(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0005374895.tif 000032
で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体、一般式［２］
【化２】
0005374895.tif 000033
で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体、または該光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体と光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体の混合物を、炭素数７から１８の第三級アミン類（アンモニアの３つの水素原子が全てアルキル基に置換したアミン）の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより、一般式［３］
【化３】
0005374895.tif 000034
で示される光学活性フルオロアミン類保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して立体化学は保持される。一般式［１］および一般式［３］の波線は窒素−炭素二重結合がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を表し、一般式［２］の波線は置換基Ｒ１に対してシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物を表す］
【請求項２】
請求項１において、一般式［１］で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体、または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体のＲ２が芳香族炭化水素基であり、さらに第三級アミン類の炭素数が８から１２で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ以上あることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性フルオロアミン類保護体を製造する方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２において、一般式［１］で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体、または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体が、一般式［４］
【化４】
0005374895.tif 000035
で示される光学活性ヒドロキシアミン類と、一般式［５］
【化５】
0005374895.tif 000036
で示されるアルデヒド類の脱水縮合で得られることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の光学活性フルオロアミン類保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表し、脱水縮合を通して立体化学は保持される］
【請求項４】
請求項１乃至請求項３の何れかの方法によって一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体を製造し、次いで、該保護体を、酸性条件下で加水分解することにより、一般式［６］
【化６】
0005374895.tif 000037
で示される光学活性フルオロアミン類を製造する方法。
［式中、Ｒ１はアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表し、加水分解を通して立体化学は保持される］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として重要な光学活性フルオロアミン類の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性フルオロアミン類は、重要な医農薬中間体である。その直接的な製造方法は、対応する光学活性アミノアルコール類のアミノ保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応によるものである。
【０００３】
光学活性フルオロアミン類を製造する方法として、本出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と有機塩基の組み合わせによるアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を開示している。そこでは、アミノ基（−ＮＨ２）をフタロイル基で保護した光学活性アミノアルコール類を原料として使用し、２３％の収率で、目的とするフッ素化体（フタロイル保護体）が得られている［特許文献１（スキーム１を参照）］。
【０００４】
【化８】
0005374895.tif 000002
【０００５】
また、光学活性アミノアルコール類のアミノ保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応としては、Ｄｅｏｘｏ−ＦｌｕｏｒＴＭとして知られるフッ素化剤を用いた反応（スキーム２：非特許文献１）、ならびにＤＡＳＴとして知られるフッ素化剤を用いた反応（スキーム３：非特許文献２）が、それぞれ知られている。
【０００６】
【化９】
0005374895.tif 000003
【０００７】
【化１０】
0005374895.tif 000004
【特許文献１】国際公開２００６／０９８４４４号パンフレット（特開２００６−２９０８７０号公報）
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００４年，第１２５巻，ｐ．１８６９−１８７２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９８２年，第１０４巻，ｐ．５８３６−５８３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、光学活性フルオロアミン類の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００９】
光学活性アミノアルコール類のアミノ保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応においては、アミノ基が保護基で保護されても窒素原子が隣接基関与することが知られている。例えば、本発明と同じ１，２−アミノアルコール構造を有する基質では、ジベンジル保護基を用いると転位体が主生成物として得られ（上述のスキーム２、スキーム３を参照）、本発明で目的とする、単純にヒドロキシル基が結合した炭素原子上でフッ素原子に置換した生成物を選択的に得ることができなかった。
【００１０】
