(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005229853.tif 000139
［式中、Ａは、独立して、Ｒ１、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、オキソ、シアノ、またはニトロである１ないし４個の置換基で置換されていてもよい：
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）１，３−ベンゾチアゾリル、
（３）１，２，３−ベンゾトリアゾリル、
（４）１，３−ベンゾオキサゾリル、
（５）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、
（６）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、
（７）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、
（８）１Ｈ−インダゾリル、
（９）２Ｈ−インダゾリル、
（１０）１Ｈ−インドリル、
（１１）式：
【化２】
0005229853.tif 000140
なる基である二環複素環であり；
Ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＳ（Ｏ）ｐＲ７である１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；
Ｌは−Ｏ−であり；
Ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であり；
ＱはＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−フェニル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ここに、Ｘは飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含む５または６員複素環、あるいはＯ、ＮまたはＳである１ないし４個のヘテロ原子を有する８ないし１０員の二環ヘテロアリールであり、または
（ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ、ここに、ＹはＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である；
であり；
Ｒ６ないしＲ７の各々は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−フェニル、または
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルであり；
パーハロ置換Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル以外のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１または２から選択される整数であり；および
ｑは１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物の酸化誘導体であってその尿素の窒素原子の１個若しくは２個がヒドロキシル基で置換されているかまたはピリジン環Ｍの窒素原子がオキシド型である誘導体。
【請求項２】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、
Ａ＝１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、
Ａ＝１，３−ベンゾジチアゾール−２−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、
Ａ＝１，３−ベンゾジチアゾール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、
Ａ＝１，３−ベンゾジチアゾール−６−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、
Ａ＝１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、
Ａ＝１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル、または
Ａ＝１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニルまたはナフチル。
【請求項３】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝１Ｈ−ベンズイミダゾリル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾジオキソリル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾチアゾリル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，２，３−ベンゾトリアゾリル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、または
Ａ＝１，３−ベンゾオキサゾリル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル。
【請求項４】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾチアゾール−２−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾチアゾール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、または
Ａ＝１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル。
【請求項５】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル。
【請求項６】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、または
Ａ＝１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル。
【請求項７】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝１Ｈ−インダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝２Ｈ−インダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝１Ｈ−インダゾール−６−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
Ａ＝１Ｈ−インドール−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル、
または
Ａ＝１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；およびＢ＝フェニル、ピリジニル、またはナフチル。
【請求項８】
ＡおよびＢが以下の組合せの１つに従う請求項１記載の化合物：
Ａ＝１Ｈ−インダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝２Ｈ−インダゾール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１Ｈ−インダゾール−６−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、
Ａ＝１Ｈ−インドール−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル、または
Ａ＝１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；およびＢ＝フェニルまたはピリジニル。
【請求項９】
・Ｎ−メチル−４−［３−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ｝カルボニル］アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−｛３−フルオロ−４−［（｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（２−クロロ−４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−フルオロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２，４−ジフルオロ−５−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−フルオロ−３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−フルオロ−５−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−クロロ−６−フルオロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［３−メチル−４−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−クロロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−クロロ−４−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−クロロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−｛３−［（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−クロロ−３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−クロロ−３−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−クロロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−クロロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−クロロ−４−（｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２，４−ジクロロ−５−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−クロロ−４−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−クロロ−４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４―（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−クロロ−４−（｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２−クロロ−４−（｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−クロロ−４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［２，４−ジクロロ−５−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−｛４−［（｛［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
・４−（３｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−フルオロ−４−（｛［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−｛４−［（２−アセチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素、
・Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノフェノキシ）］ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（３−｛［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル、
・４−（４−｛［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−（４−｛［（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−メチル−４−｛４−［（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル、
・Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−ピリジン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−シクロブチル−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド、または
・Ｎ−（｛４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）グリシン酸メチル；
である化合物。
【請求項１０】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物および生理学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１１】
ヒトまたは他の哺乳動物における過剰−増殖障害を治療または予防するための製剤の製造のための，更なる抗増殖亢進剤との組み合わせでの、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ヒトまたは他の哺乳動物における癌を治療または予防するための製剤の製造のための、細胞毒性の剤または細胞増殖抑制性の化学療法剤との組み合わせでの、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
チロシンキナーゼシグナルトランスダクション経路の異常に関連する、チロシンキナーゼによって調節されるヒトまたは他の哺乳動物における疾患を治療または予防するための製剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ＶＥＧＦ−誘導シグナルトランスダクション経路によって媒介されるヒトまたは他の哺乳動物における疾患を治療または予防するための製剤の製造のための、請求項１の化合物の使用。
【請求項１５】
異常な血管新生のまたは透過性亢進のプロセスによって特徴付けられるヒトまたは他の哺乳動物における疾患を治療または予防するための製剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
異常な血管新生のまたは透過性亢進のプロセスによって特徴付けられるヒトまたは他の哺乳動物における疾患を治療または予防するための、もう１つの血管新生阻害剤と共に同一処方又は別の処方としての製剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒトおよび／または他の哺乳動物における以下の状態：腫瘍増殖、網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性；慢性関節リウマチ、乾癬、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、または疱疹状皮膚炎を含む表皮下水疱形成に関連する水疱性疾患の１以上を治療または予防するための製剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を含んでなる、ヒトおよび／または他の哺乳動物の疾患治療又は予防剤であって、該疾患が、腫瘍増殖、網膜症、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性；慢性関節リウマチ、乾癬、表皮下水疱形成に関連する水疱性疾患、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、および疱疹状皮膚炎よりなる群より選ばれるものである、薬剤組成物。
【請求項１９】
ＶＥＧＦ−誘導シグナルトランスダクション経路によって媒介される疾患を治療または予防するための製剤の製造のための、請求項９記載の化合物の使用。
【請求項２０】
癌を治療または予防するための製剤の製造のための、請求項９記載の化合物の使用。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化３】
0005229853.tif 000141
［式中、ＱはＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
ここに、Ａは、独立して、Ｒ１、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、オキソ、シアノ、またはニトロである１ないし４個の置換基で置換されていてもよい：
（１）ベンズイミダゾール−５−イル、
（２）ベンズイミダゾール−６−イル、
（３）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（４）１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、
（５）１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、
（６）１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、
（７）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（８）１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、
（９）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、
（１１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、
（１２）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、
（１３）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、
（１４）１Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１５）２Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１６）１Ｈ−インダゾール−６−イル、
（１７）１Ｈ−インドール−５−イル、
（１８）１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、
または
（１９）式：
【化４】
0005229853.tif 000142
なる基である二環複素環であり；
Ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＳ（Ｏ）ｐＲ７である１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、またはピリジルであり；
Ｌは−Ｏ−であり；
Ｍは、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であり；
Ｑは、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
（ｃ）フェニル
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−フェニル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ここに、Ｘは飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含む５または６員の複素環、またはＯ、ＮまたはＳである１ないし４個のヘテロ原子を有する８ないし１０員の二環へテロアリールであり、または
（ｇ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ、ここにＹはＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である；
であり；
Ｒ６ないしＲ７の各々は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ５直鎖、分岐鎖または環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−フェニル、または
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルであり；
パーハロ置換Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル以外のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、またはニトロである１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
ｐは０、１または２から選択される整数であり；および
ｑは１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ａが、
（１）ベンズイミダゾール−５−イル、
（２）ベンズイミダゾール−６−イル、
（８）１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、
（９）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、
（１１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、
（１２）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、
（１３）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、
（１４）１Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１５）２Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１６）１Ｈ−インダゾール−６−イル、
（１７）１Ｈ−インドール−５−イル、
および
（１８）式：
【化５】
0005229853.tif 000143
なる基から選択される請求項２２記載の化合物。
【請求項２３】
二環複素環Ａ上の任意の置換基は、独立して、Ｒ１、ＯＲ１、およびハロゲンである請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、ハロゲンである１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
ＱがＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４およびＲ５の各々が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）：
【化６】
0005229853.tif 000144
［式中、Ａは、独立して、Ｒ１、ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン、オキソ、シアノまたはニトロである１〜４個の置換基で置換されていてもよい：
（１）ベンズイミダゾール−５−イル、
（２）ベンズイミダゾール−６−イル、
（８）１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、
（９）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、
（１１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、
（１２）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、
（１３）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、
（１４）１Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１５）２Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１６）１Ｈ−インダゾール−６−イル、
（１７）１Ｈ−インドール−５−イル、
または
（２０）式：
【化７】
0005229853.tif 000145
なる基である二環複素環であり；
Ｂは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｌは−Ｏ−であり；
ＭはＱのみで置換されたピリジン環であり；
ＱはＣ（Ｏ）ＮＨＲ５であって、Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ５アルキルであり；および
ｐは０、１または２から選択される整数である］
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物の酸化誘導体であってその尿素の窒素原子の１個若しくは２個がヒドロキシル基で置換されているかまたはピリジン環Ｍの窒素原子がオキシド型である誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の、そのような化合物を含有する薬剤組成物、及び、増殖亢進性及び血管新生性の疾患化合物の治療のための、そのような化合物又は組成物の、単独薬剤としての又は、例えば細胞毒性治療薬等の他の活性成分との組合せとしての、使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
rasシグナルトランスダクション経路の活性化は、細胞増殖、分化、及びトランスフォーメーションに深い影響を及ぼす一連の出来事を示す。rafキナーゼは、rasの下流側エフェクターであるが、細胞表面レセプターから細胞核へのこれらのシグナルの中心的な伝達物質と認識されている（Lowy, D.R.; Willumsen, B.M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J.L. Cancer Res. 1989, 49, 4682）。rafキナーゼに対する非活性化抗体の投与により又は優勢ネガティブなrafキナーゼ若しくは、優勢ネガティブなMEK（rafキナーゼの基質である）の同時発現によりｒａｆキナーゼシグナル経路を阻害することによる活性のrasの効果の阻害は、トランスフォーメーション細胞の正常な増殖表現形への復帰をもたらす（Daum  et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8を参照。Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28)は、アンチセンスＲＮＡによるraf発現の阻害が、膜関連癌遺伝子における細胞増殖を阻止することを更に示した。同様に、（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）rafキナーゼの阻害は、インビトロ及びインビボで、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害と関連付けられてきた（Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75）。rafキナーゼ活性に対する小さな分子の阻害剤の幾つかの例が、癌の治療のための重要な作用物質である。（Naumann, U.; Eisenman-Tappe, I. Rapp, U.R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B.P.; Johnston,J.F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668）。
【０００３】
１〜２ｍｍ3のサイズを超えて進行性の腫瘍の増殖を支持するためには、腫瘍細胞は、機能的基質、すなわち繊維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリクスタンパク質及び可溶性因子よりなる支持構造、を必要とすることが認識されている（Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16), 15-8）。腫瘍は、PDGF及びトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）等のような可溶性増殖因子の分泌を介して基質組織の形成を誘導し、それが今度は宿主細胞による繊維芽細胞増殖因子（FGF）、上皮増殖因子（EGF）及び血管内皮増殖因子（VEGF）等のような補助的因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は、新たな血管の形成、すなわち血管新生、を誘導し、腫瘍に酸素と栄養素を供給し、増殖を可能にすると共に転移のためのルートを提供する。基質の形成の阻害に向けられた治療のうちのあるものは、広範な種々の組織化学タイプからの上皮腫瘍の増殖を阻害するであろうと信じられている。（George, D. Semin Oncol, 2001, 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6）。しかしながら、血管新生プロセスと腫瘍の進行に関与する複雑な性質及び多数の増殖因子のため、単一の経路を標的とする作用物質は、限定された有効性しか有しない可能性がある。宿主の基質内に血管新生を誘導するために腫瘍によって利用される多数の中心的シグナル経路に対する治療を提供することが望ましい。これらはPDGF（基質形成の潜在的刺激因子）（Oxtman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38）、FGF（化学誘引物質）及び繊維芽細胞及び内皮細胞の有糸分裂促進因子、及びVEGF（血管形成の強力な調節因子）を含む。
