(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−１）
【化１】
0005281287.tif 000039
［式中、
Ａ環は、式（ＩＩ）
【化２】
0005281287.tif 000040
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４有する５乃至６員のヘテロアリールを示し、
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｈｅｔは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか１つを少なくとも有し、また、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環を示し（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−６−ＯＨを示し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを示し、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
Ｒ１１はフェニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員の含窒素ヘテロアリールを示し（該Ｒ１１は同一又は異なる、１乃至３のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、Ｒ５１、Ｒ５２及びそれらが結合する窒素原子が一緒になって形成する４乃至７員の複素環を示し、
Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環、又は
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を示し、
Ｘ５１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、そして
ｑは０乃至２の整数を示す］である化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が同一又は異なる１乃至３のＲ３で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、Ｒ１１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｈｅｔが、環内に酸素原子を少なくとも１つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、環内に硫黄原子を少なくとも１つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（３−アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン、
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、又は
５−（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）−（３）からなる医薬組成物
（１）請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、
（２）以下の（ａ）−（ｈ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビス−グアニド
（ｃ）ＰＰＡＲ  アゴニスト
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ  阻害剤
（ｇ）インスリン分泌促進剤、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ  ＩＶ）阻害剤
（３）薬学的に許容される担体。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療又は予防剤。
【請求項９】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以下の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素−活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ  Ｄ）ら著、「コンピュータ  モデリング  アイデンティファイズ  グルコキナーゼ  アズ  グルコース  センサー  オブ  パンクレアティック  ベータ  セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｏｒ  ｏｆ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン  ジャーナル  フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）１９８４年、ｐ５２７−５３６参照。）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルペ（Ｇｒｕｐｅ  Ａ）ら著、「トランスジェニック  ノックアウツ  リビール  ア  クリティカル  リクワイヤメント  フォー  パンクレアティク  ベータ  セルズ  グルコキナーゼ  イン  メインテイニング  グルコース  ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８参照。）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、フェレ（Ｆｅｒｒｅ  Ｔ）ら著、「コレクション  ディアベティック  アルターネイションズ  バイ  グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンシィズ  オブ  ザ  ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０参照。）。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ  Ｎ）ら著、「ノンセンス  ミューテイション  イン  ザ  グルコキナーゼ  ジーン  コージィーズ  アーリー−オンセット  ノン−インシュリン−ディペンデント  ディアベテス  メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー  ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２参照。）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ  Ｂ）ら著、「ファミリアル  ハイパーインシュリニズム  コーズド  バイ  アン  アクティベイティング  グルコキナーゼ  ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー  イングランド  ジャーナル  メディスン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０参照。）。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコ−ス代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニュ−ロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＨＭのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＨＭのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
本発明に係るベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）に構造上近似する化合物として、例えば、下記式
0005281287.tif 000002
で表される化合物が開示されている（例えば、ＷＯ２００２／０３２８７２号公報参照）。
上記式で表される化合物は、ピロール基を１つ有し、また、ピリジンを有している点で本発明に係る化合物と共通するが、上記化合物の基本骨格は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格であり、本願発明に係る基本骨格とは異なる。さらに、上記式の有する対象疾患は、くも膜下出血及びその後の虚血性発作等であり、本願発明に係る化合物の対象疾患とは異なる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、グルコキナーゼに結合して、グルコキナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び／又は予防剤を提供すること、並びに、グルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。
そこで、本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、式（Ｉ）で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
0005281287.tif 000003
［式中、Ｘ１乃至Ｘ４は炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ環は、式（ＩＩ）
0005281287.tif 000004
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４有する５乃至６員のヘテロアリールを示し、
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｈｅｔは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか１つを少なくとも有し、また、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環を示し（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、
Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＳ（Ｏ）２−を示し、
Ｒ１はアリール、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−７シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基を示し（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−６−ＯＨを示し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを示し、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、窒素原子、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の複素環を示し、
Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環又は
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｑは０乃至２の整数を示す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）Ｒ１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３）Ａ環が同一又は異なる１乃至３のＲ３で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、Ｒ１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｈｅｔが、環内に酸素原子を少なくとも１つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である前記（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）Ｈｅｔが、環内に硫黄原子を少なくとも１つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である前記（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ｘ１乃至Ｘ４が全て炭素原子である前記（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ｘ５が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である前記（３）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）式（Ｉ）が式（Ｉ−１）
0005281287.tif 000005
［式中、Ｒ１１はフェニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員の含窒素ヘテロアリールを示し（該Ｒ１１は同一又は異なる、１乃至３のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｘ５１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、他の記号は前記に同じ］である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）式（Ｉ）で表される化合物が、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（３−アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール  エナンチオマーＡ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン、
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、又は
５−（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンである前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１０）２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（Ａ）−（Ｃ）からなる医薬組成物
（Ａ）前記（１）乃至（９）のいずれか１項に記載の化合物、
（Ｂ）以下の（ａ）−（ｈ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビス−グアニド
（ｃ）ＰＰＡＲ  アゴニスト
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ  阻害剤
（ｇ）インスリン分泌促進剤、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ  ＩＶ）阻害剤
（Ｃ）薬学的に許容される担体、
（１１）前記（１）乃至（９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（１２）前記（１）乃至（９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び／又は予防剤、
（１３）前記（１）乃至（９）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び／又は予防剤、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、以下のものを具体的に挙げることができる。
「アリール」とは、好ましくは、炭素数６乃至１４の炭化水素芳香環を意味し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル等が挙げられ、これらのうち、フェニル、ナフチル又はビフェニルが好ましく、フェニルがより好ましい。
「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数１乃至６のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数２乃至６のアルケニルを意味し、例えば、アリル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル等が挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ」としては、例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン等が挙げられる。
「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル等が挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）−１−６アルキル」としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２」としては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル等が挙げられる。
「−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は２−メチルブチル−アミノ等が挙げられる。
「−Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）」とは、同一又は異なる前記定義の「Ｃ１−６アルキル」とＮとが結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、エチルプロピルアミノ、２−メチルブチル−１−メチルアミノ等が挙げられる。また、「−Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）」中の同一又は異なるＣ１−４アルキルが窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよく、該環の具体例としては、例えば、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。
「−ＣＨ３−ａＦａ」は、メチル中の１乃至３の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチル等が挙げられる。
「−ＯＣＨ３−ａＦａ」は、前記定義の「−ＣＨ３−ａＦａ」と酸素原子とが結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はフルオロメトキシ等が挙げられる。
ａは、１乃至３の整数を示す。
本発明に係る式（Ｉ）
0005281287.tif 000006
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｘ１乃至Ｘ４は、炭素原子又は窒素原子を示すが、これらのうち、Ｘ１乃至Ｘ４の全てが炭素原子であるか、或いは、Ｘ１乃至Ｘ４のうちの任意の１又は２が窒素原子であることが好ましく、Ｘ１乃至Ｘ４の全てが炭素原子である場合がより好ましい。
Ａ環は、式（ＩＩ）
0005281287.tif 000007
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員のヘテロアリールを示すか、或いは、該５乃至６員のヘテロアリールとフェニル環又はピリジン環とが縮合した基を意味する。
Ｘは、炭素原子又は窒素原子を意味する。
Ａ環としては、例えば、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニル等が挙げられ、これらのうち、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、トリアゾリル又はピラゾリルが好ましく、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル又はピラゾリルがより好ましく、ピリジル又はピラジニルがさらに好ましい。
Ａ環は、Ｒ３で表される置換基を同一又は異なって、１若しくは２有していてもよい。
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル」とは、前記定義の「−（ＣＨ２）１−６ＯＣ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「ハロゲン」とは、前記定義の「ハロゲン」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−Ｃ２−６アルケニル」とは、前記定義の「−Ｃ２−６アルケニル」と同様の基を意味する。
Ｒ３が示す「−ＯＣ１−６アルキル」とは、前記定義の「−ＯＣ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
Ｈｅｔは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか１つを少なくとも１つ有し、さらに、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環を意味する。
Ｈｅｔとしては、酸素原又は硫黄原子のいずれか１つを少なくとも１つ有し、かつ、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１つ有する５又は６員の脂肪族ヘテロ環が好ましい。
また、Ｈｅｔは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい。
該置換基の「−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
該置換基の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味する。
