(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005317257.tif 000039
（式中、
Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよく、該置換されていてもよいリン酸残基とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよい−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味する）；
Z２は、以下に示されるいずれかの基であり
【化２】
0005317257.tif 000040
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシであるが同時に水素であることはなく、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシであるが同時に水素であることはなく、ここで、（Ｒ８とＲ９）または（Ｒ１０とＲ１１）はそれぞれ一緒になって“＝Ｏ”を形成してもよい。）；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化３】
0005317257.tif 000041
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよく、該置換されていてもよいリン酸残基とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよい−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味する））で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。    
【請求項３】
式：
【化４】
0005317257.tif 000042
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｚ３およびＺ４は共にオキソであるか、またはＺ３およびＺ４の一方がオキソであり、他方は水素とＲ１４で示される置換基を表す；
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノカルボニルからなる群から選択される；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよく、該置換されていてもよいリン酸残基とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよい−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味する））で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。    
【請求項４】
Ｒ１は、水素；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２はフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル；およびＲ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、請求項２または３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
抗ＨＩＶ剤である、請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnodeficiency syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３、４）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献５）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献６、実施例８）が出願されている。
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献７〜９）。
またＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照：特許文献１０）。
【特許文献１】WO０３／０１６６２７５
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２４６９３
【特許文献３】ＷＯ０３／０３５０７６
【特許文献４】ＷＯ０３／０３５０７６
【特許文献５】ＷＯ２００４／００４６５７
【特許文献６】特願２００３−３２７７２
【特許文献７】特開平２−１０８６６８
【特許文献８】特開平２−１０８６８３
【特許文献９】特開平２−９６５０６
【特許文献１０】ＷＯ２００５／０１６９２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは鋭意検討した結果、新規な２環性カルバモイルピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Human T cell leukemia virus type 1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline immunodeficiency virus : ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian immunodeficiency virus : サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：
【化１】
0005317257.tif 000002
（式中、
Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、OまたはCH2；
Z２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
上記１において、Ｚ１が「置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）」でない場合も、本発明の一態様である。
（２）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は上記１と同意義）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルキル、または置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）Z２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）Z２は、以下に示されるいずれかの基である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【化７】
0005317257.tif 000003
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニルまたは、（Ｒ８とＲ９）、（Ｒ１０とＲ１１）もしくは（Ｒ１２およびＲ１３）はそれぞれ一緒になって“＝Ｏ”を形成してもよい。また（Ｒ６およびＲ７）もしくは（Ｒ９およびＲ１０）の各組合せは、それぞれ隣接する原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよい。）
（６）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアミノである、上記５記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である、上記５記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ１は、水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は上記１と同意義）；Z２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は上記１と同意義）；Z２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルキル、または置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）；Z２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は上記１と同意義）；Z２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１７）Z1は、ＮＲ４（Ｒ４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルキル、または置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）；Z２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１８）少なくとも以下の１）〜３）のいずれか１つの場合を満たす、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
１）Z1がＮＲ４であり、Ｒ４が水素、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である場合；
２）Z２が置換された低級アルキレンまたは置換された低級アルケニレンであり、該置換基は、それぞれ独立してヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である場合；
３）Ｒ２が置換されたアリールであり、該置換基が、少なくとも置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）から選択される基を含む場合。
この条件を満たすことにより、薬理活性や体内動態等のより一層の改善が期待される。
（１９）Z1がＮＲ４であり、Ｒ４が水素、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２０）Z２が置換された低級アルキレンまたは置換された低級アルケニレンであり、該置換基は、それぞれ独立してヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である場合、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２１）Ｒ２が置換されたアリールであり、該置換基が、少なくとも置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）から選択される基を含む場合である、上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２２）式：
【化８】
0005317257.tif 000004
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル：
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群Ｓ１からなる群から選択される基；
（置換基群Ｓ１：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）
ｍは０〜３個の整数；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；但し、少なくとも以下のいずれか１つの場合を満たす：
１）Ｒ４が水素、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である場合；
２）Ｒ１４がヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である場合；
３）ｍは１〜３でかつ少なくとも１個のＲが、置換基群Ｓ１から選択される基である場合。）
で示される上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２３）Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；ｍは１または２である、上記２２記載の化合物。
（２４）リン酸残基がそれぞれ独立して式：
【化９】
0005317257.tif 000005
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ＯＲＣ、ＮＲＤＲＥ（式中、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい複素環式基、またはＲＤおよびＲＥは一緒になって隣接Ｎ原子を含む複素環を形成してもよい）またはＲＡおよびＲＢは、一緒になって隣接Ｐ原子を含む複素環を形成してもよい）
で示される、上記２２記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２５）ｍは１または２；Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、リン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル、または低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ；Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、またはモノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル；Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル；である上記２２記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２６）Ｒは−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨＭｅ，−ＣＯＮ（Ｍｅ）２，−CH2PO（OEｔ）２、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、または−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ；Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；ｍは１または２；Ｒ１４は水素、−CH2N(Me)2またはヒドロキシ；Ｒ４は水素、Ｍｅ、−（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、−（ＣＨ２）２ＰＯ（ＯＥｔ）２；である上記２２記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２７）式：
【化１２】
0005317257.tif 000006
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））で示される上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。    
（２８）式：
【化１３】
0005317257.tif 000007
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｚ３およびＺ４は共にオキソであるか、またはＺ３およびＺ４の一方がオキソであり、他方は水素とＲ１４で示される置換基を表す；
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、および置換されていてもよいアミノカルボニルからなる群から選択される；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））で示される上記１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。  
（２９）Ｒ１は、水素；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２はフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル；およびＲ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記２７または２８記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
さらに本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、特に抗ＨＩＶ剤を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
低級アルキルが、−N＝または＝N−で介在されている場合、２重結合が存在していてもよく、例えば、−ＣＨ２−N＝ＣＨ２、−ＣＨ＝N−ＣＨ３等を形成し得る。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルケニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルケニルである。
「低級アルケニルオキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したオキシを意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ等が例示される。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキル低級アルキルである。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」または「アリール低級アルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「アリールオキシ」は、上記「アリール」が結合したオキシを意味し、例えば、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ、9-フェナントリルオキシ等を意味する。好ましくは、フェニルオキシ又はナフチルオキシ（例：1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ）が挙げられる。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1 -イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「複素環式基低級アルキル」は、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意味する。
「複素環式基オキシ」は、上記「複素環式基」が結合したオキシを意味する。
「複素環」は、前記複素環式基を形成し得る複素環を意味する。
「低級アルコキシ」は、上記「低級アルキル」が結合したオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキルカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「複素環式基カルボニル」、「複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「複素環式基オキシカルボニル」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「アリール」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味する。【０００７】
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリール低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシ」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよいリン酸残基」、「置換されていてもよい炭素環」または「置換されていてもよい複素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、 CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、 OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルケニル（例：ビニル）、低級アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（例：メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アルキル（ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたアリール、リン酸残基で置換されたアラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、 CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、 OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、オキソ、またはリン酸残基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル））、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいアリール（例：フェニル、トリチル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミニスルホニル）、低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルカルボニル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
リン酸残基とは、−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味し、置換されていてもよいリン酸残基とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよいリン酸残基を意味し、好ましくは以下の式で示される。
【化２０】
0005317257.tif 000008
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ＯＲＣ、ＮＲＤＲＥ（式中、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい複素環基、またはＲＤおよびＲＥは一緒になって隣接Ｎ原子を含む、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）またはＲＡおよびＲＢは、一緒になって隣接Ｐ原子を含む、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）
より好ましくは、ＲＡおよびＲＢは共にＯＲＣであるか、またはいずれか一方がＯＲＣあり、他方がＮＲＤＲＥである。
ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは、好ましくは、それぞれ独立して低級アルキル（例：メチル、エチル）である。
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって隣接Ｐ原子を含む、置換されていてもよい複素環は、例えば以下の構造をとり得る。
【化２１】
0005317257.tif 000009
（式中、破線は環の一部を示す）
置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシとして好ましくはジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたヒドロキシであり、より好ましくは以下の基である。
【化２２】
0005317257.tif 000010
置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノとして好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたアミノであり、より好ましくは以下の基である。
【化２３】
0005317257.tif 000011
【０００８】
（より好ましい態様）
Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、OまたはCH2である。
Ｒ４における”置換されていてもよい”に係る置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル）、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、複素環基、アルキルシリル、シアノ、フェニル、等から選択される。
Ｚ1は、好ましくはＮＲ４である。
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−エチルプロピル）、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキル（例：２−イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロポキシエチル；置換基の例：フェニル）、ヒドロキシ低級アルキル（例：２−ヒロキシエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル）、、N−アセチルアミノエチル）、置換アミノ低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、置換されていてもよいフェニル（置換基の例：低級アルキル）、置換されていてもよい複素環基）、置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロヘキシル）、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル（例：シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル）、置換されていてもよいアリール（例：フェニル、置換基の例：ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル）、置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル、４−ハロゲノベンジル、４−ジメチルアミノベンジル）、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（例：モルホリノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、フリル低級アルキル、チエニル低級アルキル）、置換されていてもよいリン酸残基、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。該置換されていてもよい複素環式基低級アルキルにおける複素環式基は、好ましくは５〜７員の脂肪族複素環式基（例：ピペリジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル）である。
Ｒ４は、より好ましくは、水素、低級アルキル（例：メチル、エチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル、−（ＣＨ２）ｎＯ-i-Pr(ｎ＝１〜４の整数)）、ヒドロキシ低級アルキル（例：−（ＣＨ２）２ＯＨ）、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基の例：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル；具体例：２−ジメチルアミノエチル）、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル（例：ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２）、置換されていてもよいリン酸残基（置換基の例：低級アルキル；具体例：−ＰＯ（ＯＥｔ）２）、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（置換基の例：低級アルキル；具体例：−（ＣＨ２）２−ＰＯ（ＯＥｔ）２  ）、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール（アリールの例：フェニル）、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル（アラルキルの例：ベンジル）、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル、または置換されていてもよいアリール低級アルキルである。
Ｒ４の好ましい態様の一つは、低級アルキル（例：メチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、またはハロゲン化アラルキル（例：４−ハロゲノベンジル）である。
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアミノ）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、１）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）Ｚ２に隣接するＺ１のN、OまたはC原子と結合する場合、および／または３）Ｚ２に隣接するピリドン環内のN原子と結合する場合を意味するが、好ましくは１）の場合である。また該ヘテロ原子基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示されるが、好ましくは−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−の場合である。 
Ｚ２は好ましくは、１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。Ｚ２は、より好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンである。Ｚ２はさらに好ましくは、以下に示されるいずれかの基であり、特に好ましくは（ｂ）の基である。
【化２４】
0005317257.tif 000012
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、もしくは置換されていてもよいアミノカルボニル、または（Ｒ８とＲ９）、（Ｒ１０とＲ１１）もしくは（Ｒ１２とＲ１３）はそれぞれ一緒になって“＝O”を形成してもよい。また（Ｒ６およびＲ７）もしくは（Ｒ９およびＲ１０）は、の各組合せは、それぞれ隣接する原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環（例：シクロアルキル、アリール）または置換されていてもよい複素環（例：ヘテロアリール、ヘテロサイクル）を形成してもよい。また置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキルまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）であってもよい。）
また、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、後記のＲ１４として例示される基であってもよい。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３における”置換されていてもよい”の置換基は好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルカルボニルアミノ、N-メタンスルホニルアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、複素環基等から選択される。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-イソプロポキシエチル、2-エトキシエチル、3-メトキシn-プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、NN-ジメチルアミノメチル，N-アセチルアミノメチル，N-メチル-N-アセチルアミノメチル，N-メタンスルホニルアミノメチル）、低級アルケニル、低級アルコキシ（例：メトキシ）、低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアミノ（例：アミノ、ジメチルアミノ）、アリール低級アルキル（例：ベンジル）、アリールオキシ低級アルキル（例：ベンジルオキシメチル）である。