【０００４】
PDGFは、多くの腫瘍によって傍分泌の様式で分泌される基質形成のもう１つの中心的調節因子であり、繊維芽細胞、平滑筋及び内皮細胞の増殖を促進させ、基質形成及び血管新生を促進すると信じられている。PDGFは、元々、サルの肉腫ウイルスのv-sis癌遺伝子産物として同定された（Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76）。この増殖因子は、Ａ又はＢ鎖と呼ばれ一次アミノ酸配列において60％の相同性を共有する２本のペプチド鎖から形成されている。これらの鎖は、ジスルフィド架橋して、ＡＡ、ＢＢ又はＡＢのホモ又はヘテロ２量体よりなる30ｋＤａの成熟タンパク質を形成している。PDGFは、血小板中に高いレベルで見出され、内皮細胞及び血管平滑筋細胞によって発現される。加えて、PDGFの産生は、血管形成の乏しい腫瘍組織に見出されるような低酸素条件の下でアップ・レギュレーションされる（Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43）。PDGFは、高い親和性を以ってPDGFレセプターすなわち1106個のアミノ酸よりなる124ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼレセプターに結合する（Heldin, C.H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochin Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113）。PDGF受容体（PDGFR）は、アミノ酸配列において全体として30％の相同性を有し、それらのキナーゼドメインの間で64％の相同性を有するホモ又はヘテロ２量体の鎖として見出される（Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93）。PDGFRは、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（Flt4）、c-Kit、及びFLT3を含む、分かれたキナーゼドメインを有するチロシンキナーゼレセプターのファミリーの１メンバーである。PDGFレセプターは、主として繊維芽細胞、平滑筋細胞、及び外膜細胞上に発現され、より少ない程度に、神経細胞、腎メサンギウム、ライディッヒ、及び中枢神経系のシュワン細胞上に、発現される。レセプターに結合すると、PDGFはレセプターの２量体化を誘導しチロシン残基のオートフォスフォリレーション及びトランスフォスフォリレーションを受け、これがレセプターのキナーゼ活性を増大させ、SH2タンパク質結合ドメインの活性化を介して下流側エフェクターの補充を促進する。PL-3‐キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−γ、src及びGAP（p21-rasのGTPase活性化タンパク質）を含む多数のシグナル分子が活性化されたPDGFRと複合体を形成する（Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6),1757-64）。PI-3−キナーゼの活性化を介して、PDGFはRhoシグナル経路を活性化させ、細胞の運動性及び遊走を誘導し、そしてGAPの活性化を介して、p21-ras及びMAPKシグナル経路の活性化を介して有糸分裂を誘導する。
【０００５】
成人においては、PDGFの主たる機能は、創傷治癒を容易にし速度を高め、且つ、血管のホメオスタシスを維持することであると信じられている（Baker, E.A. and D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697-700）。PDGFは、血小板に高濃度に見出され、繊維芽細胞、平滑筋細胞、好中球及びマクロファージにとっての強力な化学誘引物質である。創傷治癒におけるその役割に加えて、PDGFは、血管のホメオスタシスを維持することが知られている。新たな血管の形成に際して、PDGFは、血管の構造的一体性のために必要なペリサイト及び平滑筋細胞を補充する。PDGFは、腫瘍の新血管形成に際しても類似の役割を演じていると考えられている。血管新生におけるその役割の一部として、PDGFは、間質液の圧を調節し、結合組織細胞と細胞外マトリクスの間の相互作用の調節を介して血管の透過性を調節している。PDGFR活性の阻害は、間質圧を低下させて腫瘍内への細胞毒の流入を促進し、それらの作用物質の抗腫瘍活性を改善し得る（Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. et al. Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34）。
【０００６】
PDGFは、基質細胞又はPDGFRレセプターの傍分泌若しくは自己分泌の刺激を介して又は腫瘍細胞に対し直接的に、又はレセプターの増幅若しくは組換えによるレセプターの活性化を介して、腫瘍の増殖を促進させる可能性がある。PDGFの過剰発現は、PDGFレセプターを発現しない２つのタイプであるヒト黒色腫細胞及びケラチン生成細胞を、おそらくは基質形成及び血管形成の誘導に対するPDGFの直接的効果により、トランスフォーメーションさせることができる（Forsberg, K. et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. and N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(3), 1050-5）。腫瘍基質のこの傍分泌刺激はまた、腫瘍がPDGFを発現するがレセプターは発現しないものである結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌においても観察される（Bhardwaj. B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K. et al. Mod Pathol, 1997, 10(4). 341-7; Sundberg, C. et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63）。解析された腫瘍の大きな部分がリガンドPDGFとレセプターの双方を発現するものである腫瘍細胞の増殖の自己分泌刺激は、グリア芽腫（Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3）、軟組織肉腫（Wang, J., M.D. coltrera, and A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4）及び卵巣癌（Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4）、前立腺癌（Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54）、膵臓癌（Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53）及び肺癌（Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6）において報告されている。リガンド非依存性のレセプター活性化が、より少ない程度に見出されるが、慢性の骨髄性白血病（CMML）において報告されており、そこでは染色体転座がEts様転写因子TELとPDGFレセプターとの間の融合タンパク質さえも形成する。加えて、c-Kitの活性化が関与していないPDGFRにおける活性化変異が、消化管基質腫瘍において見出されている（Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9）。ある種のPDGFR阻害物質は、腫瘍の基質の伸展を妨害し、腫瘍の増殖及び転移を阻害するであろうと信じられている。
【０００７】
胚発生及び血管形成依存型疾患の双方における血管新生及び血管形成に対する他の主たる調節因子は、血管内皮増殖因子（VEGF；血管透過性因子VPFとも呼ばれる）である。VEGFは、選択的ＲＮＡスプライシングによるホモ２量体の形態で存在する有糸分裂促進因子のアイソフォームの１ファミリーを代表している。VEGFアイソフォームは、血管ないひ細胞に高度に特異的であることが報告されている（総説は、Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9を参照）。
【０００８】
VEGFの発現は、低酸素によって状態によって（Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843）並びに、インターロイキンー１、インターロイキン−２、上皮増殖因子及びトランスフォーミング増殖因子等のような種々のサイトカイン及び増殖因子によって、誘導される。今日までに、VEGF及びVEGFファミリーのメンバーが、３種の膜貫通型レセプターのチロシンキナーゼのうちの１つ以上（Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895）、VEGFレセプター−１（flt-1とも呼ばれる（fms-likeチロシンキナーゼ−１））に、VEGFR-2（レセプター（KDR）を含んだキナーゼインサートドメインとしても知られている；KDRのネズミの類縁体は胎児肝キナーゼ−１（flk-1）としても知られている）に、及びVEGFR-3（flt-4としても知られている）に、結合することが報告されている。KDR及びflt-1は、異なったシグナルトランスダクション経路を有することが示されている（Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135）。すなわち、KDRは、無傷の細胞において強いリガンド−依存性のチロシンリン酸化を受けるのに対し、flt-1は、弱い応答を示す。従って、KDRへの結合は、VEGF−媒介性の生物学的応答の全スペクトルの誘導にとって決定的な要件の1つであると信じられている。
インビボで、VEGFは、血管形成において中心的役割を演じ、血管新生及び血管透過性亢進を誘導する。脱調節されたVEGF発現は、異常な血管新生及び／又は透過性亢進プロセスによって特徴付けられる多数の疾患の発生に寄与する。幾つかの作用物質によるVEGF−媒介性のシグナルトランスダクションカスケードの調節は、異常な血管新生及び／又は透過性亢進プロセスの調節のための有用な様式を提供しうる。
【０００９】
血管新生は、約１〜２ｍｍを超える腫瘍の成長のための重要な必須条件の一つとみなされている。これより小さな腫瘍においては、酸素と栄養素は拡散を通じて供給され得る。しかしながら、あらゆる腫瘍は、一定のサイズに達した後は、連続して増殖するには血管新生に依存していると信じられている。腫瘍内部の低酸素領域にある腫瘍形成細胞は、VEGF産生の刺激により応答し、これは静止状態の血管内皮細胞の活性化を始動させて新たな血管形成を刺激する(Shweiki et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1995, 92, 768)。加えて、血管新生のない腫瘍領域でのVEGFの産生は、rasシグナルトランスダクション経路を介して進行し得る（Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575）。in situ ハイブリダイゼーション研究は、VEGF mRNA が、肺癌（Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931）、甲状腺癌（Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569）及び乳がん（Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86）、消化管（Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al.  Cancer Res. 1996, 56, 3004）、腎臓及び膀胱癌（Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 143I, 1255）、卵巣癌（Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255)）、子宮頸癌（Guidi et al. J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137）、並びに血管肉腫（Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859）、及び数種の頭蓋内腫瘍（Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153）を含む種々のヒト腫瘍において強くアップ・レギュレーションされることを示している。KDRに対する中和モノクローナル抗体が腫瘍の血管新生を遮断するのに効果的であることが示されている（Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315）。
【００１０】
例えば極度の低酸素条件下でのVEGFの過剰発現は、眼内血管新生をもたらし得、その結果血管の増殖を生じ、最終的には失明につながる。そのような事象の連鎖が、糖尿病性網膜症、虚血性網膜血管閉塞、及び未熟児網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、及び加齢性黄斑変性を含む多数の網膜症について観察されてきた（AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855）。
【００１１】
慢性関節リウマチ（RA）においては、血管パンヌス（vascular pannus） の内方伸長は血管新生因子の産生によって媒介されている可能性がある。免疫反応性のVEGFのレベルは、RA患者の滑液において高く、一方VEGFレベルは、変形性関節疾患を有する他の形の関節炎の患者の滑液においては低かった（Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149）。血管新生阻害薬AGM-170は、ラットコラーゲン関節炎モデルにおいて間接の新血管形成を抑制することが示されている（Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135）。
【００１２】
VEGF発現の増加はまた、乾癬に罹った皮膚、並びに、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑及び疱疹状皮膚炎等のような、表皮下の水泡形成に関連した水疱性の疾患においても示されている（Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744）。
【００１３】
血管内皮増殖因子（VEGF、VEGF-C、VEGF-D）及びそれらのレセプター（VEGFR2、VEGFR3）は、腫瘍の血管新生のみならずリンパ管新生の中心的調節因子でもある。VEGF、VEGF-C及びVEGF-Dは、主として腫瘍増殖の期間において、そしてしばしば実質的に上昇したレベルで、殆どの腫瘍において発現されている。VEGFの発現は、低酸素状態、サイトカイン、ras等のような癌遺伝子によって又は腫瘍抑制遺伝子の不活性化によって刺激される（McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424）。
【００１４】
VEGF類の生物学的活性は、それらのレセプターへの結合を介して媒介される。VEGFR3（Flt-4とも呼ばれる）は、主として、正常組織においてリンパ管上皮上表上に発現される。VEGFR3の機能は、新たなリンパ管形成に必要であるが、既存のリンパ管の維持には必要でない。VEGFR3はまた、腫瘍の血管内皮上でアップ・レギュレーションされる。最近、VEGF-C及びVEGF-D（VEGFR3のリガンドである）が、哺乳類動物のリンパ管新生の調節因子として同定されている。腫瘍関連リンパ管新生によって誘導されるリンパ管新生は、腫瘍内への新たな管の成長を促進させ得、腫瘍細胞に全身循環へのアクセスを提供する。リンパ管に浸潤する細胞は、胸管を介して血流中に入る道を見出し得る。腫瘍発現の研究は、VEGF-C、VEGF-D及びVEGFR3の、原発腫瘍が広がる能力（例えば、リンパ節の関与、リンパ浸潤、二次的転移、及び無疾患の生存）に直接関係する臨床病理学的因子との、直接比較を可能にしている。多くの例において、これらの研究は、リンパ管新生因子の発現と原発固形腫瘍が転移する能力との間の、統計学的相関を示している（Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al.. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res.  2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood  2000, 96(2), 546-53）。
【００１５】
低酸素状態は、悪性細胞におけるVEGF産生のための重要な刺激であるように見える。p38 MAPキナーゼの活性化は、低酸素状態に応答した腫瘍細胞によりVEGF誘導のために必要である（Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257）。VEGF分泌の調節を介して血管新生に関与していることに加えて、p38 MAPキナーゼは、コラゲナーゼ活性の調節及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベータの発現を通じて、悪性細胞の浸潤及び種々の腫瘍タイプの遊走を促進する（Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355）。
【００１６】
幾つかのジアリール尿素が、セリン−スレオニンキナーゼ及び／又はチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を有することが記述されてきた。癌、血管新生障害、及び炎症性疾患の治療のための薬剤組成物における活性成分としてのこれらのジアリール尿素の有用性が記述されてきた。次を参照：Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050;  Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054;  Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149;  Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335; Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Carter et al., Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002;  Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473;  Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334; and  Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
技術の進歩にも拘わらず、諸々の癌治療及び諸々の抗癌化合物に対する需要が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は：
（ｉ）ジアステレオ異性体形態を含む、尿素化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグ、
（ｉｉ）ジアステレオ異性体形態を含む、そのような化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグのいずれかを含有する薬剤組成物、および
（ｉｉｉ）唯一の剤として、または他の有効成分、例えば、細胞毒療法との組み合わせでの、疾患、例えば、増殖亢進性のおよび血管新生性の疾患を治療するためのそれらの化合物または組成物の使用；
に関する。
【００１９】
ジアステレオ異性体の形態（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の双方）を含む、式（Ｉ）の化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグを、本明細書中においては、集合的に、「本発明の化合物」という。
式（Ｉ）は以下の通りである：
【００２０】
【化１】
0005229853.tif 000002
【００２１】
［式中、Ａは：
（１）ベンズイミダゾリル、
（２）１，３−ベンゾチアゾリル、
（３）１，２，３−ベンゾトリアゾリル、
（４）１，３−ベンズオキサゾリル、
（５）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、
（６）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、
（７）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、
（８）１Ｈ−インダゾリル、
（９）２Ｈ−インダゾリル、
（１０）１Ｈ−インドリル、
（１１）２Ｈ−クロメニル、
（１２）キノキサリニル、または
（１３）式：
【００２２】
【化２】
0005229853.tif 000003
【００２３】
の基；
の二環複素環である］。
注目する式Ｉの化合物は、Ａが：
（１）ベンズイミダゾール−５−イル、
（２）ベンズイミダゾール−６−イル、
（３）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（４）１，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、
（５）１，３−ベンゾトリアゾール−６−イル、
（６）１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、
（７）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（８）１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、
（９）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−エンドール−６−イル、
（１１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、
（１２）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、
（１３）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、
（１４）１Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１５）２Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１６）１Ｈ−インダゾール−６−イル、
（１７）１Ｈ−インドール−５−イル、
（１８）２Ｈ−クロメン−７−イル、
（１９）キノキサリン−２−イル、
（２０）キノキサリン−６−イル、および
（２１）式：
【００２４】
【化３】
0005229853.tif 000004
【００２５】
の基；
から選択されるものを含む。
式Ｉの好ましい化合物は、
（１）ベンズイミダゾール−５−イル、
（２）ベンズイミダゾール−６−イル、
（８）１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、
（９）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、
（１１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、
（１２）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、
（１３）１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、
（１４）１Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１５）２Ｈ−インダゾール−５−イル、
（１６）１Ｈ−インダゾール−６−イル、
（１７）１Ｈ−インドール−５−イル、
（１８）キノキサリン−２−イル、
（１９）キノキサリン−６−イル、および
（２０）式：
【００２６】
【化４】
0005229853.tif 000005
【００２７】
の基；
から選択されるＡを有する。
二環複素環Ａは、独立して、Ｒ1、ＯＲ1、Ｓ（Ｏ）pＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ハロゲン、オキソ、シアノまたはニトロである１ないし４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２８】
二環複素環Ａ上の好ましい任意の置換基は、独立して、Ｒ1、ＯＲ1、およびハロゲンである。
【００２９】
Ｂは、独立して、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＳ（Ｏ）pＲ7である１ないし４個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニルである。
【００３０】
Ｂは、好ましくは、フェニル、ピリジル、またはキノリニルであり、より好ましくは、独立して、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＳ（Ｏ）pＲ7である１ないし４個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
【００３１】
Ｌは：
（ａ）−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）l−、
（ｂ）−（ＣＨ2）m−（ＣＨ2）l−、
（ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｄ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3（ＣＨ2）l−、
（ｅ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｆ）−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）l−、
（ｇ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ＣＨ2）l−、または
（ｈ）単結合；
である連結基であり、
ここに、ｍおよびｌは、独立して、０ないし４から選択される、好ましくは、０ないし２から選択される整数である。
最も好ましくは、Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００３２】
Ｍは、独立して、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、またはニトロである１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジン環である。
【００３３】
ＱはＣ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4またはＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の各々は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ5アルキル（直鎖、分枝鎖または環状アルキル）、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ3アルキル−フェニル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘ、ここに、Ｘは飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含む５または６員の複素環、あるいはＯ、ＮまたはＳである１ないし４個のヘテロ原子を有する８ないし１０員の二環ヘテロアリールであり、または
（ｇ）−（ＣＨ2）q−Ｙ、ここに、ＹはＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6またはＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7である；
である。
【００３４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ4およびＲ5の各々は、好ましくは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）パーハロまでの置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキルである。
