(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ１．２またはｐＨ６．８に比べてｐＨ４において高い溶出速度を有する有効成分を含有する、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤であって、有効成分として（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子とを含有してなり、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子の含有量が製剤全重量に対して１０重量％以上であり、実質的にｐＨ非依存性ゲル形成高分子以外のｐＨ調整剤を含有しないことを特徴とする徐放性製剤。
【請求項２】
ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】
ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドまたはポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種である、請求項２記載の徐放性製剤。
【請求項４】
ｐＨ非依存性ゲル形成高分子の含有量が、有効成分に対して１０重量％以上である、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項５】
ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２記載の徐放性製剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロポキシル基含量が７〜１２％、メトキシ基含量が２８〜３０％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項５記載の徐放性製剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロポキシル基含量が４〜１２％、メトキシ基含量が１９〜２４％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項５記載の徐放性製剤。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、有効成分に対して３０重量％以上である、請求項５記載の徐放性製剤。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、有効成分に対して４０重量％以上である、請求項５記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
さらに水不溶性物質を含有する、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
水不溶性物質が、高級アルコール、ワックス、硬化油、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳから選択される少なくとも１種である、請求項１０記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
水不溶性物質が、高級アルコールおよびワックスから選択される少なくとも１種である、請求項１０記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
有効成分が、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子のマトリクス中に分散されてなる、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
第１４改正日本薬局方・溶出試験法第２法（パドル法）に従って、ｐＨ１．２、ｐＨ４およびｐＨ６．８の試験液を用いて、パドル回転数１００ｒｐｍで溶出試験を行った場合に、有効成分の溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％および７０％以上のいずれの範囲においても、最も溶出率の高いものと最も溶出率の低いものとの差が２０％以内である、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
剤形が錠剤である、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を有効成分として含有する、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤の製造方法であって、該方法は、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を製剤全重量に対して１０重量％以上のｐＨ非依存性ゲル形成高分子のマトリクス中に分散させてなり、実質的にｐＨ非依存性ゲル形成高分子以外のｐＨ調整剤を含有しないことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿、尿失禁治療剤として有用である（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩の徐放性製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤は、通常の速放性製剤に比べて、薬物の血中濃度の制御による薬効の持続化や副作用の軽減、投与回数の減少によるコンプライアンスの向上等の利点を有することから、近年、多くの薬物を対象に徐放性製剤の開発が進められている。ヒト消化管におけるｐＨ変動に関しては良く知られており、例えば、胃ではｐＨ１付近、十二指腸ではｐＨ５〜６、空腸ではｐＨ６〜７、回腸ではｐＨ８付近であると報告されている。そのためｐＨ依存的な溶解度または溶出速度を有する薬物を有効成分とする製剤では、消化管内のｐＨ変化の影響を受け易く、消化管の部位によって製剤からの薬物の溶出が異なる問題点が指摘されている。従って、ｐＨ依存的な溶解度または溶出速度を有する薬物を有効成分とする徐放性製剤の開発に際しては、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤が求められている。【０００３】
式（Ｉ）：
【化１】
0005124286.tif 000002
で表される（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩（以下、化合物（Ｉ）と称する）は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻尿、尿失禁治療剤として有用な化合物である。この化合物（Ｉ）は、胃液に相当するｐＨ１．２付近、腸液に相当するｐＨ６．８付近に比べてｐＨ４付近で最も溶出速度が速く、ｐＨ変動による溶出性の差が大きい問題点を有している。【０００４】
ヒドロキシプロピルセルロースなどのｐＨ非依存性ゲル形成高分子は徐放性基剤として広く用いられているが、このようなｐＨ非依存性ゲル形成高分子を利用する徐放性製剤では、消化管内において膨潤しゲル化したマトリクス中のｐＨは基本的に環境中のｐＨに依存して変化するため、有効成分がｐＨ依存的な溶出速度を有する場合、ｐＨ非依存的な溶出制御をなし得ないと考えられている（例えば、非特許文献１、特許文献１および２参照）。【０００５】