一方、特許文献１の、フタロイル保護体を用いた、スルフリルフルオリドによる脱ヒドロキシフッ素化反応によれば、窒素原子の隣接基関与を抑えることができ、目的物を比較的簡便な操作で得ることが可能である。しかしながら、収率は２３％であり、なお改善の余地があった。さらに、フタロイル基の代表的な脱保護剤であるヒドラジンを用いると反応系が塩基性となり、脱保護された目的物のアミノ基（求核部位）とフッ素原子（求電子部位）に起因する副反応が起こり、アジリジンへの分子内閉環や、分子間での重縮合やヒドラジンによる置換等を避けることができず、脱保護の収率も低いものであった。この様に、開示された反応条件では所望の脱ヒドロキシフッ素化反応自体が良好に進行せず、また得られたフッ素化体からの脱保護を選択的に行うことができず、本発明で対照とする光学活性フルオロアミン類の製造方法という観点から見ると必ずしも実用的な方法とは言えなかった。
【００１１】
さらに、脱ヒドロキシフッ素化剤について言及すると、Ｄｅｏｘｏ−ＦｌｕｏｒＴＭやＤＡＳＴは高価であり、また爆発の危険性もあるために少量スケールでの合成に限られてきた。よって、所望の脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行するだけでなく、大量規模での生産にも適した反応剤であることも強く望まれていた。
【００１２】
この様に、一般式［６］で示される光学活性フルオロアミン類を大量規模で生産するのに適した、且つ選択率の良好な、収率の高い方法を見出すことが求められていた。そのためには、窒素原子の隣接基関与を効果的に抑えることができ、さらに保護および脱保護が容易に行える、アミノ保護基を見出すことが重要であった。また、該アミノ保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行する反応条件を明らかにする必要もあった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、光学活性ヒドロキシアミン類のアミノ保護基の選択が重要であり、アルデヒド類との脱水縮合で容易に得られる、本発明の光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体（以後、単に「イミン体」とも称する）は、窒素原子の隣接基関与による転位等の副反応が殆ど起こらず、所望の脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行することを新たに見出した。また、光学活性ヒドロキシアミン類とアルデヒド類の脱水縮合では、１，２−アミノアルコール構造に起因してイミン体だけを選択的に得ることは困難であるが、同時に副生する閉環体である光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体（以後、単に「オキサゾリジン体」とも称する）も、本発明の脱ヒドロキシフッ素化反応において好適な基質になり得ることも新たに明らかにした（スキーム４を参照）。
【００１４】
【化１１】
0005374895.tif 000005
【００１５】
さらに、脱ヒドロキシフッ素化反応で得られた光学活性フルオロアミン類保護体からの脱保護は、酸性条件下での加水分解により容易に行うことができる。前述の塩基性条件下でのフタロイル基の脱保護とは異なり、酸性条件下の場合には、脱保護されたアミノ基がプロトン化されることで求核性が抑えられ、副反応を殆ど起こすことなく選択的に脱保護できることも新たに見出した。
【００１６】
この様に、アミノ保護体としてはイミン体やオキサゾリジン体が好適であるが、原料となるアルデヒド類の大量規模での入手容易性、保護および脱保護の簡便性および選択性、脱ヒドロキシフッ素化の反応性、窒素原子の隣接基関与を抑える効果、および各種中間体の大量規模での取り扱い安定性等を考慮すると、特にＲ２が芳香族炭化水素基であるアミノ保護体がより好適である。
【００１７】
一方、好適なアミノ保護体であるイミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物を、特許文献１で代表的な有機塩基として多用されたトリエチルアミンの存在下にスルフリルフルオリドと反応させても、所望の脱ヒドロキシフッ素化反応は良好に進行せず、中間体であるフルオロ硫酸エステル体に対してトリエチルアミンがフッ素アニオン（Ｆ−）に優先して求核攻撃し、第四級アンモニウム塩類が多量に副生することを新たに明らかにした［比較例１（スキーム５を参照）］。
【００１８】
【化１２】
0005374895.tif 000006
【００１９】
この様な状況に鑑み、本発明者らは、有機塩基の立体的な嵩高さに着目した。その結果、炭素数７から１８の第三級アミン類を用いることによって、第四級アンモニウム塩類の副生が効果的に抑えられることを新たに見出した。特に第三級アミン類の炭素数が８から１２で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ以上のもの（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン等）を用いることがより好適である。第三級アミン類に要求される立体的な嵩高さは、炭素数が１８までのもので所望の効果が十分に得られ、大量規模での入手容易性および脱ヒドロキシフッ素化反応の生産性等を考慮すると、１８までのものが好適であり、特に１２までのものがより好適である。
【００２０】
よって、本発明で対照とする光学活性フルオロアミン類を製造する上では、好適なアミノ保護体を単に用いるだけでなく、上記特定の第三級アミン類との組み合わせが重要であることも新たに見出した。
【００２１】
最後に、本発明の製造方法における有用な鍵中間体として新規化合物である光学活性フルオロアミン類保護体を新たに見出した。
【００２２】
この様に、光学活性フルオロアミン類の工業的な製造方法として極めて有用な方法を見出し、本発明に到達した。
【００２３】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明６］を含み、光学活性フルオロアミン類の工業的な製造方法を提供する。
【００２４】
［発明１］
一般式［１］
【００２５】
【化１３】
0005374895.tif 000007
【００２６】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体、一般式［２］
【００２７】
【化１４】
0005374895.tif 000008
【００２８】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体、または該光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体と光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体の混合物を、炭素数７から１８の第三級アミン類（アンモニアの３つの水素原子が全てアルキル基に置換したアミン）の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより、一般式［３］
【００２９】
【化１５】
0005374895.tif 000009
【００３０】
で示される光学活性フルオロアミン類保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表し、反応を通して立体化学は保持される。一般式［１］および一般式［３］の波線は窒素−炭素二重結合がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を表し、一般式［２］の波線は置換基Ｒ１に対してシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物を表す］
