(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造ＩＡ−ｉｉ：
【化１０】
0005247027.tif 000447
の化合物であって、ここで：
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環が、以下：
【化１１】
0005247027.tif 000448
より選択され、および一緒になったＲ１およびＲ２により形成される該環が、必要に応じて、１個以上の置換可能な炭素原子、もしくは窒素原子において、−Ｒ４のｚ個の独立した存在で置換され、そして、ｚは０〜５であり；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択され；
ｃ）ｘが１であり、そして、各Ｒ３基が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり；
ｄ）ｙが０〜５であり、そしてＲ５基が、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’，−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択され；そして
ｅ）Ｒ５ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり、そして
Ｒの各存在が、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；かつ、Ｒ’の各存在が、独立して、水素、または、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する単環式環、または、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する二環式環系であるか；あるいは、ＲとＲ’、２個のＲの存在、または、２個のＲ’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式の環を形成する、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換された環であり、該環が、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン  １−イル（ｄｄ）、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）より選択され；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘが１であり、Ｒ３の各存在が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；
ｄ）ｙが０または１であり、そして、Ｒ５基が、存在する場合、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２であり；そして
ｅ）Ｒ５ａがＦ、−ＯＲ’またはＮＨＳＯ２Ｒ’である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５ａがＯＲ’であり、そしてｘが１であり、そしてＲ３が前記キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５ａがＯＲ’であり、そしてｘが１であり、そしてＲ３が前記キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、一緒になったＲ１およびＲ２が、以下：
ａ．ｚが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４の存在が、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、または−ＮＲＣＯＲ’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）；
ｂ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）；
ｃ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＮＲＣＯＯＲ’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）；
ｄ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＮＲＣＯＲ’である、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）；
ｅ．ｚが１または２であり、そしてＲ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）；
ｆ．ｚが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４の存在が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）；
ｇ．ｚが１であり、そしてＲ４がＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）；
ｈ．ｚが１であり、そしてＲ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）；
ｉ．ｚが１であり、そしてＲ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）；
ｊ．ｚが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４の存在が、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）；
ｋ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＳＯＲ’である、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）；
ｌ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＣＯＯＲ’である、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）；
ｍ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）；
ｎ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）；あるいは
ｏ．ｚが１であり、そしてＲ４が、−ＣＯＲ’である、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）；
より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｚは０〜５であり、そしてＲ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される、必要に応じて置換された基である、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘが１であり、かつ各Ｒ３基が、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が、前記キナゾリン環の６位において置換され、そしてｙが０であり、そして化合物が式ＩＩＩ：
【化２４】
0005247027.tif 000449
を有する、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３が、前記キナゾリン環の７位において置換され、そしてｙが０であり、そして化合物が、式ＩＶ：
【化２７】
0005247027.tif 000450
を有する、
化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは１であり、そして、Ｒ３は、前記キナゾリン環の６位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは１であり、そして、Ｒ３は、前記キナゾリン環の７位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは１であり、そして、Ｒ３は、前記キナゾリン環の６位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは１であり、そして、Ｒ３は、前記キナゾリン環の７位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは１であり、そして、Ｒ３は、前記キナゾリン環の６位に存在し、そして、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２は、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン  １−イル（ｄｄ）、またはピペラジン−１−イル（ｃｃ）より選択される、必要に応じて置換された環であり；
ｂ）ｚは０〜５であり、そしてＲ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される基であり；
ｃ）ｘは１であり、そしてＲ３の各存在は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、または−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；
ｄ）ここで、ｙは０〜４であり、そしてＲ５基は、存在する場合、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり；そして
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である、
化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５ａが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である、
化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５ａは、ＯＨである、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５ａは、Ｆである、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化５５−１】
0005247027.tif 000451
【化５５−２】
0005247027.tif 000452
【化５５−３】
0005247027.tif 000453
【化５５−４】
0005247027.tif 000454
【化５５−５】
0005247027.tif 000455
【化５５−６】
0005247027.tif 000456
【化５５−７】
0005247027.tif 000457
【化５５−８】
0005247027.tif 000458
【化５５−９】
0005247027.tif 000459
【化５５−１０】
0005247027.tif 000460
【化５５−１１】
0005247027.tif 000461
【化５５−１２】
0005247027.tif 000462
【化５５−１３】
0005247027.tif 000463
【化５５−１４】
0005247027.tif 000464
【化５５−１５】
0005247027.tif 000465
【化５５−１６】
0005247027.tif 000466
【化５５−１７】
0005247027.tif 000467
【化５５−１８】
0005247027.tif 000468
【化５５−１９】
0005247027.tif 000469
【化５５−２０】
0005247027.tif 000470
【化５５−２１】
0005247027.tif 000471
【化５５−２２】
0005247027.tif 000472
【化５５−２３】
0005247027.tif 000473
【化５５−２４】
0005247027.tif 000474
【化５５−２５】
0005247027.tif 000475
【化５５−２６】
0005247027.tif 000476
【化５５−２７】
0005247027.tif 000477
【化５５−２８】
0005247027.tif 000478
【化５５−２９】
0005247027.tif 000479
【化５５−３０】
0005247027.tif 000480
【化５５−３１】
0005247027.tif 000481
【化５５−３２】
0005247027.tif 000482
【化５５−３３】
0005247027.tif 000483
【化５５−３４】
0005247027.tif 000484
【化５５−３５】
0005247027.tif 000485
【化５５−３６】
0005247027.tif 000486
【化５５−３７】
0005247027.tif 000487
【化５５−３８】
0005247027.tif 000488
【化５５−３９】
0005247027.tif 000489
【化５５−４０】
0005247027.tif 000490
【化５５−４１】
0005247027.tif 000491
【化５５−４２】
0005247027.tif 000492
【化５５−４３】
0005247027.tif 000493
【化５５−４４】
0005247027.tif 000494
【化５５−４５】
0005247027.tif 000495
【化５５−４６】
0005247027.tif 000496
【化５５−４７】
0005247027.tif 000497
【化５５−４８】
0005247027.tif 000498
【化５５−４９】
0005247027.tif 000499
【化５５−５０】
0005247027.tif 000500
【化５５−５１】
0005247027.tif 000501
【化５５−５２】
0005247027.tif 000502
【化５５−５３】
0005247027.tif 000503
【化５５−５４】
0005247027.tif 000504
【化５５−５５】
0005247027.tif 000505
【化５５−５６】
0005247027.tif 000506
【化５５−５７】
0005247027.tif 000507
【化５５−５８】
0005247027.tif 000508
から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権情報）
本発明は、米国特許法１１９条のもとで、２００３年３月３日に出願された米国仮出願番号：６０／４５１，４５８（発明の名称：「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ」）および２００３年４月１８日に出願された同番号：６０／４６３，７９７（発明の名称：「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ」）に対する優先権を主張し、そしてこれらの出願の各々の全ての内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の発生に最も重要である。このＮａチャネルは、興奮性組織（脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる）において主要な役割を果たす。従って、このＮａチャネルは、種々の疾患状態（例えば、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５〜９１を参照のこと）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６３５〜９およびＷａｘｍａｎ、Ｓ．Ｇ．、Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７〜２８を参照のこと）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３〜６１ならびにＭａｎｋｏｄｉ，ＡおよびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５〜５２を参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２〜８１を参照のこと）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７（２１）：１１５９８〜６０２、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．、Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５〜４２を参照のこと）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ、Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏ���ｔ  ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０〜８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２〜６を参照のこと）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．、Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０〜６を参照のこと）ならびに一群の精神医学的障害（例えば、不安症および抑うつ症）（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０〜７３を参照のこと））において、重要な役割を果たす。
【０００４】
電位型Ｎａチャネルは、９個の別個のサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示されるようにこれらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能的な差異を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）、「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜９４を参照のこと）。この遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、ＮａＶ１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーであるＴＴＸによるブロッキングに対して抵抗であり、このことは、この遺伝子ファミリー内のサブタイプの特異性を示している。変異分析により、グルタミン酸３８７が、ＴＴＸ結合に重要な残基として同定された（Ｎｏｄａ，Ｍ、Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）、「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３〜６を参照のこと）。
【０００５】
表１（省略形：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００６】
【化５４】
0005247027.tif 000002
【０００７】
【化５５】
0005247027.tif 000003
一般的に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系における興奮性組織における活動電位の迅速な上昇を開始する原因となり、このＮａＶは、正常な痛覚および異常な痛覚を構成して符号化する電気的シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛シグナルを減弱し得、そして種々の疼痛状態（急性の疼痛、慢性の疼痛、炎症性の疼痛、および神経障害性の疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するのに有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト（例えば、ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ  ８７（１）：７〜１７を参照のこと）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１〜８を参照のこと）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５〜３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６（Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１〜８を参照のこと）、ならびにカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４〜７を参照のこと）が、ヒトモデルおよび動物モデルにおいて、疼痛を減弱するのに有用であることが示されている。
【０００８】
組織損傷または炎症の存在下で発症する痛覚過敏（何か疼痛性のものに対する極度の感受性）は、少なくとも一部には、損傷部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増化を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の調節が、ニューロンの興奮性を制御するために使用される内因性機序であることを示す、増加している多数の証拠がある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜９４を参照のこと）。速度論的にそして薬物動態的に別個のいくつかの電位型ナトリウムチャネルが、脊髄神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出される。ＴＴＸ耐性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、そして緩徐な活性化速度論および不活化速度論、ならびに、他の電位型ナトリウムチャネルと比較した場合に、より脱分極した活性化閾値を示す。具体的には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さな細胞体径（ｃｅｌｌ−ｂｏｄｙ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有し、伝導速度の遅い小径の軸索を生じ、かつ、カプサイシンに対して応答性であるニューロンにおいてほとんど独占的に発現される。膨大な数の実験的な証拠が、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルは、Ｃ線維において発現され、そして侵害受容性情報の脊髄への伝達において重要であることを示す。
【０００９】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特有の領域を標的化した、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、ＰＧＥ２誘導型痛覚過敏の有意な減少を生じた（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７〜２０を参照のこと）。より最近では、ノックアウトマウス系統が、Ｗｏｏｄおよびその同僚によって生み出された。そして、このノックアウトマウス系統は、機能的なＮａＶ１．８を欠失している。この変異は、炎症性因子カラゲナンに対するこの動物の応答を評価する試験において、鎮痛性効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１〜８を参照のこと）。さらに、機械受容および温度受容の両方の欠損が、これらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト変異体により示される痛覚脱失は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割についての知見と一致している。
【００１０】
免疫組織化学の実験、インサイチュハイブリダイゼーションの実験およびインビトロ電気生理学の実験は全て、上記ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が、脊髄神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在化することを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７〜６２を参照のこと）。これらのニューロンの主要な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠はまた、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を立証する（Ｌａｉ，Ｊ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ  ９５（１〜２）：１４３〜５２、およびＬａｉ，Ｊ、Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１〜１３を参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷Ｃ線維に沿って上方制御される。アンチセンス処置は、この神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、そして神経障害性の疼痛を無効にする。総合すれば、この遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは、炎症性の疼痛および神経障害性の疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持する。
【００１１】
神経障害性疼痛の状態では、Ｎａチャネルの分布のリモデリングおよびサブタイプのリモデリングが存在する。損傷した神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は、大幅に減少するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットであるＮａＶ１．３の発現は、５倍〜１０倍に上方制御される（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．、Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１〜６００を参照のこと）。ＮａＶ１．３の増加のタイムコースは、神経損傷に附随する動物モデルにおける異痛症の出現と類似している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に従う不活化の後に、ＮａＶ１．３が非常に速いリプライミングを示すという点で、特徴的である。これは、損傷した神経においてしばしば見られるような高い発火の速度を維持することを可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．、Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）「Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２〜６１を参照のこと）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢神経系および末梢神経系において発現される。ＮａＶ１．９は、ＮａＶ１．８に類似している。なぜなら、ＮａＶ１．９は、脊髄神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化するからである（Ｆａｎｇ，Ｘ．、Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５〜３３．を参照のこと）。これは、不活化の速度が遅く、そして活性化のための左にシフトした電位依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ、Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）２５３〜９を参照のこと）。これらの２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が侵害受容ニューロンの静止膜電位を確立するのに役割を果たすのを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、他のほとんどの末梢ニューロンおよび中枢ニューロンで−６５ｍＶであるのに比べて、−５５ｍＶ〜−５０ｍＶの範囲である。この持続性の脱分極は、大部分において、ＮａＶ１．９チャネルの低レベルの活性化の維持に起因する。この脱分極は、上記ニューロンが、活動電位が侵害受容刺激に応答して発火するための閾値に、より容易に到達する���とを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルを遮蔽する化合物は、有痛性刺激の検出のための設定ポイントを確立する際に重要な役割を果たし得る。慢性疼痛状態では、神経および神経末端が、膨張し、過敏症になり得、穏やかな刺激または無刺激でさえある刺激を用いた高頻度の活動電位の発火を示す。これらの病態的神経膨張は、神経腫と呼ばれ、そしてこれらにおいて発現される一次Ｎａチャネルが、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．、Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３〜１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７はまた、脊髄神経節ニューロンに発現され、そしてこれらの細胞において見られる小さいＴＴＸ感受性コンポーネントに貢献する。従って、特に、ＮａＶ１．７は、神経内分泌の興奮性におけるその役割に加え、潜在的疼痛の標的であり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．、Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４〜９０を参照のこと）。
【００１２】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．、Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）「Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３〜５を参照のこと）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ、Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１１）：６３８４〜９を参照のこと）が、癲癇の状態（熱痙攣を含む）に関連付けられている。ＮａＶ１．１には、熱痙攣に関連する９個より多い遺伝的変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２〜８１を参照のこと）。
【００１３】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが、心臓不整脈を処置するために開発され、そして使用されている。この電流に対する、より大きな非不活化成分を生み出すＮａＶ１．５における遺伝子欠損は、ヒトにおけるＱＴ延長に関連付けられ、そして経口投与可能な（ｏｒａｌｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）局所麻酔薬メキシレチンが、この状態を処置するために使用されている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４〜２０を参照のこと）。
【００１４】
いくつかのＮａチャネルブロッカーが、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５〜９１を参照のこと）、急性の疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を参照のこと）、慢性の疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０〜８１を参照のこと）、炎症性の疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９６（１４）：７６４５〜９を参照のこと）、ならびに神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９〜２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．、Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１〜４を参照のこと）；心臓不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．、Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」ＣｉｒｃＲｅｓ  ７９（１）：１０３〜８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４〜２０を参照のこと）；神経保護（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７〜９８を参照のこと）を処置するために、現在使用されているか、または臨床試験中であり、そして麻酔薬として使用されているか、または臨床試験中である（Ｓｔｒｉｃｈａ��ｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９〜２０１を参照のこと）。
【００１５】
カルシウムチャネルは、Ｃａが、外部環境から入るのを可能にし、かつ細胞の同時発生的な膜電位の脱分極を可能にする、膜貫通型マルチサブユニットタンパク質である。従来のカルシウムチャネルは、機能的な特徴（例えば、低電位または活性化された高電位）およびその速度論（Ｌ、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ）に基づいて分類されている。カルシウムチャネルサブユニットをクローン化しそして発現する能力は、これらの機能的応答を生み出すチャネル構成の理解の増加につながっている。カルシウムチャネルを構成する３種の主要なサブユニット型−α１型、α２δ型、およびβ型がある。α１は、チャネルポアおよび電位センサーを含むサブユニットであり、そしてα２は、主に細胞外にあって、膜貫通δサブユニットにジスルフィド結合されていて、βは、Ｃａチャネルのα１サブユニットの細胞質領域に結合されていることが見出された、非グリコシル化サブユニットである。現在、種々のカルシウムチャネルサブタイプが、以下の特定のサブユニット：
・サブユニットα１Ｃα１Ｄα１Ｆまたはサブユニットα１Ｓ、サブユニットα２δおよびサブユニットβ３ａを含むＬ型
・サブユニットα１Ｂ、サブユニットα２δ、サブユニットβ１ｂを含むＮ型
・サブユニットα１Ａ、サブユニットα２δ、サブユニットβ４ａを含むＰ型
・サブユニットα１Ａ（スプライス改変体）、サブユニットα２δおよびサブユニットβ４ａを含むＱ型
・サブユニットα１Ｅ、サブユニットα２δおよびサブユニットβ１ｂを含むＲ型
・サブユニットα１Ｇ、サブユニットα１Ｈおよびサブユニットα１Ｉを含むＴ型
で構成されていると信じられている。
【００１６】
カルシウムチャネルは、神経伝達物質の放出において主要な役割を果たす。神経プロセスのシナプス前末端へのＣａの流入は、タンパク質に結合し、最終的にシナプス小胞の融合および神経伝達物質の群の放出で終了するタンパク質−タンパク質相互作用のカスケード（シンタキシン１Ａ、ＳＮＡＰ−２５、およびシナプトタグミン）に結合し、そしてこのカスケードを生み出す。シナプス前カルシウムチャネルの遮断は、Ｃａの流入を減少し、そして神経伝達物質の放出が、Ｃａの流入の３乗に相当する量の放出の減少をもたらす。
【００１７】
Ｎ型Ｃａチャネル（ＣａＶ２．２）は、脊髄神経節のシナプス前神経末端において、高く発現される。これは、第Ｉ層および第ＩＩ層において後根角ニューロンとシナプスを形成するからである。これらのニューロンは、順番に多くのＮ型Ｃａチャネルをシナプス前末端に有する。これらは、二次ニューロンおよび三次ニューロンへとシナプス伝達をするからである。この経路は、疼痛情報を脳に中継する際に非常に重要である。
【００１８】
疼痛は、大まかに３種の異なる型：急性の疼痛、炎症性の疼痛、および神経障害性の疼痛に分類される。急性の疼痛は、組織損傷を生じ得る刺激から生物を安全に保つのに重要な保護的機能を提供する。苛酷な熱投入量、力学的投入量、または化学的投入量は、注意されなければ、生物に深刻な損傷を引き起こす潜在能力を有する。急性の疼痛は、損傷を与える環境から個体を迅速に取り出すのに役立つ。急性の疼痛は、まさしくその性質により、一般的に短く継続し、かつ激しい。他方で、炎症性の疼痛は、より長い期間持続し得、かつ、その激しさはより段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体の侵入を含む多くの理由で生じ得る。炎症性の疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質の放出からなる「炎症性スープ（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｏｕｐ）」により媒介される。疼痛の第３の部類は、神経障害性であり、そして、何年にもわたって持続する慢性的な疼痛を引き起こし得る病理学的「感作」状態を生じるニューロンタンパク質および回路の再構成を生じる神経損傷に関与する。この型の疼痛は、適応性ある利点を提供せず、そして現存する治療法で処置するのが特に難しい。
【００１９】
疼痛、特に神経性の疼痛および難治性の疼痛は、大きな未解決の医学的必要である。何百万もの個体が、現在の治療法により十分には制御されない激痛に苦しんでいる。疼痛を処置するために使用されている現在の薬物としては、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２インヒビター、オピオイド、三環系抗うつ薬、および抗痙攣薬が挙げられる。神経性の疼痛は、オピオイドが高用量に達するまでオピオイドに十分に応答しないので、特に処置するのが難しい。ガバペンチンは、現在、神経性の疼痛の処置のための好ましい治療法であるが、ガバペンチンは、患者の６０％にしか作用せず、この患者においてはガバペンチンが穏やかな効力を示す。しかし、この薬物は、非常に安全であり、副作用は一般的に許容されるが、鎮静作用が、より高用量での問題である。
【００２０】
Ｎ型Ｃａチャネルは、難治性の疼痛、癌の疼痛、オピオイド耐性の疼痛、および神経障害性の激痛の処置のために、毒素ジコノチドの髄腔内注入により、ヒトにおいて確証されている。この毒素は、ヒトにおいて疼痛の処置について８５％の成功率を有し、モルヒネよりも大きな効力を有する。経口投与可能なＮ型Ｃａチャネルアンタゴニストは、疼痛市場のずっと大きなシェアを獲得する。ジコノチドは、マスト細胞の脱顆粒を引き起こし、そして用量依存的な中枢性副作用を生じる。これらとしては、眩暈、眼振、動揺、および測定障害が挙げられる。高用量では、幾人かの患者において、起立性低血圧もまたある。この標的に対する主要なリスクは、高量投与した際のジンコノチドを用いて見られるＣＮＳ副作用を伴う。これらは、眩暈、眼振、動揺、および測定障害が挙げられる。高用量では、幾人かの患者において、起立性低血圧もまた存在する。これは、ジンコノチド誘導性マスト細胞の脱顆粒に起因し得るということ、および／または脊髄神経節を好む交感神経に対する効果がまた、Ｎ型Ｃａチャネルを発現することが考えられる。＞１０Ｈｚのより高い周波数範囲において優先的に遮断する用途依存性化合物は、これらの潜在的な副作用の問題を最小化する際に役立つ。ヒトにおける遠心性交感神経の発火率は、０．３Ｈｚの範囲内である。ＣＮＳニューロンは、高周波数で発火し得るが、一般的に活動電位の短いバーストにおいて発火するだけである。用途依存性により与えられる選択性をもってしても、Ｌ型カルシウムチャネルに対する固有の選択性は、なお必要である。なぜなら、心筋の収縮および血管平滑筋の収縮に関与しているからである。
【００２１】
上記のように、不幸にも、現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの疾患状態に対する効力は、大部分、多くの副作用により限定される。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ障害（例えば、不透明な視覚、眩暈、悪心、および鎮静状態、ならびにより潜在的に重篤な心臓不整脈および心不全）が挙げられる。従って、さらなるＮａチャネルアンタゴニストおよびＣａチャネルアンタゴニスト（好ましくは、より高い効力およびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要が依然として存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび電位依存性カルシウムチャネルのインヒビターとして有用であることが、現在見出されている。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００２３】
【化５６】
