(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病、不十分なグルコース寛容、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を含むインスリン抵抗性または高血糖症による炎症性疾患または代謝障害の治療および／または予防のための医薬を調製するための一般式（I'）のアルキニルアリールカルボキサミド：
【化１】
0005198768.tif 000229
、その幾何異性体、その光学活性な形態であるエナンチオマー、ジアステレオマー、そのラセミ化合物、又はこれらの薬理学的に許容可能な塩の使用（ただし一般式（I'）において、
Aは、C2〜C15-アルキニル、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリールのいずれかであり；
Cyは、アリール、ヘテロアリールのいずれかであり；
Cy'はアリールで、任意的に3〜8員のシクロアルキルと縮合していてもよく；
nは0または1であり；
R1とR2は、互いに独立に、水素とC1〜C6-アルキルからなるグループの中から選択されており；
R3は、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミン、C1〜C6-アルキルアルコキシ、C1〜C6-アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和の3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C1〜C6-アルキルアリール、C1〜C6-アルキルヘテロアリール、C2〜C6-アルケニルアリール、C2〜C6-アルケニルヘテロアリール、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリール、C1〜C6-アルキルシクロアルキル、C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルヘテロシクロアルキルからなるグループの中から選択されており；
R4とR5は、互いに独立に、H、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6-アルキル、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ、C2〜C3-アルキニルカルボキシからなるグループの中から選択されており、ただしR4とR5の少なくとも一方は、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ又はC2〜C3-アルキニルカルボキシを表わす）。
【請求項２】
糖尿病、不十分なグルコース寛容、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を含むインスリン抵抗性または高血糖症による炎症性疾患または代謝障害の治療および／または予防のための医薬を調製するための一般式（I）のアルキニルアリールカルボキサミド：
【化２】
0005198768.tif 000230
、その幾何異性体、その光学活性な形態であるエナンチオマー、ジアステレオマー、そのラセミ化合物、又はこれらの薬理学的に許容可能な塩の使用（ただし一般式（I）において、
Aは、C2〜C15-アルキニル、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリールのいずれかであり；
Cyは、アリール、ヘテロアリールのいずれかであり；
nは0または1であり；
R1とR2は、互いに独立に、水素とC1〜C6-アルキルからなるグループの中から選択されており；
R3は、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミン、C1〜C6-アルキルアルコキシ、C1〜C6-アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和の3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C1〜C6-アルキルアリール、C1〜C6-アルキルヘテロアリール、C2〜C6-アルケニルアリール、C2〜C6-アルケニルヘテロアリール、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリール、C1〜C6-アルキルシクロアルキル、C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルヘテロシクロアルキルからなるグループの中から選択されており；
R4とR5は、互いに独立に、H、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6-アルキル、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ、C2〜C3-アルキニルカルボキシからなるグループの中から選択されており、ただしR4とR5の少なくとも一方は、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ又はC2〜C3-アルキニルカルボキシを表わす）。
【請求項３】
2型糖尿病、肥満の治療および／または予防、あるいは食欲の調節のための医薬を調製するための、請求項1または2に記載のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項４】
炎症性疾患の治療および／または予防のための医薬を調製するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項５】
PTPの活性を変化させるための医薬組成物を調製するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項６】
上記PTPがPTP1Bである、請求項5のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項７】
上記変化が、PTP1Bの阻害である、請求項6のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項８】
PTP1Bによる疾患の治療または予防のための、請求項7のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項９】
R1とR2がそれぞれHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項１０】
Cyがフェニル基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項１１】
Aが一般式-C≡C-R6（ただしR6は、C6〜C12-アルキル、3〜8員のシクロアルキル、C1〜C6-アルキル-(3〜8員の)シクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、フェニル、C1〜C12-アルキルフェニル、C2〜C6-アルケニルフェニル、C2〜C6-アルキニルフェニルのいずれかである）で表わされる部分である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドの使用。
【請求項１２】
一般式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（If）のアルキニルアリールカルボキサミド：
【化３】
0005198768.tif 000231
（ただし、Aは、C2〜C15-アルキニル、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリールのいずれかであり；
Cyは、アリール、ヘテロアリールのいずれかであり；
nは0または1であり；
R1とR2は、互いに独立に、水素とC1〜C6-アルキルからなるグループの中から選択されており；
R3は、H、ヒドロキシ、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミン、C1〜C6-アルキルアルコキシ、C1〜C6-アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和の3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アシル部分、C1〜C6-アルキルアリール、C1〜C6-アルキルヘテロアリール、C2〜C6-アルケニルアリール、C2〜C6-アルケニルヘテロアリール、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリール、C1〜C6-アルキルシクロアルキル、C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルヘテロシクロアルキルからなるグループの中から選択されている）。
【請求項１３】
一般式（Ib）を持つ、請求項12に記載のアルキニルアリールカルボキサミド。
【請求項１４】
一般式（Id）または（Ie）を持つアルキニルアリールカルボキサミド：
【化４】
0005198768.tif 000232
（ただし、Aは、C2〜C15-アルキニル、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリールのいずれかであり；
Cyは、アリール、ヘテロアリールのいずれかであり；
nは0または1であり；
R1とR2は、互いに独立に、水素とC1〜C6-アルキルからなるグループの中から選択されており；
R3は、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルキルアミン、C1〜C6-アルキルアルコキシ、C1〜C6-アルキルカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和の3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、アシル部分、C1〜C6-アルキルアリール、C1〜C6-アルキルヘテロアリール、C2〜C6-アルケニルアリール、C2〜C6-アルケニルヘテロアリール、C2〜C6-アルキニルアリール、C2〜C6-アルキニルヘテロアリール、C1〜C6-アルキルシクロアルキル、C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルシクロアルキル、C2〜C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルシクロアルキル、C2〜C6-アルキニルヘテロシクロアルキルからなるグループの中から選択されている）。
【請求項１５】
R1とR2がそれぞれHであり；Cyがフェニル基であり；Aが一般式-C≡C-R6（ただしR6は、C6〜C12-アルキル、3〜8員のシクロアルキル、C1〜C6-アルキル-(3〜8員の)シクロアルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、フェニル、C1〜C12-アルキルフェニル、C2〜C6-アルケニルフェニル、C2〜C6-アルキニルフェニルのいずれかである）で表わされる部分である、請求項12〜14のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミド。
【請求項１６】
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(イソニコチノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(チエン-2-イルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-((4-デス-1-イニルベンジル)｛(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エノイル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(フェノキシアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
[4-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
2-(カルボキシメトキシ)-5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)安息香酸
2-(カルボキシメトキシ)-5-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝安息香酸
5-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(カルボキシメトキシ)安息香酸
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]フェニル｝アクリル酸
(2E)-3-｛4-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸
3-(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-((ビフェニル-4-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(7-カルボキシヘプタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-((1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-([(ベンジルオキシ)アセチル]｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘキシルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-ナフトイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-((1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(シアノアセチル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ペント-4-イノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(2-メトキシエトキシ)アセチル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-ピラゾル-4-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝安息香酸
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝安息香酸
4-[((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]安息香酸
8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘプチルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(イソオキサゾル-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フェニルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-(アセチル｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル｝メチル)(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
3-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-4-フルオロ安息香酸
4-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-(アセチル｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-[｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
4-｛(3-シクロペンチルプロパノイル)[4-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)ベンジル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミンからなるグループの中から選択された、請求項12〜15のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミド。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項12〜15のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミド。
【請求項１８】
請求項12〜15のいずれか1項に記載の少なくとも1種類のアルキニルアリールカルボキサミドと、その薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも1種類の補助薬をさらに含んでおり、その補助薬の選択が、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、PPARアゴニスト、c-Junキナーゼ、GSK-3阻害剤からなるグループの中からなされる、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上記補助薬の選択が、速効性インスリン、中程度作用性インスリン、持続作用性インスリン、中程度作用性インスリンと速効性インスリンの組み合わせ、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138、SNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメプリリドからなるグループの中からなされる、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項12〜15のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドを調製する方法であって、以下に示す脱保護および／または変換を行なうステップ：
【化５】
0005198768.tif 000233
（ただしR1、R2、R3、n、Cyは請求項12〜15のいずれか1項に定義した通りであり、R4、R5、R4'、R5'は、互いに独立に、H、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6-アルキル、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ、C2〜C3-アルキニルカルボキシからなるグループの中から選択されており、ただしR4とR5或いはR4'とR5'の少なくとも一方は、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ又はC2〜C3-アルキニルカルボキシを表わし、FGはAまたは離脱基である）を含む方法。
【請求項２２】
請求項12〜15のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドを調製する方法であって、以下に示す変換ステップ：
【化６】
0005198768.tif 000234
（ただしR1、R2、A、n、Cyは請求項12〜15のいずれか1項に定義した通りであり、R4'、R5'は、互いに独立に、H、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6-アルキル、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ、C2〜C3-アルキニルカルボキシからなるグループの中から選択されており、ただしR4'とR5'の少なくとも一方は、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ又はC2〜C3-アルキニルカルボキシを表わし、FGは離脱基であり、Pは水素または適切な保護基である）を含む方法。
【請求項２３】
請求項12〜15のいずれか1項に記載のアルキニルアリールカルボキサミドを調製する方法であって、以下に示す変換ステップ：
【化７】
0005198768.tif 000235
（ただしR1、R2、R3、A、n、Cyは請求項12〜15のいずれか1項に定義した通りであり、R4'、R5'は、互いに独立に、H、ヒドロキシ、フルオロ、C1〜C6-アルキル、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ、C2〜C3-アルキニルカルボキシからなるグループの中から選択されており、ただしR4'とR5'の少なくとも一方は、カルボキシ、カルボキシにより置換されたC1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ又はC2〜C3-アルキニルカルボキシを表わし、LGは離脱基であり、FGはAまたは離脱基である）を含む方法。
【請求項２４】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチル
5-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル, 塩酸塩
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸メチル
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチル
3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸メチル
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
6-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルヒドロクロリド
4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチル
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)安息香酸エチル
8-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
8-(｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチル
5-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル
3-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-4-フルオロ安息香酸エチル
7-[((E)-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]フェニル｝メチリデン)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル
7-(｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンからなるグループの中から選択された中間体化合物（II）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にインスリン抵抗性または高血糖症による肥満または代謝障害（例えば1型および／または2型の糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS））を治療および／または予防するための一般式（I'）と（I）のアルキニルアリールカルボキサミドに関する。本発明の化合物は、2型糖尿病や肥満の治療、または食欲の調節に特に有効である。より詳細には、本発明は、PTP（その中でもPTP1B）の活性を変化させる（特に阻害する）ためのアルキニルアリールカルボキサミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコース不耐症の人にインスリン抵抗性が広く見られることは、よく知られている。Reavenら（American Journal of Medicine、第60巻、80ページ、1976年）は、グルコースとインスリンの連続的輸液（インスリン／グルコース・クランプ法）と経口グルコース寛容試験を利用し、非肥満非ケトン性である被験者からなるさまざまなグループにインスリン抵抗性が存在していることを明らかにした。これらの被験者では、グルコース寛容が境界線上にあるケースから、明らかな絶食性高血糖症であるケースまでが見られた。この研究では、糖尿病のグループに、インスリン依存性糖尿病（IDDM）の被験者と非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）の被験者が含まれていた。
【０００３】
持続的なインスリン抵抗性が同時に存在していると、高インスリン血症であることをより簡単に判断できる。高インスリン血症であることは、被験者の血漿中の循環血漿インスリン濃度を正確に測定することによって判定できる。高インスリン血症は、膵臓という内分泌腺から生理学的に正常に放出されるインスリンと比べて過剰なインスリンを注入することにより、例えば肥満および／または糖尿病（NIDDM）である被験者、および／またはグルコース不寛容である被験者、またはIDDMである被験者におけるようにインスリン抵抗性になる結果として生じる可能性がある。
【０００４】
高インスリン血症およびインスリン抵抗性と、肥満および大血管の虚血疾患（例えばアテローム性動脈硬化症）とが関係していることは、多数の実験、臨床研究、疫学研究によって確立している（Stout、Metabolism、第34巻、7ページ、1985年）。経口グルコース負荷の1時間後と2時間後の血漿インスリンの上昇が統計的に有意であることは、冠状動脈心疾患のリスク増大と相関している。
【０００５】
これらの研究のほとんどでは糖尿病患者が除外されているため、アテローム性動脈硬化症のリスクを糖尿病と関係づけるデータは糖尿病でない被験者の場合ほど多くはないが、どちらも同じ方向を示している。しかし糖尿病人口での罹患率と死亡率の統計におけるアテローム性動脈硬化症の発症率は、糖尿病でない人口での発症率を上回っている（Pyorala他、ジャレット、Diabetes/Metabolism Reviews、第5巻、547ページ、1989年）。
【０００６】
高インスリン血症およびインスリン抵抗性と、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）とが関係していることも、よく知られている（Diamanti-Kandarakis他、「多嚢胞性卵巣症候群においてメトフォルミンがインスリン抵抗性とアンドロゲン過剰症に及ぼす治療効果」、European Journal of Endocrinology、第138巻、269〜274ページ、1998年；Andrea Dunaif、「インスリン抵抗性と多嚢胞性卵巣症候群：病因のメカニズムと関係」、Endocrine Reviews、第18巻(6)、774〜800ページ、1997年）。
【０００７】
アテローム性動脈硬化症に関する独立なリスク因子である肥満と高血圧もインスリン抵抗性と関係している。インスリン／グルコース・クランプ法と、トレーサ・グルコース輸液と、間接熱量測定とを組み合わせることにより、本態性高血圧のインスリン抵抗性が末梢組織（主に筋肉）に存在していることが特定され、それが高血圧の程度と直接相関していることが明らかになった（DeFronzoとFerrannini、Diabetes Care、第14巻、173ページ、1991年）。高血圧の肥満者では、インスリン抵抗性によって高インスリン血症が生じる。この現象は、熱を発生させることで体重がそれ以上増えないようにするメカニズムとして利用されている。しかしインスリンは腎臓でのナトリウムの再吸収も増大させ、腎臓、心臓、血管系において交感神経系を刺激して高血圧を発生させる。
【０００８】
インスリン抵抗性は、通常は、ある部位でインスリンがインスリン受容体に結合した後、そのインスリン受容体のシグナル伝達系に欠陥がある結果として生じると考えられている。インスリンに応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪細胞）がインスリン抵抗性を持つことを示す科学的な証拠が集まった結果、インスリン・シグナル伝達の欠陥が、このカスケードの初期段階（特にインスリン受容体キナーゼの活性）にあることが強く示唆されている（Mounib Elchebly、Alan Cheng、Michel L. Tremblay、「プロテインチロシンホスファターゼによるインスリン・シグナル伝達の変化」、J. Mol. Med.、第78巻、473〜482ページ、2000年）。
【０００９】
プロテインチロシンホスファターゼ（PTP）は、タンパク質のリン酸化調節において重要な役割を果たしており、キナーゼの相手となる。従来から知られているPTPには2つのタイプがある。すなわち（i）非受容体PTPまたは細胞内PTPと（ii）受容体様PTPである。たいていの細胞内PTPは、触媒ドメインを1つだけ備えているのに対し、たいていの受容体様PTPは触媒ドメインを2つ備えている。触媒ドメインは、約250個のアミノ酸からなる（Niels Peter Hundahl Moller他、「薬剤標的としてのプロテインチロシンホスファターゼ（PTP）：糖尿病を治療するためのPTP-1B阻害剤」、Current Opinion in Drug Discovery & Development、第3巻(5)、527〜540ページ、2000年）。
【００１０】
インスリンとインスリン受容体が相互作用すると、その受容体タンパク質内のいくつかのチロシン分子がリン酸化され、その結果として受容体キナーゼが活性化される。PTPは、活性化されたインスリン受容体を脱リン酸化し、チロシンキナーゼの活性を弱める。PTPは、インスリン受容体キナーゼの細胞基質を脱リン酸化する触媒となることにより、受容体よりも後のシグナル伝達を変化させることもできる。インスリン受容体と最も密接な関係にあると考えられており、したがってインスリン受容体キナーゼの活性を調節している可能性が最も高いと考えられている酵素としては、PTP1B、LAR、PTP-α、SH-PTP2がある（Lori Klaman他、「プロテインチロシンホスファターゼ1Bが欠損したマウスにおけるエネルギー消費の増大、脂肪の減少、組織特異的インスリン感受性」、Molecular and Cellular Biology、5479〜5489ページ、2000年）。
【００１１】
PTP1Bは、PTPファミリーのメンバーである。この50kDaのタンパク質は、残基30〜278に保存されたホスファターゼ・ドメインを含んでおり、C末端の35残基が小胞体の細胞質面に局在している。PTP1Bと他のタンパク質は、プロリンが豊富な領域と、SH2に対して親和性のある配列とを通じて相互作用する。PTP1Bは、インスリン・シグナル伝達において負の調節因子として作用すると考えられている。
【００１２】
McGuireら（Diabetes、第40巻、939ページ、1991年）は、糖尿病ではないグルコース不寛容の被験者では、正常な被験者と比べて筋肉組織でPTP活性のレベルが有意に高いことと、インスリンに対する感受性のある被験者とは違ってインスリンを輸液してもPTPの活性を抑制できなかったことを明らかにした。
【００１３】
Meyerovitchら（J. Clinical Invest.、第84巻、976ページ、1989年）は、2匹のIDDMモデル囓歯類の肝臓でPTPの活性が有意に増大していることを観察した。その2匹とは、遺伝的に糖尿病であるBBラットと、STZで糖尿病を誘発したラットである。Sredyら（Metabolism、第44巻、1074ページ、1995年）は、肥満で糖尿病のob/obマウス（典型的なNIDDMモデル囓歯類）の肝臓でPTPの活性が同様に増大していることを観察した。
【００１４】
Zhangら（Curr. Opin. Chem. Biol.、第5巻(4)、416〜423ページ、2001年）は、PTPが他のさまざまな疾患（がんも含まれる）にも関与していることを見いだした。Bjorge, J.D.ら（J. Biol. Chem.、第275巻(52)、41439〜41446ページ、2000年）は、いくつかのヒト乳がん細胞系において、PTP1Bが、c-Srcを脱リン酸化することのできる主要なプロテインチロシンホスファターゼであることを示した。彼らはさらに、c-Srcのキナーゼ活性を制御する際にPTP1Bが調節の役割を果たしていることも示唆している。
【００１５】
Pathreら（J. Neurosci. Res.、第63巻(2)、143〜150ページ、2001年）は、PTP1Bが、細胞-細胞接着分子と細胞-マトリックス接着分子を媒介として軸索の伸長を調節していることを報告している。さらに、Shock L.P.ら（Mol. Brain Res.、第28巻(1)、110〜116ページ、1995年）は、増殖している脳や網膜ミュラー・グリアにおいて、異なるPTPが重複して発現していることを明らかにした。そのPTPの中には、神経細胞のコミュニケーションに関与している可能性のある2つの新規なPTPが含まれる。
【００１６】
インスリン受容体（IR）は典型的なチロシンキナーゼ受容体であり、その受容体にリガンドが結合して二量体になることによって多数のチロシンが自己リン酸化する。その後IRS1-4（組織による）とPI3Kの動員とリン酸化が起こる。19世紀以来バナジウム含有化合物が糖尿病を緩和することが知られているが、この阻害剤がPTPの作用を阻害することによってインスリンのシグナル伝達経路を刺激することがわかったのは、ごく最近のことである。この表現型にIR（インスリン受容体）とIRS-1が関与していることの証拠は、PTP1B突然変異マウスにおいて両方のタンパク質がチロシンリン酸化を増大させるという事実であった。利用できるデータは、特にPTP1Bが、糖尿病と肥満の治療薬を開発する際の有望な標的であることを強く示唆している（Brian P. KennedyとChidambaram Ramachandran、「糖尿病におけるプロテインチロシンホスファターゼ1B」、Biochemical Pharmacology、第60巻、877〜883ページ、2000年）。
【００１７】
肥満に関与するさらに別のタンパク質はレプチンである。レプチンは、栄養の取り込みと肥満において中心的な役割を果たすペプチド・ホルモンである（レプチン、Ahima R.S.他、Annu. Rev. Physiol.、第62巻、413〜437ページ、2000年）。最近、PTP1Bがレプチンのシグナル伝達を負の方向に調節していて、肥満を制御できるようになる可能性のある1つのメカニズムを提供することが示唆されている。さらに、レプチン抵抗性に起因する肥満を治療する上で、PTP1Bの阻害剤が、レプチンの代替薬または補助薬として有望であることが知られている（Developmental Cell、第2巻、497〜503ページ、2002年）。
【００１８】
最近の発見は、Glepp-1（PTP-φ）が炎症性疾患の治療に役立つ可能性のあることを示唆している（Suhr他、J. Bone Miner. Res.、第16巻(10)、1795ページ、2001年；Pixley他、Mol. Cell. Biol.、第21巻(5)、1795〜1809ページ；Pixley他、J. Biol. Chem.、第270巻(45)、27339〜27347ページ）。
【００１９】
PTP1B阻害剤が心臓血管疾患の治療に役立つことがわかったのも最近である（ヨーロッパ特許出願第04100778.2号）。
【００２０】
多数の特許出願において、小分子がPTPの阻害剤として提案されている。
【００２１】
ベンザミジンの置換されたアリール誘導体および置換されたヘテロアリール誘導体と、それを抗血液凝固剤として利用することが、WO 00/35859に記載されている。
【００２２】
さらに別の化合物を、G. Bergnesら（Bioorganic Medicinal Chemistry Letters、第9巻(19)、2849〜2854ページ、1999年）が記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、一般式（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドに関する。
【００２４】
【化１】
0005198768.tif 000002
【００２５】
このような化合物は、インスリン抵抗性または高血糖症による肥満、心臓血管疾患、炎症性疾患、代謝障害（例えば1型および／または2型の糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS））の治療および／または予防に適している。本発明の化合物は、PTPの阻害剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下の段落で、本発明の化合物を構成するさまざまな部分の定義を与える。この定義は、より広い定義が明示されない限り、この明細書と請求項の全体に等しく適用される。
【００２７】
“PTP”は、プロテインチロシンホスファターゼを意味し、その中には、例えば、PTP1B、TC-PTP、PTP-β、PTP-H1、DEP-1、LAR、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1、PTP-μ、VHR、hVH5、LMW-PTP、PTENなどが含まれる。
【００２８】
“C1〜C6-アルキル”は、炭素原子を1〜6個含むアルキル基を意味する。この用語の具体例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの基である。
【００２９】
“アリール”は、6〜14個の炭素原子からなり、単一の環（例えばフェニル）または縮合した複数の環（例えばナフチル）を持つ不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどがある。
【００３０】
“C1〜C6-アルキルアリール”は、アリール置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味する。具体的には、ベンジル、フェネチルなどである。
【００３１】
“ヘテロアリール”は、単環式複素芳香族基、あるいは、2つまたは3つの環が縮合した環式複素芳香族基である。複素芳香族基の具体例としては、任意的に置換されているピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-α]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-β]ピリジル、ピリド[3,2-β]ピリジル、ピリド[4,3-β]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどがある。
【００３２】
“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”は、ヘテロアリール置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(1H-インドル-3-イル)などがある。
【００３３】
“C2〜C6-アルケニル”は、炭素原子を2〜6個含んでいて、アルケニル不飽和部位が少なくとも1〜2個あることが好ましいアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル（-CH=CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などがある。
【００３４】
“C2〜C6-アルケニルアリール”は、アリール置換基を有するC2〜C6-アルケニル基であり、例えば2-フェニルビニルなどがある。
【００３５】
“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”は、ヘテロアリール置換基を有するC2〜C6-アルケニル基であり、例えば2-(3-ピリジニル)ビニルなどがある。
【００３６】
“C2〜C6-アルキニル”は、炭素原子を2〜6個含んでいて、アルキニル不飽和部位が少なくとも1〜2個あることが好ましいアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）などがある。
【００３７】
“C2〜C6-アルキニルアリール”は、アリール置換基を有するC2〜C6-アルキニルを意味し、例えばフェニルエチニルなどがある。
【００３８】
“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”は、ヘテロアリール置換基を有するC2〜C6-アルキニルを意味し、例えば2-チエニルエチニルなどがある。
【００３９】
“C3〜C8-シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子からなり、単一の環（例えばシクロヘキシル）または縮合した複数の環（例えばノルボルニル）を持つ飽和炭素環基を意味する。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどがある。
【００４０】
“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”は、シクロアルキル置換基を含むC1〜C6-アルキル基を意味し、例えばシクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどがある。
【００４１】
“ヘテロシクロアルキル”は、上の定義において、3個までの炭素原子が、O、S、NR（ここにRは、水素またはC1〜C6-アルキルである）からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されているC3〜C8-シクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリンなどがある。
【００４２】
“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”は、ヘテロシクロアルキル置換基を含むC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(1-ピロリジニル)エチル、4-モルホリニルメチル、(1-メチル-4-ピペリジニル)メチルなどがある。
【００４３】
“カルボキシ”は、-C(O)OHという基を意味する。
【００４４】
“C1〜C6-アルキルカルボキシ”は、カルボキシ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-カルボキシエチルなどがある。
【００４５】
“アシル”は、-C(O)Rという基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００４６】
“C1〜C6-アルキルアシル”は、アシル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-アセチルエチルなどがある。
【００４７】
“アリールアシル”は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、例えば2-アセチルフェニルなどがある。
【００４８】
“ヘテロアリールアシル”は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、例えば2-アセチルピリジルなどがある。
【００４９】
“C3〜C8-(ヘテロ)シクロアルキルアシル”は、アシル置換基を有する3〜8員のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００５０】
“アシルオキシ”は、-OC(O)Rという基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００５１】
“C1〜C6-アルキルアシルオキシ”は、アシルオキシ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(アセチルオキシ)エチルなどがある。
【００５２】
“アルコキシ”は、-O-Rという基を意味する。ただしRは、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。（H抜き45）
【００５３】
“C1〜C6-アルキルアルコキシ”は、アルコキシ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-エトキシエチルなどがある。
【００５４】
“アルコキシカルボニル”は、-C(O)ORという基を意味する。ただしRは、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００５５】
“C1〜C6-アルキルアルコキシカルボニル”は、アルコキシカルボニル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどがある。
【００５６】
“アミノカルボニル”は、-C(O)NRR’という基を意味する。RとR’は、それぞれ独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００５７】
“C1〜C6-アルキルアミノカルボニル”は、アミノカルボニル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(ジメチルアミノカルボニル)エチルなどがある。
【００５８】
“アシルアミノ”は、-NRC(O)R’という基を意味する。RとR’は、それぞれ独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００５９】
“C1〜C6-アルキルアシルアミノ”は、アシルアミノ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(プロピオニルアミノ)エチルなどがある。
【００６０】
“ウレイド”は、-NRC(O)NR’R”という基を意味する。R、R’、R”は、それぞれ独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などであり、R’とR”は、これらに結合する窒素原子と合わさって、任意的に3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６１】
“C1〜C6-アルキルウレイド”は、ウレイド置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(N’-メチルウレイド)エチルなどがある。
【００６２】
“カルバメート”は、-NRC(O)OR’という基を意味する。RとR’は、それぞれ独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００６３】
“アミノ”は、-NRR’という基を意味する。RとR’は、それぞれ独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などであり、R’とR”は、これらに結合する窒素原子と合わさって、任意的に3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６４】
“C1〜C6-アルキルアミノ”は、アミノ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(1-ピロリジニル)エチルなどがある。
【００６５】
“アンモニウム”は、正に帯電した-N+RR’R”という基を意味する。R、R’、R”は、それぞれ独立に、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”であり、R’とR”は、これらに結合する窒素原子と合わさって、任意的に3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６６】
“C1〜C6-アルキルアンモニウム”は、アンモニウム置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(1-ピロリジニル)エチルなどがある。
【００６７】
“ハロゲン”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００６８】
“スルホニルオキシ”は、-OSO2Rという基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6-アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6-アルキル”（例えば-OSO2-CF3基）、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”の中から選択される。
【００６９】
“C1〜C6-アルキルスルホニルオキシ”は、スルホニルオキシ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(メチルスルホニルオキシ)エチルなどがある。
【００７０】
“スルホニル”は、“-SO2-R”という基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6-アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6-アルキル”（例えば-SO2-CF3基）、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”の中から選択される。
【００７１】
“C1〜C6-アルキルスルホニル”は、スルホニル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(メチルスルホニル)エチルなどがある。
【００７２】
“スルフィニル”は、“-S(O)-R”という基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6-アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6-アルキル”（例えば-SO-CF3基）、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”の中から選択される。
【００７３】
“C1〜C6-アルキルスルフィニル”は、スルフィニル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(メチルスルフィニル)エチルなどがある。
【００７４】
“スルファニル”は、-S-Rという基を意味する。ただしRは、H、“C1〜C6-アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6-アルキル”（例えば-S-CF3基）、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどである。
【００７５】
“C1〜C6-アルキルスルファニル”は、スルファニル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(エチルスルファニル)エチルなどがある。
【００７６】
“スルホニルアミノ”は、-NRSO2-R’という基を意味する。ただしRとR’は、独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００７７】
“C1〜C6-アルキルスルホニルアミノ”は、スルホニルアミノ置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(エチルスルホニルアミノ)エチルなどがある。
【００７８】
