(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（VIII）
【化１４】
0005204724.tif 000013
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、又はフェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基（これらは、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル若しくはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、カルバモイル若しくはカルボキシル基で置換されている）であるか、又はＲ１及びＲ２が両者ともヒドロキシメチル基であるか、若しくはＲ１が水素であり、Ｒ２がメチル基である〕
の化合物の調製のための方法であって、
その方法は、下記スキーム：
【化１７】
0005204724.tif 000014
（式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオンであり、ｎはカチオンの価数である）
に従った下記の工程を含むことを特徴とする方法：
ａ）化合物（III）又は化合物（IV）から出発し、水中で、塩基性条件下、ハロ酢酸と反応させ、中間体（VI）を生ぜしめるカルボキシメチル化反応で該中間体（VI）は分離することなく、引き続く工程ｂ）で述べられる加水分解反応を受けさせる工程；
ｂ）工程ａ）におけるのと同じ塩基の添加による塩基性条件下に中間体（VI）を加水分解して得られた式（VII）に係る化合物の水溶液と、式（IX）に係るエポキシド（ここで、Ｒ１及びＲ２は上に定義した意味を有する）とを、塩基性pHで、反応させる工程。
【請求項２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式：
【化１０】
0005204724.tif 000015
の化合物の調製のための方法であって、
その方法は、下記スキーム：
【化１８】
0005204724.tif 000016
（式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオンであり、ｎはカチオンの価数である）
に従った下記の工程を含むことを特徴とする方法：
ａ）化合物（III）又は化合物（IV）から出発し、水中で、塩基性条件下、ハロ酢酸と反応させ、中間体（VI）を生ぜしめるカルボキシメチル化反応で該中間体（VI）は分離することなく、引き続く工程ｂ）で述べられる加水分解反応を受けさせる工程；
ｂ）工程ａ）におけるのと同じ塩基の添加による塩基性条件下に中間体（VI）を加水分解して得られた式（VII）に係る化合物の水溶液と、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンとを、塩基性pHで、反応させる工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式（Ｉ）
【化１】
0005204724.tif 000002
に係る１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸（より一般的にはＤＯ３Ａとして知られる）は、式（VIII）
【化２】
0005204724.tif 000003
に係るモノ−Ｎ−置換誘導体の合成のための主要中間体である。
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、１〜１０個の酸素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、又はフェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基（これらは、転じて、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル若しくはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、カルバモイル若しくはカルボキシル基で置換されている）である。
【０００２】
このような化合物は、特に金属イオンとの錯体の合成、金属が常磁性である時には特に、磁気共鳴（ＭＲＩ、磁気共鳴映像）として既知の診断技術のための非イオン性造影剤の調製のために使用され、中でも、プロハンス［ProHance（Ｒ）］（ガドテリドール（Gadoteridol）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）及びガドブトロール（Gadobutrol）（［１０−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７三酢酸のガドリニウム錯体）がそれである。
