(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部表面上の壁と外部表面上の壁を有する材料製であり、該材料がコーティングにより被覆された管状体を含む被覆されたインプラントであって、かつ、該内部壁上のコーティングの厚さ対外部壁上のコーティングの厚さの比が１：１．５〜５０であり、両壁上のコーティングがポリマーマトリックスを含んでなる被覆された前記インプラントを、コーティングを膨潤させる溶媒の溶液中に１２００Ｄ迄の分子量の医薬活性化合物を含有する医薬溶液中で膨潤させる方法において、該膨潤が３７℃の該溶液中での平衡膨潤の２５から９５％の範囲の程度の膨潤を起こさせる温度と時間で行われ、全溶媒の１０から１００％が除去されるように該被覆されたインプラントが溶媒蒸発により乾燥されて、医薬活性化合物の添加されたインプラントが製造され、かつ、該マトリックスのポリマーが
ａ）  一般式Ｉ：
ＹＢＸ                Ｉ
〔式中、
Ｂは直鎖あるいは分岐鎖のアルキレンであり；
Ｘは、式ＶＩ：
【化４】
0005140220.tif 000029
（式中、基Ｒ12は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてｅは１から４である）
の両性イオン型基であり；そして
Ｙは
【化１】
0005140220.tif 000030
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ2ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ2）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化２】
0005140220.tif 000031
（ここで、
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ1は−Ｂ−Ｘ（ここで、ＢとＸは上記に定義した通りである）であり；そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ここで、基Ｒ3は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｐは１から１２であり；そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である）から選ばれるエチレン型不飽和重合性基である〕
で示される両性イオン型モノマー、
ｂ）  一般式ＶＩＩ
Ｙ1Ｒ13            ＶＩＩ
〔式中、
Ｙ1は
【化５】
0005140220.tif 000032
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）−、Ｒ16ＯＯＣＣＲ14＝ＣＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ14ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ14ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ16）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【化６】
0005140220.tif 000033
（ここで、
Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ15は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ15はＲ13であり；
Ｒ16は水素またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ15−であり；そして
Ｋ1は基−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）ＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＮＲ17−（ここで、基Ｒ17は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｐは１から１２であり；そして
Ｒ17は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である）
から選ばれ、そして
Ｒ13は６から２４の炭素原子を含有する直鎖あるいは分岐鎖のアルキルである表面結合性基である〕
の表面結合性モノマーと、
ｃ）  一般式ＶＩＩＩ
Ｙ2Ｂ2Ｒ20          ＶＩＩＩ
〔式中、
Ｂ2は直鎖あるいは分岐鎖のアルキレンであり；
Ｙ2は
【化７】
0005140220.tif 000034
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）−、Ｒ23ＯＯＣＣＲ21＝ＣＲ21Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ21Ｈ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ21Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ23）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【化８】
0005140220.tif 000035
（ここで、
Ｒ21は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ23は水素、またはＣ1-4−アルキル基であり；
Ａ2は−Ｏ−または−ＮＲ22−であり；
Ｒ22は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ22は基Ｂ2Ｒ20であり；
Ｋ2は基−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ）ｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）kＣ（Ｏ）ＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）ＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）ＮＲ22−（ここで、基Ｒ22は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）kＯ−、−（ＣＨ2）kＳＯ3−、原子価結合であり、そして
ｋは１から１２であり）
から選ばれるエチレン型不飽和重合性基であり；そして
Ｒ20は３つのアルコキシ置換基を有するシリル基またはヒドロキシル基である〕
の反応性モノマーから成るエチレン型不飽和モノマーから形成される架橋ポリマーであり、かつ、該医薬活性化合物がジピリダモール、アンギオペプチン、タキソール、ロキシトロマイシン、ラパマイシン、テトラデシルチオ酢酸、アスピリン、エトポシド及びデキサメタゾンから選ばれる、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、該ポリマーマトリックスが非生体分解型である、ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の方法において、該ポリマーマトリックスが共有結合的に架橋されそして／または該インプラント表面に結合している、ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法において、該インプラントが該マトリックスのポリマーまたはこれらの前駆体を含有するコーティング組成物により被覆され、該コーティング組成物が硬化されて、ポリマーマトリックスが形成され、次に該ポリマー被覆のインプラントを滅菌する予備的な段階を含む、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、硬化が該ポリマーを架橋することを伴う、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の方法において、各基Ｒ12が同一であり、かつ、ｅが２または３である、ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法において、Ｒ13が８から１８の炭素原子を持つ直鎖アルキルである、ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法において、一方においてはＲ20がヒドロキシル基であり、他方においてはＲ20がトリアルコキシシリル基である、２つの反応性モノマーが存在する、ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法において、該膨潤段階のスタート時のポリマーマトリックスの厚さが５００ｎｍから１０００μｍの範囲にある、ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法において、該膨潤段階が３７℃で行なわれる、ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の方法において、該膨潤が１分から２４時間の範囲にわたって行われる、ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の方法において、該インプラントが体腔中にインプラントするためのものであり、そしてステント、ステント−グラフトまたは血管グラフトである、ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の方法において、該内部壁上のコーティングの厚さ対外部壁上のコーティングの厚さの比が１：２．５〜１０である、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インプラントした器具による体内の障害への医薬活性化合物の送達に関する。この器具は、好ましくは体腔中にインプラントされ、しばしば有効に永久インプラントされる。この器具は好ましくはステントである。
【０００２】
先進國での主要な死亡原因は心臓血管疾患である。冠状動脈疾患が最大の関心である。このような疾患を持つ患者は、普通一つあるいはそれ以上の冠状動脈の狭窄を有する。一つの治療は、急性動脈閉鎖の部位にステントを配置することを含む、冠状動脈のステント術である。このタイプの外科手術は、血管の開放度を取り戻し、心筋の虚血を減少させるのに有効であることが判っている。しかしながら、現在使用されている金属性ステントの流れている血液への曝露は、血栓形成、平滑筋細胞増殖及びステントの急性血栓症閉塞を引き起こす可能性がある。
【０００３】
ステント用の非血栓形成性及び抗血栓形成性コーティングが開発された。一つのタイプのバルーン膨張型ステントは、ＷＯ−Ａ−９３／０１２２１に概述されている、ペンダントな両性イオン型基、特定すればホスホリルコリン（ＰＣ）基を持つポリマーにより被覆された。バルーン膨張型ステント上での使用に好適なこれらのポリマーの特に成功した態様がＷＯ−Ａ−９８／３０６１５に述べられた。このステント上に被覆したポリマーは、好適な条件、概ね熱及び／または湿気への曝露により引続いて架橋される、ペンダントな架橋性基を有する。具体的には、トリアルコキシシリルアルキル基が同一の型のペンダント基と及び／またはヒドロキシアルキル基と反応して、分子間架橋を生成する。このコーティングは低下した抗血栓形成性を生じる。
【０００４】
Ｆｉｓｃｈｅｌｌ，ＴＡは、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９６）９４：１４９４−１４９５において、種々のポリマー被覆のステントについて行った試験を記述している。２３μｍの薄い均一なポリウレタンコーティングは、７５から１２５μｍの範囲の厚さを持つ比較的不均一な厚い層よりも良好な性能を持つことが観察された。この厚いコーティングは、ＶａｎｄｅｒＧｉｅｓｓｅｎ、ＷＪらにより「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：１９９６：９４：１６９０−１６９７」で更に述べられている。
【０００５】
ステント上のコーティングを局所的な送達に所望される医薬活性化合物の溜めとして利用することが示唆された。ＷＯ−Ａ−９５／０３０３６は、抗血栓形成性化合物のコーティングをポリマー性キャリア中に持つステントを記述している。ポリマーの例は、架橋したエチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリカプロラクトン及び混合物である。この実施例においては、ステントは、ポリマーと医薬活性の化合物の両方を含有する溶液により被覆される。
