(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
0005279987.tif 000034
［式中、Ａは、フェニル基、又はピリジル基を示し、
Ｘは、窒素原子を示し、
Ｙは、−ＮＨ−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−を示し、
ｎは２を示し、
Ｒｃ、及びＲｃ’は水素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は水素原子を示し、またはＲ３及びＲ４が結合して炭素原子間結合を形成してもよい。
Ｒ８はハロゲノ基から選ばれる置換基を有してもよいアルキル基、ハロゲノ基、ニトロ基、又はシアノ基を示し、
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素原子を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、（1）水素原子、（2）ハロゲノ基、（3）シアノ基、（4）ニトロ基、（5）ハロゲノ基、ヒドロキシル基及びアルキルオキシカルボニル基から選ばれる置換基を有してもよいアルキル基、（6）アルケニル基、又は（7）−ＺＲ１８を示し（但し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうち少なくとも１つは水素原子ではない）、
Ｚは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ(Ｏ)２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ１８は、（1）水素原子、（2）アミノ基及びハロゲノ基から選ばれる置換基を有してもよいアルキル基、又は（3）アリール基を示す。］
で表されるアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＶ）
【化２】
0005279987.tif 000035
［式中、Ａは、フェニル基、キノリル基、又はナフチル基を示し、
Ｘは、ＣＲ１７を示し、
Ｙは、−ＮＲａ−を示し、
Ｒａは水素原子、又はアルキル基を示し、
Ｒ２はアルキル基を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１７は水素原子を示し、
Ｒ９はアルキル基を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、又は−ＺＲ１８を示し、
Ｚは−Ｏ−を示し、
Ｒ１８はハロゲノ基から選ばれる置換基を有してもよいアルキル基を示す。
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうち、隣接する炭素に結合しているもの同士は結合してＡ環の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうち１つとＲａは結合してＡ環の構成炭素原子と共に環を形成してもよい。］
で表されるアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）において、
［Ｒ８がトリフルオロメチル基、クロロ基、ニトロ基、又はシアノ基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６が、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、チオール基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルアミノ基、アミノエトキシ基、ベンゾイル基、又は−ＺＲ１８であり（但し、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうち少なくとも１つは水素原子ではない）、
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１８が水素原子、又はアルキル基であるもの］である請求項１記載のアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
式（ＩＶ）において、
［Ｘが、ＣＨであり、
Ｙが、−ＮＨ−であるか、又は、式（Ｖ）
【化３】
0005279987.tif 000036
が、式（ＶＩ）
【化４】
0005279987.tif 000037
であり、
Ｒ２がエチル基であり、
Ｒ９がメチル基であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、フルオロ基、ブロモ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、又はｔ−ブチル基であるか、
又は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６のうち、隣接する炭素に結合しているもの同士は結合して環Ａの環構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。］である請求項２記載のアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３およびＲ４が結合し、炭素原子間結合を形成した、請求項１、又は３記載のアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
下記に示す化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【化５】
0005279987.tif 000038
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
抗炎症及び鎮痛作用を有する請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症性腸疾患治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
頻尿、尿失禁治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
喘息治療剤である請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有するアミド誘導体、及びそのアミド誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。
【背景技術】  疼痛は、様々な外的要因に基づく組織の損傷侵害による直接的な刺激によって発生し、組織損傷に伴い産生される種々の内因性発痛物質により増幅されて、炎症症状へと至るとされている（田中ら編：ＮＥＷ薬理学  株式会社南江堂、２００２年４月１５日、ｐ３５４〜３５５）。ほかに、組織損傷に基づかず、末梢神経系又は中枢神経系の機能異常の結果として生じる疼痛があり、これは神経因性疼痛と称される。
これらの疼痛に対する治療薬としては、既に多種類のものが知られていて、それらは作用メカニズム面から、モルヒネ、コデイン、アヘンアルカロイド、ブプレノルフィン、ペンタゾシンなどの麻薬性鎮痛剤を含むオピオイド性鎮痛剤とアスピリン、インドメタシン、アセトアミノフェンなどの解熱性鎮痛剤（非麻薬性鎮痛剤）に大別される。前者は中枢神経のオピオイド受容体に作用して強い鎮痛作用をもたらすが、重篤な副作用や依存性のために使用には制約がある。また、後者は末梢組織に作用して抗炎症及び鎮痛作用をもたらすが、その作用の程度は弱く、多様な副作用が発現する場合がある。さらに、糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹などに伴う神経因性の疼痛に対して有効な治療薬は未だ見出されておらず、これらの疼痛を含めた、広範な痛みに対して有効な薬剤の開発が待望されている。
近年、発痛のメカニズムに関する研究の過程で、発痛物質として知られるカプサイシン（赤トウガラシの辛み成分）の受容体がクローニングされ、バニロイド受容体（以下、「ＶＲ１」と称する。）と名付けられた（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐ８１６，（１９９７））。
カプサイシン感受性知覚神経に存在するＶＲ１は、カプサイシン様物質だけでなく、熱や酸（Ｈ＋）などによっても活性化されることから、種々の病態での疼痛や炎症に関与するものと考えられている。
