(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005278983.tif 000047
（式中、環ＡはＡｒ２であり、Ａｒ１は置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基（該単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基は、フェニルまたはナフチルから選択される。）または置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基（該単環もしくは二環の芳香族複素環式基は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、２−キノリル、イソキノリル、キノキサリニルまたはナフチリジニルから選択される。）であり、
Ａｒ２はメタ位の少なくともいずれか一方がメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、ヒドロキシまたはアセチルオキシで置換され、さらに置換基を有していてもよいフェニル（但し、メタ位のうち一方がメトキシ基で置換されたフェニルである場合を除く。）であり、
Ｒは水素であり、
Ｚは酸素であり、
Ｙ１およびＹ２は水素であり、
ｎは１または２の整数であり、
破線は全て結合の存在を示し、
波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾何異性を示し、
ここで、「置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基」、「置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基」および「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル；ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ；低級アルキルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル；低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；オキソ；および低級アルキレンジオキシから選択される１以上の任意の基である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有するアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項２】
Ａｒ１が、置換基を有していてもよく、結合手を有する環構成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の芳香族複素環式基である、請求項１記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項３】
Ａｒ１がそれぞれ置換基を有していてもよい２−ピリジル、２−キノリルまたは２−キノキサリルである、請求項１記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項４】
ｎが１であり、かつＮＲＣＺおよび環Ａの関係がトランス配置である、またはｎが２であり、かつＮＲＣＺおよびＣＹ２の関係並びに／またはＣＹ１および環Ａの関係がトランス配置である、請求項１〜３のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項５】
血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防剤および／または治療剤である、請求項１〜４のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はアポリポタンパクＡＩ発現亢進剤およびその作用を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】  重篤な心疾患などの原因となる動脈硬化症の主要な成因としてコレステロールの関与は広く知られている。特に低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の血中濃度が増加する高ＬＤＬ血症は、冠動脈疾患（ＣＨＤ：coronary heart diseases）の明らかな危険因子とされ、スタチン類を用いて血漿中のＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値を下げるＬＤＬ−Ｃ低下療法は、高コレステロール血症患者におけるＣＨＤの発症および病状や生存率の改善などに著明な臨床効果をあげている。しかし、ＣＨＤ患者の約４０％はＬＤＬ−Ｃ値が正常であり、これらの患者にはＬＤＬ−Ｃ低下療法は必ずしも有効ではない。一方ＬＤＬ−Ｃ値が正常な患者の半数は高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値が低いといわれている。
近年、この低ＨＤＬ−Ｃ血症がＣＨＤの初発・再発の別の危険因子であることが明らかにされつつある。【０００３】  ＨＤＬは、細胞中の過剰なコレステロールを肝臓に回収し、生体のコレステロール値を正常に維持するための生体機構として知られるコレステロール逆転送系で重要な役割を果たしている。
ＨＤＬなどのリポタンパクは一般に脂質とアポタンパクと呼ばれるタンパク成分から構成されており、ＨＤＬではアポリポタンパクＡＩ（以下アポＡＩと略す）と呼ばれるアポタンパクが主要な構成成分となっている。
遊離したアポＡＩは細胞の特異的部位に結合し、細胞から過剰なコレステロール（ＦＣ）とリン脂質を引き出して結合し、ｐｒｅβ−ＨＤＬと呼ばれるリポタンパクとなる。ｐｒｅβ−ＨＤＬ内部に多量に取り込まれたＦＣはレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によりコレステリルエステル（ＣＥ）に変換されるとともに粒子サイズが増大し球状のＨＤＬ（ＨＤＬ３）へと成熟する。成熟ＨＤＬは比重によって種々の亜分画が存在するが、これらの粒子はさらに集まりＨＤＬ２にかわる。引き続き血中に存在するコレステリルエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）の作用を受け、ＣＥはＶＬＤやＬＤＬなどへと転送される。ＣＥを取り込んだこれらリポタンパクは最終的に受容体を介して肝臓に取り込まれる。この過程でアポＡＩは再生され、再び末梢細胞との相互作用によってコレステロールの引き抜きとｐｒｅβ−ＨＤＬの再生が繰り返される。【０００４】  ＨＤＬはコレステロール逆転送系において中心的役割を果たしており、ＨＤＬが動脈硬化の防御因子の一つであることは現在広く認識されている。すなわちＨＤＬ機能を増強させる医薬品は動脈硬化性疾患治療薬として臨床上極めて重要な役割を担うことが予想され、血漿中のＨＤＬレベルを上げる物質の探索研究は様々な角度から進められている。
その中でも最も効果的と思われる方法の一つは、ＨＤＬの主要な構成成分である血中アポＡＩ濃度を増加させる方法である。ＨＤＬの増加は必ずしもアポＡＩの増加を意味するものではないが、アポＡＩの増加はＨＤＬ機能増強に直接的に寄与するであろうことは、コレステロール逆転送系におけるアポＡＩの役割を見ても明らかである。事実アポＡＩの肝臓でのｍＲＮＡレベルと血中アポＡＩタンパク質およびＨＤＬレベルと直接の相関があることが明らかにされている。従ってアポＡＩ遺伝子発現を亢進させることで、血中アポＡＩ濃度を上昇させることができれば、結果的にＨＤＬ機能を向上させ、コレステロール逆転送系の活性化につながると考えられる。事実アポＡＩトランスジェニックマウスやアポＡＩを投与したウサギ病態モデルでは抗動脈硬化作用が示されている。
