(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒質中に調製された安定なサスペンション中の、安定な粒子サイズの、水不溶性または溶解性の乏しい薬剤の、安定なミクロンまたは準ミクロンサイズの微粒子の安定な系を得る方法であって、
該方法が、
（ａ）リン脂質表面改質剤及び界面活性剤表面改質剤のタイプ及び量を、該薬剤の量に対する該リン脂質表面改質剤及び界面活性剤表面改質剤のタイプ及び量が式
【数１】
0005296954.tif 000013
で定義される系の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９（４．５以下を除き、かつ７．５以上を除く）であるように選択すること；及び
（ｂ）該薬剤、該水性媒質、該リン脂質表面改質剤及び該界面活性剤表面改質剤を含む配合物を均質化すること
を含み、
ここで界面活性剤表面改質剤が、カゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、パラフィン、アカシア、ゼラチンコレステロールエステル；ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；ベントナイト、ビーガムおよびコロイド状シリカより成る群から選択され、そして
該系はバイアルに入れシールされた場合に以下の条件の少なくとも２つが満たされるときに安定である：
（１）体積加重平均粒子サイズが、４週間の期間、４℃において１．５μｍ未満である、
（２）体積加重平均粒子サイズが、４週間の期間、２５℃において１．５μｍ未満である、
（３）体積加重平均粒子サイズが、１週間の期間、４０℃において２．５μｍ未満である、
（４）体積加重平均粒子サイズが、７日間の振動後、１．５μｍ未満である、ここでバイアル側面を振動テーブルに周囲温度でのせ、振動速度は１００〜１１０ｒｐｍである、または
（５）体積加重平均粒子サイズが、３サイクルの熱サイクルの後、１．５μｍ未満である、ここで１サイクルは４℃で試料を１〜２日貯蔵後、４０℃で１〜２日貯蔵することからなる、
前記の方法。
【請求項２】
該表面改質剤のＨＬＢ値が５〜３５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該リン脂質表面改質剤が、卵リン脂質、大豆リン脂質及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該リン脂質表面改質剤が脱塩され、水素化され、若しくは部分的に水素化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該リン脂質表面改質剤が、ホスファチジルコリン、ホシファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチド酸、リソホスホリピッドおよびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該界面活性剤表面改質剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールより成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
水不溶性または溶解性の乏しい該薬剤が、抗真菌剤、免疫抑制若しくは免疫賦活剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、鎮痛剤、または抗炎症剤、抗生剤、抗癲癇剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、こう鬱剤、不安緩解剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗コリン作用薬、コリン様刺激薬、抗ムスカリン剤、ムスカリン剤、抗アドレナリン剤、及び抗律動剤、抗高血圧剤、ホルモンまたは栄養剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
水性媒質中に調製された安定なサスペンション中の、安定な粒子サイズの、水不溶性または溶解性の乏しい薬剤の、安定なミクロンまたは準ミクロンサイズの微粒子の安定な系を得るために、表面改質剤の量を選択する方法であって、
該方法が、
該薬剤の量に対する該表面改質剤の量が
【数２】
0005296954.tif 000014
で定義される系の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９（４．５以下を除き、かつ７．５以上を除く）であるように選択することを含み、
ここで界面活性剤表面改質剤が、リン脂質表面改質剤、カゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、パラフィン、アカシア、ゼラチンコレステロールエステル；ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；ベントナイト、ビーガム及びコロイド状シリカより成る群から選択され、そして
該系はバイアルに入れシールされた場合に以下の条件の少なくとも２つが満たされるときに安定である：
（１）体積加重平均粒子サイズが、４週間の期間、４℃において１．５μｍ未満である、
（２）体積加重平均粒子サイズが、４週間の期間、２５℃において１．５μｍ未満である、
（３）体積加重平均粒子サイズが、１週間の期間、４０℃において２．５μｍ未満である、
（４）体積加重平均粒子サイズが、７日間の振動後、１．５μｍ未満である、ここでバイアル側面を振動テーブルに周囲温度でのせ、振動速度は１００〜１１０ｒｐｍである、または
