(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005350247.tif 000280
〔式中、
Ｒ１ｃは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を；
Ｒ２ｃは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を；
Ｒ４ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−ＣＲ５ｃＲ６ｃ−（Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ７ｃ−（Ｒ７ｃは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を；
Ｙｃは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を；
Ｚｃは、−Ｓ−を；
Ｑｃは、＝ＣＲ３ｃ−（Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）または＝Ｎ−を；および
環Ａｃは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１ｃが、アシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ｃが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４ｃが、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘｃが、−ＮＲ７ｃ−または−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｑｃが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｑｃが＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｑｃが＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａｃが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド；
Ｎ−（５−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド；
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド；
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−[５−（｛２−[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル]ベンズアミド；
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド；
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド  ベンゼンスルホナート；
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［メチル（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド；または
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
あるいはそれらの塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
Ｒａｆ阻害薬である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
癌の予防・治療薬である請求項１２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物およびその用途に関し、より詳細には、強力なＲａｆ阻害活性を有し、癌の予防・治療等に有用な複素環化合物ならびにその用途に関する。【０００２】
（発明の背景）
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるＲＴＫ：レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはＲＡＳタンパク質を介して下流へと伝達されている。Ｒａｓを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス（細胞死）抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）やヒト上皮増殖因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）阻害抗体トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害抗体ベバシズマブ（商品名：アバスチン）も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてＶＥＧＦＲの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ｒａｓ遺伝子は膵臓癌では全体の約９０％、非小細胞肺癌では約３５％、肝臓癌の約３０％などを始め様々な癌でコドン１２、１３または６１において活性化型変異が生じていることが報告されており、Ｒａｓの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がなされている。
Ｒａｆ遺伝子では、Ｂ−Ｒａｆに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫（メラノーマ）では全体の約６０％、甲状腺癌では約３０％、結腸癌においては約１５％など、様々な癌でＢ−Ｒａｆ変異、特にＶ６００Ｅが生じていることが知られている。特にＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼは、野生型Ｂ−Ｒａｆキナーゼの約１３倍のＭＥＫリン酸化活性を有し、Ｂ−Ｒａｆに変異を有する癌の増殖に、Ｂ−Ｒａｆの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびＲａｓを阻害したとしても、恒常活性化しているＲａｆキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達系）の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばＢ−Ｒａｆ変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で５年後生存率が６％程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Ｒａｆ活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またＲａｓの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Ｒａｆはセリン／スレオニンキナーゼであり、３つのアイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆの存在が知られている。ＲａｆはＲａｓによって活性化を受け、下流分子ＭＥＫをリン酸化する。それにより活性化されたＭＥＫは、さらにＥＲＫをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。３つのアイソフォームのうち、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、基底状態においてＭＥＫをリン酸化する活性が、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆキナーゼ活性の約１５〜２０倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、ｃ−Ｒａｆは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン３３８位についてリン酸化を受けなければならないが（Ａ−Ｒａｆでも同様）、Ｂ−Ｒａｆについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆと比較して活性化されやすいことが知られている。
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性、変異型Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物であれば、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Ｒａｆ阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体（特許文献１〜３、非特許文献１）、ベンジリデン誘導体（特許文献４）、イミダゾール誘導体（特許文献５〜８）、ピリジルフラン誘導体（特許文献９〜１２）、ベンズアゾール誘導体（特許文献１３〜１５）等が知られている。【０００３】
本出願明細書記載化合物の構造類似化合物として、特許文献１６に癌の予防・治療薬として用いられる化合物が、特許文献１７に寄生虫症の治療薬として用いられる以下の化合物：【０００４】
【化１】
0005350247.tif 000002
【０００５】
が、特許文献１８に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献１９に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献２０に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献２１に癌の予防治療剤として用いられる以下の化合物：【０００６】
【化２】
0005350247.tif 000003
【０００７】
が記載されている。
【特許文献１】国際公開第２０００／４２０１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／４１６９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／６２７６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／９４８０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／２４６８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００１／６６５４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／６６５３９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／２２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／２２８３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／２２８３６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／２２８３３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００２／４４１５６号パンフレット
【特許文献１７】特開昭５２−０７３８９６号公報
【特許文献１８】国際公開第２００６／０７６３７６号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５／１１２９３２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００６／０７１０３５号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０００，８，２２６９−２２７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたＲａｆ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＲａｆ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式【００１０】
【化３】
0005350247.tif 000004
【００１１】
〔式中、
Ｒ１ｃは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を；
Ｒ２ｃは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を；
Ｒ４ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−ＣＲ５ｃＲ６ｃ−（Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ７ｃ−（Ｒ７ｃは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を；
Ｙｃは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を；
Ｚｃは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ８ｃ−（Ｒ８ｃは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）を；
Ｑｃは、＝ＣＲ３ｃ−（Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）または＝Ｎ−を；および
環Ａｃは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。
但し、Ｚｃが−ＮＨ−であり、かつＱｃが＝ＣＨ−である場合、Ｙｃは−ＮＨＣＯＮＨ−でない。〕
で表される化合物（以下、化合物（ｉｉｉ）と略記することがある。）またはその塩、
〔２〕Ｒ１ｃが、アシルである、上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕Ｒ２ｃが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールである、上記〔１〕記載の化合物、
〔４〕Ｒ４ｃが、水素原子である、上記〔１〕記載の化合物、
〔５〕Ｘｃが、−ＮＲ７ｃ−または−Ｏ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔６〕Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔７〕Ｑｃが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔８〕Ｚｃが、−Ｓ−または−ＮＲ８ｃ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔９〕Ｚｃが−Ｓ−であり、かつＱｃが＝ＣＨ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔１０〕Ｚｃが−Ｓ−であり、かつＱｃが＝Ｎ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔１１〕環Ａｃが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、上記〔１〕記載の化合物、
〔１２〕２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（実施例Ｃ６３）；
Ｎ−（５−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（実施例Ｃ６５）；
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（実施例Ｃ６６）；
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−[５−（｛２−[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル]ベンズアミド（実施例Ｃ７５）；
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド（実施例Ｃ１２２）；
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド  ベンゼンスルホナート（実施例Ｃ１２４）；
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（実施例Ｃ１２６）；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［メチル（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例Ｄ１１）；または
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例Ｄ３５）；
あるいはそれらの塩。
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１５〕Ｒａｆ阻害薬である上記〔１４〕記載の医薬、
〔１６〕癌の予防・治療薬である上記〔１４〕記載の医薬、
〔１７〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法、
〔１８〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法、
〔１９〕Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
〔２０〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、【００１２】
〔Ａ１〕式【００１３】
【化４】
0005350247.tif 000005
【００１４】
〔式中、
Ｒ１ａは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基；
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｒ４ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基；
Ｒ５ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｒ６ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｘａは、−ＣＯ−、−ＣＲ７ａＲ８ａ−（Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ９ａ−（Ｒ９ａは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙａは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−；および
環Ａａは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。〕で表される化合物（但し、下記４化合物を除く【００１５】
【化５】
0005350247.tif 000006
【００１６】
）（以下、化合物（ｉ）と略記することがある。）またはその塩、
〔Ａ２〕式【００１７】
【化６】
0005350247.tif 000007
【００１８】
〔式中、
Ｒ１ｂは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基；
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｒ３ｂは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基；
Ｘｂは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ｂＲ７ｂ−（Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ｂ−（Ｒ８ｂは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙｂは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−；および
環Ａｂは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ｉｉ）と略記することがある。）またはその塩、
〔Ａ３〕上記〔Ａ１〕または〔Ａ２〕に記載の化合物のプロドラッグ、
〔Ａ４〕上記〔Ａ１〕または〔Ａ２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔Ａ５〕Ｒａｆ阻害薬である上記〔Ａ４〕記載の医薬、
〔Ａ６〕癌の予防・治療薬である上記〔Ａ５〕記載の医薬、
〔Ａ７〕哺乳動物に対して、上記〔Ａ１〕または〔Ａ２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法、
〔Ａ８〕哺乳動物に対して、上記〔Ａ１〕または〔Ａ２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法、
〔Ａ９〕Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記〔Ａ１〕または〔Ａ２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
〔Ａ１０〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔Ａ１〕または〔Ａ２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、Ｒａｆ阻害作用（特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害作用）が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。【００２０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アシル」とは、
（１）ホルミル、
（２）置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル（例、Ｃ１−６アルキル−カルボニル）、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル（例、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル）、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル（例、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル）、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル）、
（７）置換基を有していてもよいアリール−カルボニル（例、Ｃ６−１０アリール−カルボニル）、
（８）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
（９）カルボキシル、
（１０）置換基を有していてもよいアルキルオキシ−カルボニル（例、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル）、
（１１）置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル）、
（１２）置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル）、
（１３）置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル）、
（１４）置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル）、
（１５）置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル）、
（１６）置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル（例、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル）、
（１７）置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、または
（１８）置換基を有していてもよいカルバモイル
等を示す。【００２１】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基Ａ群：
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）；
(6)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）；
(7)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ等）；
(8)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ等）；
(9)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等）；
(10)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）；
(11)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等）；
(12)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）；
(13)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等）；
(14)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ等）；
(15)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ等）；
(16)Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル等）；
(17)ジＣ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル等）；
(18)Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等）；
(19)ジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等）；
(20)ホルミル；
(21)Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等)；
(22)Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル等）；
(23)Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等）；
(24)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）；
(25)Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等）；
(26)Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）；
(27)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等）；
(28)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル等）；
(29)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等）；
(30)５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等）；
(31)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル等）；
(32)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル等）；【００２２】
(33)Ｃ１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)；
(34)Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル等）；
(35)Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等）；
(36)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等）；
(37)Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル等）；
(38)Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）；
(39)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル等）；
(40)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル等）；
(41)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、ベンジルスルホニル等）；
(42)５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等）；
(43)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル等）；
(44)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル等）；
(45)アミノ；
(46)モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等）；
(47)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等）；
(48)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ等）；
(49) モノ（Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）；
(50)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ等）；
(51)モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ等）；
(52)モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ等）；
(53)モノ（３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ等）；
(54)チオール；
(55)Ｃ１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル等)；
(56)Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル等）；
(57)Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル等）；
(58)Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル等）；
(59)Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル等）；
(60)Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル等）；
(61)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル等）；
(62)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル等）；【００２３】
(63)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル等）；
(64)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等）；
(65)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル等）；
(66)５または６員の単環式芳香族複素環−オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ等）；
(67)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ等）；
(68)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ等）；
(69)オキソ；
(70)Ｃ１−６アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)；
(71)Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等）；
(72)Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等）；
(73)Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル等）；
(74)Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル等）；
(75)Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）；
(76)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル等）；
(77)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル等）；
(78)Ｃ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル等）；
(79)ジＣ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル等）；
(80)カルボキシ；
(81)Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）；
(82)Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル等）；
(83)Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等）；
(84)Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）；
(85)Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等）；
(86)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等）；
(87)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル等）；
(88)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル等）；および
(89)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等）
からなる置換基群【００２４】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニル」とは、例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２５】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」の「Ｃ２−６アルキニル−カルボニル」とは、例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２６】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２７】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２８】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２９】
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３０】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３１】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３２】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３３】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３４】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル、シクロヘプテニルオキシカルボニル、シクロオクテニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３５】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピニルオキシカルボニル、シクロブチニルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシニルオキシカルボニル、シクロヘプチニルオキシカルボニル、シクロオクチニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３６】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」とは、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３７】
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３８】
上記「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、以下から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイルを示す：
(1)シアノ、
(2)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、
(4)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル、
(5)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
(6)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、
(7)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、
(8)置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）、
(9)ホルミル、
(10)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(11)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル、
(12)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル、
(13)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、
(14)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル、
(15)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(16)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(17)カルボキシル、
(18)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル、
(19)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル、
(20)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル、
(21)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(22)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル、
(23)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル、
(24)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル、および
(25)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル。【００３９】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」、および「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、各々、後述の「炭素原子を介する基」として例示するものが挙げられる。【００４０】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」および「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」としては、各々、前記「アシル」として例示したものが挙げられる。【００４１】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基、これらの縮合環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１０アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。【００４２】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）等が挙げられる。【００４３】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６−１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００４４】
非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等が挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、具体的には、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、Ｃ３−８シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）等）等が挙げられる。【００４５】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）等が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４７】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。【００４８】
本明細書中、「炭素原子を介する基」とは、
（１）シアノ、
（２）置換基を有していてもよいアルキル（例、Ｃ１−６アルキル）、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル（例、Ｃ２−６アルケニル）、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル（例、Ｃ２−６アルキニル）、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３−８シクロアルキル）、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル（例、Ｃ３−８シクロアルケニル）、
（７）置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）、
（８）アシル、
（９）置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
等を示す。【００４９】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５０】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」の「Ｃ２−６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５１】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル」の「Ｃ２−６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５２】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５３】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５４】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５５】
上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基等が挙げられる。【００５６】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）等が挙げられる。【００５７】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６−１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００５８】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）等が挙げられる。【００５９】
上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６０】
本明細書中、「窒素原子を介する基」とは、例えば、（１）ニトロ、（２）上記の「炭素原子を介する基」を１または２個有していてもよいアミノが挙げられる。【００６１】
本明細書中、「酸素原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」を１個有していてもよいヒドロキシが挙げられる。【００６２】
本明細書中、「硫黄原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」または「窒素原子を介する基」を１個有していてもよいチオールが挙げられ、該基は酸化されていてもよい。【００６３】
本明細書中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とは、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールを示し、該「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」とは、上記「炭素原子を介する基」で説明した「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」と同様のものが挙げられる。【００６４】
本明細書中、環Ａａで表される「さらに置換基を有していてもよい単環」とは、式中に示される置換基以外の置換基を有していてもよい単環を示す。
該「単環」とは、（１）Ｃ３−８シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、（２）Ｃ３−８シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、（３）ベンゼン、（４）単環式芳香族複素環（例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン）、（５）単環式非芳香族複素環（例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン）等を示す。
環Ａａで表される「さらに置換基を有していてもよい単環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６５】
本明細書中、環Ａｂおよび環Ａｃで表される「さらに置換基を有していてもよい環」とは、式中に示される置換基以外の置換基を有していてもよい環を示す。
該「環」とは、（１）芳香族炭化水素環、（２）単環式芳香族複素環、（３）縮合芳香族複素環、（４）非芳香族環状炭化水素環、（５）非芳香族複素環、（６）これらの縮合環等が挙げられる。【００６６】
該「芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。【００６７】
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール等が挙げられる。【００６８】
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等と、芳香族炭化水素環等が縮合した縮合芳香族複素環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合した縮合芳香族複素環等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、具体的には、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン等が挙げられる。【００６９】
該「非芳香族環状炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられる。
該「非芳香族環状炭化水素環」として具体的には、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ４−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）、これらの環とベンゼン環とが縮合した縮合環（例、インダン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等）等が挙げられる。【００７０】
該「非芳香族複素環」としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」として具体的には、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。【００７１】
環Ａｂおよび環Ａｃで表される「さらに置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７２】
以下、化合物（ｉ）〜化合物（ｉｉｉ）について詳説する。【００７３】
１．化合物（ｉ）
Ｒ１ａは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ１ａとしては、アシルが好ましく、なかでも、
(1)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、または、
(2)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル
が好ましい。
とりわけＲ１ａとしては、
(1)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（特に、トリフルオロメチルカルボニル）、または
(2)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）
が好ましい。【００７４】
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ２ａとしては、水素原子が好ましい。【００７５】
Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ３ａとしては、水素原子が好ましい。【００７６】
Ｒ４ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ４ａとしては、置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）が好ましい。とりわけ、
(1)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(2)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）
が好ましい。【００７７】
Ｒ５ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ５ａとしては、水素原子が好ましい。【００７８】
Ｒ６ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ６ａとしては、水素原子が好ましい。【００７９】
Ｘａは、−ＣＯ−、−ＣＲ７ａＲ８ａ−（Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ９ａ−（Ｒ９ａは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｘａとしては、−Ｏ−が好ましい。【００８０】
Ｙａは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
Ｙａとしては、−ＮＨＣＯ−が好ましい。【００８１】
環Ａａは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。環Ａａとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、とりわけ、さらなる置換基を有さないベンゼン環が好ましい。【００８２】
化合物（ｉ）としては、実施例Ａ１〜Ａ５記載の化合物等が好ましい。【００８３】
２．化合物（ｉｉ）
Ｒ１ｂは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ１ｂとしては、アシルが好ましく、なかでも、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル好ましい。とりわけＲ１ｂとしては、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）が好ましい。【００８４】
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ２ｂとしては、水素原子が好ましい。【００８５】
Ｒ３ｂは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ３ｂとしては、置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）が好ましい。とりわけ、
(1)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(2)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。【００８６】
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ４ｂとしては、水素原子が好ましい。【００８７】
Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ５ｂとしては、水素原子が好ましい。【００８８】
Ｘｂは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ｂＲ７ｂ−（Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ｂ−（Ｒ８ｂは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｘｂとしては、−Ｏ−が好ましい。【００８９】
Ｙｂは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
Ｙｂとしては、−ＮＨＣＯ−が好ましい。【００９０】
環Ａｂは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。環Ａとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、なかでも、ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルを１個有していてもよいベンゼン環が好ましく、特に、メチルを１個有していてもよいベンゼン環が好ましい。【００９１】
本発明の化合物としては、実施例Ｂ１〜Ｂ６記載の化合物等が好ましい。【００９２】
３．化合物（ｉｉｉ）
Ｒ１ｃは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ１ｃとしては、アシルが好ましく、なかでも、
(1)置換基を有していてもよいアルキルカルボニル（例、Ｃ１−６アルキル−カルボニル）、
(2)置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル（例、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル）、
(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）、または
(4)置換基を有していてもよい複素環カルボニル
が好ましい。とりわけ、
(1)（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ）、
（ｉｉｉ）ジＣ１−６アルキルアミノ（特に、ジメチルアミノ）、および
(iv)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
(c)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、硫黄原子がジオキシド化されていてもよいチオモルホリノ）、および
(v)ハロゲン原子（特に、塩素原子）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（特に、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル）、
(2)（ｉ）ハロゲン原子（特に、塩素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）、および
（ｉｉ）５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、フリル）
から選ばれる置換基を有するＣ２−６アルケニル−カルボニル（特に、エテニルカルボニル）、
(3)Ｃ１−６アルキル（特に、メチル、イソプロピル）を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）、または
(4)Ｃ１−６アルキル（特に、メチル、イソプロピル）を１個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（特に、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）
が好ましい。【００９３】
Ｒ２ｃは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ２ｃとしては、置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）が好ましい。とりわけ、
(1)ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル）、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし５個（なかでも、１ないし４個、特に、１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、および
(4)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。【００９４】
Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ３ｃとしては、水素原子が好ましい。【００９５】
Ｒ４ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ４ｃとしては、水素原子が好ましい。【００９６】
Ｘｃは、−ＣＯ−、−ＣＲ５ｃＲ６ｃ−（Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ７ｃ−（Ｒ７ｃは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｘｃとしては、−Ｏ−、−ＮＲ７ｃ−（Ｒ７ｃは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す）が好ましく、なかでも、−Ｏ−、−ＮＲ７ｃ’−（Ｒ７ｃ’は、水素原子、アルキル（例、Ｃ１−６アルキル）またはシクロアルキル（例、Ｃ３−６シクロアルキル）を示す）が好ましく、さらに、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（シクロプロピル）−が好ましく、特に、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−が好ましい。【００９７】
Ｙｃは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
Ｙｃとしては、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−が好ましく、特に、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−が好ましい。【００９８】
Ｚｃは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ８ｃ−（Ｒ８ｃは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）を示す。Ｚｃとしては、−Ｓ−、−ＮＲ８ｃ−（Ｒ８ｃは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）が好ましく、なかでも、−Ｓ−、−ＮＲ８ｃ’−（Ｒ８ｃ’は、水素原子またはアルキル（例、Ｃ１−６アルキル）を示す）が好ましく、特に、−Ｓ−が好ましい。【００９９】
Ｑｃは、＝ＣＲ３ｃ−（Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す）または＝Ｎ−を示す。Ｑｃとしては、＝ＣＨ−または＝Ｎ−が好ましい。【０１００】
好適な実施形態では、ＺｃとＱｃは、以下の組合わせでる：
（１）Ｚｃが−Ｓ−であり、かつＱｃが＝ＣＨ−である；または
（２）Ｚｃが−Ｓ−であり、かつＱｃが＝Ｎ−である。【０１０１】
環Ａｃは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。環Ａｃとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、とりわけ、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環が好ましい。【０１０２】
本発明の化合物としては、実施例Ｃ１〜Ｃ４１、Ｄ１およびＤ２に記載の化合物が好ましい。
本発明の化合物としてはまた、Ｃ４２〜Ｃ４５およびＣ４７〜Ｃ１２５に記載の化合物等が好ましい。
本発明の化合物としてはまた、Ｃ１２６およびＤ３〜Ｄ４８記載の化合物が好ましい。
本発明の化合物としてはまた、Ｃ１２７〜Ｃ１３０に記載の化合物が好ましい。【０１０３】
化合物（ｉｉｉ）またはその塩の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物ＩＩＩ−ａ）
Ｒ１ｃが、アシルであり；
Ｒ２ｃが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールであり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；
Ｘｃが、−ＮＲ７ｃ−または−Ｏ−であり；
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｑｃが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｚｃが、−Ｓ−または−ＮＲ８ｃ−（好ましくは−Ｓ−）であり；そして
環Ａｃが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である；
式（ｉｉｉ）で表される化合物またはその塩。【０１０４】
（化合物ＩＩＩ−ｂ）
Ｒ１ｃが、
（１）（ｉ）ヒドロキシまたは（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）を有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペラジニル）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（好ましくは、シクロプロピルカルボニル）、または
（３）５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（好ましくは、オキサゾリルカルボニル）
であり；
Ｒ２ｃが、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
（２）シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、および
（３）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；
Ｘｃが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｚｃが、−Ｓ−であり；
Ｑｃが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；そして
環Ａｃが、
(1)Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、または
(2)Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ）
を１個有していてもよいベンゼン環である；
化合物（ｉｉｉ）またはその塩。
【０１０５】
（化合物ＩＩＩ−ｃ）
Ｒ１ｃが、
(1)（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ）、
（ｉｉｉ）ジＣ１−６アルキルアミノ（好ましくは、ジメチルアミノ）、および
(iv)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(c)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、硫黄原子がジオキシド化されていてもよいチオモルホリノ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル）、
(2)（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）、および
（ｉｉ）５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル）
から選ばれる置換基を有するＣ２−６アルケニル−カルボニル（好ましくは、エテニルカルボニル）、
(3)Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル（好ましくは、シクロプロピルカルボニル）、または
(4)５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（好ましくは、オキサゾリルカルボニル）
であり；
Ｒ２ｃが、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、
(3)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、および
(4)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくは、エチニル）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；
Ｘｃが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｚｃが、−Ｓ−であり；
Ｑｃが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；そして
環Ａｃが、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である；
化合物（ｉｉｉ）またはその塩。【０１０６】
（化合物ＩＩＩ−ｄ）
Ｒ１ｃが、
(1)（ｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ）、
（ｉｉｉ）ジＣ１−６アルキルアミノ（好ましくは、ジメチルアミノ）、および
(iv)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(c)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、および
(d)Ｃ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、硫黄原子がジオキシド化されていてもよいチオモルホリノ）、および
(v)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（好ましくは、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル）、
(2)（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）、および
（ｉｉ）５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、フリル）
から選ばれる置換基を有するＣ２−６アルケニル−カルボニル（好ましくは、エテニルカルボニル）、
(3)Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル（好ましくは、シクロプロピルカルボニル）、または
(4)Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）を１個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（好ましくは、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル）
であり；
Ｒ２ｃが、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、
(3)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし５個（なかでも、１ないし４個、特に、１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、および
(4)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくは、エチニル）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；
Ｘｃが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（シクロプロピル）−であり；
