(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下表：
0005265876.tif 000010
に示される、ＣｕＫα線を用いたＸ線粉体回析パターンを特徴とする、Ｎ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドジナトリウム塩五水和物結晶（以下フォームＡと称する）。
【請求項２】
図２に示すＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴とする、フォームＡ。
【請求項３】
図３に示すＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする、フォームＡ。
【請求項４】
薬物がＮ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドジナトリウム塩である医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１つに記載のフォームＡの使用。
【請求項５】
少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と、治療効果を有する量の請求項１〜３のいずれか１つに記載のフォームＡとを含む薬剤組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のフォームＡを含む、呼吸管疾病を治療するための薬剤組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のフォームＡを含む、アレルギー性疾患を治療するための薬剤組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のフォームＡを含む、喘息を治療するための薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１つに記載のフォームＡを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための薬剤組成物。
【請求項１０】
スラリー変換により、Ｎ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドジナトリウム塩の水和物混合物を、フォームＡへ変換させることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載のフォームＡの調製方法。
【請求項１１】
該スラリー変換を水−有機溶媒混合液中、温度範囲＋５℃から６０℃で行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該有機溶媒が、アセトン、２−プロパノン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合液から選ばれる、請求項１０または１１の方法。
【請求項１３】
温度範囲＋５℃から６０℃で、水−有機溶媒混合液から、フォームＡを結晶化することを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載のフォームＡの調製方法。
【請求項１４】
該有機溶媒が、アセトン、２−プロパノン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合液からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
温度６０℃で、既存のフォームＡをシーディングすることを含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアンドラストの物理的形状、特に水和結晶で高い安定性を有する構造体（フォーム）に関する。本発明はさらに、このようなフォームの調製方法、このような結晶フォームの前記化合物を含む薬剤組成、およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩、アンドラストジナトリウム塩、CR2039、化合物(I):
【化１】
0005265876.tif 000002
は、特許文献１に初めて記載され、アンドラストを含むN-フェニルベンズアミド誘導体、およびそれらの医薬的に許容しうる塩が、胃腸管および呼吸器系の病態の治療のための治療薬として開示された。N-フェニルベンズアミド誘導体の抗アレルギー性および細胞保護的な特質が、非特許文献１に論じられており、また、喘息の薬学治療におけるアンドラストの有効性が非特許文献２に論じられている。一方、COPDの治療に対するその治療適正が、特許文献２に開示されている。
【０００３】
アンドラストは、アミノフィリンを使用したときに起こるような、従来の抗てんかん剤(バルプロエート、カルバマゼピン、ジフェニルヒダントイン)の作用を損なうことはないため、てんかん性の喘息患者の治療にアミノフィリンに比べ、アンドラストが有効であることが、非特許文献３に提示されている。軽度の喘息患者における吸入後のアンドラストジナトリウム塩の薬物動態が、非特許文献４に論じられている。
【０００４】
N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩を含む、喘息および他の呼吸管の病的疾患の治療に使用される吸入用のドライパウダーに関する薬剤組成について、特許文献３および特許文献４に記載がある。; これらの文献中に、アンドラストのジナトリウム塩は、吸湿性の高い物質であり、容易に凝集を形成することが記載されている。微粉末の形状で使用される製品は、呼吸管の疾病に対する吸入による治療に適しているが、凝集現象は該薬剤組成の性能に負に影響する。つまり、有効成分の粒径を5μm以下に維持するのは難しく、有効成分が吸収されて薬理活性を示すために必要な気道の深くに到達がしにくくなる。呼吸管に沈着する主要な決定要因は、粒子の大きさおよび形状であり、良好な相互関係は、肺に沈着した薬剤の量と臨床効果との間にあるので、特に、大部分が1.0-3.0μmの範囲である粒子を得ることは、吸入用の有効成分の開発において非常に重要である(P.J. Atkins, Dry powder inhalers: an overview, Respiratory Care, 2005, 50, 1304)。前記の問題は、賦形剤(例えばラクトース)が有効成分の分散剤として作用する、つまり粒子間の粘着力の反作用により、凝集が分離される処方によって解決したが、有効成分の用量がかなり多いとき、または粒子間の相互作用が特に強いときは、本方法は適用できない。両ケースにおいて、著しく大量の賦形剤が使用され、それ故、患者が吸引することで、粉末の過剰摂取を引き起こし、結果として咳や呼吸管の炎症のような副作用を引き起こす。
【特許文献１】WO 90/09989
【特許文献２】EP Application 04019648
【特許文献３】EP 896821
【特許文献４】US 5,976,576
【非特許文献１】J. Med. Chem., 1992, 35, 3633
