(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基剤中に有効成分として、次式：
【化１】
0005131578.tif 000004
で表わされる３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその医学的に許容され得る塩０．１〜３０質量％を含有する経皮吸収型脳保護剤であって、
前記基剤がポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン、及びポリアクリル酸共重合エマルジョンを含む水溶性高分子１〜２０質量％、架橋剤として水酸化アルミニウムゲル０．０１〜０．２質量％、多価アルコールとしてグリセリン１０〜８０質量％および水１〜８０質量％を含有し、さらに反応速度調節剤として酒石酸を含有する水性基剤であることを特徴とする、経皮吸収型脳保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、脳梗塞、くも膜下出血等を含む脳機能障害全般に対して脳機能を保護し得る薬剤に関し、特に、有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する経皮吸収型の脳保護剤に関する。
【背景技術】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、フリーラジカル消去作用を有する脳保護剤であり、脳梗塞急性期に伴うヒトの神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善薬として、注射剤（点滴静注、点滴による静脈注射）にて使用されている。近年、高齢化、食生活の多様化、日常生活におけるストレスの増加等により生じた脳機能障害に悩むヒトも多く、それ故、脳機能障害への迅速かつ的確な対策は医療上重要な課題の一つとされている。
脳梗塞などの虚血時およびその後の血流再開通後にヒトの生体内に過剰に発生するヒドロキシラジカル（・ＯＨ）などのフリーラジカルは、ヒトの細胞膜に連鎖的に酸化障害を引き起し、脳虚血障害を更に悪化させる。このような場合に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン含有注射剤（商標名：ラジカット注３０ｍｇ、一回分当たり有効成分３０ｍｇを含む注射剤）を点滴静注にて用いると、該注射剤はヒトの生体内のヒドロキシラジカルを消去することにより、脳虚血障害に対する優れた治療効果を発揮する。ところが、前記注射剤は、その点滴静注時に患者の体（静脈）に注射針を刺すので患者に苦痛を与え、また、前記点滴静注は通常ベッド上に横たわった患者に対して行なわれるので、患者は一定時間（点滴静注が行なわれている間）、前記ベッド上に拘束される。加えて、インスリンやインターフェロン等の一部の注射剤を除いて患者本人による注射を行なうことはできず、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン含有注射剤の点滴静注も、当然、患者本人にて行なうことはできないので、医師、看護婦または看護士による点滴静注（投与）が必要となる。それ故、患者は点滴静注のための入院または通院を余儀なくされる。患者が点滴静注のために入院または通院する場合であっても、点滴静注時に患者は苦痛を感じ、そして医師、看護婦、看護士等の医療関係者は点滴静注（投与）を行なうための時間を必要とするので、例えば、点滴静注を用法・用量通り１日２回行なうと、その都度、患者と医療関係者に苦痛と時間の消費が生じる。
また、注射剤の点滴静注に伴う肝機能障害等の副作用が報告されているが、点滴静注による血中薬剤濃度の一過性の上昇が原因の一つであることは容易に予測される。このような状況から、投与が容易でかつ長時間にわたって効果を持続させることができ、しかも副作用の少ない３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン含有製剤の開発が望まれている。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを脳機能正常化剤として用いる場合、注射剤、経口剤又は坐剤（直腸内投与）としての投与方法が、例えば特開昭６１−２６３９１７号公報に開示されているが、現在、臨床では注射剤しか用いられていない。これは、脳機能正常化剤の対象となる疾患の多くが脳梗塞に伴うものであるため、脳機能正常化剤の投与を受ける者には寝たきりの患者や意識の無い患者が多く、従って経口剤としての投与が困難であることに加えて、脳機能正常化剤の投与を受ける者には、元来、経口による服用が苦手な高齢患者が多いことなどが原因である。
