(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005258563.tif 000241
式中、
Ｒ1は、水素原子を意味し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基；又はフェニル基を意味するか、あるいは
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって−（ＣＨ2）n−を形成し、ここで、該ｎは、２、３、４若しくは５の整数を意味するか、又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ4は、水素原子を意味するか、又は
Ｒ4及びＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し、ここで、該ｍは、１、２、３若しくは４の整数を意味し、
Ｙは、置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で任意に置換されたＣ6-10アリール基又はＣ4-9ヘテロシクリル基であり、
ここで、該置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、
水素原子；
ハロゲン原子；
水酸基；
ニトロ基；
シアノ基；
ホルミル基；
−ＮＨＣＯＲ11、
ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、又は水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を意味する；
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ12、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13又は−ＮＨＳＯ2Ｒ12、
ここで、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル基を意味する；
アミノ基；
−ＣＯＮＨ2；
−ＣＯ2Ｈ；
Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基又はジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基、
ここで、これらの基は、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシカルボニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル基；
ベンジルオキシアミノカルボニル基；
Ｃ1-4アルコキシアミノカルボニル基；
Ｎ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基；
Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基、
ここで、これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2及び−ＣＯ2Ｈから選択される置換基で任意に置換されていてもよい；あるいは
１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の単環式ヘテロシクリル基
を意味し、
Ｘは、式（２）：
【化２】
0005258563.tif 000242
式中、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基；
−ＣＯ2Ｈ；
ニトロ基；又は
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基及び−ＣＯ2Ｈから選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、
を意味する
の基あるいはその互変異性体の基を意味する
で表されるα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ2又はＲ3の一方が水素原子であり、もう一方が水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、又はフェニル基であるか、
Ｒ2及びＲ3が共に水素原子であるか、又は共にＣ1-4アルキル基であるか、あるいは
Ｒ2及びＲ3が、一緒になって−（ＣＨ2）n−を形成し、ここで、該ｎは、２、３、４若しくは５の整数を意味する、請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2及びＲ3が、共に水素原子、若しくは共にメチル基であるか、又は
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパンを形成する、請求項２に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｙが、置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で任意に置換されたフェニル基であり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、前記定義のとおりである、請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５】
式（３）：
【化３】
0005258563.tif 000243
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、前記定義のとおりである、
で表される、請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち少なくとも一つが水素原子であり、
残り二つが、それぞれ独立して、ハロゲン原子；水酸基；−ＮＨＣＯＲ11、ここで、Ｒ11は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、又は水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を意味する；−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ12、ここで、Ｒ12は、Ｃ1-4アルキル基を意味する；−ＣＯＮＨ2；Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基、ここで、該Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基又はジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（ＣＨ2）ｐＯＨから選択される置換基で任意に置換されていてもよく、該ｐは、１、２若しくは３の整数を意味する；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル基；ベンジルオキシアミノカルボニル基；Ｃ1-4アルコキシアミノカルボニル基；Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基、ここで、該Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基は、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2及び−ＣＯＯＨから選択される置換基で任意に置換されていてもよい、
である、請求項５に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ9が、水素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ8及びＲ10が水素原子である、請求項１記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
２−クロロ−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−安息香酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
１−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
３−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
４−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
２−［４−クロロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、及び
２−（３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項９】
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
２−クロロ−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−安息香酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
１−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
３−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
４−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、及び
２−［４−クロロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
１−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
４−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸
からなる群から選択される請求項１に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含むβＡＲＫ１阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含む、心不全の予防又は治療のための薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜８及び１０のいずれか１項に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含む抗腫瘍剤。
【請求項１５】
腫瘍が、大腸癌、直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、又は白血病から選択される、請求項１４記載の抗腫瘍剤。
【請求項１６】
請求項１〜８及び１０のいずれか１項に記載のα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩又は溶媒和物を有効成分として含むオーロラキナーゼ／サイクリン依存性キナーゼデュアル阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規α−アミノ酸誘導体に関する。かかる誘導体は、βＡＲＫ１阻害作用を有し、心不全の予防又は治療に有用である。更には、抗腫瘍活性、特にAuroraキナーゼ及びＣＤＫのデュアル阻害作用を有し、癌などの細胞増殖性疾患にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役型受容体キナーゼ［G protein-coupled receptor kinase (ＧＲＫ）］は、アゴニストによって活性化されたＧタンパク質共役型受容体［G protein-coupled receptor (ＧＰＣＲ）］をリン酸化し、脱感作（desensitization）する酵素である。ＧＲＫファミリーの生理機能に関する研究は、その一つであるβアドレナリン作動性受容体キナーゼ１［β Adrenergic Receptor Kinase 1 (βＡＲＫ１＝ＧＲＫ２）］と、ＧＰＣＲの一つであるβアドレナリン作動性受容体［β Adrenergic Receptor(βＡＲ）］を中心に進められている。ＧＲＫが種々の疾患の病態形成に関与することを示唆する報告はあるが、βＡＲＫ１による心臓βＡＲリン酸化及び脱感作と心不全病態との関係が最もよく研究されている。【０００３】
心不全患者の心臓ではβＡＲＫ１のｍＲＮＡ発現量が著明に増加し、心臓βＡＲは脱感作していることが良く知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。同様の結果は、種々の心不全動物モデルでも得られており、βＡＲＫ１による心臓βＡＲリン酸化及び脱感作が心不全病態の悪化因子である可能性が考えられる。【０００４】
βＡＲＫ１はそのＣ末とＧβγの結合により細胞膜にトランスロケート（translocate）されることで活性化されることから、βＡＲＫ１のＣ末（βＡＲＫｃｔ：４９５番目のアミノ酸から６８９番目のアミノ酸からなるペプチド）を優性陰性（dominant negative）βＡＲＫ１として種々の心不全動物モデルの心臓に発現させ、βＡＲＫ１阻害による心不全病態の予防・治療効果を検討することが出来る。これまでに、ウサギ心筋梗塞後心不全モデルの心臓にβＡＲＫｃｔを導入することで心機能が改善すること（例えば、非特許文献３及び４参照）、拡張型心筋症モデルの一つである筋ＬＩＭプロテインノックアウト［muscle LIM protein knockout (ＭＬＰ−／−）］マウスとβＡＲＫｃｔトランスジェニックマウスとの交配により、ＭＬＰ−／−マウスの心不全発症が抑制されること（例えば、非特許文献５参照）、拡張型心筋症モデルの一つであるカルセクエストリン［calsequestrin（ＣＳＱ）］トランスジェニックマウスとβＡＲＫｃｔトランスジェニックマウスとの交配により、ＣＳＱトランスジェニックマウスの心機能低下及び死亡が抑制されること（例えば、非特許文献６参照）、βＡＲＫｃｔトランスジェニックマウスでは心筋梗塞後心不全による死亡が抑制されること（例えば、特許文献１参照）などが報告されている。したがって、βＡＲＫ１阻害薬は、心不全の予防・治療薬として有望であると考えられる。【０００５】
しかし、これまでにβＡＲＫ１阻害作用を有する化合物に関する報告は数報あるものの（例えば、非特許文献７及び特許文献２〜４参照）、βＡＲＫ１阻害作用を有するα−アミノ酸誘導体に関する報告は未だなされていない。【０００６】
現在、強心薬、β−遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、カルシウム拮抗薬などが心不全の治療に用いられているが、強心薬は長期投与により死亡率が上昇、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は効果が不十分、β−遮断薬は陰性変力作用のため入院管理が必要などの問題を抱えており、より安全で効果の高い薬剤が望まれている。【０００７】
一方、我々の体の中の細胞の大部分は、組織の損傷などで細胞の再生が必要な場合を除いて、細胞分裂をしていない。しかしながら、腫瘍細胞などある限られた細胞は一定の頻度で増殖する。このような細胞を“細胞周期にある”という。細胞周期には４つの決まった順番の期が存在し、これらはＧ１期、Ｓ期、Ｇ２期、Ｍ期と呼ばれる。細胞周期の進行はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）やオーロラ（Aurora）キナーゼなどの種々のキナーゼにより厳密にコントロールされている。細胞周期の破綻と腫瘍発生・増殖との関係が明らかになるにしたがい、腫瘍の本質に深く関与するものとして細胞周期研究の重要性が高まった。このような経緯から、従来は腫瘍の機構解明と医薬品開発のために、細胞周期進行のしくみ、細胞周期の制御機構、細胞周期の阻害方法の研究が進められてきたが、近年では、細胞死、老化、再生などの分野でも細胞周期解析は重要な解析手法のひとつとなっている。【０００８】
セリン・スレオニン・キナーゼのひとつであるAuroraキナーゼはＣ末端のキナーゼドメインに高い相同性を持っている３種類のサブタイプ（Aurora A、B、C）の存在が知られており、それらはAurora familyと呼ばれている。これまでの研究からAurora familyは分裂期における中心体の分離、双極紡錘体の形成等、有糸分裂を正確にコントロールするのに必須であることが分かっている（例えば、非特許文献８参照）。Auroraキナーゼと腫瘍の関係は、Aurora -A及びBが結腸癌に過剰発現されているという報告から始まり（例えば、非特許文献９参照）、その後、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、胃癌、膵臓癌などの多くの腫瘍においてAurora Aが高発現していることが報告された。また、Auroraキナーゼが高レベルに発現している癌患者ほど予後が悪いという結果も報告されており（例えば、非特許文献１０参照）、現在臨床評価中のAuroraキナーゼ阻害剤もいくつか知られている。【０００９】
セリン・スレオニン・キナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）もまた細胞周期調節においては、極めて重要な役割を果たしている。キナーゼ活性を持つ触媒サブユニットであるＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４あるいはＣＤＫ６と、細胞周期特異的に発現される活性調節サブユニットであるサイクリンＡ、Ｂ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＥが、細胞周期特異的に複合体を形成する（本明細書において、触媒サブユニットであるＣＤＫ＃と活性調節サブユニットであるサイクリン＊からなる複合体を、「ＣＤＫ＃／サイクリン＊」複合体と表現する）ことにより機能を発現することで細胞周期を厳密にコントロールしている（例えば、非特許文献１１参照）。【００１０】
例えばＣＤＫ１／サイクリンＢ複合体は細胞周期のＧ２期からＭ期への移行に必要であり、さらに有糸分裂の完了のためにも必要である（例えば、非特許文献１２参照）。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｇ１期からＳ期への移行をコントロールしている（例えば、非特許文献１３参照）。ＣＤＫ３は、Ｇ１期の進行において機能すると考えられ、Ｇ１−Ｓ移行において重要である（例えば、非特許文献１４参照）と考えられていたが、最近の報告では細胞周期にない細胞（Ｇ０期）が細胞増殖を開始するためにＧ１期に移行する際に機能しているともいわれている（例えば、非特許文献１５参照）。【００１１】
Aurora family と同様に多くの腫瘍細胞における、ＣＤＫ及びサイクリンの遺伝子変異や高発現は数多く報告されている。その結果、ＣＤＫも癌治療における重要なターゲット分子として注目されており、多くの製薬会社がＣＤＫのＡＴＰ結合領域を標的にする低分子の研究開発を進めている。これらのＣＤＫ阻害剤も、in vitro においてもin vivoにおいても腫瘍細胞の増殖を阻害する（例えば、非特許文献１６参照）。現在臨床評価中のＣＤＫ阻害剤は、多数知られている。【００１２】
Auroraキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤は、いずれもヒト腫瘍細胞系（human tumor cell lines）においてもヒト腫瘍細胞を担持したxenograft mouseの系においても腫瘍細胞の増殖を阻害する。しかし、ヒトの癌は遺伝学的、生物学的にヘテロな細胞から構成されているため、個々の抗腫瘍剤に対する感受性も個々の細胞毎に異なっていることが知られている。それ故に効果の高い抗腫瘍剤を開発するためには、Auroraキナーゼ阻害剤やＣＤＫ阻害剤などを個々に開発するよりも、細胞増殖に関係する複数の標的を同時に阻害する薬剤を開発することが好ましい。このことは、多くのマルチ・キナーゼ阻害剤、例えば、マレイン酸スニチニブ（SU11248 malate: VEGFR-1,2,3, PDGFR, KIT, Flt3, CSF1Rなど）、メシル酸イマチニブ（Gleevec: Bcr-Abl kinase, C-KIT, PDGFRなど）、ラパチニブ（EGFR, HER2）などが強い臨床効果を示していることからも支持されている。【００１３】
Auroraキナーゼ及びＣＤＫのデュアル阻害剤（本明細書において「Aurora/ＣＤＫデュアル阻害剤」と呼ぶ。）として実際に販売されるに至った抗腫瘍剤は現在のところ存在しない。唯一、前臨床段階のものでJNJ-7706621が知られているものの、この薬剤の最大効果を引き出すためには毎日連続でかつ皮下注射であることが必要なため、患者のQOLを考えれば臨床への応用は困難と予想される（例えば、特許文献５又は非特許文献１７参照）。すなわち、Aurora/ＣＤＫデュアル阻害作用を有する癌に対する予防又は治療薬として実用的な治療薬は、現在のところ存在していない。【００１４】
この他、現在研究段階にあるAuroraキナーゼ及びＣＤＫを同時に阻害するものは多数知られている。しかし、これまでにAuroraキナーゼ及びＣＤＫを同時に阻害する化合物として、ピラゾロベンゾチアゾール骨格を有するものは知られていない。【００１５】
【非特許文献１】Ungerer Mら, Circulation 1993; 87: 454-463
【非特許文献２】Ungerer Mら, Cir Res 1994; 74: 206-213
【非特許文献３】White DCら, Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 5428-5433
【非特許文献４】Shah ASら, Circulation 2001; 103: 1311-1316
【非特許文献５】Rockman HAら, Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 7000-7005
【非特許文献６】Harding VBら, Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 5809-5814
【非特許文献７】Iino Mら, J Med Chem. 2002; 45: 2150-2159
【非特許文献８】Crane, Richard; Gadea, Bedrick; Littlepage, Laurie; Wu, Hua; Ruderman, Joan V. Biology of the Cell (2004), 96(3), 215-229
【非特許文献９】BISCHOFF JR, ANDERSON L, ZHU Yら, EMBO J. (1998) 17(11):3052-3065
【非特許文献１０】Fancelli, Daniele; Moll, Juergen. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2005), 15(9), 1169-1182
【非特許文献１１】Sanchez, Irma; Dynlacht, Brian David. Seminars in Cell & Developmental Biology (2005), 16(3), 311-321
【非特許文献１２】Saya, Hideyuki; Hirota, Toru. Jikken Igaku (2004), 22(9), 1237-1241
【非特許文献１３】Sherr CJ. Cell 1994; 79: 551-5
【非特許文献１４】Zariwala, Maimoona; Liu, Jidong; Xiong, Yue. Oncogene (1998), 17(21), 2787-2798
【非特許文献１５】Ren, Shengjun; Rollins, Barrett J. Cell (2004), 117(2), 239-251
【非特許文献１６】Pevarello, Paolo; Villa, Manuela. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2005), 15(6), 675-703
【非特許文献１７】Cancer Research 2005; 65(19), 9038-9046
【特許文献１】国際公開第０３／２０３１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／２７３１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／１８３５０号パンフレット
【特許文献４】特開２００３−３２１４７２号公報
【特許文献５】国際公開第０２／５７２４０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らはこれらの課題を解決するために、化合物の探索研究を実施した結果、下記一般式（１）で表される新規α−アミノ酸誘導体が、強いβＡＲＫ１阻害作用を有し、心不全の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成させた。【００１７】
さらに、本発明者らは、下記式（１）で表される新規α−アミノ酸誘導体が、Aurora/ＣＤＫデュアル阻害作用を有し、癌などの細胞増殖性疾患にも有用であること、即ち、優れた腫瘍細胞への抗腫瘍効果をも有し、また経口投与によって動物モデルにおいても高い抗腫瘍効果を示す化合物群であることを見出し、本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
即ち、本発明は、
式（１）【００１９】
0005258563.tif 000002
【００２０】
式中、
Ｒ1は、水素原子を意味し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基；又はフェニル基を意味するか、あるいは
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって−（ＣＨ2）n−を形成し、ここで、該ｎは、２、３、４若しくは５の整数を意味するか、又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ4は、水素原子を意味するか、又は
Ｒ4及びＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し、ここで、該ｍは、１、２、３若しくは４の整数を意味し、
Ｙは、置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で任意に置換されたＣ6-10アリール基又はＣ4-9ヘテロシクリル基であり、
ここで、該置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、
水素原子；
ハロゲン原子；
水酸基；
ニトロ基；
シアノ基；
ホルミル基；
−ＮＨＣＯＲ11、
ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、又は水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を意味する；
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ12、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13又は−ＮＨＳＯ2Ｒ12、
ここで、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル基を意味する；
アミノ基；
−ＣＯＮＨ2；
−ＣＯ2Ｈ；
Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基又はジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基、
ここで、これらの基は、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシカルボニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル基；
ベンジルオキシアミノカルボニル基；
Ｃ1-4アルコキシアミノカルボニル基；
Ｎ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基；
Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基、
ここで、これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2及び−ＣＯ2Ｈから選択される置換基で任意に置換されていてもよい；あるいは
１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の単環式ヘテロシクリル基
を意味し、【００２１】
Ｘは、式（２）：【００２２】
0005258563.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基；
−ＣＯ2Ｈ；
ニトロ基；又は
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基及び−ＣＯ2Ｈから選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、
を意味する
の基あるいはその互変異性体の基を意味する
で表されるα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明化合物は、強いβＡＲＫ１阻害作用を有し、心不全の予防・治療薬として用いることができる。【００２５】
本発明化合物は、Auroraキナーゼ及びＣＤＫのデュアル阻害作用を有し、従来知られているＣＤＫのみ、Auroraキナーゼのみの阻害に比べ、遺伝学的、生物学的にヘテロな細胞から構成されている人の腫瘍に対してより効果的に作用し、腫瘍の縮小効果及び再発予防効果を示すことが期待できる。【００２６】
また、本発明化合物は、ヒト腫瘍を担持させたxenograft mouse modelにおいて経口で効果を示したことから、臨床での応用においてJNJ-7706621に比べ、患者へのＱＯＬが良く、より容易に、かつ現実的になると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、ヒト前立腺癌細胞DU 145移植ヌードマウスを用いた抗腫瘍試験の結果を示す。合成例３５（▲）、６０（◆）、９９（＊）、１２６（■）投与群及び対照群（●）における、腫瘍体積の経時的推移を示す。
【図２】図２は、ヒト大腸癌細胞SW620移植ヌードマウスを用いた抗腫瘍試験の結果を示す。合成例３５（▲）、１２６（■）投与群及び対照群（●）における、腫瘍体積の経時的推移を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
次に、本発明の式（１）で表される化合物の各置換基を具体的に説明する。
なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「Ｍｅ」はメチルを、「Ｅｔ」はエチルを、「Ｐｒ」はプロピルを、「Ａｃ」はアセチルを、「Ｂｎ」はベンジルを、「Ｂｚ」はベンゾイルを意味する。【００２９】
Ｃ1-4アルキル基は、炭素原子を１〜４個有する直鎖又は分枝アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。好ましくはメチル、エチル及びｉ−ブチルが挙げられる。【００３０】
Ｃ1-4アルコキシ基は、前記Ｃ1-4アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくはメトキシ及びエトキシが挙げられる。【００３１】
Ｃ6-10アリール基は、炭素原子を６〜１０個有する芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。好ましくはフェニル基である。【００３２】
Ｃ4-9ヘテロシクリル基は、炭素原子４〜９個と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子１、２又は３個とを含有する、飽和若しくは不飽和の、単環式若しくは２環式基を意味する。例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基、２−オキソ−４−ベンズイミダゾリニル基、２−オキソ−５−ベンズイミダゾリニル基、２−チエニル基又は３−チエニル基が挙げられる。好ましくは５−インダゾリル基及び６−インダゾリル基が挙げられる。【００３３】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子及び塩素原子が挙げられる。【００３４】
Ｃ3-6シクロアルキル基は、炭素原子を３〜６個有する、環式構造をもつ飽和炭化水素基を意味する。例えば、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｃ−ヘキシル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルなどが挙げられる。好ましくはｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル及びｃ−ヘキシルが挙げられる。【００３５】
Ｃ1-4アルキルアミノ基は、前記Ｃ1-4アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノが挙げられる。好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ及びｉ−プロピルアミノが挙げられる。【００３６】
ジＣ1-4アルキルアミノ基は、同一又は異なった、前記Ｃ1-4アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｉ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノが挙げられる。好ましくはジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。【００３７】
Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基は、前記Ｃ1-4アルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、ｉ−プロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｉ−ブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル及びｎ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。【００３８】
ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基は、同一又は異なった、前記Ｃ1-4アルキル基で二置換されたアミノカルボニル基を意味し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｉ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノカルボニルが挙げられる。好ましくはジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルが挙げられる。【００３９】
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基は、前記Ｃ1-4アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。【００４０】
Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル基は、前記Ｃ3-6シクロアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味し、例えば、ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ブチルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３−メチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、２−エチル−ｃ−プロピルアミノカルボニル、ｃ−ヘキシルアミノカルボニル、２−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、３−メチル−ｃ−ペンチルアミノカルボニル、２−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３−エチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチルアミノカルボニルなどが挙げられる。好ましくはｃ−プロピルアミノカルボニル及びｃ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる。【００４１】
Ｃ1-4アルコキシアミノカルボニル基は、前記Ｃ1-4アルコキシ基で置換されたアミノカルボニル基を意味し、例えば、メトキシアミノカルボニル、エトキシアミノカルボニル、ｎ−プロポキシアミノカルボニル、ｉ−プロポキシアミノカルボニル、ｎ−ブトキシアミノカルボニル、ｉ−ブトキシアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシアミノカルボニル、ｔ−ブトキシアミノカルボニルが挙げられる。好ましくはメトキシアミノカルボニル及びエトキシアミノカルボニルが挙げられる。【００４２】
Ｎ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基は、Ｎ原子上で、前記Ｃ1-4アルコキシ基で置換された前記Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基を意味し、例えば、Ｎ−メトキシ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−エトキシ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エトキシ−エチルアミノカルボニルなどが挙げられる。好ましくはＮ−メトキシ−メチルアミノカルボニル及びＮ−メトキシ−エチルアミノカルボニルが挙げられる。【００４３】
１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の単環式ヘテロシクリル基は、部分的に若しくは完全に飽和されていてもよく、またオキソで修飾されていてもよい。具体例としては、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、１−トリアゾリル基、イミダゾリニル基、ピリジル基、２−オキソ−ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基などが挙げられ、好ましくは２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル基である。【００４４】
本明細書において、「Ｒ2及びＲ3は、一緒になって−（ＣＨ2）n−を形成し、ここで、該ｎは、２、３、４若しくは５の整数を意味する」場合、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環、好ましくは、シクロプロパン環を形成することを意味する。【００４５】
本明細書において、「Ｒ4及びＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し、ここで、該ｍは、１、２、３若しくは４の整数を意味する」場合、Ｒ4及びＲ2は、それらが結合する原子と一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環又はピペリジン環、好ましくはピロリジン環を形成することを意味する。【００４６】
本明細書において、「任意に置換されていてもよい」とは、当該置換基が、非置換である場合に加え、さらに少なくとも１個の、好ましくは１〜３個の所与の基により置換されている場合を含むことを意味する。２種以上の所与の基が存在する場合、当該置換基は、同一又は異なった所与の基により置換されていてもよい。例えば、「水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基」とは、非置換の前記Ｃ1-4アルキル基と共に、少なくとも１個の、好ましくは１〜３個の、同一又は異なった、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で置換されている前記Ｃ1-4アルキル基を意味する。【００４７】
したがって、本発明は、式（１）：【００４８】
0005258563.tif 000004
【００４９】
式中、
Ｒ1は、水素原子を意味し、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基；又はフェニル基を意味するか、あるいは
Ｒ2及びＲ3は、一緒になって−（ＣＨ2）n−を形成し、ここで、該ｎは、２、３、４若しくは５の整数を意味するか、又は
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ4は、水素原子を意味するか、又は
Ｒ4及びＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）m−を形成し、ここで、該ｍは、１、２、３若しくは４の整数を意味し、
Ｙは、置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で任意に置換されたＣ6-10アリール基又はＣ4-9ヘテロシクリル基であり、
ここで、該置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、
水素原子；
ハロゲン原子；
水酸基；
ニトロ基；
シアノ基；
ホルミル基；
−ＮＨＣＯＲ11、
ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、又は水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を意味する；
−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ12、−ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13又は−ＮＨＳＯ2Ｒ12、
ここで、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル基を意味する；
アミノ基；
−ＣＯＮＨ2；
−ＣＯ2Ｈ；
Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基又はジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基、
ここで、これらの基は、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシカルボニル基から選択される置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル基；
ベンジルオキシアミノカルボニル基；
Ｃ1-4アルコキシアミノカルボニル基；
Ｎ−Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基；
Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基、
ここで、これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2及び−ＣＯ2Ｈから選択される置換基で任意に置換されていてもよい；あるいは
１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の単環式ヘテロシクリル基
を意味し、
Ｘは、式（２）：【００５０】
0005258563.tif 000005
【００５１】
式中、
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
水素原子；
ハロゲン原子；
Ｃ1-4アルコキシカルボニル基；
−ＣＯ2Ｈ；
ニトロ基；又は
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基及び−ＣＯ2Ｈから選択される置換基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、
を意味する
の基あるいはその互変異性体の基を意味する
で表されるα−アミノ酸誘導体、あるいはその医学的に許容される塩、プロドラッグ又は溶媒和物に関する。【００５２】
式（１）の化合物は、好ましくは、Ｒ2又はＲ3の一方が水素原子であり、もう一方が、それぞれ独立して、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、−ＣＯＮＨ2及びフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、又はフェニル基であるか、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子であるか、又は共にＣ1-4アルキル基であるか、あるいはＲ2及びＲ3が、一緒になって−（ＣＨ2）n−を形成し、ここで、該ｎは、２、３、４若しくは５の整数を意味するものより選択される。【００５３】
さらに好ましくは、式（１）の化合物は、Ｒ2及びＲ3が、共に水素原子、若しくは共にメチル基であるか、又はＲ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパンを形成するものより選択される。【００５４】
Ｙが、置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で任意に置換されたフェニル基であり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、前記定義のとおりである、式（１）の化合物もまた好ましい。【００５５】
そのような化合物の中でも、式（３）：
0005258563.tif 000006
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、前記定義のとおりである）で表される化合物が好ましい。【００５６】
特には、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうち少なくとも一つが水素原子であり、残り二つが、それぞれ独立して、ハロゲン原子；水酸基；−ＮＨＣＯＲ11、ここで、Ｒ11は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、又は水酸基で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を意味する；−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ12、ここで、Ｒ12は、Ｃ1-4アルキル基を意味する；−ＣＯＮＨ2；Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基、ここで、該Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル基又はジＣ1-4アルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2（ＣＨ2）ｐＯＨから選択される置換基で任意に置換されていてもよく、該ｐは、１、２若しくは３の整数を意味する；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル基；ベンジルオキシアミノカルボニル基；Ｃ1-4アルコキシアミノカルボニル基；あるいはＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基、ここで、該Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はＣ1-4アルコキシカルボニル基は、ハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2及び−ＣＯＯＨから選択される置換基で任意に置換されていてもよい、である、式（１）の化合物が好ましい。【００５７】
また、各置換基の具体的な組み合わせによる好ましい化合物は、式（１）：【００５８】
0005258563.tif 000007
【００５９】
式中、
Ｒ1が、水素原子であり；
Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、
水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、ベンジル基又はフェニル基であるか、あるいは
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、若しくはシクロヘキサン環を形成するか、又は
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と共に、オキソ（Ｃ＝Ｏ）を形成する
の化合物である。【００６０】
より好ましくは、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、ｉ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルバモイルメチル基又はフェニル基であるか、あるいはＲ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、又はシクロヘキサン環を形成する、上記式（１）の化合物である。【００６１】
さらに好ましくは、Ｒ2及びＲ3が、共に水素原子又は共にメチル基であるか、Ｒ2及びＲ3のどちらか一方が水素原子であり、もう一方がメチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイルメチル基又はフェニル基であるか、あるいはＲ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する、上記式（１）の化合物である。【００６２】
Ｒ4が、水素原子であるか、またＲ2及びＲ4が、それらが結合する原子と一緒になって、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、好ましくはピロリジン環を形成する、上記式（１）の化合物が好ましい。より好ましくは、Ｒ4が水素原子の場合である。【００６３】
また、Ｙが、式（３’）：【００６４】
0005258563.tif 000008
【００６５】
式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、前記定義のとおりである
で表される、上記式（１）の化合物が好ましい。【００６６】
Ｙが、式（３’）で表される場合に関する本発明の一つの実施態様において、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、それぞれ独立して、
水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；ニトロ基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）kＯＨ；−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＭｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ；アミノ基；カルバモイル基；カルボキシル基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ｉ−プロピルカルバモイル基、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）kＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）kＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯ（ＣＨ2）kＯＨ；シクロプロピルカルバモイル基；ベンジルオキシアミノカルボニル基；メトキシアミノカルボニル基、エトキシアミノカルボニル基；−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）kＣＯＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）kＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯ（ｎ−Ｐｒ）、−ＣＯＯ（ｉ−Ｐｒ）；２−オキソ−１−イミダゾリル基であり（前記記載において、ｋは１，２，３又は４の整数を表す）から選ばれる基である。【００６７】
また、Ｘは、式（２）：【００６８】
0005258563.tif 000009
【００６９】
で表され、式（２）に関する本発明の一つの実施態様において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立して、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であり、
より好ましくは、Ｒ8、Ｒ10が水素原子であり、Ｒ9が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシカルボニル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ8、Ｒ10が水素原子であり、Ｒ9が水素原子、トリフルオロメチル基である。【００７０】
また、式（２）で表されるＸにおいては、以下で表されるように互変異性化が可能であり、本発明においては互変異性体の基も包含される。【００７１】
0005258563.tif 000010
【００７２】
本発明によって提供される特定の化合物として、好ましくは以下のものがある。【００７３】
〔表１〕
0005258563.tif 000011
【００７４】
0005258563.tif 000012
【００７５】
0005258563.tif 000013
【００７６】
0005258563.tif 000014
【００７７】
0005258563.tif 000015
【００７８】
0005258563.tif 000016
【００７９】
0005258563.tif 000017
【００８０】
0005258563.tif 000018
【００８１】
0005258563.tif 000019
【００８２】
0005258563.tif 000020
【００８３】
0005258563.tif 000021
【００８４】
0005258563.tif 000022
【００８５】
0005258563.tif 000023
【００８６】
0005258563.tif 000024
【００８７】
0005258563.tif 000025
【００８８】
以下に、本発明に用いることができる特に好ましい化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。【００８９】
