(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005140824.tif 000136
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−２０アルキルであり；
Ａは、酸素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子であり；
Ｒ５は、水素原子であり；
Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、水素原子であり；
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；および
Ｚは、直接結合である］
で表される化合物、またはその塩。
【請求項２】
放射性同位体で標識化されている、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
放射性同位体が３Ｈである、請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を使用する、マスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のスクリーニング方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
【化２】
0005140824.tif 000137
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｖ）：
【化３】
0005140824.tif 000138
［式中、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、請求項１に定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法。  
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式（ＶＩ）：
【化４】
0005140824.tif 000139
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｘ）：
【化５】
0005140824.tif 000140
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マスト細胞の脱顆粒促進活性を有するリゾホスファチジルスレオニンおよびその誘導体、および当該化合物を使用するマスト細胞脱顆粒阻害剤のアッセイ方法に関する。さらに本発明は前記リゾホスファチジルスレオニンおよびその誘導体の製造方法、ならびにその方法で使用する合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリセロリン脂質の一方の脂肪酸エステルが加水分解された構造を有するリゾリン脂質は、種々の生理作用を有することが報告されている（非特許文献１）。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリンはマスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関与することが知られている。すなわち、マスト細胞は細胞表面に存在するＩｇＥ受容体に結合したＩｇＥが多価抗原により架橋されて脱顆粒し、ヒスタミンやセロトニンなどの生理活性物質を放出して即時型アレルギーを引き起こすが、マスト細胞の脱顆粒はリゾホスファチジルセリンの共存下でのみ起こることが知られている（非特許文献２および３）。リゾホスファチジルセリンはマスト細胞上に存在するリゾホスファチジルセリン受容体と結合し、細胞内のカルシウム濃度の上昇を引き起こし脱顆粒を促進すると考えられている。リゾホスファチジルセリンの特異的受容体の候補が最近発表された（非特許文献４）。
【０００３】
一方で、リゾホスファチジルセリンのマスト細胞の脱顆粒活性はマイクロモルの濃度が必要であり，リゾホスファチジルセリンより高活性な化合物が内在する可能性があり，またそのような化合物はマスト細胞の脱顆粒化阻害を作用機作とする抗炎症剤を探索するアッセイにおいて待望されていた。
【０００４】
また、天然に存在するリゾホスファチジルセリンはグリセロール水酸基上のアシル基が種々の脂肪酸に由来する混合物であるが、マスト細胞の脱顆粒化阻害を作用機作とする抗炎症剤を探索するためのアッセイにおいては、単一の化合物、特に容易に合成することができる化合物を使用して試験系を構築することが望まれる。
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｏｋｉ、Ｙ．Ｎａｇａｉ、Ｈ．Ｈｏｓｏｎｏ、Ｋ．Ｉｎｏｕｅ、およびＨ．Ａｒａｉ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  第１５８２巻、第２６−３２頁（２００２年）
【非特許文献２】Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ｗ．、およびＬａｇｕｎｏｆｆ，Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ、第２７９巻、第２５０−２５２頁（１９７９年）
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ａ．、Ｈｅｓｋｅｔｈ，Ｔ．Ｒ．、Ｐｌｕｍｂ，Ｒ．Ｗ．およびＭｅｔｃａｌｆｅ，Ｊ．Ｃ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．第１０５巻、第５８−６２頁（１９７９年）
【非特許文献４】Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．；第３４１巻（４）：第１０７８−８７頁（２００６年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、マスト細胞の脱顆粒促進活性を有する化合物、および当該化合物を使用するマスト細胞脱顆粒阻害剤のアッセイ方法を提供することである。さらに本発明は前記リゾホスファチジルスレオニンおよびその誘導体の製造方法、およびその方法で使用する合成中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、マスト細胞の脱顆粒促進活性を有する新規な化合物を見出し、本発明を完成させた。
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
0005140824.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、またはＣ２−２０アルキニルであり、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、蛍光団により置換されていてもよく；
Ａは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ７−１４アラルキルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ６はＣ１−３アルキレンであって、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって５員または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｘは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、ここでＲ１０は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１１）−であり、ここでＲ１１は水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｚは、直接結合または−ＣＨ２−であり、
但し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、Ｚが直接結合であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がすべて水素原子の場合には、Ｒ１０は水素原子ではない］
で表される化合物、またはその塩が提供される。
【００１０】
本発明において、Ｒ３とＲ６がＣ１−３アルキレンであって、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって５員または６員ヘテロ環を形成する場合の５員または６員ヘテロ環としては飽和ヘテロ環が好ましく、当該ヘテロ環を含む基には、例えば以下のような基が含まれる：
【００１１】
【化２】
0005140824.tif 000003
【００１２】
本明細書において使用される「蛍光団」とは、蛍光標識化合物において使用される蛍光性官能基であれば特に限定はされない。当該蛍光団には、例えば４５０ｎｍ以上に吸収（励起）極大波長を有し，好ましくは４８８ｎｍ〜５１４ｎｍに吸収（励起）極大波長を有するという性質を有する蛍光性官能基が含まれる。当該性質を有する蛍光性官能基は、例えばアルゴンレーザーによって効率的に励起できると点において、好ましい性質を有する。
【００１３】
本発明の別の側面によれば、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】
0005140824.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がすべて水素原子の場合には、Ｒ１０は水素原子ではない］
で表される化合物、またはその塩が提供される。
【００１６】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、Ｃ７−２０アルキル、Ｃ７−２０アルケニル、またはＣ７−２０アルキニルであり、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、蛍光団により置換されていてもよく、Ｘ１およびＱは既に定義したとおりである。
【００１７】
本発明の１つの態様において、Ｒ６は水素原子またはメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ５は水素原子またはメチルである。
本発明のさらなる側面によれば、式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化４】
0005140824.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、本明細書において既に定義したとおりである］
で表される化合物、またはその塩が提供される。
【００２０】
本発明のさらに別の側面によれば、前記蛍光団が−Ｘ１−Ｑで表される基であり；
式中、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＳＯｎ−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−または−ＮＲ２０−であり；
Ｑは、Ｃ６−１６芳香族炭素環基、５〜１６員芳香族ヘテロ環基または式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化５】
0005140824.tif 000006
【００２２】
で表される基であり、これらの基はＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはオキソから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ２０は水素原子またはＣ１−４アルキルである、本明細書で既に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、上記式（ＶＩＩ）で表されるジピロールメタンボロンジフルオリド構造を有する化合物は、例えば米国特許Ｎｏ．４７７４３３９、および同Ｎｏ．５３３８８５４に示される化合物を中間体として使用することにより調製されうる。
【００２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｑとしては、例えば、それぞれ所定の置換基を有していてもよい、フェニル、ナフチル、ピレニル、ベンゾオキサジアゾリル、クマリル、フルオロセインおよび式（ＶＩＩ）の基が含まれる。本発明の蛍光標識化合物には、例えば以下の化合物が含まれるが、特にこれらには限定されない
【００２４】
【化６】
0005140824.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、既に定義されたとおりであり；ｍは１〜２０の整数、好ましくは７〜２０の整数から選択される）。
本発明の上記の側面において、Ｑがアルキルまたはアルコキシで置換されている場合、本発明の化合物には、例えば、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【００２６】
【化７】
0005140824.tif 000008
【００２７】
で表される化合物が含まれ、例えば、式（ＶＩＩＩ）においてｐ＋ｑは６〜１７（ここでｐは１〜１７から選択される整数であり、ｑは０〜１６から選択される整数である）であり、式（ＩＸ）においてｐ＋ｒは５〜１６（ここでｐは１〜１６から選択される整数であり、ｒは０〜１５から選択される整数である）である。上記式（ＶＩＩＩ）および式（ＩＸ）には、例えば、下式のような化合物が含まれる：
【００２８】
【化８】
0005140824.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、既に定義されたとおりであり；ｐ＋ｑは例えば７〜１８（ここでｐは１〜１８から選択される整数であり、ｑは０〜１７から選択される整数である）、好ましくは１０〜１５（ここでｐは１〜１５から選択される整数であり、ｑは０〜１４から選択される整数である）の整数から選択される）。上記の化合物は、例えば５−ブチル−４，４−ジフルオロ−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ノナン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃからの購入により入手可能）などの対応のカルボン酸またはその誘導体から調製することができる。
【００３０】
本発明の化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、３Ｈによる標識化が好ましい。本発明の３Ｈ標識化化合物は、例えば、３Ｈ標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。
【００３１】
本発明のさらに別の側面によれば、本明細書に既に記載の化合物またはその塩を使用する、マスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のスクリーニング方法が提供される。当該マスト細胞脱顆粒阻害活性測定方法は、本発明の化合物および試験化合物を含む試験系中におけるマスト細胞の脱顆粒の程度を観察することにより行われる。試験化合物は、特には限定されないが、例えば、リゾホスファチジルセリン受容体またはリゾホスファチジルスレオニン受容体などに対するアンタゴニスト活性を有しているものであってもよく、またはそれ以外（例えば、ＩｇＥ受容体など）に対するアンタゴニスト活性を有しているものであってもよい。この側面における１つの態様において、放射標識化した本発明の化合物を作製し、マスト細胞の膜画分から調製したマスト細胞膜への結合を阻害する試験化合物、またはマスト細胞膜上の受容体に結合した放射標識化した本発明の化合物を追い出す化合物をスクリーニングすることによりホスファチジルセリン受容体またはリゾホスファチジルスレオニン受容体などに結合する化合物をスクリーニングすることが可能となる。さらに必要であれば、上記のスクリーニングで得られた活性化合物を，マスト細胞にｌｙｓｏＰＳとコンカナバリンＡで刺激する際に共存させ，阻害活性を検討してもよい。
【００３２】
本発明のスクリーニング方法は、特には限定はされないが、例えば以下のような具体的な操作手順により実施されうる。すなわち、Ｗｉｓｔａｒラットから腹腔マスト細胞を採取し、２回洗浄後、ＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液に懸濁する。１×１０４個のマスト細胞に、試験化合物(アンタゴニスト活性を測定したい化合物)を添加して、３７℃で１５分間インキュベーションした後、この細胞を本発明化合物（０．０１〜１００μＭ、例えば１μＭ）存在下１００μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡで刺激する。また、ラット腹腔マスト細胞を本発明化合物（０．０１〜１００μＭ、例えば１μＭ)存在下１００μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡで刺激したものをネガティブコントロールとする。１５分後、反応を停止するために氷冷したＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液を加え、反応混合物を８００ｘｇで５分間４℃で遠心分離する。上澄み液中のヒスタミンの濃度を、Ｓｈｏｒｅらの蛍光アッセイにより決定する（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第１２７巻、第１８２〜１８６頁（１９５９年））。
【００３３】
本発明のさらに別の側面によれば、本明細書に既に記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
【００３４】
【化９】
0005140824.tif 000010
【００３５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、本明細書において既に定義したとおりであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｖ）：
【００３６】
【化１０】
0005140824.tif 000011
【００３７】
［式中、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書において既に定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法が提供される。
【００３８】
本発明のさらに別の側面によれば、本明細書に既に記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（ＶＩ）：
【００３９】
【化１１】
0005140824.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは、本明細代において既に定義したとおりであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｘ）：
【００４１】
【化１２】
0005140824.tif 000013
【００４２】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書において既に定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法が提供される。
【００４３】
本発明のさらに別の側面によれば、式（ＩＶ）
【００４４】
【化１３】
0005140824.tif 000014
【００４５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、Ｒ２１およびＲ２２は、本明細書において既に定義したとおりである］
の化合物が提供される。
【発明の効果】
【００４６】
本発明により、マスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関する研究においてリサーチツールとして使用することができる脱顆粒促進活性を有する化合物が提供される。さらに本発明により、当該化合物を使用するマスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のアッセイ方法が提供される。
【発明の実施の形態】
【００４７】
以下、本発明を更に具体的に説明する。
本明細書において「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−３アルキルなども含まれる。
【００４８】
本明細書において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００４９】
本明細書において「Ｃ１−２０アルキル」とは、炭素数１〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ１−６アルキルとして既に例示したアルキル基のほか、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１４Ｈ２９、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１６Ｈ３３、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１８Ｈ３７、Ｃ１９Ｈ３９、Ｃ２０Ｈ４１で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。
【００５０】
本明細書において「Ｃ２−２０アルケニル」とは、炭素数２〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどのほか、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９、Ｃ１１Ｈ２１、Ｃ１２Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ２９、Ｃ１６Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３３、Ｃ１８Ｈ３５、Ｃ１９Ｈ３７、Ｃ２０Ｈ３９で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。
【００５１】
本明細書において「Ｃ２−２０アルキニル」とは、炭素数２〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどのほか、Ｃ７Ｈ１１、Ｃ８Ｈ１３、Ｃ９Ｈ１５、Ｃ１０Ｈ１７、Ｃ１１Ｈ１９、Ｃ１２Ｈ２１、Ｃ１３Ｈ２３、Ｃ１４Ｈ２５、Ｃ１５Ｈ２７、Ｃ１６Ｈ２９、Ｃ１７Ｈ３１、Ｃ１８Ｈ３３、Ｃ１９Ｈ３５、Ｃ２０Ｈ３７で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。
【００５２】
本明細書において「Ｃ７−２０アルキル」とは、炭素数７〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１１Ｈ２３、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１３Ｈ２７、Ｃ１４Ｈ２９、Ｃ１５Ｈ３１、Ｃ１６Ｈ３３、Ｃ１７Ｈ３５、Ｃ１８Ｈ３７、Ｃ１９Ｈ３９、Ｃ２０Ｈ４１で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が含まれる。
【００５３】
本明細書において「Ｃ７−２０アルケニル」とは、炭素数７〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９、Ｃ１１Ｈ２１、Ｃ１２Ｈ２３、Ｃ１３Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２７、Ｃ１５Ｈ２９、Ｃ１６Ｈ３１、Ｃ１７Ｈ３３、Ｃ１８Ｈ３５、Ｃ１９Ｈ３７、Ｃ２０Ｈ３９で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。
【００５４】
本明細書において「Ｃ７−２０アルキニル」とは、炭素数７〜２０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、Ｃ７Ｈ１１、Ｃ８Ｈ１３、Ｃ９Ｈ１５、Ｃ１０Ｈ１７、Ｃ１１Ｈ１９、Ｃ１２Ｈ２１、Ｃ１３Ｈ２３、Ｃ１４Ｈ２５、Ｃ１５Ｈ２７、Ｃ１６Ｈ２９、Ｃ１７Ｈ３１、Ｃ１８Ｈ３３、Ｃ１９Ｈ３５、Ｃ２０Ｈ３７で表される、直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。
【００５５】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ１−４アルキルカルボニルが含まれる。
【００５６】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１−４アルコキシ」には、例えばＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００５７】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１−６アルキル基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばＣ１−３アルコキシカルボニルが含まれる。
【００５８】
本明細書における「アリール」には、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
本明細書において「Ｃ７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。
【００５９】
本明細書における「Ｃ７−１４アラルキルオキシ」には、例えばベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシなどが含まれる。
【００６０】
本明細書における「Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル」には、例えばベンジルオキシカルボニル、１−フェネチルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルメトキシカルボニルなどが含まれる。
【００６１】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどが含まれる。
本明細書における「Ｃ７−１４アラルキルオキシカルボニル」には、例えばベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。
【００６２】
本明細書における「ハロカルボニル」には、例えばクロロカルボニルなどが含まれる。
本明細書において「−ＳＯｎ−」は、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表す。
本明細書において「Ｃ６−１６芳香族炭素環基」とは、環炭素数が６〜１６の単環または縮合環の芳香環基を意味し、縮合環の場合はいずれかの環が芳香環であればよい。具体例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニル、インダニルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書において「芳香族へテロ環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環原子が５〜１６の単環または縮合環の芳香族ヘテロ環を意味し、縮合環の場合はいずれかの環が芳香環であればよい。具体例としては、ピロリル、ピリジル、ベンゾピラニルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書において「５〜７員含窒素ヘテロ環」には、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペリジンなどが含まれる。
上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物の塩とは、有機化学において通常使用されうる塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。
【００６６】
更に、本発明化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
【００６７】
【化１４】
0005140824.tif 000015
【００６８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書において既に定義したとおりである］