ｐＨ依存的な溶出速度を有する薬物の徐放製剤化に対しては、従来、徐放性基剤とともに、薬物の周囲に、薬物の溶解性を調節するための成分を添加する放出制御方法が数多く報告されている。例えば、化合物（Ｉ）のような塩基性薬物の酸付加塩の場合、通常、酸性領域のｐＨにおいて溶解度が高く、ｐＨが高くなるにつれて溶解度が低くなることから、酸性成分を添加する方法（例えば、特許文献３参照）や、腸溶性成分中に薬物を分散させる方法（例えば、特許文献４参照）が提案されている。また有効成分が酸性薬物の場合にはｐＨが高くなるにつれて溶解度が増すことから、塩基性成分の添加が行われている（例えば、特許文献５参照）。また、マトリクス基剤にｐＨ緩衝剤を添加する提案もなされている（例えば、特許文献６参照）。また、胃液と腸液の中間付近のｐＨにおいて薬物溶出速度が高い薬物に対しては、ｐＨ３付近より高いｐＨ領域において膨潤が起こるポリマーとしてカルボキシビニルポリマーまたはメチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマーと、腸溶性基剤とを組み合わせて添加する徐放性製剤が提案されている（例えば、特許文献７参照）。【０００６】
化合物（Ｉ）を有効成分として含有する医薬組成物として、次のような特許文献が知られている。ＷＯ２００４／０４７８３０には、化合物（Ｉ）と塩酸デュロキセチンとを有効成分として含有してなる、フィルムコーティング錠またはカプセル処方が開示されている（例えば、特許文献８参照）。ＷＯ２００４／０４７８３８には、化合物（Ｉ）と抗ムスカリン剤とを有効成分として含有してなる、フィルムコーティング錠、糖衣錠などの処方が開示されている（例えば、特許文献９参照）。また、ＷＯ２００５／０４２０２１には、化合物（Ｉ）と塩酸タムスロシンとを有効成分として含有してなるカプセル処方が開示されている（例えば、特許文献１０参照）。しかしながら、これらの特許文献に開示された処方は、いずれも即時放出性または腸溶性の製剤処方を意図したものであり、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤については何ら記載されていない。
【非特許文献１】Huang Y.Bら，「International Journal of Pharmaceutics」， 2005年， 289巻， p.87-95
【特許文献１】特開平１−１００１３４号公報
【特許文献２】国際公開第２００３／０００２９３号パンフレット
【特許文献３】特開平６−９３８８号公報
【特許文献４】特開平２−２２３５３３号公報
【特許文献５】特開平３−２０４８１０号公報
【特許文献６】特開昭６２−２４２６１５号公報
【特許文献７】特開平６−１９９６５７号公報
【特許文献８】国際公開第２００４／０４７８３０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０４７８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０４２０２１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を有効成分としてなり、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、有効成分に、薬物の溶解性を調整するための成分を種々加えて溶出性を調べてみた。前述したように塩基性薬物の酸付加塩の場合には、しばしば酸性成分の添加が行われることから、本発明者らは、まず化合物（Ｉ）に種々の酸性成分を添加してみたが、ｐＨ依存的な溶出性は全く改善されなかった。また、本発明者らは、化合物（Ｉ）に、塩基性成分や腸溶性基剤を添加した場合の溶出性を調べてみたが、依然としてｐＨ変動における影響を十分に改善することができなかった。また、塩基性成分を添加する場合には化合物（Ｉ）自体の分解が促進されるため、塩基性成分の使用は困難であった。【０００９】
徐放性基剤は、一般的に水不溶性高分子と親水性高分子に大別され、さらに水不溶性高分子および親水性高分子は、それぞれｐＨ依存性を有する高分子とｐＨ非依存を有する高分子に分類される。そこで本発明者らは、これらの種々の徐放性基剤を含有する製剤の溶出性について検討した。その結果、ｐＨ依存性高分子、水不溶性高分子ではｐＨ依存的な溶出性を改善することはできなかったが、驚くべきことにｐＨ非依存性高分子の中でも水性媒体中でゲル層を形成する親水性高分子の添加によって、ｐＨ緩衝能を有する他の添加剤を使用することなく、ｐＨ非依存的な放出制御が可能であることを見出した。これまで有効成分がｐＨ依存的な溶出速度を有する場合に、実質的にｐＨ非依存性ゲル形成高分子のみを用いて、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤は知られておらず、化合物（Ｉ）のようにｐＨ１．２付近およびｐＨ６．８付近に比べてｐＨ４において高い溶出速度を有する薬物において、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が優れたｐＨ緩衝能を示したことは全く予想外であった。【００１０】
このように、本発明は、
〔１〕  有効成分として（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子とを含有する徐放性製剤；
〔２〕  ｐＨ１．２またはｐＨ６．８に比べてｐＨ４において高い溶出速度を有する有効成分を含有する、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤であって、有効成分として（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子とを含有することを特徴とする徐放性製剤；
〔３〕  ｐＨ１．２またはｐＨ６．８に比べてｐＨ４において高い溶出速度を有する有効成分を含有する、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤であって、有効成分として（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子とを含有し、実質的にｐＨ非依存性ゲル形成高分子以外のｐＨ調整剤を含有しないことを特徴とする徐放性製剤；
〔４〕  ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項記載の徐放性製剤；
〔５〕  ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドまたはポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種である、〔４〕記載の徐放性製剤；
〔６〕  ｐＨ非依存性ゲル形成高分子の含有量が、製剤全重量に対して１０重量％以上である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項記載の徐放性製剤
〔７〕  ｐＨ非依存性ゲル形成高分子の含有量が、有効成分に対して１０重量％以上である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項記載の徐放性製剤；
