(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マルトオリゴ糖（Ａ）とヘパリン類似物質（Ｂ）とを必須有効成分として含有することを特徴とする痒み抑制用皮膚外用剤。
【請求項２】
前記マルトオリゴ糖（Ａ）が２〜９糖から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の痒み抑制用皮膚外用剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の痒み抑制用皮膚外用剤を有効成分として含有する痒み抑制用皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の痒みを抑制する痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物に関し、さらに詳しくは、特に難治性の痒みの抑制に即効性を有する痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
「痒み」とは、「掻破したいという欲望を起こさせる不快な感覚」と定義される皮膚感覚である。多くの皮膚疾患は痒みを伴うが、掻破することで二次的な皮膚病変を形成することから、痒みのコントロールは臨床上の重要な治療課題となっている。
【０００３】
生体内の起痒物質としてはプロテアーゼ、神経ペプチド、オピオイド、エイコサノイド、サイトカインなど複数のものが特定あるいは推定されており（非特許文献１）、明らかな起痒物質としては、ヒスタミンが有名である。このヒスタミンの研究が最も歴史が長いことから、痒みの治療には抗ヒスタミン剤の使用が一般的である。しかし、抗ヒスタミン剤が有効な痒みは、虫刺症や蕁麻疹に限られ（非特許文献２）、アトピー性皮膚炎、老人性掻痒症、接触皮膚炎、痒疹、乾癬などの慢性掻痒疾患の痒みは、抗ヒスタミン剤に抵抗性を示し難治性であることが臨床結果から明らかにされている（非特許文献３、４）。
【０００４】
また、抗ヒスタミン剤と同様に、従来の痒み抑制剤に広く配合される止痒剤として、クロタミトンが挙げられる。しかし、クロタミトンも、上記アトピー性皮膚炎などの難治性の痒み治療には奏効しないことが知られている（非特許文献５）。
【０００５】
上記難治性の痒みの治療法としては、現在、デキサメタゾン、プレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩を代表とする抗炎症剤の外用が、日常診療で一般的に用いられている。しかし、前記抗炎症剤は、抗炎症が主たる作用の薬剤であるために、痒み抑制効果に即効性がない（非特許文献６）。痒みは炎症に随伴する症状であり、炎症は痒みの増悪因子として働くものの痒みの根本原因ではない。さらに前記抗炎症剤を以ってしても、薬効が認められ、炎症が軽減するまでに著効例でも数時間を要する。すなわち、前記抗炎症剤によって好酸球、リンパ球の調節分子であるサイトカイン、ケモカインの産生制御を介して炎症を抑えることで痒みを軽減することができても（非特許文献７）、痒みを３０分以内のうちに抑制することはできない。以上のとおり、痒みの治療法には止痒剤、抗炎症剤が広く用いられているが、難治性の痒みには即効性、持続性の点でめざましい効果がないのが現状である。
【０００６】
その他、従来の痒み抑制剤に配合される成分には、局所麻酔成分（アミノ安息香酸エチル、ジブカイン、リドカイン、プロカインなど）、局所刺激成分（カンフル、ハッカ、メントールなど）、表皮形成促進剤（アラントイン）、保湿成分（尿素、ヘパリン類似物質など）が挙げられる（非特許文献８）。しかし、これらの成分の止痒効果は、止痒剤（抗ヒスタミン剤、クロタミトン）、抗炎症剤に更に劣るだけでなく難治性の痒みに奏効しないし、痒み抑制効果の即効性については、無いに等しい。
【０００７】
また、従来、ヘパリンを始めとするムコ多糖類又はその誘導体を用いた皮膚止痒外用組成物が開示されている。この皮膚止痒外用組成物における止痒効果は、ムコ多糖類又はその誘導体単独の効果であり、本願発明者らの検討によれば、後述の比較例３に示すように、止痒効果は不十分であり、痒み抑制に必要な止痒効果の即効性、持続性に乏しく、実用性に劣るものである。
【０００８】