【０００６】
ＵＳ−Ａ−５３８０２９９においては、ステントに血栓形成性化合物のコーティングと場合によっては抗血栓形成性化合物の外層を設ける。このステントをセルロースエステルあるいはナイトレート等の「プライマー」により予め被覆してもよい。他の薬剤を含有するステントとステントコーティングは、Ｔｏｐｏｌ及びＳｅｒｒｕｙｓにより「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９８）９８：１８０２−１８２０」で記述されている。
【０００７】
ＭｃＮａｉｒらは、「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９５）３３８−３３９」において、ペンダントなホスホリルコリン基を持つハイドロゲルポリマーからの３つのモデル薬剤、カフェイン、ジクロオキサシリンおよびビタミンＢ１２の放出のインビトロの研究を述べている。親水性のホスホリルコリンモノマーの２−メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＨＥＭＡ−ＰＣ）と疎水性コモノマーの親水性／疎水性比の変化とこのポリマーの架橋によって、膨潤した場合、４５から７０重量％の範囲の水含量を持つ、ポリマーの製造が可能になる。架橋は、反応性モノマーの３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタアクリレートを入れることにより得られる。この試験は水性薬剤溶液中３７℃で膨潤した膜について行なわれる。モデル薬剤の放出速度は、分子サイズ、溶質分配及びこのポリマーの膨潤度により影響される。ジクロオキサシリンは、放出についてその分子サイズが示すよりも高い半減寿命を持つことが見出され、放出プロフィールはフィック型であるようには見えなかった。
【０００８】
ＭｃＮａｉｒらは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９６，１６−２２において、３つのシリーズの実験を記述している。その一つにおいては、特定しない手段によるコーティングの後架橋した、ＨＥＭＡ−ＰＣとラウリルメタアクリレートから形成したポリマーが薬剤と共にステント上に共被覆される。見掛け上水性の周囲環境の中へのステントからのデキサメタゾンの放出速度を求めた。モデルコーティングとしてのキャスト膜からの薬剤放出は、放出速度は親水性溶質に対してはフィック型拡散法則に従うことを示した。第３のシリーズの試験においては、生体外の動静脈シャント実験で使用したステント上に被覆した場合、ステント上に被覆した、薬剤を含まない非架橋のポリマーコーティングは、血小板の接着が著しく減少した。このステントコーティング方法は詳細には記述されなかった。
【０００９】
Ｓｔｒａｔｆｏｒｄらは、「Ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｂａｓｅｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｐｏｌｙｍｅｒ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ」において、２−メタアクロイルオキシエチルホスホリルコリン、高級アルキルメタアクリレート、ヒドロキシプロピルメタアクリレート及び反応性ペンダント基を持つメタアクリレートエステルコモノマーから形成したポリマーを記述している。これらのＰＣポリマーは、薬剤とモデル薬剤を送達する実行可能性を決めるために研究された。結果は、カフェイン、ジクロオキサシリン、ビタミンＢ１２、ローダミン及びジピリダモルについて示されている。この薬剤を被覆した器具はガイドワイヤであり、すなわちインプラントではない。本願の優先日時の後に刊行された本発明者らの以前の出願、ＷＯ−Ａ−０００４９９９においては、本発明者らは、管状基材の内部及び外部表面上のコーティングの相対的な厚さの制御を可能にする、ステント等のコーティング管状器具に好適な装置を記述している。外部表面が５００から１５００ｎｍの範囲の厚いコーティングを持つ一方で、ステントの内部壁に５から２００ｎｍの範囲の厚さを持つコーティングを設けることを示唆している。コーティングポリマーの特定の例を挙げらていない。
【００１０】
ＥＰ−Ａ−０６２３３５４においては、薬剤とポリマーの溶媒中の溶液を使用して、３．５ｍｍの血管形成術バルーン上で膨張したＷｉｋｔｏｒタイプのタンタル線ステントを被覆した。ステント当りのコーティング重量は０．６から１．５ｍｇの範囲であった。被覆は、ステントを溶液中に浸漬することにより、あるいはステントをエアブラシからスプレーすることによる。各々の場合、コーティングは多段のコーティング段階を含んでいた。この薬剤は血管壁への送達用であった。
【００１１】
ＷＯ−Ａ−９２／１１８９６においては、バルーンカテーテルの外側のハイドロゲルポリマーから血管壁に薬剤を送達する方法が記述されている。この薬剤は、目標の血管中での膨張時に体腔の壁に圧縮される、ハイドロゲルの中に入れられる。ＷＯ−Ａ−９８／１１８２８においては、送達手順時の送達バルーンの外表面からの移送により薬剤を含有するハイドロゲルのコーティングがステントに設けられる。この場合、薬剤は、ステントの内部壁の上のハイドロゲルから循環系の中に送達される。薬剤を循環系の中に送達し、血管の中にインプラントされる別な管状インプラントがＵＳ−Ａ−５７３５８９７に記述されている。この器具においては、薬剤は、内腔の中に、そしてステントの外部壁を通してでなく、透過するように意図されている。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９４２１３０８においては、ステントの上に被覆したポリウレタンが薬剤送達マトリックスとして使用されている。このステントはポリウレタンにより予め被覆され、このポリウレタンを膨潤させる溶媒中の薬剤の溶液に引続いて漬けられる。このポリウレタンコーティングは少なくとも２０μｍ厚、例えば２５から５０００μｍの範囲である。
【００１３】
ステントに隣接する組織中の薬剤のレベルは、ステント送達に続くシステム中の薬剤に比較して、循環におけるよりも隣接した組織において親油性薬剤のフォルスコリンとエトレチナートの高いレベルを示した。ステントをポリウレタンにより被覆する方法は詳述されていない。
【００１４】
本発明の新しい方法では、生体安定性のあるインプラントを含んでなる無菌の被覆したインプラントとポリマーマトリックスを含んでなるコーティングがコーティングを膨潤させる溶媒中の溶液中で医薬活性化合物を含んでなる医薬用溶液中で膨潤され、この膨潤が３７℃のこの溶液中での平衡膨潤の２５から９５％の範囲の程度の膨潤を起こさせる温度と時間で行われ、そしてこの被覆したインプラントを溶媒蒸発により乾燥して、全溶媒の１０から１００％を除去し、医薬活性化合物を添加したインプラントを製造し、ここで、このマトリックスのポリマーがペンダントな両性イオン型基を持つ。
【００１５】
膨潤段階で使用するポリマー被覆のインプラントは、外科医により即時に使用されるように概ね準備されているなど、無菌でなければならない。この膨潤段階は、医薬活性化合物の局所的な放出が所望される患者の中にこの製品インプラントをインプラントする、外科手術の直前に行なわれてもよい。この膨潤段階で使用する無菌のインプラントは、生体安定性のあるインプラントをこのマトリックスのポリマー、またはこれらの前駆体を含有するコーティング組成物により被覆し、このコーティングを硬化して、ポリマーマトリックスを形成し、次にこのポリマー被覆したインプラントを滅菌する段階を含む予備的なプロセスにおいて製造される。
【００１６】
インプラント上のこのポリマーマトリックスは、膨潤溶液中で不溶性でなければならない。好ましくは、水不溶性でもある。一般に、このポリマーは、インプラントが曝される環境、すなわち体内において実質的に非生体分解型（非吸収性）である。このポリマーマトリックスは、例えばその環境中で安定でなければならず、少なくとも２日間、好ましくは少なくとも２週間、例えば１ケ月あるいはそれ以上の間にわたって顕著に分解してはならない。このポリマーは、インプラント上の安定な表面結合性のための表面のしっかりした基を含むモノマーから形成されなど、実質的に非架橋であってもよいが、ポリマーマトリックスがインプラント表面に共有結合的に架橋及び／または共有結合的に結合する場合に最適な安定性が得られる。好ましくは、このポリマーは共有結合的に架橋される。
【００１７】
重合反応時に架橋を形成する架橋性モノマーを含むモノマーの系内の重合によって、架橋したポリマーマトリックスコーティングをインプラント上に設けてもよい。この重合が縮合プロセスである場合には、３−及び更に多官能性のモノマーを使用して、分岐及び架橋を得る。好ましいことであるが、このモノマーがエチレン型不飽和性であり、フリーラジカル開始重合により重合し得る場合には、架橋モノマーは、２−、３−及び更に多官能性のエチレン型不飽和モノマーである。このように、このコーティングは、液体重合混合物をインプラント表面上に塗布し、続いて好適なラジカル発生条件の下に重合を開始することにより形成される。
【００１８】
しかしながら、このポリマー製品の最適なコントロールのためには、架橋型ポリマーを予め合成し、インプラントの被覆に使用し、そしてコーティング後、架橋が起こる条件に曝すことが好ましい。一般に、この架橋型ポリマーは、この重合条件下では反応しないが、後に以降の架橋条件下で反応するペンダントな反応性基を含む、モノマーから形成される。このような条件は、加熱、例えばこのコーティングを湿気の存在中、例えば少なくとも５０％相対湿度で４０から７０℃の範囲の温度迄上昇させることを含んでもよい。
【００１９】
最も好ましくは、このポリマーは、両性イオン型モノマーを含むエチレン型不飽和モノマーから形成される。好ましくは、このエチレン型不飽和モノマーは、表面結合性モノマー、通常疎水性コモノマーを含む。架橋型ポリマーを形成するためには、このエチレン型不飽和モノマーは、好ましくは分子間架橋を形成することが可能なペンダントな反応性基を持つ、一つあるいはそれ以上の反応性のモノマーを含む。
【００２０】
好ましくは、この両性イオン型モノマーは、一般式Ｉ
ＹＢＸ              Ｉ
を有する。式中、
Ｂは場合によっては一つあるいはそれ以上のフッ素原子を含有し、そしてペルフッ素化鎖を含んでいてもよい直鎖あるいは分岐鎖のアルキレン（アルカンジイル）、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン鎖、または、ＸまたはＹがＢに結合した末端炭素原子を含有する場合には、原子価結合であり；
Ｘは両性イオン型基であり；そして
Ｙは
【００２１】
【化１５】
0005140220.tif 000002
【００２２】
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ2ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ2）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【００２３】
【化１６】
0005140220.tif 000003
【００２４】
（ここで、
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ1は−Ｂ−Ｘ（ここで、ＢとＸは上記に定義した通りである）であり；そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ここで、基Ｒ3は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳＯ3−、または場合によってはＢと組み合わさって、原子価結合であってもよく、
ｐは１から１２であり；そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である）
から選ばれるエチレン型不飽和重合性基である。
【００２５】
基Ｘにおいては、一般に、カチオン電荷を持つ原子とアニオン電荷を持つ原子は、概して少なくとも２炭素原子を含んで、２から１２原子、好ましくは２から８原子、更に好ましくは３から６原子だけ隔てられる。
【００２６】