【非特許文献２】European J. Pharmacology, 1992, 229, 45
【非特許文献３】J. Neural Transmission, 1996, 103 (12), 1371
【非特許文献４】Biopharmaceutics & Drug Disposition, 2001, 22 (2), 73
【非特許文献５】D. Singhal, Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective; Advanced Drug Delivery Reviews, 2004, 56, 335
【非特許文献６】ICH Guideline Q6A, 1999; AW Newman,Solid-state analysis of the active pharmaceutical ingredient in drug products, Drug Discovery Today, 2003, 19, 898
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
また、一般に、製剤原料の適切な固体形状の選択は、新薬の開発において重要である。ほとんどの製剤原料が複数の結晶構造を示すという事実を考慮して、様々な保存条件のもと、その有効期間中、製品の生物学的利用能の再現性が保証される、より安定な構造が望まれる。さらに、開発に使用される結晶構造は、製造可能性が非常に重要であり、特別な加工条件の必要性およびコストの増加が無しに、プロセス再現性を達成することは、重要課題である(非特許文献５)。最後に、規制問題により、固形の剤型または液体懸濁液中の構造は、結晶構造の観点から、同定される必要がある。(非特許文献６)。薬剤組成の処方においても、また、製剤原料が取り扱いや加工に便利な構造であることは重要である。それ故、的確な結晶構造を選択することは、有効成分の商業的に実現可能な製造工程を得るというだけでなく、その後の該有効成分を含む製剤処方の製造においても重要である。商業的開発するにあたり、考慮される重要な物理的性質は、吸湿性、溶出速度のような力学的特性、安定性(環境条件、特に湿度に対する安定性を含む)、界面張力および形状のような表面性質 硬度のような機械的性質、抗張力、機械的安定性、流動性および混和性である。他の固形構造と比較して、これらの性質の一または複数が改良された固形構造が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
我々は、N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩、アンドラストジナトリウム塩、化合物(I)が、数種の化学量論および非化学量論の水和結晶構造を有し、化学量論の五水和結晶構造(本文では、フォームAとして言及される)は最も安定で、製剤処方および製剤の製造に適した物理的性質を有することを発見した。
【０００７】
本発明の概要
【０００８】
従って、本発明は、三斜晶系、98-112℃で熱イベントおよび約400℃で分解を伴った溶解(DSC)を示す、アンドラストジナトリウム塩の結晶フォームAが、銅放射線源から得られた2θ、d-間隔および相対強度の観点から表されたX線粉末回析(XRPD)パターンにより、Table 1およびFigure 1で示されるような特性を有することを対象とする。
【表１】
0005265876.tif 000003
【０００９】
さらに、本発明の２番目の態様は、Figure 2に示されるように、FT-IRスペクトルによって特徴づけられたアンドラストジナトリウム塩の結晶フォームAを対象とする。ここで報告するFT-IRスペクトルは、ATI Mattson Genesis Instrumentを使用して、KBr中1%(w/w)に分散したディスクを測定した。
【００１０】
本発明の３番目の態様は、Figure 3に示されるように、FT-ラマンスペクトルによって特徴づけられたアンドラストジナトリウム塩の結晶フォームAを対象とする。ここで報告するFT-ラマンスペクトルは、Bruker RFS100装置、YAG 1064 nm励起、100 mW レーザー出力、Ge-検出器, 64 スキャン, 範囲25-3500cm-1、2cm-1分解能により測定した。
【００１１】
更に別の態様において、本発明は、アンドラストジナトリウム塩の結晶フォームAの調製方法を提供する。
【００１２】
また更に別の態様において、本発明は、アンドラストジナトリウム塩の結晶フォームAを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の詳細な説明
【００１４】
N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドは特許文献１に記載の方法に従って調製され、対応するジナトリウム塩が、主として、酸性型の生成物に水酸化ナトリウム水溶液を添加して、水混和性有機溶媒に溶解することから成る従来の方法(非特許文献１)により沈殿した。
【００１５】
この方法で得られた該ジナトリウム塩は、沈殿に用いられた有機溶媒に関わらず、高い吸湿性を有す。; 前記生成物の再結晶により化学的純度は改善されたが、物理化学的特性は改善しておらず、また、従来の結晶化方法では、数種の溶媒から再結晶しても、いずれも医薬的組成物に処方し難い吸湿性物質が得られた。薬物の高い吸湿性は、その製造工程や保存条件(特に湿度の安定性)に影響するだけでなく、流動性および混和性に影響する好ましくない機械的特質により、剤型の製造の妨げとなる。加えて、吸入用のドライパウダーとしてアンドラストジナトリウムを含むそれらの製剤は、粒子界面張力のために、特に、賦形剤での薬物の希釈が低い処方のときは、送達される量および細粒子画分に関して性能が低かった。薬物製造工程の開発により、薬物の物理的特性におけるバッチ毎の著しいばらつきが明らかとなり、水分含量に関係があるようであった(カールフィッシャー法により測定した)。さらに薬物の詳しい調査により、アンドラストジナトリウム塩の沈殿物を乾燥して上述と同様の条件で測定したとき、このバッチ毎のばらつきがまた、XRPDおよびFT-ラマンスペクトルにおける違いに関係することが明らかとなった。(従来の方法で製造した4バッチのXRPDスペクトルをFigure 4a-dに示し; 該4バッチのFT-ラマンスペクトルをFigure 5a-dに示す)。
【００１６】
結晶学の技術分野において、いずれの結晶構造においても、回折ピークの相対強度は、結晶形態学のようなファクターに起因する方位配列のために、異なることは知られている。方位配列の影響がある場合、ピーク強度は変わるが、同一の結晶構造の特徴的なピーク位置は変化しない(例えば, USP issue 23, National Formulary 18, pages 1843-1844, 1995を参照)。Figure 4a-dのスペクトルを比較したとき、数バッチのスペクトルの観察により、いくつかのパターンは同様であるものの、ピーク位置の一致は認められず、複数の結晶構造を処理していることが示唆される。この結論はFigure 5a-dの同一ロットのFT-ラマンスペクトルを比較することにより確認できる。
