(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１a）
【化１】
0005140593.tif 000082
［式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式(1a)においてR3がメチル基である請求項１に記載のアミノアルコール誘導体、又は薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式(1a)で示される化合物が、
（R）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
（R）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
（R）−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、
（R）−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、又は
（R）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−プロピルペンタン−1−オールである請求項１記載のアミノアルコール誘導体、又は薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
一般式(2)
【化２】
0005140593.tif 000083
［式中、R1はトリフルオロメチル基を、R2は塩素原子を、Aはハロゲン原子を、Xは酸素原子又は硫黄原子を、nは2又は3を示す］
で表される化合物と一般式（10）
【化３】
0005140593.tif 000084
[式中、R3は炭素数1〜3の直鎖状アルキル基を、R4は炭素数1〜6のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、
前記工程における生成物を酸分解した後、さらにt−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される、一般式(1)
【化４】
0005140593.tif 000085
［式中、R1はトリフルオロメチル基を、R2は塩素原子を、R3は炭素数1〜3の直鎖状アルキル基を、Xは酸素原子又は硫黄原子を、nは2又は3を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、又は薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
（−）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、又は薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１つに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
免疫抑制剤である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
臓器移植若しくは骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜５の何れか１つに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物とカルシニューリン阻害剤を組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤として有用なアミノアルコール誘導体、その塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。【０００３】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。【０００４】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。【０００５】
近年、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体や２−アミノエタノール誘導体といった様々なアミノアルコール誘導体が新規な免疫抑制剤として報告され注目を集めているが、これらアミノアルコール誘導体自体が免疫抑制作用を保持しているわけではない。これらの薬物が投与された後に生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体こそが真の生理活性物質であり、生成したリン酸エステルは各種のスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体に対するアゴニスト作用やアンタゴニスト作用を示す。中でもS1P1受容体に対するアゴニスト作用は白血球の遊走を調節し免疫抑制作用を発揮することが2002年に初めて報告された（非特許文献１、非特許文献２）。また、これらの非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献１、特許文献２）に開示されている。これらの報告以来、アミノアルコール誘導体だけでなく、アミノリン酸エステル誘導体やアミノカルボン酸誘導体など様々な化合物が免疫抑制剤あるいはS1P1受容体を中心としたS1P１〜S1P5受容体調節剤として開示されている（特許文献３〜６６）。【０００６】
さらにS1P4受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与する臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際にＳＬＥ、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患や炎症性疾患治療薬を目的にS1P4アゴニスト活性を有する化合物が（特許文献３４、３９、５０）に開示されている。【０００７】
このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めたS1P受容体作動薬については多くの関心が集められているが、すべてのS1P受容体作動薬が必ずしも生体にとって望ましい作用を提供してくれるわけではない。【０００８】
たとえば、臨床試験において臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されているS1P受容体作動薬に、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関してはS1P3受容体に対するアゴニスト作用が起因しているのではないかといった報告もある(非特許文献３、非特許文献４)。また、S1P3受容体に対するアゴニストは動物実験モデルにおいて心筋の血流阻害（非特許文献５）、大脳動脈の攣縮（非特許文献６）、肺水腫（非特許文献７）といった作用を引き起こすことも報告されている。
【特許文献１】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９４０８９４３号パンフレット
【特許文献４】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献５】ＷＯ０２０６２６８号パンフレット
【特許文献６】特開２００２−５３５７２号公報
【特許文献７】特開２００２−１６７３８２号公報
【特許文献９】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献１０】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献１１】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１４】特開２００２−３１６９８５号公報
【特許文献１５】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献１６】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３８】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３９】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献４０】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献４１】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献４５】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４６】ＷＯ０５０８５１７９号パンフレット
【特許文献４７】ＷＯ０５１１８５２３号パンフレット
【特許文献４８】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４９】ＷＯ０６０２０９５１号パンフレット
【特許文献５０】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献５１】ＷＯ０３０２９１８４号パンフレット
【特許文献５２】ＷＯ０３０２９２０５号パンフレット
【特許文献５３】ＷＯ０４０２６８１７号パンフレット
【特許文献５４】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献５５】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献５６】特開２００４−３０７４３９号公報
【特許文献５７】特開２００４−３０７４４０号公報
【特許文献５８】特開２００４−３０７４４１号公報
【特許文献５９】特開２００４−３０７４４２号公報
【特許文献６０】ＷＯ０６０４１０１５号パンフレット
【特許文献６１】特開２００４−１３７２０８号公報
【特許文献６２】特開２００５−４１８６７号公報
【特許文献６３】特開２００５−４７８９９号公報
【特許文献６４】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献６５】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献６６】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002).