好ましくは、両性イオン型基Ｘにおけるカチオン性基は、アミン基、好ましくは３級アミンまたは、更に好ましくは４級アンモニウム基である。Ｘにおけるアニオン性基は、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、ホスホネート、または更に好ましくは、ホスフェート基であってもよい。好ましくは、両性イオン型基は、単一の１価に帯電したアニオン性部分と単一の１価に帯電したカチオン性部分を有する。ホスフェート基は、好ましくはジエステルの形である。
【００２７】
好ましくは、ペンダント基Ｘにおいては、アニオンはカチオンよりもポリマー骨格に近接している。
【００２８】
あるいは、基Ｘは、ベタイン基（すなわち、ここにおいてはカチオンが骨格に近接している）、例えばスルホ−、カルボキシ−あるいはホスホベタインであってもよい。ベタイン基は全体として電荷を有するべきでなく、それゆえ好ましくはカルボキシ−あるいはスルホ−ベタインである。ホスホベタインの場合には、このホスフェート末端基はジエステル、すなわちアルコールによりエステル化されていなければならない。このような基は、一般式ＩＩ
−Ｘ1−Ｒ4−Ｎ＋(Ｒ5)2−Ｒ6−Ｖ          ＩＩ
により表されてもよい。式中、
Ｘ1は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり；
Ｖはカルボキシレート、スルホネートまたはホスフェート（ジエステル−１価に帯電した）アニオンであり；
Ｒ4は原子価結合（Ｘ1と一緒に）またはアルキレン、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルキレンであり、そして好ましくはアルキレン鎖中に１から６炭素原子を含有し；
基Ｒ5は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は水素または１から４の炭素原子のアルキルであるか、あるいは
基Ｒ5は結合している窒素と一緒になって、５から７原子のヘテロ環を形成し；そして
Ｒ6は１から２０の、好ましくは１から１０の、更に好ましくは１から６炭素原子のアルキレンである。
【００２９】
一つの好ましいスルホベタインモノマーは式ＩＩ
【００３０】
【化１７】
0005140220.tif 000004
【００３１】
を有する。式中、基Ｒ7は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は水素またはＣ1-4アルキルであり、ｄは２から４である。
【００３２】
好ましくは、基Ｒ7は同一である。少なくとも一つの基Ｒ7がメチルであることも好ましく、基Ｒ7が両方ともメチルであることも更に好ましい。
【００３３】
好ましくは、ｄは２または３、更に好ましくは３である。あるいは、基Ｘは、アルファ炭素原子（アミン基とカルボン酸基が結合している）が連結基によりポリマーＡの骨格に結合している、アミノ酸部分であってもよい。このような基は一般式ＩＶ
【００３４】
【化１８】
0005140220.tif 000005
【００３５】
により表されてもよい。式中、
Ｘ2は原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、好ましくは−Ｏ−であり、Ｒ9は原子価結合（場合によっては、Ｘ2と一緒に）またはアルキレン、−Ｃ（Ｏ）アルキレン−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキレン、好ましくはアルキレンであり、そして好ましくはアルキレン鎖中に１から６炭素原子を含有し；そして
基Ｒ8は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は水素または１から４の炭素原子のアルキル、好ましくはメチルであるか、あるいは２つの基Ｒ8はそれらが結合している窒素と一緒になって、５から７原子のヘテロ環を形成し、あるいは３つの基Ｒ8はそれらが結合している窒素と一緒になって、各環中に５から７原子を含有する縮合環構造を形成する。
【００３６】
Ｘは、好ましくは式Ｖ
【００３７】
【化１９】
0005140220.tif 000006
【００３８】
である。式中、
部分Ｘ3及びＸ4は、同一であるか、あるいは異なり、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または原子価結合、好ましくは−Ｏ−であり、そしてＷ+はアンモニウム、ホスホニウムまたはスルホニウムカチオン性基と好ましくはＣ1-12アルカンジイル基であるアニオン性及びカチオン性部分を連結する基を含んでなる、基である。
【００３９】
好ましくはＷは、カチオン性基としてアンモニウム基、更に好ましくは４級アンモニウム基を含有する。
【００４０】
基Ｗ+は、例えば式−Ｗ1−Ｎ+Ｒ103、−Ｗ1−Ｐ+Ｒ113、−Ｗ1−Ｓ+Ｒ112または−Ｗ1−Ｈｅｔ+の基であってもよい。式中、
Ｗ1は、場合によっては一つあるいはそれ以上のエチレン型不飽和二重あるいは三重結合を含有してもよい１つあるいはそれ以上の、好ましくは２−６の炭素原子のアルカンジイル、二置換アリール、アルキレンアリール、アリールアルキレン、またはアルキレンアリールアルキレン、二置換シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンまたはアルキレンシクロアルキルアルキレンであって、基Ｗ1は、場合によっては一つあるいはそれ以上のフッ素置換基及び／または一つあるいはそれ以上の官能基を含有していてもよく；そして基Ｒ10のいずれかは同一であるか、あるいは異なり、そして各々は水素または１から４の炭素原子のアルキル、好ましくはメチル、またはフェニル等のアリールであるか、あるいは２つの基Ｒ10はそれらが結合している窒素と一緒になって、５から７原子のヘテロ環を形成し、あるいは３つの基Ｒ10はそれらが結合している窒素と一緒になって、各環中に５から７原子を含有する縮合環構造を形成し、そして場合によっては一つあるいはそれ以上の基Ｒ10は親水性官能基により置換されていてもよく、そして
基Ｒ11は同一であるか、あるいは異なり、そして各々はＲ10または基ＯＲ10（ここで、Ｒ10は上記に定義した通りである）であり；または
Ｈｅｔは芳香族窒素−、リン−あるいはイオウ−、好ましくは窒素−含有の環、例えばピリジンである。
【００４１】
好ましくは、Ｗ1は直鎖アルカンジイル基、最も好ましくはエタン−１，２−ジイルである。
【００４２】
式Ｖの好ましい基Ｘは、式ＶＩ：
【００４３】
【化２０】
0005140220.tif 000007
【００４４】
基である。式中、基Ｒ12は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は水素またはＣ1-4アルキルであり、そしてｅは１から４である。
【００４５】
好ましくは、基Ｒ12は同一である。少なくとも一つの基Ｒ12はメチルであることも好ましく、基Ｒ12はすべてメチルであることが更に好ましい。
【００４６】
好ましくは、ｅは２または３、更に好ましくは２である。
【００４７】
あるいは、アンモニウムホスフェートエステル基ＶＩＩＩは、本発明者らの以前の特許ＷＯ−Ａ−９３／０１２２１に定義した、式ＶＢ、ＶＣまたはＶＤのグリセロール誘導体により置換されてもよい。
【００４８】
好ましくは、表面結合性コモノマーは、一般式ＶＩＩ
Ｙ1Ｒ13            ＶＩＩ
を有する。式中、
Ｙ1は
【００４９】
【化２１】
0005140220.tif 000008
【００５０】
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）−、Ｒ16ＯＯＣＣＲ14＝ＣＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ14ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ14ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ16）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【００５１】
【化２２】
0005140220.tif 000009
【００５２】
（式中、
Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ15は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいＲ15はＲ13であり；
Ｒ16は水素またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ15−であり；そして
Ｋ1は基−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）ＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＮＲ17−（ここで、基Ｒ17は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｐは１から１２であり；そして
Ｒ17は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である）
から選ばれ、
そしてＲ13は疎水性基とイオン性基から選ばれる表面結合性基である。
【００５３】
一般式ＶＩＩのコモノマーにおいては、基Ｒ13は、好ましくは疎水性基、好ましくは：
ａ）６あるいはそれ以上、好ましくは６から２４の炭素原子を含有し、非置換あるいは一つあるいはそれ以上のフッ素原子により置換した、場合によっては一つあるいはそれ以上の炭素の二重あるいは三重結合を含有してもよい直鎖あるいは分岐鎖のアルキル、アルコキシアルキルまたはオリゴアルコキシアルキル鎖；または
ｂ）シロキサン基−（ＣＲ182）qq（ＳｉＲ192）（ＯＳｉＲ192）ppＲ19（式中、各基Ｒ18は同一であるか、あるいは異なり、そして水素または１から４炭素原子のアルキル、またはアラルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、各基Ｒ19は１から４炭素原子のアルキルであり、ｑｑは１から６であり、そしてｐｐは０から４９である）
である。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒ13は８から１８、好ましくは１２から１６炭素原子を持つ、直鎖アルキルである。
【００５５】
架橋性を付与する反応性モノマーは、好ましくは一般式ＶＩＩＩ
Ｙ2Ｂ2Ｒ20            ＶＩＩＩ
を有する。式中、
Ｂ2は場合によっては一つあるいはそれ以上迄のフッ素原子を含有し、そしてペルフッ素化鎖を含んでいてもよい、直鎖あるいは分岐鎖のアルキレン、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン鎖であるか、あるいは
Ｂ2は原子価結合であり；
Ｙ2は
【００５６】
【化２３】
0005140220.tif 000010
【００５７】
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）−、Ｒ23ＯＯＣＣＲ21＝ＣＲ21Ｃ（Ｏ）０−、Ｒ21Ｈ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ21Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ23）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−
【００５８】
【化２４】
0005140220.tif 000011
【００５９】
（式中、
Ｒ21は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ23は水素、またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａ2は−Ｏ−または−ＮＲ22−であり；
Ｒ22は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ22は基Ｂ2Ｒ20であり；
Ｋ2は基−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ）ｋＣ（０）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）kＣ（Ｏ）ＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）ＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）ＮＲ22−（ここで、基Ｒ22は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）kＯ−、−（ＣＨ2）kＳＯ3−、原子価結合であり、そして