本発明の化合物は、化合物１−１と化合物１−２を縮合した後に酸化することにより調製することができる。第１段階の縮合反応は例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日、好ましくは１〜２時間の反応時間で行うことができる。また、本工程においては化合物１−１と化合物１−２を適当な溶媒に溶解し、混合した後にトルエンやベンゼンなどの溶媒により共沸処理を施すことが望ましい。
【００６９】
第２段階の酸化工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水等）を使用して行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば５分〜１日、好ましくは３０分〜１時間の反応時間で行うことができる。第２段階の酸化反応は、第１段階の縮合反応を後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、第１段階の後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。
【００７０】
得られる化合物１−３が保護基を有する場合は、適切な脱保護条件に付すことにより、および／または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
【化１５】
0005140824.tif 000016
【００７２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書において既に定義したとおりである］
本発明の化合物は、化合物２−１と化合物２−２を縮合した後に酸化することにより調製することができる。第１段階の縮合反応は例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ‘−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、1，4−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば1Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日の反応時間で行うことができる。
【００７３】
第２段階の酸化工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水など）を使用して行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば５分〜１日、好ましくは３０分〜１時間の反応時間で行うことができる。第２段階の酸化反応は、第１段階の縮合反応を後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、第１段階の後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。
【００７４】
得られる化合物２−３が保護基を有する場合は、適切な脱保護条件に付すことにより、および／または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７６】
試薬およびデータ測定
試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲは、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ４００スペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム（７．２４ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）、７７．００ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ））に対するｐｐｍで表示した。３１Ｐ−ＮＭＲケミカルシフトは水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ、０．００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示した。質量分析はＢＲＵＫＥＲ  ｍｉｃｒｏＴＯＦ−０５スペクトロメーターのポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はＹａｎａｃｏ  ＭＴ−６  ＣＨＮ  ＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用して行った。
【００７７】
［実施例１］（２Ｓ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【００７８】
【化１６】
0005140824.tif 000017
【００７９】
（工程１）ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン
【００８０】
【化１７】
0005140824.tif 000018
【００８１】
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン（１５．０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ベンジルアルコール（６．２１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。白色固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝３：９７）で精製し、表題の化合物を得た（１７．８９ｇ、９４％、無色の油状物）。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３１（５Ｈ、ｍ）、４、６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．５７（４Ｈ、ｍ）、１．１８（２４Ｈ、ｍ）。
【００８３】
（工程２）（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【００８４】
【化１８】
0005140824.tif 000019
【００８５】
ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（２．６１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）セリンベンジルエステル（２．３０９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、トルエンを加えて溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｈ−テトラゾール（４９０．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を室温で加えた。数分間のうちに白色固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝２０：８０：３）により精製して表題の化合物を得た（３．５１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、８８％、無色の油状物）。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３０（１５Ｈ、ｍ）、５．８６（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．６５（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．７２−４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｍ）、１．１４（１２Ｈ、ｍ）。
【００８７】
（工程３）３−ステアロイルオキシ−１−プロパノール
【００８８】
【化１９】
0005140824.tif 000020
【００８９】
１、３−プロパンジオール（６１７．４ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、０℃でステアロイルクロリド（６１２．７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。反応混合物を１日攪拌した。３Ｎ塩酸でクエンチした後に、有機層を３Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製して、表題の化合物を得た（４５３．８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６６％、白色固体）。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．２５（２８Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００９１】
（工程４）（２Ｓ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【００９２】
【化２０】
0005140824.tif 000021
【００９３】
３−ステアロイルオキシ−１−プロパノール（１２８．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル（２４０．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｈ−テトラゾール（６２．９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の溶液を加えた。数分のうちに白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド（以下、ＴＢＨＰとも称する）のデカン溶液（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：２）により精製して表題の化合物を得た（２４０．３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、８１％、無色の油状物）。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６（１５Ｈ、ｍ）、５．８６（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．７８（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７（４Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２５（２８Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【００９５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．６８、１６８．７４、１５５．８１、１３６．０１、１３５．４４、１３５．３８、１３４．９０、１２８．７２、１２８．６２、１２８．５０、１２８．２９、１２８．２０、１２８．０９、１２７．９８、７７．２１、６９．６６、６９．６１、６７．７１、６７．１７、６４．７４、６０．００、５４．４４、３４．１３、３１．８５、２９．６、２９．６３、２９．５９、２９．４５、２９．３、２９．２５、２９．１３、２４．８６、２２．６６、１４．１０。
【００９６】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．４２、−０．４４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４６Ｈ６６ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８４６．４３２２、実測値：８４６．４３５１。
【００９７】
（工程５）（２Ｓ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【００９８】
【化２１】
0005140824.tif 000022
【００９９】
（２Ｓ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル（５０．０ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌し、その後セライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）で精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（１８．２ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ、５９％、白色粉末）。  
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．４３（１Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．４８（４Ｈ、ｍ）、１．１３（２８Ｈ、ｍ）、０．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５０８．３０３９、実測値：５０８．３０１４。
元素分析  計算値Ｃ２４Ｈ４８ＮＯ８Ｐ・３／５ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、５２．３６；Ｈ、８．４７；Ｎ、２．４２  実測値：Ｃ、５２．３５；Ｈ、８．４４；Ｎ、２．３９。
ｍｐ．１５０．５−１５１．０℃。
【０１０２】
［実施例２］（２Ｓ）−３−［（２−ステアロイルオキシエトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１０３】
【化２２】
0005140824.tif 000023
【０１０４】
（工程１）（２Ｓ）−３−［（３−ステアロイルオキシエトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１０５】
【化２３】
0005140824.tif 000024
【０１０６】
１、３−プロパンジオールの代わりにエチレングリコールを使用して、実施例１工程１〜工程４と同様の手法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．８２（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．７６（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１０７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４３、１６８．６６、１５５．７８、１３５．９７、１３５．２６、１３５．２０、１３４．８６、１２８．７１、１２８．５８、１２８．５６、１２８．４８、１２８．４５、１２８．４１、１２８．３４、１２８．２６、１２８．１６、１２８．１１、１２８．０４、１２７．９４、６９．７２、６９．６７、６７．６８、６７．３１、６７．１３、６５．７４、６５．６９、６２．４９、６２．４２、５４．４１、３３．８９、３１．８５、２９．６２、２９．５８、２９．５４、２９．４０、２９．２９、２９．２０、２９．０４、２４．７０、２２．６２、１２．０６。
【０１０８】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．６７。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４５Ｈ６４ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８３２．４１６６、実測値：８３２．４１８４。
【０１０９】
（工程２）（２Ｓ）−３−［（２−ステアロイルオキシエトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１１０】
【化２４】
0005140824.tif 000025
【０１１１】
実施例１工程５と同様の手法で、上記工程１の化合物（３４．０ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）で精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（１５．４ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ、７２％、白色粉末）。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．１５（３Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５３（４Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１１３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２３Ｈ４５ＮＯ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：４９４．２８８３、実測値：４９４．２８８０。
元素分析  計算値Ｃ２３Ｈ４６ＮＯ８Ｐ・１／３ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、５３．２７；Ｈ、８．７５；Ｎ、２．６２。実測値：Ｃ、５３．２２；Ｈ、８．５４；Ｎ、２．５５。
ｍｐ．１５５．５−１５６．０℃。
【０１１４】
［実施例３］（２Ｓ）−３−［（４−ステアロイルオキシブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１１５】
【化２５】
0005140824.tif 000026
【０１１６】
（工程１）（２Ｓ）−３−［（４−ステアロイルオキシブトキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１１７】
【化２６】
0005140824.tif 000027
【０１１８】
１、３−プロパンジオールの代わりに１、４−ブタンジオールを使用して、実施例１工程１〜工程４と同様の手法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（１５Ｈ、ｍ）、５．８５（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．７８（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２５（２８Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１１９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．８１、１６８．７４、１５５．７９、１３６．００、１３５．４７、１３５．４４、１３４．８９、１２８．６８、１２８．５９、１２８．４８、１２８．２５、１２８．１８、１２８．０７、１２７．９７、７７．２０、６９．６３、６９．５７、６７．６９、６７．１５、６３．３８、５４．４４、３４．２２、３１．８７、２９．６５、２９．６１、２９．５６、２９．４３、２９．３１、２９．２３、２９．１２、２４．９０、２４．７３、２２．６４、１４．０８。
【０１２０】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．４０、−０．４６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４７Ｈ６８ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８６０．４４７９、実測値：８６０．４４６７。
【０１２１】
（工程２）（２Ｓ）−３−［（４−ステアロイルオキシブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１２２】
【化２７】
0005140824.tif 000028
【０１２３】
実施例１工程５と同様の手法で、上記工程１の化合物（６１．６ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）で精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（２５．２ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ、６５％、白色粉末）。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．１３（２８Ｈ、ｍ）、０．７３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１２５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５２２．３１９６、実測値：５２２．３１９２。
元素分析  計算値Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ８Ｐ・１／３ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、５５．４７；Ｈ、９．１７；Ｎ、２．５４。実測値：Ｃ、５５．７６；Ｈ、９．０３；Ｎ、２．５６。
ｍｐ．１４３．５−１４４．０℃。
【０１２６】
［実施例４］（２Ｓ）−３−［（５−ステアロイルオキシペンチルオキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１２７】
【化２８】
0005140824.tif 000029
【０１２８】
（工程１）（２Ｓ）−３−［（５−ステアロイルオキシペンチルオキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１２９】
【化２９】
0005140824.tif 000030
【０１３０】
１、３−プロパンジオールの代わりに１、５−ペンタンジオールを使用して、実施例１工程１〜工程４と同様の手法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７（１５Ｈ、ｍ）、５．８５（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．７８（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５６（８Ｈ、ｍ）、１．２５（２８Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１３１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．９０、１６８．７７、１５５．７９、１３６．０１、１３５．５４、１３５．４８、１３４．９１、１２８．６７、１２８．６０、１２８．５０、１２８．２４、１２８．２０、１２８．０９、１２７．９６、６９．５７、６９．５１、６７．９５、６７．７０、６７．１０、６３．８５、５４．５３、３４．１８、３１．８９、２９．６６、２９．６３、２９．５８、２９．４５、２９．３３、２９．２５、２９．１４、２８．０７、２４．９４、２２．６６、２１．８２、１４．０８。
【０１３２】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．２９、−０．３４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４８Ｈ７０ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８７４．４６３６、実測値：８７４．４６２９。
【０１３３】
（工程２）（２Ｓ）−３−［（２−ステアロイルオキシブトキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１３４】
【化３０】
0005140824.tif 000031
【０１３５】
実施例１工程５と同様の手法で、上記工程１の化合物（６２．８ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）により精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（２７．１ｍｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ、６８％、白色粉末）。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．３６（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．８９（２Ｈ、ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｍ）、２．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．０８（２８Ｈ、ｍ）、０．６８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１３７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２６Ｈ５１ＮＯ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３６．３３５２、実測値：５３６．３３４１。
元素分析  計算値Ｃ２６Ｈ５２ＮＯ８Ｐ・１／３ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、５２．７１；Ｈ、８．４６；Ｎ、２．２３。実測値：Ｃ、５２．３８；Ｈ、８．８７；Ｎ、２．４０。
ｍｐ．１４６．５−１４７．０℃。
【０１３８】
［実施例５］（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−メトキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１３９】
【化３１】
0005140824.tif 000032
【０１４０】
（工程１）（２Ｓ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシトリチル）オキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン
【０１４１】
【化３２】
0005140824.tif 000033
【０１４２】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシトリチル）オキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン（（Ｒ）−２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタノールの水酸基を光延条件下４−メトキシフェノールで保護し、その後１，２−ジオールに誘導し、さらに１級水酸基を４−メトキシトリチル基で保護して調製；１．４２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中５５％分散物、２６３．６ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。反応溶液に０℃でヨウ化メチル（５１４．４ｍｇ、０．２２６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷水により反応をクエンチし、有機層を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、表題の化合物を得た（１．４０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、９５％、無色の油状物）。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．３５−７．１７（１１Ｈ、ｍ）、６．８０（６Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）。
【０１４４】
（工程２）（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパノール
【０１４５】
【化３３】
0005140824.tif 000034
【０１４６】
