(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜をケーシング内に備えた液体処理モジュールの製造方法であって、親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させた後、抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液し、その後に前記抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間を連通する第１ポートから第２ポートに通液した後、前記中空糸膜に放射線を照射することを特徴とする液体処理モジュールの製造方法。
【請求項２】
親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させる際に、前記水溶液供給中に装置内が一定圧以上となるときにリリーフ弁を解放して前記モジュールの内部圧上昇を調整することを特徴とする請求項１に記載の液体処理モジュールの製造方法。
【請求項３】
中空糸膜をケーシング内に備えた液体処理モジュールの製造装置であって、親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させる手段と、抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液した後、中空糸内部空間を連通する第１ポートから第２ポートに通液する手段と、モジュール内部圧上昇の調整手段とを有し、前記モジュール内部圧上昇の調整手段が、前記水溶液を液体処理モジュールに通液する際、装置の内部圧が一定以上となると自動的に開き、圧力を開放するリリーフ弁を有する機構であることを特徴とする液体処理モジュールの製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療分野や工業分野などの幅広い分野で用いられる液体処理モジュールの製造方法及び製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体処理モジュールは医療分野や工業分野などの幅広い分野で用いられている。医療分野においては人工腎臓などの血液浄化器として使用される。このような血液浄化に用いられる際には、血液と接触する膜表面の血液適合性が大きな問題となっている。血液適合性が悪いと、タンパク質や血小板の付着が起こり血液凝固を引き起こす要因となる。このような血液適合性の問題に対して、基材表面の親水化処理が有効であることが知られている。人工腎臓の膜基材としては疎水性のポリスルホン系ポリマーが広く用いられているが、血液適合性を向上させるために、製膜の段階でポリビニルピロリドンなどの親水性高分子が混合されている。しかし、この方法では混合したポリビニルピロリドンが膜内層にも分散するため、血液が接触する膜表面へのポリビニルピロリドンの付与量は十分ではない。
【０００３】
そこでさらに生体適合性を向上させるべく、改質剤として親水性高分子を基材表面に付与する方法が提案されている。付与する方法として、例えば特許文献１では、モジュール内部の減圧工程を前記改質剤注入工程よりも前に行い、その後血液流路ポートから注入工程を行い、さらに血液流路ポートから圧縮気体もしくはさらなる改質剤の導入によって加圧状態とし、次いで透析液ポートを解放し該圧力差により該改質剤の溶媒成分を中空糸内部空間から中空糸外部空間に移動させる膜通液工程を経て、前記改質剤を膜基材に保持させる方法が開示されている。この方法では、改質剤を膜基材に対して確実に保持させることができ、また、膜基材に過度の機械的ストレスを与え膜基材の変形や破損を招くことなく改質剤の付与量を高めることができるとしている。この方法において、モジュールの中空糸内部への2ヶ所のポートのうち、1方からは水溶液を導入し、他方からは圧縮空気もしくは追加の改質剤の導入による加圧を行う経路としている。この加圧により改質剤の溶媒成分を中空糸外へ通液させる工程を経るが、圧縮空気を導入する場合、導入を一方のポートからのみ行うと、空気導入に伴い水溶液の液面が徐々に低下することにより、中空糸膜に保持される改質剤の量は空気を導入するポートからの距離による偏りが生じるおそれがある。またこの方法には、減圧工程または加圧工程またはその両方を経ることが必須であるが、加圧や減圧により膜基材にかかる負担は避けられない。
【０００４】
特許文献２では加圧・減圧工程を介さず濾過のみで親水性高分子を付与する方法が提案されている。この方法によれば、中空糸内膜に保持される改質剤の量は圧導入路からの距離により偏りなく付与することができる。しかしながら、当該発明において、付与する改質剤の量が増加するに伴い、モジュール内部圧力の上昇を引き起こし、内部圧力の上昇は中空糸膜に負荷をかける、という問題点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−２３１３３３号公報
