(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
漢方エキス粉末、クロスカルメロースナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが配合されてなり、前記クロスカルメロースナトリウムの配合量が、前記漢方エキス粉末１００重量部に対し８〜３０重量部であることを特徴とする漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項２】
前記炭酸水素ナトリウムの配合量が、前記漢方エキス粉末１００重量部に対し５〜３０重量部である請求項１記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項３】
前記漢方エキス粉末が、葛根湯、葛根湯加川きゅう辛夷、小青竜湯、当帰芍薬散、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、補中益気湯、防風通聖散、牛車腎気丸、麻黄附子細辛湯、桂枝加朮附湯、十全大補湯、疎経活血湯、芍薬甘草湯、桂枝人参湯、桃核承気湯、抑肝散、五苓湯および越婢加朮湯からなる群から選択される少なくとも１種のエキス粉末である請求項１記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は漢方エキス含有錠剤組成物（以下、単に「錠剤組成物」とも称する）に関し、詳しくは、崩壊性および溶出性に優れた漢方エキス含有錠剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
漢方エキス粉末（以下、「エキス粉末」とも称する）は、漢方処方を水性溶媒で抽出し、濃縮及び乾燥をして得られたもので、一般的に吸湿性が高いため、水の添加を必要としない製造方法が望ましい。また、そのような製造法は、造粒工程を省略できることや、水に不安定なものに対して安定性が良いことからも、好ましい。【０００３】
従って、エキス粉末を含む錠剤組成物の混合末を直接打錠して錠剤を製造する直接打錠法と、エキス粉末を含有する小径の造粒物を製造した後、この造粒物を含む錠剤組成物の混合末を打錠して錠剤とする乾式錠剤製造方法（スラッグ法）が用いられている。【０００４】
しかし、これらの打錠法で製造された漢方エキス含有錠剤は、通常の崩壊剤を加えるだけでは効果が低く、崩壊時間が長くなり、溶出性も低下するため、良好な錠剤が得られなかった。【０００５】
この問題を解決するために、錠剤中のエキス粉末の含有量を低減する、多量の賦形剤や崩壊剤、結合剤等を加えるなどの方法が試されているが、これらの方法では、錠剤の服用量が増加したり、錠剤の大型化を招くこと、崩壊剤が高価であるために製造コストが高くなるなどの問題があった。また、炭酸水素ナトリウムを加えて溶出性を改良した錠剤なども知られているが、十分な効果が得られるものではなかった。
さらに、炭酸水素ナトリウムを組成物中に多量に配合すると、炭酸水素ナトリウムのアルカリ性がエキス粉末の安定性に影響を与える可能性があることも危惧された。【０００６】
上述の問題点を解消し、漢方エキス粉末を含有させた場合における錠剤の崩壊性および溶出性を改良する技術として、先に、本出願人は、漢方エキス粉末、繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムが配合されてなる漢方エキス含有錠剤組成物を提案した（特許文献１）。
【特許文献１】ＷＯ２００４／００６９４５号公報（請求の範囲等）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１に記載の漢方エキス含有錠剤組成物において、それまでのものに比べ錠剤の崩壊性および溶出性は大幅に改善されるに至ったが、今日、なお一層の改善が望まれており、また炭酸水素ナトリウムの配合量を低減することも望まれている。【０００８】
そこで本発明の目的は、これまで以上に優れた崩壊性および溶出性を有する漢方エキス含有錠剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するために、本発明者等は鋭意検討の結果、漢方エキス粉末に所定の化合物を配合することにより、炭酸水素ナトリウムの配合量を低減させても崩壊性および溶出性をこれまで以上に向上させた錠剤組成物が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。【００１０】
即ち、上記課題を解決するために、本発明の漢方エキス含有錠剤組成物は、漢方エキス粉末、クロスカルメロースナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが配合されてなり、前記クロスカルメロースナトリウムの配合量が、前記漢方エキス粉末１００重量部に対し８〜３０重量部であることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１１】
以上説明してきたように、本発明によれば、漢方エキス粉末に対し所定の化合物を配合することにより、炭酸水素ナトリウムの配合量を低減させても優れた崩壊性および溶出性を有する漢方エキス含有錠剤組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１および比較例１−１〜１−７の錠剤の溶出曲線である。
【図２】実施例１および比較例１−８〜１−１２錠剤の溶出曲線である。
【図３】実施例３および比較例３−１〜３−４の錠剤の溶出曲線である。
【図４】実施例４および比較例４−１〜４−３の錠剤の溶出曲線である。
【図５】実施例５および比較例５−１〜５−３の錠剤の溶出曲線である。
【図６】実施例６および比較例６−１〜６−３の錠剤の溶出曲線である。
【図７】実施例７および比較例７−１〜７−３の錠剤の溶出曲線である。
【図８】実施例８，９および比較例８，９の錠剤の溶出曲線である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の具体的な実施の形態につき詳細に説明する。
本発明における漢方エキス粉末とは、通常の漢方処方から煎出した煎出液を濃縮および乾燥して得られるもので、例えば、葛根湯、葛根湯加川きゅう辛夷、小青竜湯、当帰芍薬散、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、補中益気湯、防風通聖散、牛車腎気丸、麻黄附子細辛湯、桂枝加朮附湯、十全大補湯、疎経活血湯、芍薬甘草湯、桂枝人参湯、桃核承気湯、抑肝散、五苓湯および越婢加朮湯等のエキス粉末を挙げることができるが、これに制限されるものではない。また、その他１種または２種以上の生薬から煎出し、煎出液を濃縮乾燥して得られる生薬エキス粉末も含む。【００１４】
