(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
0005275792.tif 000245
式中、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｙは、ハロゲンであり、
Ｅは、ピリジンおよびフェニルからなる群から選択され、該ピリジンおよびフェニルはＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３で置換されている、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項２】
Ｅがピリジンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項３】
Ｅがフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項４】
化合物が
【化２】
0005275792.tif 000246
【化３】
0005275792.tif 000247
および
【化４】
0005275792.tif 000248
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項５】
構造
【化５】
0005275792.tif 000249
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項６】
構造
【化６】
0005275792.tif 000250
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項７】
構造
【化７】
0005275792.tif 000251
を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
さらに追加の治療剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体を含む、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達を阻害するための組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体を含む、細胞中のＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達を阻害するための組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体を含む、動物におけるＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達を阻害するための組成物。
【請求項１３】
動物がヒトである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体を含む、細胞の増殖活性を阻害するための組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体を含む、患者における細胞増殖性疾患を処置するための組成物。
【請求項１６】
患者がヒトである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
細胞増殖性疾患が癌である、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および／またはその複合体を含む、患者における腫瘍増殖を阻害するための組成物。
【請求項１９】
患者がヒトである、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害に関する。さらに特に、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害のための化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
血管新生は、ある正常な生理学的プロセス、例えば胚形成および創傷治癒の重要な要素であるが、異常な血管新生は、いくつかの病理学的障害および特に腫瘍の成長につながる１、２。ＶＥＧＦ−Ａ（血管内皮増殖因子Ａ）は、腫瘍の新血管新生（血管新生）を促進する重要な因子である３〜７。ＶＥＧＦは、内皮細胞増殖および移動を、２つの高い親和性のレセプター、即ちｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプターであるＦｌｔ−１およびキナーゼ挿入ドメイン含有レセプターであるＫＤＲを介してのシグナル伝達により誘発する８、９、１０。これらのシグナル伝達応答は、レセプター二量体形成および内因性のレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の活性化に極めて大きく依存する。ジスルフィド結合ホモ二量体としてのＶＥＧＦの結合は、ＲＴＫドメインのレセプター二量体形成および活性化を刺激する１１。キナーゼ活性により、細胞質レセプターチロシン残基が自己リン酸化され、次にこれは、シグナル伝達カスケードの繁殖に関与する分子のための結合部位として作用する。複数の経路が、両方のレセプターについて解明されていると評価し得るところ、ＫＤＲシグナル伝達は、最も精力的に研究されており、分裂促進的応答は、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２分裂促進因子活性化プロテインキナーゼを伴うと示唆されている１２。
【０００３】
ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達の崩壊は、癌における大変魅力的な治療のターゲットであるところ、その理由は、血管新生はすべての固体性腫瘍の発生に不可欠であること、および成熟した内皮は比較的静止的なまま（女性の生殖性システムおよび創傷治癒を除く）だからである。ＶＥＧＦシグナル伝達を阻害するための多くの実験的方法が、試験されており、これには、中和抗体１３、１４、１５、レセプターアンタゴニスト１６、可溶性レセプター１７、アンチセンス作成物１８およびドミナントネガティブ方法１９の使用が含まれる。
【０００４】
ＶＥＧＦ阻害のみによる血管新生防止療法は興味深いものであるが、いくつかの問題点によりこの方法は制限を受ける可能性がある。ＶＥＧＦ発現レベル自体を、多くの種々の刺激により高めることができ、おそらく最も重要なことは、ＶＥＧＦｒ阻害がもたらす腫瘍の低酸素状態によってこれら自体腫瘍侵入および転移を促進する因子の誘発がもたらされ、従ってその結果、癌療法としてのＶＥＧＦ阻害剤の効果が低下し得るのである２０。
【０００５】
ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）およびＨＧＦレセプターであるｃ−ｍｅｔは、腫瘍細胞が、ＶＥＧＦ阻害の活性を低下減じせしめる能力に関係する２０。腫瘍細胞を包囲する間質性線維芽細胞から由来するか、または腫瘍自体から発現されるＨＧＦは、腫瘍血管新生、侵入および転移において臨界的に重要な作用を奏すると示唆されている２１、２２。例えば、ある癌細胞の侵入型増殖は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ（ＨＧＦレセプター）経路に関与する腫瘍−間質相互作用により、大幅に増大される２３、２４、２５。最初は肝細胞についての有効な分裂促進因子として同定されたＨＧＦ２６、２７は、主に間質細胞から分泌され、分泌されたＨＧＦは、パラ分泌方式でｃ−Ｍｅｔを発現する種々の癌細胞の移動性および侵入を促進し得る２８、２９、３０。ＨＧＦのｃ−Ｍｅｔへの結合により、レセプターリン酸化およびＲａｓ／分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化がもたらされ、これにより、癌細胞の悪性挙動が増強される３０、３１。さらに、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ経路自体の刺激により、ＶＥＧＦ発現の誘発をもたらし、これ自体が血管新生活性に対する直接の原因となり得る３２。
【０００６】
従って、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦｒシグナル伝達およびＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔシグナル伝達の両方を標的とする抗腫瘍的血管新生防止の方策または方法により、腫瘍細胞が、ＶＥＧＦ阻害のみによる場合を克服する能力を回避して、癌療法を改善し得る。
【０００７】
ここに本発明者らは、小さい分子について記載しているところ、このような分子はＶＥＧＦレセプターであるＫＤＲおよびＨＧＦレセプターであるｃ−ｍｅｔの両方に対する有効な阻害剤である。
【発明の開示】
【０００８】
発明の簡潔な概要
本発明は、細胞増殖性疾患を処置するための新規な化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、二重機能阻害剤であり、ＶＥＧＦおよびＨＧＦレセプターシグナル伝達を共に阻害することができる。従って、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼレセプターシグナル伝達、例えばＶＥＧＦレセプターであるＫＤＲおよびＨＧＦレセプターであるｃ−ｍｅｔを含む、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の新規な阻害剤を提供する。
【０００９】
第１の観点において、本発明は、キナーゼ阻害剤として有用であり、従って正常な、および疾患の状態の両方においてキナーゼの役割の研究のための有用な研究手段である、式Ａで表される化合物を提供する。好ましくは、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤として有用であり、従って正常な、および疾患の状態の両方においてＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割の研究のための有用な研究手段である、式Ｉで表される化合物を提供する。
【００１０】
第１の観点において、本発明は、キナーゼ阻害剤として有用であり、従って正常な、および疾患の状態の両方においてキナーゼの役割の研究のための有用な研究手段である、式Ａ−０で表される化合物を提供する。好ましくは、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤として有用であり、従って正常な、および疾患の状態の両方においてＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割の研究のための有用な研究手段である、式Ｉで表される化合物を提供する。
【００１１】
第３の観点において、本発明は、キナーゼの阻害剤である化合物、またはＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグ(prodrug)もしくは複合体、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。好ましくは、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤である化合物、またはＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグもしくは複合体、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。 好ましい態様において、当該組成物はさらに、追加の治療剤を含む。
【００１２】
第４の観点において、本発明は、キナーゼを阻害する方法を提供し、当該方法は、キナーゼを本発明の化合物と、または本発明の組成物と接触させることを含む。好ましくは、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が、レセプターを、本発明の化合物と、または本発明の組成物と接触させることを含む、前記方法を提供する。レセプタープロテインキナーゼ活性、好ましくはＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害は、細胞または多細胞生物においてであってもよい。多細胞生物においての場合には、本発明のこの観点による方法は、当該生物に、本発明の化合物または本発明の組成物を投与することを含む。好ましくは、当該生物は、哺乳類であり、一層好ましくはヒトである。好ましい態様において、当該方法はさらに、キナーゼを追加の治療剤と接触させることを含む。
【００１３】
第５の観点において、本発明は、細胞の増殖活性を阻害する方法を提供し、当該方法は、細胞を、有効な増殖阻害量の本発明の化合物またはこの組成物と接触させることを含む。好ましい態様において、当該方法はさらに、細胞を追加の治療剤と接触させることを含む。
【００１４】
第６の観点において、本発明は、患者における細胞増殖性疾患を処置する方法を提供し、当該方法は、このような処置を必要としている患者に、有効な治療的量の本発明の化合物またはこの組成物を投与することを含む。好ましい態様において、当該方法はさらに、追加の治療剤を投与することを含む。
【００１５】
第７の観点において、本発明は、患者における腫瘍増殖を阻害する方法を提供し、当該方法は、これを必要としている患者に、有効な治療的量の本発明の化合物またはこの組成物を投与することを含む。好ましい態様において、当該方法はさらに、追加の治療剤を投与することを含む。
【００１６】
上記は、単に本発明のある観点を要約するものであり、事実上限定するべきものであることを意図しない。これらの観点および他の観点および態様を、以下に一層完全に記載する。
【００１７】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、ＶＥＧＦレセプターであるＫＤＲおよびＨＧＦレセプターであるｃ−ｍｅｔを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および状態を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書中で参照する特許明細書および科学文献は、当業者に有用である知識を確立する。本明細書中で引用する、刊行された特許明細書、出願明細書および参考文献は、各々が特定的かつ個別に示されて参照により導入されたのと同一の程度で、参照により本明細書中に導入される。一貫性に欠ける場合には、本開示が優先する。
【００１８】
本発明の目的のために、以下の定義を用いる（他に明確に述べない限り）：
【００１９】
用語「ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤」および「ＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤」を用いて、ＨＧＦレセプターおよびＶＥＧＦレセプターと相互作用し、ＨＧＦおよびＶＥＧＦの活性を阻害することができる、本明細書において定義する構造を有する化合物を識別する。いくつかの好ましい態様において、活性のこのような減少は、少なくとも約５０％、一層好ましくは少なくとも約７５％、および尚一層好ましくは少なくとも約９０％である。
【００２０】
単純のために、化学的部分を、完全に主に１価の化学的部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、またこのような用語を用いて、当業者に明らかである適切な構造的な状況の下で、対応する多価の部分を伝達する。例えば、「アルキル」部分が、一般的に１価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を意味する一方、ある状況において、２価の結合部分は、「アルキル」であり得、この場合において、当業者は、アルキルが２価の基（例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これは用語「アルキレン」と同意義であると理解する。（同様に、２価の部分が必要であり、「アリール」であると述べられる状況において、当業者は、用語「アリール」は、対応する２価の部分であるアリーレンを意味すると理解する。）すべての原子は、結合形成のためのこれらの通常の原子価の数（即ち、炭素について４、Ｎについて３、Ｏについて２、およびＳについて、Ｓの酸化状態に依存して２、４または６）を有すると理解される。時々、部分は、例えば（Ａ）ａ−Ｂ−として定義され得、ここで、ａは、０または１である。このような例において、ａが０である場合には、当該部分はＢ−であり、ａが１である場合には、当該部分はＡ−Ｂ−である。また、本明細書中に開示された多数の部分は、複数の互変異性型において存在し、これらはすべて、すべての所定の互変異性構造により包含されることを意図する。
【００２１】
用語「ヒドロカルビル」は、各々本明細書中で定義した直鎖状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。「Ｃ０」ヒドロカルビルを用いて、共有結合を意味する。従って、「Ｃ０〜Ｃ３ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニルおよびシクロプロピルを含む。
【００２２】
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、一層好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、直鎖状および分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキル基には、限定せずに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるように）は、共有結合である（「Ｃ０」ヒドロカルビルと同様に）。
【００２３】
本明細書中で用いる用語「アルケニル」は、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、および一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、不飽和の直鎖状または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルケニル基には、限定されずに、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが含まれる。
【００２４】
本明細書中で用いる用語「アルキニル」は、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、および一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、不飽和の直鎖状または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキニル基には、限定されずに、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが含まれる。
【００２５】
「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に配置され、これらを結合する作用を奏する、上記で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。好ましいアルキレン基には、限定されずに、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。好ましいアルケニレン基には、限定されずに、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンが含まれる。好ましいアルキニレン基には、限定されずに、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレンが含まれる。
【００２６】
本明細書中で用いる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、および一層好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和した、および部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は、さらに随意に置換されている。好ましいシクロアルキル基には、限定されずに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２７】
用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の１個または２個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、またはＮＨＳＯ２からなる群から選択されたヘテロ原子により置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。
【００２８】
「アリール」基は、随意に置換されている、１〜３個の芳香環を含む、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基には、限定されずに、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが含まれる。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これはいずれも、独立して、随意に置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、これには、限定されずに、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、約３〜約１２個の原子を有する環状構造であり、ここで、１個または２個以上の原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。複素環式基は、１つまたは２つ以上の位置において、炭素上で随意に置換されている。複素環式基はまた、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルで独立して随意に置換されている。好ましい複素環式基には、限定されずに、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが含まれる。ある好ましい態様において、複素環式基は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に縮合している。このような縮合した複素環の例には、限定されずに、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、環状のＯまたはＳ原子が、他のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【００３０】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有する；環状配置中に共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された、環あたり１個〜３個のヘテロ原子を有する基を意味する。用語「ヘテロアリール」はまた、単環式および二環式基を包含することを意味する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであってもよい。「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、この各々は、独立して随意に置換されているか、または非置換である。好ましいヘテロアルキル基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および５個、６個、９個または１０個の環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、隣接した環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。好ましいヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチルおよびチアゾリルエチルが含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、隣接する環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００３１】
単純のために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたはヘテロアリールへの言及は、「ｎ個」〜「ｍ個」の環状原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、ここで、「ｎ」および「ｍ」は、整数である。従って、例えば、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５または６員環の環であり、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含む；Ｃ６ヘテロアリールには、例えば、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。
【００３２】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合する作用を奏する、上記で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００３３】
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ピリドトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらには限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いるように、部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が、「随意に置換されている」と記載されている場合には、基は随意に、１つ〜４つ、好ましくは１つ〜３つ、一層好ましくは１つまたは２つの非水素置換基を有することを意味する。好適な置換基には、限定されずに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が含まれる。これら自体さらに置換されていない（他に明確に述べない限り）好ましい置換基は、以下のものである：
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ．アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリールまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合したか、もしくはスピロ縮合したすべてのこれらの環、ここで、前記の各々は、さらに上記（ａ）に列挙した１つまたは２つ以上の部分で随意に置換されている；および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、ここで、ｓは、０（この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している）〜６であり、Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の各々は、さらに上記（ａ）に列挙した１つもしくは２つ以上の部分で随意に置換されているか；またはＲ３０およびＲ３１は、これらが結合しているＮと一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記（ａ）からの１つ〜３つの置換基で置換されている。
【００３５】
アルキル基上の特に好ましい置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルアミンが含まれる。
【００３６】
特に好ましい置換基または環状基、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルには、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルが含まれる。
【００３７】
「ハロヒドロカルビル」は、１個ないし全部の水素が１つまたは２つ以上のハロで置換されているヒドロカルビル部分である。
【００３８】
本明細書中で用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表す。本明細書中で用いる用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を表す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子において結合したアミド基（即ちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）を表す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子において結合したアミド基（即ちＮＨ２−ＣＯ−）を表す。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合したスルホンアミド置換基を表す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基を含むことを意味する。本明細書中で用いる用語「ウレイド」は、置換されているかまたは非置換の尿素部分を表す。
【００３９】
本明細書中で用いる用語「ラジカル」は、１個または２個以上の不対電子を含む化学部分を意味する。
【００４０】
置換されている部分は、１個または２個以上の水素が、独立して他の化学置換基で置換されているものである。非限定的例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的例として、置換ｎ−オクチル類には、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン類（−ＣＨ２−）である。
【００４１】
上記で定義した「非置換」部分（例えば非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）は、部分の定義（上記）が他に示す随意の置換基のいずれをも有しない、上記で定義した当該部分を意味する。従って、例えば、「アリール」が、フェニルおよびハロで置換されたフェニルを含む一方、「非置換アリール」は、ハロで置換されたフェニルを含まない。
【００４２】
本明細書中に記載した、および本明細書中に記載した方法が有用である化合物および組成物により阻害されるキナーゼの例には、ｃ−ＭｅｔおよびＫＤＲが含まれるが、これらには限定されない。
【００４３】
処置するべき特定の状態または疾患に依存して、当該状態を処置するために普通に投与され得る追加の治療剤がまた、本発明の組成物中に存在してもよい。言い換えると、本発明の化合物を、単一の薬学的剤として、または１種もしくは２種以上の他の追加の治療剤（薬学的剤）と組み合わせて投与することができ、ここで当該組み合わせは、許容されない悪影響を生じない。これは、過剰増殖性疾患、例えば癌の処置と特別の関連があり得る。この例において、本発明の化合物を、既知の細胞毒、シグナルトランスダクション阻害剤と、または他の抗癌剤と、並びにこの混合物および組み合わせと混ぜ合わせることができる。本明細書中で用いる、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適する」と知られている。本明細書中で用いる「追加の治療剤」は、化学療法薬および他の抗増殖剤を含むことを意味する。
【００４４】
例えば、化学療法薬または他の抗増殖剤を、本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患または癌を処置することができる。化学療法薬または他の抗増殖剤の例には、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５、ＭＧ０１０３、並びにWO 2006/010264、WO 03/024448、WO 2004/069823、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 03/006652、WO 2004/035525、WO 2005/030705、WO 2005/092899に記載されているものを含むがこれらには限定されないＨＤＡＣ阻害剤、並びに５−アザ−ｄＣ、ビダザ(Vidaza)およびデシタビン並びにUS 6,268137、US 5,578,716、US 5,919,772、US 6,054,439、US 6,184,211、US 6,020,318、US 6,066,625、US 6,506,735、US 6,221,849、US 6,953,783、US 11/393,380およびPCT/US2006/001791に記載されているものを含むがこれらには限定されない脱メチル化剤が含まれる。
【００４５】
本発明の他の態様において、例えば、化学療法薬または他の抗増殖剤を、本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患および癌を処置することができる。既知の化学療法薬の例には、例えば、本発明の新規な抗癌剤と組み合わせて用いることができる他の療法または抗癌剤が含まれるがこれには限定されず、これには、手術、放射線療法（少数に過ぎない例において、２〜３例を挙げると、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身的放射活性同位体）、内分泌療法、タキサン類（タキソール、タキソテールなど）、白金誘導体、生物学的応答修飾因子（２〜３例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＲＡＩＬレセプター標的剤）、高熱および寒冷療法、すべての悪影響を減衰させるための剤（例えば、制吐薬）が含まれ、また他の認可された化学療法薬が含まれ、これには、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキセート、ペメトレキセドなど）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン類（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、細胞サイクル阻害剤（ＫＳＰ有糸分裂キネシン阻害剤、ＣＥＮＰ−ＥおよびＣＤＫ阻害剤）、酵素（アスパラギナーゼ）、並びにホルモン類（タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、Gleevec（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミド、抗血管新生薬（アバスチン(Avastin)および他のもの）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ(Gleevec)、ステント(Sutent)、ネキサバル(Nexavar)、エルビツックス(Erbitux)、ハーセプチン、タルセバ(Tarceva)、イレッサ(Iressa)および他のもの）、癌経路を阻害または活性化する剤、例えばｍＴＯＲ、ＨＩＦ（低酸素により誘発された因子）経路および他のものが含まれるが、これらには限定されない。更新された癌療法の一層包括的な討議について、http://www.nci.nih.gov/を参照されたく、ＦＤＡにより認可された腫瘍学薬剤のリストは、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm、およびThe Merck Manual, 第１８版、2006にあり、この内容全体を、参照により本明細書中に導入する。
【００４６】
他の態様において、本発明の化合物を、細胞毒性抗癌剤と組み合わせることができる。このような剤の例を、the Merck Index (2001)の第１３版中に見出すことができる。これらの剤には、いかなる方法によっても限定されず、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物と共に用いるのに適する他の細胞障害性薬物には、腫瘍性疾患の処置において用いることが認識されている化合物、例えばGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第９版、1996, McGraw-Hill)におけるものが含まれるが、これらには限定されない。これらの剤には、いかなる方法によっても限定されず、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−ホスホノアセチル(N-phosphonoacetyl-L-aspartate)（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが含まれる。
【００４８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適する他の細胞毒性抗癌剤にはまた、新たに発見された細胞毒性本質、例えばオキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポシロンおよびこの天然の、または合成の誘導体、テモゾロミド(Quinnら、J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651)、トシツモマブ(Bexxar)、トラベデクチン(trabedectin)(Vidalら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3181)、およびキネシン紡錘体タンパク質Ｅｇ５の阻害剤(Woodら、Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377)が含まれる。
【００４９】
他の態様において、本発明の化合物を、他のシグナルトランスダクション阻害剤と組み合わせることができる。特に興味深いものは、ＥＧＦＲ族を標的とするシグナルトランスダクション阻害剤、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、およびＨＥＲ−４(Raymondら、Drugs 2000, 60 (補完1), 15-23; Harariら、Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114)、並びにこれらのそれぞれのリガンドである。このような剤の例には、いかなる方法によっても限定されず、抗体療法、例えばハーセプチン（トラスツズマブ）、エルビツックス(Erbitux)（セツキシマブ）、およびパーツズマブ(pertuzumab)が含まれる。このような療法の例にはまた、いかなる方法によっても限定されず、小分子キナーゼ阻害剤、例えばＺＤ−１８３９／イレッサ(Baselgaら、Drugs 2000, 60 (補完1), 33-40)、ＯＳＩ−７７４／タルセバ(Tarceva)(Pollackら、J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748)、ＣＩ−１０３３(Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843)、ＧＷ−２０１６(Lackeyら、92nd AACR Meeting, New Orleans, ２００１年３月２４〜２８日、抜粋4582)、ＣＰ−７２４，７１４(Janiら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3122)、ＨＫＩ−２７２(Rabindranら、Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965)、およびＥＫＢ−５６９(Greenbergerら、11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, ２０００年１１月７〜１０日、抜粋388)が含まれる。
【００５０】
他の態様において、本発明の化合物を、スプリットキナーゼ(split-kinase)ドメイン族（ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｆｌｔ−３、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｆｍｓなど）のレセプターキナーゼを標的とする他のシグナルトランスダクション阻害剤およびこれらのそれぞれのリガンドと組み合わせることができる。これらの剤には、いかなる方法によっても限定されず、抗体、例えばアバスチン(Avastin)（ベバシズマブ）が含まれる。これらの剤にはまた、いかなる方法によっても限定されず、小分子阻害剤、例えばＳＴＩ−５７１／Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82)、ＰＴＫ−７８７(Woodら、Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189)、ＳＵ−１１２４８(Demetriら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3001)、ＺＤ−６４７４(Hennequinら、92nd AACR Meeting, New Orleans, ２００１年３月２４〜２８日、抜粋3152)、ＡＧ−１３７３６(Herbstら、Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (補完1)、抜粋C253)、ＫＲＮ−９５１(Taguchiら、95<th > AACR Meeting, Orlando, Fla, 2004, 抜粋2575)、ＣＰ−５４７，６３２(Beebeら、Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309)、ＣＰ−６７３，４５１(Robertsら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋3989)、ＣＨＩＲ−２５８(Leeら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋2130)、ＭＬＮ−５１８(Shenら、Blood 2003, 102, 11, 抜粋476)、およびＡＺＤ−２１７１(Hennequinら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋4539)が含まれる。
【００５１】
他の態様において、本発明の化合物を、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫトランスダクション経路(Avruchら、Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155)、またはＰＫＢ（ａｋｔ）経路(Lawlorら、J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910)の阻害剤と組み合わせることができる。これらには、いかなる方法によっても限定されず、ＰＤ−３２５９０１(Sebolt-Leopoldら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋4003)、およびＡＲＲＹ−１４２８８６(Wallaceら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋3891)が含まれる。
【００５２】
他の態様において、本発明の化合物を、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と組み合わせることができる。このような剤の例には、いかなる方法によっても限定されず、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド(suberoylanilide hydroxamic acid)（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ−８２４(Ottmannら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3024)、ＬＢＨ−５８９(Beckら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3025)、ＭＳ−２７５(Ryanら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋2452)、ＦＲ−９０１２２８(Piekarzら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3028)およびＭＧＣＤ０１０３(US 6,897,220)が含まれる。
【００５３】
他の態様において、本発明の化合物を、他の抗癌剤、例えばプロテアソーム阻害剤、およびｍ−ＴＯＲ阻害剤と組み合わせることができる。これらには、いかなる方法によっても限定されず、ボルテゾミブ(Mackayら、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 抜粋3109)、およびＣＣＩ−７７９(Wuら、Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 抜粋3849)が含まれる。本発明の化合物を、他の抗癌剤、例えばカンプトテシンを含むがこれには限定されないトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【００５４】
当該追加の剤を、複数の投与計画の一部として化合物含有組成物とは別に投与してもよい。あるいはまた、当該剤を、単一の組成物中の本発明の化合物と混合した単一の投与形態の部分としてもよい。複数の投与計画の一部として投与する場合には、２種の活性剤を、同時に、連続的に、または互いにある期間内に提示し、これにより当該剤の所望の活性をもたらしてもよい。
【００５５】
担体物質と混ぜ合わせて単一の投与形態を生じることができる化合物および追加の治療剤の両方の（上記の追加の治療剤を含む当該組成物中での）量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。
【００５６】
追加の治療剤を含む当該組成物において、当該追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。
【００５７】
明細書全体を通して、１つまたは２つ以上の化学置換基の好ましい態様を識別する。また好ましいのは、好ましい態様の組み合わせである。例えば、段落［００８９］には、Ｅの好ましい態様が記載されており、段落［００６０］には、Ｔの好ましい態様が記載されている。従って、また本発明の範囲内として意図されるのは、Ｅが段落［００８９］中に記載された通りであり、Ｔが段落［００６０］中に記載された通りである化合物である。さらに、化合物のいずれか１つの特定の属から除外される化合物（例えばただし節により）は、反対に明確に述べない限り、他の開示された属からのものを含めて、本発明の範囲から完全に除外されることを意図する。
【００５８】
化合物
第１の観点において、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤である、式（Ａ）で表される化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体を含む：
【化１】
0005275792.tif 000002
式中、Ｔは、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、随意に１〜３個の独立して選択されたＲ２０で置換されており；
各々のＲ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１７、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されているＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、随意にＣ１〜４アルコキシにより置換されているＣ１〜４アルキルにより随意に置換されているアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、Ｔ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅからなる群から選択され；
Ｚは、ＯまたはＳおよびＮＨからなる群から選択され；
ＸおよびＸ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており、あるいは
ＸおよびＸ１は、これらが結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルを表し、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ１７は、ＨおよびＲ１８からなる群から選択され；
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に置換されており、あるいは
Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換されている５〜７員環ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択された少なくとも１個の追加の環状のヘテロ原子を随意に含む、随意に置換されている５〜７員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１６は、−Ｈ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されているＣ１〜４アルキルカルボニルおよび飽和または不飽和の３〜７員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、Ｔ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−Ｙ−（アリール）、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよび−Ｎ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ−ＥおよびＮからなる群から選択され；
Ｌは、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；また
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３からなる群から選択され、ここで
Ｅ１は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環複素環）、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮからなる群から選択され、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、−Ｈおよびハロゲン以外の前記Ｅ１基は、随意に、１〜５個の独立して選択されたＲ３８により置換されており、またはＥ１は、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、１〜３個の独立して選択されたＹ２基で置換されており、ここで、ａは、０、１、２または３であり、またここで、ａが２または３である場合には、ＣＺ３Ｚ４単位は、同一であっても異なっていてもよく；ここで、
各々のＲ３８は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択され、ここで、ｊは、０〜２の範囲内の整数であり、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、０〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ３８基の−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、ｎは、２〜６の整数であり、前記Ｒ３８基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり；
各々のＲ４２およびＲ４３は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｙ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環複素環）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−ＯＲ３７、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ３７および−Ｙ−ＯＲ３７からなる群から選択され、ここで前記Ｒ４２およびＲ４３基のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してＲ４４から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここで、
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎであり、
ｎは、１〜６の範囲内の整数であり、また
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎであり、あるいは
Ｒ４２およびＲ４３は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、１〜５個の独立して選択されたＲ４４置換基により置換されており、ただし、Ｒ４２およびＲ４３は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合しておらず；
各々のＲ４４は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＮＲ３６ＳＯ２Ｒ３９、−ＮＲ３６ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ４１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）からなる群から選択され、ここで、ｊは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ４４基の−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ１−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、ｎは、２〜６の整数であり、前記Ｒ４４基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の整数であり、ｉは、２〜６の整数であり；また
各々のＲ４０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）から選択され、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり；
各々のＲ３６およびＲ３９は、独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択され、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ３６およびＲ３９基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ４１、−ＮＲ３７Ｒ４１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、ただしＲ３６およびＲ３９が共に同一の窒素に結合している場合には、Ｒ３６およびＲ３９は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合しておらず；
各々のＲ３７およびＲ４１は、独立して、Ｈ、ＯＲ３６、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され；
各々のＲ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−ヘテロアリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に、１〜３個の独立して選択されたＹ３基で置換されており、ここで、ｕは、０、１、２または３であり、またここで、ｕが２または３である場合には、ＣＺ５Ｚ６単位は、同一であっても異なっていてもよく、あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ；
各々のＺ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、独立して、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のＺ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＺ３基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され；
各々のＹ２およびＹ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から選択され、ここで、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され；
Ｚ７およびＺ８は、独立して、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子を有するアリール、５〜１４個の環原子を有する複素環、７〜１５個の炭素原子を有するアラルキル、および５〜１４個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Ｚ７およびＺ８は、一緒に随意に複素環を形成することができ；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Ｚ９およびＺ１０は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の２個のＺ９基は、一緒に炭素環を形成し；あるいは、
隣接する炭素原子に結合した２つのＹ２またはＹ３基はいずれも、一緒になって、−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってもよく、あるいは、
同一の、または隣接する炭素原子に結合した２つのＹ２またはＹ３基はいずれも、炭素環または複素環を形成するように一緒に選択されてもよく；またここで、
ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む前述の置換基はいずれも、随意に、前記基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択された置換基を有し；
Ｅ２は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；
Ｒ４５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリール、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているアリール、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、
Ｒ４７およびＲ４８は、これらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し；
Ｒ４９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリールが随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリールが随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、並びに随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているアリール、並びに随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から選択され、あるいは、
Ｒ５０およびＲ５１は、これらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し；また
Ｅ３は、−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１により定義される基であり、ここで、
Ｚ１１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２は、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３は、ヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｍ１は、０または１であり；
Ｒ５２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、Ｒ５５ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；
Ｒ５５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；また
Ｒ５６は、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｔは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、随意に１〜３個の独立して選択されたＲ２０で置換されている。
【００６０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｔは、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで前記アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、随意に１〜３個の独立して選択されたＲ２０で置換されている。
【００６１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される。
【００６２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０はフッ素または塩素である。
【００６３】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＷはＯである。
【００６４】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＺはＳまたはＯである。
【００６５】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＺはＳである。
【００６６】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されている。
【００６７】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は共にＨである。
【００６８】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は、これらが結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成する。
【００６９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロおよび−ＯＲ１７からなる群から選択される。
【００７１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はＨまたはハロゲンである。
【００７２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はハロゲンである。
【００７３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々Ｈである。
【００７４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｑは、ＣＨ２、Ｓ、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−Ｙ−（アリール）および−Ｎ−ＯＭｅからなる群から選択される。
【００７７】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＱはＳである。
【００７８】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＱはＣＨ２である。
【００７９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｑは−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００８０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｑは−Ｎ−Ｙ−（アリール）である。
【００８１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｑは−Ｎ−ＯＭｅである。
【００８２】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＤはＣ−Ｅである。
【００８３】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＤはＣＨである。
【００８４】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＬはＣ−Ｒである。
【００８５】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＲはＨまたはハロゲンである。
【００８６】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＬはＮである。
【００８７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｅは、Ｅ１およびＥ２からなる群から選択される。
【００８８】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＥはＥ１である。
【００８９】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＥはＥ１であり、ここでＥ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環複素環）、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａからなる群から選択され、ここで、Ｈおよびハロゲン以外の前記Ｅ１の各々は、随意に、１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており、またはＥ１は、随意に１〜３個の独立して選択されたＹ２基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３８は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９からなる群から選択され、ここでｊは、０〜２の範囲内の整数であり、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、１〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ３８基の−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここでｎは、２〜６の整数であり、前記Ｒ３８基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数である。
【００９１】
本発明の化合物の好ましい態様において、前記Ｒ３８基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０からなる群から選択された１個または２個以上の置換基により置換されている。
【００９２】
本発明の化合物の好ましい態様において、各々のＲ４２およびＲ４３は、独立してＨ、−Ｙ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）および−Ｙ−（５〜１０員環複素環）からなる群から選択され、ここで前記Ｒ４２およびＲ４３基のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してＲ４４から選択された１個または２個以上の置換基により置換されている。
【００９３】
本発明の化合物の好ましい態様において、各々のＲ４２およびＲ４３は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ３７および−Ｙ−ＯＲ３７からなる群から選択される。
【００９４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４２およびＲ４３の一方はＨである。
【００９５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４２およびＲ４３の一方は−（Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）または−Ｙ−（５〜１０員環複素環）である。
【００９６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｙは結合である。
【００９７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｙは−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎである。
【００９８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４２およびＲ４３は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、１〜５個の独立して選択されたＲ４４置換基により置換されており、ただし、Ｒ４２およびＲ４３は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合していない。
【００９９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１００】
本発明の化合物の好ましい態様において、各々のＲ４０は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の化合物の好ましい態様において、各々のＲ３６およびＲ３９は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０からなる群から選択され、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、ただしＲ３６およびＲ３９が共に同一の窒素に結合している場合には、Ｒ３６およびＲ３９は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合していない。
【０１０２】
本発明の化合物の好ましい態様において、各々のＲ３７およびＲ４１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ６ａは、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に、１〜３個の独立して選択されたＹ３基で置換されており、ここで、ｕは、０、１、２または３であり、またここで、ｕが２または３である場合には、ＣＺ５Ｚ６単位は、同一であっても異なっていてもよい。
【０１０４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ６ａは、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリールおよび−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−ヘテロアリールからなる群から選択され、この各々は、随意に、１〜３個の独立して選択されたＹ３基で置換されており、ここでｕは０である。
【０１０５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｙ２は−ＯＨである。
【０１０６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｙ３は−ＯＨである。
【０１０７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｅ２は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり、ここでｎは、１〜６の範囲内の整数である。
【０１０８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４５はＨである。
【０１０９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４６はヘテロシクリルである。
【０１１０】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−０により表される：
【化２】
0005275792.tif 000003
式中、
ＺはＯまたはＳであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−ＯＲ１７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮ−Ｙ−（アリール）であり；
Ｄは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｌは、ＮまたはＣＲであり、ここでＲは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；また
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０またはＣＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（シクロアルキル）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は随意に置換されており；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは１〜６の整数であり；
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換されており、
各々のＲ２０は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、ＯＲ１７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換されており、また
各々のＲ１７は、独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換されている。
【０１１１】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は共に水素である。
【０１１２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０１１３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０１１４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は水素またはハロゲンである。
【０１１５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はフッ素である。
【０１１６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチルおよび−ＯＲ１７からなる群から選択される。
【０１１７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３およびＲ２０は各々水素である。
【０１１８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０は−ＯＲ１７である。