なお、ヘパリンに関しては、本出願人は、本願に先立って、非ステロイド系抗炎症剤とヘパリン類似物質との組み合わせからなる外用組成物（特許文献２）を開発しているが、この組成物は、良好な抗炎症作用が得られるものの、痒み抑制効果は確認されていない。
【０００９】
これに対して、本出願人は、抗ヒスタミン剤含有製剤にヘパリン類似物質を含有させてなる外用組成物（特許文献３）を開発している。この外用組成物は、抗ヒスタミン剤が有する痒み抑制効果を向上させており、アトピー性皮膚炎や主婦湿疹などに代表される皮膚疾患に伴う痒みに効果があり、優れた外用組成物である。本発明者らは、この外用組成物の有する痒み抑制効果をさらに優れたものとする観点から、検討したところ、痒み抑制に必要な止痒効果の即効性、持続性をより向上させるべきことが理解された。
【００１０】
【非特許文献１】山本昇壮、高路修、秀道広、「月刊デルマ」、30、25〜33頁、全日本病院出版会（１９９９年）
【非特許文献２】「痒み最前線」、94-97頁、メディカルレビュー社（２００６年刊）
【非特許文献３】Wahlgren C.F., Acta Derm. Venereol. Suppl., 165, 1-53 (1991)
【非特許文献４】高森建二、「日本医事新報」、4262、１〜７頁、（２００６年）
【非特許文献５】Smith EB, King CA, Baker MD., Int J Dermatol., 23(10), 684-685 (1984)
【非特許文献６】「肥満細胞」永井博弌著、643〜654頁、メディカルレビュー社（１９９０年刊）
【非特許文献７】「痒み最前線」、84-87頁、メディカルレビュー社（２００６年刊）
【非特許文献８】「ＯＴＣハンドブック２００４−０５」、779〜839頁、学術情報流通センター（２００４年刊）
【特許文献１】特開２００４−３０７４８９号公報
【特許文献２】特開２０００−０３８３５２号公報
【特許文献３】特開２０００−２２９８８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
皮膚疾患の治療には、痒みに反応して掻破するのを防止もしくは抑制する必要があるが、そのためには、用いる痒み抑制剤の効果に即効性がなければ意味がない。それは、次のような理由による。
皮膚疾患を持つ生体は、痒みに即座に反応して掻破行為をするのが常である。この掻破行為は痒みの軽減に効果はなく、逆に掻破による機械刺激により皮膚中の表皮細胞、肥満細胞、知覚神経などから起痒物質の遊離が更なる掻破を誘引するitch-scratchサイクルと呼ばれる悪循環に陥る。この傾向は、難治性の痒みでは顕著であり、例えば、アトピー性皮膚炎患者では掻破行為が常態化していることが知られている。痒み抑制剤としては、痒みの発生後、痒みを速やかに消失させるものでなければ意味がない。痒みは、我慢できるものでもなければ、掻破によって解決するものでもない。したがって、短時間のうちに痒み症状に奏効しない抗ヒスタミン剤やクロタミトン、抗炎症剤の外用は臨床的な意味をもたない。
【００１２】
皮膚疾患、特に難治性の痒みを伴う皮膚疾患が掻破行為によって更に深刻化するのを避けるためには、即効性のある痒み抑制剤が必須であるが、かかる要請に対応可能な痒み抑制剤は、上述のように、現状では、提供されていない。
【００１３】
本発明は、上記従来の事情に鑑みてなされたもので、その課題は、難治性の皮膚掻痒に対する効果に優れ、かつ効果に即効性があり、安全性の高い痒み抑制剤および該痒み抑制剤を有効成分として含有する痒み抑制組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために、難治性の皮膚掻痒に対し、即効性と持続性に優れた掻痒抑制剤を得るべく鋭意研究を行った結果、マルトオリゴ糖（Ａ）と、ヘパリン類似物質（Ｂ）とを必須有効成分として同時に含有させることによって、初めて難治性の痒みに優れ、かつ効果に著しい即効性と持続性とを発揮する痒み抑制剤を得ることができることを、知るに到った。本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。
【００１５】
