(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
核スピン分極化されたＭＲイメージング剤が予め投与されているサンプルのＭＲ測定方法であって、上記ＭＲイメージング剤が、高Ｔ1剤であってその分子構造中に少なくとも２つの超分極化可能な核を同一分子内に有し、前記核からの２つの共鳴線の間の周波数差δνが前記サンプルの温度及びｐＨのいずれかに依存するものであり、当該方法が、
（ｉ）前記サンプルに向けて、スピン分極核で核スピン転移が起こるように選択した周波数の放射を発信する工程と、
（ｉｉ）データ取得をシフトさせたシングルショットＲＡＲＥ取得シーケンスを用いて、前記サンプルからの磁気共鳴信号を検出し、処理する工程と
を含んでいて、前記工程（ｉ）及び（ｉｉ）において前記核のすべてが同一のシーケンスで励起され、検出される、測定方法。
【請求項２】
前記核が２つの13Ｃ核である、請求項１記載の測定方法。
【請求項３】
前記高Ｔ1剤が、３７℃、磁場７ＴのＤ2Ｏ中で、少なくとも６秒のＴ1値を有する、請求項１又は請求項２記載の測定方法。
【請求項４】
工程（ｉ）における周波数差が、Ｋ又は０．１ｐＨ単位当たり０．５Ｈｚよりも大きい、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の測定方法。
【請求項５】
前記ＭＲイメージング剤が、自然存在量を超える量の13Ｃ核を２つの特定の位置に含み、前記13Ｃ核の量が前記イメージング剤の全炭素原子の２％を超える、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の測定方法。
【請求項６】
高Ｔ1剤であってその分子構造中に少なくとも２つの超分極化可能な核を同一分子内に有し、前記核からの２つの共鳴線の間の周波数差δνが前記サンプルの温度及びｐＨのいずれかに依存するＭＲイメージング剤であって、
（ｉ）核スピン分極化された前記ＭＲイメージング剤が予め投与されている前記サンプルに向けて、スピン分極核で核スピン転移が起こるように選択した周波数の放射を発信する工程と、
（ｉｉ）データ取得をシフトさせたシングルショットＲＡＲＥ取得シーケンスを用いて、前記サンプルからの磁気共鳴信号を検出し、処理する工程と
を含み、前記工程（ｉ）及び（ｉｉ）において前記核のすべてが同一のシーケンスで励起され、検出されるサンプルのＭＲ測定方法に使用される、ＭＲイメージング剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）法に関する。
【０００２】
ＭＲＩは、非侵入性であり、診断中の患者をＸ線のような潜在的に有害な放射に曝すことがないため、医師にとって非常に魅力的な診断技術である。
【０００３】
投与と生体内でのＭＲ信号測定に先立って、核スピンがゼロではない核（例えば3Ｈｅ）を含む試薬の生体外における核スピン分極化を含む技術が開発されてきた。この種の技術には、投与可能なＭＲイメージング剤において核スピンがゼロではない核を生体外で核スピン分極化するために、分極化剤、例えば従来のＯＭＲＩ造影剤または超分極化ガス、を使用するものがある。分極化剤とは、ＭＲイメージング剤の生体外での分極の実施に適したすべての試薬を意味する。
【０００４】
生体外での核スピン分極化を含むＭＲＩ法は、分子構造中に、均一な磁場でＭＲ信号を放出できる核（例えば13Ｃまたは15ＮのようなＭＲイメージング核）であって、長いＴ1緩和時間、好ましくはこれに加えて長いＴ2緩和時間を示しうる核を含む核スピン分極化ＭＲイメージング剤を用いることによって改善できる。このような試薬を、以下、「高Ｔ1剤」と呼ぶ。高Ｔ1剤は、1Ｈ2Ｏを含まない用語であり、一般には水溶性であり、３７℃、磁場７ＴのＤ2Ｏ中で６秒以上、好ましくは８秒以上、より好ましくは１０秒以上、さらに好ましくは１５秒以上、よりさらに好ましくは３０秒以上、特に好ましくは７０秒以上、それ以上に好ましくは１００秒以上のＴ1値を有する。ＭＲイメージング核が自然の状態で最も豊富な同位体でなければ、高Ｔ1剤の分子は、その自然の同位体存在度よりも多い量のＭＲイメージング核を含むこと（即ち、上記核を「豊富化」したものであること）が好ましい。