該置換基の「ハロゲン」とは、前記定義の「ハロゲン」と同様の基を意味する。
また、該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン又はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の低級アルコキシで、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい。）
Ｈｅｔが有していてもよい置換基としては、前記記載の置換基のうち、例えば、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、等が挙げられ、Ｈｅｔは、これらの置換基を同一又は異なって１乃至３有していてもよい。
以上より、同一又は異なって、前記置換基で１乃至３置換されていてもよい、Ｈｅｔとしては、具体的には、例えば、式（ＩＩＩ）
0005281287.tif 000008
で表される基等が挙げられる。
Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＳ（Ｏ）２−を意味する。
Ｘ５としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−が好ましく−Ｏ−がより好ましい。
Ｒ１はアリール、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−７シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基、又は窒素原子を環内に２若しくは３有する環構成原子数が９乃至１０員の双環基を意味する。
Ｒ１が示す「アリール」とは、前記定義の「アリール」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル又はビフェニルが好ましく、フェニルがより好ましい。
Ｒ１が示す「−Ｃ１−６アルキル」とは、前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Ｒ１が示す「−Ｃ３−７シクロアルキル」とは、前記定義の「−Ｃ３−７シクロアルキル」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
Ｒ１が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール」としては、具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルが好ましく、ピリジル又はピラジニルがより好ましい。
Ｒ１としては、これらのうち、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル等が好ましい。フェニル、ピリジルがさらに好ましい。
Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよく、好ましくは、同一又は異なる１乃至２のＲ４で置換されていてもよい。
ここで、Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを意味する。
Ｒ４が示す「ハロゲン」とは、前記定義と同様の基を意味する。
Ｒ４が示す「−Ｃ１−６アルキル」としては、直鎖又は分岐を有する炭素数１乃至６のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
該「−Ｃ１−６アルキル」は、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
該「−Ｃ１−６アルキル」が、上記置換基を２又は３有する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基のハロゲンとは、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。
該置換基の−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルは、前記定義のハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい。
該置換基の−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル」とは、−Ｓ（Ｏ）０−２−と前記定義の−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、例えば、−Ｓ−エチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−プロピル、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル等が挙げられる。
該「−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル」中の−Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシで置換されていてもよい。
Ｒ４が示す「−Ｃ３−８シクロアルキル」としては、前記定義と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｃ２−６アルケニル」としては、前記定義と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す「Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」とは、置換された又は無置換のカルバモイル基を意味するか、或いは、Ｎ、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の脂肪族複素環とカルボニルとが結合した基を意味する。
Ｒ４が示す「Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」のうち、置換された又は無置換の置換カルバモイルとしては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、プロピルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルメチルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ４が示す「Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」のうちのＮ、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の脂肪族とは、具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。したがって、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２としては、アゼチジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」としては、前記定義の「−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」としては、前記定義の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
該−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい。
Ｒ４が示す「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」としては、前記定義の「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
該「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」は、ハロゲン、アミノ、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
該置換基の「ハロゲン」としては、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の「−ＣＨ３−ａＦａ」としては、前記定義の「−ＣＨ３−ａＦａ」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」としては、前記定義の「−Ｏ−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」としては、前記「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル」とは、−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−と前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
該置換基の「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル」とは、−ＮＨ−と前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−プロピル等が挙げられる。
該置換基の「−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」としては、前記「−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２」と同様の基が挙げられる。
該置換基の「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」とは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−と前記定義の−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−プロピル等が挙げられる。
該置換基の「−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」とは、−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−と前記定義の−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｎ（イソプロピル）−Ｃ（Ｏ）−メチル等が挙げられる。
該置換基の−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルとは、−ＮＨ−と前記−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−イソプロピル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル上に前記置換基を有していてもよい「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル」としては、具体的には、例えば、フルオロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、２−ヒドロキシエチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル」とは、−Ｃ（Ｓ）−と前記定義の「−Ｃ１−６アルキル」とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−Ｃ（Ｓ）−メチル、−Ｃ（Ｓ）−エチル、−Ｃ（Ｓ）−イソプロピル、−Ｃ（Ｓ）−プロピル等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」において、Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを意味し、Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを意味するか、或いは、「−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」中の−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４において、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とＲ５３及びＲ５４のアルキルが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を意味する。
Ｒ５３が水素原子又は−Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルである場合の「−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」としては、具体的には、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＣＨ２−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−プロピル、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−メチル等が挙げられる。
−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とＲ５３及びＲ５４のＣ１−６−アルキルが一緒になって４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を形成する場合の「−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」としては、具体的には、例えば、式（ＩＶ）
0005281287.tif 000009
で表される基等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６」において、Ｒ５５は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを意味し、Ｒ５６は、−Ｃ１−６アルキルを意味するか、或いは、「−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６」中の−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６において、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とＲ５５及びＲ５６のアルキルが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環を意味する。
Ｒ５５が水素原子又は−Ｃ１−６アルキルであり、かつ、Ｒ５６は、−Ｃ１−６アルキルである場合の「−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５６」としては、具体的には、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イソプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−プロピル、−Ｎ（メチル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｎ（エチル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチル等が挙げられる。
−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とＲ５５及びＲ５６のＣ１−６−アルキルが一緒になって４乃至７員の含窒素脂肪族複素環を形成する場合の「−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４」としては、具体的には、例えば、式（Ｖ）
0005281287.tif 000010
で表される基等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｃ（Ｏ）−アリール」とは、カルボニルと前記定義のアリールとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
また、該「−Ｃ（Ｏ）−アリール」中のアリールは、前記定義のハロゲン原子で、１乃至３置換されていてもよい。
該置換基のハロゲンが、２又は３存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
Ｒ４が示す「−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環」とは、カルボニルと前記定義の５若しくは６員の単環の芳香族複素環又は９若しくは１０員の双環の芳香族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ピロリル、−Ｃ（Ｏ）−フリル、−Ｃ（Ｏ）−チエニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリル、−Ｃ（Ｏ）−イソキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−イソチアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−イミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−オキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）−チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−トリアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−オキサジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−チアジアゾリル、−Ｃ（Ｏ）−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリミジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピリダジニル等が挙げられる。
Ｒ４が示す「−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環」とは、カルボニルと前記定義の４乃至７員の単環の脂肪族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、具体的には、例えば、−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジノ、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−アゼパニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−チオモルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−ホモピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−イミダゾリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル等が挙げられる。
Ｒ４が示す「複素環」とは、Ａ環と同様の基が挙げられる。
また、該複素環は、−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで１乃至３置換されていてもよい。
該置換基が２又は３存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基の−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及び−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルは、それぞれ、前記定義のものと同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す「ハロゲン」としては、前記定義の「ハロゲン」と同様の基が挙げられる。
Ｒ４が示す「フェニル」は、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
Ｒ１が置換基としてＲ４を２又は３有している場合には、同一又は異なる２つのＲ４が一緒になって、４乃至６員環を形成していてもよく、具体的には、例えば、式（ＶＩ）
0005281287.tif 000011
で表される基等が挙げられる。
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−６−ＯＨを意味する。
該Ｒ２としては、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ３−ａＦａ（好ましくはトリフルオロメチル）、−ＯＣＨ３−ａＦａ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＣＮ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨが好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ３−ａＦａ（好ましくはトリフルオロメチル）、−ＯＣＨ３−ａＦａ（好ましくは、トリフルオロメトキシ）、アミノ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ又は−（ＣＨ２）１−４ＯＨがより好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、ハロゲン（好ましくは、フルオロ及びクロロ）、−Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）１−４ＯＨがさらに好ましい。
前記式（Ｉ）における式（ＶＩＩ）
0005281287.tif 000012
［式中、＊は、Ａ環との結合位置を示し、Ｘ１乃至Ｘ４は、前記定義に同じ］で表される基と−Ｘ５−Ｒ１及びＨｅｔとの結合位置は、式（ＶＩＩ−１）
