(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される
【化１】
0005334422.tif 000007
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体を、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから選ばれる２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を５０質量％以上含む溶媒に溶解させた後、
得られた溶液から５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させることを特徴とする５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項２】
上記溶媒がアルコールを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法によって上記式（１）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させて、下記式（２）で示される
【化２】
0005334422.tif 000008
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造すること特徴とする塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた効果を示す治療剤として有用な５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の原料となる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病、特にインスリン抵抗性に対して、優れた効果を示す治療剤として有用である。従来、この塩酸塩は、
下記式（１）で示される
【０００３】
【化１】
0005334422.tif 000002
【０００４】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを原料とし、該原料と塩化水素とを反応させて製造されている。そして、この原料は、以下の方法によりに製造されている。
【０００５】
具体的には、先ず、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを、エタノールを溶媒として、チオ尿素、酢酸ナトリウムと還流下、３時間反応させる。次いで、溶媒を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水およびエーテルを加えて結晶化させ、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体を得る。その後、さらに該粗体をメタノールで再結晶することにより５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造することができる。（特許文献１参照）。
【０００６】
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の通り、特許文献１に記載の方法に従えば、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを効率よく製造することができる。
【０００８】
しかしながら、本発明者の検討によると、特許文献１に記載された方法において、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体をメタノールで再結晶しようとすると、非常に多量のメタノールを使用しなければならないことが分かった。再結晶時にメタノールの使用量が多くなると、結晶化させた際、当然のことながら、メタノールの分離、除去操作が煩雑化されるため好ましくない。
【０００９】
また、後述する比較例で説明するが、比較的多量のメタノールを使用して還流温度下で処理しても、上記粗体が十分に溶けないことがあり、高純度のものを得ることができない場合があった。この高純度化されなかった５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを原料として、塩酸塩を製造すると、得られる塩酸塩の純度が低下してしまい、また、構造が類似した不純物を含むことなり、更なる精製が必要となるため、改善の余地があった。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを少ない溶媒の量で晶析させることが可能であり、かつ、高収率で高純度のものとすることができる、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させる際、特定の誘電率を満足する有機溶媒を使用することにより、少量の溶媒で、純度の高い５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを効率よく製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記式（１）で示される
【００１３】
【化２】
0005334422.tif 000003
【００１４】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体を、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから選ばれる２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を５０質量％以上含む溶媒に溶解させた後、
得られた溶液から５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させることを特徴とする５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法である。
【００１５】
また、本発明は、上記方法によって上記式（１）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させて、下記式（２）で示される
【００１６】
【化３】
0005334422.tif 000004
【００１７】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造すること特徴とする塩酸塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の原料として有用な５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを効率よく、高収率、かつ高純度で得ることができる。しかも、晶析に使用する溶媒量を低減しても、純度の高い５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得ることができる。
【００１９】
さらに、本発明によれば、イミノチアゾリジノン残基を有する不純物を特に低減できるものと考えられる。その結果、本発明によって製造された５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、塩化水素と反応させて、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩とした場合に、上記不純物に由来する塩酸塩の含有量が少ない、純度の高い５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体を、特定の有機溶媒、即ち、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を少なくとも５０質量％以上含む溶媒により晶析するものである。
