(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミドと、
薬学的に許容されうる担体、賦形剤、および／または希釈剤と
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド  塩酸塩と、
薬学的に許容されうる担体、賦形剤、および／または希釈剤と
を含有する医薬組成物。
【請求項３】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩と
薬学的に許容されうる担体、賦形剤、および／または希釈剤と
を含有する医薬組成物。
【請求項４】
ＨＩＶ感染症治療用である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＨＩＶ感染症がＡＩＤＳである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
逆転写酵素抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、またはそれの組み合わせを更に含有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＨＩＶ感染症治療用である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＨＩＶ感染症がＡＩＤＳである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
逆転写酵素抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、またはそれの組み合わせを更に含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染症治療用である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＩＶ感染症がＡＩＤＳである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
逆転写酵素抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、またはそれの組み合わせを更に含有する請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
動物である対象におけるＨＩＶ感染症の治療用の医薬を製造するための、下記（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）：
（ａ）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド、
（ｂ）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド  塩酸塩、
（ｃ）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド、もしくはその薬学的に許容されうる塩、またはそれらのエステルを含有する、
ＣＣＲ２受容体関連疾患または疾病の治療用の医薬組成物。
【請求項１５】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド、もしくはその薬学的に許容されうる塩、またはそれらのエステルを含有する、
多発性硬化症、糖尿病性疾患、糖尿病性神経障害、慢性疼痛、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、または再狭窄の治療用の医薬組成物。
【請求項１６】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド、もしくはその薬学的に許容されうる塩、またはそれらのエステルを含有する、
糖尿病性疾患の治療用の医薬組成物。
【請求項１７】
ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、糖尿病性合併症治療薬、もしくはインスリン抵抗性改善薬、またはそれらの組み合わせを更に含有する請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記のビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、糖尿病性合併症治療薬、もしくはインスリン抵抗性改善薬が、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、インスリン類、グルカゴン、エパルレスタット、チオクト酸、キネダック、ペンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール、ノボリン、モノタード、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン類からなる群より選択される請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミドを合成する方法であって、
（ｉ）８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸をジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランと混合して、第１溶液を調製すること、
（ｉｉ）前記第１溶液に塩化チオニルを添加し、１０〜１５℃の温度で撹拌すること、
（ｉｉｉ）（−）−４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニルアミンをテトラヒドロフランおよびピリジンと混合して、第２溶液を調製すること、
（ｉｖ）前記第１溶液を前記第２溶液に添加して反応混合物を調製し、当該反応混合物を５℃以下の温度で撹拌すること、
（ｖ）クエン酸水溶液を前記の撹拌された反応混合物に添加すること、
（ｖｉ）前記の撹拌された反応混合物からテトラヒドロフランを減圧下で留去すること、
（ｖｉｉ）前記反応混合物を酢酸エチルで抽出すること、
（ｖｉｉｉ）前記（ｖｉｉ）の工程で得た抽出物を、含水溶媒、重炭酸ナトリウム、および水で順次洗浄すること、および
（ｉｘ）前記溶媒を留去して、（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミドを含有する残渣を得ること
を含む方法。
【請求項２０】
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩を製造する方法であって、
（ｘ）請求項１９の（ｉｘ）の工程で得られる残渣にアセトニトリルおよび／または酢酸エチルを添加して混合物を調製すること、
（ｘｉ）前記（ｘ）の工程で得られた混合物にメタンスルホン酸を添加し、その混合物を室温で撹拌すること、
（ｘｉｉ）前記混合物を濾過して、析出した（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩の結晶を回収すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ拮抗作用、特にＣＣＲ５拮抗作用を有する新規環状化合物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療法としてＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）プロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた２つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、ＡＩＤＳの治療が格段に進歩したが、ＡＩＤＳ撲滅のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に基づく新しい抗ＡＩＤＳ薬の開発が望まれている。
ＨＩＶが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、ＣＤ４が以前から知られているが、最近になってマクロファージ指向性ＨＩＶのセカンドレセプターとしてＣＣＲ５、Ｔ細胞指向性のセカンドレセプターとしてＣＸＣＲ４と呼ばれる７回膜貫通型でＧタンパク質共役型ケモカインレセプターがそれぞれ見い出されており、これらのケモカインレセプターがＨＩＶの感染成立・伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらずＨＩＶ感染に抵抗性を示したヒトは、そのＣＣＲ５遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。したがって、ＣＣＲ５拮抗物質は、新しい抗ＨＩＶ薬となることが期待され、ＣＣＲ５拮抗作用を有する新規アニリド誘導体を合成した例が、特許文献１，特許文献２，特許文献３などの特許出願に記載されているが、現在までにＣＣＲ５拮抗物質がＡＩＤＳの治療薬として商品化された例は未だ報告されていない。また、特許文献４にはＣＣＲ５拮抗作用を有する化合物がＡＩＤＳの予防治療薬として有用であることが記載されているが、当該化合物は、本願の化合物とは構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９９／３２１００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／１０９６５号パンフレット
【特許文献３】特願平１０−３６３４０４（ＰＣＴ／ＪＰ９９／０７１４８）
【特許文献４】特開２００１−０２６５８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＣＣＲ拮抗作用、特にＣＣＲ５拮抗作用に基づき、ＨＩＶ感染症、特にＡＩＤＳの予防・治療薬として有用な新規二環性化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ＣＣＲ５拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記式［I］で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物［I］と称することがある）が、ＣＣＲ拮抗作用、特に優れたＣＣＲ５拮抗作用を示すなどの臨床上望ましい医薬効果を有することを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式：
【化１】
0005275148.tif 000002
［I］
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい５〜６員環を示し、Ｘ１は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、環Ａは置換されていてもよい５ないし６員環を示し、環Ｂは置換されていてもよい８〜１０員環を示し、Ｅ１およびＥ４はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、Ｅ２およびＥ３はそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよびｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、Ｘ２は直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ１は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ２は結合手または２価の基を示し、Ｒ２は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）式：
【化２】
0005275148.tif 000003
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基、（４）置換されていてもよいアミジノ基または（５）置換されていてもよいグアニジノ基を示す］で表される化合物（ただし、式：
【化３】
0005275148.tif 000004
［式中、環Ａ１は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｙ１は環Ｂ１が８員環を形成する２価の基を示し、Ｑ１は式：
【化４】
0005275148.tif 000005
（式中、Ｘは結合手または２価の基を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素あるいは低級アルキルを示すか、または互いに結合して環を形成していてもよい）で表される基を示し、Ｑ２は水素、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す］で表される化合物を除く）またはその塩、
（２）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
（３）Ｒ１がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである上記（１）記載の化合物、
（４）Ｒ１が置換されていてもよいベンゼンである上記（１）記載の化合物、
（５）環Ｂが置換されていてもよい８員環である上記（１）記載の化合物、
（６）Ｚ１が（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基および（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニレンである上記（１）記載の化合物、
（７）Ｚ１がメチル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニレンである上記（１）記載の化合物、
（８）Ｚ２が−Ｚ２ａ−Ｗ１−Ｚ２ｂ−［Ｚ２ａおよびＺ２ｂはそれぞれＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ（ｍは０、１または２を示す）、置換されていてもよいイミノ基または結合手を示し、Ｗ１は置換されていてもよいアルキレン鎖、アルケニレン鎖または結合手を示す］で表される基である上記（１）記載の化合物、
（９）Ｚ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）で表される基である上記（１）記載の化合物、
（１０）Ｚ２が−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）で表される基である上記（１）記載の化合物、
（１１）Ｒ２が（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）置換されていてもよいアミジノ基または（４）置換されていてもよいグアニジノ基である上記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ２が置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基である上記（１）記載の化合物、
（１３）Ｒ２が式−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂環式複素環基を示す）で表されるである上記（１）記載の化合物、
（１４）Ｒ２が置換されていてもよい含窒素芳香族複素環基である上記（１）記載の化合物、
（１５）Ｒ２が置換されていてもよいイミダゾリル基または置換されていてもよいトリアゾリル基である上記（１）記載の化合物、
（１６）Ｒ１がそれぞれ置換基としてハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキルまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを有していてもよいベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランを、
環Ｂが環構成原子として酸素原子、窒素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を有していてもよく、置換基として置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基またはホルミルを有していてもよい８ないし１０員環を、
Ｚ１が（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基および（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンを、
Ｚ２が−Ｚ２ａ−Ｗ１−Ｚ２ｂ−［Ｚ２ａおよびＺ２ｂはそれぞれＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ（ｍは０、１または２を示す）、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいイミノ基または結合手を示し、Ｗ１は結合手またはそれぞれ置換基としてＣ１−６アルキル、水酸基、ヒドロキシイミノ、Ｃ１−６アルコキシイミノ有していてもよいＣ１−４アルキレン鎖またはＣ２−４アルケニレン鎖を、
Ｒ２がＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基または環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよく、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環基である上記（１）記載の化合物、
（１７）式：
【化５】
0005275148.tif 000006
［式中、Ｚ１ａは５または６員の芳香環を示し、Ｚ２'はＺ２ａ−Ｗ２−Ｚ２b−（Ｚ２ａおよびＺ２ｂはそれぞれＯ，Ｓ(Ｏ)ｍ（ｍは０、１または２を示す）、置換されていてもよいイミノ基、結合手を、Ｗ２は置換されていてもよいアルキレン鎖を示す）で表される基を示し、ｎは１、２または３を示し、ＹはＯ、Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０，１または２を示す）、ＣＨ２またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基）を示し、Ｒ２’は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）置換されていてもよいアミジノ基または（４）置換されていてもよいグアニジノ基を示し、Ｒ１は請求項１記載と同意義である］で表される化合物またはその塩、
（１８）式：
【化６】
0005275148.tif 000007
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ）フェニルを、
Ｒ２は（1）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−テトラヒドロピラニルアミノ、
（2）置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルまたは
（3）置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいトリアゾリルを、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよい低級アルコキシ基を、
Ｙaは（1）酸素原子（2）Ｓ(Ｏ)ｐ（ｐは０、１または２を示す）（3）ＣＨ２または（4）置換基としてホルミル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環メチルを有していてもよいイミノ基を、
ｎは１、２または３を、
na は0または1を、
Ｚ２’は結合手、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示す］で表される化合物またはその塩、
（１９）Ｚ２ａはＳＯを示す上記（１８）記載の化合物、
（２０）Ｚ２ａは立体配置が（Ｓ）のＳＯを示す上記（１８）記載の化合物、
（２１）Ｙａは置換基としてホルミル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環メチルを有していてもよいイミノ基を示す上記（１８）記載の化合物、
（２２）８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド、
（２３）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
（２４）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩、
（２５）（Ｓ）−１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド、
（２６）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド、
（２７）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド、
（２８）式：
【化７】
0005275148.tif 000008
（式中、各記号は上記（１）記載と同意義）で表される化合物［ただし、式：
【化８】
0005275148.tif 000009
（式中、各記号は上記（１）記載と同意義である）で表される化合物を除く］、その塩またはその反応性誘導体と、式：
【化９】
0005275148.tif 000010
（式中、Ｚ１およびＺ２は請求項１記載と同意義であり、Ｒ２”は（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよい含窒素複素環基または（３）式：
【化１０】
0005275148.tif 000011
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基を示す）で表される化合物［ただし、式：
【化１１】
0005275148.tif 000012
（式中、各記号は上記（１）記載と同意義である）で表される化合物を除く］またはその塩とを縮合反応に付し、所望により、脱保護反応、酸化・還元反応および／または四級化反応に付すことを特徴とする式：
【化１２】
0005275148.tif 000013
（式中、Ｒ２”は上記と同意義であり、他の記号は上記（１）記載と同意義である）で表される化合物［ただし、式：
【化１３】
0005275148.tif 000014
（式中、各記号は上記（１）記載と同意義である）で表される化合物を除く］またはその塩の製造法、
（２９）式：
【化１４】
0005275148.tif 000015
（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、他の記号は上記（１）記載と同意義）で表される化合物［ただし、式：
【化１５】
0005275148.tif 000016
（式中、各記号は上記（１）記載と同意義である）で表される化合物を除く］、またはその塩。
（３０）式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有するＣＣＲ拮抗剤組成物、
（３１）上記（１）記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
（３２）ＣＣＲ拮抗剤である上記（３１）記載の組成物、
（３３）ＣＣＲがＣＣＲ５および／またはＣＣＲ２である上記（３０）記載の組成物、
（３４）ＣＣＲがＣＣＲ５である上記（３０）記載の組成物、
（３５）ＨＩＶ感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎・腎症または動脈硬化の予防・治療剤である上記（３０）記載の組成物、
（３６）ＨＩＶの感染症の予防・治療剤である上記（３０）記載の組成物、
（３７）ＡＩＤＳの予防・治療剤である上記（３０）記載の組成物、
（３８）ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である上記（３０）記載の組成物、
（３９）輸血用血液または血液製剤である上記（３０）記載の組成物、
（４０）臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤である上記（３０）記載の組成物、
（４１）さらにプロテアーゼ阻害剤および／または逆転写酵素阻害剤を組み合わせてなる上記（３０）記載の組成物、
（４２）逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツまたはアバカビルである上記（４１）記載の組成物、
（４３）プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、インジナビル、アムプレナビルまたはネルフィナビルである上記（４１）記載の組成物、
（４４）式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＣＣＲ５を拮抗する方法、
（４５）さらにプロテアーゼ阻害剤および／または逆転写酵素阻害剤を投与することを特徴とする上記（４４）記載の方法、
（４６）式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＨＩＶ感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎・腎症、動脈硬化の予防・治療方法、
（４７）臓器または骨髄移植時に、式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療方法、
（４８）輸血時または血液製剤使用時に、式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＨＩＶ感染を予防する方法、
（４９）輸血時または血液製剤使用時が輸血または血液製剤使用の１時間前ないし同時である上記（４８）記載の方法、
（５０）輸血用血液または血液製剤に式［I］で示される化合物またはその塩を配合することを特徴とする、ＨＩＶウィルスの感染および増殖が防止または抑制された輸血用血液または血液製剤の製造法、
（５１）輸血用血液または血液製剤に式［I］で示される化合物またはその塩を配合することを特徴とする、輸血用血液または血液製剤におけるＨＩＶウィルスの感染および増殖を防止または抑制する方法、
（５２）ＣＣＲ５拮抗剤を製造するための、式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用、
（５３）臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤を製造するための、式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用、
（５４）ＨＩＶ感染症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防・治療剤を製造するための、式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用、
（５５）輸血用血液または血液製剤を製造するための、式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用、
（５６）プロテアーゼ阻害剤および／または逆転写酵素阻害剤含有するＨＩＶの感染症の予防・治療剤を製造するのための式［Ｉ］で表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用、等を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の式［I］で表される化合物またはその塩は、強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、ヒトにおける種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療のために有利に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記式［I］中、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」としては、ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなどの５〜６員の脂肪族炭化水素、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環などから水素原子１個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「５〜６員環」としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
Ｒ１の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【０００９】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１０】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和の５〜６員複素環基など（好ましくはテトラヒドロピラニルなど）；などが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１１】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましく、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアラルキル、および（４）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１２】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員環の環構成窒素原子から水素原子１個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１３】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよいアシルとしては、
（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１４】
Ｒ１の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、（１）水素、
（２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど）などが挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１５】
Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の５〜６員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
かかるＲ１の置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が２個以上の置換基を有する場合、これらのうち、２個の置換基が互いに結合して、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキレン（例、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ１−６）アルキレンオキシ（例、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンチオ（例、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジチオ（例、−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−など）、オキシ低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ（例、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、オキシ低級（Ｃ１−６）アルキレンチオ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ（例、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジアミノ（例、−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、チア低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ（例、−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、低級（Ｃ２−６）アルケニレン（例、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ４−６）アルカジエニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）などを形成していてもよい。
さらに、Ｒ１の置換基２個が互いに結合して形成する２価の基は、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基（ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基など）を１〜３個有していてもよい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど）、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シアノ、１〜２個の低級（Ｃ１−４）アルキル、ホルミルまたは低級（Ｃ2-4）アルカノイルで置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど）、５〜６員の環状アミノ基（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルなど）などが挙げられる。
【００１６】
Ｘ１およびＸ２で示される「直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基」としては、例えば、−（ＣＨ２）a'−［ａ’は１〜４の整数（好ましくは１〜２の整数）を示す］、−（ＣＨ２）b'−Ｘ３−［ｂ’は０〜３の整数（好ましくは０〜１の整数）を示し、Ｘ３は置換されていてもよいイミノ基（例、低級（Ｃ１−６）アルキル、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基など）、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子（例、−Ｓ(Ｏ)ｍ−（ｍは０〜２の整数を示す）など）を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−などが挙げられる。これらの基が環Ａまたは環Ｂと結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、Ｘ１の場合、右側の結合手を介して環Ａと結合するのが好ましく、Ｘ２の場合、左側の結合手を介して環Ｂと結合するのが好ましい。
Ｘ１としては、結合手、−（ＣＨ２）b'−Ｏ−［ｂ’は０，１または２の整数（好ましくは０〜１の整数）を示す］、−Ｃ≡Ｃ−などが好ましく、結合手がさらに好ましい。
Ｘ２としては、−（ＣＨ２）a'−［ａ’は１〜２の整数を示す］、−（ＣＨ２）b'−Ｘ３−［ｂ’は０〜１の整数を示し、Ｘ３は置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−などが好ましく、−ＣＯ−ＮＨ−がさらに好ましい。
Ｘ１およびＸ２で示される２価の基は、任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構成する２価の鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、オキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、水酸基、オキソなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、−Ｐ(Ｏ)（ＯＲ７)（ＯＲ８) ［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して５〜７員環を形成していてもよい］で表されるものが挙げられる。
上記式中、Ｒ７およびＲ８で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素数３〜７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルが挙げられる。Ｒ７およびＲ８としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して５〜７員環を形成する場合、Ｒ７とＲ８とが互いに結合して、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−で表される直鎖状のＣ２−４アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。
【００１７】
