(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において１つ以上のキナーゼの活性を阻害するための医薬を製造するための、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該１つ以上のキナーゼの活性を阻害するための方法は、該化合物を投与する工程を含み、該化合物が、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000540
である、使用。
【請求項２】
患者において１つ以上のキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる医薬を製造するための、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000541
である、使用。
【請求項３】
患者において１つ以上のキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための医薬を製造するための、（ｉ）治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000542
である、使用。
【請求項４】
患者において１つ以上のキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための医薬を製造するための、（ｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、（ｉｉ）治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物とを含む薬学的組成物の使用であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000543
である、使用。
【請求項５】
前記チェックポイントキナーゼがＣＨＫ１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記チェックポイントキナーゼがＣＨＫ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
チェックポイントキナーゼの活性を阻害するための医薬を製造するための、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用であって、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000544
である、使用。
【請求項８】
チェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための医薬を製造するための、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用であって、化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000545
である、使用。
【請求項９】
チェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するための医薬を製造するための、（ｉ）治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用であって、化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000546
である、使用。
【請求項１０】
チェックポイントキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための医薬を製造するための、（ｉ）治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物の使用であって、化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000547
である、使用。
【請求項１１】
前記疾患が、増殖性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経系／神経変性障害、関節炎、炎症、増殖抑制性疾患、神経疾患、脱毛症または心臓血管疾患である、請求項２、３、４、８、９または１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が、膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記処置が、放射線治療を用いた処置をさらに含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
癌を処置するための医薬を製造するための、治療的に有効量の請求項１の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭部および頚部のマントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
癌を処置するための医薬を製造するための、（ｉ）化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗癌剤との組み合わせの使用であって、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000548
である、使用。
【請求項１８】
チェックポイントキナーゼを阻害するための医薬を製造するための、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物の使用であって、該化合物は、以下：
【化１９６】
0005152922.tif 000549
の式を有する、使用。
【請求項１９】
チェックポイントキナーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下：
【化１９６】
0005152922.tif 000550
の式を有する、組成物。
【請求項２０】
患者において１つ以上のキナーゼの活性を阻害するための組成物であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該組成物は、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000551
である、組成物。
【請求項２１】
患者において１つ以上のキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための組成物であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該組成物は、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000552
である、組成物。
【請求項２２】
患者において１つ以上のキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための組成物であって、治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、さらに抗癌剤とを含む組成物であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000553
である、組成物。
【請求項２３】
患者において１つ以上のキナーゼを阻害することによって疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせるための組成物であって、該キナーゼは、チェックポイントキナーゼであり、該組成物は、（ｉ）治療的に有効量の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含み、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000554
である、組成物。
【請求項２４】
癌を処置するための医薬を製造するための組成物であって、該組成物が治療的に有効量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と、さらに抗癌剤とを含み、該化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000555
である、組成物。
【請求項２５】
癌を処置するための組成物であって、該組成物は、治療的に有効量の化合物を含み、化合物は、以下：
【化１２６】
0005152922.tif 000556
である、組成物。
【請求項２６】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭部および頚部のマントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼをピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物または該化合物を含有する薬学的組成物を用いて阻害、制御または調整する方法、ならびに例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、心疾患および真菌性疾患などの疾患を処置するために該化合物または組成物を用いる処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質の特定のチロシン残基、セリン残基またはスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素群である。プロテインキナーゼは、代謝、細胞の増殖、細胞の分化および細胞の生存を含む広範囲の細胞過程の制御に重要である。無制限な増殖は癌細胞の特徴であり、刺激を与える遺伝子が過剰に活性化するか、または阻害する遺伝子が不活性化するという２つの様式のいずれか１つで細胞分裂サイクルの制御が失われることによって現れることがある。プロテインキナーゼ阻害因子、制御因子または調整因子は、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイント（ＣＨＫ）キナーゼ（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼ（例えば、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、Ｐｉｍ−３など）、チロシンキナーゼなどのキナーゼの機能を変える。
【０００３】
チェックポイントキナーゼは、ＤＮＡ損傷などに応じて起こる不適切な時期の細胞周期の進行を防ぎ、細胞が停止している間の細胞の代謝バランスを維持し、ある場合には、チェックポイントの要件が満たされなかった場合にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘発することができる。チェックポイントによる制御はＧ１期（ＤＮＡ合成前）およびＧ２期において有糸分裂に進む前に起こり得る。
【０００４】
一連のチェックポイントではゲノムの正常性が監視され、ＤＮＡの損傷を検知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、Ｇ１期およびＧ２期の細胞周期の進行を抑止し、Ｓ期への移行が遅れる。この作用によって、ＤＮＡ修復過程を完全に終了させてから、ゲノムが複製され、その後にこの遺伝物質が新しい娘細胞に分離される。ＣＨＫ１が不活性化すると、ＤＮＡ損傷を検知する複合体からのシグナルが変換され、有糸分裂の開始を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性が阻害され、抗癌剤によって起こるＤＮＡ損傷または内因性のＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ２期での停止が取り消され、このようにして得られたチェックポイントがうまく働かない細胞は優先的に死滅することがわかっている。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５を参照。
【０００５】
癌細胞でチェックポイントによる制御を選択的に操作することができれば、癌に対する化学療法および放射線療法に広く利用することができるだけではなく、ヒト癌の共通の特徴である「ゲノム不安定性」を癌細胞の破壊のための選択的な基準として利用することを提案することができる。ＤＮＡ損傷のチェックポイント制御での重要な標的として、ＣＨＫ１には多くの因子がある。ＣＨＫ１および機能的に関連するキナーゼ（例えばＣＤＳ１／ＣＨＫ２）、ＣＨＫ１と協働してＳ期への移行を制御する近年開発されたキナーゼの阻害因子を解明することによって（非特許文献６；非特許文献７）、癌治療に有益な新規治療体を得ることができる。
【０００６】
チロシンキナーゼという別のキナーゼ群がある。チロシンキナーゼには、受容体型（細胞外領域と膜貫通領域と細胞間領域とを有する）または非受容体型（全体的に細胞間領域である）がある。受容体型チロシンキナーゼは、多様な生体活性を有する多くの膜貫通受容体で構成されている。実際に、受容体型チロシンキナーゼは約２０種の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと呼ばれるチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４で構成されている。今までに同定されたこのサブファミリーの受容体に対するリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アムフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらの受容体型チロシンキナーゼには、インスリンサブファミリーという別のサブファミリーもあり、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒが挙げられる。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。ＦＬＫファミリーは、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）で構成されている。受容体型チロシンキナーゼの詳細な説明については、非特許文献８を参照。
【０００７】
少なくとも１つの非受容体プロテインチロシンキナーゼ（すなわちＬＣＫ）は、細胞表面タンパク質（Ｃｄ４）と、架橋した抗−Ｃｄ４抗体との相互作用によるシグナルをＴ細胞で変換するのを媒介すると考えられている。非受容体チロシンキナーゼについては、非特許文献９にさらに詳細に説明されている。非受容体型チロシンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む多くのサブファミリーで構成されている。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに分けられる。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のサブファミリーであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含んでいる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成と関係がある。非受容体型チロシンキナーゼのさらに詳細な説明については、非特許文献９を参照。
【０００８】
プロテインキナーゼは、細胞周期制御での役割に加え、血管形成にも重要な役割を果たす。血管形成は、既存の血管から新しい血管が形成される機構である。必要な場合、血管系は、組織および臓器の適切な機能を維持するために新しい毛細血管網を生成する能力を有する。しかし、成人では、血管形成はかなり制限され、傷の治癒プロセスおよび生理中の子宮内膜の新血管形成のプロセスでのみ生じる。一方、望ましくない血管形成は、例えば、網膜症、乾癬、関節リウマチ、加齢黄斑変性症および癌（固体腫瘍）などの種々の疾患の特徴である。血管形成プロセスに関与することが示されているプロテインキナーゼとしては、成長因子受容体チロシンキナーゼファミリー；ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子受容体２、ＫＤＲ（キナーゼ挿入領域受容体）およびＦＬＫ１としても知られる）；ＦＧＦ−Ｒ（線維芽細胞増殖因子受容体）；およびＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）の３つの群が挙げられる。
【０００９】
ＶＥＧＦ−Ｒ２は、内皮細胞でのみ発現し、強力な血管形成成長因子ＶＥＧＦに結合し、その細胞内キナーゼ活性の活性化によって後のシグナル形質導入を媒介する。それ故に、シグナル形質導入を媒介できないＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を用いて示されるように、外因性ＶＥＧＦ存在下でもＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の直接的な阻害によって血管形成が減少すると予想される（非特許文献１０参照）。非特許文献１１。さらに、ＶＥＧＦ−Ｒ２は、成人では、ＶＥＧＦの血管形成活性を媒介する機能以外の機能を有さないと思われる。それ故に、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的な阻害因子は、ほとんど毒性を示さないと予想される。
【００１０】
同様に、ＦＧＦＲは、血管形成成長因子ａＦＧＦおよびｂＦＧＦに結合し、後の細胞内シグナル形質導入を媒介する。近年、ｂＦＧＦなどの成長因子が、特定の大きさに到達した固体腫瘍の血管形成誘発に重要な役割を果たすことが示唆されている。非特許文献１２。しかし、ＶＥＧＦ−Ｒ２とは異なり、ＦＧＦ−Ｒは、全身の多くの異なる細胞種で発現し、成人の他の正常な生理学的プロセスで重要な役割を果たすこともあるし、果たさないこともある。とはいえ、ＦＧＥ−Ｒのキナーゼ活性の低分子阻害因子の全身投与は、明らかな毒性なく、マウスのｂＦＧＦによって誘発される血管形成を遮断することが報告されている。非特許文献１３。
【００１１】
ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）は、血管形成に役割を果たすことがわかっている内皮細胞でのみ発現する別の受容体チロシンキナーゼである。アンジオポイエチン−１因子の結合によって、ＴＥＫのキナーゼ領域が自己リン酸化し、内皮細胞と周辺の内皮支持細胞との相互作用を媒介すると考えられるシグナル形質導入プロセスが起こり、これにより新しく生成した血管の成熟が促進される。一方、アンジオポイエチン−２因子は、ＴＥＫでアンジオポイエチン−１の作用と拮抗すると考えられ、血管形成を破壊する。非特許文献１４。
【００１２】
Ｐｉｍ−１は、小さなセリン／スレオニンキナーゼである。リンパおよび骨髄性悪性腫瘍でＰｉｍ−１の発現レベルの上昇が検出され、近年にはＰｉｍ−１は前立腺癌の予後マーカーとして同定された。Ｋ．Ｐｅｌｔｏｌａ，「Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｉｍ−１  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ」，Ａｎｎａｌｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ  Ｔｕｒｋｕｅｎｓｉｓ，Ｓａｒｊａ−Ｓｅｒ．Ｄ  Ｏｓａ−Ｔｏｍ．６１６，（２００５年８月３０日），ｈｔｔｐ：／／ｋｉｒｊａｓｔｏ．ｕｔｕ．ｆｉ／ｊｕｌｋａｉｓｕｐａｌｖｅｌｕｔ／ａｎｎａａｌｉｔ／２００４／Ｄ６１６．ｈｔｍｌ。Ｐｉｍ−１は、細胞生存因子として作用し、悪性細胞のアポトーシスを予防することがある。非特許文献１５。
【００１３】
本発明に関する目的の参考文献を以下に示す：非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；ならびに特許および特許公報：ＵＳ２００６／０１３５５２６；ＷＯ２００３／０９５４５５；ＷＯ２００６／０４４９５８；ＵＳ２００６／０１３５５１４；ＵＳ２００４／０８１０１３；ＵＳ２００６／００５３５６８；ＷＯ２００１／２３３８８；ＷＯ２００４／０８７７０７；ＷＯ２００３／０９３２９７；ＷＯ２００２／０７０４９４；Ｕ．Ｓ．６，３１３，１２４；ＦＲ２８７４８２１；ＷＯ２００５／０７０４３１；ＵＳ２００５／０２２２１７１；ＵＳ２００５／０１０７３８６およびＪＰ２００６／１６０６２８。
【００１４】
ピラゾロピリミジンが知られている。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号と内容は同じ）、Ｕ．Ｓ．６，３８３，７９０、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。他の目的の公報として以下のものが挙げられる。米国特許第５，６８８，９４９号および第６，３１３，１２４号、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ０３／１０１９９３、ＷＯ０３／０９１２５６、ＷＯ０４／０８９４１６およびＤＥ１０２２３９１７。
【００１５】
以下の特許および特許出願は種々の種類のピラゾロピリミジンを開示し、その全体が本明細書に参考として組み込まれる：（ｉ）出願番号１１／２４５４０１（２００５年１０月６日出願、ＵＳ２００６／０１２８７２５として２００６年６月１５日公開）、（ｉｉ）出願番号１０／６５４５４６（２００４年２月１１日出願、ＵＳ２００４／０２０９８７８として２００４年１０月２１日公開）、（ｉｉｉ）出願番号１１／２４４７７２（２００５年１０月６日出願、ＵＳ２００６／００４１１３１として２００６年２月２３日公開）、（ｉｖ）出願番号１１／２４４７７６（２００５年１０月６日出願、ＵＳ２００６／００４０９５８として２００６年２月２３日公開）、（ｖ）出願番号１０／６５４１６３（２００３年９月３日出願、ＵＳ２００４／０１０２４５２として２００４年５月２７日公開、Ｕ．Ｓ．７，０８４，２７１として２００６年８月１年に権利付与）、および（ｖｉ）出願番号１０／６５３８６８（２００３年９月３日出願、ＵＳ２００４／０１１６４４２として２００４年６月１７日公開、Ｕ．Ｓ．７，０７４，９２４として２００６年７月１１日権利付与）。さらに、（ｖｉｉ）代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、（ｖｉｉｉ）ＯＣ０６２８４ＵＳ０１、（ｉｘ）ＯＣ０１６１８Ｋ２および（ｘ）ＯＣ０１６１９Ｋ２（４件とも共同所有されており、同日出願であり、これらも全体が本明細書に参考により組み込まれる。上の章に引用された上述の参考文献（ｉ）〜（ｘ）の開示は、本発明の一部分であると考えられるべきである。
【００１６】
プロテインキナーゼを阻害し、異常な細胞増殖と関連する疾患状態を処置または予防する方法が必要とされている。さらに、他のプロテインキナーゼよりも標的キナーゼの高い親和性および高い選択性を有するキナーゼ阻害因子を使用する方法も望ましい。容易に合成可能で、細胞増殖の強力な阻害因子である有用な低分子化合物は、例えば、１つ以上のプロテインキナーゼ、例えば、Ａｋｔ（例えば、Ａｋｔ−１、Ａｋｔ−２、Ａｋｔ−３）、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、Ａｕｒｏｒａ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３など）、Ｐｉｍ−１、ならびに受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼの阻害因子である。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１３５５２６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／０９５４５５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０４４９５８号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１３５５１４号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０８１０１３号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／００５３５６８号明細書
【特許文献７】国際公開第２００１／２３３８８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０８７７０７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／０９３２９７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００２／０７０４９４号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第６，３１３，１２４号明細書
【特許文献１２】仏国特許発明第２８７４８２１号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００５／０７０４３１号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００５／０２２２１７１号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００５／０１０７３８６号明細書
【特許文献１６】特開２００６−１６０６２８号公報
【非特許文献１】Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１５０１−１５０５（１９９７）；Ｓａｎｃｈｅｚら
【非特許文献２】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４９７−１５０１（１９９７），Ｎｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１，８６５−８６７（１９９７）
【非特許文献３】Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４５０−１４５１（１９９７）
【非特許文献４】Ｗａｌｗｏｒｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ，３６３，３６８−３７１（１９９３）
【非特許文献５】Ａｌ−Ｋｈｏｄａｉｒｙら、Ｍａｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，５，１４７−１６０（１９９４）
【非特許文献６】Ｚｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，５０７−５１０（１９９８）
【非特許文献７】Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，１８９３−１８９７（１９９８）
【非特許文献８】Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４
【非特許文献９】Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８，２０２５−２０３１（１９９３）
【非特許文献１０】Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，３５４０−３５４５（１９９６）
【非特許文献１１】Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）
【非特許文献１２】Ｙｏｓｈｉｊｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７，３９２４−３９２８（１９９７）
【非特許文献１３】Ｍｏｈａｍｍａｄら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７，５９９６−５９０４（１９９８）
【非特許文献１４】Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，５５−６０（１９９７）。
【非特許文献１５】Ｋ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｓｈａｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３：１７０−１８１（２００５）。
【非特許文献１６】Ａ．Ｂｕｌｌｏｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８（２００５），７６０４−７６１４
【非特許文献１７】Ａ．Ｂｕｌｌｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０  Ｎｏ．５０（２００５），４１６７５−４１６８２
【非特許文献１８】Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５（２００５），８６３−８６７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の概要）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ｐｉｍ−１キナーゼおよび／またはチロシンキナーゼを、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物またはそのような化合物を含有する薬学的組成物を用いて阻害、調整または調節するための方法、ならびにそのような化合物または薬学的組成物を用いてそのようなプロテインキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。
【００１８】
１つの態様では、本発明は、患者において１つ以上のキナーゼの活性を阻害する方法を提供し、このキナーゼは、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ（例えば、ＣＨＫ−１、ＣＨＫ−２など）、ＰｉｍキナーゼおよびＡｕｒｏｒａキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３など）からなる群から選択され、この方法は、治療的に有効量の少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグを、この方法を必要とする患者に投与する工程を含み、その化合物は、以下の構造式Ｉ〜ＶＩ、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日出願、同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物のいずれかによって表される。
【００１９】
Ｉ．出願番号１１／２４５４０１（２００５年１０月６日出願、ＵＳ２００６／０１２８７２５として２００６年６月１５日公開）からの、式Ｉで示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ：
【００２０】
【化２２３】
0005152922.tif 000002
［式中、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（そのヘテロアリールのＮ−オキシドを含む）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００２１】
【化２２４】
0005152922.tif 000003
であり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、以下に示すＲ９の列挙から独立して選択される１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００２２】
【化２２５】
0005152922.tif 000004
からなる群から選択され、
上述のＲ２の定義で１つ以上のアリールおよび／または１つ以上のヘテロアリールは、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００２３】
【化２２６】
0005152922.tif 000005
【００２４】
【化２２７】
0005152922.tif 000006
からなる群から選択され、Ｒ３に関する上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルならびにＲ３に関して直上に示した構造のヘテロシクリル部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｂｏｃ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択されるか；
または場合により、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５とＲ６とが、一緒に連結されてシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、上記シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分はそれぞれ置換されていないか、または、場合により１個以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４であり；
ｐは１〜４であり、
ただし、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ３は、アルキル、アルキニル、ハロゲンのいずれでもなく、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【００２５】
【化２２８】
0005152922.tif 000007
ではなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、上記アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する。］
ＩＩ．出願番号１１／２４４７７２（２００５年１０月６日出願、ＵＳ２００６／００４１１３１として２００６年２月２３日公開）からの、式ＩＩに示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ：
【００２６】
【化２２９】
0005152922.tif 000008
または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ：
［式中、
Ｒはアリールであり、該アリールは、置換されていないか、または１つ以上のヘテロアリールで場合により置換もしくは縮合され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、各Ｒ９が独立して選択される同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアリール、
【００２７】
【化２３０】
0005152922.tif 000009
および同じであっても異なっていてもよく、アルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から独立して選択される０〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００２８】
【化２３１】
0005152922.tif 000010
からなる群から選択され、Ｒ３に関する上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造のヘテロシクリル部分はそれぞれ、置換されていても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択されるか；
または場合により、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５とＲ６とが一緒に連結されて、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、上記シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分はそれぞれ置換されていないか、または、場合により１個以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４であり；
ただし、（ｉ）Ｒが非置換フェニルである場合、Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、シクロアルキルのいずれでもなく、（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換されたフェニルである場合、Ｒ２はハロゲンのみである。］
ＩＩＩ．出願番号１１／２４４７７６（２００５年１０月６日出願、ＵＳ２００６／００４０９５８として２００６年２月２３日公開）からの、式ＩＩＩで示される一般構造を有する化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ：
【００２９】
【化２３２】
0005152922.tif 000011
［式中、
Ｒはヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールは、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、以下に示すＲ９の列挙から独立して選択される同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【００３０】
【化２３３】
0005152922.tif 000012
からなる群から選択され、上述のＲ２の定義のアリールは、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
【００３１】
【化２３４】
0005152922.tif 000013
からなる群から選択され、Ｒ３に関する上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造のヘテロシクリル部分はそれぞれ、置換されていても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択されるか；
または場合により、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５とＲ６とが一緒に連結されて、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、上記シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分はそれぞれ置換されていないか、または、場合により１個以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、Ｒ７に関する上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４である。］
ＩＶ．出願番号１０／６５４１６３（２００３年９月３日出願、ＵＳ２００４／０１０２４５２として２００４年５月２７日公開、Ｕ．Ｓ．７，０８４，２７１として２００６年８月１日に権利付与）からの、式ＩＶで示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ：
【００３２】
【化２３５】
0005152922.tif 000014
［式中、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、以下に示すＲ９の列挙から独立して選択される同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【００３３】
【化２３６】
0005152922.tif 000015
からなる群から選択され、
上述のＲ２の定義のアリールは、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
【００３４】
【化２３７】
0005152922.tif 000016
からなる群から選択され、Ｒ３に関する上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造のヘテロシクリル部分はそれぞれ、置換されていても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択されるか；
または場合により、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５とＲ６とが一緒に連結されて、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、上記シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分はそれぞれ置換されていないか、または、場合により１個以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４である。］
Ｖ．出願番号１０／６５３８６８（２００３年９月３日出願、ＵＳ２００４／０１１６４４２として２００４年６月１７日公開、Ｕ．Ｓ．７，０７４，９２４として２００６年７月１１日権利付与）からの、式Ｖで示される一般構造を有する化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ：
【００３５】
【化２３８】
0005152922.tif 000017
［式中、
Ｑは−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、上記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；アルキニル、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、以下に示すＲ９の列挙から独立して選択される同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【００３６】
【化２３９】
0005152922.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００３７】
【化２４０】
0005152922.tif 000019
からなる群から選択され、Ｒ３に関する上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造のヘテロシクリル部分はそれぞれ、置換されていても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択されるか；
または場合により、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５とＲ６とが一緒に連結されて、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、上記シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分はそれぞれ置換されていないか、または、場合により１個以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４である。］
ＶＩ．本明細書と同日出願の同時係属中の出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０６２８４ＵＳ０１）からの、式ＶＩで示される一般構造を有する化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ：
【００３８】
【化２４１】
0005152922.tif 000020
またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、
［式中、
Ｒ２は、ハロ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＳＲ６；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【００３９】
【化２４２】
0005152922.tif 000021
からなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基、およびＲ２に関して直上に示した複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず；
Ｒ３は、Ｈ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；ＣＦ３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【００４０】
【化２４３】
0005152922.tif 000022
からなる群から選択され、上記アルキル、アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず；
Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルコキシで置換されたアルケニル；ヒドロキシアルキル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換されたアルキル；シクロアルキル；
【００４１】
【化２４４】
0005152922.tif 000023
からなる群から選択され、Ｒ４のアルキル、シクロアルキル；ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、縮合したアリール、ヘテロアリールおよび縮合したヘテロアリール基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（Ｒ５）（＝Ｎ−ＯＲ５）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず、Ｒ４の置換されたアルキル基は、独立して１つ以上の上述の部分で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ６ｂは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのアルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、そのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および
【００４２】
【化２４５】
0005152922.tif 000024
からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１１からなる群から選択されるか；
または場合により、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５とＲ１０とが、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５とＲ６とが一緒に連結されて、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、そのシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分はそれぞれ置換されていないか、または、場合により１個以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは１〜４であり；
ｐは１〜４であり；
ただし、
（１）Ｒ２が、アルキル、カルボキシル、フェニルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【００４３】
【化２４６】
0005152922.tif 000025
からなる群から選択され、そのアルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換され、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
（２）Ｒ２がハロである場合、Ｒ３は、−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；シクロアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；
【００４４】
【化２４７】
0005152922.tif 000026
からなる群から選択され、そのシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず；
（３）Ｒ２がＮＨ２である場合、Ｒ３はメチルではない。］
本明細書と同日に出願された、同時係属中の特許出願番号（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３）に開示される化合物は、一般的に式Ｉの範囲内にある。本明細書と同日に出願された、同時係属中の特許出願番号（代理人整理番号ＯＣ０１６１８Ｋ２）に開示される化合物は、一般的に式ＩＩの範囲内にある。本明細書と同日に出願された、同時係属中の特許出願番号（代理人整理番号ＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示される化合物は、一般的に式ＩＩＩの範囲内にある。
【００４５】
式Ｉ〜ＶＩの化合物および本明細書と同日に出願された、同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物について上記の特許および特許出願に記載の種々の実施形態および好ましい実施形態は、本発明の方法を実施する際に同様に適用可能である。
【００４６】
別の態様では、本発明は、処置を必要とする患者において１つ以上のキナーゼと関連する疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる方法を提供し、そのキナーゼは、Ａｋｔ、チェックポイントキナーゼ、ＰｉｍキナーゼおよびＡｕｒｏｒａキナーゼからなる群から選択され、この方法は、治療的に有効量の上述の式Ｉ〜ＶＩのいずれかのうち少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体またはエステルを投与する工程を含む。
【００４７】
別の態様では、本発明は、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、ＰｉｍキナーゼおよびＡｕｒｏｒａキナーゼからなる群から選択されるキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者に、
ある量の上述の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの第１化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグと、
ある量の少なくとも１つの第２化合物とを、投与する工程を含み、上記第２化合物は抗癌剤であり；
上記量の第１化合物および第２化合物によって治療効果が得られる。
【００４８】