これらのことから、アポＡＩを活性化させる物質は血中脂質異常、動脈硬化性疾患、その他ＨＤＬが関与する様々な疾患に対する全く新規な医薬の創製につながると考えられる。【０００５】  本発明に係る化合物と類似の構造を有する化合物がＧＢ２３２７６７５、ＷＯ９９／０７６６９、ＷＯ９９／２４４０４、ＵＳ５６７００６６、ＤＥ１９７３４４３８、特開平６−４１１１８、特開平３−１４５６８、特開平４−２５３９７４、特開平１１−１４７８７４、Journal of Pharmaceutical Sciences vol.68, No.7, 827-832等に記載されているが、これらはいずれも全く作用が異なるものである。
本発明に係る化合物と類似の構造を有し、高脂血症、動脈硬化、内臓脂肪症候群等に有効であるとされる化合物が既にいくつか知られている。
特開平３−６８５９２には血漿中のトリグリセライドを低下させ、結果的にＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる化合物が記載されているが、その作用はリポタンパク質リパーゼ活性化である（Chem. Pharm. Bull., 44(3), 547 (1996)）。また、ＷＯ９８／３９２８０およびＷＯ９８／０２４１２に記載の化合物はアシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害し、マクロファージにおけるコレステロールの蓄積を阻害する。特開平１１−１７１８４８に記載の化合物はアセチルＣｏＡカルボキシラーゼを阻害し、トリグリセライドの生合成を抑制する。ＷＯ９９／０７３８２に記載の化合物はマクロファージスカベンジャー受容体拮抗作用を有する。特開平１１−１５８１３３に記載の化合物はＬＤＬ酸化抑制およびＡＣＡＴ阻害作用を有する。
しかし、これらはいずれも本発明に係る化合物とは作用メカニズムが全く異なるものである。
アポＡＩの増加作用を有する化合物が特開平５−２２１９５９、特開平８−２９１０９４号公報、ＷＯ９７／０９０４８号公報等に記載されているが、いずれも本発明に係る化合物とは構造が異なる。
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明の目的は、優れたアポＡＩ発現亢進剤およびその作用を有する新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】  本発明は、
１）式（Ｉ）：
【化５】
0005278983.tif 000002
（式中、環ＡはＡｒ2または
【化６】
0005278983.tif 000003
であり、Ａｒ1およびＡｒ2は各々独立して置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基であり、
環Ｂは置換基を有していてもよい単環の非芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい単環の非芳香族複素環式基であり、
Ｒは水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｚは酸素または硫黄であり、
Ｙ1およびＹ2は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい単環の芳香族複素環式基であり、
２以上のＹ1および２以上のＹ2はそれぞれ異なっていてもよく、
ｎは０〜２の整数であり、
破線は各々独立して結合の存在または不存在を示し、
波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾何異性を示す）
で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有するアポＡＩ発現亢進剤、
【０００８】２）Ａｒ1が、置換基を有していてもよく、結合手を有する環構成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の芳香族複素環式基である、１）記載のアポＡＩ発現亢進剤、
３）Ａｒ1がそれぞれ置換基を有していてもよい２−ピリジル、２−キノリル、２−キノキサリル、２−ベンゾイソキサゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは２−ベンゾイミダゾリルである、１）記載のアポＡＩ発現亢進剤、
４）環Ｂと縮合しているＡｒ2が置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい単環の芳香族複素環である、１）〜３）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、
５）環Ａが置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい単環の芳香族複素環式基である、１）〜３）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、
【０００９】６）環Ａがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニルまたは単環の芳香族複素環式基（ここで置換基とはハロゲン；ハロゲンもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェノキシ；ナフチルオキシ；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルもしくは低級アシルで置換されていてもよいアミノ；低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル；ニトロ；低級アルキルチオ；シアノ；単環の複素環式基；またはアルキレンジオキシ）である、５）記載のアポＡＩ発現亢進剤、
７）Ｙ1および／またはＹ2が水素である、１）〜６）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、
８）Ｚが酸素である、１）〜７）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、
９）ｎが１または２であり、破線が全て結合の存在を示す、１）〜８）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、
１０）ｎが１であり、かつ破線が結合の存在を示す場合には波線がＮＲＣＺおよび環Ａの関係がトランス配置であることを示し、ｎが２であり、かつそれぞれの破線が結合の存在を示す場合には波線がＮＲＣＺおよびＣＹ2の関係並びに／またはＣＹ1および環Ａの関係がトランス配置である、９）記載のアポＡＩ発現亢進剤、
１１）血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防剤および／または治療剤である、１）〜１０）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、
【００１０】１２）式（ＩＩ）：
【化７】
0005278983.tif 000004
（式中、Ｈｅｔ1はピリジル、フリル、３−チエニルまたはピロリルであり、