すなわち、本発明にかかる痒み抑制剤は、マルトオリゴ糖（Ａ）と、ヘパリン類似物質（Ｂ）とを必須有効成分として含有することを特徴とする。なお、本発明の痒み抑制剤は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを必須成分として含んでいればよく、これら２成分のみでもよいし、これら必須有効成分以外にさらに任意の有効成分を含有していても良い。
【００１６】
本発明にかかる痒み抑制組成物は、前記痒み抑制剤を有効成分として、各種用途に応じたほかの成分に配合してなることを特徴とする組成物である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の痒み抑制剤は、生体に安全な成分から構成され、皮膚に発現する痒みに対して優れた抑制作用を示し、かつこの痒み抑制作用の効果に即効性と持続性とがある。したがって、本発明の痒み抑制剤は、皮膚疾患の緩化あるいは治療に大変有効であり、この痒み抑制剤を有効成分として医薬組成物、化粧品組成物を構成することにより、日常的に継続して安全に使用可能な形態の痒み抑制組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態につき更に詳しく説明する。
【００１９】
（マルトオリゴ糖（Ａ））
本発明の痒み抑制剤の有効成分であるマルトオリゴ糖（Ａ）としては、２〜９糖、好ましくは３〜６糖、より好ましくは４糖または５糖である。かかるマルトオリゴ糖としては、具体的には、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオースを挙げることができ、これらから選ばれる１種又は２種以上を用いる。これらのマルトオリゴ糖は、例えば、ＳＩＧＭＡ社から購入することができる。
【００２０】
本発明の痒み抑制剤におけるマルトオリゴ糖（Ａ）の配合量は、有効量である。かかる有効量から決められるマルトオリゴ糖（Ａ）の配合量は、本発明の痒み抑制剤を用いた外用組成物の用法、剤形、投与対象者の年齢、性別その他の条件、症状、疾患の程度等に応じて適宜選定される。通常、痒み抑制剤あるいは痒み抑制組成物全量に対して、０．００１〜５０質量％配合するのがよい。好ましくは０．１〜１５質量％配合するのがよい。配合量が０．００１〜５０質量％であれば、（Ｂ）成分との併用による相乗効果を得ることができる。
【００２１】
（ヘパリン類似物質（Ｂ））
本発明の痒み抑制剤の有効成分であるヘパリン類似物質（Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）とは、ムコ多糖類の多硫酸エステルであり、日本薬局方外医薬品規格（規格番号：１０８５４８）に定義されている物質である。
【００２２】
本発明の痒み抑制剤におけるヘパリン類似物質（Ｂ）の配合量は、有効量である。かかる有効量から決められるヘパリン類似物質（Ｂ）の配合量は、本発明の痒み抑制剤を用いた外用組成物の用法、剤形、投与対象者の年齢、性別その他の条件、症状、疾患の程度等に応じて適宜選定される。通常、痒み抑制剤あるいは痒み抑制組成物全量に対して、０．０１〜２．０質量％配合するのがよい。好ましくは０．０５〜１．０質量％配合するのがよい。配合量が０．０１質量％〜２．０質量％であれば、（Ａ）成分との併用による相乗効果を得ることができる。
【００２３】
本発明の痒み抑制剤は、（Ａ）成分であるマルトオリゴ糖と、（Ｂ）成分であるヘパリン類似物質とを同時使用することによって、それらの相乗効果として、止痒効果の即効性と持続性が得られることに特徴がある。そのような相乗効果を得るための（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率は、（Ａ）成分：（Ｂ）成分＝１：５０〜２００：１であり、好ましくは（Ａ）成分：（Ｂ）成分＝３：１０〜５０：１である。なお、後述の実施例及び比較例において、かかる（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比率[（Ａ）成分／（Ｂ）成分]は、（Ａ）／（Ｂ）比と略記している。
【００２４】
本発明の痒み抑制剤は、必須有効成分であるマルトオリゴ糖（Ａ）およびヘパリン類似物質（Ｂ）以外の成分を適宜に選択し、配合して痒み抑制組成物とすることにより、外用処方で医薬品、医薬部外品は無論、化粧品の形態で使用することができる。
