(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジフェンヒドラミン又はその酸付加塩と、グリシンとを、それらのモル比で、１：５ないし８０配合することを特徴とする睡眠改善組成物。
【請求項２】
ジフェンヒドラミン又はその酸付加塩５０〜５００ｍｇを配合したものである請求項１記載の睡眠改善組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠改善組成物に関し、更に詳細には、目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用が軽減された、ジフェンヒドラミンを睡眠誘発物質として含有する睡眠改善組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代人は、ストレスにより不眠に陥ることも多く、深い睡眠を得るために、催眠誘発剤を使用することも多い。このような睡眠誘発剤としては、催眠作用を有する生薬、有機ブロム化合物、ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬や、抗アレルギー用薬等に用いられているヒスタミンＨ１受容体拮抗物質の睡眠誘発作用を利用した睡眠改善薬等があり、単品あるいは配合薬として開発、使用されている。
【０００３】
これらの睡眠誘発物質（成分）あるいはそれらの配合薬の中で、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質を配合した睡眠改善組成物が安全性等の面から注目され、中でも特にジフェンヒドラミンが広く使用されている。しかしながら、ジフェンヒドラミンを利用した睡眠改善組成物は、眠気を誘発する有効な投与量では、目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を招く場合のあることが知られている。従って、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質の睡眠誘発作用を減弱することなく、目覚め後の不都合な副作用を回避する工夫が求められている。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−５０７５４９号公報
【特許文献２】特開平９−２０６５３号公報
【特許文献３】特開２０００−３２７５９０号公報
【特許文献４】特開２００１−２５３８２６号公報
【特許文献５】特開２００３−３００８７２号公報
【特許文献６】特開２００４−１０７２５８号公報
【特許文献７】特開２００６−５２４６７５号公報
【特許文献８】特開平２−７２８５３号公報
【特許文献９】特開平１０−１７４８２号公報
【特許文献１０】特開２００５−１０４９２３号公報
【特許文献１１】特開２００５−１０４９２５号公報
【特許文献１２】特開２００５−１０４９２６号公報
【特許文献１３】特開２００５−１０４９２７号公報
【特許文献１４】特開２００５−３２０２５４号公報
【特許文献１５】特開２００６−３２１７４３公報
【非特許文献１】"Journal of Clinical Psychopharmacology", 19(6), 506-512                      (1999), Sandea E. et, al.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、睡眠成分による目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減する安全な睡眠改善組成物を提供することを目的とする。特に、本発明は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質であるジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬の睡眠作用を維持しながら、目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減する技術の提供をすることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々検討していたところ、ヒスタミンＨ１受容体拮抗物質のジフェンヒドラミンに、アミノ酸の一つであるグリシンを食品で使用する用量より少ない量で配合することにより、ジフェンヒドラミンの睡眠作用を維持しながら、目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減できることを見出して本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、ジフェンヒドラミン又はその酸付加塩と、グリシン又はグリシン前駆体とを配合することを特徴とする睡眠改善組成物である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の睡眠改善組成物は、組合せて配合されるグリシン又はグリシン前駆体の作用により、ジフェンヒドラミンに起因する目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減することができるものである。また、この睡眠改善組成物は、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等に加工しやすいものである。