“アミノスルホニル”は、-SO2-NRR’という基を意味する。ただしRとR’は、独立に、水素、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“C3〜C8-シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルケニルアリール”、“C2〜C6-アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6-アルキニルアリール”、“C2〜C6-アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００７９】
“C1〜C6-アルキルアミノスルホニル”は、アミノスルホニル置換基を有するC1〜C6-アルキル基を意味し、例えば2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチルなどがある。
【００８０】
“置換された、または置換されていない”：個々の置換基ごとに規定されている場合を除き、上記の基（例えば“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”など）は、1〜5個の置換基で任意的に置換されていてもよく、その置換基の選択は、“C1〜C6-アルキル”、“C2〜C6-アルケニル”、“C2〜C6-アルキニル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルアリール”、“C1〜C6-アルキルヘテロアリール”、“C1〜C6-アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル”、“アミノ”、“アンモニウム”、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“ウレイド”、“カルバメート”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“スルフィニル”、“スルホニル”、“アルコキシ”、“スルファニル”、“ハロゲン”、“カルボキシ”、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなるグループの中からなされる。あるいは上記の置換には、特に隣接関係にある官能置換基が関与している場合に互いに隣り合った置換基が環を閉じ、例えばラクタム、ラクトン、環式無水物を形成するケースだけでなく、保護基を得るために例えば閉じた環によって形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールも含まれていてよかろう。
【００８１】
“薬理学的に許容可能な塩または複合体”は、以下に具体的に説明する一般式（I）と（I'）の化合物の塩または複合体を意味する。そのような塩の具体例としては、一般式（I）と（I'）の化合物を、有機塩基または無機塩基と反応させるか、有機の第一級、第二級、第三級アルキルアミンと反応させることによって形成される塩基添加塩がある。有機塩基または無機塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、リチウム）とアルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）からなるグループの中から選択した金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩がある。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチル-D-グルカミン、N,N'-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するアミン塩が、本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００８２】
無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いた酸添加塩から形成される塩や、有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パーム酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリ-ガラクツロン酸）用いて形成される塩も本発明に含まれる。
【００８３】
“薬理学的に活性な誘導体”は、レシピエントに投与したとき、この明細書に開示した活性を直接または間接に示すことのできるあらゆる化合物を意味する。“間接に”という用語には、体内の酵素または代謝を通じて活性形態の薬に変換することのできるプロドラッグも含まれる。そのようなプロドラッグは、活性な薬化合物そのものと、マスキング基とからなる。そのマスキング基としては、エステル部分が可能である。
【００８４】
“エナンチオマー過剰”（ee）は、不斉合成（すなわちラセミではない出発材料および／または試薬が関係する合成）、または少なくとも1つのエナンチオ選択的ステップを含む合成により、1つのエナンチオマーが過剰になって少なくとも約52％eeのオーダーで生成される生成物を意味する。
【００８５】
上記の一般式には、その互変異性体、その幾何異性体、その光学活性な形態（エナンチオマー、ジアステレオマー、これらのラセミ形態）と、これらの薬理学的に許容可能な塩が含まれる。一般式（I）または（I'）の化合物の薬理学的に許容可能な好ましい塩は、一般式（I）または（I'）の化合物を薬理学的に許容可能な塩基と反応させて形成される塩基添加塩であり、例えば、N-メチル-D-グルカミン、トロメタミン、ナトリウム、カリウム、カルシウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物が挙げられる。
【００８６】
本発明のアルキニルアリールカルボキサミドは、以下の一般式（I）または（I'）で表わされるものである。
【００８７】
【化２】
0005198768.tif 000003
【００８８】
一般式（I）または（I'）には、その幾何異性体、その光学活性な形態（エナンチオマー、ジアステレオマー、これらのラセミ形態）と、これらの薬理学的に許容可能な塩、およびこれらの薬理学的に許容可能な誘導体が含まれる。
【００８９】
一般式（I）または（I'）の置換基R1、R2、R3、R4、R5、n、Cy'、Cyは、以下のように定義される。
【００９０】
Aは、置換された／置換されていないC2〜C15-アルキニル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルアリール、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルヘテロアリールのいずれかである。
【００９１】
nは0または1である。
【００９２】
Cyは、置換された／置換されていないアリール基、置換された／置換されていないヘテロアリール基、置換された／置換されていないシクロアルキル基、置換された／置換されていない複素環基のいずれかである。
【００９３】
Cy'はアリールであり、そのアリールは、任意的に3〜8員のシクロアルキルと縮合していてもよい（例えばCy'として、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニルが可能である）。
【００９４】
アリール部分またはヘテロアリール部分としてのCyとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、ベンゾ(1,2,5)オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、2H-ベンゾ[d]1,3-ジオキソレニル、インダニル、イミダゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジニル、1,2,5-オキサジアゾリジニル、1,3,4-オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニルなどがある。
【００９５】
一般式（I）の一実施態様によれば、Cyは、置換された／置換されていないフェニルである。Cyには、ジ-アリール（例えばビフェニル）部分、ジ-ヘテロアリール部分、アリール-ヘテロアリール（例えばフェニル-チアゾリル）部分、ヘテロアリール-アリール（例えばチアゾリル-フェニル）部分も含まれる。
【００９６】
R1とR2は、互いに独立に、水素と、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルからなるグループの中から選択される。一実施態様によれば、R1とR2の両方とも水素である。
【００９７】
R3の選択は、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニル、置換された／置換されていないC1〜C6-アルコキシ、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルアミン、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルアルコキシ、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルカルボキシ、置換された／置換されていないアリール、置換された／置換されていないヘテロアリール、置換された／置換されていない飽和または不飽和の3〜8員のシクロアルキル、置換された／置換されていない3〜8員のヘテロシクロアルキル、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルアリール、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルヘテロアリール、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニルアリール、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニルヘテロアリール、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルアリール、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルヘテロアリール、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルシクロアルキル、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキルヘテロシクロアルキル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニルシクロアルキル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニルヘテロシクロアルキル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルシクロアルキル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルヘテロシクロアルキルからなるグループの中からなされる。
【００９８】
R4とR5の選択は、互いに独立に、H、ヒドロキシ、フルオロ、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキル、カルボキシ、置換された／置換されていないC1〜C6-アルコキシ、置換された／置換されていないC1〜C3-アルキルカルボキシ、置換された／置換されていないC2〜C3-アルケニルカルボキシ、置換された／置換されていないC2〜C3-アルキニルカルボキシからなるグループの中からなされる。
【００９９】
いかなる場合にも、置換基R4とR5の少なくとも一方は、水素でもC1〜C6-アルキルでもない。置換基R4とR5の少なくとも一方は、ヒドロキシ、フルオロ、カルボキシ、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C3-アルキルカルボキシ、C2〜C3-アルケニルカルボキシ、C2〜C3-アルキニルカルボキシのいずれかでなくてはならない。
【０１００】
一実施態様では、Aは一般式-C≡C-R6で表わされる部分である。ただしR6は、置換された／置換されていないC6〜C12-アルキル、置換された／置換されていない3〜8員のシクロアルキル、置換された／置換されていないC1〜C6-アルキル-(3〜8員の)シクロアルキル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニル、フェニル、置換された／置換されていないC1〜C12-アルキルフェニル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルケニルフェニル、置換された／置換されていないC2〜C6-アルキニルフェニルのいずれかである。
【０１０１】
本発明のより具体的なアルキニルアリールカルボキサミド誘導体は、以下に示す一般式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）のいずれかを持つ。
【化３】
0005198768.tif 000004
ただしA、Cy、R1、R2、R3は、上に定義した通りである。
【０１０２】
一般式（I）または（I'）の具体的なアルキニルアリールカルボキサミド誘導体としては以下のものがある。
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(イソニコチノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(チエン-2-イルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-((4-デス-1-イニルベンジル)｛(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エノイル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(フェノキシアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
[4-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
2-(カルボキシメトキシ)-5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)安息香酸
2-(カルボキシメトキシ)-5-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝安息香酸
5-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(カルボキシメトキシ)安息香酸
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]フェニル｝アクリル酸
(2E)-3-｛4-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸
3-(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-((ビフェニル-4-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(7-カルボキシヘプタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-((1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-([(ベンジルオキシ)アセチル]｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘキシルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-ナフトイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-((1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(シアノアセチル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ペント-4-イノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(2-メトキシエトキシ)アセチル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-ピラゾル-4-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝安息香酸
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝安息香酸
4-[((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]安息香酸
8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘプチルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(イソオキサゾル-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フェニルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-(アセチル｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル｝メチル)(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
3-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-4-フルオロ安息香酸
4-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-(アセチル｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-[｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
4-｛(3-シクロペンチルプロパノイル)[4-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)ベンジル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）。
【０１０３】
一般式（I）または（I'）の化合物は、インスリン抵抗性または高血糖症による心臓血管疾患（例えば心不全）、炎症性疾患、骨粗鬆症、肥満、代謝障害（例えば1型および／または2型の糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS））を治療および／または予防するのに役立つ。
【０１０４】
一実施態様では、一般式（I）または（I'）の化合物は、2型糖尿病、肥満の治療および／または予防と、哺乳動物の食欲調節に特に役立つ。
【０１０５】
さらに別の一実施態様では、一般式（I）または（I'）の化合物は、PTPの活性、特にPTP1Bおよび／またはGLEPP-1の活性を調節するのに適している。したがって本発明の化合物は、PTPによる疾患、その中でもPTP1Bによる疾患の治療および／または予防に役立つと考えられている。治療には、PTP（特にPTP1Bおよび／またはGLEPP-1）を変化させること（特に下方調節または阻害すること）が含まれる、
【０１０６】
本発明のさらに別の側面は、一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドと、さらに別の少なくとも1つの薬（特に抗糖尿病薬）とを含む医薬組成物に関する。一実施態様では、そのさらに別の抗糖尿病薬は、インスリン（または模擬インスリン）、アルドースレダクターゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアニド（例えばメトフォルミン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、WO 02/100396参照）、PPARアゴニスト、c-Junキナーゼ、GSK-3阻害剤を含むグループ、またはこれらからなるグループの中から選択する。
【０１０７】
本発明の方法で役に立つインスリンとしては、速効性インスリン、中間作用性インスリン、持続作用性インスリン、速効性インスリンと中間作用性インスリンの組み合わせなどがある。
【０１０８】
本発明の方法で役に立つアルドースレダクターゼ阻害剤としては、従来技術で知られているものが挙げられる。そのリストとして以下のものがあるが、それだけに限られるわけではない。
a）アメリカ合衆国特許第4,927,831号（Malamas）に開示されているスピロ-イソキノリン-ピロリジンテトロン化合物とそのアナログ。この化合物はARI-509を含んでおり、ミナルレスタット、またはスピロ[イソキノリン-4(1H), 3'-ピロリジン]1,2',3,5'(2H)-テトロンとしても知られている。なおこの特許の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
b）2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-フルオロ-(9CI)。
c）アメリカ合衆国特許第4,439,617号の化合物とそのアナログ。この化合物はトルレスタットを含んでおり、グリシン, N-[[6-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1-ナフタレニル]チオキソメチル]-N-メチル-(9CI)またはAY-27773としても知られている。なおこの特許の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
d）ソルビニル（登録番号第68367-52-2号）。スピロ[4H-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリン]-2',5'-ジオン, 6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-, (4S)-(9CI)またはCP 45634としても知られている。
e）メトソルビニル。
f）ゾポルレスタット。これは、1-フタラジン酢酸, 3,44-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-(9CI)（登録番号第110703-94-1号）である。
g）エパルレスタット。これは、3-チアゾリジン酢酸, 5-[(2E)-2-メチル-3-フェニル-2-プロペニリデン]-4-オキソ-2-チオキソ, (5Z)-(9CI)（登録番号第82150-09-9号）である。
h）ゼナレスタット（登録番号第112733-40-6号）または3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-メチル]-7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2H)-キナゾリン酢酸。
i）イミレスタット。2,7-ジフルオロスピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオンとしても知られている。
j）ポナルレスタット（登録番号第72702-95-5号）。これは、1-1-フタラジン酢酸, 3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-(9CI)であり、スタリルまたはスタチルとしても知られている。
k）ONO-2235。これは、3-チアゾリジン酢酸, 5-[(2E)-2-メチル-3-フェニル-2-プロペニリデン]-4-オキソ-2-チオキソ, (5Z)-(9CI)である。
l）GP-1447。これは、｛3-[(4,5,7-トリフルオロベンゾチアゾル-2-イル)メチル]-5-メチルフェニル酢酸｝である。
m）CT-112。これは、5-(3-エトキシ-4-ペンチルオキシフェニル)-2,4-チアゾリジンジオンである。
n）BAL-ARI 8。これは、グリシン, N-[(7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-2-イル)スルホニル]-N-メチル-(9CI)である（登録番号第124066-40-6号）。
o）AD-5467。これは、2,3-ジヒドロ-2,8-ビス(1-メチルエチル)-3-チオキソックス-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸が塩化物の形態になった(4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸, 2,3-ジヒドロ-2,8-ビス(1-メチルエチル)-3-チオキソ-(9CI))である。
p）ZD5522。これは、(3',5'-ジメチル-4'-ニトロメチルスルホニル-2-(2-トリル)アセトアニリド)である。
q）3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-チオキソ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-酢酸。
r）1-[(3-ブロモ-2-ベンゾフラニル)スルホニル]-2,4-イミダゾリジンジオン（M-16209）。
s）NZ-314。これは、1-イミダゾリジン酢酸, 3-[(3-ニトロフェニル)メチル]-2,4,5-トリオキソ-9(CI)（登録番号第128043-99-2）である。
t）1-フタラジン酢酸, 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[(5-トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリル]-メチル。
u）M-79175。これは、スピロ[4H-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン]-2',5'-ジオン, 6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2-メチル-, (2R, 4S)-(9CI)である。
v）SPR-210。これは、2H-1,4-ベンゾチアジン-2-酢酸, 3,4-ジヒドロ-3-オキソ-4-[(4,5,7-トリフルオロ-2-ベンゾチアゾリル)メチル]-(9CI)である。
w）スピロ[ピロリジン-3,6'(5'H)-ピロロ[1,2,3-デ][1,4]ベンゾオキサジン]-2,5,5'-トリオン, 8'-クロロ-2'-3'-ジヒドロ-(9CI)（ADN 138または8-クロロ-2',3'-ジヒドロスピロ[ピロリジン-3,6'(5H)-ピロロ-[1,2,3-デ]-[1,4]ベンゾオキサジン]2,5,5'-トリオンとしても知られている）。
x）6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-2',5'-ジオキソ-(2S-シス)-スピロ[4H-1-ベンゾピラン-4,4'-イミダゾリジン]-2-カルボキサミド（SNK-860としても知られている）
あるいはこれら化合物のうちの1つ以上が薬理学的に許容可能な塩の形態になったもの。
【０１０９】
本発明のより好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤は、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット、ポナルレスタットと、その薬理学的に許容可能な塩形態である。
【０１１０】
本発明の方法で有用なα-グルコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボースと、その薬理学的に許容可能な塩形態が挙げられる。
【０１１１】
本発明の方法で有用なスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメプリリドと、その薬理学的に許容可能な塩形態が挙げられる。
【０１１２】
補助薬の選択は、速効性インスリン、中程度作用性インスリン、持続作用性インスリン、中程度作用性インスリンと速効性インスリンの組み合わせ、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ONO-2235、GP-1447、CT-112、BAL-ARI8、AD-5467、ZD5522、M-16209、NZ-314、M-79175、SPR-210、ADN 138、SNK-860、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメプリリドからなるグループの中からなされることが好ましい。
【０１１３】
本発明のさらに別の目的は、一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドを調製する方法である。
【０１１４】
本発明のアルキニルアリールカルボキサミドは、容易に入手できる出発材料から、以下の一般的な方法と手続きを利用して調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合、特に断わらない限り、他の実験条件も利用できることに注意されたい。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物質または溶媒が何であるかによって異なる可能性があるが、当業者であれば、そのような条件は、定型的な最適化手続きによって決定することができる。
【０１１５】
以下に、一般式（I）または（I'）の化合物を得るための一般的な方法と手続きを示す。
【０１１６】
一般に、一般式（I）または（I'）の置換されたアルキニルアリールカルボキサミド誘導体は、いくつかの方法で得ることができる。その際、溶液相化学のプロトコルと固相化学のプロトコルの両方が利用される。Cy'、Cy、R1、R2、R3、R4、R5、n、Aの性質に応じ、ある方法のほうが別の方法よりも優れている。この最も適切な方法の選択は、当業者によってなされる。
【０１１７】
一般に、一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミド誘導体は、前駆体（Z）（ただしCy'、Cy、R3は上に定義した通りであり、部分FGは（上に定義した）Aであり、R4'とR5'は、互いに独立に、保護された形態または保護されていない形態の（上に定義した）R4とR5である）からまず最初に保護基を外すことによって得られる（下に示したスキーム1を参照のこと）。例えばR4または R5がヒドロキシ基である場合には、R4'またはR5'として、エーテル保護基（例えばOBn）、OMe、エステル保護基（例えばOAc）のいずれかが可能である。R4または R5がカルボキシ基を含んでいる場合には、R4'またはR5'のカルボキシル基としてエステル（例えばCO2Me、CO2Bn、CO2tBu）が可能である。R4（またはR5）がカルボキシル基でR5（またはR4）がヒドロキシル基である場合には、R4'基とR5'基の両方とも、複素環のメンバー（例えば置換された2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン）にすることができる。
【０１１８】
スキーム1
【化４】
0005198768.tif 000005
【０１１９】
一実施態様では、Cy'はフェニルである（スキーム1のパート2参照）が、Cy'は、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニルでもよい。
【０１２０】
有機合成の当業者には、これらの方法と以下に説明する方法がうまくいくかどうかは、分子の他の部分にある置換基との相性に依存することが知られている。保護基の変更、および／またはこの明細書に記載したステップの順番変更が必要になる可能性がある。
【０１２１】
当業者であれば、分子上の潜在的な反応性官能基がマスクされるか保護されているとき、ある反応が最適に行なわれるため、副反応が避けられること、および／または反応の収率が上がることがわかるであろう。保護基の具体例は、Philip J. Kocienski、『保護基』、ゲオルク・ティーメ社、シュツッツガルト、ニューヨーク、1994年と、Theodora W. GreeneとPeter G.M. Wuts、『有機合成における保護基』、第3版、ジョン・ワイリー＆サンズ社、1999年（ニューヨーク）に見いだすことができる。ある具体的な反応における保護基の必要性と選択法は当業者に知られており、保護する官能基（ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基など）の性質や、置換基が反応条件の一部となる分子の構造と安定性がどうなっているかによって異なる。
【０１２２】
以下に、一般式（Z）のアルキニルアリールカルボキサミド誘導体（ただしCy'、Cy、R1、R2、R3、nは上に定義した通りであり、R4'、R5'は、互いに独立に、保護された形態または保護されていない形態のR4とR5であり、部分FGは、Aまたは離脱基（例えばBr、Cl、I、OMs、OTf）である）の一般的な調製方法を説明する。
【０１２３】
一般式（Z）の置換されたアルキニルアリールカルボキサミドは、一般式（II）の対応するアミン（ただしPはHであり、Cy'、Cy、R1、R2、R3、F、n、R4'、R5'は上に定義した通りである）を、一般式（III）のカルボン酸誘導体LG-CO-R3（ただしR3は上に定義した通りであり、LGは適切な離脱基（例えばOH、Cl、O-アルキル、O-アルキルアリール）である）とカップリングさせることによって調製できる（下に示したスキーム2を参照のこと）。この調製を行なうための一般的なプロトコルを後出の実施例に示す。このプロトコルでは、適切な溶媒（例えばDCM、THF、DMF）の中で、塩基（例えばTEA、DIEA、NMM）の存在下または不在下にて、アミンとカルボン酸から、またはアミンとカルボン酸誘導体から、標準的なカップリング試薬（例えばDIC、EDC、TBTU、DECP、DCC、PyBOP（登録商標）、クロロホルム酸イソブチルなど）を用いて、またはその試薬なしで、アミド結合（例えば塩化アシル）を作るという、当業者によく知られている条件と方法を利用する。
【０１２４】
スキーム2
【化５】
0005198768.tif 000006
【０１２５】
一実施態様では、Cy'はフェニルである（スキーム1のパート2参照）が、Cy'は、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニルでもよい。
【０１２６】
一般式（II）の前駆体化合物（ただしPはHである）は、対応する保護された形態（ただしPは、BocやFmocなどの保護基である）の保護基を外すことによって得られる。
【０１２７】
一般式（II）の前駆体化合物（ただしPは、Hまたは適切な保護基である）は、一般式（IV）、（V）、（VI）の対応する前駆体からいろいろな合成法を利用して調製することができる。そのような合成法の実例をいくつか以下のスキーム3に示す。
【０１２８】
・一般式（II）の化合物（ただしR2はHである）は、例えば、カルボニル誘導体（IV）（ただしR1、Cy'、Cy、FGは上に定義した通りである）を用いてアミン（VII）（ただしR4'とR5'は上に定義した通りであり、PはHまたは適切な保護基である）をアルキル化することによって調製できる（スキーム3、方法Aを参照のこと）。この反応は、適切な還元剤（例えばNaBH(OAc)3、NABH3CN、NaBH4、水素）と触媒（例えばPd/C、PtO2）の存在下で行なわせるとよい。
【０１２９】
・あるいは一般式（II）の化合物は、一般式（V）の誘導体（ただしLG1は適切な離脱基（例えばCl、Br、I、OH、OMs、OTs）であり、R1、R2、Cy'、Cy、FGは上に定義した通りである）を用いて一般式（VII）のアミン（ただしR4'とR5'は上に定義した通りであり、PはHまたは適切な保護基（例えばBoc、Fmoc）である）をアルキル化することによって調製できる（スキーム3、方法Bを参照のこと）。
【０１３０】
・また一般式（II）の化合物は、一般式（VIII）のアルキル化剤（ただしLG1は上に定義した離脱基である）を用いて一般式（VI）のアミンをアルキル化することによって調製できる（スキーム3、方法Cを参照のこと）。
【０１３１】
・さらに別の例をスキーム3に示してある（方法D）。この実施態様は、還元剤（例えばNaBH(OAc)3、NABH3CN、NaBH4、水素）と適切な触媒（例えばPd/C、PtO2）の存在下でカルボニル誘導体（IX）を用いて一般式（VI）のアミンをアルキル化することによって一般式（II）の化合物（ただしnは1である）を調製する方法を示している。
【０１３２】
スキーム3
【化６】
0005198768.tif 000007
【化７】
0005198768.tif 000008
【０１３３】
一般式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）の前駆体化合物は、市販されているものを入手するか、市販されている出発材料から容易に調製することができる。当業者によく知られている条件と方法を利用してこの調製を行なうための一般的なプロトコルを後出の実施例に示す。
【０１３４】
一般式（Z）、（II）、（IV）、（V）、（VI）の前駆体（ただしR1、R2、Cy、Cy'、n、P、R4'、R5'は上に定義した通りであり、FGは離脱基（例えばBr、Cl、I、OMs、OTf）である）の部分FGを変換してFGが（上に定義した）Aである一般式（Z）、（II）、（IV）、（V）、（VI）の前駆体にする操作は、一般式（I）または（I'）の置換されたアルキニルアリールカルボキサミドを調製する任意の段階で行なうことができる（下に示すスキーム4を参照のこと）。有機合成の当業者には、これらの方法と以下に説明する方法がうまくいくかどうかは、分子の他の部分にある置換基との相性に依存することが知られている。保護基の変更、および／またはこの明細書に記載したステップの順番変更が必要になる可能性がある。
【０１３５】
スキーム4
【化８】
0005198768.tif 000009
【０１３６】
好ましい中間体化合物（II）の選択は、
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチル
5-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル, 塩酸塩
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸メチル
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチル
3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸メチル
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
6-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルヒドロクロリド
4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチル
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)安息香酸エチル
8-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンズアルデヒド
8-(｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチル
6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ニコチンアルデヒド
5-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル
3-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-4-フルオロ安息香酸エチル
7-[((E)-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]フェニル｝メチリデン)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチル
7-(｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンからなるグループの中から行なう。
【０１３７】
例えば一般式（Z）、（II）、（IV）、（V）、（VI）の前駆体（ただしFGは、Br、Cl、I、OMs、OTfなどの離脱基である）を、任意的に添加剤（例えば銅(I)塩をパラジウム触媒（例えばパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)）およびアミン（例えばトリエチルアミン）と組み合わせる）の存在下で、例えば一般式HC≡C-R6（ただしR6は上に定義した通りである）の置換されたアルキンと反応させることができる。好ましい条件は、臭化銅(I)とパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)が含まれたトリエチルアミンを例えば90℃で用いるというものである。
【０１３８】
一般式（II）の化合物を調製する1つの好ましい方法を上記のスキーム3、方法Aに示してある。そこでは、一般式（VII）のアミン（ただしPはHである）を用いた一般式（IV）のカルボニル化合物（ただしFGは（上に定義した）Aである）の還元的アミノ化を、適切な溶媒（例えば水を共沸除去したトルエン）の中で還流させることによって実施してイミン中間体を形成した後、適切な溶媒（例えばMeOH）の中で還元剤（例えばNaBH4）を用いてそれを還元する。その結果としてこの方法で一般式（II）のアミン（ただしPはHである）が得られる。
【０１３９】
スキーム2に示した方法によると、得られたアミン（II）を、非プロトン性溶媒（例えばDCM、THF）の中で塩基（例えばDIEA）の存在下にて、カルボン酸誘導体（III）（例えばLG-CO-R3（ただしR3は上に定義した通りであり、LGはClであることが好ましい））とカップルさせると、一般式（Z）の置換されたアルキニルアリールカルボキサミド誘導体が得られる。その後、後出の実施例に記載した標準的な方法とプロトコルを用いてR4'とR5'を外すと、望む一般式（I）と（I'）の置換されたアルキニルアリールカルボキサミド誘導体が得られる。例えば一般式（Z）の化合物（ただしR3'および／またはR5'はエステル基を含んでいる）を適切なプロトン性溶媒（例えばEtOH）の中で水酸化物（例えばNaOH）を用いて加水分解した後、反応混合物を酸性化することで、本発明による一般式（I）または（I'）の化合物が得られる。
【０１４０】
一般式（I）と（I'）の化合物（ただしR4はOHであり、R5はCO2Hである）を調製するさらに別の好ましい方法によると、一般式（Z）の化合物（ただしR4'とR5'は、複素環のメンバー（例えば置換された2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン）である）を適切なプロトン性溶媒（例えばEtOH）の中で水酸化物（例えばNaOH）を用いて70℃にて加水分解した後、反応混合物を酸性化することで、本発明による一般式（I）と（I'）の化合物にすることができる。
【０１４１】
一般式（I）または（I'）の化合物の塩基性塩は、当業者に知られている従来法で調製される。特に、本発明のN-メチル-D-グルカミン塩（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）、トロメタミン塩（すなわち2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール塩）、リシン塩は、溶媒（例えば水、PBS、PEG、CMC（カルボキシメチルセルロース））により多く溶ける誘導体となる。
【０１４２】
上記のプロトコルに従って本発明による一般式（I）または（I'）の置換されたメチレンアミドを調製する方法は、ほんの数ステップしか含んでいないという意味で、簡便かつ経済的であるという特別な利点を有する。
【０１４３】
本発明のアルキニルアリールカルボキサミドは、医薬として使用する場合には、一般に、医薬組成物の形態で投与される。したがって、一般式（I）の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤のいずれかとを含む医薬組成物も、本発明の範囲に含まれる。当業者であれば、医薬組成物の調製に適したそのような多彩な基剤、希釈剤、賦形剤をすべて知っているであろう。
【０１４４】
本発明の化合物は、従来から用いられているアジュバント、基剤、希釈剤、賦形剤と組み合わせて医薬組成物やその単位用量形態にすることができる。このような形態にしたものはすべて、固体（例えば錠剤、充填したカプセル）として、または液体（例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、これらを充填したカプセル）として、経口で使用することができる。殺菌した注射溶液の形態にすると、非経口（その中には皮下投与が含まれる）で用いることができる。このような医薬組成物とその単位用量形態は、従来と同じ割合の諸成分を含むことができるが、追加の活性化合物または活性成分は、含まれている場合と含まれていない場合がある。このような単位用量形態は、予定している毎日の投与量の範囲に対応した適切な任意の活性成分を有効量含むことができる。
【０１４５】
本発明のアルキニルアリールカルボキサミドは、医薬として使用する場合には、一般に、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬技術でよく知られている方法で調製することができ、少なくとも1種類の活性化合物を含んでいる。一般に、本発明の化合物は、薬理学的に有効な量が投与される。化合物の実際の投与量は、一般に、医師が、関係する状況（例えば治療する疾患、選択した投与経路、実際に投与する化合物、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の程度など）を考慮して決定する。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、さまざまな経路で投与することができる。例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの経路がある。化合物は、予定している投与経路が何であるかに応じ、注射組成物または経口組成物にすることが好ましい。経口投与用の組成物は、溶液または懸濁液の形態、または粉末の形態にすることができる。しかしより一般的なのは、組成物を単位用量の形態にして正確な投与量が簡単にわかるようにすることである。“単位用量の形態”という表現は、ヒト患者や他の哺乳動物にとって単位用量として適した物理的に分かれた単位を意味する。それぞれの単位には、望む治療効果が生じるように計算した所定量の活性な材料と、適切な医薬用賦形剤とが含まれている。単位用量の代表的な形態は、液体組成物の場合には、その液体組成物をあらかじめ充填または計量したアンプルまたは注射器であり、固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセルである。このような組成物では、アミノ化合物は一般に少ないほうの成分（約0.1〜約50重量％、好ましくは約1〜約40重量％）であり、残りは、望む投与形態にするのに役立つさまざまなビヒクル、基剤、処理用助剤である。
【０１４７】
経口投与に適した液体形態は、適切な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルとともに、緩衝液、懸濁剤、分散剤、着色剤、香味などを含むことができる。固体形態は、例えば、以下に示す成分、またはそれと性質が似た化合物のうちの任意のものを含むことができる。具体的には、結合剤（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）；賦形剤（例えばデンプンやラクトース）；分解剤（例えばアルギン酸、プリモゲル、トウモロコシのデンプン）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）；着香剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ・フレーバー）などである。
【０１４８】
注射組成物は、一般に、殺菌した注射用生理食塩水、またはリン酸緩衝化生理食塩水、または従来技術で知られている注射可能な他の基剤をベースとしている。すでに説明したように、このような組成物中の一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドは、一般に少量の成分であって0.05〜10重量％の範囲であることがしばしばあり、残りは注射用の基剤などである。
【０１４９】
経口投与用の組成物または注射用組成物のための上記の成分は、単に代表的なものを示しただけである。さらに別の材料や処理法などは、『レミントンの薬理科学』、第20版、2000年、メルク出版社、イーストン、ペンシルヴェニア州の第5部に記載されている。なおその内容は、参考としてこの掲載書に組み込まれているものとする。
【０１５０】
本発明の化合物は、徐放形態として投与すること、または薬剤徐放送達系から投与することもできる。代表的な徐放材料についての説明も、『レミントンの薬理科学』の中の、含まれる材料の項に見いだすことができる。
【０１５１】
これから本発明をいくつかの実施例によって説明するが、本発明の範囲がその実施例に限定されると見なしてはならない。以下の実施例では、次のような略号を使用する。h（時間）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mmol（ミリモル）、m.p.（融点）、eq（当量）、ml（ミリリットル）、μl（マイクロリットル）、ESI（エレクトロスプレー・イオン化）、l（リットル）、EtOAc（酢酸エチル）、Boc（t-ブトキシカルボニル）、CDCl3（重水素化したクロロホルム）、CD3OD（重水素化したメタノール）、CH3CN（アセトニトリル）、DBU（ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DCM（ジクロロメタン）、DIC（ジイソプロピルカルボジイミド）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMSO-d6（重水素化したジメチルスルホキシド）、EDC（1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド）、c-Hex（シクロヘキサン）、Et2O（ジエチルエーテル）、EtOH（エタノール）、Fmoc（9-フルオレニルメトキシカルボニル）、i-PrOH（2-プロパノール）、K2CO3（炭酸カリウム）、MeOH（メタノール）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、min（分）、MTBE（メチルt-ブチルエーテル）、NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）、NaBH4（ホウ水素化ナトリウム）、NaBH3CN（シアノホウ水素化ナトリウム）、NaBH(OAc)3（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）、NMM（N-メチル-モルホリン）、Pd(PPh3)4（テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム）、PetEther（石油エーテル）、rt（室温）、PyBOP（登録商標）（ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、Rt（保持時間）、SPE（固相抽出）、TBTU（2-(1-H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロホウ酸塩）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、TFAA（無水トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）。
