得た。
【０４２３】
製造例１１１
【０４２４】
【化７９】
0005198494.tif 000096
【０４２５】
工程Ａ
市販のＮ−クロロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−メチルポリスチレン樹脂（１．９ｇ）をジクロロメタン５ml中に懸濁し、５分間撹拌した。市販のアミノ酸（４６８mg）及び１等量のピリジンを加えることにより市販の塩酸塩から調製したアミン（８６mg）を、ジメチルホルムアミド１．５mlに溶解し、上記樹脂に加えた。混合物を１６時間撹拌し、濾過し、樹脂を２×ジクロロメタン５ml及びメタノール５mlで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（５００mg；９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.45 (9H,s), 2.05-2.30 (4H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.50-5.60 (2H, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m).
【０４２６】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（５００mg）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ジエチルアミン（１０ml）で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４：１）により精製して、標記化合物（２２４mg；８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.45 (9H,s), 1.70 (2H,s), 2.05-2.30 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.50-5.60 (1H, m).
【０４２７】
製造例１１２
【０４２８】
【化８０】
0005198494.tif 000097
【０４２９】
工程Ａ
エタノール水（８０％、４５ml）中の市販のＮ−Ｆｍｏｃ−trans−４−ヒドルキシル−Ｌ−プロリン（４．５ｇ）溶液を、水（１８ml）中のＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ）溶液で滴定してｐＨ７にした。溶媒を蒸発し、残渣を減圧下で乾燥した。セシウム塩を乾燥ＤＭＦ（４５ml）に懸濁し、０℃に冷却し、臭化アリル（１１．５ml）を１０分間かけて滴下して処理した。３０分後、溶液は室温へ達し、さらに３時間撹拌を続けた。反応混合物濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、標記化合物（４．５ｇ、９０％、ＭＨ＋＝３９４）を得た。
【０４３０】
工程Ｂ
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（２．５ｇ）を−３０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（２．５ml）で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ml）を添加後、混合物を−３０℃で６０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の製造例８４（１．１７ｇ）の溶液で処理した。混合物を０℃に温め、０℃で１２時間撹拌し、さらに４時間還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）で希釈し、０．５M Ｎａ２ＣＯ３（２×２５ml）及びブライン（２５ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を残し、それをシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、７：３）により精製して、標記化合物（１．４１ｇ、５０％、ＭＨ＋＝６５８）を得た。
【０４３１】
工程Ｃ
ＴＨＦ（１２０ml）中の上記工程Ｂからの標記化合物（１．８ｇ）にジメドン（１．２７ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２２mg）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）に付して、標記化合物（１．４２ｇ、８４％、ＭＨ＋＝６１８）を得た。
【０４３２】
工程Ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ml）中の上記工程Ｃからの標記化合物（１．４２ｇ）の溶液にＨＯＢＴ（４０５mg）を加え、続いてＥＤＣＩ（５７５mg）及びＮ−メチル−モルホリン（０．３３ml）を加えた。周囲温度で２４時間撹拌後、溶媒を蒸発して粘性の残渣を得、それをＥｔＯＡｃ及びアンモニウムアセタート緩衝液（ｐＨ６）間で分配した。水相を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（１．３５ｇ、ＭＮＨ４＋＝６１７）を得た。
【０４３３】
工程Ｅ
アセトニトリル（１００ml）中の上記工程Ｄからの標記化合物（１．３５ｇ）の溶液に、ジエチルアミン（１０ml）を加えた。２．５時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、標記化合物（７１２mg；８５％、ＭＨ＋＝３７８）を得た。
【０４３４】
製造例１１３
【０４３５】
【化８１】
0005198494.tif 000098
【０４３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ml）中の製造例１１２からの標記化合物（１３mg）の溶液に、ピペリジノメチルポリスチレン樹脂（６５mg）及び３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．５μL）を加えた。３時間室温で振とうした後、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン樹脂（３０mg）を加え、１時間室温でさらに撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）及びメタノール（１ml）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発した。シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、標記化合物（１３mg、７１％、ＭＮＨ４＋＝５５３）を得た。
【０４３７】
製造例１１４〜１１６
下表に示されているスルホン酸クロリドを使用する以外は、製造例１１３に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
【０４３８】
【表１１】
0005198494.tif 000099
【０４３９】
製造例１１７〜１１９
下表に示されている酸塩化物を使用する以外は、製造例１１３に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
【０４４０】
【表１２】
0005198494.tif 000100
【０４４１】
製造例１２０
【０４４２】
【化８２】
0005198494.tif 000101
【０４４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ml）中の製造例１１２からの標記化合物（２０mg）の溶液にtert．−ブチルイソシアナート（５．８mg）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン１：１）により精製して、標記化合物（１６mg、６３％、ＭＨ＋＝４７７）を得た。
【０４４４】
製造例１２１
下表に示されているイソシアナートを使用する以外は、製造例１２０に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
【０４４５】
【表１３】
0005198494.tif 000102
【０４４６】
製造例１２２
【０４４７】
【化８３】
0005198494.tif 000103
【０４４８】
製造例１５工程Ａからの標記化合物（１３mg）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ml）に溶解し、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド及びＮ′−メチルポリスチレン樹脂（１２０mg）へ加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に製造例１１２からの標記化合物（０．５４ml、７．５mM ＣＨ２Ｃｌ２）の溶液で処理した。室温で１２時間振とうした後、混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（５ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（３０mg、９５％、ＭＮａ＋＝６３２）を得た。
【０４４９】
製造例１２３
【０４５０】
【化８４】
0005198494.tif 000104
【０４５１】
工程Ａ
市販の２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg）及びアジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（４３１mg）をトルエン（５ml）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に８０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９：１）により精製して、標記化合物（４６８mg、ＭＨ＋＝４３４）を得た。
【０４５２】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物（２４５mg）をジオキサン（５ml）に溶解し、ジオキサン（５ml）中の４M ＨＣｌの溶液加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去して、標記化合物（２０８mg、１００％、ＭＨ＋＝３３４）を得た。
【０４５３】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物（１３０mg）にＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）及びピリジン（１ml）を加えた。市販のチオフェン−２−イル−アセチルクロリド（６１mg）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９：１）で精製して、標記化合物（９０mg、５７％、ＭＨ＋＝４５８）を得た。
【０４５４】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物（１３０mg）をＴＨＦ（４ml）及びメタノール（２ml）に溶解した。１M ＬｉＯＨ水溶液（１ml）を添加した後、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、１M ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（７５mg、８６％、ＭＨ＋＝４４４）を得た。
【０４５５】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物（７５mg）をＤＭＦ（５ml）に溶解した。ＥＤＣＩ（３８mg）、ＨＯＢｔ（２７mg）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５ml）及びＤＭＡＰ（１０mol％）を添加した後、混合物を１時間室温で撹拌した。次に市販の２−（Ｓ）−シアノピロリジン塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）により精製して、標記化合物（２７mg、３０％、ＭＨ＋＝５２２）を得た。
【０４５６】
製造例１２４〜１２５
下表に示されているピペラジン誘導体及びスルホン酸クロリドを使用する以外は、製造例１２３に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
【０４５７】
【表１４】
0005198494.tif 000105
【０４５８】
製造例１２６〜１２９は故意に除外した。
【０４５９】
製造例１３０
【０４６０】
【化８５】