【０００５】
活性なＭＲ核の超分極化は様々な方法、例えば、希ガスからの分極転移、または本出願人による過去に公開された出願に述べられた以下の方法のうちの１つ、「畜力（brute force）」（ＷＯ−Ａ−９９／３５５０８）、ダイナミック核分極、即ちＤＮＰ（ＷＯ−Ａ−９８／５８２７２）、パラ水素、即ちｐ−Ｈ2（ＷＯ−Ａ−９９／２４０８０）、により実施できる。
【０００６】
さらに、ＭＲイメージングのようなＭＲ分析における超分極化ＭＲ造影剤の使用には、従来のＭＲ技術に対し、ＭＲ信号強度が比例する核分極化がＭＲ装置における磁界強度と実質的に無関係という利点がある。現在、ＭＲイメージング装置において得られる磁場は最大約８Ｔであるが、臨床上、ＭＲイメージングイメージング装置は約０．２〜１．５Ｔの磁場強度で使用可能である。超電導磁石および複合磁性体が大容量高磁場磁石には必要とされるため、この磁石は高価なものとなる。超分極化造影剤を用いる場合は、磁場強度がそれほど重要ではないため、地球の磁場（４０〜５０μＴ）から達成しうる最高磁場までのすべての磁場でイメージを形成することが可能である。しかし、患者からのノイズが電子的なノイズよりも支配的になり始める超高磁場（一般に、イメージング核の共鳴周波数が１〜２０ＭＨｚとなう磁場強度）を使用する利点は特にはないから、超分極化造影剤の使用により、低コストで低磁場強度の磁石を用いながらもパフォーマンスが高いイメージングを実施できる可能性はある。
【０００７】
例えばＷＯ−Ａ−９９／３５５０８（ナイコムドイメージングＡＳ）により、生理的に許容される溶剤に溶かし、引き続き超分極化溶液として調査中のサンプルに投与するに先立ち、ＭＲイメージング剤（高Ｔ1剤）を、固体の状態で核スピン分極化できることが見出されている。さらに、この分極化を分極化剤を用いて行うときには、分極化剤の全部、実質的に全部、または少なくとも一部を、投与に先立って、ＭＲイメージング剤から分離しておいてもよい。
【０００８】
上記に開示したＭＲイメージング剤（高Ｔ1剤）をサンプルに投与し、そのサンプルを、イメージング中の選択された核において核スピン移動が励起されるように選択した周波数の放射に曝し、サンプルから磁気共鳴信号を検出することにより、その検出した信号から、イメージ、ダイナミックフローデータ、拡散データ、潅流データ、生理学的データ、または代謝データを得ることが可能となる。この生理学的データには、温度、ｐＨ，ｐＯ2、ｐＣＯ2、およびイオン濃度、好ましくはｐＨおよび温度が含まれる。
【０００９】
上記で述べた方法では、サンプル測定の間、測定されるべきＢo場不均一性（Bo-field inhomogeneity）が必要になる（ここで、Ｂoは初期磁場である）。ここでは、ＭＲイメージング剤（高Ｔ1剤）を、同じ分子内に２つの超分極化核を含み、それぞれの超分極化核がｐＨや温度のようなパラメータに対して異なる感度を有しながらも、好ましくは同じ種のＭＲイメージング核であるように選択すると、「内部参照（internal reference）」が効果的に位相シフトとして現れ、Ｂo場不均一性を測定するためのセパレートフィールドマッピングスキャンが不要となることが見出された。
【００１０】
従って、本発明の側面の一つからは、好ましくは人間または人間ではない動物（例えば、ほ乳類、は虫類、または鳥類）であるサンプルのＭＲ測定方法であって、
（i）高Ｔ1剤であってその分子構造中にＭＲイメージング核として同じ型であって同様の信号振幅を有する少なくとも２つの超分極化可能核を同一分子内に含み、かつ上記核からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サンプルの温度、ｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、イオン濃度のいずれかに依存するＭＲイメージング剤を核スピン分極化する工程と、
