(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
0005152699.tif 000013
（式中、環Ａはシクロヘキサン環を表し、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表されるカルボン酸化合物を、一般式(II)で表されるウレア化合物の存在下、
0005152699.tif 000014
（式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ5とＲ6は結合して−Ｒ5−Ｒ6−を形成し、該−Ｒ5−Ｒ6−は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基を表す。）
酸クロリド化剤と反応させることを特徴とする一般式(III)で表されるカルボン酸クロリド化合物の製造方法。
0005152699.tif 000015
（式中、環Ａ及びＲ1は式(I)におけるのと同様である。）
【請求項２】
一般式(II)中、Ｒ2及びＲ3が共にメチル基であり、−Ｒ5−Ｒ6−がエチレン基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式(I)のカルボン酸化合物１モルに対して、酸クロリド化剤を０．８〜５モル用い、一般式(II)で表されるウレア化合物を、触媒量で用いる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
反応を無溶媒で、かつ室温〜８０℃で行う請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
酸クロリド化剤がチオニルクロリドである請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１記載の製造方法により、一般式(III)
0005152699.tif 000016
（式中、環Ａ及びＲ1は請求項１におけるのと同様である。）
で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、これに、一般式(IV)
0005152699.tif 000017
（式中、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基を表す。）
で表されるＤ−フェニルアラニン化合物を反応させることを特徴とする、一般式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
0005152699.tif 000018
（式中、環Ａ、Ｒ1及びＲ4は上記と同様である。）
【請求項７】
Ｒ4が、水素原子である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
請求項６記載の製造方法により、Ｒ4が炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基を表す、式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体を製造し、次いで得られたＤ−フェニルアラニン誘導体に、脱エステル化反応を行うことを特徴とする、一般式(V-２)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
0005152699.tif 000019
（式中、環Ａ及びＲ1は請求項６におけるのと同様である。）
【請求項９】
Ｒ1が、炭素数３〜５の分岐のアルキル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式(I)で表されるカルボン酸化合物が、トランス−４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸を表す、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬として用いられるＤ−フェニルアラニン誘導体を製造するための中間体として有用なカルボン酸クロリド化合物の製造方法、及び該カルボン酸クロリド化合物を用いたＤ−フェニルアラニン誘導体の製造に関する。【０００２】
（発明の背景技術）
Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（ナテグリニド）を含むＤ−フェニルアラニン誘導体が血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬として有用であることは、既に特許文献１に記載されている。
又、特許文献２には、トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル  クロリド（以下、ＩＣＣＣ）とフェニルアラニン（Ｐｈｅ）を反応させるショッテンバウマン法を含む、フェニルアラニン誘導体の合成法が開示されており、ナテグリニドは以下のようにして合成できる。
0005152699.tif 000002
すなわち、ＩＣＣＣを含むカルボン酸クロリドは、糖尿病治療薬として有用なＤ−フェニルアラニン誘導体の製造中間体として有用である。【０００３】
上記ナテグリニドの合成の原料として用いられている、トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル  クロリド（ＩＣＣＣ）を合成する方法は種々知られているが、特許文献３には、対応するカルボン酸であるトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸（以下、ＩＣＣ）に対して、五塩化リンや三塩化リンなどのリン塩化物やチオニルクロリドを作用させる下記に示す方法があげられている。
0005152699.tif 000003
