(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル] -(2-ピリ
ジン-2-イル-エチル)-アミン、ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[ 4-(3-ピペリジン-1-イル-
プロポキシ)-ベンジル]-アミン、エチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジ
ル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プ
ロポキシ)-ベンジル] -アミン、ジメチル-[2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フ
ェノキシ]-エチル]-アミン、メチル-フェネチル-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンおよびジベンジル-(3-[2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェ
ニル]-ピロール-1-イル]-プロピル)-アミン，
インダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロヘキシル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベン
ジル]-アミン、[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、 (4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンお
よび(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン，  
4-[3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、ベンジル-メチル-[1-[4-(3-
ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル] -ピペリジン-4-イル]-アミン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-デカジュテリオ-ピペリジン、1-(3-[4-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルスルファニル)-テトラゾール-1-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピペリジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-
オール、4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-モルホリン、2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-ピリジン-2-イル-アミ
ン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、イン
ダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロヘキシル
-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、8-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プ
ロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド、メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イ
ル-プロポキシ)-ベンジル]-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン、ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、4-フェニル-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-フェニル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、メチル-フェネチル-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-アミン、2-メチル-1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-ピリジン-2-イル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン、2-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-エタノール、1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピ
ペリジン、1-[3-[4-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジン、エチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ) -ベンジル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン、1-[3-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジン、2-(4-クロロ-フェニル)-5- [4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベ
ンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビ
フェニル-4-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン、1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-(3-[4-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-ピロール-2-イル]-フェノキシ]-プロピル)-
ピペリジン，
1-(3-フェニル-アリル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-[3-[3-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロ
ピル]-ピペリジン、4-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-4-(3-フェニルプロピル)-ピペリジン、ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベ
ンジル]-アミン、1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル、1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキ
シ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラリジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-
イル-プロポキシ)-ベンジル]-アザシクロトリデカン、1-メチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-
イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、5-ブロモ-1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プ
ロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、メチル-フェネチル-[3- (3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、2-[1-[3-(4-ピペリジ
ン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン-2-イル]-エタノール、4-[3- (4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、2-[4-(2-ピペリジン-1-イ
ル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1- [4-(3-ピペリジン-1-イル-プロ
ポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポ
キシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、1-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン、ジベンジル-(3-[2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フ
ェニル]-ピロール-1-イル]-プロピル)-アミン、ジメチル-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチ
ル-フェノキシ) -プロピル]-アミン、フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-
ベンジル]-アミン、[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)
-フェニル]-ピリミジン、(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-
ベンジル]-アミン、1-メチル-4-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン、1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、(4-クロロ-フェニル)-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン，
4-[3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、ベンジル-メチル-[1-[4-(3-
ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル] -ピペリジン-4-イル]-アミン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-デカジュテリオ-ピペリジン、1-(3-[4-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルスルファニル)-テトラゾール-1-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピペリジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-
オール、4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-モルホリン、2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-ピリジン-2-イル-アミ
ン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、イン
ダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロヘキシル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、8-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プ
ロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド、メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イ
ル-プロポキシ)-ベンジル]-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン、ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、4-フェニル-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン-4-オール、1-フェニル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、メチル-フェネチル-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-アミン、2-メチル-1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-ピリジン-2-イル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン、2-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-エタノール、1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピ
ペリジン、1-[3-[4-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジンおよびエチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン，
1-[3-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジン
、2-(4-クロロ-フェニル)-5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン、1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-
ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-(3-[4-[1-(3-ピペリ
ジン-1-イル-プロピル)-1H-ピロール-2-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピペリジン、1-(3-フェニル-アリル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-[3-[3-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-
ピペリジン、4-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-4-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン、ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[2,3']-ビピリジニル、1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、1-イソプロピル-4-[4-(3-ピ
ペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アザシクロトリデカン、1-メチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロ
ポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、5-ブロモ-1-[1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、メチル-フェネチル-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、2-[1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメ
チル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン-2-イル]-エタノール、4-[3-(4-ピペリジン-1-
イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル−アミン、1-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン、ジベンジル-(3-[2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピロー
ル-1-イル]-プロピル)-アミン、ジメチル-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル)]-アミン、フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンおよび[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン，
1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ) -フェニル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン ヒドロクロライド、1-ベ
ンジル-4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピロ
リジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン ヒドロクロライドおよび1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン，
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジンおよび1-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン，
1-[3-[2'-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピル]-ピペリジン、1-(3-[4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-フェノキシ]-プロピ
ル)-ピペリジンおよび1-[3-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジン，
1-[3-[4-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジン、1-ベン
ジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オールおよび1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オール，
1-[3-[4-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジンおよび1-
ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ) -フェニル]-ピペリジン-4-オール，
[3-フラン-2-イル-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-プロピル]-ジ
メチル-アミン、4-[3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-3-ピリミジン-2-イル-プロピル]-モルホリン、4-[4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ブチル]-モルホリンおよび4-[4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ブチル]-モルホリン，
(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピ
リジン-2-イル-アミン、イソプロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミンおよび(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[4-(3-ピ
ペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル-アミン，
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】（技術分野）
発明の分野
本発明は、アリールオキシアルキルアミン、それらの合成およびそれらの使用、例えばヒスタミン受容体により媒介される障害および状態を処置するための使用に関する。
【０００２】 発明の背景
ヒスタミン［2-(イミダゾール-4-イル)エチルアミン］は伝達物質である。ヒスタミンは多くの明らかなＧ-タンパク質共役受容体を介して生理学的効果を発揮する。これは急激な過敏症反応において役割を果たし、そして抗原IgE抗体の相互反応の後にマスト細胞から放出される。血管および平滑筋系に及ぼす放出されたヒスタミンの作用が、アレルギー反応の症状の原因である。これらの作用はＨ1受容体で生じ(Ash,A.S.F.and Schild,H.O.,Br.J.Pharmacol., 1966,27,427)、そして古典的な抗ヒスタミン物質（例えばジフェンヒドラミン）により遮断される。またヒスタミンはその旁細胞に対する作用を介して胃酸を分泌する重要なレギュレーターでもある。これらのヒスタミン効果はＨ2受容体により媒介され（Black,J.W.,Duncan,W.A.M.,Durant,C.J.,Ganellin,C.R.and Parsons,E.M.Nature,1972,236,385)、そしてＨ2受容体アンタゴニスト（例えばシメチジン）により遮断される。第３のヒスタミン受容体−Ｈ3−は最初に、ヒスタミンの合成および放出を制御する中枢神経系（CNS）のシナプス前オートレセプターとして記載された（Arrang,J.-M.,Garbarg,M.,and Schwartz,J.-C.,Nature,1983,302,832）。最近、Ｈ3受容体がセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびGABA作動性（ガンマ−アミノ酪酸を含有する）ニューロンにヘテロレセプターとしてシナプス前に(presynaptically)位置することを示す証拠も現れた。また最近、これらのＨ3受容体が血管平滑筋のような末梢組織でも同定された。その結果、ヒスタミンＨ3アゴニスト、アンタゴニストおよび逆アゴニストに関する多くの有力な治療的応用が存在する（「ヒスタミンＨ3受容体-Ａ 新規薬剤の標的（The Histamine H3 Receptor-A Target for NewDrugs)」、Leurs,R,and Timmerman,H.,(編集)、エルセビア（Elsevier)、1998；Morisset et al.,Nature,2000,408,860-864を参照にされたい)。第４のヒスタミン受容体−Ｈ4−は最近、Oda et al., (J.Biol.Chem.2000,275,36781-36786)により記載された。
【０００３】  睡眠／覚醒および覚醒／ヴィジランス（arousal/vigilance）障害におけるヒスタミンＨ3アゴニストの使用の可能性が、動物実験に基づいて示唆されている(Lin et al.,Br.Res.,1990,523,325; Monti et al.,Eur.J.Pharmacol.,1991,205,283)。偏頭痛の処置におけるそれらの使用も、神経性炎症を阻害するそれらの能力に基づいて示唆された(McLeod et al., Abstr.Society Neuroscience,1996,22,2010)。他の応用は心筋虚血および高血圧における保護的役割となり得、ここでノルエピネフリン放出の遮断が有益である(Imamura,et al.,J.Pharmacol.Expt.Ther.,1994,271,1259)。ヒスタミンＨ3アゴニストは、気道において非アドレナリン作動性非コリン作動性（NANC）神経伝達物質を下げ、そして微小血管漏出を下げるそれらの能力により、喘息にも有益となり得ることが示唆された(Ichinose et al.,Eur.J.Pharmacol.,1989,174,49)。
【０００４】  ヒスタミンＨ3アンタゴニストおよび逆アゴニストの幾つかの兆候も、既知のヒスタミンＨ3アンタゴニスト（例えばチオペラミド）を用いた動物の薬理学実験に基づき同様に提案された。これらには痴呆、アルツハイマー病（Pancula et al.,Abstr.Society Neuroscience,1995,21,1977）、癲癇（Yokoyama et al.,Eur.J.Pharmacol.,1993,234,129)睡眠発作、摂食障害（Machidori et al.,Brain.Research 1992,590,180)、動揺病、めまい、注意欠陥過行動性障害（ADHD）、学習および記憶（Barnes et al.,Abstr.Society Neuroscience,1993,19,1813)、統合失調症（Schlicker et al.,Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol.,1996,353,290-294)；（ならびにまた；Stark et al.,Drugs Future,1996,21,507およびLeurs et al.,Progress in Drug Research,1995,45,107およびそれに引用されている参考文献も参照にされたい）を含む。ヒスタミンＨ3アンタゴニストは単独またはヒスタミンＨ1アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー反応の処置に有用であると報告されている（米国特許第5,217,986号；同第5,352,707号および5,869,479号明細書）。最近、CNS障害の処置のためにヒスタミンＨ3アンタゴニスト（GT-2331）が同定され、そしてグリアテック社（Gliatech Inc）により開発されている（グリアテック社印刷物、1998年11月５日；Bioworld Today,1999、３月２日）。
【０００５】  上記のように、ヒスタミンＨ3リガンドに関する従来技術が総合的に再検討された（「ヒスタミンＨ3受容体−Ａ 新規薬剤の標的（The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs)」、Leurs,R.,and Timmerman,H.,(編集)、エルセビア（Elsevier)、1998）。この参考文献では、ヒスタミンＨ3アゴニストおよびアンタゴニストの薬効化学が再検討された（それぞれKrause et al.,and Phillips et al.,）。４位に１つの置換基のみを含むイミダゾール部分の重要性が、活性に対してさらなる置換の有害な効果と共に注目された。特に任意の残りの非置換位置で、イミダゾール環のメチル化が活性を強力に下げると報告された。さらに刊行物では、イミダゾール官能性が高親和性ヒスタミンＨ3受容体リガンドに必須であるという仮定を支持している（Ali et al.,J.Med.Chem.,1999,42,903およびStark et al.,Drugs Future,1996,21,507およびそれに引用されている参考文献を参照にされたい）。しかし多くのイミダゾール含有化合物が、ヒスタミンメチルトランスフェラーゼ(ヒトにおける主なヒスタミン代謝酵素）の基質であり、これが半減期を短くし、そして生物学的利用性を下げる（Rouleau et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1997,281,1085）。加えて、イミダゾール含有薬剤は、それらとシトクロームP450モノオキシゲナーゼ系との相互作用を介して、酵素誘導または酵素阻害による望ましくない生物変換を生じ得る（Kapetanovic et al.,DrugMetab.Dispos.1984,12,560;Sheets et al.,Drug Metab.Dispos.1984,12,603;Back et al.,Br.J.Pharmacol.,1985,85,121;Lavrijsen et al.,Biochem.Pharmacol.1986,35,1867;Drug Saf.,1998,18,83）。より初期のヒスタミンＨ3受容体リガンドの良くない血管脳バリアー浸透も、イミダゾールフラグメントに関連するのかもしれない（Ganellin et al.,Arch.Pharm.(Weinheim,Ger,)1998,331,395）。
【０００６】  さらに最近では、幾つかの刊行物がイミダゾール部分を含まないヒスタミンＨ3リガンドについて記載した。例えばGanellin et al.,Arch.Pharm.(Weimheim,Ger,)1998,331,395；Walczynski et al.,Arch.Pharm.(Weinheim,Ger,)1999,332,389；Walczynski et al.,Farmaco 1999,684；Linnet et al.,J.Med.Chem.2000,2362;Tozer and Kalindiian Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10,1045-1055；米国特許第5,352,707号明細書；国際公開第99/42458号明細書、1999年8月26日：および欧州特許出願公開第0978512号明細書、2000年2月9日。
【０００７】  本発明の化合物はイミダゾール部分を含まず、そしてその固有の不利益が無く、そしてヒトＨ3受容体で効力を維持する。すなわち本発明では、受容体結合はヒトのヒスタミンＨ3受容体を使用して測定される（Lovenberg et al.,Mol.Pharmacol.1999,1107)。ヒトの受容体を使用したスクリーニングは、ヒトの疾患を処置するための新規治療の確認に特に重要である。例えば従来の結合アッセイはラットのシナプトソーム（Garbarg et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1992,263,304）、ラット皮質膜（West et al.,Mol.Pharmacol.1990,610）、およびモルモット脳（Korte et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun,1990,978）を使用して測定される。ヒトの組織を使用してこれまでに行われた研究は限られているが、それらは齧歯類および霊長類の受容体の薬理学に有意な差異をほのめかしている（West et al.,Eur.J.Pharmacol.1999,233）。
【０００８】  我々は今、存在するイミダゾリル部分に伴う固有の問題無しに、ヒスタミン受容体、特にＨ3受容体の活性を調節する能力を持つ一連のアリールオキシアルキルアミンを記載する。
【０００９】 発明の要約
本発明は式（I）：
【００１０】
【化３】
0005279161.tif 000002
【００１１】  式中、ＲaおよびＲbは独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ3-8シクロアルキル）Ｃ1-6アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に、最高３個のさらなるヘテロ原子を場合により含む４−７員のヘテロシクリルを形成し；