【００３５】
Ｒ6ないしＲ7の各々は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ3アルキル−フェニル、または
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキルである。
【００３６】
パーハロ置換Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル以外のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々は、独立して、Ｃ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、またはニトロである１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００３７】
変数ｐは０，１または２から選択される整数である。変数ｑは１、２、３または４から選択される整数である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
いずれかの部分が「置換されて」いる場合、それは示された置換基の最大数までを有することができ、各置換基は該部分上のいずれかの利用可能な位置にあることができ、置換基上のいずれかの利用可能な原子を通じて結合することができる「いずれかの利用可能な位置」は、当該分野で知られ、または本明細書中で教示した手段を介して化学的に接近可能な、および極度に不安定な分子を作り出さない基上のいずれかの位置を意味する。いずれかの部分に２以上の置換基が存在する場合、各置換基はいずれかの他の置換基から独立して定義され、従って、同一または異なり得る。
【００３９】
用語「所望により置換されていてもよい」は、その語により修飾された部分が、その特定の置換基で置換されていないか、または置換されているかのいずれでもよいことを意味する。
【００４０】
Ｍはピリジンであるので、ピリジン置換基としての用語「ヒドロキシ」は、２−、３−および４−ヒドロキシピリジンを含むが、当該分野で１−オキソ−ピリジン、１−ヒドロキシ−ピリジン、およびピリジンＮ−オキサイドと呼ばれる構造も含む。
【００４１】
用語化合物、塩等の複数形がここに用いられる場合、これは単一の化合物、塩等も意味するように採用される。
【００４２】
用語Ｃ1−Ｃ5アルキルは、単一または複数分枝を持つ直鎖、または分枝鎖であり得る、１ないし５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル等を含む。
【００４３】
用語ハロＣ1−Ｃ5アルキルは、パーハロまでの、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された５個までの炭素原子を有する飽和した炭化水素基を意味する。該基は単一または複数の分枝を持つ直鎖または分枝鎖であり得る。ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基はいずれかの利用可能な炭素の上に位置させることができる。１を超えるハロゲン置換基がこの部分に存在する場合、それらは同一または異なってよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例は、限定されるものではないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１，１，２，２−テトラフルオロエチル等を含む。
【００４４】
用語Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、単一または複数分枝を持つ直鎖または分枝鎖であってよい１ないし３個の飽和炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、これは、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキシ等のような基を有する。それは２，２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシ等のようなハロゲン化基も含む。
【００４５】
ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４６】
Ｃ1−Ｃ3アルキルアミンはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンの例は、限定されるものではないが、ジエチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノを含み、メチルアミノ、メチル−イソブチルアミノ、ジヘキシルアミノを意味する。
【００４７】
用語ヘテロアリールは単環および二環ヘテロアリールの環を共にいう。単環ヘテロアリールは、その少なくとも１つがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子が炭素である、５ないし６の環原子を有する芳香族単環を意味する。１を超えるヘテロ原子が該部分に存在する場合、それらは、同一または異なってもよいように独立して他のものから選択される。単環へテロアリール環は、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびトリアジンを含む。
【００４８】
二環ヘテロアリールは、環の１つが前記した単環ヘテロアリール環から選択され、第二の環がベンゼンまたは前記したもう１つの単環ヘテロアリール環いずれかである縮合した二環基を意味する。二環基における双方の環がヘテロアリール環である場合、それらが当該分野で公知の手段によって化学的に入手可能である限り、それらは同一または異なってもよい。二環ヘテロアリール環は、例えば、限定されるものではないが、ベンゾオキサゾール（縮合したフェニルおよびオキサゾール）、キノリン（縮合したフェニルおよびピリジンン）、イミダゾピリミジン（縮合したイミダゾールおよびピリミジン）等を含む、合成的に入手可能な５−５、５−６または６−６縮合二環芳香族構造を含む。
【００４９】
用語「飽和した、部分的に飽和した、または芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含む５または６員の複素環」は、限定されるものではないが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等を含む。
【００５０】
用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル−フェニル」は、限定されるものではないが、３−フェニル−プロピル、２−フェニル−１−メチル−エチルを含む。置換された例は２−［２−クロロフェニル］エチル、３，４−ジメチルフェニル−メチル等を含む。
【００５１】
式Ｉの化合物は、所望の種々の置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）立体配座または（Ｒ、Ｓ）立体配座にて存在することができる。ある例においては、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の２つの置換された芳香族環を結合する中心結合の周りの制限された回転によっても存在し得る。環上の置換基はシスまたはトランス形態いずれで存在することもできる。（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）全てのそのような立体配座が本発明の範囲に含まれることを意図する。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる式Ｉの化合物の絶対立体配座を持つものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製、および該異性体の混合物の分離は、当該分野で知られた標準的な技術によって達成することができる。
【００５２】
光学異性体は、慣用の方法に従って、例えば光学活性な酸又は塩基を用いたジアステレオマー塩又は共有結合ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及び樟脳スルホン酸が挙げられる。ジアステレオマー塩の混合物は、それらの物理学的及び／又は化学的差異に基づいて、当該分野で既知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーへと分割することができる。光学活性の塩基又は酸は、次いで、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための別の方法は、慣用の誘導を伴って又は伴わないで、エナンチオマーの分離を最大限にするよう最適に選択されたキラルなクロマトグラフィー（例えば、キラルなHPLCカラム）の使用を伴うものである。適してキラルなHPLCカラムは、何れも日常的に選択可能である多くのもののうち、取り分けDiacelによって、例えばキラルＯＤ及びキラルＯＪとして製造されている。誘導体形成を伴った又は伴わない酵素的分離もまた有用である。式Ｉの光学活性な化合物は、同様に、光学活性な出発材料を利用して得ることができる。
【００５３】
本発明はまた、ここに開示されるように、薬剤学的に許容し得る塩、代謝物及びプロドラッグ等のような、式（Ｉ）の化合物の全ての化合物の有用な形態にも関する。
【００５４】
「薬害学的に許容し得る塩」の語は、本発明の化合物の、比較的無毒の無機又は有機の付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。薬剤学的に許容し得る塩はまた、主たる化合物が酸として機能し適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成しているものを含む。当業者は、請求に係る化合物の酸付加塩が、多数の既知の方法の何れによっても、適当な無機又は有機の酸との反応により調製できることを更に認識するであろう。代わりとして、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、様々な既知の方法により本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製できる。
【００５５】
本発明の化合物の代表的な塩としては、慣用の非毒性の塩及び、例えば、無機の又は有機の酸又は塩基から当該分野において周知の手段によって形成される第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オキザロ酢酸塩、パモイン酸塩（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００５６】
塩基塩としては、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等のような有機塩基を有するアンモニウム塩が挙げられる。加えて、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等のようなハロゲン化低級アルキル試薬ジメチル、ジエチル及びジブチル硫酸等のようなジアルキル硫酸；及びジアミル硫酸、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等のような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルその他のハロゲン化アラルキルで、４級化されてよい。
【００５７】
本発明の化合物のうちのあるものは、インビボで投与後に切断されて、活性な原薬剤と薬理学的に不活性な誘導体形成基とを与える不安定な（官能）基によって、更に修飾することができる。一般にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を、活性薬剤の物理化学的性質を変更するために、活性薬剤を特定の組織へと導くために、活性薬剤の薬物動態学的及び薬力学的性質を変更するために、そして望ましからざる副作用を低下させるために、使用することができる。
【００５８】
本発明のプロドラッグとしては、例えば、本発明の適当な化合物のエステルが、耐用性がよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルを含むアルキルエステル等のような薬剤学的に許容されるエステルが挙げられる。メチルエステルが好ましいが、更なるエステルとして、フェニル−Ｃ1〜Ｃ5アルキルを使用することができる。
【００５９】
プロドラッグを合成する諸方法が、当該主題に関する次の総説に記述されており、それらの方法の記述に関して、参照によりそれらはここに導入される。
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００６０】
本発明の化合物の代謝物としては、式Ｉの化合物の酸化誘導体が挙げられ、ここに、１個又は２個以上の窒素はヒドロキシ基で置換されており、ピリジン基の窒素原子がオキシド型である誘導体（当該分野において１−オキソ−ピリジンを呼ばれる）又はヒドロキシ置換基を有する誘導体（１−ヒドロキシピリジンと呼ばれる）を含む。
【００６１】
一般的調製方法
本発明の具体例において使用される化合物の調製に利用される特定の方法は、意図する具体的化合物に依存する。具体的な置換基の選択などのような要因が、本発明の特定の化合物の調製において従うべき経路において実質的な役割を果たす。それらの要因は、当業者に直ちに認識されるものである。
【００６２】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を用いることにより調製してよい。しかしながら、次の一般的調製方法が、本発明の化合物を合成する際に読者を補助するために、以下に実施例を記述する実験の部において提示されている一層詳細な実施例を以って、提示される。
【００６３】
これらの方法の種々のグループの全ては、具体的に定義されたものではないとしても、概括的記述として、記述されている。与えられた記号により種々の基すなわち置換基がある構造中で１回より多く用いられる場合、それらの基すなわち置換基の各々は、その記号について定義の範囲内で、独立して変化してよいということを理解しなければならない。請求されている個々の選択し得る官能基を備えた本発明の化合物が、下に掲げた個々の方法で調製できるのではないことを認識しなければならない。各方法の範囲内において、反応条件に対して安定な適宜な置換基が使用され、又は、反応に関与する官能基は必要なら保護された形で存在し、そしてそのような保護基の除去は、適当な段階で、当業者に周知の方法によって達成される。
【００６４】
本発明の化合物は、慣用の化学的方法で作ることができ、及び／又は下に記述したように商業的に入手できる又は日常的な、慣用の化学的方法に従って調製することができる出発物質から作ることができる。それらの化合物の調製のための一般的方法は、下に提示されており、代表的化合物の調製は、実施例において具体的に説明されている。
【００６５】
一般的方法
（１）反応図式１：式（Ｉ）の尿素類の合成
【００６６】
【化５】
0005229853.tif 000006
【００６７】
式（Ｉ）の尿素類の調製は反応図式１に描かれ、ここに、Ａ、Ｂ、Ｌ、ＭおよびＱは前記したように広く定義される。化合物（Ｉ）は、前記一般的方法ＥおよびＦに示した反応系列に従って合成することができる。方法Ｅを用い、式（Ｉ）の尿素類は、出発物質のいずれとも反応しない溶媒中、ホスゲン、ジ−ホスゲン、トリ−ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または同等体の存在下での２つのアリールアミン断片（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の縮合から調製される。別法として、化合物（Ｉ）は、方法Ｆを用い、アミノ化合物（ＩＩ）をイソシアネート化合物（ＩＶ）と反応させることによって合成することができる。
【００６８】
イソシアネート（ＩＶ）は商業的に入手可能であるか、あるいは、［例えば、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲンまたはホスゲン同等体でのアミンの処理から；あるいは別法として、アミド、またはエステル、酸ハライドもしくは無水物のようなカルボン酸誘導体のクルチウス型転位によって］当業者に通常知られた方法に従い、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の複素環アミンから合成することができる。
【００６９】
反応図式２：式（ＩＶ）の出発物質の合成
【００７０】
【化６】
0005229853.tif 000007
【００７１】
式（ＩＩＩ）または（Ｖ）のアリールアミンは商業的に入手可能であるか、あるいは方法ＡまたはＢ、または当業者に通常知られた方法に従って合成することができる。アリールアミンは、Ｎｉ、ＰｄまたはＰｔのような金属触媒、およびＨ2またはギ酸塩、シクロヘキサジエンまたはホウ水素化物のような水素化物イオン移動剤を用い、ニトロアリールの還元によって通常合成される (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK(1985))。ニトロアリールはＬｉＡｌＨ4のような強力な水素化物源を用い(Seyden-Penne;Reductions by the Alumino-and borohydrides in Organic Synthesis;VCH Publishers:New York(1991))、あるいはしばしば酸性媒体中のＦｅ、ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を用いて直接的に還元することもできる。ニトロアリールの合成のために多くの方法が存在する(March; Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley:New York(1985), Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York(1989))。ニトロアリールは、ＨＮＯ3、または別のＮＯ2+源を用い、親電子芳香族ニトロ化によって通常は形成される。
【００７２】
Ｌが−（ＣＨ2）mＯ−、−（ＣＨ2）mＳ−、または−（ＣＨ2）mＮＨ−を表し、Ｂ、Ｍ、Ｑおよびｍが前記したように広く定義される式（ＩＩ）の化合物の合成では、ニトロアリールは還元に先立ってさらに工夫される。反応図式２−方法Ｄにおいては、ＦまたはＣｌのような潜在的脱離基で置換されたニトロアリールは、塩基性条件下で、フェノキシドまたはチオレートのような求核試薬での処理に際して置換反応を受ける。
【００７３】
式（ＩＩ）の中間体の調製のためのもう１つの方法が、反応図式２−方法Ｃに描かれる。アミン（Ｖ）と適当な置換されたクロロピリジンとの縮合は特許文献にこれまで記載されており、それを本発明の化合物に適合させることができる。例えば、ＰＣＴ国際出願、WO 99 32111, Dumas.J.et al., 「Method for the Treatment of Neoplasm by inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas」, ＰＣＴ国際出願、WO 99 32110, Dumas,J.,et al., 「Inhibition of raf Kinase using Aryl-and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas」。
【００７４】
反応図式３：式（Ｉ）の尿素の別の合成
【００７５】
【化７】
0005229853.tif 000008
【００７６】
また、本発明の化合物は、前記一般的方法ＧおよびＨに示された反応系列に従って、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することもできる。方法Ｇを用い、式（ＶＩ）の尿素類を、ＴＨＦのような溶媒中、室温にて、塩化マグネシウムのようなルイス酸および適当な置換されたアミンで処理して、置換されたアミドを得る。方法Ｈにおいて、式（ＶＩ）の尿素類を、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で脱エステル化する。ＴＨＦ、ＡｃＣＮ、またはＤＭＦのような溶媒中［例えば、カルボン酸のＤＣＣ／ＤＭＡＰまたはＥＤＣｌ／ＨＯＢＴでの処理から］当業者に通常知られた方法に従って、式（ＶＩＩ）のカルボン酸を適当なアミンとカップリングさせる。加えて、Ｒ4およびＲ5が水素である式（Ｉ）の化合物は、方法Ｉに示した反応図式に従って合成することができる。シアノ化合物（ＶＩＩＩ）は、２０ないし１００℃の温度にて、アセトン−水のような水性溶媒中、ＮａＯＨまたは過炭酸ナトリウムの存在下で加水分解することができる。式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は方法ＡないしＦ、または当業者に通常知られた方法に従って合成される。
【００７７】
Ｍがその窒素原子上にヒドロキシ置換基を担持し、Ａ、Ｂ、Ｌが前記したように広く定義される式Ｉのピリジン−１−オキシドは、当該分野で知られた酸化条件を用い、対応するピリジンから調製することが出来る。いくつかの例は以下の通りである：
・ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルム等のような塩素化された溶媒中におけるｍ−クロロ過安息香酸（Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183）。
・ジクロロメタン等のような塩素化された溶媒中における触媒量の過レニウム酸の存在下での（Ｍｅ3ＳｉＯ）2（Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761）。
・ハロゲン数種類の組み合わせにおけるパーフルオロ−シス−２−ブチル−３−プロピルオキサジリジン（Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831）。
・クロロホルム中における次亜フッ素酸−アセトニトリル錯体（Dayan et al., Synthesis 1999, 1427）。
・水中におけるＫＯＨ等のような塩基の存在下でのオキソン（Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412）。
・氷酢酸の存在下におけるモノパーオキシフタル酸マグネシウム（Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412）。
・水及び酢酸の存在下における過酸化水素（Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114）。
・アセトン中におけるジメチルジオキシラン（Boyd et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991, 9, 2189）。
【００７８】
加えて、ジアリール尿素及び中間体化合物（II）の具体的調製は、既に特許文献に記載されており、本発明の化合物に適応させることができる。例えば、Miller S. et al, “Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas” PCT国際出願,WO 99 32463、Miller, S et al. “Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas” PCT国際出願, WO 99 32436、Dumas, J. et al., “Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas” PCT国際出願, WO 99 32111、Dumas, J. et al., “Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas” PCT国際出願, WO 99 32106、Dumas, J. et al.,  “Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas”  PCT国際出願, WO 99 32110、Dumas, J., et al.,  “Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas” PCT国際出願, WO 99 32455、 Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors” PCT国際出願, WO 00 42012、Riedl, B., et al., “O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors” PCT国際出願, WO 00 41698、 Dumas, J. et al. “Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors” 米国特許出願公開, US  20020065296、Dumas, J. et al. “Preparation of N-aryl-N’-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors”  PCT国際出願, WO 02 62763、Dumas, J. et al. “Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas” PCT国際出願, WO 02 85857、Dumas, J. et al. “Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth” 米国特許出願公開, US 20020165394。これらの特許出願の全てが参照によりここに導入される。
【００７９】
化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）と（ＩＩ）との反応は、好ましくは、溶媒中で行われる。適当な溶媒は、反応条件下で不活性な慣用的有機溶媒を含む。非限定的例はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロブラン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油画分のような炭化水素；ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ―プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール；酢酸エチルのようなエステル；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；ピリジンのようなヘテロ芳香族；ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリス−アミドのような極性溶媒；前記溶媒の混合物を含む。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。
【００８０】
化合物（ＩＩＩ）は、一般には、化合物（ＩＩ）のモル当たり１ないし３モルの量で使用される；等モル量またはわずかに過剰な化合物（ＩＩＩ）が好ましい。
【００８１】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、一般的には、比較的広い温度範囲内で行われる。一般には、それらは−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃、より好ましくは２５ないし５０℃の範囲で行われる。この反応の工程は、一般には、大気圧下で行われる。しかしながら、それを大気圧を超える圧力下、または減圧下（例えば、０．５ないし５バールの範囲）で行うことも可能である。反応時間は、一般には、比較的広い範囲内で変化させることができる。一般には、反応は、２ないし２４時間、好ましくは６ないし１２時間後に終了する。
【００８２】
式Ｉの化合物の合成、および式Ｉの化合物の合成に関与する中間体の合成で使用することができる合成変換は当業者によって知られているか、当業者が実施可能である。合成変換のコレクションは以下の処理に見出すことができる。
・J. March.  Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
・F.A. Carey; R.J. Sundberg.  Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts.  Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
・L.S. Hegedus.  Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
・L.A. Paquette, Ed.  The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.  Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds.  Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
・B.M. Trost; I. Fleming.  Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
・C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds.  Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).  
