(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
0005119923.tif 000007
式中、Ｒは、置換基を有していても良いアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す、
で示されるα−ヒドロキシ酸アルキルエステルのラセミ体混合物の、片方のエナンチオマーのみをバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼの存在下、有機溶媒と水との二相系混合溶媒中で選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（II）：
【化２】
0005119923.tif 000008
式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）α−ヒドロキシ酸、及び一般式（III）：
【化３】
0005119923.tif 000009
式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である、なお、一般式（II）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸アルキルエステルの製造方法。
【請求項２】
Ｒが置換基を有していても良いベンジル基である請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が置換基を有していても良いｎ−プロピル基、イソブチル基又はｎ−ブチル基である請求の範囲第１項または第２項に記載の製造方法。
【請求項４】
反応が、水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒中、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
緩衝液が、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液、酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液及び酢酸アンモニウム水溶液からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求の範囲第４項に記載の製造方法。
【請求項６】
無機塩基が、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである請求の範囲第４項に記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類である請求の範囲第４項に記載の製造方法。
【請求項８】
有機溶媒が、トルエン、シクロヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルである請求の範囲第４項に記載の製造方法。
【請求項９】
加水分解反応によって生成した一般式（II）：
【化４】
0005119923.tif 000010
式中、Ｒは、前記と同義であり、＊は、不斉炭素原子を表す、
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸と一般式（III）：
【化５】
0005119923.tif 000011
式中、Ｒ、Ｒ１及び＊は、前記と同義である、なお、一般式（II）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸アルキルエステルとの混合物からそれぞれを単離する請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（IV）：
【化６】
0005119923.tif 000012
式中、Ｒは、置換基を有していても良いアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表す、
で示されるα−ヒドロキシ酸ｎ−プロピルエステルのラセミ体混合物
（但し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸ｎ−プロピルエステルを除く）。
【請求項１１】
一般式（V）：
【化７】
0005119923.tif 000013
式中、Ｒは、置換基を有していても良いアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸ｎ−プロピルエステル
（但し、（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸ｎ−プロピルエステル、（Ｒ又はＳ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブタン酸ｎ−プロピルエステル、及び２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸ｎ−プロピルエステルを除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、α−ヒドロキシ酸エステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸エステルとを得る方法に関する。これら光学活性α−ヒドロキシ酸及びそのエステルは、生理活性物質の原料又は合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１−３参照）。
【背景技術】
【０００２】  従来、α−ヒドロキシ酸エステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸エステルとを得る方法は、リパーゼを用いて、３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）、又は３−ヘテロアリール−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の片方のエナンチオマーのみを、水中、水酸化ナトリウム水溶液を連続的に加えることによってｐＨを７．０から７．４に調製しながら加水分解させて、光学活性３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸、又は光学活性３−ヘテロアリール−２−ヒドロキシプロピオン酸を得る方法が開示されている。（非特許文献１参照。）【０００３】しかしながら、この方法では、酵素によるエナンチオマー間の選択性の指標であるＥ置が低く、また、系内のｐＨを常にコントロールしなければならない等、操作的にも問題があった。なお、Ｅ値は、速度論的光学分割の選択性の指標として幅広く利用されている（例えば、非特許文献２参照。）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明の課題は、簡便な方法によって、α−ヒドロキシ酸エステル（ラセミ体混合物）から、酵素を用いた加水分解反応により、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸エステルを製造する方法を提供することにある。
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５，（２９），５２０５（１９９４）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２）
【非特許文献３】「化学辞典」、東京化学同人出版、９４８頁（２０００年）
【特許文献１】ＷＯ２００３／０６８２３５
【特許文献２】ＷＯ２００４／０５６７４０
【特許文献３】ＷＯ２００５／０４６７３４
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は、一般式（Ｉ）：【０００６】
0005119923.tif 000002
【０００７】  式中、Ｒは、置換基を有していても良いアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表し、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル基を表す、
で示されるα−ヒドロキシ酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）の片方のエナンチオマーのみをリパーゼの存在下、有機溶媒と水との混合溶媒中で選択的に加水分解反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：【０００８】
0005119923.tif 000003
【０００９】  式中、Ｒは、前記と同義である、
で示される光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸、及び一般式（ＩＩＩ）：【００１０】
0005119923.tif 000004
【００１１】  式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である、なお、一般式（ＩＩ）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、
で示される未反応の光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸アルキルエステルの製造方法に関する。【００１２】  本発明は、又、一般式（ＩＶ）：【００１３】
0005119923.tif 000005
【００１４】  式中、Ｒは、前記と同義である、