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｚｃが、−Ｓ−であり；
Ｑｃが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；そして
環Ａｃが、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である；
化合物（ｉｉｉ）またはその塩。【０１０７】
（化合物ＩＩＩ−ｅ）
Ｑｃが＝ＣＨ−である、化合物（ＩＩＩ−ｄ）またはその塩。【０１０８】
（化合物ＩＩＩ−ｆ）
Ｑｃが＝Ｎ−である、化合物（ＩＩＩ−ｄ）またはその塩。【０１０９】
（化合物ＩＩＩ−ｇ）
（１）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（実施例Ｃ６３）；
（２）Ｎ−（５−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（実施例Ｃ６５）；
（３）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（実施例Ｃ６６）；
（４）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−[５−（｛２−[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル]ベンズアミド（実施例Ｃ７５）；
（５）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド（実施例Ｃ１２２）；
（６）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド  ベンゼンスルホナート（実施例Ｃ１２４）；
（７）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（実施例Ｃ１２６）；
（８）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［メチル（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例Ｄ１１）；または
（９）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例Ｄ３５）；
あるいはそれらの塩。【０１１０】
化合物（ｉ）、化合物（ｉｉ）および化合物（ｉｉｉ）（明細書中、本発明の化合物と略記することがある）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１１１】
次に、本発明の化合物の製造方法について述べる。
本製造法において、溶媒としてのハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類およびエーテル類としては、下記の溶媒が例示される。
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、トルエン、キシレン等
アルコール類：
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等
エーテル類：
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
【０１１２】
本製造法において、アンモニウム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。
本製造法において、塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等が用いられる。
本製造法において、パラジウム錯体としては、例えば、J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 5969-5970、J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901-7902、Pure Appl. Chem., 71(8), 1417-1423, 1999等に記載のパラジウム錯体などが用いられる。
本製造法において、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどが用いられる。
本製造法において、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが用いられる。
本製造法において、メルカプトの保護基としては、例えば、トリチル、４−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、tert-ブチル等が挙げられる。
本製造方法において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の本発明の化合物の塩と同様のものが挙げられる。【０１１３】
１．化合物（ｉ）の製造法
本発明の化合物（ｉ）は、例えば以下に示す化合物（Ｉ−Ａ）から（ｉ）への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物（Ｉ−Ａ）は化合物（ｉ）を包含する。【０１１４】
【化７】
0005350247.tif 000008
【０１１５】
［式中、ＰａはＹａ−Ｒ４ａへ変換可能な任意の官能基を示し、それ自体Ｙａ−Ｒ４ａの場合もありうる。その他の各記号は前記と同意義を示す。］
本製造法の化合物（ｉ）は、化合物（Ｉ−Ａ）に対してＰａを必要に応じて適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ａ）［Ｐａ＝ＣＯＯＨ］の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ｉ）［Ｙａ＝ＣＯＮＨ］へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。
また、例えば化合物（Ｉ−Ａ）［Ｐａ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物（Ｉ−Ａ）［Ｐａ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。また、化合物（Ｉ−Ａ）［Ｐａ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ｉ）［Ｙａ＝ＮＨ］へと導くことができる。
化合物（Ｉ−Ａ）は、以下に示すＡ法、Ｂ法、あるいはＣ法、またはこれに準じた方法などによって得られる。【０１１６】
Ａ法：【０１１７】
【化８】
0005350247.tif 000009
【０１１８】
［式中、Ｌ１aは脱離基を、Ｇaは水素原子または金属原子を、Ｌ２aは脱離基を、Ｗａは水素原子、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル等）を示し、波線はイミンの２つの幾何異性体が任意の割合で存在することを、Ｖａは任意の置換基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０１１９】
本製造法の原料化合物（Ｉ−Ａ）（Ｒ１ａがアシルの場合）は、例えば式：【０１２０】
【化９】
0005350247.tif 000010
【０１２１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩に対して、Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０１２２】
原料化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば式：【０１２３】
【化１０】
0005350247.tif 000011
【０１２４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して適当な公知の一般的官能基変換を行うことによりＶａをアミノに変換することによって製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＣＦ３］の場合には、公知の一般的なトリフルオロアセチルの脱保護反応を行い化合物（Ｉ−Ｂ）へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）を示す。］の場合には、公知の一般的なカーバメートの加水分解反応を行い（Ｉ−Ｂ）へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリルなど）を示す。］の場合には、公知の一般的なエステルの加水分解反応により化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＣＯＯＨ］とした後、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行い化合物（Ｉ−Ｂ）へと導くことができる。【０１２５】
原料化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば式：【０１２６】
【化１１】
0005350247.tif 000012
【０１２７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｄ）［Ｗａ＝ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（４−ＣＨ３）、かつＶａ＝ＮＨ２］の場合には、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９８）８６７−８７２などに示される方法、すなわち、トリフルオロ酢酸無水物を作用させて化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＣＦ３］へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｄ）［Ｗａ＝ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（４−ＣＨ３）、かつＶａ＝ＮＨ２］に対してトリフルオロ酢酸無水物を１〜５０当量、好ましくは１〜３０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０１２８】
原料化合物（Ｉ−Ｄ）は、例えば式：【０１２９】
【化１２】
0005350247.tif 000013
【０１３０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０１３１】
【化１３】
0005350247.tif 000014
【０１３２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。【０１３３】
例えば、化合物（Ｉ−Ｆ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル）］の場合、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨ２］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｄ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル）、かつＶａ＝ＮＨ２］へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｆ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル）］またはその塩に対して化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨ２］を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｆ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル）］またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記式中、Ｌ２ａで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１２ａ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１２ａはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリル等）などを示す。］で表される基または式−ＯＲ１２ａ［式中、Ｒ１２ａは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｆ）［Ｗａ＝Ｈ］の場合、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｄ）を経由することなく化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］を、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｄ）を経由することなく化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］を製造できることが国際公開第２００５／８９７６３号パンフレットなどで知られている。【０１３４】
原料化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｆ）は、例えば式：【０１３５】
【化１４】
0005350247.tif 000015
【０１３６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を化合物（Ｉ−Ｆ）［Ｗａ＝Ｈ］としてそのまま用いるか、もしくは化合物（Ｉ−Ｇ）に対して自体公知の手段によりアルキルスルホニルあるいはアリールスルホニルを導入することで製造することができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｇ）に対して塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｇ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０１３７】
原料化合物（Ｉ−Ｇ）は、例えば式：【０１３８】
【化１５】
0005350247.tif 000016
【０１３９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｈ）［Ｐａ＝ＮＯ２］の場合には、本還元反応により化合物（Ｉ−Ｇ）［Ｐａ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い、化合物（Ｉ−Ｇ）［Ｐａ＝Ｙａ−Ｒ４ａ、式中、ＹａはＮＨＣＯを示す。］、あるいは化合物（Ｉ−Ｇ）［Ｐａ＝Ｙａ−Ｒ４ａ、式中、ＹａはＮＨＣＯＮＨを示す。］へと導くことができる。【０１４０】
原料化合物（Ｉ−Ｈ）は、例えば式：【０１４１】
【化１６】
0005350247.tif 000017
【０１４２】
［式中、前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０１４３】
【化１７】
0005350247.tif 000018
【０１４４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｉ）においてＸaが−ＮＲ９ａ−［Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇａは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（Ｉ−Ｊ）において、Ｌ１ａで表される脱離基としては、前記のＬ２ａで表される脱離基と同様のものが挙げられる。
反応は、化合物（Ｉ−Ｊ）に対して化合物（Ｉ−Ｉ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（Ｉ−Ｊ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（Ｉ−Ｊ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、前記反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（Ｉ−Ｉ）および原料化合物（Ｉ−Ｊ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１４５】
Ｂ法：【０１４６】
【化１８】
0005350247.tif 000019
【０１４７】
［式中、Ｌ３ａは脱離基を示し、ＵａはＸａ−Ｇａへ変換可能な任意の官能基を示し、Ｘａ−Ｇａそのものの場合もあり、波線はイミンの２つの幾何異性体が任意の割合で存在することを示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０１４８】
本製造法の原料化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば式：【０１４９】
【化１９】
0005350247.tif 000020
【０１５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０１５１】
【化２０】
0005350247.tif 000021
【０１５２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることによっても製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｋ）において、Ｌ３ａで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１２ａ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１２ａは前記と同意義を示す。］で表される基または式−ＯＲ１２ａ［式中、Ｒ１２ａは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
化合物（Ｉ−Ｌ）においてＸａが−ＮＲ９ａ−［Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇａは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
前記反応は、化合物（Ｉ−Ｌ）またはその塩に対して化合物（Ｉ−Ｋ）を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（Ｉ−Ｌ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（Ｉ−Ｌ）またはその塩に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（Ｉ−Ｋ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１５３】
原料化合物（Ｉ−Ｌ）は、例えば式：【０１５４】
【化２１】
0005350247.tif 000022
【０１５５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、必要に応じてＵａを適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物（Ｉ−Ｍ）［Ｕａ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応により化合物（Ｉ−Ｌ）［Ｘａ−Ｇａ＝ＮＨ−Ｈ］に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（Ｉ−Ｌ）［Ｘａ−Ｇａ＝ＮＲ９ａ−Ｈ、Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］へと導くことができる。また、例えば、化合物（Ｉ−Ｍ）［Ｕａ＝ＳＲ１３ａ、ＯＲ１３ａ、式中、Ｒ１３ａはメチル、ベンジルなどの保護基を示す。］の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物（Ｉ−Ｌ）［Ｘａ−Ｇａ＝Ｓ−Ｈ、Ｏ−Ｈ］へと導くことができる。【０１５６】
原料化合物（Ｉ−Ｍ）（Ｒ１ａがアシルの場合）は、例えば式：【０１５７】
【化２２】
0005350247.tif 000023
【０１５８】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩に対して、Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｎ）は、例えば式：【０１５９】
【化２３】
0005350247.tif 000024
【０１６０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して適当な公知の一般的官能基変換を行うことによりＶａをアミノに変換することによって製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＣＦ３］の場合には、公知の一般的なトリフルオロアセチルの脱保護反応を行い化合物（Ｉ−Ｎ）へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］の場合には、公知の一般的なカーバメートの加水分解反応を行い化合物（Ｉ−Ｎ）へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］の場合には、公知の一般的なエステルの加水分解反応により化合物（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＣＯＯＨ］とした後、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行い化合物（Ｉ−Ｎ）へと導くことができる。【０１６１】
原料化合物（Ｉ−Ｏ）は、例えば式：【０１６２】
【化２４】
0005350247.tif 000025
【０１６３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（４−ＣＨ３）、かつＶａ＝ＮＨ２］の場合には、トリフルオロ酢酸無水物を作用させて化合物（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＣＦ３］へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（４−ＣＨ３）、かつＶａ＝ＮＨ２］に対してトリフルオロ酢酸無水物を１〜５０当量、好ましくは１〜３０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０１６４】
原料化合物（Ｉ−Ｐ）は、例えば式：【０１６５】
【化２５】
0005350247.tif 000026
【０１６６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０１６７】
【化２６】
0005350247.tif 000027
【０１６８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル）］の場合、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨ２］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル）、かつＶａ＝ＮＨ２］へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル）］またはその塩に対して化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨ２］を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル）］またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝Ｈ］の場合、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｐ）を経由することなく化合物（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］を、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｐ）を経由することなく（Ｉ−Ｏ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］を製造できることが国際公開ＷＯ２００５／８９７６３号パンフレットなどで知られている。【０１６９】
原料化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｑ）は、例えば式：【０１７０】
【化２７】
0005350247.tif 000028
【０１７１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝Ｈ］としてそのまま用いるか、もしくは化合物（Ｉ−Ｒ）に対して自体公知の手段によりアルキルスルホニルあるいはアリールスルホニルを導入することで製造することができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｒ）またはその塩に対して塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｒ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０１７２】
原料化合物（Ｉ−Ｒ）は、例えば式：【０１７３】
【化２８】
0005350247.tif 000029
【０１７４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｓ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１７５】
Ｃ法：【０１７６】
【化２９】
0005350247.tif 000030
【０１７７】
［式中、各記号は前記と同意義を示し、波線はイミンの２つの幾何異性体が任意の割合で存在することを示す。］【０１７８】
原料化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば式：【０１７９】
【化３０】
0005350247.tif 000031
【０１８０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０１８１】
【化３１】
0005350247.tif 000032
【０１８２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０１８３】
化合物（Ｉ−Ｉ）においてＸａが−ＮＲ９ａ−［Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇａは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（Ｉ−Ｔ）に対して化合物（Ｉ−Ｉ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（Ｉ−Ｔ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（Ｉ−Ｔ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（Ｉ−Ｉ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１８４】
原料化合物（Ｉ−Ｔ）（Ｒ１ａがアシルの場合）は、例えば式：【０１８５】
【化３２】
0005350247.tif 000033
【０１８６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩に対して、Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０１８７】
原料化合物（Ｉ−Ｕ）は、例えば式：【０１８８】
【化３３】
0005350247.tif 000034
【０１８９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して適当な公知の一般的官能基変換を行うことによりＶａをアミノに変換することによって製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＣＦ３］の場合には、公知の一般的なトリフルオロアセチルの脱保護反応を行い化合物（Ｉ−Ｕ）へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］の場合には、公知の一般的なカーバメートの加水分解反応を行い化合物（Ｉ−Ｕ）へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］の場合には、公知の一般的なエステルの加水分解反応により化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＣＯＯＨ］とした後、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行い（Ｉ−Ｕ）へと導くことができる。【０１９０】
原料化合物（Ｉ−Ｖ）は、例えば式：【０１９１】
【化３４】
0005350247.tif 000035
【０１９２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｗ）［Ｗａ＝ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（４−ＣＨ３）、かつＶａ＝ＮＨ２］の場合には、トリフルオロ酢酸無水物を作用させて化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＣＦ３］へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｗ）［Ｗａ＝ＳＯ２Ｃ６Ｈ４（４−ＣＨ３）、かつＶａ＝ＮＨ２］に対してトリフルオロ酢酸無水物を１〜５０当量、好ましくは１〜３０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。【０１９３】
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
原料化合物（Ｉ−Ｗ）は、例えば式：【０１９４】
【化３５】
0005350247.tif 000036
【０１９５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０１９６】
【化３６】
0005350247.tif 000037
【０１９７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｘ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル等）］の場合、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨ２］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｗ）［Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル等）、かつＶａ＝ＮＨ２］へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｘ）[Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル等）]またはその塩に対して化合物（Ｉ−Ｅ）[Ｖａ＝ＮＨ２]を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｘ）[Ｗａ＝アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等）あるいはアリールスルホニル（例、ｐ−トルエンスルホニル等）]またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。【０１９８】
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｘ）［Ｗａ＝Ｈ］の場合、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｗ）を経由することなく化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＮＨＣＯＲ１０ａ、式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］を、化合物（Ｉ−Ｅ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］と反応させることにより化合物（Ｉ−Ｗ）を経由することなく化合物（Ｉ−Ｖ）［Ｖａ＝ＣＯＯＲ１１ａ、式中、Ｒ１１ａは前記と同意義を示す。］を製造できることが国際公開第２００５／８９７６３号パンフレットなどで知られている。
原料化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１９９】
原料化合物（Ｉ−Ｘ）は、例えば式：【０２００】
【化３７】
0005350247.tif 000038
【０２０１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を化合物（Ｉ−Ｘ）［Ｗａ＝Ｈ］としてそのまま用いるか、もしくは化合物（Ｉ−Ｙ）に対して自体公知の手段によりアルキルスルホニルあるいはアリールスルホニルを導入することで製造することができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｙ）またはその塩に対して塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｙ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０２０２】
原料化合物（Ｉ−Ｙ）は、例えば式：【０２０３】
【化３８】
0005350247.tif 000039
【０２０４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｊ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２０５】
２．化合物（ｉｉ）の製造法
本発明の化合物（ｉｉ）は、例えば以下に示す化合物（ＩＩ−Ａ）から化合物（ｉｉ）への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物（ＩＩ−Ａ）は化合物（ｉｉ）を包含する。【０２０６】
【化３９】
0005350247.tif 000040
【０２０７】
［式中、ＰｂはＹｂ−Ｒ３ｂへ変換可能な任意の官能基を示し、それ自体Ｙｂ−Ｒ３ｂの場合もありうる。その他の各記号は前記と同意義を示す。］
本製造法の化合物（ｉｉ）は、例えば、化合物（ＩＩ−Ａ）に対してＰｂを必要に応じて適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｐｂ＝ＣＯＯＨ］の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ｉｉ）［Ｙｂ＝ＣＯＮＨ］へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ｉｉ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ｉｉ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。
また、例えば、化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｐｂ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｐｂ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ｉｉ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ｉｉ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。また、化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｐｂ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ｉｉ）［Ｙｂ＝ＮＨ］へと導くことができる。
上式の化合物（ＩＩ−Ａ）は、以下に示すＡ法、Ｂ法、あるいはＣ法、またはこれに準じた方法などによって得られる。【０２０８】
Ａ法：【０２０９】
【化４０】
0005350247.tif 000041
【０２１０】
［式中、Ｌ１ｂは脱離基を、Ｇｂは水素原子または金属原子を、Ｒ９ｂはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２１１】
本製造法の原料化合物（ＩＩ−Ａ）（Ｒ１ｂがアシルの場合）は、例えば式：【０２１２】
【化４１】
0005350247.tif 000042
【０２１３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩に対して、Ｒ１ｂ−ＯＨ（Ｒ１ｂはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｂ）は、例えば式：【０２１４】
【化４２】
0005350247.tif 000043
【０２１５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させて製造することができる。
例えば、本反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００３）１６４９−１６５２などに示される方法、すなわち、（ＩＩ−Ｃ）に対してヒドロキシルアミンまたはその塩を１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を（ＩＩ−Ｃ）に対して約１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０２１６】
原料化合物（ＩＩ−Ｃ）は、例えば式：【０２１７】
【化４３】
0005350247.tif 000044
【０２１８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２１９】
【化４４】
0005350247.tif 000045
【０２２０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物（ＩＩ−Ｅ）またはその塩に対して化合物（ＩＩ−Ｄ）を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｅ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
原料化合物（ＩＩ−Ｄ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｅ）は、例えば式：【０２２１】
【化４５】
0005350247.tif 000046
【０２２２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。【０２２３】
原料化合物（ＩＩ−Ｆ）は、例えば式：【０２２４】
【化４６】
0005350247.tif 000047
【０２２５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０２２６】
【化４７】
0005350247.tif 000048
【０２２７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩ−Ｇ）においてＸｂが−ＮＲ８ｂ−［Ｒ８ｂは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇｂは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（ＩＩ−Ｈ）において、Ｌ１ｂで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１０ｂ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１０ｂはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリル等）などを示す。］で表される基または式−ＯＲ１０ｂ［式中、Ｒ１０ｂは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｈ）に対して化合物（ＩＩ−Ｇ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩ−Ｈ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩ−Ｈ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、前記反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩ−Ｇ）および原料化合物（ＩＩ−Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２２８】
Ｂ法：【０２２９】
【化４８】
0005350247.tif 000049
【０２３０】
［式中、ＵｂはＸｂ−Ｇｂへ変換可能な任意の官能基を示し、Ｘｂ−Ｇｂそのものの場合もありうる。Ｌ２ｂは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２３１】
本製造法の原料化合物（ＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２３２】
【化４９】
0005350247.tif 000050
【０２３３】
［式中、Ｌ２ｂは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２３４】
【化５０】
0005350247.tif 000051
【０２３５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＩＩ−Ｉ）において、Ｌ２ｂで表される脱離基としては、前記のＬ１ｂで表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（ＩＩ−Ｊ）においてＸｂが−ＮＲ８ｂ−［Ｒ８ｂは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇｂは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
前記反応は、化合物（ＩＩ−Ｊ）またはその塩に対して化合物（ＩＩ−Ｉ）を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩ−Ｊ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩ−Ｊ）またはその塩に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩ−Ｉ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２３６】
原料化合物（ＩＩ−Ｊ）は、例えば式：【０２３７】
【化５１】
0005350247.tif 000052
【０２３８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、必要に応じてＵｂを適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物（ＩＩ−Ｋ）［Ｕｂ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応により化合物（ＩＩ−Ｊ）［Ｘｂ−Ｇｂ＝ＮＨ−Ｈ］に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩ−Ｊ）［Ｘｂ−Ｇｂ＝ＮＲ８ｂ−Ｈ、Ｒ８ｂは前記と同意義を示す。］へと導くことができる。また、例えば、化合物（ＩＩ−Ｋ）［Ｕｂ＝ＳＲ１１ｂ、ＯＲ１１ｂ；Ｒ１１ｂはメチル、ベンジルなどの保護基を示す。］の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物（ＩＩ−Ｊ）［Ｘｂ−Ｇｂ＝Ｓ−Ｈ、Ｏ−Ｈ］へと導くことができる。【０２３９】
原料化合物（ＩＩ−Ｋ）（Ｒ１ｂがアシルの場合）は、例えば式：【０２４０】
【化５２】
0005350247.tif 000053
【０２４１】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩に対して、Ｒ１ｂ−ＯＨ（Ｒ１ｂはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｌ）は、例えば式：【０２４２】
【化５３】
0005350247.tif 000054
【０２４３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させて製造することができる。
例えば、本反応は、化合物（ＩＩ−Ｍ）に対してヒドロキシルアミンまたはその塩を１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｍ）に対して約１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０２４４】
原料化合物（ＩＩ−Ｍ）は、例えば式：【０２４５】
【化５４】
0005350247.tif 000055
【０２４６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２４７】
【化５５】
0005350247.tif 000056
【０２４８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物（ＩＩ−Ｎ）またはその塩に対して化合物（ＩＩ−Ｄ）を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｎ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
原料化合物（ＩＩ−Ｄ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｎ）は、例えば式：【０２４９】
【化５６】
0005350247.tif 000057
【０２５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｏ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２５１】
Ｃ法：【０２５２】
【化５７】
0005350247.tif 000058
【０２５３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０２５４】
本製造法の原料化合物（ＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２５５】
【化５８】
0005350247.tif 000059
【０２５６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０２５７】
【化５９】
0005350247.tif 000060
【０２５８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０２５９】
化合物（ＩＩ−Ｇ）においてＸｂが−ＮＲ８ｂ−［Ｒ８ｂは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇｂは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｐ）に対して化合物（ＩＩ−Ｇ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩ−Ｐ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩ−Ｐ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２６０】
原料化合物（ＩＩ−Ｐ）（Ｒ１ｂがアシルの場合）は、例えば式：【０２６１】
【化６０】
0005350247.tif 000061
【０２６２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩に対して、Ｒ１ｂ−ＯＨ（Ｒ１ｂはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２６３】
原料化合物（ＩＩ−Ｑ）は、例えば式：【０２６４】
【化６１】
0005350247.tif 000062
【０２６５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させて製造することができる。
例えば、本反応は、化合物（ＩＩ−Ｒ）に対してヒドロキシルアミンまたはその塩を１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｒ）に対して約１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０２６６】
原料化合物（ＩＩ−Ｒ）は、例えば式：【０２６７】
【化６２】
0005350247.tif 000063
【０２６８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２６９】
【化６３】
0005350247.tif 000064
【０２７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物（ＩＩ−Ｓ）またはその塩に対して化合物（ＩＩ−Ｄ）を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｓ）またはその塩に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。
原料化合物（ＩＩ−Ｄ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２７１】
原料化合物（ＩＩ−Ｓ）は、例えば式：【０２７２】
【化６４】
0005350247.tif 000065
【０２７３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２７４】
３．化合物（ｉｉｉ）の製造法
本発明の化合物（ｉｉｉ）は、例えば以下に示す（ＩＩＩ−Ａ）から（ｉｉｉ）への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物（ＩＩＩ−Ａ）は化合物（ｉｉｉ）を包含する。【０２７５】
【化６５】
0005350247.tif 000066
【０２７６】
［式中、ＰｃはＹｃ−Ｒ２ｃへ変換可能な任意の官能基を示し、それ自体Ｙｃ−Ｒ２ｃの場合もありうる。その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２７７】
本製造法の化合物（ｉｉｉ）は、化合物（ＩＩＩ−Ａ）に対してＰｃを必要に応じて適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｐｃ＝ＣＯＯＨ］の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ｉｉｉ）［Ｙｃ＝ＣＯＮＨ］へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知な一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ｉｉｉ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ｉｉｉ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｐｃ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｐｃ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ｉｉｉ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ｉｉｉ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。また、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｐｃ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ｉｉｉ）［Ｙｃ＝ＮＨ］へと導くことができる。
上式の化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、以下に示すＡ法、Ｂ法、あるいはＣ法、またはこれに準じた方法などによって得られる。【０２７８】
Ａ法：【０２７９】
【化６６】
0005350247.tif 000067
【０２８０】
［式中、Ｌ１ｃおよびＬ２ｃは脱離基を、Ｇは水素原子または金属原子を、ＷｃはＳＲ９ｃ、ＳＣＮあるいは水素原子を示し、Ｒ９ｃは水素原子あるいは保護基を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２８１】
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ−Ａ）（Ｒ１ｃがアシルの場合）は、例えば式：【０２８２】
【化６７】
0005350247.tif 000068
【０２８３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｃ−ＯＨ（Ｒ１ｃはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２８４】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｂ）は、例えば式：【０２８５】
【化６８】
0005350247.tif 000069
【０２８６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＲ９ｃ］の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＨ］へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて化合物（ＩＩＩ−Ｂ）へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＨ］に対してシアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＨ］に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］の場合には、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して１〜１０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量の酸を作用させることによっても化合物（ＩＩＩ−Ｂ）へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝Ｈ］の場合には、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物（ＩＩＩ−Ｂ）へと導くことができる。この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、また、臭素を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０２８７】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｃ）は、例えば式：【０２８８】
【化６９】
0005350247.tif 000070
【０２８９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物（ＩＩＩ−Ｄ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］の場合には、本還元反応により化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）へと導くことも可能である。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｄ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物（ＩＩＩ−Ｃ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｄ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して還元鉄を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸を１〜２０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０２９０】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｄ）は、例えば式：【０２９１】
【化７０】
0005350247.tif 000071
【０２９２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０２９３】
【化７１】
0005350247.tif 000072
【０２９４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｅ）においてＸｃが−ＮＲ７ｃ−［Ｒ７ｃは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（ＩＩＩ−Ｆ）において、Ｌ１ｃで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１０ｃ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１０ｃはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリル等）を示す。］で表される基または式−ＯＲ１０ｃ［式中、Ｒ１０ｃは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｆ）に対して化合物（ＩＩＩ−Ｅ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩＩ−Ｆ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩＩ−Ｆ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２９５】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｆ）は、市販のものを使用するか、または式：【０２９６】
【化７２】
0005350247.tif 000073
【０２９７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的有機化学反応を適用してＬ２ｃをＷｃに変換することによって製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｇ）において、Ｌ２ｃで表される脱離基としては、前記のＬ１ｃで表される脱離基と同様のものが用いられる。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｇ）に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを反応させて化合物（ＩＩＩ−Ｆ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を得ることができる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｇ）に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２９８】
Ｂ法：【０２９９】
【化７３】
0005350247.tif 000074
【０３００】
［式中、Ｌ３ｃおよびＬ４ｃは脱離基を示し、ＵｃはＸｃ−Ｇへ変換可能な任意の官能基を示し、Ｘｃ−Ｇそのものの場合もあり、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０３０１】
原料化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０３０２】
【化７４】
0005350247.tif 000075
【０３０３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０３０４】
【化７５】
0005350247.tif 000076
【０３０５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０３０６】
化合物（ＩＩＩ−Ｈ）において、Ｌ３ｃで表される脱離基としては、前記のＬ１ｃで表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（ＩＩＩ−Ｉ）においてＸｃが−ＮＲ７ｃ−［Ｒ７ｃは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｈ）に対して化合物（ＩＩＩ−Ｉ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩＩ−Ｈ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩＩ−Ｈ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０３０７】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｉ）は、例えば式：【０３０８】
【化７６】
0005350247.tif 000077
【０３０９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、必要に応じてＵｃを適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｊ）［Ｕｃ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応により化合物（ＩＩＩ−Ｉ）［Ｘｃ−Ｇ＝ＮＨ−Ｈ］に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩＩ−Ｉ）［Ｘｃ−Ｇ＝ＮＲ７ｃ−Ｈ、Ｒ７ｃは前記と同意義を示す。］へと導くことができる。また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｊ）［Ｕｃ＝ＳＲ９ｃ、ＯＲ９ｃ；Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物（ＩＩＩ−Ｉ）［Ｘｃ−Ｇ＝Ｓ−Ｈ、Ｏ−Ｈ］へと導くことができる。【０３１０】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｊ）（Ｒ１ｃがアシルの場合）は、例えば式：【０３１１】
【化７７】
0005350247.tif 000078
【０３１２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｃ−ＯＨ（Ｒ１ｃはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０３１３】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｋ）は、例えば式：【０３１４】
【化７８】
0005350247.tif 000079
【０３１５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＲ９ｃ；Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＨ］へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて化合物（ＩＩＩ−Ｋ）を製造することができる。
この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＨ］に対してシアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＨ］に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］の場合には、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して１〜１０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量の酸を作用させることによっても化合物（ＩＩＩ−Ｋ）へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝Ｈ］の場合には、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物（ＩＩＩ−Ｋ）へと導くことができる。この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、また、臭素を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０３１６】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｌ）は、式：【０３１７】
【化７９】
0005350247.tif 000080
【０３１８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物（ＩＩＩ−Ｍ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］の場合には、本還元反応により化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（ＩＩＩ−Ｋ）へと導くことも可能である。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｍ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物（ＩＩＩ−Ｌ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（ＩＩＩ−Ｋ）を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｍ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して還元鉄を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸を１〜２０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０３１９】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｍ）は、市販のものを使用するか、または式：【０３２０】
【化８０】
0005350247.tif 000081
【０３２１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的有機化学反応を適用してＬ４ｃをＷｃに変換することによって製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｎ）において、Ｌ４ｃで表される脱離基としては、前記のＬ２ｃで表される脱離基と同様のものが用いられる。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｎ）に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを反応させて化合物（ＩＩＩ−Ｍ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を得ることができる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｎ）に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｎ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０３２２】
Ｃ法：【０３２３】
【化８１】
0005350247.tif 000082
【０３２４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０３２５】
原料化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０３２６】
【化８２】
0005350247.tif 000083
【０３２７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０３２８】
【化８３】
0005350247.tif 000084
【０３２９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｏ）においてＸｃが−ＮＲ７ｃ−［Ｒ７ｃは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｐ）に対して化合物（ＩＩＩ−Ｏ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩＩ−Ｐ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩＩ−Ｐ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｏ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０３３０】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｐ）（Ｒ１ｃがアシルの場合）は、例えば式：【０３３１】
【化８４】
0005350247.tif 000085
【０３３２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｃ−ＯＨ（Ｒ１ｃはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０３３３】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｑ）は、例えば式：【０３３４】
【化８５】
0005350247.tif 000086
【０３３５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＲ９ｃ；Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＨ］へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて化合物（ＩＩＩ−Ｑ）を製造することができる。
この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＨ］に対してシアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＨ］に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］の場合には、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して１〜１０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量の酸を作用させることによっても化合物（ＩＩＩ−Ｑ）へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝Ｈ］の場合には、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物（ＩＩＩ−Ｑ）へと導くことができる。この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、また、臭素を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｒ）は、市販のものを使用するか、または式：【０３３６】
【化８６】
0005350247.tif 000087
