(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ｂ）
0005225452.tif 000222
［式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロブチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒ４は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の式
0005225452.tif 000223
ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈまたはベンジルである］
の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；および
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；および
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；および
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド；および
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）プロパンアミドである請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミドである請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ヘテロアリールおよびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、その増大する罹患率および関連した健康上のリスクのために、公衆衛生上の主な懸案事項である。該疾患は、適切な血中グルコースレベルを維持できないようにする糖質の産生および利用における代謝欠陥を特徴とする。糖尿病の２つの主な形態が認識されている。Ｉ型糖尿病、つまりインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、インスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、つまり非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、多くの場合、正常な、さらには高いインスリンレベルで発生し、組織および細胞がインスリンに対して適切に応答できないことの結果であると思われる。投薬によるＮＩＤＤＭの積極的な制御が必須であり、そうしなければＩＤＤＭに進行し得る。
【０００３】
血中グルコースが増加すると、グルコース輸送体によって膵臓ベータ細胞へ輸送される。細胞内の哺乳類グルコキナーゼ（ＧＫ）は、グルコースの上昇を感知し、細胞解糖、すなわちグルコースからグルコース−６−リン酸への変換と、その後のインスリン放出とを活性化する。グルコキナーゼは、主に膵臓β細胞および肝実質細胞中に見られる。血液から筋肉および脂肪組織へのグルコースの移動はインスリン依存性であるため、糖尿病患者は、血中グルコースの望ましくない蓄積（高血糖）につながるグルコースを十分に利用する能力を欠いている。慢性高血糖は、インスリン分泌の減少につながり、インスリン抵抗性の増加に寄与する。グルコキナーゼは、グリコーゲン合成を誘発する肝実質細胞におけるセンサーとしても作用し、故に、グルコースの血液中への放出を防止する。ＧＫ過程は、このように、全身のグルコース恒常性の維持のために重要である。
【０００４】
細胞ＧＫを活性化する作用物質は、膵臓ベータ細胞からのグルコース依存性分泌を容易にし、食後高血糖を補正し、肝臓のグルコース利用を増加させ、肝臓のグルコース放出を潜在的に阻害することが予測される。結果として、ＧＫ活性化因子は、ＮＩＤＤＭおよび関連合併症、とりわけ、高血糖、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症、高血圧および肥満の治療的処置を提供し得る。
【０００５】
それぞれ異なる機序によって作用する５つの主なカテゴリー内の数種の薬物は、高血糖およびその後、ＮＩＤＤＭ（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  ４１４；８２１〜８２７、（２００１））を治療するために利用可能である。（Ａ）スルホニルウレア（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）を包含するインスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）は、膵臓ベータ細胞に作用することにより、インスリンの分泌を増強する。この療法は、血中グルコースレベルを減少させることができるが、有効性および忍容性が限定されており、体重増加を引き起こし、多くの場合、低血糖を誘発する。（Ｂ）ビグアニド（例えばメトホルミン）は、主として肝グルコース産生を減少させることによって作用すると考えられている。ビグアニドは、多くの場合、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、それらの使用をさらに限定している。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼの阻害剤（例えばアカルボース）は、腸グルコース吸収を減少させる。これらの作用物質は、多くの場合、胃腸障害を引き起こす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織中の特異的受容体（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−ガンマ）に作用する。これらは、脂質代謝を調節し、その後、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を増強する。これらの薬物の頻繁な使用は、体重増加につながり得、浮腫および貧血を誘発し得る。（Ｅ）インスリンは、より重度の症例において、単独でまたは上記作用物質と組み合わせてのいずれかで使用される。
【０００６】
理想的には、ＮＩＤＤＭの有効な新治療は、下記の基準を満たすものとなる。（ａ）低血糖の誘発を包含する重大な副作用を有さない、（ｂ）体重増加を引き起こさない、（ｃ）インスリンの作用から独立した機序（複数可）を介して作用することにより、インスリンを少なくとも部分的に置き換える、（ｄ）頻度の低い使用を可能にするために望ましくは代謝的に安定である、および（ｅ）忍容量の本明細書に掲載されている薬物のカテゴリーのいずれかと組み合わせて使用可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
置換ヘテロアリール、特にピリドンは、ＧＫを媒介することに関与するとされており、ＮＩＤＤＭの治療において重大な役割を果たし得る。例えば、米国特許公開第２００６／００５８３５３号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０４３６３８号、同第ＷＯ２００７／０４３６３８号および同第ＷＯ２００７／１１７９９５号は、糖尿病の治療に有用性を有するある特定の複素環誘導体を列挙している。調査は継続中であるが、糖尿病、特にＮＩＤＤＭの、より有効かつ安全な治療的処置が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、グルコキナーゼモジュレーター、特にグルコキナーゼ活性化因子として作用し、したがって、そのような活性化によって媒介される疾患（例えば、２型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満関連の共存症）の治療において使用され得る式（１Ａ）の化合物
【０００９】
【化１】
0005225452.tif 000002
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、Ｃ（Ｒ）またはＮであり、ここで、Ｒは、Ｈ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、かつ、Ｘ、ＹおよびＺはすべてがＮであることはなく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ａ）またはＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノであり、
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環であり、ここで、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、１〜２個の置換基、それぞれ独立に、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３またはシアノで置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、かつ
Ｒ４は、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルまたは１〜２個のＮヘテロ原子および場合により１個のＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール、キノリニルおよびチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルは、１〜２個のＲ４ａで置換されていてもよく、各Ｒ４ａは、独立に、１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、−ＣＯ２Ｒ４ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＰ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ｂ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記アリールアルキルのアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ４ｂは、各出現時、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ４ｃは、各出現時、独立に、ＣＯ２Ｈ、または１〜３個のヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
【００１０】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ａ）またはＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロブチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００１１】
Ｒ２は、好ましくは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または１個のＮ、ＯもしくはＳヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環であり、ここで、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３またはシアノで置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３またはシアノでそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。最も好ましくは、Ｒ２は、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００１２】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチルである。最も好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００１３】
Ｒ４は、好ましくは、１〜２個のＲ４ａでそれぞれ置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはキノリニルであり、ここで、Ｒ４ａは上記した通りである。より好ましくは、Ｒ４は、１〜２個のＲ４ａでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニルであり、ここで、Ｒ４ａは上記した通りである。最も好ましくは、Ｒ４は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の式
【００１４】
【化２】
0005225452.tif 000003
［式中、Ｒ４ａは、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ３Ｈまたはベンジルである］
である。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、式（１Ｂ）の化合物
【００１６】
【化３】
0005225452.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記した通りである］
である。
【００１７】
式（１Ｂ）の好ましい化合物は、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート；および（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；または薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００１８】
本発明の別の好ましい化合物は、式（１Ｃ）の化合物
【００１９】
【化４】
0005225452.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記した通りである］
である。
【００２０】
式（１Ｃ）の好ましい化合物は、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−６−（２−（４−（シクロブチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンアミド）ニコチン酸；６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルスルファモイル−イミダゾール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート；（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパンアミド；６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチンアミド；（Ｓ）−ベンジル５−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピラジン−２−カルボキシレート；（Ｓ）−５−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピラジン−２−カルボン酸；（Ｓ）−エチル２−（３−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−２−（３−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−ジエチル（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）メチルホスホネート；（Ｓ）−ジエチル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルホスホネート；（Ｓ）−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−スルホン酸；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルホスホン酸；６−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル（メチル）ホスフィン酸；（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸；（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸；および
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；および（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；または薬学的に許容されるその塩。
式（１Ｃ）のより好ましい化合物には、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−６−（２−（４−（シクロブチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）酢酸；および（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；または薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００２１】
本発明の別の好ましい化合物は、式（１Ｄ）の化合物
【００２２】
【化５】
0005225452.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記した通りである］
である。
【００２３】
式（１Ｄ）の好ましい化合物は、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミドおよび（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００２４】
本発明の別の好ましい化合物は、式（１Ｅ）の化合物
【００２５】
【化６】
0005225452.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記した通りである］
である。
【００２６】
式（１Ｅ）の好ましい化合物は、（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート；（Ｓ）−エチル２−（３−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート；（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸；および（Ｓ）−２−（３−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；または薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００２７】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む。
【００２８】
組成物は、少なくとも１種の追加の医薬品または薬学的に許容できるその塩を含み得る。好ましい追加の医薬品は、本明細書において記載されている通り、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗高血糖剤および脂質低下剤を包含する。より好ましいのは、本明細書において記載されている通り、抗糖尿病剤および抗肥満剤である。
【００２９】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物において、グルコキナーゼ酵素、特に前記酵素の活性化によって媒介される疾患、状態または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
【００３０】
グルコキナーゼ活性化因子によって媒介される疾患、障害または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｄｉｄｅｍｉａ）、高血圧、高インスリン血症およびインスリン抵抗性症候群を包含する。好ましい疾患、障害または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖、耐糖能異常、肥満およびインスリン抵抗性症候群を包含する。より好ましいのは、ＩＩ型糖尿病、高血糖および肥満である。最も好ましいのは、ＩＩ型糖尿病である。
【００３１】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、血中グルコースのレベルを低減させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
【００３２】
本発明の化合物は、他の医薬品（特に、本明細書において記載されている抗肥満剤および抗糖尿病剤）と組み合わせて投与され得る。併用療法は、（１）本発明の化合物と、少なくとも１種の本明細書において記載されている追加の医薬品と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む単一の医薬組成物、または（２）（ｉ）本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む第１の組成物、および（ｉｉ）少なくとも１種の本明細書において記載されている追加の医薬品と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む第２の組成物を含む、２つの別個の医薬組成物として投与され得る。医薬組成物は、同時に、または順次にかつ任意の順序で投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
本発明の目的のために、本明細書において記載され特許請求される通り、下記の用語および語句は、次のように定義される。
【００３４】
「活性化する」または「活性化因子」または「活性化」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、哺乳動物においてリガンドとしてＧＫ酵素と間接的または直接的に結合し、それにより、前記酵素を部分的または全体的に活性化する本発明の化合物の能力を指す。
【００３５】
「追加の医薬品（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において記載されている通りの疾患、状態または障害の治療に有用な治療有効量の前記作用物質を提供する他の医薬化合物または生成物を指す。
【００３６】
「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部（すなわちアルキル部分）は、以下と同じ定義を有する。
【００３７】
「アルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを包含する。アルカンラジカルは、直鎖または分枝鎖であってよく、非置換であるかまたは置換されていてよい。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の非排他的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシル等を包含するがこれらに限定されない。アルキルは他の用語とともに表され（例えばアルキルアミノ（例えばＣＨ３ＮＨ−）、アミノアルキル（例えばＮＨ２ＣＨ２−）、ジ−アルキルアミノ（例えば（ＣＨ３）２Ｎ−）、アリールアルキル（例えばベンジル）等）、ここで、前記アルキル部分は上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか１つによって化学的部分に結合していてよい。
【００３８】
「アリール」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、各環が芳香族である単環式、二環式または縮合環系を指す。典型的なアリール基（例えば、フェニル、ナフチル）は、６〜１０員の炭素環または環系である。アリール基は、環系中の炭素原子のいずれか１つによって化学的部分に結合していてよい。アリール環は、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールと縮合して芳香族ヘテロアリール環系を形成することができる。
【００３９】
「本発明の化合物」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、式（１Ａ）の化合物、該化合物の薬学的に許容できる塩、ならびにすべての立体異性体（例えば鏡像異性体）、互変異性体および同位体標識化合物を指し、したがって、本発明の化合物の均等物とみなされる。式（１Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の溶媒和物および水和物は、組成物とみなされる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、完全飽和または部分飽和の炭素環式アルキル部分を包含し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する３〜６員の単環である。シクロアルキル基は、炭素環中の炭素原子のいずれか１つによって化学的部分に結合していてよい。シクロアルキル基は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。５〜６員のシクロアルキルは、ヘテロアリールと縮合してヘテロアリール環系を形成することができる。
【００４１】
「糖尿病」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、グルコース恒常性の不全をもたらす、糖質、特にグルコースの産生および利用における代謝欠陥を指す。糖尿病の好ましい形態は、Ｉ型糖尿病、つまりインスリンの絶対的欠乏に起因するインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、ＩＩ型糖尿病、つまり、多くの場合、正常な、さらには高いインスリンレベルで発生し、哺乳類細胞および組織がインスリンに対して適切に応答できないことの結果であると思われる非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とを包含する。最も好ましいのは、ＮＩＤＤＭである。
【００４２】
「糖尿病関連障害」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、代謝症候群（シンドロームＸ、つまり高血中グルコース、高血圧、肥満、脂質異常症）、高血糖、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、肥満、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、ループス、多嚢胞性卵巣症候群、発癌、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および過形成を指す。
【００４３】
「ハロ置換アルキル」は、別段の指示がない限り、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル等を指す。置換されている場合、アルカンラジカルは、好ましくは１〜３個のフルオロ置換基で置換されている。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族単環または縮合環を指す。単環の非排他的な例は、ピロリル（ｐｙｒｏｌｙｌ）、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル等を包含する。縮合環の非排他的な例は、キノリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソ−インドリル、インダゾリル等を包含する。ヘテロアリール基は、環中の炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳ）のいずれか１つによって化学的部分に結合していてよい。ヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
「複素環」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、部分飽和または完全飽和のいずれかであり、単環または縮合環として存在し得る、Ｎ、ＯまたはＳからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香族環を指す。単環式複素環の非排他的な例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザチアニル等を包含する。縮合複素環の非排他的な例は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル等を包含する。複素環式基は、環系中の炭素原子またはヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳ）のいずれか１つによって化学的部分に結合していてよい。複素環は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「哺乳動物」または「哺乳類」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、分類階級哺乳綱のメンバーである個体動物を指す。哺乳動物の非排他的な例は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを包含し、好ましくはヒトである。
【００４７】
「媒介する」または「媒介される」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、グルコース結合を増強し、肝臓におけるグルコキナーゼ活性の主要調節因子であるグルコキナーゼ調節タンパク質の阻害を軽減することによるグルコキナーゼ酵素の活性化（例えば、部分または完全）、および／またはグルコキナーゼ酵素の触媒反応速度を増大する（例えば、最大反応速度を変化させる）ことを指す。
【００４８】
「肥満」および「肥満性」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、概して、その年齢、性別および身長での平均体重を少なくとも約２０〜３０％上回っている個体を指す。理論的には、肥満性は、男性および女性について、体格指数がそれぞれ２７．８ｋｇ／ｍ２および２７．３ｋｇ／ｍ２より大きい個体と定義される。当業者であれば、本発明の方法が上記基準内の人々に限定されないことを容易に認識する。実際に、本発明の方法は、好都合なことに、これらの慣習的な基準の範囲外である個体によって、例えば、肥満になりやすそうな人々によっても実践され得る。
【００４９】
「薬学的に許容できる」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を含む他の構成要素、および／またはそれらによって治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００５０】
「血中グルコースのレベルを低減させること」または「血中グルコースを低下させる」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、哺乳動物において血中グルコースレベルを低下させるという所望の効果を達成できるほど高い化合物の循環濃度を提供するのに十分な本発明の化合物の量を指す。
【００５１】
「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を和らげ、寛解し、もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書において記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を防止しもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を指す。
【００５２】
「治療」、「治療すること」等は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態の進行、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転させ、軽減し、または阻害することを指す。本明細書において使用される場合、これらの用語は、哺乳動物、好ましくはヒトの状態に応じて、障害もしくは状態またはそれらに関連する症状の重症度を、前記障害または状態に罹患する前に低減させることを包含する、障害もしくは状態の、または障害もしくは状態に関連する症状の発症を予防することも包括する。故に、治療は、障害または状態に罹患した投与時ではない哺乳動物への、本発明の化合物の投与を指し得る。治療することは、障害もしくは状態の、またはそれらに関連する症状の再発を予防することも包括する。
【００５３】
発明の詳細な説明
本発明は、グルコキナーゼ活性化によって媒介される疾患、障害または状態の治療において有用な、式（１Ａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、組成物および医薬組成物、特に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてグルコキナーゼを活性化する化合物を提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、特に本明細書に含有される記述を考慮して、化学分野において周知の過程に類似した過程を包含する合成経路によって合成できる。出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１、１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７、１９９９版）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、付録を包含（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能）に概して記載されている方法によって調製される）。
【００５５】
例証目的で、以下で描写する反応スキームは、本発明の化合物および主要な中間体を合成するための潜在的経路を明示する。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物および多様なその誘導体を合成するために、他の適切な出発材料、試薬および合成経路を使用してよいことを理解するであろう。さらに、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、本開示を考慮し、当業者に周知である従来の化学を使用してさらに修正され得る。
【００５６】
本明細書において記載されている本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在する。ＲおよびＳ配置は、当業者による既知のキラル反転／保持化学に関する知識に基づいている。例えば、中間体のキラリティーは、求核試薬（ｎｅｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）が脱離基の反対側から攻撃する際に反転を受け、生成物は、立体中心に結合している基の優先順位に応じてＲまたはＳと指定され得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４））。一方で、求核試薬が脱離基と同じ側を攻撃する場合、中間体のキラリティーは保持される。例のほとんどにおいて、Ｒ配置を有する化合物が、立体中心にある４個の置換基すべての優先順位を保持したままでＳ配置を有する化合物に変換される、配置の反転がある。中間体はラセミ（立体異性体の５０：５０混合物）であってもよく、それによりラセミ生成物を生成することにさらに留意されたい。これらの鏡像異性体を分離して特異的ＲまたはＳ異性体を提供するために、キラル分離法が使用され得る。中間体はラセミであってもよく、それによりラセミ生成物を生成することにさらに留意されたい。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために使用され得る技術のより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）において見ることができる。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ形態の両方ならびに混合物は本発明の範囲に内包される。
【００５７】
本発明の化合物の調製における、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の、保護基またはブロック基との望ましくない反応からの保護。用語「保護基」または「Ｐｇ」は、他の官能基を化合物と反応させている間、特定の官能基をブロックし、または保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、アミン保護基「Ｐｇ１」またはカルボキシル保護基「Ｐｇ２」は、化合物のアミンまたはカルボキシル官能基をそれぞれブロックし、または保護するアミンまたはカルボキシル基に結合している置換基である。適切なアミン保護基は、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）と、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等を包含するアシル基と、メトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ）、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等を包含するアシルオキシ基とを包含する。代表的なカルボキシル保護基は、メチルエステルを包含するが、他のアルキル、ベンジルエステル、シリルエステルまたは置換ベンジルエステルに制限されない。追加のカルボキシル保護基は、メチル−、エチル−およびｔ−ブチル−エステル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチル、ベンズヒドリル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ニトロエチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル等を包含する。適切な保護基およびそのそれぞれの使用は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用の総記については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００５８】
用語「脱離基」または「Ｌ」は、本明細書において使用される場合、有機合成化学においてそれと従来関連する意味を有する基、すなわち、反応（例えばアルキル化）条件下で置き換え可能な原子または基を指す。脱離基の例は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、チオメチル、トシレート、メシレート等を包含する。好ましくは、脱離基は、トリフレートまたはヨード基である。
【００５９】
スキーム１〜５は、本発明の化合物の調製に有用な一般的手順を概説している。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記載され、かつ請求項において列挙されている通り、下記のスキームまたは調製モードの詳細によって限定されることを意図していないことを理解されたい。当業者に既知である他の試薬および調製モードを使用してもよい。さらに、脱離基Ｌ、保護基Ｐｇ１およびＰｇ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ３は、本明細書において記載されている通りである。スキーム１において、Ｗは、炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）または酸素（Ｏ）、好ましくはＣまたはＯ等の原子を表し、文字「ｍ」は、０、１または２の値を有する整数を指す。文字「Ｌ」は、求核試薬による求核置換を受ける脱離基を指し、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素またはヨウ化物）、トリフレート、メシレートまたはトシレート、好ましくはトリフレートを指す。さらに、アミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｐｇ１）として保護され、カルボキシル基はメチル−エステル保護基（Ｐｇ２）として保護される。
【００６０】
【化７】
0005225452.tif 000008
【００６１】
スキーム１は、キラルα−アミノ酸（１．５）の調製および最終的にはＮ−連結複素環の導入のための活性化エステル（１．８）について記載している。スキーム１は化合物（１．５）の調製方法について記載しているが、このアミノ酸の利用能はこの方法のみに制限されない。アルファ−アミノ酸は当業者に既知である他の方法によって調製することもでき、または、商業的販売業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ｆｕｌｃｒｕｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｗｅｓｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）およびＡｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｋｏｗｌｏｏｎ、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ））から購入することもできる。アミノエステル（１．２）は、脱離基（Ｌ、好ましくはヨード基（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｒ．Ｆ．Ｗ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、８１、７７（２００５））を有する適切に官能化されたアミノ保護（Ｎ−Ｐｇ１）およびカルボキシ保護（Ｏ−Ｐｇ２）誘導体（１．１）から、金属媒介性カップリング、例えばパラジウムによって合成することができる。好ましい例において、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを、ジメチル−ホルムアミド等の不活性溶媒中の亜鉛で処理した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下で（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノエートとカップリングさせることができる。次いで、（１．２）中のオレフィン官能基を、対応する飽和化合物（１．３）に水素化条件下で還元することができる。典型的な水素化反応は、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下、メタノール中で水素と実施され得る。（１．３）中のアミノ保護基のさらなる除去、続いて中間体（１．４）のカルボキシ保護基の除去により、所望のアミノ酸（１．５）を生じさせる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基およびメチルエステルは、酸性条件（ＨＣｌ）下、水中で開裂できる。活性化エステル（１．８）は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の活性化剤での処理により、α−ヒドロキシ−エステル（１．７）から合成できる（Ｄｅｇｅｒｂｅｃｋ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１１〜１４（１９９３））。典型的な手順において、この反応は、無水ＣＨ２Ｃｌ２等の不活性溶媒中、２，６−ルチジン等の弱塩基の存在下で、ヒドロキシ−エステル（１．７）へのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の滴下添加により実施され得る。α−ヒドロキシ−エステル（１．７）は、対応するアミノ酸（１．５）から、反応シーケンスにより、最初に酸の存在下での水中の亜硝酸ナトリウムによるアミノ酸のジアゾ化（ＭｃＣｕｂｂｉｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、８、２９９３〜２９９６（２００６））、続いて得られたヒドロキシ−エステル（１．６）の酸触媒（Ｈ２ＳＯ４）エステル化によって調製できる。
