(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと、ビタミンＢ１とを含有してなる、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンの副作用である浮腫、心拡大および貧血の少なくとも一つを軽減する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、インスリン抵抗性改善薬を主薬としながら、これに起因する浮腫、心拡大、貧血の副作用を軽減した医薬組成物に関する。
【背景技術】  インスリン抵抗性とは、細胞、臓器、個体レベルでインスリンの諸作用を得るのに通常量以上のインスリンを必要とする病態である。この病態は、肝臓、骨格筋および脂肪組織などにおけるインスリンの感受性が低下している状態であり、インスリン分泌不全とともに２型糖尿病の特徴的な病態である。またインスリン抵抗性は、糖尿病や耐糖能異常だけでなく、高血圧、高脂血症などの生活習慣病の病態形成にも大きく関与しており、その改善は臨床的に重要性を増している。
このような、インスリン抵抗性を抑制し、インスリン抵抗性改善薬として使用できる可能性を持つものとして、核内レセプターであるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）γアゴニスト活性を有する化合物（以下、「ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物」という）が知られており、一部は２型糖尿病に対して使用されている。これらは、血糖降下作用のほかに脂質代謝改善作用も有している。
ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物には、チアゾリジン系化合物や、非チアゾリジン系化合物が知られており、チアゾリジン系化合物としては、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＳ−０１１等のチアゾリジン系ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物や、ＴＡＫ−５５９、ＦＫ−６１４等の非チアゾリジン系ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物が知られている。
これらのインスリン抵抗性改善薬は、ＰＰＡＲγを介して、主に脂肪細胞に作用し、脂肪細胞分化を促進したり、ＴＮＦ−αなどのインスリン抵抗性惹起因子の抑制をすることにより、インスリン抵抗性を改善すると考えられているが、詳細については不明である。
ところで、世界で最初に発売されたインスリン抵抗性改善薬は、チアゾリジン系化合物のトログリタゾンであるが、重篤な肝障害の発生により発売が中止された。その後、同じくチアゾリジン系化合物であるピオグリタゾンとロシグリタゾンが開発され、現在ではインスリン抵抗性改善薬として、海外ではその２薬が使用され、日本国内ではピオグリタゾンのみが使用されている。
しかし、インスリン抵抗性改善薬では、別の副作用として、浮腫、心拡大、貧血の副作用、特に浮腫が問題となっていた。すなわち、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンにおいても、それぞれ数パーセントに浮腫、貧血の副作用を認めており、更にピオグリタゾンにおいては、うっ血性心不全も認めており、インスリン抵抗性改善薬の有用性の割に、日本国内においてあまり使用されない理由のひとつとなっている。
このような、副作用としての浮腫は、これまで開発中のほとんどすべてのチアゾリジン系化合物において観察されているが、副作用としての浮腫が強い場合は、投与中止を余儀なくされることもあり、また、利尿剤が必要な症例も認められるほどで、薬剤として使用する上で大きな問題となっている。
上記のように、インスリン抵抗性改善薬においては、浮腫、心拡大、貧血の副作用が問題となっており、本発明の課題は、このような副作用を軽減するための技術を提供することである。
【発明の開示】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、インスリン抵抗性改善薬の上記副作用の原因について、鋭意研究を行っていたところ、インスリン抵抗性改善薬の投与により、生体内のビタミンＢ１が相対的に欠乏することを見出した。そして、インスリン抵抗性改善薬と共にビタミンＢ１を投与することにより、前記副作用が防げることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、インスリン抵抗性改善薬と、ビタミンＢ１またはその誘導体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の医薬組成物において、使用されるインスリン抵抗性改善薬としては、ＰＰＡＲγアゴニスト活性をもつ化合物が挙げられる。より具体的には、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＳ−０１１等のチアゾリジン系ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物や、ＴＡＫ−５５９、ＦＫ−６１４等の非チアゾリジン系ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物を挙げることができる。これらは、必要に応じて、その薬学的に許容されるその塩等のような誘導体として用いることもできる。
特に好ましいインスリン抵抗性改善薬としては、チアゾリジン系ＰＰＡＲ−γ活性化促進化合物であるピオグリタゾンおよびロシグリタゾン並びにこれらの付加塩等の誘導体を挙げることができる。
