(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコール酸および／またはグリコール酸縮合物を原料とし、
環状二量体エステルであるグリコライドを製造する方法であり、
[第一工程]上記グリコール酸および／またはグリコール酸縮合物に、製造されるグリコライドよりも沸点の高い分子量が４００〜１０００の範囲のポリエチレングリコールを添加して、重合反応を行い重合液を得る工程、
[第二工程]第一工程で得られた重合液を加熱して反応及び蒸留を同時に行いながら、グリコライドを得る工程、
の二工程を含んでなる環状二量体エステルであるグリコライドを製造する方法。
【請求項２】
上記第一工程において使用するポリエチレングリコールの分子量が４００〜９００の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の環状エステルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸からオキシ環状エステルを製造する方法、および環状二量体エステルを製造する方法等、環状エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ヒドロキシアルキルオキシ酢酸エステル）は、生分解性ポリマーとして広く使用されており、特に医療用途の分野では生体吸収性ポリマーとして使用されている。オキシ環状エステルはこのポリ（ヒドロキシアルキルオキシ酢酸エステル）の出発原料として使用することができ、種々の工業的製造方法が提案されている。【０００３】
例えば、特許文献３には、オキシ環状エステルであるｐ−ジオキサノンの製造方法が開示されており、エチレングリコール塩とモノクロル酢酸とを反応させ、精製工程を経てβ−ヒドロキシエトキシ酢酸を得た後に、蒸留によりｐ−ジオキサノンを得ている。しかし、この方法で得られたｐ−ジオキサノンは純度が低いため、生体吸収性ポリマー用の原料として用いるためにはさらに精製が必要であり、度重なる精製操作によりｐ−ジオキサノンの収率低下を招き、煩雑なプロセスとなっている。【０００４】
また、特許文献５には、ｐ−ジオキサノンの製造法が開示されており、高収率で目的物であるｐ-ジオキサノンが得られている。しかし、取り出しなどの操作性が必ずしも十分ではなく、更なる操作性の向上が望まれていた。【０００５】
特許文献６および７には、環状エステルの製造法についての記述がある。この方法では、脂肪族ポリエステルと、２３０〜４５０℃の沸点および１５０〜４５０の分子量を有する特定のポリアルキレングリコールエーテルとを含む混合物を、常圧下または減圧下、脂肪族ポリエステル由来のオリゴマーの解重合が起る温度に加熱することで、環状エステルを生成させ、生成した環状エステルを高沸点極性有機溶媒と共に留去させた後、留出物から取り出している。しかし純度の高い環状エステルを得るためにはさらに精製操作を行わなければならず、精製負荷を考慮すると工業的には煩雑なプロセスとなっている。【０００６】
一方、ポリヒドロキシカルボン酸についても、生分解性ポリマーとして広く使用されている。特にポリグリコール酸は、医療用途の分野では生体吸収性ポリマーとして使用されている。このポリグリコール酸の出発原料としてグリコライドを使用することが知られており、グリコライドを含む環状二量体エステルについて、種々の工業的製造方法が提案されている。【０００７】
例えば、特許文献２では、グリコール酸を重縮合した後、蒸留し、更にはアルコール溶媒に滴下精製することによりグリコライドを得ている。しかし、この方法においては重縮合から蒸留をする間にグリコライドの着色成分が混在する為、精製操作が不可避である。そのため、精製操作によるグリコライドの収率低下を招き、煩雑なプロセスとなっている。【０００８】
また、特許文献４においては、グリコール酸とポリアルキレングリコールを重縮合した後、蒸留し、グリコライドを得ている。しかし、この方法においてはグリコライドの留出中にポリアルキレングリコールの熱分解が起こり、熱分解物が混入する為、精製操作が不可避である。したがって、特許文献１と同様の問題がある。【０００９】
特許文献６および７には、α−ヒドロキシカルボン酸環状二量体エステルの製造法についての記述がある。この方法では、α−ヒドロキシカルボン酸オリゴマーに高沸点極性有機溶媒若しくは高沸点極性有機溶媒と可溶化剤の混合物を添加し、常圧下または減圧下、該オリゴマーの解重合が起る温度に加熱することで、α−ヒドロキシカルボン酸環状二量体エステルを生成させ、生成したα−ヒドロキシカルボン酸環状二量体エステルを高沸点極性有機溶媒と共に留去させた後、留出物から取り出している。しかし純度の高いα−ヒドロキシカルボン酸環状二量体エステルを得るためにはさらに精製操作を行わなければならず、精製負荷を考慮すると工業的に有利な製造法とは言いがたい。【００１０】
また、環状エステルの製造方法としては、例えば、特許文献１においては、大環状エステルの製造方法が開示されており、二塩基酸とアルキレングリコールとのポリエステルを、ポリオキシアルキレングリコール等の添加剤を加えて減圧下に解重合環化させエチレンブラシレートを得ている。しかし、実用可能な高分子量の生分解性ポリマーで、生分解性の包装材料や生体吸収性縫合糸など医療材料を製造する用途へ用いるための出発原料となる環状エステルは、より高純度である必要があり、通常、さらに精製を行う必要があった。
【特許文献１】特開昭５５-１２０５８１号公報
【特許文献２】特公５１-００６６７３号公報
【特許文献３】特公昭６０-３６７８５号公報
【特許文献４】特開昭６３-１５２３７５号公報
【特許文献５】特開２００１-２８８１８０号公報
【特許文献６】特開平９-３２８４８１号公報
【特許文献７】ＷＯ０２／０１４３０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする第一の課題は、生分解性ポリマーの原料ともなりえる環状エステルの工業的に有利な製造方法を提供することにある。【００１２】
本発明が解決しようとする第二の課題は、ポリ（ヒドロキシアルキルオキシ酢酸エステル）の原料であるオキシ環状エステルを効率的且つ、高収率で得られる工業的に有利な製造方法を提供することにある。【００１３】
本発明が解決しようとする第三の課題は生分解性ポリマーの原料となる環状二量体エステル、なかでも特に、ポリグリコール酸の原料であるグリコライドを工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、特定のヒドロキシアルキルカルボン酸などから、環状エステルを効率的且つ、高収率で得られる製造法を見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち本発明者は、
下記式（１）で表される少なくとも１つの化合物を原料とし、【００１６】
【化１】
0005132309.tif 000002
【００１７】
（上記式（１）中、Zは酸素または炭素数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のオキシアルキレンオキシ基を示し、Ｒ1およびＲ2は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｐは１〜２００００の整数を示す。）
下記式（２）で示される環状エステルを製造する方法であり、【００１８】
【化２】
0005132309.tif 000003
【００１９】
（上記式（２）中、Ｘはカルボニル基、または置換もしくは無置換のメチレン基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
[第一工程]  上記化合物（１）に、製造される環状エステル（２）よりも沸点の高いアルキレングリコールを添加して、重合反応を行い重合液を得る工程、
[第二工程]  第一工程で得られた重合液を加熱して反応及び蒸留を同時に行いながら純度９８％以上の環状エステルを得る工程、の二工程を含んでなる環状エステルを製造する方法を提供する。【００２０】
また、本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸からオキシ環状エステルを効率的且つ、高収率で得られる製造法を見出し、本発明を完成するに至った。【００２１】
すなわち、本発明は、下記式（３）で表されるヒドロキシアルキルオキシ酢酸を原料とし、【００２２】
【化３】
0005132309.tif 000004
【００２３】
（上記式（３）中、ＲおよびＲ´は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
下記式（４）で示されるオキシ環状エステルを製造する方法であり、【００２４】
【化４】
0005132309.tif 000005
【００２５】
（上記式（４）中、ＲおよびＲ´は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
[第一工程]  上記ヒドロキシアルキルオキシ酢酸（３）に、製造されるオキシ環状エステル（４）よりも沸点の高いアルキレングリコールを添加して、重合反応を行い重合液を得る工程、
[第二工程]  第一工程で得られた重合液を加熱して反応及び蒸留を同時に行いながら、オキシ環状エステル（４）を得る工程、
の二工程を含んでなるオキシ環状エステルを製造する方法を提供する。【００２６】
前記ヒドロキシアルキルオキシ酢酸（３）としてはβ−ヒドロキシエトキシ酢酸が好ましい。【００２７】
さらに、本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、α−ヒドロキシカルボン酸および／またはα―ヒドロキシカルボン酸縮合物から環状二量体エステルを効率的且つ、高純度で得られる製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
下記式（５）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸および／またはα−ヒドロキシカルボン酸縮合物を原料とし、【００２８】
【化５】
0005132309.tif 000006
【００２９】
（上記式（５）中、Ｒ1およびＲ2は、互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｍは１〜２００００の整数を示す。）
下記式（６）で示される環状二量体エステルを製造する方法であり、【００３０】
【化６】
0005132309.tif 000007
【００３１】
（上記式（６）中、Ｒ1およびＲ2は、互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｍは１〜２００００の整数を示す。）
[第一工程]  上記α−ヒドロキシカルボン酸および／またはα−ヒドロキシカルボン酸縮合物（５）に、製造される環状二量体エステル（６）よりも沸点の高いアルキレングリコールを添加して、重合反応を行い重合液を得る工程、
[第二工程]  第一工程で得られた重合液を加熱して反応及び蒸留を同時に行いながら、環状二量体エステル（６）を得る工程、
の二工程を含んでなる環状二量体エステルを製造する方法を提供する。【００３２】