【００２１】
上記式（１）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、公知の方法で製造することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法で製造することができる。この方法に従えば、アルカリ（具体的には、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルとチオ尿素と反応させることにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体を効率よく得ることができる。なお、当然のことながら、本発明は、特許文献１に記載された方法以外で製造された５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体の晶析にも適用することができる。
【００２２】
本発明は、上記式（１）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの純度を効率よく高めることができ、特に、特許文献１に記載された方法により製造された粗体から５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの純度を効率よく高めることができる。そのため、本発明は、次の工程で塩化水素と反応させて塩酸塩を製造する場合に、特に有効に採用することができる。
【００２３】
特許文献１に記載された方法により製造された５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体は、その製造方法に従うと、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンのピリジル基またはフェニル基上に、エチルピリジルフェニルエーテルが付加した、イミノチアゾリジノン残基を有する化合物を含むものであると考えられる（以下、この不純物である化合物を単に「特定不純物」とする場合もある。）。下記式（３）に特定不純物の構造を示す。
【００２４】
【化４】
0005334422.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒは下記式（４）で示される基であり、ｎおよびｍは置換基Ｒの数を示し、ｎとｍとの合計が０にならない条件の下、ｎは０〜３の整数、ｍは０〜４の整数である。）
【００２６】
【化５】
0005334422.tif 000006
【００２７】
（式中、ａの炭素原子は、置換基Ｒが結合する炭素原子を示す。）。
【００２８】
特許文献１に記載された方法によれば、このような不純物を含むため、十分な精製を行わないと、次の工程、即ち、塩化水素と反応させて塩酸塩を製造する際に、該不純物も同様に塩酸塩となる。そのため、該不純物が塩酸塩となったものを取り除くために、更なる精製が必要となる。本発明は、特に、このような不純物を含む粗体の精製に好適に適用できる。
【００２９】
本発明において、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体（以下、単に粗体とする場合もある）は、晶析により純度が高くなった５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得られるものであれば特に制限されるものではないが、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを主成分とし、その他の物質を不純物として含むものであることが好ましい。中でも、本発明は、高速液体クロマトグラフィーによる測定で５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの純度が９０〜９９質量％である粗体を高純度化するのに適している。さらに、特許文献１に記載された方法により５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した場合には、純度が９３〜９９質量％であり、特に、イミノチアゾリジノン残基を有する不純物（特定不純物）を０．３〜１．５質量％含む粗体を得ることができるが、本発明は、このような純度の粗体を高純度化にするのに、特に適している。なお、この際、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと特定不純物の合計量が粗体の全量とならない場合には、該粗体は、当然のことながら、特定不純物以外の不純物を含むものである。
【００３０】
本発明においては、上記のような粗体を、先ず、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を５０質量％以上含む溶媒に溶解させる。
【００３１】
本発明で使用する２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を５０質量％以上含む溶媒を使用することにより、少ない溶媒量で高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得ることができる。なお、上記有機溶媒の２５℃における誘電率δの上限値は、特に制限されるものではないが、溶媒の入手のし易さ、取り扱い易さを考慮すると２００である。
【００３２】
これら有機溶媒を具体的に例示すると、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（δ３６．７１）、またはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（δ３７．７８）である。なお、上記カッコ内の数値は、２５℃における誘電率δを示す。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドは、毒性の低い点、比較的沸点が低く、除去が容易である点、および、得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの高純度化といった点がある。
【００３３】
本発明において、上記粗体を溶解させる溶媒は、２５℃における誘電率δが３５以上の上記有機溶媒を５０質量％以上含むものである。２５℃における誘電率δが３５以上の上記有機溶媒を少なくとも５０質量％以上含むものであれば、他の有機溶媒、即ち、２５℃における誘電率δが３５未満の有機溶媒を最大で５０質量％含むこともできる。そのため、上記粗体を溶解させる溶媒は、２５℃における誘電率δが３５以上の上記有機溶媒を５０〜１００質量％、２５℃における誘電率δが３５未満の有機溶媒（以下、単に「他の有機溶媒」とする場合もある）を５０〜０質量％の範囲で含むものである。
【００３４】
上記粗体を溶解させる溶媒において、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒の割合が５０質量％未満となる場合には、多量の溶媒を使用しなければならないか、または、上記粗体を溶解させることができず、高純度化することができなくなるため好ましくない。５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを高純度化し、イミノチアゾリジノン残基を有する不純物（特定不純物）をより低減するためには、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を６０質量％以上含む溶媒を使用することが好ましく、さらに７０質量％以上含む溶媒を使用することが好ましい。なお、この溶媒において、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒の使用量の上限は、上記の通り、１００質量％である。２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒のみを使用する場合には、少ない溶媒量で高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得ることができる。