0005281287.tif 000013
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる場合が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（３−アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール  エナンチオマーＡ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２  （３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−べンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン、
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、又は
５−（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンである化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000014
［式中、Ｒ５は水素原子又はヒドロキシ、アルコキシ等で置換されていてもよい低級アルキル基等を示し、ｒは１又は２を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、酸の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、イッテリビウムトリフラート、カンファースルホン酸又はこれらの水和物、等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．１乃至３当量である。
本工程において用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
化合物（２）としては、例えば、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ブタンジオール等が挙げられる。
反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、トルエン及びクロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常０度乃至１５０度、好ましくは室温乃至１２０度である。
反応時間は、通常５分間乃至４８時間、好ましくは、１５分間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000015
［式中、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ等で置換されていてもよい低級アルキル基等を示し、ｒ２は、１又は２を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程２）
本工程は、酸の存在下、前記化合物（１）と化合物（３）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、イッテリビウムトリフラート、カンファースルホン酸又はこれらの水和物等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．１乃至３当量である。
本工程において用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
化合物（３）としては、例えば、Ｎ−アセチルエタノールアミン等が挙げられる。
反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、トルエン及びクロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常０度乃至１５０度、好ましくは室温乃至１２０度である。
反応時間は、通常５分間乃至４８時間、好ましくは、１５分間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、本発明に係る化合物（Ｉ−３）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000016
［式中、ｒ３は１又は２を示し、Ｘ７はハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程３）
本工程は、前記化合物（１）と化合物（４−１）及びマグネシウムとを反応させて、化合物（４）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（４−１）としては、例えば、４−ブロモ−１−ブテン、５−ブロモ−１−ペンテン等が挙げられる。
用いられる化合物（４−１）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量である。
用いられるマグネシウムの量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．５乃至３０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は、通常５分間乃至１２時間、好ましくは、５分間乃至１時間である。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、前記化合物（４）と過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムとを反応させて、本発明に係る（５）を製造する方法である。
本工程においても用いられる過ヨウ素酸ナトリウムの量は、化合物（４）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる四酸化オスミウムの量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．００１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
反応時間は、通常５分間乃至２４時間、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、前記化合物（５）を還元することにより、化合物（６）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、Ｚｎ（ＢＨ３ＣＮ）２、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ３ＣＮ等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至６０度、好ましくは０乃至室温である。
反応時間は、通常３０分間乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、酸の存在下、前記化合物（６）を環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、イッテリビウムトリフラート、カンファースルホン酸又はこれらの水和物が挙げられる。
用いられる当該酸の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．１乃至３当量である。
反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、トルエン及びクロロホルムが好ましい。
反応時間は、通常５分間乃至４８時間、好ましくは、１５分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１８０度、好ましくは室温乃至１２０度である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本工程は、ヒドロキシ基に脱離基を１つ導入後、反応液に塩基を加えて環化することによっても、製造することができる。
脱離基の導入に用いる試薬は、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化スルホニルなどが挙げられるが、塩化メタンスルホニルが好ましい。
用いる当該試薬の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至１０当量である。
反応には塩基を用いてもよく、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられるが、トリエチルアミンが好ましい。
用いる当該試薬の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、酢酸エチルが好ましい。
反応時間は、通常５分間乃至４８時間、好ましくは、１５分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常−２０乃至１００度、好ましくは０乃至４０度である。
環化に用いる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。環化反応は、当該塩基を脱離基を導入した反応液中に直接加えてもよいが、後処理した粗生成物の溶液に加えるのが好ましい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000017
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程７）
本工程は、化合物（８）と２−メチルアリルマグネシウムクロリドとを反応させることにより、化合物（９−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物２−メチルアリルマグネシウムクロリドの量は、化合物（８）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、  テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は、通常１分間乃至４８時間、好ましくは、５分間乃至１時間である。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０乃至室温である。
このようにして得られる化合物（９−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、化合物（９−１）を用いて、ハイドロボレーションを行う工程（工程８−１）と、その後の環化反応を行う工程（工程８−２）により、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
（工程８−１）
本工程のハイドロボレーションにおいて用いられるボランとしては、ボラン−テトラヒドロ錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、９−ＢＢＮなどが挙げられ、ボラン−テトラヒドロ錯体が好ましい。
用いるボランの量は、化合物（９−１）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、  テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は、通常１分間乃至４８時間、好ましくは、３０分間乃至３時間である。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
ハイドロポレーションを行った後に、水酸化ナトリウム及び過酸化水素水で反応液を処理する。
このようにして得られる化合物（９−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８−２）
本工程は、酸の存在下、前記工程８−１で得られた化合物（９−２）を環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
環化反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−５）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000018
［式中、Ｘ６は、脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程９）
本工程は、化合物（１１）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・一塩酸塩とを反応させることにより、化合物（１２）を製造する方法である。
本工程における反応は、いわゆるアミド結合形成反応であり、化合物（１１）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−塩酸塩を用いて行われる。
用いられる化合物（１１）又はその反応性誘導体は、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至３当量である。
化合物（１１）の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開ＷＯ９８／０５６４１号公報記載の方法によって得ることができる。
上記反応において、化合物（１１）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えばカルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物（１１）に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至１０当量である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは０．５時間乃至２４時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。
塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、化合物（１１）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至１当量である。
縮合補助剤としては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。
当該縮合補助剤の使用量は、化合物（１１）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至５当量である。
このようにして得られる（１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、前記化合物（１２）の有するニトロ基を還元することにより、化合物（１３）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、塩化スズ、鉄（ＩＩ）、ラネーニッケル、パラジウム、水酸化パラジウム、等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常０．０１乃至３０当量、好ましくは、０．１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、  メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸等が挙げられ、これらのうち、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールが好ましい。ただし、鉄（ＩＩ）を用いた場合は酢酸が好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
反応時間は、通常１分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、前記化合物（１３）と化合物（ｅ）とを反応させることにより、化合物（１４）を製造する方法である。
本反応は、いわゆるアミド結合形成反応であり、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行われる。
用いられる化合物（ｅ）としては、例えば、ピリジン−２−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸、ピリミジン−４−カルボン酸、ピリミジン−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、イミダゾール−１−カルボン酸、［１，２，４］トリアゾール−１−カルボン酸、［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−カルボン酸、［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボン酸、［１，２，３］オキサジアゾール−３−カルボン酸、ピラゾール−３−カルボン酸等が挙げられる。
用いられる化合物（ｅ）又はその反応性誘導体の量は、化合物（１３）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至２０当量、より好ましくは０．１乃至３当量である。
化合物（ｅ）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが得き、これらは、例えば、ＷＯ９８／０５６４１号公報に記載の方法によって得ることができる。
上記反応において、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物（ｅ）に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至１０当量である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは０．５時間乃至２４時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。
塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至１当量である。
縮合補助剤としては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。
当該縮合補助剤の使用量は、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至５当量である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該アミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
このようにして得られる（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２−１）
本工程は、前記化合物（１４）と３−ブテニルマグネシウムブロミドとを反応させることにより、化合物（１４−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物３−ブテニルマグネシウムブロミドの量は、化合物（１４）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、  テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は、通常１分間乃至４８時間、好ましくは、５分間乃至１時間である。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
このようにして得られる化合物（１４−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２−２）
本工程は、前記工程（１２−１）で得られたオレフィン体と過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムとを反応させて、化合物（１４−２）を製造する方法である。
本工程においても用いられる過ヨウ素酸ナトリウムの量は、オレフィン体１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる四酸化オスミウムの量はオレフィン体１当量に対して、通常０．０１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
反応時間は、通常５分間乃至２４時間、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
このようにして得られる（１４−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２−３）
本工程は、前工程（１２−２）で得られた化合物（１４−２）を酸化することにより、化合物（１４−３）を製造する方法である。
本工程においても用いられる亜塩素酸ナトリウムの量は、化合物（１４−２）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる２−メチル−２−ブテンの量は化合物（１４−２）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量である。
本工程において用いられるリン酸２水素１ナトリウムの量は化合物（１４−２）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブタノール、水等が挙げられ、これらを組み合わせて使うこともできる。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
反応時間は、通常５分間乃至２４時間、好ましくは、１時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１４−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１３−１）
本工程は、前記化合物（１４−３）のケトン基を還元し、化合物（１５）に変換する方法である。
ケトンの還元には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用いた方法が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