【００１７】
対して、これらのバッチのFT-IRスペクトルには、Figure 6a-bに示される代表的な２バッチ(B/7080 and B/7081)のFT-IRスペクトルの比較により認められるような、明らかな違いは見られない。
【００１８】
加えて、アンドラストジナトリウム塩は吸入用の粉末として使用する処方において、適当な粒度分布(PSD)の製剤原料を得るために、微粉末化工程は必須であり、上述したように、呼吸管で適切に吸収されるために重要である。この付加的な工程が、アンドラストジナトリウム塩のばらつきの更なる原因となり、FT-ラマンスペクトルのみならずXRPDパターンにおいても、著しい変化が、上述のロットの微粉末化工程の後に認められ、微粉末化間に生じた、これらの物質の結晶傾向における更なる変化、または適合を示唆した。
【００１９】
バッチB/7081XRPDの未微粉化、および微粉化についての各々のスペクトルが例としてFigure 7aおよび7bに示される。
【００２０】
前記の異なるバッチは、また、吸湿性の研究においても相違点があった。吸湿/脱湿性能について、Differential Vapor Sorption (DVS)方法を用いて、異なる固体を分析した。Figure 8に例として、バッチB/6272の吸湿/脱湿等温線が示される。測定の始めに50% R.H. (R.H.:相対湿度)で試料を保管したとき、直ちに吸湿し、該固体の強い吸湿性を示した。該固体は持続的に吸湿し、水分含有率約20%で平行となった。バッチが異なると、DVSダイアグラムが正確に一致するような特性を示さないが、適当な時間の後、すべて、水分含有率約20%に達した。
【００２１】
これらの薬物の物理的特性の著しいばらつきは、安定で、吸湿性でなく、特性が明らかであり、再現可能なアンドラストジナトリウム塩の結晶構造の更なる開発の必要性を、強く指摘した。
【００２２】
我々は、アンドラストジナトリウム塩は化学量論および非化学量論の両方において、いくつもの水和構造を有するが、これが、明らかとなった物理的特性のばらつきの原因であり、製造工程の条件によって得られる水和構造は異なることを発見した。我々はまた、本明細書でフォームAと称す五水和物が、実際のあらゆる広い範囲の条件でのもとで最も安定であり、吸湿性でなく、予期しないほど良好な、医薬組成物の調製、特に吸入に適した製剤を得る操作に適した、流動性および混和性のみならず、表面性質(界面張力および形状)のような物理的性質、圧縮性、硬度および強度のような機械的特質を呈することを発見した。適切に規定され管理された条件のもと、結晶化され、乾燥された場合、フォームAは、高い再現性および一貫性を有す。様々な水和構造の中、フォームAは高次結晶構造を有すものであり、該分子は区別可能な、決まった単位格子からなる結晶格子を構成し、X線照射では定まった再現性のある回折ピークを示した。結晶構造が五水和結晶構造の変形と考えられる他の全ての水和構造は、秩序がなく、それ故、安定性に欠け、好ましい物理的特性を呈さない。
【００２３】
アンドラストジナトリウム塩の結晶化条件の入念な研究により、水分活性(すなわち: 結晶化媒体中の水分量および結晶化溶媒の、極性および水素結合の性質)が生成物の水和度に影響することを明らかにした。さらに、また、単離(例えば: 洗浄)および乾燥の方法が、生じた水和物のタイプに重大な影響を与える。
【００２４】
製造工程における最後の結晶化は、所望の塩をアンチソルベントを添加して水溶液から沈殿させることからなる。本明細書において"アンチソルベント"とは、生成物の水への溶解性を劇的に低下させる水混和性有機溶媒を意味する。このような環境での水分活性は溶媒によって異なることが注目される。水混和性および異なる溶媒への溶解性、固体と溶媒の比、結晶化媒体の水分含有率に基づき、水分含有率の違う、異なる固体を得る。
【００２５】
フェイズ平衡試験により、生じた異なる固体は、溶剤、水分含量、時間および温度に依存して相互変換される、または異なる物理的特性を有する新規な生成物に変換されることが示された。
【００２６】
本明細書において“フェイズ平衡試験”とはアンドラストジナトリウム塩のスラリーを単一の溶媒または混合溶媒中で一定時間、一定温度で攪拌する方法を意味する。
【００２７】
結晶化媒体の水和構造への影響に関する以下にいくつかのフェイズ平衡試験例を示す。
−            ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgをイソプロパノール0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは8.5%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
−            ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgをアセトン0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは2.3%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
−            ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを1-1 イソプロパノール−水混合液0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは20.1%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。;
−            ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを1-1 アセトン−水混合液0.3 mL中、室温で24時間攪拌した。固体を単離し、真空下で10分間乾燥した。生成物のKFは19.6%であった。; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。
【００２８】
対照として、ロットB/6272 (KF: 5.35%)、B/3610 (KF: 10.74%)、B/6981 (KF: 1.08%)およびB/7081 (KF:5.53%)はそれぞれ、: B/6272はアセトン-水混合液(約6:1)で結晶化し、90℃で一晩乾燥して得られ、B/3610は計量していないアセトン-水混合液で結晶化し、110℃で一晩乾燥して得られ、B/6981は水の大部分の共沸蒸留の後、n-プロパノールで結晶化し、約50℃で恒量となるまで乾燥して得られ、B/7081はイソプロパノール-水混合液約10:1で沈殿し、約90℃で恒量となるまで乾燥して得られた。
【００２９】
乾燥工程もまた、以下の試験から明らかなように、生成物に影響する。:
−            ロットB/3610 (KF: 10.74%)約100 mgを回転式オイルポンプまで24時間乾燥し; 生成物のKFは3.2 %であり; 該生成物のXRPDおよびFT-ラマンスペクトルは出発物質のそれらとは異なっていた。
