(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてパンテチン、およびパンテチンの作用増強剤として酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを含有する、血清脂質代謝改善のための経口用医薬組成物（ただし、大柴胡湯を同時に含有する医薬組成物を除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生活習慣病の予防および／または治療用の新規な組成物、より詳しくは、高脂血症予防および／または治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パンテチンは、血清総コレステロール低下作用、血清中性脂肪低下作用、血清ＨＤＬコレステロール増加作用等が知られ、パントテン酸欠乏症の予防および治療、消耗性疾患、甲状腺機能亢進症、妊産婦、授乳婦などのパントテン酸の需要が増大し、食事からの摂取が不十分な際の補給、高脂血症、弛緩性便秘、ストレプトマイシンおよびカナマイシンによる副作用の予防および治療、急・慢性湿疹、血液疾患の血小板数および出血傾向の改善のうち、パントテン酸の欠乏または代謝障害が関与すると推定される場合に用いられている（非特許文献１参照）。
酸化マグネシウムや水酸化マグネシウムなどのマグネシウム化合物の多くは、制酸作用、瀉下作用が知られ、制酸薬や瀉下薬として用いられている（非特許文献２および３参照）。
【０００３】
【非特許文献１】財団法人日本医薬情報センター編  医療薬  日本医薬品集  ２００２（第２５版）  株式会社じほう  １５８２頁
【非特許文献２】第十四改正  日本薬局方解説書  ２００１  株式会社廣川書店  Ｃ−１３９２
【非特許文献３】第十四改正  日本薬局方解説書  ２００１  株式会社廣川書店  Ｃ−１８９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規な生活習慣病の予防および／または治療用組成物、より具体的には血清脂質代謝改善用組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、パンテチン類とマグネシウム化合物を併用すると、優れた血清総コレステロール低下作用、血清中性脂肪低下作用、血清ｎｏｎＨＤＬコレステロール低下作用を示すことを見出し、パンテチン類およびマグネシウム化合物を含有する組成物が、生活習慣病の予防および／または治療用組成物として有用であることを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明はパンテチン類およびマグネシウム化合物を含有する組成物に関するものであり、以下の発明に関する。
（１）パンテチン類、およびマグネシウム化合物を含有する組成物。
（２）１日当たりの投与（服用）量として、パンテチン類を１〜２０００ｍｇ、およびマグネシウム化合物を１００〜１５０００ｍｇ含有する組成物。
（３）パンテチン類がパンテチンである上記（１）または（２）記載の組成物。
（４）マグネシウム化合物が、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１または２以上のである上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の組成物。
（５）パンテチン、および酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを含有する組成物。
（６）医薬用である上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（７）食品用である上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（８）生活習慣病の予防および／または治療用である上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（９）血清脂質代謝改善用である上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の組成物。
（１０）剤形が経口投与製剤である上記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の組成物。
（１１）剤形が錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤、舐剤またはシロップ剤である上記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の組成物。
【発明の効果】
【０００７】
後記実施例から明らかなように、パンテチン類とマグネシウム化合物を併用すると、優れた血清総コレステロール低下作用、血清中性脂肪低下作用、血清ｎｏｎＨＤＬコレステロール低下作用、すなわち血清脂質代謝改善作用を示した。したがって、パンテチン類およびマグネシウム化合物を含有する組成物は、生活習慣病の予防および／または治療用組成物として有用であり、このものは医薬または食品として利用することができ、有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明にかかるパンテチン類は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。パンテチン類としては、パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル、ベンゾイルパントテニルエチルエーテル、ジカルボエトキシパントテン酸エチルエステル、パンテテイン、パンテチン、ホスホパンテテイン、パントテン酸、パントテン酸の塩などを挙げることができる。パントテン酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、パンテチン類としては、パンテチン、パントテン酸、パントテン酸の塩が好ましく、パントテン酸の塩としては、パントテン酸カルシウムが好ましい。