【特許文献２】特開２００５−２７０６４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明はかかる従来技術を改良し、膜に均一に親水性高分子を付与することが可能であり、さらに膜に負荷をかけない製造方法を提供することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は上記目的を達成するために、以下の構成を有する。
１．中空糸膜をケーシング内に備えた液体処理モジュールの製造方法であって、親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させた後、抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液し、その後に前記抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間を連通する第１ポートから第２ポートに通液することを特徴とする液体処理モジュールの製造方法。
２．親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させる際に、前記モジュールの内部圧上昇を調整することを特徴とする前記１に記載の液体処理モジュールの製造方法。
３．中空糸膜をケーシング内に備えた液体処理モジュールの製造装置であって、親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させる手段と、抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液した後、中空糸内部空間を連通する第１ポートから第２ポートに通液する手段と、モジュール内部圧上昇の調整手段とを有することを特徴とする液体処理モジュールの製造装置。
４．前記モジュール内部圧上昇の調整手段が、前記水溶液を液体処理モジュールに通液する際、装置の内部圧が一定以上となると自動的に開き、圧力を開放するリリーフ弁を有する機構であることを特徴とする前記３に記載の液体処理モジュールの製造装置。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、中空糸膜をケーシング内に備えた液体処理モジュールに改質剤を付与するに際し、膜にかかる負担を軽減し、膜基材に均一に改質剤を保持させることのでき、さらに溶液濃度変動などの外乱要因に影響を受けない液体処理モジュールの製造方法、及び、液体処理モジュールの製造装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明に用いられる製造装置の一態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態を説明する。疎水性半透膜を持つ液体処理モジュールの一種である血液浄化用モジュールを例に、液体処理モジュールの製造方法、及び、液体処理モジュールの製造装置について説明する。
まず血液浄化用モジュールの製造方法について説明する。血液浄化用モジュールの製造方法としては、その用途により、種々の方法があるが、大まかな工程としては、血液浄化用の中空糸膜の製造工程と、その中空糸膜をモジュールに組み込むという工程にわけることができる。
【００１１】
人工腎臓に用いられる血液浄化用モジュールの製造方法についての一例を示す。内蔵される中空糸膜の製造方法としては、つぎのような方法がある。すなわち、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンを良溶媒または良溶媒を含む混合溶媒に溶解させたものを原液とする。ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンの重量比率は、２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい。良溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンなどが好ましい。該原液を二重環状口金の外側の管から吐出し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く。二重環状口金の内側の管からは、中空部を形成するための注入液もしくは気体を吐出する。また、注入液組成としては、原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。注入液濃度としては、例えばジメチルアセトアミドを用いたときは、４５〜８０重量％、さらには６０〜７５重量％の水溶液が好適に用いられる。
【００１２】