【０１１９】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＱはＳ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮ−Ｙ−（アリール）、一層好ましくはＳである。
【０１２０】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＱはＮＨである。
【０１２１】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＤはＣＲ１１、一層好ましくはＣＨである。
【０１２２】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＬはＣＨまたはＮ、一層好ましくはＣＨである。
【０１２３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｙ−アリール、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１２４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０１２５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７はＹ−ヘテロアリールである。
【０１２６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ−（複素環）、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１、または−Ｙ−（アリール）であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンおよびヘテロシクリルの１つもしくは２つで置換されており、アリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１２７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１２８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）または−Ｙ−（ヘテロアリール）であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１２９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｚは硫黄である。
【０１３０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に置換されたＹ−ヘテロアリールである。
【０１３１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に炭素上でアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）０〜６ヘテロシクリルおよび−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ３９（ＣＨ２）０〜６Ｒ３６からなる群から選択された置換基で、また窒素上で酸素で置換されているＹ−ヘテロアリールである。
【０１３２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３および−ＮＲ６ａＲ６ｂからなる群から選択され、この各々は随意に置換されている。
【０１３３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に置換された-Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルである。
【０１３４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に−ＮＲ３６Ｒ３９で置換されている-Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルである。
【０１３５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１３６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、アルキルおよび-Ｃ（Ｏ）Ｒ４０からなる群から選択された置換基で随意に置換されているヘテロシクリルである。
【０１３７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に置換されたアリールである。
【０１３８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ３９（ＣＨ２）０〜６Ｒ３６、ヘテロシクリル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）０〜６ヘテロシクリルからなる群から選択された置換基で随意に置換されているアリールであり、この各々は、ハロゲンを除いて、随意に置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクリル部分は、随意にアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９で置換されている。
【０１３９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび−ＯＲ１７からなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよび−ＯＲ１７は随意に置換されている。
【０１４０】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−１により表される：
【化３】
0005275792.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
ＸおよびＸ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており、または
ＸおよびＸ１は、これらが結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−ＳＲ６ａ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６および−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３であり、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、またここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１、Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７および−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に１個または２個以上の独立して選択されたＲ４４で置換されており、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ４４で置換されており；
各々のＲ２０は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されている。
【０１４１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０１４２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０１４３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）および−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、前記−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）および−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている。
【０１４４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に１個または２個以上の独立して選択されたＲ４４で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【０１４５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている−Ｙ−（アリール）である。
【０１４６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている−Ｙ−（ヘテロアリール）である。
【０１４７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３８は、ハロゲン、−ＯＲ３７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９からなる群から選択され、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｊは、０〜２の範囲内の整数であり、ｉは、１〜６の範囲内の整数であり、またここで、前記Ｒ３８基のアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数である。
【０１４８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３８は、−ＯＲ３７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）および−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環ヘテロシクリル）からなる群から選択される。
【０１４９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１およびＹ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々随意に１個または２個以上の独立して選択されたＲ４４で置換されている。
【０１５０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６からなる群から選択される。
【０１５１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）からなる群から選択される。
【０１５２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３９はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３７はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される。
【０１５５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１７はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０はハロゲンである。
【０１５７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０はＣｌまたはＦである。
【０１５８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ６ａは−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリールである。
【０１５９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１６０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１６１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ−（複素環）、−Ｙ−ＣＯ２−Ｒ１１、−Ｙ−（アリール）および−Ｙ−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１６２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１６３】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＮＲ９Ｒ１０は、以下のものから選択される：
【化４】
0005275792.tif 000005
【０１６４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は非置換ヘテロアリールである。
【０１６５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７はチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびイミダゾリルであり、この各々は好ましくは非置換であるか、またはアルコキシもしくはアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１６６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は非置換の、またはヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６７】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は共にＨである。
【０１６８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１６９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３８は、−ＯＲ３７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）からなる群から選択され、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数である。
【０１７０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０１７１】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−２により表される：
【化５】
0005275792.tif 000006
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ４は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（シクロアルキル）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に１個または２個以上の独立して選択されたＲ４４で置換されており、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、また
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されている。
【０１７２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０１７３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０１７４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はＨおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０１７５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はフッ素である。
【０１７６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、各々随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている。
【０１７７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくは（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７の１つもしくは２つで置換されている。
【０１７８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくは（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７の１つもしくは２つで置換されている。
【０１７９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくは（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７の１つもしくは２つで置換されている。
【０１８０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７はＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０１８１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ−（複素環）、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−（アリール）からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ９およびＲ１０基のアルキル、ヘテロシクリルおよびアリール部分は、随意にＲ４４から独立して選択された１個または２個以上の置換基で置換されている。
【０１８２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ−（複素環）、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−（アリール）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくは（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７の１つもしくは２つで置換されている。
【０１８３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されている。
【０１８４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０１８５】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＮＲ９Ｒ１０は、以下のもの：
【化６】
0005275792.tif 000007
からなる群から選択される。
【０１８６】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−３により表される：
【化７】
0005275792.tif 000008
式中、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｙ−（アリール）および−Ｙ−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、−Ｙ−（アリール）および−Ｙ−（ヘテロアリール）は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および−Ｙ−（アリール）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、随意に置換されており；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており；また
各々のＲ２０は、独立してＨおよびハロゲンからなる群から選択される。
【０１８７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０１８８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０１８９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１２は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは非置換−Ｙ−フェニルである。
【０１９０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２０はＣｌである。
【０１９１】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−４により表される：
【化８】
0005275792.tif 000009
式中、
ＺはＯまたはＳであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＮＲ１７Ｒ１８からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮ−Ｙ−（アリール）であり；
Ｄは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｌは、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；また
Ｒ１３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；また
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されている。
【０１９２】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は共に水素である。
【０１９３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨまたはハロゲンである。
【０１９４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０１９５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素または塩素である。
【０１９６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は水素またはハロゲンである。
【０１９７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はフッ素または塩素である。
【０１９８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々水素である。
【０１９９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｑは、Ｓ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＮ−Ｙ−（アリール）からなる群から選択される。
【０２００】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＱはＳである。
【０２０１】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＤはＣＲ１１である。
【０２０２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１１はＨである。
【０２０３】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＬはＣＨまたはＮである。
【０２０４】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＬはＣＨである。
【０２０５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｚは硫黄である。
【０２０６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３８は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０およびＮＲ３６Ｒ３９から選択される。
【０２０７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４０はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０２０８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３６およびＲ３９は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２０９】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−５により表される：
【化９】
0005275792.tif 000010
式中、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、Ｈ以外の前記Ｒ７基は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており；
Ｒ４は、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され；また
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に１〜３個の独立して選択されたＲ２０で置換されている。
【０２１０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３および−Ｙ−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、−Ｙ−（ヘテロアリール）は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている。
【０２１１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３である。
【０２１２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４２およびＲ４３は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記環は、随意に、１〜５個の独立して選択されたＲ４４置換基で置換されており、ただし、Ｒ４２およびＲ４３は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合していない。
【０２１３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はハロゲンである。
【０２１４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はフッ素である。
【０２１５】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ａ−６により表される：
【化１０】
0005275792.tif 000011
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−ＳＲ６ａ、−Ｓ−アリール、−Ｓ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６および−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３からなる群から選択され、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１、Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７および−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に１個または２個以上の独立して選択されたＲ４４で置換されており、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ４４で置換されており；
各々のＲ２０は、独立してＨ、ハロ、−ＯＲ１７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択され；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり；また
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されている。
【０２１６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０および−Ｙ−（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、−Ｙ−（ヘテロアリール）は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている。
【０２１７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【０２１８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記環は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ４４置換基で置換されている。
【０２１９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は−Ｙ−（ヘテロアリール）であり、ここで前記−Ｙ−（ヘテロアリール）は、随意に１〜５個の独立して選択されたＲ３８で置換されている。
【０２２０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は−Ｙ−（ヘテロアリール）であり、ここで前記−Ｙ−（ヘテロアリール）は、随意に１つのＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
【０２２１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はハロゲンである。
【０２２２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０２２３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０２２４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３８は、−ＯＲ３７、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）からなる群から選択され、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数である。
【０２２５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ３７はＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【０２２６】
本発明の化合物の好ましい態様において、各々のＲ２０は、独立してＨ、ハロゲンおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０２２７】
本発明の化合物の好ましい態様において、２つのＲ２０はＨであり、第３のＲ２０はＨ、ハロゲンおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。
【０２２８】
第２の観点において、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤である、式（Ｂ）で表される化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体を含む：
【化１１】
0005275792.tif 000012
式中、Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、随意に１〜３個のＲ２０で置換されており；
各々のＲ２０は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１７、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されているＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、随意にＣ１〜４アルコキシにより置換されているＣ１〜４アルキルにより随意に置換されているアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、Ｔ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｚは、ＯまたはＳおよびＮＨからなる群から選択され；
ＸおよびＸ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており、あるいは
ＸおよびＸ１は、これらが結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ１７は、ＨおよびＲ１８からなる群から選択され；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、この各々は、随意に置換されており、あるいは
Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換されている５〜７員環ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択された少なくとも１個の追加の環状のヘテロ原子を随意に含む、随意に置換されている５〜７員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１６は、−Ｈ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されているＣ１〜４アルキルカルボニルおよび飽和または不飽和の３〜７員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、Ｔ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｄは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮ−Ｙ−（アリール）、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよび−Ｎ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｑは、Ｃ−ＥおよびＮからなる群から選択され；
Ｌは、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；また
Ｅは、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３からなる群から選択され、ここで
Ｅ１は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環複素環）、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮからなる群から選択され、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、−Ｈおよびハロゲン以外の前記Ｅ１基は、随意に、１〜５個の独立して選択されたＲ３８により置換されており、またはＥ１は、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、１〜３個の独立して選択されたＹ２基で置換されており、ここで、ａは、０、１、２または３であり、またここで、ａが２または３である場合には、ＣＺ３Ｚ４単位は、同一であっても異なっていてもよく；ここで、
各々のＲ３８は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択され、ここで、ｊは、０〜２の範囲内の整数であり、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、０〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ３８基の−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、ｎは、２〜６の整数であり、前記Ｒ３８基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり；
各々のＲ４２およびＲ４３は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｙ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環複素環）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−ＯＲ３７、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ３７および−Ｙ−ＯＲ３７からなる群から選択され、ここで前記Ｒ４２およびＲ４３基のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してＲ４４から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここで、
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎであり、
ｎは、１〜６の範囲内の整数であり、また
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎであり、あるいは
Ｒ４２およびＲ４３は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、１〜５個のＲ４４置換基により置換されており、ただし、Ｒ４２およびＲ４３は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく；
各々のＲ４４は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＮＲ３６ＳＯ２Ｒ３９、−ＮＲ３６ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ４１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）からなる群から選択され、ここで、ｊは、０〜２の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ４４基の−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ１−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、ｎは、２〜６の整数であり、前記Ｒ４４基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の整数であり、ｉは、２〜６の整数であり；また
各々のＲ４０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）から選択され、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり；
各々のＲ３６およびＲ３９は、独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択され、ここで、ｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、前記Ｒ３６およびＲ３９基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ４１、−ＮＲ３７Ｒ４１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環複素環）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から選択された１個または２個以上の置換基により置換されており、ここでｎは、０〜６の範囲内の整数であり、ｉは、２〜６の範囲内の整数であり、ただしＲ３６およびＲ３９が共に同一の窒素に結合している場合には、Ｒ３６およびＲ３９は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく；
各々のＲ３７およびＲ４１は、独立して、Ｈ、ＯＲ３６、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され；
各々のＲ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、これは、随意に、１〜３個の独立して選択されたＹ３基で置換されており、ここで、ｕは、０、１、２または３であり、またここで、ｕは２または３である場合には、ＣＺ５Ｚ６単位は、同一であっても異なっていてもよく、あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ；
各々のＺ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、独立して、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のＺ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の２個のＺ３基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され；
各々のＹ２およびＹ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から選択され、ここで、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され；
Ｚ７およびＺ８は、独立して、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子を有するアリール、５〜１４個の環原子を有する複素環、７〜１５個の炭素原子を有するアラルキル、および５〜１４個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Ｚ７およびＺ８は、一緒に随意に複素環を形成することができ；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Ｚ９およびＺ１０は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の２個のＺ９基は、一緒に炭素環を形成し；あるいは、
隣接する炭素原子に結合した２つのＹ２またはＹ３基はいずれも、一緒になって、−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってもよく、あるいは、
同一の、または隣接する炭素原子に結合した２つのＹ２またはＹ３基はいずれも、炭素環または複素環を形成するように一緒に選択されてもよく；またここで、
ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ２基またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む前述の置換基はいずれも、随意に、前記基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択された置換基を有し；
Ｅ２は、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；
Ｒ４５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリール、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているアリール、並びにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、
Ｒ４７およびＲ４８は、これらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し；
Ｒ４９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリールは随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリールは随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、並びに随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているアリール、並びに随意にハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から選択され、あるいは、
Ｒ５０およびＲ５１は、これらが結合している原子と一緒に、３〜８員環を形成し；また
Ｅ３は、−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１により定義される基であり、ここで、
Ｚ１１は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２は、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３は、ヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり；
ｍ１は、０または１であり；
Ｒ５２は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、Ｒ５５ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；
Ｒ５５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；また
Ｒ５６は、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択されている。
【０２２９】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ｂ−０により表される：
【化１２】
0005275792.tif 000013
式中、
ＺはＯまたはＳであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮ−Ｙ−（アリール）であり；
Ｌは、ＮまたはＣＲであり、ここで、Ｒは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；また
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々随意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（シクロアルキル）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、また
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されている。
【０２３０】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＸおよびＸ１は共に水素である。
【０２３１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０２３２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０２３３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４は水素またはハロゲンである。
【０２３４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ４はフッ素である。
【０２３５】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々水素である。
【０２３６】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＱはＳ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＮ−Ｙ−（アリール）である。
【０２３７】
本発明の化合物の好ましい態様において、ＬはＣＨまたはＮである。
【０２３８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ８は、Ｈ、ハロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは、随意にＯＨまたはＮＲ１４Ｒ１５で置換されており、ここでＲ１４およびＲ１５は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されている。
【０２３９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｙ−複素環、−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、複素環およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０２４０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
【０２４１】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ−（複素環）、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−（アリール）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、複素環およびアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０２４２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０２４３】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシもしくはハロゲンの１つもしくは２つで置換されており、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルコキシ、アルキルもしくはハロアルキルの１つもしくは２つで置換されている。
【０２４４】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｚは硫黄である。
【０２４５】
本発明の化合物の好ましい態様において、化合物並びにＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体は、式Ｂ−１により表される：
【化１３】
0005275792.tif 000014
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは、随意に置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（シクロアルキル）、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ１１および−Ｙ−Ｏ−Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており；
Ｙは、結合であるかまたは−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、ここでｔは、１〜６の整数であり；
Ｙ１は、−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり；
Ｒ１１は、各々の存在において、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、随意に置換されており；また
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−（アリール）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、随意に置換されている。
【０２４６】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。
【０２４７】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１はフッ素である。
【０２４８】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ１２は非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは非置換ベンジルである。
【０２４９】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０である。
【０２５０】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、
【化１４】
0005275792.tif 000015
からなる群から選択され、
【０２５１】
ここで、前記群の要素は、随意に１〜３個の独立して選択されたＲ３８により置換されている。
【０２５２】
本発明の化合物の好ましい態様において、Ｒ７は、
【化１５】
0005275792.tif 000016
からなる群から選択され、ここで、前記群の要素は、随意に１〜３個の独立して選択されたＲ３８で置換されている。
【０２５３】
第３の観点において、本発明は、キナーゼの阻害剤である化合物またはＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグまたは複合体、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。好ましくは、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤である化合物またはＮ−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグまたは複合体、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。好ましい態様において、当該組成物はさらに、追加の治療剤を含む。
【０２５４】
第４の観点において、本発明は、キナーゼを阻害する方法を提供し、当該方法は、キナーゼを本発明の化合物と、または本発明の組成物と接触させることを含む。好ましくは、本発明は、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達を阻害する方法を提供し、当該方法は、レセプターを本発明の化合物と、または本発明の組成物と接触させることを含む。レセプタープロテインキナーゼ活性、好ましくはＶＥＧＦおよびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害は、細胞または多細胞生物においてであり得る。多細胞生物においての場合には、本発明のこの観点による方法は、本発明の化合物、または本発明の組成物を生物に投与することを含む。好ましくは、生物は、哺乳類、さらに好ましくはヒトである。好ましい態様において、当該方法はさらに、キナーゼを追加の治療剤と接触させることを含む。
【０２５５】
本明細書中に提示したデータは、本発明のＶＥＧＦおよびＨＧＦ阻害剤の阻害効果を例証する。これらのデータにより、本発明の化合物が、ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達およびＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害のためのみならず、癌および腫瘍増殖を含む増殖性疾患の処置のための治療剤としても有用であることが、合理的に予測される。
【０２５６】
本発明の好ましい化合物には、以下の例に記載するものが含まれる。化合物は、Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140により入手可能であるChemdraw Ultraバージョン６．０．２もしくはバージョン８．０．３、ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canadaから入手可能であるNameproバージョン５．０９を用いて命名されたか、またはこれから由来した。
【０２５７】
合成スキームおよび実験手順
本発明の化合物を、通常の当業者に知られている方法を用いて、以下に例示する反応スキームまたは例により調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するために用いることができるいくつかの手順を例示する作用を奏する。当業者は、他の一般的な合成手順を用いることができることを認識する。本発明の化合物を、商業的に入手できる出発成分から調製することができる。すべての種類の置換を、出発成分に対して行って、本発明の化合物を、当業者に十分知られている手順により得ることができる。
【０２５８】
Ｉ．合成（一般的スキーム）
式Ａ−０で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、スキームＡに例示した手順により調製することができる。このように、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（Ｉ）を、ＰＯＣｌ３での処理により、塩化物ＩＩに変換する。この物質を強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて二酸化炭素を加えることにより、カルボン酸塩ＩＩＩが得られ、これを、さらに精製せずに次の段階において用い、塩化アシルＩＶ（おそらく塩酸塩として）をこの塩化オキサリルとの反応により生成する。塩化アシルＩＶを、同様にさらに精製せずに次の段階のために用いる：種々の第一および第二アミン類とのこの反応により、化合物ＩＶを、種々の第一および第二アミド類Ｖに変換し、これをさらに、ピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
【０２５９】
したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で置換４−ニトロフェノール類と反応するＶにより、ニトロ誘導体ＶＩが生成し、次にこれを、混合物ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４（または他の慣用の試薬）での処理によりアミン類ＶＩＩに還元する。アミン類ＶＩＩをまた、さらに精製せずに次の段階のために用いることができ、イソチオシアン酸２−フェニルアセチルでの処理により、アミド置換基を有するフェニルアセチルチオ尿素類ＶＩＩＩ、例えばスキームＡに示すものが得られる。
【化１６】
0005275792.tif 000017
【０２６０】
置換基ＸおよびＹ（３つまで、示したベンゼン環の各々において同一であるかまたは異なっている）を、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択する。
【０２６１】
式Ａ−０で表されるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンに基づく化合物を、スキームＢに例示した手順により調製することができる。このように、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ＩＸ）を、（ＣＯＣｌ）２での処理により、塩化物Ｘに変換する。この物質を強塩基、例えばインサイチュで発生したリチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）で処理し、続いて二酸化炭素を加えることにより、カルボン酸塩ＸＩが得られ、これを、さらに精製せずに次の段階において用い、塩化アシルＸＩＩ（おそらく塩酸塩として）をこの塩化オキサリルとの反応により生成する。種々の第一および第二アミン類と反応する塩化アシルＸＩＩを、種々の第一および第二アミド類ＸＩＩＩに変換し、これをさらに、ピリミジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
【０２６２】
したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で置換４−ニトロフェノール類と反応するＸＩＩＩにより、ニトロ誘導体ＸＩＶが生成し、次にこれを、混合物ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４（または他の慣用の試薬）での処理によりアミン類ＸＶに還元する。アミン類ＸＶは、イソチオシアン酸２−フェニルアセチルでの処理により、アミド置換基を有するフェニルアセチルチオ尿素類ＸＶＩ、例えばスキームＢに示すものを生成する。
【化１７】
0005275792.tif 000018
【０２６３】
置換基ＸおよびＹ（３つまで、示したベンゼン環の各々において同一であるかまたは異なっている）を、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択する。
【０２６４】
アミド部分の代わりにヘテロアリール置換基を有する、式Ａ−０で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づくフェニルアセチル尿素類を、スキームＣに例示した手順により調製することができる。このように、塩化物ＩＩを強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて塩化トリメチルスズ（またはトリブチルスズ）を加えることにより、トリメチルスタンニル（またはトリブチルスタンニル）誘導体ＸＶＩＩが得られる。Ｐｄ触媒の存在下で種々の臭化ヘテロアリール類と反応する（スティレ(Stille)カップリング反応または同様のタイプの反応）この物質により、ヘテロアリール置換チエノピリジン類ＸＶＩＩＩが生成し、これをさらに、ピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
【化１８】
0005275792.tif 000019
【０２６５】
置換基ＸおよびＹ（３つまで、示したベンゼン環の各々において同一であるかまたは異なっている）を、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択する。
【０２６６】
したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で置換４−ニトロフェノール類と反応するＸＶＩＩＩにより、ニトロ誘導体ＸＩＸが生成し、次にこれを、混合物ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４（または他の慣用の試薬）での処理によりアミン類ＸＸに還元する。アミン類ＸＸを、さらに精製せずに次の段階のために用いることができ、イソチオシアン酸２−フェニルアセチルでの処理により、ヘテロアリール置換基を有するフェニルアセチルチオ尿素類ＸＸＩ、例えばスキームＣに示すものが得られる。次に、スキームＢに示すヘテロアリール類は、当該分野において可溶化官能基として知られている、アルキル類、アミン類、アルキルアミノ、アミノアルキル類、アルコキシアルキル類、ヒドロキシアルキル類、アルキルスルホニルアルキル類などを例とする（しかしこれには限定されない）追加の置換基を有していてもよい。
【化１９】
0005275792.tif 000020
【０２６７】
置換基ＸおよびＹ（３つまで、示したベンゼン環の各々において同一であるかまたは異なっている）を、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択する。
【０２６８】
式Ｂ−０で表されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに基づく化合物を、スキームＤに例示した手順により調製することができる。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＸＩＩ）の塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でのハロゲン化アルキルでの処理により、アルキル化塩化物類ＸＸＩＩＩが得られ、これは、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で置換４−ニトロフェノール類と反応し、ニトロ誘導体ＸＸＩＶを生成し、水素化（または慣用の還元剤での処理）によりアミン類ＸＸＶに還元される。イソチオシアン酸２−フェニルアセチルと反応するアミン類ＸＸＶにより、アルキル置換基を有するフェニルアセチルチオ尿素類ＸＸＶＩ、例えばスキームＤに示すものが得られる。
【化２０】
0005275792.tif 000021
【０２６９】
置換基ＸおよびＹ（３つまで、示したベンゼン環の各々において同一であるかまたは異なっている）を、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択する。
【０２７０】
アリール置換基を有する、式Ａ−０で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づくフェニルアセチル尿素類を、スキームＥに例示した手順により調製することができる。このように、塩化物ＩＩを、リチウム化およびその後の臭素化により、臭化物ＸＸＶＩＩに変換し、これは、置換４−ニトロフェノール類と反応して、一層精密な化合物ＸＸＶＩＩＩを生成する。この物質を、種々のアリールボロン酸類（またはボロン酸塩類）との、とくに塩基性基で官能化されたものとのスズキ(Suzuki)タイプ（など）反応のために用いることができ、したがって化合物ＸＸＩＸが得られる。ＸＸＩＸの混合物ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４（または他の慣用の試薬）での還元により、アミン類ＸＸＸが得られる。後者は、イソチオシアン酸２−フェニルアセチルでの処理により、アリール置換基を有するフェニルアセチルチオ尿素類ＸＸＸＩ、例えばスキームＥに示すものを生成する。
【化２１】
0005275792.tif 000022
【０２７１】
置換基ＸおよびＹ（３つまで、示したベンゼン環の各々において同一であるかまたは異なっている）を、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択する。
【０２７２】
臭化物ＸＸＶＩＩＩをまた、種々のヒドロキシフェニルボロン酸類（ボロン酸塩類）とのスズキタイプ（など）反応のために用いて、フェノール系化合物ＸＸＸＩＩを生成することができる。種々のアルコール類と反応し（ミツノブ(Mitsunobu)反応）、とくに塩基性基で官能化されているこれらのフェノール類により、化合物ＸＸＸＩＩＩが得られる。ＸＸＸＩＩＩの混合物ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４（または他の慣用の試薬）での還元により、アミン類ＸＸＸＩＶが得られ、これは、イソチオシアン酸２−フェニルアセチルでの処理により、アリール置換基を有するフェニルアセチルチオ尿素類ＸＸＸＶ、例えばスキームＦに示すものを生成する。
【０２７３】
ＩＩ．具体例
【化２２】
0005275792.tif 000023
例１
１−（４−（２−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（８ａ）
段階１：７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２）
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（１、５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）に懸濁させた攪拌した懸濁液を、油浴中で４時間にわたり１０５℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を、減圧下で除去した。残留物を、氷／水浴中で冷却し、冷水を加えた。水を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物を生成し、これを、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４）により精製して、表題化合物を茶色固体として得た（４．５ｇ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
【０２７４】
段階２〜４：７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（５）
２（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（７．８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液）を加え、得られた懸濁液を、１５分間攪拌した。固体の二酸化炭素（過剰）を加え、混合物を、１時間にわたり放置して室温に加温した。溶媒を、減圧下で除去し、得られたカルボン酸リチウム３を、さらに精製せずに用いた（３．８８ｇ、定量的）。
【０２７５】
３（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させた攪拌した懸濁液に、（ＣＯＣｌ）２（３．９６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を、２時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させて、４を得（おそらくＨＣｌ塩として）、これを、次の段階において直接用いた。
【０２７６】
塩化アシル４（２．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０５ｍＬ）中に０℃で懸濁させ、Ｍｅ２ＮＨ（１５．７ｍＬ、ＴＨＦに溶解した２Ｍ溶液、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を生成し、これを、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、９：１）により精製して、５を黄色固体として得た（１．６５ｇ、収率４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 3H).
【０２７７】
段階５：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（６）
５（１．６５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．６５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）中で５時間１７０℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、９：１、次にＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、１：４）により精製して、６を黄色固体として得た（１．０２ｇ、収率４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.64 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.8および10.3 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J= 1.3および2.6および9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 0.9および4.8 Hz, 1H), 3.25-3.30 (m, 3H), 3.02-3.11 (m, 3H).
【０２７８】
段階６〜７：１−（４−（２−（ジメチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（８ａ）
６（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（２４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８１．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、１ＭのＨＣｌに溶解した。次に、水性溶液を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕して、７を白色固体として得、これを、直ちに次の段階において用いた。
【０２７９】
７（４６５．８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸ベンジル（３７４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１９：１）により精製して、黄色固体を得、これを、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、８ａを乳白色の固体として得た（５３４ｍｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.47 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.57 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.33 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (s 広、3H), 3.05 (s 広、3H).
【０２８０】
例２〜１１：
例２〜１１（化合物８ｂ〜ｋ）を、化合物８ａ、例１（スキーム１）について記載したものと同一の手順を用いて、調製した。８ｂ〜ｋの特徴づけを、表１に示す。
【化２３】
0005275792.tif 000024
【表１】
0005275792.tif 000025
【表２】
0005275792.tif 000026
【表３】
0005275792.tif 000027
【０２８１】
【化２４】
0005275792.tif 000028
例１２
１−（４−（２−（チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１３ａ）
段階１：７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
２（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液）を加え、得られた茶色沈殿物を、１０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化トリメチルスズ（１．１８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、混合物を、−７８℃で２時間放置して攪拌し、−７８℃でメタノールで反応停止し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した；有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ＥｔＯＡｃを、減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４）により精製して、９（１．２ｇ、収率６３％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 0.16 (s, 9H).
【０２８２】
段階２：７−クロロ−２−（チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０）
９（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次にカラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）により精製して、１０を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.65 (d, J = 5.1 Hz), 8.2 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz).