【非特許文献２】V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002).
【非特許文献３】M. G. Sanna et al., J. Biol. Chem., 279, 13839(2004).
【非特許文献４】M. Forrest et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758(2004).
【非特許文献５】B. Levkau et al., Circulation, 110, 3358(2004).
【非特許文献６】S. Salomone et al., Eur. J. Pharmacol. 469, 125(2003).
【非特許文献７】Y. Gon et al., PNAS 102, 9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、新規なアミノアルコール誘導体が高い安全性を有しかつ優れた免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１１】
即ち、本発明は
１）  一般式（１）【００１２】
【化１】
0005140593.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１４】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）【００１５】
【化２】
0005140593.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１７】
３）  前記一般式（１）又は（１a）においてＲ３がメチル基である１）又は２)に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１８】
４）  前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、又は
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オールである１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１９】
５）一般式（２）【００２０】
【化３】
0005140593.tif 000004
【００２１】
［式中、Ｒ１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）【００２２】
【化４】
0005140593.tif 000005
【００２３】
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００２４】
６）  １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分して含有する医薬、【００２５】
７）  免疫抑制剤である６）記載の医薬、【００２６】
８）  臓器移植又は骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬である６）記載の医薬、【００２７】
９）  １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物とカルシニューリン阻害剤を組み合わせてなる医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２８】
本発明により免疫抑制作用及び安全性に優れたアミノアルコール誘導体の提供が可能となった。本発明化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明においてＲ１及びＲ３の炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基である。【００３０】
高い安全性を得る目的からＲ１はエチル基、プロピル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、更に好ましくはトリフルオロメチル基である。また、Ｒ３はメチル基が好ましく、ｎは３であることが好ましい。【００３１】
また、高い免疫抑制作用を得る目的からＸは、硫黄原子であることが好ましく、Ｒ３の立体配置は、後述する合成経路Ｂ（化合物（１０）を使用する）により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。【００３２】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００３３】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。【００３４】
＜合成経路Ａ＞【００３５】
【化５】
0005140593.tif 000006
【００３６】
合成経路Ａで一般式（３）【００３７】
【化６】
0005140593.tif 000007
【００３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）【００３９】
【化７】
0005140593.tif 000008
【００４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り] 
で表される化合物と一般式（７）【００４１】
【化８】
0005140593.tif 000009
【００４２】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。【００４３】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。【００４４】
合成経路Ａで一般式（４）【００４５】
【化９】
0005140593.tif 000010
【００４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。【００４７】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。好ましくは水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、50℃にて作用させる方法が良い。【００４８】
本発明に係る化合物は特定の光学活性体であることが好ましいが、光学分割を行う時期については特に制限はなく、この段階でキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。【００４９】
合成経路１で一般式（５）【００５０】
【化１０】
0005140593.tif 000011
【００５１】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって
製造することができる（工程Ａ−３）。【００５２】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができる。例えばクロル炭酸エチルとNaN3、オキザリルクロリドとNaN3の組み合わせからなる手法やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）のみを用いて行う手法を利用できる。好ましくはジフェニルリン酸アジドをトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱還流した後に、一般式（８）
Ｒ５ＯＨ    （８）
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（８）で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。【００５３】
この段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。【００５４】
合成経路Ａで一般式（６）【００５５】
【化１１】
0005140593.tif 000012
【００５６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。【００５７】
反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。【００５８】
またこの段階においてもキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。【００５９】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸分解するか、又は加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−５）。【００６０】
