(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（９）：
【化１】
0005152680.tif 000035
［式中、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または炭化水素基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。ｎは、２〜４の整数を示す。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を還元することを特徴とする、式（３）：
【化２】
0005152680.tif 000036
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びｎは、上記と同義である。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体の製造方法、ただし、上記の還元は、パラジウム、白金およびニッケルからなる群より選ばれる少なくともひとつの金属を含む金属触媒、そしてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール及びｔ−ブチルアルコールからなる群より選ばれるアルコールの存在下にて、水素を用いて行う。
【請求項２】
式（９）：
【化３】
0005152680.tif 000037
［式中、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または炭化水素基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。ｎは、２〜４の整数を示す。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を還元することを特徴とする、式（３）：
【化４】
0005152680.tif 000038
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びｎは、上記と同義である。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体の製造方法、ただし、上記の還元は、パラジウム、白金およびニッケルからなる群より選ばれる少なくともひとつの金属を含む金属触媒の存在下にてギ酸を用いて行う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニル酸誘導体からキナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法に関する。キナゾリン−４−オン誘導体は、医薬や農薬等の合成中間体または原料として有用な化合物である。
【０００２】
本発明はまた、キナゾリン−４−オン誘導体から、６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体または７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法に関する。６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体及び７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体は、医薬や農薬等の合成中間体または原料として有用な化合物である。
【０００３】
本発明はまた、新規なキナゾリン−４−オン誘導体及びそのキナゾリン−４−オン誘導体の原料として有用なアントラニル酸誘導体を製造する方法にも関する。
本発明はまた、上記のアントラニル酸誘導体をニトロ安息香酸誘導体から製造する方法にも関する。
【０００４】
本発明はまた、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を５−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体から製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
従来、アントラニル酸誘導体からキナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法としては、下記の方法が知られている。
【０００６】
特許文献１には、５−ヨードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンとをエタノール中で２０時間反応させそ、６−ヨードキナゾリン−４−オンを製造する方法が開示されている。しかし、この方法には、反応時間が長い上に、高価な酢酸ホルムアミジンを過剰に使用しなければならないという問題がある。
【０００７】
非特許文献１には、アントラニル酸とホルムアミドとを反応させて、キナゾリン−４−オンを製造する方法が開示されている。
【０００８】
非特許文献２には、ギ酸アンモニウムの存在下にてアントラニル酸メチルとホルムアミドを反応させて、キナゾリン−４−オンを製造する方法が開示されている。
【０００９】
特許文献２には、６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体または７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体を製造する方法としては、例えば、３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−アミノ安息香酸エチルにホルムアミドを反応させて、収率６８％で６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンを製造する方法を開示されている。
【００１０】
特許文献３には、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体から５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体を製造する方法としては、例えば、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルに、水とメタノールの混合溶媒中で、大過剰の鉄およびアンモニウムクロライドを作用させて、収率９０％で２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ安息香酸メチル（４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシアントラニル酸メチル）を製造する方法が開示されている。
【００１１】
非特許文献３には、４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体から４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体を製造する方法としては、例えば、５−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルに、水とメタノールの混合溶媒中で、大過剰の鉄及びアンモニウムクロライドを作用させて、収率９３％で２−アミノ−５−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル（５−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシアントラニル酸メチル）を製造する方法が開示されている。この非特許文献３にはまた、４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体から４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を製造する方法として、トリカプチルメチルアンモニウムクロライドの存在下、炭酸カリウム水溶液中で、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルと３−クロロプロピル−ｐ−トルエンスルホネートとを反応させて３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルとなし、次いで、ジクロロメタンと酢酸の混合溶媒中で、３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルに７０％硝酸を反応させて、収率６１％（３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル基準）で５−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルを得る方法が開示されている。
【００１２】
特許文献４には、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体から５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を製造する方法として、Ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドの存在下、炭酸カリウム水溶液中で、バニリン酸エチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル）と３−ブロモ−１−クロロプロパンとを反応させて４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸エチルとなし、次いで、ジクロロメタンと酢酸の混合溶媒中で、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸エチルに７０％硝酸を反応させて、合計収率８２％（バニリン酸エチル基準）で４−クロロプロポキシ−３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸エチルを得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州公開特許出願第１０２９８５３号公報
【特許文献２】ＷＯ ０１／２１５９４公報
【特許文献３】特表２００１−５１９７８８号公報
【特許文献４】ＷＯ ０２／３６５８７号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，１９２６（１９９８）
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１８，１３８（１９５３）
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，３９６５（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
特許文献１、非特許文献１、そして非特許文献２に記載の方法はいずれも、大過剰の鉄を使用しなければならないために、後処理が繁雑となり、工業的な製法としては有利とは云えない。また、非特許文献１に記載の方法では、催奇性のあるホルムアミドを過剰に使用しなければならないという問題がある。また、非特許文献２に記載の方法でも、催奇性のあるホルムアミドを過剰に使用して高温で反応させなければならないという問題があり、さらに目的物の収率が低いという問題がある。
【００１６】
特許文献２に記載の方法は、収率が低い上に、催奇性のあるホルムアミドを過剰に使用して高温で反応させなければならない等の問題があり、工業的な製法としては有利とは云えない。
【００１７】
特許文献３と非特許文献３に記載の方法はいずれも、大過剰の鉄を使用しなければならないために、後処理が繁雑となり、工業的な製法としては有利とは云えない。
【００１８】
非特許文献３に記載の方法では、反応系が複雑な二相系であるために反応操作が繁雑となる上に、反応溶媒として工業的に不適当なジクロロメタンを用いなければならず、また反応時間が長時間であるにも拘らず目的物の収率が低いなどの理由から、工業的な製法としては有利とはいえない。
【００１９】
本発明は、温和な条件下、簡便な方法によって、アントラニル酸誘導体からキナゾリン−４−オン誘導体を高収率で製造することのできる、工業的に好適なキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明はまた、温和な条件下、簡便な方法によって、６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体および７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体を高収率で得ることのできる、工業的に好適な製法を提供することもその目的とする。
【００２１】
本発明はまた、新規なキナゾリン−４−オン誘導体及びそのキナゾリン−４−オン誘導体を新規なアントラニル酸誘導体から工業的に有利に製造することのできる方法を提供することもその目的とする。
【００２２】
本発明はまた、上記の新規なアントラニル酸誘導体をニトロ安息香酸誘導体から工業的に有利に製造することのできる方法を提供することもその目的とする。
【００２３】
本発明はさらに、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体から工業的に有利に製造することのできる方法を提供することもその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、式（１）：
【００２５】
【化１】
0005152680.tif 000002
【００２６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ同一または異なっていても良く、下記反応に関与しない基を示す。なお、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合して環を形成していても良い。Ｒ5は、水素原子または炭化水素基を示す。］
で示されるアントラニル酸誘導体とギ酸誘導体とをカルボン酸アンモニウムの存在下にて反応させることを特徴とする、式（２）：
【００２７】
【化２】
0005152680.tif 000003
【００２８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である。］
で示されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法にある。
【００２９】
本発明はまた、式（３）：
【００３０】
【化３】
0005152680.tif 000004
【００３１】
［式中、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または炭化水素基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。ｎは２〜４の整数を示す。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体とギ酸誘導体とを、カルボン酸アンモニウムの存在下にて反応させることを特徴とする、式（４）：
【００３２】
【化４】
0005152680.tif 000005
【００３３】
［式中、Ｒ6、Ｘ1及びｎは、上記と同義である。］
で示される６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンの製法にもある。
【００３４】
本発明はまた、式（５）：
【００３５】
【化５】
0005152680.tif 000006
【００３６】
［式中、Ｒ8はアルキル基、Ｒ9は水素原子または炭化水素基を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示す。ｍは２〜４の整数を示す。］
で示される４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体とギ酸誘導体とを、カルボン酸アンモニウムの存在下にて反応させることを特徴とする、式（６）：
【００３７】
【化６】
0005152680.tif 000007
【００３８】
［式中、Ｒ8、Ｘ2及びｍは、上記と同義である。］
で示される７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンの製法にもある。
【００３９】
本発明はまた、上記の式（３）に包含される新規化合物である式（７）：
【００４０】
【化７】
0005152680.tif 000008
【００４１】
［式中、Ｍｅはメチル基を示し、ｋは２〜４の整数を示す。］
で示される６−メトキシ−７−（３−クロロアルコキシ）キナゾリン−４−オンにもある。
【００４２】
本発明はまた、上記の式（６）に包含される新規化合物である式（８）：
【００４３】
【化８】
0005152680.tif 000009
【００４４】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される７−メトキシ−６−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンにもある。
【００４５】
さらに、本発明は、式（９）：
【００４６】
【化９】
0005152680.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｒ6はアルキル基、Ｒ7は水素原子または炭化水素基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。ｎは２〜４の整数を示す。］
で示される６−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を還元することを特徴とする、式（３）：
【００４８】
【化１０】
0005152680.tif 000011
【００４９】
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びｎは、上記と同義である。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体の製法にもある。
【００５０】
さらにまた、本発明は、式（１０）：
【００５１】
【化１１】
0005152680.tif 000012
【００５２】
［式中、Ｒ8はアルキル基、Ｒ9は水素原子または炭化水素基を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示す。ｍは２〜４の整数を示す。］
で示される４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体を還元することを特徴とする、式（５）：
【００５３】
【化１２】
0005152680.tif 000013
【００５４】
［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ2及びｍは、前記と同義である。］
で示される４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体の製法にもある。
【００５５】
本発明はまた、上記式（３）に包含される新規化合物である式（１１）：
【００５６】
【化１３】
0005152680.tif 000014
【００５７】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）アントラニル酸メチルにもある。
【００５８】
本発明はまた、上記（３）に包含される新規化合物である式（１２）：
【００５９】
【化１４】
0005152680.tif 000015
【００６０】
［式中、Ｍｅはメチル基を示し、ｐは、２または３である。］
で示される５−メトキシ−４−クロロアルコキシアントラニル酸にもある。
【００６１】
本発明はまた、上記（３）に包含される新規化合物である式（１３）：
【化１５】
0005152680.tif 000016