【０２８３】
段階３：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１）
１０（１９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間１８０℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、水で洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し；残留物を、ＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４：１）により精製して、１１（１９０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.74および10.37 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【０２８４】
段階４〜５。１−（４−（２−（チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１３ａ）
１１（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、０℃で、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８１．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、１ＭのＨＣｌに溶解した。次に、水性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、これにより１２が灰色固体として沈殿し、これを、濾過により採集し、粗製で次の段階において用いた。
【０２８５】
アミン１２（１５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸ベンジル（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：１、次にＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体を得た。この物質をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉砕することにより、１３ａ（１００ｍｇ、収率４３％）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 12.48 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H).
【０２８６】
例１３
例１３〜１９（化合物１３ｂ〜ｈ）を、化合物１３ａ（例１２、スキーム２）について記載したものと同一の手順を用いて、調製した。化合物１３ｂ〜ｈの特徴づけ（例１３〜１９）を、表２に示す。
【化２５】
0005275792.tif 000029
【表４】
0005275792.tif 000030
【表５】
0005275792.tif 000031
【０２８７】
【化２６】
0005275792.tif 000032
例２０
１−（４−（２−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１８ａ）
段階１：７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（１４）
２（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液）を加え、得られた懸濁液を、２０分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ、過剰）を加え、反応混合物を、さらに２時間攪拌した。反応混合物を、−７８℃でメタノールで反応停止し、水を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた黄色固体を、ヘキサンで粉砕して、１４（２５０ｍｇ、収率１００％）を淡い黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.2 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
【０２８８】
段階２〜３：１−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（１６）
１４（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（０．５１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ジブチルエーテルに溶解した２Ｍ溶液）を加え、反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。反応を、水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた固体を、ヘキサンで洗浄して、１５を白色固体として得（１７７ｍｇ、収率８３％）、これを粗製で次の段階において用いた。
【０２８９】
１５（１７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４時間１８０℃で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、水で洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４：１）により精製して、１６（１２５ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.52 (dd, J = 0.8および5.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.5および10.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 0.4 Hzおよび4.9 Hz), 5.09 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【０２９０】
段階４〜５。１−（４−（２−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１８ａ）
１６（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、０℃で、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、１ＭのＨＣｌに溶解した。次に、水性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、１７（１１０ｍｇ、収率９４％）を茶色油状物として得、これを直ちに次の段階において用いた。
【０２９１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１７（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエマルジョンに、イソチオシアン酸２−フェニルアセチル（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間攪拌し、濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：１、次にＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体を得、これは、ジエチルエーテル／ヘキサンでの粉砕により、１８ａを乳白色の固体として生じた（９０ｍｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 12.47 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０２９２】
例２１
【化２７】
0005275792.tif 000033
１−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１８ｂ）
表題化合物を、化合物１８ａ（例２０、スキーム３）について記載したのと同一の手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? d?ppm: 12.46 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.8 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.9 (dd, J = 0.7および10.2 Hz, 6H).
【０２９３】
【化２８】
0005275792.tif 000034
例２２
１−（４−（６−（２−モルホリノエチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（２６ａ）
段階１：４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０）
（ＣＯＣｌ）２（７．３３ｍＬ、８４．１１ｍｍｏｌ）を無水（ＣＨ２Ｃｌ）２（２０ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、０℃で窒素の下で、ＤＭＦ（４．４７ｍＬ、５７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９）（４ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）を無水（ＣＨ２Ｃｌ）２（５ｍＬ）に溶解した溶液を、反応混合物に滴加し、これを、０℃で２０分間攪拌し、さらに２０分間室温に加温し、８０℃で１．５時間加熱し、室温に冷却した。最後に、反応混合物を、水中に注入し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を、水、ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物２０（４．３６ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d(ppm): 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０２９４】
段階２：塩化４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル（２２）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．４５ｍＬ、２６．３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、０℃で窒素の下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．５５ｍＬ、２６．３７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を、３０分間攪拌し、次に２０（３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃で３０分にわたり滴加し、続いてドライアイス（１０ｇ）を滴加した。得られた懸濁液を、２時間にわたり室温に加温し、濾過して、カルボン酸リチウム２１を黄色固体として得（４．５ｇ）、これをさらに精製せずに次の段階のために用いた。
【０２９５】
（ＣＯＣｌ）２（２．９５ｍＬ、３３．８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、０℃で窒素の下で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間攪拌し、カルボン酸塩２１（３．７１ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した溶液で処理し（０℃での滴加）、さらに１０分間攪拌し、６０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物２２（３．９０ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d(ppm): 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０２９６】
段階３：４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２３）
２２（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、０℃で窒素の下で、４−（２−アミノエチル）−モルホリン（３０７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間放置して室温に加温し、さらに１４時間攪拌し、ＮＨＣＯ３の飽和水性溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５：９５、次に１：９）により精製して、表題化合物２３（４５８ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
【０２９７】
段階４：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２４）
化合物２３（４５８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２４２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２．５時間加熱し、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間同一の温度で加熱した。冷却後、反応混合物を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５：９５、１：１、次にＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５：９５および１：９）により精製して、表題化合物２４（５７０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.4および10.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
【０２９８】
段階５：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２５）
２４（１．３０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、室温で窒素の下で、それぞれＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（６０５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１９２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０分間攪拌し、濃縮し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）で処理し、続いてＮＨ４ＯＨ（２９％）（ｐＨ９〜１０）を加え、最後にＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物２５（４５０ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4および13.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
【０２９９】
段階６：１−（４−（６−（２−モルホリノエチルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（２６ａ）
２５（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、窒素の下で、イソチオシアン酸ベンジル（０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５：９５→１０：９０）により、続いて逆相クロマトグラフィー精製（カラムPhenomene X、Ｃ１８、溶離液Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ、５０：５０→５：９５、１０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物２６ａ（１０４ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ((ppm): 12.43(s, 1H), 11.80(s, 1H), 9.07(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(dd, J = 2.4および12.0 Hz, 1H), 7.54(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.2および8.8 Hz, 1H), 7.39-7.30(m, 4H), 7.30-7.20(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.60-3.54(m, 4H), 3.45(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50(m, 2H), 2.48-2.40(m, 4H).
【０３００】
例２３〜２７
例２３〜２７（化合物２６ｂ〜ｅ）を、化合物２６ａ、例２２（スキーム４）について記載したものと同一の手順を用いて、調製した。化合物２６ｂ〜ｅの特徴づけ（例２３〜２７）を、表３に示す。
【化２９】
0005275792.tif 000035
【表６】
0005275792.tif 000036
【０３０１】
【化３０】
0005275792.tif 000037
例２８
１−（４−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３１ａ）
段階１：４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２８）
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２７）(J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730)（６４３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４１ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３３０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、一部で、０℃で加え、混合物を、１時間攪拌し、続いてヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、放置して室温まで加温し、さらに１時間攪拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）で反応停止して、懸濁液を生成し、これを１０分間攪拌し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この物質を、ＡｃＯＥｔに溶解し、溶液を、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物２８を淡い黄色の固体として得た（６４０ｍｇ、収率９３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.51 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H). LRMS (M+1) 168.1 (100%), 170.1 (34%).
【０３０２】
段階２：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２９）
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２８）（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−２−フルオロフェノール（４２２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１８ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥して、表題化合物２９を灰色固体として得た（２５８ｍｇ、収率４９％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）  ２８９．１（１００％）。
【０３０３】
段階３：４−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３０）
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２９）（２５３．６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、９０℃で、鉄粉末（２４５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間激しく攪拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、固体を得、これをＤＣＭに溶解した。得られた溶液を、冷ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、１：２０）により精製して、表題化合物３０を茶色固体として得た（１２０．６ｍｇ、収率５３％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）  ２４０．１（１００％）。
【０３０４】
段階４：１−（４−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３１ａ）
４−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３０）（１２０．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸ベンジル（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、２時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）を施して、表題化合物３１ａを白色固体として得た（９７．６ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.42 (s, 1H), 11.79 (s,1H), 8.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.3 Hz, J=12.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.1 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.65 (dd, J=0.6 Hz, J=2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H). LRMS (M+1) 436.1 (100%).
【０３０５】
例２９
１−（４−（５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３１ｂ）
表題化合物３１ｂを、スキーム５に従って、例２８について記載したものと同様の手順を用いたが、段階１においてヨウ化エチル（ヨウ化メチルの代わりに）を用いて、得た。３１ｂの特徴づけを、表４に示す。
【０３０６】
例３０
１−（４−（５−ベンジル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３１ｃ）
表題化合物３１ｃを、スキーム５に従って、例２８について記載したものと同様の手順を用いたが、段階１において臭化ベンジル（ヨウ化メチルの代わりに）を用いて、得た。３１ｃの特徴づけを、表４に示す。
【化３１】
0005275792.tif 000038
【表７】
0005275792.tif 000039
【０３０７】
【化３２】
0005275792.tif 000040
例３１
１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３６ａ）
表題化合物３６ａ（スキーム６）を、例２８（スキーム５）について記載したものと同様の手順により、しかし出発物質として４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３２（塩化物２７の代わりに）を用いて、得た。３６ａの特徴づけを、表５に示す。
【０３０８】
例３２
１−（４−（７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３６ｂ）
表題化合物３６ｂを、スキーム６に従って、例３１について記載したものと同様の手順を用いたが、段階１においてヨウ化エチル（ヨウ化メチルの代わりに）を用いて、得た。３６ｂの特徴づけを、表５に示す。
【０３０９】
例３３
１−（４−（７−ベンジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（３６ｃ）
表題化合物３６ｃを、スキーム６に従って、例３１について記載したものと同様の手順を用いたが、段階１において臭化ベンジル（ヨウ化メチルの代わりに）を用いて、得た。３６ｃの特徴づけを、表５に示す。
【化３３】
0005275792.tif 000041
【表８】
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【０３１０】
【化３４】
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例３４
７−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（８ｌ）
段階１：７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３７）
２（７．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した攪拌した溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、クロロギ酸メチル（９．６ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、同一の温度でさらに１時間攪拌し、過剰のメタノールで反応停止し、放置して室温に加温した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（７０：３０）を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物を、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物３７（４．３ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.75 (dd, J = 0.8および4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 0.8および5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０３１１】
段階２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３８）
３７（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．１ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ中の混合物を、１８０℃で５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（７０：３０）を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物を、酢酸エチル−ヘキサンの混合物から再結晶して、３８（３．６ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d(ppm): 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.4および10.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0および9.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 0.8および5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０３１２】
段階３：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３９）
３８（２．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した攪拌した溶液に、ＫＯＨ（１４．３ｍｌ、Ｈ２Ｏ中１．０Ｎ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。次に、水性層を、酢酸エチルで洗浄し、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化した。酸性化により生成した沈殿物を、濾過により採集し、水で洗浄し、高度の真空の下で乾燥して、表題化合物３９（２．３ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.8および10.4 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0および8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０３１３】
段階４：塩化７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル（４０）
３９（２．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、窒素の雰囲気の下で、塩化オキサリル（２．６ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ、無水トルエン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を蒸発させて（トルエンを加え、続いて蒸発させる手順を、２回行った）、表題化合物４０（２．２ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。生成物を、さらなる精製および特徴づけをせずに用いたが、これは、一ＨＣｌ塩であると推測された。
【０３１４】
段階５：７−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（８ｌ）
４０（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０７μｌ、０．７７１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、窒素の雰囲気の下で、ジイソブチルアミン（６７μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、メタノール（２ｍＬ）を加え、続いて鉄粉末（１５０ｍｇ）およびＨＣｌ（濃、０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、さらに２時間攪拌し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）との混合物との間で分別した。有機相を採集し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソチオシアン酸２−フェニルアセチル（１０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、周囲温度で２時間放置し、メタノール（５．０ｍＬ）で反応停止し、５ｍｌのシリカゲル上に負荷させ、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（７０：３０）を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物８ｌ（４１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0および12.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 1.2および5.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H), 2.18 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.02 (bs, 6H), 0.87 (bs, 6H). LRMS (M+1):592.7（計算値）、593.3（観測値）。
【化３５】
0005275792.tif 000044
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０３１５】
【化３６】
0005275792.tif 000048
例４８
Ｎ−（４−（２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（４４）
段階１。２−ブロモ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１）
塩化物２（１０．１２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した攪拌した溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２４ｍｌ、７６．７ｍｍｏｌ、ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液）を加え、得られた懸濁液を、１５分間攪拌した。臭素（１８．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、反応混合物を、さらに３０分間攪拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物４１（１０．５ｇ、収率７１％）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.62 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J= 5.09 Hz, 1H).
【０３１６】
段階２：２−ブロモ−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４２）
臭化物４１（５．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６５ｇ、４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．８２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル（２５ｍｌ）中で３時間１９０℃で加熱した。室温に冷却した後に、これを、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１）により精製して、表題化合物４２を黄色固体として得た（５．４ｇ、収率７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.55 (d, J= 5.28 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.5および10.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J= 5.47 Hz, 1H).
【０３１７】
段階３〜４。１−（４−（２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（４４）
ニトロ化合物４２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解した溶液に、ＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（７６．９９ｍｇ、１．５当量、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３時間還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を採集し、水性分画を混ぜ合わせ、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＡｃＯＥｔ抽出物と混ぜ合わせ、混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、アミン４３（９２ｍｇ、１００％）が生成し、これを、さらに精製せずに用いた。
【０３１８】
アミン４３（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、イソチオシアン酸ベンジル（７２ｍｇ、１．５当量、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物４４を白色固体として得た（２８ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.48 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.01 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 6.73 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H). MS (m/z): 518.2 / 520.2 (M+H).
【０３１９】
【化３７】
0005275792.tif 000049
例４９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（４７ａ）
段階１。７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４５）
ニトロ化合物４２（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（３１２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６２０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１２ｍｌ）中に懸濁させ、最小量の水に溶解したＮａＨＣＯ３（３４２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、溶液中にＮ２を１０分間バブリングすることにより脱気し、８０℃で３時間加熱し、濃縮して乾燥させた。生成した残留物を、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。ＤＣＭを採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ＤＣＭを蒸発により除去した。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物４５（１７６ｍｇ、収率３２％）を得、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.71 (m, 1H), 8.56 (m 1H), 8.46 (m, 1H), 8.22 (m,2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.47 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０３２０】
段階２。Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（４７ａ）
４５（１７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃でＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、１ＭのＨＣｌに溶解した。次に、酸性溶液を、水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、アミン４６を白色固体として得、これを、次の段階において直ちに用いた。
【０３２１】
アミン４６（１６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸２−フェニルアセチル（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５）により精製した；固体が得られ、これを、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物４７ａ（８０ｍｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.50 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J= 6.07 Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.01 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 2H).
【０３２２】
例50〜54
例50〜54 (化合物47b〜f)を、化合物47a (例49)と同様にしてスキーム9に従って調製した。
【化３８】
0005275792.tif 000050
【表１２】
0005275792.tif 000051
【０３２３】
【化３９】
0005275792.tif 000052
例55
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (50)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン (48)
42 (461 mg、1.3 mmol、スキーム8)をDME (4 mL)に溶解した溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(500 mg、2.5 mmol)、CsF (391 mg、3.8 mmol)、Pd(PPh3)4 (72 mg、63μmol)およびNaHCO3 (315 mg、3.8 mmol)をH2O (1 ml)に予め溶解して加えた。反応混合物を窒素でパージし、2時間還流した。DMEを減圧下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて残留物を生成し、これをカラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc/ヘキサン、1:1)で精製して、表題化合物48 (97 mg、収率18%)を白色固体として得た。1HNMR (DMSO) δ(ppm): 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d-d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.58 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), MS (m/z): 444.8 (M+H).
【０３２４】
段階2：3-フルオロ-4-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(49)
ニトロ化合物48 (97 mg、2 mmol)を、THF (7 mL)とMeOH (15 mL)の混合物中に溶解した；NiCl2. x 6H2O (130 mg、0.5 mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。冷却した混合物に、NaBH4 (42 mg、1.1 mmol)を分割して加えた。反応物を20分間撹拌し、2 MのHClで急冷した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を濃水酸化アンモニウム溶液(pH 10)で処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液 EtOAc)で精製し、表題化合物49 (46.7 mg、収率51%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 5.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), MS (m/z): 414.8 (M+H).
【０３２５】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (50)
49 (46.7 mg、0.1mmol)を乾燥THF (5 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(40 mg、0.2 mmol)を加え、反応物を30分間放置で撹拌させた。THFを減圧下で除去し、得られた生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン/EtOAc (1:1))で精製して、表題化合物50 (35.4 mg、収率53%)を得た。1HNMR (DMSO) δ (ppm): 12.49 (s, 1H),11.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.52 (m, 5H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (brs, 2H), 3.27 (s, 3H) MS (m/z) 592.0 (M+).
【０３２６】
【化４０】
0005275792.tif 000053
例56
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(55)
段階1：(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタノール(51)
42 (1.0 g、2.71 mmol)を乾燥DME (20 ml)に溶解した溶液に、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(823 mg、5.4 mmol)、NaHCO3 (682 mg、8.13 mmol)、CsF (820 mg、5.4 mmol)および水(10 mL)を加え、反応混合物を窒素下で2時間還流した。室温に冷却した後、DMEを減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。得られた個体残留物をEt2Oで粉砕して、表題化合物51を白色固体として得た(880 mg、収率82%)。MS (m/z): 397.1 (M+H).
【０３２７】
段階2：2-(4-(クロロメチル)フェニル)-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン (52)
アルコール51 (880 mg、2.22 mmol)をSOCl2 (10 ml)中に懸濁させ、反応混合物を１時間還流し、冷却し、氷／水上にゆっくり注いだ。沈殿物が形成され、これを濾過により回収し、追加の冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物52 (919 mg、収率100%)を得、これをさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 415.1(100%) (M+H), 417.1 (36%) (M+H).
【０３２８】
段階3：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン(53)
52 (823 mg、1.82 mmol)をDMF (10 ml)に懸濁させた懸濁液に、モルホリン(317 mg、3.65 mmol)を加え、反応混合物を60℃で４時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残留固体をEtOAcで粉砕して、濾過により回収した。これを、濾液に色が観察されなくなるまでEtOAcでさらに洗浄して、表題化合物53 (800 mg、収率94%)を生成し、これをさらなる精製なしで用いた。1HNMR (DMSO) δ (ppm): 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.7 and 10.4 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
【０３２９】
段階4：1-(3-フルオロ-4-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (55)
53 (1.1 g、2.37 mmol)をMeOH (20 mL)およびTHF (20 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (1.12 g、4.73 mmol)およびNaBH4 (350 mg、9.48 mmol)を加えた。反応混合物を１時間放置で撹拌させ、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体残留物を1 MのHClに溶解した。この溶液を、濃水性水酸化アンモニウムで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた個体をEt2Oで粉砕して、アミン54を白色固体(1.02 g、収率100%)として得、これをさらなる精製なしで次の段階で用いた。
【０３３０】
アミン54 (1.02 g、2.34 mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(622 mg、3.52 mmol) を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:MeOH、95:5)で精製して、表題化合物55を黄色粉末(288 mg、収率12%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.48 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 6.80 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H). MS (m/z) 613.3 (M+H).
【０３３１】
【化４１】
0005275792.tif 000054
例57
1-(3-フルオロ-4-(2-(3-モルホリノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (58)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(3-モルホリノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-b]ピリジン (56)
臭化物42 (100 mg、0.27 mmol)をTHF (5 ml)に溶解した溶液に、4-(プロプ-2-イニル)モルホリン(68 mg、0.54 mmol) [H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734]、トリエチルアミン(68 mg、0.67mmol)、CuI (5 mg、0.03 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (5.3 mg、7.56 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、２時間還流し、室温に冷却し、シリカに吸着させた。カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)による精製で、表題化合物56をベージュ色固体(88 mg、79%)として得た。MS (m/z): 397.1 (M+H).
【０３３２】
段階2〜3：1-(3-フルオロ-4-(2-(3-モルホリノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (58)
ニトロ化合物56 (300 mg、0.724 mmol)をTHF (10 mL)およびNH4Cl (6 mL)に溶解した溶液に、SnCl2 x 2H2O (489 mg、2.17 mmol)を加え、反応混合物を３時間還流した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、濃水性水酸化アンモニウムで洗浄した。EtOAc相を分離し、水相をDCMで抽出した。EtOAc相とDCM抽出物の両方を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、アミン57 (277 mg、収率100%)を得、これをさらなる精製なしで用いた。
【０３３３】
アミン57 (270 mg、0.74 mmol)をTHF (10 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル (188 mg、1.06 mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して、表題化合物58 (37 mg、収率10%)を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.47 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (m, 5H), 2.51 (m, 4H). MS (m/z): 561.3 (M+H).
【０３３４】
【化４２】
0005275792.tif 000055
例58
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(63)
段階1：2-{4-[7-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-ベンジルアミノ}-エタノール(59)
塩化物52 (500 mg、1.1 mmol)をDME (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、エタノールアミン (336 mg、5.5 mmol)を加えた。反応混合物を２時間還流し、溶媒を減圧下で除去した；残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し蒸発させた。残った固体をEt2Oで粉砕して、表題化合物59を黄色の固体(200 mg、収率41%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.7 and 10.4 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
【０３３５】
段階2：炭酸2-(tert-ブトキシカルボニル-{4-[7-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-ベンジル}-アミノ)-エチルエステルtert-ブチルエステル (60)
59 (200 mg、0.45 mmol)をDCM (7 mL)に溶解した溶液に、室温で、トリエチルアミン(188 mg、1.82 mmol)、DMAP (触媒)およびBoc2O (355 mg、1.82 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMを減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、希HCl溶液、飽和NaHCO3およびブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:ヘキサン、3:7)で精製して、表題化合物60 (200 mg、収率69%)を黄色油状物として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.7 and 10.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.36 (m, 18H).
【０３３６】
段階3〜4：炭酸2-[tert-ブトキシカルボニル-(4-{7-[2-フルオロ-4-(3-フェニルアセチル-チオウレイド)-フェノキシ]-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル}-ベンジル)-アミノ]-エチルエステルtert-ブチルエステル (62)
60 (500 mg、1.1 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (148 mg、0.63 mmol)およびNaBH4 (46 mg、1.24 mmol)を加えた。反応混合物を１時間放置で攪拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた個体を1 MのHClに溶解した。次に酸性溶液を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた固体をEt2Oで粉砕し、粗製のアミン61を白色固体(190 mg、収率100%)として得、これを特徴づけおよびさらなる精製なしで次の段階で用いた。
【０３３７】
アミン61 (190 g、0.31 mmol)をTHF (7 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(118 mg、0.62 mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc-MeOH、6:4)で精製して、表題化合物62を黄色粉末(190 mg、収率77%)として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.48 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.32 (m, 1H), 6.64 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.37 (m, 18H).
【０３３８】
段階5：1-(3-フルオロ-4-(2-(4-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (63)
62をDCM (190 mg、0.24 mmol)に溶解した溶液に、TFA(過剰)を室温で加え、反応混合物を３時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残留固体をEt2Oで粉砕して、表題化合物63をジ-TFA塩(100 mg、収率51%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.49 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5 and 7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.67 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (m, 1H). MS (m/z) 587.0 (M+H).
【０３３９】
【化４３】
0005275792.tif 000056
N-(3-ブロモベンジル)-2-メトキシエタンアミン (64)
【化４４】
0005275792.tif 000057
2-メトキシエタンアミン(900 mg、12 mmol)をDME (15 mL)に溶解した溶液に、臭化3-ブロモベンジル (2.5 g、10 mmol) を加え、反応混合物を40℃で撹拌した(スキーム14)。30分後、Et3N (1.01 g、10 mmol)を加え、さらに10分間放置で攪拌させ、濾過し、濾液を濃縮して、臭化物64を無色の油状物(2.0 g、収率80%)として得た。MS (m/z): 244.1 / 246.1 (M+H).
【０３４０】
3-ブロモベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(65)
【化４５】
0005275792.tif 000058
化合物64 (997 mg、4 mmol)をCH2Cl2 (12 mL)に溶解した溶液に、炭酸ジ-tert-ブチル(1.8 g、8 mmol) を加え、反応混合物を３時間撹拌した(スキーム14)。DMAP(触媒)を溶液に加え、反応混合物をさらに76時間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液EtOAc/ヘキサン(1:10)）で精製して、表題化合物65 (778 mg、収率56%)を無色の油状物として得た。MS (m/z): 368.1 / 370.1 (M+Na).
【表１３】
0005275792.tif 000059
【０３４１】
2-(3-ブロモベンジルアミノ)エチル(メチル)カルバミン酸ビス-tert-ブチル(71)
【化４６】
0005275792.tif 000060
2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(600 mg、2.2 mmol)を乾燥THF (5 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NaH (91 mg、3.8 mmol)を加え、反応物を30分間撹拌した。臭化3-ブロモベンジルを加え、反応物を３時間還流し、室温に冷却し、MeOH中に注いだ。溶媒を減圧下で除去し、生成物をEtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:5)で精製して、表題化合物71 (672 mg、収率80%)を無色の油状物として得た。MS (m/z): 343.0/345.0 (M-Boc).
【０３４２】
【化４７】
0005275792.tif 000061
例59
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (76a)
段階1：2-メトキシエチル(3-(ピナコラトボロラン-2-イル)ベンジル)カルバミン酸tert-ブチル(72)
臭化物65 (778 mg、2.3 mmol)を乾燥トルエン(12 mL)に溶解した溶液に、ビス-(ピナコラト二ホウ素(872 mg、3.4 mmol)、KOAc (677 mg、6.9 mmol)およびPd(PPh3)4 (80 mg、69 μmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、２時間還流し、室温に放冷した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMおよび水(30mL/30mL)の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留固体をカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:10) で精製して、表題化合物72 (577 mg、収率64%)を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 9H), 1.28 (s, 12H).
【０３４３】
段階2： 3-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ{3,2-b}ピリジン-2-イル)ベンジルl(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(73)
ブロモ-ニトロ化合物42 (272 mg、0.7 mmol)をDME (4mL)に溶解した溶液に、水(2mL)中に予め溶解したピナコラート(pinacolate) 72 (578 mg、1.5 mmol)、CsF (226 mg、2.2 mmol)、Pd(PPh3)4 (43 mg、37 μmol)およびNaHCO3 (186 mg、2.2 mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、１時間還流し、室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、茶色の油状物を産生し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ、溶離液EtOAcで精製して、表題化合物73 (347 mg、収率85%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d-d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.21 (s,3H), 2.50 (q, J = 2.2 Hz, 4H), 1.44-1.33 (m, 9H), MS (m/z): 554.0 (M+H).
【０３４４】
段階3：3-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(74)
73 (347 mg、0.6 mmol)をTHF (4 mL)およびMeOH (2 mL)に溶解した溶液に、NiCl2 x6H2O(372 mg、1.6 mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。NaBH4 (95 mg、2.5 mmol)を分割して加えた。20分後、反応物を2 MのHClで処理し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮した混合物を水酸化アンモニウム溶液でpH 10の塩基性にし、混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAcで精製し、表題化合物74 (235 mg、収率72%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (q, J = 2.2 Hz, 4H), 1.46-1.35 (m, 9H).
【０３４５】
段階4：3-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(75)
74 (235 mg、0.5 mmol)を乾燥THF (5 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(159 mg、0.9 mmol)を加え、反応物を30分間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、溶離系としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を用いて精製し、所望の生成物(440 mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 ( t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (q, J = 2.2 Hz, 4H), 1.45-1.33 (m, 9H).
【０３４６】
段階5：N-(3-フルオロ-4-(2-(3-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (76a)
75 (440 mg、0.6 mmol)をDCM (10 mL)に溶解した溶液に、TFA (145 μL、1.9 mmol)を加え、反応物を12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ、溶離液MeOH/EtOAc (1:10)で精製して、表題化合物76a (227 mg、収率63%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-8.0 (m, 2H), 7.93 (d-t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H),4.19 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 2.2 Hz, 4H).
例60〜65
【０３４７】
化合物76b〜g (例60〜65)を、化合物76a (例59)と同様に、スキーム14〜15に従い、臭化物66〜69および71から出発して合成した。76b〜gの特徴づけを表8aに示す。
【化４８】
0005275792.tif 000062
【表１４】
0005275792.tif 000063
【表１５】
0005275792.tif 000064
【０３４８】
【化４９】
0005275792.tif 000065
例66
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-(((テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (81)
段階1：(4-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メチル((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(77)
トリメチルスズ化合物9 (1.4 g、3.06 mmol) (スキーム2)および臭化物70 (2.25g、6.11 mmol) (スキーム14、表8)を乾燥トルエン(50 ml)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4 (176 mg、0.153 mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をヘキサン／エーテルで粉砕し、カラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc/ヘキサン1:9に続いてEtOAc:ヘキサン 4:6で精製して、表題化合物77を白色固体 (1.2 g、収率86%)として得た。MS (m/z): 459.2 / 461.2 (M+H).
【０３４９】
段階2： (4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メチル((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(78)
77 (1.0 g、2.18 mmol)をPh2O (10 ml)に溶解した溶液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール (856 mg、5.45 mmol)および炭酸カリウム(904 mg、6.55 mmol)を加えた。反応混合物を180℃で４時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAc:ヘキサン 8:2で精製して、表題化合物78 (250 mg、収率20%)を得た。MS (m/z): 580.3 (M+H).
【０３５０】
段階3〜4：(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メチル((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(80)
78 (250 mg、0.431 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (205 mg、0.86 mmol)およびNaBH4 (64 mg、1.72 mmol)を加えた。反応混合物を１時間放置で攪拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた固体を2 MのHClに溶解した。この溶液を次に濃水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、DCMで抽出した。DCM抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて、アミン79 (236 mg、収率100%)を生成した；これを、特徴づけおよびさらなる精製なしで用いた。
【０３５１】
アミン79 (236 mg、0.43 mmol)をTHF (10 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(114 mg、6.44 mmol)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液の勾配をEtOAc:ヘキサン 1:1からEtOAcで精製して、表題化合物80 (200 mg、収率64 %)を白色固体として得た。MS (m/z): 725.5 (M+H).
【０３５２】
段階5：1-(3-フルオロ-4-(2-(4-(((テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (81)
80 (200 mg、0.28 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解した溶液に、TFA(過剰)を加えた。反応混合物を一晩放置で攪拌させ、溶媒を減圧下で除去し、残留固体をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物81をジ-TFA塩(130 mg、収率57%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.47 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 2.0 and 5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.0 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (m/z) 627.3 (M+H).
【０３５３】
【化５０】
0005275792.tif 000066
例67
7-[2-フルオロ-4-(3-フェニルアセチル-チオウレイド)-フェノキシ]-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸メトキシ-メチル-アミド(85)
段階1：7-クロロ-N-メトキシ-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホンアミド(82)
塩化物2 (スキーム1) (700 mg、4.14 mmol)をTHF (20 ml)に溶解した溶液に、n-BuLi (2 ml、4.97 mmol、ヘキサン中の2.5 M溶液)を−78℃で加え、反応混合物を20分間撹拌した。SO2ガスを溶液表面に同じ温度で３時間通し、次に0℃で１時間通した。反応混合物を蒸発させた。DCM (20 ml)およびNCS (605 mg、4.55 mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し濃縮して、ピンク色の固体を生成した。この固体をアセトン(20 ml)中に溶解した； MeNH(OMe)塩酸塩(608 mg、6.21 mmol)およびトリエチルアミン(627 mg、6.21 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:ヘキサン、1:1)で精製して、表題化合物82 (485 mg、収率40%)をピンク色の固体として得た。MS (m/z) 561.1 (M+H).
【０３５４】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-メトキシ-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホンアミド(83)
82 (400 mg、1.37 mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール (321 mg、2.05 mmol)およびK2CO3 (756 mg、5.48 mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(55 ml)中で190℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:ヘキサン、1:1)で精製して、表題化合物83 (225 mg、収率40%)を得た。MS (m/z) 414.0 (M+H).