また、錠剤組成物中の漢方エキス粉末の配合量は、好ましくは４０〜８０重量％であり、より好ましくは５０〜７０重量％である。漢方エキス粉末の配合量がこの範囲未満であると、１日あたりの服用量（必要組成物量）が増大し、好ましくない。一方、この範囲を超えると、本発明に係る崩壊性および溶出性の向上効果が十分でない。【００１５】
本発明において使用するクロスカルメロースナトリウムは市場において入手することができ、例えば、ニチリン化学工業（株）製の商品名「キッコレートＮＤ−２ＨＳ」等を好適に用いることができる。【００１６】
また、クロスカルメロースナトリウムの配合量は、漢方エキス粉末１００重量部に対して、好ましくは５〜３０重量部であり、より好ましくは１０〜２０重量部である。特に、漢方エキス粉末が桂枝茯苓丸のエキス粉末である場合には、８〜２０重量部が好ましい。クロスカルメロースナトリウムの配合量がこの範囲未満であると、本発明の崩壊性および溶出性の向上効果が十分ではなく、一方、この範囲を超えると、錠剤の硬度が十分でない。【００１７】
また、炭酸水素ナトリウムの配合量は、漢方エキス粉末１００重量部に対して、好ましくは５〜３０重量部であり、より好ましくは１０〜２０重量部である。特に、漢方エキス粉末が桂枝茯苓丸のエキス粉末である場合には、８〜２０重量部が好ましい。炭酸水素ナトリウムの配合量がこの範囲未満であると、本発明の崩壊性および溶出性の向上効果が十分ではなく、一方、この範囲を超えると、錠剤の硬度および漢方エキス粉末の安定性が十分でない。【００１８】
本発明の錠剤組成物を直接粉末打錠法により製造する場合には、漢方エキス粉末にクロスカルメロースナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを配合し、所望に応じ結晶セルロース等を配合して、この混合物を打錠して錠剤を製造する。打錠する方法には特に制限はなく、一般的な打錠機を用いることができる。【００１９】
本発明の錠剤組成物に対しては、必要に応じて賦形剤や結合剤、流動化剤、滑沢剤等を添加することができ、これらには、糖や糖アルコールとして、乳糖、コーンスターチ、マルトース、マンニトール等、デンプンやデンプン誘導体として、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン等、セルロースやセルロース誘導体として、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等、無機物質として、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸等、脂肪酸としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が含まれる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、以下において「％」はいずれも「重量％」を意味するものとする。
（実施例１−１，１−２、比較例１−１〜１−１２）
下記の表１，２に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００２１】
次いで、得られた供試錠剤に対して崩壊試験を実施した。崩壊試験は、日本薬局方収載の崩壊試験法に従い行った。試験液には３７℃の精製水を使用し、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。各検体について６個の錠剤の崩壊時間を測定し、その平均を算出した。【００２２】
また、各供試錠剤に対して溶出試験を実施した。溶出試験は、日本薬局方収載の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、以下に示す条件で行った。
試験液 ：精製水
試験液量 ：９００ｍＬ
液温 ：３７℃
パドル回転速度 ：５０ｍｉｎ-1
検出器 ：ＵＶ（紫外線）【００２３】
得られた試験結果を下記の表１，２に併記する。また、同様の溶出試験をより精密に行って得られた、実施例１−１および比較例１−１〜１−７の溶出曲線を図１に、実施例１−１および比較例１−８〜１−１２の溶出曲線を図２に、夫々示す。【００２４】
【表１】
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【００２５】
【表２】
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【００２６】
上記試験の結果、桂枝茯苓丸エキス粉末に対し、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとをそれぞれ５％あるいは１０％ずつ組み合わせて配合した錠剤は、それぞれを単独で配合する錠剤よりも崩壊が速く、かつ、成分の溶出も速やかに起こること、および、桂枝茯苓丸エキス粉末に対し崩壊剤として炭酸水素ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムを配合した錠剤は、他の崩壊剤を配合した錠剤よりも、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好であることが確認された。【００２７】
（実験例２，比較例２−１〜２−３）
下記の表３に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００２８】
次いで、得られた供試錠剤に対して前述の実施例と同様に崩壊試験を実施するとともに、錠剤の硬度と摩損度を測定した。【００２９】
錠剤の硬度は木屋式デジタル硬度計により測定し、また、摩損度は錠剤摩損度試験器により算出した。【００３０】
【表３】
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【００３１】
上記試験の結果、桂枝茯苓丸エキス粉末に炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースを配合した錠剤は、錠剤の硬度も十分であり、かつ、摩損が起こりにくい錠剤であることが判明した。【００３２】
（実施例３、比較例３−１〜３−４）
下記の表４に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００３３】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験および溶出試験を実施した。得られた試験結果を下記の表４に併記する。また、実施例３および比較例３−１〜３−４の溶出曲線を図３に示す。【００３４】
【表４】
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【００３５】
上記試験の結果、桂枝加朮附湯エキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好な錠剤が得られることが判明した。【００３６】
