(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
３−アミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン、
１−［２−（４−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−メチル尿素および
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
から選択される化合物。
【請求項２】
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル、
１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミドおよび
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシリック
から選択される化合物。
【請求項３】
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−メトキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［１−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
カルバミン酸１−［５−カルバモイル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチルエステル、
１−｛３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−｛４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル、
５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド、
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
２−（４−［２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル、
１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［１−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、および
１−［１−｛３−［４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
から選択される化合物。
【請求項４】
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、および
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
から選択される化合物。
【請求項５】
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−［１−（３−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−［１−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−｛４−（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−［１−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
４−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン、
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−ｐ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−（３−ビフェニル−４−イル−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オン、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−ナフタレン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ブタン−１−オン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
１−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、および
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
から選択される化合物。
【請求項６】
４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３、４、５、６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
４−（５−アセチル−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−（３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−メチル−アリルオキシ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−［１−［２−ベンジルオキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
酢酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
モルホリン−４−カルボン酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
安息香酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
ベンゾイル−カルバミン酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−３−（３−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル−カルバミン酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
炭酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステルメチルエステル、
１−３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛４−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−［１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−アセトアミド、
［１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−酢酸、
［１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−アセトニトリル、
１−［１−｛３−［４−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
３−（５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル、
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール、および
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド
から選択される化合物。
【請求項７】
１−［１−［２−アジド−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−［２−アミノ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−メチルアミノ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−５−オン・エチレンケタール、
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル、
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［１−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−［４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−エタノン、
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［１−｛３−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
Ｎ−［２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド、
１−［２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−イソプロピル尿素、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボチオ酸メチルアミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド、
Ｎ−（５−｛５−アセチル−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェニルアミド、
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１１−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
Ｎ−［５−（５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、
１−（５−｛５−アセチル−１−［２−ヒドロキシ−３−［４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−３−エチル尿素、および
１−（５−｛５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−エチル尿素から選択される化合物。
【請求項８】
Ｎ−（５−｛５−アセチル−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−アセトアミド、
酢酸２−［５−アセチル−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−エチルエステル、
Ｎ−（５−｛５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチル］−メタンスルホンアミド、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
炭酸２−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステルメチルエステル、
カルバミン酸２−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステル、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−５−オン、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−オール、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−５−オン・オキシム、
１−［５−エタンスルホニル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
１−［３−［４−ヨード−フェニル）−５−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル、
４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド、
４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミジン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
Ｎ−［４−（５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル］−アセトアミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−［１−｛３−［４−（２−アジド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−［４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−［３−アジド−４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
５−メタンスルホニル−１−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−［４−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、および
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
から選択される化合物。
【請求項９】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド、
１−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］尿素、
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
１−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−（５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
１−［１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−イソフタロニトリル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−［４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−イソフタロニトリル、
１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−［４−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル、
３−アセチルアミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−（３−メチル−ウレイド）−安息香酸メチルエステル、
１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
１−［１−｛３−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−アジド−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−
３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、および
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−
プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１、２、３または４の化合物および医薬として許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
請求項４の化合物を含んで成る、被験体におけるカテプシンＳ活性を抑制するための医薬組成物。
【請求項１２】
請求項４の化合物を含んで成る、被験体の自己免疫病を処置するまたは自己免疫疾患の進行を抑制するための医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫病が狼瘡、関節リューマチおよび喘息から選択される、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫病が喘息である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項４の化合物を含んで成る、被験体における組織移植拒絶の進行を処置もしくは抑制するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記被験体が組織移植法を受けた後に投与される、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
組織移植法の前もしくはその期間中に投与される、請求項１５の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一連の置換ピラゾール類、これらの化合物を含有させた薬剤組成物、これらの製造で用いる中間体、およびこれらを用いる方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
カテプシンＳ（ＥＣ３．４．２２．２７）は、リソソームに主に見られるパパイン系列のシステインプロテアーゼである（Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．；ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．、Ｈｉｇｈ  Ｌｅｖｅｒｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、５、７８９−７９１）。
【０００３】
カテプシンＳが免疫応答で果たす役割はこれが組織に分布している場所で予測され、カテプシンＳは主にリンパ組織、リンパ節、脾臓、Ｂリンパ球およびマクロファージに見られる（Ｋｉｒｓｃｈｋｅ，Ｈ．、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２１１、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ．Ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．；Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．；Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．編集、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９８、６２１−６２４頁）。カテプシンＳ阻害剤は動物モデルで抗原提示を調節することが示されており、これは動物モデルで喘息に有効である（Ｒｉｅｓｅ，Ｒ．Ｊ．；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｒ．Ｎ．；Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈｉ，Ｇ．−Ｐ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｔ．；Ｋａｒｐ，Ｅ．Ｒ．；Ｄｅ  Ｓａｎｃｔｉｓ，Ｇ．Ｔ．；Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｌ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８、１０１、２３５１−２３６３およびＳｈｉ，Ｇ．−Ｐ．；Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓ，Ｊ．Ａ．；Ｄｒａｎｏｆｆ，Ｇ．；Ｓｍａｌｌ，Ｃ．；Ｇｕ，Ｌ．；Ｈａｌｅｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｒｉｅｓｅ，Ｒ．；Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｌ．；Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｎｏｒｍａｌ  ＭＨＣ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｅｒｍｉｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９、１０、１９７−２０６）。
【０００４】
カテプシンＳをコード化する遺伝子をノックアウトしておいたマウスではコラーゲン誘発関節炎を起こす度合が低下しそしてそれらの免疫系は抗原に反応しなくなる（Ｎａｋａｇａｗａ，Ｔ．Ｙ．；Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ，Ｗ．Ｈ．；Ｌｉｒａ，Ｐ．Ｄ．；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｊ．；Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ，Ｎ．；Ｓｔｏｃｋ，Ｊ．；ＭｃＮｅｉｓｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｅａｓｔｍａｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ｅ．Ｄ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｒ．Ｍ．；Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ，Ｅ．Ｆ．；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｅ．Ａ．；Ｒｕｄｅｎｓｋｙ，Ａ．Ｙ．、Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｉｎｖａｒｉａｎｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  Ｎｕｌｌ  Ｍｉｃｅ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９、１０、２０７−２１７）。
【０００５】
このようなデータは、ヒトカテプシンＳの蛋白分解活性を抑制する化合物は慢性的自己免疫病（これには、これらに限定するものでないが、狼瘡、リュウマチ様関節炎および喘息が含まれる）の処置で使用できるはずでありかつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができる可能性があることを示している。
【０００６】
数多くのカテプシンＳ阻害剤が文献に報告されている。最も重要な特許を以下に挙げる。
【０００７】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ他は特定のジペプチジルニトリルをカテプシンＳ阻害剤として請求している：Ａｌｔｍａｎｎ他、ＷＯ−９９／２４４６０。
【０００８】
Ａｒｒｉｓ（現在はＡｘｙｓ）はジペプチジルビニルスルホンをシステインプロテアーゼ（カテプシンＳを包含）阻害剤として請求している：Ｐａｌｍｅｒ他、米国特許第５９７６８５８号。
【０００９】
Ａｒｒｉｓ／Ａｘｙｓは特定のペプチジルスルホンアミドをシステインプロテアーゼ（カテプシンＳを包含）阻害剤として請求している：Ｐａｌｍｅｒ他、米国特許第５７７６７１８号［Ａｒｒｉｓ（現在はＡｘｙｓ）に譲渡］およびＫｌａｕｓ他、米国特許第６０３０９４６号（Ａｘｙｓに譲渡）。
【００１０】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【００１１】
Ｗｉｎｔｅｒｓ他［Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ．；Ｓａｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．；Ｂａｌｄｏｌｉ，Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、９３４−９４０；Ｓｉｎｇｈ，Ｐ；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ｃ．、Ｑｕａｎｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．−Ａｃｔ．Ｒｅｌａｔ、１９９０、９、２９−３２；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ；Ｓｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．の米国特許第４５００５２５（１９８５）］は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【００１２】
【化３】
0005140225.tif 000002
【００１３】
を記述している。Ｒは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα１−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【００１４】
Ｓｈｕｔｓｋｅ他は下記の二環状ピラゾール
【００１５】
【化４】
0005140225.tif 000003
【００１６】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である［Ｓｈｕｔｓｋｅ，Ｇ．Ｍ．；Ｋａｐｐｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｔｏｍｅｒ，Ｊ．Ｄ．米国特許第５２６４５７６（１９９３）］。Ｒは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているＲはＲ＝水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）であると述べられている。
【００１７】
化合物２−［４−［４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−ピリミジンはＥＰ−３８２６３７から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物が更にＥＰ−５０２７８６にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている薬学的調剤がそれを胃腺分泌の処置で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的でＥＰ−６５５２４８に開示されている。ＷＯ−９７２１４３９には、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの処置の目的で記述されている。
【００１８】
化合物５−メチル−３−フェニル−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１−インダゾール、特にこれらの塩酸塩はＷＯ−９８５３９４０およびＣＡ  １２２：３１４５２８から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を示すと記述されている。
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化５】
0005140225.tif 000004
【００２１】
｛式中、
Ｒ1は、水素、アジド、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ7Ｒ8Ｎ、Ｃ2-8アシル、Ｒ9ＯＣ＝Ｏ、Ｒ10Ｒ11ＮＣ＝ＯまたはＲ10Ｒ11ＮＳＯ2であるか、或はＲ1は以下に記述するようにＷと一緒になっており、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-5ハロアルキル、シアノまたはＲ48Ｒ49Ｎであるか、