【０３３７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物（ＩＩＩ−Ｆ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］の場合には、本還元反応により化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（ＩＩＩ−Ｑ）へと導くことも可能である。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｆ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物（ＩＩＩ−Ｒ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（ＩＩＩ−Ｑ）を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｆ）［Ｗｃ＝ＳＣＮ］に対して還元鉄を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸を１〜２０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０３３８】
本発明の化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。本発明の化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０３３９】
本発明の化合物はプロドラッグとして用いてもよい。本発明の化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。【０３４０】
本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。【０３４１】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。【０３４２】
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０３４３】
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。【０３４４】
本発明の化合物、その塩、そのプロドラッグ（明細書中、本発明化合物と略記することがある）は、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆ阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。また、哺乳動物におけるＢ−Ｒａｆ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。【０３４５】
本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ；特に、ＶＥＧＦＲ２）に対する阻害活性も有する。【０３４６】
本発明化合物は、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆに対し強い阻害活性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。【０３４７】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害剤として有用である。本発明の化合物は、Ｒａｆ関連疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌の患者に対して有効である。【０３４８】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。【０３４９】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。【０３５０】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【０３５１】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。【０３５２】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。【０３５３】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。【０３５４】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０３５５】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。【０３５６】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。【０３５７】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０３５８】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。【０３５９】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０３６０】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。【０３６１】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。【０３６２】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３６３】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３６４】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３６５】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３６６】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。【０３６７】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。【０３６８】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ３等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Ｔｉｅ２等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０３６９】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。【０３７０】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。【０３７１】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０３７２】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０３７３】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０３７４】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０３７５】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。【０３７６】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０３７７】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。【０３７８】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。【０３７９】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。【０３８０】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。【０３８１】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。【０３８２】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。【０３８３】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。【０３８４】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。【０３８５】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。【０３８６】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。【０３８７】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。【０３８８】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。【０３８９】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。【０３９０】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。【０３９１】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。【０３９２】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【０３９３】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。【０３９４】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。【０３９５】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。【０３９６】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。【０３９７】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。【０３９８】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。【０３９９】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。【０４００】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。【０４０１】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。【０４０２】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。【０４０３】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。【０４０４】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。【０４０５】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。【０４０６】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。【０４０７】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。【０４０８】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。【０４０９】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。【０４１０】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。【０４１１】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。【０４１２】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。【０４１３】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。【０４１４】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。【０４１５】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。【０４１６】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。【０４１７】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。【０４１８】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。【０４１９】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。【０４２０】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。【０４２１】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。【０４２２】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。【０４２３】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０４２４】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。【０４２５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０４２６】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。【０４２７】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０４２８】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０４２９】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。【０４３０】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。【０４３１】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。【０４３２】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０４３３】
以下に、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０４３４】
実施例Ａ１
Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４３５】
【化８７】
0005350247.tif 000088
【０４３６】
（ｉ）２−ニトロ−５−（３−ニトロフェノキシ）ピリジンの製造
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液へ、３−ニトロフェノール（１５．５ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→６０／４０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（１４．２８ｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 - 7.87 (3H, m), 8.10 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（ｉｉ）５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−アミン  二塩酸塩の製造
２−ニトロ−５−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン（１４．０ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）／酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１．４ｇ）を加え、水素雰囲気下（１．０気圧）、室温にて２０時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３０ｍＬ）をゆるやかに滴下した。得られた無色沈殿物を濾取し、濾紙上でジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを用いて洗浄後、乾燥し、標題化合物（１５．２ｇ，定量的）を無色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.69 - 6.83 (2H, m), 6.85 - 6.95 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.7, 9.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (3H, br s), 10.02 (3H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−アミン  二塩酸塩（３．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．８０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）／ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾取した後、風乾し、標題化合物（３．９５ｇ，８３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.90 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.83 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 - 8.29 (2H, m), 10.47 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．００ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．１２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．７５ｇ，９９％）を黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 6.72 - 6.80 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 - 7.44 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.75 - 7.83 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 - 8.27 (2H, m), 10.50 (1H, s), 11.07 (1H, br s).
（ｖ）Ｎ−｛３−［（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．７ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９４ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応混合物に２−ヨードアセトアミド（９９５ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（１．８４ｇ，６１％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.45 (3H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 - 7.85 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 - 8.30 (2H, m), 10.56 (1H, s).
（ｖｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．００ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（６．０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣へ５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→４０／６０）で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（０．５５ｇ，６４％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.86 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55 - 7.67 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 - 8.33 (3H, m), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.51 (1H, s), 12.49 (1H, br s).【０４３７】
実施例Ａ２
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４３８】
【化８８】
0005350247.tif 000089
【０４３９】
（ｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ１（ｖｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１：４）で洗浄し、標題化合物（３５０ｍｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.09 (2H, br s), 6.80 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 - 8.26 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.49 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル（６９μＬ，０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物（１４５ｍｇ，４２％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57 - 0.93 (4H, m), 1.77 - 2.06 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.16 - 8.30 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.49 (1H, s), 10.98 (1H, s).【０４４０】
実施例Ａ３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４４１】
【化８９】
0005350247.tif 000090
【０４４２】
（ｉ）３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．７ｇ，８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→３０／７０）で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７．０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液に、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（２．５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s). 
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２．６６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液へ、塩化オキザリル（１．６３ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に実施例Ａ１（ｉｉ）で製造した５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（３．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物（３．４４ｇ，６６％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.91 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.66 - 6.77 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.43 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.82 (2H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．５ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．３４ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．４８ｇ，９９％）を無色粉末として得た。この粉末はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.34 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 - 7.45 (4H, m), 7.46 - 7.68 (3H, m), 7.71 - 7.83 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.37 (1H, s), 11.07 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（３．２ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１１ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応混合物に２−ヨードアセトアミド（１．１８ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物（２．２３ｇ，６３％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.34 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 - 7.46 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 - 7.82 (3H, m), 7.86 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.41 (1H, s).
（ｖｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．００ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（６．０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→４０／６０）で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物（４５０ｍｇ，５２％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.70 - 7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.36 (1H, s), 12.48 (1H, s).【０４４３】
実施例Ａ４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４４４】
【化９０】
0005350247.tif 000091
【０４４５】
（ｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ３（ｖｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミド（４００ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加え、４５℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（０．３５ｇ，定量的）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 5.08 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.50 - 7.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.34 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル（４６μＬ，０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物（１００ｍｇ，４３％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.86 - 2.03 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44 - 7.52 (2H, m), 7.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.35 (1H, s), 10.98 (1H, s).【０４４６】
実施例Ａ５
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４４７】
【化９１】
0005350247.tif 000092
【０４４８】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
実施例Ａ３（ｉ）で製造した３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へ、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下濃縮し、標題化合物（１．３ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ５に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（０．７３ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 7.41 - 7.59 (2H, m), 7.82 - 7.97 (2H, m), 13.19 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（２．６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液へ塩化オキザリル（１．６３ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを無色油状物質として得た。
上記で合成した塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に、実施例Ａ１（ｉｉ）で製造した５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（３．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで粉末化し、標題化合物（３．８４ｇ，７５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 5.91 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.64 - 6.73 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.74 - 7.81 (2H, m), 7.85 (1H, dt, J = 4.2, 2.1 Hz), 10.31 (1H, s).
（ｉｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．１３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（２．６１ｇ，９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 2.34 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 - 7.40 (3H, m), 7.41 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.52 - 7.61 (3H, m), 7.74 - 7.91 (4 H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.34 (1H, s), 11.05 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（２．５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９０ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応混合物に２−ヨードアセトアミド（９２７ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（２．１４ｇ，７７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52 - 1.67 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.29 - 2.38 (3H, m), 4.83 (2H, s), 6.69 - 6.79 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.50 (4H, m), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 - 7.91 (4H, m), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.39 (1H, s).
（ｉｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（１．５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１０ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０→０／１００）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（９７７ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 6.84 (1H, dt, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.52 - 7.62 (4H, m), 7.75 - 7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 0.9, 2.4 Hz), 10.34 (1H, s), 12.48 (1H, br s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミド（４５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．９ｍＬ）を加え、４５℃で８時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、Ｎ−｛３−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
上記で得たＮ−｛３−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル（４７μＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、さらに逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡ、水／アセトニトリル＝９５／５→５／９５）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（１１６ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56 - 0.89 (4H, m), 1.53 - 1.66 (2H, m), 1.74 - 1.87 (2H, m), 1.86 - 2.02 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 - 7.63 (5H, m), 7.70 - 7.89 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.33 (1H, s), 10.99 (1H, s).【０４４９】
製剤例Ａ１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例Ａ４で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                             ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                   ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム           １ｍｇ
１カプセル                              １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０４５０】
２．錠剤
（１）実施例Ａ４で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                             ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                     １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠                                       １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０４５１】
製剤例Ａ２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例Ａ４で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０４５２】
実施例Ｂ１
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４５３】
【化９２】
0005350247.tif 000093
【０４５４】
（ｉ）２−ニトロ−５−（３−ニトロフェノキシ）ピリジンの製造
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液へ、３−ニトロフェノール（１５．５ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→６０／４０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（１４．２８ｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 - 7.87 (3H, m), 8.10 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz).
（ｉｉ）５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−アミン  二塩酸塩の製造
２−ニトロ−５−（３−ニトロフェノキシ）ピリジン（１４．０ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）／酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素（１．４ｇ）を加え、水素雰囲気下（１．０気圧）、室温にて２０時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下した。得られた無色沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを用いて洗浄後、乾燥し、標題化合物（１５．２ｇ，定量的）を無色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.69 - 6.83 (2H, m), 6.85 - 6.95 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.7, 9.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (3H, br s), 10.02 (3H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
５−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−アミン  二塩酸塩（３．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２．８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）／ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾取した後、乾燥し、標題化合物（３．９５ｇ，８３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.90 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.83 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 - 8.29 (2H, m), 10.47 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へチオシアナチド炭酸エチル（２３０μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）をゆるやかに加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、（｛［５−（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸エチル（４８５ｍｇ，５９％）を褐色油状物として得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４００ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２０ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）／エタノール（８．０ｍＬ）溶液へ、上記で得た（｛［５−（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボノチオイル）カルバミン酸エチル（４８０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（０．４８ｇ，定量的）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.02 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.24 - 7.51 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 - 8.31 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.50 (1H, s).
（ｖ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（３３μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に塩化シクロプロパンカルボニル（１５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、酢酸エチル、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物（１０８ｍｇ，９２％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.90 (4H, m), 2.03 (1H, br s), 6.87 (1H, dt, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.70 - 7.81 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 - 8.29 (2H, m), 8.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.51 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).【０４５５】
実施例Ｂ２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４５６】
【化９３】
0005350247.tif 000094
【０４５７】
（ｉ）（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３９．９ｇ，１８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液へ３−アミノフェノール（２０．０ｇ，１８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）／ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶し、標題化合物（３５．０ｇ，９１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 6.27 - 6.40 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 - 7.05 (2H, m), 9.18 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
（ｉｉ）｛３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０．０ｇ，９８．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８．１ｇ，１４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液へ、（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→６０／４０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（１９．４ｇ，５９％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 1.5, 2.4, 7.5 Hz), 7.25 - 7.47 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.61 (1H, s).
（ｉｉｉ）｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１．０気圧）、室温にて１６時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５．９ｇ，定量的）を褐色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (9H, s), 5.86 (2H, s), 6.46 - 6.51 (2H, m), 7.04 - 7.39 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J = 0.6, 3.0 Hz), 9.35 (1H, s).
（ｉｖ）｛［（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］カルボノチオイル｝カルバミン酸エチルの製造
｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）溶液へチオシアナチド炭酸エチル（２．００ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→５０／５０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（４．５６ｇ，６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 1.5, 1.8, 6.9 Hz), 7.14 - 7.32 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 - 8.55 (1H, br s), 9.46 (1H, s).
（ｖ）｛３−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３４ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．７ｍＬ，７２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）／エタノール（７０ｍＬ）溶液に｛［（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）アミノ］カルボノチオイル｝カルバミン酸エチル（４．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物（２．９８ｇ，８３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 6.01 (2H, s), 6.60 (1H, ddd, J = 7.2, 2.4, 2.1 Hz), 7.09 - 7.33 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 2.4, 0.9 Hz), 9.39 (1H, s).
（ｖｉ）［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）溶液へ、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル（４８０μＬ，５．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７９ｇ，９９％）を淡黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.90 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.95 (1H, br s), 6.59 - 6.68 (1H, m), 7.17 - 7.28 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 0.9, 9.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.42 (1H, s), 11.03 (1H, s).
（ｖｉｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）とメトキジベンゼン（０．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、標題化合物（１．１３ｇ，８３％）を淡黄色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.65 - 0.98 (4H, m), 2.03 (1H, br s), 5.24 (2H, s), 6.11 - 6.23 (2H, m), 6.26 - 6.38 (1H, m), 6.92 - 7.06 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.01 (1H, s).
（ｖｉｉｉ）３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．７ｇ，８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→３０／７０）で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７．０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
（ｉｘ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液に、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
（ｘ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（２．５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s). 
（ｘｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１１０ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、塩化オキザリル（６２μＬ，０．７２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）溶液に実施例Ｂ２（ｖｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、得られた油状物質を酢酸エチル、トルエンおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物（１１７ｍｇ，４２％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.94 (4H, m), 1.73 (6H, s), 2.00 - 2.12 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 - 7.65 (4H, m), 7.69 - 7.79 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.37 (1H, s), 11.05 (1H, s).【０４５８】
実施例Ｂ３
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４５９】
【化９４】
0005350247.tif 000095
【０４６０】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
実施例Ｂ２（ｖｉｉｉ）で製造した３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へ、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、合わせた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．３ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ５に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（０．７３ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 7.41 - 7.59 (2 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 13.19 (1 H, br. s.).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１０９ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、塩化オキザリル（６２μＬ，０．７２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）溶液に実施例Ｂ２（ｖｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、得られた油状物質を酢酸エチル、トルエンおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物（１７５ｍｇ，６３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.89 (4H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.97 - 2.11 (1H, m), 6.77 - 6.91 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.63 (4H, m), 7.71 - 7.80 (2H, m), 7.80 - 7.88 (1H, m), 8.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.35 (1H, s), 11.04 (1H, s).【０４６１】
実施例Ｂ４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０４６２】
【化９５】
0005350247.tif 000096
【０４６３】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートの製造
５−アミノ−２−メチルフェノール（１０．０ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９．５ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝９５／５→５０／５０）で精製し、標題化合物（３．２５ｇ，１８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 2.02 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.09 (1H, s), 9.16 (1H, s).
（ｉｉ）｛４−メチル−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．３８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．７２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、標題化合物（１．８６ｇ，４４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 2.06 (3H, s), 7.24 - 7.34 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.50 (1H, s).
（ｉｉｉ）｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛４−メチル−３−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５０％含水品、１００ｍｇ）を加え、混合物を１．０気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、乾燥し、標題化合物（１．６９ｇ，９９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (9H, s), 2.16 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 - 7.13 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.50 (1H, s).
（ｉｖ）｛３−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）、チオシアナチド炭酸エチル（８４３ｍｇ，６．４２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（２．４３ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．３５ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｂ１（ｉｖ）と同様にして、標題化合物を（１．５５ｇ，８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (9H, s), 2.19 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 0.3, 9.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.23 (1H, s).
（ｖ）［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下、塩化シクロプロパンカルボニル（１．１５ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をろ取後、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物（１．５９ｇ，８９％）を白色化合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 0.84 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.99 - 2.08 (1H, m), 2.19 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 0.6, 9.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.26 (1H, s), 11.03 (1H, s).
（ｖｉ）Ｎ−［６−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を濾取後、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物（１．０４ｇ，９１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 0.84 (4H, m), 1.99 - 2.08 (1H, m), 2.09 (3H, s), 5.09 (2H, br s), 6.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.98 (1H, s).
（ｖｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ｂ２（ｘ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（５３ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液へ塩化オキザリル（３５μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液にＮ−［６−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（７５ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた油状物質を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物（４０．８ｍｇ，３５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.91 (4H, m), 1.71 (6H, s), 1.95 - 2.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 7.27 - 7.36 (2H, m), 7.48 - 7.60 (3H, m), 7.67 - 7.79 (2H, m), 7.82 - 7.89 (1H, m), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 0.6, 2.4 Hz), 10.24 (1H, s), 11.03 (1H, s).【０４６４】
実施例Ｂ５
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０４６５】
【化９６】
0005350247.tif 000097
【０４６６】
実施例Ｂ３（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１３９ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液へ塩化オキザリル（８０μＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルの１−メチルピロリジン−２−オン（７．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−［６−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた油状物質をトルエンおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物（２５６ｍｇ，８４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.90 (4H, m), 1.52 - 1.63 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 2.28 (3H, s), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.44 - 7.61 (4H, m), 7.68 - 7.86 (3H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.23 (1H, s), 11.02 (1H, s).【０４６７】
実施例Ｂ６
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４６８】
【化９７】
0005350247.tif 000098
【０４６９】
Ｎ−［６−（３−アミノ−６−メチルフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（２．０ｍＬ）溶液に塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（７８ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた油状物質を酢酸エチルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物（１００ｍｇ，６５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.93 (4H, m), 2.03 (1H, br s), 2.29 (3H, s), 7.24 - 7.39 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.68 - 7.81 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 - 8.26 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.39 (1H, s), 11.03 (1H ,s).【０４７０】
製剤例Ｂ１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例Ｂ１で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                             ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                    ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセル                                １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０４７１】
２．錠剤
（１）実施例Ｂ１で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                            ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                      １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠                                       １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０４７２】
製剤例Ｂ２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例Ｂ１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０４７３】
実施例Ｃ１
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造【０４７４】
【化９８】
0005350247.tif 000099
【０４７５】
（ｉ）３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．７ｇ，８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→３０／７０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（７．０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へ、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ５に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（０．７３ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 7.41 - 7.59 (2H, m), 7.82 - 7.97 (2H, m), 13.19 (1H, br s).
（ｉｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（９．４０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液へ塩化チオニル（４８．９ｇ，４１１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却した後、塩化ナトリウム（１．５ｇ）を加え更に１．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、不溶物を除き溶媒を減圧下で留去した。得られた茶褐色固体を３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルとして引き続き次の反応に用いた。
５−アミノ−２−メトキシフェノール（７．２０ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（５．００ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）を溶解した水（２５０ｍＬ）を加え、室温で激しく攪拌した。得られた２層に分離した反応溶液を激しく攪拌しながら、上記で合成した塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を室温でゆっくり加え、１時間攪拌した。反応溶液へ炭酸水素ナトリウムを二酸化炭素が発生しなくなるまで加えた後、反応溶液を更に１２時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲルおよびセライトを２層に敷き詰めたパッドを通して濾別し、濾液を濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶し、標題化合物（１４．２ｇ，９３％）を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4,8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.53 - 7.55 (2H, m), 7.79 - 7.80 (1H, m), 7.84 - 7.87 (1H, m), 9.08 (1H, s), 10.06 (1H, br s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３．１１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．６０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４．２４ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）の混合溶媒（２５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、集めた水層を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）の混合溶媒（１００ｍＬ×３）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（４．３ｇ，９９％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.59 - 1.64 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 3.70 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 - 7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 - 7.83 (1H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.31 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（４．３０ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へメタノール（５０ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（９８２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（２．５ａｔｍ）、室温にて１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物（４．１ｇ）を褐色シロップ状物質として得た。このシロップ状物質はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.79 - 1.83 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.97 (2H, br s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.56 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.84 - 7.87 (1H, m), 10.17 (1H, br s).
（ｖｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（４．４４ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。得られた溶液へＮ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４．１ｇ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を加え、更に室温で３０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（２．６５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴下し、滴下終了後１６時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し酢酸で洗浄後、集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（２．６８ｇ，２工程通算５９％）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.79 - 1.83 (2H, m), 3.70 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 - 7.58 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 - 7.81 (1H, m), 7.84 - 7.88 (1H, m), 10.23 (1H, br s).
（ｖｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（５２８．０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５２．１ｍｇ，４２６μｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→８０／２０）に供した後、アセトンより再結晶し標題化合物（２８０ｍｇ，４６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.98 (4H, m), 1.61 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.96 - 2.02 (1H, m), 3.69 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.81 (1H, br s), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.28 (1H, br s), 12.67 (1H, br s).【０４７６】
実施例Ｃ２
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４７７】
【化９９】
0005350247.tif 000100
【０４７８】
（ｉ）（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５０ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）懸濁液へ１−メチルピペラジン（５．００ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で１６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物（５．６３ｇ，７９％）を淡黄色油状物質として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.21 - 2.36 (4H, m), 2.41 - 2.53 (4H, m), 3.06 (2H, s).
（ｉｉ）（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩の製造
（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加え溶液とし、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、懸濁液とした後、室温で２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、濾紙上で酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した後、乾燥し、標題化合物（３．３３ｇ，８８％）を無色粉末として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.79 (3H, s), 3.10 - 3.73 (8H, m), 4.00 (2H, s), 11.67 (1H, br s).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１（ｖｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４５７ｍｇ，９９８μｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ、（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸  二塩酸塩（４７４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５１．３ｍｇ，４２０μｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０３ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。先の０．１Ｎ塩酸洗浄液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し（ｐＨ７．０）、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）に供して精製した後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合液から再結晶を行い標題化合物（４１９ｍｇ，７０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (2H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 2.15 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.57 (4H, br s), 3.32 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.86 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.28 (1H, br s), 12.11 (1H, br s).【０４７９】
実施例Ｃ３
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造【０４８０】
【化１００】
0005350247.tif 000101
【０４８１】
実施例Ｃ１（ｖｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３１３ｍｇ，６８３μｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（２５４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８５ｍｇ，６９６μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を加え１時間攪拌した後、濃アンモニア水（４ｍＬ）を加えさらに１時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）に供して精製した後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合液から再結晶し標題化合物（１２５ｍｇ，３５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.27 (1H, br s), 12.08 (1H, br s).【０４８２】
実施例Ｃ４
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４８３】
【化１０１】
0005350247.tif 000102
【０４８４】
（ｉ）メチル  ４−メトキシ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾアートの製造
メチル  ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアート（４．８７ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．２４ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（８．１３ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１、１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（９．７３ｇ）を燈色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.04 - 7.11 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 0.6, 2.7 Hz).
（ｉｉ）メチル  ３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシベンゾアートの製造
メチル  ４−メトキシ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾアート（２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液へ、加熱還流下、激しく攪拌しながら鉄粉（５．６ｇ，０．１ｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、１．５時間、還流条件下で激しく攪拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出後、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物（８．０ｇ）を茶褐色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz).
（ｉｉｉ）メチル  ３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシベンゾアートの製造
チオシアン酸カリウム（１２．１ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）懸濁液へメチル  ３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシベンゾアート（２６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を加え、室温で１５分間攪拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、臭素（６．５５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液を１時間以上かけて滴下し、滴下終了後１６時間攪拌した。この間、反応温度を徐々に室温まで昇温した。生じた黄色固体を濾別し、水で洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×６）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（６．０ｇ，３工程通算６７％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.32 (6H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, br s), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz).
（ｉｖ）メチル  ３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシベンゾアートの製造
メチル  ３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシベンゾアート（３．３７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（８０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１１１ｍｇ，９０４μｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（２．０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（４．０ｇ，９８％）を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.97 (4H, m), 1.97 - 1.99 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.66 (1H, br s).
（ｖ）３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシ安息香酸の製造
メチル  ３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシベンゾアート（４．０ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液へ６Ｎ塩酸を加えｐＨ約４．０とした後、反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物（３．７０ｇ，９６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.81 (4H, m), 1.95 - 2.03 (1H, m), 3.76 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.63 (1H, br s).
（ｖｉ）３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシ安息香酸（１２５ｍｇ，３２４μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（３００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８．１ｍｇ，４７６μｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ２（ｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（９４ｍｇ，５５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.94 (4H, m), 1.90 - 1.99 (1H, m), 3.79 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, br s), 10.41 (1H, br s), 12.64 (1H, br s).【０４８５】
実施例Ｃ５
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４８６】
【化１０２】
0005350247.tif 000103
【０４８７】
（ｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
実施例Ｃ４（ｖ）で製造した３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシ安息香酸（１．９２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−オール（５０ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（５ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。生じた固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］カルバマート（１次収穫物、１．１６ｇ）を得た。濾液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１，１５０ｍＬ×３）で抽出し、集めた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）に供し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］カルバマート（２次収穫物、９９４ｍｇ）を得た。これらの収穫物には構造不明の不純物を含んでいたが、これ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］カルバマート（９９４ｍｇ）を、室温にてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸を減圧下で留去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）で精製し標題化合物（４１１ｍｇ，２工程通算収率５０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 1.00 (4H, m), 1.95 - 2.00 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.82 (2H, br s), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.63 (1H, br s).
（ｉｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２６０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液へ塩化チオニル（１ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。得られた無色溶液を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた褐色オイル状物質を塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルとして次の反応に用いた。
Ｎ−［５−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（９３．０ｍｇ，２６１μｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液へ、上記で調製した塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルのピリジン（３ｍＬ）溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８．９ｍｇ，２３７μｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）に供し標題化合物（７９ｍｇ，５８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.95 - 2.03 (1H, m), 3.70 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.63 - 7.66 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 - 8.32 (2H, m), 10.45 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).【０４８８】
実施例Ｃ６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造【０４８９】
【化１０３】
0005350247.tif 000104
【０４９０】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
実施例Ｃ１（ｉ）で製造した３−（シアノメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液に、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82 - 7.85 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（２．５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２６７ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、塩化チオニル（１ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ５（ｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２２ｍｇ，３４１μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１９．８ｍｇ，１６２μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ５（ｉｉ）と同様にして標題化合物（９５ｍｇ，５３％）を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.00 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 3.69 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.52 - 7.65 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.89 - 7.94 (1H, m), 8.07 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, br s), 12.64 (1H, br s).【０４９１】
実施例Ｃ７
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造【０４９２】
【化１０４】
0005350247.tif 000105
【０４９３】
２，３−ジクロロ安息香酸（３２２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、塩化チオニル（１ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ５（ｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２２ｍｇ，３４１μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８．９ｍｇ，４８２μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ５（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１４５ｍｇ，８０％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.91 - 1.99 (1H, m), 3.67 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 - 7.56 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.57 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).【０４９４】
実施例Ｃ８
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４９５】
【化１０５】
0005350247.tif 000106
【０４９６】
（ｉ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
５−アミノ−２−メチルフェノール（７．３８ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（６．００ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（３０ｍＬ）を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１５．０ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、メタノール（３０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲル及びセライトを２層に敷き詰めたパッドを通してろ別した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物（１４．８ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.21 - 8.28 (2H, m), 9.39 (1H, s), 10.29 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．２２ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４３ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（８．３５ｇ，９８％）を橙色油状物として得た。標題化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93 - 8.01 (1H, m), 8.20 - 8.32 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.7 9.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.56 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．２５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（３８０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様の方法を用いて標題化合物（７．３４ｇ，９６％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 M Hz) δ 2.13 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.18 - 8.27 (2H, m), 10.38 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７．３０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（７．３３ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）、臭素（４．５０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、酢酸（４００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様の方法を用いて標題化合物（７．７６ｇ，９３％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.12 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.70 - 7.80 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s), 10.45 (1H, s).
（ｖ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（７７．５μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で留去し、得られた残渣、メタノール（３ｍＬ）および０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、テトラヒドロフランにて析出させ標題化合物（１３０ｍｇ，５６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.11 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 - 8.30 (3H, m), 10.49 (1H, s), 12.65 (1H, br s).【０４９７】
実施例Ｃ９
Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０４９８】
【化１０６】
0005350247.tif 000107
【０４９９】
実施例Ｃ８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ塩化アセトキシアセチル（１２１μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で留去し、得られた残渣、メタノール（３ｍＬ）、ピリジン（２ｍＬ）および０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチル及びヘキサンから析出させ標題化合物（９２ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.66 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.14 - 8.32 (3H, m), 10.50 (1H, s), 12.13 (1H, br s).【０５００】
実施例Ｃ１０
Ｎ−［５−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０５０１】
【化１０７】
0005350247.tif 000108
【０５０２】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１２６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へ、塩化オキサリル（１１８μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で留去後、得られた残渣と実施例Ｃ８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、テトラヒドロフランにて析出させ標題化合物（２０５ｍｇ，８４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.12 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 - 8.29 (3H, m), 8.66 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.04 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.50 (1H, s), 12.75 (1H, s).【０５０３】
実施例Ｃ１１
Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５０４】
【化１０８】
0005350247.tif 000109
【０５０５】
（ｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液へ塩化クロロアセチル（１０４μＬ，０．９００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液を用いて洗浄し、標題化合物（２１８ｍｇ，９３％）を白色粉末として得た。この粉末はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 - 8.01 (1H, m), 8.17 - 8.32 (3H, m), 10.50 (1H, s), 12.78 (1H, br s).
（ｉｉ）Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２１８ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１７μＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（９３．４μＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）に供し、酢酸エチルから析出させ、標題化合物（１３４ｍｇ，５５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.60 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, br s), 7.97 - 8.06 (2H, m), 8.10 (1H, s), 10.34 (1H, br s).【０５０６】
実施例Ｃ１２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０５０７】
【化１０９】
0005350247.tif 000110
【０５０８】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）と塩化オキサリル（３．２０ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを得た。５−アミノ−２−メチルフェノール（３．００ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（３．００ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（３０ｍＬ）を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で５時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲル及びセライトを２層に敷き詰めたパッドを通してろ別した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物（６．７５ｇ，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.09 (3H, s), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.36 (1H, s), 10.13 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（３．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．６１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（４．２０ｇ，９９％）を橙色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.06 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 - 7.64 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.40 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（４．２０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（２６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様にして標題化合物（３．７９ｇ，９７％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.86 - 7.91 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.23 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３．６７ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（３．６９ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）、臭素（２．２７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１７５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様にして標題化合物（２．９０ｇ，６９％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 - 7.62 (4H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 7.87 - 7.93 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、塩化シクロプロパンカルボニル（７７．５μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ８（ｖ）と同様にして標題化合物（１５４ｍｇ，６６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.10 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.34 (1H, s), 12.69 (1H, s).【０５０９】
実施例Ｃ１３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造【０５１０】
【化１１０】
0005350247.tif 000111
【０５１１】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ）、塩化アセトキシアセチル（１２１μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９と同様にして標題化合物（１０６ｍｇ，４７％）を白色粉末として得た。標題化合物はメタノール及びジエチルエーテルから析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.13 (1H, s).【０５１２】
実施例Ｃ１４
Ｎ−［５−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０５１３】
【化１１１】
0005350247.tif 000112
【０５１４】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１２７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１１８μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）、実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０と同様にして標題化合物（４６ｍｇ，１９％）を白色粉末として得た。なお、標題化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→６０／４０）に供し、得られた固体をさらに逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有、水／アセトニトリル＝９５／５→５／９５）に供して精製後、目的物を含むフラクションを濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、テトラヒドロフランにて析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.35 (1H, s), 12.75 (1H, s).【０５１５】
実施例Ｃ１５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５１６】
【化１１２】
0005350247.tif 000113
【０５１７】
（ｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１０４μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２３４ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。なお、得られた化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→６０／４０）を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.11 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 - 7.61 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.89 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.34 (1H, s), 12.77 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２３４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１００μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１４２ｍｇ，５４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.61 (4H, m), 2.63 - 2.72 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.37 - 7.43 (1H, m), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.31 (1H, br s).【０５１８】
実施例Ｃ１６
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０５１９】
【化１１３】
0005350247.tif 000114
【０５２０】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
５−アミノ−２−メチルフェノール（６．００ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（６．００ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６．４０ｍＬ，７３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（６．２０ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１２（ｉ）と同様にして標題化合物（１２．４ｇ，８７％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.08 (3H, s), 6.96 - 7.05 (2H, m), 7.35 - 7.40 (1H, m), 7.49 - 7.58 (2H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 9.34 (1H, s), 10.10 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（６．０５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．２８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５８ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様にして標題化合物（７．８２ｇ，９１％）を白色粉末として得た。標題化合物は、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 2.06 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.38 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（７．７２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（４３０ｍｇ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様にして標題化合物（７．１６ｇ，定量的）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.63 (2H, m), 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.49 - 7.58 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.81 - 7.86 (1H, m), 10.21 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（７．１０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（７．１７ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、臭素（４．４２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１８０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様にして標題化合物（６．２４ｇ，７６％）を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.63 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.11 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50 - 7.61 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m), 10.28 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（７７．８μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、テトラヒドロフランにて析出させ標題化合物（１４０ｍｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 0.98 (4H, m), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 1.95 - 2.02 (1H, m), 2.10 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.60 (4H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.51 (1H, br s).【０５２１】
実施例Ｃ１７
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造【０５２２】
【化１１４】
0005350247.tif 000115
【０５２３】
実施例Ｃ１６（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、塩化アセトキシアセチル（１２１μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９と同様にして標題化合物（７９．７ｍｇ，３５％）を白色粉末として得た。なお、標題化合物は、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有、水／アセトニトリル＝７０／３０→３０／７０）に供して精製後、目的物を含むフラクションを濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルにて析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.61 (4H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.13 (1H, br s).【０５２４】
実施例Ｃ１８
Ｎ−［５−（５−｛［３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０５２５】
【化１１５】
0005350247.tif 000116
【０５２６】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１２８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１１８μＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）、Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０と同様にして標題化合物（７９．３ｍｇ，３２％）を白色粉末として得た。なお、標題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→６０／４０）により精製し、テトラヒドロフランにて析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.83 - 7.89 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.03 (1H, s), 10.33 (1H, s), 12.75 (1H, s).【０５２７】
実施例Ｃ１９
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５２８】
【化１１６】
0005350247.tif 000117
【０５２９】
（ｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１６（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１０４μＬ，０．９０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２３４ｍｇ，定量的）を無色油状物として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→６０／４０）を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.63 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 - 7.61 (4H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.83 - 7.88 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.32 (1H, s), 12.77 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２３４ｍｇ）、トリエチルアミン（１２６μＬ，０．９０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１００μＬ，０．９０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（９８．４ｍｇ，３７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.60 (4H, m), 2.63 - 2.72 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.42 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.58 (1H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.31 (1H, br s).【０５３０】
実施例Ｃ２０
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５３１】
【化１１７】
0005350247.tif 000118
【０５３２】
（ｉ）Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−アミノフェノール（１１．３ｇ，１０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１０．６ｇ，１２６．４ｍｍｏｌ）を溶解した水（２５０ｍＬ）および塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２２．４ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間激しく攪拌した。水層を分離した後、有機層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し標題化合物（３１．７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.54 (1H, dt, J = 6.9, 2.4 Hz), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 - 8.27 (2H, m), 9.48 (1H, s), 10.36 (1H, br s).
（ｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．００ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．８１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（５．９８ｇ，８３％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 0.5, 9.0 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 - 7.70 (1H, m), 7.75 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 0.5, 2.8 Hz), 10.63 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．８２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（２７０ｍｇ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様にして標題化合物（５．３８ｇ，定量的）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.15 (2H, s), 6.70 - 6.77 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 - 8.28 (2H, m), 10.46 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．３０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（５．５２ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）、臭素（３．４０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様にして標題化合物（５．０７ｇ，８３％）を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.84 - 6.89 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.59 - 7.66 (3H, m), 7.71 - 7.82 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.21 - 8.28 (2H, m), 10.52 (1H, s).
