(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクセス再循環を検出するための装置であって、
除去位置における流体流アクセスから、透析流体入口及び透析流体出口と半透膜とを有する透析装置を備える外部循環路へと第１の流体流を第１の流体流量で除去するための手段と、
前記第１の流体流を前記半透膜の一方側に沿って通過させるための手段、及び、透析流体を半透膜の他方側から放出させるための手段と、
前記第１の流体流を前記外部循環路から前記流体流アクセスへ前記除去位置の下流の帰還位置で戻すための手段と、
前記透析装置から放出された前記透析流体中の物質の濃度に基本的に比例する第１の変量を測定するための手段と、
前記第１の流体流量を変化させるための手段と、
前記透析装置から放出された透析流体中の前記物質の濃度をモニタするための手段とを備え、
アクセス再循環の検出が、前記第１の流体流量が減少する際、前記濃度の減少の欠如を検出することのみからなる態様で、前記濃度の変化を前記第１の流体流量の前記変化に関連づけることにより、起こり得るアクセス再循環を検出する装置。
【請求項２】
前記第１の流体流は血液流である請求項１の装置。
【請求項３】
前記物質が尿素、クレアチン、ビタミンＢ１２、β−２−マイクログロブリン、及びブドウ糖のグループから選択される請求項２の装置。
【請求項４】
前記物質がＮａ+、Ｃｌ-、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++、ＨＣＯ3-、酢酸イオン、又はそれらの組み合わせのグループから選択されるイオンであり、前記濃度は透析装置の透析流体出口及び透析流体入口の間の濃度差として測定される請求項２の装置。
【請求項５】
前記物質の濃度は、透析装置の透析流体出口の透析流体及び透析装置の透析流体入口の透析流体間の伝導率差として測定される請求項２の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラッドアクセスで血流量を測定するための方法及び装置に関する。血液は哺乳類の身体から体外血液循環路へブラッドアクセスを通って針又はカテーテルにより取り出される。
【背景技術】
【０００２】
血液が体外血液循環路に取り出される色々なタイプの治療方法が存在する。そのような治療方法は、例えば、血液透析、血液濾過、血液透析濾過法、血漿交換療法、血液成分分離、血液酸素化、等を含む。一般に、血液は血管からアクセス部位において抜かれ、同じ血管又は身体の他の位置に戻る。
【０００３】
血液透析及び類似の治療方法では、アクセス部位は一般に外科的に瘻孔の類の中につくられる。血液針は瘻孔の領域に挿入される。血液は瘻孔から動脈針によって取り出され、瘻孔に静脈針によって戻される。
【０００４】
高い血流量を供給し数年間、更には数十年もの間作動する能力を有する恒久的なアクセス部位を生成する一般的方法は、動脈−静脈瘻孔を設けることである。動脈−静脈（ＡＶ）瘻孔は、手術で橈骨動脈を橈側皮静脈に前腕の高さでつなぐことにより生成される。瘻孔の静脈縁は数ヶ月が経過する間に厚くなり、透析針のたび重なる挿入を可能にする。
【０００５】
動脈−静脈瘻孔に対する代案は動脈−静脈グラフトであり、接続は、例えば、手首の橈骨動脈から尺側皮静脈まで生成される。この接続は、自家伏在静脈又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE、商標Teflon)から作られたチューブグラフト(tube graft)で作られる。針はグラフトに挿入される。
【０００６】
ブラッドアクセスのための第３の方法は、大きな静脈の１つに外科的に移植されたシリコーンの２重気管支カテーテルを使用することである。
【０００７】
更に進んだ方法は、標準的なＰＴＦＥグラフトに結合されたＴ字管から構成される針のない動脈−静脈グラフトのような特定の状況での使用を見いだす。このＴ字管は皮膚の中に移植される。血管アクセスは、プラスチックプラグを緩めること又は前記Ｔ字管の隔壁を針で穿刺することの何れかにより得られる。他の方法も既知である。
【０００８】
血液透析の間、１５０〜５００ミリリットル／分又は更に高い一定の血流量を得ることが望ましく、アクセス部位はそのような流量を供給するために準備されなければならない。ＡＶ瘻孔中の血流は、所望する範囲の血流量の供給を可能にするために８００ミリリットル／分以上であることが多い。
【０００９】
十分な順方向の血流がなければ、体外循環路血液ポンプにより既に処理された血液のいくらかが瘻孔に静脈針を経て吸い込まれ（いわゆる、アクセス再循環又は瘻孔再循環）、不十分な治療の結果を招く。
【００１０】
ＡＶ瘻孔に関する不十分な流れの最も一般的な原因は、複数回の静脈穿刺やその次に多い原因である線維症による静脈の縁の部分的閉塞である。更に、狭窄症がアクセス流の減少の原因になる。
【００１１】
アクセス流に関して問題があるとき、減少したが十分なアクセス流を伴った状態でアクセス流量が長いプラトー期間を示すことが多く、再循環及び最終的にアクセス不全に至る著しく減少したアクセス流を伴う２〜３週間の短い期間が続くことがわかっている。連続した治療活動の間ずっとアクセス流の進展を絶えずモニタすることにより、切迫したアクセス流問題を検出することが可能である。