一方、本発明の医薬組成物において使用されるビタミンＢ１（チアミン）は、周知の水溶性ビタミンであり、過剰投与によっても副作用はほとんどなく、しかも安価なものである。また、このビタミンＢ１の誘導体も周知であり、例えば、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、オクトチアミン、プロスルチアミン、ビスペンチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸チアミン、チアミンジスルフィド、コカルボキシラーゼ等が挙げられる。
本発明の医薬組成物を製造するに当たっては、上記インスリン抵抗性改善薬およびビタミンＢ１もしくはその誘導体（以下、「ビタミンＢ１類」という）を適当な医薬上許容される担体と組み合わせ、これを混合した後、所望の剤形とすれば良い。
本発明医薬組成物の１投与単位当たりの、インスリン抵抗性改善薬の配合量は、５から３００ｍｇとすることが好ましく、また、ビタミンＢ１類の配合量は、１から５００ｍｇとすることが好ましい。
また、インスリン抵抗性改善薬とビタミンＢ１類の配合割合は特に制約されるものではないが、インスリン抵抗性改善薬１重量部に対し、ビタミンＢ１類を０．０１ないし２００重量部程度、好ましくは、０．０５ないし４０重量部程度とすればよい。
より具体的に本発明の医薬組成物について、現在日本国内において唯一使用可能なインスリン抵抗性改善薬である塩酸ピオグリタゾンを用いた場合の好ましい配合を説明すれば次の通りである。すなわち、塩酸ピオグリタゾンの用量（経口投与）は１日１回、１５〜４５ｍｇであるから、この量を１投与単位当たりの製剤中に含有させる。それに対して、ビタミンＢ１類としてフルスルチアミンを併用する場合、１投与単位あたり、５〜１００ｍｇのフルスルチアミンを配合すればよい。この量は、フルスルチアミンを他のビタミンＢ１類であるベンフォチアミンに代えた場合も同様で良い。
本発明の医薬組成物の剤形としては、粉剤、粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固型剤や、液剤等の液状製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物の製造に当たって使用される担体としては、特に制約はなく、目的とする剤形に応じた、粉末状ないし液状の担体を使用することができる。更に、必要に応じて、医薬品の分野において使用される適当な添加剤を加えることもできる。
なお、以上の説明は、合剤を例にして行ったが、インスリン抵抗性改善薬とビタミンＢ１類をそれぞれ独立で製剤化し、これを組み合わせた剤形としてもよいことはもちろんである。
（  作  用  ）
インスリン抵抗性改善薬の副作用としての浮腫発現機序に関しては、インスリンの腎におけるＮａ再吸収促進作用の増強、腎におけるＮａＨＣＯ３−共輸送体に対する直接の促進作用、血中ＶＥＧＦレベルの増加による血管透過性の亢進作用などの可能性が報告されている。また、心拡大、貧血はそれらによる循環血漿量の増加によると考えられている。
本発明者によって、上記副作用の原因の一つが、インスリン抵抗性改善薬の作用により生じる、生体内においてビタミンＢ１の需要の増大であることが見出された。
従って、本発明の作用は、インスリン抵抗性改善薬と一緒にビタミンＢ１を投与し、生体内におけるビタミンＢ１の相対的欠乏を予防、改善し、浮腫、心拡大、貧血の副作用を軽減するというものである。
【実施例】  以下実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものはない。
【実施例１】    ラットを用いた１０日間反復経口投与試験：
８週齢のＳＤ系ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ：ＩＧＳ）を２群にわけ、一方の群には塩酸ピオグリタゾン２４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを、もう一方の群には塩酸ピオグリタゾン２４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとベンフォチアミン１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを１０日間、胃ゾンデを用いる強制経口投与により投与した。投与終了後、ラットの血液を採取し、そのヘモグロビン（Ｈｂ）値を測定した。またその後、ラットを屠殺し、その心臓重量（相対重量）を調べた。血中Ｈｂに関しての結果を表１に、心臓の体重に対する重量比率を表２に示す。
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表１から明らかなように、塩酸ピオグリタゾン単独投与群に比べ、ベンフォチアミン併用群ではヘモグロビン低下（貧血）の改善傾向が認められた。
また、表２に示されるように、ベンフォチアミン併用群の投与後の心臓の相対重量割合は、塩酸ピオグリタゾン単独投与群に比べ軽く、心臓重量増加（心肥大）の改善傾向が認められた。
これらの結果から、ベンフォチアミンを併用することにより、塩酸ピオグリタゾン単独投与による副作用を抑制できることが示された。
【産業上の利用可能性】  インスリン抵抗性改善薬とビタミンＢ１類を併用した本発明の医薬組成物は、インスリン抵抗性改善薬を主薬とするものであるにもかかわらず、浮腫、心拡大、貧血等の副作用を起こすことがなく、しかも、その薬効が低下することもないものである。
また、併用するビタミンＢ１類は、過剰投与しても副作用はほとんどなく、さらに、比較的安価であるので、本発明の医薬組成物は、安全性面からもまた医薬経済上も優れたものである。
従って、本発明の医薬組成物は、２型糖尿病に対し、血糖降下作用を目的として使用することができる。
また、本発明の医薬組成物に含まれるインスリン抵抗性改善薬は、脂質代謝改善作用、抗腫瘍作用や抗リウマチ作用などを有するものであるから糖尿病治療薬の他、生活習慣病治療薬、抗腫瘍薬、抗リウマチ薬等として使用することも可能である。