(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0005132855.tif 000060
［式中、
【化２】
0005132855.tif 000061
は、
【化３】
0005132855.tif 000062
より成る群から選択され、
Ｂ及びＲ６は、水素及びアルキルから成る群から独立に選択され；
Ｒ４は、アルキル及びアリールから成る群から選択され；
Ｒ５は、アラルキル、アリールオキシアルキル及びシクロアルキルアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ９及びＲ１０は、水素及びハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され；
ｃは０〜２の整数であり；
ｄは０〜３の整数であり；
ｅは０〜４の整数であり；
ｆは０または１の整数であり；
で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ５はアラルキルであり；
Ｒ４はアリールであり；
Ｂ及びＲ６はそれぞれ独立に水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−［（｛［２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（１，４−オキサジナン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−（プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（｛エチル［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−（１−アゼタニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（｛２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−（（（（２−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−ブロモフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２，４−ジクロロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）オキシフェニル）プロパン酸
より成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
製薬的に許容可能な担体中に請求項１の化合物を含む、医薬品。
【請求項５】
治療に有効な量の請求項４に記載の医薬品を含む、哺乳類におけるα
４β１インテグリン結合を選択的に阻害するための薬剤を製造するための、請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】
医薬品として使用するための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、α４β１インテグリンのその受容体、たとえばＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）およびフィブロネクチンへの結合の阻害に関する。本発明は、この結合を阻害する化合物；そのような化合物を含む製薬活性組成物；α４β１が関与する疾病状態の制御または予防のために、上記のように、あるいは調合物内でのそのような化合物を使用することにも関する。
【０００２】
（発明の背景）
組織が微生物による侵入を受けたり、損傷していると、ｌｅｕｋｏｃｙｔｅとも呼ばれる白血球（Ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）が、炎症反応で重要な役割を果たす。炎症反応の最も重要な面の１つとして、細胞接着現象が挙げられる。一般に白血球は血流中を循環していると考えられている。しかし、組織が感染したり、損傷したりすると、白血球は侵入または損傷された組織を認識し、毛細血管壁に結合し、毛細血管を通じて影響を受けた組織内に移動する。これらの現象は、細胞接着分子と呼ばれる一群のタンパク質が仲介する。
【０００３】
顆粒球、単球およびリンパ球という主要な３種類の白血球がある。α４β１インテグリン（非常に遅い抗原−４という意味でＶＬＡ−４とも呼ばれる）は、単球、リンパ球および２種類の下位クラスの顆粒球：好酸球および好塩基球の表面で発現されるヘテロ二量体タンパク質である。このタンパク質は、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン、すなわち毛細血管の内壁上に並ぶ内皮細胞に結合するタンパク質を認識および結合する能力により、細胞接着において重要な役割を果たす。
【０００４】
毛細血管を取り巻く組織の感染および損傷の後、内皮細胞は、感染と戦うために必要な白血球を結合するのに不可欠な、ＶＣＡＭ−１を含む一連の接着細胞を発現する。ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンに結合する前に、白血球は最初にある接着細胞に結合し、その流れを遅くして、細胞が活性化された内皮細胞に沿って「回転する」ようにする。単球、リンパ球、好塩基球および好酸球は次に、α４β１インテグリンによって、血管壁上のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに堅く結合することができる。このような相互作用が、初期の回転現象そのものだけではなく、これらの白血球が損傷した組織内に移動することにも関与しているという証拠がある。
【０００５】
白血球の損傷部位への移動は、感染と戦い、外来物質を破壊するのに役立つが、この移動が制御できなくなる多くの例では、白血球がその部位に殺到し、組織の損傷を広範囲に及ばせる。したがって、このプロセスを阻害できる化合物が治療剤として有用である。それゆえ、白血球のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの結合を防止する阻害剤を開発することが有用である。
【０００６】
α４β１結合によって治療される疾病の一部としては、これに限定されるわけではないが、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、喘息アレルギー、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、タイプＩ糖尿病が挙げられる。α４β１を含む細胞接着がある種の癌の転移に関与することも示唆されている。したがって、α４β１の阻害剤は、一部の形態の癌にも有用である。
【０００７】
α４β１のタンパク質への結合を阻害するペプチドの単離および生成は、米国特許第５，５１０，３３２号に開示されている。結合を阻害するペプチドはＷＯ  ９５／１５９７３、ＥＰ  ０  ３４１  ９１５、ＥＰ  ０  ４２２  ９３８  Ａ１、米国特許第５，１９２，７４６号およびＷＯ  ９６／０６１０８に開示されている。細胞接着と細胞接着仲介病理の阻害と予防に有用な新規化合物は、ＷＯ  ９６／２２９６６、ＷＯ  ９８／０４２４７、ＷＯ  ９８／０４９１３に開示されている。
【０００８】
したがって、α４β１結合の阻害剤である新規化合物と、そのような新規化合物を含む製薬組成物を提供することが目的である。
【０００９】
（発明の簡単な開示）
本発明は式Ｉ：
【００１０】
【化７】
0005132855.tif 000002
［式中、Ｙは、登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＮＲ５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から独立に選択され；
ｑは３〜１０の整数であり；
ＡはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）およびＮＲ６より成る群から選択され；
ＥはＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲ７より成る群から選択され；
ＪはＯ、ＳおよびＮＲ８より成る群から選択され；
ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ２）ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３の整数であり；
ＭはＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）および（ＣＨ２）ｕより成る群から選択され、ここでｕは０〜３の整数であり；
ＬはＯ、ＮＲ１１、Ｓおよび（ＣＨ２）ｎより成る群から選択され、ここでｎは０または１の整数であり；
ＸはＣＯ２Ｂ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ヒドロキシル、テトラゾリルおよび水素より成る群から選択され；
ＷはＣ、ＣＲ１５およびＮより成る群から選択され；そして
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、登場するたびに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され；
ここでＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子求引基によって置換されており；
ここでＬがＮＲ１１である場合、Ｒ４およびＲ１１は一緒に環を形成することができ；
ここでＲ９およびＲ１０は一緒に環を形成することができ；
ここでＡがＮＲ６であり、１個以上のＹがＣＲ１である場合、Ｒ１およびＲ６は一緒に環を形成することができ；
但し、ＡがＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）である場合は、ＥがＮＲ７ではない。］
で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩に関する。
【００１１】
式Ｉでは、現在好ましい化合物は、ＡとしてＮＲ６；ＥとしてＮＲ７；ＪとしてＯ；ＭとしてＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）；ｑとして４または５；Ｔとして（ＣＨ２）ｂ、ここでｂは０である；Ｌとして（ＣＨ２）ｎ、ここでｎは０である；ＸとしてＣＯ２Ｂ；ＷとしてＣまたはＣＲ１５；Ｒ４としてアリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル；およびＲ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１５として独立に、水素または低級アルキルを有する。
【００１２】
さらに詳細には、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００１３】
【化８】
0005132855.tif 000003
［式中、Ｙは登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＮＲ５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から選択され；
ｑは３〜７の整数であり；
ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ２）ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３の整数であり；
ＬはＯ、ＮＲ１１、Ｓおよび（ＣＨ２）ｎより成る群から選択され、ここでｎは０または１の整数であり；
ＷはＣ、ＣＲ１５およびＮより成る群から選択され；
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され；
ここでＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１５は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子球引基によって置換されており；
ここでＬがＮＲ１１である場合、Ｒ４およびＲ１１は一緒に環を形成することができ；
ここでＲ９およびＲ１０は一緒に環を形成することができ；
ここでＡがＮＲ６であり、１個以上のＹがＣＲ１である場合、Ｒ１およびＲ６は一緒に環を形成することができる。］
で表すことができるか、または製薬的に許容可能なその塩である。
【００１４】
式ＩＩでは、現在好ましい化合物は、ｑとして４または５；ＷとしてＣまたはＣＲ１５；Ｔとして（ＣＨ２）ｂ、ここでｂは０である；Ｌとして（ＣＨ２）ｎ、ここでｎは０である；Ｒ４としてアリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル；およびＲ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１５として独立に、水素または低級アルキルを有する。
【００１５】
さらに詳細には本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００１６】
【化９】
0005132855.tif 000004
［式中、Ｙは、登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ１、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＮＲ５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から選択され；
ｑは２〜５の整数であり；
ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ２）ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３の整数であり；
ＬはＯ、ＮＲ１１、Ｓおよび（ＣＨ２）ｎより成る群から選択され、ここでｎは０または１の整数であり；
Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され；
ここでＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子球引基によって置換されており；
ここでＬがＮＲ１１である場合、Ｒ４およびＲ１１は一緒に環を形成することができ；
ここでＲ９およびＲ１０は一緒に環を形成することができ；
ここでＡがＮＲ６であり、１個以上のＹがＣＲ１である場合、Ｒ１およびＲ６は一緒に環を形成することができる。］
で表すことができるか、または製薬的に許容可能なその塩である。
式ＩＩＩでは、現在好ましい化合物は、Ｒ５として水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル；Ｔとして（ＣＨ２）ｂ、ここでｂは０である；Ｌとして（ＣＨ２）ｎ、ここでｎは０である；ＹとしてＣＲ１およびＣ（Ｒ２）（Ｒ３）、そしてｑとして２または３を有する。
【００１７】
式ＩＩＩでは、当該分子の部分構造：
【００１８】
【化１０】
0005132855.tif 000005
は、
【００１９】
【化１１】
0005132855.tif 000006
および
【００２０】
【化１２】
0005132855.tif 000007
となることも可能であり、
ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は登場するたびに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され；
ｃは０〜２の整数であり；
ｄは０〜３の整数であり；
ｅは０〜４の整数であり；そして
ｆは０または１の整数である。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ５はアルキルアリールであり；Ｒ４はアリールであり；Ｔは（ＣＨ２）ｂであり、ここでｂは０であり；Ｌは（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎは０であり；Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に水素である。
現在好ましい化合物としては：
（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−［（｛［２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリミジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（１，４−オキサジナン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−（プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［４−メチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