ｎは０〜４であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の１つはＧであり、そして残りの２つは水素またはハロであり；
Ｇは、以下の；
-OL1Q、-L2Q、-N(L1Q)R5、-L3C(L1Q)R6R7、-C(L1Q)R6R7、
【００１２】
【化４】
0005279161.tif 000003
【００１３】    ここで：
Ｌ1は、Ｃ2-6アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキレン、Ｃ4-6アルケニレン、Ｃ4-6アルキニレン、Ｃ2-5アルカノイル、（フェニル）Ｃ1-6アルキレン、（ナフチル)Ｃ1-6アルキレン、(Ｃ2-5ヘテロアリール)Ｃ1-6アルキレン、(フェノキシ)Ｃ1-6アルキレン、または（Ｃ2-5ヘテロアリールオキシ)Ｃ1-6アルキレンであり；
Ｌ2は、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキレン、Ｃ3-6アルケニレン、Ｃ3-6アルキニレン、Ｃ2-5アルカノイル、(フェニル)Ｃ1-6アルキレン、(ナフチル)Ｃ1-6アルキレン、(Ｃ1-5ヘテロアリール)Ｃ1-6アルキレン、
(フェノキシ)Ｃ1-6アルキレン、(Ｃ1-5ヘテロアリールオキシ)Ｃ1-6アルキレンまたは(Ｃ1-5ヘテロアリールチオ)Ｃ1-6アルキレンであり；
Ｌ3は、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、Ｃ2-5アルカノイル、(フェニル)Ｃ1-6アルキレン、フェニル、ナフチル、(ナフチル)Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-5ヘテロアリール)Ｃ1-6アルキレン、(フェノキシ)Ｃ1-6アルキレン、（Ｃ1-5ヘテロアリールオキシ)Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-5ヘテロアリールであり；
Ｌ4は、Ｃ1-5アルキレンであり；
Ｌ5は、Ｃ1-5アルキレンであり；
Ｌ6は、Ｃ1-5アルキレンであり；
Ｌ7は、Ｃ1-5アルキレンであるか、または存在せず；
Ｑは、-NR8R9または少なくとも１つの窒素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個の間のさらなるヘテロ原子を場合により各環に含む非−芳香族Ｃ2-15ヘテロシクリル環系であり；
各Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、
Ｃ3-7シクロアルキル、(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-15ヘテロシクリルおよび(Ｃ2-7ヘテロシクリル)Ｃ1-6アルキレンから独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ2-6アルコキシであるか、または存在せず、ここでＬ6およびＬ7（またはＲ6に結合する）を連結する炭素は、二重結合に関与し；
各Ｒ8およびＲ9は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-15ヘテロシクリル、フェニル、(Ｃ2-15ヘテロシクリル)Ｃ1-6アルキレンおよび(フェニル)Ｃ1-6アルキレンから独立して選択され；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、
(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-6アルキレン、(Ｃ2-15ヘテロシクリル)Ｃ1-6アルキレンまたは(フェニル)Ｃ1-6アルキレンである；
の基から選択される含窒素基であり、
ここで上記の各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアリール基は、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ1-3アルキルから選択される１から３個の間の置換基で各々が独立してそして場合により置換されてもよく；
ここでＱの置換基は、さらにカルボキサミド、Ｃ2-6アルキル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、N(Ｃ1-6アルキル)(Ｃ1-8ヘテロシクリル)、NH(Ｃ1-8ヘテロシクリル)、(Ｃ1-8ヘテロシクリル)Ｃ1-3アルキレン、0(Ｃ1-8ヘテロシクリル)、Ｃ1-6アルコキシ、(フェニル)Ｃ3-6シクロアルキル-0-、フェニル、(フェニル)Ｃ1-3アルキレン、N[(Ｃ1-6アルキル)(フェニル）Ｃ1-3アルキレン]および(フェニル)Ｃ1-3アルキレン-Ｏ-からさらに選択されることができ、ここで上記の各ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい；の化合物またはそれらの医薬的許容される塩、エステルまたはアミドを対象とする。
【００１４】  また本発明は、本発明を化合物および製薬学的に許容されるキャリアーを含んで成る製薬学的組成物；およびそのような組成物を調製または配合する方法を特徴とする。本発明の組成物は、さらに１以上の本発明の化合物または併用療法（組み合わせ製剤または異なって製剤された活性剤の組み合わせ）も含むことができる。
【００１５】  本発明は、特定の状態および疾患を処置する方法も提供し、その各方法は治療に効果的な（または共同して効果的な）量の本発明の化合物または組成物を、そのような処置が必要な患者に投与することを含む。開示する化合物は、必要な個体において睡眠／覚醒および覚醒／ヴィジランス障害（例えば不眠症およびジェットラグ）、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、学習および記憶障害、認知機能不全、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、軽度の認知欠陥（前−痴呆）、アルツハイマー病、癲癇、睡眠発作、摂食障害、肥満症、動揺病、めまい、統合失調症、物質の過剰摂取、双極性障害、躁障害および鬱を含む神経障害、ならびに上気道アレルギー反応、喘息、掻痒、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ3受容体が媒介する疾患を処置または防止するための方法に有用である。例えば本発明は上気道アレルギー反応、喘息、掻痒、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎を防止し、進行を抑制し、または処置する方法を特徴とする。
【００１６】  別の態様では、開示する化合物はアレルギー性鼻炎、鼻うっ血およびアレルギー性のうっ血を処置するために、共同して効果的な用量のＨ3アンタゴニストを投与し、そしてロラチジン（loratidine:CLARITIN(商標)）、デスロラチジン（desloratidine:CLARINEX(商標)）、フェキソフェナジン（fexofenadine:ALLEGRA(商標)）およびセチリジン（cetirizine:ZYRTEC(商標)）のような共同的に効果的な用量のヒスタミンＨ1アンタゴニストを投与することを含む併用療法に使用することができる。
【００１７】  さらに別の態様では、鬱、情動障害または統合失調症を処置するために、開示する化合物は共同して効果的な用量のＨ3アンタゴニストを投与し、そしてフルオキセチン（PROZAC(商標)）、セルトラリン（ZOLOFT(商標)）、パロキセチン（paroxetine:PAXIL(商標)）およびアミトリプチリンを含む選択的セロトニン再取り込みインヒビター（SSRI）または非選択的セロトニン、ドーパミンまたはノルエピネフリン再取り込みインヒビターのような共同的に効果的な用量の神経伝達物質再取り込みブロッカーを投与することを含む併用療法に使用することができる。
【００１８】  本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例ならびに前記の特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【００１９】 発明の詳細な説明
本発明は、ヒスタミン受容体により調節される疾患および状態の処置に有用な非イミダゾール系アリールオキシアルキルアミンを提供する。
Ａ．用語
特定の用語は以下に、そして本開示を通してそれらの用途により定める。
【００２０】  本明細書で使用するように、「ハロゲン」とは塩素、臭素、フッ素およびヨウ素またはそれらの１価の基を意味する。
【００２１】  本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独または置換基の一部として使用されても、直鎖および分枝炭素鎖を含む。例えばアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル等を含む。特に記載しない限り、アルキルと使用する時、「低級」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。「アルキレン」は、メチレン(CH2)、エチレン(-CH2-CH2-)またはプロピレン(-CH2CH2CH2-)のような二価のヒドロカルビル基を称する。
【００２２】  特に言及しない限り、本明細書で使用する「アルコキシ」は、上記の直鎖もしくは分枝アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ヘキシルオキシ等。
【００２３】  特に言及しない限り、本明細書で使用する「シクロアルキル」は、３−から８−員の飽和の単環式炭素環式環構造を表す。適当な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２４】  特に言及しない限り、本明細書で使用する「シクロアルケニル」は、３−から８−員の部分的に不飽和な単環式炭素環式の環構造を表し、ここで環構造には少なくとも１つの二重結合を含む。適当な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキセ-1,3-ジエニル等を含む。
【００２５】  特に言及しない限り、本明細書で使用する「アリール」は、フェニル、ナフチル等のような炭素環式芳香族基を称する。二価の基には好ましくはフェン-1,4-ジイルであるが、またフェン-1,3-ジイルでもよいフェニレン（-C6H4-)を含む。
【００２６】  特に言及しない限り、本明細書で使用する「アラルキル」は、フェニル、ナフチル等のアリール基により置換された任意のアルキル基を意味する。アラルキルの例には、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルを含む。
【００２７】  特に言及しない限り、本明細書で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」は、Ｎ、Ｏ、SO、SO2、(C=0)およびＳ、そして好ましくはＮ、ＯもしくはＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子部分を含み、場合により１〜４個のさらなるヘテロ原子を各環に含む任意の５−、６−もしくは７−員の単環式、９もしくは10員の二環式、または13または14員の三環式の環構造を表す。幾つかの態様では、ヘテロシクリルは、１から３の間または１から２の間のさらなるヘテロ原子を含む。特に特定しない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分的に不飽和の芳香族または一部芳香族であることができる。ヘテロシクリル基は安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【００２８】  単環式の複素環式基の例には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、4-ピペリジニル、ピリジル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル スルホキシド、チオモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニル等を含む。
【００２９】  例えばＱが非芳香族の含窒素ヘテロシクリルである場合、Ｑに関する好適な価（value）には、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびN-(C1-6アルキル)ピペラジニルを含む。これらは窒素または炭素原子により分子の残りに連結されてもよい；一般にN-結合ヘテロシクリルが好適である。Ｑは、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)Ｃ1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3-ジヒドロ-インドリル、ベンズイミダゾリル、2-オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)Ｃ1−6アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル)Ｃ1-6アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル)Ｃ1-6アルキレンおよびピロリルから選択される１から３の間の置換基で置換されることができる。置換基Ｑの例は、置換基がヘテロシクリルを含んで成る場合：4-(4-クロロピリジン-2-イル)アミノ-ピペリジン-1-イル；4-(4-クロロピミリジン-2-イル)アミノ-ピペリジン-1-イル；2-{[1,2,4]トリアゾール-1-イル)メチル-モルホリン-1-イル；3-（ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル；4-(ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル；4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル；4-(フラン-2-イル)メチルピペラジン-1-イル；4-(チオフェン-2-イル)メチルピペラジン-1-イル；4-(4-クロロピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル；および5-(イソキサゾール-5-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルを含む。
【００３０】  二環式の複素環式基の例には、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルのような）、またはフロ[2,3-b]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニルのような）、テトラヒドロキノリニル（1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルのような）、テトラヒドイソキノリニル（1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（4,5,6,7-テトラヒドロインダゾリルのような）、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【００３１】
【化５】
0005279161.tif 000004
【００３２】等を含む。
【００３３】  三環式の複素環式基の例には、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナトロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニル等を含む。
【００３４】  好適なヘテロシクリル基には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3,4-トリヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロインダドリル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００３５】
【化６】
0005279161.tif 000005
【００３６】を含む。
【００３７】  特に言及しないかぎり、用語「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘテロシクリル−アルキレン」は、ヘテロシクリル基で置換された任意のアルキル基を表し、ここでヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分を介して分子の中心部に結合している。ヘテロシクリル−アルキル基の適当な例には、限定するわけではないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジルエチル等を含む。
【００３８】  特定の基が「置換」される時（例えば、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール）、その基は置換基のリストから独立して選択される１以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を有することができる。
【００３９】  分子の特定の位置での任意の置換基または変動性（Variable)の定義は、その分子のいかなる場所の定義からも独立しているものとする。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、当業者により選択されて化学的に安定な化合物を提供することができ、そして当該技術分野で既知の技法ならびに本明細書に説明する方法により容易に合成することができると考えられる。
【００４０】  本開示を通して使用する標準的な命名法で、指定した側鎖の末端部分を最初に、続いて結合点に向かう隣接する官能基を記載する。すなわち例えば、「フェニル(アルキル)アミド(アルキル)」置換基は、式
【００４１】
【化７】
0005279161.tif 000006
【００４２】の基を称する。
【００４３】  本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを称する。
【００４４】  本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が考える組織系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答を現す活性化合物または薬剤の量を意味し、そのような応答には処置する疾患または障害の発生の防止、抑制または症状の軽減を含む。
【００４５】  本明細書で使用する「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含んで成る生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接または間接的に生成する任意の生成物を包含する。
【００４６】  明細書中、特にスキームおよび実施例で使用する略号は、以下の通りである：
【００４７】
【表１】
0005279161.tif 000007
【００４８】  次の章では本発明により提供される化合物をより詳細に記載する。
Ｂ．化合物
本発明は、例えば上記の要約の章および特許請求の範囲に記載したような式（I）の化合物を特徴とする。好適な化合物は以下のものを含む：
式中：
（ａ）NRaRbが一緒に、ピペリジル、メチルピペリジル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノを形成し；
（ｂ）NRaRbが一緒に、ピペリジル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成し；
（ｃ）NRaRbが一緒に、ピペリジルまたはピロリジニルを形成し；
（ｄ）Ｒ2およびＲ3の１つがＧであり；
（ｅ）Ｒ2がＧであり；
（ｆ）Ｒ3がＧであり；
（ｇ）ｎが１から４の間（すべて含んで）であり；
（ｈ）ｎが１であり；
（ｉ）Ｌ1がＣ2-3アルキレンであり；
（ｊ）Ｌ2がＣ1-4がアルキレン、(Ｃ1-5ヘテロアリール)Ｃ1-6アルキレンまたは-フェニル-Ｃ1-6アルキレンであり；
（ｋ）Ｌ2がメチレンであり；
（ｌ）Ｌ3がエチレン、ビニレン、エチニレンおよびフェニレンであり；
（ｍ）Ｑが非−芳香族の含窒素Ｃ2-5ヘテロシクリルであり；
（ｎ）Ｑがピペリジル、N-(Ｃ1-6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され；
（ｏ）Ｑが、ヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-8ヘテロシクリル、N(Ｃ1-6アルキル)(Ｃ1-8ヘテロシクリル)、NH(Ｃ1-8ヘテロシクリル)、(Ｃ1-8ヘテロシクリル)Ｃ1-3アルキレン、Ｃ1-8ヘテロシクリル-O-、Ｃ1-6アルコキシ、(Ｃ3-6シクロアルキル)-O-、フェニル、(フェニル)Ｃ1-3アルキレン、N(Ｃ1-6アルキル)[(フェニル)Ｃ1-3アルキレンおよび(フェニル)Ｃ1-3アルキレン-O-から選択される１から３個の間の置換基で場合により置換されたN-モルホリニルまたはN-ピペリジニルであり、ここで上記の各ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣ1-3アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよく；
（ｐ）Ｑが、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)Ｃ1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3-ジヒドロ-インドリル、ベンズイミダゾリル、2-オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)Ｃ1-6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)Ｃ1-6アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ1-6アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ1-6ヘテロシクリル基を含んで成る置換基で置換され；
（ｑ）Ｑが置換されているか、または非置換N-モルホリニルであり；
（ｒ）ＱがNR8R9であり、ここでＲ8またはＲ9の各々は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-5ヘテロシクリル、フェニル、(Ｃ2-5ヘテロシクリル)Ｃ1-6アルキレンおよび(フェニル)Ｃ1-6アルキレンから独立して選択され；
（ｓ）Ｒ8およびＲ9の１つが水素であり；
（ｔ）Ｒ8がＨであり、そしてＲ9がハロ、ニトロ、シアノおよびＣ1-3アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルまたは芳香族Ｃ1-8ヘテロシクリルであり、
（ｕ）Ｒ9がフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)Ｃ1-6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3-ジヒドロ-インドリル、ベンズイミダゾリル、2-オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)Ｃ1-6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)Ｃ1-6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)Ｃ1-6アルキレンおよびピロリルであり；
（ｖ）NRaRbが一緒に、ピペリジル、メチルピペリジル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノを形成し；
（ｗ）NRaRbが一緒に、ピペリジル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成し；
（ｘ）ｎが１であり；
（ｙ）Ｇが：
（１）Ｌ4およびＬ5がＣ2-3アルキレンから独立して選択される式（i）、
（２）Ｌ6がＣ2-3アルキレンであり、そしてＬ7がＣ2-3アルキレンであるか、または存在しない式（iii）、
（３）Ｌ2がＣ1-6アルキレン、フェニルＣ1-4アルキレンまたは（芳香族Ｃ1-5ヘテロシクリル）Ｃ1-4アルキレンであるＬ2Ｑ、および
（４）Ｌ1がＣ2-3アルキレンであるＯＬ1Ｑ、
から選択され；
（Ｚ'）Ｇが：
（１）Ｌ4およびＬ5がそれぞれＣ2アルキレンである式（i）、
（２）各Ｌ6およびＬ7がＣ2アルキレンである式（iii）、および
（３）Ｌ2がメチレンであるＬ2Ｑ、
から選択され；
（ｚ）ＧがＬ2Ｑであり；
（ａａ）Ｒ10がＨ、分枝Ｃ3-6アルキルまたはベンジルであり；
（ｂｂ）Ｒ10がイソプロピルまたはベンジルであり；
（ｃｃ）Ｑが非−芳香族Ｃ2-5ヘテロシクリルであり：
（ｄｄ）Ｑがピペリジル、N-(Ｃ1-6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され；
（ｅｅ）Ｑが非−芳香族Ｃ2-5ヘテロシクリルであり；
（ｆｆ）Ｑがピペリジル、N-(Ｃ1-6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され；
（ｇｇ）Ｑがピペリジル、N-(Ｃ1-6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され；
（ｈｈ）NRaRbが一緒に、ピペリジル、ピロリジニルまたはジエチルアミノを形成し；
（ｉｉ）ｎが１であり；
（ｊｊ）Ｒ7がヒドロキシル、ハロであるか、または存在せず、ここでＬ6およびＬ7の１つはＬ6およびＬ7が結合している炭素原子に二重結合を提供し；あるいは
（ｋｋ）上記の組み合わせ。
好適な化合物の例には：メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン、ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-(1-ピペリジン-4-イル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、エチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、ジメチル-{2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェノキシ]-エチル}-アミン、メチル-フェネチル-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンおよびジベンジル-(3-{2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピロール-1-イル}-プロピル)-アミンを含む。
【００４９】  さらに好適な化合物には：インダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロヘキシル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンおよび(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンを含む。
【００５０】  好適な化合物のさらなる例には：4-[3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、ベンジル-メチル-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-デカジュテリオ-ピペリジン、1-(3-{4-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルスルファニル)-テトラゾール-1-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-モルホリン、2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-アミン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、インダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロヘキシル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、8-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-4-カルボン酸アミド、メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン、ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、4-フェニル-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-フェニル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、メチル-フェネチル-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミン、2-メチル-1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、(1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン、2-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-エタノール、1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、1-{3-[4-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン、エチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-4-イルメチル-アミン、1-{3-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン、2-(4-クロロ-フェニル)-5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン、1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-(3-{4-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-ピロール-2-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジンを含む。
