(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記構造式（１）で表されるルリコナゾール及び／又はその塩と、２）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン及びクロタミトンから選択される１種乃至は２種以上とを含有することを特徴とする、外用の医薬組成物。
【化１】
0005160409.tif 000009
【請求項２】
爪白癬の治療又は予防用のものであることを特徴とする、請求項１に記載の外用の医薬組成物。
【請求項３】
前記２）の化合物が、炭酸プロピレンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の外用の医薬組成物。
【請求項４】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン及びクロタミトンから選択される１種乃至は２種以上からなる、ルリコナゾールの鏡像体生成抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用の医薬組成物に関し、具体的には、光学純度の低下が抑制された状態で保存が可能な外用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本列島は亜熱帯から温帯にかけて存在し、その気候は湿度が高く温暖であり、カビなどの真菌にとっては繁殖しやすい気候であると言える。これに加えて、服装の西洋化により、足部には靴の着用の習慣が根付き、これにより、足部は真菌のより繁殖しやすい環境となっていると言え、真菌性の皮膚疾患が重大な社会問題となっている。中でも爪白癬は完治率が低く、再発性、再感染性が高いため、その効果的な治療が求められていた。
従来、このような疾患に対してトルナフタート製剤を中心に使用する治療が行なわれてきた。また、近年ではビホナゾール、イトラコナゾールと言ったイミダゾール系抗真菌剤の製剤が主流となっている。
上記イミダゾール系抗真菌剤としては、下記一般式（１）で表されるもの、具体的には、下記構造式（１）に示したルリコナゾール、下記構造式（２）に示したラノコナゾールが発売されている。上記ルリコナゾールは、「ルリコン」（登録商標）という名称の市販品も存する（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。
上記ルリコナゾールは光学活性を有するイミダゾール系抗真菌剤で、広範囲な抗菌スペクトルがあり、特に皮膚糸状菌に対して顕著な抗菌活性を示す。さらに、皮膚角質貯留性が非常に高いことも特徴の１つであり、爪白癬症の処置への応用が期待される化合物である。しかしながら、他のイミダゾール系抗真菌剤同様、ルリコナゾールやラノコナゾールは溶解性に課題の存する薬物であり、その配合に際しては、溶解剤を用いる必要性が存する。その一方で、ルリコナゾールはその性質から、溶解状態において溶解に用いた溶媒種、温度又は酸・塩基等の条件により、時として、その保存状況が過酷な場合には、光学純度が低下する危険性を有し、該光学純度の低下には溶解剤の関与も存すると言われている。すなわち、ルリコナゾール及び／又はその塩を含有する外用の医薬組成物においては、過酷な環境下でも光学純度の低下を抑制した形で溶解性を高める手段が望まれていると言える。【０００３】
光学活性な化合物では、その光学純度が保存条件において、取り分け、過酷な高温下の保存において、低下する現象は一般的には時として見られる現象であるが、これの抑制手段については全く知られていなかった。【０００４】
これまで、抗真菌剤の製剤技術に関して、抗真菌剤の溶解性の向上についても種々の検討が行なわれてきた（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５を参照）。しかしながら、溶解性の向上は溶解される抗真菌剤により異なるもので、その効果はそのまま他の化合物に適用することは出来ない。溶解剤において、光学活性化合物の光学純度の低下を抑制する作用の存するものは未だ知られていない。
一方、ルリコナゾール及び／又はその塩を含有する製剤としては、被膜形成剤とポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマーとを含有する製剤が知られている（例えば、特許文献６を参照）が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン或いはクロタミトンを含有するものは全く知られていない。尚、イミダゾール系化合物の基本的な製造法も既に知られている（例えば、特許文献７を参照）。【０００５】
【化１】
0005160409.tif 000002
（但し、式中Ｘは水素原子又は塩素原子を表す。）【０００６】
【化２】
0005160409.tif 000003
【０００７】
【化３】
0005160409.tif 000004
【０００８】
【特許文献１】特開平１０−２２６６８６号公報
【特許文献２】特開平２−２７５８７７号公報
【特許文献３】特開平５−３０６２２３号公報
【特許文献４】特開平７−２０６７１１号公報
【特許文献５】ＷＯ９６／１１７１０
【特許文献６】ＷＯ０３／１０５８４１
【特許文献７】特開昭６２−９３２２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はこの様な状況下為されたものであり、本発明の課題は、ルリコナゾール及び／又はその塩（以下、ルリコナゾール等ともいう）を溶解し、且つ該ルリコナゾール等の光学純度の低下を抑制した状態で保存する技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この様な状況下に鑑みて、本発明者らは、ルリコナゾール及び／又はその塩を溶解し、且つ該ルリコナゾール等の光学純度の低下を抑制した状態で保存する技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた。結果、ルリコナゾール等をＮ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン或いはクロタミトン等の有機溶媒に溶解せしめることにより、ルリコナゾール等の溶解性を向上せしめ、且つ、ルリコナゾール等の光学純度の低下を抑制した状態で保存することが可能であることを見出し、発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１） １）下記構造式（１）で表されるルリコナゾール及び／又はその塩と、２）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン及びクロタミトンから選択される１種乃至は２種以上とを含有することを特徴とする、外用の医薬組成物。
【化４】
0005160409.tif 000005
（２） 爪白癬の治療又は予防用のものであることを特徴とする、（１）に記載の外用の医薬組成物。
（３）前記２）の化合物が、炭酸プロピレンであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の外用の医薬組成物。