中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、一例を示すと次の通りである。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケースに入れる。その後両端に注入キャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい方法である。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、モジュールを得る。
【００１３】
このようにして得られたモジュールの構造の一例を図に示す。円筒状のプラスチックケースに中空糸膜の束が挿入されており、中空糸の両端部はポッティング剤で封止されている。ケースには中空糸外部ポートが設けられており、中空糸膜の外部には透析液、生食、濾過水等が流れるようになっている。ケースの端部には漏斗状のキャップ部材が取付けられており、それぞれキャップ部材には中空糸内部第１ポートおよび中空糸内部第２ポートが設けられている。血液は中空糸内部第１ポートより導入され、中空糸膜の内部に導かれる。中空糸膜によってろ過された血液は、中空糸内部第２ポートより排出される。中空糸内部第１ポートおよび中空糸内部第２ポートには、血液回路が接続される。
【００１４】
次に中空糸膜基材に親水化剤を保持させる親水化膜の製造方法について詳細に説明する。なお、本発明においては、親水化膜の表面処理は、中空糸膜をモジュールに内蔵した後に行われる。本発明に係る血液浄化用モジュールの製造装置は、親水性高分子を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させる手段を有しており、図示した装置においては、親水性高分子水溶液供給部と、送液機構と、中空糸内部第１ポートと、中空糸外部ポートと、３方弁と、排出管と、廃液貯留部が該当する。また、抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液した後、中空糸内部空間を連通する第１ポートから第２ポートに通液する手段を有しており、図示した装置においては、抗酸化剤水溶液供給部と、送液機構と、中空糸内部第１ポートまたは中空糸外部ポートと、中空糸内部第２ポートと、３方弁と、排出管と、廃液貯留部が該当する。さらに、本発明においては、モジュール内部圧上昇の調整手段を有しており、図示した装置においては、リリーフ弁が該当する。かかるリリーフ弁は、水溶液をモジュールに通液する際、装置の内部圧が一定以上となると自動的に開き、圧力を開放する機構を有している。かかる機構を有することにより、本発明に係る製造装置においては、親水性高分子が中空糸膜にグラフトされるときの圧力を制御し、グラフトされる量を調整することが可能となる。モジュール内部圧の上限としては、特に定めるものではないが、中空糸膜型人工腎臓用モジュールの製造においては、６０ｋＰａ以下であることが好ましい。
【００１５】
ケーシング装着部では、モジュール長手方向が垂直方向となるよう装着され、中空糸内部第1ポートが下方向、中空糸内部第２ポートが上方向に位置するように装着される。中空糸外部ポートは中空糸内部第１ポート側及び第２ポート側いずれか一方を接続部として選択することができる。親水性高分子水溶液および抗酸化剤水溶液は、送液機構を制御して送液され、水溶液供給部を通ってモジュールに供給される。水溶液供給部はモジュールへ至るモジュール路と廃液に至る廃液路に枝分かれし、前記廃液路にはリリーフ弁が設けられている。水溶液供給中に装置内が一定圧以上となるとリリーフ弁を開放し、供給された水溶液を廃液路に導くことができる。中空糸内部第２ポート及び中空糸外部ポートから繋がる排出管が廃液貯蔵部へ至る排出管と合流する点に３方弁が設けられており、３方弁を切り替えることによりモジュールを通った水溶液の排出先のポートを選択することができる。
【００１６】
次に上記構成の製造装置による親水性高分子を含む水溶液および抗酸化剤を含む水溶液を中空糸膜に付与する血液浄化用モジュールの製造方法について説明する。本発明においては、先ず、親水性高分子を含む第１水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させる。この段階で、親水性高分子は中空糸内部に充填される。この際、上記モジュール内部圧上昇の調整手段により、水溶液供給中に装置内が一定圧以上となるときにリリーフ弁等を開放する方法を採ることが好ましい。その理由は、後述するように、親水性高分子は分子量が大きいため、これを含む第１水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液させると、膜に付着された親水性高分子が膜の孔を塞ぐため、通液時のモジュール内部圧が上昇しやすいためである。その後、抗酸化剤を含む水溶液を中空糸内部空間から中空糸外部空間に向けて通液した後、中空糸内部空間を連通する中空糸内部第１ポートから中空糸内部第２ポートに通液する。