すなわち、カプサイシンなどの刺激によってＶＲ１が活性化されると、カチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極され神経ペプチドの遊離が起こり、疼痛や炎症が惹起される。したがって、ＶＲ１に拮抗する物質は疼痛や炎症の優れた治療薬になる可能性があり、現に、ＶＲ１受容体拮抗薬として知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛作用を示すという報告（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，ｐ２９１１，（２００１））がなされている。
一方、ＶＲ１のアゴニストであるカプサイシンも、強烈な刺激（疼痛）を発生した後、鎮痛作用や抗炎症作用を惹起するものとされている。その理由は、カプサイシンが受容体に結合して持続的にＶＲ１カチオンチャネルを開口する結果、知覚神経が刺激に不応答になることによると考えられている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，ｐ１５９，（１９９９））。実際、カプサイシンは糖尿病性神経障害や関節リウマチなどの疾患における疼痛に対する鎮痛剤として有効に使用されていることから、カプサイシン様の作用機序を有する化合物（ＶＲ１アゴニスト）もまた、疼痛や炎症の治療薬として期待される。
また、疼痛ばかりでなく炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）患者においてＶＲ１が高発現しているという報告があり、カプサイシン様の作用機序またはカプサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、炎症性腸疾患の良い治療薬としても期待される。
さらに、カプサイシン感受性知覚神経の関与する疾病として、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿、尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、皮膚炎、胃、十二指腸潰瘍、などが知られており、また、カプサイシンに抗肥満作用があるという報告もあることから、カプサイシン様の作用機序またはカプサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、これらの疾病や症状の治療薬としても有用である。
以上のとおり、カプサイシン様の作用機序又はカプサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、既存の鎮痛剤が奏効しない糖尿病性神経障害などの神経因性疼痛をはじめ、関節リウマチなどさまざまな疾病に起因する疼痛に対する治療薬、さらには疼痛に限られず潰瘍性大腸炎などのＶＲ１が関与する各種疾病の治療薬として大いに期待される。
カプサイシンリガンド受容体として、次式（ａ）の化合物が文献に記載されている。
式（ａ）
0005279987.tif 000002
（式中、Ａは単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’など、ＺはＯ又はＳ、Ｒ１及びＲ２はＨ又はアルキル、Ｒ３及びＲ４はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノなど、又は隣接するＲ３及びＲ４は結合してアリール環などを形成する。Ａｒ１及びＡｒ２は、置換されていてもよいシクロアルキルなどを示す。）
（国際公開第０２／０８２２１号パンフレット）
また、バニロイド受容体アンタゴニストとしてウレア結合を有する複素環化合物（国際公開第０２／０７２５３６号パンフレット，国際公開第０２／０９０３２６号パンフレット，国際公開第０３／０２２８０９号パンフレット）、チオカルバミン酸誘導体（国際公開第０２／１６３１７号パンフレット）、チオウレア誘導体（国際公開第０２／１６３１８号パンフレット，国際公開第０２／１６３１９号パンフレット）、トリアルキルグリシン誘導体（国際公開第０２／２８８８５号パンフレット）、あるいはピリジン誘導体（国際公開第０２／０７６９４６号パンフレット）が知られている。
さらに、式（ｂ）
0005279987.tif 000003
（式中、Ａ環は、置換されていてもよい４〜８員飽和ヘテロ環、Ｚ１又はＺ２は、ＣＨ又は窒素原子、Ｘは酸素原子、Ｃ（Ｒ２）Ｒ３など、Ｒはシアノ又はニトロ基、Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキルなどを示す。）
のシアノフェニル誘導体がアンドロゲン  アンタゴニストとして知られている（特開２００２−８８０７３号公報）。
しかし、これらの化合物は、いずれも、後記する式（Ｉ）の化合物の構造上の特徴を有していない。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有するアミド誘導体の提供と、該アミド誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究の結果、特定の化学構造を有するアミド誘導体が、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下式（Ｉ）で表されるアミド誘導体と、該アミド誘導体を有効成分とする医薬組成物、とくに、抗炎症及び鎮痛作用を有する薬剤として、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、膀胱過活動型の頻尿、尿失禁、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、糖尿病性神経障害、あるいは関節リウマチなどの治療剤として有用な医薬組成物に関する。
式（Ｉ）
0005279987.tif 000004
［式中、Ａは、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、
Ｘは、窒素原子、又はＣＲ１７を示し、
Ｙは、−ＮＲａ−，−（ＣＲｂＲｂ’）ｍ−，−ＮＲａ−（ＣＲｂＲｂ’）ｍ−，−ＮＲａ−（ＣＲｂＲｂ’）ｍ−Ｏ−，又は−ＮＲａ’−（ＣＲｂＲｂ’）ｍ−ＮＲａ−
ｍは０〜４の整数を示す。
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，及びＲ１７はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、又は−ＺＲ１８を示し、
Ｚは−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）ｐ−，−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−，−ＮＨ−，−ＮＲ１９−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−，−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−，−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１９−，−ＮＨＣ（＝Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（＝Ｏ）−，−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−，又は−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ｐ−
ｐは０〜２の整数を示す。
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、又はアシル基を示し、また、Ｒ１８及びＲ１９は結合して環を形成してもよい。
また、Ｒ３及びＲ４が結合し、炭素原子間結合を形成してもよい。
また、Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうち、隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合して環Ａの構成炭素原子と共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
また、Ｙが−ＮＲａ−を表す場合には、ＲａはＲ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうちの１つと結合して環Ａの構成炭素原子と共に環を形成してもよい。
Ｒ１及びＲ２は一緒になって下式（ＩＩ）のように、環を形成してもよく、この場合には、
