(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
0005247436.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数であるとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）で表されるスルホン酸化合物と、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒド、トリオキサン、及び、ホルムアルデヒドのアセタール化物からなる群より選択される少なくとも１種のホルムアルデヒド化合物とを、
脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする一般式（２）；
【化２】
0005247436.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前記と同様である。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒド化合物が、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脱水剤が五酸化リンである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチレンジスルホネート化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンジスルホネート化合物は、動物の白血病治療薬等の医薬品として有用である。メチレンジスルホネート化合物の製造方法としては、以下のような方法が知られている。【０００３】
（１）スルホニルクロリドと炭酸銀とを反応させて得られるスルホン酸銀をジヨードメタンと反応させる方法（ＷＯ８５／０３０７５）；【０００４】
【化１】
0005247436.tif 000002
【０００５】
（２）アルカンジスルホン酸とメチレンジアセテートとを反応させる方法（特開２００５−３３６１５５号）；【０００６】
【化２】
0005247436.tif 000003
【０００７】
しかしながら、これらの方法には種々の不具合な点がある。例えば、上記（１）の方法には、使用する炭酸銀やジヨードメタンが高価であり、しかも反応速度が遅いという問題がある。また、上記（２）の方法には、使用するメチレンジアセテートの入手が容易ではなく、しかも高価であるという問題がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、メチレンジスルホネート化合物を工業的に安価で容易に製造することのできる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記に示すとおりのメチレンジスルホネート化合物の製造方法を提供するものである。【００１０】
１．一般式（１）；【００１１】
【化３】
0005247436.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示す。ｎが２〜４の整数であるとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）で表されるスルホン酸化合物とホルムアルデヒド化合物とを、脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする一般式（２）；【００１３】
【化４】
0005247436.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前記と同様である。）で表されるメチレンジスルホネート化合物の製造方法。【００１５】
２．ホルムアルデヒド化合物が、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンからなる群より選択される少なくとも１種である上記項１に記載の方法。【００１６】
３．脱水剤が五酸化リンである上記項１または２に記載の方法。【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。【００１８】
本発明に用いられるスルホン酸化合物は、下記一般式（１）で表される化合物である。【００１９】
【化５】
0005247436.tif 000006
【００２０】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。ｎは１〜４の整数を示す。【００２１】
一般式（１）において、ｎが２〜４の整数であるとき、ｎ個のＲ１およびｎ個のＲ２は、それぞれ互いに同一でもよく、または異なっていてもよい。【００２２】
水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基およびトリフルオロメチル基等が挙げられる。【００２３】
Ｒ１およびＲ２の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基およびｎ−プロピル基が挙げられる。【００２４】
一般式（１）で表されるスルホン酸化合物としては、例えば、メタンジスルホン酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、１，２−エタンジスルホン酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝２）、１，１−エタンジスルホン酸（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、２，２−プロパンジスルホン酸（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝１）および１，１−プロパンジスルホン酸（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）等を挙げることができる。【００２５】
本発明において、上記スルホン酸化合物としては、市販のものを使用してもよい。また、下記一般式（３）；【００２６】
【化６】
0005247436.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、それぞれ、上記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２およびｎと同様である。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるアルカンジスルホニルハライドと水とを反応させる公知の方法（例えば、特開２００５−３３６１５５号）によって得られたものを使用してもよい。【００２８】
本発明に用いられるホルムアルデヒド化合物としては、例えば、パラホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを加熱処理して得られる無水ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドを酸処理して得られるトリオキサン、および、メチラール等のホルムアルデヒドのアセタール化物等が挙げられる。これらの中でも、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒドおよびトリオキサンが好適に用いられる。これらのホルムアルデヒド化合物は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を併用してもよい。【００２９】