（５）体積加重平均粒子サイズが、３サイクルの熱サイクルの後、１．５μｍ未満である、ここで１サイクルは４℃で試料を１〜２日貯蔵後、４０℃で１〜２日貯蔵することからなる、
前記の方法。
【請求項９】
該表面改質剤のＨＬＢ値が５〜３５である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該表面改質剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールより成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
水不溶性または溶解性の乏しい該薬剤が、抗真菌剤、免疫抑制若しくは免疫賦活剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、鎮痛剤、または抗炎症剤、抗生剤、抗癲癇剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、こう鬱剤、不安緩解剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗コリン作用薬、コリン様刺激薬、抗ムスカリン剤、ムスカリン剤、抗アドレナリン剤、及び抗律動剤、抗高血圧剤、ホルモンまたは栄養剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
該表面改質剤がリン脂質表面改質剤を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
水不溶性または溶解性の乏しい薬剤化合物の、水性媒質中に懸濁された安定なミクロンまたは準ミクロンサイズのサスペンションを含む系を製造する方法であって、該水性媒質がリン脂質表面改質剤及び界面活性剤表面改質剤から成る群から選択される表面改質剤を含み、
該方法が、
（ａ）該表面改質剤のタイプ及び量を、式
【数３】
0005296954.tif 000015
で定義される系の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９（４．５以下を除き、かつ７．５以上を除く）となるように選択すること；及び
（ｂ）該薬剤、該水性媒質、該表面改質剤を含む配合物を均質化すること
を含み、
ここで界面活性剤表面改質剤が、カゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、パラフィン、アカシア、ゼラチンコレステロールエステル；ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；ベントナイト、ビーガム及びコロイド状シリカより成る群から選択される
上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、水不溶性または溶解性の乏しい薬剤または他の産業上有用な不溶性化合物の、準−ミクロンまたはミクロンサイズの安定な粒子を得る、組成物及び手順に関する。本発明は、安定な準ミクロンサスペンションを得るために使用される表面改質剤のタイプ及び量を選択するための、信頼できるＨＬＢによる選択基準を初めて提供する。
【０００２】 発明の背景
水性溶液中の水不溶性薬剤の配合物を、リン脂質単独またはリン脂質と１種以上の界面活性剤の組合せのような表面改質剤を使用して製造する種々の提案がなされてきた。しかし、特性及び量を選択するための基準は述べられていない。米国特許第５１４５６８４号は、架橋されていない表面改質剤を表面に吸着した溶解性の乏しい薬剤を記述している。表面改質剤の量は、０．１〜９０重量％であり、そして得られた粒子は４００ｎｍ未満であった。曇り点改良剤の使用は、米国特許第５２９８２６２号、５３２６５５２号、５３３６５０７号、５３４０５６４号、及び５４７０５８３号に記述され、溶解性の乏しい薬剤または診断薬がその表面に曇り点改良剤及び非架橋イオン性界面活性剤を吸着している。曇り点改良剤は、得られたナノ粒子が１２１℃での熱滅菌の際に粒子サイズの成長に抵抗するように界面活性剤の曇り点を増すと言われている。これらの特許は異なる界面活性剤と組み合わせて使用される特定の曇り点改良剤の異なった例を与え、曇り点を改良する界面活性剤が任意に選択される。
【０００３】  Ｗ／Ｏ  ９８／０７４１４号は、表面に吸着された２種の表面改質剤を有する溶解性の乏しい薬剤を記述する。第２の表面改質剤の添加は、１種のみの改質剤の使用と比較して粒子サイズのほぼ５０％の減少を与える。
【０００４】  ＥＰ  ０５８０６９０  Ｂ１は水不溶性のペプタイドを、薬剤のリン脂質に対する重量比を臨界数より上であるように、荷電リン脂質でコートすることによって可溶化することを記載する。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８もまた、薬剤粒子を調製するために０．０１〜０．５％の濃度で使用される。ゼータ電位の大きさの減少が、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８の濃度が増加するにつれて観察された。
【０００５】  米国特許第５０９１１８７号は、水不溶性の薬剤を、リン脂質でコートされたミクロ結晶の水性サスペンションとして配合することによって注射可能とする。結晶質の薬剤は、リン脂質の存在下で高い剪断を誘起する超音波処理または他の方法によって、５０ｎｍ〜１０μｍに減じられる。リン脂質は単独の表面改質剤として記述されている。