で示されるα−ヒドロキシ酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）に関する。【００１５】  本発明は、更に、一般式（Ｖ）：【００１６】
0005119923.tif 000006
【００１７】  式中、Ｒは、前記と同義である、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸ｎ−プロピルエステルに関する。
【発明の効果】
【００１８】  本発明により、簡便な方法によって、α−ヒドロキシ酸エステル（ラセミ体混合物）から、酵素用いた加水分解反応により、少ない酵素量で高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸エステルとを製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】  化合物（Ｉ）におけるＲは、置換基を有していても良いアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表す。【００２０】  前記Ｒにおける置換基を有していても良いアラルキル基のアラルキル基とは、例えば、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基及びフェニルブチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基に炭素数６〜１４のアリール基が置換したアラルキル基が挙げられるが、好ましくはベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基及び３−フェニルブチル基等の炭素原子数１〜４のアルキル基にアリール基が置換したアラルキル基、特に好ましくはベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等のメチル基にアリール基が置換したアラルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２１】  置換基を有していても良いアラルキル基における置換基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；ニトロ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、オクチルオキシル基、ノニルオキシル基、デシルオキシル基等の炭素数１〜１０のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ベンジルオキシル基、フェネチルオキシル基、フェニルプロポキシル基等の炭素数７〜１０のアラルキルオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニルオキシル基、ネフチルオキシル基等のアリールオキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシメトキシル基、メトキシエトキシル基等のアルコキシアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；メチルヒドロキシル基、エチルヒドロキシル基等のモノアルキルヒドロキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルヒドロキシル基、ジエチルヒドロキシル基等のジアルキルヒドロキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ホルミルヒドロキシル基、アセチルヒドロキシル基、ベンゾイルヒドロキシル基等のアシルヒドロキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基が挙げられる。【００２２】  前記Ｒにおける置換基を有していても良いアラルキル基のアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、ビフェニル基及びビナフチル基である。【００２３】  置換基を有していても良いアリール基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む��）；メチレンジオキシ基等の炭素原子数１〜４のアルキレンジオキシ基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基が挙げられる。【００２４】  このような置換基を有していても良いアリール基としては、具体的には、例えば、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，６−キシリル基、２，４−キシリル基、３，４−キシリル基、メシチル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、１−フェノキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基、更に好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基、特に好ましくはフェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基及び３，４−メチレンジオキシフェニル基である。【００２５】  このような置換基を有するアラルキル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、３，４−ジフルオロベンジル基、２，４−ジフルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，４−ジブロモベンジル基、３，４−ジブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、３−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２，３−ジヨードベンジル基、３，４−ジヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−���メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−ベンジルオキシベンジル基、３−ベンジルオキシベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ジメチルヒドロキシベンジル基、４−ホルミルヒドロキシベンジル基、２−アセチルヒドロキシベンジル基、３−アセチルヒドロキシベンジル基、４−アセチルヒドロキシベンジル基、４−ベンゾイルヒドロキシベンジル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２，４−ジブロモフェニル）エチル基、２−（３，４−ジブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（３−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２，３−ジヨードフェニル）エチル基、２−（３，４−ジヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（３−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（２−エチルフェニル）エチル基、２−（３−エチルフェニル）エチル基、２−（４−エチルフェニル）エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（３−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−エトキシフェニル）エチル基、２−（４−エトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（３−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（４−ジメチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ホルミルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ベンゾイルヒドロキシフェニル）エチル基、３−（２−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（４−ブロモフェニル）プロピル基、３−���４−ヨードフェニル）プロピル基、３−（２−クロロフェニル）プロピル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル基、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（４−ニトロフェニル）プロピル基、３−（４−シアノフェニル）プロピル基及び３−（４−アセチルヒドロキシフェニル）プロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２２−ヨードベンジル基、３−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−ベンジルオキシベンジル基、３−ベンジルオキシベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ホルミルヒドロキシベンジル基、３−アセチルヒドロキシベンジル基、４−アセチルヒドロキシベンジル基、４−ベンゾイルヒドロキシベンジル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（３−