（実施例４、比較例４−１〜４−３）
下記の表５に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００３７】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験および溶出試験を実施した。得られた試験結果を下記の表５に併記する。また、実施例４および比較例４−１〜４−３の溶出曲線を図４に示す。【００３８】
【表５】
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【００３９】
上記試験の結果、十全大補湯エキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好な錠剤が得られることが判明した。【００４０】
（実施例５、比較例５−１〜５−３）
下記の表６に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００４１】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験および溶出試験を実施した。得られた試験結果を下記の表６に併記する。また、実施例５および比較例５−１〜５−３の溶出曲線を図５に示す。【００４２】
【表６】
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【００４３】
上記試験の結果、疎経活血湯エキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好な錠剤が得られることが判明した。【００４４】
（実施例６、比較例６−１〜６−３）
下記の表７に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００４５】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験および溶出試験を実施した。得られた試験結果を下記の表７に併記する。また、実施例６および比較例６−１〜６−３の溶出曲線を図６に示す。【００４６】
【表７】
0005344289.tif 000008
【００４７】
上記試験の結果、抑肝散エキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好な錠剤が得られることが判明した。【００４８】
（実施例７、比較例７−１〜７−３）
下記の表８に示す配合処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００４９】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験および溶出試験を実施した。得られた試験結果を下記の表８に併記する。また、実施例７および比較例７−１〜７−３の溶出曲線を図７に示す。【００５０】
【表８】
0005344289.tif 000009
【００５１】
上記試験の結果、越婢加朮湯エキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好な錠剤が得られることが判明した。【００５２】
（実施例８，９、比較例８−１，９−１）
下記の表９に示す処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００５３】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験および溶出試験を実施した。得られた試験結果を下記の表９に併記する。また、実施例８，９および比較例８，９の溶出曲線を図８に示す。【００５４】
【表９】
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【００５５】
上記試験の結果、五苓散エキス粉末または麻黄湯エキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間が短くかつ溶出性が良好な錠剤が得られることが判明した。【００５６】
（実施例１０〜２１、比較例１０〜２１）
下記の表１０〜１３に示す処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００５７】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験を実施した。得られた試験結果を下記の表１０〜１３に併記する。【００５８】
【表１０】
0005344289.tif 000011
【００５９】
【表１１】
0005344289.tif 000012
【００６０】
【表１２】
0005344289.tif 000013
【００６１】
【表１３】
0005344289.tif 000014
【００６２】
上記試験の結果、葛根湯エキス粉末、小青竜湯エキス粉末、当帰芍薬散エキス粉末、加味逍遙散エキス粉末、芍薬甘草湯エキス粉末、牛車腎気丸エキス粉末、葛根湯加川きゅう辛夷エキス粉末、桂枝人参湯エキス粉末、麻黄附子細辛湯エキス粉末、補中益気湯エキス粉末、桃核承気湯エキス粉末あるいは防風通聖散エキス粉末のいずれかのエキス粉末を含有する錠剤において、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間の短い錠剤が得られることが判明した。【００６３】
（実施例２２〜３３）
下記の表１４〜１６に示す処方に従い、混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量５４０ｍｇの供試錠剤を得た。【００６４】
次いで、得られた供試錠剤に対して実施例１と同様にして崩壊試験を実施した。得られた試験結果を下記の表１４〜１６に併記する。【００６５】
【表１４】
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【００６６】
【表１５】
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【００６７】
【表１６】
0005344289.tif 000017
【００６８】
上記試験の結果、炭酸水素ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて配合することにより、崩壊時間の短い錠剤が得られることが判明した。
【図１】
0005344289.tif 000018
【図２】
0005344289.tif 000019
【図３】
0005344289.tif 000020
【図４】
0005344289.tif 000021
【図５】
0005344289.tif 000022
【図６】
0005344289.tif 000023
【図７】
0005344289.tif 000024
【図８】
0005344289.tif 000025