上記工程１で得た化合物（１．３０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：３、３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（５１．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、トリエチルアミンを加えてクエンチした。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、表題の化合物を得た（４７５．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、８４％、白色固体）。
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８２（４Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．５１（３Ｈ、ｍ）、１．７６（１Ｈ、ｂｓ）。
【０１４８】
（工程３）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−メトキシ−３−（４―メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１４９】
【化３４】
0005140824.tif 000035
【０１５０】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程２で得た化合物（１０６．５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル（３０３．２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（９６．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．４２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、表題の化合物を得た（２６７．５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、７７％、無色の油状物）。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８−７．３１（１５Ｈ、ｍ）、６．７６（４Ｈ、ｍ）、５．９２（１Ｈ、ｍ）、５．１５（２Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９７（２Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｍ）。
【０１５２】
（工程４）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−メトキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１５３】
【化３５】
0005140824.tif 000036
【０１５４】
上記工程３で得た化合物（２１６．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。硝酸二アンモニウムセリウム（以下、ＣＡＮとも称する；４２７．８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）で精製し、脱保護したアルコール（１４２．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、７７％、褐色の油状物）を得た。
【０１５５】
得られたアルコール（１４０．３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（８７．５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ステアロイルクロリド（７９．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃で滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→２：３）で精製し、表題の化合物を得た（１５５．９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、７６％、無色の油状物）。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（１５Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９７（２Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、４．０５−３．９０（３Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、２．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１５７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４４、１６８．７５、１５５．８５、１３６．０５、１３５．４０、１３４．９３、１２８．７３、１２８、６３、１２８．６２、１２８．５０、１２８．２７、１２８．１９、１２８．０８、１２８．０１、１２７．９９、６９．７０、６７．７０、６７．４５、６７．１５、６６．３６、６６．３０、６５．８４、６１．８１、５８．０１、５８．７９、５４．５２、５４．４５、３４．０４、３１．９０、２９．６８、２９．６４、２９．６０、２９．４６、２９．３４、２９．２５、２９．１０、２４．８３、２２、６７、１４．１１。
【０１５８】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．３４、−０．４０。  
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４７Ｈ６８ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８７６．４４２８、実測値：８７６．４３９１。
【０１５９】
（工程５）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−メトキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１６０】
【化３６】
0005140824.tif 000037
【０１６１】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４で得た化合物（２７．９ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）で精製し、メタノールで再結晶し、表題の化合物を得た（８．０ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ、５１％、白色粉末）。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．８５−４．３４（３Ｈ、ｍ）、４．３２−３．８８（５Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．０８（２８Ｈ、ｍ）、０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３８．３１４５、実測値：５３８．３１３１。
元素分析  計算値Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ９Ｐ・ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、４９．６１；Ｈ、７．８６；Ｎ、２．１４。実測値：Ｃ、４９．５６；Ｈ、８．０７；Ｎ、２．２２。
ｍｐ．１７５．５−１７６．０℃。
【０１６４】
［実施例６］（２Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１６５】
【化３７】
0005140824.tif 000038
【０１６６】
（工程１）（２Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４―メトキシフェノキシ）プロポキシ）ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１６７】
【化３８】
0005140824.tif 000039
【０１６８】
（Ｓ）−２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタノールを出発原料として、実施例５工程１〜工程３と同様の手法により調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（１５Ｈ、ｍ）、６．７８（４Ｈ、ｍ）、５．９２（１Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９７（２Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｍ）。
【０１６９】
（工程２）（２Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０１７０】
【化３９】
0005140824.tif 000040
【０１７１】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程１の化合物（１４６．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（２７４．１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を使用して、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）で精製し、保護基が除去されたアルコールを得た（９４．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、７６％、褐色の油状物）。
【０１７２】
得られたアルコール（９４．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（５３．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８．９ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）を使用して合成を行い、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→２：３）で精製し、表題の化合物を得た（１１２．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、８２％、無色の油状物）。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、２．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１７４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４６、１６８．７５、１５５．８６、１３６．０７、１３５．４２、１３５．３６、１３４．９１、１２８．７１、１２８、６２、１２８．６２、１２８．４９、１２８．２８、１２８．１８、１２８．０８、１２８．０１、１２７．９８、６９．６６、６９．６０、６７．７２、６７．４３、６７．１５、６６．２６、６６．２０、６１．８３、６１．７５、５７．９６、５４．４６、３４．０２、３１．８９、２９．６６、２９．６３、２９．５９、２９．４５、２９．３３、２９．２４、２９．０９、２４．８２、２２、６６、１４．０９。
【０１７５】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．５２、−０．５４。  
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４７Ｈ６８ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８７６．４４２８、実測値：８７６．４４３９。
【０１７６】
（工程３）（２Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１７７】
【化４０】
0005140824.tif 000041
【０１７８】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程２の化合物（２５．３ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して調製を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）で精製し、メタノールで再結晶し、表題の化合物を得た（１１．１ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、６６％、白色粉末）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．６８（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．３２（３Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．５８（３Ｈ、ｍ）、２．１９（２Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３８．３１４５、実測値：５３８．３１３２
元素分析  計算値Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ９Ｐ・１／２ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、５２．３４；Ｈ、８．５３；Ｎ、２．３４。実測値：Ｃ、５２．３０；Ｈ、８．３６；Ｎ、２．２９。
ｍｐ．１７９．０−１７９．５℃。
【０１８１】
［実施例７］（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルアミノプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０１８２】
【化４１】
0005140824.tif 000042
【０１８３】
（工程１）（Ｒ）−３−ステアロイルアミノ−１、２−プロパンジオール
【０１８４】
【化４２】
0005140824.tif 000043
【０１８５】
（Ｒ）−３−アミノ−１、２−プロパンジオール（２８１．８ｍｇ、３．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）に溶解し５０℃に加熱した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステアロイルクロリド（１．０３ｇ、３．０４２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製し、表題の化合物を得た（６３８．２ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ、５８％、白色固体）。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝４．７４（１Ｈ、ｂｓ）、３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１８７】
（工程２）（Ｒ）−３−ステアロイルアミノ−１−（４−メトキシトリチルオキシ）−２−プロパノール
【０１８８】
【化４３】
0005140824.tif 000044
【０１８９】
上記工程１で得られた化合物（６０３．５ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（以下、ＴＢＡＩとも称する；１９８．９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、６５４．４ｍｇ、５．０６０ｍｍｏｌ）を混合し、完全に溶解させるために５０℃まで加熱した。４−メトキシトリチルクロリド（５７６．５ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、３Ｎ塩酸でクエンチした。有機層を３Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製し、表題の化合物を得た（８７７．８ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ、８３％、黄色油状物）。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（４Ｈ、ｍ）、７．２９−７．２０（８Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｍ）、５．６３（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｍ）、３．２４−３．１０（３Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１９１】
（工程３）（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシトリチルオキシ）−３−ステアロイルアミノプロパン
【０１９２】
【化４４】
0005140824.tif 000045
【０１９３】
上記工程２で得られた化合物（１．５３ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（８９．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下でＮａＨ（鉱油中５５％分散物；１２７．１ｍｇ、２．９１２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間０℃で攪拌した。反応溶液に０℃でベンジルブロミド（４３５．９ｍｇ、２．５４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水により反応をクエンチした後に、有機層を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０→１：５）により精製し、表題の化合物を得た（１．６６９ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、９５％、黄色の油状物）。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２０−７．３５（１７Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｍ）、５．７２（１Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、５．６Ｈｚ、）、３．５５−３．７０（３Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１９５】
（工程４）（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルアミノ−１−プロパノール
【０１９６】
【化４５】
0005140824.tif 000046
【０１９７】
実施例５工程１と同様の手法により、上記工程３で得た化合物（３５７．５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→３：２）により精製し、表題の化合物を得た（１７９．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、８０％、白色の固体）。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３５−７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．７３（１Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、６．０Ｈｚ）、３．７０−３．５５（３Ｈ、ｍ）、３．５２−３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．３６−３．２８（１Ｈ、ｍ）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１９９】
（工程５）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルアミノプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０２００】
【化４６】
0005140824.tif 000047
【０２０１】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程４で得た化合物（４５．０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル（６７．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（２３．３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）により精製し、表題の化合物を得た（７１．４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、７７％、無色の油状物）。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１−７．２５（２０Ｈ、ｍ）、６．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．６２−４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．４７−４．３９（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．０６−３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．３０−３．２３（１Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２０３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４１、１７３．３０、１７０．１３、１６８．７３、１５５．７９、１３７．５３、１３７．３３、１３６．３１、１３５．９９、１３５．１８、１３４．８９、１２８．７３、１２８．６１、１２８．５７、１２８．４７、１２８．３８、１２８．３４、１２８．２９、１２８．１９、１２８．０４、１２７．９８、１２７．９４、１２７．９１、１２７．８５、１２７．７７、１２７．４４、７５．３７、７１．９０、７１．８２、６９．７３、６７．７７、６７．１３、６６．７７、６５．０１、６２．３０、５４．５０、５４．４２、４０．４８、３９．１０、３９．０３、３６．４９、３３．８５、３１．８６、２９．６５、２９．６０、２９．４７、２９．４４、２９．３０、２９．２６、２５．５６、２４．７２、２２．６３、１４．０７。
【０２０４】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．３０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５３Ｈ７３Ｎ２ＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９５１．４９０１、実測値：９５１．４８６９。
【０２０５】
（工程６）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルアミノプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０２０６】
【化４７】
0005140824.tif 000048
【０２０７】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程５において得た化合物（３１．８ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（１４．０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ、７８％、白色粉末）。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．３９（３Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｍ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２０９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ４８Ｎ２Ｏ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５２３．３１４８、実測値：５２３．３１５４。
元素分析  計算値Ｃ２４Ｈ４９Ｎ２Ｏ８Ｐ・５／６ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、４９．７５；Ｈ、８．１１；Ｎ、４．５２。実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、８．３３；Ｎ、４．７３。
ｍｐ．１８０．５−１８１．０℃。
【０２１０】
［実施例８］（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０２１１】
【化４８】
0005140824.tif 000049
【０２１２】
（工程１）（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシトリチルオキシ）−３−（Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルアミノ）プロパン
【０２１３】
【化４９】
0005140824.tif 000050
【０２１４】
実施例５工程１と同様の手法により、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシトリチルオキシ）−３−ステアロイルアミノプロパン（３３８．６ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中５５％分散物；３３．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、メチルヨージド（８０．１ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で精製し、表題の化合物を得た（２２０．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、６４％、黄色油状物）。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４７−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．３５−７．２０（１３Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｍ）、４．７０−４．３０（２Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．４０−３．１８（２Ｈ、ｍ）、２．９０−２．８１（３Ｈ、ｍ）、２．３０−２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２１６】
（工程２）（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルアミノ）−１−プロパノール
【０２１７】
【化５０】
0005140824.tif 000051
【０２１８】