さらに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、肝臓においてグルクロン酸抱合や硫酸抱合により素早く代謝されるため、経口投与においては肝臓での初回通過効果により有効性は極めて低い。また３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、過酸化脂質生成抑制剤（例えば、特開昭６２−１０８８１４号公報参照）、抗潰瘍剤（例えば、特開平３−２１５４２５号公報参照）、血糖上昇抑制剤（例えば、特開平３−２１５４２６号公報参照）、眼疾患用薬剤（例えば、特開平７−２５７６５号公報参照）、急性腎不全治療・予防薬（例えば、特開平９−５２８３１号公報参照）等として開示されているが、これら薬剤の投与方法はいずれも経口投与、静脈内投与又は直腸投与であり、それ故、臨床においては前記のような欠点を有する。
【発明の開示】
このような現況において、本発明者等は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンに関し、前記投与方法以外の他の投与方法について鋭意研究した結果、注射剤に代わる製剤の形態として経皮吸収製剤の形態（経皮吸収貼付剤）を採用することにより従来技術の課題を解決し、かつ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを注射剤として使用した場合の薬効と同等またはそれ以上の薬効を持つ、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する脳保護剤の発明を完成した。
従って本発明は、基剤中に有効成分として、次式：
【化１】
0005131578.tif 000002
で表わされる３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその医学的に許容され得る塩０．１〜３０質量％を含有する経皮吸収型虚血性脳保護剤であって、前記基剤がポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン、及びポリアクリル酸共重合エマルジョンを含む水溶性高分子１〜２０質量％、架橋剤として水酸化アルミニウムゲル０．０１〜０．２質量％、多価アルコールとしてグリセリン１０〜８０質量％および水１〜８０質量％を含有し、さらに反応速度調節剤として酒石酸を含有する水性基剤であることを特徴とする、経皮吸収型脳保護剤に関する。
本発明は以下のような利点を有する：
ａ）本発明では、虚血後に生じる脳細胞死を有効に抑制でき、しかも３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの有効血中濃度を長時間にわたり維持できる、
ｂ）本発明では、投与および投与の中止が簡便であり、例えば薬剤の副作用が生じたときには製剤を剥離するだけで、投与を中止することができる、
ｃ）本発明では、薬剤の有効血中濃度が長時間にわたり持続的に維持されるので、点滴静注等に比べて薬剤投与回数を低減することができ、これにより治療時の患者のコンプライアンスを向上し、また介護者の負担の軽減を図ることができる、および
ｄ）本発明では、血中薬剤濃度が所定の範囲内に維持され、点滴静注の場合のように血中薬剤濃度が好ましくない値まで一時的に高まることがないため、血中薬剤濃度の一過性の上昇に伴う薬剤の副作用を回避することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１の経皮吸収製剤をラットに貼付した場合とラジカット注射剤を静注した場合とのラット血漿中の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの濃度推移を示すグラフである。
図２は、実施例１の経皮吸収製剤をラットに貼付した場合と基剤のみをラットに貼付した場合とのラット一過性局所脳虚血モデルにおける脳梗塞面積を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンはフリーラジカル消去作用を有し、例えばヒドロキシラジカル（・ＯＨ）等のフリーラジカルを消去して、細胞膜等で生じる酸化障害を抑制し得ることが知られていた。本発明において、有効成分の配合量は処方によって異なるが、適する基剤中に該基剤の総量に基づいて０．１〜３０質量％、好ましくは０．５〜２０質量％、特に０．５〜１０質量％配合するのが好ましい。
本発明の経皮吸収型脳保護剤は貼付剤の形態であるため、そのまま皮膚に貼付することができるので使用し易く都合がよい。該貼付剤は、用途に応じて、例えばパップ剤、プラスター剤、テープ剤等の各種貼付剤の形態であってよい。該貼付剤は、例えば、塗布に適した形態（例えば、軟膏形態）の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを、水性基剤に添加したものを適する支持体に所定の厚さで塗膏し、その上からライナーで被覆し、これを所望の大きさに裁断して製造することができる。該貼付剤はまた、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する水性基剤を先ずライナーに塗膏して基剤層を形成し、その上から支持体で被覆し、該基剤層を前記支持体上に転写することにより形成することもできる。
