(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル (3-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-4-{[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)アセテート、
N-[2-(3-カルバモイルピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-3-フルオロフェニル}-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
1-{3-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-{2-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(3-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド、及び
N-{2-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-2-(3-フリル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド
からなる群より選択される化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分とする、ＮＧＦ又はｔｒｋＡ受容体に関係する疾患の予防若しくは治療剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分とする各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁、下部尿路疼痛、及び疼痛を伴う各種疾患の予防若しくは治療剤。
【請求項５】
下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項４に記載の予防若しくは治療剤。
【請求項６】
疼痛を伴う疾患が変形性関節症である、請求項４に記載の予防若しくは治療剤。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物又はその塩を含有するｔｒｋＡ受容体の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、下部尿路疼痛、および疼痛を伴う各種疾患の治療剤として有用なアゾールカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱は失禁の有無にかかわらず尿意切迫感を訴える病態であり、通常頻尿および夜間頻尿を伴う（非特許文献１）。現在その治療には主に抗コリン薬が使用され、一定の治療成績を示している。しかし、一方で口渇、便秘、かすみ目といった副作用の発現も知られているほか、尿閉の危険性もあるため、前立腺肥大患者や高齢者には使いづらいことが報告されている。また、抗コリン治療で有効性を示さない患者の存在も知られている。以上のことから、過活動膀胱に対する新規機序の薬剤への期待は大きい。
神経成長因子（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；ＮＧＦ）は神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）と総称される液性因子の一つであり、生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っている。ＮＧＦの受容体は高親和性のｔｒｋＡ受容体（受容体型チロシンキナーゼ）と低親和性のｐ７５受容体が知られている。ｐ７５はすべての神経栄養因子と結合し、ニューロンの発生過程において、アポトーシスに関与していることが報告されているが、その役割は未だ充分に解明されていない。ＮＧＦとｔｒｋＡ受容体のノックアウトマウスは同様のフェノタイプを示すことが知られており（非特許文献１）、ＮＧＦの生理作用は主にｔｒｋＡ受容体を介して発現すると考えられている。
過活動膀胱や間質性膀胱炎の患者で膀胱のＮＧＦレベルが上昇していることが知られており（非特許文献２）、ＮＧＦの膀胱内注入がラットの膀胱容量を減少させることや、頻尿モデルラットにおいて、ＮＧＦ阻害が排尿機能を改善するとの報告がなされている（非特許文献３）。また、間質性膀胱炎患者においてＮＧＦ阻害が頻尿、尿失禁を改善したとの報告（非特許文献４）があることから、ｔｒｋＡ受容体阻害剤は過活動膀胱に伴う頻尿・尿意切迫感や尿失禁、間質性膀胱炎、前立腺炎などの下部尿路疾患治療薬として有用であると考えられる。
加えて、ｔｒｋＡ受容体阻害剤は作用機序が異なるため、抗コリン薬に特有の副作用の回避が期待できるほか、抗コリン治療で有効性を示さない患者に対しても効果が期待できる。また、本剤は知覚神経に作用してより強い自覚症状の改善効果が期待できる。更に頻尿モデルラットの排尿圧を低下させることなく病態改善効果を示すことが報告されており（非特許文献５）、前立腺肥大症患者や高齢者にも安全に投与できることが期待できる。
ヒトやラットへのＮＧＦ投与により痛みが誘発されることや、ｔｒｋＡのノックアウトマウスで痛覚が欠如することが知られており、生体内においてＮＧＦは痛みの発現に強く関わっていると考えられている。ＮＧＦ阻害が坐骨神経損傷誘発疼痛モデル（非特許文献６）や膝関節損傷誘発疼痛モデル（非特許文献７）といった神経因性疼痛や炎症性疼痛などのモデル動物において有効性を示しており、ｔｒｋＡ受容体阻害剤は、下部尿路疼痛を伴う下部尿路疾患、変形性関節症などの各種疼痛に対する治療薬として有用であると考えられる。
上記のような化合物としては、インドロカルバゾール誘導体（非特許文献８）、ピロロカルバゾール誘導体（特許文献１）、ピラゾロン誘導体（特許文献２）、オキシインドール誘導体（特許文献３、４）、アザオキシインドール誘導体（特許文献５）、ピラゾリル縮合環化合物（特許文献６）、ピラゾール誘導体（特許文献７、８）、三環性誘導体（特許文献９）、ＡＬＥ−０５４０（特許文献１０）が知られている。
また、上記非特許文献８、特許文献１〜１０の他に、比較的構造が類似した化合物として、特許文献１１に下記一般式（ＸＶ）で示される化合物がｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤として開示されているが、本発明にかかるｔｒｋＡ受容体阻害作用については全く触れられていない。しかも、該公報においては、２位が置換されたチアゾール或いはオキサゾール骨格を有する化合物については、実施例その他による具体的開示は一切ない。
【化１２】
0005182088.tif 000002
（式中、Ａはそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル；又は、それぞれ置換されていてもよく、それぞれＮ、Ｏ又はＳから１ないし４個を有する、５ないし７員の芳香族ヘテロ単環基又は８ないし１０員の芳香族ヘテロ二環基を、Ｒ１は−Ｈ、アリール等を、Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−等を、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル等を、ここで、Ｒ２とＲ３は一体となってこれらが結合する窒素原子と共に５ないし７員のヘテロ環基又は芳香族ヘテロ環基を形成してもよく、これらのヘテロ環基はそれぞれＮ、Ｏ又はＳから１ないし３個を有し、それぞれ置換されていてもよい、Ｗはそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル；又は、それぞれ置換されていてもよく、それぞれＮ、Ｏ又はＳから１ないし４個を有する、５ないし６員の単環又は８ないし１０員の二環のヘテロ環基又は芳香族ヘテロ環を各々示す。詳細は当該公報参照。）
【非特許文献１】「レビュー・イン・ザ・ニューロサイエンス（Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、（英国）、１９９７年、第８巻、ｐ．１３−２７
【非特許文献２】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（英国）、１９９７年、第７９巻、ｐ．５７２−７
【非特許文献３】「ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」、（米国）、１９９７年、第７８巻、第２号、ｐ．４４９−５９
【非特許文献４】「第９９回米国泌尿器学会総会予稿集」、サンフランシスコ、２００４年、＃３６３
【非特許文献５】「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、（米国）、２００５年、第１７３巻、ｐ．１０１６−２１
【非特許文献６】「ペイン（Ｐａｉｎ）」、（米国）、１９９９年、第８１巻、ｐ．２４５−５５
【非特許文献７】「ペイン（Ｐａｉｎ）」、（米国）、２００５年、第１１６巻、ｐ．８−１６
【非特許文献８】「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９９年、第５９巻、ｐ．２３９５−２４０１
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ０１／１４３８０号
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ０１／３２６５３号
【特許文献３】国際公開パンフレットＷＯ０２／２０４７９号
【特許文献４】国際公開パンフレットＷＯ０２／２０５１３号
【特許文献５】国際公開パンフレットＷＯ０３／０２７１１１号
【特許文献６】特開２００３−２３１６８７号公報
【特許文献７】国際公開パンフレットＷＯ２００５／０４９０３３号
【特許文献８】国際公開パンフレットＷＯ２００５／１０３０１０号
【特許文献９】国際公開パンフレットＷＯ２００５／０７６６９５号
【特許文献１０】国際公開パンフレットＷＯ０１／７８６９８号
【特許文献１１】国際公開パンフレットＷＯ２００４／０９６７９５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述のように既存の過活動膀胱に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、および間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患治療剤は、有効性、安全性等の点で満足できるものはなく、有効性、安全性に優れた下部尿路疾患の治療剤の提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上述のように、ｔｒｋＡ受容体阻害剤は、口渇、尿閉等の副作用が少なく、安全性の高い下部尿路疾患治療剤となることが期待できる。そこで本発明者等は下部尿路疾患等の治療に有用な新規化合物を提供することを目的として、ｔｒｋＡ受容体阻害活性を有する化合物につき鋭意研究した。その結果、後記一般式（Ｉ）で示されるアゾールカルボキサミド誘導体が強力なｔｒｋＡ受容体阻害作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される新規なアゾールカルボキサミド誘導体又はその塩に関する。
【化１３】
0005182088.tif 000003
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｘ：Ｓ又はＯ、
Ａ：置換されてもよいフェニレン、置換されてもよいピリジンジイル、置換されてもよいピリミジンジイル、置換されてもよいチオフェンジイル、置換されてもよいピラゾールジイル又は置換されてもよいピリドンジイル、
Ｑ：置換されてもよい単環又は二環式の脂環式含窒素ヘテロ環基、
Ｒ１：ハロゲン、低級アルキルカルボニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ７アルキル、置換されてもよい低級シクロアルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＶ）で示される基、
【化１４】
0005182088.tif 000004
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ：それぞれ独立して、−Ｈ、置換されてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、置換されてもよいヘテロ飽和環基、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｒ１ｃ：−Ｈ又は低級アルキル、
Ｙ１：置換されてもよい低級アルキレンであり、その炭素間に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は−Ｎ（−Ｒ１ｄ）−を含んでいてもよい、
Ｒ１ｄ：−Ｈ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又はアリール低級アルキル、
Ｙ２：低級アルキレンであり、その炭素間に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（−Ｒ１ｅ）−、−Ｎ（−ＣＯ−Ｒ１ｆ）−、−Ｎ（−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１ｇ）−、−Ｎ（−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ１ｇ）−又は−Ｎ（−ＳＯ２−Ｒ１ｈ）−を含んでいてもよい、
Ｒ１ｅ：−Ｈ又は置換されてもよい低級アルキル、
Ｒ１ｆ：置換されてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール又はアリール低級アルケニル、
Ｒ１ｇ：−Ｈ、低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキル、
Ｒ１ｈ：低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、置換されてもよいアリール、ヘテロアリール又はアリール低級アルキル、
Ｒ２：−Ｈ、ハロゲン又は含窒素ヘテロ飽和環基。以下同様。）
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物は、強力なｔｒｋＡ受容体阻害作用および、排尿症状改善作用、鎮痛作用を有することから、例えば、過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、および間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患、および疼痛を伴う各種疾患の治療薬又は予防薬として有用である。
本発明化合物は、抗コリン薬とは作用機序が異なるため、抗コリン治療で有効性を示さない患者に対しても効果が期待でき、抗コリン薬に特有の副作用を回避した安全性の高い下部尿路疾患治療剤となることが期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明について詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、Ｃ１−６と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」はＣ１−６アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。Ｃ１−４アルキルがより好ましく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。「低級アルキレン」はＣ１−６アルキルの２価基であり、好ましくはＣ１−３アルキレンで、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びトリメチレンである。
「低級アルケニル」はＣ２−６アルケニルを意味し、好ましくは、ビニル、アリルであり、特に好ましくはアリルである。
「低級アルコキシ」は−Ｏ−低級アルキルを意味し、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシで、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示す。「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルを意味し、好ましくは１個以上のＦ、Ｃｌで置換されたＣ１−６アルキルであり、より好ましくは、クロロプロピル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びトリフルオロプロピル基である。
「シクロアルキル」とは、Ｃ３−１０の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはＣ３−８シクロアルキルであり、特に好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
「アリール」とは、Ｃ６−１４の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフェニル及びナフチル基である。さらに好ましくはフェニルである。当該アリールは、単環式含酸素飽和ヘテロ環または単環式シクロアルキルが縮合していてもよい。「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルケニル」、「アリールオキシ」、「アリールアミノ」及び「アリールカルボニル」とは、それぞれ、「アリールが置換した低級アルキル」、「アリールが置換した低級アルケニル」、「アリールが置換したオキシ」、「アリールが置換したアミノ」及び「アリールが置換したカルボニル」を意味する。
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜８員、好ましくは５〜６員単環式芳香環基（単環式ヘテロアリール）、並びに単環式ヘテロアリール同士、ベンゼン環と単環式ヘテロアリール、又はベンゼン環とヘテロ環が縮環した二環又は三環式ヘテロアリールの総称である。単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、より好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、フリル基が挙げられる。二環式ヘテロアリールとして好ましくはジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。
前記「ヘテロアリール」において、環原子であるＳが酸化されてオキシドやジオキシド、又はＮが酸化されてオキシドを形成してもよい。「ヘテロアリール低級アルキル」とは、「ヘテロアリールが置換した低級アルキル」を意味する。
「ヘテロ飽和環基」としては、Ｎ又はＯのヘテロ原子を１つ含む４〜８員、好ましくは５〜６員のヘテロ飽和環基及び、１つのＮ原子を含み、更にＮ、Ｏ及びＳからなるヘテロ原子を１つ含む５〜８員のヘテロ飽和環基を示す。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキサゼパニル及びチオモルホリニル基である。
前記「ヘテロ飽和環」において、環原子であるＳが酸化されてオキシドやジオキシド、又はＮが酸化されてオキシドを形成してもよい。
「脂環式ヘテロ環基」とは、前記ヘテロ飽和環基又はその構造内に二重結合を有するへテロ環基を示す。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、ピロリニル又はテトラヒドロピリジル基である。
「単環又は二環式の脂環式含窒素ヘテロ環基」とは、飽和若しくは一部不飽和の４〜８員好ましくは５〜６員の単環式含窒素ヘテロ環基及び、架橋を１つ持つ４〜８員好ましくは５〜６員の含窒素ヘテロ環基を示す。より好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２，５−ジアザビシクロヘプチル、テトラヒドロピリジル基である。
一般式（Ｉ）に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。
１）ＸがＳ又はＯであり、一般式（Ｉ）が下記式で示される化合物。
【化１５】
0005182088.tif 000005
２）Ａが、下記式で示される二価基である前記１）記載の化合物。
Ａ：
【化１６】
0005182088.tif 000006
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ３：−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、シアノ低級アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル又は低級アルキルスルフィニル、
Ｒ４：−Ｈ、ハロゲン又は低級アルコキシ、
Ｒ３とＲ４は一体になって、−Ｏ−低級アルキレンとして架橋してもよい、
Ｒ５：−Ｈ又はハロゲン、
Ｒ６：−Ｈ又は低級アルキル。以下同様。）
３）より好ましくは、Ａが、下記式で示される二価基である前記２）記載の化合物。
【化１７】
0005182088.tif 000007
４）より好ましくは、Ａが、上記３）に記載のものであり、式中の記号が以下の意味を有する前記３）記載の化合物。
Ｒ２３：−Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ビニル、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、シアノビニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メトキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、メシル、アミノスルホニル、メチルスルフィニル、又は
−Ａｌｋ−ＣＯ−Ｒ２３ａ、
−Ａｌｋ−：メチレン又はエチレン、
Ｒ２３ａ：ヒドロキシ、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メトキシ又はエトキシ、
Ｒ２４：−Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメトキシ、
Ｒ２３とＲ２４は一体になって、−Ｏ−エチレンとして架橋してもよい、
Ｒ２５：−Ｈ又はブロモ、
Ｒ２６：−Ｈ又はメチル。）
５）Ｑが、一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）で示される基から選択される環基である前記２）記載の化合物。
【化１８】
0005182088.tif 000008
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｖ１、Ｖ２：それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキレン、
Ｖ３：メチレン又はエチレン、
Ｗ：−ＣＨ（−Ｒ９）−、−Ｎ（−Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−、
Ｒ７及びＲ８：それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
さらにＲ７、Ｒ８、Ｒ９の内の２つの置換基が一体になって、低級アルキレンとして架橋してもよい、
Ｒ７及びＲ８は同一の炭素原子に置換してもよく、一体となって、オキソ基を形成してもよいし、スピロ結合する含窒素ヘテロ飽和環基を形成してもよい、ここで、当該含窒素ヘテロ飽和環基は低級アルキル又はオキソ基で置換されてもよい、
Ｒ９：−Ｈ、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、低級アルキルスルホニル、−Ａｌｋ−Ｒ９ａ、−ＣＯ−Ｒ９ｂ、−Ａｌｋ−ＣＯ−Ｒ９ｂ、−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ９ｃ、−ＮＲ９ｄＲ９ｅ、アリール、アリールオキシ又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキル、ヒドロキシ又はオキソ基で置換されてもよい、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ９ａ：シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モノ又はジヒドロキシ低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、低級アルキルで置換されてもよいアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロアリールは低級アルキル又はオキソ基で置換されてもよく、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキル基で置換されてもよい、