（３Ｓ）−３−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（｛エチル［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−（１−アゼタニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（｛２−［（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−（（（（２−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−ブロモフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２，４−ジクロロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（４−トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）プロパン酸、
および製薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００２２】
エステル、カルバメート、アミナル、アミド、光学異性体およびプロドラッグなどの誘導体も考えられる。
【００２３】
本発明は、生理学的に許容可能な希釈剤と本発明の１個以上の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００２４】
本発明はさらに、α４β１インテグリンを発現する細胞を、本発明の阻害に有効な量の化合物の存在下でＶＣＡＭ−１を発現する細胞に曝露することを含む、α４β１インテグリンのＶＣＡＭ−１への結合を阻害する方法にも関する。ＶＣＡＭ−１は血管内皮細胞の表面に存在する、抗原表示細胞または他の細胞種である。α４β１は、単球、リンパ球、顆粒球などの白血球細胞、幹細胞、または天然にα４β１を発現するその他の細胞上にある。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
用語の定義
「アルキル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アルキルという語の頭にＣｘ−Ｃｙという名称が付いていなければ、飽和炭化水素から水素原子１個を除去することによって誘導される、Ｃ１−Ｃ１２直鎖または分岐、置換または未置換の飽和鎖ラジカルを指す。代表的なアルキル基の例は特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２６】
「アルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、２〜１０個の炭素分子を含む、置換または未置換の不飽和分岐鎖アルケニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、２〜１０個の炭素分子を含む、置換または未置換の直鎖あるいは置換または未置換の分岐鎖アルキニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられる。
【００２８】
「低級」修飾「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」という語は、特定の官能基のＣ１−Ｃ６単位を指す。たとえば、低級アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００２９】
「脂肪族アシル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アルカン−、アルケン−またはアルキンカルボキシル酸から誘導される式  アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）−のラジカルを指す。ここで「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という語は、は上で定義したとおりである。このような脂肪族アシルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが特に、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリル、およびメチルプロピオリルが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子と１〜３個の環を持つ脂肪族環系を指し、これに限定されるわけではないが、特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、未置換または、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換することができる。
【００３１】
「シクロアルキル」はシスまたはトランス形を含む。さらに、置換基は橋状二環系においてｅｎｄｏまたはｅｘｏ位置のどちらでもよい。
【００３２】
「シクロアルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、４〜８個の炭素原子と１個以上の二重結合を含む環状炭素環を指す。このようなシクロアルケニルラジカルには、これに限定されるわけではないが、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれる。
【００３３】
「シクロアルキルアルキル」という語は本明細書で使用されるように、低級アルキルラジカルに付加されたシクロアルキル基を指し、これに限定されるわけではないが、シクロヘキシルメチルを含む。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」という語は本明細書で使用されるように、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。
【００３５】
「ハロアルキル」という語は本明細書で使用されるように、たとえば特にクロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのように、１個以上のハロゲン置換基が付加した低級アルキルを指す。
【００３６】
「アルコキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アルキルエーテルラジカルを指す。ここで「アルキル」という語は上で定義したとおりである。適切な置換アルキルエーテルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３７】
「アルケノキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルがエノールエーテルでないとう条件で、式アルケニル−Ｏのラジカルを指す。ここで「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。適切なアルケノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、アリルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペノキシなどが挙げられる。
【００３８】
「アルキノキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルが−イノールでないとう条件で、式アルキニル−Ｏのラジカルを指す。適切なアルキノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、プロパギロキシ、２−ブチニロキシなどが挙げられる。
【００３９】
「カルボキシル」という語は本明細書で使用されるように、カルボン酸ラジカル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４０】
「カルボキシ」という語はは本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００４１】
「チオアルコキシ」という語は、式  アルキル−Ｓ−のチオエーテルラジカルを指し、ここで「アルキル」は上で定義したとおりである。
【００４２】
「カルボキサルデヒド」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは水素である。
【００４３】
「カルボキサミド」またはアミドという語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここでＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはその他の適切な置換基である。
【００４４】
「アルコキシアルコキシ」という語は本明細書で使用されるように、ＲｃＯ−ＲｄＯ−を指し、ここでＲｃは上で定義した低級アルキルであり、Ｒｄはアルキレンである。ここでアルキレンは−（（ＣＨ２）ｎ’−であり、ｎ’−は１〜６の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表例としては特に、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシが挙げられる。
【００４５】
「アルキルアミノ」という語は本明細書で使用されるように、たとえば特に、エチルアミノ、ブチルアミノなどのＲｃＮＨ−を指し、ここでＲｃは低級アルキル基である。
【００４６】
「アルケニルアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルがエナミンでないという条件で、式  アルケニル−ＮＨ−ｏｒ（アルケニル）２Ｎ−を指し、ここで「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。このようなアルケニルアミノラジカルの例は、アリルアミノラジカルである。
【００４７】
「アルキニルアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルがアミンでないという条件で、式  アルキニル−ＮＨ−または（アルキニル）２Ｎ−を指し、ここで「アルキニル」という語は上で定義したとおりである。このようなアルキニルアミノラジカルの例は、プロパルギルアミノラジカルである。
【００４８】
「ジアルキルアミノ」という語は本明細書で使用されるように、ＲｆＲｇＮ−を指し、ここでＲｆおよびＲｇは、たとえば特にジエチルアミノ、メチルプロピルアミノなどの低級アルキルから独立に選択される。
【００４９】
「アミノ」という語は本明細書で使用されるように、Ｈ２Ｎ−を指す。
【００５０】
「アルコキシカルボニル」という語は本明細書で使用されるように、カルボニル基によって親分子部分に付加した、以前定義したようなアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニル基の例としては特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。
【００５１】
「アリール」または「芳香族」という語は本明細書で使用されるように、約６〜１２個の炭素原子を持つ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの置換または未置換炭素環芳香基；またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどの、少なくとも１個以上の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含むヘテロ環または芳香基を指す。「アラルキル」および「アルキルアリール」は、上で定義した「アルキル」という語を採用する。環は複数置換されていてもよい。
【００５２】
「アラルキル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アリール置換アルキルラジカルを指し、ここで「アルキル」および「アリール」という語は上で定義したとおりである。適切なアラルキルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げられる。
【００５３】
「アラルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アリール置換アルケニルラジカルを指し、ここで「アリール」および「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。
【００５４】
「アリールアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリールＮＨ−のラジカルを指し、ここで「アリール」は上で定義したとおりである。アリールアミノラジカルの例は、これに限定されるわけではないが、フェニルアミノ（アニリド）、ナフチルアミノ、２−，３−および４−ピリジルアミノなどが挙げられる。
【００５５】
「ビアリール」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリールアリールのラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定義したとおりである。
【００５６】
「チオアリール」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリールＳ−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定義したとおりである。チオアリールラジカルの例は、チオフェニルラジカルである。
【００５７】
「アロイル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリールＣＯ−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定義したとおりである。適切な芳香族アシルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロシクリル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、１個以上の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含む非芳香族の３〜１０員環を指す。ヘテロシクリルは随意にアリールを融合させてもよい。複素環は、特に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルより成る群から独立に選択された１個以上の置換基と随意に置換してもよい。
【００５９】
「アルキルへテロシクリル」という語は本明細書で使用されるように、ヘテロシクリル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなアルキル基を指し、これに限定されるわけでないが、２−メチル−５−チアゾリル、２−メチル−１−ピロリルおよび５−エチル−２−チエニルを含む。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルキル」という語は、本明細書で使用されるように、アルキル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなヘテロシクリル基を指し、これに限定されるわけでないが、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルおよび２−（１−ピペリジニル）エチルを含む。
【００６１】
「アミナル」という語は本明細書で使用されるように、ＲｈＣ（ＮＲｉＲｊ）（ＮＲｋＲｌ）−という構造のヘミアセタールを指し、ここでＲｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立に水素、アルキルまたは他の適切な置換基である。
【００６２】
「エステル」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍを指し、ここでＲｍは水素、アルキルまたは他の適切な置換基である。
【００６３】
「カルバメート」という語は本明細書で使用されるように、カルバミン酸ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨに基づく化合物を指す。
【００６４】
上の語の使用は、置換および未置換部分を含むものとする。置換基は、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニル、アラルキルアミノカルボニル、または前の段落のいずれかの置換基、あるいは直接または適切なリンカーによって付加されたこれらのいずれかの置換基などの１個以上の基による。リンカーは通常、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組合せを含む１〜３個の原子の短鎖である。環は複数回置換されていてもよい。
【００６５】