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（３−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（２−エチルフェニル）エチル基、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（３−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（３−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（３−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（３−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基、２−（４−ベンゾイ���ヒドロキシフェニル）エチル基、３−（２−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−フルオロフェニル）プロピル基、３−（４−クロロフェニル）プロピル基、３−（４−ブロモフェニル）プロピル基、３−（４−ヨードフェニル）プロピル基、３−（２−クロロフェニル）プロピル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピル基、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル基、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピル基、３−（４−ニトロフェニル）プロピル基、３−（４−シアノフェニル）プロピル基及び３−（４−アセチルヒドロキシフェニル）プロピル基、更に好ましくは、２−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−ヨードベンジル基、４−ヨードベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、３−アセチルヒドロキシベンジル基、４−アセチルヒドロキシベンジル基、２−（２−フルオロフェニル）エチル基、２−（４−フルオロフェニル）エチル基、２−（２−クロロフェニル）エチル基、２−（４−クロロフェニル）エチル基、２−（２−ブロモフェニル）エチル基、２−（４−ブロモフェニル）エチル基、２−（２−ヨードフェニル）エチル基、２−（４−ヨードフェニル）エチル基、２−（２−トリル）エチル基、２−（４−トリル）エチル基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（２−メトキシフェニル）エチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル基、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル基、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル基、２−（２−ニトロフェニル）エチル基、２−（４−ニトロフェニル）エチル基、２−（２−シアノフェニル）エチル基、２−（４−シアノフェニル）エチル基、２−（２−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基及び２−（４−アセチルヒドロキシフェニル）エチル基である。【００２６】  前記Ｒにおける置換基を有していても良いヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールアルキル基とは、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基、２−ピリジルエチル基、２−チエニルエチル基、２−ピリジルプロピル基、２−ピリジルブチル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基に炭素数６〜１４のヘテロアリール基が置換したヘテロアリールアルキル基が挙げられるが、好ましくは２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基、２��ピリジルエチル基、２−チエニルエチル基等の炭素原子数１〜２のアルキル基にヘテロアリール基が置換したヘテロアリールアルキル基、更に好ましくは２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基等のメチル基にヘテロアリールアルキル基が置換したヘテロアリールアルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００２７】  前記Ｒにおける置換基を有していても良いヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基とは、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基及びキノリル基が挙げられる。【００２８】  置換基を有していても良いヘテロアリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；エトキシル基等の炭素原子数２〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；及びトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基が挙げられる。【００２９】  このような置換基を有していても良いヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、２−（３−メチル）フリル基、２−（４−メチル）フリル基、２−（３−エチル）フリル基、２−（４−エチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−クロロ）フリル基、２−（３−ヒドロキシ）フリル基、２−（３−メトキシ）フリル基、２−（３−ヒドロキシ）フリル基、２−（３−ニトロ）フリル基、２−（３−シアノ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（４−メチル）ピリジル基、２−（３−エチル）ピリジル基、２−（４−エチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（４−クロロ）ピリジル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（３−メトキシ）ピリジル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基、３−（２−クロロ）ピリジル基、２−（３−メチル）ピロリル基及び２−（３−メチル）チエニル基等が挙げられるが好ましくは、２−（３−メチル）フリル基、２−（３−フルオロ）フリル基、２−（３−メチル）ピリジル基、２−（３−フルオロ）ピリジル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジル基及び２−（３，５−ジクロロ）ピリジル基である。【００３０】  このような置換基を有していても良いヘテロアリールアルキル基としては、具体的には、例えば、２−（３−メチル）フリルメチル基、２−（４−メチル）フリルメチル基、２−（３−エチル）フリルメチル基、２−（４−エチル）フリルメチル基、２−（３−フルオロ）フリルメチル基、２−（３−クロロ）フリルメチル基、２−（３−ヒドロキシ）フリルメチル基、２−（３−メトキシ）フリルメチル基、２−（３−アミノ）フリルメチル基、２−（３−ニトロ）フリルメチル基、２−（３−シアノ）フリルメチル基、２−（３−メチル）ピリジルメチル基、２−（４−メチル）ピリジルメチル基、２−（３−エチル）ピリジルメチル基、２−（４−エチル）ピリジルメチル基、２−（３−フルオロ）ピリジルメチル基、２−（４−クロロ）ピリジルメチル基、２−（３−ヒドロキシ）ピリジルメチル基、２−（３−メトキシ）ピリジルメチル基、２−（３−アミノ）ピリジルメチル基、２−（３−ニトロ）ピリジルメチル基、２−（３−シアノ）ピリジルメチル基、２−（３，５−ジクロロ）ピリジルメチル基、３−（２−クロロ）ピリジルメチル基、２−（３−メチル）ピロリルメチル基及び２−（３−メチル）チエニルメチル基等が挙げられるが、好ましくは、２−（３−メチル）フリルメチル基、２−（３−フルオロ）フリルメチル基、２−（３−メチル）ピリジルメチル基、２−（３−フルオロ）ピリジルメチル基、２−（３−ニトロ）ピリジル基、２−（３−シアノ）ピリジルメチル基及び２−（３，５−ジクロロ）ピリジルメチル基である。【００３１】  化合物（Ｉ）におけるＲ１は、置換基を有していても良いアルキル基示す。【００３２】  前記のＲ１における置換基を有していても良いアルキル基のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基のようなアルキル基が挙げられるが、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基であり、更に好ましくはｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基及びイソブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜４のアルキル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００３３】  置換基を有していても良いアルキル基における置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基及びブトキシル基等の炭素鎖１〜４のアルコキシル基；ジメチルヒドロキシル基及びジエチルヒドロキシル基等のジアルキルヒドロキシル基；及びシアノ基が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシル基及びシアノ基、更に好ましくはフッ素原子、塩素原子、メトキシル基及びエトキシル基である。