(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、複数の層からなる粘着剤層とを有し、一定量の薬物を持続的かつ一定の濃度で放出させるための経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、薬物およびアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを含み、薬物が一般式（１）
【化１】
0005190358.tif 000007
式中、
Ｒが、２−イソプロポキシエトキシメチル基、カルバモイルメチル基、および２−メトキシエチル基からなる群より選択される１種である、
で表される化合物であり、薬物貯留層に当接して皮膚接着層が積層されてなる、前記経皮吸収型製剤。
【請求項２】
薬物貯留槽と皮膚接着層を張り合わせることにより製造されてなる、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
Ｒが、２−イソプロポキシエトキシメチル基である、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
薬物が遊離塩基として用いられる、請求項３に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
アクリル系粘着剤が、カルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸をモノマー単位として含む共重合体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項６】
アクリル系粘着剤が、アクリル酸−２−エチルヘキシルをモノマー単位として含む共重合体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項７】
薬物貯留層が、溶解剤および／または経皮吸収促進剤を、さらに含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項８】
皮膚接着層が、合成ゴム、粘着付与樹脂、および可塑剤からなる群から選択される１種または２種以上を、さらに含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項９】
合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される１種または２種以上であることを特徴とする、請求項８に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１０】
合成ゴムがポリイソブチレンであり、皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）とポリイソブチレン（ＰＩＢ）とを配合比ＳＩＳ／ＰＩＢ＝７０／３０〜４０／６０の割合で含んでなる、請求項８または９に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１１】
薬物貯留層に配合される薬物の含有量が２０〜５０質量％であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１２】
適用後２４時間以上にわたってほぼ一定の薬物の皮膚浸透速度が維持される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１３】
薬物が式Ｉ（式中、Ｒは２−イソプロポキシエトキシメチル基である）で表される化合物であり、該薬物が遊離塩基として用いられる、請求項１２に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚又は粘膜を通じて一定量の薬物を連続的に伝達する経皮吸収型製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬効を得るためには、薬物を経口的に投与するか、または経皮的に投与する２つの手段がある。経皮投与法は、経口投与法に比べて多くの利点を有している。例えば、薬物経口投与方法においては、腸より吸収された薬物はそれが望ましい位置において薬効を呈する前に先ず肝臓において代謝を受け、その多くの量が分解されてしまうのに対し、経皮投与法においては、吸収された薬物は、体内循環の際に最初に肝臓を通過することがないので、肝臓において代謝によりその薬効が重大なほどに減少することはないといった利点がある。
また、経皮投与法には、薬物効果が持続的であり、一定の形態の薬物放出特性を有するといった利点もある。【０００３】
例えば、一般式（１）において、Ｒが２−イソプロポキシエトキシメチル基（ビソプロロール）、カルバモイルメチル基（アテノロール）又は２−メトキシエチル基（メトプロロール）である薬物は交感神経系のβ１受容体を選択的に遮断し、内因性交感神経刺激作用を有さないβ遮断薬であり、本態性高血圧症の治療薬である。
【化１】
0005190358.tif 000002
上記治療薬は、現在臨床の場において経口剤としてのみ用いられているが、一般式（１）で表される薬物の中でも特にビソプロロール（Ｒ：２−イソプロポキシエトキシメチル基）は、高β１選択性のため気管支への影響が比較的少ないものである。しかしながら、ビソプロロールを経口投与する場合には、徐脈、めまい、倦怠感等の症状を生ずる場合があり、長期間にわたる血中濃度の安定化および効果の持続性の観点から、経口投与よりも、むしろ貼付剤等による経皮投与製剤の開発が望まれている。【０００４】
そのような現状を踏まえ、薬物の放出性をコントロールする経皮吸収型製剤としては、粘着基剤を積層型とすることでコントロールすることが提案されている（特許文献１および特許文献２）。特許文献１には、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムなどの微粉体を、薬物と共に、皮膚に接触しない粘着層に含有させた積層型経皮投与製剤が記載されているが、該微粉体は、薬物や、基剤の劣化など種々の反応に関与する虞があること、また、付着性、凝集性などの粘着剤に必要な物性面が損なわれることなどの問題点がある。
また、特許文献２には、薬物の溶解度パラメーターと類似な天然ゴム、合成ゴム、アクリル系樹脂などから粘着層を積層して、一定量の薬物を連続的に経皮吸収させことが記載されているが、該積層型粘着剤には、積層する粘着層のいずれにも薬物を高濃度に含有できるように性質の類似した粘着剤層を積層する必要があるため、積層間の薬物の移動が起こりやすく、実際の使用においては、徐放的に薬物を供給できないといった問題があり、また、薬物の溶解度の高い粘着剤を用いるため薬物の利用率が低く、製造コストが上昇するといった問題もある。さらに、飽和濃度以上に高濃度の薬物を含有させるため粘着物性が悪くなる等の問題もある。【０００５】
また、ビソプロロールの放出性をコントロールする態様としては、特許文献３〜５などが開示されているが、特許文献３においては、アクリル/アクリルの積層体により、皮膚からの発汗による凝集力の低下を防止する技術を開示しているが、薬物放出制御という観点では、アクリル／アクリルの積層体は層間の化学的性質が極めて類似しているため、積層間の薬物の移動が起こりやすく、実際の使用の際には、徐放的に薬物を提供できないという問題点があった。