「電子求引」または「電子供与」という語は、水素が分子内である置換基と同じ位置を占有している場合の水素に対する、その置換基の電子を求引または供与する能力を指す。これらの語は当業者にはよく理解されており、引用することによって本明細書に含まれるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ著、１９８５年、ｐｐ．１６〜１８で述べられている。電子求引基としては特に、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、カルボキサルデヒド、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール低級アルカノイルが挙げられる。電子供与基としては特に、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィドなどの基が挙げられる。当業者は、上述の置換基が各種化学条件下で電子供与または電子求引特性を持つことを認識するであろう。さらに本発明は、上で認識した基から選択される置換基の任意の組合せも検討する。
【００６６】
最も好ましい電子供与または電子求引置換基は、ハロ、ニトロ、カルボキサルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルジチオである。
【００６７】
「組成物」という語は本明細書で使用するように、規定された成分を規定量含む生成物はもちろん、規定量の規定された成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物も含むものとする。
【００６８】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいてＹで定義された環は、単環のヘテロ環または芳香環か、ニ環である。
【００６９】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで用いた点線は、たとえば原子ＹおよびＷの間の結合が、Ｙおよび／またはＷがＮ、ＣまたはＣＨなどの置換基である場合に単結合または二重結合である。したがって、式中のＹによって定義された環は、Ｗおよび／またはＹのどちらが選択されるかによって、飽和または不飽和となる。
【００７０】
アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル基の適切な置換基または上述したように式ＩおよびＩＩにおいてＹおよびＷで定義される環は、存在する場合、直接、または適切なリンカーによって付加されたアルコール、アミン、ヘテロ原子、またはアリール、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはへテロシクリル基の組合せを含む。リンカーは通常、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２の任意の組合せを含む１〜３個の原子の短鎖であり、たとえば特に、エーテル、アミド、アミン、尿素、スルファミド、スルホンアミドなどである。
【００７１】
たとえば上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、これに限定されるわけではないが：水素、アルキル、フェニル、チエニルメチル、イソブチル、ｎ−ブチル、２−チエニルメチル、１，３−チアゾール−２−イル−メチル、ベンゾイル、チエニル、３−ピリジニルメチル、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル、アリル、３−メトキシベンジル、プロピル、２−エトキシエチル、シクロプロピルメチル、ベンジルスルファニルメチル、ベンジルスルフォニルメチル、フェニルスルファニルメチル、フェネチルスルファニルメチル、３−フェニルプロピルスルファニルメチル、４−（（２−トルイジノカルボニル）アミノ）ベンジル、２−ピリジニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、１Ｈ−ベンジミダゾール−２−イル、４−ピペリジニルメチル、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシフェネチル、４−アミノベンジル、フェニルスルホニルメチル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、（４−（ベンジルスルホニル）アミノ）フェニル、（４−（メチルスルホニル）アミノ）フェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、イソプロピル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−（メチルスルファニル）プロピル、（プロピルスルファニル）メチル、オクチルスルファニルメチル、３−アミノフェニル、４−（（２−トルイジノカルボニル）アミノ）フェニル、２−（（メチルベンジル）アミノ）ベンジル、メチルスルファニルエチル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ウレイド、アミノ、メタンスルホニルアミノ、アセチルアミノ、またはエチルスルファニルメチルである。
【００７２】
上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるＲ４置換基は、これに限定されるわけではないが、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１−ナフチル、チエニル、４−イソブトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、アリルオキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、１−ベンゾフラン−２−イル、２−チエニルメチル、フェニル、メチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェネチルスルファニル、４−ブロモ−２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−メチルフェニル、３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、３−（メチルオキシ）フェニル、３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，３−ジヒドロ−インデン−５−イル、２−メチルフェニル、２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル、４−エチルフェニル、４−（エチロキシ）フェニル、メチル、２−プロピル、または４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルである。
【００７３】
独立した２個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の基はともに結合して環を形成することがある。
【００７４】
Ｒ４およびＲ１１は結合して、特に１−ピロリジノ、１−ピペリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−アセチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノなどの環を形成することがある。
【００７５】
Ｒ９およびＲ１０は結合して、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの環を形成することがある。
【００７６】
略語
以降のスキームおよび実施例で使用した略語は以下のとおりである：ＢＯＣ  ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ＤＭＥ  ジメトキシエタン；ＤＭＳＯ  ジメチスルホキシド；ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルフォリン；ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール；ＴＢＳ  ＴＲＩＳ緩衝生理的食塩水；Ｍｓ  メタンスルホニル、ＴＭＥＤＡ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン、ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド、ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボン酸、ＴＦＡＡ  チリフルオロ酢酸無水物、ＤＣＭ  ジクロロメタン、ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（チリメチルシリル）アミド、Ｃｂｚ  ベンジロキシカルボニル。アミノ酸は以下のように省略する：Ｃ  Ｌ−システイン；Ｄ  アスパラギン酸；Ｅ  Ｌ−グルタミン酸；Ｇ  グリシン；Ｈ  Ｌ−ヒスチジン；Ｉ  Ｌ−イソロイシン；Ｌ  Ｌ−ロイシン；Ｎ  Ｌ−アスパラギン；Ｐ  Ｌ−プロリン；Ｑ  Ｌ−グルタミン；Ｓ  Ｌ−セリン；Ｔ  Ｌ−トレオニン；Ｖ  Ｌ−バリン；Ｗ  Ｌ−トリプトファン。
【００７７】
上記の式の化合物を合成するのに使用する手順の例は、以下のスキームに示す。本発明の代表的な化合物の詳細な説明は、以下の実施例で述べる。
【００７８】
【化１３】
0005132855.tif 000008
上のスキーム１は、実施例１で説明する手順を示す。
【００７９】
実施例２の手順を示すスキーム２を以下に示す。
【００８０】
【化１４】
0005132855.tif 000009
【００８１】
実施例３の手順を示すスキーム３を以下に示す。
【００８２】
【化１５】
0005132855.tif 000010
【００８３】
実施例４の手順を示すスキーム４を以下に示す。
【００８４】
【化１６】
0005132855.tif 000011
【００８５】
実施例５の手順を示すスキーム５を以下に示す。
【００８６】
【化１７】
0005132855.tif 000012
【００８７】
実施例６の手順を示すスキーム６を以下に示す。
【００８８】
【化１８】
0005132855.tif 000013
【００８９】
実施例７の手順を示すスキーム７を以下に示す。
【００９０】
【化１９】
0005132855.tif 000014
【００９１】
実施例８の手順を示すスキーム８を以下に示す。
【００９２】
【化２０】
0005132855.tif 000015
【００９３】
実施例９の手順を示すスキーム９を以下に示す。
【００９４】
【化２１】
0005132855.tif 000016
【００９５】
実施例１０の手順を示すスキーム１０を以下に示す。
【００９６】
【化２２】
0005132855.tif 000017
【００９７】
実施例１１の手順を示すスキーム１１を以下に示す。
【００９８】
【化２３】
0005132855.tif 000018
【００９９】
実施例１２の手順を示すスキーム１２を以下に示す。
【０１００】
【化２４】
0005132855.tif 000019
【０１０１】
実施例１３の手順を示すスキーム１３を以下に示す。
【０１０２】
【化２５】
0005132855.tif 000020
【０１０３】
実施例１４の手順を示すスキーム１４を以下に示す。
【０１０４】
【化２６】
0005132855.tif 000021
【０１０５】
実施例１５の手順を示すスキーム１５を以下に示す。
【０１０６】
【化２７】
0005132855.tif 000022
【０１０７】
実施例１６の手順を示すスキーム１６を以下に示す。
【０１０８】
【化２８】
0005132855.tif 000023
【０１０９】
実施例１７の手順を示すスキーム１７を以下に示す。
【０１１０】
【化２９】
0005132855.tif 000024
【０１１１】
実施例１８の手順を示すスキーム１８を以下に示す。
【０１１２】
【化３０】
0005132855.tif 000025
【０１１３】
実施例１９の手順を示すスキーム１９を以下に示す。
【０１１４】
【化３１】
0005132855.tif 000026
【０１１５】
実施例２０の手順を示すスキーム２０を以下に示す。
【０１１６】
【化３２】
0005132855.tif 000027
【０１１７】
実施例２１の手順を示すスキーム２１を以下に示す。
【０１１８】
【化３３】
0005132855.tif 000028
【０１１９】
実施例２２の手順を示すスキーム２２を以下に示す。
【０１２０】
【化３４】
0005132855.tif 000029
【０１２１】
実施例２３の手順を示すスキーム２３を以下に示す。
【０１２２】
【化３５】
0005132855.tif 000030
【０１２３】
実施例２４の手順を示すスキーム２４を以下に示す。
【０１２４】
【化３６】
0005132855.tif 000031
【０１２５】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された製薬的に許容可能な塩の形で使用できる。「製薬的に許容可能な塩」という表現は、正常な医学的判定の範囲内で、ヒトやそれより下等な動物の組織に接触させて使用するのに適し、過度の毒性、炎症反応、アレルギー反応などがなく、恩恵／リスク比が適正に釣り合っている塩を意味する。製薬的に許容可能な塩は当業者に既知である。たとえば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  は製薬的に許容可能な塩について、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下参照で詳細に述べている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは遊離塩基性官能基を適切な有機酸と独立に反応させることによって調製できる。代表的な酸付加塩としては、これに限定されるわけではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラ酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化、臭化ならびにヨウ化ブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリールなどの長鎖ハロゲン化物；ハロゲン化アリールアルキルおよびその他などの薬剤によって四級化できる。それにより、水溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。製薬的に許容可能な酸付加塩を生成するのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、スクシン酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１２６】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、カルボン酸含有部分に、製薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、または三級アミンを反応させることによって調製できる。製薬的に許容可能な塩としては、これに限定されるわけではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、および特にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどの非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は滅菌条件下で、必要とされる製薬的に許容可能な担体と必要なすべての防腐剤、緩衝液または推進薬と混合する。眼用調合物、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内と考えられる。
【０１２８】
本発明の製薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対する望ましい治療反応を達成するために有効な活性化合物の量、組成および投与方法を得るために変更できる。選択した用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する症状の重症度、治療を受ける患者の医療前歴によって変化する。しかし、化合物の用量を望ましい治療効果を達成するために必要な用量より低いレベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当業技術の範囲である。
【０１２９】
