(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記構造式（１）で表されるルリコナゾール及び／またはその塩と、２）乳酸及び／またはその塩と、３）エタノール５０〜９０質量％とを含有することを特徴とする、外用の医薬組成物。
【化１】
0005184341.tif 000021
【請求項２】
爪白癬の治療又は予防用のものであることを特徴とする、請求項１に記載の外用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用の医薬組成物に関し、具体的には、爪白癬若しくは角質増殖型の白癬症の治療又は予防に用いられる外用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本列島は亜熱帯から温帯にかけて存在し、その気候は湿度が高く温暖であり、カビなどの真菌にとっては繁殖しやすい気候であると言える。これに加えて、服装の西洋化により、足部には靴の着用の習慣が根付き、これにより、足部は真菌のより繁殖しやすい環境になっていると言え、真菌性の皮膚疾患が重大な社会問題となっている。中でも爪白癬は完治率が低く、再発性、再感染性が高いため、その効果的な治療法が求められていた。
従来、このような疾患に対してトルナフタート製剤を中心に使用する治療が行なわれてきた。また、近年ではビホナゾール、イトラコナゾールと言ったイミダゾール系抗真菌剤の製剤が主流となっている。
上記イミダゾール系抗真菌剤としては、下記一般式（１）で表されるもの、具体的には、下記構造式（１）に示したルリコナゾール、下記構造式（２）に示したラノコナゾールが発売されている。上記ルリコナゾールは、現在、最も新しいイミダゾール系抗真菌剤であり、「ルリコン」（登録商標）という名称の市販品も存する（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。
上記ルリコナゾールは光学活性を有するイミダゾール系抗真菌剤で、広範囲な抗菌スペクトルをもち、特に皮膚糸状菌に対して顕著な抗菌活性を示す。さらに、皮膚角質貯留性が非常に高いことも特徴の１つであり、爪白癬症の処置への応用が期待される化合物といえる。しかしながら、爪においては、物質の透過性を抑制する作用が著しく、真菌存在部位まで薬剤が到達しにくいため、上記ルリコナゾールのみでは爪白癬症への効果が十分発揮できるとはいえない。【０００３】
一方、上記ルリコナゾール等の抗真菌活性を有する物質の経皮吸収の促進手段としては、ベンジルアルコールを透過促進剤として使用することが知られている。
また、上記ベンジルアルコール以外にも、抗真菌剤の分野においては、薬剤の爪内への移行を促進する手段として、例えば、尿素、サリチル酸といった爪を軟化させる物質を配合する方法（例えば、特許文献３、特許文献４を参照）、脂肪酸エステルを利用する方法（例えば、特許文献５、特許文献６を参照）、高級アルコール、有機塩基、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の吸収促進剤を利用する方法（特許文献７、特許文献８を参照）等が知られていた。しかしながら、何れの場合も、その効果は十分とはいえなかった。【０００４】
さらに、下記一般式１で表される化合物を利用して爪白癬を処置する試みとしては、被膜形成剤とポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンコポリマーを組み合わせてリザーバー層を形成させる方法（例えば、特許文献９を参照）等が開発され、その効果は顕著に改善したが、爪白癬症がある程度回復し、爪の構造が堅固になると、その効果が減じる欠点が存した。【０００５】
【化１】
0005184341.tif 000002
（但し、式中Ｘは水素原子または塩素原子を表す。）【０００６】
【化２】
0005184341.tif 000003
【０００７】
【化３】
0005184341.tif 000004
【０００８】
【特許文献１】特開昭６２−９３２２７号公報
【特許文献２】特開平１０−２２６６８６号公報
【特許文献３】特開平１０−１５２４３３号公報
【特許文献４】特開平１０−２２６６３９号公報
【特許文献５】特開平７−２０６７１１号公報
【特許文献６】ＷＯ９６／１１７１０
【特許文献７】特開平６−２１１６５１号公報
【特許文献８】特表２００４−５２９９２３号公報
【特許文献９】ＷＯ０３／１０５８４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述のように、ルリコナゾール等の抗真菌活性を有する物質は経皮吸収が困難であること、及び該経皮吸収の促進手段としては、ベンジルアルコール等を透過促進剤として使用することが知られている。しかしながら、上記ルリコナゾールにおいては、ベンジルアルコール等の透過促進効果が如実には発現しないことを本願発明者らは見いだした。
本発明は、上記知見を基に為されたものであり、ルリコナゾール及び／又はその塩を含有する外用の医薬組成物において、該組成物の透過吸収性を阻害する要因を解明し、該阻害要因を解消する手段を開発し、透過吸収性に優れる外用の医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ルリコナゾール及び／又はその塩の生体への透
