(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロース一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有し、粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ〜２．６２５ｃｍ３／ｇであり、Ｉ型結晶を含有し、平均粒子径が３０μｍを超え２５０μｍ以下、比表面積が０．１ｍ２／ｇ以上２０ｍ２／ｇ未満、安息角が２５°以上４４°未満であり、膨潤度が５％以上であり、かつ水中で崩壊する性質を有することを特徴とする多孔質セルロース凝集体。
【請求項２】
前記多孔質セルロース凝集体を１０ＭＰａで圧縮し得られる円柱状成型体の硬度が、７０〜１６０Ｎであり、かつ安息角が３６°を超え４４°未満である請求項１に記載の多孔質セルロース凝集体。
【請求項３】
前記多孔質セルロース凝集体を１０ＭＰａになるまで圧縮し、得られる円柱状成型体の硬度が、６０〜１００Ｎでかつ安息角が２５°以上３６°以下である請求項１に記載の多孔質セルロース凝集体。
【請求項４】
セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍである天然セルロース質物質を含む分散液（以下、セルロース分散液とも言う）を得る工程、得られたセルロース分散液を乾燥する工程を含む製造方法によって得られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多孔質セルロース凝集体。
【請求項５】
前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である請求項４に記載の多孔質セルロース凝集体。
【請求項６】
セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍである天然セルロース質物質を含む分散液（以下、セルロース分散液とも言う）を得る工程、得られたセルロース分散液を乾燥する工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項７】
前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記天然セルロース質物質を粉砕及び／又は磨砕による機械的処理、又は加水分解による化学的処理、又は両者を組み合わせた処理の工程中でせん断又は攪拌を行うことにより、或いはこれらの処理の後の工程で攪拌を行う請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記天然セルロース質物質を粉砕及び／又は磨砕による機械的処理をする工程、次いで加水分解する工程でせん断又は攪拌を行う請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記天然セルロース質物質を加水分解する工程又はその後の工程で攪拌を行う請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項４に記載の多孔質セルロース凝集体。
【請求項１５】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項５に記載の多孔質セルロース凝集体。
【請求項１６】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項６に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項１７】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項７に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項１８】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項８に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項１９】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項９に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項２０】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項１０に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項２１】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項１１に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項２２】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項１２に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項２３】
前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである請求項１３に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法。
【請求項２４】
１種以上の活性成分と請求項１〜３のいずれか一項に記載の多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項２５】
１種以上の活性成分と請求項４に記載の多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項２６】
１種以上の活性成分と請求項５に記載の多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項２７】
１種以上の活性成分と、請求項６に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項２８】
１種以上の活性成分と、請求項７に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項２９】
１種以上の活性成分と、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項３０】
１種以上の活性成分と、請求項１１に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項３１】
１種以上の活性成分と、請求項１２に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項３２】
１種以上の活性成分と、請求項１３に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物。
【請求項３３】
成型体組成物が錠剤である請求項２４に記載の成型体組成物。
【請求項３４】
成型体組成物が錠剤である請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の成型体組成物。
【請求項３５】
成型体組成物が錠剤である請求項２９に記載の成型体組成物。
【請求項３６】
成型体組成物が錠剤である請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の成型体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学工業分野、特に医薬、食品で主として賦形剤として有用な、成形性、流動性に優れた多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬、食品、その他化学工業分野等において、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース粒子を賦形剤として用いることにより、活性成分を含有する成型体を調製することは、広く行われており、これらセルロース粒子には、良好な、成形性、流動性、崩壊性が求められている。【０００３】
特許文献１には、セルロース一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有し、粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ〜２．６２５ｃｍ３／ｇであり、Ｉ型結晶を含有し、平均粒子径が３０μｍを超え２５０μｍ以下、比表面積が１．３〜２０ｍ２／ｇ、安息角が２５°以上４４°未満であり、水中で崩壊する性質を有する多孔質セルロース凝集体（比較例１５〜１７に相当）と、平均粒径の異なる２種以上のセルロース一次粒子群と、液媒体とを含み、セルロース分散粒子の平均粒子径が１〜１１０μｍである分散液を、乾燥する工程を含む、上記多孔質セルロース凝集体の製造方法が記載されている。該特許文献の多孔質セルロース凝集体は、平均粒径の異なる２種以上のセルロース一次粒子群を必要とすることから、該特許文献の実施例に記載されているように、市販パルプの酸不溶性残渣を乾燥したものを粉砕する等の２つの工程で調製された別々のセルロース一次粒子を混合処理する必要があった。これに対し、本発明の多孔質セルロース粒子は粉砕等の工程を経ることなく、単一の工程で得られる利点を有する。本発明の多孔質セルロース凝集体は、平均幅と平均厚みを特定範囲とし、セルロース一次粒子を折れ曲がりやすくすることにより、セルロース一次粒子の長軸の大きさの制限を受けることなくセルロース一次粒子の絡み合いを促進できるという、言うなれば自己凝集性を付与することによって単一の工程で得られるものであり、該特許文献とは製法の点で明確に異なるものである。また、該特許文献に記載される多孔性セルロース粒子は、二次凝集構造が有する細孔径が本発明の多孔質セルロース凝集体よりも小さく、水中での膨潤度が低いために、難溶性薬物の場合や水溶性薬物であってもスティッキング等の打錠障害を回避するために、ステアリン酸マグネシウム等の撥水性の添加剤を配合する必要がある場合等の、さらに崩壊性が要求される処方の錠剤化等においては崩壊性が十分でない場合があった。我々は、崩壊性を支配する粒子構造について詳細に検討した結果、セルロース粒子自体の膨潤性が高いものが崩壊性が高いことを改めて認識するに至ったが、従来のセルロース粉末についてみると、膨潤性の高いものは成形性が十分でなく、成形性の高いものは膨潤性が低いことがわかった。すなわち、成形性が高くかつ高い膨潤性を有しているセルロース粉末は知られていなかった。我々は多孔質セルロース粒子の持つ細孔径をできるだけ大きく保ったまま、粒子内部に空隙を付与する方法について検討し、上記課題を解決するに至った。すなわち平均幅と平均厚みを特定範囲としたセルロース一次粒子を用い、自己凝集性を付与すれば、過度の凝集を抑制でき細孔径を大きく保ったまま、粒子内部に空隙を付与することを見出した。特許文献１の多孔質セルロース凝集体は、２種以上の平均粒径の異なるセルロース粒子群を混合し、セルロース分散液を乾燥する際に、平均粒子径の小さなセルロース分散粒子群が、平均粒子径の大きいセルロース分散粒子成分間に入ることにより、平均粒子径の大きいセルロース分散粒子の過度の凝集が抑制されて二次凝集構造内に大きな細孔容積を付与することが記載されている。しかし、２種以上の平均粒子径の異なるセルロース同士では緻密に凝集されてしまう��めに、具体的に開示されている実施例の方法で得られる多孔質セルロース凝集体の細孔径を測定すると１．５μｍ程度と小さなものであった。本発明の多孔質セルロース凝集体は、単一のセルロース一次粒子を用いているために、該特許文献の多孔質セルロース凝集体ほど緻密に凝集されず、小さくとも３μｍの細孔径を有している点で異なる。細孔径の大きさについては、該特許文献に０．１〜１０μｍの範囲に明確なピークが識別でき、細孔分布のピークトップである中央細孔径は、粒子内への水浸透性に密接に関わるものであり、０．３μｍ以上が好ましいこと、中央細孔径は大きいほど好ましいが、その分布を考慮するとせいぜい５μｍ程度であるとの記載がある。確かに、中央細孔径の大きさが大きいほど崩壊性に優れることの記載はあるものの、該特許文献の製造方法では、実質的に３μｍ以上の大きな細孔径を得ることは困難であったと推察される。本発明の多孔質セルロース凝集体は、該特許文献の製造方法では得られなかった、中央細孔径が３μｍ以上の大きな多孔質セルロース凝集体を、２つの工程で調製した別々のセルロース一次粒子群を混合する必要もなく、単一の工程で調製できる利点を有している。
特許文献２には、セルロース粒子を、水に対して不溶性若しくは難溶性で有機溶媒に可溶の結晶性物質などの第三成分と混合し、これを水若しくは水溶性有機溶媒の水溶液を用いて造粒、乾燥した後、第三成分を有機溶媒で抽出・除去して得られる結晶形がＩ型であり、細孔径が０．１μｍ以上であり、気孔率が２０％以上の細孔を有し、かつ３５０メッシュ以上の留分が９０重量％以上ある多孔性セルロース粒子（本願の比較例６に相当）が記載されている。該文献に記載される多孔性セルロース粒子は、そのセルロース一次粒子が、その粒子の境界が不明瞭なほどに一様に連続したフィルム状の緻密で強固なセルロース壁構造を形成するため、本発明の多孔質セルロース凝集体と粒子構造が全く異なる。特許文献２のセルロース粒子は、流動性に優れるものの、緻密で連続したセルロース壁に水が浸透しにくいため、水中で崩壊せず、活性成分の速放性に支障をきたす場合もあった。また、特許文献２のセルロース粒子は、セルロース圧縮時の塑性変形性に乏しく、成形性が不十分であり、さらに、その製造工程で有機溶媒や有機溶媒に可溶の結晶性物質などの第三成分を使用するため、製造コストが高くなるばかりか、活性成分を失活させる場合もあり、賦形剤として安定的に使用するには不十分であった。【０００４】
特許文献３には、有機溶媒に分散させた微粒子状天然セルロースをスプレードライ法により造粒、乾燥することで得られる、結晶形がＩ型であり、比表面積が２０ｍ２／ｇ以上で、直径０．０１μｍ以上の細孔容積が０．３ｃｍ３／ｇ以上の多孔質構造を有し、平均粒子径が大きくとも１００μｍである多孔性微小セルロース粒子（本願の比較例７に相当）が記載されているが、この微小セルロース粒子も上記セルロース壁構造を有しており、本発明の多孔質セルロース凝集体と粒子構造が全く異なる。また、特許文献３のセルロース粒子は、細孔容積自体は大きいものであるが、本発明の多孔質セルロース凝集体と粒子構造が異なるため、粒子内へ水が浸透し難く、崩壊性に劣るという問題がある。加えて、該多孔質セルロース凝集体粒子も、その製造工程で有機溶媒を使用するため、製造コストが高くなるばかりか、比表面積が大きすぎるため、活性成分と水分との相互作用を助長して活性成分を失活させる場合もあり、賦形剤として安定的に使用するには不十分であった。【０００５】
特許文献４には、成形性と崩壊性が良いセルロース粉末として、平均重合度が１５０〜３７５、見かけ比容積が１．８４〜８．９２ｃｍ３／ｇ、粒度が３００μｍ以下のセルロース粉末（本願の比較例８に相当）が記載されている。【０００６】
特許文献５には、流動性、崩壊性が良いセルロース粉末として、平均重合度が６０〜３７５、見かけ比容積が１．６〜３．１ｃｍ３／ｇ、見かけタッピング比容積が１．４ｃｍ３／ｇ以上で、安息角が３５〜４２°、２００メッシュ以上の成分が２〜８０重量％である微結晶セルロース凝集体（本願の比較例９に相当）が記載されている。これらの特許文献に記載される実施例により得られたセルロース粉末は、水銀ポロシメトリーを用いた細孔分布測定結果によれば、粒子内細孔容積が小さく、本発明の如く意図的に形成させた細孔構造とは全く異なる。このため、これらのセルロース粉末は比表面積が０．６〜１．２ｍ３／ｇと小さく、圧縮成形性が低い。これらの公報には、見掛け比容積の値を調整して、セルロース粒子の成形性、流動性、崩壊性を制御することが開示されているが、見掛け比容積が２．０〜２．９ｃｍ３／ｇと比較的小さい範囲においては、流動性、崩壊性に優れるものの、成形性が満足いくものではなく、一方、３．０〜３．２ｃｍ３／ｇとやや見掛け比容積が大きくなると、成形性は優れるが、流動性、崩壊性が悪くなるという問題があった。【０００７】
特許文献６には、成形性の良いセルロース粉末として、平均粒子径が大きくとも３０μｍであり、かつ比表面積が１．３ｍ２／ｇであるβ−１，４−グルカン粉末（本願の比較例１に相当）が記載されている。該文献に記載されるβ−１，４−グルカン粉末は、二次凝集構造を有さず、個々の一次粒子が単独で存在している。このグルカン粉末は、良好な成形性を有するものの、崩壊性に劣る上、平均粒子径が小さいため、流動性に乏しいという問題があった。【０００８】
特許文献７には、成形性と崩壊性が良いセルロース粉末として、セルロース質物質を加水分解して得られる平均重合度１００〜３７５、酢酸保持率が２８０％以上で、川北式（Ｐ・Ｖ０／（Ｖ０−Ｖ）＝１／ａ・ｂ＋Ｐ／ａ）のａ値が０．８５〜０．９０、ｂ値が０．０５〜０．１０であり、見かけ比容積が４．０〜６．０ｃｍ３／ｇ、実質的に３５５μｍ以上の粒子がなく、平均粒子径が３０〜１２０μｍであるセルロース粉末（本願の比較例１０に相当）についての記載がある。該文献に記載される実施例の方法で得られたセルロース粉末も、水銀ポロシメトリーを用いた細孔分布測定結果によれば、粒子内細孔容積が小さいため、本発明の如く意図的に形成させた細孔構造とは全く異なる。特許文献７のセルロース粉末は圧縮成形性と崩壊性に優れるとの記載があるが、具体的に開示されている、最もバランスの優れる実施例について安息角を測定すると５５°を超えており、流動性は充分満足のいくものではなく、流動性に乏しい活性成分が多く配合される処方等では錠剤重量の変動係数が大きくなり、薬物の含量均一性に影響を及ぼすという課題があった。また、該文献のセルロース粉末では、高圧下で成型した場合には高硬度を付与できるものの、意図的に形成させた粒子内細孔がなく、粒子内部への水の浸透性が低いため、崩壊が遅延するという問題があった。【０００９】
特許文献８には、成形性と流動性と崩壊性が良いセルロース粉末として、平均重合度が１００〜３７５、７５μｍの篩を通過し３８μｍ篩上に残留する粒子が全重量の７０％以上で、かつ、粒子の長径短径比の平均値が２．０以上であることを特徴とする結晶セルロース（本願の比較例１１に相当）が記載されている。【００１０】
特許文献９には、成形性と崩壊性、流動性が良いセルロース粉末として、平均重合度が１５０〜４５０、７５μｍ以下の粒子の平均Ｌ／Ｄ（長径／短径比）が２．０〜４．５、平均粒子径が２０〜２５０μｍ、見かけ比容積が４．０〜７．０ｃｍ３／ｇ、安息角が５４°以下であり、比表面積が０．５〜４ｍ２／ｇであるセルロース粉末（本願の比較例２〜４に相当）の記載がある。これらの公報に記載されるセルロース粉末も、上記と同様、水銀ポロシメトリーで測定した粒子内細孔容積が小さいため、本発明の如く意図的に形成させた細孔構造とは全く異なる。これらの公報に記載されるセルロース粉末は、粒子の形状を細長くすることで、成型体に高い硬度を付与するものであるが、細長い形状を有するが故に、見かけ比容積が大きくなり、成形性が高いものほど流動性が低下する。これらの公報に記載される実施例のセルロース粉末において、最も流動性が良好なものについて安息角を測定すると４４°であり、例えば、流動性に乏しい活性成分が多く配合される処方で、かつ高速度で連続成形する場合に、錠剤重量の変動係数が大きくなり、薬物の含量均一性に影響を及ぼすため、流動性の点で満足いくものではなかった。さらに、これらの公報に記載されるセルロース粉末も、高圧下で成型した場合には高い硬度を付与できるものの、意図的に形成させた粒子内細孔がなく、粒子内部への水の浸透性が低いため、崩壊が遅延するという問題があった。【００１１】
特許文献１０には、平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が３０〜２５０μｍ、見かけ比容積が７ｃｍ３／ｇを超え、分子量４００のポリエチレングリコール保持率が１９０％以上であるセルロース粉末（本願の比較例１４に相当）の記載がある。該文献に記載されるセルロース粉末は二次凝集構造をとらず、セルロース一次粒子が実質的に単独で存在するものである。また水銀ポロシメトリーで測定した粒子内細孔容積は小さく、本発明の如く意図的に形成させた細孔構造とは全く異なる。また、見かけ比容積が大きいと、流動性が大きく悪化するが、該文献の最も流動性が良好なものについて安息角を測定すると５０°であり、例えば、流動性に乏しい活性成分が多く配合される処方で、かつ高速度で連続成形する場合に、錠剤重量の変動係数が大きくなり、薬物の含量均一性に影響を及ぼすため、流動性の点で満足いくものではなかった。該文献のセルロース粉末は、高圧下で成型した場合には高い硬度を付与できるものの、意図的に形成させた粒子内細孔がなく、粒子内部への水の浸透性が低いため、崩壊が遅延するという問題があった。
加えて見かけ比容積を大きくするためにセルロース分散液中に存在するセルロース分散粒子の平均粒子径を５０μｍ以上とする必要があるが、本発明の該セルロース分散粒子の平均粒径は１０μｍ以上５０μｍ未満で得られるものであり、製法の点でも明確に異なるものである。【００１２】
これらの特許文献６〜９に記載されるセルロース粉末では、見掛け比容積が２．３〜６．４ｃｍ３／ｇの範囲において、また、特許文献１０に記載されるセルロース粉末では、見掛け比容積が７ｃｍ３／ｇを超える範囲において、それぞれ十分な成形性は得られるものの、流動性、崩壊性が悪化するという問題があった。【００１３】
特許文献１１には、流動性の良いセルロース粒子として平均重合度が６０〜３７５である結晶セルロースを１０〜７０％及び水溶性添加剤を１０〜９０％含有する薬学的に不活性な球状核が記載されている。また、特許文献１２には、結晶セルロースを５０％以上含有する粉体を混合攪拌造粒機で混合しながら、蒸留水を加え練合し、吸水能が０．５〜１．５ｍｌ／ｇ、真球度が０．７以上、タッピング見掛け比容積が０．６５ｇ／ｍｌ以上、摩損度が１％以下、平均重合度が６０〜３７５である結晶セルロースを５０％以上含有する薬学的に不活性な球状核（本願の比較例１２に相当）が記載されている。特許文献１３には、加水分解したセルロース粒子を、機械的に粒径を減少させ、スプレー乾燥した少なくとも０．４ｇ／ｃｍ３の疎かさ密度（見かけ比容積では、２．５ｃｍ３／ｇ）を有し、球状であり、平均粒子径が２〜３５μｍである滑らかな表面をもつ微結晶セルロース粒子が記載されている。特許文献１４には、セルロース質材料を平均重合度が６０〜３５０になるまで加水分解し、次いで平均粒子径が１５μｍになるまで機械的に摩砕し、得られた結晶セルロースを含む分散液を、液滴の形態で乾燥し得られる、平均重合度が６０〜３５０の結晶セルロースを１０％以上含有し、タッピング見掛け比容積が０．６０〜０．９５ｇ／ｍＬ、真球度が０．７以上、形状係数が１．１０〜１．５０、及び平均粒子径が１０〜４００μｍであるセルロース系粒子（本願の比較例１３に相当）が記載されている。【００１４】
これらの文献に記載されるセルロース粒子も二次凝集構造とはならず、これらの特許文献に記載されている実施例の方法で得られたセルロース粒子は、見掛け比容積が２．５ｃｍ３／ｇ以下であり、球に近い形状を有し、流動性に優れるものの、圧縮成形性に劣り、常用される圧縮圧１０〜２０ＭＰａでは実用上十分な硬度を有する成型体とならない。
上記のように、従来の技術のセルロース粒子においては、成形性、流動性、崩壊性は、互いに相反する性質であり、これらすべての物性をバランスよく兼ね備えた、セルロース粒子の実現が望まれていた。【００１５】
