(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化１】
0005140226.tif 000105
［式中：
Ａは-Ｏ-、-Ｓ-または、
【化２】
0005140226.tif 000106
を表し、
Ｂはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ5アルキレン基を表し、
Ｒは：
・シアノまたはヒドロキシメチル基、
・式：
Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-
［式中、Ｒ4はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のオキシム基、
・一般式：
【化３】
0005140226.tif 000107
［式中、Ｒ5は水素もしくはアルカリ金属原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の
Ｃ1-Ｃ10アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表すか、あるい
はＲ5は一般式：
【化４】
0005140226.tif 000108
［式中、rは１〜４を表す］
の基を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化５】
0005140226.tif 000109
［式中、Ｒ'5は任意にＣ1-Ｃ4アルキル基または一般式：
【化６】
0005140226.tif 000110
［式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なっていてもよく、Ｃ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ8は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキレン基を表し、Ｒ9は水素、アルカリ金属原子またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の一つの基でＮ-置換されていてもよいピペリジニル基を表す］
のカルボキシ基、
・式：
【化７】
0005140226.tif 000111
［式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ基、
上記の基(ｃ)または基：
【化８】
0005140226.tif 000112
［式中、Ｒ11は基(ａ)を表し、Ｒ12はＣ1-Ｃ6アルキレン基を表す］
の一つを表す］
のアミノカルボニル基、
・式：
【化９】
0005140226.tif 000113
［式中、Ｒ13およびＲ14は同一または異なっていてもよく、Ｃ1-Ｃ4アル
キル基またはＣ1-Ｃ4ヒドロキシアルキル基を表す］
の基、
・次の式：
【化１０】
0005140226.tif 000114
の一つの基、
を表し、
Ｒ1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、または式：
-(ＣＨ2)p-Ｒ11      (ｍ)
［式中、Ｒ11は前記と同じ意味を有し、ｐは１〜４を表す］
の基を表し、
Ａｍは式：
【化１１】
0005140226.tif 000115
［式中：
Ｒ2は水素、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝
鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、基(ｍ)、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ3はヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基、基(ｍ)、ベンジル基、もしくは式：
【化１２】
0005140226.tif 000116
［式中、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびｍは下記で定義したとおりであり、Ｂは上記で定義したとおりである］
のフェニル基を表し、
Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は同一または異なっていてもよく、水素、またはヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシもしくはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表し、
Ｒ19は水素、Ｃ1-Ｃ5アルキル基、ジフェニルメチル基、モノ、ジまた
はトリメチルフェニル基、モノ、ジまたはトリメトキシフェニル基、基(
ａ)、基(ｂ)または基(ｃ)を表し、
ｍおよびｎはそれぞれ０または１を表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが一緒になっている場合は、任意にヒドロキシ基
、基(ａ)または基(ｍ)で置換されていてもよく、かつ任意に-Ｏ-により中断されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ3-Ｃ10アルキレン基を表す］の窒素含有基を表し、
Ｗ、Ｗ'およびＺは：
- ＷおよびＷ'が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは-Ｏ-または-Ｓ-を表し、
- ＷがＣＨを表し、Ｗ'がＣ-Ｒ20を表す場合は、Ｚは、
【化１３】
0005140226.tif 000117
を表し、
Ｒ20およびＲ21は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基、またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基を表し、
Ｘは-Ｏ-または-Ｓ-を表し
Ｙは-ＣＯ-もしくは-ＣＨ2-基、または式：
【化１４】
0005140226.tif 000118
［式中、Ｒ22は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル基または式：
【化１５】
0005140226.tif 000119
［式中、Ｒ23はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のアシル基を表す］
の基を表すか、あるいはＹは
【化１６】
0005140226.tif 000120
を表す］
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体であって、Ｒ、Ｒ1およびＡｍ基の組合せは０、１または２の基(ａ)を含み、これらのベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は個々の異性体またはそれの混合物の形態にあると解され、メチル ２-フェニル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-カルボキシレート化合物を除く、個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒがイソプロポキシカルボニル基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項３】
Ａｍがジエチルピペリジニル基を表す、請求項１または２に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項４】
Ｙが-ＣＯ-基を表す、請求項１〜３のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項５】
式：
【化１７】
0005140226.tif 000121
がベンゾイル基を表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項６】
式：
【化１８】
0005140226.tif 000122
が４-オキシベンゾイル基を表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項７】
Ｒ1がｎ-ブチルを表し、Ｂがプロピレン基を表し、Ａｍがジエチルピペリジニル基を表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項８】
ジエチルピペリジニル基が３,５-ジエチルピペリジニル基である、請求項７に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項９】
医薬的に許容される塩が、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、エタンジスルホネート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ-アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩およびリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩から選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１０】
医薬的に許容される塩が、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、スルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩から選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１１】
一般式：
【化１９】
0005140226.tif 000123
［式中、Ｒ1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ａ'はＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2を表し、Ｒ'はシアノもしくはヒドロキシメチル基、基(ｋ)または-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す］
のケトン誘導体を、塩基剤の存在下に、一般式：
Ｒ24-Ｂ-Ａｍ' (３)
［式中、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表し、Ｂは請求項１におけるのと同じ意味を有し、
Ｒ24は：
- Ａが-Ｏ-または-Ｓ-を表し、遊離塩基の形態にある所望の化合物を得ることを可能にするハロゲン原子、またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホニルオキシまたはＣ6-Ｃ10アリールスルホニルオキシ基か、
- または、Ａが-ＮＨ-ＣＯ-を表し、遊離塩基の形態にある所望の化合物を得ることを可能にする、ハロカルボニル基を表す］
の化合物と反応させ、このようにして得られた遊離塩基の形態にある化合物を、必要に応じて、有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生じさせてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18が、アミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒがシアノもしくはヒドロキシメチル基、基(ｋ)または基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
一般式：
【化２０】
0005140226.tif 000124
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ｒ"はシアノ基、基(ｋ)、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基または-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す)を表す］
の化合物を、任意に塩の形態にある、一般式：
Ｈ-Ａｍ' (５)
［式中、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18は、アミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物と、塩基剤または塩基の形態にある過剰の式(５)のアミンの存在下に反応させて、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を適当な有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を生じさせてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18が、アミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒがシアノ基、基(ｋ)、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基または基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
一般式：
【化２１】
0005140226.tif 000125
［式中、Ｘは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ"はシアノ基、基(ｋ)、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基または-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表す］
の化合物を、一般式：
【化２２】
0005140226.tif 000126
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
のハライドと、任意にルイス酸の存在下に反応させて、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生じさせてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒがシアノ基、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基、基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基あるいは基(ｋ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
式：
【化２３】
0005140226.tif 000127
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物をホスゲンと反応させ、ハイドロクロライドの形態にある所望の化合物を生じさせ、そのハイドロクロライドを、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を生じさせてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｊ)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
式：
【化２４】
0005140226.tif 000128
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、一般式：
【化２５】
0005140226.tif 000129
［式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ8は直鎖状Ｃ1-Ｃ8アルキレン基を表す］
のアルコールと、カルボニルジイミダゾールおよび１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エンの存在下に反応させ、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生じさせてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｂ) (ここで、Ｒ'5は１級ジアルキルアミノアルキルタイプの基(ｃ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
式：
【化２６】
0005140226.tif 000130
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、ハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、式：
【化２７】
0005140226.tif 000131
［式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ8は２級または３級Ｃ2-Ｃ6アルキレン基を表す］
のアルコールで処理して、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ハイドロハライドの形態または式(１０)の化合物が過剰である場合は遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、そのハイドロハライドを、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させ、必要に応じて、このようにして形成される遊離塩基を、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｂ) (ここで、Ｒ'5は２級または３級ジアルキルアミノアルキルタイプの基(ｃ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
式：
【化２８】
0005140226.tif 000132
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、ハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、一般式：
【化２９】
0005140226.tif 000133
［式中、Ｒ'''5はＣ1-Ｃ10アルキルもしくはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基または基(ｂ) (ここで、Ｒ'5はＣ1-Ｃ4アルキル基で任意にＮ-置換されていてもよいピペリジニル基を表すか、またはＲ'5はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｄ)を表す)を表す］
のアルコールで処理して、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ハイドロハライドの形態、または式(１０)の化合物が過剰である場合は遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、そのハイドロハライドを、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させ、このようにして形成された遊離塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)か、あるいは基(ｂ) (ここで、Ｒ'5はＣ1-Ｃ4アルキル基で任意にＮ-置換されていてもよいピペリジニル基を表すか、またはＲ'5はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｄ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
式：
【化３０】
0005140226.tif 000134
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、ハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、式：
【化３１】
0005140226.tif 000135
［式中、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
の化合物で処理し、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物(ここで、Ｒ10は基(ｆ) (ここで、Ｒ11基は基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ4アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す)を表す)を生成させ、必要に応じて、このようにして形成される遊離塩基を、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｆ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
式：
【化３２】
0005140226.tif 000136
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、ハロゲン化剤と反応させて、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、一般式：
【化３３】
0005140226.tif 000137
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'10はＣ1-Ｃ4アルキルまたはアミノ基を表す］
のアミンで処理し、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護し、任意に塩基で処理した後に、ハイドロハライドの形態にある、または式(１０)の化合物が過剰である場合は遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、そのハイドロハライドを、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させ、必要に応じて、その塩基を、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はＣ1-Ｃ4アルキル基、アミノ基または基(ｃ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
式：
【化３４】
0005140226.tif 000138
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、一般式：
【化３５】
0005140226.tif 000139
［式中、Ｒ12は請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'11はＣ1-Ｃ4アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
の化合物の塩と、酸捕捉剤の存在下に反応させ、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護し、遊離塩基の形態にある所望の化合物(ここで、Ｒ10は基(ｇ) (ここで、Ｒ11基は基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ4アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す)を表す)を生じさせ、必要に応じて、このようにして形成された遊離の塩基を、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｇ)を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
式：
【化３６】
0005140226.tif 000140
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、ハロゲン化剤と反応させてアシルハライドを生成させ、それを引き続き、一般式：
【化３７】
0005140226.tif 000141
［式中、Ｒ13およびＲ14は請求項１におけるのと同じ意味を有する］
のアミンで処理して、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、所望の化合物の塩を生じさせ、それを適当な塩基剤で処理して遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させ、必要に応じて、このようにして形成された遊離の塩基を、有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｈ)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
式：
【化３８】
0005140226.tif 000142
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシあるいはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表すときは、アミン官能基の保護の後、酸捕捉剤およびベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートの存在下に、ベンジルオキシアミン塩と反応させ、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護してベンジルオキシアミノカルボニル誘導体を生じさせ、それを適当な触媒の存在下に水素添加して遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させ、必要に応じて、それを適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を形成させることを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はヒドロキシ基を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