【００６２】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）アントラニル酸メチルにもある。
【００６３】
本発明はまた、上記（５）に包含される新規化合物である式（１４）：
【００６４】
【化１６】
0005152680.tif 000017
【００６５】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸にもある。
【００６６】
本発明はまた、式（１５）：
【００６７】
【化１７】
0005152680.tif 000018
【００６８】
［式中、Ｒ6はアルキル基を、そしてＲ7は水素原子または炭化水素基を示す。］
で示される３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体と、式（１６）：
【００６９】
【化１８】
0005152680.tif 000019
【００７０】
［式中、Ｘ3及びＸ4はハロゲン原子を示し、ｎは２〜４の整数を示す。］
で示されるジハロゲノアルカンを、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させて、式（１７）：
【００７１】
【化１９】
0005152680.tif 000020
【００７２】
［式中、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、前記と同義であり、Ｘ1は、Ｘ3またはＸ4のいずれか一方に対応するハロゲン原子である。］
で示される３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体とする第一工程、そして
上記３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体に、アルカリ金属亜硝酸塩の存在下、硝酸を反応させてニトロ化させる第二工程、
を含んでなることを特徴とする、式（９）：
【００７３】
【化２０】
0005152680.tif 000021
【００７４】
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1、及びｎは、前記と同義である。］
で示される５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体の製法にもある。
【００７５】
本発明はまた、式（１８）：
【００７６】
【化２１】
0005152680.tif 000022
【００７７】
［式中、Ｒ8はアルキル基を示し、Ｒ9は水素原子または炭化水素基を示す。］
で示される４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体と、式（１９）：
【００７８】
【化２２】
0005152680.tif 000023
【００７９】
［式中、Ｘ5及びＸ6はハロゲン原子を示し、ｍは２〜４の整数を示す。］
で示されるジハロゲノアルカンを、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させて、式（２０）：
【００８０】
【化２３】
0005152680.tif 000024
【００８１】
［式中、Ｒ8、Ｒ9及びｍは、前記と同義であり、Ｘ2は、Ｘ5またはＸ6のいずれか一方に対応するハロゲン原子である。］で示される４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体とする第一工程、そして
上記４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体に、アルカリ金属亜硝酸塩の存在下にて硝酸を反応させてニトロ化させる第二工程、
を含んでなることを特徴とする、式（１０）：
【００８２】
【化２４】
0005152680.tif 000025
【００８３】
［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ2及びｍは、前記と同義である。］
で示される４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体の製法にもある。
【００８４】
本発明はさらに、上記の式（１７）に包含される新規物質である式（２１）：
【００８５】
【化２５】
0005152680.tif 000026
【００８６】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルにもある。
【００８７】
本発明はさらに、上記式（９）に包含される新規物質である式（２２）：
【００８８】
【化２６】
0005152680.tif 000027
【００８９】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される４−（４−クロロブトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルにもある。
【００９０】
本発明はさらに、式（４）：
【００９１】
【化２７】
0005152680.tif 000028
【００９２】
［式中、Ｒ6は、アルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。ｎは２〜４の整数を示す。］
で示される６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンと式（２３）：
【００９３】
【化２８】
0005152680.tif 000029
【００９４】
［式中、Ｒ10及びＲ11は、水素原子、またはヘテロ原子を含んでいてもよい炭化水素基を示す。なお、Ｒ10及びＲ11は、互いに結合して炭化水素環もしくは複素環を形成していてもよい。］
で示されるアミン化合物を反応させることを特徴とする、式（２４）：
【００９５】
【化２９】
0005152680.tif 000030
【００９６】
［式中、Ｒ6、Ｒ10及びＲ11は、前記と同義である。］
で示される６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体の製法にもある。
【００９７】
本発明はさらに、式（６）：
【００９８】
【化３０】
0005152680.tif 000031
【００９９】
［式中、Ｒ8はアルキル基を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示す。ｍは２〜４の整数を示す。］
で示される７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンと式（２３）：
【０１００】
【化３１】
0005152680.tif 000032
【０１０１】
［式中、Ｒ10及びＲ11は、水素原子、またはヘテロ原子を含んでいてもよい炭化水素基を示す。なお、Ｒ10及びＲ11は、互いに結合して炭化水素環もしくは複素環を形成していてもよい。］
で示されるアミン化合物を反応させることを特徴とする、式（２５）：
【０１０２】
【化３２】
0005152680.tif 000033
【０１０３】
［式中、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11及びｍは、前記と同義である。］
で示される７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体の製法にもある。
【０１０４】
本発明はまた、式（２４）に包含される新規物質である式（２６）：
【０１０５】
【化３３】
0005152680.tif 000034
【０１０６】
［式中、Ｍｅはメチル基を示す。］
で示される６−メトキシ−７−（３−チオモルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンにもある。
【発明の効果】
【０１０７】
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、アントラニル酸誘導体から医薬や農薬の合成中間体として有用なキナゾリン−４−オン誘導体を高収率で製造できる、工業的に好適な製法を提供することができる。また、本発明により医薬や農薬の合成中間体として有用な種々の化合物が工業的に有利な方法で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
次に本発明を詳しく説明する。
【０１０９】
本発明において使用する一般式（１）のアントラニル酸誘導体において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一または異なっていてもよく、置換基を有していてもよい、反応に関与しない基であるが、具体的には、例えば、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、カルボニル基、アミノ基（Ｒ1を除く）またはカルボキシル基（Ｒ4を除く）を示す。なお、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに結合して環を形成していてもよい。
【０１１０】
上記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１１１】
上記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基が挙げられる。
【０１１２】
上記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１４のアラルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１１３】
上記アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、アントラニル基等の炭素原子数６〜１４のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１１４】
上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１１５】
上記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等の炭素原子数１〜１２のアルコキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１１６】
上記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１１７】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基またはアミノ基（Ｒ1を除く）は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介する置換基、酸素原子を介する置換基、窒素原子を介する置換基、硫黄原子を介する置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【０１１８】
前記炭素原子を介する置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１１９】
前記酸素原子を介する置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基、ピペリジルオキシル基、ピラニルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１２０】
前記窒素原子を介する置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１２１】
前記硫黄原子を介する置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１２２】
Ｒ5は、水素原子または炭化水素基であるが、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１２３】
式（１）の化合物を式（２）に変換する反応において使用するギ酸誘導体としては、例えば、ギ酸；ギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ酸エステル類；オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類等が挙げられるが、好ましくはギ酸エステル、オルトギ酸エステル、更に好ましくはオルトギ酸エステル、特に好ましくはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルが使用される。
【０１２４】
ギ酸誘導体の使用量は、アントラニル酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜３０モル、更に好ましくは１．１〜１０モルである。
【０１２５】
上記の反応において使用するカルボン酸アンモニウムとしては、例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム等の脂肪族カルボン酸アンモニウム類；安息香酸、ジクロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸アンモニウム類が挙げられるが、好ましくは脂肪族カルボン酸アンモニウム、更に好ましくはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、特に好ましくは酢酸アンモニウムである。なお、これらのカルボン酸アンモニウムは、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１２６】
前記カルボン酸アンモニウムの使用量は、アントラニル酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜１０．０モル、更に好ましくは１．１〜６．０モルである。
【０１２７】
上記の反応は溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、ニトリル類、さらに好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリルが使用される。これらの溶媒は、単独で、あるいは二種以上を混合して使用しても良い。
【０１２８】
溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性等によって適宜調節するが、アントラニル酸誘導体１ｇに対して、好ましくは０〜５０ｇ、更に好ましくは０〜２０ｇ、特に好ましくは０〜５ｇである。
【０１２９】
上記の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、カルボン酸アンモニウム、アントラニル酸誘導体、ギ酸誘導体及び溶媒を混合して撹拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【０１３０】
生成物のキナゾリン−４−オン誘導体は、反応終了後、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【０１３１】
本発明の式（３）もしくは式（５）の化合物をそれぞれ、式（４）もしくは式（６）の化合物に変換する反応において使用する５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体もしくは４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体において、Ｒ6及びＲ8はアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等などの炭素原子数１〜１２のアルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１３２】
Ｒ7及びＲ9は、水素原子または炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１４のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素原子数６〜１４のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１３３】
Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１３４】
ｎ及びｍはそれぞれ、２〜４の整数を示す。
【０１３５】
上記反応において使用するギ酸誘導体としては、例えば、ギ酸；ギ酸メチル、ギ酸エチル等のギ酸エステル類；オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステル類等が挙げられるが、好ましくはギ酸エステル、オルトギ酸エステル、更に好ましくはオルトギ酸エステル、特に好ましくはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルが使用される。
【０１３６】
ギ酸誘導体の使用量は、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜３０モル、更に好ましくは１．１〜１０モルである。
【０１３７】
上記の反応において使用するカルボン酸アンモニウムとしては、例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム等の脂肪族カルボン酸アンモニウム類；安息香酸アンモニウム、ジクロロ安息香酸アンモニウム等の芳香族カルボン酸アンモニウム類が挙げられるが、好ましくは脂肪族カルボン酸アンモニウム、更に好ましくはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、特に好ましくは酢酸アンモニウムが使用される。なお、これらのカルボン酸アンモニウムは、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１３８】
カルボン酸アンモニウムの使用量は、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜１０．０モル、さらに好ましくは１．１〜６．０モルである。
【０１３９】
上記の反応は溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、ニトリル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリルが使用される。これらの溶媒は、単独または二種以上を混合して使用しても良い。
【０１４０】
溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性等によって適宜調節するが、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体１ｇに対して、好ましくは０〜５０ｇ、更に好ましくは０〜２０ｇ、特に好ましくは０〜５ｇである。
【０１４１】
上記の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気中にて、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体、ギ酸誘導体、カルボン酸アンモニウム及び溶媒を混合して撹拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【０１４２】
なお、生成物の６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンまたは７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンは、反応終了後、例えば、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【０１４３】
