(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノール類とアルデヒド類の縮合反応により生成され、前記フェノール類と前記アルデヒド類の縮合反応モル比が２．０〜２．２である球状フェノール樹脂を炭化、賦活することにより得られた活性炭であり、
比表面積１１５０〜１５００ｍ2／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、充填密度０．５〜０．７ｇ／ｍＬ、平均細孔直径１．７〜２．０ｎｍ、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積が全細孔容積の７５．７〜８０．２％、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下、最大粒子径が４２５μｍ以下、平均粒子径が３５０μｍ以下、表面酸化物量０．２０〜０．３３ｍｅｑ／ｇであることを満たす球状活性炭からなることを特徴とする医薬用吸着剤。
【請求項２】
前記球状活性炭の細孔直径０．６〜４０ｎｍの範囲における細孔容積が、０．５３〜０．６７ｍＬ／ｇである請求項１に記載の医薬用吸着剤。
【請求項３】
前記球状活性炭の粉化の前後における４５μｍ以下の粒子量割合の差が５％以下である請求項１又は２に記載の医薬用吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
球状フェノール樹脂を原料とした活性炭からなる経口投与型の医薬用吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、毒物・薬物急性中毒の治療及び胃腸疾患の治療には、日本薬局方記載の薬用炭が使用されている。前記薬用炭としては、通常、木質等を主原料とした粉末活性炭が使用されており、かかる薬用炭の治療効果は、薬用炭が消化器系内において有害物質を吸着し、有害物質を保持した状態で体外に排出されることによって発揮されていた。
【０００３】
ところで、前出の薬用炭として使用される粉末活性炭は、単に破砕したのみであるため個々の粒子の形状は不均一であり、服用したとしても腸内での流動性は悪く、便秘等の副作用が問題となっていた。また、活性炭は一般的に疎水性が高く、尿毒症の原因物質やその前駆物質に代表されるアルギニン、プトレシン等のイオン性有機化合物の吸着に適さないという不具合も生じている。
【０００４】
そこで、前記の問題点を解消すべく、原料物質として木質、石油系もしくは石炭系の各種ピッチ類等を使用し球状等の樹脂化合物を形成し、これらを原料とした活性炭からなる抗ネフローゼ症候群剤が報告されている（例えば、特許文献１）。前出の活性炭にあっては、石油系炭化水素（ピッチ）等を原料物質とし、比較的粒径が均一となるように調整し、炭化、賦活させたものである。また、活性炭自体の粒径を比較的均一化するとともに、当該活性炭における細孔容積等の分布について調整を試みた経口投与用吸着剤が報告されている（特許文献２参照）。このように、薬用活性炭は、比較的粒径を均一にすることに伴い、腸内の流動性の悪さを改善したものであり、またこれと同時に細孔を調整することにより当該活性炭の吸着性能の向上を図ったものであり、多くの軽度の慢性腎不全患者に服用されている。
【０００５】
薬用活性炭にあっては、尿毒症の原因物質やその前駆物質に対する迅速かつ効率的な吸着が要求される。しかしながら、既存の薬用活性炭では、形状を球形のまま粒径を小さくすることは難しい。また、従来の薬用活性炭における細孔の調整は良好とは言えず、吸着性能は必ずしも十分ではないので、一日当たりの服用量を多くしなければならない。特に、慢性腎不全患者は水分の摂取量を制限されているため、少量の水分により嚥下することは患者にとって大変な苦痛となっていた。
【０００６】
加えて、胃、小腸等の消化管においては、糖、タンパク質等の生理機能に不可欠な化合物及び腸壁より分泌される酵素等の種々物質の混在する環境である。そのため、生理的機能に不可欠な、例えば多糖類であるプルランや酵素であるトリプシン等の化合物の吸着を抑制しつつ、尿毒症の原因物質とされるアルギニン、プトレシン等の吸着を行うという選択吸着性能を有する薬用活性炭が望まれていた。
【特許文献１】特開平６−１３５８４１号公報  （第２頁）
【特許文献２】特開２００２―３０８７８５号公報  （第２−６頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この発明は、前記の点に鑑みなされたもので、便秘等の副作用を引き起こしにくく、尿毒症等の原因物質であるイオン性有機化合物の吸着に優れ、少ない服用量で十分な吸着性能を発揮し、かつ生体に必要な酵素、多糖類等の高分子化合物の吸着を抑えた選択的吸着性能を有する医薬用吸着剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、請求項１に係る発明は、フェノール類とアルデヒド類の縮合反応により生成され、前記フェノール類と前記アルデヒド類の縮合反応モル比が２．０〜２．