前記α−ヒドロキシカルボン酸および／またはα−ヒドロキシカルボン酸縮合物（５）としてはグリコール酸および／またはグリコール酸縮合物が好ましい。【００３３】
また、環状二量体エステル（６）を製造する場合の上記第一工程において使用するアルキレングリコールの分子量としては１００〜９００の範囲が好ましい。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の製造方法は、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸の高分子量化物の生成を低く抑え且つ、溶液自体の流動性を保持することにより、オキシ環状エステルの生成速度を飛躍的に向上することができ且つ、収率も向上する。また解重合反応と蒸留精製を同時に行うことにより、高純度のオキシ環状エステルが得られる。即ち、該化合物を効率的且つ、高収率で得られることが可能である。【００３５】
また、本発明の製造方法は、α−ヒドロキシカルボン酸の高分子量化物の生成を低く抑え、且つ、重合液の流動性を保持することにより、環状二量体エステルの生成速度を飛躍的に向上することができ且つ、収率も向上する。また反応と蒸留精製を同時に行うことにより、高純度の環状二量体エステルが得られる。即ち、該化合物を効率的且つ、高純度で得られることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
〔環状エステルの製造方法〕
本発明における環状エステルの製造方法は、下記式（１）で表される少なくとも１つの化合物を原料とし、【００３７】
【化７】
0005132309.tif 000008
【００３８】
（上記式（１）中、Zは酸素または炭素数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のオキシアルキレンオキシ基を示し、Ｒ1およびＲ2は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｐは１〜２００００の整数を示す。）
下記式（２）で示される環状エステルを製造する方法であり、【００３９】
【化８】
0005132309.tif 000009
【００４０】
（上記式（２）中、Ｘはカルボニル基、または置換もしくは無置換のメチレン基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
[第一工程]  上記化合物（１）に、製造される環状エステル（２）よりも沸点の高いアルキレングリコールを添加して、重合反応を行い重合液を得る工程、
[第二工程]  第一工程で得られた重合液を加熱して反応及び蒸留を同時に行いながら純度９８％以上の環状エステルを得る工程、の二工程を含んでいる。【００４１】
上記式（２）で表される環状エステルとしては、より具体的には、オキシ環状エステル、環状二量体エステルが挙げられる。以下、これらの製造方法につき、さらに具体的に説明する。【００４２】
〔オキシ環状エステルの製造方法〕
以下、本発明によるオキシ環状エステルの製造方法ついて詳細に説明する。
本発明で原料として用いるヒドロキシアルキルオキシ酢酸とは、下記式（３）で示される化合物である。【００４３】
【化９】
0005132309.tif 000010
【００４４】
（上記式（３）中、ＲおよびＲ´は、互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
上記式（３）で表されるヒドロキシアルキルオキシ酢酸（以下、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸（３）ともいう。）としては、ＲおよびＲ´が水素であり、ｎ＝１であるβ−ヒドロキシエトキシ酢酸が好ましい。【００４５】
ヒドロキシアルキルオキシ酢酸は公知公用の方法で製造できる。例えば、特公昭６０―３６７８５号公報や特開２００１―２８８１８０号公報に記載の実施例により得ることができる。【００４６】
本発明で用いるヒドロキシアルキルオキシ酢酸としては、原料由来の不純物を極力排除したものが好ましい。【００４７】
本発明により得られるオキシ環状エステルは、下記式（４）で示される化合物である。【００４８】
【化１０】
0005132309.tif 000011
【００４９】
（上記式（４）中、ＲおよびＲ´は、互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
そして、上記式（３）で表されるヒドロキシアルキルオキシ酢酸の中でも好ましい化合物である、β−ヒドロキシエトキシ酢酸を本発明の原料化合物として用いた場合には、式（４）においてＲおよびＲ´が水素であり、ｎ＝１であるｐ−ジオキサノンが得られる。【００５０】
本発明に係るヒドロキシアルキルオキシ酢酸からオキシ環状エステルを製造する方法は、以下に説明する［第一工程］および［第二工程］を含む点に特徴がある。以下、各工程について説明する。【００５１】
本発明によるオキシ環状エステルの製造方法の第一工程とは、本発明で得られる上記式（４）で表されるオキシ環状エステル（以下、オキシ環状エステル（４）ともいう。）よりも沸点の高いアルキレングリコールを、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸に添加して、重合反応し重合溶液を得る工程である。【００５２】
以下、本発明によるオキシ環状エステルの製造方法について、第一工程の詳細な説明をする。【００５３】
この第一工程においては、オキシ環状エステル（４）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いる点に特徴がある。【００５４】
このようなアルキレングリコールを第一工程において添加することで、アルキレングリコールの水酸基と、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸の末端のカルボニル基とが反応する。【００５５】
したがって、この第一工程においてオキシ環状エステル（４）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いることで、そのアルキレングリコールとヒドロキシアルキルオキシ酢酸との共重合体が得られ、その重合溶液は第一工程の最後に到るまで均一であり、高い流動性が維持される傾向にある。【００５６】
それに対し、この第一工程において、アルキレングリコールを添加せずに重合すると、重合体はホモポリマーとなり高分子量化される傾向にあるため、得られる重合溶液が均一とならず、流動性も低下してしまう場合がある。【００５７】
上記第一工程で用いるアルキレングリコールは、通常、融点が１００℃以下、さらに好ましくは融点が７０℃以下の液体であり、本発明によって得られるオキシ環状エステル（４）より沸点の高いアルキレングリコールであれば特に制限されない。【００５８】
本発明における沸点とは、ＪＩＳ  Ｋ００６６―１９９２「化学製品の蒸留試験方法」に基づいて常圧（７６０ｍｍＨｇ）下で測定した沸点である。減圧下において測定した場合には、常圧に換算した沸点をいう。減圧下で測定された沸点は、「基礎有機化学実験p１５５,丸善（１９６６）；畑一夫著」の沸点換算図表に基づいて常圧の沸点へ換算した。【００５９】
アルキレングリコールの沸点は、生成する環状エステルの沸点よりも３０℃（常圧(７６０mmHｇ)換算）以上高いことが好ましく、生成する環状エステルの沸点よりも５０℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことがより好ましく、生成する環状エステルの沸点よりも７０℃（常圧(７６０mmHｇ)換算）以上高いことが特に好ましく、生成する環状エステルの沸点よりも１００℃（常圧(７６０mmHｇ)換算）以上高いことが最も好ましい。【００６０】
アルキレングリコールの沸点が上記範囲にあることで、後述する第二工程において、アルキレングリコールと生成物であるオキシ環状エステルとを容易に分離できる。
得られるオキシ環状エステル（４）がｐ−ジオキサノン（沸点：２１２℃）である場合には、例えば、ジエチレングリコール（沸点：２４４℃）、トリエチレングリコール（沸点：２８７℃）、テトラエチレングリコール（沸点：３２７℃）、ペンタエチレングリコール（沸点：４３０℃）、ヘキサメチレングリコール（沸点：４４０℃）、ジプロピレングリコール（沸点：２３２℃）、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。【００６１】
これらのアルキレングリコールは、単独または２種以上混合して用いても差し支えない。なお、本発明で用いるアルキレングリコールが２種以上の混合物である場合は、その混合物に含まれる最も沸点の低いアルキレングリコールの沸点を、その混合物の沸点とする。【００６２】
また、本発明で用いるアルキレングリコールがポリアルキレングリコールである場合は、生成する環状エステルよりも沸点が低い成分を実質的に含んでいてはならない。例えば、ｐ−ジオキサノンを製造する際にポリエチレングリコールを用いる場合には、ポリエチレングリコール中に、エチレングリコール、ジエチレングリコール等の低沸点成分が実質的に含まないことが好ましく、エチレングリコール、ジエチレングリコール等の低沸点成分が全く含まれていないことが最も好ましい。【００６３】
本発明において、アルキレングリコールとして上記ポリアルキレングリコールを用いる場合、THFを分解生成物として生じさせない観点からは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが好ましい。また、入手の容易さからポリエチレングリコールがより好ましい。【００６４】
上記アルキレングリコールの用いる量は、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸１モルに対し、通常０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜５モル、さらに好ましくは０．１〜1モルである。【００６５】
上記モル数は、使用するアルキレングリコールの質量を、アルキレングリコールの分子量で除した値である。アルキレングリコールとしてアルキレングリコールの重合体を用いる場合の平均分子量は、その水酸基価を求め、その水酸基価から換算式により求めた値である。【００６６】
例えば、ポリエチレングリコールの平均分子量を求める場合は、以下のようにして求めることができる。【００６７】
まず、ＪＩＳ  Ｋ００７０―１９９２（化学製品の酸価，けん化価，エステル価，よう素価，水酸基価及び不けん化物の試験方法）７．１（中和滴定法）により水酸基価（B）を求める。【００６８】
求めた水酸基価（B）を、下記換算式に代入して、平均分子量（A）を算出する。【００６９】
５６１０６／B×２＝A
（A：平均分子量、B：水酸基価、５６１０６：換算係数）
アルキレングリコールの用いる量が上記範囲にある場合には、反応液の流動性、目的物の精製速度、留出速度の点で優れる。【００７０】