【０００３】
【化３】
0005204724.tif 000004
【０００４】
化合物（Ｉ）の合成は、最初にEP 292,689及びEP 232,751に記載され、続いて論文（Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265）が出版され、それは可能性のある合成経路を最も有効なものと比較したものであり、それは市販で入手可能な製品、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン二硫酸（II）から出発して、スキーム１に示されるものである。
【０００５】
【化４】
0005204724.tif 000005
【０００６】
化合物（II）から化合物（III）への工程、すなわち５Ｈ，９ｂＨ，４ａ，７−オクタヒドロテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンは、US 4085106に記載される慣用の方法にてもたらされ、水−アルコール媒体中での式（IV）に係る１−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの生成へと続く。
【０００７】
この中間体は、続いて、ジメチルホルムアミド中、２．５℃で、ブロモ酢酸tert−ブチル（ＴＢＢＡ）によりトリカルボキシメチル化され、ついで二相性トルエン−水酸化ナトリウム混合物で処理されて、式（Ｖ）の化合物、すなわち１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のトリス（１，１−ジメチルエチル）エステルを生じ、それは、ついで酸性溶液中で式（Ｉ）に係る化合物へと加水分解される。
【０００８】
この合成の工業化は多くの重大な問題を含んでいる。すなわち：
−ブロモ酢酸tert−ブチル（ＴＢＢＡ）反応物は、極めて毒性が強く、非常に高価である；
−ジメチルホルムアミドは、有害で、催奇形性を有し、無視できない経費が掛かる；
−トルエンの使用は、静電気自己発火により爆発の危険をもたらす；
−二種の溶媒（ＤＭＦ及びトルエン）の混合物の使用は、それら両者の回収を高価なものとする；
−操作手順が長く、面倒であり、明らかに生産コストに影響する。成功に導く合成に対しては多くのきわどい操作を含む。したがって方法制御に関し著しくコストが掛かること及び／又は合成の成功の機会の減少を暗示している。
【０００９】
更に、化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）への加水分解工程において、気体のイソブタンが発生する。これは、環境上の理由から必然的に吸収（除去）されねばならない。
【００１０】
最後に、コストが嵩む実験条件にもかかわらず、カルボキシメチル化及び加水分解反応の選択性は、高純度で、式（Ｉ）に係る化合物を得るには十分ではなく、それが故に、化合物（Ｉ）の精製工程、例えばクロマトグラフィー又は晶析を必要なものにする。
【００１１】
したがって、工業的生産を可能にするために、化合物（Ｉ）の合成は、改善されるべきであること、可能ならば、合成工程の数を減らし、そして有機溶媒及び保護基の形成のための反応物の使用を制限すべきであることが明白である。
【００１２】
驚くべきことに、今、スキーム２
【化５】
0005204724.tif 000006
に示される工程からなる、式（Ｉ）に係る化合物の調製のための方法（これが本発明の目的である）が見出された。：
ここで、
ａ）は、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物を添加し、pH：９．５〜１２．５、化合物（IV）又は（III）に対するハロ酢酸のモル比：３〜５モル／モル、水中、温度：７〜５０℃で、３〜４８時間かけて行なう、化合物（III）又は（IV）から出発するカルボキシメチル化反応であり、式（VI）に係る中間体、すなわち１０−ホルミル−１．４．７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸塩（使用された水酸化物に対応する金属カチオンとの塩）を生成するものである。これは、分離されることなく、工程ｂ）に対応する加水分解反応を受ける；
ｂ）は、工程ａ）におけるのと同じ塩基の添加による塩基性条件にて、pH：１２．５以上、温度：６５℃〜１００℃で、５〜４８時間かけて行なう、中間体（VI）の加水分解反応であり、式（VII）に係る塩の水溶液を生成するものである。これは、分離されることなく、工程ｃ）の操作を受ける；