【００１２】
いくつかの方法が再循環及びアクセス流をモニタするために提案されてきた。これらの方法の多くは血液中へのマーカ物質の注入を含み、結果として生じた再循環が検出される。一般に、この方法は体外血液循環路での特性の測定を含む。それらの方法の実施例は米国特許第５，６８５，９８９号、米国特許第５，５９５，１８２号、米国特許第５，４５３，５７６号、米国特許第５，５１０，７１６号、米国特許第５，５１０，７１７号、米国特許第５，３１２，５５０号、等で見付けられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５６８５９８９号明細書
【特許文献２】米国特許第５５９５１８２号明細書
【特許文献３】米国特許第５４５３５７６号明細書
【特許文献４】米国特許第５５１０７１６号明細書
【特許文献５】米国特許第５５１０７１７号明細書
【特許文献６】米国特許第５３１２５５０号明細書
【特許文献７】米国特許第５６０５６３０号明細書
【特許文献８】米国特許第５８９４０１１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そのような方法は、再循環が危険な範囲までアクセス流が減少したときを検出できず、再循環が優勢であるときを検出できるだけである短所を有する。更に、物質の注入が必要であることも欠点である。
【００１５】
ＡＶグラフトを通る流れの画像化を可能にする非観血的（非侵襲的）技術は、カラードップラー超音波である。しかし、この技術は高価な装置を必要とする。
【００１６】
アクセス流量の測定は、体外循環路中の流れの反転を必要とする。そのような反転のためのバルブは、例えば、米国特許第５，６０５，６３０号及び米国特許第５，８９４，０１１号で示される。しかし、これらのバルブ構造は血液が長時間、凝固するまで溜まっているデッドエンドを含み、それらは欠点である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の開示：
本発明の目的は、血液に干渉せず、血液中に物質を注入することなくアクセス流量を測定するための方法及び装置を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、体外血液循環路、アクセス、又は血管中の血液を測定することなくアクセス流量を測定するための方法及び装置を提供することである。
【００１９】
本発明によると、アクセスを通る血流を反転させる必要がある。従って、本発明の他の目的は、血流を反転させるためのバルブを提供することである。
【００２０】
本発明の更に他の目的は、血流量が非常に小さくて再循環に対する危険が優勢であるときを決定するための方法を提供することである。
【００２１】
これらの目的は、流体流アクセスの中の流体流量（Ｑａ）を推定するための方法及び装置を用いて達成され、第１の流体流を除去位置における前記アクセスから半透膜を有する透析装置から成る外部循環路へ除去し、前記第１の流体流が前記半透膜に沿ってその半透膜の一方を通過し、透析流体が半透膜の他の一方から放出され、前記第１の流体流を前記外部循環路から前記アクセスへ前記除去位置の下流の帰還位置で戻し、透析装置から放出された前記透析流体中の物質の濃度（Ｃｄnorm）に基本的に比例する第１の変量を測定し、除去位置を帰還位置に関して反転させ、反転位置の前記透析流体中の前記物質の濃度（Ｃｄrev）に基本的に比例する第２の変量を測定し、及び前記流れアクセス中の流体流量（Ｑａ）を前記測定された濃度から計算することから成る。
【００２２】
前記流れアクセス中の流体流量の計算は、第１の変量及び第２の変量の間の比を計算することにより、次の公式を使用して行われることが好ましい。
Ｃｄnorm／Ｃｄrev＝１＋Ｋ／Ｑａ
ここで、Ｃｄnorm及びＣｄrevは、それぞれ通常位置及び反転位置の透析流体中の前記物質の濃度に比例する値であり、Ｋは透析装置の浄化値（クリアランス）であり、Ｑａはアクセス流量である。
【００２３】
血流アクセスは哺乳類で血管に対するアクセスを得るためのものであり、動脈−静脈シャント又は瘻孔の性質を帯びた血液透析アクセスのようなものである。後者の場合、透析装置の浄化値Ｋは、心肺の再循環を考慮することにより得られる通常位置での透析装置の実効浄化値Ｋｅｆｆにより取って代わられる。
【００２４】
物質は尿素、クレアチニン、ビタミンＢ１２、β−２−マイクログロブリン、及びブドウ糖のグループから選択されることが好ましく、又はＮａ+、Ｃｌ-、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++、ＨＣＯ3-、酢酸イオン、又は伝導率により測定されるそれらの組み合わせのグループから選択されるイオンでもよく、もし適用可能であれば、前記濃度は透析装置の出口及び入口の間の濃度差として測定される。
【００２５】