一方特許文献４〜９、及び１１〜１４に記載されるセルロース粒子は、意図的に形成させた粒子内細孔を持たず、粒子内細孔容積が小さいため、粒子内に活性成分をほとんど担持できないために、圧縮成形時に液状成分の浸み出しや、打錠障害が生じる問題があった。また特許文献２及び３に記載されるセルロース粒子は、粒子内細孔はあるが、細孔径が小さいため、緻密で連続したセルロース壁に水が浸透しにくいため、水中で崩壊せず、活性成分の速放性に支障をきたす問題があった。特許文献１０に記載のセルロース粒子は、見掛け比容積が高すぎて、特に高速で圧縮成形する場合は流動性、崩壊性の点で実用に供さない場合があった。【００１６】
また、これらのセルロース粒子は、意図的に形成させた粒子内細孔を持たず、粒子内細孔容積が小さいため、粒子内に活性成分をほとんど担持できないために、水難溶性活性成分の固形製剤化においては、水や有機溶媒で一旦造粒し乾燥する等の複雑な工程を経ない限り、活性成分の溶出が遅く実用に供さないという欠点や、昇華性の活性成分の固形製剤化の場合には、活性成分が保存中に再結晶化してしまい、商品価値を損なう等の欠点を有していた。【００１７】
内服用固形製剤における活性成分は、消化管内で製剤より体液中に溶出し、消化管から吸収され、体循環血液に入り、薬効を発揮する。水に難溶性の活性成分は溶出性が低いので、投与された活性成分が全て溶出しないうちに体外へ排出され、十分な薬効を発揮しない場合がある。投与活性成分量に対する、体循環血液に入る全活性成分量の比は一般的にバイオアベイラビリティーとして知られているが、このバイオアベイラビリティーの向上と、活性成分が速効性を目的として、今日まで難溶性活性成分の溶出性改善は種々の方法が検討されてきた。【００１８】
特許文献１５には、水に難溶性の活性成分をβ−１，４−グルカン粉末と共粉砕する方法が記載されている。本方法は、β−１，４−グルカン粉末の結晶性が消失するまで長時間粉砕処理を施さなければならず、またロール混合機で長時間強力なシェアをかけ続けなければならないため実生産上効率が悪い問題があった。また、結晶性が消失したβ−１，４−グルカンは圧縮成形性が低い問題があった。【００１９】
特許文献１６には、直接打錠法により水難溶性の主薬を経口投与固形剤とする場合に、β−１，４−グルカン、崩壊剤及び界面活性剤を配合して強度を高め、主薬含有量のばらつきをなくし、錠剤の崩壊度及び主薬の溶出速度を速める方法が記載されている。該文献には、粒子内細孔に関する記載はなく、水難溶性の活性成分と多孔質セルロース凝集体を配合することにより、薬物の水溶性を改善することについては全く知られていなかった。また、水難溶性の活性成分の溶出を促進するため界面活性剤を配合する必要があり、該固形製剤を服用した際に、界面活性剤により消化管粘膜に炎症を生じることが課題であった。【００２０】
また、特許文献１７には、水難溶性主薬とβ−１，４−グルカンとを用いて、粉体混合、練合、造粒、乾燥の工程を経た湿打法により錠剤を製造する場合に、水溶性高分子溶液を添加することにより、錠剤硬度が高く、崩壊時間が短く、主薬溶出速度が大きい錠剤を製造することが記載されている。該文献も、粒子内細孔の大きい多孔質セルロース粒子に関する記載はなく、水難溶性の活性成分と多孔質セルロース凝集体を配合することにより、薬物の水溶性を改善することについては全く知られていなかった。また、かかる方法では、乾燥に関わる多くの工程が必須であり、それに伴う設備コスト、乾燥に使用するエネルギーコストが高くなることが課題であった。また、熱により失活する活性成分には適用できない等の課題があった。【００２１】
また、特許文献１８には、有機溶媒に分散させた微粒子状天然セルロースをスプレードライ法により造粒、乾燥することで得られる、特定の比表面積及び細孔容積を有する多孔構造のセルロース粒子に、難溶性薬物を混合し、昇華吸着させることにより、薬物の溶出を改善する方法が記載されている。該文献に記載される多孔質セルロース粒子は、高い比表面積、大きい粒子内細孔容積を有するため、確かに水難溶性活性成分を昇華吸着させた場合に、溶出の改善がみられる。しかしながら、該特許文献の実施例には、過度に高い比表面積を有するセルロース粒子を使用し、その表面で昇華吸着された活性成分は非晶化しているため、活性成分が保存中に一部が結晶化して、溶出速度が変化してしまう等の保存安定性の問題や、錠剤など強固に結合した成型体組成物では、その崩壊が悪いために崩壊しにくく、活性成分の溶出が遅くなるという欠点があった。【００２２】
昇華性の活性成分は、保存時に固形製剤から侵出する問題があり、それを防止する目的で、それらの固形製剤の多くはフィルムコーティング又は糖衣コーティングが施されてきた。しかし、そのような処置を施されても、フィルム層を通過して製剤外部に浸出することで、製剤中の活性成分のばらつきを生じたり、それが製剤表面に付着することで服薬時の刺激臭を呈したり、瓶などの保存容器内で再結晶化することにより商品価値を著しく低下させる問題があった。また、コーティングを施さない製剤の場合は、コーティングを施した場合に対し、昇華再結晶化はさらに顕著になる。【００２３】
特許文献１８ではすでに述べたように過度に高い比表面積を有するセルロース粒子を使用し、その表面で昇華吸着された活性成分は非晶化しているため、活性成分の保存安定性が悪いという問題や、錠剤など強固に結合した成型体組成物では、その崩壊性が悪いために崩壊しにくく、活性成分の溶出が遅くなるという欠点があった。【００２４】
また特許文献１９には、固形製剤中のイブプロフェンが昇華することによる再結晶化を防止する方法として、イブプロフェン含有固形製剤と、ポリビニルピロリドン、酸化マグネシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から１種又は２種以上の安定化物質を共に、瓶などの密閉容器内で保存する方法が記載されている。かかる方法によると、確かに製剤保存時の密閉容器への結晶付着、製剤の刺激臭は改善されるが、ポリビニルピロリドン、酸化マグネシウム及び炭酸ナトリウム等を別の製剤として容器に入れる必要があり、工程が複雑になるため、本発明の昇華性活性成分含有製剤の如く、その製剤中に多孔質セルロースを入れることで、昇華性が防止された単一製剤とするものとは全く異なる。【００２５】
従来、常温で、油状、液体、半固体状の活性成分を含む組成物は、固体状活性成分と比較して、圧縮成形する際に、製剤から液状成分が浸み出すため、特に打錠障害を生じやすく、得られた製剤表面に液状成分の斑点が生じる、顆粒状製剤の場合は流動性不良を生じる等の問題があった。これらの問題は、製品の品質を著しく低下させるばかりではなく、活性成分濃度・薬効ばらつきの原因となるため、その改善は極めて重要な課題である。【００２６】
特許文献２０〜３１には、錠剤の製造において、常温で液状・半固形状の活性成分をそのまま吸着担体に保持させる、或いは活性成分を水、有機溶媒、油脂、水溶性高分子、界面活性剤に溶解、乳化、懸濁させたものを保持させた後、乾燥工程を経て、得られた乾燥粉末、又は顆粒を圧縮成形する方法が記載されている。しかしながら、これらの特許文献の方法では、圧縮時に常温で液状又は半固形状の活性成分が浸み出し、打錠障害を発生させ、十分な圧縮成型体が得られない場合があった。またこれら特許文献には、セルロース粒子に関して、粒子内細孔容積に関する記載はなく、常温で液状又は半固形状の活性成分を圧縮する際に、本発明の粒子内細孔容積の大きな多孔質セルロース凝集体を加えることにより、該多孔質セルロース凝集体が常温で液状又は半固形状の活性成分をその粒子内部に保持することにより、浸み出しを防止し、粉末、顆粒、錠剤等のような固形製剤を調製しやすくなることについては全く知られていなかった。また、特許文献２０〜３１の方法では、乾燥に関わる多くの工程が必須であり、それに伴う設備コスト、乾燥に使用するエネルギーコストが高くなることが課題でもあった。【００２７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０７３２８６号パンフレット
【特許文献２】特開平１−２７２６４３号公報
【特許文献３】特開平２−８４４０１号公報
【特許文献４】特公昭４０−２６２７４号公報（ＣＡ  ６９９１００  Ａ）
【特許文献５】特開昭５３−１２７５５３号公報（ＵＳ４１５９３４５  Ａ）
【特許文献６】特開昭６３−２６７７３１号公報
【特許文献７】特開平６−３１６５３５号公報（ＵＳ５５７４１５０）
【特許文献８】特開平１１−１５２２３３号公報
【特許文献９】国際公開第０２／０２６４３号パンフレット（ＵＳ２００４００５３８８７  Ａ１）
【特許文献１０】国際公開第２００４／１０６４１６号パンフレット（ＥＰ１６３４９０８）
【特許文献１１】特開平４−２８３５２０号公報
【特許文献１２】特開平７−１７３０５０号公報（ＵＳ５５０５９８３、ＵＳ５３８４１３０）
【特許文献１３】特表平７−５０７６９２号公報（ＵＳ５９７６６００  Ａ）
【特許文献１４】国際公開第０２／３６１６８号パンフレット（ＵＳ２００４００４３９６４  Ａ１）
【特許文献１５】特公昭５３−２２１３８号公報（ＵＳ４０３６９９０  Ａ）
【特許文献１６】特開昭５３−０４４６１７号公報
【特許文献１７】特開昭５４−０５２７１８号公報
【特許文献１８】特開平０３−２６４５３７号公報
【特許文献１９】特開平０８−１９３０２７号公報
【特許文献２０】特開昭５６−７７１３号公報
【特許文献２１】特開昭６０−２５９１９号公報
【特許文献２２】特開昭６１−２０７３４１号公報
【特許文献２３】特開平１１−１９３２２９号公報（ＥＰ９７２５１３  Ｂ１）
【特許文献２４】特開平１１−３５４８７号公報
【特許文献２５】特開２０００−１６９３４号公報
【特許文献２６】特開２０００−２４７８６９号公報
【特許文献２７】特開２００１−１８１１９５号公報
【特許文献２８】特開２００１−３１６２４８号公報
【特許文献２９】特表２００２−５３４４５５号公報（ＵＳ６６３０１５０  ）
【特許文献３０】特開２００３−１６１号公報
【特許文献３１】特開２００３−５５２１９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明は、セルロース粒子を特定の細孔容積を持つ多孔質セルロース凝集体とすることにより、各種活性成分を含む成型体の製造に用いられる、優れた成形性、流動性、崩壊性を有する賦形剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明者らは、前記課題を解決するため、セルロース凝集体の粒子構造を制御し、二次凝集構造を発現させ、セルロース凝集体の粒子内細孔容積を高め、セルロース凝集体の粉体物性を特定の範囲に制御することにより、本発明をなすに至った。
すなわち本発明は、下記の通りである。【００３０】
（１）セルロース一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有し、粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ〜２．６２５ｃｍ３／ｇであり、Ｉ型結晶を含有し、平均粒子径が３０μｍを超え２５０μｍ以下、比表面積が０．１ｍ２／ｇ以上２０ｍ２／ｇ未満、安息角が２５°以上４４°未満であり、膨潤度が５％以上であり、かつ水中で崩壊する性質を有することを特徴とする多孔質セルロース凝集体、
（２）前記多孔質セルロース凝集体を１０ＭＰａで圧縮し得られる円柱状成型体の硬度が、７０〜１６０Ｎであり、かつ安息角が３６°を超え４４°未満である（１）に記載の多孔質セルロース凝集体。
（３）前記多孔質セルロース凝集体を１０ＭＰａになるまで圧縮し、得られる円柱状成型体の硬度が、６０〜１００Ｎでかつ安息角が２５°以上３６°以下である（１）に記載の多孔質セルロース凝集体。
（４）セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍである天然セルロース質物質を含む分散液（以下、セルロース分散液とも言う）を得る工程、得られたセルロース分散液を乾燥する工程を含む製造方法によって得られる、（１）〜（３）のいずれか一項に記載の多孔質セルロース凝集体、
（５）前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である（４）に記載の多孔質セルロース凝集体、
（６）セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍである天然セルロース質物質を含む分散液（以下、セルロース分散液とも言う）を得る工程、得られたセルロース分散液を乾燥する工程を含むことを特徴とする（１）〜（３）のいずれか一項に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（７）前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である（６）に記載の方法、
（８）前記天然セルロース質物質を粉砕及び／又は磨砕による機械的処理、又は加水分解による化学的処理、又は両者を組み合わせた処理の工程中でせん断又は攪拌を行うことにより、或いはこれらの処理の後の工程で攪拌を行う（６）に記載の方法、
（９）前記天然セルロース質物質を粉砕及び／又は磨砕による機械的処理をする工程、次いで加水分解する工程でせん断又は攪拌を行う（６）に記載の方法、
（１０）前記天然セルロース質物質を加水分解する工程又はその後の工程で攪拌を行う（６）に記載の方法、
（１１）前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である（８）に記載の方法、
（１２）前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である（９）に記載の方法、
（１３）前記セルロース分散液が、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液である（１０）に記載の方法、
（１４）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（４）に記載の多孔質セルロース凝集体、
（１５）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（５）に記載の多孔質セルロース凝集体、
（１６）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（６）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（１７）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（７）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（１８）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（８）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（１９）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（９）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（２０）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（１０）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（２１）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（１１）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（２２）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（１２）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（２３）前記天然セルロース質物質が、レベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％の木材パルプである（１３）に記載の多孔質セルロース凝集体の製造方法、
（２４）１種以上の活性成分と（１）〜（３）のいずれか一項に記載の多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（２５）１種以上の活性成分と（４）に記載の多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（２６）１種以上の活性成分と（５）に記載の多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（２７）１種以上の活性成分と、（６）に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（２８）１種以上の活性成分と、（７）に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（２９）１種以上の活性成分と、（８）〜（１０）のいずれか一項に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（３０）１種以上の活性成分と、（１１）に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（３１）１種以上の活性成分と、（１２）に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（３２）１種以上の活性成分と、（１３）に記載の方法により得られる多孔質セルロース凝集体とを含むことを特徴とする成型体組成物、
（３３）成型体組成物が錠剤である（２４）に記載の成型体組成物、
（３４）成型体組成物が錠剤である（２５）〜（２８）のいずれか一項に記載の成型体組成物、
（３５）成型体組成物が錠剤である（２９）に記載の成型体組成物、
（３６）成型体組成物が錠剤である（３０）〜（３２）のいずれか一項に記載の成型体組成物。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、成形性、流動性、崩壊性に極めて優れているため、各種活性成分を含む成型体の製造において、本発明の多孔質セルロース凝集体を賦形剤として使用する際に、活性成分との混合均一性に優れ、重量ばらつきがなく、活性成分の含量均一性に優れ、十分な硬度を有し、打錠障害がなく、摩損度が低く、崩壊性が優れる成型体が簡便な方法で提供できる。【００３２】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、水難溶性の活性成分を含む固形製剤において、活性成分の溶出性、打錠性、崩壊性が極めて良好となるために、固形製剤のための賦形剤の用途では特に有用である。また、本発明の多孔質セルロース凝集体は、液状、半固形状活性成分を含む固形製剤において、液状又は半固形状活性成分の浸み出しが防止され、崩壊性が良好となるために、固形製剤のための賦形剤の用途では特に有用である。加えて、本発明の多孔質セルロース凝集体は、活性成分が微量である場合で特に活性成分の平均粒径が小さく付着凝集性が高い場合の、活性成分と活性成分以外の成分の混合やそれを用いた固形製剤において、活性成分の混合速度及び、濃度ばらつきの低減に寄与でき、打錠性、崩壊性が良好となるために、固形製剤のための賦形剤の用途では特に有用である。さらには本発明の多孔質セルロース凝集体は、昇華性の活性成分の固形製剤において、昇華性活性成分の昇華による再結晶化を防止でき、商品価値の低下を防ぐことができるために、固形製剤のための賦形剤の用途では特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明について、特にその好ましい形態を中心に、以下具体的に説明する。
本発明の多孔質セルロース凝集体は、一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有する必要がある。これは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて、２５０倍若しくは１５００倍で、粒子表面を観察した場合に、一次粒子の境界が明確な二次凝集構造のことをいう。一次粒子が凝集してなる二次凝集構造は、崩壊性と密接に関係し、この粒子構造でない場合は、崩壊性が悪化するので好ましくない。一次粒子の境界が明確でなく、例えばフィルム状の緻密で連続したセルロース隔壁を有する場合は、セルロース一次粒子が緻密に連続し、強固に結合しているため、水中で粒子が崩壊せず、成型体の崩壊性も悪くなるので好ましくない。【００３４】
また、一次粒子が凝集してなる二次凝集構造は、崩壊性のみならず、活性成分の溶出性とも密接に関係する。一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有する多孔質セルロース粒子は、水中で、一次粒子間への水の浸透が速く、一次粒子への崩壊が促進され、活性成分を保持させた場合には、活性成分と水との接触面積が増大するため、水に難溶性の活性成分の溶出性を改善する効果がある。【００３５】
加えて、この二次凝集構造は、粒子の内部・表面に関わらず、均一に分布するものであり、活性成分と混合する際には、セルロース一次粒子間隙にも、活性成分を保持できるため、特に、液状成分の浸み出しを防止できるので好ましい。
さらに、この二次凝集構造は、粒子の表面のみならず、内部にも活性成分を保持できるため、活性成分の混合速度の向上、混合均一性の向上に寄与し、濃度ばらつきを大幅に低減できるので好ましい。【００３６】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、その粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ〜２．６２５ｃｍ３／ｇである必要がある。粒子内細孔容積が大きい多孔質粒子は、塑性変形性に優れ、圧縮時に粒子が潰れ易いため、成形性に優れる。本発明の多孔質セルロース凝集体は、元々のセルロースに由来するものに加えて、意図的に凝集粒子内細孔容積を大きくしたものであり、このように粒子自身の構造を変えることで塑性変形性を高めたものである。そのため、粒子の見掛け比容積によらず、高い圧縮成形性を発現する。粒子内細孔容積が、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満の場合は、セルロース一次粒子が本来有する粒子内細孔、又は意図的に形成させたものではなく自然とセルロースが凝集したことにより形成された粒子内細孔しか持たないため、塑性変形性に乏しい。成形性を高めるためには、粒子の見掛け比容積を大きくせねばならないため、結果的に粒子の流動性が悪くなる。本発明の多孔質セルロース凝集体は、その比較的小さい見かけ比容積で良好な成形性を確保できるため、結果的に流動性にも優れたものが得られる。【００３７】
粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ以上であると、粒子内に十分な細孔容積を有するため、混合過程や圧縮過程で一旦粒子内又は粒子表面の細孔に取り込まれた活性成分が、脱離し難いため、粒子内細孔に液状成分を十分量保持できるので、浸み出し防止にも優れるため好ましく、固体活性成分を使用する場合には、水分散性、溶出性改善を目的とし、微粉砕した活性成分を均一に、多く保持できることや、昇華性活性成分の、特に保存中の再結晶化を防止し、安定化や商品価値の劣化を防ぐことに寄与できるために好ましく、さらには活性成分の混合速度の向上、混合均一性の向上にも寄与し、濃度ばらつきを大幅に低減できるので好ましい。【００３８】
