(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−シクロデキストリンとドロスピレノンとの間での封入複合体において、ドロスピレノンとβ−シクロデキストリンとの間の封入複合体が固体状態で１：３のモル比にあることを特徴とする封入複合体。
【請求項２】
β−シクロデキストリン及びドロスピレノンを、0.3：１〜20：１のモル比で一緒にすることを含んで成る、請求項１に記載の封入複合体の生成方法。
【請求項３】
ドロスピレノンの溶液とβ−シクロデキストリンの溶液とを一緒にすることを含んで成る請求項２に記載の方法。
【請求項４】
固体ドロスピレノンとβ−シクロデキストリンの溶液とを一緒にすることを含んで成る請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記β−シクロデキストリンの溶液が、水、エタノール、アセトン、アセトニトリル、メタノール、DMSO、ピリジン又はそれらの組合せから成る群から選択された溶媒、好ましくは水を含んで成る請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
β−シクロデキストリン溶液を形成するために、水にシクロデキストリンを溶解し；
ドロスピレノン溶液を形成するために、水及びエタノール、又はそれらの混合液から成る群から選択された溶媒にドロスピレノンを溶解し；
組合された溶液を形成するために、前記β−シクロデキストリン溶液及びドロスピレノン溶液を一緒にし；
前記組合された溶液を撹拌し；
得られる沈殿物を濾過し；
前記沈殿物を、水、エタノール、エーテル及びアセトンから成る群から選択された溶媒により洗浄し；
任意には、得られる固形物を溶媒、好ましくはアセトンに懸濁し、そして前記懸濁された材料を、水、エタノール、エーテル及びアセトンから成る群から選択された溶媒により洗浄し；
前記得られるか又は懸濁された材料から実質的にすべての溶媒を除去する段階を含んで成る請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記β−シクロデキストリン溶液の形成及び／又は前記ドロスピレノン溶液の形成を加熱しながら行う請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒の除去が、噴霧乾燥による請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒の除去が、凍結乾燥による請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリンとドロスピレノンとの間で形成される封入複合体、そのような封入複合体の供給方法、及びそのような封入複合体を供給することによってドロスピレノンの水溶解性を高める方法に関する。さらに、本発明は、閉経に関連する症状の処理及び女性用避妊における薬剤として使用するための医薬組成物への前記封入複合体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、アメリカ特許第4,129,564号又はWO98/06738号に記載のようにして実質的に調製され得るドロスピレノン（6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−12，17−カルボラクトン）は、種々のpH値で水性媒体においてわずかに溶解できる。
【０００３】
化合物の水溶解性は、産業における、特に水溶解性と生物利用性との間に強い連結性が存在する医薬産業におけるその利用性に関して非常に直接関係する。ドロスピレノンの治療効率は、その全体的な水溶解性を高め、従って吸収が遅く、そして次に、肝臓による循環血液から急速にクリアランスされる、胃腸管を通して進行するそれらの経路に代わる投与の経路を提供することによって改良され得る。
【０００４】
シクロデキストリンは、非極性化合物を溶解することが知られており、そして前記化合物との複合体を形成することによって一定の化合物の吸収性を改良する。シクロデキストリンは、その溶解性を改良するために、又は興味ある化合物を適切に順応せしめるために、時折誘導体化される。しかしながら、一定の化合物は、シクロデキストリン分子のいくつかのキャビティ−により十分には適合せしめられない。
【０００５】
その複合体化されていない形でのドロスピレノンは、DE2652761号から知られており、ここで利尿性化合物としてのその使用が開示されている。
アメリカ特許第4,596,795号は、α−、β−及びγ−シクロデキストリン及びそれらの誘導体とテストステロン、プロゲステロン及びエストラジオールとの間での複合体、及びその複合体の溶解性を開示する。