反応は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸中で常温下〜加熱還流下に行うか、あるいは塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸にメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒を加えて常温下〜加熱還流下に行うことができる。また、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。【００６１】
合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（５ａ）【００６２】
【化１２】
0005140593.tif 000013
【００６３】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、
及び合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）【００６４】
【化１３】
0005140593.tif 000014
【００６５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｂによって製造することもできる。【００６６】
＜合成経路Ｂ＞【００６７】
【化１４】
0005140593.tif 000015
【００６８】
合成経路Ｂで一般式（９）【００６９】
【化１５】
0005140593.tif 000016
【００７０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（１０）【００７１】
【化１６】
0005140593.tif 000017
【００７２】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。【００７３】
反応は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エーテルなどを反応溶媒として用い、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃にて一般式（１０）で表される化合物を処理した後、一般式（２）で表される化合物を−78℃にて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。【００７４】
合成経路Ｂで前述一般式（５ａ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を酸分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。【００７５】
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて加熱還流下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体が得られる。さらにアミノエステル体を酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを溶媒として用い、Boc2Oと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。【００７６】
合成経路Ｂで一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−３）。【００７７】
反応は、ボランや９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。【００７８】
なお一般式（２）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。【００７９】
本発明の化合物は、生体内で代謝されて生成するリン酸エステル体となることにより、優れた臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。【００８０】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、体重１ｋｇにつき約０.０３〜２.５ｍｇの一日用量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好的には一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。【００８１】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。また、本発明の化合物は、メカニズムの異なる免疫抑制剤及び／又は抗炎症作用を持つ薬剤との併用することも有用である。併用できる薬剤としては、同種および異種移植の急性あるいは慢性拒絶、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療や予防に用いる免疫抑制剤、免疫調節作用を有する免疫抑制剤及び／又は抗炎症、悪性細胞増殖抑制を有する抗炎症剤である。具体的にはカルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンＡやＦＫ５０６、ｍＴＯＲ阻害薬であるラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシメチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、免疫抑制作用を持つアスコマイシン類であるＡＢＴ２８１、ＡＳＭ９８１及びミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロフォスファミドなどがある。また葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート、広く抗炎症作用を示す副腎皮質ステロイド、免疫調節作用のあるオーラノフィン、アクタリット、メサラジン又はスルファサラジンなどや抗ＴＮＦα抗体であるインフリキシマブ、抗ＩＬ−６受容体抗体であるＭＲＡ、抗インテグリン抗体であるナタリズマブなどがある。【００８２】
（実施例）
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【００８３】
また一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号のパンフレット中の化合物を利用することができる。また（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン、（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン及び（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンはUlrich Shollkopf et.al   Synthesis 969 (1981)及びChunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001)に従って合成した。なお、これらの参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。【００８４】
＜参考例１＞
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド【００８５】
【化１７】
0005140593.tif 000018
【００８６】
アルゴン雰囲気下、常温にて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (4.06 g) の1,4-ジオキサン (42 mL) 溶液にエチルジイソプロピルアミン (7.0 mL) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）クロロホルム付加体（518 mg）、キサントフォス（578 mg）、３−トリフルオロメチルチオフェノール（3.56 g）を加え、５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物(4.08 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M] +.【００８７】
＜参考例２＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド【００８８】
【化１８】
0005140593.tif 000019
【００８９】
３−クロロベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M] +.【００９０】
＜参考例３＞
２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド【００９１】
【化１９】
0005140593.tif 000020
【００９２】
ｍ−クレゾールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.38 (3H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 0Hz), 10.36 (1H, s).