〔８〕  ｐＨ非依存性ゲル形成高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、〔４〕記載の徐放性製剤； 
〔９〕  ヒドロキシプロポキシル基含量が７〜１２％、メトキシ基含量が２８〜３０％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、〔８〕記載の徐放性製剤；
〔１０〕  ヒドロキシプロポキシル基含量が４〜１２％、メトキシ基含量が１９〜２４％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、〔８〕記載の徐放性製剤；
〔１１〕  ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、有効成分に対して３０重量％以上である、〔８〕記載の徐放性製剤；
〔１２〕  ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、有効成分に対して４０重量％以上である、〔８〕記載の徐放性製剤；
〔１３〕  さらに水不溶性物質を含有する、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項記載の徐放性製剤；
〔１４〕  水不溶性物質が、高級アルコール、ワックス、硬化油、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳから選択される少なくとも１種である、〔１３〕記載の徐放性製剤；
〔１５〕  水不溶性物質が、高級アルコールおよびワックスから選択される少なくとも１種である、〔１３〕記載の徐放性製剤；
〔１６〕  （−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を有効成分として含有する徐放性製剤のｐＨ非依存的な放出制御方法であって、該方法は、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩をｐＨ非依存性ゲル形成高分子のマトリクス中に分散させることを特徴とする方法；
〔１７〕  （−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を含有してなるｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤用である、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子からなるｐＨ調整剤；
〔１８〕  （−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を有効成分として含有する、ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤の製造方法であって、該方法は、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩をｐＨ非依存性ゲル形成高分子のマトリクス中に分散させることを特徴とする方法、を提供するものである。【００１１】
本発明において「ｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤」とは、ｐＨ１．２〜６．８の範囲においてｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤であり、好適には、第１４改正日本薬局方・溶出試験法第２法（パドル法）に従って、ｐＨ１．２、ｐＨ４およびｐＨ６．８の試験液を用いて、パドル回転数１００ｒｐｍで溶出試験を行った場合に、薬物の溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％および７０％以上のいずれの範囲においてもｐＨ非依存的に放出制御された徐放性製剤である。【００１２】
本発明において「ｐＨ非依存的な放出制御」は、第１４改正日本薬局方・溶出試験法第２法（パドル法）に従って、ｐＨ１．２、ｐＨ４およびｐＨ６．８の試験液を用いて、パドル回転数１００ｒｐｍで溶出試験を行った場合に、薬物の溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％および７０％以上のいずれの範囲においても、それらの溶出率の差、すなわち最も溶出率の高いものと最も溶出率の低いものとの差が２０％以内であることが好ましく、１５％以内であることがさらに好適であり、１０％以内であることが最も好適である。【００１３】
本発明の徐放性製剤に用いられるｐＨ非依存性ゲル形成高分子は、ｐＨ非依存的に水性媒体中で膨潤しゲル層を形成する、親水性高分子である。このようなｐＨ非依存性ゲル形成高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等を用いることができる。【００１４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、分子内にヒドロキシプロポキシル基とメトキシ基とを有するセルロース誘導体であり、ヒドロキシプロポキシル基含量とメトキシ基含量の異なる、様々なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースが知られている。
本発明の徐放性製剤に好適に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）としては、例えば、ヒドロキシプロポキシル基含量が４〜１２％、メトキシ基含量が１９〜３０％の範囲であるＨＰＭＣが挙げられる。このようなＨＰＭＣの具体的としては、例えば、ヒドロキシプロポキシル基含量が７〜１２％、メトキシ基含量が２８〜３０％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（例えば、メトローズ６０ＳＨタイプ（信越化学工業製）， ＴＣ−５タイプ（信越化学工業製），METHOCEL Eタイプ（ダウケミカル製）など）；ヒドロキシプロポキシル基含量が４〜７．５％、メトキシ基含量が２７〜３０％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（例えば、メトローズ６５ＳＨタイプ（信越化学工業製）、またはMETHOCEL Fタイプ（ダウケミカル製）など）；およびヒドロキシプロポキシル基含量が４〜１２％、メトキシ基含量が１９〜２４％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（例えば、メトローズ９０ＳＨタイプ（信越化学工業製），METHOCEL Kタイプ（ダウケミカル製）など）が挙げられる。
これらのＨＰＭＣの中では、ヒドロキシプロポキシル基含量が７〜１２％、メトキシ基含量が２８〜３０％であるＨＰＭＣ（例えば、メトローズ６０ＳＨタイプ（信越化学工業製）， ＴＣ−５タイプ（信越化学工業製），METHOCEL Eタイプ（ダウケミカル製）など）；およびヒドロキシプロポキシル基含量が４〜１２％、メトキシ基含量が１９〜２４％であるＨＭＰＣ（例えば、メトローズ９０ＳＨタイプ（信越化学工業製），METHOCEL Kタイプ（ダウケミカル製）など）が、ｐＨ緩衝能の面で好適であり、ヒドロキシプロポキシル基含量が７〜１２％、メトキシ基含量が２８〜３０％であるＨＰＭＣ（例えば、メトローズ６０ＳＨタイプ（信越化学工業製）， ＴＣ−５タイプ（信越化学工業製），METHOCEL Eタイプ（ダウケミカル製）など）が、ｐＨ緩衝能の面で最も好適である。
