(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0005140854.tif 000029
［式中、Ｒ1は、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキル基；フェニル基；酸素若しくは硫黄原子を１若しくは２個含む５〜７員の芳香環；Ｃ2−Ｃ4アルコキシ基；−ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基；又は、−ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は隣接する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和若しくは不飽和の窒素含有複素環を形成する）を示し；
Ｒ2は水素原子；フッ素、塩素、若しくは臭素原子；ハロＣ1−Ｃ4アルキル基；Ｃ1−Ｃ4アルキル基；Ｃ2−Ｃ4アルキニル基；シアノ基；又は、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基を示し；
Ｒ3はフッ素、塩素、若しくは臭素原子；ハロＣ1−Ｃ4アルキル基；Ｃ2−Ｃ4アルキニル基；シアノ基；又は、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基を示し；
Ａはベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｄは単結合を示し；
ｍ及びｎはそれぞれ１又は２を示す。］
で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキル基；フリル基；チエニル基；又は−ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は隣接する窒素原子と一緒になってピペリジン環を形成する）である請求項１記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1がｎ−ブチル基、非置換又は塩素原子で置換されたｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基である請求項２記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項３記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ2が水素原子；フッ素、塩素、若しくは臭素原子；トリフルオロメチル基；メチル基；エチニル基；シアノ基；又は、アセチル基であって、Ｒ3がフッ素、塩素、若しくは臭素原子；トリフルオロメチル基；エチニル基；シアノ基；又は、アセチル基である請求項１〜４のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって、フッ素若しくは塩素原子である請求項５記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
ｍが１又は２であり、ｎが１である請求項１〜６のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ａがベンゼン環である請求項１〜７のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
下記から選ばれるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
４−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−エチニルフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４,４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患（成人呼吸窮迫症候群）、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする血管拡張剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とするＳ１Ｐ3受容体の拮抗剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項記載のアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患（成人呼吸窮迫症候群）、徐脈、副交感神経型心房細動に対する治療及び／又は予防用医薬組成物である請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にＳ１Ｐ３受容体に拮抗作用を有する新規のアリールアミドラゾン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（以下「Ｓ１Ｐ」と略す。）をリガンドとするＳ１Ｐ受容体は、Ｇタンパク共役型受容体であり生体内で重要な役割を果たしていることが明らかとなっているが、現在５つのサブタイプ（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５）が同定されている。
Ｓ１Ｐ３受容体は心血管系等において血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等に発現しており、細胞外からのＳ１Ｐ刺激を受容して、Ｇｉと共役してＥＲＫ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ）等のＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）を活性化したり、Ｇｑ／Ｇ１２と共役してＲｈｏ（Ｒａｓ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）を活性化することが知られており、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症など）の進展に関与することが示唆されている。事実、Ｓ１Ｐ３受容体を特異的に阻害するスラミンが、動脈硬化病態モデルにおいて治癒的に奏効する事が示されており、Ｓ１Ｐ３受容体の特異的拮抗剤は前記疾患の予防又は治療剤として有用であることが示唆される（非特許文献１〜８参照）。【０００３】
また、Ｓ１Ｐ３受容体はヒトの心筋細胞中にも発現していることが確認されている。Ｓ１Ｐ３受容体はＧｑを介してイノシトール−３−リン酸（ＩＰ３）生成を誘導するが、心筋細胞においてアンジオテンシンＩＩ受容体刺激に誘導されるＩＰ３は、心肥大の形成や進展へ寄与すると考えられ、Ｓ１Ｐ３受容体もこれに関与する可能性がある。さらに、Ｓ１Ｐは急性心筋梗塞時の虚血による低酸素ストレスで産生が亢進するが、Ｓ１Ｐ３受容体を介したＣａ２＋オーバーロードにより虚血再灌流障害の原因となることが示唆されている。従って、Ｓ１Ｐ３受容体の拮抗剤は心肥大や急性心筋梗塞における虚血再灌流障害の予防又は治療剤として有用と考えられる（非特許文献９、１０参照）。【０００４】
一方、ラット脳底動脈やヒト冠血管の平滑筋細胞においてＳ１Ｐ３受容体が特異的に発現していることから、Ｓ１Ｐ３受容体のこれらの器官における役割にも注目されている。イヌの頭蓋底動脈や冠状動脈における実験で、Ｓ１ＰはＲｈｏを介した用量依存的な血管収縮作用を示すことから、Ｓ１ＰはＳ１Ｐ３受容体を介して働く新規な血管収縮物質又はスパズム誘発物質である可能性が示唆されている。事実、イヌ頭蓋底動脈におけるＳ１Ｐの血管収縮作用はスラミンやＳ１Ｐ３受容体アンチセンスで阻害され、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗剤はくも膜下出血後の脳血管スパズムや、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞の予防もしくは治療剤又は血管拡張剤としても有用と考えられる（非特許文献１０〜１４参照）。
また、Ｓ１Ｐ３受容体は、ラット腎毛細血管におけるスフィンゴシルフォスフォリルコリンの用量依存的な血管収縮作用や、メサンギウム細胞増殖にも関与している可能性が示唆されており、糸球体腎炎などの腎疾患において重要な働きをする可能性も考えられる。従って、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗剤は、進行性腎障害の進展阻止にも有用と考えられる（非特許文献１５〜１８参照）。【０００５】
ところで、内皮細胞においてＳ１ＰがＥＲＫを介して組織凝固因子（Ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ、ＴＦ）発現を促進することが報告されているが、Ｓ１Ｐはトロンビンと共にＳ１Ｐ３受容体発現も誘導することから、Ｓ１Ｐ及びＳ１Ｐ３受容体はＴＦ発現促進に対し正のフィードバック機構として働くことが示唆されている。このことから、血栓症における血栓形成においてもＳ１Ｐ３受容体が関与する可能性が考えられる（非特許文献１９参照）。
さらに、Ｓ１Ｐ３受容体と肺疾患や心房細動、徐脈との関係も明らかとなっている。例えば、Ｓ１Ｐは炎症性サイトカインにより気管中での生成が亢進されるが、マウスにおいて気道より投与されたＳ１ＰはＴＮＦと相乗的に肺浮腫を生じる。これはＳ１Ｐ３受容体を介したｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎの急速な開口によることが、Ｓ１Ｐ３受容体のノックアウトマウスを用いた実験から明らかとなっている。従って、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗剤は、肺浮腫を原因とする肺疾患（成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）など）の予防又は治療剤として有用であることが示唆される（非特許文献２０参照）。【０００６】
また、同じくＳ１Ｐ３受容体のノックアウトマウスを用いた実験により、Ｓ１ＰがＳ１Ｐ３受容体を介してアセチルコリン感受性Ｋ＋電流（ＩＫ，ＡＣｈ）を活性化し、洞房結節ペースメーカーの遅延を引き起こすことにより徐脈の原因となる可能性が示唆されている。さらに、ＩＫ，ＡＣｈの活性化は副交感神経型心房細動の原因となっており、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗剤は徐脈や副交感神経型心房細動の予防又は治療剤として有用と考えられる（非特許文献２１参照）。