Ｒは水素または低級アルキルであり、
Ｗ1はＣＲ3またはＮであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノまたはアシルである）
で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物、
【００１１】１３）式（ＩＩＩ）：
【化８】
0005278983.tif 000005
（式中、Ｈｅｔ2はピリジル、フリル、チエニルまたはピロリルであり、
Ｒは水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｗ2はＣＲ8またはＮであり、
Ｙ1およびＹ2は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、シアノ、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい単環の芳香族複素環式基であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のいずれか２つは一緒になって環を形成してもよく、
ｍは１または２であり、
破線は各々独立して結合の存在または不存在を示し、
波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾何異性を示す）
で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物、
１４）Ｗ2がＣＨであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、破線が全て結合の存在を示す、１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物
を提供する。
【００１２】  さらに、上記化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、アポＡＩ発現を亢進させる方法並びに血中脂質異常または動脈硬化性疾患の治療方法および／または予防方法を提供する。別の態様として、アポＡＩ発現を亢進させるための医薬または血中脂質異常もしくは動脈硬化性疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物の使用を提供する。
【００１３】  本明細書中において、ｎが２の場合、２つのＹ１および２つのＹ２はそれぞれ異なっていてもよい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３の直鎖および分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、任意の位置が１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルを包含し、その置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、単環または二環の炭化水素環式基、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、および単環または二環の複素環式基等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」および「低級アルキルアミノ」のアルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
【００１４】  「アルキレンジオキシ」とは、具体的にはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシ等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「低級アルコキシカルボニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様であり、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
「アシル」とはアロイルおよび炭素数１〜７の脂肪族アシルを包含する。ここで「アロイル」とは、芳香族炭化水素環式基または芳香族複素環式基にカルボニル基が結合した基を意味する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイルおよびベンゾイル等が例示される。「アシルオキシ」のアシル部分も同様である。
【００１５】  「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」と同様のものが挙げられ、アロイルは低級アルキルで置換されていてもよい。アシルの１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよいアミノ」とは非置換、モノ置換またはジ置換のアミノを包含し、その置換基として上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基および低級アルキル等が挙げられる。
【００１６】  「単環の非芳香族炭化水素環式基」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数５〜８の環状基であり、任意の位置に１以上の二重結合を有していてもよい非芳香族環式基を包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノニルおよびシクロデシル等が挙げられる。
「単環の炭化水素環式基」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数５〜８の環状基であり、上記「単環の非芳香族炭化水素環式基」およびフェニルを包含する。
「単環の芳香族炭化水素環式基」とは、フェニル（またはベンゼン環）を意味する。
【００１７】  「単環の芳香族複素環式基」とは、Ｎ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上包含している芳香族環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
「単環の非芳香族複素環式基」とは、上記「単環の非芳香族炭化水素環式基」の置換可能な一個以上の炭素原子をＮ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテロ原子で置換した非芳香族の環状基を包含する。具体的にはジオキサニル、ジオキサジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリル、オキサジニル、オキサジアジル、フラザリル、オキサチアニル、オキサチアジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリジニル、チアニル、チアジニル、チアジアジニル、チイラニルおよびチオラニル等を包含する。
「単環の複素環式基」とは、上記「単環の芳香族複素環式基」および「単環の非芳香族複素環式基」を包含し、好ましくはピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニルまたはチアゾリル等である。
「単環の芳香族複素環オキシ」の複素環部分は上記芳香族複素環式基と同様である。
【００１８】  「二環の炭化水素環式基」とは、二つの環が縮合した炭素数６〜１２の芳香族または非芳香族環式基を包含する。具体的にはナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルおよびテトラヒドロナフチル等を包含する。好ましくはナフチルである。