【０１５２】
以下の実施例に記載したHPLCのデータは、次のようにして得られた。HPLC：ウォーターズ・シンメトリーC8カラム50mm×4.6mm；UV検出（マックスプロット）；流量2ml/分；条件：8分間で勾配が0.1％のTFAを含むH2Oから0.07％のTFAを含むCH3CNへ。以下の実施例に記載したMSのデータは、次のようにして得られた。質量スペクトル：LC/MSウォーターズZMD（ESI）。以下の実施例に記載したNMRのデータは、次のようにして得られた。1H-NMR：ブルーカーDPX-300MHz。
【０１５３】
実施例
中間体I：7-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
【０１５４】
ステップa）4-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０１５５】
【化９】
0005198768.tif 000010
【０１５６】
p-アミノサリチル酸ナトリウムを10％NaOH水溶液（1リットル）に溶かした溶液に、50重量％のクロロホルム酸ベンジル溶液（トルエン中に670g、1.96モル）を0℃にて添加し、rtで48時間にわたって撹拌した。この反応混合物を冷却し、0℃にて10％HCl水溶液を用いて酸性化した。得られた固形物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。この固形物を石油エーテルで処理し、濾過すると、表題の化合物が得られた（128g、68％）。この化合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１５７】
ステップb）2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イルカルバミン酸ベンジルの形成
【０１５８】
【化１０】
0005198768.tif 000011
【０１５９】
4-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸（25g、0.087モル）をTFA（108ml）に懸濁させた懸濁液に、撹拌しながらrtにて無水トリフルオロ酢酸（TFAA、35ml、0.249モル）を添加した。これに乾燥アセトン60mlを（4時間間隔で）少量ずつ添加し、得られた反応混合物を60℃にて24時間にわたって還流させた。過剰なTFAとTFAAを真空下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製すると、2つの化合物の混合物が得られた。すなわち2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イルカルバミン酸ベンジル（3.5g）と7-アミノ2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン（1.6g）である。
【０１６０】
ステップc）7-アミノ2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０１６１】
【化１１】
0005198768.tif 000012
【０１６２】
2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イルカルバミン酸ベンジル（3.5g）をメタノール（250ml）に溶かした溶液にPd/C（350mg）を添加し、2kgの圧力下で24時間にわたって水素化した。この反応混合物をセライト床で濾過し、濃縮すると、表題の化合物が得られた（1.6g）。
【０１６３】
中間体II：6-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
【０１６４】
ステップa）2,2-ジメチル-6-ニトロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０１６５】
【化１２】
0005198768.tif 000013
【０１６６】
2-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸（50.0g、0.27モル）と、アセトン（40ml、0.54モル）と、無水トリフルオロ酢酸（100ml、0.71モル）の混合物を含むTFA（300ml）を還流させながら加熱した。1時間後、追加量のアセトン（60ml、0.82モル）を添加し、得られた反応混合物を48時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留した茶色の固形物をDCM（800ml）に溶かし、飽和NaHCO3水溶液（400ml）と水（400ml）の混合物で洗浄した。水層をDCM（2×400ml）で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留した茶色の油を冷たいペンタン（300ml、0℃）の中に入れると、黄色い固形物が沈澱した。濾過し、ペンタンで洗浄すると、表題の化合物が黄色い固形物として53.8g（88％）得られた。HPLC, Rt：2.9分（純度99.8％）。1H NMR (CDCl3)δ：8.88 (d, J=2.8Hz, 1H)、8.44 (dd, J=9.0, 2.8Hz, 1H)、7.14 (d, J=9.0Hz, 1H)、1.80 (s, 6H)。
【０１６７】
ステップb）6-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０１６８】
【化１３】
0005198768.tif 000014
【０１６９】
6-ニトロ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン（4.1g）をEtOH（30ml）に溶かした溶液に窒素雰囲気下でPd/C（1.947g）を添加した後、rtにて12時間にわたって水素化した。この反応混合物をセライト床で濾過し、EtOHとTHFで洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色い固形物として得られた（3.5g、98％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.71 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.15 (d, J=2.6Hz, 1H)、6.83 (dd, J=8.7Hz, 2.6Hz, 1H)、3.44 (brs, 2H)、2.63 (s, 6H)。
【０１７０】
中間体III：6-(アミノメチル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン
【０１７１】
ステップa）5-ブロモサリチル酸メチルの形成
【０１７２】
【化１４】
0005198768.tif 000015
【０１７３】
5-ブロモサリチル酸（200g、0.92モル）をメタノール（2リットル）に溶かした溶液に、撹拌しながら塩化チオニル（440g、3.7モル）を0℃にて添加した後、70℃で40時間にわたって還流させた。過剰な溶媒を蒸留によって除去し、粗残留物にEtOAc（2リットル）を添加した。有機層を冷たい10％ NaHCO3水溶液（2×1リットル）とブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物が低融点の固形物として得られた（190g、89％）。TLC：石油エーテル／EtOAc=7：3、Rf=0.6。
【０１７４】
ステップb）5-シアノサリチル酸メチルの形成
【０１７５】
【化１５】
0005198768.tif 000016
【０１７６】
5-ブロモサリチル酸メチル（190g、0.822モル）を乾燥DMF（1.75リットル）に溶かした溶液にCuCN（175g、1.94モル）を添加し、得られた反応混合物をN2雰囲気下で撹拌しながら20時間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、水（4リットル）で反応を停止させ、45分間にわたって撹拌した。生成物をEtOAc（3×1.5リットル）で抽出し、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。水層を1.5NのHClで酸性化してpHを3にし、さらにEtOAc（2×1リットル）で抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、10％のクロロホルムを含む石油エーテル（200ml）で処理し、固形物を濾過によって取り出した。その固形物を3％のEtOAcを含む石油エーテル（200ml）でさらに洗浄し、乾燥させると、表題の化合物が得られた（80g、55％）。TLC：石油エーテル／EtOAc=8：2、Rf=0.6。
【０１７７】
ステップc）5-シアノサリチル酸の形成
【０１７８】
【化１６】
0005198768.tif 000017
【０１７９】
5-シアノサリチル酸メチル（80g、0.45モル）をメタノール（400ml）とTHF（400ml）と水（200ml）に懸濁させた懸濁液にLiOH（32g、1.35モル）を添加し、rtにて20時間にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、1.5NのHClで酸性化してpHを3にし、得られた固形物を濾過によって取り出した。その固形物を、トルエンを用いた水の共沸除去によって乾燥させると、表題の化合物が得られた（60g、81％）。TLC：石油エーテル／EtOAc=7：3、Rf=0.1。
【０１８０】
ステップd）2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリルの形成
【０１８１】
【化１７】
0005198768.tif 000018
【０１８２】
5-シアノサリチル酸（60g、0.368モル）をTFA（134ml、1.76モル）とTFAA（45ml、0.32モル）に懸濁させた懸濁液にアセトン（20ml）を添加し、還流させながら加熱した。1時間間隔で15mlの乾燥アセトンを4回添加し、還流を20時間にわたって継続した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、溶離液としてCH2Cl2を用いたシリカゲル（230〜400メッシュ）上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって粗生成物を精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（12g、15％）。TLC：CH2Cl2（100％）、Rf=0.5。
【０１８３】
ステップe）6-(アミノメチル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン酢酸塩の形成
【０１８４】
【化１８】
0005198768.tif 000019
【０１８５】
2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリル（12g、0.06モル）をメタノール（500ml）に溶かした溶液に氷酢酸（3.5g、0.059モル）を添加し、N2を30分間にわたって通した。これにPd/C（2.4g、20％）を添加し、2バールの圧力下で22時間にわたって水素化した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた固形物にEtOAc（200ml）を添加し、20時間にわたって撹拌し、濾過した。得られた固形物を真空下で乾燥させると、6-(アミノメチル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン酢酸塩が得られた（6g、38％）。TLC：CHCl3／MeOH=9:1、Rf=0.15。
【０１８６】
中間体IV：[4-(アミノメチル)フェノキシ]酢酸メチル, 酢酸塩
【０１８７】
ステップa）(4-ホルミルフェノキシ)酢酸メチルの形成
【０１８８】
【化１９】
0005198768.tif 000020
【０１８９】
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（100g、0.818モル）を乾燥DMF（1リットル）に溶かした溶液に、撹拌しながらrtにて炭酸カリウム（260g、1.88モル）とKI（10g）を添加した。この反応混合物をゆっくりと40℃に加熱し、撹拌しながらブロモ酢酸メチル（104g、0.67モル）を添加し、4時間にわたって70℃に加熱した。この反応混合物をrtに冷却し、濾過によって固形物を除去し、濾液を水（1.5リットル）で希釈した。この水性混合物をEtOAc（3×750ml）で抽出し、2.5％NaOH水溶液（2×400ml）と水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物がわずかに黄色くなった固形物として得られた（112g）。
【０１９０】
ステップb）｛4-[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルの形成
【０１９１】
【化２０】
0005198768.tif 000021
【０１９２】
(4-ホルミルフェノキシ)酢酸メチル（100g、0.515モル）をメタノール（500ml）に溶かした溶液を0〜5℃に冷却した。これに塩酸ヒドロキシルアミン（54g）と酢酸ナトリウム（64g）を水（500ml）に溶かした溶液を一滴ずつ添加し、rtにて6時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、固形物を濾過によって取り出した。その固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた（80g、74％）。
【０１９３】
ステップc）[4-(アミノメチル)フェノキシ]酢酸メチル, 酢酸塩の形成
【０１９４】
【化２１】
0005198768.tif 000022
【０１９５】
｛4-[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチル（30g、0.14モル）をメタノール（650ml）に溶かした溶液に氷酢酸（6.8g）を添加し、N2を30分間にわたって通した。これにPd/C（10％、3g）を添加し、2バールの圧力下で12時間にわたって水素化した。得られた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc（500ml）で処理し、白色の生成物を濾過によって取り出した。その固形物を真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた（29g、81％）。
【０１９６】
中間体V：5-(アミノメチル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル, 酢酸塩
【０１９７】
ステップa）5-シアノ-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの形成
【０１９８】
【化２２】
0005198768.tif 000023
【０１９９】
5-シアノサリチル酸メチル（40g、0.22モル）と炭酸カリウム（41.4g、0.300モル）をDMF（300ml）に懸濁させた懸濁液にブロモ酢酸メチル（34.4g、0.225モル）を添加し、得られた反応混合物を15時間にわたって80℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、炭酸カリウムを濾過によって除去した。濾液を水（1.5リットル）で希釈し、生成物をEtOAc（3×200ml）の中に抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が液体として得られた（52g、92％）。TLC：石油エーテル／EtOAc=8：2、Rf=0.8。
【０２００】
ステップb）5-(アミノメチル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル, 酢酸塩の形成
【０２０１】
【化２３】
0005198768.tif 000024
【０２０２】
5-シアノ-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル（5g、0.02モル）をメタノール（1リットル）に溶かした溶液に氷酢酸（1.1g、0.02モル）を添加し、N2を30分間にわたって通した。これにPd/C（1.5g、35％）を添加し、2.5kgの圧力下で24時間にわたって水素化した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した（温度38℃、N2雰囲気下）。得られた粗残留物にEtOAcを100ml添加し、真空下で同じ温度にて再度EtOAcを除去した。得られた固形物を100mlのEtOAcで処理し、2時間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（2.25g、35％）。TLC：クロロホルム／メタノール=9：1、Rf=0.15。
【０２０３】
中間体VI：(2E)-3-[4-(アミノメチル)フェニル]アクリル酸メチル, 塩酸塩
【０２０４】
ステップa）(4-アミノメチル)安息香酸メチルの形成
【０２０５】
【化２４】
0005198768.tif 000025
【０２０６】
(4-アミノメチル)安息香酸（125g、0.83モル）をメタノール（1.5リットル）に溶かした溶液に、撹拌しながら0℃にて塩化チオニル（350g、3当量）を添加した後、rtにて一晩にわたって撹拌し、最後に60℃にて12時間にわたって還流させて反応を完了させた。得られた反応混合物を濃縮し、粗塩酸塩を10％NaHCO3水溶液で中和してpHを8にした。水層を濃縮し、一晩にわたって0℃に維持した。得られた固形物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が得られた（112g、82％）。
【０２０７】
ステップb）(N-Boc-4-アミノメチル)安息香酸メチルの形成
【０２０８】
【化２５】
0005198768.tif 000026
【０２０９】
(4-アミノメチル)安息香酸メチル（112g、0.678モル）をメタノール（2リットル）に溶かした溶液にDMAP（16.5g、0.13モル）と無水Boc（236g、1.08モル）をrtにて添加し、16時間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をCH2Cl2（500ml）で希釈した。残留物を濾過によって除去し、濾液をクエン酸（10％、2×250ml）とブライン（200ml）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物が得られた（118g、71％）。
【０２１０】
ステップc）N-Boc-(4-ヒドロキシメチル)ベンジルアミンの形成
【０２１１】
【化２６】
0005198768.tif 000027
【０２１２】
LAH（8.6g、0.226モル）を乾燥THF（700ml）に懸濁させた懸濁液に、撹拌しながら-40℃にて、(N-Boc-4-アミノメチル)安息香酸メチル（50g、0.188モル）をTHF（300ml）に溶かした溶液を添加し、6時間にわたって撹拌した。-30℃のNaOH水溶液（10％のもの40ml）を用い、得られた反応混合物の反応を停止させた。その反応混合物を濾過し、THFで洗浄し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（41g、91％）。
【０２１３】
ステップd）(N-Boc-4-アミノメチル)ベンズアルデヒドの形成
【０２１４】
【化２７】
0005198768.tif 000028
【０２１５】
MnO2（600g）を乾燥DCM（3リットル）に懸濁させた懸濁液に、rtにて、N-Boc-(4-ヒドロキシメチル)ベンジルアミン（90g）を500mlのDCMに溶かした溶液を30分間かけて添加し、3時間にわたって撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた（88g、97％）。
【０２１６】
ステップe）4-(N-Boc-アミノメチル)ケイ皮酸の形成
【０２１７】
【化２８】
0005198768.tif 000029
【０２１８】
(N-Boc-4-アミノメチル)ベンズアルデヒド（50g、0.212モル）をピリジン（600ml）に溶かした溶液に、撹拌しながらrtにてマロン酸（55g、0.53モル）とピペリジン（5ml）を添加した。得られた反応混合物を105℃にて3時間にわたって還流させた。その反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた固形残留物を10％クエン酸水溶液で処理した。その固形物を濾過し、冷水（2リットル）で洗浄し、乾燥させると、表題の化合物が得られた（58g、97％）。
【０２１９】
ステップf）(2E)-3-[4-(アミノメチル)フェニル]アクリル酸メチル, 塩酸塩の形成
【０２２０】
【化２９】
0005198768.tif 000030
【０２２１】
4-(N-Boc-アミノメチル)ケイ皮酸（5g、0.018モル）とメタノール（200ml）の混合物に0℃にて塩化チオニル（11g）を添加し、還流させながらゆっくりと3時間にわたって加熱した。得られた反応混合物を濃縮すると、固形生成物が得られた。その固形塩酸塩をEtOAcで洗浄し、濾過によって取り出すと、表題の化合物が得られた（3.5g、86％）。
【０２２２】
中間体VII：3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパン酸メチル, 塩酸塩
【０２２３】
ステップa）(2E)-3-(4-シアノフェニル)アクリル酸メチルの形成
【０２２４】
【化３０】
0005198768.tif 000031
【０２２５】
4-ブロモベンゾニトリル（25g、0.136モル）とアクリル酸メチル（58.6g、0.682モル）を乾燥DMF（250ml）に溶かした溶液にPPh3（2.8g、0.0106モル）と、Pd(OAc)2（1.3g、0.00579モル）と、炭酸水素ナトリウム（18g、0.214モル）と、トリエチルアミン（25ml）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で16時間にわたって100℃に加熱した。その反応混合物を冷却し、固形物を濾過によって除去した。濾液を水（1リットル）で希釈し、生成物をジエチルエーテル（4×200ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られたため、それをクロマトグラフィ（SiO2、溶離液として石油エーテル／EtOAc=9.5：0.5）によって精製すると、表題の化合物が液体として得られた（18g、71％）。TLC：石油エーテル／EtOAc=9.5：0.5、Rf=0.75。
【０２２６】
ステップb）3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパン酸メチルの形成
【０２２７】
【化３１】
0005198768.tif 000032
【０２２８】
(2E)-3-(4-シアノフェニル)アクリル酸メチル（18g、0.096モル）をメタノール（200ml）に溶かした溶液にPd/C（1.8g）を添加し、50psiの水素圧力下で12時間にわたって水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると残留物が得られた。その残留物をクロマトグラフィ（SiO2、クロロホルム／メタノール=9/1）によって精製すると、表題の化合物が液体として得られた（16g、86％）。TLC：CHCl3／MeOH=9/1、Rf=0.3。
【０２２９】
中間体VIII：8-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル.AcOH
【０２３０】
ステップa）8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチルの形成
【０２３１】
【化３２】
0005198768.tif 000033
【０２３２】
8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（16g、0.084モル）をMeOHに溶かした溶液に塩化チオニル（23g、0.2モル）を添加した。次にこの混合物をrtにて12時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAc（200ml）の中に入れた。有機層を10％ NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が液体として16g（94％）得られた。TLC：クロロホルム／MeOH=9/1、Rf=0.9。
【０２３３】
ステップb）(8E)-8-(ヒドロキシイミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチルの形成
【０２３４】
【化３３】
0005198768.tif 000034
【０２３５】
8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（10g、0.048モル）をMeOH（100ml）に溶かした溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（5g、0.07モル）を添加した後、酢酸ナトリウム（6g、0.072モル）を添加した。得られた反応混合物をrtにて1時間にわたって撹拌し、15時間にわたって50℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水で希釈した。生成物をEtOAc（2×150ml）で抽出し、乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が固形物として10g（93％）得られた。TLC：クロロホルム／MeOH=9/1、Rf=0.3。
【０２３６】
ステップc）8-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル.AcOHの形成
【０２３７】
【化３４】
0005198768.tif 000035
【０２３８】
(8E)-8-(ヒドロキシイミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（10g、0.045モル）とPd/C（1g）の混合物を含むMeOH（250ml）に酢酸（2.75g、0.045モル）を添加した。次に水素の圧力を30psiにして20時間にわたって水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させると、表題の化合物が固形物として8.5g（71％）得られた。TLC：クロロホルム／MeOH=8/2、Rf=0.2。1H NMR (DMSO-d6)δ：8.12 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.70 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.0Hz, 1H)、5.66 (brs, 2H)、3.96 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.75 (m, 2H)、1.86〜1.96 (m, 5H)、1.64 (m, 2H)。
【０２３９】
手続きA：還元的アミノ化（スキーム3、方法A）
【０２４０】
アルデヒド（0.90〜1.1当量）とアミン（0.90〜1.1当量）をトルエン（0.1〜1M）に溶かした溶液を還流させ、水を共沸除去しながら1〜24時間にわたって加熱した（1当量のDIEAをアミンとともに添加し、酢酸塩または塩酸塩として使用した）。トルエンを減圧下で蒸発させて除去した。残留物をメタノール（0.1〜1M）に入れ、0℃に冷却した。必要な場合には、適量の無水THFを添加して溶解度を大きくした。NaBH4（1〜8当量）を少量ずつ添加し、得られた反応混合物を0℃にて1〜5時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ（0.1〜1M）、Et2Oで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、1つにまとめ、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この生成物を、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって、または適切な溶媒（例えばMeOH）からの結晶化によって、またはエーテル、MeOH、i-PrOH中での塩酸塩の沈澱によって精製した。
【０２４１】
手続きB：アミドの形成
【０２４２】
アミン（1当量）と、DIEAまたはTEA（アミンを遊離塩基として用いる場合には1.0〜1.2当量、アミンを塩として用いる場合には2.0〜3.0当量）とを無水DCMに溶かした冷たい（0℃）溶液（0.1〜1M）に、塩化アシル（1.0〜1.2当量）のDCM溶液（0.1〜1M）を添加した。この混合物を0℃にて1〜3時間にわたって撹拌し、次いでrtにて1〜14時間にわたって撹拌した。水を添加すると、得られた混合物が分離した。水層をDCMで抽出した。1つにまとめた有機層を1NのHCl水溶液と、飽和NaHCO3水溶液と、ブラインとで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られた。次にこの生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。
【０２４３】
手続きC：ラクトン（すなわち2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン部分）の脱保護
【０２４４】
ラクトンをEtOHまたはMeOHに溶かした溶液（0.1〜1M）にNaOH水溶液（1Nまたは5N、5当量）を添加し、得られた混合物を70℃にて3〜7時間にわたって撹拌した（反応をHPLCで追跡した）。反応が完了した後、HCl水溶液（1N）を添加し、得られた混合物をEt2OまたはEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、望む生成物が得られた。この生成物は、それ以上精製することなく使用するか、適切な溶媒（例えばMeOH）から結晶化させることによって精製した。
【０２４５】
手続きD：アンモニウム塩の形成
【０２４６】
酸（1.0当量）をEtOH、MeOH、THFのいずれかに溶かした溶液（0.1〜1M）に、アミン（例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたはN-メチル-Dグルカミン）（1.0当量）をそのままで、または水溶液（0.1〜1M）として添加した。得られた混合物を、均一な溶液になるまで撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をH2O/EtOH（9/1）混合物に溶かした。次に、得られた溶液を凍結乾燥させると、表題の化合物が粉末として得られた。
【０２４７】
手続きE：ポリマーに担持された第三級アミンを用いたアミドの形成
【０２４８】
アミン（1.0当量）の冷たい（0℃）溶液に、モルホリノメチルポリスチレン樹脂（ノヴァバイオケム社、HL、3.8ミリモル/g、1.0〜1.5当量）を含む無水DCMまたは無水THF（0.01〜0.1M）に添加した。次に、塩化アシル（1.0〜1.2当量）のDCM溶液またはTHF溶液（0.1〜1M）を添加した。この混合物を0℃にて1時間にわたって振盪した後、rtにて一晩にわたって振盪した。次にPL-AMS樹脂（ポリマー・ラボラトリーズ社、1.93ミリモル/g、1.0〜1.5当量）を添加し、得られた混合物をrtにて一晩にわたって振盪した。樹脂を濾過して蒸発させると、望む生成物が得られた。必要な場合には、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィを行なった。
【０２４９】
手続きF：エステルの加水分解
【０２５０】
エステルをMeOHまたはTHFに溶かした溶液（0.01〜0.2M）にNaOH水溶液（1Nまたは5N、1〜25当量）またはLiOH水溶液（1〜10当量）を添加し、得られた混合物をrtまたは70℃にて0.5〜24時間にわたって撹拌した（反応をHPLCまたはTLCで追跡した）。反応が完了した後、HCl水溶液（1N）を添加し、得られた混合物をEt2OまたはEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4またはNa2SO4の上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、望む生成物が得られた。
【０２５１】
手続きG：ピリジン中でのアミドの形成
【０２５２】
アミン（1.0当量）をピリジン（0.1〜1M）に溶かした冷たい（0℃）溶液に、塩化アシル（1.5当量）をそのまま添加した。得られた混合物を0℃にて1〜5時間にわたって撹拌した。次にPL-AMS樹脂（ポリマー・ラボラトリーズ社、1.93ミリモル/g、1.0〜1.5当量）を添加し、得られた混合物をrtにて1〜15時間にわたって振盪した。樹脂を濾過した後、混合物をHCl水溶液（1N）で希釈し、DCMで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、望む化合物が得られた。
【０２５３】
手続きH：ポリマーに担持された試薬を用いたアミドの形成
【０２５４】
カルボン酸（1.5〜3.0当量）とHOBT（2.0〜3.0当量）をDCMに溶かした溶液（0.05〜0.5M）（完全に溶かすため、適量のDMFを添加することができる）にPS-カルボジイミド（1.5〜2.0当量）を添加した。15分間にわたってrtにした後、アミン（1.0当量）を添加し、得られた混合物をrtにて10〜15時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、DCMで洗浄した。トリスアミン樹脂（5〜10当量）を濾液に添加し、rtにてさらに6時間にわたって撹拌した。次に樹脂を濾過によって除去し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。この生成物は、それ以上精製することなく使用するか、フラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。
【０２５５】
手続きI：マイクロ波条件下でのアミドの形成
【０２５６】
アミン（1.0当量）と、塩化アシル（2当量）と、DIEA（3当量）とを無水THFに溶かした溶液（0.1〜1.0M）を、マイクロ波条件下で15〜60分間にわたって130℃に加熱した。1NのHCl水溶液を添加し、得られた混合物をEt2Oで抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られた。フラッシュ・クロマトグラフィ、または適切な溶媒（例えばMeOH）中での結晶化によってその粗生成物を精製した。
【０２５７】
手続きJ：ポリマーに担持されたスカベンジャーを用いたアミドの形成
【０２５８】
アミン（1.0当量）とDIEA（アミンを遊離塩基として用いる場合には1.0〜1.2当量、アミンを塩として用いる場合には2.0〜3.0当量）を無水DCMに溶かした溶液（0.1〜1M）に、塩化アシル（1.0〜1.2当量）を添加した。この混合物をrtにて1〜12時間にわたって撹拌した。次にPL-AMS樹脂（ポリマー・ラボラトリーズ社、1.93ミリモル/g、1.0〜1.5当量）を添加し、さらに5時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過によって除去した。濾液を1NのHCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この生成物は、それ以上精製することなく使用するか、フラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。
【０２５９】
手続きK：ポリマーに担持されたスカベンジャーを用いたアミドの形成
【０２６０】
アミン（1.0当量）とDIEA（アミンを遊離塩基として用いる場合には1.0〜1.2当量、アミンを塩として用いる場合には2.0〜3.0当量）を無水DCMに溶かした溶液（0.1〜1M）に、塩化アシル（1.0〜1.2当量）を添加した。この混合物をrtにて1〜12時間にわたって撹拌した。次にPL-AMS樹脂（ポリマー・ラボラトリーズ社、1.93ミリモル/g、1.0〜1.5当量）を添加し、さらに5時間にわたって撹拌した。溶離液としてEt2Oを用い、樹脂をSPEカラム（インターナショナル・ソルベント・テクノロジー社、アイソリュートSCX）を通過させる濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。この生成物は、それ以上精製することなく使用するか、フラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。
【０２６１】
手続きL：トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた還元的アミノ化
【０２６２】
アミン（1.0当量）と、アルデヒド（1.0当量）と、酢酸（1.5当量）と、トリアセトキシホウ水素ナトリウム（1.5当量）とをDCEに溶かした溶液（0.1〜1M）をrtにて6〜12時間にわたって撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗生成物は、それ以上精製することなく使用するか、フラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。
【０２６３】
手続きM：THF中でのアミドの形成
【０２６４】
アミン（1.0当量）とDIEA（アミンを遊離塩基として用いる場合には1.0〜2.0当量、アミンを塩として用いる場合には2.0〜3.0当量）を無水THFに溶かした溶液（0.1〜1M）に、塩化アシル（1.0〜2.0当量）を添加した。次にこの反応混合物を還流させながら1〜18時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEt2Oで希釈し、1NのHCl水溶液と飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEt2O（2×）で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られた。次にこの生成物を、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって、または適切な溶媒（例えばEt2O／ペンタン）からの結晶化によって精製した。
【０２６５】
手続きN：アルシン・カップリング反応
【０２６６】
臭化アリール（1.0当量）とTEA（3.0当量）を脱ガス無水THFに溶かした溶液（0.1〜1.0M）に、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとCuBrを1：3の比率で添加した。この反応混合物を70℃に加熱した。5分後、アルシンを添加した。得られた反応混合物を1〜15時間にわたって70℃にした後、5NのHCl水溶液で希釈し、Et2Oで抽出した。1つにまとめた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られた。次にこの生成物を、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって、または適切な溶媒（例えばMTBE）中での結晶化によって精製した。
【実施例１】
【０２６７】
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０２６８】
ステップa）4-デス-1-イニルベンズアルデヒドの形成
【０２６９】
【化３５】
0005198768.tif 000036
【０２７０】
4-ブロモベンズアルデヒド（30.0g、162.2ミリモル）と、1-デシン（26.9g、35ml、194.6ミリモル）と、CuI（306mg、1.62ミリモル）と、Et3N（68ml）とを無水THF（450ml）に溶かした溶液に、PPh3（1.7g、6.49ミリモル）とPd(OAc)2（728mg）とを添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で1時間にわたって還流させた。rtに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、残留した油をヘキサン（480ml）に溶かした。この溶液をHCl水溶液（0.1N、1×）とブライン（2×）と水（2×）で洗浄し、Mg2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをシリカゲル上のクロマトグラフィ（c-Hex/EtOAc=20/1）によって精製すると、表題の化合物が黄色い固形物として得られた（34.7g、88％）。1H NMR (CDCl3)δ：9.97 (s, 1H)、7.78 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.51 (d, J=8.3Hz, 2H)、2.42 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.67〜1.55 (m, 2H)、1.50〜1.38 (m, 2H)、1.36〜1.21 (m, 8H)、0.87 (m, 3H)。HPLC, Rt：5.50分（純度93.2％）。
【０２７１】
ステップb）6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０２７２】
【化３６】
0005198768.tif 000037
【０２７３】
4-デス-1-イニルベンズアルデヒドと6-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、EtOAc/c-Hexが45分間で10/90から40/60まで）、無色の油が得られた（55％）。HPLC, Rt：5.9分（純度99.4％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.29 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.19 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.09 (d, J=2.6Hz, 1H)、6.79〜6.67 (m, 2H)、4.21 (s, 2H)、4.18 (brs, 1H)、2.31 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.62 (s, 6H)、1.57〜1.45 (m, 2H)、1.43〜1.31 (m, 3H)、1.30〜1.12 (m, 7H)、0.80 (t, J=7.2Hz, 3H)。
【０２７４】
ステップc）3-シクロペンチル-N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドの形成
【０２７５】
【化３７】
0005198768.tif 000038
【０２７６】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、EtOAc/c-Hex=20/80）、無色の油が得られた（97％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.68 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.30 (d, J=7.7Hz, 2H)、7.09 (d, J=7.7Hz, 2H)、7.06〜6.99 (m, 1H)、6.90 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.85 (s, 2H)、2.39 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.13〜2.01 (m, 2H)、1.75 (s, 6H)、1.70〜1.20 (m, 21H)、1.04〜0.83 (m, 5H)。HPLC, Rt：6.6分（純度99.7％）。
【０２７７】
ステップd）5-[(3-シクロフェニルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０２７８】
【化３８】
0005198768.tif 000039
【０２７９】
3-シクロペンチル-N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（97％）。1H NMR (CDCl3)δ：10.70 (s, 1H)、7.51 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.23 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.03 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.95〜6.80 (m, 2H)、4.77 (s, 2H)、2.31 (t, J=6.8Hz, 2H)、2.40 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.65〜1.15 (m, 21H)、0.95〜0.74 (m, 5H)。M-(ESI)：502.3；M+(ESI)：504.2。HPLC, Rt：6.1分（純度99.8％）。
【実施例２】
【０２８０】
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０２８１】
【化３９】
0005198768.tif 000040
【０２８２】
5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（93％）。M+(ESI)：504.1；M-(ESI)：502.3。HPLC, Rt：6.1分（純度98.1％）。
【実施例３】
【０２８３】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０２８４】
ステップa）4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドの形成
【０２８５】
【化４０】
0005198768.tif 000041
【０２８６】
p-ブロモベンズアルデヒド（50g、270ミリモル）と、1-ブチル-4-エチニルベンゼン（47.0g、297ミリモル）と、Et3N（540ミリモル、75ml）と、CuI（0.52g、2.70ミリモル）と、PPh3（1.42g、5.40ミリモル）とを500mlの乾燥THFに溶かした溶液にN2流を15分間にわたって流すことにより、この溶液の脱ガスを行なった。次にPd(OAc)2（1.21ｇ、5.40ミリモル）を添加し、得られた黒い溶液をrtにて17時間にわたって撹拌した。1-ブチル-4-エチニルベンゼン（4.3g）を添加し、得られた反応物をさらに3時間にわたって撹拌した。この反応物を濾過し、1つにまとめた濾液に活性炭を20g添加した。この懸濁液をrtにて2時間にわたって撹拌し、セライト・パッドで濾過し、還元すると、濃い茶色の固形物になった。この固形物をDCMの中に入れ、シリカゲルを100g添加し、溶媒を除去した。今やシリカゲル上に存在している生成物を、EtOAcを5％含むc-Hexであらかじめ条件づけたシリカゲル・プラグの頂部に載せ、EtOAcを5％含むc-Hexを用いて濾過し、EtOAcを50％まで増加させたc-Hexを用いて濾過した。生成物を含む分画を濃縮すると、濃い色の固形物になった。この固形物を500mlのEtOAcに入れて体積を半分に減らした。この溶液をrtで放置すると固体が現われた。次にペンタンを200ml添加し、0℃に冷却してそのまま一晩放置した。固形物を濾過し、MTBEを10％含むペンタンで洗浄した。固形物はまだ非常に濃い色のままであった。この物質をSiO2上のフラッシュ・クロマトグラフィ（10/90=EtOAc/c-Hex）によってさらに精製した。1つにまとめた純粋な分画を蒸発させると明るい茶色の固形物になった。この固形物をEtOAc/MTBE（=100/150）に溶かしてわずかに加熱することにより結晶化させた。rtに冷却すると固形物が現われた。ペンタン400mlを添加した後、得られた混合物を0℃に冷却し、そのまま一晩放置した。固形物を濾過し、750mlのMTBE/ペンタン（=1/3）で洗浄すると、表題の化合物がわずかに灰白色の固形物として得られた（プレート状の結晶）（41.0g、58％）。1H NMR (CDCl3)δ：10.03 (s, 1H)、7.87 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.67 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.49 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.21 (d, J=8.3Hz, 2H)、2.66 (t, J=7.9Hz, 2H)、1.71〜1.56 (m, 21H)、1.46〜1.31 (m, 2H)、0.98 (t, J=7.2Hz, 3H)。HPLC, Rt：5.3分（純度100％）。
【０２８７】
ステップb）6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０２８８】
【化４１】
0005198768.tif 000042
【０２８９】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと6-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、EtOAc/c-Hex=15/85）、黄色い固形物が得られた（53％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.45 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.39 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.28 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.15〜7.06 (m, 3H)、6.80〜6.70 (m, 2H)、4.20 (s, 2H)、4.04 (brs, 1H)、2.57 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.65 (s, 6H)、1.61〜1.49 (m, 2H)、1.37〜1.23 (m, 2H)、0.88 (t, J=7.3Hz, 3H)。HPLC, Rt：6.3分（純度92.2％）。
【０２９０】
ステップc）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドの形成
【０２９１】
【化４２】
0005198768.tif 000043