0005198494.tif 000106
【０４６１】
工程Ａ
無水ＴＨＦ（５ml）中の市販の２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３０mg）を０℃に冷却し、トリメチル−トリフルオロメチルシラン（３００μL）を加え、次にテトラブチルアンモニウムフルオリド（６０μL；ＴＨＦ中の１M）を加えた。反応混合物を室温に温め、次に１時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、有機相をブラインで洗浄し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発して、アルコールとＴＭＳエーテルの１：１混合物として、標記化合物（４９０mg、９７％、［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋＝２４２（ＴＭＳエーテル）；［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋＝１７０（アルコール））を得た。
【０４６２】
工程Ｂ
ジクロロメタン（５ml）中の上記工程Ａからの標記化合物（７２１mg）をジクロロメタン（１５ml）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（２．３２ｇ）へ撹拌しながら加えた。トリフルオロ酢酸（４１０μL）を滴下し、濁っている反応混合物を１７時間室温で撹拌した。直接シリカに被覆した後、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０→８０：２０）により精製して、標記化合物（３０１mg、４５％、［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋＝１６８）を得た。
【０４６３】
工程Ｃ
ジオキサン（５００μL）中の上記工程Ｂからの標記化合物（１０６mg）にジオキサン中の４M ＨＣｌ（５００μL）を加え、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルを加え（２ml）、懸濁液を濾過した。沈殿物を乾燥し、塩酸塩として標記化合物（８１mg、９１％、ＭＨ＋＝１８６）を得た。
【０４６４】
製造例１３１〜１９９は故意に除外した。
【０４６５】
製造例２００〜２９４
製造例６１工程Ａにおいて下表に示されているスルファミダート類を使用する以外は、製造例６１及び製造例４４に記載されている手順と同様な手順に従えば、次の表中「生成物」欄に記載の標記化合物を得ることができる。
【０４６６】
【表１５】
0005198494.tif 000107
0005198494.tif 000108
0005198494.tif 000109
0005198494.tif 000110
0005198494.tif 000111
0005198494.tif 000112
0005198494.tif 000113
0005198494.tif 000114
0005198494.tif 000115
0005198494.tif 000116
0005198494.tif 000117
0005198494.tif 000118
0005198494.tif 000119
0005198494.tif 000120
0005198494.tif 000121
0005198494.tif 000122
0005198494.tif 000123
【０４６７】
製造例２９５〜２９９は故意に除外した。
【０４６８】
製造例３００
【０４６９】
【化８６】
0005198494.tif 000124
【０４７０】
工程Ａ
製造例６１工程Ａに記載されている手順に従い、製造例５９から得られた化合物を製造例２２からのスルファミダートで処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４７１】
工程Ｂ
製造例６１工程Ｂに記載されているように、上記工程Ａからの標記化合物をＮａＮ３で処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４７２】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物を１００℃で２時間ピリジン中の無水酢酸で処理すれば、減圧下でピリジンを除去し、カラムクロマトグラフィーの後で、標記化合物を得ることができる。
【０４７３】
工程Ｄ
製造例７０に記載されている手順に従って、上記工程Ａからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４７４】
製造例３０１〜３３５
下表に示されているような製造例からの適切な中間体ならびに酸無水物または酸クロリド類及びアミン類を使用する以外は、製造例３００に記載されている手順と同様な手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０４７５】
【表１６】
0005198494.tif 000125
0005198494.tif 000126
0005198494.tif 000127
0005198494.tif 000128
0005198494.tif 000129
0005198494.tif 000130
0005198494.tif 000131
【０４７６】
製造例番号３３６〜３９９は故意に除外した。
【０４７７】
製造例４００〜４３４
下記表に示されているような製造例からの適切な中間体ならびにヒドロキシルアミン塩酸塩類及びアミン類を使用し、製造例７０に従って生成物を処理する以外は、製造例６６に記載されている手順と同様な手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０４７８】
【表１７】
0005198494.tif 000132
0005198494.tif 000133
0005198494.tif 000134
0005198494.tif 000135
0005198494.tif 000136
0005198494.tif 000137
0005198494.tif 000138
0005198494.tif 000139
0005198494.tif 000140
【０４７９】
製造例番号４３５〜４９９は故意に除外した。
【０４８０】
製造例５００
【０４８１】
【化８７】
0005198494.tif 000141
【０４８２】
工程Ａ
製造例４９工程Ｊに記載されている手順に従って、製造例３００工程Ａからの化合物を酢酸中の濃ＨＣｌで処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４８３】
工程Ｂ
製造例７０工程Ａに記載されている手順に従って、上記工程Ａからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４８４】
工程Ｃ
アミンの代わりにヒドラジンを使用する以外は、製造例７０工程Ａに記載の手順に従って、上記工程Ｂからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４８５】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物をＤＭＡ中の１当量のエチルイソシアナートと撹拌し、ＤＭＡを除去した後で、標記化合物を得ることができる。
【０４８６】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物を２％ＮａＯＨ水溶液で１００℃にて数時間処理し、中性化し、沈澱化し、エタノールからの再結晶化の後で、標記化合物を得る事ができる。
【０４８７】
工程Ｆ
製造例７０工程Ｂに記載の手順に従って、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得る事ができる。
【０４８８】
製造例５０１〜５３５
下表に示されているように製造例からの適切な中間体ならびにヒドラジン類及びアミン類を使用する以外は、製造例５００に記載されている手順と同様な手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０４８９】
【表１８】
0005198494.tif 000142
0005198494.tif 000143
0005198494.tif 000144
0005198494.tif 000145
0005198494.tif 000146
0005198494.tif 000147
0005198494.tif 000148
0005198494.tif 000149
0005198494.tif 000150
【０４９０】
製造例番号５３６−５９９は故意に除外した。
【０４９１】
製造例６００
【０４９２】
【化８８】
0005198494.tif 000151
【０４９３】
工程Ａ
製造例３００工程Ａからの中間体をＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３中の乾燥ＨＣｌガスで０℃にて処理し、１０日間放置すると、溶媒を除去した後でイミデート塩酸塩を得ることができる。イミデート塩酸塩を乾燥ＥｔＯＨ中のＮＨ３で処理し、それを還流まで７時間加熱し、濾過し、濾液を蒸発し、続いて再結晶化の後で、標記化合物を得る事ができる。
【０４９４】
工程Ｂ
製造例４９工程Ｊに記載の手順に従って、上記工程Ａからの標記化合物を酸処理はせずにＢｏｃ２Ｏで処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４９５】
工程Ｃ
製造例６１工程Ｃに従って、上記工程Ｂからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４９６】
工程Ｄ
製造例７０に記載の手順に従って、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０４９７】
製造例６０１〜６３５
下記表に示されたアミン類及び製造例からの適切な中間体を使用する以外は、製造例６００に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０４９８】
【表１９】
0005198494.tif 000152
0005198494.tif 000153
0005198494.tif 000154
0005198494.tif 000155
0005198494.tif 000156
0005198494.tif 000157
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0005198494.tif 000159
0005198494.tif 000160
【０４９９】
実施例番号６３６〜６７９は故意に除外した。
【０５００】
製造例６８０〜６８７
下記表に示された製造例からの適切な中間体及びアミン類を使用する以外は、製造例６７及び７０に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０５０１】
【表２０】
0005198494.tif 000161
0005198494.tif 000162
【０５０２】
実施例番号６８８〜６９９は故意に除外した。
【０５０３】
製造例７００
【０５０４】
【化８９】
0005198494.tif 000163
【０５０５】
工程Ａ
製造例６７工程Ａに従って、製造例３００工程Ａからの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５０６】
工程Ｂ
製造例６７工程Ｂに従って、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５０７】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物をトルエン中のローソン試薬で処理し、混合物を４時間加熱還流すると、カラムクロマトグラフィーの後で、標記化合物を得ることができる。
【０５０８】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物をギ酸ヒドラジドで処理すると（Pellizzari合成）、標記化合物を得ることができる。
【０５０９】
工程Ｅ
製造例７０に記載の手順に従って、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５１０】
製造例７０１〜７３５
下記表に示された製造例からの適切な中間体、酸ヒドラジド類及びアミン類を使用する以外は、製造例７００に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０５１１】
【表２１】
0005198494.tif 000164
0005198494.tif 000165
0005198494.tif 000166