第一工程は、上記アルキレングリコールをヒドロキシアルキルオキシ酢酸（３）に添加し加熱することにより重合反応を行う。この反応は、所望の物質が得られるあらゆる温度範囲で行う事ができるが、好ましい温度は５０〜２００℃、さらに好ましくは８０〜１６０℃である。【００７１】
さらに第一工程は、前述のアルキレングリコールをヒドロキシアルキルオキシ酢酸（３）に添加した後、系内で生成する縮合水を加熱により留去することにより反応を進行させる。この加熱による縮合水の留去により、重合反応が進行し、重合溶液が得られる。【００７２】
この第一工程において、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸は、有機溶媒または水等の溶媒に溶解させた溶液として添加してもよいし、そのもの自体を添加してもよい。【００７３】
また、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸を水溶液として添加した場合には、この水溶液に由来する水の少なくとも一部は、上述の縮合水の留去操作により、留去される。【００７４】
縮合水を留去する反応条件として、縮合水が留去される限り特に制限はないが、好ましくは、圧力を１０１．３ｋＰａ〜６．７ｋＰａの範囲に設定し、温度設定については、その圧力にて第一工程中の溶液が含む水の沸点に設定することができる。【００７５】
なお、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸（３）は、例えば、アルキレングリコール、モノクロロ酢酸、水酸化ナトリウムなどのアルカリを含む水溶液から合成された化合物を、そのままの水溶液の状態で用いることもできる。【００７６】
しかし、通常、この水溶液は塩を含んでいるため、この水溶液中に含まれる塩を除去する目的で、留去により、水溶液中の水、例えば９９％以上の水を除去した後にメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド等のアミド類等で洗浄し、さらに留去を行ってもよい。【００７７】
上記アルコール類、ケトン類、あるいはアミド類等によるこの塩の洗浄後の留去条件は、好ましくは、圧力を１０１．３ｋＰａ〜０．１ｋＰａの範囲に設定し、温度は、洗浄に用いた溶媒のその圧力における沸点に設定することができる。【００７８】
また、重合をより進行させる目的で留去を促進する観点からは、トルエンやキシレン等の水と共沸する溶媒を添加して、上述の縮合水等の留去を行ってもよい。なお、共沸する溶媒を添加して縮合水の留去を行う場合には、生成する水を共沸溶媒と共に反応系から留出させ、得られた留出液を、分離器を用いて、溶媒と生成水とに分離し、分離した溶媒は反応系にさらに戻しながら重合してもよい。【００７９】
水の留去量としては、理論留去率で９０％以上、好ましくは理論留去率で９５％以上、さらに好ましくは理論留去率で９８％以上であり、この時点を第一工程の重合反応の終了する。留去した後に得られた溶液を第一工程で得られる重合溶液と称する。【００８０】
本発明における理論留去率とは次のとおりである。【００８１】
本発明における水の理論留去率とは、反応系に添加された水の全質量に対して、反応系外に留出した水の全重量の割合をいう。【００８２】
第一工程で添加されるヒドロキシアルキルオキシ酢酸が水等の溶媒へ溶解した水溶液である場合には、添加するヒドロキシアルキルオキシ酢酸水溶液が含む水と、第一工程の重合により生じる縮合水を合わせたものが、第一工程の原材料が含む水の全重量となる。【００８３】
したがって、ヒドロキシアルキルオキシ酢酸水溶液を用いた場合の理論留去率は、原材料が含む水の全重量に対する、第一工程の加熱処理において水の溜出が実際に開始してから終わるまでに溜出した水の全重量の割合である。【００８４】
本発明で示すオキシ環状エステルの製造方法の第二工程とは、前記第一工程で得られたヒドロキシアルキルオキシ酢酸とアルキレングリコールとの重合溶液を常圧若しくは減圧下、加熱して解重合反応及び蒸留を同時に行いながらオキシ環状エステル（４）を溜出させる点に特徴がある。【００８５】
以下、本発明によるオキシ環状エステル製造方法の第二工程を詳細に説明する。【００８６】
本発明は、第二工程により得られるオキシ環状エステル（４）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いている点に特徴がある。【００８７】
第一工程により得られる重合溶液には、高沸点のアルキレングリコールとヒドロキシアルキルオキシ酢酸との共重合体が含まれる。この共重合体は両末端に水酸基を有する。【００８８】
第一工程で得られる重合溶液中の重合体の両末端に水酸基があることで、第二工程で加熱処理しても、解重合反応のみが効率的に進行し、得られるオキシ環状エステルの収率が高くなる。【００８９】
一方、第一工程でアルキレングリコールを添加しない場合、第一工程で得られる重合溶液はホモポリマーとなり、そのホモポリマーは末端のそれぞれに水酸基とカルボキシル基を有する。この重合溶液を加熱処理しても、解重合反応のみが効率的には起こらず、さらに重合反応が進行してしまう。その結果、第二工程の反応中において、反応液の均一性が損なわれ、流動性も低下してしまう場合があり、オキシ環状エステルが高収率では得られない傾向にある。【００９０】
この第二工程における重合溶液の解重合の反応は、第一工程の重合反応よりも高温で行う必要があるため、アルキレングリコールが低沸点成分を含むと収率を下げる傾向にある。【００９１】
したがって使用するアルキレングリコールが目的物のオキシ環状エステルより高沸点であることにより、アルキレングリコールに由来する低沸点成分が溜出しない傾向にあり、目的生成物の収率の純度が高くなる。【００９２】
しかも、第二工程において、解重合生成物であるオキシ環状エステルの蒸留をしても、第二工程の反応の最後に到るまで反応溶液が均一であり、解重合及び蒸留を行う際に、当該反応溶液の流動性がよく、且つ、また、蒸留後の蒸留釜中の釜残液についても流動性があり、取り扱いも容易である。【００９３】
上記第二工程での解重合及び蒸留の際の温度は、第一工程で得られた重合物が解重合する温度であれば特に制限はないが、好ましくは、５０〜３００℃、より好ましくは、８０〜２００℃である。【００９４】
上記第二工程での解重合及び蒸留の際の圧力は、通常１０１．３ｋＰａ〜０．１ｋＰａである。【００９５】
流動性の指標の1つとして攪拌付加があげられる。【００９６】
本発明における攪拌負荷とは、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ社製のＲＺＲ２１０１トルクメーター付攪拌機を用い、回転数２００ｒｐｍにおける攪拌軸に加わる力（Ｎｃｍ：ニュートンセンチメートル）の測定値をいう。上記第二工程での蒸留後の反応容器中の釜残の攪拌負荷は８０℃において、通常１０Ｎｃｍ〜９０Ｎｃｍあり、好ましくは２０Ｎｃｍ〜５０Ｎｃｍである。【００９７】
上述の第一工程、第二工程を経て得られるオキシ環状エステルは、実用可能な高分子量の生分解性ポリマーでポリ（ヒドロキシアルキルオキシ酢酸エステル）として問題なく用いることができる原材料となる。すなわち、本発明のオキシ環状エステルは、純度の高いオキシ環状エステルが製造されるので、実用上問題のない高分子量のポリ（ヒドロキシアルキルオキシ酢酸エステル）が得ることができる。また得られたポリ（ヒドロキシアルキルオキシ酢酸エステル）は、公知公用の加工をすることにより、縫合糸、メディカルディバイス等の医療用材料に好適に用いることができる。【００９８】
〔環状二量体エステルの製造方法〕
以下、本発明による環状二量体エステルの製造方法ついて詳細に説明する。
本発明で原料の一つとして用いられ得るα−ヒドロキシカルボン酸とは、下記式（５）で示される化合物である。【００９９】
【化１１】
0005132309.tif 000012
【０１００】
（上記式（５）中、Ｒ1およびＲ2は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｍ＝１を示す。）
本発明で原料の一つとして用いられ得るα−ヒドロキシカルボン酸縮合物とは、下記一般式（７）で示される化合物であり、上記式（５）で示されるα−ヒドロキシカルボン酸を重縮合した縮合物である。【０１０１】
【化１２】
0005132309.tif 000013
【０１０２】
（上記式（７）中、Ｒ1およびＲ2は、互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示し、ｍは２〜２００００の整数を示す。）
本発明で原料として用いるα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物とは、前記式(５)で示されるα−ヒドロキシカルボン酸及び前記式(７)で示されるα−ヒドロキシカルボン酸縮合物から選ばれる１種の化合物または２種以上の混合物のことをいう。【０１０３】
上記式（５）、（７）のＲ1およびＲ2における炭素数１〜４の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、ｎ―ブチル基を示し、炭素数１〜４の分岐状アルキル基とはイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ―ブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基を示す。これら基の中でも、好ましくはメチル基、エチル基である。【０１０４】
式（５）、（７）で示される化合物中、Ｒ1およびＲ2の組合せとしては、いずれか一方が水素であり他方が水素または炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基が好ましく、いずれか一方が水素であり他方が水素原子またはメチル基またはエチル基がより好ましく、いずれか一方が水素であり他方が水素またはメチル基がさらに好ましく、両方が水素であることが特に好ましい。【０１０５】
上記式（５）で表されるα−ヒドロキシカルボン酸の例としては、グリコール酸、乳酸、α−ヒドロキシプロピオン酸が挙げられる。これら化合物の中でも、好ましくはグリコール酸、乳酸であり、更に好ましくはグリコール酸である。【０１０６】
上記グリコール酸としては、市販のグリコール酸を用いることができる。また原料として、再利用の廃ポリグリコール酸を用いてもよい。市販のグリコール酸においては、グリコール酸の他、グリコリルオキシグリコール酸（グリコール酸二量体）、グリコリルオキシグリコリルオキシグリコール酸（グリコール酸三量体）等のグリコール酸縮合物を含有することがある。これらは、環状二量体エステルの製造において有効であり、グリコール酸種として包括的に取り扱うことができる。なお、グリコール酸縮合物は、工業的に入手可能なグリコール酸水溶液に含まれており、高純度のグリコール酸を加熱溶融させるだけでも生成することが知られている。【０１０７】
上記式（５）および（７）で示される化合物および混合物の中でも、容易に入手可能であるという観点からは、グリコール酸、グリコール酸縮合物、およびこれらの混合物が好ましい。【０１０８】
なお、グリコール酸及びその縮合物は、粉状固体、あるいは水溶液の形態で入手することができるが、安価で容易に入手可能であるという観点からは水溶液の形態が好ましい。【０１０９】
