(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
0005266010.tif 000007
［式中、Ｒは置換又は無置換のアルキル基あるいは置換又は無置換のアリール基を表わす。］
で表される、イミダゾール化合物の有機スルホン酸塩。
【請求項２】
アルキル基が、炭素数１〜６の低級アルキル基又は炭素数５〜１０の脂環式アルキル基である、請求項１記載の有機スルホン酸塩。
【請求項３】
アリール基が、炭素数６〜１０の芳香族アリール基である、請求項１記載の有機スルホン酸塩。
【請求項４】
置換又は無置換のアルキル基が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメンチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の有機スルホン酸塩。
【請求項５】
置換又は無置換のアリール基が、フェニル基又はｐ−メチルフェニル基であることを特徴とする、請求項１に記載の有機スルホン酸塩。
【請求項６】
請求項１のイミダゾール化合物の有機スルホン酸塩を有効成分とする、経口用医薬組成物。
【請求項７】
有機スルホン酸塩が、メチルスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩又はメンチルスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項６記載の経口用医薬組成物。
【請求項８】
アミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出するＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩を回収することを特徴とする、ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の製造方法。
【請求項９】
有機スルホン酸がアリールスルホン酸である、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
アリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸である、請求項８又は９記載の製造方法。
【請求項１１】
アミノマロン酸ジエチルの無機酸塩を有機溶媒中に、アンモニアと有機スルホン酸アンモニウム塩を加えて不活性ガス雰囲気下に加熱攪拌し、析出するアミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得た後、該アミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出するＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、ＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の製造方法。
【請求項１２】
有機スルホン酸がアリールスルホン酸である、請求項１１記載のＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の製造方法。
【請求項１３】
アリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸である、請求項１１又は１２記載のＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の製造方法。
【請求項１４】
ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の水溶液に、有機カルボン酸アルカリ金属塩あるいはその水溶液を加えて中和し、親水性有機溶媒で希釈することにより、析出するＳＭ−１０８の結晶を回収することを特徴とする、ＳＭ−１０８結晶性化合物の製造方法。
【請求項１５】
有機カルボン酸アルカリ金属塩がアリールカルボン酸ナトリウム塩である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
アリールカルボン酸ナトリウム塩が安息香酸ナトリウム塩である、請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
有機スルホン酸がベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸である、請求項１４〜１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
請求項１４の方法で得られた、有機カルボン酸が０．０５〜５％の含量で残存することを特徴とする、ＳＭ−１０８の安定な結晶性化合物。
【請求項１９】
有機カルボン酸が安息香酸である、請求項１８に記載のＳＭ−１０８の安定な結晶性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのスルホン酸塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  式２の４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール（ＳＭ−１０８）は、１９５２年の非特許文献１に合成方法が示されている古い化合物であるが、特許文献１に示されるように強力な制ガン作用を有することが知られており、１９８０年代には住友製薬において、臨床試験が進められた。【０００３】
【化１】
0005266010.tif 000002
【０００４】  ＳＭ−１０８は、骨髄抑制作用などの副作用をほとんど示すことなく、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）や慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に優れた効果を示していた。
