(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）皮膚外用剤全体に対する配合比率が１０〜２１重量％の、エタノール、イソプロピルアルコール、１・３ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる１種または２種以上のアルコール及び  （Ｂ）皮膚外用剤全体に対する配合比率が７４〜７８重量％の水を含む水溶性基剤に  （Ｃ）皮膚外用剤全体に対する配合比率が０．１〜２重量％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレンアルキルエーテル類から選ばれる１種または２種以上の親水性界面活性剤及び  （Ｄ）皮膚外用剤全体に対する配合比率が３〜１０重量％の炭素数５乃至２４であって、有機概念図上の無機性値が１００より大きく３５０以下であるジエステル類及び／またはトリグリセライド類の特定の油類を添加し、  さらに（Ｅ）有効成分として皮膚外用剤全体に対する配合比率が０．１〜５重量％のコウジ酸および／またはその誘導体を添加してなることを特徴とする平均粒子径が０．０１乃至０．２０μｍに調製されたマイクロエマルション製剤型の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【発明が属する技術分野】
【０００１】  本発明は、コウジ酸および／またはその誘導体（以下、これらを総称して単に「コウジ酸類」と呼ぶことがある）を有効成分とすることを特徴とした使用感改良製剤に関するものであり、さらに詳しくは、特定の成分を選択することによって、コウジ酸類の相溶性を高め、かつ安定性を考慮した使用感の良好な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  一般的に、特定用途の外用剤における有効成分と外用剤基剤との相溶性を高めるため、物理化学的手段が講じられている。例えば、特定の溶解助剤を併用したり、物質固有の電子的相互作用を利用した電荷移動錯体、水素結合および包接化等により、溶解度の向上や安定性の改良があげられる。これらの手法は、対象の有効成分が親水性か疎水性かによって最適なものが選択される。【０００３】  発明者らが長年の研究に携わってきたコウジ酸は親水性の有効成分であるが、水に対する溶解性は常温で約３％であり、一般に各製剤は種々の成分を組合せた混合系であることから、剤型によっては水の配合比率の関係でコウジ酸が結晶化したり、低配合化を招来する問題がある。【０００４】  また、クリームなどを製造する際、高温もしくは光条件によってコウジ酸が黄褐色に着色する傾向があり、経時的に安定性が損なわれる結果、商品価値の低下を生じる問題がある。【０００５】  従って、コウジ酸類を有効成分とする各種の化粧料、医薬部外品及び医薬品等の外用剤（以下、これらを総称して「皮膚外用剤」と定義する）の製剤設計には、コウジ酸類の物理化学的な特性上、皮膚外用剤の基剤選択に様々な工夫がされている。例えば、特開昭６１−１０９７０５号公報、特開昭６３−１８８６０９号公報、特開昭６３−２０８５１０号公報、特開平３−１０１６０９号公報等にその実例が開示されている。【０００６】  しかしながら、これらの技術的手段はある程度の成果をおさめたものの、消費者にとって重要な使用時の問題に課題を残していた。【０００７】  すなわち、特開昭６１−１０９７０５号公報及び特開昭６３−１８８６０９号公報の技術によれば、α、β、γ−サイクロデキストリンの包接化合物の応用で経時的着色の問題は解決できたが、べたつき感の問題がある。また、特開昭６３−２０８５１０号公報の技術ではマルトシルサイクロデキストリンの利用で水に対する溶解度が格段に向上し製剤上の制約が解決されたが、先の技術同様にべたつき感の問題が残った。さらに、特開平３−１０１６０９号公報の技術では、亜硫酸水素ナトリウム等の添加で経時的着色の問題が解決できたが、塗布時に独特の不快臭と刺激の問題があり、無香料製剤が困難であるとか、少量配合しかできないという製剤設計上の問題が残っていた。【０００８】  そこで、コウジ酸固有の種々の効果が実感できることはもとより、先に述べた製剤化上の欠点がなく、使用時における問題のない製剤の提供が顧客から求められていた。
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  本発明の目的は、このような現況に基づくものであり、コウジ酸類の有する製剤設計上の課題を克服し、消費者が心地よい使用感を実感できる製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  コウジ酸は、微量の金属と錯体を形成するなど科学的反応性に富む物質であるため、本発明者は、化学的相互作用よりも寧ろ、単純な物理的相互作用を利用した基剤、すなわち親水性化合物の中から相溶性良好な成分を選択した特定の基剤をコウジ酸の助剤として使用することによって課題を解決しようと考えた。
【００１１】  そこで、これらの事情に鑑みて最適な基剤選択につき鋭意研究を重ねてきたところ、アルコール及び水を含む水溶性基剤に親水性界面活性剤及び特定の油（有機概念図上の無機性値が１００より大きく３５０以下）を添加した基剤がコウジ酸および／またはその誘導体が最適であるという新たな知見を得て、本発明を完成させたものである。
