(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）で示される化合物：
【化１】
0005189562.tif 000045
（式中
破線は任意に二重結合を示し；
Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルキルＣ1-4アルキル−、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキリデン、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ3-12シクロアルキルＣ1-4アルキル−、−Ｃ1-4ＣＯＯＶ1、−ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシＣ-10アルキル−、ヒドロキシＣ3-10シクロアルキル−、シアノＣ1-10アルキル−、シアノＣ3-10シクロアルキル−、ＮＨ2ＳＯ2Ｃ1-4アルキル−、ＮＨ2ＳＯＣ1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、６員芳香族Ｃ1-4アルキル−、−Ｃ1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ1、−Ｃ1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｗ1、−Ｃ1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ1、ここでＷ1は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルコキシ−、−ＣＨ2ＯＨ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ−、またはジＣ1-4アルキルアミノ−であり；
ここで、各Ｖ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルより選択され；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、または６員芳香族基であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルコキシ、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキリデン、オキソ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＳＯ2、ヒドロキシＣ1-10アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ1-10アルキル−であり、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ2-6橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ3-7橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ1-5橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上のＣ1-3アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ1、−Ｃ1-4ＣＯＯＶ1、シアノ、シアノＣ1-10アルキル−、シアノＣ3-10シクロアルキル−、−ＮＨ2ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＨ2ＳＯＣ1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ3-12シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化２】
0005189562.tif 000046
（式中、Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群より選択され）；
ここで、前記Ｒ1のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ1、−Ｃ1-4ＣＯＯＶ1、シアノＣ1-10アルキル、−Ｃ1-5（＝Ｏ）Ｗ1、−Ｃ1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｗ1、−Ｃ1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ1、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される）
または薬学的に許容できるその塩またはその溶媒和物を含有する鎮痛用医薬組成物。
【請求項２】
Ｄがフェニルである請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項３】
Ｒが、−ＣＨ2Ｃ＝ＯＮＨ2、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ＝ＯＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル−、およびシアノメチル−からなる群より選択される請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項４】
ＺＲ1が、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−およびオキソカニルプロピル−からなる群より選択される請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項５】
ＺＲ1またはＲの少なくとも一方が、−ＣＨ2ＣＯＯＶ1、シアノメチル−、ＮＨ2ＳＯ2メチル−、ＮＨ2ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルメチル−およびジＣ1-4アルキルアミノカルボニルメチル−からなる群より選択される請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項６】
ＺＲ1が、プロピルの３位炭素において−ＣＯＯＶ1、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル−またはジＣ1-4アルキルアミノカルボニル−で任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである請求項１に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項７】
式（ＩＩＡ）で示される化合物：
【化３】
0005189562.tif 000047
（式中、
破線は、任意に二重結合を表し；
Ｚは、結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｑは、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキリデン、Ｃ3-12シクロアルキル、およびＣ1-10アルコキシからなる群より選択され；
Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキリデン、およびＣ3-12シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、アミノ、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化４】
0005189562.tif 000048
（式中、Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ2からなる群より選択され）；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意にオキソ基で置換される）
または薬学的に許容できるその塩を含有する鎮痛用医薬組成物。
【請求項８】
Ｑが水素またはメチルである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項９】
Ｒが、メチル、エチルまたはエチリデンである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択されるアルキルである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ1が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルからなる群より選択されるシクロアルキルである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ1が、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルまたはジベンゾシクロヘプチルである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ1が、フェニルまたはベンジルである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ1が二環式芳香族環である請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１５】
前記二環式芳香族環は、インデニルまたはナフチルである請求項１４に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１６】
Ｚが、結合、メチルまたはエチルである請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１７】
ｎが０である請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１８】
Ｘ1およびＸ2がいずれも０である請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項１９】
破線が二重結合である請求項７に記載の鎮痛用医薬組成物。
【請求項２０】
下記化合物からなる群より選択される化合物：
３−エチリデン−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］−３−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
または薬学的に許容できるその塩を含有する鎮痛用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全て２００１年４月１８日に出願された米国仮特許出願番号６０／２８４，６６６、６０／２８４，６６７、６０／２８４，６６８および６０／２８４，６６９の優先権を主張するもので、その開示を参考のためにここに取り込む。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は障害への主な原因であり、多くの苦悩の原因である。厳しい慢性疼痛を首尾良く治療することが、医師の主な目的であり、オピオイド鎮痛薬が好ましい薬剤である。
近年までに、各クラスがサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体が中枢神経系（ＣＮＳ）で証明された。これらの受容体クラスはμ、δおよびκと表された。アヘン製剤はこれらの受容体に高度の親和性を有するが身体に内因性ではなかったので、これらの受容体への内因性リガンドを同定し単離するための研究が行われた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして同定された。
最近の研究により、既知の受容体クラスに高度の相同性を有するオピオイド受容体様（ＯＲＬ１）受容体をコードするｃＤＮＡが同定された。この新しく発見された受容体は、薬理学的類似性を示さないので、構造のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。最初に、μ、δおよびκ受容体への高度の親和性を有する非選択的リガンドが、ＯＲＬ１には低い親和性を有することが示された。この特性により、内因性リガンドがまだ発見されていない事実と合わさって、「オーファン受容体」という用語が生じた。
その後の研究により、ＯＲＬ１受容体の内因性リガンドが単離され構造同定された。このリガンドは、オピオイドペプチドファミリーの要素に構造が類似している１７アミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ１受容体の発見は、疼痛管理のために投与することができる新規化合物のための、またはこの受容体により調節される他の症候群のための、薬剤発見の機会を提供する。
前記文献を含むここで引用される全ての文献の全体が全ての目的のために参考として取り込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体および一種または二種以上のμ、δおよびκ受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を有する化合物を投与することにより慢性または急性疼痛を患っている患者を治療するための新規化合物を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物、例えばモルヒネより大きな、μ、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する新規化合物を提供することである。
【０００４】
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物より大きな、μ、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
本発明の特定の態様の目的は、μ、δおよびκ受容体において作動薬活性を有すると共に現在入手される化合物よりも副作用が小さい非オピオイド化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
【０００５】
本発明の特定の態様の目的は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬および神経保護薬、抗高血圧薬、抗不安薬；食欲制御薬；聴力調節薬；鎮咳薬、抗喘息薬、歩行活動修飾薬、学習および記憶修飾薬、神経伝達およびホルモン放出修飾薬、腎機能修飾薬、抗鬱薬、アルツハイマー病または他の痴呆による記憶喪失の治療薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、アルコールおよび薬剤嗜癖からの禁断症状の治療薬、水バランス制御薬、ナトリウム排泄制御薬および動脈血圧疾患制御薬として有用な化合物および、前記化合物を投与する方法を提供することである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の化合物は、中枢および／または末梢の一種または二種以上のオピオイド受容体（ＯＲＬ１、μ、δおよびκ）由来の薬力学的反応の修飾に有用である。この反応は、一種または二種以上の受容体を刺激（作動薬）または阻害（拮抗薬）する化合物に起因し得る。特定の化合物は、１つの受容体を刺激し（例えば、μ作動薬）、異なる受容体を阻害し得る（例えば、ＯＲＬ−１拮抗薬）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。本発明は、特定の態様において、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【化１】
0005189562.tif 000002
（式中、
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキルである、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ２−６橋
を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ１−５橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここでこれらの炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル、シアノＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化２】
0005189562.tif 000003
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択される）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１１シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｗ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、または任意に１〜３個の低級アルキルで置換される５員ヘテロ芳香族環であり；
Ｖ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
【０００８】
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＡ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【化３】
0005189562.tif 000004
（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化４】
0005189562.tif 000005
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択さ
れ）；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換される。）
【０００９】
式（Ｉ）で示される特定の好ましい態様において、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルまたはノルボルニルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はナフチルである。式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、またはエチルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にいかなる水素置換も有さないように最大限に置換される。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去される。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれもＯである。
【００１０】
式（Ｉ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−
、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。
式（Ｉ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（Ｉ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−により任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
【００１１】