本工程において用いられる還元剤の量は化合物（１４−３）１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、水等が挙げられ、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至５０度、好ましくは０度乃至室温である。
反応時間は、通常５分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至１時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１３−２）
本工程は、前記工程（１３−１）で得られた化合物（１５）を環化させることにより、化合物（１６）に変換する方法である。
本工程における反応は、酸触媒を用いて行う。
本工程において用いられる酸触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、イッテリビウムトリフラート、カンファースルホン酸又はこれらの水和物が挙げられる。
用いられる当該酸の量は、化合物（１５）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．１乃至３当量である。
反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、トルエン及びクロロホルムが好ましい。
反応時間は、通常５分間乃至４８時間、好ましくは、１５分間乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１８０度、好ましくは室温乃至１２０度である。
このようにして得られる化合物（ｌ６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１４）
本工程は、前記化合物（１６）と発煙硝酸とを反応させることにより、化合物（１７）を製造する方法である。
本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物（１６）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、用いないことが好ましいが、例えば、クロロホルム、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等を用いてもよい。
反応時間は、通常１分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至３時間である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは室温乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（１７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１５）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（１７）とＡｒ−Ｚ−Ｘ８とを反応させることにより、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１７）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
当該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、フッ化セシウム等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応時間は、通常１分間乃至１２時間、好ましくは、５分間乃至３時間である。
反応温度は、通常室温乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１６）
本工程は、前記化合物（１８）を還元し、さらに環化させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、ラネーニッケル、水酸化パラジウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（１８）１当量に対して、通常０．０１乃至２０当量、好ましくは、０．１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。ただし、鉄（ＩＩ）を用いた場合は酢酸が好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
反応時間は、通常１分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−６）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000019
［式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキルを示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１７）
本工程は、ヨウ化亜鉛等の存在下、前記化合物（１）とトリメチルシリルニトリルとを反応させることにより、化合物（２０）を製造する方法である。
本工程において用いられるヨウ化亜鉛の量は、化合物（１）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．１乃至１当量である。
本工程において用いられるトリメチルシリルニトリルの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエンを用いてもよい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０度乃至室温である。
反応時間は、通常１０分間乃至１２時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１８）
本工程は、前記化合物（２０）と１０％塩酸−メタノール等と反応させることにより、化合物（２１）を製造する方法である。
本工程において用いられる１０％塩酸−メタノールは溶媒として用いる。
反応温度は、通常０乃至８０度、好ましくは０乃至５０度である。
反応時間は、通常１０分間乃至３時間、好ましくは、１０分間乃至１時間である。
このようにして得られる化合物（２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１９）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（２１）と化合物Ｒ６ＮＨ２とを反応させて化合物（２２）を製造する方法である。
化合物Ｒ６ＮＨ２としては、例えば、メチルアミン等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物Ｒ６ＮＨ２の量は、化合物（２１）１当量に対して、通常０．５乃至３０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応時間は、通常１０分間乃至１２時間、好ましくは、１０分間乃至３時間である。
反応温度は、通常０乃至６０度、好ましくは室温乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２０）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（２２）とカルボニルイミダゾールとを反応させたのち、さらに、強塩基を加えて環化させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
前記化合物（２２）とカルボニルイミダゾールとの反応において用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（２２）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、  ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応時間は、通常１０分間乃至２４時間、好ましくは、１至５時間である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至６０度である。
また、化合物（２２）とカルボニルイミダゾールとを反応させた後に用いる強塩基としては、例えば、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
当該強塩基の量は、化合物（２２）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
これら塩基は、前記反応混合物に直接加えることが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１２０度、好ましくは室温乃至１００度である
反応時間は、通常１０分間乃至２４時間、好ましくは、１０分間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−７）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000020
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程２３）
本工程は、前記化合物（２１）を還元反応に付すことにより、化合物（２４）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物（２１）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常−２０乃至８０度、好ましくは０乃至３０度である。
反応時間は、通常１分間乃至６時間、好ましくは、５分間乃至１時間である。
このようにして得られる化合物（２４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２４）
本工程は、前記化合物（２４）とカルボニルジイミダゾールとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−７）を製造する方法である。
本工程において用いられるカルボニルジイミダゾールの量は、化合物（２４）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−８）は、例えば、以下の方法によって、製造することができる。
0005281287.tif 000021
［式中、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルを示し、他の記号は前記に同じ］
（工程２５）
本工程は、前記化合物（８）に脱離基を導入した後、当該脱離基を導入した化合物とシアン化ナトリウムとを反応させることにより、化合物（２５）を製造する方法である。
本工程における反応は、塩基の存在下、化合物（８）とメタンスルホニルクロリド等とを反応させ、ヒドロキシ基を脱離基に変換した後、当該脱離基を有する化合物とシアン化ナトリウムとを反応させることにより行うことができる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（２５）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
本工程において用いられるシアン化ナトリウムの量は、化合物（２５）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフィド等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
反応時間は、通常５分間乃至１２時間、好ましくは、５分間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（２５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２６）
本工程は、前記工程２５で得られた化合物（２５）の有するニトリル基を加水分解することにより、化合物（２６）を製造する方法である。
本工程は、水酸化ナトリウム等の存在下行われる。
用いられる５規定水酸化ナトリウムの量は、化合物（２５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、メタノール又はテトラヒドロフランと、水の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４  時間である。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２７）
本工程は、前記工程２６で得られた化合物（２６）のカルボキシル基をメチルエステル等のＣ１−６アルキルエステル体（２７）に変換する方法である。
メチルエステルに変換する場合には、例えば、化合物（２６）とトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させることにより、メチルエステル体を得ることができる。
用いられるトリメチルシリルジアゾメタンの量は、化合物（２６）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０度乃至室温である。
反応時間は、通常５分間乃至２４時間、好ましくは、５分間乃至２時間である。
また、化合物（２６）の有するカルボキシル基をＣ１−６アルキルエステル体に変換する場合には、公知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、Ｃ１−６アルキルエステル体を製造することができる。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２８）
本工程は、塩基の存在下、前記工程２７で得られた化合物（２７）と臭化アリルとを反応させて、化合物（２８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、リチウム  ジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（２７）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる臭化アリルの量は、化合物（２７）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常−７８乃至６０度、好ましくは−２０度乃至室温である。
反応時間は、通常５分間乃至１２時間、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（２８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２９）
本工程は、前記工程１２−２及び工程１３−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−９）
0005281287.tif 000022
又は、（Ｉ−１０）
0005281287.tif 000023
である化合物は、例えば、以下の方法によって製造することできる。
0005281287.tif 000024
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程３０）
本工程は、前記化合物（６）に脱離基を導入した後、カリウム  Ｏ−エチルジチオカーボネートとを反応させることにより、化合物（６−１）又は（６−２）を製造する方法である。
本工程における反応は、塩基の存在下、化合物（６）とメタンスルホニルクロリド等とを反応させ、ヒドロキシ基を脱離基に変換した後、当該脱離基を有する化合物とカリウム  Ｏ−エチルジチオカーボネートとを反応させることにより行うことができる。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
本工程において用いられるカリウム  Ｏ−エチルジチオカーボネートの量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフィド等が挙げられ、これらのうち、アセトンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至８０度である。
反応時間は、通常５分間乃至１２時間、好ましくは、５分間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（６−１）又は（６−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３１）
本工程は、塩基性条件下、前記化合物（６−１）をモノチオール体へ、又は（６−２）をジチオール体へと変換した後、酸触媒存在下で環化反応を行うことにより化合物（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（６−１）又は（６−２）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、水等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至８０度である。
反応時間は、通常５分間乃至１２時間、好ましくは、５分間乃至６時間である。
また、環化反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−９−１）
0005281287.tif 000025
又は（Ｉ−９−２）
0005281287.tif 000026
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、前記化合物（Ｉ−９）を酸化することによって得ることができる。  用いられる酸化剤としては、例えば、ＯＸＯＮＥ等が挙げられる。
用いられる酸化剤の量としては、化合物（Ｉ−９）当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは、０．３乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、水等が挙げられ、これらのうち、メタノールと水の混合溶媒が好ましい。
反応時間は、通常１０分間乃至２４時間、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
反応温度は、通常−２０乃至６０度度、好ましくは０度乃至室温である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−９−１）又は（Ｉ−９−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１１）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000027
（工程３２）
本工程は、前記化合物（２１）を加水分解することにより、化合物（２１−１）を製造する方法である。
本工程は、水酸化ナトリウム等の存在下行われる。
用いられる５規定水酸化ナトリウムの量は、化合物（２５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、メタノール又はテトラヒドロフランと、水の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（２１−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３３）
本工程は、前記化合物（２１−１）と２，２−ジメトキシプロパンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１１）を製造する方法である。
本工程において用いられる２，２−ジメトキシプロパンの量は、化合物（２１−１）１当量に対して、通常０．５乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、用いないか、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、アセトンが好ましい。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは室温乃至１００度である。
反応時間は、通常１０分間乃至１２時間、好ましくは、３０分間乃至６時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１２）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000028
（工程３４）
本工程は、前記化合物（Ｉ−８）を還元することにより、化合物（２９）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、必要に応じて、これらを用いることができる。
用いられる還元剤の量は、化合物（Ｉ−８）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、エーテル、クロロホルム、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、及びメタノールが好ましい。
反応温度は、通常０乃至６０度、好ましくは０乃至室温である。
反応時間は、通常３０分間乃至２４時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（２９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３５）
本工程は、酸の存在下、前記工程３５で得られた化合物（２９）を環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１２）を製造する方法である。
当該環化反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することができる。
なお、本発明に係る化合物を製造するのに用いた化合物（１）
0005281287.tif 000029
［式中、各記号は前記に同じ］又は化合物（１）に保護基Ｒｐｒｏを導入した化合物（１−１）
0005281287.tif 000030
、化合物（８）
0005281287.tif 000031
