(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径４０μｍ以下に粉砕した糖アルコールと、平均粒子径５０μｍ以下の結晶セルロースおよび／または粉末セルロースに液を噴霧して転動させながら造粒する造粒工程を有する粒子径が７５〜２５０μｍの球形粒の製造方法。
【請求項２】
前記造粒工程にて、液の噴霧を停止した状態で転動させる中間処理を行う、請求項１記載の球形粒の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面に経口摂取可能な活性物質がレイヤリングされる為の球形粒の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトは加齢と共に嚥下力が低下し、通常の錠剤やカプセル剤では服用に困難を来すことにより患者のコンプライアンスの低下を生じることが少なくない。患者のコンプライアンス向上のため、近年では、カプセルの小型化や、口腔内で速やかに崩壊し服用が容易な口腔内速崩錠に関する研究が盛んに行われ、実際に多くの製品が上市されている。
カプセル剤においては、不活性な球形粒に活性物質やフィルム基材を被覆したものをハードカプセルに充填したものがある。この製法でカプセル剤を製造する際、活性物質の含有量を低下させることなくカプセルを小型化するには、その充填容積を減らすために、より小粒径の球形粒が望まれる。
また、口腔内速崩錠においてもさまざまな製法によるものが上市されているが、その剤形のひとつに球形粒に活性物質を被覆し、フィルム基材でコーティングした薬物球形粒を錠剤中に含有した口腔内速崩錠がある。この場合、薬物球形粒の粒子径が大きいと、口腔内で崩壊した際にざらつきなどの不快感を生じることがあるため、より小粒径の球形粒が望ましい。
【０００３】
例えば、特許文献１では、活性物質（薬物）に対して不活性な粉末セルロースのみから形成された球形粒と、粉末セルロースに乳糖等の水溶性物質を含有させて形成させた球形粒とが開示されている。
また、特許文献２では、積算体積５０％の粒子径が１０μｍ以下である結晶セルロースを用いて、押出機で造粒した、硬度が高くかつ崩壊性を有する粒剤が開示されている。
更に、特許文献３では、結晶セルロースの平均重合度をコントロールすることで、タッピング見かけ密度０．６５ｇ／ｍｌ以上、真球度０．７以上とした球形粒が開示されている。
【特許文献１】特開平９−２９５９４７号公報
【特許文献２】特開平９−２０６８９号公報
【特許文献３】特開平７−１７３０５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に開示されている粉末セルロースのみからなる球形粒は、硬度が高く摩損しにくいものの、セルロースの吸着能によるバイオアベイラビリティ（投与した薬物が体内で利用される割合）の低下を生じやすいという問題がある。そこで、該球形粒にセルロースと水溶性物質を含有させる方法も開示されている。しかし、特許文献１で使用されている水溶性物質の乳糖は、製剤時共に含有又は被覆させる活性物質（薬物）に対してメイラード反応などの相互作用を示す可能性があり、使用する活性物質の汎用性が得られないという問題がある。
また、特許文献２で開示された粒剤は、押出機による造粒であるため、粒子径が大きく、形状にバラツキがあり、製剤中に高含有させることが難しい等の問題がある。
更に、特許文献３で開示されている球形粒の実施例における平均粒子径は２００〜５００μｍであり、口腔内速崩錠に用いるには粒子径が大きいという問題がある。
【０００５】
本発明は、上記事情を鑑みてなされたもので、使用する活性物質を限定せず汎用性が高く、摩損しにくい等の利点を備え、バイオアベイラビリティの低下が少ない微小な球形粒とその製造方法を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の球形粒の製造方法は、平均粒子径４０μｍ以下の糖アルコールと、平均粒子径５０μｍ以下の結晶セルロースおよび／または粉末セルロースに液を噴霧して転動させながら造粒する造粒工程を有することを特徴とする。
ここで、前記糖アルコールは粉砕されていると好ましい。
更に、前記造粒工程にて、液の噴霧を停止した状態で転動させる中間処理を行うと好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、製剤化する際、使用する活性物質を限定せず汎用性が高く、摩損しにくい等の利点を備え、バイオアベイラビリティの低下が少ない、微小な球形粒が得られる。また、本発明の製造方法によれば、煩雑な工程を行うことなく、これらの性質を有した球形粒を収率良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
〔球形粒〕