【０２９２】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、EtOAc/c-Hex=15/85）、無色の油が得られた（86％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.71 (s, 1H)、7.44 (d, J=8.1Hz, 4H)、7.17 (d, J=8.1Hz, 4H)、7.06 (d, J=8.7Hz, 1H)、9.92 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.89 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.9Hz, 2H)、2.09 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.75 (s, 6H)、1.72〜1.22 (m, 19H)、1.04〜0.85 (m, 5H)。M+(ESI)：564.1、HPLC, Rt：6.2分（純度99.9％）。
【０２９３】
ステップd）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０２９４】
【化４３】
0005198768.tif 000044
【０２９５】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（89％）。1H NMR (DMSO-d6)δ：7.58〜7.45 (m, 5H)、7.38〜7.21 (m, 5H)、6.94 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.83 (s, 2H)、3.50 (brs, 1H)、2.60 (t, J=7.9Hz, 2H)、2.05 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.68〜1.17 (m, 14H)、0.97〜0.81 (m, 5H)。M+(ESI)：524.2；M-(ESI)：522.4。HPLC, Rt：5.9分（純度99.8％）。
【実施例４】
【０２９６】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０２９７】
【化４４】
0005198768.tif 000045
【０２９８】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドとN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製した（89％）。M-(ESI)：522.2。HPLC, Rt：5.8分（純度99.9％）。
【実施例５】
【０２９９】
5-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３００】
ステップa）N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアミドの形成
【０３０１】
【化４５】
0005198768.tif 000046
【０３０２】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化アセチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：5.8分（純度99.9％）。
【０３０３】
ステップb）5-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３０４】
【化４６】
0005198768.tif 000047
【０３０５】
N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた。1H NMR (DMSO-d6)δ：10.91 (s, 1H)、7.52 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.23 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.04 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.95〜6.80 (m, 2H)、4.79 (s, 2H)、2.3 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.88 (s, 3H)、1.59〜1.44 (m, 2H)、1.43〜1.29 (m, 2H)、1.29〜1.10 (m, 8H)、0.80 (t, J=7.0Hz, 3H)。M+(ESI)：422.3；M-(ESI)：420.4。HPLC, Rt：5.3分（純度95.6％）。
【実施例６】
【０３０６】
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３０７】
ステップa）N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ニコチンアミドの形成
【０３０８】
【化４７】
0005198768.tif 000048
【０３０９】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化ニコチニルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：5.2分（純度79.9％）。
【０３１０】
ステップb）5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３１１】
【化４８】
0005198768.tif 000049
【０３１２】
N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ニコチンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、茶色の固形物が得られた。M+(ESI)：485.6；M-(ESI)：483.1。HPLC, Rt：4.6分（純度82.2％）。
【実施例７】
【０３１３】
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(イソニコチノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３１４】
ステップa）N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)イソニコチンアミドの形成
【０３１５】
【化４９】
0005198768.tif 000050
【０３１６】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化イソニコチニルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：4.9分（純度99.7％）。
【０３１７】
ステップb）5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(イソニコチノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３１８】
【化５０】
0005198768.tif 000051
【０３１９】
N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)イソニコチンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い固形物が得られた。M+(ESI)：485.3；M-(ESI)：483.2。HPLC, Rt：4.5分（純度90.1％）。
【実施例８】
【０３２０】
5-｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３２１】
ステップa）(2E)-N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-フェニルアクリルアミドの形成
【０３２２】
【化５１】
0005198768.tif 000052
【０３２３】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化(2E)-3-フェニルアクリロイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：6.3分（純度95.5％）。
【０３２４】
ステップb）5-｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３２５】
【化５２】
0005198768.tif 000053
【０３２６】
(2E)-N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-フェニルアクリルアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた。M+(ESI)：510.7；M-(ESI)：508.3。HPLC, Rt：5.9分（純度91.7％）。1H NMR (CDCl3)δ：10.87 (s, 1H)、7.73 (d, J=15.5Hz, 1H)、7.62 (m, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.32〜7.17 (m, 6H)、7.12〜7.06 (m, 2H)、7.09〜6.95 (m, 1H)、6.88 (m, 1H)、6.23 (m, J=15.5Hz, 1H)、4.92 (brs, 2H)、2.31 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.57〜1.45 (m, 2H)、1.41〜1.15 (m, 10H)、0.81 (m, 3H)。
【実施例９】
【０３２７】
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(チエン-2-イルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３２８】
ステップc）N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-チエン-2-イルアセトアミドの形成
【０３２９】
【化５３】
0005198768.tif 000054
【０３３０】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化チエン-2-イルアセチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：6.1分（純度82.6％）。
【０３３１】
ステップd）5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(チエン-2-イルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３３２】
【化５４】
0005198768.tif 000055
【０３３３】
N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-チエン-2-イルアセトアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、茶色の固形物が得られた。M+(ESI)：504.2；M-(ESI)：502.1。HPLC, Rt：5.7分（純度87.8％）。1H NMR (CDCl3)δ：10.72 (s, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.23〜7.19 (m, 2H)、7.10〜6.99 (m, 3H)、6.85〜6.75 (m, 3H)、6.63 (m, 1H)、4.89 (brs, 2H)、3.62 (s, 2H)、2.30 (t, J=7.1Hz, 2H)、1.57〜1.45 (m, 2H)、1.40〜1.15 (m, 10H)、0.81 (m, 3H)。
【実施例１０】
【０３３４】
5-((4-デス-1-イニルベンジル)｛(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エノイル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３３５】
ステップa）(2E)-N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミドの形成
【０３３６】
【化５５】
0005198768.tif 000056
【０３３７】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：6.6分（純度87.4％）。
【０３３８】
ステップb）5-((4-デス-1-イニルベンジル)｛(2E)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エノイル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３３９】
【化５６】
0005198768.tif 000057
【０３４０】
(2E)-N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、茶色の固形物が得られた。M+(ESI)：578.5；M-(ESI)：576.0。HPLC, Rt：6.1分（純度88.4％）。1H NMR (CDCl3)δ：10.79 (s, 1H)、7.74 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.60 (m, 1H)、7.50〜7.30 (m, 5H)、7.24 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.08 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.02〜6.96 (m, 1H)、6.88 (m, 1H)、6.28 (d, J=15.4Hz, 1H)、4.92 (brs, 2H)、2.30 (t, J=7.1Hz, 2H)、1.57〜1.44 (m, 2H)、1.40〜1.12 (m, 10H)、0.80 (m, 3H)。
【実施例１１】
【０３４１】
5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(フェノキシアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０３４２】
ステップa）N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-フェノキシアセトアミドの形成
【０３４３】
【化５７】
0005198768.tif 000058
【０３４４】
6-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化フェノキシアセチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した。HPLC, Rt：6.1分（純度99.7％）。
【０３４５】
ステップb）5-[(4-デス-1-イニルベンジル)(フェノキシアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０３４６】
【化５８】
0005198768.tif 000059
【０３４７】
N-(4-デス-1-イニルベンジル)-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-フェノキシアセトアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い固形物が得られた。M+(ESI)：514.2；M-(ESI)：512.7。HPLC, Rt：5.7分（純度93.4％）。
【実施例１２】
【０３４８】
[4-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
【０３４９】
ステップa）(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェノキシ酢酸メチルの形成
【０３５０】
【化５９】
0005198768.tif 000060
【０３５１】
4-デス-1-イニルベンズアルデヒドと、[4-(アミノメチル)フェノキシ]酢酸メチル, 酢酸塩と、DIEA（1当量）とを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、DCM/MeOH=95：5）、淡黄色の油が得られた（63％）。M+(ESI)：422.2。HPLC, Rt：4.3分（純度96.4％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.37 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.28 (m, 4H)、6.88 (d, J=8.6Hz, 2H)、4.63 (s, 2H)、3.78 (m, 7H)、2.40 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.44 (m, 2H)、1.30 (brs, 8H)、0.90 (t, J=6.8Hz, 3H)。
【０３５２】
ステップb）[4-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸メチルの形成
【０３５３】
【化６０】
0005198768.tif 000061
【０３５４】
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェノキシ酢酸メチルと塩化(2E)-3-フェニルアクリロイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、c-Hex/EtOAc=9：1）、無色の油が得られた（64％）。M+(ESI)：552.1、HPLC, Rt：6.1分（純度99.5％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.85 (m, 1H)、7.47〜7.12 (m, 11H)、6.90 (m, 3H)、4.65〜4.52 (m, 6H)、3.82 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.30 (m, 8H)、0.89 (t, J=6.8Hz, 3H)。
【０３５５】
ステップc）[4-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸の形成
【０３５６】
【化６１】
0005198768.tif 000062
【０３５７】
[4-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた（82％）。M+(ESI)：538.2；M-(ESI)：536.1。HPLC, Rt：5.7分（純度99.9％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.87 (d, J=15.5Hz, 1H)、7.47〜7.14 (m, 11H)、6.89 (m, 3H)、4.69〜4.54 (m, 6H)、2.41 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.44〜1.31 (m, 10H)、0.89 (t, J=6.8Hz, 3H)。
【実施例１３】
【０３５８】
(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０３５９】
ステップa）(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０３６０】
【化６２】
0005198768.tif 000063
【０３６１】
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、c-Hex/EtOAc=9：1）、無色の油が得られた（77％）。M+(ESI)：546.1、HPLC, Rt：6.4分（純度100％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.40 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.16〜7.05 (m, 4H)、6.91 (d, J=8.7Hz, 1H)、6.85 (d, J=8.3Hz, 1H)、4.66 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、4.40 (s, 1H)、4.36 (s, 1H)、3.83 (s, 1.5H)、3.82 (s, 1.5H)、2.41 (m, 4H)、1.74〜1.08 (m, 23H)、0.90 (t, J=6.4Hz, 3H)。
【０３６２】
ステップb）(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０３６３】
【化６３】
0005198768.tif 000064
【０３６４】
(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（99％）。M+(ESI)：532.3；M-(ESI)：530.3。HPLC, Rt：6.0分（純度99.9％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.40 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.17〜7.05 (m, 4H)、6.90 (m, 2H)、4.69 (s, 1H)、4.67 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、4.42 (s, 1H)、4.37 (s, 1H)、2.41 (m, 4H)、1.73〜1.09 (m, 23H)、0.90 (t, J=6.4Hz, 3H)。
【実施例１４】
【０３６５】
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０３６６】
ステップa）(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０３６７】
【化６４】
0005198768.tif 000065
【０３６８】
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと塩化ヘキサノイルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、c-Hex/EtOAc=9：1）、無色の油が得られた（77％）。M+(ESI)：520.6、HPLC, Rt：6.2分（純度99.3％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.39 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.34 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.16〜7.05 (m, 4H)、6.91 (d, J=8.7Hz, 1H)、6.85 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.65 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、4.52 (s, 1H)、4.40 (s, 1H)、4.36 (s, 1H)、3.83 (s, 1.5H)、3.82 (s, 1.5H)、2.41 (m, 4H)、1.70 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.31 (brs, 12H)、0.90 (m, 6H)。
【０３６９】
ステップb）(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０３７０】
【化６５】
0005198768.tif 000066
【０３７１】
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（78％）。M+(ESI)：506.0；M-(ESI)：504.0。HPLC, Rt：5.8分（純度99.9％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.40 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.16〜7.04 (m, 4H)、6.92 (d, J=7.9Hz, 1H)、6.87 (d, J=7.9Hz, 1H)、4.69 (s, 1H)、4.66 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.37 (s, 1H)、2.41 (m, 4H)、1.70 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.35 (m, 14H)、0.89 (m, 6H)。
【実施例１５】
【０３７２】
(4-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０３７３】
ステップa）(4-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０３７４】
【化６６】
0005198768.tif 000067
【０３７５】
(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと塩化アセチルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、c-Hex/EtOAc=9：1）、無色の油が得られた（26％）。M+(ESI)：464.3、HPLC, Rt：5.6分（純度100％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.40 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.34 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.17〜7.05 (m, 4H)、6.91 (d, J=8.7Hz, 1H)、6.86 (d, J=8.3Hz, 1H)、4.65 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、4.40 (s, 1H)、4.35 (s, 1H)、3.83 (s, 1.5H)、3.82 (s, 1.5H)、2.41 (t, J=7.2Hz, 1H)、2.40 (t, J=7.2Hz, 1H)、2.22 (s, 1.5H)、2.18 (s, 1.5H)、1.61 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.30 (brs, 8H)、0.90 (t, J=6.6Hz, 3H)。
【０３７６】
ステップb）(4-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０３７７】
【化６７】
0005198768.tif 000068
【０３７８】
(4-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（99％）。M+(ESI)：450.0；M-(ESI)：448.0。HPLC, Rt：5.2分（純度98.8％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.37 (m, 2H)、7.14 (m, 4H)、6.91 (m, 2H)、4.69 (m, 2H)、4.55 (m, 2H)、4.40 (m, 2H)、2.41 (m, 2H)、2.24 (brs, 3H)、1.61 (m, 2H)、1.44 (m, 2H)、1.27 (m, 8H)、0.90 (m, 3H)。
【実施例１６】
【０３７９】
2-(カルボキシメトキシ)-5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)安息香酸
【０３８０】
ステップa）5-｛([4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチル, 塩酸塩の形成
【０３８１】
【化６８】
0005198768.tif 000069
【０３８２】
4-デス-1-イニルベンズアルデヒドと、5-(アミノメチル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸酢酸メチルと、DIEA（1当量）とを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィ（DCM/MeOH=95：5）による精製の後、i-PrOH中での塩酸塩の沈澱）、白色の固形物が得られた（50％）。M+(ESI)：480.1。HPLC, Rt：4.3分（純度99.1％）。1H NMR (DMSO-d6)δ：9.53 (brs, 2H)、7.84 (d, J=1.5Hz, 1H)、7.66 (dd, J=8.7, 1.5Hz, 1H)、7.49 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.41 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.10 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.92 (s, 2H)、4.14 (s, 4H)、3.80 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.41 (t, J=6.6Hz, 2H)、1.52 (m, 2H)、1.39 (m, 2H)、1.26 (brs, 8H)、0.85 (t, J=6.4Hz, 3H)。
【０３８３】
ステップb）5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの形成
【０３８４】
【化６９】
0005198768.tif 000070
【０３８５】
5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの塩酸塩と塩化(2E)-3-フェニルアクリロイルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、DCM/MeOH=98：2）、淡黄色の油が得られた（82％）。M+(ESI)：610.0、HPLC, Rt：6.0分（純度99.5％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.85 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.47〜7.12 (m, 10H)、6.86 (m, 2H)、4.74 (s, 2H)、4.61 (m, 4H)、3.90 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.30 (m, 8H)、0.89 (t, J=6.8Hz, 3H)。
【０３８６】
ステップc）2-(カルボキシメトキシ)-5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)安息香酸の形成
【０３８７】
【化７０】
0005198768.tif 000071
【０３８８】
5-(｛(4-デス-1-イニルベンジル)[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エノイル]アミノ｝メチル)-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の泡が得られた（83％）。M+(ESI)：581.9；M-(ESI)：580.6。HPLC, Rt：5.5分（純度98.8％）。1H NMR (CD3OD)δ：7.84 (m, 1H)、7.76 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.52〜7.34 (m, 6H)、7.27〜7.08 (m, 4H)、4.86 (s, 2H)、4.79 (s, 2H)、4.73 (m, 2H)、2.43 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.63 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)、1.37 (brs, 8H)、0.94 (m, 3H)。
【実施例１７】
【０３８９】
2-(カルボキシメトキシ)-5-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝安息香酸
【０３９０】
ステップa）5-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの形成
【０３９１】
【化７１】
0005198768.tif 000072
【０３９２】
5-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの塩酸塩と塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、クロロホルム/MeOH=99：1）、無色の油が得られた（70％）。M+(ESI)：604.0、HPLC, Rt：6.2分（純度100％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.61 (m, 1H)、7.41〜7.05 (m, 5H)、6.85 (m, 1H)、4.75 (s, 1H)、4.72 (s, 1H)、4.56 (m, 2H)、4.42 (m, 2H)、3.92 (s, 1.5H)、3.90 (s, 1.5H)、3.82 (s, 1.5H)、3.81 (s, 1.5H)、2.41 (m, 4H)、1.74〜1.09 (m, 23H)、0.90 (t, J=6.6Hz, 3H)。
【０３９３】
ステップb）2-(カルボキシメトキシ)-5-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝安息香酸の形成
【０３９４】
【化７２】
0005198768.tif 000073
【０３９５】
5-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の固形物が得られた（55％）。M+(ESI)：576.1；M-(ESI)：574.0。HPLC, Rt：5.7分（純度96.6％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.92 (m, 1H)、7.49〜6.93 (m, 6H)、4.85 (m, 2H)、4.60〜4.45 (m, 4H)、2.43 (m, 4H)、1.73〜1.07 (m, 23H)、0.90 (t, J=7.1Hz, 3H)。
【実施例１８】
【０３９６】
5-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(カルボキシメトキシ)安息香酸
【０３９７】
ステップa）5-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの形成
【０３９８】
【化７３】
0005198768.tif 000074
【０３９９】
5-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルの塩酸塩と塩化アセチルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、クロロホルム/MeOH=99：1から90：10へ）、無色の油が得られた（72％）。M+(ESI)：521.9、HPLC, Rt：5.4分（純度100％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.62 (m, 1H)、7.41〜7.05 (m, 5H)、6.85 (m, 1H)、4.75 (s, 1H)、4.73 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.53 (s, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.38 (s, 1H)、3.92 (s, 1.5H)、3.90 (s, 1.5H)、3.82 (s, 1.5H)、3.81 (s, 1.5H)、2.41 (m, 2H)、2.21 (s, 1.5H)、2.20 (s, 1.5H)、1.62 (m, 2H)、1.45 (m, 2H)、1.31 (brs, 8H)、0.90 (t, J=6.6Hz, 3H)。
【０４００】
ステップb）5-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(カルボキシメトキシ)安息香酸の形成
【０４０１】
【化７４】
0005198768.tif 000075
【０４０２】
5-｛[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝-2-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の固形物が得られた（36％）。M+(ESI)：494.1；M-(ESI)：492.1。HPLC, Rt：4.9分（純度85.0％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.97 (m, 1H)、7.50〜6.94 (m, 6H)、4.85 (m, 2H)、4.58〜4.45 (m, 4H)、2.41 (m, 2H)、2.26 (brs, 3H)、1.62 (m, 2H)、1.44 (m, 2H)、1.30 (m, 8H)、0.90 (m, 3H)。
【実施例１９】
【０４０３】
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸
【０４０４】
ステップa）(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸メチルの形成
【０４０５】
【化７５】
0005198768.tif 000076
【０４０６】
4-デス-1-イニルベンズアルデヒドと(2E)-3-[4-(アミノメチル)フェニル]アクリル酸メチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、約30分間でEtOAc/c-Hex=20/80から50/50へ）、白色の固形物が得られた（73％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.56 (d, 1H, J=16.2Hz)、7.36 (d, 2H, J=8.3Hz)、7.23 (m, 4H)、7.12 (m, 2H)、6.29 (d, 1H, J=15.8Hz)、3.69〜3.63 (m, 7H)、2.26 (m, 2H)、1.56〜1.40 (m, 2H)、1.38〜1.10 (m, 10H)、0.76 (m, 3H)。M+(ESI)：418.3。HPLC, Rt：4.5分（純度100％）。
【０４０７】
ステップb）(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸メチルの形成
【０４０８】
【化７６】
0005198768.tif 000077
【０４０９】
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸メチルと塩化3-フェニルプロパノイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した（84％）。M+(ESI)：550.0。HPLC, Rt：6.4分（純度98.2％）。
【０４１０】
ステップc）(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸の形成
【０４１１】
【化７７】
0005198768.tif 000078
【０４１２】
(2E)-3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル｝フェニル)アクリル酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（62％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.69 (d, J=15.8Hz, 1H)、7.42 (m, 2H)、7.31〜7.07 (m, 8H)、7.00 (d, 2H, J=7.7Hz)、6.90 (d, 1H, J=8.1Hz)、6.42〜6.32 (m, 1H)、4.52と4.50 (2s, 2H)、4.26 (brs, 2H)、2.98 (m, 2H)、2.70〜2.55 (m, 2H)、2.32 (t, J=7.1Hz, 2H)、1.59〜1.46 (m, 2H)、1.43〜1.15 (m, 10H)、0.81 (m, 3H)。M+(ESI)：536.7；M-(ESI)：534.6。HPLC, Rt：5.9分（純度97.6％）。
【実施例２０】
【０４１３】
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]フェニル｝アクリル酸
【０４１４】
ステップa）(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルの形成
【０４１５】
【化７８】
0005198768.tif 000079
【０４１６】
4-デス-1-イニルベンズアルデヒドと(2E)-3-(4-アミノフェニル)アクリル酸エチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、約30分間でEtOAc/c-Hex=1/7から1/6へ）、黄色い固形物が得られた（61％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.59 (d, J=15.8Hz, 1H)、7.36 (m, 4H)、7.26 (m, 2H)、6.57 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.21 (d, J=15.8Hz, 1H)、4.35 (s, 2H)、4.23 (dd, J1=7.2Hz, J2=14.3Hz, 2H)、2.39 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.66〜1.52 (m, 2H)、1.50〜1.39 (m, 2H)、1.38〜1.24 (m, 11H)、0.87 (m, 3H)。M+(ESI)：418.1；M-(ESI)：416.2。HPLC, Rt：6.1分（純度98.7％）。
【０４１７】
ステップb）(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルの形成
【０４１８】
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製した（58％）。M+(ESI)：560.6。HPLC, Rt：6.4分（純度98.7％）。
【０４１９】
ステップc）(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]フェニル｝アクリル酸の形成
【０４２０】
【化７９】
0005198768.tif 000080
【０４２１】
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)(3-フェニルプロパノイル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（84％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.71 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.42 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.31〜7.16 (m, 5H)、7.08 (m, 2H)、7.02 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.82〜6.72 (m, 2H)、6.40 (d, J=16.0Hz, 1H)、4.84 (s, 2H)、2.95 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.39 (m, 4H)、1.66〜1.54 (m, 2H)、1.50〜1.24 (m, 10H)、0.88 (m, 3H)。M+(ESI)：522.1；M-(ESI)：520.1。HPLC, Rt：5.8分（純度98.2％）。
【実施例２１】
【０４２２】
(2E)-3-｛4-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸
【０４２３】
ステップa）(2E)-3-｛4-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルの形成
【０４２４】
【化８０】
0005198768.tif 000081
【０４２５】
(2E)-3-｛4-[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルと塩化アセチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（97％）。M+(ESI)：460.2。HPLC, Rt：6.0分（純度98.8％）。
【０４２６】
ステップb）(2E)-3-｛4-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸の形成
【０４２７】
【化８１】
0005198768.tif 000082
【０４２８】
(2E)-3-｛4-[アセチル(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]フェニル｝アクリル酸エチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（76％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.66 (d, J=16Hz, 1H)、7.44 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.23 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.03 (d, J=7.3Hz, 2H)、6.94 (d, J=8.1Hz, 2H)、6.36 (d, J=16Hz, 1H)、5.22と5.80 (2s, 3H)、2.31 (t, J=6.6Hz, 2H)、1.85 (brs, 2H)、1.59〜1.45 (m, 2H)、1.43〜1.30 (m, 2H)、1.30〜1.10 (m, 8H)、0.81 (t, J=6.6Hz, 3H)。M+(ESI)：432.1；M-(ESI)：430.2。HPLC, Rt：5.3分（純度99.0％）。
【実施例２２】
【０４２９】
3-(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸
【０４３０】
ステップa）3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸メチルの形成
【０４３１】
【化８２】
0005198768.tif 000083
【０４３２】
4-デス-1-イニルベンズアルデヒドと3-[4-(アミノメチル)フェニル]プロパン酸メチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、EtOAc/c-Hex=20/80）、黄色い油が得られた（53％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.28 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.23〜7.13 (m, 4H)、7.08 (d, J=7.9Hz, 2H)、3.70 (s, 2H)、3.66 (s, 2H)、3.59 (s, 3H)、2.86 (t, J=8.3Hz, 2H)、2.55 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.32 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.56〜1.46 (m, 2H)、1.43〜1.31 (m, 2H)、0.86〜0.76 (m, 3H)。M+(ESI)：420.4。HPLC, Rt：4.5分（純度99.5％）。
【０４３３】
ステップb）3-(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸メチルの形成
【０４３４】
【化８３】
0005198768.tif 000084
【０４３５】
3-(4-｛[(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると（SiO2上でのフラッシュ・クロマトグラフィによる精製、EtOAc/c-Hex=1/1）、無色の油が得られた（81％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.35〜6.93 (m, 8H)、4.47 (s, 2H)、4.34 (s, 1H)、4.31 (s, 1H)、3.61と3.60 (2s, 3H)、2.88 (q, J=7.9Hz, 2H)、2.55 (q, J=7.2Hz, 2H)、2.41〜2.20 (m, 4H)、1.78〜1.12 (m, 21H)、1.10〜0.91 (m, 2H)、0.88〜0.75 (m, 3H)。M+(ESI)：544.1。HPLC, Rt：6.6分（純度93.8％）。
【０４３６】
ステップc）3-(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸の形成
【０４３７】
【化８４】
0005198768.tif 000085
【０４３８】
3-(4-｛[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]メチル｝フェニル)プロパン酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（69％）。1H NMR (CDCl3)δ：7.36〜6.93 (m, 8H)、4.47 (s, 2H)、4.34 (s, 1H)、4.31 (s, 1H)、2.88 (q, J=7.5Hz, 2H)、2.67〜2.54 (m, 2H)、2.42〜2.23 (m, 4H)、1.79〜1.10 (m, 21H)、1.09〜0.90 (m, 2H)、0.88〜0.73 (m, 3H)。HPLC, Rt：6.2分（純度94.7％）。M+(ESI)：530.0；M-(ESI)：528.0。
【実施例２３】
【０４３９】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０４４０】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)シクロヘキサンカルボキサミドの形成
【０４４１】
【化８５】
0005198768.tif 000086