【００６２】
【化８】
0005225452.tif 000009
【００６３】
スキーム２は、カルボキシ保護されたヘテロ置換−エステル（２．４）および（２．７）の調製について記載している。
【００６４】
方法Ａにおいて、中間体（２．３）は、市販のハロ置換複素環（２．１）から、ｔ−ブチルリチウムでの処理、続いてジアルキルジスルフィドとの反応によって取得することができる（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、（６）、１１３９〜４５、１９８９）。得られたスルフィド（２．２）を、ペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ、ＮＪ））またはｍ−クロロ過安息香酸（例えば、Ｂｅｒｎｏｔａｓ，Ｒｏｎａｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１４（２２）、５４９９〜５５０２、２００４、Ｋｒｉｓｔｏｆ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３、３６号、８９５４〜８９６１（２００７）、Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｓｕｒｅｎｄｒａら、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４０（８）、１４１５〜２５、１９８７を参照）等の適切な酸化剤により、対応するスルホンに酸化することができる。中間体（２．３）は、求核置換反応によって（２．４）に変換できる。求核置換反応は、キラル化合物において実施でき、キラル中心における立体化学の反転を伴う。求核試薬は、適切な中間体（２．３）のヘキサメチルジシラジドリチウムでの処理およびその後のトリフレート−エステル（１．８）の添加によって生み出すことができ、それにより、カルボキシ保護された２−ヘテロ置換−エステル（２．４）を生み出す。適切なｐＫｂを加えた他の適切な塩基および他のアルキル化剤（例えばスルホン酸アルキル等）を利用してもよい（Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｆｒａｎｚら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（２）、３１４〜３３、１９８６、Ｔｅｒａｓａｋａ，Ｔａｄａｓｈｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３（６）、１１１５〜１１１８、２００３）。Ｑは、ハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩである。
【００６５】
例えば、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（２．１）は、ｔ−ブチルリチウムでの処理、続いてジアルキルジスルフィドとの反応により、４−（アルキルチオ（ａｌｋｙｌｌｔｈｉｏ））−１Ｈ−イミダゾール（２．２）に変換できる。中間体（２．２）中のスルフィド部分は、ＣＨ２Ｃｌ２等の不活性溶媒中におけるｍ−クロロ過安息香酸での処理により、対応するスルホン（２．３）に酸化することができる。次いで、メチル３−置換−２−（４−（アルキルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（２．４）を、（２．３）から、ＴＨＦ等の不活性溶媒中におけるヘキサメチルジシラジドリチウムでの処理、続いてトリフレート−エステル（１．８）の添加により合成した。
【００６６】
さらに、化合物（２．４）は、方法Ｂにおいて示されている通りの反応シーケンスの反転によって調製できる。この事例において、スルフィド誘導体（２．２）の（１．８）によるアルキル化（ａｋｙｌａｔｉｏｎ）が最初に実施され得、得られた中間体（２．５）は所望のスルホン（２．４）に酸化され得る。例えば、４−置換−１Ｈ−ピラゾール（２．２）は、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．１）から、金属−ハロゲン交換、続いて低温のＴＨＦ中のジアルキル−ジスルフィド（例えばジイソプロピルジスルフィド）での処理によって合成できる。４−置換−１Ｈ−ピラゾール（２．２）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、続いて活性化エステル（１．８）で処理して置換−２−（４−（チオアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（２．５）を提供することができ、これをペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）でスルホンにさらに酸化させることができる。
【００６７】
最後に、化合物（２．７）は、市販の複素環（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｅｓ）（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｎｏｆｌｕｏｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）等）から直接、本明細書において記載されている通りのアルキル化化学を使用して、方法Ｃにおいて示されている通りに調製できる。
【００６８】
【化９】
0005225452.tif 000010
【００６９】
アミド（３．１）への最終転換は、酸触媒アミド基転移反応によって達成できる。例えば、α−複素環置換エステル（２．７、ここで、描写されているＰｇ２部分はメチルである）からアミド（３．１）への転換は、ＡｌＭｅ３またはＡｌＭｅ２Ｃｌ等、非プロトン性酸とも称される適切なアミン（Ｒ４ＮＨ２）の存在下のルイス酸での処理によって実現できる。例えば、Ｙａｄａｖ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８、２４号、４１６９〜４１７２（１９７７）を参照されたい。他の適切なルイス酸は、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＡｌＭｅ３、ＡｌＭｅ２Ｃｌ等を包含する。
【００７０】
代替として、この転換は、酸性または塩基性条件下におけるエステル（２．７）から対応するカルボン酸（３．２）へのエステル加水分解および適切なアミンとのカップリングにより、ピリドンアミド（すなわち、本発明の化合物）を生成することによって実現できる。エステルの加水分解は、塩基性または酸性条件下のいずれかで実施することができる。例えば、ＴＨＦまたはジオキサン等の不活性有機溶媒の存在下におけるＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液は、塩基触媒加水分解に使用され得る。酸触媒加水分解には、有機溶媒の有無にかかわらず、水の存在下、ＨＣｌが使用され得る。例えば、Ｐｕｓｃｈｌ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １、（２１）、２７５７〜２７６３（２００１）を参照されたい。加水分解を触媒するために、他の適切な方法が使用され得る。式（２．４）の化合物は、同様の酸触媒アミド基転移反応、または最終スルホニル置換アミド転換のためのエステル加水分解を受け得ることに留意されたい。用語「カップリング試薬」は、１種または複数の特定化合物をカップリングまたは接合して単一の複合化合物を作製するための作用物質として一般に用いられる化学試薬を指す。適切なカップリング剤は、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、１，１’−チオカルボニルジミダゾール（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｍｉｄａｚｏｌｅ）等を包含する。その上、酸（３．２）から酸塩化物への活性化、続いて適切なアミンの処理でも、化合物（３．１）が提供される。
【００７１】
【化１０】
0005225452.tif 000011
【００７２】
スキーム４は、ヒドロキシ−エステル（１．７）の代替調製について記載している（Ａｌａｍｉ，Ｍ．ら、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍ．、８（１７）、２９４９〜２９５９、（１９９７）。ＴＨＦ中のＣｕＣｌ２およびＬｉＣｌから調製したＬｉ２ＣｕＣｌ４を、ＴＨＦ中の冷グリニャール試薬溶液、例えば好ましい例においては臭化シクロペンチルマグネシウムに添加して、アルキルマグネシウム銅酸化物を形成することができる。（４．１）、例えばメチル（２Ｒ）−グリシデート、続いてクエンチ水溶液を添加すると、（１．７）が形成される。
【００７３】
【化１１】
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【００７４】
スキーム５は、（５．５）のような化合物を合成するための別の経路について記載している。中間体（５．２）は、複素環（２．４）を水素化ナトリウム等の十分な強度の塩基と混合することによって形成された（２．４）のアニオンによる、（５．１）上のブロミド等の脱離基の求核置き換えによって合成できる（Ｌｉｕ，Ｚ．−Ｃ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１（３３）、７９６７〜７９７３）。アルデヒドとのアルドール縮合により、ヒドロキシ中間体の脱水を介してアルケン（５．３）を形成することができる（Ｓａｗｙｅｒ，Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、８９３〜８９６）。この反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基によって促進される。二重結合の還元により、（５．４）を形成することができる。これは、Ｐｄ／Ｃ、水素ガス、または水素ガス以外の水素源、例えばギ酸アンモニウムがＰｄ／Ｃの存在下で使用される移動水素化を包含する方法により達成できる（Ｒａｎｕ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８、７５（１０〜１２）、６９０〜６９４）。（５．５）の形成は、スキーム３において詳述されている通り、直接またはカルボン酸を介してのいずれかで達成できる。
【００７５】
本発明の化合物は、それ自体が単離され使用され得るか、またはその薬学的に許容できる塩、水和物および／もしくは溶媒和物の形態で投与されてもよい。例えば、本発明の化合物を、当技術分野において周知の手順に従って、種々の有機および無機の酸および塩基に由来するそれらの薬学的に許容できる塩、アミノ酸の酸、有機および無機酸に由来する塩、ならびにアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン塩に変換し、それらの形態で使用することは、十分本発明の範囲内である。
【００７６】
本発明の化合物が遊離塩基形態を保有する場合、該化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容できる無機または有機酸、例えば、ハロゲン化水素（塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩（ｍｏｎｏａｒｙｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等）、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩（脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等）等と反応させることにより、薬学的に許容できる酸付加塩として調製され得る。そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を包含する。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図されている。例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００７７】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化イソプロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル、硫酸ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル、ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ドデシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル、ならびに、ハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質で四級化されていてよい。そのような塩は、本発明の水溶性および油溶性両方の化合物の調製を可能にする。
【００７８】
本発明の化合物が遊離酸形態を保有する場合、薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容できる有機または無機塩基と反応させることによって調製できる。塩基付加塩の非排他的な例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート、ならびに、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン等の種々の有機塩基を包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物のアルミニウム塩も包含される。本発明のさらなる塩基塩は、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩を包含するがこれらに限定されない。有機塩基塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生的な置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミンおよびグルコサミンの塩を包含するがこれらに限定されない。例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、６６：１（１９７７）を参照されたい。遊離酸形態は、典型的には、極性溶媒中における溶解性等の物理的特性において、それらのそれぞれの塩形態とは幾分異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離酸形態と同等であることを認識すべきである。
【００７９】
塩形態はすべて、本発明の方法において有用な化合物の範囲内である。従来の濃縮または結晶化技術を用いて、塩を単離することができる。
【００８０】
本発明の化合物および塩は、薬学的に許容できる溶媒との、水和物形態を包含する溶媒和物を本質的に形成し得る。溶媒和物は、薬学的に許容できるその塩を包含する式（１Ａ）によって表される化合物と１個または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。概して、水和物形態を包含する溶媒和物形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包括されることが意図されている。薬学分野において一般に使用される溶媒和物は、レシピエントに無害であることが既知であり、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミン等を包含する。薬学的に許容できる溶媒が好ましいが、他の溶媒を使用してよく、次いで、薬学的に許容できる溶媒に置き換えて、ある特定の多形を獲得することができる。水和物は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。水和物を包含する溶媒和物は、本発明の化合物の組成物とみなされる。
【００８１】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることも考えられる。互変異性体は、相互交換可能な、すなわち、化学反応が、単結合と隣接する二重結合との切り換えに付随して起こるプロトンのホルマール移動（例えば、エノール／ケト、アミド／イミド酸、およびアミン／イミン形態）をもたらす場合の、または以下で例証する通りの有機化合物を指す。
【００８２】
【化１２】
0005225452.tif 000013
例えば、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ら、Ｔｈｅ  Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６）を参照されたい。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の範囲に内包される。
【００８３】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式（１Ａ）の化合物について列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を包含する。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する式（１Ａ）の化合物は、本発明の範囲内である。
【００８４】
本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ放射性同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、つまり２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減から生じるある特定の治療上の利点を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、本明細書において開示されている手順を行うことによって調製できる。
【００８５】
本発明の化合物は、グルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および／または障害を治療するために有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（その中で使用される組成物および過程を包含する）は、本明細書において記載されている治療用途用の薬剤の製造においても使用され得る。
【００８６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は、当業者に周知であり、糖質、ロウ、水溶性および／または膨潤性ポリマー等の材料、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等を包含する。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まることになる。溶媒は、概して、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。概して、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物を包含する。製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬生成物（すなわち薬剤）の製造を支援するための他の既知の添加物も包含し得る。
【００８７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、バルク薬物質（すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との錯体））を、上記した添加剤の１つまたは複数の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、かつ整っていて扱い易い製品を患者に届ける。
【００８８】
塗布用の医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な手法で包装され得る。概して、散布用の物品は、その中に医薬製剤を適切な形態で堆積させた容器を包含する。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダー等の材料を包含する。容器は、包装の内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止構築物も包含し得る。加えて容器には、容器の内容物を記載したラベルがその上に貼り付けてある。ラベルは、適切な警告も包含し得る。
【００８９】
本発明は、哺乳動物において、グルコキナーゼの活性化によって媒介される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む医薬組成物を投与するステップを包含する方法をさらに提供する。該方法は、摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、拒食症、過食症、体重の喪失または制御、および肥満）、トランスジェニックマウスの骨格筋におけるグルコキナーゼ発現による肥満およびインスリン抵抗性の予防（Ｏｔａｅｇｕｉ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１７、２０９７〜２０９９（２００３））、ならびにＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性および高血糖（Ｐｏｉｔｏｕｔ，Ｖ．ら、「Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ  ｏｆ  β−ｃｅｌｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ−ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ａｎｎｕｌ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４７、６９〜８３（１９９６））を包含する、グルコキナーゼの活性化から利益を得る疾患、状態および／または障害を治療するために特に有用である。
【００９０】
本発明の一態様は、ＩＩ型糖尿病の治療、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（シンドロームＸ、つまり高血中グルコース、高血圧、肥満、ＨＤＬコレステロールの減少および高トリグリセリドの組合せ）、高血糖、耐糖能異常（インスリン抵抗性に関連する血糖代謝異常の前糖尿病状態）、糖尿（腎臓によるグルコースの排泄を原因とする浸透圧利尿の異常状態）、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、肥満により悪化した状態、高血圧、脂質異常症、高インスリン血症（代謝症候群およびＮＩＤＤＭに多くの場合関連する過剰な循環血中インスリン）、および糖尿病性黄斑浮腫における疾患の進行の治療である。治療される好ましい疾患、障害または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖および血中グルコースの低減である。最も好ましいのは、ＩＩ型糖尿病である。
【００９１】
糖尿病は、概して、低レベルのホルモンインスリン、または補えないほど不十分なレベルのインスリン分泌と相まったインスリンの影響に対する異常な抵抗性のいずれかから生じる代謝障害および不適切に高い血中グルコース（高血糖）を特徴とする症候群として定義される。糖尿病は、概して、３つの主な形態：（１）Ｉ型、（２）ＩＩ型および（３）妊娠性糖尿病として特徴付けられる。Ｉ型糖尿病は、通常、膵臓ベータ細胞の自己免疫破壊を原因とする。ＩＩ型糖尿病は、標的組織におけるインスリン抵抗性を特徴とする。これは、異常に大量のインスリンの必要性を引き起こし、ベータ細胞がこの要求量を満たせない場合、糖尿病が発病する。妊娠性糖尿病は、インスリン抵抗性が関与するという点でＩＩ型糖尿病と同様であり、妊娠のホルモンは、この状態を遺伝的に発病しやすい女性においてインスリン抵抗性を引き起こし得、典型的には、出産とともに消散する。しかしながら、Ｉ型およびＩＩ型は慢性状態である。膵臓によってインスリンが分泌されない１型糖尿病は、インスリンで直接治療可能であるが、食事および他の生活様式の調整は疾患管理の一部である。ＩＩ型糖尿病には、食習慣および医薬生成物（例えば薬剤）の組合せ、ならびに高頻度でインスリン補充によって対処することができる。糖尿病は、多くの合併症を引き起こし得る。急性合併症は、低血糖、高血糖、ケトアシドーシスまたは非ケトン性高浸透圧性昏睡を包含する。重篤な長期合併症は、心臓血管疾患、腎不全、網膜損傷、血液循環の減少、神経損傷および高血圧を包含するがこれらに限定されない。
【００９２】
本発明のまた別の態様は、代謝症候群等の糖尿病関連障害の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、冠動脈疾患、肥満および心不全等の疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群についてのより詳細な情報は、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）、およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下等の少なくとも１つの心臓血管疾患危険因子における統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減を提供する。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルにおける統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減も提供し得る。
【００９３】
約１００ｋｇの体重を有する正常な成人では、典型的には体重１キログラムにつき約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で十分である。しかしながら、治療されている対象の年齢および重量、意図されている投与経路、投与されている特定の化合物等に応じて、一般的な投薬量範囲における若干の変動性が必要となり得る。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力内に十分入るものである。本発明の化合物は、持続放出、制御放出および遅延放出製剤中に使用され得、これらの形態も当業者に周知であることにも留意されたい。
【００９４】
本発明の化合物は、本明細書において記載されている疾患、状態および／または障害の治療用の他の医薬品と併せて使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与するステップを包含する治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な医薬品は、抗肥満剤（食欲抑制剤を包含する）、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤および抗高血圧剤を包含する。
【００９５】
適切な抗肥満剤は、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニスト（リモナバン等）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ  １型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経様作用剤、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等）、食欲低下剤（ボンベシンアゴニスト等）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えばＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３〜３６（その類似体を包含する）、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）等）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピド等の腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト等を包含する。
【００９６】
本発明の併用態様において使用するための好ましい抗肥満剤は、ＣＢ−１アンタゴニスト（例えば、リモナバン、タラナバン、スリナバン、オテナバン（ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、ＳＬＶ３１９（ＣＡＳ番号４６４２１３−１０−３）およびＡＶＥ１６２５（ＣＡＳ番号３５８９７０−９７−５））、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号において記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えばロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えばＵＳ６，８１８，６５８において記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えばセチリスタット）、ＰＹＹ３〜３６（本明細書において使用される場合、「ＰＹＹ３〜３６」は、ペグ化ＰＹＹ３〜３６、例えば、米国公開第２００６／０１７８５０１号において記載されているもの等の類似体を包含する）、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンを包含する。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および健康的な食習慣と併せて適用される。
【００９７】
適切な抗糖尿病剤は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１または２阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシド（ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）ヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えばメトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えばレスベラトロル（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼ（ｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニストおよびグルコキナーゼ活性化因子を包含する。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。
【００９８】
適切な抗高血糖剤は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（すなわちアカルボース）、ビグアニド、インスリン、インスリン分泌促進物質（すなわちスルホンウレア（ｓｕｌｆｏｎｕｒｅａｓ）（すなわち、グリクラジド、グリメピリド、グリブリド）および非スルホニルウレア（すなわち、ナテグリニドおよびレパグリニド））、チアゾリジンジオン（すなわち、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）等を包含するがこれらに限定されない。
【００９９】
適切な脂質低下剤は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、コレステロール転送タンパク質阻害剤、アシル転送タンパク質阻害剤、低密度脂質抗酸化剤等を包含するがこれらに限定されない。
【０１００】
適切な抗高血圧剤は、利尿薬、アドレナリンベータアンタゴニスト、アドレナリンアルファアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、神経節遮断薬、血管拡張剤等を包含するがこれらに限定されない。
【０１０１】
本発明の方法によれば、本発明の化合物および少なくとも１種の他の医薬品が一緒に投与される場合、そのような投与は、時間内に順次であってよく、または同時であってもよく、同時法が概して好ましい。順次投与について、本発明の化合物および追加の医薬品は、任意の順序で投与され得る。そのような投与は経口であるのが概して好ましい。そのような投与は経口かつ同時であるのが特に好ましい。本発明の化合物および追加の医薬品が順次に投与される場合、それぞれの投与は、同じ方法、または異なる方法、例えば、錠剤およびシロップ剤もしくはカプセル剤および非経口注射剤もしくは注入剤によるものであってよい。投与および投薬は、処方医師によって決定されることになる。
【０１０２】
これらの化合物を調製するのに使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）もしくはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）等の商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法により、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ著、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻および付録、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（１９９１）、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、ならびにＬａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）等の標準的な参考文献において記載されている手順に準じて調製できるかのいずれかである。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、Ａｌｄｒｉｃｈからシュアシールボトル入りのものを購入し、そのまま使用することができる。溶媒は、別段の指示がない限り、当業者に既知の標準的な方法を使用して精製してよい。さらに、出発材料は、商業的供給業者から取得し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。
【０１０３】
以下で説明する反応は、概して、アルゴンもしくは窒素の陽圧下でまたは乾燥管を用い、（別段の定めがない限り）周囲温度にて、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス裏打ちシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートプレート（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ５７１９）を使用して実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳによってアッセイし、出発材料の消費によって判断される通りに終了した。ＴＬＣプレートの可視化はＵＶ光（２５４ｎＭ波長）または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３（１９７８））は、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５）、またはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩＳＣＯ精製システム等の種々のＭＰＬＣシステムを使用して実施した。
【０１０４】
当業者に既知である分離および精製の従来の方法および／または技術を使用して、本発明の化合物およびそれに関連する種々の中間体を単離することができる。そのような技術は、当業者に周知となり、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲル等の一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））、再結晶および差分（すなわち、液液）抽出技術を包含し得る。Ｂｉｏｔａｇｅ材料は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）から購入した。
【０１０５】
以下の実施例における化合物構造は、下記の方法の１つまたは複数によって確認した：プロトン磁気共鳴分光、質量分析および微量元素分析。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の電界強度で動作するＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から低磁場の１００万分の１（ＰＰＭ、δ）で報告される。代替として、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計またはＷａｔｅｒｓマイクロ質量分析計を使用し、大気圧化学または電子スプレーイオン化によって取得した。方法：クロマトグラフィーとともにアクイティーＵＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、１．７５μｍ）上で６０℃にて実施した。移動相は、アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有）と水（５〜９５％）との二成分勾配とした。微量元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．によって実施され、理論値の±０．４％以内と定められた元素についての結果を得た。
【０１０６】
本発明の実施形態を下記の実施例によって例証する。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が当業者に既知である、または本開示を考慮して明らかであるため、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことを理解されたい。
【０１０７】
上記で列挙した米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
主要な中間体の調製
下記の中間体は、処理条件のより詳細な記述を提供するものである。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記述され、請求項において列挙されている通り、下記のスキームまたは調製モードの詳細によって限定されることを意図されないことを理解されたい。下記の中間体において、Ｂｏｃは１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを指し、Ｔｆはトリフレートを指す。
【０１０９】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパン酸（Ｉ−１ａ）
【０１１０】
【化１３】
0005225452.tif 000014
０℃の（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロペンチルプロパン酸（５．０グラム、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）および１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（４５．１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１５．６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．１２ｇ）の溶液を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を、０℃で３時間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、溶液をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、２．３６ｇの（Ｉ−１ａ）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26-4.28 (1 H), 1.99-2.07 (1H), 1.76-1.81
(4 H), 1.60-1.62 (4 H), 1.12-1.16 (2H); LCMS: C8H14O3
m/z 157.1 (M-H)-.
【０１１１】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−ヒドロキシプロパノエート（Ｉ−１ｂ）
【０１１２】
【化１４】
0005225452.tif 000015
室温の無水メタノール（１５ｍＬ）中の２．３６ｇの（Ｉ−１ａ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．６４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。次いでこれを冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。二相混合物を分離し、水性分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、１．５ｇの（Ｉ−１ｂ）を透明油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.20 (1 H), 3.77 (3H), 2.62-2.63 (1
H), 1.97-2.05 (1 H), 1.49-1.86 (8 H), 1.06-1.17 (2 H); LCMS: C9H16O3
m/z 171.6 (M)+.
