(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の２工程を含む、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法。
第１工程：式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
【化１】
0005315710.tif 000011
を塩素化剤と反応させ、式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド
【化２】
0005315710.tif 000012
を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、フッ化水素と反応させて、式［３］で表される１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン
【化３】
0005315710.tif 000013
を得る工程。
【請求項２】
塩素化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、又は５塩化リン（ＰＣｌ５）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩素化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、フッ化水素と反応させる際（第２工程）、得られた１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンと共に生成した塩化水素（ＨＣｌ）を反応系外に排出しながら反応を行うことを特徴とする、請求項１乃至３の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び農薬の重要中間体である、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の活性の強化、副作用の軽減などを目的として特定部位にフッ素原子を導入する手法は新薬開発では多く用いられており、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン誘導体は特異的な薬効が期待できる医薬中間体化合物である。このようなジフルオロメチル基を持つ化合物は、抗腫瘍剤等の中間体として用いられているが、原料の入手が困難であり、反応条件が厳しく、反応制御が困難であった。
【０００３】
従来のジフルオロメチル化合物の製造方法としては、非特許文献１−２ではアセトフェノンや３−オキソペンタン酸エチルエステルを四フッ化硫黄（ＳＦ4）と反応させて対応するジフルオロ体を得る製造方法が、非特許文献３−４では２，２−ジメチルプロパナールやチオカルボニルエステル類を、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（Ｅｔ2ＮＳＦ3、ＤＡＳＴ）でフッ素化して対応するジフルオロ体を得る製造方法が開示されている。また、非特許文献５では、Ｎ−フルオロサッカリンサルタムを用いて、ケトン、エステルなどのカルボニル基のα位をフッ素化（ジフルオロ化）する製造方法が開示されている。
【０００４】
一方、特許文献１では、求電子フッ素化剤を用いて、カルボン酸エステルやケトン等を金属触媒存在下、塩基条件で反応させる方法が、特許文献２では、ｐ−キシレンを塩素化し、得られたビスジクロロメチルベンゼンを金属フッ化物でフッ素化する方法が開示されている。
【非特許文献１】Ｇ．Ａ．Ｂｏｓｗｅｌｌ，Ｊｒ．，Ｗ．Ｃ．Ｒｉｐｋａ，Ｒ．Ｍ．Ｓｃｒｉｂｎｅｒ，Ｃ．Ｗ．Ｔｕｌｌｏｃｋ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２１，１９７４，１．
【非特許文献２】Ｆ．Ａ．Ｂｌｏｓｈｃｈｉｔｓａ，Ａ．Ｉ．Ｂｕｒｍａｋｏｖ，Ｂ．Ｖ．Ｋｕｎｓｈｅｎｋｏ，Ｌ．Ａ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．Ｙａｇｕｐｏｌ‘ｓｋｉｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１８，１９８２，６７９．
【非特許文献３】Ｗ．Ｊ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，１９７５，５７４．
【非特許文献４】Ｗ．Ｈ．Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｂ．Ｒ．ＭｃＫｉｎｎｉｓ，Ｂ．Ａ．Ｎａｒａｙａｎａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，１９９０，７６８．
【非特許文献５】Ｅ．Ｄｉｆｆｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３２，１９９１，１７７９．
【特許文献１】特開平９−１１０７２９号公報
【特許文献２】国際公開公報９８／２４７４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非特許文献１−２の方法は、ＳＦ4を用いた方法であり、非特許文献３−４の方法はＤＡＳＴを用いた方法であるが、これらのフッ素化剤は高価であり、爆発性があるため、反応制御が難しく、工業的な製造にはいくぶん不向きであった。
【０００６】
また、特許文献２に開示されている方法は、金属フッ化物を用いているが、大量の廃棄物が副生し、処理工程に負荷がかかり、さらに、１８０℃以上の高温を必要とするため、工業的な製造という点で難があった。
【０００７】
これらのことから、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造に関しても、該目的物を工業的規模で、かつ製造コスト、安全性、簡便性において有利である製造方法の確立が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。この結果、工業的に入手容易な３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを出発物質とし、安価である塩素化剤やフッ素化剤を用いて塩素化及びフッ素化を行うことにより、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを簡便に、高選択率かつ高収率で上記課題が解決することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、以下の［発明１］〜［発明５］に記載する、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法を提供する。
［発明１］
次の２工程を含む、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法。
第１工程：式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
【００１０】
【化５】
0005315710.tif 000002
【００１１】
を塩素化剤と反応させ、式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド
【００１２】
【化６】
0005315710.tif 000003
【００１３】
を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、フッ化水素と反応させて、式［３］で表される１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン
【００１４】
【化７】
0005315710.tif 000004
【００１５】
を得る工程。
［発明２］
塩素化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、又は５塩化リン（ＰＣｌ5）である、発明１に記載の方法。
［発明３］
塩素化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）である、発明１に記載の方法。
［発明４］
３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、フッ化水素と反応させる際（第２工程）、得られた１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンと共に生成した塩化水素（ＨＣｌ）を反応系外に排出しながら反応を行うことを特徴とする、発明１乃至３の何れかに記載の方法。
［発明５］
式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが、式［４］で表される５−フルオロ−１，３−ジブロモベンゼン
【００１６】
【化８】
0005315710.tif 000005
【００１７】
を、アルキルマグネシウムハライドと反応させて３−ブロモ−５−フルオロフェニルマグネシウムハライドに変換した後に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて得られることを特徴とする、発明１乃至４の何れかに記載の方法。
【００１８】
本発明者らは、３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを塩素化剤と反応させると、例えば、後述の実施例にあるように１００％の変換率、かつ９０％近い高収率で３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが得られる（第１工程）という知見を得た。
【００１９】
第１工程については、この工程の目的化合物である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを製造するために、例えばジクロロメチルベンゼン誘導体の従来の製造方法｛パラキシレンの塩素化（塩素）による１，４−ビスジクロロメチルベンゼンの製造方法（Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．３９、３０２頁、１９４７年）など｝を本基質に適用し、さらに「好適な反応条件下」で反応させることで、３−ブロモ−５−フルオロトルエンを、塩素化剤として塩素を用いることで簡便かつ良好に得られるものと考えられる（以下、スキーム１参照）。
【００２０】
【化９】
0005315710.tif 000006
【００２１】
しかしながらこのルートでは、原料である３−ブロモ−５−フルオロトルエンの製造が非常に困難であることや、塩素を用いて塩素化する場合、非常に高い温度条件を必要とすることもあり、工業的な製造として採用するにはいくぶん難があった。
【００２２】
また、メチル基（−ＣＨ3）をベンザル基（−ＣＨＣｌ2）のままで、安定的にかつ高選択的に変換することに関しては従来から難があった。例えば、特開平１１−３１０５４２号公報に記載の方法では、反応系内にベンザル基を持つ化合物以外に、塩素が３つ導入されたトリクロロメチル基（−ＣＣｌ3）を持つ化合物が混在し、選択性が低下することが多い。また、これらの混合物を高純度で単離精製し、効率よく得ることも難しいことから、反応制御の面や工業規模での製造の面からもいくぶん難があった。
【００２３】
一方、ベンズアルデヒド化合物の塩素化においても難があった。例えば、無置換のベンズアルデヒドにおいて塩素化を試みたところ、塩素化は進行する（後述の参考例１参照）が、電子求引基が置換したベンズアルデヒド、例えば、３，５−ジフルオロベンズアルデヒドについて同様の塩素化を試みても、反応が非常に遅く、長時間反応させても得られた目的物が低収率であった（後述の参考例２参照）。
【００２４】
このことから、電子求引基を有する式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドについても同様に、反応が非常に遅く、対応する目的物が良好に得られないものと当初予想していた。
【００２５】
ところが、本発明者らは３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを出発原料として用い、後述する「好適な反応条件下」で塩素化することで、高選択率かつ高収率で式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを得ることとなった。
【００２６】
また、第２工程についても、特に好ましい知見を得た。無置換のベンザルクロリドに対し、フッ化水素や金属フッ化物でフッ素化を試みた場合、原料の分解が進行する等、製造が非常に困難であった（後述の参考例３−６参照）。
【００２７】
そこで本発明者らは、従来から知られていたＳＦ4やＤＡＳＴ等の高価かつ爆発性のあるフッ素化剤を用いずに、安価で工業的に制御可能であるフッ化水素（ＨＦ）を、本発明で対象とする３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドには高選択的且つ高収率に適応できたという、驚くべき知見を得た。
【００２８】
このように、非常に安価、かつ爆発性のない試薬を用いて当該出発原料に適用させることで、容易に該目的物を供給することが可能となった。１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを工業的規模で効率良く製造する上で非常に優れた方法である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、工業的に入手が容易な３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを原料として、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを安価で、高選択率かつ高収率で、容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明では式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを塩素化剤と反応させ、式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを得（第１工程）、第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、フッ化水素（ＨＦ）と反応させて、式［３］で表される１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを得る（第２工程）工程によってなる。