【００５１】  本発明は：1-(3-フェニル-アリル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-{3-[3-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン、4-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-4-(3-フェニルプロピル)-ピペリジン、ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル、1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アザシクロトリデカン、1-メチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、5-ブロモ-1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、メチル-フェネチル-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、2-{1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン-2-イル}-エタノール、4-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、1-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン、ジベンジル-(3-{2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピロール-1-イル}-プロピル)-アミン、ジメチル-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-アミン、フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピリミジン、(4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-メチル-4-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン、1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンおよび(4-クロロ-フェニル)-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンからのような化合物を特徴とする。
【００５２】  さらなる例には：4-[3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、ベンジル-メチル-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミン、1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-デカジュテリオ-ピペリジン、1-(3-{4-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルスルファニル)-テトラゾール-1-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-モルホリン、2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-アミン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、インダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロヘキシル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、8-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-４-カルボン酸アミド、メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン、ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、4-フェニル-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-フェニル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、メチル-フェネチル-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミン、2-メチル-1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン、2-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-エタノール、1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン、1-{3-[4-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル]-ピペリジンおよびエチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-4-イルメチル-アミンを含む。
【００５３】  本発明のより好適な化合物には：1-{3-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン、2-(4-クロロ-フェニル)-5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1-[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン、1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-(3-{4-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-ピロール-2-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジン、1-(3-フェニル-アリル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-{3-[3-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン、4-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-4-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン、ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[2,3']-ビピリジニル、1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アザシクロトリデカン、1-メチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン、5-ブロモ-1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、メチル-フェネチル-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、2-{1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン-2-イル}-エタノール、4-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン、2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン、1-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン、ジベンジル-(3-{2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピロール-1-イル}-プロピル-アミン、ジメチル-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-アミン、フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミンおよび[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミンを含む。
【００５４】  本発明は：1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン ヒドロクロライド、1-ベンジル-4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン ヒドロクロライドおよび1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジンのような化合物を特徴とする。より好適な化合物には：1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジンおよび1-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジンを含む。
【００５５】  さらなる例には：（Ａ）1-{3-[2'-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-プロピル}-ピペリジン、1-(3-{4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジンおよび1-{3-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン；（Ｂ）1-{3-[4-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン、1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オールおよび1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オール；（Ｃ）1-{3-[4-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジンおよび1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オール；（Ｄ）{3-フラン-2-イル-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-プロピル}-ジメチル-アミン、4-{3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-3-ピリミジン-2-イル-プロピル}-モルホリン、4-{4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ブチル}-モルホリンおよび4-{4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ブチル}-モルホリン；および（Ｅ）(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル-アミン、イソプロピル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-アミンおよび(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル-アミンを含む。
【００５６】  また本発明は、本発明の化合物の合成用中間体として有用である化合物も提供する。そのような化合物は、それら自体が医薬的活性を持つか、または持つことができないが、スキームおよび合成例に提供されるものに含める。
【００５７】  また本発明は、Ｈ3受容体により媒介される障害を研究するために有用な陽電子放出形断層撮影法（PET）または１−光子放出形コンピューター断層撮影法（SPECT）により検出可能となるように同位体で標識された化合物を企図する。
【００５８】  本発明の化合物の調製法中、関連する任意の分子の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。さらに本発明の化合物は保護基を使用することにより修飾してもよい；そのような化合物、前駆体またはプロドラッグも本発明の範囲内である。これは「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)」、J.F.W.McOmie編集、プレナム（Plenum）出版、1973；およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」、第３版、ジョン ウィリー＆サンズ（John Wiley & Sons)、1991に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して後段階で都合よく除去することができる。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護には、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを含む。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例には、メチオキシメチル、メチルチオメチル、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアイヤコールメチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イルを含む。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニルおよびベンジルを含む。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例には、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-および4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシロキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イルメチル）ビス(4',4''-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イルおよびベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシドを含む。
シリルエーテル
シリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt-ブチルメトキシフェニルシリルを含む。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基はエステルにより保護することができる。
エステルの例には、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、p-P-フェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(メシトエート)を含む。
カルボネート
カルボネートの例には、メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、2-(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカルボネート、4-エトキシ-1-ナフチルおよびメチルジチオカルボネートを含む。
援助開裂
援助開裂の例には、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、O-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチルカルボネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレートおよび2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートを含む。
種々のエステル
種々のエステルの例には、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート(チグロエート)、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p-P-ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N''-テトラメチルホスホロジアミデート、N-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4-ジニトロフェニルスルフェネートを含む。
スルホネート
スルホネートの例には、スルフェート、メタンスルホネート(メシラート)、ベンジルスルホネートおよびトシラートを含む。
1,2-および1,3-ジオールの保護
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例には、メチレン、エチリデン、1-t-ブチルエチリデン、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデンおよび2-ニトロベンジリデンを含む。
環式オルトエステル
環式オルトエステルの例には、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリデン、1,2-ジメトキシエチリデン、α-メトキシベンジリデン、1-(N,N-ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体および2-オキサシクロペンチリデンを含む。
シリル誘導体
シリル誘導体の例には、ジt-ブチルシリレン基および1.3-(1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体を含む。
アミノ保護基
アミノ基の保護には、カルバメート、アミドおよび特別なNH保護基を含む。
【００５９】  カルバメートの例には、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、援助開裂カルバメート、光分解性開裂カルバメート、ウレア−型誘導体および種々のカルバメートを含む。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例には、メチルおよびエチル、9-フルオレニルメチル、9-(2-スルホ)フルオレニルメチル、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルおよび4-メトキシフェナシルを含む。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルエチル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチル-2-ハロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチル、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチル、2-(2'-および4'-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジクロロヘキシルカルボキサミド)エチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピルアリル、シンナミル、4-ニトロシンナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロモベンジル、p-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルスルフィニルベンジル、9-アントリルメチルおよびジフェニルメチルを含む。
援助開裂
援助開裂の例には、2-メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル、4-メチルチオフェニル、2,4-ジメチルチオフェニル、2-ホスホニオエチル、2-トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1-ジメチル-2-シアノエチル、m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5-ベンズイソキサゾリルメチルおよび2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルを含む。
光分解性開裂
光分解性開裂の例には、m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルおよびフェニル(o-ニトロフェニル)メチルを含む。
ウレア−型誘導体
ウレア−型誘導体の例には、フェノチアジニル-(10)-カルボニル誘導体、N'-p-トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN'-フェニルアミノチオカルボニルを含む。
種々のカルバメート
種々のカルバメートの例には、t-アミル、S-ベンジル チオカルバメート、p-シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p-デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメトキシカルボニルビニル、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1-ジメチルプロピニル、ジ(2-ピリジル)メチル、2-フラニルメチル、2-ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1-メチルシクロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メチル-1-シクロプロピルメチル、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチル、フェニル、p-(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6-トリメチルベンジルを含む。
アミドの例には以下を含む：
アミド
N-ホルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-トリクロロアセチル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニルプロピオニル、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル。
援助開裂
N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシアセチル、N-アセトアセチル、(N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N-3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N-3-(o-ニトロフェニル)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-3-メチル-3-ニトロブチリル、N-o-ニトロシンナモイル、N-アセチルメチオニン誘導体、N-o-ニトロベンゾイル、N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン。
環式イミド誘導体
N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N-2,3-ジフェニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5-置換 1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換 1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オンおよび1-置換 3,5-ジニトロ-4-ピリドニル。
特別なＮＨ保護基
特別なＮＨ保護基には以下を含む：
N-アルキルおよびN-アリールアミン
N-メチル、N-アリル、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-アセトキシプロピル、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)、４級アンモニウム塩、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N-9-フェニルフルオレニル、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N-フェロセニルメチルおよびN-2-ピコリルアミンN'-オキシド。
イミン誘導体
N-1,1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベンジリデン、N-ジフェニルメチレン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンおよびN-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)。
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール
非環式アセタールおよびケタールの例には、ジメチル、ビス(2,2,2-トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2-ニトロベンジル)およびジアセチルを含む。
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例には、1,3-ジオキサン、5-メチレン-1,3-ジオキサン、5,5-ジブロモ-1,3-ジオキサン、5-(2-ピリジル)-1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、4-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン、4-(3-ブテニル)-1,3-ジオキソラン、4-フェニル-1,3-ジオキソラン、4-(2-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン、4,5-ジメトキシメチル-1,3-ジオキソラン、O,O'-フェニレンジオキシおよび1,5-ジヒドロ-3H-2,4-ベンゾジオキセピンを含む。
非環式ジチオアセタールおよびケタール
非環式ジチオアセタールおよびケタールの例には、S,S'-ジメチル、S,S'-ジエチル、S,S'-ジプロピル、S,S'-ジブチル、S,S'-ジペンチル、S,S'-ジフェニル、S,S'-ジベンジルおよびS,S'-ジアセチルを含む。
環式ジチオアセタールおよびケタール
環式ジチオアセタールおよびケタールの例には、1,3-ジチアン、1,3-ジチオランおよび1,5-ジヒドロ-3H-2,4-ベンゾジチエピンを含む。
非環式モノチオアセタールおよびケタール
非環式モノチオアセタールおよびケタールの例には、O-トリメチルシリル-S-アルキル、O-メチル-S-アルキルまたは-S-フェニルおよびO-メチル-S-2-(メチルチオ)エチルを含む。
環式モノチオアセタールおよびケタール
環式モノチオアセタールおよびケタールの例には、1,3-オキサチオランを含む。
種々の誘導体
O-置換シアノヒドリン
O-置換シアノヒドリンの例には、O-アセチル、O-トリメチルシリル、O-1-エトキシエチルおよびO-テトラヒドロピラニルを含む。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例には、N,N-ジメチルおよび2,4-ジニトロフェニルを含む。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例には、O-メチル、O-ベンジルおよびO-フェニルチオメチルを含む。
イミン
置換メチレン誘導体、環式誘導体
置換メチレンおよび環式誘導体の例には、オキサゾリジン、1-メチル-2-(1'-ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N'-ジメチルイミダゾリジン、2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物およびメチルアルミニウム ビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド)(MAD)錯体を含む。
ジカルボニル化合物の単保護（monoprotection）
α-およびβ-ジケトンの選択的保護
α-およびβ-ジケトンの選択的保護の例には、エナミン、エノール、アセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、i-ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、4-メチル-1,3-ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、S-ブチルおよびトリメチルシリルを含む。
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例には、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を含む。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には、9-フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p-ブロモフェナシル、α-メチルフェナシル、p-メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN-フタルイミドメチルを含む。
2-置換エチルエステル
2-置換エチルエステルの例には、2,2,2-トリクロロエチル、2-ハロエチル、ω-クロロアルキル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-メチルチオエチル、1,3-ジチアニル-2-メチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(2'-ピリジル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、t-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3-ブテン-1-イル、4-(トリメチルシリル)-2-ブテン-1-イル、シンナミル、α-メチルシンナミル、フェニル、p-(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルを含む。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例には、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o-ニトロフェニル)メチル、9-アントリルメチル、2-(9,10-ジオキソ)アントリルメチル、5-ジベンゾスベリル、1-ピレニルメチル、2-(トリフルオロメチル)-6-クロミルメチル、2,4,6-トリメチルベンジル、p-ブロモベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、4-(メチルスルフィニル)ベンジル、4-スルホベンジル、ピペロニル、4-ピコリルおよびp-P-ベンジルを含む。
シリルエステル
シリルエステルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、i-プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ-t-ブチルメチルシリルを含む。
活性化エステル
活性化エステルの例には、チオールを含む。
種々の誘導体
種々の誘導体の例には、オキサゾール、2-アルキル-1,3-オキサゾリン、4-アルキル-5-オキソ-1,3-オキサゾリジン、5-アルキル-4-オキソ-1,3-ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（III）錯体を含む。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例には、トリエチルスタンニルおよびトリ-n-ブチルスタンニルを含む。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例には，N,N-ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6-ジヒドロフェナントリジニル、o-ニトロアニリド、N-7-ニトロインドリル、N-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリルおよびp-P-ベンゼンスルホンアミドを含む。