しかしながら、ＳＭ−１０８自体の保存安定性（酸化され易く青色に着色する）などに問題があったこと等から、開発が中止されるに至っている。また、特許文献２に示されるように、ＳＭ−１０８に抗酸化剤を添加した製剤が作成され、保存安定性の高い製剤の試みもなされているが、まだ充分ではなかった。
一方、対象疾患のＭＤＳは現在でもなお予後不良の疾患であり、患者の数が欧米においても次第に増加する傾向にある。しかし、依然として有効な治療剤が未だ見出されていない状況である。
そのような状況の中、保存安定性の向上した新たなＳＭ−１０８誘導体が求められていた。【０００５】
【特許文献１】特開昭５３−３２１２４
【特許文献２】特開昭５８−３５１１５
【特許文献３】特開昭６０−１８５７２７
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，２８９２（１９５２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明の課題は、抗酸化性の向上した４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  特許文献１によれば、ＳＭ−１０８は毒性の低い、経口投与可能な制がん剤であると記載されており、経口剤としては４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールが使用され、注射剤としては４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのナトリウム塩等が使用されていた。
そこで、本発明者らは、経口剤として使用されていたＳＭ−１０８に代わり、酸化安定性の向上した４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体の作製を検討した。鋭意検討したところ、ＳＭ−１０８を有機スルホン酸で塩にすることにより、経口可能で酸化安定性の向上した化合物が得られることを見出した。
更に、保存安定性に優れたＳＭ−１０８のスルホン酸塩の中和によって、高純度のＳＭ−１０８を得ることができるが、水酸化ナトリウム等による完全中和によって得られるフリーのＳＭ−１０８には、なお保存安定性に欠ける問題が残る。特許文献３に記載のように、ｐＫａ４以下の酸性物質を共存させることで、その保存安定性を向上させることができるが、従来法においてはフリーのＳＭ−１０８を経由するため、まだ充分な保存安定性を確保することはではなかった。
本発明者らは、前述のように保存安定性に優れたスルホン酸塩の直接合成に成功したことから、これを用いて弱酸のアルカリ金属塩によって中和を行い、その際、弱酸のアルカリ金属塩の使用量を工夫することによって、フリーのＳＭ−１０８を経由することなく、微量の酸が均一に含有されたＳＭ−１０８の結晶性化合物が得られることを見出した。この製法で得られる微量の酸を含有するＳＭ−１０８化合物は、特にその保存安定性において、従来公知のＳＭ−１０８とは全く異なる性状を有している。以上の知見に基づき、本発明者らは本発明を完成した。【０００８】  すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）式１の化合物【０００９】
【化２】
0005266010.tif 000003
【００１０】［式中、Ｒは置換又は無置換のアルキル基あるいは置換又は無置換のアリール基を表わす。］
で表される、イミダゾール化合物のスルホン酸塩。
（２）アルキル基が、炭素数１〜６の低級アルキル基または炭素数５〜１０の脂環式アルキル基である、上記（１）記載のスルホン酸塩。
（３）アリール基が、炭素数６〜１０の芳香族アリール基である、上記（１）記載のスルホン酸塩。
（４）置換又は無置換のアルキル基が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メンチル基であることを特徴とする、上記（１）または（２）記載のスルホン酸塩。
（５）置換又は無置換のアリール基が、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基であることを特徴とする、上記（１）または（３）記載の塩。
（６）上記（１）のイミダゾール化合物のスルホン酸塩を有効成分とする、経口用医薬組成物。
（７）置換又は無置換のアルキル基が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メンチル基であることを特徴とする、上記（７）記載の経口用医薬組成物。
（８）４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのメタンスルホン酸塩の結晶。
（９）４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのエタンスルホン酸塩の結晶。
（１０）４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのカンファースルホン酸塩の結晶。
（１１）４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのトルエンスルホン酸塩の結晶。
（１２）４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
（１３）４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾールの塩酸塩の結晶。【００１１】（１４）アミノマロン酸ジエチルを有機溶媒中アンモニアと反応させることによって得られるアミノマロンアミドの粗生成物に、有機スルホン酸を加え、アルコール系溶媒から再結晶することで、高純度のアミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、アミノマロンアミドの有機スルホン酸塩の製造方法。
（１５）有機溶媒がアルコール溶媒である、上記（１４）記載の製造方法。
（１６）アルコール溶媒がメチルアルコールである、上記（１４）又は（１５）記載の製造方法。
（１７）有機スルホン酸がアリールスルホン酸である、上記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法。