アミン官能基の保護が９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により行なわれ、脱保護が２級アミンでの処理により行なわれることを特徴とする、請求項２２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項３１】
式：
【化３９】
0005140226.tif 000143
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、強酸の存在下に加水分解して遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10は水素を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３２】
式：
【化４０】
0005140226.tif 000144
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は請求項１で定義した基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表す］
の化合物を、トリブチルアジドチンと反応させ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生じさせてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、Ｒ1、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる(Ａｍ1)および(Ａｍ2)を表し、Ｒが基(ｌ)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３３】
式：
【化４１】
0005140226.tif 000145
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒは請求項１におけるのと同じ意味を有するが、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'は、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はニトロ基を表す)か、または基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はニトロ基を表す)を表す］
のニトロ化合物を、適当な触媒の存在下に水素添加して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、それを適当な有機または無機酸と反応させ、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないＲ1を表し、Ａｍがカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す)を表すか、あるいはＡｍは基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３４】
式：
【化４２】
0005140226.tif 000146
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒは請求項１におけるのと同じ意味を有するが、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ａｍ'2は、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基を表す)または基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基を表す)を表す］
のアミノ化合物を、一般式：
【化４３】
0005140226.tif 000147
のハライドか、または、一般式：
(Ｒ'16ＳＯ2)2Ｏ      (２２)
［式中、Ｒ'16は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の無水物と、酸受容体の任意の存在下に反応させて遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、それを適当な有機または無機酸と反応させて医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基、カルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないＲ1を表し、Ａｍがカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す)を表すか、あるいはＡｍは基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す)を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３５】
式：
【化４４】
0005140226.tif 000148
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ａｍ'3は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)は、それらの一つまたは二つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、その他の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なるものである］
の化合物を、水酸化アルカリ金属の存在下にけん化して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つまたは二つは-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はアルカリ金属原子を表す)を含む)を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸で処理して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここで、Ｒ5は水素を表す)を生じさせ、このようにして形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基を表し、Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つまたは二つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す)を含み、その他の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なる、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３６】
- 式：
【化４５】
0005140226.tif 000149
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ａｍ'4は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)は、それらの一つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、それらのもう一つがベンジルオキシカルボニル基を含み、３番目の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なるものである］
の化合物を、適当な触媒の存在下に水素添加して、式(１)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つは、-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、その他は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素を表す)を含む)を生成させ、必要に応じて、その化合物を適当な塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つは、-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はアルカリ金属原子を表す)、その他は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含む)を生成させ、必要に応じて、その化合物自体を強酸で処理して、遊離塩基の形態にある式(Ｉ)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つはカルボキシ基、その他は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含む)を生成させ、このようにして形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基を表し、Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つまたは二つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す)を含み、その他の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、３番目の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なるものである、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３７】
- 式：
【化４６】
0005140226.tif 000150
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ａｍ'5は請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)は、それらの一つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する)
を含み、それらのもう一つがｔ-ブトキシカルボニル基を含み、３番目の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なるものである］
の化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下に加水分解して、式(１)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つは、-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、その他は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素を表す)を含む)を生成させ、必要に応じて、その化合物を適当な塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つは、-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はアルカリ金属原子を表す)、その他は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含む)を生成させ、必要に応じて、その化合物自体を強酸で処理して、遊離塩基の形態にある式(Ｉ)の所望の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つはカルボキシ基、その他は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含む)を生成させ、このようにして形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-基を表し、Ｒ、Ｒ1および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つまたは二つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す)を含み、その他の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、３番目の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なるものである、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３８】
Ｙが-ＣＯ-基を表し、Ｒがシアノ基を表し、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺが請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ａｍが請求項１で定義した基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ1、(Ａｍ1)および(Ａｍ2)は、それらの一つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含む、請求項１に記載の式(１)の化合物を、酸化トリブチルスズを用いて、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＯ-を表し、Ｒがシアノ基を表し、基Ｒ1、(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つがカルボキシ基を含む、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３９】
Ｙが-ＣＯ-基を表し、Ａ、Ｂ、Ａｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺが請求項１におけるのと同じ意味を有する、請求項１に記載の式(１)の化合物を、水素化ホウ素アルカリ金属を用いて還元し、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが基：
【化４７】
0005140226.tif 000151
を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)誘導体の製造方法。
【請求項４０】
Ｙが基：
【化４８】
0005140226.tif 000152
［式中、Ｒ22はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)誘導体の製造方法であって、Ｙが-ＣＨＯＨ-基を表し、Ａ、Ｂ、Ａｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺが請求項１におけるのと同じ意味を有する、請求項１に記載の式(１)の化合物を、アルカリ金属アルコキシドと、次いで、式：
Ｒ23-Ｈａｌ
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ23はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のハライドと反応させ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする製造方法。
【請求項４１】
Ｙが-ＣＨＯＨ-基を表し、Ａ、Ｂ、Ａｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺが請求項１におけるのと同じ意味を有する、請求項１に記載の式(１)の化合物を、式：
【化４９】
0005140226.tif 000153
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ23はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のアシルハライドと反応させ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが、基
【化５０】
0005140226.tif 000154
［式中、Ｒ22は式-ＣＯ-Ｒ23のアシル基(ここで、Ｒ23はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す)を表す］
を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項４２】
Ｙが-ＣＨＯＨ-基を表し、Ａ、Ｂ、Ａｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺが請求項１におけるのと同じ意味を有する、請求項１に記載の式(１)の化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下に、水素化ホウ素アルカリ金属を用いて還元して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｙが-ＣＨ2-基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般的に、新規なヘテロサイクリック誘導体およびそれらの製造方法に関する。
とりわけ、本発明は、個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化５１】
0005140226.tif 000002
［式中：
【０００２】
Ａは-Ｏ-、-Ｓ-または、
【化５２】
0005140226.tif 000003
を表し、
Ｂはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ5アルキレン基を表し、
Ｔは水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、
【０００３】
Ｒは：
・シアノまたはヒドロキシメチル基、
・式：
Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-
［式中、Ｒ4はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のオキシム基、
【０００４】
・一般式：
【化５３】
0005140226.tif 000004
［式中、Ｒ5は水素もしくはアルカリ金属原子、直鎖状もしくは分枝鎖状の
Ｃ1-Ｃ10アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ5は一般式：
【化５４】
0005140226.tif 000005
［式中、rは１〜４を表す］
の基を表す］
のカルボキシ基、
【０００５】
・一般式：
【化５５】
0005140226.tif 000006
［式中、Ｒ'5は任意にＣ1-Ｃ4アルキル基または一般式：
【化５６】
0005140226.tif 000007
［式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なっていてもよく、Ｃ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ8は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキレン基を表し、Ｒ9は水素、アルカリ金属原子またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の一つの基でＮ-置換されていてもよいピペリジニル基を表す］
のカルボキシ基、
【０００６】
・式：
【化５７】
0005140226.tif 000008
［式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、ヒドロキシもしくはアミノ基、
上記の基(ｃ)または基：
【化５８】
0005140226.tif 000009
［式中、Ｒ11は基(ａ)を表し、Ｒ12はＣ1-Ｃ6アルキレン基を表す］
の一つを表す］
のアミノカルボニル基、
【０００７】
・式：
【化５９】
0005140226.tif 000010
［式中、Ｒ13およびＲ14は同一または異なっていてもよく、Ｃ1-Ｃ4アル
キル基またはＣ1-Ｃ4ヒドロキシアルキル基を表す］
の基、
・次の式：
【化６０】
0005140226.tif 000011
の一つの基、
を表し、
【０００８】
Ｒ1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、または式：
-(ＣＨ2)p-Ｒ11      (ｍ)
［式中、Ｒ11は前記と同じ意味を有し、ｐは１〜４を表す］
の基を表し、
【０００９】
Ａｍは式：
【化６１】
0005140226.tif 000012
［式中：
Ｒ2は水素、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝
鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、基(ｍ)、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基またはベンジル基を表し、
Ｒ3はヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の
Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基、基(ｍ)、ベンジル基、もしくは式：
【化６２】
0005140226.tif 000013
のフェニル基を表し、
Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は同一または異なっていてもよく、水素、またはヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシもしくはＣ1-Ｃ4ア
ルキルスルホンアミド基を表し、
Ｒ19は水素、Ｃ1-Ｃ5アルキル基、ジフェニルメチル基、モノ、ジまたはトリメチルフェニル基、モノ、ジまたはトリメトキシフェニル基、基(ａ)、基(ｂ)または基(ｃ)を表し、
ｍおよびｎはそれぞれ０または１を表し、
Ｒ2およびＲ3は、それらが一緒になっている場合は、任意にヒドロキシ基
、基(ａ)または基(ｍ)で置換されていてもよく、かつ任意に-Ｏ-により中断されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ3-Ｃ10アルキレン基を表す］の窒素含有基を表し、
これらの二者択一は、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、ならびにＲ2およびＲ3は一緒になって、式(１)においてＲ2およびＲ3の間に位置する記号：
【化６３】
0005140226.tif 000014
により表されており、
【００１０】
Ｗ、Ｗ'およびＺは：
-  ＷおよびＷ'が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは-Ｏ-または-Ｓ-を表し、
-  ＷがＣＨを表し、Ｗ'がＣ-Ｒ20を表す場合は、Ｚは、
【化６４】
0005140226.tif 000015
を表し、
Ｒ20およびＲ21は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基、またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基を表し、
Ｘは-Ｏ-または-Ｓ-を表し
【００１１】
Ｙは-ＣＯ-もしくは-ＣＨ2-基、または式：
【化６５】
0005140226.tif 000016
［式中、Ｒ22は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル基または式：
【化６６】
0005140226.tif 000017
［式中、Ｒ23はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のアシル基を表す］
の基を表すか、あるいはＹは
【化６７】
0005140226.tif 000018
を表す］
により表される新規なベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体であって、Ｒ、Ｒ1およびＡｍ基の組合せは０、１または２の基(ａ)を含み、これらのベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は個々の異性体またはそれの混合物の形態にあると解され、
【００１２】
以下の式(７２)：
【化６８】
0005140226.tif 000019
のメチル ２-フェニル-３-[４-(２-ピペリジン-１-イルエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-カルボキシレート化合物を除く、個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００１３】
本発明の好ましい化合物の種類は：
-Ｒがイソプロポキシカルボニル基を表すか、
-またはＡｍがジエチルピペリジノ基を表す、
式(１)の化合物により表され得る。
同様に、式(Ｉ)の化合物の具体的な種類は、Ｙが-ＣＯ-基を表すものである。
もう一つの、式(１)の好ましい化合物の種類は：
【化６９】
0005140226.tif 000020
が、ベンゾイル基を表すものである。
【００１４】
同様に、具体的な式(１)の化合物の種類は、構成要素：
【化７０】
0005140226.tif 000021
が、４-オキシベンゾイル基を表すものである。
同様に、Ｘが-Ｏ-を表し、連鎖：
-Ａ-Ｂ-Ａｍ
が４位にある、式(１)の化合物が好ましい化合物である。
【００１５】
最後に、Ｒ1がｎ-ブチルを表し、Ｂがプロピレン基を表し、Ａｍがジエチルピペリジニル基、とりわけ、３,５-ジエチルピペリジニルを表す式(１)の化合物が優先されると考えられ得る。
式(１)の化合物、例えばＡｍがジエチルピペリジニル基を表すか、またはＲが-Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基を表す当該化合物は、光学または幾何異性体の形態で存在し得る。
したがって、本発明は、式(１)の化合物の個々の異性体およびそれらの混合物、とりわけラセミ混合物の両方に関する。
本発明は、無機または有機酸から形成される式(１)の化合物の医薬的に許容される塩にも関する。
【００１６】