Ｒ９ｂ：低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、−ＮＲ９ｆＲ９ｇ又は脂環式ヘテロ環基、ここで、当該脂環式ヘテロ環基は低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ又はジ低級アルキルアミノ、ヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基で置換されてもよい、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ９ｆ及びＲ９ｇ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノで置換されてもよい低級シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロ飽和環基、
ここで、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキル又はアリール低級アルキルで置換されてもよい、
又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ９ｃ：低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキル又はオキソ基で置換されてもよい、
Ｒ９ｄ及びＲ９ｅ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル
又はカルバモイル低級アルキル。）
６）より好ましくは、Ｑが下記で示される環基である前記５）記載の化合物。
【化１９】
0005182088.tif 000009
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ２７及びＲ２８：それぞれ独立して、−Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシ、カルバモイル、アセトオキシ、メトキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ピロリジニルメチル、又はメチルで置換されてもよいピペリジル、
Ｒ２７及びＲ２８はＱの環を構成する同一の炭素原子に結合して一体となって、メチル及びオキソで置換されてもよいピロリジン環を形成してスピロ結合してもよい。
Ｒ２９：−Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、イソペンチル、アリル、メトキシ、メトキシカルボニルアリル、エトキシカルボニルアリル、フェニル、フェノキシ、メチル基で置換されてもよいピペリジル、メチル基又はオキソ基で置換されてもよいピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル、ヒドロキシで置換されてもよいテトラヒドロフリル、−Ａｌｋ−Ｒ２９ａ、−ＣＯ−Ｒ２９ｂ、−Ａｌｋ−ＣＯ−Ｒ２９ｂ、−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ２９ｃ又は−ＮＲ２９ｄＲ２９ｅ、
−Ａｌｋ−：メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレン、
Ｒ２９ａ：メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソで置換されてもよいトリアゾリル、メチルで置換されてもよいイミダゾリル、メチルで置換されてもよいピロリジニル、メチルで置換されてもよいピペリジル、モルホリニル、オキサゼパニル、１，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
Ｒ２９ｂ：メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、下記Ｇ５−１群より選択される置換基を有してもよいピロリジニル、ピロリニル、下記Ｇ５−２群より選択される置換基を有してもよいピペリジル、下記Ｇ５−３群より選択される置換基を有してもよいピペラジニル、メチルで置換されてもよいジアゼパニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル又は−ＮＲ２９ｆＲ２９ｇ、
Ｒ２９ｆ：−Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノエチル、メシル、ピリジル、アミノで置換されてもよいシクロヘキシル、メチルで置換されてもよいピペリジル又は下記Ｇ５−４群より選択される置換基を有してもよいピロリジニル、
Ｒ２９ｇ：−Ｈ、メチル又はエチル、
Ｇ５−１群：ヒドロキシ、メチル、ジメチルアミノ及びピロリジニルメチル、
Ｇ５−２群：メチル、カルボキシ、エトキシカルボニル及びピロリジニル、
Ｇ５−３群：メチル及びプロピル、
Ｇ５−４群：メチル及びベンジル、
Ｒ２９ｃ：メトキシ、アセトオキシ、ピロリジニル、メチルで置換されてもよいピペラジニル、モルホリニル、又はオキソで置換されてもよいチオモルホリニル、
Ｒ２９ｄ及びＲ２９ｅ：それぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、アセチル又はカルバモイルメチル。）
７）Ｒ１が下記で示される基である前記５）記載の化合物。
Ｒ１：ハロゲン、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシで置換されてもよい低級シクロアルキル、低級アルコキシで置換されてもよい低級アルコキシ、
下記Ｇ６−１群より選択される置換基を有してもよいＣ１−Ｃ７アルキル、
アリール、ヘテロアリール、一般式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される基、
ここで、当該アリール及びヘテロアリールは下記Ｇ６−２群より選択される１乃至２の置換基を有してもよく、２つの置換基が一体となって環状構造を形成してもよい、
Ｇ６−１群：ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキルアミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、ヘテロ飽和環基、アリール及びアリールオキシ、
ここで、当該アリール又はアリールオキシはハロゲン又はハロゲノ低級アルキルで置換されてもよい、
Ｇ６−２群：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル及び−ＮＲ１ｉＲ１ｊ、
Ｒ１ｉ及びＲ１ｊ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル、
【化２０】
0005182088.tif 000010
Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ飽和環基、又は下記Ｇ６−３群より選択される置換基を有してもよい低級アルキル、
ここで、当該ヘテロ飽和環基は、１乃至２のアリールで置換されてもよい低級アルキル及びアリール低級アルコキシカルボニルからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Ｇ６−３群：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ飽和環基、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されてもよいカルバモイル及び−ＮＲ１ｋＲ１ｌ、
Ｒ１ｋ及びＲ１ｌ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルスルホニル、
ｋ：０、１又は２、
Ｙ３：単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ１ｍ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−、
Ｒ１ｍ：−Ｈ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又はアリール低級アルキル、
Ｒ１ｒ、Ｒ１ｓ：それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、アリール又は−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ１ｎ、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ１ｎ：ヒドロキシ又はヘテロ飽和環基、
ここで、Ｒ１ｒとＲ１ｓが一体になって低級アルキレンとして架橋してもよいし、Ｒ１ｒとＲ１ｓは同一の炭素原子に置換してもよく、オキソ基を形成してもよい、ｍ＝０、１又は２であり、ｎ＝１、２、３又は４である、
好ましくは、ｍ＝０、１又は２であり、ｎ＝２又は３である、
より好ましくは、ｍ＝０のときにｎ＝３で、ｍ＝１のときにｎ＝３であり、ｍ＝２のときにｎ＝２である、
Ｒ１ｔ：−Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ１ｕ：−Ｈ、低級アルキル、−Ａｌｋ−Ｒ１ｗ、−ＣＯ−Ｒ１ｘ、−ＳＯ２−Ｒ１ｙ又は−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ１ｚ、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ１ｗ：低級シクロアルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、ヘテロ飽和環基、アリール、ヘテロアリール、
ここで、当該アリールは、低級アルキル、低級アルコキシ及びカルボキシ基からなる群より選択される置換基を有してもよい、
Ｒ１ｘ：低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール低級アルキルアミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、アリール、ハロゲンで置換されてもよいアリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、
ここで、当該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアリールからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Ｒ１ｙ：低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、
ここで、当該アリールは、ハロゲン及びアリールからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Ｒ１ｚ：低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
Ｒ１ｖ：−Ｈ又は低級アルコキシカルボニル、
Ｙ４：−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−、
ｈ：０又は１。）
８）より好ましくは、Ｒ１が下記（ａ）乃至（ｌ）で示される基である前記７）記載の化合物。
（ａ）ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、ヒドロキシで置換されてもよいシクロヘキシル、アセチル又はメトキシエトキシ、
（ｂ）下記Ｇ７−１群より選択される置換基を有する低級アルキル、
Ｇ７−１群：ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、ブチルで置換されてもよいフェノキシ、クロロ又はトリフルオロメチルで置換されてもよいフェニル、モルホリニル、ジメチルアミノ、及びメトキシエチル（メチル）アミノ、
（ｃ）フェニル、ピリジル又はピラゾリル、
これらの基は下記Ｇ７−２群より選択される１乃至２の基で置換されてもよい、
Ｇ７−２群：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、
（ｄ）ピリミジニル、ピラジニル、メトキシで置換されてもよいピリダジニル、オキソジヒドロピリジル、ピロリル、フリル、チエニル又はジヒドロベンゾフラニル、
（ｅ）−ＮＲ１１ｐＲ１１ｑ
Ｒ１１ｐ：−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクルブチル、トリフルオロエチル又はメトキシエチル、
Ｒ１１ｑ：−Ｈ、シクルプロピル、シクルブチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、オキセタニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ベンジルオキシカルボニルピロリジニル、ジフェニルメチルアゼチジニル、又は下記Ｇ７−３群より選択される置換基を有してもよいＣ１−Ｃ４アルキル、
Ｇ７−３群：フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メシルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、フェニル、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメシル、
（ｆ）４−モルホリニル、
当該モルホリニルは、下記Ｇ７−４群より選択される置換基を有してもよい、
Ｇ７−４群：メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びジメチルアミノメチル、
（ｇ）１−ピペラジニル又は１−ジアゼパニル、
これらの基は、窒素原子に下記Ｇ７−５群より選択される基を置換してもよく、下記Ｇ７−６群より選択される置換基を有してもよい、
Ｇ７−５群：メチル、プロピル、アセチル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
Ｇ７−６群：フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、メチルアミノ又はフェニル、
（ｈ）１−ピペリジル、
当該ピペリジルは、下記Ｇ７−７群より選択される１乃至２の基で置換されてもよい、
Ｇ７−７群：フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、アセチルオキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、エトキシカルボニル、ヒドロキシプロピルカルバモイル又はテトラヒドロフリルメチルカルバモイル、
（ｉ）１−ピロリジニル又は１−アゼチジニル
これらの基は、下記Ｇ７−８群より選択される１乃至２の基で置換されてもよい、
Ｇ７−８群：フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、メチルアミノ又はフェニル、
（ｊ）３−モルホリニル、３−ピペリジル、２−ピロリジニル又は３−ピロリジニル、これらの基は、窒素原子に下記Ｇ７−９群より選択される基を置換してもよい、
Ｇ７−９群：アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジル、
（ｋ）４−オキサゼパニル、４−チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、２，５−ジアザビシクロヘプタン−１−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、又は１，１−ジオキソチアシクロヘキシル、
（ｌ）下記式で示される基、
【化２１】
0005182088.tif 000011
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ２１ｔ：−Ｈ又はメチル、
−Ａｌｋ−：メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルトリメチレン、
Ｒ２１ｗ：−Ｈ、シクロプロピル、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、テトラヒドロフリル、ピリジル又はフェニル、
ここで、当該フェニルは、メチル、メトキシ及びカルボキシからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Ｒ２１ｘ：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、エチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルで置換されてもよいピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ又はベンジルアミノ、フェニルビニル、フェニルプロペニル又は−Ａｌｋ３１ｘ−Ｒ３１ｘ、
ここで、当該フェニルは、フルオロ、メチル、メトキシ及びフェニルからなる群より選択される置換基を有してもよい、
−Ａｌｋ３１ｘ−：メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン、
Ｒ３１ｘ：ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フルオロで置換されてもよいフェニル又はピリジル、
Ｒ２１ｙ：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、又はチエニル、
ここで、当該フェニルは、フルオロ及びフェニルからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Ｒ２１ｚ：メチル、イソプロピル、フェニル又はベンジル。）
９）Ｒ２が下記で示される基である前記７）記載の化合物。
Ｒ２：−Ｈ、ハロゲン又は含窒素ヘテロ飽和環基。
１０）より好ましくは、Ｒ２が下記で示される基である前記９）記載の化合物。
Ｒ２：−Ｈ、ブロモ又はピロリジニル基。
本明細書において「置換されてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上置換基を有していてもよい。
一般式（Ｉ）のＡにおける「置換されてもよいフェニレン、置換されてもよいピリジンジイル又は置換されてもよいピリミジンジイル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、シアノ低級アルケニル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル又は低級アルキルスルフィニル、
２つの置換基が一体となって−Ｏ−低級アルキレンとして架橋してもよい、一般式（Ｉ）のＡにおける「置換されてもよいチオフェンジイル、置換されてもよいピラゾールジイル又は置換されてもよいピリドンジイル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキルが挙げられる。
一般式（Ｉ）のＱにおける「置換されてもよい単環又は二環式の脂環式含窒素ヘテロ環基」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ飽和環基、−Ａｌｋ−Ｒ９ａ、−ＣＯ−Ｒ９ｂ、−Ａｌｋ−ＣＯ−Ｒ９ｂ、−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｒ９ｃ及び−ＮＲ９ｄＲ９ｅで示される基が挙げられる。ここで、当該ヘテロ飽和環基は、低級アルキル、ヒドロキシ又はオキソ基で置換されてもよく、また、スピロ結合してもよい。
（式中の記号は以下の意味を有する。
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ９ａ：シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モノ又はジヒドロキシ低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、低級アルキルで置換されてもよいアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、当該ヘテロアリールは低級アルキル又はオキソ基で置換されていてもよく、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキルで置換されていてもよい、
Ｒ９ｂ：低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、脂環式ヘテロ環基又は−ＮＲ９ｆＲ９ｇであり、当該脂環式ヘテロ環基は低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ又はジ低級アルキルアミノ、ヘテロ飽和環基又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基で置換されていてもよい、
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ９ｆ及びＲ９ｇ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノで置換されてもよい低級シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロ飽和環基、
ここで、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキル又はアリール低級アルキルで置換されてもよい、
又は−Ａｌｋ−ヘテロ飽和環基、
−Ａｌｋ−：−低級アルキレン、
Ｒ９ｃ：低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ又はヘテロ飽和環基であり、当該ヘテロ飽和環基は低級アルキル又はオキソで置換されていてもよい、
Ｒ９ｄ及びＲ９ｅ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル又はカルバモイル低級アルキル。）
一般式（Ｉ）のＲ１における「置換されてもよいＣ１−Ｃ７アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシ低級アルキルアミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、ヘテロ飽和環基、アリール及びアリールオキシが挙げられる。
ここで、当該アリール又はアリールオキシはハロゲン又はハロゲノ低級アルキルで置換されてもよい、
一般式（Ｉ）のＲ１における「置換されてもよい低級シクロアルキル」の置換基としては、ヒドロキシが挙げられる。
一般式（Ｉ）のＲ１における「置換されてもよい低級アルコキシ」の置換基としては、低級アルコキシが挙げられる。
一般式（Ｉ）のＲ１における「置換されてもよいアリール」及び「置換されてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル及び−ＮＲ１ｉＲ１ｊが挙げられる。
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ１ｉ及びＲ１ｊ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル又は低級アルコキシカルボニル。）
一般式（ＩＩ）のＲ１ａ及びＲ１ｂにおける「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ飽和環基、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されてもよいカルバモイル及び−ＮＲ１ｋＲ１ｌが挙げられる。
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ１ｋ及びＲ１ｌ：それぞれ独立して、−Ｈ、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルスルホニル。）
一般式（ＩＩ）のＲ１ａ及びＲ１ｂにおける「置換されてもよいヘテロ飽和環基」の置換基としては、アリールで置換されてもよい低級アルキル及びアリール低級アルコキシカルボニルが挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）のＹにおける「置換されてもよい低級アルキレン」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−Ｒ１ｎが挙げられる。ここで、２つの置換基が一体になって低級アルキレンとして架橋してもよく、２つの置換基が同一の炭素原子に置換してもよい。