本発明において用いることができる入手可能なグリコール酸水溶液の例としては、デュポン社製の工業用７０％グリコール酸やＧＬＹＰＵＲＥ７０、大塚化学社製の７０％グリコール酸等が挙げられる。好ましく用いられるグリコール酸水溶液はデュポン社製ＧＬＹＰＵＲＥ７０（登録商標）である。【０１１０】
本発明の製造方法において、グリコール酸及びその縮合物を原料として用いる場合には、グリコール酸は粉状固体をそのまま用いてもよいし、上述のようなグリコール酸水溶液として用いてもよい。【０１１１】
通常、広く流通している市販のグリコール酸の水溶液は７０重量％（グリコール酸とグリコール酸縮合物のグリコール酸に換算したものとの合計の濃度）であるが、グリコール酸としてグリコール酸水溶液を用いる場合には、グリコール酸の濃度は特に限定されるものではなく、広い濃度範囲で使用することが可能である。しかしながら、製造における効率、即ち反応バッチ当たりの単価、即ち、仕込み量アップ、脱水時間の短縮、脱水に要するエネルギーの節約を考慮した場合、グリコール酸濃度５０〜９０重量％の範囲が好ましく、６０〜８０重量％の範囲がより好ましい。前記範囲内であれば効率よく第一工程で重合体が得られる。【０１１２】
また、本発明の原料としてグリコール酸を用いる場合には、グリコール酸の純度は特に制限されない。しかし、例えば、市販のグリコール酸水溶液には、微量成分としてギ酸、ジグリコール酸、グリオギザル酸、シュウ酸等の化合物が含まれている場合がある。これら化合物は、重合反応を阻害すること、すなわち、重合の成長末端を封止することが多い。従って、グリコール酸水溶液中のこれら化合物の含有量は０．５重量％未満であることが好ましい。また不純物を含む場合には、活性炭等の吸着処理や、減圧蒸留やストリッピングにより、これら化合物は除去したものを用いてもよい。【０１１３】
また、より高分子量のポリ（α−ヒドロキシカルボン酸）を得る観点からは、原料となるα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物を、公知の方法、例えば英国特許５５０８３７号や特開平６―６５３６０号公報等の方法により脱水重縮合し、或いは更には固相重合することにより得ることができる。【０１１４】
例えば、α−ヒドロキシカルボン酸水溶液及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物を用い、不活性ガス雰囲気下、好ましくはＮ2雰囲気下で、圧力を１．０〜１０１．３ｋＰａ、好ましくは１．０〜２０．０ｋＰａの範囲とし、温度が１００〜２５０℃、好ましくは１４０〜２００℃の範囲となるように加熱し、系内の水と縮合水を留去する。このとき得られる、α−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物は分子量分布を有するα−ヒドロキシカルボン酸縮合物である。すなわち式(７)においては、ｍ＝２〜５００００であり、好ましくはｍ＝２〜２００００である。式（５）、（７）に示すｍ＝１及び／又はｍ＝２〜２００００とはゲルパーミッションクロマトグラフィにおける分子量の測定において、その分析結果の分布で示される最も小さい分子量と最も大きい分子量をα―ヒドロキシカルボン酸単量体分子量で除した値の幅である。【０１１５】
上述のようにして得られるα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物のＧＰＣ測定により求めた、ＰＭＭＡ換算の重量平均分子量は通常、５００〜３０００００であり、好ましくは５０００〜１５００００である。【０１１６】
本発明において重量平均分子量と分子量分布は、所定の有機溶媒に溶解させ、ＧＰＣ（ゲルパーミッションクロマトグラフ）法により測定することができる。例えばグリコール酸及び／又はグリコール酸縮合物の測定はトリフルオロ酢酸ナトリウム０．０５重量％を溶解させたＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロピルアルコール）を溶媒とし、３５℃、１ｍｌ／分でカラム（ＳＨＯＤＥＸ製ＫＤ―８０６Ｍ＋ＫＤ―８０５Ｌ＋ＫＤ―８０３）を通し、分子量１６０万、７６万、２１万、５．５万、２．２万、０．７万、０．２万の分子量既知ＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）標準物質のＲＩ検出による溶出時間から求めた検量線を予め作成し、測定試料の溶出時間を求め、検量線を用いて重量平均分子量に換算した。【０１１７】
また、α−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物を加熱し、系内の水を留去する際、無触媒で行うこともできるが、脱水重縮合時間短縮のために触媒を用いてもよい。用いる触媒の例としては、塩化第一錫、塩化第二錫、硫酸第一錫、酸化第一錫、酸化第二錫、テトラフェニル錫、オクタン酸第一錫、酢酸第一錫、酢酸第二錫などの錫系触媒、四塩化チタン、チタン酸イソプロピオネート、チタン酸ブチルなどのチタン系触媒、金属ゲルマニウム、四塩化ゲルマニウム、酸化ゲルマニウムなどのゲルマニウム系触媒、酸化亜鉛、三酸化アンチモン、酸化鉛、酸化アルミニウム、酸化鉄等の金属化物系触媒、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸触媒、硫酸、リン酸等の鉱酸触媒が挙げられる。これらの触媒は、それぞれ単独で、あるいは２種以上の組み合わせて使用することができる。【０１１８】
触媒を用いる場合は、触媒をその金属原子を基準として、α―ヒドロキシカルボン酸単量体１モルに対し、好ましくは１×１０-5〜１０-2当量、より好ましくは３×１０-5〜５×１０-2当量の割合で添加する。触媒は、そのまま、あるいは適当な溶媒に溶解又は懸濁して添加する。添加は、一括でも分割でもよい。触媒は実質的に重縮合反応が完結するまでの間であれば、いずれの時期に反応系に添加してもよい。【０１１９】
本発明により得られる環状二量体エステルは、前記α―ヒドロキシカルボン酸及び／またはα―ヒドロキシカルボン酸縮合物から得られる下記一般式（６）示される化合物である。【０１２０】
【化１３】
0005132309.tif 000014
【０１２１】
（上記式（６）中、Ｒ1およびＲ2は互いに同一であっても異なっていてもよい、水素または炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示す。）
上記式（６）において炭素数１〜４の直鎖状アルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、ｎ―ブチル基を示し、炭素数１〜４の分岐状アルキル基とはイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ―ブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基を示す。これら基の中でも、好ましくはメチル基、エチル基である。式（６）で示される化合物中、Ｒ1およびＲ2の組合せとしては、いずれか一方が水素であり他方が水素または炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基が好ましく、いずれか一方が水素であり他方が水素またはメチル基またはエチル基がより好ましく、いずれか一方が水素であり他方が水素またはメチル基さらに好ましく、両方が水素であることが特に好ましい。【０１２２】
上記式（６）で表される環状二量体エステルの例としては、グリコール酸の環状二量体であるグリコライド、乳酸の環状二量体であるラクタイド、α-ヒドロキシプロピオン酸の環状二量体が挙げられる。これら化合物の中でも、好ましくはグリコライド、ラクタイドであり、更に好ましくはグリコライドである。【０１２３】
本発明に係る環状二量体エステルの製造方法は、以下に説明する［第一工程］及び［第二工程］を含む点に特徴がある。以下、各工程ごとに説明する。【０１２４】
本発明の環状二量体エステルの製造方法の第一工程は、本発明で得られる上記式（６）で表される環状二量体エステル（以下、環状二量体エステル（６）ともいう。）よりも沸点の高いアルキレングリコールをα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物に添加して、重合反応し重合溶液を得る工程である。なお、環状二量体エステルの製造方法において、第一工程とは、上述の重合反応を行い、後述する第二工程での解重合が起こり、環状二量体エステルが留出し始めるまでをいう。【０１２５】
以下、本発明の環状二量体エステルの製造方法の第一工程を詳細に説明する。【０１２６】
この第一工程においては、環状二量体エステル（６）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いる点に特徴がある。【０１２７】
上記第一工程で用いるアルキレングリコールは、融点が１００℃以下さらに好ましくは融点が７０℃以下の液体であり、本発明によって得られる環状二量体（６）より沸点の高いアルキレングリコールであれば特に制限されない。【０１２８】
本発明における沸点とは、ＪＩＳ  Ｋ００６６―１９９２「化学製品の蒸留試験方法」に基づいて常圧（７６０ｍｍＨｇ）下で測定した沸点であり、減圧下において測定した場合には、常圧に換算した沸点を指す。減圧下で測定された沸点を、「基礎有機化学実験ｐ１５５,丸善（１９６６）；畑一夫著」の沸点換算図表に基づいて常圧の沸点へ換算した。【０１２９】
本発明で用いるアルキレングリコールの沸点は、本発明で示す環状二量体の沸点以上、好ましくは環状二量体の沸点より５℃以上環状二量体の沸点より３５０℃以下の範囲であり、より好ましくは環状二量体の沸点より５０℃以上環状二量体の沸点より３００℃以下の範囲であり、さらに好ましくは環状二量体の沸点より１００℃以上環状二量体の沸点より２５０℃以下の範囲である。【０１３０】
本発明の別の好ましい態様として、アルキレングリコールの沸点は、生成する環状エステルの沸点よりも３０℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことが好ましく、生成する環状エステルの沸点よりも５０℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことがより好ましく、生成する環状エステルの沸点よりも７０℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことが特に好ましく、生成する環状エステルの沸点よりも１００℃（常圧(７６０ｍｍＨｇ)換算）以上高いことが最も好ましい。【０１３１】
アルキレングリコールの沸点が上記範囲にあることで、後述する第二工程において、アルキレングリコールと生成物である環状二量体エステル（６）とを容易に分離できる。【０１３２】
この第一工程において、環状二量体エステル（６）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いる点に特徴がある。【０１３３】