「二環の芳香族炭化水素環式基」とは、ナフチル（またはナフタレン環）を意味する。
「二環の複素環式基」とは、上記「二環の炭化水素環式基」の置換可能な一個以上の炭素原子をＮ、ＳおよびＯから任意に選択されるヘテロ原子で置換した環状化合物を包含する。例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジニルおよびピラジノピリダジニル等の芳香族複素環式基並びにクロマニル、2H-クロメニル、クマリニル、クマラノニル、1,3-ジオキサインダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリミジニル、ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノキサリル、シクロペンテノピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドリル、４−オキソクロメニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニルおよびピロリジニル等の非芳香族複素環式基等が挙げられる。好ましくはインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、キノリル、イソキノリルおよびキノキサリニル等である。
「二環の芳香族複素環式基」とは、上記「二環の複素環式基」のうち、芳香族複素環式基のみを包含する。
【００１９】  「置換基を有していてもよい単環または二環の炭化水素環式基」、「置換基を有していてもよい単環の炭化水素環式基」、「置換基を有していてもよいフェニル」および「置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル；ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ；低級アルキルチオ；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族炭化水素環式基；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル；低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基；単環または二環の複素環式基；ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されていてもよいフェノキシ；単環の芳香族複素環オキシ；オキソ；および低級アルキレンジオキシ等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル；低級アルキルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；フェニル；単環または二環の複素環式基；オキソ；および低級アルキレンジオキシである。
【００２０】  「置換基を有していてもよい単環の芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよい単環の非芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよい単環の複素環式基」、「置換基を有していてもよい単環の芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよい２−ピリジル」および「それぞれ置換基を有していてもよい２−ピリジル、２−キノリル、２−キノキサリル、２−ベンゾイソキサゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは２−ベンゾイミダゾリル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい単環または二環の炭化水素環式基」等の置換基と同様である。好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルケニル；低級アルキルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルおよび単環の複素環式基等である。
【００２１】  「結合手を有する環構成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の芳香族複素環式基」とは、環を構成するＮ原子のオルト位にＮＲＣＺとの結合手を有する上記  単環または二環の芳香族複素環式基」を包含する。具体例としては、２−ピリジル、２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、２−ピロリル、１−または３−ピラゾリル、２−または４−イミダゾリル、２−または４−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル等の単環の芳香族複素環式基および２−ベンズイミダゾリル、３−ベンズイソチアゾリル、３−ベンズイソキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、１−または３−インダゾリル、３−シンノリニル、２−インドリル、１−または３−イソインドリル、２−ナフチリジニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、２−、６または８−プリニル、１−または３−イソキノリル、２−キノリル、２−または４−キナゾリニル、２−キノキサリニル等の二環の芳香族複素環式基を包含する。これらは上記「置換基を有していてもよい単環または二環の炭化水素環式基」等と同様の１以上の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。
【００２２】  「Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のいずれか２つは一緒になって環を形成」するとは、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8のいずれか２つが、結合しているピリジン環またはピリミジン環の環構成原子と一緒になって非芳香族炭化水素環式基、ベンゼン環または複素環式基を形成することを意味する。具体的には、結合しているピリジン環またはピリミジン環と共にキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、プテリジニル、プリニル、ピリドオキサジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルまたはテトラヒドロキナゾリニル等を形成する場合を包含する。
【００２３】
【化９】
0005278983.tif 000006
とは、Ａｒ2と環Ｂが縮合した二環または三環の基、好ましくは二環の基を意味する。環Ｂとは４〜７員の非芳香族炭化水素環式基または非芳香族複素環式基であり、任意の位置に１以上の二重結合を有していてもよい。また、環ＢおよびＡｒ2それぞれの環構成原子は炭素、窒素、酸素および硫黄のいずれであってもよい。
環Ｂとして、好ましくは
【化１０】
0005278983.tif 000007