［発明２］
発明１において、一般式［１］で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体、または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体のＲ２が芳香族炭化水素基であり、さらに第三級アミン類の炭素数が８から１２で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ以上あることを特徴とする、発明１に記載の光学活性フルオロアミン類保護体を製造する方法。
【００３１】
［発明３］
発明１または発明２において、一般式［１］で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体、または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体が、一般式［４］
【００３２】
【化１６】
0005374895.tif 000010
【００３３】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類と、一般式［５］
【００３４】
【化１７】
0005374895.tif 000011
【００３５】
で示されるアルデヒド類の脱水縮合で得られることを特徴とする、発明１または発明２に記載の光学活性フルオロアミン類保護体を製造する方法。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表し、脱水縮合を通して立体化学は保持される］
［発明４］
発明１及至発明３の何れかの方法において得られた、一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体を、酸性条件下で加水分解することにより、一般式［６］
【００３６】
【化１８】
0005374895.tif 000012
【００３７】
で示される光学活性フルオロアミン類を製造する方法。
［式中、Ｒ１はアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表し、加水分解を通して立体化学は保持される］
［発明５］
一般式［３］
【００３８】
【化１９】
0005374895.tif 000013
【００３９】
で示される光学活性フルオロアミン類保護体。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基または芳香環基を表す。＊は不斉炭素を表す。波線は窒素−炭素二重結合がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を表す］
［発明６］
発明５において、一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体のＲ２が芳香族炭化水素基であることを特徴とする、発明５に記載の光学活性フルオロアミン類保護体。
【発明の効果】
【００４０】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００４１】
特許文献１に対しては、脱ヒドロキシフッ素化反応の収率を著しく改善することができ、さらに得られたフッ素化体からの脱保護を選択的に収率良く行うことができる。
【００４２】
非特許文献１および非特許文献２に対しては、窒素原子の隣接基関与による副反応を抑えることができ、さらに大量規模での生産にも適した脱ヒドロキシフッ素化剤に置き換えることができる。本発明で用いるスルフリルフルオリドは、燻蒸剤として広く利用されており、さらに廃棄物として蛍石（ＣａＦ２）や硫酸カルシウム等の無機塩に簡便に処理することができる。
【００４３】
本発明で用いる全ての原料および反応剤等は、大量に且つ比較的安価に入手することができる。また、全工程の反応条件が緩和なため、分離の難しい不純物を殆ど副生することなく、高い化学純度で収率良く目的物を得ることができる。さらに、全工程の反応を通して不斉炭素の立体化学は保持される。よって、高い光学純度の原料を用いることにより高い光学純度の目的物を得ることができる。
【００４４】
この様に、本発明は、上述の従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施容易な製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明の光学活性フルオロアミン類の製造方法について詳細に説明する。
本発明には、一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類と一般式［５］で示されるアルデヒド類を脱水縮合することにより一般式［１］または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体（イミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物）に変換する第一工程（脱水縮合）、一般式［１］または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体（イミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物）を炭素数７から１８の第三級アミン類の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体に変換する第二工程（脱ヒドロキシフッ素化）、および一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体を酸性条件下で加水分解することにより一般式［６］で示される光学活性フルオロアミン類に変換する第三工程（加水分解）がある（スキーム６を参照）。
【００４６】
【化２０】
0005374895.tif 000014
【００４７】
先ず、第一工程（脱水縮合）について詳細に説明する。
【００４８】
一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類のＲ１は、アルキル基または芳香環基を表す。アルキル基は、炭素数１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を採ることができる（環式には単環式以外に、縮合多環式、架橋、スピロ環、環集合等も含まれる）。アルキル基の任意の炭素原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換することもできる［窒素原子はアルキル基、芳香環基、保護基等を有することもでき、硫黄原子は酸素原子を有することもできる（−ＳＯ−または−ＳＯ２−）］。また、アルキル基の任意の炭素原子に結合した（同一炭素原子上の）２つの水素原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換することもできる（炭素原子を含めてそれぞれイミノ基、カルボニル基またはチオカルボニル基になることを意味する。また、窒素原子はアルキル基、芳香環基、保護基等を有することもできる）。さらに、アルキル基の任意の隣接する２つの炭素原子は、不飽和基（二重結合または三重結合）に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換することもできる。芳香環基は、炭素数１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭素水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる（窒素原子はアルキル基、芳香環基、保護基等を有することもでき、また単環式以外に、縮合多環式、環集合等を採ることもできる）。