実施例５工程２と同様の手法により、上記工程１で得た化合物（２２１．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１５．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を使用して、合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、表題の化合物を得た（１２２．３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、８８％、白色の固体）。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３５−７．２３（５Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．３１（２Ｈ、ｍ）、１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２２０】
（工程３）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０２２１】
【化５１】
0005140824.tif 000052
【０２２２】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程２で得た化合物（４５．５ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル（６７．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（２０．６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）により精製し、表題の化合物を得た（５６．９ｍｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ、６０％、無色の油状物）。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１−７．２５（２０Ｈ、ｍ）、６．１１（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．０１（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．８７−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．１５（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２２４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４９、１７３．１８、１６９．７１、１６８．７２、１５６．１７、１５５．９０、１３７．８２、１３７．３３、１３６．２６、１３６．０５、１３５．２５、１３４．９４、１２８．６１、１２８．５６、１２８．５１、１２８．４４、１２８．４０、１２８．３６、１２８．２９、１２８．２５、１２８．１６、１２８．０、１２８．０１、１２７．９５、１２７．９０、１２７．８７、１２７．７９、１２７．７２、１２７．４４、７５．９４、７３．０２、７２．０５、７１．８９、６９．５３、６７．５４、６６．７７、６５．４４、６４．８９、６２．０７、５５．１４、５４．４３、４９．９６、４９．４０、３７．５７、３３．８５、３３．６０、３３．４１、３１．８２、２９．６１、２９．５６、２９．４７、２９．３９、２９．２７、２９．２１、２４．８０、２４．７２、２２．６０、１４．０４。
【０２２５】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．１６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５４Ｈ７５Ｎ２ＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９６５．５０５７、実測値：９６５．５０９０。
【０２２６】
（工程４）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０２２７】
【化５２】
0005140824.tif 000053
【０２２８】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程３において得た化合物（３５．０ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（１３．２ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、６６％、白色粉末）
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．４０（３Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｍ）、３．５０（３Ｈ、ｍ）、３．１１−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．２７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２３０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ４８Ｎ２Ｏ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３７．３３０５、実測値：５３７．３３２６。
元素分析  計算値Ｃ２４Ｈ４９Ｎ２Ｏ８Ｐ・ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、４９．６９；Ｈ、８．０３；Ｎ、４．２９。実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、８．３０；Ｎ、４．００。
ｍｐ．１７４．０−１７４．５℃。
【０２３１】
［実施例９］（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０２３２】
【化５３】
0005140824.tif 000054
【０２３３】
（工程１）（Ｒ）−１−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシ）−２−プロパノール
【０２３４】
【化５４】
0005140824.tif 000055
【０２３５】
（Ｒ）−１，２−プロパンジオール（１．２０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．６２７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡとも称する；３．９３ｇ、５．３０ｍＬ、３０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液に室温で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（５．５９ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：３）で精製し、表題の化合物を得た（５．９８ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ、定量的、黄色の油状物）。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５−７．１９（１１Ｈ、ｍ）、６．８１（４Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６１−３．３７、３．１１−２．９５（３Ｈ、ｍ）、１．１５−１．０８（３Ｈ、ｍ）。
【０２３７】
（工程２）（Ｒ）−１−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）プロパン
【０２３８】
【化５５】
0005140824.tif 000056
【０２３９】
上記工程１において得た化合物（２．１９１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（６４１．４ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中５５％分散物、６３１．４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）反応溶液に加え、１０分間攪拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．０９ｇ、６．９４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７０℃に加熱し、１６時間７０℃で攪拌した。氷水で反応をクエンチし、有機層を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（２．２３５ｇ、４．４８３ｍｍｏｌ、７８％、黄色の油状物）。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５−７．１３（１１Ｈ、ｍ）、６．８７（４Ｈ、ｍ）、４．５９−４．３８（２Ｈ、ｍ）、３．７８（９Ｈ、ｍ）、３．５７−３．４７、３．２０−２．９７（２Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２４１】
（工程３）（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−プロパノール
【０２４２】
【化５６】
0005140824.tif 000057
【０２４３】
上記工程２において得た化合物（２．１０３ｇ、４．２１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：３、１０ｍＬ）に溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（以下、ＰＰＴＳとも称する；２１２．１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、１時間攪拌した。トリエチルアミンにより反応をクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た（７２６．５ｍｇ、３．７０２ｍｍｏｌ、８８％、無色の油状物）。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２４５】
（工程４）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−（４―メトキシベンジルオキシ）プロポキシ）ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０２４６】
【化５７】
0005140824.tif 000058
【０２４７】
実施例１工程４と同様の手法により、工程３において得た化合物（１９６．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル（２２５．９ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（８４．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２．４ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、表題の化合物を得た（１９９．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、７４％、無色の油状物）。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６−７．１７（１７Ｈ、ｍ）、６．８０（４Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｍ）、５．１８−５．０８（４Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、１．０８（３Ｈ、ｍ）。
【０２４９】
（工程５）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ステアロイルオキシプロポキシ）ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０２５０】
【化５８】
0005140824.tif 000059
【０２５１】
上記の工程４において得た化合物（１０１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２−リン酸バッファー（１：１、２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２、３−ジシアノ−５、６−ジクロロ−ｐ−ベンゾキノン（以下、ＤＤＱとも称する；８５．１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を反応養鶏に加え、１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、脱補がされたアルコールを得た。得られたアルコールの全量およびＤＭＡＰ（６１．１ｍｇ、０．５００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のステアロイルクロリド（５４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製し、表題の化合物（２６．５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ、２１．７％、無色の油状物）を得た。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９６（５／２Ｈ、ｍ）、４．５８（３／２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．０８−３．８４（２Ｈ、ｍ）、２．２１（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．２２（５９／２Ｈ、ｍ）、１．１４（３／２Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２５３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４０、１６８．７８、１５５．８５、１３６．０７、１３５．５２、１３４．９６、１２８．７７、１２８．６４、１２８．５５、１２８．３１、１２８．２４、１２８．１２、１２８．０２、１２７．９８、１２７．９２、１２７．８８、７７．２０、７３．７１、６９．５１、６７．７７、６７．２１、６６．４９、６６．４２、５４．５４、３４．３３、３３．９９、３１．９４、２９．７２、２９．６８、２９．６４、２９．４９、２９．３８、２９．２９、２９．１４、２４．８６、２４．７９、２２．７１、１８．０５、１６．０１、１４．１４。
【０２５４】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．９４、−０．９６、−１．７１、−１．７４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４６Ｈ６６ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８４６．４３２２、実測値：８４６．４３０３。
【０２５５】
（工程６）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ステアロイルオキシプロポキシ）ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸
【０２５６】
【化５９】
0005140824.tif 000060
【０２５７】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程５において得た化合物（２９．４ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）で精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（１２．０ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、６６％、白色粉末）。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．４１（３Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．１７（３１Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５０８．３０３９、実測値：５０８．３０２６。
元素分析  計算値Ｃ２４Ｈ４８ＮＯ８Ｐ・６／７ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、５０．８５；Ｈ、８．１１；Ｎ、２．３１。実測値：Ｃ、５０．７４；Ｈ、８．４４；Ｎ、２．１３。
ｍｐ．１５２．５−１５３．０℃。
【０２６０】
［実施例１０］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０２６１】
【化６０】
0005140824.tif 000061
【０２６２】
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
【０２６３】
【化６１】
0005140824.tif 000062
【０２６４】
Ｎ−Ｚ−Ｌ−トレオニン（５．１０１ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．４７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２ｍＬ、６．６０８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温でベンジルブロミド（３．００ｍＬ、４．３２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後に、３Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（３．７２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、５５％、白色固体）。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（１０Ｈ、ｍ）、５．５２（１Ｈ、ｍ）、５．１９（２Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｂｓ）、１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２６６】
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０２６７】
【化６２】
0005140824.tif 000063
【０２６８】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１において得られた化合物（５１５．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（５１１．４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１０５．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を使用して、合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）で精製し、表題の化合物を得た（６０９．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、７０％、無色の油状物）。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３３（１５Ｈ、ｍ）、５．５８（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．４８（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０９（４Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｍ）、１．１４（１２Ｈ、ｍ）。
【０２７０】
（工程３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４―メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０２７１】
【化６３】
0005140824.tif 000064
【０２７２】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（（２Ｒ）−１−（４−メトキシフェノキシ）−３−（４−メトキシトリチルオキシ）−２−プロパノールから２段階で調製；１５３．６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、上記工程２において得た化合物（３４４．２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１０５．８ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．４２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）で精製し、表題の化合物を得た（３９２．２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、９９％、無色の油状物）。
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（２０Ｈ、ｍ）、６．７５（４Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、５．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９３（３Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｍ）。
【０２７４】
（工程４）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０２７５】
【化６４】
0005140824.tif 000065
【０２７６】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程３において得た化合物（２５０．１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（４４１．４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、保護基を除去したアルコールを得た（１５４．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、７１％、褐色の油状物）。得られたアルコール（１５４．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（７６．１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２．１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→２：３）により精製し、表題の化合物を得た（１９２．７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、９０％、無色の油状物）。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（２０Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、２．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２７８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３８、１７３．２２、１６８．４６、１６８．４３、１６５．５０、１５５．８５、１３７．７１、１３６．１５、１３５．６０、１３５．５４、１３４．９６、１２９．８３、１２９．８０、１２８．５９、１２８．５７、１２８．４８、１２８．３５、１２８．２１、１２８．１３、１２８．０９、１２７．８９、１２７．８６、１２７．８４、１２７．８１、１２７．７８、７７．２１、７５．９１、７５．８５、７５．７６、７５．１０、７５．０２、７４．９５、７２．１１、７２．０５、７４．９５、７２．１１、７２．０５、６９．６３、６９．６１、６９．５８、６９．５５、６７．５１、６７．５０、６７．１０、６６．５４、６６．４９、６２．３３、６２．２９、５８．６１、３４．０６、３３．９９、３１．９０、２９．６８、２９．６４、２９．６１、２９．４６、２９．３４、２９．２７、２９．１３、２４．８３、２４．６７、１８．４９、１８．４４、１４．１０。
【０２７９】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２９、−１．３５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５７Ｈ７４ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９６６．４８９７、実測値：９６６．４９０９。
【０２８０】
（工程５）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０２８１】
【化６５】
0005140824.tif 000066
【０２８２】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（４６．８ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（１１．８ｍｇ，０．０２１８ｍｍｏｌ、４４％、白色粉末）。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．４０（３Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｍ）、３．５０（３Ｈ、ｍ）、３．１１−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．２７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３８．３１４５、実測値：５３８．３１４１。
元素分析  計算値Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ９Ｐ・ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、４９．４６；Ｈ、７．８５；Ｎ、２．４２。実測値：Ｃ、４９．６１；Ｈ、７．８５；Ｎ、２．４２。
ｍｐ．１７６．５−１７７．０℃。  
【０２８５】
［実施例１１］（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０２８６】
【化６６】
0005140824.tif 000067
【０２８７】
（工程１）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
【０２８８】
【化６７】
0005140824.tif 000068
【０２８９】
Ｌ−アロトレオニン（１０１．４ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。当該溶液にＴＨＦ中のクロロギ酸ベンジル（１７４．３ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。３Ｎ塩酸により０℃で反応をクエンチした後に、有機層を３Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）で精製し、Ｎ−Ｚ−Ｌ−アロトレオニンを得た（２２１．３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、定量的、淡黄色の油状物）。
【０２９０】
その後、実施例１０工程１と同様の手法により、得られたＮ−Ｚ−Ｌ−トレオニン（２２１．３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１７９．４ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．６２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（２１３．０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、７３％（２工程）、白色固体）。
