(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与の２〜８時間後に、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンから選択されるグルココルチコイドの少なくとも９０重量％を放出する単位投薬量１〜２ｍｇの前記グルココルチコイドを含む処方物を１日当り用いるためのリウマチ様関節炎の治療のための処方物。
【請求項２】
前記グルココルチコイドを１〜１．２５ｍｇ含有する請求項１記載の処方物。
【請求項３】
前記グルココルチコイドがプレドニゾロンである、請求項１又は２に記載の処方物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】（発明の属する技術分野）
この発明は、徐放性処方、特に、慢性関節リウマチの治療に好適なコルチコステロイドの処方に関する。
【０００２】    （発明の背景）
グルココルチコイド、特にプレドニゾンおよびプレドニゾロンは、慢性関節リウマチの治療に広く使用されている。グルココルチコイドの使用は、有効でありうるが、特に骨の減少のような副作用の点で、欠点を持っている。
【０００３】リウマチの治療において、たとえば、低投与量のプレドニゾロンを使用することが望ましいと一般に認められているようである。低投与量経口プレドニゾロンが有効でありうることは明らかであるが、一方、低投与量ということで、実際には何が意味されているのかについては議論がある。
【０００４】カーワン（Ｋｉｒｗａｎ）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、第３３３巻、１４２〜５頁（１９９５年））は、プレドニゾロン７．５ｍｇの日毎投与が有効であることを示している。これは、ボアーズ（Ｂｏｅｒｓ）ら（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、第３５０巻、３０９〜３１８頁（１９９７年））によって支持されている。ボアーズらも、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＪＤ）での初期治療に続く慢性関節リウマチの典型的な治療には、初期の高投与量および、状況が管理下にある場合は、７．５ｍｇ／日の「低レベル維持」まで投与量を下げることが含まれると報告している。
ゴッシェ（Ｇｏｔｚｓｃｈｅ）およびジョンセン（Ｊｏｈｎｓｅｎ）（Ｂ．Ｍ．Ｊ．、第３１６巻、８１１〜８１８頁（１９９８年））は、慢性関節リウマチの治療における低投与量プレドニゾロンの多くの研究をレビューしている。これらの研究のほとんどは、少なくとも７．５ｍｇの投与量を報告している。１９６７年というかなり以前であるが、投与量２．５ｍｇの報告が一つある。
【０００５】  臨床治療においては、明らかに、リウマチ専門医は、症状が戻る前にグルココルチコイドの投与量をできるだけ低いレベルに下げていく。１日にプレドニゾロン５ｍｇ以下で安定している患者もいるが、そのような低投与量が実際に何らかの利益をもたらしていることを支持する臨床的データはないか希である。このことは重要である。なぜなら、これらの患者の多くにおいては、プレドニゾロンは、副作用だけをもたらしているからである。慢性関節リウマチの治療に対して長期に投与されているとき、一般的に使用されている量より低いプレドニゾロンの投与量が有効であるという証拠はない。
【０００６】  アービッドソン（Ａｒｖｉｄｓｏｎ）ら（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第５６巻、２７〜３１頁（１９９７年））は、慢性関節リウマチにおけるグルココルチコイド投与のタイミングが、この病気の急性炎症局面を抑えるのに重要であると報告している。報告された研究では、患者は、午前２時に起こされ、７．５ｍｇまたは５ｍｇのプレドニゾロンを投与された。
【０００７】ＵＳ−Ａ−５７９２４９６は、プレドニゾンまたはプレドニゾロンのようなグルココルチコイドの徐放性処方を特許請求している。処方は、２．５〜７ｍｇのグルココルチコイドを含み、薬剤が小腸に入った約１〜３時間後に始まって、４０〜８０分間に薬剤の少なくとも９０％を放出する。このねらいは、調剤薬が患者の眠りに入る直前に服用され、薬剤が睡眠中に放出され、こうして慢性関節リウマチの最大の症状（これは、覚醒の少し前に起こる）が一番効果的に治療されることである。これは、アービッドソンら（上記）の場合と同じデータ、すなわち、午前２時に与えられるプレドニゾロン５ｍｇまたは７．５ｍｇの投与量を使用することに基づいている。
【０００８】    （発明の概要）
本発明は、Ａｒｖｉｄｓｏｎらによって報告された結果（およびＵＳ−Ａ−５７９２４９６）の再現性を調べるように計画した研究において、グルココルチコイドのはるかに低い投与量もまた有効であるという発見に基づいている。コルチコステロイドの最新技術および既知の副作用を考えると、治療指数のこの増加は驚くべきことである。