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル化されたカルボキシル基としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１８】
上記式［I］中、Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」としては、Ｃ５−６シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン等）、Ｃ５−６シクロアルケン（例、１−シクロペンテン、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、２−シクロヘキセン、３−シクロヘキセン等）、Ｃ５−６シクロアルカジエン（例、２,４−シクロペンタジエン、２,４−シクロヘキサジエン、２,５−シクロヘキサジエン等）などの５〜６員の飽和または不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５〜６員の芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等；などが挙げられる。
ここで「芳香族複素環」としては、５〜６員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピラン、オキセピン、チエピン、アゼピン等の５〜６員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あるいは上記した芳香族単環式複素環の一部または全部の二重結合が飽和した５〜６員の非芳香族複素環などが挙げられる。
Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」としては、５〜６員の芳香環が好ましく、さらにベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
Ａで示される「置換されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。また、かかるＡの置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよく、Ｅ１およびＥ２で示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換可能な位置であればいずれの位置に置換基を有していてもよい。
上記Ｒ３で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ３で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのＣ１−６アルコキシが挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルなどが挙げられる。
該モノ（低級アルキル）アミノおよびジ（低級アルキル）アミノが有する低級アルキルとしては、例えば、上記のＲ３で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノイルとしては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、などＣ２−６アルカノイルが挙げられる。
上記Ｒ３で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
なかでも、Ｒ３としては、置換されていてもよい低級Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
【００１９】
上記式［I］中、Ｂで示される「置換されていてもよい８〜１０員環」の「８〜１０員環」としては、例えば、式：
【化１６】
0005275148.tif 000017
（式中、Ｙ’は２価の基を示し、他の記号は上記と同意義である）で表される、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい８〜１０員環などが挙げられる。
【００２０】
上記式中、Ｙ’で示される２価の基は、環Ｂが置換されていてもよい８〜１０員環を形成する２価の基を示し、例えば、
（1）−Alkａ１−Ｏ−Alkａ２−（Alkａ１およびAlkａ２はそれぞれ結合手または炭素数１〜５の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Alkａ１およびAlkａ２の炭素数の和は５以下である）、
（2）−Alkｂ１−Ｓ(Ｏ)ｍ−Alkｂ２−（ｍは０〜２の整数を示し、Alkｂ１およびAlkｂ２はそれぞれ結合手または炭素数１〜５の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Alkｂ１およびAlkｂ２の炭素数の和は５以下である）、
（3）−Alkｄ１−（Alkｄ１は炭素数４〜６の２価の直鎖状炭化水素基を示す、
（4）−Alkｅ１−ＮＨ−Alkｅ２−（Alkｅ１およびAlkｅ２はそれぞれ結合手または炭素数１〜５の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Alkｅ１およびAlkｅ２の炭素数の和は５以下である）、−Alkｅ６−Ｎ＝ＣＨ−Alkｅ７−、−Alkｅ７−ＣＨ＝Ｎ−Alkｅ６−、−Alkｅ６−Ｎ＝Ｎ−Alkｅ７−（Alkｅ６およびAlkｅ７はそれぞれ結合手または炭素数１〜４の２価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Alkｅ６およびAlkｅ７の炭素数の和は４以下である）などが挙げられる。
これらの２価の直鎖状炭化水素基としては、例えば、−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−、−(ＣＨ２)５−、−(ＣＨ２)６−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ２)２−、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ２)３−、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ２)４−等が挙げられる。
Ｙ’として具体的には、例えば、−Ｏ−(ＣＨ２)３−、−Ｏ−(ＣＨ２)４−、−Ｏ−(ＣＨ２)５−、−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)３−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)４−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)５−（ｍは０〜２の整数を示す）、−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)２−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ(Ｏ)ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−（ｍは０〜２の整数を示す）、−(ＣＨ２)４−、−(ＣＨ２)５−、−(ＣＨ２)６−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ２)２−、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−、−ＮＨ−(ＣＨ２)４−、−ＮＨ−(ＣＨ２)５−、−ＣＨ２−ＮＨ−(ＣＨ２)２−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−(ＣＨ２)２−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−(ＣＨ２)２−、−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（それぞれ、環Ａを起点とした結合を示す）などの２価の基が挙げられる。環Ｂとしては８員環が好ましい。
また、該２価の基は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられるが、なかでも、低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、オキソ、水酸基などが好ましい。かかる２価の基の置換基は、１〜６個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって置換していてもよい。置換位置は、該２価の基に結合可能であればいずれでもよい。
【００２１】
Ｂで示される「置換されていてもよい８〜１０員環」の「８〜１０員環」が有していてもよい「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられる。
Ｙで示される２価の基としては、−Ｏ−(ＣＨ２)３−、−Ｏ−(ＣＨ２)４−、−Ｏ−(ＣＨ２)５−、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)３−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)４−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｓ(Ｏ)ｍ−(ＣＨ２)５−（ｍは０〜２の整数を示す）、−(ＣＨ２)４−、−(ＣＨ２)５−、−(ＣＨ２)６−、ならびに−ＮＨ−(ＣＨ２)３−、−ＮＨ−(ＣＨ２)４−および−ＮＨ−(ＣＨ２)５−等の主鎖中に式−Ｎ(Ｒ０)−〔式中、Ｒ０は水素原子または置換基を示す。〕で表される２価の基を有する基が好ましい。とりわけ、主鎖中に式−Ｎ(Ｒ０)−〔式中、Ｒ０は水素原子または置換基を示す。〕で表される２価の基を有する基が好ましい。
Ｒ０としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいアシル基などが好ましく、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基などがさらに好ましい。
Ｒ０の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基などが挙げられ、置換されていてもよい炭化水素基としてはハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ２−６アルケニルが好ましく、置換されていてもよいアシル基としては、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、ホルミル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ２−５アルカノイルなどがより好ましく、Ｒ０としては、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルキル、ホルミル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ２−５アルカノイルなどがさらに好ましく、とりわけ、プロピル、イソブチル、イソブテニルまたは３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが好ましい。Ｒ０の他の好ましい態様としては、式 −(ＣＨ２)ｓ−Ｒｘ〔式中、ｓは０または１を示し、Ｒｘは置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基（例えば、環Ａの項において例示された「５〜６員の単環の芳香族基」と同様なものなど；好ましくはハロゲン、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいＣ１−４アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルなど）を示す。〕で表される基などが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、
（１）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル、さらに好ましくは低級（Ｃ１−４）アルキルなどが挙げられる）；
（２）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）アルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）シクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルキニルなどが挙げられる）；
（６）アラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（７）アリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）；
（８）シクロアルキル−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどのＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルなどが挙げられる）；
などが挙げられ、上記した（１）アルキル、（２）シクロアルキル、（３）アルケニル、（４）シクロアルケニル、（５）アルキニル、（６）アラルキル、（７）アリールおよび（８）シクロアルキル−アルキルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、置換されていてもよいスルホンアミド〔例、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）が−ＳＯ２−に結合して形成される基など〕、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
該「置換されていてもよい複素環基」およびＲ０で示される置換されていてもよい複素環基における「複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から１個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環および上記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（好ましくは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環）が挙げられる。
Ｒ０で示される「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環基」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」が挙げられ、「置換されていてもよいアシル基」と同様のものが挙げられる。「アミド化されていてもよいカルボキシル基」としては該「「置換されていてもよいアミノ基」などがカルボニル基と結合したもの、好ましくはカルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイルなどが挙げられる。
Ｙａで示される、置換基としてホルミル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環メチルを有していてもよいイミノ基はＹで示される（Ｒ０）−で説明したもののからこれらの定義に入るものを意味する。これらの中でもＲ０が1）Ｃ１−６アルキル、2）Ｃ２−６アルケニル、3）Ｃ６−１０アリール、4）Ｃ６−１０アリール−メチル、5）複素環基および6）複素環メチル（上記1）、2）はハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、上記3）、4）、5）および6）はハロゲン、ハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）であるものが好ましい。
また、かかるＢの置換基は、１〜７個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置（Ｅ３およびＥ４を含む）に置換していてもよいが、Ｅ３の位置は無置換であることが好ましい。
上記式［I］中、Ｅ３およびＥ４がそれぞれ置換されていてもよい炭素原子（好ましくは無置換の炭素原子）であり、ｂが二重結合である化合物が好ましい。
【００２２】
上記式［I］中、Ｚ１で示される「２価の環状基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」と同様なものまたはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環から水素原子２個を除いて形成される基などが挙げられ、なかでも、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなどから水素原子２個を除いて形成される２価の環状基が好ましく、とりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、シクロヘキサン、ピペリジン（好ましくはベンゼン）から水素原子２個を除いて形成される２価の環状基が好ましく用いられる。
Ｚ１で示される「２価の環状基」は、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基を有していてもよく、なかでも、置換基としてハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、トリフィルオロメチル、トリフルオロエチルなど）およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）などが好ましいが、Ｘ２およびＺ２以外の置換基を有していないことが好ましく、また、Ｚ１が６員の２価の環状基（好ましくはフェニレン）であるとき、Ｚ２の置換位置はＸ２のパラ位であることが好ましい。またＺ１としては置換基としては1）ハロゲン原子、2）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基または3）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を有していてもよいフェニレンが好ましく、特に置換基としてメチル基またはトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニレンが好ましい。
【００２３】
上記式［Ｉ］中、Ｚ２で示される２価の基は、例えば、
式−Ｚ２ａ−Ｗ１−Ｚ２b−（Ｚ２ａおよびＺ２bはそれぞれＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ（ｍは０、１または２を示す）、置換されていてもよいイミノ基（−Ｎ（Ｒａ）−）または結合手を示し、Ｗ１は置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基または結合手を示す。）で示され、Ｚ２の結合位置は、Ｚ１が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよいが、パラ位であることが好ましい。
Ｚ２ａおよびＺ２ｂで示される置換されていてもよいイミノ基の置換基（Ｒａ）としては、水素原子、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル［例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（例、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなど）、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど)、シアノ化Ｃ１−６アルキル（例、シアノエチル、シアノプロピルなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルＣ１−６アルキルなど］、ホルミル、低級（Ｃ２−５）アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、低級（Ｃ１−５）アルキルスルホニル（メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）などが挙げられる。
Ｗ１で示される「置換されていてもよいアルキレン基」のアルキレン基としては、例えば−(ＣＨ２)ｋ１−（ｋ１は１〜４の整数）で表されるアルキレン鎖などが挙げられる。Ｗ１で示される「置換されていてもよいアルケニレン基」のアルケニレン基としては、例えば−(ＣＨ２)ｋ２−(ＣＨ＝ＣＨ)−(ＣＨ２)ｋ３−（ｋ２およびｋ３は同一または異なって０，１または２を示す。ただし、ｋ２とｋ３との和は２以下である）で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。
該Ｗ１で示されるアルキレン基、アルケニレン基は任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキレン鎖、アルケニレン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、オキソ、ヒドロキシイミノ基、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシイミノ基などが挙げられ、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル（好ましくは、Ｃ１−３アルキル）、水酸基、オキソ、ヒドロキシイミノ基、（水酸基、シアノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）等の極性基で置換されていてもよい）低級（Ｃ１−６）アルコキシイミノ基などが挙げられる。
【００２４】
該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０) ［式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、Ｒ９およびＲ１０は互いに結合して５〜７員環を形成していてもよい］で表されるものが挙げられる。
上記式中、Ｒ９およびＲ１０で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素数３〜７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１〜３の低級アルキルが挙げられる。Ｒ９およびＲ１０としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、Ｒ９およびＲ１０は互いに結合して５〜７員環を形成する場合、Ｒ９とＲ１０とが互いに結合して、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−で表される直鎖状のＣ２−４アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基のエステル体としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
該アミド化されていてもよいカルボキシル基のアミド体としては、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数３〜７のシクロアルキルアミノ基または５〜８員環状アミン（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなど）とが結合したもの、例えばカルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル等が挙げられる。
Ｚ２としては、Ｚ２ａおよびＺ２ｂのいずれか一方がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２）または−Ｎ（Ｒａ）−（Ｒａは水素原子または置換されていてもよい低級Ｃ１−４アルキル基を示す）で他方が結合手であり、Ｗが−(ＣＨ２)ｐ−（ｐは１ないし３の整数を示す）またはＺ２が−ＣＨ（ＯＨ）−である２価の基が好ましく、Ｚ２ａおよびＺ２ｂのいずれか一方がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２）で他方が結合手であり、Ｗが−(ＣＨ２)ｐ−（ｐは１ないし３の整数を示す）またはＺ２が−ＣＨ（ＯＨ）−である２価の基がさらに好ましく、さらにＺ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）が好ましく、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（ｍは０、１または２を示す）が特に好ましい。とりわけ、Ｚ２ａがＺ１と結合している場合、−ＳＯＣＨ２−が好ましい。
Ｚ２ａは、結合手、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示すが、中でもＳＯが好ましく、この場合、ＳＯの立体配置が（Ｓ）のものが好ましい。
【００２５】
上記式［I］中、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」としては、１〜２個の置換基を有していてもよいアミノ基、３個の置換基を有し、窒素原子が４級アンモニウム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が２個以上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、窒素原子上の置換基が３個である場合、−Ｎ＋ＲｐＲｐＲｐ、−Ｎ＋ＲｐＲｐＲｑおよび−Ｎ＋ＲｐＲｑＲｒ（Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒはそれぞれ異なって、水素または置換基を示す）のいずれのタイプのアミノ基であってもよい。また、窒素原子が４級アンモニウム化されているアミノ基のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃl−、Ｂｒ−、Ｉ−など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃl−、Ｂｒ−、Ｉ−などが好ましい。
【００２６】
該アミノ基の置換基としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シアノオクチルなどのＣ３−８シクロアルキルなどが挙げられる）；
（２−１）該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有し、オキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン  １−オキシド、ピペリジンなど（好ましくは、６員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジンなど）を形成していてもよく、アミノ基との結合位置は３位または４位（好ましくは、４位）が好ましい；
（２−２）また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例、インダン−１−イル、インダン−２−イルなど）、テトラヒドロナフタレン（例、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イルなど）など（好ましくは、インダンなど）を形成していてもよく；
（２−３）さらに、該シクロアルキルは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニルなど（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロヘキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）の架橋環式炭化水素残基を形成していてもよい；
【００２７】
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）；
（８）置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基から水素原子１個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基など；好ましくは、５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基など；さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基など）などの置換基が挙げられる。また、該アミノ基の置換基同士が結合して、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどの５〜７員の環状アミノを形成していてもよい。
【００２８】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、（７）置換されていてもよいアリール、および（８）置換されていてもよい複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、シアノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル（例、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、モノＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ピロリジノカルボニルＣ１−４アルキル、ピペリジノカルボニルＣ１−４アルキル、モルホリノカルボニルＣ１−４アルキル、チオモルホリノカルボニルＣ１−４アルキルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、フェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ７−１０）アラルキルオキシ−カルボニル、オキソ基（好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、水酸基など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００２９】
上記式［I］中、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」は、好ましくは
（１）ハロゲン、シアノ、水酸基またはＣ３−７シクロアルキルを１〜３個有していてもよい直鎖または分枝状の低級（Ｃ１−６）アルキル；
（２）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキルを１〜３個有していてもよく、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよいＣ５−８シクロアルキル（例、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）；
（３）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル；
（４）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェニル；および
（５）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ−低級（Ｃ１−４）アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、シアノまたは水酸基を１〜３個有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基（例、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどから水素原子１個を除いて形成される基）から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいアミノ基である。
【００３０】
上記式［I］中、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アザシクロヘプタン、アザシクロオクタン（アゾカン）などの１個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜３個を含有していてもよい５〜８員の非芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（キヌクリジン）など（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジンなど）の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（好ましくは、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン）が好ましい。
該「含窒素複素環」の窒素原子は、４級アンモニウム化されていてもよく、あるいは酸化されていてもよい。該「含窒素複素環」の窒素原子が４級アンモニウム化されている場合、「窒素原子が４級アンモニウム化されている含窒素複素環基」のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などが好ましい。
該「含窒素複素環基」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介してＺ２で示される二価の基に結合していてもよく、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピペリジニルなどのように環構成炭素原子上で結合していてもよいが、
【化１７】
0005275148.tif 000018
などのように環構成窒素原子上で結合していてもよい。
【００３１】
該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、ホルミル、低級（Ｃ２−４）アルカノイル、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、置換されていてもよい複素環基（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する縮環芳香族複素環基から水素原子１個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。また、該「含窒素複素環」の窒素原子は酸化されていてもよい。
該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」および「置換されていてもよい複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、シアノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極性基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル（例、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、カルボキシルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、モノＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ピロリジノカルボニルＣ１−４アルキル、ピペリジノカルボニルＣ１−４アルキル、モルホリノカルボニルＣ１−４アルキル、チオモルホリノカルボニルＣ１−４アルキルなど）、低級（Ｃ３−１０）シクロアルキル、低級（Ｃ３−１０）シクロアルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、シアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルなどが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００３２】
上記式［I］中、「置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）水酸基、（４）カルボキシル基、（５）カルバモイル基、（６）低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル、（７）低級（Ｃ１−４）アルキルカルバモイルまたは５〜６員環状アミノ（ピペリジノ、モルホリノなど）カルボニル、（８）ハロゲン、水酸基、シアノ基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル、（９）ハロゲン、水酸基または低級（Ｃ１−４）アルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ、（１０）ハロゲン、低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、低級（Ｃ１−４）アルコキシまたはＣ１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、（１１）ハロゲン、低級（Ｃ１−４）アルキル、水酸基、低級（Ｃ１−４）アルコキシまたはＣ１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ１−４）アルキル、（１２）フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどの５〜６員の芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基などが好ましい。