過吸収性を阻害する要因を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、ルリコナゾール及び／又はその塩を有効成分とする医薬製剤を生体に塗布した際に、瞬時にルリコナゾールの微細な結晶が析出し、これが透過吸収性を阻害していることを見いだした。更に、検討を重ねた結果、かかる結晶析出は、乳酸及び／又はその塩を添加することにより抑制できることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
（１）１）下記構造式（１）で表されるルリコナゾール及び／またはその塩と、２）乳酸及び／またはその塩と、３）エタノール５０〜９０質量％とを含有することを特徴とする、外用の医薬組成物。
【００１１】
【化４】
0005184341.tif 000005
【００１２】
（２）  爪白癬の治療又は予防用のものであることを特徴とする、（１）に記載の外用の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、一般式１に表される化合物及び／又はその塩を含有する外用剤において、その吸収透過性促進を阻害する要因を抑制する手段を開発し、透過吸収性に優れる抗真菌医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例４のローション４の顕微鏡写真を示す図である。
【図２】実施例４の比較ローション４の顕微鏡写真を示す図である。
【図３】実施例４の比較ローション５の顕微鏡写真を示す図である。
【図４】実施例５のローション５の顕微鏡写真を示す図である。
【図５】実施例５の比較ローション６の顕微鏡写真を示す図である。
【図６】実施例５の比較ローション７の顕微鏡写真を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（１）本発明の外用の医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物ともいう）の必須成分であるルリコナゾール及び／又はその塩
本発明の外用の医薬組成物は、ルリコナゾール及び／又はその塩（以下、ルリコナゾール等ともいう）を必須成分として含有する。上記ルリコナゾールは、上記構造式（１）で表される。上記ルリコナゾールは、化学名（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］−１−イミダゾリルアセトニトリルで表される既知の化合物であり、その製法と抗真菌特性は既に知られている。特開昭６２−９３２２７号（前記特許文献１）を参酌することができる。
また、上記「その塩」としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。
本発明の外用の医薬組成物において、ルリコナゾール等の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で、０．１〜３０質量％が好ましく、更に好ましくは０．５〜１５質量％である。該ルリコナゾール等の含有量は、溶解性とその製剤特性により決定することが出来る。【００１６】
（２）本発明の外用の医薬組成物に用いられるα−ヒドロキシカルボン酸及び／またはその塩
本発明の外用の医薬組成物は、α−ヒドロキシカルボン酸及び／またはその塩（以下、α−ヒドロキシカルボン酸等ともいう）を必須成分として含有する。前記α−ヒドロキシカルボン酸としては、例えば、炭素数２〜５のα−ヒドロキシカルボン酸が挙げられる。なかでも、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸等が好適に例示でき、これらのうちでは乳酸が特に好ましい。又、これらの塩としては、医薬製剤に使用されるものであって、生理的に許容されるものであれば特段の限定なく適用することができ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩等の有機アミン塩、アルギニン塩やリシン塩などの塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。本発明の外用の医薬組成物においては、かかる成分は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
本発明の外用の医薬組成物において、かかる成分は、塗布時にルリコナゾール等が塗布面に結晶を形成して、析出するのを抑制する作用を有する。この様な結晶析出抑制作用により、ルリコナゾール等が生体内に阻害されずに取り込まれるようになる。これにより、上記ベンジルアルコール等の透過促進物質の働きを遺憾なく発揮させることができる。
この様な作用は、α−ヒドロキシカルボン酸以外の酸では十分に得ることができない。この様な作用を発現するためには、本発明の外用の医薬組成物におけるα−ヒドロキシカルボン酸等の含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、０．１〜２０質量％が好ましく、１〜１０質量％が特に好ましい。少なすぎると前記作用を発現しない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、他の成分の配合量の制限となる場合などが存するためである。
また、上記α−ヒドロキシカルボン酸等による、ルリコナゾール等の結晶析出抑制作用の発揮には、ルリコナゾール等に対するα−ヒドロキシカルボン酸等の質量比（α−ヒドロキシカルボン酸等／ルリコナゾール等）は０．１〜１０が好ましく、０．５〜５がより好ましく、０．８〜２が特に好ましい。【００１７】