別の態様では、本発明は、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、ＰｉｍキナーゼおよびＡｕｒｏｒａキナーゼからなる群から選択されるキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる方法を、この方法を必要とする患者において提供し、この方法は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、上述の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグとを組み合わせて含む治療的に有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む。
【００４９】
別の態様では、本発明は、患者において少なくとも１つのチロシンキナーゼの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグを、この方法を必要とする患者に投与する工程を含み、この化合物は、構造式Ｉ〜ＶＩ、ならびに式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、ならびに本明細書と同日に出願された、同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物のいずれかによって表される。
【００５０】
別の態様では、本発明は、チロシンキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる方法を、チロシンキナーゼの阻害を必要とする患者において提供し、この方法は、治療的に有効量の少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグを、この方法を必要とする患者に投与する工程を包含し、この化合物は、構造式Ｉ〜ＶＩ、ならびに式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、ならびに本明細書と同日に出願された、同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物のいずれかによって表される。。
【００５１】
別の態様では、本発明は、チロシンキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、
ある量の構造式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物である第１化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグと、
ある量の少なくとも１つの第２化合物とを投与する工程を含み、第２化合物は抗癌剤であり；
上記量の第１化合物および第２化合物によって治療効果が得られる。
【００５２】
別の態様では、本発明は、１つ以上のチロシンキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる方法を、この方法を必要とする患者において提供し、この方法は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、構造式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグとを組み合わせて含む治療的に有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５３】
本発明の方法は、増殖性疾患、例えば、癌、炎症および関節炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置および予防に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
（詳細な説明）
本発明は、上に記載され、以下にさらに詳細に記載されるように、構造式Ｉ〜ＶＩのいずれかのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはこのような化合物を含む薬学的組成物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された種々の化合物を用いて、Ａｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼを阻害、調整、または調節する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を用いてＡｋｔキナーゼ、チェックポイントキナーゼ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼと関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。
【００５５】
上述の方法は、増殖性疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経系／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症または心臓血管疾患の治療に有用であり得る。これらの疾患および障害の多くは、上に引用したＵ．Ｓ．６，４１３，９７４に列挙されており、本明細書に参考として援用される。
【００５６】
さらに具体的には、式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、種々の癌の処置に有用であり得、癌の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：癌腫（膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頚部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む）。
【００５７】
リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含む）；
骨髄細胞系の造血系腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉に由来する腫瘍（線維肉腫、横紋筋肉腫を含む）；
中枢神経系および末端神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；および
他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００５８】
本発明の方法はまた、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程（例えば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性大腸炎、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染症）の処置に有用であり得る。
【００５９】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物はまた、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００６０】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、アポトーシスを誘発し得るか、または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患では異常な状態である。式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、アポトーシスの調整因子として、癌（限定されないが、上に挙げられた型を含む）の処置、ウイルス感染（限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられる）の処置、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ進行の予防、自己免疫疾患（限定されないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫によって媒介される糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸炎および自己免疫性糖尿病が挙げられる）の予防、神経変性障害（限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症が挙げられる）の予防、脊髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血性障害、卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素によって誘発される肝臓疾患またはアルコールに関連する肝臓疾患、血液の疾患（限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられる）、筋骨格系の変性疾患（限定されないが、骨粗しょう症および関節炎が挙げられる）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌による疼痛の予防に有用であり得る。
【００６１】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物はまた、癌の予防的化学療法に有用であり得る。予防的化学療法は、変異事象の開始を妨害するか、またはすでに損傷を受けた前悪性細胞の発達を妨害するか、または腫瘍再発を阻害することによって、侵襲性癌の成長を阻害することであると定義される。
【００６２】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移の阻害に有用であり得る。
【００６３】
好ましい投薬量は、式Ｉ〜ＶＩの化合物、および式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはエステルの特に好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００６４】
本発明の化合物はまた、放射線治療などの１つ以上の抗癌処置と、そして／または式Ｉ〜ＶＩの化合物、ならびに式Ｉ〜ＶＩの化合物について上に引用された特許および特許出願に記載の種々の化合物、ならびに本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物とは異なる１つ以上の抗癌剤との組み合わせ（同時投与するか、または任意の所望の順序で連続的に投与する）において有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤と同じ投薬単位で、または別の投薬単位で存在し得る。
【００６５】
本発明の方法を実施する際に有用な式Ｉの化合物の非限定例としては、上述の２００６／０１２８７２５の５〜５６ページおよび１１７〜１０５８ページに示されるものが挙げられ、それらのうちのいくつかを以下に列挙する：
【００６６】
【化２４８】
0005152922.tif 000027
【００６７】
【化２４９】
0005152922.tif 000028
【００６８】
【化２５０】
0005152922.tif 000029
【００６９】
【化２５１】
0005152922.tif 000030
【００７０】
【化２５２】
0005152922.tif 000031
【００７１】
【化２５３】
0005152922.tif 000032
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【００７２】
本発明の方法を実施する際に有用な式Ｉのさらなる化合物の非限定例としては、上述の２００４／０２０９８７８の４〜５２ページおよび６０〜９８３ページに示されているものが挙げられ、それらのうちのいくつかを以下に列挙する：
【００７３】
【化２５４】
0005152922.tif 000033
【００７４】
【化２５５】
0005152922.tif 000034
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ。
【００７５】
本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３）からの、本発明の方法に適した化合物の非限定例としては、以下のものが挙げられる：
【００７６】
【化２５６】
0005152922.tif 000035
【００７７】
【化２５７】
0005152922.tif 000036
【００７８】
【化２５８】
0005152922.tif 000037
【００７９】
【化２５９】
0005152922.tif 000038
【００８０】
【化２６０】
0005152922.tif 000039
【００８１】
【化２６１】
0005152922.tif 000040
【００８２】
【化２６２】
0005152922.tif 000041
【００８３】
【化２６３】
0005152922.tif 000042
【００８４】
【化２６４】
0005152922.tif 000043
【００８５】
【化２６５】
0005152922.tif 000044
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【００８６】
本発明の方法に適した式ＩＩに属する化合物の非限定例としては、上述の２００６／００４１１３１の４〜１４ページおよび４２〜７９ページに示されているものが挙げられ、それらのうちのいくつかを以下に列挙する：
【００８７】
【化２６６】
0005152922.tif 000045
【００８８】
【化２６７】
0005152922.tif 000046
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【００８９】
本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１８Ｋ２）からの、本発明の方法に適した式ＩＩの化合物の非限定例としては、以下のものが挙げられる：
【００９０】
【化２６８】
0005152922.tif 000047
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【００９１】
本発明の方法を実施するのに適した式ＩＩＩの化合物の非限定例としては、上述の２００６／００４０９５８の４〜１２ページおよび４２〜６０ページに示されているものが挙げられ、それらのうちのいくつかを以下に列挙する：
【００９２】
【化２６９】
0005152922.tif 000048
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【００９３】
本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１９Ｋ２）からの、本発明の方法に適した式ＩＩＩの化合物の非限定例としては、以下のものが挙げられる：
【００９４】
【化２７０】
0005152922.tif 000049
【００９５】
【化２７１】
0005152922.tif 000050
【００９６】
【化２７２】
0005152922.tif 000051
【００９７】
【化２７３】
0005152922.tif 000052
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【００９８】
本発明の方法を実施するのに適した式ＩＶの化合物の非限定例としては、上述のＵ．Ｓ．７，０８４，２７１の第５段落〜第１０段落、および第６１段落〜第７２段落に示されているものが挙げられ、それらのうちのいくつかを以下に示す：
【００９９】
【化２７４】
0005152922.tif 000053
【０１００】
【化２７５】
0005152922.tif 000054
【０１０１】
【化２７６】
0005152922.tif 000055
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【０１０２】
本発明の方法を実施するのに適した式Ｖの化合物の非限定例としては、上述のＵ．Ｓ．７，０７４，９２４の第６段落〜第１５段落、および第６９段落〜第８７段落に示されるものが挙げられ、それらのうちのいくつかを以下に示す：
【０１０３】
【化２７７】
0005152922.tif 000056
【０１０４】
【化２７８】
0005152922.tif 000057
【０１０５】
【化２７９】
0005152922.tif 000058
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【０１０６】
本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０６２８４ＵＳ０１）からの、本発明の方法に適した式ＶＩの化合物の非限定例としては、以下のものが挙げられる：
【０１０７】
【化２８０】
0005152922.tif 000059
【０１０８】
【化２８１】
0005152922.tif 000060
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、異性体またはプロドラッグ。
【０１０９】
上述のように、式ＶＩの化合物は、本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０６２８４ＵＳ０１）に開示されている。
【０１１０】
式ＶＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；
【０１１１】
【化２８２】
0005152922.tif 000061
からなる群から選択され、Ｒ２の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１１２】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換されたアルキル；
【０１１３】
【化２８３】
0005152922.tif 000062
からなる群から選択され、Ｒ２の上記アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキルおよびアルキニルアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず、置換されたアルキルは１つ以上の上述の部分で独立して置換されている。
【０１１４】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、ハロ；−ＮＯ２；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＳＲ６；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；アリールアルキニル；ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２のそのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキニルおよびヘテロアリール基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１１５】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラニルまたはテトラリニルであり、次に、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ（ただし、Ｒ５およびＲ６ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでもＣ３〜Ｃ６シクロアルキルでもない）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換されたアルキル；
【０１１６】
【化２８４】
0005152922.tif 000063
からなる群から選択され、上記アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたアルキル、およびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１１７】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアリールである。
【０１１８】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールである。
【０１１９】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される。
【０１２０】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、
【０１２１】
【化２８５】
0005152922.tif 000064
からなる群から選択される。
【０１２２】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【０１２３】
【化２８６】
0005152922.tif 000065
からなる群から選択され、上記アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１２４】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換されたアルキル；
【０１２５】
【化２８７】
0005152922.tif 000066
からなる群から選択され、上記アルキニル；シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有しておらず、置換されたアルキルは上述の１つ以上の部分で置換される。
【０１２６】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；
【０１２７】
【化２８８】
0005152922.tif 000067
からなる群から選択され、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１２８】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；アルキル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；置換されたアルキル；
【０１２９】
【化２８９】
0005152922.tif 000068
からなる群から選択され、上記シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたアルキル、およびＲ３に関して直上に示した構造の複素環部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されており、各部分は、独立して、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。
【０１３０】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）；
【０１３１】
【化２９０】
0005152922.tif 000069
からなる群から選択され、Ｒ３に関して直上に示した構造の複素環部分はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１３２】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲ５Ｒ６ａであり、ただし、Ｒ５はアリールであり、Ｒ６ａは、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ５Ｒ１１）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択される。
【０１３３】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、
【０１３４】
【化２９１】
0005152922.tif 000070
からなる群から選択される。
【０１３５】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、
【０１３６】
【化２９２】
0005152922.tif 000071
からなる群から選択される。
【０１３７】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール；ヘテロアリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール；置換されたアルキル；
【０１３８】
【化２９３】
0005152922.tif 000072
からなる群から選択される。
【０１３９】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＮＲ５Ｒ６ａ；−ＯＲ６ｂ；−ＳＲ６；−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；縮合したアリール；ヘテロアリール；縮合したヘテロアリール；
【０１４０】
【化２９４】
0005152922.tif 000073
からなる群から選択される。
【０１４１】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ２）Ｒ６；−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｒ１０）；ヒドロキシアルキル；アリール；
【０１４２】
【化２９５】
0005152922.tif 000074
からなる群から選択され、Ｒ４の１つ以上のアリール基および／または１つ以上のヘテロアリール基は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から選択される。
【０１４３】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアリールである。
【０１４４】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、同じであっても異なっていてもよく、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールである。
【０１４５】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、
【０１４６】
【化２９６】
0005152922.tif 000075
からなる群から選択される。
【０１４７】
式ＶＩの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の以下の部分で独立して置換された置換アルキルである：ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６。ただし、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有していない。
【０１４８】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１４９】
【化２９７】
0005152922.tif 000076
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５０】
【化２９８】
0005152922.tif 000077
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はピラゾリルであり、上記ピラゾリルおよびピペリジニルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５１】
【化２９９】
0005152922.tif 000078
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はピリジン−４−イルである。］
別の実施形態では、本発明は、以下の式を有する化合物を提供する。
【０１５２】
【化３００】
0005152922.tif 000079
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はチエン−３−イルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５３】
【化３０１】
0005152922.tif 000080
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアルキニルであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５４】
【化３０２】
0005152922.tif 000081
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はプロピニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５５】
【化３０３】
0005152922.tif 000082
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はプロピニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５６】
【化３０４】
0005152922.tif 000083
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアルケニル（アルコキシで置換されている）であり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５７】
【化３０５】
0005152922.tif 000084
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はアルケニル（アルコキシで置換されている）である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５８】
【化３０６】
0005152922.tif 000085
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４は３−（メトキシ）プロピレン−１−イルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１５９】
【化３０７】
0005152922.tif 000086
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はシクロアルキルであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６０】
【化３０８】
0005152922.tif 000087
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はシクロプロピルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６１】
【化３０９】
0005152922.tif 000088
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はシクロプロピルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６２】
【化３１０】
0005152922.tif 000089
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はシアノであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６３】
【化３１１】
0005152922.tif 000090
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はシアノである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６４】
【化３１２】
0005152922.tif 000091
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はシアノである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６５】
【化３１３】
0005152922.tif 000092
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はヒドロキシアルキルであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６６】
【化３１４】
0005152922.tif 000093
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４は１−ヒドロキシエチルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６７】
【化３１５】
0005152922.tif 000094
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４は１−ヒドロキシエチルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６８】
【化３１６】
0005152922.tif 000095
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１６９】
【化３１７】
0005152922.tif 000096
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はメチルカルボニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７０】
【化３１８】
0005152922.tif 000097
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はメチルカルボニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７１】
【化３１９】
0005152922.tif 000098
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアリールであり、上記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７２】
【化３２０】
0005152922.tif 000099
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はフェニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７３】
【化３２１】
0005152922.tif 000100
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はフェニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７４】
【化３２２】
0005152922.tif 000101
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７５】
【化３２３】
0005152922.tif 000102
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はフラニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７６】
【化３２４】
0005152922.tif 000103
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はフラン−３−イルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７７】
【化３２５】
0005152922.tif 000104
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７８】
【化３２６】
0005152922.tif 000105
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はピリジルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１７９】
【化３２７】
0005152922.tif 000106
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はピリド−３−イルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８０】
【化３２８】
0005152922.tif 000107
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアルケニルであり、上記アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８１】
【化３２９】
0005152922.tif 000108
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はアルケニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８２】
【化３３０】
0005152922.tif 000109
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４は−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８３】
【化３３１】
0005152922.tif 000110
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８４】
【化３３２】
0005152922.tif 000111
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はピラゾリルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８５】
【化３３３】
0005152922.tif 000112
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４は１−ヒドロキシエチル−ピラゾール−４−イルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８６】
【化３３４】
0005152922.tif 000113
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はヘテロアリールであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８７】
【化３３５】
0005152922.tif 000114
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はチエニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８８】
【化３３６】
0005152922.tif 000115
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はチエン−２−イルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１８９】
【化３３７】
0005152922.tif 000116
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアルキルであり、上記アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９０】
【化３３８】
0005152922.tif 000117
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はエチルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９１】
【化３３９】
0005152922.tif 000118
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はエチルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９２】
【化３４０】
0005152922.tif 000119
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はオキシムであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９３】
【化３４１】
0005152922.tif 000120
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はオキシムである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９４】
【化３４２】
0005152922.tif 000121
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９５】
【化３４３】
0005152922.tif 000122
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はケトンであり、上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９６】
【化３４４】
0005152922.tif 000123
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はケトンである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９７】
【化３４５】
0005152922.tif 000124
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９８】
【化３４６】
0005152922.tif 000125
［式中、Ｒ２はヘテロアリールであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はケトンであり、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０１９９】
【化３４７】
0005152922.tif 000126
［式中、Ｒ２はピラゾリルであり、Ｒ３はピペリジニルであり、Ｒ４はケトンである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２００】
【化３４８】
0005152922.tif 000127
［式中、Ｒ２は１−メチル−ピラゾール−４−イルであり、Ｒ３はピペリジン−３−イルであり、Ｒ４はベンジルカルボニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０１】
【化３４９】
0005152922.tif 000128
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアミドであり、上記アルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０２】
【化３５０】
0005152922.tif 000129
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアミドである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０３】
【化３５１】
0005152922.tif 000130
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０４】
【化３５２】
0005152922.tif 000131
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアミドであり、上記アルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０５】
【化３５３】
0005152922.tif 000132
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアミドである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０６】
【化３５４】
0005152922.tif 000133
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０７】
【化３５５】
0005152922.tif 000134
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はヒドロキシアルキルであり、上記アルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０８】
【化３５６】
0005152922.tif 000135
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はヒドロキシアルキルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２０９】
【化３５７】
0005152922.tif 000136
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は２−ヒドロキシエチルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１０】
【化３５８】
0005152922.tif 000137
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアミドであり、上記アルキルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１１】
【化３５９】
0005152922.tif 000138
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ４はアミドである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１２】
【化３６０】
0005152922.tif 000139
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３である。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１３】
【化３６１】
0005152922.tif 000140
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアリールであり、上記アリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１４】
【化３６２】
0005152922.tif 000141
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はピロリジニルであり、Ｒ４はアリールである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１５】
【化３６３】
0005152922.tif 000142
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３は３−アミノ−ピロリジン−１−イルであり、Ｒ４はフェニルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１６】
【化３６４】
0005152922.tif 000143
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアルキルであり、上記アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１７】
【化３６５】
0005152922.tif 000144
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はピロリジニルであり、Ｒ４はアルキルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１８】
【化３６６】
0005152922.tif 000145
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３は３−アミノ−ピロリジン−１−イルであり、Ｒ４はエチルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２１９】
【化３６７】
0005152922.tif 000146
［式中、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はヘテロシクリルであり、Ｒ４はアルキルであり、上記アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ１１）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびｐは上に定義されるとおりである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２２０】
【化３６８】
0005152922.tif 000147
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はピロリジニルであり、Ｒ４はアルキルである。］
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式を有する化合物である。
【０２２１】
【化３６９】
0005152922.tif 000148
［式中、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３は３−アミノ−ピロリジン−１−イルであり、Ｒ４はメチルである。］
上で、そして本開示全体で使用される場合、以下の用語は、他に言及されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【０２２２】
「患者」または「被検体」は、ヒトおよび動物の両者を含む。
【０２２３】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２２４】
「アルキル」は、約１〜約２０個の炭素原子を鎖に含む、直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖に含む。さらに好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖に含む。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１〜約６個の炭素原子を直鎖または分枝であってよい鎖に有する基を有する。「アルキル」は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２２５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖に有し、さらに好ましくは約２〜約６個の炭素原子を鎖に有する。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子を直鎖または分枝であってよい鎖に有する基を有する。「アルケニル」は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定例としては、エチニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０２２６】