別の好ましい態様において、それぞれ（Ｒ８、Ｒ９）、（Ｒ１０、Ｒ１１）および（Ｒ１２、Ｒ１３）の少なくとも一方は水素である。
別の好ましい態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、共に水素である。
別の好ましい態様において、（Ｒ８とＲ９）、（Ｒ１０とＲ１１）もしくは（Ｒ１２とＲ１３）はそれぞれ一緒になって“＝O”を形成する。特に好ましくは、（Ｒ８とＲ９）および／または（Ｒ１０とＲ１１）は、それぞれ一緒になって“＝O”を形成し、この場合、化合物（Ｉ−５）が例示される。
別の好ましい態様において、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方はヒドロキシまたは、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル（例：−CH2N(Me)2）であり、他方は水素である。
別の好ましい態様において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、の少なくとも１つはヒドロキシまたは、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル（例：−CH2N(M e)2）であり、残りは水素である。より好ましい態様の一つは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のいずれか１つがヒドロキシであり、残りが水素であり、化合物（Ｉ−４）が例示される。
別の好ましい態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれか一方はヒドロキシであり、他方は水素である。
別の好ましい態様において、Ｒ８およびＲ９は、いずれか一方は水素であり、他方は水素、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、または低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）である。
Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。【０００９】
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基（以下、Ｍで表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、１）アルキレンもしくはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）Ｘに隣接するカルバモイル基のＮ原子と結合する場合、および／または３）Ｘに隣接するＲ２と結合する場合を意味する。また該ヘテロ原子基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示される。 Ｘは好ましくは、１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。Ｘはより好ましくはヘテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、またはＯであり、さらに好ましくは炭素数１〜３個の低級アルキレンまたは炭素数２〜３個の低級アルケニレン、またはＯであり、特に好ましくはメチレンまたはＯである。
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり、好ましくはフェニルである。アリール上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイル、および置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）からなる群から選択される、同一または異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基が例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、低級アルキル、および低級アルコキシおよび置換基群Ｓ１から選択され、特に好ましくはハロゲン（例：Ｆ）および／または置換基群Ｓ１から選択される基である。アリール上の置換基が１個の場合、その位置は好ましくは４位である。Ｒ２はより好ましくは、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルであり、特に好ましくは４−ハロゲノフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）である。
Ｒ２はより好ましくは後記１〜３個のＲで置換されていてもよいフェニルである。
本発明のすべての化合物において、−Ｘ−Ｒ２部分は好ましくは以下の式で示される。
【化２７】
0005317257.tif 000013
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群Ｓ１からなる群から選択される基である。
置換基群Ｓ１：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、およびヒドロキシ低級アルキル。
ｍは０〜３の整数であり、好ましくは０または１〜２である。ｍが１の場合、Ｒは好ましくはハロゲンであり、ｍが２の場合、Ｒは好ましくはハロゲンとそれ以外の基である。
Ｒは好ましくは、ベンゼン環上の４位と所望によりその他の位置に存在する。
ｍ＝２の場合、Ｒはより好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる基である。
Ｒ３としては、化合物（Ｉ）の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ等である。Ｒ３はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。【００１０】
本発明化合物の好ましい形態を以下に例示する。
（１）Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２はフェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノ、好ましくは水素である場合。
（２）Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアミノ）；Ｚ２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルである場合。
（３）Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は（２）の場合と同意義）；Ｚ２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノ、好ましくは水素である場合。
（４）Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルキル、または置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）；Ｚ２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノ、好ましくは水素である場合。
（５）Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は（２）の場合と同意義）；Ｚ２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は水素である場合。
（６）Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルキル、または置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）；Ｚ２は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素である場合。
（７）Ｚ２部分がヒドロキシまたはオキソで置換されている場合（例：化合物（Ｉ−４）、（Ｉ−５））【００１１】
化合物（Ｉ）の別の好ましい態様は、以下の化合物を包含する。
【化３５】
0005317257.tif 000014
Ｒ１は水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノである。好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニルであり、より好ましくは水素である。
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群Ｓ１からなる群から選択される基である。
置換基群Ｓ１：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル。
ｍは０〜３の整数であり、好ましくは０または１〜２である。また好ましくは、ｍは１〜３でかつ少なくとも１個のＲが、置換基群Ｓ１から選択される基である。
ｍが１の場合、Ｒは好ましくはハロゲンであり、ｍが２の場合、Ｒは好ましくはハロゲンと置換基群Ｓ１から選択される基である。
Ｒは好ましくは、ベンゼン環上の４位と所望によりその他の位置に存在する。
「置換されていてもよいリン酸残基」は、好ましくは前記の式：（Ｐ−１）で示される。
Ｒ４は前記と同意義であるが、好ましくは水素、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；好ましくは水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル、または置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）であり、より好ましくは水素またはＯＨである。好ましくは、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。
化合物（Ｉ−２）は好ましくは、以下の態様である。
（１）ｍは１または２；Ｒはそれぞれ独立してハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキルもしくは置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、リン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル、または、ＮＨ部分が低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノであり、好ましくは少なくとも１個のＲはハロゲンである；Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、またはモノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル；Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル；リン酸残基は好ましくは前記（Ｐ−１）で示される。
但し、Ｒはハロゲン；Ｒ１４は水素；かつＲ４は低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである場合を除く。
（２）ｍは１または２、Ｒはそれぞれ独立して−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨＭｅ，−ＣＯＮ（Ｍｅ）２，−CH2PO（OEｔ）２、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、または−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、または１個が−Ｆで残りがその他の基；Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；Ｒ１４は水素、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル（例：−CH2N(Me)2）またはヒドロキシ；Ｒ４は水素、低級アルキル（例：Ｍｅ）、低級アルコキシ低級アルキル（例：−（ＣＨ２）２ＯＭｅ）、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル（例：−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２）、低級アルキルで置換されていてもよいリン酸残基（例：−（ＣＨ２）２ＰＯ（ＯＥｔ）２）；
但し、Ｒは−Ｆ；Ｒ１４は水素；かつＲ４はＭｅまたは−（ＣＨ２）２ＯＭｅである場合を除く。      
破線は結合の存在または不存在を示す。
化合物（Ｉ）の別の態様は、さらに以下に示す化合物（Ｉ−４）、（Ｉ−５）を包含する。
【化３８】
0005317257.tif 000015
（式中、各記号は前記の通り）
好ましい態様は、化合物（Ｉ−２）の場合に準ずる。
【化３９】
0005317257.tif 000016
（式中、各記号は前記の通り）
Ｚ３およびＺ４は好ましい態様の一つは、いずれか一方がオキソ、他方が２個の水素を示す。その他の置換基の好ましい態様は、化合物（Ｉ−２）の場合に準ずる。
化合物（Ｉ）は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格である縮合ヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびオキソ（＝Ｏ）が置換している。
（２）ヘテロ環上のオキソの隣接部位に、置換されたカルバモイル基（−ＣＯＮＲ１ＸＲ２）を有する。
特にこのような構造を有することにより、ＨＩＶを含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。一方、その他の部分（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ３等）の構造は比較的自由度が大きく、種々の置換基を有していても良く、また縮合環を形成していてもよく、該縮合環はさらに置換されていてもよい。
本発明は、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、光学活性体、ラセミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。【００１２】
本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
（原料調製法）    
【化４１】
0005317257.tif 000017
（式中、Ｌ１は脱離基（例；ハロゲン）；Ｐ１、Ｐ２はヒドロキシ保護基；Ｐ３はカルボキシ保護基（例：低級アルキル）；Ｒａ、Ｒｂは水素またはアミノ基上の置換基）
ヒドロキシ保護基（Ｐ１、Ｐ２）としては、例えば、アシル（例：アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）、アラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基（Ｐ３）としては、低級アルキル（例；メチル、エチル）、アラルキル（例：ベンジル）が例示される。【００１３】
（第１工程）
本工程は、化合物（II）と化合物（III）を縮合させて化合物（IV）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（II）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。
（第２工程）
本工程は、化合物（IV）に保護ヒドロキシ基（ＯＰ１）を導入して化合物（V）を製造する反応である。反応は、一般に行われるアルコキシ化反応等の条件に準じて行えばよい。
例えば、化合物（IV）に金属アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド）を反応させることにより、Ｐ１＝メチルである化合物（V）を合成できる。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（DMSO）が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは５〜１０時間である。
（第３工程）
本工程は、化合物（V）のヒドロキシ基を保護して化合物（VI）を製造する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ基の保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルやアゾジカルボン酸ジエチルを用いることによってＰ2＝アルキルである化合物（VI）を合成できる．
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第４工程）
本工程は、化合物（VI）の窒素原子を酸化して化合物（VII）を製造する反応である。反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸化反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは氷冷下から室温である。
反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5時間である。
（第５工程）
本工程は、化合物（VII）のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水酢酸と反応させてアセトキシ化（反応温度：０〜１５０℃、好ましくは１２０〜１４０℃）した後、加水分解（例：塩基（例：水酸化アルカリ金属）で処理）すればよい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはアセトキシ化に０.５〜２時間、加水分解に０.５〜１時間である。
（第６工程）
本工程は、化合物（VIII）のヒドロキシ基を酸化して化合物（IX）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、クロロホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキシド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.１〜１時間である。
（第７工程）
本工程は、化合物（IX）のホルミル基を酸化して化合物（X）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜３時間である。
（第８工程）
本工程は、化合物（X）のＯＰ２部分を脱保護して化合物（XI）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜３時間である。
（第９工程）
本工程は、化合物（XI）のＯＰ１部分を脱保護して化合物（I-A）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：塩化アルミニウム）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜３時間である。
（第１０工程）
本工程は、化合物（Ｘ）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XII）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：NaOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜２時間である。
カルボン酸（XII）は、種々の誘導体（例；アミド）に変換可能である。
（第１１工程）
本工程は、化合物（XII）に各種アミンを反応させて化合物（XIII）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよく、例えば第１工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
得られた化合物（XIII）のアミド部分をさらに化学修飾（例：Ｎ−アルキル化）してもよい。
（第１２工程）
本工程は、化合物（XIII）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、化合物（I−Ｂ）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１５０〜１８０度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５分である。
（第１３工程）
本工程は、化合物（XI）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XIV）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：水酸化リチウム）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜３時間である。
（第１４工程）
本工程は、化合物（XIV）のＯＰ１部分を脱保護して化合物（I-C）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。【００１４】
上記で得られた単環性のカルバモイルピリドン誘導体を以下の方法により２環性化合物に誘導する。
（製法１）
【化４２】
0005317257.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ３、Ｒ４は前記と同意義、L２はハロゲン等の脱離基）
（第１５工程）
本工程は、前記化合物（XI）またはその互変異性体である化合物（XI’）に、アリル化合物を反応させて、化合物（XV）を合成する反応である。化合物（XI’）は、例えば実施例Ａ−１の方法に準じて合成可能である。
反応は、好ましくは塩基（例：炭酸セシウム）存在下で行われる。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。
（第１６工程）
本工程は、化合物（XV）を酸化して化合物（XVI）を合成する反応である。
酸化剤としては、四酸化オスミウムや四酸化オスミウムアルカリ金属（例：K2OsO4）が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃である。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５時間である。
（第１７工程）
本工程は、化合物（XVI）にアミン（XVII）を反応させて脱水縮合することにより化合物（XVIII）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１４０〜１８０℃である．
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜１.５時間である。
（第１８工程）
本工程は、化合物（XVIII）を好ましくは酸で脱保護して化合物（XIX）を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜２００℃である。
酸としては、ピリジン塩酸塩、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応溶媒としては、上記酸やヨウ化トリメチルシリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１５分〜１時間である。
（第１９工程）
本工程は、化合物（XVIII）を還元して化合物（XX）を合成する反応である。
還元剤としては、H2／Pd-C等が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは５〜２０時間である。【００１５】
（製法２）
前記中間体（XVIII）は、以下に示す方法によっても合成可能である。
【化４３】
0005317257.tif 000019
（第２０工程）
本工程は、化合物（XIV）に化合物（XXI）を反応させて化合物（XXII）を合成する反応である。本反応は、通常のアミド化反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。
（第２１工程）
本工程は、化合物（XXII）を酸と反応させて脱保護および分子内閉環し、化合物（XXIII）を合成する反応である。本反応は、通常のアセタール脱保護反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜１時間である。
酸としては、塩酸、パラトルエンスルホン酸が例示される。
（第２２工程）
本工程は、化合物（XXIII）を脱水して化合物（XXIV）を合成する反応である。本反応は、通常の脱水反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５時間である。【００１６】
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
以下に実施例を示す。【００１７】
実施例A-1）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例B-1）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
【化５２】
0005317257.tif 000020
１）マルトール1（189g、1.5mol）をジメチルホルムアミド（1890ml）に溶かし、臭化ベンジル（184ml、1.5mol）を加えた．溶液を80℃で15分間撹拌した後、炭酸カリウム（228g、1.65mol）を加え、1時間攪拌した．反応液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し濾液を減圧下留去した．再度析出した無機塩に対し、テトラヒドロフラン（1000ml）を加えて濾別し濾液を減圧下留去することにより、3-ベンジロキシ-2-メチル-ピラン-4-オン2の粗生成物（329g、>100％）を褐色油状物として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.09(3H, s), 5.15(2H, s), 6.36(1H, d, J=5.6Hz), 7.29-7.41(5H, m), 7.60(1H, d, J=5.6Hz).
２）上記化合物2（162.2g、750mmol）をエタノール（487ml）に溶解し、アンモニア水（28%、974ml）および6規定水酸化ナトリウム水溶液（150ml、900mmol）を加えた．反応液を90℃で1時間撹拌した後、氷冷下まで冷却してから塩化アンモニウム（58g、1080mmol）を加えた．反応液にクロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルアルコール及びジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取することにより、 3-ベンジロキシ-2-メチル-1H-ピリジン-4-オン3（69.1g、43％）を薄黄色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.05(3H, s), 5.04(2H, s), 6.14(1H, d, J=7.0Hz), 7.31-7.42(5H, m), 7.46(1H, d, J=7.2Hz), 11.29(1H, brs).
３）上記化合物3（129g、599mmol）をアセトニトリル（1300ml）に懸濁し、N-ブロモコハク酸イミド（117g、659mmol）を加え、室温で90分間撹拌した．析出した結晶を濾取し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-ブロモ-2-メチル-ピリジン-4-オール4（154g、88％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.06(3H, s), 5.04(2H, s), 7.32-7.42(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.5Hz), 11.82(1H, brs).
４）上記化合物4（88g、300mmol）、酢酸パラジウム（13.4g、60mmol）、および1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（30.8g、516mmol）のジメチルホルムアミド（660ml）溶液に、室温でメタノール（264ml）、およびトリエチルアミン（210ml、1.5mol）を加えた．反応容器内を一酸化炭素で置換し、室温で30分撹拌した後に80度で18時間撹拌した．酢酸エチル（1500ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（1500ml）、および水（1500ml）を加えた容器を氷冷下攪拌し、その中に反応液を加えた．析出物を濾取し、水（300ml）、酢酸エチル（300ml）、およびジエチルエーテル（300ml）で洗浄することにより5-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル5（44.9g、55％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.06(3H, s), 3.72(3H, s), 5.02(2H, s), 7.33-7.42(5H, m), 8.07(1H, s).
５）上記化合物5（19.1g、70mmol）の無水酢酸（134ｍｌ）溶液を130℃で40分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去することにより4-アセトキシ-5-ベンジロキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル6（19.9ｇ、90％）を肌色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 2.52(3H, s), 3.89(3H, s), 4.98(2H, s), 7.36-7.41(5H, m), 8.85(1H, s).
６）上記化合物6（46.2g、147mmol）のクロロホルム（370ml）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（65％）（42.8g、161mmol）を少しずつ加えていき室温で90分撹拌した．反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加えて10分間攪拌後、クロロホルムで抽出した．有機層を10%炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより4-アセトキシ-5-ベンジロキシ-6-メチル-1オキシ-ニコチン酸メチルエステル7（42.6g、87％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.41(3H, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 7.37-7.39(5H, m), 8.70(1H, s).
７）130℃で加熱攪拌した無水酢酸（500ml）に対して上記化合物7（42.6g、129mmol）を2分間かけて加えた後、20分間攪拌した．溶媒を減圧下留去することにより、4-アセトキシ-6-アセトキシメチル-5-ベンジロキシ-ニコチン酸メチルエステル8（49.6g、>100％）を黒色油状物として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.10(3H, s), 2.28(3H, s), 3.91(3H, s), 5.07(2H, s), 5.20(2H, s), 7.35-7.41(5H, m), 8.94(1H, s).
