(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族アミン化合物が残留するインドール誘導体合成後の反応液に、亜硝酸ナトリウムを加え該芳香族アミン化合物をジアゾニウム塩と成し、その溶液をジアゾ化合物が分解する温度である２０℃〜５０℃に昇温することにより、該芳香族アミン化合物を分解除去する方法であって、亜硝酸ナトリウムを加える溶液の液温が−２０℃〜２０℃である前記方法。
【請求項２】
芳香族アミン化合物が残留するインドール誘導体を、鉱酸あるいは有機酸を加えた溶媒に溶解し、亜硝酸ナトリウムを加え該芳香族アミン化合物をジアゾニウム塩と成し、その溶液をジアゾ化合物が分解する温度である２０℃〜５０℃に昇温することにより、該芳香族アミン化合物を分解除去する方法であって、亜硝酸ナトリウムを加える溶液の液温が−２０℃〜２０℃である前記方法。
【請求項３】
前記の芳香族アミン化合物が、変異原性、あるいは発癌性を持つ有害な化合物である請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
インドール誘導体が、１，１，２−トリメチル−ベンツ［ｅ］インドレニンである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明が属する技術分野】
【０００１】  本発明は、主に医薬品や合成染料の中間体として用いられるインドール誘導体の製造において、副生物として含有する有害な芳香族アミン化合物を分解除去する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  インドール誘導体の合成法として、芳香族ヒドラジン化合物とケトン化合物を原料とするフィッシャーインドール合成法が用いられる。この方法は有機化学の教科書にも記載されているごく一般的な合成法である。芳香族ヒドラジンとアルデヒド、あるいはケトンとの縮合により芳香族ヒドラゾンを形成し、塩化亜鉛等のルイス酸、あるいは硫酸等のプロトン酸触媒を用いて環化反応を行う方法である。
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  原料として用いる芳香族ヒドラジン中には有害な芳香族アミン化合物が僅かながら含まれており、この芳香族アミンがインドール誘導体製品中にも残存することになる。例えばベンツインドール誘導体の合成においては、発癌性物質であり安衛法製造禁止物質であるナフチルアミンを含む原料を使用することとなり、一般的な製造−精製方法ではこのナフチルアミンがベンツインドール誘導体製品にも残存してしまう。また７−メトキシインドール誘導体の合成においては同様に安衛法黒公示物質であるｏ−アニシジンが残留することとなる。
市場に流通する化学製品に有害な物質が混入することは当然望ましくなく、また有害性が問題とならないとしても、不純物含量を極力少なくすることが常に求められる。従って残留する芳香族アミンを何らかの方法で除去する方法の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明者らはかかる問題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、フィッシャー法によるインドール誘導体の反応を行った後の反応液に、含有する芳香族アミン化合物の量に応じた亜硝酸ナトリウムを加え芳香族アミンをジアゾ化合物と成し、その後ジアゾ化合物が分解する温度にすることで、芳香族アミン化合物を無害なものまで分解する方法を見出した。この方法によると、製造工程を大幅に変更すること無く、つまり工業化の容易な方法で不純物の芳香族アミンを含まないインドール誘導体製品を製造することが可能となる。
【０００５】  また通常の方法で製造した、不純物として芳香族アミン化合物を含むインドール誘導体製品についても、このインドール誘導体を酸性溶液とし、含有する芳香族アミン化合物の量に応じた亜硝酸ナトリウムを加え芳香族アミンをジアゾ化合物と成し、その後ジアゾ化合物が分解する温度にすることで、芳香族アミン化合物を無害なものまで分解する方法を見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００６】  以下に本発明を詳細に説明する。フィッシャーインドール合成法によるインドール誘導体の合成は、水、アルコール、エーテル、ケトン等様々な溶媒を用い、鉱酸やルイス酸を加えた酸性条件で行なわれる。
【０００７】  インドール合成反応後に、反応液中に存在する分解除去したい芳香族アミン化合物の含量を決定しておく。
【０００８】  反応液を、−２０℃から２０℃、好ましくは０℃から５℃の範囲に液温を調整する。ここに分解対象の芳香族アミン化合物に対し１〜１０倍当量、好ましくは１〜２倍当量の亜硝酸ソーダを水溶液として滴下する。滴下終了後、溶液をジアゾ化合物が分解する温度、具体的には２０℃〜５０℃まで昇温する。以上の操作によって芳香族アミン化合物が一度ジアゾ化されその後の昇温によって脱窒素分解し、無害な化合物へと変換される。
