(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する生理的疲労自覚症状改善用経口剤（ただし生理的疲労自覚症状には眼精疲労は含まれない）。
【請求項２】
疲労自覚症状が、眠気とだるさ、または注意集中の困難に関する症状である請求項１記載の経口剤。
【請求項３】
ニンニクまたはニンニクの抽出物を含有する請求項１または２項記載の経口剤。
【請求項４】
一日あたりの摂取量がオルニチンまたはその塩として２００ｍｇ〜３ｇとなるように、オルニチンまたはその塩を０．１〜９０重量％含有するように加工、製造された粉末、顆粒、ペレット、錠剤、液剤の形態の、生理的疲労自覚症状改善用経口剤（ただし生理的疲労自覚症状には眼精疲労は含まれない）。
【請求項５】
疲労自覚症状を有する者に対して用いられることを特徴とする、請求項４項記載の経口剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する疲労自覚症状改善用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疲労には病的な疲労と生理的な疲労が知られており、疾病時や過度のトレーニング時等に見られる病的な疲労は、血中アンモニア値の上昇が関与していると言われている。一方で、健常人の生理的な疲労においては、血中アンモニア値の上昇は認められない。
また、疲労感すなわち疲労の自覚症状を調査する方法として、日本産業衛生学会産業疲労研究会が作成した自覚症状調査表（非特許文献１）を用いる方法が知られている。該自覚症状調査表によれば疲労感は３因子に分類されており、１群が“眠気とだるさ”、２群が“注意集中の困難”、３群が“身体的違和感”の因子として考えられている。【０００３】
オルニチンは、成長ホルモンを分泌させ筋肉合成を増強する、あるいは基礎代謝を高め肥満を予防する食品素材として、米国および日本を中心に用いられている。また、オルニチンは、欧州では肝臓障害を改善する医薬品としてL-オルニチンL-アスパラギン酸塩の形態で用いられている。
血中アンモニア値の上昇が関与する病的な疲労において、オルニチンまたはその塩を投与することで血中アンモニア値が低下し、病的な疲労が回復することが知られている（特許文献１〜３、非特許文献２）。しかし、健常人の生理的な疲労における疲労感すなわち疲労の自覚症状が、オルニチンまたはその塩によって改善されることは知られていない。
【特許文献１】特公昭42-7767号公報
【特許文献２】特公昭46-3194号公報
【特許文献３】特公昭41-8592号公報
【非特許文献１】疲労の測定と評価、[平成17年9月20日検索]、インターネット＜http://www.bea.hi-ho.ne.jp/et6jiyuudo/human/hirou.PDF＞
【非特許文献２】「Arzneim.-Forsch. (Drug Res.)」、1970年、第8巻、p1064-1067
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疲労の自覚症状を有する者に対して、該自覚症状を改善し、充実した生活を創出させる医薬品、機能性食品等が望まれている。すなわち、本発明の目的は、疲労自覚症状改善用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下（１）〜（１２）に関する。
（１）オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する疲労自覚症状改善用組成物。
（２）疲労自覚症状が、生理的疲労における自覚症状である上記（１）の組成物。
（３）疲労自覚症状が、眠気とだるさ、または注意集中の困難に関する症状である上記（１）または（２）の組成物。
（４）ニンニクまたはニンニクの抽出物を含有する上記（１）〜（３）のいずれか１項の組成物。
（５）オルニチンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与または摂取させることを含む、疲労自覚症状改善方法。
（６）疲労自覚症状が、生理的疲労における自覚症状である上記（５）の方法。
（７）疲労自覚症状が、眠気とだるさ、または注意集中の困難に関する症状である上記（５）または（６）の方法。
（８）ニンニクまたはニンニクの抽出物をさらに投与または摂取させることを含む、上記（５）〜（７）のいずれか１項の方法。
（９）疲労自覚症状改善用組成物の製造のための、オルニチンまたはその塩の使用。
（１０）疲労自覚症状が、生理的疲労における自覚症状である上記（９）の使用。
（１１）疲労自覚症状が、眠気とだるさ、または注意集中の困難に関する症状である上記（９）または（１０）の使用。
（１２）ニンニクまたはニンニクの抽出物をさらに使用することを含む、上記（９）〜（１１）のいずれか１項の使用。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な疲労自覚症状改善用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、線分スケール法を用いた評価における質問事項を表す図面である。線分の両端に基準となる表現を示す。
【図２】図２は、線分スケール法を用いた評価における質問事項を表す図面である。線分の両端に基準となる表現を示す。
【図３】図３は、オルニチン摂取による疲労自覚症状の改善効果を表すグラフである。縦軸は、眠気とだるさに関する各指標の平均改善率（％）を示す。
【図４】図４は、オルニチン摂取による疲労自覚症状の改善効果を表すグラフである。縦軸は、注意集中の困難に関する各指標の平均改善率（％）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明で用いられるオルニチンとしては、L-オルニチンおよびD-オルニチンがあげられるが、L-オルニチンが好ましい。
オルニチンは、化学的に合成する方法、発酵生産する方法等により取得することができる。また、オルニチンは、市販品を購入することにより取得することもできる。
L-オルニチンを化学的に合成する方法としては、例えば、Coll.Czechoslov.Chem.Commun.,24,1993(1959)に記載の方法があげられる。
L-オルニチンを発酵生産する方法としては、例えば、特開昭５３−２４０９６号公報、特開昭６１−１１９１９４号公報に記載の方法があげられる。
また、L-オルニチンおよびD-オルニチンは、シグマ−アルドリッチ社等より購入することもできる。【０００９】
オルニチンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。【００１０】
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。【００１１】