ホルムアルデヒド化合物の使用量は、スルホン酸化合物１モルに対して、０．２〜１０モルであるのが好ましく、０．３〜３モルであるのがより好ましい。ホルムアルデヒド化合物の使用量が０．２モル未満であると、反応が完結しないおそれがあり、１０モルを超えると、使用量に見合う効果がなく経済的でない。【００３０】
本発明に用いられる脱水剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、五酸化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化アセチルおよび無水酢酸等を挙げることができる。これらの中でも、反応性が高い観点から、五酸化リンが好適に用いられる。これらの脱水剤は、１種単独で使用してもよいし、あるいは２種以上を併用してもよい。【００３１】
脱水剤の使用量は、スルホン酸化合物１モルに対して、０．６〜１０モルであるのが好ましく、０．８〜３モルであるのがより好ましい。脱水剤の使用量が０．６モル未満であると、反応が完結しないおそれがあり、１０モルを超えると、使用量に見合う効果がなく経済的でない。【００３２】
本発明においては、必要に応じて、反応に不活性な溶媒を用いてもよい。反応に不活性な溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド・スルホン系溶媒等が挙げられる。【００３３】
溶媒の使用量は、スルホン酸化合物１００重量部に対して、１０００重量部以下であるのが好ましい。【００３４】
本発明における反応温度は、０〜２００℃であるのが好ましく、５０〜１５０℃であるのがより好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、０．１〜１０時間であるのが好ましい。【００３５】
上記のようにして製造されるメチレンジスルホネート化合物は、下記一般式（２）で表される化合物である。【００３６】
【化７】
0005247436.tif 000008
【００３７】
一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２およびｎは、それぞれ、上記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２およびｎと同様である。【００３８】
一般式（２）で表されるメチレンジスルホネート化合物としては、例えば、メチレンメタンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、メチレン１，２−エタンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝２）、メチレン１，１−エタンジスルホネート（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）、メチレン２，２−プロパンジスルホネート（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３、ｎ＝１）およびメチレン１，１−プロパンジスルホネート（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）等を挙げることができる。【００３９】
本発明で製造されるメチレンジスルホネート化合物は、例えば、反応液から溶媒等を用いて抽出した後に、水洗等を経て晶析させる方法；反応液を濾過し、濾液を濃縮する方法；および、反応液から昇華精製させる方法等により単離することができる。【００４０】
上記一般式（２）で表されるメチレンジスルホネート化合物は、上記スルホン酸化合物の酸無水物と上記ホルムアルデヒド化合物とを、本発明の方法と同様にして反応させることによっても製造することができる。このとき、脱水剤は無くてもよい。上記酸無水物は、例えば、相当するスルホン酸化合物と五酸化リン等の脱水剤とを反応させることによっても製造することができる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によれば、メチレンジスルホネート化合物を安価で容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によってなんら限定されるものではない。【００４３】
実施例１
撹拌機、冷却管および温度計を備え付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコに、メタンジスルホン酸８．８ｇ（０．０５モル）および五酸化リン７．１ｇ（０．０５モル）を仕込み、撹拌下、室温で９２％パラホルムアルデヒド１．６ｇ（０．０５モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して１時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、塩化メチレン１００ｇを添加して１時間撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより、上記一般式（２）におけるＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、ｎが１であるメチレンメタンジスルホネートの淡褐色結晶４．７ｇを得た。得られたメチレンメタンジスルホネートの収率は、メタンジスルホン酸に対して５０．０％であった。【００４４】
この淡褐色結晶がメチレンメタンジスルホネートであることを、下記の分析結果により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：５．３３（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ）。【００４５】
実施例２
撹拌機、冷却管および温度計を備え付けた２００ｍｌ容の四つ口フラスコに、１，２−エタンジスルホン酸９．５ｇ（０．０５モル）および五酸化リン８．５ｇ（０．０６モル）を仕込み、撹拌下、室温で９２％パラホルムアルデヒド２．０ｇ（０．０６モル）を添加した。添加終了後、１２０℃まで昇温して１０時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、塩化メチレン１００ｇを添加して１時間撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより、上記一般式（２）におけるＲ１およびＲ２が共に水素原子であり、ｎが２であるメチレン１，２−エタンジスルホネートの淡褐色結晶７．０ｇを得た。得られたメチレン１，２−エタンジスルホネートの収率は、１，２−エタンジスルホン酸に対して６９．２％であった。【００４６】
この淡褐色結晶がメチレン１，２−エタンジスルホネートであることを、下記の分析結果により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ（ｐｐｍ）：３．８３（ｓ，４Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ）。