ヒドラジド
ヒドラジドの例には、N-フェニルおよびN,N'-ジイソプロピルを含む。
【００６０】  本発明の化合物は、次の章に記載する方法に従い調製することができる。
Ｃ．合成
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜１０および実施例１〜９７に示すように、従来の合成用の有機的方法およびマトリックスまたは組み合わせ化学により調製することができる。平均的な技術者は本発明の化合物を達成するために提供されるスキームおよび実施例の変更および適合に気づくであろう。
【００６１】  当業者は、本発明の化合物の合成が本明細書に開示されるスキームに記載されている中間体または保護された中間体化合物を購入することにより行うこうができると認識している。スキームを通して官能基がＲ3に位置する時、当業者はＲ3の選択が具体的説明というだけであり、そして反応する官能基はＲ1およびＲ2にも存在できると認識するだろう。
【００６２】  さらに当業者は、本発明の化合物の調製工程中、関係する分子の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれないと認識するだろう。これは「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)」、J.F.W.McOmie編集、プレナム（Plenum）出版、1973；およびT.w.Greene & P.G.M.Wuts、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン ウィリー & サンズ （John Wiley & Sons)、1991に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して後段階で都合よく除去することができる。
【００６３】  式（I）の化合物は、スキーム１に概説する方法に従い調製することができる。
【００６４】
【化８】
0005279161.tif 000008
【００６５】  一般に、式（II）の化合物、既知の化合物または既知の方法により調製される化合物を工程Ａで反応させて式（IV）の化合物を形成し、そして次いで工程Ｂで反応させて化合物（I）を得る。あるいは工程Ｃで式（II）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて、式（I）の化合物を形成する。具体的には式（II）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は定義した通りである）を水酸化ナトリウム、TEA、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等のような塩基の存在下、DCM、THF、DMF、DMA等のような有機溶媒中で反応条件下で、式（III）の化合物（式中、Ｘ1およびＸ2は各々がCl、Br、I、トシラート、メシラート等から成る群から独立して選択される）と反応させ、ここでＸ1は反応条件下でＸ1が優先的に置き換わるように選択されて（Ｘ2よりも；すなわち、式（III）の化合物が分子の末端で式（II）の化合物に結合するという点で選択的にカップリングされる）、対応する式（IV）の化合物を得る。式（IV）の化合物を水酸化ナトリウム、TEA、炭酸カリウム等のような塩基の存在下、DCM、THF、DMF等のような有機溶媒中で式（V）の化合物と反応させて、対応する式（I）の化合物を得る。
【００６６】  別の態様では、式（II）の化合物を、水酸化ナトリウム、TEA、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等のような塩基の存在下、DCM、THF、DMF、DMA等のような有機溶媒中で反応条件下で、（VI）の化合物（式中、Ｘ1は定義した通りである）と反応させて対応する式（I）の化合物を得る。
【００６７】  さらに別の態様では、式（II）の化合物を式（III）の化合物または式（VI）の化合物（式中、Ｘ1はOHである）とミツノブ条件下（トリフェニルホスフィンまたは重合体に支持されたトリフェニルホスフィンおよびDBADまたはDEADの存在下、DCM、THF等のような有機溶媒中）で反応させて、対応する式（IV）または（I）の化合物を得る。
【００６８】
【化９】
0005279161.tif 000009
【００６９】  式（VIII）の化合物は、スキーム２に概説される方法に従い調製することができる。より詳細には、式（I）の化合物（式中、Ｒ3は-COR5である）を、硼水素化ナトリウム、シアノ棚水素化ナトリウム、トリアセトキシ棚水素化ナトリウム、水素ガスのような還元剤の存在下、触媒等の存在下で、メタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノール等の有機溶媒中で、式（VII）のアミンと反応させて、式（VIII）の化合物を得る。当業者は酸の添加により、反応混合物のpHが反応を行うために必要となる約７未満のpHに下げ、ここで酸は必要に応じて添加されると認識するだろう。適当な酸の例には、酢酸、塩酸等を含む。Ｒ20がＨである時、式（VII）の化合物は好ましくはシアノ硼水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムのような還元剤と反応させる。
【００７０】  別の態様では、式（VIII）の化合物は、スキーム３に概説される方法に従い調製することができる。
【００７１】
【化１０】
0005279161.tif 000010
【００７２】  式（II）の化合物（式中、Ｒ3は-COR20である）を、スキーム２の手順に従い式（VII）の化合物と反応させて式（IX）の化合物を得、これをスキーム１、工程ＡおよびＢまたはＣの手順に従いさらに反応させて式（VIII）の化合物を得る。
【００７３】  スキーム４は、式（XV）および（XVI）の化合物（式中、Ｚは置換もしくは非置換フェニルまたは複素環であり、そしてＷは存在しないか、または-COR20または-OYであり、ここでＹは保護基である）の調製のための指針を提供する。好適な化合物は、Ｚが置換フェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピロリルであるものである。
【００７４】
【化１１】
0005279161.tif 000011
【００７５】  式（II）または（I）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)等のような触媒の存在下で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン等の有機溶媒中で式（XI）の化合物と反応させて、それぞれ対応する式（XII）および（XIII）の化合物を得る。（XIII）の化合物（式中、Ｗは-COR20である）をスキーム２の手順に従い式（VII）の化合物と反応させて、式（XVI）の化合物を得る。あるいは式（XV）の化合物は、式（XIII）の化合物（式中、Ｗは-OYである）から調製することができる。保護基Ｙは最初に適当な条件下で除去して対応するヒドロキシル化合物を得、これを化合物（XIV）（式中、Ｘ1は定義の通りである）と、工程Ａ、スキーム１に記載した条件下で反応させて式（XV）の化合物を得る。
【００７６】
【化１２】
0005279161.tif 000012
【００７７】  式（XXI）の化合物は、スキーム５に概説される方法に従い調製することができる。式（XII）の化合物（式中、Ｙは保護基であり、そしてＲ3はハロゲン、好ましくはBrまたはＩ、より好ましくはＩである）を、THF、ジエチルエーテル等のような有機溶媒中でn-ブチルリチウムのようなオルガノリチウム試薬と反応させ、次いで式（XVII）の化合物と反応させて式（XVIII）の化合物を得る。式（XVIII）の化合物を次いでTFA、HClまたは酢酸のような酸の存在下、THFまたはジエチルエーテルのような有機溶媒中で硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化ナトリウム等のような還元剤と反応させて、対応する式（XIX）の化合物を得る。あるいは式（XVIII）の化合物を、炭素担持パラジウムまたはトリエチルシランのような触媒の存在下、TFAの存在下で水素と反応させて式（XIX）の化合物を得る。式（XX）の化合物は式（XIX）の化合物から保護基Ｙを除去し、続いてスキーム１に記載した条件下で反応させると得られる。式（XXI）の化合物は、基Ｙ2の除去を介して式（XX）の化合物から得ることができる。当業者はこのスキームにおいて、ＹおよびＹ2の両方が保護基であり得ることを認識するだろう。さらに当業者はＹおよびＹ2が合成手順で別個に、そして適当な点で除去されるように、オルトゴナル（Orthoganal）保護 の概念を認識し、そして理解している。式（XXI）の化合物はさらにスキーム２の手順（還元的アミノ化）またはN-アルキル化を介して、式（XIVa）の化合物と反応させて式（XXII）の化合物を得ることもできる。
【００７８】  式（XXVII）の化合物は、スキーム６に概説される方法に従い調製することができる。すなわち式（XII）の化合物（式中、Ｒ3はBrおよびＩから選択され、好ましくはＩである）を、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)等のような触媒の存在下、ナトリウムt-ブトキシド、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、THFまたはジオキサン等の有機溶媒中、好ましくはBINAP(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル）および18-クラウン-6(クラウンエーテル)の存在下で、式（XXIII）の化合物と反応させて対応する式（XXIV）の化合物を得る。
【００７９】
【化１３】
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【００８０】  式（XXV）の化合物は、式（XXIV）の化合物から保護基Ｙを除去し、続いてスキーム１に記載した条件下で反応させると得られる。式（XXVI）の化合物は、基Ｙ2の除去を介して式（XXV）の化合物から得ることができる。式（XXVI）の化合物はスキーム２の手順（還元的アミノ化）を介して、または式（XIVa）の化合物のN-アルキル化を介してさらに反応させて、式（XXVII）の化合物を得ることもできる。
【００８１】  別の態様では、スキーム７に概説した方法に従い式（XXVI）の化合物は式（XXVIII）の化合物から得ることができる。式（XXVIII）の化合物（式中、Ｒ10はＨである）を、アルキルクロロホルメートまたはジアルキルジカルボネート等と、そして必要ならばアミン塩基の存在下で反応させて、対応する式（XXIX）の化合物（式中、Ｙはカルバメート保護基を表す）を得る。好適な態様ではクロロホルメートは、エチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート、アルファ-クロロエチルクロロホルメートであり、そしてジアルキルジカルボネートはジ-tert-ブチルジカルボネートである。特に好適な態様は、ジ-tert-ブチルジカルボネートを使用する。式（XXIX）の化合物はスキーム１の手順に従い反応させて化合物（XXX）を得、カルバメート保護基を除去すると式（XXVI）の化合物を得る。好適な態様では、tert-ブチルカルバメートは溶媒、例えばDCM中のTFAまたはエーテル中のHCl中でTFAまたはHClを使用した酸性条件下で除去する。
【００８２】
【化１４】
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【００８３】  式（XXXV）の化合物は、スキーム８に概説した手順に従い調製することができる。式（XXXI）の化合物をスキーム１に概説した方法に従い反応させて、式（XXXII）の化合物を得る。保護基Ｙの除去により式（XXXIII）の化合物を得る。好適な態様では基Ｙはベンジル基であり、すなわち式（XXXII）の化合物を炭素担持パラジウム等のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール等のような溶媒中で水素ガスまたはギ酸アンモニウムと反応させて（すなわち触媒的水素添加）、対応する式（XXXIII）の化合物を得る。式（XXXIII）の化合物を式（XXXIV）の化合物と反応させて、式（XXXIV）の化合物を得る。すなわち式（XXXIII）の化合物をミツノブ条件下（DCM、THF等のような有機溶媒中、トリフェニルホスフィンまたは重合体に支持されたトリフェニルホスフィンおよびDBADまたはDEADの存在下で）で、式（XXXIV）の化合物と反応させて、対応する式（XXXV）の化合物を得る
【００８４】
【化１５】
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【００８５】  スキーム９に具体的に説明するスキーム８の特定の態様では、式（XXXVI）の化合物は、式（XXXVII）の化合物と式（XXXIV）の化合物との間の二重ミツノブ反応を介して調製することができる。すなわち式（XXXVII）の化合物を式（XXXIV）の化合物とミツノブ反応下（DCM、THF等のような有機溶媒中、トリフェニルホスフィンまたは重合体支持トリフェニルホスフィンおよびDBADまたはDEADの存在下で）で反応させて、対応する式（XXXVI）の化合物を得る。
【００８６】
【化１６】
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【００８７】
【化１７】
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【００８８】  式（XXXVIII）の化合物は、スキーム４に概説したように調製した化合物（ＸＬ）を式（ＸＬI）の化合物と反応させることによりスキーム１０に概説したように調製して、式（ＸＬII）の化合物を得る。式（ＸＬII）の化合物をさらに反応させて式（XXXVIII）の化合物を与えることができる。特定の態様では式（XXXIX）の化合物は保護基Ｙを含み、これを除去して式（ＸＬ）の化合物を得る。式（ＸＬ）の化合物は、塩基の存在下で式（ＸＬI）の化合物と反応させて、式（ＸＬII）の化合物を得る。好適な態様では式（ＸＬI）の化合物はＮＹ（ここでＮＹは2,2,5,5-テトラメチル-1-アザ-2,5-ジシラシクロペンタンである）を含む。式（XXXXII）の化合物の保護基Ｙは除去され、そして１級アミン生成物はアルキル化または還元的アミノ化を介して反応させて、式（XXXVIII）の化合物を得る。別の態様では式（XXXVIII）の化合物は、スキーム１に概説した手順に従い式（ＸＬ）の化合物から調製することができる。
Ｄ．製剤、投与および治療
開示した化合物は単独または組み合わせて（例えばヒスタミンＨ1受容体アンタゴニストと）、睡眠／覚醒および覚醒／ヴィジランス障害（例えば不眠およびジェットラグ）、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、学習および記憶障害、認知機能不全、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、軽度の認知欠陥（前−痴呆）、アルツハイマー病、癲癇、睡眠発作、摂食障害、肥満、動揺病、めまい、統合失調症、物質の過剰摂取、双極性障害、躁障害および鬱のような神経障害、ならびに上気道アレルギー反応、喘息、掻痒、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のようなヒスタミンＨ3受容体が媒介する他の疾患の処置、防止にそれらが必要な個体において有用である。
１．製剤および投与
本発明の化合物または組成物は製剤され、そして限定するわけではないが静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を含む通常の投与経路で個体に投与することができる。各状態を処置するために効果的である化合物の量は変動してよく、そして当業者が決定することができる。
【００８９】  薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩は非−毒性の「製薬学的に許容される塩」である。しかし他の塩も本発明の化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩の調製に有用となり得る。化合物の適当な製薬学的に許容される塩には、酸付加塩を含み、これは例えば化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸またはリン酸のような製薬学的に許容される酸の溶液とを混合することにより調製することができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、適当な製薬学的に許容されるそれらの塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドとの塩、例えば４級アンモニウム塩を含む。
【００９０】  すなわち代表的な製薬学的に許容される塩には以下を含む：アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタートレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロライド、クラブラネート、サイトレート、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコールアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マラート、マレート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、N-メチルグルカミン  アンモニウム塩、オレート、パーモエート(エンボネート)、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タートレート、テオクラート、トシラート、トリエトヨージドおよびバレレート。
【００９１】  本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラックを含む。一般にそのようなプロドラックは、必要な化合物にインビボで容易に転換される化合物の機能的誘導体である。すなわち本発明の処置法では、用語「投与」は具体的に開示した化合物または具体的には開示しないが、患者に投与した後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた記載した種々の障害の処置を包含する。適当なプロドラック誘導体の選択およびプレプション（preption）に関する従来の方法は、例えば「プロドラックの設計（Design of Prodrugs）」、H,Bundgaard編集、エルセビア、1985に記載されている。塩に加えて本発明は記載した化合物のエステル、アミドおよび他の保護または誘導化された形態も提供する。
【００９２】  本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしたがって鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。さらに化合物に関する幾つかの結晶形態は多形として存在することができ、それ自体が本発明に含まれるものとする。加えて化合物の中には水（すなわち水和物）または通例の有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物自体が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００９３】  また本発明は、製薬学的に許容されるキャリアー、および場合によりＨ1アン、タゴニストまたはSSRisのようなさらなる薬剤と一緒に本発明の１以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物も提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口非経口、鼻内、舌下または直腸投与のための、あるいは吸入または通気による投与のための、ピル、錠剤、キャプレッツ、カプセル（各々が即時放出性、時限放出性および徐放性の製剤である）、粉剤、粒剤、滅菌の非経口溶剤または懸濁液（シロップおよび乳液を含む）、計量供給エーロゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬のような単位剤形である。あるいは組成物は１週間に１回または１カ月に１回の投与に適する形態で与えられてもよく；例えばデカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射用の貯蔵調製物を提供するように適合され得る。錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬用キャリアー、例えばコーンスターチ、ラクトース、シュクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような通例の打錠材料、および他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物の、またはそれらの製薬学的に許容される塩の均質混合物を含む固体の前製剤（preformulation）組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均質であると言う時、これは組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な剤形に容易に分割できるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体の前製剤組成物は次いで、５〜約1000mgの本発明の有効成分を含む上記の型の単位剤形に分割される。例には5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、l00mg、120mg、150mg等を含む。開示した組成物の錠剤またはピルはコートするか、または化合物が長期作用の利点を提供できる剤形を提供する。例えば錠剤またはピルは内側用量および外側用量の成分を含んで成ることができ、後者が前者を包む状態である。２成分は、胃での崩壊に抵抗するために役立ち、そして内側成分が完全なまま十二指腸を通過するか、または放出が遅れることを可能にする腸溶性層により隔離され得る。種々の材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料にはセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を含む多数の重合性酸を含む。
【００９４】  本発明の化合物および組成物が経口でまたは注入により投与されるために包含され得る液体剤形には、水溶液、適当な香を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような可食性油ならびにエリキシルおよび類似の医薬用賦形剤含む香を付けた乳液を含む。水性懸濁液用の適当な分散剤または沈殿防止剤には、トラガカント、アラビア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然のガムを含む。
【００９５】  本発明の化合物の調製のための方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような通例の技法により分離するととができる。化合物はラセミ体で調製されるか、または個々の鏡像異性体を鏡像異性体特異的合成または分割により調製することができる。化合物は例えばそれらの成分である鏡像異性体に、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルオイル-1-酒石酸のような光学的に活性な酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別晶出および遊離塩基の再生のような標準的技法により分割され得る。また化合物はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー的分離、そしてキラル助剤の除去により分割してもよい。あるいは化合物はキラルHPLCカラムを使用して分割することができる。
【００９６】  有利には、本発明の化合物は毎日、単回用量で投与されるか、または毎日の全投薬用量を１日に２、３または４回に分割して投与してもよい。さらに本発明の化合物は、適当な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、または当該技術分野で周知な経皮的皮膚パッチを介して、鼻内形態で投与することができる。経皮的送達系の状態で投与するために、もちろん用量の投与は投薬計画を通じて断続的というよりは連続的となるだろう。
【００９７】  例えば錠剤またはカプセルの状態での経口投与のために、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等のような経口用の非毒性の製薬学的に許容される不活性キャリアーと組み合わせることができる。さらに所望により、または必要ならば、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に包含することもできる。適当な結合剤には限定するわけではないが、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビア、トラガカントのような天然または合成のゴム、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤には限定するわけではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等を含む。
【００９８】  本発明の化合物は、小さい一枚膜小胞、大きい一枚膜小胞および多重層小胞のようなリポソーム送達系の状態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【００９９】  本発明の化合物は、化合物分子が結合する個々のキャリアーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達させることもできる。本発明の化合物は、標的可能な薬剤キャリアーとして可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含む。さらに本発明の化合物は、薬剤の放出制御を達成するために有用な種類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋化またはヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【０１００】  本発明の化合物は、ADHDの処置が必要な時はいつでも前記組成物で、そして当該技術分野で確立された投薬計画に従い投与することができる。
【０１０１】  化合物の毎日の投薬用量は、成人のヒト1日あたり１〜1,000mgの広い範囲にわたり変動してよい。経口投与には、組成物は好ましくは処置する個体に対する症状に合わせた投薬用量のために、1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250および500ミリグラムの有効成分を含む錠剤の状態で提供される。薬剤の効果的量は通常、１日あたり約0.01mg/kg〜約20mg/kg(体重)の投薬用量レベルで供給される。好ましくはこの範囲は１日あたり約0.02mg/kg〜約10mg/kg(体重)、そして特に好ましくは１日あたり約0.05mg/kg〜約10mg/kg(体重)である。化合物は１日に１〜４回の処方で投与してよい。
【０１０２】  投与する最適な投薬用量は当業者により容易に決定でき、そして使用する特定の化合物、投与様式、調製物の強度、投与様式および疾患状態の進行度により変動するだろう。さらに患者の年齢、体重、食事および投与時期を含め処置する特定患者に関連する因子により投薬用量を調整する必要が生じるだろう。
２．併用療法
開示した化合物は、Ｈ1受容体アンタゴニスト、Ｈ2受容体アンタゴニストおよびSSRIsのような神経伝達物質モジュレーターおよび非選択的セロトニン再取込みインヒビター（NSSRIs）を含め、他の治療薬と組み合わせて有用である。
【０１０３】  同じ組成物中に配合されてもされなくても、開示されている製薬学的組成物または開示されている薬剤の組み合わせについて、治療的または予防的目的に効果的な用量を決定するための当該技術分野における方法は既知である。治療的目的には、本明細書で使用する用語「共同して有効な量」とは、各活性化合物または薬剤が単独または組み合わされて、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が考える組織系、動物またはヒトで生物学的または薬効的応答を現す量を意味し、その応答には処置している疾患または障害の症状の軽減を含む。予防的目的（すなわち、障害の発生または進行を抑制する）について、用語「共同して有効な量」とは、各活性化合物または薬剤が単独または組み合わされて、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が考える個体の障害の発生または進行を抑制する量を意味し、その障害が遅れは少なくとも部分的には１以上のヒスタミン受容体の調節により媒介される。このように本発明は、２以上の薬剤の組み合わせを提供し、ここで例えば（ａ）各薬剤は独立して治療にまたは予防に有効な量で投与され；（ｂ）組み合わせのうちの少なくとも１つの薬剤は単独で投与されるならば治療以下または予防以下で投与されるが、本発明の第２の、または付加的薬剤と組み合わせて投与される時、治療的または予防的である；あるいは（ｃ）両方の薬剤は単独で投与すると治療以下または予防以下の量で投与されるが、一緒に投与すると治療的または予防的である。３種以上の薬剤の組み合わせも同様に可能である。併用療法の方法には、すべての活性薬剤を含む単一製剤の同時投与；１より多くの製剤の本質的には同時の投与；および別個に製剤された２以上の活性薬剤の投与を含む。
【実施例】
【０１０４】Ｅ．実施例
実施例１【０１０５】
【化１８】
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【０１０６】  3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オール
炭酸カリウム（24.9g）およびピペリジン（130ml）の溶液（1:1のエタノール−水中、130mL）を、3-ブロモプロパン-1-オール（25.0g)で処理した。生成した混合物を20時間、激しく撹拌した。ジクロロメタン（200mL）および水(50mL）を加え、そして水性相をジクロロメタンで抽出した（２×100mL）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のKugelrohr蒸留（5〜10mm Hg、120℃）により、表題化合物を無色の油として得た（13.9g）。
実施例２【０１０７】
【化１９】
0005279161.tif 000019
【０１０８】  1-(3-クロロ-プロポキシ)-4-ヨード-ベンゼン
4-ヨードフェノール（20g）、1-ブロモ-3-クロロプロパン（18mL)および炭酸カリウム（38g）の懸濁液（250mLのアセトン中）を16時間加熱還流し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣のKugelrohr蒸留（5〜10mm Hg、210℃）により、表題化合物を白色の結晶質固体として得た（22g）。