又は化合物（８）に保護基Ｒｐｒｏを導入した化合物（８−１）
0005281287.tif 000032
は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
0005281287.tif 000033
［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒｐｒｏはイミダゾール環中の保護基を示し、Ｌ１及びＬ２は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ。］
（工程Ａ）
本工程は、酸触媒の存在下、化合物（ａ）と化合物（ｂ）とを反応させて、化合物（ｃ）を製造する方法である。
Ｌ１としては、工程４において、化合物（ｈ）Ａｒ−ＺＨとの反応によって、化合物（ｉ）を製造するものであればいかなるものでもよいが、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられ、これらのうち、フッ素原子が好ましい。
本工程において用いられる酸触媒としては、例えば、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、塩化チオニル等が挙げられる。
用いられる酸触媒の量は、化合物（ａ）１当量に対して、通常０．０１乃至な１０当量、好ましくは、０．１乃至１当量である。
用いられる化合物（ａ）としては、例えば、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸、３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸等が挙げられる。
Ｒが示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基を示す。
化合物（ｂ）は、反応溶媒としても用いられ、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
用いられる化合物（ｂ）の量は、化合物（ａ）１当量に対して、通常溶媒量が用いられる。
反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、６０乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常１乃至１２０時間、好ましくは、２４乃至７２時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｂ）
本工程は、前記工程Ａで得られた化合物（ｃ）の有するニトロ基を還元して、化合物（ｄ）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。
本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、水素、蟻酸、蟻酸アンモニウム又はヒドラジン水和物等とパラジウム、白金又はニッケル触媒等とを用いる接触還元法、塩酸又は塩化アンモニウムと鉄とを用いる還元法、メタノールと塩化すずを用いる還元法などが挙げられる。
本工程において用いられる還元剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類により異なるが、化合物（ｃ）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至２０当量である。
反応温度は、通常−１０乃至１００℃、好ましくは、０乃至５０℃である。
反応時間は、通常１乃至２０時間、好ましくは、１乃至５時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
このようにして得られる化合物（ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｃ）
本工程は、前記工程Ｂで得られた化合物（ｄ）と化合物（ｅ）とを反応させることにより、化合物（ｆ）を製造する方法である。
本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物（５）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行われる。
用いられる化合物（ｅ）としては、例えば、ピリジン−２−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸、ピリミジン−４−カルボン酸、ピリミジン−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸、イミダゾール−１−カルボン酸、［１，２，４］トリアゾール−１−カルボン酸、［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸、３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−カルボン酸、［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボン酸、［１，２，３］オキサジアゾール−３−カルボン酸、ピラゾール−３−カルボン酸等が挙げられる。
用いられる化合物（ｅ）又はその反応性誘導体の量は、化合物（ｄ）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至２０当量、より好ましくは０．１乃至３当量である。
化合物（ｅ）の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが得き、これらは、例えば、ＷＯ９８／０５６４１号公報に記載の方法によって得ることができる。
上記反応において、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等、好ましくはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。
当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物（ｅ）に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至１０当量である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは０．５時間乃至２４時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。
塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは０．１乃至１当量である。
縮合補助剤としては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。
当該縮合補助剤の使用量は、化合物（ｅ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対して、通常１乃至１００当量、好ましくは１乃至５当量である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該アミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
このようにして得られる（ｆ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｄ）
本工程は、前記工程Ｃで得られた化合物（ｆ）と発煙硝酸とを反応させて、化合物（ｇ）を製造する方法である。
本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物（ｆ）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、２乃至２０当量である。
反応温度は、通常０乃至１００℃、好ましくは、１０乃至５０℃である。
反応時間は、通常０．１乃至４８時間、好ましくは、０．５乃至１２時間である。
また、化合物（ｇ）は、酸の存在下、前記化合物（ｆ）と硝酸カリウムとを反応させることにより製造することもできる。
用いられる硝酸カリウムの量は、化合物（ｆ）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（ｆ）１当量に対して、通常１当量乃至溶媒量、好ましくは１乃至１００当量である。反応温度は、通常０℃乃至溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至１００℃である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５時間乃至１２時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（ｇ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｅ）
本工程は、塩基の存在下、前記工程Ｄで得られ化合物（ｇ）と化合物（ｈ）とを反応させることにより、化合物（ｉ）を製造する方法である。
用いられる化合物（ｈ）の量は、化合物（ｇ）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは０．５乃至５当量である。
用いられる化合物（ｈ）としては、例えば、４−メタンスルホニルフェノール、４−エタンスルホニルフェノール、３−クロロ−４−メタンスルホニルフェノール、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−オール、６−エタンスルホニル−ピリジン−３−オール、４−シアノフェノール、６−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−オール、６−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イル）−３−ピリジノール、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジサゾール−３−イル）フェノール等が挙げられる。これらの化合物は、市販の化合物を用いるか、或いは、市販の化合物を出発原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより合成したものを用いることができる。
用いられる塩基の量は、化合物（ｇ）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、０．５乃至５当量である。
用いられる塩基としては、本工程において、化合物（ｇ）と化合物（ｈ）との反応において、化合物（ｉ）を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、トリエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。化合物（ｈ）が１級又は２級アミンの場合には、塩基を用いることなく、本工程における反応を行ってもよい。
反応温度は、通常０乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｆ）
本工程は、前記工程Ｅで得られた化合物（ｉ）の有するニトロ基を還元すると同時に酸触媒下で脱水環化することにより、化合物（ｊ）を製造する方法である。
本工程における反応条件は、前記工程Ｂと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（ｊ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｇ）
本工程は、塩基の存在下、前記工程Ｆで得られた化合物（ｊ）と化合物（ｋ）とを反応させることにより、化合物（ｊ−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、芳香族アミノ基に保護基を導入する方法である、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
化合物（ｋ）におけるＬ２としては、例えば、ハロゲン原子等が挙げられ、これらのうち、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
用いられる化合物（ｋ）としては、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）、メトキシメチルクロリド（ＭＯＭＣｌ）等が挙げられる。
用いられる化合物（ｋ）の量は、化合物（ｊ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応温度は、通常−２０乃至５０℃、好ましくは、０℃乃至室温である。
反応時間は、通常０．１乃至１２時間、好ましくは、０．１乃至３時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（ｊ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｈ）
本工程は、前記工程Ｇで得られた化合物（ｊ−１）の有するエステル基を還元することにより、化合物（８−１）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、化合物（ｊ−１）の有するエステル体を加水分解し、カルボン酸とした後、文献記載の方法（例えば、シンレット（ＳＹＮＬＥＴＴ）、１９９５年、第８巻、８３９−８４０頁、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、化合物（８−１）を製造することができる。
用いられる還元剤の量は、化合物（ｊ−１）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応温度は、通常０乃至８０℃、好ましくは、０℃乃至室温である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．１乃至３時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
このようにして得られる化合物（８−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｉ）
本工程は、前記工程Ｈで得られた化合物（８−１）の有するヒドロキシ基を酸化することにより、化合物（１−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカルソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｃｈｅｍｉｃｈａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９６７年、第８９巻、５５０５−５５０７頁）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程Ｊ）
本工程は、前記工程Ｉで得られた化合物（１−１）の有する保護基Ｒｐｒｏを除去することにより、化合物（１）を製造する方法である。
該保護基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクテティブグループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、該保護基が、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）基である場合には、化合物（８−１）とトリフルオロ酢酸とを反応させることにより、ＳＥＭ基を除去することができる。
このようにして得られる化合物（１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程Ｉ−２）
本工程は、前記化合物（８−１）の有する保護基Ｒｐｒｏを除去して、化合物（８）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記化合物（１−１）の有する保護基Ｒｐｒｏを除去する方法と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本発明に係る化合物を製造するにあたり、原料として化合物（１）を用いる代わりに、化合物（１−１）を用いた場合には、化合物（１−１）の有する保護基Ｒｐｒｏは、必要に応じて除去することができる。
また、本発明に係る化合物を製造するにあたり、原料として化合物（８）を用いる代わりに、化合物（８−１）を用いた場合には、化合物（８−１）の有する保護基Ｒｐｒｏは、必要に応じて除去することができる。
反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該アミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
本発明によって提供されるヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
なお、式（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）に包含される。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【表１】
0005281287.tif 000034
【表２】
0005281287.tif 000035
【表３】
0005281287.tif 000036
【表４】
0005281287.tif 000037
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビス−グアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ＧＫはＦＬＡＧ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ  Ｍ２  ＡＦＦＩＮＩＴＹ  ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＴＮＡＤ、１ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。
【表５】
0005281287.tif 000038
本発明に係る化合物は上記表に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、優れたＧＫ活性化能を有している。
【実施例】
【０００５】
以下において、製剤例及び実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ  ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＯＤＳ−ＡＱ  １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
［実施例１］
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１０で得られた５−カルバルデヒド−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール１８ｍｇのエチレングリコール０．２ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物９ｍｇを加え、反応液を１００度にて３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９４−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ），７．８３−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２］
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１２で得られた５−カルバルデヒド−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びエチレングリコールを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３］
５−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３６−４．３７（５Ｈ，ｍ），５．６０−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１−８．２２（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．２３−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．６８−８．７３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４］
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ブタンジオールを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９２−２．２１（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８６−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．５７−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０３−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５］
５−（３−アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ−アセチルエタノールアミンを用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６９−８．２０（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７２−８．７８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
（工程１）
１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン−１−オールの合成