２である球状フェノール樹脂を炭化、賦活することにより得られた活性炭であり、比表面積１１５０〜１５００ｍ2／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、充填密度０．５〜０．７ｇ／ｍＬ、平均細孔直径１．７〜２．０ｎｍ、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積が全細孔容積の７５．７〜８０．２％、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下、最大粒子径が４２５μｍ以下、平均粒子径が３５０μｍ以下、表面酸化物量０．２０〜０．３３ｍｅｑ／ｇであることを満たす球状活性炭からなることを特徴とする医薬用吸着剤に係る。
【０００９】
請求項２の発明は、前記球状活性炭の細孔直径０．６〜４０ｎｍの範囲における細孔容積が、０．５３〜０．６７ｍＬ／ｇである請求項１に記載の医薬用吸着剤に係る。
【００１０】
請求項３の発明は、前記球状活性炭の粉化の前後における４５μｍ以下の粒子量割合の差が５％以下である請求項１又は２に記載の医薬用吸着剤に係る。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る医薬用吸着剤によると、フェノール類とアルデヒド類の縮合反応により生成され、前記フェノール類と前記アルデヒド類の縮合反応モル比が２．０〜２．２である球状フェノール樹脂を炭化、賦活することにより得られた活性炭であり、比表面積１１５０〜１５００ｍ2／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、充填密度０．５〜０．７ｇ／ｍＬ、平均細孔直径１．７〜２．０ｎｍ、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積が全細孔容積の７５．７〜８０．２％、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下、最大粒子径が４２５μｍ以下、平均粒子径が３５０μｍ以下、表面酸化物量０．２０〜０．３３ｍｅｑ／ｇであることを満たす球状活性炭からなるため、多糖類及び酵素等のような生体に必要な化合物の吸着を極力抑制しつつ、尿毒症の原因物質となるイオン性有機化合物を選択的に吸着することができる。
【００１２】
特に、本発明の医薬用吸着剤は、球状フェノール樹脂を原料物質とすることにより、粒子径が数μｍから２〜３ｍｍと幅の広いほぼ真球の球状活性炭を得ることができ、さらに、従来の石油ピッチやヤシ殻、木質からなる活性炭と比して、賦活により形成される細孔径が小さくなる。そのため、分子量が比較的小さい（分子量が数十〜数百である）イオン性有機化合物の吸着に適している。また、親水性である前記イオン性有機化合物の吸着性に優れている。
【００１３】
さらに、前記球状活性炭の粉化の前後における４５μｍ以下の粒子量割合の差が５％以下であるため、前記球状活性炭は比較的硬く、粉化しにくい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の医薬用吸着剤は、後述する製法等により、球状フェノール樹脂を炭化、賦活して得られる活性炭である。前記球状フェノール樹脂は、フェノール類を原料とするものであり、以下の公知の製造方法により得られたものである。まず、耐圧性の反応容器中において、アルキルアミン化合物等の縮合反応触媒、グルコシド結合を有する高分子界面活性剤等の乳化分散剤の存在下、フェノール類とアルデヒド類は高温高圧下にて縮合反応される。前記高温高圧下にて縮合反応させるとは、水の存在下、１００℃を越える温度のもと、大気圧を越える圧力下において、フェノール類とアルデヒド類とを縮合反応させることをいう。当該反応は、反応系中に３０％以上の水を含む水性媒体中で行われ、撹拌しながら昇温し高温高圧下で所定時間反応させられる。所定時間縮合反応後、高分子界面活性剤洗浄用水が加えられ、反応系は５０℃以下にされる。その後、例えばヌッチェ等を用いて樹脂は取り出され、洗浄、乾燥させることにより球状フェノール樹脂が得られる。この球状フェノール樹脂は、特に、水系での撹拌時に数μｍから２〜３ｍｍに細粒化されるため、ほぼ真球に近いものとなる。
【００１５】
続いて、医薬用吸着剤の製法について以下に述べる。前記医薬用吸着剤の製法は、前出の球状フェノール樹脂を炭化する工程と、賦活する工程と、希塩酸で洗浄する工程と、加熱処理する工程と、篩別する工程とを含むものである。
【００１６】
まず、球状フェノール樹脂を炭化する工程について説明する。前記球状フェノール樹脂の炭化は、当該球状フェノール樹脂を静置式電気炉等の焼成炉内に収容し、窒素雰囲気中において加熱することによって行われる。ここでいう窒素雰囲気とは、系内が窒素ガスで置換された状態をいう。また、加熱温度は４００〜１０００℃、好ましくは４５０〜７００℃である。
【００１７】
炭化した球状フェノール樹脂は、ロータリー式外熱炉等の加熱炉等に収容され賦活される。賦活方法は、実施例では、水蒸気，二酸化炭素等を用いたガス賦活方法によるものとするが、これに限定されるものではない。また、このときの加熱温度は８００〜１０００℃である。