0005198494.tif 000167
0005198494.tif 000168
0005198494.tif 000169
0005198494.tif 000170
0005198494.tif 000171
0005198494.tif 000172
【０５１２】
実施例番号７３６〜７７９は故意に除外した。
【０５１３】
製造例７８０
【０５１４】
【化９０】
0005198494.tif 000173
【０５１５】
製造例５００工程Ａ〜Ｃに記載の手順に従って製造例３００工程Ａからの標記化合物を処理して得た出発物質を、製造例７０工程Ｂに記載の手順に従って処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５１６】
製造例７８１〜７８８
下記表に記載の製造例からの適切な中間体及びアミン類を使用する以外は、製造例７８０に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０５１７】
【表２２】
0005198494.tif 000174
0005198494.tif 000175
【０５１８】
実施例番号７８９〜７９９は故意に除外した。
【０５１９】
製造例８００
【０５２０】
【化９１】
0005198494.tif 000176
【０５２１】
工程Ａ
市販のＮメチルアントラニル酸を、３−メチルブタン−１−オール中の２−ブロモ−５−クロロニトロベンゼンの２当量、炭酸カリウムの１０当量及び触媒量の銅粉末を還流下で数時間処理し、蒸気蒸留により揮発性化合物を除去し、残渣を２M ＨＣｌで酸性化し、エタノールから沈殿物を沈殿化および再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０５２２】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物を２M アンモニア水溶液中の亜ジチオン酸ナトリウムの７当量で８０℃にて処理して、濾過し、濾液を氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、エタノールから沈殿物を沈殿化および再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０５２３】
工程Ｃ
キシレン中の上記工程Ｂから標記化合物をディーン・スターク条件下で還流し、溶媒を蒸発し、残渣を２Mアンモニア水溶液で洗浄し、アセトンから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０５２４】
工程Ｄ
製造例６１工程Ａに従って、上記工程Ｃからの標記化合物を製造例２２からのスルファミダートで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５２５】
工程Ｅ
製造例７０工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物をＴＦＡで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５２６】
製造例８０１〜８０５
下記表に示されたジアゼピン類及びスルファミダート類を使用する以外は、製造例８００に記載の同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０５２７】
【表２３】
0005198494.tif 000177
【０５２８】
実施例８０６〜８０９は故意に除外した。
【０５２９】
製造例８１０
【０５３０】
【化９２】
0005198494.tif 000178
【０５３１】
工程Ａ
還流冷却機を備えたフラスコ中で、クロロホルム中の市販の１０，１０−ジメチル−１０Ｈ−アントラセン−９−オン及び濃硫酸をアジ化ナトリウムで室温にて処理し、続いてこの混合物を５０℃で加熱し、次いでそれをクラッシュアイス上に注ぎ、続いて濃アンモニア水で中和し、有機相を分離し蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
【０５３２】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物を、製造例８００に記載のように製造例２２からのスルファミダートで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５３３】
製造例８１１〜８１２
下記表に示されているようにアゼピン類及びスルファミダート類を使用する以外は、製造例８１０に記載のように同様の手順に従うと、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０５３４】
【表２４】
0005198494.tif 000179
【０５３５】
実施例８１３〜８２９は故意に除外した。
【０５３６】
製造例８３０
【０５３７】
【化９３】
0005198494.tif 000180
【０５３８】
工程ＡＡ
温度を２０℃未満に維持しながら、塩化メチレン中の市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの溶液を塩化メチレン中の市販の２−チオフェンカルボキシルクロリドの溶液に滴下し、次いで混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発し、残渣をトルエンに懸濁し、温度を３０℃未満に維持しつつ塩化チオニルを撹拌しながら滴下し、次いで撹拌を一晩続け、トルエンを蒸発し、残渣を水に溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後で、溶媒を蒸発し、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
【０５３９】
工程ＢＢ
ヘキサン中の市販のｎＢｕＬｉをエーテル中の上記工程ＡＡからの標記化合物に−７８℃で加え、混合物をアルゴン下で０．２５時間撹拌し、ＤＭＦを加え、混合物を室温にゆっくりと温め、混合物をこの温度で１８時間放置し、次いで、水及びエーテルを加え、有機溶液を分離し、水、ブラインで洗浄し、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次に、溶媒を蒸発した後、続いてクロマトグラフィーの精製に付すと、標記化合物を得ることができる。
【０５４０】
工程ＣＣ
上記工程ＢＢからの標記化合物を還流下、４Ｍ塩酸水溶液と共にアルゴン雰囲気下で１４時間沸騰し、冷却した溶液をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次に溶媒を蒸発した後、続いて酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０５４１】
工程ＤＤ
メタノール中の上記工程ＣＣからの標記化合物をジアゾメタンのエーテル性溶液で−１５℃にて滴下して処理し、続いて全ての揮発物を注意深く除去すると、次に標記化合物を得ることができる。
【０５４２】
工程Ａ
市販の４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ベンゾイルペルオキシド及びテトラクロロメタンに加え、混合物を４時間加熱還流し、続いて濾過し、溶媒を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
【０５４３】
工程Ｂ
製造例５１工程Ｃに従って、上記工程Ａからの標記化合物をトリフェニルホスフィンで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５４４】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物を、製造例５４工程Ａに記載の工程ＤＤからのチオフェンアルデヒドで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５４５】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物、ヨウ化水素酸及び赤リンの懸濁液を１４０℃で１８時間処理し、続いて反応混合物を冷却し、氷／水の混合物に注ぎ、次いで濾過し、沈殿物を水で洗浄し、沈殿物を還流中の濃アンモニアに溶解し、続いて濾過し、濾液を濃塩酸水溶液で酸性化し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、続いて溶媒を蒸発して、標記化合物を得ることができる。
【０５４６】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物の懸濁液をポリリン酸で１７０℃にて処理し、続いて３０℃に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、１N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、続いて溶媒を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
【０５４７】
工程Ｆ
製造例５９工程Ｇに記載のように上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。．
【０５４８】
工程Ｇ
製造例５９工程Ｈ及び工程Ｉに記載のように上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５４９】
工程Ｈ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を製造例２２からの化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５５０】
工程Ｉ
製造例６１工程Ｂに記載のように上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５５１】
工程Ｊ
製造例６１工程Ｃに記載のように上記工程Ｉからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５５２】
製造例８３１
【０５５３】
【化９４】
0005198494.tif 000181
【０５５４】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のように製造例８３０からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５５５】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５５６】
製造例８３２〜８３９
工程Ｈにおいてスルファミダート類を使用する以外は、製造例８３０に記載の手順ように同様の手順に従って、製造例８３１に従って得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０５５７】
【表２５】
0005198494.tif 000182
0005198494.tif 000183
【０５５８】
実施例８３９〜８４９は故意に除外した。
【０５５９】
製造例８５０
【０５６０】
【化９５】
0005198494.tif 000184
【０５６１】
工程ＡＡ
ジクロロメタン中の市販のチオフェン−３−カルバルデヒドを臭素及び三塩化アルミニウムで処理し、反応混合物を２時間加熱し、次いで水に注ぎ、続いてエーテで抽出し、有機相を順次１N ＮａＯＨ水溶液及び水で中性になるまで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発し、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
【０５６２】
工程ＢＢ
テトラヒドロフラン中の上記工程ＡＡからの標記化合物の溶液をＮａＢＨ４で１時間処理し、反応物に飽和塩化アンモニウム水を加えてクエンチし、続いて酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
【０５６３】
工程ＣＣ
クロロホルム中の上記工程ＢＢからの標記化合物の溶液を塩化チオニルで室温にて４時間処理し、次いで水に注ぎ、続いてクロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発した後に、標記化合物を得ることができる。
【０５６４】
工程Ａ
酢酸中の市販の２−ブロモ−３−メチルチオフェンをＮ−クロロスクシンイミドで処理し、反応混合物を約２時間撹拌し、次に１時間還流し、次いで水に注ぎ、続いてエーテルで抽出し、有機相を順次１N ＮａＯＨ水溶液及び水で中性になるまで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発した後、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
