(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とを含み、酢酸、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを含まないＡ剤と、炭酸水素ナトリウムを含むＢ剤を含む重炭酸透析剤であって、
グルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンが、透析液としたときに１ｍＥｑ/Ｌ以上４ｍＥｑ/Ｌ未満の濃度となる量で含まれる、重炭酸透析剤。
【請求項２】
さらに電解質を含む、請求項１に記載の重炭酸透析剤。
【請求項３】
電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項２に記載の重炭酸透析剤。
【請求項４】
さらにブドウ糖を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
【請求項５】
Ａ剤が固形製剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
【請求項６】
Ａ剤が固形製剤であり、かつ、塩化ナトリウムを核とし、その他の電解質がグルコン酸塩とともにコーティングされた粒子および／またはその粒子が複数以上結合した造粒物を含む、請求項３〜５のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
【請求項７】
Ａ剤が水溶液の形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
【請求項８】
Ａ剤の固形物濃度が、２０〜３６％（ｗ／ｖ）である、請求項７に記載の重炭酸透析剤。
【請求項９】
グルコン酸塩が、透析液としたときに０．５〜５ｍＥｑ/Ｌの濃度となる量で含まれる、請求項１〜８のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
【請求項１０】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩、グルコノデルタラクトン、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖を含み、酢酸およびクエン酸を含まない固形重炭酸透析剤であって、
グルコノデルタラクトンが、透析液としたときに１ｍＥｑ/Ｌ以上４ｍＥｑ/Ｌ未満の濃度となる量で含まれる、固形重炭酸透析剤。
【請求項１１】
グルコン酸塩が、透析液としたときに０．５〜５ｍＥｑ/Ｌの濃度となる量で含まれる、請求項１０に記載の固形重炭酸透析剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の重炭酸透析剤と、水とを含む、重炭酸透析液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析等の透析治療に使用する透析液を調製するための重炭酸透析剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析療法は、腎不全患者の治療法として確立されており、血中電解質成分濃度の調節、尿毒症性物質の除去、酸塩基平衡の是正等を目的として実施されている。この透析治療に用いられる透析液には複数の成分が含まれているが、治療の目的に合致し、かつ生体に対する負担の少ない成分が適切な濃度で配合されるべきである。
【０００３】
近年、透析液には酸塩基平衡の是正のために炭酸水素ナトリウムを用いることが必須となっており、透析液を中性にするために酸を配合することも必須となっている。また、これらが同容器に存在すると炭酸ガスを発生して非常に不安定であるため、Ａ剤、Ｂ剤という２剤に分けて製造し、使用時に混合することが一般的となっている。
通常、Ａ剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ｐＨ調節剤（酸および任意成分としてのバッファー成分）およびブドウ糖が、Ｂ剤には炭酸水素ナトリウムが含まれている。また、不溶性塩の析出を防ぐため、Ｂ剤には塩化カルシウムや塩化マグネシウムを配合しないのも常識となっている。
【０００４】
従来、これらＡ剤およびＢ剤はポリエチレン容器に充填された液体として使用されていたが、輸送コストや病院内での作業性の悪さ（重量、保管スペ−ス、ポリエチレン容器の廃棄方法など）が問題となり、透析剤の粉末化が考えられるようになってきた。
【０００５】
粉末透析剤においては、当初は電解質およびｐＨ調節剤を含むＡ−１剤と、ブドウ糖のみからなるＡ−２剤、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤の３剤で構成されていたが、現在ではＡ−１剤とＡ−２剤が組み合わされ、Ａ剤およびＢ剤からなる２剤型が主流となっている。
【０００６】
現状、臨床において使用されている重炭酸透析剤は、透析液として使用する際に以下のような組成並びに濃度となるものである。
【０００７】
【表１】
0005282923.tif 000002
【０００８】
透析液は透析治療時に、液体型のＡ液、若しくは粉末型のＡ剤を溶解して得られるＡ液、若しくは粉末型のＡ−１剤およびＡ−２剤を溶解して得られるＡ液と、液体型のＢ液若しくは粉末型のＢ剤を溶解して得られるＢ液を、希釈、混合して用いるのであるが、前述したように酸および炭酸水素ナトリウムの共存によって、時間の経過とともに炭酸ガスが発生し、同時にｐＨも上昇して不溶性の炭酸カルシウム等を生成してしまう特徴がある。この現象によって治療に有効なカルシウム濃度が減少する点、透析装置の配管やホースに結晶が付着する点などは問題となっている。
【０００９】
一方、ｐＨ調節剤としては酢酸が長期に渡って使用されてきたが、近年になって酢酸の末梢血管拡張作用や心機能抑制作用、炎症性サイトカインの誘発、酢酸不耐症の患者への負担の大きさが問題視されていた。
すなわち、酢酸は、短時間で代謝されるために生体への蓄積はないが、心機能抑制、末梢血管拡張効果があり、結果的に低血圧を招く。透析治療は体内の水分を除去するための治療でもあるため、透析中並びに透析後は水分除去による血圧低下が必然的に起こってしまう。それを防止するために除水コントロールや昇圧剤の投与等の対処療法が併用されることが多々ある。このような環境下でさらに血圧低下作用のある酢酸を透析液成分として用いることは好ましくないのは明らかである。したがって、無酢酸（アセテートフリー）透析という方法が提唱されるようになった。
なお、酢酸は、刺激臭がある点において環境への影響が大きい。臨床における透析液調製は一般に臨床工学技士が行うこととなるが、刺激臭に伴う不快感が生じるという点で問題がある。また、液体、粉末に関わらず、透析剤の製造においても作業者に与える影響は同様であり、氷酢酸そのものも液体であるがゆえに危険が伴い扱い難いという点でも問題があった。
【００１０】
このような状況下、無酢酸透析のための透析剤として、酢酸の代わりにクエン酸をｐＨ調節剤として配合されたものが市販され、臨床使用されるようになってきている（例えば、特許文献１〜４）。しかしながら、クエン酸は強いキレート作用を持つために透析液中のカルシウムの一部分をキレートし、イオン化カルシウム濃度を下げてしまうこと、酢酸よりも強酸であるために濃厚液であるＡ液のｐＨが低くなり、溶解装置や透析装置の部品腐食の恐れがあること、逆にＡ液のｐＨを高くするために有機酸塩を多く配合すると、クエン酸カルシウムの結晶が析出して組成に影響を及ぼすなどの問題点を有している。
すなわち、クエン酸は、アルカリ土類金属とキレートしやすいので、透析液成分中のカルシウムやマグネシウムとキレートする。この作用は特にカルシウムに対して強いのであるが、透析治療においてはカルシウム量の調節が非常に重要であるので、キレートによるイオン化カルシウム濃度の減少は患者のカルシウム収支に大きく影響する。例えばクエン酸とカルシウムが透析液中でほぼ同濃度（イオン当量比）で含まれていた場合、２０〜３０％程度のカルシウムがキレートされ、その分だけ透析液中のイオン化カルシウム濃度が減少し、結果的に血中カルシウム濃度のコントロールが困難になってしまう。一般に血中イオン化カルシウム濃度が１．０ｍｍｏｌ／Ｌ付近まで低下すると、下肢痙攣などの副作用の頻度が増える。このため透析液のイオン化カルシウム濃度は１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ以上であることが望ましい。また、クエン酸も透析により体内に入るため、血中でクエン酸とカルシウムが結合した結果、難溶性のクエン酸カルシウムが生成し、血管内に沈着する恐れも懸念されている。さらに、クエン酸によるイオン化カルシウム濃度の低下は心筋や血管平滑筋の弛緩を促し、低血圧を招く点、クエン酸の抗凝固作用により出血傾向の患者には使いにくい点でも問題である。
また、クエン酸は固体であるために通常の取り扱いにおいては扱いやすいが、濃厚液は強酸性であるため、粉末状態で保管していても部分的な吸湿があった場合には溶解装置等の部分的な金属腐食や樹脂劣化等を生じさせることもある。
【００１１】