【００３５】
本発明において、他の有機溶媒を使用する場合、この他の有機溶媒は、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒と相分離することなく、混合可能なものであることが好ましい。このような他の有機溶媒を使用することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの収率を高めることができる。他の有機溶媒の配合量は、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒の種類に応じて適宜決定すればよい。中でも、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの純度、および特に収率等を考慮すると、上記粗体を溶解させる溶媒を１００質量％として、好ましくは、２５℃における誘電率δが３５以上の上記有機溶媒を６０〜９５質量％、他の有機溶媒を４０〜５質量％、より好ましくは、２５℃における誘電率δが３５以上の上記有機溶媒を７０〜９０質量％、他の有機溶媒を３０〜１０質量％含む溶媒を使用することが好ましい。他の有機溶媒は、粗体を溶解させる際に、２５℃における誘電率δが３５以上の上記有機溶媒と混合してもよいし、一旦、粗体を２５℃における誘電率δ３５以上の上記有機溶媒で溶解させた後、追加することもできる。
【００３６】
上記他の有機溶媒（２５℃における誘電率δが３５未満の有機溶媒）を例示すれば、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、ニトリル類、飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類などの有機溶媒、およびこれら有機溶媒の混合溶媒を挙げることができる。中でも、高純度化、高収率化の観点から、アルコール類、ケトン類、またはエステル類の中から少なくとも１種類以上を使用することが好ましく、特にアルコール類を使用することが最も好ましい。上記他の有機溶媒を具体的に例示すると、アルコール類；メタノール（３３．１）、エタノール（２３．８）、１−プロパノール（２２．２）、２−プロパノール（１８．３）、ｎ−ブタノール（１７．１）、ｓｅｃ−ブタノール（１５．５）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１２．５）など、ケトン類；アセトン（２０．５）、メチルエチルケトン（１８．５）、メチルイソブチルケトン（１３．１）など、エステル類；酢酸メチル（６．６８）、酢酸エチル（６．０２）、酢酸プロピル（６．０）などが挙げられる。なお、（  ）の値は、２５℃における誘電率δの値を示す。これら有機溶媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。
【００３７】
本発明において、上記粗体を溶解させる溶媒の使用量は、使用する有機溶媒の種類、組み合わせ、その比率、および晶析条件等に応じて適宜決定してやればよい。ただし、本発明においては、２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を５０質量％以上含む溶媒を使用して上記粗体を溶解させるため、従来の方法よりも極めて使用する溶媒量を低減することができる。得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの純度と収率等を考慮すると、上記溶媒の使用量は、上記粗体１ｇに対して、好ましくは０．５ｍｌ〜１０ｍｌ、さらに好ましくは１ｍｌ〜５ｍｌである。本発明によれば、この使用量でも、十分に精製された５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得ることができる。
【００３８】
本発明は、上記粗体を上記溶媒に溶解させ、得られた溶液から５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させるものである。この５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させる方法は、上記粗体に上記溶媒を加え、加温することにより該粗体を溶解させた後、得られた溶液を冷却して５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを結晶化させる方法を採用することができる。このような方法を採用することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを高純度、高収率で得ることができる。この方法を用いる場合、得られた溶液を冷却する際の冷却速度は、あまり速いと純度が低下し、あまり遅いと効率的ではないため、好ましくは、１℃／時間〜１００℃／時間、より好ましくは、５℃／時間〜５０℃／時間の範囲とする。また、冷却時の到達温度はあまり高いと収率が低下し、あまり低いと純度が低下するため、通常０℃〜５０℃、好ましくは５℃〜３０℃の範囲内で実施する。以上のような方法で５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させることにより、特に高純度のものを得ることができる。
【００３９】
また、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを晶析させるその他の方法としては、上記粗体を２５℃における誘電率δが３５以上の有機溶媒を５０質量％以上含む有機溶媒に溶解させ、得られた溶液から溶媒を留去して濃度を調節し、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを結晶化させる方法を採用することもできる。
【００４０】
以上のようにして得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することにより単離される。
【００４１】
このように単離された５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、特定不純物が非常に低減されたものとなる。そのため、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させて、上記式（２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩としても、非常に高純度の塩酸塩を得ることができる。特に、上記の特定不純物が塩酸塩となったものを殆ど含むことがないため、上記式（２）で示される塩酸塩の精製が容易となる。
【００４２】
上記式（２）で示される塩酸塩を製造する方法を例示すると、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、３〜２０倍の塩化水素を含む水溶液に溶解させ、還流温度下で加水分解を行い、次いで、得られた水溶液を冷却することにより、上記式（２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を結晶として取り出すことができる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００４４】
