(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される電子不足アルケンと、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、下記一般式（３）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得ることを特徴とする不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【化１】
0005193664.tif 000016
［式中、Ｘは、電子求引性基を示し、Ｙは、水素原子又は電子求引性基を示し、Ｒ１は、一価の有機基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【請求項２】
上記一般式（２）において、Ｒ２及びＲ３が、電子供与性基によって置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ４がシリル基であることを特徴とする請求項１に記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【請求項３】
前記電子供与性基が、アルキル基、アルコシキ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアミノ基、及びアルキルアリールアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【請求項４】
下記構造式（４）で表される化合物と、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（５）で表される化合物を酸化して下記構造式（６）で表される化合物を得た後、該構造式（６）で表される化合物を還元して下記構造式（７）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化２】
0005193664.tif 000017
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【請求項５】
下記構造式（８）で表される化合物と、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２’）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（９）で表される化合物を酸化して下記構造式（１０）で表される化合物を得た後、該構造式（１０）で表される化合物を還元して下記構造式（１１）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化３】
0005193664.tif 000018
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法及びこれを利用した医薬化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイケル反応は、有機化学において重要な、炭素−炭素結合生成反応である。特に少量の不斉源から大量の光学活性体を得る不斉触媒マイケル反応については、現在世界中で活発に研究が行われている。不斉触媒マイケル反応の一例としては、電子不足アルケンと、アルデヒドとの付加反応を挙げることができる。
【０００３】
例えば、非特許文献１には、水を反応溶媒として用いた、ニトロアルケンとアルデヒドとの不斉触媒マイケル反応が報告されている。また、非特許文献２には、トリペプチドを有機触媒として用いた、ニトロオレフィンとアルデヒドの不斉触媒マイケル反応が開示されている。これらの報告に見られるように、近年、アルデヒドを求核試薬として用いた不斉触媒マイケル反応が多く報告されている。
【０００４】
しかしながら、これらの報告で生成する反応物で生じるアルデヒドは、全てα−置換アルデヒドであり、α−無置換アルデヒドを生じる不斉触媒マイケル反応については報告されていなかった。α−無置換アルデヒドを生じる不斉触媒マイケル反応を行うためには、求核試薬であるアルデヒドとしてアセトアルデヒドを用いる必要があるが、アセトアルデヒドは求核試薬としても求電子試薬としても共に高い活性を有するため、反応の制御を適正に行うことが困難であった。
【非特許文献１】Ｓ．Ｚｈｕ，Ｓ．Ｙｕ，Ｄ．Ｍａ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，５４５
【非特許文献２】Ｍ．Ｗｉｅｓｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．Ｒｅｖｅｌｌ，Ｈ．Ｗｅｎｎｅｍｅｒｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，１８７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明は、電子不足アルケンとアセトアルデヒドとから、対応するマイケル付加体を高い不斉収率で得ることが可能な不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法を提供することを目的とする。加えて、本発明は、そのような不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法を利用した医薬化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行った。その結果、特定の不斉触媒を用いて、電子不足アルケンと、アセトアルデヒドと、を反応させた場合、高いエナンチオ選択性を以って不斉触媒マイケル反応が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のものを提供する。
【０００７】
（１）  下記一般式（１）で表される電子不足アルケンと、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、下記一般式（３）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得ることを特徴とする不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【化１】
0005193664.tif 000002
［式中、Ｘは、電子求引性基を示し、Ｙは、水素原子又は電子求引性基を示し、Ｒ１は、一価の有機基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【０００８】
（１）に記載の発明によれば、不斉触媒マイケル反応に所定の有機触媒を用いているので、電子不足アルケンとアセトアルデヒドとの不斉触媒マイケル反応を、高いエナンチオ選択性と、反応効率とを以って進行させることができる。また、（１）に記載の発明において用いられるアセトアルデヒドは、入手が容易であるため、上記不斉触媒マイケル反応を低コストで行うこともできる。
【０００９】