（式中の記号は以下の意味を有する。
−Ａｌｋ−：低級アルキレン、
Ｒ１ｎ：ヒドロキシ又はヘテロ飽和環基。）
一般式（ＩＶ）のＺにおけるＲ１ｅの「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、ヘテロ飽和環基、アリール及びヘテロアリールが挙げられる。
ここで、当該アリールは、低級アルキル、低級アルコキシ及びカルボキシ基からなる群より選択される置換基を有してもよい、
一般式（ＩＶ）のＺにおけるＲ１ｆの「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、ハロゲンで置換されてもよいアリール及びヘテロアリールが挙げられる。
一般式（ＩＶ）のＺにおけるＲ１ｆの「置換されてもよいアリール」及び「置換されてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアリールが挙げられる。
一般式（ＩＶ）のＺにおけるＲ１ｈの「置換されてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン及びアリールが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在し得る。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物には互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物を包含する。このような互変異性体として、例えば２−ヒドロキシピリジンと２−ピリドン間の互変異性体が挙げられる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
さらに、本発明には、一般式（Ｉ）で表される化合物に関する「製薬学的に許容されるプロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解により又は生理学的条件下でＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ等の基へ変換されることにより、本発明化合物（Ｉ）を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。
（製造法）
本発明に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）或いはその塩のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、アシル化等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
（第１製法）
【化２２】
0005182088.tif 000012
（式中、Ｘ、Ａ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ前記と同様の意味を示す。以下同様。）
（工程１）
本工程は、化合物（２）又はその反応性誘導体と、化合物（１）又はその塩とを、常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
化合物（２）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
化合物（２）を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単離せずに反応させる場合等は当業者が通常用いうるアミド化を採用することができるが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）や、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等の縮合剤を作用させる方法、オキシ塩化リンをピリジン溶媒中で作用させる方法、または縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばＰＳ−カルボジイミド（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（アルゴノートテクノロジー社（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、米国）、ＰＬ−ＤＣＣ  レジン（ＰＬ−ＤＣＣ  Ｒｅｓｉｎ）（ポリマー・ラボラトリーズ社（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、英国）が好適に用いられる。
また、場合によっては反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることが好ましい。また、反応終了後の過剰なカルボン酸、前述のＨＯＢｔ等添加剤を除去する目的で４級アンモニウム塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばＭＰ−カルボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることが好ましい場合がある。
特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法が、簡便である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などのエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（１）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に反応させるのが好適である。
（第２製法）
【化２３】
0005182088.tif 000013
（式中、Ｚ１はハロゲン、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ又はＯＴｆを示す。Ｌ１は水素又はメチルを示す。ＲＡは通常用いられる置換基であればいずれでもよく、好ましくは低級アルキル、より好ましくは低級アルコキシ低級アルキルである。Ｙ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ前記と同様の意味を示す。以下同様。）
本工程の求核置換反応は、化合物（３）に対し、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等の反応に不活性な有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、及び／又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基存在下、化合物（４）、（５）又はＨＯ−Ｒ１Ａを作用させることにより行うことができる。なお、反応を加速させるために、ジメチルアミノピリジン等の触媒を加えてもよい。また、有機塩基及び／又は無機塩基に代えて、化合物（４）又は（５）を過剰に用いてもよい。反応は用いる塩基によって異なるが、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
また場合によっては、反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることが好ましい場合がある。
（第３製法）
【化２４】
0005182088.tif 000014
（式中、Ｌ１は低級アルキルを示す。Ｒ７及びＲ９は、それぞれ前記と同様の意味を示す。以下同様。）
本工程の１，３−双極子付加環化反応は、化合物（６）に対し、系内で生成したアゾメチンイリドによる付加環化を行う反応である。各種アルコキシメチルシリルメチルアミンに対し、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等の反応に不活性な有機溶媒中、トリフルオロ酢酸等の有機酸又は、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルフォネート、フッ化セシウム、フッ化リチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、化合物（６）を作用させることにより行うことができる。反応は用いる酸、溶媒によって異なるが、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
（第４製法）
さらに、式（Ｉ）で示される種々の官能基を有する本発明化合物は、第１製法、第２製法若しくは第３製法により得られた本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、本発明化合物に対する適用に限定されず、製造中間体に対して適用することもできる。
代表的な反応を以下に示す。
（１）アミド化
本発明化合物（Ｉ）中、アミド基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料としてカルボン酸及びその反応性誘導体と反応させることにより、又はカルボン酸を有する化合物を原料としてアミンと反応させることにより製造できる。反応は第１製法の工程Ａに準じ、例えば「実験化学講座（第４版）」２２巻（１９９２年）（丸善）、又は、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」，第１巻〜第３巻等に記載の方法を参考に実施できる。
（２）スルホニル化
本発明化合物（Ｉ）中、スルホンアミド基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料としてスルホン酸の反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２４巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（３）カルバメート化
本発明化合物（Ｉ）中、カルバメート基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料として炭酸誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（４）ウレイド化、チオウレイド化
本発明化合物（Ｉ）中、ウレア基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料としてイソシアナート化合物又はアミノカルボニルハライド等と反応して得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）中、チオウレア基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料としてチオイソシアナート化合物等と反応して得ることができる。
反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（５）Ｏ−アシル化
本発明化合物（Ｉ）中、エステル基を有する化合物は、アルコール基を有する化合物を原料としてカルボン誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２２巻（１９９２年）（丸善）を参考に実施できる。
（６）Ｎ−アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、一級アミノ基若しくは二級アミノ基を有する化合物を原料として、他のアルキル化剤又はエポキシ体と反応させることによりアルキル基を導入することができる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステル等が好ましい。
反応は、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下で混合させることにより行われる。有機塩基又は無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（７）還元的アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、若しくは水素雰囲気下パラジウム−炭素等による接触還元条件下、一級アミン若しくは二級アミンを有する化合物を原料として、アルデヒド、ケトンと還元的アルキル化反応させることによりアルキル基を導入することができる。例えば、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法が挙げられる。また場合によっては、還元剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素（ＭＰ−Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を還元剤として用いることが好ましい場合がある。
（８）酸化
本発明化合物（Ｉ）中、スルホニル基またはスルフェニル基を有する化合物は、スルフィド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。また隣接するｄｉｏｌを有する化合物は対応するｏｌｅｆｉｎ体のＯｓ酸化反応等により製造可能である。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２３巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（９）還元反応
本発明化合物（Ｉ）中、一級アルコール基を有する化合物は、対応するカルボキシル基を有する化合物の還元反応により製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２６巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（１０）接触還元反応
本発明化合物合成時には、二重結合を有する化合物、ハロゲン基を有する化合物を原料とした接触還元反応により対応する還元体を製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２６巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（１１）イプソ置換反応
本発明化合物（Ｉ）中、アルコキシピリジン、アミノピリジン骨格を有する化合物は、対応するクロロピリジル基を有する化合物を原料とし、アルコキシド、アミン等を反応させることにより製造することが可能である。反応は、第２製法の工程Ａを参考に実施可能である。また同様の条件下、ナトリウムアジド等により一度アジド基を導入後、接触還元等の反応に付すことにより一級アミノ基に変換することも可能である。
（１２）パラジウムカップリング反応
本発明化合物（Ｉ）中、シアノアリール基を有する化合物は、対応するハロゲン化アリール基を有する化合物を原料とし、パラジウム触媒存在下、シアン化亜鉛等とのクロスカップリングにより製造することができる。また、アルケニルアリール基、アルキルアリール基を有する化合物は、対応するハロゲン化アリール基を有する化合物を原料とし、パラジウム触媒存在下、有機スズ試薬、ボロン酸等とのクロスカップリングにより製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２５巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（１３）リチオ化を経由した付加反応
本発明化合物（Ｉ）中、カルボキシルフェニル基を有する化合物は、ブロモフェニル基を有する化合物を原料とし、アルキルリチウムを作用させたリチウム−ハロゲン交換反応後、二酸化炭素と反応させることにより製造することが可能である。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（１４）加水分解反応
本発明化合物（Ｉ）中、カルボキシル基、アミド基を有する化合物は、対応するエステル基、アミド基、シアノ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。反応は、例えば前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」、又は日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２２巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（１５）脱水反応
本発明化合物（Ｉ）中、シアノ基を有する化合物は、対応するカルボキサミド基を有する化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
上記各種反応において、場合によっては、反応終了後の過剰な求電子試薬（酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアナートなど）を除去する目的で一級アミンを担持したポリスチレン樹脂、例えばＰＳ−トリスアミン（ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（アルゴノートテクノロジー社、米国）等を用いることが、塩基性物質の精製に強陽イオン交換相、例えばＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸ（バリアン社、米国）等を用いることが好ましい場合がある。
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、後述の参考例に記載の方法、公知の方法若しくは当業者にとって自明の方法、またはそれらの変法を用いることにより製造することが出来る。
（原料合成１）
【化２５】
0005182088.tif 000015
（式中、Ｚ２はハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３を示す。Ｌ２は水素又はメチルを示す。Ｑ１の環は、環構成原子として窒素原子を有し、当該窒素原子においてＡの環と結合する脂肪族ヘテロ環を示す。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ前記と同様の意味を示す。以下同様。）
＜工程Ａ１＞
本工程は化合物（８）のニトロ基オルト位にて置換反応を行い化合物（１０）を製造する工程である。本工程の置換反応は第２製法の工程２と同様の方法で行うことができる。
＜工程Ｂ１＞
本工程はニトロ化合物（１０）を還元して化合物（１ａ）を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は当業者が通常採用しうるニトロ基の還元反応を用いることができる。例えば、還元鉄、塩化スズ等の還元剤を用いた還元反応や、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素等を触媒とした水素添加反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２６巻（１９９２年）（丸善）に記載の方法を参考に実施できる。
（原料合成２）
【化２６】
0005182088.tif 000016
（式中、Ｚ３はハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３を意味し、Ｚ４は−Ｂ（ＯＨ）２、ジアルキルホウ素、ジアルコキシホウ素又はトリアルキルスズを意味する。また、Ｚ３が−Ｂ（ＯＨ）２、ジアルキルホウ素、ジアルコキシホウ素又はトリアルキルスズを意味し、Ｚ４がハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３を意味しても良い。Ｑ２及びＱ３の環は当該環上の炭素原子においてＡの環と結合する脂肪族含窒素ヘテロ環を示す。以下同様。）
＜工程Ａ２＞
化合物（１１）と化合物（１２）の組み合わせからなる２つの環状骨格を、好ましくは遷移金属触媒及び適当な添加剤の存在下反応させ、炭素−炭素結合を形成する反応である。代表的な方法としては、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２５巻（１９９２年）（丸善）に記載されている方法が挙げられる。遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等種々のパラジウム錯体や、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどの種々のニッケル錯体等を好適に用いることができる。添加剤としてはトリフェニルホスフィン等の各種配位子、炭酸ナトリウム、亜鉛等を好適に用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。通常、本反応は、溶媒中において、室温乃至加熱下にて行われる。
＜工程Ｂ２＞
本工程はニトロ化合物（１３）を還元して化合物（１４）を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元は原料合成１の工程Ｂ１と同様の方法で行うことができるが、特に還元鉄、塩化スズ等の還元剤を用いた還元反応が好適である。
＜工程Ｃ２＞
本工程は化合物（１４）の二重結合を還元して化合物（１ｂ）を製造する工程である。本工程の還元反応は当業者が通常採用しうる二重結合の還元反応を用いることができる。例えば、水素雰囲気下パラジウム−炭素等を触媒とした接触還元反応等が挙げられる。
（原料合成３）
【化２７】
0005182088.tif 000017
（式中、Ｚ５はハロゲン或いは水素を意味し、Ｌ３はアミンの保護基を意味する。Ｑ２及びＱ３は、それぞれ前記と同様の意味を示す。以下同様。）
＜工程Ａ３＞
本工程は、化合物（１５）にアルキルリチウムを作用させ、リチウム−ハロゲン交換若しくは脱水素化反応によりアリールリチウムを生成させた後、ケトンに付加反応を行い、化合物（１６）を製造する工程である。日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２５巻（１９９２年）（丸善）に記載された方法、或いはそれに準じた方法を採用することができる。
＜工程Ｂ３＞
本工程は、化合物（１６）の窒素上置換基Ｌ３を脱保護し、化合物（１７）を製造する方法である。反応は置換基Ｌ３に対応した常法の脱保護条件を用いることができ、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」のアミノ基の脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。
＜工程Ｃ３＞
本工程は、化合物（１７）をヒドロキシ基の脱離反応に付し、オレフィン体を製造する方法である。反応は、酸触媒脱水反応の他、ハロゲン化、スルホン化を経由した塩基性条件等にて実施可能である。日本化学会編「実験化学講座（第４版）」１９巻（１９９２年）（丸善）に記載された方法、或いはそれに準じた方法を採用することができる。
＜工程Ｄ３＞
本工程は化合物（１８）の二重結合を還元して化合物（１ｂ）を製造する工程である。本工程の還元反応は原料合成２の工程Ｃ２と同様の方法で行うことができる。
なお、本工程Ｂ３からＤ３は、その必要に応じて工程の順番を入れ替えて対応することができる。例えば化合物（１６）より、工程Ｃ３にて脱水反応後、工程Ｂ３にて窒素上置換基Ｌ３の脱保護、工程Ｄ３にて二重結合を還元する方法等を挙げることができる。
（原料合成４）
【化２８】
0005182088.tif 000018
（式中、Ｌ４はカルボン酸の保護基を示す。以下同様。）
＜工程Ａ４＞
本工程は、チオアミド、チオ尿素に対し、ブロモピルビン酸エステル等に代表されるα−ハロケトンを作用させてチアゾール環を構築する方法である。「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４巻に記載された方法、或いはそれに準じた方法を採用することができる。また、環化反応促進の為、無水トリフルオロ酢酸を添加するのが好ましい場合がある。
＜工程Ｂ４＞
本工程は、カルボン酸エステル体（２０）を加水分解することによって、カルボン酸体（２ａ）を製造する工程である。反応は常法の加水分解条件を用いることができ、例えば、前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。
（原料合成５）
【化２９】
0005182088.tif 000019
＜工程Ａ５＞
本工程は、チオアミド、チオ尿素に対し、ブロモピルビン酸等に代表されるα−ハロケトンを作用させてチアゾール環を構築する方法である。反応は原料合成４の工程Ａ４と同様の方法で行うことができる。
（原料合成６）
【化３０】
0005182088.tif 000020
＜工程Ａ６＞
本工程は化合物（２２）のチアゾール２位にて置換反応を行い化合物（２３）を製造する工程である。本工程の置換反応は第２製法の工程２と同様の方法で行うことができる。
＜工程Ｂ６＞