【００３３】
上記式［I］中、Ｒ２で示される「式
【化１８】
0005275148.tif 000019
（式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子はホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基；さらに好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基）を示し、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される基」において、Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルキニルなどが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアルキニル、（６）置換されていてもよいアラルキル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００３４】
Ｒ５およびＲ６で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル（allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；
（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などを有していてもよい水酸基などが挙げられる。
【００３５】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、および（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
また、上記式中、Ｒ５およびＲ６は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基（好ましくは、５〜７員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
上記式［I］中、燐原子がホスホニウム塩を形成する場合のカウンター・アニオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Ｃl−、Ｂｒ−、Ｉ−などが好ましい。
【００３６】
Ｒ５およびＲ６で示される置換されていてもよいアミノ基としては、
（１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；
（２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；
（３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニルなどが挙げられる）；
（４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；
（５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；
（６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などを１〜２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００３７】
上記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、および（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよいグアニジノ基」における置換基としては、上記したＲ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものが挙げられる
Ｒ２としては、（１）置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、（３）置換されていてもよいアミジノ基または（４）置換されていてもよいグアニジノ基であることが好ましく、Ｒ２としては、置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子がオキシド化されていてもよい含窒素複素環基などがさらに好ましく置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよい含窒素複素環基などが特に好ましい。
【００３８】
Ｒ２としては、式−ＮＲＲ”または−Ｎ＋ＲＲ'Ｒ”で表される基（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”はそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（脂肪族鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基）または置換されていてもよい脂環式（非芳香族）複素環基を示す）、置換されていてもよく、窒素原子がオキシド化されていてもよい含窒素芳香族複素環基がさらに好ましい。
上記式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい脂環式複素環基」としては、置換基Ｒ２で示される「置換されていてもよいアミノ基」が有していてもよい置換基として例示された「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルなど）」および「置換されていてもよい脂環式複素環基（例、置換されていてもよい５〜６員の非芳香族複素環など）」と同様なものが挙げられる。
なかでも、ＲおよびＲ’としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基（例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニルなど）が好ましく、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がさらに好ましく、置換されていてもよいメチル基がとりわけ好ましい。
Ｒ”としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基（好ましくは、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されていてもよいシクロヘキシル）または置換されていてもよい脂環式複素環基（好ましくは、置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基（好ましくは６員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいテトラヒドロチオピラニルまたは置換されていてもよいピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル）が好ましい。
また、Ｒ２で示される「置換されていてもよく、窒素原子がオキシド化されていてもよい含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」としては、好ましく例示したピリジン、イミダゾール、トリアゾール、イミダゾピリジンの中で、とりわけ、イミダゾール、トリアゾールが好ましい。
【００３９】
Ｒ２’およびＲ２”で示される「置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」等としては、それぞれ、上記Ｒ２の対応する基と同様なものが挙げられる。
Ｙのイミノ基のＲ４で示される置換基およびＹ’のイミノ基の置換基における「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」等としては、それぞれ、上記Ｒ０の対応する基と同様なものが挙げられる。
Ｗ２の「置換されていてもよいアルキレン鎖」としては、上記Ｗ１の対応する基と同様なものが挙げられる。
【００４０】
式［I］で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボキサミド；
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド
；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフォニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド
；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフォニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド；
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩；
（Ｓ）−１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミドなど。
本発明の式［I］で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の式［I］で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。また、本発明の式［I］で表される化合物が、コンフィグレーショナル・アイソマー（配置異性体）、ジアステレオーマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。また、式［I］で表される化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。
本発明で用いられる式［I］で表される化合物またはその塩［以下、化合物［I］と称することがある。］のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物［I］に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物［I］に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物［I］に変化する化合物をいう。化合物［I］のプロドラッグとしては、化合物［I］のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物［I］のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物［I］の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物［I］の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物［I］のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物［I］のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物［I］から製造することができる。
また、化合物［I］のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物［I］に変化するものであってもよい。
また、化合物［I］は同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
【００４１】
式［I］で表される化合物またはその塩の製造法を以下に示す。
式［I］で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。例えば下記の方法にしたがって製造できる。また、式［I］で表される化合物またはその塩は特開平８−７３４７６号公報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造できる。
下記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、化合物［I］と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、原料化合物は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００４２】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００４３】
以下の記載において、式［Ｉ］、［Ｉ−１］、［Ｉ−２］、［Ｉ’］、［Ｉ”］、［Ｉ'''］、［ＩＩ］、［ＩＩ−１］、［ＩＩ’］、［ＩＩａ’］、［ＩＩｂ’］、［ＩＩｃ’］、［ＩＩｄ’］、［ＩＩｅ’］、［ＩＩｆ’］、［III］、［III−１］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＶIII］、［ＩＸ］、［Ｘ］、［ＸＩ］、［ＸＩＩ］および［ＸIII］はで表される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて単に化合物［Ｉ］、［Ｉ−１］、化合物［Ｉ−２］、化合物［Ｉ’］、化合物［Ｉ”］、化合物［Ｉ'''］、化合物［ＩＩ］、化合物［ＩＩ−１］、化合物［ＩＩ’］、化合物［ＩＩａ’］、化合物［ＩＩｂ’］、化合物［ＩＩｃ’］、化合物［ＩＩｄ’］、化合物［ＩＩｅ’］、化合物［ＩＩｆ’］、化合物［III］、化合物［III−１］、化合物［ＩＶ］、化合物［Ｖ］、化合物［ＶＩ］、化合物［ＶＩＩ］、化合物［ＶIII］、化合物［ＩＸ］、化合物［Ｘ］、化合物［ＸＩ］、化合物［ＸＩＩ］および化合物［ＸIII］ということもある。
［Ａ法］
化合物［I］は、以下に示す反応に従って、化合物［II］と化合物［III］とを反応させることにより、製造することができる。
【化１９】
0005275148.tif 000020
［式中、Ｘａ２は化合物［III］の置換基Ｘｂ２と反応して、Ｘ２を形成する基（例、カルボキシル基など）を示し、Ｘｂ２は化合物［II］の置換基Ｘａ２と反応して、Ｘ２を形成する基（例、アミノ基など）を示し、その他の記号は、上記と同意義を有する。］
Ｘａ２がカルボキシル基であり、Ｘｂ２がアミノ基であり、Ｘ２が−ＣＯ−ＮＨ−である場合の製造法を以下に示す。
【化２０】
0005275148.tif 000021
［式中の各記号は、上記と同意義を有する］
本法ではカルボン酸誘導体［II-1］をアミン誘導体［III-1］と反応させることにより化合物［I-1］を製造する。
化合物［II-1］と化合物［III-1］の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば M. Bodansky および M. A. Ondetti 著、ペプチド・シンセシス（Peptide Synthesis）、インターサイエンス、ニューヨーク、１９６６年；F. M. Finn および K. Hofmann 著ザ・プロテインズ（The Proteins）、第２巻、H .Nenrath, R. L. Hill 編集、アカデミック  プレス  インク．、ニューヨーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年などに記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの他、ＷＳＣ法，シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法等があげられる。すなわち、反応性誘導体として、たとえば酸ハライド（例、酸クロライド、酸ブロマイド等）、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物（例、モノＣ１−６アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水物）、Ｃ１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、Ｃ７−１２芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）等）、活性アミド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル等）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステル等）などの反応性誘導体を用いることができる。本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または含水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物があげられる。反応温度は、通常約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−１０℃〜約３０℃である。反応時間は約１〜約１００時間、好ましくは約２〜約４０時間である。このようにして得られる化合物［I-1］は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４４】
［Ｂ法］
【化２１】
0005275148.tif 000022
（１）  化合物［I-2］で表わされるＲ２ａ’が例えば第３級アミン残基である場合、化合物［I-2］とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを反応させることにより４級化された化合物［I'］を製造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキル（例、ハロゲン化低級（Ｃ１−６）アルキルなど）またはハロゲン化アラルキル（例、ハロゲン化低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニルなど）は化合物［I-2］１モルに対して通常約１から５モル用いる。本反応は、不活性溶媒、例えば、トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応温度は、約１０℃ないし約１６０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃ないし約１２０℃である。反応時間は約１時間ないし約１００時間、好ましくは約２時間ないし約４０時間である。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４５】
（２）  化合物［I-2］で表わされるＲ２ａ’が例えば第２級アミン残基である場合、化合物［I-2］とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを反応させることにより、３級化された化合物［I'］を製造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルは化合物［I-2］１モルに対して通常約１から２モル用いる。この反応は、必要に応じ、等モル量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
【００４６】
本三級アミノ化反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４７】
（３）  化合物［I-2］で表わされるＲ２ａ’が例えば第２級アミン残基である場合、化合物［I-2］とアルデヒド化合物とをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等の還元的アミノ試薬の存在下、反応させることにより、３級化された化合物［I'］を製造することができる。本還元的アミノ化反応は、使用する試薬により反応条件を変えることが望ましく、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジエチルエーテル，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。本試薬は化合物［I-2］１モルに対して約１から２モル等量用いる。反応は通常約０℃から約８０℃の温度範囲で約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
（４）  化合物［I-2］で表わされるＲ２ａ’が例えばスルフィド残基、第３級アミ
ン残基である場合、またはＺ２が例えばスルフィド残基である場合、化合物［I-2］をｍ−クロロ過安息香酸，過安息香酸，パラニトロ過安息香酸，マグネシウム・モノパーオキシフタレート，過酢酸，過酸化水素，過ヨウ素酸ナトリウム，過ヨウ素酸カリウムなどの酸化剤と反応させることによって、スルフィニル基，スルホニル基，アミンオキシド基を有する化合物［I'］を製造することができる。この酸化反応は、使用する酸化剤により反応条件を変えることが望ましく、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合、不活性溶媒、例えばジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，アセトン，酢酸エチルなど、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。酸化剤は化合物［I-2］１モルに対して約１から３モル等量用いる。反応は、通常−約７８℃から約８０℃（好ましくは−５０℃から２５℃）の温度範囲で、約１時間から約４０時間行われる。
また、化合物［I-2］で表わされるＺ２が例えばスルフィド残基である場合、それ自体公知の方法、例えばOjima, I., ed., Catalytic Asymmetric Synthesis, 2000, Wiley-VCH(New York)記載の方法またはそれに準じた方法により、光学活性なスルフィニル基を有する化合物［Ｉ'］を製造することができる。
【００４８】
［Ｃ法］
【化２２】
0005275148.tif 000023
化合物［IV］におけるＶは、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基など）を示し、他の記号は上記と同意義を示す。
（１）  化合物［IV］と第３級アミンを反応させることにより、４級化された化合物［I'］を製造することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。第３級アミンは、化合物［IV］１モルに対して約１から３モル用いる。本反応は約１０℃ないし約１２０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４９】
（２）  化合物［IV］と第３級ホスフィンを反応させることにより、４級化された化合物［I'］を製造することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。第３級ホスフィンは、化合物［IV］１モルに対して約１から２モル用いる。本反応は約２０℃ないし約１５０℃の温度範囲で、約１時間ないし約５０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
（３）  化合物［IV］と第１級ないし第２級アミン化合物またはチオール化合物とを反応させることにより、第２級ないし第３級アミノ基またはチオ基を有する化合物［I'］を製造することができる。第１級ないし第２級アミン化合物またはチオール化合物は、化合物［IV］１モルに対して、通常約１から３モル用いる。この反応は、必要に応じ等量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約−１０℃ないし約１８０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は、好ましくは不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００５０】
［Ｄ法］
【化２３】
0005275148.tif 000024
（１）化合物［V］［式中、V'はハロゲン原子（臭素、ヨウ素等）、スルホニルオキシ基（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を示し、他の記号は上記と同意義を示す。］を例えば Suzuki 反応〔アリールホウ酸と、例えばアリールハライドまたはアリールオキシトリフルオロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮合反応；A. Suzuki ら, Synth. Commun. １９８１，１１，５１３〕に付し、Ｘ１が結合手を示し、Ｒ１'が５〜６員環芳香族基を示す化合物［I''］を製造することができる。アリールホウ酸は、化合物［V］１モルに対して、約等量ないし１.５倍モル用いることにより、化合物［I''］を得ることができる。
また、化合物［V］を例えばパラジウム触媒〔ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等〕の存在下、アリールアセチレン化合物との交叉縮合反応〔K. S. Y. Lau ら, J. Org. Chem., １９８１，４６，２２８０；J. W. Tilley, S. Zawoisky ら, J. Org. Chem., １９８８，５３，３８６〕に付し、Ｘ１が−Ｃ≡Ｃ−を示し、アセチレン結合を有する化合物［I''］を製造することができる。アリールアセチレン化合物は、化合物［V］１モルに対して、通常、約等量ないし２倍モル用いることにより、化合物［I''］を得ることができる。
（２）化合物［V］［式中、V'は水酸基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。］を例えば Mitsunobu 反応〔縮合剤として、例えばトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを用いたエーテル化反応；O. Mitsunobu ら, Synthesis., １９８１，１〕に付し、エーテル結合を有する化合物［I''］を製造することができる。対応するアルコール化合物またはフェノール化合物は、化合物［V］１モルに対して、約等量ないし３倍モル用いることにより、化合物［I''］を得ることができる。
また、エーテル結合を有する化合物［I''］は、化合物［V］とハライド（塩化、臭化、ヨウ化等）化合物、トシレート化合物、メシレート化合物などの反応性化合物とのエーテル化反応によっても、製造することができる。該反応性化合物は、化合物［V］１モルに対して、通常、約等量ないし２倍モル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることができる。本反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約−１０℃ないし１８０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
（３）化合物［V］［式中、V'は置換されていてもよいカルボニル基またはホスホニウム塩あるいはホスホン酸エステル残基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。］を例えば Wittig 反応〔A. Maercker, Org. React., １４, ２７０（１９６５）〕や Wittig-Horner-Emmons 反応〔J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev., ７４, ８７（１９７４）〕に付し、ビニル結合を有する化合物［I''］を製造することができる。対応するカルボニル化合物またはホスホニウム塩あるいはホスホン酸エステル化合物は、化合物［V］１モルに対して、約等量ないし１．５倍モル用いる。
［Ｅ法］
【化２４】
0005275148.tif 000025
（１）まず、化合物［VI］［式中、V''はシアノ基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。］とメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールとを、塩酸等の酸の存在下に反応させてイミデート化合物を得る。本反応は、通常、過剰量の上記アルコールを用いて行われ、約−１０℃ないし５０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。
次いで、得られたイミデート化合物を第１級ないし第２級アミン化合物との置換反応に付し、アミジン化合物［I'''］を製造することができる。第１級ないし第２級アミン化合物は、イミデート化合物１モルに対して、通常、約１ないし５モル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ピリジン，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を脱塩剤を添加することにより、円滑に反応を進行させることができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約０℃ないし１５０℃の温度範囲で、約１時間ないし約５０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
（２）化合物［VI］［式中、V''はアミノ基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。］をＳ−アルキル（例えばメチル、エチル等）−イソチオウレア化合物との置換反応に付し、グアニジン化合物［I'''］を製造することができる。Ｓ−アルキル−イソチオウレア化合物は、化合物［VI］１モルに対して、通常、約等量ないし２倍モル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ピリジン，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を脱塩剤を添加することにより、円滑に反応を進行させることができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約０℃ないし１５０℃の温度範囲で、約１時間ないし約５０時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
このようにして得られる化合物［I］は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５１】
出発物質として用いる［II-1］は、公知の方法（例えば、特開平８−７３４７６号公報および特開２００１−０５８９８８号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式Ｉで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００５２】
反応式Ｉ
【化２５】
0005275148.tif 000026
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はＣ１−４アルキル基を、Ｙ''は環Ｂが８ないし１０員環を形成する、不飽和結合を含まない２価の基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。］
化合物［VII］を Dieckmann（型）縮合反応（J.P.Schaefer and J．J．Bloomfield，Org. Reactions, 1967, 15, 1）に付し、化合物［VIII］ないし化合物［IX］を製造することができる。化合物［VIII］は、接触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元反応により化合物［IX］とする。化合物［IX］は常法により脱水反応に付して不飽和カルボン酸エステル［X］を製造することができ、ついでエステル加水分解反応に付して、不飽和カルボン酸化合物［II'］を製造することができる。
出発物質として用いる化合物［II］において、Xa２がカルボキシル基でない化合物（例えば、Xa２がクロロスルホニル基、ヒドロキシメチル基、ハロ（クロロまたはブロモ）メチル基、ホルミル基、アセトアミド基などである化合物［II］）は、例えば、反応式ＩＩで示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００５３】
反応式ＩＩ
【化２６】
0005275148.tif 000027
【化２７】
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［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
塩化スルホニル化合物［IIａ'］は、式［VIII］で表される化合物を常法によりエステル加水分解、ついで脱炭酸により得られるケトン体［XI］を常法により還元（水素化ホウ素ナトリウムまたは接触水素添加等による還元）、次いで脱水反応に付して化合物［XII］を製造し、塩化スルフリルとの反応に付して製造することができる。
ヒドロキシメチル化合物［IIｂ'］は、式［X］で表されるエステル化合物を常法により還元（水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)等による還元）に付して製造することができる。得られたヒドロキシメチル化合物［IIｂ'］を塩化チオニル等によるクロル化反応あるいはトリフェニルホスフィン−四臭化炭素等によるブロム化反応に付して、ハロメチル化合物［IIｃ'］を製造することができる。
また、ヒドロキシメチル化合物［IIｂ'］を、活性二酸化マンガン等による酸化反応に付して、ホルミル化合物［IIｄ'］を製造することができる。
さらに、アミン化合物［IIｆ'］は、式［II'］で表されるカルボン酸化合物を、常法により、例えばジフェニルリン酸アミド(DPPA)−t-ブタノールによる転位反応に付し、ウレタン化合物［IIｅ'］を製造し、次いで酸加水分解反応に付して製造することができる。
このようにして得られた化合物［IIａ'］、［IIｂ'］、［IIｃ'］、［IIｄ'］、［IIｅ'］あるいは［IIｆ'］と式［III］で表される化合物とを、上記のアミド化反応、三級アミノ化反応、還元的アミノ化反応、ビニル化反応、エーテル化反応、アルキル（アラルキル）化反応等の各種反応に付すことにより、X２がカルボニルアミド基でない式［I］で表される化合物に導くことができる。
【００５４】
また、化合物［III-1］も、公知の方法（例えば、特開平８−７３４７６号公報に記載の方法など）またはそれに準じた方法により製造することができ、例えば反応式 III で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
反応式ＩＩＩ
【化２８】
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［式中の各記号は上記と同意義を示す。］
化合物［XIII］の還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属による還元、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物［XIII］を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、還元鉄、亜鉛末などの金属、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物（水素トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元、還元鉄などの金属による還元により有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃，とくに約０℃〜約１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜約２４時間程度である。
このようにして得られる化合物［III-1］は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００５５】
上記化合物［Ｉ−１］、化合物［Ｉ−２］、化合物［Ｉ’］、化合物［Ｉ”］および化合物［Ｉ”’］を含め、本発明の式［I］で表される化合物またはその塩（以下、略して式［I］で表される化合物という場合、その塩および式［I］で表される化合物およびその塩を含むものとする）は、単独で、または薬学的に許容される担体と配合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態としては、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられるが、特に、膣坐剤はＨＩＶ感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５６】
本発明の式［I］で表される化合物またはその塩は、優れたＣＣＲ拮抗作用、特にＣＣＲ５および／またはＣＣＲ２拮抗作用、とりわけ、強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人におけるＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療や、その他の種々の疾患の予防ならびに治療のために使用できる。また、本発明の式［I］で表される化合物またはその塩は、低毒性で安全に使用することができる。