（ii）上記核スピン分極化ＭＲイメージング剤を上記サンプルに投与する工程と、
（iii）上記サンプルを、選択した核における核スピン転移を引き起こすように選択した周波数の放射に曝す工程と、
（iv）シフトしたデータ取得による単発ＲＡＲＥ取得シーケンス（single-shot RARE acquisition sequence）を用いて上記サンプルから磁気共鳴信号を検出し、処理する工程と、を含み、
励起および検出の工程（iii）および（iv）において前記核がすべて同一のシーケンスで励起されて検出され、さらに
（v）場合によって、上記検出した信号から、イメージ、ダイナミックフローデータ、拡散データ、生理学的および／または代謝データを生成する工程、を含む測定方法が提供される。
【００１１】
このように、本発明は、その分子構造にＭＲイメージング核として同じタイプであって同様の信号振幅を有する超分極化が可能な核を少なくとも２つ含み、かつ上記核からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サンプルの温度、ｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、イオン濃度のいずれかに依存するＭＲイメージング剤の核スピン分極化（ここでは「超分極化」（hyperpolarising）ともいう）と、核スピン分極化したＭＲイメージング剤（好ましくは溶液内で、さらに場合により細分化した粒子状で、また好ましくは分極化への移行に際して含まれる種の一部、より好ましくは実質的に全部、を欠く形態で）の、好ましくはボーラス注射による投与と、シフトしたデータ取得を伴う単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いた生体内でのＭＲ信号の生成および測定の実施、という一連の工程を含む。こうして得たＭＲ信号は、都合のよいことに、従来の処理により、フロー、拡散、生理学的または代謝データを含む２、３、または４次元データへと変換できる。
【００１２】
ここでは、「超分極化（hyperpolarised）」は、室温および１Ｔにおいて、好ましくは０．１％、より好ましくは１％、さらに好ましくは１０％を超える分極度への分極化を意味する。
【００１３】
ここでは、「生理的に許容される溶剤（physiologically tolerable solvent）」は、例えば、水、生理食塩水のような水溶液、パーフルオロカーボンなどのように、人間、または人間ではない動物に許容されるすべての溶剤、溶剤混合物、または溶液を意味する。
【００１４】
本発明の方法の工程（i）で示される周波数差は、Ｋもしくは０．１ｐＨ単位あたり０．５Ｈｚよりも大きいことが好ましく、Ｋあたりもしくは０．１ｐＨ単位あたり１Ｈｚよりも大きいことがさらに好ましく、Ｋあたりもしくは０．１ｐＨ単位あたり２Ｈｚよりも大きいことがさらに好ましく、Ｋあたりもしくは０．１ｐＨ単位あたり５Ｈｚよりも大きいことがさらに好ましく、Ｋあたりもしくは０．１ｐＨ単位あたり１０Ｈｚから５０Ｈｚであることが最も好ましい。
【００１５】
温度およびｐＨの少ない干渉は完全には避けがたいが、この周波数差は、本来、温度またはｐＨに敏感である。
【００１６】
本発明では、分極化剤の使用により分極化を達成できる。ＭＲイメージング剤に核スピン分極をもたらす種は、分極の転移が一旦起これば、そのＭＲイメージング剤から可能な限り完全に分離することが好ましい。分極化転移剤の少なくとも８０％を分離することが好ましく、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上、を分離するとよい。
【００１７】
