(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプロラクトン成分を１から４０ｍｏｌ％共重合成分として含有する生分解性ポリマーから主としてなることを特徴としたハニカム構造を有する臓器表面用接着フィルム。
【請求項２】
生分解性ポリマー１００重量部に対してさらに０．０１〜１００重量部のリン脂質を含むことを特徴とした請求項１に記載のフィルム。
【請求項３】
請求項１または２に記載のフィルムと基体層との積層体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプロラクトン成分を共重合成分として有する生分解性ポリマーよりなるハニカム構造を有する接着フィルムに関するものであり、本発明で開示されている接着フィルムは、とりわけ医療用の接着フィルム、インプラント用のフィルムとして好ましく利用しうる。以下、本文中のハニカム構造接着フィルムはハニカム構造を有する接着フィルムの意味で用いられる。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、材料の表面にマイクロあるいはナノオーダーでの規則構造やパターニングを形成することにより、細胞の接着性や細胞の増殖能などを制御する技術が開発され、細胞培養のための容器や細胞チップなどの応用へと技術開発が進められている。これらの中で、ハニカム構造フィルムは、疎水性有機溶媒表面上に水滴を形成させることにより形成される微細構造を利用し、細胞培養基材への応用（特許文献１）、電子デバイスへの応用（特許文献２）、血液濾過膜への応用（特許文献３）、癒着防止材への応用（特許文献４）などの研究がなされている。
【０００３】
ポリカプロラクトンを利用した例としては、血液濾過膜への応用（特許文献３）が開示されているが、生体への接着性に関する記載はない。
乳酸とカプロラクトンからなる共重合体からなる多孔性癒着防止材（特許文献５）が開示されているが、カプロラクトン成分は共重合体の剛性を低下させるために導入されており、また開示されている成形体は凍結乾燥体からなるフィルムである。また、組織への接着性は有しておらず、融着固定することが明記されている。
【０００４】
ハニカム構造を有する生分解性フィルムおよび癒着防止材として開示されている特許文献４においては、癒着防止材として使用する方法としてハニカム構造体フィルムの開孔部を患部に貼付した後に、ハニカム構造が血液や組織液などの水分を吸着し、患部に定着させていることを開示している。しかしながら、臓器表面の保護をするためのカバー材、あるいは臓器表面での癒着防止効果を高めるために、より接着性が高められたフィルムが求められている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−１５７５７４号公報
【特許文献２】特開２００３−１２８８３２号公報
【特許文献３】特開２００３−１４９０９６号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／０８９４３４号公報
【特許文献５】特開２０００−１９７６９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は接着性に優れた生分解性のハニカム構造接着フィルムを提供することであり、詳細には水分を含有する表面での接着力、とりわけ手術時の臓器表面に対する接着力が改良されたフィルムを提供する事を目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明はカプロラクトン成分を１から４０mol％共重合成分として有する生分解性ポリマーからなることを特徴としたハニカム構造接着フィルムである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のハニカム構造接着フィルムは、カプロラクトン成分を含むことにより優れた接着性を有する。それより医療用の接着フィルム、インプラント用の接着フィルムとして好ましく利用しうる。また本発明により、各種の用途に応じて任意の接着性を有するフィルムを提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について詳述する。
本発明は、カプロラクトン成分を１から４０mol％共重合成分として有する生分解性ポリマーからなるハニカム構造接着フィルムである。
【００１０】