このタイプの有機の塩の例としては、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、エタンジスルホネート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ-アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。
このタイプの無機の塩のとしては、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の化合物が、注目すべき薬理学的特性、特に、抗不整脈特性を有することが見出されたが、それらが心室性および心房性リズムの疾患を抑制または防止することが可能であると証明されたからである。本発明の化合物のほとんどは、非競合性の除脈特性、抗高血圧性ならびに抗-α-アドレナリン作用特性および抗-β-アドレナリン作用特性を与えるVaughan-Williams分類のクラス１、２、３および４の電気生理学的特性を有する。さらに、多くの化合物は、抗酸化特性、シグマ受容体への親和性およびＮＯの合成を高める能力を示してきた。
【００１８】
そのうえ、本発明のこれらの化合物は、例えば、アンジオテンシンII、アルギニンバソプレシン、ニューロペプチドＹまたはエンドセリン等の種々のホルモン剤に対する抑制特性を実証する。
これらの特性は、当該化合物を心臓血管系のある種の病理症候群の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈、とりわけ心房性、心室性または上室性不整脈もしくは脳の循環機能不全の治療に大変役立たせることができる。同様に、本発明の化合物は、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療、あるいは心筋梗塞後の死亡防止に用いることができる。
【００１９】
抗腫瘍の分野では、本発明の化合物は、抗腫瘍性の相乗因子として用いてもよい。
したがって、本発明は、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン、もしくは後者の医薬的に許容される塩に由来する化合物を含むことを特徴とする薬剤にも関する。
したがって、本発明は、適当な結合剤または賦形剤と組合せにおいて、本発明の少なくとも一つの化合物を、有効成分として含む医薬または獣医薬組成物にも関する。
選択された投与ルートによっては、体重が60 kgのヒトの１日投与量は、有効成分の２〜２０００ mgの間、特に有効成分の50〜500 mgの間である。
【００２０】
式(１)の化合物は、次の方法に従って製造され得る：
Ｉ．
・Ｙは-ＣＯ-基を表し、
・Ｒ1はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、
・Ａｍは基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、またはＡｍは基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18は、アミノまたはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基と異なる)を表す、式(１)の化合物は：
【００２１】
Ａ．-  Ｒがシアノまたはヒドロキシメチル基、基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)あるいは基(ｋ)を表す場合には、水酸化または炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、一般式：
【化７１】
0005140226.tif 000022
［式中、Ｒ'1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基、またはカルボキシもしくはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｍ)を表し、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有し、Ａ'はＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2を表し、Ｒ'はシアノもしくはヒドロキシメチル基、基(ｋ)または-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す］
のケトン誘導体を、一般式：
Ｒ24-Ｂ-Ａｍ'  (３)
［式中、Ａｍ'は基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいはＡｍ'は基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基とは異なる)を表し、
Ｂは上記と同じ意味を有し、
Ｒ24は：
遊離塩基の形態にあり、Ａが-Ｏ-または-Ｓ-を表す式Ｉの所望の化合物を得ることを可能にする、例えば塩素原子のようなハロゲン原子、またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホニルオキシもしくはＣ6-Ｃ10アリールスルホニルオキシ基か、
または、遊離塩基の形態にあり、Ａが：
【化７２】
0005140226.tif 000023
を表す式(１)の所望の化合物を得ることを可能にするハロカルボニル基のいずれかを表す］
の化合物と反応させることにより得ることができる。
【００２２】
通常、反応は用いられる溶媒の還流温度または９０℃を超えない温度で行われ、この溶媒は、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような極性溶媒または例えばメチルエチルケトンのようなケトンであり得る。
【００２３】
Ｂ．-  Ｒがシアノ基、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基、基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルもしくはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)あるいは基(ｋ)を表す場合は、一般式：
【化７３】
0005140226.tif 000024
［式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｒ"はシアノ基、基(ｋ)、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基または-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5は上記と同じ意味を有し、Ｈalは塩素または臭素のようなハロゲン原子を表す)を表す］
の化合物を、任意に塩、例えば塩酸塩の形態にある、一般式：
Ｈ-Ａｍ'  (５)
の化合物と、水酸化または炭酸アルカリ金属のような塩基剤または塩基の形態にある過剰の式(５)のアミンの存在下に反応させて、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせる。
【００２４】
一般に、反応は媒体の還流温度で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはメチルエチルケトンのような極性溶媒またはベンゼンもしくはトルエンのような非極性溶媒中で起こる。
【００２５】
Ｃ．-  Ｒがシアノ基、Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基、基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)あるいは基(ｋ)を表す場合は、一般式：
【化７４】
0005140226.tif 000025
［式中、Ｒ"、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、
一般式：
【化７５】
0005140226.tif 000026
［式中、Ａ、Ｂ、Ａｍ'、Ｗ、Ｗ'、ＺおよびＨalは上記と同じ意味を有する］
のハライドと、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に反応させることにより、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じる。
【００２６】
通常、上記の反応は、ハロゲン化化合物のような非極性溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中、室温および還流温度の間の温度で起こる。
あるいは、基Ａｍが基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2およびＲ3は異なる)を表す式(１)の化合物は、式 -ＮＨ-Ｒ2の基(Ａｍ1)を含む式(１)の２級アミンを、一般式：
Ｈal-Ｒ3      (８)
［式中、Ｈalはハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、Ｒ3は上記と同じ意味を有する］
の化合物を用い、好ましくは、還流温度で、水酸化または炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に行なわれる反応により、３級アミンに変換することにより得ることができ、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００２７】
Ｒが、式 Ｒ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-のオキシム基を表す式(１)の化合物は、立体異性体の形態にあり得る。
上記のＢ)およびＣ)中の方法は、異性体の混合物の形態にあるこれらのオキシム誘導体を得ることを可能にする。しかしながら、これらの異性体は例えばクロマトグラフィーまたは沈殿のような公知の方法を用いて分離した形態で生成されてもよい。
【００２８】
Ｄ．-  Ｒが基(ｊ)を表す場合は、好ましくは媒体の還流温度で、一般式：
【化７６】
0005140226.tif 000027
［式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、ホスゲンと反応させることによりハイドロクロライドの形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせ、そのハイドロクロライドを、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤と処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせてもよい。
【００２９】
一般式：
【化７７】
0005140226.tif 000028
［式中、Ａ、Ａｍ'、Ｂ、Ｒ'1、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
にも対応している式(１)のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、それ自体、Ｙが-ＣＯ-を表し、Ａｍが基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいは基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミンまたはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基と異なっていて、Ｒ1はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない)を表す式(１)のその他の化合物の製造のための合成中間体である。
【００３０】
この目的のために、式(１０)の当該化合物から出発する次の方法が、式(１)の所望の化合物を製造するために用いられ得る、すなわち：
Ｅ．-  Ｒが基(ｂ) (ここで、Ｒ'5は基(ｃ)を表す)を表す場合は：
ａ) この基(ｃ)が１級ジアルキルアミノアルキルタイプであるとき、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、通常３０〜５０℃の間の温度で、一般式：
【化７８】
0005140226.tif 000029
［式中、Ｒ6およびＲ7は上記と同じ意味を有し、Ｒ8は直鎖状Ｃ1-Ｃ6アルキレン基を表す］
のアルコールと、カルボニルジイミダゾールおよび１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エンの存在下に反応させ、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる;
【００３１】
ｂ) この基(ｃ)が２級または３級ジアルキルアミノアルキルタイプであるとき、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくは、ハロゲン化炭化水素のような非プロトン性溶媒中、一般に媒体の還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを得、それを引き続き、好ましくは室温で、上記の式(１１) (ここで、Ｒ6およびＲ7は上記と同じ意味を有し、Ｒ8は２級または３級Ｃ2-Ｃ6アルキレン基を表す)のアルコールと処理して、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ハイドロハライドの形態または遊離塩基の形態にある式(１)の化合物を生じさせ、式(１０)の化合物が過剰である場合は、そのハイドロハライドを、必要に応じて水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理し、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させる。
【００３２】
Ｆ．-  Ｒが基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルもしくはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表すか、または基(ｂ) (ここで、Ｒ'5は任意にＣ1-Ｃ4アルキル基でＮ-置換されていてもよいピペリジニル基を表すか、またはＲ'5はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｄ)を表す)を表す場合には、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくはハロゲン化炭化水素中、一般に媒体の還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、一般式：
Ｒ'''5−ＯＨ      (１２)
［式中、Ｒ'''5はＣ1-Ｃ10アルキルもしくはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基または基(ｂ) (ここで、Ｒ'5はＣ1-Ｃ4アルキル基で任意にＮ-置換されていてもよいピペリジニル基を表すか、またはＲ'5はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｄ)を表す)を表す］
のアルコールで処理し、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、式(１０)の化合物が過剰である場合には、ハイドロハライドの形態または遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせ、そのハイドロハライドを必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させてもよい。
【００３３】
Ｇ．-  Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｆ)を表す)を表す場合には、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくは、ハロゲン化炭化水素中、一般に還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させ、アシルクロライドを生成させ、それを引き続き、好ましくは室温で、式：
【化７９】
0005140226.tif 000030
［式中、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する］
の化合物で処理し、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここで、Ｒ10は基(ｆ)を表し、Ｒ11基は基(ａ)を表し、Ｒ5はＣ1-Ｃ4アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を生じさせる。
【００３４】
Ｈ．-  Ｒが基(ｅ) (式中、Ｒ10はＣ1-Ｃ4アルキル基、アミノ基または基(ｃ) を表す)を表す場合には、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくは、ハロゲン化炭化水素中、一般に還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、好ましくは室温で、一般式：
【化８０】
0005140226.tif 000031
［式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同じ意味を有し、Ｒ'10はＣ1-Ｃ4アルキルまたはアミノ基を表す］
のアミンと反応させ、次いで必要に応じて、任意に塩基性処理の後、形成された化合物を脱保護して、式(１０)の化合物が過剰である場合は、ハイドロハライドの形態または遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせ、そのハイドロハライドを、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させてもよい。
【００３５】
Ｉ．-  Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない基(ｇ)を表す)を表す場合には、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはハロゲン化炭化水素のような極性または非極性溶媒、例えばジクロロメタン中、一般式：
【化８１】
0005140226.tif 000032
［式中、Ｒ12は上記と同じ意味を有し、Ｒ'11はＣ1-Ｃ4アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
の化合物の塩と、アミンのような 酸捕捉剤、例えばトリエチルアミンの存在下に反応させ、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここでＲ10は基(ｇ)を表し、基Ｒ11は基(ａ)を表し、Ｒ5はＣ1-Ｃ4アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を生じさせてもよい。
【００３６】
Ｊ．-  Ｒが基(ｈ)を表す場合には、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、好ましくは、ハロゲン化炭化水素中、一般に媒体の還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させることによりアシルハライドを生成させ、それを引き続き、一般式：
【化８２】
0005140226.tif 000033
［式中、Ｒ13およびＲ14は上記と同じ意味を有する］
のアミンで処理し、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、式(１)の所望の化合物の塩を得、それを炭酸アルカリ金属のような適当な塩基剤で処理して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生成させる。
【００３７】
Ｋ．-  Ｒが基(ｅ) (ここで、Ｒ10はヒドロキシ基を表す)を表す場合には、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合は、アミノ官能基の保護の後、式(１０)の化合物を、酸捕捉剤、例えばトリエチルアミンのようなアミン、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(以下、ＢＯＰと呼ぶ)の存在下に、ベンジルオキシアミン塩、例えば塩酸塩と反応させ、次いで必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ベンジルオキシアミノカルボニル誘導体を生じさせ、それを適当な触媒、例えばパラジウム炭素または白金黒の存在下に水素添加して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生成させる。
【００３８】
上記方法Ｅ.〜Ｋ.に置いて、式(１０)の化合物のアミン官能基の保護、すなわち、Ａｍ'が基(Ａｍ1) (ここで、Ｒ2は水素を表す)を表す場合に考えられる保護は、例えば容易に除去され得る基の結合を可能にする化合物を用いて、特に、９-フルオレニルメチル クロロホルメートを用いる処理によって得ることができ、脱保護は、その後、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中、２級アミン、例えばピペリジンまたはジエチルアミンでの処理により行なわれる。
【００３９】
式(1)のその他の化合物、とりわけ、一般式：
【化８３】
0005140226.tif 000034
［式中、Ａｍ'、Ａ、Ｂ、Ｒ'1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
にも対応しているシアノ誘導体は、本発明の化合物のための合成中間体として用いることができる。
【００４０】
したがって、式(１８)の当該化合物を出発する次の方法は、Ｙが-ＣＯ-を表し、Ａｍが基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、この基はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まないか、あるいは基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基と異なり、Ｒ1はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まない)を表す、式(１)の化合物の製造のために用いられ得る。すなわち：
【００４１】
Ｌ．-  Ｒが基(ｅ) (式中、Ｒ10は水素を表す)を表す場合には、式(１８)の化合物を、例えば硫酸のような強酸の存在下に、一般に室温で加水分解して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
Ｍ．-  Ｒが基(ｉ)を表す場合には、式(１８)の化合物を、好ましくは、芳香族炭化水素のような非プロトン性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中、通常、媒体の還流温度で、トリブチルアジドチンと反応させ、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００４２】
ＩＩ．  式中：
・Ｙは-ＣＯ-基を表し、
・Ｒ1はカルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、
・Ａｍは、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ
16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す基(Ａｍ1)を表すか、あるいはＡｍは、基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基またはＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す)を表す、
式(１)の化合物は、次の方法で得ることができる：
【００４３】
ａ)  Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基を表す場合には、好ましくは、室温および標準の圧力で、式：
【化８４】
0005140226.tif 000035
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ'1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有し、Ｒは上記と同じ意味を有するが、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ａｍ'1は、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がニトロ基を表す基(Ａｍ1)を表すか、または基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はニトロ基を表す)を表す］
のニトロ化合物を、ラネーニッケル、酸化白金または酸化パラジウムまたは塩酸媒体中の亜鉛のような、適当な触媒の存在下に、好ましくは、極性溶媒、例えばアルコール中で水素添加することにより、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００４４】
ｂ)  Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がＣ1-Ｃ4アルキルスルホンアミド基を表す場合には、式：
【化８５】
0005140226.tif 000036
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ'1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有し、Ｒは上記と同じ意味を有するが、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ａｍ'2は、カルボキシまたはアルカリ金属カルボキシレート基を含まず、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18がアミノ基を表す基(Ａｍ1)を表すか、または基(Ａｍ3) (ここで、Ｒ16および/またはＲ17および/またはＲ18はアミノ基を表す)を表す］