この、中空糸内部空間から外部空間への抗酸化剤水溶液の通液により、親水性高分子を中空糸膜近傍に押し付け、さらに中空糸内部空間を連通する水溶液の通液により中空糸膜近傍への押し付けの弱い親水性高分子を洗い流すことで、血液等を流したときに溶出する親水性高分子を低減させることが可能となる。中空糸内部空間を連通する水溶液の通液を行わない場合、中空糸内に残存した余分な親水性高分子は放射線照射により架橋し、高分子量化する。本発明に係る液体処理モジュールを血液浄化治療に用いる場合、この高分子量化した親水性高分子は通常は充填液に溶解している。しかし、血液浄化治療時の生理食塩水プライミングの際の塩析効果により白色異物となって析出することがある。中空糸内部空間を連通する水溶液の通液は白色異物の原因となる余分な親水性を除去する役目も果たす。さらに、かかる抗酸化剤水溶液の通液は、別の効果を有している。すなわち、中空糸膜の滅菌および親水性高分子の膜へのグラフトのため、中空糸膜に放射線を照射するが、放射線により、グラフトされた親水性高分子同士が過剰に架橋することがある。ところが、抗酸化剤が付与されていることにより、かかる親水性高分子の過剰な架橋を防止することが可能となるのである。なお、本発明でいうところの抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ分子のことを言う。抗酸化剤は、ポリビニルピロリドンなどの親水性高分子が放射線によりラジカル反応を起こす際、その反応を抑制する性質を持つ。
【００１７】
また、本発明において、親水性高分子における高分子とは、分子量５００以上の物質のことをいう。特に限定されるものではないが、具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、デキストラン、プルラン、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ポリアクリル酸、デキストラン硫酸などやこれらと他のモノマーとの共重合体や、グラフト体などが挙げられる。これらは、単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。
【００１８】
また、ここでいう抗酸化剤とは、例えば、ビタミンＣなどの水溶性ビタミン類、ポリフェノール類、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、グリセリンなどのアルコール類、グルコース、ガラクトース、マンノース、トレハロースなどの糖類、ソジウムハイドロサルファイト、ピロ亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウムなどの無機塩類、尿酸、システイン、グルタチオン、酸素などが挙げられる。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。本発明の方法を医療用具に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、抗酸化剤は毒性の低いものが好適に用いられる。特に、アルコール類、糖類および無機塩類が好ましい。この中でも、親水性高分子がポリビニルビロリドンなどの場合、無機塩類では抗酸化作用が強すぎるため高分子が膜へグラフトされず、抗血栓性効果が落ちたり、溶出物が増えることがある。逆に糖類や多価アルコールでは架橋抑制効果が低く、該架橋物が抗血栓性を低下させる。従って、メタノールやプロパノールなどの１級アルコールが好適である。
【００１９】
これら水溶液を付与する血液浄化器は事前にRO水等の液体を充填し液密状態としておくことが望ましいが、これに限定されない。
【００２０】
次に、より本発明のより具体的な方法について説明する。まず、血液浄化器をケーシング装着部にセットし、中空糸内部第１ポート及び第２ポート、中空糸外部ポートを接続部に繋げる。３方弁を中空糸外部ポートを通液する方向に固定する。親水性高分子水溶液送液機構を始動し、親水性高分子水溶液を中空糸内部第１ポートから中空糸外部ポートに通液させる。この操作により親水性高分子水溶液は濾過され、親水性高分子水溶液の溶質部分は中空糸内部に残り、溶媒部分は中空糸外部からケーシング外へと排出される。一定時間通液後、親水性高分子水溶液送液機構を停止する。次いで、抗酸化剤水溶液送液機構を始動し、抗酸化剤水溶液を中空糸内部第１ポートから中空糸外部ポートに通液させる。この操作により、親水性高分子水溶液の溶質成分を中空糸膜表面付近に保持させることができ、また中空糸内部の溶液を抗酸化剤水溶液に置き換えることができる。さらに一定時間通液後、３方弁を中空糸内部第２ポートを通液する方向に固定する。この操作により、中空糸膜表面への押し付けの弱い親水性高分子水溶液の溶質成分が中空糸内部第２ポートからケーシングの外へ排出される。一定時間通液後、抗酸化剤水溶液送液機構を停止する。送液終了後、ポート部に打栓をして血液浄化器をケーシング装着部から取り外す。製造装置から取り外したモジュールに対し放射線照射を行う。放射線としてはα線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線、電子線などが用いられる。人工腎臓などの医療用具は滅菌することが必要であり、近年は残留毒性の少なさや簡便さの点から、放射線滅菌法が多用されており、特に、γ線や電子線が好適に用いられている。血液浄化用モジュールをγ線で滅菌するには２０ｋＧｙ以上の線量照射が好ましい。放射線の照射により血液浄化用モジュールの製造方法は完了となる。