例えば、特許文献１は、クエン酸を用いることにより不溶性化合物の生成防止や炭酸カルシウムの沈殿抑制、ブドウ糖の分解を防止できる無酢酸の粉末型透析剤について記載しているが、これはクエン酸の使用量をｐＨ２．２〜２．９という限定された範囲で用いることによって達成されるものである。この限定されたｐＨ範囲では溶解装置や透析装置の腐食の恐れがある点が問題であり、また、クエン酸の強いキレート作用によりイオン化カルシウム濃度が下がって上記のように治療効果に影響を与える恐れもある。
【００１２】
したがって、酢酸およびクエン酸を含有しない透析剤が求められている。
【００１３】
一方、腹膜透析液の製造方法として、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、４−ヒドロキシ酪酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、シトロネン酸、イソシトロネン酸、およびグルコン酸の群から選択されるカルボン酸のエステルを、１００℃以上で加熱処理してカルボン酸とアルコールに分解することを特徴とする方法が知られている（特許文献５）。
【００１４】
また、グルコース含有透析液を調製するための濃縮物において、グルコン酸を６００ｍｍｏｌ／Ｌ以上（透析液とした場合、４ｍＥｑ／Ｌ以上）配合することにより、貯蔵中に酸濃度が低下しない濃縮物を得ることができることが知られている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開２００３−１０４８６９
【特許文献２】ＷＯ２００５／０９４９１８
【特許文献３】特開平１０−０８７４７８
【特許文献４】ＷＯ２０１０／１１２５７０
【特許文献５】特開平１０−７７２２８
【特許文献６】ＷＯ９９／１７７６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、酢酸およびクエン酸を含まず、安全で、製造時および使用時に取り扱いが容易であり、保存時並びに濃厚液調製時および透析液調製時の安定性に優れた重炭酸透析剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記目的を達成する為に鋭意研究を重ねた結果、グルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とをｐＨ調節剤として用いることによって、上記課題が解決された重炭酸透析剤が得られることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、以下のものを包含する。
［１］  グルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とを含み、酢酸、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを含まないＡ剤と、炭酸水素ナトリウムを含むＢ剤を含む重炭酸透析剤。
［２］  さらに電解質を含む、上記［１］に記載の重炭酸透析剤。
［３］  電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、上記［２］に記載の重炭酸透析剤。
［４］  さらにブドウ糖を含む、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
［５］  Ａ剤が固形製剤である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
［６］  Ａ剤が固形製剤であり、かつ、塩化ナトリウムを核とし、その他の電解質がグルコン酸塩とともにコーティングされた粒子および／またはその粒子が複数以上結合した造粒物を含む、上記［３］〜［５］のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
［７］  Ａ剤が水溶液の形態である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
［８］  Ａ剤の固形物濃度が、２０〜３６％（ｗ／ｖ）である、上記［７］に記載の重炭酸透析剤。
［９］  グルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンが、透析液としたときに１ｍＥｑ/Ｌ以上４ｍＥｑ/Ｌ未満の濃度となる量で含まれる、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
［１０］  グルコン酸塩が、透析液としたときに０．５〜５ｍＥｑ/Ｌの濃度となる量で含まれる、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
［１１］  塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩、グルコノデルタラクトン、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖を含み、酢酸およびクエン酸を含まない固形重炭酸透析剤。
［１２］  グルコノデルタラクトンが、透析液としたときにグルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンとして１ｍＥｑ/Ｌ以上４ｍＥｑ/Ｌ未満の濃度となる量で含まれる、上記［１１］に記載の固形重炭酸透析剤。
［１３］  グルコン酸塩が、透析液としたときに０．５〜５ｍＥｑ/Ｌの濃度となる量で含まれる、上記［１１］または［１２］に記載の固形重炭酸透析剤。
［１４］  上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の重炭酸透析剤と、水とを含む、重炭酸透析液。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、酢酸および酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、クエン酸およびクエン酸塩（クエン酸ナトリウム等）の代わりに、グルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とを用いることによって、生体にとって安全であり、溶解装置や透析装置を腐食することがなく、製造時および使用時に取り扱いが容易であり、かつ、保存時、濃厚液調製時および透析液調製時の安定性に優れた透析剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】グルコン酸含有透析剤、酢酸含有透析剤およびクエン酸含有透析剤の濃厚液のｐＨの経時変化を比較したグラフである。
【図２】グルコン酸含有透析剤の濃厚液のｐＨの経時変化を比較したグラフである。
【図３】グルコン酸含有透析液、酢酸含有透析液およびクエン酸含有透析液のｐＨの経時変化を比較したグラフである。
【図４】グルコン酸含有透析液、酢酸含有透析液およびクエン酸含有透析液のイオン化カルシウム値の経時変化を比較したグラフである。
【図５】グルコン酸含有透析液のｐＨの経時変化を比較したグラフである。
【図６】コーティング前（塩化ナトリウムの結晶、核）およびコーティング後（造粒物）の表面の二次電子像（ＳＥＭ像）である。
【図７】実施例２７の造粒物の表面の二次電子像（ＳＥＭ像の拡大像）である。
【図８】実施例２７の造粒物の断面の二次電子像（ＳＥＭ像）および反射電子像（組成像）である。反射電子像の、核となる塩化ナトリウムの部分は白色で示されており、コーティング層は薄い灰色で示されている。
【図９】５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）量（ｐｐｍ）と波長２８４ｎｍ（５−ＨＭＦの吸収波長）における吸光度の関係を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の透析剤は、電解質、ｐＨ調節剤、炭酸水素ナトリウムおよび任意成分（ブドウ糖等）を含む重炭酸透析液を調製するために使用する重炭酸透析剤に関するものであって、特に、炭酸水素ナトリウムを含まず、ｐＨ調節剤としてグルコン酸および／またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とを含み、かつ、酢酸およびクエン酸を含まないＡ剤と、炭酸水素ナトリウムを含むＢ剤とを含むことを特徴とする、重炭酸透析剤に関するものである。
【００２１】
グルコン酸およびグルコノデルタラクトンは、水溶液（酸性の溶液）中では、平衡混合物として存在する。すなわち、グルコン酸は、容易に脱水して環状エステルであるグルコノデルタラクトンへと変化し、一方、グルコノデルタラクトンは、容易に加水分解されてグルコン酸に変化する（下式（１）参照）。
【数１】
0005282923.tif 000003
【００２２】
したがって、透析液調製の為の前駆体である濃厚液（いわゆる「Ａ液」）および透析液中ではグルコン酸とグルコノデルタラクトンが平衡混合物として存在する。
【００２３】