別法として、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素またはＣ1-5アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、ハロゲンまたは４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｒ40、Ｒ40Ｏ−、Ｒ40Ｓ−、Ｒ40Ｏ（Ｃ1-5アルキレン）−、Ｒ40Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ40（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ40（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ40（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ40Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ40ＳＯ2、ＮＨＲ62（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ62ＳＯ2−およびＮＨＲ62（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ40は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、（Ｃ1-5ヘテロシクリル）Ｃ1-5アルキレン、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ1-5アルキル）アミノまたはＲ58ＯＲ59−［ここで、Ｒ58は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ1-5ヘテロシクリルまたは（Ｃ1-5ヘテロシクリル）Ｃ1-6アルキレンであり、そしてＲ59は、Ｃ1-5アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ1-5ヘテロシクリルである］であり、そして
Ｒ62は、Ｒ40の値に加えてＨであってもよく、
Ｒ7は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、Ｃ2-8アシル、アロイル、Ｒ27ＯＣ＝Ｏ、Ｒ28Ｒ29ＮＣ＝Ｏ、Ｒ27ＳＯ、Ｒ27ＳＯ2、またはＲ28Ｒ29ＮＳＯ2であり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ9は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、ナフチルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであり、
Ｒ21は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、Ｃ2-8アシル、アロイル、Ｒ30ＯＣ＝Ｏ、Ｒ31Ｒ32ＮＣ＝Ｏ、Ｒ30ＳＯ、Ｒ30ＳＯ2、またはＲ31Ｒ32ＮＳＯ2であり、
Ｒ22は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ21およびＲ22は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ23、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ44、Ｒ45およびＲ50は、各々、Ｃ1-5アルキル、フェニル、ナフチルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであり、
Ｒ24は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、Ｃ2-8アシル、アロイル、Ｒ33ＯＣ＝Ｏ、Ｒ34Ｒ35ＮＣ＝Ｏ、Ｒ33ＳＯ、Ｒ33ＳＯ2、またはＲ34Ｒ35ＮＳＯ2であり、
Ｒ25は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ24およびＲ25は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ51およびＲ52は、各々独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ28とＲ29、Ｒ31とＲ32、Ｒ34とＲ35、Ｒ46とＲ47、またはＲ51とＲ52は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｇは、Ｃ3-6アルケンジイルまたはＣ3-6アルカンジイルを表し、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、ＣＯ2Ｒ60、Ｒ60Ｒ61ＮＣＯ2、（Ｌ）−Ｃ1-4アルキレン−、（Ｌ）−Ｃ1-5アルコキシ、Ｎ3または［（Ｌ）−Ｃ1-5アルキレン］アミノで置換されていてもよく、
Ｒ60およびＲ61は、各々独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ60およびＲ61は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ1-5アルキル、ベンジル、Ｃ2-5アシル、Ｃ1-5アルキルスルホニルまたはＣ1-5アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｘは、窒素またはＲ12Ｃであり、
Ｙは、窒素またはＲ13Ｃであり、
Ｚは、窒素またはＲ14Ｃであり、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ21Ｒ22Ｎ、Ｃ2-8アシル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、（Ｃ1-5ヘテロシクリル）Ｃ1-5アルキレン、Ｒ23ＯＣ＝Ｏ、Ｒ23Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ23ＳＯ、Ｒ22ＮＨＣＯ−、Ｒ22ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ23（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ23ＳＯ2またはＲ23ＳＯ2ＮＨ−であり、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ42Ｒ43Ｎ、Ｃ2-8アシル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、（Ｃ1-5ヘテロシクリル）Ｃ1-5アルキレン、Ｒ44ＯＣ＝Ｏ、Ｒ44Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ44ＳＯ、Ｒ43ＮＨＣＯ−、Ｒ43ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ44（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ44ＳＯ2またはＲ44ＳＯ2ＮＨ−であり、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ24Ｒ25Ｎ、Ｃ2-8アシル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、（Ｃ1-5ヘテロシクリル）Ｃ1-5アルキレン、Ｒ26ＯＣ＝Ｏ、Ｒ26Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ26ＳＯ、Ｒ25ＮＨＣＯ−、Ｒ25ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ26（Ｃ1-4アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ26ＳＯ2またはＲ26ＳＯ2ＮＨ−であるか、
別法として、Ｒ12とＲ13またはＲ12とＲ2またはＲ13とＲ14が一緒になって場合により置換されていてもよい５から６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ15Ｒ16Ｎ、Ｒ17ＳＯ2、Ｒ17Ｓ、Ｒ17ＳＯ、Ｒ17ＯＣ＝Ｏ、Ｒ15Ｒ16ＮＣ＝Ｏ、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ1-5ハロアルコキシ、Ｃ1-5ハロアルキルチオおよびＣ1-5アルキルチオから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ15は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、Ｃ2-8アシル、アロイル、Ｒ53ＯＣ＝Ｏ、Ｒ54Ｒ55ＮＣ＝Ｏ、Ｒ53Ｓ、Ｒ53ＳＯ、Ｒ53ＳＯ2、またはＲ54Ｒ55ＮＳＯ2であり、
Ｒ16は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ15およびＲ16は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ17およびＲ53は、各々、Ｃ1-5アルキル、フェニル、またはＣ1-5ヘテロシクリルであり、
Ｒ54およびＲ56は、各々独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ54およびＲ55は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｗは、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ20または共有結合を表すか、或はＷとＲ1が一緒になってこれらの両方が結合している６員環と一緒になって下記の２式：
【００２２】
【化６】
0005140225.tif 000005
【００２３】
（式中、ＸaはＯ、ＳまたはＮであり、そしてＸbはＯ、ＳまたはＳＯ2である）の中の１つを形成しており、
Ｒ20は、水素、Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであり、
Ｒ42は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、Ｃ2-8アシル、アロイル、Ｒ45ＯＣ＝Ｏ、Ｒ46Ｒ47ＮＣ＝Ｏ、Ｒ45ＳＯ、Ｒ45ＳＯ2、またはＲ46Ｒ47ＮＳＯ2であり、
Ｒ43は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ42およびＲ43は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ44は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、ナフチルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであり、
Ｒ48は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-5ヘテロシクリル、Ｃ2-8アシル、アロイル、Ｒ50ＯＣ＝Ｏ、Ｒ51Ｒ52ＮＣ＝Ｏ、Ｒ50ＳＯ、Ｒ50ＳＯ2、またはＲ51Ｒ52ＮＳＯ2であり、
Ｒ49は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルケニル、フェニルまたはＣ1-5ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ48およびＲ49は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そして
特に明記しない限り、そして示した如何なる置換基に加えて、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々は独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ2-6アシル、［ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ］Ｃ2-5アルキレン、［ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ］Ｃ2-5アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ1-5ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表され得る化合物またはこれの医薬として許容できる塩、エステルもしくはアミド（これの立体異性体形態を包含）に関する。
【００２４】
この開示した化合物はヒトカテプシンＳが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤（ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）である。前記式（Ｉ）で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【００２５】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）原子を１つ有する可能性があることで２種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を２つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本分野の技術者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【００２６】
本発明の別の面では式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を提供する。本発明のさらなる態様は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【００２７】
本発明はまた式（Ｉ）で表される２種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式（Ｉ）で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【００２８】
本発明は、カテプシンＳ酵素が介在する障害または状態の処置を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を処置する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を２種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量（ｊｏｉｎｔｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンＳ、即ち免疫反応に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンＳ阻害は選択的である。このように、この開示する化合物および組成物は自己免疫病、例えば狼瘡、リュウマチ様関節炎および喘息などの予防、抑制または処置そして組織移植拒絶の予防、抑制または処置で用いるに有用である。
【００２９】
実施例を包含する以下の詳細な記述および添付請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００３０】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式（Ｉ）で表されるピラゾール化合物、これらの製造方法、これらを含有させた組成物、そしてこれらをカテプシンＳが介在する病気および状態を包含する病気および状態を処置する目的で用いる方法を特徴とする。
Ａ．  用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【００３１】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれている、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【００３２】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ2）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００３４】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ2に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【００３５】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび／または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【００３６】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する、場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する１原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルの如く）か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルの如く）。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には４から７の範囲であるか或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適には１から３の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香（例えばヘテロアリール）、非芳香、または縮合であり得る。
【００３７】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する、場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【００３８】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【００３９】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【００４０】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分（即ちホルミル基）を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【００４２】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【００４３】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【００４４】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【００４５】
本明細書の上で定義したように、２つの基がこれらに結合している原子１個または２個以上と一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員、５から７員または５から６員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【００４６】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩（例えばＣ1-8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ1-6アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ1-3アルキルアミンおよびジ（Ｃ1-2アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはＣ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００４７】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物（犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人でない霊長類）が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【００４８】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【００４９】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００５０】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を３つ述べる。１番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基並びに一価、二価および多価基が含まれ、これはまたあらゆる複素環式基に関しても同様である。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも２個取り除かれた炭化水素基（二価）または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基（多価）であることを示そうとするものである。分子の２つの部分をつなげている二価基の例は、式（Ｉ）中の２つの環をつなげているＧである。
【００５１】
２番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香または不飽和である否かに拘らず）ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）または異なっていてもよい（クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換）。置換されているアルキルの例にはハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル［例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）］、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基には、例えば、メチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【００５２】
３番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、ＮＲ’Ｒ”基が存在しそしてＲがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素１個分離れて位置する。同様に、破線が任意のｓｐ2結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【００５３】
Ａｒに好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。ＡｒまたはＡｒ1に好適な置換様式は４−置換または３，４−二置換フェニルである。
【００５４】
次の章に本発明の化合物を更に記述する。
Ｂ．  化合物
本発明は要約章に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００５５】
好適な化合物には下記が含まれる：
（ａ）Ｒ1が水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ7Ｒ8Ｎ、Ｃ2-8アシルまたはＲ10Ｒ11ＮＳＯ2である化合物；
（ｂ）Ｒ1がハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ7Ｒ8ＮまたはＲ10Ｒ11ＮＳＯ2である化合物；
（ｃ）Ｒ2が水素である化合物；
（ｄ）Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素またはＣ1-3アルキルである化合物；
（ｅ）Ｒ3およびＲ4の中の一方が水素である化合物；
（ｆ）Ｒ3およびＲ4が各々水素である化合物；
（ｇ）Ｒ5およびＲ6の中の一方が水素でありそしてもう一方が場合により置換されていてもよい５−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルである化合物；
（ｈ）Ｒ5とＲ6が一緒になって６員のヘテロシクリルを形成している化合物；
（ｉ）Ｒ5とＲ6が一緒になって場合によりＮがＲ40Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ40ＳＯ2、Ｒ40ＮＨＣＯ2、Ｒ40（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ40Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルもしくはピペラジニルを形成している化合物；
（ｊ）Ｒ7、Ｒ8、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25が各々独立して水素またはＣ1-5アルキルであるか或はＲ7とＲ8、Ｒ21とＲ22およびＲ24とＲ25が各々独立して一緒になって場合により置換されていてもよい飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｋ）Ｒ7とＲ8、Ｒ21とＲ22およびＲ24とＲ25の中の少なくとも１対が一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである化合物；
（ｌ）Ｒ9、Ｒ23、Ｒ26およびＲ27が各々独立して水素またはＣ1-5アルキルである化合物；
（ｍ）Ｇが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ1-5アルキルオキシ−または［（Ｌ）−Ｃ1-5アルキレン］アミノ−で置換されていてもよいＣ3-4アルカンジイルである化合物；
（ｎ）Ｇが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ1-5アルキルオキシ−または［（Ｌ）−Ｃ1-5アルキレン］アミノ−で置換されていてもよいＣ3アルカンジイルである化合物；
（ｏ）Ｘが窒素である化合物；
（ｐ）ＹがＣＲ13である化合物；
（ｑ）ＺがＣＲ14である化合物；
（ｒ）ＸがＣＨである化合物；
（ｓ）Ｒ12が水素、Ｒ22Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ22ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ22ＳＯ2ＮＨ、Ｒ23ＳＯまたはＲ23ＳＯ2でありそしてＲ13が水素、Ｒ43Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ43ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ43ＳＯ2ＮＨ、Ｒ44ＳＯまたはＲ44ＳＯ2である化合物；
（ｔ）Ｒ14が水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ25Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ25ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ25ＳＯ2ＮＨまたはＲ24Ｒ25Ｎである化合物；
（ｕ）Ｒ14がハロゲン、Ｒ25Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ25ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ25ＳＯ2ＮＨまたはＲ24Ｒ25Ｎであり、Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ15Ｒ16Ｎ、ＣＦ3およびＯＣＦ3から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物；
