(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタンの製造方法であって、
(a)2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾール：
【化１】
0005160740.tif 000007
と、一般式:
【化２】
0005160740.tif 000008
(式中、Zは脱離基である。)
で示される化合物とを反応させる工程、
(b)溶媒を除去し、得られた化合物2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル：
【化３】
0005160740.tif 000009
を含む残渣を、tert-ブチルメチルエーテルで希釈して、攪拌する工程、
(c)ニトリル(V)の結晶を吸引濾過する工程、及び、
(d)ニトリル(V)のシアノ基を、有機溶媒と水との混合物中、塩基の存在下、140〜200℃の温度下での加水分解によって酸性官能基へと転換する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
加水分解を、エチレングリコール／水及びプロピレングリコール／水から選ばれる高沸点溶媒系中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加水分解を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム及び水酸化カルシウム又はこれらの無水物からなる群より選ばれる塩基の存在下で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Zがハロゲン原子又は、置換されたスルホニルオキシ基である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
工程(a)を、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド／tert-ブタノール、ジメチルアセトアミド／tert-ブタノール、トルエン及びベンゼンからなる群より選ばれる溶媒又はその混合物中で行う、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
工程(a)を0〜100℃の温度下で行う、請求項1〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程(a)において、化合物(I)と一般式(IV)の化合物との反応を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド／tert-ブタノール及びジメチルアセトアミド／tert-ブタノールから選ばれる溶媒又はその混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はカリウム tert-ブトキシドの存在下、0〜30℃の温度下で行う、請求項1〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
工程(d)の後に、溶媒を除去し、残渣を水性塩酸中で処理し、結晶化するテルミサルタン塩酸塩を吸引濾過して、酸形態へと転換する、請求項1〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Zが臭素原子である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
工程(a)を酸結合剤の存在下で行う、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
工程(c)の吸引濾過前に、結晶を冷却により沈殿させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
吸引濾過後に、結晶を洗浄する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
洗浄後に、結晶を高温下で乾燥させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒除去後、残渣を、水性塩酸中で処理する前に水で希釈する、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
結晶化したテルミサルタン塩酸塩を、吸引濾過前に冷却する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
テルミサルタン塩酸塩を、吸引濾過後に乾燥させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