本発明のカプロラクトン成分を１から４０mol％共重合成分として有する生分解性ポリマーのカプロラクトン成分の好ましい比率は、１０から４０mol％である。カプロラクトン成分の導入量が増えるとより接着性が高くなる。
【００１１】
本発明のカプロラクトン成分を１から４０mol％共重合成分として有する生分解性ポリマーの、カプロラクトン以外の成分としては、いずれのポリマーでも良いが、好ましくは合成高分子、より好ましくは生分解性ポリマーが用いられる。
【００１２】
たとえば、生分解性ポリマーとしてはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエチレンアジペート、ポリブチレンアジペートなどの生分解性脂肪族ポリエステル、または、ポリブチレンカーボネート、ポリエチレンカーボネート等の脂肪族ポリカーボネート、またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリエーテル等が挙げられる。中でも、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が入手の容易さ、価格等の観点から望ましい。
【００１３】
ハニカム構造を簡便に再現性よく得るためには、上記ポリマーに加えて、リン脂質などの界面活性剤を用いることが好ましい。リン脂質は、動物組織から抽出したものでも、また人工的に合成して製造したものでもその起源を問うことなく使用できる。リン脂質としてはホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロールおよびそれらの誘導体からなる群から選択されてなるものを利用することが望ましい。好ましくはホスファチジルエタノールアミンであり、さらに好ましくはＬ−α−ホスファチジルエタノールアミン ジオレオイルである。
【００１４】
ハニカム構造接着フィルムの製造方法としては、カプロラクトン成分を１から４０mol％共重合成分として含有する生分解性ポリマー、リン脂質、および有機溶媒を含むポリマー溶液を、相対湿度５０〜９５％の大気下で基板上にキャストし、該有機溶媒を徐々に蒸散させ、同時に該キャスト液表面で結露させ、該結露により生じた微小水滴を蒸発させる方法が好ましく挙げられる。
【００１５】
該方法において、ポリマー溶液上に微小な水滴粒子を形成させることが必須である事から、使用する有機溶剤としては非水溶性である事が必要である。これらの例としてはクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系有機溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン、などの非水溶性ケトン類、二硫化炭素などが挙げられる。これらの有機溶媒は単独で使用しても、又、これらの溶媒を組み合わせた混合溶媒として使用してもかまわない。
【００１６】
これらに溶解する生分解性ポリマーとリン脂質両者併せてのポリマー濃度は０.０１から１０ｗｔ％、より好ましくは０.０５から５ｗｔ％である。ポリマー濃度が０.０１ｗｔ％より低いと得られるフィルムの力学強度が不足し望ましくない。又、１０ｗｔ％以上ではポリマー濃度が高くなりすぎ、十分なハニカム構造が得られない。又、生分解性ポリマーとリン脂質の組成比は、生分解性ポリマー１００重量部に対して０．０１〜１００重量部のリン脂質を含む。リン脂質が生分解性ポリマーに対して０．０１重量部以下では均一なハニカム構造が得られないことがあり、又、１００重量部以上ではフィルムとしての自己支持性を有しておらず、コストも高く、経済性に乏しい場合がある。
【００１７】
ハニカム構造接着フィルムの製造方法としては該ポリマー有機溶媒溶液を基板上にキャストしハニカム構造接着フィルムを調製する方法が好ましく挙げられる。該基板としてはガラス、金属、シリコンウェハー等の無機材料、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテルケトン等の耐有機溶剤製に優れた高分子、水、流動パラフィン、液状ポリエーテル等の液体が使用できる。中でも、基材に水を使用した場合、該ハニカム構造体の特徴である自立性を生かすことで、該構造体を単独で容易に基板から取り出すことが出来、好適である。
【００１８】