【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（１０Ｈ、ｍ）、５．６５（１Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２９２】
（工程２）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０２９３】
【化６８】
0005140824.tif 000069
【０２９４】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（１９７．７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（１９０．０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４０．３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を使用して、合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（１７５．７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、５３％、無色の油状物）。
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３３（１５Ｈ、ｍ）、６．１９（１／２Ｈ、ｍ）、５．６１（１／２Ｈ、ｍ）、５．２２−５．０９（４Ｈ、ｍ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、４．５９（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｍ）、１．１４（１２Ｈ、ｍ）。
【０２９６】
（工程３）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４―メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０２９７】
【化６９】
0005140824.tif 000070
【０２９８】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（１００．８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、上記工程２において得た化合物（１６０．９ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４８．５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を使用して、合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、表題の化合物を得た（８５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３９％、無色の油状物）。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７（１５Ｈ、ｍ）、６．７５（４Ｈ、ｍ）、６．１２（１Ｈ、ｍ）、５．１３−４．９３（６Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、４．６３（２Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．９９−３．８５（３Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）。
【０３００】
（工程４）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−ステアロイルオキシ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０３０１】
【化７０】
0005140824.tif 000071
【０３０２】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程３において得た化合物（２０８．５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（３７１．３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を使用し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、保護基を除去したアルコールを得た（１４５．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、７９％、褐色の油状物）。
【０３０３】
得られたアルコール（１４５．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（７８．２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７８．８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→２：３）により精製し、表題の化合物を得た（１８０．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、８９％、無色の油状物）。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２８（２０Ｈ、ｍ）、６．０９（１Ｈ、ｍ）、５．１５（２Ｈ、ｍ）、５．０７（２Ｈ、ｍ）、４．９７（２Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、４．５６（２Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３０５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３９、１６８．４２、１５５．８４、１３７．６８、１３７．５４、１３６．１３、１３５．５２、１３４．９４、１２８．５９、１２８．５６、１２８．４７、１２８．３８、１２８．３５、１２８．１３、１２８．０９、１２７．８８、１２７．８１、１２７．７８、７５．８２、７５．０６、７４．９９、７４．９１、７２．０９、７２．０３、６９．５９、６７．４９、６７．０９、６６．４６、６２．２７、５８．５９、３４．０５、３１．８９、２９．６７、２９．６３、２９．６０、２９．４５、２９．３３、２９．２６、２９．１２、２４．８１、２２．６６、１４．１０。
【０３０６】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２９、−１．３５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５７Ｈ７４ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９６６．４８９７、実測値：９６６．４９１６。
【０３０７】
（工程５）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０３０８】
【化７１】
0005140824.tif 000072
【０３０９】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程６において得た化合物（４１．０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（１２．６ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ、３７％、白色粉末）。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．２３（２Ｈ、ｍ）、４．０５（５Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．１７（３１Ｈ、ｍ）、０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３１１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３８．３１４５、実測値：５３８．３１３７。
ｍｐ．１７９．０−１７９．５℃。
【０３１２】
［実施例１２］（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【０３１３】
【化７２】
0005140824.tif 000073
【０３１４】
（工程１）（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン
【０３１５】
【化７３】
0005140824.tif 000074
【０３１６】
実施例１１工程１と同様の手法により合成を行った。ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２６５．８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（４０９．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１→８：２）により精製し、Ｎ−Ｚ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５９４．４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、定量的、無色の油状物）を得た。
【０３１７】
実施例１０工程１と同様の手法により、得られたＮ−Ｚ−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５４１．２ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（５２３．４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）により精製し、表題の化合物を得た（２１３．０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、定量的、無色の油状物）。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（１０Ｈ、ｍ）、５．１５（２Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｍ）、４．４０−４．３１（１Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）。
【０３１９】
（工程２）（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］ピロリジン
【０３２０】
【化７４】
0005140824.tif 000075
【０３２１】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（２１７．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（２００．０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４２．１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（１９１．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、５４％、無色の油状物）。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３２（１５Ｈ、ｍ）、５．１６−５．０３（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．６７（２Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｍ）、２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．２０（１２Ｈ、ｍ）。
【０３２３】
（工程３）（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン
【０３２４】
【化７５】
0005140824.tif 000076
【０３２５】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（１０８．１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、上記工程２において得た化合物（１７６．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（６２．４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．２４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、表題の化合物を得た（９６．１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、４１％、無色の油状物）。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７（２０Ｈ、ｍ）、６．７６（４Ｈ、ｍ）、５．１２（４Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９４（５Ｈ、ｍ）、４．６２（３Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）。
【０３２７】
（工程４）（２Ｒ，３Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］ピロリジン
【０３２８】
【化７６】
0005140824.tif 000077
【０３２９】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程３において得た化合物（８５．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（１４６．９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、脱保護したアルコールを得た（４５．８ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ、６２％、褐色の油状物）。得られたアルコール（４５．８ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（２４．２ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（５９．３ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ、９３％、無色の油状物）。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２５（２０Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｍ）、５．０２（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、４．５５（３Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）、３、５２（１Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３３１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３８、１６９．１１、１６８．９８、１５４．０５、１３７．５２、１３６．３４、１３６．２１、１３５．１５、１２８．７２、１２８．６０、１２８．４７、１２８．４０、１２８．１７、１２８．０６、１２８．０１、１２７．９７、１２７．８８、１２７．７８、８０．１６、７９．１７、７４．９１、７２．１０、６９．８１、６９．７６、６７．４１、６７．２８、６６．１７、６６．５２、６６．０５、６２．１４、４４．５２、４４．１９、３４．０５、３１．９０、２９．６７、２９．６３、２９．６０、２９．４５、２９．３４、２９．２６、２９．１２、２４．８３、２２．６７、１４．１１。
【０３３２】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．４１、−１．４５、−１．５４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５５Ｈ７４ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９７８．４８９７、実測値：９７８．４８９０。
【０３３３】
（工程５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【０３３４】
【化７７】
0005140824.tif 000078
【０３３５】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（３０．２ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（３．０ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ、１７％、白色粉末）。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝５．２２（１Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、４．０９（５Ｈ、ｍ）、３．６３（３／２Ｈ、ｍ）、３．３４（３／２Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３３７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２６Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５５０．３１４５、実測値：５５０．３１１１。
ｍｐ．１５０．５−１５１．０℃。
【０３３８】
［実施例１３］（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【０３３９】
【化７８】
0005140824.tif 000079
【０３４０】
（工程１）（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン
【０３４１】
【化７９】
0005140824.tif 000080
【０３４２】
実施例１１工程１と同様の手法により、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．４０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（２．０４７ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製し、Ｎ−Ｚ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３．４１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、定量的、無色の油状物）を得た。
【０３４３】
実施例１０工程１と同様の手法により、得られたＮ−Ｚ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（７８９．５ｍｇ、２．９７７ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（６１９．２ｍｇ、３．５７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２→２：１）により精製し、表題の化合物を得た（７６８．３ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ、９４％（２工程）、無色の油状物）。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（１０Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｍ）、５．０３（２Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．５０（２Ｈ、ｍ）、２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）。
【０３４５】
（工程２）（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］ピロリジン
【０３４６】
【化８０】
0005140824.tif 000081
【０３４７】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（２０４．９ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（１７４．７ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４０．４ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（１６７．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、４９％、無色の油状物）。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３２（１５Ｈ、ｍ）、５．１５−４．４５（８Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．２０（１２Ｈ、ｍ）。
【０３４９】
（工程３）（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン
【０３５０】
【化８１】
0005140824.tif 000082
【０３５１】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（８９．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、上記工程ににおいて得た化合物（１４５．５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（５１．７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、表題の化合物を得た（７０．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３６％、無色の油状物）。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（２０Ｈ、ｍ）、６．７６（４Ｈ、ｍ）、５．２０−４．９４（６Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．７８−３．６７（４Ｈ、ｍ）、３．５６（１Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）。
【０３５３】
（工程４）（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］ピロリジン
【０３５４】
【化８２】
0005140824.tif 000083
【０３５５】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程３において得た化合物（８８．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（１５２．２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、脱保護したアルコールを得た。得られたアルコール、ステアロイルクロリド（４３．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０．７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して合成を行い、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（６２．２ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ、５８．６％（２ｓｔｅｐｓ）、無色の油状物）。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９（２０Ｈ、ｍ）、５．２０−４．９４（６Ｈ、ｍ）、４．８８（１Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、３、５８（１Ｈ、ｍ）、２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３５７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３９、１７１．８７、１７１．６５、１５４．５７、１５３．９９、１３７．５３、１３６．２５、１３６．１１、１３５．３９、１３５．１７、１２８．７４、１２８．６４、１２８．５５、１２８．４７、１２８．４１、１２８．３１、１２８．１７、１２８．１１、１２８．０７、１２８．０１、１２７．９０、１２７．８６、１２７．８４、１２７．８０、１２７．７８、７７．２０、７６．２８、７５．７６、７５．７１、７５．６４、７５．５９、７５．７１、７５．６４、７５．５９、７５．０９、７５．０４、７４．９６、７２．１３、６９．７６、６９．７０、６７．３４、６７．０７、６６．９６、６６．９３、６６．４６、６６．４１、６２．１４、５７．６９、５７．４２、５７．３８、５３．６０、５３．５３、５３．４６、５３．０４、３７．８４、３７．７９、３６．７８、３４．０６、３１．８９、２９．６７、２９．６３、２９．５９、２９．４５、２９．３３、２９．２５、２９．１１、２４．８３、２２．６６、１４．０９。
【０３５８】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５５Ｈ７４ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９７８．４８９７、実測値：９７８．４９２０。
【０３５９】
（工程５）（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６０】
【化８３】
0005140824.tif 000084
【０３６１】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（３１．５ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（１２．７ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ、７０％、白色粉末）。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝５．０６（１Ｈ、ｍ）、４．６７−４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９７−３．８０（３Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３６３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２６Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５５０．３１４５、実測値：５５０．３１３５。
ｍｐ．１８８．０−１８８．５℃。
【０３６４】
［実施例１４］（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【０３６５】
【化８４】
0005140824.tif 000085
【０３６６】
（工程１）（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン
【０３６７】
【化８５】
0005140824.tif 000086
【０３６８】
実施例１１工程１と同様の手法により、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１６４．７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（２５７．１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製し、Ｎ−Ｚ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３１６．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９５％、無色の油状物）を得た。
【０３６９】
実施例１０工程１と同様の手法により、Ｎ−Ｚ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３１６．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３０５．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）により精製し、表題の化合物を得た（３２１．５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、７２％（２工程）、無色の油状物）。  
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（１０Ｈ、ｍ）、５．２８−４．９９（６Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．１１（２Ｈ、ｍ）。
【０３７１】
（工程２）（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］ピロリジン
【０３７２】
【化８６】
0005140824.tif 000087
【０３７３】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程３において得た化合物（２１７．５ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（１９８．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４２．１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（２３５．５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、６６％、無色の油状物）。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３２（１５Ｈ、ｍ）、５．１０（５Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．５８（４Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、１．２０（１２Ｈ、ｍ）。
【０３７５】
（工程３）（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン
【０３７６】
【化８７】
0005140824.tif 000088
【０３７７】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（１３２．３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、上記工程２において得た化合物（２１５．４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（７６．５ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（１６９．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、５８％、無色の油状物）。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（２０Ｈ、ｍ）、６．７７（４Ｈ、ｍ）、５．１７−４．８９（７Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．５３−４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．７３−３．５７（５Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）。
【０３７９】
（工程４）（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］ピロリジン
【０３８０】
【化８８】
0005140824.tif 000089
【０３８１】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程３で得た化合物（１１６．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（２０１．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、保護基を除去したアルコールを得た（９０．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、９０％、褐色の油状物）。
【０３８２】
得られたアルコール（９０．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（４７．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して合成を行い、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製し、表題の化合物を得た（９２．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、７３％、無色の油状物）。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（２０Ｈ、ｍ）、５．１８−４．８７（７Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３８４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．３７、１７３．０８、１７１．０１、１７１．０８、１７０．７５、１５４．４９、１５４．０６、１３７．６３、１３７．６０、１３７．５６、１３６．２６、１３６．２１、１３５．５０、１３５．４３、１３５．３８、１２８．６６、１２８．６１、１２８．５５、１２８．５１、１２８．４６、１２８．３８、１２８．２１、１２８．１３、１２８．０７、１２８．０１、１２７．９７、１２７．９４、１２７．８６、１２７．８３、１２７．８１、１２７．７４、７７．２１、７６．３１、７６．２６、７６．２１、７５．４０、７５．３５、７５．３１、７５．１２、７５．０５、７２．１２、７２．０７、６９．５８、６９．５３、６９．４８、６７．３２、６７．２９、６７．２３、６６．９６、６６．８８、６６．４６、６６．４０、６６．３５、６６．２９、６５．８１、６２．２３、５７．６９、５７．４４、５３．４９、５３．４４、５３．３９、５３．１１、５３．０５、５３．００、３７．６２、３７．５８、３６．６７、３６．６１、３４．０５、３１．８８、３０．０６、２９．６６、２９．６２、２９．５９、２９．４４、２９．３２、２９．２５、２９．１１、２４．８３、１５．２４、１４．０９。
【０３８５】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．５１、−１．５８、−１．６５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５５Ｈ７４ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９７８．４８９７、実測値：９７８．４８９７。
【０３８６】
（工程５）（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【０３８７】
【化８９】
0005140824.tif 000090
【０３８８】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（３２．２ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（１３．１ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ、７１％、白色粉末）。
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝５．０３（１Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．１６（２８Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２６Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５５０．３１４５、実測値：５５０．３０９６。
ｍｐ．１９８．５−１９９．０℃。
【０３９１】
［実施例１５］（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸
【０３９２】
【化９０】
0005140824.tif 000091
【０３９３】
（工程１）（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル
【０３９４】
【化９１】
0005140824.tif 000092
【０３９５】
実施例１０工程１と同様の手法により、（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第６８巻、第２６５２−２６５７頁に記載の方法により調製、５２４．６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（５７６．０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２２９．４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（５４５．８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５６％（２工程）、白色の固体）。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（１０Ｈ、ｍ）、５．２２−４．９８（ｍ、４Ｈ）、４．５５−４．４８（１Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．９１−３．８５（１Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｍ）。
【０３９７】
（工程２）（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］プロピオン酸ベンジルエステル
【０３９８】
【化９２】
0005140824.tif 000093
【０３９９】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（１７２．８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（１６２．３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（３５．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（１８４．２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、６５％、無色の油状物）。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．２０−４．９４（５Ｈ、ｍ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．００−２．８９（３Ｈ、ｍ）、１．２０（１２Ｈ、ｍ）。
【０４０１】
（工程３）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４―メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０４０２】
【化９３】
0005140824.tif 000094
【０４０３】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（９６．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、上記工程７において得た化合物（１５３．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（５５．５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（１７３．９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、８４％、無色の油状物）。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７（２０Ｈ、ｍ）、６．７６（４Ｈ、ｍ）、５．１６−４．９４（６Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．４２（３／２Ｈ、ｍ）、４．２２（３／２Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｍ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）。
【０４０５】
（工程４）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸ベンジルエステル
【０４０６】
【化９４】
0005140824.tif 000095
【０４０７】
実施例５工程４と同様の手法により合成を行った。上記工程３において得た化合物（１０７．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（１８４．３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）により精製し、保護基を除去したアルコールを得た（５３．５ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ、５８％、褐色の油状物）。
【０４０８】
得られたアルコール（５３．５ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（２８．１ｍｇ、０．０９２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（５２．８ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ、７２％、無色の油状物）。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９（２０Ｈ、ｍ）、５．１４−４．９６（６Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．０７（３Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｍ）、２．９０（３Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４１０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４０、１６７．９９、１６７．９５、１５６．５５、１３７．６０、１３６．２７、１３６．０３、１３５．４９、１３５．０９、１３４．９１、１２８．５１、１２８．４７、１２８．４３、１２８．３９、１２８．２６、１２８．２２、１２８．１０、１２８．０４、１２７．９８、１２７．９５、１２７．８３、１２７．７８、１２７．７３、７７．２０、７５．０６、７４．９９、７２．１０、６９．５８、６７．６２、６７．５８、６７．２５、６６．４１、６４．７８、６２．２４、５９．９５、３４．０６、３１．９０、２９．６８、２９．６４、２９．６０、２９．４６、２９．３４、２９．２６、２９．１２、２４．８３、２２．６７、１４．１１。
【０４１１】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．５１、−０．５５、−０．６５、−０．７１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５４Ｈ７４ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９６６．４８９７、実測値：９６６．４８９１。
【０４１２】
（工程５）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸
【０４１３】
【化９５】
0005140824.tif 000096
【０４１４】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（２７．６ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（３．２ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、２０％、白色粉末）。
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．４０−３．８５（６Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．９５−２．７０（３Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３８．３１４５、実測値：５３８．３１０８。
ｍｐ．１５６．５−１５７．０℃。
【０４１７】
［実施例１６］（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸メチルエステル
【０４１８】
【化９６】
0005140824.tif 000097
【０４１９】
（工程１）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
【０４２０】
【化９７】
0005140824.tif 000098
【０４２１】
実施例１１工程１と同様の手法により、Ｌ−セリン  メチルエステル塩酸塩（１．５５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（２．０４７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製し、表題の化合物を得た（２．１４３ｇ、８．４６２ｍｍｏｌ、８４．６％、無色の油状物）。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（５Ｈ、ｍ）、５．６９（１Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）。
【０４２３】
（工程２）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］プロピオン酸メチルエステル
【０４２４】
【化９８】
0005140824.tif 000099
【０４２５】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（１９９．１ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン（２０１．９ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４２．１ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．２ｍＬ）を使用して合成を行った。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（１７３．７ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、５９％、無色の油状物）。
【０４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．８０（１／２Ｈ、ｍ）、５．６２（１／２Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｍ）、４．６５（２Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｍ）、３．６０（２Ｈ、ｍ）、１．１６（１２Ｈ、ｍ）。
【０４２７】
（工程３）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（４―メトキシフェノキシ）プロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル
【０４２８】
【化９９】
0005140824.tif 000100
【０４２９】
実施例１工程４と同様の手法により、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−１−プロパノール（１１５．１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、上記工程２において得た化合物（１５６．３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（６５．４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（１４５．３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、６６％、無色の油状物）。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２９（２０Ｈ、ｍ）、６．７７（４Ｈ、ｍ）、５．８２（１Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｍ）、４．５１（１Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｍ）、３．６９（３Ｈ、ｍ）。
【０４３１】
（工程４）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
【０４３２】
【化１００】
0005140824.tif 000101
【０４３３】
実施例５工程４と同様の手法により、上記工程３において得た化合物（１２７．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（２５８．７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１→４：１）に溶解し、保護基を除去したアルコールを得た（７９．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、７４％、褐色の油状物）。
【０４３４】
得られたアルコール（７９．９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ステアロイルクロリド（４９．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３．２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（９８．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、８５％、無色の油状物）。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（２０Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｍ）、５．００（２Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．０１（１Ｈ、ｍ）、３．７０（４Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４３６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４０、１６９．２７、１５５．８１、１３７．５５、１３７．５０、１３６．０６、１３５．４２、１３５．３６、１２８．７２、１２８．７０、１２８．６２、１２８．５０、１２８．４１、１２８．３９、１２８．１９、１２８．０９、１２７．９６、１２７．８９、１２７．８６、１２７．８３、７７．２１、７５．０１、７４．９７、７４．９４、７４．９０、７２．１１、６９．７３、６９．６９、６７．３８、６７．１６、６６．６０、６６．５４、６６．４８、６５．８２、６２．２１、５４．３７、５４．３０、５２．８１、３４．０５、３１．８９、２９．６７、２９．６３、２９．６０、２９．４５、２９．３３、２９．２５、２９．１２、２４．８２、２２．６６、１５．２４、１４．０９。
【０４３７】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．３４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４７Ｈ６８ＮＮａＯ１１Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８７６．４４２８、実測値：８７６．４４０４。
【０４３８】
（工程５）（２Ｓ）−３−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノプロピオン酸メチルエステル
【０４３９】
【化１０１】
0005140824.tif 000102
【０４４０】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（２８．５ｍｇ、０．０３３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１→７：２：１）により精製し、表題の化合物を得た（１０．３ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、５７％、白色粉末）。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｍ）、４．０４（５Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ９Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５３８．３１４５、実測値：５３８．３１２７。
ｍｐ．１５０．５−１５１．０℃。
【０４４３】
［実施例１７］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０４４４】
【化１０２】
0005140824.tif 000103
【０４４５】
（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル
【０４４６】
【化１０３】
0005140824.tif 000104
【０４４７】
実施例１工程４と同様の手法により、３−ステアロイルオキシ−１−プロパノール（１２５．５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（１７５．２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（６３．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ-２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（１９３．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、７６％、無色の油状物）。