物質の実際の濃度を測定することは可能である。しかし、通常位置及び反転位置のそれぞれの濃度の間の比だけが必要なので、前記物質の濃度に比例する値を測定することが可能であり、それによって前記値が前記濃度の代わりに使用される。前記特性は、透析装置の前後何れかの外部循環路中の前記物質の血液濃度でもよい。或いは、全身効果比（Ｋwb／Ｖ）が、以下で詳細に記載されるように使用できる。
【００２６】
実効浄化値Ｋｅｆｆは、以下の式から得られる。
Ｋｅｆｆ＝Ｑｄ＊Ｃｄ／Ｃｓ
ここで、Ｑｄは透析装置から放出された透析流体の流れであり、Ｃｄは前記透析流体中の前記物質の濃度であり、Ｃｓは全身の静脈血中の前記物質の濃度である。
【００２７】
全身の静脈血中の前記物質の濃度（Ｃｓ）を測定する方法は、心肺の循環を一様にすることを可能にするのに十分な期間だけ外部循環路中の血流を停止させ、外部循環路中の血流を動脈ラインを新鮮な血液で満たすように測定前に低速で開始させ、透析液の低い流量又は孤立限外濾過で透析流体中の前記物質の一様にされた濃度を測定する諸ステップから成る。有効浄化値の測定を治療の開始において行うことは有効である。
【発明の効果】
【００２８】
全身の静脈血中の前記物質の濃度（Ｃｓ）は、患者の身体中の尿素の全質量（Ｍurea）を計算し、患者の身体中の尿素の分布容積（Ｖ）を推定又は測定し、全身の尿素質量を分布容積で割ることにより血液中の前記物質の濃度（Ｃｓ）を推定することにより推定できる。この方法で、全身の尿素の平均濃度が得られる。しかし、治療の初期を除いて、全身の平均濃度は、全身の血液中の尿素濃度より僅かに高い。従って、この計算は治療の開始に対して行われるか又は推定されることが好ましい。
【００２９】
アクセス再循環又は瘻孔再循環が生じたとき及び生じてないときの状態を識別することは可能である。その目的のための方法は、血流量（Ｑｂ）を変化させ、透析装置から放出された透析液中の前記物質の濃度をモニタし、前記濃度の変化を血流量の前記変化に関連づけることによって通常位置で起こり得る瘻孔再循環を検出することである。
【００３０】
血流量が減少し、尿素濃度の対応する減少がモニタされ、そのような減少の欠如が瘻孔再循環の表示であることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ＡＶ瘻孔を設けられた患者の前腕の部分的な略図である。
【図２】体外透析路の略図である。
【図３】患者及び取り付けられた体外血液循環路中の血流路の略図である。
【図４】図３に類似した略図であるが、体外循環路が反転位置にある。
【図５】スイッチバルブを含む血流路の略図である。
【図６】透析流体の尿素濃度−時間のグラフであり、本発明による反転流れアクセスによる部分を含む。
【図７】図５の略図に類似した略図であり、別のバルブ配置から成る。
【図８】図７の略図に類似した略図であり、アイドル位置にあるバルブ配置を示す。
【図９】図７の略図に類似した略図であり、反転位置にあるバルブ配置を示す。
【図１０】図５に類似した略図であり、別の位置にあるポンプを有する。
【図１１】全身効果比に関する計算を示すグラフである。
【図１２】図５、及び図７〜図１０の略図で使用されるバルブハウジングの断面図である。
【図１３】図１２のバルブハウジングに挿入されるバルブ部材の底面図である。
【図１４】図１２のバルブハウジングの部分的な略平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
この記載の目的のために、アクセス部位はチューブ中の流体がチューブからアクセスされ除去され、並びに／又はチューブに戻されることのできる部位である。チューブは哺乳類の血管でもよく、又は流体が中を流れる他のチューブでもよい。アクセス流量は、アクセス部位又は除去位置のすぐ上流のチューブ又は血管中の流体の流量である。
【００３３】
図１は、患者の前腕１を示す。前腕１は動脈２（この場合、橈骨動脈）、及び静脈３（この場合、橈側皮静脈）を含む。開口部は動脈２、及び静脈３中に外科的につくられ、開口部は結合されて瘻孔４を形成し、その中で動脈血流は静脈と交差循環する。瘻孔のために、動脈及び静脈を通る血流は増加し、静脈は結合開口部の下流に厚い領域を形成する。２〜３ヶ月後に瘻孔が十分発達したとき、静脈は更に厚くなり、繰り返し穿刺してもよい。一般に、厚い静脈領域は瘻孔と呼ばれる。
【００３４】
動脈針５が瘻孔（結合した開口部に近い肥大した静脈中にある）中に配置され、静脈針６が動脈針の下流（通常は少なくとも５センチメートル下流）に配置される。
【００３５】
針５、６は図２に示されたチューブシステム７に接続され、透析循環路のような血液ポンプ８を含む体外循環路を形成する。血液ポンプは血液を血管から動脈針、体外循環路、静脈針を通して駆動し、血管中に戻す。
【００３６】
更に、図２に示された体外血液循環路７は、万一誤りが発生したら患者を体外循環路から隔離するための、動脈クランプ９及び静脈クランプ１０を含む。
【００３７】
ポンプ８の下流は透析装置１１であり、半透膜１４により隔てられた血液区画１２、及び透析流体区画１３を備える。更に、透析装置の下流は点滴チャンバ１５であり、そこで空気を血液から分離する。
【００３８】