グルコン酸は、グルコースの代謝経路であるペントースリン酸経路の一物質である６−ホスホグルコン酸のリン酸が脱離した構造であるため、同経路において容易に代謝される安全な有機酸である。また、グルコン酸もキレート作用を有しているが透析液中におけるカルシウムキレート作用はクエン酸に比べて顕著に弱い。例えばカルシウム３ｍＥｑ／Ｌの透析液の場合、透析液中の総グルコン酸濃度が９ｍＥｑ／Ｌ以下であれば、イオン化カルシウム濃度１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ以上を担保でき、透析治療における血中カルシウム濃度のコントロールにはほとんど影響せず、筋痙攣等の副作用を引き起こすこともない。
グルコノデルタラクトンは、グルコン酸が分子内で脱水することにより形成されるラクトンであり、常温で固体の白色結晶であり、酸ではないために安全に使用できるとともに粉末剤中におけるブドウ糖の安定性向上にも寄与する。
また、血中でもグルコン酸とグルコノデルタラクトンは平衡状態を保っているが、どちらの構造をとっても生体にとっては安全である。
ただし、グルコン酸は固体単体では不安定であるため、固形透析剤とする場合、グルコノデルタラクトンを用いることが好ましい。
【００２４】
前述のように、従来、Ａ剤における酸（ｐＨ調節剤）としては、酢酸やクエン酸が使用されてきた。Ａ剤においてｐＨ調節剤として酢酸やクエン酸等を用いた場合、Ａ剤とＢ剤を水に溶解して調製した透析液は、これらの酸と炭酸水素ナトリウムとの中和反応によりｐＨ７．４付近となる。しかしながら、調製後も経時的に反応は進行し、炭酸ガスの発生、ｐＨの上昇並びに二酸化炭素分圧の低下等が生じていた。
これに対して、グルコノデルタラクトンをＡ剤に用いた場合、Ａ剤を水に溶解したＡ液調製時は高めのｐＨとなるが、時間の経過とともに上式（１）の平衡式のようにグルコノデルタラクトンの一部はグルコン酸へと加水分解されるため、ｐＨは徐々に低下する。そして、このＡ液と炭酸水素ナトリウムを溶解したＢ液を希釈混合すると、グルコン酸と炭酸水素ナトリウムとの中和反応（下式（２）参照）も徐々に進行することにより炭酸ガスの放出が抑えられｐＨの上昇等を遅延させることができる。これらのことによって、透析液の安定性（特にｐＨや重炭酸濃度の安定性）を長期化することができる。
【数２】
0005282923.tif 000004
【００２５】
したがって、上式（１）におけるグルコン酸の生成速度、すなわち、グルコノデルタラクトンからグルコン酸への平衡の移動に時間を要すること、さらに、グルコン酸とグルコノデルタラクトンが平衡状態で存在し、グルコン酸が炭酸水素ナトリウムとの反応により消費された時に、グルコノデルタラクトンがグルコン酸に変化して補充されることから、長時間、透析液のｐＨを安定に維持することができるのである。
【００２６】
本発明の透析剤においては、さらにグルコン酸ナトリウムのようなグルコン酸塩が含まれているため、グルコン酸およびグルコン酸塩によるバッファー効果も得られるので、透析液の安定性をより向上させることができる。このためのグルコン酸塩としては、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸鉄等が挙げられるが、溶解度が高い点および透析液中もっとも高濃度で含まれる元素に対しては組成の自由度が大きい点から、グルコン酸ナトリウムが最も好ましい。
【００２７】
本発明の透析剤において、グルコン酸およびグルコノデルタラクトンの配合量は、透析液としたときの濃度が合計で１ｍＥｑ／Ｌ以上４ｍＥｑ／Ｌ未満、好ましくは１．５〜３．５ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは２〜３ｍＥｑ／Ｌとなる量である。また炭酸水素ナトリウムの配合量が２０〜４０ｍＥｑ／Ｌである場合、グルコン酸およびグルコノデルタラクトンの配合量は４ｍＥｑ／Ｌ未満であり、それ以上とする必要はない。
グルコン酸塩の配合量は、透析液としたときの濃度が０．５〜５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．５〜４ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは１〜３ｍＥｑ／Ｌとなる量である。グルコン酸塩（総グルコン酸）は多すぎるとイオン化カルシウム値を低下させるが、特に粉末型のＡ剤においてはグルコン酸塩が多いほどブドウ糖の安定性を向上させることから、これらのことを考慮しつつ上記範囲から適切な濃度を選択することが好ましい。
【００２８】
さらに、他のｐＨ調節剤として、塩酸を除く、コハク酸等の他の酸を併用することも可能である。もちろん、上記バッファー効果を得るために、上記グルコン酸塩（例えば、グルコン酸ナトリウム）に加えて、コハク酸等の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）を使用することも可能である。
【００２９】
本発明の透析剤に含まれる電解質としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸鉄、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【００３０】
本発明の透析剤は、さらに、ブドウ糖等が含まれていてもよい。
【００３１】
また、本発明の透析剤において、上記ｐＨ調節剤、電解質およびブドウ糖等の各成分の配合量は、透析液としたときの各々の濃度が以下の範囲内の濃度となる量である。
【表２】
0005282923.tif 000005
ここで、本発明の透析剤を「透析液としたとき」とは、本発明の透析剤を、透析用水（例えば、蒸留水、ＲＯ水、精製水等）を用いて、本発明の透析剤が固形製剤の場合、固形物濃度が例えば０．７〜１．３％（ｗ／ｖ）になるように溶解したときのことであり、本発明の透析A剤が水溶液（濃厚液）の場合は、例えば、これを３５倍に希釈したときのことである。
【００３２】
本発明の透析剤において、重炭酸透析液に使用される成分のうち、炭酸水素ナトリウム以外の成分（ｐＨ調節剤、電解質、ブドウ糖等）は、個別に、特定の組合せで、または一緒に、Ａ剤およびＢ剤とは別個の剤に配合されていてもよく、Ａ剤およびＢ剤のいずれかに配合してもよいが、一緒にＡ剤に配合されることが好ましい。
【００３３】
本発明の透析剤において、Ａ剤は、固形製剤でもよく、水溶液（特に濃厚液）の形態でもよいが、作業性、保存安定性、輸送コスト、保管スペース等の点から固形製剤が好ましく、溶解性、作業性等の点から、顆粒製剤、粉末製剤がより好ましく、粉末製剤が特に好ましい。
また、Ａ剤が濃厚液の場合、固形物（電解質、ｐＨ調節剤、ブドウ糖等の任意成分）濃度は、通常２０〜３６％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは２４〜３４％（ｗ／ｖ）である。
【００３４】
本発明の透析剤において、Ｂ剤は、固形製剤でもよく、水溶液の形態（濃厚液）でもよいが、作業性、保存安定性、輸送コスト、保管スペース等の点から固形製剤が好ましく、溶解性、作業性等の点から粉末製剤がより好ましい。
【００３５】
本発明の透析剤のＡ剤が固形製剤である場合、ｐＨ調節剤としてグルコノデルタラクトンのみを配合することによって、実質的な酸としての作用を避けることができ、その結果、保存中にガス状の酸が発生しないものが得られる。よって実質的には粉末製剤としてのＡ剤と、Ｂ剤である炭酸水素ナトリウムを１つの容器内に収納することも可能となる。
【００３６】
上記固形製剤は、各成分を単に混合するだけで得られるが、粉末ないし顆粒とする場合、例えば、各電解質化合物を混合・粉砕して造粒する乾式造粒法および各電解質化合物をスラリーとして造粒・乾燥する湿式造粒法により得ることができる。
また、固形製剤としては、安定性の向上の点から、塩化ナトリウムを核とし、その他の電解質がグルコン酸塩とともにコーティングされた粒子および／またはその粒子が複数以上結合した造粒物を含むものが好ましい。
このような固形製剤は、例えば、特開平９−４０５６２に記載された方法を参考に、次の手順により製造することができる。
撹拌混合機内で塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを混合し、５０〜１００℃の加温下、後に加える塩化カルシウムの重量の５〜１００重量％の水を加えた後、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびグルコン酸塩（例えばグルコン酸ナトリウム）を加えて造粒を行う。得られた造粒物を整粒し、７０〜１４０℃で乾燥を行う。得られた乾燥物にグルコノデルタラクトン並びに任意成分としてブドウ糖を加えて混合することによって、目的とするグルコン酸含有透析剤のＡ剤を得ることができる。
この製法においては、グルコン酸塩の一部または全部を乾燥後に混合してもよい。