本発明の経皮吸収型脳保護剤における水性基剤としては、成分１）：水溶性高分子、成分２）：架橋剤、および成分３）：多価アルコールを混合して成るものを使用することができる。
以下、成分１）ないし成分３）について説明する。
成分１）の水溶性高分子の例は、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸デンプン、エチル酢酸ビニル、ゼラチン、デンプン、オイドラギッド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント等である。水溶性高分子は１種のみを用いてもよいし、または２種以上を所定比率にて適宜混合して用いてもよい。水溶性高分子の配合量は水溶性基剤の総量に基づいて１〜２０質量％、好ましくは３〜６質量％である。
成分２）の架橋剤は、水酸化アルミニウムである。架橋剤の配合量は水溶性基剤の総量に基づいて０．０１〜０．２質量％である。
前記架橋剤は水に難溶性のアルミニウム化合物であるため、ゲル化を行なうべき反応系中に反応速度調整剤を添加することができ、特に酸を添加することでゲル化の反応速度を速くすることが可能である。特に水酸基を含む有機酸またはその塩類を添加することによってゲル化反応は著しく速くなる。該反応速度調節剤は酒石酸である。
成分３）の多価アルコールはグリセリンである。多価アルコールの配合量は基剤の総量に基づいて１０〜８０質量％、好ましくは１０〜６０質量％である。
本発明の経皮吸収型脳保護剤（貼付剤）に用いる支持体は特に限定されず、慣用の材料を用いることができる。例えば支持体は、天然または合成高分子の織布、不織布、シート、フィルムまたはそれらの積層体であってよい。該合成高分子の好ましい例は、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリエチレン系樹脂（例えば、ポリエチレン樹脂や、ポリエチレン樹脂と他の樹脂とのブレンド）、エチレン系共重合樹脂（例えば、エチレンと他のモノマーとの共重合体）、ポリプロピレン系樹脂（例えば、ポリプロピレン樹脂や、ポリプロピレン樹脂と他の樹脂とのブレンド）、ポリウレタン樹脂等である。支持体の大きさ、形状、厚さ等は適宜選択し得る。
本発明の経皮吸収型脳保護剤（貼付剤）に用いるライナーは特に限定されず、慣用の材料を用いることができる。例えば該ライナーは、天然または合成高分子のシート、フィルムまたはそれらの積層体であってよい。該ライナーの好ましい例は、剥離し易くするための処理（例えば、合成高分子のコーティング）を施した剥離紙や、セロファン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン等のシート、フィルムまたはそれらの積層体である。
本発明の経皮吸収型脳保護剤（貼付剤）には、基剤並びに有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその医学的に許容され得る塩に加え、必要に応じて従来の経皮吸収製剤に慣用されている種々の添加剤、即ち経皮吸収促進剤、粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤、老化防止剤、保存剤、着香剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤、溶解剤等を所定比率で配合することができる。
有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたはその医学的に許容され得る塩は、フリーラジカル消去作用を有するため反応性が高く、逆に安定性は低い。注射剤では基剤の成分数が少ないため有効成分の安定に保たれるが、経皮吸収製型の医薬組成物とした場合には必須成分に加えて他の添加剤を加えることが多く、従って処方によっては有効成分の安定性が低くなる惧れがある。この場合、安定化剤として酸化防止剤を添加することは、製品の安定化のために有効である。
前記酸化防止剤の例は、アスコルビン酸、パルミチン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸４ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ジクロルイソシアヌル酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、大豆レシチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリル−テトラキス［３−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール等である。酸化防止剤は１種のみを用いてもよいし、または２種以上を所定比率にて適宜混合して用いてもよい。酸化防止剤の配合量は基剤の総量に基づいて０．００５〜２０質量％、好ましくは０．１〜５質量％である。