実施例１
高速液体クロマトグラフィー（以降ＨＰＬＣと称す）により測定した純度が９８．００質量％であり、特定不純物を０．６０質量％含有する５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体２０ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（２５℃における誘電率δ３７．７８）を３５ｍＬ加え、１１０℃に昇温し、溶解させた。３０分間攪拌した後、系内を１５℃／時間で２０℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１６．２４ｇ（収率８１．２％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．２４質量％、特定不純物が０．０６質量％であった。
【００４５】
実施例２
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２５℃における誘電率δ３６．７１）３５ｍＬに、および、溶解温度を１１５℃に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１７．１６ｇ（収率８５．８％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．０５質量％、特定不純物が０．１５質量％であった。
【００４６】
参考例１
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをジメチルスルホキシド（２５℃における誘電率δ４８．９）５０ｍＬに、溶解温度を１２０℃に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１３．７６ｇ（収率６８．８％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．４７質量％、特定不純物が０．０５質量％であった。
【００４７】
実施例４
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬとエタノール（２５℃における誘電率δ２３．８）５ｍＬ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド濃度８０質量％）に、溶解温度を１１５℃に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１６．５７ｇ（収率８２．９％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．２１質量％、特定不純物が０．１０質量％であった。
【００４８】
実施例５
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬとアセトン（２５℃における誘電率δ２０．５）５ｍＬ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド濃度８０質量％）に、溶解温度を１１５℃に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１６．１０ｇ（収率８０．５％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．１０質量％、特定不純物が０．３４質量％であった。
【００４９】
参考例２
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをジメチルシルホキシド５０ｍＬとエタノール（２５℃における誘電率δ２３．８）１０ｍＬ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド濃度８３質量％）に、溶解温度を１１５℃に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１５．１０ｇ（収率７５．５％）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．３９質量％、特定不純物が０．１０質量％であった。
【００５０】
実施例７（塩酸塩の製造）
実施例１で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１７．８ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内（得られた反応液）を１．５時間で５℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の白色結晶１８．０５ｇ（収率９２．１％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．８２質量％であり、特定不純物が塩酸塩となった不純物は検出されなかった。
【００５１】
比較例１
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをメタノール（２５℃における誘電率δ３３．１）２００ｍＬに変えて晶析を試みたが、還流温度でも溶解しなかったため、還流温度でリスラリーを２時間行った。その結果５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの黄色結晶１８．５３ｇ（収率９２．７％）を得、ＨＰＬＣ純度は９８．４８質量％、特定不純物が０．５７質量％であった。
【００５２】
比較例２（塩酸塩の製造）
比較例１で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン（ＨＰＬＣで純度９８．４８質量％、特定不純物が０．５７質量％含有する）１７．８ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を１５０ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内（得られた反応液）を１．５時間で５℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶１７．８９ｇ（収率９１．０％）を得た。ＨＰＬＣ（高性能  液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は９９．０８質量％、特定不純物が塩酸塩となった不純物は０．４０質量％であった。
【００５３】
比較例３
実施例１のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド３５ｍＬをＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１５ｍＬとエタノール（２５℃における誘電率δ２３．８）２５ｍＬ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド濃度３７．５質量％）に、溶解温度を９０℃に変えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。その結果、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの粗体が溶解しなかったため、１時間加熱攪拌後、冷却し、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１８．１ｇ（収率９０．５％）を得、ＨＰＬＣ純度は９８．５６質量％、特定不純物が０．５１質量％であった。