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【化５】
0005189562.tif 000006
（式中、
破線は任意に二重結合を示す；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキリデン、オキソ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員ヘ
テロ環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、ここでＷ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換される５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルより選択され；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキリデン、オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−である、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ２−６橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ１−５橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化６】
0005189562.tif 000007
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミ
ノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
【００１２】
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＡ）で示される化合物、および薬学的的に許容できるその塩を含む。
【化７】
0005189562.tif 000008
（式中、
破線は、任意に二重結合を表す；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換され
または置換されない；
ＲまたはＱは、同一または異なって、各々、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、およびオキソからなる群より選択され：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、二環式環系、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化８】
0005189562.tif 000009
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され）；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換される。）
【００１３】
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｑは、水素またはメチルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒは、水素、メチル、エチルまたはエチリンデンである。
式（ＩＩ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒ１アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルまたはヘキシルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｒ１シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、またはノルボルニルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はナフチルである。式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、またはエチルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にいかなる水素置換も有さないように最大限に置換される。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去される。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれもＯである。
別の好ましい態様において、破線は二重結合である。
【００１４】
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１またはＲの少なくとも１つは、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−で任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
【００１５】
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【化９】
0005189562.tif 000010
（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、ここでＷ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換される５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルより選択され；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭
素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；またはＺは、式（ＶＩ）で示されるシクロアルキルアミノ系である：
【化１０】
0005189562.tif 000011
（式中、Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキルである、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ２−６橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ１−５橋を形成することができ）；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル、シアノＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化１１】
0005189562.tif 000012
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハ
ロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
【００１６】
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＩＡ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩を含む。
【化１２】
0005189562.tif 000013
（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−ＨＣ＝ＣＨ−、および式（ＶＩ）で示されるシクロアルキルアミノ系からなる群より選択され：
【化１３】
0005189562.tif 000014
ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、フェニル、ベンジル、またはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキルからなる群より選択され：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化１４】
0005189562.tif 000015
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され）；
ここで、前記単環式アリールは、好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換される。）
【００１７】
式（ＩＩＩ）で示される特定の好ましい態様において、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、またはノルボルニルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はナフチルである。式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様にお
いて、Ｒ１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、またはエチルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にいかなる水素置換も有さないように最大限に置換される。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去される。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、下記式（ＶＩ）で示されるシアノアルキルアミノ系である：
【化１５】
0005189562.tif 000016
（式中、窒素原子は、任意に、Ｃ１−３アルキル、フェニル、またはベンジルにより置換される）。
【００１８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれもＯである。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１またはＲの少なくとも一方は、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチ
ル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（ＩＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−で任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
【００１９】
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＶ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【化１６】
0005189562.tif 000017
（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルキルＣ１−４アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｖ１）２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、ヒドロキシＣ３−１０シクロアルキル−、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ１）２、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル−、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ１−４アルキル、６員ヘテロ環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ１−４アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換される５員ヘテロ環Ｃ１−４アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５（＝ＮＨ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１であり、
ここでＷ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ
−、ジＣ１−４アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換される５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルより選択され；
Ｄは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＱは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２、ヒドロキシＣ１−１０アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミノＣ１−１０アルキル−である、またはＡ−Ｂは一緒になってＣ２−６橋を形成する、またはＢ−Ｑは一緒になってＣ３−７橋を形成する、またはＡ−Ｑは一緒になってＣ１−５橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノ、シアノＣ１−１０アルキル−、シアノＣ３−１０シクロアルキル−、−ＮＨ２ＳＯ２−、ＮＨ２ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２ＳＯＣ１−４アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−、ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化１７】
0005189562.tif 000018
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され）；
ここで、前記Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＯＶ１、−Ｃ１−４ＣＯＯＶ１、シアノＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−５（＝Ｏ）Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｗ１、−Ｃ１−５ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ１、５員ヘテロ芳香族Ｃ０−４アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、ま
たは式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。）
【００２０】
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＶＡ）で示される化合物、および薬学的に許容できるその塩を含む。
【化１８】
0005189562.tif 000019
（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝、および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、これらの炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されない；
Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ３−１２シクロアルキルからなる群より選択され：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（Ｖ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化１９】
0005189562.tif 000020
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され）；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（Ｖ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意にオキソ基で置換される。）
【００２１】
式（ＩＶ）で示される特定の好ましい態様において、Ｄは、フェニルまたは１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の好ましい態様において、Ｒ１シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、またはノルボルニルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はナフチルである。式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデカヒドロナフチルであり、Ｒ１三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、Ｒ１二環式芳香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の態様において、Ｚは、結合、メチル、またはエチルである。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基は、塩基Ｚ基上にい
かなる水素置換も有さないように最大限に置換されている。例えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ２−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ２−塩基Ｚ基から水素が除去される。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される他の好ましい態様において、ｎは０である。
式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）で示される特定の態様において、Ｘ１およびＸ２はいずれもＯである。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、Ｒは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−、またはジアゾールメチル−である。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニルプロピル−である。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、ＺＲ１またはＲの少なくとも一方は、−ＣＨ２ＣＯＯＶ１、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ２ＳＯ２メチル−、ＮＨ２ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニルメチル−である。
式（ＩＶ）で示される特定の態様において、ＺＲ１は、プロピルの３位炭素において−ＣＯＯＶ１、テトラゾリルＣ０―４アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ１―４アルキルアミノカルボニル−、またはジＣ１―４アルキルアミノカルボニル−で任意に置換される３，３−ジフェニルプロピルである。