【００３１】
なお、本発明の出発原料である、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドについては、従来公知の方法でも良いが、例えば、５−フルオロ−１，３−ジブロモベンゼンを出発原料として、アルキルマグネシウムハライドを用い、グリニャール交換反応を利用して容易に製造することができる（以下、スキーム２参照）。
【００３２】
【化１０】
0005315710.tif 000007
【００３３】
なお、ここで用いるアルキルマグネシウムハライドとしては、式[５]
ＲＭｇＸ              ［５］
（式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｘはハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）を表す）で表される。Ｒで示されるアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、たとえば炭素数１〜８のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。Ｘで示されるハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【００３４】
この方法においては、まず、５−フルオロ−１，３−ジブロモベンゼンとアルキルマグネシウムハライドとを適当な溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気下で反応させて３−ブロモ−５−フルオロフェニルマグネシウムハライドを得る。続いてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させることにより、３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを良好に得ることができる。
【００３５】
まず、第１工程について詳細に説明する。第１工程は、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを塩素化剤と反応させ、式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。
【００３６】
本工程で用いられる塩素化剤は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、又は５塩化リン（ＰＣｌ5）が用いられる。これらはいずれも塩素化剤として有用であるが、この中でも、塩化チオニルが特に好ましい。
【００３７】
また、上記塩素化剤以外にも、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）も使用することができる。なお、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリドは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルから調製することもでき、市販されているものを使用しても良い。
【００３８】
塩素化剤の使用量は、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド１モルに対して、通常１モル以上であり、好ましくは１モル〜２０モル、更に好ましくは、１モル〜１０モルである。
【００３９】
反応温度は通常、２５℃〜１５０℃程度で行い、４０〜１２５℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましい。反応温度が２５℃より低いと反応が非常に遅く、反応温度が１５０℃よりも高い温度では式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの他に、別の部位に塩素原子が置換した異性体等の副生が多くなり、選択率が低下することがあるので好ましくない。
【００４０】
なお、反応温度が２５℃程度でも反応は進行するが、前述の好ましい反応温度と比べると反応が遅いため、２５℃で行うメリットは特に大きくない。
【００４１】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内の範囲で行えばよく、各種反応剤および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００４２】
本工程に用いられる反応器は、常圧もしくは加圧下で反応を行うことができる。加圧下で反応を行う場合、圧力に耐えるものであれば材質に特に制限はなく、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングした反応器、もしくはガラス容器を使用することができる。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩素化剤により腐食を引き起こしたりすることがあるので、前述の反応容器を用いることが好ましい。
【００４３】
一方、反応が進行するのに伴い、二酸化硫黄（ＳＯ2）ガスが発生するが、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００４４】
また、本工程は、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒を用いる場合、使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。
【００４５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００４６】
しかし、反応原料の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドは液体であり、また、生成物の３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドも反応条件下において液体であり、かつ塩素化剤を十分に溶解させることで溶媒の役割を兼ねることから、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が工業的にも負荷がかからず、経済的にも好ましい。
【００４７】
なお、本工程で特に好適な塩素化剤である塩化チオニルを用いる場合、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒を触媒として添加することにより反応が良好に進行する場合がある。
【００４８】
その際、かかる触媒の使用量は、特に制限はないが、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド１モルに対して、通常１モル未満であり、好ましくは０．５モル未満、更に好ましくは、０．３モル未満である。
【００４９】
なお、本工程で特に好適な塩素化剤である塩化チオニルを用いる場合、「好適な反応条件下」で塩素化することで、高選択率かつ高収率で式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを得ることとなった。
