(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
近赤外光を頭脳の所定の部位に照射し、該所定の部位の近傍において出射してくる光を検出し、生体に関する情報を獲得する光計測装置であって、
該近赤外光の光源と、照射プローブと、受光プローブと、
該照射プローブと該受光プローブを結ぶ直線上で、かつ、該受光プローブと頭皮及び皮下の筋肉組織並びに骨組織からなる層が一様な分光学的変化を示すと見なせる該受光プローブの近傍に、参照プローブとを設け、
該受光プローブにより測定される吸光度変化と該参照プローブにより測定される吸光度変化の、差分に基づいて、脳皮質組織の酸素化ヘモグロビン及び脱酸素化ヘモグロビンの変化量を算出することを特徴とする光計測装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、近赤外光を用いた生体光計測技術に関し、特に、脳機能計測技術あるいは血中酸素濃度測定技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
近赤外脳機能計測法(fNIRS)は、fMRIと同様、脳活動に伴って生じる脳血流と酸素代謝の変化を、より簡便な装置によってモニターできる手法である。
【０００３】
とりわけ 定常光光源を用いた装置とModified Beer Lambert lowに基づくアルゴリズムを組み合わせた測定法（以下、「MBL法」と呼ぶ。）は、最も早く提案され、普及も進んでいる(非特許文献１参照)。
【０００４】
この測定法においては、頭皮から入射した近赤外光のうち、皮膚・筋肉、頭蓋骨、髄液、膜、脳皮質灰白質、白質等、様々な散乱係数と吸収係数をもつ組織を通過して、照射位置から一定距離の位置に置かれた受光プローブに到達した光量を測定するため、その測定量には原理的に通過した組織すべてにおける散乱吸収変化が含まれる。
【０００５】
このうち脳機能計測において重要なのは、神経細胞活動に伴って生じる局所血流変化(非特許文献２参照)に伴う、主として皮質灰白質における酸素化ヘモグロビンおよび脱酸素化ヘモグロビン（oxy-, deoxy-Hb）の変化である。
【非特許文献１】Obrig H, Villringer A: Beyond the visible - Imaging the human brain with light. Journal of cerebral blood flow and metabolism 23, 1-18 (2003)
【非特許文献２】Roy CS, Sherrington CS: On the regulation of the blood supply of the brain. J. Physiol., 11, 85-108 (1890)
【非特許文献３】Boas DA, Dale AM, and Franceschini MA, Diffuse optical inaging of brain activation: approaches to optimizing image sensitivity, resolution, and accuracy., Neuro Image, 23, S275-S288, (2004)
【非特許文献４】Okada E, Delpy DT: Near-infrared light propagation in an adult head model. I. Modeling of low-level scattering in the cerebrospinal fluid layer. APPLIED OPTICS 42, 2906-2914, (2003)
【非特許文献５】Matcher SJ, Elwell CE, Cooper CE, Cope M, Delpy DT, Performance Comparison of Several Published Tissue Near-Infrared Spectroscopy Algorithms, Anal. Biochem. 227 (1): 54-68 (1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、実際にfNIRSで計測される信号には、脳活動以外にも、心拍、呼吸、自律神経活動に伴う内因性の変動が含まれており(非特許文献３参照)、その他にも被験者の体動や体位変化に伴う変動が様々な様態で生じることが知られている。これらの変動を抑制し、計測データからこの機能性信号を取り出すことがfNIRSにおける技術的な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