血液は、動脈針から動脈クランプ９を通り過ぎて血液ポンプ８まで流れる。血液ポンプは、血液を駆動して透析装置１１を通し、更に点滴チャンバ１５を経由して静脈クランプ１０を通過させ、静脈針を経由して患者に戻す。点滴チャンバは空気検出器を含んでもよく、空気検出器は点滴チャンバから放出された血液が空気又は気泡を万一含んでいたらアラームを起動するように調整される。血液循環路は、圧力センサ等のような他の構成要素を含んでもよい。
【００３９】
透析装置１１の透析流体区画１３は、透析流体を第１のポンプ１６によって供給され、第１のポンプ１６は透析流体を、純水（一般にＲＯ（逆浸透膜）水）の供給源、及び１つ又は複数のイオン濃縮物から、そのような濃縮物を計量するために示されるポンプ１７、１８で計量しながら得る。透析流体の準備は従来通りなので、ここではこれ以上記載しない。
【００４０】
血液及び透析流体の間の物質の交換は、透析装置の中で半透膜を通して行われる。特に、尿素は、血液から半透膜を通って、膜の他の側に存在する透析流体まで流れる。交換は濃度勾配の影響下にある拡散により行われ（いわゆる血液透析）、及び／又は血液から透析流体への液体の流れによる対流により行われ（いわゆる限外濾過）、それは血液透析又は血液濾過の重要な特徴である。
【００４１】
透析装置の透析流体区画１３から放出される流体は透析液と呼ばれ、第２のポンプ１９により尿素モニタ２０を経てドレインまで駆動される。尿素モニタは透析装置から放出された透析液中の尿素濃度を連続的に測定し、透析治療の間ずっと透析液の尿素濃度曲線を提供する。そのような尿素濃度曲線は、ＷＯ９，８５５，１６６号に記載されるように身体の全尿素質量を得るため、及び前記出願に記載されるように全身の透析投与量Ｋｔ／Ｖの予測を得るためのような複数の目的のために使用できる。ＷＯ９，８５５，１６６号の内容は、本明細書に参考文献として引用される。
【００４２】
上記のように、本発明は、図２で示されるような尿素モニタ及び透析循環路を使用して、動脈針の直前で瘻孔中のアクセス流を非観血的に測定するための方法を提供する。
【００４３】
通常の透析の間ずっと透析尿素濃度を測定し、次に針の位置を反転させ、反転位置の針を用いて透析尿素濃度を測定することにより、血液又は透析流体に物質を加えることなく、ブラッドアクセス中の血流を測定することができる。
【００４４】
図３は、患者の血管回路及び図２による透析循環路の一部の略図を示す。患者の血液循環路は心臓を含み、心臓の右チャンバは上部ポンプ２１で表され、心臓の左チャンバは下部ポンプ２２で表される。肺２３は上部及び下部ポンプの間に位置する。心臓の左チャンバポンプ２２の出口から、血流はアクセス２５に通じる第１の枝２４（通常は患者の左前腕）、及びブロック２７で表される臓器、他の四肢、頭部、等のような身体の残りの部分に通じる第２の枝２６に分岐する。身体、臓器等（即ち、ブロック２７）から戻った血液はアクセスから戻った血液と混ざり、右チャンバポンプ２１に入る。
【００４５】
心臓の拍出流量はＱｃｏで定義され、アクセスの流量はＱａで定義され、これはＱｃｏ−Ｑａがブロック２７に入ることを意味する。ブロック２７から戻った静脈血がアクセスからの血液と混ぜ合わされる前に、全身の静脈血は尿素濃度Ｃｓを有する。左チャンバポンプ２２を出た血液は、アクセス２５及びブロック２７に出ていく尿素濃度と等しい尿素濃度Ｃａを有する。
【００４６】
アクセス流量を測定するために、動脈針及び静脈針を通る流れを反転させる必要がある。それを達成する１つの方法は、手動で針を反転させることである。
【００４７】
或いは、図５は同じ操作を行うためのバルブ２８を示す。動脈針５はバルブの動脈入口ライン２９に接続され、静脈針６はバルブの静脈出口ライン３０に接続される。血液ポンプはバルブの第１の出口ライン３１に接続され、透析装置１１から戻った血液はバルブの第２の出口ライン３２に接続される。
【００４８】
バルブはバルブハウジング及び回転可能なバルブ部材３３から成り、バルブ部材３３は図示される通常位置から通常位置に対して９０度回転した反転位置まで回転可能である。
【００４９】
図５に示される通常位置では、動脈針５は血液ポンプ８に接続され、静脈針６は透析装置の出口に点滴チャンバを経由して接続される（図２を参照）。反転位置では、必要に応じて、動脈針５は透析装置の出口に接続され、静脈針６は血液ポンプ８に接続される。
【００５０】
バルブ配置の他の実施例が図７〜図９に示される。図７の実施例では、動脈ライン２９は広げられた開口部２９ａに接続され、静脈出口ライン３０は広げられた開口部３０ａに接続され、これら開口部はバルブハウジング２８ａ中に互いに反対向きに配置されている。２つの広げられた開口部３ｌａ、３２ａがバルブハウジング２８ａ中に互いに反対向きに、広げられた開口部２９ａ、３０ａに対して９０度変位させて配置される。回転可能なバルブ部材３３ａは通常は図７に示されるように配置され、バルブチャンバを２つの半円部分に分割する隔壁を形成する。バルブ部材は、広げられた開口部の周辺寸法より小さい幅を有する。バルブ部材は反転位置まで９０度回転可能であり（図９に示される）、反転位置では動脈針及び静脈針を通る血流は反転される。
【００５１】