【００８３】
加えて、合成方法及び関連した話題についての繰り返される総説としては、Organic Reactions; John  Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。更には、合成的変換のデータベースとしては、CAS OnLine 又は SciFinderを用いて検索できるChemical Abstracts、SpotFire, and REACCSを用いて検索できるHandbuch der Organischen Chemie(Beilstein)が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物の組成物
本発明はまた、本発明の化合物の１種又は２種以上を含んだ薬剤組成物にも関する。これらの組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に投与することによって利用することができる。本発明の目的のためには、患者とは、特定の状態又は疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。従って、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、薬剤組成物を含む。薬剤学的に許容し得る担体は、好ましくは、活性成分の有益な効果を担体に帰せられる副作用が損なうことがないよう、活性成分の効果的な活性と適合する濃度において比較的非毒性で患者に無害な担体をいう。薬剤学的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の薬剤学的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
【００８５】
経口投与のためには、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等のような、固形又は液状の製剤へと製剤化することができ、薬剤組成物の調製についての当業者に既知の方法に従って調製することができる。固形の単位投与形態は、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の様な不活性な充填剤を含有する通常の硬質又は軟質のゼラチンカプセルよりなるものであることができる。
【００８６】
別の一具体例においては、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチ等のような慣用の錠剤基剤及びアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解を補助することを意図した、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアガム、トラガカントゴム、アラビアゴム等のような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善及び錠剤材料が金型と杵の表面に付着するのを防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め患者に一層受け入れられ易くすることを意図した染料、着色剤、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料等のような香味剤と共に、打錠してよい。経口の液体投与形態において使用するための適切な賦形剤としては、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤の添加を伴って又は伴わずに、リン酸二カルシウム及び水及びアルコール例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール等のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として又はそれ以外で投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又は双方でコーティングされてよい。
【００８７】
水性懸濁剤の調製のためには、分散可能な散剤及び顆粒剤が適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合した形で、活性成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示されている。更なる賦形剤として、例えば、上で述べた甘味剤、香味剤及び着色剤も、存在してよい。
【００８８】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、流動パラフィン等のような植物油でも植物油の混合物でもよい。適した乳化剤は、(1) アラビアゴムやトラガカントゴム等のような天然に存在するガム、(2) 大豆レシチン等のような天然に存在するリン脂質、(3) 脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル例えばモノオレイン酸ソルビタン、(4) 該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。エマルジョンは、甘味剤及び香味剤を含んでいてよい。
【００８９】
油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油等のような植物油に、又は流動パラフィン等のような鉱物油に懸濁させることによって、製剤化してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコール等のような増粘剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル等のような１種又は２種以上の保存剤、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等のような１種又は２種以上の甘味剤を、含んでよい。
【００９０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等のような甘味剤を共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤及びメチル及びプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味材及び着色剤を含んでいてよい。
【００９１】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内、又は腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、プッロピレングリコール等のようなグリコール類、又はポリエチレングリコール、グリセロール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール等のようなケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００等のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド、又はアセチル化した脂肪酸グリセリドなどの様な、無菌の液体又は液体混合物であってよい薬剤学的担体と共に、薬剤学的に許容し得る希釈剤に入れて、石鹸若しくは洗剤等のような薬剤学的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等のような懸濁化剤、又は乳化剤及びその他の薬剤学的補助剤を伴って又は伴わずに、投与することができる。
【００９２】
本発明の非経口製剤において使用することのできる油としては、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィン及び鉱物油である。適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好ましい石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好ましい洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及び酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、及び硫酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー類；及び両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。
【００９３】
本発明の非経口組成物は、好ましくは典型的には溶液中に約０．５％〜約２５％の活性成分を含有する。保存剤及び緩衝剤もまた、有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にし又は無くすためには、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、重量で、約５％〜約１５％である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分でもよく、又は望ましいＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【００９４】
非経口製剤において使用される界面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び疎水性の基剤との、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレンオキシドの高分子量付加物である。
【００９５】
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形であってよい。そのような懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤；レシチン等のような天然に存するリン脂質、また例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合物、ペプタデカ−エチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルとヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルと無水ヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物などのようなものであってよい分散剤若しくは湿潤剤を用いて、既知の方法に従って製剤化することができる。
【００９６】
この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。用いることのできる希釈剤及び溶媒は、例えば、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張ブドウ糖溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒として又は懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−又はジグリセリドを含む如何なる刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸等のような脂肪酸を注射剤の調製において使用することができる。
【００９７】
本発明の組成物はまた、坐剤すなわち薬物の直腸投与の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり従って直腸内では融解して薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９８】
本発明の方法において用いられる別の一製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量での連続的な又は不連続の注入を提供するために用いることができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該分野において周知である（例えば、参照によりここに導入される1991年６月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、連続的な、パルス状の又は要時の薬剤送達のために構成することができる。
【００９９】
非経口投与のための制御放出型の製剤としては、当該分野において知られたリポソームによる、ポリマーマイクロスフェア及びポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０１００】
患者に、機械的な送達装置によって薬剤組成物を導入することが、望ましく又は必要である場合がある。薬剤の送達のための機械的な送達装置の構成及び使用は当該分野において周知である。例えば、薬物を直接に脳に投与するための直接的技術は、脳・血液関門を迂回するために、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを伴う。そのような埋め込み可能なシステムの１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであるが、1991年４月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０１０１】
本発明の組成物はまた、所望により又は必要に応じて、通常担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬剤学的に許容し得る配合成分を含有することができる。適切な投与形態においてそのような組成物を調製する慣用の方法が利用できる。そのような成分及び手順としては、次の参考文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照によりここに導入される：すなわち、Powell, M.F. et al,  "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G  "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 及びNema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
【０１０２】
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適したものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
吸収剤（例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴射剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2及びＣＣｌＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。）；
空気置換剤（例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗真菌性保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗菌剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ゴール酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。）；
担体（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。）；
着色剤（例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。）；
清澄化剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない。）；
カプセル化剤（例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。）；
香味剤（例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟釈剤（例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
研和剤（例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
油（例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。）；
透過促進剤（例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、１価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。）；
可塑剤（例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び灌流用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤付着防止剤（例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤及びカプセル剤賦形剤（例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。）；
直打錠賦形剤（例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑沢剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤研磨剤（例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。）；
増粘剤（例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。）（例として、が挙げられるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；並びに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。）
【０１０３】
当業者は、上記の情報を利用して、本発明を完全に利用することができるものと信じられる。にも拘らず、以下は、本発明の方法において使用することのできる薬剤処方の例である。それらは、説明目的だけのためのものであり、如何なる仕方においても本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０１０４】
本発明の薬剤組成物は、以下のように説明することができる：
【０１０５】
無菌静注溶液：  本発明の所望の化合物５ｍｇ／ｍＬの溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、そして必要ならｐＨが調整される。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌の５％ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、そして６０分間かけて静脈内注入として投与される。
【０１０６】
静注内投与用の凍結乾燥粉末：  無菌の調製物は、(i)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、(ii)３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び(iii)３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて、凍結乾燥粉末として調製することができる。この製剤は、無菌の、注射可能な生理食塩水又はブドウ糖５％溶液によって、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に復元され、それは更に生理食塩水又はブドウ糖５％によって０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬへと希釈され、そして静脈内ボーラス又は静脈内注入により、１５〜６０分かけて投与される。
【０１０７】
筋肉内懸濁剤：  以下の溶液又は懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に調製することができる。すなわち：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０１０８】
硬カプセル：  標準の２部分よりなる硬ゼラチンカプセルに１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位のカプセルが調製される。
【０１０９】
軟ゼラチンカプセル：  活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成するために、大豆油、綿実油又はオリーブ油等のような消化性の油中に活性成分を入れた混合物が調製され、成形されたゼラチン内へ容量型ポンプにより注入される。それらのカプセル剤は、洗浄され乾燥される。水混和性の薬物混合物を調製するために、活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させることができる。
【０１１０】
錠剤：  投与量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状ニ酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｇの乳糖となるように、慣用の手順により多数の錠剤が調製される。口当たりを良くし、洗練度及び安定性を高め又は吸収を遅らせるために、好ましい水性及び非水性のコーティングを、適用できる。
【０１１１】
即時放出錠剤／カプセル剤：  これらは慣用の及び新規のプロセスによって作られる固形の経口投与形態である。これらの単位は、即時の溶解と薬剤の放出のために、水なしで経口で服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤等の成分を含んだ液体中に、混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固形状態抽出法によって固化させて固形の錠剤又はカプセル剤にされる。薬物化合物は、水を要しない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作るために、粘弾性及び熱可塑性を有する糖類及びポリマー又は発泡性成分と共に圧縮してもよい。
【０１１２】
増殖亢進性疾患を治療する方法
本発明は、哺乳類の増殖亢進性の疾患を治療するために上記の化合物（式Iの化合物）（それらの塩及びエステル、それらの組成物を含む）を使用するための方法に関する。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、当該疾患を治療するのに有効な本発明の化合物又はその許容し得る塩若しくはエステルのある量を投与することを含んでなる。増殖亢進性の疾患としては、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの離れた転移が挙げられるが、これらに限定されない。それらの疾患として、リンパ腫、肉腫及び白血病も挙げられる。
【０１１３】
乳癌の例としては、浸潤性乳腺癌、浸潤性小葉癌、上皮内乳腺癌、上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
気管の癌の例としては、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌並びに気管支腺腫及び強膜肺芽種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部神経膠腫、小脳の及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉及び松果体部腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺癌及び睾丸癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌及び陰部癌並びに子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
尿路の癌としては、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、及び尿道口癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
眼の癌としては、眼内黒色種及び網膜芽細胞種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
肝臓の癌としては、肝細胞癌（フィブロラメラ性の変型を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、及び混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
皮膚癌としては、扁平上皮癌、カポシ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞癌、及び非黒色種皮膚癌
【０１２２】
頭頸部癌としては、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭癌、及び口唇癌及び口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
これらの疾患は、ヒトにおいてはよく特徴付けられているが、しかし他の動物においても類似の病因を伴って存在しており、本発明の薬剤組成物を投与することによって治療することができる。
【０１２７】
増殖亢進性の疾患の治療に有用な化合物を評価することの知られている標準の実験室的技法に基づいて、標準の毒性試験により、そして動物における上に特定した状態の治療を決定するための標準の薬理学的アッセイによって、そしてこれらの結果を、それらの状態を治療するのに使用されている既知の医薬と比較することによって、各々の意図する適応症の治療のための本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの状態の１つの治療において投与すべき活性成分の量は、具体的化合物及び採用される投与単位、投与様式、治療期間、治療すべき患者の年齢及び性別、及び治療すべき状態の性質及び程度等の考慮に従って、広い範囲で変動しうる。
【０１２８】
投与すべき活性成分の合計量は、通常、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与スケジュールの選択は、癌等のような増殖性疾患の治療のための薬物の有効性と安全性とを最大限にするために特に重要である。臨床上有用な投与スケジュールは、1日３回の投与から４週間毎に１回の投与にまで及ぶであろう。加えて、ある期間にわたって患者が投薬を受けない「薬物休日」は、薬理学的効果と耐用性との間の全体的バランスにとって有益であり得る。１単位の投与は、約０．５ないし約１５００ｍｇの活性成分を含み、そして１日１回又は２回以上、或いは、１日１回よりも少なく投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注入を含む注射による及び注入法を用いた平均の１日投与量は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の直腸投与法は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の膣投与法は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の局所投与法は、好ましくは、１日１ないし４回の０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇの投与であろう。経皮での濃度は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日投与量を維持するのに必要な濃度であろう。平均の１日の吸入投与法は、好ましくは０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【０１２９】
勿論、各患者について具体的な最初の及び維持される投与法は、これに当たっている診断医によって決定された状態の性質及び重篤度、用いる具体的化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与の時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせその他に応じて、変動するであろう。本発明の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩若しくはエステル又は組成物の望ましい投与様式及び投与回数を、当業者は、慣用の治療試験を用いて確認することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、単独の薬剤学的物質として又は、組み合わせが許容し得ない副作用を引き起こすものでない場合には、１種又は２種以上の他の薬剤学的物質との組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の、抗増殖亢進その他の適応を有する薬剤その他や、それらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１３１】
任意に本組成物に加えることができる抗増殖亢進剤としては、参照によりここに導入されるMerck Indexの第11版（1996）中の癌化学療法の薬物療法に掲げられた化合物、すなわち、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトザントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、参照によりここに組込まれているGoodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新生物疾患の治療に用いると認められている、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキスロゲステロン、酢酸メガストロール、メルファラン、ミトーテン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン等のような化合物、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカン等のような他の抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物又は組成物の組み合わせでの細胞毒性の及び／又は細胞増殖抑制性の薬剤の使用は、以下のことに役立つ：