頭部での光の伝播の様子については、多くの理論的研究およびファントムを用いた実験的研究がなされているが、解析的には半無限均質媒質中での拡散伝播が解かれているのみである。
【０００８】
これに対して近年、MRIによって得られる解剖学的知見に沿って計算機的に頭部３次元構造を構成し、ここでの光伝搬をモンテカルロ・シミュレーションにより検証する試みがなされている(非特許文献４参照)。
【０００９】
これによれば、頭部に入射した光は、均質媒質中でのいわゆるバナナ状光路分布とは異なり、頭皮から髄液に達する過程（とその逆過程）で相当程度拡散するが、髄液に達した後は髄液層と脳皮質表層の間を通る形で各プローブのほぼ直下の間を結んでいる様子が示されている。
【００１０】
頭皮および皮下の筋肉組織、骨組織は大脳皮質の機能局在と比較すれば、際立ったトポロジカルな構造は持たないと考えられる。
【００１１】
仮にそこで散乱・吸収変化が生じたとしても、これらの層を通過する過程で拡散された光の分布径が1cm内外であることを考えると、受光プローブの1cm程度の近傍ではこれらの組織は概ね一様な分光学的変化を示すと見なせる。
【００１２】
そこで我々は、受光プローブの近傍に新たに参照プローブを導入し、二つの位置で測定される吸光度変化の差分に基づいて各ヘモグロビン（Hb）の変化量を算出するReference Subtraction technique (RS法)を導入した。
【００１３】
＜測定原理＞
従来、３波長の定常光源を用いて行われてきたfNIRS測定すなわちMBL法における各Hb変化量（Δxo,Δxd）の算出アルゴリズムは、以下のように表される。
【数１】
0005182856.tif 000002
ここで、loutは照射プローブから受光プローブに至る光の行路長、ελ,o、ελ,dは、波長λでの各Hbの吸光係数、Δ Aλ, outは、波長λの光を受光プローブで観測したときの吸光度の測定開始時刻からの変化量である。＋は、( )内の行列の擬似逆行列をとることを示す。
【００１４】
これに対して、いま照射プローブと受光プローブを結ぶ直線上に新たに参照プローブを図１のように導入する。岡田らが行ったシミュレーションの知見に基づけば、この場合のそれぞれのプローブで捉えられる光の行路は、図１で示された形状を示すと考えられる。
【００１５】
受光プローブ直下および参照プローブ直下の光通過経路において、両者の散乱吸収の時間変化がほぼ相似であることを仮定すると、この二点で観測される吸光度の差は、図中に楕円で示した脳皮質組織のヘモグロビン動態を主に反映するものと考えられる。
【００１６】
受光プローブと参照プローブのそれぞれで観測される吸光度をＡλi, out、Ａλi, refし、照射プローブから参照プローブに至る光の行路長をlrefとすると、これらの間には以下の関係が成り立つ。
【数２】
0005182856.tif 000003
【００１７】
従って、MBL法と同様に吸光係数行列の擬似逆行列を用いれば、以下のように各Hb変化量が算出できる。
【数３】
0005182856.tif 000004
実際の計算において、使用波長776nm，809nm，850nmにおける吸光係数は、文献に従った（非特許文献５参照）。
【発明の効果】
【００１８】
従来のMBL法における結果と比較を行ったところ、MBL法においては、１）体動や体位変化に伴う変動(motion artifact)が存在し、ときに脳活動信号の数倍の大きさにも及び、２）当該の脳活動領野よりもはるかに広い両側半球でタスクと時間相関を持つ変動(systemic response)が見られたが、RS法においては、これらの変動は顕著に低減した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明を実施するための最良の形態につき図面を用いて説明する。
【実施例１】
【００２０】
＜測定装置＞
fNIRS測定の光プローブおよび制御測定装置には、浜松ホトニクス社製酸素モニターNIRO-200およびマルチプローブアダプターを用いた。サンプリング周波数0.5[Hz]、使用波長776nm，809nm，850nm、プローブ先端開口部径約2mm。プローブホルダーとして図２に示す形状のホルダーを用いた。各照射-受光プローブ(図中の1,3,5,7)間距離は、30mmであり、参照プローブ(図中の2,4,6,8)は、この直線上で照射プローブから20mmの位置に導入した。
