(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005160715.tif 000021
式中、
Ｒ１は、キノリル、イソキノリルあるいは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアジアゾリル、クマロニル、クマリニル、ピリジル、カルバゾリル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾフラニル、クロマニルまたは１，３−ジヒドロインドール−２−オン−イルであり、ここで、前記キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾフラニル、クロマニルまたは１，３−ジヒドロインドール−２−オン−イルの少なくとも１つの水素が、メチル基、カルボニル基またはエトキシカルボニル基により任意に置換されており、またここで、前記キノリル、イソキノリルは、少なくとも１つの塩素置換基を任意に有し；
Ｒ２は、任意に、１つまたは２つ以上の基Ｈａｌ、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＯ２または−ＣＮにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル基であるか、あるいは、任意に、１つまたは２つ以上の基Ｈａｌ、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチエニルにより一置換または二置換されているチエニル基であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで、１〜７個の水素原子は、任意に、フッ素により置換されており；
−Ｘ−は、−Ｏ−であり；
−Ｙ−は、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり；
−Ｚ−は、メチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；
で表される化合物またはこれらの許容し得る塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｚが、Ｚに結合したピリジン環の窒素に相対してメタ位にあることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ２に結合したピリジン環の窒素に相対してメタ位にあることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニルまたはトリルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１つの以下の特徴を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物：
Ｒ１が、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、あるいは、インドール−４−イルまたはインドール−７−イルであり、ここで、キノリルまたはインドリルの位置２における水素が、メチル基またはエトキシカルボニル基により任意に置換されており、またここで、キノリン−７−イルまたはキノリン−８−イルの５位の水素は、塩素原子により任意に置換されている；
Ｒ２が、フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは４−メチルフェニルである。
【請求項６】
ａ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミン塩酸塩、
ｂ）［２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン塩酸塩、
ｃ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｄ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−８−イルオキシ）エチル］−アミン塩酸塩、
ｅ）［２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン塩酸塩、
ｆ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）−エチル］アミン塩酸塩、
ｇ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−８−イルオキシ）エチル］−アミン塩酸塩、
ｈ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−８−イルオキシ）エチル］−アミン塩酸塩、
ｉ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）−エチル］アミン塩酸塩、
ｊ）［２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン塩酸塩、
ｋ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミン塩酸塩、
ｌ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミン塩酸塩、
ｍ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−７−イルオキシ）エチル］−アミン塩酸塩、
ｎ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−７−イルオキシ）エチル］−アミン塩酸塩、
ｏ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−７−イルオキシ）エチル］−アミン塩酸塩、
ｐ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩、
ｑ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−６−イルオキシ）エチル］−アミン三塩酸塩、
ｒ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（イソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−アミン三塩酸塩、
ｓ）［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルオキシ）エチル］−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン二塩酸塩、
ｔ）［２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）エチル］−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−アミン二塩酸塩、
ｕ）［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）エチル］−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン二塩酸塩、
ｖ）［２−（ベンゾフラン−５−イルオキシ）エチル］−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−アミン二塩酸塩、
ｗ）［２−（クロマン−６−イルオキシ）エチル］−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン二塩酸塩、
ｘ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩、
ｙ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミン二塩酸塩、