0005279987.tif 000005
ｎは１〜３の整数を示し、
Ｒｃ，Ｒｃ’は、Ｒａについて示したと同義であり、
Ｒ１０は、上で挙げた置換基から、ニトロ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基を除いた置換基を示す。］
で表されるアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【図面の簡単な説明】  図１は、酢酸ライジング法による本発明の化合物のライジング回数を表すグラフである。
図２は、酢酸ライジング法によるインドメタシンのライジング回数を表すグラフである。
図３は、マスタードオイル誘発熱的過敏モデル法による本発明の化合物（実施例８３）の効果を表すグラフである。
図４は、マスタードオイル誘発熱的過敏モデル法による本発明の化合物（実施例８４）の効果を表すグラフである。
図５は、マスタードオイル誘発熱的過敏モデル法による本発明の化合物（実施例１０２）の効果を表すグラフである。
図６は、マスタードオイル誘発熱的過敏モデル法による本発明の化合物（実施例７６）の効果を表すグラフである。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）における、Ａの「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルなどの飽和及び不飽和の炭素数３〜８のシクロアルキル基が、同「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラニル、フェナントリルなどの単環及び多環のアリール基が、同「ヘテロアリール基」としては、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、及びフタラジルなどのベンゼン環又は同一又は異なる複素環と縮合していてもよい５員及び６員芳香族複素環基が挙げられる。
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’，Ｒｃ，Ｒｃ’，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，及びＲ１７における、「ハロゲノ基」としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
Ｒε，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’，Ｒｃ，Ｒｃ’，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９における、「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−オクチル、イソオクチル、及びｎ−ノニルなどの炭素数１〜９の直鎖及び分枝アルキル基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、及びヘプテニルなどの各異性体を含む炭素数２〜９のアルケニル基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルなどの各異性体を含む炭素数２〜９のアルキニル基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、及びシクロオクチルなどの飽和及び不飽和の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。シクロプロピル環の炭素原子は１個又は２個の同種又は異種の窒素、酸素、又は硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」におけるアルキル部分としては、メチレン、エチレン、及びプロピレンなどの、炭素数１〜６のアルキレンが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリール基」におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラニル、及びフェナントリルなどの単環及び多環のアリール基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルなどの、前記したアリール環に炭素数１〜５のアルキレン基を有するアラルキル基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」におけるヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、及びフタラジルなどのベンゼン環又は同一又は異なる複素環と縮合していてもよい５員及び６員芳香族複素環が挙げられる。ベンゼン環と縮合している場合、Ｙとの結合部位はヘテロアリール環あるいはベンゼン環のいずれであってもよい。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」におけるアルキル部分としては、メチレン、エチレン、及びプロピレンなどの、炭素数１〜６のアルキレンが挙げられる。
これらの「置換基を有していてもよい・・・」における置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基（環内にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルオキシ基（環内にヘテロ原子を含んでも良い）、シクロアルキルチオ基（環内にヘテロ原子を含んでも良い）、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、アルキルオキシカルボニル基、アルカノイル基、アロイル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、モノもしくはジアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノもしくはジスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲノ基、シアノ基、オキソ基、カルボキシル基などが挙げられる。
Ｒ１８及びＲ１９における「アシル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクシニル、アクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、ナフトリル、及びトルオイルなどの、飽和、不飽和の脂肪族及び芳香族アシル基が挙げられる。
Ｒ１８及びＲ１９が結合して形成する環としては、窒素原子のほかに、さらに窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有していてもよい５〜７員環が挙げられる。
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうちの隣接する炭素原子に結合しているもの同士が環Ａの構成炭素原子と共に形成する飽和又は不飽和の環としては、窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として有していてもよい５〜７員環が挙げられる。
Ｙが−ＮＲａ−を表す場合にＲａはＲ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうちの１つと結合して環Ａの構成炭素原子と共に形成する環としては、窒素原子のほかに、さらに窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として有していてもよい５〜７員環が挙げられる。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）において、式中、［Ａがシクロアルキル基、フェニル基、イソキノリル基、ピリジル基、インダゾリル基又はベンゾチアゾリル基のいずれか］を示す化合物が好ましい。
式（ＩＩ）において、式中、［Ｒ３及びＲ４が結合し、炭素原子間結合を形成した］を示す化合物が好ましい。
式（ＩＩ）において、特に好ましい化合物は、式中、
［Ａが、フェニル基、イソキノリル基、ピリジル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はシクロアルキル基のいずれかであり、
Ｘが、窒素原子、又はＣＨ、
Ｙが、−ＮＨ−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−、