（ｖ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０７ｍｇ，４８１μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０．３ｍｇ，８４．３μｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（２００μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（２０８ｍｇ，８７％）を無色結晶として得た。本化合物の再結晶は酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.98 (4H, m), 1.96 - 2.02 (1H, m), 6.95 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 - 8.28 (2H, m), 10.56 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).【０５３３】
実施例Ｃ２１
Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５３４】
【化１１８】
0005350247.tif 000119
【０５３５】
実施例Ｃ２０（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ＋２ｍＬ）、塩化アセトキシアセチル（１００μＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９と同様にして標題化合物（１１９ｍｇ，５２％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチルから析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.15 - 4.22 (2H, m), 5.53 (1H, br s), 6.93 - 6.98 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.63 - 7.68 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 - 8.29 (2H, m), 10.57 (1H, s), 12.15 (1H, br s).【０５３６】
実施例Ｃ２２
Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５３７】
【化１１９】
0005350247.tif 000120
【０５３８】
（ｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ２０（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１０７μＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２６２ｍｇ）を白色粉末として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→７０／３０）を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.47 (2H, s), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.62 - 7.69 (2H, m), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 - 8.00 (1H, m), 8.21 - 8.30 (3H, m), 10.57 (1H, s), 12.80 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６２ｍｇ）、トリエチルアミン（１２９μＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０４μＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１６５ｍｇ，６２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 2.55 (4H, br s), 2.62 - 2.73 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.58 - 7.68 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 - 8.08 (2H, m), 8.12 (1H, s), 10.31 (1H, br s).【０５３９】
実施例Ｃ２３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５４０】
【化１２０】
0005350247.tif 000121
【０５４１】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１０．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０μＬ）、塩化オキサリル（６．２８ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（５．２４ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６．０５ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１２（ｉ）と同様にして標題化合物（１３．０ｇ，９６％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 6.49 - 6.55 (1H, m), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 9.43 (1H, s), 10.18 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．２６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９１ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（５．０７ｇ，９５％）を淡褐色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.70 (2H, m), 7.70 - 7.80 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.06 (1H, s), 10.48 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（５．０７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（１９０ｍｇ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様にして標題化合物を含む混合物（４．６０ｇ）を得た。続いて、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（４．３２ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に加熱還流下、先の混合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）混合溶液を滴下し、加熱還流下、１．５時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で洗浄し、標題化合物（６６４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.13 (2H, s), 6.69 - 6.74 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.31 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（５６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（５８４ｍｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、臭素（３６０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様にして標題化合物（３５９ｍｇ，５９％）を淡黄色粉末として得た。なお、標題化合物は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 6.82 - 6.88 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.66 (5H, m), 7.71 - 7.78 (2H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.37 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１０４ｍｇ，２４２μｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５１．２ｍｇ，４１９μｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（２００μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（５８．２ｍｇ，４８％）を無色結晶として得た。なお、本化合物の再結晶は酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.95 - 2.04 (1H, m), 6.93 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.57 - 7.65 (3H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.41 (1H, br s), 12.68 (1H, br s).【０５４２】
実施例Ｃ２４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミドの製造【０５４３】
【化１２１】
0005350247.tif 000122
【０５４４】
実施例Ｃ２３（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、塩化アセトキシアセチル（１００μＬ，０．９３１ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９と同様にして標題化合物（７９．７ｍｇ，３５％）を白色粉末として得た。なお、標題化合物は逆層シリカゲルカラムクロマトグライフィー（０．１％ＴＦＡ含有、水／アセトニトリル＝９５／５→５／９５）に供して精製後、目的物を含むフラクションを濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルに懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにて析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.61 (4H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.13 (1H, br s).【０５４５】
実施例Ｃ２５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５４６】
【化１２２】
0005350247.tif 000123
【０５４７】
（ｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ２３（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１０７μＬ，０．９３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２３５ｍｇ，定量的）を黄色油状物として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→７０／３０）を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 4.47 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.68 (3H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.90 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.42 (1H, s), 12.80 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２３５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３０μＬ，０．９３１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０４μＬ，０．９３１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１４２ｍｇ，５４％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチルから析出させた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.61 (4H, m), 2.64 - 2.72 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.96 - 7.02 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 - 7.48 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.67 - 7.73 (1H, m), 7.74 - 7.79 (1H, m), 7.90 - 7.98 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.36 (1H, br s).【０５４８】
実施例Ｃ２６
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５４９】
【化１２３】
0005350247.tif 000124
【０５５０】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１８．９ｇ，１０１ｍｍｏｌ）、トルエン（３５０ｍＬ）、塩化チオニル（５０．０ｇ，４２０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（１１．８ｇ，１０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（９．２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、および水（３００ｍＬ）を原料として用い、再結晶溶媒として酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを用いた以外には実施例Ｃ１（ｉｖ）と同様の方法で標題化合物（２８．０ｇ，１００％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 6.52 (1H, dt, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.32 - 7.33 (1H, m), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.84 - 7.88 (1H, m), 9.43 (1H, s), 10.16 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５．００ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．８５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４５ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（６．２７ｇ，８７％）を淡褐色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 0.5, 9.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 - 7.69 (1H, m), 7.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.85 - 7.90 (1H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 0.5, 2.8 Hz), 10.46 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（６．１８ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、１０％パラジウム−炭素（３３０ｍｇ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様にして標題化合物（５．７１ｇ，定量的）を淡褐色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.68 - 6.74 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.46 - 7.61 (4H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.83 - 7.89 (1H, m), 10.30 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（５．７０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（５．９８ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）、臭素（３．６８ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様にして標題化合物（４．７４ｇ，７２％）を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.85 (2H, m), 6.82 - 6.87 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.66 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.83 - 7.89 (1H, m), 10.35 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（１０６ｍｇ，２４８μｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５．２ｍｇ，１２４μｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（２００μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（１１６ｍｇ，９４％）を無色結晶として得た。なお、本化合物の再結晶は酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.61 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 1.97 - 2.01 (1H, m), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.62 - 7.64 (2H, m), 7.81 (1H, br s), 7.86 (1H, dt, J = 6.0, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).【０５５１】
実施例Ｃ２７
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミドの製造【０５５２】
【化１２４】
0005350247.tif 000125
【０５５３】
実施例Ｃ２６（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、塩化アセトキシアセチル（１００μＬ，０．９３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９と同様にして標題化合物（１２５ｍｇ，５５％）を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチルから析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.64 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.91 - 6.97 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.51 - 7.60 (2H, m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.15 (1H, br s).【０５５４】
実施例Ｃ２８
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５５５】
【化１２５】
0005350247.tif 000126
【０５５６】
（ｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ２６（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（１０８μＬ，０．９３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２７２ｍｇ）を黄色油状物として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→７０／３０）を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.60 (2H, m), 7.60 - 7.68 (2H, m), 7.79 - 7.83 (1H, m), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.80 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２７２ｍｇ）、トリエチルアミン（１３０μＬ，０．９３５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１０４μＬ，０．９３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１２４ｍｇ，４７％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチルより析出させた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (4H, br s), 2.63 - 2.73 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.96 - 7.07 (2H, m), 7.37 - 7.52 (3H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.38 (1H, br s).【０５５７】
実施例Ｃ２９
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０５５８】
【化１２６】
0005350247.tif 000127
【０５５９】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（５．４７ｍＬ，６４．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを無色油状物質として得た。
３−アミノ−４−メチルフェノール（５．９２ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（５４ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物のｐＨが４〜５を示していたので、炭酸水素ナトリウム（９００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えｐＨを８〜９に調整し、反応混合物をさらに室温で１時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた懸濁液に酢酸エチル（２５ｍＬ）／ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）でくりかえし洗浄後、風乾し、標題化合物（１２．２ｇ，８７％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 2.10 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 8.00 (2H, m), 9.26 (1H, s), 9.81 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．２５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（６．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（７．０８ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→３０／７０）で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（８．８ｇ，定量的）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.20 - 7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.63 (2H, m), 7.79 - 7.99 (2H, m), 8.63 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.04 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（８．５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（５．５５ｇ，５０ｍｍｏｌ）および還元鉄（１４．５ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）の懸濁液を８０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６．５７ｇ，８３％）を緑色アモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.66 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 2.19 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.71 - 6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.63 (3H, m), 7.78 - 7.96 (2H, m), 9.94 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（５０６ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へＮ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（２３０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の酢酸（７．０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後４時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３５０ｍｇ，６１％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.57 - 1.66 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.24 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 - 6.98 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.65 (4 H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 - 7.97 (2H, m), 9.98 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４７ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（２５μＬ，０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（１．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（４０ｍｇ，６４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.00 (4H, m), 1.53 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 2.26 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 - 7.64 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 - 7.96 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s), 12.68 (1H, br s).【０５６０】
実施例Ｃ３０
Ｎ−［５−（３−｛［３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０５６１】
【化１２７】
0005350247.tif 000128
【０５６２】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１３７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１３０μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを黄色油状物質として得た。
上記で合成した塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを０℃でピリジン（２．０ｍＬ）に懸濁させ、実施例Ｃ２９（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、標題化合物（１２５ｍｇ，７７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.67 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 2.27 (3H, s), 6.98 - 7.08 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 1.5, 8.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.64 (2H, m), 7.81 - 7.98 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J = 1.5, 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.03 (1H, s), 12.77 (1H, br s).【０５６３】
実施例Ｃ３１
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５６４】
【化１２８】
0005350247.tif 000129
【０５６５】
実施例Ｃ２９（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（５４μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、Ｎ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で製造したＮ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５５μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００μＬ，０．９０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（１６９ｍｇ，６４％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.22 - 2.40 (7H, m), 2.45 - 2.58 (6H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.67 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 - 7.94 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s), 12.12 (1H, br s).【０５６６】
実施例Ｃ３２
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造【０５６７】
【化１２９】
0005350247.tif 000130
【０５６８】
実施例Ｃ２９（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液へ、２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（７３μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｎ塩酸を加え中和後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１０４ｍｇ，４６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 2.26 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.52 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.63 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 - 8.03 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s), 12.12 (1H, br s).【０５６９】
実施例Ｃ３３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０５７０】
【化１３０】
0005350247.tif 000131
【０５７１】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（５．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．７ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
３−アミノ−４−メチルフェノール（３．２５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（３９ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４５ｍＬ）／ヘキサン（４５ｍＬ）から再結晶し、標題化合物（５．９５ｇ，７７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.11 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.85 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.84 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．４１ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（２．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．８５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→２０／８０）で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．６８ｇ，７６％）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.28 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.20 - 7.33 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.81 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.05 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（２．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１．７５ｇ，１５ｍｍｏｌ）および還元鉄（４．０３ｇ，７２ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）／水（３０ｍＬ）の懸濁液を８０℃で２日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ×２）、水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．３１ｇ，９９％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.20 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.73 - 6.86 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.66 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, s), 9.96 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（２．０２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（９１４ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）の酢酸（２８ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後４時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．２０ｇ，９５％）を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.24 (3H, s), 6.86 - 6.98 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.64 (3H, m), 7.66 - 7.79 (2H, m), 7.91 - 7.98 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.99 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（８０μＬ，０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物（２３４ｍｇ，６８％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 1.02 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.92 - 2.07 (1H, m), 2.26 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, s), 12.69 (1H, s).【０５７２】
実施例Ｃ３４
Ｎ−［５−（３−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０５７３】
【化１３１】
0005350247.tif 000132
【０５７４】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（６６ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（６０μＬ，０．７０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを黄色油状物質として得た。
上記で合成した塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを０℃でピリジン（４．０ｍＬ）に懸濁させ、実施例Ｃ３３（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）を加え、生じた淡黄色沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１０８ｍｇ，４５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.27 (3H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.80 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.02 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.03 (1H, s), 12.74 (1H, s).【０５７５】
実施例Ｃ３５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５７６】
【化１３２】
0005350247.tif 000133
【０５７７】
実施例Ｃ３３（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（５０μＬ，０．６３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物へ塩化クロロアセチル（２５μＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で製造したＮ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５５μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００μＬ，０．９０２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（９２ｍｇ，３５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 - 2.40 (7H, m), 2.46 - 2.59 (6H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, s), 12.12 (1H, br s).【０５７８】
実施例Ｃ３６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造【０５７９】
【化１３３】
0005350247.tif 000134
【０５８０】
実施例Ｃ３３（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液へ、２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（７８μＬ，０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（１１２ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.51 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.79 (1H, m), 7.93 - 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, s), 12.11 (1H, s).【０５８１】
実施例Ｃ３７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−エチルフェニル］ベンズアミドの製造【０５８２】
【化１３４】
0005350247.tif 000135
【０５８３】
（ｉ）Ｎ−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
３−アミノフェノール（１０．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた油状残渣を再び１１０℃に加熱し、粉砕した塩化アルミニウム（３０．５ｇ，２２９ｍｍｏｌ）をゆるやかに加え、同温で３０分間加熱した。固化した反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。あわせた有機層を水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→２０／８０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．５６ｇ，１４％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.27 (1H, s), 12.32 (1H, s).
（ｉｉ）Ｎ−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製造
Ｎ−（４−アセチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）／酢酸（５０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素粉末（２．０ｇ）を加え、２．８気圧の水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。セライト濾過により１０％パラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、標題化合物（３．０７ｇ，８３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.38 - 2.48 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.23 (1H, br s), 9.69 (1H, br s).
（ｉｉｉ）５−アミノ−２−エチルフェノール塩酸塩の製造
Ｎ−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（３．５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を５Ｎ塩酸中に懸濁させ、１００℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた結晶を濾取後、風乾し、標題化合物（２．６６ｇ，７９％）を淡灰色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.40 - 2.58 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.65 - 10.95 (4 H, m).
（ｉｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２．６２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１．４ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
５−アミノ−２−エチルフェノール塩酸塩（２．２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（３８ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（４０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（４５ｍＬ）／ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、得られた固体を濾取し、標題化合物（３．４８ｇ，９０％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75 (6H, s), 2.47 - 2.53 (2H, m), 6.87 - 7.12 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 1.2, 1.8, 7.8 Hz), 7.87 - 7.93 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.34 (1H, s), 10.12 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−エチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０７ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．３４ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→３０／７０）で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（３．３ｇ，定量的）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.74 (6H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.6, 9.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.89 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 0.6, 2.7 Hz), 10.40 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−エチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−エチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（２．７８ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素粉末（６４０ｍｇ）を加え、３．０気圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。セライト濾過によりパラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１０：１）で洗浄し、標題化合物（２．１８ｇ，８４％）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (6H, s), 2.46 - 2.60 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 - 7.60 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.23 (1H, s).
（ｖｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−エチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（９７２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へＮ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−エチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（４３９ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．０ｇ，８７％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (6H, s), 2.46 - 2.59 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.66 (4 H, m), 7.68 - 7.78 (2H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
（ｖｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−エチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−エチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のピリジン（６．０ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（７０μＬ，０．７６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物へ塩化シクロプロパンカルボニル（３５μＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物（１８８ｍｇ，６１％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.98 (4 H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (6H, s), 1.90 - 1.98 (1H, m), 2.42 - 2.57 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.66 (3H, m), 7.69 - 7.79 (1H, m), 7.85 - 7.96 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.63 (1H, br s).【０５８４】
実施例Ｃ３８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−エチル−３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミドの製造【０５８５】
【化１３５】
0005350247.tif 000136
【０５８６】
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−エチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液へ２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（５６μＬ，０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１％クエン酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（７３．６ｍｇ，４４％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.11 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.73 (6H, s), 2.43 - 2.56 (2H, m), 4.17 (2H, s), 5.46 (1H, br s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.66 (3H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.33 (1H, s), 12.11 (1H, br s).【０５８７】
実施例Ｃ３９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−エチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５８８】
【化１３６】
0005350247.tif 000137
【０５８９】
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−エチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（３４μＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−エチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル)ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で合成したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−エチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３５μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１０８μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（１１４ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 - 2.60 (12H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 7.87 - 7.96 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.09 (1H, br s).【０５９０】
実施例Ｃ４０
Ｎ−｛３−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５９１】
【化１３７】
0005350247.tif 000138
【０５９２】
（ｉ）Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−ニトロアニリン（１３．８ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液へ、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２１．４ｇ，１０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６９．１ｍｇ，５６６μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液にメタノール（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、水（２００ｍＬ×２）、０．１Ｎ塩酸（２００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（３１．０ｇ，１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 - 8.03 (2H, m), 8.21 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 8.1 Hz), 8.29 - 8.34 (2H, m), 8.78 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.90 (1H, br s).
（ｉｉ）Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０．０ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液へ加熱還流下、ハイドロサルファイトナトリウム（９７．８ｇ，５６２ｍｍｏｌ）水溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと加えた後、得られた二層溶液を２日間加熱還流下で激しく攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水層を分離し酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。先に分離した有機層を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１７．８ｇ，６６％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, br s), 6.34 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.1 Hz), 6.85 - 6.88 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 - 8.26 (2H, m), 10.19 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（メチルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
ギ酸（２．５ｍＬ，６６．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で３時間加熱攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この反応液へ、Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．６５ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、同温で１６時間攪拌した。この間、反応温度は徐々に室温まで昇温した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮しＮ−［３−（ホルミルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色アモルファス状物質として得た。上記で製造したＮ−［３−（ホルミルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。原料が完全に消費されていなかったため、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１時間攪拌した。反応溶液にメタノール（３０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）を加え室温で１４時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し標題化合物（５．５４ｇ，２工程通算収率９３％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.68 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.32 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.4 Hz), 6.95 - 7.08 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.6, 7.8 Hz), 8.23 - 8.27 (2H, m), 10.22 (1H, br s).
（ｉｖ）５−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
チオシアン酸カリウム（３３．８ｇ，３４８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）懸濁液に６−ブロモピリジン−３−アミン（１５．２ｇ，８８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ室温で臭素（１８．４ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴下し、滴下終了後６時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し標題化合物（１５．８ｇ，７８％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, br s).
（ｖ）Ｎ−（５−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
５−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（４．５０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８．９ｍｇ，４８２μｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（３．５ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（３．８ｇ，６５％）を茶褐色固体として得た。再結晶はテトラヒドロフランおよび酢酸エチルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.97 - 1.02 (4H, m), 2.00 - 2.05 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, J = 8.4 Hz), 12.91 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（５−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２９８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−［３−（メチルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５．２ｍｇ，６０．３μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）（６３．１ｍｇ，１３２μｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム（２８３ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、封管中、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。集めた濾液と洗液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）に供した後、さらに逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有、水／アセトニトリル＝５／９５→９５／５）に供して精製した後、目的物を含むフラクションを濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。この水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物（８１．２ｍｇ，１６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.95 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 3.46 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 - 7.12 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.67 - 7.70 (1H, m), 7.77 - 7.82 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 - 8.29 (2H, m), 10.53 (1H, br s), 12.46 (1H, br s).【０５９３】
実施例Ｃ４１
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５９４】
【化１３８】
0005350247.tif 000139
【０５９５】
実施例Ｃ４０（ｖ）で製造したＮ−（５−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）、実施例Ｃ４０（ｉｉ）で製造したＮ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７９ｍｇ，９９６μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９４ｍｇ，１０３μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）（９６．１ｍｇ，２０２μｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム（３８６ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ４０（ｖｉ）と同様にして標題化合物（７８．３ｍｇ，１６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.99 (4H, m), 1.95 - 2.03 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1H, br s), 8.27 - 8.29 (2H, m), 9.36 (1H, br s), 10.45 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).【０５９６】
実施例Ｃ４２
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０５９７】
【化１３９】
0005350247.tif 000140
【０５９８】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（４．９２ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル溶液（２０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。過剰の試薬を減圧下で留去後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−メトキシフェノール（４．１７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロパン−２−アミン（６．４６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で順次滴下した。反応溶液を室温で１８時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４．７０ｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 3.90 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 - 7.22 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.68 - 7.78 (3H, m), 7.96 (1H, br s).【０５９９】
（ｉｉ）Ｎ−{３−［（２−アミノ［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル}−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（５４７ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１．０３ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．９２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（７５ｍＬ）／ヘキサン（７５ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、あわせた水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）／ヘキサン（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−{４−メトキシ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}ベンズアミドを褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記で得た３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−{４−メトキシ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}ベンズアミドの酢酸（２５ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（２０８ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（２．５ａｔｍ）で２時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−{３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル}−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを無色アモルファス状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
チオシアン酸カリウム（１．２６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に懸濁し室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ、上記で得たＮ−{３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル}−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの酢酸（２５ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（６９０ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を３０分以上かけて滴下し、滴下終了後１０時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．００ｇ，６５％，３工程収率）を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 3.70 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 - 7.56 (3H, m), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.92 (1H, dt, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s).【０６００】
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−４−メトキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−{３−［（２−アミノ［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル}−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１６７ｍｇ，３６３μｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液へ、塩化アセチル（２００μＬ，２．８１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８．５ｍｇ，２３３μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物（１６６ｍｇ，９１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.56 - 7.66 (3H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 8.02 - 8.03 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, s), 12.35 (1H, br s).【０６０１】
実施例Ｃ４３
Ｎ−［４−シアノ−３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６０２】
【化１４０】
0005350247.tif 000141
【０６０３】
（ｉ）２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリルの製造
２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）溶液へ、塩化リチウム（２．３８ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→３０／７０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、標題化合物（３．９８ｇ，８６％）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.65 - 7.79 (2H, m), 7.91 - 8.01 (1H, m), 12.21 (1H, br s).
（ｉｉ）４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの製造
２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（３．９８ｇ，２４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液へ、メタノール（７０ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（４６０ｍｇ）を加え室温中、水素雰囲気下（２．５ａｔｍ）で１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．１６ｇ，９７％）を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.95 (2H, br s), 6.02 - 6.13 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.11 (1H, br s).【０６０４】
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（５．１０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．７６ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（３．１６ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（３．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）／ヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶し、標題化合物（３．１０ｇ，４４％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.26 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.53 - 7.67 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 - 7.81 (1H, m), 7.87 - 7.95 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.5 Hz), 10.55 (1H, s), 11.20 (1H, br s).
（ｉｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−シアノ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０６ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．０ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→４０／６０）で精製後、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．６８ｇ，２４％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.84 (１H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.91 - 8.00 (3H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 9.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.86 (1H, br s).【０６０５】
（ｖ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−シアノフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−シアノ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（０．６５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１３０ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（２．８ａｔｍ）で２０時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．５７ｇ，９０％）を淡黄色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 5.31 (2H, br s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 - 7.63 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.79 - 7.84 (1H, m), 7.86 - 7.93 (1H, m), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.65 (1H, br s).【０６０６】
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−シアノフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（５３６ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−シアノフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（５５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（２４２ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．５１ｇ，８１％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 - 7.85 (5Ｈ, m), 7.84 - 7.93 (2H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.70 (1H, s).【０６０７】
（ｖｉｉ）Ｎ−［４−シアノ−３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−シアノフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１９０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（５７μＬ，０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。その反応混合物へ、さらに塩化シクロプロパンカルボニル（５７μＬ，０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１０％テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→２０／８０）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物（１６０ｍｇ，７３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.88 - 1.03 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.85 (3H, m), 7.86 - 7.96 (2H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.74 (1H, s), 12.78 (1 H, br s).【０６０８】
実施例Ｃ４４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−シアノ−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０６０９】
【化１４１】
0005350247.tif 000142
【０６１０】
実施例Ｃ４３（ｖｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−シアノフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（４２μＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。さらに塩化クロロアセチル（２１μＬ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［３−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ)−４−シアノフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で合成したＮ−［３−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ)−４−シアノフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３６μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１０９μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（９３ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 - 2.45 (4H, m), 2.48 - 2.60 (6H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 - 7.85 (3H, m), 7.88 - 7.97 (2H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.75 (1H, s), 12.23 (1 H, br s).【０６１１】
実施例Ｃ４５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドの製造【０６１２】
【化１４２】
0005350247.tif 000143
【０６１３】
（ｉ）２−メトキシ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０．０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸カリウム（１３．０ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）およびトルエン（４０ｍＬ）を加え、生じる水滴をディーン・スターク装置で除去しながら、１５５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、不溶物を濾別後、濾液を水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２→８８／１２）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６．８６ｇ，７２％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.04 (3H, s), 7.92 - 7.96 (2H, m), 8.00 (1H, s).【０６１４】
（ｉｉ）５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
２−メトキシ−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）溶液に塩化リチウム（２．４０ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応温度を１５５℃に昇温し、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）／ヘキサン（７５ｍＬ）で希釈後、１％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）／ヘキサン（２５ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２→９０／１０）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．２２ｇ，４７％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.69 - 7.87 (3H, m) 11.73 (1H, br s).【０６１５】
（ｉｉｉ）５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノールの製造
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（２．２２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４４０ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で８時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物（１．５９ｇ，８４％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.60 (2H, s), 6.04 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.82 (1H, br s).【０６１６】
（ｉｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１．７５ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．９４３ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．５０ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（２．０３ｇ，６９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.25 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, br s), 7.77 (1H, ddd, J = 1.2, 1.8, 7.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.49 (1H, s), 10.62 (1H, br s).【０６１７】
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（９５５ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．１８ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ヘキサン（７５ｍＬ／７５ｍＬ）で２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→３０／７０）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７９ｇ，６６％）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.44 (1H, dd, J = 0.6, 9.0 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.91 - 7.99 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.74 (1H, br s).【０６１８】
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミド（１．７８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素粉末（３５０ｍｇ）を加え、２．４気圧の水素雰囲気下、室温で１１時間攪拌した。セライト濾過により１０％パラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．４４ｇ，８７％）を褐色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 5.24 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.48 - 7.65 (3H, m), 7.67 - 7.82 (3H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.58 (1H, br s).【０６１９】
（ｖｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１．２５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．４２ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（５６６ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後６時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．５０ｇ，９４％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, br s), 7.70 (2H, s), 7.73 - 7.83 (4H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 1.2, 1.5, 7.8 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.61 (1H, s).【０６２０】
（ｖｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（６４μＬ，０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［３−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で製造したＮ−［３−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６５μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１３３μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（８５ｍｇ，３３％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 - 2.41 (4H, m), 2.43 - 2.61 (6H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.88 (4H, m), 7.92 (1H, ddd, J = 1.2, 1.5, 7.8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.66 (1H, s), 12.18 (1H, br s).【０６２１】
実施例Ｃ４６
［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造【０６２２】
【化１４３】
0005350247.tif 000144
【０６２３】
（ｉ）（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−アミノ−６−メチルフェノール（２２．０ｇ，１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液へ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．７ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈後、水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３７．１ｇ，９４％）を無色固体として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 2.01 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.08 (1 H, s), 9.15 (1 H, s).【０６２４】
（ｉｉ）｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１５．０ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）および（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１８．６ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物（２８．６ｇ，９２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.45 (9H, s), 1.98 (3H, s), 7.16 - 7.28 (3H, m), 7.33 (1H, s), 8.62 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.45 (1H, s).【０６２５】
（ｉｉｉ）｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）／Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素粉末（４４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３．０ａｔｍ）、室温で４時間攪拌した。セライト濾過により１０％パラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液に水（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取後、水で繰り返し洗浄し、標題化合物（１．８７ｇ，９３％）を淡灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.43 (9H, s), 2.03 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 - 7.17 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.24 (1H, br s).【０６２６】
（ｉｖ）｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造
チオシアン酸カリウム（１．２３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（５３１ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後２２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．９７ｇ，８２％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.44 (9H, s), 2.03 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 - 7.23 (3H, m), 7.57 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.33 (1H, br s).【０６２７】
（ｖ）［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（３９０μＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍL）で希釈し、無水炭酸ナトリウム（１．０ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（８８０ｍｇ，９３％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.88 - 2.07 (4H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 - 7.28 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, s), 12.66 (1H, br s).【０６２８】
実施例Ｃ４７
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０６２９】
【化１４４】
0005350247.tif 000145
【０６３０】
（ｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
実施例Ｃ４６（ｖ）で製造した［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）へ、４℃下、アニソール（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え溶液とし、同温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状の残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（８ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物（５２５ｍｇ，８５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.01 (4H, m), 1.89 - 2.09 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.84 - 7.03 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.62 (1H, br s).【０６３１】
（ｉｉ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ安息香酸（６４ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（１２５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１０２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、１％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（８８ｍｇ，５７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.88 - 0.99 (4H, m), 1.32 (9H, s), 1.93 - 2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.27 - 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.61 - 7.67 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.23 (1H, s), 12.67 (1H, br s).【０６３２】
実施例Ｃ４８
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造【０６３３】
【化１４５】
0005350247.tif 000146
【０６３４】
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３７．５ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（７０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ実施例Ｃ４７（ｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２ｍＬ）を加え、得られた黄色沈殿物を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標題化合物（４８．５ｍｇ，５２％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.80 - 1.05 (4H, m), 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.11 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.63 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.66 (1H, br s).【０６３５】
実施例Ｃ４９
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミドの製造【０６３６】
【化１４６】
0005350247.tif 000147
【０６３７】
３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸（４４ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（７０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ実施例Ｃ４７（ｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（６０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（２ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標題化合物（５５ｍｇ，５６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.87 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 2.10 (3H, s), 6.84 (1H, tt, J = 3.0, 51.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 - 7.54 (1H, m), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.91 - 8.00 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s), 12.67 (1H, br s).【０６３８】
実施例Ｃ５０
Ｎ−［４−クロロ−３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６３９】
【化１４７】
0005350247.tif 000148
【０６４０】
（ｉ）５−アミノ−２−クロロフェノールの製造
２−クロロ−５−ニトロフェノール（２５．０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（４０ｇ，３６０ｍｍｏｌ）および還元鉄（４０．２ｇ，７２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈後、水（２５０ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１９．１ｇ，９２％）を褐色粉末として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.06 (2H, br s), 6.01 (1H, dd, J = 2.6, 8.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.52 (1H, br s).【０６４１】
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（４．２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．２８ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
５−アミノ−２−クロロフェノール（３．１９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（６６ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を加え、室温で６時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（６６ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（６．６５ｇ，９５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 - 7.65 (2H, m), 7.69 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.30 (2H, br s).【０６４２】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．００ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）／ヘキサン（５０ｍＬ）で２回抽出した。あわせた有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．５７ｇ，９３％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.54 - 7.68 (2H, m), 7.69 - 7.81 (2H, m), 7.88 - 7.98 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.59 (1H, br s).【０６４３】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（２．００ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および還元鉄（１．４３ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）／水（５ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．４５ｇ，６２％）をベージュ色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 5.13 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.44 - 7.65 (5H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 7.86 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.41 (1H, s).【０６４４】
（ｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１．３３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．４０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（５７６ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．５８ｇ，９９％）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 - 7.81 (8H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, s), 10.47 (1H, s).【０６４５】
（ｖｉ）Ｎ−［４−クロロ−３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（４６４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（１８１μＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（２４６ｍｇ，４６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.89 - 1.01 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.67 - 7.78 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.51 (1H, s), 12.69 (1H, br s).【０６４６】
実施例Ｃ５１
Ｎ−｛４−クロロ−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６４７】
【化１４８】
0005350247.tif 000149
【０６４８】
実施例Ｃ５０（ｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（７５．４μＬ，０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［４−クロロ−３−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを油状残渣として得た。
上記で合成したＮ−［４−クロロ−３−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７８μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１４３μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１７９ｍｇ，６９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.33 (4H, br s), 2.46 - 2.59 (6H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 - 7.65 (2H, m), 7.69 - 7.79 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.52 (1H, s), 12.15 (1H, br s).【０６４９】
実施例Ｃ５２
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６５０】
【化１４９】
0005350247.tif 000150
【０６５１】
（ｉ）５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノールの製造
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（２１．８ｇ，１２４ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（３０．６ｇ，２４８ｍｍｏｌ）および還元鉄（２０．８ｇ，３７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈後、水（２５０ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５．５ｇ，７７％）を黒色粉末として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.15 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 11.0 Hz), 9.55 (1H, s).【０６５２】
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（４．２９ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．４１ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（３．５０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（６５ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５．１８ｇ，７２％）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 - 7.82 (1H, m), 7.86 - 7.98 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.17 (1H, s), 10.38 (1H, br s).【０６５３】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（９５２ｍｇ，６．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．００ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．２４ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．２８ｇ，８３％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 0.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 - 7.83 (3H, m), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 0.6, 2.8 Hz), 10.43 (1H, br s).【０６５４】
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２．２８ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１．２３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および還元鉄（８４０ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）／水（５ｍＬ）懸濁液を９０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．５８ｇ，７４％）をベージュ色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.92 (1H, ddd, J = 1.2, 1.5, 7.8 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, br s).【０６５５】
（ｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１．５０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．４２ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（５９１ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後２０時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→２０／８０）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．４１ｇ，８３％）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 - 7.82 (7H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.35 (1H, s).【０６５６】
（ｖｉ）Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（５２．８μＬ，０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。さらに塩化クロロアセチル（２６．４μＬ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈後、水（１５ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［４−クロロ−５−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを油状残渣として得た。
上記で合成したＮ−［４−クロロ−５−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７１μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１３８μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈後、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１９３ｍｇ，７５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.46 - 2.61 (6H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.81 (2H, m), 7.89 - 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.16 (1H, br s).【０６５７】
実施例Ｃ５３
Ｎ−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６５８】
【化１５０】
0005350247.tif 000151
【０６５９】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液へ、塩化メトキシアセチル（３０μＬ，０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに塩化メトキシアセチル（１５μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍL）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→２０／８０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標題化合物（７４．５ｍｇ，６５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 3.36 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.89 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s), 12.37 (1H, br s).【０６６０】
実施例Ｃ５４
Ｎ−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６６１】
【化１５１】
0005350247.tif 000152
【０６６２】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液へ、塩化アセトキシアセチル（４８．９μＬ，０．４５５ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍL）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を５％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標題化合物（６３．０ｍｇ，５６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 4.18 (2H, d, J = 2.6 Hz), 5.50 (1H, br s), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.15 (1H, br s). 【０６６３】
実施例Ｃ５５
Ｎ−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（｛２−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６６４】
【化１５２】
0005350247.tif 000153
【０６６５】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（３６μＬ，０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［４−クロロ−５−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを油状残渣として得た。
上記で合成したＮ−［４−クロロ−５−（{２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８５．６μＬ，０．６２１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５４．３μＬ，０．６２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから粉末化し、標題化合物（１０１ｍｇ，８０％）を無色アモルファス状粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.43 - 2.60 (6H, m), 3.51 - 3.71 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.20 (1H, br s).【０６６６】
実施例Ｃ５６
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６６７】
【化１５３】
0005350247.tif 000154
【０６６８】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドのピリジン（１．０ｍＬ）溶液に塩化プロピオニル（２９μＬ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（４６．７ｍｇ，５２％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 (6H, s), 2.42 - 2.55 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.83 (2H, m), 7.90 - 7.97 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, br s), 12.37 (1H, br s).【０６６９】
実施例Ｃ５７
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６７０】
【化１５４】
0005350247.tif 000155
【０６７１】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）懸濁液に、ジメチルアセタミド（０．５ｍＬ）および塩化  （２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エノイル（５５ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（８７．５ｍｇ，８６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 - 7.52 (3H, m), 7.54 - 7.73 (4H, m), 7.73 - 7.87 (3H, m), 7.90 - 8.01 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.69 (1H, br s).【０６７２】
実施例Ｃ５８
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（２−｛［（２Ｅ）−３−フラン−２−イルプロパ−２−エノイル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６７３】
【化１５５】
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【０６７４】
（２Ｅ）−３−フラン−２−イルプロパ−２−エン酸（２４ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（６５．７ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（３７．２ｍｇ，８７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 6.61 - 6.76 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 - 7.64 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.65 (1H, br s).【０６７５】
実施例Ｃ５９
Ｎ−｛４−クロロ−５−［（２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６７６】
【化１５６】
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【０６７７】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液へ、塩化クロロアセチル（５０μＬ，０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを油状残渣として得た。
上記で合成したＮ−［４−クロロ−５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２８μＬ，０．９３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペラジン（１１８μＬ，０．９３３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから粉末化し、標題化合物（１３３ｍｇ，６７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74 (6H, s), 2.20 - 2.45 (6H, m), 2.45 - 2.62 (4H, m), 3.30 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.82 (2H, m), 7.89 - 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.39 (1H, s), 12.14 (1H, br s).【０６７８】
実施例Ｃ６０
Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６７９】
【化１５７】
0005350247.tif 000158
【０６８０】
実施例Ｃ５２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（１１２μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。さらに塩化シクロプロパンカルボニル（１１２μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１９０ｍｇ，４４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.02 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.92 - 2.05 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.83 (2H, m), 7.87 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.70 (1H, br s).【０６８１】
実施例Ｃ６１
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０６８２】
【化１５８】
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【０６８３】
（ｉ）２−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸（２５．０ｇ，０．１４６ｍｏｌ）、濃硫酸（２ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮し、標題化合物（１８．０ｇ，６６％）を淡橙色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).【０６８４】
（ｉｉ）３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（３．６０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１１．４６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）、２，２’−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（２−メチルプロパンニトリル）（９６０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２６時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５／９５）を用いて精製し、標題化合物（３．４２ｇ，６６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０６８５】
（ｉｉｉ）２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル（７４８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（４１２ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）の混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→２０／８０）を用いて精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（４７０ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).【０６８６】
（ｉｖ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（２．００ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性、１．１４ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．７８ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ６（ｉ）と同様にして標題化合物（１．９９ｇ，８８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.90 (6H, s), 3.95 (3H, s), 7.33 - 7.40 (1H, m), 7.57 - 7.64 (2H, m).【０６８７】
（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（１．６７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・一水和物（５０１ｍｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ６（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１．４３ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92 (6H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz). 
