(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005277303.tif 000081
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはシクロペンテニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ２は、フェニル、ピリジルＮ−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは１個ないし３個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルＮ−オキシドは１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、アミノおよびヒドロキシからなる群から相互に独立して選択される、
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を予防および／または処置するための医薬組成物。
【請求項２】
式
【化２】
0005277303.tif 000082
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、
但し、化合物
【化３】
0005277303.tif 000083
を除く。
【請求項３】
化合物が、
【化４】
0005277303.tif 000084
【化５】
0005277303.tif 000085
【化６】
0005277303.tif 000086
【化７】
0005277303.tif 000087
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、または、そのエナンチオマーまたはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式
【化８】
0005277303.tif 000088
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
の化合物の製造方法であって、
式
【化９】
0005277303.tif 000089
（式中、Ｒ２は、請求項１に示す意味を有する）
の化合物を、式
【化１０】
0005277303.tif 000090
（式中、Ｒ１は、請求項１に示す意味を有し、そして、Ｚは、塩素または臭素である）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、最初に式
【化１１】
0005277303.tif 000091
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示す意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物に環化し、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする方法。
【請求項５】
式
【化１２】
0005277303.tif 000092
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化１３】
0005277303.tif 000093
（式中、Ｒ２は、請求項１に示す意味を有する）
の化合物を、式
【化１４】
0005277303.tif 000094
（式中、Ｒ１は請求項１に示す意味を有し、Ｒ５はメチルまたはエチルである）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、直接（Ｉ）に環化し、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする方法。
【請求項６】
式
【化１５】
0005277303.tif 000095
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りである）
の化合物の製造方法であって、
式
【化１６】
0005277303.tif 000096
（式中、Ｒ２は請求項１に示す意味を有する）
の化合物を、最初に式（ＩＩＩａ）
【化１７】
0005277303.tif 000097
（式中、Ｒ１は、請求項１に示す意味を有し、そして、Ｚは、塩素または臭素である）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、式
【化１８】
0005277303.tif 000098
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に示す意味を有する）
の化合物に変換し、後者を、第２段階で、不活性溶媒中、塩基および酸化剤の存在下で（Ｉ）に環化し、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする方法。
【請求項７】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
障害がアルツハイマー病の結果である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式
【化１９】
0005277303.tif 000099
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキルまたはシクロペンテニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ２は、フェニル、ピリジルＮ−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは１個ないし３個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルＮ−オキシドは１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、アミノおよびヒドロキシからなる群から相互に独立して選択される、
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規６−シクリルメチル−および６−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類、それらの製造方法、並びに、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼの阻害は、環状ヌクレオチド５'−３'環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および５'−３'環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調整する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それ故に細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、なかんずく、しかし排他的にではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡおよびＰＫＧは、今度は数々の細胞のエフェクタータンパク質をリン酸化できる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、多種多様な器官において多種多様な生理的過程を制御することが可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、かくして細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64 に総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、従って次いでこれらの生理過程を、制御するための制御メカニズムである。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。少なくとも２１種のＰＤＥ遺伝子が今までに記載された（Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784）。これらの２１種のＰＤＥ遺伝子は、それらの配列相同性に基づいて１１個のＰＤＥファミリーに分けられる（提唱されている命名法について、http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.を参照）。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後にさらに番号を付けることにより示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００３】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを持たない。このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析において、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、４種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定された（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害因子は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについて、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
【０００４】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年に、Soderling らによりクローニングされ、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、Ｋｍ７０ｎＭである。特に高い発現は、マウスの腎臓、脳、肺および心臓で見出された。マウスＰＤＥ９Ａもまた、ＩＢＭＸにより２００μＭより低い濃度では阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は２９μＭである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習および記憶の過程において重要な役割を果たす。
【０００５】
既述の通り、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。従って、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０μＭ；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４μＭ；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７μＭ；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）およびＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２μＭ；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大しない。なぜなら、それはＧＡＦドメイン（それを介してＰＤＥ活性がアロステリックに増大するｃＧＭＰ結合ドメイン）を持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179）。ＰＤＥ９Ａ阻害因子は、従って、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導き得る。
【０００６】
ＷＯ９８／４０３８４は、ＰＤＥ１、２および５の阻害因子であり、心血管および脳血管障害並びに泌尿生殖器系の障害の処置に用いることができるピラゾロピリミジン類を開示している。
【０００７】
ＣＨ３９６９２４、ＣＨ３９６９２５、ＣＨ３９６９２６、ＣＨ３９６９２７、ＤＥ１１４７２３４、ＤＥ１１４９０１３、ＧＢ９３７,７２６は、冠血管拡張効果を有し、心筋血流の障害の処置に用いることができるピラゾロピリミジン類を記載している。
【０００８】
ＵＳ３,７３２,２２５は、抗炎症および血糖低下効果を有するピラゾロピリミジン類を記載している。
ＤＥ２４０８９０６は、例えば浮腫の処置用の抗菌および抗炎症剤として用いることができるスチリルピラゾロピリミジン類を記載している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式
【化１】
0005277303.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ここで、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、オキソにより置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある
［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし８員の複素環である）からなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていることもある］、
Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、１個ないし３個の基により置換されており、ヘテロアリールは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する）からなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていることもある］、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり；式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、式（Ｉ）に包含され、後述の式を有する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で立体的に純粋な成分を単離できる。
【００１２】
本発明のこれらの目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に本発明の化合物に変換される（例えば、代謝または加水分解により）化合物を包含する。
【００１６】
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００１７】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２個ないし６個、好ましくは２個ないし４個、特に好ましくは２個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基である。好ましい例には、ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルが含まれる。