本発明の式（９）もしくは式（１０）の化合物からそれぞれ、式（３）もしくは式（５）の化合物を変換にする反応において使用する５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体もしくは４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体において、Ｒ6およびＲ8は、アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が炭素原子数１〜１２のアルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１４４】
Ｒ7およびＲ9は、水素原子または炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１４のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素原子数６〜１４のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１４５】
Ｘ1およびＸ2はハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１４６】
ｎおよびｍはそれぞれ、２〜４の整数を示す。
【０１４７】
上記の還元反応は、芳香族化合物に直接結合しているニトロ基をアミノ基に還元できる方法ならば特に限定されないが、金属触媒の存在下、水素雰囲気中またはギ酸存在下にて行うのが好ましい。
【０１４８】
前記金属原子としては、パラジウム、白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくともひとつの金属原子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭素、硫化白金／炭素、パラジウム−白金／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム／炭素、硫化白金／炭素、ラネーニッケルが使用される。なお、これらの金属触媒は、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１４９】
上記金属触媒の使用量は、金属原子換算で、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは５〜５００ｍｇである。
【０１５０】
上記水素の使用量は、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは３〜５０モル、更に好ましくは３〜１０モルである。
【０１５１】
上記ギ酸の使用量は、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｇ、更に好ましくは５〜５０ｇである。
【０１５２】
上記反応は溶媒の存在で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル等のカルボン酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸エステル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチルが使用される。なお、これらの溶媒は、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１５３】
溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性等によって適宜調節するが、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｇ、更に好ましくは３〜３０ｇである。
【０１５４】
上記の反応は、例えば、水素ガスの存在下（不活性ガスで希釈されていても良い）またはギ酸の存在下にて、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体、金属触媒及び溶媒を混合して撹拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜３００℃、更に好ましくは２０〜２００℃であり、反応圧力は、好ましくは０．１〜１０ＭＰａ、更に好ましくは０．１〜２ＭＰａである。
【０１５５】
上記の還元反応では、反応性を高めるために酸や活性炭を加えてもよく、酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類が挙げられるが、好ましくは有機酸、更に好ましくは酢酸が使用される。なお、これらの酸は、単独または二種以上を混合して使用しても良く、又、酸と活性炭を同時に使用しても構わない。
【０１５６】
上記酸の使用量は、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは０．０１〜２０モル、さらに好ましくは０．１〜５．０モルである。
【０１５７】
上記活性炭の使用量は、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体１ｇに対して、好ましくは０．０１〜１０ｇ、さらに好ましくは０．１〜５．０ｇである。
【０１５８】
生成物の５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシアントラニル酸誘導体は、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【０１５９】
次に、本発明の式（９）もしくは（１０）の化合物を、式（１５）もしくは式（１８）の化合物から製造する方法について説明する。
【０１６０】
この方法は、式（１５）もしくは式（１８）の化合物を、式（１７）もしくは式（２０）の化合物に変換する第一工程と、式（１７）もしくは式（２０）の化合物を、式（９）もしくは（１０）の化合物に変換する第二工程とからなる。
【０１６１】
次に、これらの二つの工程を順次説明する。
（Ａ）第一工程
第一工程は、塩基の存在下、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体と、ジハロゲノアルカンを有機溶媒中で反応させて、３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体とする工程である。
【０１６２】
第一工程で使用する３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体は、前記の一般式（１５）または式（１８）で示される。式（１５）及び（１８）において、Ｒ6及びＲ8は、アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などの炭素原子数１〜１２のアルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１６３】
Ｒ7及びＲ9は、水素原子または炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１４のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素原子数６〜１４のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【０１６４】
上記の第一工程では前記式（１６）もしくは式（１９）のジハロゲノアルカンが使用される。式（１６）もしくは式（１９）において、Ｘ３及びＸ４そしてＸ５及びＸ６は、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【０１６５】
ｎ及びｍはそれぞれ、２〜４の整数を示す。
【０１６６】
ジハロゲノアルカンの使用量は、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜１００モル、更に好ましくは１．１〜５０モル、特に好ましくは１．１〜１５モルである。
【０１６７】
第一工程において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に好ましくは炭酸カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１６８】
塩基の使用量は、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜２．９モル、更に好ましくは１．１〜２．５モル、特に好ましくは１．１〜２．０モルである。
【０１６９】
第一工程で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはケトン類、ニトリル類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独または二種以上を混合して使用しても良い。
【０１７０】
上記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性により適宜調節するが、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｇ、更に好ましくは５〜５０ｇである。
【０１７１】
第一工程は、例えば、不活性ガス雰囲気中、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体、ジハロゲノアルカン、塩基及び有機溶媒を混合して撹拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜２００℃、更に好ましくは４０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【０１７２】
また、第一工程において、反応系内に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の金属塩化物（好ましくは、アルカリ金属塩化物またはアルカリ土類金属塩化物）を存在させることによって、副生成物（例えば、１，３−ビス（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロパンのような生成物の二量体）の生成を抑制することができる。これらの金属塩化物は、単独または二種以上を混合して使用しても良い。
【０１７３】
金属塩化物の使用量は、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ヒドロキシ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは０．１〜２０モル、更に好ましくは０．５〜１０モルである。
【０１７４】
第一工程によって３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体が得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、一旦単離・精製した後に第二工程に使用しても良いが、単離・精製を行わずにそのまま第二工程に使用しても構わない。
【０１７５】
第一工程において、式（１７）で表わされる３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または式（２０）で表わされる４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体が得られる。式（１７）および（２０）において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｎおよびｍは、前記と同義であり、Ｘ1は、Ｘ3またはＸ4のいずれか一方を示し、Ｘ2は、Ｘ5またはＸ6の何れか一方を示す。
【０１７６】
（Ｂ）第二工程
第二工程は、アルカリ金属亜硝酸塩の存在下、３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体に硝酸を反応させてニトロ化させて、５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体とする工程である。
【０１７７】
この第二工程において使用する硝酸の量は、３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは１．０〜５０モル、更に好ましくは３．０〜１０モルである。なお、硝酸の濃度は、好ましくは４０〜８０質量％、更に好ましくは５０〜７０質量％である。
【０１７８】
第二工程において使用するアルカリ金属亜硝酸塩としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが挙げられるが、好ましくは亜硝酸ナトリウムが使用される。
【０１７９】
上記アルカリ金属亜硝酸塩の使用量は、３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体１モルに対して、好ましくは０．００１〜１モル、更に好ましくは０．０１〜０．５モルである。
【０１８０】
第二工程は溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸類が挙げられるが、好ましくは酢酸が使用される。なお、これらの溶媒は、単独または二種以上を混合して使用しても良い。
【０１８１】
溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性により適宜調節するが、３−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−３−ハロゲノアルコキシ安息香酸誘導体１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇ、更に好ましくは１．１〜２０ｇである。
【０１８２】
第二工程によって５−アルコキシ−４−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体または４−アルコキシ−５−ハロゲノアルコキシ−２−ニトロ安息香酸誘導体が得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【０１８３】
前記の式（４）の６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンおよび式（６）の７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンはそれぞれ、式（２４）の６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体および式（２５）の７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体に下記の方法によって容易に変換することができる。各式において、Ｒ6は、アルキル基であるが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシルなどの炭素原子数１〜１２のアルキル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
【０１８４】
Ｘ1およびＸ2は、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０１８５】
ｎおよびｍはそれぞれ、２〜４の整数を示す。
【０１８６】
上記の反応においてアミン化合物が使用されるが、このアミン化合物は、前記の式（２３）で示される。式（２３）において、Ｒ10及びＲ11は、水素原子または炭化水素基（ヘテロ原子を含んでいても良い）であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１４のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素原子数６〜１４のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。Ｒ10およびＲ11は、互いに結合して環（複素環も含む）を形成していてもよく、結合して環（複素環も含む）を形成させる基としては、例えば、ペンタメチレン基、１−メチルペンタメチレン基、３−メチルペンタメチレン基、３−オキシペンタメチレン基、３−チオペンタメチレン基等が挙げられる。
【０１８７】
前記アミン化合物の使用量は、６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンまたは７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オン１モルに対して、好ましくは１．０〜１００モル、更に好ましくは１．１〜１０モルである。
【０１８８】
上記の反応は溶媒の存在下または非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独で、または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１８９】
溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性等によって適宜調節するが、６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンまたは７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オン１ｇに対して、好ましくは０〜５０ｇ、更に好ましくは０〜２０ｇである。
【０１９０】
上記の反応は塩基の存在または非存在下において行われる。使用する塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ベンジルジメチルアミン、ベンジルジエチルアミン等の三級アミン；ピリジン、チルピリジン、ジメチルピリジン等のピリジン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、更に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用される。これらの塩基は、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
【０１９１】
塩基の使用量は、６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンまたは７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オン１モルに対して、好ましくは０〜２０モル、更に好ましくは０〜１０モルである。
上記の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、６−アルコキシ−７−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オンまたは７−アルコキシ−６−ハロゲノアルコキシキナゾリン−４−オン、アミン化合物及び溶媒を混合して撹拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜２００℃、更に好ましくは４０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【０１９２】
なお、生成物の６−アルコキシ−７−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体または７−アルコキシ−６−アミノアルコキシキナゾリン−４−オン誘導体は、反応終了後、例えば、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【実施例】
【０１９３】
次に本発明の実施例を記載する。
【０１９４】