ｚ）［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）エチル］−（５−ｐ−トリルピリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩、
ａａ）３−（５−｛［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩、
ｂｂ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩、
ｃｃ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩、
ｄｄ）［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−（５−ｐ−トリルピリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩、
ｅｅ）７−（２−｛［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル二塩酸塩、
ｆｆ）７−（２−｛［５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル二塩酸塩、
ｇｇ）７−（２−｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル二塩酸塩、
ｈｈ）７−｛２−［（５−ｐ−トリルピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル二塩酸塩、
ｉｉ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミン二塩酸塩、
ｊｊ）６−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝エトキシ）クロメン−２−オン二塩酸塩、
ｋｋ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル］−アミン三塩酸塩、
ｌｌ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）−エチル］アミン三塩酸塩、
ｍｍ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（キノリン−８−イルオキシ）エチル］−アミン三塩酸塩、
ｎｎ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（イソキノリン−５−イルオキシ）エチル］−アミン三塩酸塩、
ｏｏ）５−（２−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミノ｝エトキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン二塩酸塩、
ｐｐ）［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｑｑ）［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｒｒ）［５−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｓｓ）［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｔｔ）［５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｕｕ）［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｖｖ）［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］アミン塩酸塩、
ｗｗ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩、
ｘｘ）［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］−（５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−アミン塩酸塩、
ｙｙ）［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミン塩酸塩、
ｚｚ）［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミンメタンスルホン酸塩、
ａａａ）［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｂｂｂ）［５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｃｃｃ）［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｄｄｄ）［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｅｅｅ）［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｆｆｆ）［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｇｇｇ）［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミン塩酸塩、
ｈｈｈ）［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミンマロン酸塩、
ｉｉｉ）［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミンヘミフマル酸塩、
ｊｊｊ）［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミンヘミ硫酸塩、
ｋｋｋ）［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミン酒石酸塩、
ｌｌｌ）［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミンヘミフマル酸塩、
ｍｍｍ）［５−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−アミン二塩酸塩、
ｎｎｎ）［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン二塩酸塩、
ｏｏｏ）［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−（５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン二塩酸塩
から選択された、化合物、対応する遊離塩基または対応する遊離塩基の他の許容し得る塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項７】
一般式ＩＩ
【化２】
0005160715.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、請求項１による意味を有する、
で表される化合物。
【請求項８】
一般式ＩＩＩ
【化３】
0005160715.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、請求項１による意味を有し、およびＫは、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオレン−９−イルメチルまたはベンジルである、
で表される化合物。
【請求項９】
一般式ＩＶ
【化４】
0005160715.tif 000024
式中、Ｒ２、ＹおよびＫは、請求項８による意味を有する、