水難溶性の活性成分を、一旦溶解又は懸濁又は乳化させたものを使用する場合にも、液状成分の保持性に優れるため好ましい。活性成分の濃度ばらつきの指標である薬物濃度変動係数は、混合時間中に３．０％を超えないことが好ましく、さらに好ましくは２．０％以下、特に好ましくは１．５％以下である。特に平均粒子径が１０μｍ以下の、凝集性が非常に高い活性成分を混合する場合には、本発明の多孔質セルロース凝集体のように粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ以上のものを用いることによって、粒子の表面のみならず、内部にも活性成分を保持する効果があるため、薬物濃度変動係数を２．０％以下にできるため好ましい。【００３９】
粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ未満であると、固体活性成分、液状活性成分の分散均一性、保持性が損なわれるので、活性成分濃度ばらつきを生じる、固形製剤が凝集を生じる、圧縮成形性が損なわれる、昇華性活性成分では保存中に再結晶化し、安定性や商品価値が低下する等、上記の効果が得られないので好ましくない。
粒子内細孔容積は大きければ大きいほど良いが、粒子が持ち得る細孔容積には限界があり、せいぜい２．６２５ｃｍ３／ｇ程度である。
また２．６２５ｃｍ３／ｇを超えると見かけ比容積が増加し流動性が低下するので好ましくない。
以上述べたように、粒子内細孔容積が大きいほど、粒子に塑性変形性を付与するため成形性を高め、活性成分を内部に取り込み溶出性を改善し、粉砕した活性成分を多く保持でき、昇華性成分の再結晶化を防止でき、活性成分の混合速度を向上させ、混合均一性を良好にでき、液状成分を保持できる等の点で好ましいが、粒子内細孔容積が大きくなりすぎると見かけ比容積が増大し流動性が低下する傾向にあるので、成形性と流動性をバランスよく付与できる粒子内細孔容積の好ましい範囲としては、０．２６５ｃｍ３／ｇ〜１．５００ｃｍ３／ｇ、特に好ましくは０．２６５ｃｍ３／ｇ〜１．０００ｃｍ３／ｇである。【００４０】
本発明の多孔質セルロース凝集体の細孔径分布は、例えば、水銀ポロシメトリーにより測定される。特に、０．１〜１０μｍの範囲に、「明確なピーク」を識別できることが好
ましい。また、細孔分布のピークトップである中央細孔径は、粒子内への水の浸透性に密接に関わるものであり、中央細孔径は０．３μｍ以上が好ましい。中央細孔径が０．３μｍ以上の時に水の浸透速度が大きくなり、崩壊性がいっそう向上する。中央細孔径は大きいほど好ましいが、大きくとも１０〜１５μｍの範囲内に存在する。
特許文献１の製造方法では、平均粒径の異なる２種以上のセルロース一次粒子を混合して乾燥するために、粒子同士のパッキングが良くなりすぎてしまい、実質的に３μｍ以上の大きな細孔径を得ることは困難であった。本発明は成形性と崩壊性のバランスが特に優れるものであり、中央細孔径が３〜１５μｍが好ましく、さらに好ましくは３〜１０μｍである。【００４１】
本発明の多孔質セルロース凝集体の結晶形はＩ型でなければならない。セルロースの結晶形としては、Ｉ型、II型、III型、IV型などが知られており、その中でも特にＩ型は、「天然セルロース」、II型は「再生セルロース」と呼ばれ、汎用されており、III型、IV型は実験室スケールでは得られているものの工業スケールでは汎用されていない。天然セルロースは古来、植物性繊維として食用に供しており、現在では液状食品の分散安定剤や、医薬品賦形剤として広く使用されている。一方、再生セルロースは、二硫化炭素、水酸化ナトリウム等の化学品溶液、溶剤を取り除き、再生させ、結晶構造を変えたものであり、一部湿式で食品用保形剤として使用されている。結晶形がII型である再生セルロースは、結晶形がＩ型の天然セルロースから、結晶形が変わることで、粒子が剛直になり、圧縮時の塑性変形性が低下し、成型体に十分な硬度を付与できないので好ましくない。【００４２】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、その平均粒子径が３０μｍを超え２５０μｍ以下である必要がある。平均粒子径が３０μｍ以下であると、セルロース粒子同士が凝集するため、活性成分と混合する際に、活性成分が均一に分散しにくく、得られた成型体の活性成分ばらつきが大きくなりやすく、また、連続生産する際の成型体の重量ばらつきも大きくなる傾向にある。また、平均粒子径が２５０μｍを超えると、流動性の悪い活性成分と混合した処方粉体を連続で圧縮する際に、分離偏析を生じやすい。【００４３】
本発明の多孔質セルロース凝集体の比表面積は、０．１ｍ２／ｇ以上〜２０ｍ２／ｇ未満でなければならない。比表面積が０．１ｍ２／ｇ未満であると、圧縮成形性が低くなり、成型体に高い硬度、低い摩損度を付与しにくい。また、比表面積が２０ｍ２／ｇを超えると、セルロースにより失活しやすい活性成分と配合した場合に、セルロースと活性成分の接触面積が過度に大きくなりやすく、活性成分が失活しやすいので好ましくない。【００４４】
本発明の多孔質セルロース凝集体の安息角は、２５°以上４４°未満でなければならない。通常、活性成分は、服用した際の胃液・腸液媒体中で拡散し、迅速に薬効を高められるよう調製されるものであり、粉砕を施されたり、元々微粉化しているものが多い。それらは微粉であるが故、流動性が悪いものであるが、セルロース粉末の安息角が４４°以上では、流動性が悪い活性成分を多量に配合した場合、混合末の流動性の点で好ましくない。特に数万〜数十万錠／時の高速打錠時における成型体の重量ばらつきが大きくなる傾向がある。安息角は小さいほど流動性がよいが、２５〜４２°のものが特に優れる。さらに好ましくは２５〜４０°である。安息角が２５°未満であると、活性成分との分離偏析の点で好ましくない。
本発明の多孔質セルロース凝集体は、膨潤度が５％以上である必要がある。好ましくは６〜５０％、特に好ましくは７〜３０％である。膨潤度は次のようにして測定することができる。容積が１００ｃｍ３の円筒状の容器内に約１０ｇの粉末をゆっくりと流し込んだ時の体積（Ｖ１）と、該粉末層に約５０ｃｍ３の純水を入れ、粉末が完全に湿潤されるように混合し８時間静置した後の体積（Ｖ２）から次式により求める。
膨潤度（％）＝（Ｖ２−Ｖ１）／Ｖ１×１００
膨潤度は、セルロース一次粒子が乾燥により凝集する際に付与されるセルロース一次粒子間の間隙であり、この値が大きいほど粒子内への水浸透性が高まるため、崩壊しやすくなる。従来のセルロース粉末においては、成形性を高めたものは、膨潤度を低くせざるを得ず、結果として崩壊性が十分でない場合があったり、流動性を高めたものは、膨潤度は高く崩壊性は良好であるものの、成形性を高いレベルにしておくことが困難であった。従来のセルロース粉末の中で、最も成形性と崩壊性のバランスに優れているものとしては特許文献１に記載の多孔質セルロース凝集体がある。該特許文献には膨潤度の記載はないが、実施例に記載の該特許文献の多孔質セルロース凝集体について測定すると、成形性が高くなるほど膨潤度は低い値となり、高くとも４％であることがわかった。膨潤度を高いレベルにして崩壊性を維持したまま、成形性を高めることはこれまでにできておらず、本発明によって初めて達成されたものである。【００４５】
本発明の多孔質セルロース凝集体の見かけ比容積は、２．０〜６．０ｃｍ３／ｇであることが好ましい。本発明の多孔質セルロース凝集体は、多孔質構造を有するため、従来のものに対し、見かけ比容積のほぼ全域に渡って、硬度、流動性、崩壊性をバランスよく有するものである。高い圧縮成形性を付与するためには見かけ比容積が２．０ｃｍ３／ｇ以上、高い流動性を付与するために見かけ比容積が６．０ｃｍ３／ｇ以下が好ましい。特に好ましくは、２．５〜５．０ｃｍ３／ｇである。【００４６】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、セルロース粉末を０．５ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径１．１ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１０ＭＰａ、及び２０ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａ使用、圧縮速度は１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持する条件下で得られる円柱状成型体の硬度が、それぞれ６０Ｎ以上、及び１６５Ｎ以上であることが好ましい。それぞれの条件において、１０ＭＰａの硬度が６０Ｎ未満、２０ＭＰａの硬度が１６５Ｎ未満であると、活性成分を多量に配合し、数万〜数十万錠／時で製した成型体の硬度が低く、摩損や、キャッピング等の打錠障害が発生しやすい。ここに示す錠剤硬度は高ければ高いほどよいが、せいぜい１０ＭＰａの硬度が１６０Ｎ、２０ＭＰａの硬度が４５０Ｎである。【００４７】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、上記の圧力が１０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が７０〜１６０Ｎ、又は２０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が１７０〜４１０Ｎであって、かつ安息角が３６°を超え４４°未満である場合には、薬物含量が３０重量％程度以上の高い含有率の時に、本発明の多孔質セルロース凝集体を１〜３０重量％程度の少量の添加でも十分な成形性、摩損性、崩壊性、含量均一性等の製剤に要求される物性を付与できるために特に優れる。スティッキングやキャッピング等の打錠障害性を有する薬物を０．５ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径１．１ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が５０ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａ使用、圧縮速度は１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持する条件下で得られる円柱状成型体の硬度が５０Ｎ以下、好ましくは４０Ｎ以下、さらに好ましくは２０Ｎ以下、又はその両方の性質を有する場合において特に有効である。従来のセルロース粉末では、薬物の含量が３０重量％程度以上の高含有率で、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害を抑制できたとしても、十分な流動性を有していなかったので、錠剤重量ＣＶ、含量ＣＶ等の点で、実用化ができていなかった。本発明は上記の用途において、従来のセルロース粉末の流動性を顕著に改善したものであり、これまで成形性と流動性が相反する性質であるにも関わらず、高いレベルで両立させた点で優れるものである。また、本発明の多孔質セルロース凝集体は、上記の圧力が１０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が６０−１００Ｎ、又は２０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が１６５−４１０Ｎであって、かつ安息角が２５〜３６°である場合には、賦形剤を３０重量％程度以上含有できる処方において、薬物含量を３０重量％程度以上の高含有率にすることが初めて可能となる点で特に好ましい。従来のセルロース粉末では、安息角を小さくすると成形性が低下するために、セルロース粉末を３０重量％程度以上含有していても薬物の含有率を上げようとすると、流動性の良いセルロース粉末では成形性が足りず、成形性の良いセルロースでは流動性が足りずに製剤化が困難であったが、本発明は、上記の用途において、従来のセルロース粉末の流動性を顕著に改善したものであり、これまで成形性と流動性が相反する性質であるにも関わらず、高いレベルで両立させた点で優れるものである。本発明の多孔質セルロース凝集体は、上記の方法で、２０ＭＰａになるまで圧縮し、目標圧で１０秒間保持する条件下で得られる円柱状成型体の崩壊時間は、崩壊性の点で７５秒以下であることが好ましい。特に好ましくは５０秒以下である。この崩壊時間は短ければ、短いほどよい。通常、活性成分は、服用した際の胃液・腸液媒体中で拡散し、迅速に薬効を高められるよう調製されるものであるが、成型体の崩壊時間が長くなると、成型体からの薬物の溶出が遅くなり、消化管で速やかに吸収されず、即効性が低下する傾向がある。【００４８】
圧縮成形性と崩壊性は相反する性質であり、本発明の多孔質セルロース凝集体は、これら相反する性質を従来にないレベルに高めたものであることから、好ましくは、１０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が６０〜１６０Ｎ、又は２０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が１６５〜４１０Ｎであって、かつ、崩壊時間が７５秒以下、特に好ましくは１０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が６０〜１６０Ｎ、又は２０ＭＰａになるまで圧縮して得られる円柱上成型体の硬度が１６５〜４１０Ｎであって、かつ、崩壊時間が５０秒以下である。本発明の多孔質セルロース凝集体は、特許文献１に記載の多孔質セルロース凝集体と比較して、中央細孔径を大きくできるため、膨潤度が高く、同一硬度で比較した場合に、崩壊時間が短いという利点を有している。【００４９】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製、粉
末タイプ）５５重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株）製、商品名、アエロジル２００）を０．２５重量部、セルロース粒子を２７重量部、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、商品名、コリドンＣＬ）２重量部、造粒乳糖（ラクトースニュージーランド製、商品名、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ）１５重量部を１００ＬスケールのＶ型混合機（ダルトン社製）に入れて、３０分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、植物性）を０．５重量部入れてさらに５分間混合し、処方粉体を得て、得られた処方粉体を、ロータリー打錠機（菊水製作所製、商品名、ＬＩＢＲＡ−II  ３６本立て  回転盤φ４１０ｍｍ）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５０ｒｐｍ、圧縮力７．５ｋＮで打錠し、得られた重量２００ｍｇの成型体の硬度が、５０Ｎ以上であり、摩損度が１％未満であり、打錠障害がないことが好ましい。【００５０】
成形性に乏しい薬物を多量に含有する処方に硬度を付与し、摩損度を低減するためには、成形性の高い賦形剤が必要であり、かつ高速で連続成型する際に、重量ばらつきを低減するために、流動性の高い賦形剤が必要となる。このような低成形性の薬物を多量に配合する処方、かつ高速打錠での成型体の製造は、本発明の如く成形性に優れ、かつ流動性が優れる賦形剤を配合することで初めて実現し得るものである。成型体の硬度が、５０Ｎ未満、摩損度が１％以上であると、輸送中に摩損、粉立ち、割れ、欠けが生じるため好ましくない。打錠障害が発生すると、不良品が発生するので好ましくない。ここに示す硬度は、高ければ高い程良いが、せいぜい１００Ｎであり、摩損度は低ければ低いほど良い。【００５１】
また本発明の多孔質セルロース凝集体は、薬効成分とセルロース粒子以外の成分からなる４５°〜５５°の安息角を有する、流動性の悪い処方粉体０．００１〜５０重量％に対し、セルロース粒子３０〜９０重量％を添加することにより、本発明の成型体組成物を構成する最終の全処方粉体の安息角が２５°〜４５°となり、かつ時間あたり５万錠以上の高速打錠において、該成型体組成物の錠剤硬度が５０Ｎ〜１００Ｎ（打圧範囲１〜１０ｋＮ）、錠剤重量ばらつき（ＣＶ値）が２．０％以下であることが好ましい。好ましくは全処方粉体の安息角が４５°以下、該成型体組成物の錠剤硬度が５０〜１００Ｎ、錠剤重量ばらつき（ＣＶ値）が１．５％以下、特に好ましくは、全処方粉体の安息角が４２°以下、該成型体組成物の錠剤硬度が５０Ｎ〜１００Ｎ、錠剤重量ばらつき（ＣＶ値）が１．０％以下である（実施例１７〜１９と比較例８０〜９１）。【００５２】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、成形性、流動性、崩壊性をバランスよく兼ね備えているため、特に直接打錠等、組成物中の薬効成分や、本発明の多孔質セルロース凝集体以外のその他成分の流動性が悪く（安息角として、４５°〜５５°）、及び／又は、該成分の圧縮成形性が乏しい場合において、多孔質セルロース凝集体を多量に配合することによって従来のセルロース粉末、セルロース粒子では得られなかった顕著な効果を奏するのが特徴の一つである。すなわち、従来のセルロース粉末、セルロース粒子では、セルロースの添加量が増すほどに成形性は増すものの、逆にセルロース粉末、セルロース粒子自身の流動性に近づくために、流動性、崩壊性が悪化するため、実用的な生産速度での高速打錠が困難であったり、得られた錠剤の崩壊時間が遅延してしまう等の問題があった。これに対して、本発明の多孔質セルロース凝集体は、従来のセルロース粉末、セルロース粒子にはない高いレベルで、成形性と流動性、崩壊性のバランスに優れるため、多孔性セルロース凝集体を多量に配合しても、流動性悪化は生じず、むしろ流動性を改善できるという利点がある。本発明でいう「多量に配合」とは、組成物中に、本多孔質セルロース凝集体が３０〜９０％含まれていることをいう。好ましくは３０〜８０％、特に好ましくは３０〜７０％である。【００５３】
以下に本発明のセルロース粉末の製造方法について記述する。
本発明の多孔質セルロース凝集体は、例えばセルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍである天然セルロース質物質を含む分散液（以下、セルロース分散液ともいう）を得る必要がある。セルロースの一次粒子をこのような形状にすることで、乾燥工程でのセルロース一次粒子同士の絡み合いを促進することができるために好ましい。従来、セルロース一次粒子の長軸が長ければ長いほど、粒子の絡み合いが起こり難いために、凝集粒子の形状を球形に保つことが難しかったが、本発明は、セルロース一次粒子の形状に着目し、これを特定範囲に制御すれば、粒子同士の絡み合いが促進できることを初めて実証したものである。セルロース一次粒子同士の絡み合いを促進することにより、凝集粒子を球形に制御しやすく、かつ、凝集粒子内部に空隙を付与して、粒子の塑性変形性を高めて成形性を付与しやすくなることが初めて可能となったものである。従来、凝集粒子を球形に制御しようとすれば、セルロース一次粒子の長軸を短くする必要があったが、機械的処理又は加水分解又は両者の組合せ等、セルロース一次粒子を処理する工程において、セルロース一次粒子の長軸を短くすればするほどに、セルロース一次粒子の微細な断片が生じてくるようになり、これらが凝集粒子の間隙をふさいでしまい十分な塑性変形性が得られず、成形性が低下してしまう問題があった。従って、セルロース一次粒子の長軸を短くせずに粒子を造粒する必要があったが、このような粒子は凝集しにくく、球形度を高めることが困難であった。上述したセルロース一次粒子の微細な断片が多く生じてくると、凝集粒子の間隙をふさいでしまうことから、好ましくは、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であるセルロース分散液を調製することが好ましい。本発明の多孔質セルロース凝集体は、該セルロース分散液を乾燥する工程を含む製造方法によって得られる。【００５４】
本発明でいう天然セルロース質物質とは、植物性でも動物性でもよく、例えば木材、竹、麦わら、稲わら、コットン、ラミー、バガス、ケナフ、ビート、ホヤ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有していればよい。原料として、上記のうち１種の天然セルロース質物質を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも可能である。また、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限がなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。α−セルロース純度が高い、入手しやすい、供給安定性が高い等の点で木材由来のパルプが好ましい。
銅エチレンジアミン溶液法で測定するレベルオフ重合度が１３０〜２５０、白色度が９０〜９９％、Ｓ１０が５〜２０％、Ｓ１８が１〜１０％である木材パルプであることが好ましい。好ましくはＳ１０が５−１５％、Ｓ１８が１−８％である。レベルオフ重合度が１３０未満では成形性が発現しにくいため好ましくない。重合度が２５０を超えるとセルロース一次粒子の平均幅、平均厚みを特定範囲に制御しにくいため好ましくない。白色度が９０未満であると、多孔質セルロース凝集体の外観が劣るために好ましくない。白色度は高いほど好ましいが、高くてもせいぜい９９％程度である。Ｓ１０とＳ１８が上記範囲から外れると成形性や歩留まりの点で好ましくない。ここで天然セルロース質物質は、パルプ等の原料を加水分解してもよいし、しなくてもよい。特に加水分解する場合は、酸加水分解であっても、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクスプロージョン等であってもよく、いずれかの方法単独であっても、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
上記製法において、天然セルロース質物質を含む固形分を、その後適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、水が好ましいが、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、水と有機溶剤の混合物を使用してもよい。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類が挙げられる。特に、有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水、有機溶剤はそれを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由であり、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。【００５６】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、天然セルロース質物質を、公知の方法であれば特に限定されないが、粉砕、磨砕等の機械的処理を施したり、加水分解等の化学的処理を施す、或いは両者を適宜組み合わせる等の処理を施すことによって、セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍ、及び固形分が５〜４０重量％であるセルロース分散液に調製し、次いで乾燥する必要がある。【００５７】
