(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
チタン線を網状に整列させた網目シートを、複数枚重ね合わせてなる層構造を有する三次元培養医療材料であって、
前記網目シートが、多数本の縦線と横線を金網状に編組した織布であり、
重ね合わされた網目シートの層同士を連結する連結線を有し、
前記層構造は、前記連結線が上の層の係合位置から斜め下に延びて下の層と係合する斜め延在部を有する、
三次元培養医療材料。
【請求項２】
前記網目シートを構成するチタン線が、チタンの単線からなる請求項１に記載の三次元培養医療材料。
【請求項３】
前記網目シートを構成するチタン線が、複数本のチタンの単線を撚り合わせた撚り線からなる請求項１に記載の三次元培養医療材料。
【請求項４】
各網目シートの網目の大きさと、上下の層の間隔が略同一寸法である請求項１〜３のいずれかに記載の三次元培養医療材料。
【請求項５】
前記網目シートの網目の大きさが、５０〜６００μｍである請求項１〜４のいずれかに記載の三次元培養医療材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は三次元培養医療材料に関する。さらに詳しくは、複数本のチタン線を配列または編組して立体的に構成した三次元培養医療材料に関する。なお、本明細書で「チタン」とは、純チタンのほか、チタン合金を含む。
【背景技術】
【０００２】
【特許文献１】ＷＯ２００６/０３３４３５
【特許文献２】特開２００４−１６３９８号公報
【０００３】
従来、チタン繊維を絡合し、焼結させた不織布からなるウエブを細胞培養あるいは組織培養の培養基盤として使用することが知られている（特許文献１参照）。また、同様な不織布を骨の欠損部に埋め込み、骨再生の足場材として使用することも知られている（特許文献２）。特許文献２には、心材の周囲にチタン繊維を多層に巻き付けて、立体的な棒状の形態に構成することも提案している。
【０００４】
これらの不織布からなる培養基盤や足場材などの医療材料は、三次元構造を備えており、そのため、細胞や組織を播種し、適切な培養液および酸素を供給すると、細胞が不織布の隙間（空隙）に入り込み、培養基盤や足場材の形状に合わせて成長・分裂していく。さらに所定の三次元構造の形態を有するので、細胞や組織の成長を目的とする三次元形状に誘導することができる。また、これらの医療材料を生体内に埋め込んでおくと、骨芽細胞が足場内に入り込み、固定され、やがて足場材の周囲に骨組織が形成されていく。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記従来の三次元培養医療材料は、チタン繊維を用いるので、生体との親和性が高い。しかも繊維間の空隙の大きさを細胞が好む大きさにある程度設定することができる。しかしチタン繊維を絡合させたウエブや心材に巻き付けた三次元構造体では、繊維間の空隙の大きさが揃っておらず、細胞が好む大きさの空隙ほか、小さ過ぎる空隙や、大き過ぎる空隙なども多い。そのため、細胞や組織が三次元構造体の全体に拡がらず、空隙の大きさが揃っている特定の個所のみに固まって増殖することがある。本発明は、細胞培養や組織培養、あるいは生体内の細胞が成長する足場材として利用することができ、培養効率、成長効率が高い三次元培養医療材料を提供することを技術課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の三次元培養医療材料は、チタン線を網状に整列させた網目シートを、複数枚重ね合わせてなることを特徴としている（請求項１）。ここにいう「重ね合わせ」には、複数枚の網目シートを重ねる場合のほか、１枚の網目シートを複数回巻き付けて多層にする場合を含む。このような三次元培養医療材料では、前記網目シートとして、多数本の縦線と横線を金網状に編組した織布を採用することができる（請求項２）。本明細書では織布は編布を含む。また、前記網目シートとして、多角形の網目を有するハニカム状の織布を採用することもできる（請求項３）。前記三次元培養医療材料は、前記重ね合わされた網目シートの上下の層同士が、上下または斜めに延びる連結線によって連結されることにより三次元織物構造を有するものが好ましい（請求項４）。
