(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一形態あたり０．５〜１．０ｍｇのエンテカビルおよび医薬的に許容され得る担体を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療のための錠剤またはカプセルの形態の医薬組成物であって、１日１回１錠または１カプセルを経口投与することを特徴とし、上記エンテカビルがポビドンによって上記担体物質に付着しており、下記の方法によって製造されることを特徴とする医薬組成物
（ａ）エンテカビルおよびポビドンを溶媒中に溶解させて、２５℃〜８０℃の範囲の温度においてエンテカビルおよびポビドンを含有する溶液を生成し、ここで前記溶媒が水またはｐＨ調整した水であり、
（ｂ）担体物質を動かしながら、粒子の凝塊形成を最少にするように制御される条件下で、上記担体物質に工程（ａ）の上記溶液をスプレーし、
（ｃ）工程（ｂ）の上記エンテカビルでコーティングされた担体物質を乾燥させて上記溶媒を除去し、次いで
（ｄ）工程（ｃ）の乾燥されコーティングされた担体物質と他の所望の成分を一緒にして上記医薬組成物を製造すること。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
エンテカビル[１Ｓ−(１α,３α,４α)]−２−アミノ−１,９−ジヒドロ−９−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)−２−メチレンシクロペンチル]−６Ｈ−プリン−６−オン
【化１】
0005140222.tif 000002
は現在臨床試験中のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療のための抗ウイルス剤である。
【０００２】
Ｂ型肝炎におけるエンテカビルおよびその使用はザーラーらにより米国特許５,２０６,２４４号に開示されている。この特許は経口または非経口投与のための有効な抗ウイルス投与量が約１.０〜５０mg／kg体重の範囲であることおよび望ましい投与は適当な間隔で一日の数回の投与であると記載している。
【０００３】
エンテカビルの改良合成法は、ＷＯ９８／０９９６４にビサッチらによって開示されている。
【０００４】
本発明は低用量のエンテカビル含有医薬組成物およびＢ型肝炎ウイルス感染症の安全かつ有効な治療のための上記低用量組成物の使用に関する。
【０００５】
本発明はまた、低用量の当該医薬活性物質を含有する経口投与のための医薬組成物に関する。これは、担体物質の表面に当該医薬活性物質の粒子を付着させることによって実現される。担体物質に当該活性物質を沈積させる方法は、当該活性物質／担体物質粒子の凝塊形成を最小に制御するものである。
【０００６】
本発明は、成人患者のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療のために１日１回投与される、低用量の約０.００１mg〜約２５mgの抗ウイルス活性薬、エンテカビルを含有する医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物はエンテカビル約０.０１mg〜約１０mg含有し、最も好ましくはエンテカビル約０.０１mg〜約５mg含有する。この好ましいまたは最も好ましい医薬組成物はまた成人患者のＢ型肝炎ウイルス感染症の治療のために１日１回投与される。
【０００７】
用語「成人患者」は、１６才以上であって、体重５０kg以上の患者をいう。上記範囲の下限のエンテカビル含有医薬組成物は小児患者または体重５０kgより少ない患者の投与に適している。
【０００８】
１日１回投与のための上記低用量エンテカビル医薬組成物はまた、より少ない回数である種の患者に投与することができる。例えば、低用量エンテカビル医薬組成物の１日１回投与によって治療されてきて、現在はＢ型肝炎が制御されている患者はさらなる感染の防止のためにその処方を維持することができる。そのような維持治療は１日１回より少ない回数で低用量組成のエンテカビル投与であってもよい。例えば、３または４日に１回または１週間に１回の投与でも十分である。
【０００９】
本発明の低用量エンテカビル医薬組成物は適当な手段によって投与のために製剤化される。例えば、経口投与の組成物は、好ましくは、錠剤、カプセル、顆粒剤、または粉末剤の形態、または、エリキシル、液剤または懸濁剤の形態であってもよい。低用量エンテカビル医薬組成物はまた、当分野で周知の方法によって、経口、経直腸、経皮または経鼻投与用に製剤化され得る。そのような製剤は、そのような組成物に通常用いられるような増量剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤などの医薬的に許容され得る添加剤を含むことができる。放出持続製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【００１０】