本発明で、ハニカム構造が形成される機構は次のように考えられる。疎水性有機溶媒が蒸発するとき、潜熱を奪う為に、キャストフィルム表面の温度が下がり、微小な水の液滴がポリマー溶液表面に凝集、付着する。ポリマー溶液中の親水性部分の働きによって水と疎水性有機溶媒の間の表面張力が減少し、このため、水微粒子は凝集して1つの塊になろうとし、安定化する。溶媒が蒸発するに伴い、ヘキサゴナルの形をした液滴が最密充填した形で並び、最後に、水が飛び、ポリマーが規則正しくハニカム状に並んだ形として残る。従って、該フィルムを調製するためには相対湿度が３０から１００％の範囲にある水蒸気を吹き付けることが望ましい。相対湿度は好ましくは５０〜９５％、より好ましくは５０〜９０％である。相対湿度が３０%以下ではキャストフィルム上への結露が不十分になり作製が難しい場合がある。このようにしてできるハニカム構造体中個々のハニカムの空隙内径は０．１から１００μｍである。このようにして作製したハニカム構造接着フィルムは、表面がハニカム構造を有し、膜厚が充分厚い場合は、基盤に接していた裏面は孔が貫通していない平らな面となる。また、膜厚が水滴の大きさよりも薄い場合は孔が貫通した接着フィルムが得られる。
【００１９】
本発明の接着フィルムは水分を含有する表面での接着力、とりわけ手術時の臓器表面に対する接着力に優れている。具体的にはハニカム構造接着フィルムの開孔部を被接着表面に貼付する。このときハニカム構造に血液や組織液などの水分を吸収し接着性を帯びるが、本発明の接着フィルムは構成するポリマーがカプロラクトンを共重合成分として有することにより、優れた接着性を有する。
【００２０】
本発明におけるハニカム構造接着フィルムの膜厚は、通常１〜１０μｍであり、これに基体フィルムを積層させて積層体を形成させることにより任意の厚みを有する積層した接着フィルムを得ることができる。
【００２１】
積層フィルムを構成する場合、基体フィルムはいずれのポリマーでも良いが、好ましくは合成高分子、より好ましくは生分解性ポリマーが用いられる。生分解性ポリマーとしてはポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレンアジペート、ポリブチレンアジペートなどの生分解性脂肪族ポリエステル、ポリブチレンカーボネート、ポリエチレンカーボネート等の脂肪族ポリカーボネート等が、有機溶媒への溶解性の観点から好ましい。これらは、共重合体でも、ブレンド体でも構わない。中でも、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンが入手の容易さ、価格等の観点から望ましい。
【００２２】
基体フィルムの作成方法としては、特に限定されないが、たとえばキャスト法や溶融成型法などが選択することができる。キャストフィルムを作成する場合に使用する有機溶媒としては、揮発性溶媒が好ましい。本発明で溶液を形成する揮発性溶媒とは、常圧での沸点が２００℃以下であり、２７℃で液体である物質である。揮発性溶媒としては、脂肪族ポリエステルを溶解することができるものであれば特に限定されない。揮発性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロパノール、水、1,4−ジオキサン、四塩化炭素、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられる。これらのうち、脂肪族ポリエステルの溶解性等から、塩化メチレン、クロロホルム、アセトンが特に好ましい。これらの溶媒は単独で用いても良く、複数の溶媒を組み合わせても良い。
【００２３】
積層した接着フィルムとする場合、ハニカム構造接着フィルムを、少なくとも１層の基体フィルム上に積層することにより得ることができる。図１にその模式図を記す。
すなわち積層した接着フィルムの製造方法として好ましく挙げられるのは、カプロラクトン成分を１から４０mol％共重合成分として含有する生分解性ポリマー、リン脂質、および有機溶媒を含むポリマー溶液を、相対湿度５０〜９５％の大気下で基板上にキャストし、該有機溶媒を徐々に蒸散させ、同時に該キャスト液表面で結露させ、該結露により生じた微小水滴を蒸発させることで得られる生分解性ポリマーからなるハニカム構造接着フィルムを、少なくとも１層の生分解性ポリマーからなる基体フィルム上に積層する方法である。
【００２４】
本発明におけるハニカム構造接着フィルムおよび少なくとも一層の基体フィルムの積層方法としては、特に限定されないが、たとえば、基体フィルムを作製した上に別に作製しておいたハニカム構造接着フィルムを積層後、熱圧着により貼付させることができる。
【００２５】