なお、本剤の製法は上記に限定されるものではなく、例えば転動流動層造粒機を用いて製造することもできる。すなわち、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの流動下、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびグルコン酸塩の濃厚水溶液をスプレーしながら、排気温度が４０〜９０℃になるよう乾燥を行う。得られた乾燥物にグルコノデルタラクトン並びに任意成分としてブドウ糖を加えて混合することによって、目的とするグルコン酸含有透析剤のＡ剤を得ることができる。本製法においては、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムに加え、任意成分のブドウ糖の一部または全部の流動下に塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩等の濃厚水溶液をスプレーすることもできる。
これらの製法によって塩化ナトリウムおよび塩化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を主成分として含む核層と、グルコン酸塩と塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの反応により生成した複塩、他の電解質組成物およびｐＨ調節剤を含む複塩層との二層構造を有する固形透析用剤を得ることができる。
【００３７】
本発明の透析剤のＡ剤が濃厚液である場合、濃厚液は、長期間保存しても沈殿を生じない。これは、クエン酸含有透析剤の濃厚液では、難溶性のクエン酸カルシウムを生じやすいが、グルコン酸含有透析剤の濃厚液では難溶性の沈殿物を生じにくい。この点で本発明の透析剤は、従来のクエン酸を含む透析剤に比べて有利である。
なお、濃厚液は、例えば、固形製剤の各成分を水に溶解させることで得られる。
【００３８】
また、本発明は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩、グルコノデルタラクトン、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖を含み、酢酸およびクエン酸を含まない、１剤型の固形重炭酸透析剤を提供する。
上記固形重炭酸透析剤において、グルコノデルタラクトンの配合量は、透析液としたときの濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以上４ｍＥｑ／Ｌ未満、好ましくは１．５〜３．５ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは２〜３ｍＥｑ／Ｌとなる量である。
上記固形重炭酸透析剤において、グルコン酸塩の配合量は、透析液としたときの濃度が０．５〜５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．５〜４ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは１〜３ｍＥｑ／Ｌとなる量である。
【００３９】
上記固形重炭酸透析剤としては、溶解性、作業性等の点から、顆粒製剤、粉末製剤が好ましく、粉末製剤がより好ましい。
【００４０】
本発明の透析剤は、透析用水（原水をろ過、イオン交換、吸着、逆浸透等の方法を用いて処理した水）で至適濃度に希釈することで、血液透析等の透析治療に使用する重炭酸透析液として使用可能である。ここでいう「至適濃度に希釈する」とは、上述した透析液としたときに各成分が取り得る範囲の濃度に希釈することを意味する。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００４２】
実施例１
（１ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３７ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５１ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６２ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１７４ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．７０９ｋｇおよびブドウ糖１．５９２ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（１ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（１ａ）で得られた固形製剤１４５．４ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２９％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（１ｃ）透析液
上記（１ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００４３】
実施例２
（２ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２４５ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３６３ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６７ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．４３６ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．７３３ｋｇおよびブドウ糖１．６４５ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（２ａ）で得られた固形製剤１５５．２ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３１％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（２ｃ）透析液
上記（２ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００４４】
実施例３
（３ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３８ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５３ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６３ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．３４９ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．７１２ｋｇおよびブドウ糖１．５９９ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（３ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（３ａ）で得られた固形製剤１４６．８ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２９％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（３ｃ）透析液
上記（３ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００４５】
実施例４
（４ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２４３ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５９ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６６ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．０６６ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．７２６ｋｇおよびブドウ糖１．６３０ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（４ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（４ａ）で得られた固形製剤１５２．４ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３０％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（４ｃ）透析液
上記（４ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００４６】
比較例１
（１ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０４．３ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、酢酸ナトリウム８．６ｇ、酢酸２．１ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２８％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（１ｂ）透析液