以上から、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗剤は動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症など）、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患（ＡＲＤＳなど）、徐脈、副交感神経型心房細動などの予防もしくは治療剤として又は血管拡張剤として有用である。【０００７】
Ｓ１Ｐ３受容体の拮抗剤としては前記スラミンやＳ１Ｐ３アンチセンスが挙げられる。
しかし、スラミンは分子量が１２００を超えており、良好な経口吸収は望めない。アンチセンスは大量供給に問題があり、また医薬品として使用するためにはその効率的導入が問題となる。低分子のＳ１Ｐ３受容体拮抗剤としては、フェニルキノリンカルボキサミド誘導体（特許文献１参照）及びアミノフェニルプロピオン酸誘導体（特許文献２参照）が、Ｓ１Ｐ１及びＳ１Ｐ３受容体に拮抗作用を有する化合物としてチアゾリジン誘導体及びチアジナン誘導体（特許文献３参照）及びアリールアミド誘導体が開示されている（特許文献１２参照）。しかし、これらの化合物は現在までのところ臨床的な使用はなされていない。その他Ｓ１Ｐ受容体非選択的な拮抗作用を示す化合物が開示されているが（特許文献４〜７参照）、これらの化合物のＳ１Ｐ３受容体に対する効果については知られていない。以上のように現在までに、臨床的に応用可能なＳ１Ｐ３受容体の選択的拮抗剤が望まれている。【０００８】
一方、本願発明の如きアリールアミドラゾン骨格を有する化合物としては、例えば、特許文献８に、下記式（Ａ）【０００９】
【化１】
0005140854.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は異なって、水素原子又はメチル基等を示し；Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子等を示し；Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基等を示し；Ｘはアルコキシ基又はアミノ基等を示す。］
で表される化合物が開示されている。また、特許文献９には、下記式（Ｂ）【００１１】
【化２】
0005140854.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基等を示し；Ｒ２は水素原子又はニトロ基等を示し；Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子等を示し；Ｘはメチル基、アルコキシ基又はアミノ基等を示す］
で表される化合物が開示されている。また、非特許文献２２には、下記式（Ｃ）【００１３】
【化３】
0005140854.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子又はメチル基等を示し；Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子等を示す］
で表される化合物が開示されている。しかしながら、何れの文献にも、本願のごときＳ１Ｐ３受容体に対して特異的に拮抗作用を示唆するデータの開示は全くない。さらに、非特許文献２３には、下記式（Ｄ）【００１５】
【化４】
0005140854.tif 000005
【００１６】
［式中、ｌは０又は１の整数を示し；ｌが０の時、Ｒ１は水素原子、２−メチル基、４−メチル基、４−メトキシ基又は４−エトキシ基を示し；ｌが１の時、Ｒ１は水素原子を示す。］
で表される化合物が開示されているが、当該文献は、エチルアセトアセテートからヒドラジジン誘導体を合成する方法に関するもので、製造例として化合物（Ｄ）が記載されているに過ぎず、Ｓ１Ｐ３受容体に対してどのような作用を及ぼすかについての記載は全くされていない。
また、特許文献１０及び１１には、アリールアミドラゾン骨格を有する化合物が目的物を得るための中間体としての開示はあるが、本願のごときＳ１Ｐ３受容体に対して特異的に拮抗作用を示唆するデータの開示は全くない。
【特許文献１】特開２００２−３３２２７８号公報
【特許文献２】特開２００５−２４７６９１号公報
【特許文献３】国際公開第０３／０６２３９２号パンフレット
【特許文献４】特開２００２−２１２０７０号公報
【特許文献５】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献６】国際公開第０３／０４００９７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０６４６１６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９２／１９５８８号パンフレット
【特許文献９】特開昭６２−４５５６８号公報
【特許文献１０】特開昭５４−３０７１号公報
【特許文献１１】ドイツ特許公開第２７２４８１９号
【特許文献１２】国際公開第２００６／０６３０３３号パンフレット
【非特許文献１】セル（Ｃｅｌｌ）、セル・プレス（Ｃｅｌｌ  Ｐｒｅｓｓ）、１９９９年、９９巻、ｐ．３０１−３１２
【非特許文献２】ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、２０００年、８８、ｐ．１１５−１３１
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、米国、アメリカン・ソサイエティ・フォー・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００１年、２７６巻、ｐ．１１８３０−１１８３７
【非特許文献４】アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・セル・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ）、米国、アメリカン・トラシック・ソサイアティ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００１年、４６巻、ｐ．７１１−７１９
【非特許文献５】ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、米国、アメリカン・ソサイアティ・オブ・ヘマトロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、２００３年、１０２巻、ｐ．２０９９−２１０７
【非特許文献６】バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  ａｃｔａ）、米国、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、２００２年、１５８２巻、ｐ．１９０−１９６
【非特許文献７】サーキュレーション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、１９９９年、１００巻、ｐ．８６１
【非特許文献８】カルディオバスキュラー・リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、米国、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９９４年、２８巻、ｐ．１１６６
【非特許文献９】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、英国、ブラックウェル・パブリッシング・インク（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ）、２０００年、２６７巻、ｐ．５６７９−５６８６
【非特許文献１０】ザ・ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、米国、ザ・ヒストケミカル・ソサイアティ（Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００２年、５０巻、ｐ．６６１−６７０
【非特許文献１１】サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２００２年、９１巻、ｐ．１５１−１５７
【非特許文献１２】ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２００１年、３２巻、ｐ．２９１３−２９１９
【非特許文献１３】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、英国、ブラックウェル・パブリッシング・インク（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ）、２００３年、４６９巻、ｐ．１２５−１３４
【非特許文献１４】アテロスクレロシス，トロンボシス，アンド・バスキュラー・バイオロジー（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２００４年、２４巻、ｐ．９１８−９２２
【非特許文献１５】バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、米国、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９９９年、２６０巻、ｐ．２０３−２０８
【非特許文献１６】ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、英国、ネイチャー・パブリッシング・グループ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）、２０００年、１３０巻、ｐ．１８７１−１８７７
【非特許文献１７】ジーン・セルズ（Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ）、英国、ブラックウェル・パブリッシング・インク（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ）、２００２年、７巻、ｐ．１２１７−１２３０
【非特許文献１８】第２９回日本腎臓学会東部学術大会  抄録ｐ６１４
【非特許文献１９】ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、米国、アメリカン・ソサイアティ・オブ・ヘマトロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、２００３年、１０２巻、ｐ．１６９３−１７００
【非特許文献２０】プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・ソサイアティ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、米国、ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２００５年、１０２巻、ｐ．９２７０−９２７５