８）上記化合物8（46.8g、125mmol）のメタノール（140ml）溶液に、氷冷下、2規定水酸化ナトリウム水溶液（376ml）を加えた後、50℃で40分間撹拌した．反応液に氷冷下で、ジエチルエーテルおよび2規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取した．得られた結晶を水およびジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸9（23.3g、68％）を無色結晶としてえた．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.49(2H, s), 5.19(2H, s), 5.85(1H, brs), 7.14-7.20(2H, m), 7.33-7.43(7H, m), 8.30(1H, s), 10.73(1H, t, J=5.8Hz), 11.96(1H, brs).
９）上記化合物9（131ｇ、475mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（219g、1140mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（128g、950mmol）のジメチルホルムアミド溶液（1300ml）に、4-フルオロベンジルアミン（109ml、950mmol）を加え80℃で1.5時間撹拌した．反応液を室温まで冷却後、塩酸を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を、5％炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去することにより、10と11の混合物（175g）を得た．得られた混合物を酢酸（1050ml）、および水（1050ml）に溶解し、亜鉛（31.1g、475mmol）を加え1時間加熱還流した．反応液を室温まで冷却後、10％炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去した後にジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸アミド10（107g、59％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.45(2H, d, J=4.3Hz), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.09(2H, s), 6.01(1H, brs), 7.36-7.43(5H, m), 8.31(1H, s), 12.63(1H, brs).
１０）上記化合物10（9.8 g、25.6mmol）のクロロホルム（490ml）懸濁液に、二酸化マンガン（49g）を加えた後、室温で1時間撹拌した．反応液を60℃で20分攪拌後、セライト濾過を行い、50℃に加熱したクロロホルムで洗浄した．濾液を減圧下留去することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-6-ホルミル-4-ヒドロキシ-ニコチン酸アミド12（8.2g、84％）を薄黄色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 5.38 (2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.35-7.46(7H, m), 8.33(1H, s), 9.90(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.49(1H, brs).
１１）亜塩素酸ナトリウム（7.13g、78.8mmol）、およびスルファミン酸（7.65g、78.8mmol）の水溶液（105ml）に、水冷下で上記化合物12（15.0g、39.4mmol）のテトラヒドロフラン溶液（630ml）溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した．反応液に水（2500ml）を加えた後、析出した結晶を濾取した．ジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸 13（14.0g、90％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.13 (2H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.31-7.40(5H, m), 7.47-7.49(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.5Hz), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.47(1H, brs).
１２）上記化合物13（198mg、0.500mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（115mg、0.600mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg、0.600mmol）のジメチルホルムアミド溶液（3ml）を室温で1.5時間攪拌した．次にメタノール（3ml）およびトリエチルアミン（153ul、1.10mmol）を加えた後、1.5時間加熱還流した．反応液を酢酸エチルで希釈した後に、飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル14（141mg、69％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 3.85(3H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.31-7.47(7H, m), 8.33(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, brs).
１３）上記化合物14（6.79g、16.5mmol）、および炭酸セシウム（8.09g、24.8mmol）のジメチルホルムアミド溶液（54ml）に、3-ブロモプロペン（2.15ml、24.8mmol）を加えた後、室温で4.5時間撹拌した．反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、1-アリル-3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル15（6.15g、83％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 5.20-5.37(2H, m), 5.25(2H, s), 5.80-5.93(1H, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.31-7.35(7H, m), 8.45(1H, s), 10.41(1H, m).
１４）上記化合物15（7.6g、16.9mmol）の1,4-ジオキサン（228ml）溶液に、カリウムオスミウム酸ニ水和物（372mg、1.01mmol）の水溶液（38ml）を加えた後、さらにメタ過ヨウ素酸ナトリウム（14.5g、67.6mmol）を加え、室温で2時間撹拌した．酢酸エチル(300ml)、および水(300ml) を加えた容器に対し、攪拌下反応液を加えた．有機層を水、5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-オキソ-1-(2-オキソ-エチル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル16（5.39g、71％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.74(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.9Hz), 4.87(2H, s), 5.27(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.40(7H, m), 8.39(1H, s), 9.58(1H, s), 10.38(1H, s).
１５）上記化合物16（400mg、0.884mmol）の塩化メチレン（12ml）溶液に、2-メトキシエチルアミン（77ul、0.884mmol）、および酢酸（18ul）を加えた後、室温で5分間攪拌した．その後マイクロウェーブ反応装置にて140℃で30分間反応した．減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、トルエン−アセトンで溶出される画分を減圧下濃縮することにより、9-ベンジロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド17-1（226mg、54％）を黄色固体として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.35(3H, s), 3.65(2H, t, J=5.1Hz), 3.97(2H, t, J=4.5Hz), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.56(2H, m), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.38-7.30(5H, m), 7.65(2H, d, J=6.6Hz), 10.63(1H, s).
同様の方法で、以下の化合物の合成を行った．
化合物17-2） 9-ベンジロキシ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 2.68(6H, s), 3.33(2H, t, J=6.6Hz), 4.28(2H, t, J=6.6Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.25(2H, s), 6.85-6.92(2H, m), 7.03(2H, t, J=8.7Hz), 7.31-7.40(5H, m), 7.62(2H, d, J=6.3Hz), 8.65(1H, s), 10.63(1H, t, J=6.0Hz).
化合物17-3） 9-ベンジロキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 2.59(4H, s), 2.74(2H, s), 3.73(4H, s), 3.95(2H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(1H, s), 6.53(1H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.26-7.38(5H, m), 7.64(2H, d, J=6.9Hz), 8.61(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.4Hz).
化合物17-4） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.55-1.76(6H, m), 2.71-2.87(6H, m), 4.13(2H, brs), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.28(2H, s), 6.62(1H, d, J=6.2Hz), 6.77(1H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.62-7.63(2H, m), 8.59(1H, s), 10.56-10.61(1H, m).
化合物17-5） 9-ベンジロキシ-2- (2-メチル-ブチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 0.92-0.99(6H, m), 1.17-1.26(1H, m), 1.44-1.50(1H, m), 1.88-1.92(1H, m), 3.52-3.59(1H, m), 3.68-3.75(1H, m), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.29(2H, s), 6.36(1H, d, J=6Hz), 6.59(1H, d, J=6Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.29-7.37(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.57(1H, s), 10.62(1H, m).
化合物17-6） 9-ベンジロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.12(6H, d, J=6Hz), 3.51-3.59(1H, m), 3.68(2H, t, J=4.8Hz), 3.96(2H, t, J=4.8Hz), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.28(2H, s), 6.58-6.64(2H, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.64-7.66(2H, m), 8.59(1H, brs), 10.63(1H, brs).
化合物17-7） 9-ベンジロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.08-5.17(1H, m), 5.27(2H, s), 6.39(1H, d, J=6.3Hz), 6.73(1H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.39(5H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.66(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz).
化合物17-8） 9-ベンジロキシ-2-シクロヘキシル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.92(10H, m), 4.62(2H, d, J=6.1Hz), 4.70-4.78(1H, m), 5.27(2H, s), 6.43(1H, d, J=6.4Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 7.01-7.16(2H, m), 7.18-7.37(5H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.63(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz).
化合物17-9） 9-ベンジロキシ-2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 4.92(2H, s), 5.31(2H, s), 6.28(1H, d, J=6.1Hz), 6.62(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.09(4H, m), 7.25-7.38(7H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.60(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz).
化合物17-10） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-[2-(プロピル-m-トルイル-アミノ)-エチル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.09(3H, t, J=6.6Hz), 2.29(3H, s), 3.28-3.32(2H, m), 3.61-3.65(2H, m), 3.94-3.98(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.31(2H, s), 6.21(1H, d, J=6.0Hz), 6.49(1H, d, J=6.0Hz), 6.54(3H, brs), 6.89-7.04(2H, m), 7.08-7.39(6H, m), 7.66(2H, d, J=6.3Hz), 8.54(1H, s), 10.57-10.62(1H, m).
化合物17-11） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[ 1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.96(2H, t, J=6.6Hz), 2.07(2H, t, J=7.5Hz), 2.42(2H, t, J=7.8Hz), 3.36(2H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H, t, J=6.9Hz), 3.76(2H, t, J=6.6Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.62(1H, d, J=6.3Hz), 6.78(1H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.38(5H, m), 7.63-7.65(2H, m), 8.59(1H, s), 10.59-10.63 (1H, m).
化合物17-12） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.48-1.62(1H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2.05-2.17(1H, m), 3.47(1H, dd, J=14.1, 8.1Hz), 3.73-3.82(1H, m), 3.84-3.92(1H, m), 4.12-4.21(1H, m), 4.21(1H, dd, J=13.8, 2.4Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.58(1H, d, J=6.2Hz), 6.67(1H, d, J=6.2Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.28-7.39(5H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.58(1 H, m), 10.60-10.68(1H, m).
化合物17-13） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-ピリジン-4-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.00(2H, s), 5.31(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.1Hz), 6.68(1H, d, J=6.1Hz), 6.97-7.06(2H, m), 7.28-7.38(7H, m), 7.56-7.61(2H, m), 8.61(1H, s), 8.62-8.66(2H, m), 10.50(1H, t, J=6.0Hz).
化合物17-14） 4-[9-ベンジロキシ-7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.69(2H, m), 1.84-1.87(2H, m), 2.88-2.96(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.35(2H, brs), 4.62(2H, d, J=5.9Hz), 5.27(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.69(1H, d, J=5.6Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.40(5H, m), 7.64-7.67(2H, m), 8.62(1H, brs), 10.59(1H, brs).
化合物17-15） 9-ベンジロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.40(3H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.27(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.0Hz), 6.64(1H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.28-7.40(5H, m), 7.63-7.68(2H, m), 8.60(1H, brs), 10.61(1H, brs).
化合物17-16） 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ- 1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.76(3H, s), 3.33(2H, s), 3.79(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.1Hz), 5.05(2H, s), 6.89(1H, d, J=6.0Hz), 7.17(2H, t, J=8.4Hz), 7.30-7.50(5H, m), 7.61(2H, d, J=5.1Hz), 7.96(1H, s), 8.93(1H, s), 10.61(1H, s).
化合物17-17） 9-ベンジロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.15(6H, d, J=6.1Hz), 1.93-2.02(2H, m), 3.45(2H, t, J=5.7Hz), 3.55(1H, sep, J=6.1Hz), 3.90(2H, d, J=6.8Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.49(1H, d, J=6.3Hz), 6.59(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.27-7.38(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.58(1H, s), 10.58-10.65(1H, m).
化合物17-18） 9-ベンジロキシ-2-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 2.98(6H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 4.88(2H, s), 5.31(2H, s), 6.35(1H, d, J=6.2Hz), 6.54(1H, d, J=6.2Hz), 6.77(2H, brs), 6.87-7.05(2H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.29-7.41(2H, m), 7.65-7.70(2H, m), 8.54(1H, s), 10.62(1H, t, J=5.6Hz).
化合物17-19） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(4-スルファモイル-1-ベンジル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.62(2H, s), 5.04(2H, s), 5.28(2H, s), 6.51(1H, d, J=6.3Hz), 6.87(1H, d, J=6.3Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.44-7.47(2H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.90-7.93(2H, m), 8.63(1H, s).
化合物17-20） 9-ベンジロキシ-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.87-1.97(2H, m), 2.34(3H, s), 2.42(2H, d, J=6.8Hz), 2.54(8H, brs), 3.85(2H, d, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.9Hz), 5.28(2H, s), 6.52(1H, d, J=6.3Hz), 6.60(1H, d, J=6.3Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.28-7.38(5H, m), 7.61-7.66(2H, m), 8.59(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.9Hz).
化合物17-21） 9-ベンジロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.99(2H, quin, J=5.7Hz), 3.34(3H, s), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.95(2H, t, J=6.3Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.45(1H, d, J=6.3Hz), 6.61(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, t, J=6.6Hz), 7.28-7.38(5H, m), 7.64(2H, d, J=6.6Hz), 8.59(1H, s), 10.62(1H, s).
化合物17-22） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.55(2H, m), 3.38(2H, t, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=4.8Hz), 3.98(2H, t, J=4.5Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.57(1H, d, J=5.7Hz), 6.60(1H, d, J=5.7Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.30-7.38(5H, m), 7.65(2H, d, J=6.9Hz), 8.59(1H, s), 10.63(1H, s).
化合物17-23） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.17-4.20(2H, m), 4.25-4.28(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.28(2H, s), 6.60-6.66(1H, m), 6.86(2H, d, J=8.0Hz), 6.95-7.04(2H, m), 7.28-7.37(8H, m), 7.64(2H, d, J=7.0Hz), 8.59(1H, s), 10.60(1H, brs).
化合物17-24） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.04(2H, t, J=7.2Hz), 4.00(2H, t, J=7.2Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.29(2H, s), 6.10(1H, d, J=6.3Hz), 6.52(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, m), 7.24(1H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.53(1H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.46(1H, m), 8.52(1H, dd, J=1.5Hz, 4.5Hz), 8.56(1H, s), 10.57(1H, brt, J=6.0Hz). 
化合物17-25） 9-ベンジロキシ-2-ジメチルカルバモイルメチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.01(3H, s), 3.13(3H, s), 4.59(2H, s), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.26(2H, s), 6.42(1H, d, J=6.0Hz), 6.64(1H, d, J=6.0Hz), 7.01 (2H, m), 7.29-7.36(5H, m), 7.64(2H, m), 8.60(1H, s), 10.59(1H, brt, J=6.0Hz).
化合物17-26） 9-ベンジロキシ-2-(2-エトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 3.49(2H, q, J=7.0Hz), 3.66-3.71(2H, m), 3.96-4.00(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.57(1H, d, J=5.9Hz), 6.61(1H, d, J=5.9Hz), 6.98-7.06(2H, m), 7.29-7.40(5H, m), 7.63-7.67(2H, m), 8.59(1H, s), 10.60-10.68(1H, m).
化合物17-27） 9-ベンジロキシ-2-フラン-2-イルメチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.55(2H, d, J=5.7Hz), 4.99(2H, s), 5.07(2H, s), 6.44(1H, dd, J=1.8Hz, 3.0Hz), 6.51(1H, dd, J=0.9Hz, 3.0Hz), 6.99(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, m), 7.31-7.41(4H, m), 7.46(1H, d, J=6.6Hz), 7.58-7.62(2H, m), 7.65(1H, dd, J=0.9Hz, 1.8Hz), 8.89(1H, s), 10.57(1H, brt, J=5.7Hz).