例えば、本発明の式［I］で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、ＣＣＲ５拮抗剤として、例えばＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として使用することができる。また、本発明の式［I］で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防・治療剤などとして、種々の疾患の予防・治療剤として用いることができる。
本発明の予防・治療剤の対象疾患としては、例えば、移植片拒絶反応（移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患、など）、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗そう症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊、など）、自己免疫疾患（膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、など）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、など）、炎症性疾患（網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など）、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など）、感染性疾患（サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群、など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移（膀胱ガン、乳ガン、子宮けいガン、卵巣ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、など）、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツフェルト−ヤコブ病、など）、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、精神分裂病、静脈機能不全、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常など）、中枢損傷（頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、血管性痴呆（多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病、など）、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、など）、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環、腎循環自動調節能の障害または異常、脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイノー病、バージャー病、心筋炎、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻脈、血圧日内変動異常、血液・血球成分の性状異常（血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、トロンボキサンＡ２など）の産生および機能亢進、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、など）、糖尿病性疾患（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、間質性肝疾患、慢性膵炎、門脈圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、など）、浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラクネ梗塞、意識障害、乾癬、環境・職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、間歇性跛行、などが挙げられる。
【００５７】
本発明の式[I]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、対象疾患の種類により異なるが、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。該他の薬剤としては、たとえば、ＨＤＬ増加薬［スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＬＰＬ活性化薬など］、ＨＩＶの感染症の予防・治療剤［ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（dicanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビル  ジピボキシル（adefovir dipivoxil）、フォジブジン  チドキシル（fozivudine tidoxil）などの核酸系逆転写酵素阻害剤、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）、ロビリド（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アムプレナビル（amprenavir）、パリナビル（palinavir）、ラシナビル（lasinavir)、ロピナビル（lopinavir）などのプロテアーゼ阻害剤］、ＮＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬：セリバスタチン、アトロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸など、アトピー性皮膚炎治療薬［クロモグリク酸ナトリウムなど］、アレルギー性鼻炎治療薬［クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど］、イミペネム・シラスタチンナトリウム、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ［例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体］、カルシウム拮抗薬（ジルチアゼム等）、グリセロール、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、コレステロール吸収を抑制する化合物［例、シトステロールやネオマイシン等］、コレステロール生合成を阻害する化合物［例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬］、シクロオキシゲナーゼ抑制剤［（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃｏｘ−ＩＩ抑制剤）例えば、セレコキシブ，ロフェコキシブ，アスピリン等のサリチル酸誘導体，ジクロフェナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等］、シグナル伝達阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬［例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等］、ステロイド薬［デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど］、ダイアセリン、ニコチン酸、その誘導体および類縁体［例、アシピモックスおよびプロプコール］、ニセロゴリン、ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）、ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼブ（コメリアン），チクロピジン、クロピドグレル、ＦＸａ阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬、バルピタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬（フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール等）、パーキンソン病治療薬(例、Ｌ−ドーパ薬）、ヒスタミン受容体遮断薬（シメチジン、ファモチジン等）、ヒダントイン系抗痙攣薬（フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン等）、ピロキシカム、フィブレート類［例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等］、プロスタグランジン類、メゲストロール酢酸、胃・十二指腸潰瘍治療薬治療薬：制酸剤［例、ヒスタミンＨ２拮抗薬（シメチジン等）、プロトンポンプ阻害薬（ランソプラゾール等）など］、炎症性メディエーター作用抑制薬、冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジル，唖硝酸剤など、感染症治療薬：［例、抗生物質製剤（塩酸セファチアム、塩酸セフォゾプラン、アンピシリンなど）、化学療法剤（サルファ剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤など）、生物学的製剤（ワクチン類、免疫グロブリンなどの血液製剤類）など］など、肝臓疾患治療薬：グリチルリチン製剤［例、強力ミノファーゲン等］、肝水解物、ＳＨ化合物［例、グルタチオン等］、特殊アミノ酸製剤［例、アミノレバン等］、リン脂質［例、ポリエンホスファチジルコリン等］、ビタミン類［例、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ等］、副腎皮質ホルモン［例、デキサメタゾン、ベタメタゾン等］、インターフェロン［例、インターフェロンα、β等］、肝生脳症治療薬［例、ラクツロース等］、食道、胃静脈瘤破裂時に用いられる止血剤［例、バソプレッシン、ソマトスタチン等］など、関節炎治療薬、筋弛緩薬［プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど］、血管拡張薬［オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど］、血管収縮薬［ドパミン、ドプタミンデノパミンなど］、血小板凝集抑制剤（オザグレル等）、血栓形成予防・治療薬：血液凝固阻止薬［例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），Ｘａ阻害薬］，血栓溶解薬［例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ］、抗血小板薬［例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン)，シロスタゾール（プレタール），ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（レオプロ）］、抗うつ薬［イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン，塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸アルボキサミン、塩酸トラゾドンなど］、抗てんかん薬［ギャバペンチン、フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルピタール、プリミドン、スルチアム、パルブロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど］、抗アレルギー薬［ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、フェキソフェナジン、エバスチン、ブシラミン、オキサトミド、強力ネオミノファーゲンシー、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど］、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなど）、抗パーキンソン薬（ドーパミン、レボドパ等）、抗リウマチ薬、抗炎症剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェンナトリウム、デキサメタゾンなど）、抗凝血薬および抗血小板薬［クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘバリンなど］、抗凝固療法剤［ジピリダモール（ベルサンチン）、塩酸ジラゼプ（コメリアン）、チクロピジン、クロビドグレル、Ｘａ阻害剤］、抗菌薬［（１）サルファ剤［スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など］、（２）キノリン系抗菌薬［ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど］、（３）抗結核薬［イソニアジド、ウタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど］、（４）抗抗酸菌薬［ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど］、（５）抗ウイルス薬［イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど］、（６）抗ＨＩＶ薬［ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど］、（７）抗スピロヘータ薬、（８）抗生物質［塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフプペラゾン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類［ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J. Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）］など］セフィキシム、レボフロキサシン］、抗血栓剤（アルガトロバン等）、抗原虫薬［メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど］、抗腫瘍薬［６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセレリンなど］、抗真菌薬［（１）ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）、（２）グリセオフルビン、ピロールニトリンなど、（３）シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン、（４）イミダゾール誘導体（例、、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）、（５）トリアゾール誘導体（例、フルコ
ナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物［２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン］、（６）チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）、（７）エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、ＦＫ−４６３、Ｖ−エキノカンジン）など］、抗精神病薬［塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、プロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロルカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど］、抗潰瘍薬［メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど］、抗糖尿病用剤（例えば、ピオグリタゾン、ナフグリニド、ボグリボース、アカルボースなど）、抗肥満薬（マジンドールなど）、抗リューマチ薬など、抗不安薬［ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど］、抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、およびβ遮断薬、Ｃａ拮抗薬など、抗喘息薬［塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン，塩酸トリメトキシノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロペタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロカテロール、など］、甲状腺機能低下症治療薬［乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロニン）；ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハクン酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）］、高血圧治療薬［（１）交感神経抑制薬［α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤��例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ピソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など、（２）血管拡張薬［カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など］、（３）ＡＣＥ阻害薬［アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベンリドプリルなど］、（４）ＡＩＩ拮抗薬［ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど］、（５）利尿薬（例えば上記の利尿薬など）］、高血圧治療薬：利尿薬［例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）］，降圧薬［例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニペース）など）およびＣａ拮抗薬（マニジピン、アムロジピンなど）、αまたはβ受容体遮断薬など］、高脂血症治療薬［ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど）、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマーオリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、２−クロロ−３［４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピオン酸エチル［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）］など］、骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ３製剤（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）、カルシトリオール（ロカルトロール）等）、性ホルモン類（例、エストロゲン、エストランジオール等）、ホルモン製剤［例、結合型エストロゲン（プレマリン）など］、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミンＫ２、ビタミンＫ２製剤［例、メナテトレノン（グラケー）など］、ビスホスホン酸系製剤（エチドロネートなど）、プロスタグランジンＥ２、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（ＢＭ���）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１、−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヨーロッパ出願公開ＥＰ−Ａ１−３７６１９７号公報，ＥＰ−Ａ１−４６０４８８号公報およびＥＰ−Ａ１−７１９７８２号公報記載の化合物（例、（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド等）など、脂溶性ビタミン薬［（１）ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール、（２）ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、（３）ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、（４）ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、（５）葉酸（ビタミンＭ）など］、ビタミン誘導体［ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など］、疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬［例えば、メソトレキセイト，レフルノミド，プログラフ、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、経口金剤］、昇圧薬［ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど］、心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ用開口薬、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など、心不全治療薬［強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ＡＣＥ阻害薬（例えば上記のＡＣＥ阻害薬など）、利尿薬（例えば上記の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど］、神経栄養因子、腎不全、腎症治療薬、生物製剤［例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体，抗ＩＬ−１２抗体，抗ＩＬ−６抗体，抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体，抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−Ｉリセプターアンタゴニスト等）］、胆汁酸結合樹脂［例、コレスチラミン、コレスチポール等］、胆道疾患治療薬：催胆薬［例、デヒドロコール酸等］、排胆剤［例、硫酸マグネシウム等］など、中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など、鎮咳・去たん薬［塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロフェラノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど］、鎮静薬［塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど］、鎮痛剤および消炎剤［例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン，コデイン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメライン、リゾチーム、プロクターゼ等）］、糖尿病治療薬［スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど），ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン，糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタット、チオクト酸など）、アクトス、ロジグリタゾン、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン酸など］、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、泌尿器・男性性器疾患治療薬：［例、前立腺肥大症治療薬（塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、酢酸クロム
マジノンなど）、前立腺がん治療薬（酢酸リュープロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸クロルマジノンなど）］など、非ステロイド性抗炎症薬［アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルピプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズプロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など］、頻尿・尿失禁治療薬［塩酸フラボキサートなど］、不安定プラーグ安定化薬［ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬など］、不整脈治療薬［ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど］、β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセプトロール、メトプロロール、ピソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など］、婦人科疾患治療薬：［例、更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオールなど）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェンなど）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロレリン、ダナゾールなど）］など、麻酔薬［ａ．局所麻酔薬［塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン］など］、ｂ．全身麻酔薬［（１）吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、（２）静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など］］、麻酔拮抗薬［レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など］、慢性心不全治療薬：強心薬［例、強心配糖体（ジゴキシンなど）、β受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）およびＰＤＥ阻害薬など］、利尿薬［例、フロセミド（ラシックス）、スピロノラクトン（アルダクトン）、ブメタミド（ルネトロン）、アゾセミド（ダイアート）など］、ＡＣＥ阻害薬、［例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）など］、Ｃａ拮抗薬［例、アムロジピン、マニジピンなど］およびβ受容体遮断薬など、免疫調節薬［シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど］、利尿薬［サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロベンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルジド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）］、勃起不全薬（バイアグラ、アポモルフィンなど）などが挙げられる。
【００５８】
これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物に含まれる。
【００５９】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型などのより、適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
上記医薬組成物をＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として用いる場合の投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合、成人（体重５０ｋｇ）１人当り活性成分［式[I]で表される化合物]として、約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与される。
上記医薬組成物を心臓、腎臓、肝臓、骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤として用いる場合は、移植の３日前から投与され、移植後においても連続的に投与される。本発明の医薬組成物の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［式[I]で表される化合物]として、約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤と組み合わせて用いてもよい。上記式[I]で表される化合物またはその塩と組み合わせて用いられる、臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビンなどが挙げられる。これらの薬剤を組み合わせて用いる場合に、１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
上記式[I]で表される化合物またはその塩を臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の１日当たりの投与量は、対象疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［式[I]で表される化合物］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１を１回または２から３回にわけて投与する。また、他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
【００６０】
また、上記式［I］で表される化合物またはその塩は、輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数の人から取り出した血液を混合して製造されるが、その中には、ＨＩＶウィルスに感染している細胞と感染していない細胞が混在している場合があり、この場合、感染していない細胞に感染する恐れがある。本発明の式（Ｉ）で示される化合物を配合しておけばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血液製剤を保存する際に式（Ｉ）で示される化合物を配合しておくことはウィルスの感染および増殖を防止または抑制するために有効である。また、HIVウイルスが混入している輸血用血液または血液製剤を投与した場合、その中に式（Ｉ）で示される化合物を配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内でHIVが感染および増殖することを防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時におけるＨＩＶ感染症の予防として成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量としてＣＣＲ拮抗薬として約０．０２ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ないし３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ程度であり、これらの服用量を１日約１ないし約３回程度投与のが望ましい。当然ながら、これらの用量範囲は１日投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できるが、上記のように用量は疾患の性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場合の投与方法も適宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸血する血液または血液製剤に上記本発明のＨＩＶ感染症予防剤を直接加えてもよい。その際には直前ないし２４時間前、好ましくは直前ないし１２時間前、さらに好ましくは直前ないし６時間前に混合するのが望ましい。
輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明のＨＩＶ感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用１時間前ないし同時に投与するのが望ましく、さらに好ましくは１日１ないし３回４週間投与を続けるのが望ましい。
【００６１】
さらに、式［I］で表される化合物またはその塩は、逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば、通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下に示すとおりである。
ジドブジン：１００ｍｇ
ジダノシン：１２５〜２００ｍｇ
ザルシタビン：０．７５ｍｇ
ラミブジン：１５０ｍｇ
スタブジン：３０〜４０ｍｇ
サキナビル：６００ｍｇ
リトナビル：６００ｍｇ
インジナビル：８００ｍｇ
ネルフィナビル：７５０ｍｇ
また、式［I］で表される化合物またはその塩と逆転写酵素阻害剤および／またはロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
（１）成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、式［I］で表される化合物またはその塩約１０〜３００ｍｇを、ジドブジン約５０〜２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
（２）成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、式［I］で表される化合物またはその塩約１０〜３００ｍｇを、サキナビル約３００〜１２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下に実施例、参考例、実験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（化合物１の製造）
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボン酸（８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０．０２ｍｌ）を０℃において加えた。室温、窒素雰囲気下において３０分攪拌した後、この混合物を４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（５７ｍｇ）、トリエチルアミン（５２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃において加えた。室温、窒素雰囲気下において１．５時間撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（酢酸エチル）、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して無色の結晶として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボキサミド（化合物１、６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.57-1.77 (6H, m), 1.88 (2H, br), 2.21 (3H, s), 2.50-2.78 (3H, m), 3.37 (2H, dt, J=10.4, 3.2 Hz), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.04 (2H, d, J=12.2 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, s).