0005247027.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な誘導体を有し、ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３、ｘ、および環Ａは、以下に定義される通りである。
【００２４】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、あるいは状態（急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、癲癇もしくは癲癇の状態、神経変性障害、精神医学的障害（例えば、不安症および抑うつ症）、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏症腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症の疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛もしくは頚痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、抑えきれない痛み（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）、手術後の疼痛、または癌の疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を処置またはこれらの重篤度を軽減するのに有用である。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の全体的な記載）
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび電位依存性カルシウムチャネルのインヒビターとして有用な式Ｉの化合物：
【００２６】
【化５７】
0005247027.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり；
ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、もしくはＣｙ１より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員環の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を通して結合され、ここで、上記Ｃ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、もしくは酸素より独立して選択される０個〜３個の追加のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜１２員の単環式もしくは二環式の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な環を形成し；ここで、Ｒ１およびＲ２、または一緒になったＲ１およびＲ２により形成された環は、各々必要に応じてかつ独立して、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子において、−Ｒ４のｚ個の独立した存在で置換され、ここで、ｚは０〜５であり；
環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の単環式もしくは二環式の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、環Ａは、必要に応じて、−Ｒ５のｙ個の独立した存在で置換され、ここで、ｙは０〜５であり、そして、Ｒ５ａのｑ個の独立した存在で必要に応じてさらに置換され、ここで、ｑは０〜２であり；
ｘは０〜４であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各存在は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−により置換され；そしてＲＸの各存在は、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒ５ａの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり；そして
Ｒの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、上記環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する単環式環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であるか；または、ＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、もしくはＲ’の２つの存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環もしくは二環式環であって、上記環が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する単環式環または二環式環である。
【００２７】
すぐ上に記載された化合物についての特定の実施形態では：
ｉ）ｘが１であり、そして、Ｒ３が必要に応じて置換された６−フェニルまたは６−ピリジルであり、そして、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、Ｃｙ１ではなく；そして
ｉｉ）ピペラジン、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４（２−フラニルカルボニル）−モノヒドロクロリドおよびピペラジン、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］−が除外される。
【００２８】
（２．化合物および定義：）
本発明の化合物としては、一般的に上に記載されたものが挙げられ、そして本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例証される。本明細書に記載される場合、他に示されなければ、以下の定義が当てはまる。本発明の目的のために、化学元素が、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理が、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、それらの全内容が本明細書中で参考として援用される。
【００２９】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個以上の置換物（例えば、一般的に上で例証されている置換物、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示される置換物）で置換され得る。「必要に応じて置換された」という言い回しが、「置換または非置換の」という言い回しと互換的に使用されるということが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」に先行されていようがいまいが、所定の構造における水素ラジカルを特定の置換物のラジカルと置換することを意味する。他に示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の置換可能な各位置において、置換物を有し得、そして任意の所定の構造における１以上の位置が、特定の基より選択される１個以上の置換物で置換され得る場合、上記置換物は、全ての位置において、同一であるか別個であるかのいずれかであり得る。本発明により構想される置換物の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じる。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」は、本明細書に開示される１つ以上の目的のための、化合物の生産、検出、ならびに、好ましくは回収、精製、および使用を可能にする条件に供したときに、実質的に交換されない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で４０℃以下の温度に保たれた場合、実質的に変更されない化合物である。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち、分枝していない）または分枝鎖状の、置換されたかまたは非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和されているかまたは１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（「炭素環式」「シクロ脂肪族」もしくは「シクロアルキル」とも呼ばれる）であって、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。他に特定されなければ、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個から６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「シクロ脂肪族」（または、「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素をいい、ここで、上記二環式環系における任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されているかまたは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素脂肪族」は、１個または２個の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素に置換された脂肪族基を意味する。複素脂肪族基は、置換されていても非置換であってもよく、分枝していても分枝していなくてもよく、環式であっても非環式であってもよく、そして、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロシクロ脂肪族」基、または「複素環」基が挙げられる。
【００３２】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環」は、１以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロシクロ脂肪族」基または「複素環」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンより独立して選択されるヘテロ原子である、３個〜１４個の環員を有し、そして上記系における各環が３個〜７個の環員を含む。
【００３３】
用語「ヘテロ原子」とは、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨもしくは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋が挙げられる）を意味する。
【００３４】
本明細書中に用いられる場合、用語「不飽和の」は、部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、以前に定義されるように、酸素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（アルコキシ）または窒素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（チオアルキル）をいう。
【００３６】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３７】
単独で使用されるか、または「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指し、ここで、この系における少なくとも１以上の環は、芳香族であり、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。この用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系も指す。
【００３８】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能にに使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系をいう。
【００３９】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびへテロアリールアルコキシなど）は、１以上の置換物を含み得、そして従って、「必要に応じて置換された」ものであり得る。上および本明細書中に他に定義されなければ、アリール基またはへテロアリール基の非置換の炭素原子上の適切な置換物は、一般的に、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；必要に応じてＲｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲｏで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＰＯ（Ｒｏ）２；−ＯＰＯ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；必要に応じてＲｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲｏで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）より一般的に選択され；ここで、各々独立したＲｏは、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）、あるいは、上記の定義に関わらず、同一または別個の置換物上のＲｏの２個の存在より選択され、ここで、このＲｏの２個の存在は、各Ｒｏ基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な、単環式環もしくは二環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択された０個〜４個のヘテロ原子を有する。
【００４０】
Ｒｏの脂肪族基上の任意の置換物は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族より選択され、ここで、前述のＲｏの各Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。
【００４１】
脂肪族基もしくはへテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１以上の置換物を含み得、従って「必要に応じて置換された」ものであり得る。上および本明細書中に他に定義されなければ、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の置換された炭素上の適切な置換物は、アリール基またはへテロアリール基の不飽和の炭素に関して上に列挙されたものより選択され、そしてさらに以下：
＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、−ＮＮ（Ｒ＊）２、−ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、もしくは＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択される。
【００４２】
上および本明細書中に他に定義されなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換物は、一般的に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋より選択され；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のへテロアリールもしくは複素環であるか、または、同一の置換基または別個の置換物上の、Ｒ＋の独立した２個の存在は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の、単環式環もしくは二環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。
【００４３】
脂肪族基またはＲ＋のフェニル環上の任意の置換物は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）より選択され、ここで、前述の各Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基は、非置換である。
【００４４】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るか、または１以上の不飽和単位を有し得、そしてこの分子の残部に対して２個の結合点を有する、直鎖または分枝状の炭素鎖をいう。
【００４５】
上に詳述されているように、いくつかの実施形態では、Ｒｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは、本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基）の２個の独立した存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環または二環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択された０個〜４個のヘテロ原子を有する。
【００４６】
Ｒｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは、本明細書中に規定される任意の他の可変基）の２個の独立した存在が、各可変基が結合する原子と一緒になる場合、形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ａ）同一の原子に結合し、そしてこの原子と一緒になって環を形成する、Ｒｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは、本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基）の２個の独立した存在（例えば、Ｎ（Ｒｏ）２）（ここで、Ｒｏの両存在は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合し、そしてこれらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、Ｒｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは、本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基）の２個の独立した存在（例えば、フェニル基が２個のＯＲｏの存在で置換された、
【００４７】
【化５８】
0005247027.tif 000006
これらの２個のＲｏの独立した存在が、これらが結合する酸素原子と一緒になって縮合型の６員の酸素含有環：
【００４８】
【化５９】
0005247027.tif 000007
を形成する。Ｒｏ（または、Ｒ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは、本明細書中に規定される任意の他の可変基）の２個の独立した存在が、各可変基が結合する原子と一緒になっている場合、種々の他の環が形成され得るということ、および上述の例は、限定を意図されたものではないということが理解される。他に述べられなければ、本明細書中に記載される構造はまた、その構造のあらゆる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（もしくは構造異性体））の形態を含むように意図される；例えば、各不斉中心に対するＲ立体配置およびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体。従って、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（もしくは配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されなければ、本発明の化合物のあらゆる互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されなければ、本明細書中に記載される構造はまた、１個以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−濃濃縮炭素もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４９】
（３．例示的な化合物の記載）
一般的に上に記載されたように、本発明の化合物に関して、ＸはＯまたはＮＲ２である。従って、特定の実施形態では、ＸはＮＲ２であり、そして化合物は、以下の式Ｉ−Ａ：
【００５０】
【化６０】
0005247027.tif 000008
の構造を有する。
【００５１】
他の実施形態では、ＸはＯであり、そして化合物は、以下の式Ｉ−Ｂ：
【００５２】
【化６１】
0005247027.tif 000009
の構造を有する。
【００５３】
特定の実施形態において、一般式Ｉ−Ａの化合物に関して、Ｒ１またはＲ２の一方が、水素であり、Ｒ１およびＲ２のもう一方が、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基より選択され、ここで、このＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換されるか、またはＣｙ１であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、もしくは部分的に不飽和な、単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接的に結合されるか、または、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を通して結合されるかであり、ここで、このＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で必要に応じて置換される。
【００５４】
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃｙ１、または、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基、より選択され、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和もしくは部分的に不飽和な、単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Ｃｙ１が、窒素原子に直接的に結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を通して結合され、ここで、上記Ｃ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換されており、そして、Ｃ１〜４脂肪族基において、このＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−である。
【００５５】
他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、Ｒ１またはＲ２の一方が、水素であり、Ｒ１またはＲ２のもう一方が、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、ここで、このＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−で置換される。さらに他の実施形態では、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基は、Ｃｙ１で置換され、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員環の飽和もしくは部分的に不飽和な、単環式環もしくは二環式環であり、ここで、Ｃｙ１は、−Ｒ５の０個〜５個の独立した存在で必要に応じて置換される。さらに他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一方が、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＲ１またはＲ２のもう一方が−ＣＨ２−Ｃｙ１である。
【００５６】
さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ｂの化合物に関して、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、ここで、このＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−で置換される。
【００５７】
なお他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、Ｒ１もＲ２も水素でなく、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｃｙ１またはＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換されたＣ１〜４脂肪族基より選択され、ここで、Ｃｙ１が、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環もしくは二環式環であって、ここで、Ｃｙ１は、上記窒素原子に直接的に結合されるか、または、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を通して結合されるかであり、ここで、このＣ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で必要に応じて置換された、Ｃｙ１である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が両方、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、ここで、上記Ｃ１〜４脂肪族基における１以上のメチレン単位が、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−で置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、またはＩ−Ｂの化合物に関して、Ｃｙ１は、以下：
【００５９】
【化６２】
0005247027.tif 000010
【００６０】
【化６３】
0005247027.tif 000011
より選択され、ここで、Ｒ４は、前もって定義され、そして、ｚが０〜４である。他の例示的な環としては、表２中に以下に示されるものが挙げられる。
【００６１】
なお他の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、およびＩ−Ｂの化合物に関して、例示的なＲ１基およびＲ２基は、必要に応じて置換された、メチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルである。他の例示的なＲ１基およびＲ２基としては、表２中に以下に示されるものが挙げられる。
【００６２】
さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員のヘテロシクリル環を形成し、この環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択された１個〜３個のヘテロ原子を有する。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、以下：
【００６３】
【化６４】
0005247027.tif 000012
より選択される基を形成し、ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成された環が、必要に応じて、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、−Ｒ４のｚ個の独立した存在で置換され、そしてｚは０〜５である。
【００６４】
他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換された、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン−１−イル（ｄｄ）、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）、またはモルホリン−４−イル（ｅｅ）である。他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換された、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン−１−イル（ｄｄ）、またはピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。
【００６５】
特定の実施形態では、ｚは０〜２である。他の実施形態では、ｚは０であり、そして環は非置換である。好ましいＲ４基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。他の例示的なＲ４基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であって、上記基が、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される基である。さらに他の例示的なＲ４基としては、表２に以下に示されるものが挙げられる。
【００６６】
特定の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そして少なくともＲ４の１個の存在が、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、または−ＮＲＣＯＲ’である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そして少なくとも１個または２個のＲ４の存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である。他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４の存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、または−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯＲ’である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物に関して、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＲ’である。
【００６７】
一般的に上に記載されたように、式Ｉ、Ｉ−Ａ、またはＩ−Ｂの化合物に関して、キナゾリン環は、Ｒ３の４個までの独立した存在で置換され得る。特定の実施形態では、ｘは０〜２である。他の実施形態では、ｘは１または２である。さらに他の実施形態では、ｘは１であり、Ｒ３は、上記キナゾリン環の６位または７位において置換される。キナゾリン環が置換された場合（ｘは１〜４である）、Ｒ３基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または、必要に応じて置換された基であって、上記基が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される基である。さらに他の実施形態では、Ｒ３の各存在は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であって、該基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される基である。さらに他の実施形態では、ｘは１または２であり、そして各Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態では、ｘは１または２であり、各Ｒ３基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態では、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態では、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。他の実施形態では、ｘは１であり、そしてＲ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３ある。さらに他の実施形態では、ｘは１であり、そしてＲ３は、キナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３ある。他の実施形態では、ｘは１であり、そしてＲ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。他の実施形態では、ｘは１であり、そしてＲ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。他の例示的なＲ３基としては、表２中に以下に示されるものが挙げられる。
【００６８】
一般的に上に記載されたように、式Ｉ、Ｉ−Ａ、またはＩ−Ｂの化合物に関して、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、５員〜７員の単環式アリール環もしくは８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和または部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、環Ａは、必要に応じて、−Ｒ５のｙ個の独立した存在で置換され、ここで、ｙは０〜５であり、そしてさらに、必要に応じて、Ｒ５ａのｑ個の独立した存在で置換され、ここでｑは０〜２である。
【００６９】
特定の実施形態において、環Ａは、以下：
【００７０】
【化６５】
0005247027.tif 000013
【００７１】
【化６６】
0005247027.tif 000014
より選択される。
【００７２】
特定の他の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジル、またはピロール−１−イルより選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ｙは０〜５であり、ｑは０〜２であり、そしてＲ５基およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’，−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、または、必要に応じて置換された基であって、該基が、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される基である。
【００７４】
さらに他の実施形態では、ｙは０〜５であり、そしてｑは１〜２であり、そしてＲ５ａの各存在が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【００７５】
なお他の実施形態では、ｙは０であり、そしてｑは１であり、そしてＲ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態では、ｙは０であり、そしてｑは１であり、そしてＲ５ａは、ＯＲ’である。さらに他の実施形態では、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａは、ＯＨである。さらに他の実施形態では、ｙは０であり、ｑは２であり、そしてＲ５ａの一方の存在が、ＯＲ’であり、そしてもう一方のＲ５ａの存在がＦである。さらに他の実施形態では、ｙは０であり、そしてｑは２であり、そしてＲ５ａの一方の存在が、ＯＨであり、そしてもう一方のＲ５ａの存在がＦである。
【００７６】
なお他の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｙは０であり、そしてｑは１であり、かつＲ５ａはフェニル環の２位において置換されたＦである。さらに他の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｙは０であり、ｑは１であり、かつＲ５ａはフェニル環の２位において置換されたＯＲ’である。さらに他の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｙは０であり、ｑは１であり、かつＲ５ａはフェニル環の２位において置換されたＯＨである。さらに他の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｙは０であり、ｑは２であり、そしてＲ５ａの一方の存在がＯＲ’であり、Ｒ５ａの他方の存在がＦであり、ここで、ＯＲ’は、フェニル環の２位において置換され、そしてＦはフェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｙは０であり、ｑは２であり、そしてＲ５ａの一方の存在がＯＨであり、Ｒ５ａの他方の存在がＦであり、ここで、ＯＨは、フェニル環の２位において置換され、そしてＦはフェニル環の６位において置換される。
【００７７】
他の例示的なＲ５基およびＲ５ａ基としては、表２中に以下に示されるものが挙げられる。
【００７８】
この節の上に記載される化合物に関して、化合物は、一般的に、イオンチャネルのインヒビターとして、好ましくは電位依存性ナトリウムチャネルおよびＮ型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＴＴＸ感受性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の二重インヒビター（ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として有用である。
【００７９】
一般的に上に記載された化合物の特定のさらなる実施形態は、より詳細に以下に記載される。例えば：
Ｉ．式ＩＡの化合物：
【００８０】
【化６７】
0005247027.tif 000015
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の単環式または二環式の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な環を形成し、該環は、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する環を形成し；ここで、Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成される該環は、必要に応じて一以上の置換可能な、炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、Ｒ４−というｚ個の独立した存在で置換され、ここで、ｚは０〜５であり：
環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のへテロ原子を有する５員〜７員の単環式アリール環または８員〜１０員の二環式アリール環であるか、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式環であり、ここで、環Ａは、必要に応じて、−Ｒ５のｙ個の独立した存在で置換され、ここで、ｙは、０〜５であり、さらに、必要に応じて、Ｒ５ａのｑ個の独立した存在で置換され、ここで、ｑは、０〜２であり；
ｘは、０〜４であり：
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各存在は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてかつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−により置換され；そしてＲＸの各存在は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒ５ａの各存在は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり；そして
Ｒの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、３員〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式環であって、該環は、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有するか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系である；または、ＲおよびＲ’、２つのＲの存在、もしくは２つのＲ’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または十分に不飽和な単環式または二環式環を形成し、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。
【００８１】
特定の実施形態において、直接的に上に記載された化合物に関して：