「アルキレン」は、上に定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０２２７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖に含み、さらに好ましくは約２〜約４個の炭素原子を鎖に含む。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２〜約６個の炭素原子を直鎖または分枝であってよい鎖に有する基を有する。適切なアルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２２８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは上に記載されたとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基と低級アルキル基とを含有する。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。適切なアルキニルアルキル基の非限定例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２２９】
「アリール」は、約６〜約１４個、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環または多環の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２３０】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である、芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は対応するＮ−オキシドへと、場合により酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジル、ピリドン（Ｎ−置換されたピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。
【０２３１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、そのアリールおよびアルキルは上に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【０２３２】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、そのアルキルおよびアリールは先に記載したとおりである。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介した結合である。
【０２３３】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義されるとおりである。適切な単環シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０２３４】
「シクロアルキルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０２３５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルケニルの非限定例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【０２３６】
「シクロアルケニルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２３７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２３８】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、この置換基は、この環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の二つの隣接する炭素原子上の二つの利用可能な水素（各炭素につき、一つのＨ）を、同時に置換する単独の部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【０２３９】
【化３７０】
0005152922.tif 000149
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０２４０】
「ヘテロアリールアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールアルキルの非限定例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２４１】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系における原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である、非芳香族の飽和の単環または多環の環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などで保護された状態で存在してよく、このような保護も、本発明の一部分であると考えられる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと場合により酸化され得る。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０２４２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２４３】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系における原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族の単環または多環の環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと場合により酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２４４】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２４５】
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳと隣接する炭素原子上のヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子と隣接する炭素上のＮ基もしくはＳ基は存在しないことに注意されるべきである。従って、例えば、環
【０２４６】
【化３７１】
0005152922.tif 000150
では、２番および５番の炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０２４７】
例えば以下の部分
【０２４８】
【化３７２】
0005152922.tif 000151
などの互変異性体の形態も、本発明の特定の実施形態では、同等であると考えられることにまた注意されるべきである。
【０２４９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（種々の基は上に記載されたとおりである）。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０２５０】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は上に記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。適切な基の非限定例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２５１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０２５２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は上に記載されるとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０２５３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシである。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０２５４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０２５５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は上に記載されるとおりである。適切なアリールチオ基の非限定例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０２５６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０２５７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。適切なアルコキシカルボニル基の非限定例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０２５８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０２５９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０２６０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキル基である基が好ましい。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【０２６１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【０２６２】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基であり、アルキルは上に定義されるとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２６３】
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された群から選択したもので置換されることを意味するが、ただし、存在する状況下での指定された原子の通常の価数は超過せず、そしてその置換は安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療物質への処方に耐えるほど頑丈である化合物を意味する。
【０２６４】
用語「場合により置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【０２６５】
化合物に関する用語「精製された」、「精製形態で」、「単離された」または「単離され、精製された形態で」は、合成プロセスまたは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関する用語「精製された」、「精製形態で」、「単離された」または「単離され、精製された形態で」は、本明細書中に記述されるか、もしくは当業者に周知である標準的な分析技術により性質決定されるのに十分な純度の、本明細書中で記述される精製プロセス、もしくは当業者に周知である精製プロセスから得られた後のその化合物の物理的状態を指す。
【０２６６】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表で、不飽和の原子価を有する任意の炭素原子およびヘテロ原子は、その価数を満足するのに十分な数の水素原子を有することが推定されることに注意すべきである。
【０２６７】
化合物の官能基が「保護されて」いると述べられる場合、その化合物が反応に供される際に、保護された部位でその基が所望でない副反応を起こさないように改変された形態であることを意味している。適切な保護基は、当業者により、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書に対する参考として認識される。
【０２６８】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成要素または式Ｉにおいて、一度より多く現れる場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義に依存しない。
【０２６９】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定量で含む生成物、および特定の成分の特定量の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２７０】
式Ｉ〜ＶＩの化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してよく、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子とが物理的に会合したものを意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両者を包含する。適切な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。本発明の１つ以上の分子は、溶媒和物として存在してもよいし、または場合により溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製は一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記述している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製法は、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），第１２章（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望量の望ましい溶媒（有機物または水またはこれらの組み合わせ）に周囲温度よりも高い温度で溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、標準的な方法によって単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）である結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０２７１】
「有効量」または「治療的に有効量」は、上述の疾患を阻害し、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０２７２】
式Ｉ〜ＶＩの化合物は、塩形態であることができ、この塩形態も本発明の範囲内である。式Ｉ〜ＶＩの化合物に対する参照は、他に言及されない限り、その塩に対する参照を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。加えて、式Ｉ〜ＶＩの化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）とを含む場合には、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用される場合、これも用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ〜ＶＩの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体中か、または水性媒体中で式Ｉ〜ＶＩの化合物とある量（例えば等量）の酸または塩基とを反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０２７３】
上で使用されるように、本開示全体で、以下の用語は、他に言及されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【０２７４】
「患者」は、ヒトおよび動物の両者を含む。
【０２７５】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２７６】
「アルキル」は、約１〜約２０個の炭素原子を鎖に含む、直鎖または分枝であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖に含む。さらに好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖に含む。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１〜約６個の炭素原子を直鎖または分枝であってよい鎖に有する基を有する。「アルキル」は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、オキシム（例えば＝Ｎ−ＯＨ）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２７７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖に有し、さらに好ましくは約２〜約６個の炭素原子を鎖に有する。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、約２〜約６個の炭素原子を直鎖または分枝の鎖に有する基を有する。「アルケニル」は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で場合により置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定例としては、エチニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０２７８】
「アルキレン」は、上に定義されるアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０２７９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖に含み、さらに好ましくは約２〜約４個の炭素原子を鎖に含む。分枝は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、約２〜約６個の炭素原子を直鎖または分枝であってよい鎖に有する基を有する。適切なアルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、置換されていなくても、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２８０】
「アリール」は、約６〜約１４個、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環または多環の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２８１】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である、芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、この「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は対応するＮ−オキシドへと、場合により酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和されたヘテロアリール部分も指す。
【０２８２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、そのアリールおよびアルキルは上に記載されたとおりである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【０２８３】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、そのアルキルおよびアリールは上に記載されたとおりである。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定例はトリルである。親部分への結合は、アリールを介した結合である。
【０２８４】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０２８５】
「シクロアルキルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０２８６】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環シクロアルケニルの非限定例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環シクロアルケニルの非限定例はノルボルニレニルである。
【０２８７】
「シクロアルケニルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２８８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２８９】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、この置換基は、この環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキシム（例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ））、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の二つの隣接する炭素原子上の二つの利用可能な水素（各炭素につき、一つのＨ）を、同時に置換する単独の部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【０２９０】
【化３７３】
0005152922.tif 000152
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０２９１】
「ヘテロアリールアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０２９２】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である、非芳香族の飽和の単環または多環の環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などで保護された状態で存在してよく、このような保護も、本発明の一部分であると考えられる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていてよく、「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化され得る。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系の同じ炭素原子上の二個の利用可能な水素を同時に置換する単独の部分（例えばカルボニル）を意味し得る。このような部分の一例はピロリドンである。
【０２９３】
【化３７４】
0005152922.tif 000153
「ヘテロシクリルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２９４】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、非芳香族の単環または多環の環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で場合により置換されていてよく、環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」は、環系の同じ炭素原子上の二個の利用可能な水素を同時に置換する単独の部分（例えばカルボニル）を意味し得る。このような部分の一例はピロリジノンである。
【０２９５】
【化３７５】
0005152922.tif 000154
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親となる核部分にアルキル部分（上に定義される）を介して結合する、上に定義されるヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２９６】
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳと隣接する炭素原子上のヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子と隣接する炭素上のＮ基もしくはＳ基は存在しないことに注意されるべきである。従って、例えば、環
【０２９７】
【化３７６】
0005152922.tif 000155
では、２番および５番の炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０２９８】
例えば以下の部分
【０２９９】
【化３７７】
0005152922.tif 000156
などの互変異性体の形態も、本発明の特定の実施形態では、同等であると考えられることにまた注意されるべきである。
【０３００】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは上に記載されたとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基と低級アルキル基とを含有する。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。適切なアルキニルアルキル基の非限定例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０３０１】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは上に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介した結合である。
【０３０２】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基であり、そのアルキルは上に定義されるとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０３０３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（種々の基は上に記載されたとおりである）。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０３０４】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は上に記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。適切な基の非限定例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０３０５】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０３０６】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は上に記載されるとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０３０７】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシである。親部分への結合は、エーテル酸素を介した結合である。
【０３０８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０３０９】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は上に記載されるとおりである。適切なアリールチオ基の非限定例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０３１０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は上に記載されるとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定例はベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介した結合である。
【０３１１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。適切なアルコキシカルボニル基の非限定例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０３１２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０３１３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介した結合である。
【０３１４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキル基である基が好ましい。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【０３１５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介した結合である。
【０３１６】
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された群から選択したもので置換されることを意味するが、ただし、存在する状況下での指定された原子の通常の価数は超過せず、そしてその置換は安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療物質への処方に耐えるほど頑丈である化合物を意味する。
【０３１７】
用語「場合により置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分との置換が任意であることを意味する。
【０３１８】
化合物に関する用語「精製された」、「精製形態で」、または「単離され、精製された形態で」は、合成プロセスまたは天然供給源またはこれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関する用語「精製された」、「精製形態で」、または「単離され、精製された形態で」は、本明細書中に記述されるか、もしくは当業者に周知である標準的な分析技術により性質決定されるのに十分な純度の、本明細書中で記述される精製プロセス、もしくは当業者に周知である精製プロセスから得られた後のその化合物の物理的状態を指す。
【０３１９】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表で、不飽和の原子価を有する任意の炭素原子およびヘテロ原子は、その価数を満足するのに十分な数の水素原子を有することが推定されることに注意すべきである。
【０３２０】
化合物の官能基が「保護されて」いると述べられる場合、その化合物が反応に供される際に、保護された部位でその基が所望でない副反応を起こさないように改変された形態であることを意味している。適切な保護基は、当業者により、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書に対する参考として認識される。
【０３２１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成要素または式Ｉにおいて、一度より多く現れる場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義に依存しない。
【０３２２】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定量で含む生成物、および特定の成分の特定量の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【０３２３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で考慮される。プロドラッグについては、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで考察されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、本発明の方法で有用な上述の化合物またはこの化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。その変換は、例えば、血液中の加水分解のような種々のメカニズムにより（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスにより）、起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されている。
【０３２４】
例えば、本発明の方法で有用な上述の化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子と、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基とを置換することによって形成されるエステルを含み得る。
【０３２５】
同様に、本発明の方法で有用な上述の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基と置換することによって形成され得、α−アミノアシル基はそれぞれ独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基）などから選択される。
【０３２６】
本発明の方法で有用な上述の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子と、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルとを置換することによって形成され得、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである。
【０３２７】
本発明の１つ以上の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してよく、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子とが物理的に会合したものを意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を包含する。特定の場合、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両者を包含する。適切な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。
【０３２８】
本発明で有用な上述の１つ以上の化合物は、場合により溶媒和物へと変換され得る。溶媒和物の調製法は一般的に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記述している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製法は、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），第１２章（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望量の望ましい溶媒（有機物または水またはこれらの組み合わせ）に周囲温度よりも高い温度で溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度で溶液を冷却し、標準的な方法によって単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）である結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０３２９】
「有効量」または「治療的に有効量」は、上述の疾患を阻害し、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を付与するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０３３０】
本発明の方法で有用な上述の化合物は、塩形態であることができ、この塩形態も本発明の範囲内である。本発明の方法で有用な上述の化合物に対する参照は、他に言及されない限り、その塩に対する参照を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。加えて、本発明の方法で有用な上述の化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）とを含む場合には、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用される場合これも用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の方法で有用な上述の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体中か、または水性媒体中で本発明の方法で有用な上述の化合物とある量（例えば等量）の酸または塩基とを反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０３３１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）に考察されている。これらの開示内容は本明細書に参考として援用される。
【０３３２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）を有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化されていてよい。
【０３３３】
これらの酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内にある薬学的に許容可能な塩であることが意図され、これらの酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０３３４】
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここでそのエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、（例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはアミノで、必要に応じて置換された）フェニル）から選択される；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルのような、スルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステル、が挙げられる。リン酸エステルは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルコール、もしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ−（Ｃ６〜Ｃ２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【０３３５】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、およびこの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互換異性体形態（例えばアミドまたはイミドエーテルなど）で存在してよい。このような互換異性体形態は全て、本発明の一部分として本明細書で考慮される。
【０３３６】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してよく、それ故に、異なる立体異性体形態で存在してよい。式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物の立体異性体形態、およびこれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物に二重結合または縮合環が組み込む場合、シス形態およびトランス形態、およびその混合物は本発明の範囲に包含される。
【０３３７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により）、それらの物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラル補助基）との反応により、エナンチオマー混合物を、ジアステレオマー混合物へと変換し、そのジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことで、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部分であると考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により、分離され得る。
【０３３８】
本発明の方法で有用な上述の化合物が、異なる互変異性体の形態で存在し得ることも可能であり、このような形態の全てが本発明の範囲に包含される。また、例えば、この化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
【０３３９】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る鏡像異性体）は、鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含めて、本発明の範囲内であることが意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である（例えば、本発明の方法で有用な上述の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態およびトランス形態の双方、ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のすべてのケトエノール形態およびイミンエナミン形態は、本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【０３４０】
本発明はまた、本発明の同位体標識された化合物を包含し、その化合物は、一つ以上の原子が、通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置換されることを別にすれば、本明細書中に引用される化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れられ得るアイソトープの例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素のアイソトープ（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【０３４１】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物の特定の同位体標識された化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物アッセイおよび／または組織内分配アッセイで有用である。三重水素（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体では、代謝安定性が増加すること（例えば、インビボでの半減期が長くなるか、または投薬要求量が減ること）による特定の治療利点を得ることができ、いくつかの状況において好まれ得る。本発明の方法で有用な上述の同位体標識された化合物は、同位体標識されていない試薬に対して、適切な同位体標識された試薬を代わりに用いることにより、次の手順（下記の本明細書中のスキームおよび／または実施例において開示される手順と類似である）で、一般的に調製され得る。
【０３４２】
本発明の方法で有用な上述の多形形態、および本発明の方法で有用な上述の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０３４３】
本発明の化合物は、以下の薬理学的性質を有することができ、特に、式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、プロテインキナーゼの阻害因子、制御因子または調整因子であることができる。阻害され、制御され、または調整され得るプロテインキナーゼの非限定例としては、ＣＨＫキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２）、Ａｋｔキナーゼ、Ｐｉｍキナーゼ、チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲサブファミリー（例えば、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４を含む）、インスリンサブファミリー（例えば、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む）、ＰＤＧＦサブファミリー（例えば、ＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩ）、ＦＬＫファミリー（例えば、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む）、非受容体プロテインチロシンキナーゼ（例えば、ＬＣＫ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む）、成長因子受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ、ＴＥＫ）などが挙げられる。
【０３４４】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、プロテインキナーゼの阻害因子、例えば、チェックポイントキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）の阻害因子であることができる。好ましい化合物は、約５μ未満、好ましくは約０．００１〜約１．０μｍ、さらに好ましくは約０．００１〜約０．１μｍのＩＣ５０値を示し得る。例えば、表１に示される化合物は、以下に示すＣＨＫ１阻害活性（ＩＣ５０）値を示した。アッセイ方法は、以下の実施例に記載されている。
【０３４５】
（表１）
【０３４６】
【化３７８】
0005152922.tif 000157
【０３４７】
【化３７９】
0005152922.tif 000158
【０３４８】
【化３８０】
0005152922.tif 000159
【０３４９】
【化３８１】
0005152922.tif 000160
【０３５０】
【化３８２】
0005152922.tif 000161
【０３５１】
【化３８３】
0005152922.tif 000162
上述のいずれかの方法では、式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物は、式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物とは化学的に異なる（すなわち、異なる原子を含有する、異なる原子配置を有するなど）１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。
【０３５２】
適切な抗癌剤の非限定例としては、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば、限定されないが、ＤＮＡと相互作用する薬剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン））；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害因子（例えばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害因子（例えばイリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、キャンプトスタール（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）またはトポテカン）；ツブリンと相互作用する薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン類）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジレートシンターゼ阻害因子（例えば５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えばメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製）、シクロホスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害因子（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害因子、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製）、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害因子、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製）；シグナル伝達阻害因子（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害因子）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｃ−ａｂｌキナーゼ阻害因子、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）製）；インターフェロン、例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、クロフォラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．製）、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ製）、スニチニブ（���ｕｎｉｔｉｎｉｂ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（またはＢＭＳ−３５４８２５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製）、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ製）、Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ製）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ製）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐ製）、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ製）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキサアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）およびゲムシタビンが挙げられる。