（２）  上記一般式（２）において、Ｒ２及びＲ３が、電子供与性基によって置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ４がシリル基であることを特徴とする（１）に記載の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法。
【００１０】
（３）  前記電子供与性基が、アルキル基、アルコシキ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアミノ基、及びアルキルアリールアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一種である、（２）に記載の不斉触媒マイケル反応生成物。
【００１１】
（２）及び（３）に記載の発明は、不斉触媒マイケル反応における不斉触媒の種類を限定するものである。不斉触媒の種類を限定することにより、不斉触媒マイケル反応のエナンチオ選択性や反応効率をより向上させることができる。
【００１２】
（４）  下記構造式（４）で表される化合物と、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（５）で表される化合物を酸化して下記構造式（６）で表される化合物を得た後、該構造式（６）で表される化合物を還元して下記構造式（７）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化２】
0005193664.tif 000003
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【００１３】
（５）  下記構造式（８）で表される化合物と、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２’）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（９）で表される化合物を酸化して下記構造式（１０）で表される化合物を得た後、該構造式（１０）で表される化合物を還元して下記構造式（１１）で表される医薬化合物を得ることを特徴とする医薬化合物の製造方法。
【化３】
0005193664.tif 000004
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【００１４】
（４）及び（５）に記載の発明は、本発明の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法を利用した医薬化合物の製造方法である。これらの発明によれば、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）やプレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）といった重要な医薬化合物を、高いエナンチオ選択性と反応効率とを以って生成することができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、不斉触媒マイケル反応に所定の有機触媒を用いているので、電子不足アルケンとアセトアルデヒドとの不斉触媒マイケル反応を、高いエナンチオ選択性と、反応効率とを以って進行させることができる。また、本発明において用いられるアセトアルデヒドは、入手が容易であるため、上記不斉触媒マイケル反応を低コストで行うこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではない。
【００１７】
＜不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法＞
本発明の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法は、下記一般式（１）で表される電子不足アルケンと、アセトアルデヒドと、を下記一般式（２）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、下記一般式（３）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得ることを特徴とするものである。
【化４】
0005193664.tif 000005
［式中、Ｘは、電子求引性基を示し、Ｙは、水素原子又は電子求引性基を示し、Ｒ１は、一価の有機基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【００１８】
［一般式（１）で表される電子不足アルケン］
本発明の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法では、求電子試薬として、一般式（１）で表される電子不足アルケンを用いる。一般式（１）で表される電子不足アルケンにおいて、Ｘは、電子求引性基を示し、Ｙは、水素原子又は電子求引性基を示す。Ｘ及びＹにおける電子求引性基としては、特に限定されるものではなく、アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、スルホ基、アルコキシカルボニル基、及びカルバモイル基を挙げることができる。これらの電子求引性基の中でも、ニトロ基が特に好ましい。また、一般式（１）で表される電子不足アルケンは、Ｘがニトロ基、Ｙが水素原子であることが好ましい。
【００１９】
マイケル反応においては、二重結合と電子求引性基との間で生じる共鳴により、二重結合の反応性が増大し、電子吸引性基に対してβ位にある炭素原子が求核攻撃を受けることにより反応が進行する。従って、本発明の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法は、基本的には、二重結合との共鳴を生起するような電子求引性基で置換された電子不足アルケンを用いれば、実施することができるものである。
【００２０】
一般式（１）で表される電子不足アルケンにおいて、Ｒ１は一価の有機基を示す。一価の有機基としては、特に限定されるものではないが、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アルコキシカルボニルアルキニル基、アシル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルキルアルキニル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルケニル基、ヘテロシクロアルキルアルキニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキル基、ヘテロシクロアルケニルアルケニル基、ヘテロシクロアルケニルアルキニル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、又はヘテロアリールアルキニル基を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキル基」は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数１以上２０以下、より好ましくは炭素数１以上６以下である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。