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式Ｖ
【化５】
0005160715.tif 000025
式中、ＹおよびＫは、請求項８による意味を有する、
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式ＶＩ
【化６】
0005160715.tif 000026
式中、Ｙは、請求項１による意味を有する、
で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、以下の段階ａ）〜ｅ）の１つを含む、前記製造方法：
ａ）ブロモピリジン−３−イルメタナールおよびＨ２Ｎ−Ｙ−ＯＨからの、請求項１１に記載の一般式ＶＩで表される化合物の合成；
ｂ）Ｌ−ＣＯ−Ｏ−Ｋおよび請求項１１に記載の一般式ＶＩで表される化合物からの、請求項１０に記載の一般式Ｖで表される化合物の合成；
ｃ）Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２および請求項１０に記載の一般式Ｖで表される化合物からの、請求項９に記載の一般式ＩＶで表される化合物の合成；
ｄ）ＨＸ−Ｒ１および請求項９に記載の一般式ＩＶで表される化合物からの、ミツノブ反応の条件下での、請求項８に記載の一般式ＩＩＩで表される化合物の合成；
ｅ）請求項８に記載の一般式ＩＩＩで表される化合物からの、請求項７に記載の一般式ＩＩで表される化合物の合成、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＫは、請求項８による意味を有し、およびＬは、Ｃｌ、Ｎ３またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシである。
【請求項１３】
一般式ＩＸ
【化７】
0005160715.tif 000027
式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、以下の段階ａ）〜ｅ）の１つを含む、前記方法：
ａ）一般式ＸＩ
【化８】
0005160715.tif 000028
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物の、一般式ＸＩＩ
【化９】
0005160715.tif 000029
で表される化合物および、Ｒ２が請求項１による意味を有するＲ２−Ｂ（ＯＨ）２からの合成；
ｂ）一般式Ｘ
【化１０】
0005160715.tif 000030
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物の、一般式ＸＩで表される化合物からの合成；
ｃ）請求項１３に記載の一般式ＩＸで表される化合物の、一般式Ｘで表される化合物および、ＹおよびＲ１が請求項１による意味を有する、Ｒ１−Ｏ−Ｙ−ＮＨ２からの合成；
ｄ）一般式ＸＩＩＩ
【化１１】
0005160715.tif 000031
式中、ｍは、１の意味を取り、およびＲ１は、請求項１において述べた意味を有する、
で表される化合物の、一般式ＸＩＶ
【化１２】
0005160715.tif 000032
式中、ｍは、１の意味を取り、およびＲ１は、請求項１において述べた意味を有する、
で表される化合物からの合成；
ｅ）一般式ＸＩＶで表される化合物の、一般式ＸＶ
【化１３】
0005160715.tif 000033
式中、ｍは、１の意味を取る、
で表される化合物からの合成。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式アミノアルキルピリジン誘導体、これらの製造および向精神薬としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
該複素環式アミノアルキルピリジン誘導体およびこれらの許容し得る塩および溶媒和化合物は、一般式Ｉ
【化１４】
0005160715.tif 000002
式中、
Ｒ１は、１〜３個の環構造を有する複素環の基であり、ここで、各々の環構造は、飽和、不飽和または芳香族であり、および任意に他の環構造に縮合して、縮合環系を生じ、前記複素環は、合計で１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を環構造中に有し、任意に、１つまたは２つ以上の基−Ａ、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｈａｌ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ４、＝Ｏにより一置換、二置換または三置換されており；
【０００３】
Ｒ２は、任意に、１つまたは２つ以上の基Ｈａｌ、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＯ２または−ＣＮにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル基であるか、あるいは、任意に、１つまたは２つ以上の基Ｈａｌ、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−ＮＯ２、−ＣＮまたはチエニルにより一置換または二置換されているチエニル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ａ、−ＣＯ−Ａ、−Ｃ（Ｒ４）２Ｒ２、−Ｃ（Ｒ４）２−ピリジンジイル−Ｒ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは−Ａであり；
【０００４】
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで、１〜７個の水素原子は、任意に、フッ素により置換されており；
−Ｘ−は、−Ｏ−、−Ｓ−、スルフィニル、スルホニル、−Ｃ（Ｒ４）２−であり；
−Ｙ−は、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり；
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｒ４）２−であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
ｎは、１、２、３または４である；
により表すことができる。
【０００５】
また精神分裂病タイプの疾患を含む精神病は、辺縁系ドーパミン系の機能亢進に帰された(Snyder et al., Science 184: 1243-1253, 1974)。神経弛緩薬の抗精神病薬効果は、これらのＤ２−アンタゴニスト特性に帰された（レセプターの用語に関して：Basic Neurochemistry, 編者：G. J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P. B. Molinoff, 第５版、Raven Press, Ltd., N. Y. USA, 第１２章および第１３章；他には以下の技術的刊行物：Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990）。従って、精神分裂病の古典的なドーパミン仮説は、いずれの神経弛緩薬がＤ２レセプターに結合するべきかに従って構築された。
【０００６】
これらの錐体外路副作用のために、古典的なＤ２アンタゴニストを用いることは、特に慢性的投与の場合において、厳密に制限される。錐体外路副作用には、例えば、振せん、運動不能、失調および静座不能が含まれる(Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995)。顕著に小さい錐体外路副作用を生じるかまたはこれを全く生じず、「異型神経弛緩薬」として記載される数種の抗精神病薬のみがある(Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994)。原型の異型神経弛緩薬クロザピンは、極度に低い錐体外路副作用を有するが、時々致死的である、他の重大な合併症、例えば顆粒球減少を生じる(Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993)。