【０５６５】
工程Ｂ
製造例５９工程Ａに記載のように上記工程Ａからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５６６】
工程Ｃ
製造例５９工程Ｂに記載のように、上記工程Ｂから標記化合物を上記工程ＣＣからの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５６７】
工程Ｄ
製造例５９工程Ｃに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５６８】
工程Ｅ
製造例５９工程Ｄに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５６９】
工程Ｆ
製造例５９工程Ｅ及び工程Ｆに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７０】
工程Ｇ
製造例５９工程Ｇ記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７１】
工程Ｈ
製造例５９工程Ｈ及び工程Ｉに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７２】
工程Ｉ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７３】
工程Ｊ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｉからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７４】
工程Ｋ
製造例６１工程Ｃに記載のように、上記工程Ｊからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７５】
製造例８５１
【０５７６】
【化９６】
0005198494.tif 000185
【０５７７】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のようにして、製造例８５１からの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７８】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
【０５７９】
製造例８５２〜８５９
工程Ｉにおいてスルファミダート類を使用する以外は、製造例８５０に記載の手順と同様の手順に従い、製造例８５１に従い得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すれば、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０５８０】
【表２６】
0005198494.tif 000186
【０５８１】
実施例８６０〜８９９は故意に除外した。
【０５８２】
製造例９００
【０５８３】
【化９７】
0005198494.tif 000187
【０５８４】
工程ＡＡ
乾燥ジエチルエーテル中の市販の２−（３ブロモ−２−チエニル）−１，３−ジオキソランの溶液を、ジエチルエーテル中の１．０５N ブチルリチウムに撹拌しながら−７０℃で加え、続いて混合物をジエチルエーテルで覆われた固体ＣＯ２に加えた。加水分解し、続いて希釈水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、酸性化し、次にジエチルエーテルで抽出すると、標記化合物を得ることができる。
【０５８５】
工程ＢＢ
Ｈ２ＳＯ４及びメタノールを、ジクロロエタン中の上記工程ＡＡからの標記化合物の溶液に加えると、標記化合物を得ることができる。
【０５８６】
工程Ａ
ベンゼン及びメタノール中の市販の５−メチルチオフェン−２−カルボン酸の溶液を、ヘキサン類中の２．０Mトリメチルシリジアゾメタンで０℃にて滴下して処理すると、メチルエステルを得ることができる。ＣＣｌ４中のそのエステル中間体の溶液をＮＢＳ及び２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）で処理し、溶液を２時間加熱還流し、続いて室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を得ることができる。
【０５８７】
工程Ｂ
製造例４９工程Ｃに従って、上記工程Ａからの標記化合物をトリフェニルホスフィンで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５８８】
工程Ｃ
製造例５４工程Ａに記載のように、上記工程Ｂからの標記化合物を上記工程ＢＢからの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５８９】
工程Ｄ
酢酸中の工程Ｃからの標記化合物、赤リン及びヨウ化水素酸の混合物を、１１０℃で１時間加熱すると、熱混合物を濾過した後、溶液を得ることができる。室温に冷却した後、氷水中に注ぐと、吸引により標記化合物を得ることができる。
【０５９０】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物とポリリン酸の混合物を１１５℃で１．５時間加熱すると、混合物を得ることができ、それを氷の上に注いだ。エーテで抽出した後、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９１】
工程Ｆ
製造例５９工程Ｇに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９２】
工程Ｇ
製造例５９工程Ｈ及び工程Ｉに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９３】
工程Ｈ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を製造例２２からの化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９４】
工程Ｉ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９５】
工程Ｊ
製造例６１工程Ｃに記載のように、上記工程Ｉからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９６】
製造例９０１
【０５９７】
【化９８】
0005198494.tif 000188
【０５９８】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のように、製造例９００からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０５９９】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる
【０６００】
製造例９０２〜９０９
工程Ｈにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例９００に記載の手順と同様の手順に従い、製造例９０１に従って得られた生成物を下記表に示されたアミン類で処理すると、所望の標記化合物をＨＣｌの塩として得ることができる。
【０６０１】
【表２７】
0005198494.tif 000189
0005198494.tif 000190
【０６０２】
実施例９１０〜９１９は故意に除外した。
【０６０３】
製造例９２０
【０６０４】
【化９９】
0005198494.tif 000191
【０６０５】
工程Ａ
ＣＨＣｌ３中の臭素の溶液を、ＣＨＣｌ３中の市販の２−クロロ−５−メチルチオフェンの氷冷却溶液にゆっくりと加えると、反応混合物を得て、それを室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏに注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発すると、黄色／褐色の油状物を得ることができる。
【０６０６】
工程Ｂ
製造例５９工程Ａに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６０７】
工程Ｃ
製造例５９工程Ｂに記載のように、上記工程Ｂから標記化合物を市販の２−クロロ−５−クロロメチル−チオフェンで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６０８】
工程Ｄ
製造例５９工程Ｃに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６０９】
工程Ｅ
製造例５９工程Ｄに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１０】
工程Ｆ
製造例５９工程Ｅ及びＦに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１１】
工程Ｇ
製造例５９工程Ｇに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１２】
工程Ｇ
製造例５９工程Ｈ及びＩに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１３】
工程Ｉ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１４】
工程Ｊ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｉからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１５】
工程Ｋ
製造例６１工程Ｃに記載のように、上記工程Ｊからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１６】
製造例９２１
【０６１７】
【化１００】
0005198494.tif 000192
【０６１８】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のように、製造例９２０からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６１９】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６２０】
製造例９２２〜９２９
工程Ｉにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例９２０に記載の手順と同様の手順に従い、製造例９２１に従って得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０６２１】
【表２８】
0005198494.tif 000193
【０６２２】
実施例９３０〜９９９は故意に除外した。
【０６２３】
製造例１０００〜１２０９
下記表に示されたアミド類およびアミン類を使用する以外は、製造例９２及び９３に記載の同様の手順に従えば、下記の標記化合物を得ることができる。
【０６２４】
【表２９】
0005198494.tif 000194
0005198494.tif 000195
0005198494.tif 000196
0005198494.tif 000197
0005198494.tif 000198
0005198494.tif 000199
0005198494.tif 000200
0005198494.tif 000201
0005198494.tif 000202
0005198494.tif 000203
0005198494.tif 000204
0005198494.tif 000205
0005198494.tif 000206
0005198494.tif 000207
0005198494.tif 000208
0005198494.tif 000209
0005198494.tif 000210
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0005198494.tif 000231
0005198494.tif 000232
【０６２５】
実施例１２１０〜１２９９は故意に除外した。
【０６２６】
製造例１３００
【０６２７】
【化１０１】
0005198494.tif 000233
【０６２８】
工程Ａ
市販のアントラキノンを１．５〜２当量の臭素及び幾分のヨウ素で１６０℃にて処理し、次に混合物を水酸化ナトリウム水溶液で還流で処理すると、氷酢酸から結晶化後に標記化合物を得ることができる。
【０６２９】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物を熱濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、得られた溶液をＡｌ粉末で室温にて処理し、混合物を室温で３時間撹拌すると、水溶液処理及びシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、標記化合物を得ることができる。