また、特許文献４においては、ゴム／フッ素含有ポリマーの積層が、皮膚側の層の拡散率を低くすると、薬物の再結晶を抑制することが開示され、特許文献５においては、高分子量ポリマー／アモルファスの積層が、ガラス転移点の相違を利用することにより、貼付剤の舌出しが抑制されることが開示されている。しかしながら、これらの公知技術には薬物の放出性については全く記載されておらず、また、多くの層を積層させるため製造工程が複雑であるという問題点を有していた。【０００６】
【特許文献１】特開平５−２７１０５６号公報
【特許文献２】特開平６−２０５８３９号公報
【特許文献３】特開２００４−１０５２５号公報
【特許文献４】特表平１１−５１２０８０号公報
【特許文献５】特表２００３−５０７４１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
すなわち、本発明の課題は、薬物を持続的かつ一定の濃度で、製剤から放出させることが可能で、さらにその製造工程も容易である経皮吸収型製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、支持体側にアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、皮膚に当接する側にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを少なくとも有する製剤が、効果的に薬物の薬物放出性をコントロールでき、さらに製造工程も簡便であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、支持体と、複数の層からなる粘着剤層とを有する経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、薬物およびアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを含む、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物が、一般式（１）
【化２】
0005190358.tif 000003
式中、
Ｒが、Ｒが、２−イソプロポキシエトキシメチル基、カルバモイルメチル基、および２−メトキシエチル基からなる群より選択される１種である、
で表される前記一般式（１）である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、Ｒが２−イソプロポキシエトキシメチル基である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、アクリル系粘着剤が、カルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸をモノマー単位として含む共重合体である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、アクリル系粘着剤が、アクリル酸−２−エチルヘキシルをモノマー単位として含む共重合体である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物貯留層が、溶解剤および／または経皮吸収促進剤を、さらに含有することを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、皮膚接着層が、合成ゴム、粘着付与樹脂、および可塑剤からなる群から選択される１種または２種以上を、さらに含有することを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される１種または２種以上であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物またはその薬学的に許容できる塩の含有量が１０〜６０質量％であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の経皮吸収型製剤は、製法が容易で、薬物を長時間持続的に安定した皮膚透過速度で経皮吸収させることができ、かつ皮膚への粘着性にも優れているため、広範な疾患、特に高血圧症の治療に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】各製剤からのビソプロロール皮膚透過速度を示す図である。
【図２】各製剤からのビソプロロール皮膚透過速度を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤は、支持体層と粘着剤層からなる貼付剤である。粘着剤層はさらに２層以上の複数の層に分けられ、皮膚に貼付するための支持体から最も離れている層として皮膚接着層が存在し、支持体と皮膚接着層との間に薬物貯留層が存在する。また、本貼付剤の皮膚への接着部分を使用時まで保護するため、皮膚接着層の皮膚に接する側を覆い使用前に除かれる剥離シートからなる。【００１３】
本発明の経皮吸収型製剤の支持体は、粘着剤層を担持できるものであれば特に限定されず、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば織布、編布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材、またはそれらの積層体から選択される。
特にポリエチレンテレフタレートからなる伸縮性または非伸縮性のシートが好ましい。【００１４】
本発明の経皮吸収型製剤における薬物貯留層は、アクリル系粘着剤であり、薬物を保持できるものであれば特に限定されないが、ビソプロロールのような極性の高い薬物を多量かつ安定に保持することが可能な（メタ）アクリル系高分子が好ましく用いられる。
さらに、（メタ）アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、Duro-Tak（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、GELVAアクリル粘着剤シリーズ(モンサント社製)、ＳＫダインマトリダーム（綜研化学）、オイドラギット（登録商標）シリーズ（樋口商会）等が使用出来る。また（メタ）アクリル系高分子に少なくとも一種含有させて共重合させる（メタ）アクリル系エステルとしては、アクリル酸−２−エチルヘキシルが好ましい。 
さらに上記の（メタ）アクリル系高分子の中でも、ビソプロロールまたはその塩などの薬物安定性を考慮して、カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系高分子が好ましく用いられる。このような（メタ）アクリル系高分子としては水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有すれば特に限定はないが例えば、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、Duro-Tak（登録商標）87-2100、Duro-Tak（登録商標）87-2852、Duro-Tak（登録商標）87-2194、Duro-Tak（登録商標）87-2196、Duro-Tak（登録商標）87-2353、Duro-Tak（登録商標）87-2051、Duro-Tak（登録商標）87-2052、Duro-Tak（登録商標）87-2054、Duro-Tak（登録商標）87-2825、Duro-Tak（登録商標）87-2677（ナショナルスターチ＆ケミカル社製）などが挙げられる。