【０００７】
本発明の三次元培養医療材料の第２の態様は、一方向に螺旋状に配列される第１のチタン線群と、反対方向に螺旋状に配列される第２のチタン線群とからなる、チューブ状に形成された網目シートを有することを特徴としている（請求項５）。このような三次元培養医療材料としては、前記第１のチタン線群の上に第２のチタン線群が重ねられているものを採用することができる（請求項６）。また、前記第１のチタン線群と第２のチタン線群とが編組されているものであってもよい（請求項７）。さらに前記チューブ状に構成された網目シートが、複数層重ね合わされているものが好ましい（請求項８）。
【０００８】
前記網目シートを構成するチタン線は、チタンの単線とすることができる（請求項９）。さらに前記網目シートを構成するチタン線は、副数本のチタン素線を撚り合わせた撚り線とすることもできる（請求項１０）。
【０００９】
前記積層構造の場合は、各網目シートの網目の大きさと、上下の層の間隔が略同一寸法であるものが好ましい（請求項１１）。さらにいずれの場合においても、前記網目シートの網目の大きさは、５０〜６００μｍとするのが好ましい（請求項１２）。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の三次元培養医療材料（請求項１）は、チタン線を網状に整列させた網目シートを用いているので、網目の大きさが揃っている。そのため、細胞などの好みの大きさに設定することにより、効率的な細胞や組織の培養を行うことができる。
【００１１】
前記網目シートが、多数本の縦線と横線を金網状に編組した織布である場合（請求項２）は、強度が高く、網目構造が崩れにくいので、間隙の大きさおよび形状が長期間維持される。また、前記網目シートが、多角形の網目を有するハニカム状の織布からなる場合（請求項３）も、強度が高く、網目構造、間隙の大きさおよび形状が崩れにくい。
【００１２】
前記重ね合わされた網目シートの上下の層同士が、上下または斜めに延びる連結線によって連結されることにより三次元織物構造を有する場合（請求項４）は、層同士の結合強度が高く、層間分離が生じにくい。
【００１３】
本発明の三次元培養医療材料の第２の態様（請求項５）は、チューブ状に形成されているので、管状臓器あるいは骨のように、管状あるいは細長い形態に細胞や組織を培養することに適しており、そのような培養が容易である。また、網目が菱形の場合は伸縮性が高い。
【００１４】
前記第１のチタン線群の上に第２のチタン線群が重ねられている場合（請求項６）は、製造が容易である。他方、前記第１のチタン線群と第２のチタン線群とが編組されている場合（請求項７）は、強度が高く、網目の形状が安定する。
【００１５】
前記チューブ状に構成された網目シートが、複数層重ね合わされている場合（請求項８）は、厚い管状構造が得られる。それにより、管状臓器や骨の足場材として有用である。
【００１６】
前記網目シートを構成するチタン線が、チタンの単線からなる場合（請求項９）は、柔軟性が高い三次元培養医療材料を得ることができる。他方、前記網目シートを構成するチタン線が、副数本のチタン素線を撚り合わせた撚り線からなる場合（請求項１０）は、強度が高い。
【００１７】
各層の網目の大きさと、上下の層の間隔が略同一寸法である場合（請求項１１）は、上下左右の線間の間隙が揃うため、一層、培養効率が高くなる。前記網目シートの網目の大きさが、５０〜６００μｍである場合（請求項１２）は、細胞が好む大きさであるので、培養効率が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