【００２２】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶ）、および（ＩＶＡ）で示される別の態様において、ＺＲ１は以下のものであり得る。
【化２０】
0005189562.tif 000021
（式中、
Ｙ１は、Ｒ３−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、Ｒ４−アリール、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロ−アルキル、Ｒ７−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；Ｙ２は、水素またはＹ１であり；Ｙ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；またはＹ１、Ｙ２およびＹ３は、それらが結合している炭素と一緒になって以下の構造の一つを形成する：
【化２１】
0005189562.tif 000022
（式中、ｒは０〜３であり；ｗおよびｕは各々０〜３であり、但しｗとｕの合計は１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、縮合Ｒ４−フェニルまたはＲ５−ヘテロアリール環であり）；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＨ８Ｒ９および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ８Ｒ９からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１１は、独立して、Ｒ１０、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＮＯ２およびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり、または隣接環炭素原子上のＲ１１置換基は、一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してよく；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｒ４−アリール、Ｒ６−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｒ５−ヘテロアリール、Ｒ７−（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６は、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１２および−ＳＲ１２からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＦ３、−ＯＣＯＲ８、−Ｏ
ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび下式からなる群より選択される１〜３個の置換基であり：
【化２２】
0005189562.tif 000023
（式中、ｆは、０〜６である）；
または隣接環炭素原子上のＲ４置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してよく；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１３−アリール、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）２、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＯＲ８からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲ８、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲ８、またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＲ１３−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−からなる群より選択される。）
【００２３】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、１個の基および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルがある。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖の−ＣＨ２−基の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１〜３のアルキルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、酸素基に結合している先に定義した「アルキル」を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。多環式シクロアルキル環の例には、アダマンチルおよびノルボルニルがある。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、１個の基および２〜１０個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。
「分岐」アルケニルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上のアルキル基が、−ＣＨ２−または−ＣＨ＝直鎖アルケニル鎖の一方または両方の水素を置換していることを意味する。「アルケニル」の例には、エテニル、１−および２−プロペニル、１−，２−および３−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、２−プロペニル、ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
「シクロアルケニル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する、
炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがある。多環式シクロアルケニル環の例には、ノルボルネニルがある。
「アリール」という用語は、側鎖的または縮合状態で一緒に結合してよい１、２または３個の環を含み、かつ単一の基を含む炭素環式芳香族環系を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびアセナフチルがある。
【００２５】
「ヘテロ環式」という用語は、環に一種または二種以上のヘテロ原子（炭素以外の原子）を有し、かつ１個の基を有する環式化合物を意味する。この環は飽和、部分的飽和または不飽和であってよく、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され得る。飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；モルホリニルのような、１〜２個の酸素および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チアゾリジニルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基がある。部分的飽和ヘテロ環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、およびジヒドロフランがある。他のヘテロ環式基は、オキソカニルおよびチオカニルのような、ヘテロ原子で置換された７〜１０炭素環であり得る。ヘテロ原子が硫黄である場合、硫黄は、チオカニルジオキシドのような二酸化硫黄であり得る。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基を意味し、「ヘテロ環式」は先に説明した如くである。ヘテロアリールの例には、ピロリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；インドリル、キノリルおよびイソキノリルのような、１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基；フリルのような、酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チエニルのような、硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；オキサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；ベンゾキサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基；チアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；およびベンゾチアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基がある。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基も含み、「ヘテロ環式」は先に説明した如くであり、ヘテロ環式基はアリール基と縮合し、アリールは先に説明した如くである。縮合基の例には、ベンゾフラン、ベンズジオキソールおよびベンゾチオフェンがある。
【００２７】
ここで用いられる「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル」、「ヘテロ芳香族Ｃ１−４アルキル」等の用語は、Ｃ１−４アルキル基に結合した環状構造を示す。
ここに開示した環構造の全てが、当業者に理解されるように、結合が可能な任意の点で結合することができる。
ここで用いられる「患者」という用語は、ヒトまたは、コンパニオン動物および家畜のような動物を含む。
ここで用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物またはアラバミドを含む。
【００２８】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全ての薬学的に許容できる塩を含むものと解される。薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアジアミン塩等のような有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩があるが、これらに限定されない。
ここに開示した発明は、開示した化合物の全てのプロドラッグも含むものと解される。プロドラッグは、生体内で活性な親薬剤を放出する任意の共有結合キャリアであると考えられる。
【００２９】
ここに開示した発明は、開示した化合物の生体内代謝生成物も含むものと解される。そのような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から得ることができる。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するのに充分な時間接触させることを含む方法により製造される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射線標識化合物を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物にまたはヒトに非経口的に検知可能な投与量で投与し、充分な時間代謝させ、尿、血液または他の生物学的サンプルからその転化生成物を単離することにより同定される。
【００３０】
ここに開示した発明は、一種または二種以上の原子が異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されることにより同位体標識された開示化合物も含むものと解される。開示化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがある。ここで開示した化合物の一部は、１または２個以上の非対称中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じることができる。本発明は、全てのそのような可能な型に加えて、それらのラセミ体および分割体およびそれらの混合物も含むものと解される。ここに開示した化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特記のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとされる。全ての互変異性体も本発明に含まれるものとする。
【００３１】
ここで用いられる「立体異性体」という用語は、原子の空間的方向のみが異なる個々の分子の全ての異性体を表す一般的用語である。これは、互いの鏡像（ジアステレオマー）ではないキラル中心を２個以上有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を意味する。
「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重ね合わさることができない分子を意味し、従って光学的に活性であり、すなわちエナンチオマーは偏光面をある方向に回転し、その鏡像は偏光面を反対方向に回転する。
「ラセミ」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味し、光学的に不活性である。
「分割」という用語は、ある分子の２つのエナンチオマー型の一方の分離、濃縮または除去を意味する。
【００３２】
ＯＲＬ−１に関してここで用いられる「修飾」という用語は、（ｉ）該受容体を阻害または活性化すること、または（ｉｉ）該受容体活性の正常な調節に直接または間接的に影響することに由来する、被検体における薬力学的反応（例えば鎮痛）の介在を意味する。受容体活性を修飾する化合物には、アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト／アンタゴニスト混合型、および受容体活性の調節に直接または間接的に影響する化合物がある。
【００３３】
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される特定の好ましい化合物には以下のものがある：
３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
【００３４】
式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい化合物には以下のものがある：
３−エチリデン−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベジル）−４−ピペリジニル］−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（５−メチルヘキ−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（ベンジル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］−３−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
【００３５】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される特定の好ましい化合物には以下のものがある：
３−エチル−１−（ｐ−フェニルベンジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（５−メチルヘクス−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（４−プロピルシクロヘキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（ナフス−２−イル−メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−（ナフチルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
３−エチル−１−［５−（３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−ヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ナフス−２−イル−メチル）エチルアミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ノルボルナン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］アミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（インダン−２−イル）ベンジルアミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ナフス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ｐ−ベンジロキシベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ジベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ｐ−フェニルベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（４−プロピル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（シクロオクチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（インダン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（４−フェニル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−７−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
【００３６】
式（ＩＶ）および（ＩＶＡ）で示される他の好ましい化合物には以下のものがある：
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−［４−（２−プロピル）シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
【００３７】
式（ＩＶ）で示される他の好ましい化合物には以下のものがある：
２−シアノイミノ−３−（２−ヒドロキシ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−シアノメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−ブチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−（２−メタンスルホンアミド）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−アセトミド−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−カルボキシメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−３−（２−ジメチルアミノ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−７−アザベンズイミダゾール；