このようなカルボキシル基含有アクリル系高分子を使用した薬物貯留層であれば、ビソプロロールなどの薬物を高濃度にかつ安定に含有させることができる。【００１５】
アクリル系粘着剤の薬物貯留層中の含有量は、通常、１０〜６０質量％、好ましくは２０〜５０質量％、特に好ましくは３０〜４０質量％の範囲である。１０％以下では充分な皮膚透過性が得られないため好ましくなく、６０％以上では貼付剤としての充分な凝集力を維持できないため好ましくない。【００１６】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、特に限定されないが、具体的には、催眠・鎮静剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮・覚醒剤、精神神経用剤、ホルモン剤、局所麻酔剤、泌尿器官用剤、骨格筋弛緩剤、生殖器官用剤、抗てんかん剤、自律神経用剤、抗パーキンソン病剤、利尿剤、呼吸促進剤、抗片頭痛剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、強心剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、禁煙補助薬、血圧降下剤、不整脈用剤、抗悪性潰瘍剤、高脂血症剤、血糖降下剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、消化管運動改善剤、肝臓疾患用剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、抗生剤、習慣性中毒用剤、食欲抑制剤、化学療法剤、血液凝固促進剤、抗アルツハイマー剤、セロトニン受容体拮抗制吐剤、痛風治療剤、麻薬系の鎮痛薬などが挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤では、上記薬物の中でも血圧降下剤（α遮断薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）が好ましく、特にβ遮断薬が好ましく、中でもビソプロロールが最も好ましい。さらに薬物は遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩として用いられる。
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。【００１７】
薬物貯留層に配合される薬物の含有量は、通常、１０〜６０質量％、好ましくは２０〜５０質量％、特に好ましくは３０〜４０質量％の範囲である。薬物は薬物貯留層中に溶解状態、過飽和結晶状態または分散状態にて含有させることができる。
含量が１０質量％以下であると充分な皮膚透過性が得られないため、好ましくない場合があり、また、６０質量％以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できないため好ましくない場合がある。本経皮吸収型製剤の薬物貯留層は、極性の高いアクリル系粘着成分からなるため、極性の高いビソプロロールなどの薬物、またはその薬学的に許容できる塩を大量かつ安定に保持することが可能である。【００１８】
本発明の経皮吸収型製剤の薬物貯留層には、さらに、溶解剤および／または吸収促進剤を含有させてもよい。溶解剤としては薬物に対して溶解作用を有する化合物であればいずれでもよい。また、吸収促進剤としては、従来皮膚で吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよい。
溶解剤および／または吸収促進剤としては、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。【００１９】
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、l−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチル、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルがさらに好ましい。【００２０】
これらの溶解剤または吸収促進剤は、各々１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの配合量は特に制限されないが、薬物貯留層に含まれる化合物全量を基準として、１〜４０質量％であることが好ましく、１〜２０質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることが特に好ましい。【００２１】
本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層は、皮膚に当接するために、アクリル系薬物貯留層上に積層される皮膚接着層を有し、また、本発明の経皮吸収型製剤は本発明の目的を達する限り、薬物貯留層と皮膚接着層の間にさらに複数の層を設けてもよい。
皮膚接着層の基剤としては、ゴム系の粘着成分を含む。このゴム系の粘着成分としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が特に好適に用いられる。
本発明において、薬物貯留層に用いられるアクリル系の粘着成分は水酸基やカルボキシル基、エステル基等の官能基を有するモノマー成分からなっており、極性が大きいのに対して、ゴム系の粘着成分はそのような官能基を有しないモノマー成分からなっているため、極性は低く、物理化学的性質は大きく異なる。本発明において薬物をビソプロロールとした場合には、ゴム系の粘着成分の粘着剤層を用いてアクリル系の薬物貯留層と積層させることにより、極性の高いビソプロロールの薬物貯留層から皮膚接着層への移行を効果的に制御することが可能となり、ビソプロロールを長時間持続的、且つ安定に経皮吸収させることができる。【００２２】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の皮膚接着層に対する含有量は、５質量％以下であると貼付剤として充分な透過性及び凝集力を維持できない傾向があり、３０質量％以上であると貼付剤として充分な粘着力を維持できなくなるため、５〜３０質量％が好ましい。【００２３】
本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層は、上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の他、さらに、合成ゴムを含有していても良く、合成ゴムとしては、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリシロキサン等が好適に用いることができ、これらのうち１種以上を単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。これらのうち、特にポリイソブチレンが好ましく、分子量の異なるポリイソブチレンを２種以上組み合わせて使用するとさらに好ましい。合成ゴムの含量としては、１〜３０質量％が好ましく、５〜２０質量％がさらに好ましい。【００２４】