【０６３０】
工程Ｃ
製造例５９工程Ｄ、工程Ｅ及び工程Ｆに記載のように、上記工程Ｂからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３１】
工程Ｄ  製造例５９工程Ｇに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３２】
工程Ｅ
製造例５９工程Ｈに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３３】
工程Ｆ
製造例５９工程Ｉに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３４】
工程Ｇ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３５】
工程Ｈ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３６】
工程Ｉ
製造例６１工程Ｃに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６３７】
製造例１３０１
【０６３８】
【化１０２】
0005198494.tif 000234
【０６３９】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のように、製造例１３００からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６４０】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物からの処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６４１】
製造例１３０２〜１３０９
工程Ｇにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例１３００に記載の手順と同様の手順に従い、製造例１３０１に従って得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０６４２】
【表３０】
0005198494.tif 000235
0005198494.tif 000236
【０６４３】
実施例１３１０〜１３４９は故意に除外した。
【０６４４】
製造例１３５０
【０６４５】
【化１０３】
0005198494.tif 000237
【０６４６】
工程Ａ
水中の市販の４−クロロアントラニル酸及び濃塩酸の溶液を、水中の硝酸ナトリウム溶液で０℃にて４５分間かけて処理し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌すると、濾過の後でジアゾニウム塩溶液を得ることができる。水中の市販のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液で１０℃にて処理し、水和硫酸銅（II）と濃アンモニア溶液の混合物に注意深く注ぐと、濾過の後で、青色の溶液を得ることができる。上記からのジアゾニウム塩溶液を青色の溶液に１時間かけて注意深く加え、次に混合物を加熱還流し、続いて濃塩酸を加えると、３時間後に沈殿物を得ることができる。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、それを重炭酸ナトリウムの溶液に溶解すると、炭での処理及び濾過の後に、清澄な溶液を得ることができる。６M塩酸水溶液の過剰量を加え、沈殿物を回収すると、ＥｔＯＨからの結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０６４７】
工程Ｂ
上記工程Ａの標記化合物を４００℃で２５分間処理し、次に混合物を２mm気圧下で２５０℃で昇華すると、ベンゼンからの結晶化の後で標記化合物を得ることができる。
【０６４８】
工程Ｃ
製造例５９工程Ｄ、工程Ｅ及び工程Ｆに記載のように、上記工程Ｂから標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６４９】
工程Ｄ
製造例５９工程Ｇに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５０】
工程Ｅ
製造例５９工程Ｈに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５１】
工程Ｆ
製造例５９工程Ｉに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５２】
工程Ｇ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５３】
工程Ｈ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５４】
工程Ｉ
製造例６１工程Ｃに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５５】
製造例１３５１
【０６５６】
【化１０４】
0005198494.tif 000238
【０６５７】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のように、製造例１３５０からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５８】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６５９】
製造例１３５２〜１３５９
工程Ｇにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例１３５０に記載の手順と同様の手順に従い、製造例１３５１に従って得られた生成物を下記表の示されたアミンで処すると、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０６６０】
【表３１】
0005198494.tif 000239
0005198494.tif 000240
【０６６１】
実施例１３６０〜１３９９は故意に除外した。
【０６６２】
製造例１４００
【０６６３】
【化１０５】
0005198494.tif 000241
【０６６４】
工程Ａ
エーテルに溶解した市販の４−ブロモベンズアルデヒドを０℃にてＫＣＮ及び濃ＨＣｌで少量ずつ２時間かけて処理し、反応物の温度を１０℃未満に維持し、続いて添加完了後１時間撹拌し、その間温度を１５℃に上げ、次いで得られた２相系を濾別し、エーテルで洗浄し、合わせた有機溶液を分離すると、飽和二硫化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した後で、中間体を得ることができる。残渣をベンゼンで希釈し、この混合物を濃Ｈ２ＳＯ４に１時間かけてゆっくりと加え、それを添加の完了まで氷浴中で１５℃未満の温度にて撹拌下で維持し、続いてさらに１時間撹拌し、混合物を室温に温めると、反応混合物を氷上に注ぎ、混合物をベンゼンで抽出した後で、標記化合物を得ることができる。
【０６６５】
工程Ｂ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６６６】
工程Ｃ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｂからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６６７】
工程Ｄ
製造例５９工程Ｄ、工程Ｅ及び工程Ｆに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６６８】
工程Ｅ
製造例６１工程Ｃに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６６９】
製造例１４０１
【０６７０】
【化１０６】
0005198494.tif 000242
【０６７１】
工程Ａ
製造例７１工程Ａに記載のように、製造例１４００からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６７２】
工程Ｂ
製造例７１工程Ｂに記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６７３】
製造例１４０２〜１４０９
工程Ｂにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例１４００に記載の手順と同様の手順に従い、製造例１４０１に従って得られた生成物を下記表の示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０６７４】
【表３２】
0005198494.tif 000243
0005198494.tif 000244
【０６７５】
実施例１４１０〜１４４９は故意に除外した。
【０６７６】
製造例１４５０
【０６７７】
【化１０７】
0005198494.tif 000245
【０６７８】
工程Ａ
市販のジエチルメチルマロン酸をＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシドの溶液に加え、次にベンゼン中のα，α′−ジブロモ−ｍ−キシレンの溶液を上記の溶液に加え、混合物を１時間還流下沸騰させると、蒸留し及び結晶化の後で、標記化合物を得ることができる
【０６７９】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物をエタノール性カリウムヒドロキシド水溶液で処理すると、粗テトラカルボン酸を得ることができる。粗テトラカルボン酸を２１０℃で脱炭酸反応に付すと、標記化合物を得ることができる。
【０６８０】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物をベンゼン中の塩化チオニルでそのビス−酸クロリドに変換し、ビス−酸クロリドをエーテル中のジアゾメタンの溶液で処理すると、１２時間後、溶媒を蒸発して、ジアゾケトン中間体を得ることができる。ジアゾケトンを、１８０℃に維持した油浴中でベンジルアルコール−γ−コリジン（１：１）で１０分間処理すると、粗標記化合物を得ることができる。粗標記化合物をＭｅＯＨ及びＨＣｌで処理すると、ジメチルエステルを得ることができる。ジメチルエステルをＥｔＯＨ中のＫＯＨで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６８１】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物をベンゼン中の五塩化リンで１時間処理し、混合物を蒸気浴で５分間温めると、粗ビス−酸クロリドを得ることができる。ビス−酸クロリドをニトロベンゼンに溶解し、ニトロベンゼン中の塩化アルミニウムの溶液を０℃で加え、次に混合物を室温で６時間放置すると、蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去し、残渣をＥｔＯＨで結晶化した後で、標記化合物を得ることができる。
【０６８２】
工程Ｅ
上記工程Ｄからの標記化合物をジエチレングリコール中のヒドラジン水和物及びカリウムヒドロキシドで１８０℃にて４時間処理し、続いてアルミナのクロマトグラフィーより精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０６８３】
工程Ｆ
工程Ｅからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの１０当量で処理し、無水酢酸の２．０当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸の上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０６８４】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物を水及びジオキサン中の二酸化セレンで処理し、４時間還流し、続いて沈澱したセレンを除去すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０６８５】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物を過酸化水素で処理し、エタノール中の１０％ＮａＯＨを８０℃で滴下し、続いて水で希釈し、ノーライトで処理し、濾過し、ＨＣｌで酸性化すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０６８６】
工程Ｉ
製造例７０工程Ａに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６８７】