【０００９】
従って、本発明の睡眠改善組成物は、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等の剤型に係らずジフェンヒドラミンに組合せて配合されるグリシン又はグリシン前駆体の作用により、目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減することができるので、睡眠改善薬、鎮量薬、鼻炎用薬、かぜ薬、鎮咳去痰薬、抗アレルギー用薬等に広く適用できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の睡眠改善組成物（以下、「本発明組成物」という）に含有されるジフェンヒドラミンは、既に抗アレルギー用薬や、睡眠導入剤として周知のものである。このもの自体は常温で液状であり、固形剤として使用するには、例えば、軽質無水ケイ酸等の粉体に塩基を保持させ粉粒体化して用いる必要があるため、酸付加塩を用いることが好ましい。
【００１１】
このようなジフェンヒドラミンの酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、硫酸ジフェンヒドラミン等が例示される。これらジフェンヒドラミンの酸付加塩の中でも、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン又はクエン酸ジフェンヒドラミンが好ましい。
【００１２】
本発明の睡眠改善組成物におけるジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩（以下、「ジフェンヒドラミン等」という）の含有量は特に制限されるものではなく、製剤化する剤型により異なるが、全組成に対しジフェンヒドラミン類を、概ね１〜９５質量％（以下、単に「％」という）含有させることが望ましく、さらに５〜９０％含有させることが好ましい。
【００１３】
一方、本発明の睡眠改善組成物に含有させるグリシンは、最も簡単な構造を有する非必須アミノ酸として知られている化合物である。このグリシンについては、苦味を軽減する食品添加剤（特許文献１ないし７）、食品の変質防止剤（特許文献８）及び食品添加物（非特許文献１）として使用することは既に知られている。しかしながら、これらは全て食品に用いられるものであり、医薬配合成分として使用されるものではない。また、目覚め後の不都合な副作用を回復するため、生薬やビタミンなどの成分を配合する試みが行われているが（特許文献９ないし１５）、効果が不十分であり、グリシンがこのために用いられたことはない。
【００１４】
また、本発明で用いるグリシンの前駆体は、生体内においてグリシンに代謝される物質であり、その具体例としては、セリン、コリン、グリオキシル酸、グルタミン酸、トレオニン等を挙げることができる。
【００１５】
本発明の睡眠改善組成物におけるグリシンまたはその前駆体（以下、「グリシン等」という）は、全組成に対し、１〜９５％を含有させることが望ましく、更に５〜９５％含有させることが好ましい。
【００１６】
また、本発明の睡眠改善組成物でのジフェンヒドラミン等とグリシン等の配合比率は、特に限定されるものではないが、それらのモル比で１：５〜８０程度が好ましく、特に、１：１０〜５０であることが好ましい。
【００１７】
本発明の睡眠改善組成物は、常法に従い、上記必須成分であるジフェンヒドラミン等とグリシン等とを製剤化することにより調製されるが、上記必須成分のほかに他の薬理活性成分や通常の医薬品に使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。
【００１８】
本発明組成物に必要により配合される通常に医薬品に使用される成分としては、各種担体、安定（化）剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢（化）剤、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁（化）剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠（化）剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、稀釈剤および賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、保湿剤、付湿剤等の製剤添加物を挙げることができる。