［実施例Ｉ−１］（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヨードアントラニル酸１．００ｇ（３．８ミリモル）、オルトギ酸メチル０．８１ｇ（７．６ミリモル）、酢酸アンモニウム０．５９ｇ（７．６ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、淡灰色結晶として６−ヨードキナゾリン−４−オン０．９７ｇを得た（単離収率：９３％）。
【０１９５】
６−ヨードキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；２５９℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８〜８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２７３（Ｍ＋１）
【０１９６】
［実施例Ｉ−２］（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−１において、オルトギ酸メチルの量を１．６１ｇ（１５．２ミリモル）に、酢酸アンモニウムの量を１．１７ｇ（１５．２ミリモル）に変えたこと以外は、実施例Ｉ−１と同様に反応を行った。その結果、６−ヨードキナゾリン−４−オンが０．９８ｇ生成していた（反応収率：９４％）。
【０１９７】
［実施例Ｉ−３］（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−２において、オルトギ酸メチルの量を３．６０ｇ（３４ミリモル）に変え、メタノールを使用しなかったこと以外は、実施例Ｉ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨードキナゾリン−４−オンが０．９４ｇ生成していた（反応収率：９１％）。
【０１９８】
［実施例Ｉ−４］（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−２において、メタノールをアセトニトリルに変えたこと以外は、実施例Ｉ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨードキナゾリン−４−オンが０．９８ｇ生成していた（反応収率：９４％）。
【０１９９】
［実施例Ｉ−５］（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−２において、酢酸アンモニウムを２，４−ジクロロ安息香酸アンモニウム３．２０ｇ（１５．２ミリモル）に変えたこと以外は、実施例Ｉ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨードキナゾリン−４−オン０．９７ｇが生成していた（反応収率：９０％）。
【０２００】
［実施例Ｉ−６］（６−ヨードキナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−２において、酢酸アンモニウムをギ酸アンモニウム０．９５ｇ（１５．２ミリモル）に変えたこと以外は、実施例Ｉ−２と同様に反応を行った。反応終了後、実施例Ｉ−１と同様に反応液を処理し、淡灰色結晶として６−ヨードキナゾリン−４−オン０．８８ｇを得た（単離収率：８５％）。
【０２０１】
［実施例Ｉ−７］（７−クロロキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、４−クロロアントラニル酸１．００ｇ（５．８ミリモル）、オルトギ酸メチル２．４７ｇ（２３．３ミリモル）、酢酸アンモニウム１．８０ｇ（２３．３ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、白色結晶として７−クロロキナゾリン−４−オン０．９６ｇを得た（単離収率：９２％）。
【０２０２】
７−クロロキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；２４６〜２４７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１０〜８．１４（２Ｈ，ｍ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１８１（Ｍ＋１）
【０２０３】
［実施例Ｉ−８］（６−ニトロキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ニトロアントラニル酸１．００ｇ（５．５ミリモル）、オルトギ酸メチル２．３３ｇ（２２．０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．６９ｇ（２２．０ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、黄色結晶として６−ニトロキナゾリン−４−オン０．９１ｇを得た（単離収率：８７％）。
【０２０４】
６−ニトロキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；２７７〜２７８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１９２（Ｍ＋１）
【０２０５】
［実施例Ｉ−９］（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、４，５−ジメトキシアントラニル酸１．００ｇ（５．１ミリモル）、オルトギ酸メチル２．１５ｇ（２０．３ミリモル）、酢酸アンモニウム１．５６ｇ（２０．３ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、褐色結晶として６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オン０．９６ｇを得た（単離収率：９２％）。
【０２０６】
６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；２９４〜２９５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０７（Ｍ＋１）
【０２０７】
［実施例Ｉ−１０］（６−ニトロ−７−クロロキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、４−クロロ−５−ニトロアントラニル酸０．９４ｇ（４．３ミリモル）、オルトギ酸メチル１．９６ｇ（１８．５ミリモル）、酢酸アンモニウム１．４２ｇ（１８．５ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、黄色結晶として６−ニトロ−７−クロロキナゾリン−４−オン０．８８ｇを得た（単離収率：９０％）。
【０２０８】
６−ニトロ−７−クロロキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；３００℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｓ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２２６（Ｍ＋１）
【０２０９】
［実施例Ｉ−１１］（６−ヒドロキシキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ヒドロキシアントラニル酸１．００ｇ（６．６ミリモル）、オルトギ酸メチル２．８０ｇ（２６．４ミリモル）、酢酸アンモニウム２．００ｇ（２６．４ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、淡灰色結晶として６−ヒドロキシキナゾリン−４−オン０．７８ｇを得た（単離収率：７４％）。
【０２１０】
６−ヒドロキシキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；３３２〜３３３℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、１２．６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１６３（Ｍ＋１）
【０２１１】
［実施例Ｉ−１２］（６−カルボキシキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−カルボキシアントラニル酸１．００ｇ（５．５ミリモル）、オルトギ酸メチル２．３０ｇ（２２．０ミリモル）、酢酸アンモニウム１．７０ｇ（２２．０ミリモル）及びメタノール４．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水４０ｍＬ及び１モル／Ｌ塩酸１０ｍＬを加えて１５分間撹拌させた後に濾過し、黄色結晶として純度９１％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）６−カルボキシキナゾリン−４−オン０．９６ｇを得た（単離収率：８４％）。
【０２１２】
６−カルボキシキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１９１（Ｍ＋１）
【０２１３】
［実施例Ｉ−１３］（キナゾリン−４−オンの合成）
内容積２ｍＬのステンレス製耐圧容器に、アントラニル酸メチル３０２ｍｇ（２．０ミリモル）、オルトギ酸メチル４２４ｍｇ（４．０ミリモル）、酢酸アンモニウム３０８ｍｇ（４．０ミリモル）及びメタノール１．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、キナゾリン−４−オンが２８５ｍｇ生成していた（反応収率：９８％）。
【０２１４】
［実施例Ｉ−１４］（キナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−１３において、メタノールをアセトニトリルに変えたこと以外は、実施例Ｉ−１３と同様に反応を行った。その結果、キナゾリン−４−オンが２７７ｍｇ生成していた（反応収率：９５％）。
【０２１５】
［実施例Ｉ−１５］（キナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｉ−１３において、メタノールをＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンに変えたこと以外は、実施例Ｉ−１３と同様に反応を行った。その結果、キナゾリン−４−オンが２６７ｍｇ生成していた（反応収率：９１％）。
【０２１６】
［実施例Ｉ−１６］（６−ニトロ−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ニトロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）アントラニル酸０．６５ｇ（２．５ミリモル）、オルトギ酸メチル１．０６ｇ（１０．０ミリモル）、酢酸アンモニウム０．７７ｇ（１０．０ミリモル）及びメタノール６．０ｍＬを加え、１４０℃で６．５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水５０ｍＬを加え、析出した結晶を濾過して減圧下で乾燥させ、灰色結晶として６−ニトロ−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４−オン０．５２ｇを得た（単離収率：７９％）。
【０２１７】
６−ニトロ−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；１．８６〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６６（Ｍ＋１）
【０２１８】
［実施例Ｉ−１７］（６−ニトロ−７−ヒドロキシキナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−ニトロ−４−ヒドロキシアントラニル酸０．５０ｇ（７．５ミリモル）、オルトギ酸メチル０．８０ｇ（７．５ミリモル）、酢酸アンモニウム０．５８ｇ（７．５ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１２０℃で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下でメタノールを留去した後、反応液に水５ｍＬを加えた。析出した結晶を濾過して減圧下で乾燥させ、黄色結晶として６−ニトロ−７−ヒドロキシキナゾリン−４−オン０．２９ｇを得た（単離収率：５５％）。
【０２１９】
６−ニトロ−７−ヒドロキシキナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２０８（Ｍ＋１）
【０２２０】
［実施例Ｉ−１８］（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）アントラニル酸１．００ｇ（２．８ミリモル）、オルトギ酸メチル０．９３ｇ（８．８ミリモル）、酢酸アンモニウム０．６７ｇ（８．８ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、９５℃で８時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。次いで、濃縮物をメタノール２０ｍＬで再結晶させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オン０．８５ｇを得た（単離収率：８３％）。
【０２２１】
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ（ｐｐｍ））；３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．８６〜３．８８（４Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２９５（Ｍ＋１）
【０２２２】
［実施例１−１９］（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）アントラニル酸エチル１．０２ｇ（３．３ミリモル）、オルトギ酸メチル０．９６ｇ（９．１ミリモル）、酢酸アンモニウム０．６９ｇ（９．１ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１１０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。次いで、濃縮物をメタノール２０ｍＬで再結晶させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オン０．８７ｇを得た（単離収率：９１％）。
【０２２３】
［実施例Ｉ−２０］（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
内容積１００ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）アントラニル酸メチル５．８０ｇ（１７．９ミリモル）、オルトギ酸メチル３．７９ｇ（３５．８ミリモル）、酢酸アンモニウム２．５６ｇ（３３．２ミリモル）及びメタノール３０ｍＬを加え、１１５℃で５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。次いで、濃縮物をメタノール１００ｍＬで再結晶させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン４．９７ｇを得た（単離収率：８７％）。
【０２２４】
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；２．０８〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３２０（Ｍ＋１）
【０２２５】
［実施例Ｉ−２１］（６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−メトキシ−４−（３−ピペリジノプロポキシ）アントラニル酸メチル１．００ｇ（３．１ミリモル）、オルトギ酸メチル０．９９ｇ（９．３ミリモル）、酢酸アンモニウム０．７２ｇ（９．３ミリモル）及びメタノール５．０ｍＬを加え、１２０℃で５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オン０．８９ｇが生成していた（反応収率：９０％）。
【０２２６】
［実施例ＩＩ−１］（４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．００ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の２−ブロモ−１−クロロエタン１．０４ｇ（７．１４ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム０．８５ｇ（６．０４ミリモル）及びアセトニトリル３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタン２０ｍＬを加えて結晶を析出させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３４ｇを得た（単離収率：９７．８％）。
【０２２７】
４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；６１〜６２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；３．６５〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２２８】
［実施例ＩＩ−２］（４−（２−クロロエトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、実施例ＩＩ−１で合成した純度９８％の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（４．０９ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．０３ｇ（０．４０ミリモル）及び酢酸１．２５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１．７２ｇ（１６．５ミリモル）をゆるやかに滴下し、４０〜５０℃で５時間反応させた。反応終了後、水５ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水５ｍＬで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（２−クロロエトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル１．１２ｇを得た（単離収率：９３．０％）。
【０２２９】
４−（２−クロロエトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；１１６〜１１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；３．６５〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２３０】
［実施例ＩＩ−３］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン１．１５ｇ（７．１４ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム０．８５ｇ（６．０４ミリモル）及びアセトニトリル３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタンを加えて結晶を析出させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３４ｇを得た（単離収率：９７．８％）。
【０２３１】
４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；９８〜９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２７〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２３２】
