(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラタノプロストを有効成分とした点眼液を、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を０．０５％〜０．２％（ｗ／ｖ）とステアリン酸ポリオキシル４０を０．０８％（ｗ／ｖ）配合することにより、室温保存を可能とした安定な点眼液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹脂製容器に吸着しやすく、また、その吸着が温度依存的であるため、長期間保存するためには冷蔵での保存が必須とされているラタノプロストを有効成分とする点眼液において、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することで、室温に保存した場合であっても長期間吸着を抑制し、有効成分であるラタノプロストが安定化した優れた点眼液に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラタノプロストは、イソプロピル−（Z）−７[（１R，２R，３R，５S)３，５−ヒドロキシ−２−[(３R)−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル]シクロペンチル）]−５−ヘプタノエートで表される、プロスタグランジン系緑内障治療剤である。ラタノプロストは、選択的FP受容体作動薬であり、房水の流出量を増加させることにより眼圧を下降させる（特許文献１参照）。０．００５％ラタノプロスト含有点眼液（商品名：キサラタン点眼液、以下市販品と略記する）が市販されており、この市販品には、添加剤としてベンザルコニウム塩化物、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムが配合されている。
【０００３】
しかし、前記市販品は安定性が著しく低いため、貯法条件が遮光、且つ、２〜８℃の冷蔵とされている。
【０００４】
【特許文献１】特許第２７２１４１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プロスタグランジン系緑内障治療薬であるラタノプロストは、樹脂製容器に吸着しやすく、また、その吸着は温度依存的であるため、長期間保存するためには冷蔵での保存が必須とされている。本発明は、室温に保存した場合であっても長期間吸着を抑制し、有効成分であるラタノプロストが安定化した優れた点眼液を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するために、本発明者らは、樹脂製容器への当該有効成分の吸着を抑制する添加剤について鋭意研究を行った。その結果、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを添加すると、ラタノプロストの含量低下を顕著に抑制でき、室温保存可能なラタノプロスト点眼液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。
＜１＞ラタノプロストを有効成分とした点眼液を、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することにより、室温保存を可能とした安定な点眼液。
＜２＞モノステアリン酸ポリエチレングリコールを、１種または２種以上含む前記１の点眼液。
＜３＞モノステアリン酸ポリエチレングリコールの酸化エチレンの平均付加モル数が２５および／または４０である前記１乃至２記載の点眼液。
＜４＞モノステアリン酸ポリエチレングリコールが、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５および／またはステアリン酸ポリオキシル４０である前記１乃至３記載の点眼液。
＜５＞モノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０５〜０．２８％（ｗ／ｖ）含有する前記１乃至４記載の点眼液。
＜６＞モノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）含有する前記１乃至４記載の点眼液。
＜７＞モノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０８〜０．１％（ｗ／ｖ）含有する前記１乃至４記載の点眼液。
＜８＞モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）とステアリン酸ポリオキシル４０を０．０８％（ｗ／ｖ）含有する前記１乃至４記載の点眼液。
＜９＞ラタノプロストの濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）以下である前記１乃至８記載の点眼液。
＜１０＞樹脂製容器の材質が、ポリエチレン（以下、ＰＥと略記する）である前記１乃至９記載の点眼液。
＜１１＞モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５および／またはモノステアリン酸ポリエチレングリコール４０を、単独または混合により配合することを特徴とするラタノプロストの容器への吸着抑制法。
【０００８】
本発明の点眼液の調製には、前記モノステアリン酸ポリエチレングリコールの他、防腐剤、ｐＨ調整剤及び等張化剤等の添加剤を加えることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、樹脂製容器に吸着しやすく、また、その吸着が温度依存的であるため、長期間保存するためには冷蔵での保存が必須とされているラタノプロストを有効成分とする点眼液に、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを配合することにより、室温に保存した場合であっても長期間吸着を抑制し、有効成分であるラタノプロストが安定化した優れた点眼液を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の組成物は、樹脂製容器に吸着しやすく、また、その吸着が温度依存的であるため、長期間保存するためには冷蔵での保存が必須とされているラタノプロストと、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを含有し、さらに必要に応じてその他の成分を含有する。
【００１１】
前記ラタノプロストの、本発明の組成物における含量としては、０．００５％（ｗ／ｖ）以下が好ましい。
【００１２】
本発明で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、第十六改正日本薬局方に記載されるステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格２００３に記載されるステアリン酸ポリオキシル４５およびステアリン酸ポリオキシル５５などの酸化エチレンの付加重合体のモノステアリン酸エステルが挙げられる。ステアリン酸ポリオキシル４０を使用する場合には、眼科用剤としての最大使用量は０．８ｍｇ／ｇであるため、それ以下の濃度で使用することが好ましい（医薬品添加物事典２００５、薬事日報社）。
【００１３】