【０１１３】
中間体（Ｉ−１ｂ）は、代替として、以下に記載する方法によって調製できる。
【０１１４】
Ｌｉ２ＣｕＣｌ４の０．２Ｍ溶液を、次のように調製した。無水ＣｕＣｌ２（２６．９ｇ、２００ｍｏｌ）および無水ＬｉＣｌ（１７．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解した。固体を完全に溶解するために、混合物を穏やかに加熱する必要があった。冷却後、溶液は使用できるようになる。
【０１１５】
Ｌｉ２ＣｕＣｌ４の溶液（ＴＨＦ中０．２Ｍ、１２５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、臭化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１３５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の懸濁液に−５０℃で２〜３分間かけてゆっくり添加した。次いで、淡灰色／褐色懸濁液を３０分間かけて−１０℃にゆっくり加温し、この時までに暗灰色に発色した。混合物を−７８℃に再冷却し、（Ｒ）−メチルオキシラン−２−カルボキシレート（２５．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）をシリンジにより９０秒間かけて未希釈で添加した。次いで、反応物を−７８℃で２０分間撹拌した後、氷浴を除去し、３０分間かけて約−５０℃に加温した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、７００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を収集し、水層をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗残留物の蒸留（０．８ミリバールで６８〜７０℃）により、６５〜７０％の（Ｉ−１ｂ）を淡黄色油として産出した。少量の揮発性の低い材料が蒸留釜内に残っていた。1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 4.17 (1 H), 3.76 (3 H), 2.67 (1 H), 2.01
(1 H), 1.48-1.88 (8 H), 1.11 (2 H).
【０１１６】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（Ｉ−１ｃ）
【０１１７】
【化１５】
0005225452.tif 000016
中間体（Ｉ−１ｂ）（６．３７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２６０ｍＬ）に溶解し、窒素下、氷浴中で撹拌した。２，６−ルチジン（９．０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を氷浴中で６０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌおよびメチルｔ−ブチルエーテルに溶かした。水層を分離し、有機層を追加の１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、すべてのルチジンの除去を確実にした。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて（Ｉ−１ｃ）（１１．３ｇ、３７ｍｍｏｌ、１００％）を生じさせ、これをさらに精製することなく直ちに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.10 - 5.14 (1 H), 3.82 (3 H), 2.02 - 2.12
(1 H), 1.79 - 1.98 (4 H), 1.51 - 1.66 (4 H), 1.08 - 1.18 (2 H).
【０１１８】
中間体：４−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２ａ）
【０１１９】
【化１６】
0005225452.tif 000017
０℃、窒素下のＴＨＦ中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２．４９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３４．９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１時間撹拌した。次いでこれを０℃に冷却し、ジイソプロピルジスルフィド（２．７０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を同じ温度で２時間続けた。反応混合物を、１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの氷水の二相混合物に注ぎ入れた。混合物のｐＨを約６に調整し、有機分を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．８８ｇの（Ｉ−２ａ）を生じさせた。
【０１２０】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−３ａ）
【０１２１】
【化１７】
0005225452.tif 000018
窒素下、９ｍＬの無水ＴＨＦ中の１２４ｍｇの（Ｉ−２ａ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．７８４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。４５分後、中間体（Ｉ−１ｃ）の溶液（６ｍＬの無水ＴＨＦ中２６５ｍｇ）を滴下添加し、撹拌を室温で２時間続けた。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ（ｓｉｌｃａ）ゲル、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、（Ｉ−３ａ）を生じさせた。m/z 297.1 (M+H)+.
【０１２２】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−４ａ１）
【０１２３】
【化１８】
0005225452.tif 000019
０℃の５ｍＬのジクロロメタン中の０．１５７ｇの（Ｉ−３ａ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０４１ｍＬ）、続いてｍ−クロロ過安息香酸（０．２２９ｇ）を添加した。３０分後、氷浴を除去し、反応物を室温でもう３０分間撹拌した後、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水性分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、０．１６７ｇの（Ｉ−４ａ１）を白色固体として生じさせた。m/z 329.2 (M+H)+.
【０１２４】
中間体（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−４ａ２）（m/z 301.2 (M+H)+）および（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−４ａ３）（m/z 315.4 (M+H)+ ）は、中間体（Ｉ−４ａ１）の合成について記載したのと類似の方式で、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールから、適切な出発材料（例えば、それぞれジメチルジスルフィドまたはジエチルジスルフィドを使用して調製した。
【０１２５】
中間体：３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉ−５ａ）
【０１２６】
【化１９】
0005225452.tif 000020
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３−メチルチオ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）の撹拌溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）（１０．７ｇ）を添加した。室温で１日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を水と酢酸エチルとに分配し、二重層を分離し、水性分を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール、０〜１０％）によって精製して、０．４９６ｇの（Ｉ−５ａ）を白色固体として生じさせた。m/z 148.1 (M+H)+.
【０１２７】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−５ｂ）
【０１２８】
【化２０】
0005225452.tif 000021
窒素下、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４２．７ｍｇの（Ｉ−５ａ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２６１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。３０分間撹拌後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１ｃ）（８８．３ｍｇ）の溶液を滴下添加した。１時間後、反応物を水でクエンチし、ブラインを添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍ、７５：２５、６０：４０、５０：５０、０：１００  ヘプタン：酢酸エチル）によって精製して、０．０４４７ｇの（Ｉ−５ｂ）を透明油として得た。m/z 302.2 (M+H)+
【０１２９】
中間体：４−（イソプロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール（Ｉ−６ａ）
【０１３０】
【化２１】
0005225452.tif 000022
オーブン乾燥させた５００ｍＬの３口丸底フラスコ内、−７８℃の１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の撹拌溶液に、ｔ−ブチル−リチウム（４８．０ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）を、滴下漏斗により４５分間かけて滴下添加した。完全添加後、混合物を約１０℃〜１５℃に２時間加温し、次いでこれを−７８℃に冷却し、３０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルジスルフィド（６．７８ｍＬ）の冷（−７８℃）溶液をカニューレによって添加した。浴を加温しながら、反応物を１６時間撹拌した。淡黄色溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、続いて１０％ＨＣｌで中和した。層を分離し、水性物をＴＨＦで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０＋Ｍ、１００：０、９５：５、９０：１０  酢酸エチル／メタノール）によって精製して、３．３７６７ｇの（Ｉ−６ａ）を生じさせた。m/z 143.0 (M+H)+.
【０１３１】
中間体：４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｉ−６ｂ）
【０１３２】
【化２２】
0005225452.tif 000023
０℃のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の１．００ｇの（Ｉ−６ａ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ）を添加し、続いてｍ−クロロ過安息香酸（６．０７ｇ）を小分けにして添加した。追加で１０ｍＬのジクロロメタンを混合物に添加し、撹拌を続けた。２０分後、氷浴を除去し、反応物を室温でもう３０分間撹拌した後、１当量の１Ｎ  ＮａＯＨ（７．０３ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン０〜１０％）によって精製して、１．１９ｇの（Ｉ−６ｂ）を生じさせた。m/z 175.1(M+H)+.
【０１３３】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−７ａ１）
【０１３４】
【化２３】
0005225452.tif 000024
窒素下、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５０ｍｇの（Ｉ−６ａ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２６０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。３０分間撹拌後、中間体（Ｉ−１ｃ）の溶液（３ｍＬの無水ＴＨＦ中８８ｍｇ）を滴下添加した。７５分後、反応物を水でクエンチし、ブラインを添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン、２５〜１００％）によって精製して、５３ｍｇの（Ｉ−７ａ１）を生じさせた。m/z 329.1 (M+H)+.
【０１３５】
中間体（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−７ａ２）m/z 315.4 (M+H)+および（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−７ａ３）m/z 301.4 (M+H)+は、上記の中間体Ｉ−７ａ１の合成について記載したのと類似の方式で、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールから、適切な出発材料（例えば、それぞれジエチルジスルフィドまたはジメチルジスルフィド）を使用して調製した。
【０１３６】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−８ａ）
【０１３７】
【化２４】
0005225452.tif 000025
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を、乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラジドリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３３．４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下添加した。混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで、氷浴中で冷やした。氷浴中で冷やした乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（Ｉ−１ｃ）（１１．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、終夜撹拌させた。水層を分離し、有機層を濃縮し、次いで、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を、リン酸希釈水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油とした。望ましくない位置異性体を少量不純物として含有する粗材料を、１０％酢酸エチル／ヘプタン、線形勾配〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する３３０ｇプレパックシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を、シリカＴＬＣプレート上にスポッティングし、ＫＭｎＯ４染色剤で可視化することによって位置付けた。ＴＬＣ（１：１  酢酸エチル／ヘプタン、過マンガン酸カリウム中に展開したもの）により、純粋な画分および混合した画分を位置付けた。清浄な生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−８ａ）を透明油（６．６１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、６７％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1 H), 7.38 (1 H), 4.71 - 4.74 (1 H),
3.76 (3 H), 2.01 - 2.14 (2 H), 1.45 - 1.79 (7 H), 1.03 - 1.18 (2 H); m/z 291.4
(M+H)+.
【０１３８】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−８ｂ）
【０１３９】
【化２５】
0005225452.tif 000026
６Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を（Ｉ−８ａ）（６．６１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９５℃に１６時間加温し、次いで冷却させた。固体炭酸カリウム（５８ｇ）を小分けにして添加して、ｐＨを約４にした。沈殿物を潰した。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−８ｂ）を透明ガラス（６．１５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、９８％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (1 H), 7.34 (1 H), 6.85 - 7.15 (1 H),
4.66 - 4.70 (1 H), 1.98 - 2.17 (2 H), 1.41 - 1.75 (7 H), 1.01 - 1.19 (2 H); m/z
277.4 (M+H)+.
【０１４０】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイルクロリド（Ｉ−８ｃ）
【０１４１】
【化２６】
0005225452.tif 000027
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｂ）（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで２回追跡し、真空濃縮して、（Ｉ−８ｃ）（０．２７ｇ、１００％）を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０１４２】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−９ａ１）
【０１４３】
【化２７】
0005225452.tif 000028
窒素下、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの溶液（３．３０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間撹拌後、中間体（Ｉ−１ｃ）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中１．１２ｇ（３．６７ｍｍｏｌ））を滴下添加し、撹拌を室温で２時間続けた。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、０〜１０％））によって精製して、（Ｉ−９ａ１）を生じさせた。m/z 291.0 (M+H)+.
【０１４４】
中間体（Ｓ）−メチル−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロパノエート（Ｉ−９ａ２）、m/z 294.2 (M+H)+は、中間体（Ｉ−９ａ１）の合成について記載したのと類似の方式で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）ジメチルアミドおよび中間体（Ｉ−１ｃ）から調製した。
【０１４５】
中間体：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ−１０ａ）
【０１４６】
【化２８】
0005225452.tif 000029
アルゴン下、ジイソプロピルアミン（６６．８ｇ（９２．５ｍＬ）、０．６６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、氷／メタノール浴中で−５℃に冷却した。温度を１℃未満に維持しながら、３０分間かけてｎ−ブチル−リチウム（２．３４Ｍ、２９０ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）を添加した。混合物を約０℃〜約−５℃で１５分間撹拌し、アセトンおよび乾燥氷浴で−７２℃に冷却した。温度を−７８℃に１時間維持しながら、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を１５分間かけてゆっくり添加した。Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメチルスルホンイミド、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に懸濁させ、温度を−６０℃未満に維持しながら、混合物にゆっくり添加した。混合物を冷却浴中で撹拌したまま放置し、室温に終夜加温した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を５０℃のヘキサン（１Ｌおよび２５０ｍＬ）中でスラリー化し、液を減圧下で濃縮して、（Ｉ−１０ａ）を生じさせた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.74
(1H), 4.19 (2H), 3.80 (2H), 2.39 (2H).
【０１４７】
中間体：（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（Ｉ−１０ｂ）
【０１４８】
【化２９】
0005225452.tif 000030
厳密に嫌気性条件において、亜鉛末（７２．７ｇ、１．１１ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁させ、この撹拌溶液に、塩化トリメチルシリル（２３ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を添加した（５５℃に発熱）。混合物を２０分間撹拌し、この時間中に上清の色が褐色になった。混合物を沈降させ、真空を使用して上清をデカント除去した。活性化した亜鉛粉末を、上清溶媒が無色になるまでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０１４９】
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノエート（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）（８５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、活性化した亜鉛粉末に一度に添加し、手早く撹拌した。約５分後、混合物が急速に自己発熱した（約１５秒間かけて２１〜３０℃）。撹拌を停止し、直ちに冷却浴を適用し、発熱反応を５０℃で中断させた。温度が落ち着いたら、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、沈降させた。上清を、（Ｉ−１０ａ）（６０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．４４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の予め調製した溶液にシリンジで加えた。金属固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）で洗浄し、洗液をトリフレート／触媒混合物に添加し、これを５０℃で終夜撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（５００ｍＬ）およびヘキサン中２０％酢酸エチル（５００ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を濾過し、分配し、水層をヘキサン中２０％酢酸エチル（５００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。半粗製生成物（ｓｅｍｉ−ｃｒｕｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が自由流動性の赤褐色油（８１ｇ）として取得され、これを乾燥フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルおよびヘキサン、２〜２０％）によって２回精製し、続いて１０％酢酸エチル／ヘキサン中で炭素処理して、（Ｉ−１０ｂ）を生じさせた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.50 (1H), 4.95 (1H), 4.40 (1H), 4.10
(2H), 3.77 (2H), 3.73 ( 3H), 2.50 (1H), 2.31 (1H), 2.07 (2H), 1.43 (9H).
【０１５０】
中間体：（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（Ｉ−１０ｃ）
【０１５１】
【化３０】
0005225452.tif 000031
ステンレス鋼製オートクレーブ中、２２．８３ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）の（Ｉ−１０ｂ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、これに５％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）中のスラリーとして添加した。オートクレーブに２０バールまで水素を投入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｉ−１０ｃ）を生じさせた。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.92 (1H), 4.38 (1H), 3.92 (2H), 3.73
(3H), 3.35 (2H), 1.5-1.8 (4H), 1.43 (9H), 1.2-1.4 (2H).
【０１５２】
中間体：（Ｒ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（Ｉ−１０ｄ）
【０１５３】
【化３１】
0005225452.tif 000032
最初に、中間体（Ｉ−１０ｃ）（２２．９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、２０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出して、あらゆる不要な有機物を除去した。水相を減圧下で濃縮し、トルエン（２×２００ｍＬ）と共蒸留して（Ｉ−１０ｄ）のＨＣｌ塩を生じさせ、１７．９ｇの収量、１０８％（オフホワイトの粉末、水またはトルエンで湿っていると推定される）を得た。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8.49 (3H), 3.79 (3H), 3.19 (2H), 2.44
(1H), 1.4-1.9 (5H), 1.12 (2H). 
次に、（Ｉ−１０ｄ）のＨＣｌ塩（１１．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および酸化イソブチレン（５．３３ｍＬ）を、４つのＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製３０ｍＬマイクロ波バイアル中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１００℃で１時間反応させ、冷却させた。混合物を酢酸エチル（各５０ｍＬ）でバイアルから洗い流し、合わせ、さらなる酢酸エチル（総体積５００ｍＬ）中で手早く１０分間撹拌し、この時間中に濃厚なクリーム色の懸濁液が形成された。固体を濾過除去し、スパチュラで砕き、真空オーブン中５０℃で終夜乾燥させて、中間体（Ｉ−１０ｄ）を生じさせた。
【０１５４】
中間体：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（Ｉ−１０ｅ）
【０１５５】
【化３２】
0005225452.tif 000033
中間体（Ｉ−１０ｄ）（７．６８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１４０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（４．６ｇ、６６．４５ｍｍｏｌ）を水中溶液（２５ｍＬ）として混合物の表面下に滴下導入し、全体を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水相をさらなる酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。水相をアルゴン下で０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（３．５ｍＬ）および水中溶液（２５ｍＬ）としてのＮａＮＯ２（４．６ｇ、６６．４５ｍｍｏｌ）を再追加（ｒｅ−ｄｏｓｅ）し、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出し、上記の通り再追加し、終夜撹拌し、最後に酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で３回目の抽出をした。１８００ｍＬの有機物すべてを合わせ、揮散させて、７．０ｇ（９１％）の収量を有する化合物（Ｉ−１０ｅ）を橙色油として生じさせた。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 4.20 (1H), 3.92 (2H), 3.39 (2H), 1.7 (2H),
1.6 (2H), 1.27 (2H).
【０１５６】
中間体：（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（Ｉ−１０ｆ）
【０１５７】
【化３３】
0005225452.tif 000034
中間体（Ｉ−１０ｅ）（９．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、撹拌した。ＨＣｌを混合物中に１５分間スパージし（発熱２０℃〜６５℃）、全体を７時間還流させ、冷却させた。混合物を揮散させて約１／３の体積とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を揮散させ、粗生成物を乾燥フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルおよびヘキサン、１０〜２０％））によって精製して、３．８ｇの（Ｉ−１０ｆ）とした。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で再抽出し、揮散させ、再精製して、さらに１．２ｇの（Ｉ−１０ｆ）とした。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.24 (1H), 3.95 (2H), 3.78 (3H), 3.39
(2H), 2.73 (1H), 1.83 (1H), 1.52-1.75 (4H), 1.22-1.42 (1H).
【０１５８】
中間体：（Ｒ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−プロパノエート（Ｉ−１０ｇ）
【０１５９】
【化３４】
0005225452.tif 000035
中間体（Ｉ−１０ｆ）、（１．２１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）に窒素下で溶解した。混合物を氷浴中で撹拌し、ルチジン（１．６ｍＬ）を添加した。トリフリック無水物（１．９５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を６０分間撹拌し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、３：１  ブライン／１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて（Ｉ−１０ｇ）を生じさせ、これをさらに精製することなく下記の反応において利用した。
【０１６０】
中間体：（Ｓ）−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１０ｈ）
【０１６１】
【化３５】
0005225452.tif 000036
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｆｌｏｕｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（２９１ｍｇ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中、窒素下室温で撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．９６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。５０分後、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体（Ｉ−１０ｇ）（６８５ｍｇ）の溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。水層を抽出し、乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物を精製（コンビフラッシュ、レディセップ４０ｇ、３０％酢酸エチル／ヘプタン勾配〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）して、（Ｉ−１０ｈ）を生じさせた。m/z 307.4 (M+H)+.
【０１６２】
中間体：５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｉ−１１ａ）
【０１６３】
【化３６】
0005225452.tif 000037
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の撹拌溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）（３．１８ｇ）を添加した。室温で５日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗ＮＭＲはこれが所望生成物と出発材料との混合物であることを示したため、混合物をメタノールに溶かし、ペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）で処理した。室温で５日間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、０．４００ｇの不純な（Ｉ−１１ａ）を固体として生じさせ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。m/z 146.9 (M-H)-.
【０１６４】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパノエート（Ｉ−１１ｂ）
【０１６５】
【化３７】
0005225452.tif 000038
窒素下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２００ｍｇの（Ｉ−１１ａ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２７６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。４０分間撹拌後、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１ｃ）（４１４ｍｇ）の溶液を滴下添加した。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇスナップＢｉｏｔａｇｅ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、０．１８０ｇの（Ｉ−１１ｂ）を油として得た。m/z 303.1 (M+H)+.
【０１６６】
中間体：（Ｒ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（Ｉ−１２ａ）
【０１６７】
【化３８】
0005225452.tif 000039
４００ｍＬビーカー中、Ｄ−２−フリルアラニン（８．１６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を、水（２００ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８５ｇ）とともにスラリー化した。ビーカーを２Ｌステンレス鋼製オートクレーブの底面に入れ、２０バール（２９０ｐｓｉ）まで水素を投入し、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１：１：１：１  トルエン／アセトン／ブタン−１−オール／水／酢酸）は、若干の出発材料が残っていることを示した。反応物に２０バールまで水素を再投入し、室温で終夜撹拌し、この時間の後、ＴＬＣは出発材料がもはや存在しないことを示した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し（パッドは２×２００ｍｌの水で洗浄した）、合わせた濾液を揮散させて、（Ｉ−１２ａ）をジアステレオマーの混合物（８．４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、１００％）である褐色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, TFA-d): δ 4.60 (2 H), 4.12 (2 H), 2.58 (1 H), 2.40
(2 H), 2.1 - 2.35 (4 H), 1.89 (2 H).
【０１６８】
中間体：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（Ｉ−１２ｂ）
【０１６９】
【化３９】
0005225452.tif 000040
中間体（Ｉ−１２ａ）（８．４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍＬ）に溶解し、氷／ブライン浴中で０℃に冷却した。水中溶液（２０ｍＬ）としてのＮａＮＯ２（５．４６ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を溶液の液面下に滴らせ、混合物を室温に次第に加温しながら終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出すると、ＴＬＣ（ＴＡＢＷＡ）は終わりに近づくにつれて各画分中の生成物が漸減しているのを示し、水相のＴＬＣは出発材料が残っていることを示した。水相を３℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（４．５ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）中のさらなるＮａＮＯ２（５．４６ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を−２℃で慎重に再追加した。混合物を室温に終夜加温し、翌朝、さらに３回、上記の通り抽出および再追加した。最終抽出物は、水相中に有意な量の生成物も明白な出発材料も示さなかった。合わせた有機物を揮散させて、（Ｉ−１２ｂ）を、ジアステレオマーの混合物（８．３４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、９８％）である橙色油として生じさせ、ＮＭＲによってわずかに不純であることが判明した。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4.22 (1 H), 4.05 (1 H), 3.81 (1 H), 3.69
(1 H), 1.82 - 2.10 (5 H), 1.55 (1 H).
【０１７０】
中間体：（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノエート（Ｉ−１２ｃ）
【０１７１】
【化４０】
0005225452.tif 000041
中間体（Ｉ−１２ｂ）（４．２３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードのメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、これにアンバーリスト−１５（４．２３ｇ）を一度に添加し、混合物を７２時間撹拌した。アリコートを濾過し、揮散させると、１Ｈ  ＮＭＲは生成物のみが存在することを示した。混合物を合わせてワークアップし、さらに２回実行した（１ｇ、６．２ｍｍｏｌのＩ−１２ｂおよび１．９９ｇ、１２．４ｍｍｏｌのＩ−１２ｂ）。合わせた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を揮散させて、粗生成物を黄色油（６．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、７９％）として得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）によって精製して、（Ｉ−１２ｃ）を、ジアステレオマーの混合物（３．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、４３％）である淡黄色油として生じさせた。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.33 (1 H), 3.73 (1 H), 3.73 (2 H), 3.72
(3 H), 1.8 - 2.1 (5 H), 1.51 (1 H).
【０１７２】
中間体：（２Ｒ）−メチル３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（Ｉ−１２ｄ）
【０１７３】
【化４１】
0005225452.tif 000042
中間体（Ｉ−１２ｃ）（１．５７ｇ、９ｍｍｏｌ）を、窒素でパージしたフラスコに添加し、１８ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。温度を０℃にし、２，６−ルチジン（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフリック無水物（２．４８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この黄色溶液を０℃で４５分間撹拌した後、エーテルを添加し、水と１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１）との混合物で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３．４０ｇの（Ｉ−１２ｄ）を、ジアステレオマーの混合物である黄色油として生じさせた。これを特徴付けせずに続行した。
【０１７４】
中間体：（Ｓ）−メチル３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１２ｅ）
【０１７５】
【化４２】
0005225452.tif 000043
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３９７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、窒素下、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で撹拌し、ヘキサメチルジシラジドリチウム（２．９０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。これを溶液として室温で９０分間撹拌した後、３ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体（Ｉ−１２ｄ）（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を混合物として室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する１２グラムレディセップカラム）にかけて、３７０ｍｇ（４３％）の（Ｉ−１２ｅ）を、ジアステレオマーの混合物である黄色固体として生じさせた。m/z 293.1 (M+H)+.
