(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下において、
下記式（１）で示されるケトンと、下記式（２）又は（３）で示される芳香族アルデヒドを反応させてカルコン誘導体を生成し、その後、前記カルコン誘導体に下記式（４）又は（５）で示されるピリジン誘導体を加える工程を、ワンポットで行うフラボノイドを製造する方法。
【化１】
0005315572.tif 000062
（上記式においてＲ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ１は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。）
【化２】
0005315572.tif 000063
（上記式において、Ｒ２は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。）
【化３】
0005315572.tif 000064
（上記式において、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンの少なくともいずれかであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。）
【化４】
0005315572.tif 000065
（上記式において、Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。）
【化５】
0005315572.tif 000066
（上記式において、Ｒ４及びＲ５は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。）
【請求項２】
前記ケトンは、下記式で示す化合物を含む請求項１記載のフラボノイドを製造する方法。
0005315572.tif 000067
【請求項３】
前記芳香族アルデヒドは、下記式に示す化合物のうち少なくともいずれかを含む請求項１記載のフラボノイドを製造する方法。
0005315572.tif 000068
【請求項４】
前記ピリジン誘導体は、下記式で示す化合物のうち少なくともいずれかを含む請求項１記載のフラボノイドを製造する方法。
0005315572.tif 000069
【請求項５】
前記塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の少なくともいずれかである請求項１記載のフラボノイドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラボノイドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラボノイドは、多くの植物や食品に含有される化合物で、抗腫瘍効果、抗菌効果、抗炎症効果、抗酸化活性（活性酸素（フリーラジカル）消去作用）を示すことが知られており、この性質により例えば抗がん剤、抗菌剤、抗炎症剤、健康食品として応用が期待されている。すでに多くの健康食品が販売されており有用なものである。
【０００３】
ところで、フラボノイドを製造する従来の技術として、例えば下記非特許文献１及び２に記載の技術がある。下記非特許文献１及び２には、出発物質からフラボノイドを一段階の反応で製造するいわゆるワンポットにより製造する技術が記載されている。
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈａｗａｌａ，Ｈ．Ｍ．，Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．、“  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｎｅ−ｐｏｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−ｂｅｎｚａｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−４−ｏｎｅｓ”、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８７、２６Ｂ、１０７５−１０７７．
【非特許文献２】Ｄｈａｒａ  Ｍ．Ｇ．，Ｍａｌｌｉｋ  Ｕ．  Ｋ．，Ｍａｌｌｉｋ  Ａ．Ｋ．、“Ａｌｋａｌｉ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌａｖａｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅ−３−ａｒｙｌｉｄｅｎｅｆｌａｖａｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３５Ｂ，１２１４−１２１７．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
確かに、上記特許文献１及び２に記載の技術によると、フラボノイドをいわゆるワンポットで製造することができる。しかしながら、上記特許文献１には低から中程度の収率という問題があり、製造するフラボノイドのバリエーションに制限が加わってしまっている。また、生理活性化合物として期待されるＮ含有へテロ環置換基のワンポット製造法はこれまで報告されていない。さらに、２，３に２重結合を有する、すなわち内部オレフィンのフラボノイド；ｆｌａｖａｎｏｎｅのワンポット製造法は報告されていない。なお、Ｎ含有へテロ環置換フラボノイドの生理活性として、女性ホルモンを合成する生体内酵素アロマターゼの阻害活性が報告されている。（Ｐｏｕｇｅｔ  Ｃ．，Ｆａｇｎｅｒｅ  Ｃ．，Ｂａｓｌｙ  Ｊ．Ｐ．，Ｈａｂｒｉｏｕｘ  Ｇ．，Ｃｈｕｌｉａ  Ａ．Ｊ．、“Ｎｅｗ  Ａｒｏｍａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｌａｖａｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｂｉｏｏｇ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１０５９−１０６１．）
【０００６】
そこで、本発明は、上記を鑑みより豊富な種類のフラボノイドの製造が可能な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行っていたところ、フラボノイドの製造方法において、アルデヒドとピリジン誘導体との間の反応時間に着目し、これらを時間差を設けて加えることで、２位及び３位それぞれにおいて異なる置換基を有するフラボノイドを製造することができる点に想到し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るフラボノイドの製造方法は、塩基の存在下においてケトンと芳香族アルデヒドを反応させ、その後、ピリジン誘導体を加えることとする。
【０００９】
なお本手段において、限定されるわけではないが、ケトンは、下記式（１）で示されるものであることは好ましい一態様である。
【化１】
0005315572.tif 000002
【００１０】