本発明の球形粒は、糖アルコールと、結晶セルロースおよび／または粉末セルロースとを含有し、前記糖アルコールと、前記結晶セルロースおよび／または粉末セルロースとの質量比が５０：５０〜９０：１０、粒子径が７５〜２５０μｍ、真球度が０．８以上、かさ密度が０．６ｇ／ｍｌ以上であることを特徴とする。
【００１０】
（糖アルコール）
糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール等が挙げられる。中でも、Ｄ−マンニトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトールが好ましく、さらに、化学的に安定かつ自由水をほとんど持たないために、活性物質との相互作用が少ないＤ−マンニトールが最も好適である。
【００１１】
（結晶セルロース、粉末セルロース）
結晶セルロースおよび／または粉末セルロース（以下、併せて「セルロース」と表記する。）は、化学的に不活性であり、更に高い吸水性に起因して塑性変形性に優れている。従って、球形粒の処方中にセルロースを用いると、製剤化に際して使用する活性物質を限定せず汎用性が高い、造粒に際して球形になりやすい等の性質を有している。
【００１２】
（球形粒）
球形粒中の糖アルコールとセルロースの質量比は、糖アルコール：セルロース＝５０：５０〜９０：１０であり、５０：５０〜８０：２０であると特に好ましい（但し、糖アルコールとセルロースの合計を１００とする）。
糖アルコールの比率が５０質量％以上（セルロースが５０質量％以下）であれば、製剤化の際にセルロースに吸着される薬物の量を減少させることができ、バイオアベイラビリティの低下を抑える傾向にある。
一方、糖アルコールの比率が９０質量％より大きいと（セルロースが１０質量％未満）、真球度および硬度が共に低い造粒物となり、望ましい球形粒の収率が低下する。
【００１３】
以上の成分を含有する本発明の球形粒は、粒子径が７５〜２５０μｍであり、更に７５〜１５０μｍであると好ましい。
粒子径が７５μｍ以上であれば、製剤化の際に凝集の発生が減りハンドリングが良好となる。一方、粒子径が２５０μｍより大きいと、例えば口腔内速崩錠に該球形粒を使用した薬物球形粒を含有させた場合、口腔内で錠剤が崩壊する際にざらつき感が生じるなどの問題があるため、粒子径は２５０μｍ以下とする。
【００１４】
更に、球形粒の真球度（短径と長径の比）が０．８以上であると、安息角も小さくなる等、好ましい流動性が得られる。また球形に近いほど製剤化の際に均一なレイヤリング層の形成が可能であるために、活性物質の含量のバラツキが小さくなり好ましい。
【００１５】
また、本発明の球形粒のかさ密度は０．６ｇ／ｍｌ以上であり、０．６５ｇ／ｍｌ以上であると更に好ましい。かさ密度が０．６ｇ／ｍｌ以上であれば、球形粒の流動性が良好であり、製剤化する際のハンドリングの向上につながる。
【００１６】
〔球形粒の製造方法〕
本発明の球形粒の製造方法は、平均粒子径４０μｍ以下の糖アルコールと、平均粒子径５０μｍ以下のセルロースに液を噴霧して転動させながら造粒する造粒工程を有することを特徴とする。
【００１７】
（糖アルコール）
糖アルコールの種類によっては、結晶の形状が針状や棒状のものがあり、得られる球形粒の真球度を下げることがある。よって、球形粒の真球度を高くするには、糖アルコールに粉砕処理を施し、好ましい平均粒子径の粉末とすると良い。糖アルコールの粉砕方法としては、衝撃式微粉砕機、気流式微粉砕機等を用いる方法が挙げられる。
【００１８】
糖アルコールは、平均粒子径が４０μｍ以下であり、２５μｍ以下であると更に好ましく、１５μｍ以下であると特に好ましい。糖アルコールの平均粒子径が４０μｍ以下であると、造粒した際、粒子表面に凹凸が発生しないため、真球度の高い球形粒が得られる。また、球形粒中に均一に分布することができるため、球形粒中の組成比が均一になりやすい。
【００１９】
（セルロース）
セルロースは、平均粒子径が５０μｍ以下であり、長径と短径の比（以下「Ｌ／Ｄ」と表記する。）が１．５以上であると好ましい。更に好ましくは、平均粒子径が２５μｍ以下かつ、Ｌ／Ｄが２．０以上である。
セルロースの平均粒子径が５０μｍ以下かつＬ／Ｄが１．５以上であると、造粒した際、硬度が高く粒子表面に凹凸が発生しないため、真球度の高い球形粒となる。しかし、平均粒子径が５０μｍより大きくかつＬ／Ｄが１．５より小さいセルロースだと、糖アルコールを均一に取り込まずに造粒が進行することがあるため、造粒物中の糖アルコールとセルロースとの組成比が不均一になる恐れがある。従ってセルロースのＬ／Ｄは１．５以上が望ましい。
【００２０】
（造粒工程）
造粒工程では、例えば、遠心転動造粒装置を使用した方法等で造粒を行うと好ましい。この方法ではまず、通気部を有する回転円板を備えた遠心転動造粒装置（例えば、フロイント産業（株）製、商品名「ＣＦグラニュレーター」や「グラニュレックス」など）に粉末とした糖アルコールとセルロース等を好ましい質量比となるように仕込む。次に、容器内で円板の回転による遠心力およびスリットエアーによって該粉末を遠心転動させながら、これに液を噴霧して、湿潤状態にある造粒物を得る。この際、遠心転動造粒装置に仕込む粉末は、あらかじめ加水したものでも良い。加水の方法としては、攪拌造粒機やニーダーなどで粉末に一定量の水分を加えて練合した後、パワーミルなどの整粒機を用いて解砕する方法がある。