本発明の方法の分離工程では、その組成物から分離化転移剤の実質的に全部を（または、少なくとも生理的に許容される程度にまで減少するように）できるだけ素早く分離することが望まれる。当該分野では多くの物理的、化学的分離法や抽出技術が知られており、これらを、分極化転移剤とＭＲイメージング剤とを素早くかつ効率的に分離するために用いることができる。
【００１８】
上記のように、本発明による方法は、生理学的データ（ｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、温度またはイオン濃度）、好ましくはｐＨおよび温度データを得るために用いることができる。これらの好ましいデータは、他の従来の方法を経て得ることもできるが、これらの方法にはいくつかの欠点がある。可能な他の方法（および本発明の方法と比較した欠点）には、以下のものがある。
【００１９】
−Ｍo磁化、Ｔ1緩和時間またはＴ2緩和時間の変化（低い感度／測定の精度も低い）
−拡散係数の変化（間接的方法／拡散係数は温度変化以外の理由により変化しうる／サンプルの動きに敏感）
−化学シフトを測定する局所的分光法（乏しい解像度／温度やｐＨのマッピングに不適）
−化学シフトイメージング（乏しい解像度／データ取得に時間を要する）
この分野での以前の特許には、ＮＭＲによる温度評価の可能性（例えば、ＵＳ−Ａ−４５５８２７９、ＵＳ−Ａ−５２０７２２２、ＵＳ−Ａ−５３２７８８４、ＵＳ−Ａ−５３７８９８７、ＵＳ−Ａ−５６９０９０９およびＷＯ−Ａ−９７／２０１９３参照）、ＮＭＲによるｐＨ値の評価の可能性（例えば、ＵＳ−Ａ−５２１０２９０およびＵＳ−Ａ−５６３９９０６参照）、さらには両方の可能性（例えばＵＳ−Ａ−００９５１２４）に言及したものがある。しかし、これら以前の特許は、ここでクレームしたように、２つの超分極可化能な核を含む超分極化ＭＲイメージング剤をサンプルに投与し、引き続き、単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを用いて生体内でのＭＲ信号の生成および測定を行う技術には言及していない。
【００２０】
本発明による方法の工程（iv）は、スピンエコーシーケンスを含んでいる。例えば、ＮＭＲ信号は、周波数差δνにより分離した２つの共鳴線を示す物質から生じうる（添付図面の図１を参照）。共鳴線の強度が同じであれば、共鳴線の相対的な相シフトは、信号の増幅および信号の完全相殺のいずれかを生じさせうる。この技術は、臨床的ＭＲＩで「相内／相外」技術（"in-phase / out-of-phase" technique）として知られており、エコー時間（ＴＥ）により位相のずれを検出できるため、グラディエントエコーイメージング（gradient echo imaging）とともに用いられている。
【００２１】
「相内／相外」技術によるイメージコントラストの程度は、２つのスピン群（spin populations）の間の位相の相対性に依存するが、絶対相には依存しない。従って、ＢO不均一性および／またはサンプルの動きのためにイメージを修正する必要はない。この技術のさらなる利点は、単一のイメージを経てコントラストが得られることにあり、それ故、本発明の方法が２つのイメージの間の温度差の測定に限られることはない。
【００２２】
上述したように、ＢO不均一性のために修正する必要はないが、一般に、傾斜エコーイメージングは、例えば、腹部における、または足部近傍における磁化率（susceptibility）の変化への感度を欠点とする。この問題は、特に、周波数の相違が小さいまたは化学変化が小さい、即ちδνが小さいＮＭＲラインを分離するときに必要とされるような、長いエコー時間を用いるときに顕著となる。ここでは、１８０°パルスの最焦点化を含むスピンエコーシーケンスを用いることにより、磁化率変化の感度の問題が緩和されることが見出された。従来は、１８０°パルスがスピンを再同期化し、化学シフト効果を解消するため、２つのスピン群の相の相違を検出するためにスピンエコーシーケンスを用いることはできなかった。この場合、データはスピンエコーと同時に取得される。しかし、読み出しの傾斜とデータの取得とをスピンエコーに対する時間τにより転置すれば、スピンエコーシーケンスを位相の相対的な差異を検出するために用いることができる。