ａ．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される４員の単環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０個〜３個の追加のヘテロ原子を有する場合；２−オキサゾリジノン、３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−１−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−４−［２−（３−ピリジニル）エテニル］−３−アゼチジニル］−４−フェニル−，（４Ｓ）−が除外され；
ｂ．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された５員の単環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０個〜３個の追加のヘテロ原子を有する場合；
ｉ．環Ａは、必要に応じて置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルではなく；かつ、
ｉｉ．ベンゼンスルホンアミド、２−メトキシ−５−［２［［１−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−３−ピロリジニル］アミノ］エチル］−，（Ｒ），ビス（トリフルオロアセテート）、ベンゼンスルホンアミド、２−メトキシ−５−［２−［［１−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−３−ピロリジニル］アミノ］エチル］−，（Ｓ），ビス（トリフルオロアセテート）が除外され；
ｉｉｉ．３−ピロリジンアミン、１−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−、および（Ｒ）−３−ピロリジンアミン、１−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−，（Ｓ）−が除外され；
ｉｖ．一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のピロリジン−１−イルであり、環Ａが非置換のフェニルであり、そしてｘが１である場合、Ｒ３は、６−ＯＭｅでも６−ＯＨでもなく；
ｖ．一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のピロリジン−１−イルであり、環Ａが非置換のフェニルであり、そしてｘが２である場合、２のＲ３基は、６−ＯＭｅおよび７−ＯＭｅでなく；
ｖｉ．一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のピロリジン−１−イルである場合、環Ａは、非置換のピロリジン−１−イルでも、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イルでも、非置換のモルホリン−１−イルでも、非置換のピペリジン−１−イルでもなく；
ｖｉｉ．一緒になったＲ１およびＲ２が、ピロリジン−１−イルであり、かつｘが０であり、そして環Ａが非置換のフェニルである場合、該ピロリジン−１−イル基は、３位にて−ＯＨでも２−メトキシ−フェノキシでも置換されず；
ｖｉｉｉ．一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のピロリジン−１−イルであり、そしてｘが０である場合、環Ａは、２，３−キシリルでも、３−メチルフェニルでも、非置換のフェニルでも、４−ブロモフェニルでも、４−クロロフェニルでも、３−ニトロフェニルでも、非置換のピリド−３−イルでも、２，４−ジクロロフェニルでも、３，４−ジクロロフェニルでも、４−プロポキシフェニルでも、３−メチルフェニルでも、３，４，５−トリメトキシフェニルでも、２−クロロフェニルでも、非置換のピリド−４−イルでも、２−ヒドロキシフェニルでも、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニルでもなく；
ｃ．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される６員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０個〜３個の追加のヘテロ原子を有する場合；
ｉ．一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のモルホリノ環を形成し、かつ、環Ａが非置換のフェニルである場合、ｘは０でないか、あるいはｘが１または２である場合、Ｒ３は、以下：６−フルオロでも、６，７−ジメトキシでも、６−ニトロでも、６−ＡｃＨＮでも、６−メトキシ（ｍｅｔｈｏｘ）でも、６−ＮＨ２でも、６−ＯＣＨＮでも、６−ＯＨでも、６−ＡｃＭｅＮ−でも、６−ＴｓＨＮ−でも、６−Ｍｅ２Ｎ−でも、７−ＯＨでも、６−アミノ−チアゾール−２−イルでも、６−ＮＨＣＯＣＯＯＥｔでも、６−（４−フェニル−アミノ−チアゾール−２−イル）でもなく；
ｉｉ．一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のモルホリノ環を形成し、そして環Ａが、非置換のシクロヘキシル、非置換のピリド−３−イル、非置換の２−フリル、２−フルオロフェニル、３−チエニル、ベンゾフラン、ピリダジン、フェニル環の３位、４位、もしくは５位の１箇所以上で置換されたフェニルであり、そしてｘが１または２である場合、Ｒ３は、６−ＮＨ２でも、６−ＯＨＣＨＮでも、６−ＯＨでも、７−ＯＨでも、６−ＭｓＨＮ−でも、６−ＡｃＨＮ−でも、６−フルオロでも、６−ＯＭｅでもなく；
ｉｉｉ．一緒になったＲ１およびＲ２が、ピペリド−４−オン、ピペリド−４−オール、もしくはチオモルホリノ、またはジメチル置換モルホリノ環を形成し、環Ａが非置換のフェニルであり、かつ、ｘが１である場合、Ｒ３は、６−ＯＨではなく；
ｉｖ．ｘが０であり、かつ、Ａが非置換のフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、または３，４−ジメトキシフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジニルでも必要に応じて置換されたピペラジニルでもなく；
ｖ．ｘが２または３であり、かつ、Ｒ３が６，７−ジＯＭｅまたは６，７，８−トリＯＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イルでも、ピペラジン−１−イルでも、モルホリン−１−イルでもなく；
ｖｉ．ｘが０であり、かつ、環Ａが非置換のフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジニルでも縮合したピペラジニルでもなく；
ｖｉｉ．ｘが０であり、かつ、環Ａが、フェニル環の３位、４位、または５位の１箇所以上で必要に応じて置換されたフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イルでもモルホリン−１−イルでもなく；
ｖｉｉｉ．ｘが０であり、かつ、環Ａが２−Ｆ−フェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、４−（２−Ｃｌ−フェニル）−ピペラジン−１−イルでも、４−（３−Ｃｌ−フェニル）−ピペラジン−１−イルでも、または非置換のモルホリン−１−イルでもなく；
ｉｘ．ｘが０であり、かつ、環Ａが２−Ｃｌ−フェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、非置換のモルホリン−１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イルでも、４−Ｅｔ−ピペラジン−１−イルでも、４−フェニル−ピペラジン−１−イルでも、４−ＣＨ２Ｐｈ２−ピペラジン−１−イルでもなく；
ｘ．ｘが０であり、かつ、環Ａが２−ＯＨフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、非置換のモルホリン−１−イルでも、４−（２−ＯＭｅ−フェニル）−ピペラジン−１−イルでも、４−ＣＨ２Ｐｈ−ピペラジン−１−イルでも、４−Ｅｔ−ピペラジン−１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イルでもなく；
ｘｉ．ｘが０であるか、ｘが１であってかつＲ３が６−Ｂｒであるか、またはｘが２であってかつＲ３が６−７−ジＯＭｅであり、そして環Ａが必要に応じて置換された２−チエニルまたは３−チエニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、４−Ｐｈ−ピペラジン−１−イルでも、４−（３−ＣＦ３−フェニル）−ピペラジン−１−イルでも、４−（２−ＯＥｔ−フェニル）−ピペラジン−１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペラジニルでも、非置換のモルホリン−１−イルでもなく；
ｘｉｉ．ｘが０であり、かつ、環Ａが非置換のピリド−３−イルまたはピリド−４−イルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イルでも、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イルでもなく；
ｘｉｉｉ．ｘが０であり、かつ、環Ａが必要に応じて置換された１Ｈ−イミダゾール−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−１−イルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、非置換のモルホリン１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イルでも、４−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ピペラジン−１−イルでもなく；
ｘｉｖ．ｘが０であり、かつ、環Ａが５−ＮＯ２−チアゾール−２−イルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イルではなく；
ｘｖ．ｘが０であり、かつ、環Ａが５−ＮＯ２−２−フラニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、４−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ピペラジン−１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イルでも、非置換のモルホリン−１−イルでもなく；
ｘｖｉ．ｘが１であり、Ｒ３が６−ＯＨであり、かつ、環Ａが非置換のフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、非置換のモルホリン−１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペラジン−１−イルでもなく；
ｘｖｉｉ．ｘが０であり、かつ、一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のピペリジニルである場合、環Ａは、２−ＯＨ−フェニルでも、４−ＯＭｅフェニルでも、４−Ｆ−フェニルでも、４−ＮＯ２−フェニルでも、ピリド−３−イルでも、ピリド−４−イルでも、２−Ｃｌ−フェニルでも、４−ＯｎＰｒ−フェニルでも、３，４−ジクロロフェニルでも、２−Ｆ−フェニルでも、４−Ｂｒ−フェニルでも、４−Ｃｌ−フェニルでも、３−ＮＯ２−フェニルでも、２，４−ジクロロフェニルでもなく；
ｘｖｉｉｉ．ｘが０であり、環Ａが４−Ｂｒ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯｎＰｒ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、４−ｔＢｕ−フェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、２−Ｍｅ−ピペリジン−１−イルでも、４−ＣＨ２−Ｐｈ−ピペリジン−１−イルでも、４−Ｍｅ−ピペリジン−１−イルでも、３−ＣＯＯＥｔ−ピペリジン−１−イルでも、４−ＣＯＯＥｔ−ピペリジン−１−イルでも、２−Ｅｔ−ピペリジン−１−イルでも、３−Ｍｅ−ピペリジン−１−イルでも、３，５−ジＭｅ−ピペリジン−１−イルでも、４−ＣＯＮＨ２−ピペリジン−１−イルでも、（４−ピペリジニル，４−カルボキサミド）−ピペリジン−１−イルでも、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンでも、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルでも、またはピペリジン−４−オンでもなく；
ｘｉｘ．ｘが１であり、Ｒ３が６−Ｂｒ、６−Ｃｌ、６−ＯＨ、６−ＯＭｅ、または６−Ｍｅであり、かつ、環Ａが、４−ブロモフェニル、４−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）フェニル、または非置換のフェニルである場合、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジニルではなく；
ｘｘ．ｘが２であり、Ｒ３が６，７−ジメトキシであり、かつ、Ａが非置換のフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンでも３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルでもなく；
ｘｘｉ．ｘが３であり、Ｒ３の３個の存在が５−ＯＡｃ、６−ＯＡｃおよび８−ピペリジニルであり、そして環Ａが、非置換のフェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、非置換のピペリジニル環ではなく；
ｘｘｉｉ．ｘが３であり、かつ、Ｒ３の３個の存在が６−Ｍｅ、７−ＣＯＯＥｔ、および８−Ｍｅであり、かつ、環Ａが、２−Ｃｌ−フェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、４−フェニル−ピペリジン−１−イルでも、４−（４−Ｃｌ−フェニル）−ピペラジン−１−イルでも、非置換のピペラジン−１−イルでも、４−ＣＨ２Ｐｈ−ピペラジン−１−イルでも、４（２−Ｃｌ−フェニル）ピペラジン−１−イルでも、４−ＣＯＯＥｔ−ピペラジン−１−イルでもなく；
ｃ．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される７員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環は、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０個〜３個の追加のヘテロ原子を有する場合；
ｉ．ベンゼンスルホンアミド、２−メトキシ−５−［２−［５−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］エチル］−、およびビス（トリフルオロアセテート）２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−が除外され；
ｉｉ．ｘが２であり、かつ、Ｒ３の両方の存在がＯＭｅであり、かつ、環Ａが、４−Ｃｌ−フェニルである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は、非置換のヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルでなく；
ｉｉｉ．ｘが０であり、かつ、一緒になったＲ１およびＲ２が、非置換のヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルである場合、環Ａは、非置換のフェニルでも、４−Ｆ−フェニルでも、４−ＮＯ２−フェニルでも、ピリド−４−イルでも、３，４−ジＣｌ−フェニルでも、２−Ｃｌ−フェニルでも、２，４−ジＣｌ−フェニルでも、２，４−ジＣｌ−フェニルでも、３−ＮＯ２−フェニルでも、４−Ｃｌ−フェニルでも、４−ＯｎＰｒ−フェニルでも、３−Ｍｅ−フェニルでも、３，４−ＯＭｅ−フェニルでも、３，４，５−ＯＭｅ−フェニルでも、ピリド−３−イルでも、２−ＯＨ−フェニルでもなく；
ｄ．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される８員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０個〜３個の追加のヘテロ原子を有する場合；
ｉ．ベンゼンスルホンアミド、２−メトキシ−５−［２−［８−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エチル］−、ビス（トリフルオロアセテート）３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−（フェニルメチル）−８−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−（２−フェニル−４−キナゾリニル）−；キナゾリン；２−（３−メチルフェニル）−４−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、モノヒドロクロリド；キナゾリン；２−（４−ニトロフェニル）−４−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−；モノヒドロクロリド；キナゾリン；２−（３−メチルフェニル）−４−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−；キナゾリン；２−（４−メチルフェニル）−４−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−；およびキナゾリン；２−（４−ニトロフェニル）−４−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−が除外され；そして
ｅ．Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換される９員の単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和な環を形成し、該環が、窒素、硫黄、または酸素より独立して選択される０〜３のヘテロ原子をさらに有する場合；ピペラジン、１−［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル］−４−（２−フラニルカルボニル）−が除外される。
【００８２】
他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、以下：
【００８３】
【化６８】
0005247027.tif 000016
【００８４】
【化６９】
0005247027.tif 000017
より選択され、
ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子の位置で、−Ｒ４の独立したｚ個の存在で必要に応じて置換され、そして、ｚは０〜５である。
【００８５】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）、またはモルホリン4−イル（ｅｅ）である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）、またはピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。
【００８６】
すぐ上に記載された化合物について、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【００８７】
なお他の実施形態において、ｚは０〜５であり、そしてＲ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルである。
【００８８】
特定の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は、ＮＲＣＯＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であって、ここでｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＲ’である。
【００８９】
すぐ上に記載された化合物について、いくつかの実施形態において、ｘは０〜４であり、Ｒ３基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【００９０】
さらに他の実施形態において、ｘは、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される。
【００９１】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、独立してハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【００９２】
さらに他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【００９３】
さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣＮである。
【００９４】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【００９５】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９６】
さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９７】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【００９８】
さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９９】
すぐ上に記載された化合物について、特定の実施形態において、環Ａは、以下：
【０１００】
【化７０】
0005247027.tif 000018
【０１０１】
【化７１】
0005247027.tif 000019
より選択される。
【０１０２】
他の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル、またはピロール−１−イルである。
【０１０３】
すぐ上に記載された化合物について、いくつかの実施形態において、ｙは０〜５であり、ｑは０〜２であり、そしてＲ５およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１０４】
なお他の実施形態において、ｙは０〜５であり、ｑは、１〜２であり、Ｒ５ａの各々の存在は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０１０５】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＲ’であり、そしてＲ５ａの他方の存在は、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＨであり、そしてＲ５ａの他方の存在は、Ｆである。
【０１０６】
さらに他の実施形態において、Ａ環は、必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、構造ＩＡ−ｉを有し：
【０１０７】
【化７２】
0005247027.tif 000020
ここで：
ｙは、０〜５であり；
ｑは、０〜２であり；そして
Ｒ５ａの各々の存在は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２である。
【０１０８】
特定の例示的な実施形態において、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環が、以下より選択され：
【０１０９】
【化７３】
0005247027.tif 000021
ここで、この一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子、または硫黄原子において、−Ｒ４の独立したｚ個の存在で必要に応じて置換され、そして、ｚは０〜５である。
【０１１０】
他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）、またはモルホリン−４−イル（ｅｅ）である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）またはピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）である。なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン１−イル（ｄｄ）である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。
【０１１１】
式ＩＡ−ｉの化合物について、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。他の実施形態において、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、または−ＮＲＣＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、そしてＲ４は−ＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３−、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である。なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１または２であり、そして、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３−、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’である。他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１でありＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは、１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＲ’である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、ｘは、０〜４であり、そしてＲ３基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１１４】
なお他の実施形態において、ｘは、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される。
【０１１５】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、独立してハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、独立して−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【０１１７】
さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣＮである。
【０１１８】
なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＣＮである。
【０１１９】
さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２０】
なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２１】
さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１２２】
なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、ｙは、０〜５であり、ｑは０〜２であり、そしてＲ５基およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１２４】
さらに他の実施形態において、ｙは０〜５であり、ｑは、１または２であり、Ｒ５ａの各々の存在は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０１２５】
なお他の実施形態において、Ａがフェニルである場合、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａは、フェニル環の２位において置換されたＦである。さらに他の実施形態において、Ａがフェニルである場合、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはフェニル環の２位において置換されたＯＲ’である。なお他の実施形態において、環Ａがフェニルである場合、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはフェニル環の２位において置換されたＯＨである。さらに他の実施形態において、環Ａがフェニルである場合、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＲ’であり、そしてＲ５ａの他方の存在は、Ｆであり、ここで、ＯＲ’は、このフェニル環の２位において置換され、そして、Ｆは、このフェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態において、環Ａがフェニルである場合、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＨであり、そしてＲ５ａの他方の存在は、Ｆであり、ここで、ＯＨは、このフェニル環の２位において置換され、そして、Ｆは、このフェニル環の６位において置換される。
【０１２６】
なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉの化合物について、ｑは１であり、Ｒ５ａは、フェニル環の２位に存在し、そして化合物は構造ＩＡ−ｉｉを有し：
【０１２７】
【化７４】
0005247027.tif 000022
ここで：
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、以下より選択され：
【０１２８】
【化７５】
0005247027.tif 000023
そして、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、必要に応じて、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４というｚ個の独立した存在で置換され、ｚは０〜５であり；
ｂ）ここで、ｚは、０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’，−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択され；
ｃ）ここでｘは、０〜４であり、Ｒ３基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’，−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択され、
ｄ）ここで、ｙは０〜５であり、Ｒ５基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択され；ならびに
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０１２９】
なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について：ｑは、１であり、Ｒ５ａはフェニル環の２位に存在し、そして化合物は構造ＩＡ−ｉｉを有し：
【０１３０】
【化７６】
0005247027.tif 000024
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換された環であり、この環は、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）、もしくはピペラジン−１−イル（ｃｃ）より選択され；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘは、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；
ｄ）ここで、ｙは０〜４であり、Ｒ５基は、存在する場合、各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり；そして
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０１３１】
なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、ｘは、１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１３２】
さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１３３】
なお他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲ’、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３４】
さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｆである。
【０１３５】
なお他の例示的な実施形態において、化合物は、式ＩＡ−ｉｉの化合物を有し：
【０１３６】
【化７７】
0005247027.tif 000025
ここで：
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換された環であり、この環は、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン１−イル（ｆｆ）、ピペリジン−１−イル（ｄｄ）、またはピペラジン−１−イル（ｃｃ）より選択され；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘは１であり、Ｒ３の各々の存在は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；
ｄ）ｙは０または１であり、Ｒ５基は、存在する場合、各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２であり；そして
ｅ）Ｒ５ａは、Ｆ、−ＯＲ’、またはＮＨＳＯ２Ｒ’である。
【０１３７】
すぐ上に記載された化合物についてのいくつかの実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１３８】
さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＯＲ’であり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＯＲ’であり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３９】
さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＯＨであり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＯＨであり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４０】
さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＦであり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＦであり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４１】
なお他の実施形態において、Ｒ５ａはＦであり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａはＦであり、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１４２】
さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）である。なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン１−イル（ｄｄ）である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。
【０１４３】
特定の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イルであり（ｊｊ）、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’またはＮＲＣＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。なお他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、または−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は、−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式ＩＡ−ｉｉの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０１４４】
この節の上に記載される化合物について、一般には、化合物は、イオンチャネルのインヒビター、好ましくは電位型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターおよびＮ−型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８および、ＴＴＸ感応性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の両方のインヒビターとして有用である。
【０１４５】
（ＩＩ．式ＩＡ−ｉｉの化合物）
【０１４６】
【化７８】
0005247027.tif 000026
ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃｙ１より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式アリール環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでＣｙ１は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合され、ここでＣ１〜４脂肪族基内の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４というｚ個の独立した存在で各々必要に応じてかつ独立して置換され、ここでｚは０〜５であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々の存在は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−により置換され；そしてＲＸの各々の存在は、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒ５ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり；そして
Ｒの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和な単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な二環式環系であり；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、もしくはＲ’の２つの存在は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和な単環式もしくは二環式環を形成する。
【０１４７】
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、
ａ．ｘが０であり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ５ａが、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｂｒ、またはＦである場合、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２−４−Ｃｙ１、−ＳＯ２ＣＨ２Ｃｙ１、または−ＣＨ２ＳＯ２Ｃｙ１のいずれでもなく、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式アリール環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり；
ｂ．ｘが０であり、そしてＲ５ａが、Ｃｌ、Ｍｅ、ＮＯ２、またはＯＨである場合：
ｉ．Ｒ１が水素である場合、Ｒ２はＭｅ、ｉＢｕ、ｎＢｕ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ｉＰｒ、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈのいずれでもなく；
ｉｉ．Ｒ１およびＲ２は、同時にＥｔまたはＭｅのいずれでもなく；そして
ｉｉｉ．Ｒ１がＥｔである場合、Ｒ２は、４−Ｍｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、または２−Ｍｅ−フェニルのいずれでもなく；