のアミノ化合物を、一般式：
Ｈal−ＳＯ2−Ｒ'16  (２１)
のハライド、または一般式：
(Ｒ'16ＳＯ2)2Ｏ  (２２)
［式中、Ｒ'16は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の無水物と、反応させることにより、反応は好ましくは、室温で、有機溶媒、例えば非プロトン性溶媒中、任意のアミンのような酸受容体、例えばトリエチルアミンの存在下に行われ、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００４５】
ＩＩＩ．  式中：
・Ｙが-ＣＯ-基を表し
・Ｒ、Ｒ1およびＡｍ、より正確には、一つまたは二つのカルボキシまたは
アルカリ金属カルボキシレート基、すなわち、一つまたは二つの上記の基(ａ) (ここで、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す)を含むＲ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)により形成される組合せ、
である式(１)の化合物は：
【００４６】
ａ)  この式(１)において、基Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つまたは二つが、-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す)、その他の-ＣＯ2Ｒ5基と異なる基(s) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含む場合には、塩基剤、すなわち水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、式：
【化８６】
0005140226.tif 000037
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有し、Ａｍ'3は上記で定義したように基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ、Ｒ1、および基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)は、それらの一つまたは二つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する)、-ＣＯ2Ｒ5基と異なるその他の基(s) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含むのようなものである］
の化合物を、けん化させることにより、遊離塩基の形態にある、式(１)の化合物(ここで、基Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つまたは二つは、-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はアルカリ金属原子を表す)を含む)を生じさせ、その化合物を、必要に応じて、強酸、例えば塩酸で処理し、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物(ここで、Ｒ5は水素を表す)を生じさせる。しかしながら、この式(1)において、Ｒがシアノ基を表し、基Ｒ1、(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の一つがカルボキシ基を含む場合には、
Ｙが-ＣＯ-、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺを表し、上記と同じ意味を有し、Ｒがシアノ基を表し、Ｒ1、(Ａｍ1)および(Ａｍ2)はそれらの一つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する)を含むようなものである式(１)の化合物を、酸化トリブチルスズを用いて処理して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生成させることもできる。
【００４７】
ｂ)  この式(１)において、基Ｒ、Ｒ1、(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す)を含み、その他が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、３番目の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)とは異なるものである場合には、
-  式：
【化８７】
0005140226.tif 000038
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有し、Ａｍ'4は上記で定義したような基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)は、それらの一つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する)を含み、それらのもう一つがベンジルオキシカルボニル基を含み、３番目の基が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含むようなものである］
の化合物を、好ましくは有機溶媒中、適当な触媒、例えばパラジウム炭素または白金黒の存在下に水素添加することによるか；
【００４８】
-  あるいは、式：
【化８８】
0005140226.tif 000039
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有し、Ａｍ'5は上記で定義したような基(Ａｍ1)または(Ａｍ2)を表し、Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)は、それらの一つが-ＣＯ2Ｒ"5基(ここで、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する)を含み、それらのもう一つがｔ-ブトキシカルボニル基を含み、３番目の基は-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)と異なるものである］
の化合物を、好ましくは有機溶媒、例えばメチレンクロライドのような非プロトン性溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下に加水分解することにより得ることができ、それは基Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、その他が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素を表す)を含む式(１)の所望の化合物、すなわち、カルボキシ基の生成を可能にし、その化合物を、必要に応じて、適当な塩基剤、例えば水酸化アルカリ金属で処理し、基Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、その他が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素を表す)を含み、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生成させ、その化合物それ自体を、必要に応じて、強酸、例えば塩酸で処理して、基Ｒ、Ｒ1、および(Ａｍ1)または(Ａｍ2)の二つの一つが-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を含み、その他が-ＣＯ2Ｒ5基(ここで、Ｒ5は水素を表す)を含み、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生成させることにより得ることができる。
【００４９】
ＩＶ．  Ｙが基：
【化８９】
0005140226.tif 000040
を表す式(１)の化合物は、：
ａ)  Ｒ22が水素を表す場合には、Ｙが-ＣＯ-基を表す式(１)の化合物を、好ましくはアルコールまたはエーテルのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属を用いて還元することにより、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせ、
【００５０】
ｂ)  Ｒ22がＣ1-Ｃ4アルキル基または式-ＣＯ-Ｒ23のアシル基を表す場合には、このようにして形成された２級アルコールを反応させることにより、すなわち、Ｙが-ＣＨＯＨ-基を表す式(１)の化合物を：
-  水酸化アルカリ金属、次いで一般式：
Ｒ23−Ｈal  (２６)
［式中、ＨalおよびＲ23は上記と同じ意味を有する］
のハライドか、
-  あるいは、一般式：
【化９０】
0005140226.tif 000041
［式中、ＨalおよびＲ23は上記と同じ意味を有する］
のアシルハライドと、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生成させるために、ピリジンのような酸受容体の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００５１】
出発物質の構造により、還元の間に化合物の混合物を得ることができる。これらの化合物は、それらの混合物から、例えばクロマトグラフィーの溶出による通常の技術に従って分離され得る。
【００５２】
Ｖ．  Ｙが-ＣＨ2-基を表す式(１)の化合物は、好ましくは、Ｙが-ＣＨＯ
Ｈ-基を表す式(１)の化合物式を、好ましくはアルコール、エーテルまたはハロゲン化炭化水素のような溶媒中、トリフルオロ酢酸の存在下に、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属を用いて還元することにより調製することができ、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
一般に、Ｙが-ＣＯ-または-ＣＨＯＨ-基を表す式(１)の化合物の還元は、-１０°〜+１０℃のオーダーの温度で、好ましくは０℃で行なわれる。
【００５３】
上記の方法の一つまたは何れかの方法により、遊離塩基の形態で得られる式(１)の化合物は、その後、適当な有機または無機酸、例えばオギザリック、マレイック、フマリック、メタンスルホニック、ベンゾイック、アスコルビック、パモイック、サクシニック、ヘキサミック、ビスメチレンサリチリック、エタンジスルホニック、アセティック、プロピオニック、タータリック、サリチリック、シトリック、グルコニック、ラクティック、マリック、シンナミック、マンデリック、シトラコニック、アスパルティック、パルミティック、ステアリック、イタコニック、グリコリック、ｐ-アミノベンゾイック、グルタミック、ベンゼンスルホニック、p-トルエンスルホニックもしくはテオフィリンアセティック アシッドと、またはリジンもしくはヒスチジンとの反応により医薬的に許容される塩に変換されることができる。
【００５４】
Ｒ'がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(２)の化合物、およびＲ"がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(４)の化合物も、製造することができ、一般式：
【化９１】
0005140226.tif 000042
［式中、Ｒ'はシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表し、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物から出発して、その化合物を、触媒としてルイス酸、例えば塩化第二鉄、塩化スズまたは塩化アルミニウムの存在下に、ハロゲン化炭化水素のような溶媒中、一般式：
【化９２】
0005140226.tif 000043
［式中、Ｗ、Ｗ'、ＺおよびＨalは上記と同じ意味を有し、Ｒ25はメトキシ、アセチルチオまたはニトロ基または-Ａ-Ｂ-Ｈal(ここで、Ａ、ＢおよびＨalは上記と同じ意味を有する)を表す］
の化合物で処理して、一般式：
【化９３】
0005140226.tif 000044
［式中、Ｒ'はシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表し、Ｒ'1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、Ｘ、ＺおよびＲ25は上記と同じ意味を有する］
のケトンを得、それは：
-  Ｒ25が-Ａ-Ｂ-Ｈal基を表す場合には、式(４)の所望の化合物、
-  Ｒ25がメトキシ基を表す場合には、ピリジンハイドロクロライド、三臭化ホ
ウ素または塩化アルミニウムのような適当な試剤の存在下に、化合物をＯ-脱
メチル化して、Ａ'がＯＨを表す式(２)の化合物を生成させ、
-  Ｒ25がアセチルチオ基を表す場合には、化合物を水酸化アルカリ金属のよう
な適当な塩基剤を用いて処理し、ＡがＳＨを表す式(２)の所望の化合物を生
成させ、
-  Ｒ25がニトロ基を表す場合には、化合物をパラジウム炭素のような適当な触
媒の存在下に、水素添加により還元して、Ａ'がＮＨ2を表す式(２)の所望  の化合物を生成させる
を生じさせる。
【００５５】
あるいは、Ａ'がヒドロキシ基を表し、Ｒ'がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(２)の化合物は、式(２８)の化合物から出発して、それをホスゲン、次いで一般式：
【化９４】
0005140226.tif 000045
［式中、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物で、例えば塩化アルミニウムまたは塩化スズのようなルイス酸の存在下に処理して、Ｒ25がメトキシ基を表す式(３０)のケトンを生成させて得ることができる。
【００５６】
このようにして生成されたこれらの式(３０)のケトンを、次いでピリジンハイドロクロライド、三臭化ホウ素または塩化アルミニウムのような適当な試剤の存在下に、Ｏ-脱メチル化に付し、最後に所望の化合物を生成させる。
Ａ'がヒドロキシ基を表し、Ｒ'がヒドロキシメチル基を表す式(２)の化合物は、Ｒ'が-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(２)の化合物をから出発して、以下の工程の順序に従って調製することができる：
【００５７】
ａ)  式(２)の当該エステルを、p-トルエンスルホン酸の存在下に、媒体の還流温度で、グリコールを用いて処理し、一般式：
【化９５】
0005140226.tif 000046
［式中、Ｒ'1、Ｒ"5、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
のジエーテルを生じさせる
【００５８】
ｂ)  この式(３２)の化合物を、エーテルのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルカリ金属を用いて還元し、一般式：
【化９６】
0005140226.tif 000047
［式中、Ｒ'1、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
のジアルコールを生成させ、
【００５９】
ｃ)  このようにして得られたジアルコールを、ピリジンｐ-トルエンスルホネートを用いて、好ましくは媒体の還流温度で脱保護して所望の化合物を得る。
Ｒ'が基(ｋ)を表す式(２)の化合物は、Ｒ'が-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(２)の化合物を、水素化アルカリ金属の存在下に、アセトアミドオキシムで処理することにより得ることができ、所望の化合物を生じる。
【００６０】
Ｒ"がシアノ基、-ＣＯ2Ｒ"5基または基(ｋ)を表す式(４)の化合物は、Ｒ'がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(２)の化合物を、好ましくは還流温度で、一般式：
Ｈal−Ｂ−Ｈal  (３４)
［式中、Ｈalはハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、Ｂは上記と同じ意味を有する］
のハロゲン化化合物と、ヒドロキシまたは炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に反応させることにより調製することができ、所望の化合物を生じる。
【００６１】
同様に、Ｒ"がＲ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基を表す式(４)の化合物を得ることができる：
ａ)  Ｒ'が基(ａ) (ここで、Ｒ5はＣ1-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す式(２８)のエステルを、水素化物のような適当な試剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することにより、一般式：
【化９７】
0005140226.tif 000048
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを生じさせ、
【００６２】
ｂ)  この式(３５)のアルコールを、オキサリルクロライドで酸化することにより、一般式：
【化９８】
0005140226.tif 000049
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のアルデヒドを生じさせ、そして
【００６３】
ｃ)  このようにして得られたアルデヒドを、任意に、一般式：
Ｒ4−Ｏ−ＮＨ2      (３７)
の塩の一つの形態にある化合物と、酸-捕捉溶媒、例えばピリジン中、反応させることにより、一般式：
【化９９】
0005140226.tif 000050
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＲ4は上記と同じ意味を有する］
のオキシムを形成する。
【００６４】
式(３８)の当該化合物を、次いで式(２９)の化合物で処理して所望の化合物を生成させるか、まず初めに、ホスゲン、次いで式(３１)の化合物、最後にＯ-脱メチル化を引き起こす適当な試剤、例えば塩化アルミニウム、ピリジンハイドロクロライドまたは三臭化ホウ素で処理して所望の化合物を得る。
【００６５】
式(６)の化合物に関しては、それらを次のように得ることができる：
Ａ-  Ｒ"が-ＣＯ2Ｒ"5基を表して５位にあり、Ｒ'1が２位にあってＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表す式(６)の化合物は、以下の工程の順序に従って製造することができる：
ａ)  先ず初めに、一般式：
【化１００】
0005140226.tif 000051
［式中、Ｒ"5、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のベンゾエートを、五酸化リンおよびヘキサメチレンテトラアミンの存在下に、メタンスルホン酸で処理して、一般式：
【化１０１】
0005140226.tif 000052
［式中、Ｒ"5、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を生じさせ、
【００６６】
ｂ)  この式(４０)の化合物を、引き続き、一般式：
【化１０２】
0005140226.tif 000053
［式中、Ｒ"1はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表す］
のエステルと反応させ、一般式：
【化１０３】
0005140226.tif 000054
［式中、Ｒ"1、Ｒ"5、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６７】
ｃ)  この式(４２)のエステルを、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、一般式：
【化１０４】
0005140226.tif 000055
［式中、Ｒ"1、Ｒ"5、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせ、
【００６８】
ｄ)  この化合物を、ベンゼンスルホニルまたはp-トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、式(６)の所望の化合物を得る。
【００６９】
Ｂ-  Ｒ"がシアノ基を表して５位にあり、Ｒ'1が２位にあってＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表す式(６)の化合物は、次のようにして製造することができる：
ａ)  先ず初めに、一般式：
【化１０５】
0005140226.tif 000056
［式中、Ｈal、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を、適当な触媒例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体の存在下に、シアン化亜鉛で処理して、一般式：
【化１０６】
0005140226.tif 000057
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００７０】
ｂ)  この式(４５)の化合物を、引き続き塩化リチウムで脱メチル化し、一般式：
【化１０７】
0005140226.tif 000058
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００７１】
ｃ)  この式(４６)の化合物を、次いで炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、一般式：
【化１０８】
0005140226.tif 000059
［式中、Ｒ"1およびＲ"5は上記と同じ意味を有する］
のエステルで処理して、一般式：
【化１０９】
0005140226.tif 000060
［式中、Ｒ"1、Ｒ"5、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００７２】
ｄ)およびe)  この式(４８)のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下にけん化して、このようにして得られた酸を、ベンゼンスルホニルまたはp-トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、所望の化合物を得る。
【００７３】
Ｃ-  Ｒ"がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表して５位にあり、Ｒ'1が２位にあって基(ｍ) (ここで、Ｒ11は-ＣＯ2Ｒ"5基を表す)を表す式(６)の化合物は、以下の工程の順序に従って製造することができる：
ａ)  一般式：
【化１１０】
0005140226.tif 000061
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のシアノ誘導体を、アンモニア水の存在下にヨウ素で処理して、一般式：
【化１１１】
0005140226.tif 000062
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を生じさせるか、
あるいは、一般式：
【化１１２】
0005140226.tif 000063
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、まず初めに、ヨウ化アルカリ金属および次亜塩素酸アルカリ金属のような酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムで、次いでチオニルクロライドのようなハロゲン化剤で、最後に一般式：
Ｒ"5−ＯＨ  (５２)
［式中、Ｒ"5は上記と同じ意味を有する］
のアルコールで処理して、一般式：
【化１１３】
0005140226.tif 000064
［式中、Ｒ"5、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を生じさせ、
【００７４】
ｂ)  式(５０)または(５３)のヨウ素化誘導体を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に、そしてテトラメチルグアニジンの存在下に、一般式：
ＨＣ≡(Ｃ−(ＣＨ2)p−ＣＯ2Ｒ"5  (５４)
［式中、Ｒ"5およびpは上記と同じ意味を有する］
のアセチレンエステルと反応させて、式(６)の所望の化合物を得る。
【００７５】
Ｄ-  あるいは、Ｒ"がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表して５位にあり、Ｒ'1が２位にあってＣ3-Ｃ6アルキル基を表す式(６)の化合物は、式(５３)のヨウ素化誘導体を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に、一般式：
【化１１４】
0005140226.tif 000065
［式中、pは上記と同じ意味を有する］
のアセチレン誘導体と反応させることにより調製することができ、式(６)の所望の化合物を生じる。
【００７６】
Ｅ-  Ｒ"がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表して６位にあり、Ｒ'1が２位にあって上記と同じ意味を有するの化合物式(６)は、次のようにして得ることができる：
ａ)  一般式：
【化１１５】
0005140226.tif 000066
［式中、Ｒ26、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化１１６】
0005140226.tif 000067
［式中、Ｒ26、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００７７】
ｂ)  このようにして形成される化合物を、一般式：
ＨＣ≡Ｃ−Ｒ'1      (５８)
［式中、Ｒ'1は上記と同じ意味を有する］
のアセチレン誘導体と、適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化１１７】
0005140226.tif 000068