EIMS (+) : 246 [M] +.【００９３】
＜参考例４＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド【００９４】
【化２０】
0005140593.tif 000021
【００９５】
３−エチルベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M] +.【００９６】
＜参考例５＞
２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド【００９７】
【化２１】
0005140593.tif 000022
【００９８】
３−プロピルフェノールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.36 (1H, d, J = 0.6 Hz).
EIMS(+) : 274 [M] +. 【００９９】
＜参考例６＞
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド【０１００】
【化２２】
0005140593.tif 000023
【０１０１】
参考例４の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例326と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。【０１０２】
＜参考例7＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル【０１０３】
【化２３】
0005140593.tif 000024
【０１０４】
参考例４の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例10と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS(+) : 346 [M] +.【０１０５】
＜参考例8＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１０６】
【化２４】
0005140593.tif 000025
【０１０７】
参考例７の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例19と同様な実験操作で反応させ、ついでＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例35と同様な実験操作で還元し目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.23-7.29 (3H, m).【０１０８】
＜参考例9＞
３−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール【０１０９】
【化２５】
0005140593.tif 000026
【０１１０】
参考例５の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H, br s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 304 [M] +. 【０１１１】
＜参考例10＞
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１１２】
【化２６】
0005140593.tif 000027
【０１１３】
参考例１の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, s).【０１１４】
＜参考例11＞
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１１５】
【化２７】
0005140593.tif 000028
【０１１６】
参考例２の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０１１７】
＜参考例12＞  
３−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール【０１１８】
【化２８】
0005140593.tif 000029
【０１１９】
参考例３の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.31 (1H, brs), 1.87-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz),
6.79-6.86 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 276 [M] +.【０１２０】
＜参考例13＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン【０１２１】
【化２９】
0005140593.tif 000030
【０１２２】
参考例６の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例327と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m).
EIMS (+) : 402 [M] +.【０１２３】
＜参考例14＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン【０１２４】
【化３０】
0005140593.tif 000031
【０１２５】
参考例８の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.【０１２６】
＜参考例15＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンゼン【０１２７】
【化３１】
0005140593.tif 000032
【０１２８】
参考例９の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz),  1.60-1.68 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 414 [M] +. 【０１２９】
＜参考例16＞
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン【０１３０】
【化３２】
0005140593.tif 000033
【０１３１】
参考例10の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.【０１３２】
＜参考例17＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン【０１３３】
【化３３】
0005140593.tif 000034
【０１３４】
参考例11の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.【０１３５】
＜参考例18＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−メチルフェノキシ）ベンゼン【０１３６】
【化３４】
0005140593.tif 000035
【０１３７】
参考例12の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.13 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 386 [M] +.【０１３８】
＜実施例1＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１３９】
【化３５】
0005140593.tif 000036
【０１４０】
アルゴン雰囲気下、−78℃にて（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン  (905 mg)  の ＴＨＦ (16 mL) 溶液にn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.54 mol / L, 3.59 mL）を加え、−78℃にて30分間攪拌した。 ついで２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼン(2.47 g) のＴＨＦ (4 mL) 溶液を加えて−78℃にて30分間、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）にて精製し、目的物 (1.59 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.50 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０１４１】
＜実施例2＞  
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１４２】
【化３６】
0005140593.tif 000037
【０１４３】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).【０１４４】
＜実施例３＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１４５】
【化３７】
0005140593.tif 000038
【０１４６】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 3.95 (1H, d, J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz).