【０３５５】
段階3〜4：7-[2-フルオロ-4-(3-フェニルアセチル-チオウレイド)-フェノキシ]-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸メトキシ-メチル-アミド(85)
ニトロ化合物83 (225 mg、0.54 mmol)をTHF (5 ml)および水(2 ml)に溶解した溶液に、SnCl2 x 2H2O (742 mg、3.3 mmol)を加えた。反応混合物を３時間還流し、EtOAcで希釈し、水性水酸化アンモニウムで洗浄した。洗浄液を混合してDCMで抽出した。EtOAc相とDCM相の両方を混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させてアミン84 (168 mg、収率81%)を生成し、これを特徴づけおよびさらなる精製なしで用いた。
【０３５６】
アミン84 (225 mg、0.59 mmol)をTHF (8 ml)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸フェニル-アセチル(208 mg、1.18 mmol)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して、85 (323 mg、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.52 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.96 (s, 3H). MS (m/z): 561.3 (M+H).
【０３５７】
例68
7-[2-フルオロ-4-(3-フェニルアセチル-チオウレイド)-フェノキシ]-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸アミド(86)
【化５１】
0005275792.tif 000067
表題化合物86を、化合物85 (例67、スキーム16)について記載された手順に従い、ただし第１段階においてO-メチルヒドロキシルアミンをアンモニアで置換して得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 13.82 (s, 1H), 13.15 (s, 1H), 9.98 (m, 1H), 9.4-9.2 (m, 4H), 8.87 (s, 2H), 8.64 (m, 5H), 8.15 (s, 1H), 3.82 (s, 2H). MS (m/z): 517.3 (M+H).
【０３５８】
【化５２】
0005275792.tif 000068
例69
1-(4-(2-(1-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(2-メトキシフェニル)アセチル)チオ尿素 (90)
段階1：7-クロロ-2-(1-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン (87)
2 (1.14 g、6.76 mmol)をTHF (60 ml)に溶解した溶液に、−78℃にて、n-BuLi (3.38 ml、ヘキサン中2.5 M溶液)を加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。ZnCl2 (16.9 ml、2.5ml、THF中0.5M)の溶液を加え、反応混合物を室温に加熱した。次に1-エチル-4-ヨード-5-メチル-1H-イミダゾール(800 mg、3.38 mmol) (Pyne, S.G and Cliff, M.D. Synthesis 1994, 681)およびPd(PPh3)4 (390 mg、0.34 mmol)をTHF (15 ml)に溶解した溶液を加え、反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、濃水酸化アンモニウム溶液で急冷して、濃水性HClで中性にした。中性溶液をEtOAcで抽出し、抽出物を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ (溶離液MeOH:EtOAc、1:9)で精製して、表題化合物87 (1.1g、収率100%)を茶色油状物として得た。MS (m/z) 278.0 / 280.0 (M+H).
【０３５９】
段階2：2-(1-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-7-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-チエノ[3,2-b]ピリジン (88)
87 (650 mg、2.35 mmol)、炭酸カリウム(970 mg、7.04 mmol)および2-フルオロ-4-ニトロフェノール (738 mg、4.7 mmol)の懸濁液をジフェニルエーテル(15 ml)中190℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc、次にMeOH:EtOAc、1:9)で精製して、表題化合物88 (600 mg、64%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 399.0 (M+H).
【０３６０】
段階3〜4：1-(4-(2-(1-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(2-メトキシフェニル)アセチル)チオ尿素 (90)
88 (200 mg、0.5 mmol)をMeOH (8 ml)およびTHF (2 ml)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (237 mg、1 mmol)およびNaBH4 (74 mg、2 mmol)を加えた。反応混合物を１時間放置で撹拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた固体を1 MのHClに溶解した。次に酸性の溶液を濃水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2Oで粉砕して、粗製のアミン89 (184 mg、収率100%)を得、これを直ちに次の段階で用いた[特徴づけなしで]。
【０３６１】
アミン89 (180 mg、0.49 mmol)をTHF (10 ml)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸(2-メトキシフェニル)-アセチル(200 mg、0.98 mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc、次にMeOH-EtOAc、1:9)で精製し、表題化合物90 (84 mg、収率30%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.56 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.0 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (t, J = 3.2 Hz, 2H). MS (m/z) 576.1 (M+H).
【０３６２】
【化５３】
0005275792.tif 000069
例70
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(96)
段階1：7-クロロ-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (91)
2 (9.4 g、56.0 mmol)をTHF (150 ml)に溶解した溶液に、−78℃でn-BuLi (28 ml、70.0 mmol、ヘキサン中2.5 M溶液)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。ZnCl2 (140 ml、70.0 mmol、THF中0.5M)溶液を加え、反応混合物を室温に加温した。加温した混合物に、4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール[Carl J. Lovey et al, Tetrahedron Lett., 2004, 45(28), 5529-5532] (9.0 g, 28.0 mmol)およびPd(PPh3)4 (2.5 g、2.1 mmol)をTHF (50 ml)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムで急冷し、水性HClで中性にした。中性溶液をEtOAcで抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液MeOH-EtOAc、1:20)で精製して、表題化合物91 (7.5 g、収率73%)を茶色油状物として得た。MS (m/z) 366.0/368.0 (M+H).
【０３６３】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (92)
91 (4.2 g、11.5 mmol)、炭酸カリウム(7.95 g、57.5 mmol)および2-フルオロ-4-ニトロフェノール (4.97 g、31.6 mmol)の懸濁液を、190℃でジフェニルエーテル(15 ml)中で4.5時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液ヘキサンおよびアセトン/ヘキサン、45:55)で精製して、表題化合物92 (3.4 mg、収率61%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 487.0 (M+H).
【０３６４】
段階3：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (93)
92 (3.3 g、6.8 mmol)をEtOH (8 ml)に懸濁させた懸濁液に、濃HCl (7 ml) および蒸留水(4 ml)を加えた。混合物を80〜90℃で2.5時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った残留物をEtOHとの共沸蒸留に付し、続いて飽和水性NaHCO3で中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、濾液をEtOAcで抽出した。固体およびEtOAc抽出物を混合し、減圧下で蒸発させ、残留物を回収し、乾燥して表題化合物93 (2.4 g、収率100%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 357.0 (M+H).
【０３６５】
段階4：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (94)
93 (300 mg、0.84 mmol)を乾燥DMF (3 ml)に溶解した溶液に、0℃で、NaH (40 mg、 油中の60 %分散体、1.0 mmol)を加えた。混合物を0.5時間放置して室温に加温させ、次に0℃に冷却した。ブロモエチルメチルエーテル(123 mg、0.88 mmol)を加え、混合物を20時間にわたり放置して室温まで加温させ、濃縮して、EtOAcと水の間で分別した。EtOAc相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィ(溶離液：ヘキサンおよびアセトン/ヘキサン75:25)で精製して、表題化合物94 (126 mg、収率36%)を薄い黄色固体として得た。MS (m/z) 415.1.0 (M+H).
【０３６６】
段階5：3-フルオロ-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(95)
化合物89 (スキーム17)について上に記載された手順に従い、ただしニトロ化合物88をニトロ化合物94で置き換えて、表題化合物95をベージュ色固体(23 mg、収率100%)として得た。MS (m/z) 385.2 (M+H).
【０３６７】
段階6：N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(96)
化合物90 (スキーム17) について上に記載された手順に従い、ただしアミン89をアミン95で置き換え、イソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-フェニルアセチルの代わりに用いて、表題化合物96をベージュ色固体(6 mg、収率17%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.57 (1H, s), 11.77 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=5.48 Hz), 8.08 (1H, d, J=12.03 Hz), 8.02 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=8.22 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.44 Hz), 6.71 (1H, d, J=5.67 Hz), 4.21 (2H, t, J=4.89 Hz), 3.80 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=4.89 Hz), 3.26 (3H, s). MS (m/z) 592.1 (M+H).
【０３６８】
【化５４】
0005275792.tif 000070
例71
(S)-N-(3-フルオロ-4-(2-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (104)
段階1：(S)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール (97)
表題化合物97を、スキーム14に従い、(S)-ピロリジン-3-オールを臭化3-ブロモベンジルと反応させることにより、白色固体として(1.3g、収率63%)として得た。LRMS 256.1/258.1 (M+1).
【０３６９】
段階2：7-クロロ-2-(トリブチルスタンニル)チエノ[3,2-b]ピリジン (98)
塩化物2 (18.72 g、110 mmol)をTHF (200 mL)に溶解した溶液に、−78℃にてn-BuLi (51 mL、127 mmol)を加え、反応混合物を約30分間撹拌した。トリブチルスタンナン(25.4 mL、93 mmol)を加え、混合物を−78℃でさらに60分間撹拌し、水で急冷し[同じ温度で]、放置して室温まで加温させた。加温された混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ、溶離液をEtOAc-ヘキサン(15:85)に続いてEtOAc-ヘキサン(25:75)で精製し、表題化合物98 (30.2 g、収率77%)を黄色油状物として得た。LRMS (M+1) 459.1 (100%).
【０３７０】
段階3：(S)-1-(4-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-オール (99)
98 (2.44 g、5.30 mmol)および臭化物97 (1.3g、5.07 mmol)を乾燥トルエン(30 mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4 (290 mg、0.25 mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc-ヘキサン (1:1)に続いてMeOH/EtOAc (20:80)で精製し、表題化合物99 (1.24 g、収率71%)を白色固体として得た。MS (m/z): 345.1/347.1 (M+H).
【０３７１】
段階4：(S)-2-(4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン (100)
99 (0.5 g、1.45 mmol)を乾燥THF (7 ml)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、TBDMSOTf (0.5 ml、2.2 mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。Et3N (0.61 ml、4.4 mmol)を加え、混合物を同じ条件でさらに１時間撹拌し、水(~2 ml)を加えて急冷し、濃縮して乾燥させた。残留固体をEtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc/ヘキサン(1:1)に続いてMeOH/EtOAc (5:95)で精製し、表題化合物100 (637 mg、収率96%)を白色固体として得た。MS (m/z): 459.2/461.2 (M+H).
【０３７２】
段階5：(S)-2-(4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン (101)
100 (250.0 mg、0.54 mmol)をPh2O (4 ml)に溶解した溶液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール (171 mg、1.1 mmol)および炭酸カリウム(304 mg、2.2 mmol)を加えた。反応混合物を195 ℃で3時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAcに続いてMeOH/EtOAc (20-80)で精製して、表題化合物101 (94 mg、収率30%)を白色固体として得た。MS (m/z): 580.3 (M+H).
【０３７３】
段階6：(S)-N-(4-(2-(4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (103)
ニトロ化合物101 (90 mg、0.16 mmol)をMeOH (4 ml)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (74 mg、0.31 mmol)およびNaBH4 (23 mg、0.62 mmol)を加えた。反応混合物を１時間放置で攪拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた個体を2MのHClに溶解した。酸性溶液を次に、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させてアミン102 (80 mg、収率95%)を生成し、これをさらなる精製および特徴づけなしで用いた。
【０３７４】
アミン102 (80 mg、0.15 mmol)をTHF (2 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル (64 mg、0.36 mmol)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc:ヘキサン (1:1)に続いてEtOAcで精製して、表題化合物103 (34 mg、収率30 %)を白色固体として得た。MS (m/z): 727.5 (M+H).
【０３７５】
段階7：(S)-N-(3-フルオロ-4-(2-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (104)
103 (34 mg、0.047 mmol)をCH3CN/MeOH (0.5 mL/2.0 mL)に溶解した溶液に、濃HCl (8滴)を加え、反応物を２時間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、次にギルソンHPLC分取システム、カラムAquasil C18 (水中25% MeOH〜100% MeOH)で精製して、表題化合物104 (2.5 mg、収率9%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 11.82 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.23 (1H, s), 8.02-7.98 (2H, m), 7.82 (2H, d, J=7.83 Hz), 7.52 (2H, br), 7.41 (2H, d, J=7.83 Hz), 7.33-7.25 (5H, m), 6.64 (1H, d, J=5.09 Hz), 4.20 (1H, br), 3.83 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.34-2.32 (2H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.56 (2H, br). MS (m/z) 613.3 (M+H).
【０３７６】
例72
(S)-1-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(106)
【化５５】
0005275792.tif 000071
段階1：1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(S)-tert-ブチル(105)
【化５６】
0005275792.tif 000072
スキーム14に従い、ピロリジン-2-カルボン酸(S)-tert-ブチルを臭化3-ブロモベンジルと反応させることにより、表題化合物105を白色固体として得た(1.62g、収率94%)。LRMS 340.1/342.1 (M+1).
【０３７７】
(S)-1-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(106)
表題化合物106を、化合物104 (例71、スキーム19)の合成について上記したものと同様の手順に従い、ただし段階２において臭化物97を臭化物105で置き換え、段階４(TBS-保護)を行わず、最終段階においてTFA/DCM混合物をtert-ブチルエステル脱保護のために用いることにより、得た。H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ12.47 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.53 (1H, br), 8.13 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=12.91 Hz), 7.96 (2H, d, J=7.02 Hz), 7.60 (2H, d, J=7.63 Hz), 7.54 (2H, br), 7.34-7.27 (5H, m), 6.67 (1H, d, J=5.09 Hz), 4.40 (1H, br), 4.23 (1H, br), 3.83 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.38 (1H, br), 2.00 (2H, br), 1.85 (1H, br). MS (m/z) 641.3 (M+H).
【０３７８】
例73〜82 (化合物13i〜13r)
化合物13a (例12, スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階１において塩化トリメチルスズを塩化トリブチルスズで置き換え、段階２において2-ブロモチアゾールを表9の臭化ヘテロアリールで置き換えて、表題化合物13i〜13rを合成した。化合物13i〜13r (例73〜82)の特徴づけを表10に示す。
【表１６】
0005275792.tif 000073
【表１７】
0005275792.tif 000074
【表１８】
0005275792.tif 000075
【化５７】
0005275792.tif 000076
【表１９】
0005275792.tif 000077
【表２０】
0005275792.tif 000078
【表２１】
0005275792.tif 000079
【０３７９】
【化５８】
0005275792.tif 000080
例83
N-(4-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (113)
段階1：1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(107)
NaH (油中60%分散体、0.65 g、 16.2 mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃で、THF (14 mL)中のイミダゾール(1 g、14.7 mmol)を加えた。混合物を30分かけて室温に加温し、続いて0℃に冷却し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(2.73 ml、15.4 mmol)を加えた。合わせた混合物を１時間かけて室温に加温し、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、濃縮して乾燥させ、水とEtOAcの間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc、次にMeOH/EtOAc 20:80)で精製して、表題化合物(2.04 g、収率70%)を白色固体として得た。MS (m/z) 199.3 (M+H).
【０３８０】
段階2：2-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(108)
107 (100 mg、0.50 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解した溶液に、室温で臭化シアン(107 mg、1.0 mmol)を加え、混合物を室温で３時間放置で撹拌させ、濃縮して乾燥させ、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc/ヘキサン25:75、次にEtOAc)で精製して、表題化合物108 (45 mg、収率32%)を無色油状物として得た。MS (m/z) 277.0/279.0 (M+H).
【０３８１】
段階3：7-クロロ-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (109)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物10 (例12、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階２において2-ブロモチアゾールを臭化物108で置き換えて、表題化合物109を白色固体として得た(22 mg、収率41%)。MS (m/z) 366.1/368.1 (M+H).
【０３８２】
段階4：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (110)
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物109で置き換えて、表題化合物110を黄色固体(104 mg、収率50%)として得た。MS (m/z) 487.3 (M+H).
【０３８３】
段階5〜6：N-(3-フルオロ-4-(2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (112)
化合物13a (例12、段階4〜5、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物110で置き換え、中間体アミン111 (アミン12の代わり)を用いて、表題化合物112をベージュ色固体(48 mg、収率33%)として得た。MS (m/z) 634.3 (M+H).
【０３８４】
段階7：N-(4-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (113)
112 (21 mg、0.033 mmol)をジオキサン(3.5 mL)中の4NのHClに溶解した溶液を、55℃で１時間放置で攪拌させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粘性物質をエーテルで数回粉砕して固体物質を生成し、これを高真空化で乾燥して、生成物113をベージュ色固体(5 mg、収率28%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.50 (1H, s), 11.84 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=5.67 Hz), 8.39 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=12.72 Hz), 7.68 (2H, s), 7.59-7.58 (2H, m), 7.36-7.30 (5H, m), 6.86 (1H, d, J=5.48 Hz), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 504.1 (M+H).
【０３８５】
【化５９】
0005275792.tif 000081
例84
2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(117)
段階1：1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(115)
1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(0.92 g、7.3 mmol) [Rapoport, H.; et al.; Synthesis 1988; 767.]をジクロロメタン (10 ml)に懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル(2.6 ml、29.2 mmol)を加え、反応混合物を１時間加熱還流し、冷却し、濃縮して乾燥させて、酸塩化物114 (1.05 g、100%)を生成し、これを特徴づけおよびさらなる精製なしで用いた。
【０３８６】
酸塩化物114 (1.05 g、7.3 mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-モルホリノエタンアミン(2.38 g、18.5 mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ (溶離液：クロロホルム/MeOH/水酸化アンモニウム100:2:0.5)で精製して、表題化合物115 (551 mg、収率32%)を白色固体として得た。MS (m/z) 239.1 (M+H).
【０３８７】
段階2：2-ブロモ-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド (116)
115 (550 mg、2.31 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解した溶液に、臭化シアン(489 mg、4.6 mmol)を加えた。反応フラスコをアルミニウム箔で被覆し、混合物を室温で18時間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：100% EtOAc〜30%MeOH/EtOAc)で精製して、表題化合物116をベージュ色固体(230 mg、31%)として得た。MS (m/z) 317.1/319.1 (M+H).
【０３８８】
段階3：2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド (117)
化合物13a (例12、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階１において塩化トリメチルスズを塩化トリブチルスズで、および段階２において2-ブロモチアゾールを臭化物116で置き換えて、表題化合物117を合成した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.55 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.47 (1H, br), 8.04 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=12.52 Hz), 7.67 (1H, s), 7.49 (2H, br), 7.33-7.32 (4H, m), 7.26 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=5.09 Hz), 4.18 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.57 (4H, br), 2.47-2.33 (8H, m). MS (m/z) 674.3 (M+H).
【化６０】
0005275792.tif 000082
例85および86
2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(123)、および
N-(3-フルオロ-4-(2-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(124)
【０３８９】
段階1： 2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(118)
化合物116 (スキーム21)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物115を1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチルで置き換えて、表題化合物118をベージュ色固体(373 mg、収率49%)として得た。MS (m/z) 219.1/221.1 (M+H).
【０３９０】
段階2： 2-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(119)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物10 (例12、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階2において2-ブロモチアゾールを臭化物118で置き換えて、表題化合物119を白色固体(580 mg、収率100%)として得た。MS (m/z) 308.1/310.0 (M+H).
【０３９１】
段階3：2-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(120)
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物119で置き換えて、表題化合物120を黄色固体(254 mg、収率31%) として得た。MS (m/z) 429.1 (M+H).
【０３９２】
段階4：2-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(121)および(2-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール(122)
化合物12 (例12、段階4、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物120で置き換えて、表題化合物121および122を白色固体(39 mg、収率21%および56 mg、収率32%)として得た。それぞれMS (m/z) 399.1 (M+H)およびMS (m/z) 371.1 (M+H)。
【０３９３】
段階5：2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(123)
化合物13a (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物12を化合物121で置き換えて、表題化合物123をベージュ色固体(35 mg、収率63%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.58 (1H, dd, 5.48, 0.98 Hz), 8.13 (1H, d, J=0.98 Hz), 8.03 (1H, d, J=12.52 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.17 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.27 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=5.48 Hz), 4.21 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 576.2 (M+H).
【０３９４】
段階5a： N-(3-フルオロ-4-(2-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(124)
化合物13a (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物12を化合物122で置き換えて、表題化合物124をベージュ色固体(32 mg、収率39%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.58 (1H, dd, 5.48, 0.98 Hz), 8.13 (1H, d, J=0.98 Hz), 8.03 (1H, d, J=12.52 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.17 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.27 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=5.48 Hz), 4.21 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 576.2 (M+H).
【０３９５】
【化６１】
0005275792.tif 000083
例87
N-(4-(2-(N,N-ジエチルカルバミミドイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(130)
段階1：7-クロロチエノ[3,2-b] ピリジン-2-カルバルデヒドオキシム(125)
アルデヒド14 (スキーム3)をMeOHに溶解した溶液に、水(0.5 mL)中のNH2OH x HCl (227 mg、3.26 mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分別した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥し、表題化合物125 (458 mg、収率85%)を白色固体として得た。MS (m/z) 213.1/215.1 (M+H).
【０３９６】
段階2：7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニトリル(126)
オキシム125 (100 mg、0.47 mmol)を無水酢酸 (2 ml)に溶解した溶液を、還流に３時間、続いて90℃に48時間設定した。無水酢酸を減圧下で除去し、残留物を冷水性K2CO3水溶液とEtOAcの間で分別した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、残留固体をカラムクロマトグラフィにより、溶離液：25% EtOAc/ヘキサン(25:75)、次に100% EtOAcで精製して、表題化合物126 (65 mg、収率71%)を得た。MS (m/z) 195.1/197.1 (M+H).
【０３９７】
段階3：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニトリル(127)
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物126で置き換えて、表題化合物127を黄色固体(114 mg、収率60%)として得た。MS (m/z) 316.0 (M+H).
【０３９８】
段階4：N,N-ジエチル-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキシミドアミド(128)
ニトリル127 (116 mg、0.37 mmol)をMeOH (3 mL)に溶解した溶液に、NaOMe (MeOH中25%、0.09 ml、0.39 mmol)を加え、混合物を室温で18時間放置で攪拌させた。続いてEt2NH x HCl (1.01 g、9.25 mmol)を加え、混合物を12時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcと飽和水性塩化アンモニウムの間で分別し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留固体をカラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc次にCHCl3/MeOH/NH4OH 44:5:0.5)により精製し、表題化合物128 (30 mg、収率21%)を白色固体として得た。MS (m/z) 389.2 (M+H).
【０３９９】
段階4〜5：N-(4-(2-(N,N-ジエチルカルバミミドイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(130)
化合物13a (例12、段階4〜5、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物128で置き換え、また中間体アミン129を用いて(アミン12の代わりに)、表題化合物130をベージュ色固体(5 mg、収率13%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.58 (1H, d, J=5.48 Hz), 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=11.35 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.54 Hz), 7.53 (2H, br), 7.34-7.33 (5H, m), 6.74 (1H, d, J=5.28 Hz), 3.83 (2H, s), 3.40 (4H, q, J=6.91 Hz), 1.16 (6H, t, J=6.95 Hz). MS (m/z) 536.2 (M+H).
【化６２】
0005275792.tif 000084
【０４００】
例88
N-(3-フルオロ-4-(2-(モルホリノメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(134)
段階1：4-((7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(131)
アルデヒド14 (スキーム3) (316 mg、1.6 mmol)およびモルホリン(0.15 ml、1.52 mmol)をMeOH (20 mL)に溶解した溶液に、酢酸(0.88 ml、15 mmol)を加え、続いてシアノホウ化水素ナトリウム(105 mg、1.67 mmol)を加えた。得られた混合物を18時間放置で攪拌させ、飽和炭酸カリウム水溶液 (5 mL)で急冷し、減圧下で蒸発させて、残留物をEtOAcと水の間で分別した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、残留固体をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc/ヘキサン(30:70)に続いてMeOH/EtOAc (1:99)で精製し、表題化合物131 (120 mg、収率29%)を得た。MS (m/z) 269.0/271.0 (M+H).
【０４０１】
段階2：4-((7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(132)
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物131で置き換えて、表題化合物132を黄色固体(110 mg、収率69%)として得た。MS (m/z) 390.1 (M+H).
【０４０２】
段階3〜4：N-(3-フルオロ-4-(2-(モルホリノメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(134)
化合物13a (例12、段階4〜5、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物132で置き換え、かつ中間体アミン133 (アミン12の代わり)を用いて、表題化合物134を白色固体(38 mg、収率27%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.89 (1H, s), 12.24 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=4.71 Hz), 8.42 (1H, d, J=12.13 Hz), 7.95-7.88 (3H, m), 7.76-7.68 (5H, m), 7.00 (1H, d, J=5.28 Hz), 4.26-4.25 (4H, m), 4.02 (4H, br), 3.76 (2H, s), 2.90 (2H, s). MS (m/z) 537.2 (M+H).
【０４０３】
例89〜92
1-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(S)-tert-ブチル(135a),
3-((7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(135b),
(R)-N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(135c)および
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(135d)
化合物135a〜d (例89〜92)を、化合物8a (例1、スキーム1)の合成のための上記の手順に従って得た。135a〜dの特徴づけを表11に示す。
【化６３】
0005275792.tif 000085
【表２２】
0005275792.tif 000086
【０４０４】
例93
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(136a)
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(135d、例92) (686 mg、1.25 mmol)をTHF (2 mL)に可溶化した；ジクロロメタン(4 mL)およびエーテル中の1M塩化水素(1.5 mL、1.5 mmol)を成功に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて沈殿物を形成し、これを濾過により回収して、表題化合物136a (380 mg、収率65%)を淡黄色固体として得た。この物質の特徴づけを表12に示す。
【０４０５】
例94
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(136b)
化合物136a (例93)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135d (例92、表11)を化合物8o (例37、表6)で置き換えて、表題化合物136bを得た。この物質の特徴づけを表12に示す。
【０４０６】
例95
(S)-1-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(136c)
化合物136a (例93)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135d (例92、表11)を化合物135a (例89、表11)で置き換えて、表題化合物136cを得た。この物質の特徴づけを表12に示す。
【０４０７】
例96
N-(4-(2-(アゼパン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(136d)
表題化合物136dを、化合物136a (例93、表12)の合成のための上記の手順に従って得た。136dの特徴づけを表12に示す。
【化６４】
0005275792.tif 000087
【表２３】
0005275792.tif 000088
【０４０８】
【化６５】
0005275792.tif 000089
例97
(S)-7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(137a)
135b (表11) (16 mg、0.028 mmol)をCH2Cl2 (15 mL)に溶解した溶液に、TFA (1 mL)を加えた。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し、次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、DCMで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物をDCM (15 mL)に溶解し、塩化水素(エーテル中0.5M、46 μL、0.046 mmol)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて沈殿物を形成し、これを濾過により回収して、表題化合物137a (10 mg、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.48(s, 1H), 11.82(s, 1H), 9.49-9.43(m, 1H), 9.24(bs, 1H), 8.74(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.03(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.58-7.5(m, 2H), 7.3-7.30(m, 4H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.79(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80-3.54(m, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.12-2.02(m, 1H), 2.00-1.95(m, 2H), 1.74-1.63(m, 1H).
【０４０９】
例98
7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩 (137b)
段階1〜7：2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(138)
化合物8a (例1、スキーム1)の合成のための上記の手順に従い、ただしジメチルアミンを2-アミノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルで置き換えて、表題化合物138を得た(13%)。LRMS (M+1) 638.2 (100%).
【０４１０】
段階8：7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(137b)
137aの合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135bを化合物138で置き換えて、表題化合物137bをHCl塩として65%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.49(s, 1H), 11.83(s, 1H), 9.39(t, J = 5.2Hz, 1H), 8.80(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.04(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.80(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78-3.71(m, 0.5H), 3.61(q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21-3.24(m, 0.5H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.60(t, J = 4.8 Hz, 2H).
【０４１１】
【化６６】
0005275792.tif 000090
例99および100
N-(3,5-ジクロロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(142) および
塩化7-(2,6-ジクロロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム (143)
段階1〜4：(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(139)
化合物5 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階4においてジメチルアミンをピロリジンで置き換えて、表題化合物139を得た。LRMS (M+1) 267.1 (100%).
【０４１２】
段階5：(7-(2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(140)
化合物139から出発し、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物140を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 438.0 (100%), 439.1 (20%), 440.1 (70%).
【０４１３】
段階6〜7：N-(3,5-ジクロロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(142)
ニトロ化合物140から出発し、8a (段階6〜7、スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物142を49%の収率で得た。 LRMS (M+1) 585.3 (100%), 586.2 (34%), 587.3 (72%).
【０４１４】
塩化7-(2,6-ジクロロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム (143)
化合物136a (表12、例93)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135dを化合物142で置き換えて、表題化合物143を42%の収率で得た。143の特徴づけを表13に示す。
【０４１５】
例101および102
N-(3-クロロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (144)および
N-(3-メチル-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (145)
化合物144〜145 (例101〜102)を、化合物143 (例100)の合成のための上記の手順に従って得た。化合物144〜145の特徴づけを表13に示す。
【０４１６】
例103および104
2-フェニル-N-(4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(146)および
N-(3-(ジメチルアミノ)-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(147)
化合物146〜147 (例103〜104)を、化合物142 (例99)の合成のための上記の手順に従って得た。化合物145〜147の特徴づけを表13に示す。
【化６７】
0005275792.tif 000091
【表２４】
0005275792.tif 000092
【０４１７】
【化６８】
0005275792.tif 000093
例105
N-(3-フルオロ-4-(6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152a)
段階1：4-クロロ-6-(トリブチルスタンニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(148)
4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(20、スキーム4)から出発して、トリブチルスズ化合物98 (スキーム19)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物148を79%の収率で得た。LRMS (M+1) 461.1 (100%).
【０４１８】
段階2：4-クロロ-6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(149)
トリブチルスズ化合物148から出発し、化合物10 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物149を81%の収率で得た。LRMS (M+1) 254.0 (100%).
【０４１９】
段階3：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(150)
ビス-アリール化合物149から出発し、化合物11 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物150を65%の収率で得た。LRMS (M+1) 375.0 (100%).
【０４２０】
段階4〜5：N-(3-フルオロ-4-(6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152a)
ニトロ化合物150から出発し、化合物13a (中間体アミン12を介して、スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物152aを7%の収率で得た[中間体3-フルオロ-4-(6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(151)を介して]。152aの特徴づけを表14に示す。
【０４２１】
例106〜108
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152b),
N-(3-フルオロ-4-(6-(チオフェン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152c)、および
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピリミジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152d)
化合物152b〜d (例106〜108)を、スキーム27に従い、化合物152a (例105)と同様にして得た。152b〜dの特徴づけを表14に示す。
【表２５】
0005275792.tif 000094
【化６９】
0005275792.tif 000095
【０４２２】
例109
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155a)
段階1：4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(153)
2-ブロモ-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(42、スキーム8) (650 mg、1.76 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(18 mL)に溶解した溶液に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(486 mg、3.52 mmol)、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0) (203 mg、0.18 mmol)、フッ化セシウム(802 mg、5.28 mmol)、および重炭酸ナトリウム (444 mg、5.28 mmol)を水(1 mL)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で４時間加熱し、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、EtOAcで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールおよびエーテルで粉砕することにより精製して、表題化合物153 (418 mg、収率62%)を黄色固体として得た。LRMS (M+1) 383.1 (100%).
【０４２３】
段階2：4-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(154)
アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物48をニトロ化合物153で置き換えて、表題化合物154を99%の収率で得た(粗製の物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 353.1 (100%).
【０４２４】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155a)
化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミン49をアミン154で置き換えて、表題化合物155aを3%の収率で得た。155aの特徴づけを表14aに示す。
【０４２５】
例110〜118
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155b),
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155c),
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155d),
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155e),
N-(3-フルオロ-4-(2-フェニル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155f),
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155g),
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-(2-モルホリノエトキシ)ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155h),
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155i)、および
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155j)
化合物155b〜j (例110〜118)を、化合物155a (例109、スキーム28)と同様にして調製した。155b〜jの特徴づけを表14aに示す。
【化７０】
0005275792.tif 000096
【表２６】
0005275792.tif 000097
【表２７】
0005275792.tif 000098
【表２８】
0005275792.tif 000099
【０４２６】
【化７１】
0005275792.tif 000100
例119
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155k)
化合物155i (80 mg、0.15 mmol)をDCM (3 mL)に溶解した冷溶液(−40℃)に、トリブロモボラン(DCM中1M、0.60 mL、0.60 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびメタノールを加え、混合物をさらに20分間撹拌した。有機相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。両方の有機相を混合し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液MeOH-DCM、2:98)で精製し、次にメタノールで粉砕して、表題化合物155k (6 mg、収率7%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.47 (d, 1H, J=0.4 Hz), 11.82 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=11.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.01 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.93 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.83 (s, 2H). LRMS (M+1) 530.2 (100%).