マグネシウム１４３ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ懸濁液に、４−ブロモ−１−ブテン０．３ｍｌを加え、反応液を室温にて２０分間撹拌した後、反応液を、参考例１０で得られた５−カルバルデヒド６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール２００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、氷冷下にてゆっくりと加えた、反応液を、２０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オールの製造
（工程１）で得られた１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン−１−オール３００ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液に、水２ｍｌ、過ヨウ素酸ナトリウム３４０ｍｇ、及び０．１Ｍ  四酸化オスミウム水溶液０．２ｍｌを順次加えた。反応液を室温にて一終夜撹拌した後、亜硫酸ナトリウムを加えて、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８８−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．２５−５．２６（１Ｈｘ１／２，ｍ），５．４４−５．４６（１Ｈｘ１／２，ｍ），５．６４−５．６６（１Ｈｘ１／２，ｍ），５．８２−５．８３（１Ｈｘ１／２，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３６−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例７］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（工程１）
１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ブタン−１，４−ジオールの合成
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール２８４ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に、水素化ほう素ナトリウム１００ｍｇを加え、反応液を室温にて５分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
（工程１）で得られた１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ブタン−１，４−ジオール８１ｍｇのクロロホルム４ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０ｍｇを加え、反応液を加熱還流下、一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３５−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６６（１Ｈ，ｍ），１０．５３−１０．６４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ
実施例７で得られた５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール３６ｍｇを光学分割用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン／エタノール  １／１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて光学分割し、エナンチオマーＡ（保持時間：１４．４ｍｉｎ）、エナンチオマーＢ（保持時間：１６．３ｍｉｎ）をそれぞれ白色固体として得た。
［実施例９］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
参考例１６で得られた５−カルバルデヒド６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１４−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．５１−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．７６（２Ｈ，ｍ），７．０３−８．２９（６Ｈ，ｍ），８．６０−８．８０（２Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１０］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例９で得られた５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１２で得られた５−カルバルデヒド−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例６及び実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９６−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．１２ａｎｄ７．４２（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．３９−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７３ａｎｄ８．０３（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２］
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール  エナンチオマーＡ
（工程１）
１−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン−１−オール  エナンチオマーＡの合成
実施例１１で得られた１−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン−１−オール５２０ｍｇを光学分割用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン／エタノール  １／１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて光学分割し、エナンチオマーＡ（保持時間：１１．７ｍｉｎ）、エナンチオマーＢ（保持時間：１５．０ｍｉｎ）をそれぞれ黄色固体として得た。
（工程２）
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール  エナンチオマーＡの製造
（工程１）で得られた１−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン−１−オールエナンチオマーＡを用いて、実施例６（工程２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．２４（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．９３（０Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１３］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  エナンチオマーＡ
（工程１）
１−（６−（４−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ブタン−１，４−ジオール  エナンチオマーＡの合成
実施例１２で得られた５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オールエナンチオマーＡを用いて、実施例７（工程１）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
（工程２）
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  エナンチオマーＡの製造
（工程１）で得られた１−（６−（４−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ブタン−１，４−ジオールエナンチオマーＡ４８ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．０７ｍｌ及び塩化メタンスルホニル０．０２３ｍｌを順次加え、反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム２ｍｌ溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．０４５ｍｌを加え、反応液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
［実施例１４］
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
参考例１８で得られた５−カルバルデヒド−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２４−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．７５−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２４−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８０−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１５］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例１４で得られた５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オールを用いて、実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．８６−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１６］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１１で得られた５−カルバルデヒド−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例６及び実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，７．１Ｈｚ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６２−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１７］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１４で得られた５−カルバルデヒド−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例６及び実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．１７（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１８］
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１３で得られた５−カルバルデヒド−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例６及び実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１９］
５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例１９で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール１４０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、氷冷下、２−メチルアリルマグネシウムクロリド０．９ｍｌを加え、反応液を氷冷下２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製し、アルコール体を得た。得られたアルコール体６４ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、氷冷下、１Ｍ  ボラン−ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液０．４ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、及び３０％過酸化水素水０．２ｍｌを加え、４０分間撹拌した後、クロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶解し、塩化亜鉛２０ｍｇを加え、反応液を６５度にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４７−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ），７．９０−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２０］
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
（工程１）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（メトキシ（メチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １５（２），  ３３７−３４３；  ２００５記載の方法にて得られた４−ニトロ−２−フルオロ安息香酸１０ｇのピリジン８０ｍｌ溶液に、、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・一塩酸塩５．３ｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・一塩酸塩１２ｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、粗生成物を得た。粗生成物のメタノール６０ｍｌ溶液に、水３０ｍｌ、塩化アンモニウム１５ｇ、及び電解鉄粉８ｇを加え、反応液を加熱還流下、３時間撹拌した後、沈殿物をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、得られたアニリン体３．７ｇのピリジン２０ｍｌ溶液に、ピリジン−２−カルボン酸２．６ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・一塩酸塩４．７ｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
Ｎ−（３−フルオロ−４−ペンタ−４−エノイルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
（工程１）で得られたＮ−（３−フルオロ−４−（（メトキシ（メチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドを用いて、実施例６（工程１）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
（工程３）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−オキソブタノイル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
（工程２）で得られたＮ−（３−フルオロ−４−ペンタ−４−エノイルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド１．９ｇのアセトニトリル４０ｍｌ溶液に、水２４ｍｌ、１Ｍ  四酸化オスミウム水溶液３．５ｍｌ、及び過ヨウ素酸ナトリウム３．３４ｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
（工程３）で得られたＮ−（３−フルオロ−４−（４−オキソブタノイル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド６６０ｍｇのｔ−ブタノール２４ｍｌ溶液に、アセトニトリル６ｍｌ、水６ｍｌ、リン酸２水素１ナトリウム・２水和物５２０ｍｇ、２−メチル−２−ブテン０．８１ｍｌ、及び亜塩素酸ナトリウム７００ｍｇを順次加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、２規定塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸６６０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、水１０ｍｌ、及び水素化ほう素ナトリウム１６０ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで希釈し、０．１規定塩酸で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に、トルエン１５ｍｌ、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物８０ｍｇを加え、反応液を、加熱還流下３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程５）
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
（工程４）で得られたＮ−（３−フルオロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド６００ｍｇに、発煙硝酸３ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に、氷冷下、飽和重曹水を加え、塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム−ヘキサン混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。
（工程６）
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
の製造
（工程５）で得られたＮ−（５−フルオロ−２−ニトロ−４−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド４８ｍｇのＮ−メチルピロリジノン１ｍｌ溶液に、４−メタンスルホニル−フェノール１０ｍｇ、及び炭酸セシウム２０ｍｇを加え、反応液を１００度にて１時間撹拌した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物１００ｍｇを加え、反応液を１００度にて５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０７−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６２−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．３８−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．７２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２１］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
４−エチルスルホニルフェノールを用いて、実施例２０（工程６）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７４−５．７６（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３４−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．６９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２２］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ
実施例２１で得られた５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン５ｍｇを光学分割用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン／エタノール  １／１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて光学分割し、エナンチオマーＡ（保持時間：１７．４ｍｉｎ）、エナンチオマーＢ（保持時間：１９．１ｍｉｎ）をそれぞれ黄色泡状物質として得た。
［実施例２３］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
実施例９で得られた５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール３．３ｍｇのトリフルオロ酢酸１ｍｌ溶液に、亜硝酸ナトリウム５ｍｇを加え、反応液を室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３２（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．９６（１Ｈ，），７．１０−８．４０（６Ｈ，ｍ），８．６８−８．８８（２Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２４］