【非特許文献２１】ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国、アメリカン・ソサイエティ・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉ  ｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２００４年、３０９巻、ｐ．７５８−７６８
【非特許文献２２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、米国、アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、２００２年、４５巻、ｐ．２１２３−２１２６
【非特許文献２３】ベリヒテ・デル・ヘミッシェン・ゲゼルシャフト（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、ドイツ、フェルド・ドゥムラーズ・フェアラークスブッフハンドルング（Ｆｅｒｄ．Ｄｕｍｍｌｅｒ’ｓ  Ｖｅｒｌａｇｓｂｕｃｈｈａｎｄｌｕｎｇ）、１９１７年、５０巻、ｐ．１４７８−１４９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、Ｓ１Ｐ３受容体に拮抗作用を有し、医薬品として有用な低分子化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、このような現状を鑑み、Ｓ１Ｐ３受容体拮抗剤の医薬品としての開発を目指して、Ｓ１Ｐ３受容体に拮抗作用を有する低分子化合物の探索を鋭意検討した。その結果、下記一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩が優れたＳ１Ｐ３受容体への拮抗作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）【００１９】
【化５】
0005140854.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、Ｒ４及びＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい窒素含有複素環を形成してもよい）を示し；
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示し；
Ａはベンゼン環又は複素環を示し；
Ｄは単結合又はメチレンを示し；
ｍは１〜３、ｎは１〜５の整数を示す（ただし、Ｒ１がエトキシ基で、Ｒ２が２，４−ジクロロ基で、Ｒ３が水素原子で、Ａがベンゼン環で、Ｄがメチレンである場合；Ｒ１がエトキシ基で、Ｒ２が２，４−ジクロロ基で、Ｒ３が水素原子、２−メチル基、４−メチル基、４−メトキシ基又は４−エトキシ基で、Ａがベンゼン環で、Ｄが単結合である場合を除く）。］
で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。【００２１】
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患（ＡＲＤＳ）、徐脈、副交感神経型心房細動の処置方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、Ｓ１Ｐ３受容体に対する拮抗作用を有し、Ｓ１Ｐ３受容体が刺激されて起こる種々の疾患、例えば、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症など）、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患（ＡＲＤＳなど）、徐脈、副交感神経型心房細動などの予防もしくは治療剤として又は血管拡張剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体において、Ｒ１は置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５を示す。【００２４】
Ｒ１で示される置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、又は炭素数３〜７の環状アルキル基が挙げられ、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−プロピルペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状、さらに炭素数２〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましく、特にｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基が好ましい。
ここで、Ｃ２−Ｃ８アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基等が挙げられる。【００２５】
Ｒ１で示される置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基とは、無置換又は１〜３個の置換基を任意の位置に有するフェニル基および芳香族複素環基が挙げられる。ここで芳香族複素環基としては酸素、窒素又は硫黄原子などを１又は２個含む５〜７員の芳香環を示し、具体的にはフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基などが挙げられ、なかでもフリル基、チエニル基、ピリジル基が好ましい。置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい芳香族複素環基としては置換されていてもよいフリル基が特に好ましい。ここで、フェニル基又は芳香族複素環基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基等が挙げられる。置換基が２個以上の時は相異なる基の組合せであってもよい。具体例として、置換基を有するフェニル基の場合は、トリル基、トリフルオロメチルフェニル基、メトキシフェニル基等が挙げられ、芳香族複素環基、特にフリル基の場合は、クロロフリル基（例：５−クロロ−２−フリル基）、ブロモフリル基（例：３−ブロモ−２−フリル基）、メチルフリル基（例：２−メチル−３−フリル基）、エチルフリル基（例：２−エチル−３−フリル基）、メトキシフリル基（例：３−メトキシ−２−フリル基）又はエトキシフリル基（例：３−エトキシ−２−フリル基）等が挙げられる。【００２６】
Ｒ１で示される置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルコキシ基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、又は炭素数３〜６の環状アルキルオキシ基が挙げられ、例えばエトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−プロピルペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜６、さらに炭素数２〜４のアルコキシ基が好ましく、特にエトキシ基が好ましい。ここでＣ２−Ｃ８アルコキシ基に置換し得る基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基等が挙げられる。【００２７】
なお、Ｒ１で示される基に置換し得るハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルコキシ基は、下記Ｒ２及びＲ３で示されるそれぞれの基と同義である。【００２８】
置換基Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示す。Ｒ２及びＲ３の置換位置は特に限定されないが、メタ位又はパラ位が好ましく、特にパラ位が好ましい。また置換基の数としては、Ｒ２について（すなわちｎ）１〜５、Ｒ３について（すなわちｍ）１〜３であるが、それぞれ特に１又は２が好ましい。【００２９】
Ｒ２及びＲ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素、塩素又は臭素が好ましく、特に塩素が好ましい。【００３０】
Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）が挙げられる。このＣ１−Ｃ８アルキル基には、炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状アルキル基、又は炭素数３〜７の環状アルキル基が含まれ、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−プロピルペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。なかでも直鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基が好ましく、さらに直鎖状の炭素数１〜４のアルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）が好ましく、特にメチル基が好ましい。【００３１】
Ｒ２及びＲ３で示されるハロ低級アルキル基とは、前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、具体的にはハロＣ１−Ｃ８アルキル基が挙げられる。ハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロ−１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。なかでもハロＣ１−Ｃ６アルキル基、さらにハロＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、特にトリフルオロメチル基が好ましい。【００３２】
Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキニル基としては、不飽和三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基（Ｃ２−Ｃ６アルキニル基）が挙げられ、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基又は４−メチル−１−ペンチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜４のアルキニル基（Ｃ２−Ｃ４アルキニル基）、特にエチニル基が好ましい。【００３３】