ＨＰＭＣの粘度は特に制限されないが、一般的にＨＰＭＣの粘度が増大するに従って、薬物の溶出がより遅延することから、目的とする溶出プロファイルに合わせて、２０℃における２％水溶液粘度が３〜１０００００mPa・sである範囲から適宜選択して使用することができる。中でも１５〜１００００mPa・sの範囲の粘度のＨＰＭＣが徐放効果の面で好適である。
これらのＨＰＭＣは、必要に応じて、ヒドロキシプロポキシル基含量、メトキシ基含量および粘度の異なるものを、２種以上組み合わせて使用してもよい。【００１５】
本発明の徐放性製剤に用いられるポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）として、分子量１０００００〜７００００００のＰＥＯが好適に使用される。このようなＰＥＯの具体例としては、例えば、２５℃における５％水溶液の粘度が３０〜１７６００mPa・sのＰＥＯ（例えば、粘度３０〜５０mPa・sのものはPOLYOX Water-Soluble Resin WSR N-10 NF；粘度５５〜９０mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR N-80 NF；粘度６００〜１２００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR N-750 NF；粘度４５００〜８８００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR-205 NF；粘度８８００〜１７６００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR-1105 NF（いずれもダウケミカル製）など）；２５℃における２％水溶液の粘度が４００〜４０００mPa・sのＰＥＯ（例えば、粘度４００〜８００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR N-12K NF；粘度２０００〜４０００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR N-60K NF（いずれもダウケミカル製）など）；２５℃における１％水溶液の粘度が１６５０〜１００００mPa・sのＰＥＯ（例えば、粘度１６５０〜５５００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR-301 NF；粘度５５００〜７５００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR Coagulant NF；粘度７５００〜１００００mPa・sのものとしてPOLYOX Water-Soluble Resin WSR-303 NF（いずれもダウケミカル製）など）などが挙げられる。
さらに好ましくは、分子量 １０００００〜５００００００であって、２５℃における５％水溶液の粘度が３０〜１７６００mPa・sのＰＥＯ；２５℃における２％水溶液の粘度が４００〜４０００mPa・sのＰＥＯ；および２５℃における１％水溶液の粘度が１６５０〜７５００mPa・sのＰＥＯが、ｐＨ緩衝能および徐放効果の面で好適である。【００１６】
本発明の徐放性製剤に用いられるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）として、けん化度が７８.０ｍｏｌ％〜９６.０ｍｏｌ％であり、２０℃における４％水溶液の粘度が２〜１００mPa・sであるＰＶＡが挙げられる。より具体的には、けん化度が８６.５〜８９.０ｍｏｌ％であり、２０℃における４％水溶液の粘度が４.８〜４６.０mPa・sであるＰＶＡ（例えば、粘度４.８〜５.８mPa・sのものとしてＥＧ-０５、ＥＬ-０５；粘度２０.５〜２４.５mPa・sのものとしてＥＧ-２５；粘度２７.０〜３３.０mPa・sのものとしてＥＧ-３０、ＧＨ-１７；粘度４０.０〜４６.０mPa・sのものとしてＥＧ-４０（いずれも日本合成化学製）など）が、ｐＨ緩衝能および徐放効果の面で好適である。【００１７】
これらのｐＨ非依存性ゲル形成高分子の含有量は、高分子の種類によっても異なるが、通常、有効成分に対して１０重量％以上のｐＨ非依存性ゲル形成高分子を添加すればｐＨ緩衝能を発揮することが可能であり、当該ｐＨ非依存性ゲル形成高分子の含有量は、通常、製剤全重量に対して少なくとも１０重量％以上配合される。より具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい含有量は、有効成分に対して３０重量％以上であり、さらに好適には有効成分に対して４０重量％以上である。ポリエチレンオキシドを用いた場合、ポリエチレンオキシドの好ましい含有量は、有効成分に対して１０重量％以上であり、さらに好適には有効成分に対して１５重量％以上である。ポリビニルアルコールを用いた場合、ポリビニルアルコールの好ましい含有量は、有効成分に対して３５重量％以上であり、さらに好適には有効成分に対して４０重量％以上である。【００１８】
これらのｐＨ非依存性ゲル形成高分子の中では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドまたはポリビニルアルコールが好適であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドがさらに好適である。【００１９】
また、これらのｐＨ非依存性ゲル形成高分子は、必要に応じて、２種以上を組み合わせて使用してもよく、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子の種類やそれらの粘度や添加量を変化させることにより、マトリクス中からの化合物（Ｉ）の溶出速度を任意に調節することができる。【００２０】
本発明の徐放性製剤は、実質的にｐＨ非依存性ゲル形成高分子以外のｐＨ調整剤を含有しないが、これはｐＨ非依存性ゲル形成高分子以外のｐＨ調整剤（例えば、酸性成分、塩基性成分、腸溶性基剤、ｐＨ依存性高分子など）は、本発明の効果であるｐＨ非依存的な放出制御を減じる方向に働くためである。本発明において、実質的にとは、本発明の効果に影響を与えない量であれば、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子以外のｐＨ調整剤の配合を許容することを意味する。【００２１】
本発明の徐放性製剤では、ｐＨ非依存的な放出制御を損なわない程度に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子と、それ以外の徐放性基剤とを適宜組み合わせて使用してもよい。このような徐放性基剤としては、例えば、ｐＨ依存性ゲル形成高分子および水不溶性物質などが挙げられる。【００２２】
本発明の徐放性製剤に用いられるｐＨ依存性ゲル形成高分子の具体例としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。これらのｐＨ依存性ゲル形成高分子は、単独でも２種以上組み合わせて使用してもよい。【００２３】