なお上記式において、Ｒ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００１１】
また本手段において、限定されるわけではないが、芳香族アルデヒドは、下記式（２）又は（３）で示されるものであることも好ましい一態様である。
【化２】
0005315572.tif 000003
【００１２】
なお上記式において、Ｒ２は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【化３】
0005315572.tif 000004
なお上記式において、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンの少なくともいずれかであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００１３】
また本手段において、限定されるわけではないが、ピリジン誘導体は、下記式（４）又は（５）の少なくともいずれかであることは好ましい一態様である。
【化４】
0005315572.tif 000005
【００１４】
なお上記式において、Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【化５】
0005315572.tif 000006
【００１５】
なお上記式において、Ｒ４及びＲ５は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【発明の効果】
【００１６】
以上、本発明によると、より豊富な種類のフラボノイドの製造が可能な製造方法となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明するが、本発明は多くの異なる態様による実施が可能であり、以下に示す実施形態、実施例の記載そのものに限定されるものでないことはいうまでもない。
【００１８】
本実施形態に係るフラボノイドの製造方法は、塩基の存在下で、ケトンと芳香族アルデヒドとを反応させ、その後、ピリジン誘導体を加えることを特徴とする。
【００１９】
本実施形態におけるケトンとアルデヒドの反応は、溶媒中において行われることが好ましい。この溶媒としては、限定されることはないが、たとえば水、アルコール、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２等が好適である。なお溶媒がアルコールの場合、限定されるわけではないがメタノール、エタノール、イソプロパノール等が好適である。
【００２０】
また本実施形態において溶媒におけるケトンの濃度としては、溶媒の種類や出発物質のケトンの種類により適宜調整可能であり限定されるわけではないが、０．０５  ｍｏｌ／ｌ以上０．２０  ｍｏｌ／ｌ以下の範囲内にあることが好ましい。
【００２１】
また本実施形態において、まず反応させるケトンとアルデヒドの量の比は、限定されるわけではないが、ケトンを１モルとした場合アルデヒドは２モル以上１０モル以下の範囲となっていることが好ましい。２モル以上とすることで反応を円滑に進行させることが可能となり、１０モル以下とすることで副反応を押さえることが可能となるといった利点がある。
【００２２】
本実施形態に係る塩基は、限定されることなく様々なものを使用することができ、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の少なくともいずれかを用いることは好ましい一態様である。また本実施形態において、ケトンとアルデヒドの反応において用いる塩基の濃度としては、溶媒の種類やケトン、アルデヒドの濃度により適宜調整可能であり限定されるわけではないが、ケトン１モルに対し５モル以上１０モル以下であることが好ましい。５モル以上とすることで反応を円滑に進行させるといった利点を有し、１０モル以下とすることで副反応を押さえるといった利点がある。
【００２３】
また本実施形態において、反応時間としては、ケトン、アルデヒド、塩基、溶媒の種類などにより適宜調整可能であり限定されるわけではないが、始めのアルデヒドを加えた後は５時間以上２６時間以下であることが好ましい。５時間以上とすることでケトンが消失し１段階目の目的であるカルコン誘導体が生成し、２６時間以下とすることで２，３位に始めのアルデヒド由来の置換基が導入されたフラボノイドの生成を押さえるができる。
【００２４】
また、本実施形態において、反応温度としては、ケトン、アルデヒド、塩基、溶媒の種類などにより適宜調整可能であり限定されるわけではないが、２０℃以上５０℃以下であることが好ましい。
【００２５】
また本実施形態においてケトンは、限定されるわけではないが、下記式（１）に示すものであることが好ましい。
【化６】
0005315572.tif 000007
【００２６】
なお上記式において、Ｒ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ１は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００２７】
また、上記式の具体的な化合物の例として、限定されるわけではないが、下記に示す化合物であることは好ましい。
【化７】
0005315572.tif 000008
【００２８】
また、本実施形態において芳香族アルデヒドは、限定されるわけではないが、下記式（２）又は（３）の少なくともいずれかを含んでなることも好ましい。
【化８】
0005315572.tif 000009
【００２９】
なお上記式において、Ｒ２は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【化９】
0005315572.tif 000010
【００３０】
なお上記式において、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンの少なくともいずれかであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００３１】
なお、上記式の具体的な例としては、限定されるわけではないが、例えば下記に示す化合物の少なくともいずれかであることは好ましい態様である。
【化１０】
0005315572.tif 000011
【００３２】
また本実施形態において、上記ケトンとアルデヒドとを反応させた後加えるピリジン誘導体の量は、限定されるわけではないが、ケトンの量を１モルとした場合、３モル以上１０モル以下となっていることが好ましい。
【００３３】
また本実施形態において、上記ピリジン誘導体を加える工程は、ケトンやアルデヒドの種類等により調整可能であり、限定されるわけではないがケトンとアルデヒドを混合したときから５時間以上経過した後に加えることが好ましく、２６時間経過する前に加えておくことが好ましい。５時間以上とすることでケトンが消失し１段階目の目的であるカルコン誘導体が生成し、２６時間以下とすることで２，３位に始めのアルデヒド由来の置換基が導入されたフラボノイドの生成を押さえることとなる。
【００３４】
また、本実施形態において、ピリジン誘導体を加えた後の反応における反応温度としては、限定されるわけではないが２０℃以上５０℃以下であることが好ましい。