（ｖ）Ａｒがハロ、ＣＦ3およびＯＣＦ3から選択される１から２個の置換基で置換されていて前記置換基１つまたは２つ以上が４位またはそれぞれ３位と４位に位置する６員環である化合物；
（ｗ）ＷがＳＯ2、Ｃ＝ＯまたはＣＨＲ20である化合物；
（ｘ）Ｗが共有結合である化合物；
（ｙ）ＷとＲ1が一緒になって式（Ｉ）（ａ）である化合物；
（ｚ）ＷとＲ1が一緒になって式（Ｉ）（ｂ）である化合物；
（ａａ）Ｒ3およびＲ4の中の一方が水素であり、Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ15Ｒ16Ｎ、ＣＦ3およびＯＣＦ3から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表し、Ｒ12が水素、Ｒ23ＳＯまたはＲ23ＳＯ2であり、Ｒ13が水素、Ｒ44ＳＯまたはＲ44ＳＯ2であり、Ｒ14が水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロまたはＲ24Ｒ25ＮでありそしてＧが場合によりヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、（Ｌ）−Ｃ1-5アルコキシ−または［（Ｌ）−Ｃ1-5アルキレン］アミノ−で置換されていてもよいＣ3-4アルカンジイルである化合物；
（ｂｂ）Ｒ3およびＲ4の各々が水素であり、Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ15Ｒ16Ｎ、ＣＦ3およびＯＣＦ3から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい６員環を表し、Ｒ12が水素、Ｒ23ＳＯまたはＲ23ＳＯ2であり、Ｒ13が水素、Ｒ44ＳＯまたはＲ44ＳＯ2であり、Ｒ14が水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、シアノ、ニトロまたはＲ24Ｒ25ＮでありそしてＧが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ1-5アルコキシ−または（Ｌ）−Ｃ1-5アルキルアミノで置換されていてもよいＣ3アルカンジイルである化合物；
（ｃｃ）Ａｒがフェニルである化合物；および
（ｄｄ）前記の組み合わせである化合物。
【００５６】
好適な具体的化合物には本明細書に示す実施例、例えば１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素；１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素；３−アミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル；３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン；１−［２−（４−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−メチル尿素；１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン；１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；および３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシリックが含まれる。
【００５７】
更に、好適な化合物にはＡｒが４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【００５８】
より好適な化合物には実施例１９、２７および３３に示した化合物が含まれる。
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、およびラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）または単一光子放出計算トモグラフィ（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）でプローブとして用いるに適するように18Ｆの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【００５９】
本発明は、また、保護基でマスクされている（ｍａｓｋｅｄ）官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を１つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法並びにこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００６０】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
特殊なＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキサイド）（ＭＡＤ）の錯体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジクロロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
Ｃ．  合成
本発明の化合物は通常の合成有機化学により、そして下記のスキーム１〜１１および代表的な詳細な実施例１〜２４に従うマトリックスまたは併用法により調製することができる。当業者は本明細書に提供された指針を修正し、適応させて開示化合物を製造することができるであろう。
【００６１】
【化７】
0005140225.tif 000006
【００６２】
【化８】
0005140225.tif 000007
【００６３】
【化９】
0005140225.tif 000008
【００６４】
【化１０】
0005140225.tif 000009
【００６５】
【化１１】
0005140225.tif 000010
【００６６】
【化１２】
0005140225.tif 000011
【００６７】
【化１３】
0005140225.tif 000012
【００６８】
【化１４】
0005140225.tif 000013
【００６９】
【化１５】
0005140225.tif 000014
【００７０】
【化１６】
0005140225.tif 000015
【００７１】
【化１７】
0005140225.tif 000016
【００７２】
Ｄ．  調剤および投与
本発明の化合物はヒトのカテプシンＳの蛋白分解活性を阻害し、従って、特にカテプシンＳ活性の阻害により加減もしくは調節される障害または状態を罹患している患者の処置法における医薬として有用である。
【００７３】
本発明は、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、カテプシンＳが介在する状態を有する被験体の処置法を特徴とする。本発明はまた、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体のカテプシンＳ活性を抑制する方法を提供する。第３の方法は、治療有効量の、開示された化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体における、自己免疫病の処置法または自己免疫病の進行の抑制法である。自己免疫病は例えば、狼瘡、関節リウマチもしくは好ましくは、喘息であることができる。本発明はまた、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体における組織移植拒絶の進行を処置または抑制する方法を提供する。投与段階は組織移植法の前、その期間中、および／またはその後に起こることができる。
【００７４】
ヒトカテプシンＳの蛋白分解活性に対するそれらの阻害効果を考慮すると、本発明の化合物は投与目的の様々な医薬形態に調製することができる。これらの医薬組成物を調製するために、活性成分として、塩基もしくは酸付加塩形態の、有効量の具体的な化合物を、医薬として許容できる担体と均一に混合する。
【００７５】
担体は投与に所望される調製形態に応じて、広範な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は望ましくは、好ましくは、経口投与または非経口注射に適した単位投与量形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合は、あらゆる通常の医薬媒質を使用することができる。これらは、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコール等を含み、末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を含む。それらの投与の容易性を考慮すると、その場合は一般に、固形医薬担体が使用される、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対しては、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろうが、但し、例えば、溶解度を助長するために他の成分を含むことはできる。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができるような注射懸濁液もまた調製することができる。皮下投与に適した組成物中では、担体は場合によっては、皮膚に著しい有害効果は誘起しない、少量の、あらゆる性状の適した添加剤と場合によっては併せて、透過促進剤および／または適当な湿潤剤を含んで成る。これらの添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物調製の補助になるかもしれない。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポットオンとして、軟膏として、投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応する塩基形態に比したそれらの増大した水溶性のために、水性組成物の調製に更に適する。
【００７６】
投与の容易性および投与量の均一性のために、前記の医薬組成物を投与量単位形態に調製することは特に有利である。本明細書に使用される投与単位形態は各単位が、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含む、単位投与量として適当な物理的に分割された単位を表わす。これらの投与単位形態の例は、錠剤（刻み付きもしくは糖衣錠を含む）、カプセル、ピル、粉末分包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁液、小匙、大匙等、および分離されたそれらの複数体である。
【００７７】
医薬として許容できる酸付加塩は、開示化合物が形成することができる、治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含む。後者は好都合には、塩基形態を適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸、のような無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイン酸等の酸のような有機酸を含んで成る。付加塩の用語はまた、塩自体のみならず、開示の化合物が形成することができる溶媒和を含んで成る。これらの溶媒和は例えば、水和物、アルコラート等である。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００７８】
立体異性体形態は式（Ｉ）の化合物が所有することができるすべての可能な異性体形態と定義する。特に言及もしくは記述されない限り、化合物の化学名は、基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む、すべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味する。より具体的には、ステレオジェン中心は（Ｒ）−または（Ｓ）−配置をもつことができ、すなわち２価の環式飽和基上の置換基はシス−またはトランス−形態のいずれかをもつことができる。本発明はあらゆる割合の開示化合物におけるそれらの混合物のみならず、またジアステレオ異性体を含む立体化学異性体形態を包含する。開示化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することもできる。これらの形態は以上および以下の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７９】
カテプシンＳ酵素が介在する障害または状態の処置における当業者は以後に提示される試験結果および他の情報から、有効な１日量を容易に決定することができると考えられる。概括的に、治療有効投与量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。治療有効量を１日のうちで適当な間隔で２、３、４またはそれ以上の分服で投与することが適当かもしれない。前記の分服量は例えば、単位投与形態当たり０．０５ｍｇ〜２５０ｍｇ、そして特に０．５〜５０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態として調剤することができる。例は２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇの投与形態を含む。本発明の化合物はまた、徐放性または皮下もしくは経皮パッチ調製物に調製することができる。開示化合物はまた、スプレイまたは他の局所用もしくは吸入性調製物として調製することができる。
【００８０】
正確な投与量および投与回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される具体的な症状、処置される症状の重篤度、具体的な患者の年齢、体重および全身の身体状況並びに患者が投与されているかもしれない他の投薬に応じて決められる。更に、前記の有効１日量は処置患者の反応に応じ、そして／または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて減量もしくは増量させることができる。従って、本明細書に述べられた有効１日量の範囲は単に指針である。
【００８１】
以下の節は開示化合物の調製、特徴付けおよび使用に関する詳細な情報を含む。
【００８２】
【実施例】
実施例１
【００８３】
【化１８】
0005140225.tif 000017
【００８４】
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
Ａ．１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｎ−アセチル−４−ピペリドン５０ｇ（０．３５モル）およびモルホリン３１ｇ（０．３５モル）の撹拌溶液（３５０ｍＬのベンゼン中）に触媒量（〜０．２５ｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップで１０時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると、褐色油を与えた。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１７５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ3Ｎ５０．０ｍＬ（０．３５モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化４−クロロベンゾイル４５．０ｍＬ（０．３５モル）の溶液（５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を１時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。次に反応物を１ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、３時間激しく撹拌した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この撹拌溶液にヒドラジン３３．０ｍＬ（１．０６モル）を緩徐に添加し、混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量が〜１５０ｍＬに減少し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を混合物に添加した。県濁物を２時間激しく撹拌し、濾過し、次にＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色の固体４１．４ｇ（３段階で４２％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ3Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］+２７６．０８，実測値２７６．０．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，アミド回転異性体の混合物）：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−クロロ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｃｓ2ＣＯ3（２．６６ｇ、８．２ミリモル）を１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．０ｇ、５．４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に添加し、１５分間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．２８ｇ、８．２ミリモル）を添加し、Ｎ2下で室温で３６時間撹拌した。反応物に水（５０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。生成物が沈殿した。水性画分をデカントし、残留物に水を添加し、再度デカントした。半固体をＣＨ2Ｃｌ2中に取り込み、ＳｉＯ2の短いプラグ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）をとおすと、淡黄色の半固体１．０６ｇ（８３％）を得た。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏの正確な計算質量３５１．０９；ｍ／ｚ  実測値、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１：１回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（六重項，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ）．
Ｃ．１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−クロロ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．０５３ｇ、０．１５ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０．０５３ｇ、０．３０ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＣＨ3ＣＮ中）、次にＫ2ＣＯ3（０．０３１ｇ、０．２２ミリモル）およびＢｕ4ＮＩ（０．０１８ｇ、０．０５ミリモル）を添加した。混合物を室温で７日間撹拌した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にりより主題化合物３０ｍｇ（４１％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ27Ｈ31ＣｌＦＮ5Ｏの正確な計算質量４９５．２２；ｍ／ｚ  実測値、４９６．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１：１回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ．Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１．５Ｈ），２．１３（ｓ，１．５Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
【００８５】
【化１９】
0005140225.tif 000018
【００８６】
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
Ａ．１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン１．００ｇ（３．６３ミリモル）およびエピクロロヒドリン２．８５ｍＬ（３６．３ミリモル）の撹拌溶液に固体Ｃｓ2ＣＯ3１．３０ｇ（３．９９ミリモル）を添加した。反応物を４８時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。次に残留物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製するとにより白色固体０．７２ｇ（６０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値３３２．１１，実測値３３２．０．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，アミド回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０と４．７３（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊab＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．８ｇ、２．４２ミリモル）の溶液（１２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をイッテルビウム（III）トリフラート（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）および１−（Ｏ−トリル）−ピペラジン（０．５１ｇ、２．９０ミリモル）で２５℃で処理した。反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により目標化合物の白色粉末１．０８ｇ（８８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３８．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５０８．３（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ28Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ2の計算値５０７．２）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．６０と７．３７（ＡＢパターン、Ｊab＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４と７．４０（ＡＢパターン、Ｊab＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８５と４．７３（ＡＢパターン，Ｊab＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例３
【００８７】
【化２０】
0005140225.tif 000019
【００８８】
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−メトキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液（０．２ｍＬのＴＨＦ中）をＮａＨ（１．４２ｍｇ、０．０６ミリモル）で２５℃で処理した。２０分後、ヨウ化メチル（３．７μＬ、０．０６ミリモル）を添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により無色のフィルム１４．６ｍｇ（５６％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３８．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５２２．２（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ29Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ2の計算値５２１．３）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．６２と７．３７（ＡＢパターン、Ｊab＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５と７．４０（ＡＢパターン、Ｊab＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８２と４．７５（ＡＢパターン，Ｊab＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，１．５Ｈ），３．２７（ｓ，１．５Ｈ），２．９３−２．５５（ｍ，１２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例４
【００８９】
【化２１】
0005140225.tif 000020
【００９０】