このようなアルキレングリコールを第一工程で添加することで、アルキレングリコールの水酸基と、α−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物の末端のカルボニル基とが反応をする。【０１３４】
したがって、この第一工程においては、環状二量体エステル（６）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いる点に特徴がある。【０１３５】
このようなアルキレングリコールを第一工程において添加することで、アルキレングリコールの水酸基と、α−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物の末端のカルボニル基とが反応する。【０１３６】
したがって、この第一工程において環状二量体エステル（６）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いることで、そのアルキレングリコールとα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物との共重合体が得られ、その重合溶液は第一工程の最後に到るまで均一であり、高い流動性が維持される傾向にある。【０１３７】
それに対し、この第一工程において、アルキレングリコールを添加せずに重合すると、重合体はホモポリマーとなり高分子量化される傾向にあるため、得られる重合溶液が均一とならず、流動性も低下してしまう場合がある。【０１３８】
本発明で用いるアルキレングリコールとは、２個の水酸基が２個の相異なる炭素原子に結合している脂肪族化合物のことであり、第二工程で得られる環状二量体エステルよりも沸点が高い。得られる環状二量体エステル（６）がグリコライド（沸点：２４０℃）である場合には、例えば、ジエチレングリコール（沸点：２４４℃）、トリエチレングリコール（沸点：２８７℃）、テトラエチレングリコール（沸点：３２７℃）、ペンタエチレングリコール（沸点：４３０℃）、ヘキサメチレングリコール（沸点：４４０℃）、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール等が挙げられる。また、市販のアルキレングリコールを使用することができる。【０１３９】
上記アルキレングリコールは、単独または２種以上混合して用いても差し支えない。なお、本発明で用いるアルキレングリコールが２種以上の混合物である場合において、その混合物に含まれる最も沸点の低いアルキレングリコールの沸点を、その混合物の沸点とする。【０１４０】
また、本発明に用いるアルキレングリコールとして、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールも挙げられる。好ましくはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールであり、更に好ましくはポリエチレングリコールである。【０１４１】
本発明においてポリアルキレングリコールを使用する場合、生成する環状エステルよりも沸点が低い成分を実質的に含んでいない。例えば、環状二量体エステルであるグリコライドを製造する際にポリエチレングリコールを用いる場合には、ポリエチレングリコール中に、エチレングリコールなどの低沸点成分が実質的に含まれていないことが好ましく、エチレングリコールなどの低沸点成分が全く含まれていないことが最も好ましい。【０１４２】
本発明において、アルキレングリコールとして上記ポリアルキレングリコールを用いる場合、THFを分解生成物として生じさせない観点からは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが好ましい。また、入手の容易さからはポリエチレングリコールがより好ましい。【０１４３】
本発明で用いるアルキレングリコールは環状二量体エステルの沸点以上の沸点を有するものであればその分子量は特に制限されないが、その分子量は１００以上９００未満が好ましく、より好ましくは２００〜８００であり、さらに好ましくは４００〜６００である。また、操作面より常温で液体のものがより好ましい。【０１４４】
本発明で用いるアルキレングリコールが重合体の場合は、上記分子量とは、その平均分子量である。
アルキレングリコールとしてアルキレングリコールの重合体を用いる場合の平均分子量は、その水酸基価を求め、その水酸基価から換算式により求めた値である。【０１４５】
例えば、ポリエチレングリコールの平均分子量を求める場合は、以下のようにして求めることができる。【０１４６】
まず、ＪＩＳ  Ｋ００７０―１９９２（化学製品の酸価，けん化価，エステル価，よう素価，水酸基価及び不けん化物の試験方法）7.1（中和滴定法）により水酸基価（B）を求める。【０１４７】
求めた水酸基価（B）を、下記換算式に代入して、平均分子量（A）を算出する。【０１４８】
５６１０６／B×２＝A
（A：平均分子量、B：水酸基価、５６１０６：換算係数）
上記平均分子量は、１００以上９００未満が好ましく、より好ましくは２００〜８００であり、さらに好ましくは４００〜６００である。また、操作面より常温で液体のものがより好ましい。【０１４９】
添加するアルキレングリコールの量は、α―ヒドロキシカルボン酸類及び／又はα―ヒドロキシカルボン酸縮合物をα―ヒドロキシカルボン酸に換算した値に対し、通常０．０１〜５モル倍好ましくは、０．０１〜１モル倍さらに好ましくは０．０１〜０．５モル倍である。【０１５０】
上記モル数は、使用するアルキレングリコールの質量を、アルキレングリコールの分子量で除した値である。【０１５１】
アルキレングリコールの用いる量が上記範囲にある場合には、反応液の流動性、目的物の精製速度、留出速度の点で優れる。【０１５２】
アルキレングリコールの添加方法は、一括でも分割でもよく、添加の順序は問わない。アルキレングリコールは実質的に重縮合反応が完結するまでの間であれば、いずれの時期に反応系に添加してもよい。【０１５３】
また、第一工程では重合反応の際、無触媒で重合反応を行っても、触媒を用いてもよい。用いる触媒の例としては、塩化第一錫、塩化第二錫、硫酸第一錫、酸化第一錫、酸化第二錫、テトラフェニル錫、オクタン酸第一錫、酢酸第一錫、酢酸第二錫などの錫系触媒、四塩化チタン、チタン酸イソプロピオネート、チタン酸ブチルなどのチタン系触媒、金属ゲルマニウム、四塩化ゲルマニウム、酸化ゲルマニウムなどのゲルマニウム系触媒、酸化亜鉛、三酸化アンチモン、酸化鉛、酸化アルミニウム、酸化鉄等の金属化物系触媒、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸触媒、硫酸、リン酸等の鉱酸触媒が挙げられる。これらの触媒は、それぞれ単独で、あるいは２種以上の組み合わせで使用することができる。触媒を用いる場合は、触媒を、その金属原子を基準として、α―ヒドロキシカルボン酸単量体１モルに対し、好ましくは１×１０-5〜１０-2当量、より好ましくは３×１０-5〜５×１０-2当量の割合で添加する。触媒は、そのまま、あるいは適当な溶媒に溶解又は懸濁して添加する。添加は、一括でも分割でもよい。触媒は実質的に重縮合反応が完結するまでの間であれば、いずれの時期に反応系に添加してもよい。【０１５４】
本発明で示す環状二量体エステルの製造方法の第二工程は、前記第一工程で得られた重合溶液を加熱して反応及び蒸留を行いながら環状二量体エステル（６）を得る工程である。【０１５５】
以下、第二工程を詳細に説明する。この第二工程においては、第一工程で得られたα−ヒドロキシカルボン酸、及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物とアルキレングリコールとの重合物を常圧又は減圧下、加熱して解重合を含む反応と蒸留を行いながら環状二量体エステルを留出させる点に特徴がある。【０１５６】
以下、本発明による環状二量体エステル製造方法の第二工程を詳細に説明する。【０１５７】
本発明は、第二工程により得られる環状二量体エステル（６）よりも沸点の高いアルキレングリコールを用いている点に特徴がある。【０１５８】
第一工程により得られる重合溶液には、高沸点のアルキレングリコールとα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物との共重合体が含まれている。この共重合体は両末端に水酸基を有する。【０１５９】
第一工程で得られる重合溶液中の重合体の両末端に水酸基があることで、第二工程で加熱処理しても、解重合反応のみが効率的に進行し、得られる環状二量体エステルの収率が高くなる。【０１６０】
一方、第一工程でアルキレングリコールを添加しない場合、第一工程で得られる重合溶液はホモポリマーとなり、そのホモポリマーは末端のそれぞれに水酸基とカルボキシル基を有する。この重合溶液を加熱処理しても、解重合反応のみが効率的には起こらず、さらに重合反応が進行してしまう。その結果、第二工程の反応中において、反応液の均一性が損なわれ、流動性も低下してしまう場合があり、環状二量体エステルが高収率では得られない傾向にある。【０１６１】
この第二工程における重合溶液の解重合の反応は、第一工程の重合反応よりも高温で行う必要があるため、アルキレングリコールが低沸点成分を含むと収率を下げる傾向にある。【０１６２】
したがって使用するアルキレングリコールが目的物の環状二量体エステルより高沸点であることにより、アルキレングリコールに由来する低沸点成分が溜出しない傾向にあり、目的生成物の収率の純度が高くなる。【０１６３】
しかも、第二工程において、解重合生成物である環状二量体エステルの蒸留をしても、第二工程の反応の最後に到るまで反応溶液が均一であり、解重合及び蒸留を行う際に、当該重合溶液の流動性がよく、且つ、また、蒸留後の蒸留釜中の釜残液についても流動性があり、取り扱いも容易である。【０１６４】
したがって、環状二量体エステルの留出速度が速く、効率的に環状二量体エステルを得ることができる。その留出速度は、０．２０ｇ／ｍｉｎ以上であり、好ましくは０．５０ｇ／ｍｉｎ以上であり、さらに好ましくは０．８０ｇ／ｍｉｎ以上である。本発明において留出速度とは環状二量体エステルの収量を環状二量体エステルの留出開始から終了までの時間で除したものをいう。
そのため、アルキレングリコールを添加せずに重合体を製造した場合と比較して、解重合反応がより効率よく進行する傾向にある。【０１６５】
上記第二工程での反応温度は解重合を含む環状エステルの生成反応が起こり、留出可能な温度であれば特に制限はされないが、好ましくは５０〜３００℃、より好ましくは１００〜２５０℃、更に好ましくは１８０〜２５０℃、特に好ましくは１８０〜２３０℃である。【０１６６】
上記第二工程での反応の際の圧力は、好ましくは１０１．３〜０．１ｋＰａ、より好ましくは１０．０〜０．１ｋＰａ、更に好ましくは３．０〜０．１ｋＰａである。【０１６７】
本発明に係る環状二量体エステルの製造方法は、高収率で環状二量体エステルを得ることができる。その収率は、通常６５％以上であり、好ましくは７５％以上であり、さらに好ましくは、８５％以上である。本発明で示す収率とは、第一工程で用いたα―ヒドロキシカルボン酸及び／又はα―ヒドロキシカルボン酸縮合物の重縮合物量を第二工程で得られた環状二量体エステルの収量で除したものをいう。【０１６８】