【０３５３】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）としては、限定されないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｆｒａｎｃｅ）製）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン（Ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎｅ）、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス（Ｅｒｕｂｉｔｕｘ）、リポゾーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が挙げられる。
【０３５４】
固定用量として処方される場合、このような組み合わせの産物は、本明細書に記載の投薬範囲内の本発明の化合物と、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置とを使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害因子オロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘発の際に公知の細胞毒性剤と相乗的に作用することが見出された（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式Ｉ〜ＶＩの化合物は、組み合わせ処方が適切ではない場合に、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と逐次投与され得る。本発明は、任意の特定の投与順序に限定されない。式Ｉ〜ＶＩの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物を、上述の公知の抗癌剤または細胞毒性剤を投与する前、投与中、または投与した後に投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞毒性活性は、抗癌剤の投与順序に影響される。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者および主治医の裁量内にあり、本発明の一部分と考えられるべきである。
【０３５５】
従って、一態様では、本発明の方法は、ある量の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物と、ある量の１つ以上の抗癌治療および／または上に列挙した抗癌剤とを含む組み合わせを含み、その量の化合物／処置によって所望の治療効果が得られる。
【０３５６】
本発明の別の態様は、１つ以上のチェックポイントキナーゼを阻害する方法であり、その方法を必要とする患者において治療的に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを患者に投与する工程を包含する。
【０３５７】
本発明の別の態様は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる方法であり、その方法を必要とする患者において、治療的に有効量の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０３５８】
本発明のさらに別の態様は、ある量の第１化合物と、ある量の少なくとも１つの第２化合物とを、処置の必要な哺乳動物に投与する工程を含む、チェックポイントキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であり、第１化合物は、上述の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグであり、第２化合物は抗癌剤であり、この量の第１化合物および第２化合物によって治療効果が得られる。
【０３５９】
本発明の別の態様は、１つ以上のチェックポイントキナーゼに関連する疾患を処置するか、または疾患の進行を遅らせる方法であり、その方法を必要な患者において治療的に有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、その薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と、上述の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグとを組み合わせて含む。
【０３６０】
上述の方法では、阻害されるチェックポイントキナーゼは、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２であり得る。
【０３６１】
上述のチロシンキナーゼ処置法では、チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＪＡＫおよび／またはＴＥＫであり得る。
【０３６２】
本発明の化合物の薬理学的性質は、多くの薬理学的アッセイによって確かめられ得る。以下に記載される例示された薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを用いて行なわれている。
【０３６３】
本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、または該化合物のその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物を用いる方法に関する。
【０３６４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散し得る顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにおいて見出され得る。
【０３６５】
液体形態の調製物には、液剤、懸濁物およびエマルションが挙げられる。一例として、非経口注射には水または水−プロピレングリコール溶液が意図され得、経口溶液、懸濁物およびエマルションには甘味剤および不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）が意図され得る。液体形態の調製物は、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０３６６】
吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含んでいてよく、これらは薬学的に許容可能な担体、例えば、不活性圧縮ガス（例えば窒素）と組み合わせてよい。
【０３６７】
使用直前に、経口または非経口投与のために液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。
【０３６８】
本発明の化合物は、経皮送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態にすることができ、この目的の技術分野において慣用的なマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３６９】
本発明の化合物は、皮下送達されてもよい。
【０３７０】
好ましくは、化合物は経口投与または静脈投与される。
【０３７１】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の有効成分を含有する適切な大きさの単位投薬量に分けられる。
【０３７２】
調製物の単位投薬量中の活性化合物の量は、特定の適用にしたがって、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変化され得るか、または調整され得る。
【０３７３】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当業者の裁量内である。簡便のために、１日分の合計投薬量を分け、必要な場合には１日に何度かに分けて投与してよい。
【０３７４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、および処置される症状の重篤度などの因子を考慮して担当医の判断によって調整される。経口投与の場合の典型的に推奨される１日の投薬計画では、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲を２〜４回に分けて投薬することができる。
【０３７５】
本発明の方法は、治療的に有効量の式Ｉ〜ＶＩの少なくとも１つの化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットを使用し得る。
【０３７６】
本発明の方法は、ある量の式Ｉ〜ＶＩのいずれかの少なくとも１つの化合物、および本明細書と同日に出願された同時係属中の特許出願番号−−−−−−（代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３、ＯＣ０１６１８Ｋ２およびＯＣ０１６１９Ｋ２）に開示された化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、ある量の少なくとも１つの上に列挙した抗癌治療および／または抗癌剤とを含むキットを使用し得る。その量の２つ以上の成分によって所望の治療効果が得られる。
【０３７７】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製例および実施例によって例示され、本発明は開示範囲に限定されると解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０３７８】
ＮＭＲデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得られ、Ｍｅ４Ｓｉを基準とした低磁場のｐｐｍとしてプロトン数を示し、多重度、およびヘルツであらわしたカップリング定数を括弧書きで報告した。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰ１−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；液の勾配：０分−ＣＨ３ＣＮ１０％、５分−ＣＨ３ＣＮ９５％、７分−ＣＨ３ＣＮ９５％、７．５分−ＣＨ３ＣＮ１０％、９分−停止で分析した。保持時間および測定した親イオンを記載している。
【０３７９】
以下の溶媒および試薬は、括弧内に書かれた省略形で示されていてよい。
薄層クロマトグラフィ：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィ質量分析計：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲温度）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
式ＶＩの化合物の調製法（同時係属中の特許出願番号−−−−−−（本明細書と同日出願の代理人整理番号ＯＣ０６２８４ＵＳ０１）を以下に示す。
【０３８０】
調製例１
【０３８１】
【化３８４】
0005152922.tif 000163
酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）の混合物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で攪拌し、この混合物にＮ２下でＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で２０分間攪拌し、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２下で１時間攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色油状物（２６．５ｇ、４３％）を得た。
【０３８２】
調製例２
【０３８３】
【化３８５】
0005152922.tif 000164
無水トルエン（６０ｍＬ）中の、調製例１のβ−ケトエステル（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（５．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、Ｎ２下で２４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（１５．０ｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
調製例３〜４
調製例２に記載した手順と本質的に同じ手順によって、３−アミノピラゾールと対応するβ−ケトエステルとを合わせ、表１Ａの第１列に記載の化合物を調製した。
【０３８５】
（表１Ａ）
【０３８６】
【化３８６】
0005152922.tif 000165
調製例５
【０３８７】
【化３８７】
0005152922.tif 000166
調製例２の生成物（２．１２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＮＨ２（２０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＮ２下でＢｒ２（１．０６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。わずかに灰色の固体（１．９８ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８８】
調製例６
【０３８９】
【化３８８】
0005152922.tif 000167
調製例５の生成物（１．４０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８５３ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６ｍＬ）の混合物を５０℃で３日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。無色固体泡状物（８３０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９０】
調製例７〜８
調製例６に記載した手順と本質的に同じ手順によって、表２の第１列に記載の化合物を調製した。
【０３９１】
（表２）
【０３９２】
【化３８９】
0005152922.tif 000168
調製例９
【０３９３】
【化３９０】
0005152922.tif 000169
調製例８の生成物（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＮ２下でＮＢＳ（２．６６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として３０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色固体泡状物（４．９０ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９４】
調製例１０
【０３９５】
【化３９１】
0005152922.tif 000170
密閉した加圧容器で、調製例７の生成物（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ＮＨ３の２−プロパノール（２０．０ｍＬ）溶液、および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）の混合物を９０℃で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として７：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を使用して精製した。淡黄色固体（２２５ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３５［Ｍ＋Ｈ］。融点＝１８１〜１８２℃。
【０３９６】
調製例１１
【０３９７】
【化３９２】
0005152922.tif 000171
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製例１０の生成物（４６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｎ２下でＮＢＳ（３５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（５３０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１３［Ｍ］。融点＝１５０〜１５２℃。
【０３９８】
調製例１２
【０３９９】
【化３９３】
0005152922.tif 000172
密閉した加圧容器で、調製例１１の生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ＮＨ３の２−プロパノール（２．０ｍＬ）溶液、および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（１３ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋］。融点＝２０９〜２１１℃。
【０４００】
調製例１３
【０４０１】
【化３９４】
0005152922.tif 000173
密閉した加圧容器で、調製例１１の生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ  Ｍｅ２ＮＨのＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液の混合物を６０℃で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（５ｍｇ、５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１３［Ｍ＋Ｈ］。融点＝２１５〜２１７℃。
【０４０２】
調製例１４
調製例１３に記載した手順と本質的に同じ手順によって、ＭｅＮＨ２のＴＨＦ溶液のみを用い、以下に記載の化合物を調製した。
【０４０３】
【化３９５】
0005152922.tif 000174
白色固体。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋］。融点＝２２２〜２２４℃。
【０４０４】
調製例１５
【０４０５】
【化３９６】
0005152922.tif 000175
調製例１１の生成物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．１０ｍＬ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液の混合物を、Ｎ２下９０℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（１０１ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２９［Ｍ＋２Ｈ］。融点＝２１５〜２１７℃。
【０４０６】
調製例１６
【０４０７】
【化３９７】
0005152922.tif 000176
調製例１１の生成物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．４０ｍＬ）の混合物をＮ２下１００℃で７２時間攪拌した。過剰の１−メチルピペラジンを蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（１５５ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋］。融点＝１２２〜１２５℃。
【０４０８】
調製例１７
【０４０９】
【化３９８】
0005152922.tif 000177
調製例１１の生成物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（０．２２ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（０．８０ｍＬ）を追加した。この混合物を０℃で２０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（５９ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２７１［Ｍ＋］。融点＝２３４〜２３６℃。
【０４１０】
調製例１８
【０４１１】
【化３９９】
0005152922.tif 000178
密閉した加圧容器で、調製例９の生成物（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ＮＨ３の２−プロパノール（１０．０ｍＬ）溶液、および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）の混合物を７０℃で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（１５１ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９９［Ｍ＋Ｈ］。融点＝２１１〜２１３℃。
【０４１２】
調製例１９
【０４１３】
【化４００】
0005152922.tif 000179
調製例２の生成物（１２．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）の混合物を２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色ワックス状物（９．４１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３３７［Ｍ＋］。
【０４１４】
調製例２０
【０４１５】
【化４０１】
0005152922.tif 000180
密閉した加圧容器で、調製例１９の生成物（８．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ＮＨ３の２−プロパノール（５０ｍＬ）溶液、および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合物を７０℃で２８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（７．４０ｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１６】
調製例２１
【０４１７】
【化４０２】
0005152922.tif 000181
ｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（３００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の調製例２０のアミン（３０．２ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｂｒ２（１５．２ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を２５℃で２０時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（２９．８ｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９６［Ｍ＋］。
【０４１８】
調製例２２
【０４１９】
【化４０３】
0005152922.tif 000182
調製例２１の生成物（２．５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（３．６９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．７０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で６時間還流させた。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色の油状物（１．６０ｇ、３９％）を得た。
【０４２０】
調製例２３
【０４２１】
【化４０４】
0005152922.tif 000183
調製例２２の生成物（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で７２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（５４ｍｇ、２７％）を得た。
【０４２２】
調製例２４
【０４２３】
【化４０５】
0005152922.tif 000184
調製例２３の生成物（５３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中で攪拌し、この溶液にＮ２下でＮＢＳ（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（３６ｍｇ、６６％）を得た。
【０４２４】
調製例２５
【０４２５】
【化４０６】
0005152922.tif 000185
調製例２４の生成物（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２０時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（１０ｍｇ、２９％）を得た。
【０４２６】
調製例２６
【０４２７】
【化４０７】
0005152922.tif 000186
調製例２５の生成物（１０ｍｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（０．５ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（４ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８０［Ｍ＋Ｈ］。融点＝２４１〜２４３℃。
【０４２８】
調製例２７〜３６
調製例２３〜２６に記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例２２の中間体とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングについて、表３の第１列に与えた異なるボロン試薬のみを用いて、表３の第２列に記載の化合物を調製した。
【０４２９】
（表３）
【０４３０】
【化４０８】
0005152922.tif 000187
【０４３１】
【化４０９】
0005152922.tif 000188
調製例３７
【０４３２】
【化４１０】
0005152922.tif 000189
調製例２２の生成物（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビニルボロネート（１４３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（３１２ｍｇ、８５％）を得た。
【０４３３】
調製例３８
【０４３４】
【化４１１】
0005152922.tif 000190
Ｈ２雰囲気下で、調製例３７の生成物（１５０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（１１８ｍｇ、７９％）を得た。
【０４３５】
調製例３９
【０４３６】
【化４１２】
0005152922.tif 000191
調製例２４〜２６に記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例３８の化合物から出発して標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］。融点＝７６〜７８℃。
【０４３７】
調製例４０
【０４３８】
【化４１３】
0005152922.tif 000192
調製例２０の生成物（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（３．６９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．７０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２時間還流させた。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色の油状物（２．７６ｇ、７６％）を得た。
【０４３９】
調製例４１
【０４４０】
【化４１４】
0005152922.tif 000193
調製例４０の生成物（２．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＮ２下でＮ−ヨードスクシンイミド（０．９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（２．５７ｇ、９２％）を得た。
【０４４１】
調製例４２
【０４４２】
【化４１５】
0005152922.tif 000194
調製例４１の生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（１．１３ｇ、８１％）を得た。
【０４４３】
調製例４３
【０４４４】
【化４１６】
0005152922.tif 000195
調製例４２の生成物（１．００ｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（２０ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（４０５ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４５】
調製例４４
【０４４６】
【化４１７】
0005152922.tif 000196
調製例４３の生成物（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＢｏｃ２Ｏ（４４１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。淡黄色固体（６７０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４７】
調製例４５
【０４４８】
【化４１８】
0005152922.tif 000197
調製例４４の生成物（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＢｒ２（１９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を２５℃で２０時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（４１５ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋］。
【０４４９】
調製例４６
【０４５０】
【化４１９】
0005152922.tif 000198
調製例４５の生成物（４１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（５０３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７７７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２０時間還流させた。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として７：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（２１４ｍｇ、３４％）を得た。
【０４５１】
調製例４７
【０４５２】
【化４２０】
0005152922.tif 000199
調製例４６の生成物（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリブチルスズシアニド（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジオキサン（２ｍＬ）中で、Ｎ２下１００℃で２０時間攪拌した。次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、この混合物をＮ２下１００℃でさらに２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（４８ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６８３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５３】
調製例４８
【０４５４】
【化４２１】
0005152922.tif 000200
調製例４７の生成物（４８ｍｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）の混合物をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中で、６０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（１．０ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（１３ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］。融点＝１０１〜１０５℃。
【０４５５】
調製例４９
【０４５６】
【化４２２】
0005152922.tif 000201
調製例４６の生成物（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２９４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を無水ジオキサン（８ｍＬ）中で、Ｎ２下１００℃で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（３２６ｍｇ、８３％）を得た。
【０４５７】
調製例５０〜５１
調製例４９に記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例４６の中間体とのＳｔｉｌｌｅカップリングについて表４の第１列に与えた異なるスズ試薬のみを用いて表４の第２列の化合物を調製した。
【０４５８】
（表４）
【０４５９】
【化４２３】
0005152922.tif 000202
調製例５２
【０４６０】
【化４２４】
0005152922.tif 000203
調製例４９の生成物（３２０ｍｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）の混合物を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３（２．０ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（７ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（１２０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］。融点＝９３〜９７℃。
【０４６１】
【化４２５】
0005152922.tif 000204
調製例５２の生成物（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下で６０分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル分取ＴＬＣクロマトグラフィで溶出液として５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。２つの異性体を得た。
異性体１（極性の低い方）：白色固体（５ｍｇ）；融点＝１３０〜１３３℃；ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
異性体２（極性の高い方）：白色固体（６ｍｇ）；融点＝１９９〜２０２℃；ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６２】
調製例５４
【０４６３】
【化４２６】
0005152922.tif 000205
密閉したフラスコ内で、調製例５２の生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で、２５℃で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル分取ＴＬＣクロマトグラフィで溶出液として５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。わずかに黄色の固体（１０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］。融点＝２２８〜２３０℃。
【０４６４】
調製例５５
【０４６５】
【化４２７】
0005152922.tif 000206
調製例５１の生成物（５５ｍｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．８ｍＬ）の混合物を、ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中、６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（０．３ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（４ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これを分取ＴＬＣプレート上に置き、シリカゲル分取ＴＬＣで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。黄色ワックス状物（１２ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６６】
調製例５６
【０４６７】
【化４２８】
0005152922.tif 000207
調製例５５に記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例５０から出発してこの化合物を調製した。黄色ワックス状物。ＬＣ−ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６８】
調製例５７
【０４６９】
【化４２９】
0005152922.tif 000208
調製例５１の生成物（６４ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）と混合し、この混合物を２５℃で１時間攪拌した。トルエン（５ｍＬ）をこの混合物に添加し、溶媒を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３（０．３ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（４ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これを分取ＴＬＣプレート上に置き、シリカゲル分取ＴＬＣで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色の半固体（１３ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７０】
調製例５８
【０４７１】
【化４３０】
0005152922.tif 000209
調製例４５の生成物（１．０当量）、クロロメチルエチルエーテル（４．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（８．０当量）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン中で攪拌し、Ｎ２下で２０時間還流させる。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として７：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製する。
【０４７２】
調製例５９
【０４７３】
【化４３１】
0005152922.tif 000210
密閉した加圧容器で、調製例５８の生成物（１．０当量）、ＣＦ３ＳｉＥｔ３（３．６当量）、ＫＦ（３．６当量）およびＣｕＩ（４．５当量）の混合物をＤＭＦ中８０℃で３日間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製して生成物を得る。
【０４７４】
調製例６０
【０４７５】
【化４３２】
0005152922.tif 000211
調製例５９の生成物および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびＥｔＯＨの混合物を６０℃で１．５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌する。次いで、これを分取ＴＬＣプレート上に置き、シリカゲル分取ＴＬＣで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製する。
【０４７６】
調製例６１
【０４７７】
【化４３３】
0005152922.tif 000212
ジエチルフェニルマロネート（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、３−アミノピラゾール（０．７ｇ、１．０当量）およびトリ−Ｎ−ブチルアミン（２．２ｍＬ、１．１当量）を１８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで一晩かけてスラリー状にした。この混合物を濾過し、真空下で乾燥して白色固体（２．９８ｇ）を得た。この固体をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアニリン（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を加熱して一晩還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、氷（４００ｇ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＨ２Ｏ（５×１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで８％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として用いて精製し、黄褐色固体（０．３５ｇ、収率１６％）を得た。
【０４７８】
調製例６２〜６３
表４．１の市販の置換ジエチルマロネート（以下に示すとおり）と３−アミノピラゾールとを用いる以外は調製例１に記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０４７９】
（表４．１）
【０４８０】
【化４３４】
0005152922.tif 000213
【０４８１】
【化４３５】
0005152922.tif 000214
調製例６４
【０４８２】
【化４３６】
0005152922.tif 000215
調製例６１の５，７−ジクロロ付加物（０．３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、０℃でＮＢＳ（０．２６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を０℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１×２ｍＬ）およびブライン（２×２ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して灰色がかった白色の固体（０．４２ｇ、収率９０％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．０；純度９５％。
【０４８３】
調製例６５〜６６
表４．１の５，７−ジクロロ付加物（以下に示すとおり）を用いる以外は調製例６４に記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０４８４】
（表４．２）
【０４８５】
【化４３７】
0005152922.tif 000216
【０４８６】
【化４３８】
0005152922.tif 000217
調製例６７
【０４８７】
【化４３９】
0005152922.tif 000218
圧力管に調製例６４の５，７−ジクロロ付加物（０．４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と攪拌棒とを入れ、これに２Ｍ  ＮＨ３のＩＰＡ溶液（５ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。この管を密閉し、８０℃に加熱した。この混合物を１２時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の３０：１混合物を溶出液として用いて精製し、白色固体を得た（０．１５ｇ、収率４１％）。融点＞２１０℃。ＬＣ−ＭＳ：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８８】
実施例６８〜６９
表４．２の５，７−ジクロロ付加物（以下に示すとおり）を用いる以外は調製例６７に記載した手順にしたがって、表４．３の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０４８９】
（表４．３）
【０４９０】
【化４４０】
0005152922.tif 000219
【０４９１】
【化４４１】
0005152922.tif 000220
調製例７０
【０４９２】
【化４４２】
0005152922.tif 000221
実施例６７の７−アミノ付加物（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液の混合物に、室温でＮａＨＣＯ３（７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に還流冷却器を取り付け、１４０℃まで加熱した。この混合物を１４時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３５：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色／褐色固体を得た（６８ｍｇ、収率４６％）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７５．１；純度９２％。
【０４９３】
調製例７１〜７２
表４．３の５，７−ジクロロ付加物（以下に示すとおり）を用いる以外は調製例７０に記載した手順にしたがって、表４．４の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０４９４】
（表４．４）
【０４９５】
【化４４３】
0005152922.tif 000222
【０４９６】
【化４４４】
0005152922.tif 000223
実施例７３
【０４９７】
【化４４５】
0005152922.tif 000224
調製例７０の７−アミノ付加物（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とを混合し、この混合物に０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）とで分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１５：１混合物を溶出液として用いて精製し、淡黄褐色固体を得た（４０ｍｇ、収率４６％）。融点１６７〜１７０℃；ＬＣ−ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９８】
実施例７４〜７５
表４．４のＢｏｃ付加物（以下に示すとおり）を用いる以外は調製例７３に記載した手順にしたがって、表４．５の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０４９９】
（表４．５）
【０５００】
【化４４６】
0005152922.tif 000225
【０５０１】
【化４４７】
0005152922.tif 000226
同時係属中の出願番号−−−−−−（本明細書と同日に出願された代理人整理番号ＯＣ０１６１７Ｋ３）の化合物の調製法を以下に示す。
【０５０２】
調製例Ｘ−１０−Ｃ
【０５０３】
【化４４８】
0005152922.tif 000227
酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）の混合物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で攪拌し、この混合物にＮ２下でＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で２０分間攪拌し、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２下で１時間攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、この混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色油状物（２６．５ｇ、４３％）を得た。
【０５０４】
調製例Ｘ−２０−Ｃ
【０５０５】
【化４４９】
0005152922.tif 000228
調製例Ｘ−１０−Ｃのβ−ケトエステル（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（５．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物を無水トルエン（６０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（１５．０ｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０６】
調製例Ｘ−３０−Ｃ
【０５０７】