（１８）アリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（１４）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。【００１２】（１９）アミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出するＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の製造方法。
（２０）有機スルホン酸がアリールスルホン酸である、上記（１７）記載の製造方法。
（２１）アリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（１７）又は（１８）記載の製造方法。
（２２）有機溶媒がアルコール溶媒である、上記（１９）〜（２１）のいずれかに記載の製造方法。
（２３）アルコール溶媒がエチルアルコールである、上記（１９）又は（２２）記載の製造方法。【００１３】（２４）アミノマロン酸ジエチルの無機酸塩を有機溶媒中に、アンモニアと有機スルホン酸を加えて不活性ガス雰囲気下に加熱攪拌し、析出するアミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得た後、該アミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出するＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、ＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の製造方法。
（２５）有機スルホン酸がアリールスルホン酸である、上記（２４）記載のＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の製造方法。
（２６）アリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（２４）又は（２５）記載のＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の製造方法。
（２７）有機溶媒がアルコール溶媒である、上記（２４）〜（２６）のいずれかに記載の製造方法。
（２８）アルコール溶媒がメチルアルコールである、上記（２４）〜（２７）記載の製造方法。【００１４】（２９）ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の水溶液に有機カルボン酸アルカリ金属塩あるいはその水溶液を加えて中和し、親水性有機溶媒で希釈することにより、析出するＳＭ−１０８の結晶を回収することを特徴とする、ＳＭ−１０８の製造方法。
（３０）有機カルボン酸アルカリ金属塩がアリールカルボン酸ナトリウム塩である、上記（２９）記載のＳＭ−１０８の製造方法。
（３１）有機カルボン酸アルカリ金属塩の使用量が、ＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の０．９３〜１．０倍モル量である、上記（２９）または（３０）に記載の製造方法。
（３２）アリールカルボン酸が安息香酸である、上記（２９）〜（３１）のいずれかに記載の製造方法。
（３３）有機スルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（２９）〜（３２）のいずれかに記載のＳＭ−１０８の製造方法。
（３４）親水性有機溶媒がアセトンである、上記（２９）〜（３３）のいずれかに記載のＳＭ−１０８の製造方法。【００１５】（３５）上記（２９）の方法で得られた、有機カルボン酸が０．０５〜５％の含量で残存することを特徴とする、ＳＭ−１０８の安定な結晶性化合物。
（３６）有機カルボン酸が安息香酸である、上記（３５）に記載のＳＭ−１０８の安定な結晶性化合物。
（３７）有機カルボン酸の残存含量が０．１〜３％である、上記（３５）又は（３６）に記載のＳＭ−１０８の安定な結晶性化合物。
【発明の効果】
【００１６】  本発明により、経口可能な酸化安定性の向上した４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール（以下、ＳＭ−１０８という。）のスルホン酸塩化合物、あるいは保存安定性の向上した結晶性ＳＭ−１０８化合物を作製することができた。これにより、白血病、特にＭＤＳに関して有効な経口治療剤を提供することが出来るようになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】−本発明の第一の態様−
本発明の第一の態様は、ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩に関するものである。
本発明で言う「置換又は無置換のアルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基等の炭素数１〜６の置換又は無置換の低級アルキル基、例えばシクロヘキシル基、メンチル基等の置換又は無置換の炭素数５〜１０の脂環式アルキル基を表わす。好ましいものとしては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メンチル基を挙げることができる。
置換基としては、例えばフッ素、塩素等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、例えばメチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基等を挙げることができる。
本発明で言う「置換又は無置換のアリール基」とは、例えばフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０の置換又は無置換のアリール基を表わす。好ましいものとして、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基を挙げることができる。