【００５０】
好適な反応条件を以下、述べる。
【００５１】
式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドに対し、塩素化剤として塩化チオニルが特に好適であり、該３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド１モルに対し、塩素化剤の使用量として、１モル〜１０モル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの使用量として、０．３モル未満、反応温度として５０〜１００℃、常圧にて２４時間以内で反応させることで、該目的物を高選択率かつ高収率で得ることができる。
【００５２】
本工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、この時点で精製することも可能ではあるが、この第１工程の時点で精製操作をせずに、第１工程で得られた混合物のまま、後述する次の第２工程における出発原料として使用することもできる。例えば、第１工程後、得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、精製をせずにそのまま第２工程（フッ素化）の原料として使用することは、生産性という観点からも好ましい態様の一つである。
【００５３】
後処理方法については特に制限はなく、反応終了後の反応物の処理は、通常の有機合成の処理法（再結晶、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等）に基づいて行えばよい。通常の手段に付して、式［２］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを得ることができる。
【００５４】
ここで、好適な塩素化剤である塩化チオニルを用いた場合の、後処理方法について述べる。
【００５５】
ここでは、後述の実施例に示すように、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドに塩化チオニルを反応させた後、氷水中に反応液を添加後、有機溶媒で抽出する。二層分離して有機物層を水又は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、この溶液を減圧蒸留することにより、目的物である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを得ることができる。
【００５６】
また、式［１］で表される３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドに塩化チオニルを反応させた後、その反応終了液を直接蒸留して、過剰に使用した塩化チオニルを除去することでも目的物を得ることができる。また必要に応じて、活性炭処理、再結晶、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
【００５７】
次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドを、フッ化水素（ＨＦ）と反応させて、式［３］で表される１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを得る工程である。
【００５８】
反応容器としては、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリ四フッ化エチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧反応容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。
【００５９】
フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。
【００６０】
無触媒の場合、反応温度は通常２０〜１８０℃であり、好ましくは４０〜１４０℃で、より好ましくは６０〜１２０℃である。２０℃未満では反応が遅く、１８０℃を超えるとタール化が起こり、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの収率、純度を低下させるので好ましくない。
【００６１】
本工程におけるフッ素化反応は可逆的であり、反応の進行は平衡に依存するので副生する塩化水素の割合が増加するとフッ素化が進まなくなるので、フッ化水素を反応させる際、得られた１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンと共に生成した塩化水素（ＨＣｌ）を反応系外に排出しながら反応を行うことが好ましい。実際には、反応圧力を調整しながら系内の塩化水素を系外に排気させる。反応圧力は通常０．１ＭＰａ〜４．５ＭＰａで、好ましくは０．２ＭＰａ〜２．３ＭＰａ、より好ましくは０．４ＭＰａ〜１．６ＭＰａで調整できる。
【００６２】
フッ化水素量は、３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対し通常は８〜３０モル、好ましくは１０〜２５モルを、さらに好ましくは１５〜２３モルを使用する。８モル未満だと収率が低下するので好ましくなく、また３０モルを超えて用いると、反応性の上では問題ないが、フッ化水素の量が増えることにより生産性を悪くするなどの工業的な問題が生じるので好ましくない。
【００６３】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内の範囲で行えばよく、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
【００６４】
本工程では、不活性な溶媒を使用することもできる。溶媒としては、例えば、ヘキサン、トルエン、キシレン、フルオロベンゼン、ジフルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、ビストリフルオロメチルベンゼン、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくても反応は円滑に進行するため、溶媒を用いるメリットは大きくない。
【００６５】
反応で得られた１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンは通常の方法で処理される。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水で洗浄を行い、塩化カルシウムでフッ化水素、水分を系内から除去する。水又はアルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００６６】
１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの精製操作としては蒸留が特に好ましい。
【００６７】
蒸留を行う場合には、常圧（０．１ＭＰａ）でも良いが、減圧条件にすることが好ましい。通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留塔中には、充填剤を詰めることもできる。蒸留は、減圧条件下で行うと、比較的低い温度で達成できるため、簡便であり、好ましい。この蒸留に要求される蒸留搭の段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。