ｃ）は、化合物（Ｉ）の分離工程である。これは、一般には不必要であり、例えば、イオン交換樹脂上のクロマトグラフィー・ステップにて行ない得る。
【００１３】
本発明の更なる目的は、新規な化合物、すなわち化合物（Ｉ）の調製のための方法における中間体としての、式（VIａ）に係る１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸、及び式（VI）
【化６】
0005204724.tif 000007
に係るアルカリ又はアルカリ土類金属とそれとの塩である。
【００１４】
特に好適には、ナトリウム、カリウム又はカルシウムとの、式（VI）に係る塩である。
特に好適には、カルボキシメチル化工程ａ）におけるブロモ酢酸及びクロロ酢酸の使用である。
【００１５】
工程ａ）を実行するための好適な条件は次の通りである：
−  化合物（III）又は（IV）に対するハロ酢酸のモル比：３．２〜４．５；
−  pH：１０〜１２。
【００１６】
本発明の更なる目的は、式（VIII）
【化７】
0005204724.tif 000008
に係る１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）モノ−Ｎ−置換誘導体の調製のための方法である。
ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素原子、１〜１０個の酸素原子を含む（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、又はフェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基（これらは、転じて、非置換又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル若しくはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、カルバモイル若しくはカルボキシル基で置換されている）であり、スキーム３に示された次の工程からなる：
【化８】
0005204724.tif 000009
式（III）又は（IV）に係る化合物から出発し、上に定義したように、カルボキシメチル化反応ａ）による中間体（IV）の形成を経て、上に定義したように、引き続く加水分解ｂ）により、式（VII）に係るアルカリ又はアルカリ土類金属塩のアルカリ性水溶液を生成する。これは、式（IX）に係るエポキシドでアルキル化され得る。ここで、Ｒ１及びＲ２は、上に定義された意味を有する。
【００１７】
特に好適なものは、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の調製である。
【化９】
0005204724.tif 000010
ここで、式（IX）に係るエポキシドは、プロピレンオキシドであり、そして、［１０−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の調製である。
【化１０】
0005204724.tif 000011
ここで、式（IX）のエポキシドは、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンである。
【００１８】
したがって、本発明の方法は、水溶液中での化合物（IV）又は（III）のカルボキシメチル化を行なうことを可能にし、故に、望ましくない有機溶媒の使用を完全に避け得る。
【００１９】
さらに特異的には、水溶液中での（III）又は（IV）のカルボキシメチル化は、列挙したpH及び温度条件において、僅かに過剰のハロ酢酸を必要とする。
【００２０】
反応は、式（VI）に係る新規な化合物、すなわち１０−ホルミル−１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸を、反応の終点においてハロ酢酸を過剰に含むアルカリ性水溶液中にて、高い選択性をもって、もたらす。
【００２１】
化合物（VI）の構造の確認は、その高い反応性故に、分析データを、化合物（Ｉ）のホルミル化反応にて生成した物のそれらと比較することによって間接的に行なわれた。それは、実験のセクションの中で述べられるだろう。
【００２２】
既に、EP 292,689中に記載された条件における、酸性媒体中でのホルミル基の脱保護は、本方法には適用されない。そこでは、ハロ酢酸の過剰な存在が、pHが再びアルカリ性（例えば、遊離−Ｎ−アルキル化工程において）にされるや否や化合物（Ｉ）のＤＯＴＡへの変換を引き起こす。
【００２３】
したがって、本発明の更なる目的は、化合物（VI）の脱ホルミル化の前にハロ酢酸過剰を破壊するように、酸性条件におけるものに代えた、適当な塩基性条件における（VI）の加水分解である。