実施例３【０１０９】
【化２０】
0005279161.tif 000020
【０１１０】  4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン(12.0g)の溶液（50mLのテトラヒドロフラン中）に、ジ-tertブチルジカーボネート(１M溶液、72mL)を滴下した。飽和の水性重炭酸ナトリウム（60mL）を加え、そして生成した混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を酢酸エチル(700ml)で抽出した。有機相を水(50mL)およびブライン(５mL)で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を茶色い固体(16.3g)として得た。
実施例４【０１１１】
【化２１】
0005279161.tif 000021
【０１１２】  4-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
tert-ブチル1-(4-(4-ヒドロキシ)フェニル)ピペラジン カルボキシレート(5.0g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(3.6mL)および炭酸カリウム(7.4g)の懸濁液(60mLのアセトン中)を24時間加熱還流し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物を明るい黄色い固体として得た(5.3g)。
実施例５【０１１３】
【化２２】
0005279161.tif 000022
【０１１４】  1-[3-(4-ヨード−フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
4-(3-クロロ-1-プロポキシ)ヨードベンゼン(５g)、ピペリジン(2.2mL)、炭酸ナトリウム(2.7g)およびヨウ化カリウム(140mg)の懸濁液(30mLのn-ブタノール中)を105℃浴で18時間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のKugelrohr蒸留(5mmHg,260℃)により、表題化合物を白色の結晶質固体として得た(4.8g)。
実施例６【０１１５】
【化２３】
0005279161.tif 000023
【０１１６】  1-[3-(4-ベンジロキシ-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
4-ベンジロキシフェノール(30g)、1-ブロモ-クロロプロパン(30mL)および炭酸カリウム(62g)の懸濁液(400mLのアセトン中)を25時間加熱還流し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣の再結晶化(ヘキサン)により、細かい針状物を得た(29g)。この物質(32g)、ピペリジン(14.8mL)、炭酸ナトリウム(18.3g)およびヨウ化カリウム(95mg)の懸濁液(140mLのn-ブタノール中)を105℃浴で28時間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した(3×100mL)。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして真空下で蒸発させた。残渣の再結晶化(エタノール)により、表題化合物を白色の結晶固体として得た(29g)。
実施例７【０１１７】
【化２４】
0005279161.tif 000024
【０１１８】  4-[4-(3-ピロリジン-１-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル
実施例４の生成物(1.0g)、ピロリジン(435mg)、炭酸ナトリウム(297mg)およびヨウ化カリウム(9.3mg)の懸濁液(5mLのn-ブタノール中)を、100℃浴で16時間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、そしてceliteを通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(5％ 2Mアンモニア-メタノール／ジクロロメタン)により、表題化合物を黄色い固体として得た(900mg)。
実施例８【０１１９】
【化２５】
0005279161.tif 000025
【０１２０】  4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例４の生成物(3.0g)、ピペリジン(1.4g)、炭酸ナトリウム(900mg)およびヨウ化カリウム(28mg)の懸濁液（15mLのn-ブタノール中)を100℃浴で16時間加熱した。生成した混合物を室温に冷却し、そしてceliteを通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(5％ 2Mメタノール性アンモニア／ジクロロメタン)により、表題化合物を茶色の固体として得た(2.3g)。
実施例９【０１２１】
【化２６】
0005279161.tif 000026
【０１２２】  4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンズアルデヒド
実施例１１の生成物(10g)、ピペリジン(6.5mL)、炭酸ナトリウム(8.1g)およびヨウ化カリウム(422mg)の溶液(60mLの1-ブタノール中)を105℃で18時間加熱し、RTに冷却し、水(50mL)で希釈し、そしてDCMにより抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして蒸発させ、表題化合物を黄色い油として得た(11.5g)。
実施例１０【０１２３】
【化２７】
0005279161.tif 000027
【０１２４】  3-(3-クロロ-プロポキシ)-ベンズアルデヒド
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(25.0g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(30.4mL)、および炭酸カリウム(50.9g)の懸濁液(300mLのアセトン中)を16時間加熱還流した。16時間後、生成した混合物をRTに冷却し、そしてceliteのパットを通して濾過した。パットをアセトンで洗浄した(3×20mL)。合わせた濾液を濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(15-25％ 酢酸エチル／ヘキサン)により、表題化合物を黄色の油として得た(14.2g)。
実施例１１【０１２５】
【化２８】
0005279161.tif 000028
【０１２６】  4-(3-クロロ-プロポキシ)-ベンズアルデヒド
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(40g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(63mL)および炭酸カリウム(136g)の懸濁液(920mLのアセトン中)を16時間加熱還流した。生成した混合物を濾過し、そして、濾液を蒸発させた。残渣の蒸留により(0.5mmHg、220℃)、表題化合物を淡黄色の静置すると結晶化する油として得た(46g)。
実施例１２【０１２７】
【化２９】
0005279161.tif 000029
【０１２８】  1-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン
実験例１１の生成物(5.0g)、ピペリジン(3.1mL)および酢酸(2.0mL)の溶液(100mLのDCE中)をトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(9.3g)で反応させた。16時間後、生成した混合物を水(100mL)で希釈し、そしてDCMで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)、そして蒸発させ、表題化合物を琥珀色の油として得た(5.3g)
実施例１３【０１２９】
【化３０】
0005279161.tif 000030
【０１３０】  3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンズアルデヒド
実施例１０の生成物(4.16g)、炭酸カリウム(5.52g)およびピペリジン(5.0mL)の懸濁液(25.0mLのDMF中)を80℃で12時間加熱した。生成した混合物を水(400mL)に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した(3×50mL)。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣のクロマトグラフィー(1〜10％ 2Mメタノール性−アンモニア／DCM)により、表題化合物を黄色い油として得た(3.14g)。
実施例１４【０１３１】
【化３１】
0005279161.tif 000031
【０１３２】  2-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンズアルデヒド
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.43g)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(6.5mL)、および炭酸カリウム(13.11g)の懸濁液(100mLのアセトン中)を加熱還流した。16時間後、生成した混合物をRTに冷却し、そして水(400mL)に注ぎ、そしてエーテルで抽出した(3×100mL)。有機相を水(3×50mL)および1M NaOH(2×50mL)およびブラインで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。余分な1-ブロモ-3-クロロプロパンを蒸留(80℃、2mmHg)により除去し、1-(3-クロロ-プロポキシ)-ベンズアルデヒドを黄色い油として得た(8.80g)。この物質(4.81g)、炭酸カリウム(5.04g)およびピペリジン(5.0mL)の懸濁液(5.0mLのDMF中)を80℃で12時間加熱した。生成した混合物を水(400mL)に注ぎ、そしてDCMで抽出し(3×50mL)、そして合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣のクロマトグラフィー(1-10％ ２M メタノール性−アンモニア／DCM)により、表題化合物を黄色の油として得た(1.53g)。
実施例１５【０１３３】
【化３２】
0005279161.tif 000032
【０１３４】  4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェノール
実施例６の生成物（2.5g）、ギ酸アンモニウム（2.7g)および10％炭素担持パラジウム（2.5g）の懸濁液（100mLのメタノール中）を、68℃浴で３時間加熱し、そして室温に冷却した。混合物はCeliteを通して濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させた。飽和の水性重炭酸ナトリウムを加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（４×30mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させて表題化合物をピンク色の微結晶質固体として得（1.3g）、これをさらに精製することなく使用した。少量のサンプル（100mg）を再結晶（エタノール）して、表題化合物をベージュ色のプリズムとして得た（68mg）。
実施例１６【０１３５】
【化３３】
0005279161.tif 000033
【０１３６】  4'-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ビフェニル-2-カルボアルデヒド
実施例５の生成物（593mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（116mg）および2-ホルミルフェニルボロン酸（270mg）の溶液（11mLのテトラヒドロフラン中）を、炭酸ナトリウム（191mg）の溶液（2.7mLの水中）で処理した。生成した混合物を65℃浴で14時間加熱し、そして室温に冷却した。エーテル（20mL）および水（10mL）を加え、そして水性相をエーテルで抽出した（２×20mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（2.5％ ２Mアンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を淡黄色の油として与えた（175mg）。
実施例１７【０１３７】
【化３４】
0005279161.tif 000034
【０１３８】  4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノール
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（10g）、ピペリジン（8.9mL）および酢酸（4.7mL)の溶液（200mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（24g）で処理した。16時間後、生成した混合物を飽和の水性重炭酸ナトリウム（100mL）で処理し、そしてDCMで抽出した（５×100mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を白色の結晶質固体として得た（5.5g）。
実施例１８【０１３９】
【化３５】
0005279161.tif 000035
【０１４０】  1-{3-[4-(1H-ピロール-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例５の生成物（４g）の撹拌溶液（30mLのテトラヒドロフラン中）に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.76g）を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、そして次いで1-(tert-ブトキシカルボニル）ピロール-2-ボロン酸（2.57g）および炭酸ナトリウム（1.29g）の溶液（20mLの水中）で処理した。混合物を1.5日間、加熱還流した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、そして水性相を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して黒い油を得た（5.42g）。クロマトグラフィー（50％ 酢酸エチル／２％トリエチルアミンを含有するヘキサン）により、オレンジ−赤色の油（3.63g）を得た。この物質（3.63g）をメタノール（75mL）およびテトラヒドロフラン（40mL）の混合物に溶解し、そしてナトリウムメトキシド（3.12g）で処理した。混合物をRTで12時間撹拌し、そして次いでさらにナトリウムメトキシド（1.7g）を加えた。RTでさらに12時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、そして水性層をジエチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た（2.68g）。
実施例１９【０１４１】
【化３６】
0005279161.tif 000036
【０１４２】  1-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
4-(2-ピペリジルエトキシ)-ベンズアルデヒド（200mg）、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（126mg）および酢酸（0.11mL)の溶液（２mLのジクロロエタン中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（254mg）で処理した。15時間後、反応を飽和を水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空化で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（２％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を無色の粘稠な油として得た（51mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.17（d，J＝8.8Hz，2H)，6.97（d，J＝7.4Hz，2H)，6.86（d，J＝8.8Hz，2H)，6.60-6.52（m，2H)，4.41（s，2H)，4.09（t，J=6.2Hz，2H)，3.36-3.32（m，2H)，2.83-2.75（m，4H)，2.54-2.47（m，4H)，2.03-1.97（m，2H)，1.64-1.57（m，4H)，1.49-1.42（m，2H)。
実施例２０【０１４３】
【化３７】
0005279161.tif 000037
【０１４４】  1-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
4-(2-ピペリジルエトキシ)-ベンズアルデヒド（200mg）、ピペリジン（80mg）および酢酸（ジクロロエタン(10mL）中の酢酸（0.5mL）から調製した１mLの溶液）の溶液（１mLのジクロロエタン中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（254mg）で処理した。17時間後、反応を飽和の水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した（２×１mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ２M アンモニア-メタノール／酢酸エチル）により、表題化合物を淡黄色の油として得た（69mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.4Hz，2H)，6.84（d，J＝8.4Hz，2H)，4.08（t，J＝6.1Hz，2H)，3.39（s，2H)，2.75（t，J＝6.1Hz，2H)，2,54-2.45（m，4H)，2.38-2.30（m，4H)，1.63-1.52（m，8H)，1.47-1.37（m，4H)。
実施例２１【０１４５】
【化３８】
0005279161.tif 000038
【０１４６】  2-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（126mg）を、酢酸の溶液（ジクロロエタン(10mL）中の酢酸（１mL）の１mL溶液）で処理し、そして生成した溶液を4-(2-ピペリジルエトキシ)-ベンズアルデヒド（200mg）に加えた。生成した混合物をトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（254mg）で処理した。15時間後、反応を飽和の水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した（２×２mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（２％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を無色の粘稠な油として得た（218mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.31（d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.06（m，3H)，7.01-6.96（m，1H)，6.91-6.86（m，2H)，4.12（t，J＝6.1Hz，2H)，3.62（s，４H)，2.90（t，J＝5.7Hz，2H)，2.81-2.71（m，4H)，2.56-2.47（m，4H)，1.66-1.57（m，4H)，1.50-1.42（m，2H)。
実施例２２【０１４７】
【化３９】
0005279161.tif 000039
【０１４８】  1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オール
実施例５の生成物（297mg）の溶液（２mLのテトラヒドロフラン中）をドライ-アイス／アセトン浴中で冷却し、そしてn-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍの0.44mL）で処理した。30分後、生成した溶液を1-ベンジル-4-ピペリドン（0.19mＬ）の溶液（１mLのテトラヒドロフラン中）で処理した。15分後、反応物を室温に暖め、そして水（３mL）で停止した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣をエーテルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（３％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を白色の微晶質固体として得た（80mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.42-7.22（m，7H)，6.86（d，J＝8.8Hz，2H)，3.97（t，J＝6.4Hz，2H)，3.57（s，2H)，2.79-2.72（m，2H)，2.50-2.33（m，7H)，2.16-2.06（m，2H)，1.99-1.91（m，2H)，1.77-1.65（m，3H)，1.61-1.54（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例２３【０１４９】
【化４０】
0005279161.tif 000040
【０１５０】  1-[4-(3-ピロリドン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン ヒドロクロライド
実施例７の生成物（300mg）の溶液（５mLのジオキサン中)を、４N 塩化水素の溶液（２mLのジオキサン中）で48時間処理した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物をアイボリー色の固体として得た（230mg）。1H NMR（400 MHz, MeOH-d4)：7.35-7.33（d，J＝8.9Hz，2H)，7.05-7.03（d，J＝8.9Hz，2H)，4.13（t，J＝5.5Hz，2H)，3.73-3.69（m，2H)，3.60（bs，8H)，3.45-3.41（m，2H)，3.16-3.11（m，2H)，2.27-2.15（m，4H)，2.10-2.05（m，2H)。
実施例２４【０１５１】
【化４１】
0005279161.tif 000041
【０１５２】  1-ベンジル-4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン
実施例２３の生成物（148mg）、ベンズアルデヒド（520mg）および酢酸（25mL）の溶液（３mLのジクロロエタン中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（121mg）で処理した。14時間後、反応を飽和の水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタン(120mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を明るい黄色の固体として得た（８mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.36-7.24（m，5H)，6.94-6.81（m，4H)，3.96（t，J=6.4Hz，2H)，3.56（s，2H)，3.08（t，J＝4.9Hz，4H)，2.64-2.60（m，4H)，2.04-1.94（m，2H)，1.80-1.75（m，4H)。
実施例２５【０１５３】
【化４２】
0005279161.tif 000042
【０１５４】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン ヒドロクロライド
実施例８の生成物（520mg）の溶液（６mLのジオキサン中）を、４N 塩化水素の溶液(４mLのジオキサン中）で48時間処理した。揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物をアイボリー色の固体として得た（750mg）。1H NMR（400 MHz, MeOH-d4)：7.16-7.14（d，J＝9.0Hz，5H)，6.84-6.96（d，J＝8.9Hz，4H)，4.10（t，J＝5.6Hz，2H)，3.62（d，J＝12.0Hz，2H)，3.00（t，J＝12.1Hz，2H)，2.67-2.21（m，2H)，2.01-1.98（m，2H)，1.90-1.76（m，3H)，1.70-1.52（m，1H)。
実施例２６【０１５５】
【化４３】
0005279161.tif 000043
【０１５６】  1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン
実施例２５の生成物（122mg）、アセトン（23mg）および酢酸（19mg）の溶液（３mLのジクロロエタン中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（96mg）で処理した。14時間後、反応を飽和の水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタン(120mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（５％  ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を白色の固体として得た（31mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：6.91-6.87（m，2H)，6.85-6.81（m，2H)，3.95（t，J＝6.4Hz，2H)，3.10（t，J＝4.9Hz，4H)，2.69（t，J＝4.9Hz，4H)，2.48-2.44（m，2H)，2.39（bs，4H)，1.98-1.91（m，2H)，1.61-1.56（m，4H)，1.46-1.40（m，2H)，1.09（d，J＝6.5Hz，6H)。
実施例２７【０１５７】
【化４４】
0005279161.tif 000044
【０１５８】  1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン
実施例２５の生成物（151mg）、ベンズアルデヒド（54mg）および酢酸（24mg）の溶液（３mLのジクロロエタン中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（119mg）で処理した。14時間後、反応を飽和の水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタン(120mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物をアイボリー色の固体として得た（73mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.36-7.24（m，5H)，6.89-6.80（m，4H)，3.94（t，J＝6.4Hz，2H)，3.56（s，2H)，3.08（t，J＝4.9Hz，4H)，2.61（t，J＝5.0Hz，4H)，2.48-2.44（m，2H)，2.39（bs，4H)，1.98-1.91（m，2H)，1.61-1.56（m，4H)，1.46-1.40（m，2H)。
実施例２８【０１５９】
【化４５】
0005279161.tif 000045
【０１６０】  4-[3-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン ジヒドロクロライド
実施例１０の生成物（1.0g）、ピペリジン（0.55mL）および酢酸（0.29mL）の溶液（10mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（1.5g）で処理した。16時間後、飽和の水性重炭酸ナトリウムを加えた。生成した混合物をDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させてn-ブタノール（20mL）に溶解する物質を得、ピペリジン（0.65mL）、炭酸ナトリウム（800mg）、およびヨウ化カリウム（42mg）で処理し、そして105℃に加熱した。16時間後、反応物をRTに冷却し、水（10mL）で処理し、そしてDCMで抽出した（３×20mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣をエーテル（20mL）で処理し、そして濾過した。濾液を塩化水素（2.5mLの２M溶液、エーテル中）、続いてメタノール（３mL）で処理した。生成した溶液を１時間撹拌し、そして蒸発させた。メタノール（10mL）を加え、そして生成した懸濁液を加熱してすべての固体を溶解した。混合物をRTに冷却し、そしてエーテル（30mL）をゆっくりと加えた。濾過により表題化合物を非晶質の白色粉末として得た（0.74g）。1H NMR（400 MHz, MeOH-d4)：7.19（t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.87（m，2H)，6.79-6.76（m，1H)，4.00（t，J＝6.4Hz，2H)，3.43（s，2H)，2.47（d，J＝7.6Hz，10H)，2.04-1.94（m，2H)，1.62-1.54（m，8H)，1.45-1.42（m，4H)。
実施例２９【０１６１】
【化４６】
0005279161.tif 000046
【０１６２】  ジメチル-{2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェノキシ]-エチル}-アミン
実施例１５の生成物（217mg）、2-ピペリジルエタン-1-オール（119mg）、および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（613mg、３ミリモル／gのリン含量）の懸濁液（４mLのジクロロメタン中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（318mg）の溶液（１mLのジクロロメタン中）で処理した。生成した混合物を３時間撹拌し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィー（２％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を白色のロウ状固体として得た（58mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：6.86-6.79（m，4H)，4.01（t，J=5.7Hz，2H)，3.94（t，J＝6.4Hz，2H)，2.70（t，J＝5.8Hz，2H)，2.51-2.37（m，6H)，2.33（s，6H)，2.00-1.92（m，2H)，1.64-1.57（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例３０【０１６３】
【化４７】
0005279161.tif 000047