【００３０】
Table 4にアンドラストジナトリウム塩の異なる水和の段階での水分含有率の理論値が示される。
【表２】
0005265876.tif 000004
【００３１】
従来の結晶化および乾燥方法によって得られたバッチを考慮すると(それらのいくつかを例として示す、すなわち: バッチB/6272, KF: 5.35%; B/3610, KF: 10.74%; バッチB/6981, KF: 1.08%; B/7081, KF: 5.53%)、水分含量のカールフィッシャー試験の結果とTable 4の値はいずれも一致せず、DVS試験(約20% R.H.まで)における吸湿/脱湿の継続的な傾向とともに、これらの物質が、他の水和構造へ変化可能であるが、格子に水分子を組み込み、非化学量論的な水和物を得る、付加的な水分吸収作用も同様に可能であることを示唆した。XRPDおよびFT-ラマンパターンにおける認められた変化から、水分含有率が変化したときは、単位セル寸法が変化することが示され、それはおそらく、分子が結晶構造に適合し、また相対湿度の上昇とともに水分子が弱く保持されたことによる。
【００３２】
さらに、DVS 試験で水分含有率が約20％での安定化することが明らかになり、試験をした全ての物質に共通して、安定な水和構造は水分約20％のときであることが示唆され、これは、Table 4の値からの六水和物または五水和物に相当する。
【００３３】
単結晶XRD (SCXRD)
【００３４】
高い水分活性を特徴とする条件で、大変ゆっくりと結晶化させる試験を行った。約500 mgのアンドラストジナトリウム塩を水10 mLに溶解した原液を調製した。第一実験では、2 mLの原液に18 mLのアセトンを添加した。第二実験では、18 mLのイソプロパノールを原液(2 mL)に添加した。両溶液とも室温で３日間攪拌した。 アセトン-水溶液では沈殿は生じなかったが、イソプロパノール-水溶液では、SC-XRDおよび他の物理的、化学的評価に適した大きさの約1mmの結晶を得た。結晶の一部を1:9 イソプロパノール-水飽和溶液中、室温でさらに１ヶ月間攪拌したが、該生成物の物理的特性 (DVS, XRPD, FT-ラマン)は変化せず、このような条件下で、該構造は安定であることが確認された。
【００３５】
前記結晶を、λ= 0.71073Å、θmax = 27.915°で、グラファイト- 一クロム酸 Mo Kα-放射を使用して、173Kでノニウス カッパ CCD回折計により測定した。COLLECTスィートをデータの収集および集積化に使用する。計9305の反射数から、4704は独立であった(merging r = 0.012)。これらから、3531が観測されたとし(I> 2.00σ (I))、335パラメーターを精緻化するのに用いた。構造はプログラムSIR92を用いて直接の方法で解析した。プログラムCRYSTALSを使用して、水素以外の全ての原子について、F に対する最小二乗法の精密化を行った。R= 0.0340 (測定値)、R= 0.0562 (全データ)、GOF= 0.8974。最小/最大 残差電子密度0-0.24/0.27 e Å-3。前記精密化を行うのにシェルドリック重量を用いた。分子の中心部は乱れがあり、適当な抑制を使用して精密化した。前記乱れは、構造内の水素結合構造に影響ない方法で成り立っている。水素原子は異なる位置に存在するが、精密化は水素原子の計算位置、または水分子においては、対応する酸素原子の位置につながる位置で行う。
【００３６】
上述のとおり、前記単結晶を分析し、以下の結晶データが明らかとなった。:
式: C15H19 N9 Na2O6、MW: 467.35, 無色プレート、大きさ 0.17*0,19*0.26 mm3、三斜晶系空間群 P-1、Z=2、a=8.2787(1)Å、b=11.4162(2)Å、c=11.6498(1)Å、α=63.9390(7)°、β=88.2585(7)°、γ=85.3018(7)°、V=985.75(2)Å3、Dcalc : 1.574 mg mm-3。
【００３７】
前記固体は結晶の欠陥を有する五水和物からなる、; 単一分子配列の約20%が違っている、(すなわち、それらは分子の残りと比較して180°回転している。; Figure 9a-c参照)。これはアンドラスト偽対称によるもので、分子の二つの同一のブランチが高い対称性の部分から成り、分子中心の非対称アミド基により分断されている。結晶化条件(すなわち、溶媒、速度、温度)により、多かれ少なかれ、分子の配列に違いが生じることが十分に考えられる。配列の違いにより、分子のわずかなゆがみが生じ、胞次元の小さな変化が生じるため、これらの影響はまた、XRDパターンで検出された。Figure 10に、全分子が一つまたは他の配列である結晶の理論的に計算した粉末パターンが示される (異なる配列の可能性がある二つの配列を、フラグメント1およびフラグメント2とする)。Figure 10の二つのパターンを比較したとき、二つのフラグメントに若干の違いしか認められなかった。
【００３８】
３つの結晶軸 (Figure 9参照)に沿った図から、アンドラストジナトリウム塩五水和物 (フォームA)分子の特有の配列が明らかとなった。全ての３次元のチャネル様構造が明らかとなった。５分子の結晶化水に加えて、更に水分子(配位水)がこれらのチャネル中に存在することが、示唆され、これにより、上述の持続的な吸湿現象が説明された。
【００３９】
この五水和物構造に対する分子力学シミュレーションにより、結晶化水分子が除去されると、結晶構造にゆがみが生じ、このゆがみは、除去された水分子の数に比例して生じる。
【００４０】
従って、低水和物(例えば: 一水和物および二水和物)は高水和物(例えば: 三水和物 および四水和物)に比べて、驚くほどに不安定であり、これにより、上述の脱水和物の劇的な吸湿性の原因と示唆される。本モデルに従い、全ての低水和物(水分子4から1)構造は、Figure 9中の、分子の荷電部周囲にできるだけ高水和を維持するために歪んだ超分子構造から水分子を除去して得られる。本モデルにより、五水和物に比べ、低水和物は安定性が低く、かつ機械的特質に劣ることが、つよく裏付けられた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
アンドラストジナトリウム五水和物(フォームA)の調製
【００４２】