EIMS (+) : 524 [M] +.【０１４７】
＜実施例４＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１４８】
【化３８】
0005140593.tif 000039
【０１４９】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).【０１５０】
＜実施例５＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１５１】
【化３９】
0005140593.tif 000040
【０１５２】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例13の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.【０１５３】
＜実施例６＞  
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１５４】
【化４０】
0005140593.tif 000041
【０１５５】
（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例18の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.24-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 456 [M] +.【０１５６】
＜実施例７＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１５７】
【化４１】
0005140593.tif 000042
【０１５８】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例14の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.【０１５９】
＜実施例８＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６０】
【化４２】
0005140593.tif 000043
【０１６１】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例17の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521 [M+H] +.【０１６２】
＜実施例９＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６３】
【化４３】
0005140593.tif 000044
【０１６４】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例16の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).【０１６５】
＜実施例10＞
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６６】
【化４４】
0005140593.tif 000045
【０１６７】
（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, br s).【０１６８】
＜実施例11＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル【０１６９】
【化４５】
0005140593.tif 000046
【０１７０】
実施例１の化合物(1.59 g)の１，４−ジオキサン(60 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸(30 mL)を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(15 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(1.55 g)を加えた。常温で4時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物 (1.00 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 5.33 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０１７１】
＜実施例12＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル【０１７２】
【化４６】
0005140593.tif 000047
【０１７３】
実施例９の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).【０１７４】
＜実施例13＞
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル【０１７５】
【化４７】
0005140593.tif 000048
【０１７６】
実施例10の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).【０１７７】
＜実施例14＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル【０１７８】
【化４８】
0005140593.tif 000049
【０１７９】
実施例13の 化合物(400 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加え、水素置換下常温にて24時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物 (293 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.【０１８０】
＜実施例15＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０１８１】
【化４９】
0005140593.tif 000050
【０１８２】
実施例11の化合物(1.00 g)のＴＨＦ(14 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(229 mg)を加え、次いでエタノール(1.4 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物 (910 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０１８３】
＜実施例16＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０１８４】
【化５０】
0005140593.tif 000051
【０１８５】
実施例２の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]D27+14.31 (c 0.63, CHCl3).【０１８６】
＜実施例17＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール【０１８７】
【化５１】
0005140593.tif 000052
【０１８８】
実施例３の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 474 [M+H] +.【０１８９】
＜実施例18＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール【０１９０】
【化５２】
0005140593.tif 000053
【０１９１】
実施例４の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.5
5 (1H, br s).【０１９２】
＜実施例19＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール【０１９３】
【化５３】
0005140593.tif 000054
【０１９４】
実施例５の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.【０１９５】
＜実施例20＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０１９６】
【化５４】
0005140593.tif 000055
【０１９７】
実施例６の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.15 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.61-1.67 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 4.57 (1H, s), 6.81-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.【０１９８】
＜実施例21＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０１９９】
【化５５】
0005140593.tif 000056
【０２００】
実施例７の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.17-7.28(3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.【０２０１】
＜実施例22＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２０２】
【化５６】
0005140593.tif 000057
【０２０３】
参考例15の化合物と（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンを実施例１と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例11と同様にして反応させエステル体とした。このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.24-1.28 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).【０２０４】
＜実施例23＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２０５】
【化５７】
0005140593.tif 000058
【０２０６】
実施例８の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.【０２０７】
＜実施例24＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２０８】
【化５８】
0005140593.tif 000059
【０２０９】
実施例12の化合物を実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55 (1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).【０２１０】
＜実施例25＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール【０２１１】
【化５９】
0005140593.tif 000060
【０２１２】
実施例14の化合物を実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.【０２１３】
＜実施例26＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２１４】
【化６０】
0005140593.tif 000061
【０２１５】
実施例15の化合物(6.50 g)に10 w/w％塩酸メタノール溶液（塩化水素含有メタノール、67 mL）を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。溶媒を留去し、目的物(5.15 g) を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.07 (3H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.31-3.36 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+) : 388.1281 (C19H21NClF3O2として計算値 388.1291).
旋光度：[α]D23 −2.74 (c 0.63, CHCl3).【０２１６】
＜実施例27＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２１７】
【化６１】
0005140593.tif 000062
【０２１８】
実施例16の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63 (4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C19H2ClF3NOS.HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度：[α]D23−3.45 (c 1.00, CHCl3).【０２１９】
＜実施例28＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩【０２２０】
【化６２】
0005140593.tif 000063
【０２２１】
実施例17の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.24 (3H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J =8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H, br s), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (3H, br s).