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
２−クロロ−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−安息香酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
１−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
３−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
４−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
２−［４−クロロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド  ＣＡＮ−１３８８、
２−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、及び
２−（３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド。【００９０】
また、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることができる。【００９１】
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などが挙げられる。【００９２】
好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。【００９３】
また、本発明の一般式（１）で示される化合物及びその塩は、ある種の溶媒を含む溶媒和物となったりする場合があるが、溶媒和物も本発明に包含される。【００９４】
さらに、本発明の一般式（１）で示される化合物及びその塩は、水和物になる場合があるが、水和物も本発明に包含される。【００９５】
溶媒和物とは、結晶中に溶媒を一定の化学量論比で含有する化合物を言う。また、溶媒和している溶媒が水の場合を水和物という。【００９６】
ある種の溶媒としては、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン又はペンタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。【００９７】
また、本発明の一般式（１）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、水和物又は溶媒和物は製造条件により任意の結晶形として存在することができるが、これらの結晶形も本発明の範囲に含有される。また、ガラス状態（非晶質形）も本発明の範囲に含有される。【００９８】
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて薬理学的に活性な本発明を形成する化合物となる化合物である。適切なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばデザイン  オブ  プロドラッグス（Design of Prodrugs、Elsevier,Amsterdam 1985）に記載されている。本発明を構成する化合物が水酸基を有する場合は、その化合物と適切なアシルハライド又は適切な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては−ＯＣＯＣ2Ｈ5、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ15Ｈ31、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯ2Ｎａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3、−ＯＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2などが挙げられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適切な酸ハロゲン化物又は適切な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）20ＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3などが挙げられる。本発明を形成する化合物がカルボキシル基を有する場合は、その化合物と脂肪族アルコールとによって合成されるカルボン酸エステルや１，２−又は１，３−ジグリセリドの遊離アルコール性水酸基と反応させたカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいカルボン酸エステルは、メチルエステル、エチルエステルなどである。【００９９】
次に本発明化合物の製造法を説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護など（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（１９９９年）参照）の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。【０１００】
〔製造例１〕
本発明の式（１）で表される化合物のうち、例えば一般式（１ａ）により表される化合物は、例えば以下の反応式によって示されるように、一般式（４）により表される化合物と、一般式（５）により表される化合物を脱水縮合剤存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。【０１０１】
0005258563.tif 000026
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7，Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０１０２】
工程１：一般式（４）により表される化合物と、一般式（５）により表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアミド系溶媒、又はエーテル系溶媒が挙げられる。【０１０３】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１０４】
反応原料のモル比は、一般式（５）の化合物／一般式（４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１０５】
脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ）及びその塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）と組み合わせて用いることができる。脱水縮合剤としては上記に限定されず、一般的に知られている脱水縮合剤が使用できる。添加剤としても上記に限定されず、一般的に効果の認められている試剤を使用できる。好ましくはＷＳＣＩ・ＨＣｌとＨＯＢｔの組み合わせが挙げられる。【０１０６】
反応条件や置換基の種類によっては、一般式（１ａ）で表される化合物と共に一般式（６）で表される化合物が生成する場合があるが、一般式（６）で表される化合物は、溶媒中、必要に応じて塩基存在下反応させることにより一般式（１ａ）で表される化合物に変換することができる。【０１０７】
工程２：一般式（６）で表される化合物の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール又はエチレングリコールに代表されるアルコール系溶媒などが挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアルコール系溶媒が挙げられる。【０１０８】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリアルキルアミンが挙げられる。【０１０９】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１１０】
反応原料のモル比は、塩基／一般式（６）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１１１】
一般式（４）で表される化合物は、例えば下記の反応式によって示されるように、一般式（７）で表される化合物より合成することができる。【０１１２】
0005258563.tif 000027
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０１１３】
工程３：一般式（８）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と、亜硝酸化合物を反応させる（ファルマジー（Ｐｈａｍａｚｉｅ）、４０巻、１０５頁（１９８５年）など参照）ことにより得ることができる。
例えば、一般式（７）で表される化合物を酢酸などの溶媒中、１〜５当量の亜硝酸化合物と、０℃から溶媒の沸点の温度で反応させることで、一般式（８）で表される化合物を得ることができる。
亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、例えば亜硝酸イソアミルなどの有機亜硝酸エステルなどを用いることができる。
なお、原料である一般式（７）で表される化合物は、市販品として、例えばオルトトルイジン、２，５−キシリジン（アルドリッチ社製品）３−アミノ−４−メチルベンゾトリフルオリド（フルオロケム社製品）などが入手可能である。または一般的に有機合成化学で知られている方法で得ることができる。
また、一般式（８）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を、酢酸、無水酢酸混合溶媒中、硝酸塩と濃硝酸で反応させる（オーガニック・シンセシス（Organic Synthesis)、４２巻、６９頁など（１９６２年）など参照）ことによっても得ることができる。【０１１４】
工程４：一般式（９）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物をニトロ化反応に付すことにより得ることができる。
例えば、一般式（８）で表される化合物を、酢酸、無水酢酸、硫酸などの溶媒中、１〜５当量のニトロ化剤と、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、反応させることにより式（９）で表わされる化合物が得られる。
ニトロ化剤としては、例えば濃硝酸（６０〜８０％含有水溶液）、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム塩が挙げられる）、硝酸アセチルなどが挙げられる。【０１１５】
工程５：一般式（１０）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を還元反応に付すことにより得ることができる。
例えば、一般式（９）で表される化合物を、エタノール、メタノールなどの溶媒中、水素添加触媒、常圧〜１２０気圧の水素存在下、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、反応させることにより式（１０）で表わされる化合物が得られる。
水素添加触媒としては、例えばパラジウム炭素、酸化白金、ロジウム、白金炭素などが挙げられる。
また、例えば、一般式（９）で表される化合物を、例えばエタノール、メタノールなどの溶媒中、１〜５当量の還元剤と、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、反応させることにより式（１０）で表される化合物が得られる。
還元剤としては、例えば鉄粉、亜鉛粉末、錫粉末などの還元性金属や、ＮａＢＨ4などの金属水素化物などが挙げられる。【０１１６】
工程６：一般式（４）で表される化合物は、ハロゲン化剤の存在下、一般式（１０）で表される化合物と、イソチオシアン酸塩を反応させる（シンセシシ・シュツットガルト（Synthesisi-stutgard)、９７０頁（２０００年）、シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication)、２５６頁（１９８６年）など参照）ことにより得ることができる。
例えば、一般式（１０）で表される化合物を、酢酸などの溶媒中、１〜５当量のハロゲン化剤、１〜５当量のイソチオシアン酸塩と、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、反応させることにより式（４）で表される化合物が得られる。
ハロゲン化剤としては例えばヨウ素や臭素などが挙げられる。
イソチオシアン酸塩としては、例えばイソチオシアン酸ナトリウム、イソチオシアン酸鉛などが挙げられる。【０１１７】
一般式（９）で表される化合物はまた、下記の反応式によって示されるように、一般式（７）で表される化合物より合成できる。【０１１８】
0005258563.tif 000028
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０１１９】
工程７：一般式（１１）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を、工程４と同様に、ニトロ化反応に付すことで得ることができる。
工程８：一般式（９）で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物と、亜硝酸化合物を、工程３と同様の操作をすることにより得ることができる。【０１２０】
一般式（５）で表される化合物は、下記の反応式（工程９）によって示されるように、一般式（１２）で表される化合物と、一般式（１３）で表される化合物を、銅触媒、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させる（オーガニック・レター（Organic Letters)、３巻、２５８３頁（２００１年）など参照）ことにより得ることができる。【０１２１】
0005258563.tif 000029
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示す。【０１２２】
一般式（１２）で表される化合物と、一般式（１３）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアミド系溶媒が挙げられる。【０１２３】
銅触媒としては下記のものが挙げられる。ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、酢酸銅、硫酸銅などが挙げられる。好ましくはヨウ化銅が挙げられる。【０１２４】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、酢酸カリウム、酢酸セシウムが挙げられる。【０１２５】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜１２０℃である。【０１２６】
反応原料のモル比は、一般式（１３）の化合物／一般式（１２）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１２７】
一般式（５）で表される化合物はまた、一般式（１４）で表される化合物と、一般式（１５）で表される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基存在下反応させ（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)、１９巻、１８０２頁など（１９５４年）など参照）、その後、必要に応じて保護基を脱保護することによって得られる（工程１０）。【０１２８】
0005258563.tif 000030
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子であり、ＰＧは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基などの一般的に有機合成反応でカルボン酸の保護基として知られる官能基を示す。【０１２９】
一般式（１４）によって表される化合物と、一般式（１５）により表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール又はエチレングリコールに代表されるアルコール系溶媒などが挙げられる。さらに、各溶媒と水との混合、または２相系の溶媒も使用することができる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアルコール系溶媒、又はハロゲン系溶媒、ハロゲン系溶媒と水との２相系混合溶媒が挙げられる。【０１３０】
塩基は添加しなくても良いが、必要に応じて添加される塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、添加しないか、ｔ−ブトキシカリウム、トリアルキルアミンが挙げられる。【０１３１】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜１５０℃である。【０１３２】
反応原料のモル比は、一般式（１４）の化合物／一般式（１５）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１３３】
上記反応には、必要に応じて、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒や、ハロゲンの反応性を高める目的でヨウ化ナトリウムなどを添加剤として加えても良い。【０１３４】
脱保護反応は、対応する保護基に対して一般的に知られている脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)、（１９９９年）など参照）を行うことにより実施することができる。【０１３５】
〔製造例２〕
また、一般式（１ａ）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（４）で表される化合物より合成できる。【０１３６】
0005258563.tif 000031
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子であり、ＰＧ2は、一般的に有機合成反応でアミンの保護基として知られる官能基を示す。【０１３７】
ＰＧ2で表される保護基としては、例えばアミノ基の保護基として一般的に知られているアセチル基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアシル系保護基、メチル基などのアルキル系保護基などが用いられ、望ましくはアシル系保護基が挙げられる。【０１３８】
工程１１：一般式（１６）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物と、一般式（１８）で表される化合物を、不活性溶媒中、脱水縮合反応させ、その後必要に応じて保護基を脱保護することにより得ることができる。
（先に記述した工程１の操作に準じてアミドを合成した後に、必要に応じて保護基を脱保護することにより得ることができる。）【０１３９】
一般式（４）で表される化合物と、一般式（１８）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアミド系溶媒が挙げられる。【０１４０】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１４１】
反応原料のモル比は、一般式（１８）の化合物／一般式（４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１４２】
脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ）及びその塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）と組み合わせて用いることができる。縮合剤としては上記に限定されず、一般的に知られている縮合剤が使用できる。添加剤としても上記に限定されず、一般的に効果の認められている試剤を使用できる。好ましくはＷＳＣＩ・ＨＣｌとＨＯＢｔの組み合わせが挙げられる。【０１４３】
脱保護反応は、対応する保護基に対して一般的に知られている脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（１９９９年）など参照）を行うことにより実施することができる。【０１４４】
工程１２：また、一般式（１６）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物と、一般式（１９）で表される化合物を、必要に応じて、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させ（バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、１５巻、１４１７頁（２００５年）など参照）、その後、必要に応じて脱保護反応することによって得られる。【０１４５】
一般式（４）で表される化合物と、一般式（１９）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール又はエチレングリコールに代表されるアルコール系溶媒などが挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。【０１４６】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリアルキルアミンが挙げられる。【０１４７】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１４８】
反応原料のモル比は、一般式（１９）の化合物／一般式（４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１４９】
脱保護反応は、対応する保護基に対して一般的に知られている脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（１９９９年）など参照）を行うことにより実施することができる。【０１５０】
反応条件や置換基の種類によっては、一般式（１６）で表される化合物と共に一般式（１７）で表される化合物が生成する場合があるが、一般式（１７）で表される化合物は、溶媒中、必要に応じて塩基存在下反応させることにより一般式（１６）で表される化合物に変換することができる。【０１５１】
工程１３：先に記述した工程２の操作に準じて一般式（１６）で表される化合物を合成することができる。【０１５２】
工程１４：一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と、一般式（１３）で表される化合物を銅触媒、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。
（工程９に準じた方法で合成することができる。）【０１５３】
一般式（１６）で表される化合物と、一般式（１３）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアミド系溶媒が挙げられる。【０１５４】
銅触媒としては下記のものが挙げられる。ヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、酢酸銅、硫酸銅などが挙げられる。【０１５５】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、酢酸カリウム、酢酸セシウムが挙げられる。【０１５６】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。【０１５７】
反応原料のモル比は、一般式（１３）の化合物／一般式（１６）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１５８】
〔製造例３〕
さらに、一般式（１ａ）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（４）で表される化合物より合成できる。【０１５９】
0005258563.tif 000032
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示す。【０１６０】
工程１５：一般式（２０）で表される化合物は、例えば上記の反応式によって示されるように、一般式（４）で表される化合物と、一般式（２２）で表される化合物を脱水縮合剤存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
（工程１に準じた操作を行うことにより、合成することができる。）【０１６１】
一般式（４）で表される化合物と、一般式（２２）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアミド系溶媒が挙げられる。【０１６２】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１６３】
反応原料のモル比は、一般式（２２）の化合物／一般式（４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１６４】
脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ）及びその塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）と組み合わせて用いることができる。縮合剤としては上記に限定されず、一般的に知られている縮合剤が使用できる。添加剤としても上記に限定されず、一般的に効果の認められている試剤を使用できる。好ましくはＷＳＣＩ・ＨＣｌとＨＯＢｔの組み合わせが挙げられる。【０１６５】
工程１６：また、一般式（２０）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物と、一般式（２３）で表される化合物を、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基存在下、反応させることによって得られる。
（工程１２に準じた操作を行うことにより合成できる。）【０１６６】
一般式（４）で表される化合物と、一般式（２３）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール又はエチレングリコールに代表されるアルコール系溶媒などが挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒、又はアミド系溶媒が挙げられる。【０１６７】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリアルキルアミンが挙げられる。【０１６８】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１６９】
反応原料のモル比は、一般式（２３）の化合物／一般式（４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１７０】
反応条件や置換基の種類によっては、一般式（２０）で表される化合物と共に一般式（２１）で表される化合物が生成する場合があるが、一般式（２１）で表される化合物は、溶媒中、必要に応じて塩基存在下反応させることにより一般式（２０）で表される化合物に変換することができる。【０１７１】
工程１７：先に記述した工程２の操作に準じて一般式（２０）で表される化合物を合成することができる。【０１７２】