【０００７】
５−ＨＴ１Ａアゴニストが、動物における従来のドーパミンＤ２アンタゴニストの抗精神病薬特性を強化し(Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988)、ドーパミンＤ２アンタゴニストにより誘発されたカタレプシーを防止する(Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975)ため、５−ＨＴ１Ａ−アゴニスト特性は、有利であり得る。ブスピロン、即ち５−ＨＴ１Ａ−アゴニスト特性およびドーパミンＤ２−アンタゴニスト特性を有するファーマコン(pharmacon)の効能は、精神分裂病患者において例証された(Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991)。
【０００８】
また５−ＨＴ１Ａレセプター（例えばＵ−８６１７０Ｆ、Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991）、ＰＤ１４３１１８８(Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995)およびロキシンドール(Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996)に対する顕著な親和性を有する、種々のドーパミンオートレセプターアゴニストに加えて、数種のみのドーパミンＤ２アンタゴニストが開発され、これはまた、５−ＨＴ１Ａレセプター、例えばマザペルチン(Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994)、Ｓ１６９２４(Millan et al., Br. J. Pharmacol. 114: 156B, 1995)またはジプラシドン(Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995)に対する親和性を有する。これらのすでに知られている化合物は、親和性または特異性に関する欠点を有する。従って、マザペルチンはまた、α１レセプターへの親和性を示す。Ｓ１６９２４は、さらに、５−ＨＴ２Ａ／Ｃ−アンタゴニスト特性を有し、ジプラシドンは、さらに、５−ＨＴ１Ｄ／２Ａ／２Ｃレセプターに結合する。
【０００９】
本発明の目的は、有用な医薬、特に向精神薬を製造することにある。本発明の他の目的は、ドーパミンＤ２レセプターおよび５−ＨＴ１Ａレセプターの両方に結合する有用な化合物を製造することにある。
この目的は、一般式Ｉで表される化合物およびこれらの許容し得る塩および溶媒和化合物により達成される（前記参照）。
【００１０】
これらの結合特性を、既知の５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合試験およびドーパミン結合試験により決定することができる（５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合試験：Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)に関連してMatzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000)、特に１１５６頁；ドーパミン結合試験：J. Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986)に関連してBoettcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992)）。
【００１１】
これらの化合物は、前述の異型神経弛緩薬および、式
【化１５】
0005160715.tif 000003
式中、Ｒ０〜Ｒ９、ＸおよびＺは、EP-A 0 707 007に定義された意味を有する、で表される、EP-A 0 707 007に開示されているアミノ（チオ）エーテルの両方と異なる。
【００１２】
本発明の化合物を、セロトニンおよびドーパミン神経伝達系に関連し、高親和性セロトニンレセプター（５−ＨＴ１Ａレセプター）および／またはドーパミンＤ２レセプターが関与する疾患の治療に用いることができる。一般式Ｉで表される化合物の投与についての最も重要な徴候は、すべてのタイプの精神病、特にまた精神分裂病タイプの精神障害である。さらに、化合物はまた、認識機能障害の防止、即ち学習能力および記憶の改善のために用いることができる。一般式Ｉで表される化合物はまた、アルツハイマー病の症候の抑制に適する。
【００１３】
本発明の一般式Ｉで表される物質は、さらに、脳梗塞（脳卒中）、例えば脳発作および脳虚血の予防および抑制に適する。この物質はまた、障害、例えば病理学的不安状態、過剰興奮(overexcitation)、機能亢進並びに小児および青年における注意障害、容易に解消できない発育障害および精神遅滞を伴う社会的挙動の障害、うつ病、狭義の強迫障害（ＯＣＤ）および広義の強迫障害（ＯＣＳＤ）、確実な性的機能障害、睡眠障害および摂食障害、およびまた老年痴呆およびアルツハイマータイプの痴呆の意味でのこのような精神医学的症候、即ち最も広い意味での中枢神経系の疾患の治療に適する。
【００１４】
従って、一般式Ｉで表される化合物およびこれらの許容し得る塩および溶媒和化合物を、医薬、例えば抗不安薬、抗うつ薬、神経弛緩薬および／または抗高血圧薬の活性成分として用いることができる。
【００１５】
Ｒ１は、１〜３個の環構造を有する任意に置換された複素環である。複素環の環構造の数は、複素環を非環式化合物に転化するために実施されるべきであると想像される環開放の数と同一である。環構造は、これが化学的に可能であるか、飽和されているか、不飽和であるかまたは芳香族である場合に、互いに独立していることができる。環構造は、任意に、他の環構造に縮合して、縮合環系を生じることができる。非芳香族飽和または不飽和環構造はまた、縮合環系に類似して互いに結合し、即ち、例えばステロイドまたはクロマンの場合と同様に、互いに結合を共有することができる。複素環は、環構造中の炭素原子と置換された、合計で１〜４個の窒素、酸素および／または硫黄原子を含む。
【００１６】
好ましくは、これらのＮ、Ｏおよび／またはＳ原子は、隣接していない。複素環は、任意に、１つまたは２つ以上の基−Ａ、−ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｈａｌ、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ４、＝Ｏにより一置換、二置換または三置換されている。Ｒ１は、好ましくは、任意に少なくとも１つの塩素置換基を有するキノリル、イソキノリルあるいは、インドリル、ベンゾチアゾリル、クマロニル、クマリニル、ピリジルまたはカルバゾリルであり、ここで、任意に、キノリル、イソキノリル、インドリルまたはベンゾチアゾリルの少なくとも１つの水素は、メチル基またはエトキシカルボニル基により置換されている。特に、Ｒ１は、水素が任意に５位において塩素原子により置換されているキノリン−７−イル、キノリン−８−イル、あるいは、キノリルまたはインドリルの位置２における水素が、任意にメチル基またはエトキシカルボニル基により置換されている、インドール−４−イルまたはインドール−７−イルの意味を有する。インドール−４−イル、２−メチルインドール−４−イルおよびキノリン−８−イルの意味は、特に、Ｒ１について好ましい。
【００１７】