酸結合剤が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert-ペントキシド、カリウム tert-ブトキシド、カリウム-n-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン及びピリジンからなる群より選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸 (INN: テルミサルタン)の新規な製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
テルミサルタンは、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストであり、EP-502314 B1に記載されるように高血圧及びその他の医療適応症の治療に適している。活性物質は下記の構造を有している。
【化１】
0005160740.tif 000002
【０００３】
テルミサルタンは、一般的に遊離酸の形態で製造されかつ販売される。WO 00/43370に開示されるように、結晶性テルミサルタンは、異なる融点を有する2つの多形相で存在する。熱及び水分の影響下では、低融点多形相Ｂは高融点多形相Ａへ不可逆的に変化する。
【０００４】
今まで、テルミサルタンは、下記ダイアグラム1にしたがい、2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾール(I)とtert-ブチル 4'-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボキシレート(II)とを反応させ、続いてけん化することにより工業的に合成されてきた。
【０００５】
ダイアグラム1:
【化２】
0005160740.tif 000003
【０００６】
第一反応工程における求核置換によるカップリングは、EP-502314 B1においてプロセスb)として一般的用語で記載される。トリフルオロメチル酢酸を使用したtert-ブチルエステル基の実験室スケールでのけん化は、特許明細書において実施例1として記載される。工業的には、けん化は、現在まで、濃縮水性臭化水素酸を用いて行われてきた。特許明細書より既知の合成方法を大規模な工業的プロセスへスケールアップすることは、驚くべきことに、諸問題に悩まされていた。したがって、現在までに既知の方法により製造される活性物質は、多数の工程(粗生成物は、再結晶化を2回行うまで、要求される純度を有しない)を経た後においてのみ満足のいく品質で得ることができる。一方、活性物質を分離するときには、非常に長い遠心時間及び乾燥時間が要求される。ダイアグラム1にしたがい工業的に合成されたテルミサルタンは、第二の結晶化工程に付して精製を完了させなけらばならない生成物の形態でワークアップ(Aufarbeitung)された後に得られる。必要不可欠な前記結晶化工程において、結晶化した最終生成物の形態は、不測の問題を導いた。
【０００７】
長い針の形状で沈殿した生成物は、濾過、洗浄及び分離に付することが難しく、また、溶媒の包含(inclusion)のため非常に長い乾燥時間により特徴付けられ、更に、乾燥工程中に非常に硬い塊を形成する。この塊をすり砕くことによって乾燥粉末が生じるが、この粉末は帯電する傾向が強く、注ぐことが実質的に不可能である。
【０００８】
前述の生成物の望ましくない性質は、化合物の大規模生産に対する主な障壁であることが以前から判明している。なぜなら、生成物の望ましくない性質は、当該生成物を大量に再現可能に製造することを停止させ、かつ、相当の困難性又は追加の高い技術的コストをもってのみ当該化合物の高純度を達成することを許容するからである。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、大規模で使用することができ、かつ、テルミサルタンを前述の不利益なしに容易にワークアップし、精製し、かつ単離することを許容するテルミサルタン製造の代替方法を提供することである。
【００１０】
発明の要旨
驚くべきことに、2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾール：
【化３】
0005160740.tif 000004
と、一般式:
【化４】
0005160740.tif 000005
(式中、Zは脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素原子であり、又は置換されたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシ基である)とを反応させて、化合物2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル：
【化５】
0005160740.tif 000006