Ｒ２及びＲ３で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜８のアルコキシ基（Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基）が挙げられる。このＣ１−Ｃ８アルコキシ基には、炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、又は炭素数３〜６の環状アルキルオキシ基が含まれ、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−プロピルペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。なかでも炭素数１〜６のアルコキシ基（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基）が好ましく、さらに炭素数１〜４のアルコキシ基（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）が好ましく、特にメトキシ基が好ましい。【００３４】
Ｒ２及びＲ３で示される低級アルカノイル基としては、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基（Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基）が挙げられ、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜４のアルカノイル基（Ｃ２−Ｃ４アルカノイル基）が好ましく、特にアセチル基が好ましい。【００３５】
Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキルスルホニル基とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはＣ１−Ｃ８アルキルスルホニル基が挙げられる。低級アルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。なかでもＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、さらにＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基が好ましく、特にメタンスルホニル基が好ましい。【００３６】
Ｒ２及びＲ３としては、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基が好ましい。また、Ｒ２及びＲ３の置換位置は、メタ位又はパラ位が好ましい。【００３７】
上記、Ｒ４及びＲ５で示される置換されていてもよい低級アルキル基において低級アルキル基は前記Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキル基と同義であり、置換されていてもよい低級アルキル基としては１〜３個の置換基を有していてもよい。ここで、低級アルキル基に置換し得る基としては、前記のハロゲン原子又は低級アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ４及びＲ５としては、水素原子又はｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。【００３８】
また、Ｒ４及びＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい窒素含有複素環を形成する場合、窒素含有複素環としては、５〜７員の飽和複素環又は不飽和複素環が挙げられる。例えばピロール環、ピロリジン環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピペラジン環、ピペリジン環等が挙げられ、なかでもピペリジン環が好ましい。また、これらは１〜４個の置換基を任意の位置に有していてもよい。ここで、窒素含有複素環に置換し得る基としては、前記のハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基又は低級アルコキシ基等が挙げられる。【００３９】
Ａはベンゼン環又は複素環を示す。Ａで示される複素環としては、環内に少なくとも１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を含み、芳香環と縮合していてもよい脂環族あるいは芳香族の複素環が挙げられる。例えばピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾフラン環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾオキサゾール環等が挙げられ、なかでもピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環が好ましい。Ａとしては、ベンゼン環、２−ピリジン環、３−ピリジン環、４−ピリジン環、５−キノリン環、８−キノリン環、５−イソキノリン環又は８−イソキノリン環が好ましく、ベンゼン環が特に好ましい。【００４０】
Ｄは単結合又はメチレンを示すが、特に単結合であることが好ましい。
Ｄが単結合である場合、一般式（１）の化合物は、次の一般式（１ａ）【００４１】
【化６】
0005140854.tif 000007
【００４２】
［式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニ
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルコキシ基又は−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、Ｒ４及びＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい窒素含有複素環を形成してもよい）を示し；
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示し；
Ａはベンゼン環又は複素環を示し；
ｍは１〜３、ｎは１〜５の整数を示す（ただし、Ｒ１がエトキシ基で、Ｒ２が２，４−ジクロロ基で、Ｒ３が水素原子、２−メチル基、４−メチル基、４−メトキシ基又は４−エトキシ基で、Ａがベンゼン環である場合を除く）。］
で表される。【００４３】
本発明化合物（１）のうち、Ｓ１Ｐ３受容体に対する高選択性の点から、一般式（１）中の各置換基としては、次のものが好ましい。すなわち、Ｒ１としては、ハロゲン原子もしくはＣ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロＣ１−Ｃ８アルキル基もしくはＣ１−Ｃ８アルコキシ基で置換されていてもよいフリル基が好ましく、特にＣ２−Ｃ８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましい。Ｒ２及びＲ３としては、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基が好ましい。また、Ｒ２及びＲ３の置換位置はメタ位又はパラ位が好ましい。ｍ及びｎはそれぞれ１又は２が好ましい。さらに、Ａはベンゼン環、Ｄは単結合が好ましい。【００４４】
本発明は一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩も含む。このような塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩等が例示でき、常法に従い一般式（１）の塩を得ることができる。
また、本発明化合物（１）には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。さらに本発明の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。【００４５】
本発明化合物（１）の具体的な例としては、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ］アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フルオロフェニルアミノ）アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）アセトフェノン、
２−（２−クロロフェニルアミノ）−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセトフェノン、
２−（３−クロロフェニルアミノ）−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセトフェノン、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセトフェノン、【００４６】
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチルアミノ］酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（フェニルアミノ）酢酸エチル、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−シアノフェニルアミノ）酢酸エチル、【００４７】
［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）アセチル］ピペリジン、
［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）アセチル］ピペリジン、
［１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセチル］ピペリジン、
［１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセチル］ピペリジン、
［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）アセチル］ピペリジン、
［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）アセチル］ピペリジン、
［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−シアノフェニルアミノ）アセチル］ピペリジン、【００４８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）］アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）］アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）］アセトアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）］アセトアミド、【００４９】