【００２４】
単一の９０°ＲＦパルスのみが用いられる単発ＲＡＲＥ取得シーケンスは、本発明の方法において利用できる（添付図面の図３参照）。実際には、超分極化物質を用いると、縦方向の磁化が回復しないという事実により、複数の９０°パルスを適用することはできない。従って、単発ＲＡＲＥシーケンスは、本発明による方法における超分極化物質の使用と全く矛盾がない。
【００２５】
単発ＲＡＲＥシーケンスは、標準的なＲＡＲＥシーケンスに基づくものであるが、以下、さらに詳細に説明することとする。文字は、添付図面の図３の文字に対応している。
【００２６】
Ａ）シフトデータの取得
シフトはパラメータτにより示される。このシフトは位相に敏感なイメージングに前もって必要である。
【００２７】
Ｂ）単発ＲＡＲＥ取得
単発技術は、非常に長いＴ1時間を有する物質のイメージング、例えば13Ｃイメージング、の実施を可能とする。ここに説明するスピンエコー技術は、磁化率の人為的結果（artefacts）を抑制する。
【００２８】
Ｃ）データを取得しない特別の１８０°パルス
特別の１８０°パルスが、センタードフェーズエンコーディング（centred-phase encoding）との組み合わせにより、誘導エコーから生じる人為的結果を抑制する（ステップＤ参照）。
【００２９】
Ｄ）センタードフェーズエンコーディング
エコー時間が長いときのＴ2緩和により相の一致が徐々に失われるという影響を最小化する。
【００３０】
Ｅ）スピン作製
例えば13Ｃイメージングとともに用いるプロトンデカップリングによりいくらかの改善（急峻化するラインによる）がありうる。
【００３１】
Ｆ）フリップバック
スキャン後に縦方向の磁化の一部を復活させる。これは、Ｔ1緩和時間が長く、それ故、信号ノイズ比を増加するために数回のスキャンを平均化するときに有用である。
【００３２】
このシーケンスにおける新しい変更は、シフトデータ取得段階（Ａ）にあり、これにより、位相に敏感な信号検出が可能となる。標準的なＲＡＲＥまたはＳＥシーケンスでは、データ取得がシフトすることはなく、データはスピンエコーと同時に取得される。従って、上述したシーケンスは、本発明の別の側面を形成する。
【００３３】
単発ＲＡＲＥ取得シーケンスを選択すると超分極化物質のイメージングが可能となるが、イメージング原理自体は超分極化核が存在することを要しない。従って、本発明のさらに別の側面を形成するシーケンスは、すべての核スピンがゼロではない核（例えば1Ｈ、3Ｌｉ、13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉまたは31Ｐ）からの生理学的データ、特にｐＨおよび温度データ、を生成するために用いることができる。
【００３４】
本発明の方法に用いることができる適切なＭＲイメージング剤は、以下の特徴を満たす。
−イメージング剤は、周波数差δνにより分離した２つの共鳴線を有する。
−周波数差δνは、好ましくは、サンプルの温度およびｐＨのいずれかに依存する。
−２つの共鳴線それぞれの信号強度は、同様、好ましくは同じである。
−イメージング剤は、好ましくは０．５秒を超える、より好ましくは１秒を超える、さらに好ましくは５秒を超える、長いＴ2緩和時間を示す。
【００３５】
適切なＭＲイメージング剤は、例えば高Ｔ1剤であるが、プロトンのような核を含有していてもよい。しかし、他の核スピンがゼロではない核（例えば1Ｈと同様、19Ｆ、3Ｌｉ、13Ｃ、15Ｎ、29Ｓｉまたは31Ｐ）、好ましくは1Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉおよび31Ｐ核、も有用であり、特に13Ｃ、15Ｎ、19Ｆおよび31Ｐ核が好ましい。この場合、イメージが生成されるＭＲ信号は、実質的に、ＭＲイメージング剤それ自体のみから生成される。