驚くべきことに、このたび本発明の１日１回投与の低用量エンテカビル医薬組成物が、米国特許５,２０６,２４４号に記載された高投与量処方の投与によりもたらされ得る望ましくない副作用もなく、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療に効果があることが判明した。
【００１１】
本発明はまた、１つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な薬剤と組合せて上記の低用量エンテカビル組成物を用いるＢ型肝炎ウイルス感染症の治療に関する。この目的のための医薬的に活性な薬剤には、例えば、ディダノシン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル、ファミシクロビル、(２Ｒ,４Ｒ)−４−(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)−２−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキソラン(ＤＡＰＤ)、Ｂ型肝炎免疫調節タンパク質(ＥＨＴ８９９、エンゾ・ビオフェム社製)、エムトリシタビン、１−(２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル)チミン(ＦＭＡＵ)、ＧＬＱ−２２３ (化合物Ａ、アルファ−トリコサンチン)、エパブジン(Ｌ−dＴ)、エプシタビン(ＬdＣ)、リバビリン、テノフォビル(ＰＭＰＡ)、２',３'−ジデオキシ−２', ３'−ジデヒドロ−ベータ−Ｌ(−)−５−フルオロシチジン[Ｌ(−)Ｆd４Ｃ]、および他のフルオロ−Ｌ−およびＤ−ヌクレオシドなどの抗ウイルス薬が含まれる。この目的のための適当な医薬的に活性な薬剤には、１つまたはそれ以上のアルファ・インターフェロン、ベータ・インターフェロン、ペギレーテッド(pegylated)・インターフェロン、チモシン・アルファなどの免疫調節剤、およびＨＢＶ／ＭＦ５９、ヘパジーンおよびテラジグム−ＨＢＶなどのＢ型肝炎ワクチンが含まれる。
【００１２】
他の医薬的に活性な薬剤が経口投与の適しているとき、それらを低用量のエンテカビルと単一の錠剤またはカプセル中に組合せることができる。もし、他の医薬的に活性な薬剤が単一の投与形態による同時投与についてエンテカビルと合わないとき、例えば、投与方法が異なるか、またはもし投与回数が異なるとき、他の医薬的に活性な薬剤を別々に投与することができる。投与される他の薬剤の量は単一治療で通常用いられる量か、または治療担当医師よって定められた低減された量である。分離した投与形態は処方計画に従って同時にまたは連続して投与され得る。
【００１３】
本発明はまた上記の低用量エンテカビル組成物による同時感染患者の治療を含む。同時−感染患者とは、Ｂ型肝炎に加えて他のウイルス性または非−ウイルス性疾患にかかっている患者をいう。特に、このような治療はＣ型肝炎またはＨＩＶに同時感染しているＢ型肝炎患者について可能である。このような同時−感染患者は好ましくは１つまたはそれ以上の他の上記の医薬的に活性な薬剤と組合せて上記の低用量エンテカビル組成物を用いて治療され得る。例えば、Ｂ型およびＣ型肝炎に同時−感染している患者はリバビリンおよびインターフェロンの１種の治療計画による治療に加えて低用量エンテカビル組成物で治療され得る。
【００１４】
本発明の他の面は医薬組成物、具体的には、約１０mg以下の量のエンテカビルを含有する錠剤およびカプセルの製造である。このような組成物は、活性物質と添加物を単に混合するだけでは均一性の良好な内容のものは製造できない。顆粒化の伝統的な方法のこのような低用量で活性な物質には適していない。
【００１５】
約０.００１mg〜約１０mgの量のエンテカビルを含有する錠剤またはカプセル製剤は、高い有効性および良好な均一性を有する生成物を保証する下記の方法によって製造される。組成物はまず担体物質粒子の表面上にエンテカビルを注意深く付着させることによって製造される。この工程は約２５℃〜約８０℃の範囲の温度で接着性物質を加えた溶媒中エンテカビルの溶液を調製し、担体物質の粒子を動かしながら、その溶液をスプレーまたは液流として添加する。条件を粒子の凝塊形成を最小するように制御する。次に、溶媒を担体表面から除去し、担体物質の表面に付着したエンテカビル粒子を残す。これは表面からのエンテカビルの分離を妨げ、次の処理中のエンテカビルの損失を最小化する。