本工程はカルボン酸エステル体（２３）を加水分解して化合物（２ａ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成４の工程Ｂ４と同様の方法で行うことができる。
（原料合成７）
【化３１】
0005182088.tif 000021
＜工程Ａ７＞
本工程は、アミド、尿素に対し、ブロモピルビン酸エステル等に代表されるα−ハロケトンを作用させてオキサゾール環を構築する方法である。Ｔｕｒｃｈｉ編「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第４５巻、又は、Ｐａｌｍｅｒ編「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第６０巻ｐａｒｔＡに記載された方法、或いはそれに準じた方法を採用することができる。
＜工程Ｂ７＞
本工程はカルボン酸エステル体（２５）を加水分解して化合物（２ｂ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成４の工程Ｂ４と同様の方法で行うことができる。
（原料合成８）
【化３２】
0005182088.tif 000022
＜工程Ａ８＞
本工程は、化合物（２６）と化合物（２７）よりアミド化反応を行う工程である。反応は第１製法の工程１に準じ、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２２巻（１９９２年）（丸善）、又は、前記の「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」，第１巻〜第３巻等に記載の方法を参考に実施できる。
＜工程Ｂ８＞
本工程は、化合物（２８）より脱水環化反応を行い、オキサゾリン環を構築する方法である。本工程の環化反応は、例えばＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ａ．Ｊ．；Ｗｉｐｆ，Ｐ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２０００，２（８），１１６５−１１６８記載の方法、又は、前記の「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第６０巻ｐａｒｔＡ，ｐａｒｔＢ等に記載の方法を参考に実施できる。
＜工程Ｃ８＞
本工程は、化合物（２９）より酸化反応を行い、オキサゾール環を構築する方法である。本工程の環化反応は、例えばＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ａ．Ｊ．；Ｗｉｐｆ，Ｐ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２０００，２（８），１１６５−１１６８記載の方法、又は、前記の「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第６０巻ｐａｒｔＡ等に記載の方法を参考に実施できる。
＜工程Ｄ８＞
本工程はカルボン酸エステル体（３０）を加水分解して化合物（２ｃ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成４の工程Ｂ４と同様の方法で行うことができる。
（原料合成９）
【化３３】
0005182088.tif 000023
（式中、Ａｒは、置換されてもよいアリール又は置換されてもよいヘテロアリールを意味し、当該環上の炭素原子にてオキサゾール環と結合する。Ｚ３及びＺ４は、それぞれ前記と同様の意味を示す。以下同様。）
＜工程Ａ９＞
本工程は、化合物（３１）と化合物（３２）より、ビアリール化合物を合成する方法である。本工程の反応は例えばＨＯＤＧＥＴＴＳ，Ｋ．Ｊ．；ＫＥＲＳＨＡＷ，Ｍ．Ｔ．；Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２００２，４（１７），２９０５−２９０７．記載の方法に準じて行うことができる。
＜工程Ｂ９＞
本工程はカルボン酸エステル体（３３）を加水分解して化合物（２ｄ）を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成４の工程Ｂ４と同様の方法で行うことができる。
なお、原料合成１〜９において、本発明化合物（Ｉ）に結合する置換基を上記工程の適当な時期に変換して次の工程に進めることができる。その変換方法としては、例えば原料合成３において、Ｒ９の位置にＢｏｃ基を導入しておき、適切な時期、工程Ｂ３の前、工程Ｃ３の前、若しくは工程Ｄ３の前に、Ｂｏｃ基を脱保護後、アルキル化反応を行い、本発明に係る化合物の部分構造Ｒ９に変換する方法等を挙げることができる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
１．神経成長因子受容体発現細胞を用いた受容体阻害活性の測定実験
神経成長因子受容体阻害活性は、リガンド依存的な細胞内カルシウム濃度の上昇を指標にして測定した。ヒト神経成長因子受容体を安定的に発現させたＨＥＫ２９３細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））を、実験前日に２×１０４細胞／ウェルとなるように、９６ウェル（ｗｅｌｌ）ポリ−Ｄ−リジン−コートプレート（商品名：バイオコートＰＤＬ９６Ｗ  ブラック／クリアー、日本ベクトンディッキンソン社）に分注し、３７℃、５％二酸化炭素（ＣＯ２）下にて、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む培地（商品名：ＤＭＥＭ、インビトロジェン社）中、一晩培養する。培地をローディングバッファー（蛍光標識試薬（商品名：Ｆｌｕｏ４−ＡＭ、同仁堂社）、１．５μＭを含む洗浄溶液：ハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）、２０ｍＭ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））に置き換え、室温で３時間静置した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー（商品名：ＥＬｘ４０５、バイオ−テック（ＢＩＯ−ＴＥＫ）インスツルメント社）にて細胞を洗浄する。洗浄溶液であらかじめ溶解、希釈した化合物を添加し、細胞内カルシウム（Ｃａ）濃度測定システム（商品名：ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイス社）にセットする。５分後に最大反応の８０％刺激に相当する神経成長因子（ＮＧＦ、マウス由来２．５Ｓ、アロモン社）を添加し（最終濃度として約１００−１５０ｎｇ／ｍｌ）、細胞内Ｃａ濃度変化を測定する。細胞内Ｃａ濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。ＮＧＦ添加時を０％、バッファー添加時の応答を１００％としたときに、５０％阻害する濃度をＩＣ５０値として算出した。結果を下記表１に示す。表中Ｅｘは後記実施例化合物番号を示す。本試験の結果、本発明化合物は神経成長因子受容体阻害作用を有することが確認された。
【表１】
0005182088.tif 000024
２．ラットＮＧＦ誘発血管透過性亢進に対する化合物の阻害活性評価
化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ  ｔｒｋＡ受容体阻害活性を検討した。Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラット（日本ＳＬＣ社）に化合物（０．５％メチルセルロース溶液）１０ｍｇ／３ｍｌ／ｋｇもしくは溶媒（０．５％メチルセルロース溶液）３ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した。投与後６０分にエーテル麻酔下において、生理食塩水もしくは１ｕｇ／ｍｌＮＧＦ（ＮＧＦ，マウス由来２．５Ｓ，アロモン社）を背部に５０ｕｌ／ｓｉｔｅで皮内投与し、直後に１％エバンスブルー溶液（生理食塩水に溶解）を尾静脈から３ｍｌ／ｋｇで投与した。投与後１０分の時点で背部皮膚を採取し、ホルムアミド中にて１６時間振とうした。振とう後、ホルムアミド中に抽出されたエバンスブルーの吸光度を吸光度計（波長６２０ｎｍ）で測定し、検量線法により濃度を算出した。ＮＧＦ投与部位のエバンスブルー濃度から生理食塩水投与部位のエバンスブルー濃度を差し引いた値をＮＧＦ依存的な作用とし、溶媒投与群を１００％とした時の化合物群の抑制率を算出した。結果を下記表２に示す。本試験において、ラットＮＧＦ誘発血管透過性亢進に対する本発明化合物の優れた阻害作用が確認された。
【表２】
0005182088.tif 000025
３．シクロフォスファミド（ＣＰＡ）誘発頻尿ラットに対する化合物の作用
Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラット（チャールスリバー社）にＣＰＡ（１５０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与し、その２日後に実験を行った。蒸留水（３０ｍｌ／ｋｇ）を強制的に経口投与した後、代謝ケージに入れ、排尿重量と排尿回数を１時間連続的に測定した。化合物（０．５％メチルセルロース溶液）３もしくは１０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ、溶媒（０．５％メチルセルロース溶液）５ｍｌ／ｋｇを経口投与し５〜３０分後に，前述と同様に水負荷後の排尿機能測定をおこなった。総排尿重量を総排尿回数で割り、有効膀胱容量を算出した。化合物投与前値を１００％とし、化合物投与による有効膀胱容量の変化率を算出した。結果を下記表３に示す。
本試験において、ＣＰＡ処置後２日において有効膀胱容量が減少し（約０．５ｍｌ）、頻尿状態が認められた。一方、本発明化合物は頻尿状態を良好に改善した。例えば、実施例４９２は有効膀胱容量を１７７％まで増加させた。
【表３】
0005182088.tif 000026
４．ラット酢酸誘発疼痛モデルに対する化合物の作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（チャールズリバー社）に１％酢酸（９９％蒸留水）を腹腔内投与し、投与後１０分から２０分間の疼痛行動（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）回数を測定した。化合物（１０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）もしくは溶媒（０．５％メチルセルロース溶液）は１％酢酸投与５分前に経口投与した。溶媒投与群のＷｒｉｔｈｉｎｇ回数を１００％とし、化合物投与によるＷｒｉｔｈｉｎｇ回数抑制率を算出した。結果を下記表４に示す。本試験において、本発明化合物は優れた鎮痛作用を示した。
【表４】
0005182088.tif 000027
以上の結果より、本発明化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて強力なｔｒｋＡ受容体阻害活性を有し、排尿症状改善作用および鎮痛作用を示すことが判明した。したがって、本発明化合物は、排尿症状を伴う各種下部尿路疾患および各種疼痛疾患の優れた治療又は予防薬として期待できる。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈内投与される場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
【実施例】
【０００７】
以下、本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。また原料化合物の製法を参考例として記載する。なお、本発明化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造し得る。
参考例及び実施例では以下の略号を用いる。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ａｃ：アセチル、Ｍｓ：メシル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＤＥＰＣ：ジエチルホスホリルシアニド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
参考例１
２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノールにピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させることで２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸エステルを製造した。
参考例８
４−クロロ−３−ニトロフェニル  メチルスルフィドにクロロホルム中でｍ−クロロ過安息香酸を作用させることでスルフィドの酸化を行い４−クロロ−３−ニトロフェニル  メチルスルホキシドを製造した。
参考例９
１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンにＤＭＳＯ中で水酸化カリウムとシアノ酢酸エチルエステルを作用させたのち、酢酸と塩酸を作用させて（２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）アセトニトリルを製造した。
参考例１０
３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニルアセトニトリルに塩化メチレン中で硝酸テトラメチルアンモニウムとトリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させて（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）アセトニトリルを製造した。
参考例１１
４−クロロ−３−ニトロフェノールにＤＭＦ−水中でクロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩と炭酸セシウムを作用させて１−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロベンゼンを製造した。
参考例１２及び１３
４−クロロ−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンに塩化メチレン中で炭酸銀とヨウ化メチルを作用させて４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジンと４−クロロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造した。
参考例１４
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにＤＭＦ中で炭酸カリウムとブロモアセトアミドを作用させることで（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例１５
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにジクロロエタン中でＮ−メチルグリシンアミド、及びナトリウム  トリアセトキシボロヒドリドを作用させることで４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例１９
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに亜硫酸水素ナトリウム水溶液中でシアン化ナトリウムを作用させて４−シアノ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例２０
４−シアノ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに１０％塩化水素／メタノールを作用させることで４−ヒドロキシアゼパン−４−カルボン酸  メチルエステル塩酸塩を製造した。
参考例２１
４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに４Ｍ塩化水素／ジオキサンを作用させることで２−ピペラジン−１−イルアセトアミド２塩酸塩を製造した。
参考例２７
２，４−ジフルオロニトロベンゼンにアセトニトリル中で２−ピペラジン−１−イルアセトアミドとトリエチルアミンを作用させることで２−［４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを製造した。
参考例１３０
４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミドと１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドを作用させることで４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキソ｝−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例１３２
（４−アミノフェニル）アセトニトリルに塩化メチレン中でテトラフルオロ硼酸  ビス（ピリジン）ヨウドニウムを作用させて（４−アミノ−３−ヨウドフェニル）アセトニトリルを製造した。
参考例１３５
２−フルオロ−６−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸エステルにＤＭＦ中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、燐酸カリウム、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを作用させることで４−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例１４０
４−アミノ−３−ブロモベンゾニトリルにジオキサン中でトリエチルアミンと酢酸パラジウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、ピナコール硼素を作用させたのち、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキソ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと水酸化バリウムと水を作用させて４−（２−アミノ−５−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例１７１
１−（２−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールに、ＴＨＦ−水中、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、触媒量の四酸化オスミウムを作用させ、シス−１−（２−ニトロフェニル）ピロリジン−３，４−ジオールを製造した。
参考例１７３
２−［４−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドにＤＭＦ中でシアン化亜鉛とテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムを作用させて２−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−６−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを製造した。
参考例１７４
１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸  メチルエステルにピリジン中でオキシ塩化リンを作用させて１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸  メチルエステルを製造した。
参考例１７５
２−［４−（４−ホルミル−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドにＤＭＦ中ジエトキシホスホリル酢酸  エチルエステル、炭酸カリウムを作用させ（２Ｅ）−３−｛４−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−３−ニトロフェニル｝アクリル酸  エチルエステルを製造した。
参考例１７６
１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドにメタノール−ＴＨＦ混合溶液中、水素雰囲気下でパラジウム−炭素を作用させてニトロ基の還元を行い１−（３−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを製造した。
参考例２７６及び２７７
２−［４−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドにＤＭＦ中で炭酸カリウムとシアノ酢酸エチルエステルを作用させたのち、トリフルオロ酢酸を作用させた。これにメタノール中で１０％パラジウム−炭素と水素を作用させて２−｛４−［３−アミノ−６−（シアノメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミドと２−｛５−アミノ−６−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミドを製造した。
参考例２７８
２−［４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドにメタノール−ＴＨＦ混合溶液中、水素雰囲気下でロジウム−炭素を作用させてニトロ基の還元を行い２−［４−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを製造した。
参考例２８４
２−［４−（６−アミノ−３−クロロ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドにメタノール中、水素雰囲気下でパラジウム−炭素を作用させて脱クロロ化を行い２−［４−（２−アミノ−６−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド塩酸塩を製造した。
参考例２８６
２−［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを酢酸中、還元鉄を用いてニトロ基の還元を行い、２−［４−（４−クロロ−２−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを製造した。
参考例３０３
１−（４−ニトロ−１−オキシドピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを酢酸中、還元鉄を作用させて、１−（４−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを製造した。
参考例３０４
１−ベンジル−３−（２−ニトロフェニル）ピロリジンに水素雰囲気下メタノール中でパラジウム−炭素を作用させてニトロ基の還元を行い、次いで蟻酸アンモニウムを加え脱ベンジル化を行った。このものにジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートを作用させて３−（２−アミノフェニル））ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例３０５
１−（２−アミノフェニル）−３−ピロリジンカルボン酸  メチルエステルにアルゴン雰囲気下ＤＭＦ中でホルムアミド、ナトリウムメトキシドを作用させて１−（２−アミノフェニル）−３−ピロリジンカルボキサミドを製造した。
参考例３０８
２−ブロモピリジン−３−アミンにＴＨＦ中でトリフルオロ酢酸無水物を作用させＮ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを製造した。
参考例３０９
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドのＴＨＦ溶液にメチルリチウム、ブチルリチウムを加えた後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを作用させて４−ヒドロキシ−４−［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例３１２
４−ヒドロキシ−４−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ−メタノール溶液に１５％水酸化ナトリウム水溶液を作用させて４−（２−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例３１６