また、本発明に係る製造方法によれば効率よくかつ高純度で環状二量体エステルを得ることができる。その純度は、９８％以上であり、好ましくは９９％以上である。本発明で示す環状二量体エステルの純度は、ガスクロマトグラフで絶対検量線法により測定した。【０１６９】
本発明で得られる環状二量体エステル（６）は、従来公知の手法により再精製を行わなくても、そのまま重合して高分子量体であるポリヒドロキシカルボン酸を製造できる。即ち、本発明に係る製造方法で得られる環状二量体エステルは、公知公用の方法、例えば重合開始剤及びエステル化触媒を加え重合することにより高分子量のポリヒドロキシカルボン酸が得られる。使用する重合開始剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、カプリルアルコール、シクロヘキサノール、ラウリルアルコール等の脂肪族飽和アルコール類、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の脂環式アルコール類、ジエチレングリコール等のグリコール類、乳酸、アミノフェノール、アセトフェノン等のフェノール類が挙げられる。その添加量は環状二量体エステル類に対して、０.００１〜１重量％、好ましくは０.００２〜０.２重量％である。使用するエステル化触媒は従来から知られているジオクタン酸第一スズ、カプリル酸スズ等の有機スズ系、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム等の有機アルミニウム系、ジエチル亜鉛、ジブチル亜鉛等の有機亜鉛系等の触媒を単独若しくは２種類以上組み合わせて使用することができる。その添加量は環状二量体エステル類に対して０．００１〜１重量％、好ましくは０．００２〜０.５重量％である。好ましい重合温度は５０〜３００℃、より好ましくは１００〜２５０℃、更に好ましくは１８０〜２５０℃、特に好ましくは１８０〜２３０℃である。【０１７０】
上述の第一工程、第二工程を経て得られる環状二量体エステルは、医療用材料に用いる生体吸収性ポリマーであるポリヒドロキシカルボン酸の製造原料として、好適に用いることができる純度を有しており、公知公用の重合方法により高分子量のポリヒドロキシカルボン酸を得ることができる。このポリヒドロキシカルボン酸は純度の高い環状エステルが原料となって製造されるため、公知公用の方法で加工をすることにより、多層ボトルやフィルム等の汎用用途をはじめ、特に、縫合糸やメディカルディバイス等の医療用材料に好適に用いることができる。
【実施例】
【０１７１】
以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【０１７２】
〔オキシ環状エステルの製造〕
以下、オキシ環状エステルの製造について説明するが、オキシ環状エステル製造の実施例において、部とあるのはいずれも重量基準である。また撹拌負荷、オキシ環状エステルの純度、重量平均分子量は、次に示す方法で測定した。
（１）攪拌負荷
Ｈｅｉｄｏｌｐｈ社製のＲＺＲ２１０１トルクメーター付攪拌機を用い回転数２００ｒｐｍにおける攪拌軸に加わる力（Ｎｃｍ：ニュートンセンチメートル）を測定した。
（２）オキシ環状エステルの純度
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(Ｇ３００、φ：1.2ｍｍ×４０m、膜厚：２μm)を用いた。カラム温度を１６０℃、インジェクション温度を２３０℃、検出器温度を２３０℃とし、キャリアガスとして窒素を流量１０ｍｌ／分とした。試料約５０ｍｇをアセトン１０ｍｌに溶解させ、1μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いて環状エステルの純度の分析を行った。
（３）重量平均分子量
ゲルパーミエーションクロマトグラフ法（ＧＰＣ）により測定した。装置はＳｈｏｄｅｘ製ｓｙｓｔｅｍ２１を用いた。トリフルオロ酢酸ナトリウム０．０５重量％を溶解させたＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロピルアルコール）を溶媒とし、３５℃、１ｍｌ／分でカラム（ＳＨＯＤＥＸ製ＫＤ-８０６Ｍ＋ＫＤ-８０５Ｌ＋ＫＤ-８０３）を通し、分子量１６０万、７６万、２１万、５．５万、２．２万、０．７万、０．２万の分子量既知ＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）標準物質のＲＩ検出による溶出時間から求めた検量線を予め作成した。測定試料の溶出時間を求め、検量線を用いてPMMA換算の重量平均分子量に換算した。
（４）アルキレングリコールに含まれる低沸点成分の測定
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製  GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(G205、φ：1.2ｍｍ×４０m（膜厚：２μm）を用いた。カラム温度は８０℃で７分保持後、１０℃/分で２７０℃まで昇温し３０分保持した。インジェクション温度を３００℃、検出器温度を３００℃とし、キャリアガスとして窒素を流量２０ｍｌ／分とした。試料約１００ｍｇをアセトン10mlに溶解させ、1μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いて各成分の分析を行った。
その結果は以下のとおりである。【０１７３】
【表１】
0005132309.tif 000015
【０１７４】
（合成例１）
９６重量％水酸化ナトリウム１７０ｇ（４．０８モル）とエチレングリコール１２４１．４ｇ（２０．０モル）とを反応容器に仕込み１３０℃まで加熱した。その後トルエン４０ｇを加え共沸脱水しながら水９７．６ｇを系外へ留去した。その後、１００℃に温度を下げ、モノクロル酢酸１８９ｇ（２．０モル）を１時間かけて装入し、さらに１．５時間攪拌した。ついで、反応容器の圧力を３．３ｋＰａ、温度を９５℃とし、トルエン４０g及びエチレングリコール７２４．６gを系外へ留去して反応液を濃縮した。その後、アセトン９２０ｇを１．５時間かけて滴下し晶析後、ろ過した。アセトン２３２．８ｇを用い濾塊を洗浄、乾燥してβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３７１．２ｇを得た。このときのβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウムの取り出し収率は仕込みのモノクロル酢酸に対し８８．１％であった。引き続き、６０％メタノール水６７０gを得られたβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３７１．２ｇに加え７０℃に加熱した後、アセトン１１７０ｇを２時間かけて滴下した。室温まで冷却してろ過し、アセトン４９０ｇで濾塊を洗浄後、乾燥してβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３３５．６ｇを得た。このときのβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウムの精製収率は仕込みのモノクロル酢酸に対し８２．３％であった。引き続き、得られたβ−ヒドロキシエトキシ酢酸ナトリウム３３５．６ｇに水３６７ｇを加え、３５．７重量％の塩酸水１６８．９ｇ（１．６５モル）で中和してヒドロキシエトキシ酢酸水溶液８７１．５ｇが得られた。
（実施例１A）
[第一工程]  合成例１で得られたヒドロキシエトキシ酢酸水溶液４３５．８ｇ（ヒドロキシエトキシ酢酸１．０モル）に、テトラエチレングリコール（沸点：３１４℃）３２ｇ（０.１６モル）を加え、圧力８．７ｋＰａ、温度６５℃の条件下で水を留去(脱水率：９９％)した後、アセトン１８８ｇを加え晶析、ろ過し、１４５ｇのアセトンで濾塊を洗浄した。さらに濾液中のアセトンを圧力１０１.3ＭＰａ、温度６５℃から１２０℃の条件で留去した後、トルエン２０ｇを加え、圧力１０１．３ＭＰａ、温度１１０℃〜１５０℃）の条件下で共沸脱水しながら重合反応した。理論留去率が９９％になったので重合反応を終了した。この重合溶液の攪拌負荷は３０℃で４０Ｎｃｍ、８０℃で３０Ｎｃｍであり、重合溶液中の重合体の重量平均分子量は６８００であった。
[第二工程]  引き続き、第一工程で得られた重合溶液そのものを反応容器中で、圧力１．３ｋＰａの条件下、１５０℃に加熱しながら３時間かけて解重合と蒸留を同時に行い、７５．６ｇの留出物を得た。留出物中のｐ-ジオキサノン純度は９９．８重量％であり、ｐ-ジオキサノン（沸点：２１２℃）の取り出し収率はモノクロル酢酸換算で７３.９％であった。蒸留後の釜残の攪拌負荷は３０℃で４０Ｎｃｍ、８０℃で３０Ｎｃｍ、釜残の重量平均分子量は５０００であった。
（比較例１A）
[第一工程]  合成例1で得られたヒドロキシエトキシ酢酸水溶液４３５．８ｇにテトラエチレングリコールを添加しないこと以外は、実施例１と同様に第一工程の操作を行った。第一工程終了時、重合溶液の攪拌負荷は３０℃で４０Ｎｃｍ、８０℃で３０Ｎｃｍであり、重合体の重量平均分子量は１５０００であった。
[第二工程]  引き続き、第一工程で得られた重合溶液そのものを反応容器中で、圧力１．３ｋＰａの条件下、１５０℃に加熱しながら１２時間かけて解重合及び蒸留を同時に行い、６５．５ｇの留出物を得た。留出物中のｐ-ジオキサノン純度は９９．７重量％であり、ｐ-ジオキサノンの取り出し収率はモノクロル酢酸換算で６３.９％であった。蒸留直後の釜残は粘調な液体であり、室温まで冷却し放置すると固化した。この蒸留後の釜残の攪拌負荷は３０℃で１１０Ｎｃｍ、８０℃で１００Ｎｃｍ、釜残の重量平均分子量は１９０００であった。
（実施例３A）
実施例１Ａのテトラエチレングリコールを平均分子量４００のポリエチレングリコール（沸点：３１４℃：エチレングリコール、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールは不検出）に変更した以外は、実施例1と同様の操作によりp−ジオキサノンを得た。第一工程で得られる重合溶液の撹拌負荷は３０℃で４０Ｎｃｍ、８０℃で３０Ｎｃｍであり、重合溶液中の重合体の重量平均分子量は８０００であった。第二工程では３時間かけて純度９９．７％のp−ジオキサノン７８．６ｇを留出させた。p−ジオキサノンの取り出し収率はモノクロル酢酸換算で７６.７％であった。蒸留後の釜残の攪拌負荷は３０℃で４０Ｎｃｍ、８０℃で３０Ｎｃｍであり、釜残の重量平均分子量は７０００であった。
（参考例１A）
実施例１で得られたp−ジオキサノン７０ｇ（０.６９モル）、ラウリルアルコール６０ｍｇ、オクタン酸スズ７０ｍｇを仕込み、９０℃で１０時間反応した。得られたポリ（p−ジオキサノン）の重量平均分子量は３０万であった。【０１７５】
〔環状二量体エステルの製造〕
以下、環状二量体エステル製造について説明する。【０１７６】
尚、本発明による環状二量体エステル製造における主な物性は、下記の方法にて測定した。【０１７７】
（１）重量平均分子量  （第一工程で得られる重合体）