【００１６】
乾燥後、エンテカビルでコーティングされた担体物質を崩壊剤および／または滑沢剤などの組成物中含まれるベ他の成分と混合する。ついで得られた粉末を錠剤に圧縮するかまたはカプセルに充填する。
【００１７】
担体物質粒子は機械的または気流攪拌によってスプレー工程中動かし続けた。機械的攪拌において、担体物質は機械的な(高剪断)ミキサーに入れ攪拌した。約２５℃〜８０℃の温度に維持されたエンテカビルおよび接着性物質を含有する溶液を一定の速度および噴霧圧(０〜２バール)で担体物質粒子にスプレーする。担体へのエンテカビル付着量を最大にするために、スプレー部品群の位置をスプレーの撒布が確実に担体だけにかかるように調整する。付着速度およびスプレー撒布範囲を凝塊形成を最小化するように調整する。エンテカビル溶液が付着したとき、湿潤エンテカビル／担体物質粒子を乾燥機に移動させるが、皿状乾燥機または流動床乾燥機のいずれでも適している。溶媒を高温で除去する。溶媒が水または、pＨ調節した水であるとき、約５０〜約８０℃の温度が適当である。
【００１８】
気流攪拌操作において、担体物質は底部に細かい網のあるボウルに入れる。送入気流を物質粒子の動きが一定かつ流動的であるように調整する。担体原料は約２５℃〜８０℃の温度に平衡化する。約２５℃〜８０℃の温度に維持されたエンテカビルおよび接着性物質を含有する溶液を一定の速度および上記の噴霧圧で担体物質粒子にスプレーする。再度、スプレー部品群の位置をスプレーの撒布が確実に担体だけにかかるように調整し、付着速度を凝塊形成を最小化するように調整する。エンテカビル含有溶液が付着すれば、温度を上げ溶媒を除去する。溶媒が水または、pＨ調節した水であるとき、約５０〜約８０℃の温度が適当である。気流攪拌操作において、担体物質へのエンテカビルの付着および溶媒の除去は単一の装置で行うが、機械的攪拌操作の場合は２つの装置が必要である。
【００１９】
上記の操作は設備内の空気中のエンテカビルに製造従事者がさらされるのを減じるという別の利点もある。
【００２０】
上記の操作はエンテカビル約０.００５mg〜約１０mgを含有する医薬組成物の製造について記載したが、それらはまた低用量の可溶性医薬活性物質含有の医薬組成物の製造にも用いるこができる。
【００２１】
上記操作の溶媒は好ましくは水またはpＨ調節した水である。塩酸などの酸の添加によって水のｐＨを下げるか、または水酸化アンモニウムなどの塩基の添加によって水のpＨを上げることによって、水中へのエンテカビルの溶解性を上昇させることができる。
【００２２】
接着性物質は好ましくは高い粘着性を有する高分子原料が好ましい。適当な原料には、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グアールガムおよびキサンタンガム、およびそれらの混合物が含まれ、ポビドンが好ましい。接着性物質は好ましくは、総組成物中最終組成として約０.０１重量％〜約１０重量％である。
【００２３】
担体物質は、容易にスプレーコーティングされ、しかも容易に凝塊形成しない医薬的に許容され得る物質である。適当な物質には、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デキストリン、ブドウ糖、デキストレート(dextrates)、マンニトール、ソルビトールおよびショ糖、およびそれらの混合物が含まれ、ラクトースおよび微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が好ましい。担体物質は好ましくは、総組成物中最終組成として約８０重量％〜約９５重量％である。
【００２４】
崩壊剤は好ましくは、総組成物中最終組成として約１重量％〜約７重量％である。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、ゼラチン化デンプンおよびトウモロコシデンプンおよびそれらの混合物が含まれ、より好ましくはクロスポビドンである。
【００２５】
滑沢剤は好ましくは、総組成物中最終組成として約０.１重量％〜約５重量％である。適当な崩壊剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマール酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２６】