（ｖｉ）５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノールの製造
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（２８．６ｇ，０．１５０ｍｏｌ）、還元鉄（４１．６ｇ，０．７４５ｍｏｌ）、塩化カルシウム（８．２８ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）、エタノール（５４０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）の混合物を、加熱還流下３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル（７００ｍＬ）を加えた。この溶液を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、標題化合物（１９．３ｇ，８０％）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.73 (2H, br s), 5.22 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 10.2 Hz).【０６８８】
（ｖｉｉ）４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（５．００ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．０９ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５１ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、標題化合物（６．３１ｇ，７２％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.86 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.02 (1H, dd, J = 0.6, 2.8 Hz).【０６８９】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（４９９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸無水物（２６８μＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）、飽和食塩水（２ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、標題化合物（６１４ｍｇ，９２％）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.11 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０６９０】
（ｉｘ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、還元鉄（４５２ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→３４／６６）で精製し、標題化合物（３５７ｍｇ，６５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.52 (2H, br s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０６９１】
（ｘ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（５．９８ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．２０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間攪拌した。この溶液に臭素（２．５４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮し、析出物を濾取し、標題化合物（５．７８ｇ，９６％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.12 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０６９２】
（ｘｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０３ｇ，５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｇ，５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（０．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、濾取して減圧下で乾燥し、標題化合物（２．１６ｇ，９６％）を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, br s), 11.77 (1H, br s).【０６９３】
（ｘｉｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（３．３８ｇ，１００ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に氷冷下でメタノール（４０ｍＬ）を滴下し、これに氷冷下でＮ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．１６ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、濾取して減圧下で乾燥し、標題化合物（３．２６ｇ，６８％）を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (3H, s), 4.02 (2H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.50 (1H, br s).【０６９４】
（ｘｉｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下でＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（４０ｍｇ，２２％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.55 (6H, s), 2.30 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52 - 7.68 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.01 (1H, br s).【０６９５】
実施例Ｃ６２
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０６９６】
【化１５９】
0005350247.tif 000160
【０６９７】
（ｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
実施例Ｃ６１（ｉｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（２．００ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性，１．１４ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．１８ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（７８７ｍｇ，３５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.33 - 1.39 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０６９８】
（ｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（６８４ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・一水和物（２０７ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ６（ｉｉ）と同様にして標題化合物（４５７ｍｇ，７１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 - 1.42 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 4.47 (1H, br s), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０６９９】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｘｉｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、実施例Ｃ６１（ｘｉｉｉ）と同様にして標題化合物（３０ｍｇ，１６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 (2H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.02 (1H, br s).【０７００】
実施例Ｃ６３
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造【０７０１】
【化１６０】
0005350247.tif 000161
【０７０２】
（ｉ）２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロフェノール（５．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物（７．９０ｇ，７９％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (2H, br s), 6.43 - 6.48 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 10.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 0.3 Hz, 2.7 Hz).【０７０３】
（ｉｉ）｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（７．４３ｇ，３０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を一晩還流した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（９．４１ｇ，９０％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.73 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０７０４】
（ｉｉｉ）｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．００ｇ，９４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.49 (2H, br s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.71 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０７０５】
（ｉｖ）｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．４ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（３．９３ｇ，４０ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に氷冷下で臭素（２．４０ｇ,１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．２０ｇ，９０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 5.49 (2H, br s), 6.71 - 6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, br s).【０７０６】
（ｖ）（５−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル（１．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．７８ｇ，５９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.21 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.58 - 1.67 (1H, m), 6.76 - 6.81 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.0, 10.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.97 (1H, br s), 10.12 (1H, br s).【０７０７】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
（５−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．６０ｇ，定量的）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.91 - 0.99 (2H, m), 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.85 (1H, br s).【０７０８】
（ｖｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（１．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下でＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（０．３４５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（４３０ｍｇ，７８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.22 - 1.30 (2H, m), 1.59 (6H, s), 1.61 - 1.69 (1H, m), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.46 (1H, br s). 【０７０９】
実施例Ｃ６４
Ｎ−（５−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０７１０】
【化１６１】
0005350247.tif 000162
【０７１１】
（ｉ）（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例Ｃ６３（ｉｖ）で製造した｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（０．７９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．６５ｇ，５２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 2.24 (3H, s), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.81 - 6.89 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, br s), 10.45 (1H, br s).【０７１２】
（ｉｉ）Ｎ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．４９ｇ，定量的）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.27 (3H, s), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.46 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 3.0, 7.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 10.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.66 (1H, br s).【０７１３】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（１．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下でＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．３３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（３２０ｍｇ，６１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 (6H, s), 2.30 (3H, s), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.21 (1H, br s).【０７１４】
実施例Ｃ６５
Ｎ−（５−{［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０７１５】
【化１６２】
0005350247.tif 000163
【０７１６】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（０．３３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（１．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ６４（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．３３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（２８０ｍｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.18 (1H, br s).【０７１７】
実施例Ｃ６６
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造【０７１８】
【化１６３】
0005350247.tif 000164
【０７１９】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ６３（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（０．１１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（８０ｍｇ，４４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.01 - 1.09 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62 - 1.70 (1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s).【０７２０】
実施例Ｃ６７
Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造【０７２１】
【化１６４】
0005350247.tif 000165
【０７２２】
（ｉ）３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸の製造
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（８．６０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液へ、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．０Ｍヘキサン溶液（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間かけて滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間および０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）および３Ｎ塩酸（３００ｍＬ）の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（６．３９ｇ，７３％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (6H, s), 7.53 (1H, dt, J = 0.6, 7.5 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.83 - 7.85 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 9.54 (1H, s), 13.06 (1H, br s).【０７２３】
（ｉｉ）３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸メチルの製造
３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸のアセトン（６０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．７８ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．４０ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸メチルを黄色油状物質として得た。
アジ化  ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル（５．２５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．５５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液へ、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３．００ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後反応液へ、上記で合成した３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸メチルのメタノール（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．２６ｇ，６１％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.34 (1H, s), 3.86 (3H, s), 7.51 (1H, dt, J = 0.6, 7.8 Hz), 7.80 - 7.88 (2H, m), 8.17 (1H, dt, J = 0.6, 1.8 Hz).
【０７２４】
（ｉｉｉ）３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸の製造
３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸メチル（２．２６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）で中和後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（１．９４ｇ，９２％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.33 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 - 7.88 (2H, m), 8.16 (1H, t, J = 1.6 Hz), 13.01 (1H, br s).【０７２５】
（ｉｖ）Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造
３−（１，１−ジメチルプロパン−２−イン−１−イル）安息香酸（０．１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ６３（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（６２ｍｇ，３７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.96 - 1.04 (2H, m), 1.19 - 1.27 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.40 (1H, s), 6.90 - 6.97 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 10.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 10.23 (1H, br s).【０７２６】
実施例Ｃ６８
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造【０７２７】
【化１６５】
0005350247.tif 000166
【０７２８】
（ｉ）３−（シアノメトキシ）安息香酸メチルの製造
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．００ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液へブロモアセトニトリル（２．６３ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８１ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（５．４３ｇ，８６％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 2.6, 1.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 1.3 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz).【０７２９】
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメトキシ）安息香酸メチル（６．００ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ、ヨウ化メチル（１５．６ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）を加えた後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６２．８ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間かけて滴下し、滴下終了後−７８℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．０７ｇ，３０％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 7.8, 0.3 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.2 Hz).【０７３０】
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチル（２．０７ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液へ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．４４ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）で中和後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→５０／５０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（１．０１ｇ，５１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.73 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 13.18 (1H, br s).【０７３１】
（ｉｖ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（０．１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ６４（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、ジエチルエーテルより再結晶し標題化合物（８５ｍｇ，５１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.30 (3H, s), 6.91 - 6.97 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 10.5 Hz), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.14 (1H, br s).【０７３２】
実施例Ｃ６９
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０７３３】
【化１６６】
0005350247.tif 000167
【０７３４】
（ｉ）４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
４−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１４．０ｇ，６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性，９．６ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１５ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（８．４ｇ，５３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.81 (6H, s), 3.91 (3H, s), 7.64 - 8.01 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０７３５】
（ｉｉ）４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（８．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（２．１３ｇ，５１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（７．４ｇ，９９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (6H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.70 (1H, br s).【０７３６】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ６４（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（３７ｍｇ，２１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.91 (6H, s), 2.27 (3H, s), 6.94 - 7.10 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 - 7.24 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.7, 6.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.10 (1H, br s).【０７３７】
実施例Ｃ７０
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造【０７３８】
【化１６７】
0005350247.tif 000168
【０７３９】
（ｉ）２−クロロ−３−（シアノメトキシ）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸（５２．１ｇ，２７９ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液に４０％臭化水素酸（５０ｍＬ）を加え、４日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸を無色固体として得た。
上記で得た２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を加え、室温で８日間、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出後、あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡褐色粉末として得た。
上記で得た２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル、炭酸カリウム（５７．９ｍｍｏｌ，４１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６２．８ｇ，４１９ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）懸濁液へ、クロロアセトニトリル（１９．５ｍＬ，３０７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出後、あわせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、２−クロロ−３−（シアノメトキシ）安息香酸メチル（５７．８ｇ，９２％，３工程収率）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.43 - 7.52 (3H, m).【０７４０】
（ｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−（シアノメトキシ）安息香酸メチル（１５．２ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１２．６ｍＬ，２０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ、０℃下、１．９Ｍナトリウム  ヘキサメチルジシラザジド  テトラヒドロフラン溶液（７８．０ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を０℃で３０分、さらに室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、分離した水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８５／１５）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（８．５５ｇ，５０％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 3.87 (3H, s), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz).【０７４１】
（ｉｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチル（１９．０ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）溶液へ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４４．８ｍＬ，８９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に水（６０ｍＬ）を加え、二層系混合物とした後、攪拌下で１Ｎ塩酸（９０ｍＬ）を加え中和した。有機層を分離し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粉末をエタノール／水で再結晶し、標題化合物（１３．８８ｇ，７７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 13.55 (1H, br s).【０７４２】
（ｉｖ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（０．１２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ６４（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（２４ｍｇ，１４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.80 (6H, s), 2.29 (3H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.45 (1H, br s).【０７４３】
実施例Ｃ７１
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−{［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}フェニル）ベンズアミドの製造【０７４４】
【化１６８】
0005350247.tif 000169
【０７４５】
（ｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（４．４２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で３−アミノ−４−フルオロフェノール（２．５４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液と炭酸水素ナトリウム（２．７０ｇ，３０ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍL）の二層系混合液に激しく攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、標題化合物（６．５０ｇ，９８％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.56 - 6.62 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 3.0, 6.3 Hz).【０７４６】
（ｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−{２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（６．５０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１７ｇ，２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物（６．６０ｇ，７４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.10 (1H, br s), 8.43 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０７４７】
（ｉｉｉ）Ｎ−{５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−{２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}ベンズアミド（６．６０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．６８ｇ，３０ｍｍｏｌ）と塩化カルシウム（３．３３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）−水（２０ｍL）懸濁液を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて攪拌し、不溶物をセライトで濾過した。濾液から酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４．２３ｇ，６９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 3.52 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz).【０７４８】
（ｉｖ）Ｎ−{５−［（２−アミノ[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−{５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（３．８９ｇ，４０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に氷冷下で臭素（２．４０ｇ,１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．３２ｇ，６９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 5.14 (2H, br s), 6.88 - 6.95 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz).【０７４９】
（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−{［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ}フェニル）ベンズアミドの製造
Ｎ−{５−［（２−アミノ[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（０．１６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化プロピオニル（０．０９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（８０ｍｇ，４５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.94 - 7.00 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 9.08 (1H, br s).【０７５０】
実施例Ｃ７２
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（{２−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０７５１】
【化１６９】
0005350247.tif 000170
【０７５２】
実施例Ｃ７１（ｉｖ）で製造したＮ−{５−［（２−アミノ[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（０．１６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化２−メチルプロパノイル（０．１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（１１４ｍｇ，６３％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.66 (1H, m), 6.94 - 7.00 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 9.18 (1H, br s).【０７５３】
実施例Ｃ７３
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０７５４】
【化１７０】
0005350247.tif 000171
【０７５５】
（ｉ）４−フルオロ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１７ｇ，２０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロフェノール臭化水素酸塩（４．１６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物（４．３６ｇ，８８％）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 (2H, br s), 6.52 - 6.60 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 9.03 (1H, t, J = 2.7 Hz).【０７５６】
（ｉｉ）｛４−フルオロ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−フルオロ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（４．３６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．７３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を一晩還流した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．７５ｇ，６１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 6.52 (1H, br s), 7.01 - 7.09 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 0.3, 2.7 Hz).【０７５７】
（ｉｉｉ）｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛４−フルオロ−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．７５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２．５０ｇ，７３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.48 (2H, br s), 6.42 (1H, br s), 6.81 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz), 7.04 - 7.08 (2H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 0.6, 3.0 Hz).【０７５８】
（ｉｖ）｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（２．９２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に氷冷下で臭素（１．９３ｇ,１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１．９２ｇ，６５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 5.20 (2H, br s), 6.58 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 - 7.14 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０７５９】
（ｖ）（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（０．４０ｇ，５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１．０５ｇ，定量的）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 2.30 (3H, s), 6.60 (1H, br s), 7.02 - 7.10 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.15 (1H, br s).【０７６０】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．７８ｇ，９８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 3.82 (2H, br s), 6.47 - 6.53 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, br s).【０７６１】
（ｖｉｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（1−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下でＮ−［５−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（５２ｍｇ，３０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.90 (6H, s), 2.29 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 9.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.46 (1H, m), 7.55 - 7.61 (2H, m), 7.63 (1H, br s), 7.72 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.26 (1H, br s).【０７６２】
実施例Ｃ７４
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０７６３】
【化１７１】
0005350247.tif 000172
【０７６４】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ７３（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（５０ｍｇ，２９％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.32 - 7.46 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.7, 6.9 Hz), 7.76 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.12 (1H, br s).【０７６５】
実施例Ｃ７５
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−[５−（｛２−[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル]ベンズアミドの製造【０７６６】
【化１７２】
0005350247.tif 000173
【０７６７】
（ｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（４．４２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加え室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（２．９０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液と炭酸水素ナトリウム（２．７０ｇ，３０ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）の二層系混合液に激しく攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、標題化合物（４．９０ｇ，７０％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 6.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.91 (1H, br s), 8.30 (1H, dd, J = 7.8, 9.0 Hz).【０７６８】
（ｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−{２，４−ジフルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（４．２０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物（５．２０ｇ，９２％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０７６９】
（ｉｉｉ）Ｎ−{５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−{２，４−ジフルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}ベンズアミド（５．２０ｇ，１１ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．２４ｇ，２２ｍｍｏｌ）と塩化カルシウム（２．４５ｇ，２２ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）−水（２０ｍL）混合溶液を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて攪拌し、不溶物をセライトで濾過した。濾液から酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４．２５ｇ，８８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 3.50 (2H, br s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.94 (1H, br s), 8.39 (1H, t, J = 8.1 Hz).【０７７０】
（ｉｖ）Ｎ−{５−［（２−アミノ[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−５−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−{５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４．２５ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（３．７５ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に氷冷下で臭素（２．１１ｇ,１３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４．０５ｇ，８４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 5.14 (2H, br s), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz, 10.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43 (1H, t, J = 8.1 Hz).【０７７１】
（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−[５−（｛２−[（シクロプロピルカルボニル）アミノ]［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２，４−ジフルオロフェニル]ベンズアミドの製造
Ｎ−{５−［（２−アミノ[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−５−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル}−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（０．１７ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル（０．１１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（８８ｍｇ，４７％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.98 - 1.05 (2H, m), 1.20 - 1.26 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.60 - 1.67 (1H, m), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 9.86 (1H, br s).【０７７２】
実施例Ｃ７６
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０７７３】
【化１７３】
0005350247.tif 000174
【０７７４】
（ｉ）２，４−ジフルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．５５ｇ，３５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノール（５．０８ｇ，３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．８４ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化して標題化合物（９．３５ｇ，定量的）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.71 (2H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０７７５】
（ｉｉ）｛２，４−ジフルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２，４−ジフルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（９．３５ｇ，３５ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１０．１５ｇ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.69 (1H, br s), 7.01 (1H, dd, J = 9.6, 10.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 0.3, 9.0 Hz), 8.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 0.3, 2.7 Hz).【０７７６】
（ｉｉｉ）｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２，４−ジフルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（５．０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから結晶化して標題化合物（８．７０ｇ，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 3.47 (2H, br s), 6.61 (1H, br s), 6.81 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.9, 10.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 6.0, 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 0.6, 3.0 Hz), 7.92 - 8.07 (1H, m).【０７７７】
（ｉｖ）｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８．７０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（９．７２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に氷冷下で臭素（６．３９ｇ,４０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（９．００ｇ，８８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 5.24 (2H, br s), 6.64 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.9, 10.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 - 8.09 (1H, m).【０７７８】
（ｖ）{５−[（２−アセチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ]−２，４−ジフルオロフェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（０．９４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４．３６ｇ，定量的）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 2.24 (3H, s), 6.64 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 10.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.45 (1H, br s).【０７７９】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
{５−[（２−アセチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ]−２，４−ジフルオロフェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４．３６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．３７ｇ，定量的）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.27 (3H, s), 4.46 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 10.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.38 (1H, br s).【０７８０】
（ｖｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下でＮ−［５−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセチルアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（７０ｍｇ，３９％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.91 (6H, s), 2.27 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.48 (1H, br s), 11.34 (1H, br s).【０７８１】
実施例Ｃ７７
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０７８２】
【化１７４】
0005350247.tif 000175
【０７８３】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え室温で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、氷冷下で実施例Ｃ７６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］アセチルアミド（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物（６０ｍｇ，３４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, br s), 11.19 (1H, br s).【０７８４】
実施例Ｃ７８
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０７８５】
【化１７５】
0005350247.tif 000176
【０７８６】
（ｉ）２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．２６ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）と塩化オキサリル（２．８ｍＬ，３１．９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し塩化  ２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを得た。５−アミノ−２−メチルフェノール（２．６２ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ炭酸水素ナトリウム（２．６８ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（３０ｍＬ）を加え室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化  ２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で１８時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮後、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物（６．３７ｇ，９１％）を淡褐色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (3H, s), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 9.39 (1H, s), 10.43 (1H, s).【０７８７】
（ｉｉ）２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６．２４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．００ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８４ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（８．１８ｇ，９５％）を淡黄色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 7.27 - 7.37 (2H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.62 - 7.72 (2H, m), 7.89 - 8.01 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.78 (1H, s).【０７８８】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７．１５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に還元鉄（８．８４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルおよびセライトを２層に敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮後、茶褐色固体（７．６９ｇ）を得た。得られた固体のメタノール（８０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルを敷き詰めたパッドを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→８０／２０）を用いて精製し、標題化合物（５．７５ｇ，８６％）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 10.57 (1H, s).【０７８９】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．７５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（５．３０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、臭素（３．２６ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様の方法を用いて標題化合物（６．０９ｇ，９３％）を淡黄色固体として得た。尚、標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.60 (2H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 0.8, 7.5 Hz), 10.65 (1H, s).【０７９０】
（ｖ）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル（５７．４μＬ，０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルを敷き詰めたパッドを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→７０／３０）で精製後、テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物（１１５ｍｇ，５０％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 0.99 (4H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, s), 12.64 (1H, br s).【０７９１】
実施例Ｃ７９
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０７９２】
【化１７６】
0005350247.tif 000177
【０７９３】
（ｉ）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ７８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（９６．５μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２７９ｍｇ，定量的）を橙色油状物として得た。尚、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→７０／３０）を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.87 - 8.00 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.71 (1H, s), 12.77 (1H, br s).【０７９４】
（ｉｉ）２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７９ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（９３．０μＬ，０．８３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１６μＬ，０．８３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１４６ｍｇ，５６％）を白色結晶として得た。尚、得られた化合物は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 - 2.61 (4H, m), 2.63 - 2.73 (4H, m), 3.27 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 - 7.34 (1H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 - 7.84 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.29 (1H, br s).【０７９５】
実施例Ｃ８０
２−クロロ−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０７９６】
【化１７７】
0005350247.tif 000178
【０７９７】
実施例Ｃ７８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、塩化アセトキシアセチル（８９．８μＬ，０．８３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９と同様にして標題化合物（９７．３ｍｇ，４３％）を白色粉末として得た。尚、化合物は逆層シリカゲルカルムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有，水／アセトニトリル＝６０／４０→４０／６０）を用いて精製し、酢酸エチル及びヘキサンから析出させた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.53 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.71 (1H, s), 12.11 (1H, br s).【０７９８】
実施例Ｃ８１
Ｎ−｛３−［（２−アセチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０７９９】
【化１７８】
0005350247.tif 000179
【０８００】
実施例Ｃ７８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（１１８μＬ，１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．２ｍｇ，０．０５０７ｍｍｏｌ）を加え室温で２８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩基性シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮後、得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１６２ｍｇ，７４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.88 - 7.93 (1H, m), 7.95 - 8.00 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, s), 12.38 (1H, br s). 【０８０１】
実施例Ｃ８２
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０８０２】
【化１７９】
0005350247.tif 000180
【０８０３】
（ｉ）２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４．９６ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、塩化オキサリル（２．６ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（２．１９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を原料として用い実施例Ｃ７８（ｉ）と同様の方法を用いて標題化合物（６．０７ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.49 - 6.56 (1H, m), 7.02 - 7.17 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 9.48 (1H, s), 10.52 (1H, s).【０８０４】
（ｉｉ）２−クロロ−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．８５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．９４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６８ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様の方法を用いて標題化合物（７．９９ｇ，９８％）を淡黄色固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 - 7.57 (2H, m), 7.65 - 7.73 (2H, m), 7.90 - 7.95 (1H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.87 (1H, s).【０８０５】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、還元鉄（４．４０ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ７８（ｉｉｉ）と同様の方法を用いて標題化合物（４．５７ｇ，７１％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.26 - 7.36 (2H, m), 7.37 - 7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.67 (1H, s).【０８０６】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４．５５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（４．３４ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、臭素（２．６７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様の方法を用いて標題化合物（４．５９ｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。尚、標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.83 - 6.89 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.61 - 7.71 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 10.74 (1H, s).【０８０７】