【００３６】
上述したように、1Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、および31Ｐは、本発明の方法における使用に最も適した核である。1Ｈ核は、自然に豊富で高い濃度で存在し、すべての核のなかで最高の感度を有するという利点がある。13Ｃ核は、この核からのほとんどすべての信号が、生理学的データ、特に温度およびｐＨのデータ、の生成に有用な超分極化共鳴線からとなるために、利点がある。超分極化13Ｃ核からの信号のバックグラウンドは小さく、例えば1Ｈ核からのものよりもずっと小さい。19Ｆ核は、高い感度（例えば1Ｈ核の感度の８８％）を有し、1Ｈ核の９４％の磁気回転比を有し、バックグラウンド信号が生じない。
【００３７】
ＭＲイメージング核がプロトン以外である場合（例えば、13Ｃ、19Ｆおよび15Ｎである場合）には、バックグラウンド信号からの干渉は実質的になく（例えば自然に存在する13Ｃおよび15Ｎは無視できる）、イメージコントラストが高くなって有利である。これは、ＭＲイメージング核それ自体が、当該ＭＲイメージング核の自然存在度よりも豊富化されているときに特に顕著となる。従って、本発明による方法は、生成されるイメージに重要な空間的重み付けを提供できるという利点を有する。
【００３８】
一実施形態では、本発明による方法により得たイメージに重ねて立体的な（例えば解剖学上の）情報を得るために、サンプル（例えば身体）の「元来のイメージ（native image）」（即ち、ＭＲイメージング剤の投与に先立って得たもの、または従来のＭＲ測定におけるように前もっての分極化なしに投与したＭＲイメージング剤について得たもの）を生成させてもよい。「元来のイメージ」は、13Ｃおよび15Ｎの身体内での存在率が低いために、13Ｃまたは15Ｎがイメージング核となっている場合には、通常、利用できない。この場合は、13Ｃまたは15Ｎのイメージを重ねる解剖学的な情報を得るために、プロトンＭＲイメージを採用してもよい。
【００３９】
勿論、ＭＲイメージング剤は、サンプルが生体である場合には、生理的に許容されるか、あるいは、生理学的に許容される投与可能形態で提供されなければならない。好ましいＭＲイメージング剤は、水性媒体（例えば水）に溶解し、目的とする最終用途が生体内でのものである場合には、勿論、無毒のものである。
【００４０】
都合のよいことに、ＭＲイメージング剤は、一度分極化すると、イメージング処理をゆったりとした時間をかけて行うことができる程度に十分に長い期間、存続する。一般に、ＭＲイメージング剤が、５秒以上、好ましくは１０秒以上、さらに好ましくは３０秒以上、よりさらに好ましくは７０秒以上、特に好ましくは１００秒以上（例えば、１Ｔの水中３７℃、濃度が１ｍＭ以上での値）のＴ1値（０．０１〜５Ｔの磁場強度および２０〜４０℃の温度での値）を有すれば、投与形態（例えば注射液）におけるＭＲイメージング剤は、十分な分極化を維持するであろう。ＭＲイメージング剤は、長いＴ2緩和時間を有する試薬であると有利である。
【００４１】
これに代えて、Ｔ2値が、対象とする生理学的データに敏感であってもよい。
【００４２】
固体のＭＲイメージング剤（例えば13Ｃまたは15Ｎ豊富化固体）は、非常に長いＴ1緩和時間を示し得るため、本方法における使用に特に好ましい。
【００４３】
生体内での使用については、分極化した固体ＭＲイメージング剤が投与可能な媒体（例えば、水または生理食塩水）に溶かされ、患者に投与され、従来のＭＲイメージングが行われる。従って、固体のＭＲイメージング剤は、投与可能な媒体への処方の容易のために、素早く溶解する（例えば水溶性）ことが好ましい。ＭＲイメージング剤は、生理的に許容されるキャリア（例えば、水、またはリンゲル液）に、少なくとも１ｍＭの濃度までは、１ｍＭ／３Ｔ1以上、好ましくは１ｍＭ／２Ｔ1以上、特に好ましくは１ｍＭ／Ｔ1以上の速度で溶解することが好ましい。固体ＭＲイメージング剤が凍っている場合には、投与可能な媒体を、好ましくは混合後の媒体の温度が３７℃近くにまでなるように、加熱してもよい。