工程１８：一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（２０）で表される化合物と、一般式（１５）で表される化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基存在下反応させる（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)、１９巻、１８０２頁（１９５４年）など参照）ことによって得られる。
（工程１０に準じた操作をすることにより合成できる。）【０１７３】
一般式（２０）で表される化合物と、一般式（１５）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール又はエチレングリコールに代表されるアルコール系溶媒などが挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアルコール系溶媒が挙げられる。【０１７４】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリアルキルアミンが挙げられる。【０１７５】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜１５０℃である。【０１７６】
反応原料のモル比は、一般式（１５）の化合物／一般式（２０）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１７７】
さらに、一般式（２０）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（４）で表される化合物より合成できる。【０１７８】
0005258563.tif 000033
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を、ＰＧ3は、一般的に有機合成反応でアミンの保護基として知られる官能基を示す。【０１７９】
工程１９：一般式（２４）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物から、保護基導入反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（１９９９年）など参照）と、さらに必要に応じて２位の一級アミノ基の脱保護反応を行うことにより合成することができる【０１８０】
ＰＧ3で表される保護基としては、例えばアミノ基の保護基として一般的に知られているアセチル基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアシル系保護基、メチル基などのアルキル系保護基などが用いられ、望ましくはアシル系保護基が挙げられる。【０１８１】
工程２０：一般式（２０）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物と、一般式（２２）で表される化合物を脱水縮合剤存在下、不活性溶媒中で反応させた後、６位の保護基を脱保護することにより得ることができる。
（工程１に準じた方法でアミドを合成した後、６位の保護基を脱保護することにより得ることができる。）【０１８２】
一般式（２４）で表される化合物と、一般式（２２）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはアミド系溶媒が挙げられる。【０１８３】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１８４】
反応原料のモル比は、一般式（２２）の化合物／一般式（２４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１８５】
脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ）及びその塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）と組み合わせて用いることができる。縮合剤としては上記に限定されず、一般的に知られている縮合剤が使用できる。添加剤としても上記に限定されず、一般的に効果の認められている試剤を使用できる。好ましくはＷＳＣＩ・ＨＣｌとＨＯＢｔの組み合わせが挙げられる。【０１８６】
脱保護反応は、対応する保護基に対して一般的に知られている脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（１９９９年）など参照）を行うことにより実施することができる。【０１８７】
工程２１：また、一般式（２０）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物と、一般式（２３）で表される化合物を、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させた後に、必要に応じて６位のアミノ基の脱保護反応を行うことによって得られる。
（工程１２に準じた方法でアミドを合成した後、必要に応じて６位のアミノ基の脱保護反応を行うことによって得られる。）【０１８８】
一般式（２４）で表される化合物と、一般式（２３）で表される化合物との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン又はトルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン又はヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール又はエチレングリコールに代表されるアルコール系溶媒などが挙げられる。また、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。【０１８９】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによって代表されるピリジン系アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリアルキルアミンが挙げられる。【０１９０】
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。【０１９１】
反応原料のモル比は、一般式（２３）の化合物／一般式（２４）の化合物が０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。【０１９２】
脱保護反応は、対応する保護基に対して一般的に知られている脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（１９９９年）など参照）を行うことにより実施することができる。【０１９３】
以下、一般式（４）で表される化合物の合成方法について、他の方法についても例示する。
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（２５）で表される化合物と、ヒドラジンから文献記載の方法に準じて（例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)、４７巻、６４３５頁（２００４年）参照）合成できる。【０１９４】
0005258563.tif 000034
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。【０１９５】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（２６）で表される化合物とアンモニアから文献記載の方法に準じて（例えばテトラへドロン・レターズ（Tetrahedron Letters)、４５巻、６２９５頁（２００４年）参照）合成できる。【０１９６】
0005258563.tif 000035
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、ＰＧ4は一般的に有機合成反応でアミンの保護基として知られる官能基を示す。【０１９７】
ＰＧ4で表される保護基としては、例えばアミノ基の保護基として一般的に知られているアセチル基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアシル系保護基、メチル基などのアルキル系保護基、などが用いられ、望ましくはアシル系保護基が挙げられる。【０１９８】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（２７）で表される化合物から、文献記載の方法に準じて（例えばテトラへドロン（Tetrahedron)、５４巻、３１９７頁（１９９８年）など参照）合成できる。【０１９９】
0005258563.tif 000036
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２００】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（２８）で表される化合物から、文献記載の方法に準じて（例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry)１巻、２３９頁（１９６４年）など参照）合成できる。【０２０１】
0005258563.tif 000037
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２０２】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（２９）で表される化合物から、文献記載の方法に準じて（例えばジャスタス・リービッヒス・アンナーレン・デル・へミー（Justus Liebigs Annalen der Chemie)）、６８１巻、４５頁（１９６５年）など参照）合成できる。【０２０３】
0005258563.tif 000038
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２０４】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（３０）で表される化合物と、アンモニアより、文献記載の方法に準じて（例えばヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（European Journal of Medicinal Chemistry)、１３巻、１７１頁（１９７８年）参照）合成できる。【０２０５】
0005258563.tif 000039
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、ＰＧ5は、一般的に有機合成反応でアミンの保護基として知られる官能基を示す。【０２０６】
ＰＧ5で表される保護基としては、例えばアミノ基の保護基として一般的に知られているアセチル基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基などのアシル系保護基、メチル基などのアルキル系保護基、などが用いられ、望ましくはアシル系保護基が挙げられる。【０２０７】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（３１）で表される化合物から、文献記載の方法に準じて（例えばジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ・シノップス（Journal of Chemical Reserch Synopses)、１９８６年、１３６頁など参照）合成できる。【０２０８】
0005258563.tif 000040
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２０９】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（３２）で表される化合物から、光反応を行うことにより合成できる。【０２１０】
0005258563.tif 000041
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２１１】
一般式（４）で表される化合物はまた、一般式（３３）で表される化合物から、還元反応の後に塩基で処理することにより合成できる。【０２１２】
0005258563.tif 000042
式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２１３】
以下、一般式（１）で表される化合物の他の合成方法についても、参考として例示する。
一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（３４）で表される化合物と、ヒドラジンより、文献記載の方法に準じて（例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)、４７巻、６４３５頁（２００４年）参照）合成できる。【０２１４】
0005258563.tif 000043
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示す。【０２１５】
一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（３５）で表される化合物から、文献記載の方法に準じて（例えばシンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications)２３巻、２３４７頁（１９９３年）参照）合成できる。【０２１６】
0005258563.tif 000044
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示す。【０２１７】
一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（３６）で表される化合物と、一般式（３７）で表される化合物から、文献記載の方法に準じて（例えばルビ・ルーメイヌ・ド・ケミー（Revue Roumaine de Chemie)２４巻、３９３頁(1988年)参照）合成できる。【０２１８】
0005258563.tif 000045
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２１９】
一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（３８）で表される化合物と、一般式（３９）で表される化合物を塩基存在下で反応させ、また必要に応じて、さらに一般式（３９’）で表される化合物を塩基存在下で反応させることにより合成できる。【０２２０】
0005258563.tif 000046
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２２１】
一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（４０）で表される化合物をグラブス（Grubbs）触媒存在下で反応させることにより合成できる。【０２２２】
0005258563.tif 000047
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２２３】
一般式（１ａ）で表される化合物はまた、一般式（４１）で表される化合物と、一般式（４２）で表される化合物をDiels-Alder反応させることにより合成できる。【０２２４】
0005258563.tif 000048
式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、前記定義のとおりである。【０２２５】
また、上記製法工程において、工程１の一般式（５）の化合物のかわりに以下の一般式（４３）の化合物、工程９の一般式（１３）の化合物のかわりに以下の一般式（４４）の化合物、工程１０の一般式（１５）の化合物のかわりに以下の一般式（４５）の化合物を用いることによっても、それぞれの工程に準じた方法で、本発明の一般式（１）で表される化合物を合成することができる。【０２２６】
0005258563.tif 000049
式中、Ｒ2及びＲ3は、前記定義のとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示し、Heterocyclylは、Ｃ4-9ヘテロシクリル基を示す。また、Ｃ4-9ヘテロシクリル基は、前記定義のとおりであり、Ｃ4-9ヘテロシクリル上の置換可能な位置で、置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で任意に置換されており、該Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、前記定義のとおりである。【０２２７】
これらの化合物はまた、上記の方法以外でも一般的に知られている有機化学反応を駆使することで得ることができる。【０２２８】
本発明はまた、少なくとも一種の、上記式（１）で表されるα−アミノ酸誘導体、又はその医学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物に関する。【０２２９】
前述したように、本発明者らは一般式（１）で表される化合物には強いβＡＲＫ１阻害活性を有していることを見い出した。心不全患者の心臓ではβＡＲＫ１のｍＲＮＡ発現量が著明に増加し、心臓βＡＲは脱感作していることが良く知られている（例えば、前述の非特許文献１及び２参照）。同様の結果は、種々の心不全動物モデルでも得られており、βＡＲＫ１による心臓βＡＲリン酸化及び脱感作が心不全病態の悪化因子である可能性が考えられる。
強心薬、β−遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、カルシウム拮抗薬に代表される従来の心不全治療薬は、強心薬は長期投与により死亡率が上昇、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は効果が不十分、β−遮断薬は陰性変力作用のため入院管理が必要などの問題を抱えており、より安全で効果の高い薬剤が望まれている。
この課題を解決するために本発明者らは、βＡＲＫ１阻害活性を有する化合物の探索研究を実施し、一般式（１）で表される化合物に、強いβＡＲＫ１阻害活性があることを見出した。
この技術は、βＡＲＫ１による心臓βＡＲリン酸化及び脱感作が悪化因子である可能性が考えられる心不全の予防・治療及び心不全病態に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。【０２３０】
したがって、本発明は、少なくとも一種の、上記式（１）で表されるα−アミノ酸誘導体、又はその医学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を有効成分として含む、βＡＲＫ１阻害剤あるいは心不全の予防又は治療のための薬剤に関する。またかかる阻害剤／薬剤をヒトを含む哺乳類に投与することによる、心不全の予防又は治療方法にも関する。さらに本発明は、心不全の予防又は治療のための薬剤の製造のための、上記式（１）で表されるα−アミノ酸誘導体の使用に関する。【０２３１】
βＡＲＫ１阻害剤、あるいは心不全の予防又は治療のための薬剤の有効成分として、特に好適な上記式（１）で表されるα−アミノ酸誘導体は、式（３）：【０２３２】
0005258563.tif 000050
【０２３３】
式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のうち少なくとも１つが水素原子であり、残りの２つが、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、メチル基、−Ｏ（ＣＨ2）3ＳＯ2ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）3ＣＯＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＭｅ2、−ＣＯＮＥｔＭｅ、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨ（ｃ−Ｐｒ）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯ（ＣＨ2）2ＯＨ、２−オキソ−１−イミダゾリル基、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ（ｃ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯｔ−Ｂｕ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣＯＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯＯ（ｃ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＮＨＣＯ2（ＣＨ2）3ＯＨ、ニトロ基、−ＮＨＣＯＮＨＭｅから選ばれる基である
で表される化合物である。【０２３４】
より好適な化合物は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のうち少なくとも１つが水素原子であり、残りの２つが、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨ（ｃ−Ｐｒ）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、２−オキソ−１−イミダゾリル基から選ばれる基である、上記式（３）の化合物である。【０２３５】
さらに、本発明のβＡＲＫ１阻害剤、あるいは心不全の予防又は治療のための薬剤に好適であるものとして、以下の化合物が挙げられる。
表１の化合物番号：１〜１０、１３、１５、１９、２１〜２４、２６、２９、３０、３２〜３５、３８、４２、４３、４６、４８〜５９、６５、６７、６９〜７１、７３〜７５、７８〜８１、８３〜９６、１０３〜１０５、１０８〜１１０、１１２〜１２３、１２５〜１３１、１３３〜１４４の化合物。【０２３６】
以下に、本発明のβＡＲＫ１阻害剤、あるいは心不全の予防又は治療のための薬剤に、特に好適に用いることができる化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。【０２３７】
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
２−クロロ−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−安息香酸エチルエステル、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
１−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
１−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−クロロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−エチル−２−フルオロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−（４−フルオロ−３−プロピオニルアミノ−フェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
３−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
４−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、及び
２−［４−クロロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド。【０２３８】
さらに本発明者らは、本発明の式（１）で表される化合物が、βＡＲＫ１阻害活性以外にも抗腫瘍活性、特にAuroraキナーゼ及びＣＤＫのデュアル阻害作用を有し、癌などの細胞増殖性疾患にも有用であることを見出した。【０２３９】
したがって、本発明は、α−アミノ酸誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤を、癌の予防又は治療の必要な哺乳類に投与する工程を包含する。【０２４０】
好ましい実施態様においては、本発明は選択的Aurora/ＣＤＫデュアル阻害剤を投与することによる哺乳類における癌の予防又は治療方法を提供する。選択的Aurora/ＣＤＫデュアル阻害剤とは、他の細胞増殖に係る酵素を実質的に阻害することなくAurora及びＣＤＫを同時に阻害する化合物を有効成分として含有するものである。【０２４１】
本発明の抗腫瘍剤は、特にAurora及びＣＤＫが高発現した患者に有効である。【０２４２】
本発明の抗腫瘍剤を好適に用いることができる癌としては、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚又は眼内のメラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部位の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、婦人科系癌（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキンス氏病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌（例えば甲状腺癌、副甲状腺癌又は副腎癌）軟部組織癌、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ肉腫、膀胱癌、腎臓及び尿管癌（例えば腎細胞癌、腎盂癌）、小児腫瘍、中枢神経系悪性腫瘍（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）、脊髄癌、脳幹腫瘍又は下垂体腺腫、バレット食道（前癌症候群）、皮膚新生物、乾癬、真菌症、fungoides、前立腺肥大症、パピローマウイルス（HPV）などの哺乳類の疾病が挙げられ、特に、大腸癌、直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌及び白血病の処置に好適に用いられる。【０２４３】
また、本発明の抗腫瘍剤は、有効量の式（１）で表される化合物、その塩、プロドラッグ又は溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の化学療法剤を含んでもよい。【０２４４】
化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝阻害剤、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤（biological response modifier）、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤、血管新生阻害剤からなる群から選ばれるいずれかであってもよい。【０２４５】
そのようなAurora/ＣＤＫデュアル阻害剤、又は抗腫瘍剤の有効成分として、特に好適な上記式（１）で表されるα−アミノ酸誘導体は、式（３）：【０２４６】
0005258563.tif 000051
【０２４７】
式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のうち少なくとも１つが水素原子であり、残りの２つが、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、−Ｏ（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨＯＢｎ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＭｅ2、−ＣＯＮＥｔ2、−ＣＯＮＨ（ｃ−Ｐｒ）、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯ（ｃ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＭｅ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ、２−オキソ−１−イミダゾリル基から選ばれる基である、