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（２−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（２−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（２−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（２−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５０】
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−メトキシフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−メチルフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５１】
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−シアノフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−シアノフェニルアミノ）−１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５２】
１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−１−（４−メトキシフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−シアノフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−メトキシフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルヒドラゾノ）−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルヒドラゾノ）−１−（４−メトキシフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−エチニルフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−アセチルフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−１−（４−メタンスルフォニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５３】
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
４−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
４−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−チエニル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（イソキノリン−５−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（キノリン−８−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（ピリジン−３−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−エタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−エチニルフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４,４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。【００５４】
なかでも、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５５】
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（フェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−メチルフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１−（４−メチルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５６】
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、【００５７】
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルヒドラゾノ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−フリル）−２−エタノン、
４−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（４−エチニルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン、
１−（４−エチニルフェニルアミノ）−１−（４−エチニルフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン、
１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４,４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン、
１−（３−クロロフェニルアミノ）−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン又はこれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。【００５８】
本発明の一般式（１）で表されるアリールアミドラゾン誘導体の製造方法としては、例えば下記の方法が挙げられるが、本発明化合物の製造方法は、これに限定されるものではない。【００５９】
【化７】
0005140854.tif 000008
【００６０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｄ、ｍ及びｎは前述と同義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。］
［工程１］
化合物（２）と化合物（３）を反応させることにより本発明のアリールアミドラゾン誘導体（１）が得られる。化合物（２）と化合物（３）の反応は、有機塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン等）存在下、エーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）又はアルコール類（メタノール、エタノール等）の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、０〜６０℃の反応温度で、１〜２４時間反応させることにより行われる。
次に本発明化合物の合成の中間体である化合物（２）の製造方法を説明する。【００６１】
【化８】
0005140854.tif 000009
【００６２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びＸは前述と同義である。］
［工程２］
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５，２１２３（２００２））と同様の方法で、化合物（４）で表されるジアゾニウム塩誘導体と、化合物（５）を反応させることにより化合物（６）が得られる。
ジアゾニウム塩誘導体（４）と化合物（５）の反応は、塩基（例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩や、ピリジン等の芳香族塩基等）存在下、水とアルコール類（例えばメタノール、エタノール等）及び／又はエーテル類（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）との混合溶媒中、０〜４０℃の反応温度で、１〜２４時間反応させることにより行われる。なお、ジアゾニウム塩誘導体（４）は、対応するアニリン誘導体の塩酸溶液に亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩の溶液を滴下することで得ることができる。【００６３】
［工程３］
次いで、化合物（６）を塩基（例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩）の存在下、酢酸／無水酢酸の混合溶媒中、ハロゲン酢酸溶液と、０〜４０℃の反応温度で１〜２４時間反応させることにより化合物（２）を得ることができる。【００６４】
［工程４］
また、化合物（２）は次の方法によっても得ることができる。ジアゾニウム塩誘導体（４）と、化合物（７）を、塩基（例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩や、ピリジン等の芳香族塩基等）の存在下、水とアルコール類（例えばメタノール、エタノール等）の混合溶媒中、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより化合物（２）を得ることができる。
尚、化合物（７）は、Ｒ１がアミノ基のときは、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，３８２１（１９７８））に記載された方法に準じて合成することができ、Ｒ１がｔ−ブチル基等の低級アルキル基のときは、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６，１２２２（１９４４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６，６２３（２００５）及び米国特許第４０５３５９４号）に記載された方法に準じて合成することができる。【００６５】
このようにして製造された一般式（１）の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。【００６６】