ｎが２、
Ｒｃ，Ｒｃ’，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０，及びＲ１１が水素原子、
Ｒ８がトリフルオロメチル基、クロロ基、ニトロ基、又はシアノ基、
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６が、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、メトキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、チオール基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルアミノ基、アミノエトキシ基、又はベンゾイル基、
又は、Ｒ３及びＲ４が結合して炭素原子間結合を形成しているもの］を示す化合物であり、そのうち、Ａが、［フェニル基、イソキノリル基、ピリジル基、インダゾリル基又はベンゾチアゾリル基のいずれか］である態様がより好ましい。
上式（Ｉ）で表されるアミド誘導体のうち、下式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物が、鎮痛消炎活性に優れていて好ましい。
式（ＩＩＩ）
0005279987.tif 000006
［式中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基のいずれかを示し、
Ｘは、窒素原子、ＣＲ１７を示し
Ｙは、−ＮＲａ−，又は−ＮＲａ−（ＣＲｂＲｂ’）ｍ−，
ｎは２、ｍは１を示し、
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｂ’，Ｒｃ，及びＲｃ’は水素原子、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，及びＲ７は水素原子、Ｒ８は置換基を有してもよいアルキル基、ハロゲノ基、ニトロ基、又はシアノ基、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は水素原子、Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，及びＲ１７はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、又は−ＺＲ１８を示し、
Ｚは−ＮＲ１９−，−ＮＨＣ（＝Ｏ）−，−Ｏ−，−Ｃ（＝Ｏ）−，−ＮＨ−，−ＮＨＳ（Ｏ）２−，−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−，又は−Ｓ−を示し、
Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、又は置換基を有してもよいアリール基を示し、
また、Ｒ３及びＲ４が結合して炭素原子間結合を形成してもよい。］
で表されるアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
式（ＩＩＩ）における、Ａの「アリール基」、「ヘテロアリール基」及び「シクロアルキル基」、Ｒ８，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，及びＲ１９における「置換基を有してもよいアルキル基」、Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，及びＲ１７における「置換基を有してもよいアルケニル基」、及びＲ１８及びＲ１９における「置換基を有してもよいアリール基」は、式（Ｉ）について例示したと同様である。
式（ＩＩＩ）において、式中、［Ａがアリール基又はヘテロアリール基］を示す化合物が好ましい。
式（ＩＩＩ）において、式中、［Ｒ３及びＲ４が結合し、炭素原子間結合を形成した］を示す化合物が好ましい。
式（ＩＩＩ）において、特に好ましい化合物は、式中、
［Ａが、フェニル基、イソキノリル基、ピリジル基、インダゾリル基、又はベンゾチアゾリル基、
Ｘが、窒素原子、又はＣＨ、
Ｙが、−ＮＨ−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−、
ｎは２、
Ｒｃ，Ｒｃ’，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０，及びＲ１１が水素原子、
Ｒ８がトリフルオロメチル基、クロロ基、ニトロ基、又はシアノ基、
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６が、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、メトキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、チオール基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルアミノ基、アミノエトキシ基、又はベンゾイル基、
又は、Ｒ３及びＲ４が結合して炭素原子間結合を形成しているもの］を示す化合物である。
式（ＩＶ）
0005279987.tif 000007
［式中、Ａは、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、
Ｘは、ＣＲ１７を示し
Ｙは、−ＮＲａ−を示し、
Ｒａは水素原子、又は置換基を有してもよいアルキル基を示し、
Ｒ２は置換基を有してもよいアルキル基、
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ１０，Ｒ１１，及びＲ１７は水素原子、
Ｒ９は置換基を有してもよいアルキル基、
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよいアルキル基、又は−ＺＲ１８を示し、
Ｚは−Ｏ−を示し、
Ｒ１８は置換基を有してもよいアルキル基を示す。
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうち、隣接する炭素に結合しているもの同士は結合して環Ａの構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうち１つとＲａは結合して環Ａの構成炭素原子と共に環を形成してもよい。］
で表されるアミド誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
式（ＩＶ）における、Ａの「アリール基」及び「ヘテロアリール基」、Ｒａ，Ｒ２，Ｒ９，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６，及びＲ１８における「置換基を有してもよいアルキル基」、Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５及びＲ１６のうちの隣接する炭素原子に結合しているもの同士が環Ａの構成炭素原子と共に形成する飽和又は不飽和の環、及び、Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうち１つとＲａが結合して環Ａの構成炭素原子と共に形成する環は、式（Ｉ）について例示したと同様である。
式（ＩＶ）において、特に好ましい化合物は、式中、
［Ａが、フェニル基、キノリル基、又はナフチル基、
Ｘが、ＣＨ、
Ｙが、−ＮＨ−であるか、又は、式（Ｖ）
0005279987.tif 000008
が、式（ＶＩ）
0005279987.tif 000009
であり、
Ｒ２がエチル基、
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ１０，Ｒ１１，及びＲ１７が水素原子、
Ｒ９がメチル基、
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６がそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、フルオロ基、ブロモ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、又はｔ−ブチル基、
又は、Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，及びＲ１６のうち、隣接する炭素に結合しているもの同士は結合して環Ａの環構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。］を示す化合物である。