工程Ｊ
製造例９３工程Ｃに記載のように、上記工程Ｉからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６８８】
工程Ｋ
製造例１３工程Ｂに記載のように、上記工程Ｊからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６８９】
工程Ｌ
上記工程Ｋからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−７８℃にて処理し、１０％ＡｃＯＨ水溶液を加え、エーテル：ヘキサンで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０６９０】
工程Ｍ
上記工程Ｌからの標記化合物をＥｔ２Ｏ中の市販メチルマグネシウムブロミドの１．２当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０６９１】
工程Ｎ
上記工程Ｍからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで０℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、次に製造例１７工程Ｃに記載のように得られた中間体をＤＭＡ中のＮａＮ３で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６９２】
工程Ｏ
製造例１７工程Ｄに記載のように、上記工程Ｎからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６９３】
製造例１４５１
【０６９４】
【化１０８】
0005198494.tif 000246
【０６９５】
工程Ａ
製造例１４５０工程Ｅからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの１０当量で処理し、無水酢酸の２．０当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０６９６】
工程Ｂ
上記工程Ｆからの標記化合物を水及びジオキサン中の二酸化セレンで処理し、４時間還流し、続いて沈澱したセレンを除去すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０６９７】
工程Ｃ
上記工程Ｇからの標記化合物を過酸化水素で処理し、エタノール中の１０％ＮａＯＨを８０℃で滴下し、続いて水で希釈し、ノーライトで処理し、濾過し、ＨＣｌで酸性化すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０６９８】
工程Ｄ
製造例７０工程Ａに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０６９９】
工程Ｅ
製造例９３工程Ｃに記載のように、上記工程Ｉからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７００】
工程Ｆ
製造例１３工程Ｂに記載のように、上記工程Ｊからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７０１】
工程Ｇ
上記工程Ｋからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−７８℃にて処理し、１０％ＡｃＯＨ水溶液を加え、エーテル：ヘキサンで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７０２】
工程Ｈ
上記工程Ｌからの標記化合物をＥｔ２Ｏ中の市販のメチルマグネシウムブロミドの１．２当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７０３】
工程Ｉ
上記工程Ｍからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで０℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、次に製造例１７工程Ｃに記載のように得られた中間体をＤＭＡ中のＮａＮ３で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７０４】
工程Ｊ
製造例１７工程Ｄに記載のように、上記工程Ｎからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７０５】
製造例１４５２
【０７０６】
【化１０９】
0005198494.tif 000247
【０７０７】
工程Ａ
市販の１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−アントラセンを、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの１０当量で処理し、無水酢酸の２．０当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７０８】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物を水及びジオキサン中の二酸化セレンで処理し、４時間還流し、続いて沈澱したセレンを除去すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０７０９】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物を過酸化水素で処理し、エタノール中の１０％ＮａＯＨを８０℃で滴下し、続いて水で希釈し、ノーライトで処理し、濾過し、ＨＣｌで酸性化すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
【０７１０】
工程Ｄ
製造例７０工程Ａに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１１】
工程Ｅ
製造例９３工程Ｃに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１２】
工程Ｆ
製造例１３工程Ｂに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１３】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−７８℃にて処理し、１０％ＡｃＯＨ水溶液を加え、エーテル：ヘキサンで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１４】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物をＥｔ２Ｏ中の市販のメチルマグネシウムブロミドの１．２当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１５】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで０℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、次に製造例１７工程Ｃに記載のように得られた中間体をＤＭＡ中のＮａＮ３で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１６】
工程Ｊ
製造例１７工程Ｄに記載のように、上記工程Ｉからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７１７】
製造例１４５３
【０７１８】
【化１１０】
0005198494.tif 000248
【０７１９】
工程Ａ
市販の２−メチル−１Ｈ−インデンをテトラヒドロフラン中の酸化白金の０．０１当量で処理し、２０〜３０psiで１０〜１５時間室温にて水素化し、混合物をセライトパッドで濾過し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２０】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物をニトロメタン中の３−クロロ−２−メチル−塩化プロピオニルの１．０当量及び塩化アルミニウムの３．０当量で室温にて処理し、混合物を氷及び塩酸で分解し、水で希釈し、濾過し、固体をベンゼンに溶解し、希塩酸で洗浄し、蒸発し、Soxhlet抽出器で精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２１】
工程Ｃ
上記工程Ｂから標記化合物を、化合物を少しずつ酸に低温で加えることにより濃硫酸で処理し、蒸気浴で加熱し、氷の上に注ぎ、ベンゼン及び水で抽出し、蒸発し、減圧下で留出し、石油エーテルから再結晶化し、昇華すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２２】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物をアマルガム化亜鉛、水、酢酸、トルエン、塩酸で処理し、有機層を分離し、蒸発し、減圧下で留出し、再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２３】
工程Ｅ
工程Ｄからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの１０当量で処理し、無水酢酸の２．０当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２４】
工程Ｆ
工程Ｅからの標記化合物を、メタノール中の漂白粉末から調製した次亜塩素酸カリウムの水溶液で処理し、濾過により形成された沈殿物を分離し、濾液を酸性化し、濾過により形成された沈殿物を分離し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２５】
工程Ｇ
製造例７０工程Ａに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２６】
工程Ｈ
製造例９３工程Ｃに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２７】
工程Ｉ
上記工程Ｈからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−７８℃にて処理し、１０％ＡｃＯＨ水溶液を加え、エーテル：ヘキサンで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２８】
工程Ｊ
製造例１３工程Ｂに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７２９】
工程Ｋ
上記工程Ｉからの標記化合物をＥｔ２Ｏ中の市販のメチルマグネシウムブロミドの１．２当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３０】
工程Ｌ
上記工程Ｋからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで０℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、次に製造例１７工程Ｃに記載のように得られた中間体をＤＭＡ中のＮａＮ３で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３１】
工程Ｍ
製造例１７工程Ｄに記載のように、上記工程Ｌからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３２】
製造例１４５４
【０７３３】
【化１１１】
0005198494.tif 000249
【０７３４】
工程Ａ
市販のインダンをニトロメタン中の３−クロロ−塩化プロピオニルの１．０当量及び塩化アルミニウムの３．０当量で室温にて処理し、混合物を氷及び塩酸で分解し、水で希釈し、濾過し、固体をベンゼンに溶解し、希塩酸で洗浄し、蒸発し、Soxhlet抽出器で精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３５】
工程Ｂ
上記工程Ａから標記化合物を、化合物を少しずつ酸に低温で加えることにより濃硫酸で処理し、蒸気浴で加熱し、氷の上に注ぎ、ベンゼン及び水で抽出し、蒸発し、減圧下で留出し、石油エーテルから再結晶化し、昇華すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３６】
工程Ｃ
上記工程Ｂからの標記化合物をアマルガム化亜鉛、水、酢酸、トルエン、塩酸で処理し、有機層を分離し、蒸発し、減圧下で留出し、再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３７】
工程Ｄ