本発明でいうセルロース一次粒子とは、天然セルロース質物質を構成する繊維の場合、又は、粉砕、磨砕等の機械的処理を施したり、天然セルロース質物質が加水分解等の化学処理を施された場合には、該繊維が分割され新たに形成される１〜５００μｍの範囲の大きさを有する粒子をいう。セルロース一次粒子の平均粒子径を５０μｍ未満にする方法としては、例えば、粉砕、磨砕等の機械的処理、又はサイクロン、遠心分離、篩い分け等の公知の分別処理、又は両者を適宜組み合わせる等の方法によって、その際の処理量、せん断力（回転数や羽形状、羽根寸法等が影響する）、遠心力、篩目開き等の、一般的に処理に影響することが知られている条件を適宜調整することにより達成されるし、また例えば、酸加水分解等の化学的処理を行う場合には、その際の酸濃度、温度等の条件等を適宜変える、或いはそれらに加えて上記機械的処理や分別処理等に影響することが既に知られている条件を適宜変更することによっても達成される。【００５８】
加水分解を行う場合、一般に、加水分解溶液の酸、アルカリ濃度、反応温度を高くすると、セルロース重合度が低下し、分散液中のセルロース平均分散粒子径が小さくなる傾向にあり、また、溶液の攪拌力を強めても、セルロース分散粒子の平均粒子径が小さくなる傾向にあるため、原料セルロースの重合度、及び、天然セルロース質物質の加水分解及び／又は分散工程での攪拌力を調整することにより、所望の範囲に制御することができる。攪拌力は攪拌層の幅、高さ、容積、翼の種類、翼径と攪拌回転数等に依存するため、特定範囲に規定することは難しいが、翼径（ｍ）と攪拌回転数（ｒｐｍ）の積が５〜２００の範囲にあることが好ましく、より好ましくは１０〜１５０、特に好ましくは１０〜１２０である。【００５９】
セルロース一次粒子の平均幅を２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍとする方法としては、例えばセルロース一次粒子を主として縦方向に引き裂く方法であれば特に限定されないが、木材パルプを高圧ホモジナイザー処理等の処理に付し、必要に応じて磨砕等の機械的処理や分別処理、又は両者を適宜組み合わせる方法等が挙げられる。高圧ホモジナイザー処理をする場合、処理量にもよるが、圧力の範囲は１０〜２００ＭＰａ程度で適宜調整すればよい。また例えばセルロース一次粒子の平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍであるパルプを選別して使用してもよい。セルロース分散液は、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下とすることが好ましいが、該方法としては、例えば酸加水分解を行う場合、加水分解条件を加水分解が進みにくい方向に適宜変更する方法、或いは加水分解残渣又は分散液から分別処理等により、沈降しにくい微粒子成分を取り除く方法、或いは両者を組み合わせる等の方法等が挙げられる。【００６０】
天然セルロース質物質の加水分解では、酸濃度が高いほど、温度が高いほど、沈降しにくい微粒子成分が生成する傾向にあるが、天然セルロース質物質の重合度や原料起源、パルプ化方法等のセルロース質物質の抽出方法等によって加水分解の程度が異なるため、加水分解条件を一義的に定義することは困難であるものの、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子の重量を測定することによって、該粒子の重量％が１０重量％以下になるような適切な加水分解条件を容易に決定することができる。【００６１】
本発明でいう、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件とは、下式に定義される遠心力の算出方法から、使用する市販遠心分離機の回転半径（最大半径を使用）を考慮して、装置ごとに回転数を決定し、該回転数の条件下、１５〜２５℃の範囲で１０分間遠心分離することをいう。市販装置としてはインバータ・マルチパーパス高速冷却遠心機（型番６９３０、久保田製作所製、加速及び減速の各モードはＲａｐｉｄを使用）、ＲＡ−４００アングルローター（容量：５０ｃｍ３、材質：ポリプロピレンコポリマー、チューブ角度：３５°、最大半径：１０．５ｃｍ、最小半径５．８ｃｍ、回転数４１００ｒｐｍ）を用いることが好ましい。
遠心力（ｍ／ｓ２）＝１１．１８×（回転数（ｒｐｍ）／１０００）２×回転半径（ｃｍ）×９．８（ｍ／ｓ２）【００６２】
セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍ（好ましくは、これらに加えて遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下とする）のセルロース分散液を調製することは、セルロース分散液を乾燥する際に、特定の平均幅と平均厚みを有するセルロース一次粒子が折れ曲がりやすいために、隣接するセルロース一次粒子との絡み合いが起こりやすくなり、セルロース一次粒子の凝集体が形成される際に凝集体内部に空隙を形成することに寄与し、さらに好ましくは、セルロース分散液中の、セルロース一次粒子のうち、遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子が１０重量％以下であることで、凝集体内に形成された空隙が、該粒子により包埋されることなく、乾燥した後も引き続き粒子内に大きな細孔容積を有する多孔質の二次凝集構造を形成することに寄与する。【００６３】
セルロース一次粒子の平均粒径を５０μｍ以上にしてしまうと、セルロース一次粒子の形状が特定範囲であっても、二次凝集構造を取り難く、一次粒子単独で乾燥されるようになるために、粒子内細孔容積の点で好ましくなく、また見掛け比容積が大きくなりすぎて流動性の点で好ましくない。
セルロース一次粒子の平均粒径が１０μｍ以下であると、粒子が二次凝集構造を取る際に粒子間結合力が強くなりすぎ、崩壊性の点で好ましくない。セルロース一次粒子の平均幅が３０μｍを超えると、セルロース一次粒子が折れ曲がりにくくなり、隣接するセルロース一次粒子との絡み合いが低下し、粒子内細孔容積の点で好ましくない。セルロース一次粒子の平均幅が２μｍ未満だと、緻密に凝集し粒子内細孔が形成されず成形性、崩壊性が悪化するので好ましくない。セルロース一次粒子の平均厚みが５μｍを超えるとセルロース一次粒子が折れ曲がりにくくなり、隣接するセルロース一次粒子との絡み合いが低下し、粒子内細孔容積の点で好ましくない。セルロース一次粒子の平均厚みの下限は低いほど粒子の絡み合いが生じやすくなるため粒子内細孔容積の点で好ましいが、せいぜい０．５μｍ程度である。セルロース一次粒子の幅を２μｍ未満かつ厚みを０．５μｍ未満までにすると、そのような微細な粒子は緻密に結合して粒子内細孔容積が小さくなり、成形性、崩壊性に劣るので好ましくない。【００６４】
セルロース一次粒子の粒子形状は、その長径と短径それぞれの平均値の比（Ｌ／Ｄ）が２．０以上であるものを用いることが好ましい。Ｌ／Ｄが大きいほど、乾燥時の過度の粒子凝集を抑制する効果が大きく、そのため、粒子内に大きい細孔容積を付与することに寄与する。【００６５】
本発明でいうセルロース分散液は、特に制限はないが、i）単一又は２種以上の天然セルロース質物質を処理したセルロース一次粒子をセルロース分散液とする方法、ii）上記i）のセルロース分散液を分割し、別々の処理を施した後、混合しセルロース分散液とする方法、iii）上記i）又はii）のセルロース分散液を分画し、それぞれに処理を施した後、混合しセルロース分散液とする方法、iv）２種以上の、別個に調製したセルロース一次粒子を混合しセルロース分散液とする方法のいずれの方法で製造してもよいが、経済的観点からi）が特に好ましい。ここで施す処理方法は、湿式であっても、乾式であってもよく、それぞれ湿式で得られたもの同士を乾燥前に混合しても、それぞれ乾式で得られたもの同士を乾燥前に混合しても、湿式又は乾式で得られたものを組み合わせてもよい。公知の方法等特に制限はないが、例えば粉砕や磨砕の機械的処理、サイクロン、遠心分離機を用いた遠心分離、篩を使用した分級等の分別処理等の方法が挙げられ、単独でも両者を組み合わせた方法であってもよい。【００６６】
摩砕方法としては、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する摩砕方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌摩砕方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する摩砕方法、例えばニーダーのような軸回転押し出し式の摩砕方法でもよい。粉砕方法としては、スクリーンミル、ハンマーミル等のスクリーン式粉砕方法、フラッシュミル等の翼回転せん断スクリーン式粉砕方法、ジェットミル等の気流式粉砕方法、ボールミル、振動ボールミル等のボール式粉砕方法、翼攪拌式粉砕方法等のいずれでもよい。【００６７】
上記操作により得られたセルロース分散粒子集合体は、乾燥前に５〜４０重量％濃度の分散液とすることが好ましい。この濃度が５重量％未満であると、得られるセルロース粒子の平均粒子径が小さくなり、自流動性が損なわれやすい。また、この濃度が４０重量％を超えると、セルロース粒子の見かけ比容積が小さくなり、圧縮成形性が損なわれやすい。好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは、１５〜４０重量％である。【００６８】
乾燥方法についても特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の、噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。経済的観点からは噴霧乾燥が好ましい。
上記の噴霧乾燥する際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加しても、媒体の気化速度を促進させる目的で発泡剤又は、ガスを分散液に添加してもよい。【００６９】
水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アラビアゴム、デンプン糊当の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子類が挙げられ、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。【００７０】
界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられ
、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００７１】
発泡剤としては、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、バレイショデンプン、無水クエン酸、薬用石鹸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウマクロゴール等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される発泡剤類が挙げられ、
１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。また、医薬品添加剤以外にも、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等の熱分解しガスを発生する重炭酸塩類、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム等の酸と反応してガスを発生する炭酸塩類を使用してもよい。ただし、上記の炭酸塩類を使用する際には、酸とともに使用する必要がある。酸としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アジピン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等のプロトン酸、フッ化ホウ素等のルイス酸等の酸物質が挙げられ、医薬品・食品として使用されるものが好ましいが、それ以外でも同様の効果を有する。発泡剤ではなく、窒素、二酸化炭素、液化石油ガス、ジメチルエーテル等のガス類を分散液に含浸してもよい。
これらの水溶性高分子、界面活性剤、ガスを発生する物質は、乾燥前に添加されていればよく、その添加のタイミングには特に制限はない。【００７２】
本発明でいう成型体組成物は、１種以上の活性成分と本発明の多孔質セルロース凝集体を含有していればよく、その量に特に制限はないが、通常の使用範囲としては、活性成分は０．００１〜９９％、本発明のセルロース粉末は１〜９９％である。さらに、混合、攪拌、造粒、整粒、打錠等の公知の方法で加工できる。活性成分が０．００１％未満であると、治療に有効な量が確保できず、９９％を超えると、本発明の多孔質セルロース凝集体が１％未満となり、実用的な硬度、摩損度、崩壊を示す成型体が得られにくい。本発明の成型体組成物は、活性成分、セルロース粒子の他に、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤を含むことも自由である。
本発明でいう成型体組成物の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、エキス剤、丸剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等に利用されるものも本発明に含まれる。【００７３】
本発明でいう活性成分とは、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤をいい、固形状（粉体状、結晶状等）、油状、液状、半固形状などいずれの形態でもよい。また溶出制御、苦味低減などの目的でコーティングを施したものであってもよい。活性成分は単独で使用しても、複数を併用してもよい。活性成分を媒体に溶解、懸濁、乳化して使用してもよい。
例えば医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００７４】
本発明で使用される医薬品有効成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス等、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００７５】
本発明でいう水難溶性活性成分とは、例えば、医薬品活性成分であり、第１４改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上であるもののことを指す。水に難溶性であれば、昇華性、表面極性の程度にかかわらず、本発明の組成物に活性成分として配合することで効果が得られるものである。【００７６】
水難溶性で固体状の活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、キニーネ、グルコン酸カルシウム、ジメチルカプロール、スルフアミン、テオフィリン、テオプロミン、リボフラビン、メフェネシン、フェノバービタル、アミノフィリン、チオアセタゾン、クエルセチン、ルチン、サリチル酸、テオフィリンナトリウム塩、ピラピタール、塩酸キニーネ、イルガピリン、ジキトキシン、グリセオフルビン、フェナセチン等の解熱鎮痛薬、神経系医薬、鎮静催眠薬、筋弛緩剤、血圧硬化剤、抗ヒスタミン剤等、アセチルスピラマイシン、アンピシリン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロラムフェニコール、トリアセチルオレアンドマイシン、ナイスタチン、硫酸コリスチン等の抗生物質、メチルテストステロン、メチルアンドロステトロンジオール、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエイト、エチニレストラジオール、デオキシコルチコステロン・アセテート、コーチゾンアセテート、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾンアセテート、ブレドニゾロン等のステロイドホルモン剤、ジエンストロール、ヘキサストロール、ジエチルスチルベステロール、ジエチルスチルベステロールジブロヒオネイト、クロロトリアニセン等の非ステロイド系卵黄ホルモン剤、その他脂溶性ビタミン類等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００７７】
本発明で使用される、水難溶性の油状、液状活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００７８】
水難溶性の半固形状活性成分としては、例えば地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。本発明の固形製剤組成物は、上記の水難溶性活性成分に加えて、さらに他の生理活性成分を添加してもよい。【００７９】
本発明で使用される微粉砕された活性成分は、水難溶性の固体状活性成分の分散性を改善する、微量で薬効を有する活性成分の混合均一性を改善する等の目的で、１〜４０μｍ以下に微粉砕したものをいう。活性成分の平均粒子径が小さいほど本発明の効果は大きくなる。活性成分の平均粒子径としては、より好ましくは１〜２０μｍであり、さらに好ましくは、１〜１０μｍである。【００８０】
本発明でいう昇華性の活性成分とは、昇華性を有するものであれば、特に制限されるものではなく、常温で固体状であっても、液体状であっても、半固体状であっても、その状態はいずれでもよい。
昇華性の活性成分としては、例えば、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、サリチル酸、フェナセチン、イブプロフェン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載される昇華性の医薬品薬効成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。本発明の固形製剤組成物は、上記の昇華性活性成分に加えて、さらに他の生理活性成分を添加してもよい。【００８１】
本発明で使用される、常温で液状の活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８２】
本発明で使用される、常温で半固形状活性成分としては、例えば地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８３】
賦形剤としては、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、軽石粒、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー３、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ダイズ硬化油、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ���キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモロコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８４】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものを挙げるこ
とができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８５】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８６】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８７】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８８】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００８９】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に着香剤、香料として分類されるものを挙げることができる。上記か
ら選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００９０】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に着色剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００９１】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報
社（株）発行）に甘味剤として分類されるものを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【００９２】
以下に１種以上の活性成分と本発明の多孔質セルロース凝集体を主成分とする錠剤の製造方法について記述するが、これは一例であって、本発明の効果は、以下の方法に制限されるものではない。方法としては、活性成分と本発明の多孔質セルロース凝集体を混合した後、圧縮成形する方法が採れる。この際に、活性成分以外に、必要に応じて他の添加剤を配合してもよく、他の添加剤としては、例えば、上記に示す賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤の成分から選ばれる１種以上を配合してもよい。【００９３】
各成分の添加順序には、特に制限がなく、i)活性成分と、本発明の多孔質セルロース凝集体と、必要に応じ他の添加剤を一括混合し圧縮成形する方法、ii）活性成分と、流動化剤及び／又は滑沢剤等の添加剤を前処理混合し、本発明の多孔質セルロース凝集体と、必要に応じ他の添加剤を混合した後、圧縮成形する方法のいずれでもよい。i）、又はii）により得られた圧縮成形用混合末に、滑沢剤を添加し、さらに混合した後、圧縮成形してもよい。【００９４】
特に水に難溶性の活性成分を使用する際は、以下の製造方法を採ることができる。製造方法としては、例えば、i）活性成分に粉砕を施す、又はそのまま使用し、本発明の多孔質セルロース凝集体と必要に応じてその他の成分と混合し圧縮成形する方法、ii）活性成分を水及び／又は有機溶媒及び／又は溶解補助剤に溶解又は分散させた後、必要に応じて本発明で用いる多孔質セルロース凝集体及び／又は他の添加剤に吸着させ、必要に応じて本発明の多孔質セルロース凝集体及び／又は他の添加剤と混合し、必要に応じて水及び／又は有機溶媒を留去し、圧縮成形する方法、のいずれでもよい。【００９５】
i）のうち、特に、活性成分に流動化剤等の添加剤を前処理混合した後、本発明の多孔質セルロース凝集体と必要に応じてその他の成分と混合し圧縮成形すると、成形性、流動性の点で好ましい。圧縮成形前の活性成分の結晶形は製剤前の状態と同じであっても、異なってもよいが、安定性の点で同じであることが好ましい。水に難溶性の活性成分を使用する際は、特に溶解補助剤として、水溶性高分子、界面活性剤を併用し、媒体に分散させることが効果的である。ここでいう他の添加剤とは、本発明の多孔質セルロース凝集体以外の添加剤であり、例えば上記に示す賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等の添加剤のことである。これらの添加剤は単独で使用しても、二種以上を併用してもよい。【００９６】