【００２２】
このアルキル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルコキシ基、アシル基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルケニル基」は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルケニル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数２以上２０以下、より好ましくは炭素数２以上６以下である。アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル、１−ブテニル基、イソブテニル基等が挙げられる。
【００２４】
このアルケニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２５】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキニル基」は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。アルキニル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数２以上２０以下、より好ましくは炭素数２以上６以下である。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、イソプロピニル基、１−ブチニル基、イソブチニル基等が挙げられる。
【００２６】
このアルキニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００２７】
本明細書において、「アルコキシ基」は、上記アルキル基に酸素原子が結合した一価の基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ｎ−ヘキトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アシル基」は、カルボン酸から水酸基を除いた基を示す。アシル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数１以上２０以下、より好ましくは炭素数１以上６以下である。アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、フロイル基等が挙げられる。
【００２９】
このアシル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、「アミド基」は、アミノ基の１つの水素原子が上記アシル基によって置換された基を示し、ホルミルアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチルアミド基、イソブチルアミド基、バレルアミド基、イソバレルアミド基、ピバロイルアミド基、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フルアミド基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「シクロアルキル基」は、非芳香族の飽和環式炭化水素基を示す。シクロアルキル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数３以上１０以下、より好ましくは炭素数３以上６以下である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００３２】
このシクロアルキル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロアルキル基」は、上記シクロアルキル基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基等が挙げられる。
【００３４】
このヘテロシクロアルキル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「シクロアルケニル基」は、非芳香族の不飽和環式炭化水素基を示す。環上の不飽和結合は１つであってもよく、２以上であってもよい。シクロアルケニル基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数３以上１０以下、より好ましくは炭素数３以上６以下である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等が挙げられる。
【００３６】
このシクロアルケニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロアルケニル基」は、上記シクロアルケニル基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフリル基、イミダゾリル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基等が挙げられる。
【００３８】
このヘテロシクロアルケニル基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、シクロアルキル基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００３９】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「アリール基」は、芳香族炭化水素基を示し、２以上の環が縮合していてもよい。アリール基の炭素数に特に制限はないが、好ましくは炭素数５以上１４以下、より好ましくは炭素数６以上１０以下である。アリール基の例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基等が挙げられる。
【００４０】
このアリール基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アシル基、アシルアルキル基、アルキルチオ基、アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、水酸基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書において、単独で又は他の基の一部として用いられる「ヘテロアリール基」は、上記アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を示す。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
【００４２】
このヘテロアリール基は、無置換であっても、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。置換基としては、アリール基の置換基として上述した基が挙げられる。
【００４３】
［アセトアルデヒド］