【０４４２】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて手続きJに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（86％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.70 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.15 (m, 4H)、7.04 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H)、6.91 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.86 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.10 (m, 1H)、1.76 (s, 6H)、1.75〜1.56 (m, 10H)、1.42〜0.97 (m, 4H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：550.8。HPLC, Rt：6.45分（純度100％）。
【０４４３】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４４４】
【化８６】
0005198768.tif 000087
【０４４５】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)シクロヘキサンカルボキサミドとNaOH（1N）を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（42％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ：7.44 (m, 5H)、7.27〜7.16 (m, 5H)、6.95 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.79 (s, 2H)、2.59 (t, J=7.8Hz, 2H)、2.12 (m, 1H)、1.63〜0.89 (m, 14H)、0.88 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：508.3；M+(ESI)：509.7。HPLC, Rt：5.58分（純度99.8％）。
【実施例２４】
【０４４６】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０４４７】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ヘキサンアミドの形成
【０４４８】
【化８７】
0005198768.tif 000088
【０４４９】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化ヘキサノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（88％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.70 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.16 (m, 4H)、7.05 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H)、6.91 (d, J=8.6Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.06 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.75 (s, 6H)、1.61 (m, 4H)、1.36 (m, 2H)、1.23 (m, 4H)、0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)、0.85 (t, J=6.8Hz, 3H)。M+(ESI)：538.4。HPLC, Rt：5.95分（純度98.2％）。
【０４５０】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４５１】
【化８８】
0005198768.tif 000089
【０４５２】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ヘキサンアミドと5NのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の泡が得られた（87％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.72 (s, 1H)、7.56 (d, J=2.5Hz, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.17 (m, 4H)、7.04 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H)、6.95 (d, J=8.8Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.10 (t, J=7.6Hz, 2H)、1.61 (m, 4H)、1.36 (m, 2H)、1.22 (m, 4H)、0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)、0.84 (t, J=6.7Hz, 3H)。M-(ESI)：496.4；M+(ESI)：498.4。HPLC, Rt：5.84分（純度100％）。
【０４５３】
ステップc）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０４５４】
【化８９】
0005198768.tif 000090
【０４５５】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いてMeOHの存在下で手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（85％）。M-(ESI)：496.4；M+(ESI)：498.4。HPLC, Rt：5.81分（純度100％）。
【実施例２５】
【０４５６】
5-((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０４５７】
ステップa）4-t-ブチル-N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミドの形成
【０４５８】
【化９０】
0005198768.tif 000091
【０４５９】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化4-t-ブチルベンゾイルを用いて手続きJに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（76％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.65 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.46 (m, 4H)、7.30〜7.16 (m, 8H)、7.01 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H)、6.74 (d, J=8.7Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、2.64 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.68 (s, 6H)、1.62 (m, 2H)、1.38 (m, 2H)、1.25 (s, 9H)、0.95 (t, J=7.2Hz, 3H)。HPLC, Rt：6.12分（純度97％）。
【０４６０】
ステップb）5-((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４６１】
【化９１】
0005198768.tif 000092
【０４６２】
4-t-ブチル-N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミドと1MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（61％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.63 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.46 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.43 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.33 (m, 6H)、7.22 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.85 (brd, J=8.7Hz, 1H)、6.62 (d, J=8.7Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、2.66 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.41 (m, 2H)、1.26 (s, 9H)、0.97 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：558.3。HPLC, Rt：5.72分（純度97.9％）。
【０４６３】
ステップc）5-((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０４６４】
5-((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、淡いピンク色の粉末が得られた（95％）。M-(ESI)：558.3；M+(ESI)：560.1。HPLC, Rt：5.94分（純度100％）。
【実施例２６】
【０４６５】
5-((ビフェニル-4-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
【０４６６】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ビフェニル-4-カルボキサミドの形成
【０４６７】
【化９２】
0005198768.tif 000093
【０４６８】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化ビフェニル-4-カルボニルを用いて手続きJに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（43％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.72 (brs, 1H)、7.53〜7.27 (m, 15H)、7.17 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.98 (brd, J=8.7Hz, 1H)、6.73 (d, J=8.7Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.67 (s, 6H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、0.94 (t, J=7.2Hz, 3H)。HPLC, Rt：6.07分（純度99.8％）。
【０４６９】
ステップb）5-((ビフェニル-4-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４７０】
【化９３】
0005198768.tif 000094
【０４７１】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)ビフェニル-4-カルボキサミドと1MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（41％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.66 (brs, 1H)、7.59 (d, J=7.2Hz, 2H)、7.54〜7.32 (m, 13H)、7.23 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.93 (brd, J=8.7Hz, 1H)、6.67 (d, J=8.7Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、2.67 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.41 (m, 2H)、0.98 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：579.6。HPLC, Rt：5.67分（純度99.4％）。
【実施例２７】
【０４７２】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０４７３】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3,3-ジメチルブタンアミドの形成
【０４７４】
【化９４】
0005198768.tif 000095
【０４７５】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化4-ヘキシルベンゾイルを用いて手続きJに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（95％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.67 (brs, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.16 (m, 4H)、7.01 (brd, J=8.7Hz, 1H)、6.90 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.89 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.02 (s, 2H)、1.75 (s, 6H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、1.00 (s, 9H)、0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。M+(ESI)：538.1。HPLC, Rt：5.97分（純度99.9％）。
【０４７６】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４７７】
【化９５】
0005198768.tif 000096
【０４７８】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3,3-ジメチルブタンアミドとNaOH水溶液（1M）を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（36％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.53 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.45 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.43 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.24 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.22 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.09 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H)、6.92 (d, J=8.8Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、2.66 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.13 (s, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.40 (m, 2H)、1.01 (s, 9H)、0.97 (t, J=7.5Hz, 3H)。M-(ESI)：496.4。HPLC, Rt：5.56分（純度100％）。
【実施例２８】
【０４７９】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０４８０】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミドの形成
【０４８１】
【化９６】
0005198768.tif 000097
【０４８２】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボニルを用いて手続きJに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（92％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.66 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.34 (brs, 4H)、7.26 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.16 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.02 (m, 1H)、6.97 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H)、6.74 (d, J=8.6Hz, 1H)、6.52 (d, J=8.3Hz, 1H)、5.12 (s, 2H)、4.55 (t, J=8.9Hz, 2H)、3.12 (t, J=8.9Hz, 2H)、2.62 (t, J=7.8Hz, 2H)、1.69 (s, 6H)、1.61 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：586.4。HPLC, Rt：6.05分（純度100％）。
【０４８３】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４８４】
【化９７】
0005198768.tif 000098
【０４８５】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミドと1MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（44％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.51 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.47 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.43 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.33 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.28 (s, 1H)、7.22 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.13 (m, 2H)、6.79 (d, J=8.7Hz, 1H)、6.59 (d, J=8.3Hz, 1H)、5.12 (s, 2H)、4.54 (t, J=8.9Hz, 2H)、3.12 (t, J=8.9Hz, 2H)、2.66 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.64 (m, 2H)、1.40 (m, 2H)、0.97 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：544.3；M+(ESI)：546.3。HPLC, Rt：5.3分（純度99.8％）。
【実施例２９】
【０４８６】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(7-カルボキシヘプタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０４８７】
ステップa）8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]-8-オキソオクタン酸メチルの形成
【０４８８】
【化９８】
0005198768.tif 000099
【０４８９】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと8-クロロ-8-オキソオクタン酸メチルを用いて手続きJに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（97％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.69 (brs, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.18 (m, 4H)、7.04 (m, 1H)、6.92 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、3.66 (s, 3H)、2.63 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.28 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.05 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.75 (s, 6H)、1.61 (m, 6H)、1.38 (m, 2H)、1.26 (m, 4H)、0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：610.2。HPLC, Rt：5.81分（純度100％）。
【０４９０】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(7-カルボキシヘプタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４９１】
【化９９】
0005198768.tif 000100
【０４９２】
8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アミノ]-8-オキソオクタン酸メチルと1MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（35％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.69 (brs, 1H)、7.57 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.16 (m, 4H)、7.02 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H)、6.94 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.30 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.11 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.60 (m, 6H)、1.36 (m, 2H)、1.25 (m, 4H)、0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：554.3；M+(ESI)：556.4。HPLC, Rt：5.03分（純度99％）。
【実施例３０】
【０４９３】
5-((1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
【０４９４】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミドの形成
【０４９５】
【化１００】
0005198768.tif 000101
【０４９６】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニルを用いて手続きKに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（94％）。M+(ESI)：588.3。HPLC, Rt：5.69分（純度99.4％）。
【０４９７】
ステップb）5-((1,3-ベンゾジオキソル-5-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０４９８】
【化１０１】
0005198768.tif 000102
【０４９９】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミドと5MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（55％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.47 (s, 1H)、7.44 (m, 5H)、7.26 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.16 (d, J=8.0Hz, 2H)、6.97 (m, 1H)、6.86 (m, 2H)、6.80 (d, J=9.1Hz, 1H)、6.62 (d, J=8.6Hz, 1H)、5.93 (s, 2H)、5.07 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.8Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：546.2；M+(ESI)：548。HPLC, Rt：5.23分（純度98.3％）。
【実施例３１】
【０５００】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０５０１】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミドの形成
【０５０２】
【化１０２】
0005198768.tif 000103
【０５０３】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化2,2-ジメチルプロパノイルを用いて手続きKに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（88％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.72 (d, J=2.5Hz, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.15 (m, 4H)、7.06 (dd, J=8.7, 2.5Hz, 1H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.84 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.75 (s, 6H)、1.61 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、1.07 (s, 9H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：524.2。HPLC, Rt：5.85分（純度99.5％）。
【０５０４】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５０５】
【化１０３】
0005198768.tif 000104
【０５０６】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミドと5MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（70％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.62 (s, 1H)、7.55 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.15 (m, 4H)、7.08 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H)、6.93 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.83 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.8Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、1.08 (s, 9H)、0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：482.4；M+(ESI)：484.3。HPLC, Rt：5.39分（純度100％）。
【実施例３２】
【０５０７】
5-([(ベンジルオキシ)アセチル]｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸
【０５０８】
ステップa）2-(ベンジルオキシ)-N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアミドの形成
【０５０９】
【化１０４】
0005198768.tif 000105
【０５１０】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化(ベンジルオキシ)アセチルを用いて手続きKに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（88％）。M+(ESI)：588.5。HPLC, Rt：5.76分（純度100％）。
【０５１１】
ステップb）5-([(ベンジルオキシ)アセチル]｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５１２】
【化１０５】
0005198768.tif 000106
【０５１３】
2-(ベンジルオキシ)-N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアミドと5MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（67％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.76 (s, 1H)、7.53 (m, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.28 (m, 5H)、7.17 (m, 4H)、6.98 (m, 1H)、6.90 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、4.56 (s, 2H)、3.91 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：546.2；M+(ESI)：548.3。HPLC, Rt：5.33分（純度99％）。
【実施例３３】
【０５１４】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘキシルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０５１５】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ヘキシルベンズアミドの形成
【０５１６】
【化１０６】
0005198768.tif 000107
【０５１７】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化4-ヘキシルベンゾイルを用いて手続きKに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（85％）。M+(ESI)：588.5。HPLC, Rt：6.45分（純度99.8％）。
【０５１８】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘキシルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５１９】
【化１０７】
0005198768.tif 000108
【０５２０】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ヘキシルベンズアミドと5MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、灰色の粉末が得られた（43％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.46 (s, 1H)、7.46 (m, 5H)、7.27 (m, 4H)、7.16 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.00 (m, 3H)、6.76 (d, J=9.0Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.52 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.58 (m, 4H)、1.36 (m, 2H)、1.24 (brs, 6H)、0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.85 (t, J=6.8Hz, 3H)。M-(ESI)：586.3；M+(ESI)：588.2。HPLC, Rt：6.04分（純度98.3％）。
【実施例３４】
【０５２１】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-ナフトイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０５２２】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ナフタミドの形成
【０５２３】
【化１０８】
0005198768.tif 000109
【０５２４】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化2-ナフトイルを用いて手続きKに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（93％）。M+(ESI)：594.4。HPLC, Rt：5.96分（純度93.2％）。
【０５２５】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-ナフトイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５２６】
【化１０９】
0005198768.tif 000110
【０５２７】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)--2-ナフタミドと5MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（51％）。1H NMR (CDCl3/MeOD=35：1, 300MHz)δ：7.92 (s, 1H)、7.73 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.62 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.54 (s, 1H)、7.45 (m, 6H)、7.32 (m, 3H)、7.16 (d, J=7.9Hz, 2H)、6.94 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.68 (d, J=8.6Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)、0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：552.3；M+(ESI)：554.2。HPLC, Rt：5.53分（純度98.9％）。
【実施例３５】
【０５２８】
5-((1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０５２９】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの形成
【０５３０】
【化１１０】
0005198768.tif 000111
【０５３１】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンヒドロクロリドと塩化1-ベンゾチオフェン-2-カルボニルを用いて手続きKに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（95％）。HPLC, Rt：6.04分（純度92.1％）。
【０５３２】
ステップb）5-((1-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５３３】
【化１１１】
0005198768.tif 000112
【０５３４】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドと5MのNaOH水溶液を用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（37％）。1H NMR (CDCl3/MeOD=35：1, 300MHz)δ：7.67 (m, 3H)、7.45〜7.24 (m, 9H)、7.11 (m, 3H)、6.91 (d, J=9Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)、0.91 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：558.3；M+(ESI)：560.1。HPLC, Rt：5.62分（純度99.2％）。
【０５３５】
ステップc）5-((1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０５３６】
5-((1-ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（88％）。M-(ESI)：558.2；M+(ESI)：560.1。HPLC, Rt：5.59分（純度98％）。
【実施例３６】
【０５３７】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０５３８】
ステップa）7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０５３９】
【化１１２】
0005198768.tif 000113
【０５４０】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと7-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（66％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.71 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.50 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.42 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.14 (d, J=7.9Hz, 2H)、6.32 (m, 1H)、6.10 (m, 1H)、4.38 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.68 (s, 6H)、1.68〜1.52 (m, 2H)、1.41〜1.25 (m, 2H)、0.92 (t, J=7.3Hz, 3H)。
【０５４１】
ステップb）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドの形成
【０５４２】
【化１１３】
0005198768.tif 000114
【０５４３】
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きIに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（44％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.92 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.42 (m, 4H)、7.14 (m, 4H)、6.77 (m, 1H)、6.60 (brs, 1H)、4.89 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.16 (m, 2H)、1.71 (s, 6H)、1.68〜1.28 (m, 13H)、1.03〜0.88 (m, 5H)。HPLC, Rt：6.24分（純度99％）。
【０５４４】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５４５】
【化１１４】
0005198768.tif 000115
【０５４６】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（74％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ：7.76 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.45 (m, 4H)、7.23 (m, 4H)、6.84 (m, 1H)、6.77 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.20 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.70〜1.21 (m, 13H)、1.00〜0.84 (m, 5H)。HPLC, Rt：5.84分（純度100％）。
【０５４７】
ステップd）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０５４８】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（96％）。HPLC, Rt：5.88分（純度100％）。
【実施例３７】
【０５４９】
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０５５０】
ステップa）6-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０５５１】
【化１１５】
0005198768.tif 000116
【０５５２】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと6-(アミノメチル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン酢酸塩を用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（83％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.91 (s, 1H)、7.55 (m, 1H)、7.47 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.30 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.14 (m, 2H)、6.92 (d, J=8.3Hz, 1H)、3.80 (s, 2H)、3.77 (s, 2H)、2.61 (m, 2H)、1.72 (s, 6H)、1.65〜1.54 (m, 2H)、1.43〜1.10 (m, 2H)、0.92 (m, 3H)。M+(ESI)：454.4。HPLC, Rt：4.23分（純度100％）。
【０５５３】
ステップb）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]プロパンアミドの形成
【０５５４】
【化１１６】
0005198768.tif 000117
【０５５５】
6-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（72％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.74 (m, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.43 (m, 2H)、7.35〜7.21 (m, 1H)、7.20〜6.85 (m, 5H)、4.56 (m, 2H)、4.52〜4.40 (m, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.42 (m, 2H)、1.80〜1.62 (m, 11H)、1.61〜1.30 (m, 8H)、1.18〜1.00 (m, 2H)、0.92 (t, J=7.2Hz, 3H)。HPLC, Rt：6.11分（純度98.7％）。
【０５５６】
ステップc）5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５５７】
【化１１７】
0005198768.tif 000118
【０５５８】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-[(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]プロパンアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（94％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.87 (s, 1H)、7.89 (s, 0.6H)、7.67 (s, 0.4H)、7.57〜7.39 (m, 4H)、7.33〜6.85 (m, 7H)、4.65〜4.35 (m, 4H)、2.67〜2.56 (m, 2H)、2.54〜2.40 (m, 2H)、1.85〜1.25 (m, 12H)、1.20〜1.00 (m, 2H)、0.98〜0.85 (t, J=7.4Hz, 3H)。HPLC, Rt：6分（純度99.9％）。
【０５５９】
ステップd）5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０５６０】
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（93％）。M-(ESI)：536.1；M+(ESI)：538.2。HPLC, Rt：5.74分（純度100％）。
【実施例３８】
【０５６１】
5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸
【０５６２】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-[(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]ヘキサンアミドの形成
【０５６３】
【化１１８】
0005198768.tif 000119
【０５６４】
6-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化ヘキサノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（97％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.03 (s, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.49 (m, 4H)、7.15 (m, 4H)、6.95 (m, 1H)、4.60 (s, 1H)、4.58 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、4.44 (s, 1H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.42 (m, 2H)、1.75 (s, 3H)、1.73 (s, 3H)、1.61 (m, 4H)、1.33 (m, 6H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)、0.90 (m, 3H)。M+(ESI)：552.5。HPLC, Rt：6.2分（純度99.4％）。
【０５６５】
ステップb）5-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０５６６】
【化１１９】
0005198768.tif 000120
【０５６７】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-[(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]ヘキサンアミドと5NのNaOHを用いてEtOHの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（79％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：10.85 (s, 1H)、7.90〜6.95 (m, 11H)、4.64〜4.43 (m, 4H)、2.64 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.48 (m, 2H)、1.75 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.33 (m, 6H)、0.94 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.88 (m, 3H)。M-(ESI)：510.3；M+(ESI)：512.4。HPLC, Rt：5.6分（純度99％）。
【実施例３９】
【０５６８】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０５６９】
ステップa）｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルの形成
【０５７０】
【化１２０】
0005198768.tif 000121
【０５７１】