（３）本発明の外用の医薬組成物に用いられるベンジルアルコール
本発明の外用の医薬組成物は、ベンジルアルコールを含有することが好ましい。ベンジルアルコールはすでに医薬組成物における添加物として使用されているものであり、市販品も存し、その入手には困難性は存しない。ベンジルアルコールは、前記α−ヒドロキシカルボン酸等の存在下、ルリコナゾール等の結晶が塗布時に生体上に析出し、生体組織内への浸透、取り分け、爪内への浸透を阻害するのを抑制する作用を発揮する。従って、ベンジルアルコールとα−ヒドロキシカルボン酸とを組み合わせることにより、爪床部への薬剤配向が相乗的に向上する。この様な作用を発現するためには、ベンジルアルコールは、医薬組成物全量に対して、０．５〜１５質量％含有することが好ましく、１〜１０質量％含有することが特に好ましい。即ち、ベンジルアルコールが上記含有量の範囲外においては、塗布時に、ルリコナゾール等の結晶を析出する場合が存する。この様に塗布時の結晶析出が抑制されることにより、ベンジルアルコールは本来の組織内浸透促進効果を遺憾なく発揮する。【００１８】
（４）本発明の外用の医薬組成物に用いられる二塩基酸のジエステル
本発明の外用の医薬組成物は、二塩基酸のジエステル、特に二塩基酸と炭素数１〜４のアルコールとのジエステルを含有することが好ましい。上記二塩基酸としては、炭素数１〜１０の二塩基酸が挙げられ、アジピン酸、セバシン酸、蓚酸、炭酸等が好適に例示できる。一方、炭素数１〜４のアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ターシャリーブチルアルコール等が好適に例示できる。又、エチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコールも上記炭素数１〜４のアルコールとして使用することができる。
上記二塩基酸のジエステルとして、具体的には、炭酸プロピレン、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルなどが好適に例示でき、アジピン酸ジイソプロピルとセバシン酸ジエチルが特に好ましい。これらの成分は、本発明の外用の医薬組成物において、唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる成分は、上記α−ヒドロキシカルボン酸等の存在下、前記ベンジルアルコール、後記Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどとともに、ルリコナゾール等の組織内への浸透、取り分け、爪内への浸透を促進する作用を発揮する。この様な作用を発現するために、本発明の外用の医薬組成物において、かかる成分の含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、１〜３０質量％であることが好ましく、より好ましくは５〜１５質量％である。【００１９】
（５）本発明の外用の医薬組成物に用いられるＮ−メチル−２−ピロリドン
本発明の外用の医薬組成物は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含有することが好ましい。
Ｎ−メチル−２−ピロリドンはすでに医薬組成物における添加物として使用されているものであり、市販品も存し、その入手には困難性は存しない。Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、前記α−ヒドロキシカルボン酸等の存在下、前記ベンジルアルコール、二塩基酸のジエステルなどとともに、ルリコナゾール等の組織内への浸透、取り分け、爪内への浸透を促進する作用を発揮する。この様な作用を発現するために、本発明の外用の医薬組成物におけるかかる成分の含有量は、医薬組成物全量に対して、１〜１５質量％であることが好ましく、３〜１０質量％であることが特に好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、ルリコナゾールが保存中に異性体へ変化することを防ぐ作用も有する。【００２０】
（６）本発明の外用の医薬組成物
本発明の外用の医薬組成物において、ベンジルアルコール、二塩基酸のジエステル及びＮ−メチル−２−ピロリドンは、それぞれがルリコナゾール等及びα−ヒドロキシ酸等を含む外用の医薬組成物に対して相乗効果を供するため、これらの何れか１種を組み合わせて用いることも出来る。しかしながら、それぞれが異なったメカニズムで、ルリコナゾール等及びα−ヒドロキシ酸等を含む外用の医薬組成物の爪内移行を促進するため、少なくともベンジルアルコールを含有する形態で用いることが好ましく、ベンジルアルコールを含有する形態で２種以上を組み合わせて用いることがさらに好ましく、ベンジルアルコール、二塩基酸のジエステル及びＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する形態で用いることが特に好ましい。ベンジルアルコールは、ルリコナゾール等及びα−ヒドロキシ酸等を含む外用の医薬組成物に対して顕著な相乗効果（透過促進効果）を提供するためである。また、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、透過促進効果に加えてルリコナゾール等が保存中に異性体へ変化することを防ぐ作用も有し、上記医薬組成物の経時安定性を向上させることが可能なためである。【００２１】