ｃ．ｘが１であり、Ｒ３が６−Ｃｌ、または７−Ｆである場合、あるいはｘが０であり、Ｒ５ａが−ＯＰｒｎまたはＣｌである場合、Ｒ１が水素であるならば、Ｒ２は、−（ＣＨ２）２−モルホリノまたは−ＣＨ２（ベンゾフラン）のいずれでもなく；ならびに
ｄ．ｘが２であり、Ｒ３の一方の存在が６−ＯＭｅであり、Ｒ３の他方の存在が７−ＯＭｅであり、そしてＲ５ａがＦである場合、Ｒ１が水素であるならば、Ｒ２は−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２ではない。
【０１４８】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、
ａ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方は以下より選択される：
ｉ）Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２で置換される）；または
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２で置換される）；あるいは、
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＣｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）；または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２で置換される）より選択される。
【０１４９】
他の実施形態において、Ｃｙ１は：
【０１５０】
【化７９】
0005247027.tif 000027
【０１５１】
【化８０】
0005247027.tif 000028
である。
【０１５２】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、Ｒ１は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族基であり、そしてＲ２は、−ＣＨＲ−Ｃｙ１であり、ここでＲは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＣｙ１は：
【０１５３】
【化８１】
0005247027.tif 000029
【０１５４】
【化８２】
0005247027.tif 000030
である。
【０１５５】
さらに他の実施形態において、Ｒ１基およびＲ２基は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族であり、そして各々独立して、必要に応じて置換された、メチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択される。
【０１５６】
すぐ上に記載された化合物について、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１５７】
他の実施形態において、ｚは、０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される。
【０１５８】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｘは０〜４であり、Ｒ３基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１５９】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｘは、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される。
【０１６０】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各Ｒ３基は、独立してハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１６１】
さらに他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０１６２】
なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０１６３】
なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。
【０１６４】
さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６５】
他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６６】
さらに他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１６７】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１６８】
すぐ上に記載された化合物について、ｙは０〜４であり、ｑは０〜２であり、Ｒ５基およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１６９】
他の実施形態において、ｙは０〜４であり、ｑは１または２であり、Ｒ５ａの各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０１７０】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、Ｒ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＲ’でありＲ５はＦであり、ここで、ＯＲ’は、フェニル環の２位において置換され、Ｆはフェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａは、ＯＨであり、Ｒ５はＦであり、ここで、ＯＨはフェニル環の２位において置換され、Ｆは、フェニル環の６位において置換される。
【０１７１】
すぐ上に記載された式ＩＡ−ｉｉの化合物についてのなお他の実施形態においては：
ａ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換される）より選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）であるか；またはＣｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）；より選択され；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘは、０、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；
ｄ）ｙは、０〜４であり、Ｒ５基は、存在する場合、各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり；そして
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０１７２】
他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１７３】
なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１７４】
さらに他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７５】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、Ｒ５ａは、Ｆである。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。なお他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＲ’であり、Ｒ５はＦであり、ここでＯＲ’は、フェニル環の２位において置換され、Ｆはフェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＨであり、Ｒ５はＦであり、ここでＯＨはフェニル環の２位において置換され、そしてＦはフェニル環の６位において置換される。
【０１７６】
すぐ上に記載された式ＩＡ−ｉｉの化合物についてのなお他の実施形態においては：
ａ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−置換される）；または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換される）より選択されるか；あるいはＲ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−置換される）；またはＣｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−置換され）より選択され；そしてＣｙ１は：
【０１７７】
【化８３】
0005247027.tif 000031
【０１７８】
【化８４】
0005247027.tif 000032
より選択されるか；あるいは、Ｒ１基およびＲ２基は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択され；
ｂ）ｚは０〜５であり、そしてＲ４基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘは、０、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；
ｄ）ｙは０〜４であり、Ｒ５基は、存在する場合、各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである；そして
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０１７９】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、Ｒ５ａはＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１８０】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、Ｒ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＲ’であり、Ｒ５はＦであり、ここでＯＲ’は、フェニル環の２位において置換され、Ｆはフェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＨであり、Ｒ５はＦであり、ここでＯＨはフェニル環の２位において置換され、そしてＦはフェニル環の６位において置換される。
【０１８１】
この節の上に記載される化合物について、一般には、化合物は、イオンチャネルのインヒビター、好ましくは電位型ナトリウムチャネルのインヒビターおよびＮ−型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８および、ＴＴＸ感応性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の両方のインヒビターとして有用である。
【０１８２】
（III．式ＩＡ−ｉの化合物）
【０１８３】
【化８５】
0005247027.tif 000033
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換された基であって、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃｙ１より選択され、ここで、Ｃｙ１は、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは、独立して窒素、酸素もしくは硫黄より選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和な単環式環、または部分的に不飽和な単環式環であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合され、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−で置換され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々必要に応じてかつ独立して、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４のｚ個の独立した存在で置換され、ここでｚは０〜５であり；
ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位または７位のどちらかにおいて置換され；
ｙは０〜４であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々の存在は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−により置換され；そしてＲＸの各々の存在は、独立して−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より選択され；
Ｒ５ａの各々の存在は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり；そして
Ｒの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和の単環式環であり、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式系であり；あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの２つの存在、もしくはＲ’の２つの存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環であって、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。
【０１８４】
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について：
ａ）Ｒ３が、キナゾリン環の７位に存在する場合：
ｉ）Ｒ３がＣｌもしくはＭｅであり、環Ａは、不飽和ナフチルであり、Ｒ１は水素である場合、Ｒ２は−（ＣＨ２）３ＮＭｅ２ではなく；
ｉｉ）Ｒ３がＣｌであり、ｑとｙの合計は１であり、フェニル環が４位においてＢｒで置換され、そして、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、Ｃｙ１ではなく、ここで、Ｃｙ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して窒素原子に結合され、ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換され；
ｉｉｉ）Ｒ３がＣｌまたはＯＭｅであり、ｑとｙの合計は１であり、フェニル環が、４位においてＯＭｅまたはＣｌのいずれかで置換され、そしてＲ１が、水素である場合、Ｒ２は、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｎ（Ｅｔ）２ではなく；
ｉｖ）Ｒ３がＭｅ、ＯＭｅまたはＮＯ２であり、ｑおよびｙが０である場合、Ｒ１およびＲ２は、両方ともメチルでなく；
ｖ）Ｒ３がＯＭｅであり、ｑおよびｙが０であり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は−ＳＯ２（４−Ｍｅ−フェニル）ではなく；
ｖｉ）Ｒ３がＦであり、ｑおよびｙの合計が１であり、フェニル環が２位においてＣｌで置換され、そしてＲ１は水素である場合、Ｒ２は−（ＣＨ２）モルホリノではない；そして
ｂ）Ｒ３がキナゾリン環の６位に存在する場合；
ｉ）Ｒ３が、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＡｃであり、ｑとｙとの合計が１であり、フェニル環が４位においてＦで置換されるか、または環Ａがナフチルで置換され、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は、−（ＣＨ３）３−４Ｎ（Ｒ’）２ではなく；
ｉｉ）Ｒ３が、−ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＨであり、そしてｑおよびｙが０である場合、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は、ＭｅでもｎＢｕでも−（ＣＨ２）２モルホリノでもないか、あるいはＲ１およびＲ２は、同時にＭｅでもＥｔでもなく；
ｉｉｉ）Ｒ３がＭｅまたはＣｌであり、ｑとｙとの合計が１である場合、フェニル環は、４位においてＢｒで置換されず；
ｉｖ）Ｒ３がＣｌであり、ｑおよびｙが０であり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は、−ＳＯ２（４−Ｍｅ−フェニル）ではなく；
ｖ）Ｒ３が、ＯＭｅであり、ｑおよびｙが０であり、そしてＲ１が水素である場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでも−ＣＨ２ＣＨ２ピロリジニルでもなく；
ｖｉ）Ｒ３がＣｌまたはＢｒであり、ｑとｙとの合計が１であり、フェニル環が４位において−ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２で置換される場合、Ｒ２が−Ｍｅであれば、Ｒ１は水素ではないか、あるいはＲ１およびＲ２は、同時にＭｅでもＥｔでもなく；
ｖｉｉ）Ｒ３がＯＨであり、ｑおよびｙが０である場合、Ｒ１およびＲ２は、同時に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅではなく；
ｖｉｉｉ）Ｒ３がＣｌであり、ｑとｙの合計が１であり、フェニル環が２位において、ＯｎＰｒで置換され、そしてＲ１は水素である場合、Ｒ２は、−ＣＨ２（１，３−ベンゾジオキソル）ではなく；
ｉｘ）Ｒ３がＯＭｅ、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、Ｍｅであり、ｑおよびｙが０である場合、Ｒ１が水素であれば、Ｒ２はＭｅでも−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅでも−ＣＨ２ＣＯＯＭｅでも−（ＣＨ２）３ＣＨ３でもなく、あるいはＲ１およびＲ２は同時にＭｅではなく；そして
ｘ）Ｒ３がＣｌであり、ｑとｙとの合計が１であり、フェニル環が４位においてＣｌで置換される場合、Ｒ１およびＲ２は同時にＭｅでもｉＰｒでもない。
【０１８５】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について：
ａ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、そしてＲ１およびＲ２の他方は以下：
ｉ）Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）；または
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換される）；
より選択されるか、あるいは
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＣｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され）；または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）より選択される。
【０１８６】
なお他の実施形態において、Ｃｙ１は以下である：
【０１８７】
【化８６】
0005247027.tif 000034
【０１８８】
【化８７】
0005247027.tif 000035
さらに他の実施形態において、Ｒ１は水素であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、そしてＲ２は、−ＣＨＲ−Ｃｙ１であり、ここでＲは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｃｙ１は以下である：
【０１８９】
【化８８】
0005247027.tif 000036
【０１９０】
【化８９】
0005247027.tif 000037
さらに他の実施形態において、Ｒ１基およびＲ２基は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、そして各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択される。
【０１９１】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物について、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１９２】
さらに他の実施形態において、ｚは０〜５であり、そしてＲ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される。
【０１９３】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１９４】
さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される。
【０１９５】
なお他の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１９６】
なお他の実施形態において、上に直接記載される化合物について、ｙは０〜５であり、ｑは０〜２であり、Ｒ５基およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０１９７】
さらに他の実施形態において、ｙは０〜５であり、ｑは１または２であり、Ｒ５ａの各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０１９８】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、Ｒ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＲ’であり、そしてＲ５はＦであり、ここで、ＯＲ’は、フェニル環の２位において置換され、そしてＦは、フェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａは、ＯＨであり、そしてＲ５はＦであり、ここでＯＨは、フェニル環の２位において置換され、そしてＦはフェニル環の６位において置換される。
【０１９９】
なお他の実施形態において、Ｒ３はキナゾリン環の６位で置換され、ｑは１であり、ｙは０であり、そして化合物は以下の式ＩＩＩを有する：
【０２００】
【化９０】
0005247027.tif 000038
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、
ａ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃｙ１より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式アリール環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでＣｙ１は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合され、ここでＣ１〜４脂肪族基において一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、一つ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子の位置において、−Ｒ４というｚ個の独立した存在で各々必要に応じてかつ独立して置換され、ここでｚは０〜５であり；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；そして
ｄ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣH２Ｃ（Ｈ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、もしくは−ＣＯＣＨ３である。
【０２０１】
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２０２】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、そしてＲ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。
【０２０３】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について：
ａ）Ｃｙ１は：
【０２０４】
【化９１】
0005247027.tif 000039
【０２０５】
【化９２】
0005247027.tif 000040
であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、そして各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択され；
ｂ）ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシでより選択され；
ｄ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０２０６】
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、そしてＲ５ａはＦである。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。
【０２０７】
さらに他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の７位において置換され、ｑは１であり、ｙは０であり、そして化合物は、式ＩＶを有し：
【０２０８】
【化９３】
0005247027.tif 000041
ａ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃｙ１より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式アリール環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでＣｙ１は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合され、ここでＣ１〜４脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、一つ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４というｚ個の独立した存在で各々必要に応じてかつ独立して置換され、ここでｚは０〜５であり；
ｂ）ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；そして
ｄ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０２０９】
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、そしてＲ５ａはＦである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。
【０２１０】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について：
ａ）Ｃｙ１は：
【０２１１】
【化９４】
0005247027.tif 000042
であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択され；
ｂ）ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；そして
ｄ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０２１２】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物において、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、そしてＲ５ａはＦである。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。
【０２１３】
この節の上に記載される化合物について、一般に、化合物は、イオンチャネルのインヒビター、好ましくは電位型ナトリウムチャネルのインヒビターおよびＮ−型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８および、ＴＴＸ感応性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の両方のインヒビターとして有用である。
【０２１４】
（ＩＶ．式Ｖの化合物）
【０２１５】
【化９５】
0005247027.tif 000043
ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃｙ１より選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式アリール環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでＣｙ１は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合され、ここでＣ１〜４脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され；あるいは、結合した窒素原子と一緒になってＲ１およびＲ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子をさらに有する必要に応じて置換された３〜１２員の飽和な単環式環、もしくは部分的に不飽和な単環式環、または飽和二環式環もしくは部分的に不飽和二環式環を形成し；Ｒ１およびＲ２、または一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、一つ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４というｚ個の独立した存在で各々必要に応じてかつ独立して置換され、ここでｚは０〜５であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜２であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々の存在は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−により置換され；そしてＲＸの各々の存在は、独立して−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒ５ａは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり；そして
Ｒの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和な単環式環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であり；あるいは、ＲおよびＲ’、２つのＲの存在、もしくは２つのＲ’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環である。
【０２１６】
特定の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｘが１であり、Ｒ３が６−ＯＭｅであり、Ｒ１が、水素であり、そしてｙおよびｑが、両方とも０である場合、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨでもモノメタンスルホン酸塩でもない。
【０２１７】
特定の他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、
ａ）Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方は以下より選択される：
ｉ）Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２で置換される）；または
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換される）；あるいは、
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＣｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され）；または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基内の一つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）より選択される。
【０２１８】
他の実施形態において、Ｃｙ１は：
【０２１９】
【化９６】
0005247027.tif 000044
【０２２０】
【化９７】
0005247027.tif 000045
である。
【０２２１】
なお他の実施形態において、Ｒ１は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族基であり、Ｒ２は、−ＣＨＲ−Ｃｙ１であり、ここでＲは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＣｙ１は：
【０２２２】
【化９８】
0005247027.tif 000046
【０２２３】
【化９９】
0005247027.tif 000047
である。
【０２２４】
なお他の実施形態において、Ｒ１基およびＲ２基は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、そして各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択される。
【０２２５】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物について、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合した窒素原子と一緒になって、独立して窒素または酸素より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の複素環式環を形成し、ならびに３〜１２員の複素環式基は：
【０２２６】
【化１００】
0005247027.tif 000048
【０２２７】
【化１０１】
0005247027.tif 000049
より選択され、ここで、一緒になったＲ１およびＲ２により形成される環は、一つ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４のｚ個の独立した存在で必要に応じて置換され、そしてｚは０〜５である。
【０２２８】
他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）、またはモルホリン−４−イル（ｅｅ）である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）、またはピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）である。なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン１−イル（ｄｄ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。
【０２２９】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０２３０】
さらに他の実施形態において、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される。
【０２３１】
特定の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１または２であり、Ｒ４の少なくとも一つの存在は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’またはＮＲＣＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも一つの存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３−、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は、ＮＲＣＯＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも一つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０２３２】
なお他の実施形態において、ｘは０〜４であり、Ｒ３基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。さらに他の実施形態において、ｘは、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される。
【０２３３】
なお他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、独立してハロゲン、ＣＮ、必要に応じて、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、ｘは１または２であり、各々のＲ３基は、独立して−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の６位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ３はキナゾリン環の７位に存在し、−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０２３４】
なお他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｙは０〜２であり、ｑは０〜２であり、そしてＲ５基およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０２３５】
さらに他の実施形態において、ｙは０〜２であり、ｑは、１または２であり、Ｒ５ａの各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０２３６】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＲ’であり、そしてＲ５ａの他方の存在は、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯHであり、そしてＲ５ａの他方の存在は、Ｆである。
【０２３７】
なお他の実施形態において：
ａ）一緒になったＲ１およびＲ２は、アゼチジン−１−イル（ｊｊ）、ピロリジン−１−イル（ｆｆ）、ピペリジン１−イル（ｄｄ）、ピペラジン−１−イル（ｃｃ）より選択される、必要に応じて置換された環であり；Ｒ１またはＲ２の一方は、水素であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換される）；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）；あるいはＣｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基における１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）より選択され；
ｂ）ｚが０〜５であり、そしてＲ４基が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘは、０、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；
ｄ）ｙは、０〜２であり、Ｒ５基は、存在する場合、各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり；ならびに
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０２３８】
さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）である。なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）である。
【０２３９】