[4-(アミノメチル)フェノキシ]酢酸酢酸メチルと4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンズアルデヒドを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（36％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.46 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.42 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.25 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.13 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.60 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.78 (s, 2H)、3.72 (s, 2H)、2.59 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)、0.91 (t, J=7.2Hz, 3H)。M+(ESI)：442.3。HPLC, Rt：4.17分（純度94.9％）。
【０５７２】
ステップb）4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０５７３】
【化１２１】
0005198768.tif 000122
【０５７４】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルと塩化ヘキサノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（79％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.41〜7.50 (m, 4H)、7.03〜7.16 (m, 6H)、6.85 (m, 2H)、4.62 (s, 1H)、4.60 (s, 1H)、4.55 (s, 1H)、4.51 (s, 1H)、4.41 (s, 1H)、4.36 (s, 1H)、3.80 (s, 1.5H)、3.79 (s, 1.5H)、2.60 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.38 (m, 2H)、1.56〜1.67 (m, 4H)、1.30〜1.37 (m, 6H)、0.91 (m, 6H)。M+(ESI)：540.4。HPLC, Rt：5.85分（純度99.3％）。
【０５７５】
ステップc）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０５７６】
【化１２２】
0005198768.tif 000123
【０５７７】
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと1NのNaOHを用いてMeOH/THFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（86％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.39〜7.47 (m, 4H)、7.10〜7.20 (m, 6H)、6.91 (m, 2H)、4.65 (s, 1H)、4.64 (s, 1H)、4.54 (m, 4H)、2.63 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.45 (m, 2H)、1.62 (m, 4H)、1.23〜1.40 (m, 6H)、0.90〜0.97 (m, 6H)。M-(ESI)：524.4；M+(ESI)：526.4。HPLC, Rt：5.47分（純度98.7％）。
【０５７８】
ステップd）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０５７９】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸とN-メチル-D-グルカミンを用いてMeOH/H2Oの存在下で手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（98％）。M-(ESI)：524.3；M+(ESI)：526.3。HPLC, Rt：5.51分（純度99％）。
【実施例４０】
【０５８０】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(シアノアセチル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０５８１】
ステップa）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シアノアセチル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０５８２】
【化１２３】
0005198768.tif 000124
【０５８３】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルとシアノ酢酸を用いて手続きHに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（96％）。M-(ESI)：507.4；M+(ESI)：509.4。HPLC, Rt：5.22分（純度86.2％）。
【０５８４】
ステップb）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(シアノアセチル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０５８５】
【化１２４】
0005198768.tif 000125
【０５８６】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シアノアセチル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと1NのNaOHを用いてDMFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（20％）。M-(ESI)：493.3；M+(ESI)：495.3。HPLC, Rt：5.01分（純度80.6％）。
【実施例４１】
【０５８７】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０５８８】
ステップa）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０５８９】
【化１２５】
0005198768.tif 000126
【０５９０】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルと1H-インダゾール-3-カルボン酸を用いて手続きHに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（55％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：8.05 (m, 1H)、7.17〜7.56 (m, 13H)、6.88 (m, 2H)、5.06 (s, 1H)、5.02 (s, 1H)、4.68 (m, 4H)、3.76 (s, 3H)、2.62 (t, J=7.4Hz, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.34 (m, 2H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：584.4；M+(ESI)：586.3。HPLC, Rt：5.49分（純度84.1％）。
【０５９１】
ステップb）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０５９２】
【化１２６】
0005198768.tif 000127
【０５９３】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(1H-インダゾル-3-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと1NのNaOHを用いてMeOH/THFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（75％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：8.09 (m, 1H)、7.17〜7.64 (m, 13H)、6.90 (m, 2H)、5.07 (s, 1H)、5.02 (s, 1H)、4.67 (m, 4H)、2.62 (t, J=7.6Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)、0.95 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：570.3；M+(ESI)：572.3。HPLC, Rt：5.16分（純度94.1％）。
【実施例４２】
【０５９４】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ペント-4-イノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０５９５】
ステップa）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ペント-4-イノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０５９６】
【化１２７】
0005198768.tif 000128
【０５９７】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルとペント-4-イン酸を用いて手続きHに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（99％）。HPLC, Rt：5.63分（純度98.6％）。
【０５９８】
ステップb）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(ペント-4-イノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０５９９】
【化１２８】
0005198768.tif 000129
【０６００】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ペント-4-イノイル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと1NのNaOHを用いてMeOH/THFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（87％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ：7.49 (m, 4H)、7.25〜7.11 (m, 6H)、6.87 (m, 2H)、4.65 (s, 1H)、4.64 (s, 1H)、4.54 (s, 1H)、4.50 (s, 1H)、4.46 (s, 1H)、4.44 (s, 1H)、2.77〜2.42 (m, 7H)、1.55 (m, 2H)、1.30 (m, 2H)、0.89 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：506.4；M+(ESI)：508.4。HPLC, Rt：5.05分（純度99.1％）。
【実施例４３】
【０６０１】
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
【０６０２】
ステップa）[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸メチルの形成
【０６０３】
【化１２９】
0005198768.tif 000130
【０６０４】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルと6-ヒドロキシニコチン酸を用いて手続きHに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（95％）。HPLC, Rt：4.86分（純度88％）。
【０６０５】
ステップb）[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸の形成
【０６０６】
【化１３０】
0005198768.tif 000131
【０６０７】
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸メチルと1NのNaOHを用いてMeOH/THFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（47％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ：7.57〜7.43 (m, 6H)、7.26〜7.09 (m, 6H)、6.89 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.33 (d, J=9.4Hz, 1H)、4.65 (s, 2H)、4.52 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.55 (m, 2H)、1.30 (m, 2H)、0.89 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：547.3；M+(ESI)：549.4。HPLC, Rt：4.48分（純度76.9％）。
【実施例４４】
【０６０８】
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(2-メトキシエトキシ)アセチル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸
【０６０９】
ステップa）[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(2-メトキシエトキシ)アセチル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸メチルの形成
【０６１０】
【化１３１】
0005198768.tif 000132
【０６１１】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルと(2-メトキシエトキシ)酢酸を用いて手続きHに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（96％）。HPLC, Rt：5.17分（純度94.8％）。
【０６１２】
ステップb）[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(2-メトキシエトキシ)アセチル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸の形成
【０６１３】
【化１３２】
0005198768.tif 000133
【０６１４】
[4-(｛｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝[(2-メトキシエトキシ)アセチル]アミノ｝メチル)フェノキシ]酢酸メチルと1NのNaOHを用いてMeOH/THFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（94％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ：7.54〜7.43 (m, 4H)、7.24 (m, 4H)、7.14 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.86 (m, 2H)、4.62 (s, 2H)、4.41 (m, 4H)、4.28 (s, 1H)、4.20 (s, 1H)、3.59 (m, 2H)、3.42 (m, 2H)、3.21 (s, 1.5H)、3.19 (s, 1.5H)、2.60 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.55 (m, 2H)、1.30 (m, 2H)、0.89 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：542.4；M+(ESI)：544.4。HPLC, Rt：4.82分（純度90.8％）。
【実施例４５】
【０６１５】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-ピラゾル-4-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸
【０６１６】
ステップa）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-ピラゾル-4-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルの形成
【０６１７】
【化１３３】
0005198768.tif 000134
【０６１８】
｛4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]フェノキシ｝酢酸メチルと1H-ピラゾール-4-カルボン酸を用いて手続きHに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（95％）。HPLC, Rt：5.15分（純度69.2％）。
【０６１９】
ステップb）(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-ピラゾル-4-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸の形成
【０６２０】
【化１３４】
0005198768.tif 000135
【０６２１】
(4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル｝エチニル]ベンジル｝(1H-ピラゾル-4-イルカルボニル)アミノ]メチル｝フェノキシ)酢酸メチルと1NのNaOHを用いてMeOH/THFの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（30％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.76 (m, 2H)、7.45 (m, 4H)、7.17 (m, 6H)、6.88 (m, 2H)、4.64 (s, 2H)、3.94 (s, 4H)、2.59 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.57 (m, 2H)、1.33 (m, 2H)、0.90 (t, J=7.3Hz, 3H)。HPLC, Rt：4.62分（純度88％）。
【実施例４６】
【０６２２】
3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０６２３】
ステップa）3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルヒドロクロリドの形成
【０６２４】
【化１３５】
0005198768.tif 000136
【０６２５】
3-アミノ安息香酸メチルと4-デス-1-イン-1-イルベンズアルデヒドを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（41％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.33 (s, 4H)、7.28 (m, 2H)、7.19 (m, 1H)、6.84 (m, 1H)、4.36 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)、2.41 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.49 (m, 2H)、1.35 (m, 8H)、0.93 (t, J=6.8Hz, 3H)。HPLC, Rt：5.63分（純度98.7％）。
【０６２６】
ステップb）3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルの形成
【０６２７】
【化１３６】
0005198768.tif 000137
【０６２８】
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルヒドロクロリドと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（76％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.99 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.29 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.09 (m, 3H)、4.88 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)、2.39 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.61〜1.30 (m, 21H)、0.95 (m, 2H)、0.89 (t, J=6.8Hz, 3H)。M+(ESI)：502.4。HPLC, Rt：6.32分（純度99.9％）。
【０６２９】
ステップc）3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸の形成
【０６３０】
【化１３７】
0005198768.tif 000138
【０６３１】
3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルと5NのNaOH水溶液を用いてMeOHの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（86％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.07 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.43 (m, 1H)、7.31 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.12 (m, 3H)、4.90 (s, 2H)、2.39 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.09 (m, 2H)、1.62〜1.30 (m, 21H)、0.96 (m, 2H)、0.89 (t, J=6.6Hz, 3H)。M-(ESI)：486.6；M+(ESI)：488.5。HPLC, Rt：5.8分（純度100％）。
【０６３２】
ステップd）3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸, N-メチル-D-グルカミンの形成
【０６３３】
3-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白いゴム状の固形物が得られた（93％）。M-(ESI)：486.4；M+(ESI)：488。HPLC, Rt：5.99分（純度99.8％）。
【実施例４７】
【０６３４】
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸
【０６３５】
ステップa）3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸メチルの形成
【０６３６】
【化１３８】
0005198768.tif 000139
【０６３７】
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)アミノ]安息香酸メチルヒドロクロリドと塩化ヘキサノイルを用いて手続きGに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（74％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.98 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.30 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.08 (m, 3H)、4.88 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)、2.39 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.04 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.60 (m, 4H)、1.44 (m, 2H)、1.35〜1.15 (m, 12H)、0.89 (t, J=6.8Hz, 3H)、0.84 (t, J=7.0Hz, 3H)。M+(ESI)：476.5。HPLC, Rt：6.17分（純度100％）。
【０６３８】
ステップb）3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸の形成
【０６３９】
【化１３９】
0005198768.tif 000140
【０６４０】
3-[(4-デス-1-イン-1-イルベンジル)(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸メチルと5NのNaOH水溶液を用いてMeOHの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（89％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.06 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.43 (m, 1H)、7.31 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.12 (m, 3H)、4.91 (s, 2H)、2.39 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.07 (m, 2H)、1.60 (m, 4H)、1.44 (m, 2H)、1.35〜1.17 (m, 12H)、0.86 (m, 6H)。M-(ESI)：460.6；M+(ESI)：462.5。HPLC, Rt：5.65分（純度99.5％）。
【実施例４８】
【０６４１】
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝安息香酸
【０６４２】
ステップa）4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチルの形成
【０６４３】
【化１４０】
0005198768.tif 000141
【０６４４】
4-(アミノメチル)安息香酸メチルヒドロクロリドと4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた（54％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.02 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.51 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.44 (m, 4H)、7.33 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.17 (d, J=7.9Hz, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.87 (s, 2H)、3.82 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：412.4。HPLC, Rt：4.28分（純度99.4％）。
【０６４５】
ステップb）4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝安息香酸メチルの形成
【０６４６】
【化１４１】
0005198768.tif 000142
【０６４７】
4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（71％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.02 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.97 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.54〜7.39 (m, 4H)、7.30〜7.06 (m, 6H)、4.61 (d, J=11.3Hz, 2H)、4.48 (d, J=11.7Hz, 2H)、3.91 (m, 3H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.41 (m, 2H)、1.79〜1.66 (m, 4H)、1.65〜1.43 (m, 7H)、1.40〜1.28 (m, 2H)、1.14〜1.00 (m, 2H)、0.92 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：536.4。HPLC, Rt：6.42分（純度99％）。
【０６４８】
ステップc）4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝安息香酸の形成
【０６４９】
【化１４２】
0005198768.tif 000143
【０６５０】
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]メチル｝安息香酸メチルと1MのNaOHを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い泡が得られた（77％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.15〜8.02 (m, 2H)、7.56〜7.40 (m, 4H)、7.33〜7.22 (m, 2H)、7.21〜7.08 (m, 4H)、4.69〜4.58 (m, 2H)、4.54〜4.43 (m, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.49〜2.35 (m, 2H)、1.81〜1.0 (m, 15H)、0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：520.4；M+(ESI)：522.3。HPLC, Rt：5.71分（純度99.2％）。
【実施例４９】
【０６５１】
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝安息香酸
【０６５２】
ステップa）4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝安息香酸メチルの形成
【０６５３】
【化１４３】
0005198768.tif 000144
【０６５４】
4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチルと塩化ヘキサノイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（69％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.03 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、7.54〜7.40 (m, 4H)、7.27〜7.09 (m, 6H)、4.62 (m, 2H)、4.46 (m, 2H)、3.92 (m, 3H)、2.62 (t, 2H)、2.40 (m, 2H)、1.77〜1.54 (m, 4H)、1.43〜1.23 (m, 6H)、0.96〜0.83 (m, 6H)。M+(ESI)：510.4。HPLC, Rt：6.25分（純度100％）。
【０６５５】
ステップb）4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝安息香酸の形成
【０６５６】
【化１４４】
0005198768.tif 000145
【０６５７】
4-｛[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]メチル｝安息香酸メチルと1MのNaOHを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、茶色の油が得られた（95％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.14〜8.01 (m, 2H)、7.56〜7.40 (m, 4H)、7.34〜7.22 (m, 2H)、7.21〜7.07 (m, 4H)、4.69〜4.58 (m, 2H)、4.54〜4.43 (m, 2H)、2.62 (m, 2H)、2.48〜2.33 (m, 2H)、1.80〜1.53 (m, 4H)、1.43〜1.15 (m, 6H)、0.97〜0.78 (m, 6H)。M-(ESI)：494.4；M+(ESI)：496.4。HPLC, Rt：5.54分（純度98％）。
【実施例５０】
【０６５８】
4-[((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸
【０６５９】
ステップa）4-[((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチルの形成
【０６６０】
【化１４５】
0005198768.tif 000146
【０６６１】
4-[(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチルと塩化4-t-ブチルベンゾイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（63％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.02 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.50 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.48〜7.29 (m, 7H)、7.28〜7.07 (m, 5H)、4.80〜4.62 (m, 2H)、4.55〜4.40 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.66〜1.53 (m, 2H)、1.40〜1.23 (m, 11H)、0.92 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：572.5。HPLC, Rt：6.22分（純度99.5％）。
【０６６２】
ステップb）4-[((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸の形成
【０６６３】
【化１４６】
0005198768.tif 000147
【０６６４】
4-[((4-t-ブチルベンゾイル)｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)メチル]安息香酸メチルと5MのNaOHを用いてMeOH/THF（=1/1）の存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、茶色の固形物が得られた（95％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.09 (d, 2H, J=7.9Hz)、7.54〜7.32 (m, 6H)、7.22〜7.09 (m, 4H)、4.79〜4.42 (m, 4H)、2.62 (t, 2H, J=7.7Hz)、1.70〜1.05 (m, 14H)、0.97〜0.75 (m, 6H)。M-(ESI)：556.3；M+(ESI)：558.4。HPLC, Rt：6.03分（純度98.8％）。
【実施例５１】
【０６６５】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸
【０６６６】
ステップa）4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)安息香酸エチルの形成
【０６６７】
【化１４７】
0005198768.tif 000148
【０６６８】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと3-アミノ安息香酸エチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた（48％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.86 (d, J=8.6Hz, 2H)、7.48 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.42 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.30 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.15 (d, J=7.9Hz, 2H)、6.57 (d, J=9.1Hz, 2H)、4.51 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.30 (q, J=7.2Hz, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.66〜1.52 (m, 3H)、1.42〜1.25 (m, 4H)、0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：410.3；M+(ESI)：412.7。HPLC, Rt：5.96分（純度98.6％）。
【０６６９】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸エチルの形成
【０６７０】
【化１４８】
0005198768.tif 000149
【０６７１】
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)安息香酸エチルと塩化ヘキサノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（92％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.00 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.41 (m, 4H)、7.14 (m, 4H)、7.03 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.89 (s, 2H)、4.37 (q, J=7.2Hz, 2H)、2.60 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.06 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.67〜1.55 (m, 4H)、1.43〜1.10 (m, 9H)、0.91 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.82 (t, J=7.0Hz, 3H)。M-(ESI)：510.5。HPLC, Rt：6.14分（純度98.2％）。
【０６７２】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸の形成
【０６７３】
【化１４９】
0005198768.tif 000150
【０６７４】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]安息香酸エチルと5MのNaOHを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（75％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.06 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.42 (s, 2H)、7.40 (s, 2H)、7.16 (s, 2H)、7.13 (s, 2H)、4.91 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.09 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.68〜1.52 (m, 5H)、1.42〜1.29 (m, 2H)、1.27〜1.11 (m, 5H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)、0.82 (t, J=7.1Hz, 3H)。M-(ESI)：480.5；M+(ESI)：482.4。HPLC, Rt：5.76分（純度99％）。
【実施例５２】
【０６７５】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]安息香酸
【０６７６】
ステップa）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]安息香酸エチルの形成
【０６７７】
【化１５０】
0005198768.tif 000151
【０６７８】
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)安息香酸エチルと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（79％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.01 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.41 (m, 4H)、7.14 (m, 4H)、7.04 (d, J=8.3Hz, 2H)、4.89 (s, 2H)、4.39 (q, J=6.8Hz, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.09 (m, 2H)、1.80〜1.25 (m, 16H)、1.00〜0.88 (m, 5H)。M+(ESI)：536.9。HPLC, Rt：6.58分（純度98.7％）。
【０６７９】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]安息香酸の形成
【０６８０】
【化１５１】
0005198768.tif 000152
【０６８１】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]安息香酸エチルとLiOH・H2Oを用いてジオキサンの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（79％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：8.08 (m, 2H)、7.49〜7.35 (m, 4H)、7.23〜7.02 (m, 6H)、4.91 (brs, 2H)、2.66〜2.53 (m, 2H)、2.18〜2.05 (m, 2H)、1.70〜1.20 (m, 13H)、1.30〜0.82 (m, 5H)。M-(ESI)：506.4；M+(ESI)：508.4。HPLC, Rt：5.67分（純度98.5％）。
【実施例５３】
【０６８２】
8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０６８３】
ステップa）8-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチルの形成
【０６８４】
【化１５２】
0005198768.tif 000153
【０６８５】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと8-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチルを用いて手続きLに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（95％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.96 (d, J=1.7Hz, 1H)、7.72 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、7.29〜7.42 (m, 5H)、7.17 (d, J=2.8Hz, 1H)、7.07 (m, 3H)、3.82 (m, 5H)、3.75 (m, 1H)、2.67〜2.82 (m, 2H)、2.50 (m, 2H)、1.92 (m, 1H)、1.82 (m, 2H)、1.62 (m, 1H)、1.51 (m, 2H)、1.28 (m, 2H)、0.83 (m, 3H)。M+(ESI)：452.2。HPLC, Rt：4.37分（純度60.1％）。
【０６８６】
ステップb）8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチルの形成
【０６８７】
【化１５３】
0005198768.tif 000154
【０６８８】
8-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（63％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.81 (m, 1H)、7.67 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.47 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.35〜7.42 (m, 2H)、7.11〜7.15 (m, 5H)、6.08 (m, 0.5H)、5.10 (m, 0.5H)、4.84 (d, J=16Hz, 0.5H)、4.49 (d, J=16Hz, 0.5H)、4.10 (m, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.77 (m, 2H)、2.60 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.22〜2.35 (m, 21H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：576.2。HPLC, Rt：6.4分（純度98.9％）。
【０６８９】
ステップc）8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸の形成
【０６９０】
【化１５４】
0005198768.tif 000155
【０６９１】
8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチルとLiOH・H2Oを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた（94％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.80 (m, 1H)、7.71 (d, J=5.5Hz, 1H)、7.47 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.38 (m, 3H)、7.18 (m, 5H)、5.94 (m, 0.5H)、5.30 (m, 0.5H)、4.80 (m, 1H)、4.63 (d, J=18.3Hz, 0.5H)、4.21 (d, J=18.3Hz, 0.5H)、2.81 (m, 2H)、2.62 (m, 2H)、2.45 (m, 1H)、2.27 (m, 1H)、2.10〜1.06 (m, 19H)、0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：560.3；M+(ESI)：562.2。HPLC, Rt：5.97分（純度99.2％）。
【０６９２】
ステップd）8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０６９３】
8-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（87％）。M-(ESI)：560；M+(ESI)：562.3。HPLC, Rt：5.95分（純度100％）。
【実施例５４】
【０６９４】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０６９５】
ステップa）6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０６９６】
【化１５５】
0005198768.tif 000156
【０６９７】
4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド（ヨーロッパ特許第03103780.7号に従って得ることができる中間体）と6-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（62％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.52〜7.41 (m, 4H)、7.38〜7.28 (m, 4H)、7.16 (d, J=2.7Hz, 1H)、6.87〜6.76 (m, 2H)、4.34 (s, 2H)、1.68 (s, 6H)。M-(ESI)：416.1。HPLC, Rt：5.45分（純度96％）。
【０６９８】
ステップb）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドの形成
【０６９９】
【化１５６】
0005198768.tif 000157
【０７００】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、白色の泡が得られた（80％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ：7.67 (m, 1H)、7.42 (m, 4H)、7.31 (m, 2H)、7.17 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.06 (m, 1H)、6.89 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.86 (s, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.73 (s, 6H)、1.66〜1.39 (m, 9H)、0.95 (m, 2H)。M+(ESI)：542.1。HPLC, Rt：5.83分（純度97.3％）。
【０７０１】
ステップc）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７０２】
【化１５７】
0005198768.tif 000158