【００４９】
アルキル基または芳香環基は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ２）、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アミノカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。なお、本明細書において次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。"低級"とは、炭素数１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。"不飽和基"が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を採ることができる。"ヒドロキシル基、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基"としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で保護することもできる）。また、"不飽和基"、"芳香環基"、"芳香環オキシ基"および"脂肪族複素環基"には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アミノカルボニル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。
【００５０】
一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類のＲ１は、アルキル基または芳香環基が好適であるが、特に炭素数１から９のアルキル基がより好適である。Ｒ１が炭素数１から９のアルキル基である光学活性ヒドロキシアミン類は、本化合物の原料となる光学活性α−アミノ酸類が大量規模で容易に入手でき、還元することにより容易に製造できる。さらに、Ｒ１が炭素数１から６のアルキル基である光学活性ヒドロキシアミン類は、その多くが市販されており、本発明の出発原料として好都合である。
【００５１】
一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類の＊は、不斉炭素を表し、脱水縮合を通して立体化学（絶対配置および光学純度）は保持される。
【００５２】
不斉炭素の絶対配置は、Ｒ体またはＳ体を採ることができ、目的とする一般式［６］で示される光学活性フルオロアミン類の絶対配置に応じて適宜使い分ければ良い。
【００５３】
不斉炭素の光学純度は、目的とする一般式［６］で示される光学活性フルオロアミン類の用途が医農薬中間体であることを考慮すると、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が８０％ｅｅ以上を用いれば良く、通常は９０％ｅｅ以上が好ましく、特に９５％ｅｅ以上がより好ましい。
【００５４】
一般式［５］で示されるアルデヒド類のＲ２は、アルキル基または芳香環基を表す。
【００５５】
本アルキル基および芳香環基は、一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類のＲ１と同じアルキル基および芳香環基を採ることができる。その中でも芳香族炭化水素基が好ましく、特にフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基および置換ナフチル基がより好ましい。Ｒ２がフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基または置換ナフチル基であるアルデヒド類は、“課題を解決するための手段”において記載した「Ｒ２が芳香族炭化水素基であることのより好適な点」に加えて、工業的に安価に入手できることが挙げられる。
【００５６】
一般式［５］で示されるアルデヒド類の使用量は、一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から５モルが好ましく、特に０．９から３モルがより好ましい。
【００５７】
本工程は、酸触媒の存在下に、または脱水条件下で反応を行うことにより、さらに好適に実施することができる。但し、原料基質の組み合わせによっては、これらの反応条件を採用しなくても反応が良好に進行する場合もある。
【００５８】
係る酸触媒としては、塩化水素（塩酸）、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン、テトライソプロポキシチタン等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも硫酸、パラトルエンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸・ピリジン塩（ＰＰＴＳ）が好ましく、特にパラトルエンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）がより好ましい。係る酸触媒の使用量は、一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類１モルに対して触媒量を用いれば良く、通常は０．００１から０．７モルが好ましく、特に０．００５から０．５モルがより好ましい。
【００５９】
係る脱水条件下の反応としては、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する芳香族炭化水素系の反応溶媒を用いて、還流条件下にディーン・スターク管で副生する水を除きながら行う反応が挙げられる。
【００６０】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、本工程は、無溶媒で反応を行うこともできる。
【００６１】
反応溶媒の使用量は、一般式［４］で示される光学活性ヒドロキシアミン類１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．０５から５Ｌが好ましく、特に０．１から３Ｌがより好ましい。
【００６２】
温度条件は、−２０から＋２００℃の範囲で行えば良く、通常は−１０から＋１７５℃が好ましく、特に０から＋１５０℃がより好ましい。
【００６３】
反応時間は、通常は７２時間以内であるが、原料基質の組み合わせおよび採用した反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００６４】