を得る工程(必要に応じてワークアップに付してもよい)(工程(a))、続く、ニトリルを加水分解して酸性官能基にする工程(工程(b))、及び、必要に応じてワークアップの間に化合物(V)を塩酸塩へ転換する工程からなる反応が、技術的見地より、ダイアグラム1に示される合成に対してかなりの利点を有し、特に、前述した大規模生産に対する従来の方法による欠点を有さないことを見出された。
【００１１】
発明の詳細な説明
工程(a)
化合物(I)と、一般式(IV)(式中、Zは好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは臭素原子である)の化合物との反応は、溶媒、例えば塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド／tert-ブタノール、ジメチルアセトアミド／tert-ブタノール、トルエン及びベンゼン等、又は、その混合物中、適宜、酸結合剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム tert-ペントキシド、カリウム tert-ブトキシド、カリウム-n-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はピリジン(後者の2つは溶媒として使用してもよい)の存在下、例えば0〜100℃の温度下で都合よく行われる。塩基が固体である場合、当該塩基は好ましくは粉末形態で使用する。
【００１２】
好ましくは、化合物(I)と一般式(IV)の化合物との反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド／tert-ブタノール及びジメチルアセトアミド／tert-ブタノールから選ばれる溶媒又はその混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はカリウム-tert-ブトキシドの存在下、0〜30℃の温度下にて行われる。
【００１３】
特に好ましくは、化合物(I)と一般式(IV)の化合物との反応は、ジメチルアセトアミド又はジメチルアセトアミド／tert-ブタノール中、水酸化カリウムの存在下、0〜20℃の温度下で行われる。
【００１４】
ワークアップ:
反応終了後、例えばウォータージェットバキューム中での蒸留により、溶媒を除去する。残渣を、溶媒(当該溶媒中で、ニトリル(V)は限られた溶解性を有するか、又は、熱中で中程度に溶解性である)例えば、アルコール(例えばメタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール又はi-ブタノール)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン又はトルエン)、エーテル溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert-ブチルメチルエーテル)、複数種類のエーテル溶媒、特にtert-ブチルメチルエーテルが好ましい、又は水で処理し、10〜20℃まで冷却した後に沈殿してもよい結晶を吸引濾過し、使用した溶媒で最初に洗浄し、次いで水で洗浄する。必要ならば、生成物を、高温下、例えば50〜100℃下、真空乾燥棚中で乾燥させる。一般的にニトリル(V)は、理論値の80〜90％という優れた収率、かつ、優れた品質(HPLCによる純度は>99.5％)で得られる。
【００１５】
工程(b):
続くニトリル官能基のカルボキシ基への加水分解は、水中、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物(前記の有機溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジグライム、ジメチルスルホキシド又はジエチレングリコールモノメチルエーテルであってよい)中、酸(例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸又はリン酸)又は塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム若しくは水酸化カルシウム又はこれらの無水物)の存在下、80〜200℃の温度下で都合よく行われる。前記の反応に必要な水は、使用する試薬の一つ、例えば前記の水性酸の一つの構成成分であってもよく、又は、前記の反応条件下、前記の試薬、おそらくは前記のアルカリ金属水酸化物の一つから生成してもよい。
【００１６】
好ましくは、ニトリル官能基の加水分解は、エチレングリコール／水及びプロピレングリコール／水から選ばれる高沸点溶媒系中、塩基(水酸化カリウムが特に適している)の存在下、140〜200℃(特に、155〜185℃)の温度下で行う。
【００１７】
ワークアップ:
反応終了後、例えばウォータージェットバキューム中での蒸留により、溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、塩酸(例えば、5〜約32％(濃縮)塩酸、好ましくは5〜20％塩酸)中で処理すると、テルミサルタン塩酸塩が結晶化する。結晶懸濁液を10〜25℃まで冷却する。必要により、前記結晶懸濁液を前記の温度下で特定の期間、例えば3時間まで攪拌してもよい。結晶を吸引濾過した後、当該結晶を水で洗浄し、必要により真空乾燥棚中、高温下、例えば50〜120℃下で乾燥させる。
【００１８】
酸形態のテルミサルタンは、通常の方法、例えば、水性アルカリ金属水酸化物溶液を用いた滴定により、テルミサルタン塩酸塩から遊離させることができる。例えば、酸形態は、国際公開第WO 0043370号パンフレット(3頁、6行〜4頁、38行及び実施例1〜3)に記載の方法と同じようにして遊離させる。
【００１９】
大規模生産に対して、本発明の方法は、特記するに値する以下の利点を有する。
・式(IV)の化合物、特に4'-ブロモメチル-2-シアノビフェニルは大量生産され、かつ、廉価に得られるであろうこと。
・工程(a)にしたがう成分(I)及び(IV)のカップリングは、高濃度かつ対応して高処理量で行われるであろうこと。一方、特にtert-ブチルメチルエーテルを使用するワークアップは、濾過及び洗浄が容易な沈殿物としてニトリル(V)を生成する。したがって、骨の折れる追加のワークアップ手順の必要性が免除されること。
・ニトリル(V)は、理論値の80〜90％という優れた収率、かつ、優れた品質(HPLCによる純度は>99.5％)で得られること。
・工程(b)におけるニトリル(V)のけん化は、理論値の>95％という優れた収率を生じること。
・最終生成物であるテルミサルタンは、両性電解質として、又は、好ましくは塩酸塩を用いた沈殿による塩酸塩(濾過が容易であり、それゆえ、精製が容易である)として単離されてもよいこと。
【００２０】
本発明の特に好ましい態様では、下記の手順を使用する。
工程(a):特定される全ての量は、化合物(I)0.1molのバッチサイズに関するものである。バッチサイズを変更する場合は、対応する因子を掛けなければならない。
【００２１】
化合物(I)0.1モルあたり50〜200ml、好ましくは80〜120mlの溶媒を、適切な大きさにした反応容器中に置く。化合物(I)を溶媒中に懸濁させ、そこへ攪拌しながら0.1〜0.2mol、好ましくは0.102〜0.12molの塩基をバッチ式で添加し、温度は10〜50℃、好ましくは15〜30℃に維持する。発熱反応が終了したとき、前記の温度下で攪拌を更に3時間続けてもよい。混合物を、約0〜10℃まで、例えば約5℃まで冷却し、次いで0.1〜0.2mol、好ましくは0.100〜0.12molの一般式(IV)の化合物と50〜200ml(化合物(IV)の0.1molあたり)の溶媒との混合物を10〜30℃下、好ましくは約20℃下で滴下する。反応混合物を、氷浴を用いた冷却により約0〜20℃、好ましくは5〜10℃に維持する。次いで、反応混合物を数mlの溶媒で洗浄し、0〜20℃下で更に3時間まで攪拌してもよい。
【００２２】
別の態様において、塩基を、30〜100mlの溶媒(好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド／tert-ブタノール又はジメチルアセトアミド／tert-ブタノール)中に10〜30℃下で置き、約20℃下で1時間まで攪拌し、例えば、次いで溶媒30〜100ml中の化合物(I)の懸濁液を、前記の温度下でゆっくりと測定する。その他全ての工程は、前述の態様と同じである。特定された溶媒混合物は、アミド:tert-ブタノールの容量比が10:1〜2.5:1、例えば5:1で使用する。
【００２３】
ワークアップ:
溶媒の大部分が、減圧下、例えばウォータージェットバキューム下で都合よく蒸留され、そこで生成物が結晶化する。残渣を約40〜80℃、好ましくは約60℃まで冷却した後、(化合物(I)に基づく、0.1molのバッチサイズあたり)100〜300mlの溶媒、好ましくはtert-ブチルメチルエーテルで希釈し、あらゆるエネルギーを投入することなしに5時間まで攪拌する。混合物を、0〜30℃、好ましくは15〜20℃まで冷却し、この温度下で更に5時間まで攪拌する。結晶を吸引濾過し、50〜150mlの溶媒を用いてバッチ式で洗浄し、次いで200〜300mlの水で洗浄する。生成物を、真空乾燥棚中、50〜100℃、好ましくは約60℃下で乾燥させる。
【００２４】
工程(b):特に明記しない限り、特定される全ての量は化合物(V)の0.05molのバッチサイズに基づいており、バッチサイズを変更する場合は、対応する因子を掛けなければならない。
【００２５】
0.05molの化合物(V)、200〜300mlの有機溶媒、0.5〜5mlの水及び0.3〜0.5molの塩基を組み合わせ、使用する溶媒系の沸点まで、すなわち、好ましいエチレングリコール／水混合物を使用する場合は140〜200℃まで、好ましくは155〜185℃まで加熱する。混合物を、前記の温度下、24時間まで攪拌する。