【００３４】  このような置換基を有していても良いアルキル基としては、具体的には、例えば、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−ブロモエチル基、２−ジメチルヒドロキシル基、２−クロロプロピル基及び３−クロロプロピル基等が挙げられるが、好ましくは２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基及び２−���トキシエチル基である。【００３５】  本発明の反応において使用される化合物（Ｉ）は、例えば、硫酸の存在下、α−ヒドロキシ酸とアルコールとを反応させることにより容易に製造することが出来る（後の参考例に記載）。【００３６】  又、本発明の反応において使用される化合物（ＩＶ）は、例えば、硫酸の存在下、α−ヒドロキシ酸と１−プロパノールとを反応させることにより容易に製造することが出来る（後の参考例に記載）。【００３７】  本発明の加水分解反応で使用するリパーゼは、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）を起源とするリパーゼ（例えば、Ａｍａｎｏ  ＰＳ（アマノエンザイム社製）等）が使用される。なお、リパーゼは、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、市販品に含有している酵素固定化剤を予め除去して使用することも出来る。【００３８】  前記のリパーゼは、天然の形又は固定化酵素として市販されているものを、化学的処理又は物理的処理を行った後に使用してもよい。【００３９】  前記化学的処理又は物理的処理方法としては、具体的には、例えば、リパーゼを緩衝液に溶解させ（必要に応じて有機溶媒を存在させても良い）、そのまま又は攪拌して凍結乾燥する等の方法が挙げられる。なお、凍結乾燥とは、水溶液及び水分を含む物質を急速に氷点以下の温度で凍結させ、その凍結物の水蒸気圧以下に減圧して水を昇華させて除去し、物質を乾燥させる方法である（例えば、非特許文献３参照）。なお、当該処理によって、触媒活性（反応性や選択性等）を向上させることができる。【００４０】  前記リパーゼの使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇである。【００４１】  本発明の加水分解反応は、好ましくは水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒中、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中で行われる。【００４２】  前記水としては、好ましくはイオン交換水、蒸留水等の精製された水が使用される。【００４３】  前記有機溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；及び酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類が挙げられるが、好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び／又はシクロペンチルメチルエーテル、更に好ましくはｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び／又はシクロペンチルメチルエーテル、特に好ましくはシクロヘキサン、トルエン及び／又はｔ−ブチルメチルエーテルが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して���用しても良い。【００４４】  前記無機塩基としては、例えば、好ましくは弱塩基の無機塩基、更に好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩、特に好ましくは炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウムが使用される。【００４５】  前記無機塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．１〜２．０モルであり、更に好ましくは０．５〜１．０モルである。【００４６】  前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液；及び酢酸アンモニウムが挙げられるが、好ましくは無機酸塩の水溶液、更に好ましくはリン酸ナトリウム水溶液及び／又はリン酸カリウム水溶液が使用される。これらの緩衝液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００４７】  該緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは６〜８である。【００４８】  本発明の加水分解反応における溶媒（水と有機溶媒との二相系溶媒、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒）の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。【００４９】  本発明の加水分解反応において、溶媒として有機溶媒と緩衝液との混合溶媒を使用する場合の有機溶媒の使用量は、緩衝液１ｍＬに対して、好ましくは０．１〜１０ｍＬ、更に好ましくは０．５〜５ｍＬである。【００５０】  本発明の加水分解反応は、例えば、化合物（Ｉ）、リパーゼ及び溶媒（水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒、又は無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、反応を行うにあたって、反応の進行とともに生成する化合物（ＩＩ）を中和するために、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基（その水溶液でも良い）を、適宜添加しても良い。【００５１】  本発明の加水分解によって得られた化合物（ＩＩ）は、例えば、反応終了後、反応液に適当な有機溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）を加えて化合物（ＩＩＩ）を有機層へ抽出した後に、濾過することによって取得することが出来る。又、得られた濾液（化合物（ＩＩＩ）を含む）に酸を加えて酸性化した後に、有機層を分液して濃縮する等の方法によって取得することが出来る。なお、これらは、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
【実施例】
【００５２】  次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００５３】参考例１（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
メタノール１５．０ｍＬ（３７０ｍｍｏｌ）に、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）３．０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸８８．５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら５０℃で２時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬを加え減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル２０ｍＬ及び水５ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム２ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（ラセミ体混合物）２．９８ｇを得た（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：９１．７％）。
なお、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。【００５４】１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９、１３．９Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、１３．９Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、６．９Ｈｚ）、７．１９−７．３０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４０．６、５２．４、７１．３、１２６．９、１２８．４、１２９．５、１３６．４、１７４．６
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１８１（ＭＨ＋）【００５５】参考例２（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