本発明の徐放性製剤に用いられる水不溶性物質は、ｐＨ緩衝能を示さず、かつ活性成分の溶出速度を調整、特に遅延する作用を有するものであれば特に制限されないが、例えば、高級アルコール（例えば、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）；ワックス（例えば、カルナバロウ、蜜ロウ、ラノリン、マイクロクリスタリンワックスなど）；硬化油（例えば、ヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂油など）；エチルセルロース；メタクリル酸コポリマー（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなど）等が挙げられる。より具体的には、高級アルコール、ワックスまたはエチルセルロースが好適であり、中でもステアリルアルコール、カルナウバワックスまたはエチルセルロースがさらに好適である。これらの水不溶性物質は、単独でも２種以上組み合わせて使用してもよい。このような水不溶性物質と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子とを組み合わせることによってさらに徐放効果を増すことができる。また、これらの水不溶性物質とｐＨ非依存性ゲル形成高分子との配合比を変化させることによって、マトリクス中からの化合物（Ｉ）の溶出速度を任意に調節することができる。【００２４】
また、本発明の徐放性製剤は、発明の効果に支障のない限り、上記の徐放性基剤以外に、製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含有してもよい。このような添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、緩衝剤、着色剤等が挙げられる。【００２５】
このような賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプンなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ステアリルアルコール、カルナウバワックスなどが挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。【００２６】
本発明における徐放性製剤の剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の様々な剤形が挙げられ、特に限定されないが、錠剤が好適である。【００２７】
次に本発明の徐放性製剤の製造方法について説明する。
本発明の徐放性製剤は、化合物（Ｉ）がｐＨ非依存性ゲル形成高分子のマトリクス中に分散していればよく、その製造方法は、特に制限されないが、例えば、以下のような方法に従って製造することができる。【００２８】
化合物(Ｉ)と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子、必要に応じてその他の添加剤とを混合する。次いで、適切な結合剤を使用して、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法など常法の造粒法により造粒し、乾燥、整粒を行い、顆粒を得る。【００２９】
また、化合物(Ｉ)と、必要に応じてその他の添加剤とを混合し、次いで、適切な結合剤を使用して、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法など常法の造粒法により造粒する。さらに、乾燥、整粒を行い、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子と混合し、顆粒を得る。【００３０】
なお、上記の造粒時に用いる結合剤としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、塩化メチレン等の有機溶媒または水を結合液として用いるか、あるいは、これらの有機溶媒または水に結合剤を溶解もしくは懸濁した溶液または懸濁液が、良好なｐＨ緩衝能を得る上で好適である。【００３１】
また、乾式造粒法に従って製造する場合は、通常の乾式造粒装置を用いて、化合物（Ｉ）と、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子、必要に応じてその他の添加剤との混合物に、圧力を加えて塊状とし、整粒を行い、顆粒を得る。【００３２】
さらに、低融点の成分（例えば、高級アルコールまたはワックス、ポリエチレングリコールなど）を添加する処方の場合、化合物（Ｉ）とｐＨ非依存性ゲル形成高分子、低融点の成分、必要に応じてその他の添加剤とを混合し、溶融造粒法により造粒を行った後、整粒を行い、顆粒を得る。【００３３】
上記のような方法に従って調製された顆粒に、必要に応じて滑沢剤を添加し、打錠機で打錠することにより錠剤を得る。なお、滑沢剤を添加する場合、各種の粉体混合機を用いた常法の混合法により、顆粒と滑沢剤とを混合し打錠しても良いが、外部滑沢法を用いて打錠することにより、良好なｐＨ緩衝能を得ることができる。【００３４】
このようにして製造される本発明の徐放性製剤は、ｐＨ非依存的に放出制御され、かつ一定した溶出速度を有するので、持続的な効果を有する、頻尿、尿失禁等の疾患の治療薬として極めて有用である。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の徐放性製剤は、ｐＨ１.２〜６.８の範囲においてｐＨ非依存的な溶出を示し、さらには長時間に亘って一定の溶出率を示す。従って、本発明の徐放性製剤は、消化管内のｐＨ環境に影響されることなく一定した溶出速度を示し、個体内または個体間でのバラツキの少ない、優れた持続性効果を発揮することができる。また、本発明の徐放性製剤は、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子を使用することにより、ｐＨ緩衝能を有する他の成分を添加することなく調製できるので、製造が容易であり工業的生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）および乳糖からなる錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図２】図２は、化合物（Ｉ）および乳糖に、ｐＨ非依存性の水不溶性高分子としてエチルセルロースを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）および乳糖に、酸性物質としてコハク酸を添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図４】図４は、化合物（Ｉ）および乳糖に、塩基性物質としてリン酸水素二カリウムを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉ）および乳糖に、腸溶性ポリマーとしてメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）を添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図６】図６は、化合物（Ｉ）および乳糖に、ｐＨ依存性ゲル形成高分子としてカルボキシビニルポリマーを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図７】図７は、化合物（Ｉ）および乳糖に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図８】図８は、化合物（Ｉ）および乳糖に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてポリエチレンオキシドを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図９】図９は、化合物（Ｉ）および乳糖に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０および水不溶性物質としてステアリルアルコールを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１０】図１０は、化合物（Ｉ）、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０およびポリエチレングリコールの混合物を溶融造粒法により調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１１】図１１は、化合物（Ｉ）およびｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の混合物を、ヒドロキシプロピルセルロースのエタノール溶液を用いて造粒して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１２】図１２は、化合物（Ｉ）および乳糖の混合物を、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用いて造粒し、続いてｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１３】図１３は、化合物（Ｉ）に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてポリビニルアルコールを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１４】図１４は、化合物（Ｉ）に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を混合した後に、さらにステアリン酸マグネシウムを添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１５】図１５は、化合物（Ｉ）に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を添加して調製した後、ステアリン酸マグネシウムを打錠時に杵と臼に薄く付着させ、打錠した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【図１６】図１６は、化合物（Ｉ）および乳糖に、ｐＨ非依存性ゲル形成高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８を添加して調製した錠剤からの化合物（Ｉ）の溶出率を示した。縦軸は溶出率（％）を示し、横軸は溶出時間（分）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
試験例１
溶出試験
以下に示す比較例１〜６および実施例１〜５で調製された錠剤を使用し、これらの錠剤から化合物（Ｉ）の溶出率を調べた。溶出率の評価は、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って、第１４改正日本薬局方崩壊試験法で規定された第１液（ｐＨ１．２）および第２液（ｐＨ６．８）、並びにＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ４．０）各９００ｍｌを用い、製剤をシンカーに入れ、パドル回転数１００ｒｐｍにて行った。溶出試験開始後、経時的にサンプリングを行い、吸光度計（測定波長２２５ｎｍ）によりサンプルの吸光度を求め、化合物（Ｉ）の溶出率を求めた。【００３９】
比較例１
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                        １００ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００４０】
化合物（Ｉ）５００ｍｇおよび乳糖１０００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１に示した。
その結果、比較例１の製剤では、ｐＨ４の試験液の溶出率が最も高く、次いで第２液の溶出率がやや低く、第１液での溶出率が顕著に低かった。【００４１】
比較例２
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ７０ｍｇ
エチルセルロース                              ３０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００４２】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖７００ｍｇおよびエチルセルロース３００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図２に示した。
その結果、ｐＨ非依存性で、ゲル層を形成しない水不溶性高分子であるエチルセルロースを添加した比較例２の製剤は、比較例１の溶出率が遅延されただけで、溶出率のｐＨ依存性に変化はなかった。【００４３】
比較例３
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
コハク酸                                      ５０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００４４】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖５００ｍｇおよびコハク酸５００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図３に示した。
その結果、酸性物質としてコハク酸を添加した参考例３の製剤は、ｐＨ４の試験液と第２液との溶出率の差は改善されたが、第１液の溶出率が顕著に低く、溶出率のｐＨ依存性は完全に改善されなかった。【００４５】
比較例４
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
リン酸水素二カリウム                          ５０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００４６】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖５００ｍｇおよびリン酸水素二カリウム５００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図４に示した。