で表される化合物である。【０２４８】
より好適な化合物は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のうち少なくとも１つが水素原子であり、残りの２つが、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨ（ｃ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2から選ばれる基である、上記式（３）の化合物である。【０２４９】
さらに、本発明のAurora/ＣＤＫデュアル阻害剤、又は抗腫瘍剤に好適であるものとして、以下の化合物が挙げられる。
表１の化合物番号：２、６、１６、２２、２３、３３、３５、５３、５５、６０、７５、８１、８２、８４〜８６、９５、９８、９９、１０１、１０２、１０９、１１７、１２０、１２２、１２６、１２８、１２９、１３１、１３５〜１３９、１４４、１４５の化合物。【０２５０】
以下に、本発明のAurora/ＣＤＫデュアル阻害剤、又は抗腫瘍剤に、特に好適に用いることができる化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。【０２５１】
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド、
１−（３−アセチルアミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−シクロプロパンカルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
２−メチル−２−（３−スルファモイルフェニルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−カルバモイルメチル−２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド、
４−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸。【０２５２】
最も好ましい化合物としては、以下が挙げられる。
２−［４−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−［１−（６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−シクロプロピルアミノ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンズアミド。【０２５３】
本発明は、これらの治療に式（１）で表される化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。【０２５４】
本発明に係る化合物を、それらの治療剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲル又はクリーム）投与及び吸入（口腔内又は鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、水性及び非水性の経口用溶液、懸濁液、並びに個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。【０２５５】
本発明の式（１）で表される化合物、その塩、プロドラッグ及び溶媒和物は、医薬的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤などの添加成分をともに含む医薬組成物として経口又は非経口的に投与することができる。上記医薬組成物の、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤；経鼻投与製剤などが挙げられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。【０２５６】
本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン及びその誘導体；合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩類；リン酸カルシウムなどのリン酸塩類；炭酸カルシウムなどの炭酸塩類；硫酸カルシウムなどの硫酸塩類；酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。【０２５７】
結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン及びその誘導体；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類などが挙げられる。【０２５８】
安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン；メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩類；エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのエデト酸塩類などが挙げられる。【０２５９】
滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸；ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸類；サラシミツロウ、カルナウバロウなどのワックス類；硫酸ナトリウムなどの硫酸塩；ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類；ラウリル硫酸ナトリウムなどのラウリル硫酸塩などが挙げられる。【０２６０】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッカリンナトリウム、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール類；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類などが挙げられる。【０２６１】
崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体；炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン及びその誘導体などが挙げられる。【０２６２】
コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット；酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などが挙げられる。【０２６３】
着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどが挙げられる。【０２６４】
緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などが挙げられる。【０２６５】
水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などが挙げられる。【０２６６】
油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール；オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油などが挙げられる。【０２６７】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などが挙げられる。【０２６８】
分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸及びその塩類などが挙げられる。【０２６９】
保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール、デヒドロ酢酸ナトリウム；クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類などが挙げられる。【０２７０】
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などが挙げられる。【０２７１】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸及びその塩類などが挙げられる。【０２７２】
無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカインなどが挙げられる。【０２７３】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。【０２７４】
防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが挙げられる。【０２７５】
基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン；オリーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などが挙げられる。【０２７６】
本発明の医薬組成物中に含まれる式（１）で表される化合物の量は、その剤型によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約０．１〜１００重量％である。また、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対照（人をはじめとする温血動物など）の種類、処置する疾患の種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変えることが可能であるが、例えば式（１）で表される化合物の成人に対する投与量としては、経口投与又は非経口投与いずれ場合も、一日あたり約０．１〜２０００mg／kgであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を１〜７日間のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回以上に分けて投与してもよい。
【実施例】
【０２７７】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。【０２７８】
〔合成例〕
参考例Ａ
0005258563.tif 000052
５−アミノインダゾール２．０ｇ（１５mmol）とチオシアン酸ナトリウム４．９ｇ（６０．５mmol）を酢酸１０mlに懸濁し、氷で冷やしながら臭素２．４ｇ（１５mmol）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応液を水にあけ、得られた結晶を濾取し６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン３．１ｇを得た。【０２７９】
MASS(ESI+) m/z= 191 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.07(1H, s), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=9.0Hz), 7.30(2H, brs)【０２８０】
参考例Ｂ
0005258563.tif 000053
氷冷下、６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１９１mg（１．０１mmol）、濃硫酸３mlの混合物に硝酸ナトリウム１８４mg（２．１７mmol）を加え、０．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、析出した固体を濾取し、水，メタノールで洗浄して４−ニトロ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１６０mg（収率６８％）を得た。【０２８１】
MASS(ESI+) m/z= 236 (M+H)+ 
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.48(1H, s), 8.26(1H, s)【０２８２】
参考例Ｃ
0005258563.tif 000054
氷冷下、３−アミノ−４−メチル−ベンゾトリフルオリド４．９７ｇ（２８．８mmol）、ピリジン１０mlの混合物に塩化ベンゾイル４．０ml（３４．５mmol）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、減圧下溶媒を除去し、残渣に水を加えた。析出した固体を濾取し、水、５０％メタノール水溶液で洗浄し、３−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ベンゾトリフルオリド８．０４ｇを得た。
３−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ベンゾトリフルオリド８．０４ｇ、酢酸４０ml、無水酢酸２０mlの混合物を氷冷し、オーガニック・シンセシス（Organic Synthesis)、４２巻、６９頁（１９６２年）記載の方法に従いＮ2Ｏ3ガスをバブリングしつつ１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、氷７０ｇ，水５０mlの中に反応混合物を注ぎ、氷冷下１時間撹拌し、混合物を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、減圧下乾燥させた後、ベンゼン５０mlに加え、室温下２４時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、２Ｍ塩酸  ２０mlを加え、有機層を分離した後、有機層を５Ｍ塩酸で抽出した。集めた水層にｐＨ１０以上になるまで濃アンモニア水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、６−トリフルオロメチルインダゾール１．１８ｇ（収率２２％、２工程）を得た。【０２８３】
MASS(ESI+) m/z= 187 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.19(1H, s), 7.90(1H, d, J=8.5Hz), 7.84(1H, s), 7.42(1H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, brs)【０２８４】
参考例Ｄ
0005258563.tif 000055
氷冷下、６−トリフルオロメチルインダゾール１．５４ｇ（８．２９mmol）、濃硫酸５mlの混合物に硝酸ナトリウム１．０１ｇ（１２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、更に氷冷下ｐＨ１０以上になるまでアンモニア水を滴下した後、析出した固体を濾取し、水で洗浄、乾燥させた。得られた粗生成物をメタノール５０mlに溶解させ、活性炭を加え、濾過した。濾液に５％パラジウム−炭素０．２０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して５−アミノ−６−トリフルオロメチルインダゾール１．５７ｇ（収率９４％、２工程）を得た。【０２８５】
MASS(ESI+) m/z= 202 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ(ppm) 7.89(1H, s), 7.72(1H, s), 7.20(1H, s)【０２８６】
参考例Ｅ
0005258563.tif 000056
参考例Ａ記載の合成法に準じて、５−アミノ−６−トリフルオロメチルインダゾールより４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンを合成した。（収率８８％）【０２８７】
MASS(ESI+) m/z= 259 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.24(1H, s), 7.78(1H, s), 7.73(2H, s)【０２８８】
参考例Ｆ
0005258563.tif 000057
参考例Ｃ記載の合成法に準じ、２，５−ジメチルアニリンより６−メチルインダゾール合成した。（収率３０％、２工程）【０２８９】
MASS(ESI+) m/z= 133 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.02(1H, s), 7.64(1H, d, J=8.2Hz), 7.28(1H, s), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 2.49(3H, s)【０２９０】
参考例Ｇ
0005258563.tif 000058
参考例Ｄ記載の合成法に準じ、６−メチルインダゾールより５−アミノ−６−メチルインダゾールを合成した。（収率８９％、２工程）【０２９１】
MASS(ESI+) m/z= 148 (M+H)+ 【０２９２】
参考例Ｈ
0005258563.tif 000059
参考例Ａ記載の合成法に準じて、５−アミノ−６−メチルインダゾールより４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンを合成した。（収率７９％）【０２９３】
MASS(ESI+) m/z= 205 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.97(1H, s), 7.32(1H, s), 7.23(1H, s), 2.57(3H, s)【０２９４】
参考例Ｉ
0005258563.tif 000060
参考例Ｃ記載の合成法に準じ、５−フルオロ−２−メチルアニリンより６−フルオロインダゾールを合成した。（収率２７％、２工程）を得た。【０２９５】
MASS(ESI+) m/z= 137 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.09(1H, s), 7.71(1H, dd, J=8.8, 5.2Hz), 7.16 (1H, brd, J=8.5Hz), 6.96(1H, td, J=8.8, 1.8Hz)【０２９６】
参考例Ｊ
0005258563.tif 000061
参考例Ｄ記載の合成法に準じ、硝酸ナトリウムに替わり濃硝酸を用いて、６−フルオロインダゾールより５−アミノ−６−フルオロインダゾールを合成した。（収率９３％、２工程）【０２９７】
MASS(ESI+) m/z= 152 (M+H)+【０２９８】
参考例Ｋ
0005258563.tif 000062
参考例Ａ記載の合成法に準じて、５−アミノ−６−フルオロインダゾールより４−フルオロ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンを合成した。（収率２６％）【０２９９】
MASS(ESI+) m/z= 209 (M+H)+ 
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.09(1H, s), 7.54(2H, s), 7.26(1H, d, J=10.7Hz)【０３００】
参考例Ｌ
0005258563.tif 000063
亜硝酸ナトリウム２．４７ｇ（３４．５mmol）を水３．８mlに溶解させて、３−アミノ−４−メチル−安息香酸メチル５．６４ｇ（３４．１mmol）、酢酸１４０mlの混合物に氷冷下滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、一晩攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を留去してインダゾール−６−カルボン酸メチルエステル４．８３ｇ（収率８０％）を得た。【０３０１】
MASS(ESI+) m/z= 177 (M+H)+【０３０２】
参考例Ｍ
0005258563.tif 000064
参考例Ｄ記載の合成法に準じ、硝酸ナトリウムに替わり濃硝酸を用いて、インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルより５−アミノインダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを合成した。（収率９２％、２工程）【０３０３】
MASS(ESI+) m/z= 192 (M+H)+, 160 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.00(1H, s), 7.85(1H, s), 6.99(1H, s), 6.03(2H, brs), 3.85(3H, s)【０３０４】
参考例Ｎ
0005258563.tif 000065
参考例Ａ記載の合成法に準じ、５−アミノインダゾール−６−カルボン酸メチルエステルより２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。（収率３０％）【０３０５】
MASS(ESI+) m/z= 249 (M+H)+ 
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.18(1H, s), 7.85(1H, s), 7.68 (2H, brs), 3.86(3H, s)【０３０６】
参考例Ｐ
0005258563.tif 000066
６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン０．５ｇ（２．６mmol）とクロロ酢酸クロリド０．３６ｇ（３．２mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．４ｇ（４．０mmol）を滴下した。室温に昇温し、一晩攪拌後水４mlを加えて反応を停止した。酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、中間体として２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−アセチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アセトアミド０．３ｇ（収率３３％）を得た。【０３０７】
MASS(ESI+) m/z= 343, 345, 347 [M+H]+【０３０８】
参考例Ｑ
0005258563.tif 000067
６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン０．４９ｇ（２．６mmol）と２−クロロプロピオン酸クロリド０．３３ｇ（２．６mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．３９ｇ（４．０mmol）を滴下した。室温に昇温し、一晩攪拌後水４mlを加えて反応を停止した。酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロプロピオニル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド０．３７ｇ（収率３８．７％）を得た。【０３０９】
MASS(ESI+) m/z= 370, 372, 374 [M+H]+【０３１０】
参考例Ｒ
0005258563.tif 000068
２−クロロ−４−メチル−ｎ−吉草酸１．０ｇ（６．７mmol）をトルエン５ml還流下、塩化チオニル２．５ml（３４mmol）と反応させて対応する酸クロリドを調製した。溶媒を減圧留去した後、６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン１．３ｇ（６．８mmol）とテトラヒドロフラン１０mlを加え、氷冷下トリエチルアミン１．０ｇ（９．９mmol）を滴下した。室温に昇温し、一晩攪拌後水１０mlを加えて反応を停止した。酢酸エチル２０mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−クロロ−４−メチル−吉草酸［６−（２−クロロ−４−メチル−ペンタノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アミド０．４２ｇ（収率１３．５％）を得た。【０３１１】
MASS(ESI+)m/z= 454, 456, 457 [M+H]+【０３１２】
参考例Ｓ
0005258563.tif 000069
６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン  ０．５０ｇ（２．６mmol）とα−クロロフェニル酢酸クロリド１．５ｇ（７．９mmol）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．３ｇ（１２．９mmol）を滴下した。室温に昇温し、一晩攪拌後水１０mlを加えて反応を停止した。酢酸エチル２０mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−２−フェニルアセチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−フェニル酢酸アミド１．３ｇ（収率１００％）を得た。【０３１３】
参考例Ｔ
0005258563.tif 000070
６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン０．５ｇ（２．６mmol）とブロモイソ酪酸ブロミド１．８２ｇ（７．９mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．１ｇ（１０．９mmol）を滴下した。室温に昇温し、一晩攪拌後水４mlを加えて反応を停止した。酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をメタノールで洗浄し、２−ブロモ−Ｎ−［６−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド０．４３ｇ（収率３３％）を得た。【０３１４】
MASS(ESI+) m/z= 487, 489, 491 [M+H]+【０３１５】
参考例Ｕ
0005258563.tif 000071
４−ニトロ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン０．１５ｇ（０．６５mmol）、クロロ酢酸クロリド０．１５ml（１．８８mmol）、テトラヒドロフラン８mlの混合物に氷冷下トリエチルアミン０．４５ml（３．２３mmol）を滴下した。７０℃で１晩撹拌し、ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、室温まで冷却し、水を加えた。析出した固体を水、メタノールで洗浄し、クロロ−Ｎ−（４−ニトロ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アセトアミド０．１５ｇ（収率７３％）を得た。【０３１６】
MASS(ESI+) m/z= 312, 314 (M+H)+【０３１７】
参考例Ｖ
0005258563.tif 000072
４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン０．２６ｇ（１．００mmol）、クロロ酢酸クロリド１．０ml（１２．６mmol）、１，４−ジオキサン４mlの混合物を３時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。析出した固体を濾取し、水で洗浄して２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−アセチル）−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アセトアミド０．３４ｇ（収率７７％）を得た。【０３１８】