【０００６】  米国特許第５８５８４１０号は、水不溶性の薬剤を、ピストン−ギャップホモジナイザーを使用して界面活性剤（合成または天然）の添加によって可溶化させる。得られた粒子は、光子相関顕微鏡法によって、１０ｎｍ〜１０００ｎｍであって、５ミクロンより大きい粒子が母集団の０．１％未満であると決定された。表面改質剤は任意に選択される。
【０００７】 本発明の説明
本発明の方法にしたがって調製される組成物は、水不溶性または溶解性の乏しい薬剤または他の産業上有用な化合物の粒子に加えて、天然若しくは合成のリン脂質または界面活性剤を単独で、またはそれらの組合せを含む。本発明の手順に従い、表面改質剤のタイプ及び量は、
【０００８】
【数３】
0005296954.tif 000002
【０００９】と定義される、系の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９の範囲内であるように薬剤に対して選択される。系のＨＬＢがこの範囲内であるときは、得られた配合物は、約１ミクロン未満の体積加重平均粒子サイズを有し、そして種々の温度及び応力試験における良好な安定性を示す。この明細書及び特許請求の範囲に使用するとき、用語「系」は、薬剤、表面改質剤、担体、ビヒクル、希釈剤、及びこのような組成物内に通常存在する他の成分を含む全組成物を意味する。
【００１０】  親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）は、界面活性剤内に存在する２種の対立する傾向（水への親和性を有する部分である親水性：油への親和性を有する部分である親油性）間のバランスの尺度である。親水性の大きい界面活性剤ほど高いＨＬＢ値（１０を超える）を有し、一方１〜１０のＨＬＢを有する界面活性剤は親油性であると考えられる。好ましくは、表面改質剤のＨＬＢ値は５〜３５である。
【００１１】  水不溶性または溶解性の乏しい化合物は、、抗真菌剤、免疫抑制若しくは免疫賦活剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、鎮痛剤、または抗炎症剤、抗生剤、抗癲癇剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、こう鬱剤、不安緩解剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗コリン作用薬、コリン様刺激薬、抗ムスカリン剤、ムスカリン剤、抗アドレナリン剤、及び抗律動剤、抗高血圧剤、ホルモンまたは栄養剤を含む種々の治療剤から選択し得る。
【００１２】  使用される表面改質剤は通常、２種の一般的な範疇である、リン脂質及び界面活性剤に入る。リン脂質は、いずれの天然産リン脂質でもリン脂質の混合物でもよく、本明細書中においてときには「商業的な」リン脂質、例えば卵または大豆リン脂質またはこれらの混合物と呼ばれる。リン脂質は脱塩、水素化、部分水素化されていることも、また天然でも半合成でもまたは合成でもよい。商業的に入手できるリン脂質の例は、卵リン脂質Ｐ１２３（Pfanstiehl）、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ８０（Lipoid）、及び水素化大豆リン脂質Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ及び１００Ｈ（Natterman）及び９９％純度の卵及び大豆ホスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids）を含むがこれらに限定されない。組成物中に存在するリン脂質の量は、０．０１〜５０％、好ましくは０．０５〜２０％の範囲である。
【００１３】  界面活性剤（ときには第２の表面改質剤と呼ぶ）は、（ａ）天然界面活性剤、例えばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、腸溶樹脂、パラフィン、アカシア、ゼラチンコレステロールエステル、トリグリセライド、（ｂ）非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステルグリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコールセチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅｓ）、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び合成リン脂質、及び（ｃ）コロイド状クレー、例えばベントナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）及びコロイド状シリカを含む。これらの界面活性剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences及びTheory of Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al 1986中に見いだせる。