５−（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
６−メタンスルホニル−ピリジン−３−オールを用いて、実施例２０（工程６）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７６（３Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），５．７１−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６５  ａｎｄ  ７．９８（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２５］
５−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−オールを用いて、実施例２０（工程６）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（６Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６  ａｎｄ  ７．４５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６２  ａｎｄ  ７．９７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３８−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５７−８．７０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２６］
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
６−エタンスルホニル−ピリジン−３−オールを用いて、実施例２０（工程６）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１１  ａｎｄ  ７．４６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６５  ａｎｄ  ７．９７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），８．３９  ａｎｄ  ８．４３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５１  ａｎｄ  ８．５４（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６４  ａｎｄ  ８．６７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２７］
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン  エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ
実施例２６で得られた５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン４１ｍｇを光学分割用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ  ２ｃｍφ×２５ｃｍＬ（ダイセル化学工業社製）、移動相：ヘキサン／エタノール  １／１、流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ）にて光学分割し、エナンチオマーＡ（保持時間：２９．０ｍｉｎ）、エナンチオマーＢ（保持時間：３５．５ｍｉｎ）をそれぞれ黄色泡状物質として得た。
［実施例２８］
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
実施例１４で得られた５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オールを用いて、実施例２３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３６−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ），７．８９−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２９］
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例７（工程１）で得られた１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ブタン−１，４−ジオール５８ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．０５２ｍｌ及び塩化メタンスルホニル０．０３２ｍｌを順次加え、反応液を室温で５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のアセトン３ｍｌ溶液に、カリウム  Ｏ−エチルジチオカーボネート７０ｍｇを加え、反応液を５０度にて１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物のメタノール３ｍｌ溶液に、２５％ナトリウムメトキシド溶液０．０３ｍｌを加え、反応液を室温で２０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１５ｍｇを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン１ｍｌに溶解し、反応液を７０度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションをそれぞれ酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（黄色泡状物質）、及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（淡褐色固体）をそれぞれ得た。
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３６−４．３８（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
なお、上記実施例２９で得られる化合物のうち、５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを製造する方法を実施例２９−１とする。
［実施例３０］
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例２９で得られた５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．５ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に、水０．５ｍｌ及びＯＸＯＮＥ６ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン０．１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧留去した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションをそれぞれ酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、それぞれ無色固体として得た。
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．７６−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．８０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．９０−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．２６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．７２−８．８４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１０１−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．６０−５．１０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８０−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．３０−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．８０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３１］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
（工程１）
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルの合成
参考例１９で得られた５−カルバルデヒド−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール５０ｍｇに、トリメチルシリルニトリル０．３ｍｌ及びヨウ化亜鉛１５ｍｇを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）酢酸メチルエステルの合成
（工程１）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル６５ｍｇに、１０％塩酸−メタノール３ｍｌを加え、７０度にて４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程３）
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
（工程２）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）酢酸  メチルエステル１４ｍｇに、１規定メチルアミン−メタノール溶液２ｍｌを加え、反応液を５０度にて３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２．５ｍｇ及びトリエチルアミン０．０１ｍｌを加え、反応液を７０度にて２時間撹拌した後、カリウム  ｔ−ブトキシド３ｍｇを加え、反応液を７０度にて５分間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８０−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．７０（３Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．９０−９．１０（１０Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３２］
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
参考例１３で得られた５−カルバルデヒド−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例３１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７８−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８９−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３３］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
（工程１）
２−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの合成
実施例３１（工程１）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル２５ｍｇに、８０％硫酸０．２ｍｌを加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの製造
（工程１）で得られた２−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドを用いて、実施例３１（工程３）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６０−１．９０（３Ｈ，ｍ），３．００−３．６０（２Ｈ，ｍ），６．００−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．００−８．１０（８Ｈ，ｍ），８．３０−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．９０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３４］
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
（工程１）
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）酢酸の合成
実施例３１（工程２）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）酢酸  メチルエステル２１ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に、水素化ほう素ナトリウム１５ｍｇを加え、反応液を６０度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
（工程１）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）酢酸２．９ｍｇを、２，２−ジメトキシプロパン１ｍｌに溶解し、反応液を７５度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３５］
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン
（工程１）
１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エタン−１，２−ジオールの合成
実施例３１（工程２）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）酢酸  メチルエステル３０ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液に、リチウム水素化アルミニウム１０ｍｇを加え、反応液を０度にて１０分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、室温にて一終夜撹拌した後、残渣をセライト濾過により除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オンの製造
（工程１）で得られた１−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）エタン−１，２−ジオール５．４ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に，１，１’−カルボニルジイミダゾール５ｍｇを加え、反応液を６０度にて一終夜撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー［ＯＤＳ−ＡＳ−３６０−ＣＣ（ＹＭＣ社製）移動相：水−アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸］にて精製し、得られたフラクションを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５５−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．０４−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７６−８．００（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３６］
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
（工程１）
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトニトリルの合成
参考例１９で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール９３０ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．４９ｍｌ及び塩化メタンスルホニル０．２７ｍｌを順次加え、反応液を氷冷下２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、シアン化ナトリウム２７０ｍｇを加え、反応液を室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程２）
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）酢酸  メチルエステルの合成
（工程１）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトニトリル５０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、メタノール２ｍｌ、５規定水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、反応液を１００度にて一終夜撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物２８ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌに、メタノール０．５ｍｌ、及びトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍエーテル溶液）０．０８ｍｌを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム−メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程３）
２−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン酸  メチルエステルの合成
（工程２）で得られた（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）酢酸メチルエステル９４ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、水素化ナトリウム（４０％流動パラフィン添加）７．４ｍｇ、及び臭化アリル０．０１５ｍｌを加え、反応液を氷冷下２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造
（工程３）で得られた２−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ペンタ−４−エン酸  メチルエステル４０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、０．１Ｍ  四酸化オスミウム水溶液０．００６５ｍｌ、水０．４ｍｌ、及び過ヨウ素酸ナトリウム４２ｍｇを加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応液に、亜硫酸ナトリウムを加え、３０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物８ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に、水素化ほう素ナトリウム１０ｍｇを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム−メタノール＝２０／１）にて精製し、ラクトン体を得た。得られたラクトン体をトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、水０．１ｍｌを加えた後、反応液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（メルク社製）、クロロホルム−メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４０−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．５２（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．８１（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．８５−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．６２−８．６７（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈｘ１／２，ｂｒｓ），１０．５６（１Ｈｘ１／２，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７］
３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
参考例１３で得られた５−カルバルデヒド−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、実施例３６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０３−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３８］