ゲルパーミエーションクロマトグラフ法（ＧＰＣ）により測定した。装置はＳｈｏｄｅｘ製ｓｙｓｔｅｍ２１を用いた。トリフルオロ酢酸ナトリウム０．０５重量％を溶解させたＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロピルアルコール）を溶媒とし、３５℃、１ｍｌ／分でカラム（ＳＨＯＤＥＸ製ＫＤ―８０６Ｍ＋ＫＤ―８０５Ｌ＋ＫＤ―８０３）を通し、分子量１６０万、７６万、２１万、５．５万、２．２万、０．７万、０．２万の分子量既知ＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）標準物質のＲＩ検出による溶出時間から求めた検量線を予め作成した。測定試料の溶出時間を求め、検量線を用いてPMMA換算の重量平均分子量に換算した。【０１７８】
（２）融点（Ｔｍ）
島津製作所製示差熱分析計ＤＳＣ-６０シリーズを用い、以下の条件で測定した。【０１７９】
α−ヒドロキシカルボン酸重縮合物の場合は、約１０ｍｇの試料をアルミパンに詰め、５０ｍｌ／分の窒素気流下、室温から１０℃／分の速度で２８０℃まで昇温させ、吸熱ピークの温度を融点とした。【０１８０】
環状二量体エステルの場合は、約１０ｍｇの試料をアルミパンに詰め、５０ｍｌ／分の窒素気流下、室温から５℃／分の速度で１５０℃まで昇温させ、吸熱ピークの温度を融点とした。
（３）グリコール酸の分析（高速液体クロマトグラフ法）
日本分光製  高速液体クロマトグラフ装置（ＰＵ-１５８０、ＵＶ-９７０、ＣＯ-９６５）にＳｈｏｄｅｘ製カラムＲＳｐａｋＫＣ-８１１を接続し、０．０５％リン酸水溶液を溶離液とし、カラム温度３５℃、溶離液の流速を０.８ml／分、２１０ｎｍの波長で内部標準法により分析した。
（４）グリコール酸中の水分分析（カールフィッシャー法）
京都電子製  カールフィッシャー水分計ＭＣＫ-５１０Ｎにおいて、発生液にリーデルデハーン製ハイドラナールクローマットＡＫ、対極液にリーデルデハーン製ハイドラナールクローマットＣＧ-Ｋを用いて分析を行なった。
（５）グリコライドの純度（ガスクロマトグラフ法）
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(Ｇ２５０、φ：１．２ｍｍ×４０m、膜厚：２μm)を用いた。カラム温度を１5０℃、インジェクション温度を２９０℃、検出器温度を２９０℃とし、キャリアガスとして窒素を流量１０ｍｌ／分とした。試料約５０ｍｇをアセトン１０mlに溶解させ、３μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いてグリコライドの純度の分析を行った。
（６）収率
収率は次式により算出した。
収率（％）＝（ａ／ｂ）×１００
ａ ： 環状二量体エステルの収量（ｇ）
ｂ ：第一工程で用いたα−ヒドロキシカルボン酸及び／又はα−ヒドロキシカルボン酸縮合物の重量重縮合物量（ｇ）
（７）留出速度
留出速度は次式により算出した。
留出速度（ｇ／ｍｉｎ）＝ａ／ｔ
ａ ： 環状二量体エステルの収量（ｇ）
ｔ ：環状二量体エステルの留出開始から終了までの時間（ｍｉｎ）
（８）アルキレングリコールに含まれる低沸点成分の測定
ガスクロマトグラフィーにより測定した。装置は島津製作所製  GC−１４Ａ、検出器は水素炎イオン化検出器(ＦＩＤ)、カラムは化学物質評価研究機構製カラム(Ｇ２０５、φ：１．２ｍｍ×４０ｍ（膜厚：２μｍ）を用いた。カラム温度は８０℃で７分保持後、１０℃/分で２７０℃まで昇温し３０分保持した。インジェクション温度を３００℃、検出器温度を３００℃とし、キャリアガスとして窒素を流量２０ｍｌ／分とした。試料約１００ｍｇをアセトン１０mlに溶解させ、1μｌを注入し測定した。あらかじめ、標準試料を用いて検量線を作製しておき、その検量線を用いて各成分の分析を行った。
その結果は以下のとおりである。【０１８１】
【表２】
0005132309.tif 000016
【０１８２】
以下に、実験装置、合成例、実施例、比較例を挙げて、本発明により具体的に説明する。
（実験装置）
５００ｍｌ四つ口フラスコに攪拌翼、温度計、留出ラインを接続し、留出ラインの出口には真空ライン及び受器を取り付けた。フラスコ加熱用にマントルヒーターを用い、留出ラインには環状二量体エステルの固化防止のため、リボンヒーターを用いて９０℃に保温し、受器はオイルバスを用いて９０℃に保温したものを使用した。
（合成例１Ｂ）
５００ｍｌのフラスコにグリコール酸水溶液５００ｇを装入した。大気圧下、攪拌しながら１４０℃まで２時間かけて加熱昇温し、生成水を留出させた。尚、ここで使用したグリコール酸水溶液の組成は次の通りである。分析は高速液体クロマトグラフ法及びカールフィッシャー法によって行った。【０１８３】
グリコール酸          ５８．４重量％
グリコール酸二量体      ９．９重量％
シュウ酸                ０．０１重量％
水                    ２９．８重量％
次いで、内圧を６．０ｋＰａに減圧し、２００℃まで昇温して、更に生成水を留出させ、グリコール酸縮合物（１）を得た。得られた縮合物の重量平均分子量は８０００（ｍ＝１〜９０２）、融点（Ｔｍ）は２１５℃であった。
（合成例２Ｂ）
５００ｍｌのフラスコに合成例１Ｂで用いたグリコール酸水溶液５００ｇを装入した。大気圧下、攪拌しながら１４０℃まで２時間かけて昇温し、生成水を留出させた。次いで、内圧を６．０ｋＰａにまで減圧し、１４０℃で保持し、更に生成水を留出させ、グリコール酸縮合物（２）を得た。得られた縮合物の重量平均分子量は６０００（ｍ＝１〜７７７）、Ｔｍは１７２℃であった。
（合成例３Ｂ）
合成例２Ｂにおいて得られたグリコール酸縮合物（１）を粉砕し、得られた粉砕物を篩い分けして径１．０〜２．８ｍｍの粉砕物を分別した。分別した粉砕物をＳＵＳ製カラム管に充填し、窒素気流下で、２００℃、２０時間加熱した。加熱終了後、室温まで冷却し、グリコール酸縮合物（３）を得た。得られた縮合物の重量平均分子量は４．１万（ｍ＝１〜３１２３）、Ｔｍは２２８℃であった。
（合成例４Ｂ）
合成例３Ｂにおいて得られたグリコール酸縮合物（３）を再度ＳＵＳ製カラム管に充填し、更に２２０℃の窒素気流下で２０時間固相重合させ、グリコール酸縮合物（４）を得た。得られた縮合物の重量平均分子量は７．２万（ｍ＝１〜４９４９）、Ｔｍは２３２℃であった。
（合成例５Ｂ）
合成例４Ｂにおいて得られたグリコール酸縮合物（４）を再度ＳＵＳ製カラム管に充填し、更に２２０℃の窒素気流下で２０時間固相重合させ、グリコール酸縮合物（５）を得た。得られた縮合物の分子量は１０．０万（ｍ＝１〜７９９５）、Ｔｍは２３６℃であった。
（実施例１Ｂ）
第一工程として、合成例１Ｂで得られたグリコール酸縮合物（１）２７０ｇを５００ｍｌフラスコに装入し、ポリエチレングリコール４００[和光純薬（株）製ＰＥＧ＃４００（液体）、沸点３１４℃：エチレングリコール、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールは不検出（カタログ値：沸点４５０℃以上）、凝固点４〜８℃、重量平均分子量約４００（以下、ＰＥＧ＃４００という）]１１３．４ｇを加えた。窒素雰囲気下、１．０ｋＰａの減圧条件下で、グリコール酸縮合物とＰＥＧ＃４００との混合物を２３０℃まで加熱した。この加熱により、重合反応が進行する。得られた重合物は、ポリエチレングリコール４００と均一に溶解し、流動性が確保され、且つ、相分離していないことが目視により確認された。【０１８４】
さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、環状二量体エステルであるグリコライド（ＧＬＤ）が留出して受器にたまり出し、第二工程が開始した。グリコライドの留出が実質的に止むまで上記温度で加熱してグリコライドを捕集した。留出時間は２７０分であった。留出終了後、フラスコ内を観察したところ残渣が存在した。第一工程、第二工程とも重合物の流動性はよく、特に問題なく操作することができた。フラスコと受器との間の溜出ラインには、溜出物の付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集したグリコライド(融点：９２〜９３℃、沸点：２４０℃)であり、収率は８８％、純度は９９．８６％であった。留出速度は０．８７ｇ／ｍｉｎであった。
（実施例２Ｂ）
ＰＥＧ＃４００の添加量を５３．３ｇとした以外は、実施例１Ｂと同様の操作を行った。第一工程で得られた重合物は、ＰＥＧ＃４００と均一に溶解し、流動性が確保され、且つ、相分離していないことが目視により確認された。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステルであるグリコライド（ＧＬＤ）が留出して受器にたまり出し、第二工程が開始した。環状二量体エステル（グリコライド）の留出が実質的に止むまで上記温度範囲（２３０℃）で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃４００が残渣として見られた。フラスコと受器との間の溜出ラインには、留出物の付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、収率は８８．１％、純度は９９．８３％であった。留出速度は０．５４ｇ／ｍｉｎであった。
（実施例３Ｂ）
第一工程として、合成例４Ｂで調整したグリコール酸縮合物（４）２０６．２ｇを５００ｍｌフラスコに装入し、ＰＥＧ＃４００  ８２．６ｇ加えた。窒素ガス雰囲気下、１．０ｋＰａの減圧条件下で、グリコール酸縮合物とＰＥＧ＃４００との混合物を２３０℃に加熱した。この加熱により、重合反応が進行する。得られた重合物は、ＰＥＧ＃４００と均一に溶解し、流動性が確保され、且つ、相分離していないことが目視により確認された。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステル（グリコライド）が留出して受器にたまり出し、第二工程が開始した。環状二量体エステル（グリコライド）の留出が実質的に止むまで上記温度範囲で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃４００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、収率は８９．３％、純度は９９．８５％であった。留出速度は２．０５ｇ／ｍｉｎであった。
（実施例４Ｂ）
第一工程として、合成例３Ｂで調整したグリコール酸縮合物（３）２００．５ｇを５００ｍｌフラスコに装入し、ＰＥＧ＃４００  ８４．９ｇ加えた。窒素ガス雰囲気下で、かつ、１．０ｋＰａの減圧条件下で、グリコール酸縮合物とＰＥＧ＃４００との混合物を２３０℃に加熱した。この加熱により、重合反応が進行する。得られた重合物は、ＰＥＧ＃４００と均一に溶解し、相分離していないことが目視により確認された。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステル（グリコライド）が留出して受器にたまり出し、第二工程が開始した。環状二量体エステル（グリコライド）の留出が実質的に止むまで上記温度範囲で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃４００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、収率は８６．３％、純度は９９．８０％であった。留出速度は０．８７ｇ／ｍｉｎであった。