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル」−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．１−［３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ディーン−スタークトラップを備えたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（２７．２９ｇ、１３７ミリモル）、ピペリジン（１６．５ｍＬ、１２９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）を充填した。混合物を１２５℃に加熱した。８時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると対応するエナミン（３５ｇ）を与えた。塩化ｐ−ヨードベンゾイル（９．２８ｇ、３２．８ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をエナミン（１１．０ｇ、計算値４１ミリモル）の０℃溶液（８０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に２時間にわたり滴下した。次に混合物を放置して室温に暖め、更に１７時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、５時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ2ＮＨ2（１６．０ｍＬ、５１ミリモル）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。形成された沈殿物を濾過回収し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適した１−［３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン８．８２ｇ（５９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ15ＩＮ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+の計算値３６８．０３，実測値３６８．０．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２，７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ． １−［３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｃｓ2ＣＯ3（１．３０ｇ、４．０１ミリモル）を１−（３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．３４ｇ、３．６５ミリモル）およびエピクロロヒドリン（２．８５ｍＬ、３６．４ミリモル）の溶液（１０．０ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。混合物を１７時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）間に分配した。ＮａＨＣＯ3層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）、生理食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、主題化合物８９０ｍｇ（５８％）を与えた。ＨＰＬＣ，ｔR＝５．５３分。（逆相条件：ＨＰ  １１００ＬＣＭＳ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  ２．１×１５０ｍｍカラム、６０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）から９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）、最初の条件で２分間維持し、次に５分間にわたり、最終条件に傾斜させた）ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ18ＩＮ3Ｏ2Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+の計算値４４５．０４；実測値、４４５．９５．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０と４．７３（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊab＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ．２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ．１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）および４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン（３４ｍｇ、０．１９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ中）で合わせ、溶液をＹｂ（ＯＴｆ）3・Ｈ2Ｏ（４４ｍｇ、０．０７１ミリモル）で処理した。混合物を７２時間震盪し、次にＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）で希釈した。分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製がオフホワイトの粉末４５ｍｇ（５１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．２．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  Ｃ27Ｈ33ＩＮ5Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+計算値６０２．１５，実測値６０２．２．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３と４．７２（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊab＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ．２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．００−２．４９（ｍ，１１Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例５
【００９１】
【化２２】
0005140225.tif 000021
【００９２】
１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｎ−アセチル−４−ピペリドン（２．８２ｇ、２０ミリモル）、モルホリン（１．９３ｍＬ、２２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）の溶液（８．５ｍＬのベンゼン中）をディーン−スターク装置中で８時間還流した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を添加し、塩化ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル（３．２７ｍＬ、２２ミリモル）（４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を０℃で溶液に滴下した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（５％、２５ｍＬ）で希釈した。更に３０分間撹拌後、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（９５％、１８ｍＬ）に溶解し、０℃でヒドラジン（２．９ｍＬ、６０ミリモル）で処理した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）を添加した。大部分の揮発物を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）は白色粉末５．１ｇ（８３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３０．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ３３２．０（［Ｍ＋Ｎａ］+，Ｃ15Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ計算値３０９．１）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体混合物）：７．７３−７．６７（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，１．２Ｈ），４．６８（ｓ，０．８Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７８（ｔ．Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８Ｈ），２．２３（ｓ，１．８Ｈ），２．１８（ｓ，１．２Ｈ）．
Ｂ．１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（２．４ｇ、７．７７ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＭＦ中）を炭酸セシウム（５．０５ｇ、１５．５ミリモル）およびエピクロロヒドリン（６．１ｍＬ、７．７７ミリモル）で２５℃で処理し、２４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色粉末２．３０ｇ（８１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ３８８．０（［Ｍ＋Ｎａ］+，Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2計算値３６５．１）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７７と７．６３（ＡＢパターン、Ｊab＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１と７．６７（ＡＢパターン、Ｊab＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２と４．７６（ＡＢパターン、Ｊab＝１５．５Ｈｚ，１．２Ｈ），４．５８（ｓ，０．８Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ．１Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１．３Ｈ），２．０８（ｓ，１．７Ｈ）．
Ｃ．１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．１６ｇ、３．２０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をイッテルビウム（III）トリフラート（０．４０ｇ、０．６４ミリモル）および１−（Ｏ−トリル）−ピペラジン（０．８４ｇ、４．７７ミリモル）で２５℃で処理し、４８時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色粉末１．５４ｇ（８９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５４２．３（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ29Ｈ34Ｆ3Ｎ5Ｏ2計算値５４１．３）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．８２と．６５（ＡＢパターン、Ｊab＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２と７．６８（ＡＢパターン、Ｊab＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−６．９７（ｍ，４Ｈ），４．８８と４．７６（ＡＢパターン、Ｊab＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．６５（ｓ，１．１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．８Ｈ），２．１７（ｓ，１．２Ｈ）。
実施例６
【００９３】
【化２３】
0005140225.tif 000022
【００９４】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．８４ｇ、２．３０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をイッテルビウム（III）トリフラート（０．２９ｇ、０．４９ミリモル）および１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（０．７５ｇ、３．５ミリモル）で２５℃で処理し、４８時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により淡黄色の結晶１．１５ｇ（９０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３０．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ2計算値５５２．３）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．８２と７．６８（ＡＢパターン、Ｊab＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６と７．７２（ＡＢパターン、Ｊab＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），４．９０と４．７８（ＡＢパターン、Ｊab＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３０−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例７
【００９５】
【化２４】
0005140225.tif 000023
【００９６】
１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール
Ａ．３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピラゾール（３００ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）を炭酸セシウム（５５０ｍｇ、１．６９ミリモル）およびエピクロロヒドリン（１．１ｍＬ、１４．０ミリモル）で室温で１８時間処理した。次に粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）間に分配した。水相を更に抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により主題化合物３０８ｍｇ（８２％）を与えた。1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２，４７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）および１−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中）を８０℃で１晩加熱した。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により主題化合物３５ｍｇ（７０％）を与えた。1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２，６０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
【００９７】
【化２５】
0005140225.tif 000024
【００９８】
１−［１−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．１−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オン
ＤＭＳＯ（３．５５ｍＬ、５０ミリモル）の溶液（７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を塩化オキサリル（２．９０ｍＬ、３３ミリモル）で−７８℃で処理し、３０分間撹拌した。次に１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．８ｇ、３．３ミリモル）の溶液（７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を緩徐に添加し、反応混合物を更に３０分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ミリモル）の添加によりクエンチした。反応混合物を緩徐に２５℃に暖め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により淡黄色の粉末１．５０ｇ（８３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５４０．３（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ2計算値５３９．３）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７８と７．６２（ＡＢパターン、Ｊab＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０と７．６４（ＡＢパターン、Ｊab＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−６．９５（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ）．
Ｂ．１−［１−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オン（５４ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（０．５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を１−（２−アミノエチル）ピペラジン（２６μＬ、０．２ミリモル）および氷酢酸（３４μＬ、０．６ミリモル）で２５℃で処理し、３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３．６ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、反応混合物を更に４時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）が淡黄色のフィルム２２ｍｇ（３５％）を与えた。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．２．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ６５３．３（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ35Ｈ47Ｆ3Ｎ8Ｏ計算値６５２．４）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７８−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．１８−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．８８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．８５（ｍ，１０Ｈ），２．８５−２．３０（ｍ，１５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ）．２．１７（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例９
【００９９】
【化２６】
0005140225.tif 000025
【０１００】
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５５ｇ、０．２９ミリモル）およびモルホリン（４．７６ｍＬ、５４ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸（１０．３ｇ、５２ミリモル）の溶液（２２ｍＬのベンゼン中）に添加した。反応混合物を、コンデンサーおよびディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中で２０時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮すると、エナミンを与え、それを更に精製せずに使用した。エナミンをＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．６７ｍＬ、６２ミリモル）を添加し、次に塩化４−ヨードベンゾイル（１３．８ｇ、５２ミリモル）（１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解）を滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、７２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）上に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生成された油をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に取り込み、ヒドラジン（４．８８ｍＬ、１５５ミリモル）で０℃で処理した。反応混合物を室温に放置して暖め、１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された物質をＥｔＯＡｃで摩砕すると、白色固体９．５２ｇ（４３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．１８．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ４２６．０（Ｃ17Ｈ20ＩＮ3Ｏ2の計算値４２６．１，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．６５ミリモル）をエピクロロヒドリン（３．６８ｍＬ、４７．０５ミリモル）および３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．７１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。反応混合物を２４時間撹拌させ、次にＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により白色発泡体２．２６ｇ（６９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．４４．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ４８２．０（Ｃ20Ｈ24ＩＮ3Ｏ3の計算値４８２．１，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．１９３ｇ、０．３１１ミリモル）および１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（０．２９２ｇ、１．５６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により白色発泡体３９２ｍｇ（５６％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．４１．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ６６９．２（Ｃ31Ｈ37ＩＮ6Ｏ3の計算値６６９．２，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８４−２．３８（ｍ，７Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０
【０１０１】
【化２７】
0005140225.tif 000026
【０１０２】
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
Ａ．２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０２ｇ、０．６０１ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液および生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、黄色がかった発泡体としてアミン（０．３４２ｇ、１００％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．１４．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５６９．２（Ｃ26Ｈ29ＩＮ6Ｏの計算値５６９．１，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ（６：１））：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，３Ｈ）．
Ｂ．１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．５３１ｍＬ、３．０５ミリモル）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（０．４１３ｍＬ、３．０５ミリモル）を２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルの溶液（３ｍＬのピペリジンおよび６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ3水溶液とＣＨ2Ｃｌ2間に分配した。ＣＨ2Ｃｌ2層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生成された生成物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、２１重量％のナトリウムエトキシド（０．５ｍＬのＥｔＯＨ中）で３時間処理した。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、主題化合物２９０ｍｇ（７８％）を与えた。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔR＝４．２１分。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ６１２．２，（Ｃ27Ｈ30ＩＮ7Ｏ2の計算値６１２．５  Ｍ+＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
実施例１１
【０１０３】
【化２８】
0005140225.tif 000027
【０１０４】
カルバミン酸１−［５−カルバモイル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチルエステル
主題化合物（１３ｍｇ、３％）は実施例１０に記載のように１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸とともに得た。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ６５５．２（６５５．２，Ｃ28Ｈ31ＩＮ8Ｏ3に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］+）．ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔR＝６．２９分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
実施例１２
【０１０５】
【化２９】
0005140225.tif 000028
【０１０６】
１−｛３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