【０１６４】  1-{3-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例１５の生成物（217mg）、2-ピペリジルエタン-1-オール（119mg）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（613mg、３ミリモル／gのリン含量）の懸濁液（４mLのジクロロメタン中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（318mg）の溶液（１mLのジクロロメタン中）で処理した。生成した混合物を３時間撹拌し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィー（２％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を白色のロウ状固体として得た（58mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：6.82（s，4H)，4.05（t，J＝6.2Hz，2H)，3.94（t，J＝6.5Hz，2H），2.74（t，J＝6.2Hz，2H)，2.53-2.30（m，10H)，1.99-1.90（m，2H)，1.64-1.55（m，8H)，1.49-1.39（m，4H)。
実施例３１【０１６５】
【化４８】
0005279161.tif 000048
【０１６６】  1-{3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例１５の生成物（132mg）、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン（132mg）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（613mg、３ミリモル／gのリン含量）の懸濁液（４mLのジクロロメタン中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（318mg）の溶液（１mLのジクロロメタン中）で処理した。生成した混合物を３時間撹拌し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィー（２％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物をロウ状固体として得た（39mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：6.81（s，4H)，3.94（t，J＝3.94，4H)，2.49-2.34（m，12H)，1.99-1.90（m，4H)，1.63-1.55（m，8H)，1.47-1.40（m，4H)。
実施例３２【０１６７】
【化４９】
0005279161.tif 000049
【０１６８】  1-(3-{4-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルスルファニル)-テトラゾール-1-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジン
1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール（175mg）、実施例１の生成物（256mg）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（600mg、３ミリモル／gのリン含量）の懸濁液（５mLのジクロロメタン中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（456mg）で処理した。生成した混合物を24時間撹拌し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィー（５％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を無色の油として得た（25mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.40-7.35（m，2H)，7.07-6.94（m，2H)，4.00（t，J＝6.4Hz，2H)，3.33（t，J＝7.1Hz，2H)，2.43-2.40（m，2H)，2.36-2.29（m，10H)，1.97-1.89（m，4H)，1.56-1.46（m，8H)，1.40-1.35（m，4H)。
実施例３３【０１６９】
【化５０】
0005279161.tif 000050
【０１７０】  5-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-2-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)-フェニル]-ピリミジン
2-(4-ヒドロキシフェニル)-5-ピリミジノール（169mg）、実施例１の生成物（256mg）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（600mg、３ミリモル／gのリン含量）の懸濁液（５mLのジクロロメタン中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（456mg）で処理した。生成した混合物を24時間撹拌し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィー（５％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を白色固体として得た（6.7mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.24（s，2H)，8.06（d，J＝8.8Hz，2H)，6.77（d，J＝8.8Hz，2H)，4.10（t，J＝6.1Hz，2H)，3.82（t，J＝5.2Hz，2H)，2.60-2.36（m，12H)，2.07-2.（m，2H)，1.73-1.63（m，6H)，1.61-1.55（m，4H)，1.48-1.44（m，4H)。
実施例３４【０１７１】
【化５１】
0005279161.tif 000051
【０１７２】  1-[3-(2'-ピペリジン-1-イルメチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン
実施例１６の生成物（75mg）を、ピペリジン（0.28mL）および酢酸（0.29mL）から調製した１mLの溶液（10mLのジクロロエタン）中で処理した。生成した溶液をトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（68mg）で処理した。16時間後、反応を飽和の水性重炭酸ナトリウムで停止し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した（３×１mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で蒸発させた。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（４％ ２M アンモニア-メタノール／ジクロロメタン）により、表題化合物を無色の油として得た（43mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.52（dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.34-7.20（m，5H)，6.92（d，J＝6.92Hz，2H)，4.05（t，J＝4.5Hz，2H)，2.35（s，2H)，2.54-2.25（m，10H)，2.06-1.98（m，2H)，1.64-1.35（m，12H)。
実施例３５【０１７３】
【化５２】
0005279161.tif 000052
【０１７４】  1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
実施例１２の生成物（6.13g）、ピペリジン（3.0mL）、炭酸ナトリウム（3.6g）およびヨウ化カリウム（190mg）の溶液（50mLのn-ブタノール中)を、105℃で21時間加熱し、RTに冷却し、そして水（50mL）で処理した。生成した混合物をDCMで抽出し（4×５0mL）、そして合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（５％ ２M メタノール性アンモニア／メタノール）により、表題化合物をロウ状の固体として得た（3.2g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6Hz，2H)，6.83（d，J＝8.8Hz，2H)，3.97（t，J＝6.5Hz，2H)，3.4（s，2H)，2.48-2.31（m，10H)，2.00-1.92（m，2H)，1.62-1.52（m，8H)，1.47-1.38（m，4H)。
実施例３６【０１７５】
【化５３】
0005279161.tif 000053
【０１７６】  2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
実施例１１の生成物（1.0g）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.0.69mL）および酢酸（0.29mL）の溶液（10mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（1.5g）で処理した。16時間後、飽和の水性重炭酸ナトリウムを加えた。生成した混合物をDCMで抽出した（３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させてn-ブタノール（20mL）に溶解する物質を得、ピペリジン（0.65mL）、炭酸ナトリウム（800mg）、およびヨウ化カリウム（42mg）で処理し、そして105℃に加熱した。16時間後、反応物をRTに冷却し、水（10mL）で処理し、そしてDCMで抽出した（３×20mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣をエーテル（20mL）で処理し、そして濾過した。濾液を塩化水素（2.5mLの２M溶液、エーテル中）、続いてメタノール（３mL）で処理した。生成した溶液を１時間撹拌し、そして蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、そしてエーテルを加え、続いて十分なメタノールを加え沈殿を形成させた。濾過により表題化合物を非晶質のピンク色の粉末として得た（0.86g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.27（d，J＝8.6Hz，2H)，7.13-7.05（m，4H)，6.99-6.96（m，1H)，6.89-6.83（m，2H)，4.00（t，J＝6.3Hz，2H)，3.60（s，4H)，2.89（t，J＝5.7Hz，2H)，2.72（t，J＝5.8Hz，2H)，2.53-2.37（m，6H)，2.03-1.95（m，2H)，1.64-1.57（m，4H)，1.49-1.40（m，2H)。
実施例３７【０１７７】
【化５４】
0005279161.tif 000054
【０１７８】  1-{3-[4-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例５の生成物（0.345g）の溶液（10mLのジエチルエーテル中）を−78℃に冷却し、そしてn-ブチルリチウム（0.5mL、ヘキサン中の2.5M）で処理し、そして−78℃でさらに10分間撹拌し、その後、反応混合物を０℃に２〜３分間暖め、次いで−78℃に再冷却した。冷却溶液に、N-メチルピロリジノン（0.099g）を加え、そして反応混合物を周囲温度に暖めた。別に硼水素化ナトリウム（0.04g）およびトリフルオロ酢酸（0.08mL）の溶液（５mLのジエチルエーテル中）を調製し、そして反応混合物をこの溶液に迅速に撹拌しながら滴下した。75分後、反応物を20％炭酸ナトリウムの溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（３×25mL）。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール性アンモニア／DCM）により精製して、表題化合物を得た（0.03g）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.21（d，J＝8.3Hz，2H)，6.85（d，J＝8.3Hz，2H)，3.98（t，J＝6.3，6.56Hz，2H)，3.20（t，J＝8.5Hz，1H)，2.95（t，J＝8.3Hz，1H)，2.17-2.57（m，7H)，2.11（s，3H)，1.95（m，3H)，1.74（m，3H)，1.57（m，4H)，1.37-1.48（m，2H)。
実施例３８【０１７９】
【化５５】
0005279161.tif 000055
【０１８０】  {1-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
実施例９の生成物（30mg）、ピペリジン-4-イル-ピリジン-2-イル-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン（29.8mg）および酢酸（0.015mL）の溶液（１mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（38mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜10％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（26mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.12（m，1H)，7.39（m，1H)，7.21（d，J＝8.6Hz，2H)，6,85（d，J＝8.6Hz，2H)，6.53-6.47（m，2H)，4.44（m，1H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.51-3.47（m，2H)，3.46（s，2H)，2.95（m，2H)，2.62（m，6H)，2.49（m，2H)，2.42（m，4H)，2.12（m，2H)，1.98（m，2H)，1.84-1.78（m，5H)，1.75（m，1H)，1.68（m，2H)，1.63-1.57（m，4H)，1.44（m，2H)。
実施例３９【０１８１】
【化５６】
0005279161.tif 000056
【０１８２】  ピリジン-2-イル-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンズアルデヒド（0.51g）、2-アミノピリジン（0.24g）および酢酸（0.13mL）の溶液（７mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（650mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（10mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜４％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（500mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.09（m，1H)，7.39（m，1H)，7.26（d，J＝8.8Hz，2H)，6.86（d，J＝8.8Hz，2H)，6.58（m，1H)，6.36（m，1H)，4.79（m，1H)，4.41（d，J＝5.5，2H)，4.01（t，J＝6.3Hz，2H)，2.63（t，J＝7.6Hz，2H)，2.54（m，4H)，2.04-1.96（m，2H)，1.79（m，4H)。
実施例４０【０１８３】
【化５７】
0005279161.tif 000057
【０１８４】  ジメチル-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル)-アミン
3-ジメチルアミノ-1-プロパノール（0.178mL）、実施例１７の生成物（191mg）、重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（667mg；付加量：３ミリモル／g）およびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(345mg）の懸濁液（15mLのDCM中）を16時間振盪した。生成した混合物はceliteのパットを通して濾過し、そしてDCMで洗浄した（３×３mL）。合わせた濾液を濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（１〜６％ ２M メタノール性アンモニア／DCM）により、表題化合物を無色の油として得た（90mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，4.00（d，J＝6.5Hz，1H)，3.40（s，2H)，2.44（t，J＝7.4，2H)，2.35（bs，4H)，2.25（s，6H)，1.98-1.91（m，2H)，1.58-1.53（m，4H)，1.44-1.39（m，2H)。
実施例４１【０１８５】
【化５８】
0005279161.tif 000058
【０１８６】  {1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-ピリジン-2-イル-アミン
実施例９の生成物（240mg）、ピペリジン-4-イル-ピリジン-2-イル-アミン（166mg）および酢酸（0.12mL）の溶液（5mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（７mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（188mg）。1H NMR（400 MHZ, CDCl3)：8.06（m，1H)，7.38（m，1H)，7.20（d，J＝8.8Hz，2H)，6.84（d，J＝8.8Hz，2H)，6.53（m，1H)，6.34（d，J＝8.3Hz，1H)，4.36（br，m，1H)，3.99（t，J＝6.6Hz，2H)，3.60（m，1H)，3.45（s，2H)，2.81（m，2H)，2.47（m，2H)，2.47（br，3H)，2.15（m，2H)，2.05-1.93（m，4H)，1.62-1.54（m，4H)，1.50（m，1H)，1.44（m，2H)。
実施例４２【０１８７】
【化５９】
0005279161.tif 000059
【０１８８】  メチル-フェネチル-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミン
実施例９の生成物（152mg）、メチル-フェネチル-ピペリジン-4-イル-アミン（128mg）および酢酸（0.11mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（190mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（148mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.29-7.25（m，2H)，7.21-7.16（m，5H)，6.83（j，J＝8.6Hz，2H)，3.99（d，J=6.3Hz，2H)，3.41（s，2H)，2.92（m，2H)，2.77-2.66（m，4H)，2.47（m，2H)，2.40（m，4H)，2.34（s，3H)，2.00-1.88（m，4H)，1.71（m，2H)，1.62-1.55（m，6H)，1.44（m，2H)。
実施例４３【０１８９】
【化６０】
0005279161.tif 000060
【０１９０】  ベンジル-メチル-{1-[4-(3-ピペリジン-1-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-アミン
実施例９の生成物（155mg）、ベンジル-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン（123mg）および酢酸（0.11mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（190mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（155mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.31-7.28（m，4H)，7.24-7.18（m，3H)，6.84（d，J＝8.8Hz，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.56（s，2H)，3.42（s，2H)，2.94（m，2H)，2.47（m，2H)，2.40（m，4H)，2.19（s，3H)，2.01-1.88（m，4H)，1.77（m，2H)，1.67（m，2H)，1.59（m，4H)，1.44（m，2H)。
実施例４４【０１９１】
【化６１】
0005279161.tif 000061
【０１９２】  1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-デカジュウテリオ-ピペリジン
実施例１２の生成物（1.0g）、ペルジュウテリオピペリジン（0.58mL）、炭酸ナトリウム（3.6g）およびヨウ化カリウム(30mg）の懸濁液（15mLの1-ブタノール中）を105℃で16時間加熱し、RTに冷却し、水（６mL）で希釈し、そしてDCMで抽出した(３×12mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２M メタノール性アンモニア／DCM）により、表題化合物を黄色い油として得た（872mg）。1H NMR（400 MHz,CDCl3)：7.19（d，J＝8.2Hz，2H)，6.84（d，J＝8.4Hz，2H)，3.98（t，J＝6.5Hz，2H)，3.41（s，2H)，2.46（t，J＝7.4Hz，2H)，2.38-2.28（br s，4H)，2.00-1.92（m，2H)，1.59-1.50（m，4H)，1.45-1.34（m，2H)。
実施例４５【０１９３】
【化６２】
0005279161.tif 000062
【０１９４】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル)-アザシクロトリデカン
実施例９の生成物（175mg）、ドデカメチレンアミン（143mg）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（140mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.8Hz，2H)，6.82（d，J＝8.6Hz，2H)，3.99（t，J＝6.5Hz，2H)，3.40（s，2H)，2.50-2.31（m，10H)，2.01-1.93（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.48-1.34（m，22H)。
実施例４６【０１９５】
【化６３】
0005279161.tif 000063
【０１９６】  2-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-エタノール
実施例９の生成物（175mg）、4-ヒドロキシエチルピペリジン（101mg）、（143mg）および酢酸（0.02mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（80mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6Hz，2H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.4Hz，2H)，3.65（t，J＝6.7Hz，2H)，3.41（s，2H)，2.88-2.82（m，2H)，2.50-2.33（m，7H)，2.01-1.86（m，4H)，1.68-1.55（m，6H)，1.52-1.37（m，5H)，1.31-1.20（m，2H)。
実施例４７【０１９７】
【化６４】
0005279161.tif 000064
【０１９８】  インダン-1-イル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（175mg）、1-アミノインダン（0.10mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（2.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（119mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.37-7.34（m，1H)，7.28（d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.17（m，3H)，6.86（d，J＝8.8Hz，2H)，4.28（t，J＝6.7Hz，1H)，3.99（t，J＝6.5Hz，2H)，3.86（d，J＝13Hz，1H)，3.81（d，J＝13Hz，1H)，3.05-2.96（m，1H)，2.85-2.76（m，1H)，2,49-2.36（m，6H)，2.00-1.82（m，3H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例４８【０１９９】
【化６５】
0005279161.tif 000065
【０２００】  1-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
実施例９の生成物（175mg）、ピロリジン（0.07mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（27mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.21（d，J＝8.6Hz，2H)，7.0（d，J＝8.8Hz，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.52（s，2H)，2.50-2.32（m，10H)，2.01-1.92（m，2H)，1.79-1.72（m，4H)，1.61-1.54（m，4H)，1.49-1.40（m，2H)。
実施例４９【０２０１】
【化６６】
0005279161.tif 000066
【０２０２】  シクロヘキシル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（175mg）、アミノシクロヘキサン（0.09mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（2.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（84mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.21（d，J＝8.8Hz，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.5Hz，2H)，3.73（s，2H)，2.50-2.35（m，7H)，2.00-1.86（m，4H)，1.76-1.68（m，2H)，1.64-1.55（m，5H)，1.47-1.39（m，2H)，1.30-1.04（m，5H)。
実施例５０【０２０３】
【化６７】
0005279161.tif 000067
【０２０４】  シクロプロピル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（175mg）、アミノシクロプロパン（0.05mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（４％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（113mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.8Hz，2H)，6.84（d，J＝8.8Hz，2H)，3.98（t，J＝6.5Hz，2H)，3.76（s，2H)，2.49-2.35（m，6H)，2.16-2.09（m，1H)，2.00-1.92（m，2H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)，0.45-0.34（m，4H)。
実施例５１【０２０５】
【化６８】
0005279161.tif 000068
【０２０６】  4-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-モルホリン
実施例１２の生成物（268mg）、モルホリン（0.11mL）、炭酸ナトリウム（159g）およびヨウ化カリウム(8.3mg）の懸濁液（４mLの1-ブタノール中）を105℃で16時間加熱し、RTに冷却し、水（２mL）で希釈し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（2.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により、表題化合物を黄色い油として得た（93mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，6.84（d，J＝8.8Hz，2H)，4.01（t，J＝6.5Hz，2H)，3.72（t，J＝4.5Hz，4H)，3.40（s，2H)，2.54-2.44（m，6H)，2.34（br s，4H)，1.99-1.92（m，2H)，1.58-1.52（m，4H)，1.45-1.38（m，2H)。
実施例５２【０２０７】
【化６９】
0005279161.tif 000069
【０２０８】  1-メチル-4-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペラジン
実施例１２の生成物（268mg）、N-メチルピペラジン（0.14mL）、炭酸ナトリウム（159g）およびヨウ化カリウム(8.3mg）の懸濁液（４mLの1-ブタノール中）を105℃で16時間加熱し、RTに冷却し、水（２mL）で希釈し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（４％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により、表題化合物を黄色い油として得た（86mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6Hz，2H)，6.81（d，J＝8.6Hz，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.40（s，2H)，2.53-2.30（m，14H)，2.28（s，3H)，2.00-1.91（m，2H)，1.59-1.50（m，4H)，1.44-1.38（m，2H)。
実施例５３【０２０９】
【化７０】
0005279161.tif 000070
【０２１０】  1-メチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン
実施例９の生成物（175mg）、N-メチルピペラジン（0.09mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（４％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（79mg）。1H NMR（４00 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，3.97（t，J＝6.3Hz，2H)，3.43（s，2H)，2.50-2.35（m，14H)，2.28（s，3H)，2.00-1.93（m，2H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例５４【０２１１】