【００１８】
賦活された球状フェノール樹脂は、希塩酸によって洗浄される。希塩酸洗浄後の活性炭のｐＨをＪＩＳ  Ｋ  １４７４に記載の方法により測定したとき、ｐＨは５〜７になるまで水で十分濯ぎが行われる。
【００１９】
希塩酸で洗浄後、球状フェノール樹脂を酸素及び窒素からなる混合気体中において加熱処理することにより、活性炭の表面酸化物量を増加させることができる。このときの酸素濃度は、０．１〜２１ｖｏｌ％である。また、このときの加熱温度は１５０〜１０００℃、好ましくは４００〜８００℃である。
【００２０】
加熱処理をした活性炭をふるい網等を使用して篩別し、当該球状フェノール樹脂の活性炭の粒子径を調整、分別することにより、本発明の医薬用吸着剤である活性炭が得られる。この篩別によって、吸着速度が遅く吸着力を十分に発揮できない粒子径の大きい活性炭が取り除かれる。以下、本発明に係る活性炭について説明する。
【００２１】
前述の製法等によって得られた球状の活性炭は、フェノール類とアルデヒド類の縮合反応により生成され、前記フェノール類と前記アルデヒド類の縮合反応モル比が２．０〜２．２である球状フェノール樹脂を炭化、賦活することにより得られた活性炭であり、比表面積１１５０〜１５００ｍ2／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、充填密度０．５〜０．７ｇ／ｍＬ、平均細孔直径１．７〜２．０ｎｍ、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積が全細孔容積の７５．７〜８０．２％、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇ以下、最大粒子径が４２５μｍ以下、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを満たす球状活性炭からなることを特徴としている。前記活性炭は、後述の実施例１〜５のアルギニン、プトレシン、プルラン及びトリプシン吸着性能から理解されるように、尿毒症等の原因物質であるイオン性有機化合物を吸着し、かつ生体に必要な酵素、多糖類等の化合物の吸着を極力抑制すること、すなわち選択的吸着性能を向上させること、また比較的少ない服用量で十分な吸着性能を発揮するために上記物性とすることが好ましい。加えて、前記球状活性炭の細孔直径０．６〜４０ｎｍの範囲における細孔容積は、０．５３〜０．６７ｍＬ／ｇとして規定される。なお、以下に記載する前記活性炭の物性等の測定方法及び諸条件等は、実施例において詳述する。
【００２２】
前記フェノール樹脂は、フェノール類とアルデヒド類の縮合反応により生成され、前記フェノール類と前記アルデヒド類の縮合反応モル比は１．０〜２．３であり、さらには、１．５〜２．２、特には２．０〜２．２であることが望ましい。後述の実施例に示すように、フェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比が増加するのに伴い、尿毒症の原因物質であるアルギニン、プトレシン等のイオン性有機化合物の吸着量が増加し、プルラン、トリプシン等の生理的機能に不可欠な化合物の吸着量が減少することから、前記球状活性炭の選択的吸着性能が高くなるためである。なお、前記フェノール類と前記アルデヒド類の縮合反応モル比が２．４以上であると、例えば、エマルジョンが得られない等の製造上の不具合が生じる場合がある。
【００２３】
前記フェノール類としては、フェノール、クレゾール、ビスフェノールＡ、スチレン化フェノール、アルキルフェノール（キシレノール）、フェニルフェノール、レゾルシノール、カテコール、ピロガロール等の公知のフェノール誘導体の１種又は２種以上の混合物が挙げられる。この中でも、フェノールとフェノール核に少なくとも１つ以上のメチル基が結合したフェノール類とを原料としたものがイオン性有機化合物吸着性能を向上させる上で好ましい。例えば、前記フェノール核に少なくとも１つ以上のメチル基が結合したフェノール類として、３，５−キシレノールが挙げられる。フェノール及び３，５−キシレノールの配合割合は、参考例では、フェノール１００重量部に対して３，５−キシレノール２０重量部である。また、前記アルデヒド類としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、テレフタルアルデヒド、ヒドロキシベンズアルデヒド、フルフラール等の１種又は２種以上の混合物が挙げられる。
【００２４】