エタノール５．０ｍＬ（８５．６ｍｍｏｌ）に、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸２９．５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら５０℃で４時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加え減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル１５ｍＬ及び水３ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム２ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）９３５ｍｇを得た（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：８０．０％）。
なお、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１３．９Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１３．９Ｈｚ）、４．２１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、６．８Ｈｚ）、７．２１−７．３０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．２、４０．６、６１．７、７１．３、１２６．９、１２８．４、１２９．５、１３６．４、１７４．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１９５（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６８．０２％；Ｈ，７．２７％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．５５％；Ｈ，７．２６％【００５７】参考例３（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
１−プロパノール７．５ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）に、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）１．５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸４４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら５０℃で６時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍＬを加え減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル２０ｍＬ及び水３ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム２ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）１．６９ｇを得た（２−ヒドロキシ３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：９０．０％）。
なお、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）は、以下の物性値で示される新規な化合物である。【００５８】１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６３（ｔｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、７．４Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９、１３．９Ｈｚ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、１３．９Ｈｚ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）４．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、６．９Ｈｚ）、７．１９−７．２８（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１０．３、２１．９、４０．６、６７．２、７１．３、１２６．８、１２８．３．１２９．５、１３６．５、１７４．３
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２０９（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６９．２１％；Ｈ，７．７４％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４２％；Ｈ，７．３６％【００５９】参考例４（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
２−メチル−１−プロパノール１５．０ｍＬ（１６３ｍｍｏｌ）に、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）３．０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）及び濃硫酸１７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら５０℃で８時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に水１ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．０に調製し減圧濃縮した。次いで、シクロヘキサン１５ｍＬ及び水３ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム２ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）３．８１ｇを得た（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ラセミ体混合物）基準の単離収率：９５．０％）。
なお、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）の物性値は以下の通りであった。【００６０】１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９４（ｄｄｑｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、６．７、６．７、６．７Ｈｚ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１４．０Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、１４．０Ｈｚ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、１０．６Ｈｚ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、１０．６Ｈｚ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、６．８Ｈｚ）、７．２１−７．３０（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１９．００、１９．０２、２７．７、４０．７、７１．３、７１．７、１２６．９．１２８．４、１２９．５、１３６．４、１７４．３
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２２３（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，７０．２４％；Ｈ，８．１６％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．１２％；Ｈ，８．１３％【００６１】実施例１（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例１で合成した２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム２３．３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。１８時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調整し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４３．３ｍｇ（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４７．０％）を得た。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８７．２％ｅｅであった。なお、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルは新規な化合物である。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９３．７％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は５１であった。【００６２】高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ【００６３】  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：３．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、１４．０Ｈｚ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、１４．０Ｈｚ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３、７．２Ｈｚ）、７．２５−７．３４（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４０．２、７１．０、１２７．２、１２８．６、１２９．５、１３５．８、１７７．７