（式中、Ｗ3はＣＲ11Ｒ12、Ｏ、ＮＲ13またはＳであり、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル；低級アルキルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；フェニル；または複素環式基であり、Ｒ11およびＲ12は一緒になってオキソを形成してもよい。破線は結合の存在または不存在を示す）
等が挙げられる。
【００２４】  環Ｂが縮合するＡｒ2としては、例えばベンゼン環が挙げられる。その場合の環Ａの具体例としては、１−、２−、３−または４−ジヒドロナフタレニル、１−、２−または３−インドリニル、１−または２−インダニル、１−、２−または３−インデニル、１−または２−テトラヒドロナフタレニル、２−、３−または４−1,2-ジヒドロキノリニル、３−または４−イソクロマニル、２−、３−または４−クロマニル、２−、３−または４−クロメニル、２−、３−または４−チオクロメニル、２−、３−または４−ベンゾチオピラニル、２−または３−ジヒドロベンゾチエニル、２−または３−ジヒドロベンゾフリル、２−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、２−2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキソニル、２−または３−3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、８−または９−6,7−ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテニルおよび２−、３−または４−オキソ-4Ｈ−クロメニル等が挙げられる。
環Ｂが縮合するＡｒ2としてはベンゼン環の他、例えばピリジン環、ピラジン環およびピリミジン環等の６員環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソキサゾール環およびチアゾール環等の５員環並びにキノリン環、イソキノリン環およびインドール環等の二環の芳香族環が挙げられ、上記環Ａの具体例中のベンゼン環をこれらの環に置き換えることが可能である。
環ＢおよびＡｒ2は上記「置換基を有していてもよい単環または二環の炭化水素環式基」等と同様の置換基を任意の位置に有していてもよい。
【００２５】  本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルとの四級塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその水和物を包含し、化合物（Ｉ）１分子に対し、任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００２６】  また、本発明に係る化合物はそのプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、生体内での代謝過程で本発明に係る化合物に変換されることで薬理作用を発現する化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
例えば、本発明に係る化合物がカルボキシを有する場合は、カルボキシと適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはカルボキシと適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物がヒドロキシを有する場合は、ヒドロキシと適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
【００２７】  例えば、本発明に係る化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全てのジアステレオマーを含む。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。
【００２８】  本発明に係る化合物は全てアポＡＩ発現亢進作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）において
１）Ａｒ1が置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基（ここで置換基とはハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルまたは低級アシルで置換されていてもよいアミノ、フェニル、ニトロ、低級アルキルチオ、シアノ、単環の複素環式基または低級アルキレンジオキシ）である（以下、Ａｒ1がＡｒ１−ａであるとする）化合物、
Ａｒ1が、置換基を有していてもよく、結合手を有する環構成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の芳香族複素環式基（ここで置換基とは上記Ａｒ１−ａと同様）である（以下、Ａｒ1がＡｒ１−ｂであるとする）化合物、
【００２９】Ａｒ1が、低級アルキルまたはアミノで置換されていてもよく、結合手を有する環構成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の芳香族複素環式基である（以下、Ａｒ1がＡｒ１−ｃであるとする）化合物、
Ａｒ1が、結合手を有する環構成原子の隣接位が窒素原子である無置換の単環または二環の芳香族複素環式基である（以下、Ａｒ1がＡｒ１−ｄであるとする）化合物、
Ａｒ1が２−キノリル、２−キノキサリル、２−ベンズイミダゾリル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、２−ピリジル、２−ピリミジルまたは２−イミダゾリルである（以下、Ａｒ1がＡｒ１−ｅであるとする）化合物、
【００３０】２）環Ａが置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基（ここで置換基とはハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルまたは低級アシルで置換されていてもよいアミノ、フェニル、ニトロ、低級アルキルチオ、シアノ、単環の複素環式基または低級アルキレンジオキシ）である（以下、環ＡがＡ−ａであるとする）化合物、
環Ａが置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい単環もしくは二環の芳香族複素環式基である（ここで置換基とはハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、アシルオキシ、低級アルコキシ、アルキレンジオキシもしくはフェニル）である（以下、環ＡがＡ−ｂであるとする）化合物、
環Ａが無置換の単環または二環の芳香族複素環式基である（以下、環ＡがＡ−ｃであるとする）化合物、
環Ａがフェニル、２−ナフチル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−ピロリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−インドリル、２−ベンゾフリル、６−キノリル、２−もしくは６−ベンゾチエニルまたは３−２Ｈ−クロメニルである（以下、環ＡがＡ−ｄであるとする）化合物、
【００３１】環Ａが
【化１１】
0005278983.tif 000008
であり、Ａｒ2がＡ−ａである（以下、環ＡがＡ−ｅであるとする）化合物、
環Ａが
【化１２】
0005278983.tif 000009
であり、Ａｒ2がＡ−ｂである（以下、環ＡがＡ−ｆであるとする）化合物、