MASS(ESI+) m/z= 411, 413, 415 (M+H)+【０３１９】
参考例Ｗ
0005258563.tif 000073
参考例Ｕ記載の合成法に準じて、４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンより２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−アセチル）−４−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アセトアミドを合成した。（収率９０％）【０３２０】
MASS(ESI+) m/z= 357, 359, 361 (M+H)+【０３２１】
参考例Ｘ
0005258563.tif 000074
参考例Ｕ記載の合成法に準じて、４−フルオロ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンより２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−アセチル）−４−フルオロ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アセトアミドを合成した。【０３２２】
MASS(ESI+) m/z= 361, 363, 365 (M+H)+【０３２３】
参考例Ｙ
0005258563.tif 000075
参考例Ｕ記載の合成法に準じて２−アミノ−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルより６−（２−クロロ−アセチル）−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを合成した。（収率８３％）【０３２４】
MASS(ESI+) m/z= 401, 403, 405 (M+H)+【０３２５】
参考例Ｚ
0005258563.tif 000076
４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１．０１ｇ（３．９１mmol）、クロロフェニル酢酸クロリド２．２１ｇ（１１．７mmol）、１，４−ジオキサン３０mlの混合物を３時間加熱還流した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、撹拌した後、２層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製して２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−２−フェニルアセチル）−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−フェニルアセトアミド２．１５ｇ（収率９８％）を得た。【０３２６】
MASS(ESI+) m/z= 563, 565, 567 [M+H]+【０３２７】
参考例ＡＡ
0005258563.tif 000077
４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン５．６ｇ，ジメチルアセトアミド５０mlの混合物に２−ブロモイソ酪酸ブロミド８．１mlを滴下し、４０℃にて２時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、氷冷下混合物に水１５０mlを加え、濾過した。濾取した固体を水、メタノールで洗浄し、淡黄色固体として２−ブロモ−Ｎ−［６−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド１０．７ｇ（収率８８％）を得た。【０３２８】
MASS(ESI+) m/z= 555, 557, 559 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.94(1H, s), 8.40(1H, s), 2.33(6H, s), 2.12(6H, s)【０３２９】
参考例ＡＢ
0005258563.tif 000078
２−ブロモ−Ｎ−［６−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド４．３２ｇ、テトラヒドロフラン２５ml、エチレングリコール１０ml、トリエチルアミン１．３０mlの混合物を室温にて１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、水、酢酸エチルを加えて分液した。酢酸エチル層を１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下に濃縮乾固した。残渣にヘキサンを加え、固体を濾取し、淡黄色固体として２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド２．８７ｇ（収率９１％）を得た。【０３３０】
MASS(ESI+) m/z= 407, 409 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.53(1H, s), 8.04(1H, s), 2.10(6H, s)【０３３１】
合成例１
0005258563.tif 000079
２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−アセチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アセトアミド０．１５ｇ（０．５６mmol）、ｍ−アニシジン０．２ｇ（１．６３mmol）、ヨウ化ナトリウム０．１ｇ（０．６７mmol）をｎ−プロパノール４ml中で加熱還流した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、水４ml、酢酸エチル４mlを加えて分液し、有機層を得た。硫酸マグネシウム１ｇを加えて乾燥した後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物３．７７mg（収率１．９％）を得た。【０３３２】
MASS(ESI+) m/z= 354 [M+H]+, 231, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.43(1H, brs), 8.31(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.7Hz), 7.61(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H, dd, J=8.7, 8.1Hz), 6.18-6.23(4H, m), 4.08(2H, d, J=3Hz), 3.66(3H, s)【０３３３】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０３３４】
合成例２
0005258563.tif 000080
【０３３５】
収率２．２％
MASS(ESI+) m/z= 340[M+H]+, 232, 191, 122
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.38(1H, brs), 9.02(1H, brs), 7.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 6.87(1H, dd, J=7.8, 8.4Hz), 6.01-6.09(4H, m), 4.03(2H, d, J=6.6Hz)【０３３６】
合成例３
0005258563.tif 000081
【０３３７】
収率２．３％
MASS(ESI+) m/z= 342 [M+H]+, 231, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.48(1H,brs), 8.32(1H,d,J=1.2Hz), 7.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.62(1H, d, J=8.7Hz), 7.07-7.15(1H, m), 6.33-6.47(4H, m), 4.21(2H,s)【０３３８】
合成例４
0005258563.tif 000082
【０３３９】
収率１．４％
MASS(ESI+) m/z= 388[M+H]+, 295, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.48(1H,brs), 8.32(1H,s), 7.76(1H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz), 6.45(1H, d, J=2.4Hz), 6.34(1H, t, J=6.6Hz), 6.18(1H, dd, J=8.7. 2.4Hz), 4.13(2H, d, J=6.0Hz), 3.78(3H, s)【０３４０】
合成例５
0005258563.tif 000083
【０３４１】
収率０．９％
MASS(ESI+) m/z= 360 [M+H]+, 295, 191【０３４２】
合成例６
0005258563.tif 000084
【０３４３】
収率０．８％
MASS(ESI+) m/z= 374 [M+H]+, 294, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.43(1H,s), 9.72(1H,s), 8.32(1H,s), 7.75(1H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 6.23(1H, d, J=2.7Hz), 6.11(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.04(2H, s), 3.48(1H, brs)【０３４４】
合成例７
0005258563.tif 000085
【０３４５】
収率３．２％
MASS(ESI+) m/z= 372 [M+H]+,191【０３４６】
合成例８
0005258563.tif 000086
【０３４７】
収率１．６％
MASS(ESI+) m/z= 358 [M+H]+, 231, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.42(1H, s), 7.86(1H, d, 8.7Hz), 7.72(1H, d, J=9.0Hz), 7.21(1H, dd, J=8.1, 7.8Hz), 6.77(1H, s), 6.69(2H, dd, J=6.9, 7.8Hz), 6.59(1H, t, J=6.6Hz), 4.23(2H, d, J=6.3Hz)【０３４８】
合成例９
0005258563.tif 000087
【０３４９】
収率１．６％
MASS(ESI+) m/z= 358 [M+H]+, 231, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.45(1H, s), 8.30(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.7Hz), 7.60(1H, d, J=8.7Hz), 7.12(2H, d, J=9.0Hz), 6.62(2H, d, J=8.7Hz), 6.34(1H, m), 4.09(2H, d, J=6.3Hz)【０３５０】
合成例１０
0005258563.tif 000088
【０３５１】
収率２０％
MASS(ESI+) m/z= 396 [M+H]+【０３５２】
合成例１１
0005258563.tif 000089
【０３５３】
収率４％
MASS(ESI+) m/z= 339 [M+H]+, 191【０３５４】
合成例１２
0005258563.tif 000090
【０３５５】
収率２％
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.24(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.62(1H, d, J=8.0Hz), 7.43(1H, t, J=8.0Hz), 7.12-7.26(3H, m), 6.84(1H, brd, J=8.0Hz), 6.34(1H, brt, J=5.8Hz), 3.93(2H, brd, J=5.8Hz)【０３５６】
合成例１３
0005258563.tif 000091
【０３５７】
収率２．２％
MASS(ESI+) m/z= 364 [M+H]+, 224, 191, 146
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.30(1H, s), 7.78(1H, s), 7.74(1H, d, J=9.5Hz), 7.62(2H, d, J=9.5Hz), 7.32(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 6.64(1H, s), 4.11(2H, s)【０３５８】
合成例１４
0005258563.tif 000092
【０３５９】
収率１％
MASS(ESI+) m/z= 417 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.51(1H, s), 8.31(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, d, J=8.8Hz), 7.03(1H, t, J=8.0Hz), 6.50(1H, brs), 6.44(1H, d, J=8.0Hz), 6.35(1H, d, J=8.0Hz), 6.27(1H, t, J=6.1Hz), 4.07(2H, brd, J=6.1Hz), 3.04(3H, s)【０３６０】
合成例１５
0005258563.tif 000093
【０３６１】
収率３％
MASS(ESI+) m/z= 364 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.33(1H, s), 7.76(1H, s), 7.74(1H, d, J=9.0Hz), 7.61(1H, d, J=9.0Hz), 7.45(1H, d, J=9.0Hz), 6.65(1H, dd, J=9.0, 1.0Hz), 6.45-6.35(2H, m), 4.15(2H, brd, J=6.1Hz)【０３６２】
合成例１６
0005258563.tif 000094
【０３６３】
収率３％
MASS(ESI+) m/z= 415, 417 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.26(1H, s), 8.30(1H, s), 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 7.63(1H, d, J=8.8Hz), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, brs), 6.48-6.31(2H, m), 4.08(2H, d, J=6.1Hz), 2.04(3H, s)【０３６４】
合成例１７
0005258563.tif 000095
【０３６５】
収率４％
MASS(ESI+) m/z= 369 [M+H]+【０３６６】
合成例１８
0005258563.tif 000096
【０３６７】
収率７７％
MASS(ESI+) m/z =392 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.51(1H, s), 8.02(1H, s), 7.10(1H, t, J=8.0Hz), 6.65-6.53 (3H, m), 4.13(2H, s)【０３６８】
合成例１９
0005258563.tif 000097
【０３６９】
収率７％
MASS(ESI+) m/z= 338 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.22(1H, s), 7.42(1H, s), 7.10(2H, t, J=8.0Hz), 6.65-6.53(3H, m), 4.08(2H, d, J=6.3Hz), 2.67(3H, s)【０３７０】
合成例２０
0005258563.tif 000098
【０３７１】
収率５２％
MASS(ESI+) m/z= 342 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.40(1H, s), 7.47(1H, d, J=11.6Hz), 7.10(2H, t, J=7.5Hz), 6.64-6.53(3H, m), 4.10(2H, s)【０３７２】
合成例２１
0005258563.tif 000099
【０３７３】
収率７％
MASS(ESI+) m/z= 382 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.44(1H, s), 8.06(1H, s), 7.09(2H, t, J=8.0Hz), 6.66-6.53(3H, m), 4.11(2H, s), 3.92(3H, s)【０３７４】
合成例２２
0005258563.tif 000100
２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロプロピオニル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−プロピオアミド０．１５ｇ（０．４０mmol）とｍ−アニシジン０．２６ｇ（２．４mmol）より合成例１と同様の操作を行うことで目的物を得た。【０３７５】
収率２．８％
MASS(ESI+) m/z= 368 [M+H]+, 191, 150
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.31(1H, s), 7.75(1H, d, J=9.0Hz), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 6.98(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.09-6.24(4H, m), 4.28(1H, m), 3.65(3H, s), 1.45(3H, d, J=6.6Hz)【０３７６】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０３７７】
合成例２３
0005258563.tif 000101
【０３７８】
収率２．３％
MASS(ESI+) m/z= 354 [M+H]+, 191, 136
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.43(1H, s), 9.03(1H, s), 8.31(1H, s), 7.75(1H, d, J=9.0Hz), 7.61(1H, d, J=9.0Hz), 6.85(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.10-5.96(3H, m), 4.12-4.28(1H, m), 1.04(3H, d, J=6.0Hz)【０３７９】
合成例２４
0005258563.tif 000102
【０３８０】
収率２．１％
MASS(ESI+) m/z= 372 [M+H]+, 232, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.30(1H, s), 7.74(1H, d, J=9.0Hz), 7.59(1H, d, J=9.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 6.62(2H, d, J=8.8Hz), 4.22-4.34(1H, m), 1.46(3H, d, J=6.9Hz)【０３８１】
合成例２５
0005258563.tif 000103
２−クロロ−４−メチル−吉草酸［６−（２−クロロ−４−メチル−ペンタノイル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−アミド０．２ｇ（０．４４mmol）と３−ヒドロキシアニリン０．１４ｇ（１．３mmol）より合成例１と同様の操作を行うことで目的物を得た。【０３８２】
収率２．５％
MASS(ESI+) m/z= 396 [M+H]+, 232, 178
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.02(1H, s), 8.31(1H, s), 7.75(1H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, d, J=8.7Hz), 6.85(1H, dd, J=7.8, 8.1Hz), 6.10-6.15(2H, m), 6.01(1H, d, J=8.1Hz), 5.87(1H, d, J=9.0Hz), 4.19(1H, m), 3.57-3.65(1H, m), 1.60-1.79(1H, m), 1.04(6H, d, J=6.0Hz), 0.95(2H, dd, J=18.3, 6.3Hz)【０３８３】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０３８４】
合成例２６
0005258563.tif 000104
【０３８５】
収率１．８％
MASS(ESI+) m/z= 410 [M+H]+, 192
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.31(1H, s), 7.75(1H, d, J=9.3Hz), 7.62(1H, d, J=8.7Hz), 6.98(1H, dd, J=8.1, 7.8Hz), 6.26-6.29(2H, m), 6.15(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 6.05(1H, d, J=9.0Hz), 4.20-4.32(1H, m), 3.65(3H, s), 1.56-1.81(3H, m), 0.96(6H, dd, J=19.5, 6.3Hz)【０３８６】
合成例２７
0005258563.tif 000105
２−クロロ−Ｎ−［６−（２−クロロ−２−フェニルアセチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−フェニル酢酸アミド０．２ｇ（０．４０mmol）と３−ヒドロキシアニリン０．２５ｇ（２．３mmol）より合成例１と同様の操作を行うことで目的物を得た。【０３８７】
収率１６．９％
MASS(ESI+) m/z= 416 [M+H]+, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.04(1H, s), 8.29(1H, s), 7.74(1H, d, J=9.0Hz), 7.59-7.64(3H, m), 7.32-7.43(3H, m), 6.85(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 6.37(1H, d, J=8.1Hz), 6.20(1H, d, J=7.8Hz), 6.15(1H, s), 6.03(1H, d, J=8.1Hz), 5.38(1H, d, J=7.5Hz)【０３８８】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０３８９】
合成例２８
0005258563.tif 000106
【０３９０】
収率６．０％
MASS(ESI+) m/z= 574 [M+H]+【０３９１】
合成例２９
0005258563.tif 000107
【０３９２】
収率３．９％
MASS(ESI+) m/z= 601 [M]+【０３９３】
合成例３０
0005258563.tif 000108
【０３９４】
収率４．６％
MASS(ESI+) m/z= 559 [M+H]+【０３９５】
合成例３１
0005258563.tif 000109
【０３９６】
収率１．３％
MASS(ESI+) m/z= 573 [M+H]+【０３９７】
合成例３２
0005258563.tif 000110
【０３９８】
収率１．５％
MASS(ESI+) m/z= 464 [M+H]+, 308, 232, 191【０３９９】
合成例３３
0005258563.tif 000111
２−ブロモ−Ｎ−［６−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド０．２ｇ（０．４mmol）、３−ヒドロキシアニリン０．２６ｇ（２．４mmol）、ヨウ化ナトリウム０．１ｇ（０．７mmol）をエチレングリコール４ml中１３０℃で加熱した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認し、室温まで冷却し、水４mlを加え、酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物４．６mg（収率３．１％）を得た。【０４００】
MASS(ESI+) m/z= 368 [M+H]+, 259, 191, 150
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 11.94(1H, s), 9.02(1H, s), 8.31(1H, s), 7.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.59(1H, d, J=8.7Hz), 6.82(1H, dd, J=7.5, 8.7Hz), 5.95-6.01(3H, m), 5.73(1H, brs), 3.32(6H, s)【０４０１】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０４０２】
合成例３４
0005258563.tif 000112
【０４０３】
収率２．０％
MASS(ESI+) m/z= 382 [M+H]+, 259, 191, 164
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.06(1H, s), 8.32(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, d, J=9.0Hz), 6.96(1H, dd, J=7.8, 8.1Hz), 6.06-6.16(4H, m), 3.60(3H, s), 3.34(6H, s)【０４０４】
合成例３５
0005258563.tif 000113
【０４０５】
収率２．０％
MASS(ESI+) m/z= 386 [M+H]+, 259, 231, 168
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.31(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 6.48(2H, d, J=8.8Hz), 6.11(1H, s), 1.54(6H, s)【０４０６】
合成例３６
0005258563.tif 000114
【０４０７】
収率５％
MASS(ESI+) m/z= 366 [M+H]+【０４０８】
合成例３７
0005258563.tif 000115
【０４０９】
収率：５％
MASS(ESI+) m/z= 382 [M+H]+【０４１０】
合成例３８
0005258563.tif 000116