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−２，６−エタノ−４−オン−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和。
【００３８】
本発明は、疼痛治療用、およびオピオイド受容体、例えばＯＲＬ−１受容体により修飾される他の疾患の治療用の薬剤の調製における任意の開示化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明の化合物は、オピオイドおよびＯＲＬ１受容体の修飾を必要とする誰にも投与することができる。投与は、経口、局所、座剤、吸入または非経口的であってよい。
本発明は、前記化合物の全ての薬学的に許容できる塩も含む。当業者は、ここで請求する化合物の酸付加塩を、化合物を種々の既知の方法により適当な酸と反応させることにより調製し得ることを理解する。
【００４０】
錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末のような固体型、および乳濁液、溶液および懸濁液のような液体型を含む種々の経口投与型を用いることができる。本発明の化合物は、単独で投与、または当業者に既知の種々の薬学的に許容できるキャリアおよび賦形剤と組み合わせることができ、賦形剤には、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤等があるが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明の化合物を経口錠剤中に混入する場合、そのような錠剤を圧縮、錠剤研和（tablet triturates）、腸溶性被覆、糖被覆、フィルム被覆、多層圧縮または多層化すること
ができる。液体経口投与型には、水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁液および、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および風味剤を含む非活性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液がある。本発明の化合物を非経口的に注入すべき場合、これらは、例えば、等張滅菌溶液の状態であってよい。あるいは、本発明の化合物を吸入すべき場合、これらは乾燥エアロゾルに調製する、または水性または部分的水性溶液に調製することができる。
【００４２】
さらに、本発明の化合物を経口投与型に配合する場合、そのような投与型は、胃腸管中で化合物を中間放出させる、または胃腸管を通して制御放出および／または持続放出させることができる。種々の制御および／または持続放出製剤が当業者に良く知られており、本発明の製剤と組み合わせて用いることが考えられる。制御および／または持続放出は、例えば、経口投与型上の被覆により、または、本発明の化合物を制御および／または持続放出マトリクス中に配合することにより提供することができる。
【００４３】
経口投与型を調製するために用いることができる薬学的に許容できるキャリアおよび賦形剤の特定の例が、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical
Association(1986年)に記載されている。固体経口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, LachmanおよびSchwartz著)、第
２版、Marcel Dekker, Inc.Techniques出版、および錠剤（圧縮および成形）、カプセル
（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを作るための組成物がRemington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980年)にも記載されている。液体経口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, RiegerおよびBanker編), Marcel Dekker, Inc.出版、に記載されてい
る。
【００４４】
本発明の化合物を、注入による非経口投与（例えば、連続輸液またはボーラス注入）用に混入する場合、非経口投与用の製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液であってよく、そのような製剤は、さらに、安定化剤、懸濁化剤、分散剤等のような薬学的に必要な添加剤を含んでよい。本発明の化合物は、注入性製剤として再構築するた
めの粉末の状態であっても良い。
【００４５】
特定の態様において、本発明の化合物は、少なくとも一種の他の治療薬と組み合わせて用いることができる。治療薬には、μ−オピオイド作動薬；非オピオイド鎮痛薬；非ステロイド抗炎症薬；Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤；制吐薬；β−アドレナリン阻害薬；抗痙攣薬；抗鬱薬；Ｃａ２＋チャンネル阻害薬；抗癌薬およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００４６】
特定の態様において、本発明の化合物は、μ−オピオイド作動薬と組み合わせて、薬学的投与型に調製することができる。本発明の製剤に含まれ得るμ−オピオイド作動薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチル、ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるその塩およびその混合物があるが、これらに限定されない。
【００４７】
特定の好ましい態様において、μ−オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容できるその塩およびその混合物から選択される。
【００４８】
本発明のもう一つの態様において、薬剤は、疼痛および／または炎症の治療用の５−リポキシゲナーゼの阻害剤とＣｏｘ−ＩＩ阻害剤との混合物を含む。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組み合わせが、米国特許第６，１３６，８３９号に記載されており、ここでその全体を参考として組み込む。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤には、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、エナンチオマーまたは互変異性体があるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明の化合物は、投与型において、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロエン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジド
メタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカムを含む非ステロイド抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩およびその混合物と組み合わせることもできる。本発明の投与型中に含むことができる他の適当な非オピオイド鎮痛薬には、化学的クラスの鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬；サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ソディウムサリシレート、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジン；パラアミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例えば、インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク；ヘテロアリール酢酸、例えば、トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク；アンスラニル酸（フェナメート）、例えば、メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸；エノール酸、例えば、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）；およびアルカノン、例えば、ナブメトンがあるが、これらに限定されない。本発明で用いられる薬剤中に含まれ得るＮＳＡＩＤのより詳細な説明には、Paul A.Insel Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617〜57 (Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon編、第9版、1996年)およびGlen R.Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science
and Practice of Pharmacy第II巻、1196〜1221頁(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)が参照され、その全体がここで参考に取り込まれる。
【００５０】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。抗偏頭痛薬には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００５１】
他の治療薬は、例えば制吐薬のようないかなる可能性のある副作用も低減させるアジュバントでもあり得る。適当な制吐薬には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、トリエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００５２】
特定の態様において、本発明の化合物は、β−アドレナリン阻害薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当なβ−アドレナリン阻害薬には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ブフェノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールがあ
るが、これらに限定されない。
【００５３】
特定の態様において、本発明の化合物は、薬学的投与型において、抗痙攣薬と組み合わせることができる。適当な抗痙攣薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムスルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メススキシミド、５−メチル−５−（３−フェナンスリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメトラゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニレートソディウム、ポタシウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ソディウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアメ、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドがあるが、これらに限定されない。
【００５４】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗鬱薬と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当な抗鬱薬には、ビンダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、ヅロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、ソラリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンがあるが、これらに限定されない。
【００５５】
特定の態様において、本発明の化合物は、Ｃａ２＋チャンネル阻害剤と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当なＣａ２＋チャンネル阻害剤には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペルヘキシリンがあるが、これらに限定されない。
【００５６】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて薬学的投与型に調製することができる。適当な抗癌剤にはアシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンスルフェート；ブレキナルソディウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロフォスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩塩酸；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンフォスフェートソディウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドフォスフェート；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；フルダラビンフォスフェート；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンソディウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロン−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールソディウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートソディウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；マイトタン；マイトキサントロン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシンスルフェート；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポリフィメルソディウム；ポリフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピュ−ロマイシン；ピュ−ロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートソディウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランソディウム；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパラミン；トレミフェンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンフォスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルムスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテプロフィン；ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビンデシンスルフェート；ビンピジンスルフェート；ビングリシネートスルフェート；ビンロイロシンスルフェート；ビノレルビンタルテート；ビンロシジンスルフェート；ビンゾリジンスルフェート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されない。他の
抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アンルビシン；アンサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク−１；アンチアンドロゲン、前立腺癌；アンチエストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミネーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタート；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；カルチラーゲ誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポリフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノンス；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；デクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスバラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヅオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；デドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドフォスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタート；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングラン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンスルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性２糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリクリン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロキソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフ
ィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタート；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロティナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；マイトグラゾン；マイトラクトール；マイトマイシン類似体；マオトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；単クローン抗体，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１−系治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジアナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素修飾剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートソディウム；ペントサチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化剤阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィメルソディウム；ポリフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク−Ａ系免疫修飾剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤，ミクロアルガール；タンパクチロシンフォスフェート阻害剤；プリンヌクレオシドフォルフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤
；レテリプチン脱メチル化物；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナルトランスダクション阻害剤；シグナルトランスダクション修飾剤；一本鎖抗原結合タンパク；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソディウムボロカプテート；ソディウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソディウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；スロンボポイエチン；スロンボポイエチン擬態；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモトリアナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド
；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルがあるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の化合物および他の治療薬は、付加的にまたは、より好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい態様において、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合物を含む組成物と異なる組成物または同じ組成物の一部であり得るもう一つの治療薬の投与と共に投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物を含む組成物は、もう一つの治療薬の投与の前または投与に続いて投与される。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば経口、非経口または局所経路により哺乳動物に投与された場合、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約３０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇの投与量で一回または分割投与とすることができる。しかしながら、特に、治療される被検体の体重および身体状態（例えば、肝および腎機能）、治療される苦痛、症状の過酷度、投与経路、投与間隔頻度、任意の有害副作用の存在、および利用される特定の化合物に依り、変化が必ず生じる。
【００５９】
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトＯＲＬ−１受容体への結合親和性Ｋｉが約５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である。結合親和性Ｋｉは、以下に記載のようにヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を利用するアッセイにおいて当業者により測定することができる。
以下の実施例により本発明の種々の態様を説明するが、いかようにも特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
【実施例１】
【００６０】
ベンゾキサゾロン頭部基の合成
本発明の頭部基を以下の手順により合成した。
【化２３】
0005189562.tif 000024
手順
１（１．０９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．
６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５０ｍＬ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド（２．９７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加して反応を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて粗３を褐色固形物（２．７５ｇ，収率：９４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０〜１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．００（ｄｄ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），６．６０〜６，８５（ｍ，４Ｈ）。
粗３（１２．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０．８ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬ中に含む氷冷溶液に、トリホスゲン（４．３２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬ中に含む溶液を添加した。添加完了後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。固形物を濾去し、濾液を真空蒸発させた。残留褐色油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗った。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて赤色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し５％Ｅｔ３Ｎ、２５％ＥｔＯＡｃおよび７０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて褐色固形物を得、これをＥｔＯＡｃから結晶化して純４（１０．０ｇ，収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．４５（ｍ，３Ｈ），７．００〜７．２５（ｍ，４Ｈ）。
４（４．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を３０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、飽和水溶液Ｋ２ＣＯ３を油状残渣に添加した。得られる混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発して粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１０％Ｅｔ３Ｎ、６０％ＥｔＯＡｃおよび３０％ヘキサンの混合物で溶離して５を黄色固形物（１．８２ｇ，収率６６％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７５〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．２５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００６１】
尾部基の結合
尾部基を、以下の手順により頭部基に結合した。
【化２４】
0005189562.tif 000025
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【００６２】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
３−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．４（Ｍ＋１）
３−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
３−［１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．６（Ｍ＋１）
３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
３−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．７（ｍ，１７Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２６．０２，２６．８７，２７．５５，２９．２７，３１．２３，３５．３１，５３．３９，５３．７０，６６．２８，１１０．４５，１１０．５１，１２２．４５，１２３．９６，１３０．４５，１４３．０８，１５４．５１
３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９．６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂ，２Ｈ），２．１０（ｂ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
３−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：３１７．４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｄ，６Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．６０（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｂ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
３−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：９６．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０（ｄｄ，２Ｈ），２．００（ｄｔ，２Ｈ），２．３０（ｄｑ，２Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４．０５〜４．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５〜７．２５（ｍ，１２Ｈ）。
３−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．０
３−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．５０（ｍ，１７Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
３−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５．４
３−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．３
３−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．０
３−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５．４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．４０（ｍ，６Ｈ），４，２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
３−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾキサゾール２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０〜２．００（ｍ，１６Ｈ），２．４０〜２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
本発明の式（Ｉ）または（ＩＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成することができる。
【実施例３】
【００６３】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイにより得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、ＢｉｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【００６４】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表１に示す。
【表１】
0005189562.tif 000026
【実施例４】
【００６５】
置換インドール頭部基の合成
【化２５】
0005189562.tif 000027
手順
２（２３．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）、１（４７．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）、酢酸（１５ｇ，０．２５ｍｏｌ）および分子篩（１５ｇ）をジクロロエタン５００ｍＬ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド（７４．２ｇ，０．３５ｍｏｌ）を一回で添加し、混合物を一晩攪拌した。分子篩を濾去し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）を添加して反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて粗３を褐色固形物として得、これを次の工程で直接用いた。
【００６６】
化合物３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。
粗３（０．２５ｍｏｌ，推定収率１００％）およびＤＩＥＡ（４８．４ｇ，０．３８ｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬ中に含む氷冷溶液に、クロロアセチルクロライド（４２．４ｇ，０．３７５ｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を飽和
Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗い、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて褐色ガムを得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて褐色固形物を得、これをさらにＥｔＯＡｃから結晶化して４（４９．２％、２工程）４２．２ｇを得た。
【００６７】
化合物４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂ，２Ｈ），２．００（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｂ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ）。
４（４２．２ｇ，０．１２ｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４９．２ｇ，０．３６９ｍｏｌ）の混合物を、フラスコ中で迅速攪拌して混合した。次に混合物を油浴中１３０℃で加熱した。数分以内に、固形物が溶け、暗色液体になり、同時にガスが発生した。１時間加熱後、反応混合物をやや冷却し、なお可動性の部分を、氷水５００ｍＬを含むビーカー中に注いだ。溶液を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて暗色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて５を赤色油状物として得、これが沈降して淡色固形物となった（２２．０ｇ，５８．５％）。
【００６８】
化合物５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，９Ｈ）。
５（１６．０ｇ，０．０５２ｍｏｌ）をメタノール３５ｍＬ中に含む溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４．０ｇ）を添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗った。溶媒を真空蒸発させて６を淡色固形物（１１．２ｇ，１００％）として得た。
【００６９】
化合物６
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
６（８．０ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬ中に含む水溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．０７ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）および無水ＢＯＣ（８．８７ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて褐色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて７を淡白色固形物（８．５０ｇ，７３％）として得た。
【００７０】
化合物７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３．００（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．２０〜４．５０（ｍ，３Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
７（６．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）およびソディウムアセテート（２．５８ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬ中に含む混合物に、アセトアルデヒド（１．６７ｇ
，３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。溶媒を真空蒸発させて暗色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて８を赤色油状物（５．９０ｇ，９１％）として得た。
【００７１】
化合物８