特にii）の方法の場合には、水に難溶性、不溶性の活性成分を一旦溶解又は分散させる工程を経るため、活性成分の溶出改善の効果もある。特に医薬品活性成分の分散体として、ポリエチレングリコール等の液状分散体を併用する際は、元々の活性成分が結晶粉末であっても、それを分散させた分散体は液状又は半固形状となるため、本発明の多孔質セルロース凝集体のように圧縮成形性、流動性に優れるものでないと錠剤化できない。また、医薬品活性成分の分散体として、ポリエチレングリコール等を使用する際は、活性成分が体内に吸収されたときに、血中においてポリエチレングリコールで被覆された構造をとるといわれており、肝臓で代謝され易い活性成分の薬効を持続させる効果も期待される。【００９７】
各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。【００９８】
活性成分が溶液、懸濁液、乳化液の場合には、それらを多孔質セルロース凝集体又は他の添加剤に噴霧する方法を採用することで、最終製品中の活性成分濃度ばらつきが小さくなるので好ましい。噴霧方法としては、圧力ノズル、二流体ノズル、四流体ノズル、回転ディスク、超音波ノズル等を使用し活性成分溶液／分散液を噴霧する方法、管状ノズルから活性成分溶液／分散液を滴下する方法のいずれでもよい。活性成分溶液／分散液を添加する際には、多孔質セルロース凝集体粒子表面に活性成分を積層させるようなレイヤリング、コーティングを施しても、多孔質セルロース凝集体粒子内部に担持させてもよく、活性成分溶液／分散液を結合液として多孔質セルロース凝集体粒子又は多孔質セルロースと他の添加剤の混合物をマトリックス状に造粒させてもよい。レイヤリング、コーティングは湿式であっても、乾式であってもよい。【００９９】
混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、又は高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。【０１００】
組成物の圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機を使用できる。【０１０１】
活性成分を媒体に溶解又は分散する方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよい。【０１０２】
上記の製造方法において使用する溶剤としては、医薬品に使用されるものであれば、特に制限されるものではないが、例えば水及び／又は有機溶剤を使用してもよい。メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由であり、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。【０１０３】
溶解補助剤としての水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン糊等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子が挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【０１０４】
溶解補助剤としての油脂としては、例えば、ステアリン酸モノグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、ステアリン酸ショ糖エステル、流動パラフィン等のパラフィン類、カルナウバロウ，硬化ヒマシ油等の硬化油類、ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される油脂が挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【０１０５】
溶解補助剤としての界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンサンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【０１０６】
本発明でいう錠剤とは、本発明の多孔質セルロース凝集体と、１種以上の活性成分と必要に応じて他の添加剤を含んだものであって、圧縮成形により得られ得る成型体をいう。本発明の多孔質セルロース凝集体を配合した錠剤用組成物は、特に、複雑な工程を経ずに直接打錠法のような簡便な方法で実用硬度が得られるものであるが、必要に応じて乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、後末法、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠、予め圧縮した複数の成型体を重ねて再度圧縮する多層錠の製造方法等のいずれかの製造方法を使用してもよい。【０１０７】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、圧縮成形性、自流動性、崩壊性の賦形剤として要求される諸物性に優れるので、特に錠剤硬度が出にくく、錠剤表面の割れ、かけ、内部からの剥離、クラック等の打錠障害を生じやすい、薬物を多種、大量に含む錠剤、例えば大衆薬、漢方等のエキス粉末配合錠剤、小型の錠剤、エッジのくびれ等の圧縮圧が均等にかかり難い箇所を有するような円形でない変形錠剤、打圧・賦形剤との摩擦により失活し易い酵素・蛋白等の薬物、コーティング顆粒含有錠剤等に有効である。また、本発明のセルロース粉末は、圧縮成形性、崩壊性に優れるため、比較的低い圧縮圧で実用的な摩損度を示す錠剤が得られる。そのため、錠剤内に空隙（導水管）を維持できるので、口腔内で迅速に崩壊させるような口腔内崩壊錠にも有効である。【０１０８】
さらに、数種の組成の成分を一段回又は他段階で圧縮成形する多層錠、有核錠に関しては、上記の硬度付与、一般的な打錠障害の抑制に加え、層間の剥離、クラックを抑制する効果もある。本発明の多孔質セルロース凝集体は、一次粒子が凝集した二次凝集構造を有すため、粒子自体の分割性にも優れ、割線錠等に使用した場合には、錠剤を均一に分割し易くなる。さらに、本発明の多孔質セルロース凝集体は発達した多孔質構造を有し、セルロース粒子自体が微粒子状薬物、懸濁液状薬物、溶液状成分の保持性に優れるため、それを使用した錠剤も、微粒子状薬物、懸濁液、溶液状成分の保持性に優れる。そのため、錠剤に懸濁液状、溶液状成分を用いてなるレイヤリング、コーティング錠剤、さらに糖、炭酸カルシウム等の成分を懸濁状態で錠剤表面に積層させてなる糖衣錠剤等のレイヤリング、コーティング層、糖衣層の剥離防止、補強に使用することも有効である。【０１０９】
次に１種以上の活性成分と多孔質セルロース凝集体粒子を含む組成物の使用方法について説明する。ここまでに説明した方法で得られる固形、液状、半固形状の活性成分と多孔質セルロース凝集体粒子組成物は、粉末又は顆粒状で固形製剤として使用しても、粉末又は顆粒状組成物にさらにコーティング剤をコーティングしコーティング粉末又は顆粒状固形製剤として使用してもよい。ここで得られたコーティングを施した、又は施さない粉末又は顆粒状組成物は、カプセルに充填し使用してもよく、それらを圧縮成形し錠剤型固形製剤として使用してもよい。さらにカプセル又は、錠剤にコーティングを施して使用してもよい。【０１１０】
ここでコーティングを施す場合のコーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アラビアゴム末、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、オクチルデシルトリグリセリド、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゴソウ、カスターワックス、カラメル、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥乳状白ラック、乾燥メタクリル酸コポリマー、寒梅粉、魚鱗粉、金箔、銀箔、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、軽質流動パラフィン、鯨ロウ、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、合成ワックス、高ブドウ糖水飴、硬ロウ、コハク化ゼラチン、小麦粉、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸セルロース、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、酸化ケイ素混合物、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、ジンコウ末、水酸化アルミニウムゲル、水素添加ロジングリセリンエステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、ゼイン、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、セッコウ、ゼラチン、セラック、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、単シロップ、中金箔、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、テルペン樹脂、デンプン（溶性）、トウモロコシシロップ、トウモロコシ油、トリアセチン、乳酸カルシウム、白色セラック、白糖、蜂蜜、ハードファット、パラフィン、パール末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロース・酸化チタン・ポリエチレングリコール混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ピペロニルブトキシド、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブリツフタリルブチルグリコレート、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルセルロース混合物、プルラン、プロピレングリコース、粉糖、ベントナイト、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリエチレングリコール、末端水酸基置換メチルポリシロキサンシリコーン樹脂共重合体、Ｄ−マンニトール、水飴、ミツロウ、ミリスチルアルコール、無水ケイ酸水和物、無水フタル酸、無水リン酸水素カルシウム、メタクリル酸コポリマー、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、モクロウ、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モンタン酸エステルワックス、薬用炭、ラウロマクロゴール、硫酸カルシウム、流動クマロン樹脂、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、ロジン等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載されるコーティング剤が挙げられ、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。【０１１１】
本発明の多孔質セルロース凝集体は発達した多孔質構造を有し、粒子自体が薬物の保持性に優れるため、薬物を細孔内に担持させた粒子をそのまま細粒として使用しても、造粒して顆粒として使用しても、それらを圧縮成形してもよい。それらの細粒、顆粒、錠剤は、さらにその上にコーティングしてもよい。担持方法は、公知の方法であれば特に制限がないが、i）微粒子状薬物と混合し、細孔内に担持させる方法、ii）粉末状薬物と高シア下で混合し、強制的に細孔内に担持させる方法、iii）一旦溶液又は分散液とした薬物と混合し、細孔内に担持させた後、必要に応じ乾燥し担持させる方法、iv）昇華性の薬物と混合し、加熱及び／又は減圧することで細孔内に昇華吸着させる方法、v）加熱前又は加熱中に薬物と混合し、溶融させたものを細孔内に担持させる方法のいずれの方法でもよく、単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。【０１１２】
本発明の多孔質セルロース凝集体は、発達した細孔構造を有し、適度に保水性、保油性を有するので賦形剤以外に、レイヤリング、コーティング用の核粒子としても使用でき、その際には、レイヤリング、コーティング工程において、粒子間の凝集を抑制する効果がある。レイヤリング、コーティングは乾式であっても、湿式であってもよい。【０１１３】
また、活性成分が溶液、懸濁液、乳化液の場合には、多孔質セルロース凝集体粒子又は多孔質セルロース凝集体粒子と他の添加剤の混合物を担体としたディッピングの如く、活性成分溶液、懸濁液、乳化液に浸漬させ、活性成分を保持させる方法が採れる。活性成分種、濃度等の条件によるが、かかるディッピング等の液浸漬方法でも、実用的に活性成分の均一性が保たれ、また、上記噴霧に比べ、工程が簡略である点で優れている。
さらに、活性成分が溶液、懸濁液、乳化液の場合には、多孔質セルロース凝集体粒子又は多孔質セルロース凝集体粒子と他の添加剤の混合物を担体として、活性成分溶液、懸濁液、乳化液に浸漬させた後、その分散液を噴霧乾燥し、複合体とする方法を採ってもよい。【０１１４】
活性成分溶液／分散液を添加前後の多孔質セルロース凝集体粒子又は、多孔質セルロース凝集体粒子と他の添加剤の混合物は、それぞれの単位粒子が個々に分散した状態であっても、凝集した造粒物の形態をとっていてもよい。【０１１５】
製造工程において造粒を経る場合の造粒方法としては、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧造粒、マイクロカプセル化がある。湿式造粒法は、具体的には流動層造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、転動造粒法が有効であり、流動層造粒法では、流動層造粒装置の中で、流動化された粉体に結合液を噴霧して造粒する。攪拌造粒法では、結合液を添加しながら、混合槽内で攪拌羽根を回転させることにより、粉体の混合、練合、造粒が密閉構造の中で同時に行われる。押し出し造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊をスクリュー式やバスケット式等の方法で、適当な大きさのスクリーンから強制的に押し出すことにより造粒する。破砕造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊を造粒機の回転刃で剪断、破砕し、その遠心力によって外周のスクリーンからはじき出すことにより造粒する。転動造粒法では、回転するローターの遠心力によって転動し、この時スプレーガンから噴霧される結合液によって、雪だるま式に粒径の均一な球形顆粒を成長させていくことにより造粒する。【０１１６】
造粒物の乾燥方法は、熱風加熱型（棚乾燥、真空乾燥、流動層乾燥）、伝導伝熱型（平鍋型、棚段箱型、ドラム型）や、凍結乾燥のようないずれかの方法を使用することもできる。熱風加熱型では、材料を熱風を直接接触させ、同時に蒸発水分を除去する。伝導伝熱型では、伝熱壁を通して材料を間接的に加熱させる。凍結乾燥では、材料を−１０〜−４０℃で凍結させておき、次に高真空下（１．３×１０−５〜２．６×１０−４ＭＰａ）で加温することによって、水を昇華させて除去する。【０１１７】
例えば、i）活性成分と多孔質セルロース凝集体粒子を混合したもの、又は１種以上の活性成分と多孔質セルロース凝集体粒子と、必要に応じて他の添加剤を混合したものを通常の方法で圧縮成形する（直接打錠法）、ii）活性成分と多孔質セルロース凝集体粒子と、必要に応じて他の添加剤を混合した後、造粒して顆粒とし、通常の方法で圧縮成形する。（湿式／乾式顆粒圧縮法）、又は、iii）活性成分と多孔質セルロース凝集体粒子と、必要に応じて他の添加剤を混合し、造粒して顆粒とし、さらに多孔質セルロース凝集体粒子と、必要に応じて他の添加剤を混合し、通常の方法で圧縮成形する（湿式／乾式顆粒後末圧縮法）。【０１１８】
１種以上の活性成分、多孔質セルロース凝集体、他の添加剤、又は顆粒の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。
上記の如く圧縮成形し、錠剤にして使用する以外に、本発明の錠剤用組成物は、固体、液状成分の保持性にも優れるため、特に流動性、耐ブロッキング性、耐凝集性を改善する目的で顆粒剤又は散剤として使用してもよい。顆粒剤、散剤の製造方法としては、例えば、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧乾燥、マイクロカプセル化のいずれを使用してもよい。
【実施例】
【０１１９】
本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施態様は、これら実施例の記載に限定されるものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法及び評価方法は以下の通りである。【０１２０】
（１）セルロース一次粒子の平均幅（μｍ）
天然セルロース質物質からなるセルロース一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、白金パラジウムを真空蒸着（この際の蒸着膜の膜厚は２０ｎｍ以下）し、日本分光（株）製ＪＳＭ−５５１０ＬＶ（商品名）を使用し、加速電圧６ｋＶ、倍率２５０倍で観察し、代表的なセルロース一次粒子３個の平均値とした。【０１２１】
（２）セルロース一次粒子の平均厚み（μｍ）
天然セルロース質物質からなるセルロース一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、金を真空蒸着した後、集束イオンビーム加工装置（日立製作所（株）製、ＦＢ−２１００（商品名））を使用し、Ｇａイオンビームにより、セルロース一次粒子の断面を切り出した後、加速電圧６ｋＶ、倍率１５００倍で観察し、代表的なセルロース一次粒子３個の平均値とした。【０１２２】
（３）遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子量（重量％）
遠心分離用チューブ（内容量５０ｃｍ３）に、乾燥前のセルロース分散液を正確に秤取り（Ａ（ｇ））、これに純水を加えてセルロース濃度約１％に調製した。調製後の重量は約３０ｇとなるように、乾燥前のセルロース分散液を秤取るようにした。約１％濃度のセルロース分散液の入った遠心分離用チューブを、インバータ・マルチパーパス高速冷却遠心機（型番６９３０、久保田製作所製、加速及び減速の各モードはＲａｐｉｄを使用）、ＲＡ−４００アングルローター（容量：５０ｃｍ３、材質：ポリプロピレンコポリマー、チューブ角度：３５°、最大半径：１０．５ｃｍ、最小半径５．８ｃｍ、回転数４１００ｒｐｍ）に仕込み、遠心力４９００ｍ／ｓ２、１５−２５℃の範囲で１０分間遠心分離した。遠心分離後の上澄みは秤量瓶に移し、１１０℃５時間乾燥し、乾燥後のセルロースの固形分重量を測定した（Ｂ（ｇ））。また、別に乾燥前のセルロース分散液を２〜５ｇの範囲で測り取り、１１０℃５時間乾燥し、乾燥後の固形分重量を測定した（Ｃ（％））。
遠心力４９００ｍ／ｓ２の遠心分離条件で沈降しない粒子量をＤ（重量％）とすると、Ｄの値は次の計算式で求めた。
Ｄ（重量％）＝｛Ｂ（ｇ）／［Ａ（ｇ）×（Ｃ（％）／１００）］｝×１００【０１２３】
（４）セルロース分散液の平均粒子径（μｍ）
水で分散したセルロース分散液を、レーザー回折式粒度分布計（堀場製作所製、ＬＡ−９１０（商品名））を使用し、超音波処理１分、屈折率１．２０で測定した累積体積５０％粒子として表した。ただし、この測定値は、以下のロータップ式で得られる乾燥粒子の粒度分布と測定原理が全く異なるため、必ずしも相関するものではない。レーザー回折により測定される平均粒子径は、繊維状粒子の長径に依存する体積頻度から測定されるものであるのに対し、ロータップ式で得られる平均粒子径は、得られた粉末を篩上で振とうさせて分画するため、繊維状粒子の短径に依存するものである。従って、繊維状粒子の長径に依存するレーザー回折式の方が、繊維状粒子の短径に依存するロータップ式に対し、大きい値となる場合がある。【０１２４】
（５）結晶形
Ｘ線ディフラクトメーターによりＸ線回折を行い、そのＸ線パターンにより判定した。
（６）乾燥粒子の平均粒子径（μｍ）
粉体試料の平均粒子径はロータップ式篩振盪機（平工作所製、シーブシェーカーＡ型（商品名））、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分
することにより粒度分布を測定し、累積重量５０％粒径として表した。
（７）比表面積（ｍ２／ｇ）
マイクロメリティクス（株）製、商品名、ＴｒｉＳＴＡＲを用い、吸着ガスとして窒素を使用しＢＥＴ法により測定した。各試料粉体を約１ｇづつセルに仕込み測定した。測定に用いた各試料粉体は、１１０℃で３時間減圧乾燥したものを使用した。【０１２５】
（８）粒子内細孔容積（ｃｍ３／ｇ）、中央細孔径（μｍ）
島津製作所（株）製、オートポア９５２０型（商品名）を用い、水銀ポロシメトリーにより細孔分布を求めた。測定に用いた各試料粉体は、室温で１５時間減圧乾燥したものを使用した。初期圧２０ｋＰａの測定により、得られた細孔分布から、細孔径０．１〜１５μｍの範囲にある「明確なピーク部分」を粒子内細孔容積として計算した。また、得られた細孔分布から、細孔径０．１〜１５μｍに見られる「明確なピーク」のピークトップを中央細孔径とし値を読みとった。【０１２６】
（９）見かけ比容積（ｃｍ３／ｇ）
１００ｃｍ３のメスシリンダーを使用し、粉体試料を定量フィーダーなどを用いて２〜３分かけて粗充填し、粉体層上面を筆のような軟らかい刷毛で水平になるようにならし、その容積を読み取り、これを粉体試料の重量で割った値である。粉体の重量は、容積が７０〜１００ｃｍ３になるよう適宜設定した。【０１２７】
（１０）ＳＥＭによる粒子表面及び細孔の観察
各セルロース試料を、カーボンテープを貼った試料台に載せ、白金パラジウムを真空蒸着（この際の蒸着膜の膜厚は２０ｎｍ以下）し、日本分光（株）製ＪＳＭ−５５１０ＬＶ（商品名）を使用し、加速電圧６ｋＶ、倍率２５０〜１５００倍で観察した場合に、一次粒子が連続して凝集し、一次粒子の境界が明確であり、確認できる細孔の中央細孔径が０．１μｍ以上である一次粒子が凝集した二次凝集粒子構造を有するものを○とし、それ以外の構造を取るものを×とした。【０１２８】
（１１）水中でのセルロース粒子の崩壊
各セルロース試料０．１ｇをガラス試験管に導入し、さらに１０ｇの純水を投入し、超音波で１分間処理した後、超音波処理の有無でマイクロスコープ（キーエンス製、ＶＨ−７０００（商品名））で観察し、粒子の崩壊の有無を観察した。崩壊が観察されたものを○とし、観察されなかったものを×とした。【０１２９】
（１２）薬物との反応性
アスピリン（局方結晶アスピリンを小型粉砕機φ０．５ｍｍ、１パス処理）と、各セルロースサンプルを乾式で、５／５（全量０．５ｇ）で混合したものを、ガラス製サンプル瓶中で混合し、オーブン（タバイエスペック製、パーフェクトオーブン（商品名））に、密栓（６０℃）で２週間保存した後、分解率を測定した。硫酸第二鉄（III）ナトリウム・１２水和物８ｇを１００ｍＬのメスフラスコに導入し、純水を加え１００ｍＬとし、呈色試験液とした。保存後のアスピリン０．２５ｇ（粉体ブレンド品は全量で０．５ｇ）を、５０ｍＬのメスフラスコに導入し、エタノールを加えて５０ｍＬとし、５分間振とうした。得られたエタノール溶液をろ過し、ろ液１００ｍＬのメスフラスコに移し、エタノールを加えて１００ｍＬとした。このエタノール溶液１ｍＬと、上記呈色試験液１ｍＬを５０ｍＬのメスフラスコに導入し、純水を加えて５０ｍＬとしたものを、紫外吸光度測定器（日本分光（株）製）を用いて、波長５３２ｎｍの吸光度を測定した。分解率は次の計算式で求めた。