アメリカ特許第5,885,976号は、ホモミキサーを用いて、シクロデキストリンに副腎皮質ステロイドを包接することによって調製される、副腎皮質ステロイド及びシクロデキストリンを含んで成る組成物に関する。
【０００６】
アメリカ特許第5,376,641号は、ストロイド及び枝分かれ鎖のβ−シクロデキストロンを、周囲条件下で４〜24時間、水と共に混合することによってステロイドを水溶性にする方法を開示する。
アメリカ特許第5,376,641号は、枝分かれ鎖のβ−シクロデキストリンによりステロイドを複合体化することによって、ステロイドを水溶性にするための方法を開示する。
【０００７】
アメリカ特許第4,727,064号は、頬路による投与のために適合された、ポリ−β−シクロデキストリン及び/又はヒドロキシプロピル−β−シクロでキストリンと共に、封入複合体として少なくとも１つのテストステロン、プロゲステロン及びエストラジオールを含んで成る固形物を形成することによってステロイドの溶解性質を改良する方法を開示する。
フランス特許第2515187号は、γ−シクロデキストリンと種々のステロイド、例えばスピロノラクトンステロイドとの間での封入複合体を開示する。
WO96/002277号は、ステロイドの酸化分解に対する保護のためにステロイド性ホルモンのシクロデキストリン−包接体複合体を含む医薬組成物を開示する。
【０００８】
発明の要約：
本発明は、シクロデキストリンと6β、7β；15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン−21、17−カルボラクトン（ドロスピレノン）との間の封入複合体に関する。
本発明はまた、シクロデキストリン及びドロスピレノンを、それぞれ0.3：１〜20：１、好ましくは１：１、２：１、３：１、４：１又は５：１、最も好ましくは２：１又は３：１、特に３：１のモル比で組合すことを含んで成る、シクロデキストリンとドロスピレノンとの間での封入複合体の生成方法に関する。
【０００９】
本発明の１つの目的は、ドロスピレノンの水溶解性を高めることである。従って、本発明は、ドロスピレノンとシクロデキストリンとの間で封入複合体を形成することを含んで成る、ドロスピレノンの溶解性を改良するための方法に関する。
本発明のさらなる観点においては、ドロスピレノン及びシクロデキストリンの封入複合体を含んで成る医薬組成物の調製のためへの、又は閉経期症状の処理のためへの、ドロスピレノンとシクロデキストリンとの間の封入複合体の使用が、本明細書において定義される。
【００１０】
発明の特定の記載
用語“封入複合体”とは、少なくともドロスピレノンの成分がシクロデキストリンのキャビティ−中に少なくとも部分的にそれ自体挿入している複合体を意味する。
【００１１】
ドロスピレノンの機能的利用性を改良するための努力においては、研究は、新規化学的実在物、すなわちシクロデキストリンとドロスピレノンとの間の封入複合体に導いて来た。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンから選択され得る。本発明の好ましい態様は、ドロスピレノンとβ−シクロデキストリン又はその誘導体との間の複合体、又はドロスピレノンとγ−シクロデキストリン又はその誘導体との間の複合体、最も好ましくは、ドロスピレノンとβ−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンとの間の複合体である。
【００１２】
シクロデキストリンは、言及されるように、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ―シクロデキストリン、すなわち６−、７−又は８−糖単位マクロ環式化合物を含んで成る群からそれぞれ選択され得る。シクロデキストリンは、マクロ環式化合物のいくつかの又はすべての第１又は第２ヒドロキシル、又は両者が、アルキル化されるか又はアシル化され得るよう変性され得る。それらのアルコールを変性するための方法は、当業者に良く知られており、そして多くの誘導体が市販されている。シクロデキストリンは、マクロ環式化合物の１又は複数の第１又は第２ヒドロキシル、又は両者がアルキル化されるか又はシアシル化され得るよう変性され得る。
【００１３】
それらのアルコールを変性する方法は、当業者に良く知られており、そして市販されている。従って、シクロデキストリンのいくつかの又はすべてのヒドロキシルは、O−R基又はO−C(O)−R（ここで、Rは任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基である）により置換され得る。Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基であり得る。従って、O−C(O)−Rは、アセテートであり得る。さらに、Rは例えば、通常使用される２−ヒドロキシエチル基、又は２−ヒドロキシプロピル基によりシクロデキストリンを誘導体化することであり得る。