Ｒ２は、任意に、１つまたは２つ以上の基Ｈａｌ、−Ａ、−Ｏ−Ａ−、−ＮＯ２または−ＣＮにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル基である。Ｒ２は、さらに、任意に、１つまたは２つ以上の基Ｈａｌ、−Ａ、−Ｏ−Ａ−、ＮＯ２、−ＣＮまたはチエニルにより一置換または二置換されているチエニル基の意味を有することができる。Ｒ２は、好ましくは、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニルまたはトリルである。特に、Ｒ２は、フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニルまたは４−メチルフェニルの意味を有する。
【００１８】
Ｒ３は、Ｈ、−Ａ、−ＣＯ−Ａ−、−Ｃ（Ｒ４）２Ｒ２、−Ｃ（Ｒ４）２−ピリジンジイル−Ｒ２：
【化１６】
0005160715.tif 000004
の意味を有する。Ｈに等しいＲ３の意味が、好ましい。
Ｒ４は、Ｈまたは−Ａの意味を有し、ここで、Ｈが好ましい。
【００１９】
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、ここで、１〜７個の水素原子は、任意に、フッ素により置換されている。Ａは、分枝状または非分枝状であることができ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが、Ａについて特に好ましい。
【００２０】
−Ｘ−は、−Ｏ−、−Ｓ−、スルフィニル、スルホニルまたは−Ｃ（Ｒ４）２−の意味を取ることができ、ここで、酸素（−Ｏ−）の意味が好ましい。
−Ｙ−は、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、特にエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。
−Ｚ−は、−Ｃ（Ｒ４）２−、特にメチレン（−ＣＨ２−）の意味を有する。
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ここで、ＦおよびＣｌ、特にＦが好ましい。
ｎは、１、２、３または４であり、ここで、２に等しいｎが、好ましい。
【００２１】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚは、互いに独立して、前述の意味の１つを取る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚにおいて、用語の１つの意味が、Ｒ４、Ａ、Ｈａｌまたはｎを含む置換基を取る場合には、Ｒ４、Ａ、Ｈａｌおよびｎは、任意の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚにおける他の意味を有し得る。一般式Ｉで表される化合物は、これらの置換基がより好ましい意味を有し、これらの意味がより高度に好ましい場合には、尚一層高度に好ましい。
【００２２】
一般式Ｉで表される好ましい化合物は、一般式ＶＩＩＩにより記載されており、ここで、Ｚは、メチレンであり、Ｙは、エチレンであり、Ｒ３は、Ｈであり、およびＸは、酸素であり、およびＺおよびＸは、ピリジン窒素に相対してメタ位にある：
【化１７】
0005160715.tif 000005
一般式Ｉで表される化合物が、光学的に活性である場合には、式Ｉは、すべての単離された光学的対掌体および対応する任意にラセミ体である混合物の両方を、すべての考えられる組成物中に含む。
【００２３】
一般式Ｉで表される化合物を、対応する塩（即ち酸付加塩）に、酸を用いて転化することができる。許容し得る（即ち生物適合性を有しおよび適切に生物が利用可能である）塩を生じる酸が、この反応に適する。従って、無機酸、例えば硫酸またはハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭素酸またはリン酸、例えばオルトリン酸、硝酸、スルファミン酸、脂肪族、脂環式、芳香族脂環式(araliphatic)、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸誘導体、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸および硫酸ラウリルエステルを用いることができる。
【００２４】
所望に応じて、一般式Ｉで表される対応する遊離塩基を、他の酸性基が分子中に存在しない場合に、これらの塩を、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムあるいは炭酸ナトリウムまたはカリウムで処理することにより、遊離させることができる。一般式Ｉで表される化合物が、遊離の酸性基を有する、最後に述べた場合において、塩形成を、また、強塩基で処理することにより生じさせることができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、あるいは一次、二次または三次アミンの形態の有機塩基である。
【００２５】
一般式Ｉで表される化合物の溶媒和化合物は、化学的に「不活性な」溶媒分子の、式Ｉで表される化合物への、これらの相互の引力により形成した付加生成物を意味するものと理解される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物および二水和物、あるいはアルコール、例えばメタノールまたはエタノールとの付加化合物である。
【００２６】
医薬を、誘導体に（例えば、アルキルまたはアシル誘導体に、糖またはオリゴペプチド誘導体および他のものに）合成的に転化し、これを、体中で、細胞外または細胞内酵素により代謝的に、一般式Ｉで表される活性化合物に転化して戻すことができることは知られている。本発明はまた、一般式Ｉで表される化合物のこのような「プロドラッグ誘導体」に関する。
【００２７】
本発明の他の主題は、一般式Ｉで表される化合物またはこの許容し得る塩または溶媒和化合物の１種の、ヒトまたは動物の障害、特に中枢神経系の障害、例えば病理学的不安状態、うつ病および／または精神病の治療、（例えばα−メチルドーパでの）高血圧の治療中の副作用の防止、内分泌学的および／または婦人科学的障害の治療、例えば先端巨大症、性機能低下、続発性無月経、月経後症候群および思春期における不所望な乳汁分泌の治療並びに、特異的な麦角アルカロイドと同様の、特に老年医学における脳障害（例えば片頭痛）の予防および治療並びに脳梗塞（脳卒中）、例えば脳発作および脳虚血の抑制および予防に適する医薬の製造への使用である。
【００２８】
さらに、一般式Ｉで表される化合物を含む医薬製剤および医薬は、認識機能能力の改善およびアルツハイマー病症候の治療に適する。特に、このような医薬は、精神分裂病タイプの精神障害の治療および精神病性不安状態の抑制に適する。本発明の意味における治療の用語は、ヒトまたは動物疾患の予防および療法を含む。
【００２９】
一般式Ｉで表される物質は、通常既知の、市場で得られる医薬製剤（例えばブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニン）と同様にして、好ましくは用量単位あたり０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜１５ｍｇの用量で投与される。毎日の用量単位は、体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。（用量単位あたり０．２〜１ｍｇ、体重１ｋｇあたり０．００１〜０．００５ｍｇの）低い用量は、片頭痛の治療のための医薬製剤に特に適する。用量単位あたり１０〜５０ｍｇの用量は、他の徴候に好ましい。しかし、投与されるべき用量は、多くの因子、例えば対応する成分の効能、年齢、体重および患者の一般的症状に依存する。
【００３０】
本発明の他の主題は、医薬製剤の製造方法であって、一般式Ｉで表される化合物またはこの許容し得る塩または溶媒和化合物の１種を、好適な用量形態に、好適な賦形剤と共に転化することを含む、前記方法である。一般式Ｉで表される化合物を、少なくとも１種の賦形剤または補形剤と共に、適切な場合には他の活性成分と組み合わせて、好適な用量形態とすることができる。
