(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水及び有機溶媒中、式（１）
【化１】
0005181609.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表す。Ｒ6は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）
で示される化合物と、式（２）
【化２】
0005181609.tif 000012
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す。Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜５のアルケニル基又は炭素数３〜５のアルキニル基を表す。）
で示される化合物とを、塩基存在下で反応させることにより、式（３）
【化３】
0005181609.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＹはそれぞれ前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を製造する方法であって、下記の工程Ａ、工程Ｂ及び工程Ｃを含むことを特徴とする式（３）で示される化合物の製造方法。
工程Ａ：水、有機溶媒、式（１）で示される化合物及び塩基を、水性液相のｐＨが１１．５より高く、かつ１２．５より低くなるように混合して、水性液相を含む混合液を得る工程
工程Ｂ：工程Ａで得られた混合液に、水性液相のｐＨが１１．５以下になるまで、式（２）で示される化合物を添加して、反応混合液を得る工程
工程Ｃ：工程Ｂで得られた反応混合液に、水性液相のｐＨが１０．０〜１１．５を保持するように、式（２）で示される化合物及び塩基を添加する工程
【請求項２】
塩基が、アルカリ金属水酸化物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒が、芳香族炭化水素及びアルコールである請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水及び有機溶媒中、式（１）
【０００２】
【化１】
0005181609.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表す。Ｒ6は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）
【０００４】
で示される化合物〔以下、ピラゾリノン化合物（１）ということがある。〕と、式（２）
【０００５】
【化２】
0005181609.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す。Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜５のアルケニル基又は炭素数３〜５のアルキニル基を表す。）
【０００７】
で示される化合物〔以下、酸ハロゲン化物（２）ということがある。〕とを、塩基存在下で反応させ、式（３）
【０００８】
【化３】
0005181609.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＹはそれぞれ前記と同じ意味を表す。）
【００１０】
で示される化合物〔以下、ピラゾリノン誘導体（３）ということがある。〕を製造する方法に関する。ピラゾリノン誘導体（３）は、例えば、農薬の原料として有用である。
【背景技術】
【００１１】
ピラゾリノン誘導体（３）の製造方法として、例えば、特開２０００−２２６３７４号公報（特許文献１）には、有機溶媒、ピラゾリノン化合物（１）及び塩基の混合物に酸ハロゲン化物（２）を滴下する方法や、有機溶媒、ピラゾリノン化合物（１）及び酸ハロゲン化物（２）の混合物に塩基の水溶液を滴下する方法が記載されている。
【００１２】
【特許文献１】特開２０００−２２６３７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、上記従来の方法では、反応の選択率や収率が低下してしまうことがあり、これらの点で必ずしも満足のいくものではなかった。
【００１４】
そこで、本発明の目的は、良好な反応選択率や収率でピラゾリノン誘導体（３）を製造しうる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、ピラゾリノン化合物（１）と酸ハロゲン化物（２）とを、塩基存在下で反応させて、ピラゾリノン誘導体（３）を製造するにおいて、まず、水、有機溶媒、ピラゾリノン化合物（１）及び塩基を、水性液相のｐＨが１１．５より高く、かつ１２．５より低くなるように混合して、水性液相を含む混合液を得、次に、この混合液に、水性液相のｐＨが１１．５以下になるまで酸ハロゲン化物（２）を添加した後、水性液相のｐＨが１０．０〜１１．５を保持するように、酸ハロゲン化物（２）及び塩基を添加することにより、上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、水及び有機溶媒中、式（１）
【００１７】
【化４】
0005181609.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表す。Ｒ6は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）