化合物17-28） 9-ベンジロキシ-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=7.2Hz), 3.98(2H, t, J=7.2Hz), 4.62(2H, d, J=5.4Hz), 5.30(2H, s), 6.06(1H, d, J=6.3Hz), 6.46(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, m), 7.11(2H, m), 7.17-7.40(9H, m), 7.64(2H, m), 8.53(1H, s), 10.58(1H, brt, J=5.4Hz).
化合物17-29） 9-ベンジロキシ-2-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.75(1H, m), 2.21(1H, m), 2.44-2.55(2H, m), 2.87(1H, brd, J=10.8Hz), 3.15(1H, brt, J=8.7Hz), 3.56(1H, d, J=9.9Hz), 3.69(1H, d, J=9.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.25(2H, s), 6.66(1H, d, J=6.3Hz), 6.98(1H, d, J=6.3Hz), 7.00(2H, m), 7.15-7.38(10H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.58(1H, s),  10.63(1H, brt, J=5.7Hz).
化合物17-30） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-チオフェン-2-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド 
NMR(CDCl3)δ: 4.63(2H, d, J=5.2Hz), 5.13(2H, s), 5.32(2H, s), 6.43-6.44(1H, m), 6.58-6.60(1H, m), 6.98-7.04(3H, m), 7.13-7.14(1H, m), 7.28-7.39(6H, m), 7.65-7.67(2H, m), 8.56(1H, s), 10.58(1H, brs).
化合物17-31） 9-ベンジロキシ-2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 0.99(6H, brs), 1.62(1H, brs), 2.22(1H, brs), 2.33(6H, brs), 3.83(2H, brs), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.29(2H, s), 6.56(1H, d, J=6.3Hz), 6.64(1H, brs), 7.01(2H, t, J=8.1Hz), 7.27-7.36(5H, m), 7.62 (2H, d, J=8.1Hz), 8.57(1H, s), 10.62(1H, t, J=5.7Hz).
化合物17-32） 9-ベンジロキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.92(2H, tt, J=6.6Hz, 6.9Hz), 2.39(2H, t, J=6.6Hz), 2.43(4H, brt, J=4.8Hz), 3.70(4H, brt, J=4.8Hz), 3.86(2H, t, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.50(1H, d, J=6.3Hz), 6.61(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, m), 7.29-7.38(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.60(1H, s), 10.62(1H, brt, J=6.0Hz).
１６）上記化合物17-1（140mg、0.293mmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（1.4ml）を加え0℃で5分間攪拌した後、室温で1.5時間撹拌した．減圧下溶媒を留去し、クロロホルムで希釈後に氷水に加えた．飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン−エタノールで再結晶することにより、実施例A-1（8 9mg、79％）を黄色結晶として得た．
融点：223-224℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.25(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.92(2H, t, J=5.1Hz), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 6.87(1H, d, 6.3Hz), 7.14(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.0Hz), 8.77(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 12.00(1H, brs).
１７）上記化合物17-1（157mg、0.329mmol）をジメチルホルムアミド（18ml）、およびメタノール（1ml）に溶解し、10％パラジウム−カーボン粉末（31mg）を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した．反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した．残渣をクロロホルムに溶かした後に再度セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した．残渣を塩化メチレン−エタノールで再結晶することにより、実施例B-1（66mg、52％）を褐色結晶として得た．
融点：197-199℃
NMR(DMSO-d6)δ:3 .27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.1Hz), 3.68(2H, t, J=5.1Hz), 3.79(2H, s), 4.36(2H, s), 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.38(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.4Hz), 12.41(1H, s).
実施例A-1と同様の方法で、以下の実施例化合物A-2〜A-29、A-31〜A32の合成を行った．
実施例A-2） 2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：224-225℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.24(6H, s), 2.59(2H, t, J=6.0Hz), 3.87(2H, t, J=6.0Hz), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 6.94(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, t, J=6.9Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz), 12.05(1H, s).
実施例A-3） 9-ヒドロキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212-215℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.51(4H, s), 2.38(3H, s), 3.55(4H, s), 3.90(2H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, t, J=8.7Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 10.58(1H, t, J=6.3Hz), 12.10(1H, s).
実施例A-4） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：217-218℃
元素分析：C23H25FN4O4として
計算値 (%): C, 62.72; H, 5.72; F, 4.31; N, 12.72.
分析値 (%): C, 58.98; H, 5.46; F, 6.16; N, 11.66.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.41-1.51(6H, m), 2.49-2.73(6H, m), 3.91(2H, m), 4.54(2H, d, J=6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6Hz), 8.80(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.7Hz), 12.14(1H, brs).
実施例A-5） 9-ヒドロキシ-2-(2-メチル-ブチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：242-243℃
元素分析：C21H22FN3O4として
計算値 (%): C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52.
分析値 (%): C, 63.14; H, 5.57; F, 4.63; N, 10.54.
NMR(DMSO-d6)δ: 0.86-0.94(6H, m), 1.08-1.20(1H, m), 1.33-1.55(1H, m), 1.81-1.90(1H, m), 3.51-3.58(1H, m), 3.65-3.71(1H, m), 4.54(2H, d, J=6Hz), 6.92(1H, d, J=6.3Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.79(1H, s), 10.60(1H, t, J=5.7Hz), 12.13(1H, brs).
実施例A-6） 9-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：209-210℃
元素分析：C21H22FN3O5として
計算値 (%): C, 60.72; H, 5.34; F, 4.57; N, 10.12.
分析値 (%): C, 60.78; H, 5.29; F, 4.34; N, 10.11.
NMR(DM SO-d6)δ: 1.06(6H, d, J=6.3Hz), 3.54-3.64(3H, m), 3.90(2H, t, J=5.4Hz),  6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.77(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 12.04(1H, brs).
実施例A-7） 9-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1 ,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：282-283℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=5.9Hz), 4.83-4.92(1H, m), 7.04(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.56(1H, d, J=6.4Hz), 8.80(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.8Hz), 12.26(1H, brs).
実施例A-8） 2-シクロヘキシル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.15-1.84(10H, m), 4.43-4.49(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.05(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.53(1H, d, J=6.4Hz), 8.79(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, brs).
実施例A-9） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[2-(プロピル-m-トルイル-アミノ)-エチル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：190-192℃
NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.16(3H, m), 2.29(3H, s), 3.29-3.38(2H, m), 3.63-3.69(2H, m), 3.94-3.99(2H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 6.13-6.19(1H, m), 6.52-6.61(4H, m), 6.96-7.40(2H, m), 6.96-7.04(2H, m), 7.04-7.17(1H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.47(1H, s), 10.56(1H, brs), 11.89(1H, brs).
実施例A-10） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：262-264℃
NMR(CDCl3)δ: 1.93-2.04(2H, m), 2.04-2.15(2H, m), 2.39-2.46(2H, m), 3.35-3.46(4H, m), 3.75-3.81(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 6.78(1H, d, J=6.3Hz), 6.95-7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.58(1H, brs), 11.89(1H, brs).
実施例A-11） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：248-249℃
NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.66(1H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.06-2.18(1H, m), 3.52-3.61(1H, m), 3.71-3.83(1H, m), 3.85-3.94(1H, m), 4.12-4.24(1H, m), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 6.59(1H, d, J=6.5Hz), 6.66(1H, d, J=6.5Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例A-12） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-ピリジン-4-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：265-268℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.55(2H, d, J=5.4Hz), 5.02(2H, s), 7.02(1H, d, J=6.5Hz), 7.13-7.22(2H, m), 7.34-7.42(4H, m), 7.56(1H, d, J=6.51Hz), 8.54-8.57(2H, m), 8.83(1H, s), 10.54-10.56(1H, m), 11.78(1H, s).
実施例A-13） 4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
融点：288-289℃
NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.75(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.89-2.97(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.30-4.50(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 4.80-4.88(1H, m), 6.33(1H, d, J=6.6Hz), 6.76(1H, d, J=6.6Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31-7.35(2H, m), 8.56(1H, s), 10.57(1H, brs), 11.98(1H, brs).
実施例A-14） 9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：276-279℃
NMR(CDCl3)δ: 3.43(3H, s), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.33(1H, d, J=6.2Hz), 6.71(1H, d, J=6.2Hz), 6.86-7.05(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.59(1H, brs), 11.95(1H, brs).
実施例A-15） 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.76(3H, s), 3.37(2H, t, J=5.7Hz), 3.79(2H, t, J=5.7Hz), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.85(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.37(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 7.95(1H, brt, J=5.7Hz), 8.82(1H, s), 10.58(1H, brt, J=5.7Hz), 12.07(1H, s).
実施例A-16） 9-ヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：180-181℃
NMR(CDCl3)δ: 1.14(6H, d, J=6.1Hz), 1.94-2.04(2H, m), 3.48(2H, t, J=5.7Hz), 3.55(1H, sep, J=6.1Hz), 3.92(2H, t, J=6.6Hz), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 6.42(1H, d, J=6.2Hz), 6.67(1H, d, J=6.2Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61(1H, brs), 12.05(1H, brs).
実施例A-17） 2-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：245-247℃
NMR(CDCl3)δ: 2.98(6H, s), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 4.87(2H, s), 6.32(1H, d, J=6.2Hz), 6.63(1H, d, J=6.2Hz), 6.79(2H, brs), 6.96-7.23(2H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.30-7.36(2H, m), 8.49(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.7Hz), 12.08(1H, brs).
実施例A-18） 9ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：197-199℃
NMR(CDCl3)δ: 1.96-2.04(2H, m), 3.34(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.4Hz), 3.90(2H, t, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.11(2H, s), 6.38(1H, d, J=6.0Hz), 6.70(1H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31-7.35(2H, m), 8.55(1H, s), 10.61(1H, brs), 12.03(1H, brs).
実施例A-19） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：215-217℃
NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, t, J=7.5Hz), 1.58(2H, m), 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 3.69(2H, t, J=4.7Hz), 3.97(2H, t, J=4.6Hz), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.53(1H, d, J=6.3Hz), 6.67(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31-7.36(2H, m), 8.54(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例A-20） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：237-239℃
NMR(CDCl3)δ: 4.18-4.21(2H, m), 4.26-4.29(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 6.57(1H, d, J=6.3Hz), 6.71(1H, d, J=6.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.1Hz), 6.97-7.02(3H, m), 7.29-7.35(4H, m), 8.56(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 11.84(1H, brs).
実施例A-21） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：256-257℃
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 4.02(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30-7.39(3H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 7.70(1H, m), 8.44(1H ,dd, J=1.8Hz, 5.1Hz), 8.48(1H, m), 8.78(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 11.98(1H, s).
実施例A-22） 2-ジメチルカルバモイルメチル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(2H, s), 6.80(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.38(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 8.82(1H, s), 10.54(1H, brt, J=6.0Hz), 11.83(1H, s).
実施例A-23） 2-(2-エトキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212-214℃
NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.51(2H, q, J=7.0Hz), 3.67-3.72(2H, m), 3.95-4.01(2H, m), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.54(1H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.52(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例A-24） 2-フラン-2-イルメチル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：234-237℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.98(2H, s), 6.45(1H, dd, J=2.1Hz, 3.3Hz), 6.53(1H, dd, J=0.6Hz, 3.3Hz), 6.93(1H, d, J=6.3Hz), 7.16 (2H, m), 7.36(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 7.65(1H, dd, J=0.6Hz, 2.1Hz), 8.74(1H, s), 10.56(1H, brt, J=6.0Hz), 11.85(1H, s).
実施例A-25） 2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：288-291℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.96(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.87(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30(2H, m), 7.34-7.39(4H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.57(1H, brt, J=6.0Hz), 12.01(1H, s).
実施例A-26） 2-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：218-219℃
NMR(CDCl3)δ: 1.82(1H, m), 2.24(1H, q, J=8.4Hz), 2.36(1H, m), 2.56(1H, m), 2.83(1H, m), 3.00(1H, m), 3.63(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.19(1H, m), 7.11(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.23-7.39(7H, m), 7.56(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.58(1H, t, J=6.0Hz), 12.14(1H,s).
実施例A-27） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-チオフェン-2-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：233-236℃ 
NMR(CDCl3)δ: 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 5.11(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.72(1H, d, J=6.3Hz), 6.96-7.04(3H, m), 7.15(1H, d, J=3.3Hz), 7.32-7.36(3H, m), 8.56(1H, s), 10.56(1H, brs), 11.87(1H, brs).
実施例A-28） 2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：208-210℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.91(6H, s), 2.17(2H, s), 2.25(6H, s), 3.70(2H, s), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.84(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.46(1H, d, J=6.0Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=6.3Hz), 12.18(1H, brs).
実施例A-29） 9-ヒドロキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：197-198℃
NMR(CDCl3)δ: 1.81(2H, tt, J=6.3Hz, 6.9Hz), 2.31(4H, brs), 2.33(2H, t, J=6.3Hz), 3.49(4H, brt, J=4.5Hz), 3.80(2H, t, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.34(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例A-30） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
【化５３】
0005317257.tif 000021
１）4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸19（95.6g、0.625mol）を酢酸（950ml）と水（190ml）に溶かし、臭素（39ml、0.750mol）を15分間かけて加えた．溶液を60℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、メタノール(200ml)を加え結晶を濾取した．溶液を減圧下留去し、残渣に再度メタノールを加え結晶を濾取した．合わせて142.2g（98％）の5-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸20を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, brs), 14.80(1H, brs).
２）上記化合物20（138g、0.596mol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（148g、0.775mol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（100g、0.656mol）をジメチルホルムアミド（970ml）に溶解し、4-フルオロベンジルアミン（79ml、0.715mol）を加えた．反応液を室温で9時間撹拌した後、水（2000ml）を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．5-ブロモ-N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチンアミド21（156g、77％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, brs).
３）上記化合物21（75.2g、222mmol）およびヨウ化銅(Ｉ)（21.1g、111mmol）をジメチルホルムアミド(750ml)に溶解し、28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液(216ml、888mmol)を加え、105℃で100分間撹拌した．冷却後、氷水(800ml)を加え、不要物を濾去した．溶液に2M塩酸(443ml)を加え、結晶を濾取した．N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド22（56.0g、87％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, brs).