【００３１】
好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）または非経口または局所的投与に適し、本発明の一般式Ｉで表される物質と反応しない有機または無機物質である。このような賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースおよびデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび未加工ワセリンである。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、果汁、ドロップまたは座剤が、特に腸内投与に用いられる。溶液、好ましくは油状または水性溶液、例えば懸濁液、エマルジョンまたはあるいはまた移植片が、非経口投与に用いられる。軟膏、クリームまたは粉末が、外部適用の場合において用いられる。一般式Ｉで表される化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を加工して、注射可能な製剤を得る。
【００３２】
本発明はさらに、少なくとも１種の一般式Ｉで表される化合物またはこの許容し得る塩または溶媒和化合物の１種および、適切な場合には、他の成分、例えば賦形剤、補形剤などを含む医薬に関する。これらの製剤を、ヒトまたは動物疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【００３３】
前述の医薬を、滅菌し、補形剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧的に活性な物質、緩衝剤、着色剤または風味増強剤と共に加工して、他の医薬製剤を得ることができる。
本発明の他の主題は、一般式Ｉで表される化合物の製造方法である。この方法は、置換基Ｚが、Ｚに結合したピリジン環の窒素に相対してメタ位にあり、Ｚが、メチレンの意味を有する化合物に好適である。
合成スキーム
【化１８】
0005160715.tif 000006
【００３４】
最初の段階において、ブロモピリジン−３−イルメタナール（ＶＩＩ）を、Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＯＨおよび、例えば、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、一般式ＶＩで表される化合物を得る。第２の段階において、一般式ＶＩで表される第二アミンに、保護基を付与する。これを、式Ｌ−ＣＯ−Ｏ−Ｋで表される試薬を加えて実施し、ここで、Ｋは、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオレン−９−イルメチルまたはベンジルの意味を有し、Ｌは、Ｃｌ、Ｎ３またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシのいずれかである。一般式Ｖで表される化合物を、好適なホウ酸(boronic acid)誘導体（Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２）と、適切なＰｄ（０）触媒を用いて反応させ、式ＩＶで表される化合物が得られ、ここで、臭素原子が、Ｒ２置換基により置換されている（スズキ(Suzuki)カップリング、A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230参照）。
【００３５】
ミツノブ反応の補助を受けて、一般式ＩＶで表される化合物を、式ＨＸ−Ｒ１で表される化合物と反応させ、式ＩＩＩで表される化合物が得られる。名を付された前記反応の詳細は：Mitsunobu, Bull. Chem. Soc. Jpn.: 40, 4235-4238 (1967); Hughes, Org. React.: 42, 335-656 (1992); Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981); Hughes et al., J. Am. Chem. Soc.:110, 6487-6491 (1988); Crich et al., J. Org. Chem.: 54, 257-259 (1989); Canp et al., J. Org. Chem.: 54, 3045-3049, 3049-3054 (1989)から得ることができる。次に、保護基を、一般式ＩＩＩで表される化合物から除去し、一般式ＩＩで表される化合物が得られる。当業者に知られているアルキル化反応により、置換基Ｒ３を、一般式ＩＩで表される化合物中に導入することができる。
【００３６】
あるいはまた、合成を、以下の中間体を介して実施する：
【化１９】
0005160715.tif 000007
【００３７】
本発明は、同様に、この代替的方法に関する。スズキ反応により、式ＸＩＩで表されるブロモピリジルメタノールを、ホウ酸誘導体Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２と、Ｐｄ（０）触媒の下でカップリングさせる（スズキカップリング、A. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230参照）。ここで得られる式ＸＩで表されるアルコールを、例えば、テトラヒドロフラン中のＭｎＯ２で、式Ｘで表される対応するアルデヒドに酸化する。これを、アミン（Ｒ１−Ｏ−Ｙ−ＮＨ２）と反応させ、シッフ塩基を形成し、これを、直ちに対応する第二アミンに還元する。第二アミンを、アルキル化して、既知の反応により第三アミンを得、これにより、置換基Ｒ３を、分子中に導入することができる。
【００３８】
アミンを、種々の方法で製造することができる。好ましい態様において、これは、一般式ＸＩＩＩで表されるアミンと同一である。ｍは、１〜３の値を取ることができる。式ＸＩＩＩで表されるアミンを、式ＸＩＶで表されるニトリルの生成を伴う、アルコールＲ１−ＯＨの、式ＸＶで表されるニトリルでのアルキル化およびその後の対応する一次アミンへの還元により生成する。
【００３９】
Ｚがメチレンではない化合物についての合成スキームは、以下の段階を含む：
・スズキカップリング（例２と同様にして、またA. Suzuki, N. Miyaura Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230参照）；
・リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）での脱プロトンおよびアルキル化、新たな脱プロトンおよび新たなアルキル化（G. A. Molander et al. J. Org. Chem. 58, 1993, 7216-7227と比較）；
・ＮａＯＨを用いた加水分解；
【００４０】
・カーティウス(Curtius)転位（R. J. Sundberg, S. Jiang, Org. Prep. Proced. Int. 29, 1997, 117-122と比較）；
・ブロモ酢酸メチルでのアルキル化（例２と同様にして）；
・水素化ジイソブチルアルミニウムでのエステルのアルデヒドへの還元（ＤＩＢＡＨ、J. Svoboda, J. Palecek, Collect. Czech. Chem. Commun. 56, 1991, 1317-1332と比較）；
・還元的アミノ化による、アミンおよびアルデヒドのカップリング（例２と同様にして）。
【化２０】
0005160715.tif 000008
【００４１】
本発明の他の主題は、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで表される化合物であり、置換基は、すでに述べた意味を有する。
本発明の他の主題は、一般式ＩＸで表される化合物であり、置換基は、すでに述べた意味を有する。