前記経皮吸収促進剤は、経皮吸収製剤にて通常使用されているものであれば特に限定されるものではない。該経皮吸収促進剤の例は、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテル、乳酸エステル、酢酸エステル、テルペン系化合物、ピロリドン誘導体、有機酸、有機酸エステル、精油、炭化水素、エイゾンまたはその誘導体等である。さらに具体的には、該経皮吸収促進剤は、エタノール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、クロタミトン、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウム、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸エチル、乳酸セチル、乳酸、尿素、ｌ−メントール、ハッカ油、ｄ−リモネン、ｄｌ−カンフル等である。経皮吸収促進剤は１種のみを用いてもよいし、または２種以上を所定比率にて適宜混合して用いてもよい。経皮吸収促進剤の配合量は基剤の総量に基づいて０．１〜２０質量％、好ましくは０．１〜５質量％である。
前記溶解剤の例は、ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロタミトン、マクロゴール、イソプロパノール、ハッカ油、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル等である。特にｎ−メチル−２−ピロリドンおよびクロタミトンは、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの溶解度が高く、溶解剤として有用である。
また、本発明の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの安定化を図るために、製剤をアルミ、ポリエステル、ポリプロピレン等の包材で包装する際に、脱酸素剤を同封したり、包装内を窒素等の不活性ガスで置換することが有効である。
【実施例】
以下の例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
ポリアクリル酸ナトリウム５部、アクリル酸デンプン６部、タルク９部および濃グリセリン３５部を混合してＡ液とした。酒石酸２．３部を水２１．５部に溶解してＢ液とした。３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン３部を乳酸５部、イソプロパノール５部、ミリスチン酸イソプロピル１部、ｌ−メントール１部および０．４部のポリソルベート８０に溶解してＣ液とした。Ａ液にＢ液およびＣ液を加え、さらにポリアクリル酸共重合エマルジョン２．５部および水３．１部に懸濁した水酸化アルミニウムゲル０．２部を加えて均一に混合した。この混合物をポリエステル製の不織布上に展延し、ポリエチレン製のフィルムで被覆した。これを所望の大きさに裁断して、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン含有経皮吸収型脳保護剤を得た。
対照例１
ポリアクリル酸ナトリウム５部、アクリル酸デンプン６部、タルク１２部および濃グリセリン３５部を混合してＡ液とした。酒石酸２．３部を水２１．５部に溶解してＢ液とした。ｌ−メントール１部を乳酸５部、イソプロパノール５部、ミリスチン酸イソプロピル１部、および０．４部のポリソルベート８０に溶解してＣ液とした。Ａ液にＢ液およびＣ液を加え、さらにポリアクリル酸共重合エマルジョン２．５部および水３．１部に懸濁した水酸化アルミニウムゲル０．２部を加えて均一に混合した。この混合物をポリエステル製の不織布上に展延し、ポリエチレン製のフィルムで被覆した。これを所望の大きさに裁断して、対照例（有効成分を含まず基剤のみからなる経皮吸収製剤）を得た。
試験例１：ｉｎ ｖｉｖｏラット貼付試験
・試験方法
試験群では、エーテル麻酔下、ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、雄性、８週齢）の腹部を剃毛し、２０ｃｍ2の実施例１の経皮吸収型脳保護剤をラット腹部に貼付して伸縮性包帯で被覆した。２４時間後に製剤を剥離除去した。
対照群では、同一のラットに、ラジカット注射剤（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン３０ｍｇ／２０ｍｌ含有）をラット尾静脈から投与した（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとして、３ｍｇ／ｋｇ）。
双方の群のラットから経時的に採血し、血漿中の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン濃度をＨＰＬＣにより定量した。
・結果
結果を図１に示す。 図１は、試験群および対照群について時間の経過に対する血漿中の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン濃度を図示するグラフである。