分解率（％）＝（１−（保存後の吸光度／保存前の吸光度））×１００
アスピリン単独の分解率である１５％を超える分解率を示すものを反応性ありと判定した。【０１３０】
（１３）安息角（°）
杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、定量フィーダーを使用し、セルロース粉末を３ｇ／分でスリットに投下した際の動的自流動性を測定した。装置底部とセルロース粉末の形成層との角度が安息角である。
（１４）膨潤度
容積が１００ｃｍ３の円筒状の容器内に約１０ｇの粉末をゆっくりと流し込んだ時の体積（Ｖ１）と、該粉末層に約５０ｃｍ３の純水を入れ、粉末が完全に湿潤されるように混合し８時間静置した後の体積（Ｖ２）から次式により求める。
膨潤度（％）＝（Ｖ２−Ｖ１）／Ｖ１×１００【０１３１】
（１４）セルロース試料単独の圧縮成形
各セルロース粉末を０．５ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径１．１ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１０ＭＰａ、２０ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、商品名、ＰＣＭ−１Ａ使用、圧縮速度は１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持した後、円柱状成型体を取り出した。【０１３２】
（１５）処方粉体のロータリー打錠
アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製、粉末タイプ）５５重量部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株）製、アエロジル２００（商品名））を０．２５重量部、実施例、比較例で得られたセルロース粒子又は粉末を２７重量部、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ（商品名））２重量部、造粒乳糖（ラクトースニュージーランド製、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商品名））１５重量部を１００ＬスケールのＶ型混合機（ダルトン社製）に入れて、３０分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、植物性）を０．５重量部入れてさらに５分間混合し、処方粉体を得た。ここで各粉体の仕込み全量は２５ｋｇであった。得られた処方粉体を、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ−II（商品名）、回転盤径φ４１０ｍｍ、３６本立て）を使用し、攪拌フィーダーにより処方粉体を供給した。直径８ｍｍ、１２Ｒの臼杵を用いてターンテーブル回転数５０ｒｐｍ、攪圧縮圧７．５ｋＮで打錠し、重量２００ｍｇの錠剤を得た。【０１３３】
（１６）錠剤質量ばらつき（％）
ロータリー打錠により得られた錠剤２０錠の重量を測定し、平均重量と、重量の標準偏差をとり、（標準偏差／平均重量）×１００で定義される変動係数（％）から質量ばらつきを評価した。変動係数が小さいほど、ばらつきが小さい。【０１３４】
（１７）錠剤硬度（Ｎ）
円柱状成型体又は錠剤をシュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ型（商品名））を用いて、円柱状成型体又は錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊し、そのときの荷重を測定した。試料１０個の平均値で表した。【０１３５】
（１８）崩壊時間（秒）
第１４改正日本薬局方、一般試験法、錠剤の崩壊試験法に準じて崩壊試験を行った。円柱状成型体又は錠剤について、崩壊試験器（富山産業（株）製、ＮＴ−４０ＨＳ型（商品名）、セルロース単独の場合はディスクあり、処方の場合はディスクなし）で、３７℃、純水中における崩壊時間として求めた。試料６個の平均値で表した。【０１３６】
（１９）錠剤摩損度（重量％）
錠剤２０個の重量（Ｗａ）を測定し、これを摩損度試験機（ジャパンマシナリー（株）製、ＰＴＦ−３ＲＡ型（商品名））に入れ、２５ｒｐｍで４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再び重量（Ｗｂ）を測定し、次式より摩損度を計算した。
摩損度＝１００×（Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ【０１３７】
（２０）打錠障害発生率（％）
ロータリー打錠機により得られた錠剤１００個を無作為に選び、それらについて目視で観察し、錠剤の割れ（ラミネーション）、欠け（チッピング）、剥離（キャッピング）の個数をカウントし、それらの総数を観察した錠剤個数で割った値（百分率）で示した。
（２１）木材パルプのレベルオフ重合度
木材パルプ１０ｇを細断し、２．５Ｎ塩酸、沸騰温度、１５分の条件で加水分解した後、精製処理し、乾燥した粉末を第１３改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された、粘度法（銅エチレンジアミン法）に準拠して測定される重合度である。
（２２）木材パルプの白色度
ＩＳＯ（ｆｉｌｔｅｒ  Ｒ４５７）に準拠して測定される値。
青色フィルタを用い、完全な白色を１００％として、色差計で測定する。透過中心波長４５７μｍにおける反射率を白色度とする。
（２２）木材パルプのＳ１０、Ｓ１８
Ｔａｐｐｉ  Ｔ２５３ｍ−６０に準拠して測定される値。
Ｓ１０：
１０％ＮａＯＨ、１００ｃｍ３をガラス容器に入れ２０℃で３０分冷却し、１．６ｇの引き裂いたパルプ（絶乾重量をＧとする）を入れ、アルカリに十分浸漬させた後、２３００−２８００ｒｐｍで攪拌してパルプを完全に溶解させる。ガラス容器を水冷した後、濾過した溶液１０ｃｍ３に０．４Ｎ重クロム酸カリウム１０ｃｍ３と濃硫酸３０ｃｍ３を加え、さらに１００ｃｍ３の純水を加えて３０分水冷する。１０ｃｍ３の１０％ＫＩを加えて放置後、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムで滴定する。終点でのチオ硫酸ナトリウムの体積をＡ（ｃｍ３）とする。パルプを加える前の１０％ＮａＯＨ、１０ｃｍ３についても上記の滴定を行う。終点でのチオ硫酸ナトリウムの体積をＢ（ｃｍ３）とする。Ｓ１０は下式により算出する。
Ｓ１０（％）＝（Ｂ−Ａ）×０．６８５／Ｇ
Ｇ＝パルプ重量×（１００−パルプの水分）／１００
パルプの水分はパルプを１２５℃で１．５時間乾燥して算出する。
Ｓ１８：
１８％ＮａＯＨを用いる以外は、Ｓ１０の測定方法に準じる。【０１３８】
（実施例１）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ、平均重合度１０３０、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約３９μｍ、平均厚みは約８μｍ）を細断したものを２ｋｇを水に浸漬し、約７０％の水分を含む状態で、カッターミル（ＵＲＳＣＨＥＬ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＮＣ．製、「コミトロール」（商品名）、モデル１７００、マイクロカットヘッド／ブレード間隙：２．０２９ｍｍ、インペラー回転数９０００ｒｐｍ）を通した後、純水を加えて約２％濃度のセルロース分散液に調製し、高圧ホモジナイザー（ＭＦＩＣ  Ｃｏｒｐ．製、商品名「マイクロフルイダイザー」Ｍ−１４０Ｋ型、処理圧力２００ＭＰａ）で２回処理したものを、遠心力１９６００ｍ／ｓ２で遠心分離し、上澄みを捨て、沈降物を得た。沈降物を４０℃で１６時間乾燥したもの約２ｋｇと、４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、４８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２０重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度２０重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は１９μｍ、平均厚みは３μｍ、平均粒子径は３８μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース凝集体であるセルロース粒子Ａを得た。セルロース粒子Ａの諸物性を表１に示す。【０１３９】
図１に、セルロース粒子Ａを水銀ポロシメトリーにより細孔分布を測定した結果を、また、図６にセルロース粒子Ａの粒子断面の電子顕微鏡写真を示す。図１に示されるようにセルロース粒子Ａには０．１〜１５μｍに粒子内細孔に由来する「明確なピーク」が確認された。これは、ＳＥＭによる電子顕微鏡写真に示される細孔径とほぼ同じ大きさのものである。なお、図１に示される１０〜５０μｍに示されるピークは粒子間隙に由来するものである。また、図６に示すように、図１で示される「明確なピーク部分」に相当する細孔径の粒子内細孔が発達した様子が観察された。
（実施例２）
広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施すことにより、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ、レベルオフ重合度１４０〜２２０、水分５〜１０％、白色度９２〜９７％、粘度５〜４０ｃｐｓ、Ｓ１０５〜１５％、Ｓ１８１〜８％、銅価０．５〜１．５、及びジクロロメタン抽出物０．０３ｐｐｍ以下のパルプを得た。該パルプ２ｋｇと４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、５０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、４０℃、４８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１５重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度１５重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は２２μｍ、平均厚みは２．５μｍ、平均粒子径は３８μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース凝集体であるセルロース粒子Ｂを得た。セルロース粒子Ｂの諸物性を表１に示す。
（実施例３）
広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施すことにより、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ、レベルオフ重合度１４０〜２２０、水分５〜１０％、白色度９２〜９７％、粘度５〜４０ｃｐｓ、Ｓ１０５〜１５％、Ｓ１８１〜８％、銅価０．５〜１．５、及びジクロロメタン抽出物０．０３ｐｐｍ以下のパルプを得た。該パルプ２ｋｇと５Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、５０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、４０℃、２０時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１５重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度１８重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は２２μｍ、平均厚みは２．５μｍ、平均粒子径は３５μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース凝集体であるセルロース粒子Ｃを得た。セルロース粒子Ｃの諸物性を表１に示す。
（実施例４）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ、平均重合度１０３０、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約３９μｍ、及び平均厚みは約８μｍ）を細断したものを２ｋｇを水に浸漬し約７０％の水分を含む状態で、カッターミル（ＵＲＳＣＨＥＬ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＮＣ．製、「コミトロール」（商品名）、モデル１７００、マイクロカットヘッド／ブレード間隙：２．０２９ｍｍ、インペラー回転数９０００ｒｐｍ）を通した後、純水を加えて約２％濃度のセルロース分散液に調製し、高圧ホモジナイザー（ＭＦＩＣ  Ｃｏｒｐ．製、「マイクロフルイダイザー」Ｍ−１４０Ｋ型（商品名）、処理圧力２００ＭＰａ）で４回処理したものを、遠心力１９６００ｍ／ｓ２で遠心分離し、上澄みを捨て、沈降物を得た。沈降物を４０℃で１６時間乾燥したもの約２ｋｇと、５Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、２０時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２０重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度２０重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は１５μｍ、平均厚みは１．５μｍ、平均粒子径は３１μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース凝集体であるセルロース粒子Ｄを得た。セルロース粒子Ｄの諸物性を表１に示す。
（実施例５）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ、平均重合度１０３０、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約３９μｍ、平均厚みは約８μｍ）を細断したものを２ｋｇを水に浸漬し約７０％の水分を含む状態で、カッターミル（ＵＲＳＣＨＥＬ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，ＩＮＣ．製、「コミトロール」（商品名）、モデル１７００、マイクロカットヘッド／ブレード間隙：２．０２９ｍｍ、インペラー回転数９０００ｒｐｍ）を通した後、純水を加えて約２％濃度のセルロース分散液に調製し、高圧ホモジナイザー（ＭＦＩＣ  Ｃｏｒｐ．製、「マイクロフルイダイザー」Ｍ−１４０Ｋ型（商品名）、処理圧力２００ＭＰａ）で６回処理したものを、遠心力１９６００ｍ／ｓ２で遠心分離し、上澄みを捨て、沈降物を得た。沈降物を４０℃で１６時間乾燥したもの約２ｋｇと、４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、４８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１５重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度１５重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は８μｍ、平均厚みは０．６μｍ、平均粒子径は１８μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース凝集体であるセルロース粒子Ｅを得た。セルロース粒子Ｅの諸物性を表１に示す。【０１４０】
（比較例１）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ、平均重合度１０３０、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約３９μｍ、平均厚みは約８μｍ）を細断したもの２ｋｇと０．１４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、１２１℃、１時間の条件で加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１７重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度１７重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒子径は３６μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）してセルロース凝集体を得た。このセルロース凝集体を、気流式粉砕機（セイシン企業（株）製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型（商品名））を使用し、粉砕し、セルロース粉末Ｆ（特許文献６の実施例１に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｆの諸物性値を表１に示す。
セルロース粉末ＢをＳＥＭで観察した結果、粒子が粒子内細孔をもたず、一次粒子が単独で存在しているだけで、二次凝集構造とらず、水中での粒子の崩壊も観察されなかった。【０１４１】
（比較例２）
加水分解条件を３Ｎ塩酸水溶液、４０℃、４０時間とし、固形分濃度を８％として乾燥する以外は、比較例１と同様に操作し、セルロース粉末Ｇ（特許文献９の実施例５に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｇの諸物性値を表１に示す。乾燥前のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒径は４７μｍであった。【０１４２】
（比較例３）
加水分解条件を３Ｎ塩酸水溶液、４０℃、２０時間とし、固形分濃度を６％として乾燥する以外は、比較例１と同様に操作し、セルロース粉末Ｈ（特許文献９の実施例７に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｈの諸物性値を表１に示す。乾燥前のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒径は４９μｍであった。
また、図２にセルロース粉末Ｈの水銀ポロシメトリーにより測定された細孔分布図を示す。セルロース粉末Ｈは実施例１の多孔質セルロース凝集体に見られるような「明確なピーク」が確認されなかった。このような「明確なピーク」がない細孔は、元々のセルロース一次粒子が有するものである。なお、１０〜５０μｍに見られるピークは、粉末の粒度分布から考えて、粒子間隙によるものである。【０１４３】
（比較例４）
加水分解条件を４Ｎ塩酸水溶液、４０℃、４８時間とし、固形分濃度を１６％として乾燥する以外は、比較例１と同様に乾燥し、セルロース粉末Ｉ（特許文献９の実施例４に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｉの諸物性値を表１に示す。乾燥前のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒径は４４μｍであった。【０１４４】
（比較例５）
ＦＭＣ社製商品名、「アビセル」ＰＨ−２００をセルロース粉末Ｊとした。
セルロース粉末Ｊの諸物性値を表１に示す。【０１４５】
（比較例６）
比較例１で得られたセルロース凝集体と、バンタムミル（細川鉄工所（株）製、使用スクリーン径２ｍｍ）で微粉砕した局方アセトアミノフェン（メルクホエイ製）をセルロースが５０重量％、アセトアミノフェンが５０重量％の組成で、粉体計５００ｇを高速攪拌造粒機（五橋製作所製、ＮＳＫ２５０型（商品名））に導入し、攪拌羽根の回転速度を５００ｒｐｍで１分間回転させることによりよく混合し、次いで結合液として５０重量％エタノール水溶液を２４５〜２５５ｇ添加しながら２分間さらに混合し、球状造粒物を得た。得られた造粒物を５０℃で１２時間乾燥後、粗大粒子として１２メッシュ以上の留分を切りすてた後、アセトアミノフェンをソックスレ−抽出器を使用し、２０時間アセトンで抽出した。これを再び５０℃で１２時間乾燥しセルロース粉末Ｋ（特許文献２の実施例２に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｋの諸物性値を表１に示す。【０１４６】
また、セルロース粒子Ｋの倍率２５０倍における電子顕微鏡写真図を図３に、倍率１５００倍における電子顕微鏡写真を図５に示す。
セルロース粉末Ｋは、水銀ポロシメトリーによる細孔分布測定結果から、０．１〜１０μｍの細孔分布において「明確なピーク」が確認された。しかし、ＳＥＭによる電子顕微鏡写真（図３及び５）から、粒子構造は「一次粒子が凝集した二次凝集構造」ではなく、「一様に緻密に連続したフィルム状の隔壁構造」をもつことが確認された。図３及び５から、セルロース一次粒子が微細化し、微細化した粒子が乾燥時に強固に結合してしまうため、一次粒子の境界が不明瞭なほどに、「連続した強固なフィルム状のセルロース隔壁」となっていることが分かる。また、粒子は水中で崩壊しなかった。さらに、セルロース粒子Ｋで得られた円柱状成型体（圧縮圧１０ＭＰａ）はもろく、摩損がひどかった。【０１４７】
（比較例７）
市販の溶解パルプを切断し、７％の塩酸水溶液中で１０５℃、２０分間加水分解し、得られた酸不溶解性残渣を中和、洗浄、ろ過、脱水したウェットケーク（水分５０重量％）をイソプロピルアルコールに分散し、ろ過、脱水、再分散を２回行い、さらにマントンゴーリンホモジナイザー（日本精機製作所（株）製、１５Ｍ型（商品名））を使用し、処理圧４００ｋｇ／ｃｍ２で３回分散処理を行い、固形分濃度９．８重量％、水分２．５重量％、イソプロピルアルコールが８７．７重量％のセルロース分散液を得た。この固形分濃度９．８重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の平均粒径は１μｍであった。該セルロース分散液をとして、これを窒素循環型スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥を行った。得られたサンプルをＪＩＳ標準篩を用いて２５０μｍ以上の粗留分をカットし、セルロース粉末Ｌ（特許文献３の実施例２に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｌの諸物性値を表１に示す。
セルロース粒子Ｌは、水銀ポロシメトリーによる細孔分布測定結果から、０．１μｍ以下に「明確なピーク」が確認された。また、ＳＥＭによる電子顕微鏡写真から、粒子構造は「一次粒子が凝集した二次凝集構造」ではなく、「一様に緻密に連続したフィルム状の隔壁構造」をもつことが確認された。その隔壁は、一次粒子の境界が不明瞭であった。また粒子は水中で崩壊せず、アスピリン分解率も薬物単独に対し高かった。【０１４８】