環Ａが
【化１３】
0005278983.tif 000010
であり、Ａｒ2がＡ−ｃである（以下、環ＡがＡ−ｇであるとする）化合物、
環Ａが
【化１４】
0005278983.tif 000011
であり、Ａｒ2がベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環またはインドール環であり、Ｂ環が
【化１５】
0005278983.tif 000012
（式中、Ｗ3はＣＲ11Ｒ12、Ｏ、ＮＲ13またはＳであり、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル；低級アルキルチオ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいアミノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；フェニル；または複素環式基であり、破線は結合の存在または不存在を示す）
である（以下、環ＡがＡ−ｈであるとする）化合物、
【００３２】３）Ｒが水素である化合物、
４）Ｚが酸素である化合物、
【００３３】５）Ｙ1およびＹ2が各々独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたはシアノである（以下、Ｙ1およびＹ2がＹ−ａであるとする）化合物、
Ｙ1およびＹ2が各々独立して水素または低級アルキルである（以下、Ｙ1およびＹ2がＹ−ｂであるとする）化合物、
Ｙ1およびＹ2が水素である（以下、Ｙ1およびＹ2がＹ−ｃであるとする）である化合物、
６）ｎが１または２であり、破線が全て結合の存在を示す化合物、
ｎが１であり、破線が結合の存在を示す化合物、
【００３４】７）Ｒが水素であり、Ｚが酸素であり、ｎが０であり、Ａｒ1および環Ａの組み合わせ（Ａｒ１，Ａ）が以下のものである化合物
(Ar1,A)=(Ar1-a, A-a), (Ar1-a, A-b), (Ar1-a, A-c), (Ar1-b, A-a), (Ar1-b, A-b), (Ar1-b, A-c), (Ar1-c, A-a), (Ar1-c, A-b), (Ar1-c, A-c), (Ar1-d, A-a), (Ar1-d, A-b), (Ar1-d, A-c), (Ar1-e, A-a), (Ar1-e, A-b), (Ar1-e, A-c), (Ar1-a, A-e), (Ar1-a, A-f), (Ar1-a, A-g), (Ar1-b, A-e), (Ar1-b, A-f), (Ar1-b, A-g), (Ar1-c, A-e), (Ar1-c, A-f), (Ar1-c, A-g),(Ar1-d, A-e), (Ar1-d, A-f), (Ar1-d, A-g), (Ar1-e, A-d), (Ar1-e, A-e), (Ar1-e, A-f), (Ar1-e, A-g), (Ar1-e, A-h)
【００３５】８）Ｒが水素であり、Ｚが酸素であり、ｎが１または２であり、破線が結合の存在を示し、Ａｒ1、Ｙ1およびＹ2並びに環Ａの組み合わせ（Ａｒ１，Ｙ，Ａ）が以下のものである化合物
(Ar1, Y, A)=(Ar1-a, Y-c, A-a), (Ar1-a, Y-c, A-b), (Ar1-a, Y-c, A-c),
(Ar1-b, Y-c, A-a), (Ar1-b, Y-c, A-b), (Ar1-b, Y-c, A-c),
(Ar1-c, Y-c, A-a), (Ar1-c, Y-c, A-b), (Ar1-c, Y-c, A-c),
(Ar1-d, Y-c, A-a), (Ar1-d, Y-c, A-b), (Ar1-d, Y-c, A-c),
(Ar1-e, Y-c, A-a), (Ar1-e, Y-c, A-b), (Ar1-e, Y-c, A-c),
(Ar1-e, Y-c, A-d), (Ar1-e, Y-c, A-h)
(Ar1-a, Y-b, A-a), (Ar1-a, Y-b, A-b), (Ar1-a, Y-b, A-c)
(Ar1-b, Y-b, A-a), (Ar1-b, Y-b, A-b), (Ar1-b, Y-b, A-c),
(Ar1-c, Y-b, A-a), (Ar1-c, Y-b, A-b), (Ar1-c, Y-b, A-c),
(Ar1-d, Y-b, A-a), (Ar1-d, Y-b, A-b), (Ar1-d, Y-b, A-c),
(Ar1-e, Y-b, A-a), (Ar1-e, Y-b, A-b), (Ar1-e, Y-b, A-c),
(Ar1-a, Y-c, A-e), (Ar1-a, Y-c, A-f), (Ar1-a, Y-c, A-g),
(Ar1-b, Y-c, A-e), (Ar1-b, Y-c, A-f), (Ar1-b, Y-c, A-g),
(Ar1-c, Y-c, A-e), (Ar1-c, Y-c, A-f), (Ar1-c, Y-c, A-g),
(Ar1-d, Y-c, A-e), (Ar1-d, Y-c, A-f), (Ar1-d, Y-c, A-g),
(Ar1-e, Y-c, A-e), (Ar1-e, Y-c, A-f), (Ar1-e, Y-c, A-g),
(Ar1-a, Y-b, A-e), (Ar1-a, Y-b, A-f), (Ar1-a, Y-b, A-g),
(Ar1-b, Y-b, A-e), (Ar1-b, Y-b, A-f), (Ar1-b, Y-b, A-g),
(Ar1-c, Y-b, A-e), (Ar1-c, Y-b, A-f), (Ar1-c, Y-b, A-g),
(Ar1-d, Y-b, A-e), (Ar1-d, Y-b, A-f), (Ar1-d, Y-b, A-g),
(Ar1-e, Y-b, A-e), (Ar1-e, Y-b, A-f), (Ar1-e, Y-b, A-g),
である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物が挙げられる。
【００３６】  特に好ましい化合物の例として下記をあげることができる。
Ia-1, Ia-3, Ia-4, Ia-5, Ia-6, Ia-7, Ia-9, Ia-10, Ia-16, Ia-17, Ia-18, Ia-23, Ia-27, Ia-29, Ia-30, Ia-37, Ia-38, Ia-39, Ia-42, Ia-44, Ia-45, Ia-46, Ia-48, Ia-53, Ia-54, Ia-55, Ia-59, Ia-60, Ia-61, Ia-62, Ia-63, Ia-64,Ia-69, Ia-72, Ia-95, Ia-97, Ia-104, Ia-105, Ia-112, Ia-113, Ia-118, Ia-119, Ia-144, Ia-145, Ia-146, Ia-150, Ia-152, Ia-153, Ia-156, Ia-161, Ia-162, Ia-177, Ia-204, Ib-01, Ib-3, Ib-4, Ib-6, Ib-7, Ib-8, Ib-9, Ib-11, Ib-12, Ib-13, Ib-14, Ib-144, Ib-17, Ib-18, Ib-19, Ib-20, Ib-24, Ib-25, Ib-26, Ib-28, Ib-35, Ib-73, Ib-97, Ib-102, Ib-105, Ib-131, Ib-137, Id-1および Id-11。