Ａ．１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（２７．２９ｇ、１３７ミリモル）、ピペリジン（１６．５ｍＬ、１２９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）を充填した。混合物を１２５℃に加熱した。８時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると、対応するエナミン（３５ｇ）を与えた。エナミン（３．８７ｇ、２０．０ミリモル）の溶液（２４ｍＬのジクロロメタン中）をトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０ミリモル）および塩化４−クロロ−３−ニトロベンゾイル（４．８４ｇ、２２．０ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温にで１６時間撹拌した。ヒドラジン（１．８８ｍＬ、６０ミリモル）を反応混合物に添加した。この溶液を室温で更に１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を残留物に添加すると県濁物を形成した。この県濁物を濾過し、乾燥すると黄色固体６．４ｇ（１００％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ３２１．０（３２１．０，Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ3に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：８．１０−８．００（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，０．８Ｈ），４．８５（ｓ，１．２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（６．４ｇ，２０．０ミリモル）の溶液（６０ｍＬのＤＭＦ中）を炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０ミリモル）およびエピクロロヒドリン（１５．６ｍＬ、２００．０ミリモル）とともに室温で処理した。反応混合物を室温で更に２４時間撹拌し、次に酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、淡黄色粉末７．５ｇ（８３％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ３７７．０（３７７．０，Ｃ17Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ4に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：８．１５−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１．２Ｈ），４．６０（ｓ，０．８Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１．７Ｈ），２．１０（ｓ，１．３Ｈ）．
Ｃ．１−｛３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．７５４ｇ、２．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）をイッテルビウム（III）トリフラート（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）および１−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（０．７０５ｇ、４．０ミリモル）と室温で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、淡黄色固体として所望の生成物０．９８ｇ（９０％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ５５３．２（５５３．２，Ｃ28Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ4に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．００−２．４０（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ），２．１０（ｓ，１．５Ｈ）．
Ｄ．１−｛３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．２８ｇ、７．３ミリモル）の溶液（３０ｍＬの水中）に１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン（８１０ｍｇ、１．５ミリモル）（１５ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶液の色彩が淡黄色から無色に変化した。塩酸溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、溶液のｐＨが７〜８の間になるまで飽和重炭酸ナトリウムで処理した。生成物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、残留物を生成した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、主題化合物６４４ｍｇ（８４．１％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ５２３．３（５２３．３，Ｃ28Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ2に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．３０−６．７０（ｍ，７Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ），２．１０（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例１３
【０１０７】
【化３０】
0005140225.tif 000029
【０１０８】
（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
Ａ．（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルグリシドール
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９．４１ｇ、６２．４ミリモル）、次にＥｔ3Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．８ミリモル）をＲ−（＋）−グリシドール（３．８８ｇ、５２．４ミリモル）の０℃溶液（１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に添加した。溶液を１７時間にわたり撹拌しながら２３℃に暖めた。生成されたピンクの溶液をＥｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、更に３０分間撹拌した。溶液をＥｔ2Ｏ（８００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）間で分配した。Ｅｔ2Ｏ層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３×２００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜１０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）による残留物の精製により主題化合物８．２１ｇ（８４％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）：Ｒf＝０．５．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（１００．１ｇ、７０９ミリモル）、ピペリジン（６８ｍＬ、７７９ミリモル）、ｐＴｓＯＨ（３．７ｇ）およびベンゼン（５００ｍＬ）を充填した。混合物を１２５℃に加熱した。１７時間後、混合物を放置冷却し、２画分に分割した。塩化ｐ−ブロモベンゾイル（７０．０ｇ、３１９ミリモル）の溶液（４００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をエナミン（計算値３５５ミリモル）の０℃溶液（３２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に１５時間にわたり滴下した。次に混合物を２３℃に放置して暖め、更に５時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理し、１．５時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）、生理食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ2ＮＨ2（５０．０ｍＬ、１．５９モル）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、次に形成された沈殿物を濾取し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適する主題化合物５２ｇ（５０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ1579ＢｒＮ3Ｏに対して計算、［Ｍ＋Ｈ］+３２０．０４，実測値３２０．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．５３と７．３５（ＡＡ’ＢＢ’のＡとＢ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１と７．３９（ＡＡ’ＢＢ’のＡとＢ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ．（Ｓ）−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（０．５Ｍ、３．７ｍＬ、１．８５ミリモル）を１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（４９２ｍｇ、１．５４ミリモル）の０℃溶液（４．０ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。混合物を１時間撹拌し、次に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルグリシドール（８７０ｍｇ、４．６２ミリモル）をシリンジにより生のまま添加した。混合物を更に４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＣＳＡ（９７ｍｇ）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、濃縮乾燥した。残留物をＭｅＣ（ＯＭｅ）3（５０ｍＬ）に県濁させ、更に１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗オルソエステルをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＡｃＢｒ（０．１８ｍＬ、２．４ミリモル）で処理した。混合物を４時間にわたり撹拌しながら暖め、次に前記のように処理した。得られた粗臭化アセチルをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２０７ｍｇ、１．５０ミリモル）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜４０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、主題化合物１５８ｍｇ（２７％）を与えた。キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ，０．５％Ｅｔ2ＮＨ／ＭｅＯＨ）分析が＞９５％光学的純度を示した。ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔR＝４．９０分。：ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ1979ＢｒＮ3Ｏ2［Ｍ+＋Ｈ］の計算値３７６．０７；実測値、３７６．０．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．４７（微細な分割（一部は不明瞭）を伴なうｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８（微細な分割を伴なうｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７１と４．６４（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊab＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
Ｄ．（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
（Ｓ）−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（３７ｍｇ、０．９８ミリモル）および４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン（３６ｍｇ、０．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中で合わせ、７０℃に加熱した。１８時間後、混合物を放置冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、分取ＴＬＣ（シリカ、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、主題化合物３５ｍｇ（６１％）を与えた。ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔR＝４．４１分。：ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  Ｃ28Ｈ3435Ｃｌ79ＢｒＮ5Ｏ2［Ｍ+＋Ｈ］の計算値５８６．１６；実測値、５８６．２．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．５６（ｄ（一部は不明瞭），Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８５と４．７３（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊab＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．５３（ｍ，１１Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例１４
【０１０９】
【化３１】
0005140225.tif 000030
【０１１０】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をＤＡＳＴ（Ｅｔ2ＮＳＦ3、７μＬ、０．６０ミリモル）で−７８℃で処理した。反応混合物を２５℃で１時間緩徐に暖め、次に更に２時間６０℃に暖めた。分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により淡黄色粉末として主題化合物７５ｍｇ（５０％）を与えた。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．２８．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］+，Ｃ29Ｈ30Ｆ4Ｎ6Ｏ計算値５５４．２）．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７１と７．５９（ＡＢパターン，Ｊab＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６と７．６２（ＡＢパターン、Ｊab＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄｐ，Ｊ＝４９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７と４．７３（ＡＢパターン，Ｊab＝１５．７Ｈｚ，１．１Ｈ），４．５９（ｓ，０．９Ｈ），４．４１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，１．６Ｈ），２．１０（ｓ，１．４Ｈ）。
実施例１５
【０１１１】
【化３２】
0005140225.tif 000031
【０１１２】
（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
Ａ．塩化４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル
２．５Ｎの水酸化ナトリウム中を出口噴霧され、Ｎ2下で０℃でのＤＭＦ（１ｍＬ）との４−クロロ−３−メチル−安息香酸５２．５５ｇ（０．３１モル）の県濁物（１．２ＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に、塩化オキサリル２９．５６ｍＬ（０．３３９モル）を添加した。混合物を３時間にわたり、室温に放置して暖めた。反応混合物を濃縮し、粗製物を与えた。
Ｂ．３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．８ｇ（０．２８モル）およびモルホリン２５．７ｇ（０．２９モル）の撹拌溶液（１２５ｍＬのベンゼン中）に、触媒量（〜０．２５ｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップ下で１０時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると褐色の油を与えた。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ3Ｎ４６．８３ｍＬ（０．３４モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル（０．３５モル）の溶液（２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を２時間にわたり、滴下漏斗により緩徐に添加した。反応混合物を水（４００ｍＬ）上に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生成された油をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に取り込み、ヒドラジン３５ｍＬで０℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、１７時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成した。反応混合物の容量を〜１５０ｍＬに減少させて、Ｅｔ2Ｏ（７５０ｍＬ）を添加した。県濁物を２時間激しく撹拌し、濾過し、次にＥｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥すると、淡橙色の固体として３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０．７４ｇ（３段階で５２％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ18Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2の正確な計算質量３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．２６−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２６ｇ、５３ミリモル）およびエピクロロヒドリン（４１．１２ｍＬ、５２６ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中）に炭酸セシウム（２０．５６ｇ、６３ミリモル）を添加した。反応混合物を７２時間撹拌させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、５７％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．６８．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ４９１．２（４９１．２，Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏに対して計算，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｄ．３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３３ｇ、１３．２ミリモル）および１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（２．９７ｇ，１５．８６ミリモル）を一部分、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、黄色の固体として３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５１ｇ、８３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ５９１．３（５９１．３，Ｃ32Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ3に対して計算，［Ｍ＋Ｈ］+）．
Ｅ．２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、２．１３ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込み、ＮａＨＣＯ3水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、黄色発泡体として２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．０５ｇ、９９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．２７．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ４９１．２（４９１．２，Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏに対して計算，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ．１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．３２（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．５１（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
Ｆ．（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１１８ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５９ｍＬ）に溶解し、クロロオキソ酢酸メチル（１６ｍｇ、０．１２９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色固体として（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（５４ｍｇ、７９％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  ５７７．３（５７７．２，Ｃ30Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ4に対して計算，［Ｍ＋Ｈ］+）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ．１Ｈ），４．５９−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
【０１１３】
【化３３】
0005140225.tif 000032
【０１１４】
５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ａ．１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン
炭酸カリウム（３２４ｇ、２３４０ミリモル）を４−ピペリドン一水和物塩酸塩（９０ｇ、５８６ミリモル）の溶液（３００ｍＬのクロロホルムおよび３００ｍＬの水中）に添加した。スラリーを０℃に冷却し、塩化メチルスルホニル（１３６ｍＬ、１７６０ミリモル）で１時間にわたる滴下により処理した（ガス発生を認めた）。反応混合物を７２時間震盪させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）間に分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１％ＫＨＳＯ4（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると白色固体９０．５ｇ（８７％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ6Ｈ11ＮＯ3Ｓの正確な計算質量値，１７７．１；ｍ／ｚ  実測値１７８．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔR＝２．１９分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｂ．５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸（１．３４ｇ、７．０ミリモル）およびモルホリン（２５．８３ｍＬ、２９６ミリモル）を１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（５０．０ｇ、２８２ミリモル）の溶液（２８２ｍＬのベンゼン中）に添加した。反応混合物をコンデンサーおよびディーン−スタークトラップの付いたフラスコ中で１５時間還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮すると、更に精製されずに使用されたエナミンを与えた。エナミンをＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（４７．２ｍＬ、３３９ミリモル）を添加し、次に塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（４２．３ｍＬ、２８５ミリモル）（８２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解）を滴下した。反応混合物を室温に放置して暖め、２０時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。生成された油をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に取り、ヒドラジン（４４．３ｍＬ、１．４１モル）で０℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された固体をＥｔＯＨ洗浄水で濾過し、真空下乾燥すると、５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン７０ｇ（７２％）を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ14Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓの正確な質量計算値，３４５．０；ｍ／ｚ  実測値３４６．０［Ｍ＋Ｈ］+．ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔR＝６．３３分。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７２（ｓ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ．３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール
Ｃｓ2ＣＯ3（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２９．８ｇ、８６．３ミリモル）の溶液（７０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に添加し、２５分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）を添加し、Ｎ2下で室温で１８時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を反応物に添加し、５分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥システム（Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）中で乾燥した。粗物質（３１．０ｇ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中に取り込み、Ｃｓ2ＣＯ3（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を添加し、１０分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、４．７５ｇ、１４８ミリモル）を添加し、室温でＮ2下で１５時間撹拌を継続した。水（５００ｍＬ）を反応物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークをＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。固体をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥すると、所望の化合物１６．０ｇを与えた。母液をクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、主題化合物を更に３．０ｇを得た。合わせた収率は５４．６％であった。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ17Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ計算値，４０３．１２；ｍ／ｚ  実測値４０４．０［Ｍ＋Ｈ］+，４２６．０［Ｍ＋Ｎａ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｄ．３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド
デス−マーチンペリオジナン（３．４５ｇ、８．２ミリモル）を３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール（３．０ｇ、７．４ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に０℃でＮ2下で添加した。１５分後、反応物を放置して室温に暖め、更に１．５時間撹拌した。反応物をＥｔ2Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、２０％ＮａＨＣＯ3水溶液（３５ｍＬ）を緩徐に添加した。次にＮａ2Ｓ2Ｏ3を添加し、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水性画分をＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＭＰＬＣ（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により８５％の収率で所望のアルデヒド２．５３ｇを与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓの計算値，４０１．１１；ｍ／ｚ  実測値４０２．１［Ｍ＋Ｈ］，４３４．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ．５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．０６０ｇ、０．１５ミリモル）および１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（０．０３２ｇ、０．１５７ミリモル）の撹拌溶液（０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に、氷ＡｃＯＨ（８．５μＬ、０．１５ミリモル）を添加し、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０４１ｇ、０．１９ミリモル）を添加し、窒素下で１晩撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ3（０．５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）で抽出した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色固体（０．０６３ｇ、７１％）として所望の生成物を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．６７．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ27Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ4Ｓに対する正確な計算質量，５９２．２１；ｍ／ｚ  実測値５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１７
【０１１５】
【化３４】
0005140225.tif 000033
【０１１６】
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素
Ａ．４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（０．９６ｇ、５．０ミリモル）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３ｇ、５．０ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ、１０ミリモル）を添加した。混合物を４８時間還流下加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒf＝０．４５．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ15Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4に対する正確な計算質量，３４１．１；ｍ／ｚ  実測値３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ｇ、５．４７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（１．２６ｇ、９５％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ10Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2に対する正確な計算質量，２４１．１；ｍ／ｚ  実測値２４２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．５ｇ、１．２５ミリモル）および１−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−ピペラジン（０．３０１ｇ、１．２５ミリモル）の撹拌溶液（６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に硫酸ナトリウム（０．３５４ｇ、２．５０ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３９６ｇ、１．８７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．３８０ｇ、４９％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ27Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ4Ｓに対する正確な計算質量，６２６．２；ｍ／ｚ  実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｄ．３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１５３ｇ、０．２４４ミリモル）の撹拌溶液（２．４４ｍＬのＥｔＯＨ中）に、亜鉛ダスト（０．８０ｍｇ、１．２２ミリモル）を添加し、酢酸（０．７０ｍＬ）を緩徐に添加した。１５分後に、黄色溶液が無色になり、過剰の亜鉛ダストをシーライトのプラグをとおして濾去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（０．１４６ｇ、１００％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ27Ｈ32ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2Ｓに対する正確な計算質量，５９６．２；ｍ／ｚ  実測値５９７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，４Ｈ）．
Ｅ．１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素
３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（０．０６２ｇ、０．１０４ミリモル）の撹拌溶液（０．５２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）にイソシアン酸トリメチルシリル（０．０１７ｍＬ、０．１２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完結しなかったので、更にイソシアン酸トリメチルシリル０．０１７ｍＬ（０．１２５ミリモル）を添加し、反応物を４５℃で１０時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素（０．０１５ｇ、２２％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ28Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ3Ｓに対する正確な計算質量，６３９．２；ｍ／ｚ  実測値６４０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８
【０１１７】
【化３５】
0005140225.tif 000034
【０１１８】
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド
Ａ．３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン５００ｇ（２．５１モル）およびモルホリン８７．１ｇ（２．７６モル）の撹拌溶液（１．２５Ｌのベンゼン中）に触媒量（〜０．２５ｇ）のｐ−ＴｓＯＨを添加した。混合物をディーン−スタークトラップにより３６時間還流加熱した。溶媒の１／２を減圧下除去し、生成された溶液を冷却し、濾過した。次に濾液を濃縮すると、橙赤色の油６３０ｇ（９４％）を得た。エナミンを分割し、３２０ｇ（１．１９モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０Ｌ）で希釈し、Ｅｔ3Ｎ１６５．０ｍＬ（１．１９モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル２２５ｇ（１．０８モル）の溶液（０．５ＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を１時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を室温に放置して暖め、１晩撹拌した。次に反応物を１ＮのＨＣｌ（４５０ｍＬ）で希釈し、３時間激しく撹拌した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をＥｔＯＨ（１Ｌ）で希釈し、０℃に冷却した。この撹拌溶液に、ヒドラジン１１５ｇ（３．５７モル）を緩徐に添加し、混合物を室温に放置して暖め、1晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量を〜５００ｍＬに減少させ、冷却した。沈殿物を回収すると、白色固体２８５ｇ（エナミンから７２％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６３−７．５５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、５．０４ミリモル）およびアクリル酸メチル（０．５０ｍＬ、５．６ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中で合わせ、７５℃に加熱した。生成された混合物をｔ−ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ）で処理し、加熱を４８時間継続した。混合物を放置冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により主題化合物３４３ｍｇ（１５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒf＝０．４．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ27Ｆ3Ｎ3Ｏ4［Ｍ+＋Ｈ］に対する計算値４５４．２０，  実測値４５４．１．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＢＨ4（２６ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１７ｍｇ、０．７０ミリモル）の０℃溶液（４．０ｍＬのＴＨＦ中）に添加した。混合物を５分間撹拌し、次に追加のＬｉＢＨ4（１５ｍｇ）を添加し、撹拌を１７時間継続した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により主題化合物２６８ｍｇ（９５％）を与えた。ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔR＝６．８２分。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ3［Ｍ+＋Ｎａ］の計算値，４４８．１８；実測値４４８．１０．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）：７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｄ．１−（３−オキソ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
デス−マーチンペリオジナン（１．４３ｇ、３．３６ミリモル）を１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０５ミリモル）の撹拌溶液（１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に０℃でＮ2下で分割して添加した。次に反応物を０℃で１５分間撹拌し、放置して室温に暖めた。室温で、１、５時間撹拌後、反応物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）を緩徐に添加した（ガス発生に注意！）。次にＮａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ（５．３１ｇ、２１．４ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＭＰＬＣ（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により７９％収率（１．０２ｇ）のアルデヒドを与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．６７．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3に対する計算値４２４．２（［Ｍ+＋Ｈ］），ｍ／ｚ  実測値４２４．２．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Ｅ．４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン０．９６ｇ（５．０ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン０．９３ｇ（５．０ミリモル、１当量）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ2ＣＯ3１．３８ｇ（１０ミリモル、２当量）を添加した。混合物を４８時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ２０ｍＬ間に分配した。有機層をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒf＝０．４５．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｆ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４０ｍｇ、２．７５ミリモル）（１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をトリフルオロ酢酸５ｍＬで処理し、２５℃で１時間撹拌した。次に揮発物を除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）およびＫＯＨ（４Ｎ、２０ｍＬ）に取った。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。黄色の油をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１−（３−オキソ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９９６ｍｇ（２．３５ミリモル）中に添加した。黄色の溶液を氷酢酸（０．８ｍＬ、６当量）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．５ｇ、７．０５ミリモル）を添加し、窒素下で２時間撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、層を分離した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として（１．４０ｇ、９２％）与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ31Ｈ36ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ4に対する正確な質量計算値６４８．２４；ｍ／ｚ  実測値６４９．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
Ｇ．１−｛３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３６０ｍｇ（０．５６ミリモル）の溶液（４ｍＬのＭｅＯＨ中に）を亜鉛ダスト１８２ｍｇ（５当量）および氷酢酸（１．５７ｍＬ、５０当量）で２５℃で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過し、濃縮すると濃厚な油を与えた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）中に取った。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１−｛３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ31Ｈ38ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2に対する正確な質量計算値６１８．２７；ｍ／ｚ  実測値６１９．３［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｈ． １−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−｛３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５７ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を塩化メタンスルホニル３２Ｌ（０．４２ミリモル、１．０当量）およびトリエチルアミン１１６Ｌ（０．８３ミリモル、２当量）で処理し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ32Ｈ40ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ4Ｓに対する正確な質量計算値６９６．２５，ｍ／ｚ  実測値６９７．２［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｉ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９７ｍｇ（０．１４ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をトリフルオロ酢酸１．５ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、すべての揮発物を除去した。この粗物質（０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）にイソシアン酸クロロスルホニル（１８μＬ、０．２０９ミリモル）および２−メチル−２−プロパノール（２０μＬ、０．２０９ミリモル）の前以て混合した溶液（０．１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を滴下した。反応混合物を２５℃で１晩撹拌した。分取ＴＬＣ（シリカ、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により主題化合物（８４ｍｇ、７８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ32Ｈ41ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ6Ｓ2に対する正確な質量計算値７７５．２２，ｍ／ｚ  実測値７７６．２［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｊ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド（８４ｍｇ、０．１１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（０．７５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。窒素流下での揮発物の除去によりトリフルオロ酢酸塩として定量的収量の１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミドを与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ27Ｈ33ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ4Ｓ2に対する正確な質量計算値６７５．１７，ｍ／ｚ  実測値６７６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７３と７．６３（ＡＢパターン，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．２５（ｍ，７Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，４Ｈ）２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９
【０１１９】
【化３６】
0005140225.tif 000035
【０１２０】
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ａ．５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、２９．０ミリモル）およびエピクロロヒドリン（２４ｍＬ、３０７ミリモル）をＣｓ2ＣＯ3（１０．４ｇ、３１．９ミリモル）を含有するＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で撹拌させた。室温で４日間撹拌後、混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、水で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると、淡黄色の固体を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色固体４．１ｇ（３５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．２８．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓに対する正確な質量計算値４０１．１０，ｍ／ｚ  実測値４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．６０（ｓ，１Ｈ）．
Ｂ．４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン０．９６ｇ（５．０ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン０．９３ｇ（５．０ミリモル、１当量）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ2ＣＯ3１．３８ｇ（１０ミリモル、２当量）を添加した。混合物を４８時間、還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ２０ｍＬ間に分配した。有機層をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒf＝０．４５．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４２ｍｇ（１ミリモル）の溶液（５．０ｍＬのＭｅＯＨ中）をギ酸アンモニウム６３０ｍｇ（１０ミリモル、１０当量）および触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃ（３４ｍｇ）で処理した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、黄色の固体を得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．４０．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2に対する正確な質量計算値３１１．１４，ｍ／ｚ  実測値３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｄ．４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．５３ミリモル）（ＣＨ2Ｃｌ2中）を塩化メタンスルホニル６２Ｌ（０．８０ミリモル、１．５当量）およびトリエチルアミン１４８Ｌ（１．０６ミリモル、２当量）で処理し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４５ｍｇ（７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ16Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4Ｓに対する正確な質量計算値３８９．１２，ｍ／ｚ  実測値３８８．１（ネガティブ）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