後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする一般式［１］または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体を得ることができる。目的物は、イミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物として得られ、イミン体は、窒素−炭素二重結合がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物として得られ、オキサゾリジン体は、置換基Ｒ１に対してシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物として得られる。これらの異性体比は、原料基質の組み合わせおよび採用した反応条件により異なるが、第二工程の脱ヒドロキシフッ素化は、該異性体比に影響されることなく良好に進行する。目的物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
本工程は、反応が高い選択性で良好に進行するため、副生した水を除去する目的で、反応溶媒を濃縮するだけで、第二工程の脱ヒドロキシフッ素化の原料基質として十分な品質の目的物を得ることができる。工業的な製造方法という観点から見ると、この様な簡便な後処理が好適である。  次に、第二工程（脱ヒドロキシフッ素化）について詳細に説明する。
【００６５】
スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）の使用量は、一般式［１］または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体（イミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物）１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
【００６６】
本工程は、脱ヒドロキシフッ素化剤として、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）を用いることもできる。しかしながら、これらの反応剤の大量規模での入手容易性や廃棄物処理等を考慮すると、敢えて用いる優位性はない。
【００６７】
本工程においては、既に述べた様に、炭素数７から１８の第三級アミン類の存在下に反応を行うことが重要である。なお、本明細書において、“炭素数”とは、３つのアルキル基の合計数を意味する。また、第三級アミンは「アンモニアの３つの水素原子が全てアルキル基に置換したアミン」を意味する。炭素数７から１８の第三級アミン類は、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基を有し、炭素数８から１２で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミン類が好適である。
【００６８】
係る好適な第三級アミン類としては、ジイソプロピルエチルアミン（炭素数８で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ）、トリｎ−プロピルアミン（炭素数９で且つ炭素数３以上のアルキル基が３つ）、ジイソプロピルイソブチルアミン（炭素数１０且つ炭素数３以上のアルキル基が３つ）、ジｎ−ブチルイソプロピルアミン（炭素数１１且つ炭素数３以上のアルキル基が３つ）、トリｎ−ブチルアミン（炭素数１２且つ炭素数３以上のアルキル基が３つ）等が挙げられる。その中でもジイソプロピルエチルアミンおよびトリｎ−ブチルアミンが好ましく、特にジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。また、この様な第三級アミン類は、脂溶性が高いため回収が容易に行え、反応性が低下することなく再利用できるため、工業的な製造方法に好適である。
【００６９】
炭素数７から１８の第三級アミン類の使用量は、一般式［１］または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体（イミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物）１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
【００７０】
本工程は、「炭素数７から１８の第三級アミン類とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うこともできる。しかしながら、本塩または錯体が存在しなくても反応が良好に進行するため、敢えて存在下で行う必要はない。
【００７１】
反応溶媒は、第一工程（脱水縮合）で用いる反応溶媒と同じものを挙げることができる。その中でも好ましいもの、および特により好ましいものも同じである。また、単独または組み合わせて用いることができ、さらに無溶媒で行うこともできる。
【００７２】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］または一般式［２］で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体（イミン体、オキサゾリジン体、またはイミン体とオキサゾリジン体の混合物）１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．２から１０Ｌが好ましく、特に０．３から５Ｌがより好ましい。
【００７３】
温度条件は、−１００から＋１００℃の範囲で行えば良く、通常は−５０から＋５０℃が好ましく、特に−４０から＋４０℃がより好ましい。スルフリルフルオリドの沸点（−４９．７℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。
【００７４】
圧力条件は、大気圧から２ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は大気圧から１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧から１ＭＰａがより好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。また、大量規模でのスルフリルフルオリドの仕込みとしては、初めに耐圧反応容器を陰圧にし、復圧しながら減圧下で、ガスまたは液体として導入する方法が効率的である。
【００７５】
反応時間は、通常は７２時間以内であるが、原料基質と炭素数７から１８の第三級アミン類の組み合わせ、および採用した反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００７６】
後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体を得ることができる。目的物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
【００７７】
特に、反応終了液を濃縮し、残渣をトルエンまたは酢酸エチル等の有機溶媒で希釈し、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液で洗浄し、さらに水で洗浄し、回収した有機層を濃縮する方法が効果的である。この様な後処理を行うことにより、第三工程の加水分解の原料基質として十分な品質の目的物を得ることができる。