特定の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’またはＮＲＣＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは、１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ｊｊ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｆｆ）であり、ここで、ｚは１または２であり、そしてＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。なお他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、あるいは−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここで、ｚは１であり、Ｒ４は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｄｄ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は、ＮＲＣＯＯＲ’である。さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１つの存在は、−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は、−ＣＯＯＲ’である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。特定の他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物について、一緒になったＲ１およびＲ２は、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｃｃ）であり、ここでｚは１であり、そしてＲ４は−ＣＯＲ’である。
【０２４０】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物について、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＦである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、Ｒ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＲ’であり、Ｒ５ａの他方の存在は、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＨであり、Ｒ５ａの他方の存在は、Ｆである。
【０２４１】
特定の実施形態において、すぐ上に記載される化合物について、
ａ）Ｃｙ１は：
【０２４２】
【化１０２】
0005247027.tif 000050
【０２４３】
【化１０３】
0005247027.tif 000051
であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、各々独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、そして各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択され；
ｂ）ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択され；
ｃ）ｘは０、１または２であり、Ｒ３の各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択され；
ｄ）ｙは０であり、そしてＲ５基は、存在する場合、各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシであり；そして
ｅ）Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、または−ＣＯＣＨ３である。
【０２４４】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載される化合物について、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。さらに他の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＦである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＲ’であり、Ｒ５ａの他方の存在は、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは２であり、Ｒ５ａの一方の存在は、ＯＨであり、Ｒ５ａの他方の存在は、Ｆである。
【０２４５】
この節の上に記載される化合物について、一般には、化合物は、イオンチャネルのインヒビター、好ましくは電位型ナトリウムチャネルのインヒビターおよびＮ型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８および、ＴＴＸ感応性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の両方のインヒビターとして有用である。
【０２４６】
（Ｖ．式Ｉ−Ｂ−ｉの化合物）
【０２４７】
【化１０４】
0005247027.tif 000052
あるいは、その薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃｙ１より選択され、ここで、Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜７員の単環式アリール環または８〜１０員の二環式アリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和な単環式環または部分的に不飽和な単環式環であり、ここでＣｙ１は、窒素原子に直接結合されるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基を介して結合され、ここでＣ１〜４脂肪族基内の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換され；ここで、Ｒ１は、１個以上の置換可能な炭素原子、窒素原子または硫黄原子において、−Ｒ４というｚ個の独立した存在で必要に応じて置換され、ここでｚは０〜５であり、
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々の存在は、独立してＱ−ＲＸであり；ここで、Ｑは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２までの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−、または−ＰＯＲ−により置換され；そしてＲＸの各々の存在は、−Ｒ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２より独立して選択され；
Ｒ５ａの各々の存在は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族基、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり；そして
Ｒの各々の存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各々の存在は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全不飽和な単環式環であり、または窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な二環式系であり；あるいは、ＲおよびＲ’、２つのＲの存在、もしくは２つのＲ’の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３員〜１２員の必要に応じて置換された飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な単環式または二環式環を形成する。
【０２４８】
すぐ上に記載される化合物について、特定の実施形態において、
ａ）Ｒ５ａが、Ｍｅ、ＣｌまたはＯＭｅであり、ｘは０である場合、Ｒ１はＥｔでもＭｅでもなく；
ｂ）Ｒ５ａが、Ｃｌであり、ｘは３であり、そしてＲ３の３つの存在は、６−Ｍｅ、７−ＣＯＯＥｔおよび８−Ｍｅである場合、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ピペリジン−１−ではなく；
ｃ）Ｒ５ａが、Ｍｅであり、ｘは１であり、そしてＲ３はＮＯ２またはＮＨ２である場合、Ｒ１はＥｔではなく；
ｄ）Ｒ５ａがＯＨ、ＮＨＭｅまたはＮ（ＮＯ）Ｍｅであり、そしてｘが０である場合、Ｒ１は、Ｅｔでも、Ｍｅでも、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２でもなく；
ｅ）Ｒ５ａが、ＮＨ２であり、そしてｘが０である場合、Ｒ１は−ＣＯＣＨ３ではなく；
ｆ）Ｒ５ａがＣｌまたはＭｅであり、ｙが０または１である場合、そしてｙが１であり、Ｒ５は、４−Ｃｌであり、ｘは０である場合、Ｒ１は４−ＣＮ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、４−ＯＭｅ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｅｔ、Ｍｅ、４−ＣＯＯＭｅ−フェニル、−ＣＨ２Ｐｈ、ｉＰｒ、２−Ｍｅ−フェニル、４−フェニル−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２のいずれでもない。
【０２４９】
すぐ上に記載される化合物について、特定の他の実施形態において、
ａ）Ｒ１は、以下より選択される：
ｉ）Ｃｙ１（ここで、Ｃｙ１は、窒素原子に直接結合するか、もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族を介して結合し、ここでＣ１〜４脂肪族基中の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−もしくは−ＮＲＳＯ２−で置換される）；または
ｉｉ）必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基（ここで、Ｃ１〜４脂肪族基中の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じて−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で置換される）。
【０２５０】
すぐ上に記載される化合物について、特定の実施形態において、Ｃｙ１は、
【０２５１】
【化１０５】
0005247027.tif 000053
である。
【０２５２】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨＲ−Ｃｙ１であり、ここでＲは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＣｙ１は：
【０２５３】
【化１０６】
0005247027.tif 000054
である。
【０２５４】
なお他の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基であり、各々独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、プロペニル、シクロブチル、（ＣＯ）ＯＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＯ）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはｎ−ブチルより選択される。
【０２５５】
さらに他の実施形態において、ｚは０〜５であり、Ｒ４基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０２５６】
なお他の実施形態において、ｚは、０〜５であり、Ｒ４基は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジル、もしくは−ＣＨ２チアゾリルより選択される。
【０２５７】
さらに他の実施形態において、Ｒ３基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０２５８】
なお他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、または、必要に応じて置換された基であり、この基は、−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシより選択される。
【０２５９】
さらに他の実施形態において、Ｒ３基は、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。なお他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＮである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。なお他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の６位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。なお他の実施形態において、Ｒ３は、キナゾリン環の７位に存在し、そして−ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０２６０】
さらに他の実施形態において、すぐ上に記載された化合物について、ｙは０〜５であり、ｑは０〜２であり、Ｒ５およびＲ５ａ基は、存在する場合、各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルより選択される。
【０２６１】
なお他の実施形態において、ｙは０〜５であり、ｑは１または２であり、Ｒ５ａの各々の存在は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシ、または必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
【０２６２】
なお他の実施形態において、ｙは０であり、Ｒ５ａは、Ｆである。さらに他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＲ’である。なお他の実施形態において、ｙは０であり、ｑは１であり、そしてＲ５ａはＯＨである。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａはＯＲ’であり、そしてＲ５はＦであり、ここで、ＯＲ’はフェニル環の２位において置換され、そしてＦはフェニル環の６位において置換される。さらに他の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５ａは、ＯＨであり、そしてＲ５はＦであり、ここで、ＯＨは、フェニル環の２位で置換され、そしてＦは、フェニル環の６位で置換される。
【０２６３】
この節の上に記載される化合物について、一般には、化合物は、イオンチャネルのインヒビター、好ましくは電位型ナトリウムチャネルのインヒビターおよびＮ型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８および、ＴＴＸ感応性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７）の両方のインヒビターとして有用である。
【０２６４】
上記の化合物および本明細書中の化合物の代表的な例が、以下に表２において示される。
【０２６５】
（表２．式Ｉの化合物の例）
【０２６６】
【化１０７】
0005247027.tif 000055
【０２６７】
【化１０８】
0005247027.tif 000056
【０２６８】
【化１０９】
0005247027.tif 000057
【０２６９】
【化１１０】
0005247027.tif 000058
【０２７０】
【化１１１】
0005247027.tif 000059
【０２７１】
【化１１２】
0005247027.tif 000060
【０２７２】
【化１１３】
0005247027.tif 000061
【０２７３】
【化１１４】
0005247027.tif 000062
【０２７４】
【化１１５】
0005247027.tif 000063
【０２７５】
【化１１６】
0005247027.tif 000064
【０２７６】
【化１１７】
0005247027.tif 000065
【０２７７】
【化１１８】
0005247027.tif 000066
【０２７８】
【化１１９】
0005247027.tif 000067
【０２７９】
【化１２０】
0005247027.tif 000068
【０２８０】
【化１２１】
0005247027.tif 000069
【０２８１】
【化１２２】
0005247027.tif 000070
【０２８２】
【化１２３】
0005247027.tif 000071
【０２８３】
【化１２４】
0005247027.tif 000072
【０２８４】
【化１２５】
0005247027.tif 000073
【０２８５】
【化１２６】
0005247027.tif 000074
【０２８６】
【化１２７】
0005247027.tif 000075
【０２８７】
【化１２８】
0005247027.tif 000076
【０２８８】
【化１２９】
0005247027.tif 000077
【０２８９】
【化１３０】
0005247027.tif 000078
【０２９０】
【化１３１】
0005247027.tif 000079
【０２９１】
【化１３２】
0005247027.tif 000080
【０２９２】
【化１３３】
0005247027.tif 000081
【０２９３】
【化１３４】
0005247027.tif 000082
【０２９４】
【化１３５】
0005247027.tif 000083
【０２９５】
【化１３６】
0005247027.tif 000084
【０２９６】
【化１３７】
0005247027.tif 000085
【０２９７】
【化１３８】
0005247027.tif 000086
【０２９８】
【化１３９】
0005247027.tif 000087
【０２９９】
【化１４０】
0005247027.tif 000088
【０３００】
【化１４１】
0005247027.tif 000089
【０３０１】
【化１４２】
0005247027.tif 000090
【０３０２】
【化１４３】
0005247027.tif 000091
【０３０３】
【化１４４】
0005247027.tif 000092
【０３０４】
【化１４５】
0005247027.tif 000093
【０３０５】
【化１４６】
0005247027.tif 000094
【０３０６】
【化１４７】
0005247027.tif 000095
【０３０７】
【化１４８】
0005247027.tif 000096
【０３０８】
【化１４９】
0005247027.tif 000097
【０３０９】
【化１５０】
0005247027.tif 000098
【０３１０】
【化１５１】
0005247027.tif 000099
【０３１１】
【化１５２】
0005247027.tif 000100
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0005247027.tif 000316
【０５２８】
【化３６９】
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【０５２９】
【化３７０】
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【０５３０】
【化３７１】
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【０５３１】
【化３７２】
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【０５３２】
【化３７３】
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【０５３３】
【化３７４】
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【０５３４】
【化３７５】
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【０５３５】
【化３７６】
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【０５３６】
【化３７７】
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【０５３７】
【化３７８】
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【０５３８】
【化３７９】
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【０５３９】
【化３８０】
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【０５４０】
【化３８１】
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【０５４１】
【化３８２】
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【０５４２】
【化３８３】
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【０５４３】
【化３８４】
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【０５４４】
【化３８５】
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【０５４５】
【化３８６】
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【０５４６】
【化３８７】
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【０５４７】
【化３８８】
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【０５４８】
【化３８９】
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【０５４９】
【化３９０】
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【０５５０】
【化３９１】
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【０５５１】
【化３９２】
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【０５５２】
【化３９３】
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【０５５３】
【化３９４】
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【０５５４】
【化３９５】
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【０５５５】
【化３９６】
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【０５５６】
【化３９７】
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【０５５７】
【化３９８】
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【０５５８】
【化３９９】
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【０５５９】
【化４００】
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【０５６０】
【化４０１】
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【０５６１】
【化４０２】
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【０５６２】
【化４０３】
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【０５６３】
【化４０４】
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【０５６４】
【化４０５】
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【０５６５】
【化４０６】
0005247027.tif 000354
（４．一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的なスキーム、および続く調製実施例により例証されるように、類似する化合物について当業者に公知の方法により調製され得る。
【０５６６】
以下のスキームＡは、ＸがＮＲ２である式ＩＡの化合物の合成についての一般的な条件を示す。一般に、有用な中間体ｉｉｉは、ベンゾイルクロリドをアントラニルアミドと縮合することにより得られ得る。
【０５６７】
【化４０７】
0005247027.tif 000355
還流条件下で、Ｋ２ＣＯ３およびエーテルを使用するｉおよびｉｉの反応（工程ａ）、そして還流条件下で５％水性ＮａＯＨを使用するその後の処理により、中間体ｉｉｉを生成する。中間体ｉｉｉとＰＯＣｌ３との反応により、４−クロロ化合物を生じさせ、ｉ）還流条件下で、ベンゼン中におけるＮ，Ｎ−ジメチルアニリン；ｉｉ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；およびｉｉｉ）室温でＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＲ１Ｒ２ＮＨ、とのその後の反応により、所望の生成物ＩＡを得る。
【０５６８】
（スキームＢ：スキームＢは、式ＩＡの化合物についての代替の合成方法を示す）
【０５６９】
【化４０８】
0005247027.tif 000356
周囲条件下で、トリエチルアミンおよび１，４−ジオキサンを使用するｉとｉｉとの反応（工程ａ）により、中間体ｉｉｉを得る。１，４−ジオキサン、トリエチルアミン、およびＢＯＰ試薬中における、中間体ｉｉｉと０．５Ｍのアンモニア溶液との反応（工程ｂ）を、周囲温度で１６時間攪拌し、中間体ｉｖを得た。還流条件下で、ｉｖを５％水性ＮａＯＨで処理することにより、中間体ｖを得る。ｖとＰＯＣｌ３で処理して４−クロロ化合物を生じさせ、ｉ）還流条件下で、ベンゼン中におけるＮ，Ｎ−ジメチルアニリン；ｉｉ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；およびｉｉｉ）室温で、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＲ１Ｒ２ＮＨ、とのその後の反応により、所望の生成物ＩＡを得る。
【０５７０】
【化４０９】
0005247027.tif 000357
ピリジンを使用するｉとｉｉとの反応（工程ａ）により、中間体ｉｉｉを得る。還流条件下で、ｉｉｉの５％水性ＮａＯＨを使用する処理により、中間体ｉｖを得る。中間体ｉｖとＰＯＣｌ３との反応により、４−クロロ化合物を生じさせ、ｉ）還流条件下で、ベンゼン中におけるＮ，Ｎ−ジメチルアニリン；ｉｉ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；およびｉｉｉ）室温で、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＲ１Ｒ２ＮＨ、とのその後の反応により、所望の生成物ＩＡを得る。
【０５７１】
以下のスキームＤおよびスキームＥは、種々の有用なアントラニルイミドの合成を示す。
【０５７２】
【化４１０】
0005247027.tif 000358
塩化ヒドロキシルアミンの存在下で、ｉと抱水クロラールとの反応（工程ａ）により、イサチンｉｉを得る。ｉｉを塩基性過酸化水素で処理することにより、スキームＤにおいて示されるとおりの有用なｉｉｉを得る（工程ｂ）。
【０５７３】
【化４１１】
0005247027.tif 000359
ｉとＢｏｃ無水物との反応（工程ａ）により、ｉｉを得る。その後低温でｉｉをブチルリチウムで金属化し、ＣＯ２と反応することにより、Ｎ保護化アントラニル酸を得る（工程ｂ）。ＢｏｃをＴＦＡで除去することにより、以下のスキームＥに示されるとおりに、有用なアントラニル酸ｉｉｉを得る。
【０５７４】
【化４１２】
0005247027.tif 000360
イサチン無水物ｉと水性水酸化アンモニウムとの反応（工程ａ）により、スキームＦに示されるとおりの、有用なｉｉを得る。
【０５７５】
【化４１３】
0005247027.tif 000361
（工程ａ）ｉ）水中において、ｉをＡｃＯＨおよびＫＯＣＮで０℃〜室温にて２４時間処理し、ｉｉ）ＮａＯＨとのその後の反応、次にＨＣｌで酸性化することにより、中間体ｉｉを得る。（工程ｂ）還流条件下で、ｉｉをＰＯＣｌ３およびトリエチルアミンで処理することにより、中間体ｉｉｉを得る。（工程ｃ）ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中において、ｉｉｉをＲ１Ｒ２ＮＨで、０℃〜室温にて処理することにより、中間体ｉｖを得る。
【０５７６】
【化４１４】
0005247027.tif 000362
中間体ｉとＰＯＣｌ３との反応（工程ａ）により、２，４−ジクロロ化合物ｉｉを得る。ＣＨ２Ｃｌ２中において、中間体ｉｉとＲ１−ＮＨ−Ｒ２およびＥｔ３Ｎとの反応（工程ｂ）により、アミンｉｉｉを得る。中間体ｉｉｉとＮＨ含有複素環、ＮａＨ、およびＴＨＦとの反応（工程ｃ）により，ｉｖを生じる。中間体ｉｉｉとＬｉＨＭＤＳ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−（ジシクロヘキシル）ホスフィノビフェニル、およびＴＨＦとの反応（工程ｄ）により、ジアミンｖを得る。ＡｃＯＨ中において、中間体ｖと、置換２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとの反応（工程ｅ）により、ｖｉを生じる。中間体ｖとＣｌＣＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、およびｐ−ジオキサンとの反応（工程ｆ）により、ｖｉｉを生じる。中間体ｉｉｉと環状無水物、およびｐ−ジオキサンとの反応（工程ｇ）により、ｖｉｉｉを生じる。
【０５７７】
【化４１５】
0005247027.tif 000363
中間体ｉとＰＯＣｌ３とを反応させ（工程ａ）、その後ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２で、−７８℃にて処理することにより、４−クロロ化合物ｉｉを生じる。ＣＨ２Ｃｌ２中において、中間体ｉｉとＲ’−ＮＨ−Ｒ２−Ｘ（Ｒ’’’）Ｈ、およびＥｔ３Ｎとの反応（工程ｂ）により、ｉｉｉを得る。ＣＨ２Ｃｌ２中において、中間体ｉｉｉとＲ’Ｎ（Ｒ’’）Ｘ−ＳＯ２Ｃｌ、およびＥｔ３Ｎとの反応（工程ｃ）によりｉｖを生じる。ＣＨ２Ｃｌ２中において、中間体ｉｉｉとＲ’−ＳＯ２ＣｌおよびＥｔ３Ｎとの反応（工程ｄ）により、ｖを生じる。ＣＨ２Ｃｌ２中において、中間体ｉｉｉとＲ’−ＣＯ２ＣｌおよびＥｔ３Ｎとの反応（工程ｅ）によるか、あるいは中間体ｉｉｉとホスゲンおよびＲ’（Ｒ’’）ＸＨとの反応（工程ｅ）により、ｖｉを生じる。ＣＨ２Ｃｌ２中において、中間体ｉｉｉとＲ’ＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎとの反応（工程ｆ）により、ｖｉを生じる。Ｅｔ３Ｎ（有機ハロゲン化物求電子試薬）、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルデヒド求電子試薬およびケトン求電子試薬）の存在下において、中間体ｉｉｉと求電子試薬との反応（工程ｇ）により、ｖｉｉｉを得る。
【０５７８】
【化４１６】
0005247027.tif 000364
ジクロロメタン中において、１５０℃、マイクロ波照射下でのｉとｉｉとの反応により、生成物ｉｉｉを得る。
【０５７９】
【化４１７】
0005247027.tif 000365
条件：（ａ）Ｍ＝Ｌｉについて：ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃；Ｍ＝ＺｎＸについて：ｉ．ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃；ｉｉ．ＺｎＣｌ２；Ｍ＝ＭｇＸについて：Ｍｇ、ＴＨＦ、還流。（ｂ）ｉ．ＲＳＳＲ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ２（ｎ＝１）またはＫＭｎＯ４（ｎ＝２）。（ｃ）Ｒ１Ｒ２Ｃ＝Ｏ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温。（ｄ）ＣＯ２、ＴＨＦ、−７８℃〜室温。（ｅ）Ｒ１＝Ｈについて：Ｒ２ＮＣＯ；他：Ｒ１Ｒ２ＣＯＣｌ、ＴＨＦ。（ｆ）ｉ．Ｈ２Ｃ＝Ｏ；ｉｉ．ＰＢｒ３；ｉｉｉ．Ｒ１Ｒ２ＮＨ。（ｇ）Ｈｅｔ−ＯＴｆ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＰＰｈ３、ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、室温。（ｈ）ｉ．Ｂ（ＯＭｅ）３；ｉｉ．ＡｒＸ（Ｘ＝ハロゲン）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮａＯＥｔ、トルエン、８０℃。（ｉ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．Ｒ１Ｓｎ（Ｒ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン；ｉｉｉ．Ｒ１ＭｇＸ、ＴＨＦ。（ｊ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＴＨＦ。（ｋ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ。
【０５８０】
【化４１８】
0005247027.tif 000366
条件：（ａ）Ｍ＝Ｌｉについて：ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃；Ｍ＝ＺｎＸについて：ｉ．ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃；ｉｉ．ＺｎＣｌ２；Ｍ＝ＭｇＸについて：Ｍｇ、ＴＨＦ、還流。（ｂ）ｉ．ＲＳＳＲ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ２
（ｎ＝１）またはＫＭｎＯ４（ｎ＝２）。（ｃ）Ｒ１Ｒ２Ｃ＝Ｏ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温。（ｄ）ＣＯ２、ＴＨＦ、−７８℃〜室温。（ｅ）Ｒ１＝Ｈについて：Ｒ２ＮＣＯ；他：Ｒ１Ｒ２ＣＯＣｌ、ＴＨＦ。（ｆ）ｉ．Ｈ２Ｃ＝Ｏ；ｉｉ．ＰＢｒ３；ｉｉｉ．Ｒ１Ｒ２ＮＨ。（ｇ）Ｈｅｔ−ＯＴｆ、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＰＰｈ３、ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、室温。（ｈ）Ｒ１＝アリールについて：ｉ．Ｂ（ＯＭｅ）３；ｉｉ．ＡｒＸ（Ｘ＝ハロゲン）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮａＯＥｔ、トルエン、８０℃、Ｒ１＝アルキルについて：Ｒ１Ｉ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温。（ｉ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．Ｒ１Ｓｎ（Ｒ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン；ｉｉｉ．Ｒ２ＭｇＸ、ＴＨＦ。（ｊ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＴＨＦ。（ｋ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ。（ｌ）ＡｒＸＢ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＮａＯＥｔ、トルエン、８０℃。
【０５８１】
【化４１９】
0005247027.tif 000367
ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中において、パラジウム触媒条件のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃを使用して、ｉをｉｉで、８４℃で２〜６時間処理すること（工程ａ）により、中間体ｉｉｉを得る。６分間のマイクロ波照射条件下で、１７０℃にてパラジウムの交差カップリング条件の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、または（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）を使用して、中間体ｉｉｉと中間体ｉｖとの反応（工程ｂ）により、化合物ｖを得る。
【０５８２】
【化４２０】
0005247027.tif 000368
ｉをｔ−ＢｕＬｉで、−７８℃にて処理し、次に固体ＣＯ２を添加し、そして室温に温めることにより、カルボキシレートｉｉを得る。ｉｉのカルボキシレートは、官能基に特有な反応のために保持されるか、または利用され得る。
【０５８３】
【化４２１】
0005247027.tif 000369
トルエン（８０℃）中におけるｉと適切なアミンとのパラジウム触媒の交差カップリングにより、ｉｉを得る。
【０５８４】
【化４２２】
0005247027.tif 000370
ａ）亜リン酸ジベンジル、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡ、ＣＣｌ４、ＣＨ３ＣＮ、０℃〜室温；ｂ）ＴＭＳＢｒ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温。
【０５８５】
【化４２３】
0005247027.tif 000371
条件：（ａ）Ｒ４ＣＯＣｌ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、次いで室温。
【０５８６】
【化４２４】
0005247027.tif 000372
ｉとｉｉａまたはｉｉｂとを反応（工程ａ）させ、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中において室温にてトリエチルアミンで処理することにより、化合物ｉｉｉおよび化合物ｖをそれぞれ得る。０℃、ＴＨＦ中において、ｉｉｉをｉ）ＮａＨで処理し（工程ｂ）、次いで０℃〜室温にて、求電子試薬との反応により、化合物ｉｖを得る。
【０５８７】
特定の例示的実施形態が、上記および本明細書中に示されかつ記載されるが、本発明の化合物は、適切な開始物質を使用して、上に一般に記載される方法、ならびに当該分野で公知の方法に従って調製され得る。例えば、特定の実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がピラゾールである本明細書中に記載されるとおりの化合物、例示的な手順および化合物は、ＷＯ０２／２２６０７、ＷＯ０２／２２６０４、ＷＯ０２／０６６４６１、ＷＯ０２／２２６０１、ＷＯ０２／２２６０３、ＷＯ０２／２２６０８、ＷＯ０２／０２２６０５、またはＷＯ０２／２２６０２において見出され得る。
【０５８８】
（５．使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターおよび／または電位型カルシウムチャネルのインヒビターである化合物を提供し、従って、本化合物は、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛もしくは炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性の神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安、および抑うつ）、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含むがこれらに限定されない、疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
【０５８９】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得る。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残渣を必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に提供可能である任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５９０】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残渣」は、電位型ナトリウムイオンチャネルのインヒビターまたは電位型カルシウムチャネルのインヒビターでもある、代謝物またはその残渣を意味する。