【０１７６】
中間体：（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１３ａ）
【０１７７】
【化４３】
0005225452.tif 000044
５０ｍＬの丸底フラスコ中、メチル−２Ｒ−グリシデート（２．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびピラゾール（４．１７ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を工業用変性アルコール（２５ｍＬ）に溶解し、５時間還流させた。０．２ｍＬの試料を採取し、揮散させ、１Ｈ  ＮＭＲによって試験すると、メチル−２Ｒ−グリシデートがすべて消費されたことを示した。反応物を冷却させ、揮散させ、メタノール（２０ｍＬ）と共蒸留した。粗材料である黄色油（６．６７ｇ）を、先の実験からの１３０ｍｇの粗材料と合わせ、カラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。２つの画分を収集し、ＮＭＲによって分析すると、第一時点の材料は約５％のピラゾールを含有しており、第二時点は約２７％であった。２つの画分を別個に再精製して、（Ｉ−１３ａ）を黄色油（２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、６２％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.50 (1 H), 7.42 (1 H), 6.24 (1 H), 4.55
(1 H), 4.47 (2 H), 3.77 (3 H).
【０１７８】
中間体：（Ｒ）−メチル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（Ｉ−１３ｂ）
【０１７９】
【化４４】
0005225452.tif 000045
中間体（Ｉ−１３ａ）（８００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を秤量してフラスコに入れ、乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）に窒素下で溶解した。混合物を氷浴中で撹拌し、２，６−ルチジン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を６０分間撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、３：１  ブライン：ＨＣｌで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−１３ｂ）を薄褐色油（１．４２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１００％）として生じさせた。化合物を粗製のまま次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1 H), 7.47 (1 H), 6.27 - 6.37 (1 H),
5.50 - 5.54 (1 H), 4.56 - 4.85 (2 H), 3.88 (3 H).
【０１８０】
中間体：（Ｓ）−メチル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１３ｃ）
【０１８１】
【化４５】
0005225452.tif 000046
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラジドリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１３ｂ）（１．４２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。十分な水を添加して、沈殿した塩を溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１００％ヘプタン勾配〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−１３ｃ）を黄色油（６８９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、５７％）として生じさせた。m/z 289.2 (M+H)+.
【０１８２】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｉ−１４ａ）
【０１８３】
【化４６】
0005225452.tif 000047
０℃の３ｍＬの無水ジクロロメタン中の（Ｉ−８ｂ）（１６７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１２９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、続いて２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下添加した。これを０℃で５分間、次いで室温で６０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。１，２−ジクロロエタンを添加し、濃縮して、すべての塩化オキサリルが確実に除去されるようにした。次いで、この残留物を３ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、０℃にした。別個のバイアル中、Ｃｈｅｎら、ＵＳ２００４／０１４７７４８の通りに調製した（Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１１８ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｅｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２ｍＬ）およびピリジン（０．１４７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで、アミン溶液を酸塩化物溶液に添加した。氷浴を溶融させ、反応物を１５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇスナップＢｉｏｔａｇｅ、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、不純な所望材料の３つの画分を得た。これらを合わせ、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、真空濃縮して、７６ｍｇの（Ｉ−１４ａ）を油として生じさせた。m/z 454.1 (M+H)+.
【０１８４】
中間体：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉ−１５ａ）
【０１８５】
【化４７】
0005225452.tif 000048
ヒドラジン一水和物（４．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を工業用変性アルコール（１６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸エチル（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を滴下添加した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空下で除去し、残留物を工業用変性アルコール（１００ｍＬ）に再溶解した。次いで、酢酸ホルムアミジン（９．９ｇ、９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を添加し、反応混合物を８０℃に２．５時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：３  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して約１０ｇの淡桃色油を得、これを終夜静置して結晶化させた。次いで、結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、オーブン中で終夜乾燥させて、（Ｉ−１５ａ）を無色結晶（８．７３ｇ、６６％収率）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (1 H).
【０１８６】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１５ｂ）
【０１８７】
【化４８】
0005225452.tif 000049
中間体（Ｉ−１５ａ）（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、ヘキサメチルジシラジドリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、中間体（Ｉ−１ｃ）（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中溶液（２０ｍＬ）として添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この時間の後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｉ−１５ｂ）を無色油（１９８ｍｇ、４２％収率）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (1 H), 5.10 (1 H), 3.78 (3 H), 2.28 -
2.16 (2 H), 1.83 - 1.76 (1 H), 1.74 - 1.47 (6 H), 1.21 - 1.04 (2 H).
【０１８８】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−１５ｃ）
【０１８９】
【化４９】
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６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を中間体（Ｉ−１５ｂ）（３８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９５℃に１６時間加温し、次いで冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、ｐＨを約４にした。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−１５ｃ）を生じさせた。m/z 277.9 (M+H)+.
【０１９０】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（Ｉ−１６ａ）
【０１９１】
【化５０】
0005225452.tif 000051
Ｄ−シクロヘキシルアラニン塩酸塩（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を添加し、撹拌溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＮＯ２（５ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ中溶液（５ｍＬ）として５分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、浴を溶融させ、終夜で室温にした。溶液を分液漏斗に移し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物と出発材料との６ｇの混合物を淡色油として生じさせた。水層を元の丸底フラスコに入れ、もう４ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。０℃に冷却後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２ｇ）の溶液を添加した。反応物を０℃で数時間撹拌した後、終夜でゆっくり室温にし、室温で１６時間撹拌した。６ｇの混合物を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＮＯ２（２．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ中溶液（５ｍＬ）として５分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、浴を溶融させ、終夜で室温にした。両方の反応物を合わせ、分液漏斗に移し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｉ−１６ａ）（４．８ｇ）を淡色油として生じさせた。m/z 171.1 (M-H)-.
【０１９２】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノエート（Ｉ−１６ｂ）
【０１９３】
【化５１】
0005225452.tif 000052
無水メタノール（５０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１６ａ）（６．３ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで反応物を６０分間還流させた。次いでこれを冷却し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍ、０〜３０％（３ＣＶ）、３０％（３ＣＶ）、３０〜１００％（１ＣＶ）、１００％（２ＣＶ）酢酸エチル／ヘプタンで溶離）で精製して、（Ｉ−１６ｂ）（２．４ｇ）を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12-4.34 (1 H), 3.77 (3 H), 2.45-2.72 (1
H), 1.80 (1 H), 1.42-1.75 (7 H), 1.04-1.35 (3 H), 0.71-1.01 (2 H).
【０１９４】
中間体：（Ｒ）−メチル３−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノエート（Ｉ−１６ｃ）
【０１９５】
【化５２】
0005225452.tif 000053
２，６−ルチジン（０．３５４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素でパージした無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１６ｂ）（２９８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。これに、ビス（トリフルオロメタンスルホン酸）無水物（０．４６９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間撹拌した。溶液は薄黄色であることが観察された。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルに溶かした。これをブライン（３×）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｉ−１６ｃ）（５０９ｍｇ）を生じさせた。m/z 319.0 (M+H)+.
【０１９６】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロヘキシル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１６ｄ）
【０１９７】
【化５３】
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４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２０４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶かし、窒素でパージした。これに、ヘキサメチルジシラジドリチウム（１．５０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応物を溶液として室温で４０分間撹拌した。４０分後、２ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体（Ｉ−１６ｃ）（４７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを室温で２時間撹拌し、この時点で反応物は暗黄色になっていた。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、材料を分液漏斗に移した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３×）、水（３×）、重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物とした。粗生成物の精製を、コンビフラッシュ／イスココンパニオンシステム（ＳｉＯ２、０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で）を使用して実施し、（Ｉ−１６ｄ）を黄色油として生じさせた。m/z 305.0 (M+H)+.
【０１９８】
中間体：（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロヘキシル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート（Ｉ−１６ｅ）
【０１９９】
【化５４】
0005225452.tif 000055
中間体（Ｉ−２８ａ）（２７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのトルエンに溶かした。アミンは難溶性であることが観察された。塩化ジメチルアルミニウム（１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。固体が溶解し、溶液は鮮黄色／緑色であることが観察された。１分以内に、この溶液を、３ｍＬのトルエン中の中間体（Ｉ−１６ｄ）（２５０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の５０℃溶液に添加した。この黄色溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、さらに０．３当量の塩化ジメチルアルミニウムを添加し、もう１時間撹拌した。加熱を中止し、飽和ロッシェル塩水溶液（１５ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。１５ｍＬの酢酸エチルを使用して分液漏斗に移した。有機層を水（３×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物とした。粗生成物の精製を、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配でコンビフラッシュ／イスココンパニオンシステムを使用して実施して、（Ｉ−１６ｅ）を透明な泡状物として生じさせた。m/z 501.0 (M+H)+.
【０２００】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１７ａ）
【０２０１】
【化５５】
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Ｎ２下、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｃｈｉｒｅａｃｈ  ＵＳＡ  ＬＬＣ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）（１９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの溶液（１．２４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌後、８ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体（Ｉ−１ｃ）（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を室温で４時間続けた。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、０〜５０％）によって精製して、（Ｉ−１７ａ）を４７％収率で生じさせた。m/z 305.4 (M+H)+.
【０２０２】
中間体：（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート（Ｉ−１７ｂ）
【０２０３】
【化５６】
0005225452.tif 000057
中間体（Ｉ−２８ａ）を３ｍＬのトルエンに溶かした。アミンは難溶性であることが観察された。塩化ジメチルアルミニウム（０．４４ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、１．１９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。固体が溶解し、溶液は鮮黄色／緑色であることが観察された。１分以内に、この溶液を、２ｍＬのトルエン中の中間体（Ｉ−１７ａ）の５０℃溶液に添加した。この黄色溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、もう０．３当量の１．０Ｍ塩化ジメチルアルミニウムを添加し、もう１時間撹拌した。反応物を１時間かけて室温に冷却し、次いで、飽和ロッシェル塩水溶液（１５ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。１５ｍＬの酢酸エチルを使用して材料を分液漏斗に移した。有機層を水（３×）およびブライン（２×）で順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、（Ｉ−１７ｂ）を生じさせた。m/z 501.4 (M+H)+.
【０２０４】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−１８ａ）
【０２０５】
【化５７】
0005225452.tif 000058
窒素下、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ、ＳＣ）（１９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウムの溶液（１．２４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌後、８ｍＬの無水ＴＨＦ）中の中間体（Ｉ−１ｃ）（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を室温で４時間続けた。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、０〜５０％）によって精製して、（Ｉ−１８ａ）を７０％収率で生じさせた。m/z 305.4 (M+H)+.
【０２０６】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−１８ｂ）
【０２０７】
【化５８】
0005225452.tif 000059
６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を中間体（Ｉ−１８ａ）（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９５℃に１６時間加温し、次いで冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、ｐＨを約３にした。沈殿物を潰した。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、若干の出発材料が存在する不純な（Ｉ−１８ｂ）を生じさせた。m/z 290.9 (M+H)+.
【０２０８】
中間体：（２Ｓ）−３−シクロペンチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパンアミド（Ｉ−１９ａ）
【０２０９】
【化５９】
0005225452.tif 000060
窒素下、ジクロロメタン中の中間体（Ｉ−８ｂ）（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。ジクロロメタンに溶解した残留物を、ジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍ、３ｍＬ）で処理した。得られた混合物に蓋をし、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｉ−１９ａ）（８０ｍｇ、５４％）を生じさせた。m/z 276.1 (M+H)+.
【０２１０】
中間体：３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２０ａ）
【０２１１】
【化６０】
0005225452.tif 000061
トルエン（１３ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロブタン−２−オン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の溶液を、４時間撹拌還流した。反応物を冷却し、混合物を真空濃縮した。粗残留物をエタノール（１３ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで３回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不純な（Ｉ−２０ａ）を赤色油（１．２８ｇ）として生じさせた。これをさらに精製することなく続行した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (1 H), 2.42 (3 H).
【０２１２】
中間体：（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−２０ｂ）、（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−２−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−２０ｃ）
【０２１３】
【化６１】
0005225452.tif 000062
中間体（Ｉ−２０ａ）（１５０．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、窒素下室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラジドリチウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９１ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５０分後、１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の中間体（Ｉ−１ｃ）（３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン３０〜１００％）によって精製して、（Ｉ−２０ｂ）と（Ｉ−２０ｃ）との混合物を黄色油（１５３ｍｇ）として生じさせた。m/z 304.9 (M+H)+.
【０２１４】
中間体：（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチノイルクロリド（Ｉ−２１ａ）
【０２１５】
【化６２】
0005225452.tif 000063
塩化チオニル（２２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例４８の化合物（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。メタノール中のアリコートのＬＣＭＳは、約６７％のメチルエステルを示した。反応混合物に、もう２５ｕＬの塩化チオニルを添加し、これを室温でもう３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１５７ｍｇ（１００％）の（Ｉ−２１ａ）を帯灰白色固体として生じさせた。メチルエステルを生み出すためのメタノール中でのＬＣＭＳにより、m/z 395.9 (M+H)+が得られた。
【０２１６】
中間体：ベンジル５−アミノピラジン−２−カルボキシレート（Ｉ−２２ａ）
【０２１７】
【化６３】
0005225452.tif 000064
５−アミノピラジン−２−カルボン酸（４９３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。固体炭酸カリウム（７４２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（０．４３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで溶離する４０ｇプレパックカラムを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−２２ａ）（１６１．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２０％）を生じさせた。m/z 229.9 (M+H)+.
【０２１８】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−２３ａ）
【０２１９】
【化６４】
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６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を中間体（Ｉ−４ａ２）（１８９ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９５℃に１６時間加温し、次いで室温に冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、ｐＨを約３にした。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−２３ａ）を生じさせた。m/z 286.8 (M+H)+.
【０２２０】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−２４ａ）
【０２２１】
【化６５】
0005225452.tif 000066
６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を中間体（Ｉ−７ａ３）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を９５℃に１６時間加温し、次いで室温に冷却させた。固体炭酸カリウムを添加して、ｐＨを約３にした。酢酸エチルを添加し、混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｉ−２４ａ）を生じさせた。m/z 284.9 (M-H)-.
【０２２２】
中間体：ジエチル６−アミノピリジン−３−イルホスホネート（Ｉ−２５ａ）
【０２２３】
【化６６】
0005225452.tif 000067
エタノール（１００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモピリジン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、リン酸ジエチル（５．０２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１４時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｉ−２５ａ）（４．３ｇ、６４．４％）を白色固体として生じさせた。m/z 231.3 (M+H)+.
【０２２４】
中間体：イミドジカルボン酸、Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（Ｉ−２６ａ）
【０２２５】
【化６７】
0005225452.tif 000068
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物２−アミノ−５−メチルピリジン（１０．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３．８６ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（５０．４ｇ、０．２３１ｍｏｌ）の溶液、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１．３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２６ａ）（１１．４ｇ、４０％）を白色固体として生じさせた。
【０２２６】
中間体：イミドジカルボン酸、Ｎ−［５−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］−、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（Ｉ−２６ｂ）
【０２２７】
【化６８】
0005225452.tif 000069
四塩化炭素（７０ｍＬ）中の、中間体（Ｉ−２６ａ）（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．３７ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２６ｂ）（３．１ｇ、４９．５％）を白色固体として生じさせた。
【０２２８】
中間体：イミドジカルボン酸、Ｎ−［５−［（ジエトキシホスフィニル）メチル］−２−ピリジニル］−、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（Ｉ−２６ｃ）
【０２２９】
【化６９】
0005225452.tif 000070
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、中間体（Ｉ−２６ｂ）（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（５．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７２時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２６ｃ）（４．４ｇ、９５．６％）を油として生じさせた。
【０２３０】
中間体：ジエチル（６−アミノピリジン−３−イル）メチルホスフェート（Ｉ−２６ｄ）
【０２３１】
【化７０】
0005225452.tif 000071
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−２６ｃ）（４．７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、（Ｉ−２６ｄ）（１．８ｇ、６９．７％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (1 H), 7.37 (1 H), 6.40 (1 H), 4.33
(2 H), 3.98 (4 H), 2.90 (2 H), 1.20 (6 H).
【０２３２】
中間体：３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２７ａ）
【０２３３】
【化７１】
0005225452.tif 000072
ベンゾニトリル（４２ｍＬ）中の１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．２３ｇｍ、３７．４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）の溶液を、２時間加熱還流した。４５℃に冷却後、沈殿し始めていた反応混合物を１７５ｍＬのヘキサンに注ぎ入れた。白色固体が沈殿した。これを真空濾過によって収集し、ヘキサンで繰り返しすすぎ、高真空下で乾燥させて、３．８５グラム（９１％）の（Ｉ−２７ａ）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (1 H), 8.01 (1 H), 7.01 (1 H).
【０２３４】
中間体：３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２７ｂ）
【０２３５】
【化７２】
0005225452.tif 000073
中間体（Ｉ−２７ａ）（８３０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、厚肉の反応管中の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．４０８ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）およびジメチルオキシラン（１．０１６ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を添加し、管をテフロンネジ蓋で密閉し、１時間撹拌しながら１００℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）（４０分間かけて５０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、９８５ｍｇ（７６％）の（Ｉ−２７ｂ）を透明無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1 H), 6.90 (1 H), 4.17 (2 H), 2.11
(1 H), 1.23 (6 H).
【０２３６】
中間体：１−（２−メチル−２−（トリエチルシリルオキシ）プロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２７ｃ）
【０２３７】
【化７３】
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中間体（Ｉ−２７ｂ）（９４８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。これに、クロロトリエチルシラン（０．９４５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８７１ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温し、２日間撹拌した。反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０分間かけて５〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、１．１３３ｇの（Ｉ−２７ｃ）を透明無色油として生じさせた。m/z 300.0 (M+H)+.
【０２３８】
中間体：１−（２−メチル−２−（トリエチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ｉ−２７ｄ）
【０２３９】
【化７４】
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Ｐａｒｒシェーカーボトルに、１０％パラジウム活性炭素（１４５ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）、続いてエタノール（４０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−２７ｃ）（１．１２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。次いで、ボトルをＰａｒｒシェーカーに４０ｐｓｉの水素圧で１時間載置した。次いで、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。真空濃縮により、９８１ｍｇ（９６．９％）の（Ｉ−２７ｄ）を透明淡緑色油として生じさせた。m/z 270.0 (M+H)+.
【０２４０】
中間体：ベンジル６−アミノニコチネート（Ｉ−２８ａ）
【０２４１】
【化７５】
0005225452.tif 000076
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸（１００ｇ、０．７２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の撹拌懸濁液に、手早く機械的に撹拌しながら、炭酸カリウム（１５０ｇ、１．０８ｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（９５ｍＬ、０．８０ｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、固体を濾過除去し、酢酸エチルで徹底的に洗浄し、溶媒を真空下で除去した。濾過ケーキを水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの蒸発後、残留物を酢酸エチル抽出物（総体積２Ｌの酢酸エチル）と合わせ、合わせた有機抽出物をブライン（５×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１：１  ジエチルエーテル：ヘキサンで３０分間還流させ、次いで、固体を濾過除去し（加温）、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥させた。この固体を熱トルエンから沈殿させ（熱濾過にはジベンジル化した材料を除去することが必要であった）、乾燥させて、（Ｉ−２８ａ）（１０７．２ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として生じさせた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (1 H), 7.82 (1 H), 7.34-7.29 (5 H),
6.84 (2 H), 6.43 (1 H), 5.23 (2 H); m/z 229.4 (M+H)+.
【０２４２】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（Ｉ−２９ａ）
【０２４３】
【化７６】
0005225452.tif 000077
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウム（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、（ＢＯＣ）２Ｏ（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を０℃でもう３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２９ａ）（８ｇ、５８．６％）を白色固体として生じさせた。
【０２４４】
中間体：ブチルホスフェナイト（ｐｈｏｓｐｈｅｎｉｔｅ）（Ｉ−２９ｂ）
【０２４５】
【化７７】
0005225452.tif 000078
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の次亜リン酸アニリニウム（２０ｇ、０．１３１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）およびオルトケイ酸テトラブチル（２８．２３ｇ、０．０８８ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の混合物を、窒素下で１２時間還流させた。得られた混合物を冷却して（Ｉ−２９ｂ）を溶液として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０２４６】
中間体：メチルホスフィン酸ブチル（Ｉ−２９ｃ）
【０２４７】
【化７８】
0005225452.tif 000079
粗中間体（Ｉ−２９ｂ）の溶液（４００ｍＬのＴＨＦ溶液、０．１３１ｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（１２．４４ｇ、０．０８７ｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（４２ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）を窒素下−７８℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に次第に加温した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２９ｃ）（４．３ｇ、２４％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (0.5 H), 6.48 (0.5 H), 3.88-4.09 (2
H), 1.59-1.66 (2 H), 1.45-1.53 (3 H), 1.32-1.44 (2 H), 0.84-0.90 (3 H).
【０２４８】
中間体：ｔｅｒｔ−ブチル５−（エトキシ（メチル）ホスホリル）ピリジン−２−イルカルバメート（Ｉ−２９ｄ）
【０２４９】
【化７９】
0005225452.tif 000080
エタノール（１００ｍＬ）中の、中間体（Ｉ−２９ｃ）（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、中間体（Ｉ−２９ａ）（５．４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５３３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１８時間還流させた。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２９ｄ）（１．８ｇ、３０．４％）を油として生じさせた。
【０２５０】
中間体：エチル６−アミノピリジン−３−イル（メチル）ホスフィネート（Ｉ−２９ｅ）
【０２５１】
【化８０】
0005225452.tif 000081
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−２９ｄ）（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、（Ｉ−２９ｅ）（１．１ｇ、９１．７％）を薄黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.27 (1 H), 7.73-7.79 (1 H),
6.57-6.60 (1 H), 5.88 (2 H), 3.96-4.06 (1 H), 3.77-3.85 (1 H), 1.56-1.60 (3 H),
1.18-1.25 (3 H).
【０２５２】
中間体：エチル６−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル（メチル）ホスフィネート（Ｉ−２９ｆ）
【０２５３】
【化８１】
0005225452.tif 000082
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（０．６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−２９ｆ）（０．４１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−２９ｆ）（２５０ｍｇ、２６．６％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.98 (1 H), 8.61 (1 H), 8.22 (1 H), 8.00
(1 H), 7.71 (1 H), 7.51 (1 H), 5.05 (1 H), 4.07 (1 H), 3.82 (1 H), 2.14 (2 H),
1.39-1.78 (10 H), 1.01-1.33 (5 H).