４−（２−アミノフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール溶液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を作用させて２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アニリン  二塩酸塩を製造した。
参考例３１８
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドのテトラヒドロフラン溶液にブチルリチウムを作用させた後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた。反応液を濃縮し、残渣に硫酸を作用させることで３−メトキシ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンを製造した。
参考例３２２及び３２３
４−（３−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール塩酸塩に２０％硫酸を作用させた。これにアセトニトリル中で炭酸カリウムと２−ブロモアセトアミド作用させ２−（３−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミドと２−［４−（３−アミノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセトアミドを得た。
参考例３２４
５−フルオロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）アニリン  二塩酸塩のピリジン溶液に４−モルホリンカルボニルクロライドを作用させて５−フルオロ−２−［１−（４−モルホリニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］アニリンを製造した。
参考例３２５
２−［４−（２−アミノフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］アセトアミドのエタノール溶液に４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加えた後、水素雰囲気下でパラジウム−炭素を作用させて二重結合の還元を行い２−［４−（２−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］アセトアミド二塩酸塩を製造した。
参考例３３３
３−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンにアンモニア水を作用させて４−ヒドロキシ−２−メチルブタンアミドを製造した。
参考例３３４
２−メチルブタンアミドのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンを加えた後、ベンゾイルクロライドを作用させて４−アミノ−３−メチル−４−オキソブチルベンゾエートを製造した。
参考例３３５
［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアセトニトリル溶液に、酸化銀（Ｉ）存在下、ヨウ化メチルを作用させてアルキル化を行い、［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例３３６
（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、トリエチルアミン存在下、クロロ蟻酸エチルを作用させて、［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］カルバミド酸  エチルエステルを得た。
参考例３３７
［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムを作用させて、（２Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン  塩酸塩を得た。
参考例３３９
２−メトキシニコチノニトリルに４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加えた後、ジチオリン酸  Ｏ，Ｏ−ジエチルエステルを作用させて２−ヒドロキシチオニコチナミドを製造した。
参考例３４０
４−（ベンジルオキシ）ブタンアミドにＴＨＦ中、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィドを作用させて４−（ベンジルオキシ）ブタンチオアミドを製造した。
参考例３４７
６−メトキシピリダジン−３−カルボニトリルに４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加えた後、ジチオリン酸  Ｏ，Ｏ−ジエチルエステルを作用させて６−メトキシピリダジン−３−カルボチオアミドを製造した。
参考例３４９
（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩に対してトルエン中、ベンゾイルチオイソシアナートを用いてチオアミド化し、Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボノチオイル｝ベンズアミドを製造した。
参考例３６４
Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボノチオイル｝ベンズアミドをメタノール中、メチルアミン・メタノール溶液と反応させ、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボチオアミドを製造した。
参考例３８１
フラン−３−カルボチオアミドにエタノール中でエチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸  エチルエステルを作用させることにより２−（３−フリル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４２５
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミドにエタノール中で３−ブロモ−２−オキソプロパン酸  エチルエステルを作用させた。反応液を濃縮し１，２−ジメトキシエタン溶液としたものに、ピリジン、無水トリフルオロ酢酸を作用させて２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾールカルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４２７
２−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにオキシ塩化リンを作用させて２−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４２８
１−［４−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸にＴＨＦ中、ＣＤＩを作用させ、次いで２８％アンモニア水を加えることで２−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４３１
６−メトキシピリジン−３−カルボチオアミド  塩酸塩にエタノール中で３−ブロモ−２−オキソプロパン酸  エチルエステルを作用させることにより２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４３７
｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝酢酸  メチルエステルに塩化メチレンとＤＭＦの混合溶媒中、酢酸、ベンズアルデヒド、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリドを作用させることにより（６Ｒ）−１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオンを製造した。
参考例４３９
［（２Ｓ）−１−ベンジルピペラジン−２−イル］メタノールにＴＨＦ溶液中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートを作用させることにより（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例４４０
（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに水素化ナトリウム、ヨウ化メチルを作用させることにより（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例４４２
（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにメタノール中、１０％パラジウム−炭素、蟻酸を作用させることにより（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
参考例４４８
ベンジル  メチル（オキセタン−３−イル）カルバメートにメタノール中、パラジウム炭素、及び水素ガスを、続いて０．４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させ、Ｎ−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩を製造した。
参考例４４９
２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルに、ＤＭＦ中、４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジノール  トリフルオロ酢酸塩、炭酸カリウムを作用させ、２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した。
参考例４５６
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルに、ジオキサン中、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、炭酸カリウム、存在下、ピロリジン−２−オンを作用させて、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４７０
２−［３−（ベンゾイルオキシ）−１，１−ジメチルプロピル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにエタノール中、ナトリウムエトキシドを作用させることで２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４７４
２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにＤＭＦ中、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを作用させることにより２−｛［（メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４７５
２−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにＤＭＦ中、２−ブロモフェノールと炭酸カリウムを作用させることにより２−［（２−ブロモフェノキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４７６
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルのクロロホルム溶液にＮ−ブロモスクシンイミドを作用させて５−ブロモ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例４７７
５−ブロモ−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルにピロリジンを作用させて２−フェニル−５−（１−ピロリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例５５４
２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸のピリジン溶液に無水酢酸を作用させて２−［４−（アセチロキシ）−１−ピペリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。
参考例５５５
１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルにジメトキシエタン中、炭酸水素ナトリウム、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸を作用させて２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。
参考例５５６
（２−メトキシエチル）メチルアミンを６Ｍ塩酸水溶液中、シアン酸カリウムと反応させてＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルウレアを製造した。
参考例５５８
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルウレアをエタノール中、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸  エチルエステルと反応させて２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例５６４
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチン酸にＤＭＦ中でＬ−セリンメチル塩酸塩とＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔとトリエチルアミンを作用させることで（２Ｓ）−２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸  メチルエステルを製造した。
参考例５６６
４−ピリダジンカルボン酸クロリドにアセトニトリル中でＬ−セリンメチル塩酸塩とトリエチルアミンを作用させることで（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（ピリダジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピオン酸  メチルエステルを製造した。
参考例５７７
（２Ｓ）−２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチノイル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸  メチルエステルに塩化メチレン中で２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロスルファニル）エタンアミンを作用させた後、ブロモトリクロロメタンと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを作用させることで２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルを製造した。
参考例５９２
２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルにジクロロメタン中で無水酢酸、ピリジンを作用させることにより、２−［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルを製造した。
参考例５９３
２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルにＴＨＦ中テトラ  ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを作用させることにより、２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルを製造した。
参考例５９６
２−クロロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにトルエン中で３−フリルボロン酸、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、及び炭酸カリウム水溶液を作用させることにより、２−（３−フリル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例６００
２−ビニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにトルエン中でＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミンおよびトリフルオロ酢酸を作用させることにより、２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルを製造した。
参考例６０１
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸クロリドに塩化メチレン中、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールとトリエチルアミンを作用させることにより、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１，−ジメチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドを製造した。
参考例６０２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１，−ジメチルエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドに塩化メチレン中、塩化チオニルを作用させることにより、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２，４’−ビ−１，３−オキサゾールを製造した。
参考例６０３
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２，４’−ビ−１，３−オキサゾールにＴＨＦ中、ｎ−ブチルリチウム、ベンズアルデヒドを作用させることにより（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２，４’−ビ−１，３−オキサゾール−２’−イル）（フェニル）メタノールを製造した。
参考例６０４
（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２，４’−ビ−１，３−オキサゾール−２’−イル）（フェニル）メタノールにヨウ化メチルを作用させたのち、続けて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を作用させることにより２−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を製造した。
参考例６０５
２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルにエタノール中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍｌを作用させて加水分解を行い、２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を製造した。
参考例６２９
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルにエタノール中で４８％臭化水素酸を作用させた後、メタノール中４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を作用させることで２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を製造した。
参考例１〜６２９の化合物の構造及び物理化学的データを表５に示す。上記参考例で製造方法を説明した以外の参考例番号の化合物は、表のＳｙｎに示した番号の参考例の方法と同様にして、各々対応する原料を使用して製造した。
後記の参考例の表中、以下の略号を用いる。
表の左列のＲＥｘは参考例番号を示し、中列のＳｔｒの欄には参考例化合物の構造式を記載した。表の欄内に＊を付した構造式は、その化合物が光学活性であることを示す。右列の各欄の最上段には、Ｓｙｎとして製造方法を参照した参考例番号を示した。例えば、「２７→１４」と記載している製造法では、２７の参考例と同様の製法を行った後に１４の参考例と同様の製法を行うことを示す。Ｓｙｎの右横に記載の（Ｓａｌ）は塩を意味し、記載のない化合物はフリー体を示す。（ＨＣｌ）は塩酸塩を、（Ｎａ）はナトリウム塩を、（ＨＢｒ）は臭化水素酸塩を、（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）はトリフルオロ酢酸塩を示す。右列の各欄の下段には、Ｄａｔ（物理化学的データ）として質量分析測定値を示した。ただし、参考例４２４及び参考例５５３については、ＮＭＲデータを示した。
【表５】
0005182088.tif 000028
0005182088.tif 000029
0005182088.tif 000030
0005182088.tif 000031
0005182088.tif 000032
0005182088.tif 000033
0005182088.tif 000034
0005182088.tif 000035
0005182088.tif 000036
0005182088.tif 000037
0005182088.tif 000038
0005182088.tif 000039
0005182088.tif 000040
0005182088.tif 000041
0005182088.tif 000042
0005182088.tif 000043
0005182088.tif 000044
0005182088.tif 000045
0005182088.tif 000046
0005182088.tif 000047
0005182088.tif 000048
0005182088.tif 000049
0005182088.tif 000050
0005182088.tif 000051
0005182088.tif 000052
0005182088.tif 000053
0005182088.tif 000054
0005182088.tif 000055
0005182088.tif 000056
0005182088.tif 000057
0005182088.tif 000058
0005182088.tif 000059
0005182088.tif 000060
0005182088.tif 000061
0005182088.tif 000062
以下に代表的な製造方法を実施例によって説明する。表６〜６８に記載した実施例１〜実施例１２０２は、下記の代表的実施例の製造方法のいずれかを参照にして同様の方法で製造でき、各々に対応する実施例の番号を表のＳｙｎとして示した。
実施例１７
Ｎ−［２−（アミノカルボニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド９５０ｍｇの酢酸１０．０ｍｌ溶液に濃硫酸１０．０ｍｌを加えた。このものに氷冷下、亜硝酸ナトリウム３１０ｍｇの水３．００ｍｌ溶液を加え、その後室温で５時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸１２３ｍｇを製造した。
実施例２８
２−フェニル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３００ｍｇ、ピリジン２００μｌをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、これに室温下、アセチルクロライド１８０μｌを滴下し、室温にて１日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製し、Ｎ−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２３０ｍｇを製造した。
実施例２９