（１）何れか一方の薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を減らすことにおいて一層優れた有効性を与え、又は腫瘍を消滅させさえする、
（２）投与される化学療法剤の量の低減をもたらす、
（３）単一薬剤による化学療法や他の組み合わせ療法によるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく許容性が優れた化学療法を提供する、
（４）哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の種々の癌タイプの治療を提供する、
（５）治療を受ける患者において高い応答を提供する、
（６）標準の化学療法による治療に比して、治療を受ける患者に一層長い生存期間をもたらす、
（７）腫瘍進行に一層長期間を要するようにする、及び／又は
（８）他の抗癌剤の組み合わせが拮抗的な効果を与える既知の場合に比して、単独で用いられる薬剤と少なくとも同等によい有効性及び許容性を与える。
【実施例】
【０１３５】
本明細書において用いる略号
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ        中圧液体クロマトグラフィー
ＭＬ−ＭＳ      マススペクトル法結合液体クロマトグラフィー
ＲＴ            保持時間
ＭＰ            融点
ＮＭＲ          核磁気共鳴法
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＥＳ            エレクトロスプレー
ＤＭＡＣ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＨＲＭＳ        高分解能マススペクトル法
ＣＤＩ          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ          １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ        塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＭＳＣＩ      塩化トリメチルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ    ３−クロロ過安息香酸
ＨＥＰＥＳ      Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
トリス／塩酸    塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
TMTriton X-100 tert−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、Rohm &   Haas, 
米国
【０１３６】
以下の実施例の収率％は、最も少ないモル量で使用された出発成分に対するものをいう。
【０１３７】
【表１−１】
0005229853.tif 000009
【表１−２】
0005229853.tif 000010
【表１−３】
0005229853.tif 000011
【表１−４】
0005229853.tif 000012
【０１３８】
出発物質および中間体の調製
一般的方法Ａ：アミノフェノールの調製
アミノフェノールは商業的に入手可能であるか、あるいは以下の実施例の１以上に記載されたように調製することができる。
【０１３９】
方法Ａ−１
５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
【０１４０】
【化８】
0005229853.tif 000013
【０１４１】
工程１：５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
【０１４２】
【化９】
0005229853.tif 000014
【０１４３】
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の５−ニトロインダゾール（５ｇ，３０．６ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（４．７ｍＬ，３３．７ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６．１ミリモル）の０℃スラリーに、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（８ｇ，３６．８ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用い、水性層のｐＨを２に調整した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７．８ｇ，９６％）を黄色固体として得た：ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｒf＝０．７０；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対存在量）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ+，１００％）。
【０１４４】
工程２：標記化合物５−アミノインダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
炭素（７８０ｍｇ）上のパラジウムを不活性雰囲気中に置き、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させた。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中の５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７．７８ｇ，２９．５）の溶液を加えた。反応混合物をＨ2雰囲気で（１気圧）下に置き、一晩攪拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、緑色がかった発泡性固体を得た。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、Biotage Flash ４０Ｍ（３０％ないし５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精製して、標記化合物（６．５５ｇ，９５％）を白色固体として得た：ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｒf＝０．４１；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対存在量）ｍ／ｚ２３４（ＭＨ+，６６％）。
【０１４５】
方法Ａ−２ａ
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミンの調製
【０１４６】
【化１０】
0005229853.tif 000015
【０１４７】
炭素（２５ｍｇ）上のパラジウムを不活性雰囲気下に置き、１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン  １，１−ジオキサイド（２５０ｍｇ，１．１８ミリモル）の溶液を加え、反応混合物をＨ2雰囲気（１気圧）下に置き、室温で３時間攪拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、メタノールでよく洗浄して、標記化合物（２００ｍｇ，９２％）を褐色固体として得た：ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ  ｗ／５％  ＮＨ4ＯＨ）、Ｒf＝０．４０；ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ１８４．１（ＭＨ+）。
【０１４８】
方法Ａ−２ｂ
２−メチル−６−アミノベンゾオキサゾールの調製
【０１４９】
【化１１】
0005229853.tif 000016
【０１５０】
この化合物は、５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン１．１−ジオキサイドについて記載したのと同様にして２−メチル−６−ニトロベンゾオキサゾール（２．０ｇ，１３．５ミリモル）から調製し、１．５７（９４％）の標記化合物を褐色固体として得た。ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１４９．１、ＲＴ＝０．７７分。
【０１５１】
方法Ａ−３ａ
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンの調製
【０１５２】
【化１２】
0005229853.tif 000017
【０１５３】
工程１：ジエチル−［２−（５−ニトロインドール−１−イル）エチル］アミンの調製
【０１５４】
【化１３】
0005229853.tif 000018
【０１５５】
水（２．０ｍＬ）中の５−ニトロインドール（２．０ｇ，１２．３ミリモル）およびＮａＯＨペレット（０．４９ｇ，１当量）のスラリーを室温で攪拌した。１０分後、ｐ−キシレン（１５．０ｍＬ，１．４Ｍ）、Ｋ2ＣＯ3（２．５５ｇ，１．５当量）および塩化Ｎ−ジエチルアミノエチル塩酸塩（２．１２ｇ，１２．３ミリモル，１当量）を加え、反応混合物を１００℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をｐ−キシレンに溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×）および水（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させてニトロ化合物（１．７９ｇ，５６％）を得た。ＴＬＣ（５％  メタノール／酢酸エチル）、Ｒf＝０．２５；ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６２．２（ＭＨ+）。
【０１５６】
工程２：標記化合物１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンの調製
ジエチル−［２−（５−ニトロインドール−１−イル）エチル］アミン（１．６ｇ，６．１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で、炭素（１６０ｍｇ）上の１０％Ｐｄを含有するフラスコにシリンジで入れた。反応混合物をＨ2雰囲気（１気圧）下に置き、室温で３時間攪拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨでよく洗浄した。気圧性溶媒の蒸発により、標記化合物（１．４ｇ，９９％）を褐色固体として得た。ＴＬＣ（１０％  メタノール／ＤＣＭ）、Ｒf＝０．２０；ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３２．３（ＭＨ+）。
【０１５７】
方法Ａ−３ｂ
１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
【０１５８】
【化１４】
0005229853.tif 000019
【０１５９】
この化合物は、１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンについて記載したように５−ニトロインダゾール（２．０ｇ，１２．３ミリモル）から調製し、２．０ｇ（７０％）の標記化合物を得た。ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）、Ｒf＝０．２０；ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３３．２（ＭＨ+）。
【０１６０】
一般的方法Ｂ：式（ＩＩＩ）の二環アミンの調製
式（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、あるいは以下の実施例の１以上に記載したように調製することができる。
【０１６１】
方法Ｂ−１ａ
４−アミノ−３−フルオロフェノールの調製
【０１６２】
【化１５】
0005229853.tif 000020
【０１６３】
アルゴンでパージした乾燥フラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）、続いて酢酸エチル（４０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．２ｇ，７．６４ミリモル）の溶液を添加した。混合物をＨ2雰囲気下で４時間攪拌し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、黄褐色固体として目的生成物を得た（９４０ｍｇ，７．３９ミリモル；９７％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），６．６２ｔｏ６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５ないし６．２９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６４】
方法Ｂ−１ｂ
４−アミノ−２−フルオロフェノールの調製
【０１６５】
【化１６】
0005229853.tif 000021
【０１６６】
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．０ｇ，１２．７ミリモル）から調製し、１．５８ｇ（９８％）の４−アミノ−２−フルオロフェノールを黄褐色個体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８，Ｈｚ，１Ｈ），６．２０ないし６．１４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０１６７】
方法Ｂ−１ｃ
４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノールの調製
【０１６８】
【化１７】
0005229853.tif 000022
【０１６９】
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして４−ニトロ−３−トリフルオロフェノール（５．０ｇ，２４．１ミリモル）から調製し、３．８４ｇ（８９．８％）の４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノールを黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），６．７８ないし６．６７（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）；ＴＬＣ（２５％  酢酸エチル／Ｈｅｘ），Ｒf＝０．３１。
【０１７０】
方法Ｂ−１ｄ
４−アミノ−２−メトキシフェノールの調製
【０１７１】
【化１８】
0005229853.tif 000023
【０１７２】
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして４−ニトロ−２−メトキシフェノール（１０．０ｇ，５９．１ミリモル）から調製し、５．２０ｇ（５６．９％）の４−アミノ−２−メトキシフェノールを暗褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（６６％  酢酸エチル／Ｈｅｘ），Ｒf＝０．４２。
【０１７３】
方法Ｂ−１ｅ
５−アミノ−８−ヒドロキシキノリンの調製
【０１７４】
【化１９】
0005229853.tif 000024
【０１７５】
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン（５．０ｇ，２６．３ミリモル）から調製し、２．４ｇ（５１．３％）の５−アミノ−８−ヒドロキシキノリンを得た。ＴＬＣ（５％  メタノール／ＤＣＭ），  Ｒf＝０．５２。
【０１７６】
方法Ｂ−２ａ
３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノールの調製
【０１７７】
【化２０】
0005229853.tif 000025
【０１７８】
工程１：２，４−ジフルオロフェノキシカルボン酸エチルの調製
【０１７９】
【化２１】
0005229853.tif 000026
【０１８０】
０℃のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノール（２．００ｇ，１５．４ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（２．６ｍＬ，１８．５ミリモル）で処理し、続いて、クロロギ酸エチル（１．８ｍＬ，１８．５ミリモル）を滴下した。反応物を０ないし２５℃にて９０分間攪拌し、混合物を水（７５ｍＬ）で反応停止させた。有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、目的生成物を無色油として定量的な収率で得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２２ないし７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７〜６．８３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８１】
工程２：２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノールの調製
【０１８２】
【化２２】
0005229853.tif 000027
【０１８３】
０℃の濃硫酸（１１ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェノキシカルボン酸エチル（３．２７ｇ，１６．２ミリモル）の溶液に、発煙硝酸（１．１ｍＬ）を滴下し、１０ないし２０℃の間の内部温度を維持した。１時間攪拌後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．７２ｇ，３２．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で６４時間攪拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中に採った。ｐＨを濃塩酸の添加によって５に調整し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノールを黄色固体として得た（２．３５ｇ，１３．４ミリモル；８３％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０ないし７．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
工程３：標記化合物２，４−ジフルオロ−５−アミノフェノールの調製
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして２，４−ジフルオロ−３−ニトロフェノール（２．３５ｇ，１３．４ミリモル）から調製し、１．８９ｇ（９７％）の２，４−ジフルオロ−５−アミノフェノールを黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
方法Ｂ−２ｂ
５−アミノ−４−フルオロフェノールの調製
【０１８６】
【化２３】
0005229853.tif 000028
【０１８７】
工程１：２−ブロモ−４−フルオロフェノキシカルボン酸エチルの調製
【０１８８】
【化２４】
0005229853.tif 000029
【０１８９】
この化合物は、２，４−ジフルオロフェノキシカルボン酸エチルについて記載したようにして２−ブロモ−４−フルオロフェノール（３．０ｇ，１５．７ミリモル）から調製し、４．０ｇ（９６．８％）の２−ブロモ−４−フルオロフェノキシカルボン酸エチルを淡黄色油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１，２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
工程２：２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノールの調製
【０１９１】
【化２５】
0005229853.tif 000030
【０１９２】
この化合物は、２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェノールについて記載したようにして２−ブロモ−４−フルオロフェノキシカルボン酸エチル（４．０ｇ，１５．２ミリモル）から調製し、３．１４ｇ（８７．５％）の２−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロフェノールを黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
工程３：標記化合物３−アミノ−４−フルオロフェノールの調製
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（３．１ｇ，１３．１ミリモル）から調製し、定量的収率の粗製３−アミノ−４−フルオロフェノールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５ないし６．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
方法Ｂ−２ｃ
３−アミノ−６−フルオロフェノールの調製
【０１９５】
【化２６】
0005229853.tif 000031
【０１９６】
この化合物は、３−アミノ−４−フルオロフェノールについて記載したようにして４−ブロモ−２−フルオロフェノール（３．０ｇ，１５．７１ミリモル）から調製し、１．７９ｇ（８６％）の３−アミノ−６−フルオロフェノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ないし６．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
方法Ｂ−３
４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノールの調製
【０１９８】
【化２７】
0005229853.tif 000032
【０１９９】
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−４−ニトロフェノールの調製
【０２００】
【化２８】
0005229853.tif 000033
【０２０１】
濃酢酸（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロフェノール（１．０ｇ，６．８２ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。発煙硝酸（５５９ｍｇ，８．８７ミリモル）を滴下し、反応温度を１０ないし２０℃に維持した。反応物を０℃にて３時間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、室温まで温めた。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。９：１のへキサン／酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ４（２５Ｍカラム）を用いて粗製赤色固体を精製して、標記化合物を黄色固体として得た（３２６ｍｇ，１．７０ミリモル；２５％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７４ないし１２．７７（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．１０ないし８．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
工程２：標記化合物４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノールの調製
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして２−クロロ−６−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．３ｇ，６．７９ミリモル）から調製し、０．３４ｇ（４０％）の４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロフェノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．９９（ｓ，２Ｈ），６．２９−６．３６（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
方法Ｂ−４ａ
４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールの調製
【０２０４】
【化２９】
0005229853.tif 000034
【０２０５】
工程１：５−ベンジルオキシ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの調製
【０２０６】
【化３０】
0005229853.tif 000035
【０２０７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（６．１ｇ，３４ミリモル）、ベンジルアルコール（３．７ｇ，３４ミリモル）および炭酸カリウム（７．１ｇ，５２ミリモル）の混合物を室温にて一晩攪拌した。水（３０ｍｌ）を反応混合物に加え、反応物を一晩冷蔵した。得られた黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、６．５ｇ（７１％）の５−ベンジルオキシ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンおよび１−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの１：１混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）δ７．４６ないし７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７５ないし６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ）；ＴＬＣ（１０％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．４８。
【０２０８】
工程２：標記化合物４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールの調製
メタノール（２５０ｍｌ）中の工程１からの５−ベンジルオキシ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンおよび１−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの１：１混合物（６．４ｇ，２４ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で、炭素上のパラジウム（１０重量％，７２０ｍｇ）を含有するフラスコに加えた。混合物を水素雰囲気下で一晩室温にて攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３．４ｇ（９７％）の４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールおよび２−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールの１：１混合物を得た。該混合物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４ないし６．２２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝１４６．１），ＲＴ＝０．８７分。
【０２０９】
方法Ｂ−４ｂ
４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノールの調製
【０２１０】
【化３１】
0005229853.tif 000036
【０２１１】
この化合物は、４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールについて記載したようにして１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２８ミリモル）から調製し、３．０ｇ（７２．３％）の４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），６．６７ないし６．４６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳＭ+＝１４６．１，ＲＴ＝１．０４分。
【０２１２】
方法Ｂ−４ｃ
４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノールの調製
【０２１３】
【化３２】
0005229853.tif 000037
【０２１４】
この化合物は、４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールについて記載したようにして１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ，２８ミリモル）から調製し、０．６０ｇ（８４％）の４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），６．５９〜６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４８ないし６．４１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）；ＴＬＣ（１２％  ＤＣＭ／ヘキサン），Ｒf＝０．０８．