本発明の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法においては、求核試薬としてアセトアルデヒドを利用する。アセトアルデヒドは、その入手が容易であるため、特に工業的な規模で不斉触媒マイケル反応を行う場合でも、低コストで生成物を得ることができる。
【００４４】
アセトアルデヒドは、求核試薬としても、求電子試薬としても反応性が高く、一般には不斉触媒マイケル反応の求核試薬に適しないものであるが、本発明においては、不斉触媒として所定の触媒を用いているので、アセトアルデヒドを利用したとしても、所望の反応生成物のみを高いエナンチオ選択性と反応効率とを以って生成することができる。
【００４５】
［一般式（２）で表される不斉触媒］
本発明の不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法においては、触媒として、一般式（２）で表される触媒を用いる。上記一般式（２）中、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示す。
【００４６】
上記Ｒ２、Ｒ３が有していてもよい置換基としては、特に限定されるものではなく、電子求引性基であっても電子供与性基であってもよい。
【００４７】
上記Ｒ２、Ｒ３が有していてもよい置換基である電子供与性基としては、特に限定されるものではないが、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アミノ基、ジアリールアミノ基、アリールアミノ基、及びアルキルアリールアミノ基を挙げることができる。
【００４８】
また、上記Ｒ２、Ｒ３が有していてもよい置換基である電子求引性基としては、特に限定されるものではないが、アシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、チオカルボキシル基、スルホ基、アルコキシカルボニル基、及びカルバモイル基を挙げることができる。
【００４９】
また、上記一般式（２）中、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示す。
【００５０】
本明細書において、「シリル基」は、Ｈ３Ｓｉ−で表される基、又はこの基の１以上の水素原子がアルキル基、アリール基等によって置換された基を示す。シリル基の例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基等が挙げられる。
【００５１】
また、上記一般式（２）中、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは０又は１を示す。
【００５２】
水酸基の保護基としては、アルキル基、アセチル基、シリル基等の通常用いられている保護基を用いることができる。
【００５３】
ｎ＝１である場合、ＯＲ５基の置換位置は、３位又は４位のいずれであってもよい。
【００５４】
この不斉触媒としては、Ｒ２，Ｒ３が電子供与性基によって置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ６がシリル基であるものが好ましい。
【００５５】
そのような化合物としては、具体的には、Ｒ２及びＲ３がフェニル基、Ｒ４がＴＭＳ、ｎが０である下記化学式（２−１）で示される化合物又はそのエナンチオマー（２−２）を挙げることができる。
【化５】
0005193664.tif 000006
【００５６】
この一般式（２）で表される不斉触媒は、プロリン又はその誘導体（３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン等）を出発原料として製造することができる（（ａ）Ｈ．Ｇｏｔｏｈ，Ｒ．Ｍａｓｕｉ，Ｈ．Ｏｇｉｎｏ，Ｍ．Ｓｈｏｊｉ，Ｙ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，ｐ．６８５３、（ｂ）Ｙ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．Ｏｋａｎｏ，Ｓ．Ａｒａｔａｋｅ，Ｄ．Ｈａｚｅｌａｒｄ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，ｐ．４９２２、（ｃ）Ｈ．Ｇｏｔｏｈ，Ｙ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，ｐ．２８５９、等を参照）。
【００５７】
［反応条件］
上述したように、本発明に係る不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法は、上記一般式（１）で表される電子不足アルケンと、アセトアルデヒドと、を上記一般式（２）で表される不斉触媒又はそのエナンチオマーの存在下で反応させ、上記一般式（３）で表される化合物又はそのエナンチオマーを得るものである。
【００５８】
なお、上記一般式（２）で表される化合物を不斉触媒として用いた場合には、上記一般式（３）で表される化合物が得られ、上記一般式（２）で表される化合物のエナンチオマーを不斉触媒として用いた場合には、上記一般式（３）で表される化合物のエナンチオマーが得られる。
【００５９】
アセトアルデヒドの使用量は、一般式（１）で表される電子不足アルケンに対して１当量以上５０当量以下であることが好ましく、３当量以上２０当量以下であることがより好ましい。また、不斉触媒の使用量は、一般式（１）で表される電子不足アルケンに対して０．０１当量以上１当量以下であることが好ましく、０．０５当量以上０．３当量以下であることがより好ましい。
【００６０】
この反応は、有機溶媒中で行ってもよく、水中で行ってもよい。有機溶媒としては、１，４−ジオキサン、ヘキサン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。この中でも、１，４−ジオキサンが特に好ましい。
【００６１】
反応温度は、−１０℃以上４０℃以下であることが好ましく、５℃以上３０℃以下であることがより好ましい。反応温度が高過ぎると副反応が生じやすく、収率低下を招くことがある。一方、反応温度が低過ぎると反応速度が低下する。
【００６２】
反応時間は、用いる電子不足アルケン、アセトアルデヒド、不斉触媒等の条件に依存するが、通常は１０時間から８０時間である。
【００６３】
＜医薬化合物の製造方法＞
本発明の医薬化合物の製造方法は、上述した不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法を利用するものである。
【００６４】
例えば、下記構造式（４）で表される化合物とアセトアルデヒドとを、下記一般式（２）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（５）で表される化合物を酸化して下記構造式（６）で表される化合物を得た後、該構造式（６）で表される化合物を還元することで、下記構造式（７）で表される医薬化合物を得ることができる。
【００６５】
【化６】
0005193664.tif 000007
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【００６６】