［実施例ＩＩ−４］（４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、実施例ＩＩ−３と同様な方法で合成した純度９９％の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１０．１ｇ（３８．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０，２７ｇ（３．８７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃〜５０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１６．２ｇ（１５４．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル１０．９ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０２３３】
４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった
融点；６３〜６４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２９〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２３４】
［実施例ＩＩ−５］（４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン１１．２ｇ（７１．４ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム８．５２ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトン４０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、撹拌しながら還流（５２〜５７℃）させた。次いで、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）をアセトン４０ｍＬに溶解した溶液を３０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを主として含む溶液１７．０ｇを得た。
【０２３５】
次いで、撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、先に得られた４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを主として含む溶液１４．０ｇ、亜硝酸ナトリウム０．２０ｇ（２．６０ミリモル）及び酢酸１７．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃〜５０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸２２．４ｇ（２１５．２ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で２時間反応させた。反応終了後、温水４２ｍＬを加えて有機層を分離し、温水で洗浄した。この有機層を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル１５．７ｇが生成していた（反応収率：９６．２％）。
【０２３６】
［実施例ＩＩ−６］（４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１リットルのガラス製フラスコに、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン１０５．９ｇ（６５９ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム５８．１ｇ（４１１ミリモル）及びアセトン３００ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、撹拌しながら還流（５２〜５７℃）させた。次いで、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル５１．０ｇ（２７４ミリモル）をアセトン２００ｍＬに溶解した溶液を３０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを主として含む３−ブロモ−１−クロロプロパン溶液１３８．０ｇを得た。
【０２３７】
次いで、撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５００ｍＬのガラス製フラスコに、先に得られた４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを主として含む３−ブロモ−１−クロロプロパン溶液１３８．０ｇ、亜硝酸ナトリウム０．９３ｇ（１３．７ミリモル）及び酢酸９０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃〜５０℃にまで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１１１．５ｇ（２１５．２ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で２時間反応させた。反応終了後、温水２１０ｍＬを加えて有機層を分離し、温水２１０ｍＬで洗浄した。この有機層を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル７８．７ｇが生成していた（反応収率：９４．５％）。
【０２３８】
［実施例ＩＩ−７］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）及びアセトニトリル１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３８ｇが生成していた（反応収率：９７．０％）。
【０２３９】
［実施例ＩＩ−８］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン３．１７ｇ（１９．８ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）及びアセトニトリル１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．４１ｇが生成していた（反応収率：９８．９％）。
【０２４０】
［実施例ＩＩ−９］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）及びメチルエチルケトン１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（７７〜８２℃）、撹拌しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３６ｇが生成していた（反応収率：９５．４％）。
【０２４１】
［実施例ＩＩ−１０］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）及びメタノール３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（６２〜６７℃）、撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．２３ｇが生成していた（反応収率：８６．５％）。
【０２４２】
［実施例ＩＩ−１１］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、撹拌しながら５２〜５７℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル０．８５ｇが生成していた（反応収率：５９．８％）。
【０２４３】
［実施例ＩＩ−１２］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）及びアセトン１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（５５〜６０℃）、撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３８ｇが生成していた（反応収率：９７．２％）。
【０２４４】
［実施例ＩＩ−１３］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）、アセトン５ｍＬ及びアセトニトリル５ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（７０〜７５℃）、撹拌しながら５時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．４１ｇが生成していた（反応収率：９９．３％）。
【０２４５】
［実施例ＩＩ−１４］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）、塩化カリウム１．０２ｇ（１３．７ミリモル）及びアセトン１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（５５〜６０℃）、撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３９ｇが生成していた（反応収率：９８．２％）。
【０２４６】
［実施例ＩＩ−１５］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（５．４９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン２．１２ｇ（１３．２ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム１．１６ｇ（８．２４ミリモル）、塩化ナトリウム１．０２ｇ（１７．５ミリモル）及びアセトン１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（５５〜６０℃）、撹拌しながら１０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析（絶対定量法）したところ、４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．４１ｇが生成していた（反応収率：９９．５％）。
【０２４７】
［実施例ＩＩ−１６］（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、純度９９質量％の１，３−ジブロモプロパン１２．５ｇ（６０．４ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム８．５ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトニトリル３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒；ｎ−ヘキサン）で精製し、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１５．１ｇを得た（単離収率：８８．８％）。
【０２４８】
４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；６５〜６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．０１〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２４９】
［実施例ＩＩ−１７］（５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、実施例ＩＩ−１６で合成した純度９８％の４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（３３．０ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２３ｇ（３．３０ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１３．８ｇ（１３２．０ミリモル）をゆるやかに滴下し、４０℃〜５０℃で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１０．７ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０２５０】
５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった
融点；７１〜７２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．３７〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２５１】
［実施例ＩＩ−１８］（４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、純度９９質量％の４−ブロモ−１−クロロブタン１２．６ｇ（７１．４ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム８．５ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトニトリル３００ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒；ｎ−ヘキサン）で精製し、無色液体として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１３．６ｇを得た（単離収率：９０．０％）。
【０２５２】
４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルは、以下の物性値で示される新規化合物である。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；１．９６〜２．０７（４Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０２５３】
［実施例ＩＩ−１９］（５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、実施例ＩＩ−１８で合成した純度９９％の４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１０．１ｇ（３６．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２５ｇ（３．６７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１１５．４ｇ（１４６．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、４０℃〜５０℃で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１０．９ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０２５４】
５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルは、以下の物性値で示される新規化合物である。
融点；７４〜７５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；１．９５〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）
【０２５５】
［実施例ＩＩ−２０］（３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、純度９８質量％の３−ブロモ−１−クロロプロパン１１．５ｇ（７１．４ミリモル）、純度９８質量％の炭酸カリウム８．５ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトン３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮物にｎ−ヘプタンを加えて結晶を析出させた。結晶を濾過した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル１３．７ｇを得た（単離収率：９５．８％）。
【０２５６】
３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；４６〜４８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２７〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２５７】
［実施例ＩＩ−２１］（４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、実施例ＩＩ−２０で合成した純度９９％の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル１０．１ｇ（３８．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２７ｇ（３．８７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１６．２ｇ（１５４．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、４０℃〜５０℃で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１１．３ｇを得た（単離収率：９５．０％）。
【０２５８】
４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；６３〜６４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２８〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）
【０２５９】
［参考例ＩＩＩ−１］（４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．００ｇ（５．４９ミリモル）、２−ブロモ−１−クロロエタン１．０２ｇ（７．１４ミリモル）、炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０４ミリモル）及びアセトニトリル３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタン２０ｍＬを加えて結晶を析出させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．３４ｇを得た（単離収率：９７．８％）。
【０２６０】
４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；６１〜６２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；３．６５〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２６１】