【００３７】  本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次のＡ法〜Ｃ法に示すいずれかの方法で合成する事が出来る。以下に、その一例を挙げるが、詳しくは例えば「有機合成化学ＶＩ合成編４（１９７７）６，７９」または「第４版実験化学講座（１９９２）２２，１３８」等を参考にする事が出来る。
［Ａ法］（Ａ−１＋Ａ−２→Ｉ）
【化１６】
0005278983.tif 000013
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義）
本工程は、アミン類（Ａ−１）と酸ハロゲン化物（Ａ−２）の反応であり、常法に従って化合物（Ｉ）を合成することが出来る。一般に共存塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、過剰の（Ａ−１）またはジメチルアミノピリジン等を、また溶媒としては塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン等を用いることができる。反応は氷冷〜溶媒の還流温度で行えばよい。
【００３８】［Ｂ法］（Ｂ−１＋Ｂ−２→Ｉ）
【化１７】
0005278983.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義）
本反応も、アミド類合成の常法である。即ち、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の脱水縮合剤の存在下、アミン類（Ｂ−１）とカルボン酸（Ｂ−２）を直接縮合反応させることにより化合物（Ｉ’）が得られる。反応は、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で行えばよい。
【００３９】［Ｃ法］（Ｃ−１＋Ｃ−２→Ｉ）
【化１８】
0005278983.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義）
本反応も前述と同様にアミン類（Ｃ−１）とカルボン酸（Ｃ−２）の縮合反応であり、Eur. J. Med. Chem., (1994) 29, 841記載の方法によって実施出来る。即ち、例えばトリフェニルホスフィンおよびブロモトリクロロメタン等を用いてカルボン酸（Ｃ−２）を活性化後、アミンと反応させれば化合物（Ｉ’）が得られる。溶媒は、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン等を用いる事が出来る。反応は室温〜溶媒の還流温度で行えばよい。
【００４０】  上記の方法で得られたＲがＨである化合物（Ｉ）とハロゲン化アルキルを水素化ナトリウム存在下、ジメチルホルムアミド中、室温〜８０℃で反応させることにより、Ｒが低級アルキルである化合物（Ｉ）を得ることができる。
Ｚが硫黄である化合物（Ｉ）は、Ｚが酸素である化合物（Ｉ）をピリジンまたはトルエン等の溶媒中、五硫化リンまたはローソン試薬と共に溶媒の還流温度で加熱することにより得ることができる。
【００４１】  本発明のアポＡＩ発現亢進剤は、ＨＤＬのコレステロール逆転送作用、抗炎症作用および抗凝固作用等を活性化させる。従って、血清中のＨＤＬが低下することに起因する血中脂質異常、動脈硬化性疾患およびそれに伴う様々な循環器系疾患の予防および／または治療に有用である。適応可能な疾患として具体的には、低ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、心筋梗塞、高尿酸血症、冠動脈疾患、虚血性心疾患、角膜混濁、脳血管障害、遺伝性ＨＤＬ欠損症（Ｔａｎｇｉｅｒ病、魚眼病等）等が挙げられる。
【００４２】  本発明に係る化合物をアポＡＩ発現亢進剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００４３】  本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００４４】  本発明に係る化合物のアポＡＩ発現亢進剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましく１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４５】実施例１  ４−クロロ−N−（４−トリル）ベンズアミド（Ｉｂ−１７）
【化１９】
0005278983.tif 000016
［Ａ法］：ｐ−トルイジン(1.07 g, 10.0 mmol)のクロロホルム(20 ml)溶液に、氷冷下ピリジン(2.37 g, 30.0 mmol)次いでｐ−クロロベンゾイルクロリド(2.63 g, 15.0 mmol)を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に水を加え析出晶を濾取、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびクロロホルムで順次洗浄した後、アセトンより再結晶しＩｂ−１７(2.0 g, 81.6%)を得た。【００４６】実施例２  チオフェン−２−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（Ｉｂ−１２２）
【化２０】
0005278983.tif 000017
［Ｃ法］：２−アミノピリジン(376 mg, 3.99 mmol)、トリフェニルホスフィン(786 mg, 3.00 mmol)とブロモトリクロロメタン(990 mg, 4.99 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、２−チオフェンカルボン酸(256 mg, 2.00 mmol)を加え６時間加熱還流した後、溶媒を減圧留表した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出した結晶を９５％エタノールより再結晶しＩｂ−１２２(342 mg, 83.8%)を得た。【００４７】実施例３  Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｉｂ−２７）
【化２１】
0005278983.tif 000018
Ｉｂ−１(180 mg, 0.91 mmol)のジメチルホルムアミド(3 ml)溶液を、氷冷下、水素化ナトリウム(60%, 40 mg, 1.00 mmol)へ滴下した。室温にて３０分間攪拌後、ヨウ化メチル(213 mg, 1.50 mmol)を加え、５時間反応した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する無色油状物Ｉｂ−２７(180mg, 85.3%)を得た。【００４８】実施例４  ３−フェニル−N−キノキサリン−２−イル−アクリルアミド（Ｉａ−９）
【化２２】
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［Ａ法］：氷冷攪拌下、２−アミノキノキサリン(435 mg, 3.00 mmol)のテトラヒドロフラン(12 ml)溶液中へ、トリエチルアミン(728 mg, 7.20 mmol)と塩化シンナモイル(1.20 g, 7.20 mmol)を加え５時間反応後、一夜放置した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶しＩａ−９(128 mg, 15.5%)を得た。【００４９】実施例５  ３−ピリジン−３−イル−N−ピリジン−２−イル−アクリルアミド（Ｉａ−１１２）
【化２３】
0005278983.tif 000020