【００３５】
またこのピリジン誘導体を加えた後の反応時間としては、限定されるわけではないが、２時間以上１７時間内であることが好ましい。
【００３６】
また本実施形態においてピリジン誘導体は、限定されるわけではないが、下記式（４）又は（５）の少なくともいずれかを含んでなることも好ましい。
【化１１】
0005315572.tif 000012
【００３７】
なお上記式において、Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【化１２】
0005315572.tif 000013
【００３８】
なお上記式において、Ｒ４及びＲ５は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００３９】
なお上記式の具体的な化合物としては、限定されるわけではないが、例えば下記に示す化合物の少なくともいずれかであることが好ましい。
【化１３】
0005315572.tif 000014
【００４０】
本実施形態により得られるフラボノイドは、限定されるわけではないが、上記（１）乃至（５）の組み合わせを採用した場合、下記式（６）又は（７）に示されるフラボノイドとなる。
【化１４】
0005315572.tif 000015
【化１５】
0005315572.tif 000016
【００４１】
以上、本実施形態では、アルデヒドとピリジン誘導体とを時間差で加え、ピリジン誘導体のこれまで見いだされていなかったカルコン誘導体との反応性を利用し、従来に比べより工程が省略可能となり、いわゆるワンポットでさまざまなフラボノイドを製造できるといった効果を有する。ピリジンアルデヒド誘導体を利用することで、従来法と比べ飛躍的な反応時間の短縮が起こり、２，３位に異なる置換基を有するフラボノイドをワンポットで製造できる。さらにピリジン置換基を有するフラボノイドのワンポット製造法として初めてのものとなる。
【実施例】
【００４２】
上記実施形態に係る発明について、実際に反応を行い、本発明の効果について確認した。以下に説明する。
【００４３】
本実施例では、ケトン、アルデヒド及びピリジン誘導体について複数の組み合わせを検討し、そのそれぞれについてフラボノイドを実際に作成した。
【００４４】
（実施例１）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−１）で示すアルデヒド２５．５ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で７．５時間反応させた。その後、下記式（４−１）で示すピリジン誘導体を６０．０ｍｇ加え、４０℃２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末２１．７ｍｇを得た。
【化１６】
0005315572.tif 000017
【化１７】
0005315572.tif 000018
【化１８】
0005315572.tif 000019
【００４５】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−１）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−１）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は６５％であることを確認した。
【００４６】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６３０，１６００，１４４４，１３８５，１３６２，１２４１，１１８０，１１０２，１００２，９２０，７９５，７６５，７２１，６９７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．９２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=４．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，１０Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ=  ４．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．２，１６３．０，１５７．８，１４９．７，１４９．３，１３５．６，１３２．８，１３０．６，１２８．７４，１２８．６６，１２８．４０，１２８．３８，１２７．５，１２７．４，１２３．５，１１８．７，１１６．９，１１５．３，１０１．１，７０．５，３０．８．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４２０．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２２Ｏ３Ｎ  ４２０．１６００，ｆｏｕｎｄ  ４２０．１５６０．
【化１９】
0005315572.tif 000020
【化２０】
0005315572.tif 000021
【００４７】
（実施例２）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−１）で示すアルデヒド２５．５ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３１５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で７．５時間反応させた。その後、下記式（４−２）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体２８．９ｍｇを得た。
【化２１】
0005315572.tif 000022
【化２２】
0005315572.tif 000023
【化２３】
0005315572.tif 000024
【００４８】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−２）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−２）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は７２％であることを確認した。
【００４９】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６０９，１４４０，１３８１，１２４０，１１７０，１０９６，１０２１，６９５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５７（ｍ，１０Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ=１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ=２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ=  ２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．１，１６３．３，１６３．０，１５７．８，１４８．５，１４７．７，１３８．４，１３７．６，１３５．６，１３２．７，１３０．７，１２８．８，１２８．７，１２８．４２，１２８．３８，１２７．５，１２７．４，１２０．６，１１９．０，１１７．０，１１５．３，１０１．１，７０．５，２８．２．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４９８．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２１Ｏ３ＮＢｒ  ４９８．０７０５，ｆｏｕｎｄ  ４９８．０７１０．