［参考例ＩＩＩ−２］（５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１で合成した純度９８％の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１．０２ｇ（４．０８ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．０３ｇ（０．４０ミリモル）及び酢酸１．２５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１．７２ｇ（１６．５ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水５ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水５ｍＬで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１．１２ｇを得た（単離収率：９３．０％）。
【０２６２】
５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；１１６〜１１７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；３．６５〜３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）
【０２６３】
［実施例ＩＩＩ−１］（５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−２にて合成した純度９８％の５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１．０２ｇ（３．４５ミリモル）及びメタノール２０ｍＬを加え、撹拌しながら５０℃まで加熱した。次いで、同温度で３質量％硫化白金／炭素（６５．７％含水品）０．５ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分．の速度で吹き込みながら、同温度で１時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸メチル０．９１ｇを得た（単離収率：９３．０％）。
【０２６４】
５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；１１２〜１１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８１〜３．９２（２Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．１５（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）
【０２６５】
［参考例ＩＩＩ−３］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、３−ブロモ−１−クロロプロパン１１．２ｇ（７１．４ミリモル）、炭酸カリウム８．３ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトニトリル３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタンを加えて結晶を析出させた。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１４．０ｇを得た（単離収率：９７．８％）。
【０２６６】
４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；９８〜９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２７〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７，（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２６７】
［参考例ＩＩＩ−４］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−３で合成した純度９９％の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１０．１ｇ（３８．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２７ｇ（３．８７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１６．２ｇ（１５４．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１０．９ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０２６８】
５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった
融点；６３〜６４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２９〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２６９】
［実施例ＩＩＩ−２］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−４にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル２．０２ｇ（６．５８ミリモル）及びメタノール４０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、同温度で５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．２ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチル１．７９ｇを得た（単離収率：９８．１％）。
【０２７０】
５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；９８〜９９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２６〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４６（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）
【０２７１】
［実施例ＩＩＩ−３］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
内容積５０ｍＬの耐圧容器に、参考例ＩＩＩ−４にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル２．０２ｇ（６．５８ミリモル）、展開ラネーニッケル２．０ｇ及びメタノール４０ｍＬを加え、反応系内を水素で置換した後に締め込み、水素圧０．９ＭＰａ（ゲージ圧）、９０〜１００℃で２４時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルが１．７１ｇ生成していた（反応収率：９５．０％）。
【０２７２】
［実施例ＩＩＩ−４］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び水素ガスを充填した風船を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−４にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１．０１ｇ（３．２９ミリモル）、３質量％硫化白金／炭素（６５．７％含水品）０．２ｇ及びメタノール４０ｍＬを加え、水素雰囲気にて、４０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルが０．８８ｇ生成していた（反応収率：９８．０％）。
【０２７３】
［実施例ＩＩＩ−５］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−４にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１．０１ｇ（３．２９ミリモル）、１０質量％パラジウム／炭素０．５ｇ及びギ酸１０ｍＬを加え、６０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルが０．７８ｇ生成していた（反応収率：８７．０％）。
【０２７４】
［実施例ＩＩＩ−６］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−４にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１．０１ｇ（３．２９ミリモル）、展開ラネーニッケル１．０ｇ及びギ酸１０ｍＬを加え、７０℃で８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルが０．７７ｇ生成していた（反応収率：８５．０％）。
【０２７５】
［実施例ＩＩＩ−７］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−４にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１．０１ｇ（３．２９ミリモル）、１０質量％パラジウム／炭素０．４６ｇ及びメタノール１６ｍＬを加え、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、３０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルが０．８５ｇ生成していた（反応収率：９５．２％）。
【０２７６】
［参考例ＩＩＩ−５］（４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン１２．４ｇ（６０．４ミリモル）、炭酸カリウム８．３ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトニトリル３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒；ｎ−ヘキサン）で精製し、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１５．１ｇを得た（単離収率：８８．８％）。
【０２７７】
４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；６５〜６６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．０１〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２７８】
［参考例ＩＩＩ−６］（５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−５で合成した純度９８％の４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（３３．０ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２３ｇ（３．３０ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１３．８ｇ（１３２．０ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１０．７ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０２７９】
５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった
融点；７１〜７２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．３７〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２８０】
［実施例ＩＩＩ−８］（５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−６にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル２．０２ｇ（５．７５ミリモル）及びメタノール４０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、同温度で５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．２ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）アントラニル酸メチル１．８３ｇを得た（単離収率：９８．１％）。
【０２８１】
５−メトキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）アントラニル酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点；１００〜１０１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．３４〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、５．５５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）
【０２８２】
［参考例ＩＩＩ−７］（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸の合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−３と同様な方法で合成した純度９９％の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１８．２ｇ（６９．７ミリモル）、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６９．７ｍＬ及びメタノール６９．７ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、４０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を１０℃まで冷却した後、２モル／Ｌ塩酸６９．７ｍＬを加えて中和すると結晶が析出した。結晶を濾過した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸１６．２ｇを得た（単離収率：９３．８％）。
【０２８３】
４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸の物性値は、以下の通りであった。
融点；１５０〜１５２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；３．２３〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２８４】
［参考例ＩＩＩ−８］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸の合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−７で合成した純度９８％の４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸１６．２ｇ（６５．４ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．４５ｇ（６．５４ミリモル）及び酢酸２０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸２７．６ｇ（２６２．０ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸１７．９ｇを得た（単離収率：９３．０％）。
【０２８５】
５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸の物性値は、以下の通りであった。
融点；１５５〜１５６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．３７〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）
【０２８６】
［実施例ＩＩＩ−９］（５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸の合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−８にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸２．０４ｇ（６．９０ミリモル）及びメタノール４０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、同温度で５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．２ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸１．８３ｇを得た（単離収率：９７．０％）。
【０２８７】
５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点；１６４〜１６５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．１５〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０２８８】
［参考例ＩＩＩ−９］（４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、４−ブロモ−１−クロロブタン１２．５ｇ（７１．４ミリモル）、炭酸カリウム８．３ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトニトリル３００ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒；ｎ−ヘキサン）で精製し、無色液体として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１３．６ｇを得た（単離収率：９０．０％）。
【０２８９】
４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；１．９６〜２．０７（４Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０２９０】
［参考例ＩＩＩ−１０］（５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−９で合成した純度９９％の４−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１０．１ｇ（３６．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２５ｇ（３．６７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１１５．４ｇ（１４６．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１０．９ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０２９１】
５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；７４〜７５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；１．９５〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）