上記構造式（４）で表される化合物は、上記一般式（１）で表される電子不足アルケンにおいて、Ｘをニトロ基、Ｙを水素原子、Ｒ１をｐ−クロロフェニル基としたものである。この電子不足アルケンとアセトアルデヒドとを、上記一般式（２）で表される不斉触媒の存在下で反応させることで、上記構造式（５）で表される化合物が得られる。そして、この構造式（５）で表される化合物のアルデヒド基を酸化して上記構造式（６）で表される化合物を得た後、この構造式（６）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより、上記構造式（７）で表される医薬化合物が得られる。
【００６７】
アルデヒド基の酸化、及びニトロ基の還元には、従来公知の方法を使用することができる。
【００６８】
このようにして得られる上記構造式（８）で表される医薬化合物は、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）と称され、抗痙縮剤として公知である。
【００６９】
従来、バクロフェンの製造方法としては幾つか知られているが、いずれも多段階の反応を必要とし、より効率的な製造法が望まれていた（（ａ）Ｐ．Ｃａｍｐｓ，Ｄ．Ｍｕｎｏｚ−Ｔｏｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００４，１５，ｐ．２０３９、（ｂ）Ｆ．Ｆｅｌｌｕｇａ，Ｖ．Ｇｏｍｂａｃ，Ｇ．Ｐｉｔａｃｃｏ，Ｅ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００５，１６，ｐ．１３４１、（ｃ）Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｎ．Ｊ．Ｃｏｎｖｉｎｅ，Ｍ．Ｅ．Ｐｏｐｋｉｎ，Ｓｙｎｌｅｔｔ２００６，ｐ．１５８９、等を参照）。
【００７０】
これに対して、上述した方法によれば、不斉触媒マイケル反応により上記構造式（５）で表される化合物を得た後は、僅か２段階の反応でバクロフェンを得ることができる。
【００７１】
また、下記構造式（８）で表される化合物とアセトアルデヒドとを、下記一般式（２’）で表される不斉触媒の存在下で反応させ、得られた下記構造式（９）で表される化合物を酸化して下記構造式（１０）で表される化合物を得た後、該構造式（１０）で表される化合物を還元することによって、下記構造式（１１）で表される医薬化合物を得ることができる。
【００７２】
【化７】
0005193664.tif 000008
［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を示し、Ｒ４は、シリル基、又はアルキル基を示し、Ｒ５は、水酸基の保護基を示し、ｎは、０又は１を示す。］
【００７３】
上記構造式（８）で表される化合物は、上記一般式（１）で表される電子不足アルケンにおいて、Ｘをニトロ基、Ｙを水素原子、Ｒ１をイソブチル基としたものである。この電子不足アルケンとアセトアルデヒドとを、上記一般式（２’）で表される不斉触媒の存在下で反応させることで、上記構造式（９）で表される化合物が得られる。そして、この構造式（９）で表される化合物のアルデヒド基を酸化して上記構造式（１０）で表される化合物を得た後、この構造式（１０）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより、上記構造式（１１）で表される医薬化合物が得られる。
【００７４】
アルデヒド基の酸化、及びニトロ基の還元には、従来公知の方法を使用することができる。
【００７５】
このようにして得られる上記構造式（１１）で表される医薬化合物は、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）と称され、抗てんかん剤として公知である。
【００７６】
従来、プレガバリンの製造方法としては幾つか知られているが、いずれも多段階の反応を必要とし、より効率的な製造法が望まれていた（Ｔ．Ｍｉｔａ，Ｋ．Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．Ｋａｎａｉ，Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，ｐ．５１４等を参照）。
【００７７】
これに対して、上述した方法によれば、不斉触媒マイケル反応により上記構造式（９）で表される化合物を得た後は、僅か２段階の反応でプレガバリンを得ることができる。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明について、実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００７９】
＜本実施例で用いた触媒＞
本実施例では、プロリン及び以下の２種類の触媒を用いた。
【化８】
0005193664.tif 000009
【００８０】
これらの触媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した（触媒１から順に、製品番号６７７１８３、３６８１９９）。なお、触媒１及び２のエナンチオマーについても、同様にＡｌｄｒｉｃｈ社から市販されている（触媒１のエナンチオマーから順に、製品番号６７７１９１、３８２３３７）。
【００８１】
＜試験例１＞
下記反応式に示すように、β−ニトロスチレンとアセトアルデヒドとを、プロリン並びに上記触媒１及び２の存在下で反応させ、マイケル付加体を得た。
【００８２】
【化９】
0005193664.tif 000010
【００８３】
特に明示しない限り、上記反応は、β−ニトロスチレン（０．７５ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（７．５ｍｍｏｌ）とを、室温にて、触媒（０．０７５ｍｍｏｌ）を含む溶媒（１５０μｌ）中で１８時間反応させることにより行った。結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
0005193664.tif 000011
【００８５】
表１から分かるように、触媒１を用いてマイケル反応を行ったとき、収率及びエナンチオ選択性が高くなっていることが分かる（エントリー２、及び４から７）。また、溶媒としては、１，４−ジオキサンが最も好ましいことが分かる。
【００８６】
＜試験例２＞
下記反応式に示すように、種々のニトロアルケンとアセトアルデヒドとを、上記触媒１の存在下で反応させ、マイケル付加体を得た。
【００８７】
【化１０】
0005193664.tif 000012
【００８８】
特に明示しない限り、上記反応は、ニトロアルケン（０．７５ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（７．５ｍｍｏｌ）とを、室温にて、触媒１（０．０７５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５０μｌ）中で反応させることにより行った。結果を表２に示す。
【００８９】
【表２】
0005193664.tif 000013
【００９０】