ｋは１から１２であり）
から選ばれるエチレン型不飽和重合性基であり；そして
Ｒ20は架橋性基である。
【００６０】
基Ｒ20は、それ自身と、あるいはポリマー中の官能基（例えば、基Ｒ13の中）と、あるいは被覆を受ける表面と反応性であるように選ばれる。基Ｒ20は、好ましくはエチレン型及びアセチレン型不飽和基を含有する基；アルデヒド基；ハロゲン原子及びＣ1-4アルコキシ基から選ばれる一つあるいはそれ以上の置換基を含有するシラン及びシロキサン基；ヒドロキシル；アミノ；カルボキシル；エポキシ；−ＣＨＯＨＣＨ2Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは塩素、臭素及びヨウ素原子から選ばれる）；スクシンイミド；トシラート；トリフラート；イミダゾールカルボニルアミノ；場合によっては置換トリアジン基；アセトキシ；メシラート；カルボニルジ（シクロ）アルキルカルボジイミドイル；イソシアネート、アセトアセトキシ；及びオキシイミノからなる群から選ばれる、反応性基である。最も好ましくは、Ｒ20は、ハロゲン原子とＣ1-4アルコキシ基から選ばれる少なくとも一つの、好ましくは３つの置換基を含有し、好ましくは３つのメトキシ基を含有するシラン基を含んでなる。
【００６１】
好ましくは、基ＹからＹ2の各々は、同一のタイプの基により表され、最も好ましくは、各々は、それぞれ式Ｈ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−Ａ、Ｈ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ14）Ｃ（Ｏ）Ａ1またはＨ2Ｃ＝Ｃ（Ｒ21）Ｃ（Ｏ）−Ａ2のアクリル型の基である。
【００６２】
好ましくは、基Ｒ、Ｒ14及びＲ21はすべて同一であり、好ましくはＨ、更に好ましくはＣＨ3である。好ましくは、Ａ、Ａ1及びＡ2は同一であり、最も好ましくは−Ｏ−である。Ｂ及びＢ2は、好ましくは直鎖Ｃ2-6アルカンジイルである。
【００６３】
好ましくは、エチレン型不飽和コモノマーは、このポリマーに所望の物理的及び機械的性質を与えるのに使用される、希釈剤コモノマーを含んでなる。希釈剤コモノマーの具体的な例は、メチル（アルク）アクリレートまたはドデシルメタアクリレート等の、好ましくはエステル部分のアルキル基中に１から２４炭素原子を含有する、アルキル（アルク）アクリレート；好ましくはアミンの各アルキル部分中に１から４炭素原子とアルキレン鎖中に１から４炭素原子を含有する、ジアルキルアミノアルキル（アルク）アクリレート、例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル（アルク）アクリレート；好ましくはアミド部分のアルキル基中に１から４炭素原子を含有する、アルキル（アルク）アクリルアミド；好ましくはヒドロキシアルキル部分中に１から４炭素原子を含有する、ヒドロキシアルキル（アルク）アクリレート、例えば、２−ヒドロキシエチル（アルク）アクリレート、グリセリルモノメタアクリレートまたはポリエチレングリコールモノメタアクリレート；または好ましくはラクタム環中に５から７原子を含有する、Ｎ−ビニルラクタム等のビニルモノマー、例えばビニルピロリドン；例えばフェニル環を１から６、好ましくは１から４炭素原子を含有する一つあるいはそれ以上のアルキル基により及び／またはフッ素原子等の一つあるいはそれ以上のハロゲンにより置換したスチレンまたはスチレン誘導体：例えば（ペンタフルオロフェニル）スチレンを含む。
【００６４】
他の好適な希釈剤コモノマーは、ポリヒドロキシル、例えば糖、アルキル基が１から４炭素原子を含有する、（アルク）アクリレート及び（アルク）アクリルアミド、例えば糖アクリレート、メタアクリレート、エタアクリレート、アクリルアミド、メタアクリルアミド及びエタアクリルアミドを含む。好適な糖はグルコースとソルビトールを含む。希釈剤コモノマーは、メタアクリロイルグルコースとソルビトールメタアクリレートを含む。
【００６５】
特定して挙げてもよい更なる希釈剤は、好ましくは２−４炭素原子の重合性アルケン、例えばエチレン、ブタジエン等のジエン、無水マレイン酸等のエチレン型不飽和二塩基酸無水物及びアクリロニトリル等のシアノ置換アルケンを含む。
【００６６】
特に好ましい希釈剤モノマーは、非イオン性モノマー、最も好ましくはアルキル（アルク）アクリレートまたはヒドロキシアルキル（アルク）アクリレートである。
【００６７】
一つあるいはそれ以上のハロゲンまたはアルコキシ置換基を含む反応性のシリル部分を含有する反応性コモノマーと組み合わせてヒドロキシアルキル（アルク）アクリレートを含むのが特に望ましい。このヒドロキシアルキル基含有のモノマーは希釈剤としても作用するが、反応性モノマーと考えてもよい。このような反応性シリル基はヒドロキシ基と反応性であって、例えばコーティングの後、ポリマーの架橋をもたらす。
【００６８】
反応性モノマーの特に好ましい組み合わせは、ω（トリアルコキシシリル）アルキル（メタ）アクリレートとω−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートである。
【００６９】
好ましくは、この両性イオン型モノマーは、モノマー混合物中で少なくとも１％、好ましくは７５％未満、更に好ましくは５から５０％、最も好ましくは１０−３３％の範囲のモル比率で使用される。この表面結合性コモノマーは、概して少なくとも２％、好ましくは少なくとも５％または少なくとも１０％、更に好ましくは１５から９９％の範囲のモル比率で使用される。この表面結合性モノマーが疎水性の物理吸着型基を含んでなる場合には、これは好ましくは３０から９９％の範囲のモル量で存在する。このポリマーが基材に共有結合的に結合していないか、あるいは架橋していない場合には、疎水性表面結合性モノマーの量は、好ましくは５０から９５％、更に好ましくは６０から９０％の範囲である。この架橋性モノマーは、好ましくは２から３３％、好ましくは３から２０％、更に好ましくは５から１０モル％の範囲のモル量で使用される。
【００７０】
この両性イオン型ポリマーは、一般式
【００７１】
【化２５】
0005140220.tif 000012
【００７２】
により表され得る。式中、Ｉは１から７５であり、ｍは０から９９であり、ｎは０から３３であり、そしてｍ＋ｎは２５から９９であり、Ｙ3からＹ5はそれぞれＹからＹ2から誘導されるＹからＹ2中のエチレン性基のラジカル開始付加重合の基であり、そして
Ｂ及びＸは一般式Ｉについて定義した通りであり、
Ｒ13は一般式ＶＩＩについて定義した通りであり、そして
Ｂ2及びＲ20は一般式ＶＩＩＩについて定義した通りである。
Ｙ、Ｙ1及びＹ2が各々アクリル基である好ましい両性イオン型ポリマーにおいては、このポリマーは、一般式Ｘ
【００７３】
【化２６】
0005140220.tif 000013
【００７４】
を有する。式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ及びＡは一般式Ｉの化合物について定義した通りであり、Ｒ14、Ａ1及びＲ13は一般式ＶＩＩについて定義した通りであり、Ｒ21、Ｄ2、Ｂ2及びＲ20は一般式ＶＩＩＩについて定義した通りであり、そしてＩ、ｍ及びｎは一般式ＩＸについて定義した通りである。
【００７５】
この重合は、当該技術で知られているような好適な条件を用いて行なわれる。このように、この重合は、場合によっては光開始剤及び／または触媒を組み合わせて、フリーラジカル及び／または化学線（例えば、ｕ．ｖまたはガンマ線）を発生する、熱あるいはレドックス開始剤を用いるラジカル開始を含む。この開始剤は、好ましくはモノマーの重量基準で０．０５から５重量％の範囲の量で、好ましくは０．１から３％の範囲、最も好ましくは０．５から２％の範囲の量で使用される。開始剤のレベルは、モノマーが反応性モノマーを含み、そしてこのポリマーが架橋性である場合は概して高く、例えば１から２０％である。
【００７６】
このポリマー（ポリマーが架橋性である場合、被覆したままの）の分子量は、１×１０4から１０6の範囲、好ましくは５×１０4から５×１０5Ｄの範囲である。
【００７７】
このモノマー混合物は非重合性希釈剤、例えば重合溶媒を含んでもよい。このような溶媒はモノマーの溶解性と混和性をもたらす。この溶媒は水性あるいは非水性であってもよい。このポリマーは、沈澱性溶媒を用いて重合混合物から沈澱により回収されてもよく、あるいは回収は、例えば蒸発による任意の非重合性希釈剤の除去を含んでもよい。
【００７８】
本発明で使用するインプラントは、概して実質的に永久インプラント用である。これは、ポリマー性、例えば合成ポリマー性の材料から形成されてもよく、あるいは好ましくは金属から形成される。この器具は、カテーテル、グラフトまたはステントグラフトであってもよいが、好ましくはステント、概して永久ステントである。このステントは、尿路、またはＧＩ管等のいかなる体腔中への挿入での使用にも好適である。好ましくは、これは、血管、特に冠状動脈血管中へのインプラントに好適である。
【００７９】
本発明の更なる局面によれば、外及び内表面の上にポリマーマトリックスコーティングを持つグラフト、ステント及びステント−グラフトから選ばれるインプラントは、ポリマーマトリックスを活性化合物の溶液中で膨潤することにより医薬活性化合物を添加され、そして更に、このマトリックスのポリマーは、
ａ）一般式Ｉ
ＹＢＸ              Ｉ
（式中、
Ｂは場合によっては一つあるいはそれ以上のフッ素原子を含有し、そしてペルフッ素化鎖を含む、直鎖あるいは分岐鎖のアルキレン（アルカンジイル）、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン鎖、または、ＸまたはＹがＢに結合した末端炭素原子を含有する場合には、原子価結合であり；
Ｘは両性イオン型基であり；そして
Ｙは
【００８０】
【化２７】
0005140220.tif 000014
【００８１】
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ2ＯＯＣＣＲ＝ＣＲＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＲＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ2）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【００８２】
【化２８】
0005140220.tif 000015
【００８３】
（式中、
Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ1は−Ｂ−Ｘ（ここで、ＢとＸは上記に定義した通りである）であり；そして
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａは−Ｏ−または−ＮＲ1−であり、
Ｋは基−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）pＣ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）ＮＲ3−、−（ＣＨ2）pＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ここで、基Ｒ3は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＳＯ3−、または場合によってはＢと組み合わせた、原子価結合であり、
ｐは１から１２であり；そして
Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である）
から選ばれるエチレン型不飽和重合性基である）
の両性イオン型モノマーと、
ｂ）一般式ＶＩＩ
Ｙ1Ｒ13              ＶＩＩ
（式中、
Ｙ1は
【００８４】
【化２９】
0005140220.tif 000016
【００８５】
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ14）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）−、Ｒ16ＯＯＣＣＲ14＝ＣＲ14Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ14ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ14ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ16）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