【００１８】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、２個ないし６個、好ましくは２個ないし４個、特に好ましくは２個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基である。好ましい例には、エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−２−イル、ｎ−プロプ−１−エン−３−イルおよびｎ−ブト−２−イン−１−イルが含まれる。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個なしい３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。好ましい例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはジアルキルアミノ基である。好ましい例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
【００２２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、アミノ基を介して連結しているアルキルカルボニル基であり、ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよく、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を含む。好ましい例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノが含まれる。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているモノ−またはジアルキルアミノ基であり、ここで、アルキル基は、同一または異なっていてよく、直鎖または分枝鎖であり、各々１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を含む。好ましい例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、イソプロピルメチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルエチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボニルが含まれる。ジアルキルアミノ基の場合、さらなる可能性は、２個のアルキル基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし８員の複素環を形成することである。
【００２４】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているアリールアミノ基である。好ましい例には、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルが含まれる。
【００２５】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノは、アミノ基を介して連結しているアリールカルボニル基である。好ましい例には、フェニルカルボニルアミノおよびナフチルカルボニルアミノが含まれる。
【００２６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルアミノ基である。好ましい例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノが含まれる。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。好ましい例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルが含まれる。
【００２８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基である。好ましい例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００３０】
ヘテロアリールは、５個ないし１０個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基である。４個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して結合していてよい。好ましい例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれる。
【００３１】
ヘテロアリールアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているヘテロアリールアミノ基である。好ましい例には、チエニルアミノカルボニル、フリルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、テトラゾリルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、ピリダジニルアミノカルボニル、インドリルアミノカルボニル、インダゾリルアミノカルボニル、ベンゾフラニルアミノカルボニル、ベンゾチオフェニルアミノカルボニル、キノリニルアミノカルボニルおよびイソキノリニルアミノカルボニルが含まれる。
【００３２】
ヘテロアリールカルボニルアミノは、アミノ基を介して連結しているヘテロアリールカルボニル基である。好ましい例には、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、インダゾリルカルボニルアミノ、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチオフェニルカルボニルアミノ、キノリニルカルボニルアミノおよびイソキノリニルカルボニルアミノが含まれる。
【００３３】
３員ないし８員のシクロアルキルは、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個、特に好ましくは５個ないし６個の炭素原子を還中に有する飽和および部分不飽和の非芳香族性シクロアルキル基を表す。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００３４】
５員ないし８員の複素環は、５個ないし８個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式の、複素環式の基である。単環式または二環式の複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ＮおよびＯは、ヘテロ原子として好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であってよい。飽和複素環の基が好ましい。５員ないし７員の複素環の基が特に好ましい。好ましい例には、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが含まれる。
【００３５】
本発明の化合物中の基が、置換されていることもあるとき、断りの無い限り、３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば以下のように示される互変体の形態であってもよい：
【化２】
0005277303.tif 000003
【００３７】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり
［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし８員の複素環である）からなる群から選択される基により置換されていることもある］、
Ｒ２が、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、１個ないし３個の基により置換されており、ヘテロアリールは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する）からなる群から選択される基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり
［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環である）からなる群から選択される基により置換されていることもある］、
Ｒ２が、フェニル、ピリミジル、ピリジルＮ−オキシドまたはピリジルであり、フェニルは１個ないし３個の基により置換されており、ピリミジル、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジルは１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は上記の意味を有する）からなる群から選択される基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、上記の意味を有し、そして、
Ｒ２が、フェニル、ピリジルＮ−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは１個ないし３個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルＮ−オキシドは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ２が、フェニル、ピリジルＮ−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは１個ないし３個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルＮ−オキシドは１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００４１】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ２が、フェニル、ピリジルＮ−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは１個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルＮ−オキシドは１個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００４２】
以下のいずれかを特徴とする、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法も見出された。
［Ａ］式
【化３】
0005277303.tif 000004
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化４】
0005277303.tif 000005
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、Ｚは、塩素または臭素である）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、最初に式
【化５】
0005277303.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物に環化する、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化６】
0005277303.tif 000007
（式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ５はメチルまたはエチルである）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、直接（Ｉ）に環化する、
または、
［Ｃ］式
【化７】
0005277303.tif 000008
（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、式
【化８】
0005277303.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物に最初に変換し、後者を、第２段階で、不活性溶媒中、塩基および酸化剤の存在下で（Ｉ）に環化する、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００４３】
方法［Ａ］および方法［Ｃ］の第１工程に適するのは、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、トルエンもしくはピリジンが含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。テトラヒドロフラン、トルエンまたはピリジンが特に好ましい。
【００４４】
一般的に、適する塩基は、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの環状アミン類、または、例えば、トリエチルアミンなどのＣ１−Ｃ４−アルキルアミン類である。水素化ナトリウム、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００４５】
塩基は、一般的に、各場合で一般式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ｍｏｌないし４ｍｏｌ、好ましくは１.２ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
【００４６】
ある変法では、触媒量のＤＭＡＰを添加したピリジン中で反応を実行する。適するならばトルエンを添加することも可能である。
【００４７】
反応温度は、一般的に、比較的広い範囲で反動し得る。一般的に、−２０℃ないし＋２００℃、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲にある。
【００４８】
方法［Ａ］および［Ｃ］の第２工程の環化に適する溶媒は、通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が特に好ましく使用される。上述の溶媒の混合物を用いることが同様に可能である。
【００４９】
方法［Ａ］および［Ｃ］の第２工程の環化に適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸ナトリウムもしくはカリウム、もしくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート、カリウムエタノラートもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートなどのアルカリ金属アルコラート類が含まれる。炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートが特に好ましい。
【００５０】
環化を実行するときには、塩基は、一般的に、各場合で一般式（ＩＶ）または（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、２ｍｏｌないし６ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌないし５ｍｏｌの量で用いる。
【００５１】
方法［Ｃ］の第２工程の環化に適する酸化剤は、例えば、過酸化水素またはホウ酸ナトリウムである。過酸化水素が好ましい。
【００５２】
方法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］の環化は、一般的に、０℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、好ましくは特定の溶媒の沸点で実行する。
【００５３】
環化は、一般的に、大気圧下で実行する。しかしながら、この方法を加圧下または減圧下で（例えば、０.５ないし５バールの範囲で）実行することも可能である。
【００５４】
方法［Ｂ］に適する溶媒は、方法［Ａ］および［Ｃ］の第２工程について上記で言及したアルコール類であり、エタノールが好ましい。