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｍ）、５．２２−４．８７（７Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．３８（３／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３３（３／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４４９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．５５、１７５．５１、１６９．２５、１５６．４１、１３５．９２、１３５．５２、１３５．４４、１３４．８５、１３４．８３、１２８．６３、１２８．５２、１２８．４８、１２８．４１、１２８．３８、１２８．３４、１２８．２９、１２８．２３、１２８．１１、１２７．９６、１２７．９０、１２７．７６、７５．２４、６９．３１、６７．５８、６７．１６、６５．７０、６４．４５、５９．９５、５８．４６、５８．４０、３４．０３、３１．７９、２９．５７、２９．５３、２９．４９、２９．３５、２９．３０、２９．２３、２９．１４、２９．０２、２４．７６、２２．５７、１８．４０、１８．３１、１５、１５、１４．１０。
【０４５０】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２６、−１．３５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４７Ｈ６８ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８６０．４４７９、実測値：８６０．４４６９。
【０４５１】
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０４５２】
【化１０４】
0005140824.tif 000105
【０４５３】
実施例１工程５と同様の手法により、工程１において得た化合物（４７．６ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）により精製し、メタノールで再結晶して、表題の化合物を得た（８．６ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、２９％、白色粉末）。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．８８（１Ｈ、ｍ）、４．０９（３Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｍ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４５５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ８Ｐ−（Ｍ−−Ｈ）：５２２．３１９６、実測値：５２２．３１６７。
元素分析  計算値Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ８Ｐ・４／３ＣＦ３ＣＯＯＨ：Ｃ、４９．１８；Ｈ、７．６６；Ｎ、２．０７。実測値：Ｃ、４９．２４；Ｈ、７．９９；Ｎ、１．８６。
ｍｐ．１７７．５−１７８．０℃。
【０４５６】
［実施例１８］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−メトキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０４５７】
【化１０５】
0005140824.tif 000106
【０４５８】
（工程１）ビス（ジイソプロポキシアミノ）−メトキシホスフィン
【０４５９】
【化１０６】
0005140824.tif 000107
【０４６０】
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン（３．９５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏに懸濁させ、０℃に冷却した。メタノール（５２９．６ｍｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏの溶液を懸濁液に滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎ：ヘキサン＝３：９７）により精製し、表題の化合物を得た（２．８５ｇ、７３％、無色の油状物）。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝３．５７（４Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、１．１４（２４Ｈ、ｍ）。
【０４６２】
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベンジルオキシ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０４６３】
【化１０７】
0005140824.tif 000108
【０４６４】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニン（３．１８２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２２．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨに溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ中のＢｏｃ２Ｏ（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。室温で１日攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（３．５１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、９３％、無色の油状物）。
【０４６５】
（工程３）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル
【０４６６】
【化１０８】
0005140824.tif 000109
【０４６７】
上記工程２において得た化合物（３．５１ｇ、９．６０５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２を加え、水素雰囲気下、反応混合物を１日間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）により精製し、表題の化合物を得た（２．６７ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、定量的、無色の油状物）。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．２１（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０４６９】
（工程４）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−メトキシホスフィノオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブチルエステル
【０４７０】
【化１０９】
0005140824.tif 000110
【０４７１】
実施例１工程２と同様の手法により、上記工程１おいて得た化合物（１．３２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、上記工程３において得た化合物（１．３４６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（３５０．２ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ＝１００：０：３→２０：８０：３）により精製し、表題の化合物を得た（１．５８９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、７４％、無色の油状物）。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝５．２２（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．１４（１／２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）、３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．３５（３／２Ｈ、ｍ）、３．３２（３／２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｍ）、１．１５（１２Ｈ、ｍ）。
【０４７３】
（工程５）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（（２Ｒ）−３−（ステアロイルオキシ）プロポキシ）−メトキシホスホリルオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブチルエステル
【０４７４】
【化１１０】
0005140824.tif 000111
【０４７５】
実施例１工程４と同様の手法により、３−ステアロイルオキシ−１−プロパノール（１７１．３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、上記工程４において得た化合物（１７４．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（８４．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２．４ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（２３４．８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、８４％、無色の油状物）。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．２４（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｍ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４７７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．５１、１７３．４８、１６８．６２、１５５．７７、８２．６０、８２．５４、８２．５０、７９．８２、７９．７０、７５．６６、７５．６２、６５．６７、６４．３１、６４．２５、６４．２１、６４．１５、５９．９６、５８．３０、５８．２２、５４．２２、５４．１３、５４．０７、３４．０２、３１．７６、２９．５３、２９．５０、２９．４５、２９．３５、２９．３１、２９．２０、２９．１２、２９．０１、２８．１１、２７．８４、２７．７５、２４．７６、２２．５２、１８．３３、１５．１０、１３．９４。
【０４７８】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．２１、−０．２９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３５Ｈ６８ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：７１６．４４７９、実測値：７１６．４４７７。
【０４７９】
（工程６）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３−ステアロイルオキシプロポキシ）−メトキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０４８０】
【化１１１】
0005140824.tif 000112
【０４８１】
上記工程５において得た化合物（４５．８ｍｇ、０．０６６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。その後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１：０→９：１）により精製し、表題の化合物を得た（２１．０ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ、５９％、白色粉末）。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝４．９７（１Ｈ、ｍ）、４．１４（４Ｈ、ｍ）、３．７４（４Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．５１−１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．１７（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４８３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２６Ｈ５３ＮＯ８Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｈ）：５３８．３５０９、実測値：５３８．３５１９。
元素分析  計算値Ｃ２６Ｈ５２ＮＯ８Ｐ・７／５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．４８；Ｈ、９．８１；Ｎ、２．４９。実測値：Ｃ、５５．４８；Ｈ、９．３６；Ｎ、２．３５。
ｍｐ．９８．０−９８．５℃。
【０４８４】
［実施例１９］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（３−（ピレン−１−イル）プロピルカルボニルオキシ）プロポキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０４８５】
【化１１２】
0005140824.tif 000113
【０４８６】
（工程１）３−（ピレン−１−イル）酪酸  ３−ヒドロキシプロピルエステル
【０４８７】
【化１１３】
0005140824.tif 000114
【０４８８】
３−（１−ピレン−１−イル）酪酸（１．４３５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、１．３−プロパンジオール（１．６１７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰとも称する；６１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣＩとも称する；１．００６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で１時間攪拌した。３Ｎ塩酸で反応をクエンチした後に、有機層を３Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→２：３）により精製し、表題の化合物を得た（１．４８６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、８６％、淡黄色の固体）。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｍ）、８．１０（２Ｈ、ｍ）、７．９８（３Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｍ）。
【０４９０】
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（３−（ピレン−１−イル）プロピルカルボニルオキシ）プロポキシ−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸ベンジルエステル
【０４９１】
【化１１４】
0005140824.tif 000115
【０４９２】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（１２４．６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（１７６．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（６３．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（１９６．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、７７％、淡黄色の油状物）。
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２５（１Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｍ）、８．０７（２Ｈ、ｍ）、７．９５（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１５Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｍ）、５．２２−４．８７（７Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．３４（２Ｈ、ｍ）、１．１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４９４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．２１、１７３．１６、１６９．２８、１５６．４４、１３５．９０、１３５．４４、１３５．３８、１３４．８０、１３１．２４、１３０．７２、１２９．８２、１２８．５７、１２８．４７、１２８．４０、１２８．３６、１２８．３０、１２８．２６、１２８．２１、１２８．１１、１２７．９５、１２７．８７、１２７．８１、１２７．７５、１２７．３３、１２７．２５、１２７．１８、１２６．５９、１２５．７１、１２４．９３、１２４．８１、１２４．７９、１２３．１３、７５．３１、６９．３９、６９．３７、６９．３４、６７．７２、６７．６１、６７．５６、６７．１９、６４．４５、６４．３９、６０．１５、５８．４７、５８．４０、３３．５０、３２．５４、２９．３１、２９．２６、２６．５１、１８．４０、１８．３１、１５．１５。
【０４９５】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．３７、−１．４８。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ４９Ｈ４８ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：８６４．２９１４、実測値：８６４．２９１３。
【０４９６】
（工程３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（３−（ピレン−１−イル）プロピルカルボニルオキシ）プロポキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０４９７】
【化１１５】
0005140824.tif 000116
【０４９８】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程２において得た化合物（３２．３ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）により精製し、表題の化合物を得た（７．２ｍｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ、３６％、黄色粉末）。
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝８．１９（１Ｈ、ｍ）、８．０８（４Ｈ、ｍ）、７．９３（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、５．０２（１Ｈ、ｍ）、４．２０−３．９２（５Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｍ）。
【０５００】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ８Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｈ）：５２２．１７８７、実測値：５２８．１７６１。
ｍｐ．２０１．０−２０１．５℃。
【０５０１】
［実施例２０］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（８−（ピレン−１−イル）オクチルカルボニルオキシ）プロポキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０５０２】
【化１１６】
0005140824.tif 000117
【０５０３】
（工程１）（７−カルボキシヘプチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド
【０５０４】
【化１１７】
0005140824.tif 000118
【０５０５】
８−ブロモオクタン酸およびトリフェニルホスフィンをアセトニトリルに溶解し、１日の間、加熱還流した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得た。
【０５０６】
（工程２）９−（ピレン−１−イル）ノナ−８−エン酸
【０５０７】
【化１１８】
0005140824.tif 000119
【０５０８】
上記工程１において得た化合物（１．０１７ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（以下、ＮＨＭＤＳとも称する；１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ピレンカルボアルデヒド（２３６．２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸で反応をクエンチした。有機層を３Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（２４６．０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、６９％、黄色の固体）。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３９−７．８５（９Ｈ、ｍ）、７．４２、７．１４（１Ｈ、ｍ）、６．４４、６．０３（１Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．２０−１．２４（８Ｈ、ｍ）。
【０５１０】
（工程３）（９−ピレン−１−イル）ノナ−８−エン酸  ３−ヒドロキシプロピルエステル
【０５１１】
【化１１９】
0005140824.tif 000120
【０５１２】
実施例１９工程１と同様の手法により、上記工程２において得た化合物（１．４３５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、１．３−プロパンジオール（１．６１７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．００６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→２：３）により精製し、表題の化合物を得た（１．４８６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、８６％、淡黄色の固体）。
【０５１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３８−７．８５（９Ｈ、ｍ）、７．４０、７．１３（１Ｈ、ｍ）、６．４３、６．０３（１Ｈ、ｍ）、４．２３、４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．６７、３．６１（２Ｈ、ｍ）、２．４０、２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．１７（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、１、２４（２Ｈ、ｍ）。
【０５１４】
（工程４）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（８−（ピレン−１−イル）オクト−７−エニルカルボニルオキシ）プロポキシ−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸ベンジルエステル
【０５１５】
【化１２０】
0005140824.tif 000121
【０５１６】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程３において得た化合物（１９０．７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル  ２９３．５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（９６．７ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（３３４．１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、８０％、淡黄色の油状物）。
【０５１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３６、８．２３（１Ｈ、ｍ）、８．１２（３Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．９７、７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１／２Ｈ、ｍ）、７．３１（１５Ｈ、ｍ）、７．１３（１／２Ｈ、ｍ）、６．４３（１／２Ｈ、ｍ）、６．０２（１／２Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｍ）、５．２２−４．８７（７Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．２９（６Ｈ、ｍ）、１．２９−１．１３（３Ｈ、ｍ）。
【０５１８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．５５、１６９．３２、１５６．４７、１３５．９７、１３５．５７、１３４．８６、１３４．７４、１３４．６２、１３２．６４、１３１．４５、１３１．２８、１３０．９３、１３０．９０、１３０．２３、１３０．１４、１２８．７３、１２８．５４、１２８．３５、１２８．３０、１２８．１９、１２８．０２、１２７．８７、１２７．８１、１２７．４４、１２７．３９、１２７．３４、１２７．１５、１２７．０８、１２７．０３、１２６．９９、１２６．９５、１２６．７８、１２５．７９、１２４．９５、１２４．７５、１２４．６９、１２４．５６、１２４．２６、１２３．８２、１２３．２１、７５．２６、６９．３５、６７．６９、６７．６４、６７．２５、６５．７８、６４．４９、６０．０７、５９．９８、５８．５３、５８．４５、３４．０８、３３．９４、３３．５８、２９．３６、２９．２２、２８．９８、２８．８７、２８．７９、２８．７１、２８．５４、２４．７９、２４．６５、１８．４８、１８．３９、１５．２２。
【０５１９】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２２、−１．２５、−１．３１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５４Ｈ５６ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９３２．３５４０、実測値：９３２．３５２５。
【０５２０】
（工程５）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（８−（ピレン−１−イル）オクチルカルボニルオキシ）プロポキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０５２１】
【化１２１】
0005140824.tif 000122