【化７１】
0005279161.tif 000071
【０２１２】  8-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン
実施例９の生成物（175mg）、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン（112mg）および酢酸（0.01mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した（３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（2.5％  ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（68mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.5Hz，2H)，3.94（s，4H)，3.45（s，2H)，2.53-2.35（m，10H)，2.00-1.92（m，2H)，1.75-1.71（m，4H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例５５【０２１３】
【化７２】
0005279161.tif 000072
【０２１４】  2-(4-クロロ-フェニル)-5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
実施例９の生成物（175mg）、2-フェニル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロブロミド（162mg）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（2.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（111mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.8Hz，2H)，7.14（d，J＝9.0Hz，2H)，6.82（d，J＝8.6Hz，2H)，6.47（d，J＝9.0Hz，2H)，4.15（br s，1H)，3.97（t，J＝6.5Hz，2H)，3.59（s，2H)，3.52（br s，1H)，3.35（dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，3.27（dd，J＝9.0Hz，0.8Hz，1H)，2.89（dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，2.63（dd，J＝9.6，1.1Hz，1H)，2.48-2.35（m，5H)，2.05-1.83（m，5H)，1.62-1.54（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例５６【０２１５】
【化７３】
0005279161.tif 000073
【０２１６】  1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-ヘンゾイミダゾール-2-オン
実施例９の生成物（175mg）、1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-ヘンゾイミダゾール-2-オン（170mg）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフイー（2.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（111mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：10.47（br s，1H)，7.30-7.23（m，3H)，7.12-7.01（m，3H)，6.86（d，J＝8.8Hz，2H)，4.42-4.32（m，1H)，4.00（t，J＝6.5Hz，2H)，3.51（s，2H)，3.07-3.01（m，2H)，2.52-2.30（m，8H)，2.15（dd，J＝12，12Hz，2H)，2.02-1.94（m，2H)，1.83-1.76（m，2H)，1.64-1.55（m，4H)，1.48-1.40（m，2H)。
実施例５７【０２１７】
【化７４】
0005279161.tif 000074
【０２１８】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
実施例９の生成物（175mg）、ピペリジン-4-カルボン酸アミド（100mg）および酢酸（0.1mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（84mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.8Hz，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，1H)，5.91（br s，1H)，5.61（br s，1H)，3.99（t，J＝6.4Hz，2H)，3.42（s，2H)，2.94-2.88（m，2H)，2.49-2.35（m，6H)，2.17-2.08（m，1H)，2.01-1.91（m，4H)，1.87-1.67（m，4H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例５８【０２１９】
【化７５】
0005279161.tif 000075
【０２２０】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-4-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン
実施例９の生成物（175mg）、4-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン（158mg）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（２％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（107mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.28-7.13（m，7H)，6.82（d，J＝8.6Hz，2H)，3.97（t，J＝6.3Hz，2H)，3.40（s，2H)，2.87-2.81（m，2H)，2.57（dd，J＝7.7，7.7Hz，2H)，2.49-2.35（m，6H)，2.00-1.82（m，4H)，1.66-1.55（m，8H)，1.47-1.39（m，2H)，1.30-1.16（m，5H)。
実施例５９【０２２１】
【化７６】
0005279161.tif 000076
【０２２２】  ジメチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（175mg）、ジメチルアミンヒドロクロライド（64mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCE中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した（３×３mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（70mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6Hz，2H)，6.85（d，J＝8.6Hz，2H)，3.99（t，J＝6.4Hz，2H)，3.35（s，2H)，2.50-2.35（m，6H)，2.22（s，6H)，2.01-1.94（m，2H)，1.63-1.55（m，4H)，1.46-1.40（m，2H)。
実施例６０【０２２３】
【化７７】
0005279161.tif 000077
【０２２４】  1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール
実施例９の生成物（82mg）、1-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール（62mg）および酢酸（0.03mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（110mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（81mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.98（s，1H)，7.80（m，1H)，7.42（m，1H)，7.30-7.20（m，4H)，6.87（d，J＝8.6Hz，2H)，4.18（m，1H)，4.00（t，J＝6.3Hz，2H)，3.52（s，2H)，3.10-3.03（m，2H)，2.48（m，2H)，2.41（br，4H)，2.21-2.10（m，5H)，2.01-1.94（m，2H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例６１【０２２５】
【化７８】
0005279161.tif 000078
【０２２６】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル
実施例９の生成物（174mg）、1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル（111mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（240mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（112mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.63（m，1H)，8.49（m，1H)，7.80（m，1H)，7.27（m，1H)，7.11（d，J＝8.6Hz，2H)，6.80（d，J＝8.6Hz，2H)，3.97（t，J＝6.3Hz，2H)，3.61（d，J＝13.4Hz，1H)，3.13（m，1H)，2.97（m，1H)，2.79（d，J＝13.4Hz，1H)，2.48（m，2H)，2.41（br，4H)，2.01-1.98（m，5H)，2.01-1.89（m，3H)，1.82-1.72（m，2H)，1.63-1.51（m，4H)，1.48-1.39（m，2H)。
実施例６２【０２２７】
【化７９】
0005279161.tif 000079
【０２２８】  フェニル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（277mg）、アニリン（108mg）および酢酸（0.07mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（340mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（10mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（256mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.27（m，2H)，7.18（m，2H)，6.88（m，2H)，6.72（m，2H)，6.64（m，2H)，4.24（s，2H)，4.00（t，J＝6.6Hz，2H)，3.94（br，1H)，2.48（m，2H)，2.41（br，4H)，1.98（m，2H)，1.64-1.57（m，4H)，1.48-1.41（m，2H)。
実施例６３【０２２９】
【化８０】
0005279161.tif 000080
【０２３０】  5-ブロモ-1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
実施例９の生成物（93mg）および5-ブロモ-1-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール★2 TFA（191mg）の溶液（２mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（150mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（79mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，7.11-7.07（m，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，6.23（d，J＝9.1Hz，1H)，4.00（t，J＝6.1Hz，2H)，3.46（s，2H)，3.37（7，J＝8.3Hz，2H)，3.28（m，1H)，2.97（m，2H)，2.90（t，J＝8.3Hz，2H)，2.54（m，2H)，2.47（br，4H)，2.06-1.97（m，4H)，1.75-1.60（m，8H)，1.50-1.43（m，2H)。
実施例６４【０２３１】
【化８１】
0005279161.tif 000081
【０２３２】  1-{1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
実施例９の生成物（112mg）および1-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール★2 TFA（194mg）の溶液（２mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（150mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（78mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.22（d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.00（m，2H)，6.85（d，J＝8.6Hz，2H)，6.59（t，J＝7.1Hz，1H)，6.39（d，J＝7.8Hz，1H)，4.00（t，J＝6.3Hz，2H)，3.48（s，2H)，3.41-3.32（m，3H)，2.99（m，2H)，2.93（t，J＝8.3Hz，2H)，2.54（m，2H)，2.47（br，4H)，2.09-1.98（m，4H)，1.79-1.70（m，4H)，1.67-1.61（m，4H)，1.50-1.43（m，2H)。
実施例６５【０２３３】
【化８２】
0005279161.tif 000082
【０２３４】  [2-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン
2-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンズアルデヒド（269mg）、2-アミノピリジン（110mg）および酢酸（0.07mL）の溶液（５mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（410mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（６mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（128mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.07（m，1H)，7.37（m，1H)，7.29（m，1H)，7.22（m，1H)，6.91-6.84（m，2H)，6.54（m，1H)，6.37（m，1H)，5.00（m，1H)，4.48（d，J＝5.6，2H)，4.04（t，J＝6.3Hz，2H)，2.52（m，2H)，2.41（br，4H)，2.02（m，2H)，1.64-1.57（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例６６【０２３５】
【化８３】
0005279161.tif 000083
【０２３６】  [3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン
実施例１３の生成物（262mg）、2-アミノピリジン（104mg）および酢酸（0.07mL）の溶液（５mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（410mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（6mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（114mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.10（m，1H)，7.39（m，1H)，7.22（m，1H)，6.94-6.89（m，2H)，6.79（m，1H)，6.58（m，1H)，6.36（m，1H)，4,89（m，1H)，4.46（d，J＝5.6，2H)，3.98（t，J＝6.3Hz，2H)，2.47（m，2H)，2.41（br，4H)，1.97（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例６７【０２３７】
【化８４】
0005279161.tif 000084
【０２３８】  (4-クロロ-フェニル)-[2-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
2-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンズアルデヒド（266mg）、4-クロロアニリン（146mg）および酢酸（0.07mL）の溶液（５mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（400mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（６mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（246mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.28-7.20（m，2H)，7.09（d，J＝8.9Hz，2H)，6.89（m，2H)，6.55（d，J＝8.9Hz，2H)，4.30（d，J＝5.6，2H)，4.18（m，1H)，4.05（t，J＝6.3Hz，2H)，2.47（m，2H)，2.37（br，4H)，1.96（m，2H)，1.62-1.56（m，4H)，1.49-1.42（m，2H)。
実施例６８【０２３９】
【化８５】
0005279161.tif 000085
【０２４０】  (4-クロロ-フェニル)-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例１３の生成物（268mg）、4-クロロアニリン（145mg）および酢酸（0.07mL）の溶液（５mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（400mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（６mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（154mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.24（m，2H)，7.10（d，J＝8.9Hz，2H)，6.93-6.88（m，2H)，6.81（m，1H)，6.54（d，J＝8.9Hz，2H)，4.26（d，J＝5.6Hz，2H)，4.07（m，1H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，2.46（m，2H)，2.40（br，4H)，1.96（m，2H)，1.62-1.56（m，4H)，1.49-1.42（m，2H)。
実施例６９【０２４１】
【化８６】
0005279161.tif 000086
【０２４２】  2-{1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン-2-イル}-エタノール
実施例１２の生成物（268mg）、2-ヒドロキシエチルピペリジン（168mg）、炭酸ナトリウム（159g）およびヨウ化カリウム（8.3mg）の懸濁液（４mLの1-ブタノール中）を105℃で16時間加熱し、RTに冷却し、水（２mL）で希釈し、そしてDCMで抽出した(３×５mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（４％ ２Ｍメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色のガラス状固体として得た（53mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.4Hz，2H)，6.83（d，J＝8.4Hz，2H)，3.97（t，J＝6.3Hz，2H)，3.91-3.84（m，1H)，3.78-3.71（m，1H)，3.40（s，2H)，3.10-2.94（m，2H)，2.74-2.64（m，2H)，2.39-2.31（m，5H)，2.02-1.86（m，3H)，1.75-1.35（m，14H)。
実施例７０【０２４３】
【化８７】
0005279161.tif 000087
【０２４４】  1-{3-[2-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
2-(3-ピペリジン-1-イル-ロポキシ)-ベンズアルデヒド（212mg）、4-ベンジリデン-ピペリジン（154mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（６mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（148mg）。1H NMR（400 MHz, CDCI3)：7.37（m，1H)，7.30（m，2H)，7.23-7.16（m，4H)，6.92（m，1H)，6.86（m，1H)，6.27（s，1H)，4.00（t，J＝6.3Hz，2H)，3.60（s，2H)，2.60（m，2H)，2.55-2.46（m，6H)，2.44-2.37（m，6H)，2.00（m，2H)，1.64-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７１【０２４５】
【化８８】
0005279161.tif 000088
【０２４６】  1-{3-[3-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例１３の生成物（210mg）、4-ベンジリデン-ピペリジン（153mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（６mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（189mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.30（m，2H)，7.23-7,16（m，3H)，6.89（m，2H)，6.79（m，1H)，6.27（s，1H)，4.00（t，J＝6.3Hz，2H)，3.49（s，2H)，2.55-2.46（m，6H)，2.45-2.37（m，6H)，1.99（m，2H)，1.64-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７２【０２４７】
【化８９】
0005279161.tif 000089
【０２４８】  1-{3-[4-(4-ベンジリデン-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例９の生成物（204mg）、4-ベンジリデン-ピペリジン（145mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（300mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL)。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（308mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.30（m，2H)，7.24-7.16（m，4H)，6.84（m，2H)，6.26（s，1H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.46（s，2H)，2.54-2.44（m，6H)，2.43-2.35（m，6H)，1.97（m，2H)，1.74（br，1H)，1.63-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７３【０２４９】
【化９０】
0005279161.tif 000090
【０２５０】  2-メチル-1-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
実施例１７の生成物（176mg）、3-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オール（145mg）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（613mg；付加量:３ミリモル／g）の懸濁液（５mLのDCM中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（316mg）で処理した。２時間後、生成した混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（2.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（60mg）。1H NMR（400MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，4.01-3.92（m，2H)，3.40（s，2H)，2.90-2.81（m，2H)，2.56-2.47（m，1H)，2.40-2.25（m，5H)，2.21-2.14（m，1H)，1.97-1.88（m，2H)，1.70-1.51（m，8H)，1.45-1.25（m，4H)，1.07（d，J＝6.2Hz，3H)。
実施例７４【０２５１】
【化９１】
0005279161.tif 000091
【０２５２】  メチル-フェネチル-[3-(3-ピペリジン-1-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例１３の生成物（103mg）、メチル-フェネチル-アミン（56mg）および酢酸（0.03mL）の溶液（２mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（150mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（26mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.30-7.25（m，2H)，7.22-7.16（m，4H)，6.87-6.84（m，2H)，6.78（m，1H)，3.97（t，J＝6.3Hz，2H)，3.52（s，2H)，2.82（m，2H)，2.64（m，2H)，2.48（m，2H)，2.40（br，4H)，2.28（s，3H)，1.97（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７５【０２５３】
【化９２】
0005279161.tif 000092
【０２５４】  1-(3-フェニル-アリル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン
実施例９の生成物（215mg）、1-(3-フェニル-アリル)-ヒペラジン（176mg）および酢酸（0.06mL）の溶液（３mLのDCM中)を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（303mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.36（m，2H)，7.30（m，2H)，7.24-7.18（m，3H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，6.51（d，J＝15.9Hz，1H)，6.31-6.23（m，1H)，3.98（t，J＝6.3Hz，2H)，3.45（s，2H)，3.15（m，2H)，2.60-2.32（m，12H)，1.67（br，1H)，1.62-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７６【０２５５】
【化９３】
0005279161.tif 000093
【０２５６】  メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-[4-(3-ピペリジン-1-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（227mg）、メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン（118mg）および酢酸（0.06mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（270mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6Hz，2H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.3Hz，2H)，3.49（s，2H)，2.90（m，2H)，2.78（m，2H)，2.46（m，2H)，2.43-2.35（m，4H)，2.26（s，3H)，2.17（s，3H)，2.00-1.87（m，5H)，1.78（m，2H)，1.68（m，2H)，1.61-1.54（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７７【０２５７】
【化９４】
0005279161.tif 000094
【０２５８】  1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-オール
実施例５の生成物（297mg）の溶液（２mLのTHF中）を、−78℃浴で冷却し、そして1.6M ブチルリチウム溶液（0.69mLのヘキサン中）で処理した。１時間後、1-ベンジル-ピペリジン-4-オン（0.19mL)の溶液（１mLのTHF中）を加え、そして混合物をRTに暖めた。１時間後、水（２mL）を加えた。混合物をエーテル（２×２mL）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を非晶質の白色固体として得た（94mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.42（d，J＝9.0Hz，2H)，6.87（d，J＝9.0Hz，2H)，3.99（t，J＝6.5Hz，2H)，2.82-2.74（m，3H)，2.66-2.58（m，2H)，2.48-2.34（m，5H)，2.18-2.08（m，2H)，2.01-1.74（m，5H)，1.63-1.52（m，5H)，1.47-1.39（m，2H)，1.10（d，J＝6.7Hz，6H)。