【００５５】
方法［Ｂ］に適する塩基は、例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、例えばナトリウムメタノラート、エタノラート、イソプロポキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート類である。水素化ナトリウムが好ましい。
【００５６】
塩基は、各場合で式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、２ｍｏｌないし８ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌないし６ｍｏｌの量で用いる。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、例えば、最初にエトキシメチレンマロノキシニトリルを、式（ＶＩＩ）
Ｒ２−ＮＨ−ＮＨ２    （ＶＩＩ）
式中、Ｒ２は上記の意味を有する、
のヒドラジン誘導体と、不活性溶媒中で縮合させて式（Ｖ）のピラゾールカルボニトリルを得、次いで、後者をアンモニアの存在下で、上述の酸化剤の１つ、好ましくは過酸化水素と反応させることにより製造できる［例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff 参照］。
【００５８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、または文献からわかる方法と同様に製造できる。
【００５９】
本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示的に図解説明できる：
スキーム
【化９】
0005277303.tif 000010
【００６０】
ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン類のさらなる製造方法が知られており、同様に本発明の化合物の合成に用いることができる（例えば：P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff. 参照）。
【００６１】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある範囲の薬理的および薬物動態的効果を示す。それらは、ＰＤＥ９Ａの阻害により特に卓越している。
【００６２】
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明のために、用語「処置」は、予防を含む。
【００６３】
驚くべきことに、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善用の医薬の製造に適することが判明した。
【００６４】
本発明の化合物は、それらの薬理的および薬物動態的特性のために、単独で、または知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群において生じるもののような認知障害後の、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。
【００６６】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下の生物学的アッセイで示すことができる：
ＰＤＥ阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して発現させた。
【００６７】
試験物質を、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロでの効果を判定するために、１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を調製する（アッセイ中の最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭをもたらす）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレートのウェルに導入する（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈は、７０％より少ない基質が後のインキュベーションの間に変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で、１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度まで希釈する。最後に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）の添加により酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイ緩衝液に溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、製造実施例１由来の阻害剤、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止させる。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、プレートを１ウェル当たり３０秒間、Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。物質濃度対阻害率のグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
【００６８】
本発明の化合物のＰＤＥ９Ａに対する阻害効果の代表例を、ＩＣ５０値を利用して表１に列挙する：
表１
【表１】
0005277303.tif 000011
【００６９】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの効果は、以下の調節を加えて、ＰＤＥ９Ａについて上記したアッセイプロトコールに従って測定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として使用する。反応を停止させるための阻害因子溶液の添加は不要である。代わりに、基質とＰＤＥのインキュベーションに続いて、直ちに上述の通りのイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止させる。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａの相応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃには、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ２Ａを１μＭ ｃＧＭＰの添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
【００７０】
長期増強
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定できる：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置く。厚さ４００μｍの海馬切片を調製する。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移す。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持する。流速は２.５ｍｌ／分である。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行う。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結する。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させる。
【００７１】
刺激レベルは、局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）が、最大興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の３０％であるように選択する。シャファー側枝の局所的刺激のために、ラッカー塗装したステンレススチールからなる単極刺激電極および定電流二相性刺激生成機（AM Systems 2100）を使用する（電圧：１−５Ｖ、一極性のパルス幅０.１ｍｓ、総パルス０.２ｍｓ）。通常栄養液を満たしたガラス電極（フィラメントを有するホウケイ酸ガラス、１−５ＭＯｈｍ、直径：１.５ｍｍ、先端の直径：３−２０μｍ）を使用して、放線状層からの興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を記録する。電場電位を、切片用チャンバーの端に位置する塩素処理した銀照合電極に対して、ＤＣ電圧増幅器を使用して測定する。電場電位を、低域通過フィルター（low-pass filter）（５ｋＨｚ）を通してフィルターがけする。ｆＥＰＳＰの勾配（ｆＥＰＳＰ勾配）を、実験の統計学的分析のために測定する。実験の記録、分析および制御は、神経生理学部門（the Department of Neurophysiology）で開発されたソフトウェアプログラム（ＰＷＩＮ）を利用して行う。各時点での平均ｆＥＰＳＰ勾配の形成および図表の構築は、適切なマクロによる自動データ記録を用い、ＥＸＣＥＬソフトウエアを利用して行う。
【００７２】
本発明の化合物の１０μＭ溶液による海馬切片の灌流は、有意なＬＴＰの増大を導く。
【００７３】
本発明の化合物のインビボでの効果は、例えば以下のように示すことができる：
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーとを区別する能力を測定する。従って、この試験は、本発明の物質の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
【００７４】
群れで飼育した成体のラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が年少動物を調べる絶対的時間を２分間にわたり測定する（試行１）。明らかに年少動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長動物が年少動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若動物を取り出し、成体を本発明の化合物または媒体で処置し、その後それを自分のケージに戻す。２４時間の保留時間の後に、試験を繰り返す（試行２）。試行１と比較して短縮された社会的相互作用時間は、成体ラットが年少動物を覚えていることを示す。
【００７５】
成体動物は、試行１の前に一定の間隔で（例えば、１時間）、または試行１の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）、または、１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水に溶解した０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物のいずれかの腹腔注射を受ける。媒体処置ラットは、試行１と比較して、試行２において社会的相互作用時間の減少を示さない。従って、それらは、年少動物と既に接触したことを忘れてしまっている。驚くべきことに、本発明の化合物で処置した後の二回目のランにおける社会的相互作用時間は、媒体で処置したものと比較して、有意に減少する。このことは、その物質で処置したラットが幼若動物を覚えており、従って本発明の化合物が学習力および記憶力の改善効果を発揮することを意味する。
【００７６】
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明はさらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明はさらに、本発明の化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害を処置および／または予防するための方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、特に上述の障害を処置および／または予防するための、少なくとも１つの本発明の化合物および１つまたはそれ以上の他の有効成分を含む医薬に関する。
【００８０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。そのために、それらは、例えば、経口、非経腸、経肺、鼻腔、舌下、経舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適するやり方で投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００８１】
経口投与に適する投与形は、当技術の現状に準じて機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達するものであり、本発明の化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、またはゆっくりと溶解するか、もしくは不溶であり、そして本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口内で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハース（wafers）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００８２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００８３】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、液剤、スプレー；舌、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／ウェハース（wafer）またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散剤、インプラントまたはステントが含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体知られているやり方で、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤には、なかんずく、担体（例えば、微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）並びに風味および／または臭気隠蔽剤が含まれる。
【００８５】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、通常１つまたはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤と一緒に含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用に関する。
【００８６】
一般的に、非経腸投与で１日当たり約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であることが判明した。１日当たりの経口投与量は、約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇである。
【００８７】