その結果、塩基性物質としてリン酸水素二カリウムを添加した比較例４の製剤は、ｐＨ４の試験液と第２液との溶出率の差は改善されたが、第１液の溶出率が顕著に低く、溶出率のｐＨ依存性は完全に改善されなかった。【００４７】
比較例５
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ７０ｍｇ
メタクリル酸コポリマー                        ３０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００４８】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖７００ｍｇおよび腸溶性基剤としてメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、Ｄｅｇｕｓｓａ製）３００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図５に示した。
その結果、腸溶性ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓを添加した比較例５の製剤は、比較例１の溶出率が遅延されただけで、溶出率のｐＨ依存性に変化はなかった。【００４９】
比較例６
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ７０ｍｇ
カルボキシビニルポリマー                      ３０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００５０】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖７００ｍｇおよびカルボキシビニルポリマー（カーボポール９７４Ｐ ＮＦ、Ｎｏｖｅｏｎ製）３００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果は図６に示した。
その結果、ｐＨ依存性ゲル形成高分子としてカルボキシビニルポリマーを添加した比較例６の製剤は、第２液に比べて第１液およびｐＨ４における溶出性が顕著に低く、溶出率のｐＨ依存性は改善されなかった。【００５１】
実施例１
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    ５０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００５２】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖５００ｍｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、信越化学工業製）５００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図７に示した。
その結果、実施例１の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００５３】
実施例２
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
ポリエチレンオキシド                          ５０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００５４】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖５００ｍｇおよびポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ３０１、ダウケミカル製）５００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図８に示した。
その結果、実施例２の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００５５】
実施例３
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    ２５ｍｇ
ステアリルアルコール                          ２５ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００５６】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖５００ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、信越化学工業製）２５０ｍｇおよび、ステアリルアルコール２５０ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を試験管に入れ、約７５℃に加温した水中で溶融造粒を行った。この造粒物を乳鉢で粉砕して整粒し、５０メッシュの篩を通過した顆粒を単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図９に示した。
その結果、実施例３の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００５７】
実施例４
化合物（Ｉ）                                １６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２６０ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００              １０５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０.５３ｍｇ
（合計５２５.５３ｍｇ／１錠）【００５８】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）３２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ-５Ｒ、信越化学工業製）５２０ｇおよびポリエチレングリコール６０００（三洋化成工業製）２１０ｇを、加温した高速混合撹拌造粒機（ＶＧ-１０、パウレック製）で混合、ポリエチレングリコール６０００により溶融造粒し、パワーミル（Ｐ-０２Ｓ、ダルトン製）により整粒した。得られた粉末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）１.０６ｇを添加し、Ｖ型混合機により滑沢混合を行い、ロータリー打錠機により圧縮成形し、１錠当たり５２５.５３ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１０に示した。
その結果、実施例４の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００５９】
実施例５
化合物（Ｉ）                                １６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ２４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２.０８ｍｇ