【００６８】
本蒸留操作によって、無色透明の１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンが高純度で得られる。
【００６９】
なお、本工程は、１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを製造する工程であるが、目的物以外に、フッ素原子が一部導入された１−ブロモ−３−フルオロ−５−クロロフルオロメチルベンゼンや、本工程の原料である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド、そして第１工程の原料である３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが不純物として随伴することがある（後述の実施例参照）。
【００７０】
しかしながら、これらの不純物を含む１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンを、本工程において蒸留操作を行うことにより、容易に分離できることから、前工程における精製操作に手間をかけずに容易に該目的物を高純度かつ高収率で供給することが可能である。該目的物を工業的規模で製造する上で非常に優れた方法である。
【００７１】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。ここで、組成分析値の「％」とは、反応混合物を直接ガスクロマトグラフィー（ＧＣ。特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。
【実施例１】
【００７２】
［第１工程］３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの製造
ジムロート冷却管を備えた１０００ｍｌにフラスコに３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド：２０３．０ｇ（１．０ｍｏｌ）およびＤＭＦ：７．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み攪拌しながら内温を２０℃以下に冷却し、この中に塩化チオニル：８３３．０ｇ（７．０ｍｏｌ）を滴下した。滴下後は６０℃に昇温し１４時間反応を行った。この時の反応液（反応液を一部採取し水洗浄後の有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが９７．７％であった。この他に、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが１．３％であった。
【００７３】
反応後は反応液を氷水中に添加後、有機物層を二層分離した。この反応液を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２３９．９ｇであった。
【００７４】
得られたフッ素化反応液はヘリパックを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
この蒸留によって純度９８．９％の目的物（３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド）が２１８．６ｇ得られた。塩素化工程（第１工程）における収率は８４．７％であった。
［第２工程］１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオートクレーブに、第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド：１２９．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）及び無水フッ化水素２０２．１ｇ（１０．１０ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が０．７ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら４時間反応を行った。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンが７７．９％であった。この他に、未完全フッ素化体である１−ブロモ−３−フルオロ−５−クロロフルオロメチルベンゼンが６．１％、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが１３．８％、そして３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが１．２％であった。
【００７５】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は９９．８ｇであった。
【００７６】
得られたフッ素化反応液はＤｉｘｏｎパッキンを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
【００７７】
この蒸留によって純度９９．８％の目的物（１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン）が６８．８ｇ得られた。フッ素化工程（第２工程）における収率は６１．２％であった。
【実施例２】
【００７８】
［第１工程］３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの製造
ジムロート冷却管を備えた１０００ｍｌにフラスコに３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド：２０３．０ｇ（１．０ｍｏｌ）およびＤＭＦ：７．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み攪拌しながら内温を２０℃以下に冷却し、この中に塩化チオニル：８３３．０ｇ（７．０ｍｏｌ）を滴下した。滴下後は還流温度（７２〜７９℃）に昇温し３時間反応を行った。この時の反応液（反応液を一部採取し水洗浄後の有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが９８．２％であった。この他に、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが０．６％であった。
【００７９】
反応後は反応液を氷水中に添加後、有機物層を二層分離した。この反応液を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２４６．５ｇであった。
【００８０】
得られたフッ素化反応液はヘリパックを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
この蒸留によって純度９８．４％の目的物（３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド）が２３３．２ｇ得られた。塩素化工程（第１工程）における収率は９０．４％であった。