【０５９１】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが上げられる、さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０５９２】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合可能である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油状物（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、マグネシウムヒドロキシド、アルミニウムヒドロキシド）；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０５９３】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに他の局面において、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、または、炎症性の疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安および抑うつ）、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、変形性関接症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛または首痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）、手術後の痛み、または癌の疼痛の重篤度を処置するためあるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の実施形態において、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛または炎症性疼痛を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の他の実施形態において、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛または首痛の重篤度を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。なお他の実施形態において、激痛または難治性疼痛、急性の疼痛、手術後の痛み、背中の疼痛、または癌の疼痛の重篤度を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。
【０５９４】
本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安および抑うつ）、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、変形性関接症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛または首痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の痛み、または癌の疼痛のうちの１つ以上の重篤度を処置するため、あるいはその重篤度を軽減するために有効な量である。
【０５９５】
本発明の方法に従うこの化合物および組成物は、急性の疼痛、慢性の疼痛、神経障害性の疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安および抑うつ）、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内蔵痛、変形性関接症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、歯根痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭痛または首痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の痛み、または癌の疼痛の１つ以上の重篤度を処置するため、あるいはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、被験体の年齢、被験体の全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その薬剤の投与形態などに依存して、被験体の間で変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性投薬のために、単位形態で処方される。語句「投薬単位形態」とは、本明細書中で使用される場合、処置される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のための特定の有効な用量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、通常の健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および使用する具体的な化合物の排出速度；処置の持続時間；使用する具体的な化合物と組み合せて使用するかまたは同時に使用する薬物、ならびに医学分野において周知の同様な要因が挙げられる、種々の要因に依存する。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そしてもっとも好ましくはヒトを意味する。
【０５９６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染症の重篤度に依存して、ヒトおよび他の哺乳動物へ、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏、または滴下により）、口腔粘膜、経口スプレーまたは鼻内スプレーとしてなどで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当り被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベル、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルにおいて、経口または非経口投与され得る。
【０５９７】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性の希釈剤（例えば、水、または他の溶媒、可溶剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物）を含み得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０５９８】
注射可能調製物（例えば、滅菌水性懸濁液、または滅菌油性懸濁液）は、適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。滅菌した注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）中の滅菌した注射可能溶液、注射可能懸濁液、または注射可能乳化液であり得る。使用し得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が、使用され得これには、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、注射可能物の調製において使用される。
【０５９９】
注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通すことによるか、あるいは使用する前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０６００】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。これは、乏しい水溶性の結晶性物質または非結晶性物質の液体懸濁物を使用することにより、達成され得る。次いで、その化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、次に、結晶の大きさ、および結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の遅延した吸収は、その化合物を、油状ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能貯蔵（ｄｅｐｏｔ）形態は、生分解性重合体（例えば、ポリラクチドポリグリコリド）中においてその化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより生成される。化合物対重合体の比および使用する特定の重合体の性質に依存して、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵（ｄｅｐｏｔ）注射処方物はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョン中に対し化合物を取り込むことにより調製される。
【０６０１】
直腸投与、または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な無刺激の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤蝋）と混合することにより調製され得る坐剤であり、この賦形剤またはキャリアは、室温では固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸または膣腔において溶解し、活性化合物を放出する。
【０６０２】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）および／または、ａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤効果を得るための物質（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、カルボン酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩およびカルボン酸ナトリウム）、ｅ）溶液緩染剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収加速剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ））、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０６０３】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的処方分野において周知の他のコーティング）を使用して調製され得る。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有し得、そしてまた、遅延技術において、必要に応じて腸路管の特定の部位でのみもしくはその部位で優先的に活性成分を放出する組成物からなり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトース、または乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して、軟性および硬性充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【０６０４】
活性化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態中に存在し得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方分野において周知の他のコーティング）を使用して調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施において、不活性な希釈剤（例えば、錠剤潤滑剤および他の錠剤補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））以外のさらなる物質を包含し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有し得、そしてまた、遅延技術において、必要に応じて腸路の特定の部位でのみもしくはその部位で優先的に活性成分を放出する組成物からなり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質および蝋が挙げられる。
【０６０５】
本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤もしくは必要とされ得る緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼処方、点耳剤および点眼剤はまた、本発明の範囲内であるように企図される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような投薬形態は、適切な媒体中で化合物を溶解または分散することにより調製される。吸収エンハンサーはまた、皮膚を通じて化合物の流動性を増加させるために使用され得る。この割合は、割合を制御する膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲルにおいて化合物を分散させることによるかのどちらかにより制御され得る。
【０６０６】
一般的に上記のように、本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルまたは電位型カルシウムチャネル（好ましくはＮ型カルシウムチャネル）のインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２のインヒビターであり、従って、いかなる特定の理論に束縛されるのも望ましくないが、この化合物および組成物は、疾患、状態または障害の重篤度を処置または軽減するのに特に有用であり、ここで１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２の活性化あるいは機能亢進は、疾患、状態または障害に関係する。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２の活性化または機能亢進が、特定の疾患、状態あるいは障害に関係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９媒介性疾患、状態、または障害」、あるいは「ＣａＶ２.２媒介性状態または障害」と呼ばれ得る。従って別の局面において、本発明は、１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２の活性化または機能亢進が疾患状態に関係する疾患、状態または障害の重篤度を処置または軽減するための方法を提供する。
【０６０７】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２のインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、本明細書中の実施例において一般に記載される方法、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされ得る。
【０６０８】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＴＴＸ感受性イオンチャネル（例えば、ＮａＶ１．３もしくはＮａＶ１．７）の二重のインヒビターとして有用である。
【０６０９】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物はまた、組み合せた治療法において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と、同時にか、先にか、あるいは後に投与され得ることが理解される。組み合せレジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合せは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態について適切である」として公知である。例えば、例示的なさらなる治療剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：非オピオイド鎮痛薬（ｎｏｎｏｐｉｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）（インドール（例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン）；ナフチルアルカノン（例えば、ナブメトン）；オキシカム（例えば、ピロキシカム）；パラ−アミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）；プロピオン酸（例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩（例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル）；フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅ）（例えば、メクロフェム酸、メフェナム酸）；およびピラゾール（例えば、フェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻酔性）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン））。さらに、非薬物の鎮痛性アプローチは、本発明の１つ以上の化合物の投与と併せて利用され得る。例えば、麻酔学的アプローチ（脊椎内注入、神経遮断）、神経外科的アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激アプローチ（経皮的な電気的な神経刺激（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｊｎ）、後索刺激）、理学療法的アプローチ（理学療法、矯正デバイス、ジアテルミー）、または心理学的アプローチ（認知方法−催眠、バイオフィードバック、または行動的方法）がまた、利用され得る。さらなる適切な治療剤またはアプローチが、一般に、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版、Ｍａｒｋ  Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ編，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９およびｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載され、この全体の内容は本明細書中で参考として援用される。
【０６１０】
本発明の組成物において存在するさらなる治療剤の量は、活性成分のみとしてその治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも小さい。好ましくは、本発明の開示された組成物中のさらなる治療剤の量は、治療活性剤のみとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０６１１】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、一般的に上記のような本発明の化合物を含む移植可能デバイスをコーティングするための組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを包含する。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記のような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアで被覆された移植可能デバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、必要に応じて、生物適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによりさらに被覆され得、これらのトップコートは、組成物において制御された放出特性を提供する。
【０６１２】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者において１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２の活性を阻害することに関し、この方法は、患者へ投与する工程、または上記生物学的サンプルを式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１３】
生物学的サンプルにおいて、１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２.２活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；および新規のナトリウムイオンチャネルインヒビターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１４】
本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が、示される。これらの実施例は、例証する目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０６１５】
（本発明の例示的化合物の合成）
（実施例１）
【０６１６】
【化４２５】
0005247027.tif 000373
オーバーヘッドスターラーおよび還流コンデンサを備えた２リットルの３首丸底フラスコ中に、アントラニラミド１（２０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびカルボン酸カリウム（２８．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を１Ｌの乾燥エーテルに懸濁し、還流状態で加熱した。塩化ｏ−アニソイル（３２．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を還流混合物にゆっくりと添加した。３時間の還流後、反応混合物を室温まで冷却させ、エーテルを減圧下で除去し、生じた残渣を濾過し、水で洗浄した。次いで生じた固体を６００ｍＬの５％水性ＮａＯＨ溶液に懸濁し、１時間煮沸した。この反応物を室温まで冷却し、次いで酢酸で中和し、キナジリノン２を沈澱させた。生成物２を濾過により収集し、水で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥させ、２７ｇ（７３％）の純粋な２を得た。
【０６１７】
ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ２５３．０  保持時間  ３．２２分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ）δ７．０９（ｔ，１Ｈ），δ７．１８（ｄ，１Ｈ），δ７．５３（ｍ，２Ｈ），δ７．７０（ｍ，２Ｈ），δ７．８０（ｍ，１Ｈ），δ８．１４（ｄ，１Ｈ），δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ５５．７５，δ１１８．８６，δ１２０．８９，δ１２０．９７，δ１２２．７４，δ１２５．７５，δ１２６．４５，δ１２７．２６，δ１３０．４１，δ１３２．１３，δ１３４．３２，δ１４８．９７，δ１５２．４８，δ１５７．１２，δ１６１．３５。
【０６１８】
【化４２６】
0005247027.tif 000374
キナゾリノン２（２０．０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を、還流コンデンサを備えた１Ｌの丸底フラスコ中で５００ｍＬの乾燥ベンゼンに懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアナリン（１４．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を窒素下で３０分還流した。室温に冷却する際に、オキシ塩化リン（１２．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を窒素下でさらに３時間還流した。この混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、飽和水性重炭酸酸ナトリウムで中和した。次いでこの溶液を、トルエンで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で赤褐色の固体に濃縮した。生じた４−クロロキナゾリン３を、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ヘキサン、６０％ジクロロメタン）により精製し、２０ｇ（９３％）の３を黄色固体として得た。
【０６１９】
ＬＣ／ＭＳ（４０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ２７１．４  保持時間  ２．４９分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），δ７．０６（ｄ，１Ｈ），δ７．０９（ｄ，１Ｈ），δ７．４５（ｍ，１Ｈ），δ７．７１（ｍ，１Ｈ），δ７．８０（ｍ，１Ｈ），δ７．９５（ｍ，１Ｈ），δ８．１７（ｄ，１Ｈ），δ８．３０（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５６．３（ｄ），δ１１２．１５（ｄ），δ１２１．０（ｓ），δ１２２．２９（ｓ），δ１２５．９７（ｓ），δ１２６．７６（ｓ），δ１２７．２５（ｄ），δ１２８．７１（ｄ），δ１３２．１０（ｍ），δ１３５．２６（ｓ），δ１５１．１６（ｓ），δ１５８．１９（ｓ），δ１６１．０２（ｓ），１６２．５８（ｓ）。
【０６２０】
【化４２７】
0005247027.tif 000375
さらなる漏斗を備えた５００ｍＬの２首丸底フラスコを、窒素下で４−クロロキナゾリン３（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および８０ｍＬの乾燥ジクロロメタンで充填した。この混合物を−７８℃まで冷却し、９２ｍＬのジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素をさらに漏斗を通して滴下した。冷却バスを取り除き、反応物を室温で３時間攪拌させた。次いで、この混合物を、０℃に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムでゆっくりと中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で黄色固体へと濃縮した。この残渣を３０ｍＬの２：１の比の乾燥ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中に迅速に溶解し、次いでＴＨＦ（４６．３ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミンで処理した。３０分後、この溶媒を減圧下で取り除き、この残渣をジクロロメタンと水とに分配し、この水性溶液をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で橙色固体へと濃縮した。エタノールからの再結晶化により、２．６１ｇ（５３％）の黄色結晶４を得た。
【０６２１】
ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ２６６．０  保持時間  ２．５９分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３２（ｓ，），δ３．４５（ｓ，６Ｈ），δ６．９３（ｍ，２Ｈ），δ７．３５（ｍ，１Ｈ），δ７．４６（ｍ，１Ｈ），δ７．７８（ｍ，２Ｈ），δ８．２１（ｄ．１Ｈ），δ８．４３（ｄ．１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４１．６２，１１３．７７，１１７．１８，１１８．２５，１１８．９７，１２４．７５，１２６．１５，１２６．５１，１２８．９６，１３２．３６，１３３．１１，１４９．０９，１５９．２２，１６０．７４，１６１．６９。
【０６２２】
（ＨＣＬ塩）
【０６２３】
【化４２８】
0005247027.tif 000376
２５０ｍＬの丸底フラスコを、キナゾリン４（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１００ｍＬの乾燥エーテル、１１ｍＬの乾燥エタノールで充填し、次いでセプタムでシールし、バス温度４３℃でソニケーター中に配置した。４の溶解を完了する際に、２Ｍのエーテル性ＨＣｌ溶液（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、５を即時に沈澱させた。この溶媒を減圧下で除去し、この塩を乾燥エーテル中で２回再懸濁し、濃縮し、そして、減圧下で乾燥した。減圧下で一晩乾燥した後、１．１３ｇ（９８％）の５を淡黄色固体として得た。
【０６２４】
Ｍ／Ｚ  ２６６．０  保持時間  ２．５９分；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．５９（ｓ，６Ｈ），δ７．０２（ｍ，１Ｈ），δ７．１９（ｄ，１Ｈ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ），δ７．６４（ｍ，１Ｈ），δ７．９６（ｍ，１Ｈ），δ８．０５（ｄ，１Ｈ），δ８．２０（ｄ，１Ｈ），δ８．３５（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ４２．３７，１１２．０７，１１７．１９，１１９．２３，１２１．０９，１２６．１５，１２７．４８，１３０．４５，１３４．０１，１３４．６７，１５５．３７，１５８．６１，１６０．９７。
【０６２５】
（実施例２：２−（２−メトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成）
【０６２６】
【化４２９】
0005247027.tif 000377
（２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸）
２−アミノ−４−トリフルオロ安息香酸（３．８４ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥１，４−ジオキサン中に溶解し、次に塩化Ｏ−アニソイル（３．３ｍＬ、２４．３５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７．８５ｍｌ、５６．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、有機物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、そしてｐＨをＨＣｌで３に調節した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、白色固体へと濃縮した。６．３５ｇを収率１００％で得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３３９．９、保持時間３．５８分。
【０６２７】
【化４３０】
0005247027.tif 000378
（２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド）
２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（７．０４ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ、６２．３１ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍアンモニア溶液に懸濁し、次にトリエチルアミン（５．７８ｍｌ、４１．５４ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＰ試薬（１２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間攪拌した。この生成物を減圧濾過により収集し、水で洗浄した。所望の生成物を、凍結乾燥器で２４時間乾燥した。３．８ｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ３３９．１、保持時間２．９３分。
【０６２８】
【化４３１】
0005247027.tif 000379
（（２−（２−メトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３．８ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を１４５ｍｌの５％ＮａＯＨ水溶液中に懸濁し、次いで、１２０℃で３時間還流した。この反応物を室温まで冷却し、ｐＨ４に調節し、溶液から所望の生成物を沈澱させた。固体を、減圧濾過により白色固体として収集し、凍結乾燥器で２４時間乾燥した。２．７ｇ、収率７５％の白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ３２１．１、保持時間３．２５分。
【０６２９】
（２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成）
【０６３０】
【化４３２】
0005247027.tif 000380
（Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド
２−アミノ−４−メチル−アントロニトリル（ａｎｔｈｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）（５０．０ｇ、３７８．３ｍｍｏｌ）を１Ｌの乾燥ピリジン中に溶解し、０℃に冷却した。塩化Ｏ−アニソイル（６３．０ｍｌ、４５３．９６ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって滴下し、この反応物を室温まで温め、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。この反応物を２Ｌの氷に注ぎ、その生成物は沈殿物を形成した。この生成物を、減圧濾過により収集し、３日間乾燥し、所望の生成物である綿毛に覆われた黄褐色（ｆｌｕｆｆｙ  ｔａｎ）の固体を得た。９２．０ｇを収率９１％で回収した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２６７．２、保持時間３．３４分。
【０６３１】
【化４３３】
0005247027.tif 000381
（２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド（４７．０ｇ、１７６．５ｍｍｏｌ）を１Ｌのエタノールに懸濁し、次に６ＭのＮａＯＨ水溶液（３２６ｍｌ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ２の３０％溶液（１００ｍｌ）を添加した。この反応物を３時間還流し、室温に冷却しそして等量の氷上に注いだ。この溶液をｐＨ３．５に調節し、溶液から生成物を沈澱した。所望の生成物を、減圧濾過により収集し、凍結乾燥器で２４時間乾燥した。２２．４ｇ、収率４８％を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２６７．０、保持時間２．５４分。
【０６３２】
（５−フルオロ−４−メチル−アントラニル酸）
（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−ベンゼン酸）
抱水クローラル（７６ｇ）を１Ｌの水に溶解し、次いで、２５０ｍｌの５％水性ＨＣｌ中の１ｋｇのＮａ２ＳＯ４、９４．１ｇのＨ２ＮＯＨＨＣｌ、および５１．３ｇの４−フルオロ−３−メチルアニリンを添加した。この懸濁液を加熱して煮沸し、１分間煮沸したままにした。室温に冷却後、この固体を濾過し、温かい水（４０℃）で２回洗浄した。減圧下、６０℃で一晩乾燥した後の収量は２７５ｇであり、これを、さらに精製または乾燥することなく使用した。２７５ｇの粗製生成物を、５０℃で５００ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４中にゆっくりと注ぎ、次いで温度を７５℃未満に維持した。添加の完了後、黒色／紫色の溶液を８５℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、この溶液を２Ｌの氷水に注ぎ、３０分間そのままにした。この赤色固体を濾過し、冷水で２回洗浄した。その後、この固体を７０℃、減圧下で乾燥した。収量：６９．９ｇ（定量的に４−フルオロ−３−メチルアニリン由来）の二つの位置異性体の混合物：約５５：４５の比における５−フルオロ３−メチルイサチンおよび３−フルオロ３−メチルイサチン。イサチンの混合物（６９．４ｇ）を、１Ｌの１Ｎ水性ＮａＯＨ中に溶解し、その後、１００ｍｌの３０％水性Ｈ２Ｏ２を滴下し、温度を３０℃以下に維持した。添加の完了後、この混合物を、ガスの発生が止まるまで４５℃に加熱した。この溶液を室温に冷却し、濾過し、氷酢酸で酸性化した。形成された沈殿物を、濾過し、水で２回洗浄し、４５℃で空気乾燥した。収量：２９．４ｇの５−フルオロ−４−メチルアントラニル酸ｉｉｉ。
【０６３３】
【化４３４】
0005247027.tif 000382
（２−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸）
４−（トリフルオロメチル）アニリン（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２７５ｍｌ）中に溶解し、次いで、無水Ｂｏｃ（４１ｇ、０．１９ｍｏｌ）、ＥＴ３Ｎ（１９ｇ、０．１９ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１ｇ、０．８ｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、そして有機残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＮａＯＨで洗浄し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。生じた生成物を、ヘプタンより再結晶化し、３９ｇの最終生成物を白色固体として得た。この固体（０．１５ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却し、次いでＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２８２ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を滴下して処理した。１時間後、この溶液を、０℃に温め、１．５時間維持した。この混合物を過剰な固体ＣＯ２上に注ぎ、室温で一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌに対して分配した後、ＴＨＦ層をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、そして濃縮した。この固体産物をヘキサンで破砕し、最終産物（１５．８ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間２．７０分、ｍ／ｚ（ｏｂｓ、Ｍ−Ｈ）３０４．１。最終的にアントラニ酸ルＢｏｃ（１１．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２１ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、この溶液を減圧下で乾燥し、生じた残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、乾燥するまで濃縮し、この溶解／乾燥プロセスをさらに２回繰り返し、所望の生成物（１０．８ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間１．２分、ｍ／ｚ（ｏｂｓ、Ｍ−Ｈ）＝２０４．０。
【０６３４】
【化４３５】
0005247027.tif 000383
（２−アミノ−５−ブロモ−ベンズアミド）
無水イサトイン酸（ｉｓａｔｏｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を、１Ｍ水性ＮＨ４ＯＨ（３４０ｍＬ）と合わせ、室温で２日間攪拌した。この固体生成物を濾過により収集し、減圧下で乾燥した（６．６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ保持時間２．４７分、ｍ／ｚ  ｏｂｓ＝２１５．２。
【０６３５】
【化４３６】
0005247027.tif 000384
磁気スターラーおよび還流コンデンサを備えた５００ｍＬの３口丸底フラスコ中のベンゾイレン尿素１（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）および酸塩素酸リン（２０ｍｌ）の攪拌懸濁液に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．８０ｍｌ、６１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この懸濁液を還流状態で３時間過熱して、淡赤色溶液をゆっくりと形成させた。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷（１００ｇ）上に注いだ。この溶液を、濃縮炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ＝９．０に塩基性化した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分配した。この有機部分を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で、乾燥するまでエバポレートした。残渣を無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ジメチルアニリン（ＴＨＦ中において６７．７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を、攪拌しながら、３０分の期間にわたって滴下した。次いで、この溶液を０℃で１時間攪拌した。この溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を（７０％ヘキサン、３０％酢酸エチル）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２（７．９０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４３（ｓ，６Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）；Ｍ＋１（ｏｂｓ）＝２０８．０；Ｒｔ＝２．２６。