【００１２】  すなわち、本発明によれば、アルコール及び水を含む水溶性基剤に親水性界面活性剤及び特定の油（有機概念図上の無機性値が１００より大きく３５０以下）を添加し、さらに有効成分としてコウジ酸および／またはその誘導体を添加してなることを特徴とする皮膚外用剤が提供される。以下、本発明について、実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【発明を実施するための形態】
【００１３】  本発明において使用されるアルコールは、例えば、メタノール、エタノール及びプロパノール等の低級アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１・３ブチレングリコール、１・４ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリグリセリン等の多価アルコール、キシリトール、マルチトール、マルトトリオース、ソルビトール及びマンニトール等の糖アルコールを意味し、これらのうち、好ましいものとしては、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１・３ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びマンニトールから選ばれる１種または2種以上があげられ、これらを水と溶解または混和して基剤の一部に供する。
【００１４】    親水性界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好適であり、具体的には、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビットモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビットモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジステアレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類及びポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類等から選ばれる公知の成分が好適な選択成分としてあげられる。
【００１５】  特定の油（有機概念図上の無機性値が１００より大きく３５０以下のもの）としては、例えば、ラノリンアルコール等の不飽和高級アルコール類、イソミリスチン酸、イソステアリン酸、カプリン酸等の脂肪酸類、エチレングリコールモノラウリルエーテル等のジアルコールモノエーテル類、エルカ酸等の高級脂肪酸類、セバシン酸ジイソプロピル等のジエステル類、グリセロールモノオレイルエーテル等のグリセリルモノエーテル類、ラウリン酸ブチルアミド等のアミド類、トリカプロイン等のトリグリセライド類があげられ、炭素数５乃至２４のものが好適な選択成分として使用可能である。
【００１６】  本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品はもとより、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする発酵液、該発酵液の濃縮液、および該発酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したものなどが使用されるほか、味噌や酒粕等の食品素材やこれらの応用素材、抽出物等の利用においてコウジ酸を含有する概念を包含するものである。本出願人が長年研究を続けてきた同素材は、美白効果や消炎効果など、種々の優れた特徴をもつ機能性の高い素材として知られており、その有用性は、例えば、特開昭５５−１５７５０９号公報、特公昭５７−４６８２５号公報、特公昭５８−３４４４６号公報、特開昭６０−１３７２５３号公報、特公昭６０−２７６４８号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特開昭６１−１４３３１４号公報、特公昭６３−２７３２２号公報、特開平１−１３２５０２号公報、特開平１−２７５５２４号公報、特開平１−２７５５１５号公報、特開平１−２７５５１７号公報、特開平３−８６８２１号公報、特公平５−３０４２２号公報、特公平６−１３４４８号公報等に開示されている。
【００１７】  コウジ酸誘導体としては、例えば、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報に開示されているコウジ酸のエステル化物、特開平３−１４５０８号公報、特開平３−１０１６７６号公報に開示されているエーテル誘導体化物、特開平４−４６１９１号公報、特開平４−１９８１１５号公報等に代表されるコウジ酸の２位の−ＣＨ2ＯＨ基に糖類を結合させることによってコウジ酸分子を安定化、もしくは経皮吸収性の向上を図った配糖体類、その他にも特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報、コウジ酸誘導体などのこれまでに合成、培養等で見出されている公知の誘導体を単独または２種以上で組み合わせて用いることができる。この場合、機能活性本体がコウジ酸として発揮されるいわゆるプロドラッグであると否とは問わない。