通常位置から反転位置への移動の間ずっと、バルブ部材３３ａは図８に示されるアイドル位置を通過し、アイドル位置では４つの広げられた開口部の全てが相互接続している。何故ならば、バルブ部材の幅が広げられた開口部の周辺寸法より小さいからである。このアイドル位置により、血球に対する害を回避できる。そのような害は、もし血液ポンプへの入口ライン３１又は透析装置からの出口ライン３２が完全に閉塞したら生じる高いずれ応力により発生する。アイドル位置によって、血液針が流れの急激な変化にさらされないという他の長所が得られ、流れの急激な変化は場合によっては針の抜けを招くことさえある。バルブ部材が通常位置からアイドル位置まで動かされるとき、針を通る流れは、例えば、２５０ミリリットル／分の通常の流れから基本的にゼロの流れまで変化する。バルブ部材はアイドル位置に数秒間配置されてもよい。次に、バルブ部材は反転位置まで動かされ、針を通る流れが基本的にゼロの流れから２５０ミリリットル／分まで変化させられる。この方法で、通常の流れ及び反転した流れの間の更に穏やかな切り替えが得られる。
【００５２】
開口部及びバルブ部材の位置が異なってもよいので、回転運動は９０度より小さくても大きくてもよいことに注意しなければならない。更に、開口部は所望する動作を達成するために反対向きに配置される必要はない。更に、広げられた開口部のサイズはチューブ及びラインに対して釣り合いが取れないが、以下で更に詳細に記載されるように、広げられた開口部の直径はチューブの内径とかなり同じ寸法である。
【００５３】
バルブはデッドエンド部分をできるだけ持たないように構成され、デッドエンド部分では血液が溜まって凝固するかもしれないことに注意しなければならない。図から、バルブ本体のどの部分でもバルブはデッドエンド構造を持たないことが分かる。
【００５４】
更に、バルブを組み込んだ他の略図が図１０に示される。図１０は図５とポンプ８ａの配置の点で全く異なり、図１０による実施例のポンプ８ａは動脈針５及びバルブ２８の間に配置される。この方法では、バルブ本体３３の両端間の圧力は、図５による実施例と比較して小さい。操作は少し難しい。血液ポンプが停止され、バルブが反転位置にされる。最後に、ポンプが始動され、ポンプの回転方向を反転させることにより血液を反対方向に送り込む。
【００５５】
バルブのどちらの位置でも患者に空気が誘導されないことを確認するために、空気検出器３４、３５を各動脈針及び静脈針それぞれの直前、又は少なくとも動脈針の前に追加することは有益である。血管に戻された血液中の気泡を万一測定したら、空気検出器はアラームを起動させる。一般に、点滴チャンバ中の空気検出器は、この目的のために十分である。
【００５６】
本発明で使用することを意図するバルブの詳細な構造が、図１２〜図１４で開示される。バルブは、２つの入口コネクタ及び２つの出口コネクタを備えたバルブハウジング３６を含む。４つのコネクタ全てが円筒バルブチャンバ４１の方向に開いており、４つの開口部は互いに９０度ずつずれている。
【００５７】
図１４に示されるように、バルブは動脈針５に接続される血液入口コネクタ３７、及び静脈針６に接続される血液出口コネクタ３８を含む。コネクタ部分は、雌のルアー（Ｌｕｅｒ）コネクタで終端する可撓チューブに接続される雄のルアーコネクタとして配置される。
【００５８】
更に、バルブは、血液ポンプ８に接続される回路出口コネクタ３９、及び透析装置出口に接続される回路入口コネクタ４０を含む。コネクタ部分３９、４０は、回路の雄のルアーコネクタと結合する雌のルアーコネクタとして配置される。
【００５９】
図１２からわかるように、円筒バルブチャンバ４１は底面が閉じている。上面から、バルブ部材４２が円筒バルブチャンバ内部に差し込まれる。図１３からわかるように、バルブ部材４２はバルブ隔壁４３を含む。
【００６０】
また、バルブ部材は作動ウィング４４を含み、作動ウィング４４によってバルブ部材は通常位置（通常位置ではバルブ隔壁４３が図１４で点線により示されるように位置する）及び反転位置の間で９０度回転する。回転運動はバルブ部材４２の肩４５により制限され、肩４５はバルブハウジング中の溝４６と協働する。肩４５は、通常位置及び反転位置でそれぞれ２つの逃げ４７、４８と協働してバルブ部材を各位置に保持する突起４６ａを備える。溝４６は第３の逃げ（図示されない）を備えて前記アイドル位置を定めてもよい。そのような第３の逃げは、２つの逃げ４７、４８の間の中間に位置する。
【００６１】
バルブ部材及びハウジングは、適切なシーリングを備えて安全な動作を保証する。バルブの動作は上記の記載から明らかである。
【００６２】
所定の透析装置浄化値Ｋ、所定のアクセス血流Ｑａ、及び身体から戻った全身性静脈血中の所定の血液尿素濃度Ｃｓに基づく理論的な透析液尿素濃度を研究することにより、心肺の再循環を考慮に入れると、透析装置の尿素有効浄化値Ｋｅｆｆはアクセス流の計算に必要とされることが分かる。有効浄化値は、例えばＥＰ６５８，３５２号に記載されるように測定でき、ＥＰ６５８，３５２号の内容は、本明細書に参考文献として引用される。
【００６３】
或いは、有効浄化値は、例えば血液サンプルによる全身性静脈血の尿素濃度Ｃｓ及び透析液の尿素濃度Ｃｄの同時測定値からも計算できる。
【００６４】