【０２１５】
方法Ｂ−５
２−アミノ−５−ヒドロキシベンズアミドの調製
【０２１６】
【化３３】
0005229853.tif 000038
【０２１７】
工程１：５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゾニトリルの調製
【０２１８】
【化３４】
0005229853.tif 000039
【０２１９】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（１５ｇ，９０ミリモル）、ベンジルアルコール（１０．８ｇ，１００ミリモル）および炭酸カリウム（１８．７ｇ，１３５ミリモル）の混合物を室温にて６０時間攪拌した。水（６０ｍｌ）を反応に加え、得られた黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、１７．３ｇ（７５．４％）の５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゾニトリルを得た。該化合物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ  Ｍ+＝２１１，ＲＴ＝６．１５分。
【０２２０】
工程２：５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアミドの調製
【０２２１】
【化３５】
0005229853.tif 000040
【０２２２】
アセトン（１８０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンゾニトリル（４．５ｇ，１８ミリモル）の溶液を過炭酸ナトリウム（２５％  Ｈ2Ｏ2含有，２８ｇ，１８０ミリモル）で処理し、混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に注いだ。二相の層を分離し、有機層を水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、２．７ｇ（５６％）の５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ  Ｍ+＝２１１，ＲＴ＝６．１５分。
【０２２３】
工程３：標記化合物２−アミノ−５−ヒドロキシベンズアミドの調製
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして５−ベンジルオキシ−２−ニトロベンズアミド（２．７ｇ，５６ミリモル）から調製し、１．５ｇ（９９％）の２−アミノ−５−ヒドロキシベンズアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１，６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝２１１，ＲＴ＝６．１５分）。
【０２２４】
方法Ｂ−６
５−アミノ−２，４−ジクロロフェノールの調製
【０２２５】
【化３６】
0005229853.tif 000041
【０２２６】
鉄粉末（４．０３ｇ，７２．１ミリモル）を、酢酸（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロフェノール（３．００ｇ，１４．４ミリモル）の溶液にゆっくりと添加した。室温にて一晩攪拌した後、反応混合物は白色沈殿の形成でミルク状となった。沈殿を濾過し、濾液を約２０ｍＬまで濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムをゆっくり添加することによって中和した。次いで、混合物を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、５−アミノ−２，４−ジクロロフェノール（２．２０ｇ，８６％）を褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１７８．２，ＲＴ＝２．１０分。
【０２２７】
方法Ｂ−７
【０２２８】
４−アミノ−３−（メチルスルファニル）フェノールの調製
【化３７】
0005229853.tif 000042
【０２２９】
工程１：３−（メチルスルファニル）−４−ニトロフェノールの調製
【０２３０】
【化３８】
0005229853.tif 000043
【０２３１】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．０ｇ，１９．１ミリモル）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２．５７ｍＬ，３８．２ミリモル，２．０当量）を滴下し、続いて、炭酸カリウム（７．９２ｇ，５７．３ミリモル，３．０当量）を滴下し、反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。次いで、水を加えて溶液を反応停止させ、反応混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（ｂｉｏｔａｇｅ）を用いる粗製物の精製により、３．２５ｇ（９１．９％）の３−（メチルスルファニル）−４−ニトロフェノールを黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
工程２：標記化合物４−アミノ−３−（メチルスルファニル）フェノールの調製
この化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールについて記載したようにして３−（メチルスルファニル）−４−ニトロフェノール（３．２ｇ，１７．３ミリモル）から調製し、２．１８ｇ（８１．３％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
一般的方法ＣおよびＤ：式（ＩＩ）のアリールアミンの調製
式（ＩＩ）の化合物は以下の実施例の１以上に記載したようにして調製することができる。
【０２３４】
方法Ｃ−１ａ
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２３５】
【化３９】
0005229853.tif 000044
【０２３６】
工程１：４−クロロピリジン−２−カルボニル塩化物塩酸塩の調製
【０２３７】
【化４０】
0005229853.tif 000045
【０２３８】
無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）を４０℃および５０℃の間のＳＯＣｌ2（１８０ｍＬ）にゆっくりと添加した。溶液をその温度範囲で１０分間攪拌し、次いで、ピコリン酸（６０．０ｇ，４８７ミリモル）を３０分間にわたって何回かに分けて加えた。得られた溶液を７２℃にて１６時間加熱して、黄色固体沈殿物を得た。得られた混合物を室温まで冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈し、その半分の容量まで濃縮した。得られた残渣を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、高真空下で４時間乾燥して、４−クロロピリジン−２−カルボニル塩化物塩酸塩を黄色固体（９２．０ｇ，８９％）として得た。
【０２３９】
工程２：４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２４０】
【化４１】
0005229853.tif 000046
【０２４１】
０℃のメタノール（７５ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（８９．０ｇ，４２８ミリモル）の懸濁液をＴＨＦ（１Ｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液で処理した。得られた混合物を３℃にて５時間貯蔵し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（１Ｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを淡黄色結晶（７１．２ｇ，９７％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｄ，１Ｈ）；Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ  １７１（ＭＨ+）；ｍ．ｐ．４１−４３℃。
【０２４２】
工程３：標記化合物４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（９．６０ｇ，８８．０ミリモル）の溶液をカリウム tert−ブトキシド（１０．２９ｇ，９１．７ミリモル）で処理し、赤色がかった褐色混合物を室温にて２時間攪拌した。内容物を４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５．０ｇ，８７．９ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（６．５０ｇ，４７．０ミリモル）で処理し、次いで、８０℃にて８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）の間に分配した。水性相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を減圧下にて３５℃において３時間乾燥して、標記化合物（１７．９ｇ，８４％）を淡褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６４，６．８６（ＡＡ’ＢＢ’  ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ+）。
【０２４３】
方法Ｃ−１ｂ
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２４４】
【化４２】
0005229853.tif 000047
【０２４５】
標記化合物は、４−アミノフェノールを３−アミノフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドに記載されたようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ないし７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５１ないし６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３１ないし６．２４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４６】
方法Ｃ−１ｃ
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２４７】
【化４３】
0005229853.tif 000048
【０２４８】
この化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３−フルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７４（ｂｒｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２，（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
方法Ｃ−１ｄ
４−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２５０】
【化４４】
0005229853.tif 000049
【０２５１】
この化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ないし７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５２】
方法Ｃ−１ｅ
４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【化４５】
0005229853.tif 000050
【０２５３】
この化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３−メチルフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７〜６．７６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
方法Ｃ−１ｆ
４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２５５】
【化４６】
0005229853.tif 000051
【０２５６】
この化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−２−メチルフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７３（ｂｒｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
方法Ｃ−１ｇ
４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２５８】
【化４７】
0005229853.tif 000052
【０２５９】
この化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３−ニトロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６０】
方法Ｃ−１ｈ
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２６１】
【化４８】
0005229853.tif 000053
【０２６２】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−２−フルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｂｒｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３ないし６．４０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
方法Ｃ−１ｉ
４−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２６４】
【化４９】
0005229853.tif 000054
【０２６５】
標記化合物は、４−アミノフェノールを３−アミノ−４−クロロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳｍ／ｚ２７８．１（ＭＨ）+，ＲＴ＝２．３６分。
【０２６６】
方法Ｃ−１ｊ
４−（３−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２６７】
【化５０】
0005229853.tif 000055
【０２６８】
標記化合物は、４−アミノフェノールを５−アミノ−２−フルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．７７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９ないし６．４２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６９】
方法Ｃ−１ｋ
４−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２７０】
【化５１】
0005229853.tif 000056
【０２７１】
標記化合物は、４−アミノフェノールを３−アミノ−４−フルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０ないし６．２６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
方法Ｃ−１ｌ
【０２７２】
４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２７３】
【化５２】
0005229853.tif 000057
【０２７４】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝２８０．１，ＲＴ＝２．３２分）。
【０２７５】
方法Ｃ−１ｍ
４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２７６】
【化５３】
0005229853.tif 000058
【０２７７】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝２８０．１，ＲＴ＝２．２７分）。
【０２７８】
方法Ｃ−１ｎ
４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２７９】
【化５４】
0005229853.tif 000059
【０２８０】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８１−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＬＣ（３５％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．３６。
【０２８１】
方法Ｃ−１ｏ
４−（５−アミノキノリン−８−イルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０２８２】
【化５５】
0005229853.tif 000060
【０２８３】
この化合物は、４−アミノフェノールを５−アミノ−８−ヒドロキシキノリンで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７２ないし８．６６（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９５．２；ＴＬＣ（５％  メタノール／ＤＣＭ），Ｒf＝０．３１。
【０２８４】
方法Ｃ−１ｐ
４−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【０２８５】
【化５６】
0005229853.tif 000061
【０２８６】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−２−メトキシフェノールで置き換え、かつ４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを４−クロロ−２−シアノピリジンで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４２．１。
【０２８７】
方法Ｃ−１ｑ
４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【０２８８】
【化５７】
0005229853.tif 000062
【０２８９】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝２４８．６，ＲＴ＝２．５１分）。
【０２９０】
方法Ｃ−１ｒ
４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【０２９１】
【化５８】
0005229853.tif 000063
【０２９２】
標記化合物は、４−アミノ−３，５−フルオロフェノールを４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝２４８．２，ＲＴ＝２．９８分）。
【０２９３】
方法Ｃ−１ｓ
２−アミノ−５−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドの調製
【０２９４】
【化５９】
0005229853.tif 000064
【０２９５】
標記化合物は、４−アミノ−３，５−ジフルオロフェノールを２−アミノ−５−ヒドロキシ−ベンズアミドで置き換え、４−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１，６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ（Ｍ+＝２１１，ＲＴ＝６．１５分）。
【０２９６】
方法Ｃ−１ｔ
４−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２９７】
【化６０】
0005229853.tif 000065
【０２９８】
標記化合物は、４−アミノフェノールを４−アミノ−３−クロロフェノールで置き換え、かつ４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ないし６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４．１，ＲＴ＝２．４０分。
【０２９９】
方法Ｃ−１ｕ
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３００】
【化６１】
0005229853.tif 000066
【０３０１】
標記化合物は、４−アミノ−３−クロロフェノールを４−アミノ−３−フルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアンドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６ないし６．７７（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０３０２】
方法Ｃ−１ｖ
４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３０３】
【化６２】
0005229853.tif 000067
【０３０４】
標記化合物は、４−アミノ−３−クロロフェノールを４−アミノ−２−クロロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ）+＝２６４．１，ＲＴ＝１．７６分。
【０３０５】
方法Ｃ−１ｗ
４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３０６】
【化６３】
0005229853.tif 000068
【０３０７】
標記化合物は、４−アミノ−３−クロロフェノールを４−アミノフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）。
【０３０８】
方法Ｃ−２ａ
４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３０９】
【化６４】
0005229853.tif 000069
【０３１０】
２−クロロ−４−アミノフェノール（０．５ｇ，３．４８ミリモル）の攪拌するＮ，Ｎ’−ジメチルアミド溶液（６ｍＬ）に、カリウム tert−ブトキシド（０．３９ｇ，３．４８ミリモル）をゆっくりと加えた。約２５分間攪拌した後、４−クロロピコリノメチルアミド（０．４６ｇ，２．６７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルアミド溶液（４ｍＬ）を加え、内容物を１００℃まで１６時間加熱しつつ攪拌した。内容物を攪拌しつつ室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で反応停止させた。内容物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（６０％→４０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）に付して、最終生成物を暗黄色油（０．２５ｇ，３４％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７８．２，ＲＴ＝１．９３分。
【０３１１】
方法Ｃ−２ｂ
４−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３１２】
【化６５】
0005229853.tif 000070
【０３１３】
標記化合物は、４−アミノ−２−クロロフェノールを５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８２ないし８．８３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ないし７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１４】
方法Ｃ−２ｃ
４−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３１５】
【化６６】
0005229853.tif 000071
【０３１６】
標記化合物は、４−アミノ−２−クロロフェノールを３−アミノ−２，４−ジクロロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．０，３Ｈ）．ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３１２．０，ＲＴ＝３．１７分。
【０３１７】
方法Ｃ−２ｄ
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３１８】
【化６７】
0005229853.tif 000072
【０３１９】
標記化合物は、４−アミノ−２−クロロフェノールを４−アミノ−３−クロロフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．８５ないし６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，ＲＴ＝２．１９分。
【０３２０】
方法Ｃ−２ｅ
４−［４−アミノ−３−（メチルスルファニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３２１】
【化６８】
0005229853.tif 000073
【０３２２】
標記化合物は、４−アミノ−２−クロロフェノールを４−アミノ−３−メチル−スルファニルフェノールで置き換え、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｂｒｏａｄ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ないし６．７５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
方法Ｃ−３ａ
４−（４−アミノ−フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０３２４】
【化６９】
0005229853.tif 000074
【０３２５】
エタノール（４００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５．０ｇ，６１．７ミリモル）および水酸化カリウム（３４．６ｇ，６１７ミリモル）の混合物を９０℃にて４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、２．０Ｎ塩酸を、ｐＨ＝５まで反応混合物にゆっくりと加えた。溶媒を完全に除去し、残渣をメタノール（４００ｍＬ）に再度溶解させた。０℃の塩化トリメチルシリル（１７８ｍＬ，１４０ミリモル，２．２７当量）のゆっくりとした添加の後、反応混合物を還流下で２４時間攪拌し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭおよび水の間に分配した。次いで、有機層を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をさらに水で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２ｖ／ｖ）で再度抽出して、所望のエステル（６．２７ｇ，４２％）を淡褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５，ＲＴ＝１．０４分；ＴＬＣ（７５％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２０。
【０３２６】
方法Ｃ−３ｂ
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０３２７】
【化７０】
0005229853.tif 000075
【０３２８】
標記化合物は、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドで置き換え、４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルに記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５．１（ＭＨ+），ＲＴ＝０．５２分。
【０３２９】
方法Ｃ−４
１−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］エタノンの調製
【０３３０】
【化７１】
0005229853.tif 000076
【０３３１】
工程１：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３３２】
【化７２】
0005229853.tif 000077
【０３３３】
無水ＴＨＦ（９．４１ｍＬ）およびアセトニトリル（２．３５ｍＬ）中のジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ，５．１８ミリモル）およびトリエチルアミン（２．１６ｍＬ，１５．５ミリモル）の混合物に、０℃で塩化４−クロロピリジン−２−カルボニル塩酸塩（１．００ｇ，４．７１ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃にて２時間、次いで、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、９２５ｍｇ（９８％）の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを橙色油として得た：ＴＬＣ（５０％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．３１。
