(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径３．０μｍ〜２０μｍからなる有効成分ビカルタミドにヒドロキシプロピルセルロースをビカルタミド１００重量部に対して０．１〜３０重量部配合してあり、界面活性剤が含まれていないことを特徴とする溶出性に優れたビカルタミド含有製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物であるビカルタミドの溶出性を高めた、ビカルタミド含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）は抗アンドロゲン活性をもつ化合物であり、前立腺癌の治療に広く用いられている。
ビカルタミドは別名４  ’  −  シアノ−  α  ’  ，  α  ’  ，  α  ’  −  トリフルオロ−  ３  −  （  ４  −  フルオロフェニルスルホニル）  −  ２  −  ヒドロキシ−  ２  −  メチルプロピオノ−  ｍ  −  トルイジドのラセミ化合物であり、その構造は
0005204452.tif 000002
にて示される。
ビカルタミドは水にほとんど溶解しない薬物のため、製剤化には溶解性の向上が不可欠である。
溶解性を向上する手段としては薬物を微粉砕することが公知であり、ＷＯ０２／１００３３９号パンフレットにはビカルタミドの好ましい平均粒子径が４μｍであることを開示している。
しかし、原薬の粉砕だけでは十分な溶解性が得られないことも多いため、更なる製剤的な工夫が必要とされる。
特開２００４−１４３１８５公報には、ビカルタミドの溶解性を高め、生物学的利用能を増加させる手段として、ビカルタミドと腸溶性ポリマーをアセトンやジクロロメタンなどの有機溶媒に溶解させた後、溶媒を除去して、固体分散体を製造する方法が開示されている。
しかし、固体分散体を製造するには、ビカルタミドよりもはるかに多くの添加剤が必要となるので、製剤が大型化してしまうという問題点と製造工程において多量の有機溶媒を使用しなければならないという問題点がある。
また、溶解性を向上する手段として界面活性剤を添加する方法も公知であるが、界面活性剤の中には毒性を示す物質もあるので、より安全な添加剤を用いて溶解性を高めることが望ましい。
ビカルタミド製剤は、商品名カソデックス錠８０ｍｇとして販売されているが、本発明者は低コストで人体への安全性に優れた添加剤を用いてビカルタミドの溶解性を改善することを検討し、本発明に至った。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０２／１００３３９号パンフレット
【特許文献２】特開２００４−１４３１８５公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、より低コストで安全性の高い添加剤を用いた溶出性に優れるビカルタミド含有製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の課題を解決するため、本発明者らは安価でより安全性の高い添加剤を用いて、ビカルタミドの溶出性を鋭意検討した結果、有効成分であるビカルタミドにヒドロキシプロピルセルロースを配合することで、簡易な製法を採用しても、ビカルタミドの溶解性を高めることができることが分かり、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のビカルタミド含有製剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、界面活性剤が含まれていない。
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量はビカルタミド１００重量部に対して０．１〜３０重量部、好ましくは１〜２０重量部である。
ヒドロキシプロピルセルロースは粉末のままで使用することも、水やエタノールなどの溶媒に溶解させて使用することも可能である。
本発明の製剤で使用されるビカルタミドの平均粒子径は３．０μｍ以上であって２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明においては、難溶性薬物であるビカルタミドにヒドロキシプロピルセルロースを配合することで溶出性を改善することができたので市販製剤に比較して溶出性を同等以上に確保しつつ、低コストで人体により安全な製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の製剤にはビカルタミド及びヒドロキシプロピルセルロース以外に、医薬品添加物として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを適宜配合することが可能である。
本発明で使用される賦形剤としては、乳糖などの糖類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、リン酸水素カルシウムなどが挙げられるが、乳糖および結晶セルロースが好ましい。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、部分アルファー化デンプンなどが挙げられるが、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられるが、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられるが、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の錠剤の製造方法としては、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法などが挙げられるが、湿式顆粒圧縮法が好ましい。
湿式顆粒圧縮法で用いられる造粒方法としては、撹拌造粒、転動流動層造粒、流動層造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒などが挙げられるが、撹拌造粒および転動流動層造粒が好ましい。
また、造粒工程で使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、塩化メチレンなどが挙げられるが、水またはエタノールが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【０００８】
ビカルタミド（平均粒子径：３．０μｍ）８０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）１０４．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達）４．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）７．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック製）に入れ、混合後、水３４．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（フローコーターミニ、フロイント産業製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品１８４．６ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）６．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）２．８ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、奈良機械製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
【実施例２】
【０００９】
ビカルタミド（平均粒子径：３．０μｍ）８０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）６４．０ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ８０２、旭化成製）４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達）４．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）７．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック製）に入れ、混合後、水６０．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（フローコーターミニ、フロイント産業製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品１８７．２ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）６．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）２．９ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、奈良機械製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
【実施例３】
【００１０】