Ｅ．Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．３７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬで処理した。すべての揮発物が除去されるまで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびＫＯＨ水溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗油（９０ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン９６ｍｇ（０．２４ミリモル）で処理した。反応混合物を８５℃で３時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によりＮ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド１３８ｍｇ（４段階で２０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．４５．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ28Ｈ34ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ5Ｓ2に対する正確な質量計算値６９０．１７，ｍ／ｚ  実測値６９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５と７．５９（ＡＢパターン、Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０
【０１２１】
【化３７】
0005140225.tif 000036
【０１２２】
１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
Ａ．４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン１．０１ｇ（５．０ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン０．９３ｇ（５．０ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ2ＣＯ3１．３８ｇ（１０ミリモル）を添加した。混合物を４８時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ２０ｍＬ間に分配した。有機層をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３１ｇ（８５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒf＝０．３５．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．６３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５．０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３．０ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびＫＯＨ水溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗油（６７ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解し、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１４１ｍｇ（０．３５ミリモル、１．３当量）で処理した。反応混合物を８５℃で３時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ、１０〜２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール１５０ｍｇ（８５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ7Ｏ7Ｓに対する正確な質量計算値６５３．１９，ｍ／ｚ  実測値６５４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４と７．５８（ＡＢパターン、Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−２．９５（ｍ，９Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），
２．６７−２．３２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１
【０１２３】
【化３８】
0005140225.tif 000037
【０１２４】
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
Ａ．４−（２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸エチル７３６ｍｇ（２．８３ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン５７９ｍｇ（３．１ミリモル、１．１当量）の撹拌溶液（６ｍＬのｎ−ブタノール中）にＮａ2ＣＯ3３３０ｍｇ（３．１ミリモル、１．１当量）を添加した。混合物を４時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ２０ｍＬ間で分配した。有機層をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７４４ｍｇ（７２％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒf＝０．５．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
４−（２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（２．７３ミリモル）の溶液（１８ｍＬのＭｅＯＨ中）を亜鉛ダスト８９３ｍｇ（１３．７ミリモル、５当量）および氷酢酸（８ｍＬ）で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、濃厚な油を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）中に取込んだ。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望のアミン（８４４ｍｇ、９２％）を与えた。アミン（４２ｍｇ、０．１３ミリモル）（０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）を塩化メタンスルホニル９．７μＬ（０．１３ミリモル、１．０当量）およびトリエチルアミン３４．９μＬ（０．２５ミリモル、２当量）で処理し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗油を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。粗油を無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン４０ｍｇ（０．１ミリモル）およびトリエチルアミン２００μＬで処理した。反応混合物を８５℃で４時間還流し、次に溶媒を除去した。分取ＴＬＣ（シリカ、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により主題化合物３５ｍｇ（３段階で４９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．３０．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ30Ｈ37Ｆ3Ｎ6Ｏ7Ｓ2に対する正確な質量計算値７１４．２１，ｍ／ｚ  実測値７１５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２
【０１２５】
【化３９】
0005140225.tif 000038
【０１２６】
１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ａ．３−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
ＰＯＣｌ3（１０．２ｍＬ、１０９．２ミリモル）をサッカリン（５．０ｇ、２７．３ミリモル）に添加し、１２０℃で２０時間加熱した。過剰な試薬を回転蒸発機中で除去し、水（５０ｍＬ）を残留物に添加すると、沈殿物が形成した。固体を濾取し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。前記の粗製物質の一部（２．０ｇ、９．９５ミリモル）およびピペラジン（４．２８ｇ、４９．７５ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に取り、１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に放置冷却し、氷水（５０ｇ）中に注入し、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加により中和した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によりピペラジニル誘導体（０．０７ｇ、４．２％）を与えた。．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓに対する正確な質量計算値２５１．０７，ｍ／ｚ  実測値２５２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ９，７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．13Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１６０．８，１４５．３，１３３．３，１３３．０，１２８．５，１２５．９，１２３．２，４９．８，４６．３．
Ｂ．１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．０４０ｇ、０．１３ミリモル）および３−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（０．０５０ｇ、０．２１ミリモル）の撹拌溶液（０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）に氷ＡｃＯＨ（１２μＬ、０．２１ミリモル）を添加し、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０５８ｇ、０．２７ミリモル）を添加し、窒素下で１晩撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ3（０．５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）で抽出した。ＭＰＬＣ（シリカ、２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により白色固体（０．０４８ｇ、７６％）として所望の生成物を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒf＝０．５０．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ28Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ4Ｓ2に対する正確な質量計算値６３６．１８，ｍ／ｚ  実測値６３７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２３
【０１２７】
【化４０】
0005140225.tif 000039
【０１２８】
１−［１−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
２，６−ジクロロベンゾチアゾール１．０７ｇ（５．２４ミリモル）の撹拌溶液（２５ｍＬの無水ＤＭＦ中）に炭酸カリウム２．４ｇ（１５．７ミリモル）およびピペラジン（０．５ｇ、５．８ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終結した時に、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると、白色固体として所望の生成物１．３３ｇ（１００％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ11Ｈ12ＣｌＮ3Ｓに対する正確な質量計算値２５３．０４，ｍ／ｚ  実測値２５４．０［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｂ．１−［１−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン１４４ｍｇ（０．３９ミリモル）の撹拌溶液（４ｍＬのＥｔＯＨ中）に６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール１００ｍｇ（０．３９ミリモル）を添加した。溶液を６０℃に１晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体２２０ｍｇ（９０％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ29Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2Ｓに対する正確な質量計算値６１８．１８，ｍ／ｚ  実測値６１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＨＰＬＣ（逆相条件４０−９０％）：ｔR＝８．２７分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０と４．６８（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例２４
【０１２９】
【化４１】
0005140225.tif 000040
【０１３０】
１−［１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール１００ｍｇ（０．６５ミリモル）の撹拌溶液（１ｍＬのピリジン中）にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４５ｍｇ（０．７８ミリモル）およびＤＢＵ０．１８ｍＬ（０．７８ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間に分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、６０−１００％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）による精製により、淡黄色の固体として所望の生成物８２ｍｇ（４２％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ3に対する正確な質量計算値３０３．１６，ｍ／ｚ  実測値３２６．１［Ｍ＋Ｎａ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．０２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，６．４６，１．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−［１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２ｍｇ（０．２７ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１晩処理した。次に溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＨに溶解し、重炭酸ナトリウム１００ｍｇ上で１時間撹拌し、次に固体を濾去し、濾液を濃縮した。次に粗ピペラジンを４ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン１００ｍｇ（０．２７ミリモル）で処理した。溶液を６０℃で１晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により白色固体１０５ｍｇ（６８％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ6Ｏ3に対する正確な質量計算値５６８．２４，ｍ／ｚ  実測値５６９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．８７と４．７５（ＡＢ四重項のＡとＢ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２．３Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１．７Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，０．７Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，１．３Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，１．５Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２．５Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ）。
実施例２５
【０１３１】
【化４２】
0005140225.tif 000041
【０１３２】
１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２６
【０１３３】
【化４３】
0005140225.tif 000042
【０１３４】
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素。
実施例２７
【０１３５】
【化４４】
0005140225.tif 000043
【０１３６】
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素。
実施例２８
【０１３７】
【化４５】
0005140225.tif 000044
【０１３８】
３−アミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル。
実施例２９
【０１３９】
【化４６】
0005140225.tif 000045
【０１４０】
３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン。
実施例３０
【０１４１】
【化４７】
0005140225.tif 000046
【０１４２】
１−［２−（４−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−メチル尿素。
実施例３１
【０１４３】
【化４８】
0005140225.tif 000047
【０１４４】
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例３２
【０１４５】
【化４９】
0005140225.tif 000048
【０１４６】
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル。
実施例３３
【０１４７】
【化５０】
0005140225.tif 000049
【０１４８】
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例３４
【０１４９】
【化５１】
0005140225.tif 000050
【０１５０】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル。
実施例３５
【０１５１】
【化５２】
0005140225.tif 000051
【０１５２】
１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例３６
【０１５３】
【化５３】
0005140225.tif 000052
【０１５４】
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−｛３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例３７
【０１５５】
【化５４】
0005140225.tif 000053
【０１５６】
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例３８
【０１５７】
【化５５】
0005140225.tif 000054
【０１５８】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例３９
【０１５９】
【化５６】
0005140225.tif 000055
【０１６０】
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例４０
【０１６１】
【化５７】
0005140225.tif 000056
【０１６２】
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例４１
【０１６３】
【化５８】
0005140225.tif 000057
【０１６４】
１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例４２
【０１６５】
【化５９】
0005140225.tif 000058
【０１６６】
２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例４３
【０１６７】
【化６０】
0005140225.tif 000059
【０１６８】
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド。
実施例４４
【０１６９】
【化６１】
0005140225.tif 000060
【０１７０】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例４５
【０１７１】
【化６２】
0005140225.tif 000061
【０１７２】
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例４６
カテプシンＳ阻害アッセイ
組み替えヒトカテプシンＳ（ＣａｔＳ）をバキュロウィルス系に発現させ、チオプロピル−セファロースのカラムにより１段階で精製した。１０−Ｌは〜７００ｍｇのＣａｔＳを生成し、Ｎ−末端配列がアイデンティティーを確認した。アッセイを１ｍＭのＤＴＴおよび１００ｍＭのＮａＣｌを含有する１００ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．０中で実施した。アッセイのための基質は
（Ａｅｄｅｎｓ）ＥＫＡＲＶＬＡＥＡＡ（Ｄａｂｃｙｌ）Ｋ−アミド
である。基質のＫmは約５μＭであるが、基質阻害の存在が動力学的分析を困難にさせる。２０μＭの基質によりアッセイ速度は１００μｌの反応において、１〜８ｎｇＣａｔＳの範囲で直線的である。２ｎｇ／ウェルのＣａｔＳを使用すると、生成物の生成は直線的で、２０％のみの基質の喪失を伴なって、２０分後に〜７倍のシグナルを生成する。一次アッセイは、２０分後に０．１％ＳＤＳにより反応物をクエンチし、次に蛍光を測定することにより実施される。他のアッセイに対しては、２０分間、毎分測定される。速度は増加の勾配から計算され、阻害百分率はこれから（下記の表１、２、および３を参照されたい）計算される。
【０１７３】
【表１】
0005140225.tif 000062
【０１７４】
【表２】
0005140225.tif 000063
【０１７５】
実施例１０１
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０２
１−［１−（３−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１０３
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０４
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０５
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０６
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０７
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０８
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１０９
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１１０
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１１１
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１１２
１−［１−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１１３
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１１４
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１１５
１−［１−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル」−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１１６
３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オン。
実施例１１７
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル」−エタノン。
実施例１１８
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１１９
１−（３−（４−フルオロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１２０
４−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン。
実施例１２１
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−ｐ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１２２
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１２３
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１２４
１−（３−ビフェニル−４−イル−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１２５
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１２６
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１２７
１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１２９
１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オン。
実施例１３０
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１３１