【００１９】
本発明の組成物は、通常行われている製剤化方法（津田恭介・上野寿著、「医薬品開発基礎講座ＸＩ  薬剤製造法（上）（下）」、地人書館、１９７１年発行；仲井由宣著、「製剤工学ハンドブック」、地人書館、１９８３年発行；仲井由宣著、「医薬品の開発１１  製剤の単位操作と機械」、廣川書店、１９８９年発行；橋田充著、「経口投与製剤の設計と評価」、薬業時報社、１９９５年発行；橋田充著、「経口投与製剤の処方設計」、薬業時報社、１９９５年発行）により、種々の形態の製剤とすることができる。この製剤の剤形としては、内服固形製剤であれば特に制限されないが、例えば、素錠、多層錠、有核錠、口腔内速崩壊型錠、チュアブル錠等の錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤等のカプセル剤、カプレット、顆粒剤、細粒剤、散剤、粉末剤、丸剤等が挙げられる。また、これらの製剤はフィルム、糖衣等でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は分包されてもよい。
【００２０】
上記した製剤のうち、錠剤は、本発明組成物の成分であるジフェンヒドラミン等、グリシン等および必要により添加される他の医薬成分の混合物（以下。「原末」という）、またはこの原末から調製された粉末剤、細粒剤、顆粒剤等と製剤添加物を混合し、圧縮成型することにより製造される。カプセル剤は、本発明組成物の原末、またはこの原末から調製された粉末剤、造粒末、小型の錠剤等を、カプセル充填機を用いてカプセルに充填することにより製造される。カプレットは、上記錠剤と同様にして圧縮成型することにより製造される。顆粒剤および細粒剤は、原末と製剤添加剤を混合後、湿式または乾式で造粒することにより製造される。また、顆粒剤は造粒後に丸め処理をしてもよい。散剤および粉末剤は、原末と製剤添加剤を混合後、そのままで、あるいは必要に応じて粉砕、または造粒することにより製造される。丸剤は原末と製剤添加剤を混合し、練合、分割、成型の後、でんぷん等で丸衣することにより製造される。なお、これら製剤を製造するに際して造粒末を調製する必要がある場合には、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液または分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法等の乾式造粒法等を用いることができる。
【００２１】
また、これらの製剤のフィルム、糖衣等によるコーティングには、パンコーティング法、流動層コーティング法、転動コーティング法、ドライコーティング法およびこれらの組み合せ等を用いることができる。
【００２２】
かくして得られる本発明の睡眠改善組成物は、通常、１回投与あたりのジフェンヒドラミン等の投与量の範囲を、５〜１５０ｍｇ程度とすることが好ましく、１０〜１００ｍｇとすることがさらに好ましく、２５〜７５ｍｇが最も好ましい。また、１回投与あたりのグリシン等の投与量の範囲は、５０〜６００ｍｇ程度であり、好ましくは、１００〜３００ｍｇ程度であるが、この量は、例えば特許文献７などで使用する量より、ずっと少ない量である。
【００２３】
以上説明した本発明の睡眠改善組成物は、ジフェンヒドラミン等を含有するものの、これと組合せて配合されるグリシン等の作用により、ジフェンヒドラミン等による目覚め後の気分不快感や倦怠感などの副作用を軽減することができるものである。しかも本発明の睡眠改善組成物は、服用感に優れ、しかも、製造コストが低く、加工し易いため様々な製剤の剤型に適用させることができる。
【実施例】
【００２４】
次に実施例、試験例および比較例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
【００２５】
試  験  例  １
グリシンの配合試験：
グリシンの適切な配合量を見極めるため、塩酸ジフェンヒドラミンを主成分とする市販の睡眠導入剤ドリエル（エスエス製薬（株））５０ｍｇ（１回量）とグリシン含有カプセル（５０、１００、３００、６００及び９００ｍｇ含有）を用意した。パネルにこれらを就寝前に同時に服用してもらい、起床後に入眠のスムースさ（入眠効果）、起床時の眠気の有無及び午前中の眠気の有無について評価してもらった。この結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
0005345786.tif 000002
【００２７】
この結果から明らかなように、グリシンの服用量が３００ｍｇ以下ならば塩酸ジフェンヒドラミン入眠効果に影響を与えないが、６００ｍｇ以上の服用では用量の増大に応じて入眠効果を減弱することが明らかになった。一方、起床時および午前中の眠気はグリシンの１００ｍｇ以上の服用で用量の増大に応じて改善する。よって、塩酸ジフェンヒドラミンの入眠効果に影響を与えることなく、起床時および午前中の眠気を改善するためには、グリシンの服用量を１００から３００ｍｇとすれば良いことがわかった。