（ｖ）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（５９．１μＬ，０．８６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ８１と同様の方法を用いて標題化合物（１１３ｍｇ，４９％）を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.99 (4H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 6.90 - 6.97 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 - 7.94 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.1, 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.78 (1H, s), 12.71 (1H, br s).【０８０８】
実施例Ｃ８３
Ｎ−｛３−［（２−アセチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０８０９】
【化１８０】
0005350247.tif 000181
【０８１０】
実施例Ｃ８２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（６１．１μＬ，０．８６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２２．５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ８１と同様の方法を用いて標題化合物（１２５ｍｇ，５７％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.79 (1H, s), 12.41 (1H, br s).【０８１１】
実施例Ｃ８４
２−クロロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０８１２】
【化１８１】
0005350247.tif 000182
【０８１３】
（ｉ）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ８２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（９９．４μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉ）と同様にして標題化合物（２９４ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。尚、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→７０／３０）を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.47 (2H, s), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.89 - 8.01 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.80 (1H, s), 12.80 (1H, s).【０８１４】
（ｉｉ）２−クロロ−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２９４ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（９５．８μＬ，０．８６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１９μＬ，０．８６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（１５８ｍｇ，６１％）を白色結晶として得た。尚、得られた化合物は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.45 - 2.64 (4H, m), 2.64 - 2.73 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.99 - 7.07 (2H, m), 7.38 - 7.52 (3H, m), 7.58 - 7.62 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.78 - 7.84 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.35 (1H, br s).【０８１５】
実施例Ｃ８５
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０８１６】
【化１８２】
0005350247.tif 000183
【０８１７】
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１５７ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）と塩化オキサリル（１０３μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌後、減圧下溶媒を濃縮し、塩化  ２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを得た。本化合物をジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に溶解し、実施例Ｃ４７（ｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→７０／３０）で精製後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物（２０４ｍｇ，６４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.83 (6H, s), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.69 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.62 (1H, s), 12.68 (1H, s).【０８１８】
実施例Ｃ８６
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０８１９】
【化１８３】
0005350247.tif 000184
【０８２０】
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１５６ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ４７（ｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１０３μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ８５（ｖｉ）と同様にして標題化合物（２００ｍｇ，６３％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.40 - 1.48 (2H, m), 1.71 - 1.83 (2H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.69 (5H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, s), 12.69 (1H, br s).【０８２１】
実施例Ｃ８７
Ｎ−｛３−［（２−アセチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０８２２】
【化１８４】
0005350247.tif 000185
【０８２３】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ塩化アセチル（１２８μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８．８ｍｇ，０．０７２０ｍｍｏｌ）を加え室温で２８時間攪拌した。実施例Ｃ８１と同様の操作により標題化合物（１５７ｍｇ，７２％）を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.33 (1H, s), 12.38 (1H, s).【０８２４】
実施例Ｃ８８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミドの製造【０８２５】
【化１８５】
0005350247.tif 000186
【０８２６】
実施例Ｃ１５（ｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２８４ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）１−エチルピペラジン（１１４μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、塩基性シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し標題化合物（１３８ｍｇ，５１％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.74 (8H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 - 7.42 (1H, m), 7.48 - 7.54 (2H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, br s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz).【０８２７】
実施例Ｃ８９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（｛２−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０８２８】
【化１８６】
0005350247.tif 000187
【０８２９】
実施例Ｃ１５（ｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３０４ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へモルホリン（７８．８μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間攪拌した。実施例Ｃ８８と同様の操作により標題化合物（１４１ｍｇ，５５％）を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.62 - 2.68 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.77 - 3.84 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.37 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.28 (1H, br s).【０８３０】
実施例Ｃ９０
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（｛２−［（チオモルホリン−４−イルアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０８３１】
【化１８７】
0005350247.tif 000188
【０８３２】
実施例Ｃ１５（ｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２９５ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液、チオモルホリン（８５．３μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５μＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）を原料として用い実施例Ｃ８８と同様にして標題化合物(１１４ｍｇ，４３％)を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶はテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.73 - 2.82 (4H, m), 2.84 - 2.93 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.25 (1H, br s).【０８３３】
実施例Ｃ９１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−フルオロピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミドの製造【０８３４】
【化１８８】
0005350247.tif 000189
【０８３５】
実施例Ｃ１５（ｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液、４−フルオロピペリジン塩酸塩（１０７ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１４μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を原料として用い実施例Ｃ８８と同様にして標題化合物（１１８ｍｇ，５２％）を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 1.90 - 2.06 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.55 - 2.65 (2H, m), 2.71 - 2.83 (2H, m), 3.27 (2H, s), 4.65 - 4.90 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.37 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.32 (1H, br s). 【０８３６】
実施例Ｃ９２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミドの製造【０８３７】
【化１８９】
0005350247.tif 000190
【０８３８】
実施例Ｃ１５（ｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液、４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１２１ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１４μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を原料として用い実施例Ｃ８８と同様にして標題化合物（１３３ｍｇ，５７％）を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.04 - 2.19 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.74 - 2.81 (4H, m), 3.33 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.36 - 7.41 (1H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.77 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, br s).【０８３９】
実施例Ｃ９３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミドの製造【０８４０】
【化１９０】
0005350247.tif 000191
【０８４１】
実施例Ｃ１５（ｉ）で製造したＮ−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液、チオモルホリン  １，１−ジオキシド（２５９ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１４μＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ８８と同様にして標題化合物（７９．７ｍｇ，３３％）を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびエタノールから行った。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.15 - 3.27 (8H, m), 3.46 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.01 (1H, s).【０８４２】
実施例Ｃ９４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メチルフェニル）ベンズアミド  三塩酸塩の製造【０８４３】
【化１９１】
0005350247.tif 000192
【０８４４】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（３ｍＬ）に、塩化クロロアセチル（６８．６μＬ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１６０μＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて水（３ｍＬ）、飽和食塩水（３ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ，６１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.10 (3H, s), 3.02 - 3.26 (4H, m), 3.47 - 3.70 (2H, m), 3.73 - 3.83 (2H, m), 3.83 - 3.99 (2H, m), 4.14 - 4.93 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 - 7.67 (3H, m), 7.70 - 7.78 (1H, m), 7.93 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.43 (1H, s), 10.60 (1H, br s), 12.67 (1H, br s).【０８４５】
実施例Ｃ９５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−４−メチルフェニル）ベンズアミド  二塩酸塩の製造【０８４６】
【化１９２】
0005350247.tif 000193
【０８４７】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１４１ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（５０μＬ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）、４−ピペリジンメタノール（９３．８ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０４と同様にして標題化合物（８９．８ｍｇ、４２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.28 - 1.70 (3H, m), 1.74 (6H, s), 1.76 - 1.90 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.92 - 3.18 (2H, m), 3.19 - 3.40 (2H, m), 3.41 - 3.65 (2H, m), 4.13 - 4.43 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.68 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.6, 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.98 (1H, br s), 10.39 (1H, s), 13.09 (1H, br s).【０８４８】
実施例Ｃ９６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド  二塩酸塩の製造【０８４９】
【化１９３】
0005350247.tif 000194
【０８５０】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１３９ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（５０μＬ，０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）、４−ヒドロキシピペリジン（８２．４ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０μＬ，０．８６１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０４と同様にして標題化合物（１４２ｍｇ、６９％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.62 - 1.80 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.85 - 2.02 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.99 - 3.58 (5H, m), 4.18 - 4.40 (2H, m), 4.94 - 5.14 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 - 7.69 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.9, 7.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.06 (1H, br s), 10.39 (1H, s), 13.08 (1H, br s).【０８５１】
実施例Ｃ９７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０８５２】
【化１９４】
0005350247.tif 000195
【０８５３】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５３ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７９．５ｍｍｏｌ，０．７７１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（３２１ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製した後、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（２５．４ｍｇ，１４％）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.30 (6H, s), 3.30 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 - 7.64 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.86 - 7.95 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.09 (1H, br s).【０８５４】
実施例Ｃ９８
Ｎ−［３−（｛２−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イルアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０８５５】
【化１９５】
0005350247.tif 000196
【０８５６】
（ｉ）４−メチリデンピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１１．７ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した後、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６１ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この混合物に４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．０２ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温させながら２．５時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル＝１／１の混合液（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、標題化合物（４．７１ｇ，９５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.47 (9H, s), 2.18 (4H, t, J = 5.8 Hz), 3.34 - 3.51 (4H, m), 4.74 (2H, s).【０８５７】
（ｉｉ）６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ジエチルエーテル（２５ｍＬ）と３０％水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物に１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５０％含水，２．１７ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。４−メチリデンピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に上記のエーテル層を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル（２５ｍＬ）と３０％水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５０％含水，３．７７ｇ）から調製したエーテル層を加え、さらに１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、標題化合物（２６１ｍｇ，２４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.32 (4H, s), 1.33 (4H, d, J = 5.6 Hz), 1.47 (9H, s), 3.42 (4H, d, J = 5.6 Hz).【０８５８】
（ｉｉｉ）６−アザスピロ［２．５］オクタン  塩酸塩の製造
６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５５ｍｇ，８５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.37 (4H, s), 1.53 (4H, d, J = 5.8 Hz), 3.03 (4H, d, J = 5.8 Hz), 8.85 (2H, br s).【０８５９】
（ｉｖ）Ｎ−［３−（｛２−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イルアセチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（４０μＬ，０．４９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）、６−アザスピロ［２．５］オクタン  塩酸塩（５５．０ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０４と同様にして標題化合物（１１３ｍｇ、６８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.29 - 0.52 (4H, m), 1.02 - 1.20 (2H, m), 1.74 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 - 2.31 (2H, m), 3.09 - 3.31 (2H, m), 3.38 - 3.61 (2H, m), 4.39 (2H, br s), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 - 7.62 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.7, 7.8 Hz), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.17 (1H, br s), 10.41 (1H, s), 13.13 (1H, br s).【０８６０】
実施例Ｃ９９
Ｎ−｛３−［（２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０８６１】
【化１９６】
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【０８６２】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１４５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロケイ皮酸（１２５ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（２９９ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９７と同様にして標題化合物（１４０ｍｇ，７０％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 - 7.63 (5H, m), 7.65 - 7.71 (2H, m), 7.71 - 7.83 (2H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 1.1, 1.5, 7.8 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.68 (1H, br s).【０８６３】
実施例Ｃ１００
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０８６４】
【化１９７】
0005350247.tif 000198
【０８６５】
実施例Ｃ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１５１ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（７０．０ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（３２５ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９７と同様にして標題化合物（７９．６ｍｇ，４５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.82 (2H, m), 1.19 - 1.29 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.64 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.9 Hz), 7.87 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 11.88 (1H, s).【０８６６】
実施例Ｃ１０１
２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０８６７】
【化１９８】
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【０８６８】
（ｉ）（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
実施例Ｃ６１（ｖｉ）で製造した５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（４．０５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を、加熱還流下２４時間攪拌した。さらに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、標題化合物（５．６４ｇ，８６％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 5.31 (1H, s), 6.64 (1H, br s), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０８６９】
（ｉｉ）｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６．７０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせて水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物（４．５２ｇ，４６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 6.77 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０８７０】
（ｉｉｉ）｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４．６６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、還元鉄（６１．２ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（６８０ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、エタノール（９０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）／１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）の混合物を、加熱還流下５時間攪拌した。さらに還元鉄（５．００ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（７００ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→１０／９０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．４５ｇ，５７％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 5.07 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.6 Hz), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 10.6 Hz), 9.17 (1H, s).【０８７１】
（ｉｖ）｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
チオシアン酸カリウム（２．７０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１９０ｍＬ）に溶解し、｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液に臭素（１．１３ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温で１３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、溶出画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．６９ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 - 7.67 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, s).【０８７２】
（ｖ）［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）に塩化シクロプロパンカルボニル（３４５μＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム（３３５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、標題化合物（１．２２ｇ，８１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.95 - 1.07 (2H, m), 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.58 - 1.68 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.84 (1H, s).【０８７３】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物（８８６ｍｇ，９３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 1.11 (4H, m), 1.87 - 2.12 (1H, m), 5.49 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.68 (1H, br s).【０８７４】
（ｖｉｉ）２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（７１．６ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）に溶解し、塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（７９．８ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→１０／９０）で精製し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（６３．４ｍｇ，５１％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.92 - 2.06 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 - 7.56 (1H, m), 7.56 - 7.62 (1H, m), 7.63 - 7.69 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.72 (1H, s), 12.70 (1H, br s).【０８７５】
実施例Ｃ１０２
Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造【０８７６】
【化１９９】
0005350247.tif 000200
【０８７７】
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（６５．３ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、塩化オキサリル（３６μＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１０１（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８０．４ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（７８．９ｍｇ，６６％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.86 - 2.08 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 - 7.73 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.47 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).【０８７８】
実施例Ｃ１０３
Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０８７９】
【化２００】
0005350247.tif 000201
【０８８０】
実施例Ｃ１０１（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８０．１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（７２．９ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（１６７ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ９７と同様にして標題化合物（４９．９ｍｇ，４１％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.89 - 8.08 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.69 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).【０８８１】
実施例Ｃ１０４
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造【０８８２】
【化２０１】
0005350247.tif 000202
【０８８３】
（ｉ）（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノール（４．０５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を、加熱還流下２４時間攪拌した。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、標題化合物（５．６４ｇ，８６％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 5.31 (1H, s), 6.64 (1H, br s), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０８８４】
（ｉｉ）｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６．７０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．０６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物（４．５２ｇ，４６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 6.77 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０８８５】
（ｉｉｉ）｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛４−クロロ−２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４．６６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、還元鉄（６１．２ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（６８０ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、エタノール（９０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）／１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）の混合物を、加熱還流下５時間攪拌した。さらに還元鉄（５．００ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（７００ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→１０／９０）で精製し、標題化合物（２．４５ｇ，５７％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 5.07 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.6 Hz), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 10.6 Hz), 9.17 (1H, s).【０８８６】
（ｉｖ）｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
チオシアン酸カリウム（２．７０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１９０ｍＬ）に溶解し、｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間攪拌した。この溶液に臭素（１．１３ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２０ｍＬ）を滴下し、室温で１３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、酢酸エチル）で精製し、溶出画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．６９ｇ，９７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 - 7.67 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, s).【０８８７】
（ｖ）（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−クロロ−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）に、塩化プロピオニル（３３０μＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→３４／６６）で精製し、標題化合物（１．３０ｇ，８８％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 9.15 (1H, s).【０８８８】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）カルバマート（１．２６ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３→０／１００）で精製し、標題化合物（７８７ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 - 2.67 (2H, m), 5.50 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.35 (1H, s).【０８８９】
（ｖｉｉ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（８９．３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、塩化オキサリル（４７μＬ，０．５４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパンアミド（８０．７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（８７．８ｍｇ，７２％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.43 - 2.56 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 - 7.74 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.47 (1H, br s), 12.36 (1H, br s).【０８９０】
実施例Ｃ１０５
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０８９１】
【化２０２】
0005350247.tif 000203
【０８９２】
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（９９．９ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、塩化オキサリル（４７μＬ，０．５４８ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１０４（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパンアミド（８０．０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（９５．０ｍｇ，７６％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.84 (6H, s), 2.42 - 2.57 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.70 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.72 (1H, s), 12.36 (1H, br s).【０８９３】
実施例Ｃ１０６
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０８９４】
【化２０３】
0005350247.tif 000204
【０８９５】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（９９．０ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、塩化オキサリル（４７μＬ，０．５４８ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１０４（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパンアミド（７９．６ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（８５．９ｍｇ，６９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 2.43 - 2.57 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.69 (1H, s), 12.36 (1H, br s).【０８９６】
実施例Ｃ１０７
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−｛［２−（プロパノイルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造【０８９７】
【化２０４】
0005350247.tif 000205
【０８９８】
実施例Ｃ６７（ｉｉｉ）で製造した３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸（６７．４ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（３８μＬ，０．４４３ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１０４（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパンアミド（８０．７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（５４．７ｍｇ，４６％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.58 (6H, s), 2.42 - 2.56 (2H, m), 3.31 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.78 - 7.82 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.11 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.31 (1H, s), 12.36 (1H, br s).【０８９９】
実施例Ｃ１０８
２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０９００】
【化２０５】
0005350247.tif 000206
【０９０１】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（９２．５ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（４５μＬ，０．５２５ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１０４（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパンアミド（８０．１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（３９．０ｍｇ，３１％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.85 (2H, m), 1.91 - 2.07 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, s), 12.71 (1H, br s).【０９０２】
実施例Ｃ１０９
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）ベンズアミドの製造【０９０３】
【化２０６】
0005350247.tif 000207
【０９０４】
（ｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）安息香酸メチルの製造
実施例Ｃ６１（ｉｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５０，７．１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１５ｍＬ）を凝固しない程度に冷却し、水素化ナトリウム（６０％，８６９ｍｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に１，３−ジブロモプロパン（１．４５ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、標題化合物（７１４ｍｇ，４０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.88 - 2.10 (1H, m), 2.40 - 2.76 (3H, m), 2.85 - 3.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.28 - 7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.6, 6.8 Hz).【０９０５】
（ｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）安息香酸メチル（７１０ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１９２ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を滴下した。析出物を濾取し、水で洗浄し、標題化合物（４３５ｍｇ，６５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.83 - 2.02 (1H, m), 2.20 - 2.43 (1H, m), 2.59 - 2.76 (2H, m), 2.77 - 2.92 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 13.59 (1H, br s).【０９０６】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）安息香酸（１２６ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（６７μＬ，０．７８２ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ６４（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド（１０１ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（６７．３ｍｇ，４０％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 - 2.03 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.24 - 2.40 (1H, m), 2.60 - 2.78 (2H, m), 2.79 - 2.94 (2H, m), 7.04 - 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 10.2, 9.1 Hz), 7.46 - 7.64 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.60 (1H, s), 12.41 (1H, s).【０９０７】
実施例Ｃ１１０
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）ベンズアミドの製造【０９０８】
【化２０７】
0005350247.tif 000208
【０９０９】
２−クロロ−３−（１−シアノシクロブチル）安息香酸（１１９ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（５６μＬ，０．６５３ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ７６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド（１０２ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（４３．３ｍｇ，２６％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 - 2.03 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 - 2.45 (1H, m), 2.60 - 2.79 (2H, m), 2.78 - 2.96 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 - 7.75 (4H, m), 7.88 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.60 (1H, s), 12.42 (1H, br s).【０９１０】
実施例Ｃ１１１
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０９１１】
【化２０８】
0005350247.tif 000209
【０９１２】
（ｉ）（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−アミノフェノール（２５．５ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５９．８ｇ，２７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）、および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物（３６．０ｇ，７３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 6.52 - 6.57 (1H, m), 6.72 - 6.78 (1H, m), 7.09 - 7.17 (2H, m).【０９１３】
（ｉｉ）{３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９９ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）懸濁液へ、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．５２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、{３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わず次の反応に用いた。
上記粗生成物{３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルのエタノール（８０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１．５４ｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１．０気圧）で７時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールから再結晶し、標題化合物（３．３５ｇ，７７％）を褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 5.11 (2H, br s), 6.52 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.10 - 7.23 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.36 (1H, br s).【０９１４】
（ｉｉｉ）｛３−［（２−アミノ［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
チオシアン酸カリウム（４．３０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に懸濁し室温で３０分間攪拌した。得られた溶液へ{３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］フェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（１．８５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１０分以上かけて滴下し、滴下終了後１．５時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し酢酸で洗浄後、集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（３．５１ｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 6.62 - 6.70 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 - 7.29 (3H, m), 7.62 (2H, br s), 7.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.43 (1H, br s).【０９１５】
（ｉｖ）［３−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛３−［（２−アミノ［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］フェニル}カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（３２７μＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（１．０２ｇ，８６％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.86 - 1.03 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.92 - 2.05 (1H, m), 6.68 - 6.79 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 - 7.38 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.48 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).【０９１６】
（ｖ）Ｎ−［５−（３−アミノフェノキシ）［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
［３−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチル混合液（１：１，５０ｍＬ，１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチル混合液で洗浄し、標題化合物（５４２ｍｇ，７９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.03 (4H, m), 1.92 - 2.05 (1H, m), 5.25 (2H, br s), 6.23 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 0.8 Hz), 6.28 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.40 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 0.8 Hz), 6.97 - 7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.67 (1H, br s).【０９１７】
（ｖｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−［５−（３−アミノフェノキシ）［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，３．６８μｍｏｌ）、実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（８７ｍｇ，３８６μｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（１６８ｍｇ，４４２μｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ，５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０→２０／８０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびエタノールから再結晶し、標題化合物（６０ｍｇ，３１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 0.98 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 6.92 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.63 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.71 (1H, br s), 12.69 (1H, br s).【０９１８】
実施例Ｃ１１２
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（{２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−イル}オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０９１９】
【化２０９】
0005350247.tif 000210
【０９２０】
実施例Ｃ１１１（ｖ）で製造したＮ−［５−（３−アミノフェノキシ）［１,３］チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，３．６８μｍｏｌ）、実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シクロプロピル）安息香酸（９０ｍｇ，４０５μｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（１５４ｍｇ，４０５μｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ，５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０→１０／９０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびエタノールから再結晶し、標題化合物（１６９ｍｇ，８７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 0.99 (4H, m), 1.38 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 6.93 (1H, ddd, J = 0.9, 2.3, 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 - 7.56 (1H, m), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).【０９２１】
実施例Ｃ１１３
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造【０９２２】
【化２１０】
0005350247.tif 000211
【０９２３】
実施例Ｃ６７（ｉｉｉ）で製造した３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸（８１．４ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（４６μＬ，０．５３７ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１１１（ｖ）で製造したＮ−［５−（３−アミノフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（７９．３ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１０１と同様にして標題化合物（６５．４ｍｇ，４９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.58 (6H, s), 1.92 - 2.06 (1H, m), 3.31 (1H, s), 6.92 (1H, ddd, J = 1.0, 2.2, 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 - 7.69 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz), 7.80 - 7.86 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.36 (1H, s), 12.70 (1H, br s).【０９２４】
実施例Ｃ１１４
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０９２５】
【化２１１】
0005350247.tif 000212
【０９２６】
（ｉ）２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．７６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロフェノール（４．３１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで、乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）／ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）から再結晶し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物（６．７４ｇ，８５％）を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.19 (2H, br s), 6.48 (1H, dd, J= 2.7, 8.6 Hz), 6.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J= 2.7, 9.0 Hz), 9.05 (1H, d, J= 2.7 Hz).【０９２７】
（ｉｉ）Ｎ−｛２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（６．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（３．７３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で濾取し、乾燥して、標題化合物（７．７３ｇ，８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 - 7.19 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J= 1.5, 9.0 Hz), 8.20 - 8.30 (1H, m), 8.40 - 8.60 (2H, m), 9.00 - 9.10 (1H, m).【０９２８】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、還元鉄（１０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を徐々に加えて、セライト濾過した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留油状物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→２０／８０）を用いて精製し、標題化合物（１０．９ｇ，９１％）を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (2H, br s), 6.83 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 2.8, 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 2.8, 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.41 (1H, br s). 【０９２９】
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１４．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を酢酸（１４５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、臭素（８．６７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を徐々に加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で濾取し、乾燥して、標題化合物（１０．１ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.98 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 2.8, 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.66 (2H, br s), 7.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 11.30 (1H, br s).【０９３０】
（ｖ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５６６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（９．２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（０．６５８ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分取して、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をトルエン／ジイソプロピルエーテル（１：３）で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物（１．６９ｇ，８５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 2.8, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.66 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.30 (1H, br s), 12.42 (1H, br s). 