【０５２２】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（３３．２ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）により精製し、表題の化合物を得た（５．２ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、２３％、黄色粉末）。
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝８．１９（１Ｈ、ｍ）、８．０８（４Ｈ、ｍ）、７．９３（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、５．０４（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．０３（５Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｍ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．２３（４Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｍ）。
【０５２４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ８Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｈ）：５９８．２５７０、実測値：５９８．２５５５。
ｍｐ．１８８．５−１８９．０℃。
【０５２５】
［実施例２１］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（１０−（ピレン−１−イル）デシルカルボニルオキシ）プロポキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０５２６】
【化１２２】
0005140824.tif 000123
【０５２７】
（工程１）（９−カルボキシノニル）−トリフェニルホスホニウムブロミド
【０５２８】
【化１２３】
0005140824.tif 000124
【０５２９】
１０−ブロモデカン酸およびトリフェニルホスフィンをアセトニトリルに溶解し、１日の間、加熱還流下攪拌した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄した。
【０５３０】
（工程２）１１−（ピレン−１−イル）ウンデク−１０−エン酸
【０５３１】
【化１２４】
0005140824.tif 000125
【０５３２】
上記工程１で得た化合物（１．０１７ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ピレンカルボアルデヒド（２３０．３ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸でクエンチした。有機層を３Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（３００．０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、８４％、褐色の固体）。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３８−７．８５（９Ｈ、ｍ）、７．４０、７．１３（１Ｈ、ｍ）、６．４３、６．０３（１Ｈ、ｍ）、２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．２４（１２Ｈ、ｍ）。
【０５３４】
（工程３）１１−（ピレン−１−イル）ウンデク−１０−エン酸  ３−ヒドロキシプロピルエステル
【０５３５】
【化１２５】
0005140824.tif 000126
【０５３６】
実施例１９工程１と同様の手法により、上記工程２において得た化合物（２７０．６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、１．３−プロパンジオール（５３５．６ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６２．０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（９１．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２９％、黄色の固体）。
【０５３７】
（工程４）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（１０−（ピレン−１−イル）デク−９−エニルカルボニルオキシ）プロポキシ−ベンジルオキシホスホリルオキシ］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ酪酸ベンジルエステル
【０５３８】
【化１２６】
0005140824.tif 000127
【０５３９】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程３において得た化合物（９１．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸ベンジルエステル（１４３．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（４３．３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７→１：１）により精製し、表題の化合物を得た（１５８．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８２％、淡黄色の油状物）。
【０５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３６、８．２２（１Ｈ、ｍ）、８．１２（３Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｍ）、７．９７、７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１／２Ｈ、ｍ）、７．３１（１５Ｈ、ｍ）、７．１３（１／２Ｈ、ｍ）、６．４２（１／２Ｈ、ｍ）、６．０２（１／２Ｈ、ｍ）、５．５７（１Ｈ、ｍ）、５．２２−４．８７（７Ｈ、ｍ）、４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．２９（１０Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｍ）。
【０５４１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．５７、１７３．５３、１６９．２８、１５６．４３、１３５．９３、１３５．５３、１３５．４７、１３４．８６、１３４．７７、１３２．６５、１３１．４０、１３１．２３、１３０．８９、１３０．８５、１３０．１５、１３０．０８、１２８．５０、１２８．４４、１２８．３７、１２８．３１、１２８．２５、１２８．１４、１２７．９８、１２７．８３、１２７．７７、１２７．３５、１２７．３０、１２７．０８、１２６．９７、１２６．８７、１２６．８７、１２６．７１、１２５．７３、１２４．７９、１２４．７１、１２４．６３、１２４．５４、１２４．２１、１２３．７８、１２３．１８、７７．２０、７５．２７、６９．３３、６７．６４、６７．５９、６７．２１、６５．７２、６４．４５、６０．００、５８．４９、５８．４２、３４．０４、３３．９６、３３．６２、２９．４６、２９．３６、２９．３１、２９．２７、２９．１５、２８．９５、２８．９０、２８．５２、２４．７８、１８．４５、１８．３６、１５．１９。
【０５４２】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２４、−１．３１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ５６Ｈ６０ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：９６０．３８５３、実測値：９６０．３８５３。
【０５４３】
（工程５）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（１０−（ピレン−１−イル）デシルカルボニルオキシ）プロポキシ−ヒドロキシホスホリルオキシ］−２−アミノ酪酸
【０５４４】
【化１２７】
0005140824.tif 000128
【０５４５】
実施例１工程５と同様の手法により、上記工程４において得た化合物（３５．２ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（３．０ｍｇ）およびＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：０：１→８：１：１）により精製し、表題の化合物を得た（６．８ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ、２９％、黄色粉末）。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＣＯＯＤ＝４：１）：δ＝８．１９（１Ｈ、ｍ）、８．０８（４Ｈ、ｍ）、７．９３（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、５．０４（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．０３（５Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２１（２Ｈ、ｍ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．５２（４Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｍ）、１．２０（６Ｈ、ｍ）、１．１７（３Ｈ、ｍ）。
【０５４７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３４Ｈ４５ＮＯ８Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｈ）：６２６．２８７６、実測値：６２６．２８８３。
ｍｐ．１８４．５−１８５．０℃。
【０５４８】
［実施例２２］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（オレオイルオキシ）プロポキシ−メトキシホスホリルオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブトキシエステル
【０５４９】
【化１２８】
0005140824.tif 000129
【０５５０】
（工程１）３−（オレオイルオキシ）プロパノール
【０５５１】
【化１２９】
0005140824.tif 000130
【０５５２】
実施例１工程３と同様の手法により、オレオイルクロリド（１．７７１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、１、３−プロパンジオール（１．５４２ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）により精製し、表題の化合物を得た（１．３８６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、８１％、淡黄色の油状物）。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３３（２Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．０３（４Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．２６（２０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０５５４】
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（オレオイルオキシ）プロポキシ−メトキシホスホリルオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブトキシエステル
【０５５５】
【化１３０】
0005140824.tif 000131
【０５５６】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（２１２．８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−メトキシホスフィノオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブチルエステル（２１６．４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１０５．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（１６９．２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、４９％、無色の油状物）。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３２（２Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．３３、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｍ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．２３（２０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０５５８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．４７、１７３．４４、１６８．６０、１５５．７５、１２９．７９、１２９．５３、８２．５９、８２．５２、８２．４９、７９．７９、７５．６５、７５．５９、６５．６５、６４．２９、６４．２３、６４．２０、６４．１４、５９．９６、５８．２８、５８．２０、５４．２１、５４．１３、５４．０７、３３．９９、３１．７２、２９．５８、２９．５１、２９．４０、２９．３４、２９．１３、２９．００、２８．９５、２８．９２、２８．１０、２７．８３、２７．７４、２７．０２、２６．９８、２４．７２、２２．５０、１８．３９、１８．３２、１５．０９、１３．９４。
【０５５９】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．２４、−０．３２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３５Ｈ６６ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：７１６．４３２３、実測値：７１６．４３２１。
【０５６０】
［実施例２３］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（エライドイルオキシ）プロポキシ−メトキシホスホリルオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブトキシエステル
【０５６１】
【化１３１】
0005140824.tif 000132
【０５６２】
（工程１）３−（エライドイルオキシ）プロパノール
【０５６３】
【化１３２】
0005140824.tif 000133
【０５６４】
１．３−プロパンジオール（１９０．２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４８．４ｍｇ、０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のエライジン酸無水物（２７３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１日の間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（１２５．７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、７４％、無色の油状物）。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３６（２Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ、ｍ）、１．９４（４Ｈ、ｍ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．２６（２０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０５６６】
（工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（エライドイルオキシ）プロポキシ−メトキシホスホリルオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブトキシエステル
【０５６７】
【化１３３】
0005140824.tif 000134
【０５６８】
実施例１工程４と同様の手法により、上記工程１において得た化合物（９０．１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−メトキシホスフィノオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブチルエステル（１５７．２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（６３．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＢＨＰ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１．８ｍＬ）を使用して合成を行った。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：２）により精製し、表題の化合物を得た（１３６．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、７４％、無色の油状物）。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３２（２Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．３３、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｍ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．２３（２０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０５７０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．６０、１７３．５７、１６９．７０、１５５．８４、１３０．３７、１３０．３９、８２．７２、８２．６６、８２．６１、７９．９２、７５．７０、６４．３４、６４．３０、６４．２４、６０．０５、５８．３７、５８．２９、５４．２３、５４．１６、３４．０９、３２．５０、３２．４５、３１．８０、２９．５５、２９．４７、２９．４２、２９．３９、２９．２１、２９．０８、２９．０３、２８．８５、２８．１９、２７．９３、２７．８３、２７．７５、２４．８１、２２．５８、１８．４９、１８．４２、１４．０２。
【０５７１】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−０．２３、−０．３３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３５Ｈ６６ＮＮａＯ１０Ｐ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：７１６．４３２３、実測値：７１６．４３０９。
【０５７２】
［実施例２４］（２Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（ステアロイルオキシ）プロポキシ−メトキシチオホスホリルオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブトキシエステル
【０５７３】
【化１３４】
0005140824.tif 000135
【０５７４】
３−ステアロイルオキシ−１−プロパノール（２１２．８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（ジイソプロピルアミノ）−ベンジルオキシホスフィノオキシ］−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸ｔ−ブチルエステル（２１６．４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｈ−テトラゾール（１０５．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の溶液を加えた。数分のうちに白色の固体が析出した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｓ（６４．１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の二硫化炭素溶液（４ｍｌ）を加え、室温で１日攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）により精製して表題の化合物を得た（１８２．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、５２％、無色の油状物）。
【０５７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．２８（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｍ）、４．３０、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．１４（５／２Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．００（１／２Ｈ、ｍ）、３．７３−３．６３（３Ｈ、ｍ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｍ）、１．２３（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０５７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１７３．６５、１７３．５９、１６８．６７、１５５．８５、８２．６７、８２．５９、７９．９１、７９．８８、７６．５９、７６．５４、６４．７０、６４．６５、６４．５９、６０．１６、６０．１４、５８．３０、５８．２３、５４．４５、５４．４１、３４．１４、３１．８５、２９．６２、２９．５８、２９．５３、２９．３９、２９．２８、２９．２０、２９．０９、２８．２０、２７．９１、２４．８５、２２．６１、１８．４２、１８．３８、１５．２０、１４．０４。
【０５７７】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６９．８６、６９．７７、６９．４９、６９．６０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３５Ｈ６６ＮＮａＯ１０ＰＳ＋（Ｍ＋＋Ｎａ）：７３２．４２５０、実測値：７１６．４２４６。
【０５７８】
［試験例１］ラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進活性の評価
ラット腹腔マスト細胞（以下、ＲＰＭＣとも称する）をＷｉｓｔａｒラット（雄、体重２００〜２５０ｇ）の腹腔から採取し、２回洗浄し、１×１０５個／ｍＬの細胞密度でＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、１２ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．６ｍＭデキストロースおよび０．０１％  ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）に懸濁させた。試験化合物の存在下、３７℃で、細胞を、ＦｃεＲＩ受容体にアゴニスト活性を有することが知られている１００μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ  Ａ）で刺激した。リソホスファチジルセリン（ブタ脳、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、Ａｌａｂａｓｔｅｒ、ＡＬ；以下、ＬｙｓｏＰＳとも称する）をポジティブコントロールとして用いた。１５分後、反応を停止するために氷冷したＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液を加え、反応混合物を８００ｘｇで５分間４℃で遠心分離した。上澄み液中のヒスタミンの濃度は、Ｓｈｏｒｅらの蛍光アッセイにより決定された（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第１２７巻、第１８２〜１８６頁（１９５９年））。ヒスタミンの放出量を全細胞の量のパーセンテージとして計算した。測定値は、保存した細胞を使用して数回の反復実験（ｎ≧３）を行い、平均値±標準誤差として示した。
【０５７９】
上記実施例で調製した化合物のうち、実施例１の化合物（以下、C3とも称する）、実施例５の化合物（以下、2R-OMeとも称する）、実施例６の化合物（以下、2S-OMeとも称する）、実施例１０の化合物（以下、リゾホスファチジルスレオニン（LysoPT）とも称する）、実施例１７の化合物（以下、2-deoxy-LysoPTとも称する）、実施例１８の化合物（以下、2-deoxy-LysoPT Methyl Phosphateとも称する）、実施例１９の化合物（以下、2-deoxy-LysoPT PyC4とも称する）、実施例２０の化合物（以下、2-deoxy-LysoPT PyC9とも称する）、実施例２１の化合物（以下、2-deoxy-LysoPT C11とも称する）を使用した。試験結果を図１〜図４に示す。試験結果より、とくにＬｙｓｏＰＴは、対照のＬｙｓｏＰＳよりも数十倍高い親和性を有し、本発明の化合物がマスト細胞膜の結合を検出することができるプローブとして使用されうることが確認された。
【０５８０】
［試験例２］マウスの全身アナフィラキシー誘発活性の評価
マウスにおける全身アナフィラキシー誘発活性を確認するために、試験化合物を０．０１％ＢＳＡ−ＰＢＳ溶液としてマウスに静脈注射した。投与直後から５分間隔でマウスの直腸温を測定し、その変化から全身アナフィラキシーの発生を観測した。
【０５８１】
実施例１０の化合物（リゾホスファチジルスレオニン，LysoPT）および実施例１７の化合物（2-deoxy-LysoPT）の試験結果を図５および図６に示す。
【図面の簡単な説明】
【０５８２】
【図１】本発明の化合物のラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進活性を示す試験結果の一例である。
【図２】本発明の化合物のラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進活性を示す試験結果の一例である。
【図３】本発明の化合物のラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進活性を示す試験結果の一例である。
【図４】本発明の化合物のラット腹腔マスト細胞の脱顆粒促進活性を示す試験結果の一例である。
【図５】本発明の化合物のマウスの全身アナフィラキシー誘発活性を示す試験結果の一例である。
【図６】本発明の化合物のマウスの全身アナフィラキシー誘発活性を示す試験結果の一例である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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