N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドは、特許文献１、Example 13(本文の引例に含まれる)に従い調製される。N-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドのジナトリウム塩は五水和物として直接に、または不定の水和物の混合物を沈殿させ、その後、再結晶またはフェイズ平衡(スラリー変換:適当な溶媒混合液中のスラリー)で五水和物(フォームA)に変換して調製される。両ケースにおいて、水とN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの懸濁液に、範囲2.0から2.2当量、望ましくは、2.1当量の水酸化ナトリウム水溶液またはナトリウムアルコキシド、望ましいアルコキシドは、ナトリウムメトキシド, ナトリウムエトキシドおよびナトリウムイソプロポキシドを、温度範囲+15°から+40℃で添加し、該ジナトリウム塩を得る。該塩の調製に使用する水の望ましい量は、操作温度に依存し、ジナトリウム塩の水に対する溶解度は、25℃で約150 g/Lである。生じた混合液を固体が完全に溶解するまで攪拌し、その後、溶液のpHを希塩酸を添加して、慎重に6.5-7.5に調整し、ろ過し、真空下で濃縮し、+60℃を超えない温度で行う。濃縮物の最終の量は、フォームAの調製方法に依存する。水和混合物の再結晶またはフェイズ平衡によって得られたフォームAの場合、濃厚油状物が得られるまで濃縮する。その後、適当な水混和性溶媒を温度範囲+5℃から+60℃で攪拌しながら加え、得られた混合物を適当な結晶化温度で、冷却、または単に攪拌して結晶化し、生成物を得る。結晶化温度は、使用される溶媒のタイプ、水-溶媒比率、および結晶混合物中の該生成物の濃度に依存する。別法としては、上述のジナトリウム塩の水溶液に、水と共沸性混合液を形成する適当な溶媒を加える。+60℃を超えない温度で、減圧下、置換蒸留(溶媒を添加し、混合液の量を一定に維持しながら共沸性混合液を蒸留する)をし、結晶化生成物を得る、あるいは、使用された溶媒によっては、大部分の水が除去されたとき、または冷却したときに得る。
【００４３】
反対に、粗製ジナトリウム塩を直接結晶化してフォームAを得る場合では、+5℃から+60℃までの温度範囲で、攪拌しながら、その水溶液に適当な水混和性有機溶媒を加える。結晶混合物中の適当な水分活性を確保するために、二つの方法が使用される。第一の方法は、一定量まで水を蒸留した後、一定量の有機溶媒を添加して行う。第二の方法は、有機溶媒を添加して水との共沸性混合液を形成し、適当な水濃度に達するまで(例えば、カールフィッシャー法で測定して)、混合液を蒸留(溶媒置換蒸留)して行う。フォームAは、+5℃から+60℃までの温度で攪拌して、または生成物の濃度および使用した溶媒に依存する温度までゆっくりと冷却して結晶化する。さらに、溶媒和結晶構造が得られる終点温度は、使用された水 有機-溶媒混合液の溶解度曲線に依存する。ここに記載する溶媒の多く、および五水和物の沈殿を得やすい水/有機溶媒比率の場合、終点温度は一般に+60℃以下、望ましくは、+60と+25℃間である。一般に、アンチソルベント添加の間は、粘着質の沈殿を防ぐために、+60℃と+40℃間の温度が望ましい。その後、ゆっくりと冷却して、結晶化温度に達する。本文記載の溶媒の多くに対し、冷却速度は約20°/minより遅いことが望ましく、さらに10°/minから2°/minの間の冷却温度が望ましい。直接にフォームAの結晶化するために、シーディングが必要となりうる。シーディングは一般に雲点(準安定性帯の終点より低い)に達する前になされる。上述の工程に使用する適当な有機溶媒は水混和性有機溶媒であり、クラス2またはクラス3(ICH Topic Q3C ”Note for guidance on impurities: residual solvents”, Step 4, July 1997に規定される)の医薬的に許容しうる溶媒が望ましい。
【００４４】
望ましい溶媒は: アセトン、メチルエチルケトン、1-プロパノール、2-プロパノール、エタノール, テトラヒドロフランである。２工程(まず沈殿し、続いて再結晶またはフェイズ平衡)より成るフォームAの調製方法は、粗製ジナトリウム塩から直接に結晶化させる方法より望ましく、この望ましい方法により、しばしば、より高い化学的純度を得る。 
【００４５】
全ての場合において、フォームAの単離および乾燥に特に注意が必要である。ろ過後の残渣、または、遠心分離の間のパネルの無水有機溶媒での洗浄は避けるべきである。長時間の高真空下または50 ℃以上の温度下での乾燥は避けるべきである。
【実施例】
【００４６】
代表的なアンドラストジナトリウム五水和物(フォームA)調製の実施例を以下に記載するが、これらに限定されない。
【００４７】
フェイズ平衡による調製:
【００４８】
実施例1
1.1gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/3610)を、約30℃で、3mLのアセトン-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、10分間真空下で乾燥し、約1gの白色粉末を得た。KF 19.35%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 11a-cに示される。
【００４９】
実施例2
25.0gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/3610)を約30℃で75mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。ろ過し、通気下、室温で120分間乾燥して固体を単離し、約25gの白色粉末を得た。KF 19.26%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 12a-cに示される。
【００５０】
実施例3
600gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を約30℃で1850mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で24時間攪拌した。その後、ろ過し、40℃/空気で62時間乾燥し、542g(90.3% w/w)の白色粉末を得た。KF: 19.6%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルは前述のFigure 11a-cおよびFigure 12a-c中の対応部分に一致する。
【００５１】
実施例4
2400gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を、約30℃で7000mLのイソプロパノール-水混合液1:1に懸濁し、生じた懸濁液を25℃で26時間攪拌した。ろ過し、40℃/空気で62時間乾燥し、2176g(90.6 % w/w)の白色粉末を得た。KF: 19.96%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルは前述のFigure 11a-cおよびFigure 12a-c中の対応部分に一致する。
【００５２】
再結晶よる調製:
【００５３】
実施例5
5gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を50mLの水に約40℃に軽く加温して溶解した。この溶液に、750mLのn-プロパノールを約5分間で滴下し、該溶液を30℃から25℃の間で1.5時間攪拌し、この後、固体が生じ始める。該懸濁液を25℃で一晩攪拌した。固体をろ過し、n-プロパノール-水混合液(15:1)で洗浄し、40℃/airで一晩乾燥し、4.90g(79%)の白色微粉末を得た。KF 19.55%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cに示される。