工程Ｄからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの１０当量で処理し、無水酢酸の２．０当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３８】
工程Ｅ
工程Ｄからの標記化合物を、メタノール中の漂白粉末から調製した次亜塩素酸カリウムの水溶液で処理し、濾過により形成された沈殿物を分離し、濾液を酸性化し、濾過により形成された沈殿物を分離し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７３９】
工程Ｆ
製造例７０工程Ａに記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４０】
工程Ｇ
製造例９８工程Ｃに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４１】
工程Ｈ
上記工程Ｇからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−７８℃にて処理し、１０％ＡｃＯＨ水溶液を加え、エーテル：ヘキサンで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４２】
工程Ｉ
製造例１３工程Ｂに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４３】
工程Ｊ
上記工程Ｈからの標記化合物をＥｔ２Ｏ中の市販のメチルマグネシウムブロミドの１．２当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４４】
工程Ｋ
上記工程Ｊからの標記化合物をＣＨ２Ｃｌ２中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで０℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、次に製造例１７工程Ｃに記載のように得られた中間体をＤＭＡ中のＮａＮ３で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４５】
工程Ｌ
製造例１７工程Ｄに記載のように、上記工程Ｋからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７４６】
実施例１４５５〜１４９９は故意に除外した。
【０７４７】
製造例１５００
【０７４８】
【化１１２】
0005198494.tif 000250
【０７４９】
工程Ａ
市販の１，４−ベンゾキノンをベンゼン中のブタ−１，３−ジエンでオートクレーブにおいて１００℃にて処理し、沈殿物を分離し、メタノールで洗浄すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５０】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４で室温にて１５分間処理し、次に５０分間加熱還流すると、溶媒を除去し、続いて水溶液処理及びカラムクロマトグラフィーの後に、標記化合物を得ることができる。
【０７５１】
工程Ｃ
上記工程Ｂから標記化合物をピリジン中のメタンスルホニルクロリドで０℃にて２４時間処理し、氷／水の混合物上に注ぎ、続いてベンゼンで抽出し、ついで有機相を水、５％冷硫酸、水、２％重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、最後に蒸発乾固すると、メタンスルホン酸中間体を得ることができる。メタンスルホン酸中間体をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４で処理し、２４時間加熱還流すると、溶媒を除去し、続いて水溶液処理すると、アルコール中間体を得ることができる。
【０７５２】
アルコール中間体をピリジン中のＣｒＯ３で４０℃にて９時間処理し、水に注ぎ、続いて、ＣＣｌ４で抽出し、次いで有機相を乾燥し、蒸発乾固し、つづいてカラムクロマトグラフィーに付し、結晶化すると、アルケン中間体を得ることができる。アルケン中間体をエタノール中のＰｄ／Ｃで１０bar Ｈ２にて室温で処理し、粗生成物を反応混合物から分離し、次に得られた中間体を酢酸水溶液及び水中のＣｒＯ３で処理し、混合物を中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５３】
工程Ｄ
製造例５９工程Ｇに記載のように、上記工程Ｃからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５４】
工程Ｅ
製造例５９工程Ｈに記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５５】
工程Ｆ
工程Ｅからの標記化合物を９０％エタノール中のＮａＣＮで還流下にて処理し、水を加え、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を５％硫酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、留出すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５６】
工程Ｇ
製造例６１工程Ａに記載のように、上記工程Ｆからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５７】
工程Ｈ
製造例６１工程Ｂに記載のように、上記工程Ｇからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５８】
工程Ｉ
製造例７０工程Ｂに記載のように、上記工程Ｈからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０７５９】
製造例１５０１〜１５０２
工程Ｇにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例１５００に記載の手順と同様の手順に従うと、所望の標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０７６０】
【表３３】
0005198494.tif 000251
【０７６１】
実施例１
【０７６２】
【化１１３】
0005198494.tif 000252
【０７６３】
製造例５からの標記化合物（３７８mg）及びＫ２ＣＯ３４１９mgを、ＴＨＦ ３mlに懸濁し、０℃に冷却した。ＴＨＦ １ml中の製造例１（１０９mg）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ３０ml及びＨ２Ｏ １０mlで希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４：１）により精製して、標記化合物（６６mg；３９％；ＭＨ＋＝３８９）を得た。
【０７６４】
実施例２〜１４
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例１に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
【０７６５】
【表３４】
0005198494.tif 000253
0005198494.tif 000254
0005198494.tif 000255
【０７６６】
実施例１５
【０７６７】
【化１１４】
0005198494.tif 000256
【０７６８】
製造例３の標記化合物のアリコートを取り、溶媒を除去した。残渣（６７mg）をＤＭＦ（２ml）及びトリエチルアミン（０．１ml）に溶解した。製造例９０からの標記化合物（７１mg）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（＋０．１％トリエチルアミン）、４：１）により精製して、標記化合物（１２mg；１３％；Ｈ＋＝３８１）を得た。
【０７６９】
実施例１６
【０７７０】
【化１１５】
0005198494.tif 000257
【０７７１】
製造例１８工程Ｂからの標記化合物（１００mg）及び製造例２からの標記化合物（６８mg）を、ＥｔＯＨ ２ml及びＨ２Ｏ １mlに溶解した。溶液のｐＨを０．１M ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ約６に調整し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２４mg）を添加した後、０．１M ＨＣｌを加えてｐＨをｐＨ約６に維持し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ３０ml及び飽和ＮａＨＣＯ３／ブライン（１：１）１５mlで希釈し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、標記化合物（２５．９mg；１７％；ＭＨ＋＝３９９）を得た。
【０７７２】
実施例１７〜４７
下記表に示された製造例からの化合物を使用する以外は、実施例１６に記載の同様の手順に従って、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物にアミンを溶解し、０．１M ＨＣｌ、３M ＮａＯＡｃ又は１M ＮａＯＨのいずれかによりｐＨをｐＨ約６〜８に調整し、下記化合物を調製した。反応が２４時間後ＨＰＬＣによる判断で完了しなかった場合、製造例２又は８９からの追加のアルデヒド及びＮａＣＮＢＨ３を加えて、反応をさらに１〜３日間続けた。
【０７７３】
得られた生成物のために、下記の精製方法を用いた：
方法Ａ：  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物を用いるシリカのクロマトグラフィー；又は
方法Ｂ：  生成物に１M ＨＣｌを加えてｐＨを１〜３にして反応混合物を沈殿させ、沈殿物をＭｅＯＨで洗浄する；又は
方法Ｃ：  反応混合物をその半分の容量に濃縮し、溶離剤としてアセトニトリル（溶媒Ｂ；０．１％ギ酸）及びＨ２Ｏ（溶媒Ａ；０．１％ギ酸）、ならびに適切な勾配、１８分間かけて０％〜１００％に傾斜する溶媒Ｂを用いる逆相ＨＰＬＣ（２１．５×２５０mm、Phenomenex, Luna C-18 （２）５μM；流量＝１５ml／min又は１０×２５０mm、Phenomenex, Luna C-18 （２）５μM；流量＝３ml／min）により粗生成物を精製した。
【０７７４】
【表３５】
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【０７７５】
実施例４８
【０７７６】
【化１１６】
0005198494.tif 000266
【０７７７】
製造例９３（１６mg）からの標記化合物を、Ｈ２Ｏ（３ml）とジオキサン（３ml）中の４M ＨＣｌの溶液の混合物に溶解した。２０時間後、反応混合物をトルエンで希釈した。有機層を蒸発して、標記化合物（１４mg；９９％；ＭＨ＋＝３８６）を得た。
【０７７８】
実施例４９〜６４
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例４８に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
【０７７９】
【表３６】
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0005198494.tif 000268
【０７８０】
実施例６５
【０７８１】
【化１１７】
0005198494.tif 000269
【０７８２】
製造例１１３からの標記化合物（１３mg）を、実施例４７に記載のようにジオキサン中の４M ＨＣｌで処理して、標記化合物（１１．２mg、９８％、ＭＨ＋＝４３６）を得た。
【０７８３】
実施例６６〜７５
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例６５に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
【０７８４】
【表３７】
0005198494.tif 000270
0005198494.tif 000271
【０７８５】
実施例７６
【０７８６】
【化１１８】
0005198494.tif 000272
【０７８７】
製造例１２３からの標記化合物（２７mg）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（２１mg）を加た。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の化合物（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、４mg、２０％、ＭＨ＋＝３８８）を得た。
【０７８８】
実施例７７〜７８