（比較例８）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ、平均重合度１０３０、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約３９μｍ、平均厚みは約８μｍ）を細断したもの２ｋｇと、０．１４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、１２１℃、１時間の条件で加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１７重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度１７重量％のセルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒子径は３６μｍであった。該セルロース分散液を噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）してセルロース粉末Ｍ（特許文献４実施例に相当）を得た。【０１４９】
セルロース粉末Ｍの諸物性値を表１に示す。また、セルロース粉末Ｍの倍率２５０倍における電子顕微鏡写真を図４に示す。
図４から、セルロース粉末Ｍの粒子構造は、「一次粒子が凝集した二次凝集構造」をとっていることが分かるが、単一の平均粒子径を有するセルロース粒子の分散液を乾燥したものであるため、粒子内細孔容積は小さく、水銀ポロシメトリーで細孔分布を測定した結果、細孔分布で０．１〜１０μｍに「明確なピーク」が確認されなかった。
また、図７は、セルロース粉末Ｍの電子顕微鏡による粒子断面写真であるが、セルロース粒子が剛直に結合することで、密に結合した構造が確認される。粒子内細孔はまばらで、発達したものではなく、水銀ポロシメトリーによる細孔容積も小さい。【０１５０】
（比較例９）
市販のクラフトパルプ２ｋｇを細断し、０．７重量％塩酸水溶液中で、１２５℃、１５０分間加水分解し、得られた酸不溶解性残渣をろ過・中和し、得られた湿フロックをニーダー中で充分摩砕した後、容積比で１倍のエタノールを加え、圧搾ろ過した後風乾した。
乾燥前のセルロース水・エタノール分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３１μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒子径は２８μｍであった。風乾後、通常のハンマーミルで解砕し、４０メッシュの篩で粗大分を除き、セルロース粉末Ｎ（特許文献５の実施例１に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｎの諸物性値を表１に示す。【０１５１】
（比較例１０）
市販の溶解パルプを細断し、１０重量％の塩酸水溶液中で１０５℃、３０分間加水分解し、得られた酸不溶解性残渣をろ過、洗浄、中和し、固形分濃度１７重量％の分散液を得た。該セルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒子径は３３μｍであった。得られたセルロース分散液をドラム乾燥機（楠木機械製作所（株）製、ＫＤＤ−１型（商品名）、スチーム圧０．３５ＭＰａ、ドラム温度１３６℃、ドラム回転数２ｒｐｍ、ため部水分散体温度１００℃）で乾燥後、ハンマーミルで粉砕し、目開き４２５μｍの篩で粗大留分を除き、セルロース粉末Ｏ（特許文献７の実施例１に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｏの諸物性値を表１に示す。【０１５２】
（比較例１１）
比較例１０で得られたセルロース粉末Ｋをエアジェットシーブを使用して、７５μｍの篩で大粒子を取り除き、３８μｍの篩で微細粒子を取り除きセルロース粉末Ｐ（特許文献８の実施例に相当）を得た。得られたセルロース粉末Ｐの諸物性値を表１に示す。【０１５３】
（比較例１２）
比較例８で得られたセルロース粉末Ｍ１．５ｋｇを高速攪拌造粒機（深江工業（株）製、ＦＳ−１０（商品名））に仕込み、蒸留水１．５ｋｇを加え、５分間練合した。この湿潤顆粒１．０ｋｇをマルメライザーＱ−２３０（商品名、不二パウダル（株）製）へ移し、５００ｒｐｍで１０分間転動させ、球形化した。同時に蒸留水を２０ｇ／ｍｉｎ．の速度で２００ｇ供給した。その後４０℃に一昼夜放置し、乾燥後１６メッシュ（目開き１ｍｍ）でふるい球状核粒子Ｑ（特許文献１２の実施例１に相当）を得た。得られた球状核粒子Ｑの諸物性値を表１に示した。
セルロース球状核粒子Ｑは、極度に重質であり、流動性に優れていたが、比表面積、粒子内細孔容積はほとんどなく、１０、２０ＭＰａの常用される圧縮圧では成型体とはならなかった。【０１５４】
（比較例１３）
市販のクラフトパルプを細断し、１０％塩酸水溶液中で１０５℃、３０分の条件で実施例１と同様に加水分解し、得られた酸不溶解性残渣をろ過し、固形分濃度４０％の結晶セルロースのケーク状物を得た（このケーク状物の重合度は１５３）。このケーク状物に万
能混合攪拌機（（株）三英製作所製、５ＤＭ−０３−Ｒ型（商品名））で１時間摩砕処理を施した。この摩砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．ホモミキサーＭＡＲＫII型（商品名））で、固形分１２．５重量％のセルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、及びＩＣを調整した。ここで得られたセルロース分散液中のセルロース一次粒子は、平均粒子径７μｍであった。その分散液を、約８ｃｍの回転盤を用い、回転盤回転数５０００ｒｐｍ、流量６Ｌ／ｈｒ、吸気温度１７０℃、排気温度８５℃の条件で噴霧乾燥し、目開き１７７μｍの篩で粗大粒子を除去し、セルロース粉末Ｒを得た。得られたセルロース粉末Ｒ（特許文献１４の実施例１に相当）の諸物性値を表１に示す。
セルロース粒子Ｒも、重質であり、流動性に優れていたが、比表面積、粒子内細孔容積が小さく、１０、２０ＭＰａの常用される圧縮圧で成型体となったものの、成型体はもろく、取り出し時に摩損し、手で容易に破壊されるものであった。【０１５５】
（比較例１４）
市販のパルプ（重合度７９０）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、４８時間加水分解し、平均重合度が２７０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分濃度４０％となるよう濾過し、濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度２２％のセルロース分散液を得た。セルロース分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は３９μｍ、平均厚みは８μｍ、平均粒子径は５４μｍであった。これを噴霧乾燥（分散液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０−２２０℃、出口温度５０−７０℃）して、セルロース粉末Ｓを得た。セルロース粉末Ｓの諸物性値を表１に示す（特許文献１０の実施例２に相当）。セルロース粒子Ｓは、１０、２０ＭＰａでの圧縮成型体の硬度は高いものの、見掛け比容積が大きすぎて、流動性（安息角）、崩壊性が悪かった。
（比較例１５）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ）を細断したものを２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、４８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロック（この酸不溶解性残渣のセルロース分散粒子の平均粒子径は５５μｍであった）を得た。得られた湿フロックの内、６０重量％をさらに純水で充分洗浄した後、中和し、再度ろ過し、風乾することにより、フロック状の乾燥物を得た。このフロック状乾燥物を家庭用ミキサーで解砕した後、気流式粉砕機（セイシン企業（株）製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型（商品名））を使用してさらに粉砕し（この時のセルロース粒子径は３μｍであった）粉砕物を得た。得られた粉砕物と前記湿状態の酸不溶解性残渣を６０重量部と４０重量部（ドライベース）の組成で、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２５重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）し、これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース粒子Ｔ（特許文献１の実施例２に相当）を得た。セルロース粒子Ｔの諸物性を表１に示す。
（比較例１６）
市販のパルプ（木材由来の天然セルロース溶解パルプ）を細断したものを２ｋｇと、３Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、４０℃、２４時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロック（この酸不溶解性残渣のセルロース分散粒子の平均粒子径は５５μｍであった）を得た。得られた湿フロックの内、１０重量％をさらに純水で充分洗浄した後、中和し、再度ろ過し、風乾することにより、フロック状の乾燥物を得た。このフロック状乾燥物を家庭用ミキサーで解砕した後、気流式粉砕機（セイシン企業（株）製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型（商品名））を使用してさらに粉砕し（この時のセルロース粒子径は３μｍであった）、粉砕物を得た。得られた粉砕物と前記湿状態の酸不溶解性残渣を１０重量部と９０重量部（ドライベース）の組成で、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が３５重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）し、これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース粒子Ｕ（特許文献１の実施例５に相当）を得た。セルロース粒子Ｕの諸物性を表１に示す。
（比較例１７）
市販のパルプ（コットンリンター由来の天然セルロースクラフトパルプ）を細断したものを２ｋｇと、０．１４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２１℃、１時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロック（この酸不溶解性残渣のセルロース分散粒子の平均粒子径は３６μｍであった）を得た。得られた湿フロックの内、９０重量％をさらに純水で充分洗浄した後、プラネタリーミキサーで磨砕した（磨砕した湿フロック中のセルロース分散粒子の平均粒子径は１μｍであった）。磨砕した湿フロック及び磨砕しない湿フロックを９０重量部と１０重量部（ドライベース）の組成で、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が３０重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）し、これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃）して、セルロース粒子Ｖ（特許文献１の実施例７に相当）を得た。セルロース粒子Ｖの諸物性を表１−１及び表１−２に示す。
本願の多孔質セルロース凝集体が有している、安息角の範囲、１０ＭＰａで成型した円柱状成型体の硬度の範囲、２０ＭＰａで成型した円柱状成型体の硬度の範囲、２０ＭＰａで成型した円柱状成型体の崩壊時間の範囲を満たすものは、従来のセルロース粉末では、特許文献１の実施例に相当する比較例１５〜１７のみである。これらに対して本願の多孔質セルロース凝集体の利点は、同程度の硬度で比較した場合に崩壊時間が短いことであり（実施例５と比較例１５、実施例２と比較例１６、実施例３と比較例１７）、およそ半分の時間で円柱状成型体を崩壊させることができるという利点を有している。これは特許文献１の多孔質セルロース凝集体の中央細孔径が大きくとも１．５μｍ程度であるのに対して、本願の多孔質セルロース凝集体の中央細孔径が小さくとも３．０μｍ程度であることに起因しており、中央細孔径の大きいことによって水の浸透速度が速いためである。【０１５６】
【表１−１】
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【表１−２】
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【０１５７】
（実施例６、及び比較例１８〜２８）
アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製、粉末タイプ）５５部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株）製、アエロジル２００（商品名））を０．２５重量部、実施例１で得られたセルロース粉末Ａ又は、比較例１、２、及び４〜１１、１４で得られたセルロース粉末Ｂ、Ｃ、Ｅ〜Ｌ、及びＯを２７重量部、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ（商品名））２重量部、造粒乳糖（ラクトースニュージーランド製、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商品名））１５部を１００ＬスケールのＶ型混合機（ダルトン社製）に入れて、３０分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、植物性）を０．５重量部入れてさらに５分間混合し、処方粉体を得た。ここで各粉体の仕込み全量は２５ｋｇであった。得られた処方粉体を、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ−II（商品名）、３６本立て  回転盤径φ４１０ｍｍ）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５０ｒｐｍ、圧縮力７．５ｋＮで打錠し、重量２００ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後６０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量、硬度、摩損度、打錠障害発生率を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表２に示す。
本処方は成形性の乏しい薬物を高含有量で配合されているために、錠剤の硬度を実用硬度といわれる５０Ｎ以上にすることが難しく、低圧ではスティッキングが、高圧ではキャッピングが起きるという打錠障害が起こり易い点でも実用的な錠剤を得るのが難しいものである。比較例中、錠剤硬度が実用硬度５０Ｎ以上のものは、比較例１８、１９、２６、２７、２８があるが、錠剤重量のばらつきが１．８−３．５％と実施例の０．８％に対して非常に高いため、実用化が困難であった。
【表２】
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（実施例７、８及び比較例２９〜３９）
アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製、粉末タイプを粉砕して使用。平均粒子径１６μｍ）４０部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株）製、アエロジル２００（商品名））を０．５重量部、実施例３及び４で得られたセルロース粉末Ｃ及びＤ、比較例２、４〜１１、１４、及び１７で得られたセルロース粉末Ｇ、Ｉ〜Ｐ、Ｓ、及びＶを３０重量部、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニチリン化学工業（株）製造、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名））２重量部、造粒乳糖（ラクトースニュージーランド製、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商品名））２７．５部を１０ＬスケールのＶ型混合機（ダルトン社製）に入れて、３０分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、植物性）を外割で０．５重量部入れてさらに５分間混合し、処方粉体を得た。ここで各粉体の仕込み全量は２ｋｇであった。得られた処方粉体を、ロータリー打錠機（菊水製作所製、クリーンプレス−１２ＨＵＫ（商品名）１２本立て）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５４ｒｐｍ、圧縮力５ｋＮで打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後１０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量、硬度、摩損度、打錠障害発生率崩壊時間（ディスクなし）を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表３に示す。
本処方は、薬物の種類は前項と同一であるが、粉砕しているために前項で用いたものより流動性が悪い処方となっている。そのため前項よりも薬物含量が少ないが、錠剤の重量ばらつきを低減しにくい処方であり、かつ錠剤の硬度を実用硬度５０Ｎ以上にすることが難しく低圧ではスティッキングが、高圧ではキャッピングが起きるという打錠障害が起こり易い点でも実用的な錠剤を得るのが難しいものである。比較例中、錠剤硬度が実用硬度５０Ｎ以上のものは、比較例２９、３０、３３、３６、３７、３８、３９があるが、比較例３９以外は錠１．６−３．５％と実施例の０．２−０．５％に対して錠剤の重量ばらつきが高いため、実用化が困難であった。比較例３９は錠剤硬度、錠剤重量ばらつきの点で本発明の多孔質セルロース凝集体と同等であるが、同程度の硬度での崩壊時間が劣っている。直接打錠法では、薬物のロット間差、特に粒度などの影響を受けやすいために安定的に製造することが難しい面がある。従い薬物の粒度については、薬物を粉砕して管理するのが好ましいが、このような場合には粉砕した薬物の流動性が悪すぎて薬物含量を増やすことができないという課題が生じる。本発明の多孔質セルロース凝集体のうち、特に流動性の良いものすなわち安息角が２５°〜３６°と低い範囲にあるものは、上記課題解決に有用である。また本処方のように、打錠成形性の劣る薬物に対しては、実用硬度を付与できるだけの賦形剤量を添加しなければならないために、賦形剤自体の流動性がよくなければならないし、薬物含量をできるだけ増やすためには、賦形剤自体の成形性が限られた添加量で実用硬度を発揮できるほどに高くなければならない。本発明の多孔質セルロース凝集体は、流動性と成形性を同時に、上記課題を克服できるほどに高めているという点で従来のセルロース粉末にはなかった利点を有している。
【表３】
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（実施例９、１０、及び比較例４０〜５１）
エテンザミド（エーピーアイ（株）製、粉末グレードを小型粉砕機で粉砕した）６０部、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株）製、アエロジル２００（商品名））を０．５重量部、実施例２及び５で得られたセルロース粉末Ｂ及びＥ、比較例２、４〜１１、及び１４〜１６で得られたセルロース粉末Ｇ、Ｉ〜Ｐ、及びＳ〜Ｕを１０重量部、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニチリン化学工業（株）製造、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名））１．５重量部、造粒乳糖（ラクトースニュージーランド製、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商品名））２８部を５ＬスケールのＶ型混合機（ダルトン社製）に入れて、３０分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、植物性）を外割で０．５重量部入れてさらに５分間混合し、処方粉体を得た。ここで各粉体の仕込み全量は２ｋｇであった。得られた処方粉体を、ロータリー打錠機（菊水製作所製、クリーンプレス−１２ＨＵＫ（商品名）１２本立て）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５４ｒｐｍ、圧縮力８ｋＮで打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後１０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量、硬度、摩損度、打錠障害発生率、崩壊時間（ディスクなし）を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表４に示す。
本処方は、薬物が水に難溶性のものを粉砕して使用しているため、水への崩壊性が悪く、流動性が悪いため、錠剤重量のばらつきを低減しにくい処方である。加えて高圧でキャッピングが起きるという、打錠障害を起こす処方で、高薬物含有量で実用的な錠剤とするのが困難な例のひとつである。比較例中、錠剤硬度が実用硬度５０Ｎ以上のものは、比較例４０、４１、６４、４７〜５１があるが、比較例５０、５１以外は、錠剤重量のばらつきが、１．６−４．０％と実施例の０．５−０．７％に比較して非常に高く、実用化が難しかった。比較例５０、５１は錠剤硬度、錠剤重量ばらつきの点で本発明の多孔質セルロース凝集体と同等であるが、同程度の硬度での崩壊時間が劣っている。薬物の水への溶解度が低ければ低いほど、崩壊時間が律速になって、薬物の溶出時間が遅くなる。体内への速やかな吸収をさせたければ、素早く崩壊させる必要がある。本発明の多孔質セルロース凝集体は、薬物の水への溶解度が低くなるほど、特許文献１の多孔質セルロース凝集体との崩壊時間の差が広がることが明らかなので、特に水に難溶性の薬物を素早く崩壊させるという点で特許文献１の多孔質セルロース凝集体よりも優れているものである。
【表４】
0005240822.tif 000006
（実施例１１、１２、及び比較例５２〜６３）
アスコルビン酸（エビス薬品（株）製、粉砕して使用）５５部、実施例２及び５で得られたセルロース粉末Ｂ及びＥ、比較例２、４〜１１、及び１４〜１６で得られたセルロース粉末Ｇ、Ｉ〜Ｐ、及びＳ〜Ｕを３０重量部、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニチリン化学工業（株）製造、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名））１．５重量部、造粒乳糖（ラクトースニュージーランド製、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商品名））１３部を５ＬスケールのＶ型混合機（ダルトン社製）に入れて、３０分間混合し、次いでステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、植物性）を外割で２．０重量部入れてさらに５分間混合し、処方粉体を得た。ここで各粉体の仕込み全量は２ｋｇであった。得られた処方粉体を、ロータリー打錠機（菊水製作所製、クリーンプレス−１２ＨＵＫ（商品名）１２本立て）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５４ｒｐｍ、圧縮力１０ｋＮで打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後１０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量、硬度、摩損度、打錠障害発生率、崩壊時間（ディスクなし）を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表５に示す。