本発明によれば、単位投薬量は、０．２５〜２ｍｇのコルチコステロイドからなる。好ましくは、そのような投薬量は、ＵＳ−Ａ−５７９２４９６に一般的に、または具体的に記載されているタイプの徐放性処方の形式である。
すなわち、本発明に基づけば、徐放性処方は、投与後の予定された時間経過後、または予定した時刻に、薬品を放出するように調製されている。本発明の利点は、効果を増大、副作用の減少、Ｃmaxの減少および／または活性物質の減少などが含まれるだろう。
【０００９】    （発明の開示）
本発明の意図は、有効成分が、予定した時間（たとえば、深夜と午前６時の間、たとえば、午前２時と午前４時）に、または投与後の予定した時間に放出されるべきであるということである。こうして、服用者は、眠りに入る前に薬剤を摂ることができ、しかも最小の副作用を示す投与量で、夜の間や睡眠中に有効投与量の多大な効果を受け取ることができる。したがって、有効成分の大部分、たとえば、少なくとも９０重量％は、投与の少なくとも２〜３時間経過後、望ましくは、投与の６、７または８時間以内に放出される。
【００１０】  本発明の処方は、サイトカインの放出に関連する疾患の治療を意図している。特に、本発明は炎症性疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患およびアトピー性皮膚炎、の治療に適している。それに応じて、処方に使用される薬品が選択される。実例は、グルココルチコイドおよび他のコルチコステロイド、たとえば、ブデソニド、メチルプレドニゾロン、デフラザコート、プレドニゾンおよびプレドニゾロンである。望まれる場合は、有効成分が生体内で拡散されるために、有効原料はプロドラッグとして処方されてよい。
【００１１】  この発明の処方の望ましい投与経路は、経口である。しかし、たとえば処置される症状の性格および放出の遅延を達成する一番効果的な方法を考慮して、他の投与経路を使用しうることは、当業者には容易に明らかであろう。
【００１２】  本発明で用いられる薬品は、適当な投与経路により放出の遅延をもたらす従来の処方で投与されうる。また、従来の投与量パラメーター、すなわち当業者によく知られているか又は実践されているパラメーターを採用してよい。毎日の投与量は、通常、少なくとも０．２５または０．５ｍｇ、たとえば１〜２ｍｇであるが、患者の年齢、体重および健康、ならびに当業者によって日常的に考慮される他の因子に従って選択されるであろう。
【００１３】  本発明の処方は、錠剤、カプセル、アンプル、バイアルまたは懸濁剤などの投薬単位であってよい。徐放性処方は、マトリックス、被覆、リザーバー、浸透圧、イオン交換または濃度変換の形でなされうる。また、投与後侵食されたり溶解したりする水溶性ポリマーによって被覆されてよい。あるいは、たとえばポリマーの、それを通して有効成分が貯蔵所からのごとく浸透したり、拡散したり（たとえば、多孔性マトリックスを通して）、または浸透圧変化を起こしたりする不溶性被覆もありうる。徐放性処方のさらなる選択肢として、有効成分が拡散・滲出するために、例えば投与時に処方をミクロ粒子からゲルに変更した場合等に濃度の交換が含まれる。イオンをベースにした樹脂も使用され、有効成分は、イオン交換によって放出される。ここでは放出速度は、薬品の陽イオンまたは陰イオン形態を用いることによって調整される。徐放性処方の他のタイプには、間欠的投薬が含まれる。さらなる例は、ＵＳ−Ａ−５７９２４９６に挙げられている。
【００１４】  有効成分を調製した投薬量の一例としては、プレドニゾロン１．２５ｍｇを含有する錠剤を投与することである。この例では、プレドニゾロン１．２５ｍｇの徐放性薬剤を服用する患者は、放出されるべき時間の数時間前に錠剤を服用する。
【００１５】  プロット（図１）の上の時間０は、有効成分が放出される時間の一番早い時間、恐らく深夜、を示している。いくつかの時間（午前２、４および６時）における有効成分の拡散による血漿中の濃度が示されている。
プレドニゾロン１．２５ｍｇの投薬から得られるＣmaxの範囲は、患者が有効成分をいかに早く吸収するかに依存して、おおよそ２０〜５０ｎｇ／ｍｌ（タンパク質に結合したものおよび結合していない活性のものを含む、プレドニゾロン総量）であることが分かる。ＣmaxまたはＴmaxまでの時間は、通常１時間ないし３時間である。吸収が特に早い場合、Ｃmaxは、総プレドニゾロン１００ｎｇ／ｍｌになるか、またはそれより高い可能性がある（これは、図に示されていない）。
【００１６】  下記の研究は、本発明の基礎を提供する。
（研究計画）