（合計４１８.０８ｍｇ／１錠）【００６０】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）３２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ-５Ｓ、信越化学工業製）４８０ｇを高速混合撹拌造粒機（ＶＧ-１０、パウレック製）で混合し、５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ、日本槽達製）エタノール溶液６４０ｇを添加し、造粒した。得られた造粒物を乾燥した後、パワーミル（Ｐ-０２Ｓ、ダルトン製）により整粒し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）４.１６ｇを添加し、Ｖ型混合機により滑沢混合を行う。得られた混合末をロータリー打錠機により圧縮成形し、１錠当たり４１８.０８ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１１に示した。
その結果、実施例５の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００６１】
実施例６
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース               １.２５ｍｇ
（合計１５１.２５ｍｇ／１錠）【００６２】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）１０００ｍｇ、乳糖１０００ｍｇを乳鉢で混合し、そこへ５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液５００ｍｇを添加し造粒した。得られた造粒物を乾燥し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトローズ６０ＳＨ５０、信越化学工業製）１０００ｍｇを加え、乳鉢で混合した。得られた混合物を単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５１．２５ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１２に示した。
その結果、実施例６の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００６３】
実施例７
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
ポリビニルアルコール                        １００ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００６４】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇおよびポリビニルアルコール（ＧＨ−１７、日本合成化学製）１０００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた混合末を単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１３に示した。
その結果、実施例７の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００６５】
実施例８
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １.５ｍｇ
（合計１５１.５ｍｇ／１錠）【００６６】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ５−Ｓ、信越化学工業製）１０００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）１５ｍｇを加え、ビニール袋内で混合した。得られた混合末を単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５１.５ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１４に示した。
その結果、実施例８の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００６７】
実施例９
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        微量
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００６８】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ５−Ｓ、信越化学工業製）１０００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、杵と臼にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）を付着させ、余分なステアリン酸マグネシウムを圧縮エアーで取り除いた単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１５に示した。
その結果、実施例９の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。また、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢した実施例９の製剤では、通常の滑沢混合により調製した実施例８に比べて、さらに良好なｐＨ非依存的な溶出性を示した。【００６９】
実施例１０
化合物（Ｉ）                                  ５０ｍｇ
乳糖                                          ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８    ５０ｍｇ
（合計１５０ｍｇ／１錠）【００７０】
上記処方に基づき、化合物（Ｉ）５００ｍｇ、乳糖５００ｍｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ１００ＳＲ、信越化学工業製）５００ｍｇを乳鉢で混合し、得られた粉末を、単発式打錠機で圧縮成形し、１錠当たり１５０ｍｇの錠剤を得た。溶出試験の結果を図１６に示した。
その結果、実施例１０の製剤は、溶出率が２０〜４０％、４０〜６０％、７０％以上のいずれの範囲においても、第１液、ｐＨ４の試験液、第２液の間の溶出率の差が顕著に改善され、ｐＨ非依存的な溶出性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明の徐放性製剤は、ｐＨ１．２〜６．８の範囲においてｐＨ非依存的な溶出性を示し、さらには長時間に亘って一定の溶出率を示すので、持続性効果を有する頻尿・尿失禁治療剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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