しかしながら、より優れた、例えば反応速度が速く、生産物の純度が高く、あるいは、生産物の収率が高い、ICCCを含むカルボン酸クロリド化合物の製造法が依然として望まれている。【０００４】
【特許文献１】特公平４−１５２２１号公報
【特許文献２】ＷＯ０２／３２８５３号公報
【特許文献３】特開平７−１７８９９号公報
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、反応速度が速く、生産物の純度が高く、あるいは生産物の収率が高いカルボン酸クロリド化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記カルボン酸クロリド化合物の製造法を経る、ナテグリニドなどのＤ−フェニルアラニン誘導体の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、カルボン酸化合物とチオニルクロリド等の酸クロリド化剤との反応を、特定の尿素構造を有する化合物の存在下で行うと、該化合物が上記酸クロリド化の触媒として働き、上記課題を解決できるとの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式(I)
0005152699.tif 000004
（式中、環Ａはシクロヘキサン環又はベンゼン環を表し、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表されるカルボン酸化合物を、一般式(II)で表されるウレア化合物の存在下、
0005152699.tif 000005
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。
また、Ｒ5とＲ6は結合してもよく、その場合−Ｒ5−Ｒ6−は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基を表す。）
酸クロリド化剤と反応させることを特徴とする一般式(III)で表されるカルボン酸クロリド化合物の製造方法を提供する。
0005152699.tif 000006
（式中、環Ａ及びＲ1は式(I)におけるのと同様である。）
【０００７】
本発明は、又、上記製造方法により、一般式(III)
0005152699.tif 000007
（式中、環Ａ及びＲ1は請求項１におけるのと同様である。）
で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、これに、一般式(IV)
0005152699.tif 000008
（式中、Ｒ4は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基を表す。）
で表されるＤ−フェニルアラニン化合物を反応させることを特徴とする、一般式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体の製造方法を提供する。
0005152699.tif 000009
（式中、環Ａ、Ｒ1及びＲ4は上記と同様である。）
【０００８】
本発明により、特定のウレア化合物を用いることによって、反応の進行が早くなるので、目的物である酸クロリド化合物を速く得ることができる。
また、本発明の好ましい態様によれば、カルボン酸化合物が固体の場合でも、反応開始後速やかに液状になり撹拌操作等が容易となり反応を制御しやすい利点がある。又、酸クロリド化剤としてチオニルクロリドを使用する場合、その使用量を少量に抑えることができ、経済的かつ環境にもよいとともに、チオニルクロリド留去の負荷が小さい利点がある。また、本発明により得られる酸クロリド化合物は、幾何異性体等の不純物も少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で用いる一般式(I)のカルボン酸化合物としては、式中、環Ａはシクロヘキサン環又はベンゼン環を表すが、シクロヘキサン環が好ましい。Ｒ1は直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルキル基、好ましくは炭素数２〜５のアルキル基、より好ましくは炭素数３〜５の分岐のアルキル基、特に好ましくはイソプロピル基である。Ｒ1は、カルボキシル基に対して、o-、m-又はp-のいずれでもよいが、p-位であるのが好ましい。一般式(I)のカルボン酸化合物として特に好ましくは、トランス−４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸である。
本発明では、一般式(I)のカルボン酸化合物をチオニルクロリド等の酸クロリド化剤と反応させるに当り、触媒として、一般式(II)で表されるウレア化合物を用いることを特徴とする。一般式(II)で表されるウレア化合物には、尿素自体、ジアルキルウレアやトリアルキルウレア、テトラアルキルウレアなどが含まれるが、テトラアルキルウレアが好ましい。特に、一般式(II)中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ6がそれぞれ独立して炭素数１〜３のアルキル基を表し、また、Ｒ5とＲ6は結合してもよく、その場合−Ｒ5−Ｒ6−は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基を表すのが好ましい。特に、一般式(II)中、Ｒ5とＲ6が結合し−Ｒ5−Ｒ6−がエチレン基である、１，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノンが好ましく、その上さらにＲ2及びＲ3が共にメチル基である１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を用いるのが好ましい。ＤＭＩは強酸中で比較的安定であり又熱安定性もあり、分解物を生じづらいため、触媒活性の観点のみならず不純物管理の観点からも好ましい。尚、一般式(II)中、Ｒ2及びＲ3が共に水素原子又はメチル基であり、Ｒ5とＲ6が共に水素原子であるか、又はＲ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が共にメチル基であってもよい。【００１０】