本研究は、午前２時に投与されたプレドニゾロンの２種類の投与量（１ｍｇおよび５ｍｇ）の効果の査定者によるブラインド比較であった。患者は、夜、病院に泊まるが、日中は、起きて動くことおよび病院を離れることは自由であった。適当な日の午前２時に、患者は穏やかに起こされ、プレドニゾロンを投与され、眠りに戻った。血液試料および臨床的評価は、午前８時３０分になされ、投薬の日の症状に関連した、さらなる臨床的評価は、昼の１２時および（最後の評価が病院から離れる前になされる最終日を除いて）次の日の午前８時３０分になされた。患者は、月曜日に入院し、その晩、プレドニゾロンなし翌日全評価を行う「コントロール」の夜を過ごした。次の三夜それぞれに、プレドニゾロンが投与された。患者は、金曜日の午後帰宅するが、次の月曜日に処置を繰り返すために戻った。最初のまたは次の週でのプレドニゾロン１ｍｇまたは５ｍｇの配分は、閉じた封筒に入れての無作為化によった。患者と査定者は、どちらの投与量が与えられたかを知らなかった。
【００１７】  （算出する結果）
臨床的評価：
毎日午前８時３０分に測定したもの：腫れた関節数（ｎ＝２８）；弱い関節数（ｎ＝２８）；痛み（０〜１００ｍｍ、ＶＡＳ）について。
毎日午前１２時に測定したもの：朝の硬直（分）；状態についての患者の意見（０〜１００ｍｍ、ＶＡＳ）；状態についての臨床医の所見（０〜１００ｍｍ、ＶＡＳ）について。
翌日に測定したもの：関節炎が前日の午前または午後に悪くなったかどうか（朝は−１、変わらないなら０、午後は＋１）。
【００１８】血清検査：
午前８時３０分に血清試料を取り、１時間までの間氷の上に置き、分離して、−７０℃で保存して、次のものを測定：Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）；ＩＬ−６濃度；ＩＬ−６可溶レセプター（ｔＬ−６ｓＲ）濃度；ヒアルロン酸塩（ＨＡ）濃度。
【００１９】  （方法）
患者は、自己管理で行動し、三連続夜、プレドニゾロンの各投与量を摂った。彼らは、三連続夜に１ｍｇの、その後三連続夜に５ｍｇのプレドニゾロンを、あるいは、その逆の順序のプレドニゾロンを、閉じた封筒の中に入れたカードで無作為に割り当てられた。査定者は、処置順序の割り当てを知らなかった（そして恐らく知らされないままであった）が、プラシーボ錠剤は使用せず、患者は盲検的でない可能性があった。
【００２０】研究に参加することを薦められた患者は、下記の条件を持っていた。
・  １８歳以上
・  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ (Ａｒｎｅｔｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、第３１巻、３１５〜３２４頁（１９８８年）参照)の判定基準によって慢性関節リウマチを持っていた。
・  ３箇所またはそれ以上の腫れたおよび弱い関節によって証明される活性の病気を持っていた。
・  グルココルチコイド療法を受けていなかった。
・  前３週間に関節内へのグルココルチコイド注射を受けなかった。
・  研究者の所見によれば、低投与量療法に禁忌を示す医学的な条件を持っていなかった。
【００２１】インフォームドコンセントは得られ、患者の処方箋は、試験評価に関係しない医師によって書かれた。投薬は、各処置日に、患者を穏やかに目覚めさせたのち、午前２時に実施された。患者は、直ちに眠りに戻るよう促された。
投薬の前日の朝および投薬日の各朝、午前８時３０分に血液試料が採られ、上述のとおり、その時点および正午に、結果の数値が記録された。
【００２２】  （評価）
客観的症候、徴候、および実験室の結果が、患者についておよび患者間で比較されたが、主要な評価は、反応の全パターンの視覚による診断であった。変動率を明確にし、かつ将来の研究の試験サイズを計算するために、平均値および標準偏差が使用された。より頻繁な（しかしより少量の）採血の実用性および可能性に関する全般的評価について、関係するスタッフと患者の間で議論がなされた。
【００２３】    （結果）
有効期間において本研究では３人の患者が参加することができた。1人の患者（３）は、不注意で、病院での最初の夜に、第２週の処置の第１投与量が与えられた。患者３は、次の二夜プレドニゾロンを服用し、第４夜はプレドニゾロン投与なしで病院に留まった。この患者の評価は、第１週は、正常に含めたが、第２週は、別に扱った。ここでは、この患者の結果を、受けたプレドニゾロンの投与量に一致する他の患者の結果に含めた。この患者の最終評価（前の夜はプレドニゾロンなし）は、したがって、他の患者より余分の一日ののちに現れる。
【００２４】５ｍｇのプレドニゾロンの結果は、このパイロット研究では、Ａｒｖｉｄｓｏｎらによって公表された発見の範囲にうまく収まり、その論文から引き出される結論を強化している。
プレドニゾロン１ｍｇからの結果は、この投与量でさえ症状に対するかなりの効果がありうるという可能性をもたらす。痛み、ＥＭＳ、患者の意見および臨床医の所見は、本研究における三患者だけに関してさえ、統計的に有意に小さくなった。ＣＲＰおよびＩＬ−６は、５ｍｇのプレドニゾロン投与で、顕著に減少し、１ｍｇのプレドニゾロン投与で減少の傾向があった。
【００２５】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【図１】有効成分の血漿中の濃度の時間変化を示す。
【図１】
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