【００４４】
分極化ＭＲイメージング剤は、液体の状態で（単独でまたは追加のＭＲイメージング剤のような追加成分とともに）投与してもよい。液体の媒体では、気体の媒体と比較して、分極が非常によく保持される。従って、液体については通常Ｔ1およびＴ2が短いけれども、拡散によるＴ2*効果は液体にとっては１０5倍だけ重要ではない。
【００４５】
ＭＲイメージング剤は、長いＴ1緩和時間を有する核（例えば15Ｎおよび／または13Ｃ核）が豊富化されていることが好ましい。好ましいのは、自然存在度、即ち例えば約１％、を超える量の13Ｃを、２つの特定の位置において（豊富化の程度がほぼ同じであるように）有する13Ｃ豊富化ＭＲイメージング剤である。これらの炭素の位置では、５％以上、より好ましくは１０％以上、さらに好ましくは２５％以上、特に好ましくは５０％以上、よりさらに好ましくは９９％（例えば９９．９％）を超える13Ｃが存在することが好ましい。13Ｃ核は、化合物におけるすべての炭素原子の２％を超える量であることが好ましい。ＭＲイメージング剤は、カルボニル基または所定の第４級炭素における13Ｃ核が典型的には２秒を超える、好ましくは５秒を超える、特に好ましくは３０秒を超える、Ｔ1緩和時間を有しうるのであれば、カルボニル基または第４級炭素の位置において13Ｃが豊富化されていることが好ましい。13Ｃ豊富化化合物は、特に13Ｃ核に隣接して、重水素でラベリングするとよい。
【００４６】
好ましい13Ｃ豊富化化合物は、13Ｃ核が、１またはそれ以上の、Ｏ、Ｓ，ＣのようなＭＲ非活性核または二重結合により囲まれているものが好ましい。
【００４７】
さらに別の側面から、本発明は、サンプルのＭＲ測定方法であって、ＭＲイメージング剤を核スピン分極することにより形成した核スピン分極化ＭＲイメージング剤を予め投与する方法を提供する。ここで、上記イメージング剤は、高Ｔ1剤であって、その分子構造中にＭＲイメージング剤として同じ型であって同様の信号振幅を有する少なくとも２つの超分極化可能核を同じ分子内に含み、上記核からの２つの共鳴線の周波数差δνが上記サンプルの温度、ｐＨ、ｐＯ2、ｐＣＯ2、イオン濃度のいずれかに依存する。上記方法は、
i）上記サンプルを、選択した核において核スピン転移が引き起こされるように選択した周波数の放射に曝す工程と、
（ii）シフトしたデータ取得による単発ＲＡＲＥ取得シークエンスを用いて上記サンプルから磁性共鳴信号を検出し、処理する工程と、を含み、
励起および検出の工程iii）およびiv）において前記核がすべて同一のシーケンスで励起されて検出され、さらに
（iii）場合によって、イメージ、ダイナミックフローデータ、生理学的および／または代謝データを、上記サンプルから生成する工程、
を含んでいる。
【００５０】
本発明による方法では、達成される超分極化は、ＭＲイメージング剤の超分極化溶液が、引き続いて如何なる形態でサンプルに投与されようと、そのサンプルにおいて診断に有効なコントラストの増強を達成できるに十分な程度であるべきである。一般に、分極化の程度は、ＭＲＩが行われる温度および磁場での平衡値よりも少なくとも２倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは１００倍以上、さらに好ましくは１０００倍以上、例えば５００００倍以上、とすることが好ましい。
【００５１】
本発明の方法において使用されるＭＲイメージング剤は、都合のよいことに、従来の調剤、獣医学上のキャリアまたは賦形剤に処方できる。
【００５２】
生体内でのイメージングに使用するためには、処方は、実質的に等浸透圧であることが好ましいが、イメージングゾーンにおけるＭＲイメージング剤の濃度が１マイクロモル濃度から１０Ｍとなるに足りる濃度で投与するとよい。しかし、正確な濃度および投薬量が、有毒性、ＭＲイメージング剤の臓器ターゲッティング能力および投与の経路に依存することは勿論である。