本発明の外用の医薬組成物は、上記成分以外に、通常医薬組成物で使用される任意の成分を本発明の効果を損ねない範囲において含有することが出来る。
かかる成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油、ゲイロウ、トリアセチン、クエン酸トリエチル、酢酸ブチル等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、エタノールやイソプロパノールなどのアルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、水、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が好ましく例示できる。これらの任意成分と、前記の成分とを常法に従って処理することにより、本発明の外用の医薬組成物を製造することが出来る。本発明の外用の医薬組成物としては、外用の医薬組成物で使用されている剤形であれば特段の限定無く適用することが出来、例えば、ローション剤、乳液剤、ゲル剤、クリーム剤、エアゾル剤、ネイルエナメル剤、ハイドゲル貼付剤などが好適に例示できる。特に好ましいものはローション剤であり、ルリコナゾール等の溶状を安定させるために、５０〜９０質量％のエタノールを含有せしめることが特に好ましい。【００２２】
本発明の外用の医薬組成物は、ルリコナゾール等の特性を利用し、真菌による疾病の治療乃至は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の外用の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する外用の医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
その使用態様は、一日に一回乃至は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾール等を、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の外用の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の外用の医薬組成物は予防効果を奏する。
【実施例】
【００２３】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例に限定されるものではない。【００２４】
＜実施例１〜３及び比較例１〜３＞
以下に示す表１の処方に従い、本発明の医薬組成物を含むローション１〜３、及び比較ローション１〜３を作製した。即ち、処方成分を室温で攪拌混合し、可溶化させて、各ローションを得た。各ローションの塗布後の製剤安定化作用を調べた。即ち、スライドグラス上にローション１〜３及び比較ローション１〜３を１滴滴下し、５分間風乾し、結晶の析出度合いを顕微鏡で観察し、判定した。【００２５】
【表１】
0005184341.tif 000006
【００２６】
＜実施例４、比較例４及び比較例５＞
以下に示す表２の処方に従い、本発明の医薬組成物を含むローション４を作製した。即ち、処方成分を室温で攪拌混合し、可溶化させて、ローション４を得た。【００２７】
【表２】
0005184341.tif 000007
【００２８】
実施例４の処方において、乳酸をエタノールに置換した比較ローション４（比較例４）、リン酸に置換した比較ローション５（比較例５）を作製し、ローション４とともに、その塗布後の製剤安定化作用を調べた。即ち、ローション４、比較ローション４及び比較ローション５を１滴スライドグラス上に滴下し、５分間風乾し、顕微鏡で観察し、結晶の析出度合いを判定した。結晶の析出度合いは顕微鏡の１視野の面積に対する析出した結晶の面積の比率として算出した（３視野平均）。結果はローション４が０％、比較ローション４が１１％、比較ローション５が９％であった。図１〜３にローション４、比較ローション４及び比較ローション５の顕微鏡写真をそれぞれ示す。これより、本発明の医薬組成物を含む、ローション４では、塗布面における結晶の析出が抑制されていることが判る。
さらに、上記ローション４及び比較ローション４について、爪透過薬剤量を計測した。即ち、ヒト爪の切片の表裏をＯ−リング（内径２ｍｍ）付きのポリテトラフルオロエチレン板で挟み、これをフランツセル（オープントップセル、セントラル理研（株））に固定した。爪の裏側セルに寒天を注入し、固化したのちに、爪の表側セルのＯ−リング内に試料０．５μＬを投与した。１日１回、３日間投与し、最終投与より２４時間経過した後、Ｏ−リング内部の爪を打ち抜き、メタノールを用いて、ルリコナゾールを抽出する。この抽出液を高速液体クロマトグラフ法により、爪中のルリコナゾール量を測定した。結果、ローション４の爪透過薬剤量を１とした場合、比較ローション４の爪透過薬剤量が０．６０（比較ローション４の爪透過薬剤量を１とした場合、ローション４の爪透過薬剤量は１．６７）で有ることがわかった。【００２９】
＜実施例５、比較例６及び比較例７＞
下記の表３に従い、実施例４と同様の方法で、ローション５を作製した。実施例５の処方において、乳酸をエタノールに置換した比較ローション６（比較例６）、リン酸に置換した比較ローション７（比較例７）を作製し、ローション５とともに、実施例４と同様の方法で結晶の面積の比率を算出したところ、ローション５は０％、比較ローション６は４％、比較ローション７は７％であった。図４〜６にローション５、比較ローション６及び比較ローション７の顕微鏡写真をそれぞれ示す。ここに於いても本発明の効果が認められた。【００３０】