【０００９】
本発明にかかるマグネシウム化合物は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。マグネシウム化合物としては、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムやメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを挙げることができる。本発明において、マグネシウム化合物としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムが好ましい。
【００１０】
本発明の組成物には、本発明にかかるパンテチン類およびマグネシウム化合物以外に、さらに以下に示す成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、イコサペント酸エチル、ポリエンホスファチジルイコリン、デキストラン硫酸ナトリウム、γ−オリザノール、ニコモール、ニセリトロール、クリノフィブラート、コレスチラミン、エラスターゼＥＳ、メリナミド、プロブコールやＤＰＡ（ドコサペンタエン酸）、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、γ−リノレン酸、リノール酸、異性化リノール酸などの脂肪酸類、デキストリン、ポリデキストロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キチン、キトサン、セルロース、ヘミセルロース、リグニン、マンナン、カルボキシメチルセルロース、カラギナンなどの食物繊維類、リコペン、アスタキサンチン、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチンなどのカロチノイド類、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、フコイダンなどのムコ多糖、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトールなどのリン脂質、大豆タンパク質、タウリン、メチオニン、アルギニン、シテインなどのタンパク・アミノ酸、ビール酵母、紅麹などの菌・酵母、ヘスペリジン、ナリンゲニン、ルチン、ケルセチン、プロアントシアニジン、カテキン、ガロタンニン、ダイゼイン、ゲニスチンなどのポリフェノール類、アスコルビン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、葉酸、トコトリエノール、トコフェロール、リボフラビン、ピリドキシンなどのビタミン類、Ｌ−カルニチン、ｄｌ−塩化カルニチン、酒石酸水素コリン、イノシトール、コエンザイムＱ１０などのビタミン類似成分、イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカート、ニコチン酸トコフェロールなどのビタミン誘導体、プラセンタエキスなどの動物由来成分、スピルリナ、ニンニク、月見草油、ブルーベリー、イチョウ葉、ショウキョウ、セイヨウサンザシ、カシュウ、トチュウ、シゴカ、人参、クコシ、ウコン、レイシ、田七人参、プランタゴ  オバタなどのハーブ・生薬およびこれらの抽出物等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの成分は、単一成分を配合してもよく、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。
【００１１】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に投与することができるが、経口的に投与することが好ましい。経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤、舐剤、シロップ剤等を挙げることができる。本発明の組成物は、医薬、飲料や固形物などの食品として用いることができる。
【００１２】
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、乳化剤、安定化剤等を挙げることができる。
【００１３】
本発明の組成物における、パンテチン類、およびマグネシウム化合物の配合比は、パンテチン類：マグネシウム化合物が１：０．０１〜１：１００が好ましく、１：０．１〜１：１０がさらに好ましい。
【００１４】
本発明の組成物の投与（配合）量は、性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与（配合）量を決めればよい。例えば、経口投与の場合、パンテチン類については、１日当たり１〜２０００ｍｇ投与（配合）することが好ましく、５〜１０００ｍｇ投与（配合）することがさらに好ましい。マグネシウム化合物については、１日当たり１００〜１５０００ｍｇ投与（配合）することが好ましく、４００〜２０００ｍｇ投与（配合）することがさらに好ましい。
【００１５】
本発明の組成物は、本発明にかかる全成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
【００１６】
本発明の組成物は、優れた血清脂質代謝改善作用（血清総コレステロール低下作用、血清中性脂肪低下作用、血清ｎｏｎＨＤＬコレステロール低下作用）を示すことから、生活習慣病の予防および／または治療に有用である。本発明の組成物の効能・効果、適応症としては、具体的には、高脂血症、糖尿病、肥満、心筋梗塞、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、狭心症、高コレステロールに伴う諸症状の改善：頭痛、頭重、肩・首筋のこり、手足のしびれ・冷え、レイノー症候群などを挙げることができる。