４）上記化合物22(100g、344mmol)、ベンジルアルコール(46ml、447mmol)、およびトリブチルホスフィン（128ml、516mmol）のテトラヒドロフラン（1000ml）溶液に、氷冷下、40％アゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液(280ml、516mmol)を30分間かけて加えた．氷冷下30分撹拌した後に室温に昇温しさらに2時間撹拌した．減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン(100ml)およびヘキサン(2000ml)を加え、析出した結晶を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ml)およびヘキサン(2000ml)を加え、析出した結晶を濾去した．減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド23（68.5g、52％）を無色結晶として得た.
NMR(CDCl3)δ: 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91-7.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, brs), 8.97(1H, s).
５）上記化合物23（67.5g、177mmol）のクロロホルム(350ml)溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(65％)(49.5g、186mmol)のクロロホルム(350ml)溶液を30分かけて加えた．氷冷下45分撹拌した後に、室温に昇温し75分間撹拌した．反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した．有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ml)を加え、析出した結晶（47.8g）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン /  アセトン）にて精製し、2.65gの結晶を得た．合わせて50.5g(72％)の4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチル-1-オキシニコチンアミド24を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93-6.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.94(1H, brs), 8.81(1H, s).
６）上記化合物24（49.4g、125mmol）を無水酢酸（350ml）に溶解し、80℃で30分撹拌した．溶媒を減圧下留去した後、メタノール（500ml）に溶解し、氷冷下28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液（7.5ml、31.3mmol）を加え、室温で1時間撹拌した．反応液にアンバーライトョIR-120Bを、溶液が中性になるまで加えた後、固形物を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシメチル-5-メトキシニコチンアミド25（25.4g、51％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.42(1H,brs), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.23(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.85(1H, brs), 9.03(1H, s).
７）上記化合物25（25.0g、63.1mmol）、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol）、およびトリエチルアミン（44.3ml、378mmol）のクロロホルム（250ml）溶液に、氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体（50.2g、315mmol）を加え、室温で20分間撹拌した．反応液に水を加え、減圧下クロロホルムを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した．抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶（17.7g）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、3.16gの結晶を得た．合わせて20.9g（84％）の、4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-5-メトキシニコチンアミド26を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93-6.70(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.83(1H, brs), 9.20(1H, s), 10.26(1H, s).
８）上記化合物26（300mg、0.761mmol）のメタノール（1ml）溶液に、氷冷下、水酸化カリウム（111mg、1.99mmol）のメタノール（1ml）溶液を加えた後、さらにヨウ素（251mg、1.00mmol）のメタノール（4ml）溶液を加え、同温度で1時間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した．4-ベンジロキシ-5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸メチル27（275mg、85％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.81(1H, brs), 9.09(1H, s).
９）ヨウ化ナトリウム（5.51g、36.8mmol）のアセトニトリル（50ml）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（4.66ml、36. 8mmol）を加え室温で10分間撹拌した．この溶液に、氷冷下、の上記化合物27（2.60g、6.13mmol）を加えた後、同温度で20分間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．抽出液を、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶し（アセトン-ジイソプロピルエーテル）、5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル28（1.73g、84％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, brs), 10.34(1H, brs).
１０）上記化合物28（900mg、2.12mmol）をメタノール（8ml）に溶かし、２N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を加えた．溶液を室温で２時間撹拌した後、２M塩酸(3ml)を加え結晶を濾取した．4-ベンジルオキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸29（474mg、54％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.05(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(2H, s), 6.94-7.01(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.29-7.41(3H, m), 7.87(1H, brs), 9.03(1H, s).
１１) 上記化合物29（641mg, 2mmol）から工程２１の方法に準じて化合物30の粗精製物(932mg)を得た．このジオキサン(6ml)溶液に，室温下２規定塩酸水溶液(3ml)を加え，その後70℃で30分間加温し，室温まで冷却して炭酸水素ナトリウムを加えた．析出結晶を水洗，乾燥して化合物31（513mg, 61%）を得た．
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.58(1H, brs), 3.82(3H, s), 3.83(1H, brs), 4.51(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(1H, brs), 4.70(1H, brs), 5.84(1H, brs), 7.10-7.20(4H, m), 7.30-7.42(4H, m), 7.68(1H, brs), 8.57(1H, s), 10.41(1H, brs).
１２) 上記化合物31 (513mg, 1.1mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)にBurgess試薬(520mg, 2.2mmol)を加え，70℃で1.5時間加温した．室温に冷却した後水を加えて反応を停止し，クロロホルムで抽出し，水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した．減圧化溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して，クロロホルム−メタノールで溶出される画分を減圧化濃縮して化合物32(95mg, 19%)を得た．
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.08(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.8Hz), 4.95(2H, s), 6.38(1H, d, J=6.1Hz), 6.62(1H, d, J=6.1Hz), 6.95-7.10(4H, m), 7.27-7.40(4H, m), 8.57(1H, s), 10.54(1H, brs).
１３）上記化合物32（95mg, 0.2mmol）にピリジン塩酸塩(2g)加えて180℃で5分間加温した．室温に冷却した後水を加え，析出結晶を水洗，乾燥して実施例A-30(86mg, 93%)を得た．
融点：290-293℃
元素分析：C23H17F2N3O4として
計算値 (%): C, 63.16; H, 3.92; F, 8.69; N, 9.61.
分析値 (%): C, 62.97; H, 3.87; F, 8.36; N, 9.65.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.95(2H, s), 7.02(1H, d, J=5.6Hz), 7.10-7.22(4H, m), 7.30-7.57(5H, m), 8.78(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.9Hz), 11.9(1H, brs).
実施例A-31） 2-[3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピル]-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：281-283℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.97-2.00(2H, m), 3.43-3.51(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.8Hz), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 6.97(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.18(2H, m), 7.30(1H, t, J=5.2Hz), 7.35-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.0Hz), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s), 8.78(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.6Hz), 12.05(1H, s).
実施例A-3 2） 2-(2-ベンジロキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：191℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.76(2H, t, J=5.0Hz), 3.98(2H, t, J=5.2Hz), 4.52(2H, s), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.49(1H, d, J=6.4Hz), 6.63(1H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.03(2H, m), 7.25-7.36(7H, m), 8.53(1H, s), 10.60-10.64(1H, m), 11.92(1H, brs).
実施例A-33） 9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.63-3.68(2H, m), 3.81-3.84(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.8Hz), 4.95(1H, t, J=5.5Hz), 6.90(1H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.38(2H, m), 7.48(1H, d, J=5.8Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=5.9Hz), 12.12(1H, brs).
実施例B-1と同様の方法で、以下の実施例化合物B-2〜B-28の合成を行った．
実施例B-2） 2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：218-220℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.19(6H, s), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.79(2H, s), 4.37(2H, s), 4.52(2H, d, J=4.5Hz), 7.15(2H, t, J=9.0Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.3Hz), 12.40(1H, s).
実施例B-3） 9-ヒドロキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル) -1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：205-207℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.43(2H, s), 2.50(4H, s), 3.54(4H, s), 3.63(2H, s), 3.81(2H, s), 4.40(2H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.45(1H, t, J=5.7Hz), 12.48(1H, s).
実施例B-4） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：232-235℃
元素分析：C23H27FN4O4として
計算値 (%): C, 62.43; H, 6.15; F, 4.29; N, 12.66.
分析値 (%): C, 61.78; H, 5.76; F, 4.04; N, 12.50.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.37-1.46(6H, m), 2.38-2.50(6H, m), 3.61(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(2H, m), 4.37(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.50(1H, brs).
実施例B-5） 9-ヒドロキシ-2-(2-メチル-ブチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-1, 3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：278-280℃
元素分析：C21H24FN3O4として
計算値 (%): C, 62.83; H, 6.03; F, 4.73; N, 10.47.
分析値 (%): C, 62.45; H, 6.00; F, 4.50; N, 10.43.
NMR(DMSO-d6)δ: 0.86-0.93(6H, m), 1.08-1.18(1H, m), 1.37-1.44(1H, m), 1.78-1.84(1H, m), 3.30-3.38(2H, m), 3.73-3.77(2H, m), 4.37-4.44(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.41(1H, s), 10.46(1H, t, J=6Hz), 12.54(1H, brs).
実施例B-6） 9-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：210-212℃
元素分析：C21H24FN3O5として
計算値 (%): C, 60.42; H, 5.80; F, 4.55; N, 10.07.
分析値 (%): C, 59.77; H, 5.66; F, 4.42; N, 10.01.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(6H, d, J=6Hz), 3.54-3.66(5H, m), 3.79-3.83(2H, m), 4.35-4.39(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.42(1H, brs).
実施例B-7） 9-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：286-287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(6H, d, J=6.9Hz), 3.64-3.70(2H, m), 4.36-4.38(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.70-4.79(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.60(1H, brs).
実施例B-8） 2-シクロヘキシル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.03-1.81(10H, m), 3.69-3.72(2H, m), 4.29-4.36(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.1Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.8Hz), 12.59(1H, brs).
実施例B-9） 2-(4-フルオロ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：27 1-272℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.71-3.75(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(2H, s), 7.13-7.23(4H, m), 7.33-7.45(4H, m), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.36(1H, brs).
実施例B-10） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[2-(プロピル-m-トルイル-アミノ)-エチル]-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：185-188℃
NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.18(3H, m), 2.26(3H, s), 3.30-4.40(10H, m), 4.60(2H, d, J=5.4Hz), 6.57(2H, brs), 6.97-7.02(2H, m), 7.04-7.16(1H, m), 7.26-7.34(3H, m), 8.23(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.29(1H, brs).
実施例B-11） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：207-209℃
NMR(CDCl3)δ: 1.92-1.96(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.40(2H, t, J=8.1Hz), 3.35(2H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H, t, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.6Hz), 3.82-3.86(2H, m), 4.26-4.30(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43-10.47(1H, m), 12.26(1H, brs).
実施例B-12） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：250-251℃
NMR(CDCl3)δ: 1.50-1.59(2H, m), 1.89-1.98(2H, m), 2.03-2.14(1H, m), 3.25(1H, dd, J=8.4Hz, 13.8Hz), 4.25-3.73(7H, m), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 8.31(1H, s), 10.47(1H, t, 5.1Hz), 12.29(1H, brs).
実施例B-13） 4- [7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
融点：258-260℃
NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.54-1.92(4H, m), 4.14-4.43(6H, m), 4.60(2H, d, J=5.4Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.4Hz), 12.27(1H, brs).
実施例B-14） 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：249-251℃
NMR(CDCl3)δ: 1.93(3H, s), 3.48-3.52(2H, m), 3.67-3.71(2H, m), 3.82-3.86(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.59(2H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 8.30(1H, s).
実施例B-15） 9-ヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：239-241℃
NMR(CDCl3)δ: 1.10(6H, d, J=6.0Hz), 1.88-1.96(2H, m), 3.48-3.57(3H, m), 3.69(2H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.81(2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.30(1H, s), 10.45-10.49(1H, m), 12.42(1H, brs).
実施例B-16） 2-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：260-262℃
NMR(CDCl3)δ: 2.97(6H, s), 3.59-3.63(2H, m), 4.09-4.13(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.7Hz), 4.67(2H, s), 6.70-6.78(2H, m), 6.96-7.02(2H, m), 7.19(2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.34(2H, m), 8.27(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.7Hz), 12.45(1H, brs).
実施例B-17） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ- 2-(4-スルファモイル-1-ベンジル) 1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：266-270℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.75-3.81(2H, m), 4.41-4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.80(2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(4H, m), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.1Hz), 8.44(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, brs).
実施例B-18） 9ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：238-240℃
NMR(CDCl3)δ: 1.93(2H, quin, J=5.7Hz), 3.31(3H, s), 3.47(2H, t, J=5.7Hz), 3.68(2H, t, J=6.9Hz), 3.75-3.79(2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7.02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, t, J=7.8Hz), 12.38(1H, brs).
実施例B-19） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：196-197℃
NMR(CDCl3)δ: 0.91(3H, t, J=7.5Hz), 1.52-1.63(2H, m), 3.41(2H, t, J=7.5Hz), 3.67(2H, t, J=4.2Hz), 3.76(2H, t, J=4.2Hz), 3.88-3.92(2H, m), 4.19-4.23(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.7Hz), 12.29(1H, brs).
実施例B-20） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：200-201℃
NMR(CDCl3)δ: 3.96-4.02(4H, m), 4.20-4.28(4H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.86-6.89(2H, m), 6.96-7.02(3H, m), 7.28-7.34(4H, m), 8.31(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.15(1H, brs).
実施例B-21） 2-ジメチルカルバモイルメチル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：245℃
NMR(CDCl3)δ: 3.00(3H, s), 3.08(3H, s), 3.83-3.87(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.42(2H, s), 4.60(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.33(1H, s).
実施例B-22） 2-(2-エトキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：201-202℃
NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.51(2H, q, J=7.2Hz), 3.67 (2H, t, J=5.4Hz), 3.76 (2H, t, J=5.4Hz), 3.88-3.92(2H, m), 4.20-4.23(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, brs), 12.28(1H, brs).
実施例B-23） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-フェネチル-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：241℃
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=6.3Hz), 3.41(2H, brs), 3.82(2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H, brs), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.22-7.36(7H, m), 8.24(1H, brs), 10.45(1H, brs), 12.31(1H, brs).
実施例B-24） 2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7 -カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212-214℃
NMR(CDCl3)δ: 1.03(6H, s), 2.25(2H, brs), 2.37(6H, s), 3.55(2H, s), 3.86-3.90(2H, m), 4.20-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 8.30(1H, s), 10.46(1H, t, J=4.5Hz), 12.43(1H, brs).
実施例B-25） 9-ヒドロキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：181-185℃
NMR(CDCl3)δ: 2.08(2H, brs), 2.73(6H, brs), 3.67(2H, t, J=6.6Hz), 3.80-3.84(6H, m), 4.22-4.26(2H, m), 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.28(1H,s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.19(1H, brs).
実施例B-26） {2-[7-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]エチル}ホスホン酸ジエチル
NMR(DMSO-d6)δ: 1.24(6H, d, J=7.0Hz), 2.1-2.23(2H, m), 3.64-3.72(2H, m), 3.79-3.82(2H, m), 3.99-4.06(4H, m), 4.37-4.41(2H, m), 7.52(2H, d, J=5.7Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.42(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.7Hz), 12.34(1H, s).