【０３３４】
工程２：１−（４−クロロピリジン−２−イル）エタノンの調製
【０３３５】
【化７３】
0005229853.tif 000078
【０３３６】
無水ＴＨＦ（８．７７ｍＬ）中のトルエン／ＴＨＦ（６．８９ｍＬ，９．６５ミリモル）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムの０℃溶液に、無水ＴＨＦ（８．７７ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１．０６ｇ、５．２６ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温にて窒素下で１７時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、６５２ｍｇの１−（４−クロロピリジン−２−イル）エタノン（９５．５％）を白色結晶固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（１０％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２６。
【０３３７】
工程３：１−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］エタノンの調製
標記化合物は、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを１−（４−クロロピリジン−２−イル）エタノンで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）+，ＲＴ＝１．１１分；ＴＬＣ（５０％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．３０。
【０３３８】
方法Ｃ−５ａ
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドの調製
【０３３９】
【化７４】
0005229853.tif 000079
【０３４０】
工程１：４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドの調製
【０３４１】
【化７５】
0005229853.tif 000080
【０３４２】
ＴＨＦ（１６．４ｍＬ）およびアセトニトリル（９．４ｍＬ）中の塩化４−クロロピリジン−２−カルボニル塩酸塩（２．００ｇ，９．４１ミリモル）の溶液に、０℃にて、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（１．２９ｇ，１０．３５ミリモル，１．１当量）およびトリエチルアミン（５．２５ｍＬ，３７．６ミリモル，４．０当量）を加えた。得られた暗褐色反応混合物を室温にて２時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１００％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（ｂｉｏｔａｇｅ）で粗生成物を精製して、１．４ｇ（６５．３％）の４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイル−Ｎ−メチルアミドを黄褐色固体として得た：ＴＬＣ（７５％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．１４；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２２８。
【０３４３】
工程２：標記化合物４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドの調製
標記化合物は、４−クロロ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドを４−クロロピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミドで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−カルボキサミドにつき記載したのと同様に調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３０１；ＴＬＣ（１００％  酢酸エチル），Ｒf＝０．１０。
【０３４４】
方法Ｃ−５ｂ
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチルアミドの調製
【０３４５】
【化７６】
0005229853.tif 000081
【０３４６】
標記化合物は、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド塩酸塩で置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３１５。
【０３４７】
方法Ｃ−５ｃ
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミドの調製
【０３４８】
【化７７】
0005229853.tif 000082
【０３４９】
標記化合物は、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩を２−メトキシエチルアミンで置き換え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．４４ないし３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３０６。
【０３５０】
方法Ｄ−１ａ
５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
【０３５１】
【化７８】
0005229853.tif 000083
【０３５２】
工程１：５−（４−ニトロ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルの調製
【０３５３】
【化７９】
0005229853.tif 000084
【０３５４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（５．００ｇ，３２．６５ミリモル）の氷浴冷却溶液に、水素化ナトリウム（０．７８ｇ，３２．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．１２ｇ，２９．６８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の間に分配した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で除去した。粗生成物を、５０ないし７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．４ｇ２８％）の５−（４−ニトロ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１４（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２９３．１；ＲＴ＝３．１５分。
【０３５５】
工程２：５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルの調製
【０３５６】
【化８０】
0005229853.tif 000085
【０３５７】
この化合物は、４−ニトロ−３−フルオロフェノールを５−（４−ニトロ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルに置き換え、４−アミノ−３−フルオロフェノールにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５ないし７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１５ないし７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８ないし６．９７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ）＋＝２６３．２，ＲＴ＝２．５０分。
【０３５８】
工程３：標記化合物５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
【０３５９】
【化８１】
0005229853.tif 000086
【０３６０】
メタノール（２ｍＬ）中の５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステル（０．５０ｇ，１．９１ミリモル）の溶液に、メチルアミン（０．６３ｇ，１９．１ミリモル，メタノール中２．０Ｍ）を加えた。反応フラスコをシールし、４０℃にて４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、０．４ｇ（８０％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２ないし８．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４ないし７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１ないし６．６７（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２６２．２，ＲＴ＝０．２７分。
【０３６１】
方法Ｄ−１ｂ
５−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
【０３６２】
【化８２】
0005229853.tif 000087
【０３６３】
工程１：５−（４−アミノフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルの調製
【０３６４】
【化８３】
0005229853.tif 000088
【０３６５】
標記化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールを４−アミノフェノールで置き換え、５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｂｒ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５．２，ＲＴ＝１．０８分。
【０３６６】
標記化合物５−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
標記化合物は、５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルを５−（４−アミノフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルで置き換え、５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４４．２，ＲＴ＝０．２９分。
【０３６７】
方法Ｄ−１ｃ
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
【０３６８】
【化８４】
0005229853.tif 000089
【０３６９】
工程１：５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルの調製
【０３７０】
【化８５】
0005229853.tif 000090
【０３７１】
標記化合物は、４−アミノ−３−フルオロフェノールを４−アミノ−２−フルオロフェノールで置き換え、５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ないし６．８７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９ないし５．６９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（５０％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．３１。
【０３７２】
工程２：標記化合物５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの調製
標記化合物は、５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルを５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ニコチン酸メチルエステルで置き換え、５−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルニコチンアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ないし６．８１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８ないし５．６７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
方法Ｄ−２ａ
４−（４−アミノフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３７４】
【化８６】
0005229853.tif 000091
【０３７５】
工程１：２−メチルカルバモイル−イソニコチン酸エチルエステルの調製
【０３７６】
【化８７】
0005229853.tif 000092
【０３７７】
２．５℃の無水Ｎ−メチルホルムアミド（８０．０ｍＬ）中のイソニコチン酸エチルエステル（１０ｍＬ，６５．４ミリモル）を充填した三つ口フラスコに濃硫酸（３．６７ｍＬ，６５．４ミリモル，１．０当量）および硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（４．６ｇ，１６．４ミリモル，０．２５当量）を加えた。過酸化水素（１１．１ｍＬ，９８．１ミリモル；水中の３０重量％溶液，１．５当量）を滴下して、内部温度を２５℃未満に維持した。反応混合物を２．５℃にて１０分間、および室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）に注ぎ、得られた橙黄色懸濁液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止させ、ｐＨを７に調整した。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機層を抽出し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体を氷−水中で攪拌し、濾過して、１１．２ｇ（８８．２％）の黄色固体を得た：ＴＬＣ（５０％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２５。
【０３７８】
工程２：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０３７９】
【化８８】
0005229853.tif 000093
【０３８０】
無水エタノール（１２５ｍＬ）中の２−メチルカルバモイル−イソニコチン酸エチルエステル（７．７７ｇ，３７．３ミリモル）の溶液にホウ水素化ナトリウム（２．８２ｇ，７４．６ミリモル，２．０当量）を加え、反応混合物をアルゴン下にて室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．３６ｇ（８６．５％）の４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを無色固体として得た：ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１５３。
【０３８１】
工程３：４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３８２】
【化８９】
0005229853.tif 000094
【０３８３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１１７ｍｇ，０．７０ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７７ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．７４ｍＬ，０．７０ミリモル）で処理した。反応を２５℃にて３時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で反応停止させた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、粗塩化ベンジルを得た。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗製塩化ベンジルの溶液にＣｓ2ＣＯ3（６８８ｍｇ，２．１１ミリモル）および４−ニトロフェノール（０．９７９ｍｇ，０．７０ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間で６０℃まで加熱し、次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（４×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、（Ｍａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、１５０ｍｇ（７４％）の４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍｐ  １７２−１７４℃。
【０３８４】
工程４：標記化合物４−（４−アミノフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
標記化合物は、３−フルオロ−４−ニトロフェノールを４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミドで置き換え、４−アミノ−３−フルオロフェノールにつき記載したのと同様にして調製した：ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５８。
【０３８５】
方法Ｄ−２ｂ
４−（３−アミノフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０３８６】
【化９０】
0005229853.tif 000095
【０３８７】
標記化合物は、４−ニトロフェノールを３−ニトロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２ないし６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７ないし６．３４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
方法Ｄ−２ｃ
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３８９】
【化９１】
0005229853.tif 000096
【０３９０】
標記化合物は、４−ニトロフェノールを３−フルオロ−４−ニトロフェノールで置き換え、４−（４−アミノフェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９１】
式（Ｉ）の尿素類の調製
一般的方法Ｅ：ＣＤＩ−誘導アニリンカップリングを介する置換尿素
【０３９２】
実施例１
方法Ｅ−１ａ
４−［３−フルオロ−４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０３９３】
【化９２】
0005229853.tif 000097
【０３９４】
ベンゼン（２ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ，０．３８ミリモル）の溶液に４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温にて１６時間攪拌し、次いで、１−メチル−５−アミノインダゾール（５６ｍｇ，０．３８ミリモル）で処理した。反応を室温にて１８時間継続して攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕した。固体を濾過によって収集し、次いで、分取用ＨＰＬＣによって精製して、４４ｍｇ（２７％）の標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．５７−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．８１（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．１；ｍｐ  ２３１−２３４℃。
【０３９５】
実施例２
方法Ｅ−１ｂ
４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【０３９６】
【化９３】
0005229853.tif 000098
【０３９７】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の４−（３−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７９ｇ，５．３５ミリモル）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ，５．３５ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の１−メチル−５−アミノインダゾール（１．０２ｇ，６．９６ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温にてさらに８時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（９５：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、８５０ｍｇ（３８％）の標記化合物が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ）．４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１８．２，ＲＴ＝２．９１分。
【０３９８】
実施例３
方法Ｅ−２
Ｎ−｛４−［（２−アセチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素の調製
【０３９９】
【化９４】
0005229853.tif 000099
【０４００】
無水ＤＣＥ（１．１ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の１−メチル−５−アミノインダゾール（４８．４ｍｇ，０．３３ミリモル）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５．１ｍｇ，０．３９，１．２当量）を加え、反応混合物をアルゴン下で６５℃にて攪拌した。１６時間後、無水ＤＣＥ（３．３ｍＬ）中の１−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］エタノン（７５ｍｇ，０．３３ミリモル，１．０当量）の溶液を雰囲気温度にて加え、反応混合物をアルゴン下で６５℃にて２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。６０ないし８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（ｂｉｏｔａｇｅ）での精製、および酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、９８．２ｍｇ（７４．４％）の標記化合物を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ｔないし７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４．０２，ＲＴ＝２．４１分；ＴＬＣ（７５％  酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．１１。
【０４０１】
実施例４
方法Ｅ−３ａ
４−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４０２】
【化９５】
0005229853.tif 000100
【０４０３】
工程１：Ｎ−（１−イミダゾール）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）−尿素の調製
【０４０４】
【化９６】
0005229853.tif 000101
【０４０５】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．６６ｇ，４１．１ミリモル）およびイミダゾール（２．８０ｇ，４１．１ミリモル）のスラリーに、０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（１．０ｇ，４．１１ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、冷水（４０ｍＬ）で素早く洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、約１６ｍｌまで濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中の粗生成物をさらに精製することなく引き続いての反応で用いた。
【０４０６】
工程２：標記化合物４−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の粗製Ｎ−（１−イミダゾール）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）−フェニル）尿素の溶液に、室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の６−アミノベンゾチアゾール（１３５ｍｇ，０．９０ミリモル）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を４０℃にて２日間加熱した。得られた沈殿を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、２５６ｍｇ（６０％）の標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．１３（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０．２，ＲＴ＝２．５１分。
【０４０７】
実施例５
方法Ｅ−３ｂ
４−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝−フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４０８】
【化９７】
0005229853.tif 000102
【０４０９】
標記化合物は、６−アミノベンゾチアゾールを１−Ｎ−メチル−６−アミノインダゾールで置き換え、かつ４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンで置き換え、４−（４−｛［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドにつき記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９４ないし７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１７．２，ＲＴ＝２．４６分。
【０４１０】
表１に示すさらなる化合物は、容易に入手できるおよび／またはその合成が本明細書に教示されている適当な出発物質を選択し、前記した方法Ｅのプロセスまたは当該分野で公知の他の標準化学プロセスを用いることによって、前記したように調製した。
【０４１１】
【表２−１】
0005229853.tif 000103
【０４１２】
【表２−２】
0005229853.tif 000104
【０４１３】
【表２−３】
0005229853.tif 000105
【０４１４】
【表２−４】
0005229853.tif 000106
【０４１５】
【表２−５】
0005229853.tif 000107
【０４１６】
【表２−６】
0005229853.tif 000108
【０４１７】
【表２−７】
0005229853.tif 000109
【０４１８】
【表２−８】
0005229853.tif 000110
【０４１９】
【表２−９】
0005229853.tif 000111
【０４２０】
【表２−１０】
0005229853.tif 000112
【０４２１】
【表２−１１】
0005229853.tif 000113
【０４２２】
【表２−１２】
0005229853.tif 000114
【０４２３】
*以下はＬＣＭＳ条件である：ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、２つのGilson 306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイディテクター、YMC Pro C−18カラム（２×２３ｍｍ，１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレイイオン化を備えたMiromass LCZ単一四極質量スペクトロメーターを装備したGilson HPLCシステムを用いて得られた。スペクトルは２秒間にわたって１２０ないし１０００ａｍｕでスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱ディテクター）データもアナログチャネルとして獲得した。グラジエント溶出は、０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリルとしての緩衝液Ａ、および０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水としての緩衝液Ｂにて１．５ｍＬ／分で用いた。試料は以下のように溶出させた：０．５分間の９０％Ａから３．５分間にわたって９５％Ｂまでのスロープとし、９５％Ｂにて０．５分間保持し、次いで、カラムを０．１分かけて初期の状態に戻す。全実行時間は４．８分である。