上記（１ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００４７】
比較例２
（２ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１１０．０ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、クエン酸ナトリウム水和物０．７ｇ、クエン酸１．８ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２８％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（２ｂ）透析液
上記（２ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００４８】
実施例１ｃ〜４ｃ並びに比較例１ｂおよび２ｂで得られた透析液の各成分濃度を、以下の表１に示す。
【表３】
0005282923.tif 000006
【００４９】
実施例５
（５ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２１４ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３１６ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１４６ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１５６ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．１２８ｋｇおよびブドウ糖１．４３２ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（５ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（５ａ）で得られた固形製剤１５１．４ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３０％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（５ｃ）透析液
上記（５ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．５９ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００５０】
実施例６
（６ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２１４ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３１６ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１４６ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１５６ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．２５５ｋｇおよびブドウ糖１．４３２ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（６ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（６ａ）で得られた固形製剤１５３．０ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３１％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（６ｃ）透析液
上記（６ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．５９ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００５１】
実施例７
（７ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２１４ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３１６ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１４６ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１５６ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．３８３ｋｇおよびブドウ糖１．４３２ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（７ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（７ａ）で得られた固形製剤１５４．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３１％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（７ｃ）透析液
上記（７ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．５９ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００５２】
実施例８
（８ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２５６ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３７９ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１７５ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１８８ｋｇ、グルコノデルタラクトン１．１９５ｋｇおよびブドウ糖１．７２０ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（８ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（８ａ）で得られた固形製剤１４１．６ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２８％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（８ｃ）透析液
上記（８ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）１．１８ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００５３】
実施例９
（９ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２５６ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３７９ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１７５ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１８８ｋｇ、グルコノデルタラクトン１．５３２ｋｇおよびブドウ糖１．７２０ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（９ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（９ａ）で得られた固形製剤１４５．０ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２９％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
（９ｃ）透析液
上記（９ｂ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）１．１８ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００５４】
実施例５ｃ〜９ｃで得られた透析液の各成分濃度を、以下の表２に示す。
【表４】
0005282923.tif 000007
【００５５】
実施例１０