【０００９】  ジアゾ化〜分解工程を経た後の溶液は、通常の処理方法を行ない目的のインドール化合物の取出しを行なう。
【００１０】  また結晶として取り出したインドール誘導体に含まれる不純物芳香族アミン化合物を分解除去する場合、次の処理を行う。
【００１１】  インドール誘導体中に存在する、分解除去したい芳香族アミン化合物の含量を決定しておく。
【００１２】  インドール誘導体を鉱酸あるいは有機酸を加えた水あるいはアルコール誘導体に溶解し酸陛溶液と成し、−２０℃から２０℃、好ましくは０℃から５℃の範囲に液温を調整する。ここに分解対象の芳香族アミン化合物に対し１〜１０倍当量、好ましくは１〜２倍当量の亜硝酸ソーダを水溶液として滴下する。滴下終了後、溶液をジアゾ化合物が分解する温度、具体的には２０℃〜５０℃まで昇温する。以上の操作によって芳香族アミン化合物が一度ジアゾ化されその後の昇温によって脱窒素分解し、無害な化合物へと変換される。
【００１３】  ジアゾ化〜分解工程を経た後の溶液は、濃縮あるいは中和後抽出といった一般的な方法により目的のインドール誘導体の取り出す。
【実施例】
【００１４】  以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００１５】［実施例１］  1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニンの合成
Chemishe Berichte Vol.38 p266-記載の方法に従って2-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸と抱水ヒドラジンより2-ナフチルヒドラジンを合成した。この方法で合成した2-ナフチルヒドラジンはガスクロマトグラフィ−／内部標準法での定量により重量比2.4％の2-ナフチルアミンが含有していることを確認した。【００１６】  エタノール840mlに、この2-ナフチルアミンを含んだ2-ナフチルヒドラジン108ｇ、メチルイソプロピルケトン92ｇ、35%-塩酸69ｇ、濃硫酸92ｇを加え、2時間還流反応を行なった。ここで反応液中の2-ナフチルアミンを定量したところ0.9ｇの存在が確認された。次にエタノールを減圧留去し水500mlを加えた。この水溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ソーダ0.9ｇ（反応液中2-ナフチルアミン含量に対して２倍当量）を水2mlに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後溶液を室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=９とした。その後酢酸エチル750mlを用いて抽出し、酢酸エチル溶液を減圧濃縮して目的の1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニン80ｇを得た。【００１７】  この方法で得た1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニンのガスクロマトグラフフィーでの分析では2-ナフチルアミンは検出されなかった。【００１８】［対象例１］  実施例１と同じ原料を用い、亜硝酸ソ−ダ水溶液を加えない事以外は同じ条件で合成を行なった。この結果1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニン80ｇを得た。この方法で得た1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニンのガスクロマトグラフィーによる定量分析の結果、重量比1%の2-ナフチルアミンが含有していた。【００１９】［実施例２］  対象例１で得た、重量比1%の2-ナフチルアミンを含有する1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニン50ｇに、水500ml、35%-塩酸27.5ｇを加え酸性水溶液とした。この水溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ソーダ0.5ｇ（2-ナフチルアミン含量に対して２倍当量）を水2mlに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後溶液を室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=９とした。その後酢酸エチル500mlを用いて抽出し、酢酸エチル溶液を減圧濃縮して目的の1,1,2−トリメチル−ベンツ［e］インドレニン48ｇを得た。【００２０】  この方法で得た1,1,2-トリメチル−ベンツ［e］インドレニンのガスクロマトグラフフィーでの分析では2-ナフチルアミンは検出されなかった。
【発明の効果】
【００２１】  以上のように、通常の製造方法では芳香族アミン化合物が不純物として残存したインドール誘導体が製品として得られるのに対し、本発明の方法により不純物としての芳香族アミン化合物を含まないインドール誘導体を工業化に適した手段で製造することが出来る。