ビカルタミド（平均粒子径：３．０μｍ）８０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）６４．０ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ８０２、旭化成製）４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達）４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）７．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック製）に入れ、混合後、水５５．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（フローコーターミニ、フロイント産業製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品１７９．１ｇに対して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）６．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）２．８ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、奈良機械製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
【実施例４】
【００１１】
ビカルタミド（平均粒子径：３．０μｍ）８０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）６０．０ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ８０２、旭化成製）４０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達）８．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）１４．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック製）に入れ、混合後、水６８．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（フローコーターミニ、フロイント産業製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品１９５．８ｇに対してステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）２．９ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、奈良機械製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
【実施例５】
【００１２】
ビカルタミド（平均粒子径：３．２μｍ）２４０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）１９２．０ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ８０２、旭化成製）１２０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曹達）１２．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）４２．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０５、パウレック製）に入れ、混合後、水２１６．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品５６５．６ｇに対してステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）８．４ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（アクエリアス、菊水製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
精製水１２９．６８ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）６．８３ｇ、マクロゴール６０００（商品名：マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂製）１．０５ｇ、酸化チタン（商品名：ＴＩＰＡＱＵＥ、石原産業製）１．５８ｇ、タルク（商品名：タルカンハヤシ、林化成製）１．０５ｇを溶解、分散させたコーティング液を調製し、先に得た錠剤３０７．５を錠剤コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ：フロイント産業製）に入れ、１錠の重量が２１０ｍｇになるまでコーティング液をスプレーして、フィルムコーティング錠を得た。
以上の実施例１〜５の処方を図１の表に一錠当りの配合成分量として表した。
表中、ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを示し、ＣＭＳ−Ｎａはカルボキシメチルスターチナトリウムを示す。
【００１３】
（比較例１）
ビカルタミド（平均粒子径：３．０μｍ）８０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）１０４．０ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ）４．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）７．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック製）に入れ、混合後、水３４．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（フローコーターミニ、フロイント産業製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品１８４．６ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）６．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）２．８ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、奈良機械製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
【００１４】
（比較例２）
精製水１４９．７２ｇ、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５ＲＷ、信越化学製）７．８８ｇ、マクロゴール３００（商品名：マクロゴール３００、三洋化成製）１．０５ｇ、酸化チタン（商品名：ＴＩＰＡＱＵＥ、石原産業製）１．５８ｇを溶解、分散させたコーティング液を調製し、比較例１で得た錠剤および希釈錠合計３０７．５を錠剤コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ：フロイント産業製）に入れ、１錠の重量が２１０ｍｇになるまでコーティング液をスプレーして、フィルムコーティング錠を得た。
【００１５】
（比較例３）
ビカルタミド（平均粒子径：３．０μｍ）８０．０ｇ、乳糖（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）１００．０ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０（商品名：コリドン３０、ＢＡＳＦ）８．０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）７．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック製）に入れ、混合後、水３２．０ｇを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機（フローコーターミニ、フロイント産業製）で乾燥し、２２メッシュ篩で整粒した。
整粒品１８４．６ｇに対してカルボキシメチルスターチナトリウム（商品名：グリコリス、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）６．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂製）２．８ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＰＩＣＣＯＬＡ、奈良機械製作所製）にて、直径７．５ｍｍ、重量２０５ｍｇの錠剤を得た。
以上の比較例１〜３の処方を図２の表に一錠当りの配合成分量として表した。
表中、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを示す。
【００１６】
（試験）
各種錠剤の溶出性を確認するために、実施例１〜５及び比較例１〜３の錠剤の溶出試験を、装置：パドル法、試験液：１％ポリソルベート８０を添加したＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、試験液量：９００ｍＬ、試験液温度：３７±０．５℃、パドル回転数：５０ｒｐｍの条件で実施した。
その結果を図３の表に示す。
ヒドロキシプロピルセルロースを配合した実施例１〜５は１２０分の溶出率が９０％前後を示すが、ヒドロキシプロピルセルロースを配合していない比較例１〜３は１２０分の溶出率が７０％程度であり、溶出率に差が見られた。
有効成分であるビカルタミドにヒドロキシプロピルセルロースを配合することで、簡易な製法を採用しても、ビカルタミドの溶解性を高めることができることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明に係る実施例の処方例を示す。
【図２】比較例としてＨＰＣのかわりにＰＶＰを用いた処方例を示す。
【図３】溶出性試験結果を示す。
【図１】
0005204452.tif 000003
【図２】
0005204452.tif 000004
【図３】
0005204452.tif 000005