本発明に使用される酸クロリド化剤としては、チオニルクロリドとオキサリルクロリド、ホスゲン、五塩化リン、三塩化リン、塩化ホスホリルとからなる群から選ばれる少なくとも１種の酸クロリド化剤が挙げられ、好ましくはチオニルクロリドである。
酸クロリド化剤がチオニルクロリドの場合、一般式(I)のカルボン酸化合物１モルに対して、チオニルクロリドを工業的には０．８〜５モル用いるのが好ましく、より好ましくは０．８〜２モル、さらに好ましくは１〜１.２モル用いるのが好ましい。一般式(II)で表されるウレア化合物は、触媒量で用いるのが好ましく、例えば、一般式(I)のカルボン酸化合物１００重量部当り、０.００１〜５重量部程度用いるのが好ましく、より好ましくは０.０１〜３重量部、特に好ましくは０.０１〜１重量部である。ただし、より大量に用いて溶媒としても使用してもよい。
この酸クロリド化は、無溶媒で行うのが好ましいが、溶媒を用いて行うこともできる。反応は、室温〜８０℃程度の温度で行うのが好ましく、より好ましくは３０〜６０℃である。又、反応は大気圧下で行うのが好ましく、反応終了後、減圧にして反応液中に溶存している二酸化イオウや塩素ガスなどの酸性ガスを留去するのが好ましく、さら未反応のチオニルクロリドを留去するのが好ましい。
酸クロリド化剤が、オキサリルクロリドやホスゲン、五塩化リン、三塩化リン、塩化ホスホリル等の場合も、必要により当業者に容易な変更と共に、チオニルクロリドの場合と同様にして本発明に使用されることができる。【００１１】
本発明において、一般式(III)で表されるカルボン酸クロリド化合物として特に好ましくは、トランス−４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボニルクロリドである。
上記製造方法により、一般式(III)で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、変換を施すことによって、一般式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体を製造することができる。より具体的には、上記製造方法により、ＩＣＣＣを製造した後、変換を施すことによって、ナテグリニドを製造することができる。
本発明では、上記製造方法により、一般式(III)で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、ショッテンバウマン反応を利用し、これに、一般式(IV)で表されるＤ−フェニルアラニン化合物を反応させて、一般式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体を製造する。一般式(IV)中、Ｒ4は水素原子であるのが好ましい。一般式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体として特に好ましくは、ナテグリニドである。
この反応は、特許文献２（ＷＯ０２／３２８５３号公報）に記載の条件に従って行うのが好ましい。特許文献２の記載内容は、本明細書の記載に含まれるものとする。
具体的には、一般式(III)で表される酸クロライド化合物と一般式(IV)で表されるフェニルアラニン化合物とを、有機溶媒と水の混合溶媒中、水酸化カリウムを用いてアルカリ条件を保ちつつ反応させるのが好ましく、該混合溶媒のｐＨを１２.５以上、より好ましくは、ｐＨ１３.５以上のアルカリ条件を保ちつつ反応させるのがよい。ただし、ｐＨが１４を超えると反応液が着色することがあるので、着色を避けたい場合は注意する必要がある。ｐＨ調整を行う際、上記の範囲を逸脱する場合もあり得るが、一時的であれば、特に悪影響を与えないので問題はない。なお、ここでのｐＨの値は、ガラス電極を用いたｐＨ計の指示値で表している。水酸化カリウム水溶液の濃度は、特に限定されないが、通常、重量基準で２〜５０％、好ましくは、５〜２５％である。【００１２】
有機溶媒としては水と混和するものが用いられ、具体的には、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、特にアセトンが好ましい。
有機溶媒と水の混合比率は、使用する酸クロライドによって異なり、一概には規定できないが、１０：９０〜８０：２０、好ましくは１５：８５〜４０：６０である。
反応の温度及び濃度に関しても、使用する酸クロライド、反応溶媒によって異なることから一概に規定はできないが、反応温度は通常−５〜２５℃、好ましくは０〜１５℃であり、反応濃度は通常１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％である。これらは、収率、操作性及び生産性などの観点から適切な条件を決定することができる。【００１３】
反応方法としては、例えば、フェニルアラニン化合物をほぼ当モル量の水酸化カリウム水溶液を用いて水に溶解させ、有機溶媒を添加後、さらに水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨを調整しながら、撹拌下、酸クロライド化合物を滴下する方法を採用することができる。滴下時間は、１５分から２時間程度であるのが好ましい。ここで反応に用いる、フェニルアラニン化合物とトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド等の酸クロライド化合物のモル比は、０.５対１〜２対１、好ましくは０.９対１〜１.５対１がよい。フェニルアラニン化合物とトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド等の酸クロライド化合物の反応に於ける濃度は、それぞれが上記の比率内にある場合、フェニルアラニン化合物濃度に換算すると、２ｗｔ％〜１５ｗｔ％が好ましい。生成したアシルフェニルアラニン誘導体は、反応液を塩酸等で酸性にすることにより晶出させ、これを濾取し、水洗して取り上げることができる。