【化２４】
0005315572.tif 000025
【化２５】
0005315572.tif 000026
【００５０】
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、５０mＭにおいて１１％の細胞毒性があることが確認できた。
【００５１】
（実施例３）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−２）で示すアルデヒド２８．８ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で１５時間反応させた。その後、下記式（４−３）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で９時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体４０．６ｍｇを得た。
【化２６】
0005315572.tif 000027
【化２７】
0005315572.tif 000028
【化２８】
0005315572.tif 000029
【００５２】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−３）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−３）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は９９％であることを確認した。
【００５３】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２３，１６００，１４４０，１３７９，１２４１，１１７４，７７８，７３６，６９６ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ=４．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ=４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ=０．５Ｈｚ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．６，１６３．３，１５７．９，１５１．５，１４８．５，１４８．３，１３８．６，１３５．６，１３２．５，１３１．５，１２８．７３，１２８．６８，１２８．５８，１２８．４，１２７．５，１２７．４，１２５．２，１２３．９，１２２．９，１１７．４，１１６．７，１１５．３，１０１．１，７０．５，３１．９，２１．４．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５１２．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ２３Ｏ３ＮＢｒ  ５１２．０８６１，ｆｏｕｎｄ  ５１２．０８１５．
【化２９】
0005315572.tif 000030
【化３０】
0005315572.tif 000031
【００５４】
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、２５μＭにおいて１５％の細胞毒性があることが確認できた。
【００５５】
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて２２％の阻害活性があることが確認できた。
【００５６】
（実施例４）
本化合物では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−３）で示すアルデヒド３２．７ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で４８時間反応させた。その後、下記式（４−４）で示すピリジン誘導体を６７．８ｍｇ加え、４０℃で２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体３０．５ｍｇを得た。
【化３１】
0005315572.tif 000032
【化３２】
0005315572.tif 000033
【化３３】
0005315572.tif 000034
【００５７】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（７−１）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−４）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は８２％であることを確認した。
【００５８】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６６，１５９９，１５７３，１５０８，１４４０，１２４４，１１６１，１１０１，１００７，７９３，７３５，６９６ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ=１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ=１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ=７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ=１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８１．５，１６５．４，１６１．７，１５９．１，１５８．５，１５３．０，１３６．７，１３５．９，１３５．７，１３４．３，１３１．１，１２９．５，１２８．６３，１２８．５９，１２８．２，１２７．６，１２５．１，１２３．０，１１６．０，１１３．６，１１０．４，１０２．５，７７．５，７０．２，５５．１，２４．５．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４６４．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ２６Ｏ４Ｎ  ４６４．１８６２，ｆｏｕｎｄ  ４６４．１８３４．
【化３４】
0005315572.tif 000035
【化３５】
0005315572.tif 000036
【００５９】