つぎに図面を参照しながら本発明の三次元培養医療材料（以下、単に医療材料という）の実施の形態を説明する。図１は本発明の医療材料の一実施形態を示す斜視図、図２ａ、図２ｂはそれぞれその医療材料を構成する網目シートの実施形態を示す断面図、図３は本発明の医療材料の他の実施形態を示す斜視図、図４ａ〜図４ｅは本発明の積層型医療材料の上下層の連結構造の実施形態を示す概略断面図、図５は本発明に関わる網目シートのさらに他の実施形態を示す平面図、図図６ａ〜図６ｃはそれぞれ本発明の医療材料のさらに他の実施形態を示す斜視図、図７および図８はそれぞれ本発明の医療材料のさらに他の実施形態の製造方法を示す工程図、図９は本発明の医療材料のさらに他の実施形態を示す側面図、図１０は本発明の医療材料に関わるチタン線の他の実施形態を示す斜視図である。
【００１９】
図１に示す医療材料１０は、多数枚の網目シート１１を重ねあわせたものである。それぞれの網目シート１１は、横方向にほぼ等間隔で配列された縦線１２と、縦方向にほぼ等間隔で配列された横線１３とからなる。縦線１２同士の間隔Ｌ１と、横線１３同士の間隔Ｌ２は、ほぼ同一にするのが好ましい。それらの間隔Ｌ１、Ｌ２は、培養しようとする細胞あるいは組織が好む大きさに設定するが、通常は５０〜６００μｍ程度、好ましくは１００〜４００μｍ、さらに好ましくは１５０〜２００μｍ程度である。また、縦線１２および横線１３に用いるチタン線の太さは、４〜１０００μｍ、好ましくは５〜１５０μｍ程度である。チタン線の太さは、使用する部位によって変えてもよく、たとえば強度が必要なところは太い線を使用する。チタン線は単線でもよく、チタン素線を撚り合わせた撚り線でもよい（図１０参照）。
【００２０】
縦線１２と横線１３は、図２ａに示すように、副数本の縦線１２に対し、横線１３を１本置きに上側と下側に通して交差させ、同様に横線１３に対し、縦線１２を１本置きに上下に通して交差させ、全体として金網状の織布の形態としている。なお、１本置きでなく、２本置きにしたり、２本あるいは数本を束にして網目構造とすることもできる。
【００２１】
図２ｂに示すように、多数本のほぼ等間隔に配列された横線１３の上に多数本の縦線１２をほぼ等間隔に配列した形態も採用することができる。それぞれの網目シート１１は、あらかじめ焼結、溶接、拡散接合などで一体化してもよく、一体化しなくてもよい。焼結する場合は全体を焼結するほか、数本置きに、スポット状に焼結して固定することもできる。また、図１のように、多数枚の網目シート１１を重ね合わせた後、焼結してもよく、焼結せずに重ねたままでもよい。なお、図１では、上下の網目シート１１の縦線１２と横線１３の向きが合わされているが、層ごとに向きを変えたり斜めにして重ねたりしてもよい。なお、織布の織り構造は、前述の金網状のほか、メリヤス編み、リリアン編みなど、公知の織物ないし編み物の形態とすることができる。
【００２２】
上記のように構成される医療材料１０は、網目の大きさが揃っているので、細胞が好む大きさに設定しておくと培養効率が高い。培養液に漬ける場合は、培養液との接触状態がほぼ均等になるので好ましい。培養液流れの中に配置する場合は、流れの抵抗がほぼ均一になるので好ましい。網目シート１１を焼結する場合は、網目構造が崩れず、網目の大きさおよび形状が変化しないので、長期間にわたって効率的な細胞培養を行うことができる。
【００２３】
図３に示す医療材料１５は、複数枚の網目シート１１と、上下の層同士を連結する連結線（連結糸）１６とからなる、いわゆる三次元網目構造を備えた立体織布を採用している。このような立体織布は重ねずに１枚だけでも本発明の三次元培養医療材料として使用することができる。連結線１６は、各層を構成する縦線（縦糸）１２および横線（横糸）１３とは別個の糸を用いることもできる。また、縦線１２あるいは横線１３を織っていく途中で下の層に通すこともできる。その場合はその縦線１２あるいは横線１３の一部が連結線１６となる。図３の場合は別個の連結線１６を用い、上下の３層をジグザグ状に縫い合わせた連結構造１７を採用している。この連結構造１７では、上下の間隔の変化に対応できるので、柔軟性が高い。連結線１６同士の間隔は１５０〜５００μｍ程度である。