実施例７８【０２５９】
【化９５】
0005279161.tif 000095
【０２６０】  メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-(2-ピリジン-2-イル-エチル)アミン
実施例９の生成物（256mg）、メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミン（143mg）および酢酸（0.06mL）の溶液（４mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（330mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（325mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.51（m，1H)，7.57（m，1H)，7.18-7.12（m，3H)，7.10（m，1H)，6.82（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.3Hz，2H)，3.49（s，2H)，2.99（m，2H)，2.78（m，2H)，2.46（m，2H)，2.39（br，4H)，2.25（s，3H)，1.96（m，2H），1.61-1.54（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例７９【０２６１】
【化９６】
0005279161.tif 000096
【０２６２】  エチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-4-イルメチル)-アミン
実施例９の生成物（222mg）、エチル-ピリジン-4-イルメチル-アミン（122mg）および酢酸（0.06mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（246mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.51（m，2H)，7.29（m，2H)，7.24（m，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.3Hz，2H)，3.52（s，2H)，3.50（s，2H)，2.51-2.44（m，4H)，2.40（br，4H)，1.97（m，2H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)，1.06（t，J＝7.0Hz，3H)。
実施例８０【０２６３】
【化９７】
0005279161.tif 000097
【０２６４】  ベンジル-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（218mg）、ベンジル-メチルアミン（108mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（300mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（269mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.37-7.28（m，4H)，7.27-7.22（m，5H)，6.85（d，J＝8.6Hz，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.49（s，2H)，3.45（s，2H)，2.50-2.31（m，6H)，2.16（s，3H)，1.97（m，2H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例８１【０２６５】
【化９８】
0005279161.tif 000098
【０２６６】  ジエチル-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-エチル]-アミン
実施例１７の生成物（176mg）、2-ジエチルアミノ-エタノール（0.12mL）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（613mg；付加量:３ミリモル／g）の懸濁液（５mLのDCM中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（316mg）で処理した。２時間後、生成した混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（３％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を淡い黄色の油として得た（37mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.8HZ，2H)，6.84（d，J＝8.6Hz，2H)，4.03（t，J＝6.5Hz，2H)，3.40（s，2H)，2.87（t，J＝6.5Hz,2H)，2.63（q，J＝7.0Hz，4H)，2.35（br s，4H)，1.59-1.52（m，4H)，1.46-1.37（m，2H)，1.07-（t，J＝7.1Hz，6H)。
実施例８２【０２６７】
【化９９】
0005279161.tif 000099
【０２６８】  [2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（214mg）、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン（170mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（300mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（350mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.18（d，J＝8.6Hz，2H)，6.85-6.69（m，5H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.85（s，6H)，3.48（s，2H)，2.79-2.74（m，2H)，2.63-2.58（m，2H)，2.50-2.35（m，6H)，2.25（s，3H)，1.97（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.47−1.40（m，2H)。
実施例８３【０２６９】
【化１００】
0005279161.tif 000100
【０２７０】  メチル-フェネチル-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（208mg）、メチル-フェネチル-アミン（113mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（300mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.30-7.25（m，2H)，7.21-7.16（m，5H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.49（s，2H)，2.84-2.79（m，2H)，2.65-2.62（m，2H)，2.51-2.37（m，6H)，2.26（s，3H)，1.98（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例８４【０２７１】
【化１０１】
0005279161.tif 000101
【０２７２】  [4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピリジン-2-イル-アミン
実施例９の生成物（0.51mg）、2-アミノピリジン（0.25g）および酢酸（0.12mL）の溶液（７mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（650mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（10mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜４％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物をオフホワイト色固体として得た（440mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：8.05（m，1H)，7.35（m，1H)，7.23（d，J＝8.6Hz，2H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，6.53（m，1H)，6.32（m，1H)，5.05（m，1H)，4.37（d，J＝5.6，2H)，3.95（t，J＝6.3Hz，2H)，2.44（m，2H)，2.37（br，4H)，1.94（m，2H)，1.59-1.53（m，4H)，1.45-1.38（m，2H)。
実施例８５【０２７３】
【化１０２】
0005279161.tif 000102
【０２７４】  (4-クロロ-フェニル)-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-アミン
実施例９の生成物（260mg）、4-クロロアニリン（180mg）および酢酸（0.06mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（360mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（168mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.25（d，J＝8.8Hz，2H)，7.10（d，J＝8.9Hz，2H)，6.87（d，J＝8.8Hz，2H)，6.54（d，J＝8.9Hz，2H)，4.21（d，J＝4.7，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，2.52-2.38（m，6H)，1.99（m，2H)，1.64-1.57（m，4H)，1.49-1.42（m，2H)。
実施例８６【０２７５】
【化１０３】
0005279161.tif 000103
【０２７６】  4-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール
実施例９の生成物（200mg）、4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-4-オール(170mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（300mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（203mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.46-7.42（m，2H)，7.32-7.28（m，2H)，7.25-7.22（m，2H)，6.87-6.84（m，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.51（s，2H)，2.78（m，2H)，2.51-2.36（m，8H)，2.11（m，2H)，1.98（m，2H)，1.69（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.48-1.40（m，2H)。
実施例８７【０２７７】
【化１０４】
0005279161.tif 000104
【０２７８】  4-フェニル-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール
実施例９の生成物（210mg）、4-フェニル-ピペリジン-4-オール（150mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（225mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.54-7.49（m，2H)，7.37-7.33（m，2H)，7.28-7.23（m，3H)，6.88-6.84（m，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.51（s，2H)，2.78（m，2H)，2.50-2.36（m，8H)，2.15（m，2H)，1.97（m，2H)，1.73（m，2H)，1.63-1.55（m，4H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例８８【０２７９】
【化１０５】
0005279161.tif 000105
【０２８０】  1-イソプロピル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン
実施例９の生成物（200mg）、1-イソプロピル-ピペラジン(100mg）および酢酸（0.05mL）の溶液（３mLのDCM中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（290mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（５mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×10mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（１〜５％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（225mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6Hz，2H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝6.6Hz，2H)，3.43（s，2H)，2.63（m，1H)，2.53（br，4H)，2.46（m，4H)，2.39（br，4H)，1.96（m，2H)，1.58（m，4H)，1,46-1.40（m，2H)，1.03（d，J＝6.5Hz，6H)。
実施例８９【０２８１】
【化１０６】
0005279161.tif 000106
【０２８２】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペリジン-4-オール
実施例９の生成物（175mg）、4-ヒドロキシピペリジン(79mg）および酢酸（0.01mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（231mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（６％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を白色の結晶質固体として得た（63mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.19（d，J＝8.6H，2H)，6.84（d，J＝8.6H，2H)，3.99（t，J＝6.5Hz，2H)，3.71-3.62（m，1H)，3.43（s，2H)，2.77-2.69（m，2H)，2.49-2.34（m，6H)，2.15-2.05（m，2H)，2.01-1.92（m，2H)，1.91-1.82（m，2H)，1.76（br s，1H)，1.62-1.52（m，6H)，1.47-1.40（m，2H)。
実施例９０【０２８３】
【化１０７】
0005279161.tif 000107
【０２８４】  1-ベンジル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン
実施例９の生成物（175mg）、1-ベンジルピペラジン(0.14mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（２％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を白色固体として得た（63mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.32-7.17（m，7H)，6.83（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，6.4Hz，2H)，3.50（s，2H)，3.44（s，2H)，2.52-2.35（m，14H)，2.00-1.92（m，2H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例９１【０２８５】
【化１０８】
0005279161.tif 000108
【０２８６】  1-フェニル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン
実施例９の生成物（175mg）、1-フェニルピペラジン(0.12mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（２％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を白色固体として得た（70mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.28-7.22（m，4H)，6.94-6.81（m，5H)，4.00（t，J＝6.5Hz，2H)，3.50（s，2H)，3.21-3.16（m，4H)，2.61-2.56（m，4H)，2.50-2.35（m，6H)，2.02-1.94（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.48-1.40（m，2H)。
実施例９２【０２８７】
【化１０９】
0005279161.tif 000109
【０２８８】  ジベンジル-(3-{2-[4-(3-ピペリジン-l-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピロール-1-イル}-プロピル)アミン
水素化ナトリウム（0.14g）の撹拌溶液（９mLのDMF中）に、実施例１８の生成物（１g）の生成物の溶液（９mLのDMF中）をRTで滴下した。20分後、1-(3-ブロモプロピル)-2,2,5,5-テトラメチル-1-アザ-2,5-ジジラシクロペンタン（0.876mL）を滴下した。20分後、混合物の水（30mL）で注意深く処理し、そして次いで塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して暗赤色の油を得た（1.2g）。この油（0.211g）の溶液（６mLのジクロロエタン中）に、ベンズアルデヒド（0.138mL）、酢酸（0.138mL）およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム（0.367g）を加えた。混合物をRTで12時間撹拌し、そして次いで塩化メチレンおよび飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、そして水性層を数部の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た（0.289g）。シリカゲルクロマトグラフィー（２％ メタノール／酢酸エチル）により、表題化合物を黄色い油として得た（0.103g）。1H NMR（400 MHz, MeOH-d4)：7.30-7.17（m，12H)，6.90-6.86（m，2H)，6.58-6.57（m，1H)，6.01（t，3Hz，1H)，5.97-5.95（m，1H)，3.95（t，J＝6.3Hz，2H)，3.88（t，J＝7.6Hz)，3.37（s，4H)，2.55-2.4（m，6H)，2.29（t，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.95（m，2H)，1.75-1.68（m，2H)，1.66-1.58（m，4H)，1.53-1.43（m，2H)。
実施例９３【０２８９】
【化１１０】
0005279161.tif 000110
【０２９０】  1-{3-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-プロピル}-ピペリジン
実施例９の生成物（175mg）、4-ベンジルピペリジン(0.14mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（1.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（97mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.29-7.10（m，7H),6.81（d，J＝8.3Hz，2H)，3.99（t，J＝6.3Hz，2H)，3.40（s，2H)，2.86-2.81（m，2H)，2.54-2.44（m，4H)，2.00-1.81（m，4H)，1.65-1.40（m，13H)，1.35-1.23（m，2H)。
実施例９４【０２９１】
【化１１１】
0005279161.tif 000111
【０２９２】  4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-モルホリン
実施例９の生成物（175mg）、モルホリン(0.07mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（3.5％ ２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（145mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.21（d，J＝8.6Hz，2H)，6.85（d，J＝8.6Hz，2H)，3.99（t，J＝6.4Hz，2H)，3.71-3.67（m，4H)，3.42(s，2H)，2.50-2.36（m，10H)，2.01-1.93（m，2H)，1.63-1.56（m，4H)，1.49-1.40（m，2H)。
実施例９５【０２９３】
【化１１２】
0005279161.tif 000112
【０２９４】  1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン
実施例９の生成物（175mg）、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン(0.10mL）および酢酸（0.09mL）の溶液（３mLのDCE中）を、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（210mg）で処理した。16時間後、生成した混合物を10％水酸化ナトリウム（１mL）で処理し、そしてDCMで抽出した(３×３mL）。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（1.5％２Mメタノール性アンモニア／DCM）により表題化合物を無色の油として得た（77mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.13（d，J＝8.8Hz，2H)，6.96（t，J＝7.3Hz，2H)，6.83（d，J＝8.8Hz，2H)，6.58-6.51（m，2H)，4.40（s，2H)，3.97（t，J＝6.3Hz，2H)，3.32（dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，2.79（t，J＝6.3Hz，2H)，2.50-2.35（m，6H)，2.02-1.92（m，4H)，1.62-1.55（m，4H)，1.47-1.39（m，2H)。
実施例９６【０２９５】
【化１１３】
0005279161.tif 000113
【０２９６】  1-(3-{4-[1-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-1H-ピロール-2-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピペリジン
水素化ナトリウム（0.051g）の撹拌溶液（３mLのDMF中）に、実施例１８の生成物（0.2g）の溶液（４mLのDMF中）をRTで滴下した。20分後、1-(3-クロロ-プロピル)-ピペルジン（0.139g）を滴下し、そして混合物を12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を暗赤色の油として得た（0.257g）。1H NMR（400 MHz, C6D6)：7.35（d，J＝8.8Hz，2H)，6.90（d，J＝8.8Hz，2H)，6.72（t，J＝2.5Hz，1H)，6.44（d，J＝2.5Hz)，3.82（m，4H)，2.37-2.16（m，8H)，2.06（br s，4H)，1.96（t，J＝6.6Hz，2H)，1.87-1.81（m，2H)，1.59-1.22（m，16H)。
実施例９７【０２９７】
【化１１４】
0005279161.tif 000114
【０２９８】  ジエチル-[3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピル]-アミン
実施例１７の生成物（176mg）、3-ジエチルアミノプロパン（0.14mL）および重合体に支持されたトリフェニルホスフィン（613mg、３ミリモル／gのリン含量）の懸濁液（４mLのジクロロメタン中）を、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（318mg）の溶液（１mLのジクロロメタン中）で処理した。生成した混合物を３時間撹拌し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィー（０〜８％  ２Mメタノール性アンモニア／ジクロロメタン）により表題化合物を淡い黄色の油として得た（130mg）。1H NMR（400 MHz, CDCl3)：7.20（d，J＝8.6Hz，2H)，6.82（d，J＝8.6Hz，2H)，3.98（t，J＝3.98Hz，2H)，3.42（s，2H)，2.64-2.52（m，6H)，2.41-2.33（m，4H)，1.96-1.86（m，2H)，1.59-1.53（m，4H)，1.44-1.38（m，2H)，1.04（t，J＝7.2Hz，6H)。
実施例９８
生物学的方法
インビトロ
ヒトヒスタミン受容体を用いた細胞のトランスフェクション
SK-N-MC細胞のコンフルエントな単層を含む10cmの組織培養皿をトランスフェクション前に２日間、分裂させた。滅菌法を使用して培地を取り出し、そして細胞はトリプシンを加えて皿から脱着させた。ついで細胞の１／５を新しい10cm皿に置いた。細胞は５％CO2を含む37℃のインキューベーター中、10％ウシ胎児血清を含む最少必須培地イーグル中で成長させた。２日後、細胞は約80％の集密度であった。これらはトリプシンを用いて皿から取り出し、そして臨床遠心でペレット化した。次いでペレットを400μlの完全培地中に再懸濁し、そして電極間に0.4cmのギャップがあるエレクトロポレーション用のキュベット（バイオ-ラッド（Bio-Rad #165-2088)に移した。１マイクログラムのスーパーコイル化したＨ3受容体cDNAを細胞に加え、そして混合した。エレクトロポレーションの電圧は0.25kVに設定し、キャパシタンスは960μFに設定した。エレクトロポレーション後、細胞を10mLの完全培地に希釈し、そして４つの10cm皿上に置いた。エレクトロポレーションの効力における変動性のために、４種の異なる細胞濃度でプレートにまいた。使用した率は；1:20、1:10、1:5、残りの細胞を４番目の皿に加えた。細胞は選択培地（600μg/mLのG418を含む完全培地）を加える前に24時間、リカバー（recover）させた。10日後、皿を細胞の生存コロニーについて分析した。十分に分離したコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーから細胞を単離し、そして試験した。SK-N-MC細胞はアデニル酸シクラーゼの阻害に効力的に共役するので使用した。ヒスタミンに応答して、最も強力なアデニル酸シクラーゼの阻害を与えたクローンをさらなる実験に使用した。
[3Ｈ]-N-メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ3受容体を発現しているSK-N-MC細胞の細胞ペレットを、20mM Tris-HCl/0.5mM EDTA中で均一化した。800g遠心からの上清を集め、30,000gで30分間再遠心した。ペレットを50mM Tris/5mM EDTA（pH7.4）中で再度、均一化した。膜を0.8nM [3Ｈ]-N-メチルヒスタミン プラス／マイナス試験化合物と25℃で45分間インキューベーションし、そしてGF/Cグラスファイバーフィルター（0.3％ポリエチレノイミンで前処理した）上にて迅速に濾過することにより回収した後、氷冷却バッファーで４回洗浄した。フィルターを乾燥させ、４mLのシンチレーションカクテルに加え、そして次いで液体シンチレーションカウンターで計数した。非特異的結合は10μMヒスタミンで定めた。pKi値は、式：
Ｋi＝(ＩＣ50)/(１＋[Ｌ]/(Ｋd))
に従い800pMのＫdおよび800pMのリガンド濃度([Ｌ])に基づき計算した。
ラットにおけるＨ3受容体アンタゴニストの経口吸収および血管−脳バリア浸透プロフィール
ラットのインビボ系を使用して、種々のＨ3受容体アンタゴニストの単回ボーラス経口投与後の血管−脳バリア浸透プロフィールおよびキネティックスを決定した。【０２９９】  メスのSprague Dawleyラット（体重〜300グラム）は、研究所の基準に従い収容し、そして実験前少なくとも７日間、順化した。経口投与には、各Ｈ3アンタゴニストを0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロースに１mg/mLの濃度で配合した。試験化合物は８匹の各動物に単回の経口用量として10mL/Kg（10mg/kg)を投与した。残る投与溶液は分析のためにとっておいた。もとの８匹の群から各２匹の動物を、ｔ＝１、６、24および48時間でCO2窒息により安楽死させた。各動物を安楽死させた後、0.1mLの血液サンプルを心穿刺により集め、そして脳は頭側の骨を切開することにより摘出し、そして予め重量を測定したドライアイス上の50mLのコニカル管に入れた。【０３００】  血液は0.3mLの６％トリクロロ酢酸に加え、そして酸性化したサンプルをボルテックスで混合し、そして次いで遠心した（ミクロ遠心にて14,000rpmで５分間）。透明な上清を分析にとっておいた。凍結した脳の重量を測定し、６％トリクロロ酢酸中で均一とし（3mL/gの湿潤重量の組織）、そして遠心した。透明な上清を分析に取っておいた。血液および脳サンプルからの上清は、選択的反応モニタリングを利用したマススペクトル検出を用いる液体クロマトグラフィー（LC-MS/MS）により分析した。ＬＣ法はPhenomonex Polar RPカラム（２×50mm）、および水とアセトニトリルの直線の溶媒勾配（両方とも１％酢酸中）を使用した。【０３０１】  血液および脳に関するＨ3受容体アンタゴニスト濃度 対 時間のグラフは、LC-MS/MSの結果から作成した。血液または脳中でのＨ3受容体アンタゴニストの平均滞在時間（MRT）は、濃度時間曲線（AUC）下の面積に対する第１モーメント曲線(AUMC)下の面積の比率：AUMC/AUCから算出した。血液脳バリア指数はAUCbrain／AUCbloodから算出した。
Ｆ．他の態様
本発明の特徴および利点は、本発明に関する考察、実施例、態様および特許請求の範囲の観点から当業者には明白であろう。本発明は、本発明の重要な特徴および利点に関して本明細書の開示に基づき、ならびに当業者の能力内で、変更および適合も意図するものである。