【０７０３】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（95％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ：7.56 (m, 2H)、7.48 (m, 5H)、7.30〜7.19 (m, 3H)、6.93 (m, 1H)、4.82 (brs, 2H)、2.08〜1.99 (m, 2H)、1.69〜1.33 (m, 9H)、0.99〜0.82 (m, 3H)。HPLC, Rt：5.76分（純度88.5％）。
【０７０４】
ステップd）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７０５】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（88％）。M-(ESI)：500.5。HPLC, Rt：5.41分（純度99.8％）。
【実施例５５】
【０７０６】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘプチルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０７０７】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ヘプチルベンズアミドの形成
【０７０８】
【化１５８】
0005198768.tif 000159
【０７０９】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化4-ヘプチルベンゾイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（94％）。HPLC, Rt：6.8分（純度96.4％）。
【０７１０】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-ヘプチルベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７１１】
【化１５９】
0005198768.tif 000160
【０７１２】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-ヘプチルベンズアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた（67％）。M-(ESI)：577.8；M+(ESI)：580.1。HPLC, Rt：5.89分（純度92.3％）。
【実施例５６】
【０７１３】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(イソオキサゾル-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０７１４】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミドの形成
【０７１５】
【化１６０】
0005198768.tif 000161
【０７１６】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化イソオキサゾール-5-カルボニルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（72％）。M-(ESI)：511.5；M+(ESI)：513.1。HPLC, Rt：5.38分（純度99.1％）。
【０７１７】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(イソオキサゾル-5-イルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７１８】
【化１６１】
0005198768.tif 000162
【０７１９】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い固形物が得られた（55％）。M-(ESI)：470.7；M+(ESI)：472.6。HPLC, Rt：4.56分（純度71.3％）。
【実施例５７】
【０７２０】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸
【０７２１】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-(2-チエニル)アセトアミドの形成
【０７２２】
【化１６２】
0005198768.tif 000163
【０７２３】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化2-チエニルアセチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（71％）。M+(ESI)：542.2。HPLC, Rt：5.71分（純度88.2％）。
【０７２４】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７２５】
【化１６３】
0005198768.tif 000164
【０７２６】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-(2-チエニル)アセトアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、茶色の固形物が得られた（42％）。M-(ESI)：499.7；M+(ESI)：502.3。HPLC, Rt：4.92分（純度88.5％）。
【実施例５８】
【０７２７】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フェニルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７２８】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパンアミドの形成
【０７２９】
【化１６４】
0005198768.tif 000165
【０７３０】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-フェニルプロパノイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、油が得られた（77％）。HPLC, Rt：5.9分（純度97.3％）。
【０７３１】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フェニルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７３２】
【化１６５】
0005198768.tif 000166
【０７３３】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパンアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（35％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.53 (m, 2H)、7.44 (m, 4H)、7.35 (m, 1H)、7.31〜7.20 (m, 3H)、7.11 (m, 4H)、6.89〜6.77 (m, 2H)、4.86 (brs, 2H)、2.94 (t, 2H)、2.46 (t, J=7.2Hz, 2H)。M-(ESI)：508.4；M+(ESI)：509.9。HPLC, Rt：5.09分（純度96.9％）。
【０７３４】
ステップc）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フェニルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７３５】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フェニルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（50％）。M-(ESI)：508；M+(ESI)：509.9。HPLC, Rt：5.17分（純度98.2％）。
【実施例５９】
【０７３６】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７３７】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-メトキシベンズアミドの形成
【０７３８】
【化１６６】
0005198768.tif 000167
【０７３９】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化4-メトキシベンゾイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（91％）。M+(ESI)：552。HPLC, Rt：5.65分（純度98.5％）。
【０７４０】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７４１】
【化１６７】
0005198768.tif 000168
【０７４２】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-メトキシベンズアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（45％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.53〜7.42 (m, 5H)、7.41〜7.28 (m, 6H)、7.09 (m, 1H)、6.77 (m, 3H)、5.11 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)。M-(ESI)：510；M+(ESI)：511.9。HPLC, Rt：4.89分（純度97.6％）。
【０７４３】
ステップc）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７４４】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（47％）。M-(ESI)：509.8；M+(ESI)：512.4。HPLC, Rt：4.94分（純度98.7％）。
【実施例６０】
【０７４５】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７４６】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-フルオロベンズアミドの形成
【０７４７】
【化１６８】
0005198768.tif 000169
【０７４８】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-フルオロベンゾイルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（96％）。M+(ESI)：540.2。HPLC, Rt：5.71分（純度97.4％）。
【０７４９】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７５０】
【化１６９】
0005198768.tif 000170
【０７５１】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-フルオロベンズアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（56％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.51 (m, 5H)、7.45〜7.22 (m, 5H)、7.20〜7.02 (m, 4H)、6.79 (d, J=9Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)。M-(ESI)：497.9。HPLC, Rt：4.92分（純度97.9％）。
【０７５２】
ステップc）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７５３】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（37％）。M-(ESI)：497.9。HPLC, Rt：4.93分（純度99.2％）。
【実施例６１】
【０７５４】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７５５】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)シクロヘキサンカルボキサミドの形成
【０７５６】
【化１７０】
0005198768.tif 000171
【０７５７】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（79％）。HPLC, Rt：6.01分（純度98.2％）。
【０７５８】
ステップb）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７５９】
【化１７１】
0005198768.tif 000172
【０７６０】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)シクロヘキサンカルボキサミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（47％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.56〜7.39 (m, 7H)、7.26〜7.16 (m, 3H)、6.97 (d, J=9Hz, 1H)、4.87 (m, 2H)、2.35〜2.20 (m, 1H)、1.79〜0.95 (m, 10H)。M-(ESI)：486；M+(ESI)：488.1。HPLC, Rt：5.16分（純度97.7％）。
【０７６１】
ステップc）5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７６２】
5-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（36％）。M-(ESI)：486.1；M+(ESI)：488.1。HPLC, Rt：5.25分（純度98.8％）。
【実施例６２】
【０７６３】
5-(アセチル｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７６４】
ステップa）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアミドの形成
【０７６５】
【化１７２】
0005198768.tif 000173
【０７６６】
6-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化アセチルを用いて手続きEに従って表題の化合物を調製すると、油が得られた（95％）。M+(ESI)：460.2。HPLC, Rt：5.26分（純度91.8％）。
【０７６７】
ステップb）5-(アセチル｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７６８】
【化１７３】
0005198768.tif 000174
【０７６９】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)アセトアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（74％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ：7.60 (m, 1H)、7.56〜7.45 (m, 4H)、7.41 (m, 2H)、7.29〜7.19 (m, 3H)、6.96 (d, 1H)、4.92 (brs, 2H)、1.93 (s, 3H)。M-(ESI)：418.1；M+(ESI)：420.1。HPLC, Rt：4.5分（純度96.6％）。
【０７７０】
ステップc）5-(アセチル｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７７１】
5-(アセチル｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（52％）。M-(ESI)：418。HPLC, Rt：4.71分（純度99.1％）。
【実施例６３】
【０７７２】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７７３】
ステップa）4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンズアルデヒドの形成
【０７７４】
【化１７４】
0005198768.tif 000175
【０７７５】
4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド（10.0g、49.3ミリモル）と、1-ブチル-4-エチニル-ベンゼン（8.57g、54.2ミリモル）と、CuI（94mg、0.49ミリモル）と、Et3N（9.9g）を無水THF（120ml）に溶かした溶液に、PPh3（258mg、1ミリモル）とPd(OAc)2（221mg）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で3時間にわたって加熱した。rtまで冷却した後、塩を濾過して除去し、溶液に木炭とシリカゲルを添加した。溶液を濾過した後、減圧下で濃縮し、残留した油を石油エーテル（100ml）に溶かし、冷凍庫に保管した。固形物を濾過して取り出し、冷たい石油エーテルで洗浄すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（5.53g、40％）。1H NMR (CDCl3)δ10.33 (s, 1H)、7.82 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.45 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.38 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.30 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.18 (d, J=8.3Hz, 2H)、2.62 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、0.92 (t, J=7.3Hz, 3H)。HPLC, Rt：5.26分（純度99.4％）。
【０７７６】
ステップb）6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０７７７】
【化１７５】
0005198768.tif 000176
【０７７８】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンズアルデヒドと6-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（66％）。1H NMR (CDCl3)δ7.41 (t, J=7.9Hz, 2H)、7.38〜7.12 (m, 6H)、6.90〜6.76 (m, 2H)、4.39 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.68 (s, 6H)、1.65〜1.52 (m, 2H)、1.41〜1.17 (m, 2H)、0.92 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：456.1。HPLC, Rt：5.66分（純度97.9％）。
【０７７９】
ステップc）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドの形成
【０７８０】
【化１７６】
0005198768.tif 000177
【０７８１】
6-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロパノイルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（73％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.69 (m, 1H)、7.43〜7.30 (m, 3H)、7.28〜7.20 (m, 1H)、7.19〜7.03 (m, 4H)、6.92 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.06 (m, 2H)、1.73 (s, 6H)、1.70〜1.26 (m, 13H)、1.00〜0.85 (m, 5H)。M+(ESI)：582。HPLC, Rt：6.63分（純度100％）。
【０７８２】
ステップd）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０７８３】
【化１７７】
0005198768.tif 000178
【０７８４】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドとNaOHを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（81％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ7.58 (m, 1H)、7.45 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.39〜7.29 (m, 2H)、7.29〜7.16 (m, 4H)、6.97 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.99 (s, 2H)、2.67 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.17 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.76〜1.25 (m, 13H)、0.97 (m, 5H)。M-(ESI)：540；M+(ESI)：542。HPLC, Rt：6.19分（純度98.7％）。
【０７８５】
ステップe）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７８６】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-2-フルオロベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（97％）。M-(ESI)：540.2；M+(ESI)：542.1。HPLC, Rt：5.88分（純度99.1％）。
【実施例６４】
【０７８７】
8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０７８８】
ステップa）8-(｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチルの形成
【０７８９】
【化１７８】
0005198768.tif 000179
【０７９０】
4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド（ヨーロッパ特許第03103780.7号に従って得ることができる中間体）とメチル-8-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンを用いて手続きLに従って表題の化合物を調製すると、茶色の油が得られた（76％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.03 (d, J=1.8Hz, 1H)、7.78 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.37〜7.51 (m, 6H)、7.13 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.02 (m, 2H)、3.71〜3.95 (m, 7H)、2.84 (m, 2H)、1.67 (m, 1H)、2.07 (m, 2H)、1.52 (m, 1H)。M+(ESI)：414.2。HPLC, Rt：3.67分（純度72.4％）。
【０７９１】
ステップb）8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチルの形成
【０７９２】
【化１７９】
0005198768.tif 000180
【０７９３】
8-(｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（80％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ1.06 (m, 2H)、1.41〜2.10 (m, 11H)、2.27〜2.60 (m, 2H)、2.77 (m, 2H)、3.87 (s, 3.4H)、4.07 (d, J=17.9Hz, 0.6H)、4.52 (d, J=18.5Hz, 0.6H)、4.86 (d, J=15.6Hz, 0.4H)、5.10 (m, 0.4H)、6.06 (m, 0.6H)、7.00〜7.20 (m, 5H)、7.36 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.48 (m, 3H)、7.66 (d, J=10.4Hz, 1H)、7.78 (m, 1H)。HPLC, Rt：5.83分（純度99.4％）。
【０７９４】
ステップc）8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸の形成
【０７９５】
【化１８０】
0005198768.tif 000181
【０７９６】
8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸メチルを用いてLiOHの存在下で手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（87％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ1.07 (m, 2H)、1.59〜2.26 (m, 12H)、2.28 (qt, J=7.6Hz, 1H)、2.48 (m, 1H)、2.61 (m, 1H)、2.83 (m, 2H)、4.21 (d, J=18.5Hz, 0.6H)、4.64 (d, J=18.3Hz, 0.4H)、4.80 (m, 1H)、5.29 (m, 0.4H)、5.95 (m, 0.6H)、7.10 (m, 3H)、7.24 (d, J=8.5Hz, 2H)、7.38 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.55 (m, 3H)、7.70 (d, J=6.8Hz, 1H)、7.80 (d, J=6.7Hz, 1H)。M-(ESI)：522.0；M+(ESI)：524.1。HPLC, Rt：5.33分（純度100％）。
【０７９７】
ステップd）8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０７９８】
8-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸を用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（84.6％）。M-(ESI)：522.1；M+(ESI)：524.0。HPLC, Rt：5.36分（純度98.8％）。
【実施例６５】
【０７９９】
5-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル｝メチル)(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８００】
ステップa）6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ニコチンアルデヒドの形成
【０８０１】
【化１８１】
0005198768.tif 000182
【０８０２】
6-ブロモ-ニコチンアルデヒド（9.3g、50ミリモル）と、Et3N（15.2g、150ミリモル）と、CuI（190mg、1.0ミリモル）と、PPh3（1.05g、4.0ミリモル）を脱ガス無水THF（250ml）に溶かした溶液に、Pd(OAc)2（225mg、1ミリモル）を添加した。この混合物を30分間にわたって70℃に加熱した。次に、1-ブチル-4-エト-1-イニルベンゼン（11.9g、75ミリモル）を脱ガス無水THFに溶かした溶液（1M）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を70℃にて15時間にわたって撹拌した。次に、1NのHCl水溶液を添加し、得られた混合物をEt2Oで抽出した（3×）。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィ（c-Hex/EtOAc=85/15）によって精製すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた（34％）。M+(ESI)：264.3。HPLC, Rt：4.87分（純度96.7％）。
【０８０３】
ステップb）6-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-3-ピリジニル｝メチル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０８０４】
【化１８２】
0005198768.tif 000183
【０８０５】
6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ニコチンアルデヒドと6-アミノ-2,2-ジメチル-ベンゾ[1,3]ジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、黄色い粉末が得られた（22％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.61 (s, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.48 (m, 3H)、 7.16 (m, 3H)、6.87〜6.76 (m, 2H)、4.36 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.69 (s, 6H)、1.66〜1.54 (m, 2H)、1.41〜1.28 (m, 2H)、0.92 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：439.1；M+(ESI)：441.4。HPLC, Rt：4.55分（純度85.3％）。
【０８０６】
ステップc）N-(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-3-ピリジニル｝メチル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドの形成
【０８０７】
【化１８３】
0005198768.tif 000184
【０８０８】
6-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-3-ピリジニル｝メチル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（73％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.28 (s, 1H)、7.77 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、 7.16 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.05 (m, 1H)、6.93 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.05 (m, 2H)、1.74 (s, 6H)、1.68〜1.29 (m, 13H)、0.92 (m, 5H)。M+(ESI)：565.3。HPLC, Rt：5.43分（純度97.6％）。
【０８０９】
ステップd）5-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-3-ピリジニル｝メチル)(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０８１０】
【化１８４】
0005198768.tif 000185
【０８１１】
N-(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-3-ピリジニル｝メチル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い泡が得られた（80％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ8.37 (m, 1H)、7.76 (m, 1H)、7.60 (m, 2H)、 7.52 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.26 (m, 3H)、7.01 (d, J=9.0Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、2.68 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.18 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.73〜1.30 (m, 13H)、0.98 (m, 5H)。M-(ESI)：523.3；M+(ESI)：525.2。HPLC, Rt：5.00分（純度98.4％）。
【０８１２】
ステップe）5-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ピリジン-3-イル｝メチル)(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８１３】
5-[(｛6-[(4-ブチルフェニル)エチニル]-3-ピリジニル｝メチル)(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（92％）。M-(ESI)：523.2；M+(ESI)：525.2。HPLC, Rt：5.01分（純度98.7％）。
【実施例６６】
【０８１４】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８１５】
ステップa）5-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチルの形成
【０８１６】
【化１８５】
0005198768.tif 000186
【０８１７】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと5-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（74％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.51 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.45 (d, J=8.0Hz, 2H)、7.34 (d, J=8.0Hz, 2H)、 7.17 (m, 3H)、6.97 (m, 1H)、6.76 (m, 1H)、4.35 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)、2.63 (t, J=7.8Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：414.0。HPLC, Rt：5.78分（純度98.2％）。
【０８１８】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルの形成
【０８１９】
【化１８６】
0005198768.tif 000187
【０８２０】
5-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（99％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.65 (dd, J=6.0, 2.3Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.18〜7.00 (m, 6H)、 4.88 (s, 2H)、3.94 (s, 3H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.06 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.66〜1.30 (m, 13H)、0.96 (m, 2H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：540.1。HPLC, Rt：6.09分（純度99.0％）。
【０８２１】
ステップc）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸の形成
【０８２２】
【化１８７】
0005198768.tif 000188
【０８２３】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（79％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.55 (dd, J=6.4, 2.3Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.15 (m, 6H)、 4.90 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.8Hz, 2H)、2.08 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.65〜1.30 (m, 13H)、0.96 (m, 2H)、0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：523.9；M+(ESI)：526.3。HPLC, Rt：5.69分（純度99.9％）。
【０８２４】
ステップd）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８２５】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（97％）。M-(ESI)：524.3。HPLC, Rt：5.63分（純度99.8％）。
【実施例６７】
【０８２６】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８２７】
ステップa）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルの形成
【０８２８】
【化１８８】
0005198768.tif 000189
【０８２９】
5-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチルと塩化t-ブチルアセチルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（97％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.61 (dd, J=6.0, 1.9Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.16 (m, 4H)、 7.08 (m, 1H)、6.99 (m, 1H)、4.88 (s, 2H)、3.94 (s, 3H)、2.63 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.00 (s, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、0.99 (s, 9H)、0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：514.0。HPLC, Rt：5.92分（純度100％）。
【０８３０】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸の形成
【０８３１】
【化１８９】
0005198768.tif 000190
【０８３２】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（80％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.71 (d, J=4.9Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.17〜7.06 (m, 6H)、 4.90 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.02 (s, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、1.00 (s, 9H)、0.93 (t, J=7.2Hz, 3H)。M-(ESI)：498.1。HPLC, Rt：5.47分（純度100％）。
【０８３３】
ステップc）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８３４】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（90％）。M-(ESI)：498.0；M+(ESI)：500.4。HPLC, Rt：5.48分（純度99.3％）。
【実施例６８】
【０８３５】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８３６】
ステップa）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルの形成
【０８３７】
【化１９０】
0005198768.tif 000191
【０８３８】
5-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチルと塩化2-チオフェンアセチルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、ピンク色の油が得られた（92％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.61 (dd, J=6.2, 2.5Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.17 (m, 5H)、 7.07 (m, 1H)、6.97〜6.88 (m, 2H)、6.70 (d, J=3.0Hz, 1H)、4.90 (s, 2H)、3.94 (s, 3H)、3.65 (s, 2H)、2.63 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。M+(ESI)：540.1。HPLC, Rt：5.72分（純度99.2％）。
【０８３９】
ステップb）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸の形成
【０８４０】
【化１９１】
0005198768.tif 000192
【０８４１】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（79％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.72 (dd, J=5.8, 2.1Hz, 1H)、7.43 (m, 4H)、7.16 (m, 5H)、 7.10 (m, 1H)、7.01 (m, 1H)、6.90 (m, 1H)、6.71 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、3.69 (s, 2H)、2.62 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：523.8。HPLC, Rt：5.27分（純度99.5％）。
【０８４２】
ステップc）5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８４３】
5-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2-チエニルアセチル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（84％）。M-(ESI)：523.9；M+(ESI)：526.3。HPLC, Rt：5.24分（純度99.7％）。
【実施例６９】
【０８４４】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８４５】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-3,3-ジメチルブタンアミドの形成
【０８４６】
【化１９２】
0005198768.tif 000193
【０８４７】
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化t-ブチルアセチルを用いて手続きMに従って表題の化合物を調製すると、オレンジ色の固形物が得られた（71％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.91 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.39 (m, 2H)、7.16 (m, 2H)、 7.14 (m, 2H)、6.76 (m, 0.5H)、6.73 (m, 0.5H)、6.55 (m, 1H)、4.88 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.09 (s, 2H)、1.71 (s, 6H)、1.67〜1.54 (m, 2H)、1.41〜1.27 (m, 2H)、1.00 (s, 9H)、0.92 (t, J=7.4Hz, 3H)。HPLC, Rt：6.02分（純度98.9％）。
【０８４８】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０８４９】
【化１９３】
0005198768.tif 000194
【０８５０】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-3,3-ジメチルブタンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、油が得られた（80％）。1H NMR (MeOD, 300MHz)δ7.87 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、7.26〜7.16 (m, 4H)、6.69 (m, 1H)、 6.63 (m, 1H)、4.94 (s, 1H)、2.64 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.19 (s, 2H)、1.67〜1.56 (m, 2H)、1.44〜1.30 (m, 2H)、1.00 (s, 9H)、0.95 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：496.6。HPLC, Rt：5.56分（純度99.7％）。
【０８５１】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８５２】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（94％）。M-(ESI)：496.0；M+(ESI)：498.2。HPLC, Rt：5.56分（純度98.6％）。
【実施例７０】
【０８５３】
3-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-4-フルオロ安息香酸
【０８５４】
ステップa）3-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-4-フルオロ安息香酸エチルの形成
【０８５５】
【化１９４】
0005198768.tif 000195
【０８５６】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと3-アミノ-4-フルオロ安息香酸エチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（61％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.49 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 2H)、7.35 (m, 4H)、7.14 (d, J=7.9Hz, 2H)、 7.00 (dd, J=11.0, 8.7Hz, 1H)、4.41 (brs, 2H)、4.30 (q, J=7.2Hz, 2H)、2.60 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.69〜1.53 (m, 4H)、1.34 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.91 (t, J=7.4Hz, 3H)。HPLC, Rt：5.87分（純度94.3％）。
【０８５７】
ステップb）3-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-4-フルオロ安息香酸エチルの形成
【０８５８】
【化１９５】
0005198768.tif 000196
【０８５９】
3-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-4-フルオロ安息香酸エチルと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いてDMAPの存在下で手続きBに従って表題の化合物を調製すると、無色の油が得られた（15％）。M+(ESI)：553.9。HPLC, Rt：6.39分（純度93.6％）。
【０８６０】
ステップc）3-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-4-フルオロ安息香酸の形成
【０８６１】
【化１９６】
0005198768.tif 000197
【０８６２】
3-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-4-フルオロ安息香酸エチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（67％）。M-(ESI)：524.0。HPLC, Rt：5.75分（純度94.8％）。
【実施例７１】
【０８６３】
4-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８６４】
ステップa）7-[((E)-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]フェニル｝メチリデン)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０８６５】
【化１９７】