（ｖｉ）Ｎ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４３ｍＬ）に懸濁し、メタノール（２９ｍＬ）を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応液にＮ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）粉末を少しずつ加え、その後、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物（０．５８ｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 5.50 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J= 2.7, 8.5 Hz), 6.55 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.70 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.7 Hz), 12.39 (1H, br s).【０９３１】
（ｖｉｉ）Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（５６．８７μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加えて、再度減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、この反応液にＮ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトアミド（９０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）を用いて精製し、さらに、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）により精製した後、ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物（８１ｍｇ，５６％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.20 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J= 2.8, 8.9 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.44 - 7.72 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.42 (1H, br s), 12.42 (1H, br s). 【０９３２】
実施例Ｃ１１５
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０９３３】
【化２１２】
0005350247.tif 000213
【０９３４】
実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１１９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ｃ１１４（ｖｉｉ）と同様に反応を行い、標題化合物（１１３ｍｇ，７８％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.34 - 1.54 (2H, m), 1.63 - 1.90 (2H, m), 2.20 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J= 2.9, 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.40 - 7.70 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.38 (1H, br s), 12.42 (1H, br s). 【０９３５】
実施例Ｃ１１６
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０９３６】
【化２１３】
0005350247.tif 000214
【０９３７】
実施例Ｃ６（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１０２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ｃ１１４（ｖｉｉ）と同様に反応を行い、標題化合物（１０５ｍｇ，７７％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.20 (3H, s), 7.10 - 7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.50 - 7.70 (2H, m), 7.75 - 7.80 (1H, m), 7.85 - 8.00 (1H, m), 8.09 (1H, t, J= 1.70 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.70 Hz), 10.22 (1H, br s), 12.42 (1H, br s). 【０９３８】
実施例Ｃ１１７
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０９３９】
【化２１４】
0005350247.tif 000215
【０９４０】
実施例Ｃ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１０１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ｃ１１４（ｖｉｉ）と同様に反応を行い、標題化合物（１０１ｍｇ，７５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 - 1.71 (2H, m), 1.71 - 1.91 (2H, m), 2.20 (3H, s), 7.16 (1H, dd, J= 2.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.50 - 7.68 (3H, m), 7.77 - 7.99 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.20 (1H, br s), 12.42 (1H, br s). 【０９４１】
実施例Ｃ１１８
２−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０９４２】
【化２１５】
0005350247.tif 000216
【０９４３】
（ｉ）Ｎ−（５−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
実施例Ｃ１１４（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル（１．２８４ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物（３．４６ｇ，５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.07 (4H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 2.7, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.34 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).【０９４４】
（ｉｉ）Ｎ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（５．６３ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、メタノール（６６ｍＬ）を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応液にＮ−（５−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）粉末を少しずつ加え、その後、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物（２．００ｇ，７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.10 (4H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 5.49 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J= 2.7, 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 12.69 (1H, br s).【０９４５】
（ｉｉｉ）２−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および実施例Ｃ６２（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１８４ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ｃ１１４（ｖｉｉ）と同様に反応を行い、標題化合物（１５１ｍｇ，６４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.00 (4H, m), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.95 - 2.05 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J= 3.0, 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.40 - 7.55 (1H, m), 7.55 - 7.70 (4H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.38 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).【０９４６】
実施例Ｃ１１９
２−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０９４７】
【化２１６】
0005350247.tif 000217
【０９４８】
実施例Ｃ１１８（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ６１（ｖ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１８６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ｃ１１４（ｖｉｉ）と同様に反応を行い、標題化合物（１５４ｍｇ，６５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.05 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.90 - 2.10 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J= 2.7, 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 - 7.76 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.42 (1H, br s), 12.72 (1H, br s). 【０９４９】
実施例Ｃ１２０
Ｎ−［２−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造【０９５０】
【化２１７】
0005350247.tif 000218
【０９５１】
実施例Ｃ１１８（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメトキシ安息香酸（１７１ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ｃ１１４（ｖｉｉ）と同様に反応を行い、標題化合物（９０ｍｇ，３９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.05 (4H, m), 1.85 - 2.14 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 - 7.78 (3H, m), 7.91 (1H, m), 8.00 - 8.05 (1H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.32 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).【０９５２】
実施例Ｃ１２１
２−クロロ−Ｎ−［２−クロロ−５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造【０９５３】
【化２１８】
0005350247.tif 000219
【０９５４】
実施例Ｃ１１８（ｉｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ７０（ｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（１９９ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に懸濁し、６０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物（７８ｍｇ，２４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.00 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.90 - 2.10 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J= 3.0, 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.40 - 7.70 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.32 (1H, br s), 12.71 (1H, br s). 【０９５５】
実施例Ｃ１２２
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミドの製造【０９５６】
【化２１９】
0005350247.tif 000220
【０９５７】
（ｉ）（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）溶液へ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物（２．３８ｇ，９３％）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.49 (9H, s), 7.50 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.65 - 7.81 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.87 (1H, s).【０９５８】
（ｉｉ）（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液へ、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁させ、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．０ｇ，９５％）を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.42 (9H, s), 3.23 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 11.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 9.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.8, 6.8 Hz).【０９５９】
（ｉｉｉ）（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１８時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．８８ｇ，９９％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.08 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, ddd, J = 2.7, 4.0, 8.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 11.1 Hz).【０９６０】
（ｉｖ）｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｇ，１８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４０ｍＬ）溶液へ、４℃でトリフルオロ酢酸 無水物（３０．５ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、滴下終了後１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４４０ｍＬ）で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（４４０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６０．３ｇ，９８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.39 (9H, s), 3.17 (3H, s), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.9, 6.8 Hz), 11.29 (1H, s).【０９６１】
（ｖ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミドの製造
｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）へ、４℃下、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えて溶液とし、１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７５ｇ，９９％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ2.64 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.47 (1H, ddd, J = 3.0, 3.9, 9.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 3.0, 6.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 11.05 (1H, s).【０９６２】
（ｖｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミド（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を１４０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（２２１ｍｇ，４９％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.50 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.37 - 7.66 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 2.7, 9.4 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.43 (1H, s).【０９６３】
（ｖｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（１８．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１．８ｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（２１．２ｇ，６８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.23 (3H, s), 4.94 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 - 6.99 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 6.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.15 (1H, br s).【０９６４】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（２．９６ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（１．１７ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後２０時間室温で攪拌した。生じた黒色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１．００ｇ，４３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.34 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.7, 4.2 Hz), 7.29 - 7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.28 (1H, s).【０９６５】
（ｉｘ）Ｎ−｛５−［｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ、４℃下、塩化シクロプロパンカルボニル（１４４μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ，５９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.04 (4H, m), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 - 7.59 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.35 (1H, s), 12.47 (1H, s).【０９６６】
（ｘ）Ｎ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（３．３４ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液へ、４℃下、メタノール（１ｍＬ）およびＮ−｛５−［｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１．７１ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と５％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の二層系溶媒へ注ぎ、室温で５分間激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→６０／４０）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１９ｇ，８８％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.71 - 1.08 (4H, m), 1.83 - 2.06 (1H, m), 3.33 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.34 - 6.47 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 11.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.41 (1H, s).【０９６７】
（ｘｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミドの製造
実施例Ｃ７０（ｉｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（７．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた溶液へＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（３．５７ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（３５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→２０／８０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチルで結晶化し、標題化合物（５．０２ｇ，８７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.86 - 1.04 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.90 - 2.05 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.27 (1H, m), 7.32 - 7.44 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.62 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 6.8 Hz), 10.50 (1H, s), 12.46 (1H, s).【０９６８】
実施例Ｃ１２３
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド  エタンジオアート  （２：１）の製造【０９６９】
【化２２０】
0005350247.tif 000221
【０９７０】
実施例Ｃ１２２（ｘｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド（３００ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９ｍＬ）に溶解し、シュウ酸  二水和物（６８．６ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で静置した。得られた溶液にヘプタンを加え、室温まで冷却した。晶出した結晶を濾取後、乾燥し、標題化合物（３３９ｍｇ，９８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.82 - 1.01 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.92 - 2.11 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 - 7.26 (1H, m), 7.31 - 7.65 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 7.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.46 (1H, s).【０９７１】
実施例Ｃ１２４
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド  ベンゼンスルホナートの製造【０９７２】
【化２２１】
0005350247.tif 000222
【０９７３】
実施例Ｃ１２２（ｘｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（１８５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で攪拌しながらテトラヒドロフランを加え、黄色溶液とし、５０℃で１５分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られたオイル状残渣にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加えて溶解後、５０℃で飽和溶液となるようにヘプタンを加え、室温まで冷却した。晶出した結晶を濾取後、乾燥し、標題化合物（１５２ｍｇ，８０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.73 - 1.08 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.90 - 2.08 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.25 (1H, m), 7.25 - 7.45 (5H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.64 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 7.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.47 (1H, s).【０９７４】
実施例Ｃ１２５
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド  スルファートの製造【０９７５】
【化２２２】
0005350247.tif 000223
【０９７６】
実施例Ｃ１２２（ｘｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−｛５−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、硫酸（５１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁させたヘプタン中に室温で滴下した。酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、５０℃で１５分攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に５０℃でテトラヒドロフランとヘプタンを加え、室温まで冷却した。晶出した結晶を濾取後、乾燥し、標題化合物（１４０ｍｇ，８０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.74 - 1.06 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.92 - 2.11 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 - 7.24 (1H, m), 7.33 - 7.65 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.5, 6.9 Hz), 10.51 (1H, s), 12.47 (1H, s).【０９７７】
実施例Ｃ１２６
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造【０９７８】
【化２２３】
0005350247.tif 000224
【０９７９】
（ｉ）（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１５．６ｇ,１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．２ｇ，４００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標題化合物（１９．３ｇ，５４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (18H, s), 8.12 - 8.16 (1H, m), 8.21 - 8.25 (2H, m).【０９８０】
（ｉｉ）（５−アミノ−２−フルオロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え室温中、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過により１０％パラジウム−炭素粉末を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.42 (18H, s), 3.55 (2H, br s), 6.46 - 6.54 (1H, m), 6.55 - 6.59 (1H, m), 6.85 - 6.92 (1H, m).【０９８１】
（ｉｉｉ）５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
酢酸（５２ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（１６．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）と６−クロロピリジン−３−アミン（２．６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に臭素（３．２ｍＬ，６２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液を水浴で冷却しながら滴下し、２時間攪拌した。室温に昇温して１０時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８５℃で濾過した後、不溶物を酢酸（５０ｍＬ）に懸濁させ濾過した。得られた濾液をアンモニア水溶液で中和し、析出した固体を濾取した後、メタノールから再結晶し、標題化合物（２．０ｇ，５４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, br s).【０９８２】
（ｉｖ）［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
シクロプロパンカルボン酸（１２９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に塩化オキサリル（１９０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え、室温中１時間攪拌した。この反応混合物を５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に０℃で加え２時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、Ｎ−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.02 - 1.06 (2H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.51 - 1.69 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.93 (1H, br s).【０９８３】
上記で製造したＮ−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７６ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−２−フルオロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（５７ｍｇ，６０．０μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）（１５ｍｇ，３０．０μｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、マイクロウェーブ照射下、９０℃で３５分間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物（８４ｍｇ，６３％）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.93 - 1.00 (2H, m), 1.25 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.54 - 1.69 (1H, m), 6.80 - 6.85 (3H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 11.56 (1H, br s).【０９８４】
（ｖ）Ｎ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７０ｇ，６５％）を紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.92 - 0.97 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 6.85 - 6.92 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, s), 12.41 (1H, s).【０９８５】
（ｖｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ｃ７０（ｉｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（２７８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ）と塩化オキサリル（１２５μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
上記で合成した塩化２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンゾイルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）溶液にＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、室温中２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、へキサン／酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（２１６ｍｇ，６６％）を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.00 (4H, m), 1.80 (6H, s), 1.91 - 2.04 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.5, 7.0 Hz), 7.46 - 7.63 (2H, m), 7.63 - 7.73 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.7, 7.0 Hz), 9.40 (1H, s), 10.35 (1H, s), 12.47 (1H, br s).【０９８６】
実施例Ｃ１２７
Ｎ−アセチル−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造【０９８７】
【化２２４】
0005350247.tif 000225
【０９８８】
（ｉ）２−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸（２５．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（２ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１８．０ｇ，６６％）を淡橙色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).【０９８９】
（ｉｉ）３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（３．６０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１１．４６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）、２，２’−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（２−メチルプロパンニトリル）（９６０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２６時間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９５／５）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（３．４２ｇ，６６％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０９９０】
（ｉｉｉ）２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル（７４８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（４１２ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→２０／８０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（４７０ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).【０９９１】
（ｉｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（２０．０ｇ，９５．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液を１５℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１１．６ｇ，２８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に１，２−ジブロモエタン（１６．５ｍＬ，１９１ｍｍｏｌ）を１５℃で１０分間かけて滴下し、室温で４時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１，３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）で精製し、標題化合物（１３．５ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０９９２】
（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１３．５ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）／メタノール（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．６２ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物（１１．４ｇ，９０％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 13.60 (1H, br s).【０９９３】
（ｖｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１６．０ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、さらに塩化オキサリル（７．２ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、塩化２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを淡黄色油状物として得た。
３−アミノ−４−フルオロフェノール（９．００ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液と炭酸水素ナトリウム（１３．９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）の二層系混合液を激しく攪拌しながら、上記で合成した塩化２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）から結晶化して、標題化合物（２３．４ｇ，１００％）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 6.52 - 6.63 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s).【０９９４】
（ｖｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２３．０ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１２．２ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（２９．３ｇ，９３％）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 7.08 - 7.19 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 10.3 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.62 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.8, 6.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.62 (1H, s).【０９９５】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（６．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、還元鉄（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（３．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で、１８時間攪拌した。室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）とセライト（５０ｇ）を加えて攪拌した。混合物をセライト濾過し、不溶物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗いこんだ。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させて標題化合物（４．２３ｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ1.35 - 1.42 (2H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 3.45 - 3.57 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 - 8.03 (1H, br s), 8.28 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz).【０９９６】
（ｉｘ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（３．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）に１５℃下、臭素（２．４０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。黄色懸濁液をセライトで濾過し、黄色不溶物を酢酸（５０ｍＬ）で洗いこんだ。濾液と洗浄液をあわせ、減圧下で濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物（３．３２ｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 - 7.03 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.53 (1H, s).【０９９７】
（ｘ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（９．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル（１．８９ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。さらに塩化シクロプロパンカルボニル（６３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、懸濁液とした後、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で繰り返し洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（９．８５ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.01 - 1.09 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62 - 1.70 (1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s).【０９９８】
（ｘｉ）Ｎ−アセチル−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１８．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３８μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）および、分取液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水＝４５／５５→６０／４０）で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／アセトンより粉末化し、標題化合物（６８．５ｍｇ，３５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.26 - 1.44 (2H, m), 1.64 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.35 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.5, 6.3 Hz), 7.52 - 7.61 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.72 (1H, br s).【０９９９】
実施例Ｃ１２８
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造【１０００】
【化２２５】
0005350247.tif 000226
【１００１】
実施例Ｃ１２７（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（３．０ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（５５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間攪拌した後、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下で留去することで無色油状物を得た。この無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製し、目的のフラクションを集め、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（２．２５ｇ，６３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.86 - 0.99 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.9, 4.1 Hz), 7.42 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.72 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).【１００２】
実施例Ｃ１２９
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造【１００３】
【化２２６】
0005350247.tif 000227
【１００４】
実施例Ｃ１２７（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（３．５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に、１０℃下、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．８７ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（３．０ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（２．４７ｇ，６３％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.84 - 1.03 (8H, m), 1.33 - 1.44 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.81 - 1.93 (1H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 - 7.64 (6H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.71 (1H, br s).【１００５】
実施例Ｃ１３０
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸エチルの製造【１００６】
【化２２７】
0005350247.tif 000228
【１００７】
実施例Ｃ１２７（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１５１ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に二炭酸ジエチル（１９７μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（２ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製した後、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（７７．６ｍｇ，４５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.93 - 1.00 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 - 7.40 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.58 (1H, m), 7.59 - 7.70 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).【１００８】
製剤例Ｃ１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例Ｃ１で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                            ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                   ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム           １ｍｇ
１カプセル                               １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【１００９】
２．錠剤
（１）実施例Ｃ１で得られた化合物    ４０ｍｇ
（２）ラクトース                            ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                      １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠                                       １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【１０１０】
製剤例Ｃ２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例Ｃ１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【１０１１】
実施例Ｄ１
Ｎ−｛３−［［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【１０１２】
【化２２８】
0005350247.tif 000229
【１０１３】
実施例Ｄ２
Ｎ−｛３−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【１０１４】
【化２２９】
0005350247.tif 000230
【１０１５】
（ｉ）Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−ニトロアニリン（１３．８ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液へ、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２１．４ｇ，１０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６９．１ｍｇ，５６６μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液にメタノール（５０ｍＬ）を加え反応を停止した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、水（２００ｍＬ×２）、希塩酸（２００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（３１．０ｇ，１００％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 - 8.03 (2H, m), 8.21 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 8.1 Hz), 8.29 - 8.34 (2H, m), 8.78 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.90 (1H, br s).
（ｉｉ）Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０．０ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液へ加熱還流下、ハイドロサルファイトナトリウム（９７．８ｇ，５６２ｍｍｏｌ）水溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと加えた後、得られた二層溶液を２日間加熱還流下で激しく攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水層を分離し酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。先に分離した有機層を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１７．８ｇ，６６％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, br s), 6.34 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.1 Hz), 6.85 - 6.88 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 - 8.26 (2H, m), 10.19 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（メチルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
ギ酸（２．５ｍＬ，６６．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍＬ，５２．９ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で３時間加熱攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この反応液へ、Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．６５ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え同温で１６時間攪拌した。この間、反応温度は徐々に室温まで昇温した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色アモルファス状物質として得た。上記で製造したＮ−［３−（ホルミルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。原料が完全に消費されていなかったため、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１時間攪拌した。反応溶液にメタノール（３０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）を加え室温で１４時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し標題化合物（５．５４ｇ，２工程通算収率９３％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.68 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.32 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.4 Hz), 6.95 - 7.08 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.6, 7.8 Hz), 8.23 - 8.27 (2H, m), 10.22 (1H, br s).
（ｉｖ）２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル  チオシアナートの製造
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１６．７ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液へ室温でチオシアン酸カリウム（８．８２ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）を１．５時間以上かけて加え、その後３時間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌した水（５００ｍＬ）へ加え、３０分間攪拌を続けた。生じた固体を濾取した後、乾燥し標題化合物（１６．５ｇ，８９％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.40 (1H, s).
（ｖ）２−［メチル（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル  チオシアナートの製造
上記（ｉｉｉ）で製造したＮ−［３−（メチルアミノ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．１１ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へ、室温にて、上記（ｉｖ）で製造した２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル  チオシアナート（８２７ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．５ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１．７９ｇ，９９％）を燈色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.70 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 - 8.30 (2H, m), 9.08 (1H, s), 10.65 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびＮ−｛３−［［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
２−［メチル（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル  チオシアナート（１．７９ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液へ還元鉄（５．５０ｇ，９８．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し残渣を酢酸で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。この液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶を行い、Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例Ｄ１の化合物）（４２４ｍｇ，２６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.46 (3H, s), 7.11 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 - 7.66 (3H, m), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 - 8.30 (3H, m), 10.49 (1H, br s).
また、Ｎ−｛３−［［２−（アセチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３９６ｍｇ，２２％）が上記のクロマトグラフィー精製により単離された。再結晶は酢酸エチルおよびヘキサンから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.14 - 7.17 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.77 - 7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 - 8.30 (2H, m), 8.74 (1H, s), 10.52 (1H, s), 12.35 (1H, s).
（ｖｉｉ）Ｎ−｛３−［｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６８ｍｇ，６０４μｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２３．９ｍｇ，１９６μｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２００μＬ，２．２０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で更に１時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈した。この希釈液を水（５０ｍＬ）、０．１規定塩酸（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶を行い標題化合物（実施例Ｄ２の化合物）（３０１ｍｇ，９７％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.98 (4H, m), 1.97 - 2.01 (1H, m), 3.52 (3H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 7.77 - 7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.30 (2H, m), 8.74 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 12.65 (1H, br s).【１０１６】
実施例Ｄ３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）フェニル］ベンズアミドの製造【１０１７】
【化２３０】
0005350247.tif 000231
【１０１８】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（７．８５ｇ，４１．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）と塩化オキサリル（４．３３ｍＬ，４９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化  ３−（シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。３−ニトロアニリン（５．７３ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液へ、塩化  ３−（シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのピリジン（３０ｍＬ）懸濁液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ，５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて洗浄し、標題化合物（１１．４６ｇ，８９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 7.58 - 7.73 (2H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 7.94 - 8.02 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 8.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 10.76 (1H, br s).【１０１９】
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミド（４９５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素（８５ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１気圧）で１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを淡褐色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 5.09 (2H, br s), 6.33 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 7.9 Hz), 6.82 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