【００２４】
カルボキシメチル化及び加水分解に関して記載された条件は、化合物（Ｉ）調製のための方法を劇的に容易にする。
【００２５】
実際に、既に述べたように、スキーム４に記載の通り、中間体（IV）を調製することは必要でさえなく、そこではその前駆体、すなわち化合物（III）を使用し得、それによってホルミル基の加水分解の危険を限定し、そして、したがって、プロセス及び生産時間の制御の必要を限定的なものにする。
【００２６】
【化１１】
0005204724.tif 000012
【００２７】
それ故に、化合物（VI）は、スキーム２に既に示された反応スキームに従って処理される。
【００２８】
吸収されるべき気体状の副生物（例えばイソブテン）及び有機溶媒がないことは、結局、環境的及び経済的観点において方法の更なる有利な点である。
【００２９】
発明方法が提供する有利な点の一つは、式（Ｉ）に係る化合物の水溶液が最終的に得られ、それが引き続く合成工程、例えばガドブトロール（Gadobutrol）及びガドテリドール（Gadoteridol）の調製のためにそれ自身を直接使用し得ることである。
【００３０】
例えば、ガドテリドール（Gadoteridol）の調製の場合には、EP 292,689に記載のように、化合物（Ｉ）のアルカリ性水溶液はプロピレンオキシドで処理され、アルキル化反応の後に、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（一般に、ＨＰＤＯ３Ａとして知られている）が生成する。これは引き続きガドリニウム塩と反応させられて、粗製ガドテリドール（Gadoteriol）が得られる。
【００３１】
次記の例は、発明方法を実行するための最良の実験条件を説明している。
【００３２】
反応の経過は、次記の方法を用い、ＨＰＬＣで監視される：
カラム：            ポリマーラボ（Polymer Labs）PLRP-S ２５０×４μm
溶離：              アイソクラチック溶出
移動相：            Ａ／Ｂ＝９９／１
Ａ：８５％Ｈ３ＰＯ４にてpH４に調整された５０mM
ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４
Ｂ：メタノール
温度：              ３０℃
検出：              ２７０nm
流速：              ０．５ml／分
試料の調製：        約２mgの生成物を２０mlのフラスコに入れ、ついで約０．１M ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏの溶液０．５mlの溶液が加えられ、３５℃で１５分間、誘導体化され、ついで溶出液と共にカラムに導かれる。
【００３３】
例１
ブロモ酢酸を用いる化合物（Ｉ）の調製
Ａ）化合物（Ｉ）の水溶液
１５０mlの水中に４０ｇ（０．２モル）の化合物（IV）（US 4,085,106に記載された手順に従って調製されたもの）を含む溶液に１２２ｇ（０．７０モル）のブロモ酢酸溶液（８０重量％）が加えられる。その結果としてのpH２は、１９２ｇのＮａＯＨ（３０重量％水溶液）の添加で１１．３に調整される。溶液は４５℃に加熱される。反応の経過はＨＰＬＣで監視される。
４時間後、化合物（VI）への転化が完了。
７２ｇのＮａＯＨがpH１３となるまで加えられ、そして溶液は、８０℃で６時間加熱され、それにより所望の化合物６７．８ｇ（０．１９６モル）を含む溶液を得る。
収率：９８％（三ナトリウム塩として；溶液のＨＰＬＣ試験）。
【００３４】
Ｂ）硫酸塩としての化合物（Ｉ）の分離
工程Ａ）からの溶液は、１９２ｇの４０％Ｈ２ＳＯ４で酸性にされ、そしてアセトンが加えられて、７０．２ｇ（０．１５８モル）の所望の化合物を沈澱させる。
収率：８１％
【００３５】
一方、工程Ａ）からの溶液は、濃ＨＣｌの添加でpH１１に調整され、ついでスルホン型カチオン交換体のカラムを浸出させられる。脱イオン水で繰返し洗浄後、生成物は、２N ＮＨ３にて溶離・回収される。適当なフラクションが残渣となるまで真空で濃縮される。これは、２４０mlの水に再溶解され、そして６０ｇの濃硫酸で酸性にされる。アセトン（全部で２５０mL）を徐々に加えることによって、化合物（Ｉ）は、硫酸塩として沈澱する。回収量は、６８．５ｇ（０．１５４モル）である。
収率：７９％
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致している。
【００３６】
Ｃ）工程Ｂ）で得られた塩からの遊離酸