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例７６に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
【０７８９】
【表３８】
0005198494.tif 000273
【０７９０】
実施例７９〜９９は故意に除外した。
【０７９１】
実施例１００〜１８４
製造例７１及び実施例２８又は２９に概説した手順に従うが、下記表に示したアミン類、製造例からのカルボン酸類及びアルデヒド類を使用すると、記載の生成物を得ることができる。
【０７９２】
【表３９】
0005198494.tif 000274
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0005198494.tif 000288
【０７９３】
実施例１８５〜１９９は故意に除外した。
【０７９４】
実施例２００〜３８９
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例２８又は２９に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
【０７９５】
【表４０】
0005198494.tif 000289
0005198494.tif 000290
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【０７９６】
実施例３９０〜３９９は故意に除外した。
【０７９７】
実施例４００〜５９５
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例２８又は２９に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
【０７９８】
【表４１】
0005198494.tif 000322
0005198494.tif 000323
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0005198494.tif 000351
【０７９９】
実施例５９６〜５９９は故意に除外した。
【０８００】
実施例６００〜７９５
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例２８又は２９に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
【０８０１】
【表４２】
0005198494.tif 000352
0005198494.tif 000353
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【０８０２】
実施例７９６〜７９９は故意に除外した。
【０８０３】
実施例８００〜８３３
下記表に示したアミン類を使用する以外は、実施例２７又は２８に記載の手順と同様の手順に従い、製造例６９及び７１に記載したように下記表中の製造例からの標記化合物を処理すると、所望の生成物を得ることができる。
【０８０４】
【表４３】
0005198494.tif 000382
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【０８０５】
実施例８３４〜９９９は故意に除外した。
【０８０６】
実施例１０００〜１１６８
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例２８又は２９に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
【０８０７】
【表４４】
0005198494.tif 000389
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【０８０８】
実施例１１６９〜１４９９は故意に除外した。
【０８０９】
実施例１５００〜１７０９
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、製造例４８に記載した手順と同様の手順に従うと、所望のアミン生成物を得ることができる。
【０８１０】
【表４５】
0005198494.tif 000417
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0005198494.tif 000454
0005198494.tif 000455
【０８１１】
実施例１７１０〜１７９９は故意に除外した。
【０８１２】
実施例１８００
【０８１３】
【化１１９】
0005198494.tif 000456
【０８１４】
工程Ａ
臭化アリルをカテコールボランの１当量で処理し、混合物を１００℃で加熱し、減圧下で留出し、中間体をＴＨＦ中のピナコールの２当量で０℃及び室温にて処理し、蒸発し、ヘキサンに溶解し、濾過によりピナコールを除去し、減圧下で留出すると、標記化合物を得ることができる。
【０８１５】
工程Ｂ
塩化メチレン（１．０当量）をＴＨＦに溶解し、ヘキサン（１．１当量）中の１．５４N ｎ−ＢｕＬｉを−１００℃でゆっくりと加え、次に反応混合物に、ＴＨＦに溶解し溶液の冷却点に冷却した上記工程Ａからの標記化合物（１．０当量）を加え、続いて０℃に冷却したＴＨＦ中の塩化亜鉛（０．５５当量）の懸濁液を幾つかの部分にわけて反応混合物に加え、次いで混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌し、次に、溶媒を蒸発した後、ヘキサンに残渣を再溶解し、水で洗浄し、不溶性物質を廃棄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発し、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
【０８１６】
工程Ｃ
ＴＨＦ中の新たに調製したＬｉＨＭＤＳ溶液を、工程Ｂからの標記化合物の１当量で−７８℃にて処理すると、室温で一晩撹拌し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸留した後で、標記化合物を油状物として得ることができる。
【０８１７】
工程Ｄ
上記工程Ｃからの標記化合物を、ジオキサン中の４M ＨＣｌの３当量で−７８℃にて処理すると、室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発した後で、標記化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。
【０８１８】
工程Ｅ
実施例１に記載のように、上記工程Ｄからの標記化合物をブロモアセチルブロミドで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８１９】
工程Ｆ
実施例１に記載のように、上記工程Ｅからの標記化合物を製造例１５からの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８２０】
工程Ｇ
上記工程Ｆからの標記化合物をＴＨＦ中のジエタノールアミンの６．０当量で室温にて処理し、混合物にＥｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過により分離し、固体を適切な溶媒に溶解し、Dowex AG 50-X8を加え、濾過し濾液を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
【０８２１】
実施例１８０１〜１８４９は故意に除外した。
【０８２２】
実施例１８５０
【０８２３】
【化１２０】
0005198494.tif 000457
【０８２４】
工程Ａ
製造例９３に記載のように、製造例９２からの標記化合物を実施例１８００工程Ｄからの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８２５】
工程Ｂ
上記工程Ａからの標記化合物を実施例４８に記載のように処理すると、標記化合物を得ることができる。逆相ＨＰＬＣ分離（5-pm Nucleosil C18 HPLCカラム、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用すると、個別のジアステレオマーを得ることができる。
【０８２６】
工程Ｃ
上記工程Ｂから標記化合物をＴＨＦ中のジエタノールアミンの６．０当量で室温にて処理し、混合物にＥｔ２Ｏを加え、沈殿物を濾過により分離し、固体を適切な溶媒に溶解し、Dowex AG 50-X8を加え、濾過し濾液を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
【０８２７】
実施例１８５１〜１８９９は故意に除外した。
【０８２８】
実施例１９００
【０８２９】
【化１２１】
0005198494.tif 000458
【０８３０】
工程Ａ
製造例１に記載のように、製造例１３０からの標記化合物をブロモアセチルブロミドで処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８３１】
工程Ｂ
実施例１に記載のように、上記工程Ａからの標記化合物を製造例１５からの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８３２】
実施例１９０１〜１９４９は故意に除外した。
【０８３３】
実施例１９５０
【０８３４】
【化１２２】
0005198494.tif 000459
【０８３５】
工程Ａ
製造例９３に記載のように、製造例１３０からの標記化合物を製造例９２からの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８３６】
工程Ｂ
実施例４８に記載のように上記工程Ａからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
【０８３７】
ＤＰ-ＩＶ阻害を決定するためのアッセイ
ＤＰＰ−ＩＶに対する化合物の阻害活性は、インビトロアッセイシステムにより決定することができ、それ自身当該技術において十分に確立されている。表５に示したアッセイの結果は、“Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII” in Biochem. J. Vol. 371, pages 525-532 (2003)と題する論文にLeitingらによって記載されたアッセイの修正版を用いた以下の方法に従って得た：
【０８３８】
ＤＰＰ−ＩＶ活性を、基質としてＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（ここで、ＡＭＣは、７−アミド−４−メチルクマリンを表す、Bachem AG、Switzerland）を用いて蛍光定量的に決定した。反応混合物は１ng／μL ＤＰＰ−ＩＶの１０μL（R&D Systems GmbH, Germany）及び２５mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液の８０μL、ｐＨ８．０を含んだ。化合物はＤＭＳＯ原液として供給され、アッセイ中１％の最大ＤＭＳＯ濃度までアッセイ緩衝液で希釈される。反応を始める前に、混合物を室温で３０分間インキュベートした。反応を１００μM基質溶液の１０μLの添加により開始した。
【０８３９】
蛍光強度は、FluoStar Galaxy Multiwell Plate (BMG Labtech, Germany）にて励起波長および発光波長それぞれ３５５nm及び４６０nmで測定した。蛍光を、反応の開始から３分間および４分間測定し、蛍光の増加が酵素活性の決定のために使われた。試験化合物のＩＣ（５０）値は、酵素活性対試験化合物の濃度をプロットして、また酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度を決定することで決めた。
【０８４０】
Ｋ（ｉ）値は、競合阻害のためのミカエリス・メンテン式を使用して計算された：
ＩＣ（５０）＝Ｋ（ｉ）（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）
【０８４１】
表Ａに記載のように、対応する各化合物のＫ（ｉ）は、Ａは：Ｋ（ｉ）＜６nM、Ｂは：Ｋ（ｉ）６〜５０nM、Ｃは：Ｋ（ｉ）５１〜５００nM及びＤは：Ｋ（ｉ）０．５〜３０μMである。
表Ａ
ＤＰＰ−ＩＶの阻害のための活性データ
【０８４２】
【表４６】
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【０８４３】
全ての特許、特許出願および本願明細書において引用された既刊文献は、それらの全てにおいて参照として本願明細書に組み入れられる。本発明は特にその好ましい実施態様を参照して説明され記載されており、さまざまな形および詳細の変更が、添付の請求の範囲によって含まれる本発明の範囲内を逸脱しないで行えることが当業者によって理解されるであろう。