実施例B-27） 2-(3-tert-ブチルアミノ-プロピル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：216℃
NM R(DMSO-d6)δ: 1.40(9H, s), 2.18(2H, s), 2.92(2H, s), 3.40(2H, s), 3.90(2H, s), 4.39(2H, s), 4.59(2H, s), 7.01(2H, t, J=11.6Hz), 7.31(2H, m), 8.34(1H, s), 10.48(1H, s).
実施例B-28） 9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：213℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.57-3.63(4H, m), 3.80-3.84(2H, m), 4.36-4.41(2H, m), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 4.89(1H, t, J=5.5Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.42(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.8Hz), 12.52(1H, brs).
化合物10は以下の方法によっても合成可能である．
【化５４】
0005317257.tif 000022
１８）上記化合物8（9.5g、25.4mmol ）をメタノール（50ml）に溶かし、ナトリウムメチラートメタノール溶液（7.35ml、38.1mmol）を加えた．溶液を室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え結晶を濾取した．水、およびジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸メチルエステル18（4.68g、64％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 3.72(2H, s), 4.37(2H, s), 5.06(2H, s), 5.72(1H, brs), 7.34-7.40(5H, m), 11.47(1H, brs).
１９）上記化合物18（3.76g、13.0mmol）をジメチルホルムアミド（38ml）に溶解し、4-フルオロベンジルアミン（2.44ml、21.3mmol）を加え、120℃で2時間攪拌した．反応液を室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した．その後、2規定塩酸、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸アミド10（3.59g、72％）をベージュ色結晶として得た．
実施例D-1）  3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
【化５６】
0005317257.tif 000023
１）化合物13を用い，化合物10合成の方法に準じて化合物34を合成した．
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.27(3H, s), 3.76-3.40(2H, m), 3.47-3.52(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.1 Hz), 5.48(2H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.33-7.45(7H, m), 8.54-8.58(1H, m), 8.62(1H, d, J=6.7Hz), 10.44-10.48(1H, m).
２）化合物34を用い，化合物15合成の方法に準じて化合物35を合成した．
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.21(3H, s), 3.32-3.35(2H, m), 3.38-3.45(2H, m), 4.58-4.61(4H, m), 5.14-5.30(4H, s), 5.82-5.93(1H, m), 6.72(1H, brs), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.39(7H, m), 8.41(1H, s), 10.43-10.47(1H, m).
３）化合物35を用い，化合物16合成の方法に準じて化合物36合成した．
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.07-3.17(1H, s), 3.42(3H, s), 3.44-3.49(1H, m), 3.61-3.69(1H, m), 4.11-4.17(4H, m), 4.26-4.31(1H, m), 4.43-4.49(1H, m), 4.59-4.62(2H, m), 5.00-5.08(2H, m), 5.20(1H, d, J=9.9Hz), 5.34(1H, d, J=9.9 Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.35(5H, m), 7.60-7.63(1H, s), 8.38(1H, s), 10.45-10.49(1H, m).
４）実施例B-1合成の方法に準じて実施例D-1を合成した．
融点：163-164℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.24-3.32(1H, m), 3.46(3H, s), 3.52-3.57(1H, m), 3.72-3.80(1H, m), 4.17-4.39(3H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 5.12(1H, t, J=2.1Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.36-10.38(1H, m), 12.02(1H, brs).
実施例D-1と同様の方法で、以下の実施例化合物D-2〜D-35の合成を行った．
実施例D-2）  2-シクロヘキシルメチル-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：240-241℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.96-1.71(11H, m), 3.06(1H, dd, J=6.6Hz, 12.9Hz), 3.67(1H, dd, J=6.9Hz, 13.5Hz), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.47(1H, d, J=13.2Hz), 4.52(2H, d, J=5.7Hz), 5.22(1H, s), 6.94(1H, s), 7.15(2H, t, bJ=8.71Hz), 7.35(2H, dd, J=6.0Hz, 8.7Hz), 8.46(1H, s), 10.45(1H, s), 12.35(1H, s).
実施例D-3）  3,9-ジヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：200-201℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.09(3H, s), 4.37(1H, d, J=12.8Hz), 4.47(1H, d, J=12.8Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.25(1H, s), 7.00(1H, d, J=6.4Hz), 7.15(2H, t, J=9.6Hz), 7.35(2H, dd, J=5.6Hz, 8.4Hz), 8.32(1H, s), 10.46(1H, s), 12.33(1H, s).
実施例D-4） {2-[7-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]エチル}ホスホン酸ジエチル
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26(6H, td, J=7.2, 1.6Hz), 2.09-2.33(2H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.84-3.91(1H, m), 3.98-4.07(4H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.47-4.54(3H, m), 5.37-5.40(1H, m), 7.04(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.05(1H, s).
実施例D-5） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08-1.10(6H, m), 3.41-3.46(1H, m), 3.55-3.62(2H, m), 3.87-3.91(1H, m), 4.31(1H, d, J=12.8Hz), 4.49-4.53(3H, m), 5.33(1H, s), 6.91(1H, d, J=6.0Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例D-6） 3,9-ジヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.07-1.09(6H, m), 1.80-1.87(2H, m), 3.34-3.43(3H, m), 3.48-3.55(1H, m), 3.76-3.83(1H, m), 4.34(1H, d, J=12.8Hz), 4.46-4.53(3H, m), 5.28(1H, s), 6.94(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42-10.48(1H, m), 12.30(1H, s).
実施例D-7） 2-ジメチルカルバモイルメチル-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 4.28(1H, d, J=16.8Hz), 4.39(1H, d, J=12.0Hz), 4.50(1H, d, J=12.4Hz), 4.49-4.54(3H, m), 4.72(1H, d, J=16.8Hz), 5.19(1H, s), 6.92(1H, d, J=4.8Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.40-10.46(1H, m), 12.20(1H, s).
実施例D-8） 4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[ 1,2-a]ピラジン-1-カルボン酸エチルエステル
NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(3H, t, J=6.8Hz), 1.68-1.81(4H, m), 2.81-2.89(2H, m), 4.02-4.11(4H, m), 4.23-4.38(2H, m), 4.45-4.53(3H, m), 5.41(1H, d, J=7.6Hz), 6.73(1H, d, J=6.8Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40-10.45(1H, m), 12.18(1H, s).
実施例D-9） 2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.91(6H, d, J=8.0Hz), 1.04(2H, d, J=6.0Hz), 3.10(1H, d, J=13.2Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.48-4.53(3H, m), 5.25(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.49(1H, s), 10.42-10.47(1H, m).
実施例D-10） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-ピリジン-3-イルメチル-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.41-4.57(5H, m), 4.50(1H, d, J=15.6Hz), 5.36(1H, d, J=6.8Hz), 7.08(1H, d, J=6.8Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.78-7.83(1H, m), 8.49-8.51(2H, m), 8.62(1H, s), 10.38-10.42(1H, m), 12.19(1H, s).
実施例D-11） 2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7 -カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 3.47-3.54(1H, m), 3.92-3.99(1H, m), 4.25(1H, d, J=12.8Hz), 4.48(1H, d, J=13.2Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.22(1H, d, J=6.4Hz), 7.02(1H, d, J=6.4Hz), 7.11-7.18(4H, m), 7.32-7.38(4H, m), 8.50(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.20(1H, s).
実施例D-12） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.13-4.23(1H, m), 4.43(1H, d, J=13.2Hz), 4.53-4.68(4H, m), 5.38(1H, s), 7.13-7.18(3H, m), 7.35-7.38(2H, m), 8.53(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.0Hz), 11.50(1H, s).
実施例D-13） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.95(9H, s), 1.56(6H, d, J=21.6Hz), 2.50(2H, s), 4.20(1H, d, J=13.2Hz), 4.47(1H, d, J=12.9Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.63(1H, s), 6.72(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.46(1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.62(1H, s).
実施例D-14） 2-(2,2-ジメチル-プロピル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド 
NMR(DMSO-d6)δ: 0.95(9H, s), 2.93(1H, d, J=13.6Hz), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.48-4.54(4H, m), 5.22(1H, s), 7.07(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.45(1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.45(1H, s).
実施例D-15） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-トリメチルシラニルメチル- 1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.10(9H, s), 2.95(1H, d, J=14.8Hz), 3.27(1H, d, J=14.8Hz), 4.36-4.53(4H, m), 5.14(1H, s), 7.04(1H, s), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.45(1H, s).
実施例D-16） 2-フルオロメチル-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.56-3.70(1H, m), 3.89-4.11(1H, m), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.46-4.75(5H, m), 5.32(1H, s), 6.99(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.46(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.04(1H, s).
実施例D-17） 2-(2-エトキシ-エチル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.11(3H, t, J=6.8Hz), 3.47(2H, q, J=6.8Hz), 3.53-3.63(2H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.32(1H, d, J=11.6Hz), 4.48-4.53(3H, m), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.92(1H, d, J=6.0Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例D-18） 3,9-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.82-1.91(2H, m), 3.24(3H, s), 3.35-3.40(3H, m), 3.74-3.81(1H, m), 4.35(1H, d, J=12.4Hz), 4.48(1H, d, J=14.0Hz), 4.52(2H, d, J=5.6Hz), 5.27(1H, d, J=6.4Hz), 6.95(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, s).
実施例D-19） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.47-1.56(2H, m), 3.36-3.39(2H, m), 3.40-3.50(1H, m), 3.53-3.63(2H, m), 3.91-3.94(1H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.49-4.53(3H, m), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.92(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例D-20） 3,9-ジヒドロキシ-2-メチルカルバモイルメチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.63(3H, d, J=4.4Hz), 3.98(1H, d, J=16.4Hz), 4.37(1H, d, J=16.4Hz), 4.42-4.53(4H, m), 5.27(1H, s), 7.03(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.06(1H, d, J=4.0Hz), 8.50(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 11.88(1H, s).
実施例D-21） 2-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.42-4.64(5H, m), 5.02(1H, d, J=15.6Hz), 5.30-5.35(1H, m), 7.10-7.24(4H, m), 7.34-7.55(4H, m), 8.52(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.91(1H, s).
実施例D-22） 2-(3-フルオロ-ベンジル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.42-4.54(5H, m), 5.04(1H, d, J=15.6Hz), 5.29(1H, s),7.08-7.43(9H, m), 8.51(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.02(1H, s).
実施例D-23） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロピル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.85-2.02(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.33-3.46(2H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.47(1H, d, J=12.8Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.30(1H, s), 6.94(1H, s), 7.13-7.37(9H, m), 8.48(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.30(1H, s).
実施例D-24） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(4-フェニル-ブチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.70(4H, m), 2.58-2.64(2H, m), 3.71-3.76(2H, m), 4.33(1H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.53(3H, m), 5.28(1H, s), 6.92(1H, s), 7.13-7.37(9H, m), 8.49(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.31(1H, s).
実施例D-25） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.43-4.62(5H, m), 5.08(1H, d, J=16Hz), 5.32(1H, s), 7.09-7.18(3H, m), 7.34-7.38(2H, m), 7.62(2H, d, J=8.0Hz), 7.72(2H, d, J=8.0Hz), 8.52(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.90(1H, s).
実施例D-26） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-プロピル-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.69(2H, m), 3.25-3.32(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 4.35(1H, d, J=12.4Hz), 4.47-4.53(3H, m), 5.30(1H, s), 6.93(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 12.33(1H, s).
実施例D- 27） 3,9-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-ベンジル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.75(3H, s), 4.38(2H, d, J=14.4Hz), 4.49-4.54(3H, m), 5.08(1H, d, J=14.4Hz), 5.23(1H, s), 6.86-6.88(1H, m), 6.94-6.96(2H, m), 7.08-7.38(6H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.12(1H, s).
実施例D-28） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.66-3.75(1H, m), 4.11-4.35(4H, m), 4.50-4.53(3H, m), 5.44(1H, s), 6.93-7.18(6H, m), 7.28-7.37(4H, m), 8.49(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.08(1H, s).
実施例D-29） 2-(2-シアノ-エチル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.90(2H, t, J=6.8Hz), 3.62-3.71(1H, m), 3.89-3.99(1H, m), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.50-4.53(3H, m), 5.39(1H, s), 7.04(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 11.89(1H, s).
実施例D-30） 3,9-ジヒドロキシ-2-イソブチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.89(3H, d, J=6.4Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 2.01-2.08(1H, m), 3.04-3.09(1H, m), 3.62-3.67(1H, m), 4.38(1H, d, J=12.4Hz), 4.48-4.53(3H, m), 5.26(1H, s), 6.95-6.96(1H, m), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.51(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 12.34(1H, s).
実施例D-31） 2-(2-エチル-ブチル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.87(6H, q, J=8.0Hz), 1.24-1.34(4H, m), 1.68-1.73(1H, m), 3.12-3.17(1H, m), 3.72-3.77(1H, m), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.49-4.54(3H, m), 5.25(1H, s), 7.00(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.36(1H, s).
実施例D-32） 2-(3-エトキシ-プロピル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.83-1.89(2H, m), 3.35-3.43(5H, m), 3.76-3.82(1H, m), 4.34(1H, d, J=12.8Hz), 4.46-4.53(3H, m), 5.28(1H, s), 6.94(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 12.30(1H, s).
実施例D-33）  [7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド[1 ,2-a]ピラジン-2-イル]-酢酸 ターシャリー-ブチル エステル
NMR(DMSO-d6)δ: 1.44(9H, s), 4.09(1H, d, J=17.6Hz), 4.32-4.40(2H, m), 4.49-4.54(3H, m), 5.29(1H, s), 6.98(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 11.72(1H, s).
実施例D-34） 3,9-ジヒドロキシ-1 ,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.57-1.64(1H, m), 1.72-1.77(1H, m), 1.86-1.98(2H, m), 3.37-3.46(2H, m), 3.94(2H, d, J=10.4Hz), 4.25-4.53(5H, m), 5.43(1H, s), 6.70(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.46(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.22(1H, s).
実施例D-35） 3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.15-1.31(2H, m), 1.59(2H, d, J=11.6Hz), 1.94-2.03(1H, m), 3.12-3.17(1H, m), 3.23-3.36(2H, m), 3.67-3.72(1H, m), 3.85(2H, d, J=10.0Hz), 4.37-4.53(4H, m), 5.26(1H, s), 6.96(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.47(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, s).
