(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0005119919.tif 000007
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、
Ｒ１ は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ２はヒドロキシを表し、
Ｒ３はヒドロキシを表し、
Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここでＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表す）を表し、
Ｂは−Ｃ＝Ｃ−を表し、
Ｒ５は
【化２】
0005119919.tif 000008
を表し、
Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−を表し、
Ｒ８は水素を表し、
Ｒ12及びＲ13は共に水素を表す。また、一般式（Ｉ）は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチルである化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項１記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここでＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４はメチルを表す）である化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項１記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、(−)−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６β−[Ｎ-メチル-トランス−３−(３−フリル)アクリルアミド]モルヒナンである請求項１記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患のひとつであり、時間的、空間的に多発するのが特徴である。日本では約1万人程度が罹患している希な疾患で、また特定疾患に指定されている。厚生労働省健康局疾病対策課と財団法人難病医学研究財団が共同で運営している難病情報センターでは多発性硬化症を次の様に定義している。【０００３】
多発性硬化症の原因は明らかでない。一般的には、神経組織にリンパ球やマクロファージの浸潤が認められ、血液生化学的観点からは総蛋白に対する血中IgGの上昇が著しいことから、炎症機序によるものと考えられているが、炎症部位にウイルス等の特定の病原体は見い出されないことから、病巣形成には特に自己免疫機序が関与することが示唆されている。また、髄鞘の崩壊を反映してミエリン塩基性蛋白(MBP)が上昇する場合があるが、多発性硬化症に特異的ではない。多発性硬化症で生じる症状は、障害される神経組織部位によって異なり、視力障害、複視、小脳失調、四肢の麻痺、感覚障害などが認められる（例えば、非特許文献１）。【０００４】
感覚障害のひとつには、激しい痒み（そう痒）があり、脊髄後角に障害のある場合に発現する（例えば、非特許文献２）。この痒みは、数分間の痒みが、１日に数回発作的に現れることを特徴とする。痒みの好発部位は、頸部及び胸部神経などの神経支配の分節に従い、比較的両側性を保つ。痒みの感じ方は、小さな昆虫に刺された後のような耐え難い痒みであり、夜間にこれが出現すると睡眠を障害する（例えば、非特許文献３）。皮膚に発疹はないが、時に激しい掻き行為から皮膚はびらんする。痒みは増悪期の最初期に見られることが多く、いったん生じた痒みは軽快はするものの、以後長年にわたって持続する。皮膚に触れたりすることで痒みが誘発される場合がある。痒みに対して抗ヒスタミン剤はほとんど効果がない。また、カルバマゼピン、フェニトイン、メキシレチン等の神経発火を抑制する薬剤が一部有効であることが確認されていることからも多発性硬化症に伴う痒みは通常の痒みとは異なることが示唆されている。ステロイドを３〜５日間大量に点滴により投与するステロイドパルス療法が効果的である（例えば、非特許文献４）との報告があるが、治療のため入院する必要があり、ステロイドを全身性に投与するため感染、消化器系潰瘍、肥満、糖尿、骨粗鬆症、気分障害等の副作用の課題も多い（例えば、非特許文献５）。掻いても止まらない痒み、そして自傷行為というまでに掻き壊すこともある痒みを、皮膚科医は奇異な症候であると表現する（例えば、非特許文献２）。【０００５】
多発性硬化症に伴う痒みは患者にとって極めて不快で生活の質を低下させる症状でありながら、はっきりとした病因も不明で、さらに有用な治療法が確立していないため、医療上の大きな問題であり、より効果的な治療薬の開発が強く求められている。【０００６】
近年、オピオイド受容体のκ受容体作動性化合物が止痒作用を有することが示唆されている（例えば、非特許文献６。）。４，５-エポキシモルヒナン骨格を有するオピオイドκ受容体作動性化合物は、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒症、虫刺症、光過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性ざ瘡などの皮膚疾患、および悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠などの内臓疾患など一般的な痒みの治療を対象とした止痒薬になりうることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。【０００７】
しかし、皮膚疾患や内科疾患でなく神経疾患が原因で、かつ、通常の痒みとその特徴や治療法が大きく異なる多発性硬化症の痒みに対して、オピオイドκ受容体作動性化合物が有効であるかについては不明であった。【０００８】
【特許文献１】特許第３５３１１７０号公報
【非特許文献１】神経・筋疾患調査研究班（免疫性神経疾患）、盗f断・治療指針＞多発性硬化症煤A[online]、平成１７年６月２０日、難病情報センター、[平成１８年２月２７日検索]、インターネット＜http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/068_i.htm＞
【非特許文献２】井上聖啓著「総合臨床」、（日本）、２００４年、第５３巻、第５号、ｐ．１８０７−１８１１
【非特許文献３】宮地良樹編「かゆみＱ＆Ａ」、（日本）、初版、株式会社医薬ジャーナル社、１９９７年、ｐ．８６−８７
【非特許文献４】井上聖啓著「日本医事新報」、（日本）、２００３年、第４１５７巻、ｐ．８５
【非特許文献５】山村  隆（監修、国立精神・神経センター神経研究所）、「多発性硬化症のあらまし」、[online]、平成１６年３月、特定非営利活動法人MSキャビン、[平成１８年２月２７日検索]、インターネット＜http://www.mscabin.org/ms08.html＞
【非特許文献６】European Journal of Pharmacology、（オランダ）、２００２年、第４３５巻、第２−３号、ｐ．２５９−２６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