ＬＣ：比２：１の２つの異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの異性体の混合物）ｄ１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，６Ｈ），２．６０〜３．００（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．５０（ｍ，３Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
８（５．９０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を３０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む水溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、油状残渣に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加した。得られる混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１０％Ｅｔ３Ｎ、５０％ＥｔＯＡｃおよび４０％ヘキサンの混合物で溶離して９（Ｅ／Ｚ異性体）を黄色泡状物（３．６０ｇ，８２％）として得た。
【００７２】
化合物９
ＬＣ：比２：１の２つの異性体
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの異性体の混合物）ｄ０．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０〜２．００（ｍ，４Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
【実施例５】
【００７３】
【化２６】
0005189562.tif 000028
５（５．５０ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびソディウムアセテート（２．４５ｇ，１８ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬ中に含む混合物にアセトアルデヒド（１．５８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。溶媒を真空蒸発させて暗色油状物を得、これをシリカゲルのカラムを通し１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサンの混合物で溶離して濾過した。選択されたフラクションを併せ、溶媒を真空蒸発させて１０を赤色油状物（５．９０ｇ，９８％）として得た。
【００７４】
化合物１０
ＬＣ：比２：１の２つの異性体
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ
），４．３３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，９Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。
１０（５．９０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬ中に含む溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３．０ｇ）を添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをメタノール（２×２０ｍＬ）で洗った。溶媒を真空蒸発させて淡色固形物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し１０％メタノールおよび９０％ＥｔＯＡｃの混合物で溶離して精製して、１１を淡白色固形物（２．０２ｇ，５０％）として得た。
【００７５】
化合物１１
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例６】
【００７６】
【化２７】
0005189562.tif 000029
手順
６の調製と同様の方法で、化合物１６を調製した。
【００７７】
化合物１３
ＬＣ：８９．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（トランスとシスとの混合物）（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９５（ｍ，３Ｈ），１．５０〜２．７５（ｍ，５Ｈ），２．８０〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍｉｎｏｒ）＋３．７０（ｍａｊｏｒ）（ｔｗｏ  ｓ，２Ｈ），６．５５〜６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．４５（ｍ，８Ｈ）。
化合物１４
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（トランスとシスとの混合物）（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜４．２０（ｍ，１１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．５０（ｍ，１０Ｈ）。
化合物１５
ＬＣ：９０．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，１Ｈ），２．２５（ｂ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）。
化合物１６
ＬＣ：９２．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，１Ｈ），２．２５（ｂ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００７８】
【化２８】
0005189562.tif 000030
手順
１１の調製と同様の方法で、化合物１８を調製した。
化合物１７
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７．３（Ｍ＋１）
化合物１８
ＬＣ：８２．６％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８】
【００７９】
尾部基の結合
【化２９】
0005189562.tif 000031
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【００８０】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１−［１−（ナフス−１−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋１）
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：Ｍ／ｚ  ３５７．３（Ｍ＋１）
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋１）
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９８％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．６５（ｂｄ，２Ｈ），２．０５（ｂｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｄ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，１３Ｈ）。
１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．２（Ｍ＋１）
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３．３（Ｍ＋１）
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．９０〜３，００（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
１−［１−（５−メチルヘキ−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．５〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．００（ｍ，７Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．４０（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，８Ｈ）。
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１．５０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，１４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２３．０７，２６．０４，２６．８９，２７．５６，２８．６３，３１．２７，３２．００，３５．３０，３６．３３，４６．６３，５０．６５，５４．０６，６６．４７，１１０．９０，１２２．１７，１２４．９０，１２５．２６，１２７．９４，１４４．２５，１７５．３１
３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．３（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．２（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．５〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．４５（ｍ，５Ｈ），１．５０〜２．０５（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
３−エチル−１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．３（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８８（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．７０（ｍ，９Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２〜２．５５（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｂ，２Ｈ），３．４３（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．２（Ｍ＋１）
３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．５０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，１４Ｈ），２．１０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２０（ｍ，４Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｔ，２Ｈ），２．２８（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．０８〜７．４０（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）
３−エチリデン−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２
３−エチリデン−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０〜１．８０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０（Ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，１５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−シアノベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．６０（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，８Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２
３−エチリデン−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０〜３．１０（ｍ，１８Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，９Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７．５（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．００（ｍ，７Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０〜２．６（ｍ，２４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７．４１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０〜２．５０（ｍ，１７Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．８０〜３．１０（ｍ，１７Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，９Ｈ）。
３−エチリデン−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：＞９７％（２つの異性体の合計）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７．５０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４〜１．７（ｍ，２１Ｈ），２．１０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．６０（ｍ，５Ｈ）。
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル−３−（メチル）−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．６９（ｂｄ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．１３〜２．３０（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｂｄ，１Ｈ），２．９８（ｂｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｑ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１２Ｈ）。
１−［１−（ベンジル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２０（ｄ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｑ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ）。
１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９６．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．２２〜１．８５（ｍ，１３Ｈ），２．０５〜２．９０（ｍ，６Ｈ），２．９５〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．２０〜１．７５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５〜２．７５（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９５．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１１（ｄ，３Ｈ），１．１６〜１．８５（ｍ，１６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９６．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８０（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．２２〜１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１５〜２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ）。
１−［１−（シクロオクチルメチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１２（ｄ，３Ｈ），１．１５〜１．７５（ｍ，１６Ｈ），１．９２〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｑ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９６．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ（２つのｔ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１２〜２．３０（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｄ，１Ｈ），３．１０〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），６．９０〜７．００（２つのｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１２〜７．３２（ｍ，１２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９３．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．７５〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０５〜１．２０（ｍ，５Ｈ），１．２０〜１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２，１５〜２．４５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，０．５Ｈ），２．７５（ｄ，０．５Ｈ），２．９５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０５（２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９２．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．７５〜０．９５（ｍ，１０Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．１５〜１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．７５（ｍ，４Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９４．７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．４（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．７５〜１．０５（ｍ，８Ｈ），１．１０から１．５０（ｍ，７Ｈ），１．５０〜１．９０（ｍ，７Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，０．５Ｈ），２．７５（ｄ，０．５