【００１４】  適切な第２表面改質剤の具体例は以下のものを含む：ＢＡＳＦから入手できるエチレンオキサドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである、Pluronic(TM)F68、F108及びF127、及びＢＡＳＦから入手できる、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマーであるTetronic(TM)908のようなポロキサミン（Poloxamines）、Rohm and Haasから入手できるアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTriton(TM)X-100、ICI Speciality Chemicalsから入手できるTween 20, 40, 60及び80、Union Carbideから入手できるCarbowax(TM)3550及び934、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン。
【００１５】  好ましくは、表面改質剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。
【００１６】  界面活性剤は、望ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。
【００１７】  リン脂質は好ましくは、脱塩され、水素化され、若しくは部分的に水素化され、または天然か、半合成若しくは合成であることができ、好ましくはホスファチジルコリン、ホシファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸である。
【００１８】 好ましい態様の説明
本発明の選択方法をさらに例証するために、以下の試験を実施した。以下の実施例において、プレミックスを一定温度及び圧力で、高圧装置を使用して処理した。これはマイクロフルイダイザーまたはホモジナイザーであり、配合物を剪断、キャビテーション、衝撃及び摩擦にかける。詳細は下の表に与えた。
【００１９】
【数４】
0005296954.tif 000003
【００２０】  「パス」は処理機械の異なる部品を通る配合物の１サイクルと定義される。
各機械の「パス」またはサイクルは次の通り：Avestin C-50及びC-5：配合物を入り口貯蔵室内に入れ、次いで均質化バルブ、次に熱交換器に通し、その後入り口貯蔵室に戻した。配合物を剪断、キャビテーション、衝撃及び摩擦の力にさらすのが均質化バルブである。Ｍ１１０ＥＨ：配合物は最初に以下に定義するようにバイパスループの２０パスを通した。入り口貯蔵室から補助処理モジュール、次に熱交換器、その後入り口貯蔵室に戻る。得られた配合物を次に、次に定義するインタラクション室ループを通した。入り口貯蔵室から補助処理モジュール、次にインタラクション室から熱交換器、その後入り口貯蔵室に戻る。配合物が剪断、キャビテーション、衝撃及び摩擦の力にさらされるのがインタラクション室内である。処理の後、各配合物を集め、そして安定性試験のためにバイアル内に入れ、ゴム栓でキャップし、そしてアルミニウムキャップでシールした。受容できる粒子は、０．０５〜１０ミクロンの範囲内に入るミクロ粒子である。
【００２１】  実施例においては次の材料を使用した。
【００２２】
【数５】
0005296954.tif 000004
【００２３】
【数６】
0005296954.tif 000005
【００２４】  ５つの異なる試験を、配合物の安定性を評価するために使用した。
【００２５】
【数７】
0005296954.tif 000006
【００２６】  配合物は、以下の条件の少なくとも２つが満たされるときに安定であるとみなした。
（１）平均粒子サイズが、４週間の期間、４℃において１．５μｍ未満である。
（２）平均粒子サイズが、４週間の期間、２５℃において１．５μｍ未満である。
（３）平均粒子サイズが、１週間の期間、４０℃において２．５μｍ未満である。
（４）平均粒子サイズが、７日間の震盪後、１．５μｍ未満である。
（５）平均粒子サイズが、３サイクルの熱サイクルの後、１．５μｍ未満である。
【００２７】 実施例Ａ
本実施例において、シクロスポリンのマイクロ粒子の粒子サイズ及び安定性への系のＨＬＢの影響を評価した。我々は、リン脂質＋１種の表面改質剤の組合せが系のＨＬＢが９より大きいように選択されたときに、得られた配合物が不安定であるようことを見いだした。しかし、もし組合せが、得られた系のＨＬＢが９未満（ただし０よりも大きい）であるように選択されると、得られた配合物は準ミクロンサイズであるかまたは安定である。表面改質剤無しの対照試験は参照として含まれる。
【００２８】
【表１】
0005296954.tif 000007
【００２９】  上記の配合物を、操作圧力１８０００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎＣ−５０において２００ｇのバッチ内で調製した。均質化の前に、５．５重量％のマンニトールを、ｐＨを７〜８の範囲に調節するための１ＮのＮａＯＨと共に加えた。粒子サイズは体積加重平均であり、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒで測定した。実施例１は、均質化中、７〜９μｍの範囲内の平均粒子サイズを示した。データの外挿法は、粒子が１８０回のパスの後においてさえこの範囲にとどまることを示した。
【００３０】  上記データから、表１．２内の実施例２及び３は、表面改質剤の全ｗ／ｗ％が１０％であるようなＬｉｐｏｉｄＥ−８０とＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８の組合せが、これらの配合物の系のＨＬＢ値９より大きい場合に、安定な準ミクロン配合物にはならないことを示す。実施例４は、リン脂質及び表面改質剤の適切な組合せを使用して系のＨＬＢを８．４に減じる影響を例示し、これはミクロンのサイズの安定な配合物に通じる。
【００３１】 実施例Ｂ