５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
参考例３７で得られた３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを用いて、実施例３５（工程１）、及び実施例７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１０−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．５８−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７０−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．００−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５２−８．６０（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３９］
５−（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
６−シアノピリジン−３−オールを用いて、実施例２０（工程５）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７８（３Ｈ，ｍ），５．７８−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６９−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
４−（メチルスルホニル）フェノールの合成
４−ヒドロキシチオフェノール２５ｇのアセトン２５０ｍｌ溶液に、水浴中よう化メチル１８．５ｍｌと炭酸カリウム２８．７ｇを加え、室温で５時間攪拌した。塩を濾去後、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層を６Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去することで、４−（メチルスルファニル）フェノールを淡黄色固体として得た。
４−（メチルスルファニル）フェノール２７．３ｇの酢酸１３０ｍｌ溶液に、水浴中、３０％過酸化水素水６７ｍｌをゆっくり滴下した。滴下後、ゆっくり１００℃まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
参考例２
４−（エチルスルホニル）フェノールの合成
ヨウ化エチルを用いて、参考例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例３
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの合成
３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）ピリジン４．７２ｇのジメチルスルホキシド８０ｍｌ溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン６．６ｇ、酢酸カリウム５．９ｇ及び（１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体９８０ｍｇを加え、反応液を８０度にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾去後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、５規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌ及び３０％過酸化水素水３０ｍｌを０度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水にて洗浄した。水層を５規定塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム及びヘキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
参考例４
６−（エチルスルホニル）−３−ピリジノールの合成
３−クロロ−６−（エチルスルホニル）ピリジンを用いて、参考例３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例５
３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノールの合成
メタンスルホン酸１０８ｍｌに塩化チオニル４８．３ｍｌを加え、１時間加熱還流した。室温に戻し、１，３−ジクロロベンゼン及びトリフルオロスルホン酸２．９ｍｌを加え、４時間、１２０℃で加熱攪拌した。室温に戻し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した、乾燥後、溶媒を減圧留去した。ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、２，４−ジクロロフェニルメチルスルホンを得た。
２，４−ジクロロフェニルメチルスルホン１ｇのジメチルスルホキシド３ｍｌの溶液に水酸化カリウム３６０ｍｇの水１ｍｌ溶液を加え、１００℃で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）で生成し、３−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノールを得た。
参考例６
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノール
（工程１）
６−ブロモ−３−ピリジノールの合成
２，５−ジブロモピリジン２００ｇのテトラヒドロフラン８００ｍｌ溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）４３５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。氷冷下、ホウ酸トリイソプロピルエステル２１４ｍｌのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、水酸化ナトリウム１６０ｇの水２．５Ｌ溶液にゆっくり加えた。水１Ｌ及びヘキサン１Ｌを加え、水層を抽出した。この水層に氷冷下、過酸化水素水（３０％）１５０ｍｌを１時間かけてゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
（工程２）
２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの合成
得られた６−ブロモ−３−ピリジノール１２９ｇのテトラヒドロフラン１．３Ｌ溶液に、メトキシメチルクロライド７３ｍｌを加え、内温が−１０℃を超えないように水素化ナトリウム（４０％流動パラフィン添加）３２ｇを加えた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
（工程３）
５−（メトキシメトキシ）−２−ピリジンカルボニトリルの合成
得られた油状物１０５ｇのジメチルホルムアミド１１００ｍｌ溶液にシアン化亜鉛８８．９ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２９．１ｇを加え、１０５℃で１時間、加熱攪拌した。室温に戻し、酢酸エチル１．５Ｌ、水１．２Ｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜７／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を得た。
（工程４）
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジノールの合成
得られた生成物４１ｇのエタノール４００ｍｌ溶液に、氷冷下、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液）３５．４ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下、水１Ｌを加え、１時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、生成物を得た。
得られた結晶３９．５ｇに酢酸２００ｍｌを加え、氷冷下、無水酢酸２０．８ｍｌ加え、室温で１時間攪拌した。そのまま７０℃で加温し、終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた茶色固体に、トリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１の混合溶媒を加え、攪拌した。生じた固体を、濾取、乾燥することで、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例７
４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール
（工程１）
４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルの合成
４−シアノ−フェノールを用いて、参考例６（工程２）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
（工程２）
４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール
４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例６（工程４）と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。
参考例８
６−（メトキシメチル）ピリジン−３−オールの合成
（工程１）
５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジンの合成
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン１４０ｇをジメチルホルムアミド１．４１に溶解し、氷冷下、ベンジルクロライド１７８ｍｌ加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１→２／１）にて精製し、表題化合物を橙色油状物として得た。
（工程２）
〔５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル〕メタノールの合成
得られた油状物２４６．７ｇのクロロホルム２．８Ｌ溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸３３５．８ｇを加え、一時間攪拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）することで、淡黄色結晶を得た。
得られた結晶２６６ｇに無水酢酸６００ｍｌを加え、ゆっくり加温し、１２０℃で２０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→２／１）にて精製し、茶色油状物を得た。
得られた油状物２５９ｇをエタノール２Ｌ及び水５００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム８０ｇを加え、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、水３００ｍｌ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、再結晶（ジエチルエーテル）することで、表題化合物を茶色結晶として得た。
（工程３）
６−（メトキシメチル）ピリジン−３−オールの合成
得られた茶色結晶１６９ｇをテトラヒドロフラン１．６Ｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィン４０％添加）３７．７ｇを加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、ヨードメタン５３．７ｍｌをゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／１→２／１）にて精製し、橙色油状物を得た。
得られた油状物９１．４ｇをエタノール９００ｍｌに溶解し、１０％パラジウムカーボン１３ｇを加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）することで、表題化合物を淡黄色結晶として得た。
参考例９
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル
参考例７（工程１）で得られた４−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例６（工程４）を組み合わせることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
参考例１０
（工程１）
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルエステルの合成
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸１４０ｇのメタノール１３００ｍｌ溶液に、濃硫酸５ｍｌを加え、４８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程２）
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステルの合成
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチルエステル１４１ｇをメタノール１０００ｍｌ、テトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解させ、ラネーニッケル２０ｇを加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステルを得た。
（工程３）
２−フルオロ−４−〔（２−ピリジニルカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステル１８．９ｇとピコリン酸１６．５ｇのピリジン５００ｍｌ溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル６００ｍｌを加え、有機層を０．２５Ｎ塩酸水溶液、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下にて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒より、固化させ、それを濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を白色固体として得た。
（工程４）
２−フルオロ−５−ニトロ−４−〔（２−ピリジニルカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
２−フルオロ−４−〔（２−ピリジニルカルボニル）アミノ）安息香酸メチルエステル２７．７ｇに発煙硝酸１１０ｍｌを氷冷下ゆっくり加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷冷下、炭酸ナトリウム１３８ｇの水（２０００ｍｌ）溶液にゆっくり加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程５）
２−〔４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−５−ニトロ−４−〔（２−ピリジニルカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルエステルの合成
２−フルオロ−５−ニトロ−４−〔（２−ピリジニルカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルエステル６ｇ及び参考例２で得られた４−（エチルスルホニル）フェノール３．４８ｇのジメチルホルムアミド１１０ｍｌの溶液に炭酸カリウム３．５ｇを加え、８０℃で３０分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水３００ｍｌに注ぎ、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程６）
５−〔４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの合成
２−〔４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−５−ニトロ−４−〔（２−ピリジニルカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルエステル７．４６ｇをジメチルホルムアミド３７ｍｌ、メタノール３７ｍｌに懸濁させ、塩化すず（ＩＩ）二水和物１７．３ｇ、濃塩酸１５ｍｌを加え、８０℃で４０分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加え、中和した。酢酸エチルを加え、室温で３０分攪拌した後、生じた塩を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程７）
６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸の合成
（工程６）で得られたメチルエステル体２．３ｇに１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、反応液を５０度にて一終夜撹拌した。反応液に３規定塩酸４ｍｌを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を得た。
（工程８）
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノールの合成
（工程７）で得られたカルボン酸１．５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール７００ｍｇを加え、反応液を室温にて１５分間攪拌した。反応液を、水素化ほう素ナトリウム１．５ｇの５ｍｌ水溶液に加え、反応液を室温にて５分間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を橙固体として得た。
（工程９）
６−〔４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カバルデヒドの合成
（工程８）で得られたアルコール体１．０ｇのジメチルスルホキシド１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン５ｍｌ、及びピリジンスルファトリオキシド７５０ｍｇを加え、反応液を室温にて１５分間攪拌した。反応液を、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を橙固体として得た。
以下、参考例１から参考例９で得られたフェノール類縁体を用いて、参考例１０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、下記化合物群を得た。
参考例１１
６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１２
６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１３
６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１４
６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１５
６−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１６
６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１７
６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１８
６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸  メチルエステル
６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メタノール
６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
参考例１９
５−〔４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−２−（２−ピリジニル）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び６−〔４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−２−（２−ピリジニル）−１−｛〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成参考例１０（工程６）で得られた５−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ〕−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル６．９ｇのジメチルホルムアミド７０ｍｌ溶液に、氷冷下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド４ｍｌ及び水素化ナトリウム（流動パラフィン４０％添加）０．９２ｇを加え、室温で３０分攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィ−（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
式（Ｉ）で表される本発明に係るヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。