本発明に用いられる球状フェノール樹脂としては、特開平１１−６０６６４号や、特開２００１−１１４８５２号に記載の球状フェノール樹脂が好適な例として用いることができる。球状フェノール樹脂は、芳香族の構造を有しているため、炭化率を高くすることができ、さらに賦活により表面積の大きな活性炭が得られる。賦活された球状フェノール樹脂の活性炭は、従来の木質やヤシ殻、石油ピッチ等の活性炭と比較して、細孔径が小さく、充填密度が高い。そのため、分子量が比較的小さい（分子量が数十〜数百である）イオン性有機化合物の吸着に適している。また、これらの球状フェノール樹脂は上記の従来の木質等と比して窒素、リン、ナトリウム、マグネシウム等の灰分が少なく単位質量当たりの炭素の比率が高いため、不純物の少ない活性炭を得ることができる。さらに、本発明に規定するように、原料に球状フェノール樹脂を用い、球状を維持したまま活性炭とすると、形状的に強靱で、消化器内における活性炭の流動性が向上し、従来技術として述べた薬用炭のように便秘等の副作用を引き起こす可能性が極めて低くなると考えられるため好ましい。
【００２５】
前記球状活性炭は、比表面積１１５０〜１５００ｍ2／ｇ、細孔容積０．２〜１．０ｍＬ／ｇ、充填密度０．５〜０．７ｇ／ｍＬ、好ましくは０．５８〜０．６７ｇ／ｍＬである。活性炭の比表面積が８００ｍ2／ｇ未満若しくは充填密度が０．７ｇ／ｍＬを越えると、活性炭の細孔容積が減少し吸着できるイオン性有機化合物の容量の減少が懸念される。一方、比表面積が２０００ｍ2／ｇを越えると、若しくは充填密度が０．５ｇ／ｍＬ未満であると、活性炭の細孔直径が大きくなり、トリプシン等のタンパク質（酵素）等、プルラン等の多糖類等の高分子化合物吸着量が増加してしまうおそれがある。また、活性炭の充填密度が小さくなり、服用する容量が多くなるため好ましくない。さらに、活性炭の細孔容積が０．２ｍＬ／ｇ未満であると、上記のとおり細孔容積が減少してイオン性有機化合物を吸着するのに十分な吸着力が得られず、一方、細孔容積が１．０ｍＬ／ｇを越えると、細孔容積が大きすぎて活性炭の強度が低下し球形形状を維持し難くなり、服用時又は服用後に粉化することにより便秘等の副作用を引き起こす可能性が懸念される。
【００２６】
前記球状活性炭は、平均細孔直径が１．７〜２．０ｎｍの物性を有する。活性炭の平均細孔直径をこの範囲内に調整することによって、分子量が数十〜数百と比較的低分子であるイオン性有機化合物の吸着に優れていると同時に、分子量が数千〜数万である酵素、多糖類等の生体に必要な高分子化合物を吸着しない活性炭を得ることができる。活性炭の平均細孔直径が２．０ｎｍを越えると、生体に必要な酵素、多糖類等の高分子を吸着する細孔が多く存在してしまうため好ましくない。また、活性炭の平均細孔直径が１．７ｎｍ未満であると、細孔容積自体が減少し、吸着力を低下させるおそれがある。
【００２７】
前記球状活性炭は、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積が全細孔容積の５５％以上の物性を有し、特には全細孔容積の７５．７〜８０．２％である。尿素、グアニジン等をはじめとする尿毒症毒素等のイオン性有機化合物の分子量は、数十〜数百（ＭＷ）であるため、当該イオン性有機化合物の吸着に関与する細孔直径は１．０ｎｍ以下であると考えられる。したがって、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積が全細孔容積の５５％未満であると、細孔直径が大きい細孔の割合が増加し、イオン性有機化合物の吸着に関与しない細孔が多くなるだけでなく、生体に必要な酵素、多糖類等の高分子まで吸着してしまうことになる。
【００２８】
また、前記活性炭の細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積は０．０４ｍＬ／ｇ以下であることが望ましい。細孔直径が２０〜１０００ｎｍの細孔は、目的とする分子量が数十〜数百の尿毒症毒素等のイオン性有機化合物の吸着に適していないだけでなく、酵素、多糖類等の高分子化合物を吸着すると考えられる。したがって、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積が０．０４ｍＬ／ｇより大きいと、イオン性有機化合物の吸着に関与しない細孔が多くなるだけでなく、生体に必要なタンパク質（酵素）等の高分子化合物を多く吸着することとなり、好ましくない。
【００２９】
前記球状活性炭の最大粒子径は４２５μｍ以下であり、平均粒子径を３５０μｍ以下とすることが、被吸着物質であるイオン性有機化合物との接触効率を上げ吸着性能を向上させる上で望ましい。最大粒子径が４２５μｍを越えると、若しくは平均粒子径が３５０μｍを越えると、被吸着物質であるイオン性有機化合物との接触効率が減少し吸着速度が低下するため、イオン性有機化合物に対する十分な吸着性能が得られないおそれがある。
【００３０】
また、前記球状活性炭は、表面酸化物量０．２ｍｅｑ／ｇ以上であることが好ましく、特には０．２０〜０．３３ｍｅｑ／ｇである。活性炭を後述のとおり熱処理して表面酸化物量を向上させること、すなわち、活性炭表面の官能基を増加させることにより、イオン性有機化合物の吸着性能を向上させることができる。活性炭の表面酸化物は、主にカルボキシル基、水酸基等の親水性の官能基である。そのため、表面酸化物量が０．２ｍｅｑ／ｇ未満であると、活性炭の親水性が低くなり、親水性であるイオン性有機化合物の吸着力が低下するという問題がある。
【００３１】