また、本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）とポリイソブチレン（ＰＩＢ）とを使用する場合、その組成比により皮膚への粘着性を自由に変えることができる。例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合比を多くすると粘着力を弱めることができ、逆にポリイソブチレンの配合比を増やすと粘着力を強めることができる。長時間にわたり貼付できる粘着力を維持し、かつ剥離時に皮膚への粘着剤残りが生じないようにするためのＳＩＳとＰＩＢの好ましい配合比は、ＳＩＳ／ＰＩＢ＝７０／３０〜４０／６０であり、さらに好ましくはＳＩＳ／ＰＩＢ＝５０／５０〜４０／６０である。【００２５】
さらに、本発明の皮膚接着層には、少なくとも１２時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有することが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコン（登録商標）Ｐ−１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントン（登録商標）Ｂ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロン（登録商標）Ｐ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。【００２６】
これらの粘着付与剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は特に制限されないが、１０〜６０質量％であることが好ましく、２０〜６０質量％であることがより好ましく、３０〜５０質量％であることが特に好ましい。【００２７】
また、本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層には可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。【００２８】
これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、皮膚接着層において、５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％であることがより好ましく、２０〜３０質量％であることが特に好ましい。【００２９】
さらに、本発明においては、必要に応じて、薬物貯留層および皮膚接着層中に、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく；充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ベントナイト、カオリン等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく；架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく；紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。【００３０】
上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計量は、薬物貯留層、皮膚接着層個別に換算し、各層に含まれる成分全量を基準として、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることがより好ましく、０．１〜５質量％であることが特に好ましい。【００３１】
また、本発明の経皮吸収型製剤は、薬物貯留層と皮膚接着層との間に、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、放出制御膜のような更なる層を設けることもできる。また、本発明の経皮吸収型製剤は、支持体と薬物貯留層との間に、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、放出制御膜のような更なる層を設けることもできる。【００３２】
本発明の貼付剤の粘着剤層は支持体とは反対側の皮膚に接する面上に剥離シートを備えている。剥離シートとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離シートは粘着剤層に接触する側の面にシリコーン処理を施したものが好ましい。シリコーン処理により使用時に剥離シートを容易に粘着剤層から剥がすことができる。【００３３】
本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は、特に限定されないが、その一態様として例えば、アクリル系粘着剤および薬物を酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させ、得られた溶液を離型フィルム上に塗布、乾燥したのち、支持体を薬物貯留層に接着させて薬物貯留層を得、一方で、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、合成ゴム、粘着付与樹脂、可塑剤を有機溶媒に溶解させた溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥し、先に得た薬物貯留層から離型フィルムを剥離し粘着剤同士張り合わせることにより製造することができる。【００３４】
本発明の実施形態の構成を有する薬物含有積層貼付剤は、貼付開始から時間による変動が少ない状態で高い皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ値）を維持でき、血中濃度を安定に長時間維持することができるため、高血圧症の治療においてコンプライアンスの点から優れている。また、上記のように通常の溶剤塗工法により２つの層を別々に形成させた後に張り合わせるという簡便な製法により製造することができ、さらに、粘着力にも優れ、皮膚刺激性も少ないため、長時間貼付しても剥がれ等がなく皮膚のかぶれもなく、経皮吸収型製剤として有用である。
【実施例】
【００３５】
以下に本発明の詳細を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、特に別記しない限り、「％」は「質量％」を表す【００３６】
〔実施例１〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体      ５５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                        ５％
ビソプロロール                                                                  ４０％
[粘着剤層]