本発明において、特に好ましい化合物の具体例は、
0005279987.tif 000010
に示す化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物である。
本発明において、薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸の塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムなどの無機塩基の塩、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸の塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカインなどの有機塩基の塩、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチンなどのアミノ酸塩などが挙げられる。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物には、光学異性体、幾何異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物が包含される。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、例えば、次の反応式にしたがって製造することができる。
0005279987.tif 000011
［式中、各符号は前記と同じ。］
対応するピリジン化合物（１）を例えば、溶媒としてジメチルホルムアミド等を用い、塩基として例えば、炭酸カリウム等を用い、例えば、（２）のようなイソニペコチン酸誘導体を作用させた後、例えば、溶媒としてエタノール等を用い、例えば、塩基として水酸化ナトリウム水溶液等を用い、加水分解を行い、（３）を得ることが出来る。その後、例えば、塩化チオニル等を用い、酸ハロゲンに変換後、例えば、溶媒としてジクロロメタン等を用い、塩基として例えば、トリエチルアミン等を用い、（４）のような種々のアミン誘導体と縮合させることにより、アミド誘導体（Ｉａ）を得る。
式（Ｉ）において、ＸがＣＲ１７を示し、ＹがＮＨ、Ｒ２がアルキル基である誘導体（Ｉｂ）は次の反応式にしたがって合成される。
0005279987.tif 000012
［式中、ＰＲＯＴは低級アルキル基、他の符号は前記と同じ。］
所望の置換基を有するＮ−アルキルアニリン（５）に対して、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、ＰＲＯＴが低級アルキルで表される（６）に示す臭化物を作用させることによって、ジアルキルアニリン（７）が得られる。得られた（７）を、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの溶媒中、水酸化リチウム水溶液で処理するか、あるいは、含水条件下、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液などで処理する等の、適切な条件で加水分解することによって、カルボン酸（８）が得られる。得られた（８）を、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）等の縮合剤の存在下、アミン（９）と縮合させることなどにより、（Ｉｂ）が得られる。
式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子を示し、ＹがＮＨ、Ｒ１およびＲ２が一緒になって環を形成し、かつＲ３およびＲ４が炭素原子間結合を形成する誘導体（Ｉｃ）は次の反応式にしたがって合成される。
0005279987.tif 000013
対応するピリジン化合物（１０）を例えば、溶媒としてジメチルホルムアミド等を用い、塩基として例えば、炭酸カリウム等を用い、例えば、（１１）のようなピペリジン誘導体を作用させた後、例えば、溶媒としてエタノール等を用い、例えば、酸として塩酸等を用い、加水分解を行い、（１２）を得ることが出来る。（１２）を例えば、溶媒としてテトラヒドロフラン等を用い、リチウムジイソプロピルアミド等の適切な塩基の存在下トリフロオロメタンスルホン酸無水物等を作用させた後、例えば溶媒としてジメチルホルムアミド等を用い、例えば酢酸パラジウム等の触媒と、塩基として例えばトリエチルアミン等の共存下で、一酸化炭素と例えばエタノール等のアルコールを作用させて（１３）を得ることができる。（１３）を例えば、塩基として水酸化ナトリウム水溶液等を用い、加水分解を行い、その後、塩化チオニル等を用い、酸ハロゲンに変換後、例えば、溶媒としてジクロロメタン等を用い、塩基として例えば、トリエチルアミン等を用い、（１３）のような種々のアミン誘導体と縮合させることにより、アミド誘導体（Ｉｃ）を得ることができる。
0005279987.tif 000014
もしくは（１２）を例えば、溶媒としてジエチルエーテル、水等を用い、炭酸水素ナトリウム等の適切な塩基の存在下、シアン化ナトリウム等を作用させた後、例えば溶媒として硫酸等を用い、加水分解を行い、例えば溶媒としてエタノール等を用い、酸として例えば硫酸等の存在下で、エステル化を行い、例えば溶媒としてピリジン等を用い、例えばオキシ塩化リンを用い、脱水反応を行うことによっても（１３）を得ることができる。（１３）は上記反応に従い、アミド誘導体（Ｉｃ）を得ることが出来る。
Ａ環部位の一般的な合成法
0005279987.tif 000015
対応するイソニペコチン酸誘導体（１５）を、例えば、溶媒としてジクロロメタン等を用い、塩基として例えば、トリエチルアミン等を用い、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）等の縮合剤の存在下、（１６）のような種々のアミン誘導体と縮合させることにより、（１７）を得ることができる。（１７）を例えば、溶媒としてジオキサン等を用い、酸として例えば、塩酸等を用い、（１８）を得ることができる。（１８）を例えば、溶媒としてエタノール等を用い、例えば、溶媒としてエタノール等を用い、塩基として例えば、トリエチルアミン等を用い、例えば、（１９）のようなピリジン誘導体を作用させアミド誘導体（Ｉａ）を得ることができる。
上記製法により得られた種々の本発明化合物及び中間体は、更に、アルキル化、アシル化、ハロゲン化、求核置換等の各反応に付すことにより、置換基を有しているアミノ基をもつ種々の本発明化合物及び中間体へと変換できる。アルキル化、求核置換反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により、アシル化は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２２巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により、ハロゲン化は例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」１９巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる。
式（Ｉ）のアミド誘導体は、優れた抗炎症および鎮痛作用を有し、また、カプサイシン様の作用物質、又は、カプサイシンの作用に拮抗する物質であることから、頭痛、歯痛、筋肉痛、生理痛、創傷痛など一般の疼痛治療のほか、糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹、痛覚過敏症などに伴う神経因性の疼痛、あるいは、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、変形性関節症、レイノー病、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱炎、頻尿、尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、皮膚炎、胃、十二指腸潰瘍などの治療剤として適し、特に、炎症性腸疾患、頻尿、尿失禁、喘息に対する治療剤として有用である。