【００２８】
実  施  例  １
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、グリシン６００ｇ、乳糖４６ｇ、結晶セルロース３２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇ及びタルク１０ｇをＶ型混合機で混合した。次いでこの混合物を、直径９ｍｍの臼杵を用いて打錠し、厚さ４．２ｍｍの錠剤（塩酸ジフェンヒドラミンを２５ｍｇ、グリシンを１５０ｍｇ配合）約３８００錠を得た。
【００２９】
比  較  例  １
実施例１の処方においてグリシンを除き、乳糖の量を６４６ｇに変える以外は実施例１と同様にして、厚さ４．２ｍｍのアミノ酸を含まない錠剤約３８００錠を得た。
【００３０】
試  験  例  ２
官能試験（１）：
被験者３７名を用いて官能試験を行った。各被験者に実施例１の製剤（塩酸ジフェンヒドラミン２５ｍｇとグリシン１５０ｍｇ配合）２錠を床につく３０分前に服用してもらい、睡眠導入時間を下の評価区分（評価基準）に基づいてそれぞれ評価してもらった。また比較としては、比較例１の錠剤（塩酸ジフェンヒドラミン２５ｍｇ、グリシン配合なし）を２錠をもちい、上と同様にして官能評価を行った。この結果を表２に示した。
【００３１】
＜睡眠導入時間＞
１５分以内：
１５から３０分の間：
３０から６０分の間：
６０から９０分の間：
９０分以上
【００３２】
【表２】
0005345786.tif 000003
【００３３】
表２から明らかなように、グリシンを配合した実施例１の製剤は、グリシンを配合していない比較例１の製剤に比べ睡眠導入時間を減弱することはなかった。
【００３４】
試  験  例  ３
官能試験（２）：
試験例２と同様に被験者３７名に実施例１の製剤及び比較例１の製剤（２錠）を服用してもらい、中途覚醒回数を下の評価区分（評価基準）に基づいてそれぞれ評価してもらった。その結果を表３に示した。
【００３５】
＜中途覚醒回数＞
全く目が覚めなかった：
１回覚めた：
２回覚めた：
３回以上覚めた：
【００３６】
【表３】
0005345786.tif 000004
【００３７】
表３から明らかなように、グリシンを配合した実施例１の製剤と、グリシンを配合していない比較例１の製剤とは中途覚醒回数において殆ど差はなかった。
【００３８】
試  験  例  ４
官能試験（３）：
試験例２と同様に被験者３７名に実施例１の製剤及び比較例１の製剤（各２錠）を服用してもらい、目覚めた後の感じを下の評価区分（評価基準）に基づいてそれぞれ評価してもらった。その結果を表４に示した。
【００３９】
＜目覚めた直後の感じ＞
とてもすっきりしている：
すっきりしている：
普段と同じ：
ややボーっとしている：
ボーっとしてなかなかおきられない：
【００４０】
【表４】
0005345786.tif 000005
【００４１】
表４から明らかなように、グリシンを配合した実施例１の製剤は、グリシンを配合していない比較例１の製剤に比べ目覚めた直後の感じはすっきりしており、ジフェンヒドラミンの持ちこみ効果の低減を示していた。
【００４２】
試  験  例  ５
官能試験（４）：
試験例２と同様に被験者３７名に実施例１の製剤及び比較例１の製剤（各２錠）を服用してもらい、起床後から午前中の気分を下の評価区分（評価基準）に基づいてそれぞれ評価してもらった。その結果を表５に示した。
【００４３】
＜起床後から午前中の気分＞
とてもすっきりしている：
すっきりしている：
普段と同じ：
やや眠い：
眠くて仕事に差し支える：
【００４４】
【表５】
0005345786.tif 000006
【００４５】
表５から明らかなように、グリシンを配合した実施例１の製剤は、グリシンを配合していない比較例１の製剤に比べ起床後から午前中の気分は改善しており、ジフェンヒドラミンの持ちこみ効果の低減を示していた。
【００４６】
以上の試験例２〜５の結果から、グリシンを含む実施例１の製剤（錠剤）は、グリシンを含まない比較例１の錠剤に比べ、寝付けを改善する傾向を示すと共に、中途覚醒回数を減少する傾向を示した。
【００４７】
一方、実施例１の製剤は、ジフェンヒドラミンによる持ち越し効果である目覚めた直後の感じ及び起床後から午前中における気分は低減し、目覚め後の気分及び作業への影響が少ないことが示され、優れた睡眠改善組成物であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の睡眠改善組成物は、ジフェンヒドラミン等の目覚め後の気分不快感または倦怠感などの持ち越し効果（副作用）が軽減される睡眠改善薬としての他、鎮暈薬、鼻炎用薬、かぜ薬、鎮咳去痰薬、抗アレルギー用薬等に広く適用できるものである。