FABMS (+) : 374 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 52.38%, H 4.80%, N 3.42%, C18H19ClF3NO2.HCl として計算値 C 52.70%, H 4.91%, N 3.41%. 【０２２２】
＜実施例29＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩【０２２３】
【化６３】
0005140593.tif 000064
【０２２４】
実施例18の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 50.47%, H 4.65%, N 3.36%, C18H19ClF3NOS.HCl として計算値 C 50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度：[α]D27+5.78 (c 0.33, CHCl3).【０２２５】
＜実施例30＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩【０２２６】
【化６４】
0005140593.tif 000065
【０２２７】
実施例19の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.93 (3H, br s).
0
ESIMS (+) : 350 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 58.90%, H 6.42%, N 3.59%, C19H24ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.【０２２８】
＜実施例31＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２２９】
【化６５】
0005140593.tif 000066
【０２３０】
実施例20の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.11 (3H, s), 1.57 (4H, brs), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, brs), 3.35-3.39 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H ,d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (3H, brs).
HRESIMS (+) : 334.15655 (C19H25ClNO2として計算値 334.15738).
旋光度：[α]D26.7-5.75 (c 0.60, CHCl3).【０２３１】
＜実施例32＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２３２】
【化６６】
0005140593.tif 000067
【０２３３】
実施例21の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H, br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C20H27ClNOSとして計算値 364.15019).【０２３４】
＜実施例33＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２３５】
【化６７】
0005140593.tif 000068
【０２３６】
実施例22の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, s), 1.51-1.61 (6H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (3H, br s).
ESIMS(+) : 362 [M+H] +. 
HRESIMS(+) : 362.19198 (C21H29ClNO2として計算値 362.18868).
旋光度：[α]D25.1-4.46 (c 1.27, CHCl3).【０２３７】
＜実施例34＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２３８】
【化６８】
0005140593.tif 000069
【０２３９】
実施例23の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4. 9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).
HREIMS (+) : 370.0 799 (C18H21Cl2NOSとして計算値
370.0799).
旋光度：[α]D27-3.81 (c 0.50, CHCl3).【０２４０】
＜実施例35＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩【０２４１】
【化６９】
0005140593.tif 000070
【０２４２】
実施例24の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 388.1345 (C19H22F4NOSとして計算値 388.1358).
旋光度：[α]D24-3.23 (c 0.69, CHCl3).【０２４３】
＜実施例36＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール塩酸塩【０２４４】
【化７０】
0005140593.tif 000071
【０２４５】
実施例25の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 53.46%, H 5.62%, N 2.98%, C21H25ClF3NOS.HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度：[α]D23+3.85 (c 0.63, CHCl3).【０２４６】
＜実施例37＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２４７】
【化７１】
0005140593.tif 000072
【０２４８】
実施例27の化合物(9.3 g)の酢酸エチル（450 mL）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（450 mL）を加え、常温で10分間攪拌した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 4 : 1）にて精製し、目的物 (8.9 g) を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H, br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6 Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 404 [M+H]+.