神経疾患が原因の多発性硬化症の痒みは、通常の痒みと特徴が異なることから、既存の止痒剤は無効な場合が多く、患者のQOLは著しく低下しているという問題があった。【００１０】
本発明は、かかる従来技術にない多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上述課題を解決すべく、多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤を開発するため鋭意研究を重ねた結果、４，５−エポキシモルヒナン骨格を有するオピオイドκ受容体作動性化合物が、自己免疫疾患モデルとして汎用されているMRL/lpr系マウスの引っ掻き行動を抑制する作用を有することから、特に多発性硬化症用止痒剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）【００１２】
【化１】
0005119919.tif 000002
【００１３】
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、
Ｒ１ は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ２はヒドロキシを表し、
Ｒ３はヒドロキシを表し、
Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここでＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表す）を表し、
Ｂは−Ｃ＝Ｃ−を表し、
Ｒ５  は、
【００１４】
【化２】
0005119919.tif 000003
【００１５】
を表し、
Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−を表し、
Ｒ８は水素を表し、
Ｒ12及びＲ13は共に水素を表す。また、一般式（Ｉ）は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、これまでに有効な治療法がなかった多発性硬化症に伴う痒みを対象とした治療薬が提供された。本発明の止痒剤は、多発性硬化症に伴う痒みに対して優れた軽減効果を有する。従って、本発明の止痒剤を多発性硬化症患者に投与することにより、患者のそう痒感が軽減され、患者の生活の質が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１−１】本発明の実施例に用いたMRL/lpr系マウスにおける週齢と血清中IgG抗体値又は血清中IgE抗体値との関係を示す図である。
【図１−２】本発明の実施例に用いたMRL/lpr系マウスにおける週齢と血清中IgG抗体値又は血清中IgE抗体値との関係を示す図である。
【図２】本発明の実施例において測定した、本発明の化合物１の投与量と引っ掻き行動回数の関係を示す図及び比較化合物である抗ヒスタミン薬のフェニルクロラミンの投与量と引っ掻き行動回数の関係を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上記の通り、本発明の止痒剤は、上記一般式(I)で示される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１  としては炭素数４から７のシクロアルキルメチルが好ましく、シクロプロピルメチルが特に好ましい。
【００２０】
Ｒ２  は、ヒドロキシを表す。
【００２１】
Ｒ３  は、ヒドロキシを表す。
【００２２】
Ａとしては、−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ４を表し、ＹはＯを表し、Ｒ４は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表す）を表す。
【００２３】
Ｒ４は、炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表し、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルが特に好ましい。
【００２４】
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
【００２５】
Ｒ５  は、
【００２６】
【化３】
0005119919.tif 000004
【００２７】
を表す。
【００２８】
より具体的な例としては２−フラニル、３−フラニルである。
【００２９】
Ｒ６、Ｒ７は、一緒になって−Ｏ−を表す。
【００３０】
Ｒ８は、水素を表す。
【００３１】
Ｒ１２、Ｒ１３は、共に水素を表す。
【００４１】
17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチルフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチルフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-フルオロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-フルオロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3,4-ジフルオロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3,4-ジフルオロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-クロロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-クロロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-4-クロロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-4-クロロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3,4-ジクロロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3,4-ジクロロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-ブロモフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-ブロモフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-4-ブロモフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-4-ブロモフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-トリフルオロメチルフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-4-トリフルオロメチルフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-4-トリフルオロメチルフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-ニトロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-ニトロフェニルアセタミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-シンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-シンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-フルオロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-フルオロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-4-フルオロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-4-フルオロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3,4-ジフルオロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3,4-ジフルオロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-3-クロロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-3-クロロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-4-クロロシンナムアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-4-クロロシンナムアミド）モルヒナン、【００４５】
17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-トランス-3-（3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-トランス-3-（3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、17-シクロブチルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-トランス-3-（3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、17-シクロブチルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-トランス-3-（3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、
【００４６】
17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6α-（N-メチル-トランス-3-（2-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-トランス-3-（2-フリル）アクリルアミド）モルヒナン。
【００４７】
上記一般式(I)で表される化合物自体は公知であり、公知の製造方法により製造することができる。例えば、これら一般式（Ｉ）に示す化合物のうちＲ12、Ｒ13が共に水素のものは、特許第２５２５５５２に示される方法に従って製造することができる。
【００４８】
上記化合物に対する薬理学的に許容される酸付加塩の好ましい例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。【００４９】
これら化合物は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的および非経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤など、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮内注射、皮下注射などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。【００５０】
医薬組成物中の本化合物の含量は特に限定されないが、経口的および非経口的共に１回あたり通常０．１μｇ〜１００ｍｇとなるように調製される。また、投与量は、患者の症状等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人１日当り、一般式(I)で表される有効成分の量として、０．１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは １μｇ〜１０ｍｇ程度である。【００５１】
本発明の化合物は、例えば、多発性硬化症の予防または治療に用いられる薬剤と組み合わせて用いることも出来る。多発性硬化症の予防・治療薬としては、急性期の治療を目的とした副腎皮質ステロイド、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸ハロプレドン等があげられ、再発または進行を抑える目的で使用されるインターフェロン、例えば、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1b（遺伝子組換え）等や免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、シクロフォスファミド、シクロスポリン、ネオラール、タクロリムス水和物、塩酸グスペリムス、ムロモナブ-CD3、バシリキシマブ等があげられ、運動失調の治療を目的とした筋弛緩薬、例えば、塩酸トルペリゾン、メトカルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、ピラセタム、塩酸エペリゾン、アフロクアロン、塩酸チザニジン、塩酸スキサメトニウム、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロニウム、臭化ベクロニウム等があげられ、感覚障害の治療を目的とした抗てんかん薬、例えば、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、スルチアム、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、クロナゼパム、ジアゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド等や三環系抗うつ薬、例えば、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、アモキサピン、塩酸ドスレピン等があげられ、排尿障害の治療を目的とした抗コリンエステラーゼ薬、例えば、塩化アンベノニウム、塩化エドボニウム、臭化ジスチグミン等や頻尿等治療薬、例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、メスナ等があげられ、疲労の改善を目的とした精神刺激薬、例えば、ペモリン等やドパミン遊離促進薬、例えば、塩酸アマンタジンがあげられる。【００５２】