上の、または他の処置で使用する場合、本発明の化合物の１つの治療上有効な量は純粋な形でも、存在する場合には、製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形でも使用できる。あるいは、化合物は、１個以上の製薬的に許容可能な賦形剤と組合わせた、興味のある化合物を含む製薬組成物としても投与できる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という表現は、任意の医療処置に適用可能である適正な恩恵／リスク比で、障害を治療するのに十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の全体的な日常の用法は、健全な医療判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。特定の患者に対して治療上有効な具体的用量レベルは、治療する障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌；投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排泄；治療期間；使用する特定の化合物と組合わせて、または同時に使用する薬剤；および医療技術において周知の要因を含む、各種の要因によって変化する。たとえば、望ましい治療効果を達成するのに必要な量よりも低いレベルで化合物の用量を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当業技術の十分範囲内である。
【０１３０】
ヒトまたはさらに下等な動物に投与される、本発明の化合物の１日分の総用量は、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、さらに好ましい用量は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。望ましい場合、有効な１日分の用量を複数回の用量に分けて投与することもできる；結果として、１回の用量の組成物は、１日の用量となる量、またはそれを分けた量が含まれる。
【０１３１】
本発明は、１個以上の非毒性の製薬的に許容可能な担体とともに調合された本発明の化合物を含む、製薬組成物も提供する。製薬組成物は、経口投与用に固体または液体形で、非経口注射用または直腸投与用に特別に調合できる。
【０１３２】
本発明の製薬組成物は、ヒトまたは他の哺乳類に経口的に、直腸により、非経口的に、くも膜下内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴によって）投与できる。「非経口的に」という語は本明細書で使用されるように、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、関節内を含む投与様式を指す。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、本発明の成分と生理学的に耐用可能な希釈剤を含む製薬組成物を提供する。本発明は特に、非経口注射用、鼻腔内送達用、固体または液体形の経口投与用、直腸または局所投与用の、本明細書では集合的に希釈剤と呼ばれる１個以上の非毒性の生理学的に耐用可能または許容可能な希釈剤、担体、アジュバントまたはビヒクルと組合わせた組成物に上述したように調合された、１個以上の化合物を含む。
【０１３４】
組成物は、冠動脈内ステント（細かい金網より成る管状の器具）または生分解性ポリマーを経由して標的部位に局所送達するためにカテーテルを通じて送達することもできる。化合物は、標的送達のために抗体などのリガンドに錯化させてもよい。
【０１３５】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび滅菌の注射可能溶液または分散液中で復元可能な滅菌粉末を含む。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、およびその適切な混合物が挙げられる。
【０１３６】
これらの組成物は、保存剤、濡れ剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含むことができる。微生物の作用は、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの抗生剤および抗菌剤によって防止できる。注射可能な製薬形の長期吸収は、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によって行える。
【０１３７】
懸濁液は活性化合物以外に、たとえばエトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含むことがある。
【０１３８】
ある場合において、薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射による薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用して行える。ここで薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は次に結晶の大きさや結晶形によって変わることがある。あるいは、非経口投与された薬剤形の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行う。
【０１３９】
注射可能なデポー剤は、ポリアクチド−ポリグリコチドなどの生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを生成することによって作成する。薬剤のポリマーに対する割合、使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）である。デポー剤用注射可能調合物は、薬剤を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション内に閉じ込めることによっても調製できる。
【０１４０】
注射可能な調合物は、たとえば細菌保持フィルタを用いた濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能溶媒中に溶解または分散可能な滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含ませることによって、滅菌できる。
【０１４１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末または顆粒が挙げられる。このような固体剤形において活性化合物を、１個以上の不活性で、製薬的に許容可能なクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプンなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリール酸グリセロールなどの濡れ剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；ｉ）タルク、ステアリール酸カルシウム、ステアリール酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの潤滑剤と混合してもよい。
【０１４２】
同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろん、高分子量ポリエチレングリコールなどのこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。
【０１４３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングおよび製薬調合技術で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製できる。これらは随意に乳白剤を含み、これらは活性成分のみを、あるいは好ましくは腸管のある部分において、随意に遅延させる方法で放出する。使用可能な埋め込み組成物は、ポリマー物質とワックスを含む。
【０１４４】
活性化合物は、適切ならば、上述の１個以上の賦形剤を用いて、マイクロカプセル化形でも使用できる。
【０１４５】
経口投与用の液体剤形としては、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体剤形は活性成分に加えて、たとえばエチルアルコール，イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物などの、水または溶媒、可溶化剤および乳化剤、当業界で一般に使用される不活性希釈剤を含むことがある。
【０１４６】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は濡れ剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、香料などのアジュバントを含むこともある。
【０１４７】
直腸および膣投与用組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが、体温では液体となるため、直腸または膣孔で溶け、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非炎症性賦形剤または担体と混合することによって調製できる、坐薬であることが好ましい。
【０１４８】
本発明の化合物はリポソームの形でも投与できる。当業者に既知であるように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性溶媒中に分散した単層または複数層の水和液晶から生成される。非毒性の生理学的に許容可能および代謝可能なであり、リポソームを生成できる脂質が使用できる。リポソーム形の本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことがかのうである。好ましい脂質は、独立にまたは一緒に使用する、天然ならびに合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１４９】
リポソームの生成方法は当業者に既知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、ｐ．３３以下を参照。
【０１５０】
「製薬的に許容可能なプロドラッグ」という語は本明細書で使用されるように、本発明の化合物の、可能な場合は両性イオン形と同様に、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えずに、ヒトおよびそれより下等な動物の組織で使用するのに適し、恩恵／リスク比のバランスが取れており、所期の目的に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは生体内で、たとえば血液中での加水分解によって、上の式の親化合物に変換される。完全な説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に与えられており、これらは引用することによって本明細書の一部となっている。
【０１５１】
哺乳類に投与された各種化合物の生体内変換によって生成した本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１５２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する場合に立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体構図によって、「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種の立体異性体とその混合物も検討する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、光学異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の各立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の開始物質から合成して調製するか、ラセミ混合物を調製した後に、当業者に周知の分解を行って調製できる。分解方法の例としては、（１）鏡像異性体混合物のキラル助剤への付加、ジアステレオマーの生じた混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および光学的純粋な生成物を助剤から遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学鏡像異性体の混合物の直接分離がある。
【０１５３】
本発明の化合物は、半水和物などの水和形を含めて、溶媒和形と同様に非溶媒和形でも存在可能である。一般に、特に水やエタノールなどの製薬的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒形と同等である。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、α４β１インテグリンのＶＣＡＭ−１への結合を阻害するプロセスを検討する。本発明のプロセスは、生体外または生体内のどちらでも使用できる。本発明のプロセスに従って、α４β１インテグリンを発現する細胞は、有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、ＶＣＡＭ−１を発現する細胞にさらされる。
【０１５５】
α４β１インテグリンを発現する細胞は、天然型の白血球、マスト細胞または、細胞表面でα４β１を発現する他の細胞種、あるいはα４β１インテグリンをコード化するポリヌクレオチド（たとえばゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を含む発現ベクターによって形質移入された細胞が考えられる。特に好ましい実施形態において、α４β１インテグリンは、単球、リンパ球または顆粒球（たとえば好酸球または好塩基球）などの白血球の表面に存在する。
【０１５６】
ＶＣＡＭ−１を発現する細胞は、天然型細胞（たとえば内皮細胞）またはＶＣＡＭ−１をコード化するポリヌクレオチドを含む発現ベクトルによって形質移入された細胞が考えられる。ＶＣＡＭ−１を発現する形質移入細胞を生成する方法は、当業者に既知である。
【０１５７】
ＶＣＡＭ−１が細胞表面に存在する場合、そのＶＣＡＭ−１の発現は、腫瘍壊死因子−α、インターロイキン−４およびインターロイキン−１βなどの炎症性サイトカインによって誘起されることが好ましい。
【０１５８】
α４β１インテグリンおよびＶＣＡＭ−１を発現する細胞が生体内にある場合、本発明の化合物の有効量を生物に投与する。化合物は本発明の製薬組成物であることが好ましい。本発明のプロセスは、白血球細胞の損傷組織への制御不能な移動に関係する疾病を治療する場合に特に有用である。このような疾病としては、これに限定されるわけではないが、喘息、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、アレルギー、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、タイプＩ糖尿病、白血病、脳腫瘍が挙げられる。投与は静脈内、皮下、鼻腔内、経皮または経口送達によって実施することが好ましい。
【０１５９】
本発明は、α４β１インテグリンのタンパク質への阻害を選択的に阻害するプロセスであって、インテグリンを有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、タンパク質に曝露することを含むプロセスも提供する。好ましい実施形態において、α４β１インテグリンは、天然型かα４β１インテグリンを発現するよう形質移入された細胞のどちらでも、その細胞表面上で発現される。
【０１６０】
α４β１インテグリンが結合するタンパク質は、細胞表面上に発現させるか、または細胞外マトリクスの一部として発現させることができる。特に好ましいタンパク質はフィブロネクチンまたはインバシンである。
【０１６１】
本発明の化合物が結合を阻害する能力は、以下の実施例で詳細に説明する。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限するものではない。
【０１６２】
本発明の化合物が結合を阻害する能力は、以下の実施例で詳細に説明する。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限するものではない。
【０１６３】
実施例１
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（１０）の合成
ステップ１：化合物１（２０．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２７０ｍＬ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％Ｐｄ乾燥重量ベース、デグッサ型Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、含水率〜５０％、５．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を加えた。雰囲気を水素と置換し（真空とバルーンからの水素を５回切換）、混合物を一晩撹拌してから濾過した。濾液は真空下で濃縮し、残留物を１：１のヘキサン：酢酸エチル混合物中に取り、４：１の水と飽和ＮａＨＣＯ３の混合物、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した後に濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物２（１２．４３ｇ、７４％）を白色固体として得た。この物質は生成せずに用いた。