【化４５０】
0005152922.tif 000229
調製例Ｘ−２０−Ｃの生成物（１２．５０ｇ、３９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）の混合物を２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色ワックス状物（９．４１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３３７［Ｍ＋］。
【０５０８】
調製例Ｘ−４０−Ｃ
【０５０９】
【化４５１】
0005152922.tif 000230
密閉した加圧容器で、調製例Ｘ−３０−Ｃの生成物（８．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ  ＮＨ３の２−プロパノール（５０ｍＬ）溶液、および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合物を７０℃で２８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（７．４０ｇ、９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１０】
調製例Ｘ−５０−Ｃ
【０５１１】
【化４５２】
0005152922.tif 000231
調製例Ｘ−４０−Ｃの生成物（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（３．６９ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．７０ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２時間還流させた。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色の油状物（２．７６ｇ、７６％）を得た。
【０５１２】
調製例Ｘ−６０−Ｃ
【０５１３】
【化４５３】
0005152922.tif 000232
調製例５０−Ｃの生成物（２．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＮ２下でＮ−ヨードスクシンイミド（０．９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（２．５７ｇ、９２％）を得た。
【０５１４】
調製例Ｘ−６１−Ｃ
【０５１５】
【化４５４】
0005152922.tif 000233
調製例Ｘ−６０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順でＮＩＳの代わりにＮＢＳを用いることによって、上述の化合物を調製した。
【０５１６】
調製例Ｘ−７０−Ｃ
【０５１７】
【化４５５】
0005152922.tif 000234
調製例Ｘ−６０−Ｃの生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで、５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して精製した。黄色ワックス状物（１．１３ｇ、８１％）を得た。
【０５１８】
調製例Ｘ−８０−Ｃ
【０５１９】
【化４５６】
0005152922.tif 000235
調製例Ｘ−７０−Ｃの生成物（１．００ｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（２０ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。白色固体（４０５ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２０】
調製例Ｘ−９０−Ｃ
【０５２１】
【化４５７】
0005152922.tif 000236
調製例Ｘ−８０−Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＢｏｃ２Ｏ（４４１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。淡黄色固体（６７０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２２】
調製例Ｘ−１００−Ｃ
【０５２３】
【化４５８】
0005152922.tif 000237
調製例Ｘ−９０−Ｃの生成物（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＢｒ２（１９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を２５℃で２０時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（４１５ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋］。
【０５２４】
調製例Ｘ−１１０−Ｃ
【０５２５】
【化４５９】
0005152922.tif 000238
調製例Ｘ−６０−Ｃの３−ヨード付加物（０．４０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）混合物溶液に、室温で４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を家庭用掃除機で６回脱ガスし、Ｎ２で満たし、９５℃に加熱した。この混合物を５時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でヘキサン／ＥｔＯＡｃの３：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色の半固体を得た（０．３８ｇ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ：＝６８４．４［Ｍ＋Ｈ］純度９８％。
【０５２６】
調製例Ｘ−１２０−Ｃ〜Ｘ−２１０−Ｃ
表Ｘ−１０−Ｃのボロン酸／ボロネート（以下に示すとおり）および市販のアミンを用いる以外は調製例Ｘ−１１０−Ｃに記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０５２７】
（表Ｘ−１０−Ｃ）
【０５２８】
【化４６０】
0005152922.tif 000239
【０５２９】
【化４６１】
0005152922.tif 000240
【０５３０】
【化４６２】
0005152922.tif 000241
調製例Ｘ−２２０−Ｃ
【０５３１】
【化４６３】
0005152922.tif 000242
圧力管に３−ブロモ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（３ｇ、０．１１ｍｏｌ）と攪拌棒とを入れ、これに濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（約９０ｍＬ）を室温で添加した。この管に蓋をして、８５℃に加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（７０ｍＬ）に入れ、濾過した。沈殿物を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を高真空下に置き、黄色固体２．４ｇ（収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］。純度９７％。
【０５３２】
調製例Ｘ−２３０−Ｃ
【０５３３】
【化４６４】
0005152922.tif 000243
実施例Ｘ−２２０−Ｃの７−アミノ付加物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）と室温で混合し、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＳＥＭＣｌ（２．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでヘキサン／ＥｔＯＡｃの７：１混合物を用いて精製し、黄色油状物２．０ｇ（収率９７％）を得た。
【０５３４】
調製例Ｘ−２４０−Ｃ
【０５３５】
【化４６５】
0005152922.tif 000244
実施例Ｘ−２３０−Ｃの５−クロロ付加物（０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（３ｍＬ）とを混合し、この混合物に室温で（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１２．１ｍｍｏｌ）。得られた混合物を１３０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、８×１０００μＭプレートを用いた分取ＴＬＣでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの４０：１混合物を溶出液として用いて精製し、淡黄色固体０．５１ｇ（収率７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５９．４［Ｍ＋Ｈ］。純度９４％。
【０５３６】
調製例Ｘ−２５０−Ｃ
【０５３７】
【化４６６】
0005152922.tif 000245
調製例Ｘ−１１０−Ｃと同じ方法を使用して、調製例２４０−Ｃの３−ブロモ誘導体（０．４２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、白色の半固体０．１０ｇ（収率２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５９．０［Ｍ＋Ｈ］；純度９５％。
【０５３８】
調製例Ｘ−２６０−Ｃ
【０５３９】
【化４６７】
0005152922.tif 000246
調製例Ｘ−６１−Ｃの３−Ｂｒ付加物（０．４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、室温で４−トリブチルスタニルチアゾール（０．５１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアスピレータ真空器で脱ガスし、Ｎ２で６回満たした。この混合物に冷却器を取り付け、８０℃まで加熱した。この混合物を１２時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトパッドで濾過し、これをＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの４０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色油状物０．２８ｇ（収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝６６１．４［Ｍ＋Ｈ］純度７１％。
【０５４０】
調製例Ｘ−２７０−Ｃ
【０５４１】
【化４６８】
0005152922.tif 000247
２−イソブチルチアゾール（５．０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡの２Ｍ溶液（２１．０ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。該温度で１時間経過した後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１１．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を約３時間かけて室温までゆっくりと加温し、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物を橙色／褐色油状物として得た。ＭＳ：＝４３０．４。この物質を精製することなく、次の変換まで粗製の状態とした。
【０５４２】
調製例Ｘ−２８０−Ｃ
【０５４３】
【化４６９】
0005152922.tif 000248
調製例Ｘ−２６０−Ｃの手順を使用して、調製例Ｘ−６１−Ｃの３−Ｂｒ付加物（０．４０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を調製例Ｘ−１７のトリブチルスタニルチアゾール（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、橙色／褐色油状物０．３４ｇ（収率７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝７１７．４［Ｍ＋Ｈ］純度６２％。
【０５４４】
例Ｘ−１０−Ｃ
【０５４５】
【化４７０】
0005152922.tif 000249
調製例Ｘ−１１０Ｃの付加物（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、室温で３Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃まで加熱し、５時間攪拌した（ＴＬＣで完了するまで）。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に入れ、３時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合物を溶出液として用いて精製し、灰色がかった白色の固体（２０ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］純度９９％。
【０５４６】
実施例Ｘ２０−Ｃ〜Ｘ１３０−Ｃ
実施例Ｘ−１０−Ｃに記載される手順に従って、表Ｘ−２０−Ｃの第２列の調製例に示された化合物を変換し、表Ｘ−２０−Ｃの第３列の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した。
【０５４７】
（表Ｘ−２０−Ｃ）
【０５４８】
【化４７１】
0005152922.tif 000250
【０５４９】
【化４７２】
0005152922.tif 000251
【０５５０】
【化４７３】
0005152922.tif 000252
実施例Ｘ−１４０−Ｃ
【０５５１】
【化４７４】
0005152922.tif 000253
調製例Ｘ−１７０−Ｃの付加物（０．２８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）に、室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌し（ＴＬＣで完了するまで）、減圧下で濃縮した。粗製の物質を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に入れ、３時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色固体（６０ｍｇ、収率４６％）を得た。融点１６７〜１６９℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３１９．２［Ｍ−Ｈ］純度９９％。
【０５５２】
実施例Ｘ１５０−Ｃ〜Ｘ１６０−Ｃ
実施例Ｘ−１４０−Ｃに記載される手順に従って、表３０−Ｃの第２列の化合物を表Ｘ−３０−Ｃの置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（第３列）に変換した。
【０５５３】
（表Ｘ−３０−Ｃ）
【０５５４】
【化４７５】
0005152922.tif 000254
【０５５５】
【化４７６】
0005152922.tif 000255
調製例Ｘ−２９０−Ｃ
【０５５６】
【化４７７】
0005152922.tif 000256
無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例Ｘ−３０−Ｃの生成物（７．６３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＮＢＳ（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。この混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色固体泡状物（９．２０ｇ、９７％）を得た。
【０５５７】
調製例Ｘ−３００−Ｃ
【０５５８】
【化４７８】
0005152922.tif 000257
調製例Ｘ−２９０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｘ−３０−Ｃの７−Ｃｌ付加物とＮ−ヨードスクシンイミドとを反応させ、標題化合物を得た。
【０５５９】
調製例Ｘ−３１０−Ｃ
【０５６０】
【化４７９】
0005152922.tif 000258
調製例Ｘ−２９０−Ｃの生成物（８．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（２．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で２０時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（７．７５ｇ、９８％）を得た。
【０５６１】
調製例Ｘ−３２０−Ｃ
【０５６２】
【化４８０】
0005152922.tif 000259
調製例Ｘ−３１０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｘ−３００−Ｃの化合物から出発して標題化合物を調製した。
【０５６３】
調製例Ｘ−３３０−Ｃ
【０５６４】
【化４８１】
0005152922.tif 000260
調製例Ｘ−３１０−Ｃの３−Ｂｒ付加物（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、室温で５−トリブチルスタニルチアゾール（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空吸引器で脱ガスし、Ｎ２で６回満たした。この混合物に冷却器を取り付け、８０℃まで加熱した。この混合物を１２時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色の半固体０．１９ｇ（収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］純度６６％。
【０５６５】
調製例Ｘ−３４０−Ｃ
【０５６６】
【化４８２】
0005152922.tif 000261
調製例Ｘ−３２０−Ｃの３−Ｉ付加物（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、室温で２−トリブチルスタニルチアゾール（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に冷却器を取り付け、９０℃まで加熱し、９０℃で１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗組成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色の半固体０．１６ｇ（収率４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］純度８４％。
【０５６７】
調製例Ｘ−３５０−Ｃ
【０５６８】
【化４８３】
0005152922.tif 000262
圧力管に調製例Ｘ−３３０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と攪拌棒とを入れ、これに７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加した。この管に蓋をして、８０℃に加熱し、７２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の２０：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色の半固体および灰色がかった白色の固体１２０ｍｇ（収率６６％）を得た。ＭＳ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６９】
調製例Ｘ−３６０−Ｃ
【０５７０】
【化４８４】
0005152922.tif 000263
調製例Ｘ−３５０−Ｃに記載されるものと類似した様式で、調製例Ｘ−３４０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を標題化合物５２ｍｇ（収率３４％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］純度７４％。
【０５７１】
実施例Ｘ−１７０−Ｃ
【０５７２】
【化４８５】
0005152922.tif 000264
調製例Ｘ−３５０−ＣのＢｏｃ付加物（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とを混合し、この混合物に室温でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に置き、微量の揮発物を除去した。得られた半固体を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の６：１混合物を溶出液として用いて精製し、白色固体６７ｍｇ（収率７５％）を得た。融点１６２〜１６５℃；ＭＳ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７３】
実施例Ｘ−１８０−Ｃ
【０５７４】
【化４８６】
0005152922.tif 000265
実施例Ｘ−１７０−Ｃのピペリジン付加物（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とを混合し、この混合物に室温でＮＢＳ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、室温で１時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に置き、微量の揮発物を除去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１２：１混合物を溶出液として用いて精製し、淡黄褐色固体２７ｍｇ（収率５４％）を得た。融点１０９〜１１２℃；ＭＳ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］；純度８５％。
【０５７５】
実施例Ｘ１９０−Ｃ〜Ｘ２２０−Ｃ
実施例Ｘ−１８０−Ｃに記載した手順にしたがって、表Ｘ−４０−Ｃの第２列の化合物を使用して、表Ｘ−４０−Ｃの第３列の置換６−Ｂｒピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した。
【０５７６】
（表Ｘ−４０−Ｃ）
【０５７７】
【化４８７】
0005152922.tif 000266
【０５７８】
【化４８８】
0005152922.tif 000267
調製例Ｘ−３６０−Ｃ
【０５７９】
【化４８９】
0005152922.tif 000268
実施例Ｘ−１８０−Ｃに記載されるものと類似した様式で、調製例Ｘ−３６０−Ｃの７−アミノ付加物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を上述の化合物４０ｍｇ（収率８３％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］純度９８％。
【０５８０】
実施例Ｘ−２３０−Ｃ
【０５８１】
【化４９０】
0005152922.tif 000269
実施例Ｘ−１７０−Ｃに記載されるものと類似した様式で、調製例Ｘ−３６０−Ｃの７−アミノ付加物（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を淡黄色固体１５ｍｇ（収率９４％）に変換した。融点１４４〜１４６℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］純度９０％。
【０５８２】
調製例Ｘ−３７０−Ｃ
【０５８３】
【化４９１】
0005152922.tif 000270
調製例Ｘ−５０−Ｃの３−Ｈ付加物（０．５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（０．１３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し、０℃に再冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を注意深く添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物を溶出液として用いて精製し、淡黄色の半固体９０ｍｇ（収率１７％）を得た。ＭＳ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８４】
調製例Ｘ−３８０−Ｃ
【０５８５】
【化４９２】
0005152922.tif 000271
調製例Ｘ−３７０−Ｃの３−ホルミル付加物（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、室温でＴｏｓ−Ｍｉｃ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に冷却器を取り付け、加熱して還流させた。４時間経過後、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた半固体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の４０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色／褐色固体６７ｍｇ（収率６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］純度９３％。
【０５８６】
調製例Ｘ−３９０−Ｃ
【０５８７】
【化４９３】
0005152922.tif 000272
丸底フラスコに調製例Ｘ−６０−Ｃの３−Ｉ付加物（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および攪拌棒を入れ、これに脱ガスしたＴＨＦ（９ｍＬ）を添加した。この混合物を加熱して還流させ、５時間攪拌した（ＴＬＣで完了するまで）。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトパッドで濾過し、これを次にＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を水（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの５０：１混合物を溶出液として用いて精製し、淡黄色の半固体１６９ｍｇ（収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］；純度９４％。
【０５８８】
調製例Ｘ−４００−Ｃ
【０５８９】
【化４９４】
0005152922.tif 000273
調製例Ｘ−３９０−Ｃの３−ＣＮ付加物（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に冷却器を取り付け、加熱して還流させ、この温度で１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、中程度の焼結ガラス漏斗で濾過した。得られた沈殿物をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体１５５ｍｇ（収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝６３６．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８０％。この物質をさらに精製することなく反応を続けた。
【０５９０】
調製例Ｘ−４１０−Ｃ
【０５９１】
【化４９５】
0005152922.tif 000274
調製例Ｘ−４００−Ｃのアミドオキシム付加物（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＰＰＴＳ（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃に再加熱し、４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの５０：１混合物を用いて精製し、淡黄色の半固体１１０ｍｇ（収率６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝６４６．４［Ｍ＋Ｈ］；純度６５％。
【０５９２】
調製例Ｘ−４２０−Ｃ
【０５９３】
【化４９６】
0005152922.tif 000275
調製例Ｘ−３１０−ＣのＢｏｃ誘導体（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）と混合し、この混合物に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２をこの溶液に通して２０分間攪拌しながら泡立たせ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色／褐色固体１．５７ｇ（収率５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］純度９７％。
【０５９４】
調製例４２０−Ｃ
【０５９５】
【化４９７】
0005152922.tif 000276
調製例Ｘ−３５０−Ｃに記載されるものと類似した様式で、調製例Ｘ−４２０−Ｃの７−メトキシ付加物（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を標題化合物６００ｍｇ（収率３２％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９３％。
【０５９６】
調製例Ｘ−４３０−Ｃ
【０５９７】
【化４９８】
0005152922.tif 000277
調製例Ｘ−４２０−ＣのＢｏｃ付加物（０．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＢｏｃ２Ｏ（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで加温し、１２時間攪拌した。この混合物を水（２×３ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を６×１０００ｍＭプレートを用いて分取ＴＬＣで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）を使用して精製し、灰色がかった白色の固体０．３５ｇ（収率４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４９８．３［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％。
【０５９８】
調製例Ｘ−４４０−Ｃ
【０５９９】
【化４９９】
0005152922.tif 000278
調製例Ｘ−４３０−ＣのＢｏｃ付加物（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔＩ（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌し、焼結ガラス漏斗で濾過した。この沈殿物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の物質を２×１０００ｍＭプレートを用いて分取ＴＬＣで溶出液として１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製し、灰色がかった白色の固体７０ｍｇ（収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］；純度＞８５％。
【０６００】
調製例Ｘ−４５０−Ｃ
【０６０１】
【化５００】
0005152922.tif 000279
調製例Ｘ−４４０−Ｃの手順を使用して、調製例４３０−ＣのＢｏｃ付加物（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルヨウ化物（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、標題化合物５０ｍｇ（収率４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８９％。
【０６０２】
調製例Ｘ−４６０−Ｃ
【０６０３】
【化５０１】
0005152922.tif 000280
調製例Ｘ−４４０−Ｃの手順を使用して、調製例４３０−ＣのＢｏｃ付加物（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、標題化合物７５ｍｇ（収率３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］；純度２３％。
【０６０４】
調製例Ｘ−４７０−Ｃ
【０６０５】
【化５０２】
0005152922.tif 000281
３−アミノ−４−ブロモピラゾール（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、４．３当量）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で合わせ、水素化ナトリウム（６０％鉱油内分散物、６．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、５当量）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌懸濁液に先の混合物を滴下した。得られた懸濁液を室温で２日間攪拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をエーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、１０％から２０％までの酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。得られた白色固体の生成物は、１−ベンジル化−１Ｈ生成物と２−ベンジル化−２Ｈ生成物とが６０：４０の混合物であった（全１４．９６ｇ、収率９３％）。
【０６０６】
調製例Ｘ−４８０−Ｃ
【０６０７】
【化５０３】
0005152922.tif 000282
調製例Ｘ−４７０−Ｃの化合物（１０ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９５ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をジメトキシエタン１２０ｍＬ中で混合した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、３３％から６６％までの酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。１−ベンジル化−１Ｈ生成物（６６％酢酸エチル−ヘキサンではＲｆ＝０．２７）が最初に溶出し、次いで２−ベンジル化−２Ｈ−生成物（酢酸エチル６６％−ヘキサンではＲｆ＝０．１９）が溶出した。生成物は黄色固体として得られ（計５．６０ｇ、収率５６％）、異性体比率は６２：３８である。
【０６０８】
調製例Ｘ−４９０−Ｃ
【０６０９】
【化５０４】
0005152922.tif 000283
調製例Ｘ−８０−Ｃの化合物（４．３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、還流させて１７時間攪拌した。冷却した後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１２当量）に溶解した。この混合物を７０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をブライン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を酢酸エチル（８×１００ｍＬ）中２０％イソプロパノールで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０％メタノール−ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、１０％メタノール−ジクロロメタン、次いで７Ｎ  アンモニア−メタノール１０％−ジクロロメタンを用いて精製した。生成物を黄褐色から褐色の固体として得た（１．０３ｇ、収率７７％）。
【０６１０】
調製例Ｘ−４９０−Ｃ
【０６１１】
【化５０５】
0005152922.tif 000284
圧力管に調製例Ｘ−４９０−Ｃのアミノピラゾール（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を入れ、この溶液に、室温で調製例Ｘ−１０−Ｃのβ−ケトエステル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。圧力管に蓋をして、１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この物資を、次の変換まで粗製の状態とした。。ＬＣ−ＭＳ：＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］；純度７０％。
【０６１２】
調製例Ｘ−５００−Ｃ
【０６１３】
【化５０６】
0005152922.tif 000285
調製例Ｘ−４９０−Ｃの７−ヒドロキシル付加物（１．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し（ＴＬＣで完了するまで）、減圧下で濃縮した。粗製の物質を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物を溶出液として用いて精製し、褐色の半固体１．４ｇ（収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９５％。
【０６１４】
調製例Ｘ−５１０−Ｃ
【０６１５】
【化５０７】
0005152922.tif 000286
調製例Ｘ−５００−Ｃの７−クロロ付加物（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでシクロヘキシルアミン（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃まで加熱し、３時間攪拌した（ＴＬＣで完了するまで）。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色の半固体２４ｍｇ（収率６９％）を得た。ＭＳ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１６】
調製例Ｘ５２０−Ｃ〜Ｘ５６０−Ｃ
表Ｘ−５０−Ｃの第２列のアミンを用いる以外は調製例Ｘ−５１０−Ｃに記載した手順にしたがって、表Ｘ−５０−Ｃの第３列の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した。
【０６１７】
（表Ｘ−５０−Ｃ）
【０６１８】
【化５０８】
0005152922.tif 000287
【０６１９】
【化５０９】
0005152922.tif 000288
調製例Ｘ−５７０−Ｃ
【０６２０】
【化５１０】
0005152922.tif 000289
調製例Ｘ−４２０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃まで加熱し、７２時間攪拌した（ＴＬＣで完了するまで）。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を用いて精製し、橙色の半固体２５ｍｇ（収率２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］；純度６５％。
【０６２１】
調製例Ｘ−５８０−Ｃ
【０６２２】
【化５１１】
0005152922.tif 000290
エタノールアミン（２６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、６０％油内ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、調製例Ｘ−４２０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で７２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）の混合物で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の２０：１混合物を用いて精製し、橙色の半固体１２０ｍｇ（収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］；純度８５％。
【０６２３】
調製例Ｘ−５９０−Ｃ
【０６２４】
【化５１２】
0005152922.tif 000291
調製例Ｘ−５４０−ＣのＢｏｃ付加物（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でｔ−ＢｕＮＨ２（０．１７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間攪拌し、Ｂｒ２（２．５ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１０分間攪拌した（ＴＬＣで完了するまで）。この混合物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を２×１０００ｍＭプレートを用いて分取薄層クロマトグラフィで溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の９９：１混合物を用いて精製し、橙色の半固体２７ｍｇ（収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８６％。
【０６２５】
調製例Ｘ６００−Ｃ〜Ｘ６２０−Ｃ
表Ｘ−６０−Ｃの第２列の対応するＢｏｃ前駆体を用いる以外は調製例５９０−Ｃに記載した手順にしたがって、表Ｘ−６０−Ｃの第３列の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した。
【０６２６】
（表Ｘ−６０−Ｃ）
【０６２７】
【化５１３】
0005152922.tif 000292
実施例Ｘ−２４０−Ｃ
【０６２８】
【化５１４】
0005152922.tif 000293
調製例Ｘ−５２０−ＣのＢｏｃ付加物（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）と混合し、この混合物に室温でＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に置き、微量の揮発物を除去した。得られた半固体を７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の６：１混合物を溶出液として用いて精製し、淡黄色固体１４ｍｇ（収率７７％）を得た。融点１３１〜１３３℃；ＭＳ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２９】
実施例Ｘ２５０−Ｃ〜Ｘ３７０−Ｃ
実施例Ｘ−２４０−Ｃに記載した手順にしたがって、表Ｘ−７０−Ｃの第２列に示したＢｏｃ前駆体を使用して、表Ｘ−７０−Ｃの第３列の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した。
【０６３０】
（表Ｘ−７０−Ｃ）
【０６３１】
【化５１５】
0005152922.tif 000294
【０６３２】
【化５１６】
0005152922.tif 000295
【０６３３】
【化５１７】
0005152922.tif 000296
【０６３４】
【化５１８】
0005152922.tif 000297
実施例Ｘ−３８０−Ｃ
【０６３５】
【化５１９】
0005152922.tif 000298
実施例２４のエチル付加物（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）と混合し、この混合物に室温でＮＢＳ（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いて微量の揮発物を除去した。粗製の物質を分取薄層クロマトグラフィ（２×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄褐色固体３ｍｇ（収率３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］；純度＞８０％。
【０６３６】
調製例Ｘ−７００−Ｃ
【０６３７】
【化５２０】
0005152922.tif 000299
調製例Ｘ−６０−Ｃの生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（１．１３ｇ、８１％）を得た。
【０６３８】
調製例Ｘ−７１０−Ｃ
【０６３９】
【化５２１】
0005152922.tif 000300
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．６３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で７２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（０．７５ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６４０】
調製例Ｘ７２０−Ｃ〜Ｘ７７０−Ｃ
調製例Ｘ−７１０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−１００−Ｃの第１列に記載される異なるアルキル化剤のみを用いて、第２列に記載される化合物を調製した。
【０６４１】
（表Ｘ−１００−Ｃ）
【０６４２】
【化５２２】
0005152922.tif 000301
【０６４３】
【化５２３】
0005152922.tif 000302
実施例Ｘ−４００−Ｃ
【０６４４】
【化５２４】
0005152922.tif 000303
調製例Ｘ−７００−Ｃの生成物（１．００ｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で混合し、この混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（２０ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（４０５ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６４５】
実施例Ｘ４１０−Ｃ〜Ｘ５３０−Ｃ
調製Ｘ−７００−Ｃおよび実施例４００−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｘ−６０−Ｃの中間体とのスズキカップリングについて表Ｘ−１１０−Ｃの第１列に記載された異なるボロン試薬のみを用いて、表Ｘ−１１０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０６４６】
（表Ｘ−１１０−Ｃ）
【０６４７】
【化５２５】
0005152922.tif 000304
【０６４８】
【化５２６】
0005152922.tif 000305
【０６４９】
【化５２７】
0005152922.tif 000306
調製例Ｘ−７７０−Ｃ
【０６５０】
【化５２８】
0005152922.tif 000307
調製例Ｘ−４００−Ｃの生成物（０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合し、この混合物を２５℃で１８時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。ワックス状固体（６０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋］。
【０６５１】
実施例Ｘ−５４０−Ｃ
【０６５２】
【化５２９】
0005152922.tif 000308
実施例Ｘ−４００−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｘ−７７０−Ｃの化合物から出発して標題化合物を調製した。ワックス状固体。ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６５３】
実施例Ｘ−５５０−Ｃ
【０６５４】
【化５３０】
0005152922.tif 000309
実施例４００−Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、この攪拌した溶液にＮ２下でＮ−ヨードスクシンイミド（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（５２ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］。融点＝９９〜１０１℃。
【０６５５】
調製例Ｘ−７８０−Ｃ
【０６５６】
【化５３１】
0005152922.tif 000310
調製例Ｘ−６０−Ｃの生成物（７０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ボロネート（２９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（４３０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６５７】
実施例Ｘ−５６０−Ｃ
【０６５８】
【化５３２】
0005152922.tif 000311
調製例Ｘ−７８０−Ｃの生成物（２００ｍｇ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中２５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（３ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として６：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（７０ｍｇ、７５％）を得た。融点＝２７０〜２７２℃。ＬＣ−ＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０６５９】
実施例Ｘ−５７０−Ｃ
【０６６０】
【化５３３】
0005152922.tif 000312
実施例５６０−Ｃの生成物（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）の攪拌溶液にＮＢＳ（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。この混合物を２４時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（２７ｍｇ、３８％）を得た。融点＝２００〜２０３℃。ＬＣ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０６６１】