１−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−ナフタレン−２−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１３２
１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１３３
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−ブタン−１−オン。
実施例１３４
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。
実施例１３６
（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン。
実施例１３７
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例１３８
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例１３９
１−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１４０
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１４１
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１４２
１−（３−（４−クロロ−フェニル）１−｛３−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１４３
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１４４
４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル。
実施例１４５
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１４６
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１４７
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１４８
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１４９
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１５０
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１５１
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１５２
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１５３
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１５４
４−（５−アセチル−１−｛２−ヒドロキシ−３−｛４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１５５
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１５６
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１５７
１−（３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１５８
１−（３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１５９
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１６０
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール。
実施例１６１
１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１６２
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−メチル−アリルオキシ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１６３
１−［１−［２−ベンジルオキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１６４
酢酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル。
実施例１６５
モルホリン−４−カルボン酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル。
実施例１６６
安息香酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル。
実施例１６７
ベンゾイル−カルバミン酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル。
実施例１６８
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例１６９
１−（３−（３−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１７０
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１７１
ｔｅｒｔ−ブチル−カルバミン酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル。
実施例１７２
炭酸１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステルメチルエステル。
実施例１７３
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１７４
２−（４−｛４−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１７５
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブト−２−エニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１７６
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１７７
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１７８
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキシル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１７９
２−［１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−アセトアミド。
実施例１８０
［１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−酢酸。
実施例１８１
［１−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−アセトニトリル。
実施例１８２
１−［１−｛３−［４−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１８３
３−（５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル。
実施例１８４
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１８５
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェノール。
実施例１８６
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド。
実施例１８７
１−［１−［２−アジド−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１８８
１−［１−［２−アミノ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１８９
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−メチルアミノ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例１９０
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例１９１
３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−５−オンエチレンケタール。
実施例１９２
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１９３
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１９４
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１９５
１−［１−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１９６
１−（３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例１９７
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例１９８
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例１９９
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−［４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル］−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−フェニル−エタノン。
実施例２００
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２０１
１−［１−｛３−［４−（２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２０２
Ｎ−［２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド。
実施例２０３
Ｎ−［２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド。
実施例２０４
１−［２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル］−フェニル］−３−イソプロピル−尿素。
実施例２０５
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド。
実施例２０６
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド。
実施例２０７
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−フェノキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２０８
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェネチル−アミド。
実施例２０９
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド。
実施例２１０
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボチオ酸メチルアミド。
実施例２１１
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２１２
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド。
実施例２１３
Ｎ−（５−｛５−アセチル−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−メタンスルホンアミド。
実施例２１４
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−［（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例２１５
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２１６
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２１７
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド。
実施例２１８
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸フェニルアミド。
実施例２１９
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２２０
１−［３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２２１
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２２２
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２２３
１１−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２２４
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
実施例２２５
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル。
実施例２２６
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド。
実施例２２７
Ｎ−［５−（５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−クロロ−フェニル］−メタンスルホンアミド。
実施例２２８
１−（５−｛５−アセチル−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル）−３−エチル−尿素。
実施例２２９
１−（５−｛５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−３−エチル−尿素。
実施例２３０
Ｎ−（５−｛５−アセチル−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−クロロ−フェニル］−アセトアミド。
実施例２３１
酢酸２−［５−アセチル−３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−エチルエステル。
実施例２３２
Ｎ−［５−（５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−クロロ−フェニル］−アセトアミド。
実施例２３３
Ｎ−［２−［５−アセチル−３−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチル］−メタンスルホンアミド。
実施例２３４
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例２３５
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン。
実施例２３６
炭酸２−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステルメチルエステル。
実施例２３７
カルバミン酸２−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−エチルエステル。
実施例２３８
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−５−オン。
実施例２３９
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−オール。
実施例２４０
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−−テトラヒドロ−インダゾール−５−オン・オキシム。
実施例２４１
１−［５−エタンスルホニル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２４２
１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル。
実施例２４３
１−［５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２４４
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド。
実施例２４５
１−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−（プロパン−２−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール。
実施例２４６
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル。
実施例２４７
４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド。
実施例２４８
４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド。
実施例２４９
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２５０
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２５１
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル。
実施例２５２
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例２５３
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２５４
３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミジン。
実施例２５５
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２５６
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２５７
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２５８
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル。
実施例２５９
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２６０
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２６１
Ｎ−［４−（５−アセチル−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。
実施例２６２
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２６３
１−（３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例２６４
１−［１−｛３−［４−（２−アジド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２６５
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（３−アジド−４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例２６６
５−メタンスルホニル−１−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２６７
５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２６８
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２６９
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例２７０
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２７１
１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例２７２
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２７３
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例２７４
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド。
実施例２７５
１−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン。
実施例２７６
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メタンスルホニル１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２７７
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２７８
１−［１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２７９
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２８０
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例２８１
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例２８２
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−３−メチル−尿素。
実施例２８３
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］尿素。
実施例２８４
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル。
実施例２８５
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素。
実施例２８６
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド。
実施例２８７
１−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２８８
１−［１−｛３−［４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２８９
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−イソフタロニトリル。
実施例２９０
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−イソフタロニトリル。
実施例２９１
１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２９２
１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２９３
３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル。
実施例２９４
３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
実施例２９５
［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
実施例２９６
１−［４−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２９７
３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド。
実施例２９９
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル。
実施例３００
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル。
実施例３０１
３−アセチルアミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル。
実施例３０２
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル。
実施例３０３
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド。
実施例３０４
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−（３−メチル−ウレイド）−安息香酸メチルエステル。
実施例３０５
１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例３０６
１−［１−｛３−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例３０７
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例３０８
１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例３０９
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例３１０
１−［１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例３１１
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−アジド−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル。
実施例３１２
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例３１３
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例３１４
１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン。
実施例３１５
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド。
【０１７６】
【表３】
0005140225.tif 000064
【０１７７】
【表４】
0005140225.tif 000065
【０１７８】
【表５】
0005140225.tif 000066
【０１７９】
Ｆ．  その他の態様
本発明の特徴物および利点は当業者に明白である。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含む、本明細書に基づいて、当業者は様々な条件および用途に修飾および適応を実施することができるであろう。これらの他の態様もまた、本発明の範囲内にある。