【００８６】
【化３０】
0005140220.tif 000017
【００８７】
（式中、
Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ15は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいＲ15はＲ13であり；
Ｒ16は水素またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａ1は−Ｏ−または−ＮＲ15−であり；そして
Ｋ1は基−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ2）ｑＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）qＯＣ（Ｏ）ＮＲ17−、−（ＣＨ2）qＮＲ17Ｃ（Ｏ）ＮＲ17（ここで、基Ｒ17は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）qＯ−、−（ＣＨ2）qＳＯ3−、または原子価結合であり、
ｐは１から１２であり；そして
Ｒ17は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基である）
から選ばれ、
そしてＲ13は疎水性基とイオン性基から選ばれる表面結合性基である）
の表面結合性モノマーと、そして
ｃ）一般式ＶＩＩＩ
Ｙ2Ｂ2Ｒ20                ＶＩＩＩ
式中、
Ｂ2は場合によっては一つあるいはそれ以上迄のフッ素原子を含有し、そしてペルフッ素化鎖を含んでいてもよい、直鎖あるいは分岐鎖のアルキレン、アルキレンオキサアルキレンまたはアルキレンオリゴ−オキサアルキレン鎖であるか、あるいは
Ｂ2は原子価結合であり；
Ｙ2は
【００８８】
【化３１】
0005140220.tif 000018
【００８９】
ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）Ｏ−、ＣＨ2＝Ｃ（Ｒ21）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）−、Ｒ23ＯＯＣＣＲ21＝ＣＲ21Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ21Ｈ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ21Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ23）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
【００９０】
【化３２】
0005140220.tif 000019
【００９１】
（式中、
Ｒ21は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ23は水素、またはＣ1-4アルキル基であり；
Ａ2は−Ｏ−または−ＮＲ22−であり；
Ｒ22は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲ22は基Ｂ2Ｒ20であり；
Ｋ2は基−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ）ｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）kＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）kＣ（Ｏ）ＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ2）kＯＣ（Ｏ）ＮＲ22−、−（ＣＨ2）kＮＲ22Ｃ（Ｏ）ＮＲ22−（ここで、基Ｒ22は同一であるか、あるいは異なる）、−（ＣＨ2）kＯ−、−（ＣＨ2）kＳＯ3−、原子価結合であり、そして
ｋは１から１２であり）
から選ばれるエチレン型不飽和重合性基であり；そして
Ｒ20は３つのアルコキシ置換基を持つシリル基である）
の反応性モノマーと
を含むエチレン型不飽和モノマーから形成される架橋したポリマーであることを特徴とする。
【００９２】
好ましくは、また、このポリマーは、Ｒ20がヒドロキシル基である、式ＶＩＩＩの更なる反応性モノマーも含んでなる。
【００９３】
このようなポリマーは加熱により架橋される。このポリマーは、好ましくは上述のモノマー比を有し、上記の方法を用いて合成され、被覆される。
【００９４】
このポリマーマトリックスコーティングは、滅菌時に使用する条件に安定である。例えば、滅菌は、エチレンオキサイドまたはガンマ線照射により行なわれてもよい。滅菌に続いて、この製品器具は、通常、貯蔵、病院または手術室などへの輸送のために包装される。ポリマーマトリックスコーティングを設けたステントは、広範な医薬活性化合物用の送達器具としての使用に好適であるのが、本発明の利点である。医薬活性化合物の選択は、診断の根拠で決めた、医師によってもよい。
【００９５】
このコーティングを膨潤させる段階は、ポリマーマトリックスを被覆した器具をこの溶液中に浸漬することにより、この器具をこの溶液でスプレーすることにより、あるいは浸漬とスプレーの組み合わせにより行なわれる。この浸漬とスプレーは、例えば浸漬またはスプレー相の間の乾燥相により間欠的に行なわれてもよい。
【００９６】
インプラントの外表面に被覆したポリマーマトリックスは、内部壁の表面上のポリマーマトリックスの厚さの１．５から５０倍のコーティング厚さ、更に好ましくは内部壁の表面上のコーティングの厚さの少なくとも２倍の厚さを持つのが特に好ましい。
【００９７】
ステント上のコーティングは、薬剤の放出を計算する目的には単層と考えられる。放出は、式１（Ｂａｋｅｒ、Ｒ．Ｗ．ら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ」、１５、Ｔａｎｑｕａｒｙ ＡＣ ａｎｄ Ｌａｃｅｙ ＲＥ（編）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＶ（１９７３））により支配される：
【００９８】
【化３３】
0005140220.tif 000020
【００９９】
式中、Ｍtは時間ｔ後の薬剤放出の重量であり、ｍは放出され得る薬剤の全量であり、Ｉはコーティングの厚さであり、そしてＤはポリマーマトリックス中の薬剤の拡散係数である。
【０１００】
半減寿命は厚さの二乗で変わることが判る。
【０１０１】
本発明においては、製品器具中でのポリマーマトリックス／医薬活性化合物コーティングの膨潤厚さは、１００ｎｍから１０００μｍの範囲、最も好ましくは２００ｎｍから１００μｍの範囲である。膨潤前のポリマーマトリックスの厚さは、好ましくは２０ｎｍから１ｍｍ、好ましくは５０ｎｍから５００μｍの範囲、例えば少なくとも外部表面上で５００ｎｍ以上で５μｍ未満である。
【０１０２】
このポリマー／医薬活性化合物の組み合わせは、好適な放出速度を所望のように与えるように選ばれる。更には、放出半減寿命とその結果、医薬活性化合物が放出される時間は、好適なコーティング厚さの選択により制御されてもよい。この拡散係数は、例えば下記の実施例に使用した方法に従って実験により計算され得る。この好適な厚さは、所望の全添加レベルと必要とされる送達速度から上記の式１で計算され得る。
【０１０３】
このポリマーマトリックスコーティングの添加に使用する医薬活性化合物含有溶液中の溶媒は、ポリマーと、また医薬活性化合物との適合性により選択される。このように、これは医薬活性化合物用の溶媒でなければならず、またこの溶液はポリマーマトリックスを都合のよい速度で膨潤させなければならない。
【０１０４】
このポリマーマトリックスコーティングが医薬活性化合物含有溶液中で膨潤する時間は、好ましくは２４時間以下、最も好ましくはｌ２時間未満、例えば３時間未満、最も好ましくは３０分未満である。この時間は、通常３０秒以上、通常１分以上、例えば５分あるいはそれ以上である。
【０１０５】
膨潤は、周囲温度、例えば２０から２５℃付近で、あるいは上昇した温度、例えば体温、３７℃で行なわれる。このポリマーは、概して高い温度、例えば３７℃で急速に膨潤する。このポリマーマトリックスの膨潤速度は、また、ポリマー中の溶媒の拡散係数にも依存し、これは、一方では、架橋のレベルを含むポリマーの性質に依存する。このコーティングの厚さは、また、膨潤段階が起こるべき時間にも影響する。医薬活性化合物の溶液中の溶質は、また、溶液中のこのポリマーの膨潤速度にも影響する。これらのパラメーターは、経験的に求められ、最適化され得る。
【０１０６】
本発明においては、この医薬化合物を添加したコーティングは、被覆表面上で連続的であることが好ましい。好ましくは、被覆表面あるいは各被覆表面上で実質的に均一な厚さであるべきである。この製品がステントまたはグラフトである場合には、このコーティングは、この器具の両側にあるが、この器具の外側に対して内側で異なる厚さであることが特に好ましい。使用時に接触している組織の中に直接に放出する場合には、薬剤の大きな溜めが外表面の上に設けられるのが好ましい。少なくとも長い期間で全身的な送達を最少限にするので、内表面上のコーティングは、好ましくは薄い。
【０１０７】
ステントまたはグラフトの外部及び内部壁の表面の間の厚さの比は、概ね（少なくとも１．５）：１、好ましくは（少なくとも２）：１、そしてしばしばこれよりも大きく、例えば（１０迄）：１あるいはそれ以上、例えば（５０迄）：１である。内部壁の表面にポリマーマトリックスのコーティングを設けて、生体適合性、特に非血栓形成性を付与するのが望ましい。
【０１０８】
好適なコーティング手法の選択により、ポリマー性マトリックスの厚いコーティングをステントまたはグラフトの外表面の上に設けてもよい。管状壁中に開口を持つステントについては、最適な均一性のコーティングが浸漬法により得られる。製品の内表面上のコーティング厚さを小さくするためには、乾燥に先立って、例えば概ね気体の、例えば空気の流体を内腔に流すことにより、液体コーティングを内表面から除去してもよい。好ましくは、コーティングをＷＯ−Ａ−０００４９９９に記述されるように行って、内部壁の上に外部壁に比較して薄いコーティングを得る。
【０１０９】
この溶媒の選択は、ポリマーマトリックスの膨潤速度、医薬活性化合物の溶解性能並びに医薬としての許容性により支配される。この溶媒は、例えばグリコール、水またはこれらの混合物を含む、アルコールであるのが好適である。アルコールは、好ましくは低級アルカノール、例えばエタノールまたはイソプロパノールである。最も好ましくは、この溶媒は水性である。
【０１１０】
この医薬活性化合物溶液は、塩、緩衝剤、ｐＨ変成剤、染料等の成分を含有してもよい。
【０１１１】
インプラントを医薬活性化合物溶液と接触した後、膨潤の進行速度をモニターすることにより、例えば部分的に膨潤した器具を取り出し、残存溶媒を乾燥、除去し、そして重量増加をモニターすることにより、ポリマーマトリックス被覆のインプラントの平衡膨潤を求めてもよい。あるいは、３７℃での各溶液中のポリマーマトリックスそれ自身の膨潤性の知識とインプラント上のコーティングの厚さから上記の式１を用いて、この平衡膨潤を計算してもよい。この平衡膨潤は医薬活性化合物の性質により影響される一方で、特にこの薬剤が非帯電である場合には概ね、薬剤を除いた溶媒中の平衡膨潤と実質的に同一である。このように、概して任意の塩または緩衝剤を含む、溶媒それ自身中での膨潤からこの平衡膨潤を求めるか、あるいは計算することができる。
【０１１２】
ステントの外部壁上のポリマーコーティングの厚さが内部壁上のコーティングの厚さの少なくとも１．５倍である、内部及び外部壁上にポリマーと溶離性医薬活性化合物を含んでなるコーティングを持つステントの提供は、新規であり、そして本発明の更なる局面を形成すると考えられる。この局面においては、このステントは、体腔中への一時的あるいは更に好ましくは永久インプラント用であり、内部及び外部壁を持つ不透過性の、概ね管状の物体から形成され、この物体の不透過性材料は生体適合性コーティングにより実質的に完全に被覆される。これは、好ましくは金属から形成され、ワイヤから例えば製紐または他の成型手段により管の形状に形成されてもよい。好ましくは、このステントは、管の厚さを通して切断またはエッチングして、開口を形成することにより管から形成される。