さらに、前記球状活性炭の粉化の前後における４５μｍ以下の粒子量割合の差が５％以下であることが好ましい。前記粒子量割合の差が大きいと、服用後腸内流動時に粉化し球形を保てなくなり、便秘等の副作用を引き起こすおそれがある。
【実施例】
【００３２】
次に、本発明の実施例１〜５、比較例１〜４及び参考例１，２の活性炭を用意し、比表面積（ｍ2／ｇ）、細孔容積（ｍＬ／ｇ）、充填密度（ｇ／ｍＬ）、平均細孔直径（ｎｍ）、全細孔容積に対する細孔直径１ｎｍ以下の細孔の総細孔容積（％）、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積（ｍＬ／ｇ）、最大粒子径（μｍ）、平均粒子径（μｍ）、表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）、球状活性炭の粉化の前後における４５μｍ以下の粉化量割合の差（％）を測定した。なお、実施例１，２，３については順に参照例１，２，３とした。以降の記載においても同様である。
【００３３】
比表面積（ｍ2／ｇ）は、７７Ｋにおける窒素吸着等温線を日本ベル（株）製ＢＥＬＳＯＲＰ１８ＰＬＵＳにより測定し、ＢＥＴ法により求めた。
【００３４】
細孔容積（ｍＬ／ｇ）は、細孔直径０．６〜４０ｎｍの範囲においては、Ｇｕｒｖｉｔｓｃｈの法則を適用し、日本ベル（株）製ＢＥＬＳＯＲＰ１８ＰＬＵＳを使用し、相対圧０．９５３における窒素吸着量（Ｖ）を下記数１の式から液体状態の窒素体積（Ｖｐ）に換算して求めた。また、細孔直径２０〜１０００ｎｍの範囲においては、島津製作所（株）製オートポア９５２０型を使用し、水銀圧入法により測定した。なお、下記数１の式において、Ｍgは吸着質の分子量（窒素：２８．０２０）、ρg（ｇ／ｃｍ3）は吸着質の密度（窒素：０．８０８）である。
【００３５】
【数１】
0005124094.tif 000002
【００３６】
充填密度（ｇ／ｍＬ）は、ＪＩＳ  Ｋ  １４７４に記載の方法により求めた。
【００３７】
平均細孔直径（ｎｍ）は、細孔の形状を円筒形と仮定し、前述の測定により得られた前記細孔容積（ｍＬ／ｇ）及び前記比表面積（ｍ2／ｇ）の値を用いて下記の数２の式より求めた。
【００３８】
【数２】
0005124094.tif 000003
【００３９】
全細孔容積に対する細孔直径１ｎｍ以下の細孔の総細孔容積（％）は、細孔分布を求め、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積の、全細孔容積に対する割合を下記の数３の式により算出して求めた。細孔分布は、日本ベル（株）製ＢＥＬＳＯＲＰ１８ＰＬＵＳを使用し、細孔直径２．４〜１９７．３ｎｍの範囲については上記窒素吸着等温線よりＤ−Ｈ（Ｄｏｌｌｉｍｏｒｅ−Ｈｅａｌ）法によって解析し、細孔直径０．６〜２．０ｎｍの領域については、上記窒素吸着等温線に基づきｔプロットによりＭＰ（マイクロポア）法によって解析した。なお、下記数３の式において、Ｖp(0.6〜1.0nm)は、細孔直径０．６〜１．０ｎｍの細孔容積、Ｖｐ(0.6〜2.0nm)は、細孔直径０．６〜２．０ｎｍの細孔容積、及びＶp(2.4〜197.3nm)は、細孔直径２．４〜１９７．３ｎｍの細孔容積を表す。
【００４０】
【数３】
0005124094.tif 000004
【００４１】
最大粒子径（μｍ）は、以下のように求めた。本実施例では、後述のように球状フェノール樹脂を炭化する工程において、加熱処理をした活性炭について、ＪＩＳ  Ｚ  ８８０１に記載の篩を用いて篩別しており、このときの篩の目開きの最大径を最大粒子径とした。例えば、目開き１００−３３０ｍｅｓｈ（４５〜１５０μｍ）のＪＩＳ  Ｚ  ８８０１に記載の篩を用いて篩別した場合は、最大粒子径は１５０μｍとした。
【００４２】
平均粒子径（μｍ）は、島津製作所（株）製ＳＡＬＤ３０００Ｓを使用し光散乱法により求めた。
【００４３】
表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）は、Ｂｏｅｈｍの方法を適用し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中において活性炭を振とうし、濾過し、その濾液を０．０５Ｎ塩酸水溶液で滴定した値に基づいて測定した。
【００４４】
球状活性炭の粉化の前後における４５μｍ以下の粒子量割合の差（％）を求め、これを粉化量とした。すなわち、活性炭０．５ｇを５０ｍｌの水に添加し、スターラーで３時間激しく撹拌し、撹拌後の活性炭の平均粒子径を、島津製作所（株）製ＳＡＬＤ３０００Ｓを使用し光散乱法により求め、粒度分布の４５μｍ以下の粒子量割合を読み取り、これを粉化後の４５μｍ以下の粒子量割合（％）とした。粉化量（％）は、下記の数４の式により求めた。
【００４５】
【数４】
0005124094.tif 000005
【００４６】
次に、イオン性有機化合物及び多糖類及び酵素に対する吸着性能を調べるべく、以下の方法により吸着性能試験を行った。なお、イオン性有機化合物吸着性能試験の被吸着物質としてアルギニン及びプトレシンを、多糖類吸着性能試験の被吸着物質としてプルランを、酵素吸着性能試験の被吸着物質としてトリプシンを使用した。