【０１６４】
ステップ２：化合物２（２．６４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。冷却溶液を引き続きトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（２．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）によって処理した。溶液を室温で６時間撹拌し、次いで一晩還流させた。混合物はジクロロメタンとＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてから濾過し、濾液を濃縮して化合物３（３．３ｇ、７５％）を得た。
【０１６５】
ステップ３：化合物３（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（９．６ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）に溶解させた。生じた溶液を−２０〜−１０℃まで冷却し、引き続きｎ−ブチルリチウム（ヘキサン２．２５ｍＬ中の１．６Ｍ）およびｔ−ブチルリチウム（ヘキサン２．１ｍＬ中の１．７Ｍ）を注射器で滴下して処理した。３０分後、浴の温度を−５〜０℃に上昇させ、注射器によってヨウ化エチル（０．７７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液は０℃で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、濃縮して乾燥させた。残留物は３：１のヘキサン：酢酸エチルに溶解させてシリカゲル濾過によって生成し、次にヘキサンから再結晶させて、化合物４（０．３２ｇ、５６％）を得た。
【０１６６】
ステップ４：化合物４（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化カリウム（０．６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた混合物を１１５℃に調節した油浴で１時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈して、２Ｎ  ＮａＯＨおよび２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。混合物をクロロホルムで抽出した（４回）。合わせた抽出物はチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液は減圧下で濃縮して、化合物５（０．２５ｇ、８６％）を白色固体として得た。この物質はさらに精製せずに用いた。
【０１６７】
ステップ５：化合物５（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解させ、０℃でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中０．５Ｍ、２．７ｍＬ）の溶液を滴下して処理した。生じた溶液を２−クロロベンジルブロミド（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）によって処理し、溶液を室温まで加温して一晩放置した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチルを４：１と２：１で切換）によって精製し、化合物６（０．１６ｇ、４１％）を得た。
【０１６８】
ステップ６：化合物６（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）は１：１の水：濃塩酸（４．６ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を４時間還流させ、その間に化合物が溶解した。混合物を冷却し、水で希釈してから、ジエチルエーテルで抽出した。水相を過剰な重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液は減圧下で濃縮して、化合物７（０．０８１ｇ、６７％）を得た。
【０１６９】
ステップ７：化合物７（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。冷却溶液をホスゲン溶液（トルエン中に１．９３Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）によって迅速に処理した。３０分後、化合物８（０．０６８ｇ、０．３３ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（０．５ｍＬ）を注射器によって迅速に加えた。生じた液体を５５℃まで１時間加熱した。混合物はジクロロメタンと２Ｎ  ＨＣｌで分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物９（０．１１０ｇ、７４％）を得た。
【０１７０】
ステップ８：化合物９（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．８８ｍＬ）に溶解して、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．３３ｍＬ）の溶液で処理した。均質な溶液が得られるまで、メタノールを滴下して加えた。混合物を２０分間撹拌し、水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（１０、０．０９５ｇ、９２％）を得た。
【０１７１】
実施例２
（３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（１５）の合成
ステップ１：化合物１１（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（２．３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩還流した後、反応を冷却し、混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３によって分配した。有機相を希塩酸、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、濾液を濃縮して化合物１２（１．６０ｇ、８０％）を得た。
【０１７２】
ステップ２：化合物１２（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．３０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中で混合した。この混合物を室温で１時間撹拌した後に、さらに亜鉛（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた均質な混合物を一晩還流した。熱い混合物を濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して化合物１３（０．１８ｇ、６６％）を得た。
【０１７３】
ステップ３：化合物１３（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。ホスゲン（１．９Ｍ  トルエン溶液、０．５５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して加えた。反応溶液を０℃で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物８（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌してから、酢酸エチル中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１から１：２まで増加させたヘキサン：酢酸エチルによって溶出させて、化合物１４（０．３３ｇ、６４％）を得た。
【０１７４】
ステップ４：化合物１４（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。均質な溶液が得られるまで、ＭｅＯＨを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄し（２回）、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト固体として、（３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（１５、０．２６ｇ、９０％）を得た。融点：１２４−１２６℃。
【０１７５】
実施例３
（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（２２）の合成
ステップ１：０℃の化合物１１（１０．００ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、５．４０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１５分間撹拌し、２−クロロベンジルクロライド（１２．３ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩放置した後、混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾過して化合物１６（１４．７ｇ、８５％）を得た。
【０１７６】
ステップ２：化合物１６（８．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を含む、ゴム隔壁とバルーンによって室温にて密閉したフラスコに、注射器によってＰＯＣｌ３（３０．０ｍｌ、３２２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ラインを除去し、反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、氷（３００ｍｌ）上に注いで、３０分間撹拌した。生じた混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、暗褐色固体として化合物１７（７．３ｇ、８６％）を得た。
【０１７７】
ステップ３：濃縮器とバルーン付きゴム隔壁を備えた２５０ｍｌのフラスコに、化合物１７（２．１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（５５ｍｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％、７０．０ｍｌ、１．１４ｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応溶液を６５℃まで６０時間、バルーン方向だけ開いて加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、褐色固体として化合物１８（１．５ｇ、７６％）を得た。
【０１７８】
ステップ４：室温にて化合物１８（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）、亜鉛粉（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を引き続き加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物は熱いまま濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨで分配した。溶液を濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体として化合物１９（０．２１ｇ、７８％）を得た。
【０１７９】
ステップ５：化合物１９（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０４０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および化合物２０（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌの無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を５０℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、９：１から１７：３まで増加させたＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで溶離させ、黄色の泡として化合物２１（０．１２０ｇ、６５％）を得た。
【０１８０】
ステップ６：化合物２１（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）によって処理した。均質溶液が得られるまでメタノールを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄し（２回）、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト固体として、（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（２２、０．１００ｇ、８９％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。
【０１８１】
実施例４
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：０℃の化合物２３（１０．００ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、５．９０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１５分間撹拌し、２−クロロベンジルクロライド（１３．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩放置した後、混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾過して化合物２４（１３．５ｇ、７５％）を得た。
【０１８２】
ステップ２：化合物２４（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）懸濁液を一晩還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、化合物２５（０．７４ｇ、７０％）を得た。
【０１８３】
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例３で述べた手順に従って、化合物２５から調製した。ＭＳ：計算：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９．９３；検出：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．０１。
【０１８４】
実施例５
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：化合物３（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１２．４ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０．９０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた溶液は−１５〜−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、７．７５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を注射器で滴下して加えた。１．５時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．０７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、注射器で冷却溶液に迅速に加えた。溶液を０℃で１時間、その後室温で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した（４回）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、プラグゲル、４：１〜３．１のヘキサン：酢酸エチルを切換えて使用）によって精製し、化合物２６（０．１７７ｇ、２５％）を得た。