【００１８】  これらの選択された各基剤成分群の皮膚外用剤全体に対する配合比率は、アルコールが３〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％、水が１０〜８０重量％、好ましくは３０〜７０重量％、親水性界面活性剤が０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜２重量％、油が０．１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％である。
【００１９】  製剤の形態は、外用剤として一般に許容し得る基剤を選択し患部に直接塗布して使用される。この場合、使用部位に限定はなく、例えば顔面等の局所のみならず、ボディケア、ヘアケア用にも適用されるものである。
【００２１】
本願発明の皮膚外用剤は、上記の特定の配合比率において、公知の手法で平均粒子径が０．０１乃至０．２０μｍに調製されたマイクロエマルション製剤として提供することが可能である。例えば、高圧ホモジナイザー、あるいは超音波乳化機等を利用する。また、粒子径の調製は、乳化時に多価アルコールを加えると所望の粒径に調整可能である。マイクロエマルション化製剤の場合、親水性界面活性剤は少量で調製可能であり、安全性をより向上させるメリットを有する。
【００２２】  コウジ酸類の配合量は、選択成分の種類や製剤設計の形態によっても変わるが、概ね製剤全体に対して、高配合も可能であり、０．００１乃至２０重量％の範囲でも安定な製剤提供が可能であるが、実使用を考慮すれば、通常は０．１乃至５重量％の範囲での配合すれば十分な効果が発揮できる。また、本発明の製剤設計の際には、他の機能性素材を組合わせて使用することができる。
【００２３】  外用での適用の場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、美白剤として公知のアスコルビン酸、グルタチオン、ハイドロキノン及びこれの誘導体、レゾルシン類、縮合型タンニン類、カフェー酸、イソコウジ酸、エラグ酸等のフェノール性化合物、末梢血管拡張剤としてはビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等の各種ビタミン類、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、消炎剤としては副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の各種化合物、その他にも胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００２４】  さらに、本発明の外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で併用することができる。
【実施例】
【００２５】  次に実験および処方例を開示して本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。【００２６】＜試験例＞使用試験
a)試験方法
別表のような処方条件で各製剤を調製し、４０℃、７５％ＲＨ（湿度）下で2ヶ月間保存。2ヶ月後に分離状態について経時的安定性を評価した。また、その間に２０代の女性パネラー５０名に使用してもらい、同じく2ヶ月後に後述の基準で使用感を評価してもらった。【００２７】b)試験結果
別表に示したように、本願発明の製剤は、安定性、使用感ともにパネラーの満足度を満たした製剤であることが実証された。
［別表］
0005311699.tif 000002
【００２８】＜使用感評価の基準＞
評価Ａ：非常に心地良い（べたつき感が全くなく，肌へのなじみも良い）
評価Ｂ：心地良い（べたつき感が殆どなく，肌へのなじみも良い）
評価Ｃ：気にならない（べたつき感が多少あるが，肌へのなじみは良い）
評価Ｄ：不快感がある（べたつき感が強く，肌へのなじみも悪い）
評価Ｅ：非常に不快（べたつき感が大変強く，肌へのなじみも悪い）
【発明の効果】
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、（Ａ）エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１・３ブチレングリコール、グリセリン及びソルビトール、マンニトールから選ばれる１種または２種以上のアルコール及び（Ｂ）水を含む水溶性基剤に（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレンアルキルエーテル類から選ばれる１種または２種以上の親水性界面活性剤及び（Ｄ）炭素数５乃至２４であって、有機概念図上の無機性値が１００より大きく３５０以下である不飽和高級アルコール類、脂肪酸類、高級脂肪酸類、ジエステル類、グリセリルモノエーテル類、アミド類及びトリグリセライド類から選ばれる１種または２種以上の特定の油類を添加し、さらに（Ｅ）有効成分としてコウジ酸および／またはその誘導体を添加してなることを特徴とする平均粒子径が０．０１乃至０．２０μｍに調製されたマイクロエマルション製剤型の皮膚外用剤が提供され、この皮膚外用剤は、経時的にも安定で特異臭やべたつきのない極めて使い心地の良い製剤である。