Ｈ），２．９０〜３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），３．９０〜４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−３−（メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
ＬＣ：９４．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７５〜１．９０（２ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．１５〜１．９０（ｍ，１５Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｓ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．９０〜４．１５（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。
本発明の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成することができる。
【実施例９】
【００８１】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイにより得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、ＢｉｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【００８２】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表２に示す。
【表２】
0005189562.tif 000032
0005189562.tif 000033
【実施例１０】
【００８３】
特定の頭部基の合成
スキーム１
【化３０】
0005189562.tif 000034
【００８４】
手順
４（２１．６ｇ，０．２ｍｏｌｅ）、５（１５．６ｇ，０．１ｍｏｌｅ）、酢酸（６ｇ，０．１ｍｏｌｅ）をジクロロエタン５００ｍｌ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド２９．７ｇ（０．１４ｍｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分から１時間の間にガスが発生した。混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を加えて反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。併せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させて赤色油状物を得、これをカラム濾過（５％Ｅｔ３Ｎ、２５％ＥｔＯＡｃおよび７０％ヘキサン）して生成物６を白色固形物（１４ｇ、５４％）として得た。
【００８５】
化合物６
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），６．６０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）。
６（５４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌ中に含む溶液に、カルボニルジイミダゾール１１．０２ｇを１回で添加した。混合物を一晩攪拌した。固形物が溶液から沈殿
し、これを濾過し、Ｈ２ＯおよびＴＢＭＥで洗って生成物７．５ｇを得た。濾液を蒸発させて、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および飽和ポタシウムカーボネート溶液で洗った。有機分をポタシウムカーボネートで乾燥した。溶媒を蒸発させてピンク色の固形物の第２のバッチを得、これをカラム濾過（１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサン）して生成物７を得た（４．５ｇ、併せて８１％）。
化合物７
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．９０（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）。
７（７．５ｇ，２７．４ｍｏｌｅ）およびＰＰＴＳ８．２６ｇをアセトンとＨ２Ｏ（１０：１）の５０ｍｌ中に含む混合物を一晩還流下に攪拌した。混合物を室温まで冷却し、アセトンを蒸発させた。混合物に水を添加して結晶化を開始させて生成物８（３ｇ、４７．４％）を得た。
化合物８
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），９．５（ｂｒ，１Ｈ）
８（７．７５ｇ，３３．６５ｍｍｏｌｅ）、ベンジルアミン（３．６１ｇ，３３．６５ｍｍｏｌｅ）、酢酸（２．０ｇ，３３．６５ｍｍｏｌｅ）をジクロロエタン１５０ｍｌ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド１０．３ｇ（４７．１ｍｍｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分〜１時間の間にガスが発生した。混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣが、反応完了を示した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を添加して反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。併せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色固形物を得、これをカラム濾過（５％Ｅｔ３Ｎ、２５％ＥｔＯＡｃおよび７０％ヘキサン〜１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサン）して生成物１０を白色固形物（４．７ｇ、５３．４％）として、および生成物９を白色固形物（３．０１ｇ、３４．２％）として得た。
化合物９
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．３５（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．５０（ｍ，９Ｈ），９．６（ｂｒ，１Ｈ）
化合物１０
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．５０（ｍ，９Ｈ），９．６（ｂｒ，１Ｈ）
Ｐｄ（ＯＨ）２２ｇを、４．７ｇの化合物１０を含むメタノール溶液３０ｍｌに添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。ＴＬＣが、一晩で反応が完了したことを示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過して触媒を除去した。セライトをメタノールで２回（２０ｍｌ）洗った。有機分を併せ、溶媒を除去して淡色固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して淡白色生成物１１（１．７９ｇ，５０．７％）を得た。
化合物１１
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．８５（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
１１（１．７ｇ，７．４ｍｍｏｌｅ）、アセトアルデヒド（０．３３ｇ，７．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロエタン５０ｍｌ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド２．２ｇ（１０．３６ｍｍｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分〜１時間の間にガスが発生した。混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣが、反応完了を示した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を添加して反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。併せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサン）に付して生成物２を粘着性油状物（１．５ｇ）として得、これをＴＢＭＥから再結晶して白色固形物（７８％）を得た。
化合物２
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．９５（ｍ，６Ｈ），２．４０〜２．７５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
Ｐｄ（ＯＨ）２１．５ｇを、３．０１ｇの化合物９を含むメタノール溶液３０ｍｌに添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。ＴＬＣが、一晩で反応が完了したことを示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過して触媒を除去した。セライトをメタノールで２回（２０ｍｌ）洗った。有機分を併せ、溶媒を除去して淡色固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して淡白色生成物１１（１．６８ｇ，７７．４％）を得た。
化合物１
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．３５（ｍ，６Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）
【００８６】
スキーム２
【化３１】
0005189562.tif 000035
手順
ＮａＨ約２．５ｇをＴＨＦで２回洗い、ＤＭＦ１００ｍｌ中に懸濁させ、次に、７（８
．１５ｇ、３８ｍｍｏｌｅ）を混合物に添加した。ガスが発生し、５分後、エチルヨージド７．１３ｇ（４５．７ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳが、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応液を冷却し、Ｈ２Ｏを混合物に添加した。生成物が溶液から沈殿を開始した。結晶を濾過により集め１２（９．７ｇ、８４．７％）を得た。
化合物１２
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３０（ｔ，３Ｈ），１．７０〜１．９０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５〜４．００（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）。
１２（９．７ｇ，３２．２ｍｍｏｌｅ）およびＰＰＴＳ９．７２ｇをアセトンとＨ２Ｏ（１０：１）の５０ｍｌ中に含む混合液を、一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、アセトンを蒸発させた。混合物に水を添加して、結晶化を開始させて生成物１３（６．８５ｇ、８２．３％）を得た。
化合物１３
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ）。
１３（６．８５ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）、ベンジルアミン（２．８４ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）、酢酸（１．５９ｇ，２６．５ｍｍｏｌｅ）をジクロロエタン１５０ｍｌ中に含む混合物に、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド７．８６ｇ（３７．１ｍｍｏｌ，１．４当量）を１回で添加した。３０分〜１時間の間にガスが発生した。混合物を一晩攪拌した。ＴＬＣが、反応完了を示した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）を添加して反応液を急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。併せた有機分をポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させて褐色固形物を得、これをカラム濾過（５％Ｅｔ３Ｎ、２５％ＥｔＯＡｃおよび７０％ヘキサン〜１０％Ｅｔ３Ｎ、４０％ＥｔＯＡｃおよび５０％ヘキサン）して生成物１４を白色固形物（１．５２ｇ）として、および生成物１５を白色固形物（１．０８ｇ）として得た。
化合物１４
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．５０（ｍ，９Ｈ）
化合物１５
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．３５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．５０（ｍ，９Ｈ）
Ｐｄ（ＯＨ）２０．３ｇを、０．５ｇの化合物１４を含むメタノール溶液２０ｍｌに添加した。得られる懸濁液を５０ｐｓｉにて室温で１２時間水素化した。ＴＬＣが、一晩で反応が完了したことを示した。溶液をセライトのパッドを通して濾過して触媒を除去した。セライトをメタノールで２回（２０ｍｌ）洗った。有機分を併せ、溶媒を除去して淡色固形物を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ，９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して淡白色生成物３（３００ｍｇ，５０％）を得た。
化合物３
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．８５（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．
３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【００８７】
尾部基の結合
尾部基を、以下の手順により頭部基に結合した。
【化３２】
0005189562.tif 000036
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【００８８】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（ナフス−２−イル−メチル）エチルアミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１）
１−［４−［（ノルボルナン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６．３（Ｍ＋１）
１−［４−［［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］アミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６．４（Ｍ＋１）
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．２（Ｍ＋１）
１−［４−（エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［４−［（インダン−２−イル）ベンジルアミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３０（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂ，２Ｈ），２．０２（ｂ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．４５（ｍ，１３Ｈ）。
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０〜１．９０（ｍ，２４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
１−［４−［（ナフス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，５Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ）。
１−［４−［（ｐ−ベンジロキシベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９７％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。
１−［４−［（シクロオクチルメチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）；
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），
１−［４−［（ｐ−フェニルベンジル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５５（ｍ，４Ｈ），３．３５〜３．５２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，２Ｈ），７．６０〜７．２２（ｍ，６Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）。
１−［４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９３．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂ，４Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂ，１Ｈ）。