元素分析 C37H46N2O5 Calcd. C, 74.22 ; H, 7.74 ; N, 4.68 ; Found. C, 74.05 ; H, 7.77 ; N, 4.66.
【００６３】
実施例２（化合物２の製造）
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０．０４ｍｌ）を０℃において加えた。室温、窒素雰囲気下において３０分攪拌した後、この混合物を４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（１１８ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に０℃において加えた。室温、窒素雰囲気下において１．５時間撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し（酢酸エチル：メタノール＝８：１）、黄色のアモルファスとして８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−プロピル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物２、６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.99 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.30-1.85 (12H, m), 2.21 (3H, s), 2.50-2.70 (3H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50-3.60 (6H, m), 3.80 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.04 (2H, d, J=11.2 Hz), 4.14 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.61 (10H, m).
【００６４】
実施例３（化合物３の製造）
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．２ｍｌ）を加えた後窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液をＳ−（４−アミノフェニル） Ｏ−ベンジル カルボノチオエイト（５３４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール（３０ｍｌ）を加えた。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．３ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下で３０分攪拌した。次いで、５−クロロメチル−１−プロピルイミダゾール塩酸塩（４８２ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下で１．５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製し黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物３、６３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (9H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.56-1.75 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.50-3.57 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.92 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.99 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.37-7.44 (4H, m), 7.52-7.56 (3H, m), 7.82 (1H, s).
元素分析 C40H50N4O3S・0.25H2O Calcd. C, 71.55 ; H, 7.58 ; N, 8.34 ; Found. C, 71.26 ; H, 7.49 ; N, 8.37.
【００６５】
実施例４（化合物４，５の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（５７０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（３１６ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。ドライアイス−アセトンバスを外した後、激しく攪拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻し３０分攪拌した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製しそれぞれ黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４、３９２ｍｇ）および８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフォニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物５、４５ｍｇ）を得た。
化合物４
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.87-1.03 (9H, m), 1.34-1.49 (2H, m), 1.50-1.85 (8H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.75-3.83 (4H. m), 4.02 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.08-4.17 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, s).
元素分析 C40H50N4O4S Calcd. C, 70.35 ; H, 7.38 ; N, 8.20 ; Found. C, 70.03 ; H, 7.24 ; N, 8.13.
化合物５
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90-1.03 (9H, m), 1.34-1.82 (10H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.52-3.59 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.96 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.33 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.63 (8H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.09 (1H, s).
元素分析 C40H50N4O5S・0.25H2O Calcd. C, 68.30 ; H, 7.24 ; N, 7.96 ; Found. C, 68.12 ; H, 7.21 ; N, 7.92.
【００６６】
実施例５（化合物６の製造）
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．１５ｍｌ）を加えた後窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液をＳ−（４−アミノフェニル） Ｏ−ベンジル カルボノチオエイト（４０２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール（３０ｍｌ）を加えた。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下で３０分攪拌した。次いで、５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３３３ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下で１．５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物６、８４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-1.01 (12H, m), 1.30-1.44 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.45-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.93 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.99 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.56 (10H, m), 7.72 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O3S Calcd. C, 72.32 ; H, 7.70 ; N, 8.23 ; Found. C, 72.11 ; H, 7.99 ; N, 8.14.
【００６７】
実施例６（化合物７，８の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（２１７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。−１５℃において１時間攪拌した後、ジメチルスルフィド（０．１ｍｌ）を加えた。室温に戻し３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、ヘキサン：酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物７、182ｍｇ）を、ヘキサン：酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフォニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（化合物８、58ｍｇ）を得た。
化合物７
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.87-1.02 (12H, m), 1.30-1.80 (8H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.08 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 3.75-3.83 (4H, m), 4.02 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.85 (8H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O4S・0. 5H2O Calcd. C, 69.76 ; H, 7.57 ; N, 7.94 ; Found. C, 69.67 ; H, 7.63 ; N, 7.81.
化合物８
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.33-1.43 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.08 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.33 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.39-7.62 (7H, m), 7.77 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O5S・0.25H2O Calcd. C, 68.64 ; H, 7.38 ; N, 7.81 ; Found. C, 68.61 ; H, 7.51 ; N, 7.56.
【００６８】
実施例７（化合物９，１０の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３１７ｍｇ）をCHIRAKCEL OJ 50mmID×500mmL （ヘキサン／エタノール）を用いて分割し、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１４２ｍｇ）（化合物９）、（＋）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１４３ｍｇ）（化合物１０）を得た。
化合物９
[α]D=-127.4°(C=0.533% 、エタノール溶液)．
化合物１０
[α]D=+121.0°(C=0.437% 、エタノール溶液)．
【００６９】
実施例８（化合物１１，１２の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１６５ｍｇ）をCHIRAKCEL OJ 50mmID×500mmL （ヘキサン／エタノール）を用いて分割し、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（７４ｍｇ）（化合物１１）、（＋）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（６１ｍｇ）（化合物１２）を得た。
化合物１１
[α]D=-130.4°(C=0.440%、エタノール溶液)．
化合物１２
[α]D=+127.5°(C=0.467%、エタノール溶液)
【００７０】
実施例９（化合物１３の製造）
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液にシュウ酸（６.４６ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を加えた後減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて再度溶媒を減圧下で留去した後、酢酸エチル（４ｍｌ）を加えて遮光下、終夜放置した。析出した結晶を濾取し、さらに酢酸エチル（５ｍｌ）で洗った後減圧下で乾燥させ、黄色の結晶として（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド・シュウ酸塩（５０ｍｇ）（化合物１３）を得た。
m.p. 139.5-141.5 ℃.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90-0.99 (12H, m), 1.32-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (4H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.74-3.81 (3H, m), 3.86-4.06 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.25 (1H, d, J=14.7 Hz), 6.61 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.63 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.80 (1H, s).
元素分析 C43H54N4O8S Calcd. C, 65.63 ; H, 6.92 ; N, 7.12 ; Found. C, 65.41 ; H, 7.11 ; N, 6.90．
[α]D=-158.9°(C=0.450%、エタノール溶液)．
【００７１】
実施例１０（化合物１４の製造）
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（９.３１μｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を激しく撹拌しながら滴下した後、遮光下、終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、さらに酢酸エチル（５ｍｌ）で洗った後減圧下で乾燥させた。得られた結晶を２−ブタノン（４ｍｌ）から再結晶して黄色の結晶として（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩（８８.４ｍｇ）（化合物１４）を得た。
m.p. 145.5-147.5 ℃.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.97 (12H, m), 1.29-1.39 (2H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.29 (3H,s), 2.38-2.60 (2H, m), 3.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.30-3.60 (4H, m), 3.70 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.34 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.68 (1H, d, J=15.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.42-7.60 (8H, m), 7.93 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.05 (1H, s), 10.18 (1H, s).
元素分析 C42H56N4O7S2 Calcd. C, 63.61 ; H, 7.12 ; N, 7.06 ; Found. C, 63.21 ; H, 7.10 ; N, 6.96．
[α]D=-191.9°(C=0.512%、エタノール溶液)．
【００７２】
実施例１１（化合物１５の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．１０５ｍｌ）を加えた後窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液をＳ−（４−アミノフェニル） Ｏ−ベンジル カルボノチオエイト（２８７ｍｇ）、トリエチルアミン（０.７７ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール（３０ｍｌ）を加えた。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５.５３ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下で３０分攪拌した。次いで、２−クロロメチル−１−プロピルイミダゾール塩酸塩（２３８ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下で１．５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４６０ｍｇ）（化合物１５）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.00 (12H, m), 1.33-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.55-2.59 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.46-3.53 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.79-3.87 (4H, m), 4.11-4.17 (4H, m), 6.83-6.86 (2H, m), 6.92-6.98 (3H, m), 7.32-7.55 (9H, m), 7.81 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O3S・0.5H2O Calcd. C, 71.37 ; H, 7.74 ; N, 8.12 ; Found. C, 71.41 ; H, 7.74 ; N, 8.15．
【００７３】
実施例１２（化合物１６の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（２１７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ジメチルスルフィド（０．１ｍｌ）を加えた。室温に戻し３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２４５ｍｇ）（化合物１６）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85-1.02 (12H, m), 1.34-1.74 (8H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.67 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.47-3.58 (4H, m), 3.68-3.83 (4H, m), 4.07-4.18 (3H, m), 4.27 (1H, d, J=13.2 Hz), 6.83-7.01 (5H, m), 7.37-7.51 (7H, m), 7.74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O4S Calcd. C, 70.66 ; H, 7.52 ; N, 8.04 ; Found. C, 70.60 ; H, 7.65 ; N, 8.18．
【００７４】
実施例１３（化合物１７，１８の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ）をCHIRAKPAK AD 50mmID×500mmL （ヘキサン／イソプロパノール）を用いて分割し、（＋）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（８４ｍｇ）（化合物１７）、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（８１ｍｇ）（化合物１８）を得た。
化合物１７
[α]D=+87.9°(C=0.404%、エタノール溶液)．
化合物１８
[α]D=-87.6°(C=0.435%、エタノール溶液).
【００７５】
実施例１４（化合物１９の製造）
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．１０８ｍｌ）を加えた後窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液をＳ−（４−アミノフェニル） Ｏ−ベンジル カルボノチオエイト（２９６ｍｇ）、トリエチルアミン（０.８ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール（３０ｍｌ）を加えた。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５.７ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下で３０分攪拌した。次いで、２−クロロメチル−１−プロピルイミダゾール塩酸塩（２４５ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下で１．５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４８１ｍｇ）（化合物１９）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90-1.02 (9H, m), 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.90 (8H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.78-3.88 (4H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 6.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.56 (9H, m), 7.84 (1H, s).
元素分析 C40H50N4O3S・0.25H2O Calcd. C, 71.55 ; H, 7.58 ; N, 8.34 ; Found. C, 71.60 ; H, 7.82 ; N, 8.58．
【００７６】
実施例１５（化合物２０の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４３０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（２３８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２８８ｍｇ）（化合物２０）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86-1.02 (9H, m), 1.30-1.80 (10H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.65-3.85 (4H, m), 4.08-4.17 (3H, m), 4.28 (1H, d, J=13.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.95-7.01 (3H, m), 7.38-7.45 (6H, m), 7.52 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (1H, s).
元素分析 C40H50N4O4S Calcd. C, 70.35 ; H, 7.38 ; N, 8.20 ; Found. C, 70.12 ; H, 7.45 ; N, 8.28．
【００７７】
実施例１６（化合物２１，２２の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２２０ｍｇ）をCHIRAKPAK AD 50mmID×500mmL （ヘキサン／エタノール）を用いて分割し、（＋）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１０７ｍｇ）（化合物２１）、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−２−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１０５ｍｇ）（化合物２２）を得た。
化合物２１
[α]D=+90.7°(C=0.450%、エタノール溶液)．
化合物２２
[α]D=-85.1°(C=0.407%、エタノール溶液)．
【００７８】
実施例１７（化合物２３の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（７７０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）、１Ｎ塩酸（３.９２ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（３.９２ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０.０８４ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下３０分撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（１.６１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３１６ｍｇ）（化合物２３）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.87-0.97 (6H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 1.50-1.85 (6H, m), 1.80 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.73-3.82 (6H, m), 3.95-4.17 (4H, m), 4.78 (1H, s), 4.92 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.32-7.45 (7H, m), 7.57 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s).
元素分析 C41H50N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.41 ; H, 7.28 ; N, 8.01 ; Found. C, 70.28 ; H, 7.30 ; N, 7.75．
[α]D=-131.7°(C=0.495%、エタノール溶液)．
【００７９】
実施例１８（化合物２４の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（６６０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）、１Ｎ塩酸（２.８７ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（２.８７ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（３８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０.０７１ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下３０分撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（１.３５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−９−メチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２６６ｍｇ）（化合物２４）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86-1.03 (12H, m), 1.26-1.78 (8H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.50-2.65 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.47-3.60 (4H, m), 3.73-3.83 (4H, m), 3.95-4.18 (4H, m), 6.58 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, s), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, s).
元素分析 C42H54N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.51 ; H, 7.68 ; N, 7.83 ; Found. C, 70.51 ; H, 7.68 ; N, 7.97．
[α]D=-128.0°(C=0.478%、エタノール溶液)．
【００８０】
実施例１９（化合物２５の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（９６２ｍｇ）を酢酸エチル（６ｍｌ）、１Ｎ塩酸（５.０４ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（５.０４ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０.１０５ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下３０分撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（０.７７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−９−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボキサミド（３０２ｍｇ）（化合物２５）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88-0.98 (9H, m), 1.25-2.00 (12H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.85 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.09-4.18 (3H, m), 6.57 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34-7.52 (8H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O4S Calcd. C, 70.66 ; H, 7.52 ; N, 8.04 ; Found. C, 70.54 ; H, 7.57 ; N, 7.96．
[α]D=-93.7°(C=0.460%、エタノール溶液)．
【００８１】
実施例２０（化合物２６の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（９３２ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）、１Ｎ塩酸（４.８９ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（４.８９ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０.１０２ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下３０分撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（０.７５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−９−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボキサミド（２６５ｍｇ）（化合物２６）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-0.95 (12H, m), 1.26-1.85 (11H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.74 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.81-3.85 (4H, m), 4.00-4.18 (4H, m), 6.59 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.51 (9H, m), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s).
[α]D=-121.0°(C=0.486%、エタノール溶液)．
【００８２】
実施例２１（化合物２７の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（９３５ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（４.８９ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（４.８９ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０.１０ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下３０分撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（１.４９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−１０−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボキサミド（３０２ｍｇ）（化合物２７）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85-0.97 (9H, m), 1.25-1.81 (14H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.90-3.10 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.75-3.85 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.08-4.19 (3H, m), 6.58 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.27-7.55 (9H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1H, s).
元素分析 C42H54N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.51 ; H, 7.68 ; N, 7.83 ; Found. C, 70.26 ; H, 7.62 ; N, 7.69．
[α]D=-125.0°(C=0.488%、エタノール溶液)．
【００８３】
実施例２２（化合物２８の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（９０５ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（４.７６ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（４.７６ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、塩化チオニル（０.０９９ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下３０分撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（１.９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−１０−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボキサミド（１３５ｍｇ）（化合物２８）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-0.99 (12H, m), 1.25-1.85 (13H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.69 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.78-3.85 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.08-4.19 (3H, m), 6.59 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.60 (9H, m), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, s). 
元素分析 C43H56N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.80 ; H, 7.81 ; N, 7.68 ; Found. C, 70.81 ; H, 7.77 ; N, 7.63．
[α]D=-125.3°(C=0.472%、エタノール溶液)．
【００８４】
実施例２３（化合物２９の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（６.５８ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（３３.５ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（３３.５ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（３.０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、オキサリルクロライド（０.８６ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下１時間撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、ピリジン（１６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：２５）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−ホルミル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３.３４ｇ）（化合物２９）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.87-0.96 (9H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.57-1.90 (6H, m), 2.47-2.60 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.73-3.84 (6H, m), 4.01-4.19 (4H, m), 6.59 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.36 (4H, m), 7.47-7.61 (5H, m), 7.76 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.47 (1H, s). 
[α]D=-128.0°(C=0.443% 、エタノール溶液)．
【００８５】
実施例２４（化合物３０の製造）
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−ホルミル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２.９２ｇ）のメタノール（７５ｍｌ）溶液に３Ｎ塩酸（２９.１ｍｌ）を加えた後８０℃で７時間撹拌した。０℃において水で薄めた後、炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルで抽出した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：６７）で精製し黄色のアモルファスとして（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１.９７ｇ）（化合物３０）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88-0.96 (6H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.50-1.77 (6H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.76-3.82 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.09-4.16 (3H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.21-7.54 (8H, m), 7.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, s).
[α]D=-138.9°(C=0.526% 、エタノール溶液)．
【００８６】
実施例２５（化合物３１の製造）
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−アール（４０３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−（２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ））プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２６６ｍｇ）（化合物３１）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88-1.05 (9H, m), 1.30-1.90 (14H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 3.00-3.59 (8H, m), 3.60-3.83 (6H, m), 4.00-4.18 (4H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00-7.15 (1H, m), 7.34-7.48 (8H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m).
【００８７】
実施例２６（化合物３２の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−（２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ））プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に１Ｎ塩酸（５.９２ｍｌ）を加えた後、遮光下、室温で３時間撹拌した。０℃において水を加えた後、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：４０）で精製し、黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−（２−メチル−３−ヒドロキシ）プロピル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１７７ｍｇ）（化合物３２）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.89-0.96 (6H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.56-1.77 (6H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.55-3.25 (5H, m), 3.40-3.57 (4H, m), 3.73-3.82 (5H, m), 4.06 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.61 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.26 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.41-7.55 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.15 (1H, s).
元素分析 C41H52N4O5S・0.5H2O Calcd. C, 68.21 ; H, 7.40 ; N, 7.76 ; Found. C, 68.06 ; H, 7.69 ; N, 7.66．
【００８８】
実施例２７（化合物３３の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．１４７ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。この溶液を４−（２−（（（４−アミノフェニル）スルファニル）メチル）イミダゾール−１−イル）ブタン酸エチル（５４４ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下においてゆっくりと滴下した。室温、窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製しヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として４−（２−（（（４−（（（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）スルファニル）メチル）イミダゾール−１−イル）ブタン酸エチル（１.０３ｇ）（化合物３３）を得た。
m.p. 130-131 ℃.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.00-2.25 (3H, m), 2.32 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.50-2.65 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.11-4.18 (6H, m), 6.83-6.85 (2H, m), 6.93-6.99 (3H, m), 7.26-7.55 (9H, m), 7.81 (1H, s).