【実施例】
【００２１】
以下参考例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
（１）充填時の圧上昇の測定
ポリスルホンおよびポリビニルピロリドン（仕込み比67:33）に溶媒を加えた製膜原液を、芯液とともに二重円筒型口金より吐出し、中空糸膜を得た。得られた中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、透析液の導入口および導出口を有する筒状のケースに挿入し、両端部をポッティング剤で封止した。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、ケースの端部に漏斗状のキャップ部材を取付け、有効膜面積１．０ｍ２の中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜モジュールにRO水を充填し液密状態とした。
【００２２】
ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｌｕｖｉｔｅｃ(R)  Ｋ−８５）を蒸留水に溶解し、後述する各濃度になるよう調製した。水を充填したモジュールを、一定の圧力を超えると廃液路に繋がる弁が開きモジュールへの溶液の供給が停止する機構を有した回路を接続し、調製したポリビニルピロリドン溶液を流量５００ｍＬ／分で中空糸内部第１ポートから中空糸外部ポートに５分間通液させ、その間、中空糸内部空間に接続した回路内の圧力を経時的に測定した。
【００２３】
圧力計：コパルエレクトロニクス社製
（２）充填ポリビニルピロリドン量の測定
ポリビニルピロリドンを充填した（１）のモジュールに対し、充填の際の通液と逆方向となる中空糸外部ポートから中空糸内部第１ポートに蒸留水を流量５００ｍＬ／分で２Ｌ通液させ、充填したポリビニルピロリドンを回収した。回収した溶液について屈折率を測定し、モジュール内に充填したポリビニルピロリドンの重量を算出した。
【００２４】
屈折率計：東ソー社製
（参考例１）
（１）の操作時、充填するポリビニルピロリドン溶液濃度を２００ｐｐｍとし、弁が開く圧力を３０ｋＰａとする。
（参考例２）
（１）の操作時、充填するポリビニルピロリドン溶液濃度を３００ｐｐｍとし、弁が開く圧力を３０ｋＰａとする。
（参考例３）
（１）の操作時、充填するポリビニルピロリドン溶液濃度を４００ｐｐｍとし、弁が開く圧力を３０ｋＰａとする。
【００２５】
これに対して、一定の圧力を超えると廃液路に繋がる弁が開きモジュールへの溶液の供給が停止する機構を使用せず充填を行った場合を比較参考例１〜３とした。
（比較参考例１）
（１）の操作時、充填するポリビニルピロリドン溶液濃度を２００ｐｐｍとし、一定の圧力を超えてもモジュールの溶液供給を停止しない。
（比較参考例２）
（１）の操作時、充填するポリビニルピロリドン溶液濃度を３００ｐｐｍとし、一定の圧力を超えてもモジュールの溶液供給を停止しない。
（比較参考例３）
（１）の操作時、充填するポリビニルピロリドン溶液濃度を４００ｐｐｍとし、一定の圧力を超えてもモジュールの溶液供給を停止しない。
【００２６】
参考例１、２、３及び比較参考例１、２、３において（１）の実験で測定した圧上昇の経時変化と（２）の実験で算出したモジュール内ポリビニルピロリドン量の結果を表１に示した。
【００２７】
【表１】
0005182190.tif 000002
【００２８】
一定の圧力を超えると廃液路に繋がる弁が開きモジュールへの溶液の供給が停止する機構を使用しない比較参考例では、圧力は経時的に上昇し、また比較参考例１〜３の間でモジュール内に充填されたポリビニルピロリドン量が異なるが、機構を使用する参考例では指定した圧力以上にならず、また参考例１〜３の間でモジュール内ポリビニルピロリドン量が等量になる。この機構を利用することで、膜に負担をかけないのみならず、装置のトラブルによる溶液濃度変動などの外乱要因が発生した場合でも影響を受けることなく、常に一定量のポリビニルピロリドンをモジュールに充填することができることが分かった。
【符号の説明】
【００２９】
１．  液体処理モジュール
２．  中空糸内部第１ポート
３．  中空糸内部第２ポート
４．  中空糸外部ポート
５．  親水性高分子水溶液供給部
６．  抗酸化剤水溶液供給部
７．  送液機構
８．  ３方弁
９．  廃液貯留部
１０．  リリーフ弁
【図１】
0005182190.tif 000003