（４）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン及びクロタミトンから選択される１種乃至は２種以上からなる、ルリコナゾールの鏡像体生成抑制剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ルリコナゾール等を溶解し、且つルリコナゾール等の光学純度の低下が抑制された状態で保存可能な外用の医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（１）本発明の外用の医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物ともいう）の必須成分であるルリコナゾール及び／又はその塩
本発明の外用の医薬組成物は、ルリコナゾール及び／又はその塩を必須成分として含有する。上記ルリコナゾールは、上記構造式（１）で表される。ルリコナゾールは、化学名（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］−１−イミダゾリルアセトニトリルで表される既知の化合物であり、その製法と抗真菌特性は既に知られている。特開昭６２−９３２２７号（前記特許文献７）を参酌することができる。
また、上記「その塩」としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。
本発明の外用の医薬組成物において、ルリコナゾール等の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で、０．１〜３０質量％が好ましく、更に好ましくは０．５〜１５質量％である。該ルリコナゾール等の含有量は、溶解性とその製剤特性により決定することが出来る。【００１３】
（２）本発明の外用の医薬組成物の必須成分であるＮ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン又はクロタミトン
本発明の外用の医薬組成物は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、炭酸プロピレン及びクロタミトンから選択される１種乃至は２種以上の有機溶剤を必須成分として含有する。勿論、かかる有機溶剤は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。本発明の医薬組成物においては、上記有機溶剤のうち、少なくともＮ−メチル−２−ピロリドンを含有することが好ましく、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及び炭酸プロピレンを含有することが特に好ましい。かかる好ましい形態の有機溶剤は、ルリコナゾール或いはその塩を溶解する作用に優れるのみならず、その溶解状態において、光学純度の低下を抑制する作用にも優れる。この様な作用を充分に発揮させるためには、かかる溶剤の含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、０．１〜４０質量％であることが好ましく、より好ましくは１〜１０質量％である。【００１４】
（３）本発明の外用の医薬組成物
本発明の外用の医薬組成物において、上記成分以外に、通常医薬組成物で使用される任意の成分を本発明の効果を損ねない範囲において含有することが出来る。
かかる成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、エタノールやイソプロパノールなどのアルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、水、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が好ましく例示できる。これらの成分と、前記の成分とを常法に従って処理することにより、本発明の外用の医薬組成物を製造することが出来る。本発明の外用の医薬組成物としては、外用の医薬組成物で使用されている剤形であれば特段の限定無く適用することが出来、例えば、ローション剤、乳液剤、ゲル剤、クリーム剤、エアゾル剤、ネイルエナメル剤、ハイドゲル貼付剤などが好適に例示できる。特に好ましいものはローション剤であり、ルリコナゾール等の溶状を安定させるために、５０〜９５質量％のエタノールを含有せしめることが特に好ましい。【００１５】
本発明の外用の医薬組成物は、ルリコナゾール等の特性を利用し、真菌による疾病の治療乃至は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の外用の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する外用の医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
その使用態様は、一日に一回乃至は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾール等を、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の外用の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の外用の医薬組成物は予防効果を奏する。
【実施例】
【００１６】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例に限定されるものではない。
＜実施例１〜６及び比較例１〜４＞【００１７】
表１に示す処方に従い、本発明の外用の医薬組成物を含む、製剤１〜６を製造した。即ち、処方成分を室温で攪拌し、製剤成分を溶解せしめ、透明なローション剤形の製剤を得た。尚、数値は質量％を表す。同様にして、表２に従い、比較例の比較製剤１〜４も作成した。【００１８】
【表１】
0005160409.tif 000006
【００１９】
【表２】
0005160409.tif 000007
【００２０】
＜試験例＞
上記製剤１〜６と比較製剤１〜４について、４０℃の条件及び６０℃の条件で２週間の保存試験を行った。試験直前及び保存試験終了後にＨＰＬＣにて、ルリコナゾールの鏡像体であるＳＥ体（（Ｓ）−（＋）体）の生成量を面積百分率として測定し、安定性を調べた。結果を表３に示す。これより本発明の外用の医薬組成物を含む製剤はいずれも光学純度の低下が抑制された状態で保存されていることがわかる。
＜ＨＰＬＣ条件＞
使用機器  ：ＬＣ−９Ａシステム（島津製作所）
カラム    ：キラルパック  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相    ：水：アセトニトリル＝９０：１０→６０：４０
（３０分グラージェント条件）
流速      ：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出      ：ＵＶ（波長３００ｎｍ）
定量法    ：絶対検量線を用いた面積百分率法【００２１】
【表３】
0005160409.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明により、ルリコナゾール等を溶解し、且つルリコナゾール等の光学純度の低下が抑制された状態で保存可能な外用の医薬組成物を提供することができる。