【００１７】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【実施例】
【００１８】
１．血清脂質に対する作用
（１）動物
３週齢の雄性Ｓｌｃ：Ｓｙｒｉａｎハムスター（日本エスエルシー株式会社）をＦ２飼料（日本クレア株式会社）で約１週間予備飼育した後、Ｑｕｉｃｋ  Ｆａｔ飼料（日本クレア株式会社）に切り替え、２週間の高脂肪食負荷を行った。なお、正常食群はそのままＦ２飼料を与えた。
【００１９】
（２）投与検体の調製法
（イ）媒体
０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液（和光純薬工業株式会社）を使用した。
（ロ）パンテチン１２０ｍｇ/ｍＬ液
８０％パンテチン液を１５０ｍｇ/ｍＬになるように上記媒体で溶解した。
（ハ）酸化マグネシウム１００ｍｇ/ｍＬ溶液
必要量の酸化マグネシウムを秤量し、上記媒体で、１００ｍｇ/ｍＬ溶液になるように溶解した。
（ニ）パンテチン１２０ｍｇ/ｍＬ＋酸化マグネシウム１００ｍｇ/ｍＬ溶液
まず、２倍量のパンテチン２４０ｍｇ/ｍＬ溶液を作製した。次に必要量の酸化マグネシウムにパンテチン２４０ｍｇ/ｍＬ溶液と０．５％ＭＣ溶液を等量ずつ加え酸化マグネシウムの濃度が１００ｍｇ/ｍＬになるようにした。
（ホ）パンテチン１２０ｍｇ/ｍＬ＋水酸化マグネシウム１００ｍｇ/ｍＬ溶液
まず、２倍量のパンテチン２４０ｍｇ/ｍＬ溶液を作製した。次に必要量の水酸化マグネシウムにパンテチン２４０ｍｇ/ｍＬ溶液と０．５％ＭＣ溶液を等量ずつ加え水酸化マグネシウムの濃度が１００ｍｇ/ｍＬになるようにした。
【００２０】
（３）試験法
２週間の高脂肪食負荷の後、１群８匹に分け１日１回連続９日間、上記検体を５ｍＬ/ｋｇハムスターに経口投与し、各薬剤の投与量が表１になるようにした。なお、正常食群、コントロール群は媒体を投与した。
【００２１】
【表１】
0005253746.tif 000002
【００２２】
採血は投与開始前日、投与６日目及び投与９日目の計３回行い、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）により得られた血清について酵素法を用いて総コレステロール濃度（ｍｇ/ｄＬ）および中性脂肪濃度（ｍｇ/ｄＬ）を測定した。ｎｏｎＨＤＬコレステロール濃度（ｍｇ/ｄＬ）は、沈殿法により得られたＨＤＬ画分中のコレステロール濃度を酵素法で求め、総コレステロール濃度からＨＤＬコレステロール濃度を差し引いて求めた。
【００２３】
結果を表２〜４に示した。なお、有意差検定は、各時点についてコントロール群と薬物投与群の比較（コントロール群 ｖｓ. パンテチン投与群、酸化マグネシウム投与群、パンテチン＋酸化マグネシウム併用群、パンテチン＋水酸化マグネシウム併用群）およびパンテチン＋酸化マグネシウム併用群と各単独群の比較（ｖｓ.パンテチン投与群、酸化マグネシウム投与群）およびパンテチン＋水酸化マグネシウム投与群とパンテチン投与群の比較およびパンテチンと併用するマグネシウム化合物の違いによる比較（パンテチン＋酸化マグネシウム併用群 ｖｓ. パンテチン＋水酸化マグネシウム併用群）の２群間比較を実施した。すなわち、等分散性をＦ検定で有意水準５％で行い、有意であればＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定を、有意でなければＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を行った。
【００２４】
【表２】
0005253746.tif 000003
【００２５】
【表３】
0005253746.tif 000004
【００２６】
【表４】
0005253746.tif 000005
【００２７】
＊＊  ｐ＜０．０１、＊＊＊  ｐ＜０．００１  コントロール群に対して有意差あり
＃  ｐ＜０．０５、＃＃  ｐ＜０．０１、＃＃＃  ｐ＜０．００１  パンテチン投与群に対して有意差あり
＄  ｐ＜０．０５、＄＄  ｐ＜０．０１  酸化マグネシウム投与群に対して有意差あり
結果から明らかなように、高脂肪食摂取（コントロール群）により総コレステロール、中性脂肪およびｎｏｎＨＤＬコレステロール濃度が上昇した。パンテチンおよび酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを併用した群（パンテチン＋酸化マグネシウム併用群、パンテチン＋水酸化マグネシウム併用群）は、コントロール群と比べ総コレステロール、中性脂肪及びｎｏｎＨＤＬコレステロール濃度低下作用を示し、パンテチン投与群よりも低下作用が顕著だった。パンテチンおよび酸化マグネシウムを併用した群については、酸化マグネシウム投与群に対しても低下作用が顕著であった。パンテチンと併用するマグネシウム化合物の違いによる効果の差は見られなかった。
したがって、パンテチン類およびマグネシウム化合物を併用すると、優れた血清脂質代謝改善作用を示すことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明のパンテチン類とマグネシウム化合物を含有する組成物は、優れた血清総コレステロール低下作用、血清中性脂肪低下作用、血清ｎｏｎＨＤＬコレステロール低下作用、すなわち血清脂質代謝改善作用を示した。したがって、パンテチン類およびマグネシウム化合物を含有する組成物は、脂質代謝が関わる生活習慣病の予防および／または治療用組成物として有用であり、このものは医薬または食品として利用することができる。