で示される化合物と、式（２）
【００１８】
【化５】
0005181609.tif 000006
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す。Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜５のアルケニル基又は炭素数３〜５のアルキニル基を表す。）
で示される化合物とを、塩基存在下で反応させることにより、式（３）
【００１９】
【化６】
0005181609.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＹはそれぞれ前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を製造する方法であって、下記の工程Ａ、工程Ｂ及び工程Ｃを含むことを特徴とする式（３）で示される化合物の製造方法を提供するものである。
【００２０】
工程Ａ：水、有機溶媒、式（１）で示される化合物及び塩基を、水性液相のｐＨが１１．５より高く、かつ１２．５より低くなるように混合して、水性液相を含む混合液を得る工程
【００２１】
工程Ｂ：工程Ａで得られた混合液に、水性液相のｐＨが１１．５以下になるまで、式（２）で示される化合物を添加して、反応混合液を得る工程
【００２２】
工程Ｃ：工程Ｂで得られた反応混合液に、水性液相のｐＨが１０．０〜１１．５を保持するように、式（２）で示される化合物及び塩基を添加する工程
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、良好な反応選択率や収率でピラゾリノン誘導体（３）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下に本発明について詳細に説明する。本発明では、まず、水、有機溶媒、ピラゾリノン化合物（１）及び塩基を、水性液相のｐＨが１１．５より高く、かつ１２．５より低くなるように混合して、水性液相を含む混合液を得る〔工程Ａ〕。ここでいう有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素、ｎ−へキサン、ｎ−へプタンのような脂肪族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサンのような脂環式炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロピランのようなエーテル等が挙げられ、必要によりそれらの２種以上からなる混合溶媒を用いることもできる。中でも、芳香族炭化水素及びアルコールの混合溶媒が、副反応抑制の点から好ましい。
【００２５】
また、水と有機溶媒とを混合した際、これらは均一に混じりあったものであってもよいし、不均一な油水２相系になっていてもよい。尚、水と有機溶媒とが均一に混じりあった場合、かかる均一の混合液が水性液相となり、該液相のｐＨが１１．５より高く、かつ１２．５より低くなればよい。また、水と有機溶媒との混合液が不均一な油水２相系である場合、かかる水相が水性液相となり、該液相のｐＨが１１．５より高く、かつ１２．５より低くなればよい。
【００２６】
工程Ａでは、式（１）
【００２７】
【化７】
0005181609.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基を表す。Ｒ6は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）
【００２９】
で示される化合物〔ピラゾリノン化合物（１）〕を使用する。
【００３０】
式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも１つがハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されたメチル基である場合、このハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることができる。また、ハロゲン原子で置換されたメチル基は、モノフルオロメチル基やモノクロロメチル基の如きモノハロメチル基であってもよいし、ジフルオロメチル基やジクロロメチル基の如きジハロメチル基であってもよいし、トリフルオロメチル基やトリクロロメチル基の如きトリハロメチル基であってもよい。Ｒ6が炭素数１〜５のアルキル基である場合、このアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
【００３１】
工程Ａで使用する塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩等の無機塩基や、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。上記無機塩基を使用する場合、水溶液として使用することもできる。中でも、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。
【００３２】
工程Ａにおける水の使用量は、ピラゾリノン化合物（１）１重量部に対し、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部であり、工程Ａにおける有機溶媒の使用量は、ピラゾリノン化合物（１）１重量部に対し、通常１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部である。