【０２９２】
［実施例ＩＩＩ−１０］（５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１０にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル２．０２ｇ（６．２９ミリモル）及びメタノール４０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、同温度で５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．２ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）アントラニル酸メチル１．８１ｇを得た（単離収率：９８．１％）。
【０２９３】
５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）アントラニル酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点；８５〜８６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；１．９２〜２．９０（４Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．１３（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）
【０２９４】
［参考例ＩＩＩ−１１］（３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、純度９８質量％の３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル１０．２ｇ（５４．９ミリモル）、３−ブロモ−１−クロロプロパン１１．２ｇ（７１．４ミリモル）、炭酸カリウム８．３ｇ（６０．４ミリモル）及びアセトン３０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気にて、還流下（８０〜８５℃）、撹拌しながら８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮物にｎ−ヘプタンを加えて結晶を析出させた。結晶を濾過した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル１３．７ｇを得た（単離収率：９５．８％）。
【０２９５】
３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；４６〜４８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２７〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【０２９６】
［参考例ＩＩＩ−１２］（４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１１で合成した純度９９％の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル１０．１ｇ（３８．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２７ｇ（３．８７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１６．２ｇ（１５４．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル１１．３ｇを得た（単離収率：９５．０％）。
【０２９７】
４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；６３〜６４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．２８〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）
【０２９８】
［実施例ＩＩＩ−１１］（４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１２にて合成した純度９９％の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル２．０２ｇ（６．５８ミリモル）及びメタノール４０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、同温度で５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．２ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチル１．８０ｇを得た（単離収率：９８．１％）。
【０２９９】
４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチルの物性値は、以下の通りであった。
融点；９２〜９３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．１９〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．１３（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）
【０３００】
［参考例ＩＩＩ−１３］（３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸の合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１１と同様な方法で合成した純度９９％の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル１８．２ｇ（６９．７ミリモル）、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６９．７ｍＬ及びメタノール６９．７ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、４０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を１０℃まで冷却した後、２モル／Ｌ塩酸６９．７ｍＬを加えて中和すると結晶が析出した。結晶を濾過した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として（純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸１７．２ｇを得た（単離収率：９５．８％）。
【０３０１】
３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸の物性値は、以下の通りであった。
融点；１５２〜１５３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．１４〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０２】
［参考例ＩＩＩ−１４］（４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸の合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１３にて合成した純度９９％の３−（３−クロロプロポキシ）−４−メトキシ安息香酸９．５７ｇ（３８．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２７ｇ（３．８７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１６．２ｇ（１５４．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で５時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬそしてｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸１０．４ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０３０３】
４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸の物性値は、以下の通りであった。
融点；１６２〜１６３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；１．９８〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、１３．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０４】
［実施例ＩＩＩ−１２］（４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸の合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１４にて合成した純度９９％の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸４．００ｇ（１３．５ミリモル）及びメタノール４０ｍＬを加え、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、同温度で５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．４ｇを加えた後、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で４時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸３．５２ｇを得た（単離収率：９８．１％）。
【０３０５】
４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点；１１５〜１１６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ（ｐｐｍ））；２．０５〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．７４〜３．９０（４Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、８．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０６】
［参考例ＩＩＩ−１５］（４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸の合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１と同様な方法で合成した純度９８％の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル１７．４０ｇ（６９．７ミリモル）、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６９．７ｍＬ及びメタノール６９．７ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、４０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を１０℃まで冷却した後、２モル／Ｌ塩酸６９．７ｍＬを加えて中和した。次いで、減圧下にてメタノールを留去させ、再び反応液を１０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸１５．５ｇを得た（単離収率：９５．２％）。
【０３０７】
４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸の物性値は、以下の通りであった。
融点；２０５〜２０６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．９３〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．３３（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、１２．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３０８】
［参考例ＩＩＩ−１６］（５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸の合成）
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１５で合成した純度９９％の４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸９．０ｇ（３８．７ミリモル）、亜硝酸ナトリウム０．２７ｇ（３．８７ミリモル）及び酢酸１２．５ｍＬを加え、撹拌しながら５０℃まで加熱した。次いで、６０質量％硝酸１６．２ｇ（１５４．８ミリモル）をゆるやかに滴下し、同温度で１０時間反応させた。反応終了後、水２０ｍＬを加えて２０℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過後、水３０ｍＬ、ｎ−ヘプタン３０ｍＬの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸９．９１ｇを得た（単離収率：９２．０％）。
【０３０９】
５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸の物性値は、以下の通りであった。
融点；１７２〜１７３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９３〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．４７（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、１３．６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３１０】
［実施例ＩＩＩ−１３］（５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸の合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、参考例ＩＩＩ−１６にて合成した純度９９％の５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸３．７６ｇ（１３．５ミリモル）、メタノール４０ｍＬ及び５質量％パラジウム／炭素（４９％含水品）０．４ｇを加えた後、撹拌しながら４０℃まで加熱した。次いで、常圧下で水素を５０ｍＬ／分の速度で吹き込みながら、同温度で４時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過した後に減圧下で濃縮すると結晶が析出した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸３．２７ｇを得た（単離収率：９８．１％）。
【０３１１】
５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点；１８２〜１８３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．９３〜３．９７（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３１（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３１２】
［実施例ＩＶ−１］（６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積１０００ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチル１６１．５ｇ（０．５９モル）、オルトギ酸メチル１５６．５ｇ（１．４８モル）、酢酸アンモニウム１１３．７ｇ（１．４８モル）及びメタノール３００ｍＬを加えて締め込み、９０〜９５℃で８時間反応させた。その際の圧力は０．１〜０．３ｍｐａ（ゲージ圧）であった。反応終了後、水６００ｍＬを加え、０〜１０℃で１時間撹拌させると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を水６００ｍＬで洗浄後、減圧下６０℃で乾燥させ、白色結晶として６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１５２．８ｇを得た（単離収率：９４％）。
【０３１３】
なお、６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
融点；２５９℃
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６９（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；２．１９〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３１．４、４１．８、５５．７、６５．２、１０５．１、１０８．７、１１５．７、１４３．８、１４４．７、１４８．５、１５３．４、１６０．０
元素分析；炭素５３．４１％、水素４．９０％、窒素１０．０５％、（理論値（Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3）；炭素５３．６４％、水素４．８８％、窒素１０．４３％）
【０３１４】
［実施例ＩＶ−２］（７−メトキシ−６−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、４−メトキシ−５−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチル１．０ｇ（３．７ミリモル）、オルトギ酸メチル０．９３ｇ（８．８ミリモル）、酢酸アンモニウム０．６７ｇ（８．８ミリモル）及びメタノール５ｍＬを加えて締め込み、９０〜９５℃で８時間反応させた。反応終了後、水５０ｍＬを加え、２５℃で１時間撹拌させると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を減圧下６０℃で乾燥させ、白色結晶として７−メトキシ−６−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン０．８９ｇを得た（単離収率：９１％）。
【０３１５】
なお、７−メトキシ−６−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンは以下の物性値で示される新規な化合物である。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６９（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；２．１９〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３１６】