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６７（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：１６６（ＭＨ＋）
元素分析；Ｃａｌｃｄ：Ｃ，６５．０５％；Ｈ，６．０７％
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７７％；Ｈ，５．８７％
比旋光度：［α］２６Ｄ−１９．１°（ｃ  １．００，Ｈ２Ｏ）【００６４】  なお、得られた光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の比旋光度とアルドリッチカタログに記載されている（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の比旋光度の符号（［α］２４Ｄ−２０．８°（ｃ  ２，Ｈ２Ｏ））とを比較し絶対配置を決定した。【００６５】実施例２（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例２で合成した２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム２１．６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。５．５時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調整し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸３５．９ｍｇ（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４２．０％）を得た。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．０％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８３．１％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は２６２であった。【００６６】高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＢ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ【００６７】（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。【００６８】実施例３（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液１．０ｍＬ及びシクロヘキサン１．０ｍＬの混合液に、参考例３で合成した２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）１００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム２０．２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）１ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。７時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。得られた混合溶液を静置し分液、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、無色液体として、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル４４．０ｍｇ（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４４．０％）を得た。又、水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調整した。得られた混合物から有機層を分離し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸３４．３ｍｇ（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４３．０％）を得た。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．５％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８５．１％ｅｅであった。なお、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルは新規な化合物である。
なお、本反応におけるＥ値は３６３であった。【００６９】高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルの比旋光度は以下の通りであった。
比旋光度：［α］２５Ｄ＋１５．８°（ｃ  ０．８０，ＣＨＣｌ３）又、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルの他の物性値は参考例３で示したものと同様であった。
又、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。【００７０】実施例４（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸及び（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステルの合成）
ｐＨ８．２の５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液８．１ｍＬ及びシクロヘキサン８．１ｍＬの混合液に、参考例４で合成した２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）３．２５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を加え３０℃に保った。得られた混合物に同温度で炭酸水素ナトリウム６１４ｍｇ（７．３ｍｍｏｌ）及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ）を起源とするリパーゼ（Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（商品名）；アルドリッチ製）３２．５ｍｇを加え、攪拌しながら３０℃で反応させた。２１時間後、反応混合物にシクロヘキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え分液した。水層をシクロヘキサンで洗浄した後に、酢酸エチルを加え２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを１−２に調整し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸１．１４ｇ（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸イソブチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４６．９％）を得た。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を常法によりｎ−プロピルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９６．５％ｅｅであった。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９０．０％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は１７４であった。【００７１】高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ
又、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。
【産業上の利用可能性】
【００７２】  本発明は、α−ヒドロキシ酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−α−ヒドロキシ酸とその対掌体のエステルである光学活性（Ｒ又はＳ）−α−ヒドロキシ酸アルキルエステルとを得る方法に関する。
これら光学活性α−ヒドロキシ酸及びそのエステルは、医薬品等の生理活性物質の原料又は合成中間体として有用である。