［式中、Ｒ'1、Ｒ26、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００７８】
ｃ)  この式(５９)の化合物を、次いで三臭化ホウ素の存在下に、-５０℃以下の温度で環化して、一般式：
【化１１８】
0005140226.tif 000069
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ'26はシアノ基を表す］の複素環式化合物を生じさせ、(６)の所望の化合物を生じさせるか、またはＲ'26がカルボキシ基を表すときは酸を生じさせ、
ｄ)  この酸を、式(５２)のアルコールとエステル化して、式(６)の所望の化合物を得る。
【００７９】
Ｆ-  Ｒ"がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表して４位にあり、Ｒ'1が２位にあって上記と同じ意味を有する式(６)の化合物は、次のようにして得ることができる：
ａ)  一般式：
【化１１９】
0005140226.tif 000070
［式中、Ｒ26、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化１２０】
0005140226.tif 000071
［式中、Ｒ26、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００８０】
ｂ)  このようにして形成される化合物を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に、式(５８)のアセチレン誘導体と反応させ、一般式：
【化１２１】
0005140226.tif 000072
［式中、Ｒ'1、Ｒ26、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００８１】
ｃ)  この式(６３)の化合物を、次いで三臭化ホウ素の存在下に環化して、一般式：
【化１２２】
0005140226.tif 000073
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ'26はシアノ基を表す］の複素環式化合物を生じさせ、式(６)の所望の化合物を得るか、またはＲ'26がカルボキシ基を表すときは、酸を得、
ｄ)  この酸は、式(５２)のアルコールででエステル化され、式(６)の所望の化合物を生じる。
【００８２】
Ｇ-  Ｒ"がシアノまたは-ＣＯ2Ｒ"5基を表して７位にあり、Ｒ'1が２位にあって上記と同じ意味を有する式(６)の化合物は、次のようにして得ることができる：
ａ)  一般式：
【化１２３】
0005140226.tif 000074
［式中、Ｒ27はシアノまたはホルミル基を表し、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、水素化アルカリ金属の存在下に、ヨウ化メチルで処理して、一般式：
【化１２４】
0005140226.tif 000075
［式中、Ｒ27、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００８３】
ｂ)  このようにして形成される化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化１２５】
0005140226.tif 000076
［式中、Ｒ27、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００８４】
ｃ)  このようにして形成される化合物を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下に、式(５８)の化合物で処理して、一般式：
【化１２６】
0005140226.tif 000077
［式中、Ｒ'1、Ｒ27、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００８５】
ｄ)  このようにして形成された式(６８)の化合物を、引き続き：
・Ｒ27がシアノ基を表す場合には、塩化リチウムと反応させ、Ｒ"がシアノ
基を表す式(６)の所望の化合物を生じさせ、
・Ｒ27がホルミル基を表す場合には、酸化マンガンおよび酢酸の存在下にシ
アン化アルカリ金属と反応させ、一般式：
【化１２７】
0005140226.tif 000078
［式中、Ｒ27、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、それを塩化リチウムで環化して、一般式：
【化１２８】
0005140226.tif 000079
［式中、Ｒ28はメトキシカルボニルまたはカルボキシ基を表し、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のエステルと酸の混合物を生じさせ、その混合物を、硫酸のような強酸の存在下に、メタノールで処理して、Ｒ"がメトキシカルボニル基を表すを式(６)の所望の化合物を得る。
【００８６】
式(６)のその他の化合物、すなわち、Ｒ"が７位にあり、メトキシカルボニル基を除く-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(６)の化合物は、Ｒ"が７位にあってメトキシカルボニル基を表す式(６)のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下にけん化させることにより得ることができ、塩を生じさせ、それを塩酸のような強酸で酸性化して、７-カルボキシベンゾフラン誘導体を生じさせ、それを、一般式：
Ｒ'a-ＯＨ      (７１)
［式中、Ｒ'aはＣ2-Ｃ10アルキルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
のアルコールでエステル化して、式(６)の所望の化合物を得る。
【００８７】
Ｈ-  Ｒ"が基(ｋ)を表す式(６)の化合物は、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下に、Ｒ"が-ＣＯ2Ｒ"5基を表す式(６)の化合物を、アセトアミドオキシムを用いて環化させることにより得ることができ、所望の化合物を得る。
【００８８】
Ｉ-  Ｒ"がＲ4-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-基を表し、実際に式(３８)の化合物に対応する式(６)の化合物、その製法は上記されている。
上記の種々の方法に含まれるその他の出発物質または中間体のほとんどは、公知化合物であるか、公知の方法により製造され得る化合物である。
例えば、式(３)または式(５)のアミンのいくつかは公知であり、とりわけＵＳ４８３１０５４またはＥＰ４７１６０９に記載されており、そこに記載されている方法により製造され得る。
【００８９】
例えば、１-(２-クロロエチル)-４-ジシクロヘキシルメチルピペラジンは、Ｎ-ジシクロヘキシルメチルピペラジンを、エチレンオキサイドと反応させることにより調製することができ、１-(２-ヒドロキシエチル)-４-ジシクロヘキシルメチルピペラジンを生じさせ、それを引き続き、チオニルクロライドのような塩素化剤で処理して、所望の化合物を生成させる。
同様に、１-(２-クロロエチル)-３,５-ジエチルピペリジンは、エチレンオキサイドおよび２、５-ジエチルピペリジンからの１-(２-ヒドロキシエチル)-３,５-ジエチルピペリジンの形成、次いでチオニルクロライドのようなハロゲン化剤を用いるその変換を含む類似の方法により生成させることができ、所望の化合物を生成する。
【００９０】
モノアルキルアミノ-またはジアルキルアミノアルコキシベンゾイル鎖を含み、アミノ基で同素環が置換されていて、それ自体が置換されているか置換されていないベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、既に公知である。そのような化合物は、特許ＥＰ０４７１６０９に開示されていて、結果として、とりわけVaughan-Williamsクラス１、２、３および４の薬理効果において有利な抗不整脈特性を有することが示された。
しかしながら、これらのベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体は、水性媒体中で低い溶解性および経口投与されたときに低い有効性を示す。
【００９１】
実際に、今回、本発明との関連で、アミノアルコキシベンゾイル鎖および炭素原子を介して複素環に結合しているその他の基を含むベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が、先の化合物のものと類似の薬理学的プロファイルを示し、一方、同時に、経口投与したときに、よりよい代謝安定性、より高い溶解性お呼びより大きな有効性を示すことが見出された。
心臓血管系に関する本発明の化合物の性質を決定する目的のために行なわれた薬理試験の結果を以下に列挙する。
【００９２】
Ｉ.  心室性不整脈
この試験の目的は、再潅流により引き起こされる不整脈の予防を提供するために本発明の化合物の能力を測定することである。このために、利用法としては、Manning A.S.らによりCirc. Res.、1984、55、545〜548に報告されている方法が挙げられ、次のように改良した：
バッチに分けたラットにペントバルビタールナトリウム(60 mg/kgを腹膜内経路で)を用い、先ず麻酔をかけ、次いでそれらに挿管し、補助呼吸下に維持する。
その後、静脈内投与用のカニューレをそれらの右頚静脈に挿入し、試験化合物の静脈内投与量を投与し、5分後に、その起始点のすぐ近傍の左冠動脈前下行枝の周りに、環状結紮糸を置く。次いで、この動脈を、結紮糸の端を引っ張って5分間塞ぎ、張力を緩めることによって再潅流を引き起こす。
【００９３】
この再潅流によって誘発される不整脈を、次いで評価する。
類似の試験を経口ルートで行った。この場合、試験化合物を、左冠動脈前下行枝の結紮120分前に投与する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、静脈内ルートを介して0.3〜10 mg/kgおよび経口ルートを介して10〜90 mg/kgの間の投与量において、100％まで変動して、処置動物を著しく守ることを示した。
【００９４】
ＩＩ.     抗アドレナリン特性
この試験の目的は、ペントバルビタールおよびクロラローゼで予め麻酔をかけた犬において、フェニレフリン(抗-α作用)により誘発される血圧の上昇およびイソプレナリン(抗-β作用)により誘発される心拍数の増加を、減少させるための本発明の化合物の能力を測定することである。
それぞれの犬について、25〜40 mmHgの動脈圧の上昇をもたらすフェニレフリンの用量(5または10 μg/kg)および60〜120脈拍/分の心拍数の増加をもたらすはずのイソプレナリンの用量(0.9または1 μg/kg)を最初に測定する。
このようにして決定したフェニレフリンおよびイソプレナリンの用量を10分ごとに交互に注射し、２つの連続する基準応答を得た後、試験化合物の用量を静脈内ルートを介して投与する。
【００９５】
-  抗-α作用
誘発した高血圧における、本発明の化合物による減少の百分率を、この化合物(約100 mmHg)の注射前に得られた基準の高血圧と比較して記録する。
-  抗-β作用
誘発した心拍数の増加において、試験化合物による減少の百分率を記録する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、1〜10 mg/kgを変動する投与量において、誘発した高血圧および/または誘発した心拍数の増加の50％〜ほぼ100％を範囲とする減少により反映される抗-αおよび/または抗-β作用を発揮することを示す。
【００９６】
ＩＩＩ  心房細動
この試験の目的は、Circulation、1993、88、1030〜1044に記載の方法に従って、麻酔をかけた犬の迷走神経の永続的刺激により誘発される心房細動に関する本発明の化合物の有効性を評価することである。
試験化合物は、持続性心房細動のエピソードの間、10分間の緩やかな静脈注入により3〜10 mg/kgの次第に増加する投与量で投与する。
【００９７】
10 mg/kgの投与量で、本発明の化合物は、一般的に、100％の心房細動を洞律動に変換し、症例の50〜100％でその再誘発を防ぐ。この投与量で、心臓周期の様々な基礎値に対する、心臓周期および心房作用不応期における著しい増加が観察される。
【００９８】
ＩＶ.  神経ホルモン系における抑制効果
この試験の目的は、ノルアドレナリン(NＡ)、アンジオテンシンＩＩ(A-II)、アルギニンバソプレシン(AVP)、ニューロペプチドＹ(NPY)およびエンドセリン(ET)のような種々のペプチドにより誘発される血管収縮効果に関し、また意識のあるラットにおいて、イソプレナリン(Iso)により誘発される頻拍性効果にも関する本発明の化合物の抑制効果を調べることである。
約300 gの体重のオスのスプラーグ ダウレイ(Sprague Dawley)ラットに試験の24時間前に、動脈圧を測定するために動脈カテーテル(右頚動脈)および試験物質を注射するための静脈カテーテル(右頚静脈)を挿入する。次の日に、ラットを円柱形のケージに入れ、動脈カテーテルを振子上の回転ジョイントを介して圧力センサーに接続する。この圧力センサーは、それ自体、動脈圧を記録するためのポリグラフに接続されている。
【００９９】
次いで、静脈内ルートを介する本発明の化合物作用を、3、10および30 mg/kgかまたは1.3〜10 mg/kgかのいずれかの各投与量におけるＮＡ(1 μg/kg)、Ａ-ＩＩ(100 μg/kg)およびＡＶＰ(40 μg/kg)、ならびに10 mg/kgの投与量単独により誘発される血管収縮効果に関して、ＮＰＹ(6 μg/kg)およびＥＴ(0.5 μg/kg)によって誘発される血管収縮効果またはＩｓｏ(1 μg/kg)によって誘発される頻拍性効果に関して研究する。
先ず、種々のペプチド作用薬を0.9％生理的食塩水に溶解し、試験化合物を適当な溶媒に溶解する。その後、これらのペプチドを、0.1 ml/kgの試験化合物の溶液または溶媒溶液の静脈内投与の30および10分前に、0.05 ml/kgの容量下でボーラス(bolus)として注射する。続いて、これらのペプチド注射を、試験化合物の投与10、30、60および120分後に繰り返す。試験化合物の作用持続によって、これらの注射は、任意に、常に全体で5時間を越えないよう30分ずつ延長する。
【０１００】
次いで、所定のペプチドを投与した後の動脈圧の変化を、ペプチド作用薬で引き起こされる最大効果および動脈圧の基本値との差を異なる時間で測定することによって評価される。得られた結果は、ＮＡ、Ａ-ＩＩ、ＡＶＰ、ＮＰＹおよびＥＴがそれぞれ、動脈圧において45 ± 3、40 ± 3、30 ± 2および34 ± 4 mmHgの上昇を引き起こし、Ｉｓｏが心拍数において、1分につき209 ± 7脈拍の上昇を引き起こすことを示す。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、投与量依存法で、ＮＡ、Ａ-ＩＩおよびＡＶＰによって誘発される血管収縮効果に拮抗することが観察される。それらはＮＰＹおよびＥＴによって誘発される効果およびＩｓｏによって誘発される心拍数の増加にも拮抗する。最高投与量において、15分後に得られた最大抑制は40〜80％の間を変動し、作用の持続時間は少なくとも30分以上である。
【０１０２】
Ｖ.  毒性
治療的使用に適合することが証明された本発明の化合物の毒性。
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医療法における投与に適したいかなる形態で提供することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用に配合され得る。投与単位に関しては、後者は、経口投与用に、例えば、糖衣錠を含む錠剤、硬ゼラチンカプセルを含むカプセル、散剤、懸濁剤、シロップまたは顆粒剤、直腸投与用に座薬または非経口投与用に溶剤もしくは懸濁剤の形態をとることができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、投与単位当たり、例えば重量につき、経口投与用に活性成分を50〜500 mg、直腸投与用に活性成分を50〜200mgおよび非経口投与用に活性成分を50〜150 mg含むことができる。
選択した投与ルートによっては、本発明の医薬組成物または獣医薬組成物は、少なくとも１つの式(１)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤との組合せにより製造され、後者は、例えば、次の物質：ラクトース、スターチ、タルク、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘味剤から選択される少なくとも1つの成分から構成することが可能である。
【０１０４】
組成物が錠剤の場合、後者はそれらが持続または遅延活性を示し、有効成分の所定量を持続的に放出するように処理することができる。
【０１０５】
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および組成物の製造を示している：
実施例１
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-ジブチルアミノプロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
Ａ．メチル ３-ホルミル-４-ヒドロキシベンゾエート
無水リン酸２gおよびメタンスルホン酸４０mlを三つ口丸底フラスコに入れる。混合物を約８５℃に加熱し、次いで加熱を停止し、メチル ４-ヒドロキシベンゾエート７.６g (０.０５mol)およびヘキサメチレンテトラアミン１０.２２g (０.０７３mol)の完全な混合物を、８５℃〜９０℃の温度で少しずつ加える。
【０１０６】
ひとたび添加が完了すると、混合物を８５°/９０℃で２時間加熱し、７０℃まで冷却し、次いで水６０mlを加える。混合物を徐々に室温まで戻し、次いで酢酸エチルで抽出する。それを次い水、炭酸水素ナトリウム溶液、水、硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、再び中性まで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、６.７３gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
収率： ７５％
M.p.： ８０-８１℃
【０１０７】
Ｂ．tert-ブチル ２-ブロモヘキサノエート
２-ブロモヘキサン酸２５.１６g (０.１２９mol)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１mlを含むベンゼン２００mlに溶解する。溶液を水/氷混合物を用いて冷却し、ベンゼン５０ml中のオキサリルクロライド３２.８g (２当量)を、約７℃の温度で滴下し、混合物を、冷却条件下に１時間撹拌し、次いで室温に戻す。溶媒を留去する。次いで、得られた酸クロライドをジクロロメタン５００mlに溶解し、次いでtert-ブタノール１２０g (１２.５当量)およびトリエチルアミン２４.９g (１.７５当量)の混合物を、１０℃以下の温度で加える。
【０１０８】
混合物を室温に戻し、水５００ml、次いで３％塩酸１００mlで洗浄する。ジクロロメタンを留去し、次いで残渣をジエチルエーテルで採取し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、硫酸カリウム溶液、水、最後に、飽和食塩水で洗浄する。次いで、減圧下に蒸留を行う。
このようにして、２５gの所望の化合物を得る。
収率： ７７％
B.p.： １０４-１０７℃ (２０ mmＨg)
【０１０９】
Ｃ．tert-ブチル ２-[(２-ホルミル-４-メトキシカルボニル)フェノキシ]ヘキサノエート
メチル ３-ホルミル-４-ヒドロキシベンゾエート６.７３g (３７ mmol)およびtert-ブチル ２-ブロモヘキサノエート１０.３２g (１.１当量)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１００mlに溶解する。
次いで、炭酸カリウム６.４５g (１.２５当量)を加え、混合物を水浴(約at ８０℃)中で３時間加熱する。次いで、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを留去する。残渣を酢酸エチルで採取し、硫酸水素カリウムの３％溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル １００/２)により精製する。
このようにして、１１.４gの所望の化合物を得る。
収率： ８８％
【０１１０】
Ｄ．２-[(２-ホルミル-４-メトキシカルボニル)フェノキシ]ヘキサン酸
tert-ブチル ２-[(２-ホルミル-４-メトキシカルボニル)フェノキシ]ヘキサノエート１７.１６gおよびギ酸１００mlの混合物を、室温で２４時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。ｐＨが中性になるまで水で、次いで飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、１４.７gの所望の化合物を得る。
収率： １００％
【０１１１】
Ｅ．メチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
トルエン２５０mlに溶解したベンゼンスルホニルクロライド５２.５mlを、トルエン２５０ml中のトリエチルアミン１４１.６mlの混合物に加える。８０℃で加熱し、次いでトルエン５００mlに溶解した２-[(２-ホルミル-４-メトキシカルボニル)フェノキシ]ヘキサン酸８５.３gを、９０℃以下の温度で滴下する。
【０１１２】
ひとたび添加が終了したら、加熱を０.５時間持続し、混合物をを室温に戻し、酢酸エチルで希釈する。次いで、水、硫酸水素カリウム溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、減圧下に蒸留を行う。
このようにして、２８.４gの所望の化合物を得る。
収率： ３９％(メチル ４-ヒドロキシベンゾエートを基準にして)
B.p.： １２６-１３２℃ (０.０３ mbar)
【０１１３】
Ｆ．メチル ２-ブチル-３-(４-メトキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
アルゴン下に、塩化第二鉄４５.６g (０.２８mol)をジクロロエタン２７０mlに溶解し、次いでジクロロエタン１８０mlに溶解したメチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート３２.５１g (０.１４mol)を、約１０℃で加える。ジクロロエタン１８０mlに溶解したアニソイルクロライド４８.２g (０.２８mol)を、引き続き１０〜１５℃の間で加える。混合物を室温に戻し、次いでこの温度で５時間撹拌する。反応混合物を氷/水混合物に注ぎ、次いで析出物をろ別する。
【０１１４】
ろ液を沈降により分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで結晶化により精製を行なう。
このようにして、４８.８４gの所望の化合物を得る。
収率： ９５％
M.p.： ７５-７８℃
【０１１５】
Ｇ．メチル ２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-(４-メトキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート４８.８４gおよび塩化アルミニウム５５gをトルエン５５０mlに溶解する。水浴中、６０℃で２時間加熱し、次いでトルエンを沈降により分離する。
残渣をテトラヒドロフランに溶解し、氷を加え、混合物を２時間撹拌する。沈降により分離して、水相を酢酸エチルで抽出する。３つの有機相を溜め、水、次いで飽和食塩水で洗浄する。次いで、ジイソプロピルエーテルからの結晶化により生成する。
このようにして、２６.４５gの所望の化合物を得る。
収率： ５６％
M.p.： １５２-１５３℃
【０１１６】
Ｈ．メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート２.１４g (６ mmol)、３-クロロ-１-(ジブチルアミノ)プロパン１.２５g (６ mmol)および炭酸カリウム１gをメチルエチルケトン３５mlに溶解する。混合物を２２時間還流させ、水での希釈を行い、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル ５/５)により精製する。
このようにして、遊離塩基の形態にある２.９５gの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトル： 標準
【０１１７】
実施例２
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
１.９５７g ofメチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレートおよびシュウ酸０.３３８g (１当量)をメタノールに溶解する。
蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、粉末にし、次いで蒸発させる。引き続き真空下で乾燥する。
このようにして、２.１３gの所望の化合物を得る。
収率： ９３％
M.p.： ８２-８４℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１１８】
上記(実施例１および実施例２)と同じ方法に従って次の化合物を調製した：
メチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレートハイドロクロライド (実施例３)。
M.p.： １８１-１８３℃ (ジエチルエーテル)
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１１９】
実施例４
シクロヘキシル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