【００２４】
図４ａ〜ｅは連結線１６による上下の層１８、１９の連結構造の種々の実施形態を示している。図４ａの連結構造２０は、上下の層１８、１９を、その間にほぼ直角に延びる連結線１６で連結した構成を備えている。この連結構造２０では、連結線１６が上の層１８に係合し、１目分離れた位置から下の層１９に渡され、さらに１目分離れた位置から上の層１８に渡される。このように１本の連結線１６を上の層１８と下の層１９に交互に係合して立体構造を維持している。連結線１６同士の間隔は、各層１８、１９の網目の幅とほぼ同程度であり、たとえば１５０〜５００μｍ程度である。
【００２５】
図４ｂの連結構造２１では、連結線１６が上の層１８に係合された後、すぐに斜め下に向かい、下の層１９に係合され、すぐに真っ直ぐに上に向かい、上の層に係合されるという順序で上下の層１８、１９を鋸歯状に縫い合わせている。この連結構造２１は連結線１６の密度が高いので、連結強度が高い。
【００２６】
図４ｃの連結構造２２では、連結線１６は上の層１８に係合された後、すぐに斜め下に向かい、下の層１９に係合され、斜め上に向かい、上の層１８に係合され、再び斜め下に向かうという順序で上下の層１８、１９をジグザグ状に縫い合わせている。このものは上下の層の間の連結線１６が長く、斜めに連結しているので、柔軟性が高い。したがって変形させた状態で細胞や組織の培養を行わせることもできる。
【００２７】
図４ｄの連結構造２３は、図４ｃの連結構造２２の連結線１６と同様のものを、反ピッチずらせて２重に設けた構成を備えている。この連結構造２３では、図３の連結構造１５と同様に柔軟性が高く、しかも連結強度が高い。
【００２８】
図４ｅの連結構造２４は、図４ａの連結構造２０と図４ｄの連結構造２３を組み合わせた形態を備えており、連結強度が高く、変形しにくい。
【００２９】
図１、図３の医療材料１０、１５の網目シート１１は、縦線１２と横線１３が直角に交差して、矩形状の網目とされているが、図５に示すように、六角形状の網目を備えたハニカム構造２５の網目シート２６を採用することもできる。このようなハニカム構造はたとえば立体（三次元）編物、立体（三次元）編組することにより製造することができる。さらに五角形、八角形など、多角形の網目のハニカム構造を採用することもできる。これらのハニカム構造では、縦線１２と横線１３が複雑に係合・離間するので、網目構造が安定する。ハニカム構造の網目として、繊維強化樹脂（ＦＲＰ）の芯材として用いられる立体編物、たとえばダブルラッセル立体編布などの立体編物を用いることもできる。
【００３０】
前記実施形態はいずれも平面状の網目シート１１を重ね合わせることにより立体構造を得ているが、図６ａに示すように、前述のいずれかの平面上の網目シート１１を筒状に丸めて立体構造にすることにより医療材料２７を得ることもできる。さらに図６ｂに示すように、網目シート１１を複数回巻き付けた医療材料２８とすることもできる。また、図６ｃに示すように単層の筒状のシート２７を重ね合わせた医療材料２９とすることにより、厚く、強度が高い医療医療が得られる。このような医療材料２８、２９は、血管や消化管などの管状臓器の再生医療や、骨の欠損部に骨芽細胞を導入して骨を形成させる治療などに適する。
【００３１】
平面状の網目シートを筒状にする場合、端縁同士を重ねて結合する必要があるが、たとえば図７に示すように、チタン線３０、３２を筒状に形成することもできる。図７は、円柱状の芯材３１の周囲にチタン線３０を螺旋状に巻き付け（第１工程Ｓ１）、さらに他のチタン線３２を逆方向の螺旋状に巻き付けて（第２工程Ｓ２）、筒状の医療材料とする。さらにこの実施形態では、それらの上に、３本目および４本目のチタン線３３、３４を向きを交互に変えながら螺旋状に巻き付けて多層の医療材料３５としている（第３工程Ｓ３）。このものはチタン線３０、３２同士、あるいはその上のチタン線３３、３４同士が菱形の網目構造を構成しているので、変形が比較的容易である。重ねたチタン線同士は、焼結などにより結合して全体を一体化することもできる。