【０１１３】
本発明のこの局面においては、この医薬活性化合物は、このステントをインプラントする血管壁に送達されることが必要とされる化合物であるが、極めて低速度で循環系の中に放出されるのが好ましい。このステントの材料は、金属であって、医薬活性化合物に対して不透過性である。従って、外部壁から薬剤を送達する、内部壁上のコーティングの厚さに比較して厚いポリマーマトリックスを提供することにより、インプラント後の外部壁から血管中への薬剤の送達速度は最適化される、一方、循環系中への医薬活性化合物の送達の程度は最少限とされる。
【０１１４】
本発明のこの局面においては、このポリマーは、ステント上に、生理的な使用中の条件下でのポリマー厚さ（生理食塩水により３７℃で膨潤した場合）がステントの外部壁上で１００ｎｍから１００μｍの範囲となるような厚さで存在する。内部壁上のそれぞれの厚さは更に小さく、好ましくは５μｍ未満でなければならない。厚さの比は好ましくは上述した通りである。
【０１１５】
本発明のこの局面においては、このポリマーは、水性流体と接触した場合、医薬活性化合物に対して透過性である材料である。このポリマーは、好ましくは水膨潤性材料でなければならない。このポリマーは、ステントまたは他のインプラント上の生体適合性コーティングを提供するの使用したことのある、いかなる生体適合性ポリマーであってもよい。好ましくは、このポリマーは生体安定性であり、そのために水不溶性の、例えば生体分解型あるいは生体侵食性ポリマーである。ハイドロゲルを通しての溶媒の拡散は制御可能であり、このような材料は制御された放出送達系を提供するので、好ましくは、このポリマーは水膨潤性である。このポリマーは、例えばシリコーンハイドロゲル、ポリウレタン、またはポリエチレングリコール等のポリエーテル、ポリアミド、ヒドロキシ−酪酸ポリマー及びコポリマー等のポリエステル、ポリ（ラクチド）またはポリアクリルポリマーであってもよい。好ましくは、このポリマーは架橋した両性イオン型ポリマー、最も好ましくは本発明の第１及び第２の局面と関連して上述したタイプのポリマーである。
【０１１６】
本発明のこの局面においては、外科医によって直前に添加するよりも、むしろこのステントにポリマーマトリックス中に予め添加した医薬活性化合物を設ける。ステント上にコーティングする前に、このポリマーを薬剤と混合してもよい。この製品中のポリマーが架橋している場合には、このコーティング組成物は、好ましくはコーティング後にこの薬剤の存在下で架橋した架橋性ポリマーを含有する。本発明者らは、例えば約１２００Ｄ迄の分子量を持つ低分子量活性化合物が、前成形したコーティング中に添加した薬剤とほぼ同じ速度でこのようなコーティングから放出されることを見出した。
【０１１７】
このポリマー／医薬活性化合物コーティングは、好ましくは即時使用に供給された場合非膨潤状態にある。このステントは、送達カテーテル上で予め添加されてもよく、あるいは使用直前に外科医によりこのようなカテーテル上に添加されてもよい。いずれの場合においても、このステントは、患者の体内通路の中に乾燥状態で送達されてもよく、あるいは別な医薬活性化合物の塩水または水溶液により濡らしてもよい。
【０１１８】
あるいは、好適なポリマー被覆のステントを医薬活性化合物の添加用溶液中に浸漬することにより添加した医薬活性化合物と微分的なポリマーマトリックス厚さを持つステントを使用直前に製造してもよい。この場合、このポリマー被覆のステントを送達カテーテル上に予め搭載してもよく、あるいは医薬活性化合物の添加の後このような器具上に搭載してもよい。好ましくは、この添加は、ポリマー被覆のステントを水性医薬活性化合物溶液中で膨潤して、少なくとも部分的にポリマーコーティングを膨潤し、続いて患者の中に送達するのに先立って場合によっては乾燥することにより上述のように行なわれる。
【０１１９】
本発明のすべての局面で使用する医薬活性化合物は、好ましくは次のクラスの薬剤から選ばれる：成長因子アンタゴニスト等の抗増殖剤、遊走阻害剤、ソマトスタチン類似体、ＡＣＥ−阻害剤、及び脂質低下剤；血餅形成カスケードを阻害する直接抗血液凝固剤、血餅形成因子の合成を抑える間接抗血液凝固剤、トロンボキサンＡ２阻害剤またはアンタゴニスト等の抗血小板（凝集）薬剤、アデノシン阻害剤、グリコタンパク質受容体Ｉｉｂ／Ｉｌｌａアンタゴニスト、トロンビン阻害剤等の抗血液凝固剤；ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、及びトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤、及び他の血管拡張剤等の血管収縮アンタゴニストを含む血管拡張剤；抗炎症剤；抗腫瘍剤、アルキル化剤、抗代謝剤、分裂阻害剤、及び抗生化合物抗腫瘍剤等の細胞障害剤；及び局所的な放射線治療用の放射性薬剤またはこれらのターゲット。この活性化合物は、最も好ましくは抗血管形成性化合物、例えば抗血栓形成性化合物及び／または抗増殖剤である。医薬活性化合物の好適な例は、ジピリマドール、アンギオペプチン、ラパマイシン、ロキシトロマイシン、エトポシド、アスピリン及びデキサメタゾンを含む。
（実施例）
次の実施例は本発明を例示する。
【０１２０】
実施例１
ＨＥＭＡ−ＰＣ−コ−ＬＭ１：２コポリマー
１部（モル）の２−メタアクリロイルオキシエチル−２'−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート内部塩と２部のドデシルメタアクリレートとをＷＯＡ−９３／０１２２１の実施例１の方法により共重合することにより、ポリマーを合成した。このコポリマーを引続き下記の実施例で使用する。
【０１２１】
実施例２
ＨＥＭＡ−ＰＣ−コ−ＬＭ１：２コポリマーからの薬剤送達
試験したインプラントは、市販のＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｔｚステントであった。これらを、実施例１で製造した１００ｍｇ／ｍｌのＨＥＭＡ−ＰＣ−コ−ＬＭ１：２を含有する溶液中に浸漬することにより被覆した。
【０１２２】
カフェイン添加
被覆したステントをカフェインの水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）中で膨潤させることにより、初期のステント添加を行った。温度コントロールしたＣａｌｅｖａ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ａｎｄ ａ Ｃｅｃｉｌ９６２０の連続流動ＵＶ分光光度計を用いて、水性媒体中への薬剤放出を分光学的に追跡した。結果は、低レベルの薬剤のステント当りほぼ０．０２５ｍｇの存在を示した。放出時間は無視し得るものであり、「このコーティングからのカフェインのバースト効果」を示した。
【０１２３】
カフェインを膨潤溶液中で高濃度、すなわち１０％ｗ／ｗで使用して、追加の実験を行った。添加レベルまたは放出半減寿命の顕著な増加はなかった。
【０１２４】
カフェインは、小さな（分子量１９４Ｄ）、比較的親水性物質（室温で４６ｍｌの水中に１ｇが溶解）として最初の６０秒間で少なくとも８０％のその添加量を放出する。このような薬剤は、この理由により両性イオン型ポリマー中への添加に不適当であると考えられる。
【０１２５】
実施例３
ＷＯ−Ａ−９８／３０６１５の実施例１−００５により製造した、２７：５５：１５：３（モル比）の２−メタアクリロイルオキシエチル−２'−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート内部塩、ドデシルメタアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタアクリレート及び３（トリメトキシシリル）プロピルメタアクリレートから架橋型四元ポリマーを製造した。更なるポリマーを次のように形成した：１２．５：６７．２２：２０：０．２８のＨＥＭＡ−ＰＣ：２−ヒドロキシエチルメタアクリレート：メチルメタアクリレート：メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）、ＨＥＭＡ−ＰＣ：ＬＭ（ラウリルメタアクリレート）：メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）１：２または１：１ＨＥＭＡ−ＰＣ：０．２８と５．０モル％の間の範囲の変化する量のＭＢＡを含むＬＭ、ＨＥＭＡ−ＰＣ：ＬＭ：３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタアクリレート（２０：７５：５）。
【０１２６】
ＭＢＡを含むポリマーを系内で重合して、架橋した膜を形成した。架橋型基（トリメトキシシリルプロピルまたは３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）を持つポリマーを被覆して、膜を形成し、そして引続き架橋した。
【０１２７】
この架橋したポリマーを使用して、「無限のスラブ」タイプの膜を形成し、ステント上のコーティングをシミュレーションした。
【０１２８】
第１のシリースの実験においては、ＨＥＭＡ−ＰＣ：ＨＥＭＡ：ＭＭＡ：ＭＢＡコポリマーをカフェイン、ジクロオキサシリン、ビタミンＢ１２、ローダミン及びジピリダモルの水中の水溶液の中で室温で一夜膨潤した。
【０１２９】
この添加したレベルを次のように確定した。
【０１３０】
【表１】
0005140220.tif 000021
【０１３１】
水中への放出についての時間の平方根に対する放出率のプロフィール（実施例２と同一の装置を用いて）を図１に示す。これらのプロフィールは、この薬剤についての放出率と時間の平方根の間にはフィック型の関係が存在することを示す。しかしながら、カフェインは、初期のバーストで放出され、約１時間後に実質的に全放出される。疎水性薬剤程ゆっくり放出される。
【０１３２】
実施例４
ジクロオキサシリンの放出に関する効果的なポリマー組成物
ＨＥＭＡ−ＰＣとドデシルメタアクリレート（ＬＭ）の１：４コポリマーと３クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタアクリレートである、２モル％の反応性モノマーとをベースにして形成した膜を上記の実施例３で使用したジエチレン型不飽和モノマーのＭＢＡにより架橋したポリマーと比較して、放出速度を中分子量モデル薬剤のジクロオキサシリンと比較した。時間の平方根に対する放出率を示す図２に放出速度を示す。
【０１３３】
この結果は、疎水性基を持つポリマーについては、膨潤値と添加量が匹敵する場合でも、半減寿命は更に長いことを示す。
【０１３４】
実施例５
異なる厚さの膜からのカフェインの放出に関する実験
これらの実験に使用した膜は、０．２８モル％のＭＢＡをベースとした、上記の実施例３で使用したものであった。試験した膜厚は、０．５７と０．８７ｍｍであった。この膜をカフェインの水溶液中で膨潤させた。放出プロフィールを図３に示す。
【０１３５】
実施例６
架橋剤レベルの変化
ＨＥＭＡ−ＰＣ：ＬＭ１：２と変化する程度のＭＢＡ架橋剤とをベースとしたポリマーを試験して、ビタミンＢ１２の放出の及ぼす架橋剤の影響を求めた。また、このポリマーを水中３７℃での平衡に膨潤した場合の水含量についても試験した。ビタミンＢ１２の添加レベルを下記の表２に示す。
【０１３６】
また、表２にはＨＥＭＡ−ＰＣとＬＭの１：１コポリマーをベースにしたＭＢＡ架橋のコポリマーについての類似の結果も示す。
【０１３７】
【表２】
0005140220.tif 000022
【０１３８】
この１：１コポリマーシリーズについての放出プロフィールを図に示す。
【０１３９】
実施例７
それぞれ水性及び１：１エタノール：水溶液からカフェインとジピリダモルを各々添加した、上述のように合成した四元ポリマーを膜に成形した。この放出プロフィールを添付の図５に示す。
【０１４０】
半減寿命は図５から計算され、これは、カフェイン放出に対する半減寿命が３分間であり、ジピリダモルに対する半減寿命が５時間であることを示す。膜の水含量は、水中３７℃で充分に膨潤させた場合には５６％である。この２つのモデル薬剤に対する全添加率は、カフェインに対しては２８ｍｇ／ｇポリマーであり、ジピリダモルに対しては１８ｍｇ／ｇポリマーである。
【０１４１】
実施例８