化合物10を合成する工程２）で用いるアミンを2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミンに変更した後、実施例D-1合成の方法に準じて以下の実施例化合物D-36〜D-38の合成を行った．
実施例D-36） 2-(2-エトキシ-エチル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミド 
NMR(DMSO-d6)δ: 1.11(3H, t, J=6.0Hz), 3.45-3.62(5H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.30-4.33(1H, m), 4.48-4.51(1H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.33(1H, s), 6.91-6.93(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.36(1H, m), 7.47-7.51(1H, m), 8.48(1H, s), 10.45(1H, t, J=5.6Hz), 12.17(1H, s).
実施例D-37） 3,9-ジヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(6H, d, J=6.0Hz), 1.83(2H, t, J=6.4Hz), 3.40-3.42(2H, m), 3.51-3.54(1H, m), 3.76-3.81(1H, m), 4.33-4.36(1H, m), 4.46-4.49(1H, m), 4.58-4.63(3H, m), 5.28(1H, s), 6.93-6.98(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.36(1H, m), 7.48-7.52(1H, m), 8.48(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.6Hz), 12.31(1H, s).
実施例D-38） 3,9-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(6H, dd, J=12.8, 6.8Hz), 4.25-4.28(1H, m), 4.46-4.63(4H, m), 5.41(1H, d, J=6.8Hz), 6.70(1H, d, J=6.8Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 8.47(1H, s), 10.49(1H, t, J=6.0Hz), 12.35(1H, s).
実施例 D-39） 2-(4-フルオロベンジル)-3,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4. 35-4.49(3H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.30(1H, d, J=15.2Hz), 5.27(1H, d, J=6.4Hz), 7.08(1H, d, J=6.8Hz), 7.13-7.21(4H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.42-7.46(2H, m), 8.51(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.8Hz), 12.07(1H, s).
実施例 D-40） 3,9-ジヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26(3H, d, J=6.8Hz), 1.29(3H, d, J=6.8Hz), 4.26(1H, d, J=13.2Hz), 4.48(1H, d, J=13.2Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.50-4.57(1H, m), 5.42(1H, d, J=6.6Hz), 6.68(1H, d, J=6.6Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.49(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.34(1H, s).
実施例D-41）  4,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
【化５７】
0005317257.tif 000024
１）2-メトキシエチルアミン37（869ul, 10mmol）のメタノール（2.6 ml）溶液に，グリオキザール-1,1-ジメチルアセタール38のt-ブチルメチルエーテル溶液(2.57 ml, 10 mmol)，および10%パラジウム炭素(100 mg)を加え，水素雰囲気下1時間撹拌した．触媒を濾別し，減圧下溶媒を留去して化合物39（1.26 g）を得た．
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.76(2H, d, J=5.6Hz), 2.81(2H, t, J=5.2Hz), 3.36(3H, s), 3.39(6H, s), 3.49(2H, d, J=5.2Hz), 4.48(1H, t, J=5.5Hz).
２）化合物39を用い，化合物10合成の方法に準じて化合物40を合成し，さらに化合物31合成の方法に準じて実施例D-41を得た．
融点：242-243℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.53-3.58(2H, m), 3.61-3.65(1H, m), 3.70-3.80(2H, m), 3.94-3.99(1H, m), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 5.90(1H, brs), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.65(1H, d, J=5.2Hz), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.9Hz), 12.46(1H, brs).
実施例D-41と同様の方法で、以下の実施例化合物D-42, D-43, D-45, D-47の合成を行った．
実施例D-42） 4,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：280-282℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.48(1H, ddd, J=3.1, 4.5, 13.7Hz), 3.75(1H, d, J=11.9Hz), 4.52(2H, d, J=6.1Hz), 5.89(1H, dd, J=2.4, 5.0Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.63(1H, d, J=5.2Hz), 8.55(1H, s), 9.20(1H, d, J=3.8Hz), 10.38(1H, m), 12.57(1H, s).
実施例D-43） 4,9-ジヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H -ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド 
NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(6H, d, J=6.4Hz), 1.78(2H, t, J=6.4Hz), 3.42-3.66(6H, m), 3.94-3.97(1H, m), 4.52(2H, d, J=5.2Hz), 5.92(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.63-7.64(1H, m), 8.51(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.56(1H, s).
実施例D-45） 2-シクロヘキシルメチル-4,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.93-0.99(2H, m), 1.12-1.22(3H, m), 1.59-1.74(6H, m), 3.25-3.30(1H, m), 3.40-3.45(1H, m), 3.64-3.68(1H, m), 3.93-3.96(1H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.92(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.61(1H, d, J=4.8Hz), 8.51(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, s).
実施例D-47） 2-(4-フルオロ-ベンジル)-4,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.63-3.66(1H, m), 3.91-3.94(1H, m), 4.53(2H, d, J=4.4Hz), 4.73(2H, dd, J=18.4, 15.2Hz), 5.93(1H, s), 7.13-7.22(4H, m), 7.34-7.37(2H, m), 7.43-7.46(2H, m), 7.64(1H, s), 8.51(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.6Hz), 12.38(1H, s).
化合物10を合成する工程２）で用いるアミンを2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミンに変更した後、実施例D-39合成の方法に準じて以下の実施例化合物D-42, D-44, D-46の合成を行った．
実施例D-44） 4,9-ジヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(6H, d, J=6.0Hz), 1.78(2H, t, J=6.4Hz), 3.42-3.66(6H, m), 3.94-3.97(1H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.92(1H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 7.63-7.64(1H, m), 8.50(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.6Hz), 12.58(1H, s).
実施例D-46） 2-シクロヘキシルメチル-4,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.94-0.98(2H, m), 1.12-1.22(3H, m), 1.62-1.73(6H, m), 3.22-3.27(1H, m), 3.40-3.45(1H, m), 3.63-3.67(1H, m), 3.92-3.96(1H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.91(1H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 7.60(1H, d, J=4.8Hz), 8.49(1H, s), 10.42(1H, t, J=5.6Hz), 12.60(1H, s).
実施例D-48） 2-(4-フルオロ-ベンジル)-4,9-ジヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-クロロ-3-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.59-3.66(1H, m), 3.84-3.92(1H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 4.72(2H, d, J=15.2Hz), 5.92(1H, s), 7.17-7.22(3H, m), 7.30-7.33(1H, m), 7.43-7.51(3H, m), 7.65(1H, s), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.6Hz), 12.38(1H, brs).
実施例D-49)  5,9-ジヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-2,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.58-2.65(1H, m), 2.70-3.20(4H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.65-3.70(0.5H, m), 3.80-3.90(0.5H, m), 4.13(0.5H, d, J=12.4Hz), 4.24(0.5H, d, J=12.4Hz), 4.47-4.54(2H, m), 5.50(0.5H, brs), 5.80(0.5H, brs), 7.15(1H, t, J=8.4Hz), 7.33-7.36(2H, m), 7.56(0.5H, brs), 8.17(0.5H, brs), 8.45(0.5H, s), 8.58(0.5H, s), 10.35-10.39(1H, m).
実施例E-1）  3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジルアミド
【化５８】
0005317257.tif 000025
１）実施例A-1  の工程１０）の方法に準じて、化合物18（100ｇ）より化合物41を淡黄色結晶（77.6ｇ）として、7 8％の収率で得た．
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.75(3H, s), 5.36(2H, s), 7.34-7.46(5H, m), 8.10(1H, s), 9.88(1H, s), 12.05(1H, br s).
２）実施例A-1  の工程１３）の方法に準じて、化合物41（77ｇ）より化合物42を淡褐色固体（80.3ｇ）として、92％の収率で得た．
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.95(3H, s), 4.86(2H, dt, J=5.2, 1.4Hz), 4.96(1H, d, J=17.1Hz), 5.21(1H, d, J=10.5Hz), 5.55(2H, s), 5.77-5.91(1H, m), 7.32-7.39(5H, m), 8.12(1H, s), 10.00(1H, s).
３）実施例A-1 の工程１１）の方法に準じて、化合物4２（53.2ｇ）より化合物43を無色結晶（36.1ｇ）として、６5％の収率で得た．
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.75(3H, s), 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 5.17(1H, dd, J=17.0, 1.1Hz), 5.29(1H, dd, J=10.5, 1.1Hz), 5.96(1H, ddt, J=17.0, 10.5, 5.6Hz), 7.29-7.44(5H, m), 8.36(1H, s), 14.78(1H, br s).
４）実施例A-9の工程２１）の方法に準じて、化合物43（50ｇ）より化合物44を無色結晶（54ｇ）として、92％の収率で得た．
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.25(3H, s), 3.34-3.46(4H, m), 3.87(3H, s), 4.58(2H, d, J=6.0Hz), 5.13(2H, s), 5.27(1H, d, J=16.8Hz), 5.33(1H, dd, J=10.5, 0.9Hz), 5.95(1H, ddt, J=16.8, 10.5, 6.0Hz), 7.29-7.39(5H, m), 7.40(1H, br s), 8.04(1H, s).
５）実施例A-1 の工程１４）の方法に準じて、化合物44（53.5ｇ）より化合物45を無色結晶（45.0ｇ）として、84％の収率で得た．
1H-NMR(CDCl3)δ: 3. 13-3.22(1H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.59-3.69(1H, m), 3.71(3H, s), 3.91(3H, s), 4.07(1H, dd, J=12.8, 2.1Hz), 4.26(1H, dd, J=12.5, 2.1Hz), 4.40(1H, dt, J=13.9, 2.7Hz), 5.04(1H, t, J=2.1Hz), 5.19(1H, d, J=9.9Hz), 5.42(1H, d, J=9.9Hz), 7.29-7.38(3H, m), 7.65-7. 68(2H, m), 8.10(1H, s).
６）実施例B-1の工程１７）の方法に準じて、化合物45（1.61ｇ）より化合物46の粗製生物（2.50ｇ）を得た．
７）実施例A-1の工程８）の方法に準じて、化合物46の粗製生物（2.50ｇ）より化合物47を無色結晶（607mg）として、54％の収率で得た．
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.45-3.63(3H, m), 3.90-3.99(1H, m), 4.40(1H, dd, J=13.9, 1.8Hz), 4.60(1H, dd, J=13.8, 2.1Hz), 5.36-5.38(1H, m), 7.04(1H, d, J=6.6Hz), 8.68(1H, s), 12.48(1H, brs).
８）実施例A-9の工程２１）の方法に準じて、化合物47（149mg）より実施例E-1を無色結晶（92mg）として、41％の収率で得た．
融点：175-177℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.34(3H, s), 3.40-3.60(3H, m), 3.89-3.95(1H, m), 4.29-4.35(1H, m), 4.48-4.54(5H, m), 5.32(1H, d, J=6.3Hz), 6.94(1H, d, J=6.3Hz), 7.08-7.20(2H, m), 7.32-7.37(1H, m), 8.49(1H, s), 10.33(1H, t, J=5.9Hz), 12.15(1H, brs).
実施例E-1と同様の方法で、以下の実施例化合物E-2〜E-22の合成を行った．
実施例 E-2） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：240-241℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.24(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.31-4.34(1H, m), 4.48-4.51(1H, m), 4.69(2H, d, J=5.6Hz), 5.32(1H, d, J=6.0Hz), 6.93(1H, d, J=6.0Hz), 7.52-7.65(3H, m), 8.48(1H, s), 10.50(1H, t, J=6.0Hz), 12.17(1H, brs).
実施例 E-3） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：223-224℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.24(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.30-4.33(1H, m), 4.48-4.51(1H, m), 4.59(2H, d, J=6.0Hz), 5.32(1H, d, J=6.4Hz), 6.93(1H, d, J=6.0Hz), 7.45-7.50(1H, m), 7.68-7.74(2H, m), 8.50(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.19(1H, s).
実施例 E-4） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド
融点：220-221℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.40-3.62(3H, m), 3.90-3.98(1H, m), 4.33(1H, d, J=12.4Hz), 4.50(1H, d, J=12.4Hz), 4.57(1H, d, J=6.0Hz), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.93(1H, d, J=6.4Hz), 7.07-7.47(5H, m), 8.49(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.18(1H, s).
実施例 E-5） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.41-3.60(3H, m), 3.84(3H, s), 3.91-3.94(1H, m), 4.31(1H, d, J=13.2Hz), 4.47-4.51(3H, m), 5.31(1H, d, J=6.0Hz), 6.86-6.96(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.0Hz), 7.20(1H, d, J=7.2Hz), 7.25-7.28(1H, m), 8.47(1H, s), 10.34-10.36(1H, m), 12.15(1H, s).
実施例 E-6） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.60(3H, m), 3.73(3H, s), 3.90-3.94(1H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.45-4.51(3H, m), 5.32(1H, d, J=6.4Hz), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 6.93(1H, d, J=5.6Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 8.49(1H, s), 10.33-10.34(1H, m), 12.14(1H, s).
実施例 E-7） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.50-3.60(3H, m), 3.82-3.95(1H, m), 4.26(1H, d, J=13.2Hz), 4.41(1H, d, J=12.0Hz), 4.61(2H, d, J=4.8Hz), 5.27(1H, s), 6.98-7.10(1H, m), 7.36-7.48(4H, m), 8.26(1H, s), 10.58(1H, s), 12.20(1H, s).
実施例 E-8） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.45-3.62(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.33(1H, d, J=12.4Hz), 4.51(1H, d, J=13.2Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.0Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz), 7.29(1H, s), 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, t, J=8.0Hz), 8.51(1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.20(1H, s).
実施例 E-9） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.45-3.62(3H, m), 3.91-3.96(1H, m), 4.34(1H, d, J=13.2Hz), 4.52(1H, d, J=13.6Hz), 4.58(2H, d, J=5.6Hz), 5.34(1H, d, J=5.2Hz), 6.95(1H, d, J=6.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 8.52(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.20(1H, s).
実施例 E-10） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.45-3.62(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.33(1H, d, J=12.4Hz), 4.51(1H, d, J=13.2Hz), 4.73(2H, d, J=5.6Hz), 5.32(1H, s), 6.94(1H, s), 7.50(1H, t, J=7.6Hz), 7.55(1H, d, J=8.0Hz), 7.66(1H, t, J=8.0Hz), 7.75(1H, d, J=8.0Hz), 8.50(1H, s), 10.51(1H, t, J=6.0Hz), 12.13(1H, s).