１−［４−［（４−プロピル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０〜１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｂ，５Ｈ），１．８０〜２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９５（ｄ，６Ｈ），１．２６〜１．４０（ｍ，５Ｈ），１．５０〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，７０（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（デカヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９０〜２．１０（ｍ，１８Ｈ），２．１０〜２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，７０（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−（シクロオクチルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９５．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．５０〜２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５２（ｍ，３Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７，７０（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（インダン−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），４．３０〜４．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，７２（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−（ベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．４０〜１．８５（ｍ，１５Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，６５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（４−フェニル−シクロヘキシル）アミノ］−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５〜２．２０（ｍ，８Ｈ），２．２５〜２．５０（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，６５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−（ジベンジルアミノ）−シクロヘキシル］−５−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ２．００〜２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．６５（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４５〜７．５８（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７，６５（ｄ，１Ｈ）。
１−［４−［（５−メチルヘクス−２−イル）アミノ］−シクロヘキシル］−７−カルバモイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
ＬＣ：９９．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：ｄ０．９５（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．４５〜１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．３２（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．２０（ｍ，３Ｈ）。
本発明の式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成することができる。
【実施例１２】
【００８９】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、ＢｉｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【００９０】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表３に示す。
【表３】
0005189562.tif 000037
0005189562.tif 000038
0005189562.tif 000039
【実施例１３】
【００９１】
置換ベンズイミダゾール頭部基の合成
【化３３】
0005189562.tif 000040
手順
鉱油（０．６７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）中のソデイウムハイドライド６０％分散液を無水ペンタンで洗い、次にＮ２下に無水ＴＨＦ８０ｍＬ中に懸濁させた。化合物１（欧州特許００２９７０７）（３．８０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌し、次に５０℃に暖めた。エチルブロミド（１．０６ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を５０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９６；４）が、反応が約４０％完了したことを示した。さらにソデイウムハイドライド（０．６７ｇ）およびエチルブロミド（１．０６ｍＬ）を添加した。５０℃でさらに２４時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で急冷した。層を分離し、水層をエチルアセテート（１×）で抽出した。併せた有機抽出物をソディウムビカーボネート水溶液（１×）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を黄色固形物として得た。ジエチルエーテルと研和して純２を白色固形物（３．３８ｇ，８２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４５〜１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
２（３．６０ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）をエチルアセテート１００ｍＬ中に含む溶液に、エチルアセテートと濃ＨＣｌの１：１混合物２５ｍＬを添加した。混合物を室温で激しく２時間攪拌し、蒸発させて乾燥した。残渣を１０：１アンモニアメタノール溶液５０ｍＬで中和し、再び蒸発させて乾燥した。残渣をＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物１０
０ｍＬ中に懸濁させ、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、淡白色固形物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（３００：１０：１）で溶離することにより純３を白色結晶性固形物（１．９８ｇ，７６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４５（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【００９２】
尾部基の結合
尾部基を、以下の手順により頭部基に結合した。
【化３４】
0005189562.tif 000041
【００９３】
アルキル化のための一般的手順
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
還元的アミノ化の一般的手順
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【００９４】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０（ｔ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．７０（ｍ，１３Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９６．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５５（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．１５〜７．６５（ｍ，１１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９３．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５５（ｔ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．９０（ｍ，１１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．４（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０〜２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｂ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．５（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．１５〜２．３５（ｍ，１４Ｈ），３．１０（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９３．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．２５〜２．３５（ｍ，２４Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．８０（ｍ，４Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．５０〜１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジヒドロ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９４．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｂｓ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３２（ｍ，１２Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４０（ｔ，３Ｈ），１．７３（ｂｓ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．４５（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｂ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９４．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．３０〜１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．６０（ｍ，８Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９４．９％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ０．８５（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），１．１２〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．６０（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（ノルボルニン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９９．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１０〜２．１０（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０〜２．９０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９２．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．４２（ｔ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０２〜３．１９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−エチル−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ１．３５〜２．００（ｍ，２０Ｈ），２．６０〜２．８５（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ）
，７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−（２−ヒドロキシ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５２（ｄｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．３７（ｍ，１６Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９８．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｔ，１Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．３５（ｍ，１６Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−シアノメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．７７９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８６〜１．３７（ｍ，１６Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−ブチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９５．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−（２−メチレンスルホンアミノ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｔ，１Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７６〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−アセトミド−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８０〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−カルボキシメチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペ
リジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
ＬＣ：９７．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，１Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．３７（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−３−（２−ジメチルアミノ）エチル−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−７−ベンズイミダゾール
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．６０〜６．９６（ｍ，４Ｈ），６．５４（２Ｈ，ｓ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５６〜２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８５〜１．３５（ｍ，１５Ｈ）。
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−７−ベンズイミダゾール
２−シアノイミノ−１−［１−（シクロオクチル）−２，６−エタノ−４−オン−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール。
本発明の式（ＩＶ）または（ＩＶＡ）の範囲の他の化合物は、同様の技術により合成することができる。
【実施例１５】
【００９５】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイにより得た。
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、ＢｉｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容体膜を−８０℃で貯蔵した。
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）２００ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【００９６】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表４に示す。
【表４】
0005189562.tif 000042
0005189562.tif 000043
【実施例１６】
【００９７】
化合物のμ受容体における親和性を以下のアッセイに従って得た：
氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０７５μｇ／μｌの所望の膜タンパク、１０μｇ／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添加することにより、Ｍｕオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０μｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０μｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエ
ルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）２００μｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【００９８】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭＯＴＭ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を用いて分析し、結果を以下の表１に示す。
【表５】
0005189562.tif 000044