［Ｂ法］：２−アミノピリジン(0.986 g, 10.48 mmol)とβ−（３−ピリジイル）アクリル酸(0.746 g, 5.00 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液中に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド(1.006 g, 5.25 mmol)を加え２１時間攪拌し溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−クロロホルム（１：１）で精製後、酢酸エチルより再結晶しＩａ−１１２(440 mg, 39.0%)を得た。【００５０】実施例６  ３−フラン−２−イル−N−ピリジン−２−イル−アクリルアミド（Ｉａ−１０４）
【化２４】
0005278983.tif 000021
［Ｃ法］：２−アミノピリジン(376 mg, 4.00 mmol)、トリフェニルホスフィン(786 mg, 3.00 mmol)とブロモトリクロロメタン(990 mg, 4.99 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液中に、２−フランアクリル酸(276 mg, 2.00 mmol)を加え６時間加熱還流し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出する結晶を９５％エタノールより再結晶しＩａ−１０４(243 mg, 56.8%)を得た。
同様にしてその他の化合物を合成した。以下に構造式を示す。【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
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【００５３】
【表３】
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【００５４】
【表４】
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【００５５】
【表５】
0005278983.tif 000026
【００５６】
【表６】
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【００５７】
【表７】
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【００５８】
【表８】
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【００５９】
【表９】
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【００６０】
【表１０】
0005278983.tif 000031
【００６１】
【表１１】
0005278983.tif 000032
【００６２】
【表１２】
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【００６３】
【表１３】
0005278983.tif 000034
【００６４】
【表１４】
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【００６５】
【表１５】
0005278983.tif 000036
【００６６】
【表１６】
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【００６７】
【表１７】
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【００６８】
【表１８】
0005278983.tif 000039
【００６９】
【表１９】
0005278983.tif 000040
【００７０】
【表２０】
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【００７１】
【表２１】
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【００７２】
【表２２】
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【００７３】
【表２３】
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【００７４】
【表２４】
0005278983.tif 000045
【００７５】試験例１  ヒトアポＡＩ産生遺伝子プロモーター機能亢進作用
ヒトアポＡＩ産生遺伝子のプロモーター領域を単離し、それをホタルルシフェラーゼ構造遺伝子のすぐ上流につないだリポータープラスミドを作成した。それとネオマイシン耐性を付与するマーカープラスミドをヒト肝癌由来株化細胞であるＨｅｐＧ２細胞にコートランスフェクトし、１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ培地にＧ４１８（最終濃度０．７ｍｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ社製）を添加した選択培地で培養することにより、そのリポーター分子の安定発現株を樹立した。この細胞株を９６−ウェルの培養プレートにウェル当たり５万個となるようにシードし、４８時間３７℃、５％の炭酸ガス濃度下で培養した。その後、ＤＭＳＯに溶解した本発明に係る化合物を終濃度０〜１０μｇ／ｍｌとなるように添加した。さらに２４時間培養後、細胞にルシフェラーゼアッセイ用試薬（ピッカジーンＬＴ７．５（登録商標）東洋インキ製造株式会社製）を添加、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Wallac社製MicroBetaTM TRILUX, １秒／ゥェル）にて測定した。ルシフェラーゼ活性をコントロール（本発明に係る化合物は添加せず、ＤＭＳＯのみ添加）に対して２倍増強する化合物濃度を最小有効用量（ＭＥＤ）と設定した。結果を表２５に示す。【００７６】
【表２５】
0005278983.tif 000046
【００７７】  表２５から、本発明に係る化合物がアポＡＩ発現亢進作用を有していることが分かる。【００７８】製剤例１  錠剤
化合物（Ｉａ−１）            １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。【００７９】製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉａ−７）            １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とした。【００８０】製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉａ−１）                  ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とした。
【発明の効果】
【００８１】  以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はアポＡＩ発現亢進作用を示す。従って、本発明に係る化合物は血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防および／または治療剤として非常に有用である。