【００１４】
さらに、シクロデキストリンアルコールは、マクロ環式化合物の１つの面上で過ベンジル化され、過ベンゾイル化されるか、又はベンジル化され又はベンゾイル化され得、又は１，２，３，４，５又は６個のヒドロキシルのみがベンジル化されるか又はベンゾイル化される。シクロデキストリンのヒドロキシル基は、マクロ環式化合物の１つの面上で過アルキル化されるか又は過アシル化され得、例えば過メチル化されるか又は過アセチル化され得、又はアルキル化されるか又はアシル化され得、例えばメチル化されるか又はアセチル化され得、又は１，２，３，４，５又は６個のヒドロキシルのみがアルキル化されるか又はアシル化され、例えばメチル化されるか又はアセチル化される。
【００１５】
本発明の好ましい態様においては、封入複合体は、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンとドロスピレノンとの間で存在する。最も好ましくは、封入複合体は、β−シクロデキストリンとドロスピレノンとの間で存在し、そしてさらなる興味あるその態様においては、β−シクロデキストリンは変性されていない。
【００１６】
１又は複数のドロスピレノン分子は、シクロデキストリン分子のキャビティ−中に包含され得る。逆に言えば、ドロスピレノンの１つの分子は、１又は複数のシクロデキストリン分子のキャビティ−中に包含され得る。封入複合体は、種々のモル比で存在することができる。ドロスピレノンとシクロデオストリンとの間のモル比は、封入複合体の形成の間、種々の物理的要因に依存する。さらに、封入複合体のモル比は変化し、そしてその調製の間、変化する。
【００１７】
ドロスピレノンの封入は、ドロスピレノンのいずれかの数の官能基又は成分との種々の相互作用に起因し、ドロスピレノンがシクロデキストリンのキャビティ−内に包含される深さは変化することができる。さらに、シクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ―シクロデキストリン）の選択、及びシクロデキストリン分子のキャビティ−の周囲上に存在する多くの遊離ヒドロキシル基が部分的に又は十分に誘導体化されるかどうかに依存するキャビティ−のサイズは、そのキャビティ−中へのドロスピレノンを包含するそれ自体の能力に影響を及ぼすであろう。他の中でも、それらの要因は、封入複合体のモル比に影響を及ぼす。
【００１８】
封入複合体が形成される特定の態様には制限されないが、封入複合体は、疎水性相互作用が、シクロデキストリンのキャビティ−における多くのアルキル基の相対的疎水性度が与えられる場合、シクロデキストリン分子のキャビティ−中へのドロスピレノンからの疎水性成分の包含を好む封入複合体であることが推定される。
【００１９】
上記言及された要因が与えられ、そしてシクロデキストリン分子中にそれ自体、包含するドロスピレノン分子の成分が変化できる場合、ドロスピレノンとシクロデキストリンとの間のモル比はそれぞれ、１：１、２：１、３：１、３：２、１：２、２：２、２：３又は１：３であり得る。好ましくは、１：１又は１：２のモル比がドロスピレノンとシクロデキストリンの間に存在し；すなわち、ドロスピレノンの１つの分子、又はその成分は、１つのシクロデキストリン分子のキャビティ−中に少なくとも部分的に挿入されるか、又はドロスピレノンの１つの分子、又はその成分は、シクロデキストリンの２つの分子のキャビティ−中に少なくとも部分的に挿入される。他方では、２：１のモル比がドロスピレノンとシクロデキストリンとの間に存在し；すなわちドロスピレノンの２つの分子、又はその成分は、１つのシクロデキストリン分子のキャビティ−中に少なくとも部分的に挿入される。
【００２０】
ドロスピレノンに関しての用語“溶解性”とは、ドロスピレノンとシクロデキストリンとの間での封入複合体の水における溶解性を意味する。用語“合計溶解性”とは、相溶解性等温(phase solubility isotherm)におけるドロスピレノン濃度、すなわち複合体化されていない及び複合体化されたドロスピレノンの溶解性に関する。“合計溶解性”は、シクロデキストリン濃度の関数である。
【００２１】
本発明の１つの目的がドロスピレノンの溶解性及び合計溶解性を高めることである場合、好ましくは、封入複合体は、20℃でのドロスピレノンの合計水溶解性が、複合体化されていない形でのドロスピレノンに比較して、少なくとも２倍、例えば少なくとも2.5倍、少なくとも３倍、少なくとも3.5倍、又は少なくとも４倍、高められるようなものである。