それでもやはり、特に体重、適用経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、前述の最少量未満で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それを１日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましい。
【００８８】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液状溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータは、各々体積をベースとする。
【実施例】
【００８９】
略号：
【表２】
0005277303.tif 000012
【００９０】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：TSP P4000, TSP AS300, TSP UV3000；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸２５０μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸２５０μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９１】
方法２
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９２】
方法３
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９３】
方法４
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％強度蟻酸、溶離剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９４】
出発化合物：
実施例１Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１０】
0005277303.tif 000013
２,６−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩３.０ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）を、エトキシメチレンマロノニトリル２.１ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）と共にエタノール４０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン７.３ｍｌ（５２.１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に３ｈ加熱する。その間に澄んだ溶液が形成される。室温に冷却後、ジエチルエーテルを添加する。沈殿するトリエチルアンモニウムクロリドを濾過する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物２.３ｇ（理論値の６２％）を黄色結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
実施例２Ａ
５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１１】
0005277303.tif 000014
実施例１Ａの製造と同様に、２,３−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.１２ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.３ｍｌ（５２.１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.０８ｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
実施例３Ａ
５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１２】
0005277303.tif 000015
実施例１Ａの製造と同様に、４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.３ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.９ｍｌ（５６.７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.１６ｇ（理論値の５７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
実施例４Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１３】
0005277303.tif 000016
実施例１Ａの製造と同様に、２,６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル１.７ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.８ｍｌ（４２.２ｍｍｏｌ）から出発して、カラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール９８：２）による精製の後、所望の生成物２.９ｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ppm.
【００９８】
実施例５Ａ
５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１４】
0005277303.tif 000017
実施例１Ａの製造と同様に、２,５−ジクロロフェニルヒドラジン３ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.０ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.１ｍｌ（５０.８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.２ｇ（理論値の５１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
実施例６Ａ
５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１５】
0005277303.tif 000018
実施例１Ａの製造と同様に、２−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル１.９３ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６.６ｍｌ（４７.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１.９ｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.87 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H) ppm.
【０１００】
実施例７Ａ
５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１６】
0005277303.tif 000019
実施例１Ａの製造と同様に、３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩４ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０.３ｍｌ（７３.８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１.５ｇ（理論値の３１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.81 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ppm.
【０１０１】
実施例８Ａ
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１７】
0005277303.tif 000020
２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩１０.２ｇ（６４.４ｍｍｏｌ）をエトキシメチレンマロノニトリル７.８ｇ（６４.４ｍｍｏｌ）と共にメタノール１００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン２６.９ｍｌ（１９３.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。その間に澄んだ溶液が形成される。その後溶液を減圧下で留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相ジクロロメタン）により精製する。所望の生成物１０.８ｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
実施例９Ａ
５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１８】
0005277303.tif 000021
実施例１Ａの製造と同様に、２−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩３.０ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.１２ｇ（１７.０ｍｍｌ）およびトリエチルアミン７.１ｍｌ（５１.１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物３.０５ｇ（理論値の８３.５％）を得る。
ｍ.ｐ.：１３０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.35 (q, 2H), 6.4 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.7 (s, 1H) ppm.
【０１０３】
実施例１０Ａ
５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１９】
0005277303.tif 000022
実施例１Ａの製造と同様に、２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩４.８ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３.１６ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.２ｍｌ（５１.７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５.０２ｇ（理論値の７６.９％）を得る。
ｍ.ｐ.：１９０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.6 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.7-8.0 (m, 4H) ppm.
【０１０４】
実施例１１Ａ
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２０】
0005277303.tif 000023
実施例１Ａの製造と同様に、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩５.０ｇ（３０.８ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３.２７ｇ（２６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１.３ｍｌ（８１.３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５.１３ｇ（純度８８％、理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.7 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
【０１０５】
実施例１２Ａ
５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２１】
0005277303.tif 000024
実施例１Ａの製造と同様に、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩５.０ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３.３１ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１.３ｍｌ（８１.３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物４.６４ｇ（理論値の７８％）を得る。
ｍ.ｐ.：１３５℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.6 (s, 2H), 7.45-7.75 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
【０１０６】
実施例１３Ａ
５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２２】
0005277303.tif 000025
実施例１Ａの製造と同様に、２−ヒドラジノピリジン３.０ｇ（２６.７ｍｍｏｌ、純度９７％）、エトキシメチレンマロノニトリル３.２６ｇ（２６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.４ｍｌ（５３.３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.３ｇ（理論値の４６.６％）を得る。
ｍ.ｐ.：１９３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (m, 1H), 7.8-8.12 (m, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.5 (m, 1H) ppm.
【０１０７】
実施例１４Ａ
５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２３】
0005277303.tif 000026
実施例１Ａの製造と同様に、２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩４.１ｇ（１８ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.１９ｇ（１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０ｍｌ（７１.９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物３.５ｇ（理論値の８８％）を得る。
ｍ.ｐ.：１２９℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.8 (s, 3H), 6.3 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (s, 1H) ppm.