得られた錠剤またはカブセルは投与を容易にするために、フィルムコーティングすることができる。適当なフィルムコーティング用の原料には高分子コーティング剤、色素、可塑剤、可溶化剤などが含まれる。適当なコーティング剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレートなどが含まれる。ポリエチレングリコールは可塑剤としてフィルムコーティング組成物に含ませることができる。クエン酸ジエチルおよびクエン酸トリエチルなどの追加の可塑剤もまたフィルムコーティング組成物に含ませることができる。適当な可溶化剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、具体的には、ポリソルベート８０が含まれる。適当な色素としては、二酸化チタンおよび種々の酸化鉄が含まれる。
【００２７】
コーティング組成物の成分は適当な溶媒、好ましくは水中に分散させる。コーティング組成物は通常の平皿コーティングまたはスプレーコーティング技術を用いて錠剤またはカプセルに適用することができる。
【００２８】
下記の実施例は本発明の範囲内の低用量エンテカビル組成物を説明するものである。
【００２９】
実施例１
上述の操作を用いてエンテカビル０.５mg濃度の錠剤を製造した。
0005140222.tif 000003
＊  乾燥によって除去
【００３０】
実施例２
上述の操作を用いてエンテカビル０.１mg濃度の錠剤を製造した。
0005140222.tif 000004
＊  乾燥によって除去
【００３１】
実施例３
上述の操作を用いてエンテカビル０.０１mg濃度の錠剤を製造した。
0005140222.tif 000005
＊  乾燥によって除去
【００３２】
実施例４
上述の操作を用いてエンテカビル１０mg濃度のカプセルを製造した。
0005140222.tif 000006
＊  乾燥によって除去
【００３３】
実施例５
上述の操作を用いてエンテカビル０.０５mg濃度のカプセルを製造した。
0005140222.tif 000007
＊  乾燥によって除去
【００３４】
実施例６
上述の操作を用いてエンテカビル１mg濃度の錠剤を製造した。
0005140222.tif 000008
＊  乾燥によって除去
【００３５】
実施例７
エンテカビル０.５mg含有の実施例１の１００mg錠剤、エンテカビル０.１mg含有の実施例２の１００mg錠剤、エンテカビル０.０１mg含有の実施例３の１００mg錠剤、エンテカビル１.０mg含有の実施例６の１００mg錠剤を通常の平皿コーティングまたはスプレーコーティング技術を用いて下記の組成物でフィルムコーティングした。
【００３６】
0005140222.tif 000009
＊  乾燥によって除去
【００３７】
オパドライ(商標)は市販されており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、合成黄色酸化鉄および合成赤色酸化鉄を含む。
1  計算は錠剤重量を１００mgに推定して行う。
2  適当な可塑剤はクエン酸ジエチルおよびクエン酸トリエチルである。
【００３８】
実施例８
慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症にかかったヒト患者に２８日間投与したエンテカビルの安全性および抗ウイルス活性を、無作為、二重盲検、プラセボ対照、投与量段階的増量試験で検討した。エンテカビルはすべての投与量で強い抗ウイルス活性を示した。２８日目の血中Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡウイルス濃度平均対数減少は、１日１回エンテカビル０.０５、０.１、０.５および１.０mg投与量につき、それぞれ、２.２１、２.２５、２.８１および２.４２であった。エンテカビルは十分耐性があった。
【００３９】
実施例９
２４週間１日１回エンテカビルの３種類の投与量(０.０１mg、０.１mgおよび０.５mg)の安全性および抗ウイルス活性を、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症にかかった成人において、無作為、二重盲検、ラムブジン(１００mg、ＱＤ)対照試験で検討した。エンテカビルの３種類のすべての投与量で強い抗ウイルス活性を示した。エンテカビルのより高い２種類の投与量では、ラムブジンと比較して、血中Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡウイルス濃度が著しくより大きく減少した。エンテカビルはすべての投与量において十分耐性があった。