一般式（１）の化合物は、後記試験例に示すように、Ｓ１Ｐ３受容体に選択的に拮抗することから、これを含む医薬は、例えば、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症など）、心不全、虚血再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患（ＡＲＤＳなど）、徐脈、副交感神経型心房細動などの治療剤又は予防剤、又は血管拡張剤として用いることができる。【００６７】
本発明の一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経口又は非経口的に投与することができる。投与のための剤形は、薬学的に許容される添加剤として、賦形剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の方法により製剤化することができる。【００６８】
経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が挙げられる。【００６９】
非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局所投与剤等として投与することができる。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は、例えば一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤；溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすることができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、通常の方法で製造することができる。【００７０】
直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられる。坐剤は例えば一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与製剤とすることもできる。【００７１】
局所投与製剤は液剤、点眼剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が挙げられる。液剤は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造することができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用いることができる。点眼剤は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。クリーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流動パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）、マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロースエーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、ペクチン誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンなどを用いて製造することができる。スプレー剤は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、スプレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする場合は、一般式（１）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形剤と混合して製造することができる。【００７２】
一般式（１）の化合物の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが、経口投与の場合には、投与量は約０．０１〜１，０００ｍｇが適切であり、約０．１〜３００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
【実施例】
【００７３】
以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。【００７４】
［参考例１］２−ブロモ−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−アセトフェノン（参考化合物１）
４−クロロアニリン（３．２ｇ）を濃塩酸（５．８ｍＬ）及び水（１１．６ｍＬ）に溶解し１５分間撹拌した後、氷（３０ｇ）を加え、亜硝酸ナトリウム（１．８ｇ）の水溶液（４ｍＬ）を氷冷下滴下し、３０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ナトリウム（６．２ｇ）の水溶液（６０ｍＬ）、及びジベンゾイルメタン（５．７ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）−エタノール（２５ｍＬ）の混合溶液を加え、３時間激しく撹拌した。析出した黄色粗結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、（４−クロロフェニルヒドラゾノ）ジベンゾイルメタン（９．５ｇ）を黄色結晶として得た。この粗結晶（９．５ｇ）と酢酸ナトリウム（５．１ｇ）の酢酸（６０ｍＬ）−無水酢酸（１５ｍＬ）の混合溶液に、臭素（１．３ｍＬ）の酢酸（８．０ｍＬ）溶液を氷冷下ゆっくりと滴下し、３０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応液を氷水（２００ｍＬ）にあけ、１時間撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、含水エタノール、及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（４．４ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）；
ｍ．ｐ．：１９０−１９２℃【００７５】
［参考例２］ブロモ−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）酢酸エチル（参考化合物２）
４−クロロアニリン（３．２ｇ）とベンゾイル酢酸エチル（５．３ｇ）から、参考例１と同様の方法にて表題化合物（３．２ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）；
ｍ．ｐ．：１２９−１３１℃【００７６】
［参考例３］［２−クロロ−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセチル］ピペリジン（参考化合物３）
４−クロロアニリン（３．２ｇ）に６Ｎ塩酸（１８ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加え１５分間撹拌した後、亜硝酸ナトリウム（１．８ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を氷冷下滴下し、３０分間撹拌してジアゾニウム塩の溶液を調整した。
２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１，３−ジオン（６）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６．２ｇ）の水溶液（６０ｍＬ）を加え、先に調整したジアゾニウム塩の溶液を氷冷下にて滴下し、４時間激しく撹拌した。反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール（６０ｍＬ）で希釈し、１時間加熱還流した。放冷後、氷浴下撹拌し、析出した粗結晶をろ取し、石油エーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、［２−クロロ−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）アセチル］ピペリジン（５）（５．０ｇ）を乳白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７７（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）；
ｍ．ｐ．：１５４−１５５℃【００７７】
［参考例４］Ｎ−ｔ−ブチル−［２−クロロ−２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）］アセトアミド（参考化合物４）
４−クロロアニリン（３．２ｇ）とＮ−ｔ−ブチル−（２−アセチル−２−クロロ）アセトアミド（４．８ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（５．１ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）；
ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃【００７８】
［参考例５］［１−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）］−３，３−ジメチル−２−ブタノン（参考化合物５）
４−クロロアニリン（０．６ｇ）と３−クロロ−５，５−ジメチルヘキサン−２，４−ジオン（０．８ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（０．６ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）；
ｍ．ｐ．：１２９−１３１℃【００７９】
［参考例６］１−クロロ−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−ヘキサノン（参考化合物６）
４−クロロアニリン（１．３ｇ）と３−クロロ−２，４−オクタンジオン（１．９ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（１．４ｇ）を黄色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｑｔ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；
ｍ．ｐ．：１１７−１１９℃【００８０】
［参考例７］１−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−３−エチル−２−ペンタノン（参考化合物７）