【表３】
0005184341.tif 000008
【００３１】
＜実施例６、実施例７及び比較例８＞
以下に示す表４に従い、実施例４と同様の方法で、ローション６（実施例６）を作製した。実施例６の処方において、ローション６のベンジルアルコールをエタノールに置換したローション７（実施例７）及びローション６のベンジルアルコール及び乳酸をエタノールに置換した比較ローション８（比較例８）を作製した。これらについて、実施例４と同様の方法で爪透過薬剤量を計測した。結果は、ローション７の爪透過薬剤量を１とした場合、ローション６の爪透過薬剤量が６．３０であり（ローション６の爪透過薬剤量が爪１ｃｍ3あたり５８μｇ、ローション７の爪透過薬剤量が９．２μｇ）、比較ローション８の爪透過薬剤量が０．６１であった。即ち、乳酸単独、並びに、乳酸及びベンジルアルコールの添加によって、ルリコナゾールの爪へ透過性がそれぞれ１．６５倍、１０．４０倍高まったことがわかる。上記実施例４の結果も併せて考慮すれば、本発明の医薬組成物においてはベンジルアルコールのような透過促進剤が本来の透過促進効果を発揮していることがわかる。従って、本発明の医薬組成物においては、このような成分を含有することが好ましいこともわかる。尚、以後、透過吸収性の指標として、ローション７等の対照サンプルの爪透過薬剤量を１としたときの各サンプルの爪透過薬剤量を「透過吸収比」と称して用いる。【００３２】
【表４】
0005184341.tif 000009
【００３３】
＜実施例８〜１３＞
以下に示す表５に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション８〜１３を作製した。又、これらについて、実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション８〜１３の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めた。この結果を表６に示す。本発明の医薬組成物においては、アジピン酸ジイソプロピルのような二塩基酸のジエステルを含有することが好ましいことがわかる。これらはいずれも、皮膚外用剤などで経皮吸収促進成分として知られている成分であるが、ルリコナゾールの爪透過に関しては、特に二塩基酸のジエステルが著効を示すことが明らかになった。【００３４】
【表５】
0005184341.tif 000010
【００３５】
【表６】
0005184341.tif 000011
【００３６】
＜実施例１４及び１５＞
以下に示す表７に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション１４を作製した。同時に、ローション１４のベンジルアルコールをエタノールに置換したローション１５も作製し、実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション１４及び１５の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めた。ローション１４の透過吸収比は１４．８８であり、ローション１５の透過吸収比は４．１９であった。この結果より、本発明の医薬組成物においては、炭酸プロピレンによりルリコナゾールの爪透過性が向上していることがわかる。更に、ベンジルアルコールを加えることにより、３．５５倍透過性が高まることもわかる。【００３７】
【表７】
0005184341.tif 000012
【００３８】
＜実施例１６及び１７＞
下記表８に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション１６を作製した。同時に、ローション１６のＮ−メチル−４−ピロリドンをエタノールに置換したローション１７も作製し、実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション１７の爪透過薬剤量を１としたときのローション１６の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めた。ローション１６の透過吸収比は４．１２であり、ベンジルアルコール、アジピン酸ジイソプロピル及び乳酸の組合せで薬剤の爪透過が促進されているローション１７よりも、更に薬剤透過が亢進しており、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの顕著な添加効果が認められた。即ち、本発明の医薬組成物に於いては、乳酸、二塩基酸のジエステル、ベンジルアルコール及びＮ−メチル−２−ピロリドンを含む形態が特に好ましいことが判る。【００３９】
【表８】
0005184341.tif 000013
【００４０】
＜実施例１８＞
下記表９に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション１８を作製した。実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション１８の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めたところ、３．０３であった。本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。ベンジルアルコールが存しない状況でもＮ−メチル−２−ピロリドンとアジピン酸ジイソプロピルの組み合わせにより爪透過性が向上していることがわかる。【００４１】