（実施例５Ｂ）
第一工程として、合成例５Ｂで調整したグリコール酸縮合物（５）１８９．４ｇを５００ｍｌフラスコに装入し、ＰＥＧ＃４００を８０．２ｇ加えた。窒素ガス雰囲気下、１．０ｋＰａの減圧条件下で、グリコール酸縮合物とＰＥＧ＃４００との混合物を２３０℃に加熱した。この加熱により、重合反応が進行する。得られた重合物は、ＰＥＧ＃４００と均一に溶解し、流動性が確保され、且つ、相分離していないことが目視により確認された。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステルが留出して受器にたまり出し、第二工程が開始した。２３０℃の温度で環状二量体エステルの溜出が実質的に止むまで加熱し、次いで２５０℃の温度で環状二量体エステルの留出が実施的に止むまで加熱し、留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃４００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、収率は９５．９％、純度は９９．８３％であった。留出速度は０．７６ｇ／ｍｉｎであった。
（実施例６Ｂ）
第一工程において、解重合温度を２３０℃、ＰＥＧ＃４００を分子量約６００のポリエチレングリコール[和光純薬（株）製ＰＥＧ＃６００（液体）、沸点３１４℃：エチレングリコール、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールは不検出（カタログ値：沸点４５０℃以上）、凝固点１５〜２５℃、分子量約６００（以下、ＰＥＧ＃６００という）]に変更したこと以外は、実施例１Ｂと同様にしてグリコール酸縮合物から環状二量体エステル（グリコライド）を製造した。第一工程で得られた重合物は、ＰＥＧ＃６００と均一に溶解し、相分離していないことが目視により確認された。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステルが留出し、受器にたまり出し、第二工程が開始した。環状二量体エステル（グリコライド）の留出が実質的に止むまで上記温度範囲で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とポリエチレングリコール６００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、収率は８５．２％、純度は９９．８６％であった。留出速度は０．５７ｇ／ｍｉｎであった。
（実施例７Ｂ）
解重合温度を２３０℃、ＰＥＧ＃４００を分子量約１０００のポリエチレングリコール [和光純薬（株）製ＰＥＧ＃１０００（塊状）、沸点４３０℃：エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよびテトラエチレングリコールは不検出（カタログ値：沸点４５０℃以上）、凝固点３０〜４０℃、分子量約１０００（以下「ＰＥＧ＃１０００」という。）]に変更したこと以外は、実施例１Ｂと同様にしてグリコール酸縮合物から環状二量体エステル（グリコライド）を製造した。第一工程で得られた重合物は、ＰＥＧ＃１０００と均一に溶解し、相分離していないことが目視により確認されたが流動性は悪かった。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステル（グリコライド）が留出し、受器にたまり出し、第二工程が開始した。しかしながらフラスコ内の重合物は粘性が高く、攪拌し難く、更には発泡が激しかった。環状二量体エステル（グリコライド）の留出が実質的に止むまで上記温度範囲（２３０℃）で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃１０００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、純度９９．８２％、収率は７６．０％であり、留出速度は０．２３ｇ／ｍｉｎであった。
（比較例１Ｂ）
ＷＯ２００２／０８３６６１号公報実施例（実施例１）に準じて、合成例１Ｂで得られたグリコール酸縮合物（１）１００ｇ、極性有機溶媒としてテトラエチレングリコールジメチルエーテル（以下「ＴＥＧＤＭＥ」という）２００ｇ、及びポリエチレングリコール＃３００[（和光純薬（株）製ＰＥＧ＃３００（液体）、沸点２８７℃：エチレングリコールとジエチレングリコールは不検出、トリエチレングリコール（沸点２８７℃）は２．１％検出（カタログ値：沸点４００℃以上）、分子量約３００、（以下、「ＰＥＧ＃３００」という）]４２ｇ（アルコール性水酸基として０．２８モル相当）を加えた後、２６０℃まで加熱した。この時、グリコール酸縮合物（１）から得られるオリゴマーは、ＴＥＧＤＭＥ、ＰＥＧ＃３００と均一に溶解し、相分離していないことが目視により確認された。減圧により解重合反応を実施したところ、減圧度２５．０ｋＰａ付近より留出液が受器にたまり出し、これ以上の減圧はフラスコ内容物突沸により安定操作困難であった。留出終了後、受器内留出物をＧＣにより分析したところ、仕込縮合物量の３％の環状二量体エステルを含むＴＥＧＤＭＥであった。ＴＥＧＤＭＥ留出後、更に３．０ｋＰａまで減圧し、操作を続行したところ、環状二量体エステルが留出し受器にたまり出した。環状二量体エステルの溜出が実質的に止むまで上記温度範囲で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃３００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した留出物はグリコライドとＰＥＧ＃３００とに含有されていた低沸分であり、純度８５．６８％、収率は５８％であり、留出速度は０．５３ｇ／ｍｉｎであった。
（比較例２Ｂ）
特開昭６３-１５２３７５号公報実施例（例１）に準じて、デュポン製グリピュア９９より水溶媒を用いて再結晶したグリコール酸２００ｇ、デュポン製Ｔｅｒａｃｏｌ-１０００（分子量１０００）４００ｇ、および三酸化アンチモン０．０５ｇを加えた後、２００℃、３０．０ｋＰａの処理により、共重合されたプレポリマーが得られた。この時、３１．５ｇの留出液が受器にたまり、受器内留出物をＧＣにて分析したところ、２０％のＴＨＦおよび８０％の水であった。更に加熱を継続したが溜出する環状二量体エステル中にＴＨＦが含有されていたため反応を中止した。
（比較例３Ｂ）
実施例１Ｂにおいて解重合温度を２３０℃、２５０℃の２段階に変更し、ＰＥＧ＃４００を添加しないこと以外は、実施例１Ｂと同様にしてグリコール酸縮合物から環状二量体エステルを製造した。本発明の第一工程に相当する工程で得られた重合物を、さらに加熱することにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステルが溜出し、受器にたまり出し、本発明の第二工程に相当する工程が開始した。２３０℃において環状二量体エステルの留出が実質的に止むまで加熱し、受器に捕集した。留出物の純度９９．６８％、収率は３２．７％であり、留出速度は０．４５ｇ／ｍｉｎであった。次いで２５０℃において、環状二量体エステルの留出が実施的に止むまで加熱し、留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物が残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した環状二量体エステルはグリコライドであり、純度９９．６８％、収率は４．５％であり、留出速度は０．１９ｇ／ｍｉｎであった。
（比較例４Ｂ）
実施例１Ｂにおいて温度を２３０℃に、ＰＥＧ＃４００を分子量約２００のポリエチレングリコール [和光純薬（株）製ＰＥＧ＃２００（液体）、沸点２４４℃：エチレングリコールは不検出、ジエチレングリコール（沸点２４４℃）は３．２％検出、トリエチレングリコール（沸点２８７℃）は２１．８％検出、（カタログ値：沸点４００℃以上）、分子量約２００、（以下、「ＰＥＧ＃２００」）]に変更したこと以外は、実施例１Ｂと同様に行った。第一工程で得られる重合物は、ＰＥＧ＃２００と均一に溶解し、流動性が確保され、且つ、相分離していないことが目視により確認された。【０１８５】
さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、受器に溜出物がたまり出し、第二工程が開始した。留出が実質的に止むまで上記温度範囲で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃２００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、付着物が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した留出物はグリコライドとＰＥＧ＃２００に含まれていた低沸分であり、純度７１．４％、収率は７７．９％であり、溜出速度は０．８０ｇ／ｍｉｎであった。
（比較例５Ｂ）
ＰＥＧ＃４００をＰＥＧ＃２００に変更したこと以外は、実施例３Ｂと同様にしてグリコール酸縮合物から環状二量体エステルを製造した。第一工程で得られる重合物は、ＰＥＧ＃２００と均一に溶解し、相分離していないことが目視により確認された。さらに加熱を続けることにより、解重合反応が開始し、生成した環状二量体エステルが留出し、受器にたまり出し第二工程が開始した。環状二量体エステルの留出が実質的に止むまで上記温度範囲（２３０℃）で加熱して留出物を捕集した。留出終了後、フラスコ内を観察したところ重縮合物とＰＥＧ＃２００とが残渣として見られた。フラスコと受器との間の留出ラインには、環状二量体エステルの付着が認められたが、その蓄積量は僅少であった。受器に捕集した留出物はグリコライドとＰＥＧ＃２００に含まれていた低沸分であり、純度７２．８％、収率は７９．３％であり、留出速度は０．８１ｇ／ｍｉｎであった。結果を表３にまとめた。【０１８６】
【表３】
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【０１８７】
（参考例２）
実施例４Ｂと同様の方法で得られたグリコライド２５０ｇに対してラウリルアルコール３０００ppm、オクタン酸スズ３０ppmを仕込み、窒素置換の後、室温から２１０℃まで２時間かけて昇温し、２１０℃で３０分保持した後、２３０℃まで昇温し、１時間保持した。その後冷却し重合物を取り出した。得られたポリグリコール酸は、重量平均分子量２１万、融点が２２１℃であった。
【産業上の利用可能性】
【０１８８】
本発明の環状エステルの製造方法によれば、ｐ−ジオキサンなどのオキシ環状エステルが効率よく得られる。また、本発明の環状エステルの製造方法によれば、グリコライドなどの環状二量体エステルが高純度で効率よく得られる。【０１８９】
本発明により得られるｐ-ジオキサノン、グリコライドなどは、医療分野において現在実用化されている生体吸収性の縫合糸分野において問題なく使用できる。