【００５４】
実施例6
5.12gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を50mLの水に約40℃に軽く加温して溶解した。この溶液に750mLのアセトンを約30秒間で滴下し、該溶液を30℃から25℃の間で5分間攪拌し、この後、羊毛状の固体が生じ始める。該懸濁液を25℃でさらに2時間攪拌した。該固体をろ過し、アセトン-水混合液(15:1)で洗浄し、40℃/airで一晩乾燥し、5.76g(91%)の白色微粉末を得た。KF 19.61%, XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cの部分と一致する。
【００５５】
実施例7
1.0gのN-4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドジナトリウム塩(バッチB/7081)を4mLの水に約60℃に軽く加温して溶解した。この溶液に12mLのアセトン添加し、沈殿が無い状態とした。あらかじめ取得した約100 mgのフォームAを0.5mLの水-アセトン 1:3混合液に懸濁し、該懸濁液を60℃に加温し、前記澄明溶液に滴下した。粘着性の無い白色粉末が容器の壁面に沈殿した。該懸濁液を25分間以内に室温まで冷却し、1時間以内に12mLのアセトン添加し、十分に攪拌可能な懸濁液を得た。前記懸濁液を室温で約2時間攪拌し、その後ろ過し(本ケースのろ過は例6より容易である。)、40℃/airで一晩乾燥し、; 1.18gの白色粉末を得た。KF 19.86%; XRPD、FT-ラマンおよびFT-IRスペクトルはFigure 13a-cの部分と一致する。生成物を光学顕微鏡法で分析した。直径200μmまでの粒子で構成され、小粒子 (最大直径約10μm)はごく少量であった。
【００５６】
例えばFigure 11cまたはFigure 12cに示されるフォームAのFT-IRスペクトルを、例えばバッチB/7080およびB/7081のFigure 6aまたはFigure 6bに示されたような先の水和混合物のバッチのFT-IRスペクトルと比較して、スペクトル460-750cm-1の領域に、一貫した著しい相違点があることが指摘された。
【００５７】
いくつかの不定の水和混合物のFT-IRスペクトル(範囲1800-460cm-1)は区別がつかないが、五水和物のFT-IRスペクトルは範囲460-750cm-1で一貫した特徴的な単一のパターンを示した。
【００５８】
前記例により、フォームAは、調節された状態のもと、規模、望ましい溶媒が使用されたか、および出発物質のバッチにかかわらず、フェイズ平衡または再結晶で常に得られることが明らかである。 
【００５９】
アンドラストジナトリウム フォームAが吸入用粉末として使用される医薬組成物にとって、上述のように、生物学的利用能および送達される量の問題の点から、薬物のPSDはその製剤性能にとって大変重要である。製粉、微粉末化または、別の粒子サイズに微細化する当業者に知られた方法により、前記の所望のサイズ範囲のフォームAを得ることが可能である。; しかしながら、ジェットミル工程が、吸入用のドライパウダーとして使用される薬物にとって重要である粒子サイズを得る他の方法に比べて、優れていることが明らかとなった。粒子化される物質が相当に大きい粒子であるときに、ジェットミル装置の最良の性能は発揮されることが、当該技術分野で知られている。
【００６０】
フォームAは、フェイズ変換調製法または再結晶により、最適で一貫した微粉末化工程性能に適している、適当な粒子サイズを容易に調製出来る。両ケースにおいて、最適な微粉末化に適している大粒子は、 フォームAの懸濁液を適当な温度に急激に温めて、その後、該懸濁液をゆっくり室温に冷却し、つまり、加熱時に微粉を溶かし、冷却時に粒子サイズを上げることで得られる。
【００６１】
フォームA: 物理的および機械的性質
【００６２】
以下に、一般的な医薬製剤、特に吸入に適する物理特性を有するフォームAの物理的特徴を示すが、これに限られない。
【００６３】
調節されない状態下で得られた不定の水和構造に対してのフォームAの利点の代表例の実証から、下記に示される改善された物理的および機械的性質の記載が示唆される。ここに示される利点および改良された性質の記載は、アンドラストジナトリウム塩フォームAの利点をそれらに限定することを意味するものではない。
【００６４】
湿度に対する安定性: フォームAの物理的安定性は驚くほど良好である。フォームAを、室温で、R.H.12%から85%までの湿度室に9日間保存し(実施例8参照)したとき、どの試料の水分含有率も変化しておらず、固体の構造も変化していなかった。
【００６５】
実施例8
Table 5にフォームAのサンプルを開放試料として湿度管理室に9日間保管したときの、実験の終了時のR.H.に対する水分含有率(KF)、XRPDおよびFT-ラマンスペクトルが示される。
【表３】
0005265876.tif 000005
【００６６】
前記の低水和物の不定混合物の数種のバッチについて、同様の実験を行った結果、強い水分吸収があり、R.H.、曝露時間、および出発物質に依存して、水分含有率は異なることが明らかとなった。
【００６７】
少なくとも32%のR.H.に曝露した全ての該物質(低水和物)は、時間とともに五水和物に変換され、その五水和物の量は、曝露時間、R.H.、および出発物質に依存した。
【００６８】
フォームAのICH 加速安定性試験により、その安定性(物理的形状および化学安定性)を確認した。
【００６９】
フォームAの湿度に対するこの驚くべき安定性はまた、DVS実験においても確認された。スキャンモードにおいて、約0% R.H.に達したときのみ、水は減少した。五水和物の吸湿/脱湿態様は実施例9 (Figure 14)に示される。
【００７０】
実施例9
吸湿/脱湿はSurface Measurement System Ltd. DVS1 装置を使用して分析した。所定の湿度プログラムの開始前に試料を50% R.Hにし、5% ΔR.H. hour-1で、いくつかの"isohumid"平衡点でスキャンした(詳細はFigure 14を参照)。DVSに使用した試料の水分含有率はKF分析の原理で算出し、一方、結晶構造はFT-ラマン分光法で評価した。アンドラストジナトリウム五水和物(フォームA)のR.Hに対する水分含有率、および時間に対するR.H.のDVSプロットがFigure 14に示される。DVSプロットから、実質的な脱湿は、約0 % RHでしか始まらないことが分かる。この動的測定により、五水和物が驚くべき水分保有能のにより、該固体の顕著な物理安定性が示された。
【００７１】
温度および機械製粉に対する安定性
【００７２】
アンドラストジナトリウム フォームAの温度および機械製粉条件に対する機械安定性を、以下の例により提示する。: 
【００７３】
実施例10