【００５３】
非経口の投与形態では、勿論、無菌であって生理的に受け入れられない薬剤が除外されているべきであり、投与に際して刺激や他の有害な効果を最小化するためには低い浸透性を有するべきなので、処方は、等浸透圧またはわずかに高い浸透圧とするとよい。
【００５４】
ＭＲイメージング剤を注射する場合には、分極化が緩和して消失する前に、脈管の樹脂状分岐のより大きい範囲が視認できるように、一連の投与位置に同時に注射するとよい。
【００５５】
本発明の方法により用いるＭＲイメージング剤の投与量は、用いるＭＲイメージング剤、対象とする組織または器官、および測定機器の正確な特性により変化することになる。投与量は、検出可能なコントラスト効果を達成できる限りにおいて、できるだけ少量に保持することが好ましい。一般に、投与の最大量は、毒性による制限に依存するであろう。
【００５６】
ここで参照したすべての公報の内容を、参照のため、ここに組み込むこととする。
【００５７】
本発明は、以下の非制限的な実施例と添付する図面を参照して例示される。
［実施例１］
図３に示したＲＡＲＥシーケンスを用い、水と酢酸との混合物から仮想体のイメージを得た。得たイメージを図４に示す。図４上部左のイメージは、１６の平均およびτ＝０ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比はスキャンタイム１分について２６０であった。すべての管が同じコントラストを有している。図４上部右のイメージは、１６の平均およびτ＝１ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比はスキャンタイム１分について２４０であった。最も暗い管は５０％の水と５０％の酢酸とを含んでおり、この管からの信号はほぼ完全にキャンセルされていた。図４下部左のイメージは単発イメージ（スキャンタイム０．６秒）およびτ＝０ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比は８０であった。すべての管が同じコントラストを有している。図４下部右のイメージは、単発イメージ（スキャンタイム０．６秒）およびτ＝１ｍｓを用いて作成した。信号−ノイズ比はスキャンタイム１分について８５であった。最も暗い管は５０％の水と５０％の酢酸とを含んでいる。
［実施例２］
５０％の水と５０％のアセトンとの混合物を含む２つの別の仮想体を調製した。１つの仮想体は１７℃に保持した磁石の内部に設置し、他方は７℃に冷却した。冷却した仮想体を磁石の内部に設置し、２番目の仮想体を冷却器から取り出して２分後から２つの仮想体のイメージングを開始した。図５Ａ左側の冷却した仮想体では強度が低くなっている。図５Ｂ〜Ｆは、すべて、５分間ごとに連続して、即ち、冷却器から取り出してから７，１２，１７，２２，２７分後にそれぞれ得た。一定の温度である右手の仮想体は、すべてのイメージを通して一定の強度で明るいのに対し、冷却した仮想体からの強度は、時間と共に暖まるにつれて増加している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、周波数差δνで分離した２つの共鳴線を示す物質からのＮＭＲ信号を示す。
【図２】  （削除）
【図３】  図３は、本発明による方法で使用される単発ＲＡＲＥシーケンスを示す。
【図４】  図４は、図３に示したＲＡＲＥシーケンスを用いたときの水と酢酸との混合物についての仮想体（phantom）のイメージのいくつかの例である。
【図５】  図５は、時間を経過して冷えたサンプルからの仮想体のイメージの例である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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