全身性血液尿素濃度Ｃｓは、いわゆる、ストップフロー−スローフロー(stop flow-slow flow)法により測定でき、血流を実質的に２分停止して心肺の再循環を平衡にすることを可能にする。その後、血液サンプルを採取する前に、ポンプはゆっくり動かされて動脈ラインを新鮮な血液で充填する。そうして得た血液サンプル中の尿素濃度は、身体から心臓に戻った全身性静脈血中の尿素濃度Ｃｓと等しい。
【００６５】
血液サンプルを採取する代わりに、膜の他の側の透析流体流を停止して、ゆっくり流れる血液が膜の他の側の透析液と平衡になるようにすると、透析液の尿素濃度が測定されて全身性静脈血尿素濃度Ｃｓが得られる。
【００６６】
有効浄化値を得る他の方法が、ＷＯ９，９２９，３５５号に記載されている。ＷＯ９，９２９，３５５号に記載された発明によると、全身性血液濃度Ｃｓは、治療の前又は開始時に、例えば血液サンプルを用いたストップフロー−スローフロー法、又は上記のような平衡化により測定される。有効な透析液尿素濃度値Ｃｄを透析装置出口ラインに接続された尿素モニタから得た後、治療開始時の透析液初期尿素濃度Ｃｄinitが、得られた透析液尿素曲線により推定される。
【００６７】
全身性血液尿素濃度Ｃｓを得る更に他の方法は、全身の尿素質量Ｍwhを計算し、治療開始における尿素質量を外挿して推定することである。全身の尿素質量Ｍwhを分布容積Ｖで割ることにより、治療開始における全身性血液尿素濃度Ｃｓが得られる。
【００６８】
透析液尿素濃度Ｃｄを全身性血液尿素濃度Ｃｓで割り、透析液流量Ｑｄを掛けることにより、実効浄化値Ｋｅｆｆが得られる。治療の初期に実効浄化値Ｋｅｆｆを測定することは有益である。
【００６９】
更に、本発明の方法では、動脈針及び静脈針中の血流が反転される。通常位置の針、及び反転位置の針の２つの状況の透析液尿素濃度は、図３及び図４を参照すると、以下のように計算される。
【００７０】
ラインが反転されたとき、身体から戻った静脈血中の血液尿素濃度Ｃｓは変化しないと想定され、透析装置浄化値Ｋも変化しないと想定される。話を簡単にするために、限外濾過をゼロと仮定するが、ゼロでない限外濾過も処理することが可能である。次の記号が使用される。
Ｑｃｏ＝心臓の拍出
Ｑａ＝アクセス流
Ｑｂ＝体外循環路中の血流
Ｑｄ＝透析液流
Ｋ＝透析装置浄化値
Ｋｅｆｆ＝透析装置有効浄化値
Ｃｓ＝身体から戻った全身性静脈血中の血液尿素濃度
Ｃａ＝アクセスの中の血液尿素濃度
Ｃｂ＝透析装置入口における血液尿素濃度
Ｃｄ＝透析液尿素濃度
浄化値は、次の式で定義される。
Ｋ＝（除去された尿素）／Ｃｂ＝Ｑｄ＊Ｃｄ／Ｃｂ  （１）
【００７１】
Ｑａ＞Ｑｂであり、針が通常位置にある場合を最初に考える。
この場合、Ｃｂ＝Ｃａである。
【００７２】
血液からの除去は透析液中の状況と等しくなければならないので、次の式が成り立つ。
Ｋ＊Ｃａ＝Ｑｄ＊Ｃｄ  （２）
【００７３】
静脈還流血をアクセスからの血液と混ぜるとき、点Ｖ（図３参照）における尿素に対する質量平衡は次の式を与える。
Ｃａ＊Ｑｃｏ＝Ｃｓ＊（Ｑｃｏ−Ｑａ）＋Ｃａ＊（Ｑａ−Ｋ）  （３）
従って、Ｃａ及びＣｓの間の関係を得る。
式（２）及び式（３）を組み合わせることにより、次の式を得る。
Ｃｄ＝（Ｋ／Ｑｄ）＊Ｃｓ／［１＋Ｋ／（Ｑｃｏ−Ｑａ）］  （４）
【００７４】
実効浄化値Ｋｅｆｆの定義は、透析装置浄化値で通常使用されるように、ＣｓはＣｂの代わりに分母で使用されなければならないことを示し、次の式を意味する。
Ｋｅｆｆ＝Ｋ＊（Ｃｂ／Ｃｓ）＝Ｋ／［１＋Ｋ／（Ｑｃｏ−Ｑａ）］  （５）
【００７５】
反転ラインの場合に戻ると（図４参照）、血液から除去されるものは透析液に入らなければならず、この場合、次の式を得る。
Ｋ＊Ｃｂ＝Ｑｄ＊Ｃｄ  （６）
【００７６】
針の間の瘻孔中の流れはＱａ＋Ｑｂであり、透析装置入口における血液尿素濃度は、透析された血液がアクセスに再び入る点Ｐにおける尿素質量平衡から計算できる。
Ｃｂ＊（Ｑｂ−Ｋ）＋Ｃａ＊Ｑａ＝Ｃｂ＊（Ｑｂ＋Ｑａ）  （７）
【００７７】
静脈還流血がアクセス還流中の透析された血液と合流する点Ｑにおける質量平衡もある。
Ｃａ＊Ｑｃｏ＝Ｃｓ＊（Ｑｃｏ−Ｑａ）＋Ｃｂ＊Ｑａ  （８）
Ｃａ及びＣｂを消去することにより、次の式を得る。
Ｃｄ＝（Ｋ／Ｑｄ）＊Ｃｓ／［１＋（Ｑｃｏ／Ｑａ）＊Ｋ／（Ｑｃｏ−Ｑａ］  （９）
【００７８】
Ｃｓ、Ｋ、及びＱｄが２つの場合で変化しないので、透析液尿素濃度の比を得ることができる。
Ｃｄnorm／Ｃｄrev＝１＋（Ｋ／Ｑａ）／［１＋Ｋ／（Ｑｃｏ−Ｑａ）］＝１＋Ｋｅｆｆ／Ｑａ  （１０）
【００７９】
実際には、各側からの切り替えの時間に対する外挿による推定を用いて、２つの透析液尿素濃度はラインの切り替え前後の透析液尿素曲線にフィットする曲線によりかなり良く見わけられる。通常の血液透析治療の間の透析液の尿素濃度Ｃｄを示す図６を参照されたい。
【００８０】
図６で丸印を付けられた約１０分間ずっと、動脈針及び静脈針が反転する。尿素モニタが正確に測定することを可能にするための初期期間の後、反転ライン状態の尿素濃度は元の尿素濃度の約０．８倍であり、それはＣｄnorm／Ｃｄrev＝１．２５であることを意味する。従って、もし通常位置の針で測定するか又は上記のように推定したようにＫｅｆｆが２００ミリリットル／分であれば、アクセス流は８００ミリリットル／分である。