上記のオルニチンの塩のうち、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、α−ケトグルタル酸塩、アスパラギン酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または２以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明の組成物は、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有させる他、更にニンニク（Allium sativum L.）またはニンニクの抽出物を含有させてもよい。本発明において用いられるニンニクまたはニンニクの抽出物としては、疲労回復に有効な成分として知られているアリインまたはその分解物であるアリシンが含まれていれば、いずれの形態であってもよい。このようなニンニクの抽出物としては、例えば備前化成株式会社等より購入することもできる。【００１２】
本発明の組成物にニンニクまたはニンニクの抽出物を含有させる場合、オルニチンまたはその塩とアリインまたはアリシンとの組成比は、乾燥重量比で１：１００００〜１００００：１、好ましくは１：３０００〜３０００：１、特に好ましくは１０００：１〜１：１０００である。
本発明の組成物には、オルニチンまたはその塩に加え、適宜、各用途に適した添加剤を含有させることができる。【００１３】
該添加剤としては、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、リジン、グルタミン、アラニン、セリン、グリシン、システイン、スレオニン等のアミノ酸等があげられる。
本発明の組成物は、医薬または食品添加剤（以下、本発明の医薬または食品添加剤ともいう）として用いることができる。【００１４】
本発明の組成物を医薬として用いる場合、オルニチンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、有効成分としてオルニチンまたはその塩を含有するが、更に任意の他の治療のための有効成分を含有していてもよい。また、それら医薬製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【００１５】
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。【００１６】
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。【００１７】
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。【００１８】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるオルニチンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、保存剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。【００１９】
本発明の医薬中のオルニチンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、オルニチンまたはその塩として、通常は０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１〜７０重量％である。
本発明の医薬の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、オルニチンまたはその塩として通常は５０ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、特に好ましくは２００ｍｇ〜３ｇとなるように一日一回ないし数回投与する。【００２０】
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ヶ月間である。
本発明の組成物を食品添加剤として用いる場合、オルニチンまたはその塩をそのまま使用することも可能であるが、上記の製剤と同様な方法により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する食品添加剤を調製してもよい。【００２１】
本発明の食品添加剤は、必要に応じて他の食品添加剤を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
本発明の食品添加剤を含有する飲食品（以下、本発明の飲食品ともいう）は、飲食品中に本発明の食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。【００２２】
また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。【００２３】
本発明の飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。【００２４】
また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、疲労自覚症状改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いることができる。【００２５】
本発明の食品添加剤または飲食品には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食品添加物表示ハンドブック（日本食品添加物協会、平成９年１月６日発行）に記載されている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。【００２６】
本発明の飲食品中への本発明の食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、オルニチンまたはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１〜７０重量％含有するように添加される。
本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人一日あたり、オルニチンまたはその塩として、通常は５０ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、より好ましくは２００ｍｇ〜３ｇとなるように一日一回ないし数回摂取する。【００２７】
摂取期間は特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ヶ月間である。
本発明の医薬または飲食品を投与または摂取することにより疲労の自覚症状を改善することができる。
本発明において疲労の自覚症状とは、疲労感と同義である。【００２８】
疲労としては、生理的疲労および病的疲労があげられるが、本発明の医薬または飲食品は、好ましくは生理的疲労の自覚症状改善に使用される。
生理的疲労とは、人間が健康を維持するための防御反応を意味する。より具体的には、仕事や家事、余暇のスポーツ等の日常活動において現われる疲労を意味し、肉体的な疲労だけでなく、精神的な疲労も含まれる。【００２９】
一方、病的疲労とは、心臓病、気管支喘息、肝炎、貧血、代謝性疾患、筋肉疾患、各種の感染症、癌等の基礎疾患に伴う症状として現われる疲労、および慢性疲労症候群、精神的な原因によるうつ病、スポーツによるオーバートレーニング症候群等における疲労を意味する。