元素分析 C44H56N4O5S Calcd. C, 70.18 ; H, 7.50 ; N, 7.44 ; Found. C, 70.03 ; H, 7.45 ; N, 7.28．
【００８９】
実施例２８（化合物３４の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（６２０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（３.１６ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（３.１６ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、オキサリルクロライド（０.０８１ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下１時間撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（２.６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝１：９）で分離精製し、黄色のアモルファスとして（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−（（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（９８.３ｍｇ）（化合物３４）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88-0.95 (6H, m), 1.35-1.43 (2H, m), 1.50-1.70 (6H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.52-3.57 (4H, m), 3.76-3.81 (4H, m), 3.87 (3H, m), 4.01 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.04-4.16 (3H, m), 4.35 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.33-7.45 (9H, m), 7.55 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1H, s).
元素分析 C42H50N6O4S・0.5H2O Calcd. C, 67.81 ; H, 6.91 ; N, 11.30 ; Found. C, 67.72 ; H, 7.29 ; N, 11.06．
[α]D=-123.2°(C=0.451%、エタノール溶液)．
【００９０】
実施例２９（化合物３５の製造）
（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・一水和物（３６８ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）、１Ｎ塩酸（１.８７ｍｌ）に溶解した後分液した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（１.８７ｍｌ）を加えた後２−プロパノール−酢酸エチル（１：４）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下で溶媒を留去し（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリンを得た。次に８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを一滴加えた後、オキサリルクロライド（０.０４ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下１時間撹拌した。この溶液を、（−）−４−（（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン、トリエチルアミン（１.５４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝１：９９）で分離精製し、黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−［４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（１４.６ｍｇ）（化合物３５）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89-0.96 (6H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.57-1.90 (6H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.76-3.95 (6H, m), 3.99 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.07 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.18 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.56 (1H, s), 6.71-6.79 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.18-7.63 (12H, m).
【００９１】
実施例３０（化合物３６の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．１５ｍｌ）を加えた後窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした。この溶液をＳ−（４−アミノフェニル） Ｏ−ベンジル カルボノチオエイト（４０２ｍｇ）、トリエチルアミン（１.０８ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール（２０ｍｌ）を加えた。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７.７５ｍｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下で３０分攪拌した。次いで、５−クロロメチル−４−メチル−１−プロピルイミダゾール塩酸塩（４２１ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下で１．５時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３５５ｍｇ）（化合物３６）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70-1.90 (5H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.50-3.60 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.87 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.54 (10H, m), 7.67 (1H, s).
元素分析 C42H54N4O3S・0.5H2O Calcd. C, 71.66 ; H, 7.87 ; N, 7.96 ; Found. C, 71.67 ; H, 7.66 ; N, 8.13．
【００９２】
実施例３１（化合物３７の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（１１７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル）で分離精製し、黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［［４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２３０ｍｇ）（化合物３７）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86-0.96 (6H, m), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.56-1.65 (9H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.50-3.60 (4H, m), 3.75 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.05 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.31 (3H, m), 7.37-7.44 (4H, m), 7.56 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.26 (1H, s).
元素分析 C42H54N4O4S・0.5H2O Calcd. C, 70.07 ; H, 7.70 ; N, 7.78 ; Found. C, 70.15 ; H, 7.65 ; N, 7.67．
【００９３】
実施例３２（化合物３８の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．０７３ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。この溶液を３−メチル−４−［（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルファニル］アニリン（２２３ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下においてゆっくりと滴下した。室温、窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［３−メチル−４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４４４ｍｇ）（化合物３８）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.33-1.46 (2H, m), 1.50-1.66 (4H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.47-3.57 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.91-3.96 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.66 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.51 (9H, m), 7.63 (1H, s).
元素分析 C42H54N4O3S・0.25H2O Calcd. C, 72.12 ; H, 7.85 ; N, 8.01 ; Found. C, 72.05 ; H, 7.91 ; N, 7.83．
【００９４】
実施例３３（化合物３９の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［３−メチル−４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３７０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（１４４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝１：４０）で分離精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［３−メチル−４−［［［１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２８９ｍｇ）（化合物３９）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.02 (12H, m), 1.33-1.45 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 2.05-2.25 (4H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.50-3.57 (4H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.08-4.17 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.32-7.53 (7H, m), 7.63 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, s), 7.79 (1H, s).
元素分析 C42H54N4O4S Calcd. C, 70.95 ; H, 7.66 ; N, 7.88 ; Found. C, 70.65 ; H, 7.51 ; N, 7.74.．
【００９５】
実施例３４（化合物４０の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．０７３ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。この溶液を３−メチル−４−［（（４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルファニル］アニリン（２３５ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下においてゆっくりと滴下した。室温、窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し黄色のアモルファスとして８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［３−メチル−４−［［［４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３５１ｍｇ）（化合物４０）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.35-1.43 (2H, m), 1.56-1.65 (4H, m), 1.79-1.86 (5H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.47-3.57 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.84-3.88 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.84 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.50 (9H, m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C43H56N4O3S Calcd. C, 72.84 ; H, 7.96 ; N, 7.90 ; Found. C, 72.64 ; H, 8.06 ; N, 7.87．
【００９６】
実施例３５（化合物４１の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［３−メチル−４−［［［４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルファニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２９０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（１１１ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝１：３０）で分離精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［３−メチル−４−［［［４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル］メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２３２ｍｇ）（化合物４１）を得た。
m.p. 175.5-176.0 ℃.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89-1.01 (12H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.50-1.80 (9H, m), 2.04 (3H, s), 2.08-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.50-3.60 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 4.04 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.09 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.37-7.53 (6H, m), 7.65 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1H, s).
元素分析 C43H56N4O4S Calcd. C, 71.24 ; H, 7.79 ; N, 7.73 ; Found. C, 70.97 ; H, 7.76 ; N, 7.43．
【００９７】
実施例３６（化合物４２の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＤＭＦを１滴加えた。次いで塩化チオニル（０．０４２ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。減圧下で溶媒と過剰の塩化チオニルを留去した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液を４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（１２７ｍｇ）、トリエチルアミン（１.６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温、窒素雰囲気下において終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：８）で精製し黄色のアモルファスとして８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２５７ｍｇ）（化合物４２）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90-1.01 (9H, m), 1.33-1.85 (10H, m), 2.00-2.25 (4H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.37 (2H, td, J=11.4, 3.2 Hz), 3.45-3.58 (6H, m), 3.80 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.03 (2H, d, J=9.8 Hz), 4.15 (2H, t, 4.4 Hz), 6.85 (1H, d, 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, 8.8 Hz), 7.28-7.59 (10H, m).
元素分析 C41H55N3O4・0.25H2O Calcd. C, 74.79 ; H, 8.50 ; N, 6.38 ; Found. C, 74.58 ; H, 8.28 ; N, 6.34．
【００９８】
実施例３７（化合物４３の製造）
（−）−４−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩１水和物（１．７９g）に１N塩酸（９ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（９ｍｌ）を加え、酢酸エチル−２−プロパノール（４：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（−）−４−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］アニリンを得た。
１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−５−カルボン酸（０．９０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．２３ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え１．５時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液を、（−）−４−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］アニリンおよびトリエチルアミン（２．１７ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の懸濁液に室温で滴下した。室温で１８時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を５％酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン９：１）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（−）−１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［（1−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４３）（６７７．７ｍｇ）を得た。
［α］Ｄ＝−１３５．５°（ｃ＝０．５０３％、エタノール溶液）
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.87-1.02 (12H, m), 1.54-1.82 (6H, m), 2.03-2.32 (1H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.48-3.54 (4H, m), 3.75-3.83 (4H, m), 4.01 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.46 (7H, m), 7.54 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, s).
IR (KBr) 3094, 1663, 1607, 1588, 1518, 1497, 1314, 1248, 1177, 1123, 1047, 831 cm-1
元素分析  C40H50N4O4S0.5H2O Calcd. C, 69.43 ; H, 7.43 ; N, 8.10 : Found. C, 69.46 ; H, 7.49 ; N, 7.91.
【００９９】
実施例３８（化合物４４の製造）
（−）−４−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］アニリン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩１水和物（１．７７g）に１N塩酸（９ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（９ｍｌ）を加え、酢酸エチル−２−プロパノール（４：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色の非晶形物質として（−）−４−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］アニリンを得た。
８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸（０．７５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．１９ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え１時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、（−）−４−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］アニリンおよびトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の懸濁液に室温で滴下した。室温で２０時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を５％酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン９：１）で分離精製し、黄色の非晶形物質として（−）−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（1−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４４）（６５０．３ｍｇ）を得た。
［α］Ｄ＝−１３８．２°（ｃ＝０．４９９％、エタノール溶液）．
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.87-1.03 (9H, m), 1.52-1.84 (8H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.48-3.59 (4H, m), 3.74-3.83 (4H, m), 4.01 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.07-4.18 (3H, m), 6.56 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, s).
IR (KBr) 3030, 1663, 1607, 1588, 1518, 1497, 1314, 1246, 1175, 1119, 1088, 1047, 831 cm-1．
元素分析  C39H48N4O4S0.5H2O Calcd. C, 69.10 ; H, 7.29 ; N, 8.26 : Found. C, 69.04 ; H, 7.41 ; N, 7.96.
【０１００】
実施例３９（化合物４５の製造）
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（1−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（２０１．５ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に、室温でメタンスルホン酸（２８．９ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を酢酸エチルで洗浄し、黄色の結晶として（−）−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（1−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩（化合物４５）（１１８．６ｍｇ）を得た。
mp 153-156℃．
［α］Ｄ＝−２０２．８８°（ｃ＝０．５２０％、エタノール溶液）
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.97 (9H, m), 1.29-1.36 (2H, m), 1.41-1.54 (4H, m), 1.56-1.79 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.43-3.55 (4H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.67 (1H ,d, J=14.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.42-7.59 (8H, m), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.03 (1H, s).
IR (KBr) 3275, 3108, 1655, 1603, 1586, 1518, 1497, 1314, 1236, 1177, 1036, 831 cm-1．
元素分析  C41H54N4O7S20.5H2O Calcd. C, 62.49 ; H, 7.03 ; N, 7.11 : Found. C, 62.57 ; H, 7.14 ; N, 7.10.
【０１０１】
実施例４０（化合物４６の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸（０．８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．１９ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え１．５時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、Ｓ−（４−アミノフェニル）Ｏ−ベンジルチオカルボネート（０．４６ｇ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。室温で４日間撹拌後、メタノール（３０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え０．５時間撹拌した。反応系に３−クロロメチル−４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール・塩酸塩（０．３８ｇ）を加え、２時間撹拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル）で分離精製し、さらに再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）を行い、黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４６）（８７１．２ｍｇ）を得た。
mp 122-126℃．
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.34-1.49 (2H, m), 1.52-1.85 (6H, m), 2.02-2.29 (1H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.44-3.54 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.89 (4H, m), 4.11 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.17 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.18 (1H, s).
IR (KBr) 3031, 1661, 1605, 1588, 1520, 1497, 1314, 1248, 1179, 1128, 829 cm-1．
元素分析  C40H51N5O3S0.25H2O Calcd. C, 69.99 ; H, 7.56 ; N, 10.20 : Found. C, 69.93 ; H, 7.50 ; N, 10.28.
【０１０２】
実施例４１（化合物４７の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（０．７０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で３−クロロ過安息香酸（７０％，０．３８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル→エタノール：酢酸エチル１：１９）で分離精製し、さらに再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）を行い、黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４７）（４９０．１ｍｇ）を得た。
mp 105-110℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ0.91 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.50-1.73 (6H, m), 2.08-2.26 (1H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 3.08 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.46-3.58 (4H, m), 3.61-3.82 (4H, m), 3.96 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.11-4.16 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.93-6.96 (3H, m), 7.32-7.39 (6H, m), 7.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.71 (1H, s).
IR (KBr) 3034, 1665, 1607, 1590, 1516, 1497, 1316, 1248, 1179, 1125, 1088, 829 cm-1．
元素分析  C40H51N5O4S0.25H2O Calcd. C, 68.40 ; H, 7.39 ; N, 9.97 : Found. C, 68.15 ; H, 7.33 ; N, 9.97.
【０１０３】
実施例４２（化合物４８、化合物４９の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物５）（３５０ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩＤｘ５００ｍｍＬ）を用いて光学分割（溶出溶媒、エタノール）した。画分を濃縮乾固し、残渣をエタノールに溶解後、０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し（＋）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４８）（１６１ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物４９）（１６７ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）を得た。
化合物４８［α］Ｄ＝＋１３１．２°（ｃ＝０．４９８５％、エタノール溶液）．
化合物４９［α］Ｄ＝−１３１．１°（ｃ＝０．５１８％、エタノール溶液）．
【０１０４】
実施例４３（化合物５０の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸（０．８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．２０ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え１．５時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、Ｓ−（４−アミノフェニル）Ｏ−ベンジルチオカルボネート（０．４７ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。室温で２０時間撹拌後、メタノール（３０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え０．５時間撹拌した。反応系に３−クロロメチル−４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール・塩酸塩（０．３９ｇ）を加え、２時間撹拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル）で分離精製し、さらに再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）を行い、黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物５０）（８９４．４ｍｇ）を得た。
mp 166-169℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ0.91-1.01 (9H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.46-1.87 (8H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.91 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.17 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.23-7.44 (6H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, s).
IR (KBr) 3031, 1638, 1607, 1590, 1520, 1497, 1319, 1248, 1190, 1165, 1123, 826 cm-1．
元素分析  C39H49N5O3S Calcd. C, 70.13 ; H, 7.39 ; N, 10.49 : Found. C, 70.01 ; H, 7.25 ; N, 10.64.
【０１０５】
実施例４４（化合物５１の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（０．７０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で３−クロロ過安息香酸（７０％，０．３９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で数分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、酢酸エチル→エタノール：酢酸エチル１：１９）で分離精製し、さらに再結晶（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）を行い、黄色の結晶として８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物５１）（５７９．７ｍｇ）を得た。
mp 167-170℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ0.88-1.02 (9H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.52-1.76 (8H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.47-3.58 (4H, m), 3.62-3.82 (4H, m), 3.98 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.12-4.16 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.93-6.96 (3H, m), 7.33-7.39 (6H, m), 7.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.67 (1H, s).
IR (KBr) 3104, 1638, 1588, 1518, 1497, 1318, 1250, 1181, 1165, 1123, 1090, 1040, 837 cm-1．
元素分析  C39H49N5O4S0.25H2O Calcd. C, 68.04 ; H, 7.25 ; N, 10.17 : Found. C, 68.01 ; H, 7.14 ; N, 10.21.
【０１０６】
実施例４５（化合物５２、化合物５３の製造）
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０ｍｍＩＤｘ５００ｍｍＬ）を用いて光学分割（溶出溶媒、エタノール）した。画分を濃縮乾固し、残渣をエタノールに溶解後、０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し（＋）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物５２）（１８５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド（化合物５３）（１９６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
化合物５２［α］Ｄ＝＋１２７．５°（ｃ＝０．４９８％、エタノール溶液）．
化合物５３［α］Ｄ＝−１２６．１°（ｃ＝０．５３７％、エタノール溶液）．
【０１０７】
実施例４６（化合物５４の製造）
４−（２−（（（４−（（（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）スルファニル）メチル）イミダゾール−１−イル）ブタン酸エチル（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（１４４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として４−（２−（（（４−（（（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）スルフィニル）メチル）イミダゾール−１−イル）ブタン酸エチル（３１７ｍｇ）（化合物５４）を得た。
m.p. 133.5-134.5 ℃.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.27 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.55-2.61 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.50-3.78 (4H, m), 3.78-3.98 (4H, m), 4.09-4.16 (5H, m), 4.28 (1H, d, J=11.1 Hz), 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (1H, s).
元素分析 C44H56N4O6S Calcd. C, 68.72 ; H, 7.34 ; N, 7.29 ; Found. C, 68.49 ; H, 7.37 ; N, 7.16．
【０１０８】
実施例４７（化合物５５の製造）
４−（２−（（（４−（（（８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）スルファニル）メチル）イミダゾール−１−イル）ブタン酸エチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.３３ｍｌ）を加えた後３時間撹拌した。０℃において、１Ｎ塩酸（１．３３ｍｌ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。そのままＤＭＦ（２０ｍｌ）、メチルアミン塩酸塩（５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１３２ｍｇ）、トリエチルアミン（０.１２ｍｌ）、触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加えた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ）を加えて窒素雰囲気下、終夜撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製し黄色のアモルファスとして８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）イミダゾール−２−イル）メチル）スルファニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（４１１ｍｇ）（化合物５５）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.99 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.56-1.65 (4H, m), 1.95-2.08 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.77 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.06 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 3.78-3.84 (4H, m), 4.10-4.16 (4H, m), 5.71 (1H, br), 6.82-6.84 (2H, m), 6.93-6.96 (3H, m), 7.24-7.50 (9H, m), 7.96 (1H, s).