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                            １８％
ポリイソブチレン（高分子量）                                                    ６％
ポリイソブチレン（低分子量）                                                  １２％
脂環族飽和炭化水素樹脂                                                      ４２％
流動パラフィン                                                                ２２％
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。【００３７】
〔実施例２〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体                                                                  ６０％
ミリスチン酸イソプロピル                                                    ５％
ビソプロロール                                                                ３５％
[粘着剤層]
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                            １９％
ポリイソブチレン（高分子量）                                                  ２．５％
ポリイソブチレン（低分子量）                                                ５．５％
脂環族飽和炭化水素樹脂                                                    ４７％
流動パラフィン                                                                    ２６％
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体を酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。【００３８】
〔比較例１〕
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体          ５５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                        ５％
ビソプロロール                                                                  ４０％
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて経皮吸収型製剤を得た。【００３９】
〔比較例２〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体        ５５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                        ５％
ビソプロロール                                                                ４０％
[粘着剤層]
ポリイソブチレン（高分子量）                                                １４％
ポリイソブチレン（低分子量）                                                ８１％
流動パラフィン                                                                ５％
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。
一方、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。【００４０】
〔比較例３〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体          ５５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                        ５％
ビソプロロール                                                              ４０％
[粘着剤層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体        １００％
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。
一方、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。【００４１】
〔比較例４〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体          ５５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                        ５％
ビソプロロール                                                                  ４０％
[粘着剤層]
シリコーン粘着剤                                                              １００％
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。
一方、シリコーン粘着剤をヘプタンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。【００４２】
〔実施例３〜９〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体  ５４．５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                          ５．０％
充填剤                                                                        ０．５％                                                            