実施例１に述べたように製造したＨＥＭＡ−ＰＣ：ＬＭ１：２コポリマー、実施例３におけるように製造した、ＨＥＭＡ−ＰＣ：ＬＭ：ヒドロキシプロピルメタアクリレート：トリメトキシシリルプロピルメタアクリレートの四元ポリマー、及び２７：２７：３５：１２のモル比での後者のポリマーを改作あいたものを使用して、ステントを被覆した。このステントはｂｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏステントであり、このステントを浸漬被覆リグを用いて被覆した。ここでは、このステントをコーティング溶液を浸漬し、５ｍｍ／秒の速度で取り出し、そして各浸漬段階の後、その内腔に空気を約１分間吸い込むことにより乾燥した。次の表に示すような異なる濃度ポリマー溶液を用いて、多層コーティングを形成した、中央の内腔に空気を吸い込むことによって、ステントの内側の上のコーティング厚さが表３により示すように低下する。コーティング溶液は、各々場合エタノール中であった。被覆後、このステントを７０℃で１６時間乾燥し、その間架橋を起こし、引続いてガンマ線照射により殺菌した。
【０１４２】
【表３】
0005140220.tif 000023
【０１４３】
放射性標識したアンギオペプチンをＡｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌで注文製造し、１ｍｇ／ｍｌの濃度のアイソトニック０．０５Ｍ酢酸溶液で供給を受けた。この溶液をアイソトニック０．０５Ｍ酢酸を用いて５００μｇ／ｍｌに希釈した。この被覆したステントをこの溶液に入れ、３７℃で３０分間放置した。次に、このステントを取り出し、４０℃で３０分間乾燥し、その後ガンマ線カウンテングして、全添加量を得た。
【０１４４】
水の吸収は、平衡での全水吸収の５０％以上であると判断された。
【０１４５】
この結果は、架橋が起こる期間を増大すると、膨潤の速度が低下することを示した。
【０１４６】
アンギオペプチン添加量のシリーズに使用した四元ポリマーを下記の表４に示した。このアンギオペプチン添加量を図６に示す。
【０１４７】
【表４】
0005140220.tif 000024
【０１４８】
実施例９
架橋したポリマーへのタキソールの添加
実施例８で使用した同一の組成物のポリマーをタキソール（パクリタキセル）添加について試験する。２０個の円板をポリマーの各膜から切り出し、ペトリ皿中のＰＴＦＥ片上に置き、オーブン中で６０℃で１時間乾燥した。冷却したならば、この円板をタクソールの溶液中に置き、水浴中で３７℃で３０分間膨潤させた。このタキソール溶液をデカンテーションにより除き、この円板を標識し、ＰＴＦＥ上に置き、そして風乾した。次に、全添加添加量を求めるために、この円板を試験した。この結果を下記の表５に示す。
【０１４９】
【表５】
0005140220.tif 000025
【０１５０】
実施例１０
架橋したポリマーにより予め被覆したステントへのラパマイシンの添加
ラパマイシンは、免疫抑制性を持つマクロライドである。例えば、これは、Ｔ−細胞活性化を阻害することにより、動物モデルでの同種移植の拒否反応の有効な免疫抑制活性を持つことが示されていた。また、これは、ＣＤ２８−依存性刺激を阻害することも示されていた。また、これは、細胞内ＳＫ５０６−結合タンパク質に結合することにより、細胞のアポトーシスを起こすことも示されていた。これは、９１３の分子量、水（５ｍｇ／ｌ）への低溶解性を有し、溶解を助けるために膨潤溶液中にエタノールを必要とする。
【０１５１】
この添加実験においては、ラパマイシンを１００％エタノール中に２０、５０及び５５ｇ／ｌの濃度で溶解した。それぞれの溶液中に５分間または３０分間の間浸漬することにより、参照例１に述べるようなコーティングを設けたステントにラパマイシンを添加した。引続いて、このステントをラパマイシンから取り出し、吸収性のティシュペーパー上でウイック乾燥した。引続いて、このステントを室温で３０分間あるいはそれ以上乾燥させた。加えて、別途、バルーンカテーテル上に予め搭載したステントをこの５５ｇ／ｌ溶液に５分間浸漬し、室温で３０分間乾燥させた。
【０１５２】
この搭載したステントを２５℃及び３７℃で溶離試験にかけた。２５℃で行った試験は、個別に、このステントを５ｍｌのＰＢＳを含有するバイアル中に入れ、そして、このバイアルを２時迄の間しずかに振盪することを含んでいた。ある時間間隔で、ＨＰＬＣを用いてこの緩衝液の試料をラパマイシン含量について試験した。
【０１５３】
３７℃での試験は、リン酸塩緩衝液の流れを各々が一つのステントをいれたチャンネルに通し、このシステムを３７℃で維持する、流れシステムを含んでいた。各チャンネルに２ステントを入れ、５００ｍｌのＰＢＳをこのチャンネルに１００ｍｌ／分の速度で再循環して、循環を最少限とした。溶液中の、またこのステント上に残存するラパマイシンの濃度レベルを定量した。
【０１５４】
この予め搭載したステントに対しては、溶離試験を行わなかったが、このステントをバルーン上で膨張させ、カテーテルから取り外し、そして試験にかけて、ラパマイシンの吸収のレベルを定量した。薬剤添加時間と濃度の影響を次の表６に示す。
【０１５５】
【表６】
0005140220.tif 000026
【０１５６】
この数字は、高薬剤濃度の溶液から添加したステント程高レベルの薬剤が添加されるようになることを示す。また、これらは、長い添加時間が必要でなく、５分間が適当であることも示す。
【０１５７】
振盪したＰＢＳを２０℃で用いた溶離試験の結果を下記の表７に示す。
【０１５８】
【表７】
0005140220.tif 000027
【０１５９】
この結果は、１から２時間の間にわたってラパマイシンの緩慢な放出があることを示す。高い初期添加量を持つステント（５５ｇ／ｌ溶液中３０分間の添加により製造された）に対しては、２時間後ですらステント上に残存する高比率のラパマイシンがなお存在する。両方の組の結果は、ラパマイシンが初期の２時間の間直線的な割合で溶離することを示す。
【０１６０】
この流れ溶離試験は、３７℃で７時間にわたってラパマイシンの定常的な放出があることを示す。２４時間後、９９％以上の全薬剤はこのステントから溶離した。
【０１６１】
予め搭載したステントの添加量を求めるのに行った試験は、ステントの膨張時に、薬剤がステント表面からはげて取れるように見えることを示した。これにも拘わらず、得られた添加レベルは、同一タイプの非搭載のステントの添加により得られたレベルと実質的に同じである。
【０１６２】
実施例１１
架橋したポリマーにより予め被覆したステントへのエトポシドの添加
参照例１により製造したステントに５８９Ｄの分子量を持つ抗増殖剤及び抗腫瘍剤のエトポシドを添加した。これは、エタノールと水の５０：５０（体積）混合物中にステント添加に充分なレベルで溶解するが、水に僅かに可溶であるに過ぎない。この実施例においては、このような混合溶媒システム中に１５あるいは５ｇ／ｌの濃度でこれを溶解し、参照例１で製造したステント上に添加した。ｂｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏの１８ｍｍの長さのステント（参照例１に述べたのと別に被覆した）に対しては、この１５ｇ／ｌ溶液はステント当りほぼ４０ｍｇ（２ｍｌの溶液から添加した）を生成した。１５分間後に完全な添加が得られたように見え、温度を上昇させることは不必要であることが分った。薬剤溶離試験は、極めて高比率のエトポシドが１５分間後にＰＢＳ中に溶離されることを示す。
【０１６３】
実施例１２
架橋したポリマーにより予め被覆したステントへのデキサメタゾンとデキサメタゾンホスフェートの添加
デキサメタゾンは、肥厚を阻害する活性を持つ、広範囲の細胞活性の強力なモジュレーターであることが知られているあるクラスの化合物の、コルチコステロイドである。このように、デキサメタゾンは、動脈損傷の動物モデルで低下した反応性の内膜肥厚であることが示されていた。コルチコステロイドの全身的な送達は、ヒトでの肥厚の減少を示すことができず、また長期間にわたって全身的に投与したコルチコステロイドは潜在的な悪い副作用を有する。ステントから血管壁にデキサメタゾンを直接的に送達することは、効果の性能に対して潜在的なメリットを有すると考えられる。デキサメタゾンホスフェートは５１５の分子量を有する。
【０１６４】
参照例１に述べた方法を用いて被覆して、内部壁上にほぼ３５０ｎｍの厚さと外部壁上にほぼ１４００ｎｍの厚さのコーティングを設けたＢｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏステントに、水中１．０ｇ／ｌ、２．０ｇ／ｌ及び５．０ｇ／ｌの溶液からデキサメタゾンホスフェートを添加し、この添加を２０℃３０分間行って、ステント当りそれぞれ９μｇ、１４μｇ及び２０μｇのデキサメタゾンホスフェートの添加量を得た。行った溶離試験は、この薬剤の放出速度は高く、実質的にすべての薬剤は１時間以内に放出され、そしてこの薬剤放出の半減寿命はほぼ５分間であることを示す。
【０１６５】
３９０Ｄの分子量を持ち、水への溶解性がデキサメタゾンホスフェートよりも低いデキサメタゾンそれ自身について行った類似の試験は、類似の条件下、ほぼ同じレベルの添加量で水性媒体への放出速度がより緩慢であることを示す。このように、この半減寿命はほぼ１０分間である。ほぼ９０％のデキサメタゾンがほぼ３時間で放出された。
【０１６６】
実施例１３
架橋したポリマーにより予め被覆したステントへのロキシトロマイシンの添加
ロキシトロマイシンは、８４０Ｄの分子量を持つマクロライド抗生物質である。これは、クラミジアを含む種々のヒトの細菌感染の治療に処方される。細菌の研究は、ヒトのクラミジア感染と冠状動脈疾患の間の可能な因果関係を示している。ロキシトロマイシンは、実質的にエタノールに完全に可溶であるが、水に不溶である。しかしながら、エタノール／水混合物、例えば５０：５０混合物においては、ステントへの添加に好適な白濁した溶液が生成する。
【０１６７】
参照例１のポリマーにより被覆したステント（１５ｍｍ）に、ロキシトロマイシンをエタノール中あるいはエタノール：水５０：５０混合物中の５ｇ／ｌ及び１０ｇ／ｌ溶液から添加した。ステント上への薬剤の添加レベルをステントからエタノール中への溶離により求めた。高濃度の溶液程、高添加量のロキシトロマイシンが生じ、一方、エタノールまたはエタノール：水の選択によっては、添加レベルに殆ど差がないことが判った。５ｇ／ｌ溶液に対する平均の添加量はステント当り５８μｇであり、一方、１０ｇ／ｌの溶液によっては両方の溶媒システムに対してほぼ７０μｇの添加となった。
【０１６８】
１０ｇ／ｌエタノール性溶液から添加したステントを引続きおだやかな振盪下でリン酸塩緩衝液と接触させ、放出速度を求めた。この放出プロフィールは、この化合物が極めて緩慢に放出し、２４時間後にほぼ半分の化合物が放出されたことを示した。５から１０％のロキシトロマイシンがコーティング中に残存する、４８時間迄この試験を継続した。
【０１６９】
実施例１４
架橋したポリマーにより予め被覆したステントへのアスピリンの添加
アスピリンは、ステントからの局所的な送達に有用である、抗血小板活性を有する。アスピリンは１８０Ｄの分子量を有する。アスピリンを１０ｇｍ／ｌまたは４０ｇｍ／ｌでエタノール中に溶解した（水に部分的に可溶であるに過ぎない）。この溶液を使用して、参照例１により製造したコーティングを有する１５ｍｍのステントに添加した（ほぼ３５０ナノメーターの内部壁コーティング厚さ、ほぼ１４００ナノメーターの外部壁コーティング厚さ）。このステントをこのアスピリン溶液に室温で１時間の間浸漬した。このステントを溶液から取り出し、吸収性のティッシュペーパーにより軽く叩くことにより過剰の溶液を除去した。このアスピリンを３ｍｌのエタノール中に抽出することにより、アスピリン添加レベルを求めた。この結果は、１０ｇ／ｌ濃度に対してはほぼ１０μｇのアスピリンが添加され、一方、４０ｇ／ｌの溶液に対してはほぼ４０μｇのアスピリンが添加されることを示した。ステントからリン酸塩緩衝液中へのアスピリンの放出は、ほぼ９０％の薬剤が約１時間後に溶離したことを示した。
【０１７０】
実施例１５
架橋したポリマーにより予め被覆したステントへのテトラデシルチオ酢酸の添加
テトラデシルチオ酢酸（ＴＩＡ）は２８８Ｄの分子量を持つ化合物である。これは、抗炎症性を持つことが同定された。これは水に実質的に不溶である。ＴＴＡをエタノール中に１０、２５及び５０ｇ／ｌの濃度で溶解し、この溶液を下記の参照例１の方法により被覆したｂｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏステント（１８ｍｍ）に施して、ほぼ３５０ｎｍの内部壁上のコーティング厚さと外部壁上の１４００ｎｍの厚さを持たせた。このステントをアルコール性ＴＴＡ溶液に３０分間浸漬し、取り出して、周囲温度で５分間風乾した。添加レベルを定量し、それぞれ、５０ｇ／ｌ濃度に対してステント当りほぼ９０ｐｇ、２５ｇ／ｌ濃度に対してステント当りほぼ３０μｇ、及び１０ｇ／ｌ濃度に対してステント当りほぼ２０μｇであることが判明した。
【０１７１】