４−クロロアニリン（２．９ｇ）と３−クロロ−５−エチル−２，４−ヘプタンジオン（４．３ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（２．０ｇ）を乳白色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．８３（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．【００８１】
［参考例８］１−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノン（参考化合物８）
４−クロロアニリン（１．８ｇ）と３，６−ジクロロ−５，５−ジメチル−２，４ヘキサンジオン（２．６ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（２．１ｇ）を黄色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｓ，９Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．【００８２】
［参考例９］２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−クロロ−１−（２−フリル）エタノン（参考化合物９）
４−クロロアニリン（３．０ｇ）と２−クロロ−１−（２−フリル）−１，３−ブタンジオン（４．４ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（３．３ｇ）を黄色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６３−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）．【００８３】
［参考例１０］１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１，４−ジクロロ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（参考化合物１０）
４−クロロアニリン（１．３ｇ，）と３，６−ジクロロ−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオン（２．２ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（１．６ｇ）を黄色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．【００８４】
［参考例１１］１−クロロ−１−（３，４−ジクロロフェニルヒドラゾノ）−３，３−ジメチル−２−ブタノン（参考化合物１１）
３，４−ジクロロアニリン（２．６ｇ）と３−クロロ−５，５−ジメチルヘキサン−２，４−ジオン（１．８ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（１．８ｇ）をオレンジ色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ−Ｃｌ＋ＭｅＯＨ）＋；
ｍ．ｐ．：１３４−１３６℃【００８５】
［参考例１２］  １−クロロ−１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（２−チエニル）−２−エタノン（参考化合物１２）
４−クロロアニリン（１．５ｇ）と２−クロロ−１−（２−チエニル）−１，３−ブタンジオン（２．４ｇ）から、参考例３と同様の方法にて表題化合物（０．９ｇ）を黄色粉体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．【００８６】
［実施例１］２−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセトフェノン（化合物１）
参考化合物１（１６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９μＬ）、及び３−フルオロアニリン（５８μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、及び水で希釈し、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離精製することにより、表題化合物（１２６ｍｇ）をオレンジ色アモルファス物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ−Ｈ）−．【００８７】
［実施例２〜２０］
実施例１と同様にして実施例２〜２０の化合物を得た。得られた化合物を表１〜３に示す。但し、実施例１３〜２０に関しては、参考化合物１の代わりに参考化合物２を用いて化合物を合成した。【００８８】
【表１】
0005140854.tif 000010
【００８９】
【表２】
0005140854.tif 000011
【００９０】
【表３】
0005140854.tif 000012
【００９１】
［実施例２１］
［１−（４−クロロフェニルヒドラゾノ）−１−（３−フルオロフェニルアミノ）アセチル］ピペリジン（化合物２１）
参考化合物３（１５０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８４μＬ）、及び３−フルオロアニリン（５３μＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、及び水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（２０：１）で洗浄し、減圧乾燥後、表題化合物（１２３ｍｇ）をオレンジ色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７８（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ−Ｈ）−．【００９２】
［実施例２２〜１２９］
実施例２１と同様にして、参考化合物３〜１２又は参考例３と同様で得られる化合物と対応するアニリンを用いて、実施例２２〜１４１の化合物を得た。得られた化合物を表４〜１７に示す。【００９３】
【表４】
0005140854.tif 000013
【００９４】
【表５】
0005140854.tif 000014
【００９５】
【表６】
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【００９６】
【表７】
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【００９７】
【表８】
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【００９８】
【表９】
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【００９９】
【表１０】
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【０１００】
【表１１】
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【０１０１】
【表１２】
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【０１０２】
【表１３】
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【０１０３】
【表１４】
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【０１０４】
【表１５】
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【０１０５】
【表１６】
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【０１０６】
【表１７】
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【０１０７】
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、Ｓ１Ｐ３受容体に対する拮抗作用について試験した。【０１０８】
［試験例１］細胞内カルシウムイオン濃度  （［Ｃａ２＋］ｉ）上昇に対する抑制効果
Ｓ１Ｐ刺激により惹起される  ［Ｃａ２＋］ｉ変化は、下記の方法により測定した。
Ｓ１Ｐ３受容体サブタイプを発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０ｖ／ｖ％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ、ＳＩＧＭＡ）を添加したＮｕｔｒｉｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２  ＨＡＭ（ＨＡＭ、ＳＩＧＭＡ）中に懸濁し、９６穴プレートに播種した後、２４時間培養した。培養液を除き、１％ＦＢＳを添加したＨＡＭで１回洗浄後、同培養液を用いて２４時間培養した。再び培養液を除き、ＨＢＳＳ（＋）緩衝液で１回洗浄後、蛍光Ｃａ２＋指示薬Ｆｕｒａ２−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）が５μｍｏｌ／Ｌになるように調製した同緩衝液を添加し、３７℃で６０分間培養した。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有ハンクス緩衝液（以下、ＨＢＳＳ（＋）緩衝液と呼ぶ）を用いて１回洗浄後、試験化合物溶液２００μＬを添加し３７℃で２０分間培養した。蛍光測定装置（Ｆｌｅｘ  ＳｔａｔｉｏｎＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、Ｓ１Ｐ溶液（５０ｎｍｏｌ／Ｌ）５０μＬを添加して誘起される［Ｃａ２＋］ｉの上昇を３．３３秒間隔で３０秒間測定した（３３５ｎｍ、３６２ｎｍ励起、５０５ｎｍ，５１２ｎｍ検出）。
また、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ選択性は、以下のようにして検討した。まず、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２及びＳ１Ｐ３の各受容体サブタイプを安定発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０ｖ／ｖ％ＦＢＳを添加したＨＡＭ中に懸濁し、９６穴プレートに播種した後、２４時間培養した。培養液を除き、１％ＦＢＳを添加したＨＡＭで１回洗浄後、同培養液５０μＬを用いて２４時間培養した。さらに、ＨＢＳＳ（＋）緩衝液で調製した蛍光Ｃａ２＋指示薬Ｃａｌｃｉｕｍ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）溶液を添加し３７℃で６０分間培養した。さらに、２×１０μｍｏｌ／Ｌに調製した試験化合物溶液１００μＬを添加し３７℃で２０分間培養した。蛍光測定装置（Ｆｌｅｘ  ＳｔａｔｉｏｎＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、Ｓ１Ｐ溶液（Ｓ１Ｐ３受容体に対し５０ｎｍｏｌ／Ｌ、その他１００ｎｍｏｌ／Ｌ）５０μＬを添加して誘起される［Ｃａ２＋］ｉの上昇を２秒間隔で３０秒間測定した（４８５ｎｍ励起、５２５ｎｍ検出）。指示薬は取り扱い説明書に従って調製し、使用した。