【００２６】
別の態様においては、0.361molのニトリル(V)を、1.5〜2リットルの有機溶媒(好ましくはエチレングリコール)中に置き、25〜50mlの水及び2.5〜3molの塩基を添加し、混合物を140〜200℃、好ましくは155〜185℃まで、かつ、24時間まで攪拌しながら加熱する。その他全ての工程は、前述の態様における該当する工程に対応する。
【００２７】
ワークアップ:
与えられる量は、化合物(V)の0.05molのバッチサイズに基づく。溶媒を、減圧下で都合よく除去し、例えばウォータージェットバキューム下で蒸留し、残渣を30〜100ml(好ましくは約5ml)の水で希釈し、100〜150ml(好ましくは約125ml)の水及び40〜60ml(好ましくは約50ml)の濃縮塩酸(約32％)の混合物中へ攪拌しながら入れる。場合により、水ですすぐ。結晶化するテルミサルタン塩酸塩を10〜25℃まで冷却し、この温度下で3時間まで攪拌する。結晶を吸引濾過した後、50〜200mlの水で洗浄し、真空乾燥棚中50〜120℃下で乾燥させる。
【００２８】
後述の実施例は、本発明を説明するのに役立ち、かつ、テルミサルタン製造についての本発明の合成方法の態様を例示することに関連している。しかし、本発明は実施例の内容に限定されるものではない。
【００２９】
実施例1
2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル
32.24gの2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾールxH2Oを、100mlのジメチルアセトアミド(DMA)中に置き、11.8gのカリウムtert-ブトキシドを約20℃下で攪拌しながらバッチ式で添加し、次いで混合物を約20℃下で1時間攪拌する。混合物を5℃まで冷却し、次いで28.6gの4-ブロモメチル-2'-シアノ-ビフェニルと95mlのDMAとの混合物(約20℃下で溶解)を約30分間かけて滴下する。反応混合物の温度は、氷浴を用いた冷却により約5〜10℃に維持する。次いで、5mlのDMAで濯いで、更に5〜10℃下で1.5時間攪拌する。
溶媒の大部分をウォータージェットバキューム下で蒸発させ、その間に生成物が結晶化する。残渣を60℃まで冷却し、230mlのtert-ブチルメチルエーテルで希釈し、あらゆるエネルギーの投入なしに1時間攪拌し、次いで15〜20℃まで冷却し、この温度下で更に1時間攪拌する。結晶を吸引濾過し、100mlのtert-ブチルメチルエーテルを用いてバッチ式で洗浄し、次いで250mlの水で洗浄し、次いで真空乾燥棚中、80℃下で乾燥させる。
収率:43.3g(理論値の87.5％))
融点:196〜197℃
HPLC:>99.9％
【００３０】
実施例2
2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル
32.24gの2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾールxH2Oを、100mlのDMA中に置き、約20℃下で攪拌しながら6.9gの水酸化カリウム(粉末)をバッチ式で添加し、次いで約20〜25℃下で1時間攪拌する。混合物を5℃まで冷却し、次いで95mlのDMA中の4-ブロモメチル-2'-シアノ-ビフェニル28.6g(約20℃下で溶解)を約30分間かけて滴下する。反応混合物の温度を、氷浴を用いた冷却により約5〜10℃に維持する。次いで、5mlのDMAで濯ぎ、5〜10℃下で更に1.5時間攪拌する。
溶媒の大部分を、ウォータージェットバキューム下で蒸発させ、この間に生成物が結晶化する。残渣を60℃まで冷却し、225mlのtert-ブチルメチルエーテルで希釈し、あらゆるエネルギーの投入なしに1時間攪拌し、次いで15〜20℃まで冷却し、この温度下で更に1時間攪拌する。結晶を吸引濾過し、100mlのtert-ブチルメチルエーテルを用いてバッチ式で洗浄し、次いで250mlの水で洗浄し、次いで真空乾燥棚中、80℃下で乾燥させる。
収率:40.45g(理論値の81.7％)
融点:196〜197℃
HPLC:>99.9％
【００３１】
実施例3
2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル
6.9gの水酸化カリウム(粉末)を50mlのDMA中に置き、20〜25℃下で15分間攪拌し、次いで50mlのDMA中の2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾールxH2O  32.24gの懸濁液を20〜25℃下で測定する。これを全て添加した後、容器を10mlのDMAで濯ぎ、次いで20〜25℃下で更に1時間攪拌する。混合物を5℃まで冷却し、95mlのDMA中の4-ブロモメチル-2'-シアノ-ビフェニル  28.6g(約20℃下で溶解)を測定する。反応混合物の温度を、氷浴を用いた冷却により約5〜10℃に維持する。次いで、5mlのDMAで濯ぎ、5〜10℃下で更に1時間攪拌する。