元素分析 : 実測値  C 56.26%, H 5.14%, N 3.40%, C19H21ClF3NOSとして計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.【０２４９】
＜実施例38＞
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル【０２５０】
【化７２】
0005140593.tif 000073
【０２５１】
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンと２−メチルマロン酸ジエチルとをＷＯ０４０２６８１７号実施例152と同様な操作にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.【０２５２】
＜実施例39＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸【０２５３】
【化７３】
0005140593.tif 000074
【０２５４】
実施例38の化合物（16.8 g）のエタノール（167 mL）溶液に水酸化カリウム（2.40 g）を加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、2mol/L塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (11.2 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.【０２５５】
＜実施例40＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル【０２５６】
【化７４】
0005140593.tif 000075
【０２５７】
実施例39の化合物（15.8 g）のベンゼン（166 mL）溶液にジフェニルホスホリルアジド（7.86 mL）とトリエチルアミン（6.01 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を常温に戻してメタノール（20 mL）を20分かけて滴下し30分間加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド（3.58 g）を加え1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1）にて精製し、目的物 (15.6 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.【０２５８】
＜実施例41＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール【０２５９】
【化７５】
0005140593.tif 000076
【０２６０】
実施例40の化合物(15.6 g)のＴＨＦ(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(3.75 g)を加え、次いでエタノール(16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (12.9 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74 (3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.【０２６１】
＜実施例42＞
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２６２】
【化７６】
0005140593.tif 000077
【０２６３】
実施例41の化合物(12.9 g)のＴＨＦ(60 mL)およびメタノール(120 mL)混合溶液に氷冷下にて5 mol/L 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を加え、86時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン ( 279 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(9.13 g)を加えた。常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (13.0 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.【０２６４】
＜実施例43及び44＞
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例42の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ  278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]D25+15.08  (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例43）を、後溶出部分から[α]D26-13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例44）を得た。【０２６５】
＜実施例45＞
（−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例43の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] +.
旋光度：[α]D25 −4.48 (c 1.00, CHCl3).
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。【０２６６】
＜実験例１＞  マウスの末梢血中の総白血球数に対する作用
被験化合物はDMSOに溶解または懸濁した後、生理食塩水を加え投与液とした（DMSOの最終濃度1%）。投与液が溶解または均一な懸濁状態にない場合、Tween80を最終濃度0.01%〜0.1%となるように加え、ソニケートしてfine suspensionにした。これらの被験化合物溶液を、BALB/cCrSlc系雄性マウス（8週齢〜14週齢、日本エス・エル・シー）に、体重10gあたり0.1mLまたは0.2mLずつ腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたのと同じ組成の溶媒のみを同様に投与した。被験化合物液投与の6時間後に、エーテル麻酔下で後大静脈より採血した（抗凝固剤として10% EDTAを10μL添加）。総白血球数の測定は、自動血球計数装置シスメックスF-820（シスメックス）を用いて行った。【０２６７】
なお、抑制率が60％以上の化合物は＋＋＋、60％＞抑制率≧50％の化合物は＋＋、50％＞抑制率≧40％の化合物は＋として表記した。また、抑制率は投与量0.3mg/kgでの結果である（[ ]は3mg/kgでの結果である）。結果を表１に示す。【０２６８】
【表１】
0005140593.tif 000078
【０２６９】
＜実験例２＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用  
