(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロモグリク酸ナトリウム１質量／容量％に対して、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１〜０．０２質量／容量％、グリチルリチン酸塩０．１〜０．３質量／容量％を配合してなり、ｐＨが６．０３〜７の範囲にあることを特徴とする、点眼剤組成物。
【請求項２】
グリチルリチン酸塩がグリチルリチン酸二カリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の点眼剤組成物。
【請求項３】
有効成分としてクロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン及びグリチルリチン酸二カリウムを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の点眼剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、点眼剤の有効成分として抗アレルギ−剤、抗ヒスタミン剤及びグリチルリチン酸塩を含有し、抗アレルギ−作用および抗炎症作用に優れた点眼剤組成物及び点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまで抗アレルギ−剤に関する点眼剤としては抗アレルギ−作用を有する薬剤について種々検討され、多くの点眼剤が知られている。その中でも、クロモグリク酸ナトリウムとマレイン酸クロルフェニラミンとの組合せで処方された点眼剤が既に市販され、多数の特許出願がなされている。具体的には、特開平５−１８６３４９号公報は、クロモグリク酸ナトリウムに抗ヒスタミン剤及び血管収縮剤を含有してアレルギ−症状を早期に改善できることを開示している。また、国際出願公開公報ＷＯ９８／１３０４０には、クロモグリク酸ナトリウム及び抗ヒスタミン剤にメント−ルを含有し、クロモグリク酸ナトリウムによる点眼時の刺激性を緩和するとともに鎮痒効果を強化できる旨記載されている。なお、クロモグリク酸ナトリウムを主成分として含有した点眼剤は、クロモグリク酸ナトリウムを２質量／容量％含有した点眼剤が医療用に、またクロモグリク酸ナトリウム1質量／容量％、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５質量／容量％含有を含有した点眼剤が一般用に市販されているにすぎない。特公平４−９３３９号公報には、抗アレルギ−剤と抗ヒスタミン剤とを含有し、単独含有より優れた効果を有するとしている。
【０００３】
抗アレルギ−剤を含有してなる点眼剤において、例えばクロモグリク酸ナトリウムを含有する点眼剤は、クロモグリク酸ナトリウムに由来すると考えられる点眼時の刺激感が報告されている。またクロモグリク酸ナトリウムの抗アレルギ−作用は緩慢であり、抗アレルギ−作用を補充する佐薬成分として抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンが含有された点眼剤が一般用医薬品として市販されている。
【０００４】
以上のような抗アレルギー作用を有する点眼剤が知られてはいるが、従来のものはいずれもクロモグリク酸ナトリウム及び抗ヒスタミン剤との組合せであり、抗アレルギ−剤、抗ヒスタミン剤及びグリチルリチン酸塩の３成分を含んでなる組合せの点眼剤は作られていない。また、抗アレルギ−剤、抗ヒスタミン剤及びグリチルリチン酸塩をある一定の割合で含有した点眼剤についての報告も未だなされていない。
【０００５】
ましてや、クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン及びグリチルリチン酸二カリウムを含んでなる３成分を組み合わせた点眼剤、あるいはクロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン及びグリチルリチン酸二カリウムをある一定の割合で含有した点眼剤も作られていない。また、クロモグリク酸ナトリウムとマレイン酸クロルフェニラミンを含有した点眼剤は抗アレルギ−作用が弱く、抗炎症作用がないため、花粉症等による炎症由来の目のかゆみあるいは目の充血を十分に抑制するとは言えない。そのため、花粉症由来の諸症状、すなわち目の炎症及び充血を効果的に抑える点眼剤の開発が強く望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明が解決しようとする課題は、花粉症に付随する目の炎症あるいは充血を抑える新規な点眼剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、抗炎症作用を有するグリチルリチン酸塩と抗アレルギ−作用を有する抗アレルギ−剤及び抗ヒスタミン剤の３成分を含有してなる製剤を処方することによって、特にグリチルリチン酸塩を特定の比率で含有することによって、ウサギを用いた抗アレルギー作用の動物試験モデルでヒスタミン誘発の結膜充血、結膜浮腫が抑制されることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、有効成分として抗アレルギ−剤、抗ヒスタミン剤及びグリチルリチン酸塩を含有することを特徴とする、点眼剤組成物に関する。
また、本発明は、抗アレルギ−剤１質量／容量％に対して、抗ヒスタミン剤０．０１〜０．０２質量／容量％、グリチルリチン酸塩０．１〜０．３質量／容量％を配合してなることを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
さらに、本発明は、抗アレルギー剤がクロモグリク酸ナトリウムであることを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
また、本発明は、抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンであることを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
また、本発明は、グリチルリチン酸塩がグリチルリチン酸二カリウムであることを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
さらに、本発明は、有効成分としてクロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン及びグリチルリチン酸二カリウムを含有することを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