溶媒の大部分を、ウォータージェットバキューム下で蒸発させ、この間に生成物が結晶化する。残渣を60℃まで冷却し、250mlのtert-ブチルメチルエーテルで希釈し、あらゆるエネルギーの投入なしに2時間攪拌する。結晶を吸引濾過し、100mlのtert-ブチルメチルエーテルを用いてバッチ式で洗浄し、次いで250mlの水で洗浄し、次いで真空乾燥棚中、80℃下で乾燥させる。
収率:43.37g(理論値の87.5％)
融点:196〜198℃
HPLC:>99.1％
【００３２】
実施例4
2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル
53.4gの水酸化カリウム(粉末)を385mlのDMA中に置き、次いで385mlのDMA中の2-n-プロピル-4-メチル-6-(1'-メチルベンズイミダゾール-2'-イル)-ベンズイミダゾールxH2O  248.25gの懸濁液を20〜25℃下で測定する。これを全て添加した後、容器を77mlのDMAで濯ぎ、次いで20〜25℃下で更に1時間攪拌する。混合物を5℃まで冷却し、731.5mlのDMA中の4-ブロモメチル-2'-シアノ-ビフェニル  209.5g(約20℃下で溶解)を測定する。反応混合物の温度を、氷浴を用いた冷却により約5〜10℃に維持する。次いで、38.5mlのDMAで濯ぎ、5〜10℃下で更に1時間攪拌する。
溶媒の大部分を、ウォータージェットバキューム下で蒸発させ、この間に生成物が結晶化する。残渣を60℃まで冷却し、1925mlのtert-ブチルメチルエーテルで希釈し、あらゆるエネルギーの投入なしに2時間攪拌する。結晶を吸引濾過し、770mlのtert-ブチルメチルエーテル／DMA(＝9:1)を用いてバッチ式で洗浄し、次いで1925mlの水で洗浄し、更に250mlのtert-ブチルメチルエーテルで2回洗浄し、次いで真空乾燥棚中、80℃下で乾燥させる。
収率:322.15g(理論値の84.4％)
融点:197〜198.5℃
HPLC:>99.6％
【００３３】
実施例5:テルミサルタンxHCl
25gの2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニル、250mlのエチレングリコール、0.9mlの水及び24.75gの水酸化カリウム(>85％)を組み合わせ、攪拌しながら160℃まで加熱する。この温度下で、混合物を13.5時間攪拌する。
溶媒の大部分を、ウォータージェットバキューム下で蒸発させ、残渣を100℃まで冷却し、50mlの水で希釈し、攪拌しながら125mlの水と50mlの濃縮塩酸(約32％)との混合物へ入れ、50mlの水で濯ぐ。結晶化するテルミサルタン塩酸塩を15〜20℃まで冷却し、この温度下で約1時間攪拌する。結晶を吸引濾過した後、100mlの水で洗浄し、真空乾燥棚中、100℃下で乾燥させる。
収率:27.3g(理論値の98.2％)
HPLC:99.9％
【００３４】
実施例6:テルミサルタンxHCl
179gの2-シアノ-4'-[2''-n-プロピル-4''-メチル-6''-(1'''-メチルベンズイミダゾール-2'''-イル)ベンズイミダゾール-1''-イルメチル]ビフェニルを1611mlのエチレングリコールの中に置き、32.5mlの水及び178.7gの水酸化カリウム(粉末)を添加し、混合物を攪拌しながら150〜160℃まで加熱する。この温度下、混合物を約15時間攪拌し、次いで100℃まで冷却する。
溶媒の大部分を、ウォータージェットバキューム下で蒸発させ、残渣を100℃まで冷却し、358mlの水で希釈し、攪拌しながら716mlの水と358mlの濃縮塩酸(約32％)との混合物へ入れ、179mlの水で濯ぐ。結晶化するテルミサルタン塩酸塩を60℃下で1時間攪拌し、15〜20℃まで冷却し、この温度下で更に約1時間攪拌する。結晶を吸引濾過した後、716mlの水で洗浄し、真空乾燥棚中、100℃下で乾燥させる。
収率:192.1g(理論値の96.5％)
HPLC:>99.9％
【００３５】
実施例7:テルミサルタン
5.51gのテルミサルタンxHClを、40％酢酸50ml中に、還流しながら溶解する。次いで、褐色の溶液を1.1gの木炭により熱濾過し、40％酢酸2.5mlで洗浄し、4N NaOH2.5mlを、80〜90℃下で攪拌しながら明るい褐色のろ液へ滴下する。テルミサルタンが結晶化し、懸濁液を30mlの水で希釈し、周囲温度までゆっくりと冷却する。テルミサルタンを吸引濾過し、50mlの水で洗浄する。テルミサルタンを真空乾燥棚中、80℃下で乾燥させる。
収率:4.80g(理論値の93.3％)