【００２５】
本発明の痒み抑制剤を有効成分として配合することにより、全身皮膚、頭皮などに適用可能な痒み抑制組成物を得ることができる。かかる痒み抑制組成物の剤形としては、例えば、絆創膏、サージカルテープなどの非水系外用製剤；パップ剤などの含水系外用製剤；クリーム、ハンドクリーム、乳液、化粧水、ローションなどの皮膚外用剤；石鹸、ハンドソープ、ボディソープなどの皮膚洗浄剤；入浴剤；水虫薬、にきび治療剤、止痒剤などの皮膚治療剤；シャンプー、リンス、トニック、育毛剤などの毛髪化粧料などを挙げることができる。また、前記痒み抑制組成物には、前記それぞれの剤形を与える公知の賦形剤などの成分を配合することができる。
【００２６】
前記痒み抑制組成物の用量としては、必須有効成分であるマルトオリゴ糖（Ａ）とヘパリン類似物質（Ｂ）の配合濃度や、剤形、投与対象者の年齢、性別その他の条件、症状、疾患の程度などに応じて適宜選定されるが、１日あたり０．１ｇ〜５ｇが通常量であり、これを１日１回または複数回に分けて患部に塗布する。
【００２７】
以下に、本発明の実施例を説明する。以下に示す実施例は、本発明を好適に説明する例示に過ぎず、なんら本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２８】
（実施例１〜１８）
下記（表１）および（表２）に示すように、マルトオリゴ糖（Ａ）として、ＳＩＧＭＡ社から購入した、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、を用い、成分（Ｂ）として、日本薬局方外医薬品規格（規格番号：１０８５４８）に収載のヘパリン類似物質を組み合わせ、その他の成分として、エタノール、精製水を加えて、実施例１〜１８のそれぞれのサンプルを調製した。
【００２９】
（比較例１〜４）
下記（表３）に示すように、成分がエタノールと精製水のみからなるサンプル（比較例１）、マルトテトラオース（（Ａ）成分）とエタノールと精製水の３成分系からなるサンプル（比較例２）、ヘパリン類似物質（Ｂ)とエタノールと精製水の３成分系からなるサンプル（比較例３）、およびイソマルトテトラオースとヘパリン類似物質とエタノールと精製水の４成分系からなるサンプル（比較例４）を、調製した。イソマルトテトラオースは生化学工業社から購入した。
【００３０】
上記実施例１〜１８、および比較例１〜４の各サンプルの止痒効果と、止痒効果の即効性および持続性を、以下の評価基準に従って、評価した。評価結果は、下記（表１）、（表２）、および（表３）に併記した。
【００３１】
（止痒効果：ＮＣマウス自発性掻破行動に対する作用）
難治性の痒みを呈するアトピーモデル動物を用いて、止痒効果を評価した。アトピーモデル動物には、広く研究に用いられるＮＣ／Ｎｇａマウスを用いた。市販の雄性ＮＣ／Ｎｇａマウス（日本エスエルシー株式会社）を６週齢で購入し、温度２３±１℃、湿度６０±１０％、明暗サイクルを（７：００〜１９：００（明）→１９:００〜７:００（暗））としたＳＰＦ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐａｔｂｏｇｅｎ  Ｆｒｅｅ：無菌特殊環境）下で、通常の餌（日本農産工業株式会社製、商品名「ＣＥ２」）と水を自由摂取させて、剃毛背部皮膚に１ｍｇ／ｍＬの抽出ダニ抗原（株式会社エル・エス・エル）の外用を週２回、計４週間行って皮膚症状を誘導し、実験に供した。掻破行動の観察は定法に従い、後肢による背部および顔部の掻破行動を無人化でビデオ撮影し、目視によって１時間あたりの掻破回数をカウントした。
【００３２】
上記皮膚痒み症状を発症させたマウスを検体とし、それらに前記実施例１〜１８および比較例１〜４の各サンプル（皮膚外用組成物）０．２ｍｌを、絵筆を用いて背部に塗布し、直後からの掻破行動を観察した。試験は１群１２匹で行い、薬物塗布による掻破回数の抑制率（Ｐｉｒ（％））を算出した。有意差検定は、次式（１）のとおり、各サンプル塗布群の塗布前と後のそれぞれ掻破回数（Ａbefore）と（Ａafter）について、ｔ検定を用いて、処理した。
Ｐｉｒ（％）＝｛（Ａbefore−Ａafter）／Ａbefore｝×１００            （１）
【００３３】