【０１０８】
実施例１５Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２４】
0005277303.tif 000027
５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１Ａ）２ｇ（９.４ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに溶解し、３０％強度過酸化水素２０ｍｌと２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物を添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーター中で約１５ｍｌに濃縮する。それにより得られる油状の乳液をジクロロメタンに溶かす。それを水および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて溶媒を真空で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物０.８８ｇ（理論値の４０％）を、無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
実施例１６Ａ
５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
0005277303.tif 000028
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例２Ａ）１.５ｇ（７.１ｍｍｏｌ）から、所望の生成物１.２９ｇ（理論値の７０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例１７Ａ
５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２６】
0005277303.tif 000029
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素２０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例３Ａ）２ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）から、所望の生成物１.０２ｇ（理論値の４７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
実施例１８Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２７】
0005277303.tif 000030
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例４Ａ）２ｇ（７.９ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物１.６ｇ（理論値の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例１９Ａ
５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２８】
0005277303.tif 000031
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１８ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例５Ａ）２ｇ（７.９ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物２.０２ｇ（理論値の９４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例２０Ａ
５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２９】
0005277303.tif 000032
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１６ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例６Ａ）１.５ｇ（６.５ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物１.４ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例２１Ａ
５−アミノ−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３０】
0005277303.tif 000033
５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２０Ａ）１.２８ｇ（５.２７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル３０ｍｌに導入し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物５.８ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）と共に７０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９−１０に合わせる。それにより沈殿するスズ塩を、珪藻土を通して濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空で除去する。所望の生成物０.８２ｇ（理論値の７２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.04 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.92 (s, 1H) ppm.
【０１１５】
実施例２２Ａ
５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３１】
0005277303.tif 000034
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例７Ａ）１.３ｇ（６.４ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物１.１ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例２３Ａ
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３２】
0005277303.tif 000035
９６％強度硫酸３００ｍｌを、氷中で冷却しながら、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例８Ａ）４０.０ｇ（２０１.８ｍｍｏｌ）に注意深く添加する。次いで、混合物を４０℃に加熱し、２時間この温度で撹拌する。冷却後、それを氷水２ｌに注ぎ、５０％強度水酸化ナトリウム溶液で注意深く中和する。酢酸エチルで３回抽出（各回２ｌ）した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。生成物（純度＞９０％）３６.０ｇ（理論値の８２％）を得、それをさらに精製せずに後の反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例２４Ａ
５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３３】
0005277303.tif 000036
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール１０６ｍｌ、３０％強度過酸化水素２７ｍｌおよび２５％強度アンモニア１３３ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例９Ａ）２.７５ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後に、所望の生成物２.５８ｇ（理論値の８７％）を得る。
ｍ.ｐ.：１４７℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.4 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.3 (broad d, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
【０１１８】
実施例２５Ａ
５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３４】
0005277303.tif 000037
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール１９５ｍｌ、３０％強度過酸化水素４９ｍｌおよび２５％強度アンモニア２４４ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１０Ａ）５.０ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物４.０１ｇ（理論値の８７％）を得る。
ｍ.ｐ.：１８６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.1 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.45-8.0 (m, 5H) ppm.
【０１１９】
実施例２６Ａ
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３５】
0005277303.tif 000038
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール１７３ｍｌ、３０％強度過酸化水素４３ｍｌおよび２５％強度アンモニア２１６ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１１Ａ）５.０ｇ（２１.９ｍｍｏｌ、純度８９％）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物３.８９ｇ（理論値の８１％）を得る。
ｍ.ｐ.：１８１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.2 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.9 (s, 1H) ppm.
【０１２０】
実施例２７Ａ
５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３６】
0005277303.tif 000039
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール１５９ｍｌ、３０％強度過酸化水素３９ｍｌおよび２５％強度アンモニア１９８ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１２Ａ）４.６ｇ（２１.０ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物３.９３ｇ（理論値の７９％）を得る。
ｍ.ｐ.：１６６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.1 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.4-7.7 (m, 4H), 7.85 (s, 1H) ppm.
【０１２１】
実施例２８Ａ
５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
0005277303.tif 000040
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール９０ｍｌ、３０％強度過酸化水素２３ｍｌおよび２５％強度アンモニア１１３ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１３Ａ）２.３ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物２.２８ｇ（理論値の９０％）を得る。
ｍ.ｐ.：２１８℃
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.1 (broad d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H) ppm.
【０１２２】
実施例２９Ａ
５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３８】
0005277303.tif 000041
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール１７２ｍｌ、３０％強度過酸化水素３４ｍｌおよび２５％強度アンモニア１３７ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１４Ａ）３.５ｇ（１６.０ｍｍｏｌ、純度９８％）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物２.６１ｇ（理論値の７０％）を得る。
ｍ.ｐ.：１９１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.8 (s, 3H), 5.9 (s, 2H), 7.0 (broad s, 2H), 7.05-7.55 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
【０１２３】
実施例３０Ａ
５−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３９】
0005277303.tif 000042
実施例１Ａの製造と同様に、２−エトキシフェニルヒドラジン塩酸塩４.０ｇ（２１.２ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.５ｇ（２１.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８.８ｍｌ（６３.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.９ｇ（理論値の５９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.71 (s, 1H) ppm.