【００４７】
イオン性有機化合物吸着性能は、イオン性有機化合物としてアルギニン及びプトレシンを用いて以下の方法により求めた。まず、アルギニン吸着性能については、アルギニン溶液を用い、実施例、比較例及び参考例の活性炭を作用させ、当該溶液中のＴＯＣ（全有機体炭素）の濃度から吸着されたアルギニンの質量を算出して求めた。すなわち、被吸着物質としてアルギニンをｐＨ７．４リン酸緩衝液に溶解し、アルギニンの濃度が０．１ｇ／Ｌであるアルギニン標準溶液を作成し、前記アルギニン標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例及び参考例の活性炭を０．５ｇ及び０．２５ｇ添加し、それぞれを３７℃の温度で３時間接触振とうした後、これらを濾過し、全有機体炭素計（島津製作所（株）製「ＴＯＣ５０００Ａ」）により各濾液のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、各濾液中のアルギニンの質量を算出した。各濾液について、アルギニン標準溶液中のアルギニンの質量から濾液中のアルギニンの質量を引いてアルギニン吸着量をそれぞれ求め、当該アルギニン吸着量を、使用した活性炭の質量（０．５ｇ及び０．２５ｇ）でそれぞれ除して重量当たりのアルギニン吸着量とした。体積当たりのアルギニン吸着量は、重量当たりのアルギニン吸着量と充填密度との積とした。
【００４８】
次に、プトレシン吸着性能については、プトレシン溶液を用い、実施例、比較例及び参考例の活性炭を作用させ、当該溶液中のＴＯＣ（全有機体炭素）の濃度から吸着されたプトレシンの質量を算出して求めた。すなわち、被吸着物質としてプトレシンをｐＨ７．４リン酸緩衝液に溶解し、プトレシンの濃度が０．１ｇ／Ｌであるプトレシン標準溶液を作成し、前記アルギニン標準溶液の代わりにこのプトレシン標準溶液を使用した以外は前述のアルギニン吸着性能試験と同様の処理を行い、重量当たりのプトレシン吸着量及び体積当たりのプトレシン吸着量を求めた。
【００４９】
多糖類吸着性能については、多糖類としてプルラン（分子量約１１８００）溶液を用い、実施例、比較例及び参考例の活性炭を作用させ、当該溶液中のＴＯＣ（全有機体炭素）の濃度から吸着されたプルランの質量を算出して求めた。すなわち、被吸着物質としてプルランを蒸留水に溶解し、プルランの濃度が０．１ｇ／Ｌであるプルラン標準溶液を作成し、前記アルギニン標準溶液の代わりにこのプルラン標準溶液を使用した以外は前述のアルギニン吸着性能試験と同様の処理を行い、重量当たりのプルラン吸着量及び体積当たりのプルラン吸着量を求めた。
【００５０】
酵素吸着性能については、酵素の一例としてトリプシン溶液に実施例、比較例及び参考例の活性炭を作用させ、当該溶液中のＴＯＣ（全有機体炭素）の濃度から吸着されたトリプシンの質量を算出して求めた。すなわち、被吸着物質としてトリプシンを蒸留水に溶解し、トリプシンの濃度が０．１ｇ／Ｌであるトリプシン標準溶液を作成し、前記トリプシン標準溶液５０ｍＬに実施例、比較例及び参考例の活性炭を０．２５ｇ及び０．１２５ｇ添加し、これを２１℃の温度で３時間接触振とうした後、濾過し、前記全有機体炭素計により濾液のＴＯＣ濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定し、濾液中のトリプシンの質量を算出した。トリプシン標準溶液中のトリプシンの質量から濾液中のトリプシンの質量を引いてトリプシン吸着量を求め、当該トリプシン吸着量を、使用した活性炭の質量（０．２５ｇ及び０．１２５ｇ）で除して重量当たりのトリプシン吸着量とした。体積当たりのトリプシン吸着量は、重量当たりのトリプシン吸着量と充填密度の積とした。
【００５１】
球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比と活性炭の吸着性能との関係等を調べるべく、実施例１〜５として、原料となる球状フェノール樹脂の前記縮合反応モル比を変化させた活性炭を作成した。各実施例等の活性炭試料の作成方法について、以下に示す。
【００５２】
（実施例１）（参照例１）
フェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を１．１とした球状フェノール樹脂（群栄化学工業（株）製）８００ｇを金属製レトルト容器（内容量１．５Ｌ）に収容し、静置式電気炉を用いて、窒素雰囲気中において６００℃の温度で４時間加熱することによって炭化した。前記炭化した球状フェノール樹脂炭化物を、ロータリー式外熱炉を用いて、水蒸気中において９５０℃で２時間加熱することによって賦活した後、０．１％塩酸水溶液で洗浄した。洗浄後の活性炭について、ｐＨをＪＩＳ  Ｋ  １４７４に記載の方法で測定した際、活性炭のｐＨは５〜７となるように水で濯いだ。そして、水洗後の活性炭をロータリー式外熱炉により、酸素濃度を３ｖｏｌ％に調整した酸素−窒素混合気体中において６００℃の温度で２時間加熱処理した。そして、これを目開き１００−３３０ｍｅｓｈ（４５〜１５０μｍ）のＪＩＳ  Ｚ  ８８０１に記載の篩を用いて篩別し、実施例１（参照例１）の活性炭を得た。