【０４２７】
例120
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155l)
化合物155k (例119、スキーム29)の合成のための上記の手順に従い、ただしメトキシ化合物155iをメトキシ化合物155cで置き換えて、表題化合物155lを62%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.49(s, 1H), 11.84(s, 1H), 8.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.64-7.56(m, 2H), 7.38-7.24(m, 8H), 6.96-6.88(m, 2H), 3.83(s, 2H).
【０４２８】
【化７２】
0005275792.tif 000101
例121
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(159)
段階1：4-(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(156)
ニトロ-ブロモ化合物42から出発し、化合物48 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただし4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸で置き換えて、表題化合物156を70%の収率で得た。LRMS (M+1) 550.6 (100%).
【０４２９】
段階2：4-(4-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(157)
アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物48をニトロ化合物156で置き換えて、表題化合物157を99%の収率で得た(粗製物質、次の段階においてさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 520.2 (100%).
【０４３０】
段階3：4-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(158)
化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミン49をアミン157で置き換えて、表題化合物158を41%の収率で得た。LRMS (M+1) 697.2 (100%).
【０４３１】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(159)
化合物137a (スキーム25、例97)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135bを化合物158で置き換えて、表題化合物159を21%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.48(s, 1H), 11.84(s, 1H), 9.26(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.58-3.51(m, 4H), 3.26-3.18(m, 4H). LRMS (M+1) 597.2 (100%).
【０４３２】
【化７３】
0005275792.tif 000102
例122
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163a)
段階1：3-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(160)
ニトロブロモ化合物42から出発し、化合物153 (スキーム28、例109)の合成のための上記の手順に従い、ただし4-ヒドロキシフェニルボロン酸を3-ヒドロキシフェニルボロン酸で置き換えて、表題化合物160を66%の収率で灰色固体として得た。 LRMS (M+1) 383.1 (100%).
【０４３３】
段階2：4-(2-(3-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(161)
アゾジカルボン酸ジエチル(0.6 mL、3.84 mmol)を、160 (1.05 g、2.75 mmol)、2-モルホリノエタノール(0.5 mL、3.84 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.01 g、3.84 mmol)をテトラヒドロフラン(27 mL)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を反応が完了するまで撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、EtOAcで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液MeOH-DCM (2:98)で精製して、表題化合物161 (906 mg、収率66%)を淡黄色固体として得た。LRMS (M+1) 496.3 (100%).
【０４３４】
段階3：3-フルオロ-4-(2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(162)
アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物48をニトロ化合物161で置き換えて、表題化合物162を91%の収率で得た (粗製物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 466.2 (100%).
【０４３５】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163a)
化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミン49をアミン162で置き換えて、表題化合物163aを29%の収率で得た。163aの特徴づけを表15に示す。LRMS (M+1) 643.3 (100%).
【０４３６】
例123〜127
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163b)
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163c)
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (163d)
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163e)
2-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (163f)
フェノール153 (スキーム28、例109)から出発し、163a (スキーム31、例122)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物163b〜fを得た。163b〜fの特徴づけを表15に示す。
【０４３７】
例128〜129
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163g)
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (163h)
163a (スキーム31、例122)の合成のための上記の手順に従い、ただし最初の段階において3-ヒドロキシフェニルボロン酸を4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルボロン酸または2-ヒドロキシフェニルボロン酸で置き換えて、表題化合物163g〜hを得た。163g〜hの特徴づけを表15に示す。
【化７４】
0005275792.tif 000103
【表２９】
0005275792.tif 000104
【表３０】
0005275792.tif 000105
【０４３８】
【化７５】
0005275792.tif 000106
例130
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(167a)
段階1：4-((4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(164)
化合物153 (スキーム28に示す)から出発し、化合物161 (段階2、スキーム31、例122)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物164を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 579.2 (100%).
【０４３９】
段階2：4-((4-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(165)
アミン157 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物156をニトロ化合物164で置き換えて、表題化合物165を99%の収率で得た(粗製物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 549.2 (100%).
【０４４０】
段階3：4-((4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(166)
化合物158 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミノ化合物157をアミノ化合物165で置き換えて、表題化合物166を31%の収率で得た。LRMS (M+1) 726.2 (100%).
【０４４１】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩 (167a)
化合物159 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしBoc保護アミノ化合物158をBoc保護アミノ化合物166で置き換えて、表題化合物167a (おそらく二塩酸塩として)を15%の収率で得た。167aの特徴づけを表16に示す。LRMS (M+1) 626.2 (100%).
例131〜132
(S)-N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(167b)および
N-(4-(2-(4-(4-アミノブトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(167c)
167a (スキーム32、例130)の合成のための上記の手順に従い、ただし最初の段階において4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチルまたは4-ヒドロキシブチルカルバミン酸tert-ブチルで置き換えて、表題化合物167b〜cを得た。167b〜cの特徴づけを表16に示す。
【化７６】
0005275792.tif 000107
【表３１】
0005275792.tif 000108
【０４４２】
【化７７】
0005275792.tif 000109
例133
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170a)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(168)
塩化物2 (スキーム1)から出発し、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物168を45%の収率で得た。LRMS (M+1) 290.3 (100%).
段階2：3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(169)
【０４４３】
ニトロ化合物168から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物169を41%の収率で得た。LRMS (M+1) 260.3 (100%).
【０４４４】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170a)
アミン169から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物170aを29%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.46(s, 1H), 11.81(s, 1H), 8.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.01(dd, J = 2.0および11.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58-7.48(m, 2H), 7.36-7.30(m, 4H), 7.30-7.22(m, 1H), 6.64(d, J = 5.2Hz, 1H), 3.82(s, 2H). LRMS (M+1) 437.5 (100%).
【０４４５】
例134
N-(2-クロロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170b)
表題化合物170b (例134)を、スキーム33に従い、塩化物2から出発して2-フルオロ-4-ニトロフェノール[段階1における]を3-クロロ-4-ニトロフェノールで置き換えた３段階合成によって得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.36(s, H), 11.88(s, 1H), 8.55(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.159d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 4H), 7.32(m, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.73(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84(s, 2H).
【０４４６】
【化７８】
0005275792.tif 000110
例135
N-(2-クロロ-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(173)
段階1：4-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(171)
塩化物20 (スキーム4)から出発し、化合物24 (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、2-フルオロ-4-ニトロフェノールを3-クロロ-4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物171を72%の収率で得た。LRMS (M+1) 307.7 (100%).
【０４４７】
段階2：2-クロロ-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(172)
ニトロ化合物171から出発し、アミン25 (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物172を80%の収率で得た。LRMS (M+1) 277.7 (100%).
【０４４８】
段階3： N-(2-クロロ-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(173)
アミン172から出発し、化合物26a (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物173を9%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.35(s, 1H), 11.89(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.48(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 2.8 and 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 4H), 7.30-7.24(m, 1H), 3.84(s, 2H). LRMS (M+1) (100%).
【０４４９】
例136
2-フェニル-N-(2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イルカルバモチオイル)アセトアミド(174)
表題化合物174 (例136)を、スキーム34に従い、塩化物20から出発して3-クロロ-4-ニトロフェノール[段階1における]を5-ニトロピリミジン-2-アミンで置き換えた３段階合成によって得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.85(bs, 2H), 10.91(bs, 1H), 8.71(s, 1H),8.64(s, 2H), 8.63-8.61(m, 1H), 8.25(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 4H), 7.27-7.21(m, 1H), 3.79(s, 2H).
【０４５０】
【化７９】
0005275792.tif 000111
例137
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド(178)
段階1：7-クロロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(175)
塩化物2 (スキーム1) (2.45 g、14.4 mmol)をTHF (48 mL)に溶解した溶液に、−78℃でn-BuLi (ヘキサン中2.5M、7.2 mL、18.0 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌し[−78℃にて]、続いてZnCl2 (THF中0.5M、36 mL、18.0 mmol)をゆっくり加えた。数分以内に、反応混合物を放置して室温まで加温させ、１時間撹拌した。
【０４５１】
4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール(1.50 g、7.2 mmol) [Tet. Lett. 2004, 45, 5529]をTHF (5 mL)に溶解した溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.83 g、0.72 mmol)を加え、反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムで希釈し、最後に1NのHCl溶液で中和した。酸性溶液をDCMで抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液：DCM、次にDCM-MeOH、97:3)で精製して、表題化合物175 (1.45 g、収率81%)を黄色固体として得た。LRMS (M+1) 263.9 (100%), 265.9 (33%).
【０４５２】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(176)
塩化物175から出発し、化合物11 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物176を47%の収率で得た。LRMS (M+1) 371.0 (100%).
【０４５３】
段階3：3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(177)
ニトロ化合物176から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物177を74%の収率で得た。 LRMS (M+1) 341.0 (100%).
【０４５４】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド(178)
アミン177から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物178を24%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.44 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.34 (dd, 1H, J=12.3/2.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). LRMS (M+1) 536.1 (100%).
【０４５５】
例138
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(179)
アミン177から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物179を52%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.58 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=12.3/2.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.92 (dt, 1H, J=7.3/0.9 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.1 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０４５６】
【化８０】
0005275792.tif 000112
例139
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(184)
段階1：2-(4-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (180)
塩化物2から出発し、175 (スキーム35、例138)の合成のための上記の手順に従い、ただし4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールを2-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルで置き換えて、表題化合物180を75%の収率で得た。LRMS (M+1) 393.1 (100%).
【０４５７】
段階2：2-(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (181)
塩化物180から出発し、化合物11 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物181を37%の収率で得た。LRMS (M+1) 514.1 (100%).
【０４５８】
段階3：2-(4-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (182)
ニトロ化合物181から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物182を22%の収率で得た。LRMS (M+1) 484.2 (100%).
【０４５９】
段階4： 2-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-(2-メトキシフェニル)アセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (183)
アミン182から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物183を90%の収率で得た。LRMS (M+1) 691.2 (100%).
【０４６０】
段階5：N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(184)
化合物183から出発し、化合物159 (スキーム30、段階4、例121)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物184を66%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.85-7.75(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.39(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.88(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28(s, 3H).
【０４６１】
例140
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(185)
【化８１】
0005275792.tif 000113
表題化合物185 (例140)を、化合物183 [スキーム36による]の合成のための上記の手順に従い、塩化物2から出発して2-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル[段階1における]を4-(2-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)エチル)モルホリン[Tet. Lett. 2004, 45, 5529]で置き換えた４段階合成によって得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.56(s, 1H), 11.75(s, 1H), 8.55(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50-8.20(m, 1H), 7.93(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.35(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.23(dd, J = 1.6 and 7.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92(td, J = 0.8 and 7.6 Hz, 1H), 6.69(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48(t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.59(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35(t, J = 4.4 Hz, 4H).
【０４６２】
【化８２】
0005275792.tif 000114
例141
N-(3-フルオロ-4-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(190)
段階1：4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド (186)
4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(20、スキーム4)から出発し、アルデヒド14 (スキーム3、段階1、例20)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物186を84%の収率で得た。LRMS (M+1) 199.0 (100%).
【０４６３】
段階2〜3：1-[4-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-エタノール(188)
アルデヒド186から出発し、ニトロ化合物16 (スキーム3、段階2〜3、例20)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物188を25%の収率で得た[中間体アルコール187を介して]。LRMS (M+1) 336.0 (100%).
【０４６４】
段階3〜4：N-(3-フルオロ-4-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(190)
ニトロ化合物188から出発し、化合物18a (スキーム3、段階4〜5、例20)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物190を24%の収率で得た[中間体アミノアルコール189を介して]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.42(s, 1H), 11.80(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.90(dd, J = 2.0 and 12.0 Hz, 1H), 7.52(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.15(d, 4.8 Hz, 1H), 4.82(td, J = 0.8 and 5.2 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 2.10-1.98(m, 1H), 0.93(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０４６５】
例142〜148
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(26f)
N-(4-(2-(アゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (26g)
1-(4-(6-(N-エチル-N-メチルカルバモイル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(26h)
N,N-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (26i)
(R)-N-(3-フルオロ-4-(6-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(26j)
(S)-N-(4-(6-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(26k)
1-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル (26l)
化合物26f〜l (例142〜148)を、化合物26a (例22、スキーム4)の合成のための上記の手順に従って得た。26f〜lの特徴づけを表17に示す。
【化８３】
0005275792.tif 000115
【表３２】
0005275792.tif 000116
【表３３】
0005275792.tif 000117
【０４６６】
【化８４】
0005275792.tif 000118
例149
N-(4-(6-(3-アミノピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(191)
化合物159 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしBoc保護アミノ化合物158をBoc保護アミノ化合物26lで置き換えて、表題化合物191を40%の収率で得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.77(s, 1H), 8.12(s, 0.5H), 8.06(s, 0.5H), 7.92(dd, J = 2.4 and 12.0 Hz, 1H), 7.54(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 2.4 and 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.30-7.25(m, 1H), 4.2-3.80(m, 1H), 3.08(s, 2H), 3.80-3.50(m, 4H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.82-1.64(m, 1H). LRMS (M+1) 550.6 (100%).
スキーム39
【０４６７】
【化８５】
0005275792.tif 000119
例150
2-(2,6-ジクロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(192a)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物192aを7 %の収率で得た。192aの特徴づけを表18に示す。
【０４６８】
例151
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド(192b)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(チオフェン-2-イル)アセチルで置き換えて、表題化合物192bを9 %の収率で得た。192bの特徴づけを表18に示す。
【０４６９】
例152
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(192c)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物192cを23 %の収率で得た。192cの特徴づけを表18に示す。
【０４７０】
例153
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボキサミド (192d)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸1-フェニル-シクロプロパンカルボニルで置き換えて、表題化合物192dを41 %の収率で得た。192dの特徴づけを表18に示す。
【０４７１】
例154
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニル-プロパンアミド (192e)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸3-メチル-2-フェニル-ブタノイルで置き換えて、表題化合物192eを49 %の収率で得た。192eの特徴づけを表18に示す。
【０４７２】
例155
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-3-フェニル-プロパンアミド (192f)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸3-フェニル-プロパノイルで置き換えて、表題化合物192fを59 %の収率で得た。192fの特徴づけを表18に示す。
【化８６】
0005275792.tif 000120
【表３４】
0005275792.tif 000121
【表３５】
0005275792.tif 000122
【０４７３】
【化８７】
0005275792.tif 000123
例156
2-(2,6-ジクロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(195a)
段階1：(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(193)
(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(139、スキーム26)から出発して、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物193を得た(収率93%)。LRMS (M+1) 387.4 (100%).
【０４７４】
段階2：(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(194)
ニトロ化合物193から出発し、アミン7 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物194を92%の収率で得た。LRMS (M+1) 357.4 (100%).
【０４７５】
段階3：2-(2,6-ジクロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(195a)
アミン194から出発し、化合物50 (スキーム10)、170a (スキーム33)または192a〜f (スキーム39)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物195aを70%の収率で得た。195aの特徴づけを表19に示す。
【０４７６】
例157〜181 (化合物195b〜q)
化合物195b〜q (例157〜181)を、アミン194から出発して、化合物195aの合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセチルを適切に置換された類似体と置き換えることにより得た。195b〜qの特徴づけを表19に示す。
【化８８】
0005275792.tif 000124
【表３６】
0005275792.tif 000125
【表３７】
0005275792.tif 000126
【表３８】
0005275792.tif 000127
【表３９】
0005275792.tif 000128
【０４７７】
【化８９】
0005275792.tif 000129
例182
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド塩酸塩 (196a)
化合物195oから出発し、化合物155k (スキーム29、例119)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物196aを62%の収率で得た。196aの特徴づけを表20に示す。
【０４７８】
例183
2-(2,5-ジヒドロキシフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド塩酸塩 (196b)
化合物195pから出発し、196aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物196bを83%の収率で得た。196bの特徴づけを表20に示す。
【０４７９】
例184
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(196c)
化合物195qから出発し、196aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物196cを25%の収率で得た。196cの特徴づけを表20に示す。
【表４０】
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【０４８０】
【化９０】
0005275792.tif 000131
例185
N-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(200)
段階1：2-ブロモ-7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(197)
化合物41 (スキーム8)から出発し、化合物42 (スキーム8)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物197を48%の収率で得た。LRMS (M+1) 350.9 (100%). 352.9 (100%).
【０４８１】
段階2：4-(7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(198)
化合物197から出発し、化合物153 (スキーム28)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物198を81%の収率で得た。LRMS (M+1) 365.0 (100%).
【０４８２】
段階3：4-(7-(4-アミノフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(199)
化合物198から出発し、化合物154 (スキーム28)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物199を83%の収率で得た。 LRMS (M+1) 335.0 (100%).
段階4：N-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(200)
【０４８３】
化合物199から出発し、化合物155a (スキーム28、例109)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物200を3%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.38 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.69 (dd, 2H, J=6.7/1.8 Hz), 7.34-7.27 (m, 7H), 6.86 (dd, 2H, J=6.7/1.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.82 (s, 2H). LRMS (M+1) 512.1 (100%).
【０４８４】
【化９１】
0005275792.tif 000132
例186
N-(4-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(203)
段階1：4-(2-(4-(7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(201)
化合物198 (スキーム42)から出発し、化合物161 (スキーム31)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物201を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 478.1 (100%).
【０４８５】
段階2：4-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(202)
化合物201から出発し、化合物162 (スキーム31)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物202を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 448.2 (100%).
【０４８６】
段階3：N-(4-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(203)
化合物202から出発し、化合物163a (スキーム31)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物203を30%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.38 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 2H, J=9.0), 7.36 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.43-7.27 (m, 7H), 7.05 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.15 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.58 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.71 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.51-2.46 (m, 4H). LRMS (M+1) 625.2 (100%).
【０４８７】
【化９２】
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例187
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(211)
段階1：4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(205)
チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(204) [J. Med. Chem., 1999, 42, 26, 5437-5447, Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 587-591]から出発し、化合物20 (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物205を93%の収率で得た。LRMS (M+1) 169.1 (100%), 171.1 (32%).
【０４８８】
段階2〜4：(4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(208)
化合物205から出発し、アミド5 (スキーム1、段階2〜4、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物208を76%の収率で濃茶色の油状物として得た[中間体206および207を介して] (粗製物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 268.2 (100%).
【０４８９】
段階5：(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(209)
化合物208から出発し、ニトロ化合物6 (スキーム1、段階5、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物209を24%の収率で得た。LRMS (M+1) 389.1 (100%).
【０４９０】
段階6：(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(210)
化合物209から出発し、アミン7 (スキーム1、段階6、例1)の合成のための上記の手順に従い、粗製の表題化合物210を得た。これをフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液をDCMに続いてDCM-MeOH-Et3N (97.75:2:0.25)で精製して、表題化合物210を54%の収率で黄色固体として得た。LRMS (M+1) 359.1 (100%).
【０４９１】
段階7：N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(211)
化合物210から出発し、化合物8a (スキーム1、段階7、例1)の合成のための上記の手順に従い、粗製の表題化合物211を得た。これをフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液をDCMおよびDCM-MeOH-Et3N (97.75:2:0.25)で精製し、続いてMeOH-EtOAcの混合物で粉砕して、表題化合物211を17%の収率で黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.43 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=11.7/2.3 Hz), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 3.90 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.99-1.85 (m, 4H). LRMS (M+1) 536.2 (100%).
【０４９２】
【化９３】
0005275792.tif 000134
例188
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170c)
段階1：7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(212)
塩化物2から出発し、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物212を89%の収率で得た。MS (m/z) 273.0 (M+H).
【０４９３】
段階2：4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(213)
ニトロ化合物212から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物213を90%の収率で得た。MS (m/z) 243.1 (M+H).
【０４９４】
段階3：2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170c)
アミン213から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物170cを34%の収率で得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.35 (1H, s), 11.69 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.28 Hz), 7.70 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=5.28 Hz), 7.30-7.22 (7H, m), 6.61 (1H, d, J=5.28 Hz), 3.78 (2H, s). MS (m/z) 420.0 (M+H).
【０４９５】
例189
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170d)
表題化合物170dを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールで置き換えた３段階合成により得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.29 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.75 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H). MS (m/z): 488.3 (M+H).
【０４９６】
例190
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170e)
表題化合物170eを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を4-ニトロベンゼンアミンで置き換えた３段階合成により得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.39 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.94 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H). MS (m/z): 419.2 (M+H).
【０４９７】
例191
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルチオ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170f)
表題化合物170fを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を4-ニトロベンゼンチオールで置き換えた３段階合成により得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1H, s), 11.91 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=4.70 Hz), 8.28 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.01-7.90 (2H, m), 7.79-7.68 (5H, m), 7.23 (1H, m), 3.95 (2H, m). MS (m/z) 436.0 (M+H)
【０４９８】
例192
N-(2-メトキシ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170g)
表題化合物170gを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を3-メトキシ-4-ニトロフェノール[Hodgson, C., J. Chem. Soc., 1929, 2778)で置き換えた３段階合成により得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.70 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.80 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.50 (1H, dd, J=5.48, 0.78 Hz), 7.36-7.25 (5H, m), 7.13 (1H, d, J=2.54 Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.80, 2.54 Hz), 6.69 (1H, d, J=5.48 Hz), 3.82 (5H, s). MS (m/z) 449.55 (M+H).
【０４９９】
【化９４】
0005275792.tif 000135
例193
N-(2-メトキシ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(217)
段階1：7-クロロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(214)
トリブチルスズ化合物98 (スキーム19) から出発し、化合物10 (スキーム2、段階2、例12)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-ブロモチアゾールを2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾールで置き換えて、表題化合物214を95%の収率で得た。MS (m/z) 250.1 (100%), 252.1 (37%), (M+H).
【０５００】
段階2：7-(3-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(215)
化合物214から出発し、化合物11 (スキーム2、段階3、例12)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを3-メトキシ-4-ニトロフェノール[Hodgson, C., J. Chem. Soc., 1929, 2778]で置き換えて、表題化合物215を9%の収率で得た。MS (m/z) 383.1 (M+H).
【０５０１】
段階3：2-メトキシ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(216)
化合物215から出発し、化合物12 (スキーム2、段階4、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物216を100%の収率で得た。MS (m/z) 353.1 (M+H).
【０５０２】
段階4：N-(2-メトキシ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(217) 
化合物216から出発し、化合物13a (スキーム2、段階5、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物217を48%の収率で得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.07 (1H, s), 11.59 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.85 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.24-6.98 (8H, m), 6.66 (1H, d, J=5.67 Hz), 3.99 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.59 (2H, s). MS (m/z) 530.2 (M+H).
【０５０３】
【化９５】
0005275792.tif 000136
例194
2-シクロヘキシル-N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220a)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(218)
化合物214 (スキーム46)から出発し、化合物11 (スキーム2、段階3、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物218を45%の収率で得た。MS (m/z) 371.1 (M+H).
【０５０４】
段階2：3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(219)
化合物218から出発し、化合物12 (スキーム2、段階4、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物219を86%の収率で得た。MS (m/z) 341.1 (M+H).
【０５０５】
段階3：2-シクロヘキシル-N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220a)
219 (50 mg、0.145 mmol)をTHF (1.5 mL)に懸濁した懸濁液に、イソチオシアン酸2-シクロヘキシルアセチル(40 mg、0,22 mmol) [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加え、反応混合物を３時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムへ移し、EtOAc-MeOH混合物(19:1)で溶離して、表題化合物220a (27.5 mg、収率31%)を淡黄色固体として得た。220aの特徴づけを表21に示す。
【０５０６】
例195
2-シクロペンチル-N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220b)
表題化合物220bを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸2-シクロペンチルアセチル [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]から、47%の収率で得た。220bの特徴づけを表21に示す。
【０５０７】
例196
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド(220c)
表題化合物220cを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセチル [参考文献P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261に従って調製]から、18%の収率で得た。220cの特徴づけを表21に示す。
【０５０８】
例197
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(220d)
表題化合物220dを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル [参考文献 P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261に従って調製]から、15%の収率で得た。220dの特徴づけを表21に示す。
【０５０９】
例198
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220e)
表題化合物220eを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸アセチルから、28%の収率で得た。220eの特徴づけを表21に示す。
【０５１０】
例199
4-(3-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸(R)-メチル(220f)
219 (60 mg、0.186 mmol)をTHF (1.9 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸(R)-2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)アセチル (60 mg、0,28 mmol) [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより溶離液EtOAc-MeOH (19:1)で精製して固形物質(29.5 mg)を生成し、これをMeOHに溶解し、HCl (1N in Et2O、0.1 mL)で処理し、混合物を室温で10分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取HPLC (Aquasil C18カラム、勾配：水中30% MeOH〜95% MeOH、45分)で精製して、表題化合物220f (15 mg、収率13%)を白色固体として得た。220fの特徴づけを表21に示す。
【化９６】
0005275792.tif 000137
【表４１】
0005275792.tif 000138
【表４２】
0005275792.tif 000139
【０５１１】
【化９７】
0005275792.tif 000140
例200
N-((3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)(メチル)カルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(223)
段階1：N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(13d)およびN-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-2-フェニルアセトアミド(221)
219 (400 mg、1.18 mmol)をTHF (12 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-フェニルアセチル(312 mg、1.76 mmol) [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加え、反応混合物を3時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH混合物(98:2)で溶離して、表題化合物13d (例15、254 mg、収率42%)および221 (96 mg、収率17%)を得た。
【０５１２】
13d (例15)の特徴づけを表2に示す。化合物221は、その質量スペクトルによって特徴づけられる：MS (m/z): 459.1 (M+1)。
【０５１３】
段階2：3-フルオロ-N-メチル-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(222)
221 (274.8 mg、0.6 mmol)をDMF (6 mL)に溶解した溶液に、NaH (鉱油中60%、36 mg、0.9 mmol)を0℃で一度に加え、反応混合物を１時間撹拌し、続いてMeI (0.037 mL、0.6 mmol)を加えた。反応混合物を放置して室温まで加温させ、一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を6NのHCl (3 mL)で処理し、100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、水とDCMの間で分別した。水相を回収し、1NのNaOHでpH 11に塩基性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液 EtOAc/MeOH、9:1)で精製して、表題化合物222 (102 mg、収率46%)をシロップとして得た。MS (m/z): 355.1 (M+1).
【０５１４】
段階3：N-((3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)(メチル)カルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(223)
222 (102 mg、2.88 mmol)をTHF (3 ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル (51 mg、0.288 mmol)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、混合物EtOAc/MeOH (19:1)で溶離して、表題化合物223 (30 mg、収率20%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 6H), 7.04 (m, 4H), 6.5 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). MS (m/z): 532.3 (M+1).
【０５１５】
【化９８】
0005275792.tif 000141
例201
N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(227)
段階1：7-クロロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(224)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物10 (スキーム2、段階2、例12)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-ブロモチアゾールを4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾールで置き換えて、表題化合物224を29%の収率で得た。MS (m/z): 250.1 (100%), 252.1 (37%) (M+1).
【０５１６】
段階2：-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(225)
224 (950mg、3.81 mmol)、4-ニトロフェノール(795 mg、5.72 mmol)、K2CO3 (1.05 g、7.62 mmol)およびPh2O (5 mL)の混合物を、190℃で2時間、密封したチューブ内で撹拌し、冷却して、追加量の4-ニトロフェノール(795 mg、5.72 mmol)で処理した。混合物をさらに１時間同じ条件で撹拌し、室温に冷却し、DCMで希釈した。DCM溶液を2NのHClで抽出した；水相を回収し、濃水酸化アンモニウム溶液(pH~11)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、225 (860 mg、収率64%)を橙色固体として得た。MS (m/z): 353.1(M+1).
【０５１７】
段階3：4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(226)
225 (860 mg、2.44 mmol)およびNiCl2 x 6H2O (1.16 mg、4.88 mmol)をMeOH/THF (49/81 mL)に溶解した溶液に、NaBH4 (278 mg、7.32 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を10% HClに懸濁させた。懸濁液を濃NH4OH溶液(pH ~11)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。
【０５１８】
抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、固形物質を生成した。水相(懸濁液)を濾過し、沈殿物を回収し、MeOHで洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０５１９】
有機相から得られた沈殿物および固体の両方を合わせて、表題化合物226 (947.4 mg、粗製)を茶色固体として得て、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 323.1 (M+1).
【０５２０】
段階4：N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(227)
226 (385 mg、~0.99 mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル (263 mg、1.49 mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH (9:1)で溶離して固形物質を生成し、これをMeCNから再結晶させて、表題化合物227 (74.3 mg、収率15%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) d(ppm): 12.39 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 7H), 6.69 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (m/z): 500.1 (M+1).
【０５２１】
【化９９】
0005275792.tif 000142
例202
N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(228)
表題化合物228を、化合物214 (スキーム46)から出発し、化合物227 (スキーム49、例201)の合成のための上記の手順に従って得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 6.90 (m, 1H), 4.05 (d, J=1Hz, 3H), 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 500.3.
【化１００】
0005275792.tif 000143
【０５２２】
例203
1-(4-(2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232a)
段階1：7-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン(229)
2 (200 mg、1,18 mmol)を乾燥THF (11ml)に溶解した溶液に、-78°Cで、n-BuLi (0.57 mL、ヘキサンに対する2.5M溶液、1.41 mmol)を加え、得られた茶色の沈殿物を10分間撹拌した。二硫化メチル (0,16ml、1,77mmol)をゆっくり加え、混合物を-78°Cで3時間撹拌し、DCMと水の間で分別した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物229 (0,240g、収率94%、粗製)を黄色固体として得た。MS (m/z): 216.1 (100%), 218.1 (39%) (M+1).
【０５２３】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン(230)
229 (100 mg、0,463 mmol)をジフェニルエーテル(4 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(109 mg、0,695 mmol)および炭酸ナトリウム(147 mg、1,39 mmol)を加えた。反応混合物を200°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィカラムに入れ、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離して、表題化合物230 (0,135 mg、収率86%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 337.0 (M+1).
【０５２４】
段階3：4-(2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(231)
230 (84 mg、0,250 mmol)を酢酸(5 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(0,069g、1,249mmol)を加えた。反応混合物を放置して5分間撹拌させ、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液DCM/MeOH (50:1)で精製して、表題化合物231 (61 mg、収率80%)を黄色油状物として得た。MS (m/z): 307.1 (M+1).
【０５２５】
段階4：1-(4-(2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232a)
231 (61 mg)をTHF (2 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(42 mg、0,199 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(35:65)で精製して、黄色油状物を生成した。この物質を分取HPLC (カラムC-18 Aquasil、勾配：60% MeOH〜95% MeOH)で精製して、表題化合物232a (25 mg、収率26%)をクリーム色固体として得た。232aの特徴づけを表22に示す。
【０５２６】
例204
1-(4-(2-(ブチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232b)
化合物2から出発し、化合物232a (例203、スキーム50)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において二硫化メチルを二硫化ｎ−ブチルで置き換えて、表題化合物232bを合成した。232bの特徴づけを表22に示す。
【０５２７】
例205
1-(4-(2-(ベンジルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232c)
化合物2から出発し、化合物232a (例203、スキーム50)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において二硫化メチルを二硫化ベンジルで置き換えて、表題化合物232cを合成した。232cの特徴づけを表22に示す。
【０５２８】
例206
1-(4-(2-(ピリジン-2-イルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232d)
化合物2から出発し、化合物232a (例203、スキーム50)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において二硫化メチルを二硫化2-ピリジルで置き換えて、表題化合物232dを合成した。232dの特徴づけを表22に示す。
【化１０１】
0005275792.tif 000144
【表４３】
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【０５２９】
【化１０２】
0005275792.tif 000146
例207
1-(4-(2-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(207)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-b]ピリジン(233)
230 (400 mg、1.189mmol、スキーム50)をDCM (12 mL)に溶解した溶液に、0°Cで、m-CPBA (77%、272 mg、1.189mmol)を加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、水を加え、相を分離した。有機相を回収し、1%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液DCM/MeOH (20:1)で精製して、表題化合物233 (414 mg、収率90%、粗製)を得て、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 353.0 (M+1).