また、本発明は、クロモグリク酸ナトリウム１質量／容量％に対して、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１〜０．０２質量／容量％、グリチルリチン酸二カリウム０．１〜０．３質量／容量％を含有することを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
さらに、本発明は、ｐＨが５〜７の範囲にある、請求項１〜７のいずれかに記載の点眼剤組成物前記点眼剤組成物に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明による点眼剤組成物は、抗アレルギー剤及び抗ヒスタミン剤に加えて抗炎症剤であるグリチルリチン酸を含有しているため、花粉症に付随するアレルギー症状のみならず、その際の目の充血をも効果的に抑えることができる。
【００１０】
本発明における薬効成分である抗アレルギ−剤は、既に市販あるいは臨床試験中の薬剤を含むものであり、例えばクロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、ベミロラストカリウム、塩酸アゼラスチン、トラニラスト、イブジラスト、タザノラスト、ペミノラスト、メキタジン、テルノフェナジン、オキサトミド等の中より適宜選択され使用されるが、その中でもクロモグリク酸ナトリウムが最適である。
【００１１】
また抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の中より適宜選択され使用されるが、その中でマレイン酸クロルフェニラミンが最適である。
【００１２】
さらに、抗炎症作用を有するグリチルリチン酸塩は、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムの中より適宜選択されて使用することができるが、その中でも特に生薬由来成分として一般用点眼剤として汎用されているグリチルリチン酸二カリウムが抗炎症作用並びに安全性の点から最適である。
【００１３】
本発明では、点眼剤組成物の全体量を１００質量／容量％とした上で、有効成分として抗アレルギ−剤、抗ヒスタミン剤及びグリチルリチン酸塩を含有することが好ましい。また、抗アレルギ−剤１質量／容量％に対して、抗ヒスタミン剤０．０１〜０．０２質量／容量％、グリチルリチン酸塩を０．１〜０．３質量／容量％の割合で配合すると、点眼剤組成物としてとくに好適である。なお、抗アレルギー剤としてグリチルリチン酸塩の含有量が０．１質量／容量％以上含有されないと薬理効果の発現が期待されないので、薬効発現性等の考慮から０．１質量／容量％含まれることが好ましい。また、０．３質量／容量％以上になると副作用が懸念されるので慎重を期す必要があり、好ましくは０．２５質量／容量％以内が安全性の点からも望ましい。また、クロモグリク酸ナトリウムを用いる場合、クロモグリク酸ナトリウム１質量／容量％に対して、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１〜０．０２質量／容量％、グリチルリチン酸二カリウム０．１〜０．３質量／容量％、好ましくは０．２〜０．２５質量／容量％含有することによりｐＨ５〜７、好ましくは５．５〜６．５の点眼剤を得ることができ好ましい。
【００１４】
以上の成分に加えて、点眼剤に含有できる公知又は周知の賦形剤並びに有効成分を含有することができる。それらの例としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコ−ル、ヒドロキシエチルセルロ−ス等のアルコ−ル類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類、酢酸トコフェロ−ル、塩酸ピリドキシン、レチノ−ル等のビタミン類、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドゾリン等の充血除去剤等の有効成分を含有することが可能である。
【００１５】
また通常点眼剤に使用される添加剤も含有可能である。それらの例としては、ｌ−メント−ル、カンフル、ボルネオ−ル等の清涼化剤、水酸化ナトリウム、塩酸等のｐＨ調節剤、グリセリン、プロピレングリコ−ル等の等張化剤、ヒドロキシエチルセルロ−ス等の粘稠剤、エタノ−ル、ポリソルベ−ト８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシ（200）ポリオキシプロピレン（70）グリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル等の溶解補助剤、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノ−ル、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤及び滅菌水等が通常点眼剤として使用される量で含有することができる。
【００１６】
一方、本発明の点眼剤は、通常製造される方法で製造することができる。例えば有効成分及び添加剤成分を滅菌精製水に溶解した溶液をメンブランフィルタ−にて除菌ろ過し、点眼剤容器に充填することで得られる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、ｐＨに関しては、実施例１、３及び４では６．０３、実施例２及び６では６．０４、参考例においては６．０であった。
【００１８】
【実施例１】
クロモグリク酸ナトリウム               1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             15mg
グリチルリチン酸二カリウム              125mg
ホウ砂                                   27mg
ポリソルベ−ト  ８０                    200mg
カンフル                                 10mg
ホウ酸                                  1000mg
エデト酸ナトリウム                        10mg
パラオキシ安息香酸メチル                   20mg