【０２５４】
中間体：２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（Ｉ−３０ａ）
【０２５５】
【化８２】
0005225452.tif 000083
２，２−ジメトキシプロパン（３００ｍＬ）中のサリチルアミド（２０．０ｇ、０．１４６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１１．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を添加し、次いで２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、次いで、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かした。溶液を、重炭酸ナトリウムで２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｉ−３０ａ）（２６．０ｇ、収率：９３．４％）を黄色固体として生じさせ、これを何ら精製することなく次のステップに使用した。
【０２５６】
中間体：４−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン（Ｉ−３０ｂ）
【０２５７】
【化８３】
0005225452.tif 000084
ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３０ａ）（４２．０ｇ、０．２３７ｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（７１．９５ｇ、０．３５６ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を終夜加熱還流した。溶媒を大気圧下で蒸留によって除去し、残留物を減圧下（８５〜８６℃、２．５ｍｍＨｇ）で蒸留して、粗製の（Ｉ−３０ｂ）（１０．２ｇ、収率：２２．７％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.62 (1 H), 7.37-7.42 (1 H),
6.95-7.01 (1 H), 6.80-6.85 (1 H), 1.60-1.70 (6 H).
【０２５８】
中間体：（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（Ｉ−３０ｃ）
【０２５９】
【化８４】
0005225452.tif 000085
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３−ピリジル酢酸エチル（１０．０ｇ、０．０６１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）およびｍ−クロロ過安息香酸（３６．８７ｇ、０．１８２ｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６０：１→３０：１→２０：１）によって精製して、粗製の（Ｉ−３０ｃ）（１５．２ｇ、ＬＣ−ＭＳにより純度４０．５％）を固体として得た。
【０２６０】
中間体：エチル２−（６−（２，２−ジメチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ−３０ｄ）
【０２６１】
【化８５】
0005225452.tif 000086
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３０ｃ）（１０．０ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ）および中間体（Ｉ−３０ｂ）（１０．０ｇ、４６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、３日間加熱還流した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して粗製の（Ｉ−３０ｄ）（１１．０ｇ、収率：６９％）を油として生じさせ、これを何ら精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６２】
中間体：２−（６−アミノピリジン−３−イル）酢酸塩酸塩（Ｉ−３０ｅ）
【０２６３】
【化８６】
0005225452.tif 000087
濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３０ｄ）（１１．０ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）の溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥によって乾燥させて粗中間体（Ｉ−３０ｅ）（１１．０ｇ）を固体として得、これを何ら精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０２６４】
中間体：メチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ−３０ｆ）
【０２６５】
【化８７】
0005225452.tif 000088
乾燥メタノール（８０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３０ｅ）（１１．０ｇ、７２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．６ｍＬ）を添加し、終夜加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｉ−３０ｆ）（２．２ｇ、収率：１８％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78-7.82 (1 H), 7.40-7.50 (1 H),
6.59-6.62 (1 H), 3.69-3.78 (3 H), 3.50-3.60 (2 H); m/z 167.3 (M+H)+.
【０２６６】
中間体：（Ｓ）−メチル２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）アセテート（Ｉ−３０ｇ）
【０２６７】
【化８８】
0005225452.tif 000089
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（０．３３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−３０ｆ）（０．２２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３０ｈ）（２２０ｍｇ、４６．４％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29
(1 H), 8.12 (1 H), 8.00 (1 H), 7.77 (1 H), 7.45 (1 H), 5.21 (1 H), 3.74 (5 H),
2.25 (2 H), 1.80 (1 H), 1.70 (1 H), 1.68 (3 H), 1.58 (2 H), 1.35 (1 H), 1.22 (1
H).
【０２６８】
中間体：２−メチル−２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Ｉ−３１ａ）
【０２６９】
【化８９】
0005225452.tif 000090
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３０ｃ）（１５．２ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１８．８１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり添加し、３０分間撹拌した。内部温度を−２０℃〜−１５℃に維持するように、ヨウ化メチル（２３．８６ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｉ−３１ａ）（４．０ｇ、収率：２３％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40-8.47 (1 H), 8.30-8.37 (1 H),
7.70-7.80 (1 H), 7.52-7.61 (1 H), 4.08-4.15 (2 H), 1.52-1.63 (6 H), 1.12-1.20
(3 H).
【０２７０】
中間体：エチル２−（６−（２，２−ジメチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（Ｉ−３１ｂ）
【０２７１】
【化９０】
0005225452.tif 000091
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３１ａ）（４．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）および中間体（Ｉ−３０ｂ）（３．１３５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を、３日間加熱還流した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１→６０：１→３０：１→２０：１）によって精製して、不純な（Ｉ−３１ｂ）（３．６８ｇ、ＬＣ−ＭＳにより純度４８．５％）を固体として生じさせた。
【０２７２】
中間体：２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩（Ｉ−３１ｃ）
【０２７３】
【化９１】
0005225452.tif 000092
濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３１ｂ）（３．６８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥によって乾燥させて（Ｉ−３１ｃ）（３．４ｇ）を固体として生じさせ、これを何ら精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０２７４】
中間体：メチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（Ｉ−３１ｄ）
【０２７５】
【化９２】
0005225452.tif 000093
乾燥メタノール（２５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３１ｃ）（３．４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、終夜加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｉ−３１ｄ）（０．５ｇ、収率：１４％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.80-7.90 (1 H), 7.46-7.51 (1 H),
6.53-6.60 (1 H), 3.60-3.70 (3 H), 1.48-1.60 (6 H); m/z 195.3 (M+H)+.
【０２７６】
中間体：（Ｓ）−メチル２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（Ｉ−３１ｅ）
【０２７７】
【化９３】
0005225452.tif 000094
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−３１ｄ）（０．１７１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３１ｅ）（２４０ｍｇ、６０．２％）を薄黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (1 H), 8.12 (1 H), 8.05 (1 H), 7.88
(1 H), 7.84 (1 H), 5.18 (1 H), 3.72 (3 H), 2.22 (2 H), 1.85 (1 H), 1.80 (1 H),
1.72 (3 H), 1.67 (6 H), 1.61 (2 H), 1.38 (1 H), 1.28 (1 H).
【０２７８】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｉ−３２ａ）
【０２７９】
【化９４】
0005225452.tif 000095
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（２．１３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）およびトリエチルアミン（３．１２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３２ａ）（１．１ｇ、３８．７％）を薄黄色固体として生じさせた。
【０２８０】
中間体：（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｉ−３２ｂ）
【０２８１】
【化９５】
0005225452.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３２ａ）（０．６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中のＦｅＣｌ３（２．５３ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。混合物を窒素下１００℃で３時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて粗製の（Ｉ−３２ｂ）（０．５８ｇ、１０１．２％）を薄黄色固体として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２８２】
中間体：（Ｓ）−エチル２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソアセテート（Ｉ−３２ｃ）
【０２８３】
【化９６】
0005225452.tif 000097
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３２ｂ）（粗製物０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロオキソ酢酸エチル（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）およびトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、不純な（Ｉ−３２ｃ）（１３０ｍｇ、２９．２％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1 H), 8.52 (1 H), 8.20 (2 H), 8.02
(1 H), 7.63 (1 H), 7.45 (1 H), 4.69 (1 H), 4.40 (2 H), 2.15 (2 H), 1.40-1.65 (7
H), 1.35 (3 H), 1.14 (2 H).
【０２８４】
中間体：（Ｓ）−１−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（Ｉ−３３ａ）
【０２８５】
【化９７】
0005225452.tif 000098
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３２ｂ）（粗製物１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（４４８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）およびトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３３ａ）（３５０ｍｇ、２６．１％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (1 H), 8.09 (1 H), 7.95 (2 H), 7.86
(1 H), 5.13 (1 H), 2.20 (2 H), 2.10 (3 H), 1.82 (1 H), 1.75 (1 H), 1.52-1.74
(11 H), 1.37 (1 H), 1.18 (1 H).
【０２８６】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（Ｉ−３４ａ）
【０２８７】
【化９８】
0005225452.tif 000099
ＴＨＦ（６．３ｍＬ）および水（６．３ｍＬ）中の中間体（Ｉ−７ａ２）（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２５２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて粗製の（Ｉ−３４ａ）（０．５５ｇ、９１．７％）を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２８８】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイルクロリド（Ｉ−３４ｂ）
【０２８９】
【化９９】
0005225452.tif 000100
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３４ａ）（０．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．４４３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタンで２回追跡し、真空濃縮して粗製の（Ｉ−３４ｂ）（０．３５ｇ、９４．３３％）を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２９０】
中間体：（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート（Ｉ−３４ｃ１）
【０２９１】
【化１００】
0005225452.tif 000101
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３４ｂ）（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−２８ａ）（０．２５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３４ｃ１）（１００ｍｇ、１７．８２％）を油として生じさせた。
【０２９２】
中間体（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート（Ｉ−３４ｃ２）および（Ｓ）−ベンジル６−（２−（４−（シクロブチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンアミド）ニコチネート（Ｉ−３４ｃ３）は、上記の中間体Ｉ−３４ｃ１の合成について記載したのと類似の方式で、適切な出発材料（例えば、それぞれＩ−７ａ１またはＩ−３４ｅ）を使用して調製した。
【０２９３】
中間体：シクロブタンチオール（Ｉ−３４ｄ）
【０２９４】
【化１０１】
0005225452.tif 000102
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマグネシウム（０．８７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロブチル（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を５０℃で滴下添加した。添加後、混合物を２時間還流させ、この時点でマグネシウムは完全に消費されていると思われた。混合物を０℃に冷却し、硫黄（０．９５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を小分けにして混合物に添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を小分けにして混合物に添加した。得られた混合物を３０分間還流させた。混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、ＴＨＦおよびジエチルエーテル中の中間体（Ｉ−３４ｄ）の粗溶液を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２９５】
中間体：１，２−ジシクロブチルジスルファン（Ｉ−３４ｅ）
【０２９６】
【化１０２】
0005225452.tif 000103
ＴＨＦおよびジエチルエーテル中の中間体（Ｉ−３４ｄ）の粗溶液に、エタノール中のナトリウム（０．５６２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を滴下、続いてヨウ素（Ｉ２、５．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３４ｅ）（２．１ｇ、３２．６％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.48 (2 H), 2.21 (4 H), 2.08 (4 H), 1.85
(4 H).
【０２９７】
中間体：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（Ｉ−３５ａ）
【０２９８】
【化１０３】
0005225452.tif 000104
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．２４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン：メタノール＝４：１（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、メタノールから沈殿させて、（Ｉ−３５ａ）（０．３６ｇ、６８．２％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (1 H), 7.61 (1 H), 2.68 (6 H).
【０２９９】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルスルファモイル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−３５ｂ）
【０３００】
【化１０４】
0005225452.tif 000105
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３５ａ）（０．３６ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチルジシラジドリチウム（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、中間体（Ｉ−１ｃ）（０．６２２ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３５ｂ）（５８０ｍｇ、８６．４％）を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (1 H), 7.90 (1 H), 5.17 (1 H), 3.78
(3 H), 2.76 (6 H), 2.20 (2 H), 1.72 (1 H), 1.68 (3 H), 1.55 (3 H), 1.23 (1 H),
1.10 (1 H).
【０３０１】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルスルファモイル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸（Ｉ−３５ｃ）
【０３０２】
【化１０５】
0005225452.tif 000106
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３５ｂ）（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて、粗製の（Ｉ−３５ｃ）（０．３２ｇ、９５．５％）を薄黄色固体として生じさせた。
【０３０３】
中間体：（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルスルファモイル−イミダゾール−１−イル）−プロピオニルクロリド（Ｉ−３５ｄ）
【０３０４】
【化１０６】
0005225452.tif 000107
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３５ｃ）（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．３９７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで２回追跡し、真空濃縮して粗製の（Ｉ−３５ｄ）（０．３５ｇ、１００％）を油として生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３０５】
中間体：６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルスルファモイル−イミダゾール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸ベンジルエステル（Ｉ−３５ｅ）
【０３０６】
【化１０７】
0005225452.tif 000108
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３５ｄ）（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−２８ａ）（０．２４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｉ−３５ｅ）（８０ｍｇ、１４．６％）を油として生じさせた。
【０３０７】
中間体：メチル２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（Ｉ−３６ａ）
【０３０８】
【化１０８】
0005225452.tif 000109
０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−（トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ））−１Ｈ−イミダゾール（１０．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．２５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（１．６７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料をジエチルエーテルに再溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで３回再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体と油との混合物とした。粗製物を濾過して油のほとんどを除去し、固体をヘプタンで洗浄した。この黄色固体を最少量のジエチルエーテル中で粉砕して、黄色不純物を洗浄除去した。材料を濾過し、固体をジエチルエーテルでまた再粉砕した。濾液を濃縮し、先の粉砕ステップを繰り返した。これにより、（Ｉ−３６ａ）を白色固体（９．３３ｇ、６１％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (1 H), 7.30 (1 H), 4.73 (2 H), 3.81
(3 H); m/z 209.0 (M+H)+.
【０３０９】
中間体：メチル３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリレート（Ｉ−３６ｂ）
【０３１０】
【化１０９】
0005225452.tif 000110
ＴＨＦ中の中間体（Ｉ−３６ａ）の０．２Ｍ溶液に、１．１当量の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ、ＳＣ）を添加し、次いで、この溶液を０℃に冷却した。この溶液に、０．５当量のカリウムｔ−ブトキシドをＴＨＦ中１Ｍ溶液として添加し、反応物を室温にゆっくり加温した。１８時間後、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ブラインを添加し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の（Ｉ−３６ｂ）を生じさせた。この材料を粗製のまま活用した。
【０３１１】
中間体：メチル３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−３６ｃ１）
【０３１２】
【化１１０】
0005225452.tif 000111
粗中間体（Ｉ−３６ｂ）をＴＨＦに溶解した。次いで、この溶液に、３０当量の水、１０当量のギ酸アンモニウムおよび最後に０．１当量のパラジウム炭素（１０％）を添加した。次いで、この混合物を加熱還流させた。６０分後、反応物を、シリンジフィルターに通して濾過し、エタノールで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することによってワークアップして、粗製の（Ｉ−３６ｃ１）を生じさせ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３１３】
中間体メチル３−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−３６ｃ２）およびメチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（Ｉ−３６ｃ３）は、中間体（Ｉ−３６ｃ１）の合成について記載したのと類似の方式で、それぞれ４−エチルチアゾール−２−カルバルデヒド（Ａｃｅｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｂｒａｎｆｏｒｄ、ＣＴ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ、ＳＣ）から調製した。
【実施例】
【０３１４】
以下に提供される化合物は、市販されている適切な出発材料を使用し、本明細書において記載されている通りの手順を使用して調製でき、当業者に周知の調製法を使用して調製でき、または、本明細書において記載されている経路に類似する方式で調製できる。
【０３１５】
一般式（１Ａ−１）の実施例１〜２４を以下に提供する。
【０３１６】
【化１１１】
0005225452.tif 000112
【０３１７】
（実施例１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３１８】
【化１１２】
0005225452.tif 000113
である］。
無水トルエン中の２−アミノ−５−ピコリン（５７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２．０Ｍ、０．２８４ｍＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３５分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の中間体（Ｉ−４ａ１）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で４８時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）で溶離して、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.94 (1H), 8.52 (1H), 8.15 (1H),
7.85-7.89 (2H), 7.57-7.60 (1H), 5.33-5.37 (1H), 3.23-3.28 (1H), 2.22-2.29 (4H),
2.01-2.08 (1H), 1.43-1.65 (5H), 1.32-1.43 (2H), 1.20-1.29 (1H), 1.13-1.16 (6H),
1.02-1.10 (1H); m/z 405.0 (M+H)+, 403.1 (M-H)-.
【０３１９】
（実施例２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３２０】
【化１１３】
0005225452.tif 000114
である］。実施例２は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および２−アミノピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (1 H), 9.37 (1 H), 8.38 (1 H), 8.27
(1 H), 8.09 (1 H), 7.98 (1 H), 5.03 (1 H), 4.11 (1 H), 3.14 (1 H), 2.20 - 2.39
(2 H), 2.04 (2 H), 1.45 - 1.69 (4 H), 1.33 (6H), 1.25 (2 H); m/z 392.2 (M+H)+.
【０３２１】
（実施例３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３２２】
【化１１４】
0005225452.tif 000115
である］。実施例３は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (1 H), 8.56 (1H), 8.30 (1H), 8.03 (2
H), 7.94 (1 H), 4.98 (1 H), 3.20 (1 H), 2.32 - 2.42 (1 H), 2.19 - 2.29 (1 H),
1.72 - 1.85 (1 H), 1.48 - 1.71 (4H), 1.30 - 1.38 (6 H), 1.17 - 1.30 (2 H), 1.04
- 1.16 (2 H); m/z 459.1 (M+H)+.
【０３２３】
（実施例４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３２４】
【化１１５】
0005225452.tif 000116
である］。実施例４は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および４−アミノピリミジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (1 H), 8.88 (1 H), 8.65 (1 H), 8.10
(1 H), 8.01 (1 H), 7.98 (1 H), 4.95 (1 H), 3.20 (1 H), 2.37 (1 H), 2.20 (1 H),
1.76 (1H), 1.58 -170 (6H), 1.36 (6H), 1.18 (1 H), 1.02 (1 H); m/z 392.1 (M+H)+.
【０３２５】
（実施例５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３２６】
【化１１６】
0005225452.tif 000117
である］。実施例５は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および２−アミノピリミジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (1 H), 8.67 (1 H), 8.66 (1 H), 8.18
(1 H), 7.86 (1 H), 7.08 (1 H), 3.20 (1 H), 2.22 (2 H), 1.81 (1H), 1.58 -166
(6H), 1.30 - 132 (6H), 1.23 (2 H), 1.02 (1 H); m/z 392.2 (M+H)+.
【０３２７】
（実施例６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３２８】
【化１１７】
0005225452.tif 000118
である］。実施例６は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (1 H), 9.20 (1 H), 8.09 (1 H), 8.06
(1 H), 7.94 (1 H), 5.02 (1 H), 3.14 -3.19 (1 H), 2.49 (3 H), 2.21 - 2.35 (2 H),
1.76 (1H), 1.44 -1.60 (6H), 1.29 - 131 (6H), 1.16 -1.20 (1H), 1.08 - 1.14 (1
H); m/z 406.2 (M+H)+.
【０３２９】
（実施例７）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３３０】
【化１１８】
0005225452.tif 000119
である］。実施例７は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.96 (1H), 8.48 (1H), 7.83 (1H), 7.53
(1H), 6.37 (1H), 5.20-5.23 (1H), 3.71 (3H), 3.22-3.28 (1H), 2.16-2.23 (1H),
1.99-2.06 (1H), 1.44-1.64 (5H), 1.36-1.44 (2H), 1.20-1.26 (1H), 1.13-1.16 (6H),
0.99-1.10 (1H); m/z 394.0 (M+H)+, 392.1 (M-H)-.
【０３３１】
（実施例８）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３３２】
【化１１９】
0005225452.tif 000120
である］。実施例８は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.97 (1H), 8.55 (1H), 8.16 (1H),
7.88-7.91 (2H), 7.57-7.60 (1H), 5.34-5.36 (1H), 3.20 (3H), 2.11-2.24 (4H),
2.01-2.08 (1H), 1.58-1.64 (2H), 1.44-1.58 (3H), 1.36-1.44 (2H), 1.20-1.30 (1H),
1.04-1.11 (1H); m/z 376.9 (M+H)+, 375.1(M-H)-.
【０３３３】
（実施例９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３３４】
【化１２０】
0005225452.tif 000121
である］。実施例９は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.98 (1H), 8.51 (1H), 7.90 (1H),
7.53(1H), 6.38 (1H), 5.18-5.22 (1H), 3.71 (3H), 3.19 (3H), 2.11-2.19 (1H),
1.99-2.06 (1H), 1.60-1.68 (2H), 1.45-1.60 (3H), 1.17-1.45 (2H), 1.17-1.26 (1H),
1.03-1.10 (1H); m/z 366.0 (M+H)+, 364.1 (M-H)-.
【０３３５】
（実施例１０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３３６】
【化１２１】
0005225452.tif 000122
である］。実施例１０は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1H), 8.55 (1H), 8.24-8.28 (1H),
8.02-8.07 (2H), 7.90-7.97 (1H), 4.89-4.96 (1H), 3.17 (3H), 2.30-2.40 (1H),
2.18-2.28 (1H), 1.44-1.85 (7H), 1.15-1.28 (1H), 1.03-1.17 (1H); m/z 430.9 (M+H)+,
429.0 (M-H)-.
【０３３７】
（実施例１１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３３８】
【化１２２】
0005225452.tif 000123
である］。実施例１１は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および３−アミノ−１−エチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1H), 8.06 (1H), 7.98 (1H), 7.29
(1H), 6.60 (1H), 5.84-4.88 (1H), 4.00-4.08 (2H), 3.13 (3H), 2.18-2.35 (2H),
1.39-1.82 (10H), 1.01-1.24 (2H); m/z 380.0 (M+H)+, 378.1 (M-H)-.
【０３３９】
（実施例１２）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３４０】
【化１２３】
0005225452.tif 000124
である］。実施例１２は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および３−アミノ−１−ベンジルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1H), 8.03 (1H), 7.98 (1H), 7.28-7.36
(4H), 7.13-7.18 (1H), 6.64 (1H), 5.17 (2H), 4.83-4.88 (1H), 3.11 (3H),
2.18-2.31 (2H), 1.72-1.81 (1H), 1.42-1.71 (6H), 1.01-1.22 (2H); LCMS: C22H27N5O3S1
m/z 442.0 (M+H)+, 440.0 (M-H)-.
【０３４１】
（実施例１３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３４２】
【化１２４】
0005225452.tif 000125
である］。実施例１３は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および４−アミノピリミジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (1H), 8.88 (1H), 8.62-8.65 (1H),
8.09-8.11 (1H), 8.03 (2H), 4.86-4.91 (1H), 3.15 (3H), 2.30-2.39 (1H), 2.17-2.24
(1H), 1.75-1.83 (1H), 1.44-1.74 (6H), 1.02-1.23 (2H); m/z 364.0 (M+H)+,
362.0 (M-H)-.
【０３４３】
（実施例１４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３４４】
【化１２５】
0005225452.tif 000126
である］。実施例１４は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ２および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (1H), 9.01 (1H), 8.12 (1H), 8.07
(1H), 8.02 (1H), 4.89-4.97 (1H), 3.12 (3H), 2.51 (3H), 2.28-2.40 (1H),
2.19-2.25 (1H), 1.75-1.82 (1H), 1.42-1.75 (6H), 1.16-1.24 (1H), 1.02-1.16 (1H);
m/z 378.0 (M+H)+, 376.0 (M-H)-.
【０３４５】
（実施例１５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３４６】
【化１２６】
0005225452.tif 000127
である］。実施例１５は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および３−アミノイソオキサゾールから合成した。m/z 381 (M+H)+.
【０３４７】
（実施例１６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３４８】
【化１２７】
0005225452.tif 000128
である］。実施例１６は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および２−アミノピリジンから合成した。m/z 391 (M+H)+.
【０３４９】
（実施例１７）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（キノリン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３５０】
【化１２８】
0005225452.tif 000129
である］。実施例１７は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および２−アミノキノリンから合成した。m/z 441 (M+H)+.