表２から分かるように、Ｒがフェニル基の場合（エントリー１）のみならず、ナフチル基の場合（エントリー２）にも良好な結果が得られた。また、Ｒが電子供与性基により置換された芳香族基である場合（エントリー３）にも、Ｒが電子求引性基により置換された芳香族基である場合（エントリー４、５、６、及び７）にも、共に収率及びエナンチオ選択性が高くなっていることが分かる。また、Ｒがヘテロアリール基の場合（エントリー８）、Ｒがアルキル基の場合（エントリー９及び１０）にも、共に良好な結果が得られた。
【００９１】
以下、表２のエントリー１から１０におけるマイケル付加体の製造方法及び同定結果を示す。
【００９２】
［（Ｓ）−４−ニトロ−３−フェニルブタナール（エントリー１）の製造方法］
４℃に冷却し、密封した試験管（ＡＣＥ  ＧＬＡＳＳ社製、製品番号５０２７−０５）内で、触媒１（２４．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と、β−ニトロスチレン（１１１．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）との混合物を１，４−ジオキサン（１５０μｌ）中に溶解し、これにアセトアルデヒド（４２０μｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温にて１８時間撹拌した後、反応混合液を１Ｎ塩酸で冷却した。酢酸エチルで３回抽出を行い、混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行った後、真空下で濃縮を行った。精製は酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配が１：２０から１：６のカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３７．９，４６．４，７９．４，１２７．４（２Ｃ），１２８．１，１２９．２（２Ｃ），１３８．１，１９９．１；
ＩＲ  （ｎｅａｔ）ν３０３２，１７２３，１５４８，１３８０，７６５，７０２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３Ｎａ：２１６．０６３１，ｆｏｕｎｄ：２１６．０６４５；
［α］Ｄ２２−２３（ｃ０．７１，ＣＨＣｌ３）．
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡ  ｃｏｌｕｍｎ，４０℃，１０℃／ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ，６０ｋＰａ），ＴＲ１＝４３．１（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝４４．７（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ．
【００９４】
［（Ｓ）−３−（２−ナフチル）−４−ニトロブタナール（エントリー２）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、２−（β−ニトロビニル）ナフタレンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−３−（２−ナフチル）−４−ニトロブタナールを製造した。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１８．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．０Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８９（３Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３８．１，４６．４，５５．２，７９．７，１１４．５，１２８．４（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１２６．６，１２６．７，１２７．８，１２９．２，１３２．９，１３３．３，１３５．４，１９８．８；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν１７２２，１５５０，１３７９，８２１，７５１ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３Ｎａ：２６６．０７８８，ｆｏｕｎｄ：２６６．０７７０；
［α］Ｄ２０−３４．３（ｃ１．６，ＣＨＣｌ３）．
Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈ  ＮａＢＨ４  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ（１０／１  ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，ＴＲ１＝１１．２（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝１１．９（ｍｉｎｏｒ）ｍｉｎ）．
【００９６】
［（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー３）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、４−メトキシ−β−ニトロスチレンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−４−ニトロブタナールを製造した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３７．３，４６．５，５５．２，７９．７，１１４．５（２Ｃ），１２８．４（２Ｃ），１２９．９，１５９．２，１９９．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν２９２１，２８３９，１７１６，１５５６，１５１５，１２５２，１０３１，８３３ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４Ｎａ：２４６．０７３３，ｆｏｕｎｄ：２４６．０７３７；
［α］Ｄ２８−２２（ｃ１．５，ＣＨＣｌ３）．
Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈ  ＮａＢＨ４  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ（１０／１  ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，ＴＲ１＝１７．６（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝２２．３（ｍｉｎｏｒ）ｍｉｎ）．
【００９８】