【０５３０】
段階2：4-(2-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(234)
233 (400 mg、1.135mmol)を酢酸(10 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(317 mg、5.675mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(4:1)で精製して、表題化合物234 (0.285g、収率69%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 323.0 (M+1).
【０５３１】
段階3：1-(4-(2-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(235)
234 (280 mg、0. 868mmol)をTHF (8mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(185 mg、1.04 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌して濃縮した；固体残留物をEt2Oで洗浄して乾燥し、表題化合物235 (229 mg、収率53%)を白バラ色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.41(s,1H), 11.75(s,1H), 8.54(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96(d, J=13.5Hz, 1H), 7.48(d, J=5.0Hz, 2H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.26-7.18(m, 3H), 6.69(d, J=5.5Hz,1H), 3.25(s, 2H), 2.98(s, 3H). MS (m/z): 500.1 (M+1).
【０５３２】
【化１０３】
0005275792.tif 000147
例208
1-(4-(2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(238)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン(236)
233 (50 mg、0.142mmol)をDCM (2mL)に溶解した溶液に、mCPBA (77%、33 mg、0.142 mmol)を0℃で加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、水を加え、相を分離した。有機層を回収し、1%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物236 (46 mg、収率88%、粗製)を黄色固体として得、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 369.0 (M+1).
【０５３３】
段階2：4-(2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(237)
236 (45 mg、0.122 mmol)を酢酸(4 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(34 mg、0.611 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物237 (20 mg、収率48%、粗製)を黄色油状物として得、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 339.0 (M+1).
【０５３４】
段階3：1-(4-(2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(238)
237 (20 mg、0.059mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(26 mg、0.146 mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ：溶離液 EtOAc/MeOH (19:1)で精製して固形物質を得て、これを最少量のMeOHに溶解し、ヘキサンで沈殿させて、表題化合物238 (9.6 mg、31%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.48(s,1H), 11.81(s,1H), 8.69(d,J=5.5 Hz, 1H), 8.36(s,1H), 8.03(d, J=12.13Hz, 1H), 7.55(s,2H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.30-7.24(m, 3H), 6.86(d,J=5.5Hz,1H), 3.83(s,2H), 3.54(s,3H). MS (m/z): 516.2.
【０５３５】
【化１０４】
0005275792.tif 000148
例209
N-(3-フルオロ-4-(2-(フラン-2-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(242)
段階1：(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(フラン-2-イル)メタノン(239)
2 (100 mg、0.589 mmol)をTHF (6mL)に溶解した溶液に、-78℃で、n-BuLi (ヘキサン中2.5 M、0.259 mL、8,84 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。塩化2-フロイル(0.087 mL、0.884 mmol)を滴下で加えた；混合物をさらに2時間撹拌し、DCMと水の間で分別した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物239 (35 mg、収率23%、粗製)を黄色固体として得て、これを次の段階さらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 264.0 (100%), 266.0 (40%) (M+1).
【０５３６】
段階2：(7-(2-フルオロ-4-ニトロベンジル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(フラン-2-イル)メタノン(240)
239 (35 mg、0.133mmol)をPh2O (2 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(42 mg、0.265 mmol)およびK2CO3 (73 mg、0.530 mmol)を加えた。反応混合物を180°Cで、密封フラスコ内で60時間加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィカラムに入れ、EtOAc/ヘキサン混合物(1:1)で溶離して、表題化合物240 (20 mg収率39%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 385.1 (M+1).
【０５３７】
段階3：(7-(4-アミノ-2-フルオロベンジル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(フラン-2-イル)メタノン(241)
240 (20 mg、0.052 mmol)を酢酸(2 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(15 mg、0.260 mmol)を加えた。反応混合物を3分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)で精製して、表題化合物241 (3.3 mg、収率18%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 355.1 (M+1).
【０５３８】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(フラン-2-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(242)
241 (3.3 mg、0.0093mmol)をTHF (1 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(2 mg、0.011 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィにより溶離液：EtOAc/ヘキサン(20:80)で精製し、続いてアセトン/ヘキサン混合物から沈殿させた。こうして表題化合物242(2.2 mg、収率44%)を、黄色固体として得た。1HNMR: 1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.49(s, 1H), 11.82(s, 1H), 8.67(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.03(d, J=13.1 Hz, 1H), 7.79(d, J=3.7 Hz, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.55-7.25(m,5H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.83(d, J=5.5Hz, 1H), 3.82(s, 2H). MS (m/z): 532.1 (M+1).
【化１０５】
0005275792.tif 000149
【０５３９】
例210
N-(3-フルオロ-4-(5-(メトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(246)
段階1：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(243)
27 (0,400g、2,60mmol) [G.B. Evans, R.H. Furneaux, et.al J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730]をジフェニルエーテル(25ml)に懸濁させた懸濁液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(614 mg、3.90mmol)およびHCl (Et2O中2N) (0.19 ml、3.90mmol)を加えた。反応混合物を120°Cで4時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物243 (610 mg、収率86%)を黒色固体として得た。MS (m/z): 274.1 (M+1).
段階2：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-5-(メトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(244)
【０５４０】
243 (150 mg、0.547 mmol)をDMF (6 mL)に懸濁させた懸濁液に、NaH (66 mg、1.64 mmol)を加え、反応混合物を0°Cで１時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(132 mg、1.641 mmol)を滴下で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。MeOH (2 mL)を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物244 (86 mg、収率49%、粗製)を橙色固体として得た。MS (m/z): 319.1 (M+1).
【０５４１】
段階3：3-フルオロ-4-(5-(メトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(245)
244 (85 mg、0.267 mmol)を酢酸(8 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(75 mg、1.34 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮して乾燥した；残留物をフラッシュクロマトグラフィにより溶離液：DCM/MeOH (30:1)で精製して、表題化合物245 (18 mg、収率23%)を橙色固体として得た。MS (m/z): 289.1 (M+1).
【０５４２】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(5-(メトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(246)
245 (18 mg、0.062 mmol)をTHF (1 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(12 mg、0.069 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにより溶離液：ヘキサン/EtOAc (3:2)で精製し、続いて再結晶化(MeCN/水)および分取HPLC (Aquasil C-18、勾配：水中60% MeOH〜95% MeOH)により、表題化合物246 (9.2 mg、収率33%)を白色固体として得た。1HNMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 8.03 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.96(d, J=3.13Hz, 1H), 7.44-7.26(m, 6H), 6.69 (d, J=3.13Hz,1H), 5.29 (五重項, J=6.65Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.60 (d, J=10.96Hz, 3H), 1.63(d, J=6.65Hz, 6H). MS (m/z): 464.16 (M+1).
【０５４３】
【化１０６】
0005275792.tif 000150
例211
N-(3-フルオロ-4-(5-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(249)
段階1：4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(247) 
243 (263 mg、0.966 mmol、スキーム54)をMeOH (10mL)およびPdCl2 (1.8 mg、0.01 mmol)に溶解した溶液を、水素雰囲気下で60時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、水溶液をDCMで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物247 (170 mg、収率72%、粗製)を灰色固体として得た。MS (m/z): 243.08 (M+1).
【０５４４】
段階2：3-フルオロ-4-(5-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(248)
247 (80 mg、0.327mmol)をTHF (4 mL)に懸濁させた懸濁液に、PPh3 (258 mg、0.983 mmol)、DEAD (0.155ml、0.983mmol)およびイソプロパノール(0.075ml、0.983 mmol)を加え、反応混合物を48時間放置で攪拌させた。3NのHCl溶液(1.0 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。水相を回収し、NaOH 10% (pH ~11)で中和し、DCMで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液：EtOAc/ヘキサン(3:7)およびMeOH/DCM (1:20)で2回精製して、表題化合物248 (19 mg、収率31%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 287.1 (M+1).
【０５４５】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(5-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(249)
248 (10 mg、0.035mmol)をTHF (1 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(0.007 mL、0.038mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィ、溶離液 EtOAc/ヘキサン(1:1)、および分取HPLC(C-18 Aquasylカラム、勾配：水中60%〜95% MeOH、45分)で精製して、表題化合物249 (4 mg、収率26%)を白色固体として得た。1HNMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 8.03 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.96(d, J=3.13Hz, 1H), 7.44-7.26(m, 6H), 6.69 (d, J=3.13Hz,1H), 5.29 (五重項, J=6.65Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.60 (d, J=10.96Hz, 3H), 1.63(d, J=6.65Hz, 6H). MS (m/z): 464.2 (M+1).
【０５４６】
【化１０７】
0005275792.tif 000151
例212
N-(4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド (250)
段階1：N-(4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド (250)
247 (200 mg、0.819 mmol、スキーム55)をTHF (8.2 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル (302 mg、1.33 mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離した。得られた固形物質をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、表題化合物250 (200 mg、0.408、収率50%)を薄茶色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm) 12.69 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z): 490.1 (100%, 492.1 (77%) (M+1).
【化１０８】
0005275792.tif 000152
【０５４７】
例213
N-(3-フルオロ-4-(6-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(255a)
段階1：4-クロロ-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-5-アミン(251)
エチニルベンゼン(0.092 mL、0.92 mmol)を、DME (6.1 mL)に溶解した4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(100 mg、0.61 mmol)、Pd(PPh3)4 (140 mg、0.12 mmol)、CuI (116 mg、0.61 mmol)およびDIPEA (0.5 mL、3.05 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を暗所で一晩、室温で撹拌し、DCMで希釈し、水性希クエン酸および水で順番に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:3)で精製して、表題化合物251 (30.8 mg、収率22%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 230.1 (100.0%), 232.1 (33%) (M+1).
【０５４８】
段階2：4-クロロ-6-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(252)
251 (30.8 mg、0.134 mmol)をNMP (1.4 mL)に溶解した溶液に、鉱油中のKH(35%、31 mL、0.268 mmol)の懸濁液を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:2)で精製して、表題化合物252 (22.7 mg、収率74%)を得た。MS (m/z): 230.1 (100%) 232.1 (33%) (M+1).
【０５４９】
段階3：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(253)
252 (47.9mg、0.21 mmol)、4-ニトロフェノール(50 mg、0.32 mmol)、K2CO3 (58 mg、0.42 mmol)およびPh2O (4 mL)の混合物を、190℃で一晩、密封チューブ内で撹拌した。混合物を冷却し、追加の4-ニトロフェノール(50 mg、0.32 mmol)を加え、混合物を190℃でさらに8時間撹拌した。これを再度冷却し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/ヘキサン(1:10)およびEtOAc/ヘキサン(1:3)で順番に溶離して、表題化合物253 (71.4 mg,収率97%)を白色発泡体として得た。MS (m/z): 351.1 (M+1).
【０５５０】
段階4：3-フルオロ-4-(6-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(254)
253 (71.4 mg、0,21 mmol)を酢酸(2.1 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(59 mg、1.05 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(2:1)で精製して、表題化合物254 (27.9 mg、収率40%)を得た。S (m/z): 321.1 (M+1).
【０５５１】
段階5：N-(3-フルオロ-4-(6-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(255a)
254 (26.8 mg、0.84 mmol)をTHF (1.6 ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(23 mg、0.13 mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH (9:1)およびEtOAc/ヘキサン(1:1)で順番に溶離して、表題化合物255a (30 mg、収率72%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.65 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.34, (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 498.2 (M+1).
【０５５２】
例214
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(255b)
【化１０９】
0005275792.tif 000153
化合物255a (例213、スキーム57)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において、エチニルベンゼンを2-エチニルビリジンで置き換えて、表題化合物255bを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.85 (br, 1H), 12.65 (br, 1H), 11.75 (br, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J=8Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 5H), 7.28 (m, 1H) , 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 499.2 (M+1).
【０５５３】
【化１１０】
0005275792.tif 000154
例215
N-(4-(2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258a)
段階1：2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(256)
197 (300 mg、0.86 mmol、スキーム42)、4-メチル-1H-ピラゾール(69 mg、0.86 mmol)、CuI (16.4 mg、0.086 mmol)、トランス-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(24.4 mg、0.172 mmol) [J.C. Antilla, A. Klapars, et. al. JACS, 2002, 124, 11684-1688]およびK2CO3 (238 mg、1.72 mmol)をトルエン(1.7 mL)に混合した混合物を、室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌し、EtOAc (100 mL)で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:1)〜EtOAc/ヘキサン(2:1)の勾配溶離で精製し、表題化合物256 (88.8 mg、収率37%)を白色固体として得た。MS (m/z): 352.06 (M+1).
【０５５４】
段階2：4-(2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(257)
256 (168.4 mg、0.478 mmol)およびNiCl2 x 6H2O (226 mg、0.956 mmol)をMeOH/THF (10/10 mL)に溶解した溶液に、NaBH4 (72 mg、1.92 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を10% HClに懸濁させた。水溶液を水性濃NH4OHで塩基性化し(pH ~11)、EtOAcで抽出した。有機抽出物を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物257 (134.6.mg、収率87%)を白色固体として得た。MS (m/z): 322.09 (M+1).
【０５５５】
段階3：N-(4-(2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258a)
257 (134.6 mg、0.418 mmol)をTHF (4.2 mL)に懸濁させた濁液液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(111 mg、0.627 mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/ヘキサン 1:1〜2:1の勾配で溶離してベージュ色固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物258a (31 mg、収率15%)を白色固体として得た。258aの特徴づけを表23に示す。
【０５５６】
例216
N-(4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258b)
化合物258a (例215、スキーム58)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において4-メチル-1H-ピラゾールを1H-ピラゾールで置き換えて、表題化合物258bを得た。258bの特徴づけを表23に示す。
【０５５７】
例217
N-(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258c)
化合物258a (例215、スキーム58)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において4-メチル-1H-ピラゾールを3,5-ジメチル-1H-ピラゾールで置き換えて、表題化合物258cを得た。258cの特徴づけを表23に示す。
【化１１１】
0005275792.tif 000155
【表４４】
0005275792.tif 000156
【０５５８】
【化１１２】
0005275792.tif 000157
例218
N-(4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262a)
段階1：7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(259)
2-クロロ-3-ニトロピリジン(5g、31.5mmol))をTHF (200mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化ビニルマグネシウム (100mL、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を−20℃で8時間撹拌し、NH4Cl溶液(20%、150mL)で急冷し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:5)で精製し、表題化合物259 (1.23g、収率26%)を白色固体[Z. Zhang, et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 2345-2347]として得た。MS (m/z): 153.1(M+H) (観測値).
【０５５９】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(260)
259 (420mg、2.76mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(651mg、4.14mmol)およびK2CO3(1.14g、8.28mmol)をPh2O (15 mL)中に混合した混合物を、200℃で6時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc (3:1)の勾配溶離で精製して、表題化合物260 (333 mg、収率44%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 274.1(M+H) (観測値).
【０５６０】
段階3：4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(261)
260 (100mg、0.36mmol)をAcOH (4mL)に溶解した溶液に、90℃で鉄粉(102mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物を10分間激しく撹拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物261 (87mg、収率99%)を灰色がかった白色（オフホワイト）の固体として得た。MS (m/z): 244.1(M+H) (観測値).
【０５６１】
段階4：N-(4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262a)
261 (44mg、0.18mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(36 mL、0.19 mmol)をTHF (2 mL)中に混合した混合物を、室温で2時間撹拌して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物262a (30mg、40%)を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.41(s, 1H), 12.07(s, 1H), 11.77(s, 1H), 7.84(dd, 1H, J1= 10.95Hz, J2=2.0Hz), 7.58(t, 1H, J1=J2=2.7Hz), 7.51(d, 1H, J=5.7Hz), 7.43-7.39(m, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.31-7.26(m, 2H), 6.55(dd, 1H, J1= 1.76Hz, J2=2.9Hz), 3.84(s, 2H), MS (m/z): 421.1(M+H) (観測値).
【０５６２】
【化１１３】
0005275792.tif 000158
例219
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262b)
段階1：7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(263)
259 (250mg、1.64mmol)をDMF (16mL)に溶解した溶液に、0℃でNaH (197mg、4.92 mmol、鉱油中60%)を加え、混合物を30分間撹拌し、続いてMeI (112 mL、1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸(1mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とEtOAcの間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物263 (200mg、収率92%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS (m/z): 167.1(M+H) (観測値).
【０５６３】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(264)
化合物263から出発し、ニトロ化合物260 (スキーム59、段階2、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物264を91%の収率で黄色固体として得た。MS (m/z): 288.1(M+H) (観測値).
【０５６４】
段階3：3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(265)
化合物264から出発し、アミン261 (スキーム59、段階3、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物265を89%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 258.1(M+H) (観測値).
【０５６５】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262b)
化合物265から出発し、化合物262a (スキーム59、段階4、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物262bを87%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.40(s, 1H), 11.78(s, 1H), 7.83(dd, 1H, J1= 10.95Hz, J2=1.9Hz), 7.56(d, 1H, 2.7Hz), 7.49(d, 1H, J=5.5Hz), 7.43-7.39(m, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.31-7.26(m, 2H), 6.52(d,1H, J2=2.9Hz), 4.11(s, 3H), 3.84(s, 2H), MS (m/z): 435.1(M+H) (観測値).
【０５６６】
例220
【化１１４】
0005275792.tif 000159
N-(4-(1-ベンジル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262c)
化合物259から出発し、化合物262b (スキーム60、段階4、例219)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において臭化ベンジルをヨウ化メチルの代わりに用いて、表題化合物262cを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.36 (s, 1H), 11.76(s, 1H), 7.78(m, 1H,), 7.58(t, 1H, J1=J2=2.7Hz), 7.50(d, 1H, J=5.7Hz), 7.34(m, 5H), 7.30-7.221(m, 5H), 7.15(dd, 1H, J1= 8.1Hz, J2=0.4Hz), 7.10(t, 1H), 6.60(d, 1H, J=2.9Hz), 5.68(s, 2H), 3.82(s, 2H). MS (m/z): 511.2(M+H) (観測値).
【０５６７】
【化１１５】
0005275792.tif 000160
例221
N-(4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(269a)
段階1：7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(266)
2-クロロ-3-ニトロピリジン(2.0g、12.6mmol) [C. Almansa, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 350-361]をTHF (80mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化ビニルマグネシウム (80mL、THF中1.0M)を加え、反応混合物を−20℃で8時間撹拌し、NH4Cl溶液(20%、100mL)で急冷し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物266 (240mg、11%)を黄色の結晶として得た。MS (m/z): 153.1(M+H) (観測値).
【０５６８】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(267)
266 (180mg、1.18mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(558mg、3.55mmol)およびK2CO3(981mg、7.10mmol)をPh2O(4mL)に混合した混合物を、170℃で8時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc (1:1)の勾配溶離で精製し、表題化合物267 (84 mg、収率26%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 274.1(M+H) (観測値).
【０５６９】
段階3：4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(268)
267 (35mg、0.13mmol)をAcOH (1mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉(36mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物を10分間激しく撹拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をDCMとNaHCO3飽和溶液の間で分別した。相を分離した；水相をAcOHで中和し、DCMで抽出した。最初の有機相と抽出物を合わせて濃縮し、表題化合物268 (31mg、99%)を灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 244.1(M+H) (観測値).
【０５７０】
段階4：N-(4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(269a)
268 (20mg、0.08mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(16 mL、0.08mmol)をTHF (1 mL)に混合した混合物を、室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で、続いて分取HPLC(カラムAqusil C18、水中60〜95% MeOHの勾配溶離、45分)で精製して、表題化合物269a (13mg、収率40%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.41(s, 1H), 8.16(d. 1H, J= 5.6Hz), 8.02(dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=12.2Hz), 7.62(d, 1H, J=3.3Hz), 7.44(m, 1H), 7.37-7.33(m, 4H) 7.31-7.26(m, 1H), 6.65(d, 1H, J=3.1Hz), 6.52(d, 1H, J=5.7Hz), 3.76(s, 2H), MS (m/z): 421.1(M+H) (観測値).
【０５７１】
例222
N-(4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド二塩酸塩(269b)
化合物268から出発し、化合物269a (例221)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル) アセチルで置き換えて、白色固体を得た。この物質をMeOHに溶解し、HCl (1mL、エーテル中1.0M)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題化合物269b (収率48%)を黄色がかった固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.29(s, 1H), 12.32(s, 1H), 12.05(s, 1H), 8.52(d, 1H,), 8.14(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 6.86(m, 1H), 6.81(dd, 1H), 4.22(s, 2H), MS (m/z): 489.1(M+H) (観測値).
【０５７２】
【化１１６】
0005275792.tif 000161
例223
N-(4-(6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(274)
段階1：6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-7-オール(270)
チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オール(1、2.55g、16.87 mmol)を酢酸(50mL)に溶解した溶液に、臭素(1.7 mL、32.72 mmol)を加えた。混合物を110℃で１時間加熱し、冷却し、得られた沈殿物を濾過により分離して、表題化合物270 (4.47g、粗製)を濃茶の粉末として得、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。M/S (m/z): 231.9(M+H) (観測値).
【０５７３】
段階2. 6-ブロモ-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(271)
DMF (0.72mL)を、(COCl)2をDCEに溶解した溶液に0oCでゆっくり加え、混合物を30分撹拌し、続いて270 (上記からの粗製物)を加えた。合わせた混合物を10分間同じ条件で撹拌し、3時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮し、DCMと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して、表題化合物271 (0.66g、化合物1に基づいて収率70%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 249.0(M+H) (観測値).
【０５７４】
段階3：6-ブロモ-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(272)
化合物271から出発し、化合物260 (スキーム59、例218、段階2)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物272を61%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 368.9(M+H).
【０５７５】
段階4：4-(6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(273)
化合物272から出発し、化合物261 (スキーム59、例218、段階3)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物273を92%の収率で薄茶色固体として得た。MS (m/z): 340.0(M+H).
【０５７６】
段階5：N-(4-(6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(274)
化合物273から出発し、化合物262a (スキーム59、例218、段階4)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物274を99%の収率で白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm):12.44(s, 1H), 11.79(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.32-7.24(m, 6H), 3.80(s, 2H). MS (m/z):517.0 (M+H) (観測値).
【０５７７】
【化１１７】
0005275792.tif 000162
例224
4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N,N,7-トリメチル-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(279)
段階1：4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸リチウム(275)
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(92 μL、0.54mmol)をTHF (4 mL)に溶解した溶液に、−10℃で、n-BuLi (338 μL、ヘキサン中1.6M、0.54mmol)を滴下で加え、反応混合物を−10℃で10分間撹拌した。化合物33 (60mg、0.36mmol) [G. B. Evans et al. J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730およびスキーム6に示す]を、１５分にわたり−70℃より低い温度に保って滴下で加えた。乾燥CO2ガスを反応混合物にバブリングし、室温で一晩撹拌した。こうして形成された沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、表題化合物275 (78mg、収率100%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 209.9 (RCOOH, M-H) (観測値).
【０５７８】
段階2：4-クロロ-N,N,7-トリメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(276)
カルボン酸塩275 (78mg、0.36mmol)、塩化オキサリル(63uL、0.72mmol)およびDCM中のDMF１滴を含有する反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM (4mL)に再溶解した。この溶液に、THF中のMe2NH (360 μL、0.72mmol、THF中2M)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液 EtOAc)で精製して、表題化合物276 (50mg、収率58%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 239.1(M+H) (観測値).
【０５７９】
段階3：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N,N,7-トリメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(277)
化合物276から出発し、化合物260 (スキーム59、例218、段階2)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物277を77%の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 360.1(M+H) (観測値).
【０５８０】
段階4：4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N,N,7-トリメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(278)
化合物277から出発し、化合物261 (スキーム59、例218、段階3)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物278を72 %の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 330.1(M+H) (観測値).
【０５８１】
段階5：4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N,N,7-トリメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(279)
化合物278から出発し、化合物262a (スキーム59、例218、段階4)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物279を98%の収率で灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.45(s, 1H), 11.81(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.28(m, 1H), 6.93(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.82(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.06(s, 3H). MS (m/z): 507.1(M+H) (観測値).
【化１１８】
0005275792.tif 000163
例225
N-(3-フルオロ-4-(6-(メチルチオ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(283)
【０５８２】
段階1：4-クロロ-6-(メチルチオ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(280)
20 (スキーム4に示す) (200mg、1.18mmol)をTHF (11 mL)に溶解した溶液に、n-BuLi (566 μL、1.42mmol、THF中2.5M)を−78℃で非常にゆっくりと加え、混合物を15分間同じ条件で撹拌した。二硫化ジメチル (160uL、1.77mmol)およびMeI (110 μL、1.77mmol)をTHF (1 mL)に溶解した溶液を、滴下で加えた。反応混合物を−78o℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で急冷し、DCMで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物280 (210mg、収率82%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 217.0(M+H) (観測値).
【０５８３】
段階2：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-(メチルチオ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(281)
280 (210mg、0.97mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(278mg、1.77mmol)およびK2CO3 (560mg、3.54mmol)をPh2O (10mL)に混合した混合物を、130℃で60時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより、勾配溶離(ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、表題化合物281 (288 mg、収率88%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 338.1(M+H) (観測値).
【０５８４】
段階3：3-フルオロ-4-(6-(メチルチオ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(282)
281 (288mg、0.94mmol)をAcOH (25mL)に溶解した溶液に、90℃で鉄粉(238mg、4.25mmol)を加え、反応混合物を90o℃で10分間激しく撹拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して、表題化合物282 (248mg、95%)を灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 308.1(M+H) (観測値).
【０５８５】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(6-(メチルチオ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(283)
282 (248mg、0.80mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(214mg、1.20mmol)をTHF (8 mL)に混合した混合物を2時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)で精製して、表題化合物283 (200mg、収率52%)を灰色がかった白色固体として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42(s, 1H), 11.80(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.30(m, 1H), 3.81(s, 2H), MS (m/z): 485.1(M+H) (観測値).
【０５８６】
【化１１９】
0005275792.tif 000164
例226
N-(3-フルオロ-4-(6-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(286)
段階1：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(284)
281 (1.1g、3.2mmol)およびm-CPBA (77%、890 mg、12.8 mmol)をDCM中に混合した混合物を、0o℃で2時間撹拌し、DCMで希釈し、氷水、NaHCO3および再度水により洗浄し、乾燥し濃縮して、表題化合物284 (1.15 g、定量的)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 354.0(M+H) (観測値).
【０５８７】
段階2：4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(285)
化合物284から出発し、化合物282 (スキーム64、段階3、例225)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物285を34%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 324.0 (M+H) (観測値).
【０５８８】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(6-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(286)
化合物285から出発し、化合物283 (スキーム64、段階4、例225)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物286を36%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.45(s, 1H), 11.83(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.93(dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=10.9Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.48 (m, 1H), 7.34-7.31(m, 4H), 7.28-7.25(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.08(s, 3H). MS (m/z): 501.0(M+H) (観測値).
【０５８９】
【化１２０】
0005275792.tif 000165
例227
7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩(288)
段階1： 7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル(287)
ニトロ化合物38 (スキーム7に示す)から出発し、化合物261 (スキーム59、段階3、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物287を86%の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z):319.0 (M+H) (観測値).
【０５９０】
段階2： 7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩(288)
アミン287から出発し、化合物269b (スキーム61、例222)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-フェニルアセチルで置き換えて、表題化合物288を72%の収率で黄色がかった固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.51(s, 1H), 11.84(s, 1H), 8.64(dd, 1H, J1=5.1Hz, J2=0.4Hz), 8.24(s, 1H, J=0.4Hz), 8.02(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=13.4Hz), 7.56-7.54(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z):496.3 (M+H) (観測値).
【０５９１】
【化１２１】
0005275792.tif 000166
例228
7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(291)
段階1：3-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(289)
40 (スキーム7に示す、600 mg、1.54 mmol)および3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(369 mg、2.0 mmol)をDCM (15 mL)に溶解した溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAcおよびEtOAc/MeOH (10:1)で精製して、表題化合物289 (160mg、20%)を灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 503.3 (M+H) (観測値).
【０５９２】
段階2： 3-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(290)
289 (90 mg、0.18 mmol)およびPd(OH)2をMeOH (2 mL)に混合した混合物を、1 atmで１時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物290 (60mg、収率70%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 473.2 (M+H) (観測値).
【０５９３】
段階3：7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(291)
290 (40 mg、0.084 mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(22 mg、0.126 mmol)をTHF (2 mL)に溶解した溶液を、30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して固形物質を得、これをTFA/DCM (0.5 mL/0.5 mL)の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(Aqusil C18、勾配溶離、水中60〜95% MeOH、45分)で精製して、表題化合物291 (8mg、収率80%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 9.27(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.33-7.31(m, 4H), 7.29-7.25(m, 1H), 6.74(d, 1H), 4.46(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.93-1.89(m, 2H). MS (m/z): 550.2(M+H) (観測値).
【０５９４】
例229
N-(2-アミノエチル)-7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(294)
段階1： 2-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)エチルカルバミン酸tert-ブチル(292)
40 (スキーム7に示す、100 mg、0.26 mmol)、N-Boc-N-メチルエチレンジアミン塩酸塩(50 mg、0.26 mmol)およびEt3N (36 μL、0.52 mmol)をDCM (2 mL)に溶解した溶液を、室温で４時間撹拌し、EtOAc (10mL)で希釈した。合わせた混合物をブラインで洗浄し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、抽出物を有機相と合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物292 (119 mg、96%、粗製)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 477.1 (M+H) (観測値).
【０５９５】
段階2： 2-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)エチルカルバミン酸tert-ブチル(293)
292 (80mg、0.17mmol)をMeOH/THF (1.7 mL/1.7 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (85 mg、0.35 mmol)を加え、続いてNaBH4 (26 mg、0.68 mmol)を分割して加えた。反応混合物を15分間攪拌し、2Nの水性HCl (2 mL)で処理し、濾過した；濾液を水性NH4OHでpH 7に中和し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物(75 mg、定量的収率、粗製)を直接次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 447.1(M+H) (観測値).
【０５９６】
段階3：N-(2-アミノエチル)-7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(294)
化合物291 (例228)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物を3%の収率で灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 9.00(d, 1H), 8.50(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.20(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.26-7.25(m, 3H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.66(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.30-3.20(m, 6H). MS (m/z): 524.3(M+H).
【０５９７】
【化１２２】
0005275792.tif 000167
例230
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (300)
段階1：3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(295)
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1 g、5.77 mmol)、TBSCl (6.35 mmol、956 mg)をDCM (11.5 mL)に溶解した溶液を、室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcを残留物に加え、固形物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、勾配溶離：EtOAc/ヘキサン(9:1)〜EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いて精製し、表題化合物295 (1.25 g、収率75%)をシロップとして得た。MS (m/z): 310.1 (M+23).
【０５９８】
段階2：3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン(296)
295 (200 mg、0.696 mol)、DCM (1 mL)およびTFA (1mL)の混合物を、室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した；NaOH (1M、15 mL)を残留物に加え、懸濁液をDCMで抽出し、抽出物を乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮して、表題化合物296 (90.4 mg、収率69%)をシロップとして得た。MS (m/z): 188.1 (M+1).
段階3：(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノン(297)
【０５９９】
塩化アシル4 (スキーム1)から出発し、ジメチルアミンをアミン296で置き換え、アミド5 (同じくスキーム1)の合成に対して記載された手順に従って、表題化合物297を64%の収率でシロップとして得た。MS (m/z): 383.0 (M+1).