クロロホルム６０ml中の２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸３.２５gおよびチオニルクロライド３mlの混合物を１時間還流させる。それを濃縮乾固し、次いでジエチルエーテル中への採取および濃縮の連続操作を行い、アシルクロライドを得、それを引き続き粗製の形態で用いる。次いで、シクロヘキサノール５０mlを加え、１００℃で２時間加熱する。冷却後、シクロヘキサノールを除去するために、真空下に蒸留する。不溶画分をシリカクロマトグラフに(溶出剤： クロロメタン/メタノール： ９８/２)付し、主要画分を炭酸ナトリウムの希溶液中に採取する。ジエチルエーテルで抽出、乾燥および濃縮を行い、遊離塩基の形態にある所望の物質を得ることを可能にし、それを無水エタノール中、シュウ酸を加えて塩化する。
このようにして、２.２０３gの所望の化合物を回収する。
収率： ５０.６％
M.p.： ９６℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２０】
実施例５
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-Ｎ-ヒドロキシ-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド オキサレート
Ａ．２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-Ｎ-ベンジルオキシ-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸２.４５g、ベンジルオキシアミン ハイドロクロライド０.８５５g (１.１当量)、ＢＯＰ２.３６g (１.１当量)およびトリエチルアミン２ml(約３当量)をジクロロメタン７０ml中で反応させる。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に採取する。次いで、抽出液を水、硫酸水素カリウム溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液、ｐＨが中性になるまで水、次いで飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、約３gの粗製の所望の化合物を得る。
【０１２１】
Ｂ．２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-Ｎ-ヒドロキシ-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド オキサレート
メタノール１００ml中の２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-Ｎ-ベンジルオキシ-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド３.２４gを、５％パラジウム炭素の存在下に、室温でおよび標準の圧力で水素添加する。珪藻土によるろ過および蒸発を行う。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９０/１０/０.５)により精製し、１.８２g (収率： ６６％)の塩基の形態にある所望の物質を得る。
このようにして得られた塩基１.５６５gを、その後シュウ酸０.２７０gのメタノール溶液に加える。蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで採取し、これを結晶化させる。
このようにして、不定形粉末の形態にある所望の化合物を得る。
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２２】
実施例６
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-[(２、２-ジメチルプロピル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート１６.７３g、ネオペンチルアミン１５.５２g (５当量)および炭酸カリウム１９.７gをジメチルスルホキサイド２００ml中に有する)。
【０１２３】
混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、残渣を水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。引き続き水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９５/５)により精製し、ヘプタンから結晶化させる。
このようにして、１０.６gの所望の化合物を得る。
収率： ６２.５％
M.p.： ６１-６３℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２４】
実施例７
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-Ｎ,Ｎ-ジエチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド オキサレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸２.２７gおよびチオニルクロライド２.５mlをクロロホルム５０ml中に加える。
混合物を１時間還流させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、蒸発を２回行なう。引き続き残渣をジクロロメタン５０mlに溶解し、ジクロロメタン１０mlに溶解したＮ,Ｎ-ジエチルアミン１.６１gを加える。
【０１２５】
蒸発させ、残渣を炭酸カリウム溶液中に採取し、次いでジエチルエーテルで抽出する。引き続き、水および飽和食塩水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９５/５)により精製し、１.６５g (収率： ６６％)の遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。
引き続き、このようにして得られた塩基１.６２gおよびシュウ酸０.２５９gをメタノールに溶解し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し結晶化させる。ろ過、ジエチルエーテルで洗浄および真空下での乾燥を行う。
このようにして、固体の形態にある１.５４gの所望の化合物を得る。
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２６】
実施例８
[２-(ジメチルアミノ)エタノール] ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
窒素雰囲気下に、２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸１.９３g (３.８ mmol)およびカルボニルジイミダゾール０.６１５gを、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０mlに混和させる。反応媒体を４０℃で１時間加熱し、次いで１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン０.５８３g、次に２-(ジメチルアミノ)エタノール０.６７８g (７.６０ mmol)を加える。混合物を４０℃で１８時間維持し、次いで濃縮乾固する。引き続き、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９０/１０)により精製し、塩基の形態にある１.４７gの所望の物質を生成させ、次いでその塩基をシュウ酸の無水エタノール溶液で処理する。
このようにして、不定形固体の形態にある１.１２２gの所望の化合物を回収する。
収率： ６６.８％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２７】
実施例９
メチル ３-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]プロパノエート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸２.５４g (５ mmol)、２-(メトキシカルボニル)エチルアミン ハイドロクロライド０.７６８g (５.５ mmol)、トリエチルアミン２.３ml (１６.５ mmol)およびＢＯＰ２.４３g (５.５ mmol)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１５mlを含むジクロロメタン５０ml中に加える。反応媒体を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出する。次いで、水、硫酸水素カリウム溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液、ｐＨが中性になるまで水、飽和食塩水で洗浄を行う。引き続きによる精製を行なうシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール １００/３)。
このようにして、２.１gの所望の化合物を得る。
収率： ７１％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２８】
実施例１０
３-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]プロピオン酸
メチル ３-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]プロパノエート２g ofおよび水酸化ナトリウム０.２７０g (２当量)を、ジオキサン５０ml、メタノール１０mlおよび水１０mlの混液に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、次いで残渣を水中に採取する。約５のｐＨが得られるまでの希塩酸を用いる酸性化、次いでジクロロメタンを用いる抽出および飽和食塩水を用いる洗浄を行う。引き続き、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール １００/７)による精製を行なう。
このようにして、不定形固体の形態にある１.５５gの所望の化合物を得る。
収率： ７９％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１２９】
実施例１１
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド
２-ブチル-３-[４-[３-ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-５-シアノ-１-ベンゾフラン３.５gを濃硫酸３５mlに混和する。
反応媒体を室温で２４時間撹拌し、次いで氷に注ぐ。冷却条件下での水酸化ナトリウムを用いた塩基性化およびジクロロメタンで抽出を行う。次いで、飽和食塩水で洗浄およびヘプタンからの結晶化による精製を行う。
このようにして、２.６８gの所望の化合物を得る。
収率： ７４％
M.p.： ９０-９２℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１３０】
実施例１２
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-５-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-１-ベンゾフラン
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-５-シアノ-１-ベンゾフラン３.２６gおよびアジ化トリブチルスズ４.５g (約２当量)をトルエン８０ml中に加える。混合物を９０時間還流し、溶媒を留去し、残渣をシリカクロマトグラフ(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９２/８)にかける。引き続き、ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
このようにして、３.０５gの所望の化合物を得る。
収率： ８６％
M.p.： １４５-１４７℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１３１】
実施例１３
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボヒドラジド
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸２.１６g (４.３ mmol)およびチオニルクロライド２.５mlをクロロホルム５０ml中に加える。混合物を１時間還流させ、蒸発させる。
残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶媒を留去する。これらの２つの操作を繰り返す。このようにして形成されたアシルクロライドをテトラヒドロフラン１５ml中に採取し、この溶液を９８％ヒドラジン水和物のテトラヒドロフラン(１５ml)溶液１mlに滴下する。反応媒体を室温で撹拌し、次いで蒸発させる。酢酸エチルで抽出および水洗を行う。引き続き、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ８５/５/０.２)による精製を行なう。
このようにして、１.１３gの所望の化合物を得る。
収率： ４１％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１３２】
実施例１４
５-(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-イル)-１,３,４-オキサジアゾール-２-(３Ｈ)-オン ハイドロクロライド
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボヒドラジド１.１３g ofをクロロホルム２０mlに溶解し、この溶液をホスゲン２.２gのクロロホルム(３０ml)の溶液に滴下する。混合物を６時間還流させる。混合物を室温に戻した後、まず初めに水で中性のｐＨが得られるまで、引き続き炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄を行う。
このようにして、０.５３５gの所望の化合物を、ジエチルエーテルからの結晶化後に得る。
収率： ４５％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１３３】
実施例１５
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド (Ｅ)-Ｏ-メチルオキシム オキサレート
Ａ．２-ブチル-５-ヒドロキシメチルベンゾフラン
ジエチルエーテル２０ml中のメチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート２.３２g (０.０１mol)を、ジエチルエーテル２０ml中の水素化アルミニウムリチウム０.４００gに滴下し、次いで混合物はエーテルの還流温度になる。
ひとたび添加が完了すると、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を氷/水混合物中で冷却し、１Ｎ塩酸を用いて加水分解し、沈降による分離を行う。ジエチルエーテルを用いる抽出ならびに水および飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、１.９２gの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
【０１３４】
Ｂ．２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド
ジクロロメタン５０ml中のオキサリルクロライド３.１７g (０.０２５mol)を-６０℃まで冷却し、次いでジクロロメタン２０ml中のジメチルスルホキサイド３.６７g (０.０５４mol)を加える。混合物を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタン５０ml中の２-ブチル-５-ヒドロキシメチル-１-ベンゾフラン３.４３g (１７ mmol)を加える。１５分間撹拌し、トリエチルアミン１５.７ml (０.１１３mol)を加え、混合物を室温に戻す。水を加え、沈降により分離を行う。ジクロロメタンで抽出する。次いで、中性のｐＨが得られるまで、水、硫酸水素カリウム溶液で、水、炭酸ナトリウム溶液、水で、最後に、飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、所望の化合物が得られ、それを粗製の形態で用いる。
【０１３５】
Ｃ．２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド (Ｅ)-Ｏ-メチルオキシム
２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド２.０７g、メトキシアミン ハイドロクロライド１.３８gおよびピリジン１.５７gをメタノール２５mlに加える。混合物を室温で１.５時間撹拌し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。水、硫酸水素カリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄を行う。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン １/１)による精製を行なう。
このようにして、１.９６gの所望の化合物を得る。
収率： ８３％
【０１３６】
Ｄ．２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド (Ｅ)-Ｏ-メチルオキシム
アルゴン下に、塩化第二鉄６.９４g (２当量)をジクロロエタン４０ml中に加える。次いで、ジクロロエタン２５mlに溶解した２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド (Ｅ)-Ｏ-メチルオキシム４.９１g (２１ mmol)を、+１０℃ぐらいで加え、次いでジクロロメタン２５ml中の１-クロロカルボニル-４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゼン１１.８９g (２当量)を、+１０〜+１５℃の間で加える。混合物を室温に戻し、次いで室温で５時間撹拌する。次いで、それを氷/水混合物に注ぎ、析出物をろ取し、ろ液を沈降により分離する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、所望の化合物、すなわち、２.７４gの(Ｅ)異性体(収率： ２７.５％)および２.０５gの(Ｚ)異性体を得る。
M.p.： ７８-８１℃
【０１３７】
Ｅ．２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド (Ｅ)-Ｏ-メチルオキシム オキサレート
２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボアルデヒド (Ｅ)-Ｏ-メチルオキシム２.３g (５ mmol)、ジブチルアミン１.２８g (２当量)、炭酸カリウム１.３８g (２当量)およびヨウ化ナトリウム０.７５g (１当量)をアセトニトリル２５mlに加える。混合物を４時間還流させ、蒸発させる。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄を行う。引き続き、シリカクロマトグラフィー(溶出剤： １００/２.５ジクロロメタン/メタノール) による精製を行い、２.２４g (収率： ８８％)の塩基の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基２.０gおよびシュウ酸０.３６１gをメタノールに加え、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、結晶化させる。
このようにして、２.２５gの所望の化合物を得る。
収率： ９２％
M.p.： ９７-９９℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１３８】
実施例１６
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-５-ヒドロキシメチル-１-ベンゾフラン オキサレート
Ａ．メチル ２-ブチル-３-[２-(４-ヒドロキシフェニル)-１,３-ジオキソラン-２-イル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
ベンゼン２５０ml中のメチル ２-ブチル-３-(４-(エチレングリコールヒドロキシ)ベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート４.９３g (１４ mmol)、p-トルエンスルホン酸２.１７ gおよび０.５００gの混合物を還流させる。ジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄を行う。乾燥および蒸発を行う。
【０１３９】
Ｂ．２-ブチル-５-ヒドロキシメチル-３-[２-(４-ヒドロキシフェニル)-１,３-ジオキソラン-２-イル]-１-ベンゾフラン
テトラヒドロフラン５０mlに溶解した上記の工程で得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン５０ml中の水素化アルミニウムリチウム１.４gに滴下する。
混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ=３が得られるまでの塩酸の希溶液を用いて加水分解し、沈降による分離を行う。ジエチルエーテルを用いる抽出次いで水および飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、所望の化合物を得、それを粗製の形態で用いる。しかしながら、この化合物はシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール １００/２.５)により精製することができる。
M.p.： １００-１０１℃
【０１４０】
Ｃ．２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-５-ヒドロキシメチル-１-ベンゾフラン
水１０mlを含むアセトン１００ml中の上記の工程で得られた粗生成物およびピリジンｐ-トルエンスルホネート０.８gにより形成された溶液を３時間還流させる。蒸発させ、残渣をジエチルエーテル/水混液中に採取する。得られた析出物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、所望の物質の１番目の収量を得る。
有機相を沈降により分離し、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄を行う。
乾燥および蒸発を行い、残渣をジエチルエーテルで採取し、ろ過を行い、所望の物質の２番目の収量を得る。
このようにして、３.３７gの所望の化合物を、ジエチルエーテルから結晶化後に得る。
収率： ７４％
M.p.： １８０-１８２℃
【０１４１】
Ｄ．２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-５-ヒドロキシメチル-１-ベンゾフラン オキサレート
２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-５-ヒドロキシメチル-１-ベンゾフラン１.６８g、１-クロロ-３-(ジブチルアミノ)プロパン１.１８gおよび炭酸カリウム０.９６０gをメチルエチルケトン７０ml中に溶解する。混合物を６時間還流させ、水を加え、沈降により分離を行う。酢酸エチルで抽出および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９５/５)による精製を行い、遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。
このようにして得られた塩基２.５０gを、引き続きメタノール中のシュウ酸０.４５５gと混合し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。結晶化させ、ろ過およびジエチルエーテルで洗浄を行う。
このようにして、２.５７gの所望の化合物を得る。
収率： ８５.５％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１４２】
実施例１７
２-ブチル-３-[４-[３-(シス-３,５-ジエチル-１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル-５-(３-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル]-１-ベンゾフラン
Ａ．２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-５-(３-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-１-ベンゾフラン
アセトアミドオキシム１.０１８g、水素化ナトリウム０.６６０g、モレキュラーシーブ６gおよびテトラヒドロフラン６０mlを、アルゴン下に、三つ口丸底フラスコに入れる。６０℃で１時間加熱を行い、テトラヒドロフラン５０mlに溶解したメチル ２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート４.０３gを加え、混合物を３時間還流させる。混合物を水で希釈し、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、結晶化した形態で３.４gの所望の化合物を得る。
収率： ７９％
M.p.： １８０-１８２℃
【０１４３】
Ｂ．２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-５-(３-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)-１-ベンゾフラン