【０３５１】
（実施例１８）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３５２】
【化１２９】
0005225452.tif 000130
である］。実施例１８は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および３−アミノ−１−エチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (1 H), 9.12 (1 H), 8.05 (1 H), 7.90
(1 H), 7.26 (1 H), 6.59 (1 H), 5.27 (1 H), 4.93 -4.97 (1 H), 4.00 - 4.05 (2 H),
3.10 - 3.18 (1 H), 2.14 - 2.28 (2 H), 1.61 -1.74 (1H), 1.38 -1.55 (7H), 1.29 -
131 (6H), 1.12 -1.17 (1H), 1.01 - 1.10 (1 H); m/z 408.2 (M+H)+.
【０３５３】
（実施例１９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３５４】
【化１３０】
0005225452.tif 000131
である］。実施例１９は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ１および３−アミノ−１−ベンジルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (1 H), 8.00 (1 H), 7.90 (1 H), 7.28 -
7.79 (4 H), 7.14 - 7.16 (2 H), 6.67 (1 H), 5.28 (2 H), 4.88 -4.92 (1 H), 3.11 -
3.18 (1 H), 2.02 - 2.30 (2 H), 1.67 -1.76 (1H), 1.45 -1.60 (6H), 1.30 - 132
(6H), 1.92 -1247? (1H), 1.06 - 1.18 (1 H); m/z 470.3 (M+H)+.
【０３５５】
（実施例２０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３５６】
【化１３１】
0005225452.tif 000132
である］。実施例２０は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ３および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (1 H), 8.11 (1 H), 7.90 (1 H), 7.22
(1 H), 6.59 (1 H), 4.95 - 4.99 (1 H), 3.77 (3 H), 3.09 - 3.14 (2 H), 2.16 -
2.23 (2 H), 1.40 -1.75 (7 H), 1.20 - 1.31(3 H), 0.98 - 1.12 (2 H); m/z 380.5
(M+H)+.
【０３５７】
（実施例２１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３５８】
【化１３２】
0005225452.tif 000133
である］。実施例２１は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ３および２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (1 H), 8.13 (2 H), 8.03 (1 H), 7.94
(1 H), 7.49 (1 H), 4.96 - 4.99 (1 H), 3.10 - 3.16 (2 H), 2.27 (3 H), 2.14 -
2.25 (1 H), 1.40 -1.72 (8 H), 1.29 - 1.33 (3 H), 1.00 - 1.16 (2 H); m/z 391.5
(M+H)+.
【０３５９】
（実施例２２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３６０】
【化１３３】
0005225452.tif 000134
である］。実施例２２は、実施例１のものと類似の方式で、中間体Ｉ−４ａ３および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1 H), 9.21 (1 H), 8.08 (2 H), 7.97
(1 H), 4.97 - 5.00 (1 H), 3.11 - 3.17 (2 H), 2.50 (3 H), 2.24 - 2.32 (1 H),
1.44 -1.77 (8 H), 1.28 - 1.32 (3 H), 1.07 - 1.21 (2 H); m/z 390.5 (M-H)+.
【０３６１】
（実施例２３）
（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３６２】
【化１３４】
0005225452.tif 000135
である］。中間体（Ｉ−２３ａ）（１６５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、反応物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を、連続した２回分の１，２−ジクロロエタンに溶解し、蒸発させて過剰な塩化オキサリルを除去し、次いで乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。中間体（Ｉ−２８ａ）（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中で撹拌し、酸塩化物溶液に添加した。反応物を１８時間撹拌させておき、ジクロロメタンおよび１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘプタン、線形勾配〜７０％酢酸エチルで溶離する１２ｇプレパックカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１８２．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、８０％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (1 H), 8.93 (1 H), 8.30 - 8.33 (1 H),
8.19 - 8.21 (1 H), 8.07 (1 H), 8.03 (1 H), 7.34 - 7.44 (5 H), 5.36 (2 H), 4.90
- 4.94 (1 H), 3.13 (s, 3 H), 2.31 - 2.35 (1 H), 2.21 - 2.25 (1 H), 1.48 - 1.78
(7 H), 1.07 - 1.24 (2 H); m/z 497.2 (M+H)+.
【０３６３】
（実施例２４）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−１）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３６４】
【化１３５】
0005225452.tif 000136
である］。実施例２３の化合物（１８２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＰａｒｒボトル中の酢酸エチル（３ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。反応物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１３４．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９０％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (1 H), 8.83 (1 H), 8.57 (1 H), 8.23
- 8.26 (1 H), 8.09 - 8.11 (1 H), 7.93 (1 H), 5.38 - 5.42 (1 H), 3.20 (3 H),
2.21 - 2.29 (1 H), 2.03 - 2.10 (1 H), 1.38 - 1.88 (7 H), 1.20 -1.31 (1 H), 1.04
- 1.11 (1 H); m/z 404.9 (M-H)-.
【０３６５】
一般式（１Ａ−２）の実施例２５〜２７を以下に提供する。
【０３６６】
【化１３６】
0005225452.tif 000137
【０３６７】
（実施例２５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−２）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３６８】
【化１３７】
0005225452.tif 000138
である］。無水トルエン中の２−アミノ−５−ピコリン（３３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２．０Ｍ、０．１６４ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の４４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ−５ｂの溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、２５〜８０％）により、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.13 (1H), 9.08 (1H), 8.18 (1H),
7.85-7.92 (1H), 7.58-7.63 (1H), 5.41-5.50 (1H), 3.28 (3H), 2.20-2.31 (4H),
2.11-2.20 (1H), 1.46-1.68 (5H), 1.38-1.46 (2H), 1.21-1.32 (1H), 1.02-1.19 (1H);
m/z 378.1 (M+H)+, 376.1 (M-H)-.
【０３６９】
（実施例２６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−２）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３７０】
【化１３８】
0005225452.tif 000139
である］。実施例２６は、実施例２５のものと類似の方式で、中間体Ｉ−５ｂおよび３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (1 H) 8.59 (1 H) 7.25 (1 H) 6.57 (1
H) 5.24 - 5.28 (1 H) 3.79 (3 H) ) 3.30 (3 H) 2.19 - 2.29 (2 H) 1.42 -1.76 (5 H)
1.02 - 1.15(2 H); m/z 365.4 (M-H)+.
【０３７１】
（実施例２７）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−２）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３７２】
【化１３９】
0005225452.tif 000140
である］。実施例２７は、実施例２５のものと類似の方式で、中間体Ｉ−５ｂおよび２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.123 (1 H), 9.03 (1 H), 8.57 (1 H), 8.08
(1 H), 5.44 - 5.248 (1 H), 3.33 (3 H), 2.49 (3 H), 2.27 - 2.32 (2 H), 1.42
-1.81 (7 H), 1.08 - 1.24 (2 H); m/z 377.4 (M-H)+.
【０３７３】
一般式（１Ａ−３）の実施例２８〜４２を以下に提供する。
【０３７４】
【化１４０】
0005225452.tif 000141
【０３７５】
（実施例２８）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３７６】
【化１４１】
0005225452.tif 000142
である］。無水トルエン中の２−アミノ−５−ピコリン（３６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中２．０Ｍ、０．１７７ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、ジクロロエタン（２ｍＬ）中の５２ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ−７ａ１の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン、５０〜１００％）により、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.97 (1H), 9.08 (1H), 8.17 (1H), 7.97-8.02
(2H), 7.85-7.89 (1H), 7.56-7.61 (1H), 5.18-5.5.23 (1H), 3.22-3.30 (1H), 2.22
(3H), 2.02-2.22 (2H), 1.32-1.64 (7H), 1.24-1.32 (1H), 1.10-1.15 (6H), 0.97-1.07
(1H); m/z 404.9 (M+H)+, 403.0 (M-H)-.
【０３７７】
（実施例２９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３７８】
【化１４２】
0005225452.tif 000143
である］。実施例２９は、実施例２８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−７ａ１および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1 H), 7.90 (2 H), 7.26 (2 H), 6.60
(1 H), 6.52 (1 H), 5.31 (2 H), 3.79 (3 H), 2.15 (2 H), 1.63 - 1.77 (2 H), 1.59
(2H), 1.47 (2 H), 1.34 - 1.40 (6 H), 1.04 - 1.20 (1 H); m/z 394.2 (M+H)+.
【０３７９】
（実施例３０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０３８０】
【化１４３】
0005225452.tif 000144
である］。実施例３０は、実施例２８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−７ａ１および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (1 H), 9.29 (1 H), 8.10 (1 H), 8.03
(2 H), 5.26 - 5.29 (1 H), 3.38 -3.45 (1 H), 2.50 (3 H), 2.08 - 2.19 (2 H), 1.43
-1.64 (5 H), 1.32 -1.41 (8 H), 1.06 - 1.17 (2 H); m/z 406.2 (M+H)+.
【０３８１】
（実施例３１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３８２】
【化１４４】
0005225452.tif 000145
である］。実施例３１は、実施例２８において記載されている手順に従って、中間体Ｉ−７ａ２および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1 H) 7.92 (2 H) 7.26 (1 H) 6.56 (1
H) 4.96 - 4.99 (1 H) 3.75 (3 H) 3.24 - 3.29 (2 H) 2.13 - 2.19 (1 H) 1.40 -1.69
(8 H) 1.25 - 1.31 (3 H) 1.04 - 1.12 (2 H); m/z 380.5 (M+H)+.
【０３８３】
（実施例３２）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３８４】
【化１４５】
0005225452.tif 000146
である］。実施例３２は、実施例２８において記載されている手順に従って、中間体Ｉ−７ａ２および２−アミノ−５−ピコリンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (2 H), 7.86 - 7.94 (3 H), 5.45 - 5.52
(1 H), 3.23 (2 H), 2.40 (3 H), 2.20 - 2.31 (1 H), 2.07 - 2.17 (1 H), 1.38 -
1.92 (7 H), 1.20 - 1.34 (4 H), 1.00 - 1.15 (1 H); m/z 391.5 (M+H)+.
【０３８５】
（実施例３３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３８６】
【化１４６】
0005225452.tif 000147
である］。実施例３３は、実施例２８において記載されている手順に従って、中間体Ｉ−７ａ２および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1 H), 9.06 (1 H), 8.11 (1 H), 7.95
(1 H), 7.92 (1 H), 5.11 (1 H), 3.30 (2 H), 2.52 (3 H), 2.08 - 2.24 (2 H), 1.38
- 1.79 (7 H), 1.32 (3 H), 1.04 - 1.20 (2 H); m/z 390.4 (M-H)-.
【０３８７】
（実施例３４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３８８】
【化１４７】
0005225452.tif 000148
である］。実施例３４は、実施例２８において記載されている手順に従って、中間体Ｉ−７ａ３および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (1 H), 8.30 - 8.36 (1 H), 8.02 - 8.07
(2 H), 5.27 (1 H), 3.13 (3 H), 2.45 (3 H), 2.17 - 2.27 (1 H), 2.05 - 2.16 (1
H), 1.38 - 1.73 (7 H), 1.25 - 1.36 (1 H), 1.00 - 1.15 (1 H); m/z 376.4 (M-H)-.
【０３８９】
（実施例３５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３９０】
【化１４８】
0005225452.tif 000149
である］。実施例３５は、実施例２８において記載されている手順に従って、中間体Ｉ−７ａ３および２−アミノ−５−ピコリンから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 8.19 (1 H), 8.03 (1 H), 8.00 (1 H),
7.93 (1 H), 7.60 - 7.65 (1 H), 5.23 (1 H), 3.13 (3 H), 2.25 (3 H), 2.05 - 2.21
(2 H), 1.36 - 1.71 (7 H), 1.24 - 1.35 (1 H), 1.04 - 1.14 (1 H); m/z 377.5 (M+H)+.
【０３９１】
（実施例３６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３９２】
【化１４９】
0005225452.tif 000150
である］。実施例３６は、実施例２８において記載されている手順に従って、中間体Ｉ−７ａ３および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (1 H) 7.99 (1 H) 7.57 (1 H) 6.41 (1
H) 5.09 (1 H) 3.74 (3 H) 3.12 (3 H) 2.00 - 2.19 (2 H) 1.37 (9 H); m/z 364.4
(M-H)-.
【０３９３】
（実施例３７）
（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３９４】
【化１５０】
0005225452.tif 000151
である］。中間体（Ｉ−２４ａ）（８５２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．６５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、反応物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を再溶解し、連続した２回分の１，２−ジクロロエタンとともに再蒸発させて、未反応の塩化オキサリルを除去した。次いで、残留物を乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、中間体（Ｉ−２８ａ）（８１６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下室温で１８時間撹拌し、水で２回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、プレパック８０ｇカラムを使用し、線形勾配の１０％酢酸エチル／ヘプタン〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下６０℃で乾燥させて、表題化合物（１．０８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、７３％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (1 H), 8.88 (1 H), 8.31 - 8.34 (1 H),
8.19 - 8.22 (1 H), 7.89 (1 H), 7.83 (1 H), 7.33 - 7.44 (5 H), 5.36 (2 H), 4.92
- 4.95 (1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.15 - 2.19 (2 H), 1.45 - 1.76 (7 H), 1.09 - 1.18
(2 H); m/z 496.9 (M+H)+.
【０３９５】
（実施例３８）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはメチルであり、かつＲ４は
【０３９６】
【化１５１】
0005225452.tif 000152
である］。実施例３７の化合物（１．０８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒボトル中の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素を添加し（２００ｍｇ）、混合物を３０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、透明ガラスとした。ガラスをジエチルエーテルで粉砕し、１時間撹拌した。得られた材料を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下６０℃で乾燥させて、表題化合物（６５１．１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、７３％）を白色粉末として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (1 H), 8.83 (1 H), 8.26 - 8.28 (1
H), 8.09 - 8.12 (1 H), 8.00 - 8.02 (2 H), 5.24 - 5.28 (1 H), 3.10 (3 H), 2.10 -
2.19 (2 H), 1.29 - 1.64 (8 H), 1.01 - 1.08 (1 H); m/z 406.9 (M+H)+.
【０３９７】
（実施例３９）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはエチルであり、かつＲ４は
【０３９８】
【化１５２】
0005225452.tif 000153
である］。エタノール：酢酸エチルの％：１混合物３０ｍＬ中の中間体（Ｉ−３４ｃ１）（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１  石油エーテル／酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１７．５ｍｇ、２１．２％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (1 H), 8.23 (1 H), 8.10 (1 H), 7.95
(2 H), 5.11 (1 H), 3.13 (2 H), 2.11 (2 H), 1.71 (1 H), 1.58 (4 H), 1.41 (2 H),
1.24 (1 H), 1.12 (3 H), 1.08 (1 H); m/z 421.3 (M+H)+.
【０３９９】
（実施例４０）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはイソプロピルであり、かつＲ４は
【０４００】
【化１５３】
0005225452.tif 000154
である］。エタノール：酢酸エチルの５：１混合物２０ｍＬ中の中間体（Ｉ−３４ｃ２）（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を室温で添加し、混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１  石油エーテル／酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２２．７ｍｇ、３４．３％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (1 H), 8.32 (1 H), 8.19 (1 H), 8.03
(2 H), 5.21 (1 H), 3.31 (1 H), 2.21 (2 H), 1.80 (1 H), 1.65 (4 H), 1.50 (2 H),
1.30 (7 H), 1.12 (1 H); m/z 435.5 (M+H)+.
【０４０１】
（実施例４１）
（Ｓ）−６−（２−（４−（シクロブチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはシクロブチルであり、かつＲ４は
【０４０２】
【化１５４】
0005225452.tif 000155
である］。エタノール：酢酸エチルの５：１混合物３０ｍＬ中の中間体（Ｉ−３４ｃ３）（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加し、混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１  石油エーテル／酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６６．５ｍｇ、３９．９％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (1 H), 8.31 (1 H), 8.20 (1 H), 8.02
(2 H), 5.21 (1 H), 4.04 (1 H), 2.49 (2 H), 2.21 (4 H), 1.98 (2 H), 1.80 (1 H),
1.60 (6 H), 1.30 (1 H), 1.11 (1 H); m/z 447.5 (M+H)+.
【０４０３】
（実施例４２）
６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−ジメチルスルファモイル−イミダゾール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチン酸、
式（１Ａ−３）［式中、Ｒ１ａはジメチルアミノであり、かつＲ４は
【０４０４】
【化１５５】
0005225452.tif 000156
である］。５：１のエタノール：酢酸エチル２０ｍＬ中の中間体（Ｉ−３５ｅ）（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を室温で添加し、混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１  石油エーテル／酢酸エチル）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５．３ｍｇ、１４．６％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (1 H), 8.22 (1 H), 8.08 (1 H), 7.85
(2 H), 5.11 (1 H), 2.65 (6 H), 2.11 (2 H), 2.21 (4 H), 1.71 (1 H), 1.58 (4 H),
1.42 (2 H), 1.21 (1 H), 1.08 (1 H); m/z 436.4 (M+H)+.
【０４０５】
一般式（１Ａ−４）の実施例４３〜６７を以下に提供する。
【０４０６】
【化１５６】
0005225452.tif 000157
【０４０７】
（実施例４３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４０８】
【化１５７】
0005225452.tif 000158
である］。３ｍＬの無水トルエン中の２−アミノ−Ｎ−メチル−ピラゾール（４９．１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＭｅ３の溶液（０．２７０ｍＬ、トルエン中２．００Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３５分間撹拌後、２ｍＬの無水ジクロロエタン中の７０ｍｇの中間体Ｉ−８ａの溶液を添加した。反応物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ロッシェル塩とともに数分間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）、５０〜１００％））によって精製した。精製画分を収集し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (1 H), 7.91 (1H), 7.89 (1H), 7.54 (1
H), 6.38 (1 H), 5.02 - 5.05 (1 H), 3.71 (3 H), 2.01 - 2.08 (2 H), 1.40 - 1.62
(7 H), 1.20 - 1.22 (1 H), 1.04 - 1.07 (1 H); m/z 356.2 (M+H)+.
【０４０９】
（実施例４４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４１０】
【化１５８】
0005225452.tif 000159
である］。実施例４４は、実施例４３のものと類似の方式で、中間体Ｉ−８ａおよび２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (1 H), 8.07 (2H), 7.69 (1 H), 7.54 (2
H), 4.73 - 4.77 (1 H), 2.28 (3 H), 2.13 - 2.20 (2 H), 1.45 - 1.67 (7 H), 1.10 -
1.12 (2 H); m/z 367.0 (M+H)+.
【０４１１】
（実施例４５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４１２】
【化１５９】
0005225452.tif 000160
である］。実施例４５は、実施例４３のものと類似の方式で、中間体Ｉ−８ａおよび２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1 H), 8.65 (1H), 8.11 (1 H), 7.72 (1
H), 7.53 (1 H), 4.83 - 4.86 (1 H), 2.52 (3 H), 2.21 - 2.24 (2 H), 2.17 (1 H),
1.27 - 1.50 (6 H), 1.08 - 1.14 (2 H); m/z 368.0 (M+H)+.
【０４１３】
（実施例４６）
（Ｓ）−メチル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４１４】
【化１６０】
0005225452.tif 000161
である］。窒素下室温の、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｂ）（３２８．５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル、続いて１滴のＤＭＦを添加した。反応物は発泡し、次いで鎮静した。これを９０分間撹拌したまま放置し、次いで減圧下で蒸発させた。１，２−ジクロロエタンを添加し、２回濃縮した。次いで、残留物を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。６−アミノニコチン酸メチル（２２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、続いてピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液を添加した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製（コンビフラッシュ、レディセップ４０ｇ、４５％酢酸エチル／ヘプタン）して、表題化合物をオフホワイトのガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (1 H), 8.57 (1 H), 8.31 - 8.33 (1 H),
8.24 (1 H), 7.70 (1 H), 7.51 (1 H), 4.76 - 4.82 (1 H), 3.92 (3 H), 2.16 - 2.21
(2 H), 1.48 - 1.79 (7 H), 1.11 - 1.17 (2 H); m/z 411.1 (M+H)+.
【０４１５】
（実施例４７）
（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４１６】
【化１６１】
0005225452.tif 000162
である］。窒素下室温の乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中で撹拌している中間体（Ｉ−８ｂ）（１６．２８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）に、２滴のＤＭＦを添加した。塩化オキサリル（１１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。発泡が鎮静した後、反応物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで減圧下で濃縮した。連続した２回分の１，２−ジクロロエタンを添加し、蒸発させてすべての過剰な塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した。中間体（Ｉ−２８ａ）（１４．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中で撹拌した。これを酸塩化物溶液に添加し、もう５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンを使用して移動を完了させた。混合物を、窒素下室温で１８時間撹拌したまま放置した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、１Ｍリン酸水溶液を添加した。有機層を分離し、希釈炭酸カリウム水溶液およびブラインで順次に洗浄した。次いで、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してガラスとし、これを熱酢酸エチルに溶かし、室温で撹拌した。約３０分で沈殿物が現れた。混合物を１６時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿物を、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、高真空下６０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１７．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、６１％）として生じさせた。母液を蒸発させ、４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する１２０ｇプレパックカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させてガラスとし、先に記載した通り、追加生成物（３．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１２％、全収率７３％）に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (1 H), 8.87 - 8.88 (1 H), 8.29 -
8.32 (1 H), 8.12 - 8.14 (1 H), 7.93 - 7.94 (2 H), 7.39 - 7.46 (2 H), 7.30 -
7.37 (3 H), 5.32 (2 H), 5.21 - 5.25 (1 H), 2.06 - 2.19 (2 H), 1.26 - 1.63 (8
H), 1.01 - 1.06 (1 H); m/z 487.5 (M+H)+.
【０４１７】
（実施例４８）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４１８】
【化１６２】
0005225452.tif 000163
である］。実施例４７の化合物（４．０７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）を、５００ｍＬのＰａｒｒボトルに添加した。混合物を、固体がすべて溶解するまで加温し、次いで室温に冷却した。１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。反応物をマイクロファイバーフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下５０℃で乾燥させて、生成物をガラス状固体（３．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、９０．６％）として生じさせた。ガラス状固体をジエチルエーテル中で終夜撹拌した。白色固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させ、高真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 - 13.25 (1 H), 11.44 (1 H), 8.83 (1
H), 8.23 - 8.26 (1 H), 8.09 - 8.12 (1 H), 7.94 - 7.95 (2 H), 5.22 - 5.26 (1 H),
2.06 - 2.17 (2 H), 1.29 - 1.64 (8 H), 1.04 - 1.07 (1 H); m/z 397.3 (M+H)+.
【０４１９】
（実施例４９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４２０】
【化１６３】
0005225452.tif 000164
である］。実施例４９は、実施例４３のものと類似の方式で、中間体Ｉ−８ａおよび２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1 H), 7.93 (1 H), 7.67 (1 H), 7.49
(1 H), 4.74 (1 H), 4.34 (2 H), 2.04 - 2.34 (2 H), 1.67 - 1.84 (2 H), 1.57 -
1.63 (4 H), 1.43 - 1.54 (4 H), 1.07 - 1.22 (2 H); m/z 371.2 (M+H+).