元素分析 C43H55N5O4S・0.5H2O Calcd. C, 69.13 ; H, 7.55 ; N, 9.38 ; Found. C, 69.17 ; H, 7.64 ; N, 9.31．
【０１０９】
実施例４８（化合物５６の製造）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）イミダゾール−２−イル）メチル）スルファニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（３３８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に７０％３−クロロ過安息香酸（１２４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃において滴下した。そのまま１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して３０分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：５０→メタノール：酢酸エチル＝１：１０）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−（４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル）イミダゾール−２−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（２５７ｍｇ）（化合物５６）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.90-2.25 (5H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.76 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.47-3.60 (4H, m), 3.77-3.82 (4H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.25 (1H, d, 13.8 Hz), 6.05 (1H, br), 6.84 (1H, d, 9.0 Hz), 6.89 (1H, d, 1.2 Hz), 6.95 (2H, d, 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, 1.2 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.36-7.54 (6H, m), 7.73 (2H, d, 8.4 Hz), 8.00 (1H, s).
元素分析 C43H55N5O5S・0.5H2O Calcd. C, 67.69 ; H, 7.40 ; N, 9.18 ; Found. C, 67.37 ; H, 7.58 ; N, 8.89．
【０１１０】
参考例１
４−ブロモ−２−ホルミルフェノール（２５．０ｇ）、炭酸カリウム（１８．９ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液に５−ブロモペンタン酸エチル（２８．６ｇ）を加え窒素雰囲気下５０℃で終夜加熱した。放冷した後水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、黄色の油状物として５−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ペンタン酸エチル（４０．９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.88 (4H, br), 2.40 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05-4.19 (4H, m), 6.87 (1H, d, J=9.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.41 (1H, s).
【０１１１】
参考例２.
５−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ペンタン酸エチル（９．０ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（７．８ｇ）、炭酸カリウム（９．１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下で３０分攪拌した後テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．６ｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。放冷した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、褐色のアモルファスとして５−[[４’−（２−ブトキシエトキシ）−３−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−４−イル]オキシ]ペンタン酸エチル（１２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.54-1.68 (2H, m), 1.82-2.00 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=6.6Hz), 3.55 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.09-4.19 (6H, m), 6.95-7.04 (3H, m), 7.49 (2H, td, J=8.8, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.6 Hz).
【０１１２】
参考例３
５−[[４’−（２−ブトキシエトキシ）−３−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−４−イル]オキシ]ペンタン酸エチル（６．００ｇ）の炭酸ジエチル（６０ｍｌ）溶液に２０％ナトリウムエトキサイドエタノール溶液（５．５５ｇ）を加え窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。放冷した後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し薄い黄色の油状物として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボン酸エチル（５２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23-1.45 (5H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.4Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.13-4.40 (6H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 7.35-7.49 (3H, m), 7.76 (1H, s).
【０１１３】
参考例４
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボン酸エチル（５２７ｍｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．４ｍｌ）を加えて、終夜攪拌した。０℃で、１Ｎ塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して無色の結晶として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.81 (2H, br), 2.70 (2H, br),  3.56 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.2 Hz),  4.16 (2H, t, J=5.2 Hz),   4.36 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.96-7.04 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, s).
元素分析 C24H28O5 Calcd. C, 72.70 ; H, 7.12 ; Found. C, 72.30 ; H, 7.41.
【０１１４】
参考例５
８５％水酸化カリウム（１５．５ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（４．１ｇ）のトルエン（２５０ｍｌ）懸濁液をディーン−シュタルク装置において終夜還流した。次いで、２−ピペリドン（２１．２ｇ）、１−ブロモプロパン（３４．２ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を１１５℃において滴下した。滴下終了後さらに２．５時間還流した後放冷し、不要物を濾去した。濾液を水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を減圧下で蒸留して（５ｍｍＨｇ，９１℃）、無色の油状物として１−プロピル−２−ピペリドン（７．７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.91 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 1.71-1.84 (4H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 3.24-3.36 (4H, m).
【０１１５】
参考例６
１−プロピル−２−ピペリドン（７．５ｇ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６．６ｍｌ）を加え４時間還流した。０℃に冷却後濃塩酸（８．８５ｍｌ）を加えた。次いで炭酸ナトリウム（１１．３ｇ）、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．４ｇ）、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）を加えて１３５℃で６時間加熱した。放冷した後水を加え、ＴＨＦ−酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して褐色の油状物として５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−プロピルアニリノ）ペンタン酸（８．８ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.26 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.70 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.04-3.19 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.24 (1H, s).
【０１１６】
参考例７
５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−プロピルアニリノ）ペンタン酸（８．００ｇ）、炭酸カリウム（３．８８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液にヨードメタン（４．６６ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下において滴下した。窒素雰囲気下において終夜攪拌した後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、褐色の油状物として５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−プロピルアニリノ）ペンタン酸メチル（７．８９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.70 (6H, m), 2.28 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.04-3.18 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.23 (1H, s).
【０１１７】
参考例８
５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−プロピルアニリノ）ペンタン酸エチル（５．０ｇ）の炭酸ジメチル（１００ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液（３．５ｇ）を加え窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。０℃に冷却して、１Ｎ塩酸で中和した後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し黄色の油状物として８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（３．５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=6.2Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.68 (1H, s).
【０１１８】
参考例９
８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（７００ｍｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（６４０ｇ）、炭酸カリウム（７４４ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で３０分攪拌した後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２０ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。放冷した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し黄色の油状物として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（２９４ｍｇ）を得た。そのままＴＨＦ（２１ｍｌ）、メタノール（２１ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を加えて、７０℃で２時間加熱した。０℃に冷却した後水を加え、１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（２００ｍｇ）を得た
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-1.02 (6H, m), 1.30-1.80 (8H, m), 2.58 (2H, br), 3.19 (2H, br), 3.45-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.77 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.46 (4H, m), 7.99 (1H, s).
元素分析 C27H35NO4 Calcd. C, 74.11 ; H, 8.06 ; N, 3.20 ; Found. C, 74.02 ; H, 7.92 ; N, 3.15.
【０１１９】
参考例１０
８５％水酸化カリウム（３６．６ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（９．１ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）懸濁液をディーン−シュタルク装置において終夜還流した。次いで、２−ピペリドン（５０．０ｇ）、ヨードイソブタン（１２０．７ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液を１１５℃において滴下した。滴下終了後さらに２．５時間還流した後放冷し、不要物を濾去した。濾液を水で洗った後、水層をトルエンで抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離精製して、黄色の油状物として１−イソブチル−２−ピペリドン（９．３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.89 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.75-1.82 (4H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 3.19 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.24-3.28 (2H, m).
【０１２０】
参考例１１
１−イソブチル−２−ピペリドン（８．８ｇ）にメタンスルホン酸水溶液（１０．９ｇ／１９ｍｌ）を加えて１１０℃で３日間還流した。室温に戻した後、水（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１８．０ｇ）をゆっくりと加えた。次いで、５０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（１３ｍｌ）を加えた。１３５℃に加熱した後、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１１．５ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）を滴下した。１３５℃で６時間攪拌した後、０℃に冷却して６Ｎ塩酸でｐＨ＝２．５に調整した。酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１:１→酢酸エチル）で精製して褐色の油状物として５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−イソブチルアニリノ）ペンタン酸（１５．３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.52-1.59 (4H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.95 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.10-3.23 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.8), 7.54 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.23 (1H, s).
【０１２１】
参考例１２
５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−イソブチルアニリノ）ペンタン酸（１５．０ｇ）、炭酸カリウム（７．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液にヨードメタン（８．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、０℃において滴下した。室温に戻した後、窒素雰囲気下において２時間攪拌した。次いで水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、褐色の油状物として５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−イソブチルアニリノ）ペンタン酸メチル（１３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.52-1.55 (4H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.21-2.29 (2H, m), 2.95 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.10-3.20 (2H, m), 3.64 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.7), 7.54 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.22 (1H, s).
【０１２２】
参考例１３
５−（４−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ−イソブチルアニリノ）ペンタン酸メチル（１０．０ｇ）の炭酸ジメチル（２５０ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液（６．８ｇ）を加え窒素雰囲気下、５０℃で３時間加熱した。０℃に冷却して、１Ｎ塩酸で中和した後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（８．６ｇ）を得た。８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（５．０ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（４．８ｇ）、炭酸カリウム（５．６ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）、エタノール（６．０ｍｌ）、水（６．０ｍｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で３０分攪拌した後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９ｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、１０５℃で３時間加熱した。放冷した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（５．４３ｇ）を得た。そのままＴＨＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍｌ）を加えて、９０℃で３．５時間加熱した。０℃に冷却した後水を加え、１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-1.01 (9H, m), 1.30-1.68 (6H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.45-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.46 (4H, m), 8.01 (1H, s).
元素分析 C28H37NO4 Calcd. C, 74.47 ; H, 8.26 ; N, 3.10 ; Found. C, 74.40 ; H, 8.45 ; N, 2.71.
【０１２３】
参考例１４
水酸化カリウム（８５％、１８.６ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（４.８８ｇ）のトルエン（２５０ｍｌ）懸濁液をディーンシュタルク装置を用いて窒素雰囲気下、終夜還流した。８０℃に冷却し、２−ピペリドン（２５.０ｇ）、４−メトキシベンジルクロライド（５１.３ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。８時間還流した後、室温に戻して水、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色の油状物として１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（２８.８ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.70-1.85 (4H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
【０１２４】
参考例１５
１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン（５０.０ｇ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２８ｍｌ）を加えた後１日還流した。０℃に冷却した後濃塩酸（７６ｍｌ）を加えて中和した。次いで炭酸ナトリウム（５３.８ｇ）、ジメチルスルホキシド（６００ｍｌ）を加えた後、１３５℃において５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３８.６ｇ）を滴下した。５時間還流した後、０℃において３Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、褐色の油状物として、５−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸（７７.２ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4H, m), 2.25-2.33 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.30 (1H, s). 
【０１２５】
参考例１６
５−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸（７７.２ｇ）、炭酸カリウム（３０.５ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液にヨードメタン（３６.５ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃において滴下した。２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して褐色の油状物として５−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸メチル（４５.７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.32 (1H, s).
【０１２６】
参考例１７
５−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸メチル（４５.７ｇ）の炭酸ジメチル（９００ｍｌ）溶液にナトリウムメトキサイドメタノール溶液（２８％、２６.４ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加え、１Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（３２.２ｇ）を得た。
m.p. 130.5-132.0 ℃.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40-1.50 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=4.0 Hz), 3.47 (2H, t, J=3.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.07-7.13 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.74 (1H, s).
【０１２７】
参考例１８
８−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（１０.０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、０℃で水を加えて炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。得られた固体をヘキサンで洗って黄色の結晶として８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（６.５９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.38-1.50 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.49 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.78 (3H, s), 6.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.63 (1H, s).
【０１２８】
参考例１９
８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（６.０ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（６.２６ｇ）炭酸カリウム（７.２８ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.１７ｇ）を加えて６時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、黄色の固体として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（３.３３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.70 (6H, m), 2.77 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.51-3.58 (4H, m), 3.77-3.82 (5H, m), 3.93 (1H, br), 4.14 (2H, t, J=4.2 Hz), 6.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H, s).
【０１２９】
参考例２０
水素化ナトリウム（５３０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（１.８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻して１時間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１.３３ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（１.９８ｇ）を加えた後、１００℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、水と飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（１.６４ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.35-1.50 (4H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.46 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.77-3.80 (5H, m), 4.14 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.76 (1H, s), 4.89 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (1H, s).
元素分析C29H37NO4 Calcd. C, 75.13 ; H, 8.04 ; N, 3.02 : Found C, 74.88 ; H, 8.19 ; N, 3.00.
【０１３０】
参考例２１
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（１.６５ｇ）にテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）、メタノール（４５ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて６０℃で終夜撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（０.９７ｇ）を得た。
m.p. 132.5-134.5 ℃.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.30-1.65 (6H, m), 1.79 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.71 (2H, s), 3.79 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.76 (1H, s), 4.90 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (1H, s).
【０１３１】
参考例２２
２−ブロモ−５−フルオロトルエン（２０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２.０Ｍ、ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液、５２.９ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、−７８℃において滴下した。そのまま２時間撹拌した後、ＤＭＦ（４１ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温に戻して１時間撹拌した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２４：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（９.３９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=6.6 Hz), 10.25 (1H, s).
元素分析C8H6OBrF Calcd. C, 44.27 ; H, 2.79 : Found C, 44.29 ; H, 2.79.
【０１３２】
参考例２３
４−メトキシベンズアルデヒド（３.３１ｇ）、５−アミノ吉草酸（２.８５ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４.３ｍｌ）、パラジウムカーボン（１０％、６００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下１日撹拌した。不溶物を濾去した後、０℃において１Ｎ塩酸（２４.３ｍｌ）で中和し溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（５０ｍｌ）、水（３７.５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（６.４５ｇ）を加えた後、１３５℃において５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（４.４ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま終夜撹拌した後、０℃に冷却して水を加えてから１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して褐色の油状物として５−（（４−ブロモ−２−ホルミル−５−メチルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸（３.６ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 10.28 (1H, s).
【０１３３】
参考例２４
５−（（４−ブロモ−２−ホルミル−５−メチルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸（３.５ｇ）、炭酸カリウム（１.３４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にヨードメタン（１.６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃において滴下した。室温に戻して２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で５回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して褐色の油状物として５−（（４−ブロモ−２−ホルミル−５−メチルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸メチル（３.５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45-1.65 (4H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.98-3.10 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 10.28 (1H, s).
【０１３４】
参考例２５
５−（（４−ブロモ−２−ホルミル−５−メチルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ペンタン酸メチル（３.４ｇ）の炭酸ジメチル（５０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキサイドメタノール溶液（２８％、１.９ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加え、１Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し褐色の油状物として８−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（２.４２ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.43 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.72 (1H, s).
【０１３５】
参考例２６
８−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（２.４ｇ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下６５℃で１.５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、０℃で水を加えて炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１９：１→６：１）で精製し黄色の油状物を得た。そのまま１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶かし、イソブチルアルデヒド（２.０１ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.５５ｇ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製して黄色の油状物として８−ブロモ−１−イソブチル−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（９２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.20 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.98 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.38-3.42 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.59 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.67 (1H, s).
【０１３６】
参考例２７
８−ブロモ−１−イソブチル−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（９００ｍｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（７５９ｍｇ）炭酸カリウム（８８３ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４２ｍｇ）を加えて６時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→６：１）で精製し黄色の油状物として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（７９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90-1.02 (9H, m), 1.30-1.70 (6H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.45-3.50 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.15 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H, s).
【０１３７】
参考例２８
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（７７０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４.８ｍｌ）を加えて９０℃で終夜撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−９−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（４０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.01 (6H, d, J=6.6Hz), 1.34-1.65 (6H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.45-3.50 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.63 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, s).
元素分析C29H40NO4 Calcd. C, 74.64 ; H, 8.64 ; N, 3.00 : Found C, 74.76 ; H, 8.45 ; N, 2.95.
【０１３８】
参考例２９
４−メトキシベンズアルデヒド（２０.８ｇ）、６−アミノヘキサン酸（２０.０ｇ）のメタノール（２４０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５２.５ｍｌ）、パラジウムカーボン（１０％、４.１５ｇ）を加えた後、水素雰囲気下１日撹拌した。不溶物を濾去した後、０℃において６Ｎ塩酸（２５.４ｍｌ）で中和し溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（１７０ｍｌ）、水（１１４ｍｌ）、炭酸ナトリウム（４０.４ｇ）を加えた後、１３５℃において５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５.８ｇ）のＤＭＳＯ（５２ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま終夜加熱撹拌した後、０℃に冷却して水を加えてから６Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して褐色の油状物として６−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘキサン酸（３２.５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.70 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.06 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.31 (1H, s).
【０１３９】
参考例３０
６−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘキサン酸（３２.０ｇ）、炭酸カリウム（１２.２ｇ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液にヨードメタン（１４.６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃において滴下した。室温に戻して２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で５回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して褐色の油状物として６−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘキサン酸メチル（３０.５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (2H, m), 1.40-1.65 (4H, m), 2.25 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.06 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.31 (1H, s).
【０１４０】
参考例３１
６−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘキサン酸メチル（２９.４ｇ）の炭酸ジメチル（９５０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキサイドメタノール溶液（２８％、１６.５ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加え、１Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し黄色の油状物として９−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（１２.８ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50-1.68 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.16 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.58 (1H, s).
【０１４１】
参考例３２
９−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（１２.５ｇ）のトルエン（６２.５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（６２.５ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で７時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、０℃で水を加えて炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製しヘキサン：酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（７.４ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.54 (1H, s).
【０１４２】
参考例３３
９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（１.８７ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４.１１ｇ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して黄色の油状物として９−ブロモ−１−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.１５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.90 (6H, m), 2.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.13 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.60 (1H, s).
【０１４３】
参考例３４
９−ブロモ−１−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.１ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（１.８４ｇ）炭酸カリウム（２.１４ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）、エタノール（２.５ｍｌ）、水（２.５ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４３ｍｇ）を加えて５時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.１８ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-0.97 (6H, m), 1.30-1.95 (10H, m), 2.33 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.00-3.08 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.77-3.83 (5H, m), 4.15 (2H, t, J=4.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.77 (1H, s).
【０１４４】
参考例３５
９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.１ｇ）にテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）、メタノール（２７ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えて９０℃で７時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸（１.０７ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-0.97 (6H, m), 1.33-1.93 (10H, m), 2.36 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.24 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.92 (1H, s).
元素分析C28H37NO4 Calcd. C, 74.47 ; H, 8.26 ; N, 3.10 : Found C, 74.44 ; H, 8.18 ; N, 2.82.
【０１４５】
参考例３６
９−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液にイソブチルアルデヒド（２.３２ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４.１１ｇ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して黄色の油状物として９−ブロモ−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.１４ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.84 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.50-1.75 (5H, m), 2.19 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.64 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.06 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.81 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.57 (1H, s).