【００５３】
（実施例２）（参照例２）
実施例１（参照例１）における球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を１．５とした以外は、実施例１と同様の処理を行い実施例２（参照例２）の活性炭を得た。
【００５４】
（実施例３）（参照例３）
実施例１（参照例１）における球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を１．８とした以外は、実施例１と同様の処理を行い実施例３（参照例３）の活性炭を得た。
【００５５】
（実施例４）
実施例１（参照例１）における球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を２．０とした以外は、実施例１と同様の処理を行い実施例４の活性炭を得た。
【００５６】
（実施例５）
実施例１（参照例１）における球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を２．２とした以外は、実施例１と同様の処理を行い実施例５の活性炭を得た。
【００５７】
（比較例１）
また、比較例１として、実施例３（参照例３）における、水蒸気賦活を行わなかったこと、水洗後の活性炭をロータリー式外熱炉により、酸素濃度を３ｖｏｌ％に調整した酸素−窒素混合気体中において６００℃の温度で３時間加熱処理したこと、及び目開き１１９−２００ｍｅｓｈ（７５〜１２５μｍ）のＪＩＳ  Ｚ  ８８０１に記載の篩を用いて篩別した以外は、実施例３と同様の処理を行い比較例１の活性炭を得た。
【００５８】
（比較例２）
比較例１における水蒸気賦活の時間を５時間とした以外は、比較例１と同様の処理を行い比較例２の活性炭を得た。
【００５９】
実施例１〜５及び比較例１，２の活性炭について、前述の測定方法により、比表面積（ｍ2／ｇ）等の物理化学的性質と、アルギニン、プトレシン、プルラン及びトリプシンに対する吸着性能とを調べた。これらの結果は以下の表１及び表２のとおりである。なお、表１中において、＊１、＊２及び＊４は、前記ＢＥＴ法により、＊３は前記水銀圧入法により、＊５は前記Ｄ−Ｈ法及び前記ＭＰ法により求めた値であり、以下の表においても同様である。以下の各表において、実施例１，２，３は、順に参照例１，２，３と読み替えるものとする。
【００６０】
【表１】
0005124094.tif 000006
【００６１】
【表２】
0005124094.tif 000007
【００６２】
表１及び表２の実施例１〜５（特には実施例４，５）の結果が示すように、球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を大きくするほど、重量当たりのアルギニン及びプトレシンの吸着性能が向上し、体積当たりのアルギニン及びプトレシンの吸着量も増加する傾向であることがわかった。また、プルラン及びトリプシンの吸着量は、重量当たりの吸着量及び体積当たりの吸着量ともに、球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比を大きくするほど減少し、吸着が抑制されていることがわかった。このことから、球状フェノール樹脂のフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比が大きくなるのに伴い、活性炭の選択的吸着性能が高くなることが確認された。
【００６３】
また、比較例１については、重量当たりのアルギニン及びプトレシン吸着量が実施例と比較して減少し、十分な吸着性能が得られなかった。これは、水蒸気賦活を行わなかったため活性炭表面に充分な細孔が発達しなかったことが大きな原因であると考えられる。
【００６４】
比較例２については、重量当たりのプルラン及びトリプシンの吸着量が実施例と比較して増加した。これは、比表面積及び細孔容積が大きくなると平均細孔直径も大きくなり、細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔が減少して細孔直径１．０ｎｍ以上の細孔が増加することにより、分子量の大きい多糖類や酵素類が吸着されやすくなったためであると考えられる。
【００６５】
加えて、実施例１〜５（特には実施例４，５）から、得られる活性炭の平均粒子径（μｍ）が小さくなるほど、重量当たりのアルギニン及びプトレシンの吸着量が増加する傾向であることがわかった。また、実施例において、表面酸化物量（ｍｅｑ／ｇ）は０．２以上であり、親水性のアルギニン及びプトレシンの吸着性能が十分であることが確認できた。
【００６６】
以上のことから、実施例１〜５（特には実施例４，５）の活性炭はイオン性有機化合物であるアルギニン及びプトレシンの吸着性能が高いとともに、多糖類及び酵素など生理的機能に必要な化合物であるプルラン及びトリプシンの吸着を抑制できることが確認された。実施例の活性炭は、比較例と比べても十分に選択的吸着性能が高いことが明かである。
【００６７】