相応じて、好ましくは、20℃での水におけるドロスピレノンの合計溶液性は、少なくとも９×10-5モル/l、例えば少なくとも１×10-4モル/l、２×10-4モル/l、３×10-4モル/l又は3.5×10-4モル/lに高められる。
【００２２】
封入複合体は、種々の量の水、例えば約１％〜25％の水を含む水和物の形で存在することができる。水和の程度は、他の理由の中でも、封入複合体のヒドロキシルの置換の程度、調製方法及びモル比に従って変化することができる。封入複合体の水含有率は、封入複合体が貯蔵される態様、温度、圧力及び相対的温度に依存することができる。従って、ドロスピレノン−シクロデキストリン封入複合体の固体状態形に対するいずれかの議論は、水和物の範囲を含んで成る。水和物の水は、結晶格子の一部であり、そして従って、水含有率の改良は封入複合体の結晶格子及び多分いくらかの物性を変えることができる。
【００２３】
当業者に知られているように、シクロデキストリン自体は、水と封入複合体を形成する。従って、ドロスピレノン−シクロデキストリン封入複合体の調製に使用されるシクロデキストリンは、水和された形で又は無水形で存在することができる。
本発明のさらなる目的は、シクロデキストリン及びドロスピレノンを0.3：１〜20：１、好ましくは１：１、２：１、３：１、４：１又は５：１、最も好ましくは２：１又は３：１、特に３：１のモル比で組合す段階を含んで成る、封入複合体の生成方法を提供することである。
【００２４】
シクロデキストリン又はドロスピレノンに関しての、及び封入複合体の調製に関しての用語“溶液”とは、溶質、すなわちシクロデキストリン又はドロスピレノンが、均質溶液、飽和溶液、超飽和溶液、スラリー又は懸濁液を形成するために溶媒に十分に又は部分的に溶解される態様を包含することを意味する。
【００２５】
本発明の封入複合体の調製においては、成分の組合せは、有機溶媒又は水溶液、例えば水を含んで成る、シクロデキストリンの溶液を用いて行われ得る。本発明の実際的態様においては、溶媒は、水及び有機溶媒の混合物を含んで成る。有機溶媒は、有機合成に通常使用されるそれらのいずれか、例えばTHF、塩化メチレン、ジエチルエーテル、石油エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、DMF、DMSO、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、ピリジン又はそれらの組合せから選択され得る。好ましくは、有機溶媒は水と混和性である。極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、DMSO、DMF及びピリジンが好ましく、最も好ましくは、水又はエタノール、特に水である。
【００２６】
いずれかの濃度又は均質性の程度での上記のような、シクロデキストリンの溶液が、固体ドロスピレノンと組合され得る。他方では、シクロデキストリン溶液は、ドロスピレノンの溶液と組合され得る。シクロデキストリンの溶液が固体ドロスピレノンと組合される態様においては、ドロスピレノンはその超微粉化された形で存在することができる。
【００２７】
シクロデキストリンの溶液がドロスピレノンの溶液と組合される態様においては、ドロスピレノンは、有機溶媒又は水に十分に又は部分的に溶解され得る。有機溶媒は、当業者に知られているそれらのいずれか、例えばTHF、塩化メチレン、ジエチルエーテル、石油エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、DMF、DMSO、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、ピリジン又はそれらの組合せから選択されるが、但しそれらだけには限定されない。
【００２８】
均質性のいずれかの程度及びいずれかの濃度での上記のようなドロスピレノンの溶液は、シクロデキストリンとドロスピレノンとの間の封入複合体の調製において固体シクロデキストリンと組合され得る。
他方では、固体ドロスピレノン及び固体シクロデキストリンは、それらの固体形で組み合わされ、そして次に、水又は有機溶媒と組合され得る。
【００２９】