本発明では、アレルゲン等の外的因子となりうる因子の影響が少ないSPF（Specific Pathogen Free：特定の微生物や寄生虫がいないという意味）環境下で高週齢になるに従いIgG産生を伴う引っ掻き行動を自然発症するMRL/lpr系マウスを病態モデル動物として活用した。多発性硬化症の動物実験系としては、中枢神経系の構成成分であるmyelin basic proteinを免疫することにより誘導される実験的アレルギー性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE）が報告されている（J. Neuroimmunol. 38(3), 229-240(1992)）が、この実験系は、炎症学的、免疫学的に多発性硬化症との類似性を有するものの、多発性硬化症に随伴する症状としての痒みを誘発することはない。従って、多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒作用を評価することが困難であった。そこで発明者らは、MRL/lprマウスに着目した。本系統は自己免疫疾患のモデルとして汎用されているモデル動物であり、また中枢組織の炎症または神経性の異常行動が報告(Scand. J. Rheumatol. 12, 263-273(1995))されている。また、MRL/lprマウスについて精査した結果、以下に記述する参考例１に示したとおり痒みに対する引っ掻き行動を起こすことが確認された。更に、引っ掻き行動回数および免疫系の活性化を示す指標である血清IgG値ともに、雌性においてより顕著である点は、多発性硬化症が女性においてより高頻度に発症することを想起させる結果であった。従って、発明者等は、MRL/lprマウスは現存する評価系の中で最も多発性硬化症の痒みを反映したモデルであり、発明者等は、本評価系に有効な化合物は多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤になることを見出した。【００５３】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
【実施例】
【００５４】
参考例１
MRL/lpr系マウスにおける引っ掻き行動回数および血清中イムノグロブリン抗体価の週齢変化
SPF環境において飼育中の雌性および雄性MRL/lpr系マウスを観察用ケージ（1区分：10×14×30cm）の1区分に1匹ずつ個別に入れ、以後1時間の行動を無人環境下で上方よりビデオ撮影することにより、加齢による自然誘発性の引っ掻き行動回数の変化について検討した。撮影は、8週齢から20週齢まで2週間に1回の頻度で同じマウスを用いて実施した。ビデオテープの再生により引っ掻き行動を観察し、60分間に発生した後肢による引っ掻き行動回数を目視により計測した。なお、引っ掻き行動は、マウスが後肢を引っ掻き開始のために上げてから降ろすまでの一連の動作を1回として計測した。この結果を表１に示す。雌性マウスでは、１０週齢以上の週齢で、１時間の平均の引っ掻き行動回数が40回以上を示すことが判明した。表中**は対照群（８週齢時）との差が統計学的に有意である（p<0.01）ことを示す（1群の時点間の多重比較検定）。また雄性マウスに比べ、雌性MRL/lpr系マウスでは、10週齢から顕著な引っ掻き行動が認められ、20週齢における平均の引っ掻き行動回数は300回を越えたことから、評価には雌性マウスを用いることが望ましいことが示された。【００５５】
さらに、加齢による血清中のイムノグロブリン抗体価（IgGおよびIgE抗体価）の変化について検討した。サンプルは、8週齢から20週齢まで2週間に1回の頻度で同マウスから眼底採血により採取し、EIA法を用いて測定した。この結果を図１に示す。血清中IgG抗体値は加齢に伴い上昇し、雌性の方が雄性と比較して顕著な上昇を示した。雌性のIgG抗体値の上昇は14週齢でプラトーに達し、平均で12mg/mL程度であった。すなわち、多発性硬化症の特性である血清中IgG抗体値の上昇が確認された。以上のことから、IgG抗体価の上昇は引っ掻き行動回数と相関することが示された。また、血中IgE抗体価は、雌性において一過性の微増が認められたものの顕著ではなく、平均で2μg/mL以下であった。本結果は顕著なIgE抗体価の上昇が認められない多発性硬化症の特性に類似することが示された。【００５６】
【表１】
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【００５７】
実施例
MRL/lpr系マウスにおける自然誘発性引っ掻き行動に対する(-)-17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14β-ジヒドロキシ-6β-（N-メチル-トランス-3-（3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン塩酸塩（化合物１）の効果
自然誘発性の引っ掻き行動が認められる20週齢の雌性MRL/lpr系マウスを用いて、そう痒に対するオピオイドκ受容体作動性化合物である化合物１【００５８】
【化７】
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【００５９】
の引っ掻き行動抑制能、すなわち止痒作用を評価した。評価は5日間に分け実施し、1日目は、引っ掻き行動撮影開始30分前に滅菌蒸留水を経口投与し溶媒投与時の引っ掻き行動回数について60分間計測し、2日目は、引っ掻き行動撮影開始30分前に化合物１を3μg/kgで同マウスに経口投与し60分間の引っ掻き行動回数を計測した。３日目は10μg/kg、４日目は30μg/kg、５日目は100μg/kgに化合物１の用量を上げて同マウスに経口投与し、２日目と同様のスケジュールで実験を実施した(n=8)。撮影は、SPF環境においてマウスを観察用ケージ（1区分：10×14×30cm）の1区分に1匹ずつ個別に入れ、以後1時間の行動を無人環境下で上方よりビデオ撮影により実施し、ビデオテープを再生し目視により計測した。なお、引っ掻き行動は、マウスが後肢を引っ掻き開始のために上げてから降ろすまでの一連の動作を1回として計測した。【００６０】
また、対照化合物として、抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミンを用いた。クロルフェニラミンは、１日目は0mg/kg（溶媒のみ投与）、２日目は3mg/kg、３日目は10mg/kg、４日目は30mg/kgに用量を上げて同マウスに引っ掻き行動測定開始の60分前に経口投与した（n=8）。引っ掻き行動の計測は化合物１と同様に実施した。【００６１】
なお、統計処理は溶媒のみ投与した時点を対照群とした1群の時点間の多重比較検定を行った。以上の検討の結果を図２に示す。化合物１を30および100μg/kg経口投与したマウスにおける引っ掻き行動回数は、対照群の溶媒投与時点と比較して減少し、対照群との差は、有意差水準5%および1%で統計学的に有意であった。一方、抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミンは、いずれの用量においても抑制作用を示さなかった。すなわち、化合物１は既存薬抵抗性の多発性硬化症の痒みに対して有効であることが示された。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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