実施例Ｘ−５８０−Ｃ
【０６６２】
【化５３４】
0005152922.tif 000313
調製例Ｘ−５７０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、実施例４１０−Ｃの化合物から出発して上述の化合物を調製した。淡黄色固体。融点＝６４〜６７℃。ＬＣ−ＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６６３】
実施例Ｘ−５９０−Ｃ
【０６６４】
【化５３５】
0005152922.tif 000314
調製例Ｘ−５７０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、実施例４２０−Ｃの化合物から出発して上述の化合物を調製した。白色固体。融点＝６６〜６９℃。ＬＣ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋］。
【０６６５】
実施例Ｘ５９０−Ｃ〜Ｘ６３０−Ｃ
調製例Ｘ−５７０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−１２０−Ｃの第１列の化合物から出発して、表Ｘ−１２０−Ｃの第２列の化合物を調製した。
【０６６６】
（表Ｘ−１２０−Ｃ）
【０６６７】
【化５３６】
0005152922.tif 000315
調製例Ｘ−７９０−Ｃ
【０６６８】
【化５３７】
0005152922.tif 000316
調製例Ｘ−６０−Ｃの生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ホルミルフランボロネート（０．７３２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で３時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（８９０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６６９】
調製例Ｘ−８００−Ｃ
【０６７０】
【化５３８】
0005152922.tif 000317
密閉したフラスコ内で、調製例Ｘ−７９０−Ｃの生成物（４４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で、２５℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで溶出液として３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（３１０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７１】
調製例Ｘ−８１０−Ｃ
【０６７２】
【化５３９】
0005152922.tif 000318
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の、調製例Ｘ−８００−Ｃの生成物（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、無水トリフルオロ酢酸（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。この混合物を１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として７：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（１９２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７３】
実施例Ｘ−６４０−Ｃ
【０６７４】
【化５４０】
0005152922.tif 000319
調製例Ｘ−７８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例８１０−Ｃの化合物から出発して上述の化合物を調製した。白色固体。融点＝１８８〜１９１℃。ＬＣ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７５】
実施例Ｘ−６５０−Ｃ
【０６７６】
【化５４１】
0005152922.tif 000320
実施例Ｘ−５７０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、実施例６４０−Ｃの化合物から出発して上述の化合物を調製した。白色固体。ＬＣ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７７】
実施例Ｘ−６６０−Ｃ
【０６７８】
【化５４２】
0005152922.tif 000321
実施例Ｘ−５７０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、実施例Ｘ−６４０−Ｃの化合物から出発し、Ｎ−クロロスクシンイミドをＮ−ブロモスクシンイミドの代わりに使用し、上述の化合物を調製した。白色固体。ＬＣ−ＭＳ：３４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７９】
実施例Ｘ−６７０−Ｃ
【０６８０】
【化５４３】
0005152922.tif 000322
調製例Ｘ−５６０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例８００−Ｃの化合物から出発して上述の化合物を調製した。白色固体。ＬＣ−ＭＳ：３２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８１】
実施例Ｘ−６８０−Ｃ
【０６８２】
【化５４４】
0005152922.tif 000323
調製例Ｘ−５２０−Ｃの生成物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ２下でＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。黄色ワックス状物（２２ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８３】
調製例Ｘ−８２０−Ｃ
【０６８４】
【化５４５】
0005152922.tif 000324
調製例Ｘ−４０−Ｃの生成物（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ）の混合物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で混合し、この混合物をＮ２下で２時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（０．９４ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８５】
調製例Ｘ−８３０−Ｃ
【０６８６】
【化５４６】
0005152922.tif 000325
調製例Ｘ−８２０−Ｃの生成物（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（２７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２時間還流させた。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。わずかに黄色のワックス状物（５００ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８７】
調製例Ｘ−８４０−Ｃ
【０６８８】
【化５４７】
0005152922.tif 000326
調製例Ｘ−８３０−Ｃの生成物（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。この混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。無色ワックス状固体（２３１ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８９】
調製例Ｘ−８５０−Ｃ
【０６９０】
【化５４８】
0005152922.tif 000327
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．４８ｇ）、ＳＥＭＣｌ（５．２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５．８５ｇ）の混合物をＮＭＰ（５０ｍＬ）中でＮ２下１時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインでリンスし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を次の工程に直接使用した。
【０６９１】
調製例Ｘ−８６０−Ｃ
【０６９２】
【化５４９】
0005152922.tif 000328
調製例Ｘ−８５０−Ｃの生成物（７７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、調製例Ｘ−１６５０のボロネート（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．０４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色ワックス状物（５２８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：７４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６９３】
実施例Ｘ−６９０−Ｃ
【０６９４】
【化５５０】
0005152922.tif 000329
調製例Ｘ−８６０−Ｃの生成物（５２０ｍｇ）および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）の混合物をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中６０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）と、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（１０ｍＬ）とを残渣に添加し、混合物をＮ２下で１５分間攪拌した。次いで、これをカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（６０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６９５】
実施例Ｘ７００−ＣおよびＸ７１０−Ｃ
【０６９６】
【化５５１】
0005152922.tif 000330
調製例Ｘ−６９０−Ｃのラセミ生成物を準分取（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムで分離した。８０：２０  ヘキサン／０．２％ジエチルアミン含有２−プロパノールを移動相として用いたクロマトグラフィにより２個の異性体を得た。
実施例７００−Ｃ：溶出速度の速い方（異性体１）：白色固体；ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１０−Ｃ：溶出速度の遅い方（異性体２）：白色固体；ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６９７】
実施例Ｘ−７２０−Ｃ
【０６９８】
【化５５２】
0005152922.tif 000331
実施例７１０−Ｃの異性体２（７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ２下でＮＢＳ（３．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィで溶出液として７：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（３．５ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６９９】
調製例Ｘ−８００−Ｃ
【０７００】
【化５５３】
0005152922.tif 000332
水素化ナトリウム（６０％鉱油内分散物、１．５７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、３．０４当量）を無水エチルエーテル（６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。この懸濁液に、ギ酸エチル（１．５５ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびエタノール（１．５０ｍＬ、２５．７２ｍｍｏｌ、１．９９当量）を添加し、次いで固体の４−ピリジルアセトニトリル塩酸塩（２．００ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を数分間かけて少量ずつ添加した。次いで、この懸濁液を１６時間攪拌し、室温まで加温した。エタノール（３ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、得られた懸濁液を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥した後、淡桃色固体を得た（２．７２１１ｇ）。この固体をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（３ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、４１．２３ｍｍｏｌ、３．１８当量）を添加した。次いで、この混合物を加熱して一晩還流させた。冷却後、不均一な混合物を減圧下で濃縮し、粗製の固体を６．５％メタノール−ジクロロメタンに懸濁させ、シリカゲルのクロマトグラフィカラムに充填し、メタノール６．５％から２０％−ジクロロメタンを用いて精製した。橙色の油状固形物を得た（０．６４５ｇ、収率３１％）。
【０７０１】
調製例Ｘ−８１０−Ｃ
【０７０２】
【化５５４】
0005152922.tif 000333
ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物（２４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、４０℃で１６時間攪拌した。冷却後、この懸濁液を減圧下５０℃で少なくとも３０分間濃縮し、次いで減圧下で３時間乾燥させた。粗製の中間体（５３ｇ）はピリジン（２１重量％）とｔｅｒｔ−ブタノール（８重量％）とを含んでおり、これをメタノール（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、１６５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、２．０５当量）で処理する。得られた橙色溶液を室温で１６時間攪拌し、減圧下、５０℃で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ３３０ｇクロマトグラフィカラムで７５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製する。褐色油状物の生成物（２１．３ｇ、収率５６％）は、８０％の２−ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルピリジン−２，３−ジカルボキシレートおよび２０％の３−ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルピリジン−２，３−ジカルボキシレートからなる。
【０７０３】
調製例Ｘ−８２０−Ｃ
【０７０４】
【化５５５】
0005152922.tif 000334
４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（２４．６３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）およびピリジン（７５ｍＬ）に懸濁し、氷水浴で冷却した。４−トルエンスルホニルクロリド（６２．１１ｇ、３２６ｍｍｏｌ、２．３９当量）を一度に添加し、混合物を氷浴で３０分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）およびエチルエーテル（５００ｍＬ）の攪拌混合物にゆっくりと注いだ。得られた２層混合物をエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（２５．３７ｇ、７９％）をさらに精製することなく使用した。
【０７０５】
調製例Ｘ−８３０−Ｃ
【０７０６】
【化５５６】
0005152922.tif 000335
調製例Ｘ−８２０−Ｃの化合物（２５．３６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒（２．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．０２２当量）を用いて４０〜５０ｐｓｉで３日間水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。過剰の酢酸のみが残るまで、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解し、固体炭酸ナトリウム（５５ｇ）を添加してｐＨを８にした。この溶液をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た（２５．９８ｇ、収率１００％）。
【０７０７】
調製例Ｘ−８４０−Ｃ
【０７０８】
【化５５７】
0005152922.tif 000336
調製例Ｘ−８３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例８１０−Ｃの化合物のみを使用して、上述の化合物を収率９６％で調製した（異性体８０：２０混合物）。
【０７０９】
調製例Ｘ−８５０−Ｃ
【０７１０】
【化５５８】
0005152922.tif 000337
調製例Ｘ−８３０−Ｃの化合物（２５．９７ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ、１．３４当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中で混合し、０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（１８．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．２１当量）をゆっくりと添加し、この混合物を室温で２日間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（４１．６９ｇ）をＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ７５０ｇクロマトグラフィカラムに充填し、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬシステムを用いて、１０％から２０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で精製した。無色油状物（１９．６６ｇ、収率４９％）を得た。
【０７１１】
調製例Ｘ−８６０−Ｃ
【０７１２】
【化５５９】
0005152922.tif 000338
調製例Ｘ−８５０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例８４０−Ｃの化合物のみを使用して、上述のピペリジンを収率８２％で調製した。
【０７１３】
調製例Ｘ−８７０−Ｃ
【０７１４】
【化５６０】
0005152922.tif 000339
メチル４−オキソ−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（７．５１ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、３．５当量）をゆっくりと添加した後、クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１．９９当量）を添加した。この混合物を室温で３日間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、二相を分離した。次いで、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、２つの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−２４０カラムクロマトグラフィで１５％から３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で精製した。生成物を無色油状物として得た（６．４０ｇ、収率５７％）。
【０７１５】
調製例Ｘ−８８０−Ｃ
【０７１６】
【化５６１】
0005152922.tif 000340
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、調製例Ｘ−８７０−Ｃのケトエステル（６．３９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１２ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ、９．８当量）および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．６４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）をベンゼン（９０ｍＬ）中、還流温度で１２時間加熱した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加し、二相を混合し、分離した。水相をエチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出し、エーテル層およびベンゼン層を混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。無色油状物（７．１７ｇ、収率９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０７１７】
調製例Ｘ−８９０−Ｃ
【０７１８】
【化５６２】
0005152922.tif 000341
３−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．５０３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、ＮＭＲからシス８７％）を無水メタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．８０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を３分間かけて滴下し、わずかに黄色の均一溶液を得た。室温で１時間攪拌した後、この溶液を減圧下で濃縮し、無色粘性油状物を得た。この油状物を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．５５ｍｍｏｌ、２．５３当量）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７８ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１５時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、混合し、二相に分けた。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体（２．６０７ｇ、収率９７％）として得て、これはＮＭＲよりシス９０％である。
【０７１９】
調製例Ｘ−９００−Ｃ
【０７２０】
【化５６３】
0005152922.tif 000342
５−メチル−２−ピロリジノン（５．０９ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液（７５ｍＬ）中１００℃で１５時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、白色固体を得て、これをメタノール（１００ｍＬ）に再び溶解し、これに塩化チオニル（３．７５ｍＬ、５１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと添加した。室温で１時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗製のエステルを無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に再び溶解した。トリエチルアミン（２１．５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．８８ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、１．５１当量）を添加し、得られた溶液を室温で２日間攪拌した。不透明な黄色溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、二相を混合し、分離した。水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油状物（１１．１３ｇ、収率９４％）を得た。
【０７２１】
調製例Ｘ−９１０−Ｃ
【０７２２】
【化５６４】
0005152922.tif 000343
エステル（１．２３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＩＨＭＤＳ（１．０ＭＴＨＦ溶液６．１ｍＬ、１．２当量）を滴下して処理した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（０．３８ｍＬ、１．２当量）を滴下して処理した。この溶液を−７８℃で２時間攪拌し、２５℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することによってこの溶液をクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム（２５％酢酸エチル−ヘキサン）を用いたＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムで精製し、白色固体（１．０８ｇ、８３％）を得た。
【０７２３】
調製例Ｘ９２０−Ｃ〜Ｘ９３０−Ｃ
調製例Ｘ−９１０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２００−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０７２４】
（表Ｘ−２００−Ｃ）
【０７２５】
【化５６５】
0005152922.tif 000344
調製例Ｘ−９４０−Ｃ
【０７２６】
【化５６６】
0005152922.tif 000345
調製例Ｘ−８５０−Ｃの化合物（２．０２４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．４２当量）、メタノール（８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物中、室温で１６時間攪拌した。次いで、４Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）を添加してｐＨを２〜３にし、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物（１．８５７ｇ、収率９５％）を得た。
【０７２７】
調製例Ｘ９５０−Ｃ〜Ｘ９８０−Ｃ
調製例Ｘ−９４０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２１０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０７２８】
（表Ｘ−２１０−Ｃ）
【０７２９】
【化５６７】
0005152922.tif 000346
調製例Ｘ−９９０−Ｃ
【０７３０】
【化５６８】
0005152922.tif 000347
調製例Ｘ−９１０−Ｃのエステル（１．０８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６．８ｍＬ）溶液を２５℃でＮａＯＨ（０．０５０ｇ、３当量）によって処理した。この溶液を７０℃で３時間加熱した。この溶液を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１になるまで酸性化した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を次の反応に直接使用した。
【０７３１】
調製例Ｘ１０００−ＣおよびＸ１０１０−Ｃ
調製例Ｘ−９９０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２２０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０７３２】
（表Ｘ−２２０−Ｃ）
【０７３３】
【化５６９】
0005152922.tif 000348
調製例Ｘ−１０２０−Ｃ
【０７３４】
【化５７０】
0005152922.tif 000349
調製例Ｘ−９４０−Ｃの酸（１．８９８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．２３当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、室温で１６時間攪拌した。別のフラスコで、リチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１．０Ｍ／ＴＨＦ１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、２．１０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に無水酢酸エチル（１．１０ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ、２．１５当量）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、粗製のアシルイミダゾール溶液を滴下した。この溶液を４時間攪拌し、５℃まで加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２．１７ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０７３５】
調製例Ｘ−１０３０−Ｃ
【０７３６】
【化５７１】
0005152922.tif 000350
調製例Ｘ−８００−Ｃのアミノピラゾール（２．３９ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（２．５０ｍＬ、１９．６１ｍｍｏｌ、１．３１当量）を氷酢酸（１５ｍＬ）中で混合し、還流温度で１４時間攪拌した。冷却後、濃懸濁液をエチルエーテルで希釈し、濾過し、得られた固体をさらなるエチルエーテルで洗浄した。減圧下５５℃で一晩乾燥させた後、橙色固体を得た（２．６８７ｇ、収率８０％）。
【０７３７】
調製例Ｘ−１０４０−Ｃ
【０７３８】
【化５７２】
0005152922.tif 000351
１１５℃に加熱した密閉した管内で、調製例Ｘ−１０２０−Ｃのβ−ケトエステル（１．５１６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびピラゾールＸＹ（０．４５７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を２４時間攪拌した。室温に冷却後、濃褐色溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物（１．８４３４ｇ、純度約８０％）を得て、これを精製することなく使用した。
【０７３９】
調製例Ｘ−１０５０−Ｃ
【０７４０】
【化５７３】
0005152922.tif 000352
オキシ塩化リン（２５ｍＬ）を調製例Ｘ−１０３０−Ｃの化合物（２．６８３ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）に添加して緑色懸濁液を得て、これにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．２５ｍＬ、４９．３１ｍｍｏｌ、４．１５当量）を添加し、黄色−褐色の懸濁液を得た。この懸濁液を１０５℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却した。この反応物を、氷（２００ｇ）、水（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム（９０ｇ）の混合物を激しく攪拌したものにゆっくりと添加することによってクエンチした。氷が完全に溶解した後、得られた濃赤色懸濁液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製の赤色固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、０％から１００％酢酸エチル−ジクロロメタンの勾配、次いで０．５％から５％メタノール−酢酸エチルの勾配を用いて精製した。黄色−褐色固体（１．０１４ｇ、収率３５％）を得た。
【０７４１】
調製例Ｘ−１０６０−Ｃ
【０７４２】
【化５７４】
0005152922.tif 000353
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）を調製例Ｘ−１０２０−Ｃの粗化合物（０．８６１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に添加して緑色懸濁液を得て、これにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、３．１０当量）を添加し、濃褐色の懸濁液を得た。この懸濁液を室温で２日間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に再び溶解し、氷（７５ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。氷が完全に溶解した後、得られた濃赤色懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製の赤色油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、３３％から１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。橙色油状物（０．３９５ｇ、収率５１％）を得た。
【０７４３】
調製例Ｘ−１０７０−Ｃ
【０７４４】
【化５７５】
0005152922.tif 000354
密閉した管内で、調製例Ｘ−１０６０−Ｃのクロロ化合物（０．３９７ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニア−メタノール（８ｍＬ）中５５℃で１６時間攪拌し、次いで８０℃で２１時間攪拌した。冷却後、白色沈殿が生成し、この沈殿はジクロロメタン（５ｍＬ）を添加すると溶解した。この溶液を濃縮し、得られた黄色固体を２０％アセトニトリル−ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、２０％から７５％アセトニトリル−ジクロロメタンの勾配を用いて精製した。白色固体（０．２８２ｇ、収率７４％）を得た。
【０７４５】
調製例Ｘ−１０８０−Ｃ
【０７４６】
【化５７６】
0005152922.tif 000355
調製例Ｘ−１０５０−Ｃのクロロ化合物（０．１００ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．１３７ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．６７当量）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、４．３７当量）を無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を９５℃で１５時間攪拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで５％メタノール−ジクロロメタンを用いて精製した。黄色固体（０．１１４５ｇ、収率６８％）を得た。
【０７４７】
【化５７７】
0005152922.tif 000356
調製例Ｘ−１０９０−Ｃ
【０７４８】
【化５７８】
0005152922.tif 000357
調製例Ｘ−１０８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパンジアミンを用いて上述のものを調製した。
【０７４９】
調製例Ｘ１１００−ＣおよびＸ１１１０−Ｃ
【０７５０】
【化５７９】
0005152922.tif 000358
調製例Ｘ−１０８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミンを用いて上述の化合物の調製例１１００−Ｃおよび調製例Ｘ−１１１０−Ｃを両方とも調製した。
【０７５１】
【化５８０−１】
0005152922.tif 000359
【０７５２】
【化５８０−２】
0005152922.tif 000360
調製例Ｘ−１１２０−Ｃ
【０７５３】
【化５８１】
0005152922.tif 000361
調製例Ｘ−１１００−Ｃの化合物（０．０３１ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ、６．２３当量）および無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２．７８当量）を添加した。この溶液を室温で２日間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して黄色固体を得て、これをジクロロメタンに溶解し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで５％から１０％メタノール−ジクロロメタンの勾配を用いて精製した。黄色固体（０．０３４ｇ、収率９５％）を得た。
【０７５４】
【化５８２】
0005152922.tif 000362
調製例Ｘ−１１３０−Ｃ
【０７５５】
【化５８３】
0005152922.tif 000363
酸（１０．０ｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３２ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．７８ｇ、１．１当量）で処理した。この溶液を２５℃で１８時間攪拌した。別のフラスコにＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液９６ｍＬ、２．２当量）のＴＨＦ（１３２ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を−７８℃で冷却し、ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ、２．２当量）を滴下して処理した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この溶液に、アシルイミダゾール溶液を１０分間かけて滴下した。この溶液を−７８℃で２時間攪拌し、２５℃まで加温し、１５時間攪拌を続けた。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム（０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）を用いたＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムで精製し、淡黄色油状物ＸＸ（４．４ｇ、４０％）を得た。
【０７５６】
調製例Ｘ１１４０−Ｃ〜Ｘ１３５０−Ｃ
調製例Ｘ−１１３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２３０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０７５７】
（表Ｘ−２３０−Ｃ）
【０７５８】
【化５８４】
0005152922.tif 000364
【０７５９】
【化５８５】
0005152922.tif 000365
【０７６０】
【化５８６】
0005152922.tif 000366
調製例Ｘ−１３６０−Ｃ
【０７６１】
【化５８７】
0005152922.tif 000367
調製例Ｘ−１１３０−Ｃのβ−ケトニトリル（７．９６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）および調製例Ｘ−４９０−Ｃのビスピラゾール（３．８７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１１５℃で４０時間加熱した。この溶液を２５℃で冷却し、ＭｅＯＨを添加して沈殿を溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−２４０ｇカラム（０〜５０％アセトン−ＣＨＣｌ２の勾配）を用いたＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムで精製し、淡黄色固体（７．１７ｇ、８２％）を得た。
【０７６２】
調製例Ｘ１３７０−Ｃ〜Ｘ１５４０−Ｃ
調製例Ｘ−１３６０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２４０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０７６３】
【化５８８】
0005152922.tif 000368
【０７６４】
【化５８９】
0005152922.tif 000369
【０７６５】
【化５９０】
0005152922.tif 000370
【０７６６】
【化５９１】
0005152922.tif 000371
調製例Ｘ−１５５０−Ｃ
【０７６７】
【化５９２】
0005152922.tif 000372
調製例Ｘ−１３３０−Ｃのβ−ケトニトリル（０．６３８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、調製例Ｘ−４９０−Ｃのビスピラゾール（０．４１４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）および無水硫酸マグネシウム（０．４９６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．６３当量）をメタノール（５ｍＬ）中で混合し、得られた懸濁液を室温で２日間激しく攪拌した。懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過して硫酸マグネシウムを除去し、濾液を減圧下で濃縮して黄褐色固体を得た。これをジクロロメタンに懸濁させ、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＤＡＳＩ−６５−Ｓｉ−５０シリカモジュールを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ＲＳ−４０カラムに充填し、カラムから溶解しない固体を保持させた。生成物をＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いてアセトン１０％から７０％−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を灰色がかった白色の固体として得た（０．７２５ｇ、収率７２％）。
【０７６８】
調製例Ｘ１５６０−ＣおよびＸ１５７０−Ｃ
適切なβ−ケトニトリルを置換する以外は調製例Ｘ−１５５０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２５０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０７６９】
【化５９３】
0005152922.tif 000373
調製例Ｘ−８００−Ｃ
【０７７０】
【化５９４】
0005152922.tif 000374
調製例Ｘ−１５００−Ｃの化合物（０．１１６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を５０％エタノール−酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒カートリッジを取り付けたＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応器を用いて水素圧５０ｂａｒ、室温、１ｍＬ／分で水素添加した。生成物の溶液を濃縮し、７Ｎアンモニアの４％から７．５％メタノール−ジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製した。白色固体（０．０４０ｇ、収率４６％）を得た。
【０７７１】
【化５９５】
0005152922.tif 000375
実施例Ｘ−８１０−Ｃ
【０７７２】
【化５９６】
0005152922.tif 000376
密閉した管内で、調製例Ｘ−１５００−Ｃの化合物（０．１２０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を１．２５Ｍ  ＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ）中８５℃で２４時間攪拌した。冷却後、この溶液を濃縮し、得られた油状物をメタノール（４ｍＬ）に再び溶解した。この溶液の半量を氷酢酸（０．５ｍＬ）で希釈し、１０％パラジウム／炭素触媒カートリッジを取り付けたＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化反応器を用いて水素圧５０ｂａｒ、室温、１ｍＬ／分で水素化した。生成物の溶液を濃縮し、７Ｎアンモニアのメタノール（５ｍＬ）に再び溶解し、再び濃縮した。得られた白色固体をＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ５ｇクロマトグラフィカラムに充填し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、０％から１０％メタノール−ジクロロメタン、次いで７Ｎアンモニアのメタノール５％から１５％−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物は無色油状物であった（０．０１８ｇ、収率４６％）。
【０７７３】
【化５９７】
0005152922.tif 000377
調製例Ｘ−１５８０−Ｃ
【０７７４】
【化５９８】
0005152922.tif 000378
調製例Ｘ−１５００−Ｃの化合物（２．３３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を１．２５Ｍ  ＨＣｌ−メタノール溶液（３０ｍＬ）に溶解し、密閉した管内で、８５℃で１６時間攪拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を７Ｎ  アンモニア−メタノールおよびジクロロメタンの混合物に再び溶解させた。数分間攪拌した後、得られた白色懸濁液をＤＡＳＩ−６５−フリットモジュールを用いたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ−４０−１１５ｇカラムに充填し、カラム本体から不溶性の無機物質を捕捉した。このカラムをＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて０％から５％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を淡褐色固体として得た（１．８３８ｇ、収率８５％）。
【０７７５】
調製例Ｘ−１５９０−Ｃ
【０７７６】
【化５９９】
0005152922.tif 000379
調製例Ｘ−１５２０−Ｃのメチルエステルを置換する以外は調製例Ｘ−１５８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率７０％で調製した。
【０７７７】
調製例Ｘ−１６００−Ｃ
【０７７８】
【化６００】
0005152922.tif 000380
調製例Ｘ−１５２０−Ｃの化合物（１．８９４ｇ、３．８７４ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５３５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、次いで１０％パラジウム／炭素（１．２２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物をＰａｒｒ容器で５２ｐｓｉで３日間水素添加した。セライトで濾過し、メタノールで洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した後、合わせた濾液を混合し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ−２８０を用いたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０カラムで０％から１０％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を黄色固体として得た（１．５１０ｇ、収率８６％）。
【０７７９】
調製例Ｘ−１６１０−Ｃ
【０７８０】
【化６０１】
0005152922.tif 000381
調製例Ｘ−１５９０−Ｃのメチルエステルを置換する以外は調製例Ｘ−１６００−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、上述の化合物を収率８１％で調製した。
【０７８１】
調製例Ｘ−１６２０−Ｃ
【０７８２】
【化６０２】
0005152922.tif 000382
調製例Ｘ−１６００−Ｃのエステル（０．３５６ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）をトリエチル水素化ホウ素リチウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、５．８９当量）で処理し、室温で１４時間攪拌した。次いで、この溶液をメタノールで希釈し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇクロマトグラフィカラムに充填し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、０％から５％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を白色固体として得た（０．２８２ｇ、収率８５％）。
【０７８３】
調製例Ｘ−１６３０−Ｃ
【０７８４】