【表９】
0005184341.tif 000014
【００４２】
＜実施例１９＞
下記表１０に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション１９を作製した。実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション１９の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めたところ、２．４９であった。本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。Ｎ−メチル−２−ピロリドンが存しない状況でもベンジルアルコールとアジピン酸ジイソプロピルの組み合わせにより爪透過性が向上していることがわかる。【００４３】
【表１０】
0005184341.tif 000015
【００４４】
＜実施例２０＞
下記表１１に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション２０を作製した。実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション２０の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めたところ、２．４９であった。本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。この結果は、アジピン酸ジイソプロピルをセバシン酸ジエチルに置換可能であることを示し、アジピン酸ジイソプロピルの結果が二塩基酸ジエステル全般に適用可能であることを示す。【００４５】
【表１１】
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【００４６】
＜実施例２１＞
下記表１２に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション２１を作製した。実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション２１の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めたところ、２．３４であった。本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。本発明の医薬組成物においては、溶媒による透過促進効果が明瞭に現れていることがわかる。【００４７】
【表１２】
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【００４８】
＜実施例２２＞
下記表１３に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション２２を作製した。実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション２２の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めたところ、２．０５であった。本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。本発明の医薬組成物においては、溶媒による透過促進効果が明瞭に現れていることがわかる。【００４９】
【表１３】
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【００５０】
＜実施例２３＞
下記表１４に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション２３を作製した。実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行い、ローション７の爪透過薬剤量を１としたときのローション２３の爪透過薬剤量（透過吸収比）を求めたところ、１．６８であった。本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。本発明の医薬組成物においては、溶媒による透過促進効果が明瞭に現れていることがわかる。【００５１】
【表１４】
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【００５２】
＜実施例２４＞
下記表１５に従い、実施例４と同様の方法で、本発明の医薬組成物を含むローション２４を作製した。該ローション２４を、実施例４に記載の方法で爪透過薬剤量の計測を行ったところ、２６０．３μｇ／ｃｍ3であった。該本発明の医薬組成物は優れた透過促進作用を有することが判る。【００５３】
【表１５】
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【産業上の利用の可能性】
【００５４】
本発明により、ルリコナゾール及び／又はその塩の透過吸収性に優れた外用の医薬組成物を提供することが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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