上記の工程で得られた化合物４.２６g (０.０１１３mol)、１,３-ジブロモプロパン１１.４４g (５当量)および炭酸カリウム１.８８g (１.２当量)をメチルエチルケトン１００ml中に混和する。混合物を３時間還流させ、蒸発させる。残渣を水中に採取し、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄を行い、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール １００/３)により精製する。
このようにして、３.５８gの所望の化合物を得る。
収率： ６４％
M.p.： ８５-８７℃
【０１４４】
Ｃ．２-ブチル-３-[４-[３-(シス-３,５-ジエチル-１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル-５-(３-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル]-１-ベンゾフラン
上記の工程で得られた化合物３.４g、シス-３,５-ジエチルピペリジン ハイドロクロライド１.２１g (１.１当量)、ヨウ化ナトリウム１.０３g (１当量)および炭酸カリウム２.８３g (３当量)をアセトニトリル１００ml中に加える。混合物を６時間還流させ、水で希釈し、沈降により分離する。酢酸エチルで抽出および飽和食塩水で洗浄を行う。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール １００/２.５および２０％アンモニア水：２滴)による精製を行なう。
このようにして、２.５５gの所望の化合物を得る。
収率： ６７％
M.p.： ８１-８３℃ (ヘプタンから再結晶化後)
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１４５】
実施例１８
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(シス-３,５-ジメチル-１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレートハイドロクロライド
Ａ．イソプロピル ３-メトキシ-４-トリフルオロメタンスルホニロキシベンゾエート
イソプロピル ３-メトキシ-４-ヒドロキシベンゾエート２.１g (０.０１mol)およびピリジン０.３g (１.１当量)をジクロロメタン２０ml中に加える。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸３.１g (１.１当量)のジクロロメタン(１０ml)の溶液を０℃〜５℃の間で滴下し、混合物を室温に戻し、この温度で０.５時間撹拌し、蒸発させる。酢酸エチルで抽出および水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水そして最後に、飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、３.２２gの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
【０１４６】
Ｂ．イソプロピル ３-メトキシ-４-(１-ヘキシン-１-イル)ベンゾエート
上記の工程で得られた化合物３.１８g (９.３ mmol)、１-ヘキシン１.５２g (２当量)、トリエチルアミン６.５ml (約５当量)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム０.３２５g (０.０５当量)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２５ml中に加える。混合物を９０℃で２時間加熱し、水で希釈し、希塩酸を加える。ジエチルエーテルを用いる抽出ならびに水および飽和食塩水で洗浄を行う。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン １/１)による精製を行なう。
このようにして、１.３５gの所望の化合物を得る。
収率： ５３％
【０１４７】
Ｃ．２-ブチル-１-ベンゾフラン-６-カルボン酸
上記の工程で得られた化合物９.６２g (３５ mmol)をジクロロメタン２００ml中に加え、混合物を約-７０℃まで冷却し、次いで三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液７０ml (２当量)を加える。混合物を室温に戻し、室温で１時間撹拌する。それを氷/水混合物を用いて冷却し、加水分解する。ジクロロメタンで抽出ならびに水および飽和食塩水で洗浄を行う。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール １００/３)による精製を行なう。
このようにして、２.５gの所望の化合物を得る。
収率： ３２.７％
M.p.： １０２-１０４℃
【０１４８】
Ｄ．メチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート
上記の工程で得られた化合物２.５gをメタノール８０ml中に加え、濃硫酸１mlを加える。混合物を６時間還流させ、蒸発させる。ジエチルエーテルを用いる抽出ならびに水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、２.６０gの所望の化合物を得る。
収率： ９８％
【０１４９】
Ｅ．メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート
上記の工程で得られた化合物２.６０g (１１ mmol)および４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイルクロライド４.５８g (１.５当量をジクロロメタン１５０ml中に加える。次いで、ジクロロメタン５０ml中の塩化スズ２.２mlを１５〜２０℃の温度で加え、混合物を室温で７２時間撹拌し、氷/水混合物に注ぎ、ろ過し、蒸発させる。酢酸エチルで抽出ならびに炭酸ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄を行う。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル １００/２)により精製する。
このようにして、３.９５gの所望の化合物を得る。
収率： ７６％
【０１５０】
Ｆ．メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(シス-３,５-ジメチル-１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレートハイドロクロライド
上記の工程で得られた化合物３.９g (８.２ mmol)、シス-３,５-ジエチルピペリジン ハイドロクロライド１.３６g (１.１当量)、ヨウ化ナトリウム１.２５g (１当量)および炭酸カリウム３.４２g (３当量)を、アセトニトリル１００ml中に加える。混合物を３時間還流させ、水中に希釈し、沈降により分離する。酢酸エチルで抽出する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア １００/３/０.１)により精製し、３.３６g (収率： ８１％)の塩基の形態にある所望の化合物(ＮＭＲスペクトル： 標準)を得る。
【０１５１】
次いで、このようにして得られた塩基３.３０gをジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加える。ろ過、次いでジエチルエーテルで洗浄を行う。引き続きジエチルエーテルから結晶化により精製する。
このようにして、２.７４gの所望の化合物を得る。
収率： ７７％
M.p.： １６９-１７１℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
上記と同じプロトコールに従って次の化合物を製造した：
メチル ２-ブチル-３-[４-(１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレートハイドロクロライド (実施例１９)
M.p.： １７６-１７８℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１５２】
実施例２０
メチル ２-ブチル-３-(４-[２-[メチル(４-ニトロフェネチル)アミノ]エトキシ]ベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート４.３g (９.３６ mmol)をアセトニトリル５０ml中に加え、次いでＮ-メチル-Ｎ-(４-ニトロフェニル)エチルアミン１.７g (９.３６ mmol)、ヨウ化ナトリウム１.４g (９.３６ mmol)および炭酸カリウム２.５８g (１８.７ mmol)を加える。
混合物を１８時間還流させ、濃縮乾固し、酢酸エチルで抽出する。水および飽和食塩水で洗浄を行い、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９９/１次いで９７/３)による精製を行なう。
このようにして、５.０gの所望の化合物を得る。
収率： ９５.６％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１５３】
実施例２１
メチル ３-(４-[２-[(４-アミノフェネチル)(メチル)アミノ]エトキシ]ベンゾイル)-２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
上記の実施例で得られた化合物５.０gを無水エタノール１００ml中に加え、触媒量のラネーニッケルを加える。
引き続き標準圧力下および室温で水素添加を行う。もはや反応が進行しないときに、珪藻土でろ過および無水エタノールですすぎを実施する。濃縮、次にシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９７/３次いで９５/５)による精製を行う。
このようにして、３.５７gの所望の化合物を得る。
収率： ７５.５％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１５４】
実施例２２
メチル ２-ブチル-３-[４-[２-(メチル[４-[(メチルスルホニル)アミノ]フェネチル]アミノ)エトキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
上記の工程で得られた化合物３.５７g (６.７５ mmol)および無水メタンスルホン酸２.５９g (１４.９ mmol)をジクロロメタン２００ml中に加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固する。残渣を２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で採取し、酢酸エチルで抽出する。水および食塩水で洗浄、次にシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９７/３次いで５０/５０そして最後にメタノール単一)による精製を行う。
このようにして、２.９２８gの所望の化合物を得る。
収率： ７１.５％
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１５５】
実施例２３
メチル ３-(５-シアノ-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-２-イル)プロパノエート オキサレート
Ａ．３-ヨウ化-４-ヒドロキシベンゾニトリル
４-ヒドロキシベンゾニトリル１１.９g (０.１mol)をメタノール２５０ml中に溶解し、２０％アンモニア水２５０mlを加える。次いで、ヨウ素３１.７５gのメタノール(２５０ml)溶液を、反応の爆発的な性質によって注意しながら滴下する。滴下後、混合物を室温で２時間撹拌する。メタノールを留去し、水中に希釈を行い、塩酸で酸性化を実施してｐＨ = ２〜３を得る。酢酸エチルで抽出および水、チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄を引き続き行う。
このようにして、２４.７３gの所望の化合物を得る。
M.p.： １４４-１４６℃
以下の化合物を上記と同じ方法を用いて製造した：
イソプロピル ３-ヨウ化-４-ヒドロキシベンゾエート。
【０１５６】
Ｂ．メチル ３-(５-シアノ-１-ベンゾフラン-２-イル)プロパノエート
上記の工程で得られた化合物１９.３８g (７９ mmol)、メチル ４-ペンタノエート９.８１g (１.１当量)、ヨウ化銅０.７５０g (０.０５当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２.７７gおよびテトラメチルグアニジン１００ml (１０当量)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１２５ml中に加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、水１０００mlで希釈し、酢酸エチル６００mlで抽出する。水、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル １００/１)による精製を行なう。
このようにして、９.９３gの所望の化合物を得る。
収率： ５９％
M.p.： ９１-９２℃
上記と同じ方法に従って次の化合物を得る：
メチル ３-(５-イソプロポキシカルボニル-１-ベンゾフラン-２-イル)プロパノエート。
M.p.： ６２-６４℃
【０１５７】
Ｃ．メチル ３-[５-シアノ-３-(４-メトキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-２-イル]プロパノエート
ジクロロエタン５０ml中の上記の工程で得られた化合物９.９１gを、アルゴン下に維持した塩化第二鉄１１.４６g (１.５当量)のジクロロエタン(８０ml)溶液に+１０℃ぐらいで加え、次いでジクロロエタン５０ml中のアニソイルクロライド１２.０３g (１.５当量)を、+１０〜+１５℃の温度で加え、混合物を室温に戻し、次いでこの温度で５時間撹拌する。それを氷/水混合物に注ぎ、析出物をろ別し、ろ液を沈降により分離する。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を洗浄し、その有機相をシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル １００/２)により精製する。
このようにして、１０.７８gの所望の化合物を得る。
収率： ６４％
M.p.： ９５-９８℃
【０１５８】
Ｄ．メチル ３-[５-シアノ-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン-２-イル]プロパノエート
上記の工程で得られた化合物９.７３gおよび塩化アルミニウム１０.８gをトルエン３５０ml中に加える。混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで沈降により分離する。残渣をテトラヒドロフラン中に採取し、氷を徐々に加える。沈降により分離を行い、水相を酢酸エチルで抽出し、３つの有機相を溜める。水洗、次にシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル ９５/５次いで９０/１０)による精製を行う。
このようにして、５.５７gの所望の化合物を得る。
収率： ９５％
M.p.： １５６-１５８℃
【０１５９】
Ｅ．メチル ３-(５-シアノ-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-２-イル)プロパノエート オキサレート
上記の工程で得られた化合物４.５４g (１３ mmol)、３-クロロ-１-(ジブチルアミノ)プロパン２.９５g (１.１当量)および炭酸カリウム２.１６g (１.２当量)をメチルエチルケトン７０ml中に加える。混合物を６時間還流させ、次いで水で希釈および酢酸エチルで抽出を行う。飽和食塩水で洗浄、次にシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ヘプタン/酢酸エチル ５/５、ジクロロメタン/メタノール ９５/３次いで ９０/１０)による精製を行い、６.６５ gの遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。この塩基の試料２.３２g取りメタノールに加える。そこへシュウ酸０.４１６gを加え、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し蒸発させる。引き続きジエチルエーテルから結晶化により精製を行なう。
【０１６０】
このようにして、２.４gの所望の化合物を得る。
収率： ８７％
M.p.： ７６-７９℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
上記と同じ方法に従って以下の物質を得るが、シュウ酸の代わりに塩酸を用いる：
メチル ３-(４-[３-[シス-３,５-ジエチルピペリジニル]プロポキシ]ベンゾイル)-２-(３-メトキシ-３-オキソプロピル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレートハイドロクロライド (実施例２４)。
収率： ８１％
M.p.： １６６-１６９℃ (ジエチルエーテルから結晶化後)
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１６１】
実施例２５
２-ブチル-５-シアノ-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン オキサレート
Ａ．２-メトキシ-５-シアノベンズアルデヒド
酸素を除去したＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２４０ml中の２-メトキシ-５-ブロモベンズアルデヒド４０.６３g、シアン化亜鉛１３.３５gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８.７gの混合物を、アルゴン下に３時間加熱する。混合物を室温に戻し、トルエン６００mlで抽出する。引き続き２Ｎアンモニア水６００mlで２回、次いで飽和食塩水で洗浄する。次いで、ジイソプロピルエーテルから結晶化による精製を行う。
このようにして、３０.２gの所望の化合物を得る。
収率： ９９％
M.p.： １１５-１１８℃
【０１６２】
Ｂ．２-ヒドロキシ-５-シアノベンズアルデヒド
上記の工程で得られた化合物３１.０８gおよびリチウムクロライド２４.５２をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５００ml中に加える。混合物を２時間還流させ、溶媒を留去する。残渣を硫酸水素カリウム溶液中に採取し、酢酸エチルで抽出する。次いで、水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、２４.５gの所望の化合物を得る。
収率： ８６％
【０１６３】
Ｃ．メチル ２-(２-ホルミル-４-シアノフェノキシ)ヘキサノエート
上記の工程で得られた化合物２４.５g、メチル ２-ブロモヘキサノエート４７.５２gおよび炭酸カリウム２８.８gをＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４００ml中に入れる。混合物を約８０℃で１.５時間加熱し、溶媒を留去する。残渣を硫酸水素カリウム溶液中に採取し、酢酸エチルで抽出する。次いで、水および飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、５３.６gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
M.p.： ７７-７９℃
【０１６４】
Ｄ．２-(２-ホルミル-４-シアノフェノキシ)ヘキサン酸
上記の工程で得られた粗製化合物５３.６gおよび水酸化ナトリウム８.６gを、ジオキサン２００mlおよび水１６０mlを含むメタノール３２０ml中に加える。混合物を室温で１.５時間撹拌し、蒸発させる。残渣を、濃塩酸を含む水中に採取し、酢酸エチル抽出する。次いで水および飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、５２.１gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【０１６５】
Ｅ．２-ブチル-５-シアノ-１-ベンゾフラン
ベンゼンスルホニルクロライド４７.６６gをトルエン１００ml中に加え、トルエン５０ml中のトリエチルアミン６８.２３gを加える。混合物８０℃に加熱し、次いでトルエン４００mlに溶解した上記の工程で得られた化合物５２.１gを９０℃以下の温度で滴下する。添加が終了するとすぐに、過熱を０.５時間続け、次いで混合物を室温に戻す。水洗し、水相をトルエンで抽出する。溜めた有機相を再び２Ｎ水酸化ナトリウム１００mlで洗浄し、沈降により分離する。トルエンで抽出し、で洗浄水、硫酸水素カリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄を行う。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、１９.９４gの所望の化合物を得る。
５工程の全収率： ５３％
【０１６６】
Ｆ．２-ブチル-５-シアノ-３-(４-メトキシベンゾイル)-１-ベンゾフラン
塩化第二鉄３２.４３g (２当量)を、アルゴン下にジクロロエタン２００ml中に加える。次いで、上記の工程で得られた化合物１９.９２gを１０℃ぐらいで加え、ジクロロエタン２００mlに溶解したアニソイルクロライド３４.３６g (２当量)を+１０〜+１５℃の間の温度で加える。混合物を室温に戻し、この温度で１６時間撹拌する。それを氷/水混合物に注ぎ、焼結ガラスでろ過を行う。ろ液を沈降により分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を一緒にする。炭酸水素ナトリウムの希溶液、水および飽和食塩水で洗浄を行い。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、２４.８７gの所望の化合物を得る。
収率： ７４.５％
【０１６７】
Ｇ．２-ブチル-５-シアノ-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)-１-ベンゾフラ
ン
上記の工程で得られた化合物１６.２７gおよび塩化アルミニウム１９.９gをトルエン２００ml中に加える。混合物を６０℃で２時間加熱し、トルエンを沈降により分離する。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、水/氷混合物を加える。混合物を１時間撹拌し、沈降により分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。次いで、３つの有機相を一緒にして水および食塩水で洗浄する。引き続きヘプタンから結晶化により精製を行う。
このようにして、１４.０５gの所望の化合物を得る。
収率： ９０％
M.p.： １５２-１５３℃
【０１６８】
Ｈ．２-ブチル-５-シアノ-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン
上記の工程で得られた化合物２.０２g、３-クロロ-１-(ジブチルアミノ)プロパン１.４５gおよび炭酸カリウム１.０６をメチルエチルケトン３０ml中に加える。混合物を６時間還流させ、水を加える。混合物を沈降により分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。溜めた水相を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。引き続きアルミナクロマトグラフィー(溶出剤： ９５/５ ヘプタン/酢酸エチル)により精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物 (２.２５ g；収率： ７２％)を得る。次いで、この塩基化合物１.８６gおよびメタノールに溶解したシュウ酸０.３４３gを混合する。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルを加える。混合物を数時間撹拌し、ろ過およびジエチルエーテルで洗浄を行う。次いで、結晶化させる。
このようにして、２.１１gの所望の化合物のオキサレートを得る。
収率： ９６％
M.p.： ８５-８７℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１６９】
実施例２６
メチル ３-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ネオペンチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]プロパノエート
Ａ．メチル ２-ブチル-３-[４-[３-[(Ｎ-ネオペンチル-Ｎ-terｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ネオペンチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-５-メトキシカルボニルベンゾフラン８.５７g (１８ mmol)および無水terｔ-ブトキシカルボン酸４.２９g (１.１当量)をクロロホルム１００ml中に加える。混合物を３時間還流させ、次いで蒸発させる。
このようにして、所望の物質を粗製の形態で得た。
【０１７０】
Ｂ．２-ブチル-３-[４-[３-[(Ｎ-ネオペンチル-Ｎ-terｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸
上記の工程で得られた粗生成物をメタノール４０mlおよび水４０mlを含むジオキサン２００mlに溶解する。水酸化ナトリウム１.４５g (約２当量)を加え、次いで混合物を室温で４８時間撹拌する。蒸発させ、残渣を水中に採取し、硫酸水素カリウム溶液を用いて酸性化する。酢酸エチルで抽出および水および飽和食塩水で洗浄を行う。
このようにして、１１.２３gの所望の物質を粗製の形態で得る。
収率： １００％
【０１７１】