【化６０３】
0005152922.tif 000383
調製例Ｘ−１６２０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｘ−１６１０−Ｃのメチルエステルから２つの生成物を得た。アルコール（収率５３％）をシスおよびトランスの異性体混合物として得たが、一方、環状カルバメート（収率１８％）はトランス異性体のみからなっていた。
【０７８５】
【化６０４】
0005152922.tif 000384
調製例Ｘ−１６４０−Ｃ
【０７８６】
【化６０５】
0005152922.tif 000385
調製例Ｘ−１６００−Ｃのエステル（０．１８２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２６３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）とともに室温で１４時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇクロマトグラフィカラムによって、１％メタノール−ジクロロメタンで操作して精製した。黄色油状物（０．２４５ｇ、収率９４％）を得た。
【０７８７】
調製例Ｘ−１６５０−Ｃ
【０７８８】
【化６０６】
0005152922.tif 000386
調製例Ｘ−１６４０−Ｃのエステル（０．２５５ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）と混合し、これをトリエチル水素化ホウ素リチウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、６．６８当量）で処理し、室温で１４時間攪拌した。次いで、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をジクロロメタンに懸濁させ、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇクロマトグラフィカラムに充填し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、０％から３０％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を黄色油状物として得た（０．１７２ｇ、収率８７％）。
【０７８９】
調製例Ｘ−１６６０−Ｃ
【０７９０】
【化６０７】
0005152922.tif 000387
調製例Ｘ−１６５０−Ｃのアルコール（０．０８６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％鉱油内分散物、０．０１９ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、２．９３当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１．５時間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１１ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．９９当量）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（３ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１２−４カラムクロマトグラフィによって、１０％から５０％アセトン−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を黄色油状物として得た（０．０１８ｇ、収率２１％）。
【０７９１】
調製例Ｘ−１６７０−Ｃ
【０７９２】
【化６０８】
0005152922.tif 000388
調製例Ｘ−１６６０−Ｃのアルコール（０．１６０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）と混合し、これをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２６７ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、２．１１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液にゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌し、その後２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。２相混合物を１時間激しく攪拌し、二層を分離し、水相をエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体（０．０９１ｇ、収率５７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０７９３】
調製例Ｘ−１６８０−Ｃ
【０７９４】
【化６０９】
0005152922.tif 000389
調製例Ｘ−１６７０−Ｃのアルデヒド（０．０８６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ、２．０３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、３．０１当量）をメタノール（２ｍＬ）と混合し、酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、２．６６当量）を添加してｐＨを５〜６にした。得られた溶液を室温で３日間攪拌した。水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素カリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して粗製の油状物を得て、これをＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇカラムクロマトグラフィによって、メタノール０％から１０％−ジクロロメタンの勾配で操作して調製した。生成物を黄色油状物として得た（０．０９０ｇ、収率８２％）。
【０７９５】
調製例Ｘ−１６９０−Ｃ
【０７９６】
【化６１０】
0005152922.tif 000390
調製例Ｘ−１６８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．６７当量）を用いて上述の二級アミンを調製した。生成物を黄色固体として得た（０．０１４ｇ、収率２２％）。
【０７９７】
調製例Ｘ−１７００−Ｃ
【０７９８】
【化６１１】
0005152922.tif 000391
調製例Ｘ−１６００−Ｃのエステル（０．１２５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、３．６当量）の混合物中、室温で４．５時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液（０．５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した後、この混合物を酢酸エチル（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た（０．１１６ｇ、収率９２％）。
【０７９９】
調製例Ｘ−１７１０−Ｃ
【０８００】
【化６１２】
0005152922.tif 000392
調製例Ｘ−１７００−Ｃの酸（０．１１４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．５２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５６ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．５９当量）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ、３．３４当量）およびイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．８１当量）を無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）中で合わせ、室温で１６時間攪拌した。粗製の反応混合物をＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇクロマトグラフィカラム上に直接置き、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、０％から３％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を黄色油状物として得た（０．１００ｇ、収率８１％）。
【０８０１】
調製例Ｘ１７２０−Ｃ〜Ｘ１７６０−Ｃ
調製例Ｘ−１７１０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２６０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８０２】
【化６１３】
0005152922.tif 000393
【０８０３】
【化６１４】
0005152922.tif 000394
調製例Ｘ−１７７０−Ｃ
【０８０４】
【化６１５】
0005152922.tif 000395
調製例Ｘ−１７６０−Ｃの化合物（０．０３７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のみを使用し、調製例Ｘ−１６２０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、上述のアルコールを無色油状物として得た（０．０２５ｇ、収率７２％）。
【０８０５】
調製例Ｘ−１７８０−Ｃ
【０８０６】
【化６１６】
0005152922.tif 000396
密閉した管内で、調製例Ｘ−１７６０−Ｃのエステル（０．０３７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を７Ｎ  アンモニアのメタノール溶液（３ｍＬ）とともに９５℃で１５時間攪拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇクロマトグラフィカラムによって、０％から１０％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を黄色固体として得た（０．０２４ｇ、収率７０％）。
【０８０７】
調製例Ｘ−１７９０−Ｃ
【０８０８】
【化６１７】
0005152922.tif 000397
調製例Ｘ−１６４０−Ｃのエステル（０．２１１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４３ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１．３７当量）を一度に添加し、次いでメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、３．２６当量）をシリンジでゆっくりと添加した。１時間攪拌した後、−５℃まで加温し、さらなるメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、６．５２当量）を添加し、混合物を室温まで加温しつつ１５時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（２０％メタノール−ジクロロメタン）は、出発物質がまだ存在していることを示した。さらにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５２ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．６６当量）を添加し、次いでメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．７３当量）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、さらなるメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、６．５２当量）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇカラムクロマトグラフィで０％から２０％アセトン−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を、部分的に固化した黄色油状物として得た（０．１１３ｇ、収率６６％）。
【０８０９】
調製例Ｘ−１８００−Ｃ
【０８１０】
【化６１８】
0005152922.tif 000398
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の調製例Ｘ−１７９０−Ｃのケトン（０．０５６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をトリエチル水素化ホウ素リチウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３．３７当量）で処理し、室温で１５時間攪拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた油状残渣をメタノールに溶解し、再び濃縮して黄色固体を得た。これを１０％メタノール−ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４ｇクロマトグラフィカラムに充填し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、０％から３５％アセトン−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を黄色油状物として得た（０．０４８ｇ、収率８５％）。
【０８１１】
調製例Ｘ−１８１０−Ｃ
【０８１２】
【化６１９】
0005152922.tif 000399
調製例Ｘ−１７９０−Ｃのケトン（０．０６６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２３ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、２．７４当量）および酢酸ナトリウム（０．０２３ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、２．２５当量）をエタノール（５ｍＬ）中、７０℃で１５時間攪拌した。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮し、粗製の固体をジクロロメタンに懸濁させ、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇカラムクロマトグラフィによって、０％から２０％アセトン−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物をＥ：Ｚ比８７：１３の黄色油状物（全０．０５６６ｇ、収率８４％）として得て、このうち０．０３７ｇを純粋なＥ異性体として得た。
【０８１３】
調製例Ｘ−１８２０−Ｃ
【０８１４】
【化６２０】
0005152922.tif 000400
調製例Ｘ−１８１０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、塩酸ヒドロキシルアミンを用いてメチルオキシムを調製した。生成物を黄色油状物として収率８１％で得て、これはＥ：Ｚ比が９０：１０の生成物からなっていた。この混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０８１５】
実施例Ｘ−８２０−Ｃ
【０８１６】
【化６２１】
0005152922.tif 000401
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の調製例Ｘ−１６５０−Ｃのアルコール（０．０６７ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ、２．４９当量）で処理し、室温で１４時間攪拌した。得られた黄色−白色懸濁液をさらなるトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ、４．６０当量）で処理すると、この時点で均一になり、さらに４０℃で４時間加熱した。冷却後、この溶液を水（７ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の橙色固体をジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇカラムクロマトグラフィによって、メタノール５％−ジクロロメタンで操作して精製した。生成物を黄色油状物として得た（０．０２３ｇ、収率４１％）。
【０８１７】
【化６２２】
0005152922.tif 000402
調製例Ｘ−１８３０−Ｃ
【０８１８】
【化６２３】
0005152922.tif 000403
調製例Ｘ−１６５０−Ｃのアルコール（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ、２．４５当量）および無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。この溶液を室温で１５時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮して黄色固体を得て、これをジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇカラムクロマトグラフィによって、０％から５％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。黄色油状物（０．０５１ｇ、収率９４％）を得た。
【０８１９】
実施例Ｘ−８３０−Ｃ
【０８２０】
【化６２４】
0005152922.tif 000404
密閉した管内で、調製例Ｘ−１６４０−Ｃのエステル（０．１０３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を７Ｎ  アンモニア−メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１５時間攪拌し、次いで１６０℃で２２時間攪拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮して橙色ガム状固体を得て、これを２５％アセトニトリル−水（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ  分取ＬＣ  ２５ｍｍカラムを用いて逆相ＨＰＬＣで５％から５０％アセトニトリル−水の勾配で操作して精製した。生成物を黄色油状物として得た（０．０２４ｇ、収率２６％）。
【０８２１】
【化６２５】
0005152922.tif 000405
実施例Ｘ−８４０−Ｃ
【０８２２】
【化６２６】
0005152922.tif 000406
調製例Ｘ−１５１０−Ｃのケタール（０．０７５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）に１０％パラジウム／炭素（０．０５５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．３４当量）を含むメタノール（２０ｍＬ）を添加し、５５ｐｓｉで２０時間水素化した。この懸濁液をセライトで濾過し、このセライトをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を５％メタノール−ジクロロメタンに溶解し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇカラムクロマトグラフィによって、７Ｎ  アンモニア−メタノール０％から１０％−ジクロロメタンの勾配で操作して精製した。生成物を無色油状物として得た（０．０１２５ｇ、収率２３％）。
【０８２３】
【化６２７】
0005152922.tif 000407
調製例Ｘ−１８４０−Ｃ
【０８２４】
【化６２８】
0005152922.tif 000408
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．０１７ｇ、１．０当量）を、無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の調製例Ｘ−１５７０−Ｃの化合物（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、分取クロマトグラフィ（２０％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、クリーム色固体（０．０５４ｇ、９４．４％）を得た。
【０８２５】
調製例Ｘ１８５０−Ｃ〜Ｘ２０３０−Ｃ
調製例Ｘ−１８４０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２７０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８２６】
（表Ｘ−２７０−Ｃ）
【０８２７】
【化６２９】
0005152922.tif 000409
【０８２８】
【化６３０】
0005152922.tif 000410
【０８２９】
【化６３１】
0005152922.tif 000411
【０８３０】
【化６３２】
0005152922.tif 000412
実施例Ｘ−８５０−Ｃ
【０８３１】
【化６３３】
0005152922.tif 000413
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の調製例Ｘ−１３６０−Ｃの化合物（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィ（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、白色固体ＸＸ（０．１６ｇ、８５％）を得た。
【０８３２】
【化６３４】
0005152922.tif 000414
実施例Ｘ８６０−Ｃ〜Ｘ１６００−Ｃ
実施例Ｘ−８５０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−２８０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８３３】
（表Ｘ−２８０−Ｃ）
【０８３４】
【化６３５】
0005152922.tif 000415
【０８３５】
【化６３６】
0005152922.tif 000416
【０８３６】
【化６３７】
0005152922.tif 000417
【０８３７】
【化６３８】
0005152922.tif 000418
【０８３８】
【化６３９】
0005152922.tif 000419
【０８３９】
【化６４０】
0005152922.tif 000420
【０８４０】
【化６４１】
0005152922.tif 000421
【０８４１】
【化６４２】
0005152922.tif 000422
【０８４２】
【化６４３】
0005152922.tif 000423
【０８４３】
【化６４４】
0005152922.tif 000424
【０８４４】
【化６４５】
0005152922.tif 000425
実施例Ｘ１６１０−Ｃ〜Ｘ１６２０−Ｃ
【０８４５】
【化６４６】
0005152922.tif 000426
調製例Ｘ−１６８０−Ｃの化合物（０．０９４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中、室温で１５時間攪拌した。この溶液の一部分（０．４ｍＬ）を取り出し、減圧下で濃縮し、Ｗａｔｅｒｓ  分取ＬＣ  ２５ｍｍカラムを用いて逆相ＨＰＬＣで５％から５０％アセトニトリル−水の勾配で操作して精製した。実施例Ｘ−１６１０−ＣのＤＭＢで保護されたアミンを黄色油状物（０．０１２ｇ、収率１８％）として得た。
【０８４６】
【化６４７】
0005152922.tif 000427
脱保護反応物の残りを、追加量のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加して６０℃で１５時間加熱した。冷却後、この溶液も濃縮し、上述の逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例Ｘ−１６２０−Ｃの完全に脱保護したアミンを黄色油状物として得た（０．０２６ｇ、収率５７％）。
【０８４７】
【化６４８】
0005152922.tif 000428
調製例Ｘ−２０４０−Ｃ
【０８４８】
【化６４９】
0005152922.tif 000429
ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の、一保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ピペラジン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０３ｍＬ、３当量）で処理し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、３当量）で処理した。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、分取クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製し、純粋な生成物（０．０５０ｇ、５６％）を得た。
【０８４９】
調製例Ｘ２０５０−ＣおよびＸ２０６０−Ｃ
調製例Ｘ−２０４０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−３００−Ｃの第２列の化合物を調製した。
【０８５０】
【化６５０】
0005152922.tif 000430
調製例Ｘ−２０７０−Ｃ
【０８５１】
【化６５１】
0005152922.tif 000431
一保護されたピペラジン（０．０６７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、２５℃でトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、２．０当量）で処理し、次いで塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、１．３当量）で処理した。この溶液を２５℃で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、分取クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製し、純粋な生成物（０．０５８ｇ、７９％）を得た。
【０８５２】
実施例Ｘ−１６３０−Ｃ
【０８５３】
【化６５２】
0005152922.tif 000432
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の調製例Ｘ−２０４０−Ｃの化合物（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃで処理し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。分取クロマトグラフィ（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、生成物（０．０３２ｇ、８７％）を得た。
【０８５４】
【化６５３】
0005152922.tif 000433
実施例Ｘ１６４０−Ｃ〜Ｘ１６６０−Ｃ
実施例Ｘ−１６３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−３１０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８５５】
【化６５４】
0005152922.tif 000434
【０８５６】
【化６５５】
0005152922.tif 000435
実施例Ｘ１６７０−Ｃ〜Ｘ１７００−Ｃ
調製例Ｘ−２０４０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、適切なアミンを用いて、表Ｘ−３２０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８５７】
【化６５６】
0005152922.tif 000436
【０８５８】
【化６５７】
0005152922.tif 000437
実施例Ｘ−１７１０−Ｃ
実施例Ｘ−２０７０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−３３０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８５９】
【化６５８】
0005152922.tif 000438
実施例Ｘ−１７２０−Ｃ
【０８６０】
【化６５９】
0005152922.tif 000439
実施例Ｘ−１２６０−Ｃの化合物（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、２．０当量）で処理し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ、１．０当量）で処理した。この溶液を２５℃で１９時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィ（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、生成物（０．０１３５ｇ、１４％）を得た。
【０８６１】
実施例Ｘ−１７３０−Ｃ
【０８６２】
【化６６０】
0005152922.tif 000440
実施例Ｘ−１１５０−Ｃの化合物（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）の溶液を２５℃で３時間攪拌した。ＮａＢＨ４（０．０１ｇ、１．１当量）を添加し、１７時間攪拌を続けた。この溶液を濃縮し、分取クロマトグラフィ（１０％  ７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、淡橙色固体（０．０３５ｇ、６５％）を得た。
【０８６３】
【化６６１】
0005152922.tif 000441
実施例Ｘ１７４０−Ｃ〜Ｘ１７７０−Ｃ
実施例Ｘ−１７３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｘ−４００−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８６４】
【化６６２】
0005152922.tif 000442
【０８６５】
【化６６３】
0005152922.tif 000443
実施例Ｘ１７８０−ＣおよびＸ１７９０−Ｃ
【０８６６】
【化６６４】
0005152922.tif 000444
実施例Ｘ−１５３０−Ｃの化合物（０．０４７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２当量）およびアセトアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．１８当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（２滴）を添加してｐＨを約６にした。密閉したバイアル中でこの混合物を室温で１５時間攪拌した。この混合物を窒素流下で体積が約１ｍＬになるまで濃縮し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  １２ｇカラムに充填し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０を用いて、７Ｎアンモニアの５％から５０％メタノール−ジクロロメタンの勾配で操作して部分的に精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、Ｗａｔｅｒｓ  分取ＬＣ  ２５ｍｍカラムを用いて逆相ＨＰＬＣでアセトニトリル５％から２０％−水の勾配で操作して精製した。実施例Ｘ−１７８０−Ｃ（０．０３１ｇ、収率６１％）および実施例Ｘ−１７９０−Ｃ（０．０１５ｇ、収率２６％）を無色油状物として得た。それぞれ、
【０８６７】
【化６６５】
0005152922.tif 000445
実施例Ｘ１８００−ＣおよびＸ１８１０−Ｃ
実施例Ｘ−１７８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、それぞれアセトンおよび２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを使用することによって、化合物ＢＯＢから表Ｘ−４１０−Ｃの第２列に記載の化合物を調製した。
【０８６８】
【化６６６】
0005152922.tif 000446
実施例Ｘ−１８２０−Ｃ
【０８６９】
【化６６７】
0005152922.tif 000447
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例Ｘ−１８１０−Ｃの化合物（０．０６０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．９５当量）で処理し、この溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、この溶液をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物をＷａｔｅｒｓ  分取ＬＣ  ２５ｍｍカラムを用いて逆相ＨＰＬＣで５％から２０％アセトニトリル−水の勾配で操作して精製した。生成物を白色固体として得た（０．０３８ｇ、収率８３％）。
【０８７０】
【化６６８】
0005152922.tif 000448
同時係属中の出願番号−−−−−−（本明細書と同日に出願された代理人整理番号ＯＣ０１６１８Ｋ２）の化合物の調製法を以下に示す。
【０８７１】
調製例Ｙ−１０−Ｃ
【０８７２】
【化６６９】
0005152922.tif 000449
酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の攪拌混合物にＮ２下でＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で２０分間攪拌し、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２下で１時間攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、この混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色油状物（２６．５ｇ、４３％）を得た。
【０８７３】
調製例Ｙ−２０−Ｃ
【０８７４】
【化６７０】
0005152922.tif 000450
無水トルエン（６０ｍＬ）中の調製例Ｙ−１０−Ｃのβ−ケトエステル（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（５．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下で２４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（１５．０ｇ、７３％）を得た。
【０８７５】
調製例Ｙ−３０−Ｃ
【０８７６】
【化６７１】
0005152922.tif 000451
調製例Ｙ−２０−Ｃの生成物（１２．５０ｇ、３９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）の混合物を２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色ワックス状物（９．４１ｇ、７１％）を得た。
【０８７７】
調製例Ｙ−４０−Ｃ
【０８７８】
【化６７２】
0005152922.tif 000452
調製例３０−Ｃの生成物（７．６３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。この混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色固体泡状物（９．２０ｇ、９７％）を得た。
【０８７９】
調製例Ｙ−５０−Ｃ
【０８８０】
【化６７３】
0005152922.tif 000453
調製例Ｙ−４０−Ｃの生成物（８．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で２０時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（７．７５ｇ、９８％）を得た。
【０８８１】
調製例Ｙ−６０−Ｃ
【０８８２】
【化６７４】
0005152922.tif 000454
調製例Ｙ−５０−ＣのＢｏｃ誘導体（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）と混合し、この混合物に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２をこの溶液に通して２０分間攪拌しながら泡立たせ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色／褐色固体１．５７ｇ（収率５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］純度９７％。
【０８８３】
調製例Ｙ−７０−Ｃ
【０８８４】
【化６７５】
0005152922.tif 000455
アニリン（０．０４４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、６０％油内ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、調製例Ｙ−６０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）の混合物で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１２：１混合物を用いて精製し、黄色の半固体（６０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４７４．４［Ｍ＋Ｈ］純度９４％。
【０８８５】
調製例Ｙ８０−Ｃ〜Ｙ９０−Ｃ
表Ｙ−１０−Ｃの市販のヘテロアリールアミン（以下に示すとおり）と調製例Ｙ−６０−Ｃの７−メトキシ付加物とを用いる以外は調製例Ｙ−７０−Ｃに記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０８８６】
【化６７６】
0005152922.tif 000456
調製例Ｙ−１００−Ｃ
【０８８７】
【化６７７】
0005152922.tif 000457
３−アミノ−４−ブロモピラゾール（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、４．３当量）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、水素化ナトリウム（６０％鉱油内分散物、６．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、５当量）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）の攪拌懸濁液に先の混合物を滴下した。得られた懸濁液を室温で２日間攪拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をエーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、１０％から２０％までの酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。得られた白色固体の生成物は、１−ベンジル化−１Ｈ生成物と２−ベンジル化−２Ｈ生成物とが６０：４０の混合物であった（全１４．９６ｇ、収率９３％）。
【０８８８】
調製例Ｙ−１１０−Ｃ
【０８８９】
【化６７８】
0005152922.tif 000458
調製例Ｙ−１００−Ｃの化合物（１０ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９５ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）をジメトキシエタン１２０ｍＬ中で混合した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィで、３３％から６６％まで酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。１−ベンジル化−１Ｈ生成物（酢酸エチル６６％−ヘキサンではＲｆ＝０．２７）が最初に溶出し、次いで２−ベンジル化−２Ｈ−生成物（酢酸エチル６６％−ヘキサンではＲｆ＝０．１９）が溶出した。生成物は黄色固体として得られ（全５．６０ｇ、収率５６％）、異性体比率は６２：３８であった。
【０８９０】
調製例Ｙ−１２０−Ｃ
【０８９１】
【化６７９】
0005152922.tif 000459
調製例Ｙ−１１０−Ｃの化合物（４．３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、還流させて１７時間攪拌した。冷却後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１２当量）に溶解した。この混合物を７０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をブライン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を２０％イソプロパノールを含む酢酸エチル（８×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィで、１０％メタノール−ジクロロメタン、次いで１０％  ７Ｎ  アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液を用いて精製した。生成物を黄褐色から褐色の固体として得た（１．０３ｇ、収率７７％）。
【０８９２】
調製例Ｙ−１３０−Ｃ
【０８９３】
【化６８０】
0005152922.tif 000460
圧力管に調製例Ｙ−１２０−Ｃのアミノピラゾール（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を入れ、この溶液に、調製例１のβ−ケトエステル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。圧力管に蓋をして、１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この物質を、次の変換まで粗製の状態とした。ＬＣ−ＭＳ：＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］；純度７０％。
【０８９４】
調製例Ｙ−１４０−Ｃ
【０８９５】
【化６８１】
0005152922.tif 000461
調製例Ｙ−１３０−Ｃの７−ヒドロキシル付加物（１．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し（ＴＬＣで完了するまで）、減圧下で濃縮した。粗製の物質を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物を溶出液として用いて精製し、褐色の半固体１．４ｇ（収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９５％。
【０８９６】
調製例Ｙ−１５０−Ｃ
【０８９７】
【化６８２】
0005152922.tif 000462
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、６０％油内ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、調製例Ｙ−１４０−Ｃの７−クロロ付加物（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）の混合物で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾別し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた沈殿物を高真空下に置き、濃黄色固体０．１３ｇ（収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］純度９０％。
【０８９８】
調製例Ｙ１５０−Ｃ〜Ｙ１９０−Ｃ
表Ｙ−２０−Ｃの市販のヘテロアリールアミン（以下に示すとおり）と調製例Ｙ−１４０−Ｃの７−クロロ付加物とを用いる以外は調製例Ｙ−１５０−Ｃに記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０８９９】
【化６８３】
0005152922.tif 000463
【０９００】
【化６８４】
0005152922.tif 000464
実施例Ｙ−１０−Ｃ
【０９０１】
【化６８５】
0005152922.tif 000465
調製例Ｙ−７０−ＣのＢｏｃ付加物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で５時間（ＴＬＣで完了するまで）攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れ、１２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の６：１混合物を溶出液として用いて精製し、黄色固体（５ｍｇ、収率１０％）を得た。融点１３１〜１３４℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］純度＞９０％。
【０９０２】
実施例Ｙ２０−Ｃ〜Ｙ９０−Ｃ
実施例Ｙ−１０−Ｃに記載した手順にしたがって、表Ｙ−３０−Ｃの第２列に示される適切なＢｏｃ誘導体を使用して、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン最終付加物（生成物）を調製した。
【０９０３】
【化６８６】
0005152922.tif 000466
【０９０４】
【化６８７】
0005152922.tif 000467
【０９０５】
【化６８８】
0005152922.tif 000468
同時係属中の出願番号−−−−−−（本明細書と同日に出願された代理人整理番号ＯＣ０１６１９Ｋ２）の化合物の調製法を以下に示す。
【０９０６】
調製例Ｚ−１０−Ｃ
【０９０７】
【化６８９】
0005152922.tif 000469
酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中での攪拌混合物に、Ｎ２下でＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を２５℃で２０分間攪拌し、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２下で１時間攪拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を添加し、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、この混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色油状物（２６．５ｇ、４３％）を得た。
【０９０８】
調製例Ｚ−２０−Ｃ
【０９０９】
【化６９０】
0005152922.tif 000470
調製例Ｚ−１０−Ｃのβ−ケトエステル（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（５．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の混合物を無水トルエン（６０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。白色固体（１５．０ｇ、７３％）を得た。
【０９１０】
調製例Ｚ−３０−Ｃ
【０９１１】
【化６９１】
0005152922.tif 000471
公知の化合物をＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６，２３，３４９に示された手順にしたがって調製した。
【０９１２】
調製例Ｚ−４０−Ｃ
【０９１３】
【化６９２】
0005152922.tif 000472
調製例Ｚ−２０−Ｃの生成物（１２．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）の混合物を２５℃で４日間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として８：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色ワックス状物（９．４１ｇ、７１％）を得た。
【０９１４】
調製例Ｚ−５０−Ｃ
【０９１５】
【化６９３】
0005152922.tif 000473
公知の化合物をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（５），６１０−６１３に示された手順にしたがって調製した。
【０９１６】
調製例Ｚ−６０−Ｃ
【０９１７】
【化６９４】
0005152922.tif 000474
調製例Ｚ−４０−Ｃの生成物（７．６３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液をＮ２下で添加した。この混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色固体泡状物（９．２０ｇ、９７％）を得た。
【０９１８】
調製例Ｚ−７０−Ｃ
【０９１９】
【化６９５】
0005152922.tif 000475
調製例Ｚ−６０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例５０−Ｃの７−クロロ付加物（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）で処理して黄色固体１．２ｇ（収率６９％）を得た。ＭＳ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２０】
調製例Ｚ−８０−Ｃ
【０９２１】
【化６９６】
0005152922.tif 000476
調製例Ｚ−６０−Ｃの生成物（８．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で２０時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。白色固体（７．７５ｇ、９８％）を得た。
【０９２２】
調製例Ｚ−９０−Ｃ
【０９２３】
【化６９７】
0005152922.tif 000477