この製造方法によれば、工業的に優位な反応であるショッテンバウマン反応を使用して、高純度のナテグリニドなどのＤ−フェニルアラニン誘導体を簡便に製造することが可能である。
又、一般式(III)で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、変換を施すことによって、Ｒ4が炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基を表す一般式(V)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体を得た場合、さらに脱エステル化反応を行うことにより、一般式(V-２)で表されるＤ−フェニルアラニン誘導体を得ることができる。
0005152699.tif 000010
（式中、環Ａ及びＲ1は上記と同様である。）
ここで脱エステル化反応としては、必要に応じて酸又はアルカリ等存在下で行う加水分解が挙げられ、Ｒ4がベンジル基を表す場合には、更に接触水素化反応が挙げられる。
次に、実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００１４】
実施例１（ＤＭＩ：２wt％使用）
トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸（ＩＣＣ）３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）０.６１ｇ（２％）を加え、４０℃にて塩化チオニル２１.６ｇ（１８２ｍｍｏｌ、１.０３当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは１.１％残留）。その後、３０ｋＰａ、４０℃にて溶存している酸性ガス（二酸化硫黄及び塩化水素）を減圧留去しながら、反応を１時間継続した（ＩＣＣは０.４％、塩化チオニルは０.４９ｗｔ％残留）。さらに、５ｋＰａ、４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行うことで、濃縮残渣としてトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニルクロライド（ＩＣＣＣ）を３３.６ｇ（含量９６.８ｗｔ％）得た。このＩＣＣＣに残留するＩＣＣは０.３％、塩化チオニルは０.０１wt％未満となった。【００１５】
実施例２（DMI：０.０５wt％使用）
ＩＣＣ３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）にＤＭＩ０.０１４ｇ（０.０５wt％）を加え、４０℃にて塩化チオニル２１.６ｇ（１８２ｍｍｏｌ、１.０３当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは５.１％残留）。その後、３０ｋＰａ、４０℃にて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を１時間継続した（ＩＣＣは１.５％、塩化チオニルは０.３３ｗｔ％残留）。さらに、５ｋＰａ、４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行うことで、濃縮残渣としてＩＣＣＣを３２.９ｇ（含量９８.５ｗｔ％）得た。このＩＣＣＣに残留するＩＣＣは１.３％、塩化チオニルは０.１３wt％であった。【００１６】
比較例１（DMI使用せず）
ＩＣＣ３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）に４０℃にて、塩化チオニル２１.６ｇ（１８２ｍｍｏｌ、１.０３当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは３１.７％残留）。その後、３０ｋＰａ、４０℃にて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を１時間継続した（ＩＣＣは１８.９％残留）。さらに、５ｋＰａ、４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行い、ＩＣＣＣを含む濃縮残渣を３２.６ｇ得た（含量８８．３％）。この濃縮残渣に残留するＩＣＣは１２.１％、塩化チオニルは０.３９wt％である。
実施例１の結果と比較例１の結果の比較から、ＤＭＩを使用しない（比較例１）と、ＤＭＩを使用した場合（実施例１）の塩化チオニル量では反応の進行が途中で停止してしまうことがわかる。【００１７】
比較例２（DMI使用せず、塩化チオニル：１.５当量）
ＩＣＣ３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）に４０℃にて、塩化チオニル３１.５ｇ（２６５ｍｍｏｌ、１.５当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは１５.０％残留）。その後、３０ｋＰａ、４０℃にて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を４時間継続した（ＩＣＣは１時間で３.９％、４時間で１.６％残留）。次に、５ｋＰａ、４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行った。この時点でＩＣＣＣを含む残渣に残留するＩＣＣは１.６％、塩化チオニルは９.７wt％であった。