［第２工程］１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオートクレーブに、第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド：１２９．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）及び無水フッ化水素２０３．１ｇ（１０．１６ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を１００℃に昇温し、反応を開始した。内圧が１．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら４時間反応を行った。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンが９１．６％であった。この他に、未完全フッ素化体である１−ブロモ−３−フルオロ−５−クロロフルオロメチルベンゼンが３．５％、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが３．２％、そして３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが０．９％であった。
【００８１】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１００．１ｇであった。
【００８２】
得られたフッ素化反応液はＤｉｘｏｎパッキンを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
【００８３】
この蒸留によって純度９９．６％の目的物（１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロベンゼン）が８１．８ｇ得られた。フッ素化工程（第２工程）における収率は７２．７％であった。
【実施例３】
【００８４】
［第１工程］３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの製造
ジムロート冷却管を備えた５００ｍｌにフラスコに３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド：２０３．０ｇ（１．０ｍｏｌ）およびＤＭＦ：７．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み攪拌しながら内温を２０℃以下に冷却し、この中に塩化チオニル：３５７．０ｇ（３．０ｍｏｌ）を滴下した。滴下後は還流温度（７３〜８２℃）に昇温し３時間反応を行った。この時の反応液（反応液を一部採取し水洗浄後の有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが９７．９％であった。この他に、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが０．８％であった。
【００８５】
反応後は反応液を氷水中に添加後、有機物層を二層分離した。この反応液を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２４６．６ｇであった。
【００８６】
得られたフッ素化反応液はヘリパックを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
この蒸留によって純度９８．９％の目的物（３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド）が２２７．７ｇ得られた。塩素化工程（第１工程）における収率は８８．３％であった。
［第２工程］１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオートクレーブに、第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド：１２９．０ｇ（０．５ｍｏｌ）及び無水フッ化水素２０２．１ｇ（１０．１ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を１１０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が１．２５ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら４時間反応を行った。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンが９７．３％であった。この他に、未完全フッ素化体である１−ブロモ−３−フルオロ−５−クロロフルオロメチルベンゼンが０．６％、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが０．３％、そして３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが０．９％であった。
【００８７】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は９８．４ｇであった。
【００８８】
得られたフッ素化反応液はＤｉｘｏｎパッキンを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
【００８９】
この蒸留によって純度９９．６％の目的物（１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン）が８６．１ｇ得られた。フッ素化工程（第２工程）における収率は７６．５％であった。
【実施例４】
【００９０】
［第１工程］３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの製造
ジムロート冷却管を備えた５００ｍｌにフラスコに３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド：２０３．０ｇ（１．０ｍｏｌ）およびＤＭＦ：７．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を仕込み攪拌しながら内温を２０℃以下に冷却し、この中に塩化チオニル：１７８．５ｇ（１．５ｍｏｌ）を滴下した。滴下後は還流温度（７５〜８５℃）に昇温し３時間反応を行った。この時の反応液（反応液を一部採取し水洗浄後の有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが９７．８％であった。この他に、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが０．９％であった。
【００９１】
反応後は反応液を氷水中に添加後、有機物層を二層分離した。この反応液を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は２４６．８ｇであった。
【００９２】
得られたフッ素化反応液はヘリパックを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
【００９３】