調製例Ｚ−８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例７０−Ｃの７−クロロ付加物（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（０．７４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理して、黄色／橙色固体１．５ｇ（収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］；純度９７％。
【０９２４】
調製例Ｚ−１００−Ｃ
【０９２５】
【化６９８】
0005152922.tif 000478
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の調製例Ｚ−８０−ＣのＢｏｃ誘導体（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２をこの溶液に通して２０分間攪拌しながら泡立たせ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色／褐色固体１．５７ｇ（収率５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］純度９７％。
【０９２６】
調製例Ｚ−１１０−Ｃ
【０９２７】
【化６９９】
0005152922.tif 000479
調製例Ｚ−１００−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例９０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を橙色固体０．６８ｇ（収率８４％）に変換した。ＭＳ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０９２８】
調製例Ｚ−１２０−Ｃ
【０９２９】
【化７００】
0005152922.tif 000480
調製例Ｚ−８０−Ｃの３−Ｂｒ付加物（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、室温で４−トリブチルスタニルチアゾール（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空吸引器で脱ガスし、Ｎ２で６回満たした。この混合物に冷却器を取り付け、８５℃まで加熱した。この混合物を１２時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗組成物を分取薄層クロマトグラフィ（６×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色油状物０．２６ｇ（収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］純度６１％。
【０９３０】
調製例Ｚ−１３０−Ｃ
【０９３１】
【化７０１】
0005152922.tif 000481
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、６０％油内ＮａＨ（４６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、調製例Ｚ−１００−Ｃの７−メトキシ付加物（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）の混合物で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（２ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水（２×１ｍＬ）で洗浄した。この沈殿物を高真空下で乾燥し、赤色／橙色固体０．２２ｇ（収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］純度９９％。
【０９３２】
調製例Ｚ−１４０−Ｃ
【０９３３】
【化７０２】
0005152922.tif 000482
調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｚ−１２０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を橙色の半固体７０ｍｇ（収率２０％）に変換した。ＭＳ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０９３４】
実施例Ｚ−１０−Ｃ
【０９３５】
【化７０３】
0005152922.tif 000483
調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｚ−１１０−Ｃの７−メトキシ付加物（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を黄色固体５６ｍｇ（収率２７％）に変換した。融点１５２〜１５５℃；ＬＣ−ＭＳ＝３１２．２。［Ｍ＋Ｈ］；純度８５％。
【０９３６】
調製例Ｚ１５０−Ｃ〜Ｚ２３０−Ｃ
表Ｚ−１０−Ｃの市販のヘテロアリールアミン（以下に示すとおり）と調整例Ｚ−１００−Ｃの７−メトキシ付加物とを用いる以外は調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０９３７】
【化７０４】
0005152922.tif 000484
【０９３８】
【化７０５】
0005152922.tif 000485
【０９３９】
【化７０６】
0005152922.tif 000486
調製例Ｚ−２３１−Ｃ
【０９４０】
【化７０７】
0005152922.tif 000487
３−アミノ−４−ブロモピラゾール（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、４．３当量）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、水素化ナトリウム（６０％鉱油内分散物、６．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、５当量）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）の攪拌懸濁液に先の混合物を滴下した。得られた懸濁液を室温で２日間攪拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をエーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、１０％から２０％までの酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。得られた白色固体の生成物は、１−ベンジル化−１Ｈ生成物と２−ベンジル化−２Ｈ生成物とが６０：４０の混合物であった（全１４．９６ｇ、収率９３％）。
【０９４１】
調製例Ｚ−２３２−Ｃ
【０９４２】
【化７０８】
0005152922.tif 000488
調製例Ｚ−２３１−Ｃの化合物（１０ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９５ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ジメトキシエタン１２０ｍＬ中で混合した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィで、３３％から６６％までの酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて精製した。１−ベンジル化−１Ｈ生成物（６６％酢酸エチル−ヘキサンではＲｆ＝０．２７）が最初に溶出し、次いで２−ベンジル化−２Ｈ−生成物（６６％酢酸エチル−ヘキサンではＲｆ＝０．１９）が溶出した。生成物は黄色固体として得られ（全５．６０ｇ、収率５６％）、異性体比率は６２：３８であった。
【０９４３】
調製例Ｚ−２３３−Ｃ
【０９４４】
【化７０９】
0005152922.tif 000489
調製例Ｚ−２３２−Ｃの化合物（４．３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、還流させて１７時間攪拌した。冷却後、減圧下でトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１２当量）に溶解した。この混合物を７０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、残渣をブライン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を２０％イソプロパノールを含む酢酸エチル（８×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１０％メタノール−ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィで、１０％メタノール−ジクロロメタン、次いで７Ｎ  アンモニアの１０％メタノール−ジクロロメタンを用いて精製した。生成物を黄褐色から褐色の固体として得た（１．０３ｇ、収率７７％）。
【０９４５】
調製例Ｚ−２４０−Ｃ
【０９４６】
【化７１０】
0005152922.tif 000490
圧力管に調製例Ｚ−２３３−Ｃのアミノピラゾール（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を入れ、この溶液に、調製例Ｘ−１０−Ｃのβ−ケトエステル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この圧力管に蓋をして、１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この物資を、次の変換まで粗製の状態とした。ＬＣ−ＭＳ：＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］；純度７０％。
【０９４７】
調製例Ｚ−２５０−Ｃ
【０９４８】
【化７１１】
0005152922.tif 000491
調製例Ｚ−２４０−Ｃの７−ヒドロキシル付加物（１．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し（ＴＬＣで完了するまで）、減圧下で濃縮した。粗製の物質を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物を溶出液として用いて精製し、褐色の半固体１．４ｇ（収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９５％。
【０９４９】
調製例Ｚ−２５１−Ｃ
【０９５０】
【化７１２】
0005152922.tif 000492
チオモルホリンカルボン酸から出発する以外は調製例Ｚ−２５０−Ｃの化合物を製造するために記載した手順と本質的に同じ手順によって、上述の付加物を調製した。
【０９５１】
調製例Ｚ−２６０−Ｃ
【０９５２】
【化７１３】
0005152922.tif 000493
４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して還流させ、４８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィでヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１混合物を溶出液として用いて精製し、橙色油状物４．２ｇ（収率５６％）を得た。
【０９５３】
上記工程のＢｏｃ誘導体（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）で処理し、７０℃に加熱した。この混合物を１２時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して標題化合物０．３２ｇ（収率９３％）を得た。この物質を次のカップリング反応に直接使用した。
【０９５４】
調製例Ｚ−２７０−Ｃ
【０９５５】
【化７１４】
0005152922.tif 000494
調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例２５０−Ｃの７−クロロ付加物（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を調製例Ｚ−２６０−Ｃの２−アミノ−４−メチルチオフェン塩酸塩（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の半固体１１０ｍｇ（収率６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８０％。
【０９５６】
調製例Ｚ−２８０−Ｃ
【０９５７】
【化７１５】
0005152922.tif 000495
調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｚ−６０−Ｃの７−クロロ付加物（０．４０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の半固体４３０ｍｇ（収率９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８０％。
【０９５８】
実施例Ｚ−２０−Ｃ
【０９５９】
【化７１６】
0005152922.tif 000496
調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、７−クロロ付加物（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、橙色固体３８ｍｇ（収率２４％）を得た。融点１６５〜１６７℃；ＬＣ−ＭＳ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９８％。
【０９６０】
調製例Ｚ−２９０−Ｃ
表２０−Ｃの市販のヘテロアリールアミン（以下に示すとおり）と調製例Ｚ−２５０−Ｃの７−クロロ付加物とを用いる以外は調製例Ｚ−１３０−Ｃに記載した手順にしたがって、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０９６１】
【化７１７】
0005152922.tif 000497
調製例Ｚ−３００−Ｃ
【０９６２】
【化７１８】
0005152922.tif 000498
調製例Ｚ−１３０−ＣのＢｏｃ付加物（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でｔ−ＢｕＮＨ２（０．４１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５分間攪拌し、Ｂｒ２（５μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１．５時間攪拌した（ＴＬＣで完了するまで）。この混合物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物を４×１０００ｍＭプレートを用いて分取薄層クロマトグラフィで溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２４：１混合物を用いて精製し、標題化合物２５ｍｇ（収率３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝６５３．４［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％。
【０９６３】
実施例Ｚ−３０−Ｃ
【０９６４】
【化７１９】
0005152922.tif 000499
調製例Ｚ−１３０−Ｃのピラゾール付加物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と混合し、この混合物に０℃でＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を７Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（４×１０００μＭプレート）でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合物を溶出液として用いて精製し、薄黄色固体２０ｍｇ（収率２１％）を得た。融点１６７〜１７０℃：ＬＣ−ＭＳ：＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］純度９５％。
【０９６５】
実施例Ｚ−４０−Ｃ〜Ｚ１７０−Ｃ
実施例Ｚ−３０−Ｃに記載した手順にしたがって、表Ｚ−３０−Ｃの第２列の適切なＢｏｃ誘導体を使用して、表Ｚ−３０−Ｃの置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物（生成物）を調製した。
【０９６６】
【化７２０】
0005152922.tif 000500
【０９６７】
【化７２１】
0005152922.tif 000501
【０９６８】
【化７２２】
0005152922.tif 000502
【０９６９】
【化７２３】
0005152922.tif 000503
【０９７０】
【化７２４】
0005152922.tif 000504
実施例Ｚ１８０−ＣおよびＺ１９０−Ｃ
【０９７１】
【化７２５】
0005152922.tif 000505
実施３０−Ｃ  ２０ｍｇを準分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムに注入した。７０：３０  ヘキサン／０．２％ジエチルアミンを含む２−プロパノールを移動相として用いたクロマトグラフィにより２個の異性体を得た。溶出速度の速い方（異性体１）実施例Ｚ−１８０−Ｃ：７ｍｇ、黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％、および溶出速度の遅い方（異性体２）実施例１９０−Ｃ：８ｍｇ、黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％。
【０９７２】
実施例Ｚ２００−ＣおよびＺ２１０−Ｃ
【０９７３】
【化７２６−１】
0005152922.tif 000506
パートＡ
７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６６ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタンチオレート（０．４５ｇ）を一度に添加した。得られた懸濁液を９０℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル２５％を含むヘキサン）で精製し、黄色から橙色の固体として標題化合物を得た（０．４２ｇ）。
【０９７４】
【化７２６−２】
0005152922.tif 000507
パートＢ
７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．４２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加した。室温で３０分経過後、この反応物を濃縮し、標題化合物を黄色から橙色の固体として得た。この生成物を精製することなく次の工程に使用した。
【０９７５】
【化７２６−３】
0005152922.tif 000508
パートＣ
３−ヨード−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ボロネート（０．３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびリン酸カリウム一水和物（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、１，２−ＤＭＥ（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下１００℃で１２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。クロマトグラフィ精製（シリカゲル、酢酸エチル２０％を含むヘキサン）により、標題化合物０．２ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６２。
【０９７６】
パートＤ
７−メチルスルファニル−３−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮して橙色固体の標題化合物を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０９７７】
パートＥ
イソチアゾール（１．１５当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（２．６５当量）を添加した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、パートＤのスルホン（１当量）を添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌジオキサンで５０℃で１０分間処理し、濃縮し、分取ＬＣで精製し、塩酸塩に変換した。
【０９７８】
パートＡ〜Ｅに概説した手順によって、表Ｚ−４０−Ｃの第２列に示される化合物を調製した。
【０９７９】
【化７２７】
0005152922.tif 000509
調製例Ｚ−３１０−Ｃ
【０９８０】
【化７２８】
0005152922.tif 000510
ＥｔＯＨ（７４ｍＬ）中の調製例Ｚ−２３３−Ｃのピラゾール（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、マロン酸ジメチル（３．１ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に室温で２５％ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ（１１．２ｍＬ）を添加した。この混合物を還流温度で一晩（１６時間）加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を最小限の水（約１００ｍＬ）に溶解し、ｐＨが約２〜３になるまで１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥させ、黄褐色固体の標題化合物を得た（４．９ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３２。
【０９８１】
実施例Ｚ−３２０−Ｃ
【０９８２】
【化７２９】
0005152922.tif 000511
密閉した容器で、ＰＯＣｌ３（１７０ｍＬ）中の調製例Ｚ−３１０−Ｃの５，７−ジヒドロキシピラゾロピリミジン（４．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（９ｍＬ）およびＰＣｌ５（１．９４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）の懸濁液を１２０℃で２０時間加熱した。この溶液を冷却した後、減圧下で揮発物を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く添加した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、明黄色固体として標題化合物を得た（３．７ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６８。
【０９８３】
調製例Ｚ−３３０−Ｃ
【０９８４】
【化７３０】
0005152922.tif 000512
アミノイソチアゾール（０．６６ｇ、２．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２９ｇの６０％油内分散物、２．５当量）を室温で一度に添加した。約１０分経過後、調製例Ｚ−２３０−Ｃの化合物（０．７８ｇ、１．００当量）を一度に添加した。室温で３０分経過後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、１０％ＩＰＡ／ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ８０％／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として標題化合物２を０．８５ｇ（８６％）得た。
【０９８５】
【化７３１】
0005152922.tif 000513
式Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ７Ｓとして分子量の計算値３４５．０６、ＬＣ／ＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８６】
調製例Ｚ−３４０−Ｃ
【０９８７】
【化７３２】
0005152922.tif 000514
調製例Ｚ−３３０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、上述の化合物を調製した。
【０９８８】
実施例Ｚ−２２０−Ｃ
【０９８９】
【化７３３】
0005152922.tif 000515
密閉した管内の調製例Ｚ−３３０−Ｃの化合物（０．０３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、３−アミノアゼチジン（３当量）およびトリエチルアミン（５当量）を添加した。この管を密閉し、マイクロ波を１２５℃で６０分間あてて加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了していることが示された。分取ＬＣで精製し、塩酸塩に変換して化合物２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．５８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１７Ｈ１９Ｎ９Ｓとして分子量の計算値３８１．１５、ＬＣ／ＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９０】
実施例Ｚ２３０−Ｃ〜Ｚ４３０−Ｃ
適切なアミンを置換する以外は実施例Ｚ−２２０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、表Ｚ−５０−Ｃの第２列に記載される化合物を調製した。
【０９９１】
【化７３４】
0005152922.tif 000516
【０９９２】
【化７３５】
0005152922.tif 000517
【０９９３】
【化７３６】
0005152922.tif 000518
【０９９４】
【化７３７】
0005152922.tif 000519
【０９９５】
【化７３８】
0005152922.tif 000520
実施例Ｚ−４４０−Ｃ
【０９９６】
【化７３９】
0005152922.tif 000521
パートＡ
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１（２．１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１．２当量）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し（氷浴）、０℃で１０分間攪拌し、クロロギ酸ベンジル（１．２当量）を添加した。この反応混合物を０℃で６０分間攪拌すると、この時点でＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了していることが示された。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル６０％／ヘキサン）で精製し、透明油状物の化合物２を４．０ｇ（７５％）得た。
【０９９７】
パートＢ
化合物２（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１当量）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）で１０分間処理し、チオ酢酸（１．１当量）を添加し、反応混合物を室温までゆっくりと加温した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル４０％／ヘキサン）で精製し、透明油状物の化合物３を１．２ｇ（９５％）得た。
【０９９８】
パートＣ
化合物３（１．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１．２当量）で処理した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌すると、この時点でＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了していることが示された。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル４０％／ヘキサン）で精製し、透明油状物の化合物４を０．２６ｇ（２６％）得た。
【０９９９】
パートＤ
調製例３（パートＡ）に記載された合成法によって化合物５を合成した。ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物５（０．２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（１．２当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌すると、この時点でＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了していることが示された。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル８０％／ヘキサン）で精製し、橙色油状物の化合物６を０．１７ｇ（４３％）得た。
【１０００】
パートＥ
１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）中の化合物７（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４（１．４当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）の混合物を、Ａｒ下８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物７を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
【１００１】
パートＦ
化合物７のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で６０分間加熱すると、この時点でＬＣ−ＭＳ分析によって反応が完了していることが示された。この混合物を２５℃まで冷却し、濃縮した。分取ＬＣで精製し、塩酸塩に変換して実施例４４０−Ｃの化合物８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝３．１０分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ８Ｓ２として分子量の計算値４１２．１３、ＬＣ／ＭＳ実測値  ｍ／ｚ  ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１００２】
調製例Ｚ−６３１−Ｃ
【１００３】
【化７４０】
0005152922.tif 000522
調製例Ｚ−６０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−ヨードスクシンイミドを用いて標題化合物を調製した。
【１００４】
調製例Ｚ−６４１−Ｃ
【１００５】
【化７４１】
0005152922.tif 000523
調製例Ｚ−８０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｚ−６３１−１の化合物から出発して標題化合物を調製した。
【１００６】
調製例Ｚ−６４５−Ｃ
【１００７】
【化７４２】
0005152922.tif 000524
調製例Ｚ−６３１−Ｃの生成物（２．４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（１．０１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で７２時間還流させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。鮮黄色固体（５８０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］。
【１００８】
調製例Ｚ−６４６−Ｃ
【１００９】
【化７４３】
0005152922.tif 000525
調製例Ｚ−６４５−Ｃの生成物（５８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４６ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液にＢｏｃ２Ｏ（３０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。鮮黄色固体（４２０ｍｇ、６１％）を得た。
【１０１０】
調製例Ｚ−６４７−Ｃ
【１０１１】
【化７４４】
0005152922.tif 000526
調製例Ｚ−６４６−Ｃの生成物（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ボロネート（２０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。淡黄色固体（４２ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６０９［Ｍ＋Ｈ］。
【１０１２】
調製例Ｚ−６４８−Ｃ
【１０１３】
【化７４５】
0005152922.tif 000527
封をしたフラスコで、調製例Ｚ−６４７−Ｃの生成物（４２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、２５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製した。黄色固体（３０ｍｇ、７０％）を得た。
【１０１４】
調製例Ｚ−６５０−Ｃ
【１０１５】
【化７４６】
0005152922.tif 000528
調製例Ｚ−６４１−Ｃの生成物（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−フリルボロン酸（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で攪拌し、Ｎ２下で５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。淡黄色固体（１７５ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【１０１６】
調製例Ｚ６５１−Ｃ〜Ｚ６５２−Ｃ
調製例Ｚ−６５０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、調製例Ｚ−６４１−Ｃの中間体とのスズキカップリングについて、表Ｚ−１００−Ｃの第１列に与えた異なるボロン試薬のみを用いて、第２列に記載の化合物を調製した。
【１０１７】
【化７４７】
0005152922.tif 000529
調製例Ｚ−６５５−Ｃ
【１０１８】
【化７４８】
0005152922.tif 000530
調製例Ｚ−６５２−Ｃの生成物（３．８２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７５０ｍｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｍＬ）の混合物をＣｈ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で、２５℃で３時間攪拌した。媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。わずかに黄色の固体（２．２０ｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］。
【１０１９】
調製例Ｚ−６５６−Ｃ
【１０２０】
【化７４９】
0005152922.tif 000531
調製例Ｚ−６５５−Ｃの生成物（２．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ２下０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。わずかに黄色の固体（１．６６ｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］。
【１０２１】
調製例Ｚ−６６０−Ｃ
【１０２２】
【化７５０】
0005152922.tif 000532
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、調製例Ｚ−６５０−Ｃの生成物（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この混合物をブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用して精製した。黄色固体（７４ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
【１０２３】
調製例Ｚ６６１−ＣおよびＺ６６２−Ｃ
表Ｚ−１１０−Ｃの第１列に与えた異なる出発物質を使用する以外は調製例Ｚ−６６０−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、第２列に記載される化合物を調製した。
【１０２４】
【化７５１】
0005152922.tif 000533
【１０２５】
【化７５２】
0005152922.tif 000534
実施例Ｚ−５００−Ｃ
【１０２６】
【化７５３】
0005152922.tif 000535
調製例Ｚ−６６０−Ｃの生成物（７４ｍｇ）のＴＦＡ（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をＮ２下、２５℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１混合物（１ｍＬ）を添加し、この混合物をＮ２下２５℃で０．５時間攪拌した。この混合物をカラムに充填し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで溶出液として４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製した。淡黄色固体（３０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８１［Ｍ＋Ｈ］。融点＝１１５〜１１８℃。
【１０２７】
実施例Ｚ５１０−Ｃ〜Ｚ５３０−Ｃ
表Ｚ−１２０−Ｃの第１列に記載の異なる出発物質を使用する以外は実施例Ｚ−５００−Ｃに記載した手順と本質的に同じ手順によって、第２列に記載される化合物を調製した。
【１０２８】
【化７５４】
0005152922.tif 000536
【１０２９】
【化７５５】
0005152922.tif 000537
実施例Ｚ５４０−ＣおよびＺ５５０−Ｃ
【１０３０】
【化７５６】
0005152922.tif 000538
２０ｍｇの実施例Ｚ−５２０−Ｃの生成物を、温めた２−プロパノール（３ｍＬ）に溶解し、溶液を２５℃まで冷却し、ヘキサン（１ｍＬ）を添加し、この溶液を濾過し、濾液を準分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムで注入した。７５：２５  ヘキサン／０．２％ジエチルアミン含有２−プロパノールを移動相として用いたクロマトグラフィにより２個の異性体を得た。溶出速度の速い方（異性体１）：５ｍｇ、淡黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］；融点＝１８８〜１９０℃、および溶出速度の遅い方（異性体２）：５ｍｇ、淡黄色固体；ＬＣ−ＭＳ：４０６  ［Ｍ＋Ｈ］；融点＝１８７〜１９０℃。
【１０３１】
アッセイ
ＣＨＫ１  ＳＰＡアッセイ
バキュロウイルス発現系で発現する組み換えＨｉｓ−ＣＨＫ１を酵素源として使用し、基質としてＣＤＣ２５Ｃ系のビオチニル化ペプチド（ビオチンＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を使用するインビトロアッセイを開発した。
【１０３２】
材料および試薬
（１）ＣＤＣ２５Ｃ  Ｓｅｒ  ２１６  Ｃ−ｔｅｒｍ  ビオチニル化ペプチド基質（２５ｍｇ）、−２０℃で保存、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによるカスタム合成：ビオチン−ＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ  ＭＷ２５９５．４。
【１０３３】
（２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１  社内ロットＰ９７６、２３５μｇ／ｍＬ、−８０℃で保存。
【１０３４】
（３）Ｄ−ＰＢＳ（ＣａＣｌおよびＭｇＣｌを含まない）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１４１９０−１４４。
【１０３５】
（４）ＳＰＡビーズ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＳＰＱ００３２：５００ｍｇ／バイアル。Ｄ−ＰＢＳ１０ｍｌをＳＰＡビーズ５００ｍｇに添加し、作業濃度５０ｍｇ／ｍｌにした。４℃で保存する。水和後２週間以内に使用する。
【１０３６】
（５）ＧＦ／Ｂフィルター結合９６−ウェル白色マイクロプレート：Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７７。
【１０３７】
（６）Ｔｏｐ  ｓｅａｌ−Ａ  ９６ウェル接着性フィルム：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１８５。
【１０３８】
（７）９６ウェル非結合白色ポリスチレンプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号６００５１７７。
【１０３９】
（８）ＭｇＣｌ２：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−８２６６。
【１０４０】
（９）ＤＴＴ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ３１５５。
【１０４１】
（１０）ＡＴＰ、４℃で保存：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−５３９４。
【１０４２】
（１１）γ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０００〜３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ：Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号ＡＨ９９６８。
【１０４３】
（１２）ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ３５８−２１２。
【１０４４】
（１３）Ｈ３ＰＯ４  ８５％  Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｍ２４２−５００。
【１０４５】
（１４）Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ８．０：Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、カタログ番号１６−０１５Ｖ。
【１０４６】
（１５）スタウロスポリン、１００μｇ；ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ、カタログ番号５６９３９７。
【１０４７】
（１６）Ｈｙｐｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｇｒａｄｅ  Ｗａｔｅｒ、５００ｍＬ：ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３０５２９．０２。
【１０４８】
反応混合物
（１）キナーゼバッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＤＴＴ
（２）Ｈｉｓ−ＣＨＫ１  社内ロットＰ９７６、ＭＷ約３０ＫＤａ、−８０℃で保存。
【１０４９】
約５，０００ＣＰＭのポジティブコントロールを得るのに６ｎＭが必要である。１プレート（１００反応）ごとに、２ｍＬキナーゼバッファーで２３５μｇ／ｍＬ（７．８３μＭ）のストック８μＬを希釈する。これにより３１ｎＭ混合物を作成する。２０μＬ／ウェルを添加する。これにより、最終濃度は６ｎＭになる。
【１０５０】
（３）ＣＤＣ２５Ｃビオチニル化ペプチド。
【１０５１】
ＣＤＣ２５Ｃを１ｍｇ／ｍＬ（３８５μＭ）ストックになるまで希釈し、−２０℃で希釈する。１プレート（１００反応）ごとに、２ｍＬキナーゼバッファーで１ｍｇ／ｍＬペプチドストック１０μＬを希釈。これにより１．９２５μＭ混合物が得られる。２０μＬ／ウェルを添加する。これにより、最終反応濃度は３８５ｎＭになる。
【１０５２】
（４）ＡＴＰ混合物
１プレート（１００反応）ごとに、１ｍＭ  ＡＴＰ（冷）ストック１０μＬおよび２μＬの新鮮なＰ３３−ＡＴＰ（２０ｕＣｉ）を５ｍｌキナーゼバッファーで希釈する。これにより、２ｕＭ  ＡＴＰ（冷）溶液が得られ、反応を開始させるために５０μＬ／ウェルを添加する。最終容積は１００μｌ／反応であり、最終反応濃度は、１μＭ  ＡＴＰ（冷）および０．２μＣｉ／反応である。
【１０５３】
（５）停止溶液
１プレートごとに、以下のものを添加する。１０ｍＬ  洗浄バッファー２（２Ｍ  ＮａＣｌ  １％Ｈ３ＰＯ４）：１ｍＬ  ＳＰＡビーズスラリー（５０ｍｇ）；１００μＬ／ウェルを添加する。
【１０５４】
（６）洗浄バッファー１：２Ｍ  ＮａＣｌ
（７）洗浄バッファー２：２Ｍ  ＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４
アッセイ手順
【１０５５】
【化７５７】
0005152922.tif 000539
＊アッセイの合計反応容積。＊＊反応終了時の最終反応容積（停止溶液添加後）。
【１０５６】
（１）化合物を水／１０％ＤＭＳＯで所望の濃度になるまで希釈する。これにより、最終ＤＭＳＯ濃度は反応物中で１％である。１０μｌ／反応を適切なウェルに分注する。１０％  ＤＭＳＯ  １０μＬをポジティブ（ＣＨＭ１＋ＣＤＣ２５Ｃ＋ＡＴＰ）およびネガティブ（ＣＨＫ１＋ＡＴＰのみ）コントロールウェルに添加した。
【１０５７】
（２）酵素を氷で溶かし、酵素をキナーゼバッファー（反応混合物を参照）で適切な濃度になるまで希釈し、各ウェルに２０μｌ分注する。
【１０５８】
（３）ビオチニル化基質を氷で溶かし、キナーゼバッファー（反応混合物を参照）で希釈する。ネガティブコントロール以外に２０μＬ／ウェルを添加する。代わりに、ネガティブコントロールには２０μＬキナーゼバッファーを添加する。
【１０５９】
（４）ＡＴＰ（冷）およびＰ３３−ＡＴＰをキナーゼバッファー（反応混合物を参照）で希釈する。５０μｌ／ウェルを添加して反応を開始させる。
【１０６０】
（５）室温で２時間反応させる。
【１０６１】
（６）ＳＰＡビーズ／停止溶液（反応混合物を参照）１００μＬを添加して反応を停止させ、集菌する前に１５分間インキュベートする。
【１０６２】
（７）ブランクのＰａｃｋａｒｄ  ＧＥ／Ｂフィルタープレートを減圧濾過装置（Ｐａｃｋａｒｄプレート集菌機）内に置き、２００ｍＬの水を吸引して系を湿潤状態にする。
【１０６３】
（８）ブランクを取り出し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートに置く。
【１０６４】
（９）フィルタープレートを通して反応物を吸引する。
【１０６５】
（１０）洗浄：洗浄ごとに２００ｍｌ；２Ｍ  ＮａＣｌで１回；２Ｍ  ＮａＣｌ／１％  Ｈ３ＰＯ４で１回。
【１０６６】
（１１）フィルタープレートを１５分間乾燥させる。
【１０６７】
（１２）ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着剤をフィルタープレートの上に置く。
【１０６８】
（１３）フィルタープレートをＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔで測定する。
【１０６９】
設定：データモード：ＣＰＭ
放射性核種：Ｍａｎｕａｌ  ＳＰＡ：Ｐ３３
シンチレーター：Ｌｉｑ／ｐｌａｓｔ
エネルギー範囲：低
ＩＣ５０の算出
得られた阻害データから、それぞれ２つ組で阻害化合物を順次希釈して、用量応答曲線を８点プロットした。化合物の濃度をキナーゼ活性（％）に対してプロットし、未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって処理サンプルのＣＰＭを算出した。ＩＣ５０値を得るために、用量応答曲線を標準的なシグモイド曲線に適合させ、非線形回帰分析によってＩＣ５０を誘導した。
【１０７０】
本発明の方法で有用な代表的な化合物を非限定的なリストのＩＣ５０値は、上に示す方法で算出し、すでに示した。本発明で有用ないくつかの化合物は、優れたチェックポイントキナーゼ（例えばＣＨＫ−１）阻害活性を示すだけではなく、サイクリン依存性キナーゼ（例えばＣＤＫ１またはＣＤＫ２）阻害と比較すると、チェックポイントキナーゼ（例えばＣＨＫ−１）阻害比率がかなり大きく、このことにより、キナーゼを標的化する際に高い選択性を示す。従って、例えば、いくつかの化合物は、それぞれのＣＤＫ（例えばＣＤＫ２）阻害と比較して少なくとも５倍のＣＨＫ−１阻害を示した。いくつかの化合物は、それぞれのＣＤＫ（例えばＣＤＫ２）阻害と比較して少なくとも１０倍のＣＨＫ−１阻害を示した。いくつかの化合物は、それぞれのＣＤＫ（例えばＣＤＫ２）阻害と比較して少なくとも５０倍のＣＨＫ−１阻害を示した。特定のピラゾロピリミジン化合物は、それぞれのＣＤＫ（例えばＣＤＫ２）阻害と比較して少なくとも５倍のＣＨＫ−１阻害を示した。特定のピラゾロピリミジン化合物は、それぞれのＣＤＫ（例えばＣＤＫ２）阻害と比較して少なくとも１０倍のＣＨＫ−１阻害を示した。特定のピラゾロピリミジン化合物は、それぞれのＣＤＫ（例えばＣＤＫ２）阻害と比較して少なくとも５０倍のＣＨＫ−１阻害を示した。本発明の方法で有用な種々の化合物のＣＤＫ（例えばＣＤＫ１およびＣＤＫ２）活性は、上述の公開済の同時係属出願に開示されている（例えば、本明細書に参考により組み込まれる代理人整理番号ＯＣ０６２８４およびＯＣ０１６１７Ｋ３を含む）。当業者は、特定の環境下でこのような高い選択性が望ましいことを知っている。
【１０７１】
本発明を上述の特定の実施形態と組み合わせて記載してきたが、多くの代替例、改変および他の変形例は、当業者にとって明らかである。このような代替例、改変および変形例は全て、本発明の精神および範囲に入ることが意図される。