【０４２１】
（実施例５０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−（（Ｓ）−１，２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４２２】
【化１６４】
0005225452.tif 000165
である］。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１４ａ）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加し、これを室温で１８時間撹拌した。１日後、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇスナップＢｉｏｔａｇｅ、ヘプタン／酢酸エチル）による精製により、３０ｍｇの実施例５０を油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (1 H), 8.50 (1 H), 7.94 (1 H), 7.82
(1 H), 5.16 (1 H), 4.83 (2 H), 4.77 (1 H), 3.77 - 3.94 (1 H), 3.66-3.77 (1 H),
2.10 - 2.34 (2 H), 1.40 - 1.89 (7 H), 1.22 - 1.36 (2 H); m/z 414.1 (M+H+).
【０４２３】
（実施例５１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４２４】
【化１６５】
0005225452.tif 000166
である］。中間体（Ｉ−１９ａ）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、無水脱気トルエン（４ｍＬ）中で合わせた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製してゴム状残留物を得、これを、（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン／ジクロロメタン）を使用して沈殿させて、表題化合物を白色固体（５５ｍｇ、４４％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (1 H), 8.45 (1 H), 8.35 (1 H), 8.22
(1 H), 7.70 (1 H), 7.50 (1 H), 4.80 (1 H), 2.16 - 2.25 (2 H), 1.68 - 1.86 (2
H), 1.60 - 1.67 (2 H), 1.45 - 1.56 (3 H), 1.08 - 1.28 (5 H); m/z 430.9 (M+H)+.
【０４２５】
（実施例５２）
６−［（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロピオニルアミノ］−ニコチンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４２６】
【化１６６】
0005225452.tif 000167
である］。中間体（Ｉ−２１ａ）（１５７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却した。これにＮＨ４ＯＨ（０．８ｍＬ）を添加し、これを室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を２回目分の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗材料を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、４〜１０％）によって精製して、６７．７ｍｇ（４５．３％）の実施例５２を黄褐色固体として生じさせた。 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 - 8.73 (1 H), 8.09 - 8.19 (2 H), 7.68 (1 H), 7.53 (1 H), 4.96
(1 H), 3.30 - 3.33 (1 H), 2.98 (2 H), 2.01 - 2.17 (1 H), 1.69 (1 H), 1.40 -
1.62 (4 H), 1.02 - 1.26 (4 H); m/z 396.0 (M+H+).
【０４２７】
（実施例５３）
（Ｓ）−ベンジル５−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピラジン−２−カルボキシレート、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４２８】
【化１６７】
0005225452.tif 000168
である］。中間体（Ｉ−８ｂ）（１５７．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、窒素下室温で撹拌した。１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、混合物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を、連続した２回分の１，２−ジクロロエタンに溶解し、蒸発させて過剰な塩化オキサリルを除去し、残留物を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。中間体（Ｉ−２２ａ）（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、酸塩化物の溶液に添加した。反応物を、窒素下室温で２日間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、２５％酢酸エチル／ヘプタン、線形勾配〜１００％酢酸エチルを使用する４０ｇプレパックカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５２％）を黄色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (1 H), 8.96 - 8.97 (1 H), 8.30 - 8.32
(1 H), 7.69 (1 H), 7.50 (1 H), 7.39 - 7.47 (2 H), 7.32 - 7.38 (3 H), 5.45 (2
H), 4.80 - 4.85 (1 H), 2.04 - 2.25 (2 H), 1.49 - 1.81 (7 H), 1.11 - 1.18 (2 H);
m/z 487.9 (M+H)+.
【０４２９】
（実施例５４）
（Ｓ）−５−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピラジン−２−カルボン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４３０】
【化１６８】
0005225452.tif 000169
である］。実施例５３の化合物（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＰａｒｒボトル中のエタノール（６ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１０９．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９２％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (1 H), 9.33 (1 H), 8.95 (1 H), 7.97
(2 H), 5.25 - 5.29 (1 H), 2.17 - 2.25 (1 H), 2.05 - 2.15 (1 H), 1.28 - 1.64 (8
H), 1.01 - 1.08 (1 H); m/z 398.3 (M+H)+.
【０４３１】
（実施例５５）
（Ｓ）−エチル２−（３−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４３２】
【化１６９】
0005225452.tif 000170
である］。中間体（Ｉ−８ｂ）（１４５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素下室温で撹拌した。１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．０９５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、混合物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を、連続した２回分の１，２−ジクロロエタンに溶解し、蒸発させて過剰な塩化オキサリルを除去し、残留物を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。エチル２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）（１３０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３０ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、酸塩化物の溶液に添加した。反応物を、窒素下室温で１日間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘプタン、線形勾配〜７５％酢酸エチルを使用する１２ｇプレパックカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１５３ｍｇ、６８％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1 H), 7.71 (1 H), 7.50 (1 H), 7.36
(1 H), 6.74 (1 H), 4.70 - 4.75 (3 H), 4.20 - 4.25 (2 H), 2.06 - 2.20 (2 H),
1.43 - 1.77 (7 H), 1.25 - 1.29 (3 H), 1.07 - 1.15 (2 H); m/z 428.0 (M+H)+.
【０４３３】
（実施例５６）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４３４】
【化１７０】
0005225452.tif 000171
である］。窒素雰囲気下、中間体（Ｉ−２７ｄ）を無水トルエン（４ｍＬ）に溶解した。トリメチルアルミニウム（トルエン中２．００Ｍ、０．４８８ｍＬ）を滴下添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の中間体（Ｉ−８ａ）の溶液を添加した。次いで、反応物を８０℃で撹拌した。２１時間後、反応物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチした。これをジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ヒドロキシ生成物とシリル保護生成物との混合物である可能性が高い材料を生じさせた。次いで、この材料を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．００Ｍ、３．７７ｍＬ）を添加した。これを室温で２日間撹拌した後、酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製、続いて粗いフリットに通して濾過してあらゆる固体を除去し、ジクロロメタン／エーテル、次いでエーテルで数回粉砕することにより、表題化合物を白色固体（０．１５６３ｇ）として生じさせた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.03 (1 H), 7.80 (1 H), 7.56 (1 H), 7.33
(1 H), 6.74 (1 H), 4.83 (1 H), 3.99 (2 H), 3.93 (1 H), 2.20 - 2.30 (1 H), 2.07
- 2.18 (1 H), 1.49 - 1.88 (7 H), 1.09 - 1.21 (8 H); m/z 413.9 (M+H)+.
【０４３５】
（実施例５７）
（Ｓ）−２−（３−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４３６】
【化１７１】
0005225452.tif 000172
である］。実施例５５の化合物（１５３ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５０．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール／水（１：１：１、３ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水および１Ｎ  ＨＣｌを添加して約４のｐＨを実現した。濃厚な沈殿物が沈降した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（３１．５ｍｇ、２２％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1 H), 7.78 (1 H), 7.52 (1 H), 6.56
(1 H), 5.01 - 5.05 (1 H), 4.81 (2 H), 2.13 - 2.17 (2 H), 1.50 - 1.81 (7 H),
1.21 - 1.28 (1 H), 1.11 - 1.18 (1 H); m/z 398.0 (M-H)-.
【０４３７】
（実施例５８）
（Ｓ）−ジエチル（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）メチルホスフェート、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４３８】
【化１７２】
0005225452.tif 000173
である］。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（０．２７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−２６ｄ）（０．２２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、５８．７％）を薄黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1 H), 8.09 (1 H), 8.03 (1 H), 7.62
(1 H), 7.58 (1 H), 7.45 (1 H), 4.73 (1 H), 4.01 (4 H), 3.06 (2 H), 2.08 (2 H),
1.70 (2 H), 1.58 (3 H), 1.48 (2 H), 1.20 (6 H), 1.10 (2 H); m/z 503.3 (M+H)+.
【０４３９】
（実施例５９）
（Ｓ）−ジエチル６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルホスホネート、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４４０】
【化１７３】
0005225452.tif 000174
である］。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（０．３２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（Ｉ−２５ａ）（０．２５７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２６５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、６６．２％）を薄黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1 H), 8.39 (1 H), 8.15 (1 H), 8.10
(1 H), 7.63 (1 H), 7.44 (1 H), 4.71 (1 H), 4.07 (4 H), 2.10 (2 H), 1.70 (2 H),
1.58 (2 H), 1.48 (3 H), 1.28 (6 H), 1.10 (2 H); m/z 489.5 (M+H)+.
【０４４１】
（実施例６０）
（Ｓ）−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）メチルホスホン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４４２】
【化１７４】
0005225452.tif 000175
である］。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例５８の化合物（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５４．３ｍｇ、４７．４％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (1 H), 8.00 (1 H), 7.98 (1 H), 7.81
(1 H), 7.73 (1 H), 5.12 (1 H), 3.06 (2 H), 2.18 (2 H), 1.75 (1 H), 1.70 (1 H),
1.61 (3 H), 1.51 (2 H), 1.30 (1 H), 1.18 (1 H); m/z 445.5 (M-H)-.
【０４４３】
（実施例６１）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−スルホン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４４４】
【化１７５】
0005225452.tif 000176
である］。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−８ｃ）（０．４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−アミノピリジンスルホン酸（０．２３６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素下で１２時間還流させた。ＬＣＭＳは、出発材料が完全には消費されていないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４７．２ｍｇ、８．１％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (1 H), 8.50 (1 H), 7.98 (4 H), 7.03
(1 H), 5.22 (1 H), 2.18 (2 H), 1.60 (4 H), 1.48 (3 H), 1.31 (1 H), 1.11 (1 H);
m/z 431.4 (M-H)-.
【０４４５】
（実施例６２）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルホスホン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４４６】
【化１７６】
0005225452.tif 000177
である］。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例５９の化合物（１７０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４７．１ｍｇ、３０．０％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (1 H) 8.15 (2 H) 7.93 (1 H) 7.81(1 H)
5.12 (1 H) 2.18 (2 H) 1.80 (1 H) 1.70 (4 H) 1.55 (2 H) 1.30 (1 H) 1.25 (1 H);
m/z 431.4 (M-H)-.
【０４４７】
（実施例６３）
６−（（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル（メチル）ホスフィン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４４８】
【化１７７】
0005225452.tif 000178
である］。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体（Ｉ−２９ｆ）（３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を室温で添加し、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１３２．３ｍｇ、４６．９％）を白色固体としておよびジアステレオマーの混合物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (1 H), 8.28 (1 H), 8.16 (1 H), 8.00
(1 H), 7.88 (1 H), 5.21 (1 H), 2.20 (2 H), 1.84 (1 H), 1.75 (1 H), 1.70 (6 H),
1.60 (2 H), 1.46 (1 H), 1.28 (1 H); m/z 431.4 (M+H)+.
【０４４９】
（実施例６４）
（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）酢酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４５０】
【化１７８】
0005225452.tif 000179
である］。酢酸エチル（５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３０ｇ）（２０７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（６４９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間還流させた。ＬＣＭＳは、出発材料が完全には消費されていないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３６．９ｍｇ、１８．４５％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (1 H), 7.99 (1 H), 7.85 (1 H), 7.73
(1 H), 7.68 (1 H), 5.10 (1 H), 3.54 (2 H), 2.11 (2 H), 1.75 (1 H), 1.63 (1 H),
1.55 (3 H), 1.48 (2 H), 1.21 (1 H), 1.18 (1 H); m/z 441.4 (M+H)+.
【０４５１】
（実施例６５）
（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４５２】
【化１７９】
0005225452.tif 000180
である］。ＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３１ｅ）（２２０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（６４７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、７２時間還流させた。ＬＣＭＳは、出発材料が完全には消費されていないことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例６５（４５．６ｍｇ、２１．３％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (1 H), 7.94 (1 H), 7.85 (1 H), 7.73
(2 H), 5.04 (1 H), 2.10 (2 H), 1.73 (1 H), 1.65 (1 H), 1.55 (3 H), 1.50 (6 H),
1.48 (2 H), 1.23 (1 H), 1.09 (1 H); m/z 439.4 (M+H)+.
【０４５３】
（実施例６６）
（Ｓ）−２−（６−（３−シクロペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ酢酸、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４５４】
【化１８０】
0005225452.tif 000181
である］。酢酸エチル（１４ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３２ｃ）（２８０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（７９６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流させた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１１９．１ｍｇ、４５．３％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72 (1 H), 8.16 (2 H), 7.97 (1 H), 7.85
(1 H), 5.17 (1 H), 2.21 (2 H), 1.84 (1 H), 1.75 (1 H), 1.70 (3 H), 1.60 (2 H),
1.32 (1 H), 1.18 (1 H); m/z 440.2 (M+H)+.
【０４５５】
（実施例６７）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアミド、
式（１Ａ−４）［式中、Ｒ４は
【０４５６】
【化１８１】
0005225452.tif 000182
である］。メタノール（８．７５ｍＬ）および水（８．７５ｍＬ）中の中間体（Ｉ−３３ａ）（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４６．４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７７．９ｍｇ、５５．６％）を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (1 H), 8.10 (2 H), 7.97 (1 H), 7.86
(1 H), 5.14 (1 H), 2.04 (2 H), 1.85 (1 H), 1.80 (1 H), 1.70 (3 H), 1.58 (2 H),
1.47 (6 H), 1.35 (1 H), 1.20 (1 H); m/z 454.2 (M+H)+.
【０４５７】
式（１Ａ−５）の実施例６８〜７０を以下に提供する。
【０４５８】
【化１８２】
0005225452.tif 000183
【０４５９】
（実施例６８）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−５）［式中、Ｒ４は
【０４６０】
【化１８３】
0005225452.tif 000184
である］。０℃のジクロロエタン（２ｍＬ）中の１−メチル−３−アミノピラゾール（１．２１９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）２Ｃｌ（１．０Ｍ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、０．５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の中間体Ｉ−９ａ１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を２０％酒石酸カリウムナトリウム四水和物（５ｍＬ）でゆっくりクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅカラム上で精製（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール、０〜８％）して、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (1 H), 7.64 (1H), 7.22 (1 H), 6.60 (2
H), 4.99 (1 H), 3.85 (3 H), 2.22 (2 H),1.73 (1 H), 1.44 - 1.58 (6 H), 1.10 -
1.20 (1 H), 1.02 - 1.07 (1 H); m/z 356.2 (M+H)+.
【０４６１】
（実施例６９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−５）［式中、Ｒ４は
【０４６２】
【化１８４】
0005225452.tif 000185
である］。実施例６９は、実施例６８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−９ａ１および２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1 H), 8.94 (1H), 8.12 (1 H), 7.63 (1
H), 6.62 (1 H), 4.95 - 4.99 (1 H), 2.50 (3 H), 2.21 - 2.38 (2 H), 1.68 - 1.81
(1 H), 1.44 -1.64 (4 H), 1.07 - 1.30 (4 H); m/z 367.0 (M+H)+.
【０４６３】
（実施例７０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−５）［式中、Ｒ４は
【０４６４】
【化１８５】
0005225452.tif 000186
である］。実施例７０は、実施例６８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−９ａ１および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1 H), 8.94 (1H), 8.12 (1 H), 7.63 (1
H), 6.62 (1 H), 4.95 - 4.99 (1 H), 2.50 (3 H), 2.21 - 2.38 (2 H), 1.68 - 1.81
(1 H),1.44 -1.64 (4 H), 1.07 - 1.30 (4 H); m/z 368.0 (M+H)+.
【０４６５】
式（１Ａ−６）の実施例７１〜７３を以下に提供する。
【０４６６】
【化１８６】
0005225452.tif 000187
【０４６７】
（実施例７１）
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
式（１Ａ−６）［式中、Ｒ４は
【０４６８】
【化１８７】
0005225452.tif 000188
である］。実施例７１は、実施例６８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−９ａ２および３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (1 H), 7.93 (1H), 7.82 (1 H), 7.17
(1H), 6.55 (1 H), 4.87 - 4.91 (1 H), 3.72 (3 H), 3.15 (3 H), 3.03 (3 H), 2.19 -
2.49 (2 H), 1.38 - 1.68 (7 H), (1 H), 1.08 - 1.17 (1 H), 0.97 - 1.02 (1 H); m/z
359.2 (M+H)+.
【０４６９】
（実施例７２）
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−１−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
式（１Ａ−６）［式中、Ｒ４は
【０４７０】
【化１８８】
0005225452.tif 000189
である］。実施例７２は、実施例６８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−９ａ２および２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.61 (1 H), 8.48 (1H), 8.17 (2 H), 8.03
(1 H), 7.79 (1 H), 5.28 (1 H), 3.24 (3 H), 3.08 (3 H), 2.43 (3 H), 2.16 - 2.32
(2 H), 1.44 - 1.77 (6 H), 1.26 (2 H), 1.08 - 1.14 (1 H); m/z 370.1 (M+H)+.
【０４７１】
（実施例７３）
（Ｓ）−１−（３−シクロペンチル−１−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
式（１Ａ−６）［式中、Ｒ４は
【０４７２】
【化１８９】
0005225452.tif 000190
である］。実施例７３は、実施例６８のものと類似の方式で、中間体Ｉ−９ａ２および２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (1 H), 9.32(1H), 8.08 (1 H), 7.95 (1
H), 7.88 (1 H), 4.94 - 4.98 (1 H), 3.19 (3 H), 3.07 (3 H), 2.49 (3 H), 2.29 -
2.37 (2 H), 1.40 - 1.76 (7 H), 1.05 - 1.19 (2 H); m/z 371.1 (M+H)+.
【０４７３】
式（１Ａ−７）の実施例７４〜７８を以下に提供する。
【０４７４】
【化１９０】
0005225452.tif 000191
【０４７５】
（実施例７４）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−７）［式中、Ｒ４は
【０４７６】
【化１９１】
0005225452.tif 000192
である］。２−アミノ−５−メチルピラジン（Ａｎｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．、Ｎｏｒｔｈｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）（４８．２ｍｇ、０．４４ｍＭ）を秤量して８ドラムＡｒｑｕｌｅバイアルに入れ、無水トルエン（０．５ｍＬ）中で撹拌した。トリメチルアルミニウム溶液（０．２３ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ）を添加し、反応物を密閉し、室温で４５分間撹拌した。１ｍＬアリコートのジクロロエタンを、６３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ−１０ｈに添加し、反応物を密閉し、８０℃で撹拌した。反応物を冷却し、残留物をジクロロメタンおよび０．５Ｍロッシェル塩で希釈し、振とうし、９０分間静置させた。混合物をオートバイアルフィルターに通して濾過して、難溶性材料を除去した。有機層をＡｌｌｔｅｃｈフィルターに通して濾過し、窒素下で乾燥させた。粗生成物のクロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（２）Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μ（２１．２×１５０ｍｍ  ５μ）、勾配  水中０．１％ギ酸およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（５〜９５％）精製により、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (1 H), 9.05 (1 H), 8.06 (1 H), 7.70
(1 H), 7.50 (1 H), 4.92 (1 H), 3.89-3.94 (2 H), 3.27-3.33 (2 H), 2.53 (3 H),
2.04-2.18 (2 H), 1.33-1.62 (5 H); m/z 384.2 (M+H)+.
【０４７７】
（実施例７５）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−７）［式中、Ｒ４は
【０４７８】
【化１９２】
0005225452.tif 000193
である］。実施例７５は、実施例７４のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１０ｈおよび２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (1 H), 8.09-8.11 (1 H), 8.02 (1 H),
7.70 (1 H), 7.58-7.60 (1 H), 7.51 (1 H), 4.87-4.91 (1 H), 3.89-3.95 (2 H),
3.26-3.33 (2 H), 2.31 (3 H), 2.02-2.17 (2 H), 1.34-1.64 (5 H); m/z 383.2 (M+H)+.
【０４７９】
（実施例７６）
（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−７）［式中、Ｒ４は
【０４８０】
【化１９３】
0005225452.tif 000194
である］。実施例７６は、実施例７４のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１０ｈおよび３−アミノ−１−メチルピラゾールから合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1 H), 7.78 (1 H), 7.42 (1 H), 6.47
(1 H), 5.10-5.14 (1 H), 3.85-3.91 (2 H), 3.78 (3 H), 3.28-3.35 (2 H), 2.07-2.10
(2 H), 1.31-1.69 (5 H); m/z 372.2 (M+H)+.
【０４８１】
（実施例７７）
（Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−７）［式中、Ｒ４は
【０４８２】
【化１９４】
0005225452.tif 000195
である］。実施例７７は、実施例７４のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１０ｈおよびチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）から合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.51 (1 H), 7.89 - 7.91 (1 H), 7.71
(1 H), 7.55 (1 H), 7.35 - 7.38 (1 H), 5.12 - 5.17 (1 H), 3.91 - 3.94 (2 H),
3.28 - 3.53 (2 H), 2.24 - 2.31 (1 H), 2.06 - 2.11 (1 H), 1.34 - 1.62 (5 H); m/z
426.1 (M+H)+.
【０４８３】
（実施例７８）
（Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−７）［式中、Ｒ４は
【０４８４】
【化１９５】
0005225452.tif 000196
である］。実施例７８は、実施例７４のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１０ｈおよび５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｔｅｖｉｌｌｅｔｔ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）から合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.81 (1 H), 7.78 (1 H), 7.54 (1 H),
6.79 - 6.81 (1 H), 5.06 - 5.11 (1 H), 3.98 (3 H), 3.91 - 3.97 (2 H), 3.28 -
3.35 (2 H), 2.21 - 2.28 (1 H), 2.06 - 2.12 (1 H), 1.31 - 1.62 (5 H); m/z 456.1
(M+H)+.
【０４８５】
式（１Ａ−８）の実施例７９〜８１を以下に提供する。
【０４８６】
【化１９６】
0005225452.tif 000197
【０４８７】
（実施例７９）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−８）［式中、Ｒ４は
【０４８８】
【化１９７】
0005225452.tif 000198
である］。３−アミノ−１−メチルピラゾール（３８．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）中で撹拌した。トリメチルアルミニウム溶液（０．２１ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ）を添加し、反応物を室温で３５分間撹拌した。２ｍＬアリコートのジクロロエタンを、６０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の中間体Ｉ−１１ｂに添加した。この溶液を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液とともに数分間撹拌した。これをジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー精製により、１３．５ｍｇの表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1 H), 7.26 (1 H), 6.60 (1 H), 5.67
(1 H), 3.80 (3 H), 3.42 (3 H), 2.54 - 2.64 (1 H), 2.38 - 2.48 (1 H), 1.76 -
1.86 (1 H), 1.55 - 1.76 (4 H), 1.44 - 1.54 (2 H), 1.02 - 1.27 (2 H); m/z 366.4
(M-H)-.