トランスプランテーション（Transplantation）、第55巻、第3号、第578-591頁,1993年.に記載の方法を参考にして行った。BALB/c系雄性マウス６〜23週齢（日本エス・エル・シー）から脾臓を採取した。脾臓は、RPMI-1640培地（シグマ）中に取り出し、スライドグラス2枚ですり潰しセルストレーナー（70ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム-トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。RPMI-1640培地で３回遠心洗浄した後、RPMI-1640培地に浮遊した。これに最終濃度が25μg／mLとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、37℃、5％CO2下で30分間培養した。RPMI-1640培地で３回遠心洗浄した後、RPMI-1640培地に2.5×108個／mLとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液20μＬ（5×106個／匹）を、27G針及びマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてC3H／HeN系雄性マウス６〜11週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、RPMI-1640培地のみを注射した。4日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラ[AT201型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から3日後まで、1日1回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表２に示す。溶媒は0.5%DMSOの生理食塩水を基本として使用した(化合物の溶解度に応じて適宜調整)。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。【０２７０】
【数１】
0005140593.tif 000079
【０２７１】
ED50値が0.1mg/kg未満の化合物は＋＋＋、１mg/kg＞ED50≧0.1mg/kgの化合物は＋＋、10mg/kg＞ED50≧１mg/kgの化合物は＋として表記した。【０２７２】
【表２】
0005140593.tif 000080
【０２７３】
＜実験例３＞  ラット皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用
ラット皮膚移植モデルを用いて、拒絶反応に対する作用を検討した。主要組織適合遺伝子複合体（MHC）を一致させたラット同種異系皮膚移植を、文献（Am. J. Med. Technol.; 36, 149-157, 1970、Transplant. Proc.; 28, 1056-1059, 1996）等を参考にして行った。【０２７４】
ドナーとなるLEW/CrlCrljラット（♂、5週齢、日本チャールス・リバー）の腹部の皮膚を剥離し、皮下にある皮筋層を取り除いた後、1.8cmＸ1.8cmの皮膚片（移植片）を作成した。続いて、レシピエントとなるF344/DuCrlCrljラット（♂、5週齢、日本チャールス・リバー）にペントバルビタールナトリウム（ネンブタール注射液、大日本製薬）を40mg/kg腹腔内投与して麻酔した。背部の毛を電気バリカンで刈り、さらに残っている毛をカミソリで剃った後、背部に1.8cmＸ1.8cmの印を付け、その印に沿って外科用メスで浅い切り込みを入れた。次に、この切り込みに沿って皮膚をピンセットで引き剥がして移植床を作成した。移植床に滅菌生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）を数滴たらしてガーゼで拭き取った後、移植床にペニシリン溶液（結晶ペニシリンＧカリウム明治、明治製菓）を数滴たらした。続いて、移植床に移植片を置いた。滅菌ガーゼで余分な水分を吸収した後、救急絆創膏を貼り付けた。さらに、粘着包帯を胴体に巻き付けた。手術後３日目に新しい粘着包帯を重ね巻きした。手術後5日目に絆創膏と粘着包帯をハサミで切開して取り除いた。移植片の観察は絆創膏を取り外した日（5日目から連日行った。移植片拒絶の判定は、移植片の90％以上が壊死して褐色になった状態とした。移植から拒絶が確認されるまでの日数を生着期間とし、各群の生着期間の平均値を平均生着日数（MST）として算出した。検討は1群5匹で行い、全てのラットは個別ケージで飼育した。被験化合物は超純水に溶解して、移植当日から1日1回、連日、経口投与した。なお、コントロール群には、超純水を同様に投与した。【０２７５】
結果を表3に示した。コントロール群のMSTは8.8日であった。免疫抑制剤であるシクロスポリン（CsA）は、30mg/kgで観察期間を通した移植片の生着が認められた（MST : 28日以上）。実施例27は、単独投与で移植片の生着期間延長効果が認められた。【０２７６】
次に、単独投与では観察期間を通した生着が得られない投与量の実施例27（ 0.3〜10mg/kg）及びCsA （10mg/kg）を併用した場合の効果を検討した。この併用によりMSTが26日以上となり、明らかな併用効果が確認された。【０２７７】
【表３】
0005140593.tif 000081
【０２７８】
＜実験例４＞  ラット肺重量に対する影響
Crlj:Wistarラット（♂）、5〜8週齢を実験に使用した。被験化合物水溶液をラットの体重100g当たり0.5mlずつ経口投与した。6時間後に肺を摘出し、肺重量を測定した。【０２７９】
実施例26の化合物は30mg/kgの投与量まで、実施例27の化合物は100mg/kgの投与量まで検討した結果、肺重量に対してなんら影響を与えなかった。【０２８０】
この結果、実施例26及び27の化合物は、副作用の軽減された安全性の高い化合物であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２８１】
本発明により免疫抑制作用及び安全性に優れたアミノアルコール誘導体の提供が可能となり、本発明化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防又は治療薬、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、クローン病、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症などの自己免疫疾患の予防又は治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎の予防又は治療薬、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患の予防又は治療薬、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の予防又は治療薬、肺線維症、特発性間質性肺炎及び気管支喘息の予防又は治療薬として有用である。