（１０ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３６ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３４９ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６１ｋｇを混合し、０．０６４ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物７．５２ｋｇにグルコノデルタラクトン０．４３５ｋｇおよびブドウ糖１．６６４ｋｇを常温混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（１０ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（１０ａ）で得られた固形製剤を４０℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存した固形製剤１５１．８ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３０％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
【００５６】
実施例１１
（１１ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３７ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５１ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６２ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１７４ｋｇを混合し、０．０６５ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物７．６５ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．４３７ｋｇおよびブドウ糖１．６７２ｋｇを常温混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（１１ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（１１ａ）で得られた固形製剤を４０℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存した固形製剤１５３．２ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３１％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
【００５７】
実施例１２
（１２ａ）固形製剤（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２４５ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３６３ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６７ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．４３６ｋｇを混合し、０．０６７ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物８．５５ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．４５２ｋｇおよびブドウ糖１．７２８ｋｇを常温混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（１２ｂ）濃厚液（Ａ剤）
上記（１２ａ）で得られた固形製剤を４０℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存した固形製剤１６３．０ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３３％（ｗ／ｖ）の濃厚液を得た。
【００５８】
実施例１３
（１３ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１１０．５ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコノデルタラクトン７．８ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２９％（ｗ／ｖ）の濃厚液（液体製剤）を得た。
（１３ｂ）透析液
上記（１３ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００５９】
実施例１４
（１４ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０９．９ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコン酸ナトリウム１．９ｇ、グルコノデルタラクトン７．８ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２９％（ｗ／ｖ）の濃厚液（液体製剤）を得た。
（１４ｂ）透析液
上記（１４ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００６０】
実施例１５
（１５ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０５．３ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコン酸ナトリウム１９．１ｇ、グルコノデルタラクトン７．８ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３２％（ｗ／ｖ）の濃厚液（液体製剤）を得た。
（１５ｂ）透析液
上記（１５ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００６１】
実施例１６
（１６ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１２２.２ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコン酸ナトリウム１．９ｇ、グルコノデルタラクトン３．１ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度３１％（ｗ／ｖ）の濃厚液（液体製剤）を得た。
（１６ｂ）透析液
上記（１６ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）０．５９ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００６２】
実施例１７
（１７ａ）濃厚液（Ａ剤）
塩化ナトリウム１０１．８ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコン酸ナトリウム１．９ｇ、グルコノデルタラクトン１２．２ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとして固形物濃度２８％（ｗ／ｖ）の濃厚液（液体製剤）を得た。
（１７ｂ）透析液
上記（１７ａ）で得られた濃厚液（Ａ剤）を、調製後３０分以内に正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤）１．１８ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして透析液とした。
【００６３】
実施例１３ｂ〜１７ｂで得られた透析液の各成分濃度を、以下の表３に示す。
【表５】
0005282923.tif 000008
【００６４】
実施例１８：透析液
塩化ナトリウム１０５．３ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコン酸ナトリウム１９．１ｇ、グルコノデルタラクトン１２．２ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとした。その液を正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして、透析液とした。
【００６５】
実施例１９：透析液
塩化ナトリウム１０２．３ｇ、塩化カリウム２．６ｇ、塩化カルシウム水和物３．９ｇ、塩化マグネシウム水和物１．８ｇ、グルコン酸ナトリウム３０．５ｇ、グルコノデルタラクトン１２．５ｇおよびブドウ糖１７．５ｇを水に溶かし、５００ｍＬとした。その液を正確に１０ｍＬ量り、水を加えて約３００ｍＬとし、ここに炭酸水素ナトリウム０．９４ｇを加え、水を加えて正確に３５０ｍＬとして、透析液とした。
【００６６】
実施例１８および１９の透析液の各成分濃度を以下の表４に示す。
【表６】
0005282923.tif 000009
【００６７】
実施例２０
（２０ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３６ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３４９ｋｇ、および塩化マグネシウム水和物０．１６１ｋｇを混合し、０．０６４ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物８．０６ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．５３０ｋｇ、ブドウ糖１．１８８ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム３．１９５ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２０ｂ）透析液