【００８１】
また、有効浄化値は、血液流及び透析装置流、並びに透析装置特性（例えば、透析装置のデータシート）から概算として得られる。
【００８２】
本明細書では、３つの異なる浄化値、即ち透析装置浄化値、有効浄化値、及び全身（whole body）浄化値が使用される。もし透析装置浄化値が一定の血流量及び透析液流量に対して２５０ミリリットル／分であれば、有効浄化値は例えば２３０ミリリットル／分であるように、一般に５〜１０％低い。全身浄化値は例えば２００ミリリットル／分であるように、更に５〜１５％低い。透析装置浄化値は、透析装置で直接測定した浄化値である。また、有効浄化値は、心肺の再循環を考慮に入れた浄化値である。最後の、全身浄化値は、身体の任意の部分から透析装置への尿素の流れを制限する身体の他の膜を更に考慮に入れた有効浄化値である。全身浄化値の概念はＷＯ９，８５５，１６６号に記載されており、ＷＯ９，８５５，１６６号の内容は、本明細書に参考文献として引用される。
【００８３】
また、公式で使用される有効浄化値は、通常位置の針を用いる上記のＥＰ６５８，３５２号に記載された方法による測定からも得られる。これは血漿水尿素有効浄化値の基準を与え、次に血漿水尿素有効浄化値は全血（whole blood clearance）浄化値に変換されなければならない。ＥＰ６５８，３５２号の方法は、基本的に、透析装置の上流の透析流体の伝導率が例えば１０％だけ増加して元の値に戻ることを含む。透析装置の出口側における結果が測定され、透析装置の実効浄化値Ｋｅｆｆの基準となる。
【００８４】
或いは、有効浄化値は式Ｋｅｆｆ＝Ｑｄ＊Ｃｄ／Ｃｓによって計算できる。全身の静脈尿素濃度は透析液尿素濃度Ｃｄと同時に、又は上記の方法により測定できる。
【００８５】
他の方法は、上記のＷＯ９，８５５，１６６号による方法により得られた身体尿素質量の総計値Ｍureaを使用する。尿素分布容積ＶをＷａｔｓｏｎの公式又は他の方法によって得ることにより、静脈尿素濃度は次の式でほぼ表される。
Ｃｓ＝Ｍurea／Ｖ  （１１）
【００８６】
ＷＯ９，８５５，１６６号の方法では、透析プロセスの全身効果比Ｋwb／Ｖが得られる。下付文字ｗｂにより示されるように、全身浄化値が使用されることに注意しなければならない。前記ＷＯ９，８５５，１６６号によると、次の式によって尿素濃度は全身効果比に比例する。
Ｋwb／Ｖ＝（Ｑｄ＊Ｃｄ）／ｍ  （１２）
【００８７】
従って、もし（Ｋwb／Ｖ）がＣｄの代わりに上記の式（１０）で使用されたら、類似の結果が得られ、もしｍが一定なら、即ち、測定が同じ時間インスタンスに対して外挿される、と仮定すると、次の式を得る。
（Ｋwb／Ｖ）norm／（Ｋwb／Ｖ）rev＝１＋Ｋｅｆｆ／Ｑａ  （１３）
【００８８】
前記ＷＯ９，８５５，１６６号で述べられるように、全身効果比を透析液尿素測定だけから計算することが可能である。通常位置及び反転位置の比にだけ関心があるので、実際のＫwbを計算する必要はない。
【００８９】
図１１は、全身効果比Ｋ／Ｖ（／分）のグラフを示す。反転ライン状態の期間が円の内側に示される。他の全側面では、上記と同じ議論が適用される。
【００９０】
上記の計算は、体外血流量Ｑｂがアクセス流量Ｑａを越えないと仮定している。この場合には、針が通常位置にあるときにアクセス再循環が存在するようになり、アクセスの中の流れは反転するであろう。透析液尿素濃度の計算は反転位置にある針に対して変更されないが、通常位置にある針に対しては修正されなければならない。上記のそれらに対応する計算は、通常位置及び反転位置にある針に対する透析液尿素濃度の間の上記の比が次の式のようであることを示す。
Ｃｄnorm／Ｃｄrev＝１＋Ｋｅｆｆ／Ｑｂ  （１４）
ここで、Ｋｅｆｆは再循環の効果を含む有効浄化値であり、即ち針は通常位置にある。
【００９１】
唯一の違いは、今や計算がアクセス流の代わりに体外血流量Ｑｂを与えることである。この血流は既知であり、従ってこれは実際にはアクセス流量Ｑａが血流量Ｑｂに接近する結果になるとき、再循環を疑わなければならないことを意味し、これはアクセスが改善されなければならないことを常に意味する。
【００９２】
Ｋｅｆｆ／Ｑｂは１より小さい数値であり、一般に、例えば０．６〜０．９である。Ｋｅｆｆ／Ｑａは相当に低くなければならず、例えば０．１〜０．４である。従って、Ｃｄnorm／Ｃｄrevが、１．２又は１．５等の予め定められた数値に到達したとき、又は予め定められた数値より低いとき、アクセス再循環が存在するかどうかを決定するために、更に一層の計算を行わなければならない。
【００９３】
単純な手順は、血流量Ｑｂをある程度減少させることである。もしその後透析液濃度が減少したら、これは少なくとも低い血流においてアクセス再循環又は瘻孔再循環が存在しないことを意味する。
【００９４】
また、上記の計算は限外濾過が存在する状況に対しても行える。しかし、測定間隔の間ずっと限外濾過をゼロまで減少させることが簡単な手法である。更に、限外濾過により導入される誤差は小さく、無視できる。
【００９５】