【００３３】
工程Ａにおける塩基の使用量は、水性液相のｐＨが１１．５より高く、１２．５より低くなるように適宜調整すればよいが、ピラゾリノン化合物（１）１モルに対し、通常０．８〜１．２モル、好ましくは０．９〜１．１モルである。尚、水性液相のｐＨが１１．５以下である場合は、塩基を追加して該液相のｐＨが１１．５より高くなるようにすればよく、水性の液相ｐＨが１２．５以上である場合は、塩酸（塩化水素の水溶液）や硫酸水溶液等の酸性水溶液を加えて、該液相のｐＨが１２．５より低くなるようにすればよい。
【００３４】
工程Ａにおける混合温度は、特に制限はないが、通常０〜５０℃、好ましくは５〜４０℃である。
【００３５】
次に、工程Ａで得られた混合液に、水性液相ｐＨが１１．５以下になるまで、酸ハロゲン化物（２）を添加して、反応混合液を得る〔工程Ｂ〕。このように酸ハロゲン化物（２）を添加して、ピラゾリノン化合物（１）と酸ハロゲン化物（２）との反応を進行させると、それに伴って、水性液相のｐＨが徐々に低下していく。すなわち工程Ｂは、水性液相のｐＨが１１．５以下になるまで、酸ハロゲン化物（２）を添加する工程である。
【００３６】
工程Ｂでは、式（２）
【００３７】
【化８】
0005181609.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す。Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜５のアルケニル基又は炭素数３〜５のアルキニル基を表す。）
【００３９】
で示される化合物〔酸ハロゲン化物（２）〕を使用する。
【００４０】
式（２）において、Ｒ7が炭素数１〜５のアルキル基である場合、このアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。Ｒ7が炭素数３〜５のアルケニル基である場合、このアルケニル基としては、例えば、アリル基（２−プロペニル基）、メタリル基（２−メチル−２−プロペニル基）、クロチル基（２−ブテニル基）等が挙げられる。Ｒ7が炭素数３〜５のアルキニル基である場合、このアルキニル基としては、例えば、２−プロピニル基、２−ブチニル基又は３−ブチニル基等が挙げられる。
【００４１】
工程Ｂにおける酸ハロゲン化物（２）の使用量は、水性液相のｐＨが１１．５以下になるように適宜調整すればよいが、ピラゾリノン化合物（１）１モルに対し、通常０．０５〜０．５モル、好ましくは０．０５〜０．３モルである。
【００４２】
工程Ｂにおける酸ハロゲン化物（２）の添加方式については、特に制限はないが、水性液相のｐＨや副反応を抑制する点から、徐々に添加したり、滴下したりするのが好ましい。
【００４３】
工程Ｂにおいて、酸ハロゲン化物（２）を添加する際の温度は、特に制限はないが、通常０〜５０℃、好ましくは５〜４０℃である。
【００４４】
かくして得られた反応混合液に、水性液相のｐＨが１０．０〜１１．５を保持するように、酸ハロゲン化物（２）及び塩基を添加する〔工程Ｃ〕。このように、水性液相のｐＨが上記範囲内で保持されるように、酸ハロゲン化物（２）及び塩基を添加することにより、副生物の生成や酸ハロゲン化物（２）の分解を抑え、良好な反応選択率や収率でピラゾリノン誘導体（３）を製造することができる。
【００４５】
工程Ｃにおける酸ハロゲン化物（２）の使用量は、ピラゾリノン化合物（１）１モルに対し、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．２モルである。尚、工程Ｂ及び工程Ｃにおける酸ハロゲン化物（２）の合計使用量が、０．９〜１．２モルであるとより好ましい。
【００４６】
工程Ｃにおける塩基の使用量は、水性液相のｐＨが１０．０〜１１．５を保持するように適宜調整すればよいが、ピラゾリノン化合物（１）１モルに対し、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．２モルである。
【００４７】
工程Ｃにおける酸ハロゲン化物（２）及び塩基の添加方式については、特に制限はないが、水性液相のｐＨや副反応を抑制する点から、これらを徐々に添加したり、滴下したりするのが好ましい。
【００４８】
工程Ｃにおいて、酸ハロゲン化物（２）及び塩基を添加する際の温度は、特に制限はないが、通常０〜５０℃、好ましくは５〜４０℃である。
【００４９】
かくして式（３）
【００５０】
【化９】
0005181609.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＹはそれぞれ前記と同じ意味を表す。）
【００５２】
で示される化合物〔ピラゾリノン誘導体（３）〕を含む反応混合液を得ることができ、かかるピラゾリノン誘導体（３）を良好な反応選択率や収率で製造することができる。
【００５３】
上記反応混合液に酸を加えることにより、固体としてピラゾリノン誘導体（３）を析出させることができる。かかる酸としては、例えば、塩化水素や硫酸等が挙げられ、その水溶液が好ましく用いられる。酸の使用量は、ピラゾリノン化合物（１）１モルに対し、通常０．５〜５モル、好ましくは０．７〜１．５モルである。品質面、操作面から酸を加えた後の水性液相のｐＨは５以上であるのが好ましく、また、ピラゾリノン誘導体（３）を十分に析出させるため、酸を加えた後の水性液相のｐＨは９以下であるのが好ましい。ｐＨの調整は、酸の使用量を調整することで行うことができる。尚、酸を加える前の反応混合液は、品質面からピラゾリノン誘導体（３）が溶媒に溶解したものであるのが好ましい。