ビソプロロール                                                                  ４０．０％
[粘着剤層]
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体                        表１参照
ポリイソブチレン（高分子量）                                          表１参照
ポリイソブチレン（低分子量）                                          表１参照
脂環族飽和炭化水素樹脂                                                        ４５％
流動パラフィン                                                                    ２５％
【表１】
0005190358.tif 000004
【００４３】
酢酸エチル、トルエンおよびヘキサンに溶解したアクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に充填剤を分散させたものに、ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体  ［ＳＩＳ］、ポリイソブチレン［ＰＩＢ］（高分子量）、ポリイソブチレン［ＰＩＢ］（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。なお、各成分の配合比は上記表に示す処方の通りとした。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤（実施例３〜９）を得た。【００４４】
〔比較例５〕
[薬物貯留層]
アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体    ５４．５％
ミリスチン酸イソプロピル                                                        ５．０％
充填剤                                                                        ０．５％
ビソプロロール                                                                ４０．０％
[粘着剤層]
ポリイソブチレン（高分子量）                                                  ６．０％
ポリイソブチレン（低分子量）                                                ２４．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂                                                      ４５％
流動パラフィン                                                                  ２５％
酢酸エチル、トルエンおよびヘキサンに溶解したアクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に充填剤を分散させたものに、ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（１００μｍ）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体  ［ＳＩＳ］、ポリイソブチレン［ＰＩＢ］（高分子量）、ポリイソブチレン［ＰＩＢ］（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する粘着剤層を形成させた。なお、各成分の配合比は上記表に示す処方の通りとした。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。【００４５】
試験１：ヘアレスマウス皮膚透過試験
７〜１０週齢のヘアレスマウスより摘出し、脂肪を除去した皮膚（腹部）を用い、角質層側に実施例または比較例において得られた製剤（５ｃｍ２）を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着する。そして、レセプター層側にはｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を用いて、皮膚表面温度が３２±１℃となるように温水を外周部に循環させる。流速は７．５ｍＬ／時間の速さとし、サンプリングは２時間毎に行い、各ポイントで得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、流量及び薬物濃度の測定値より各実施例、比較例の1時間あたりの透過速度を算出した。【００４６】
試験の結果、実施例１及び２の製剤は充分な皮膚透過速度を示し、持続的に皮膚透過速度を維持できている。（図１、２）
比較例１の製剤は皮膚透過速度が一過性に非常に大きくなり、その後枯渇してくるが、持続的に安定した皮膚透過速度を維持できていない。（図１）
比較例２の製剤は充分な皮膚透過速度が得られない。（図２）
比較例３、４の製剤は充分な皮膚透過速度を得られるが、持続的に安定した皮膚透過速度を維持できていない。（図２）【００４７】
試験２：粘着力試験
得られた製剤について、フィンガータック試験により粘着力を、以下の基準により評価した。結果を表２に示す。
【表２】
0005190358.tif 000005
【００４８】
試験３：ピール試験（１８０°引き剥がし粘着力試験）
試料から幅１ｃｍ×長さ１０ｃｍの試験片を取り、清浄にしたベークライト試験板に試験片の粘着面を下側にして貼付し、試験片の上からローラーで圧着した。圧着してから約３０分後に試験片の端を１ｃｍ程１８０°に折り返して、試験片は上部チャックに、試験板は下部チャックに固定し、３００ｍｍ／分の速さで引き剥がした。引き剥がした時の粘着力をチャートに記録し、記録開始後１５％〜８５％の部分を４等分し、両端を含む５点の平均値を粘着力とした。試験は１ロットあたり３枚の試験片で行った。結果を表３に示す。【００４９】
【表３】
0005190358.tif 000006
表３に示すとおり、ＳＩＳ／ＰＩＢの割合を変えても皮膚透過性には大きな影響は認められず、いずれの製剤も適度な最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）と良好な持続性を示した。また、粘着物性はＳＩＳ／ＰＩＢ比に依存して変動し、同比が７０／３０〜４０／６０であるときに、特に優れた粘着物性を示した。【００５０】
実施例にて例示したように、本発明の経皮吸収型製剤は、製法が容易で、ビソプロロールを長時間持続的に安定した皮膚透過速度で経皮吸収させることができ、かつ皮膚への粘着性にも優れ、高血圧症の治療に有用である。
【図１】
0005190358.tif 000008
【図２】
0005190358.tif 000009