【０４１１】
収率：３％
MASS(ESI+) m/z= 370 [M+H]+, 191【０４１２】
合成例３９
0005258563.tif 000117
【０４１３】
収率１０．４％
MASS(ESI+) m/z= 366 [M+H]+, 231【０４１４】
合成例４０
0005258563.tif 000118
【０４１５】
収率４．７％
MASS(ESI+) m/z= 382 [M+H]+, 231【０４１６】
合成例４１
0005258563.tif 000119
【０４１７】
収率１．１％
MASS(ESI+) m/z= 436 [M+H]+, 259, 231【０４１８】
合成例４２
0005258563.tif 000120
【０４１９】
収率１．３％
MASS(ESI+) m/z= 370 [M+H]+, 259, 231, 152【０４２０】
合成例４３
0005258563.tif 000121
【０４２１】
収率２％
MASS(ESI+) m/z= 416, 418 [M+H]+【０４２２】
合成例４４
0005258563.tif 000122
【０４２３】
収率２％
MASS(ESI+) m/z= 458, 460 [M+H]+【０４２４】
合成例４５
0005258563.tif 000123
【０４２５】
収率：３％
MASS(ESI+) m/z= 410 [M+H]+, 191【０４２６】
合成例４６
0005258563.tif 000124
【０４２７】
収率５．２％
MASS(ESI+) m/z= 382 [M+H]+, 341, 231【０４２８】
合成例４７
0005258563.tif 000125
【０４２９】
収率３．５％
MASS(ESI+) m/z= 472 [M+H]+, 259, 231【０４３０】
合成例４８
0005258563.tif 000126
【０４３１】
収率２．６％
MASS(ESI+) m/z= 386 [M+H]+, 259, 231, 130【０４３２】
合成例４９
0005258563.tif 000127
【０４３３】
収率４．９％
MASS(ESI+) m/z= 442 [M+H]+, 259, 196, 155【０４３４】
合成例５０
0005258563.tif 000128
【０４３５】
収率：３％
MASS(ESI+) m/z= 459 [M+H]+, 191【０４３６】
合成例５１
0005258563.tif 000129
２−ブロモ−Ｎ−［６−（２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル）−４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド１８１mg、４−クロロ−３−メトキシアニリン２１１mg、ヨウ化ナトリウム１００mg、エチレングリコール４．０mlの混合物を１３０℃にて６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、析出した固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜１０：１）で精製し、目的物１２mg（収率８％）を得た。【０４３７】
MASS(ESI+) m/z= 484, 486 [M+H]+【０４３８】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０４３９】
合成例５２
0005258563.tif 000130
【０４４０】
収率１４％
MASS(ESI+) m/z= 526, 528 [M+H]+【０４４１】
合成例５３
0005258563.tif 000131
【０４４２】
収率１１％
MASS(ESI+) m/z= 511, 513 [M+H]+【０４４３】
合成例５４
0005258563.tif 000132
【０４４４】
収率１０％
MASS(ESI+) m/z= 510 [M+H]+【０４４５】
合成例５５
0005258563.tif 000133
【０４４６】
収率４％
MASS(ESI+) m/z= 511, 513 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.51(1H, s), 8.21(1H, brs), 7.99(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.9Hz), 6.55(1H, s), 6.45(1H, d, J=8.9Hz), 6.20(1H, s), 2.68(3H, d, J=4.6Hz), 1.57(6H, s)【０４４７】
合成例５６
0005258563.tif 000134
【０４４８】
収率１１％
MASS(ESI+) m/z= 525, 527 [M+H]+【０４４９】
合成例５７
0005258563.tif 000135
【０４５０】
収率１３％
MASS(ESI+) m/z= 527 [M+H]+, 327【０４５１】
合成例５８
0005258563.tif 000136
【０４５２】
収率６％
MASS(ESI+) m/z= 509 [M+H]+, 327【０４５３】
合成例５９
0005258563.tif 000137
【０４５４】
収率５．３％
MASS(ESI+) m/z= 454 [M+H]+, 327, 299, 168
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.50(1H, s), 7.99(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 6.49(2H, d, J=8.8Hz), 1.56(6H, s)【０４５５】
合成例６０
0005258563.tif 000138
【０４５６】
収率１．５％
MASS(ESI+) m/z= 525 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.49(1H, s), 8.26(1H, t, J=5.5Hz), 7.80(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.9Hz), 6.56(1H, s), 6.42(1H, d, J=8.9Hz), 6.20(1H, s), 3.16(2H, m), 1.56(6H, s), 1.02(3H, t, J=5.9Hz)【０４５７】
合成例６１【０４５８】
0005258563.tif 000139
２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド０．１ｇ（０．２５mmol）、２−クロロ−５−アミノ安息香酸イソプロピル０．１３ｇ（０．８９mmol）をエチレングリコール４ml中１００℃で加熱した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認し、室温まで冷却し、水４mlを加え、酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的物５．４mg（収率４．１％）を得た。【０４５９】
MASS(ESI+) m/z= 540 [M+H]+, 470, 327, 254【０４６０】
対応するアニリンを用い、同様の方法で以下の化合物を得た。【０４６１】
合成例６２
0005258563.tif 000140
【０４６２】
収率４．１％
MASS(ESI+) m/z= 492 [M+H]+, 206【０４６３】
合成例６３
0005258563.tif 000141
【０４６４】
収率５．３％
MASS(ESI+) m/z= 434 [M+H]+, 327, 148【０４６５】
合成例６４
0005258563.tif 000142
【０４６６】
収率４．５％
MASS(ESI+) m/z= 454 [M+H]+, 327, 299, 168【０４６７】
合成例６５
0005258563.tif 000143
【０４６８】
収率４．５％
MASS(ESI+) m/z= 546 [M+H]+, 327, 260【０４６９】
合成例６６
0005258563.tif 000144
【０４７０】
収率３．８％
MASS(ESI+) m/z= 464 [M+H]+, 178【０４７１】
合成例６７
0005258563.tif 000145
【０４７２】
収率４．６％
MASS(ESI+) m/z= 438 [M+H]+, 327, 299, 259, 152【０４７３】
合成例６８
0005258563.tif 000146
【０４７４】
収率５．９％
MASS(ESI+) m/z= 434 [M+H]+, 327, 148【０４７５】
合成例６９
0005258563.tif 000147
【０４７６】
収率１．９％
MASS(ESI+) m/z= 456 [M+H]+, 299, 170【０４７７】
合成例７０
0005258563.tif 000148
【０４７８】
収率３．７％
MASS(ESI+) m/z= 450 [M+H]+, 259, 192, 164【０４７９】
合成例７１
0005258563.tif 000149
【０４８０】
収率３．６％
MASS(ESI+) m/z= 465 [M+H]+, 299【０４８１】
合成例７２
0005258563.tif 000150
【０４８２】
収率３．７％
MASS(ESI+) m/z= 456 [M+H]+, 299, 259, 170【０４８３】
合成例７３
0005258563.tif 000151
【０４８４】
収率３．７％
MASS(ESI+) m/z= 488 [M]+, 328, 299, 259【０４８５】
合成例７４
0005258563.tif 000152
【０４８６】
収率３．９％
MASS(ESI+) m/z= 438 [M+H]+, 299, 259, 152【０４８７】
合成例７５
0005258563.tif 000153
【０４８８】
収率３．４％
MASS(ESI+) m/z= 537 [M+H]+, 327, 240【０４８９】
合成例７６
0005258563.tif 000154
【０４９０】
収率３．５％
MASS(ESI+) m/z= 509 [M+H]+, 223【０４９１】
合成例７７
0005258563.tif 000155
【０４９２】
収率３．７％
MASS(ESI+) m/z= 553 [M]+, 267【０４９３】
合成例７８
0005258563.tif 000156
【０４９４】
収率４．５％
MASS(ESI+) m/z= 491 [M+H]+, 389, 259, 205【０４９５】
合成例７９
0005258563.tif 000157
【０４９６】
収率３．５％
MASS(ESI+) m/z= 513 [M+H]+, 327, 227【０４９７】
合成例８０
0005258563.tif 000158
【０４９８】
収率３．７％
MASS(ESI+) m/z= 537 [M+H]+, 328, 251【０４９９】
合成例８１
0005258563.tif 000159
【０５００】
収率２．７％
MASS(ESI+) m/z= 495 [M+H]+, 209【０５０１】
合成例８２
0005258563.tif 000160
【０５０２】
収率３．８％
MASS(ESI+) m/z= 499 [M+H]+, 327
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.47(1H, s), 7.95(1H, s), 7.19(1H, t, J=8.0Hz), 7.17(2H, s), 7.03(1H, d, J=2.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 6.52(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.30(1H, brs), 1.56(6H, s)【０５０３】
合成例８３
0005258563.tif 000161
【０５０４】
収率３．１％
MASS(ESI+) m/z= 476 [M+H]+, 190【０５０５】
合成例８４
0005258563.tif 000162
【０５０６】
収率３．６％
MASS(ESI+) m/z= 547 [M+H]+, 327, 260【０５０７】
合成例８５
0005258563.tif 000163
【０５０８】
収率３．２％
MASS(ESI+) m/z= 554 [M+H]+, 537, 480, 327, 240
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm); 12.43(1H, brs), 8.51(1H, s), 8.41(1H, t, J=5.7Hz), 8.00(1H, s), 7.15(1H, d, J=8.7Hz), 7.12-7.18(2H, m), 6.74(1H, d, J=3.0Hz), 6.41(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 6.26(1H, brs), 3.75(1H, d, J=5.7Hz), 3.31-3.75(2H, m), 1.58(6H, s)【０５０９】
合成例８６
0005258563.tif 000164
【０５１０】
収率０．８％
MASS(ESI+) m/z= 565 [M+H]+【０５１１】
合成例８７
0005258563.tif 000165
【０５１２】
収率３．９％
MASS(ESI+) m/z= 568 [M+H]+【０５１３】
合成例８８
0005258563.tif 000166
【０５１４】
収率３．１％
MASS(ESI+) m/z= 554 [M+H]+【０５１５】
合成例８９
0005258563.tif 000167
【０５１６】
収率３．１％
MASS(ESI+) m/z= 557 [M+H]+, 495, 328, 271【０５１７】
合成例９０
0005258563.tif 000168
【０５１８】
収率３．８％
MASS(ESI+) m/z= 526 [M+H]+, 328, 240【０５１９】
合成例９１
0005258563.tif 000169
【０５２０】
収率５．９％
MASS(ESI+) m/z= 555 [M+H]+, 470, 327, 299【０５２１】
合成例９２
0005258563.tif 000170
【０５２２】
収率５．１％
MASS(ESI+) m/z= 555 [M+H]+, 328【０５２３】
合成例９３
0005258563.tif 000171
【０５２４】
収率６．１％
MASS(ESI+) m/z= 591 [M]+, 409, 328, 264【０５２５】
合成例９４
0005258563.tif 000172
【０５２６】
収率５．３％
MASS(ESI+) m/z= 591 [M]+, 327, 184【０５２７】
合成例９５
0005258563.tif 000173
【０５２８】
収率４．４％
MASS(ESI+) m/z= 470 [M+H]+, 328, 259, 184, 143【０５２９】
合成例９６
0005258563.tif 000174
【０５３０】
収率１．１％
MASS(ESI+) m/z= 455 [M+H]+, 299, 169【０５３１】
合成例９７
0005258563.tif 000175
【０５３２】
収率４．２％
MASS(ESI+) m/z= 536 [M+H]+, 299, 250【０５３３】
合成例９８
0005258563.tif 000176
【０５３４】
収率３．０％
MASS(ESI+) m/z= 603 [M]+, 480, 409, 327, 227【０５３５】
合成例９９
0005258563.tif 000177
【０５３６】
収率５．１％
MASS(ESI+) m/z= 544 [M+H]+, 328, 258
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.43(1H, brs), 8.51(1H, s), 8.00(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.7Hz), 6.33(1H, d, J=2.4Hz), 6.08(1H, brs), 6.02(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 4.94(1H, d, J=4.5Hz), 4.64(1H, t, J=5.7Hz), 3.86-3.90(1H, m), 3.78-3.83(2H, m), 3.42-3.48(2H, m), 3.33-3.19(1H, m), 1.59(6H, s)【０５３７】
合成例１００
0005258563.tif 000178
【０５３８】
収率５．１％
MASS(ESI+) m/z= 541 [M+H]+, 327, 255【０５３９】
合成例１０１
0005258563.tif 000179
【０５４０】
収率４．８％
MASS(ESI+) m/z= 534 [M+H]+, 517, 446, 299, 223【０５４１】
合成例１０２
0005258563.tif 000180
【０５４２】
収率２．９％
MASS(ESI+) m/z= 618 [M]+, 299【０５４３】
合成例１０３
0005258563.tif 000181
【０５４４】
３−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニルアミノ）プロピオン酸０．３ｇ、６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミン０．２ｇ、ＨＯＢｔ  ０．２ｇ及びジメチルホルムアミド８mlの混合物にＷＳＣＩ  ０．２８ｇを加え室温下１２時間攪拌した。水１００mlを加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物０．１１ｇ（収率２４％）を得た。【０５４５】
MASS(ESI+) m/z= 478 [M+H]+, 191【０５４６】
同様の方法で以下の化合物を得た。【０５４７】
合成例１０４
0005258563.tif 000182
【０５４８】
収率１．５％
MASS(ESI+) m/z= 324 [M+H]+, 191
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.38(1H, brs), 12.40(1H, brs), 8.30(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.61(1H, d, J=8.7Hz), 7.10(2H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 6.56-6.63(3H, m), 6.11(1H, t, J=5.1Hz), 4.09(2H, d, J=5.7Hz) 【０５４９】
合成例１０５
0005258563.tif 000183
【０５５０】
収率２％【０５５１】
合成例１０６
0005258563.tif 000184
【０５５２】
収率１％
MASS(ESI+) m/z= 381 [M+H]+, 191【０５５３】
合成例１０７
0005258563.tif 000185
【０５５４】
収率１％
MASS(ESI+) m/z= 392, 394, 396 [M+H]+【０５５５】
合成例１０８
0005258563.tif 000186
【０５５６】
収率０．９％
MASS(ESI+) m/z= 358 [M+H]+, 265, 225, 106【０５５７】
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−スクシン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５５８】
合成例１０９
0005258563.tif 000187
【０５５９】
収率１７％
MASS(ESI+) m/z= 397 [M+H]+, 191【０５６０】
対応するカルボン酸を用い同様の方法で以下の化合物を得た。【０５６１】
合成例１１０
0005258563.tif 000188
【０５６２】
収率１６％
MASS(ESI+) m/z= 411 [M+H]+, 191【０５６３】
１−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５６４】
合成例１１１
0005258563.tif 000189
【０５６５】
収率２８．９％
MASS(ESI+) m/z= 398 [M+H]+【０５６６】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−４−メトキシ酪酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５６７】
合成例１１２
0005258563.tif 000190
【０５６８】
収率９６．４％
MASS(ESI+) m/z= 416 [M+H]+【０５６９】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ酪酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５７０】
合成例１１３
0005258563.tif 000191
【０５７１】
収率４．９％
MASS(ESI+) m/z= 402 [M+H]+【０５７２】
１−（４−クロロフェニルアミノ）−シクロブタンカルボン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５７３】
合成例１１４
0005258563.tif 000192
【０５７４】
収率１％
MASS(ESI+) m/z= 398 [M+H]+, 191【０５７５】
１−（４−クロロフェニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５７６】
合成例１１５
0005258563.tif 000193
【０５７７】
収率４９％
MASS(ESI+) m/z= 412 [M+H]+【０５７８】
１−（４−クロロフェニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５７９】
合成例１１６
0005258563.tif 000194
【０５８０】
収率４０％
MASS(ESI+) m/z= 426 [M+H]+【０５８１】
１−（４−クロロフェニルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０５８２】
合成例１１７
0005258563.tif 000195
【０５８３】
収率１５％
MASS(ESI+) m/z= 384 [M+H]+, 191【０５８４】
対応するカルボン酸を用い同様の方法で以下の化合物を得た。【０５８５】
合成例１１８
0005258563.tif 000196
【０５８６】
収率２０％
MASS(ESI+) m/z= 456 [M+H]+, 191【０５８７】
合成例１１９
0005258563.tif 000197
【０５８８】
収率３０％
MASS(ESI+) m/z= 380 [M+H]+, 191【０５８９】
合成例１２０
0005258563.tif 000198
【０５９０】
収率２％
MASS(ESI+) m/z= 425 [M+H]+, 191【０５９１】
合成例１２１
0005258563.tif 000199
【０５９２】
収率６％
MASS(ESI+) m/z= 439 [M+H]+, 191【０５９３】
合成例１２２
0005258563.tif 000200
【０５９４】
収率６％
MASS(ESI+) m/z= 366 [M+H]+, 191【０５９５】
合成例１２３
0005258563.tif 000201
【０５９６】
収率２６％
MASS(ESI+) m/z= 470 [M+H]+, 191【０５９７】
合成例１２４
0005258563.tif 000202
【０５９８】
収率９％
MASS(ESI+) m/z= 455 [M+H]+, 191【０５９９】
合成例１２５
0005258563.tif 000203
【０６００】
収率８％
MASS(ESI+) m/z= 483 [M+H]+, 191【０６０１】
合成例１２６
0005258563.tif 000204
【０６０２】
収率３％
MASS(ESI+) m/z= 441 [M+H]+, 191
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.26(1H, brs), 8.19(1H, q, J=4.0Hz), 7.64(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, dd, J=8.8, 1.0Hz), 7.18(1H, d, J=8.6Hz), 6.75(1H, brs), 6.63(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 6.60(1H, d, J=2.6Hz), 2.67(3H, d, J=4.0Hz), 1.60(2H, m), 1.10(2H, m)【０６０３】
合成例１２７
0005258563.tif 000205
【０６０４】
収率２３％
MASS(ESI+) m/z= 398, 400 [M+H]+【０６０５】
２−（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０６０６】
合成例１２８
0005258563.tif 000206
【０６０７】
収率１１％
MASS(ESI+) m/z= 443 [M+H]+, 191
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 9.19(1H, s), 8.31(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, brs), 6.25(1H, brd, J=8.2Hz), 6.11(1H, s), 2.02(3H, s), 1.54(6H, s)【０６０８】
対応するカルボン酸を用い同様の方法で以下の化合物を得た。【０６０９】
合成例１２９
0005258563.tif 000207
【０６１０】
収率１４．８％
MASS(ESI+) m/z= 457 [M+H]+【０６１１】
合成例１３０
0005258563.tif 000208
【０６１２】
収率１．５％
MASS(ESI+) m/z= 486 [M+H]+【０６１３】
（３−アセチルアミノ−４−クロロフェニエルアミノ）−フェニル酢酸を用いて合成例１０３と同様の方法で以下の化合物を得た。【０６１４】
合成例１３１
0005258563.tif 000209
【０６１５】
収率１．１％
MASS(ESI+) m/z=491 [M+H]+, 308, 149【０６１６】
合成例１３２
0005258563.tif 000210
【０６１７】
合成例１０３の化合物５０mg及びジクロロメタン５mlの混合物を−４５℃に冷却後、窒素雰囲気下、トリブロモボランのジクロロメタン溶液（１Ｍ）０．３mlを滴下した。室温に昇温後、２時間攪拌した。氷冷下、水５０mlを滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して目的物１６mg（収率３９％）を得た。【０６１８】
MASS(ESI+) m/z= 388 [M+H]+, 191【０６１９】
合成例１３３
0005258563.tif 000211
【０６２０】
合成例１０４の化合物（２０mg）、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（２０mg）及びジクロロメタン５mlの混合物を室温にて３時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、分液を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して目的物１０mg（収率５０％）を得た。【０６２１】