【００２１】
これらのプローブを左右両半球に対称に設置し、脳波計測の電極配置法であるuniversal 10,20 method のCz位置を基準として、ここから両側に約70mmにプローブ1,2および7,8が位置するように被験者頭部にプローブホルダーを装着した。これにより1,3,5,7の位置におけるMBL法と1-2，3-4，5-6，7-8の位置におけるRS法による同時測定を行った。
【００２２】
＜タスク＞
motion artifact の検証として、座位安静にした被験者が自発動作により上体を約45°傾けるタスクを課した(以下「MA課題」という。)。タスクデザインは、初期の上体正立
20s に続いて上体傾斜 20s と上体正立 20sのセットの５回繰り返しである。また、機能性信号検出の検証として、同様の体位にある被験者に親指と人差し指の対向動作（以下、finger opposition、「FO課題」という。）を課した。タスクデザインは、初期安静 20s に続いて左手指動作 20s , 安静 20s, 右手指動作 20s, 安静 20s の順のセットの５回繰り返しである。
【００２３】
＜結果＞
［motion artifact課題時の結果比較］
プローブ配置BでMA課題時に得られる各プローブでのヘモグロビン変化の様子を図３に示す。プローブ1,3,5,7はMBL法で測定される各Hb変化量に相当する。これら各位置でMA課題に相関して各Hbが顕著に変化することが分かる。またこれらの各時系列的変化を詳細に眺めると、ドリフトの有無やドリフト成分と課題相関的成分の大小関係などの面でそれぞれに異なる様相を示していることが分かる。
【００２４】
これに対して、参照プローブである2,4,6,8で測定されたデータは、各測定プローブ位置で得られているデータの時系列変化によく似た挙動を示していることが分かる。RS法で算出した各Hb変化量はその結果として、ドリフトや課題に相関する変動成分が顕著に低減していることが分かる。図４に課題５回の繰り返しを平均化した結果を示す。
【００２５】
［finger opposition課題時の結果比較］
プローブ配置BでFO課題時に得られる各プローブでのヘモグロビン変化を、左手指運動前10secから課題終了後20secおよび右手指運動前10secから課題終了後20secまでの区間で平均化したデータを図５に示す。プローブ1,3,5,7で得られたMBL法による結果には、運動指の同側/反対側半球いずれの位置でもFO課題に応じたHbの変化が生じていることが分かる。
【００２６】
ただし、同側半球でのHb変化の強度は反対側半球の場合に比べてやや弱い傾向がある。これに対して、RS法で得られるHb変化のデータでは、同側半球でのFO課題に応じた変化が顕著に低減することが分かる。
【００２７】
また、反対側半球でのFO課題に応じた変動に関しても、MBL法の場合と異なり、プローブ1,2および7,8に顕著であることが分かる。これらの特徴を定量するために図６として、FO課題開始直前10秒間および開始10秒後から20秒後の10秒間の二つの区間での各Hb変化量の差を変量としてその平均値と標準誤差を図示した。
【００２８】
また図中の数値は反対側条件と同側条件での差をt-検定した時のt値である。MBL法ではすべてのチャンネルでoxy-，deoxy-Hbのいずれもt値は低く、反対側条件と同側条件での統計的有意差は見られなかった。
【００２９】
これに対して、RS法では、高いt値(危険率5%未満に相当)を示す位置は1,2および7,8に限局することが分かった。
【００３０】
以上のように、fNIRS測定時に体動に伴って測定信号に変動が重畳することは経験的によく知られている。その一つとして、速い体動に伴って光プローブと頭皮表面の光学的接触が変化し、不規則に信号変動が生じる現象が上げられるが、図3，4で示された結果は、こうした挙動とは異なり、体位の変更にともなって一定のオフセットを生じ、体位の復帰に伴って元のレベルに戻るような変化を示している。
【００３１】
このため、これは姿勢の変化に伴って観測領域の生体内に生じるヘモグロビン変化をおもに反映しているものと考えられる。またこの値は、FO課題時の課題相関信号の強度と同じかむしろ数倍以上大きく観測された。