【０４８９】
（実施例８０）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−８）［式中、Ｒ４は
【０４９０】
【化１９８】
0005225452.tif 000199
である］。実施例８０は、実施例７９のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１１ｂおよび２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (1 H), 8.17 (1 H), 7.97 (1 H), 6.96
(1 H), 5.62 - 5.74 (1 H), 3.43 (3 H), 2.58 - 2.71 (1 H), 2.39 - 2.48 (1 H),
2.37 (3 H), 1.45 - 1.85 (7 H), 1.05 - 1.25 (2 H); m/z 379.5 (M+H)+.
【０４９１】
（実施例８１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−（５−（メチルスルホニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−８）［式中、Ｒ４は
【０４９２】
【化１９９】
0005225452.tif 000200
である］。実施例８１は、実施例７９のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１１ｂおよび２−アミノ−５−メチルピラジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1 H), 8.43 (1 H), 8.14 (1 H), 5.75
(1 H), 3.45 (3 H), 2.62 - 2.72 (1 H), 2.55 (3 H), 2.40 - 2.51 (1 H), 1.46 -
1.90 (7 H), 1.07 - 1.31 (2 H); m/z 378.4 (M-H)-.
【０４９３】
（実施例８２）
式（１Ａ−９）の、（２Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド。
【０４９４】
【化２００】
0005225452.tif 000201
４ｍＬのジメトキシエタン中の５−メチルピリジン−２−アミン（２０５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、３．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。薄黄色溶液を０．５時間撹拌した後、２．３ｍＬのジメトキシエタン中の中間体（Ｉ−１２ｅ）（１８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応物を混合物として９０℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。粗反応混合物を酢酸エチルに溶かし、０．５Ｍロッシェル塩水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を黄色固体としておよびジアステレオマーの混合物（８５ｍｇ、収率３６％）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (1 H), 8.16 - 8.20 (1 H), 7.88 -
7.97 (3 H), 7.59 - 7.65 (1 H), 5.29 - 5.40 (1 H), 3.71 - 3.80 (1 H), 3.44 -
3.66 (2 H), 2.28 - 2.46 (1 H), 2.25 (3 H), 2.12 - 2.22 (1 H), 1.38 - 1.99 (6
H); m/z 369.1 (M+H)+.
【０４９５】
（実施例８３）
式（１Ａ−１０）の、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド。
【０４９６】
【化２０１】
0005225452.tif 000202
５−メチルピリジン−２−アミン（９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を秤量して８ドラムＡｒｑｕｌｅバイアルに入れ、乾燥トルエン（１．０ｍＬ）中で撹拌した。トリメチルアルミニウム（０．４４ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、室温で４５分間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１３ｃ）（１１６．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、８０℃に１６時間加温した。反応物を冷却し、０．５Ｍロッシェル塩水溶液（１ｍＬ）とともに振とうした。ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、混合物を４０分間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾液の有機相をＡｌｌｔｅｃｈフィルターに通過させ、蒸発させた。材料を精製（コンビフラッシュ、レディセップ４０ｇ、１：１  酢酸エチル／ヘプタン勾配〜１００％酢酸エチル）し、推定される生成物画分を合わせ、蒸発させた。ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）は、残留物が２つの成分を含有していることを示した。材料を、６％メタノール／ジクロロメタンで展開するシリカ分取ＴＬＣによって精製した。３つの狭く緊密なバンドをかき取って破砕し、化合物を１：１  酢酸エチル／メタノールで浸出させ、濾過した。溶媒を窒素気流下で除去した。残留物をＬＣ−ＭＳによって調べて、所望生成物塊を位置付けた。生成物を含有する材料を、ＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８  ２１．２×１５０ｍｍ、５ｕｍ、重合調整剤０．１％水酸化アンモニウム、９５％水／５％アセトニトリル線形勾配〜５％水／９５％アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（１９．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１３％）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.08 (2 H), 7.55 - 7.60 (2 H), 7.42
- 7.45 (2 H), 7.13 - 7.14 (1 H), 6.16 - 6.17 (1 H), 5.47 - 5.51 (1 H), 4.86 -
4.91 (1 H), 4.54 - 4.59 (1 H), 2.31 (3 H); m/z 365.0 (M+H)+.
【０４９７】
式（１Ａ−１１）によって表される実施例８４〜８９を以下に提供する。
【０４９８】
【化２０２】
0005225452.tif 000203
【０４９９】
（実施例８４）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１１）［式中、Ｒ４は
【０５００】
【化２０３】
0005225452.tif 000204
である］。トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ、０．５１０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（４ｍＬ）中の２−アミノピラジン（９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下０℃で添加し、得られた反応混合物を周囲温度に加温し、３０分間撹拌した。この時間の後、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１５ｂ）（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下添加し、反応物を終夜加熱還流した。周囲温度に冷却後、反応物を塩化アンモニウム（水溶液）（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製を実現して、表題化合物を無色粘性油（８１ｍｇ、６７％収率）として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (1 H), 8.63 (1 H), 8.41 (1 H), 8.38
(1 H), 8.29 (1 H), 5.10 (1 H), 2.39 - 2.27 (2 H), 1.66 - 1.79 (1 H), 1.75 -
1.49 (6 H), 1.27 - 1.10 (2 H); m/z 354.9 (M+H)+.
【０５０１】
（実施例８５）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１１）［式中、Ｒ４は
【０５０２】
【化２０４】
0005225452.tif 000205
である］。
実施例８５は、実施例８４のものと類似の方式で、中間体Ｉ−１５ｂおよび２−アミノ−５−メチルピリジンから合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1 H), 8.41 (1 H), 8.13 (1 H), 8.01
(1 H), 7.53 (1 H), 5.04 (1 H), 2.31 - 2.27 (2 H), 2.30 (3 H), 1.83 - 1.77 (1
H), 1.75 - 1.58 (4 H), 1.54 - 1.47 (2 H), 1.23 - 1.08 (2 H); m/z 367.9 (M+H)+.
【０５０３】
（実施例８６）
（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート、
式（１Ａ−１１）［式中、Ｒ４は
【０５０４】
【化２０５】
0005225452.tif 000206
である］。中間体（Ｉ−１５ｃ）（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。１滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、反応物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を１，２−ジクロロエタンに再溶解し、２回再蒸発させて未反応の塩化オキサリルを除去し、次いで、残留物を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。中間体（Ｉ−２８ａ）（１８０ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を酸塩化物溶液に添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を、２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する１２ｇプレパックカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（２６２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、８３％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1 H), 8.82 (1 H), 8.39 (1 H), 8.32 -
8.34 (1 H), 8.17 - 8.19 (1 H), 7.34 - 7.44 (5 H), 5.36 (2 H), 5.08 - 5.11 (1
H), 2.28 - 2.33 (2 H), 1.49 - 1.81 (7 H), 1.08 - 1.21 (2 H); m/z 488.0 (M+H)+.
【０５０５】
（実施例８７）
（Ｓ）−エチル２−（３−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、
式（１Ａ−１１）［式中、Ｒ４は
【０５０６】
【化２０６】
0005225452.tif 000207
である］。中間体（Ｉ−１５ｃ）（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。１滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、反応物を９０分間撹拌したまま放置し、次いで蒸発させた。残留物を１，２−ジクロロエタンに再溶解し、２回再蒸発させて未反応の塩化オキサリルを除去し、次いで乾燥ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした。エチル２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、線形勾配の２５％酢酸エチル／ヘプタン〜５０％酢酸エチルで溶離する１２ｇプレパックカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、６２％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1 H), 8.37 (1 H), 7.36 (1 H), 6.72
(1 H), 4.99 - 5.03 (1 H), 4.77 (2 H), 4.19 - 4.25 (2 H), 2.20 - 2.30 (2 H),
1.46 - 1.81 (7 H), 1.25 - 1.29 (3 H), 1.04 - 1.22 (2 H); m/z 429.0 (M+H)+.
【０５０７】
（実施例８８）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−１１）［式中、Ｒ４は
【０５０８】
【化２０７】
0005225452.tif 000208
である］。実施例８６の化合物（２６２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、小型Ｐａｒｒボトル中の酢酸エチル（４ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を添加し、反応物を５０ｐｓｉの水素下で２時間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下５０℃で乾燥させて、表題化合物（１７６．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、８２％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 - 8.90 (2 H), 8.29 - 8.32 (1 H), 8.16
- 8.18 (1 H), 5.42 - 5.47 (1 H), 2.24 - 2.36 (2 H), 1.49 - 1.80 (7 H), 1.28 -
1.33 (1 H), 1.14 - 1.17 (1 H); m/z 396.0 (M-H)-.
【０５０９】
（実施例８９）
（Ｓ）−２−（３−（３−シクロペンチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
式（１Ａ−１１）［式中、Ｒ４は
【０５１０】
【化２０８】
0005225452.tif 000209
である］。実施例８７の化合物（１７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５７．４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水および１Ｎ  ＨＣｌを添加して約ｐＨ４に到達させた。高密度固体を潰した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、９９％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.21 (1 H), 8.40 (1 H), 7.35 (1 H), 6.78
(1 H), 5.03 - 5.07 (1 H), 4.75 (2 H), 2.03 - 2.24 (2 H), 1.41 - 1.75 (7 H),
1.01 - 1.26 (2 H); m/z 399.0 (M-H)-.
【０５１１】
（実施例９０）
式（１Ａ−１２）の、（Ｓ）−６−（３−シクロヘキシル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸。
【０５１２】
【化２０９】
0005225452.tif 000210
中間体（Ｉ−１６ｅ）（０．１４５ｍｇ、２９０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに溶かし、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）に注入した。水素化は、Ｈ２の連続流下、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ上において流速１ｍＬ／分で発生した。濾液を収集し、濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.89 (1 H), 8.32 - 8.29 (1 H), 8.20
- 8.17 (1 H), 7.93 (1 H), 7.81 (1 H), 5.28 - 5.24 (1 H), 2.08 - 2.04 (2 H),
1.84 - 1.81 (1 H), 1.73 - 1.63 (4 H), 1.18 - 1.16 (3 H), 1.07 - 0.99 (3 H); m/z
411 (M+H)+.
【０５１３】
式（１Ａ−１３）の実施例９１〜９２を以下に提供する。
【０５１４】
【化２１０】
0005225452.tif 000211
【０５１５】
（実施例９１）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１３）［式中、Ｒ４は
【０５１６】
【化２１１】
0005225452.tif 000212
である］。５−メチルピリジン−２−アミン（９６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジメトキシエタンに溶かし、０℃に冷却した。塩化ジメチルアルミニウム（Ｄｉｍｅｔｈｙａｌｕｍｉｎｉｕｍ）（１．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１７ａ）（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化したアミン溶液にカニューレによって添加した。合わせた溶液を終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ロッシェル塩水溶液（濃縮、１０ｍＬ）の滴下添加によってゆっくりクエンチした。混合物を２０分間撹拌した後、層を分離した。有機層を、ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチル２０〜１００％の勾配）によって精製して、表題化合物を１１％収率で生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1 H), 7.96 - 8.10 (2 H), 7.53 (1 H),
7.46 (1 H), 4.64 (1 H), 2.42 (3 H), 2.25 - 2.32 (3 H), 2.14 - 2.25 (1 H), 2.00
- 2.13 (1 H), 1.43 - 1.78 (7 H), 1.04 - 1.30 (2 H); m/z 381.4 (M+H)+.
【０５１７】
（実施例９２）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−１３）［式中、Ｒ４は
【０５１８】
【化２１２】
0005225452.tif 000213
である］。中間体（Ｉ−１７ｂ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｐｄ−Ｃカートリッジ上、完全Ｈ２および１ｍＬ／分のＨ−Ｃｕｂｅ（商標）で水素化した。ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、出発材料のほとんどが反応したことを示した。反応溶液を濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇカラム、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (1 H), 9.01 (1 H), 8.54 (2 H), 7.58
(1 H), 5.04 (1 H), 2.54 (3 H), 2.17 - 2.31 (1 H), 2.03 - 2.17 (1 H), 1.76 -
1.91 (2 H), 1.45 - 1.74 (6 H), 1.27 - 1.44 (1 H), 1.07 - 1.24 (1 H); m/z 411.4
(M+H)+.
【０５１９】
式（１Ａ−１４）の実施例９３〜９５を以下に提供する。
【０５２０】
【化２１３】
0005225452.tif 000214
【０５２１】
（実施例９３）
（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
式（１Ａ−１４）［式中、Ｒ４は
【０５２２】
【化２１４】
0005225452.tif 000215
である］。５−メチルピリジン−２−アミン（１４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジメトキシエタンに溶かし、０℃に冷却した。塩化ジメチルアルミニウム（２．２２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の中間体（Ｉ−１８ａ）（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化したアミン溶液にカニューレによって添加した。合わせた溶液を終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ロッシェル塩水溶液（濃縮、１０ｍＬ）の滴下添加によってゆっくりクエンチした。混合物を２０分間撹拌した後、層を分離した。有機層を、ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチル２０〜１００％の勾配）によって精製して、表題化合物を４１％収率で生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1 H), 8.06 - 8.11 (1 H), 7.99 (1 H),
7.45 - 7.50 (1 H), 7.39 (1 H), 4.84 (1 H), 3.66 - 3.74 (1 H), 2.16 - 2.33 (5
H), 2.13 - 2.16 (3 H), 1.42 - 1.84 (6 H), 1.01 - 1.21 (2 H); m/z 381.4 (M+H)+.
【０５２３】
（実施例９４）
（Ｓ）−ベンジル６−（３−シクロペンチル−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチネート、
式（１Ａ−１４）［式中、Ｒ４は
【０５２４】
【化２１５】
0005225452.tif 000216
である］。中間体（Ｉ−１８ｂ）（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中、窒素下室温で撹拌した。１滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。発泡が鎮静した後、反応物を９０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を１，２−ジクロロエタンに再溶解し、２回再蒸発させて未反応の塩化オキサリルを除去し、次いで、残留物を乾燥ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かした。中間体（Ｉ−２８ａ）（６１．４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌させておいた。溶媒を蒸発させ、残留物を、線形勾配の１０％酢酸エチル／ヘプタン〜５０％酢酸エチルで溶離するプレパック１２ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（６８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６２％）を白色ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (1 H), 8.93 (1 H), 8.28-8.31 (1 H),
8.18 - 8.20 (1 H), 7.33 - 7.43 (6 H), 5.33 (2 H), 4.87 - 4.91 (1 H), 2.16 -
2.35 (5 H), 1.46 - 1.79 (7 H), 1.05 - 1.20 (2 H); m/z 500.9 (M+H)+.
【０５２５】
（実施例９５）
（Ｓ）−６−（３−シクロペンチル−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド）ニコチン酸、
式（１Ａ−１４）［式中、Ｒ４は
【０５２６】
【化２１６】
0005225452.tif 000217
である］。実施例９４の化合物（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、小型Ｐａｒｒボトル中の酢酸エチル（２ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、反応物を３０ｐｓｉの水素下で９０分間振とうした。混合物を濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、表題化合物（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８２％）を透明ガラスとして生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (1 H), 8.28 - 8.30 (1 H), 8.16 - 8.18
(1 H), 7.77 (1 H), 5.19 - 5.23 (1 H), 2.15 - 2.29 (5 H), 1.45 - 1.83 (7 H),
1.08 - 1.30 (2 H); m/z 410.9 (M+H)+.
【０５２７】
（実施例９６）
式（１Ａ−１５）の、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド。
【０５２８】
【化２１７】
0005225452.tif 000218
１．４ｍＬのジメトキシエタン中の５−メチルピリジン−２−アミン（６３．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌後、これを、１．５ｍＬのジメトキシエタン中の中間体（Ｉ−２０ｂ）および（Ｉ−２０ｃ）（合わせて、８９．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ入れた。混合物を３時間加熱還流した後、冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ロッシェル塩水溶液とともに１時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、実施例９６および実施例９７を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (1 H), 8.10 - 8.14 (1 H), 8.02 (1 H),
7.73 (1 H), 7.49 (1 H), 4.73 - 4.82 (1 H), 2.40 (3 H), 2.27 (3 H), 2.24 - 2.27
(1 H), 2.13 - 2.22 (1 H), 1.37 - 1.81 (5 H), 1.01 - 1.29 (4 H); m/z 381.0 (M+H)+.
【０５２９】
（実施例９７）
式（１Ａ−１６）の、（Ｓ）−３−シクロペンチル−２−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド。
【０５３０】
【化２１８】
0005225452.tif 000219
実施例９６について上記した反応によって調製して、表題化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (1 H), 8.08 (1 H), 8.01 (1 H), 7.84
(1 H), 7.48 (1 H), 4.80 (1 H), 2.42 - 2.51 (1 H), 2.41 (3 H), 2.26 (3 H), 2.14
- 2.24 (1 H), 1.42 - 1.76 (5 H), 0.97 - 1.32 (4 H); m/z 380.9 (M+H)+.
【０５３１】
生物学的アッセイ
完全長グルコキナーゼ（ベータ細胞アイソフォーム）のＮ末端にＨｉｓ標識し、Ｎｉカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。３２０ｍＬのカラムは、スーパーデックス７５（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）調製グレード樹脂を使用して屋内で充填した。グルコースはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から取得し、他の試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０５３２】
すべてのアッセイは、Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルプレート中、スペクトラマックスプラス分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して室温で実施した。最終アッセイ体積は４０μＬであった。このアッセイにおいて使用した緩衝液条件は次の通りであった：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＡＴＰ、３．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮＡＤＨ、２ｍＭのジチオスレイトール、１単位／ｍＬのピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）、０．２ｍＭのホスホエノールピルビン酸塩および２５ｍＭのＫＣｌ。緩衝液のｐＨは７．１であった。ジメチルスルホキシド溶液中の試験化合物を緩衝液に添加し、プレートシェーカーによって７．５分間混合した。アッセイに導入されたジメチルスルホキシドの最終濃度は０．２５％であった。
【０５３３】
グルコキナーゼを緩衝液混合物に添加して、化合物の存在下および不在下で反応を開始した。反応は、ＮＡＤＨの欠乏を原因とする３４０ｎｍにおける吸光度によってモニターした。初期反応速度は、０〜３００秒の線形経時変化の傾斜によって計測した。最大活性化のパーセンテージは、下記の方程式によって算出した。
％最大活性化＝（Ｖａ／Ｖｏ−１）×１００
［式中、ＶａおよびＶｏのそれぞれは、試験化合物の存在下および不在下における初期反応速度としてそれぞれ定義される］
【０５３４】
ＥＣ５０（半数有効濃度）および％最大活性化を決定するために、化合物をジメチルスルホキシド中で３倍に連続希釈した。グルコキナーゼ活性を、化合物濃度の関数として計測した。データを以下の方程式に当てはめて、ＥＣ５０および％最大活性化値を取得した。
Ｖａ／Ｖｏ＝１＋（％最大活性化／１００）／（１＋ＥＣ５０／化合物濃度）
【０５３５】
ベータ細胞グルコキナーゼＨｉｓ標識精製
成長および誘導条件：
ｐＢＣＧＫ（ＣまたはＮ  Ｈｉｓ）ベクターを含有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を、ＯＤ６００が０．６〜１．０となるまで３７℃（２ＸＹＴ中）で成長させた。イソプロピルチオガラクトシドを０．１〜０．２ｍＭの最終濃度まで細胞に添加することによって発現が誘導され、次いで、この細胞を２３℃で終夜インキュベートした。翌日、４℃における５０００ｒｐｍでの１５分間の遠心分離によって細胞を収穫した。細胞ペレットをこの後の精製のために−８０℃で保存した。
【０５３６】
精製：
分離には、Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｕｉｇａｎ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）カラム（１５〜５０ｍＬ）を使用した。２種の緩衝液、１）融解／ニッケル平衡化および洗浄緩衝液、ならびに２）ニッケル溶出緩衝液を調製した。融解／平衡化／洗浄緩衝液は、最終濃度で、ｐＨ７．５の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾールおよび１４ｍＭのβ−メルカプトエタノールとなるように調製した。溶出緩衝液は、最終濃度で、ｐＨ７．５の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのＮａＣｌ、４００ｍＭのイミダゾールおよび１４ｍＭのβ−メルカプトエタノールとなるように調製した。緩衝液を使用前に０．２２μｍフィルターでそれぞれ濾過した。細胞ペレット（１Ｌ培養物）を、３００ｍＬの融解／平衡化緩衝液に再懸濁させた。次いで、細胞をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓモデル１１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）で融解（３回）した。スラリーを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＣｏｕｌｔｅｒモデルＬＥ−８０Ｋ超遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）により、４℃において４０，０００ｒｐｍで４５分間遠心分離した。冷やしたフラスコに上清を移した。２０μｌの体積をゲル分析用に確保した。分離には、ファルマシアＡＫＴＡ（ＧＭＩ，Ｉｎｃ．、Ｒａｍｓｅｙ、ＭＮ）精製システムを使用した。初代系統（ｐｒｉｍｅ  ｌｉｎｅ）を融解／平衡化緩衝液でパージした。Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、２００ｍＬの融解／平衡化緩衝液により流速５ｍＬ／分で平衡化した。上清を４ｍＬ／分でカラムに装填し、フロースルーをフラスコ中に収集した。非結合タンパク質を、融解／平衡化緩衝液により流速５ｍＬ／分で、紫外線がベースラインに到達するまで洗浄した。次いで、イミダゾール溶出緩衝液により、２０ｍＭ〜４００ｍＭのイミダゾール勾配３２０ｍＬ超を介してタンパク質をカラムから溶離した。次いで、８０ｍＬの溶出緩衝液によりカラムからあらゆる追加のタンパク質を剥離させた。溶出画分は、５０試料の全収率についてそれぞれ８ｍＬであった。画分をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって分析し、関心対象のタンパク質を含有する画分をプールし、１０，０００分画分子量（ＭＷＣＯ）のミリポア膜を有する限外濾過細胞（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して、窒素ガス（６０ｐｓｉ）下で１０ｍＬに濃縮した。タンパク質を、セデックス７５蒸発光散乱検出器（３２０ｍＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によってさらに精製した。ＳＥＣを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのジチオスレイトールを含有する４５０ｍＬのサイジング緩衝液（ｓｉｚｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ）で平衡化した。次いで、濃縮タンパク質をＳＥＣに装填し、４００ｍＬのサイジング緩衝液による溶出を０．５ｍＬ／分で終夜実施した。溶出画分はそれぞれ５ｍＬであった。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析し、タンパク質含有画分をプールした。濃度はブラッドフォードアッ���イ／ＢＳＡ標準を使用して計測した。精製タンパク質を小アリコートで−８０℃において保存した。
【０５３７】
生物学的データ
上記で定義した通りの生物学的手順から取得した実施例１〜９７についてのＥＣ５０（μＭ）およびパーセント最大活性化データは、以下の表において単一値または範囲として提示され、ここで、試料サイズ（Ｎ）は１より大きい。
【０５３８】
生物学的データ表：上記した方法によって決定された通りのＥＣ５０および最大活性化パーセント
【０５３９】
【表１−１】
0005225452.tif 000220
【０５４０】
【表１−２】
0005225452.tif 000221