【０６００】
段階4：(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(298)
アミド297から出発し、化合物230 (スキーム50、例203)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物298を39%の収率でシロップとして得た。MS (m/z): 389.05 (M+1).
【０６０１】
段階5：(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(299)
ニトロ化合物298から出発し、アミン231 (スキーム50、例203)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物299を83%の収率で得た。MS (m/z): 359.07 (M+1).
【０６０２】
段階6：N-(3-フルオロ-4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (300)
アミン299から出発し、化合物232a (スキーム50、例203)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸(2-メトキシ-フェニル)-アセチルで置き換えて、表題化合物300を39%の収率でクリーム状の固体として得た。1HNMR: (CD3OD) δ (ppm): 12.58 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.09 (d, J=12.3Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.50 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 6H). MS (m/z): 567.0 (M+1).
【０６０３】
【化１２３】
0005275792.tif 000168
例231
N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(302)
段階1：N1-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(301)
214 (500mg、2.0mmol、スキーム46)およびベンゼン-1,4-ジアミン(500mg、4.62 mmol)をイソ-PrOH (15 mL)に混合した混合物を一晩還流し、室温に冷却し、濾過した。固体を回収し、イソ-PrOH/H2O混合物で洗浄して、表題化合物301 (300mg、収率44%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 322.1(M+H) (観測値).
【０６０４】
段階2：N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(302)
化合物301から出発し、化合物269b (スキーム61、例222)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-フェニルアセチルで置き換えて、表題化合物302を12%の収率で黄色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.47(s, 1H), 11.76(s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=6.9Hz), 7.84(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.32(m, 4H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.20(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=6.8Hz), 3.98(s, 3H), 3.81(s, 2H). MS (m/z): 499.1(M+H) (観測値).
【０６０５】
【化１２４】
0005275792.tif 000169
例232
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド二塩酸塩(303a)
アニリン219 (100 mg、0.29 mmol、スキーム47)およびイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチル (115 mg、0.58 mmol)をTHF (3 mL)に混合した混合物を、１時間攪拌し、シリカゲルを含むカラムに直接入れ、EtOAcおよびEtOAc/MeOH (100:1)で順番に溶離して、白色固体を生成した。この物質をMeOH (5 mL)に懸濁させ、HCl (エーテル中1.0M、1 mL)を加えて透明な溶液を形成し、これを蒸発させて乾燥させた。残留物をエーテルで洗浄し、H2Oに懸濁させ、凍結乾燥して、表題化合物(80mg、収率45%)を黄色がかった固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42(s, 1H), 11.88(s, 1H), 8.65(d. 1H, J= 5.5Hz), 8.20(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=1.7Hz), 7.74(s, 1H), 7.58-7.55(m, 3H) 7.39-7.32(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.82(d, 1H, J=5.5Hz), 4.02(s, 3H), 3.93(s, 2H), MS (m/z): 536.2(M+H) (観測値).
【０６０６】
例233
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド二塩酸塩(303b)
化合物219から出発し、303a (例232)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物303bを44%で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.55 (s, 1H), 11.73(s, 1H), 8.62(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 6.90(dt, 1H, J1=1.0Hz, J2=7.4Hz), 6.79(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.77(s, 3H). MS (m/z): 548.3(M+H) (観測値).
【０６０７】
例234
2-(2-フルオロフェニル)-N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド二塩酸塩(304)
【化１２５】
0005275792.tif 000170
化合物214 (スキーム46)から出発し、化合物228 (例202)および303a (例232)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物304を31%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.34(s, 1H), 11.81(s, 1H), 8.68(m, 1H,) , 8.24(s, 1H), 7.79(m, 3H), 7.62(s, 1H), 7.40-7.13(m, 6H), 6.86(d, 1H), 4.02(s, 3H), 3.93(s, 2H). MS (m/z): 518.1(M+H) (観測値).
【化１２６】
0005275792.tif 000171
【０６０８】
例235
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(305a)
194 (93 mg、0.26 mmol、スキーム40)およびイソシアン酸2-フェニルアセチル(83 mg、0.62 mmoL) [J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAcで溶離した。白色固体を得て、これをMeOHに懸濁させ、HCl (1 mL、Et2O中1.0M)で処理して透明な溶液を形成した。この溶液を濃縮して沈殿物を形成し、これを濾過により回収して、表題化合物305a (48 mg、収率33%)を白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.05(s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.33-7.25(m, 5H), 6.74(d, 1H), 3.85(t, 2H), 3.78(s, 2H), 3.51(t, 2H), 1.98-1.86(m, 2H). MS (m/z): 519.2(M+H) (観測値).
【０６０９】
例236
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(305b)
化合物219 (スキーム47)から出発し、化合物305aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物305bを15%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.07(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=5.5Hz), 8.27(s, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.51(t, 1H, J=8.6Hz), 7.46(d, 1H), 7.34-7.28(m, 5H), 6.85(d, 1H, J=5.3Hz), 4.03(s, 3H), 3.74(s, 2H). MS (m/z): 502.2(M+H) (観測値).
【０６１０】
例237
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(305c)
化合物177 (スキーム35)から出発し、化合物305aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物305cを54%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.08(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=6.2Hz), 8.26(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.85(dd, 1H, J1=12.9Hz, J2=2.5Hz), 7.53(t, 1H, J=8.8Hz), 7.65(s, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.35-7.30(m, 4H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=6.1Hz), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 2H). MS (m/z): 502.1(M+H) (観測値).
【０６１１】
【化１２７】
0005275792.tif 000172
例238
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルボニル)-2-フェニルアセトアミド(307)
3-フルオロ-4-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-フェニルアミン(306)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物12 (スキーム2、段階1〜4)の合成のための上記の手順に従い、ただしスティルカップリング段階において2-ブロモチアゾールを5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(表9)で置き換えて、表題化合物306を得た。MS (m/z): 341.0(M+H) (観測値).
【０６１２】
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド(307)
306 (99mg、0.29 mmol)およびイソシアン酸2-フェニルアセチル(97 mg、0.60 mmoL) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAc〜MeOH/EtOAc (10:90)で勾配溶離して、表題化合物307 (収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.11(s, 1H), 10.68(s, 1H, J=5.5Hz), 8.49(d), 7.85(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J1=12.9Hz, J2=2.4Hz), 7.76(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.32(m, 4H), 7.28(m, 1H), 6.61(d, 1H, J=5.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.74(s, 2H). MS (m/z):502.4 (M+H) (観測値).
【０６１３】
【化１２８】
0005275792.tif 000173
例239
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド(309a)
4-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-3-フルオロ-フェニルアミン(308)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物12 (スキーム2、段階1〜4)の合成のための上記の手順に従い、ただしスティルカップリング段階において2-ブロモチアゾールを4-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール(表9)で置き換えて、表題化合物308を得た。MS (m/z): 355.1 (M+H) (観測値).
【０６１４】
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド(309a)
308 (300mg、0.85 mmol)およびイソシアン酸2-フェニルアセチル(164 mg、1.02 mmoL) [Arthur J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAc〜MeOH/EtOAc (20:80)で勾配溶離して、表題化合物309a (収率45%)を白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.07(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.5Hz), 7.94(d, 1H, J=1.4Hz), 7.80(dd, 1H, J1=13.1Hz, J2=2.4Hz), 7.77(d, 1H, J=1.1Hz), 7.65(s, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.35-7.19(m, 4H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.54(dd, 1H, J1=5.5Hz, J2=0.8Hz), 4.03(q, 2H), 3.73(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 516.1(M+H) (観測値).
【０６１５】
例240
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド (309b)
308 (320 mg、0.90 mmol)およびイソシアン酸(2-フルオロ-フェニル)-アセチル (600 mg、3.35 mmoL) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAc〜MeOH/EtOAc( 20:80)で勾配溶離して、表題化合物309bを42%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.10(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=5.5Hz), 7.94(d, 1H, J=1.1Hz), 7.82-7.77(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.45-7.30(m, 4H), 7.19-7.16(m, 2H), 6.54(dd, 1H, J1=0.7Hz, J2=5.4Hz), 4.04(q, 2H), 3.83(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 534.1(M+H) (観測値).
【０６１６】
例241
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (309c)
308 (370 mg、1.05 mmol)およびイソシアン酸(2-メトキシ-フェニル)-アセチル (240 mg、1.25 mmoL) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAcで溶離して、表題化合物309cを42%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 10.98(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.3Hz), 7.94(d, 1H, J=1.2Hz), 7.81(dd, 1H, J1=13.1Hz, J2=2.4Hz), 7.77(d, 1H, J=0.9Hz), 7.65(s, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.26-7.19(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 6.89(dt, 1H, J1=0.8Hz, J2=8.2Hz ), 6.54(d, 1H, J=5.5Hz), 4.04(q, 2H), 3.75(s, 3H), 3.70(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 546.1(M+H) (観測値).
【０６１７】
【化１２９】
0005275792.tif 000174
例242
1-{4-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-3-フルオロ-フェニル}-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-アセチル]-チオ尿素(310a)
308 (385 mg、0.99 mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチル (263 mg、1.49 mmol)を加え、反応混合物を１時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH 19:1で溶離して、表題化合物310a (366.9 mg、収率67%)をクリーム状の固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.02 (d, J=11.5Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.4 (t, J=7.3Hz, 3H). MS (m/z): 550.0 (M+1).
【０６１８】
例243
1-{4-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-3-フルオロ-フェニル}-3-[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]-チオ尿素(310b)
化合物308から出発し、310aの合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸(2-メトキシ-フェニル)-アセチルで置き換えて、表題化合物310bを82%の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12,57 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J=1Hz, 1H), 7.79 (d, J=1Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.0 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.59 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.4 (t, J=7.4Hz, 3H). MS (m/z): 562.0 (M+1).
【０６１９】
例244
【化１３０】
0005275792.tif 000175
N-エチル-7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(311)
表題化合物311を、化合物8a (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階4においてジメチルアミンをN-メチルエタンアミンで置き換えることにより、得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 12.49 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.48 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H) 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.82 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 1.10 m, 3H). MS (計算値) 522.1, 観測値 523.2 (M+H).
【０６２０】
例245
【化１３１】
0005275792.tif 000176
N-(4-(2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(312)
表題化合物312を、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただし最初の段階において4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸で置き換えることにより、得た。1H NMR (DMSO): 12.48 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.99 (1H, d, J=12.91 Hz), 7.77 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.41 Hz), 7.51 (2H, br), 7.33-7.28 (5H, m), 6.77 (2H, d, J=8.22 Hz), 6.56 (1H, d, J=4.89 Hz), 3.81 (2H, s), 2.96 (6H, s). MS: 計算値: 556.7, 観測値: 556.9 (M+H).
【０６２１】
例246
【化１３２】
0005275792.tif 000177
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(313)
表題化合物313を、化合物75 (スキーム15)の合成のための上記の手順に従い、ただし3-ブロモベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(65)の代わりに、4-(3-ブロモベンジル)モルホリンから出発して、得た。1H NMR (DMSO): 12.49 (1H, s), 11.84 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.48 Hz), 8.05 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=12.72 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.53 (2H, br), 7.46 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.34-7.26 (5H, m), 6.66 (1H, d, J=5.28 Hz), 3.82 (2H, s), 3.57 (4H, br), 3.32 (2H, s), 2.38 (4H, br). MS: 計算値: 612.7, 観測値: 613.3 (M+1).
【０６２２】
例247
【化１３３】
0005275792.tif 000178
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(314)
表題化合物314を、化合物173 (スキーム34、例135)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において3-クロロ-4-ニトロフェノールを2-フルオロ-4-ニトロフェノールで置き換えることにより、得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (bs, 1H), 11.79 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4および12.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4および8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). LRMS: 438.1(計算値) 439.1 (観測値).
【０６２３】
例248
【化１３４】
0005275792.tif 000179
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(315)
表題化合物315を、化合物205 (スキーム44)から出発し、化合物314の合成のための上記の手順に従って得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0および12.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4 および 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). LRMS: 438.4 (計算値) 439.3 (観測値).
【０６２４】
例249
【化１３５】
0005275792.tif 000180
N-(4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(316)
表題化合物316を、化合物31a (スキーム5、例28)の合成のための上記の手順に従い、ただしN-メチル化段階を省略することにより得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.41(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m , 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.83 (s, 2H). LRMS: 421.1 (計算値) 422.1 (観測値).
【０６２５】
【化１３６】
0005275792.tif 000181
イソチオシアン酸2-(2-エチニルフェニル)アセチル (317)
段階1：2-(2-ヨードフェニル)酢酸メチル(318)
2-ヨードフェニル酢酸(5.05 g、19.3 mmol)および硫酸(0.5 mL)をメタノールに溶解した溶液を、還流下で６時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分別し、有機相を回収し、1MのNaOH、ブラインで洗浄し、(MgSO4)で乾燥し、濾過し濃縮して、純粋な318 (5.05 g、収率95 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H); 7.34-7.27 (m, 2H); 6.97 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.73 (s, 3H).
【０６２６】
段階2：2-(2-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)酢酸メチル(319)
エステル318 (7.50 g、27.2 mmol)を乾燥DME (125 mL)に溶解した溶液に、0℃で、トリエチルアミン(6.0 mL、4.3 g、43 mmol)、ヨウ化銅(I) (1.00 g、5.25 mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.65 g、0.93 mmol)を加えた。混合物をN2流で5分間脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン(5.8 mL、4.1 g、41 mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分別し、ブラインで洗浄し、(無水MgSO4)で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物にフラッシュクロマトグラフィ(溶離液：4 %酢酸エチル/ヘキサン)を施して、表題化合物319 (4.65 g、収率69 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.22 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H); 7.07-6.95 (m, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.45 (s, 3H); 0.00 (s, 9H). LCMS: (M+H) 247.1.
【０６２７】
段階3：2-(2-エチニルフェニル)酢酸(320)
エステル319 (4.65 g、18.9 mmol)を1:1のTHF/メタノール (100 mL)に溶解した溶液に、水(25 mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.60 g、38.1 mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次にこの一部を濃縮し、水性の残留物をエーテルで洗浄し、3MのHCl (水性)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルのショートプラグに通し、濃縮して、320 (2.77 g、収率92 %)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.40 (br s, 1H); 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 4.36 (s, 1H); 3.72 (s, 2H).  LCMS: (M+Na) 183.1
【０６２８】
段階4：イソチオシアン酸2-(2-エチニルフェニル)アセチル (317)
乾燥ジクロロメタン(25 mL)中の酸319 (0.34 g、2.1 mmol)に、塩化オキサリル(0.39 mL、0.57 g、4.5 mmol)および乾燥DMF (0.05 mL)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(40 mL)に再溶解し、チオシアン酸鉛(0.75 g、2.3 mmol)を加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら３時間加熱還流し、次に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製の317を得、これをさらなる精製なしで用いた。
【０６２９】
【化１３７】
0005275792.tif 000182
イソチオシアン酸2-(2-エチニル-4-フルオロフェニル)アセチル (321)
段階1：1-(ブロモメチル)-4-フルオロ-2-ヨードベンゼン(322)
N-ブロモスクシンイミド(0.61 g、3.4 mmol)およびVAZO (0.10 g、0.41 mmol)を、4-フルオロ-2-ヨードトルエン(0.75 g、3.2 mmol)を四塩化炭素(45 mL)に溶解した溶液に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、還流下で18時間加熱した。これを次に冷却して濾過し、固体を四塩化炭素(5 mL)ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサンで溶離)で精製して、322 (0.58 g、収率58 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.51 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H); 7.00 (dt, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H); 4.54 (s, 2H).
【０６３０】
段階2〜3：2-(4-フルオロ-2-ヨードフェニル)酢酸(324)
エタノール(50 mL)中のベンジル型臭化物322 (4.90 g、15.6 mmol)に、水(10 mL)中のシアン化ナトリウム(1.60 g、32.6 mmol)を加え、混合物を３時間加熱還流した。これを次に濃縮し、ジエチルエーテルと水の間で分別し、有機相を回収し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し濃縮して、粗製のニトリル323を得た。1:1のTHF/メタノール (50 mL)中のこの物質に、水(12 mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.75 g、41.7 mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。これを次に冷却し、一部を濃縮し、水性残留物をエーテルで洗浄し、次に3MのHCl (水性)で酸性化し、エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し濃縮して、酸324 (3.95 g、２段階で収率90 %)を産生した。LCMS: (M+Na) 303.0.
【０６３１】
段階4：2-(4-フルオロ-2-ヨードフェニル)酢酸メチル(325)
酸324 (3.95 g、14.1 mmol)および硫酸(0.5 mL)をメタノール(50 mL)に溶解した溶液を、還流下で18時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分別し、有機相を回収し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し濃縮して、純粋な325 (3.93 g、収率95 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):  7.57 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.25 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H); 7.05 (dt, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.72 (s, 3H). LCMS: (M+H) 295.0.
【０６３２】
段階5：2-(4-フルオロ-2-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)酢酸メチル(326)
エステル325 (3.80 g、12.9 mmol)を乾燥DME (100 mL)に溶解した溶液に、0℃で、トリエチルアミン(4.5 mL、3.3 g、33 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.50 g、2.6 mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.38 g、0.54 mmol)を加えた。混合物をN2流で５分間脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン(4.0 mL、2.8 g、29 mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。これを次に減圧下で濃縮し、エーテルに再溶解し、濾過し濃縮した。残留物にシリカゲルクロマトグラフィを施して(溶離液 10 % 酢酸エチル/ヘキサン)、326 (3.30 g、収率97 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):  7.23 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H); 7.00 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H); 3.79 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 0.25 (s, 9H).  LCMS: (M+H) 265.2.
【０６３３】
段階6：2-(2-エチニル-4-フルオロフェニル)酢酸(327)
エステル326 (3.30 g、12.5 mmol)を1:1 THF/メタノール (100 mL)に溶解した溶液に、水(25 mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.60 g、38.1 mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次にこれの一部を濃縮した；水性残留物をエーテルで洗浄した；次に3MのHCl (水性)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し濃縮して、酸327 (2.10 g、収率95 %)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.36 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.21 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H); 4.48 (s, 1H); 3.70 (s, 2H). LCMS: (M+Na) 201.1.
【０６３４】
段階7：イソチオシアン酸2-(2-エチニル-4-フルオロフェニル)アセチル (321)
酸327 (2.10 g、11.8 mmol)を乾燥ジクロロメタン(50 mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル(2.0 mL、2.9 g、23 mmol)および乾燥DMF (0.1 mL)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(75 mL)に再溶解し、チオシアン酸鉛(4.0 g、12 mmol)を加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら３時間加熱還流し、次に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製の321を得、これをさらなる精製なしで用いた。
【０６３５】
【化１３８】
0005275792.tif 000183
イソチオシアン酸2-(2-エチニル-6-フルオロフェニル)アセチル (328)
段階1：2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)アセトニトリル(329)
2-ブロモ-6-フルオロトルエン(5.00 g、26.45 mmol)、NBS (5.18 g、29.10 mmol)およびVAZO (323 mg、1.32 mmol)をCCl4 (100 mL)に懸濁させた懸濁液を、激しく撹拌しながら一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をエタノール(90mL)に再溶解し、NaCN (2.59 g、52.9 mmol)を水(20 mL)に溶解した溶液で処理し、合わせた混合物を５時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水性残留物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液AcOEt/ヘキサン：10/90〜20/80)で精製して、表題化合物329 (3.92 g、2段階で収率69%、やや汚染あり)を淡黄色の粘着性の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7.62-7.57 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 4.08 (s, 2H).
【０６３６】
段階2：2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)酢酸エチル(330)
329 (3.89 g、18.17 mmol)および濃硫酸(35 mL)をエタノール(80mL)に溶解した溶液を、一晩加熱還流した。混合物を放置して室温までさまし、氷/水の混合物中に注ぎ入れ、15分間振動させ、AcOEtで抽出した。抽出物を水、飽和NaHCO3、水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物330 (4.86 g、定量的収率、汚染有り)を黄色の油性液体として得た。LCMS: 261.0および263.0 (M+H)+.
【０６３７】
段階3：2-(2-フルオロ-6-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)酢酸エチル(331)
330 (4.85 g、18.0 mmol)を無水THF (100 ml)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)2Cl2 (632 mg、0.9 mmol)、CuI (343 mg、1.8 mmol)、TMSアセチレン(3.24 mL、23.4 mmol)をそれぞれ加えた。反応混合物を窒素で15分間脱気し、Et3N (7.53 mL、54 mmol)で処理し、窒素下で一晩撹拌し、AcOEtで希釈した。AcOEt溶液を続いて飽和NH4Clで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液AcOEt/ヘキサン：2/98〜10/90)で精製して、331と330の混合物を得、これを同じ反応条件および操作に付した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液AcOEt/ヘキサン：2/98)により３回精製して、表題化合物331 (611 mg、2段階で収率12%、やや汚染あり)を茶色油性液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7.38-7.25 (m, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.23 (s, 9H).
【０６３８】
段階4：2-(2-エチニル-6-フルオロフェニル)酢酸(332)
331 (607 mg、2.18 mmol)および1NのNaOH (5.5 mL)をメタノール(15 mL)に溶解して撹拌した溶液を、45℃で16時間、窒素下で加熱した。反応混合物を放置して室温に冷ました；これを次に濃縮し、水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を回収し、3NのHClで酸性化し、AcOEtで２回抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物332 (400 mg、収率94%、一水和物)を橙色の粘着性固体として得た。LCMS: 201.1 (M+Na)+..
【０６３９】
段階5：イソチオシアン酸2-(2-エチニル-6-フルオロフェニル)アセチル (328)
332 (390 mg、2.19 mmol)を0°Cで無水CH2Cl2 (25 ml)に溶解して撹拌した溶液に、塩化オキサリル(420 μL、4.82 mmol)および無水DMF(数滴)を加えた。反応混合物を窒素下0℃で40分間、次に室温で１時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。固体残留物を無水トルエン(50 mL)に溶解し、Pb(NCS)2を加えた(780 mg、2.41 mmol)。懸濁液を3.5時間、窒素下で加熱還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、AcOEtですすいだ。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物328 (474 mg、収率98%)を濃い茶色の油性液体として得た。
【０６４０】
【化１３９】
0005275792.tif 000184
イソチオシアン酸2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)アセチル (333)
段階1：2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)酢酸 (335)
2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)酢酸メチル(334、770.8 mg、4.015 mmol) (Hakamoto, T.; Kobayashi, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 6354-6359)およびLiOH x H2O (185 mg、4.41 mmol)をH2O/THF (1:1、11 mL)に懸濁させた懸濁液を、室温で一晩撹拌した。THFを減圧下で蒸発させて除去し、水性残留物を水で希釈し、EtOAcで洗浄し、1NのHClを加えてpH~3に酸性化し、DCMで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、335 (557.2 mg、収率77%)を白色固体として得た。LCMS: (M-1) 187.1 (100%).
【０６４１】
段階2：イソチオシアン酸2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)アセチル (333)
2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)酢酸(335、557.2 mg、3.9 mmol)をDCM (6.2 mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル(810 mL、9.28 mmol)を一度に加え、続いてDMF１滴を加えた。混合物を気泡が出なくなるまで撹拌し(〜1時間)、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(30.9 mL)に再溶解し、Pb(NCS)2 (999.6 mg、3.09 mmol)を加え、混合物を激しく撹拌しつつ3時間加熱還流した。懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をトルエンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物333 (630.3 mg、収率92%)を赤いシロップとして得て、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。 LCMS:  (M+MeOH+1) 254.1 (40%).
【０６４２】
【化１４０】
0005275792.tif 000185
イソチオシアン酸塩336〜339を、イソチオシアン酸塩317、321および328 (スキーム75〜77)と同様にして合成した。化合物340を、333 (スキーム78)と同様にして調製した。
【表４５】
0005275792.tif 000186
【表４６】
0005275792.tif 000187
【表４７】
0005275792.tif 000188
【表４８】
0005275792.tif 000189
【表４９】
0005275792.tif 000190
【表５０】
0005275792.tif 000191
【表５１】
0005275792.tif 000192
【表５２】
0005275792.tif 000193
【０６４３】
【化１４１】
0005275792.tif 000194
3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)アニリン(376)
段階1：1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(377)
LDA (THF中1.5 N、8.1 mL、12.17 mmol)を、THF (16 mL)中の1-メチルピペリジン-4-オン(1.4 mL、12.17 mmol)の溶液に−78℃で加えた；混合物を放置して室温まで加温させ、30分撹拌した。溶液を再度−78℃に冷却し、PhNTf2 (5 g、18.12 mmol)を一度に加え、反応混合物を放置して室温まで加温させ、３時間撹拌し、水中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc / ヘキサン 1:5)で精製して、377 (2.38 g、収率80%)を橙色油状物として得た。LCMS:(M+H) 245.9.
【０６４４】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(379)
トリフラート377 (450 mg、1.84 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (477 mg、2.02 mmol)およびK2CO3 (541 mg、5.52 mmol)をDME (3.7 mg)に混合した混合物に、Pd(PPh3)4 (106 mg、0.092 mmol)を一度に加え、この系を２時間、N2下で加熱還流した。反応混合物を冷却して濾過した。中間体378を含有する濾液に、臭化物42 (435 mg、1.84 mmol、スキーム8)、CsF (838 mg、5.52 mmol)、NaHCO3 (463 mg、5.52 mmol)および水(0.8 mL)を加え、混合物をさらに２時間加熱還流した。これを次に水で希釈し、DCMで抽出した；有機溶液を1NのHClで抽出し、水相を2Nの水性NaOHを加えてpH~11に塩基性化し、DCMで抽出した；抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、379 (279 mg、収率39%)を茶色固体として得た。LCMS:(M+H) 385.9.
【０６４５】
段階3：3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)アニリン(376)
ニトロ化合物379 (279 mg、0.72 mmol)およびNH4Cl (33 mg、0.612 mmol)をEtOH (7.2 mL) /水(3.6 mL)に混合した混合物に、100℃で、Fe粉(342 mg、6.2 mmol)を一度に加え、混合物を激しく撹拌しつつ40分加熱還流した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をEtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH 5:1)で精製して、376 (171.3 mg、0.48 mmol、収率67%)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H) 356.0.
【表５３】
0005275792.tif 000195
【０６４６】
【化１４２】
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例290
N-(4-(2-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(385)
段階1： 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(386)
LDA (THF中1.5 N、7.2 mL、10.68 mmol)を、THF (13 mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.94 mL、9.74 mmol)の溶液に−78 ℃で加え、混合物を放置して室温まで加温させ、30分間撹拌した。溶液を−78 ℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロ-N-(ピリジン-2-イル)-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(4 g、11.2 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に加温してさらに１時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1NのHCl、水、ブラインで洗浄し、減圧下で最小体積まで濃縮した。こうして形成された白色沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、386 (2.80 g、収率86%)を茶色の液体として得た。LCMS:(M - Boc +H) 232.1 (26%).
【０６４７】
段階2〜3： 4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(388)
化合物379 (スキーム80)のための上記の手順に従い、ただしトリフラート377をトリフラート386で置き換えて、表題化合物388を56%の収率で得た。LCMS: (M+H) 472.5 (反応混合物から単離されなかった中間体ボロン酸塩387を介して).
【０６４８】
段階4：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(389)
カルボン酸塩388 (1 g、2.13 mmol)をDCM (4.3 mL)に溶解した溶液に、TFA (4.3 mL)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水性重炭酸ナトリウムに懸濁させ、混合物をDCM、EtOAcおよびDCMで抽出した；合わせた抽出物を濾過し、回収した固体を集めて乾燥した。濾液を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を濾過で得た固形物質と合わせて、389 (806 mg、収率100%)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H) 372.1.
【０６４９】
段階5：1-(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタノン(390)
ニトロアミン389 (400 mg、1.08 mmol)およびDIPEA (0.207 mL、1.19 mmol)をDCMに懸濁させた懸濁液に、塩化アセチル(0.15 mL、2.16 mmol)を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。これを次に減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液：DCM中5% MeOH〜10% MeOH)で精製して、390 (358.2 mg、収率80%)を白色固体として得た。LCMS: (M+H) 414.4.
【０６５０】
段階6：1-(4-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタノン(391)
ニトロ化合物390 (358.2 mg、0.87 mmol)およびNH4Cl (39.4 mg、0.74 mmol)をEtOH (8.7 mL) /水(4.3 mL)に混合した混合物に、100 ℃でFe粉(411.3 mg、7.36 mmol)を一度に加え、混合物を激しく撹拌しつつ40分加熱還流した。これを次にセライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）をEtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して、391 (256.5 mg、収率77%)を白色固体として得た。LCMS:(M+H) 384.2.
【０６５１】
段階7：N-(4-(2-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(385)
化合物391から出発し、化合物31b (スキーム5、段階4、例28)のための上記の手順に従い、表題化合物385を70%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.45(s, 1H), 11.83(s, 1H), 8.49 (dd, J = 5.5 Hz, J = 0.8Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 5.5, 1 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.09 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H). LCMS: 579.2(M+H).
【表５４】
0005275792.tif 000197
【表５５】
0005275792.tif 000198
【表５６】
0005275792.tif 000199
【表５７】
0005275792.tif 000200
【０６５２】
【化１４３】
0005275792.tif 000201
例304
N-(4-(2-エチニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(406)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-ヨードチエノ[3,2-b]ピリジン(408)
塩化物407 (Ragan J. A. et al, Organic Process Research and Development 2003, 7, 676-683) (7.0 g、23.7 mmol)、フェノール(11.15 g、3当量、71.1 mmol)、K2CO3 (13.08 g、4当量、94.8 mmol)をPh2O (30 ml)に混合した混合物を、200℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、DCMで希釈し、濾過して次に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により回収して、408 (7.3 g、収率74%)を得、これを次の段階でさらなる精製なしに直接用いた。LCMS: 417.0 (M+H).
【０６５３】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-((トリメチルシリル)エチニル)チエノ[3,2-b]ピリジン(409)
ヨウ化物408 (4.5 g、10.8 mmol)を乾燥THF (120 ml)に溶解した溶液に、CuI (205 mg、0.1当量、1.08 mmol)、TEA (2.73 g、2.5当量、27 mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.12 g、2当量、21.6 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (212 mg、0.028当量、0.30 mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。これを次に室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してシリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィ (30% EtOAc/ヘキサン)で精製して、409 (2.2 g、収率53%)を得た。LCMS: 387.1 (M+H).
【０６５４】
段階3：2-エチニル-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(410)
アルキン 409 (2.2 g、5.69 mmol)をTHF (30 ml)に溶解した溶液に、TBAF (8.53 mL、1.5当量、THF中1M溶液)をHOAc (30 ml)に溶解した溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを次に濃縮して乾燥させ、水とEtOAcの間で分別した。有機相を飽和NaHCO3溶液でよく洗浄し、回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の混合物をシリカゲル上に吸着させ、次にカラムクロマトグラフィ (ヘキサン中30% EtOAc)で精製して、410 (1.4 g、収率72%)を得た。LCMS: 415.2 (M+H).
【０６５５】
段階4〜5：N-(4-(2-エチニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(406)
アルキン 410 (200 mg、0.64 mmol)をMeOH (10 ml)に溶解した溶液に、SnCl2 x 2H2O (574 mg、4当量、2.54 mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。これを次に室温に冷却し、濃縮して、粗製のアミン411を直接次の段階でさらなる精製なしで用いた(182 mg、100%)。411 (182 mg、0.64 mmol)をEtOH (2 ml)およびトルエン(6 ml)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(227 mg、2当量、1.28 mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(1:3のEtOAc:ヘキサン)で精製して、406を白色固体(25 mg、収率9%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.49 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 6.73 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.81 (s, 2H). LCMS: 462.2 (M+H).