２−フェニル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３００ｍｇ、ピリジン６００μｌをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、これに室温下、クロロ蟻酸エチル７０８μｌを滴下し、室温にて１日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製し、４−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸  エチルエステル２１３ｍｇを製造した。
実施例３１
２−フェニル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３００ｍｇ、ピリジン６００μｌをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、これに室温下、メタンスルホニルクロリド５７０μｌを滴下し、室温にて１日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製し、Ｎ−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３１５ｍｇを製造した。
実施例３６
１−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．１８ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、これに室温下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを滴下し、５０℃にて３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液２０ｍｌを滴下し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸１．８２ｇを製造した。
実施例６３
１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド３００ｍｇのＴＨＦ６．００ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン２００ｍｇを加え、０℃でトリフルオロ酢酸無水物５００μｌを加え室温で３日間攪拌した。反応液をシリカゲルに吸着後、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製しＮ−［５−（シアノメチル）−２−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２３９ｍｇを製造した。
実施例６８
１−（２−アミノフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル５００ｍｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸５６２ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ６５３ｍｇ、ＨＯＢｔ４６０ｍｇを室温で加え８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）にて精製し、１−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル１．１６９ｇを製造した。
続いて、このもの９６９ｍｇをメタノール３０ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これに室温下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．７６ｍｌを滴下し、５０℃にて１日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液４．７６ｍｌを滴下し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−３−ピロリジンカルボン酸７０８ｍｇを製造した。
実施例７６
２−フェニル−Ｎ−［２−（４−チオモルホリニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド７００ｍｇのクロロホルム４０ｍｌ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸３０１ｍｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製後、エタノール９ｍｌより結晶化し、Ｎ−［２−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド４５７ｍｇを製造した。
実施例７７及び７８
Ｎ−［２−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３００ｍｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸１２４ｍｇを加え、室温にて２９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）にて精製し、Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１０４ｍｇ（実施例７７）及び、Ｎ−［２−（１，４−ジオキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド５６ｍｇ（実施例７８）を製造した。
実施例８５
２−フェニル−Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩２００ｍｇのＤＭＦ９ｍｌ−エタノール３ｍｌ懸濁液に、炭酸カリウム２８０ｍｇ、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１０８μｌを加え、２４時間室温攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝４０：１）にて精製し、Ｎ−｛２−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ピペリジニル］フェニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１１８ｍｇを得た。
このものをエタノール２ｍｌに懸濁し、３７％塩酸水溶液０．２ｍｌを加え、室温下３５分攪拌した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテルにて洗浄し、Ｎ−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル］フェニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩４９ｍｇを製造した。
実施例９４
（２Ｅ）−３−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸  メチルエステル２．１９ｇとＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］メタンアミン１．５７ｇのトルエン４０．０ｍｌ溶液を５０℃に加温した。ここにトリフルオロ酢酸４６．３μｌのトルエン１０．０ｍｌ溶液を少しずつ滴下し、その後同温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製した。これをエタノールに溶解した後、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液を加え溶媒を減圧留去してトランス−１−ベンジル−４−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル  塩酸塩２．３５ｇを製造した。
実施例９５
トランス−１−ベンジル−４−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル  塩酸塩２．３５ｇに飽和重曹水を加えをクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロエタンに溶解し１−クロロエチル  クロロカーボネート５４２ｍｇを加え１時間加熱還流した後、反応液を減圧留去した。次いで残渣にメタノールを加え３時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９２：８）で精製しトランス−４−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル１２３ｍｇを製造した。
実施例９９
２−フェニル−Ｎ−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩１７０ｍｇのＴＨＦ７ｍｌ懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ  ０．３０ｍｌを加えた後、氷冷下トリメチルシリルイソシアナート１７０μｌを加え、室温にて８日間攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１０ｍｌにて洗浄し、４−（２−｛［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキサミド１７２ｍｇを製造した。
実施例１００
２−フェニル−Ｎ−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩１７０ｍｇのＴＨＦ７ｍｌ懸濁液に、トリエチルアミン０．３０ｍｌを加え、氷冷下４−モルホリンカルボニルクロライド６０μｌを加え、２時間室温攪拌した。反応液に水１００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノール５ｍｌより再結晶し、Ｎ−｛２−［１−（４−モルホリニルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］フェニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１６５ｍｇを得た。
実施例１１９
２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル４１４ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌後、反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え系内を酸性にした。溶媒を減圧留去後、残渣に塩化チオニル２０ｍｌを加え８０℃にて終夜攪拌し、反応液を減圧留去後、残渣をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、１−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド３２９ｍｇ、トリエチルアミン１．２５ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え、不溶物をろ取、このものをクロロホルム−メタノールに懸濁後、不溶物をろ去した。得られた溶液に４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え、減圧留去後、残渣をジエチルエーテルから結晶化し、１−［２−（｛［２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド  塩酸塩３２０ｍｇを製造した。
実施例１３０
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１２５ｍｇに４８％臭化水素溶液３．００ｍｌを滴下し、室温で２５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールで洗浄してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  臭化水素酸塩１２３ｍｇを製造した。
実施例１４２
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸３６０ｍｇにオキシ塩化リン８．０ｍｌを加え、９０℃にて８時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をピリジン５ｍｌに懸濁し、１−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド３５５ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出後、有機層を１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）により精製し、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド７９ｍｇを製造した。
実施例１４６
４−（２−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．１ｇに４Ｍ塩化水素／ジオキサン１００ｍｌを加え室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮しメタノールから再結晶して２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩８．３３ｇを製造した。
実施例１６７
モルホリン１０５ｍｇのＤＭＦ４．００ｍｌ溶液に［４−（２−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸  ナトリウム塩５００ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ２７５ｍｇ、ＨＯＢｔ１９４ｍｇを室温で加え６時間攪拌した。反応液に水を加え不溶物を濾取し、エタノールに溶解した後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去して２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩５６４ｍｇを製造した。
実施例１６９
Ｎ−（２−｛４−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド４００ｍｇのＴＨＦ４．００ｍｌ、水１．００ｍｌ混合溶液に４−メチルモルホリン−４−オキシド１２０ｍｇ、四酸化オスミウムの０．０８Ｍ  ｔｅｒｔ−ブタノール溶液１．００ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後にＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９５：５）で精製した。これをエタノールに溶解した後、４Ｍ  塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去してＮ−（２−｛４−［２−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩５１．０ｍｇを製造した。
実施例１８５
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩３００ｍｇのＤＭＦ１５．０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム３５０ｍｇ、３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール９５．０ｍｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９６：４）で精製した。これをエタノールに溶解した後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去して２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛２−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）２−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩６２．０ｍｇを製造した。
実施例１９１
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩６００ｍｇのアセトニトリル１０．０ｍｌ懸濁液に、酢酸２５．０μｌ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン２９３ｍｇ、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド１．５５ｇを加え室温で７日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた不溶物を濾取しアセトニトリルで洗浄した。これをエタノールに溶解した後、４Ｍ  塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去して２−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩２２４ｍｇを製造した。
実施例１９２
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩３００ｍｇのジオキサン１０．０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン３００μｌ、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン３１５ｍｇを加え３日間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９６：４）で精製した。これをエタノールに溶解した後、４Ｍ  塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去してＮ−｛２−［４−（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩３８．０ｍｇを製造した。
実施例２０６
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−ブロモフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２０４ｍｇ、シアン化亜鉛４７．０ｍｇのＤＭＦ２．００ｍｌ懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３．８ｍｇを加え、マイクロ波を照射して１９０℃で３０分、２００℃で９０分攪拌した。室温まで放冷後、ＥｔＯＡｃと２８％アンモニア水溶液を加え不溶物をセライトろ過した。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９６：４）で精製した。これをエタノールに溶解した後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−シアノフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩１０８ｍｇを製造した。
実施例２３４
２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸４５５ｍｇ、触媒量のＤＭＦ１６μｌをジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、オキザリルクロライド７４０μｌを滴下し、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、１−（３−アミノピペラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジノール３１６ｍｇ、トリエチルアミン７８９μｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液に滴下し、室温にて１５分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）により精製した。これをＥｔＯＡｃに懸濁させた後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去してＮ−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩５５５ｍｇを製造した。
実施例２６６
１−（４−フルオロ−２−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸２２０ｍｇ，メタンスルフォナミド５９ｍｇのＤＭＦ８ｍｌ溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ１２０ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１３ｍｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。
反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出、有機層を１０％クエン酸水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製した。このものをメタノール１５ｍｌから再結晶し、１−（４−フルオロ−２−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（メチルスルフォニル）ピペリジン−４−カルボキサミド６８ｍｇを得た。
実施例２６７
１−（６−フルオロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボン酸２４７ｍｇのＴＨＦ８．５０ｍｌ溶液にＣＤＩ５００ｍｇを加え室温で１２時間、６０℃で３時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム１６５ｍｇの水３．４０ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノールで再結晶してＮ−｛６−フルオロ−２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１３２ｍｇを製造した。
実施例２８１
１−（５−ブロモ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド１９５ｍｇのＤＭＦ１．９５ｍｌ溶液に酢酸ナトリウム３３．０ｍｇ、アクリロニトリル５０μｌトリ−ｏ−トリルホスフィン９．０ｍｇ、酢酸パラジウム９．０ｍｇを加え、マイクロ波を照射して２００℃で１０分攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９６：４）で精製し１−（５−［（Ｅ）−２−シアノビニル］−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド８５．２ｍｇを製造した。
実施例２８７
１−（５−［（Ｅ）−２−シアノビニル］−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド７１．０ｍｇのメタノール２．０ｍｌ  ＴＨＦ２．０ｍｌ混合溶液に１０％パラジウム−炭素１０．０ｍｇを加え水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、母液を濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶して１−（５−［−２−シアノエチル］−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド５１．３ｍｇを製造した。
実施例２８８
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド５００ｍｇのプロパノール３．００ｍｌ懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）４０．０ｍｇ、カリウムビニルトリフルオロボレート４００ｍｇ、トリエチルアミン０．１５ｍｌを加え、マイクロ波を照射して１２０℃で１５分攪拌した。沈殿物をろ別し、エタノールにて洗浄し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和食塩水３０ｍｌに希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９６：４）にて精製しＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−５−ビニルフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３６０ｍｇを製造した。