【０１４６】
参考例３７
９−ブロモ−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.１ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（１.７７ｇ）炭酸カリウム（２.０６ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）、エタノール（２.５ｍｌ）、水（２.５ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３２ｍｇ）を加えて５時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.７ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86-0.97 (9H, m), 1.30-1.80 (9H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.73 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.09-3.15 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.82 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.72 (1H, s).
【０１４７】
参考例３８
９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸メチル（２.６５ｇ）にテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）、メタノール（３５ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１.４ｍｌ）を加えて９０℃で７時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して黄色の油状物として９−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゾニン−６−カルボン酸（２.５ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86-0.96 (9H, m), 1.30-1.85 (9H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.75 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45-7.50 (3H, m), 7.86 (1H, s).
【０１４８】
参考例３９
４−メトキシベンズアルデヒド（２０.０ｇ）、７−アミノヘプタン酸（１８.８ｇ）のメタノール（２４０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３８ｍｌ）、パラジウムカーボン（１０％、４.０ｇ）を加えた後、水素雰囲気下１日撹拌した。不溶物を濾去した後、０℃において６Ｎ塩酸（２３ｍｌ）で中和し溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣にＤＭＳＯ（１６０ｍｌ）、水（１０７ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３６.５ｇ）を加えた後、１３５℃、窒素雰囲気下において５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２３.３ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま終夜加熱撹拌した後、０℃に冷却して水を加えて６Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製して褐色の油状物として７−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘプタン酸（４１.５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.15-1.65 (8H, m), 2.31 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.05 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.30 (1H, s).
【０１４９】
参考例４０
７−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘプタン酸（４１.０ｇ）、炭酸カリウム（１５.２ｇ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）溶液にヨードメタン（１８.２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃において滴下した。室温に戻して２時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で５回、飽和食塩水で１回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して褐色の油状物として７−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘプタン酸メチル（４０.８ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (4H, m), 1.40-1.65 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.05 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.30 (1H, s).
【０１５０】
参考例４１
７−（（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ヘプタン酸メチル（３９.５ｇ）の炭酸ジメチル（１０００ｍｌ）溶液にナトリウムメトキサイドメタノール溶液（２８％、２１.４ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下、５０℃で終夜撹拌した。０℃に冷却した後、水を加え、１Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し黄色の油状物として１０−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（９.８５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (2H, m), 1.40-1.65 (4H, m), 2.11 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.87 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.84 (3H, s), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.98-7.02 (3H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.45 (1H, s).
【０１５１】
参考例４２
１０−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（９.５ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、０℃で水を加えて炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として１０−ブロモ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（６.９ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45-1.85 (6H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.68 (1H, br), 3.82 (3H, s), 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.46 (1H, s).
【０１５２】
参考例４３
１０−ブロモ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（１.７９ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.９２ｇ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して黄色の油状物として１０−ブロモ−１−プロピル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（１.９５ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.78 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.65 (8H, m), 2.09 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.80 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.55 (1H, s).
【０１５３】
参考例４４
１０−ブロモ−１−プロピル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（１.８６ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（１.５７ｇ）、炭酸カリウム（１.８２ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）、エタノール（２.０ｍｌ）、水（２.０ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９４ｍｇ）を加えて５時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.２１ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.67 (12H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.71 (1H, s).
【０１５４】
参考例４５
１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.０９ｇ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えて９０℃で１８時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して黄色の油状物として１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−プロピル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸（２.０３ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.23-1.80 (12H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.84 (1H, s).
【０１５５】
参考例４６
１０−ブロモ−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液にイソブチルアルデヒド（２.２２ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３.９２ｇ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して黄色の油状物として１０−ブロモ−１−イソブチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.２ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.10-1.75 (7H, m), 2.12 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.60 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.60 (1H, s).
【０１５６】
参考例４７
１０−ブロモ−１−イソブチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.１ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（１.７１ｇ）炭酸カリウム（１.９９ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）、エタノール（２.５ｍｌ）、水（２.５ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１９ｍｇ）を加えて５時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し黄色の油状物として１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.４４ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.84-0.97 (9H, m), 1.15-1.80 (11H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.76 (1H, s).
【０１５７】
参考例４８
１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸メチル（２.３３ｇ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９.４ｍｌ）を加えて９０℃で１７時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として１０−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンゾアゼチン−７−カルボン酸（２.２１ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85-0.97 (9H, m), 1.20-1.80 (11H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.67 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.51 (3H, m), 7.91 (1H, s).
元素分析C30H41NO4 Calcd. C, 75.12 ; H, 8.62 ; N, 2.92 : Found C, 75.25 ; H, 8.59 ; N, 2.79.
【０１５８】
参考例４９
無水酢酸（１２.２ｍｌ）にギ酸（５.９６ｍｌ）を０℃において加えた後、窒素雰囲気下、５５℃で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え、さらに８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（８.５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下滴下した。室温に戻して５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。酢酸エチルで薄めた後、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を、ヘキサンで洗い、無色の結晶として８−ブロモ−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（８.３ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.73-1.78 (3H, m), 2.36 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.70 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.81 (3H, s), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52-7.55 (3H, m), 7.87 (1H, s).
【０１５９】
参考例５０
８−ブロモ−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（８.２５ｇ）、４−（２−ブトキシエトキシ）フェニルホウ酸（７.８８ｇ）炭酸カリウム（９.１５ｇ）のトルエン（１２０ｍｌ）、エタノール（１２ｍｌ）、水（１２ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下１時間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.４７ｇ）を加えて５時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（５.８３ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.76 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.80-3.83 (5H, m), 4.18 (2H, t, J=5.1 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.48-7.53 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.97 (1H, s).
【０１６０】
参考例５１
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（４.５ｇ）にテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）、メタノール（６６ｍｌ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）を加えて９０℃で１９時間撹拌した。０℃に冷却した後、水を加えて１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ホルミル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（２.２１ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.76-3.84 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49-7.56 ( 3H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, s).
【０１６１】
参考例５２
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に１−メチルピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（６７２ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７６ｍｇ）、酢酸（０.３５ｍｌ）を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製して黄色の油状物を得た。そのままテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）、メタノール（３６ｍｌ）に溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えて、終夜撹拌した。０℃において水を加えた後１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をヘキサンで洗い、黄色の結晶として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（４９５ｍｇ）を得た。
m.p. 162.0-164.0℃.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24-1.70 (6H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.87 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.34 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.35-7.44 (5H, m), 7.98 (1H, s).
【０１６２】
参考例５３
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）、ピバル酸銅（１０８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフェニルビスマスジアセテート（１.３６ｇ）を加えた後、２日間撹拌した。３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えて３０分撹拌した後、０℃において１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→酢酸エチル）で精製し黄色の油状物として８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（２３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.80-3.87 (4H, m), 4.17 (2H, t, J=4.2 Hz), 6.81-6.86 (3H, m), 6.99 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.49-7.52 (3H, m), 7.74 (1H, s).
【０１６３】
参考例５４
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）に溶解した後、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて、９０℃で３時間撹拌した。０℃において水を加えた後1Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して黄色のアモルファスとして８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.70 (6H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.85-3.90 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.13-7.26 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.47-7.50 (3H, m), 7.84 (1H, s).
【０１６４】
参考例５５
４−アミノ−２−メチルチオフェノール（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（３.０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に５−クロロメチル−１−プロピルイミダゾール塩酸塩（８４７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した後、室温に戻して３時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製しヘキサン−酢酸エチルから再結晶して無色の結晶として３−メチル−４−［（（１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルファニル］アニリン（６０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.69 (2H, br), 3.80 (2H, s), 3.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.58 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, s).
【０１６５】
参考例５６
４−アミノ−２−メチルチオフェノール（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（３.０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に５−クロロメチル−４−メチル−１−プロピルイミダゾール塩酸塩（９０８ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を０℃、アルゴン雰囲気下において滴下した後、室温に戻して３時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し褐色の粉末として３−メチル−４−［（（４−メチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）メチル）スルファニル］アニリン（３０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74 (3H, s), 1.76-1.88 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.69 (2H, br), 3.75 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (1H, s).
【０１６６】
参考例５７
アルゴン雰囲気下、８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸メチル（１．３ｇ）、４−（２−プロポキシエトキシ）フェニルホウ酸（１．０７ｇ）および炭酸カリウム（１．０２ｇ）のトルエン−エタノール−水（４０−４−４ｍｌ）混合物を室温で1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１ｇ）を加え、５時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1：４９→1：１９→１：９）で分離精製し、黄色の油状物として１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸メチル（１．２０ｇ）を得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.51-2.57 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.45-3.54 (4H, m), 3.78-3.83 (5H, m), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.46 (4H, m), 7.88 (1H, s), H.
【０１６７】
参考例５８
１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−５−カルボン酸メチル（１．２０ｇ）のエタノール−ＴＨＦ（１０−５ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍｌ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌後、０℃に冷却し１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−５−カルボン酸（０．９６ｇ）を得た。
mp 142-144℃．
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.40-1.54 (2H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.06-2.29 (1H, m), 2.48-2.61 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.48-3.54 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.46 (4H, m), 8.00 (1H, s), H.
IR (KBr) 1669, 1607, 1497, 1456, 1422, 1265, 1250, 1194, 1161, 1127 cm-1
元素分析  C27H35NO4 Calcd. C, 74.11 ; H, 8.06 ; N, 3.20 : Found. C, 74.12 ; H, 8.27 ; N, 3.04.
【０１６８】
参考例５９
アルゴン雰囲気下、８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ）、４−（２−プロポキシエトキシ）フェニルホウ酸（１．２９ｇ）および炭酸カリウム（１．２３ｇ）のトルエン−エタノール−水（４５−４．５−４．５ｍｌ）混合物を室温で1時間撹拌した。反応系にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ）を加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン1：４９→1：１９→１：９）で分離精製し、黄色の油状物として８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸メチル（１．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40-1.74 (6H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.46-3.53 (4H, m), 3.79-3.82 (5H, m), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.76 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.36-7.45 (3H, m), 7.82 (1H, s).
【０１６９】
参考例６０
８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸メチル（１．１０ｇ）のエタノール−ＴＨＦ（２０−１０ｍｌ）混合溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌後、０℃に冷却し１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボン酸（０．８０ｇ）を得た。
mp 202-204℃．
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.35-1.86 (6H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.46 (4H, m), 7.98 (1H, s).
IR (KBr) 1667, 1607, 1499, 1454, 1418, 1366, 1308, 1267, 1248, 1196, 1169, 1125, 835, 810 cm-1．
元素分析  C26H33NO4 Calcd. C, 73.73 ; H, 7.85 ; N, 3.31 : Found. C, 73.46 ; H, 7.88 ; N, 3.07.
【０１７０】
参考例６１
４−アミノチオフェノール（２．５ｇ）を水（２．５ｍｌ）およびイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５．５ｍｌ）を加えた後、−１５〜−１０℃に冷却した。
５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３．９ｇ）の水（２．５ｍｌ）溶液を−１５〜−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。イソプロパノールを減圧留去した後、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄した。有機層に活性炭（０．１ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。有機層を濃縮し、メチルイソブチルケトン（３０ｍｌ）に溶解した。
別にジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸（７．７ｇ）をトルエン（９０ｍｌ）、メチルイソブチルケトン（６０ｍｌ）の混液に溶解し、水（３．６ｍｌ）を加えた。ついで上記のメチルイソブチルケトン溶液を２時間かけてゆっくり滴下した。１時間撹拌した後、３０％過酸化水素水（６．８ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。メタノール（３０ｍｌ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水（３０ｍｌ）で洗浄して、（−）−４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物を得た（７．１ｇ、５３％）。
【０１７１】
参考例６２
（−）−４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフェニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物（５ｇ）に１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて逆抽出した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え（ｐＨ９）、酢酸エチル−ＩＰＡ（４：１）（２５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して（−）−４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニルアミンを得た。
【０１７２】
参考例６３
８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（９０ｇ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）溶液にＤＭＦ（４６０ｍｇ）を加え、塩化チオニル（２４．９ｇ）を１０〜１５℃で滴下し、同温度で４０分間撹拌した。
別に（−）−４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニルアミンのＴＨＦ（５４０ｍｌ）溶液にピリジン（５５．１８ｇ）を加え、５℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を５℃以下で滴下し、同温度で２．８時間撹拌した。水（５４０ｍｌ）および２０％クエン酸水溶液(３６０ｍｌ）を加え、減圧下にＴＨＦを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後、溶媒を留去した。残留物にアセトニトリル（７２０ｍｌ）および酢酸エチル（７２０ｍｌ）を加え、メタンスルホン酸（１８．２ｇ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛[（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル]スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩を黄色結晶として得た（１４１．８ｇ、９４．４％）。
【０１７３】
実験例
（１）ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cＤＮＡからＰＣＲ法でＣＣＲ５遺伝子のクローニングを行った。０.５ngの脾臓 cＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を鋳型とし、Samson らが報告（Biochemistry ３５（１１），３３６２−３３６７（１９９６））しているＣＣＲ５遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 
ＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番号：１〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸  合成ＤＮＡ〕と
ＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番号：２〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸  合成ＤＮＡ〕を
各２５pmol ずつ添加し、TaKaRa ＥＸ Ｔaq（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡサーマルサイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６０℃で１分間、７５℃で５分間を３０サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した後、Original ＴＡ Cloning Ｋit（フナコシ）を用いて、ＣＣＲ５遺伝子をクローニングした。
（２）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素ＸbaI（宝酒造）とＢamＨI（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動して約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＸbaIとＢamＨI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcＤＮＡ３.１（フナコシ）を混合し、ＤＮＡ Ligation Ｋit Ｖer．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pＣＫＲ５を得た。
【０１７４】
（３）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現
１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハムＦ１２培地（日本製薬）を用いてテイッシュカルチャーフラスコ７５０ml（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０.５ｇ／Ｌ トリプシン−０.２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０.４cm ギャップのキュベットに８×１０６ 細胞と１０μg のヒトＣＣＲ５発現用プラスミド pＣＫＲ５を加え、電圧０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ 下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／mlになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０４ 細胞／mlとなるように希釈して９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）に播種して、ジェネティシン耐性株を得た。
次に、得られたジェネティシン耐性株を９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からＣＣＲ５発現細胞を選択した。即ち、２００pＭの〔１２５Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）をリガンドとして添加したアッセイバッファー（０.５％ＢＳＡ，２０mＭ ＨＥＰＥＳ（和光純薬，pＨ７．２）を含むハムＦ１２培地）中で室温にて４０分間結合反応を行い、氷冷したＰＢＳで洗浄後、１Ｍ  ＮaＯＨを５０μl／ウエルで添加し撹拌して、γ−カウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、ＣＣＲ５／ＣＨＯ株を選択した。
【０１７５】
（４）ＣＣＲ５拮抗作用に基づく化合物の評価
９６ウエルマイクロプレートに５×１０４ 細胞／ウエルでＣＣＲ５／ＣＨＯ株を播種し、２４時間培養して培地を吸引除去後、試験化合物（１μＭ）含んだアッセイバッファーを各ウエルに加え、リガンドである〔１２５Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）を１００pＭになるように添加後、室温で４０分間反応した。次に、アッセイバッファーを吸引除去後、冷却したＰＢＳで２回洗浄した。次に、２００μl のマイクロシンチ−２０（パッカード）を各ウエルに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。
上記の方法に従って、試験化合物のＣＣＲ５結合阻害率を測定した。結果を表１に示す。
化合物番号      結合阻害率（％）
１                  ９４
２                  ９６
３                  ９１
４                １００
５                  ８６ 
６                  ９８
７                １００
８                  ９９        
９                １００
１４                  ９８
２２                  ９８
２３                  ９７
２６                １００
３２                １００
３４                  ９７
３５                １００
３６                  ９７
３７                １００
３８                  ９４
３９                  ９９
４２                  ９０
４５                  ９６
４６                  ９９
４８                  ９７
４９                  ９１
５０                  ９３
５２                  ９６
５３                １００
【０１７６】
製剤例１  カプセル剤
（１）（Ｓ）−８−[４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル]−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド         ４０ｍｇ
（２）ラクトース                              ６１ｍｇ
（３）微結晶セルロース                        １８ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
１カプセル（内容物）          １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
【０１７７】
製剤例２  カプセル剤
（１）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
４０ｍｇ
（２）ラクトース                            ６１ｍｇ
（３）微結晶セルロース                      １８ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
１カプセル（内容物）        １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
【０１７８】
製剤例３  カプセル剤
（１）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩
４０ｍｇ
（２）ラクトース                            ６１ｍｇ
（３）微結晶セルロース                      １８ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
１カプセル（内容物）        １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
【０１７９】
製剤例４  錠剤
（１）（Ｓ）−１−イソブチル−８−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド        ４０ｍｇ
（２）マンニトール                                  ５１．２ｍｇ
（３）微結晶セルロース                              １８ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース                    ３．６ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                    ６ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                        １．２ｍｇ
１錠    １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。
【０１８０】
製剤例５  錠剤
（１）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド                               ４０ｍｇ
（２）マンニトール                                  ５１．２ｍｇ
（３）微結晶セルロース                              １８ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース                    ３．６ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                    ６ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                        １．２ｍｇ
１錠    １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。
【０１８１】
製剤例６  錠剤
（１）（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−［４−［［（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］スルフィニル］フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド
４０ｍｇ
（２）マンニトール                                  ５１．２ｍｇ
（３）微結晶セルロース                              １８ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース                    ３．６ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム                    ６ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム                        １．２ｍｇ
１錠    １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。