【００７８】
最後に、第三工程（加水分解）について詳細に説明する。
【００７９】
本工程は、酸性条件下での加水分解であるが、具体的には、一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体を酸触媒の水溶液と反応させることにより行うことができる。
【００８０】
係る酸触媒としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも無機酸が好ましく、特に塩化水素および硫酸がより好ましい。係る酸触媒の使用量は、一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体１モルに対して０．１モル以上を用いれば良く、通常は０．３から３０モルが好ましく、特に０．５から２０モルがより好ましい。
【００８１】
水の使用量は、一般式［３］で示される光学活性フルオロアミン類保護体１モルに対して１モル以上を用いれば良く、通常は３から３００モルが好ましく、特に５から１５０モルがより好ましい。
【００８２】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが好ましく、特にｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンおよびメタノールがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、本工程は、無溶媒で、または二相系で反応を行うこともできる。
【００８３】
温度条件は、−２０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、通常は−１０から＋１２５℃が好ましく、特に０から＋１００℃がより好ましい。
【００８４】
反応時間は、通常は７２時間以内であるが、原料基質と酸触媒の組み合わせ、および採用した反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００８５】
後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする一般式［６］で示される光学活性フルオロアミン類を得ることができる。目的物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。
【００８６】
特に、目的物の酸性水溶液をトルエン等の有機溶媒で洗浄することにより、副生する一般式［５］で示されるアルデヒド類を効果的に取り除くことができる。簡便な操作としては、トルエン等の水と混和しない有機溶媒を用いて二相系で反応を行うことにより、同等の効果を得ることができる。回収した目的物を含む酸性水溶液を濃縮し、酢酸エチル等の有機溶媒で共沸脱水し、さらに酢酸エチル等の有機溶媒で加熱洗浄することにより、用いた酸触媒との塩として目的物を高い化学純度で得ることができる。また、目的物のアミノ基を保護した形で回収することが効率的な場合もある。係るアミノ基の保護基としては、前述の参考図書に記載されたものを用いることができる。
【００８７】
この様にして得られた目的物の塩または保護体は、再結晶等により、さらに高い光学純度に精製できる場合がある。また、脱塩（中和）または脱保護の通常の操作を行うことにより、目的物である遊離塩基または脱保護体に容易に変換することができる。
【００８８】
本発明は、光学活性ヒドロキシアミン類とアルデヒド類を脱水縮合することにより光学活性ヒドロキシアミン類保護体（イミン体、オキサゾリジン体またはこれらの混合物）に変換し、次に本光学活性ヒドロキシアミン類保護体を炭素数７から１８の第三級アミン類の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより光学活性フルオロアミン類保護体に変換し、最後に本光学活性フルオロアミン類保護体を酸性条件下で加水分解することにより光学活性フルオロアミン類を製造することができる。
【００８９】
さらに好適には、アルデヒド類として芳香族炭化水素系のものを用い、さらに第三級アミン類として炭素数が８から１２で且つ炭素数３以上のアルキル基が２つ以上のものを用いることにより、工業的に容易に実施することができる。
【００９０】
また、本製造方法における有用な鍵中間体として、新規化合物である光学活性フルオロアミン類保護体を提供する。
【００９１】
さらに好適には、芳香族炭化水素系のアルデヒド類から誘導された光学活性フルオロアミン類保護体は、本製造方法を工業的に容易に実施する上で極めて有用な鍵中間体となる。
【００９２】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本実施例における略記号は以下の通りとする。
Ｍｅ；メチル基、Ｐｈ；フェニル基、Ｂｏｃ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｉ−Ｐｒ；イソプロピル基、Ｅｔ；エチル基。
【００９３】
［実施例１］
トルエン２００ｍＬに、下記式
【００９４】
【化２１】
0005374895.tif 000015
【００９５】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類３０．００ｇ（３９９．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、Ｓ体、光学純度９７％ｅｅ以上）、下記式
【００９６】
【化２２】
0005374895.tif 000016
【００９７】
で示されるアルデヒド類４３．６０ｇ（４１０．８６ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）とパラトルエンスルホン酸・１水和物０．７６ｇ（４．００ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００９８】
【化２３】
0005374895.tif 000017
【００９９】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体（イミン体）と、下記式
【０１００】
【化２４】
0005374895.tif 000018
【０１０１】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体（オキサゾリジン体）を８３：１７の混合物として６６．７７ｇ得た（オキサゾリジン体の異性体比は約３：２）。収率は定量的であった（理論収量６５．１９ｇ）。ガスクロマトグラフィー純度は９８．９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（イミン体とオキサゾリジン体の特徴的なピークのみ）を下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］；δ ｐｐｍ／イミン体８．３１（ｓ、１Ｈ）、オキサゾリジン体（シン体とアンチ体の混合物）５．４６，５．５７（共にｓ、トータルで１Ｈ、それぞれの異性体がどちらのピークに対応するかは未決定）。