本発明の好ましい態様においては、封入複合体の生成方法は、シクロデキストリン溶液を形成するために、任意には、加熱を伴なって、水にシクロデキストリンを溶解し；ドロスピレノン溶液を形成するために、任意には、加熱を伴なって、水及びエタノール、又はそれらの混合液から成る群から選択された溶媒にドロスピレノンを溶解し；組合された溶液を形成するために、前記シクロデキストリン溶液及びドロスピレノン溶液を組み合わし；前記組合された溶液を、好ましくは前記溶液を24℃で又はそれ以下で維持しながら撹拌し；得られる沈殿物を濾過し；前記沈殿物を、水、エタノール、エーテル及びアセトンから成る群から選択された溶媒により洗浄し、好ましくはここで溶媒は25℃以下に冷却され；任意には、得られる固形物を溶媒、好ましくはアセトンに懸濁し、そして前記懸濁された材料を、水、エタノール、エーテル及びアセトンから成る群から選択された溶媒により洗浄し、好ましくは、ここで前期溶媒は25℃以下に冷却され；前記得られるか又は懸濁された材料から実質的にすべての溶媒を除去する段階を含んで成る。好ましくは、溶媒は、噴霧乾燥又は他方では、凍結乾燥により除去される。
【００３０】
分離方法はさらに、前記溶液又は組合された成分の機械的混合、撹拌又は振盪、又は加熱を包含することができる。
有機溶媒がドロスピレノン又はシクロデキストリンの組合せに使用される本発明の態様においては、形成される封入複合体は、乾燥、調製又は結晶化の方法に依存して、１又は複数の前記溶媒の分子を含むことができる。複合体は他方では、種々の量の水を含む水和物の形で存在することができる。
【００３１】
ドロスピレノン−シクロデキストリン封入複合体の典型的な調製は次の通りであり得る：ドロスピレノンを溶媒、例えばアセトン又はエタノールに溶解する。シクロデキストリンを、20〜100℃、例えば30〜90℃、例えば40〜80℃、好ましくは40〜60℃、例えば40℃、45℃、50℃、55℃又は60℃で又はその近くで、水に溶解する。そのドロスピレノン溶液を、シクロデキストリン溶液に添加し、そしてその得られる懸濁液を20〜30℃で、数時間、例えば約0.5〜48時間、撹拌し、次に数時間、2℃で撹拌する。結晶化された生成物を単離し、そして乾燥する。他の方法においては、ドロスピレノン溶液をシクロデキストリン溶液に添加し、そしてその得られる懸濁液を25℃以下の温度で撹拌する。
【００３２】
封入複合体は、例２，３，４及び５に記載されるか又は類似する方法により調製され得る。
結晶化された生成物を、複合体化されなかった材料を洗浄するために、水、アセトン及び/又はいずれか他の溶媒により洗浄することができる。結晶化された生成物を洗浄するために使用される溶媒を、25℃以下に予備冷却する。この結晶化された生成物を、デシケーター又はキャビネットにおいて、乾燥剤、例えばP2O5又は当業者に知られているいずれかの他のものの上で、数時間、又は数日間、乾燥する。それはまた、乾燥の間、デシケーターにおいて冷却され、又は噴霧乾燥又は凍結乾燥を受ける。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と共に、上記に記載されるようなドロスピレノン及びシクロデキストリンの複合体を含んで成る医薬組成物を供給することである。医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、局部、膣、皮下又は鼻腔内投与により投与されるよう適合され得る。組成物は、その治療用途に依存して、0.1mg〜10mgのドロスピレノンを含むことができる。
ドロスピレノン−シクロデキストリン封入複合体は、薬剤として使用され得る。ドロスピレノン−シクロデキストリン封入複合体は、女性用避妊のための又は閉経期症状の処理のための医薬組成物の調製のために使用され得る。
【００３４】
本発明の適切な態様においては、医薬組成物は、ドロスピレノンとシクロデキストリンとの間での封入複合体を包含し、そしてさらに、１又は複数の治療的活性物質を含むことができる。その治療的活性物質は、シクロデキストリンと複合体化され得る。さらに、それは、ドロスピレノンをさらに含んで成る封入複合体の一部を形成することができる。例えば、ドロスピレノン及びシクロデキストリンがそれぞれ１：２又は１：３のモル比で封入複合体を形成する態様においては、前記封入複合体は、１：２：１又は３：３：１のモル比での封入複合体を形成するために、治療的活性物質をさらに含んで成ることができる。他方では、前記治療的活性物質は、封入複合体の一部ではあり得ない。医薬組成物は、１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と共に、ドロスピレノン−シクロデキストリン封入複合体、治療的活性物質、例えばエストロゲン、プロゲストゲン又はゲスタゲンを含んで成ることができる。
【００３５】