0005198768.tif 000198
【０８６６】
4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド（1.31g、5.43ミリモル）と7-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン（1.00g、5.18ミリモル）をトルエン（20ml）に溶かした溶液を還流させ、水を共沸除去しながら18時間にわたって加熱した。次にこの反応混合物をrtに冷却し、MeOH（20ml）を添加した。沈殿物を濾過して取り出し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が黄色い粉末として1.95g得られた（91％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.42 (s, 1H)、7.99 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.91 (d, J=8.2Hz, 2H)、 7.65 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.50 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.37 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.91 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H)、6.74 (d, J=1.9Hz, 1H)、1.77 (s, 6H)。
【０８６７】
ステップb）7-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０８６８】
【化１９８】
0005198768.tif 000199
【０８６９】
7-[((E)-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]フェニル｝メチリデン)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オン（1.65g、3.97ミリモル）と、トリアセトキシホウ水素ナトリウム（2.52g、11.9ミリモル）と、酢酸（0.34ml、5.95ミリモル）の混合物を含む無水DCE（100ml）を3時間にわたって50℃に加熱した。次にこの反応混合物をH2O（100ml）と飽和NaHCO3水溶液（100ml）で希釈し、DCM（3×200ml）で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ペンタンを添加して沈澱させて濾過すると、表題の化合物が淡黄色の粉末として1.30g得られた（77％）。M-(ESI)：415.9。HPLC, Rt：5.05分（純度98.0％）。
【０８７０】
ステップc）N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドの形成
【０８７１】
【化１９９】
0005198768.tif 000200
【０８７２】
7-(｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きMに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（69％）。M+(ESI)：542.0。HPLC, Rt：6.14分（純度99.8％）。
【０８７３】
ステップd）4-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０８７４】
【化２００】
0005198768.tif 000201
【０８７５】
N-｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（93％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.65 (s, 1H)、7.89 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.45 (m, 4H)、 7.33 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.20 (d, J=7.9Hz, 2H)、6.72 (s, 1H)、6.58 (d, J=8.3Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、2.22 (t, J=6.8Hz, 2H)、1.70〜1.35 (m, 9H)、1.00 (m, 2H)。M-(ESI)：500.5；M+(ESI)：502.2。HPLC, Rt：5.66分（純度99.8％）。
【０８７６】
ステップe）4-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８７７】
4-[｛4-[(4-クロロフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（98％）。M-(ESI)：499.9；M+(ESI)：502.1。HPLC, Rt：5.65分（純度99.7％）。
【実施例７２】
【０８７８】
4-(アセチル｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
【０８７９】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)アセトアミドの形成
【０８８０】
【化２０１】
0005198768.tif 000202
【０８８１】
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化アセチルを用いて乾燥THFの存在下で手続きBに従い15時間にわたって還流させて表題の化合物を調製すると、油が得られた（77％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.93 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.42 (m, 4H)、 7.14 (m, 4H)、6.81 (m, 0.5H)、6.79 (m, 0.5H)、6.62 (m, 1H)、4.90 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.99 (s, 3H)、1.71 (s, 6H)、1.65〜1.54 (m, 2H)、1.41〜1.27 (m, 2H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：481.9。HPLC, Rt：5.72分（純度99.4％）。
【０８８２】
ステップb）4-(アセチル｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０８８３】
【化２０２】
0005198768.tif 000203
【０８８４】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)アセトアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の固形物が得られた（68％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.76 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.45 (m, 4H)、 7.25 (m, 4H)、6.89 (m, 1H)、6.82 (m, 0.5H)、6.79 (m, 0.5H)、4.93 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.96 (s, 3H)、1.54 (m, 2H)、1.27 (m, 2H)、0.89 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：440.3。HPLC, Rt：5.25分（純度98.5％）。
【０８８５】
ステップc）4-(アセチル｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミンの形成
【０８８６】
4-(アセチル｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（97％）。M-(ESI)：440.7；M+(ESI)：441.8。HPLC, Rt：5.26分（純度98.1％）。
【実施例７３】
【０８８７】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０８８８】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)シクロヘキサンカルボキサミドの形成
【０８８９】
【化２０３】
0005198768.tif 000204
【０８９０】
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて手続きMに従って表題の化合物を調製すると、オレンジ色の油が得られた（52％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.92 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.14 (m, 4H)、6.77 (m, 0.5H)、6.75 (m, 0.5H)、6.57 (m, 1H)、4.87 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.2 (m, 1H)、1.71 (s, 6H)、1.69〜1.52 (m, 8H)、1.39〜0.97 (m, 6H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)。M+(ESI)：550.1。HPLC, Rt：6.35分（純度97.5％）。
【０８９１】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０８９２】
【化２０４】
0005198768.tif 000205
【０８９３】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)シクロヘキサンカルボキサミドを用いてTHFの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、茶色の粉末が得られた（78％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.64 (s, 1H)、7.85 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.14 (m, 4H)、6.68 (m, 1H)、6.52 (d, J=8.7Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.25 (m, 1H)、1.80〜1.50 (m, 8H)、1.41〜0.95 (m, 6H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：507.9；M+(ESI)：510.0。HPLC, Rt：5.92分（純度100％）。
【０８９４】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０８９５】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（95％）。M-(ESI)：508.8；M+(ESI)：510.2。HPLC, Rt：5.90分（純度100％）。
【実施例７４】
【０８９６】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン
【０８９７】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)ヘキサンアミドの形成
【０８９８】
【化２０５】
0005198768.tif 000206
【０８９９】
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化ヘキサノイルを用いて手続きMに従って表題の化合物を調製すると、オレンジ色の油が得られた（69％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.92 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.14 (m, 4H)、6.78 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.59 (s, 1H)、4.89 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.14 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.71 (s, 6H)、1.66〜1.51 (m, 4H)、1.43〜1.12 (m, 8H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)、0.84 (t, J=6.7Hz, 3H)。M+(ESI)：538.2。HPLC, Rt：6.34分（純度99.4％）。
【０９００】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９０１】
【化２０６】
0005198768.tif 000207
【０９０２】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)ヘキサンアミドを用いてTHFの存在下で手続きCに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（81％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.62 (s, 1H)、7.86 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.15 (m, 4H)、6.69 (m, 1H)、6.55 (m, 0.5H)、6.53 (m, 0.5H)、4.90 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.17 (t, J=7.6Hz, 2H)、1.68〜1.52 (m, 4H)、1.40〜1.28 (m, 6H)、1.27〜1.13 (m, 4H)、0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)、0.91 (t, J=6.8Hz, 3H)。M-(ESI)：496.7；M+(ESI)：498.1。HPLC, Rt：5.92分（純度97.5％）。
【０９０３】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９０４】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(ヘキサノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（95％）。M-(ESI)：496.6；M+(ESI)：498.1。HPLC, Rt：5.91分（純度99.8％）。
【実施例７５】
【０９０５】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９０６】
ステップa）4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチルの形成
【０９０７】
【化２０７】
0005198768.tif 000208
【０９０８】
4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒドと4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（63％）。M-(ESI)：414.1；M+(ESI)：416.9。HPLC, Rt：5.58分（純度96.9％）。
【０９０９】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルの形成
【０９１０】
【化２０８】
0005198768.tif 000209
【０９１１】
4-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-フルオロ安息香酸メチルと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（54％）。M+(ESI)：540.1。HPLC, Rt：6.35分（純度98.2％）。
【０９１２】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸の形成
【０９１３】
【化２０９】
0005198768.tif 000210
【０９１４】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸メチルを用いて手続きFに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（63％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.71 (m, 1H)、7.43 (m, 4H)、 7.23 (m, 5H)、7.04 (d, J=7.9Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、2.59 (t, J=7.5Hz, 2H)、2.17 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.65〜1.20 (m, 13H)、0.92 (m, 2H)、0.88 (t, J=7.3Hz, 3H)。HPLC, Rt：5.85分（純度94.3％）。
【０９１５】
ステップd）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９１６】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-フルオロ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（81％）。M-(ESI)：524.4；M+(ESI)：526.6。HPLC, Rt：5.94分（純度97.1％）。
【実施例７６】
【０９１７】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９１８】
ステップa）N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-2,2-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミドの形成
【０９１９】
【化２１０】
0005198768.tif 000211
【０９２０】
7-(｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化2,2'-ジメチルプロピオニルを用いて手続きMに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の油が得られた（53％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.90 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.14 (m, 4H)、6.81 (m, 0.5H)、6.78 (m, 0.5H)、6.56 (m, 1H)、4.83 (s, 2H)、2.61 (t, J=7.5Hz, 2H)、1.71 (s, 6H)、1.56 (m, 2H)、1.35 (m, 2H)、1.08 (s, 9H)、0.92 (t, J=7.3Hz, 3H)。HPLC, Rt：6.21分（純度98.0％）。
【０９２１】
ステップb）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９２２】
【化２１１】
0005198768.tif 000212
【０９２３】
N-｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-N-2,2-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-2,2-ジメチルプロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、白色の固形物が得られた（84％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.54 (s, 1H)、7.83 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.14 (m, 4H)、6.71 (m, 1H)、6.57 (m, 0.5H)、6.55 (m, 0.5H)、4.84 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.7Hz, 2H)、1.58 (m, 2H)、1.38 (m, 2H)、1.10 (s, 9H)、0.91 (t, J=7.3Hz, 3H)。M-(ESI)：482.3；M+(ESI)：484.6。HPLC, Rt：5.61分（純度97.9％）。
【０９２４】
ステップc）4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９２５】
4-[｛4-[(4-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（89％）。M-(ESI)：482.1；M+(ESI)：484.1。HPLC, Rt：5.69分（純度99.6％）。
【実施例７７】
【０９２６】
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９２７】
ステップa）7-(｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０９２８】
【化２１２】
0005198768.tif 000213
【０９２９】
4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド（ヨーロッパ特許第03103780.7号に従って得ることができる中間体）と7-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、茶色の粉末が得られた（％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.70 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.48 (d, J=8.3Hz, 2H)、 7.44 (d, J=8.9Hz, 2H)、7.28 (d, J=8.1Hz, 2H)、6.86 (d, J=8.9Hz, 2H)、6.30 (m, 1H)、6.01 (s, 1H)、4.37 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、1.67 (s, 6H)。M+(ESI)：414.1；M-(ESI)：412.1。HPLC, Rt：4.90分（純度92.8％）。
【０９３０】
ステップb）3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-N-｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝プロパンアミドの形成
【０９３１】
【化２１３】
0005198768.tif 000214
【０９３２】
7-(｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きBに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の固形物が得られた（63％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.91 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.41 (m, 4H)、 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H)、6.85 (d, J=8.5Hz, 2H)、6.76 (d, J=8.1Hz, 1H)、6.59 (s, 1H)、4.87 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、2.15 (t, J=6.9Hz, 2H)、1.70 (s, 6H)、1.40〜1.61 (m, 9H)、0.95 (m, 2H)。HPLC, Rt：5.78分（純度99.3％）。
【０９３３】
ステップc）4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９３４】
【化２１４】
0005198768.tif 000215
【０９３５】
3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-N-｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の固形物が得られた（77％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.84 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.43 (t, J=9.0Hz, 4H)、 7.40 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.14 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.68 (d, J=1.9Hz, 1H)、6.53 (dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H)、4.88 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.17 (t, J=7.2Hz, 2H)、1.40〜1.62 (m, 9H)、0.97 (m, 2H)。M+(ESI)：498.2；M-(ESI)：496.03。HPLC, Rt：5.3分（純度99.1％）。
【０９３６】
ステップd）4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９３７】
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-メトキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（96％）。M+(ESI)：498.1；M-(ESI)：496.1。HPLC, Rt：5.3分（純度100％）。C31H31NO5・C7H17NO5・H2Oの計算による分析値：C64.21％；H7.09％；N3.94％。実際の値：C64.57％；H6.83％；N3.87％。
【実施例７８】
【０９３８】
4-[｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９３９】
ステップa）7-[(4-ブロモベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンの形成
【０９４０】
【化２１５】
0005198768.tif 000216
【０９４１】
7-アミノ-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと4-ブロモベンズアルデヒドを用いて手続きAに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（76％）。M-(ESI)：360.0；M+(ESI)：362.0。HPLC, Rt：4.42分（純度95.3％）。
【０９４２】
ステップb）N-(4-ブロモベンジル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドの形成
【０９４３】
【化２１６】
0005198768.tif 000217
【０９４４】
7-[(4-ブロモベンジル)アミノ]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-4-オンと塩化3-シクロペンチルプロピオニルを用いて手続きMに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（86％）。M+(ESI)：488.0。HPLC, Rt：5.41分（純度99.9％）。
【０９４５】
ステップc）N-｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドの形成
【０９４６】
【化２１７】
0005198768.tif 000218
【０９４７】
N-(4-ブロモベンジル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドと4-(t-ブチル)-フェニルアセチレンを用いて手続きNに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（65％）。M+(ESI)：564.2。HPLC, Rt：6.39分（純度98.9％）。
【０９４８】
ステップd）4-[｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９４９】
【化２１８】
0005198768.tif 000219
【０９５０】
N-｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、淡黄色の粉末が得られた（66％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.67 (s, 1H)、7.89 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.45 (m, 4H)、 7.37 (d, J=8.6Hz, 2H)、7.19 (d, J=8.3Hz, 2H)、6.73 (d, J=1.9Hz, 1H)、6.57 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、2.22 (t, J=7.4Hz, 2H)、1.70〜1.40 (m, 9H)、1.33 (s, 9H)、1.00 (m, 2H)。M-(ESI)：522.2；M+(ESI)：524.2。HPLC, Rt：5.99分（純度99.1％）。
【０９５１】
ステップe）4-[｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９５２】
4-[｛4-[(4-t-ブチルフェニル)エチニル]ベンジル｝(3-シクロペンチルプロパノイル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（89％）。M-(ESI)：522.1；M+(ESI)：524.2。HPLC, Rt：5.94分（純度97.7％）。
【実施例７９】
【０９５３】
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９５４】
ステップa）3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-N-｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝プロパンアミドの形成
【０９５５】
【化２１９】
0005198768.tif 000220
【０９５６】
N-(4-ブロモベンジル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドと4-(プロポキシ)-フェニルアセチレンを用いて手続きNに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（59％）。M+(ESI)：566.2。HPLC, Rt：6.17分（純度97.7％）。
【０９５７】
ステップb）4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９５８】
【化２２０】
0005198768.tif 000221
【０９５９】
3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-N-｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（60％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.66 (s, 1H)、7.89 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、 7.18 (d, J=7.9Hz, 2H)、6.87 (d, J=8.7Hz, 2H)、6.72 (d, J=1.9Hz, 1H)、6.57 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H)、4.92 (s, 2H)、3.94 (t, J=6.6Hz, 2H)、2.22 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.83 (m, 2H)、1.70〜1.40 (m, 9H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)、1.02 (m, 2H)。M-(ESI)：524.6；M+(ESI)：526.2。HPLC, Rt：5.71分（純度99.1％）。
【０９６０】
ステップc）4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９６１】
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロポキシフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（84％）。M-(ESI)：524.0；M+(ESI)：526.0。HPLC, Rt：5.74分（純度98.0％）。
【実施例８０】
【０９６２】
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９６３】
ステップa）N-｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドの形成
【０９６４】
【化２２１】
0005198768.tif 000222
【０９６５】
N-(4-ブロモベンジル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドと4-プロピルフェニルアセチレンを用いて手続きNに従って表題の化合物を調製すると、白色の粉末が得られた（40％）。M+(ESI)：550.1。HPLC, Rt：6.33分（純度100％）。
【０９６６】
ステップb）4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９６７】
【化２２２】
0005198768.tif 000223
【０９６８】
N-｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（91％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ10.65 (s, 1H)、7.89 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.44 (m, 4H)、 7.17 (m, 4H)、6.72 (d, J=1.9Hz, 1H)、6.57 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H)、4.92 (s, 2H)、2.60 (t, J=7.6Hz, 2H)、2.22 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.75〜1.40 (m, 11H)、1.00 (m, 2H)、0.95 (t, J=7.4Hz, 3H)。M-(ESI)：508.1；M+(ESI)：510.0。HPLC, Rt：5.89分（純度99.8％）。
【０９６９】
ステップc）4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９７０】
4-((3-シクロペンチルプロパノイル)｛4-[(4-プロピルフェニル)エチニル]ベンジル｝アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、淡いベージュ色の粉末が得られた（90％）。M-(ESI)：508.2；M+(ESI)：510.2。HPLC, Rt：5.86分（純度100％）。
【実施例８１】
【０９７１】
4-(｛(3-シクロペンチルプロパノイル)[4-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)ベンジル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）
【０９７２】
ステップa）3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-N-[4-(5-フェニル-1-ペンチニル)ベンジル]プロパンアミドの形成
【０９７３】
【化２２３】
0005198768.tif 000224
【０９７４】
N-(4-ブロモベンジル)-3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)プロパンアミドと5-フェニル-1-ペンチンを用いて手続きNに従って表題の化合物を調製すると、黄色い油が得られた（54％）。M+(ESI)：550.2。HPLC, Rt：5.96分（純度94.9％）。
【０９７５】
ステップb）4-(｛(3-シクロペンチルプロパノイル)[4-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)ベンジル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸の形成
【０９７６】
【化２２４】
0005198768.tif 000225
【０９７７】
3-シクロペンチル-N-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-7-イル)-N-[4-(5-フェニル-1-ペンチニル)ベンジル]プロパンアミドを用いて手続きCに従って表題の化合物を調製すると、黄色い固形物が得られた（76％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.74 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.32〜7.13 (m, 9H)、 6.81 (d, J=2.3Hz, 1H)、6.73 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、2.70 (t, J=7.7Hz, 2H)、2.38 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.18 (t, J=7.3Hz, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.65〜1.34 (m, 9H)、0.93 (m, 2H)。M-(ESI)：508.4；M+(ESI)：510.1。HPLC, Rt：5.57分（純度96.1％）。
【０９７８】
ステップc）4-(｛(3-シクロペンチルプロパノイル)[4-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)ベンジル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン（すなわち1-デオキシ-1-(メチルアミノ)グルシトール塩）の形成
【０９７９】
4-(｛(3-シクロペンチルプロパノイル)[4-(5-フェニルペント-1-イン-1-イル)ベンジル]アミノ｝-2-ヒドロキシ安息香酸とN-メチル-D-グルカミンを用いて手続きDに従って表題の化合物を調製すると、ベージュ色の粉末が得られた（86％）。M-(ESI)：508.3；M+(ESI)：510.4。HPLC, Rt：5.57分（純度98.8％）。
【実施例８２】
【０９８０】
医薬製剤の調製
【０９８１】
製剤1 - 錠剤
【０９８２】
一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドの乾燥粉末を、乾燥ゼラチン結合剤と、重量比を約1：2にして混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスで240〜270mgの錠剤（1錠につき活性ピペラジン-2-カルボキサミド化合物が80〜90mg）にする。
【０９８３】
製剤2 - カプセル
【０９８４】
一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドの乾燥粉末を、デンプン希釈剤と、重量比を約1：1にして混合する。この混合物を、250mgのカプセル（カプセル1つにつき活性ピペラジン-2-カルボキサミド化合物が125mg）にする。
【０９８５】
製剤3 - 液体
【０９８６】
一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドと、スクロースと、キサンタンゴムを混合し、U.S.篩第10番のメッシュを通過させた後、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（11：89）を含むあらかじめ調製しておいた水溶液と混合する。安息香酸ナトリウムと、香料と、着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に十分な量の水を添加する。
【０９８７】
製剤4 - 錠剤
【０９８８】
一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドの乾燥粉末を、乾燥ゼラチン結合剤と、重量比を約1：2にして混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスの中で300〜600mgの錠剤（1錠につき活性なアルキニルアリールカルボキサミド誘導体が150〜300mg）にする。
【０９８９】
製剤5 - 注射液
【０９９０】
一般式（I）または（I'）のアルキニルアリールカルボキサミドを注射用の殺菌した緩衝化生理食塩水に溶かし、濃度を約5mg/mlにする。
【実施例８３】
【０９９１】
生物アッセイ
【０９９２】
一般式（I）または（I'）の化合物に関して以下のアッセイを行なうことができる。
（1）PTP酵素アッセイ
（2）db/dbマウスでの生体内アッセイ
【０９９３】
（1）PTP酵素アッセイ（試験管内アッセイ）
【０９９４】
テスト化合物のPTP阻害活性を調べるためのアッセイは、当業者には周知である。そのようなアッセイの一例を以下に示す。
【０９９５】
PTP酵素アッセイの目的は、一般式（I）または（I'）のテスト化合物が存在しているときにいろいろなPTP（例えばPTP1B、SHP-1、SHP-2、GLEPP-1、PTP-H1）が阻害される程度を調べることである。阻害の程度は、IC50の値で表わされる。IC50は、PTPの基質DiFMUPの濃度を以下のような値にして用いたとき、PTPを50％阻害するのに必要なテスト化合物の濃度を表わす。
- PTP1BとPTP-H1に関しては5μMのDiFMUP
- SHP-1とSHP-2に関しては20μMのDiFMUP
- GLEPP-1に関しては30μMのDiFMUP
【０９９６】
a）PTPのクローニング
【０９９７】
例えばPTP1Bの触媒ドメインのクローニングと発現は、J. Biol. Chem.、2000年、第275巻(13)、9792〜9796ページに記載されているようにして実現することができる。
【０９９８】
b）材料と方法
【０９９９】
DiFMUPアッセイにより、PTPによってDiFMUP（6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルリン酸塩：PTPの基質）が脱リン酸化されて安定な加水分解生成物（すなわち6,8-ジフルオロ-7-ヒドロキシクマリン）になる様子を調べることができる。DiFMUPはpKaが比較的小さくてしかも量子収率が大きいため、酸性活性とアルカリホスファターゼ活性の両方を非常に感度よく測定することができる。
【１０００】
アッセイは、96ウエルのプレートで、酵素としてヒト組み換えPTPを使用し、基質として6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリルリン酸塩（DiFMUP、モレキュラー・プローブズ社、D-6567）を使用して実施した。テストする化合物を100％DMSOに溶かして濃度を2mMにした。その後60％DMSOを用いてテスト化合物を手作業でさらに希釈し（濃度を100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001μMにし）た。希釈した化合物またはビヒクル（60％DMSO=対照）を8μl、コスター社の黒い96ウエルのプレートに分配した。アッセイ用緩衝液（20mMのトリスHCl（pH7.5）、0.01％IGEPAL CA-630、0.1mMのエチレンジアミン四酢酸、1mMのDL-ジチオトレイトール）で希釈したヒト組み換えPTP酵素42μlを、（コスター社の黒い96ウエルのプレートに分配した）希釈した化合物またはビヒクルに添加した後、アッセイ用緩衝液で希釈したDiFMUP50μlに添加することができる。室温にて30分間にわたって反応させた後、蛍光の強度（積分値または強度）をパーキン-エルマー社のヴィクター2という分光蛍光計（6,8-ジフルオロ-7-ヒドロキシクマリンの励起は355nm、発光は460nm、0.1秒間）で読み取った。阻害のパーセントは、蛍光イオンが溶媒だけ（5％DMSO）の場合と比べてテスト化合物（PTP阻害剤）では欠けていることを測定することによって決定する。阻害のIC50値は、3回測定した。
【１００１】
一般式（I）または（I'）のテスト化合物は、20μM未満でPTPを阻害すること（IC50値からわかる）が好ましい。この濃度は、5μM未満がより好ましい。
【１００２】
例えば実施例2の化合物は、PTP1Bに関してIC50値が0.49μMであり、GLEPP-1に関してIC50値が0.61μMであり、SHP-1、SHP-2、PTP-H1に関してIC50値がそれぞれ1.2、0.49、3.37μMである。
【１００３】
実施例16の化合物は、PTP1Bに関してIC50値が0.29μMであり、GLEPP-1に関してIC50値が0.21μMであり、SHP-1、SHP-2、PTP-H1に関してIC50値がそれぞれ1.6、1.4、5.70μMである。
【１００４】
実施例68の化合物は、PTP1Bに関してIC50値が0.49μMであり、GLEPP-1に関してIC50値が1.58μMであり、SHP-1、SHP-2、PTP-H1に関してIC50値がそれぞれ3.7、1.9、9.9μMである。
【１００５】
実施例76の化合物は、PTP1Bに関してIC50値が0.97μMであり、GLEPP-1に関してIC50値が0.99μMであり、SHP-1、SHP-2、PTP-H1に関してIC50値がそれぞれ3.0、2.2、6.3μMである。
【１００６】
（2）db/dbマウスでの生体内アッセイ
【１００７】
以下のアッセイの目的は、db/dbマウスの食後血糖症モデルにおいて、一般式（I）または（I'）のテスト化合物が生体内で持つ抗糖尿病効果を調べることである。
【１００８】
アッセイは以下のようにして実施した。
合計で18匹のdb/dbマウス（約8〜9週間；IFFACREDO、ラルブレスト、フランス国から入手）を20時間にわたって絶食させた。
【１００９】
3つのグループを作り、各グループを6匹で構成した。
・グループ1：ビヒクルをマウスに10ml/kg（経口）投与した（対照）。
・グループ2：ビヒクルに溶かした一般式（I）の化合物をマウスに30mg/kg（経口）投与した。
・グループ3：ビヒクルに溶かした一般式（I）の化合物をマウスに100mg/kg（経口）投与した。
【１０１０】
マウスは、カルボキシメチルセルロース（0.5％）に溶かすか懸濁させた一般式（I）または（I'）の化合物、またはビヒクルとしてのトゥイーン20（0.25％）水溶液を経口投与された後、市販されている餌（D04、UAR社、ヴィルモアッソン／オルジュ、フランス国）に自由にアクセスできた。マウスが糖尿病の状態になっていることを、絶食前の血中グルコース・レベルを測定することで確認した。次に、薬を投与した4時間後に血中グルコースと血清インスリンのレベルを測定した。
【１０１１】
血中グルコースのレベルは、グルコメータ（アセンシアDex2、バイエル社、参照番号3956C）を用いて測定した。
【１０１２】
インスリン・レベルは、ELISAキット（メルコディア社、参照番号10-1149-10）を用いて測定した。
【１０１３】
薬で処理したマウスの血中グルコースと血清インスリンの変化は、対照（グループ1：ビヒクルで処理したマウス）に対するパーセント値として表示した。
【１０１４】
一般式（I）と（I'）のアルキニルアリールカルボキサミド化合物（投与量は30mg/kg）でマウスを処理（経口）すると、餌の摂取によって誘導される血中グルコースのレベルが約20〜40％低下した。
【１０１５】
例えば実施例2の化合物、すなわち5-[(3-シクロペンチルプロパノイル)(4-デス-1-イニルベンジル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸, N-メチル-D-グルカミン塩を用いると、血中グルコースのレベルとインスリンのレベルに以下のような低下が見られた（グループ1のマウスと比較したときのインスリン・レベルとグルコース・レベルの差）。
【１０１６】
【表１】
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【１０１７】
（3）炎症性疾患の生体内アッセイ：チオグリコレートによってマウスの腹腔に誘導される、マクロファージの動員
【１０１８】
本発明の化合物が炎症性疾患の治療に適していることを調べるため、以下のアッセイを行なう。C3Hマウス（エルヴァージュ・ジャンヴィエ）（年齢8週間、n=6）にテスト分子を投与した後、チオグリコレート（1.5％、40ml/kg、ip）で処理し、その24時間後にテスト分子を再度投与する。このチャレンジの48時間後、マウスを安楽死させ、2×5mlのPBSと1mMのEDTA（+4℃）を用いて腹腔を洗浄する。遠心分離（3000rpmで10分間）後、ペレットを1mlのPBSに再び懸濁させる。ベックマン／コールター・カウンターを用いて腹腔細胞をカウントする。一般式（I）または（I'）のテスト化合物を0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）／0.25％トゥイーン20に溶かすか懸濁させ、経口投与する。デキサメタゾン（1mg/kg、po）を参照化合物として用いる。
【１０１９】
参考文献のリスト
【表２】
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【表３】
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