【００３２】
従ってこのような姿勢変化を含む運動課題下でMBL測定を行う際には、課題に相関した信号の中から脳機能に由来する成分を分離・抽出するべく充分慎重な実験デザインを構築して解析する必要がある。
【００３３】
これに対してRS法による測定ではこれらの変動成分が著しく低減している。このため、姿勢の変化を伴う課題においても、その影響はキャンセルされ、有効に脳機能由来の信号が抽出される可能性が高いと考えられる。
【００３４】
左右どちらか一方の体側の手指によるFO運動時に、運動と相関するoxy-Hbの増大とdeoxy-Hbの減少が反対側半球と同時に同側半球でも生じることは過去にも報告されている。
【００３５】
また、その種の変動が、関連する領野(一次運動野や体性感覚野)に留まらない広い領域にわたって両半球で同時に観測されることが報告されている。
【００３６】
我々の測定したMBL法での結果もこれらの報告とよく一致した。一方で、同一タスク時にfMRIで観測される活動部位はきわめてよく限局することが知られている。測定方法の違いにより生じるこのような結果の差異に関しては、ほとんど議論されていない。
【００３７】
Al-Rawiらは、脳外科手術時の内外頸動脈クランプに伴う頭部の血流動態を観測し、MBL法を用いて測定されるoxy-，deoxy-Hbの変化量が外頸動脈をクランプするのみでも大きく変動し、この変動はレーザードップラー血流計によって測定された頭蓋外の血流変動とよく相関することを報告している。
【００３８】
これは、MBL法での測定が頭蓋外組織での血流変動の影響を受けやすいことを強く示唆する。血流制御は一般に脳活動時の局所血流変化に留まらず、自律神経等を介したメカニズムの統御下にも置かれており、当然頭皮、筋肉組織中にもこの仕組みはあてはまるが、これらの組織が際立った部位特異性を持つとは考えにくい。
【００３９】
従って、もしも、運動課題に伴って頭皮や筋肉に血流変動が生じた場合、これらの変動は部位特異性を持たない可能性が高い。MBL法で観測される課題に時間相関を持つ信号がfMRIに比較して充分に局在しない理由の一つとして、以上の機序による非局在性の変動成分が混在する可能性が上げられる。
【００４０】
Reference subtraction technique をfNIRS測定に導入した本願発明は、こうした頭蓋外組織の影響を大幅に取り除くことができ、このためMBL法と比較して信号局在が向上したものと理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本願発明を説明する概念図
【図２】プローブ配置図
【図３】motion artifact課題時のMBL法による測定値(1,3,5,7)、参照プローブでの測定値(2,4,6,8)、及びRS法による測定値(1-2，3-4，5-6，7-8)の結果比較。縦軸:ヘモグロビン変化量、横軸：経過時間、太線：酸素化ヘモグロビン、細線：脱酸素化ヘモグロビン
【図４】motion artifact 課題５回施行分の各ヘモグロビン変化を平均した結果。MBL法による測定値(1,3,5,7)、RS法による測定値(1-2，3-4，5-6，7-8)の結果比較。縦軸:ヘモグロビン変化量、横軸：経過時間、太線：酸素化ヘモグロビン、細線：脱酸素化ヘモグロビン
【図５】finger opposition課題時のMBL法による測定値(1,3,5,7)とRS法による測定値(1-2，3-4，5-6，7-8)の結果比較。縦軸:ヘモグロビン変化量、横軸：経過時間、太線：酸素化ヘモグロビン、細線：脱酸素化ヘモグロビン、実線：反対側手指遂行時、波線：同側手指遂行時
【図６】finger opposition課題時のMBL法, RS法による測定結果の統計解析。課題開始前10sec間と開始後10sec-20sec間での測定値の平均と標準誤差。左側黒塗り：酸素化ヘモグロビン、右側白抜き：脱酸素化ヘモグロビン、Contra：反対側手指遂行時、Ipsi：同側手指遂行時。数値は各条件でのContraとIpsi間のt検定におけるt値。
【図２】
0005182856.tif 000005
【図３】
0005182856.tif 000006
【図４】
0005182856.tif 000007
【図６】
0005182856.tif 000008
【図１】
0005182856.tif 000009
【図５】
0005182856.tif 000010