図１より明らかなように、実施例１の経皮吸収型脳保護剤は貼付２時間後に静脈内投与レベルの血漿中薬物濃度を上回り、以降製剤を剥離除去する２４時間後まで略一定な血漿中薬物濃度を維持することができた。それに対してラジカット注射剤は、静注直後は高い血漿中薬物濃度を示すが、急速に血中濃度が減少し、４時間後には消失してしまった。
以上より、実施例１の経皮吸収型脳保護剤における薬物血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）は、動物において薬効発現十分量とされているラジカット注射剤の投与量（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとして、３ｍｇ／ｋｇ）のＡＵＣを明らかに上回り、有用な製剤であることが解る。
試験例２：ラット一過性局所脳虚血モデルを用いた薬効薬理試験
・試験方法
ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、雄性、８週齢）を２％インフルラン（麻酔背景；笑気：酸素＝７：３）吸入にて麻酔導入後、仰臥位に固定し、２％インフルランにて麻酔を維持した。手術中の体温調節を行うために体温計用プローブ（横河電気株式会社、ＤＩＧＩＴＡＬ ＴＨＥＲＭＯＭＥＴＥＲ ＩＭ ２４５５）を直腸内に挿入しておき、手術前後の体温変化をモニターし、体温低下が見られた場合には白熱灯を用いて体温を３７℃付近に維持した。右総頸動脈および外頸動脈を露出し、中大脳動脈を閉塞するため総頸静脈および外頸動脈を縫合糸（５号）で結紮し、予めシリコン（キサントプレンＬ、ヘレウスクルツァージャパン株式会社）コーティングし、１９ｍｍの長さに切断した４号ナイロン糸（栓子）を外頸動脈と内頸動脈の分岐部より挿入し、中大脳動脈を閉塞した。中大脳動脈閉塞２時間後に栓子を抜き、中大脳動脈の血流を再開させた。血流再開直後、予めバリカンとシェーバーを用いて除毛しておいた腹部に、実施例１の経皮吸収型脳保護剤（２０ｃｍ2）を貼付して伸縮性包帯で被覆した。
対照群には、対照例１の基剤（２０ｃｍ2）を同様に貼付した。
血流再開２４時間後に動物を断頭し全脳を素早く摘出した。ティッシュチョッパー（Ｍｉｃｒｏ−３Ｄ、Ｔｈｅ Ｍｉｃｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いて厚さ２ｍｍの脳切片を作製した。脳切片は、Ｂｒｅｇｍａ前方４ｍｍ、Ｂｒｅｇｍａ前方２ｍｍ、Ｂｒｅｇｍａ上、Ｂｒｅｇｍａ後方２ｍｍおよびＢｒｅｇｍａ後方４ｍｍの冠状面が得られる位置とした。脳切片を１ｗ／ｖ％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）溶液に室温で浸漬・染色し写真撮影を行った。得られた写真に画像解析（Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ３．０Ｊ； Ａｄｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｃｏｌｏｒ Ｃｏｕｎｔ ０．３ｂ； Ｋ＆Ｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を施し、脳梗塞面積を実測値で求めた。
・結果
結果を図２および表１に示す。
【表１】
0005131578.tif 000003
図２および表１から明らかなように、実施例１の経皮吸収型脳保護剤は、対照群と比較して、脳梗塞面積を有意に（ｐ＜０．０５、Ｂｒｅｇｍａ後方４ｍｍ）減少し、脳保護作用を示した。
なお、本発明の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを同一試験系の一過性局所脳梗塞モデルに注射剤として３ｍｇ／ｋｇを虚血再開通直後および開通３０分後の２回静脈内投与した場合は、対照群と略同様の脳梗塞面積を示し、効果は明らかでなかった。これは、試験例１で示した通り、注射した場合における一過性の血中濃度推移が原因と思われる。逆に、本発明のように経皮吸収型とした場合は、有効成分の持続的な血中濃度が得られたことが効果に反映されているものと考えられる。従って、経皮吸収製剤はこのように血中からの消失が早い薬物の場合に有効な剤型であると言える。
【産業上の利用可能性】
本発明では、有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効濃度にて、長時間にわたり継続して、ヒトに容易に投与することができ、それにより虚血後に生じる脳細胞死を有効かつ長時間に抑制することができる。また、本発明は経皮吸収型であるので、注射剤（点滴静注）のように使用時に患者に苦痛を与えたり、患者を一定時間拘束することもない。
従って本発明は、脳梗塞等の原因により生じた虚血後の細胞死、特に脳細胞死を抑制するために有用である。
【図１】
0005131578.tif 000005
【図２】
0005131578.tif 000006