約1gのアンドラストジナトリウム塩 フォームAを開放試料として、50℃で1日間保存した。その後、生成物をボールスウィングミル中、24 s-1で10分間製粉した。その後、試料をKFおよびFT-ラマン分光法で分析した。KFは19.53%であり、ラマンスペクトルにより、結晶変化は確認されなかった。
【００７４】
従って、アンドラスト二ナトリウム フォームAは吸湿性固体でなく、通常の保存条件で許容しうる温度範囲下で、あらゆる湿度条件に対して驚くほど安定である。加えて、その安定性により、高い吸湿性の固体を使用する場合と比較して、より実現可能であり、安価である条件のもと、一貫性および再現性ある化学品製造および薬物製造工程を可能となる。機械的ストレス下において、フォームAの安定性は、製粉操作のみならず、単離(すなわち、ろ過および乾燥)、バルク生成物の処理(研削、ふるいのような)、混合、圧密、圧縮のようなその調剤を扱う操作を含む全ての工程操作において、利点を有する。フォームAは十分に特徴づけられ一貫性ある水和アンドラストジナトリウム塩の結晶構造を保証することのできる唯一のものである。
【００７５】
微粉末化状態の安定性および性能
【００７６】
前述したように、大部分のサイズ範囲が1.0-3.0μmである粒子を得ることは、吸入投与用の製剤調製用の有効成分の開発において、非常に重要である。用語"粒子サイズ"は本文においては、レーザー光散乱のような当該分野で知られる方法で測定した粒子サイズを表す。用語“粒子サイズ分布”(PSD)は、概して、Dx 粒子サイズを特徴とし、ｘが主に10、50、および90であるこれらの方法で測定された粒子サイズ分布曲線を意図する。D90粒子サイズは、粒子の90%がD90粒子サイズより小さい粒子サイズであり、従って、D10およびD50の意味は推論できる。ドライパウダーおよび吸入用加圧型HFAエアゾールにおけるアンドラストジナトリウム フォームAの使用に適するPSDは、D90: 10-15μm, D50: 2-4μm , D10: 01.-1.5μmであり、さらに望ましくは、PSDがD90 : 4-6μm、D50: 2-3μm、D10: 05.-1.5μmである。
【００７７】
微粉末化または別の粒子サイズに縮小する当該分野で知られる方法により、所望のPSDのフォームAを得る。ジェットミル微粉末化は、呼吸管に薬物を到達させるのに重要である粒子サイズの制限を達成する他の方法に比べ優れていることが明らかとなった。つまり、幅広い薬物に対して、微粉末化システムにおける可能な限り少ない労力で、小粒子を得ることが可能だからである。ジェットミル技術により、パウダー粒子は接線方向に、加圧した空気または窒素のベンチャーシステムを通って、横倒しの円筒型製粉チャンバーに送り込まれる。低速で送り込まれた粒子と既に加速した粒子とのスパイラルパスでの衝突により、微粉末化効果が起こる。遠心力により大粒子は製粉チャンバー周辺に残り、一方、微粉化された粒子はチャンバー中心から出る。PSDは圧力および流量で制御される。
【００７８】
医薬組成物に望まれるPSD を得るのに行ったジェットミル微粉末化における不定水和のアンドラスト二ナトリウムXRPD スペクトの変化は既に示した。
【００７９】
実施例11に、フォームAがバッチB/7081 (XRPDスペクトル Figure  7aおよび7bを参照)の微粉末化条件と同一条件で、XRPDおよび分光学的特性(FT-ラマンおよびFT-IR)の変化なく、成功裏に微粉末化されることが示され、従って、微粉末化工程後のフォームA 安定性の安定性および結晶構造の一貫性により、ドライパウダーおよび吸入用加圧型HFAエアゾール製剤の適当な製剤原料と成り得ることが明らかとなった。
【００８０】
実施例11
アンドラスト二ナトリウム フォームAを冷却なしに、MCジェットミル装置、キャリアーガスとして窒素を使用して、12バール、流量約10g/30秒で微粉末化した。
【００８１】
前記条件で、望ましいPSDを得る。窒素の代わりに、湿度を含む空気も使用可能である。
【００８２】
微粉末化した物質は、XRPD、FT-IRおよびFT-ラマンによる分析の結果、Figure 15a、c スペクトルとそれぞれに対応するFigure 13a、c との比較から示されるように、出発物質 (微粉末化していない)と比較して変化はないことが明らかとなった。
【００８３】
２つの異なる調製方法について、アンドラストジナトリウム塩 フォームAのジェットミルで微粉末化した後の代表的なPSDが、Table 6に示される。
【表４】
0005265876.tif 000006
【００８４】
さらに、フォームAの微粉末化により得た粒子は、Figure16に示される、走査電子顕微鏡試験により明らかになったように、以前の不定の水和物の微粉末化により得た粒子に比べて、規則正しい形状を特徴とする。
【００８５】
処方における利点
【００８６】
以下に示すように、アンドラストジナトリウム塩フォームAは様々な医薬組成物に調製が可能である。本パラグラフは、吸入用のドライパウダー処方における、以前の物質と比較した、該新規結晶構造のエアゾール性能に関する。ここで対照として使用する医薬組成物は、US 5,976,576 (Example 1)に記載のものと同一である。; フォームAを使用する利点は、MSLI (Multi Step Liquid Impinger)法(Table 8参照)を使用して、供給量(Metered Dose； MD)、送達量(Delivered Dose； DD)、微粉末量(Fine Particle Dose； FPD)および、微粉末フラクション％(Fine Particle Fraction %； FPF %.)の観点から、容易に明らかとなった。同様の実験を従来のカプセル吸引器を使用して、US 5,976,576に記載のように、堅いゼラチンカプセルに処方製品を充填した；フォームAの代表的なバッチ、および前の物質の代表的なバッチとしてそれぞれ、実施例3から得た物質の微粉末の代表的なバッチ、および微粉末化したB/7080を使用した。Table 7に、PSDについて、２物質の等値を指摘するために、２バッチのPSDを比較した。
【表５】
0005265876.tif 000007
【表６】
0005265876.tif 000008
【００８７】
Table 8に、フォームA のエアゾール性能が、以前の物質と比較してFPF%同様、MD, DD, FPDについて良好であることが示されている。２物質間の粒子サイズの同等性および医薬組成物の同等性を考慮して、本質的な結晶特質によって新規構造の製剤の性能が良好であることが明らかとなった。
【００８８】
また、該新規結晶構造を使用した場合の、以前の医薬組成物の他の特性(流量、粘着性)の改良が、明らかとなった。つまり、Table 9に示されるデータから判るように、フォームAを使用することによって、MD、DD、FPDおよびFPF%に関して、医薬組成物のエアゾ−ル性能を著しく変化させることなく、US 5,976,576 (example 1)に記載される有効成分/賦形剤の比率1:1に代えて、この比率を上げることができる。Table 9のデータは、US 5,976,576 (example 1)と同一の賦形剤で処方した、上述と同一バッチの微粉末化フォームAに関する。有効成分/賦形剤の比率の増加は2:1までである。