熱圧着の温度は特に制限はないが、ハニカム構造接着フィルムの材質や、基体フィルムの材質のガラス点移転よりも高い温度であることが好ましい。熱圧着をより効率的に進めるために、必要に応じてシリコンゴムなどの弾性体を圧着時にはり合わせてプレスすることも可能である。
【００２６】
積層した接着フィルム全体の膜厚は１０μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは１５μｍ以上である。ハニカム構造接着フィルムは上述のとおり通常１〜１０μｍであることから、基体フィルムの膜厚は適宜選択できる。基体フィルムの膜厚の上限は特に限定されず、用途に応じて調整することが出来る。必要に応じてキャスト法や溶融法により、必要となる積層フィルム全体フィルムの厚みから、ハニカム構造接着フィルムの厚みを除いた膜厚に設定し作成することができる。また、基体フィルムは必要に応じて、ハニカム構造接着フィルムを積層させる前に、それ自身を積層させてもよい。
【００２７】
また、ハニカム構造接着フィルムを基体フィルムの両面に存在させることもできる。例えば図２に示すように、基体フィルムの上下にハニカム構造接着フィルムを積層させることもでき、またハニカム構造接着フィルムどうしを積層することもできる。ハニカム構造接着フィルムどうしを積層する場合は一方のハニカム構造接着フィルムが基体フィルムとなっている。
【００２８】
両面をハニカム層とする場合、２つの表面を構成する層は同一の材質および／またはハニカム孔径を有していても、それぞれ異なった材質および／またはハニカム孔径を有していても良く、種々の目的に合わせて適当な構成とすることができる。
【００２９】
基体フィルムはハニカム構造接着フィルムと同一の高分子でも、異種高分子でもよい。たとえば、基体フィルムの分解をより早くさせたい場合は、基体フィルムの高分子にポリ乳酸を使用するなど、使用目的により自由に選択することができる。
【００３０】
また、本フィルムを使用直前まで表面を保護するために、フィルムの両面を剥離シートで保護することも可能である。本ハニカム構造接着フィルムは、両面の表裏面の構造が違うため、ハニカム構造面の保護用剥離シートが容易に剥離でき、使用面を適用部位に貼付した後に、残る剥離シートを容易に剥離することができる。
【実施例】
【００３１】
[実施例１]
ポリ（乳酸−カプロラクトン）共重合体（ＰＬＣＡ、分子量１７５，０００、共重合モル比＝乳酸／カプロラクトン＝６８／３２：多木化学（株）製）のクロロホルム溶液（３ｇ／Ｌ）に、ホスファチジルエタノールアミン−ジオレオイルをＰＬＣＡに対し１／２００の割合（重量）で混合し、ポリマー溶液を調製した。ポリマー溶液をガラス基板上にキャストし、液状膜を得た。
【００３２】
次に、液状膜を室温、湿度７０％の水蒸気を吹き付け、溶媒を徐々に蒸発ささせると共に水蒸気を液状膜表面に結露させ水滴を形成させ、ついで水滴を蒸発させ接着フィルムを調製した。
得られた接着フィルムは、全表面に孔径約７μｍの細孔が均一にハニカム状に配置された凹凸部を有し、裏面は平滑で、厚さ１０μｍの非貫通フィルムであった。フィルムの凹凸部の顕微鏡写真を図３に示す。
【００３３】
本願発明の生体への接着効果を確認するために、ラットの腹腔内にて実験を行った。
ラットをペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇネンブタール注射液、大日本製薬（株））の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛した後、消毒用エタノールで消毒し、さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、腹部正中線に沿って3〜4 cm切開して盲腸を露出させた。ゆっくりとしたぜん動運動をしている盲腸に上記で得られた接着フィルムを貼付したところ、その間１０分程度、密着している様子を観察した。
【００３４】
[実施例２]
ポリ（乳酸−カプロラクトン）共重合体（ＰＬＣＡ、分子量２３３，０００、共重合モル比＝乳酸／カプロラクトン＝７７／２３：多木化学（株）製）のクロロホルム溶液（３ｇ／Ｌ）に、ホスファチジルエタノールアミン−ジオレオイルをＰＬＣＡに対し１／２００の割合（重量）で混合し、ポリマー溶液を調製した。ポリマー溶液をガラス基板上にキャストし、液状膜を得た。
【００３５】
次に、液状膜を室温、湿度７０％の水蒸気を吹き付け、溶媒を徐々に蒸発ささせると共に水蒸気を液状膜表面に結露させ水滴を形成させ、ついで水滴を蒸発させ接着フィルムを調製した。