実施例２９３
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−５−ブロモフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２００ｍｇのＤＭＦ１．００ｍｌ溶液ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１４．０ｍｇとトリブチル（メトキシメチル）スズ２００ｍｇを加え、マイクロ波を照射して２００℃で１５分加熱した。反応液にＥｔＯＡｃと飽和フッ素化カリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９５：５）にて精製しＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−５−（メトキシメチル）フェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１６．２ｍｇを製造した。
実施例３５６
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３００ｍｇをジオキサン２０ｍｌに溶解し、これに室温下、（２−メトキシエチル）メチルアミン３８０μｌを滴下し、１００℃にて３日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製した。これをＥｔＯＡｃに懸濁させた後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え溶媒を減圧留去してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩２０６ｍｇを製造した。
実施例３９４
１−（３−アミノピリジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール２００ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  塩酸塩４５３ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ５１５ｍｇ、ＨＯＢｔ３６３ｍｇ、トリエチルアミン０．５０ｍｌを室温で加え１日間攪拌した。次いで、メタノール４．００ｍｌ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．００ｍｌを室温で加え、１時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、Ｎ−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩２１０ｍｇを製造した。
実施例５０１
２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸１１９ｍｇのＤＭＦ６．００ｍｌ溶液に１−（３−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド１３２ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ１５０ｍｇ、ＨＯＢｔ１０５ｍｇを室温で加え３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、さらにアセトニトリルから再結晶を行った。これをＥｔＯＡｃに懸濁させ、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加えて攪拌後固体を濾取し、１−（３−｛［（２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩９５ｍｇを製造した。
実施例５２９
２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸２３０ｍｇと２−［４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド２００ｍｇのピリジン１．００ｍｌ溶液に−２０℃でオキシ塩化リン０．６１ｍｌを加え室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出し硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝９５：５）にて精製しＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−４−ブロモ−５−フルオロフェニル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド１８０ｍｇを製造した。
実施例５３７
Ｎ−｛５−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド１５０ｍｇのメタノール８．００ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素２０．０ｍｇを加え水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、母液を濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶してＮ−｛５−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−モルホリン−４−イル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド８５．０ｍｇを製造した。
実施例６３５
アルゴン雰囲気下、２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド８２０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、１．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２．６ｍｌを加え、３０分攪拌した。続いて反応液に、ドライアイスを加え、室温に昇温し３時間攪拌後、水、１Ｍ塩酸水溶液、水を順次加え析出物をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル＝１００：０〜９０：１０）にて精製後、クロロホルムに溶解させ、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加えた。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテルにて洗浄し、２−［４−（｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］安息香酸  塩酸塩１７０ｍｇを製造した。
実施例６６２
２−（３−フリル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステル４８０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液１．６１ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌後、反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え系内を酸性にした。溶媒を減圧留去後、残渣をＤＭＦ１０ｍｌに懸濁し、１−（２−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド４７１ｍｇ、ＨＯＢｔ３４８ｍｇ  ＷＳＣ・ＨＣｌ４９３ｍｇ、トリエチルアミン０．９０ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃにて抽出後、有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９３：７）により精製し、１−［２−（｛［２−（３−フリル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド３１５ｍｇを製造した。
実施例６６４
１−（２−｛［（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸２９０ｍｇのＴＨＦ９．００ｍｌ溶液にＣＤＩ３５０ｍｇを加え、５０℃にて３０分間攪拌した。反応液を室温に戻し、２８％アンモニア水５００μｌを加え同温で１．５時間攪拌を続けた。反応液を減圧濃縮後、水を加え析出した白色固体を濾取して１−（２−｛［（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド２６４ｍｇを製造した。
実施例６９１
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド９０．４ｍｇのクロロホルム２．５ｍｌ溶液に４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させた。沈殿物を濾取し、減圧乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩６６．９ｍｇを製造した。
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩７４．８ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に１Ｍトリブロモボランージクロロメタン溶液０．５７ｍｌを加え室温で終夜攪拌した。得られた混合物に再びジクロロメタン２ｍｌ及び１Ｍトリブロモボランージクロロメタン溶液０．５７ｍｌを加えて室温で終夜攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製した後、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させた。溶液を濃縮、乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−ヒドロキシ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩２５．３ｍｇを製造した。
実施例６９２
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３１７ｍｇのＤＭＳＯ２．０ｍｌ溶液にナトリウム  メトキシド３７５ｍｇを加え１４０℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し乾燥した後、混合物にクロロホルム及び水を加え攪拌して分離した。水層をクロロホルムで抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した後、ＥｔＯＡｃ５．５ｍｌ及びヘキサン７．５ｍｌを加えた。混合物を６０℃に加熱した後、室温で濾過し、減圧乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１４３．６ｍｇを製造した。
実施例６９３
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１５１ｍｇのＤＭＳＯ１．５ｍｌ溶液にナトリウムアジド８６ｍｇを加え、混合物を９０℃で２時間、１２０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物に水を加えて、しばらく攪拌した後、沈殿を集めて濾過、乾燥した。得られた粉末にメタノールを加え８０℃で１時間攪拌の後室温で濾過、乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−アジド−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド４４ｍｇを製造した。
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−アジド−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド５３ｍｇのメタノール１５．９ｍｌ及びＴＨＦ５．３ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素７８ｍｇ、及び４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣のクロロホルム及びメタノール溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧濃縮、乾燥した。残渣をメタノール及びクロロホルムの混合溶媒（１０：９０）でよく洗い、洗液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製した後、メタノール及びクロロホルムの混合溶液中で４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させ、減圧濃縮した。残渣をメタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩２４ｍｇを製造した。
実施例６９５
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１００ｍｇ、ジメチルアミン  塩酸塩３５０ｍｇ、及びトリエチルアミン０．６１ｍｌのＤＭＳＯ１．２ｍｌ溶液を１４０℃で終夜攪拌した。混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣを用い精製し、メタノール及びクロロホルムの混合溶液中で４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させた後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩４７．７ｍｇを製造した。
実施例６９８
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−シアノ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド４６ｍｇのＤＭＳＯ１ｍｌ溶液に粉末状炭酸カリウム７１ｍｇ及び３０％過酸化水素水０．０１５ｍｌを０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間、１２０℃で２４時間攪拌した後、混合物に水を加え、沈殿物を集めて濾過、乾燥した。残渣にメタノール及びクロロホルム混合溶液中で４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させ、溶液を濃縮した。残渣をメタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し４−｛４−［（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジンイル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−ピリジンカルボキサミド  塩酸塩４４ｍｇを製造した。
実施例７０３
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２０３．６ｍｇ及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン６８７．１ｍｇのＤＭＡ１．０２ｍｌ溶液を１００℃で終夜攪拌した後、混合物を減圧下濃縮乾燥した。残渣に水３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。沈殿を濾取し５０℃で減圧乾燥した後、分取ＴＬＣで精製して固体２００ｍｇを得た。得られた個体のアセトン３０ｍｌ溶液にｐ−トルエンスルホン酸水和物２２８ｍｇを加えた。混合物を室温で４時間、４０℃で３日間攪拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製した後、メタノール及びクロロホルム混合溶液に溶解し４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させた。溶液を濃縮し、残渣をエタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄、減圧乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソメチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩１７０．６ｍｇを製造した。
実施例７１８及び７３４
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１５１ｍｇ、アゼチジン  塩酸塩３３３ｍｇ、及びトリエチルアミン０．５ｍｌのＤＭＡ１．０２ｍｌ溶液を１００℃で終夜攪拌した後、混合物を減圧下濃縮乾燥した。残渣に水３０ｍｌを加えた後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣを用い精製した後、メタノール及びクロロホルム混合溶液中で４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させた。溶液を濃縮し、得られた残渣をエタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥したところ２種化合物の混合物を得た。このものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、分取ＴＬＣを用いて分離した。
上方の画分をエタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（１−アゼチジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１７．２ｍｇを製造した。
下方の画分を酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させた後、エタノール及びイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩８２．３ｍｇを製造した。
実施例７２３
２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸２９６ｍｇのＴＨＦ１０．０ｍｌ溶液に氷冷下４−メチルモルホリン２６０μｌ、イソブチルクロリドカーボネート１７０μｌを加え、０℃で５分間、その後室温に昇温し１５分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、そこに２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド２８１ｍｇのＴＨＦ８．００ｍｌ溶液を滴下し０℃で１時間、その後室温に上げて８時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。この際水層と有機層の間の不溶物は濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を前述の不溶物と合わせ、これに対しエタノールで再結晶操作を行って析出した固体を濾取した。これをエタノールに懸濁させ、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加えて攪拌後固体を濾取し、Ｎ｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩２８１ｍｇを製造した。
実施例７９２
２−メトキシエタノール２６９ｍｇをＤＭＦ６ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム１４１ｍｇを加え３０分攪拌した。Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３００ｍｇのＤＭＦ溶液を加えて６０℃にて３０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製した。これをエタノールに溶解させた後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出した固体をろ取することでＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩１３７ｍｇを製造した。
実施例７９３
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１５５ｍｇとプロピオンアルデヒド２６μｌを塩化メチレン２ｍｌに懸濁させ、酢酸６２μｌを加え室温で１時間攪拌した。ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド７６ｍｇを加えてさらに１５分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製した。これをエタノールに溶解させた後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出した固体をろ取することでＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩９６ｍｇを製造した。
実施例８１５
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−［（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド２８ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２８ｍｇ、蟻酸５７μｌを加えて、室温で７時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、母液を減圧留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：２−プロパノール＝３：１で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３００：１）により精製した。これをエタノールに溶解させた後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出した固体をろ取することでＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩７ｍｇを製造した。
実施例８２１
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１００ｍｇ及び３−（メトキシメチル）アゼチジン１８０ｍｇのＤＭＡ２ｍｌ溶液を１００℃で４８時間攪拌した後、混合物に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過・濃縮した後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜２０：１）で精製し、得られた残渣をメタノールに溶解させた後に、ジエチルエーテルを加えて析出した固体を濾取・減圧乾燥してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−｛［３−メトキシ−２−（メトキシメチル）プロピル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド５５ｍｇを製造した。
実施例８３５
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３７０ｍｇ、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５２４ｍｇ、及びエチルジイソプロピルアミン０．７６ｍｌのＤＭＡ１．８５ｍｌ溶液を１００℃で終夜攪拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、分取ＴＬＣを用いて精製して油状物を得た。この油状物のメタノール２ｍｌ溶液に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液８ｍｌを室温下終夜作用させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、分取ＴＬＣで精製して油状物を得た。この油状物のメタノール０．３３ｍｌ溶液に濃アンモニア水３．３ｍｌを終夜作用させた。得られた混合物を減圧濃縮し、分取ＴＬＣで精製した後４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させることによりＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−［メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩１３５ｍｇを製造した。