【００４２】
本発明を、以下の例により記載する。
分子量（Ｍ＋Ｈ＋）を、電子スプレーイオン化質量分析の補助により決定する。質量分析データは、ＨＰＬＣ／ＭＳＣ実験から誘導される（ＨＰＬＣは、電子スプレーイオン化質量分析計に連結されている）。数値は、この手順において一般的であるように、修飾されていない化合物の分子量ではなく、プロトン化された化合物の分子量である（以下で：Ｍ＋Ｈ＋）。この方法は、以下の参考文献中に記載されている：
M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C. K. Meng et al., Zeitschrift fuer Physik D 10, 1988, 361-368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71。
【００４３】
例１
化合物５−［（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１−Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩の製造
合成は、合成スキームに従うが、ここで、式ＶＩＩの臭素原子は、ピリジン窒素に相対してメタ位にあり、Ｒ２は、３−フルオロフェニルであり、Ｙは、エチレンであり、Ｘは、酸素の意味を有し、Ｒ１は、２−メチルインドール−４−イルである。
【００４４】
１１３ｇ（６０７ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド、４１．９ｍｌ（７００ｍｍｏｌ）のエタノールアミンおよび１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸一水和物を１ｌのトルエンに溶解した溶液を、水分離器中で５時間加熱した。冷却後、５００ｍｌのメタノールを、溶液に加え、７８．８ｇ（２．００ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、かきまぜながら分割して導入した。反応混合物を、室温で１８時間かきまぜ、真空中で濃縮し、残留物を、水および酢酸エチルの間で分割した。有機相を蒸発した：２−［（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）アミノ］エタノール（（Ｍ＋Ｈ＋）＝２３１．２３３）が、わずかに黄色の油状物として得られ、これを、さらに精製せずに次の反応のために用いた。
【化２１】
0005160715.tif 000009
【００４５】
１６４ｇ（７５０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを１ｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、１２０ｇ（約５１９ｍｍｏｌ）の粗製の２−［（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）アミノ］エタノールを、０℃に冷却した１ｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、ゆっくりと滴下した。反応混合物を、室温で１８時間かきまぜ、３ｌの水で処理し、有機相を、分離して除去した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン／メタノール９：１を用いてクロマトグラフィー分離した：（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３１．３３３）が、黄色油状物として得られた。
【００４６】
５．４０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４．６ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンゼンホウ酸、２５０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２２０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを２００ｍｌのジオキサンに溶解した溶液を、１０．６ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムで処理し、１００℃で４時間かきまぜた。反応混合物を、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上で、溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離した：［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｍ＋Ｈ＋）＝３４７）が、無色油状物として得られた。
【００４７】
１００ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）の［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび８６．８ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−メチルインドールを５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、２４０ｍｇのポリマー結合トリフェニルホスフィンで処理し、室温で１０分間かきまぜた。次に、１６６ｍｇ（７２０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜた。次に、１ｇの強度に塩基性のイオン交換体を加え、混合物を、１時間かきまぜ、濾過した。濾液を蒸発させた。以下の化合物が得られた：［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｍ＋Ｈ＋）＝４７６）、黄色油状物として。
【００４８】
前の例において得られた粗製の［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中の４Ｎの塩化水素２ｍｌで処理し、１ｍｌのメタノールで希釈し、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルと共にかきまぜ、濾過した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分割し、有機相を蒸発させ、残留物を、過剰のイソプロパノール中の０．１ＮのＨＣｌで処理した。溶媒を、蒸留して除去した：５−［（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩が、茶色固体として得られた。（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７６。
【００４９】
例２：
代替的な合成方法による化合物５−［（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩の製造
２４４ｇ（１．３０ｍｏｌ）の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールおよび２００ｇ（１．４３ｍｏｌ）の４−フルオロベンゼンホウ酸を１．５ｌのトルエンに溶解した溶液を、７５０ｍｌの水、１６８ｇ（２．００ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムおよび５．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、２４時間加熱して沸騰させた。有機相を、分離して除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶した：［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールが、融点７１〜７２℃の無色結晶として得られた。