置換基としては、例えばフッ素、塩素等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、例えばメチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基等を挙げることができる。
本発明のスルホン酸塩として、特に好ましいものとして、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を挙げることができ、これらはいずれも無色の結晶として、保存安定性が優れたものとなっている。【００１８】  本発明のスルホン酸塩化合物は、非特許文献１や特許文献１等に記載の方法で製造することが出来るが、更には、例えば具体的には以下の式３と式４の２つの反応を組み合わせて、より簡便に収率良く製造することが出来る。【００１９】
【化３】
0005266010.tif 000004
【００２０】
【化４】
0005266010.tif 000005
【００２１】−本発明の第二の態様−
本発明の第二の態様は、ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の製造方法に関するものである。
本発明で言う「有機スルホン酸」とは、炭素数１〜６の置換又は無置換の低級アルキル基あるいは置換又は無置換の炭素数５〜１０の脂環式アルキル基あるいは置換又は無置換のアリール基を表わす。ここで言う、置換又は無置換の低級アルキル基あるいは置換又は無置換の炭素数５〜１０の脂環式アルキル基あるいは置換又は無置換のアリール基とは、前述と同じ意味を表す。好ましいものとしては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸を挙げることができる。
本発明で言う「有機溶媒」とは、試薬等を溶解して反応を促進させる目的で使用されるものであり、反応に影響しない限りは特に限定されるのもではないが、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。更には、これらの混合溶媒を適宜状況に合わせて使用することができる。より好ましいものとしては、メタノール、エタノールを挙げることができる。
本発明で言う「不活性ガス」とは、大気中の酸素もしくは水分の影響を除くために用いられる、反応に関与しないガスのことを言い、例えば窒素ガスあるいはアルゴンガスが挙げられる。
本発明で言う「トリアルコキシメチン」とは、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を持つものを言い、例えばトリメトキシメチン、トリエトキシメチン、トリｎ−プロピルオキシメチン、トリｉ−プロピルオキシメチン等を挙げることができる。好ましいものとしては、トリメトキシメチンを挙げることができる。【００２２】−本発明の第三の態様−
本発明の第三の態様は、ＳＭ−１０８の結晶性化合物に関するものである。
本発明で言う「有機カルボン酸」とは、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸等の置換又は無置換の炭素数２〜２０のアルキルカルボン酸、例えばマンデル酸、ベンジルカルボン酸等の置換又は無置換の炭素数８〜１２のアルアルキルカルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−メチル安息香酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸等の置換又は無置換の炭素数７〜１２のアリールカルボン酸を挙げることができる。好ましい有機カルボン酸としては、例えば乳酸、クエン酸、マンデル酸、リンゴ酸、安息香酸等の結晶性の有機カルボン酸を挙げることができる。
有機カルボン酸の残存量は、０．０５〜５％の含量であり、使用する有機カルボン酸のｐＨによって変動する。例えば安息香酸（ｐＨ４．２１）を使用する場合には、残存量が約２．５％となり、使用する有機カルボン酸のｐＨが酸性が強くなれば残存量が増え、酸性が弱くなれば残存量が低下する傾向にある。好ましい残存量の範囲として、約０．１〜３の範囲を挙げることができる。【００２３】−本発明の第四の態様−
本発明の第四の態様は、ＳＭ−１０８の結晶性化合物の製法に関するものである。
本発明で言う「アルカリ金属塩」とは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のことを言う。好ましいものとして、ナトリウム塩を挙げることができる。
本発明で使用される有機カルボン酸アルカリ金属塩の量としては、ＳＭ−１０８有機スルホン酸塩を中和する量、若しくはそれよりやや少ない量を使用することができる。ＳＭ−１０８は塩基性条件下で酸化され易いので、中和においても塩基性に傾かないようにすることが望ましい。例えば、ＳＭ−１０８有機スルホン酸塩の０．９３〜１．０倍モル量に相当する有機カルボン酸アルカリ金属塩を使用することが望ましい。
本発明で言う「親水性有機溶媒」とは、水と均一に混合しやすい有機溶媒のことを言い、例えばアセトン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等の溶媒を挙げることができる。好ましくはアセトンを挙げることができる。
上記以外の語句の定義は前述のものと同じ内容を表わす。【００２４】  本発明で得られるＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩およびＳＭ−１０８の結晶性化合物は、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、局所的または経直腸的）に投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
本発明化合物の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり約５０〜３０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。【００２５】  以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【実施例】