さらに、本発明で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとしては、医薬品添加物規格２００３に記載されるモノステアリン酸ポリエチレングリコールが挙げられ、酸化エチレンの平均付加モル数は２、４、１０、２５、３０、４０、４５、５５、１００および１４０のものが知られ、主成分のポリエチレングリコールのモノステアリン酸エステルのほかに、ポリエチレングリコールのジステアリン酸エステルおよび未反応のポリエチレングリコールを含有する。これらのものの眼科用剤としての最大使用量は３０ｍｇ／ｍｌであるため、それ以下の濃度で使用することが好ましい（医薬品添加物事典２００５、薬事日報社）。
【００１４】
本明細書で用いられる用語モノステアリン酸ポリエチレングリコールは、特に断りが無い場合は主成分としてポリエチレングリコールのモノステアリン酸エステルを含むものを意味し、ステアリン酸ポリオキシル４０などの純度が高いものを含み、医薬品添加物規格２００３に記載されるモノステアリン酸ポリエチレングリコールのみには限定されない。
【００１５】
本発明の組成物は、本発明で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールを１種または２種以上含んでも良い。
【００１６】
本発明で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールは、酸化エチレンの平均付加モル数が２５または４０であるモノステアリン酸ポリエチレングリコール２５またはモノステアリン酸ポリエチレングリコール４０が好ましい。
【００１７】
本発明で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールは、０．０５〜０．２８％（ｗ／ｖ）添加することが好ましい。さらに好ましくは、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）添加すると良い。さらにより好ましくは、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０８〜０．１％（ｗ／ｖ）添加すると良い。また、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を添加する場合には、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）を添加することが好ましく、ステアリン酸ポリオキシル４０を添加する場合には約０．０８％（ｗ／ｖ）を添加することが好ましい。
【００１８】
また、モノステアリン酸ポリエチレングリコールは複数の種類を混合することが好ましく、特に、ステアリン酸ポリオキシル４０とモノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を混合することが好ましい。モノステアリン酸ポリエチレングリコールを混合する場合には、合計で０．１３〜０．２８％（ｗ／ｖ）になる濃度で混合することが好ましいが、６０℃で４週間保存した後のラタノプロストの含量残存率が９０％以上になるように調製すれば良く、この濃度に限定されない。
【００１９】
なお、本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で各種の公知の添加剤、つまり、防腐剤、ｐＨ調整剤や緩衝剤、等張化剤などをさらに添加しても良い。前記添加剤の例には、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、グルコン酸クロルヘキシジンのような防腐剤、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなｐＨ調整剤や緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールのような等張化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
以下、本発明の好ましい実施例について詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明の１例に過ぎなく、本発明の権利範囲を限定するものではない。
【００２１】
以下の実施例においては、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５はポリエチレングリコールモノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）（和光純薬工業株式会社）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０はステアリン酸ポリオキシル４０であるＭＹＳ−４０ＭＶ（日本サーファクタント工業株式会社）を用いた。
【実施例１】
【００２２】
生成される全体組成物の容量を１００ｍｌとするとき、下記の割合で各成分物質を混合することによって本発明による組成物を製造した（処方１）。
処方１の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．０３    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【００２３】
前記各成分物質を混合して点眼液を製造する場合には、まず、前記成分物質のうち、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５、濃ベンザルコニウム塩化物５０、塩化ナトリウムを精製水で溶解し、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムを用いてｐＨ６．７に調整し、基剤を得た。ラタノプロストを基剤で溶解することで製造した。
【実施例２】
【００２４】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方２）。
処方２の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．０５    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例３】
【００２５】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方３）。
処方３の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．１      ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例４】
【００２６】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方４）。
処方４の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．２      ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例５】
【００２７】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方５）。
処方５の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．５      ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例６】