滅菌精製水                                  適  量
全量                                        100mL 
【００１９】
【実施例２】
クロモグリク酸ナトリウム               1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             15mg
グリチルリチン酸二カリウム              150mg
ホウ砂                                   30mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０      300mg
ボルネオ−ル                             10mg
ホウ酸                                  1000mg
エデト酸ナトリウム                        10mg
パラオキシ安息香酸メチル                 20mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                      100mL 
【００２０】
【実施例３】
クロモグリク酸ナトリウム                1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン              15mg
グリチルリチン酸二カリウム               250mg
イプシロン−アミノカプロン酸             500mg
エチルアルコ−ル                        0.55mL
カンフル                                  10mg
ホウ酸                                  1000mg
エデト酸ナトリウム                        10mg
パラオキシ安息香酸メチル                  20mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                      100mL 
【００２１】
【実施例４】
クロモグリク酸ナトリウム               1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             10mg
グリチルリチン酸二カリウム              300mg
塩酸テトラヒドロゾリン                   50mg
ホウ砂                                   27mg
エチルアルコ−ル                         0.55mL
ｌ−メント−ル                             10mg
ホウ酸                                   1000mg
エデト酸ナトリウム                         10mg
塩化ベンザルコニウム                       10mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                       100mL 
【００２２】
【参考例５】
塩酸アゼラスチン                        1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン              20mg
グリチルリチン酸二カリウム               250mg
ホウ砂                                    30mg
エチルアルコ−ル                         0.55mL
カンフル                                   10mg
ホウ酸                                   1000mg
エデト酸ナトリウム                         10mg
塩化ベンザルコニウム                        5mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                      100mL      
【００２３】
【実施例６】
クロモグリク酸ナトリウム               1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             20mg
グリチルリチン酸二カリウム              300mg
ホウ砂                                   30mg
ポリソルベ−ト  ８０                    300mg
ｌ−メント−ル                           10mg
ホウ酸                                 1000mg
エデト酸ナトリウム                       10mg
塩化ベンザルコニウム                      5mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                      100mL 
【００２４】
【参考例７】
ベミロラストカリウム                   1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             20mg
グリチルリチン酸二カリウム              300mg
塩酸テトラヒドロゾリン                   50mg
ホウ砂                                   30mg
ポリソルベ−ト  ８０                    300mg
カンフル                                 10mg
ホウ酸                                 1000mg