本処方で使用している薬物は、粉砕しても比較的流動性の良いものである。しかし薬物含量が増えるほど、処方の流動性は次第に悪化し、高薬物含量になるほど錠剤重量のばらつきを低減しにくくなる。また本処方で使用している薬物は、低高圧でスティッキング、高圧でキャッピングが起きるという、打錠障害を起こす処方であり、高薬物含有量になるほど実用的な錠剤とするのが困難な例のひとつである。比較例中、錠剤硬度が実用硬度５０Ｎ以上のものは、比較例５２、５６、５９〜６３があるが、比較例６２、６３以外は、錠剤重量のばらつきが、１．８−２．６％と実施例の０．７−０．８％に比較して非常に高く、実用化が難しかった。比較例６２、６３は錠剤硬度、錠剤重量ばらつきの点で本発明の多孔質セルロース凝集体と同等であるが、同程度の硬度での崩壊時間が劣っている。本処方で使用している薬物は、水への溶解度が比較的高いものであるが、打錠障害回避のために、撥水性のステアリン酸マグネシウムを多めに添加しなければならない例の一つでもある。このようなケースでは、錠剤の水への濡れ性が低下するために、薬物の水溶解度が高い場合であっても崩壊時間が遅くなる傾向にある。本発明の多孔質セルロース凝集体は、処方中に撥水性の添加剤等、錠剤等の水濡れ性を阻害するような場合においては特に、特許文献１の多孔質セルロース凝集体との崩壊時間の差が広がることが明らかなので、特許文献１の多孔質セルロース凝集体よりも優れているものである。【０１５８】
【表５】
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【０１５９】
（実施例１３）
イブプロフェン−ポリエチレングリコール溶液（量比１：５）をエタノール（和光純薬製、特級）で１０倍希釈した溶液状活性成分２０ｇに、セルロース粒子Ａ５ｇを投入し、ビーカー中、マグネチックスターラーで５分間混合した。得られた混合溶液を、エバポレーターを使用し、真空乾燥し、粉末を得た。得られた粉末を、０．２ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径０．８ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１００ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａ（商品名）使用、圧縮速度は１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持した後、円柱状成型体を取り出した。圧縮成形した成型体の表面を観察すると、液状成分の浸み出しはなかった。また、１００ｍＬの純水を入れ攪拌子で攪拌したビーカー中に、攪拌子を覆うように、目開き１０００μｍの篩を入れておき、この篩成型体を篩上に投入し、１分放置した時の様子を観察した。結果を表６に示す。【０１６０】
（比較例６４）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｋ（特許文献２の実施例２に相当）とする以外は実施例１３と同様に操作し、液状成分含有成型体を製し、液状成分の浸み出し、崩壊試験を実施した。結果を表６に示す。
（比較例６５）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｌ（特許文献３の実施例２に相当）とする以外は実施例１３と同様に操作し、液状成分含有成型体を製し、液状成分の浸み出し、崩壊試験を実施した。結果を表６に示す。
（比較例６６）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｍ（特許文献４の実施例に相当）とする以外は実施例１３と同様に操作し、液状成分含有成型体を製し、液状成分の浸み出し、崩壊試験を実施した。結果を表６に示す。【０１６１】
（比較例６７）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｎ（特許文献５の実施例１に相当）とする以外は実施例１３と同様に操作し、液状成分含有成型体を製し、液状成分の浸み出し、崩壊試験を実施した。結果を表６に示す。【０１６２】
（比較例６８）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｇ（特許文献９の実施例５に相当）とする以外は実施例１３と同様に操作し、液状成分含有成型体を製し、液状成分の浸み出し、崩壊試験を実施した。結果を表６に示す。【０１６３】
（比較例６９）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｓ（特許文献１０の実施例２に相当）とする以外は実施例１３と同様に操作し、液状成分含有成型体を製し、液状成分の浸み出し、崩壊試験を実施した。結果を表６に示す。【０１６４】
【表６】
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【０１６５】
（実施例１４）
セルロース粒子Ａを使用し、市販のイブプロフェン（日本薬局方１４改訂に水にほとんど溶けないと記載される活性成分）をポリエチレングリコール（三洋化成（株）製、マクロゴール４００）に１：５の割合で溶解させ、さらにエタノールで１０倍希釈した液をセルロース粒子Ａに対し、１０重量％となるように添加し、乳鉢中で攪拌した。得られた混合粉末を０．２ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径０．８ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１００ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａ（商品名）使用、圧縮速度は１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持した後、円柱状成型体を取り出した。得られた成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出（溶出試験器（日本分光（株）製、パドル回転数１００ｒｐｍ、局方Ｉ液、９００ｍＬ）を使用し、紫外吸光度測定器で３分後の液の吸光度から溶出率を算出した）、円柱状成型体の崩壊時間を測定した。結果を表７に示す。円柱状成型体からのポリエチレングリコールの浸み出しはなく、崩壊性は良好で３分後の薬物溶出率も高く、素早い溶解性であることを確認した。【０１６６】
（比較例７０）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｋ（特許文献２の実施例２に相当）とする以外は実施例１４と同様に操作し、成型体の作製及び、成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出率の測定、崩壊性の観察を行った。結果を表７に示す。円柱状成型体からの液状成分の浸み出しは認められなかったが、溶出試験において３分間崩壊せずに液面浮遊し、崩壊性は悪かった。【０１６７】
（比較例７１）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｌ（特許文献３の実施例２に相当）とする以外は実施例１４と同様に操作し、成型体の作製及び、成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出率の測定、崩壊性の観察を行った。結果を表７に示す。円柱状成型体からの液状成分の浸み出しは認められなかったが、溶出試験において３分間崩壊せずに液面浮遊し、崩壊性は悪かった。【０１６８】
（比較例７２）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末ＩＭ（特許文献４の実施例に相当）とする以外は実施例１４と同様に操作し、成型体の作製及び、成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出率の測定、崩壊性の観察を行った。結果を表７に示す。円柱状成型体表面には液状成分の浸み出しが確認され、錠剤とならず、溶出試験は実施できなかった。【０１６９】
（比較例７３）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｎ（特許文献５の実施例１に相当）とする以外は実施例１４と同様に操作し、成型体の作製及び、成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出率の測定、崩壊性の観察を行った。結果を表７に示す。円柱状成型体表面には液状成分の浸み出しが確認され、錠剤とならなず、溶出試験は実施できなかった。【０１７０】
（比較例７４）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｇ（特許文献９の実施例５に相当）とする以外は実施例１４と同様に操作し、成型体の作製及び、成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出率の測定、崩壊性の観察を行った。結果を表７に示す。円柱状成型体表面には液状成分の浸み出しが確認され、錠剤とならなず、溶出試験は実施できなかった。【０１７１】
（比較例７５）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｓ（特許文献１０の実施例２に相当）とする以外は実施例１４と同様に操作し、成型体の作製及び、成型体表面の液状成分の浸み出しの観察、円柱状成型体からの薬物溶出率の測定、崩壊性の観察を行った。結果を表７に示す円柱状成型体からの液状成分の浸み出しは認められなかったが、溶出試験において３分間崩壊せず崩壊性は悪かった。【０１７２】
【表７】
0005240822.tif 000009
【０１７３】
（実施例１５）
エテンザミド（エーピーアイ（株）製、粉末グレードを小型粉砕機で粉砕した）をエタノール（和光純薬製、試薬特級）で５：９５の割合で溶解させた溶液１０ｍＬに、セルロース粒子Ａ１ｇを添加し、マグネチックスターラーで３分間攪拌した。得られた分散液をエバポレーターに導入し、完全に脱溶媒し、粉末サンプルを得た。
この粉末を円柱状成型体作製時の圧縮を５０ＭＰａとする以外は実施例１４と同様に操作し、溶出試験を行った。結果を表８に示す。【０１７４】
（比較例７６）
実施例１５の方法で粉砕したエテンザミドのみを溶出試験した。結果を表８に示す。【０１７５】
【表８】
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【０１７６】
（実施例１６）
セルロース粒子Ａを使用し、市販のイブプロフェン（日本薬局方１４改訂に水にほとんど溶けないと記載される活性成分）をエタノール（和光純薬製、試薬特級）に１：５の割合で溶解させた液をセルロース粒子Ａに対し、１０重量％となるように添加し、乳鉢中で攪拌した。得られた湿混合粉末をエバポレーターを使用し、完全にエタノールを除去し、乾燥粉末を得た。得られた乾燥粉末を０．２ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径０．８ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１００ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、商品名、ＰＣＭ−１Ａ使用、圧縮速度は１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持した後、円柱状成型体を取り出した。得られた円柱状成型体１００個を瓶に入れ、密栓系４０℃で２週間保存し、瓶の曇りを観察した。また、得られた円柱状成型体からの活性成分の溶出試験（日本分光（株）製、パドル回転数１００ｒｐｍ、局方Ｉ液、９００ｍＬの条件で溶出試験を行い、紫外吸光度測定器で１分後の液の吸光度を測定し試験開始３分後の溶出率を算出した）、及び成型体の崩壊性を観察した。結果を表９に示す。【０１７７】
（比較例７７）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｋ（特許文献２の実施例２に相当）とする以外は、実施例１６と同様に操作し、円柱状成型体を作製し密栓保存後の瓶の曇りの観察、溶出試験、崩壊性の観察を行った。結果を表９に示す。瓶の曇りは観察されなかったが、錠剤は１分では崩壊せず、液面を浮遊していた。【０１７８】
（比較例７８）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｌ（特許文献３の実施例２に相当）とする以外は、実施例１６と同様に操作し、円柱状成型体を作製し密栓保存後の瓶の曇りの観察、溶出試験、崩壊性の観察を行った。結果を表９に示す。瓶の曇りは観察されなかったが、錠剤は１分では崩壊せず、液面を浮遊していた。【０１７９】
（比較例７９）
セルロース粒子Ａをセルロース粉末Ｍ（特許文献４の実施例に相当）とする以外は、実施例１６と同様に操作し、円柱状成型体を作製し密栓保存後の瓶の曇りの観察、溶出試験、崩壊性の観察を行った。結果を表９に示す。昇華したイブプロフェンが瓶壁内で再結晶化したため瓶の曇りが確認された。【０１８０】
【表９】
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【０１８１】
（実施例１７）
アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製の粉末タイプを小型粉砕機で粉砕して使用。得られたアセトアミノフェンの平均粒径は１６μｍ）２０ｇ、タルク（和光純薬（株）製）２０ｇをポリエチレン袋に入れて、３分間手で振とうしよく混合後、該混合粉体４０ｇの他、１００メッシュ乳糖（ＤＭＶ（株）製、ファーマトース１００Ｍ（商品名））９５２ｇ、日本薬局方トウモロコシデンプン（日澱化学（株）製）４０８ｇとを、容量５リットルのＶ型混合機（ダルトン社製）に投入し、３０分間混合した。このものを流動性の悪い成分モデルＡとし、３０分混合後の安息角を測定したところ４７°であった。
次にアセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製の粉末タイプを小型粉砕機で粉砕して使用。得られたアセトアミノフェンの平均粒径は１６μｍ）２０ｇ、タルク（和光純薬（株）製）２０ｇをポリエチレン袋にいれて、３分間手で振とうしよく混合した該混合粉体４０ｇの他、１００メッシュ乳糖（ＤＭＶ（株）製、ファーマトース１００Ｍ（商品名））９５２ｇ、日本薬局方トウモロコシデンプン（日澱化学（株）製）４０８ｇ、さらに多孔質セルロース粒子Ａ６００ｇを、容量５リットルのＶ型混合機（ダルトン社製）に投入し、３０分間混合した。混合３０分後の処方粉体に、ステアリン酸マグネシウムを１０ｇ（外割で０．５％）添加し、さらに５分間混合した。該最終処方粉体（最終組成：アセトアミノフェン／タルク／１００メッシュ乳糖／トウモロコシデンプン／多孔性セルロース凝集体／ステアリン酸マグネシウム＝１．０／１．０／４７．６／２０．４／３０．０／０．５）の安息角を測定した結果を表１０に示す。
次に該最終処方粉体をロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ−II（商品名）、３６本立て  回転盤径φ４１０ｍｍ）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５０ｒｐｍ（時間１０万８０００錠）、圧縮力１０ｋＮで打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後１０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量ばらつき、硬度、摩損度を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表１０に示す。【０１８２】
（比較例８０〜８３）
実施例１７の多孔質セルロース粒子Ａを、セルロース粉末Ｋ、Ｍ、Ｎ、又はＧとする以外は実施例１７と同様に操作した。結果を表１０に示す。【０１８３】
（実施例１８）
アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製の粉末タイプを小型粉砕機で粉砕して使用。得られたアセトアミノフェンの平均粒径は１６μｍ）２００ｇ、造粒乳糖（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニュージーランドフォンテラ社製造、ＳＵＰＥＲ−ＴＡＢ（商品名））７６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニチリン化学工業（株）製造、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名））４０ｇとを、容量５リットルのＶ型混合機（ダルトン社製）に投入し、３０分間混合した。このものを流動性の悪い成分モデルＢとし、３０分混合後の安息角を測定したところ５０°であった。
次にアセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製の粉末タイプを小型粉砕機で粉砕して使用。得られたアセトアミノフェンの平均粒径は１６μｍ）２００ｇ、造粒乳糖（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニュージーランドフォンテラ社製造、ＳＵＰＥＲ−ＴＡＢ（商品名））７６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ（株）販売、ニチリン化学工業（株）製造、キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名））４０ｇ、さらに多孔質セルロース粒子Ａ１０００ｇを、容量５リットルのＶ型混合機（ダルトン社製）に投入し、３０分間混合した。混合３０分後の処方粉体に、ステアリン酸マグネシウムを１０ｇ（外割で０．５％）添加し、さらに５分間混合した。該最終処方粉体（最終組成：アセトアミノフェン／造粒乳糖／クロスカルメロースナトリウム／多孔性セルロース凝集体／ステアリン酸マグネシウム＝１０／３８．０／２．０／５０．０／０．５）の安息角を測定した結果を表１０に示す。
次に該最終処方粉体をロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ−II（商品名）、３６本立て  回転盤径φ４１０ｍｍ）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５０ｒｐｍ（時間１０万８０００錠）、圧縮力１０ｋＮで打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後１０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量ばらつき、硬度、摩損度を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表１０に示す。【０１８４】
（比較例８４〜８７）
実施例１８の多孔質セルロース粒子Ａを、セルロース粉末Ｋ、Ｍ、Ｎ、又はＧとする以外は実施例１８と同様に操作した。結果を表１０に示す。【０１８５】
（実施例１９）
アセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製の粉末タイプを小型粉砕機で粉砕して使用。得られたアセトアミノフェンの平均粒径は１６μｍ）を流動性の悪い成分モデルＣとし、安息角を測定したところ５５°であった。
次にアセトアミノフェン（（株）エーピーアイ製の粉末タイプを小型粉砕機で粉砕して使用。得られたアセトアミノフェンの平均粒径は１６μｍ）２００ｇ、さらに多孔質セルロース粒子Ａ１８０００ｇを、容量５リットルのＶ型混合機（ダルトン社製）に投入し、３０分間混合した。混合３０分後の処方粉体に、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを各々１０ｇ（各々外割で０．５％）添加し、さらに５分間混合した。該最終処方粉体（最終組成：アセトアミノフェン／多孔性セルロース凝集体／軽質無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム＝１０／９０／０．５／０．５）の安息角を測定した結果を表１０に示す。
次に該最終処方粉体をロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ−II（商品名）、３６本立て  回転盤径φ４１０ｍｍ）を使用し、直径８ｍｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５０ｒｐｍ（時間１０万８０００錠）、圧縮力２ｋＮで打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を得た。打錠開始後１０分後の錠剤をサンプリングし、錠剤重量ばらつき、硬度、摩損度を測定した。得られた錠剤の諸物性値を表１０に示す。【０１８６】
（比較例８８〜９１）
実施例１９の多孔質セルロース粒子Ａを、セルロース粉末Ｋ、Ｍ、Ｎ、又はＧとする以外は実施例１９と同様に操作した。結果を表１０に示す。
比較例のうち、錠剤が実用硬度５０Ｎ以上のものは、錠剤の重量ばらつきが悪く実用化が困難であり、混合後の最終粉体の薬物含量ばらつきや錠剤重量ばらつきの良好なものは実用硬度が得られず実用化が困難であった。【０１８７】
【表１０】
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【産業上の利用可能性】
【０１８８】
本発明の成形性、崩壊性に優れた高流動性多孔質セルロース凝集体、そのセルロース粒子と１種以上の活性成分を含む成型体組成物は、結晶形がＩ型であり、一次粒子が凝集した多孔質構造を有し、比表面積が特定の範囲にあり、粒子内細孔容積が大きく、水中で迅速に崩壊し、安息角が小さい高流動性多孔質セルロース凝集体及びそのセルロース粒子と１種以上の活性成分を含む成型体組成物に関するものであり、主に医薬品の分野で好適に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】本発明の多孔質セルロース凝集体（実施例１）の水銀ポロシメトリーにより測定された細孔分布図である。
【図２】セルロース粉末Ｈ（比較例３）の水銀ポロシメトリーにより測定された細孔分布図である。
【図３】セルロース粒子Ｋ（比較例６）の倍率２５０倍における電子顕微鏡写真である。
【図４】セルロース粉末Ｍ（比較例８）の倍率２５０倍における電子顕微鏡写真である。
【図５】セルロース粒子Ｋ（比較例６）の倍率１５００倍における電子顕微鏡写真である。写真から、隔壁がフィルム状であり、一次粒子の境界が不明瞭であることが分かる。
【図６】本発明の多孔質セルロース凝集体（実施例１）の電子顕微鏡による粒子断面写真である。
【図７】セルロース粉末Ｍ（比較例８）の電子顕微鏡による粒子断面写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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