本発明の医薬または飲食品を投与または摂取することにより改善することができる疲労の自覚症状としては特に限定されないが、好ましくは眠気とだるさ、注意集中の困難に関する症状があげられる。【００３０】
眠気とだるさに関する症状としては、例えば頭が重い、全身がだるい、足がだるい、あくびがでる、頭がぼんやりする、眠い、目が疲れる、立っているのが辛い等があげられる。
注意集中の困難に関する症状としては、例えば考えがまとまらない、話しをするのが嫌になる、いらいらする、気が散る、物事に熱心になれない、ちょっとしたことが思い出せない、することに間違いが多くなる等があげられる。【００３１】
以下に、オルニチンの疲労自覚症状改善効果を調べた試験例を示す。
試験例１
健常な45歳から64歳までの男女14名を7名ずつ2つの群に分け、実施例１の錠剤（オルニチンを含有する錠剤）または比較例１の錠剤（オルニチンを含有しない錠剤）を1日当たり6錠ずつ3週間摂取させる試験を行った。試験開始時および試験終了時における被験者の疲労自覚症状について、線分スケール（VAS）法を用いて評価した。【００３２】
すなわち、線分の両端に基準となる表現を記し、被験者に、図１または２に示される質問項目の内容に関して線分のどのあたりに相当するかをチェックしてもらった。疲労の自覚症状のうち、問１〜８が「眠気とだるさ」に関する指標を、問９〜１５が「注意集中の困難」に関する指標をそれぞれ表す。
線分の左端からチェックした部分までの距離（mm）を測定して、試験前と試験後の差を求めた。この差が試験前の値に占める割合を百分率で表し、群毎の平均値および標準偏差を求めた。さらに、オルニチン群の平均値からプラセボ群の平均値を引いて平均改善率（％）とした。なお、試験開始時に2群間で差がないことを確認している。【００３３】
また、試験開始時と試験終了時において7名の被験者について血中アンモニア値を測定しており、各被験者の血中アンモニア値が正常範囲内で変動していないことを確認している。
また、試験は無作為割付とし、二重盲検並行群間比較を行った。2群間の統計学的有意差検定は、試験開始時と試験終了時の差から両側分布のunpaired-t検定を行った。【００３４】
「眠気とだるさ」に関する結果を図３に示す。また、「注意集中の困難」関する結果を図４に示す。全ての項目でオルニチン摂取による改善効果が示され、中でも「考えのまとめ」については、プラセボ群とオルニチン摂取群で有意差が得られた。
以上の結果から、オルニチン摂取による疲労自覚症状の改善効果が明らかとなった。
試験例２
健常な20歳から60歳までの男女27名を6-7名ずつ4つの群に分け、表１のカプセル剤を1日当たり4粒ずつ1週間摂取させる試験を行った。【００３５】
【表１】
0005210636.tif 000002
【００３６】
試験開始時および試験終了時における被験者の疲労自覚症状について、試験例１と同様の方法で評価した。
その結果、「注意集中の困難」における「イライラする」では、オルニチン群における平均改善率が7.2、ニンニク群における平均改善率が5.1であったのに対して、オルニチン＋ニンニク群では9.6となり、オルニチンとニンニクの組合せによる顕著な改善効果が得られた。【００３７】
また、「注意集中の困難」における「気が散る」では、オルニチン群における平均改善率が3.4、ニンニク群における平均改善率が4.2であったのに対して、オルニチン＋ニンニク群では21.2となり、オルニチンとニンニクの組合せによる顕著な改善効果が得られた。
以下に、本発明の実施例を示す。
【実施例１】
【００３８】
オルニチンを含有する錠剤の製造
オルニチン塩酸塩136.2kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵工業社製）、微結晶セルロース36.0kg（製品名:アビセルFD101、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル6.6kg（製品名:DKエステルF-20W、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム1.2kg（製品名:リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ-シクロデキストリン20.0kg（製品名:セルデックスB-100、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（CB-1200ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（VIRGO524SS1AY、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧10kNで圧縮成形して、直径8mm、250mgの錠剤を製造した。
【実施例２】
【００３９】
オルニチンを含有する腸溶カプセルの製造
実施例１で調製した混合物20ｋｇと0.2ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル20000錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル20000錠を製造した。
【実施例３】
【００４０】
オルニチンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例１で調製した錠剤の表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。
【実施例４】
【００４１】
オルニチンを含有する飲料の製造
オルニチン塩酸塩1.28ｋｇ（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵社製）、エリスリトール3ｋｇ（日研化学社製）、クエン酸0.05ｋｇ（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料3ｇ、香料0.06ｋｇを液温70℃で水50Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造した。
【実施例５】
【００４２】
オルニチンおよびニンニク抽出物を含有する飲料の製造
オルニチン塩酸塩0.64ｋｇ、無臭ニンニクエキス0.6ｋｇ、エリスリトール3ｋｇ、クエン酸0.05ｋｇ、人工甘味料3ｇ、香料0.06ｋｇを液温70℃で水50Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、飲料を製造する。
比較例１
実施例１におけるオルニチン塩酸塩の代りに同量の乳糖を使用して、オルニチンを含有しない錠剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な疲労自覚症状改善用組成物を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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