【０１０２】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体のイミン体とオキサゾリジン体の混合物３０．００ｇ（１７９．４６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１２０ｍＬとジイソプロピルエチルアミン２８．５１ｇ（２２０．６０ｍｍｏｌ、１．２３ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）４４．９２ｇ（４４０．１３ｍｍｏｌ、２．４５ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をトルエン１００ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、水５０ｍＬで２回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０３】
【化２５】
0005374895.tif 000019
【０１０４】
で示される光学活性フルオロアミン類保護体を２９．４９ｇ得た。収率は９９％であった。回収した有機層のガスクロマトグラフィー純度は９２．１％であった。１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］；δ ｐｐｍ／１．２６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、４５．９Ｈｚ、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．７５（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）；δ ｐｐｍ／２０７．２２（ｄｔ、１５．０Ｈｚ、４５．９Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１０５】
メタノール１００ｍＬに、上記式で示される光学活性フルオロアミン類保護体２０．４０ｇ（１２３．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と３５％塩酸６１．１８ｇ（５８７．３０ｍｍｏｌ、４．７６ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、残渣を水５０ｍＬで希釈し、トルエン５０ｍＬで３回洗浄することにより、下記式
【０１０６】
【化２６】
0005374895.tif 000020
【０１０７】
で示される光学活性フルオロアミン類の塩酸塩の水溶液を約７５ｍＬ得た。
【０１０８】
上記式で示される光学活性フルオロアミン類の塩酸塩の水溶液全量（１２３．４８ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）に、トルエン１００ｍＬ、トリエチルアミン７３．４４ｇ（７２５．７６ｍｍｏｌ、５．８８ｅｑ）とＢｏｃ２Ｏ２４．００ｇ（１０９．９７ｍｍｏｌ、０．８９ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液を分液し、回収した有機層を水３０ｍＬで２回洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０９】
【化２７】
0005374895.tif 000021
【０１１０】
で示される光学活性フルオロアミン類のＢｏｃ保護体（粗生成物）を１９．７１ｇ得た。光学活性フルオロアミン類保護体からの２工程のトータル収率は９０％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は９４．４％であった。
【０１１１】
粗生成物全量（１９．７１ｇ）に、ｎ−ヘプタン３０ｍＬを加えて減圧濃縮することで溶媒置換し、ｎ−ヘプタン４０ｍＬから再結晶することにより、精製品を１２．４４ｇ得た。回収率は６３％であった。光学活性ヒドロキシアミン類からの４工程（再結晶も含む）のトータル収率は５６％であった。精製品のガスクロマトグラフィー純度は９９．４％であった。精製品の光学純度はＭｏｓｈｅｒ酸アミド体（脱Ｂｏｃ化後に誘導）の１９Ｆ−ＮＭＲより９８．６％ｅｅであった。精製品の１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］；δ ｐｐｍ／１．２２（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．９０（ｂｒ−ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄｄ、４６．８Ｈｚ、９．２Ｈｚ、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ、４８．０Ｈｚ、９．２Ｈｚ、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ、１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）；δ ｐｐｍ／１９６．０３（ｍ、１Ｆ）。
【０１１２】
［実施例２］
トルエン１３０ｍＬに、下記式
【０１１３】
【化２８】
0005374895.tif 000022
【０１１４】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類１７．５０ｇ（１６９．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、Ｓ体、光学純度９７％ｅｅ以上）、下記式
【０１１５】
【化２９】
0005374895.tif 000023
【０１１６】
で示されるアルデヒド類１８．６０ｇ（１７５．２７ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）とパラトルエンスルホン酸・１水和物０．３２ｇ（１．６８ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１Ｈ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１１７】
【化３０】
0005374895.tif 000024
【０１１８】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体（イミン体）と、下記式
【０１１９】
【化３１】
0005374895.tif 000025
【０１２０】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体（オキサゾリジン体）を５７：４３の混合物として３６．１４ｇ得た（オキサゾリジン体の異性体比は約２：１）。収率は定量的であった（理論収量３２．４５ｇ）。ガスクロマトグラフィー純度は９６．７％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（イミン体とオキサゾリジン体の特徴的なピークのみ）を下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］；δ ｐｐｍ／イミン体８．２９（ｓ、１Ｈ）、オキサゾリジン体（シン体とアンチ体の混合物）５．４５、５．４８（共にｓ、トータルで１Ｈ、それぞれの異性体がどちらのピークに対応するかは未決定）。