上記（２０ａ）で得られた固形製剤３．８２ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００６８】
実施例２１
（２１ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３７ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５１ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６２ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．１７４ｋｇを混合し、０．０６５ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物８．１９ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．５３２ｋｇ、ブドウ糖１．１９４ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム３．２０９ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２１ｂ）透析液
上記（２１ａ）で得られた固形製剤３．８５ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００６９】
実施例２２
（２２ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２３８ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５３ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６３ｋｇ、グルコン酸ナトリウム０．３４９ｋｇを混合し、０．０６５ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物８．３３ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．５３４ｋｇ、ブドウ糖１．１９９ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム３．２２４ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２２ｂ）透析液
上記（２２ａ）で得られた固形製剤３．８８ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００７０】
実施例２３
（２３ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２４３ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３５９ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６６ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．０６６ｋｇを混合し、０．０６６ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物８．８８ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．５４５ｋｇ、ブドウ糖１．２２３ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム３．２８６ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２３ｂ）透析液
上記（２３ａ）で得られた固形製剤３．９９ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００７１】
実施例２４
（２４ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２４８ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３６６ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６９ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．８１２ｋｇを混合し、０．０６８ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物９．４５ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．５５５ｋｇ、ブドウ糖１．２４６ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム３．３５０ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２４ｂ）透析液
上記（２４ａ）で得られた固形製剤４．１０ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００７２】
実施例２５
（２５ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２２０ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３２５ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１５０ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．２８７ｋｇを混合し、０．０６０ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物８．９９ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．１９７ｋｇ、ブドウ糖１．１０６ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム１．８５９ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２５ｂ）透析液
上記（２５ａ）で得られた固形製剤３．８４ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００７３】
実施例２６
（２６ａ）固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２６６ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３９３ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１８１ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．５５５ｋｇを混合し、０．０７２ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物９．３０ｋｇに、グルコノデルタラクトン０．９２９ｋｇ、ブドウ糖１．３３７ｋｇおよび炭酸水素ナトリウム４．４９２ｋｇを攪拌混合し、粉末（固形製剤）を得た。
（２６ｂ）透析液
上記（２６ａ）で得られた固形製剤４．２０ｇに水を加えて正確に３５０ｍＬとし、透析液とした。
【００７４】
実施例２０b〜２６bで得られた透析液の各成分濃度を、以下の表５に示す。
【表７】
0005282923.tif 000010
【００７５】
実施例２７：固形製剤
塩化ナトリウム１０ｋｇ、塩化カリウム０．２４５ｋｇ、塩化カルシウム水和物０．３６３ｋｇ、塩化マグネシウム水和物０．１６７ｋｇ、グルコン酸ナトリウム１．４３６ｋｇを混合し、０．１６７ｋｇの水を加え、６５〜８５℃で造粒を行った。その後、１００℃３時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物９．１６ｋｇ、グルコノデルタラクトン０．４８４ｋｇおよびブドウ糖１．８５１ｋｇを常温混合し、製剤（固形製剤）を得た。
コーティング前（塩化ナトリウムの結晶、核）およびコーティング後（造粒物）の表面の二次電子像（ＳＥＭ像）を図６に、得られた造粒物の表面の二次電子像（ＳＥＭ像の拡大像）を図７に、該造粒物の断面の二次電子像（ＳＥＭ像）および反射電子像（組成像）を図８に示す。
【００７６】
試験例１  濃厚液のｐＨの測定
（ａ）実施例１ｂ〜４ｂ並びに比較例１ａおよび２ａで得られた濃厚液について、調製直後および１、２、４、６、８、２４時間室温保管後のｐＨを測定した。その結果を表６および図１に示す。