【００５０】
６２．０ｇ（３０５ｍｍｏｌ）の［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールを５００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、１３５ｇ（１．５５４ｍｏｌ）の二酸化マンガンで処理し、４５℃で１８時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶した：５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドが、無色結晶として得られた；（Ｍ＋Ｈ＋）２０２。
【００５１】
１．００ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシインドールおよび９６５ｍｇ（７．８０ｍｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を、２．６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムで処理し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた：（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アセトニトリルが、灰色固体として得られた；（Ｍ＋Ｈ＋）：１７３。
【化２２】
0005160715.tif 000010
【００５２】
１．２０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アセトニトリルを、０℃に冷却した２０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、５３１ｍｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムで処理し、かきまぜながら室温に加温した。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を、水で湿潤させた２ｇの硫酸ナトリウムで処理し、濾過した。濾液を蒸発させた：２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミンが、黄色油状物として得られた；（Ｍ＋Ｈ＋）：１７７。
【００５３】
７００ｍｇ（３．９７２ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチルアミンおよび１００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸一水和物を、８０５ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルバルデヒドを８０ｍｌのトルエンに溶解した溶液に加え、混合物を、水分離器中で１８時間加熱して沸騰させた。冷却後、混合物を、５０ｍｌのメタノールで処理し、６３０ｍｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を、室温で１８時間かきまぜ、真空中で濃縮し、残留物を、水および酢酸エチルの間で分割した。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上で、溶離液として酢酸エチル／エタノール８：２を用いてクロマトグラフィー分離した：［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］アミンが、無色結晶として得られた；（Ｍ＋Ｈ＋）３６２。このようにして得られた生成物を、イソプロパノール中の０．１ＮのＨＣｌ３ｍｌで処理し、室温で１時間かきまぜた。溶媒を蒸留して除去し、残留物を、ジエチルエーテルで処理し、濾過した：［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］−［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エチル］アミン塩酸塩が茶色結晶として得られた；（Ｍ＋Ｈ＋）３６２。
【００５４】
例３：
以下の化合物を、同様にして製造した。
【表１】
0005160715.tif 000011
【００５５】
【表２】
0005160715.tif 000012
【００５６】
【表３】
0005160715.tif 000013
【００５７】
【表４】
0005160715.tif 000014
【００５８】
【表５】
0005160715.tif 000015
【００５９】
【表６】
0005160715.tif 000016
【００６０】
【表７】
0005160715.tif 000017
【００６１】
【表８】
0005160715.tif 000018
【００６２】
【表９】
0005160715.tif 000019
【００６３】
【表１０】
0005160715.tif 000020
【００６４】
例４：
注射用のアンプル
１００ｇの一般式Ｉで表される化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を用いて３ｌの２回蒸留水中でｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射アンプル中に充填し、凍結乾燥した。無菌状態を、ここで堅持した。各々の注射アンプルは、５ｍｇの一般式Ｉで表される活性成分を含む。
【００６５】
例５：
２０ｇの一般式Ｉで表される化合物の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと、加温しながら混合し、中空中に注入した。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【００６６】
例６：
一般式Ｉで表される化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４×１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを含む溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水を用いて調製した。溶液を、ｐＨ６．８に調整し、２回蒸留水で１ｌに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００６７】
例７：
軟膏
一般式Ｉで表される化合物５００ｍｇを、９９．５ｇの未加工ワセリンと、無菌条件下で配合した。
【００６８】
例８：
錠剤
一般式Ｉで表される化合物１００ｇ、ラクトース１ｋｇ、微晶質セルロース６００ｇ、コーンスターチ６００ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合し、慣例的な方法で圧縮して、錠剤を得、１錠が１００ｍｇの活性成分を含むようにした。
【００６９】
例９：
被覆した錠剤
例７と同様にして、錠剤を製造し、次に、スクロース、トウモロコシデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤で、既知の方法で被覆した。
【００７０】
例１０：
カプセル
硬質ゼラチンカプセルに、一般式Ｉで表される化合物を、既知の方法で充填して、各々のカプセルが、５ｍｇの活性成分を含むようにした。
【００７１】
例１１：
吸入スプレー
一般式Ｉで表される化合物１４ｇを、１０ｌの等張性食塩水溶液中に溶解した。溶液を、ポンプ機構を有する市場で入手できるスプレー容器中に充填した。この溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は、０．１４ｍｇの一般式Ｉで表される化合物の用量に相当する。