続いて、活性炭の粉化量を調べるために、比較例３と実施例１〜５を比較した。比較例３として、慢性腎不全治療薬のクレメジン（呉羽化学工業株式会社製「クレメジン細粒」）を用いた。粉化量及び粉化試験前後の平均粒子径の測定結果について下記表３に示す。なお、比較例３については平均粒子径が大きいこと等から、粉化の前後における１０３μｍ以下の粒子量割合の差を求め、これを粉化量とした。
【００６８】
【表３】
0005124094.tif 000008
【００６９】
表３に示すように、実施例１〜５の活性炭は、比較例３と比較して粉化量が極めて低く、さらに、粉化試験後の平均粒子径は粉化試験前とほぼ同等の数値を示した。そのため、本発明に係る医薬用吸着剤は、球状フェノール樹脂を炭化していることから、従来の薬用活性炭と比較して極めて粉化しにくく、服用した場合に腸内等における流動性に優れ、便秘などの原因になりにくいことが推察できる。
【００７０】
また、活性炭の原料となる球状フェノール樹脂を構成するフェノール類について、その種類を調整して下記参考例１及び２を作成し、得られる活性炭の性能について調べた。
【００７１】
（参考例１）
これまでの実施例において用いた球状フェノール樹脂では、フェノール類としてフェノールのみを用いたものである。これに対して、フェノール１００重量部に対してアルキルフェノールの中から３，５−キシレノール２０重量部をさらに添加し、前出の球状フェノール樹脂と同様の条件下で他の球状フェノール樹脂を得た。また、参考例１として、実施例３における、水洗後の活性炭をロータリー式外熱炉により、酸素濃度を３ｖｏｌ％に調整した酸素−窒素混合気体中において６００℃の温度で３時間加熱処理したこと、及び目開き１１９−２００ｍｅｓｈ（７５〜１２５μｍ）のＪＩＳ  Ｚ  ８８０１に記載の篩を用いて篩別した以外は、実施例３と同様の処理を行い参考例１の活性炭を得た。
【００７２】
（参考例２）
参考例１と同種のフェノール類を用い、実生産レベルにて活性炭を製造した。フェノール１００重量部に対して３，５−キシレノール２０重量部をさらに添加し、参考例１と同種の球状フェノール樹脂を得た。前記球状フェノール樹脂２６０ｋｇをロータリー式外熱炉（内容量５ｋＬ）に収容し、窒素雰囲気中において６００℃の温度で４時間加熱することによって炭化した。前記炭化した球状フェノール樹脂炭化物を、引き続き水蒸気中において８５０℃の温度で１６時間加熱することによって賦活した後、０．１％塩酸水溶液で洗浄した。洗浄後の活性炭のｐＨをＪＩＳ  Ｋ  １４７４に記載の方法で測定した際、活性炭のｐＨは５〜７となるように水で濯いだ。水洗後の活性炭を上記ロータリー式外熱炉により酸素濃度を３ｖｏｌ％に調整した酸素―窒素混合気体中において６００℃の温度で３時間加熱処理した。そして、これを目開き１１９−２００ｍｅｓｈ（７５〜１２５μｍ）のＪＩＳ  Ｚ  ８８０１に記載の篩を用いて篩別し、参考例２の活性炭を得た。
【００７３】
参考例１及び参考例２についても同様に、前述の試験方法により、比表面積（ｍ2／ｇ）等の物理化学的性質と、アルギニン、プトレシン、プルラン及びトリプシンに対する吸着性能とを調べた。これらの結果は表４及び表５のとおりである。
【００７４】
【表４】
0005124094.tif 000009
【００７５】
【表５】
0005124094.tif 000010
【００７６】
上記の表４及び表５から明らかなように、参考例１及び２の活性炭は、実施例３の活性炭と比較して、アルギニン及びプトレシン吸着性能（重量当たりの吸着量、体積当たりの吸着量ともに）が向上する傾向にあり、特にプトレシンの吸着性能に優れていることがわかった。
【００７７】
さらに、実施例１〜５と従来の炭素吸着剤との吸着性能を比較するために、前記比較例３及び、比較例４として市販の日本薬局方記載の薬用炭（健栄製薬株式会社製「日局薬用炭」）を使用し、前述の測定方法により、比表面積（ｍ2／ｇ）等の物理化学的性質と、アルギニン、プトレシン、プルラン及びトリプシンに対する吸着性能とを調べた。これらの結果は下記の表６及び表７のとおりである。
【００７８】
【表６】
0005124094.tif 000011
【００７９】
【表７】
0005124094.tif 000012
【００８０】
表６及び表７の結果から明らかなように、従来品である比較例３及び４と比較すると、本実施例１〜５（特には実施例４，５）における医薬用吸着剤は、重量及び体積当たりのアルギニン及びプトレシン吸着量が高いとともに、プルラン及びトリプシンの重量及び体積当たりの吸着量が少なかった。そのため、従来品と比較して極めて優れた選択的吸着性能を有することが確認できた。
【００８１】
以上の結果を勘案すると、本発明に係る医薬用吸着剤は、フェノール樹脂の原料となるフェノール類とアルデヒド類の縮合反応モル比をはじめ、比表面積、細孔容積、充填密度、平均細孔直径、全細孔容積に対する細孔直径１．０ｎｍ以下の細孔の総細孔容積、細孔直径２０〜１０００ｎｍの細孔の総細孔容積、最大粒子径及び平均粒子径等が好適な範囲であるため、従来の薬用活性炭と比較して少ない服用量で十分な吸着性能を発揮するとともに、極めて優れた選択的吸着性能を有することが認められた。