【０６３７】
【化４３７】
0005247027.tif 000385
５ｍＬのマイクロ波反応容器を、２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、カルボン酸ナトリウム（１．２０ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ、０．４０Ｍの水溶液）およびアセトニトリル（１．２０ｍＬ）の混合物で充填した。この容器をシールし、マイクロ波照射を介して１７０℃で１０分間攪拌しながら加熱した。この有機部分を減圧下で濃縮し、この残渣を、（８０％ヘキサン、２０％酢酸エチル）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ．収率８９％）を白色固体として得た。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３２（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）；Ｍ＋１（ｏｂｓ）＝２８０．２；Ｒｔ＝２．２６。
【０６３９】
【化４３８】
0005247027.tif 000386
（２−クロロ−４ジメチルアミノキナゾリン−７−カルボン酸メチルエステル）
Ｎ２下で、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−カルボン酸メチルエステル（１２．２ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１４．０ｍＬ、１１０．８ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）の攪拌懸濁液を、１００℃で１５分間加熱した。この溶液を、減圧下で乾燥するまでエバポレートし、残留油を、氷水（８００ｍＬ）に注いだ。この混合物を、０℃で５０％のＮａＯＨ水溶液を添加することにより強塩基性にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとに分配し、有機部分を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。残渣を７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間塩化物（５．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。得られた中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、次にＥｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（１．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。この混合物を乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、望ましいアミン（３．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）、Ｍ／Ｚ  ２６８．０  保持時間２．８５分。
【０６４０】
【化４３９】
0005247027.tif 000387
（６−フルオロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン）
（２−クロロ−６−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ジメチルアミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中２６０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）
、２−（ジシクロヘキシル）ホスフィノビフェニル（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の攪拌混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して６５℃で１．５時間加熱した。１．０ＮのＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温で３０分間攪拌した。この混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。この有機部分を減圧下で乾燥するまでエバポレートした。得られた残渣を、９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のアミン（４０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）、Ｍ／Ｚ  ２０６．９  保持時間１．１８分。
【０６４１】
【化４４０】
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（１−（４−ジメチルアミノ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）−ピロリドン−２，５−ジオン）
６−フルオロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（５００μＬ）の攪拌混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して１７０℃で２０分間加熱した。この混合物をＨＰＬＣを介して精製し、所望のコハク酸塩（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７６％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２８９．３  保持時間２．０１分。
【０６４２】
【化４４１】
0005247027.tif 000389
（１−（６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−２−イル）−ピロリジン−２−オン）
６−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−２−イルアミン（３０．０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロブチリル塩化物（１７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（５００μＬ）の攪拌混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して１７０℃で２０分間加熱した。この混合物を、ＨＰＬＣを介して精製し、所望のラクタム（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ３０１．２  保持時間２．２４分。
【０６４３】
【化４４２】
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（１−（４−ジメチルアミノ−６−フルオロ−キナゾリン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド）
６−フルオロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルキナゾリン−２，４−ジアミン（２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキサルデヒド（４３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（５００μＬ）の攪拌混合物を、９０℃で３０分加熱した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のアルデヒド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２８５．１  保持時間３．２３分。
【０６４４】
（（６−メトキシ−２−ピロール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−ジメチルアミン）
Ｎ２下で、ピロール（３１０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）の攪拌溶液に対し、ＮａＨ（鉱油中１７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、６０パーセント）を添加した。この混合物を、室温で１０分間攪拌した。この溶液に対し、（２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）ジメチルアミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、密閉したチューブ内で、マイクロ波照射を介して、２２０℃で２０分間加熱した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を、７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のアルデヒド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２６９．０  保持時間２．３９分。
【０６４５】
【化４４３】
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（［２−（２−クロロ−ピロール−１−イル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］ジメチル−アミン）
Ｎ２下で、（６−メトキシ−２−ピロール−１−イル−キナゾリン−４−イル）ジメチル−アミン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の攪拌溶液に対し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１７時間攪拌した。この混合物を、ＨＰＬＣを介して精製し、所望のクロロピロール（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６２％）のＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３０３．０  保持時間  ２．７１分。
【０６４６】
【化４４４】
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（２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル］−フェノール）
Ｎ２下で、２−（４−クロロ−７−メチルキナゾリン−２−イル）−フェノール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）の攪拌溶液に対し、４−アミノピペリジン（５４μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物を、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。残渣を、９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミン（１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３４９．３  保持時間２．２２分。
【０６４７】
【化４４５】
0005247027.tif 000393
（エタンスルホン酸｛１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド）
Ｎ２下で、２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル］−フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）の攪拌溶液に対し、塩化エタンスルホン（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で３時間攪拌した。この混合物をＨＰＬＣを介して精製し、所望のスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６８％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４２７．３  保持時間  ２．８０分。
【０６４８】
【化４４６】
0005247027.tif 000394
（３−｛１−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−１，１−ジメチルスルホニル尿素）
Ｎ２下で、２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル］−フェノール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）の攪拌溶液に対し、塩化ジメチルスルファモイル（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１７時間攪拌した。この混合物をＨＰＬＣを介して精製し、所望のスルホニル尿素（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率７１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４４２．４  保持時間  ２．８４分。
【０６４９】
【化４４７】
0005247027.tif 000395
（｛１−[２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル]−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル）
Ｎ２下で、２−[４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル]−フェノール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）の攪拌溶液に対し、イソブチルクロロホルメート（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物をＨＰＬＣを介して精製し、所望のカルバメート（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５８％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４３５．２  保持時間３．２１分。
【０６５０】
【化４４８】
0005247027.tif 000396
（イソブチルカルバミン酸１−[２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル]−ピペリジン４−イルエステル）
Ｎ２下で、１−[２−（２−メトキシフェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル]−ピペリジン−４−オル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００μＬ）の攪拌溶液に対し、ホスゲン（トルエン中３１７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２０％）を添加した。この混合物を、室温で１５分間攪拌した。イソブチルアミン（３００μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって滴下し、次に室温で１時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、得られた残渣を、９７％ＣＨ２Ｃｌ２／３％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望のカルバメート中間体（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を透明な油状物として得た。Ｎ２下で、このカルバミン塩中間体（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の攪拌溶液に対し、−７８℃で、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を２分間にわたって滴下した。次いで、この混合物を室温まで温め、次いで５０℃で１５分間加熱した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、有機部分を乾燥するまでエバポレートした。この残渣を、ＨＰＬＣを介して精製し、所望のカルバミン塩（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３９％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４３５．３  保持時間３．０８分。
【０６５１】
【化４４９】
0005247027.tif 000397
（Ｎ−｛１−[２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチルキナゾリン−４−イル]−ピペリジン−４−イル｝−３−メチルブチルアミド）
Ｎ２下で、２−[４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−メチルキナゾリン−２−イル]−フェノール（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）の攪拌溶液に対し、塩化イソバレリル（１４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１７時間攪拌した。この混合物を、ＨＰＬＣを介して精製し、所望のスルホンアミド（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５９％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４１９．３  保持時間２．７７分。
【０６５２】
（２−（４−エトキシ−キナゾリン−２−イル）−フェノールの合成）
【０６５３】
【化４５０】
0005247027.tif 000398
（２−（４−エトキシ−キナゾリン−２−イル）−フェノール
（２−（４−クロロ−キナゾリン−２−イル）−フェノール（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を充填したマイクロ波チューブ内に置き、０．５ｍＬの乾燥ジクロロメタンを溶解し、次に、２ｍＬの乾燥エタノールを添加した。チューブを、キャップでシールし、ＣＥＭマイクロ波中で１６０〜２００℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、ＤＭＳＯ中で有機物をもどし、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を、白色固体へと濃縮しＴＦＡ塩とした。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ２６７．２、保持時間２．５７分。
【０６５４】
（２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−６−メチル−フェノール合成）
【０６５５】
【化４５１】
0005247027.tif 000399
（[２−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン）
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ中で、［２−（２−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、−７８℃で、ヘキサン（０．６７１ｍｌ、１．０７４ｍｍｏｌ）の１．６μＭのｎＢｕＬｉ溶液を滴下した。１０分後、ＭｅＩ（０．０７６ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温まで温めた。１０分後、室温で、この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、水性とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色油状物へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）により精製し、生成物を白色固体として得た。１４６ｍｇ、収率５０％を回収した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２９４．０、保持時間３．２３分。
【０６５６】
【化４５２】
0005247027.tif 000400
（２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−６−メチル−フェノール）
窒素雰囲気下、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２中において、［２−（２−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン（５４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、ＢＢｒ３（０．９２ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで温め、そして４５℃で４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で、ｐＨ８までクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色固体に濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２８０．２、保持時間２．５５分。
【０６５７】
（２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−フェノールの合成）
【０６５８】
【化４５３】
0005247027.tif 000401
（［２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン）
攪拌棒を充填したチューブに対し、２ｍＬの乾燥トルエン中におけるＰｄ２（ｄｂａ）３（５１．１ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（６７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）に、４−ブロモ−２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−フェノール（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７３ｍｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、ネジキャップでシールし、油浴内で１００℃で１６時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物を白色固体として得た。１００ｍｇ、収率４９％を回収した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ３６５．０、保持時間２．０７時間。
【０６５９】
【化４５４】
0005247027.tif 000402
（２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−フェニル）
窒素雰囲気下、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２中において、［２−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン（１０９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、ＢＢｒ３（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで温め、４０℃で２時間加熱した。この反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８までクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色固体に濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％  ）Ｍ／Ｚ  ３５１．４、保持時間１．８９分。
【０６６０】
（２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）４−メチル−フェノールの合成）
【０６６１】
【化４５５】
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（［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン）
アルゴン雰囲気下、−７８℃で乾燥ＴＨＦ中において、［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］ジメチル−アミン（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、ヘキサン（０．７６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）中の１．６ＭのｎＢｕＬｉ溶液を滴下した。１０分後、ＭｅＩ（０．０５４ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温まで温めた。１０分後、室温で、この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、水性とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、生成物を白色固体として得た。１４６ｍｇ、収率８９％を回収した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２９４．４、保持時間２．６４分。
【０６６２】
【化４５６】
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（２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−４−メチル−フェノール）
窒素雰囲気下、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２中において、［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ジメチル−アミン（１４６ｍｇ、０．４９８ｍｌ）の攪拌溶液に対し、ＢＢｒ３（２．４９ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温に温め、２時間後に完了した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８までクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色固体に濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９%）  Ｍ／Ｚ  ２８０．２、保持時間２．６５分。
【０６６３】
（２−（２’−メチルスルホニルフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリンの合成）
【０６６４】
【化４５７】
0005247027.tif 000405
（２−（２’−メチルスルホニルフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン）
攪拌棒を備えた２ｍＬのＰｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙのＭｉｃｒｏｗａｖｅ反応容器に、２−（２’−ブロモフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン（０．０２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ、９１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（０．０１０ｇ、９７ｍｍｏｌ）、および０．５ｍＬのＤＭＦ１を充填した。この混合物を、１８０℃で１０分間照射した。冷却後、水およびエーテルを添加し、そして抽出を実施した。次いで、エーテル層をセライトを介して濾過し、約２０％のＮＨ４ＯＨを使用して、もう一度抽出し、さらに銅を取り除いた。濃縮後、この生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０／５０溶液に再溶解した。精製を、ＬＣ／ＭＳ上で実施し、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３２８．３、保持時間３．０３分。
【０６６５】
（２−（２’−アニリノ）−４−ジメチルアミノキナゾリンの合成）
【０６６６】
【化４５８】
0005247027.tif 000406
（２−（２’−アニリノ）−４−ジメチルアミノキナゾリン）
亜鉛粉末（１．１８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０．９ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中において２−（２’−ニトロフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン（０．５３０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に、０℃で添加した。この反応混合物は凝固するが、氷浴を取り除いた後、攪拌を開始した。３，４この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで、脱イオン水（約１０ｍＬ）を添加して溶液を作製し、次に沈殿物を形成した。次いで、この溶液を、水性ＮａＨＣＯ３で弱塩基性にした。この生成物を、酢酸エチルで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。約２０ｍｇの生成物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０／５０溶液に再溶解し、ＬＣ／ＭＳにより精製し、ビス−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ２６５．０、保持時間２．８１分）。
【０６６７】
（２−（２’−エチルスルファニルフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリンの合成）
【０６６８】
【化４５９】
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（２−（２’−エチルスルファニルフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン）
炭酸カリウム（０．０５２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．０５５ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を備えたマイクロ波反応容器内の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（２’−フルオロフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン（０．０２０ｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物に、マイクロ波を１３５℃で１．５時間照射した。生じた混合物を、濾過し、次いで、ＬＣ／ＭＳにより精製し、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ３１０．２、保持時間３．２７分。
【０６６９】
（２−（２’−シアノフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリンの合成）
【０６７０】
【化４６０】
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（２−（２’−シアノフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン）
丸底フラスコに、２−（２’−ブロモフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン（０．０１０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．００４０ｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００１８ｇ、０．００１５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０００５８ｇ、０．００３０５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．０５０ｍＬ）を充填し、一晩還流状態まで加熱した５。室温まで冷却した後、酢酸エチルを添加し、セライトを介して濾過した。次いで、水素化アンモニウム（約２０％）を使用して、抽出を実施し、さらに銅を取り除いた。濃縮した後、この生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０／５０溶液に再溶解し、ＬＣ／ＭＳにより精製し、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２７５．２、保持時間２．８５分。
【０６７１】
（２−（２’−イソプロペニルフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリンの合成）
【０６７２】
【化４６１】
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（２−（２’−イソプロペニルフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン）
０．５Ｍの臭化イソプロペニルマグネシウム溶液（０．８９８ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を攪拌棒を備えたマイクロ波容器中において、エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）中の２−（２’−フルオロフェニル）−４−ジメチルアミノキナゾリン（０．０４０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。このサンプルに、マイクロ波を１７０℃で５分間照射した。次いで、脱イオン化水（約２ｍＬ）を添加した。次いで、エーテルで抽出を実施した。濃縮した後、生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０／５０溶液に再溶解し、ＬＣ／ＭＳにより精製し、ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２８９．８、保持時間３．２３分。
【０６７３】
（２−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−ジメチルアミノ−６−メトキシキナゾリンの合成）
【０６７４】
【化４６２】
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（２−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−ジメチルアミノ−６−メトキシキナゾリン）
攪拌棒を備えたマイクロ波反応容器に、メタノール中において２−（２’−アセトキシフェニル）−４−ジメチルアミノ−６−ブロモキナゾリン（０．１００ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２４５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９０ｍＬ）、および０．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液（１．０４ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を充填した。このサンプルに、マイクロ波を１５０℃で２０分間照射した。冷却後、このサンプルをエーテルで希釈し、次いで、セライトを介して濾過した。次に、水素化アンモニウム（約２０％）を使用して抽出を実施し、さらに銅を取り除いた。濃縮した後、この生成物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０／５０溶液に再溶解し、ＬＣ／ＭＳ（２０−９９％）により精製し、ＴＦＡ塩を得た。大まかな収率＝６０％（ＬＣ／ＭＳによる）。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２９６．４、保持時間２．３１分。
【０６７５】
（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルの合成）
【０６７６】
【化４６３】
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（３−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル）
３−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸（２．５ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに置き、隔壁でシールし、窒素雰囲気下に置き、そして９ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび３ｍｌの乾燥ＭｅＯＨ中に溶解した。エーテル中の２．０ＭのＴＭＳジアゾメタン溶液（６．２８ｍｌ、１２．５６ｍｍｏｌ）を、攪拌されている酸の溶液に対し滴下した。酸のエステルへの転換を、ＬＣ／ＭＳ分析に従って２０分後に完了した。この溶媒を、減圧下で取り除き、生成物を、さらに精製することなく使用した。軽油（２．６６ｇ、収率１００％）を回収した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２３４、保持時間３．０９分。
【０６７７】
【化４６４】
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（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル）
攪拌棒を備えた丸底フラスコに対し、３−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．６６ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、および（０．３５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１：１）を添加した。この反応物を、隔壁でシールし、窒素雰囲気下に置き、次に、２０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯを添加した。この反応物を、油浴中で８０℃に２時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水層をさらに２回抽出した。全ての有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で黒色油状物に濃縮した。この生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜６０％勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１．４８ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ２８１．４、保持時間２．７３分）。
【０６７８】
【化４６５】