５０ｇｍ／ｌ溶液から添加したいくつかのステントを、実施例１０に上述した流れシステム中での３７℃でのリン酸塩緩衝液中への溶離速度について試験した。放出の程度を溶離試験において、１から４８時間の範囲の時間の後残存ＴＴＡをステントからクロロホルム中に抽出することにより定量した。溶離試験の結果を下記の表８に示す。
【０１７２】
【表８】
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【０１７３】
異なる濃度での添加レベルを１５ｍｍステントについて行い、一方、溶離速度を１８ｍｍステントについて行った。図７に示す溶離試験の結果は、ＴＴＡの初期放出が急速であり、放出が４８時間迄の間にわたって継続することを示す。９０％以上の薬剤が８時間で放出されたように見える。
【０１７４】
実施例１６
アンギオペプチンに関する生体外及び生体内試験
ａ）生体外試験
生体内環境を模倣する更に広範な研究をアンギオペプチン添加のステントについて行った。この更なる実施例は、生体外ヒト伏在静脈モデル（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｊ．ら１９９８により記述されているような）を使用する。冠状動脈ステントからの薬剤放出を研究するための灌流器官培養モデル、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ（印刷中）。クロラミンＴ法により125Ｉによりラベルしたアンギオペプチンの水溶液を用いて、この中にこのステントを３７℃で３０分間浸漬して、このステント（下記の参照例１におけるように製造した）を添加した。次に、添加したステントを１時間風乾した。ステントをこの静脈中に挿入し、バルーンカテーテルにより膨張させ、１０ｍｌの培養媒体中で１０秒間洗浄し、次に３０ｍ１の培養媒体中に湯浴した、特設の器官培養チャンバーに入れた。次に、このチャンバーを回路と１００ｍｌの培養媒体（ペニシリン（ｌＯＯμｌ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ）及びグルタミン（２ｍＭ）により補給した、ＨＥＰＥＳ−緩衝したＲＰＭＩ １６４０培養媒体（ＬＩＦＥ））に７０ｍｌ／分で接続し、１時間または２４時間後に取り出した。引続き、このステントを検査して、溶離したアンギオペプチンの比率を定量し、一方、ステントを直接取り囲む血管を調べて、血管中に見出される溶離した薬剤の比率を定量した。また、この培養媒体を外植したステントのように放射性活性について分析した。
【０１７５】
１時間後、９３％のアンギオペプチンが溶離し、そのうちの１３．９％がステントした領域に濃縮されて、取り囲む血管中にあった。２４時間後、９７％の薬剤が溶離し、そのうちの７．４％がステントした領域に濃縮されて、血管中にあった。両方の時間で、血管の下流部分でのこのアンギオペプチンレベルは上流部分よりも高かった。この結果は、ヒトの血管組織の中にこのアンギオペプチンを送達することができることを示す。この放出されたアンギオペプチンは、ステントを取り囲む血管に効率的に入る。溶離したアンギオペプチンは培養媒体中に見出されるが、一部は装置に吸着する。
【０１７６】
ｂ）インビボ試験
アンギオペプチンを豚の冠状動脈モデル中の生体内中の組織に送達する、アンギオペプチン添加のステントの能力を調べるために、更なる試験を行った。参照例１に述べるように製造したステントを125Ｉ−アンギオペプチンの水溶液中に浸漬し、ステントとして冠状動脈中に配置し、次に１時間、２４時間、７日または２８日後に取り出した。このステントを直接に取り囲む動脈壁中に残存するアンギオペプチンのレベル並びに血液と尿中に回収したレベルを定量した。
【０１７７】
１時間後、組織中のアンギオペプチンのレベルはほぼｐｇ／ｍｌ組織であった。２４時間後、アンギオペプチンのレベルはほぼ４００ｐｇ／ｍｌであり、一方、７日ではこのレベルはほぼ３６０ｐｇ／ｍｌに低下した。２８日では、このレベルはほぼ２００ｐｇ／ｍｌであった。５分後、アンギオペプチンを血液中で同定することができ（０．０８μｇ／ｍｌで）、このレベルは１時間後ほぼ同じであり、２４時間後ほぼ０．０１μｇ／ｍｌに低下した。７または２８日では血液中にアンギオペプチンを見出すことができなかった。アンギオペプチンは１時間後尿中で０．２９μｇ／ｍｌであるように思われ、低レベルが（０．０１ｐｇ／ｍｌ）なお２８日後尿中に検出可能である
組織分布の研究は、１時間で、８４％の放出されたアンギオペプチンが左前下降冠状動脈中に局在していることを示す。１から２８日のさらに長い時点では、このアンギオペプチンはステントを取り囲むＬＡＤの中心区分において大きな程度で局在している。これらの時点では、１％未満の検出されたアンギオペプチンが心臓以外の組織に局在している。１時間後、９％のアンギオペプチンがステント上に残存し、２４時間後、４％のアンギオペプチンが残存し、そして７日後、１．５％のアンギオペプチンがステント上に残存した。
【０１７８】
結論
生体外及び生体内のインビトロ溶離速度を比較しながら、アンギオペプチンについてのこれらの結果を他の薬剤に外挿することによって、薬剤の放出が循環系よりも取り囲む組織に極めて局在しているという予測が可能になる。更には、この薬剤は長時間にわたって送達部位に保持される。初期にはアンギオペプチンは恐らくこのステントの内腔（内部壁）表面からの溶離によりシステム中に極めて迅速に溶離されるように思われる。
【０１７９】
実施例１７
エトポシド／ポリマープレミックスによるステントの被覆
この実施例においては、参照例１のポリマーを予め被覆し、続いて薬剤を添加するよりも、薬剤と架橋型ポリマーのプレミックスがステント上に被覆される。この架橋型ポリマーは参照例１で使用するものと同一であり、０．９３２ｇのポリマーが１：１エタノール：水（体積で）混合物（５０ｍｌ）中に溶解される。０．０６ｇのエトポシドを溶液中に溶解し、混合コーティング溶液を参照例１と同じ方法を用いてステント上に被覆して、内側に比較して外側に厚いコーティングを形成した。この被覆したステントを５０から７０℃の範囲の温度で一夜硬化した。
【０１８０】
このステント中に添加した薬剤の量をエタノール：水５０：５０（体積）混合物中への溶離により定量した。この結果は、ステント当りほぼ１２ｐｇの平均のエトポシド添加量を示した。混合コーティングの重量が参照例１の方法により得られる重量と同じであるならば、ステント当りほぼ９から１３μｇのエトポシドが堆積すると期待されるという予測が得られる。エタノール：水中に溶離したエトポシドの量はこの範囲である。これは、薬剤の存在下でのポリマーの架橋はこの薬剤を化学的に変化させず、また完全な溶離を阻害しないことを示す。上記の方法により製造し、また、５ｍｌのリン酸塩緩衝液中へのエトポシドの放出速度を定量するために試験したステントは、初期放出速度が急速であり、ほぼ５分で平坦になることを示すが、これは実質的に完全な放出を表すと推測される。
【０１８１】
薬剤の存在下で架橋したポリマーにより被覆したステントについての放出速度は、この結果から、予め被覆したステントを薬剤の溶液と接触させる代替のシステムに比較してこの薬剤の放出がスローダウンしないことを示す。
【０１８２】
実施例１８
ポリマー／ジピリダモール被覆のステントに関する生体外試験
Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｔｚステント（商標）をエタノールに５０ｇ／ｌ濃度で溶解し、ジピリダモールも３０ｇ／ｌの濃度で含有する、参照例１で使用したのと同じポリマーの溶液により被覆した。ステントをいくつかのコーティング段階を用いて、この溶液中に手で浸漬した。次に、このステントを７０℃で湿った空気中で一夜硬化した。
【０１８３】
上記の実施例１で生体外試験で使用したのと同じ培養媒体中で前に洗浄した、新鮮なヒトの伏在静脈を用いて、この被覆したステントを生体外モデルで試験した。このステントを実施例１６に使用した装置中に引続き堆積した、静脈中に送達した。この循環液体と血管壁を１、６または２４時間で分析して、ジピリダモルの局在化を求めた。循環媒体中で１時間後ジピリダモールを検出することができ、このレベルは２４時間の試験期間にわたって増加する。同じように、このステント上に残存するジピリダモールのレベルは、１時間から２４時間迄減少する。この検出方法を用いて、ステント配置後２４時間迄ジピリダモールを血管壁内に見ることができなかった。この時点で、ジピリダモールは、このステントを直接に取り囲む静脈の区分に濃縮し、これらの区分に直接隣接する血管ではレベルが低い。
【０１８４】
これらの結果は、薬剤の存在下で架橋したコーティングから薬剤が放出されることを示す。
【０１８５】
参照例１
架橋型両性イオン型ポリマーによるステントの非対称被覆
この実施例では、外表面に厚いコーティングを持つポリマー被覆のステント製造が述べられる。３１６Ｌステンレススチールから形成された、１５ｍｍ（長さ）のｂｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏステントを、エタノール中の２−メタアクリルオキシ−２'−トリメチルアンモニウムメチルホスフェート内部塩（２３モル部）、ドデシルメタアクリレート（４７モル部）、３−ヒドロキシプロピルメタアクリレート（２５モル部）及び３−トリメトキシシリルプロピルメタアクリレート（５モル部）から形成された架橋型ポリマーの溶液により被覆する。この四元ポリマーをＷＯ−Ａ−９８３０６１５に記述されているように合成した。ＷＯ−Ａ−０００４９９９に記述されている装置を用いて、続いて５０−７０℃の範囲の温度でこのステントを維持することにより、一夜硬化して、このステントを被覆した。内部及び外部表面上の支柱上のコーティングの厚さを原子間力顕微鏡を用いて求めた。一つあるいはそれ以上の次の項目を変化させることにより条件を変えた：ポリマー濃度（１０と５０ｇ／ｌの間）、ステントをコーティング溶液に浸漬し、取り出す速度、ステントの内腔中に位置する孔明き針とステント壁の外側の空間の間の圧力差、コーティング段階の数及びコーティング段階の間に各コーティングを乾燥させる時間。支柱の内部及び外部表面上のコーティングの厚さ並びに支柱の間の架橋またはウエッブの形成の回避に及ぼすこの変化の影響を最適化した。内部壁上のほぼ３５０ｎｍの平均のコーティング厚さと外部壁上のほぼ１４００ｎｍの平均のコーティング厚さを得るように、この条件を選択した。
【０１８６】
最適化試験で、試験した条件によって、内部及び外部壁の厚さの比を１：（１０対１．５）の範囲で変えることが可能となった。内部壁上のコーティングを約４０と約９００ｎｍの間で変えた。外部壁上の厚さを約４００と約１５００ｎｍの間で変えた。
【０１８７】
これらのステントを上記の実施例の薬剤送達試験で使用した。
【０１８８】
参照例２
ステントの他のポリマーによる非対称被覆
参照例１に述べた一般的なコーティング方法を使用して、ｂｉｏｄｉｖ Ｙｓｉｏステントを異なるポリマーの溶液を適切な溶媒システム中で用いて被覆した。各場合、ポリマー濃度は２％重量／体積であった。次のポリマー：溶媒の組合せを使用した：
エタノール：水（１：１体積）中のポリエチレングリコール（平均分子量１０、０００Ｄ）、
クロロホルム中のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、
トリフルオロエタノール中のナイロン６／６（ポリ（ヘキサメチレンアジポアミド）、
テトラヒドロフラン中のＴｅｃｏｆｌｅｘ（商標）（ポリウレタン）、
クロロホルム中のポリ（３−ヒドロキシ酪酸−コ−３−ヒドロキシ吉草酸）（５％ＰＨＶ）、
エタノール：水（１：０．０６体積）中のポリ（アクリル酸）。
【０１８９】
この被覆したステントを適切な方法で乾燥した。被覆後、内部及び外部壁表面上の平均の厚さを原子間力顕微鏡を用いて求めた。この結果は、実際の厚さは種々のポリマーの間で異なる一方で、すべてが非対称のコーティング厚さを形成し、外部壁表面上のコーティングがより厚いことを示した。内側と外側の間の厚さの比は、１：（２から６）であった。このポリエチレングリコールは、４２０ｎｍで最低の外部壁厚さを形成し、一方、このポリアクリル酸は最も厚い外部表面を２．３μｍで形成した。
【０１９０】
この非対称の被覆したステントを、好適な溶媒中の薬剤含有溶液と接触させることにより、あるいはこのステントをポリマーと薬剤の混合溶液により被覆することによりこのコーティングを膨潤させる、この新規な方法で使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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