【００２１】
噴霧する液としては、水、又は水とエタノール等の有機溶媒の混合物等が好ましい。
特に、エタノール等のアルコールを水に添加すると、水分による糖アルコールの溶解量が減少し、粘着性の発生を抑えることができる。従って、水のみを噴霧したときと比較すると、造粒中に生じる機械への粉末の付着や、団粒の発生が抑えられ、微細な球形粒の回収率が高くなる傾向にある。他にも、水のみを噴霧したときと比較して乾燥時間が短縮できる等の利点がある。
【００２２】
また、造粒工程中に、液の噴霧を停止した状態で転動させて、造粒と乾燥を同時になす中間処理を行うと好ましい。この処理は、造粒工程中の造粒物の水分保有率の調整と真球度の向上の為に行われる。
造粒工程において、造粒物が乾き気味であると、かさ密度や真球度が低下する。しかし、水分過多になると造粒が過剰に進行してしまうため、団粒が発生し、シャープな粒度分布が得られず、一定範囲の粒子径の収率が低下するという欠点も併せ持っている。これはセルロースの高い保水性が影響しており、回避するには造粒中に添加する水分を調整し、造粒物の水分保有率を一定にすることが重要となる。
そこで本発明では、液を噴霧して造粒物に水分を蓄積させながら造粒する造粒工程中に、液の噴霧を停止した状態で蓄積水分を利用して造粒と乾燥を同時に進行させる中間処理を行うと好ましい。これにより、水分保有率（主にセルロースの水分保有率の制御）、および粒子径の制御が容易となるため、特に小粒子径の造粒物を目的とする場合において、団粒を増やすことなく粒子径の揃った、硬度が高く、真球度が１に近い造粒物を得ることができる。
【００２３】
最後に、得られた造粒物を乾燥させて、本発明の球形粒を得る。
乾燥方法は流動層装置、棚段乾燥機などを用いた任意の方法で良い。
【００２４】
〔効果〕
本発明では、活性物質等と反応性が低い糖アルコールとセルロースの配合比率を調節することで、ほぼ水溶性で反応性が低く、水への崩壊性を有しながらも硬度が高く摩損し難い球形粒が得られている。これらの性質を持つ本発明の球形粒を使用すると、バイオアベイラビリティの低下を防ぐことができ、使用する活性物質を限定する必要もない他、製剤化の際の摩損も防ぐことが可能である。
また、製造方法では、平均粒子径４０μｍ以下の糖アルコールと平均粒子径５０μｍ以下のセルロースに液を噴霧しながら造粒を行う造粒工程を有しており、更に、造粒工程中に中間処理を行うことで、粒度分布がシャープで、硬度、真球度、かさ密度等の高い球形粒が得られた。
以上より、本発明では、流動性が良好であり、製剤化する際に活性物質との反応性が低い球形粒が効率良く得られる。また、本発明で得られた球形粒は、表面を活性物質でレイヤリングしたもの（薬物球形粒）を、効率よく回収することが可能である。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例及び比較例で得られた球形粒についての各物性の測定及び評価は以下の方法で行った。結果を表１に示す。
【００２６】
〔かさ密度〕
１００ｍｌのメスシリンダー（質量Ｗ）に球形粒を圧密せずに入れて擦り切った後、質量Ｗｂを秤量する。
（Ｗｂ―Ｗ）／１００＝ｄ          ・・・（１）
式（１）より求めた値をかさ密度（ｄ）とし、５回測定の平均値を算出する。
【００２７】
〔真球度〕
球形粒の短軸と長軸との比とし、５０個の球形粒の平均値を用いる。無作為にサンプリングした球形粒を写真撮影し、５０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を測定する。短径に対する長径の比（短径／長径）を求め、５０個の平均値を算出する。
【００２８】
〔実施例１〕
まず、衝撃式微粉砕機（ＡＣＭ−１０Ａ、ホソカワミクロン（株）製）を用いてＤ−マンニトールを平均粒子径１５μｍとした。
次に、得られたＤ−マンニトール２．４ｋｇと、粉末セルロース（Ａ）１．６ｋｇ（平均粒子径：２４μｍ、長径と短径の比（Ｌ／Ｄ）：３．１）とをスリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（グラニュレックス  ＧＸ−４０、フロイント産業（株）製）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水１９００ｇを１０〜４０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行った。このとき、水１４００ｇおよび１６００ｇを噴霧した時点で、それぞれ造粒物を回転させたまま１０分間噴霧を停止した。更に、水１９００ｇを噴霧し終えた後、３０分間造粒物を回転させ、合計３回の中間処理を経て造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、流動層造粒コーティング装置（フローコーター  ＦＬＯ−５、フロイント産業（株）製）内へ移し替え、この流動層装置内に９０℃に設定された加熱空気を導入し、造粒物の温度が６０℃になるまで乾燥させた。