【０１８５】
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、化合物２６から実施例１で述べた手順に従って調製した。ＭＳ計算：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．１２；検出：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．０１。
【０１８６】
実施例６
（３Ｓ）−４−クロロ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：化合物３（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．２０ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）中に溶解し、−１５℃に冷却した。混合物をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、４．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０〜−１０℃で１時間維持し、−７８℃まで冷却した。装置に正の窒素流を流しながら、固体Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は徐々に室温になるまで加温し、その後一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した（４回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶させて、化合物２７（０．２５ｇ、３３％）を得た。
【０１８７】
（３Ｓ）−４−クロロ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、化合物２７から実施例１で述べた手順に従って調製した。
【０１８８】
実施例７
（３Ｓ）−４−ブロモ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：化合物３（２．００ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（２．２０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた溶液は−２０〜−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１８．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を注射器で滴下して加えた。添加が完了したら溶液を−７８℃まで冷却し、臭素（０．４９ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応物は徐々に室温になるまで一晩加温し、次に水でクエンチして、クロロホルムで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶させて、黄褐色がかった白色固体として化合物２８（１．３２ｇ、４８％）を得た。
【０１８９】
（３Ｓ）−４−ブロモ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、化合物２８から実施例１で述べた手順に従って調製した。
【０１９０】
実施例８
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成（３２）
ステップ１：室温にて化合物２４（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）と亜鉛粉末（１．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を引き続き添加した。室温で３０分間撹拌した後、追加の亜鉛粉末（１．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ｐＨが約４になるまで、生じた溶液にＨＣｌ（１Ｎ）を加え、生じた沈殿を濾過によって収集して、褐色固体として化合物２９（０．８０ｇ、５７％）を得た。
【０１９１】
ステップ２：化合物２９（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、褐色固体として化合物３０（０．１４ｇ、５０％）を得た。
【０１９２】
ステップ３：化合物２０（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と化合物８（０．０８２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃まで一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、９：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨを用いて溶出させて、化合物３１（０．１７ｇ、９７％）を得た。
【０１９３】
ステップ４：化合物３１（０．１７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。均質な溶液になるまでメタノールを加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄して（２回）、次に１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水相は酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄して（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、オフホワイトの白色として（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（３２、０．１５０ｇ、９４％）を得た。融点：１１３〜１１５℃。
【０１９４】
実施例９
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：化合物３３（実施例１で述べた手順に従って、化合物２８より調製、０．２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（０．３９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．１１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物から酸素を除去し（真空と窒素を５回切換）、次にテトラキス（トリフェニルホシン）パラジウム（０）（８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。前と同様に混合物から酸素を除去し、９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は１：１の水：濃ＨＣｌ（２ｍＬ）とアセトニトリル（０．５ｍＬ）で懸濁させた。懸濁液を１時間還流させてから冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物３４（０．１１５ｇ、９４％）を得た。この物質は精製せずに用いた。
【０１９５】
（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例１で述べた手順に従って、化合物３４より調製した。
【０１９６】
【化３７】
0005132855.tif 000032
【０１９７】
実施例１０
（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成（４３）
ステップ１：化合物３５（２．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水メタノールに溶解させた。これにベンジルアミン（１．９７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２で分配した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、化合物３６（２．３ｇ、８２％）を得た。
【０１９８】
ステップ２：化合物３７（３．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）溶液に、イソバレルアルデヒド（２．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）とピペリジン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間還流し、減圧下で濃縮した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）で分配した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させて、化合物３８（３．６ｇ、６７％）を得た。
【０１９９】
ステップ３：化合物３８（２．５ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）と化合物３６（２．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液を加熱して３時間勢いよく還流させた後、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させて、化合物３９（２．５ｇ、６９％）を得た。
【０２００】
ステップ４：化合物３９（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．４ｇ、８．０ｍｍｏＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して１時間還流させ、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させて、化合物４０（０．６２ｇ、２５％）を得た。
【０２０１】
ステップ５：化合物４０（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物は室温で２時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、化合物４１（５６０ｍｇ、９８％）を得た。
【０２０２】
ステップ６：化合物４１（０．５６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで１時間加熱した後、化合物８（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を９０℃でさらに１時間撹拌し、室温まで冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて、化合物４２（０．３８ｇ、４０％）を得た。
【０２０３】
ステップ７：化合物４２（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（８ｍＬ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（４３、２５０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ計算：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２５ｍ／ｚ；検出：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．１７ｍ／ｚ。
【０２０４】
実施例１１
（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：化合物３６（２．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と化合物４４（３．３６ｇ、１５．５ｍｏｌ）の無水アルコール（３５ｍＬ）溶液を３時間還流させ、濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて、化合物４５（１．８７ｇ、収率５５％）を得た。
【０２０５】
（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例１０で述べた手順に従って化合物４５から調製した。
【０２０６】
【化３８】
0005132855.tif 000033
【０２０７】
実施例１２
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）］−４−［（｛エチル［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：０℃で化合物４６（実施例３で述べた手順に従って調製、０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．２３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、エチルイソシアネート（０．６５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で週末にわたって撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、化合物４７（０．６０ｇ）を得た。この物質はさらに精製せずに使用した。
【０２０８】
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）］−４−［（｛エチル［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例３で述べた手順に従って化合物４７から調製した。融点：１２８〜１３０℃。
【０２０９】
実施例１３
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成
ステップ１：０℃にて化合物４８（２．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．８９ｇ、２２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２−塩化クロロベンジル（２．０３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（２回）。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾過して、化合物４９（３．４５ｇ）を得た。この物質はさらに精製せずに使用した。
【０２１０】
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例８で述べた手順に従って化合物４９から調製した。融点：１３４〜１３６℃。
【０２１１】
実施例１４
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（５６）の合成
ステップ１：室温の乾燥窒素雰囲気下で、化合物５１（１．６７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）懸濁液に２−クロロベンジルアミン（１．３０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２．３５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を引き続き添加した。生じた混合物を室温にて勢いよく、５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、淡黄色固体として化合物５２（２．５５ｇ、１００％）を得た。
【０２１２】
ステップ２：化合物５２（５５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と３−ジメチルアミノ−２−メチルプロペナル（７３８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４．３ｍＬ）および氷酢酸（０．２２ｍＬ）溶液を加熱して、一晩還流させた。生じた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３〜１：１まで増加させたヘキサン：酢酸エチルおよび最終的には１９：１９：２のヘキサン：酢酸エチル：メタノールで溶出させて、黄色油として化合物５３（１８２ｍｇ、２７％）を得た。
【０２１３】
ステップ３：化合物５３（１６７ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、白色固体として化合物５４（１３９ｍｇ、９１％）を得た。
【０２１４】