【００３２】
図８は、多数本のチタン線３６、３７を筒状に編組して構成した筒状の医療材料３８を示している。編組の方法は、ホースなどの補強用のブレード層あるいは網代層を形成する方法と同様であり、第１群の複数本のチタン線３６を右螺旋となるように、第２群の複数本のチタン線３７を左螺旋となるように、交互に編組していく。それにより、金網と同様の、網目の形および大きさが揃った網目構造の筒状の医療材料３８を得ることができる。
【００３３】
図９は、竹籠を編む要領で、軸方向に延びる複数本のチタン線３９を環状に配置し、それらに対して斜めのチタン線４０、４１を交互に編み込んだものである。このものは強度が高い。
【００３４】
前記実施形態で用いるチタン線は、いずれもチタンの単線（チタン素線）によって構成することもできるが、図１０に示すような、副数本のチタン素線４２を撚り合わせて１本の撚り線４３としたもの、さらに複数本の撚り線４３を撚り合わせた複層タイプの撚り線を用いることもできる。このような撚り線４３は、チタン線の本数や層数によって太さを変えることができる。そのため、たとえば４〜２０μｍ程度の細いチタン線を準備しておき、用途に応じて適宜の本数のチタン線を撚り合わせて、さらに撚り線同士を撚り合わせて使用するのが好ましい。撚り線４３の太さは前述のチタン線（図１の縦線１２、横線１３）と同様、４〜１０００μｍ、好ましくは５〜１５０μｍ程度であり、強度が必要な個所は太くするなど、使用する個所に応じて適切な太さのものを用いる。
【００３５】
前記チタン線を用いた三次元構造の医療材料は、リン酸カルシウムを付着させたり、コーティングすることにより、あるいはコラーゲンを担持させることにより、細胞培養担体あるいは組織培養担体とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の医療材料の一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図２ａ、図２ｂはそれぞれその医療材料を構成する網目シートの実施形態を示す断面図である。
【図３】本発明の医療材料の他の実施形態を示す斜視図である。
【図４】図４ａ〜図４ｅは本発明の積層型医療材料の上下層の連結構造の実施形態を示す概略断面図である。
【図５】本発明に関わる網目シートのさらに他の実施形態を示す平面図である。
【図６】図６ａ〜図６ｃはそれぞれ本発明の医療材料のさらに他の実施形態を示す斜視図である。
【図７】本発明の医療材料のさらに他の実施形態の製造方法を示す工程図である。
【図８】本発明の医療材料のさらに他の実施形態の製造方法を示す工程図である。
【図９】本発明の医療材料のさらに他の実施形態を示す側面図である。
【図１０】本発明の医療材料に関わるチタン線の他の実施形態を示す斜視図である。
【符号の説明】
【００３７】
１０  医療材料
１１  網目シート
１２  縦線
１３  横線
Ｌ１、Ｌ２  間隔
１５  医療材料
１６  連結線
１７  連結構造
１８  上の層
１９  下の層
２０、２１、２２、２３、２４  連結構造
２５  ハニカム構造
２６  網目シート
２７、２８、２９  医療材料
３０、３２  チタン線
３１  芯材
３３、３４  チタン線
３５  医療材料
３６、３７  チタン線
３８  医療材料
３９、４０、４１  チタン線
４２  チタン素線
４３  撚り線
【図１】
0005311853.tif 000002
【図２】
0005311853.tif 000003
【図３】
0005311853.tif 000004
【図４】
0005311853.tif 000005
【図５】
0005311853.tif 000006
【図６】
0005311853.tif 000007
【図７】
0005311853.tif 000008
【図８】
0005311853.tif 000009
【図９】
0005311853.tif 000010
【図１０】
0005311853.tif 000011