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キナゾリン１（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。−７８℃に冷却後、ｔ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中１．７Ｍ、１．７６ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１０分間攪拌した後、ＣＯ２（破砕した）を、この溶液に添加し、次いで、室温まで温め、３０分間攪拌した。この反応を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この有機層を、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、２（６００ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０６７９】
（２−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノキナゾリンの合成）
【０６８０】
【化４６６】
0005247027.tif 000414
（２−（２’−ヒドロキシフェニル）−４−ジメチルアミノ−６−モルホリノキナゾリン）
Ｎ２下で、隔壁ネジキャップを備えた、乾燥した反応チューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（０．０９７ｇ、２９８ｍｍｏｌ）、トルエン（０．２５ｍＬ）、２−（２’−アセトキシフェニル）−４−ジメチルアミノ−６−ブロモキナゾリン（０．０５０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（２３μＬ、２５９ｍｍｏｌ）を、上記の順で充填した２。次いで、この混合物を８０℃に２４時間加熱した。冷却後、この混合物を、エーテルで希釈し、セライトおよびシリカゲルを介して濾過し、濃縮した。この生成物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの５０／５０溶液に再溶解し、ＬＣ／ＭＳにより精製し、ビス−ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）  Ｍ／Ｚ  ３５１．０、保持時間２．７５分。
【０６８１】
【化４６７】
0005247027.tif 000415
キナゾリン１（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた。−１０℃に冷却後（氷／ＮａＣｌ）、ＣＣｌ４、ＤＩＥＡおよびＤＭＡＰを添加した。１０分間攪拌した後、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中において亜リン酸ジベンジルを、１０分間にわたってゆっくりと添加した。攪拌を、１０℃で２時間続け、次いで、室温で２４時間続けた。０．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４の添加によりクエンチし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濃縮し、精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ）により精製し、２（１６８ｍｇ、収率４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ５８６．０、保持時間２．５４分。
【０６８２】
【化４６８】
0005247027.tif 000416
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中においてキナゾリン２（０．１６８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＭＳＢｒ（０．０７９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。この反応物を、水（３ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥器で一晩乾燥し、所望の生成物３（０．１４ｇ、収率１００％）を白色発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４０６．０、保持時間３．３２分。
【０６８３】
【化４６９】
0005247027.tif 000417
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中においてキナゾリン３（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＭｅ（１．４４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、ロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）を使用して濃縮し（２５℃）、次いでこの残渣を水（７５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この水相を、凍結乾燥器で乾燥し、最終生成物４（０．１４ｇ、収率９８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ４０６．０、保持時間３．３２分。
【０６８４】
（２−｛７−メチル−４−[メチル−（５−メチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミノ]−キナゾリン−２−イル｝−フェノール）
【０６８５】
【化４７０】
0005247027.tif 000418
（[２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル]−（５−メチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミン）
４−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させ、次に、Ｃ−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シュウ酸メチルアミン（２３４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（４１３μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後にこの反応を完了し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）により精製し、所望の生成物である白色固体を得た。２９０ｍｇ回収、収率５６％。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３４８．４、保持時間２．１７分。
【０６８６】
【化４７１】
0005247027.tif 000419
（［２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−メチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミン）
窒素雰囲気下、０℃で乾燥ＤＭＦ中において新しく洗浄した水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に対して、［２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミン（５ｍｌのＤＭＦ中１８０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、０℃でＭｅＩ（７４μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温まで温めた。１時間後、この反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして黄色油状物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を無色油状物として得た。１２８ｍｇ、収率６６％。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３７６．１、保持時間２．０６分。
【０６８７】
【化４７２】
0005247027.tif 000420
（２−｛７−メチル−４−［メチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−キナゾリン−２−イル｝−フェノール）
窒素雰囲気下、−７８℃で、７ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中において［２−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−キナゾリン−４−イル］−メチル−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミン（１２８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し、ＢＢｒ３（１．７１ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、３時間後、この反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８までクエンチした。この有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、淡黄色油状物に濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、そして化合物をＴＦＡ塩として単離した。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）Ｍ／Ｚ  ３６２．３、保持時間２．１２分。
【０６８８】
【化４７３】
0005247027.tif 000421
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中においてキナゾリン（１８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、室温で、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中において塩化アセチル（５０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、攪拌を室温で４５分間続け、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカを通したクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３：２：１：０．０５）により、化合物１（９０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。化合物１：ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ：３．２８分。
【０６８９】
一般式Ｉの他の化合物は、上記の方法に実質的に類似する方法により調製されている。これらの化合物の特徴付けのデータは、以下の表３に要約され、そして化合物番号は、表２に示される化合物に対応する。
【０６９０】
【化４７４】
0005247027.tif 000422
【０６９１】
【化４７５】
0005247027.tif 000423
【０６９２】
【化４７６】
0005247027.tif 000424
【０６９３】
【化４７７】
0005247027.tif 000425
【０６９４】
【化４７８】
0005247027.tif 000426
【０６９５】
【化４７９】
0005247027.tif 000427
【０６９６】
【化４８０】
0005247027.tif 000428
【０６９７】
【化４８１】
0005247027.tif 000429
【０６９８】
【化４８２】
0005247027.tif 000430
【０６９９】
【化４８３】
0005247027.tif 000431
【０７００】
【化４８４】
0005247027.tif 000432
【０７０１】
【化４８５】
0005247027.tif 000433
【０７０２】
【化４８６】
0005247027.tif 000434
【０７０３】
【化４８７】
0005247027.tif 000435
【０７０４】
【化４８８】
0005247027.tif 000436
【０７０５】
【化４８９】
0005247027.tif 000437
【０７０６】
【化４９０】
0005247027.tif 000438
【０７０７】
【化４９１】
0005247027.tif 000439
【０７０８】
【化４９２】
0005247027.tif 000440
（方法）
（Ａ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＵＸ  ＬＣＴ  ４チャネル  ＬＣ／ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ  ６０Ｆポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５  ４プローブオートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８４９注射モジュール、１．５ｍＬ／分／カラム流速、１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８  カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ−２４８８ＵＶ検出器、Ｃｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤ検出器。
【０７０９】
（Ｂ）ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注射モジュール、３．０ｍＬ／ｍｉｎ流速、１０〜９９％（ＣＨ３ＣＮ）（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８  カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出器。
【０７１０】
（Ｃ）ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９注射モジュール、３．０ｍＬ／ｍｉｎ流速、４０〜９９％（ＣＨ３ＣＮ）（０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８  カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出器。
【０７１１】
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＮａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、細胞を、膜貫通電位に感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、化学的手段または電気的手段のいずれかにより刺激し、ブロックされていないチャネルからＮａＶ依存性膜電位の変化を引き起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出し、そして測定した。アンタゴニストを、刺激に応答した、減少した膜電位として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−２７７を参照のこと）を蛍光変化を計測するための計測器（例えば、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））と組み合せて利用した。（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）。
【０７１２】
Ｂ）化学的刺激を使用したＶＩＰＲ（登録商標）の光学的膜電位アッセイ方法。
【０７１３】
（細胞の取り扱い、および色素充填）
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位型ＮａＶを内生的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルのポリリシン被覆プレートに、１ウェル当り６０，０００細胞で挿種する。他のサブタイプを、目的のＮａＶを発現する細胞株において、類似の様式で実施する。
１）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を２２５μＬのＢａｔｈ溶液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭのクマリンストック溶液と１０％プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）１２７とを１：１で混合することにより調製し、次いでこの混合物を、適量のＢＳ＃２に溶解する。
３）Ｂａｔｈ溶液を、９６ウェルのプレートから取り除いた後、この細胞を、８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液とともに充填する。プレートを暗条件で、室温で３０分間インキュベートする。
４）細胞を、クマリンで染色し、その間に、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１および３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨストックから調製される、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含むべきである。
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを取り除き、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前述のように、残量は、４０μＬであるべきである。
６）Ｂａｔｈ溶液を取り除く際に、細胞を８０μＬのＤｉＢＡＣ２（３）溶液とともに装填し、その後、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、各ウェルに対して所望の試験濃度に達するように、薬物添加プレートから添加し、そして十分に混合する。ウェル中の容量は、おおよそ１２１μＬであるはずである。次いで、細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）一旦インキュベートが完了すると、細胞を、ナトリウムのアッドバックプロトコルを使用してＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイする準備が整う。１２０μＬのＢａｔｈ溶液＃１を、ＮａＶ依存性脱分極を促進するために添加した。２００μＬのテトラカインを、ＮａＶチャネルのブロックに関するアンタゴニストのポジティブコントロールとして使用した。
【０７１４】
（ＶＩＰＲ（登録商標）のデータの分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
【０７１５】
【化４９３】
0005247027.tif 000441
このデータを、最初の比（Ｒｉ）および最後の比（Ｒｆ）を計算することによりさらにまとめる。これらは、刺激前の一部の期間または全ての期間、ならびに刺激期間の間の標準点の間の平均比の値である。次いで、刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉに対する応答を計算する。Ｎａ＋のアッドバック分析時間ウインドウについて、ベースラインは、２〜７秒であり、最後の応答を、１５〜２４秒でサンプリングする。
【０７１６】
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えば、テトラカイン）の存在下で（ポジティブコントロール）、そして薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することにより得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。この化合物のアンタゴニスト活性Ａを、以下のように定義する：
【０７１７】
【化４９４】
0005247027.tif 000442
ここで、Ｒは、試験化合物の応答比である。
溶液［ｍＭ］
Ｂａｔｈ溶液＃１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４
Ｂａｔｈ溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨを使用してｐＨ７．４（最終Ｋ濃度は約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製し、そして−２０℃で保管する。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭストックとして調製し、そして−２０℃で保管する。
ＡＢＳＣ１：蒸留水中の２００ｍＭストックとして調製し、そして室温で保管する。
【０７１８】
（細胞培養）
ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で増殖させる。細胞を、９０％の湿度および１０％のＣＯ２で、通気キャップフラスコ（ｖｅｎｔｅｄ  ｃａｐ  ｆｌａｓｋ）内で１００％コンフルエントまで増殖させる。これらを、通常、スケジューリングニーズに依存して、トリプシン処理により１：１０、１：２０に分割し、次の分割の前に２〜３日間増殖させる。
【０７１９】
Ｃ）電気刺激を使用したＶＩＰＲ（登録商標）の光学的膜電位アッセイ法
以下は、ＮａＶ１．３阻害活性を、光学的膜電位法＃２を使用してどのように測定するかの例である。他のサブタイブを、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
【０７２０】
ＮａＶ１．３を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレート内に置く。適切なインキュベーション期間の後で、細胞を、以下のような電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０７２１】
（試薬）
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭ  ＡＢＳＣｌ
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）を補充したハンクス平衡塩類溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３０２６８．０２）
（充填プロトコル）
（２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ）
１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを、当量の１０％プルロニックとともにボルテックスし、次に、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて３０分間染色する。
【０７２２】
（ＡＢＳＣｌを含む２×  ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣｌ）
必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を、５０ｍｌの円錐管に添加し、作成されるべき各々のｍＬ溶液について１μＬの１０％プルロニックを混合し、共にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２×溶液を作製する。最後に、ＡＢＳＣｌを添加する。
【０７２３】
２×  ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶解するために使用され得る。化合物プレートは、２×薬物濃度で作製されることに留意する。染色されたプレートをもう一度洗浄し、残量５０μＬを残す。５０μＬ／ウェルの２×  ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣｌを添加する。暗条件下で室温で３０分間染色する。
【０７２４】
電気刺激機器および使用方法は、イオンチャネルアッセイ法（ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２、本明細書中で参考として援用される）において記載される。この機器は、マイクロタイタープレート操作部、クマリン発光およびオキソノ−ル発光を同時に記録する光学系、波形発生装置、電流制御増幅器または電圧制御増幅器、およびクマリン色素を励起しながらウェル中に電極を挿入するためのデバイスを含む。内蔵コンピュータ制御下で、この器具により、マイクロタイタプレートのウェル内で、細胞に対して、使用者がプログラムした電気刺激プロトコルを実行する。
【０７２５】
（試薬）
（アッセイ緩衝液＃１）
１４０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニック１２７
オキソノールストック（３３３３×）：乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリンストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣｌストック（４００×）：水中の２００ｍＭ  ＡＢＳＣｌ
（アッセイプロトコル）
１．アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
２．電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を３秒間送達する。２秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対するの緩和を試験する。
【０７２６】
（データ分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
【０７２７】
【化４９５】
0005247027.tif 000443
このデータを、最初の比（Ｒｉ）および最後の比（Ｒｆ）を計算することによりさらに適性にする。これらは、刺激を与える前の一部の期間または全ての期間、ならびに刺激期間の間のサンプルの点の間の平均比較値である。次いで刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉに対する応答を、計算する。
【０７２８】
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えば、ミベフラジル）の存在下で（ポジティブコントロール）、そして薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することにより得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。この化合物のアンタゴニスト活性Ａを、以下のように定義する：
【０７２９】
【化４９６】
0005247027.tif 000444
ここで、Ｒは、試験化合物の比較応答である。
【０７３０】
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気的生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価するために使用した。ラットニューロンを、後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間培養物中で維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミン、および抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなる）。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）は、視覚的に同定され、増幅器に接続された先端の細いガラス電極（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で精査される。この「電圧固定」モードは、−６０ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用されている。さらに、「電流固定」モードは、電流流入に対する活動電位発生をブロックすることにおける、化合物の効力を試験するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効率プロフィールの規定に貢献している。
【０７３１】
（ＤＲＧニューロンにおける電圧固定アッセイ）
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してＤＲＧ細胞体から記録した。記録を、室温（約２２℃）で、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約１５分間平衡化した。電流を２〜５ｋＨｚの間で低域濾過し、１０ｋＨｚにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位（−７ｍＶ）は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｆａｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して細胞に適用した。
【０７３２】
用量反応の関係を、電圧固定モードにおいて６０秒毎に１回、実験特定の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで、細胞を繰り返し脱分極することにより決定した。ブロック効果を、次の試験濃度へ進む前にプラトーにした。
【０７３３】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位で）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０７３４】
細胞外溶液（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０７３５】
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流固定アッセイ）
細胞を、全細胞の構成において、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）で電流固定した。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）を、１５０ｍＭのＫ−グルコン酸、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２ｍＭのＭｇＣｌ２（ＫＯＨを使用してｐＨ７．３４に緩衝化）で満たした。細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳで洗浄した。形成物をシールする前に、ピペット電位をゼロにした；取得中は、液間電位を、補正しなかった。記録は、室温で行った。
【０７３６】
これらの手順によって、本発明の代表的な化合物が、所望の電位型ナトリウムチャネル活性および選択性を有することが見出された。
【０７３７】
（化合物のＣａＶ阻害特性の検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法
本発明の化合物は、電位型カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＣａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、この細胞を、膜貫通電位に対して感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに添加した。この細胞を、電気的手段で刺激し、非ブロック化チャネルからのＣａＶ依存性膜電位の変化を起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対して減少した膜電位として検出した。光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）を、蛍光変化を計測するための計測器（例えば、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標）））と組み合せて利用した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）。
【０７３８】
（電気刺激を使用したＶＩＰＲ（登録商標）の光学的膜電位アッセイ法）
以下は、ＣａＶ２．２阻害活性を、光学的膜電位法を使用してどのように計測するかの例である。他のサブタイブを、目的のＣａＶを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
【０７３９】
ＣａＶ２．２を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートに置く。適切なインキュベーション期間の後に、細胞を、以下のような電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
【０７４０】
（試薬）
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ  プルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭ  アシッドイエロー１７（Ａｕｒｏｒａ  ＃ＶＡＢＳＣ）
Ｈ２Ｏ中の３７０ｍＭ  塩化バリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｂ６３９４）
（Ｂａｔｈ  Ｘ）
１６０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｓ−９８８８）
４．５ｍＭ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ−５４０５）
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ  Ｃａｔ＃６３０６４）
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  ＃Ｈ−４０３４）
ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４。
【０７４１】
（充填プロトコル）
（２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ）
１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを、当量の１０％プルロニックとともにボルテックスし、次に、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２×  ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて３０分間染色する。
【０７４２】
（２×  ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ６（３）＝８μＭ  ＣＣ２ＤＭＰＥおよび２．５μＭ  ＤＩＳＢＡＣ６（３））
両色素を一緒に、当量の１０％プルロニック（ＤＭＳＯ中）とともにボルテックスする。必要量のＢａｔｈ  Ｘ中で、β−シクロデキストリンとボルテックスする。各々の９６ウェル細胞プレートは、５ｍＬの２×  ＣＣ２ＤＭＰＥを必要とする。プレートを、Ｂａｔｈ  Ｘを含む、ＥＬｘ４０５で洗浄し、１ウェルあたり５０μＬの残量にする。５０μＬの２×  ＣＣＤ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ６（３）を各ウェルに添加する。暗条件下、室温にて３０分間染色する。
【０７４３】
（１．５×  ＡＹ１７＝１５ｍＭのＢａＣｌ２を使用した７５０μＭ  ＡＹ１７）
Ｂａｔｈ  Ｘを含む容器にアシッドイエロー１７を添加する。十分に混合する。溶液を１０分間静置する。３７０ｍＭのＢａＣｌ２中でゆっくりと混合する。この溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用し得る。化合物プレートは、１．５×薬物濃度で作成され、通常の２×ではないことに留意する。ＣＣ２で染色したプレートを再度洗浄し、５０μＬの残量にする。１００μＬ／ウェルのＡＹ１７溶液を添加する。暗条件下、室温にて１５分間染色する。プレートに対し光学的読み取り装置で、実行する。
【０７４４】
電気刺激機器および使用方法は、イオンチャネルアッセイ法（ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２、本明細書中で参考として援用される）において記載されている。この機器は、マイクロタイタープレート操作部、クマリン色素を励起しながらクマリン発光およびオキソノ−ル発光を同時に記録する光学系、波形発生装置、電流制御増幅器または電圧制御増幅器、およびウェル中に電極を挿入するためのデバイスを含む。内蔵コンピュータ制御下で、この器具により、マイクロタイタプレートのウェル内で、細胞に対して、使用者がプログラムした電気刺激プロトコルを実行する。
【０７４５】
（アッセイプロトコル）
アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を３〜５秒間送達する。２秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対するの緩和を試験する。
【０７４６】
（データ分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
【０７４７】
【化４９７】
0005247027.tif 000445
このデータを、最初の比（Ｒｉ）および最後の比（Ｒｆ）を計算することによりさらに適性にする。これらは、刺激を与える前の一部の期間または全ての期間、ならびに刺激期間の間のサンプルの点の間の平均比較値である。次いで刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉに対する応答を、計算する。
【０７４８】
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えば、ミベフラジル）の存在下で（ポジティブコントロール）、そして薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することにより得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。この化合物のアンタゴニスト活性Ａを、以下のように定義する：
【０７４９】
【化４９８】
0005247027.tif 000446
ここで、Ｒは、試験化合物の比較応答である。
【０７５０】
（試験化合物のＣａＶ活性および阻害についての電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気的生理学を、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるカルシウムチャネルブロッカーの効力を評価するために使用した。ＣａＶ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞は、視覚的に同定され、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続される先端の細いのガラス電極で精査されている。この「電圧固定」様式を、−１００ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの規定に寄与している。
【０７５１】
（ＣａＶ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞における電圧固定アッセイ）
ＣａＶ２．２カルシウム電流を、種々のパッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してＨＥＫ２９３から記録した。記録を、室温（約２２℃）で、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約１５分間平衡化した。電流を２〜５ｋＨｚの間で低域濾過し、１０ｋＨｚにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位（−７ｍＶ）は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｒｉｖｅｎ  ｆａｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して細胞に適用した。
【０７５２】
用量反応の関係を、電圧固定モードで、０．１、１、５、１０、１５および２０Ｈｚの周波数において、実験特定の保持電位から＋２０ｍＶの試験電位まで、５０ミリ秒間細胞を繰り返し脱分極することにより決定した。ブロック効果を、次の試験濃度へ進む前にプラトーにした。
【０７５３】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位で）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０７５４】
細胞外溶液（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ（１３８）、ＢａＣｌ２（１０）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）。
【０７５５】
これらの手順により、本発明の代表的な化合物が、所望のＮ型カルシウムチャネル調節活性および選択性を有することが見出された。