なお、試験化合物溶液は各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、設定濃度となるようにＨＢＳＳ（＋）緩衝液で希釈し調製した。試験化合物溶液に代えて０．１％ＤＭＳＯ含有ＨＢＳＳ（＋）緩衝液を用いてコントロールとし、Ｓ１Ｐ溶液に代えて０．０２５％ＤＭＳＯ含有ＨＢＳＳ（＋）緩衝液を添加して盲検とした。コントロール及び各試験化合物の測定における最大ＲＦＵ値から、盲検の最大ＲＦＵ値を差し引いた値をそれぞれの測定値とした。コントロールに対し、試験化合物を添加した場合の測定値の減少を抑制率（％）として示し、またこれよりＩＣ５０を算出した。これらの試験結果を表１８及び１９に示す。【０１０９】
【表１８】
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【０１１０】
【表１９】
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【０１１１】
Ｓ１Ｐが誘起する細胞変化の一つとして［Ｃａ２＋］ｉの上昇が良く知られているが、上記に示すとおり、本発明のアリールアミドラゾン誘導体は、Ｓ１Ｐ３受容体を安定発現化したＣＨＯ−Ｋ１細胞において、Ｓ１Ｐ刺激が誘起する［Ｃａ２＋］ｉ上昇を抑制した。一方、本発明の代表的化合物について、Ｓ１Ｐ１又はＳ１Ｐ２受容体を安定発現させたＣＨＯ−Ｋ１細胞においては、Ｓ１Ｐ刺激が誘起する［Ｃａ２＋］ｉ上昇を全く抑制しないか、ごく弱い抑制率しか示さず、Ｓ１Ｐ３受容体サブタイプ選択的にＳ１Ｐ誘起による［Ｃａ２＋］ｉ上昇を抑制することが示された。【０１１２】
［試験例２］ラット摘出心における冠血流量への効果
体重約３５０ｇのＳＤ系雄性ラットをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、下肢静脈よりヘパリン（１０００Ｕ／ｋｇ）を投与した。速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ灌流装置に取り付けた。灌流にはＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（ＮａＣｌ：１１３．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨＣＯ３：２２．０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４．７ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１．２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＳＯ４：１．１ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２．５ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、ピルビン酸ナトリウム：２．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を用い、７０±５ｍｍＨｇで定圧灌流を行った。灌流液温は３７±０．２℃とし、酸素分圧が５５０ｍｍＨｇ以上となるように混合ガス（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）で通気した。冠灌流量は循環系の途中に装着した電磁血流プローブを介して電磁血流計で測定した。また、左心室発生圧（ＬＶＤＰ）、左心室一次微分値（ＬＶ±ｄｐ／ｄｔ）および心拍数（ＨＲ）を指標とし、心機能への影響を調べた。ＬＶＤＰは左心室内に挿入したラテックスバルーンから圧トランスデューサーを介して圧歪み計にて測定した左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）から、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）を差し引いて求めた。ＬＶＥＤＰはラテックスバルーン容積の調節によりその初期値を５〜１０ｍｍＨｇとした。さらに、圧歪み計から微分計および心拍計に信号を誘導し、左心室一次微分値（ＬＶ±ｄｐ／ｄｔ）および心拍数（ＨＲ）を測定した。
Ｓ１Ｐの冠血流量及び心機能に対する影響は、灌流液中の濃度として１０−９Ｍから１０−７Ｍで評価した。約２０分間の通常灌流による安定化の後、薬剤または溶媒を循環系に５分間持続注入した。また、Ｓ１Ｐが誘発する冠血流量変化に対する本発明化合物の効果について、試験化合物（実施例化合物３３）を灌流液中の濃度として１０−７ＭでＳ１Ｐ投与５分前から持続注入することにより評価した。
Ｓ１Ｐは、１０−９Ｍから１０−７Ｍの濃度において、有意に標本冠血流量を低下させたが、本発明化合物を事前に投与しておくことによりその低下は有意に抑制された。また、本発明化合物の投与により標本冠血流量は有意に増加した。
［試験例３］ラットにおける血行動態への影響
ラット血圧および心拍数は、ラット・マウス用無加温型非観血式血圧計により収縮期血圧（ＳＢＰ）および心拍数（ＨＲ）を測定した。測定は１つの測定時点につき５回行い、５つのデータのうちＳＢＰが最も高いデータおよび最も低いデータを除外した３つのデータの平均値の整数を測定時点の血圧および心拍数とした。
血圧および心拍数は、化合物投与前１時間、化合物投与直前０時間、化合物投与後１、２、３、４、５、６および２４時間に経時的に測定した。ラットは各群５匹を用いた。試験化合物（実施例化合物３３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、Ｃｏｎｔｒｏｌ群には溶媒を経口投与した。
その結果、本発明化合物はラット血圧および心拍数に明らかな作用を示さなかった。
［試験例４］ＦＴＹ７２０による血行動態変化に対する本発明化合物の作用
免疫抑制剤として知られるＦＴＹ７２０は無症候性徐脈を引き起こすことが報告されており、この徐脈がＦＴＹ７２０のＳ１Ｐ３受容体アゴニスト作用に基づくことが示唆されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１３（４），１０７３−１０８３（２００２）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４，３５０１−３５０５(２００４)）。そこで、ＦＴＹ７２０が誘導する徐脈に対する本発明化合物の効果について検討した。
ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔した後、下肢静脈および頸動脈にそれぞれ薬物投与および血圧測定のためのカニューレを挿入した。血圧は圧トランスデューサーを介して歪圧力アンプで測定した。心拍数は心電波を介してＴａｃｈｏｍｅｔｅｒで測定した。ＦＴＹ７２０はＣａｙｍａｎｃｈｅｍ社より購入したものを用いた。
ＦＴＹ７２０（１ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、投与直前０分、静脈内投与直後１０、２０および３０分に血圧および心拍数を測定することで、血行動態への影響を調べた。ＦＴＹ７２０（１ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与による血行動態変化に対する試験化合物（化合物３３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）の作用は、試験化合物の経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）の最高血中濃度到達時間が投与後４時間であることから、ＦＴＹ７２０（１ｍｇ／ｋｇ）静脈内投与前４時間に本試験化合物（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与して評価した。
その結果、ＦＴＹ７２０はラットにおいて心拍数を減少させ徐脈を誘導したが、本発明化合物の投与群はこれを抑制した。【０１１３】
［製剤例１］錠剤の製造
化合物３３を５ｇ、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを１０％エタノール溶液として加えて混練造粒し、径８ｍｍのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に化合物３３を５ｍｇ含有する重量２００ｍｇの錠剤を製造した。【０１１４】
［製剤例２］注射剤又は液剤の製造
化合物３３を５０ｍｇ及び塩化ナトリウム９００ｍｇを注射用水９０ｍＬを用いて溶解した後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調製し、さらに注射用水を用いて全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、２ｍＬずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に化合物３３を１ｍｇ含有する注射剤（液剤）を製造した。【０１１５】
［製剤例３］坐剤の製造
ウイテップゾールＨ−１５を加熱融解し、これに化合物３３を１０ｍｇ／ｍＬとなるように加えて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに２ｍＬずつ注入し、冷却して、１個中に化合物３３を２０ｍｇ含有する坐剤を製造した。【０１１６】
［製剤例４］点眼剤の製造
化合物３３を５０ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・２水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ及び塩化ベンザルコニウム５ｍｇを精製水８０ｍＬに溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．０に調整し、精製水を加え、全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、５ｍＬずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、化合物３３の濃度が０．０５％である点眼剤を製造した。