工程Ｂ）からの塩は、ＰＶＰ樹脂に負荷される（Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265に記載される手順に従って）。
４９．２５ｇ（０．１４２モル）の化合物（Ｉ）が得られる。
収率：９０％
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは指示された構造と一致している。
【００３７】
例２
クロロ酢酸を用いる化合物（Ｉ）の調製
１５０mlの水中に化合物（IV）（４０ｇ、０．２モル）を含む溶液に８５ｇ（０．９モル）のクロロ酢酸が加えられる。pHは、ＮａＯＨで１１．３に調整され、そして混合物は、４０℃の温度で４８時間反応させられる。pHは、ＮａＯＨで１３に調整され、７５℃で１２時間加熱される。三ナトリウム塩として所望の化合物６６．５ｇを含む溶液が得られる。
収率：９６％（溶液のＨＰＬＣ試験）
【００３８】
例３
化合物（III）から出発する化合物（Ｉ）の調製
１００ｇの水に６５．２ｇのブロモ酢酸（０．４７モル）及び６２．６ｇのＮａＯＨ（３０重量％水溶液）が加えられ、pHが５に調整される。その結果としての溶液は、３０℃に保たれ、０．１３８モルの化合物（III）が加えられ、ＮａＯＨの添加でpHを１０に保つ。その後、pHは１１．３に調整され、３０℃の温度で、２４時間、この値に保たれる。続いて、７７．３ｇ（０．５８モル）の３０％ＮａＯＨが加えられ、溶液は７５℃で９時間加熱される。三ナトリウム塩として所望の化合物５８ｇを含む溶液が得られる。
収率：９７．５％（溶液のＨＰＬＣ試験）
【００３９】
例４
中間体の回収を行なうことなく、化合物（II）から出発する化合物（Ｉ）の調製
０．８％の水を含む、式（II）に係る１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２５３．６ｇ（１．４６モル）が、窒素雰囲気下で４３５０ｇのトルエンに溶解せしめられる。混合物は、１１０℃に加熱され、トルエン−水共沸混合物が３．７リットルの残留体積まで留去される。その溶液は、６０℃まで冷却され、１．２６ｇのプロピオン酸が加えられ、ついで１８７．２ｇ（１．４６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが、３０分かけてその中に滴下される。トルエン−水共沸混合物は９０℃の温度で留去され、ついでその溶液は室温まで冷却され、１５分かけて２６５ｇの脱イオン水が加えられる。１８時間の撹拌後、水相は分離され、有機相は全部で８３５ｇの脱イオン水で二回洗浄される。洗液は水相に加えられ、その結果としての溶液に８８６ｇのブロモ酢酸（水中８０％；５．１１モル）が加えられる。pHは、２時間かけて加えられる３０重量％ＮａＯＨで１１．３に調整され、ついで混合物は４５℃で４時間反応させられる。３０重量％ＮａＯＨ５２０ｇが加えられ、そしてその溶液は８０℃で１６時間加熱される。三ナトリウム塩としてＤＯ３Ａ４５５ｇ（１．３１モル）を含む水溶液が得られる。
収率：９０％
【００４０】
例５
化合物（III）の調製及びガドテリドール（Gadoteidol）の合成のために使用可能な１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸への即時転化
０．７重量％の水を含む１１０ｇ（０．６３４モル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンが１１０ｇのアミルアルコールに溶解される。水−アミルアルコール共沸混合物及び過剰のアミルアルコールは減圧下で蒸留され、引き続いて、１１３ｇ（０．７６１モル）のオルト蟻酸トリエチル及び１．２ｇのプロピオン酸が窒素雰囲気中で加えられる。混合物は、１３５℃で８時間加熱される（生成したエタノールは蒸留される）。ついで３５℃に冷却され、流体油として化合物（IV）を得る。これは、３７０ｇの水の中に２７４ｇ（１．９７２モル）のブロモ酢酸及び２６３ｇの３０重量％のＮａＯＨを溶解して調製した溶液に加えられる。粗製化合物（IV）の添加の間、pHはＮａＯＨの添加により１０に保たれ；その後、pHは、再び３０重量％ＮａＯＨの添加により、１１．３に増進せしめられ、混合物は３０℃で２４時間反応させられる。pHが１３に調整され、溶液は７５℃で９時間加熱される。三ナトリウム塩として、２０４ｇ（０．５８９モル）の化合物（Ｉ）（ＨＰＬＣ試験で決定された含量）を含む水溶液が得られる。pHが濃ＨＣｌで１２．３に調整され、そして７５ｇ（１．２９モル）のプロピレンオキシドが加えられる；３５℃で３時間の反応後、溶液は２０℃まで冷却され、濃ＨＣｌでpH１．５まで酸性にされ、そしてこれらの温度及びpH条件で６時間反応させられる。
【００４１】