次に、ｕｒｓｏｄｉｏｌマイクロ粒子の粒子サイズ及び安定性への系のＨＬＢの影響を検討した。５．５重量％のマンニトールで５０ｇのバッチ内で調製したこれらの試験は、リン脂質＋１種以上の表面改質剤の組合せが、系のＨＬＢ値９より大きいかまたは４未満であるように選択される場合に、得られた配合物が不安定であることを示す。しかし、もし組合せが系のＨＬＢが４〜９であるように選択されると、得られた配合物が準ミクロンサイズであり安定である。改質剤無しの対照試験を参考として含めた。
【００３２】
【表２】
0005296954.tif 000008
【００３３】
【表３】
0005296954.tif 000009
【００３４】  表２．１及び２．２についての結果は、以下の重要な結論を示す。
表１．２内の実施例１、２及び３は、系のＨＬＢ値が０、１．７及び４．２とそれぞれなるように、リン脂質の濃度を０、２．４及び６重量％に増す影響を示す。表面改質剤の無い実施例１の場合には、薬剤と水との混合が困難であり、そして配合物は均質化できなかった。系のＨＬＢが４より大きい配合物は準ミクロンサイズで安定であるが、他のものはそうではなかった。
【００３５】  実施例３及び４は、系のＨＬＢ値が４．２及び１０であるように、６％固定リン脂質濃度において、ＰＦ  ６８の濃度を０から２％へ増すことの影響を示す。系のＨＬＢが４〜９の配合物は準ミクロンサイズであり、かつ安定であるが、他の配合物はそうではなかった。
【００３６】  実施例４及び５は、系のＨＬＢ値が１０及び８．５であるように、２％固定ＰＦ  ６８濃度において、リン脂質を６から３．８％へ減じるすことの影響を示す。系のＨＬＢが４〜９の配合物は準ミクロンサイズであり、かつ安定であるが、他の配合物はそうではなかった。
【００３７】  実施例６及び７は、３．９〜９の範囲外の系のＨＬＢの影響：１ミクロンより大きい粒子サイズ及び不安定な配合物を示す。特に実施例５は、３．９未満の系のＨＬＢを有するが、実施例６は９より大きい系のＨＬＢ値を有する。
【００３８】 実施例Ｃ
ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅの粒子サイズ及び安定性への系のＨＬＢの影響を検討する。これらの試験は、リン脂質＋１種以上の表面改質剤の組合せが、系のＨＬＢ値が４未満であるように選択されるときに、得られた配合物が不安定であることを示す。しかし、もし組合せが系のＨＬＢ値が４〜９であるように選択されると、得られた配合物は準ミクロンで安定である。表面改質剤を含まない対照試験は参考として含まれる。
【００３９】
【表４】
0005296954.tif 000010
【００４０】  表３．１に与える配合物を、操作圧力１８０００ｐｓｉでのＭ１１０ＥＨで２００ｇのバッチ内で調製した。均質化前に１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨを６〜８の範囲に調節した。粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒで測定した、体積加重平均である。
【００４１】
【表５】
0005296954.tif 000011
【００４２】  表３．１内の上記実施例２及び４は、系のＨＬＢ値がそれぞれ２．１及び５であるようにＰＦ１２７の濃度を０から１重量％に増すことの影響を示す。系のＨＬＢが４より大きい配合物は準ミクロンサイズであり、かつ安定であったが、他の配合物はそうではなかった。実施例３及び４は、Ｌｉｐ  Ｅ８０及びＰＦ  １２７の相対量を、全表面改質剤濃度が４重量％であるように変える影響を示す。系のＨＬＢ値が４より大きい配合物（実施例４）は安定であるが、系のＨＬＢが４未満である配合物（実施例３）は安定ではなかった。
【００４３】  実施例５及び６は、Phopholipon 100H及びPF 108の相対量を帰ることの影響を示す。系のＨＬＢが４より大きい配合物（実施例５）は安定であるが、系のＨＬＢが４未満の配合物（実施例６）は安定ではない。
【００４４】  実施例７及び８は、各配合物の系のＨＬＢ値が４〜９であるように全表面改質剤の濃度が２．５重量％である、安定で準ミクロンサイズの配合物である。両方の配合物において、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｅ−８０とＰＦ  １２７の異なる組合せを使用した。
【００４５】  実施例３及び７は、薬剤に対するＬｉｐ  Ｅ８０重量比を４に維持するが、薬剤に対するＰＦ  １２７の重量比を増すことの影響を示す。系のＨＬＢ値はそれそれ２．８及び５．７である。系のＨＬＢ値が４より大きい配合物は準ミクロンで安定であり、一方他の配合物は安定ではなかった。
【００４６】  実施例Ｄ
この実施例の配合物は表４．１に示すように、１８ｋｐｓｉの操作圧力でＭ１１０ＥＨで２００ｇのバッチとして（２２℃で１２０回のパス）調製した。粒子サイズは体積加重平均であり、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｔｅｒｓｉｚｅｒで測定した。
【００４７】
【表６】
0005296954.tif 000012
【００４８】  ２５℃で４週間後、粒子サイズは０．３４ミクロンであり、出発サイズと同一であり、したがって粒子は安定である。
系のＨＬＢが４〜９である表４．１内の実施例は、室温での良好な安定性（２５℃で４週間）を示した。凍結乾燥した薬剤（５重量％のＰＶＰを含む）は０．３７ミクロンに戻され、これはほとんど出発サイズと同一であった。さらに、この配合物は、犬及びラットにおいて有意な生物活性を示した。犬における生物活性は２７％であり、ラットにおいては３３％であった。