本発明の化合物の投与量は、疾患の種類、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人１人あたり１日０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜２００ｍｇであり、これを１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の治療剤の投与形態は、固形製剤や液剤による経口投与、皮下、筋肉、又は静脈内用の注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などの製剤による非経口投与のいずれでもよい。固形製剤としては、内服用の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤などやトローチ剤が、液剤としては、溶液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、いずれも、自体公知の方法により製造することができる。
本発明の治療剤は、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容されるベヒクル、担体、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤などを配合して製剤化される。必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香味剤などの添加剤を配合することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
賦形剤としては、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが、結合剤としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが、滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが、崩壊剤としては、繊維素グリコール酸カルシウム、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロースなどが、コーティング剤としては、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどが挙げられる。
溶剤としては、精製水、生理的食塩水、リンゲル液、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの親水性溶剤や、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ツバキ油、ナタネ油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、高級脂肪酸エステル、流動パラフィンなどの油性溶剤が、溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸などが、懸濁化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アラビアゴム、ベントナイトなどが、乳化剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、卵黄、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸などが、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが、また。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
その他、本発明の治療剤の製造には、製薬上の如何なる添加剤も使用可能であり、所望により、徐放性製剤とすることができる。
本発明の医薬製剤は、該医薬製剤の使用に関する説明を記載した記載物とともに包装したパッケージとすることができる。
本発明のアミド誘導体は、他の鎮痛剤、抗炎症剤、あるいは前記した各疾患の治療薬と併用することが可能であり、この場合、併用薬は、アミド誘導体と同じ製剤中に含有させてもよく、また、別製剤として、同時ないし適宜の時間差で関連づけて投与してもよい。
以下、本発明を実施例によって具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。また、各実施例で製造される化合物の構造は表１−８に記載する。
【実施例】実施例１  ３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）アミドの合成
工程１：  ３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル（２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１００ｍｌを加え、１００℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しエステル中間体（１．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：  ３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸
工程１で得られたエステル中間体（１．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濃塩酸１０ｍｌ、ジオキサン１０ｍｌに溶解し、６０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去してカルボン酸中間体を得た。
工程３：  ３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）アミド
工程２で得られた化合物（２０ｍｇ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、４−イソプロピルアニリン（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（２０μｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。溶媒を留去して得られた組成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し表題化合物を得た。
実施例２−５１
表１〜６に示した実施例２−５１の化合物は、実施例１の工程３における４−イソプロピルアニリンを対応するアミンに代えて実施することにより実施例１と同様の工程を経て合成した。また、実施例１における工程１のピリジン誘導体やピペリジン誘導体を種々変更することによりピリジンピペリジンカルボン酸誘導体を合成することが可能である。最終化合物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）あるいは、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて行った。
0005279987.tif 000016
0005279987.tif 000017
0005279987.tif 000018
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0005279987.tif 000021
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0005279987.tif 000023
実施例５２  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−４−（エチル−３−メチルアニリノ）ブタンアミドの合成
工程１：  ４−（エチル−３−メチルアニリノ）酪酸エチルエステル
Ｎ−エチル−ｍ−トルイジン（８ｇ）に、４−ブロモ酪酸エチルエステル（１７．１ｍｌ）、炭酸カリウム（２０．５ｇ）、ＤＭＦ（８０ｍｌ）を加え、９５℃にて１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１４．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１４（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｔ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（５Ｈ，ｍ），３．２６−３．３８（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ），６．４７−６．５３（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ）．
工程２：  ４−（エチル−３−メチルアニリノ）酪酸