【００５４】
反応混合液に酸を加える時間は、品質面、操作面から、通常３時間以上である。一方、上限は特に限定されないが、生産性の観点から通常２０時間以下である。
【００５５】
反応終了後の反応混合液に酸を加え、ピラゾリノン誘導体（３）を析出させた後、該析出物を含む混合物をろ過し、ろ上物を水や有機溶媒によって洗浄することにより、目的物であるピラゾリノン誘導体（３）を固体として、良好な品質で得ることができる。また、更に、必要に応じて、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の手段により精製することも可能である。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００５７】
実施例１
還流冷却器、温度計、攪拌器、滴下ロートを備えたガラス製反応器に、３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−ピラゾリン−５−オン〔式（１）においてＲ１がメチル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子である化合物〕１５．００ｇ（０．０７９モル）、メタノール３０．００ｇ、水５．３９ｇ、キシレン４５．００ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液１３.３２ｇを入れ、１５℃で攪拌した。このときの水相ｐＨは１３.８であった。この混合液に１０％塩酸を２.３２ｇ加えて水相ｐＨを１２.０に調整した後、１５℃で、アリルクロロチオホルメート〔式（２）においてＸが塩素原子、Ｙが硫黄原子、Ｒ７がアリル基である化合物〕１.４３ｇ（０．０１１モル）とキシレン１.２３ｇとの混合溶液を１５分かけて滴下した。このときの水相ｐＨは１１.３であった。その後、該反応混合液に、水相ｐＨが１０．０〜１１．５の範囲内に保持されるように、アリルチオクロロホルメート１０.０５ｇ（０.０７４モル）とキシレン８.６１ｇとの混合液及び１０％水酸化ナトリウム溶液３３.８８ｇ（０.０８５モル）をそれぞれ１時間４５分かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。次いで、該反応混合液を約２５℃にした後、これに１０％塩酸２８.３４ｇを０.５時間かけて滴下し、１−〔（２−プロペニルチオ）カルボニル〕−４−（２−メチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オン〔式（３）においてＲ１がメチル基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子、Ｙが硫黄原子、Ｒ７がアリル基である化合物〕を析出させた。このときの水相ｐＨは６．５であった。これにｎ−へキサン３０．００ｇを加え１時間攪拌後、ろ過した。ろ上物をｎ−へキサン、次いでメタノール水で洗浄し、１−〔（２−プロペニルチオ）カルボニル〕−４−（２−メチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを１９．０５ｇ得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析し、含量を絶対検量線法により算出し、３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−ピラゾリン−５−オンに対する収率を求めた。その結果、収率８４.７％であった。尚、副生物であるジアシル体〔ピラゾリノン化合物（１）に２分子の酸ハロゲン化物（２）が反応して生じる化合物〕の収率は１.３９％であった。
【００５８】
比較例１
実施例１と同様の反応器に、３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−ピラゾリン−５−オン１５．００ｇ（０．０７９モル）、メタノール３０．００ｇ、水５．３９ｇ、キシレン４５．００ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液１３．３２ｇを入れ、１５℃で攪拌した。このときの水相ｐＨは１３.８であった。この混合液に１５℃にてアリルクロロチオホルメート１１．４８ｇ（０．０８４モル）とキシレン９．８４ｇの混合溶液を２時間かけて滴下し、次いで同温度で２時間攪拌した。このときの水相ｐＨは７.８であった。その後、該反応混合液を約２５℃にした後、１０％塩酸０.４１ｇを０.５時間かけて滴下し、１−〔（２−プロペニルチオ）カルボニル〕−４−（２−メチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを析出させた。このときのｐＨは６．５であった。これにｎ−へキサン３０．００ｇを加え１時間攪拌後、ろ過した。ろ上物をｎ−へキサン、次いでメタノール水で洗浄し、１−〔（２−プロペニルチオ）カルボニル〕−４−（２−メチルフェニル）−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを１７.９０ｇ得た。実施例１と同様に分析したところ、収率７８.０％であった。上記ジアシル体の収率は３.０％であった。