【０１２４】
実施例３１Ａ
５−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４０】
0005277303.tif 000043
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール２０ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア１０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例３０Ａ）２.５ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）から、所望の生成物２.２ｇ（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例３２Ａ
ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
【化４１】
0005277303.tif 000044
濃硫酸（９６％強度）３２ｍｌを、−１０℃に冷却する。次いで、２−シクロペンテン−１−イル酢酸５.０ｇ（３９.６ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れ、反応混合物を同じ温度で１ｈ撹拌する。それを氷水１００ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテル１００ｍｌで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を注意深く留去する。ラセミ体のラクトン２.９ｇを７０％純度（ＬＣ−ＭＳ）で得、粗生成物としてさらに用いる。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例３３Ａ
３−ヒドラジノ−４−メチルピリジン
【化４２】
0005277303.tif 000045
２.５Ｍ水性亜硝酸ナトリウム溶液２.５５ｍｌを、６Ｎ塩酸１９ｍｌ中の３−アミノ−４−メチルピリジン４.０ｇ（３７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷／塩浴中で冷却しながら添加する。得られるジアゾニウム塩溶液を、−１０℃ないし−１５℃で、塩酸２６ｍｌ中の塩化スズ（ＩＩ）２１ｇ（１１１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。反応を完了させるために、溶液を冷蔵庫で終夜静置する。沈殿した固体を吸引濾過し、水２６ｍｌに懸濁し、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、濾過する。濾液を各回２０ｍｌのジクロロメタンで１０回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。高真空下で乾燥させ、所望の生成物１.４５ｇ（理論値の３１％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.3 (s, 1H) ppm.
【０１２７】
実施例３４Ａ
５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化４３】
0005277303.tif 000046
実施例１Ａの製造と同様に、３−ヒドラジノ−４−メチルピリジン（実施例３３Ａ）１.４４ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル１.４７ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４.９ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１.７５ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 6.7 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.55 (d, 1H) ppm.
【０１２８】
実施例３５Ａ
５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４４】
0005277303.tif 000047
実施例１５Ａの製造と同様に、エタノール１０５ｍｌ、３０％強度過酸化水素９.２ｍｌおよび２５％強度アンモニア８４ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例３４Ａ）１.７５ｇ（８.７８ｍｍｏｌ）から、所望の生成物１.７５ｇ（理論値の９１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 6.2 (s, 2H), 6.6-7.5 (2 broad s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H) ppm.
【０１２９】
例示的実施態様：
実施例１
６−シクロペンチルメチル−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４５】
0005277303.tif 000048
５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１５Ａ）０.１ｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水エタノール６ｍｌに溶解し、メチルシクロペンチルアセテート０.２４ｇ（１.７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）０.１７ｇ（４.３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。室温に冷却し、続いて濃塩酸で酸性化する。それにより沈殿する塩化ナトリウムを濾過する。濾液を真空で濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物７４ｍｇ（理論値の５３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例２
６−シクロペンチルメチル−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４６】
0005277303.tif 000049
５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１６Ａ）０.１ｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水エタノール６ｍｌに溶解し、メチルシクロペンチルアセテート０.２４ｇ（１.７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）０.１７ｇ（４.３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。室温に冷却し、続いて濃塩酸で酸性化する。それにより沈殿する塩化ナトリウムと生成物の混合物を濾過し、水とジエチルエーテルで数回洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物６９ｍｇ（理論値の４９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.54 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) ppm.
【０１３１】
実施例３
６−シクロペンチルメチル−１−（４−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４７】
0005277303.tif 000050
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１７Ａ）０.８８ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、メチルシクロペンチルアセテート０.２６ｇ（１.８ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１６ｇ（４.０９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物９７ｍｇ（理論値の６８％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.27 (s, 1H) ppm.
【０１３２】
実施例４
６−シクロペンチルメチル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４８】
0005277303.tif 000051
実施例２の製造と同様に、５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１８Ａ）０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、メチルシクロペンチルアセテート０.２ｇ（１.４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１４ｇ（３.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物６１ｍｇ（理論値の４５％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.51 (s, 1H) ppm.
【０１３３】
実施例５
６−シクロペンチルメチル−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４９】
0005277303.tif 000052
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１９Ａ）０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、メチルシクロペンチルアセテート０.２ｇ（１.４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１４ｇ（３.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物３２ｍｇ（理論値の２３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.55 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.39 (s, 1H) ppm.
【０１３４】
実施例６
１−（２−アミノフェニル）−６−シクロペンチルメチル−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５０】
0005277303.tif 000053
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２１Ａ）０.１ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）、メチルシクロペンチルアセテート０.１９ｇ（１.４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１８ｇ（４.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物６１ｍｇ（理論値の４２％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.52 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 12.47 (s, 1H) ppm.
【０１３５】
実施例７
６−シクロペンチルメチル−１−（３−フルオロフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５１】
0005277303.tif 000054
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２２Ａ）０.１ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）、メチルシクロペンチルアセテート０.２６ｇ（１.８ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１８ｇ（４.５ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物８２ｍｇ（理論値の５８％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.37 (s, 1H) ppm.
【０１３６】
実施例８
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−（２−エチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５２】
0005277303.tif 000055
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２４Ａ）０.１５ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.２７ｇ（１.９５ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１３ｇ（３.２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物６４ｍｇ（理論値の３１％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１４６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.75 (m, 6H), 3.0 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.25-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
【０１３７】
実施例９
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５３】
0005277303.tif 000056
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）０.１２ｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.２４ｇ（１.７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１１ｇ（２.８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物４４ｍｇ（理論値の２６％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１７９℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.1-2.75 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
【０１３８】
実施例１０
６−シクロヘキシルメチル−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５４】
0005277303.tif 000057
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）０.１５ｇ（０.６８ｍｍｏｌ）、エチルシクロヘキシルアセテート０.３５ｇ（２.０４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１３６ｇ（３.４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物６５ｍｇ（理論値の２９％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１６９℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9-1.3 (m, 5H), 1.5-1.9 (m, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.45 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
【０１３９】
実施例１１
６−シクロペンチルメチル−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５５】
0005277303.tif 000058
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）０.１ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）、エチルシクロペンチルアセテート０.２３７ｇ（純度９２％、１.３９ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.０９３ｇ（２.３２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物４３ｍｇ（理論値の３０％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１８１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1-1.55 (m, 8H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.55 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) ppm.
【０１４０】
実施例１２
６−シクロペンチルメチル−１−（２−エトキシフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５６】
0005277303.tif 000059
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３１Ａ）０.１ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、エチルシクロペンチルアセテート０.２３１ｇ（１.６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１６２ｇ（４.１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物７３ｍｇ（理論値の５２％）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 12.06 (s, 1H) ppm.