（止痒効果の即効性の評価基準）
５点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、７０％以上。
４点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、５０％以上７０％未満。
３点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、３０％以上５０％未満。
２点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、１０％以上３０％未満。
１点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、５％以上１０％未満。
０点：薬剤外用直後から３０分間の持続的な掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、５％未満。
【００３４】
（止痒効果の持続性の評価基準）
５点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、７０％以上。
４点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、５０％以上７０％未満。
３点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、３０％以上５０％未満。
２点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、１０％以上３０％未満。
１点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、５％以上１０％未満。
０点：薬剤外用後３時間経過した後の３０分間の掻痒抑制率（Ｐｉｒ）が、５％未満。
【００３５】
【表１】
0005356802.tif 000002
【００３６】
【表２】
0005356802.tif 000003
【００３７】
【表３】
0005356802.tif 000004
【００３８】
（表１）、（表２）、および（表３）に示した評価結果から明らかなように、マルトオリゴ糖（Ａ）とヘパリン類似物質（Ｂ）とを必須有効成分として含有する本発明の痒み抑制組成物は、比較例２に示すように幾分かの止痒効果のあるマルトオリゴ糖（Ａ)と、ヘパリン類似物質（Ｂ）と同時に用いることにより、従来の痒み抑制組成物に抵抗性を示すアトピー性皮膚炎などの難治性の掻痒に対して止痒作用を有し、しかもその止痒作用に即効性及び持続性があり、優れた治療効果を発揮することが、確認できる。
【００３９】
これに対して、マルトオリゴ糖単独構成の比較例２では、止痒効果の即効性および持続性において幾分かの寄与があるが、実用に供するには、全く不十分な値である。そして、特許文献１において止痒効果があるとされているヘパリン類似物質単独構成に相当する比較例３では、止痒効果の即効性および持続性は、考慮に値しない程度のものであった。また、イソマルトテトラオースとヘパリン類似物質とを含有する比較例４では、止痒作用は認められず、マルトオリゴ糖でなければ併用効果が発揮されないことが確認できる。
【００４０】
（配合例１〜８）
以下に、本発明の痒み抑制剤を有効成分とした痒み抑制組成物の具体例として、痒み止め軟膏（配合例１〜４）およびヘアートニック（配合例５〜８）に適用した場合の配合例を下記（表４）および（表５）に示す。下記の配合例１〜８はいずれも皮膚や頭皮におけるかゆみ抑制効果に優れており、安全性も良好なものであった。
【００４１】
【表４】
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【００４２】
【表５】
0005356802.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００４３】
以上のように、本発明の痒み抑制剤および痒み抑制外用組成物は、皮膚に発現する痒みに対して優れた抑制作用を有し、しかも効果の即効性と持続性に優れ、皮膚疾患の緩化および治療に非常に有効であり、医薬組成物、化粧品組成物として日常的に継続して使用可能な形態で好適に用いることができるものである。