以上のことから、塩化チオニルを１.５当量使用することで、残ＩＣＣは２.０％以下となり使用可能レベルとなるが、塩化チオニルの残留量が９.７wt％と多く、使用可能な０.２wt％以下には、ＤＭＩを用いた場合と同条件では到達しないことがわかった。
そこで、さらに、５ｋＰａ、４０℃にて塩化チオニルの留去を７時間行い、ＩＣＣＣを含む濃縮残渣を３３.４ｇ得たが、このＩＣＣＣに残留するＩＣＣは１.４％、塩化チオニルは２.０wt％であった。つまり、DMIを使用しない場合には、３倍の時間をかけて塩化チオニルを留去しても、求められる品質（０.２wt％以下）に到達しないことがわかった。【００１８】
なお、上記実施例及び比較例において、各成分の含有率は以下の様に求めた。
（１）反応液あるいは濃縮残渣中のＩＣＣ：
反応液あるいは濃縮残渣を前処理することで、含有されるＩＣＣＣを対応するＩＣＣメチルエステルに誘導体化した。この前処理した検体をＨＰＬＣにて分析した（ＵＶ、２１０ｎｍ、で検出）。ＩＣＣの含有率（ＩＣＣ／ＩＣＣＣ％）を検出されたＩＣＣの面積をＩＣＣメチルエステルの面積で除することで求めた。
（２）反応液あるいは濃縮残渣中の塩化チオニル：
反応液あるいは濃縮残渣を前処理することで、含有される塩化チオニルを亜硫酸ジエチルに誘導体化した。この前処理した検体をＧＣにて分析した。塩化チオニルの含有率（ｗｔ％）は標準品を用いて検出された亜硫酸ジエチルを定量することで求めた。
（３）濃縮残渣中のＩＣＣＣ：
濃縮残渣を前処理でイソブチルアミンと反応させることで、ＩＣＣＣは対応するアミドに誘導体化し、この前処理した検体をＨＰＬＣで分析した（ＵＶ、２１０ｎｍ、で検出）。ＩＣＣＣの含有率（ｗｔ％）は検出された該アミドを、標準品を用いて定量することで求めた。【００１９】
実施例１及び２、比較例１及び２の結果をまとめて表１に示す。
表１
0005152699.tif 000011
*比較例２において反応は４h後まで継続。4h後のICC量は1.6％【００２０】
ＩＣＣＣの品質として、ＩＣＣは２.０％以下、塩化チオニルは０.２wt％以下が求められるが、ＤＭＩを用いないで反応を行った場合、１.０３ｅｑのＳＯＣｌ2を使用したのではＩＣＣが残ってしまい、一方、ＳＯＣｌ2の量を増やせば塩化チオニルの残存量が多くなってしまい、迅速に、所望の品質のＩＣＣＣを得ることはできないことが表１に示される結果からわかる。【００２１】
実施例３（１，１，３，３−テトラメチル尿素：０．０５％）
ＩＣＣ３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）に１，１，３，３−テトラメチル尿素０．０１５ｇ（０．０５％）を加え、４０℃にて塩化チオニル２１．６ｇ（１８２ｍｍｏｌ，１．０３当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは７．８％残留）。その後、３０ｋＰａ，４０℃にて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を１時間継続した（ＩＣＣは２．１％）。さらに、５ｋＰａ，４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行うことで、濃縮残渣としてＩＣＣＣを３２．４ｇ得た。このＩＣＣＣに残留するＩＣＣは２．０％であった。
実施例４（１，３−ジメチル尿素：０．０５％）
ＩＣＣ３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）にＤＭＩ０．０１６ｇ（０．０５％）を加え、４０℃にて塩化チオニル２１．６ｇ（１８２ｍｍｏｌ，１．０３当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは１０．４％残留）。その後、３０ｋＰａ，４０℃にて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を１時間継続した（ＩＣＣは３．９％）。さらに、５ｋＰａ，４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行うことで、濃縮残渣としてＩＣＣＣを３０．６ｇ得た。このＩＣＣＣに残留するＩＣＣは４．７％であった。【００２２】
実施例５（尿素：０．０５％）
ＩＣＣ３０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）にＤＭＩ０．０１６ｇ（０．０５％）を加え、４０℃にて塩化チオニル２１．６ｇ（１８２ｍｍｏｌ，１．０３当量）を３時間で滴下した（滴下終了時のＩＣＣは１６．３％残留）。その後、３０ｋＰａ，４０℃にて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を１時間継続した（ＩＣＣは７．１％）。さらに、５ｋＰａ，４０℃にて塩化チオニルの留去を３時間行うことで、濃縮残渣としてＩＣＣＣを３１．７ｇ得た。このＩＣＣＣに残留するＩＣＣは６．６％、塩化チオニルは０.０１wt％未満であった。
実施例３〜５の結果をまとめて表２に示す。【００２３】
表２
0005152699.tif 000012
特定のウレア化合物を用いることにより迅速にＩＣＣＣを得られることが、表１中の比較例１と比べることにより、表２の結果からわかる。【００２４】
実施例６  ナテグリニドの製造
Ｄ−フェニルアラニン１９．３ｇに水１４３ｍｌと１０％水酸化カリウム水溶液７７ｍｌを加えて溶解し、これにアセトン８２ｍｌを加えて約１０℃に冷却した。これに実施例２記載の方法と同様にして得たトランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルクロライド２０．０ｇ（純度約９９％）を滴下し、同時に１０％水酸化カリウム水溶液でｐＨを１３．５〜１４．０に調整しながら反応を行い、目的化合物（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン）を得た。