工程１で得られた化合物（１４．１ｇ）に、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（１００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、９５℃にて１２時間撹拌した。溶媒を留去し表題化合物（１３．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−４−（エチル−３−メチルアニリノ）ブタンアミド
工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、２−ブロモアニリン（１３４μｌ）、トリエチルアミン（１６２μｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（４Ｈ，ｍ），６．５１−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｄ）．
実施例５３−６４の合成
表７〜８に示した実施例５３−６４の化合物は、実施例５２の工程３における２−ブロモアニリンを対応するアミンに代えて実施することにより実施例５２と同様の工程を経て合成した。最終化合物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）あるいは、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて行った。
0005279987.tif 000024
0005279987.tif 000025
実施例６５〜６８の合成
表９に示した実施例６５〜６８の化合物は、実施例５２と同様に合成した。
0005279987.tif 000026
実施例６９〜８２の合成
表１０に示す実施例６９〜８２の化合物は、実施例５１と同様に合成した。
下記に、実施例５１の合成法をより詳細に示す。
実施例５１  ３’−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミドの合成
工程１：
２−クロロ３−トリフルオロメチルピリジン（５ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８．３ｍｌ，６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）にエタノール（３８ｍｌ）を加え、１６０℃で一晩封かんした。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理しアセタール中間体（１３ｇ）を得た。
工程２：
工程１で得られたアセタール中間体（１０ｇ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇｌ）、アセトン（８０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。ケトン中間体（８．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：
工程２で得られた化合物（８．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１６０ｍｌ）、水（９６ｍｌ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（２．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することによりシアノ中間体（７．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を得た。
工程４：
工程３で得られたシアノ中間体（７．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）に５０％（Ｗ／Ｗ）硫酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。溶液を中性にした後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物をエタノール（２００ｍｌ）、濃硫酸（２ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶液を中性にした後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物にピリジン（２０ｍｌ）、オキシ塩化リン（１．８ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することによりエステル中間体（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を得た。
工程５：３’−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸
工程４で得られたエステル中間体（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。溶媒を留去してカルボン酸中間体を得た。
工程６：３’−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミド
工程５で得られたカルボン酸（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１２ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを留去した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．０４６ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。続いて、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより表題化合物を得た。
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実施例８３  ３’−クロロ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミドの合成
工程１：
２，３−ジクロロピリジン（１０ｇ，６８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１２ｍｌ，９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３ｍｌ，０．４１ｍｏｌ）にエタノール（５３ｍｌ）を加え、１６０℃で一晩封かんした。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理しアセタール中間体を得た。
工程２：
工程１で得られたアセタール中間体にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、７０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。メタノールを溶媒として再結晶にて精製しケトン中間体（７．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）とジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）およびノルマルブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌ  ノルマルヘキサン溶液、７．１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）から常法に従ってリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラヒドロフラン溶液を調製した。工程２で得られた化合物（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−７８℃にて先に調製したＬＤＡの溶液に加えた。低温下で３０分間攪拌した後、２−（Ｎ，Ｎ−ビストリフルオロメチルスルホニルアミノ）−５−クロロピリジン（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、さらに１時間攪拌を続けた。溶媒を留去して得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することによりエノールトリフラート中間体（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｂｒｄ，２．７Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