MASS(ESI+) m/z= 338 [M+H]+
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.51(s, 1H) ,8.41(s, 1H), 7.97-8.00(m, 2H), 7.83(d, J=9.0Hz, 1H) ,7.61-7.69(m, 4H)【０６２２】
合成例１３４
0005258563.tif 000212
【０６２３】
合成例１０の化合物３０mg、メタノール１ml、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．１mlの混合物を室温にて２日間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、反応混合物を減圧下濃縮し、酸性になるまで１Ｍ塩酸を加え、濾過した。濾取した固体を水で洗浄し、目的物５．１mg（収率１７％）を得た。【０６２４】
MASS(ESI+) m/z= 382 [M+H]+【０６２５】
合成例１３５
0005258563.tif 000213
【０６２６】
合成例５２の化合物２０mg、１，４−ジオキサン１ml、２８％アンモニア水２mlの混合物を室温にて３日間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。析出した固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、灰色固体として目的物３．９mg（収率２１％）を得た。【０６２７】
MASS(ESI+) m/z= 497, 499 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.51(1H, s), 8.00(1H, s), 7.75(1H, s), 7.44(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 6.59(1H, d, J=2.6Hz), 6.44(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 6.22(1H, s), 1.58(6H, s)【０６２８】
合成例１３６
0005258563.tif 000214
【０６２９】
合成例１３５の化合物の合成時に副生成物として目的物（収率１１％）を得た。
MASS(ESI+) m/z= 498, 500 [M+H]+【０６３０】
合成例１３７
0005258563.tif 000215
【０６３１】
合成例５４の化合物５３mg、メタノール１ml、４０％メチルアミン−メタノール溶液１０mlの混合物を室温にて１４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、反応混合物を減圧下濃縮し、エタノールを加えた。析出した固体をエタノールで洗浄し、目的物２８mg（収率５５％）を得た。【０６３２】
MASS(ESI+) m/z= 495 [M+H]+【０６３３】
合成例１３８
0005258563.tif 000216
【０６３４】
合成例５４の化合物５３mg、エタノール２ml、２８％アンモニア水１０mlの混合物を室温にて２日間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の終了を確認した後、反応混合物を減圧下濃縮し、エタノールを加えた。析出した固体をエタノールで洗浄し、目的物２８mg（収率５６％）を得た。【０６３５】
MASS(ESI+) m/z= 481 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.50(1H, s), 7.99(1H, s), 7.52-7.41(2H, m), 7.00(1H, t, J=9.4Hz), 6.85-6.80(1H, m), 6.60-6.50(1H, m), 1.56(6H, s)【０６３６】
合成例１３９
0005258563.tif 000217
２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド０．１ｇ（０．２５mmol）、３−（５−アミノ−２−クロロベンゾイルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル０．２３ｇ（０．８５mmol）をエチレングリコール４ml中１００℃で加熱した。ＨＰＬＣで反応の終了を確認し、室温まで冷却し、水４mlを加え、酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、３−｛２−クロロ−５−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：３，４］ベンゾ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル２０mgを得た。
得られたエステル体２０mgをメタノール４ml／水１mlの混合溶媒に懸濁し、水酸化ナトリウム１０mg（０．２５mmol）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチル４mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウム３ｇで乾燥後、減圧濃縮し、粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に供し、目的物４．９mg（収率３．５％）を得た。【０６３７】
MASS(ESI+) m/z= 569 [M+H]+, 327【０６３８】
対応するエステル保護されたアニリンを用い、前述の方法に従い対応するエステル中間体を得た後、前述の方法に従い加水分解を行なって下記の化合物を得た。【０６３９】
合成例１４０
0005258563.tif 000218
【０６４０】
収率３．５％
MASS(ESI+) m/z= 549 [M+H]+, 446, 224【０６４１】
合成例１４１
0005258563.tif 000219
【０６４２】
収率０．９％
MASS(ESI+) m/z= 555 [M+H]+, 327【０６４３】
合成例１４２
0005258563.tif 000220
【０６４４】
収率３．１％
MASS(ESI+) m/z= 583 [M+H]+【０６４５】
合成例１４３
0005258563.tif 000221
【０６４６】
収率３．８％
MASS(ESI+) m/z=556 [M+H]+, 270【０６４７】
合成例１４４
0005258563.tif 000222
【０６４８】
収率１．６％
MASS(ESI+) m/z= 583 [M+H]+, 480, 327, 241
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.44(1H, brs), 8.51(1H, s), 8.34(1H, s), 8.00(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.7Hz), 6.58(1H, d, J=2.7Hz), 6.43(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 6.25(1H, brs), 3.14-3.21(2H, m), 2.28(2H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.72(2H, m), 1.58(6H, s)【０６４９】
合成例１４５
0005258563.tif 000223
【０６５０】
収率６．１％
MASS(ESI+) m/z= 555 [M+H]+, 327【０６５１】
〔製剤例〕
下記は、本発明によって提供される典型的な処方物である。
製剤例１
錠剤
本発明化合物                          １０ｇ
乳    糖                            ２６０ｇ
微結晶セルロース                    ６００ｇ
コーンスターチ                      ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １００ｇ
ＣＭＣ−Ｃａ                        １５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３０ｇ
全    量                      １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのち１錠中に１mgの活性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。【０６５２】
製剤例２
カプセル剤
本発明化合物                        １０ｇ
乳    糖                          ４４０ｇ
微結晶セルロース              １，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５０ｇ
全    量                      １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１mgの活性成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造する。【０６５３】
製剤例３
軟カプセル剤
本発明化合物                            １０ｇ
ＰＥＧ４００                          ４７９ｇ
飽和脂肪酸トリグリセライド        １，５００ｇ
ハッカ油                                  １ｇ
ポリソルベート(Polysorbate) ８０        １０ｇ
全    量                          ２，０００ｇ
上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１mgの活性成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。【０６５４】
製剤例４
軟膏
本発明化合物                            １．０ｇ
流動パラフィン                        １０．０ｇ
セタノール                            ２０．０ｇ
白色ワセリン                          ６８．４ｇ
エチルパラベン                          ０．１ｇ
ｌ−メントール                          ０．５ｇ
全    量                            １００．０ｇ
上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。【０６５５】
製剤例５
坐剤
本発明化合物                                １ｇ
ウィッテップゾールＨ１５＊              ４７８ｇ
ウィッテップゾールＷ３５＊              ５２０ｇ
ポリソルベート(Polysorbate) ８０            １ｇ
全    量                            １，０００ｇ
「＊  トリグリセライド系化合物の商標名
ウィッテップゾール＝Witepsol」
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１mgの活性成分を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造する。
製剤例６
注射剤
本発明化合物                  １mg
注射用蒸留水                  ５mL
用時、溶解して用いる。【０６５６】
〔薬理試験例〕
薬理試験例１
（βＡＲＫ１に対する阻害活性）
（１）リコンビナント  ヒト（Recombinant human）βＡＲＫ１の作製
ヒトβＡＲＫ１は、ヒト白血球由来ｃＤＮＡライブラリー（GIBCO BRL CAT# 10421-022）を鋳型として、GenBankに登録されたヒトβＡＲＫ１ ｍＲＮＡ(Accession No.M80776）の塩基配列を基にＰＣＲ法にて増幅した。増幅したｃＤＮＡ断片を、pBacPAK8 ベクター（Clontech）に挿入し、プラスミドを構築した。【０６５７】
リコンビナント  ヒトβＡＲＫ１の発現は、BacPAK Baculovirus Expression System（Clontech、Cat# K1601-1）を用いて行った。１×１０6cellsのＳｆ−９を２．５mLの１０vol ％ＦＢＳ添加-TMN-FH Insect Medium (Pharmingen CAT# PM-21227M）中で３５mmディッシュに接着させ、一晩２７℃で培養した。翌日、培地を除き、５００ngの上記プラスミド、Bsu36 I にて切断したBacPAK6 ウイルスＤＮＡ(５μL)、４μLのBacfectinを混合した同培地１．５mLを加え５時間培養し、さらに培地１．５mLを加えた後５日間培養した。このコトランスフェクションにより相同組換えが起こり、Ｓｆ−９にβＡＲＫ１を発現させるための組換えウイルスが構築される。５日後の培養上清を回収し、プラークアッセイを行い、シングルプラークを単離した。これをＳｆ−９に感染させ、得られた培養上清をPassage 1 (1-3×1011 pfu/mL) とした。3×107 cellsのＳｆ−９に感染多重度（M.O.I.）＝０．１（pfu/cell）となるようにPassage 1を添加し、スピナーフラスコを用いて５日間懸濁培養を行い、得られた培養上清をPassage 2 (4×1010 pfu/mL）とし大量発現用のウィルス液とした。【０６５８】
３×１０9cells／２００mLのＳｆ−９にM.O.I.＝１００となるようにPassage 2を添加して感染させ、培地を添加して液量を２Ｌとし、更に３日間培養した。遠心により細胞を回収し、ＰＢＳで３回洗った後、１００mLのLysis Buffer (20mmol/L HEPES-HCl pH7.2, 5mmol/L EDTA, 3mmol/L フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)）に懸濁した。低温下で超音波処理にて細胞を破壊後、遠心（45,000×ｇ，１５分）して上清を回収した（ｓｕｐ１）。得られた上清に終濃度２５０mmol/LとなるようにＮａＣｌを加え、超遠心（300,000×ｇ、６０分）し、その後の上清を細胞粗抽出液とした（ｓｕｐ２）。
精製の方法は、文献（Benovic JL. Methods Enzymol 1991; 200: 351-362.;  Kim CM, et al. Receptor 1993; 3: 39-55.;  Sohlemann P, et al. FEBS Letters 1993; 324: 59-62.）を参考にして行った。細胞粗抽出液をBuffer C (20mmol/L HEPES-HCl pH7.2, 5mmol/L EDTA, 0.02 vol % Triton X-100）で４００mLにメスアップし、これをBuffer Cで平衡化した５０mLのSP-Sepharose FF (Amersham Pharmacia Biotech）カラムにロードした。Wash Buffer (50mmol/L NaCl / Buffer C）でカラムを洗浄後、ＮａＣｌの濃度勾配で溶出した（50 - 300mmol/L NaCl for 125分, 流速4mL／分）。各フラクションについて抗ＧＲＫ２抗体 (Santa-Cruz Cat# SC-562）を用いたＥＩＡを行い、陽性フラクションを回収した（ＧＲＫ２＝βＡＲＫ１）。これをBuffer Cで３倍に希釈し、Buffer Cで平衡化した５mLのHiTrap Heparinカラム（Amersham Pharmacia Biotech）にロードした。Wash Buffer (100mmol/L NaCl / Buffer C）でカラムを洗浄後、ＮａＣｌの濃度勾配で溶出した（100 - 600mmol/L NaCl for 100分, 流速１mL／分）。ＥＩＡでの陽性フラクションを回収し、−８０℃冷凍庫にて保存した。【０６５９】
（２）βＡＲＫ１阻害活性測定
既報（Chen CY, et al. J Biol Chem 1993; 268: 7825-7831）に従い、ビオチン化−ＲＲＲＥＥＥＥＥＳＡＡＡというアミノ酸配列の合成ペプチドを用いた。この合成ペプチドは、公知の合成方法（例えば、Chen CY, et al. J Biol Chem 1993; 268: 7825-7831、Biochemistry 1991; 30: 5118-5125）を参考に合成することもできる。被験化合物を最終濃度の２６倍となるように希釈したＤＭＳＯ溶液２μLを96-well plate（丸底）（FALCON 351190)に分注した（final 4 vol % DMSO)。9.25 kBq/well 相当の［γ-33P]ATP (Amersham Pharmacia Biotech CAT# AH9968）を添加した基質液（１mmol/L  ペプチド、20mmol/L Tris-HCl pH7.5、2mmol/L EDTA、7.5mmol/L MgCl2、８０μmol/L ATP、0.005 vol % Triton X-100）を調製し、化合物を分注したplateにこの基質液２５μLを加え、３分間振とうした。βＡＲＫ１を混合した酵素液（20mmol/L Tris-HCl pH7.5、2mmol/L EDTA、7.5mmol/L MgCl2、19〜38nmol/L βARK1、0.005 vol % Triton X-100) ２５μLを加え、更に３分間振とうし、リン酸化反応を室温にて開始させた。６０分後、１００μLの0.01 vol % Triton X-100添加１００mmol/L リン酸水溶液でプレウェットし、同溶液１５０μLで満たしたMultiscreen MA-PH plate (Millipore CAT# MAPH N0B10）に、反応液４０μLを添加し、室温で１０分間振とうした。振とう１０分後にMultiscreen Vacuum Manifoldを用いて吸引ろ過を行ない、１８０μLの0.01 vol % Triton X-100添加１００mmol/L  リン酸水溶液で３回洗浄して遊離の[γ-33P] ATPと被験化合物を除去した。PH plateのunderdrainを取り外して、PH plate を５０℃オーブン内で乾燥させ、SuperMix liquid scintillation cocktail (Wallac) ３０μLを加え、ホスホセルロース膜に浸透する２時間後に放射活性をMicroBeta 1450 PLUS (Wallac）を用いて測定した。【０６６０】
ＩＣ50値の算出には、GraphPad PRISM Ver.3.0 (Graphpad Software Inc.）を用いた。酵素非添加のデータあるいは、基質に酵素を添加する前にtermination bufferを加えたデータ、を阻害率１００％として、非直線回帰分析"Sigmoidal dose response"の計算式を選択してＩＣ50値を算出した。その結果を表２に示した。表２の結果から、本発明化合物は非常に優れたβＡＲＫ１阻害活性を有していることが認められる。よって、心不全の予防又は治療薬として有用であることが示唆される。【０６６１】
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【０６６２】
薬理試験例２
（Aurora A、ＣＤＫ１/サイクリンB複合体、CDK2/サイクリンE複合体、CDK3/サイクリンE複合体に対する阻害活性）
Aurora A、ＣＤＫ１/サイクリンＢ複合体、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体、ＣＤＫ３/サイクリンＥ複合体に対する阻害活性は、組換え蛋白質を用いたin vitroキナーゼアッセイにて測定した。Aurora A、ＣＤＫ１/サイクリンＢ複合体、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体、ＣＤＫ３/サイクリンＥ複合体はアップステート社製の組換え蛋白質（各々カタログ番号＃１４−５１１、＃１４−４５０、＃１４−４４８、＃１４−４８７）を用い、製品添付書類に記載の方法に準じてアッセイを行った。被験物質を含まない場合の測定値を０％阻害、被験物質及び酵素を含まない場合の測定値を１００％阻害として、５０％阻害濃度ＩＣ50を算出した。【０６６３】
本発明化合物のAurora Aに対するＩＣ50値を表３、ＣＤＫ１/サイクリンＢ複合体に対するＩＣ50値を表４、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体に対するＩＣ50値を表５、ＣＤＫ３/サイクリンＥ複合体に対するＩＣ50値を表６に示す。【０６６４】
本発明化合物はAurora A、ＣＤＫ１/サイクリンＢ複合体、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体、ＣＤＫ３/サイクリンＥ複合体に活性を阻害した。このことから本発明化合物は腫瘍細胞の増殖を抑制することが期待される。【０６６５】
〔表３−１〕
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【０６６６】
〔表３−２〕
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【０６６７】
〔表４〕
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【０６６８】
〔表５−１〕
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【０６６９】
〔表５−２〕
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【０６７０】
〔表６−１〕
0005258563.tif 000230
【０６７１】
〔表６−２〕
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【０６７２】
薬理試験例３
（細胞増殖阻害活性／SW620, MIAPaCa-2, DU 145, NCI-H460, MDA-MB-231, KG-1a, IGROV1）
ATCCより購入した大腸癌細胞株SW620（カタログ番号：CCL-227）、肺癌株NCI-H460（カタログ番号：HTB-177）、前立腺癌細胞株DU 145（カタログ番号：HTB-81）、乳癌細胞株MDA-MB-231（カタログ番号：HTB26）、白血病細胞株KG-1a (カタログ番号：CCL-246.1)、大日本製薬より購入した膵臓癌細胞株MIAPaCa-2（カタログ番号：CRL-1420）、The Netherlands Cancer Instituteより分与された卵巣癌細胞株IGROV1を用いて評価を行った。細胞の培養は、おのおのの細胞株の供給元の推奨条件、IGROV1に関してはCancer Res 59: 4559-4563, 1999に記載の方法にて行った。各種濃度の被験物質を含む溶液に、培地に懸濁した細胞を加え、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーターにて培養した。４日後、Cell Counting Kit-8にて細胞数を測定した。被験物質を含まない場合の測定値を０％阻害、被験物質及び細胞を含まない場合の測定値を１００％阻害として、ＩＣ50を算出した。【０６７３】
本発明化合物の７種類の細胞株に対するＩＣ50値を表７〜１３に示す。【０６７４】
〔表７−１〕
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【０６７５】
〔表７−２〕
0005258563.tif 000233
【０６７６】
〔表８〕
0005258563.tif 000234
【０６７７】
〔表９〕
0005258563.tif 000235
【０６７８】
〔表１０〕
0005258563.tif 000236
【０６７９】
〔表１１〕
0005258563.tif 000237
【０６８０】
〔表１２〕
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【０６８１】
〔表１３−１〕
0005258563.tif 000239
【０６８２】
〔表１３−２〕
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【０６８３】
各表の結果から、本発明化合物は大腸癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病の細胞株の試験管内での増殖を抑制した。このことから本発明化合物は生体内においても抗腫瘍効果を示すことが期待される。また、本発明化合物が大腸癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病治療剤となることも期待される。【０６８４】
薬理試験例４
（抗腫瘍活性評価／マウス・ゼノグラフトモデル）
ATCCより購入したヒト前立腺癌細胞DU 145（カタログ番号：HTB-81）及びヒト大腸癌細胞SW620（カタログ番号：CCL-227）を用いて評価を行った。細胞の維持は、ATCCの推奨条件にて行った。培養細胞をトリプシン処理にて回収し、ハンクス液の細胞懸濁液とした後、DU 145では雄性の、SW620では雌性のBalb/cヌードマウス（日本チャールズリバー）をそれぞれ用い、右鼠頚部皮下に移植した。各群の平均腫瘍体積が２００〜２５０mm3に達したときより、被験化合物（DU 145では合成例３５、６０、９９、１２６の化合物、SW620では合成例３５、１２６の化合物）を１日１回、DU 145では１４日間、SW620では１７日間、ゾンデを用い経口投与した。１週間に２回、及び最終投与の翌日に、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積（ＴＶ）は腫瘍の長径（Ａ）と短径（Ｂ）から次の計算式より求めた。
TV= 1/2xAxBxB
（参考文献  Thomas Corbett et. al. In Vivo Methods for Screening and Preclinical Testing. Anticancer Drug Development Guide. Humana Press. 1997: 75-99）【０６８５】
図１及び図２で示されるとおり、ヒト前立腺癌細胞DU 145ゼノグラフトモデル及びヒト大腸癌細胞SW620ゼノグラフトモデルにおいて、本発明化合物は経口投与によって腫瘍増殖を抑制した。このことから本発明化合物は臨床においても経口投与によって抗腫瘍効果を示すことが期待される。
【産業上の利用可能性】
【０６８６】
本発明化合物は、βＡＲＫ１阻害活性を示すため、心不全の予防・治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。更には、抗腫瘍活性、特にAuroraキナーゼ及びＣＤＫのデュアル阻害作用を有し、癌などの細胞増殖性疾患にも有用である。
【図１】
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【図２】
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