［（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー４）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、４−ブロモ−β−ニトロスチレンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−４−ニトロブタナールを製造した。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３７．３，４６．３，７９．０，１２２．１，１２９．１（２Ｃ），１３２．３（２Ｃ），１３７．２，１９８．３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν２９２２，２８４７，２７３６，１７１５，１５５６，１４８８，１３７８，１０７４，１０１１，１１１３，７２７，５３２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ３Ｎａ：２９３．９７３６，ｆｏｕｎｄ：２９３．９７１７；
［α］Ｄ２８−３４（ｃ０．９３，ＣＨＣｌ３）．
Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈ  ＮａＢＨ４  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｗｅｒｅ  ｓｅｐａｒａｔｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ｃｏｌｕｍｎ（１０／１  ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，ＴＲ１＝１１．１（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１１．７（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ）．
【０１００】
［（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタナール（エントリー５）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、４−クロロ−β−ニトロスチレンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタナールを製造した。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３７．３，４６．３，７９．１，１２８．８（２Ｃ），１２９．４（２Ｃ），１３４．０，１３６．７，１９８．３；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν１７２３，１５５１，１４９４，１３７９，１０９４，１０１４，８２９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ３Ｎａ：２５０．０２４１，ｆｏｕｎｄ：２５０．０２２９；
［α］Ｄ２８−２４（ｃ０．８３，ＣＨＣｌ３）．
Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈ  ＮａＢＨ４  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ｃｏｌｕｍｎ（１０／１  ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，ＴＲ１＝１１．４（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１２．１（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ）．
【０１０２】
この（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−ニトロブタナールは、下記構造式（５）で表される化合物に相当するが、この化合物を文献（Ｐ．Ｃａｍｐｓ，Ｄ．Ｍｕｎｏｚ−Ｔｏｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００４，１５，２０３９）に記載されているように、亜塩素酸ナトリウムで酸化し、次いでラネーニッケル触媒を用いて還元することで、下記構造式（７）で表されるバクロフェンを得ることができる。
【化１１】
0005193664.tif 000014
【０１０３】
［（Ｓ）−４−ニトロ−３−（４−ニトロフェニル）ブタナール（エントリー６）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、４−ニトロ−β−ニトロスチレンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−４−ニトロ−３−（４−ニトロフェニル）ブタナールを製造した。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．８Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３７．４，４６．１，７８．４，１２４．３（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１４５．７，１４７．６，１９７．６；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν３０８１，２９２２，２８５１，１７１９，１５５６，１５１９ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ５Ｎａ：２６１．０４８２，ｆｏｕｎｄ：２６１．０４８９；
［α］Ｄ２８−１９（ｃ１．９，ＣＨＣｌ３）．
Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈ  ＮａＢＨ４  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ（１０／１  ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，ＴＲ１＝７８．０（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝  ９７．８（ｍｉｎｏｒ）ｍｉｎ）．
【０１０５】
［（Ｓ）−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタナール（エントリー７）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、β−ニトロ−４−トリフルオロメチルスチレンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−４−ニトロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタナールを製造した。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．２Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３７．６，４６．２，７８．８，１２５．１，１２６．１（２Ｃ），１２７．９（２Ｃ），１３０．３，１４２．４，１９７．９；