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、２５μＭにおいて３８％の細胞毒性があることが確認できた。
【００６０】
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて６１％の阻害活性があることが確認できた。
【００６１】
（実施例５）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−４）で示すアルデヒド４４．４ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で８時間反応させた。その後、下記式（４−２）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で５時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体３２．８ｍｇを得た。
【化３６】
0005315572.tif 000037
【化３７】
0005315572.tif 000038
【化３８】
0005315572.tif 000039
【００６２】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−４）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−５）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は７１％であることを確認した。
【００６３】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２４，１６０９，１４４０，１３７９，１２４０，１１７２，１０１１，８２７，６９６ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ=２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ=２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７６．９，１６３．４，１６１．８，１５７．７，１４８．７，１４７．６，１３８．３，１３７．３，１３５．５，１３２．１，１３１．５，１３０．０，１２８．８，１２８．４，１２７．５，１２７．４，１２５．３，１２０．７，１１９．１，１１６．９，１１５．４，１０１．１，７０．５，２８．２．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５７６．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２０Ｏ３ＮＢｒ２  ５７５．９８１０，ｆｏｕｎｄ  ５７５．９８２７．
【化３９】
0005315572.tif 000040
【化４０】
0005315572.tif 000041
【００６４】
（実施例６）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−５）で示すアルデヒド４７．１ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−３）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で３時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体４７ｍｇを得た。
【化４１】
0005315572.tif 000042
【化４２】
0005315572.tif 000043
【化４３】
0005315572.tif 000044
【００６５】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−５）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−６）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は９９％であることを確認した。
【００６６】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６３３，１６０３，１５８２，１５７７，１４９７，１４４１，１３７８，１２３９，１１７５，１１２０，１０９６，９９９，８３１，７７９，７２４，６８６ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ=４．６Ｈｚ，  １Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ=５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．４，１６３．２，１５７．８，１５３．２，１５１．６，１４８．８，１４８．５，１３５．６，１２８．８，１２８．５，１２７．６０，１２７．５７，１２７．４６，１２３．９，１２３．１，  １１７．０，１１６．７，１１５．４，１０５．５，１０１．２，７０．６，６１．０，５５．９，３２．４．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５８８．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ２７Ｏ６ＮＢｒ  ５８８．１０２２，ｆｏｕｎｄ  ５８８．１００６．
【化４４】
0005315572.tif 000045
【化４５】
0005315572.tif 000046
【００６７】
（実施例７）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−２）で示すアルデヒド２８．８ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で１５時間反応させた。その後、下記式（５−１）で示すピリジン誘導体を８８．０ｍｇ加え、４０℃で４時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の液体（オイル）２９．２ｍｇを得た。
【化４６】
0005315572.tif 000047
【化４７】
0005315572.tif 000048
【化４８】
0005315572.tif 000049
【００６８】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−６）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−７）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は７５％であることを確認した。