【表８】
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酢酸含有透析剤（比較例１ａ）はｐＨが４．７と高く安定しているが、クエン酸含有透析剤（比較例２ａ）の濃厚液は、溶解直後からｐＨ３以下と明らかに低く、溶解装置等の腐食の恐れがある。グルコン酸含有透析剤（実施例１ｂ〜４ｂ）の濃厚液のｐＨは、調製直後は高く、時間経過とともに徐々に下がるのが特徴である。粉末型透析剤の場合、自動溶解装置等で適時溶解して短時間で使用すれば、ｐＨ３以上で使用することができ、溶解装置や透析液供給装置が低ｐＨに晒される時間を低減できる。
【００７７】
（ｂ）実施例５ｂ〜９ｂで得られた濃厚液について、上記と同様に、調製直後および１、２、４、６、８、２４時間室温保管後のｐＨを測定した。その結果を表７および図２に示す。
【表９】
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上記（ａ）の結果と同様に、グルコン酸含有透析剤（実施例５ｂ〜９ｂ）の濃厚液のｐＨは、調製直後は高く、時間経過とともに徐々に下がる。粉末型透析剤の場合、自動溶解装置等で適時溶解して短時間で使用すれば、ｐＨ３以上で使用することができ、溶解装置や透析液供給装置が低ｐＨに晒される時間を低減できる。
【００７８】
試験例２  透析液のｐＨおよびイオン化カルシウム値の測定
上記実施例１ｃ〜４ｃ並びに比較例１ｂおよび２ｂで得られた透析液の調製直後、１０分後、１、２、３、４、６、８時間後の室温保存下でのｐＨ並びにイオン化カルシウム値を測定した。ｐＨはｐＨメーターにて測定し、イオン化カルシウム値は汎用血液ガス分析装置ｃｏｂａｓ  ｂ  １２１にて測定した。
ｐＨの測定結果を表８および図３に示し、イオン化カルシウム値の測定結果を表９および図４に示す。
【００７９】
【表１０】
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グルコン酸含有透析液は、調製直後はｐＨが高めであるが、調製後１０分経過すれば至適ｐＨ（７．３〜７．５）となり、調製後約４時間まで至適ｐＨを保つことができるが、酢酸含有透析剤では２時間以内で至適ｐＨを越え、クエン酸含有透析液では調製直後から至適ｐＨより高めのｐＨであった。生体に悪影響を与えないためには至適ｐＨである７．３〜７．５を保つ時間が長い方がより安全な透析剤である。
【００８０】
【表１１】
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グルコン酸含有濃度が高くなるほどキレート作用が強まるが、グルコン酸含有透析液はクエン酸含有透析液に比べてキレート作用は顕著に弱く、より安全とされるイオン化カルシウム濃度１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ以上を保つことができた。
【００８１】
試験例３  透析液のｐＨの測定
上記実施例５ｃ〜９ｃで得られた透析液の調製直後、１０分後、１、２、３、４、６、８時間後の室温保存下でのｐＨをｐＨメーターにて測定した。
ｐＨの測定結果を表１０および図５に示す。
【００８２】
【表１２】
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実施例５ｃでは透析液調製直後から４８０分後まで透析液ｐＨが高い状態が続いており、透析液として使用するのは難しいと判断された。
実施例６ｃ、７ｃ、８ｃ（グルコノデルタラクトンの配合量が１〜３．９ｍＥｑ／Ｌの透析液）では透析液ｐＨが至適範囲内となるため、透析液として適していると判断できた。
実施例９ｃ（グルコノデルタラクトンの配合量が５ｍＥｑ／Ｌの透析液）では透析液ｐＨが７．２以下と低くなりすぎるため、グルコノデルタラクトンの至適配合量は１〜３．９ｍＥｑ／Ｌと判断できた。
【００８３】
試験例４  固形製剤の安定性試験
実施例１０ａ〜１２ａで得られた固形製剤について、４０℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存し、外観およびブドウ糖の分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）量を測定した。外観を観察し、そして実施例１０ｂ〜１２ｂと同様に濃厚液を調製し、これらを０．２μｍフィルターでろ過した液について、５−ＨＭＦ量をＨＰＬＣ法（ＵＶ検出器）にて測定した。５−ＨＭＦ量の結果を表１１に示す。
【表１３】
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外観についてはいずれも白色であり、固化もなく、さらさらした状態であった。５−ＨＭＦについては、グルコン酸ナトリウムを配合しなかった実施例１０ａに対し、配合した実施例１１ａおよび１２ａは、その産生を明らかに抑制し、しかもグルコン酸ナトリウムが多いほど強い抑制効果を示した。これらの結果からグルコン酸ナトリウムを多く含む方が製剤として安定であると判断された。
【００８４】
試験例５  濃厚液の安定性試験
実施例１３ａ〜１７ａで得られた濃厚液を、調製から１日後（ｐＨが安定した試料：開始時）、４０℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存後（加速試験１ヶ月後）、および同条件下で２ヶ月間保存後（加速試験２ヶ月後）に、沈殿の有無を目視で観察し、ｐＨを測定し、ブドウ糖の分解物である５−ＨＭＦ量を測定した。ｐＨはｐＨメーターにて測定し、５−ＨＭＦ量は各濃厚液を０．２μｍフィルターでろ過した液についてＨＰＬＣ法（ＵＶ検出器）にて測定した。ｐＨの結果を表１２に示し、５−ＨＭＦ量の結果を表１３に示す。また、５−ＨＭＦ量（ｐｐｍ）と波長２８４ｎｍ（５−ＨＭＦの吸収波長）における吸光度を測定した。結果ならびにその関係を表１４および図９に示す。
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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外観については４０℃７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存しても、２ヶ月間保存してもいずれも透明で濁りや着色はなかった。また、ｐＨは開始時と加速試験１ヶ月後、加速試験２ヶ月後で差はなかった。
５−ＨＭＦの増加量は、加速２ヶ月時点で多くても１．１ｐｐｍ程度であった。一般に透析剤中の５−ＨＭＦ量を測定するためには波長２８４ｎｍにおける吸光度が用いられ、その吸光度は０．８以下が許容範囲とされている。表１４および図９の相関関係より透析剤としての５−ＨＭＦ量は６．７ｐｐｍ以下であれば問題ないと考えられることから実施例１３から実施例１７は製剤として問題がないレベルであったと考えられた。
以上の結果より、水溶液（濃厚液）の形態であるＡ剤でも安定性に問題はなかった。
【００８５】
試験例６  透析液のイオン化カルシウム値の測定
上記実施例１８および１９のイオン化カルシウム値を、汎用血液ガス分析装置ｃｏｂａｓ  ｂ  １２１にて測定した。表１５に結果を示す。
【表１７】
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以上の結果より、透析液中の総グルコン酸濃度が９ｍＥｑ／Ｌ未満であれば、より安全とされるイオン化カルシウム濃度１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ以上を担保できることがわかる。
【００８６】
試験例７  固形製剤の安定性試験
実施例２０ａ〜２６ａで得られた固形製剤を、作製直後（開始時）、４０℃／７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存後（加速試験１ヶ月後）、および同条件下で２ヶ月間保存後（加速試験２ヶ月後）に、着色の有無を観察し、透析液を調製してから６０分後にｐＨを測定し、ブドウ糖の分解物である５−ＨＭＦ量を測定した。着色の有無は目視で観察し、ｐＨはｐＨメーターにて測定し、５−ＨＭＦ量は各試料から透析液を調製し、０．２μｍフィルターでろ過した液についてＨＰＬＣ法（ＵＶ検出器）にて測定した。ｐＨの結果を表１６に示す。
【表１８】
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各固形製剤を４０℃７５％ＲＨの条件下で１ヶ月間保存しても、各試料から調製した透析液のいずれも透明でにごりや着色はなかった。２ヶ月間保存したところ、実施例２０ａの試料から調製した透析液濁りがみられたが、その他の試料から調製した透析液は透明でにごりや着色はなかった。また、ｐＨは開始時と加速試験１ヶ月後、加速試験２ヶ月後で差はなかった。
また、５−ＨＭＦは、いずれの試料からも検出することができなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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