この蒸留によって純度９８．９％の目的物（３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド）が２２８．８ｇ得られた。塩素化工程（第１工程）における収率は８８．７％であった。
［第２工程］１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオートクレーブに、第１工程で得られた３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリド：１２９．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）及び無水フッ化水素１５１．３ｇ（７．５７ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を１１０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が１．２５ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら４時間反応を行った。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン９６．９％であった。この他に、未完全フッ素化体である１−ブロモ−３−フルオロ−５−クロロフルオロメチルベンゼンが０．６％、原料の３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドが０．１％、そして３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドが０．９％であった。
【００９４】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は９９．２ｇであった。
【００９５】
得られたフッ素化反応液はＤｉｘｏｎパッキンを充填した２０ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。
【００９６】
この蒸留によって純度９９．４％の目的物（１−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼン）が８５．０ｇ得られた。フッ素化工程（第２工程）における収率は７５．５％であった。
［参考例１］
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを２０．３ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）用い、塩化チオニル１０６ｍＬ（７．３ｅｑ．）滴下後、室温（２０℃）で１７時間攪拌した他は、実施例１の第１工程と同様の実験操作を行った（このときの反応率は１００％（1Ｈ−ＮＭＲ））。
【００９７】
この時の反応液（有機相）の組成は1Ｈ−ＮＭＲの分析から、目的物であるベンザルクロリドが９９％であった。この他に、原料のベンズアルデヒドが１％であった。
【００９８】
反応後は反応液を氷水中に添加後、ジエチルエ−テルで抽出した。二層分離して有機物層を水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。この溶液を減圧蒸留したところ、ベンザルクロリドを２６．０ｇ（１６１．４ｍｍｏｌ）得た。この時の収率は８１％であった。
［参考例２］
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジフルオロベンズアルデヒド１．１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を用い、塩化チオニル５．３ｍＬ（７．３ｅｑ．）滴下後、室温（２０℃）で１７．５時間攪拌した他は、実施例１の第１工程と同様の実験操作を行った。
【００９９】
この時の反応液の組成は、1Ｈ−ＮＭＲの分析から、目的物である３，５−ジフルオロベンザルクロリド７％であり、この他に、原料の３，５−ジフルオロベンズアルデヒドが８１％、そして下記に表される化合物
【０１００】
【化１１】
0005315710.tif 000008
【０１０１】
が１２％で得られた（なお、本参考例では最終的な単離精製までは行っていない）。
［参考例３］
３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの代わりにベンザルクロリド０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、フッ化水素を過剰量用いて室温で６時間攪拌した後は、実施例１の第２工程と同様の実験操作を行った。
【０１０２】
しかしながら、反応後の反応液（有機相）の組成をガスクロマトグラフィーで分析したところ、構造未定の残渣が得られるだけで、目的物であるベンザルフルオリドの生成は確認できなかった（なお、本参考例では得られた残渣の後処理操作までは行っていない）。
［参考例４］
３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの代わりにベンザルクロリド０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、フッ化水素を過剰量用いて１００℃で１６時間攪拌した後は、実施例１の第２工程と同様の実験操作を行った。
【０１０３】
しかしながら、反応後の反応液（有機相）の組成をガスクロマトグラフィーで分析したところ、構造未定の残渣が得られるだけで、目的物であるベンザルフルオリドの生成は確認できなかった（なお、本参考例では得られた残渣の後処理操作までは行っていない）。
［参考例５］
３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの代わりにベンザルクロリド０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、フッ化剤としてフッ化カリウム（ＫＦ）１．７４ｇ（６ｅｑ．）、ＤＭＦ（１Ｍ）を用いて１００℃で１７時間攪拌した。
【０１０４】
しかしながら、反応後の反応液（有機相）の組成を1Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、目的物であるベンザルフルオリドが全く得られず、反応が全く進行しなかった（なお、本参考例では得られた残渣の後処理操作までは行っていない）。
［参考例６］
３−ブロモ−５−フルオロベンザルクロリドの代わりにベンザルクロリド０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）を用い、フッ化剤としてフッ化セシウム（ＣｓＦ）４．５６ｇ（６ｅｑ．）、ＤＭＦ（１Ｍ）を用いて１００℃で１７時間攪拌した。
【０１０５】
しかしながら、反応後の反応液（有機相）の組成を1Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、目的物であるベンザルフルオリドが全く得られず、反応が全く進行しなかった（なお、本参考例では得られた残渣の後処理操作までは行っていない）。
【０１０６】
なお、実施例及び参考例を表１、表２として以下にまとめる。
【０１０７】
【表１】
0005315710.tif 000009
【０１０８】
【表２】
0005315710.tif 000010