得られた接着フィルムは、全表面に孔径約５μｍの細孔が均一にハニカム状に配置された凹凸部を有し、裏面は平滑で、厚さ１０μｍの非貫通接着フィルムであった。接着フィルムの凹凸部の顕微鏡写真を図４に示す。
【００３６】
本願発明の生体への接着効果を確認するために、ラットの腹腔内にて実験を行った。
ラットをペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇネンブタール注射液、大日本製薬（株））の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛した後、消毒用エタノールで消毒し、さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、腹部正中線に沿って3〜4 cm切開して盲腸を露出させた。ゆっくりとしたぜん動運動をしている盲腸に上記で得られた接着フィルムを貼付したところ、その間１０分程度、密着している様子を観察した。
【００３７】
[実施例３]
ポリ（乳酸−カプロラクトン）共重合体（ＰＬＣＡ、分子量１６３，０００、共重合モル比＝乳酸／カプロラクトン＝８８／１２：多木化学（株）製）のクロロホルム溶液（３ｇ／Ｌ）に、ホスファチジルエタノールアミン−ジオレオイルをＰＬＣＡに対し１／２００の割合（重量）で混合し、ポリマー溶液を調製した。ポリマー溶液をガラス基板上にキャストし、液状膜を得た。
【００３８】
次に、液状膜を室温、湿度７０％の水蒸気を吹き付け、溶媒を徐々に蒸発ささせると共に水蒸気を液状膜表面に結露させ水滴を形成させ、ついで水滴を蒸発させ接着フィルムを調製した。
得られた接着フィルムは、全表面に孔径約１０μｍの細孔が均一にハニカム状に配置された凹凸部を有し、裏面は平滑で、厚さ１０μｍの非貫通接着フィルムであった。接着フィルムの凹凸部の顕微鏡写真を図５に示す。
【００３９】
本願発明の生体への接着効果を確認するために、ラットの腹腔内にて実験を行った。
ラットをペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇネンブタール注射液、大日本製薬（株））の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛した後、消毒用エタノールで消毒し、さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、腹部正中線に沿って3〜4 cm切開して盲腸を露出させた。ゆっくりとしたぜん動運動をしている盲腸に上記で得られた接着フィルムを貼付したところ、その間１０分程度、密着している様子を観察した。
【００４０】
[実施例４]
ポリ乳酸（Mｗ＝２０２，０００：島津製作所）のクロロホルム溶液（１０重量％）をガラス基板上にキャストし、膜厚５０μｍのフィルム（A）を得た。７０℃にて１０分間、アニーリング処理を行った。
実施例３で得られた接着フィルムのハニカム構造面が表側になるようにフィルム（Ａ）に積層し、７０℃にて１０分間、アニーリング処理を行い、両フィルムを接着させ積層体を得た。積層体の厚さは６０μｍであった。
【００４１】
本願発明の生体への接着効果を確認するために、ラットの腹腔内にて実験を行った。
ラットをペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇネンブタール注射液、大日本製薬（株））の腹腔内投与麻酔下で背位に固定し、腹部を剃毛した後、消毒用エタノールで消毒し、さらにイソジン消毒液で手術領域を消毒した後、腹部正中線に沿って3〜4 cm切開して盲腸を露出させた。ゆっくりとしたぜん動運動をしている盲腸に上記で得られた接着フィルムを貼付したところ、その間１０分程度、密着している様子を観察した。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】積層した接着フィルムの模式図である。
【図２】積層した接着フィルムの模式図である。
【図３】実施例１で得られた接着フィルムの顕微鏡写真である。
【図４】実施例２で得られた接着フィルムの顕微鏡写真である。
【図５】実施例３で得られた接着フィルムの顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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