［実施例ＩＶ−３］（６−メトキシ−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−メトキシ−４−（２−クロロエトキシ）アントラニル酸メチル１．０ｇ（３．９ミリモル）、オルトギ酸メチル１．０２ｇ（９．６ミリモル）、酢酸アンモニウム０．７４ｇ（９．６ミリモル）及びメタノール５ｍＬを加えて締め込み、９０〜９５℃で８時間反応させた。反応終了後、水５０ｍＬを加え、２５℃で１時間撹拌させると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を減圧下６０℃で乾燥させ、灰色結晶として６−メトキシ−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−オン０．８７ｇを得た（単離収率：８９％）。
【０３１７】
なお、６−メトキシ−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−オンは以下の物性値で示される新規な化合物である。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２５５（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３１８】
［実施例ＩＶ−４］（６−メトキシ−７−（４−クロロブトキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−メトキシ−４−（４−クロロブトキシ）アントラニル酸メチル１．１ｇ（３．５ミリモル）、オルトギ酸メチル０．９２ｇ（８．８ミリモル）、酢酸アンモニウム０．６７ｇ（８．８ミリモル）及びメタノール５ｍＬを加えて締め込み、９０〜９５℃で８時間反応させた。反応終了後、水５０ｍＬを加え、２５℃で１時間撹拌させると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を減圧下６０℃で乾燥させ、灰色結晶として６−メトキシ−７−（４−クロロブトキシ）キナゾリン−４−オン０．９４ｇを得た（単離収率：９６％）。
【０３１９】
なお、６−メトキシ−７−（４−クロロブトキシ）キナゾリン−４−オンは以下の物性値で示される新規な化合物である。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２８３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；１．８８〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１３〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、１２．１（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３２０】
［参考例Ｖ−１］（６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積１０００ｍＬのステンレス製耐圧容器に、５−メトキシ−４−（３−クロロプロポキシ）アントラニル酸メチル１６１．５ｇ（０．５９モル）、オルトギ酸メチル１５６．５ｇ（１．４８モル）、酢酸アンモニウム１１３．７ｇ（１．４８モル）及びメタノール３００ｍＬを加えて締め込み、９０〜９５℃で８時間反応させた。その際の圧力は０．１〜０．３ｍｐａ（ゲージ圧）であった。反応終了後、水６００ｍＬを加え、０〜１０℃で１時間撹拌させると結晶が析出したので濾過した。得られた結晶を水６００ｍＬで洗浄後、減圧下６０℃で乾燥させ、白色結晶として６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１５２．８ｇを得た（単離収率：９４％）。
【０３２１】
なお、６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
融点；２５９℃
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６９（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；２．１９〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；３１．４、４１．８、５５．７、６５．２、１０５．１、１０８．７、１１５．７、１４３．８、１４４．７、１４８．５、１５３．４、１６０．０
元素分析；炭素５３．４１％、水素４．９０％、窒素１０．０５％、（理論値（Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3）；炭素５３．６４％、水素４．８８％、窒素１０．４３％）
【０３２２】
［実施例Ｖ−１］（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５００ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン９５．０ｇ（０．３５４モル）、モルホリン１５４．２ｇ（１．７７モル）及びｓｅｃ−ブチルアルコール３８０ｍＬを加え、撹拌しながら１０５℃で１８時間反応させた。反応終了後、メタノール３８０ｍＬを加えて７０℃で３０分間撹拌した後、次いで、反応液を室温まで冷却して室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾過後、メタノール１９０ｍＬに加えて撹拌しながら洗浄後、再び濾過した後に減圧下６０℃で乾燥させて、白色結晶として純度９８．８１％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン１０４ｇを得た（単離収率：９２％）。
【０３２３】
なお、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３２０（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；２．０８〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
元素分析；炭素５９．７１％、水素６．６２％、窒素１３．１０％、（理論値（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ4）；炭素６０．１７％、水素６．６３％、窒素１３．１６％）
【０３２４】
［実施例Ｖ−２］（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン塩酸塩の合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０００ｍＬのガラス製容器に、実施例Ｖ−１と同様な方法で合成した６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン９０ｇ（０．２８４モル）、１２モル／Ｌ塩酸９４ｍＬ（１．１３モル）及びメタノール１８０ｍＬを加え、撹拌しながら室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液にアセトン３６０ｍＬを加えて５℃まで冷却して１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、純度９９．１６％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン塩酸塩の粗結晶１１３ｇを得た。更に、この粗結晶１０５ｇとメタノール７００ｍＬを混合して、６０℃で１時間撹拌させた。撹拌終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を濾過して減圧下で乾燥させ、純度９９．７４％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン塩酸塩９８ｇを得た。
【０３２５】
［実施例Ｖ−３］（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２５ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン２．０ｇ（７．４ミリモル）及びモルホリン６．４５ｇ（７４ミリモル）を加え、撹拌しながら１０５℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが２．１７ｇ生成していた（反応収率：９２％）。
【０３２６】
［実施例Ｖ−４］（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積１０ｍＬのステンレス製耐圧容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１．０ｇ（３．７ミリモル）及びモルホリン１．６１ｇ（１８．５ミリモル）及びメタノール４ｍＬを加え、撹拌しながら１０５℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが１．１０ｇ生成していた（反応収率：９３％）。
【０３２７】
［実施例Ｖ−５］（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積５ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン０．５ｇ（１．９ミリモル）及びモルホリン０．５ｇ（５．７ミリモル）及び４．０モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬ（４．０ミリモル）を加え、撹拌しながら５０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが０．５７ｇ生成していた（反応収率：９４％）。
【０３２８】
［実施例Ｖ−６］（６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１５．０ｇ（５５．８ミリモル）、ピペリジン１３．８５ｇ（１６３ミリモル）及び４．０モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２８．４ｍＬ（１１３．６ミリモル）を加え、撹拌しながら５５℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、減圧下で未反応のピペリジンを留去し、次いで、６．０モル／Ｌ塩酸１８．９ｍＬ（１１３．４ミリモル）を加えて０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下６０℃で乾燥させて、白色結晶として６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オン１３．５ｇを得た（単離収率：７６．３％）。
【０３２９】
なお、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３１８（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；１．４５〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１０〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３３０】
［実施例Ｖ−７］（６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積５ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様で合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン０．５ｇ（１．９ミリモル）及びピペリジン０．８１ｇ（９．５ミリモル）及び４．０モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍＬ（１９ミリモル）を加え、撹拌しながら５０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが０．５１ｇ生成していた（反応収率：８５％）。
【０３３１】
［実施例Ｖ−８］（６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積５ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１．０ｇ（３．７ミリモル）及びピペリジン０．４８ｇ（５．６ミリモル）及び４．０モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍＬ（１９ミリモル）を加え、撹拌しながら５０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが１．０５ｇ生成していた（反応収率：８９％）。
【０３３２】
［実施例Ｖ−９］（６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積５ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１．０ｇ（３．７ミリモル）及びピペリジン１．６２ｇ（１９ミリモル）及びエタノール１０ｍＬを加え、撹拌しながら８０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが１．０２ｇ生成していた（反応収率：８７％）。
【０３３３】
［実施例Ｖ−１０］（６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置及び温度計を備えた内容積５ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１．０ｇ（３．７ミリモル）及びピペリジン１．６２ｇ（１９ミリモル）及びｓｅｃ−ブチルアルコール１０ｍＬを加え、撹拌しながら１０５℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対検量線法）したところ、６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン−４−オンが１．０６ｇ生成していた（反応収率：９０％）。
【０３３４】
［実施例Ｖ−１１］（６−メトキシ−７−（３−チオモルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン４．０ｇ（１４．９ミリモル）、チオモルホリン５．０ｇ（４８．５ミリモル）及びｓｅｃ−ブチルアルコール１６ｍＬを加え、撹拌しながら１０５℃で７．５時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノール１６ｍＬを加えて１時間還流した後に、室温まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下６０℃で乾燥させ、白色結晶として、純度９２％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メトキシ−７−（３−チオモルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン４．３８ｇを得た（単離収率：８１％）。
【０３３５】
なお、６−メトキシ−７−（３−チオモルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オンは、以下の物性値で示される新規な化合物であった。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３３６（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；１．８７〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．６６（８Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３３６】
［実施例Ｖ−１２］（６−メトキシ−７−［３−（２−メチルピペリジノプロポキシ）］キナゾリン−４−オンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、参考例Ｖ−１の方法と同様にして合成した６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−オン１９．６ｇ（７３ミリモル）、２−メチルピペリジン３６．１７ｇ（３６５ミリモル）、１−メチル−２−ピロリジノン９．８ｍＬ（１０１．６ミリモル）及びｓｅｃ−ブチルアルコール７９ｍＬを加え、撹拌しながら９０〜１００℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノール８０ｍＬを加えて６０〜７０℃で３０分間撹拌し、次いで、反応液を０〜１０℃で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾過後、アセトン６０ｍＬで洗浄し、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１１８ｍＬに溶解して４７℃で３時間撹拌した。再度濾過し、濾液に、水３６ｍＬ、１−メチル−２−ピロリジノン６０ｍＬ、そして６０モル／Ｌ塩酸１８．７ｍＬの順で添加した後、０〜１０℃で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾過し、該結晶を、アセトン１１８ｍＬと水１１８ｍＬとの混合液に加え、５０〜６０℃で１時間、次いで２０〜３０℃で３０分間撹拌した。濾過後、生成物を減圧下で乾燥させて、白色固体として、純度９８．７％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メトキシ−７−［３−（２−メチルピペリジノプロポキシ）］キナゾリン−４−オン１７．０ｇを得た（単離収率：６９％）。
【０３３７】
なお、６−メトキシ−７−［３−（２−メチルピペリジノプロポキシ）］キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３３２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０２〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０３３８】
［実施例Ｖ−１３］（６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペリジノプロポキシ）］キナゾリン−４−オンの合成）
実施例Ｖ−１２において、２−メチルピペリジンを４−メチルピペリジンに変えた以外は、実施例Ｖ−１２と同様に実験を行なった。
その結果、白色固体として、純度９９．５％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペリジノプロポキシ）］キナゾリン−４−オン２１．３ｇを得た（単離収率：８７％）。
【０３３９】
なお、６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペリジノプロポキシ）］キナゾリン−４−オンの物性値は以下の通りであった。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３３２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ（ｐｐｍ））；０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０４〜１．１９（２Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．３４（１Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．９５（４Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１１〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）