ステップ４：室温にて乾燥窒素雰囲気下で、化合物５４（１７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＰＰＡ（０．２９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌し、化合物８（２７８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液をカニューレで添加するとともに、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）ですすいだ。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３、次いで３：２、最後に１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させ、無色油として化合物５５（６０ｍｇ、２０％）を得た。
【０２１５】
ステップ５：化合物５５（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０．１９２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。減圧下で有機溶媒を除去し、生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥して、オフホワイト固体として（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、ナトリウム塩（５６、５６ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ：（Ｃ２４Ｈ２３ＣＩＮ３Ｏ４）−について計算：４５２．１４ｍ／ｚ；検出：４５１．９９ｍ／ｚ。
【０２１６】
実施例１５
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛［２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸（６２）の合成
ステップ１：乾燥窒素大気下で、℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１７．８ｍｌ）中の２−チオフェンメタノール（１．０１５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．９８ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６９ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に加えた。得られた混合液を０℃にて１５分間攪拌し、次いで２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１．４９６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を添加した。混合液をゆっくりと室温まであたため、次いで一晩攪拌した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して５８（３９５ｍｇ）を黄色蝋状固体として得た。この物質を精製せずに使用した。
【０２１７】
ステップ２：乾燥窒素大気下、室温での氷酢酸（６．６ｍｌ）中の５８（３３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１５４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、−３２５メッシュ）を加えた。得られた溶液を激しく攪拌しながら２０分間、油浴中で６０℃まで熱した。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残余物をシリカゲルを通して濾過し、１：１  ヘキサン：酢酸エチル〜１：３  ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、緑がかった固体として５９（１８８ｍｇ、２つのステップに関して１２％）を得た。
【０２１８】
ステップ３：乾燥窒素大気下０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍｌ）中の５９（１１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）およびホスフォゲン（０．３１ｍｌ、トルエン中１．９Ｍ、０．５９ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に加えた。得られた混合液を１５分間、０℃にて攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍｌ）中のβ−アミノエステル６０（１６７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２リンス（１．０ｍｌ）と共に、カニューレによって添加した。得られた混合液を室温まで暖め、２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、紫色泡として６１（２３１ｍｇ、９１％）を得た。
【０２１９】
ステップ４：室温でのＴＨＦ（６ｍｌ）中のエステル６１（２２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２ｍｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ、４ｍｍｏｌ）およびメタノール（透明な溶液を得るのに十分な量、およそ２ｍｌ）を加えた。得られた混合液を１５分間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として６２（１９１ｍｇ、９０％）を得た。
【０２２０】
【化３９】
0005132855.tif 000034
【０２２１】
実施例１６
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）ヘキサヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸（６８）の合成
ステップ１：乾燥窒素大気下、室温でのＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−δ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン６３（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．２２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した。得られた混合液を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色油としてエステル６４（１．２１ｇ）を得た。ＤＭＦを含むこの物質を精製なしで使用した。
【０２２２】
ステップ２：乾燥窒素大気下、０℃でのメタノール（１０ｍｌ）中の６４（先の手順で調製した未精製物質０．８６ｇ、理論的に１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ型、湿潤、５０重量％水）を添加した。窒素大気をハロゲンで置換し（吸引と風船により供給したハロゲンを５回交換）、混合液を０℃にて３０分間攪拌し、次いで２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１７７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含むフラスコ内に直接濾過した。混合液を濃縮し（室温にて水浴）、残余物をジクロロエタン（６ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、トリアセトキシボロハイドライド（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルで濾過し、７：３  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、無色油としてラクタム６５（７５ｍｇ、２つのステップで１２％）を得た。
【０２２３】
ステップ３：乾燥窒素大気下、室温でのゴム隔壁にて密封した６５（８９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＨＣｌ（７．２ｍｌ、ジオキサン中４．０Ｍ、２８．８ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した。窒素ニードルを取り除き、密封したフラスコ中の混合液を一晩攪拌した。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明黄色油として６６（６０ｍｇ、１００％）を得た。この物質を精製せずに使用した。
【０２２４】
ステップ４：乾燥窒素大気下、室温での、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍｌ）中のβ−アミノエステル６０（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温にて５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍｌ）中のアミン６６（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍｌ）リンスと共にカニューレにて添加した。得られた混合液を室温にて３日間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルを介して濾過し、１：１  ヘキサン：酢酸エチル〜２：３  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、尿素６７（１１０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２２５】
ステップ５：室温でのＴＨＦ（３ｍｌ）中の尿素６７（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ、２ｍｍｏｌ）およびメタノール（透明な溶液を得るのに十分な量、およそ２ｍｌ）を添加した。得られた混合液を１５分間攪拌し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色泡として６８（９２ｍｇ、９０％）を得た。
【０２２６】
【化４０】
0005132855.tif 000035
【０２２７】
実施例１７
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸（７４）の合成
ステップ１：乾燥窒素大気下、−１５℃（溶液器温度）まで冷却したジメトキシエタン（１５ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸  α−ベンジルエステル（２．１０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．７１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．８４ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に添加した。得られた混合液を２分間攪拌し、次いで濾過し、固体ケーキをジメトキシエタン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を−１５℃（溶液器温度）まで再冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）中のホウ化水素ナトリウム（３７０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、すぐにＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加した。混合液を酢酸エチルで（３回）溶出し、有機相を合わせ、冷（０℃）ＨＣｌ（０．２Ｎ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として６９（２．５０ｇ）を得た。この物質は、いくつかの未還元混合無水物を含むが、精製せずに使用した。
【０２２８】
ステップ２：乾燥窒素大気下、−６５℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のメチルスルフォキシド（０．５５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにて添加した。得られた混合液を−６５℃にて３分間攪拌し、次いで−２０℃（溶液器温度）まで暖めた。トリエチルアミン（０．９６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として無水物７０を得た。この物質を精製せずにすぐに使用した。
【０２２９】
ステップ３：乾燥窒素大気下、室温でのジクロロエタン（１３ｍｌ）中の未精製無水物７０（理論値、３．２ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルチオフェン（４０２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、白色固体としてラクタム７１（２２０ｍｇ、３ステップで２３％）を得た。
【０２３０】
ステップ４：乾燥窒素大気下、室温でのゴム隔壁にて密封した、ジオキサン（１．５ｍｌ）中の７１（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．５０ｍｌ、ジオキサン中４．０Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した。窒素ニードルを取り除き、密封フラスコ内の混合液を５時間攪拌した。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して明黄色油としてアミン７２（１２９ｍｇ、８９％）を得た。この物質を精製せずに使用した。
【０２３１】
ステップ５：乾燥窒素大気下、室温でのＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のアミン７２（１２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍｌ）中のβ−アミノエステル６０（１６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍｌ）リンスと共にカニューレにて添加した。得られた混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルを介して濾過し、４９：１  クロロホルム：メタノールで溶出して、放置しておくとゆっくり固体化する無色油として尿素７３（２３０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３２】
ステップ６：室温でのＴＨＦ（３ｍｌ）中の尿素７３（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ、２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍｌ）を添加した。得られた混合液を１時間攪拌し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色泡として７４（１８１ｍｇ、８４％）を得た。
【０２３３】
【化４１】
0005132855.tif 000036
【０２３４】
実施例１８
（３Ｓ）−３−［（｛［５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸の合成
ステップ１：Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の２−フェニルメチル−３−クロロフェニル（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合液に、ＫＮＯ３（２．３０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ２（２０ｍｇ、触媒）を連続的に添加した。得られた混合液を２時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、９９（６．０ｇ、１００％）を得た。
【０２３５】
ステップ２：メタノール（３６０ｍＬ）中の９９（６．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（６．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）および飽和水和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）を添加した。得られた不均一混合液を一晩還流した。高温混合液を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した後、残余物を酢酸エチル中に再溶解し、飽和水和ＮａＨＣＯ３および食塩水中で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、化合物１００（２．９３ｇ、５５％）を得た。