【０１２１】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体のイミン体とオキサゾリジン体の混合物全量（１６９．６４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１７０ｍＬとジイソプロピルエチルアミン８７．００ｇ（６７３．１７ｍｍｏｌ、３．９７ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）３４．５８ｇ（３３８．８２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は９８％であった。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をトルエン１００ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、水５０ｍＬで２回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１２２】
【化３２】
0005374895.tif 000026
【０１２３】
で示される光学活性フルオロアミン類保護体を３５．００ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量３２．７８ｇ）。ガスクロマトグラフィー純度は９３．８％であった。１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］；δ ｐｐｍ／０．９４（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄｔ、４７．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ、４７．２Ｈｚ、８．６Ｈｚ、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．７７（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）；δ ｐｐｍ／２０２．８１（ｄｔ、１５．４Ｈｚ、４７．２Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１２４】
トルエン７０ｍＬに、上記式で示される光学活性フルオロアミン類保護体全量（１６９．６４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）と３５％塩酸１７５．８２ｇ（１６８７．７９ｍｍｏｌ、９．９５ｅｑ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液を分液し、回収した水層を減圧濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬで３回共沸脱水（減圧濃縮）し、残渣に酢酸エチル７５ｍＬを加え、還流下で１時間攪拌洗浄し、熱時濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１２５】
【化３３】
0005374895.tif 000027
【０１２６】
で示される光学活性フルオロアミン類の塩酸塩を１７．９９ｇ得た。光学活性ヒドロキシアミン類からの３工程のトータル収率は７５％であった。遊離塩基のガスクロマトグラフィー純度は９７．３％であった。光学純度はＭｏｓｈｅｒ酸アミド体（脱塩後に誘導）のガスクロマトグラフィーより９９．９％ｅｅであった。遊離塩基のマス（ＣＩ法）は１０６（Ｍ＋１）を観測した。１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；（ＣＤ３）２ＳＯ］；δ ｐｐｍ／０．９７（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ−ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄｄ、４６．８Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄｄ、４７．２Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ、２Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；（ＣＤ３）２ＳＯ］；δ ｐｐｍ／１９７．６５（ｍ、１Ｆ）。
【０１２７】
［比較例１］  実施例１を参考にして、下記式
【０１２８】
【化３４】
0005374895.tif 000028
【０１２９】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類イミン保護体（イミン体）と、下記式
【０１３０】
【化３５】
0005374895.tif 000029
【０１３１】
で示される光学活性ヒドロキシアミン類オキサゾリジン保護体（オキサゾリジン体）を製造した（Ｒ体、光学純度９７％ｅｅ以上、イミン体：オキサゾリジン体＝８８：１２、オキサゾリジン体の異性体比は約３：２）。
【０１３２】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される光学活性ヒドロキシアミン類保護体のイミン体とオキサゾリジン体の混合物１．０００ｇ（６．１２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル６ｍＬとトリエチルアミン２．４６８ｇ（２４．３９０ｍｍｏｌ、３．９８ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１．８０７ｇ（１７．７０５ｍｍｏｌ、２．８９ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は９６％であった。反応終了液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、水１０ｍＬで３回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１３３】
【化３６】
0005374895.tif 000030
【０１３４】
で示される光学活性フルオロアミン類保護体と、下記式
【０１３５】
【化３７】
0005374895.tif 000031
【０１３６】
で示される第四級アンモニウム塩類を２４：７６の混合物として０．８１３ｇ得た。収率は４４％（光学活性フルオロアミン類保護体１１％、第四級アンモニウム塩類３３％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（光学活性フルオロアミン類保護体と第四級アンモニウム塩類の特徴的なピークのみ）を下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］；δ ｐｐｍ／光学活性フルオロアミン類保護体８．３４（ｓ、１Ｈ）、第四級アンモニウム塩類８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０１３７】
この様に比較例１では、炭素数が７に満たない第三級アミン類であるトリエチルアミンを用いており、目的物は生成するものの、その収率は低い値に留まる。これに比べ、本発明の方法（実施例）では、格段に高い収率で目的とする光学活性フルオロアミン類保護体を製造できることが明らかとなった。