【００２６】（実施例１）ＳＭ−１０８（２）の合成
（１）アミノマロン酸ジエチル塩酸塩の中和
ジクロロメタン１００ｍｌに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、アミノマロン酸ジエチル塩酸塩１０．０ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。攪拌後、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をまとめて、飽和食塩水で洗滌した。得られた有機相を無水硫酸マグネジウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色油状のアミノマロン酸ジエチル（３）８．１６ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）を収率９９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３１（５Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．２６（６Ｈ，ｍ）．【００２７】（２）アミノマロンアミドの合成
上記で得られたアミノマロン酸ジエチル（３）８．１６ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）に２Ｍのアンモニア・メタノール溶液２３３ｍｌ（４６６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で１９時間加熱した。溶媒を減圧留去して得られた淡黄色の固体を円筒ろ紙に入れ、アルゴン雰囲気下、９０℃で２１時間、ソックスレー抽出器を用いて、メタノール１００ｍｌから固液抽出すると、円筒ろ紙にほぼ無色の粉末が残った。これらを集めて水から再結晶することで、無色のアミノマロンアミド２．６５ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を収率４９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（１Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１７２．０（２Ｃ），５８．２（１Ｃ）．
融点：１９２℃【００２８】（３）ＳＭ−１０８（２）の合成
耐圧用アンプル管に、アミノマロンアミド９９．２ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）とホルムアミジンアセテート８８．６ｍｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）を加え、蟻酸１２８μｌ、無水エタノール３．８ｍｌを加えた。管内を真空にして封管する。８０℃で１時間加熱した。開管後すぐに蟻酸を加え、トルエンと共に溶媒を減圧留去した。得られた淡水色の固体を少量の冷水で洗い、濾取した粉末を蟻酸に溶解させ、トルエンと共に共沸留去すると、ほぼ白色の固体としてＳＭ−１０８、６５．５ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）が残った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１６１．９，１５６．５，１２５．８，９９．６．
融点：１８５．７℃【００２９】（実施例２）ＳＭ−１０８のベンゼンスルホン酸塩（５）の合成
実施例１で得られたＳＭ−１０８の固体６５．５ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）にベンゼンスルホン酸１水和物３３１ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を加え、少量の水で溶解し、トルエンを加えて水と共沸留去した。これを酢酸エチルで洗浄し、不溶の固体をろ取することで、ＳＭ−１０８のベンゼンスルホン酸塩（５）の無色鱗片状の微細結晶１０９．８ｍｇ（０．３６２ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．２４（１Ｈ，ｂｒｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（３Ｈ，ｍ）．
融点：２３８．２℃（分解）【００３０】（実施例３）ＳＭ−１０８の他のスルホン酸塩等の合成
実施例１で得られたＳＭ−１０８の固体１２７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸１０１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、実施例２と同様にしてＳＭ−１０８のメタンスルホン酸塩を作製した。
以下同様にして、表１に示されるＳＭ−１０８のスルホン酸塩等を作製した。【００３１】
【表１】
0005266010.tif 000006
【００３２】（実施例４）ＳＭ−１０８（２）の別途合成法
（１）アミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（４）の合成