pHは濃ＮａＯＨで再び４．１に調整され、ついで１２１ｇ（０．３３４モル）の酸化ガドリニウムが加えられる。スラリーは９８℃で５時間加熱され、ついで冷却され、不溶物はろ別され、溶液は、ナノフィルトレーションを受け、引き続いて、イオン交換樹脂の混合床（強酸性カチオン交換樹脂及び弱塩基性アニオン交換樹脂）上で溶離を受ける。精製されたガドテリドール（Gadoteriol）を含む適当な溶出液が小体積まで濃縮され、熱い間に、イソプロパノールが加えられる。懸濁液は室温まで冷却され、ついで結晶になった固体はろ過される。
１０％の水和水を含む２９８ｇ（０．４８２モル）のガドテリドール（Gadoteriol）が得られる。
総収量：７６％
ＩＲ及びＭＳスペクトルは指示された構造と一致する。
【００４２】
例６
化合物（III）の調製及びガドテリドール（Gadoteridol）の合成のために使用可能な、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸への即時転化。
Ａ）化合物（III）の調製
０．７重量％の水を含む、２３．８kg（０．１３８キログラムモル）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンが２３．８kgのアミルアルコールに溶解せしめられる。水−アミルアルコール共沸混合物及び過剰のアミルアルコールは減圧で留去され、引き続いて、ついで２４．５kg（０．１６６キログラムモル）のオルト蟻酸トリエチル及び３５５ｇのプロピオン酸が窒素雰囲気中で加えられる。混合物は１２５℃で１１時間加熱される（生成したエタノールは蒸留される）。ついで、３５℃まで冷却され、流体油として化合物（III）を得る。
【００４３】
Ｂ）化合物（VI）の調製
工程Ａ）からの化合物（III）が、１００kgの水中に８１．５kg（０．４６９キログラムモル）のブロモ酢酸及び約６２．６kgの３０重量％のＮａＯＨを溶解して調製された溶液（pH５）に加えられる。粗製化合物（III）の添加の間、pHはＮａＯＨの添加にて１１に保たれる；その後、pHは、再び３０重量％のＮａＯＨの添加で、１１まで増進せしめられ、そして混合物は３５℃で２４時間反応させられる。
【００４４】
Ｃ）化合物（VII）の調製
３０重量％のＮａＯＨ７７．３kgが加えられ、そして混合物は７０℃で９時間加熱される。０．１３１キログラムモルの化合物（VII）（ＨＰＬＣ試験で決定された含量）を含む水溶液が、三ナトリウム塩として得られる。
【００４５】
Ｄ）ガドテリドール（Gadoteridol）の合成
pHは濃ＨＣｌで１２．３に調整され、１５．２kg（０．２６２キロモル）のプロピレンオキシドが加えられる。４０℃で４時間の反応後、溶液は５０℃まで加熱され、そして０．１３５キログラムモルの三塩化ガドリニウムを含む１２０kgの水溶液が加えられる。１時間後、溶液は１７℃まで冷却され、濃ＨＣｌでpH１．７に酸性化され、そしてpHは２時間この値に制御される。ついで溶液は５０℃に加熱され、pHは水酸化ナトリウムで７に調整され、溶液はこれらの条件で１時間保持される。
【００４６】
Ｅ）粗製ガドテリドール（Gadoteridol）溶液の予備精製
先の工程からの粗製ガドテリドール（Gadoteridol）溶液は、冷却され、そしてインラインフィルタ及び１５０リットルのＲ＆Ｈ社のアンバーライト（Amberlite）XAD １６００樹脂が充填されたカラムを介してデサル（Desal）DK4040Fエレメントが取り付けられたナノフィルトレーション・ユニットに移送される。反応器が空になったら、反応器、インラインフィルタ及びカラムは３００リットルの脱イオン水で三回洗浄される。
その結果としての洗浄溶液は、ナノフィルトレーション・ユニット中（ここで生成物は濃縮され、３２バール及び２５℃で部分的に脱塩される）の生成物溶液と合わせられる。
２．９mS/cmの電導度を有する２５０リットルの粗製Gadoteridol溶液が最終的に得られる。
【００４７】
Ｆ）最終的脱塩
ガドテリドール（Gadoteridol）溶液は、ついで４床のイオン交換装置に２００リットル／ｈｒでシリーズに供給される。ここで、第一カラム（Ｃ１）は、炭酸水素型の強塩基性アニオン交換体：リライト（Relite） 3ASfb、１２０リットルからなり、第二カラム（Ｃ２）は、Ｈ＋型の弱酸性カチオン交換体：リライト（Relite） ＣＣ、１００リットルからなり、第三カラム（Ｃ３）は、ＯＨ−型のリライト（Relite） 3ASfb、２０リットルからなり、第四カラム（Ｃ４）は、Ｈ＋型のリライト（Relite） ＣＣ樹脂、２０リットルからなる。全てのカラムは大気に開放されており、第二カラムからの液体は、ガス分離タンク（真空ポンプに連結されている）を通され、溶液から放出されたＣＯ２が除かれる。第四カラムからの出口には、溶出液中の生成物を検出するためにデンシティ・トランスミッタが備えられている。最初の１８０リットルの溶出液は捨てられ；溶出液は、ついでプロダクトリッチ・フラクションに集められる。全ての粗製ガドテリドール（Gadoteridol）溶液がイオン交換ユニットに負荷されたら、生成物は、６００リットルの脱イオン水で溶離され、その溶出液は、ついでプロダクトリッチ・フラクションと合わされる。これは、無色で、実質的にイオン性の不純物を含まない（電導度２．２μS/cm）。