Ｃ．メチル ３-[[(２-ブチル-３-[４-[３-[(Ｎ-ネオペンチル-Ｎ-terｔ-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]プロパノエート
上記の工程で得られた粗生成物７.４８g、メチル ３-アミノプロパノエート ハイドロクロライド２g (１.１当量)、トリエチルアミン４.５gおよびＢＯＰ６.３２g (１.１当量)をジクロロメタン１５０ml中に加える。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発させる。酢酸エチルで抽出および水、硫酸水素カリウム溶液、水、炭酸ナトリウム溶液、水そして最後に飽和食塩水で洗浄を行う。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル ８５/１５)による精製を行なう。
このようにして、６.２gの所望の物質を粗製の形態で得る。
３工程の全収率： ７９.５％
【０１７２】
Ｄ．メチル ３-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ネオペンチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]プロパノエート
上記の工程で得られた生成物６.１５gをジクロロメタン５０mlに溶解する。溶液を氷/水浴を用いて冷却し、トリフルオロ酢酸５０mlを加える。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。もう２回蒸発させる。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 １００/５/０.２)により精製する。
このようにして、４.５gの所望の化合物を得る。
収率： ７８％
【０１７３】
実施例２７
メチル ２-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]ベンゾエート オキサレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸６.２８g (０.０１２mol)をクロロホルム１５０ml中に溶解する。次いで、チオニルクロライド６ｍを加え、混合物を３時間還流させる。蒸発させ、次いで残渣をジエチルエーテル中に３回採取する。このようにして得られた粗製のアシルクロライドを、引き続きジクロロメタン１３０ml中に加え、２-メトキシカルボニルアニリン９g (０.０６mol)を加える。反応媒体を室温で１２時間維持し、蒸発させる。酢酸エチルで抽出および炭酸カリウムの希溶液、水および食塩水で洗浄を行う。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９６/４)により精製する、５.２６gの塩基の形態にある所望の物質(収率： ６８％)を得る。次いで、このようにして得られた塩基物質２g (３.１ mmol)を無水エタノール１５mlに溶解し、シュウ酸０.２８１g (３.１ mmol)を無水エタノール１０mlに溶解する。２つの溶液を混合し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、結晶化させる。形成された析出物をろ取し、乾燥する。
このようにして、１.９gの所望の化合物を得る。
収率： ８４％
M.p.： ８９℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１７４】
実施例２８
２-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル)カルボニル]アミノ]安息香酸 ハイドロクロライド
メチル ２-[[(２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-イル]カルボニル]アミノ]ベンゾエート オキサレート３.２６g (５.１ mmol)をジオキサン２０ml中に溶解する。
メタノール４mlを含む水４ml中の水酸化ナトリウム０.４０７g (１０ mmol)を加える。次いで、媒体を室温で４時間放置し、次いでろ過する。酢酸エチルで抽出、次いで水、１Ｎ塩酸溶液、水および食塩水で洗浄を行う。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９６/４)による精製を行なう。
このようにして、所望の物質２.０６を得る。
収率： ６１％
M.p.： １０９℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１７５】
実施例２９
イソプロピル ２-ブチル-３-(４-[３-[シス-３,５-ジエチルピペリジニル]プロポキシ]ベンジル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
イソプロピル ２-ブチル-３-(４-[３-[シス-３,５-ジエチルピペリジニル]プロポキシ]ベンゾイル)-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート３.１９g (４.８９ mmol)をイソプロパノール５０ml中に加え、次いでスプーン１杯の１０％パラジウム炭素および濃塩酸数滴を連続的に加える。引き続き、標準圧力下に４５℃で４８時間水素添加する。混合物を珪藻土にひっくり返し乾かし、生成物をイソプロパノールですすぎ、ろ過し、濃縮する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール)により精製して、１.５３３g (収率： ４９.１％)の塩基の形態にある所望の化合物を得る。
このようにして得られた塩基化合物１.３２g (２.４１ mmol)を、それらの溶解を確実にする最小限の量のエタノール中に加え、シュウ酸０.２１７g (２.４１ mmol)を加える。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ過し、乾燥する。次いで、結晶化による精製を行う。
このようにして、１.２０３gの所望の化合物を得る。
収率： ７８.３％
M.p.： １４８-１４９℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１７６】
実施例３０
メチル ２-ブチル-３-[４-(シス-３,５-ジメチル-１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレートハイドロクロライド
Ａ)  メチル ２-ヒドロキシ-３-メトキシベンゾエート
２-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸２５.５g (０.１５２mol)を、硫酸１mlを含むメタノール２５０ml中に加える。混合物を４日間還流させ、濃縮乾固し、次いで酢酸エチルで抽出する。次いで、水、１０％炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄を行う。
このようにして、２５.２gの所望の化合物を得る。
収率： ９１.２％
M.p.： ６８-６９℃
【０１７７】
Ｂ)  メチル ２-トリフルオロメタンスルホニロキシ-３-メトキシベンゾエート
上記の工程で得られた化合物２５g (０.１３７mol)をジクロロメタン２００ml中に加え、ピリジン１１.９３g (０.１５１mol)を加える。次いで、ジクロロメタン２００ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸４２.６g (０.１５１mol)の混合物を０℃〜５℃の温度で加える、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、
水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの希溶液、水および食塩水で洗浄を行う。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン ５/５)により精製する。
このようにして、１９.３６gの所望の化合物を得る。
収率： ５４.９％
【０１７８】
Ｃ)  メチル ２-(１-ヘキシニル)-３-メトキシベンゾエート
上記の工程で得られた化合物１９.２６g (７４.９ mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２００ml中に加え、次いで１２.３g (１６.８５ ml；１４９.７ mmol)、トリエチルアミン３７.９４g (５２.２ ml；３７５ mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２.６２g (３.７４ mmol)を加える。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、希塩酸、水および食塩水で洗浄を行う。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤： ５/５ジクロロメタン/ヘプタン 次いでジクロロメタン)により精製する。
このようにして、６.１gの所望の化合物を得る。
収率： ３３.１％
【０１７９】
Ｄ)  メチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート
上記の工程で得られた化合物５.４５g (２２.１ mmol)をジクロロメタン１００ml中に加える。次いで、三臭化臭素の1モルジクロロメタン溶液４４.５ml を約-５℃の温度で加え、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水を注意して加え、その間温度を３０℃以下に維持する。混合物を引き続きジクロロメタンで抽出し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、２ gの所望の化合物を得る。
収率： ３９％
【０１８０】
Ｅ)  メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート
上記の工程で得られた化合物４g (１７.２ mmol)をジクロロエタン５０ml中に加え、４-(３-ブロモプロポキシ)ベンゾイルクロライド７.２g (２５.８ mmol)を加える。次いで、四塩化スズ３.４４ml (２５.８ mmol)を１５°〜２０℃の間で加える。混合物を１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈する。この混合物を水および食塩水で洗浄し、濃縮し、生成物を酢酸エチルで採取する。次いで、数回炭酸水素ナトリウムの希溶液、水、次いで食塩水で洗浄を行う。生成物を乾燥し、濃縮する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、５.６６gの所望の化合物を得る。
収率： ６９.５％
【０１８１】
Ｆ)  メチル ２-ブチル-３-[４-(シス-３,５-ジメチル-１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレートハイドロクロライド
上記の工程で得られた化合物２.８g (５.９ mmol)をアセトニトリル１００ml中に加え、次いでシス-３,５-ジエチルピペリジン ハイドロクロライド０.９７９g (１.１当量)、ヨウ化ナトリウム０.８９９g (１当量)および炭酸カリウム２.４６g (３当量)を加える。混合物を２時間還流させ、次いで酢酸エチルで希釈する。水および食塩水で洗浄を行い、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９８/２/０.１)による精製を行なう、２.１３７g (収率： ７１.６％)の遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。
【０１８２】
次いで、この塩基化合物２.１１７gを最小限の量のジエチルエーテルに溶解し、次いで塩化水素を含み、ハイドロクロライドの完全な析出をもたらすのに必要な量のジエチルエーテルを加える。形成されたハイドロクロライドをろ過し、次いで乾燥する。
このようにして、所望の化合物２.０７８を得る。
収率： ９１.５６％
M.p.： １３５-１３６℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-(１-ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート オキサレート (実施例３１)を上記と同じ方法を用いて製造した。
M.p.： １６０℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１８３】
実施例３２
３-(５-シアノ-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-２-イル)プロピオン酸 ハイドロクロライド
の混合物メチル ３-(５-シアノ-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-２-イル)プロパノエート３.５５gおよび酸化トリブチルスズ４.０８g (１当量)を１００℃で２.５時間加熱する。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮し、３.１７g (収率： ９１.５％)の塩基の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、この塩基物質３.１gを酢酸エチルに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液を、わずかに酸性のｐＨが得られるまで加え、酢酸エチルから結晶化させる。生成物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下に乾燥する。
このようにして、２.３５gの所望の化合物を得る。
収率： ７０.５％
M.p.： １６５-１６８℃ (酢酸エチル)
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１８４】
実施例１５４
(２-ブチル-３-(２-[４-(２-ジブチルアミノエトキシ)フェニル]-１,３-ジオキソラン-２-イル)ベンゾフラン-５-イル)メタノール オキサレート
Ａ．メチル ３-(２-[４-(２-ブロモエトキシ)フェニル]-１,３-ジオキソラン-２-イル)-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ３-[４-(２-ブロモエトキシ)ベンゾイル]-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボキシレート１０.０g (０.０２２mol)、エチレングリコール３.３９g (０.０５５mol)、para-トルエンスルホン酸(pＴsＡ)８９０ mgおよびベンゼン１００mlを、ディーン−スターク装置を用いて生じた水を除去しながら３日間還流させる。混合物を蒸発乾固し、残渣を、ＤＣＭ(ジクロロメタン)次いでＤＣＭ/酢酸エチル(９９/１)混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにかける。５gの純粋な所望の化合物をこのようにして単離する。
【０１８５】
Ｂ．(３-(２-[４-(２-ブロモエトキシ)フェニル]-１,３-ジオキソラン-２-イル)-２-ブチルベンゾフラン-５-イル)メタノール
上記の工程Ａで得られた化合物４.８７g (０.０９７mol)を、アルゴン下に無水ＴＨＦ２０mlに溶解し、混合物-７０℃に冷却し、次いでこの温度で水素化ジイソブチルアルミニウム(ＤＩＢＡＬ)のトルエン溶液３２mlを加える。添加終了後、混合物を-７０℃でさらに１時間撹拌する。次いで、メタノール１mlを-７０℃で加え、次いでもはやガスが放出されないとき、水を加える。セライトでろ過する。ゲルとセライトを酢酸エチルで３回洗浄する。有機相を沈降により分離し、次いで水相を酢酸エチルで抽出する。溜めた有機相を水およびＮaＣｌ溶液で洗浄する。Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ/酢酸エチル ９２/８)により精製する。
このようにして、全３.２５ gの所望の化合物を得る。
【０１８６】
Ｃ．(２-ブチル-３-(２-[４-(２-ジブチルアミノエトキシ)フェニル]-１,３-ジオキソラン-２-イル)ベンゾフラン-５-イル)メタノール
上記の工程で得られた化合物３.２５g、ジブチルアミン２.６４g、ヨウ化ナトリウム１.０２g、炭酸カリウム２.８３gおよびアセトニトリル５０mlを混合し、混合物を３時間還流する。それを蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで採取し、水およびＮaＣｌ溶液で洗浄する。Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ/メタノール ９５/５)により精製する。
このようにして、１.８４ gの所望の化合物を得る。
【０１８７】
Ｄ．２-ブチル-３-(２-[４-(２-ジブチルアミノエトキシ)フェニル]-１,３-ジオキソラン-２-イル)ベンゾフラン-５-イル)メタノール オキサレート
上記の工程Ｃで得られた化合物１.８４gおよびメタノール２０ml中のシュウ酸３１３ mgを混合する。混合物を蒸発させる。エーテル中で粉砕後、粉末を焼結ガラスでろ過する。真空下に乾燥する。
このようにして、１.７ gの所望の化合物を得る。
ＮＭＲスペクトル： 標準；以下を参照
【０１８８】
実施例１５５
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ-２-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
Ａ．イソプロピル ２-ブチル-３-(４-オキシラニルメトキシベンゾイル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート
の混合物イソプロピル ２-ブチル-３-(４-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート３.１５g、イソプロパノール２５ml、エピブロモヒドリン１５mlおよびＮaＯＨ３６５ mg (１.１当量)を１時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣を水で採取し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を水、次いで飽和ＮaＣｌ溶液で洗浄する。Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、生成物を濃縮する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤： 酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、３.１５ gの所望の化合物を得る。
【０１８９】
Ｂ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ-２-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
上記の工程Ａで得られた化合物３.１５g、ジブチルアミン３.１５gおよびアセトニトリル２０mlを混合し、混合物を１６時間還流させる。溶媒を除去し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：酢酸エチル/ジクロロメタン次いでメタノール/ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、３.６ gの所望の化合物を得る。
【０１９０】
Ｃ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ-２-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
上記の工程Ｂで得られた化合物３.６gおよびメタノール中のシュウ酸５８５ mgを混合する。混合物を蒸発させる。エーテル中で粉砕後に、粉末を焼結ガラスでろ過する。真空下に乾燥する。
このようにして、２.１ gの所望の化合物を得る。
M.p.： ８７-８８℃
ＮＭＲスペクトル： 標準
【０１９１】
実施例１５８
２-ピペリジン-１-イルエチル ２-ブチル-３-[４-(３-ピペリジン-１-イルプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレートハイドロクロライド
Ａ．２-ピペリジン-１-イルエチル ２-ブチル-３-[４-(３-ピペリジン-１-イルプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
２-ブチル-３-[４-(３-ピペリジン-１-イルプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボン酸７.５g (０.０１６mol)をＣＨＣｌ3５０ml中に溶解する。ＳＯＣｌ2１５mlを加える。混合物を３時間還流させる。蒸発させ、残渣をエーテル中に３回採取する。生成物をＤＣＭ５０ml中に採取する。２-(Ｎ-ピペリジル)-１-エタノール (２.２７ g；０.０１７６mol)２.３４mlを加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。蒸発させ、残渣を酢酸エチルで採取し、混合物を水、ＮaＯＨ溶液、Ｈ2ＯおよびＮaＣｌ溶液で洗浄する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ/メタノール/ＮＨ4ＯＨ：９２/８/０.５)により精製する。
このようにして、２.３２ gの所望の化合物を得る。
収率： ２５％
【０１９２】
Ｂ．２-ピペリジン-１-イルエチル ２-ブチル-３-[４-(３-ピペリジン-１-イルプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレートハイドロクロライド
上記の工程Ａで得られた化合物２.３g (０.００４mol)をエーテルおよび酢酸エチルの混液中に溶解する。エーテルに溶解した塩酸の溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をエーテル中に採取し、ろ過する。
このようにして、２.０２ gの所望の化合物を得る。
収率： ７８％
【０１９３】
以下に挙げた化合物を上記の実施例を用いて製造した。これらの化合物のそれぞれに対してＮＭＲスペクトルを記載した構造に基づき確認した。
【化１２９】
0005140226.tif 000080
【表１】
0005140226.tif 000081
【０１９４】
【表１つづき１】
0005140226.tif 000082
【０１９５】
【表１つづき２】
0005140226.tif 000083
【０１９６】
【表１つづき３】
0005140226.tif 000084
【０１９７】
【化１３０】
0005140226.tif 000085
【表２】
0005140226.tif 000086
【０１９８】
【表２つづき１】
0005140226.tif 000087
【０１９９】
【表２つづき２】
0005140226.tif 000088
【０２００】
【表２つづき３】
0005140226.tif 000089
【０２０１】
【化１３１】
0005140226.tif 000090
【表３】
0005140226.tif 000091
【０２０２】
【化１３２】
0005140226.tif 000092
【表４】
0005140226.tif 000093
【０２０３】
【表４つづき１】
0005140226.tif 000094
【０２０４】
【表４つづき２】
0005140226.tif 000095
【０２０５】
【表４つづき３】
0005140226.tif 000096
【０２０６】
【表４つづき４】
0005140226.tif 000097
【化１３３】
0005140226.tif 000098
【表５】
0005140226.tif 000099
【表５つづき１】
0005140226.tif 000100
【表５つづき２】
0005140226.tif 000101
【０２０７】
【表５つづき３】
0005140226.tif 000102
【０２０８】
【表５つづき４】
0005140226.tif 000103
【０２０９】
以下に挙げられている化合物も製造した。
【表６】
0005140226.tif 000104
【０２１０】
実施例１４９
公知の製薬技術に従って次の成分を含むカプセルを製造した：
成分 Mg
本発明の化合物               １００.０
澱粉                         ９９.５
コロイドシリカ               ０.５
【０２１１】
1Ｈ ＮＭＲスペクトル ２００ MHz
実施例１５３
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ６.９-８.２(解析不能なピーク、７Ｈ)；４.８５(ブロードシングレット、１Ｈ)；３.７-４.３(解析不能なピーク、６Ｈ)；２.２-３.０(解析不能なピーク、８Ｈ)；０.６-１.８(解析不能なピーク、２１Ｈ)
【０２１２】
実施例１５４
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ６.７-７.５(解析不能なピーク、７Ｈ)；４.４５(シングレット、２Ｈ)；３.７-４.３(解析不能なピーク、６Ｈ)；３.２-３.５(解析不能なピーク、２Ｈ)；２.９５(ブロードダブルダブレット、４Ｈ)；２.８０(トリプレット、２Ｈ)；０.７-３.３(解析不能なピーク、２１Ｈ)
【０２１３】
実施例１５８
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ６.９-８.２(解析不能なピーク、７Ｈ)；２.６-４.８(解析不能なピーク、１６Ｈ)；０.９-２.３(解析不能なピーク、１８Ｈ)；０.７８(トリプレット、３Ｈ)
【０２１４】
実施例１６２
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ６.９-８.２(解析不能なピーク、７Ｈ)；３.０-４.４(解析不能なピーク、８Ｈ)；２.８０(トリプレット、２Ｈ)；１.０-２.３(解析不能なピーク、１０Ｈ)；０.７８(トリプレット、３Ｈ)