【０１４１】
実施例１３
６−シクロペンチルメチル−１−（２−ヒドロキシフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５７】
0005277303.tif 000060
ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液４ｍｌを、６−シクロペンチルメチル−１−（２−エトキシフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１２）０.２ｇ（０.５９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。水性の加水分解に続き、ジクロロメタンで抽出する。生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物０.１６７ｇ（理論値の９１％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.42 (m, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) ppm.
【０１４２】
実施例１４
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５８】
0005277303.tif 000061
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５Ａ）０.１５ｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.２３３ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１１１ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５７ｍｇ（理論値の２９％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１５３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.45-2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.75-8.0 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
【０１４３】
実施例１５
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５９】
0005277303.tif 000062
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６Ａ）０.１５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.２７９ｇ（１.９９ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１３３ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物７７ｍｇ（理論値の３７％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１６３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.45 (m, 2H), 2.45-2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.3 (s, 1H) ppm.
【０１４４】
実施例１６
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−（２−クロロフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６０】
0005277303.tif 000063
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２７Ａ）０.１５ｇ（０.６３ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.２６６ｇ（１.９０ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１２７ｇ（３.１７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５０ｍｇ（理論値の２４％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１５０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
【０１４５】
実施例１７
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−（２−ピリジニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６１】
0005277303.tif 000064
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２８Ａ）０.１５ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.３１ｇ（２.２１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１４７ｇ（３.６９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物７６ｍｇ（理論値の３５％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２３９℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.15-2.45 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 5.65-5.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 12.3 (s, 1H) ppm.
【０１４６】
実施例１８
６−（２−シクロペンテン−１−イルメチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６２】
0005277303.tif 000065
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２９Ａ）０.１５ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）、メチル２−シクロペンテン−１−イルアセテート０.２７２ｇ（１.９４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１２９ｇ（３.２３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物８２ｍｇ（理論値の３９％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１８２℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.45 (m, 2H), 2.45-2.75 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.0-7.55 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) ppm.
【０１４７】
下表２に列挙する例示的実施態様１９−３１は、上記の実施例と同様に、対応する出発化合物と丁度同じように得る。
表２：
【表３】
0005277303.tif 000066
【０１４８】
【表４】
0005277303.tif 000067
【０１４９】
【表５】
0005277303.tif 000068
【０１５０】
実施例３２
６−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６３】
0005277303.tif 000069
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）１５０ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）および２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸１３０ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルポリホスフェート３ｍｌと混合し、１３０℃で３ｈ撹拌する。熱い反応混合物を水２０ｍｌに添加し、次いでジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物１８２ｇ（理論値の７８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68-0.90 (5H), 0.99-1.61 (8H), 1.98-2.07 (4H), 2.16 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28-7.51 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) ppm.
【０１５１】
実施例３３
６−｛［（１,２−ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ラセミ体）
【化６４】
0005277303.tif 000070
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）２００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（純度約７０％、実施例３２Ａ）５２５ｍｇを無水エタノール１０ｍｌにアルゴン下で溶解し、ナトリウムエトキシド３１５ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流で終夜加熱する。室温に冷却し、続いて水２５ｍｌで加水分解し、次いで酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）で精製する。所望の生成物９０ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.74 (7H), 2.07 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 12.07 (s, 1H) ppm.
【０１５２】
実施例３４
６−｛［（１,２−ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］メチル｝−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６５】
0005277303.tif 000071
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）２００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ヘキサヒドロ−１−ベンゾフラン−２（３Ｈ）オン（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物；製造には、例えば、K.F. Podraza et al., J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 293-295 参照）５８３ｍｇ（４.１６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１０ｍｌにアルゴン下で溶解し、ナトリウムエトキシド３１５ｍｇ（４.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱し、室温に冷却し、続いて水２５ｍｌで加水分解し、次いで酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。所望の生成物６８ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.51 (d, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.26 (dd, 1H), 2.99-3.10 (2H), 4.61 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) ppm.
【０１５３】
実施例３５
６−（２−メチルブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ラセミ体）
【化６６】
0005277303.tif 000072
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）０.８ｇ（３.７ｍｍｏｌ）、エチル３−メチルバレレート２.７２ｇ（純度９８％、１８.５ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.７４０ｇ（２４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物７８４ｍｇ（理論値の７１％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１３２℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (m, 6H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
【０１５４】
実施例３５−１
６−（２−メチルブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩ）
実施例３５のラセミ体（３８０ｍｇ）を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する［キラルセレクター（chiral selector）のポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＬ−メンチルアミド）をベースとする、製造および使用の原理には、ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照；３８０ｍｍｘ１００ｍｍカラム、流速１００ｍｌ／分、温度２４℃、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０］。実施例３５−１は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーＩである（Ｒｔ＝１５.２分）。
ｍ.ｐ.：１２２℃
【０１５５】
実施例３５−２
６−（２−メチルブチル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩＩ）
実施例３５のラセミ体（３８０ｍｇ）を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する［キラルセレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＬ−メンチルアミド）をベースとする、製造および使用の原理には、ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照；３８０ｍｍｘ１００ｍｍカラム、流速１００ｍｌ／分、温度２４℃、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０］。実施例３５−２は、これらの条件で遅く溶離するエナンチオマーＩＩである（Ｒｔ＝１８.１分）。
ｍ.ｐ.：１２２℃
【０１５６】
実施例３６
１−（２−メチルフェニル）−６−（３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ラセミ体）
【化６７】
0005277303.tif 000073
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）０.２ｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、エチル３−メチル−４,４,４−トリフルオロブチレート０.８５２ｇ（４.６２ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１２９ｇ（３.２４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２１６ｍｇ（理論値の６９％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１６０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.7 (dd, 1H), 2.85-3.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.