**ｃｏｍｍは「商業的に入手可能」を意味する。
【０４２４】
式Ｉの他の化合物は、本明細書中に記載した方法、または当該分野で知られた他の方法を用い、かつ当業者によって容易に認識されるであろう適当な出発物質および／または中間体を用いて調製することができる。
【０４２５】
一般的方法Ｆ：アリールイソシアネートへのアニリン付加を介する置換尿素類
実施例１０４
方法Ｆ−１ａ
Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４２６】
【化９８】
0005229853.tif 000115
【０４２７】
０℃にて、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（１４３ｍｇ，０．５９ミリモル）のスラリーに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアナト−１，３−ベンゾジオキセン（１５０ｍｇ，０．６０ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、目的の生成物（１２５ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ないし７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ないし７．１１（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９３．１，ＲＴ＝３．２７分。
【０４２８】
実施例１０５
方法Ｆ−１ｂ
４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【０４２９】
【化９９】
0005229853.tif 000116
【０４３０】
２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアナト−１，３−ベンゾジオキセン（０．８１６ｇ，３．２８ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８００ｇ，３．２８ミリモル）を何回かに分けて添加した。添加から１分以内に、均一な内容物は白色かつ不透明に変化し、室温にて１２時間攪拌した。不均一な混合物を濾過し、固体生成物を反復してＤＣＭで洗浄して、残存する出発物質を除去した。目的の生成物を白色粉末（１．３６ｇ（８３％））として集めた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０８（ｄ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４．１，ＲＴ＝３．２３分。
【０４３１】
実施例１０７
方法Ｆ−２
４−（３−フルオロ−４−｛［（キノキサリン−２−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４３２】
【化１００】
0005229853.tif 000117
【０４３３】
無水ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中の４−［４−アミノ−３−（フルオロ）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１５０．０ｍｇ，０．５７ミリモル）の溶液に、トリホスゲン（６３ｍｇ，０．２１ミリモル，０．３７当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６９ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を７５℃にて攪拌した。３時間後、無水ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の２−アミノキノキサリン（８３．３ｍｇ，０．５７ミリモル，１．０当量）の溶液を加え、反応混合物を７５℃にて１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカ上に吸収させ、１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製した。ＤＣＭ／メタノールからの粉砕により、２５．０ｍｇ（１０．１％）の標記生成物を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０ないし７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７ないし７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＴＬＣ（１００％  ＥＡ），Ｒf＝０．２０；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３），ＲＴ＝２．８６分。
【０４３４】
実施例１０８
方法Ｆ−３
４−（３−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製
【０４３５】
【化１０１】
0005229853.tif 000118
【０４３６】
工程１：５−イソシアナト−インダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製
【０４３７】
【化１０２】
0005229853.tif 000119
【０４３８】
トルエン（８．９ｍＬ，１７ミリモル）およびＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中のホスゲンの１．９３Ｍ溶液の０℃混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の５−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２ｇ，８．５ミリモル）およびピリジン（３．５ｍＬ，４３ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を１．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解させ、さらに精製することなく用いた。
【０４３９】
工程２：Ｎ−（１−tert−ブチルカルボキシル−インダゾ−５−イル）−Ｎ’−［（３−（２−（Ｎ−メチルカルボキシル）−４−ピリジルオキシ）フェニル］尿素の調製
【０４４０】
【化１０３】
0005229853.tif 000120
【０４４１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ，０．３９ミリモル）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗製５−イソシアナト−インダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．３９ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて１２日間攪拌した。得られたスラリーを約１ｍＬのメタノールで希釈した。得られた透明な溶液を、７０％酢酸エチル／ヘキサン、続いて１００％酢酸エチルで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、Ｎ−（１−tert−ブチルカルボキシル−インダゾ−５−イル−Ｎ’−［（３−（２−（Ｎ−メトキシカルボニル）−４−ピリジルオキシ）フェニル］尿素（６３ｍｇ，３２％）を白色固体として得た：ＴＬＣ（８０％  酢酸エチル／ヘキサン）Ｒf０．３６；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対存在量）ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ+，１００％）；ＨＲＭＳ計算値５０３．２０３７４４，実測値５０３．２０３４４。
【０４４２】
工程３：標記化合物４−（３−｛［（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン‐２−カルボキサミド二塩酸塩の調製
Ｎ−（１−tert−ブチルカルボキシル‐インダゾ−５−イル）−Ｎ’―［（３−（２−（Ｎ−メチルカルボキシル）−４−ピリジルオキシ）フェニル］尿素（２９ｍｇ、０．０６ミリモル）をエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ，１０ミリモル）に取った。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（２８ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た：遊離塩基ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒf０．２７；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対存在量）ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ+，１００％）；ＨＲＭＳ計算値４０３．１５１３２，実測値４０３．１５１１２。
【０４４３】
表２に示されたさらなる化合物は、容易に入手できるおよび／またはその合成が本明細書中で教示されている適当な出発物質を選択し、前記した方法Ｆのプロセス、または当該分野で知られた他の標準的な化学的プロセスを用いることによって、前記したように調製した。
【０４４４】
【表３−１】
0005229853.tif 000121
【０４４５】
【表３−２】
0005229853.tif 000122
【０４４６】
【表３−３】
0005229853.tif 000123
【０４４７】
【表３−４】
0005229853.tif 000124
【０４４８】
【表３−５】
0005229853.tif 000125
【０４４９】
*以下にＬＣＭＳ条件を示す：ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、２つのGilson 306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイディテクター、YMC Pro C-18カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を伴うMicromassLCZ単一四極質量スペクトルメーターを装備したGilson HPLCシステムを用いて得た。スペクトルは２秒間にわたって１２０ないし１０００ａｍｕでスキャンした。また、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱ディテクター）データもアナログチャネルとして獲得した。０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリルとしての緩衝液Ａ、および０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水としての緩衝液Ｂでのグラジエントでの溶出を、１．５ｍＬ／分で用いた。試料は以下のようにして溶出させた：３．５分間にわたって、０．５分間の９０％のＡから９５％Ｂのスロープとし、９５％Ｂにおいて０．５分間保持し、次いで、カラムを０．１分間かけて初期の条件に戻す。合計実行時間は４．８分である。
**ｃｏｍｍは「商業的に入手可能」を意味する。
だ
【０４５０】
式Ｉの他の化合物は本明細書に記載された方法、または当該分野で知られた方法を用い、かつ当業者に容易に認識されるであろう適当な出発物質および／または中間体を用いて調製し得る。
【０４５１】
一般的方法ＧおよびＨ：求核性アルキルアミンによるエステル置換を介する拡張されたアミドの調製
【０４５２】
実施例１４５
方法Ｇ−１ａ
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１イル）プロピル］−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４５３】
【化１０４】
0005229853.tif 000126
【０４５４】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）および塩化マグネシウム（１６ｍｇ，０．１６ミリモル）の混合物に、室温にて、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０．０４ｍＬ，０．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、２ないし５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４４ｍｇ（４５％）の標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｔ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ）+＝５８７．１，ＲＴ＝３．１４分。
【０４５５】
実施例１４６
方法Ｇ−１ｂ
Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４５６】
【化１０５】
0005229853.tif 000127
【０４５７】
標記化合物は、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールを１−（２−アミノエチル）ピロリドンで置き換え、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ4）δ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５７６．２，ＲＴ＝３．１６分。
【０４５８】
実施例１４７
方法Ｇ−１ｃ
Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン―２−カルボキサミドの調製。
【０４５９】
【化１０６】
0005229853.tif 000128
【０４６０】
標記化合物は、１−（３−アミノプロピル）イミダゾールをシクロプロピルアミンで置き換え、かつ４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドで置き換え、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドについて記載したのと同様にして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ4／ＣＤ2Ｃｌ2）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４４３．２，ＲＴ＝２．５１分。
【０４６１】
実施例１４８
方法Ｈ−１ａ
４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４６２】
【化１０７】
0005229853.tif 000129
【０４６３】
工程１：４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０４６４】
【化１０８】
0005229853.tif 000130
【０４６５】
Ｎ−メチル−４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１９ミリモル）および粉末化水酸化カリウム（０．０３ｇ，０．５６ミリモル）の混合物をメタノール／水（４ｍＬ，３：１）に溶解させ、反応混合物を４０℃にて３時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＩＮ塩酸での中和に際して沈殿した。沈殿した固体を水、次いでＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、０．５５ｇ（７０％）の該カルボン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０４．１，ＲＴ＝２．４５分。
【０４６６】
工程２：標記化合物４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの調製
４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（０．０７ｇ，０．１７ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、続いて、１−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０２ｇ、０．１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ、０．３８ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．２６ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０４ｇ、０．３８ミリモル）を順にさらに添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。粗製残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。単離された生成物を水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄して、０．０７ｇ（７８％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．５１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５１４．３，ＲＴ＝２．６２分。
【０４６７】
実施例１４９
方法Ｈ−１ｂ
４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ］フェノキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４６８】
【化１０９】
0005229853.tif 000131
【０４６９】
標記化合物は、１−（２−アミノエチル）ピリジンを３−アミノピリジンで置き換え、４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］―Ｎ―（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミドにつき記載したのと同様に調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８ないし８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ないし７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８５ないし７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ないし７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８０．１，ＲＴ＝２．８１分。
【０４７０】
方法Ｉ：ニトリルの加水分解を介するカルボキサミドの合成のための一般的方法
【０４７１】
実施例１５０
方法１
４−［３，５−ジフルオロ−４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０４７２】
【化１１０】
0005229853.tif 000132
【０４７３】
アセトン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’―（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液を過炭酸ナトリウム（２５％Ｈ2Ｏ2含有、３２０ｍｇ，２．０ミリモル）で処理し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の間に分配した。有機層を水（１０ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから結晶化して、４２ｍｇ（４１％）の標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＧＣ−ＭＳ  Ｍ+＝５１５．０，ＲＴ＝３．６３分。
【０４７４】
一般的方法Ｊ：酸化
【０４７５】
実施例１５１
方法Ｊ−１
Ｎ−メチル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−１−オキソ−２−カルボキサミドの調製
【０４７６】
【化１１１】
0005229853.tif 000133
【０４７７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−メチル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１４０ｍｇ，０．８１ミリモル）を加えた。これを４８時間攪拌し、形成された沈殿を集め、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄して、５３ｍｇ（４８％）の標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ないし７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３ないし７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８７ないし６．８３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０９．２，ＲＴ＝３．５４分。
【０４７８】
実施例１５２
方法Ｊ−２
Ｎ−メチル−４−［３−（メチルスルホニル）―４―（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０４７９】
【化１１２】
0005229853.tif 000134
【０４８０】
０℃において、無水１：１ｖ／ｖ  ＤＣＭ／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−［３−（メチルチオ）−４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．２８ミリモル）に、ｍＣＰＢＡ（１６２．７ｍｇ，０．６１ミリモル，２．２当量）を加え、反応混合物を室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、７３．３ｍｇ（４６．１％）の標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ないし７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５７１．１，ＲＴ＝３．８１分；ｍ．ｐ．２２２−２２３．５℃。
【０４８１】
表３に示したさらなる化合物は、容易に入手可能なおよび／またはその合成が本明細書中に教示されている適当な出発物質を選択し、前記した方法Ｇ、Ｈおよび／またはＩのプロセス、または当該分野で知られた他の標準的な化学プロセスを用い、前記したように調製した。
【０４８２】
【表４−１】
0005229853.tif 000135
【０４８３】
【表４−２】
0005229853.tif 000136
【０４８４】
【表４−３】
0005229853.tif 000137
【０４８５】
【表４−４】
0005229853.tif 000138
【０４８６】
*以下にＬＣＭＳ条件を示す：ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、２つのＧｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイディテクター、YMC Pro C-18カラム（２×２３ｍｍ，１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を伴うMicromass LCZ単一四極質量スペクトロメーターを装備したGilson HPLCシステムを用いて得た。スペクトルは２秒間にわたって１２０ないし１０００ａｍｕでスキャンした。また、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱ディテクター）データもアナログチャネルとして獲得した。０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリルとしての緩衝液Ａ、および０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水としての緩衝液Ｂでのグラジエントでの溶出を１．５ｍＬ／分で用いた。試料は以下のように溶出させた：３．５分間にわたって、０．５分間の９０％Ａから９５％Ｂへのスロープとし、９５％Ｂに０．５分間保持し、次いで、０．１分間かけてカラムを初期条件に戻す。全実行時間は４．８分である。
**ｃｏｍｍは「商業的に入手可能」を意味する。
【０４８７】
生物学的テスト
ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）生化学的アッセイ
該アッセイで用いた蛋白質の精製
ｃ−Ｒａｆ生化学のアッセイは、Ｌｃｋキナーゼによって活性化された（リン酸化された）ｃ−Ｒａｆ酵素で行った。ポリヘドリンプロモーターの制御下で、（アミノ酸３０２ないしアミノ酸６４８までの）ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ、およびＬｃｋ（全長）を発現するバキュロウイルスで細胞を共感染させることによって、Ｌｃｋ−活性化ｃ−Ｒａｆ（Ｌｃｋ／ｃ−Ｒａｆ）をＳｆ９昆虫細胞で生産させた。双方のバキュロウイルスを２．５の感染多重度で用い、細胞を感染から４８時間後に収穫した。
【０４８８】
５の感染多重度にてＧＳＴ−ＭＥＫ−１（全長）融合蛋白質を発現するバキュロウイルスで細胞を感染させ、次いで、感染から４８時間後に細胞を収穫することによって、ＭＥＫ−１蛋白質をＳｆ９昆虫細胞で生産させた。同様な精製手法をＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ３０２−６４８およびＧＳＴ−ＭＥＫ−１で用いた。
【０４８９】
トランスフェクトされた細胞を、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１４０ｍＭ塩化ナトリウムｐＨ７．３、０．５％TritonＸ−１００およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する緩衝液中で、１ｍＬ当たり１００ｍｇの湿潤細胞バイオマスにて懸濁させた。細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎホモゲナイザーで破壊し、３０分間３０，０００ｇで遠心した。３０，０００ｇ上澄みをＧＳＨ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅに適用した。５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％TritonＸ−１００を含有する緩衝液で樹脂を洗浄した。１００ｍＭグルタチオン、５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％TritonＸ−１００を含有する溶液で、ＧＳＴ−標識蛋白質を溶出させた。精製された蛋白質を、２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび２０％グリセロールを含有する緩衝液に透析した。
【０４９０】
生化学アッセイプロトコルおよび結果
該化合物を、３倍希釈を用いて、典型的には５０μＭないし２０ｎＭの範囲のストック濃度までＤＭＳＯに系列希釈した（アッセイにおける最終濃度は１μＭないし０．４ｎＭの範囲である）。c-Raf生化学アッセイは、96−ウェル Costar ポリプロピレンプレート（Costar 3365）において放射能フィルターマットアッセイとして行った。プレートに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、７０ｍＭ  ＮａＣｌ、８０ｎｇのLck/c-Rafおよび１μｇのMEK-1を含有する７５μＬ溶液を負荷した。引き続いて、ＡＴＰの付加に先立って、２μＬの系列的に希釈された個々の化合物を反応に加えた。反応は、５μＭのＡＴＰおよび０．３μＣｉ［３３Ｐ］−ＡＴＰを含有する２５μＬ  ＡＴＰ溶液で開始させた。プレートをシールし、３２℃にて１時間インキュベートした。５０μｌの４％リン酸の付加で反応を反応停止させ、Wallac Tomtec ハーベスタ ーを用いてＰ３０フィルターマット（PeikinElmer）上に収穫した。フィルターマットを１％リン酸でまず洗浄し、脱イオン水で第二に洗浄した。フィルターをマイクロ波で乾燥し、シンチレーション流体に浸漬し、Wallac 1205 Betaplate カウンター（Wallac Inc.，Atlanta，GA, U.S.A）で読み取った。結果をパーセント阻害として表した。
【０４９１】
％阻害＝［１００−（Ｔib／Ｔi）］×１００
式中、
Ｔib＝（阻害剤での１分あたりのカウント）−（バックグラウンド）
Ｔi＝（阻害剤なしでの１分当たりのカウント）−（バックグラウンド）
【０４９２】
実施例１ないし１７４の化合物は、このアッセイで１マイクロモラーで＞４０％阻害を示す。さらに、実施例１、４、５、８、１５、１９、２１、２３、２５、３２、３３ないし３６、３９ないし４３、４６ないし６３、６６ないし８６、９２ないし９４、９６、９７、１０１、１０４、１０７、１０９ないし１１４、１１６、１１８ないし１２１、１２３ないし１３１、１３３、１３４、１３６ないし１４４、１４９、１５１、１５２、１５４、１６４、１６５、１６７、および１７０ないし１７４の化合物は、１マイクロモラーにおいてｃ−Ｒａｆキナーゼの＞８０％阻害を示す。
【０４９３】
当業者であれば、これまでの情報および当該分野で入手可能な情報を用い、本発明を最大限に利用することができると考える。
【０４９４】
本明細書に記載したような、本発明の精神または範囲を逸脱することなく本発明の変形および修飾をなすことができるのは当業者に明らかなはずである。
【０４９５】
前記引用の全ての刊行物および特許は参照により本明細書に組み込まれている。