工程４：
工程３で得られたトリフラート中間体（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することによりエステル中間体（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
工程５：３’−クロロ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸
工程４で得られたエステル中間体（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。溶媒を留去してカルボン酸中間体を得た。
工程６：３’−クロロ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミド
工程５で得られたカルボン酸（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１２ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを留去した後、ジクロロメタン（１２ｍｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．２９４ｍｌ、１．８５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６９ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。溶媒を留去して粗製物を得た。続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２５５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（９Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．７Ｈｚ）．
実施例８４〜９６の合成
表１１に示す実施例８４〜９６の化合物は、実施例８３と同様に合成した。
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実施例９７〜１１０の合成
表１２に示す実施例９７〜１０１の化合物は、実施例５１と同様に合成し、表１３に示す実施例１０２〜１１０の化合物は、実施例８３と同様に合成した。
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実施例１１１〜１１９の合成
表１４に示す実施例１１１〜１１９の化合物は、実施例８３と同様に合成した。
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実施例１２０  ６’−メトキシ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔ−ブチルフェニル）アミド
工程１：ピペリジン−４−カルボン酸−４−ｔ−ブチルフェニルアミド
ピペリジン１，４−ジカルボン酸モノｔ−ブチルエステル（１０．６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．８ｇ）、ｔ−ブチルアニリン（７．３ｍｌ）、トリエチルアミン（１２．９ｍｌ）を加え一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、得られた残留物を４規定塩酸ジオキサン溶液（１４０ｍｌ）、ジオキサン（６０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程２：６’−メトキシ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸（４−ｔ−ブチルフェニル）アミド
工程１で得られた粗製物（４４ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−３−ニトロ−６−メトキシピリジン（３４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５μｌ）を加え一晩封かんした。溶媒を留去して得られた組成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し表題化合物を得た。
実施例１２１〜１２３は、実施例１２０（上記実施例）の工程２にて、対応するピリジン誘導体を用いて合成した。最終化合物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）あるいは、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて行った。
実施例１２０〜１２３の構造および物性データを表１５に示す。
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試験例１：  酢酸ライジング法
酢酸で誘発される身もだえ（ライジング）試験法に対する試験化合物の効果をＩＣＲ雄性マウス（４週齢）を用いて検討した。試験化合物及び標準品を腹腔内投与する場合には５％ＤＭＳＯおよび５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する生理食塩水に試験化合物を適当な濃度に溶解した。試験化合物は０．８％酢酸溶液（生理食塩水で希釈）の腹腔内投与の３０分前に投与し、酢酸投与の５分後から１５分間のライジング回数を測定した。いずれの対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）にも５％ＤＭＳＯおよび５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する生理食塩水を腹腔内投与した。また、標準品として、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）を用い同様に実施した。
各試験化合物によるライジング回数は図１に、また、インドメタシンによるライジング回数は図２に示すとおりである。
ライジング回数に対する各化合物投与群のライジング回数を、抑制率として表１６に示した。
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試験例２：マスタードオイル誘発熱的過敏モデル法
雄性ＩＣＲマウスを使用した。マスタードオイル１０％（蒸留水にて希釈）を両後肢皮下に注入し、３０分後にホットプレートテストを行った。ホットプレートに動物を置いてから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、指標とした。化合物はホットプレート試験を行う１時間前に０．５％ＣＭＣに懸濁し、５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与を行った。なお、グラフは投与前値を測定し、その値を１００％として算出した。結果を図３〜６に示す。
【産業上の利用可能性】  本発明は、新規なアミド誘導体を提供する。本発明のアミド誘導体は、優れた抗炎症および鎮痛作用を有し、また、カプサイシン様の作用物質、又は、カプサイシン作用に拮抗する物質であることから、頭痛、歯痛、筋肉痛、生理痛、創傷痛など一般の疼痛治療のほか、糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹、痛覚過敏症などに伴う神経因性の疼痛、あるいは、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、変形性関節症、レイノー病、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱炎、頻尿、尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、皮膚炎、胃、十二指腸潰瘍の治療剤として適し、炎症性腸疾患、頻尿、尿失禁、喘息に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００３−１４２６８１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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