その結果、真球度０．８４、かさ密度０．７０ｇ／ｍｌ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒を８０％の回収率で得た。
【００２９】
〔実施例２〕
まず、実施例１と同様にして、Ｄ−マンニトールを平均粒子径１５μｍとした。
次に、得られたＤ−マンニトール０．９ｋｇと、結晶セルロース（Ｂ）０．６ｋｇ（平均粒子径：２０μｍ、Ｌ／Ｄ：２．９）とをニーダーに仕込み、水３００ｇを加えて２０分間練合した。これをパワーミルで解砕し、湿潤粉末を得た。
次に、この湿潤粉末１．５ｋｇを、スリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＣＦグラニュレーター  ＣＦ−３６０Ｎ、フロイント産業（株）製）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水：エタノール＝１：１（体積比）である混合溶媒８００gを１０〜４０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行った。このとき、混合溶媒４２０ｇおよび７００ｇを噴霧した時点で、それぞれ造粒物を回転させたまま１０分間噴霧を停止した。更に、混合溶媒８００ｇを噴霧し終えた後、３０分間造粒物を回転させ、合計３回の中間処理を経て造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果、真球度０．８３、かさ密度０．６８ｇ／ｍｌ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒を８３％の回収率で得た。
【００３０】
〔実施例３〕
まず、実施例１と同様にしてキシリトールを平均粒子径１５μｍとした。
次に、得られたキシリトール０．７５ｋｇと、粉末セルロース（Ａ）０．７５ｋｇ（平均粒子径：２４μｍ、Ｌ／Ｄ：３．１）とをスリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＣＦ−３６０Ｎ）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水６００ｇを１０〜４０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行った。このとき、水３５０ｇおよび５２０ｇを噴霧した時点で、それぞれ造粒物を回転させたまま１０分間噴霧を停止した。更に、水６００ｇを噴霧し終えた後、３０分間造粒物を回転させ、合計３回の中間処理を経て造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果、真球度０．８４、かさ密度０．６８ｇ／ｍｌ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒を８２％の回収率で得た。
【００３１】
〔実施例４〕
まず、実施例１と同様にしてＤ−ソルビトールを平均粒子径１５μｍとした。
次に、得られたＤ−ソルビトール２．８ｋｇと、粉末セルロース（Ｃ）１．２ｋｇ（平均粒子径：２８μｍ、Ｌ／Ｄ：３．３）とをスリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＧＸ−４０）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水１６００ｇを１０〜４０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行った。このとき、水１１００ｇおよび１４５０ｇを噴霧した時点で、それぞれ造粒物を回転させたまま１０分間噴霧を停止した。更に、水１６００ｇを噴霧し終えた後、３０分間造粒物を回転させ、合計３回の中間処理を経て造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果、真球度０．８５、かさ密度０．７１ｇ／ｍｌ、粒子径１５０〜２５０μｍの球形粒を８０％の回収率で得た。
【００３２】
〔実施例５〕
まず、実施例１と同様のＤ−マンニトールと粉末セルロース（Ａ）とをスリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＧＸ−４０）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水１９００ｇを１０〜３０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行い、造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果、得られた球形粒は、粒子径１５０μｍ以上のものが多く、真球度０．８２、かさ密度０．６９ｇ／ｍｌ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒が５９％の回収率で得られた。