【００６９】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６１１，１５７０，１５０２，１４４０，１３８０，１２３９，１１７２，７８１，７２８，６９６ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ=  ９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，９Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．７，１６３．３，１６３．１，１６０．７，１５７．９，１４７．９，１３８．１，１３６．２，１３５．８，１３３．０，１３１．１，１２９．７，１２９．０４，１２９．０１，１２８．７，１２８．３４，１２８．２９，１２７．４７，１２７．４６，１２７．４２，１２６．９，１２６．０，１２５．７，１２１．８，１１９．３，１１７．１，１１５．０，１０１．１，７０．５，３５．２，２１．４．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４８４．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ２６Ｏ３Ｎ  ４８４．１９１３，ｆｏｕｎｄ  ４８４．１８９１．
【化４９】
0005315572.tif 000050
【化５０】
0005315572.tif 000051
【００７０】
（実施例８）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−６）で示すアルデヒド３９．９ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−５）で示すピリジン誘導体を６０．０ｍｇ加え、４０℃で７時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体２３．９ｍｇを得た。
【化５１】
0005315572.tif 000052
【化５２】
0005315572.tif 000053
【化５３】
0005315572.tif 000054
【００７１】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−７）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−８）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は６２％であることを確認した。
【００７２】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２７，１５９４，１５６９，１４４０，１３７９，１２４５，１２０７，１１５６，１０５７，１０２５，８２２，７３６，６９６ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ=７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ=４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３，１６３．２，１６２．６，１６０．９，１５７．８，１４９．７，１４７．４，１３５．９，１３５．８，１３５．６，１３４．５，１２８．７，１２８．４，１２７．４，１２３．３，１１９．４，１１７．０，１１５．２，１０６．５，１０２．６，１０１．１，７０．５，５５．５，２８．６．  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４８０．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ２６Ｏ５Ｎ  ４８０．１８１１，ｆｏｕｎｄ  ４８０．１８２８．
【化５４】
0005315572.tif 000055
【化５５】
0005315572.tif 000056
【００７３】
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、５０μＭにおいて５１％の細胞毒性があることが確認できた。
【００７４】
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて６４％の阻害活性があることが確認できた。
【００７５】
（実施例９）
本化合物では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−５）で示すアルデヒド４７．１ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３  １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−６）で示すピリジン誘導体を７７．９ｍｇ加え、４０℃で１６．５時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体２９．３ｍｇを得た。
【化５６】
0005315572.tif 000057
【化５７】
0005315572.tif 000058
【化５８】
0005315572.tif 000059
【００７６】
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−８）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−９）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は６８％であることを確認した。
【００７７】
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２３，１６１０，１５８３，１４９８，１４４１，１１７２，１１２２，１０００，６９７ｃｍ−１．  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ=２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ）．  
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３，１６３．２，１６２．７，１５７．７，１５５．６，１５３．３，１４１．９，１３６．７，１３５．６，１３４．９，１２８．７，１２８．４，１２８．０，１２７．５，１２７．４，１２０．７，１１９．０，１１６．９，１１５．２，１０５．８，１０１．１，７０．５，６１．０，５６．１，５５．５，２８．７  
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５４０．  
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３０Ｏ７Ｎ  ５４０．２０２２，ｆｏｕｎｄ  ５４０．２００４．
【化５９】
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【化６０】
0005315572.tif 000061
【００７８】
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、５０mＭにおいて５６％の細胞毒性があることが確認できた。
【００７９】
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて５２％の阻害活性があることが確認できた。