【表７】
0005265876.tif 000009
【００８９】
医薬組成物
【００９０】
結晶フォームAのアンドラストジナトリウム塩は、それ自体、または結晶フォームAのアンドラストジナトリウム塩を含み、医薬的に許容しうる希釈剤、アジュバンドおよび/または担体と組み合わせた医薬組成物として投与される。従って、本発明の更なる特徴として、結晶フォームAのアンドラストジナトリウム塩を含み、医薬的に許容しうる希釈剤、アジュバンドおよび/または担体と組み合わせた医薬組成物を提供する。
【００９１】
結晶フォームAのアンドラストジナトリウム塩の医薬組成物はこれらに制限するものはないが、経口、非経口、局所および吸入を含む、適当な投与経路に適応する。これらの組成物は、医薬上有効量の結晶フォームAのアンドラストジナトリウム塩を含み、使用される物理的形状および所望の投与経路に適した１または複数の賦形剤と組み合わせて構成される。
【００９２】
経口投与形の組成物は、望ましくは、希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、抗粘着剤の群から選ばれる一又は複数の賦形剤を含む。着色剤、香料、および甘味料のような他の賦形剤は、製薬技術分野で知られており、本発明の組成物に使用し得る。 望ましくは、これらの経口投与製剤型は錠剤またはカプセルとして投与される。
【００９３】
望ましい本発明の処方は、アンドラストジナトリウム塩 結晶フォームAを経口吸入により投与され、特に望ましい処方はHFA投与媒体であるドライパウダー処方および加圧型エアゾールである。
【００９４】
吸入の場合、結晶アンドラストジナトリウム塩五水和物 (フォームA)は、ドライパウダー吸入器を使用して投与される。前記吸入器は単一または複数吸入の吸入器であり、呼吸作動型ドライパウダー吸入器である。
【００９５】
吸入用の医薬組成物は、微粉末化アンドラストジナトリウム塩 五水和物 (フォームA)と、担体物質、および香料や甘味料のような他の賦形剤の混合により調製される。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】Figure 1はフォームAのXRPD スペクトルを示す。
【図２】Figure 2はフォームAのFT-IR スペクトルを示す。
【図３】Figure 3はフォームAのラマン スペクトルを示す。
【図４ａ】Figure 4aは バッチB/6272のXRPD スペクトルを示す。
【図４ｂ】Figure 4bは バッチB/3610のXRPD スペクトルを示す。
【図４ｃ】Figure 4cは バッチB/6981のXRPD スペクトルを示す。
【図４ｄ】Figure 4dはバッチB/7081のXRPD スペクトルを示す。
【図５ａ】Figure 5aはバッチB/6272のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図５ｂ】Figure 5b はバッチB/3610のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図５ｃ】Figure 5c はバッチB/6981のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図５ｄ】Figure 5d はバッチB/7081のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図６ａ】Figure 6a はバッチB/7080のFT-IR スペクトルを示す。
【図６ｂ】Figure 6bはバッチB/7081のFT-IR スペクトルを示す。
【図７ａ】Figure 7aは未微粉末化バッチB7081のXRPD スペクトルを示す。
【図７ｂ】Figure 7bは微粉末化バッチB/7081のXRPD スペクトルを示す。
【図８】Figure 8はバッチB/6272のDVSを示す。図中、左図は水分含量プロット対相対湿度 (水分含量はKF分析による)を示し、; 右図は水分含量プロット対時間、水分含量(上側曲線)、およびチャンバーのR.H.対時間（下側曲線）を示す。
【図９ａ】Figure 9aはフラグメント 1の(a)軸に沿った図である。
【図９ｂ】Figure 9bはフラグメント 1の(b)軸に沿った図である。
【図９ｃ】Figure 9cはフラグメント 1の(c)軸に沿った図である。
【図１０】Figure 10はSC-XRD（計測粉末）における可能性ある二つの配列の計算(理論的)粉末パターン(サイト占有ファクター= 1)を示す。二つのフラグメント間に若干の違いが認められる。
【図１１ａ】Figure 11aは実施例1の生成物のXRPD スペクトルを示す。
【図１１ｂ】Figure 11bは実施例1の生成物のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図１１ｃ】Figure 11cは実施例1の生成物のFT-IR スペクトルを示す。
【図１２ａ】Figure 12aは実施例2の生成物のXRPD スペクトルを示す。
【図１２ｂ】Figure 12bは実施例2の生成物のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図１２ｃ】Figure 12cは実施例2の生成物のFT-IR スペクトルを示す。
【図１３ａ】Figure 13aは実施例5の生成物のXRPD スペクトルを示す。
【図１３ｂ】Figure 13bは実施例5の生成物のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図１３ｃ】Figure 13cは実施例5の生成物のFT-IR スペクトルを示す。
【図１４】Figure 14はフォームAのDVSおよび水分含量プロット(水分含量はKF分析による)を示す。
【図１５ａ】Figure 15aはフォームAの微粉末化、フォームAの微粉末化物のXRPD スペクトルを示す。
【図１５ｂ】Figure 15bはフォームAの微粉末化、フォームAの微粉末化物のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図１５ｃ】Figure 15cはフォームAの微粉末化、フォームAの微粉末化物のFT-ラマン スペクトルを示す。
【図１６】Figure 16は走査電子顕微鏡試験(SEM)データを示し、16 a)は微粉末化バッチB/7080、16 b)は微粉末化フォームAのデータである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１１ｃ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１２ｃ】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１５ｃ】
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【図１６】
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