ＨＰＬＣ試験に基づいて決定された、最終脱塩の収率は９８％である。
【００４８】
Ｇ）生成物（ガドテリドール：Gadoteridol）の分離
プロダクトリッチ・フラクションは、ついで、粘凋な残渣まで熱的に濃縮される。これは、７９℃で、３５０kgのイソプロパノールが加えられる。その結果としての懸濁液は１時間還流され、ついで冷却され、遠心分離され、減圧乾燥され、１０％の水和水を含む６８．２kg（０．１１１キログラムモル）のガドテリドール（Gadoteridol）を得る−ＨＰＬＣ試験９８．５％（ｓ．ａ．）。
総収率：８０．７％
ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致した。
【００４９】
例７
ガドテリドール（Gadoteridol）−薬学製剤：プロハンス（ProHance（Ｒ））−中に安定剤として使用される１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸カルシウム塩（カルテリドール：Calteridol）の調製
硫酸塩（例１−Ｂ）に記載されたように調製されたもの）として回収された、１００ｇ（０．２２５モル）の化合物（III）が１００mlの脱イオン水に溶解せしめられ、そして２７ｇ（０．４５８モル）のプロピレンオキシドにより処理される（pHは１０N・ＮａＯＨの添加で１２．３にされている）。４０℃で３時間の反応後、溶液は、濃Ｈ２ＳＯ４でpH１．７に酸性化され、そして１時間このpHに保たれる。その後、pHは、１０N・ＮａＯＨにより３．８に調整され、そして溶液は、真空下、２００ミリリットルまで濃縮される。４００mlのメタノールが混合物に加えられ、６０℃で１持間加熱され、ついで室温まで冷却され、無機塩類はろ別され、メタノールで洗浄される。
メタノールは、ろ液から留去され、水で補給される。結果としての溶液は、ポリビニルピリジン樹脂床で浸出を受ける。
生成物を含むフラクションは、４００ミリリットルまで濃縮され、そして６８ｇ（０．６７６モル）のＣａＣＯ３で処理される。混合物は９０分間還流され、冷却され、不溶性塩類はろ別される。ろ液は、２５０ミリリットルまで濃縮され、そして２リットルのアセトンに加えられる。
室温で２時間後、生成物はろ過され、アセトンで洗浄され、ついで真空下、５０℃で乾燥されて、所望の生成物８８ｇ（０．０８６モル）を得る。
収率：７６％
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致する。
【００５０】
例８
化合物（Ｉ）の溶液から出発するガドブトロール（Gadobutrol）の調製
例１で得られた化合物（Ｉ）のpH１３の水溶液は、WO9324469に記載された手順に従い、４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタンと反応させられ、所望の生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致する。
【００５１】
例９
１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７三酢酸の調製
機械撹拌機、温度計及び還流コンデンサーを備えた１リットルの５首フラスコに、例１−Ｃ）に記載されたようにして得られた、３５ｇの化合物（Ｉ）及び２５３ｇの蟻酸が投じられ、ついで結果としての溶液を機械撹拌しつつ２３℃で２０分間保持した後、ついで７４．６ｇの無水酢酸がすばやく加えられる。結果としての溶液は、５５℃に加熱され、そしてこの温度に３時間保持される。２３℃まで冷却後、２９０ミリリットルの無水アルコールがそこへ滴加される。結果としての溶液は、磁気撹拌しつつ、２３℃の温度に３時間保持され、ついでロータリーエバポレータ中で油状残渣にまで濃縮される。
油状残渣は、真空中、スタティックドライヤで１８時間乾燥され、重量４４．４７ｇののワックス状固体が得られる。これは、メタノールから再結晶化され、そして乾燥せしめられて２５．７ｇの所望の生成物が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、指示された構造と一致する。