測定は時間間隔の間に行わなければならず、時間間隔は３０秒よりも相当に長いので、心肺の再循環が進展する。有効な結果を得るための測定時間は針を反転した状態では５分でよく、一方、針が正しい位置にある状態での測定は５分で又は治療の間続けて行われる。
【００９６】
また、この方法は、透析装置の前又は後での血液への透析液の点滴（血液濾過及び血液透析と呼ばれる）を含む治療方法にも適用できる。その結果は、上記と同じである。
【００９７】
もしアクセスが静脈カテーテルなら、心肺の再循環は存在せず、計算は更に簡単になる。全身の静脈尿素濃度Ｃｓが透析装置入口の尿素濃度Ｃｂと同じになるので、実効浄化値Ｋｅｆｆが透析装置浄化値Ｋに取って代わられることを除いて、結果は同じである。
【００９８】
計算の中の全ての流量、浄化値、及び尿素濃度は全血に関連することに注意しなければならない。タンパク質濃度に依存するが血漿の約９３％は水であり、赤血球の約７２％が水である。ヘマトクリット値に依存して、血液の水分容積は全血容積の１０〜１３％以下である（例えば、John T. Daugirdas 及び Todd. S Ing著「Handbook of Dialysis」第二版、１９９４年の１８ページを参照）。
【００９９】
ＥＰ６５８，３５２号によって得た尿素有効浄化値は血液の水分に関し、従って、本発明の公式で使用される前に１０〜１３％だけ増加させなければならない。一般に、実験室からの血液尿素濃度値は血漿に関し、従って、全血と関連させるために約７％だけ減少させなければならない。
【０１００】
或いは、全ての尿素濃度、流量、及び浄化値を血液の水分と関連して使用してもよい。そうであれば有効浄化値は変化されずに使用されるが、計算されたアクセス流は血液の水分に関連するため、全血に関連して１０〜１３％だけ増加させなければならない。
【０１０１】
本発明について、人間の身体での使用に関して、尿素をアクセス流を測定するためのマーカとして使用して上記のように記載してきた。しかし、血液中に存在し、透析装置の透析液側で測定できる他の物質（例えば、クレアチニン、ビタミンＢ１２、β−２−マイクログロブリン、ＮａＣｌ、又はイオンの他の組み合わせ）も本発明によって使用できる。他の代案は、伝導率を測定することである。
【０１０２】
また、濃度に比例する特性を測定することも可能である。何故ならば、それが本発明の式に含まれる比だからである。従って、尿素濃度は流体を含む尿素をウレアーゼカラムに通した後に伝導率の差を測定することにより測定でき、そのような伝導率の差は式中の濃度値の代わりに直接使用できる。
【０１０３】
測定が透析装置の透析液側で行われる限り、前記の物質濃度を測定する他の間接的方法が使用できる。他の代案は、血液尿素濃度を既知の方法により透析装置の前又は後の何れかで測定することである。何故ならば、これらの濃度は公式中の濃度と比例するからである。
【０１０４】
本発明は、人間の身体での使用を参照して上記のように記載してきた。しかし、本発明は、流体が通過し、流体が通過する部分が透析のために取り出される如何なるチューブシステム（例えば、ビール又はワインの製造）でも使用できる。
【符号の説明】
【０１０５】
１    前腕
２    動脈
３    静脈
４    瘻孔
５    動脈針
６    静脈針
７    体外血液循環路
８    ポンプ
９    動脈クランプ
１０    静脈クランプ
１１    透析装置
１２    血液区画
１３    透析流体区画
１４    半透膜
１５    点滴チャンバ
１６、１９    ポンプ
１７、１８    定量ポンプ
２０    尿素モニタ
２１    右チャンバ（上部）ポンプ
２２    左チャンバ（下部）ポンプ
２３    肺
２４    第１の枝（左前腕）
２５    アクセス
２６    第２の枝
２７    ブロック（左前腕以外の部分）
２８    バルブ
２８ａ    バルブハウジング
２９    動脈入口ライン
２９ａ、３０ａ      開口部
３０    静脈出口ライン
３１    バルブからの出口ライン
３２    透析装置からの出口ライン
３３    バルブ部材
３３ａ    バルブ部材
３４、３５    空気検出器
３６    バルブハウジング
３７    血液入口コネクタ
３８    血液出口コネクタ
３９、４０    コネクタ部分
４１    円筒バルブチャンバ
４２    バルブ部材
４３    バルブ隔壁
４４    作動ウィング
４５    肩
４６    溝
４６ａ    突起
４７、４８    逃げ
【図１】
0005275170.tif 000002
【図２】
0005275170.tif 000003
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0005275170.tif 000008
【図８】
0005275170.tif 000009
【図９】
0005275170.tif 000010
【図１０】
0005275170.tif 000011
【図１１】
0005275170.tif 000012
【図１２】
0005275170.tif 000013
【図１３】
0005275170.tif 000014
【図１４】
0005275170.tif 000015