【０２３６】
ステップ３：０℃でのＣＨ２Ｃｌ２中の２５（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびホスフォゲン（トルエン中１．９３Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた混合液を室温まで暖め、２０分間攪拌し、次いで０℃まで再冷却した。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１００（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合液を一晩、室温まで暖め、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９：１〜５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、１０１（６０ｍｇ、１２％）を得た。
【０２３７】
（３Ｓ）−３−［（｛［５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸を、実施例１で記述した手順にて、１０１より調製した。
【０２３８】
【化４２】
0005132855.tif 000037
【０２３９】
実施例１９
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛ブチル［２，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピローロ−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成
ステップ１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ベンジルマレイミド（２．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（１．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４：１〜２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、１０２（３．２５ｇ、９０％）を得た。
【０２４０】
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛ブチル［２，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピローロ−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸を、実施例１で記述した手順に従って１０２から調製した。ＭＰ：８０〜８５℃。
【０２４１】
実施例２０
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５イル）−３−［（｛［１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成
ステップ１：窒素大気下、０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタンメタノール（１７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（５５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃にて１５分間攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下して加えた。反応を１時間、０℃にて攪拌し、次いで一晩室温にて攪拌した。混合液をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、水で洗浄した（２回）。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、黄色固体として１０３（２９９ｍｇ、９６％収率）を産出した。
【０２４２】
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５イル）−３−［（｛［１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸を、実施例１で記述した手順に従って１０３より調製した。
【０２４３】
【化４３】
0005132855.tif 000038
【０２４４】
実施例２１
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（｛３−［（２−チオフェニルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸の合成
ステップ１：ジクロロメタン中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロアニリン（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を濃縮して乾燥させ、１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中に溶解した。モレキュラーシーブス（３Å、１．１ｇ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩室温にて攪拌し、クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１０４（０．７２ｇ、８４％）を得た。
【０２４５】
ステップ２：０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（５．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の１０４（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１９３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃にて１５分間攪拌し、氷浴を取り除き、混合液をさらに１５分間攪拌した。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体として１０５（０．３８ｇ、１００％）を得た。
【０２４６】
ステップ３：室温でのエタノール（２．６ｍＬ）および酢酸（２．６ｍＬ）中の１０５（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（０．３６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、ＴＬＣが１０５の完全な消費を示すまで、４０℃にて激しく攪拌した。この混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６：１〜４：１  ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶出）にて精製して、化合物１０６（０．１０２ｇ、２５％）を得た。
【０２４７】
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（｛３−［（２−チオフェニルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸を、実施例１で記述した手順に従って、１０６より調製した。
【０２４８】
【化４４】
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【０２４９】
実施例２２
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−３−［（｛［２−オキソ−１−（２−チオフェニルメチル）１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成
ステップ１：−７８℃まで冷却した、ＴＨＦ（２５．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−（＋）−エチル（Ｒ）−ｐ−トルエンスリフィン酸塩（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５．３ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた混合液を室温にて６時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ピペラナル（３．０６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をすぐに加え、懸濁液を室温にて３６℃で攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をヘキサンおよびジクロロメタンから再結晶し、化合物１０８（１．３６ｇ、４６％）を得た。
【０２５０】
ステップ２：エチルブロモジフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０．２ｍＬ）中のＺｎ粉末（２．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、１５分間還流した。懸濁液を０℃まで冷却し、１０８（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温まで暖め、一晩攪拌した。この混合液を最小量の飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６：１〜４：１  ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶出）にて精製し、１０９（０．６０７ｇ、８０％転化において６１％）を得た。
【０２５１】
ステップ３：０℃でのメタノール（４．３ｍＬ）中の１０９（０．７００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃にて２時間攪拌し、ついで外部温度を３０℃以下に保持しながら、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残余物をジエチルエーテル中に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（２回）で洗浄した。水層を合わせ、過剰の飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１１０（０．３２６ｇ、８０％）を得た。
【０２５２】
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−３−［（｛［２−オキソ−１−（２−チオフェニルメチル）１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸を、実施例１で記述した手順にしたがって、１１０より調製した。ＭＳ：計算値（Ｍ−Ｈ）−＝４７６．０７、取得物（Ｍ−Ｈ）−＝４７６．００。
【０２５３】
実施例２３
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛［９−オキソ−８−（フェニルメチル）−２，３，４，５，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
ステップ１：−２０℃でのＴＨＦ（１４．４ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．６０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の３（０．７４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に滴下して加えた。温度を−１０と０℃の間まで暖め、２時間保持した。得られた溶液に、１，４−ジブロモブタン（１．７５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を素早く加え、この溶液を室温まで暖め、４日間攪拌した。この反応を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、４：１  ヘキサン；酢酸エチルで溶出して、１１１（０．４１ｇ、４４％）を得た。
【０２５４】
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛［９−オキソ−８−（フェニルメチル）−２，３，４，５，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸を、実施例４で記述した手順に従って、１１１より調製した。ＭＳ：計算値（Ｍ−Ｈ）−＝４８８．１８。取得物（Ｍ−Ｈ）−＝４８８．２１。
【０２５５】
実施例２４
（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の合成
ステップ１：窒素下０℃でのＣＨ２Ｃｌ２中の１１２（実施例１５に記述した手順に従って調製、０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジにて加えた。この混応液をゆっくりと室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。この混合液を水で希釈し、３０分間攪拌し、さらに飽和水和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を水で洗浄し、水層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチル層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１１３、１２０ｍｇ、７０％）を得た。
【０２５６】
【化４５】
0005132855.tif 000040
【０２５７】
以上で記述したものと同様の合成手順を、表１、２および３の化合物を得るために使用してよい。
【０２５８】
実施例２５
Ｎ−末端Ｃｙｓを持つフィブロネクチンのＣＳ１配列（ＣＤＥＬＰＱＬＶＴＬＰＨＰＮＬＨＧＰＥＩＬＤＶＰＳＴ）を含む２６アミノ酸ペプチドが、マレイミド活性化オバルブミンと結合する手順を、合成した化合物の抗力を決定するために使用した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびＣＳ１共役オブアルブミンを、４℃にて１６時間、ＴＢＳ（５０ｍＭ  ＴＲＩＳ，ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中、０．５▲３▼ｇ／ｍｌにて、９６ウェルポリスチレンプレート上にコートした。このプレートをＴＢＳで３回洗浄し、３％ＢＳＡ含有ＴＢＳにて室温で４時間、ブロッキングした。ブロッキングしたプレートを、アッセイの前に、結合干渉液（ＴＢＳ；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で３回洗浄した。カルセインＡＭにて蛍光的に標識化したＲａｍｏｓ細胞を結合緩衝液中に懸濁し（１０７細胞／ｍｌ）、化合物ありまたはなしで同一の乾燥液で１：２に希釈した。１００▲３▼Ｍの化合物を加えた。細胞をウェルに素早く加え（２．５×１０５細胞／ウェル）、３７℃にて３０分間インキュベートした。結合緩衝液での３回の洗浄の後、接着細胞を溶解し、蛍光計を用いて定量した。結果を表１〜３に示す。ＩＣ５０は、５０％阻害を与えるのに必要な用量と定義し、図１および３に関してμＭで測定した。ＩＣ５０値が小さく、阻害のパーセンテージが大きければ大きいほど、細胞接着の防止において、化合物はより効果的である。
【０２５９】
【表１】
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【０２６０】
【表２】
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【０２６１】
【表３】
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【０２６２】
引用したすべての参考文献は、本明細書に援用する。
【０２６３】
本発明は、以上の記述および実施例の方法にて例示している。多くの変化がそれを考慮することで当業者に理解されるようになる可能性があるので、以上の記述は非限定的な例示として意図されている。付随される請求項の範囲および意図の範囲内でのすべてのそのような変化は本明細書に含まれることが意図されている。
【０２６４】
以下の請求項で定義されたように、本発明の概念および意図から逸脱することなしに、本明細書で記述された本発明の方法の組成物、操作、および手配で変更を行うことができる。
【配列表】
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