実施例８３７
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド５０ｍｇ、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７．２ｍｇ、及びエチルジイソプロピルアミン０．０４１ｍｌの１−メチル２−ピロリドン０．５ｍｌ溶液に２００℃で３０分間マイクロ波を照射した。混合物に水１００ｍｌを加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣを用いて精製した後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させることによりＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩１８．４ｍｇを製造した。
実施例８５０
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−（２−クロロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１４７ｍｇ、メチルアミン  塩酸塩４３４ｍｇ、及びトリエチルアミン０．９ｍｌのＤＭＳＯ２ｍｌ溶液に２００℃で７０分間マイクロ波を照射した。得られた混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣを用いて精製した後、４Ｍ塩化水素／ＥｔＯＡｃ溶液を作用させることによりＮ−｛２−［４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−［２−（メチルアミノ）−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩３２．１ｍｇを製造した。
実施例８６４
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル８４ｍｇのエタノール２．１ｍｌ溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液０．１７ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。混合物に１Ｍ塩酸水溶液０．６８ｍｌを加え、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５から６に合わせた後、減圧濃縮した。濃縮残渣、２−［４−（２−アミノフェニル）−１−ピペラジニル］アセタミド６４．２５ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ２３６．７ｍｇ、及びＨＯＢｔ１６６．７ｍｇのＤＭＦ２．５２ｍｌ溶液を室温で終夜攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製してＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソメチル）−１−ピペラジンイル］フェニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド３２ｍｇを製造した。
実施例９５２
２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸  ナトリウム塩１２０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩２０９ｍｇおよび１−（３−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド１０４ｍｇを加え、室温で３日間撹拌した。水を加えて析出した固体を水で洗浄後濾取・乾燥して１−［３−（｛［２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド４８ｍｇを製造した。
実施例９８０
２−ピペリジン−１−イルアニリン４．４ｍｇ、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸５．１ｍｇ、及びＨＯＢｔ３．４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．００ｍｌ溶液に室温にてＰＳ−カルボジイミド（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（アルゴノートテクノロジー社）１００ｍｇを加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＭＰ−カルボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇ及びＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え４時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し２−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド７．３ｍｇを製造した。実施例９８０と同様の方法により対応する置換アニリン及びカルボン酸を原料に用いて、実施例９７８〜１０００及び実施例１０９２〜１１１２の化合物を製造した。
実施例１０２９
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１４．１ｍｇのアセトニトリル１００μｌ溶液に室温にて４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）モルホリン２１．９１ｍｇの１−メチルピロリジン−２−オン２２０μｌ溶液を加え８０℃にて４時間撹拌した。反応液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７００μｌ、ＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）１００ｍｇを加え終夜攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣に塩化スズ（ＩＩ）２水和物１１２．８ｍｇのエタノール５００μｌ溶液及び濃塩酸５０μｌを加え７０℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に室温にて２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸１０．３ｍｇ及びＨＯＢｔ６．８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．００ｍｌ溶液、ＰＬ−ＤＣＣ  レジン（ＰＬ−ＤＣＣ  Ｒｅｓｉｎ）（ポリマー・ラボラトリーズ社）７５ｍｇを加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＭＰ−カルボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇ及びＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え終夜攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール−０．１％蟻酸水溶液）で精製しＮ−｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３．０ｍｇを製造した。
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸及びそれぞれ対応する原料より実施例１０２９と同様にして実施例１００１〜１０４４の化合物を製造した。
実施例１０４８
１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル７．４ｍｇ、２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸７．４ｍｇ、及びＨＯＢｔ４．１ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．００ｍｌ溶液に室温にてＰＳ−カルボジイミド（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（アルゴノートテクノロジー社）１００ｍｇを加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＭＰ−カルボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇ及びＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え４時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をエタノール０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶解し、これに室温下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを滴下し、６０℃にて１日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液１．０ｍｌを滴下し、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール−０．１％蟻酸水溶液）で精製し１−［２−（｛［２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸２．４ｍｇを製造した。
１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸  エチルエステル及びそれぞれ対応する原料より実施例１０４８と同様にして実施例１０４５〜１０５２の化合物を製造した。
実施例１０６５
２−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１０．９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液に、３−ブロモプロパンニトリル４．０ｍｇ、炭酸カリウム１２．４ｍｇを加え６０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール−０．１％蟻酸水溶液）で精製しＮ−｛２−［１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド３．６ｍｇを製造した。
２−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド及びそれぞれ対応する原料より実施例１０６５と同様にして実施例１０５３〜１０９１の化合物を製造した。
実施例１１１６
プロピオン酸２．２ｍｇの１−メチルピロリジン−２−オン溶液６０μｌに室温にてＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  二塩酸塩１２．５ｍｇ、トリエチルアミン１０．４μｌ及びＨＯＢｔ３．４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．００ｍｌ溶液、ＰＳ−カルボジイミド（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（アルゴノートテクノロジー社）１００ｍｇを加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＭＰ−カルボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇ及びＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え４時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮しＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル−｝２−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１０．４ｍｇを製造した。
実施例１１１６と同様の方法により対応するカルボン酸を原料に用いて、実施例１１１６〜１１６１の化合物を製造した。
実施例１１６２
プロピオンアルデヒド１．７ｍｇ、Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  二塩酸塩１２．５ｍｇ及びトリエチルアミン６．９μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５０ｍｌ溶液に室温にて酢酸５０μｌ、ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素（ＭＰ−Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（アルゴノートテクノロジー社）７５ｍｇを加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え４時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液をＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸ（バリアン社、米国）（溶出液、濃アンモニア水：メタノール＝１：９）を用いた固相抽出により精製しＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド０．９ｍｇを製造した。
実施例１１６２と同様の方法により対応するアルデヒドを原料に用いて、実施例１１６２〜１１７７の化合物を製造した。
実施例１１７８
メタンスルホニルクロリド３．４ｍｇにＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  二塩酸塩１２．５ｍｇ及びトリエチルアミン１０．４μｌのジクロロエタン０．５０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５０ｍｌ混合溶液を室温にて加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇ及びＰＳ−トリスアミン（ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え４時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液をＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸ（バリアン社、米国）（溶出液、濃アンモニア水：メタノール＝１：９）を用いた固相抽出により精製しＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド１１．４ｍｇを製造した。
実施例１１７８と同様の方法により対応するスルホニルクロリドを原料に用いて、実施例１１７８〜１１９５の化合物を製造した。
実施例１１９６
イソプロピルイソシアナート２．６ｍｇにＮ−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド  二塩酸塩１２．５ｍｇ及びトリエチルアミン１０．４μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５０ｍｌ溶液を室温にて加え終夜撹拌した。反応液に室温にてＰＳ−イソシアナート（ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇ及びＰＳ−トリスアミン（ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（アルゴノートテクノロジー社）５０ｍｇを加え４時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液をＢｏｎｄＥｌｕｔ（登録商標）ＳＣＸ（バリアン社、米国）（溶出液、濃アンモニア水：メタノール＝１：９）を用いた固相抽出により精製し４−｛４−［（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド１１．９ｍｇを製造した。
実施例１１９６と同様の方法により対応するイソシアナートまたはイソチオシアナートを原料に用いて、実施例１１９６〜１２０２の化合物を製造した。
実施例１〜１２０２の化合物の構造及び物理化学的データを表６〜６８に示す。上記実施例で製造方法を説明した以外の実施例番号の化合物は、表のＳｙｎに示した番号の実施例の方法と同様にして、各々対応する原料を使用して製造した。
後記の実施例の表中、以下の略号を用いる。
表の左列のＥｘは実施例番号を示し、中列の欄には各表の先頭の欄外に一般式で表示した本発明化合物の置換基に相当する構造式を記載した。表の欄内に＊を付した構造式は、その化合物が光学活性であることを示す。右列の各欄の最上段には、Ｓｙｎとして製造方法を参照した実施例番号を示した。Ｓｙｎの右横に記載の（Ｓａｌ）は塩を意味し、記載のない化合物はフリー体を示す。（ＨＣｌ）は塩酸塩を、（Ｎａ）はナトリウム塩を示す。右列の各欄の下段には、Ｄａｔ（物理化学的データ）として質量分析測定値を示した。
【表６】
0005182088.tif 000063
0005182088.tif 000064
0005182088.tif 000065
0005182088.tif 000066
0005182088.tif 000067
0005182088.tif 000068
【表７】
0005182088.tif 000069
0005182088.tif 000070
【表８】
0005182088.tif 000071
0005182088.tif 000072
【表９】
0005182088.tif 000073
【表１０】
0005182088.tif 000074
【表１１】
0005182088.tif 000075
0005182088.tif 000076
0005182088.tif 000077
0005182088.tif 000078
0005182088.tif 000079
0005182088.tif 000080
0005182088.tif 000081
0005182088.tif 000082
0005182088.tif 000083
【表１２】
0005182088.tif 000084
【表１３】
0005182088.tif 000085
0005182088.tif 000086
【表１４】
0005182088.tif 000087
【表１５】
0005182088.tif 000088
【表１６】
0005182088.tif 000089
【表１７】
0005182088.tif 000090
0005182088.tif 000091
0005182088.tif 000092
0005182088.tif 000093
0005182088.tif 000094
【表１８】
0005182088.tif 000095
【表１９】
0005182088.tif 000096
0005182088.tif 000097
【表２０】
0005182088.tif 000098
【表２１】
0005182088.tif 000099
0005182088.tif 000100
【表２２】
0005182088.tif 000101
【表２３】
0005182088.tif 000102
0005182088.tif 000103
【表２４】
0005182088.tif 000104
【表２５】
0005182088.tif 000105
0005182088.tif 000106
【表２６】
0005182088.tif 000107
【表２７】
0005182088.tif 000108
0005182088.tif 000109
0005182088.tif 000110
0005182088.tif 000111
0005182088.tif 000112
0005182088.tif 000113
0005182088.tif 000114
【表２８】
0005182088.tif 000115
【表２９】
0005182088.tif 000116
【表３０】
0005182088.tif 000117
0005182088.tif 000118
0005182088.tif 000119
【表３１】
0005182088.tif 000120
0005182088.tif 000121
【表３２】
0005182088.tif 000122
【表３３】
0005182088.tif 000123
【表３４】
0005182088.tif 000124
【表３５】
0005182088.tif 000125
0005182088.tif 000126
【表３６】
0005182088.tif 000127
0005182088.tif 000128
0005182088.tif 000129
0005182088.tif 000130
0005182088.tif 000131
0005182088.tif 000132
0005182088.tif 000133
0005182088.tif 000134
【表３７】
0005182088.tif 000135
【表３８】
0005182088.tif 000136
【表３９】
0005182088.tif 000137
【表４０】
0005182088.tif 000138
【表４１】
0005182088.tif 000139
【表４２】
0005182088.tif 000140
【表４３】
0005182088.tif 000141
【表４４】
0005182088.tif 000142
【表４５】
0005182088.tif 000143
【表４６】
0005182088.tif 000144
【表４７】
0005182088.tif 000145
【表４８】
0005182088.tif 000146
【表４９】
0005182088.tif 000147
【表５０】
0005182088.tif 000148
【表５１】
0005182088.tif 000149
【表５２】
0005182088.tif 000150
0005182088.tif 000151
【表５３】
0005182088.tif 000152
【表５４】
0005182088.tif 000153
【表５５】
0005182088.tif 000154
【表５６】
0005182088.tif 000155
【表５７】
0005182088.tif 000156
0005182088.tif 000157
【表５８】
0005182088.tif 000158
【表５９】
0005182088.tif 000159
【表６０】
0005182088.tif 000160
【表６１】
0005182088.tif 000161
【表６２】
0005182088.tif 000162
0005182088.tif 000163
【表６３】
0005182088.tif 000164
0005182088.tif 000165
0005182088.tif 000166
【表６４】
0005182088.tif 000167
【表６５】
0005182088.tif 000168
0005182088.tif 000169
0005182088.tif 000170
【表６６】
0005182088.tif 000171
0005182088.tif 000172
【表６７】
0005182088.tif 000173
【表６８】
0005182088.tif 000174
0005182088.tif 000175
0005182088.tif 000176
0005182088.tif 000177
0005182088.tif 000178
以下の表６９に、いくつかの実施例化合物のＮＭＲデータを示す。データは、テトラメチルシランを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ）を示す。
（ＣＤＣｌ３）：ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ）。
【表６９】
0005182088.tif 000179
0005182088.tif 000180
0005182088.tif 000181
【産業上の利用可能性】
【０００８】
本発明化合物は強力なｔｒｋＡ受容体阻害作用を有し、医薬、特に過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意切迫感、尿失禁、下部尿路疼痛、および疼痛を伴う各種疾患の治療剤として有用である。