従って、本発明の１つの態様は、ドロスピレノン、１又は複数の治療的活性物質及びシクロデキストリンを含んで成る、３−成分封入複合体である。その３−成分複合体は、例えば、１：１：１、１：３：１、２：２：１、２：３：１、２：３：２、１：３：２のモル比でドロスピレノン、シクロでキストリン及び治療的活性物質を含んで成る。前記モル比は、シクロデキストリンのキャビティ−サイズ、活性物質の性質及びキャビティ−中に包含される分子のサイズにより一部、制限される。
３成分複合体は、固体又は溶液形での治療的活性物質と、固体又は溶液形のドロスピレノン、固体又は溶液形のシクロデキストリン、シクロデキストリン及びドロスピレノンの固体混合物、又はシクロデキストリン及びドロスピレノンの溶液、すなわち組合された溶液のいずれかとを組合すことによって調製され得る。
【００３６】
例の簡単な説明：
例１は、水におけるドロスピレノンの溶解性と、１：１のモル比のβ−シクロデキストリン及びドロスピレノンから実質的に成る封入複合体のサンプル及び２：１のモル比のβ−シクロデキストリン及びドロスピレノンから実質的に成るサンプルの溶解性とを比較する。この例は、β−シクロデキストリンとの複合体化によるドロスピレノンの溶解性の上昇を例示する。この例はさらに、１：１複合体の安定性を開示する。
【００３７】
例２及び５は、ドロスピレノンとγ−CDとの間の複合体の調製のための２種の方法を開示する。
例３及び４は、ドロスピレノンとβ−CDとの間の複合体の調製のための２種の方法を開示する。
【実施例】
【００３８】
例１．ドロスピレノンの溶解性
次のデータは、20℃での水溶液における相溶解性ダイアグラム技法（PSD）により得られた。β−CD及びドロスピレノンからの封入化合物の安定定数が与えられる。
【００３９】
【表１】
0005350572.tif 000002
【００４０】
例２．ドロスピレノンとγ−CDとの間で複合体の調製
30mモルのシクロデキストリンを、900mlの水に45℃で溶解し、そして30分間にわたって、130mlのエタノールに溶解されたドロスピレノン10mモルを滴下する。さらに5mlエタノールにより洗浄し、室温に冷却し、室温で24時間、撹拌し、そして氷浴（2℃）において４時間、撹拌した後、沈殿物を、G4フリット上での吸引により濾過した。次に、得られる複合体を、100mlの氷水によりそれぞれ２度、及び50mlの氷―冷却されたアセトンにより１度、洗浄した。次に、それをデシケーター中のP2O5上で乾燥する。
【００４１】
例３．ドロスピレノンとβ−CDとの間での複合体の調製
24mモルのシクロデキストリンを、970mlの水に45℃で溶解し、そして30分間にわたって、90mlのエタノールに溶解されたドロスピレノン８mモルを滴下する。さらに5mlエタノールにより洗浄し、室温に冷却し、室温で22時間、撹拌し、そして氷浴（４℃）において３時間、撹拌した後、沈殿物を、G4フリット上での吸引により濾過した。次に、得られる複合体を、100mlの氷水によりそれぞれ２度、及び50mlの氷―冷却されたアセトンにより１度、洗浄した。次に、それをデシケーター中のP2O5上で乾燥する。
【００４２】
例４．ドロスピレノンとβ−CDとの間で複合体の調製
15.5gのβ−CDを、1000mlの水に溶解し、必要なら加熱する。1.468gのドロスピレノンを、シクロデキストリン水溶液に計量分配する。その懸濁液を室温で72時間、撹拌する。次に、それを2℃で３時間、撹拌する。固形物を、G4フリット上での吸引により濾過し、そして100mlの水によりそれぞれ２度、洗浄する。結晶を、50mlのアセトンに２度、懸濁し、そしてそれぞれで、吸引により濾過する。次に、それらを100mlの水により洗浄する。湿った結晶を、真空下でP2O4上で乾燥した。
【００４３】
例５．ドロスピレノンとγ−CDとの間での複合体の調製
21.38gのγ−CDを、1000mlの水に溶解し、必要なら加熱する。1.83gのドロスピレノンを、シクロデキストリン水溶液に計量分配する。その懸濁液を室温で72時間、撹拌する。次に、それを2℃で３時間、撹拌する。固形物を、G4フリット上での吸引により濾過し、そして100mlの水によりそれぞれ２度、洗浄する。結晶を、50mlのアセトンに２度、懸濁し、そしてそれぞれで、吸引により濾過する。次に、それらを100mlの水により洗浄する。湿った結晶を、真空下でP2O4上で乾燥した。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、ドロスピレノン、及び封入複合体のもう１つの成分の態様であるシクロデキストリン、すなわちβ−シクロでキストリンの構造を示す。β−シクロデキストリンは７個の糖単位から成るマクロ環式化合物であり、そしてγ−シクロデキストリンは８個の糖単位から成るマクロ環式化合物である。
【図１】
0005350572.tif 000003