【０１５７】
実施例３６−１
１−（２−メチルフェニル）−６−（３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩ）
実施例３６のラセミ体（１８０ｍｇ）を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する（カラム：Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９２：８）。実施例３６−１は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーＩである（Ｒｔ＝１０.３７分）。
ｍ.ｐ.：１５４℃
【０１５８】
実施例３６−２
１−（２−メチルフェニル）−６−（３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩＩ）
実施例３６のラセミ体（１８０ｍｇ）をキラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する（カラム：Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９２：８）。実施例３６−２は、これらの条件で遅く溶離するエナンチオマーＩＩである（Ｒｔ＝１１.７３分）。
ｍ.ｐ.：１５３℃
【０１５９】
実施例３７
１−（２−クロロフェニル）−６−（３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ラセミ体）
【化６８】
0005277303.tif 000074
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２７Ａ）０.３ｇ（１.２７ｍｍｏｌ）、エチル３−メチル−４,４,４−トリフルオロブチレート１.１７ｇ（６.３４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.２５４ｇ（６.３４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物３２１ｍｇ（理論値の６９％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１６６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H), 2.7 (dd, 1H), 2.85-3.0 (m, 2H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.
【０１６０】
実施例３７−１
１−（２−クロロフェニル）−６−（３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩ）
実施例３７のラセミ体（２４０ｍｇ）を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する（カラム：Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９２：８）。実施例３７−１は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーＩである（Ｒｔ＝１１.９２分）。
ｍ.ｐ.：２２０℃
【０１６１】
実施例３７−２
１−（２−クロロフェニル）−６−（３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩＩ）
実施例３７のラセミ体（２４０ｍｇ）を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する（カラム：Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９２：８）。実施例３７−２は、これらの条件ＩＩで遅く溶離するエナンチオマーＩＩである（Ｒｔ＝１２.６７分）。
ｍ.ｐ.：２１８℃
【０１６２】
実施例３８
６−シクロペンチルメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化６９】
0005277303.tif 000075
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３５Ａ）０.１ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）、エチルシクロペンチルアセテート０.３５３ｇ（２.２６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.０９ｇ（２.２６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１０２ｍｇ（理論値の７３％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２０６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1-1.8 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.6 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm. 
【０１６３】
実施例３９
６−（２−メチルブチル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ラセミ体）
【化７０】
0005277303.tif 000076
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３５Ａ）０.２ｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、エチル３−メチルバレレート０.６７７ｇ（４.６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１８４ｇ（４.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１８６ｍｇ（理論値の６８％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１４９℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (m, 6H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.25 (s, 1H) ppm.
【０１６４】
実施例３９−１
６−（２−メチルブチル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩ）
実施例３９（１６０ｍｇ）のラセミ体を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する［キラルセレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＬ−メンチルアミド）をベースとする、製造および使用の原理には、ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照；３８０ｍｍｘ７５ｍｍカラム、流速１００ｍｌ／分、温度２４℃、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３０：７０］。実施例３９−１は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーＩである。
ｍ.ｐ.：１４９℃
Ｒｔ＝７.２５分［キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＬ−メンチルアミド）、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍカラム；流速１ｍｌ／分；温度２４℃；移動相酢酸エチル］。
【０１６５】
実施例３９−２
６−（２−メチルブチル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（エナンチオマーＩＩ）
実施例３９（１６０ｍｇ）のラセミ体を、キラル固定相のＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離する［キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＬ−メンチルアミド）、製造および使用の原理には、ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照；３８０ｍｍｘ７５ｍｍカラム、流速１００ｍｌ／分、温度２４℃、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３０：７０］。実施例３９−２は、これらの条件で遅く溶離するエナンチオマーＩである。
ｍ.ｐ.：１４８℃
Ｒｔ＝８.０分［キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンＬ−メンチルアミド）、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍカラム；流速１ｍｌ／分；温度２４℃；移動相酢酸エチル］。
【０１６６】
実施例４０
１−（２−クロロフェニル）−６−（２−メチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７１】
0005277303.tif 000077
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２７Ａ）０.１ｇ（０.４２ｍｍｏｌ）、エチル３−メチルブチレート０.３４４ｇ（２.９６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.０５９ｇ（１.４８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５７ｍｇ（理論値の４５％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２０４℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (d, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.3 (s, 1H) ppm.
【０１６７】
実施例４１
６−（２−エチルブチル）−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７２】
0005277303.tif 000078
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３５Ａ）０.０８ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、エチル３−エチルバレレート０.３０３ｇ（１.８４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.０７４ｇ（１.８４ｍｍｏｌ）から、所望の生成物５６ｍｇ（理論値の４９％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１４３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (t, 6H), 1.3 (m, 4H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm.
【０１６８】
実施例４２
６−シクロペンチルメチル−１−（４−メチル−１−ピリジン−３−イル−１−オキシド）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７３】
0005277303.tif 000079
メタ−クロロ過安息香酸４８ｍｇ（純度７０％、０.１９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌ中の６−シクロペンチルメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例３８）４０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、終夜撹拌する。次いで、反応のチェック（ＴＣＬ）に照らして変換が完了するまで、混合物を４０℃で１.５ｈ撹拌する。後処理に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。所望の生成物３２ｍｇ（理論値の７６％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1-1.8 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.6 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm.
【０１６９】
実施例４３
６−シクロヘキシルメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化７４】
0005277303.tif 000080
実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３５Ａ）０.０８ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、エチルシクロヘキシルアセテート０.３２ｇ（１.８４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.０７４ｇ（１.８４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物６８ｍｇ（理論値の７３％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２０６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8-1.3 (m, 6H), 1.5-1.9 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.25 (s, 1H) ppm.
【０１７０】
本発明の化合物は、次のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１７１】
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状に関して、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１７２】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７３】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口溶液２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌プロセスを継続する。
【０１７４】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を飽和溶解度より低い濃度で生理的に耐容し得る溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌したパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【０１７５】
静脈内投与できる液剤：
組成：
注射用に、本発明の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび水２５０ｇ。
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコール４００と一緒に撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌（孔の直径０.２２μｍ）し、熱滅菌した点滴ビンを無菌条件下で満たすのに使用する。これらを点滴ストッパーおよびキャップで密封する。