【００２８】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方６）。
処方６の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        １          ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例７】
【００２９】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方７）。本実施例におけるモノステアリン酸ポリエチレングリコール２５の濃度は、使用したポリエチレングリコールモノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）の眼科用剤としての最大使用濃度である。
処方７の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ３          ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例８】
【００３０】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方８）。
処方８の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０        ０．０２    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例９】
【００３１】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方９）。
処方９の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０        ０．０４    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例１０】
【００３２】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方１０）。本実施例におけるモノステアリン酸ポリエチレングリコール４０の濃度は、使用したＭＹＳ−４０ＭＶの眼科用剤としての最大使用濃度である。
処方１０の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０        ０．０８    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例１１】
【００３３】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方１１）。
処方１１の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．０５    ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０        ０．０８    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例１２】
【００３４】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方１２）。
処方１２の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．１      ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０        ０．０８    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【実施例１３】
【００３５】
本実施例でもまた、前記実施例１と同様な方法を用いて下記の割合で各成分物質を混合することによって、組成物を製造した（処方１３）。
処方１３の組成
ラタノプロスト                                    ０．００５  ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５        ０．２      ｇ
モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０        ０．０８    ｇ
濃ベンザルコニウム塩化物５０                      ４          ｇ
塩化ナトリウム                                    ０．９      ｇ
リン酸水素二ナトリウム                            適量
リン酸二水素ナトリウム                            適量
精製水                                            適量          
【００３６】
比較例１
比較例として、市販の０．００５％ラタノプロスト含有点眼液（商品名：キサラタン点眼液、ファイザー株式会社）を用いた。市販品の容器はＰＥである。
【００３７】
以上のように調製した、本発明による組成物を３ｍＬずつＰＥ容器に充てん、密封し、６０℃で保存した。比較例の市販品は、市販容器のまま同様に６０℃で保存した。保存開始後４週間時まで経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりラタノプロストの含量を測定し、残存率を算出した。表１にＰＥ容器における４週間後の残存率を示す。
【００３８】
0005253775.tif 000002
【００３９】
前記表１に示すように、モノステアリン酸ポリエチレングリコールの添加には、至適濃度が存在し、処方２、３、４、１０、１１、１２及び１３の実施例においては、６０℃に４週間保存しても含量残存率がほぼ９０％以上であり、室温保存においても吸着抑制が可能となることが確認された。すなわち、モノステアリン酸ポリエチレングリコールを０．０５〜０．２８％（ｗ／ｖ）添加することで室温保存が可能であることが確認された。さらに具体的には、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を添加する場合には、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）を添加すれば良く、ステアリン酸ポリオキシル４０であるモノステアリン酸ポリエチレングリコール４０を添加する場合には約０．０８％（ｗ／ｖ）を添加すれば良いことが確認された。
【００４０】
さらに、驚くべきことに、処方１１、１２及び１３のように複数のモノステアリン酸ポリエチレングリコールを混合することにより、非常に安定な点眼剤を調製可能であることが確認された。モノステアリン酸ポリエチレングリコールを混合する場合には、合計で０．０５〜０．２８％（ｗ／ｖ）になる濃度で混合することで、特に高い安定性を得られることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の組成物は、ラタノプロスト点眼液を安定化させる効果を示した。これはすなわち、緑内障に対して優れた治療効果を有するラタノプロストを安定させる製剤を開発することを可能とした。