エデト酸ナトリウム                       10mg
塩化ベンザルコニウム                      5mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                      100mL  
【００２５】
【参考例８】
アンレキカノクス                       1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             20mg
グリチルリチン酸二カリウム              300mg
ホウ砂                                   30mg
ポリソルベ−ト  ８０                    300mg
ｌ−メント−ル                           10mg
ホウ酸                                 1000mg
エデト酸ナトリウム                       10mg
塩化ベンザルコニウム                      5mg
滅菌精製水                              適  量
全量                                    100mL      
【００２６】
【参考例９】
フマル酸ケトチフェン                    1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン              20mg
グリチルリチン酸二ナトリウム             300mg
ホウ砂                                    30mg
ポリソルベ−ト  ８０                     300mg
ハッカ油                                  10mg
ホウ酸                                  1000mg
エデト酸ナトリウム                        10mg
塩化ベンザルコニウム                       5mg
滅菌精製水                                適  量
全量                                      100mL      
【００２７】
【参考例１０】
クロモグリク酸ナトリウム               1000mg
マレイン酸クロルフェニラミン             20mg
グリチルリチン酸二カリウム                50mg
ホウ砂                                    30mg
ポリソルベ−ト  ８０                     300mg
カンフル                                  10mg
ホウ酸                                   1000mg
エデト酸ナトリウム                         10mg
塩化ベンザルコニウム                        5mg
滅菌精製水                                 適  量
全量                                       100mL      
【００２８】
〔試験例１：点眼剤の薬効試験（ヒスタミン誘発結膜炎抑制作用）〕
点眼剤におけるグリチルリチン酸二カリウムの含有効果を試験するため、実施例１、２、３及び参考例１０の点眼剤について薬効試験を実施した。その結果を表１及び表２に示す。また各評価時点で、対照眼の評点から処理眼の評点を差し引いた値が点眼剤の薬理効果と考えられるため、対照眼の評点から処理眼の評点を差し引いた値の平均を算出し、各点眼剤の薬理効果の指標とした。各点眼剤の平均の評点を図１に示す。
【００２９】
（試験方法）
検体の点眼剤をウサギの右目に５０μＬ点眼後、１５分後に０.５％ヒスタミン生理食塩溶液５０μＬを両眼に点眼した。ヒスタミン点眼前、ヒスタミン点眼の１０、２０、３０、４０、５０、６０及び９０分後に結膜を肉眼的に観察した。
なお、結膜炎の程度の評価はDraize法に準じて、発赤０〜３の４段階、浮腫０〜４の５段階でスコア化した。（参考文献：橋本等；薬理と治療  Vol.27 No.11 99’）
試験結果を下記の表１〜２及び図１に示す。
【００３０】
【表１】
0005132015.tif 000002
【００３１】
【表２】
0005132015.tif 000003
【００３２】
表１からわかるように、生理食塩水以外の点眼剤はすべて対照眼に比べて評点が小さく、薬理効果が認められた。
また、各点眼剤についての対照眼と処理眼の評点の平均値、及び各点眼剤における対照眼と処理眼の平均値の差についてｔ検定を実施した結果を表２に示した。
【００３３】
【表３】
0005132015.tif 000004
【００３４】
表２からわかるように、実施例１、２、３、参考例１０いずれも処理眼と対照眼との差の平均値は１％で有意差がみられ、本発明の点眼剤の有用性が認められた。
また平均値の差の程度であるｐ値について、グリチルリチン酸塩が抗アレルギ−剤１質量／容量％に対して、０．１質量／容量％以下の含有量である参考例１０と０．１質量／容量％以上である実施例１、２、３との点眼剤とを比較してみると、実施例１、２、３の点眼剤のp値は参考例１０の点眼剤に比べ30倍以上も小さく、グリチルリチン酸塩の含有量の相違によって顕著な薬理効果の差が生じることが判明した。なお、安全性についても何ら問題は見られなかった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明による点眼剤組成物は、抗アレルギ−剤、抗ヒスタミン剤及びグリチルリチン酸塩の３成分を含有することを特徴とする安全性の高い点眼剤組成物であり、花粉症に伴うアレルギ−及び角膜充血等に対する高い治療効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１、２、３及び参考例１０の薬理効果（対照眼と処理眼との差の平均値）を表す図である。
【図１】
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