ＩＲ  （ｎｅａｔ）：ν２３８５，２３１１，１７２４，１５５４，１３７９，１３２６，１１６５，１１１７，１０６８，８４０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ９Ｆ３ＮＯ３：２６０．０５２９，ｆｏｕｎｄ：２６０．０５２７；
［α］Ｄ２１＝−６．９（ｃ０．７９，ＭｅＯＨ）．
Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｗａｓ  ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈ  ＮａＢＨ４  ａｎｄ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ（１０／１  ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，ＴＲ１＝１３．６（ｍａｊｏｒ），ＴＲ２＝１５．２（ｍｉｎｏｒ）ｍｉｎ）．
【０１０７】
［（Ｓ）−３−（２−フリル）−４−ニトロブタナール（エントリー８）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、２−（β−ニトロビニル）フランを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｓ）−３−（２−フリル）−４−ニトロブタナールを製造した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１８．０Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，１８．４Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３１．７，４３．８，７６．９，１０７．４，１１０．５，１４２．５，１５１．０，１９８．５；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν１７２４，１５５５，１３７６，７４８ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９ＮＯ４Ｎａ：２０６．０４２４，ｆｏｕｎｄ：２０６．０４２２；
［α］Ｄ２８−２３（ｃ０．２７，ＣＨＣｌ３）．
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＧＬＣ  （Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡ  ｃｏｌｕｍｎ，４０℃，１０℃／ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ，６０ｋＰａ，ＴＲ１＝２０．２（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝２０．７（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ）．
【０１０９】
［（Ｒ）−３−（ニトロメチル）ヘプタナール（エントリー９）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、１−ニトロ−１−ヘキセンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｒ）−３−（ニトロメチル）ヘプタナールを製造した。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４２−４．４７（２Ｈ，ｍ），９．７９（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．８，２２．５，２８．７，３１．２，３２．０，４５．３，７８．４，１９９．９；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν２９３１，１７２５，１５５１，１３８２ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｎａ：１９６．０９４４，ｆｏｕｎｄ：１９６．０９４２；
［α］Ｄ２８−５．５（ｃ０．２７，ＣＨＣｌ３）．
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＧＬＣ（Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡ  ｃｏｌｕｍｎ，４０℃，１０℃／ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ，６０ｋＰａ，ＴＲ１＝１４．３（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１４．９（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ．）
【０１１１】
［（Ｒ）−５−メチル−３−（ニトロメチル）ヘキサナール（エントリー１０）の製造方法］
β−ニトロスチレンの代わりに、４−メチル−１−ニトロ−１−ペンテンを用いた点以外はエントリー１と同様にして（Ｒ）−５−メチル−３−（ニトロメチル）ヘキサナールを製造した。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１８．４Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．４Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３（２Ｃ），２５．１，２９．９，４０．６，４５．５，７８．５，２００．０；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ν２９５９，１７２５，１５５１，１３８４ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｎａ：１９６．０９４４，ｆｏｕｎｄ：１９６．０９３４；
［α］Ｄ２８−３．７（ｃ１．３，ＣＨＣｌ３）．
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＧＬＣ  （Ｂｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  Γ−ＴＡ  ｃｏｌｕｍｎ，４０℃，１０℃／ｍｉｎ  ｇｒａｄｉｅｎｔ，６０ｋＰａ，ＴＲ１＝１２．２（ｍｉｎｏｒ），ＴＲ２＝１２．４（ｍａｊｏｒ）ｍｉｎ）．
【０１１３】
この（Ｒ）−５−メチル−３−（ニトロメチル）ヘキサナールは、下記構造式（９）で表される化合物のエナンチオマーに相当するが、触媒１のエナンチオマーを用いて下記構造式（９）で表される化合物を得た後、構造式（９）で表される化合物を文献（Ｈ．Ｇｏｔｈｏ，Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｙ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，５３０７）に記載されているように、亜塩素酸ナトリウムで酸化し、次いでパラジウム触媒を用いて還元することで、下記構造式（１１）で表されるプレガバリンを得ることができる。
【化１２】
0005193664.tif 000015