実施例 E-11） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.46-3.61(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.32(1H, d, J=13.6Hz), 4.50(1H, d, J=12.8Hz), 4.64(2H, d, J=6.0Hz), 5.32(1H, d, J=6.0Hz), 6.94(1H, d, J=5.6Hz), 7.54-7.67(4H, m), 8.51(1H, s), 10.49(1H, t, J=6.0Hz), 12.19(1H, s).
実施例 E-12） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.62(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.33(1H, d, J=12Hz), 4.50(1H, d, J=13.2Hz), 4.64(2H, d, J=6.0Hz), 5.32(1H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.4Hz), 7.52(2H, d, J=7.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.0Hz), 8.50(1H, s), 10.51(1H, t, J=6.0Hz), 12.20(1H, s).
実施例 E-13） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.09(2H, q, J=6.8Hz), 4.31(1H, d, J=12.4Hz), 4.48-4.51(3H, m), 5.32(1H, s), 6.87-6.97(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.26(2H, m), 8.47(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 12.06(1H, brs).
実施例 E-14） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.75(3H, s), 3.83(3H, s), 3.90-3.96(1H, m), 4.31(1H, d, J=12.8Hz), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 4.49(1H, d, J=12.8Hz), 5.32(1H, d, J=6.0Hz), 6.47(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.52(2H, d, J=7.6Hz), 6.58-6.59(1H, m), 6.93(1H, d, J=6.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.0Hz), 8.47(1H, s), 10.27(1H, t, J=5.6Hz), 12.14(1H, s).
実施例 E-15） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-メトキシメチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.42-3.60(3H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.23(1H, d, J=12.8Hz), 4.38-4.41(3H, m), 5.26-5.29(3H, m), 6.92(1H, d, J=6.0Hz), 7.32(2H, d, J=7.6Hz), 7.45(2H, d, J=7.6Hz), 8.35(1H, s), 12.10(1H, brs).
実施例 E-16） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-ターシャリー-ブチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(9H, s), 3.29(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.33(1H, d, J=11.6Hz), 4.49-4.52(3H, m), 5.32(1H, s), 6.94(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 8.50(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例 E-17） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 3-クロロ2-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.62(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.32(1H, d, J=11.6Hz), 4.50(1H, d, J=12.4Hz), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.32(1H, s), 6.95(1H, s), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.32(1H, t, J=7.2Hz), 7.50(1H, t, J=8.0Hz), 8.49(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.06(1H, s).
実施例 E-18） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.50(1H, d, J=13.6Hz), 4.55(2H, d, J=5.6Hz), 5.32(1H, d, J=6.4Hz), 6.94(1H, d, J=6.4Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.21-7.27(1H, m), 7.38-7.44(1H, m), 8.49(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.18(1H, s).
実施例 E-19） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-2-メタンスルフォニルアミノ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.08(3H, s), 3.28(3H, s), 3.43-3.61(3H, m), 3.90-3.95(1H, m), 4.31(1H, d, J=12.0Hz), 4.50-4.57(3H, m), 5.32(1H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.0Hz), 7.03-7.07(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.47-7.50(1H, m), 8.52(1H, s), 10.57(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, s).
実施例 E-20） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-2-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.44-3.61(3H, m), 3.86(3H, s), 3.90-3.96(1H, m), 4.32(1H, d, J=12.0Hz), 4.44(2H, d, J=6.0Hz), 4.49(1H, d, J=12.8Hz), 5.32(1H, d, J=5.2Hz), 6.70-6.75(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.6Hz), 8.47(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例 E-21） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-3-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.45-3.62(3H, m), 3.82(3H, s), 3.90-3.96(1H, m), 4.33(1H, d, J=13.2Hz), 4.50-4.52(3H, m), 5.32(1H, s), 6.85-6.89(1H, m), 6.96(1H, d, J=6.0Hz), 7.13-7.18(2H, m), 8.51(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.8Hz), 12.18(1H, s).
実施例 E-22） 3,9-ジヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-3-メトキシメチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(3H, s), 3.30(3H, s), 3.45-3.62(3H, m), 3.91-3.96(1H, m), 4.33(1H, d, J=13.2Hz), 4.44(2H, s), 4.50-4.54(3H, m), 5.33(1H, s), 6.95(1H, s), 7.13-7.17(2H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.37-7.39(1H, m), 8.51(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.18(1H, s).
実施例G-1） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-3-メトキシ-ベンジルアミド
【化６０】
0005317257.tif 000026
1）氷冷下化合物45（25ｇ、62.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液（375ml）に、トリエチルアミン（21.6ml、155mmol）および塩化メタンスルホニル（5.8ml、74.5mmol）を加え、室温で1時間撹拌した．トリエチルアミン（4.3ml、31.1mmol）および塩化メタンスルホニル（1.45ml、18.6mmol）を追加し、さらに30分撹拌した．反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した．有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した．残渣を、エーテルで洗浄し粗精製物（31g）を得た．アセトンおよびジイソプロピルエーテルを用いて再結晶を行い、化合物50（21.5g）を90％の収率で得た．
2）実施例A-1 ８）の方法に準じて、化合物50（14ｇ）より化合物51の結晶（12.2g）を、90％の収率で得た
3）化合物21合成の方法に準じて、化合物51(250mg)より化合物52 (207mg)を60%の収率で得た． 
4）実施例B-1合成の方法に準じて、化合物52(207mg)より化合物G-1 (102mg)を60%の収率で得た．
融点：197℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.54-3.57(2H, m), 3.67-3.69(2H, m), 3.79-3.82(5H, m), 4.35-4.38(2H, m), 4.50(2H, d, J=6.0Hz), 6.83-6.89(1H, m), 7.12-7.18(2H, m), 8.40(1H, s), 10.37-10.47(1H, m), 12.42(1H, s).
実施例G-1と同様の方法で、以下の実施例化合物G-2〜G-15の合成を行った．
実施例G-2） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：276℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.53-3.57(2H, m), 3.66-3.70(2H, m), 3.77-3.81(2H, m), 4.34-4.38(2H, m), 4.68(2H, d, J=6.4Hz), 7.54-7.56(3H, m), 8.37(1H, brs), 10.54-10.55(1H, m), 12.44(1H, s).
実施例G-3） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H -ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：225℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.6Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.78-3.81(2H, m), 4.35-4.38(2H, m), 4.59(2H, d, J=6.0Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.67-7.73(2H, m), 8.41(1H, s), 10.52(1H, t, J=6.0Hz), 12.45(1H, s).
実施例G-4） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド
融点：180℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.28(3H, s), 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.78-3.82(2H, m), 4.35-4.39(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.6Hz), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.19(2H, d, J=7.6Hz), 8.40(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.6Hz), 12.42(1H, brs).
実施例G-5） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-ジフルオロメトキシ-ベンジルアミド
融点：201℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.6Hz), 3.68(2H, t, J=5.6Hz), 3.80(2H, J=5.6Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.56(2H, d, J=5.6Hz), 7.25(1H, t, J=74Hz), 7.20-7.23(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.6Hz), 12.43(1H, s).
実施例G-6） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド
融点：181℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2H, t, J=5.6Hz), 3.84(3H, s), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.48(2H, d, J=5.6Hz), 6.90(1H, t, J=7.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.20(1H, d, J=7.2Hz), 7.26(1H, t, J=7.6Hz), 8.38(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 12.41(1H, brs).
実施例G-7） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド
融点：134℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.73(3H, s), 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.51(2H, d, J=5.6Hz), 6.82-6.89(3H, m), 7.25(1H, t, J=8.0Hz), 8.41(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.6Hz), 12.42(1H, brs).
実施例G-8） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
融点：172℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.73(3H, s), 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.38(2H, t, J=5.6Hz), 4.46(2H, d, J=5.6Hz), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 8.41(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.6Hz), 12.41(1H, brs).
実施例G-9） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：251℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.69(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.38(2H, t, J=5.6Hz), 4.72(2H, d, J=5.6Hz), 7.48-7.55(2H, m), 7.66(1H, t, J=7.6Hz), 7.74(1H, d, J=8.0Hz), 8.40(1H, s), 10.49-10.58(1H, m), 12.44(1H, s).
実施例G-10） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：209℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 7.55-7.66(4H, m), 8.40(1H, s), 10.49-10.58(1H, m), 12.45(1H, brs).
実施例G-11） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
融点：240℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.69(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.0Hz), 8.41(1H, s), 10.54(1H, t, J=6.0Hz), 12.44(1H, s).
実施例G-12） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
融点：205℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.59(2H, d, J=5.6Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.33-7.35(1H, m), 7.43-7.49(1H, m), 8.41(1H, s), 10.49-10.52(1H, m), 12.44(1H, brs).
実施例G-13） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
融点：243℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.4Hz), 3.68(2H, t, J=5.3Hz), 3.80(2H, t, J=5.3Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.56(2H, d, J=6.1Hz), 7.32(2H, d, J=7.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.9Hz), 8.40(1H, s), 10.49(1H, t, J=5.9Hz), 12.43(1H, s).
実施例G-14） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2,6-ジメトキシ-ベンジルアミド
融点：228℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.2Hz), 3.67(2H, t, J=5.2Hz), 3.77-3.82(8H, m), 4.35(2H, s), 4.50(2H, d, J=5.6Hz), 6.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.29(2H, m), 8.35(1H, s), 10.13(1H, s), 12.35(1H, s).
実施例G-15） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミド
融点：187℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.40(3H, t, J=5.1Hz), 3.27(3H, s) , 3.55(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz) , 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.09(2H, q, J=6.8Hz), 4.36(2H, t, J=5.2Hz), 4.48(2H, d, J=5.6Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.19-7.25(2H, m), 8.38(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.6Hz), 12.41(1H, s).
実施例G-16） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s) , 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz) , 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 3.85(3H, s), 4.37(2H, t, J=5.2Hz), 4.43(2H, d, J=5.6Hz), 6.70-6.74(1H, m), 6.91-6.94(1H, m), 7.17-7.23(1H, m), 8.38(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.6Hz), 12.41(1H, s).
実施例G-17） 9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 2-メトキシメチル-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.27(3H, s) , 3.34(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz) , 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 3.85(3H, s), 4.37(2H, t, J=5.2Hz), 4.50-4.53(4H, m), 7.08-7.13(1H, m), 7.16-7.19(1H, m), 7.32-7.36(1H, m), 8.40(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.6Hz), 12.42(1H, s).
実施例 J-1） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-1,3,8-トリオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボンサン-4-フルオロベンジルアミド
【化６３】
0005317257.tif 000027
1） 工程21の方法に準じて、化合物13（1.50 g, 3.78 mmol）から収率71％で化合物55 (1.35 g)を得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.43(2H, d, J=6.0Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.36(2H, s), 7.10-7.41(13H, m), 8.32(1H, s), 8.94(2H, t, J=6.0Hz), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.36(1H, s).
2） 工程13の方法に準じて、化合物55（503 mg, 1.00 mmol）から収率57％で化合物56 (330 mg)を得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.68(3H, s), 4.30(2H, d, J=6.0Hz), 4.57(2H, d, J=5.7Hz), 4.88(2H, s), 5.21(2H, s), 6.93(2H, t, J=8.7Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.11(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz, 2H), 7.25-7.35(7H, m), 8.37(1H, s), 10.33(1H, s).
3） 化合物56（230 mg, 0.400 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（4.5  ml）に1規定水酸化リチウム水溶液（0.48 ml）を室温で加え、そのまま3時間攪拌した．2規定塩酸をを加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った．無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、収率96％で化合物57 (216 mg)を得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.38(2H, d, J=5.7Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.86(2H, s), 5.10(2H, s), 6.97(2H, t, J=9.0Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.26-7.40(9H, m), 8.59(1H, s), 9.46(1H, t, J=6.0Hz), 10.43(1H, t, J=6.0Hz).
4） 化合物57（183 mg, 0.326 mmol）のジクロロメタン溶液（6.0 ml）に塩化オキザリル（43μl, 0.489 mmol）とジメチルホルムアミド（触媒量）を室温で加え、そのまま1.5時間攪拌した．炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した．無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：n−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、収率75％で化合物58 (133 mg)を得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.58(2H, d, J=6.0Hz), 5.03(2H, s), 5.36(2H, s), 6.97-7.03(4H, m), 7.28-7.52(9H, m), 8.34(1H, s), 10.21(1H, s).
5） 実施例B-1合成の方法に準じて実施例化合物J-1を合成した．
融点：257-259℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=6.0H), 4.97(2H, s), 5.27(2H, s), 7.12-7.19(4H, m), 7.34-7.43(4H, m), 8.48(1H, s), 10.25(1H, t, J=6.0Hz), 10.80(1H, s).
【００１８】
本発明はさらに以下の化合物を包含する。
【化６７】
0005317257.tif 000028
【化６８】
0005317257.tif 000029
【化６９】
0005317257.tif 000030
【化７０】
0005317257.tif 000031
【化７１】
0005317257.tif 000032
【化７２】
0005317257.tif 000033
【化７３】
0005317257.tif 000034
【化７４】
0005317257.tif 000035
【化７５】
0005317257.tif 000036
【化７６】
0005317257.tif 000037
【００１９】
試験例１
ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
ＷＯ２００４／０２４６９３号の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2 pmol/ml）およびターゲットDNA溶液(5 pmol/ml)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Streptavidin（Vector Laboratories社製）を0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3 ）に溶かし、濃度を 40 μg/mlにした。この溶液、各50 mlをイムノプレート（NUNC社製）のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 mlを加え、30 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質DNA溶液（2 pmol/ml） 50 mlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 ml、蒸留水39 mlから調製した反応溶液51 mlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９mlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea）９mlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30 ℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、250 mlの洗浄バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12 ml、蒸留水41 mlから調製した反応溶液53 mlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6 mlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO 6 mlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30 ℃で30分インキュベート後、ターゲットDNA (5 pmol/ml)１mlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30 ℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して100 ml加え、 30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：10 mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸(pH 9.5)）を150 ml加えて30 ℃で２時間反応させ、１N NaOH溶液50 mlを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.；化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度
結果を以下に示す。
【表１】
0005317257.tif 000038
本発明化合物は、ＨＩＶに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５        
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。