【０６５６】
【化１４４】
0005275792.tif 000202
例305
N-(4-(2-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(412)
段階1：2-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(413)
NaN3 (107.3 mg、1.65 mmol)をDMSO (5 ml)に溶解した溶液に、ヨウ化エチル(257 mg、1.65 mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。アルキン410 (520 mg、1.65 mmol)およびCu(OAc)2 x H2O (66 mg、0.2当量、0.331 mmol)を加え、濃い赤色の反応混合物を室温で一晩、放置で攪拌させた。72時間後、橙色沈殿物が形成された。混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収した。橙色固体413を、直接次の段階でさらなる精製なしで用いた(620 mg、収率97%)。LCMS: 386.2 (M+H).
【０６５７】
段階2〜3：N-(4-(2-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(412)
ニトロ化合物413 (300 mg、0.78 mmol)をMeOH (20 ml)、THF (20 ml)および水(4 ml)に懸濁させた懸濁液に、亜鉛(456 mg、9当量、7.01 mmol.)を加え、続いてNH4Cl (83 mg、2当量、1.56 mmol)を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、アミン414を白色固体(ZnCl2との混合物)として得て、これを粗製のまま次の段階で用いた(198 mg、収率71%)。アミン414 (198 mg、0.57 mmol)をEtOH (~2 ml)およびトルエン(~ 6 ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(197 mg、2当量、1.11 mmol)を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製して、412を淡黄色固体(115 mg、収率38 %)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 12.51 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 6.65 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS: 574.2 (M+H).
【０６５８】
【化１４５】
0005275792.tif 000203
例306
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(415)
段階1. 2-フルオロ-4-ニトロアニリン(416)
3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.00 g、12.57 mmol)を水酸化アンモニウム(20 ml、水中28%)に溶解し撹拌した溶液を、密封フラスコ内150℃で3.5時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈し、15分間振動させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、表題化合物416 (1.76 g、収率90%)を黄色の結晶固体として得た。LCMS: 157.0 (M+H)+.および179.0 (M+Na)+..
【０６５９】
段階2：N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(417)
175 (500 mg、2.00 mmol、スキーム35)、416 (406 mg、2.60 mmol)、Pd2(dba)3 (73 mg、0.08 mmol)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(56 mg、0.16 mmol)およびK3PO4 (638 mg、3.00 mmol)をトルエン(20 ml)に懸濁させた懸濁液を、窒素で15分間脱気し、次に110℃で22時間、密封フラスコ内で加熱した[ J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174]。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液：MeOH/CH2Cl2: 2/98〜10/90)を施した。生成物を含有する留分を合わせて濃縮し、AcOEt/ヘキサンで処理して、表題化合物417 (370 mg、収率50%)を黄橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.57 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s ,1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (bd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).  LCMS: 370.0 (M+H)+..
【０６６０】
段階3：2-フルオロ-N1-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(418)
ニトロ化合物417 (370 mg、1.00 mmol)をMeOH (20 mL)と水(10 mL)の混合物に懸濁させ撹拌した懸濁液に、鉄粉(280 mg、5.01 mmol)および NH4Cl (107 mg、2.00 mmol)を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、最少量のメタノールで希釈し、AcOEt/ヘキサンで処理して、表題化合物418 (463 mg、定量的収率、アンモニウム塩)を黄色固体として得た。LCMS: 340.0 (M+H)+..
【０６６１】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(415)
418 (200 mg、0.59 mmol)を無水トルエン/エタノール (15mL/15mL)の混合物に溶解し撹拌した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(522 mg、2.95 mmol)を無水トルエン/エタノール(5mL/5mL)の混合物に溶解した溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間、窒素下で撹拌し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液：メタノール中2%NH4OH /CH2Cl2、5/95〜10/90)で精製し、続いてAcOEt(微量のアセトンと共に)/ヘキサンで粉砕して、表題化合物415 (183 mg、収率60%)をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.51 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H), 6.42 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).  LCMS: 517.0 (M+H)+..
【０６６２】
例307
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(419)
【化１４６】
0005275792.tif 000204
表題化合物419 (例307)を、2および416から３段階で、ベージュ色固体として、例306、段階2〜4(スキーム84)と同じ手順に従って得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.49 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 8H), 6.45 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H).  LCMS: 437.0 (M+H)+..
【０６６３】
【化１４７】
0005275792.tif 000205
例308
N-(3-フルオロ-4-(メチル(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(324)
段階1：N-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(421)
175 (500 mg、2 mmol)および塩酸メチルアミン(15 g、222 mmol)をイソプロパノール (50 ml)に懸濁させ撹拌した懸濁液を、密封フラスコ内130℃で４日間加熱した。これを次に室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、1NのNaOHでpH〜10に調節した。水相をAcOEtで抽出した後、合わせた有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液：メタノール中2% NH4OH /CH2Cl2：10/90〜40/60)で精製して、表題化合物421 (487 mg、収率99%、水和物形態)をベージュ色固体として得た。LCMS: 245.0 (M+H)+..
【０６６４】
段階2：N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-N-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(422)
421 (500 mg、~2 mmol)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(795 mg、5 mmol)および炭酸セシウム(1.63 g、5 mmol)を無水DMF (50 ml)に懸濁させ撹拌した懸濁液を、窒素下85℃で７時間加熱した。これを次に室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液：メタノール中2%のNH4OH/CH2Cl2：5/95〜10/90)で２回精製して、表題化合物422 (144 mg、収率19%)を粘着性の黄色固体として得た。LCMS: 384.0 (M+H)+..
【０６６５】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(メチル(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(420)
表題化合物420を、２段階で422から、例306、段階3および4 (スキーム84)と同様の手順に従って、薄茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.68 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).  LCMS: 531.0 (M+H)+..
【０６６６】
例309
N-(3-フルオロ-4-(メチル(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(423)
【化１４８】
0005275792.tif 000206
表題化合物423を、４段階で214 (スキーム46)から、例308、段階1〜3 (スキーム85)と同様の手順に従って、ベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.69 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.92-6.87 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).  LCMS: 531.0 (M+H)+.
【０６６７】
例310
N-(3-フルオロ-4-(メチル(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(424)
【化１４９】
0005275792.tif 000207
表題化合物424を、４段階で2から、例308、段階1〜3(スキーム85)と同様の手順に従って、ベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.62 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).  LCMS: 451.0 (M+H)+..
【化１５０】
0005275792.tif 000208
【表５８】
0005275792.tif 000209
【０６６８】
【化１５１】
0005275792.tif 000210
例315
2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン1-オキシド(430)
段階1： 3-フルオロ-4-(2-ヨードチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバミン酸tert-ブチル(431)
408 (2 g、4.81 mmol)およびNH4Cl (220 mg、4.1 mmol)をEtOH/水(75 mL)の2:1混合物に溶解した溶液を、鉄粉(2.28 g、40.8 mmol)で処理し、激しく撹拌しつつ１時間加熱還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物をTHF (10 mL)中のBoc2O (5 g、22.9 mmol)と混合し、３日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィによりヘキサン中40% EtOAcを溶離液として用いて精製し、1.5 gの431 (収率60%)を産生した。LCMS: (M+H) 487.0.
【０６６９】
段階2：2-(7-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン1-オキシド(432)
431 (460 mg、0.94 mmol)、2-ブロモピリジンN-オキシド(420 mg、2.41mmol)、ビストリメチルスズ (294 μL、465 mg、1.42 mmol)およびPd(PPh3)4 (109 mg、0.09 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解した溶液を、窒素下で８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによりEtOAc中の勾配5〜20%のMeOHを溶離液として用いて精製し、432 (243 mg、収率57%)を産生した。LCMS: (M+H) 454.1.
【０６７０】
段階3〜4：2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン1-オキシド (430)
432 (243 mg、0.53 mmol)をDCM/TFA (8 mL)の3:1混合物中に混合した混合物を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOH/トルエン(10 mL)の1:1混合物に溶解し、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(140 mg、0.8 mmol)で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィにより、EtOAc中の勾配0〜20%のMeOHを溶離液として用いて精製し、430 (101 mg、収率36%)を産生した。MeOH-d4 / CDCl3 (1:1) 8.5 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.38 (m, 3H), 8.0 (d, 1H, 11.9 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 6.64 (5.1 Hz), 3.75 (s, 2H). LCMS: (M+H) 531.2.
【表５９】
0005275792.tif 000211
【０６７１】
【化１５２】
0005275792.tif 000212
例320
N-(3-フルオロ-4-(2-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(437)
段階1: 6-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ニコチンアルデヒド (438)
408 (1 g、2.40 mmol)および6-ブロモニコチンアルデヒド(450 mg、2.40 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解した溶液を、ビストリメチルスズ(500 μL、787 mg、2.40 mmol)およびPd(PPh3)4 (270 mg、0.24 mmol)で順番に処理した。反応混合物を窒素下で一晩加熱還流し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、DCM中の勾配5%〜10%のMeOHを溶離液として用いて精製し、続いてMeOHで粉砕して、純粋な438 (494 mg、収率52%)を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.11 (s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.65 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.48 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=10.4 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=8.2 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J=9.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J=5.5 Hz).LCMS: (M+H) 395.9.
【０６７２】
段階2：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(439)
438 (451 mg、1.14 mmol)および1-メチルピペラジン(152 μL、137 mg、1.37 mmol)をDCM (7 mL)に混合した混合物を、室温で10分間撹拌した。これを次にNaBH(OAc)3 (340 mg、1.60 mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(20 mL)で洗浄した。これを次に無水Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、EtOAc中の勾配30〜50%のMeOH (2% Et3Nと共に)を溶離液として用いて精製し、439 (308 mg、収率52%)を産生した。LCMS: (M+H) 480.0 (100%).
【０６７３】
段階3：3-フルオロ-4-(2-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)アニリン(440)
439 (306 mg、0.64 mmol)およびNH4Cl (30 mg、0.54 mmol)を、EtOH/水(10.5 mL)の2:1混合物に溶解した溶液を、鉄粉(304 mg、5.43 mmol)で処理し、１時間加熱還流した。反応混合物を次にセライトを通して濾過し、濃縮して、440 (343 mg、収率100%)を産生し、これをさらなる精製なしで用いた。LCMS: (M+H) 450.0 (100%).
【０６７４】
段階4：N-(3-フルオロ-4-(2-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(437)
EtOH/トルエン(2 mL)の1:1混合物中の溶液440 (100 mg、0.22 mmol)を、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(394 mg、2.22 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによりDCM中の勾配10〜30%のMeOH(2% NH4OHを含有)を溶離液として用いて、437 (39 mg、収率28%)を産生した。DMSO-d6 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J=11.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.53 (s, 1H0, 7.2-7.4 (m, 5H), 6.66 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.4 (m, 8H), 2.13 (s, 3H)   LCMS: (M+H) 627.0 (100%).
【表６０】
0005275792.tif 000213
【表６１】
0005275792.tif 000214
【０６７５】
【化１５３】
0005275792.tif 000215
例327
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (447)
段階1：7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-アミン(448)
408 (700 mg、1.68 mmol)、Cs2CO3 (1.12 g、3.43 mmol)、3-メトキシアニリン(190μL、206 mg、1.68 mmol)、Pd(OAc)2 (70mg、0.17 mmol)およびXantphos (1.43 g、2.52 mmol) ( J. Org. Chem., 1999, 64, 6019-6022)をジオキサン(15 mL)に溶解した溶液を、５時間加熱還流した。反応混合物を次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中の80% EtOAcを溶離液として用いて精製し、448 (408 mg、収率59%)を産生した。LCMS: (M+H) 412.0.
【０６７６】
段階2：7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-アミン(449)
448 (408 mg、0.99 mmol)およびNH4Cl (45 mg、084 mmol)を、EtOH/水(15 mL)の2:1混合物に溶解した溶液を、鉄粉(472 mg、8.43 mmol)で処理し、激しく撹拌しつつ１時間加熱還流した。反応混合物を次にセライトを通して濾過し、濃縮して、449を産生し、これをさらなる精製なしで用いた(278 mg、収率74%)。LCMS: (M+H) 382.0.
【０６７７】
段階3：N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (447)
449 (40 mg、0.10 mmol)をEtOH/トルエン(2 mL)の1:1混合物に溶解した溶液を、イソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチル(394 mg、2.22 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中の勾配75〜100%のEtOAcを溶離液として用いて、447 (15 mg、収率24%)を産生した。CDCl3 12.39 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 11.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 6.80 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)  LCMS: (M+H) 589.0
【０６７８】
【化１５４】
0005275792.tif 000216
例328
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-カルボキサミド(450)
段階1： 4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(451)
1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(8.078 g、32.3 mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.625 g、35.6 mmol)をDMF (40 ml)に溶解し、K2CO3 (8.93 g、64.6 mmol)を加えた。反応混合物を60o℃で４時間加熱し、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をヘキサン中で粉砕して、化合物451を白色固体(9.46 g、収率82%)として生成した。LCMS: 255.0 (M+H)+.
【０６７９】
段階2：4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(452)
化合物451 (9.46 g、26.63 mmol)、KOAc (7.84 g、79.88 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (10.14 g、39.95 mmol)、Pd(PPh3)4 (3.07 g、2.663 mmol)およびトルエン(133 mL)を250 mLの丸底フラスコ中に入れた。反応混合物を窒素で半時間パージし、４時間加熱還流した。これを次にＲＴに冷却し、EtOAc (400 mL)で希釈し、H2O (100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮して、表題化合物452を茶色の油状物として得た。(22.36 g、収率>100%). LCMS: 403 (M+H)+。この物質を、次の段階でさらなる精製なしで用いた。
【０６８０】
段階3： 4-(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(453)
化合物452 (22.36 g、26.6 mmol)、ヨウ化物408 (7.904 g、19.0 mmol)、CsF (8.658 g、57 mmol)、NaHCO3 (4.788g、57 mmol)およびPd(PPh3)4 (2.195 g、1.9 mmol)を、H2O (25 mL)とDME (100 mL)の混合物と合わせ、これを窒素で半時間パージし、一晩加熱還流した。これを次にＲＴに冷却し、EtOAc (200ml)で希釈し、水性NaHCO3 (50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液：純粋EtOAc〜5% MeOH/EtOAc)で精製し、EtOAc/エーテルで粉砕して、化合物453を灰色がかった白色固体 (5.4 g、収率50%)として生成した。LCMS: 565 (M+H)+.
【０６８１】
段階4： 4-(4-(7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(454)
化合物453 (5.4 g、9.56 mmol)、鉄粉(1.602 g、28.69 mmol)およびNH4Cl (0.78 g、14.34 mmol)を、H2O (24mL)とEtOH (48 mL)の混合物中に入れた。反応混合物を５時間加熱還流し、次にＲＴに冷却し、MeOHで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、化合物454を白色固体 (4.2 g、収率83%)として得た。LCMS: 535 (M+H)+.
【０６８２】
段階5：N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(450)
化合物454 (0.3323 g、0.62 mmol)をEtOH/トルエン(3 mL/3 mL)中にＲＴで懸濁させ、30分間撹拌した。イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(0.165 g、0.93 mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、MeOH (2 mL)で急冷し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液：9/1/90のMeOH/NH4OH/DCM)で精製して、化合物450を白色固体(60 mg、収率16%)として得た。1H NMR δ(400 MHz, CD3CN): 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.5, 12.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.53 (m, 9H), 6.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.30-2.53 (bs, 8 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS: 613 (M+H)+.
【０６８３】
【化１５５】
0005275792.tif 000217
例329
4-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(455)
化合物450 (0.367 g、0.60 mmol)をジクロロメタン(2 mL)にＲＴで溶解し、次にEt3N (0.25 mL、1.803 mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、イソシアナトメタン(0.16 mL、3.43 mmol)で処理し、0℃で10分間撹拌した。反応混合物を次に30分間かけてＲＴに加温し、続いてMeOHで急冷した。これを次に濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液 9/1/10のMeOH/NH4Cl/DCM)で精製して、表題化合物455を淡黄色固体 (0.16 g、収率39%)として得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6): 12.48 (s, 1 H), 11.83 (s, 1 H), 8.51 (dd, J =1.2, 5.5 Hz, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.23-7.38 (m, 5H) 6.65 (dd, J = 0.8, 5.5 Hz, 1 H), 6.39 (q, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.25 (m, 4 H), 2.53 (d, J = 4.3 Hz, 3 H), 2.31 (m, 4 H). LCMS: 669 (M+H)+..
【０６８４】
例330
N-エチル-4-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキサミド(456)
表題化合物456を、スキーム90に従い、化合物455と同様にして、82%の収率で得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6): ): 8.53 (dd, J = 0.5, 5.4 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 4 H), 7.24 -7.32 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.97 - 3.60 (m, 2 H), 2.32 (m, 4 H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).  LCMS: 683 (M+H)+..
【０６８５】
アッセイ例
アッセイ例1
c-metおよびVEGF活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物のアッセイを行った。
【０６８６】
In Vitroでのレセプターチロシンキナーゼアッセイ(c-Met/HGFレセプターおよびVEGF レセプターKDR)
これらの試験は、組換えヒトc-Met/HGFレセプターの酵素活性およびVEGFレセプターの酵素活性を阻害する、化合物の能力を測定する。
【０６８７】
c-Metまたはc-Met ICの細胞内ドメインに相当する1.3-kbのcDNA (Genbank受託番号NP000236-1、アミノ酸1078〜1337)を、pBlueBacHis2Aベクター(Invitrogen)のBamHI/XhoI部位中に、当該酵素のヒスチジンタグ化様式の産生のためにクローン化した。この作成物を用い、Bac-N-Blue（登録商標）システムを製造者(Invitrogen)の指示に従って用いて、組換えバキュロウイルスを発生させた。
【０６８８】
c-Met ICタンパク質を、Hi-5細胞(Trichoplusia Ni)中で、組換えバキュロウイルス構築の感染により発現させた。簡単に述べると、Hi-5細胞を懸濁液中で増殖させ、血清非含有培地（ゲンタマイシンを補足したSf900 II）中に約2 X 106細胞/mlの細胞密度に維持し、これを前述のウイルスで、0.2の感染効率(MOI)で27℃にて72時間にわたり120 rpmで攪拌しながらロータリーシェーカーにおいて感染させた。感染した細胞を、398gで15分間遠心分離することにより収穫した。細胞ペレットを、精製を行うまで−80℃で凍結した。
【０６８９】
細胞抽出および精製において記載したすべての段階を4℃で行った。C-Met IC組換えバキュロウイルスで感染させた、凍結Hi-5細胞ペレットを解凍し、緩衝液Ａ（20mMのTris pH 8.0、10%のグリセロール、1μg/mlのペプスタチン、2μg/mlのアプロチニンおよびロイペプチン、50μg/mlのPMSF、50μg/mlのTLCKおよび10μMのE64、0.5mMのDTTおよび1mMのレバミソール）中に、細胞１グラムあたり3 mlの緩衝液を用いてゆっくりと再懸濁させた。懸濁液を加圧型細胞粉砕装置にかけ(Dounce homogenize)、その後これを22500gで30分間、4℃で遠心分離した。上清（細胞抽出物）をc-Met IC精製のための出発物質として用いた。
【０６９０】
上清を、0.05MのNaClを補足した緩衝液Ｂ（20mMのTris pH 8.0、10%のグリセロール）で平衡にしたＱセファロースＦＦカラム(Amersham Biosciences)上に負荷した。平衡緩衝液での１０カラム容積（ＣＶ）の洗浄に続いて、結合したタンパク質を、緩衝液Ｂ中の0.05〜1MのNaClの塩直線勾配、５ＣＶで溶離した。一般に、選択された画分の伝導率は6.5〜37 mS/cmの間であった。このＱセファロース溶離液は、0.33Mの推定NaCl濃度を有しており、5MのNaCl溶液を補足することによりNaCl濃度が0.5Mに増加され、また5Mのイミダゾール（pH 8.0）溶液を補足することにより15mMの最終イミダゾール濃度が達成された。この物質を、15mMのイミダゾールを補足した緩衝液Ｃ（50mMのNaPO4、pH 8.0、0.5MのNaCl、10%のグリセロール）で平衡にしたHisTrapアフィニティーカラム(GE Healthcare)上に負荷した。平衡緩衝液での１０ＣＶの洗浄および緩衝液Ｃ＋40mMのイミダゾールでの８ＣＶの洗浄の後に、結合したタンパク質を、緩衝液Ｃ中のイミダゾールの直線勾配（15〜500mM）８ＣＶで溶離した。このクロマトグラフィー段階からのC-Met IC富化画分を、SDS-PAGE分析に基づいてプールした。酵素のこのプールに、緩衝液Ｄ（25mMのHEPES pH 7.5、0.1MのNaCl、10%のグリセロールおよび2mMのb−メルカプトエタノール）に対するＰＤ−１０カラム(GE Healthcare)を用いた緩衝液交換を施した。最終的なC-Met ICタンパク質調製物濃度は約0.5 mg/mlであり、純度は約80%であった。精製したC-Met ICタンパク質貯蔵液に1mg/mlでBSAを補足し、等分し、−80℃で凍結し、その後酵素アッセイにおいて用いた。
【０６９１】
VEGFレセプターKDRの場合には、VEGFR2またはKDRの触媒的ドメインに相当する1.6-kbのｃＤＮＡ（Genbank受託番号AF035121、アミノ酸806〜1356）を、pDEST20 Gatewayベクター(Invitrogen)のPst I部位中に、当該酵素のＧＳＴタグ化様式の産生のためにクローン化した。この構築を用い、Bac-to-Bac（登録商標）システムを製造者(Invitrogen)の指示に従って用いて、組換えバキュロウイルスを発生させた。
【０６９２】
GST-VEGFR2806-1356タンパク質を、Ｓｆ９細胞(Spodoptera frugiperda)中で、組換えバキュロウイルス構築での感染により発現させた。簡単に述べると、Ｓｆ９細胞を懸濁液中で増殖させ、血清非含有培地（ゲンタマイシンを補足したSf900 II）中に約2 X 106細胞/mlの細胞密度に維持し、これを前述のウイルスで、0.1の感染効率（ＭＯＩ）で27oCにて72時間にわたり120 rpmで攪拌しながらロータリーシェーカーにおいて感染させた。感染した細胞を、398gで15分間遠心分離することにより収穫した。細胞ペレットを、精製を行うまで−80o℃で凍結した。
【０６９３】
細胞抽出および精製において記載したすべての段階を4oCで行った。GST-VEGFR2806-1356組換えバキュロウイルスで感染させた凍結Ｓｆ９細胞ペレットを解凍し、緩衝液Ａ（1μg/mlのペプスタチン、2μg/mlのアプロチニンおよびロイペプチン、50μg/mlのPMSF、50μg/mlのTLCKおよび10μMのE64および0.5mMのDTTを補足したPBS、pH 7.3）中に、細胞１グラムあたり3 mlの緩衝液を用いてゆっくり再懸濁させた。懸濁液を加圧型細胞粉砕装置にかけ、1%のTriton X-100をホモジネートに加え、その後これを、22500gで30分間、4o℃で遠心分離した。上清（細胞抽出物）をGST-VEGFR2806-1356の精製のための出発物質として用いた。
【０６９４】
上清を、pH 7.3のPBSで平衡にしたGST−アガロースカラム(Sigma)上に負荷した。pH 7.3のPBS + 1%のTriton X-100での４カラム容積（ＣＶ）の洗浄および緩衝液Ｂ（50mM Tris、pH 8.0、20%のグリセロールおよび100mMのNaCl）での４ＣＶの洗浄に続いて、結合したタンパク質を、5mMのDTTおよび15mMのグルタチオンを補足した５ＣＶの緩衝液Ｂで段階的に溶離した。このクロマトグラフィー段階からのGST-VEGFR2806-1356富化画分、即ち高いO.D.280を有する画分を、Ｕ．Ｖ．痕跡に基づいてプールした。最終的なGST-VEGFR2806-1356タンパク質調製物の濃度は約0.7 mg/mlであり、純度は約70%であった。精製したGST-VEGFR2806-1356タンパク質貯蔵液を等分し、−80℃で凍結し、その後酵素アッセイにおいて用いた。
【０６９５】
c-Met/HGFレセプターおよびVEGFR/KDRの阻害を、DELFIA（登録商標）アッセイ(Perkin Elmer)において測定した。基質ポリ(Glu4,Tyr)を、黒色の高結合ポリスチレン96ウェルプレート上に固定化した。被覆したプレートを洗浄し、4°Cで貯蔵した。アッセイの間、酵素を、阻害剤およびMg-ATPと共に氷上でポリプロピレン96ウェルプレート中で４分間プレインキュベートし、次に被覆したプレートに移送した。その後のキナーゼ反応は30°Cで10〜30分間行われた。アッセイにおけるＡＴＰ濃度は、C-Met (5X the Km)について10 uMおよびVEGFR/KDR (2X the Km)について0.6 uMであった。酵素濃度は、25 nM (C-Met)または5 nM (VEGFR/KDR)であった。インキュベーションの後、キナーゼ反応をEDTAで停止し、プレートを洗浄した。リン酸化された生成物を、ユーロピウムで標識した抗ホスホチロシンMoAbとのインキュベーションにより検出した。プレートの洗浄後、結合したMoAbを、Gemini SpectraMax読取装置(Molecular Devices)における時間分解蛍光により検出した。化合物をある範囲の濃度にわたり評価し、IC50（酵素活性の50%阻害をもたらす化合物濃度）を決定した。
【０６９６】
C-Metリン酸化細胞に基づくアッセイ
この試験は、全細胞系における、c-Met/HGFレセプター自体のHGFにより刺激された自己リン酸化を阻害する、化合物の能力を測定する。
【０６９７】
TPR-MET融合タンパク質を発現するMNNGHOS細胞系をATCCから購入した。TPR-METは、この細胞質領域触媒ドメインをコードする染色体７上のMET遺伝子の上流の染色体１上にTPR座を配置する染色体転座の産物である。TPR部分によりコードされるロイシンジッパーモチーフによるMr 65,000 TPR-Met腫瘍性タンパク質の二量体化により、metキナーゼの恒常的な活性化がもたらされる。恒常的な自己リン酸化は、TPR-Metの残基Tyr361/365/366において起こる。これらの残基は、METのTyr1230/1234/1235と相同であり、これは、HGF結合によるレセプターの二量体化によりリン酸化される。
【０６９８】
c-Metの阻害剤を、DMSO中の30 mM貯蔵液として処方した。MNNGHOS処理のために、示された用量で細胞、化合物を、細胞溶解の前の３時間で組織培養培地に加えた。細胞を、50 mMのHEPES (pH 7.5)、150 mMのNaCl、1.5 mMのMgCl2、10%のグリセロール、1%のTriton X-100、1 mMのフッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩、200μMのオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMのフッ化ナトリウム、10μg/mlのロイペプチン、10μg/mlのアプロチニン、1 ug/mlのペプスタチンおよび50ug/mlのNa-p-トシル-L-リシンクロロメチルケトン塩酸塩を含む、氷冷した溶解緩衝液中で溶解した。
【０６９９】
溶解物を5〜20%のPAGE-SDS上で分離し、製造者の取扱説明書に従いImmobilon P二フッ化ポリビニリデン膜(Amersham)を用いて、免疫ブロットを行った。ブロットを、0.1%のTween 20洗浄剤を含むTris緩衝生理食塩水(TBST)中で洗浄した。TPR-MetのTyr361/365/366を、チロシンリン酸化Met (Biosource International)に対するポリクローナルウサギ抗体で検出し、化学発光アッセイ(Amersham、ECL)による二次抗体抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ(Sigma)を製造者の指示に従って行い、続いてフィルム露光を行った。シグナルを、Alpha-Imagerにおける濃度測定により定量した。IC50値を、HGFで刺激されリン酸化された最大c-Metレベルの50%阻害を得るのに必要な用量として定義した。
【０７００】
In Vivoでの充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
【０７０１】
腫瘍異種移植片を、雌の胸腺欠損ＣＤ１マウス(Charles River Inc.)の側腹部において、1X106 のU87、A431またはSKLMS細胞／マウスの皮下注射により確立した。確立後、腫瘍をヌードマウス宿主において皮下に連続的に通じた。これらの宿主動物からの腫瘍断片を、その後の化合物評価実験において用いた。化合物評価実験のために、体重約20gの雌のヌードマウスに、ドナー腫瘍からの~30 mgの腫瘍断片を、外科的移植により皮下に移植した。腫瘍が約100 mm3の大きさになった（移植後〜７ないし１０日）時に動物を任意抽出し、処置群と対照群にランダム化した。各々の群は６〜８匹の腫瘍を有するマウスを含んでおり、この各々の耳にタグを付し、実験全体を通して個別に追跡した。
【０７０２】
マウスを秤量し、腫瘍測定を、ノギスにより毎週３回、１日目から開始して行った。これらの腫瘍測定値を、周知の式(L+W/4)3 4/3πにより腫瘍容積に換算した。実験は、対照の腫瘍が約1500 mm3の大きさに達した時に終了させた。このモデルにおいて、（化合物で処置した群についての平均腫瘍容積の変化）／（対照群（非処置またはビヒクル処置）の平均腫瘍容積の変化）×100 (ΔT / ΔC)を、100から減じて、各々の試験化合物についての腫瘍増殖阻害の百分率(%TGI)を得た。腫瘍容積に加えて、動物の体重を毎週２回、３週目までモニタリングした。
【０７０３】
種々のアッセイにより測定した本発明の多数の化合物の活性を、以下の表、表３０および表３１に示す。表中、「ａ」は、50ナノモラー未満の濃度での阻害活性を示し；「ｂ」は、50以上かつ250ナノモラー未満の濃度での阻害活性を示し、「ｃ」は、250以上かつ500ナノモラー未満での阻害活性を示し、「ｄ」は、500ナノモラー以上の濃度での阻害活性を示し；「ｅ」は、当該アッセイにより測定して活性がないことを示す。
【０７０４】
HGFは、分散および遊走を誘発すること（創傷治癒）についてよく知られた活性を有する(Wells et al., Cell Motil Cytoskeleton. 2005 Nov 62(3):180-94；Miura et al., Urology 2001 Dec 58(6):1064-9；Nishimura et al., Int J Urol. 1998 May 5(3):276-81；Wang et al., Mol Cancer Ther. 2003 Nov;2(11):1085-92；およびChristensen et al., Cancer Res. 2003 Nov1;63(21):7345-55)。これらのHGF依存活性を遮断する阻害能力を評価するアッセイを用い、Christensen et al.で用いられた方法に従った。表３１において、A549の創傷治癒阻害およびDU145の分散阻害の欄については、IC50値はmMの単位で示し、「A」は1mM未満のIC50値を、「B」は1mM以上かつ5mM未満のIC50値を、「C」は5mM以上かつ10mM未満のIC50値を、そして「D」は10mM以上のIC50値を示す。
【０７０５】
【表６２】
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【０７０６】
【表６３】
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【０７０７】
【表６４】
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【０７０８】
【表６５】
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【０７０９】
【表６６】
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【０７１０】
【表６７】
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【０７１１】
【表６８】
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【０７１２】
【表６９】
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【０７１３】
【表７０】
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【０７１４】
【表７１】
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【０７１５】
【表７２】
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【０７１６】
【表７３】
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【０７１７】
【表７４】
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【０７１８】
【表７５】
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【０７１９】
【表７６】
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【０７２０】
【表７７】
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【０７２１】
【表７８】
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【０７２２】
【表７９】
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【０７２３】
【表８０】
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【０７２４】
【表８１】
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【０７２５】
【表８２】
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【０７２６】
【表８３】
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【０７２７】
【表８４】
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【０７２８】
以下の表３２および表３３において、「ａ」は75〜100の範囲の%TGIを示し；「ｂ」は50〜74の範囲の%TGIを示し；「ｃ」は25〜49の範囲の%TGIを示し、また「ｄ」は0〜24の範囲の%TGIを示す。投与計画は毎日１回であった。
【０７２９】
【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【０７３０】
【表８８】
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