実施例１と同様にして得られたアミノマロン酸ジエチル（３）１６．５ｇ（９４．４ｍｍｏｌ）に７Ｍのアンモニア・メタノール溶液９４ｍｌ（６５８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５５℃で２２時間加熱した。溶媒を減圧留去して得られた淡黄色の固体に、ベンゼンスルホン酸１水和物１６．３ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）を加え、エタノール２Ｌから再結晶すると、無色の結晶が析出した。これを濾過し、再結晶を繰り返すことにより、無色のアミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（４）２１．４ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）を収率８２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．２３（３Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｓ），δ７．７１（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），δ４．４０（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１６４．８（２Ｃ），１２８．４（１Ｃ），１２７．６（２Ｃ），１２５．４（２Ｃ），５５．２（１Ｃ）．
融点：２２３．７−２２４．１℃【００３３】（２）ＳＭ−１０８のベンゼンスルホン酸塩（５）の合成
上記アミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（４）１．２０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）にベンゼンスルホン酸１水和物８１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｍｌ、トリメトキシメチン１．９ｍＬ（１７．４ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。終夜室温で攪拌した後、溶液中に析出する無色結晶を濾取することによって、実施例２記載の無色のＳＭ−１０８のベンゼンスルホン酸塩（５）１．０２ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を収率８２％で得た。【００３４】（３）ＳＭ−１０８（２）の合成
上記ＳＭ−１０８のベンゼンスルホン酸塩（５）５００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに温めて溶解し、炭酸水素ナトリウム１４７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え中和し、さらにアセトン４０ｍＬを加え攪拌することにより、無色結晶が析出した。これを濾過し乾燥することにより、実施例１記載の無色のＳＭ−１０８（２）２１８ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。【００３５】（実施例５）アミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（４）の別途合成法
アミノマロン酸ジエチル（３）の塩酸塩２１．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に７Ｍのアンモニア・メタノール溶液１００ｍｌとベンゼンスルホン酸１水和物１７．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、２４時間加熱還流する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をエタノール２Ｌから再結晶する。これを濾過し、再結晶を繰り返して、無色のアミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（４）を得る。【００３６】（実施例６）ＳＭ−１０８の結晶性化合物の合成法
ＳＭ−１０８ベンゼンスルホン酸塩（９９．５ｍｇ）に精製水１ｍＬを加えて加熱溶解したものに、０．９４当量の安息香酸ナトリウム（４８．１ｍｇ）を加え攪拌後、アセトン（８ｍＬ）で希釈した。析出した結晶を濾取し、更にアセトン（５ｍＬ）で洗浄後乾燥し、ＳＭ−１０８結晶性化合物４０．４ｍｇ（収率８９％）を無色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲによって分析した結果、図３に示されるように本製法によって得られたＳＭ−１０８の結晶性化合物は、約２．５％の安息香酸を含有していることが示された。【００３７】（試験例１）結晶状態での保存安定性の目視による評価試験
実施例１で得られたＳＭ−１０８と、実施例２で得られたＳＭ−１０８のベンゼンスルホン酸塩を用いて、それぞれ水蒸気飽和の１２０℃のオートクレーブで３０分加熱した。
ＳＭ−１０８は藍色に変色した。ベンゼンスルホン酸塩は溶解したが無色のままであり、減圧乾固すれば無色結晶として復活した。【００３８】（試験例２）水溶液での保存安定性の評価試験
実施例１で得られたＳＭ−１０８と、実施例３で得られたＳＭ−１０８の塩酸塩の希薄水溶液を調整し、調整直後と室温６０日放置後のＵＶ・可視吸収スペクトルを測定した。ＳＭ−１０８水溶液は６０日経過後、濃青色を呈し可視領域にブロードな吸収帯が観測された（図１）。一方、ＳＭ−１０８の塩酸塩水溶液は、無色透明のままであり、吸収スペクトルにも変化は見られなかった（図２）。【００３９】（製剤例１）経口用製剤
１．４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−イミダゾール・ベンゼンスルホン酸塩：
５００ｍｇ
２．マンニット：                      ４００ｍｇ
３．１０％−α化澱粉：                  ９４ｍｇ
４．ステアリン酸マグネシウム：            ６ｍｇ
上記１と２を混合し、３を加えて粒状化する。この粒子を篩に掛け、乾燥させる。
次いで、Ｎｏ．１６メッシュ（Ｂ．Ｂ．）の篩を通し、得られた粒子と４を混合して圧縮し、１０００ｍｇの錠剤を作製する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ＳＭ−１０８水溶液の経日変化
【図２】ＳＭ−１０８塩酸塩水溶液の経日変化
【図３】ＳＭ−１０８の結晶性化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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