【００３３】
〔比較例１〕
平均粒子径５０μｍのＤ−マンニトール３ｋｇを、スリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＣＦ−３６０Ｎ）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて２０質量％Ｄ−マンニトール水溶液８２０ｇを５〜１５ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行い、造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果、造粒物においては造粒されていない微粉と団粒が多数存在し、真球度０．８２、かさ密度０．６２ｇ／ｍｌと、球形ではあるが表面の凹凸が目立つ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒が４２％の回収率で得られた。
【００３４】
〔比較例２〕
平均粒子径５０μｍの乳糖３ｋｇを、スリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＣＦ−３６０Ｎ）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水４８０ｇを１０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行い、造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果、真球度０．８１、かさ密度０．７０ｇ／ｍｌ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒を７１％の回収率で得た。
【００３５】
〔比較例３〕
平均粒子径５０μｍのＤ−マンニトール２．４ｋｇと、結晶セルロース（Ｄ）１．６ｋｇ（平均粒子径：５０μｍ、Ｌ／Ｄ：１．４）とを、スリットエアーを供給しながら遠心転動造粒装置（ＧＸ−４０）に投入し、回転皿を２５０ｒｐｍで回転させた。
続いて水１９００ｇを３０〜４０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒を行い、造粒物を得た。
最後に、得られた造粒物を、実施例１と同様にして乾燥させた。
その結果得られた造粒物は、粒子径１５０μｍ以上のものが多く、棒状の粒子が多く含まれており、表面の凹凸が目立つ真球度０．７３、かさ密度０．６０ｇ／ｍｌ、粒子径７５〜１５０μｍの球形粒が５５％の回収率で得られた。
【００３６】
【表１】
0005258268.tif 000002
【００３７】
実施例で得られた球形粒は、粒子径７５〜２５０μｍの範囲にあり、かさ密度、真球度、表面状態が優れているので、製剤時に必要な流動性が確保できたと言える。更に、糖アルコールとセルロースの配合比を調節したことで、ほぼ水溶性で、活性物質（薬物）に対する汎用性のあるものとなった。
一方、比較例１の球形粒は、セルロースを含有していないだけではなく、粉砕を行わず粒子径の大きい水溶性成分のみから造粒され、かつ中間処理を省いているので、球形粒の粒子径７５〜２５０μｍにおける回収率は低く、その粒子表面に凹凸が存在する。
比較例２の球形粒は、活性物質（薬物）との相互作用を生じやすい乳糖のみから形成されるため、活性物質（薬物）に対する汎用性に乏しい（試験例１参照）。
比較例３は、粉砕を行わず粒子径の大きいＤ−マンニトールと、Ｌ／Ｄの小さい結晶セルロースから造粒したものであって、望ましい表面状態及び真球度が得られなかった。
【００３８】
〔試験例１〕
実施例１および比較例２で得られた７５〜１５０μｍの造粒物をそれぞれ核粒子に用い、医薬活性物質としてアミノフィリンを５０％含有する薬物球形粒を調製した。
この薬物球形粒１００ｇをサンプル瓶にそれぞれ入れて密栓したものを６０℃下で保存した。この保存サンプルについて以下に示す方法で保存安定性の試験を行った。結果を表２に示す。
【００３９】
〔色差〕
Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系に基づき、色差計（ＳＺ―Σ９０、日本電色工業（株）製）を用いて、色差ΔＥを算出した。（ＪＩＳ Ｚ―８７２９、８７３０に準拠）
【００４０】
【表２】
0005258268.tif 000003
【００４１】
Ｄ−マンニトールとセルロースより形成されている、実施例１の球形粒を核粒子に用いたものは、３日後、７日後共に白色のままで、色調の変化も少ない。一方、乳糖より形成された比較例２の球形粒を核粒子に用いたものは、３日後にはアミノフィリンと乳糖によるメイラード反応によって褐変し、色調が大きく変化した。