(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0005301066.tif 000053
（式中、Ｒ１はＨ又はＮＯ２であり、ここで、Ｒ１基は、９位に位置し；ＸはＨであり、かつ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、又は、ＮＯ２であり；並びに、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうち少なくとも一つはＨでないことを特徴とする。）である芳香族カンプトセシンエステル。
【請求項２】
前記Ｒ１は水素である、請求項１記載の芳香族カプトセシンエステル。
【請求項３】
前記Ｒ１はＮＯ２である、請求項１記載の芳香族カプトセシンエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はカンプトセシンの芳香族エステルに関する。
【背景技術】
【０００２】  中国で最初に見い出され、今や多くの国で栽培される天然物質、カンプトセシンは、1966年にウォール（Wall）とその共同研究者によって単離され、かつ、精製された（J. Am. Chem. Soc. 88, 3888, 1966）。この化合物は最初、マウス白血病Ｌ１２０系に対して試験され、良好な活性を示した。動物モデルで強力な抗癌剤であることが証明されてから、カンプトセシンはヒト臨床試験で急速に試験された。このときは、残念ながら、抗癌活性は見出されず、代わって、試験に参加した患者には重度の毒性が観察された（ゴットリーブ(Gottlieb)ら、Cancer Chemther. Rep. 54, 461, 1970および56, 103, 1972、ムッジャ(Muggia)ら、Cancer Chemother. Rep. 56, 515, 1972、モーテル(Moertel)ら、Cancer Chemother. Rep.  56,  95, 1972、およびシャッピ(Shaeppi)ら、Cancer Chemother. Rep. 5:25, 1974）。したがって、臨床試験は続かなかった。初期の臨床試験の失敗における理由は、その後、選択された不正確な薬剤処方であると判断された。カンプトセシンはそれ自体、水に不溶性である。静脈投与に薬剤を使用するために、カンプトセシンはそのナトリウム塩（CPTカルボン酸ナトリウム）に変換された。この形態は水可溶性であるけれども、実際には抗癌活性を欠き、また全く毒性である。例えば、ワニ(Wani)らによって作られた動物モデルでのこれらの薬剤の注意深い評価では、ナトリウム塩は親カンプトセシンのたった１０〜２０％の強さである（J. Med. Chem. 23, 554, 1980）。さらに、カンプトセシンシリーズの抗癌活性に関する重要なパラメーターはいまでも確立されていない（ウォール(Wall)ら、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 117, 1977）。この分子の２０位にα−ヒドロキシル基を有する未処理ラクトン体は、抗癌活性にとって必須であると考えられている。【０００３】  この分子を未処置ラクトン体として保つことは、治療成功への鍵である。研究室では、カンプトセシンおよびその誘導体は、ヌードマウスの異種移植において増殖した広い範囲のヒト腫瘍に対して顕著な活性を示していたが（ジョバネラ(Giovanella)ら、Cancer Res. 51, 3052, 1991およびネイテルソン(Natelson)ら、Annals, N.Y. Acad. Sci. 803, 224, 1996）、ヒト臨床試験ではより小さな活性しか観察されなかった。抗癌活性におけるこの差異は、この分子のカルボン酸塩へのラクトンの加水分解が、マウス中よりもヒト血漿中でより早かったとの知見に関連している。例えば、９−ニトロカンプトセシンの約５０％は、マウス血漿中にラクトン体で存在するが、この分子のたった５％が、ヒト血漿中にラクトン体として見出され得た。ラクトンカンプトセシン分子はヒトでは安定ではない。ヒト血清中でのカンプトセシン誘導体の安定性に関するさらなる研究は、バーク(Burke)らによて行われている（Annals. N. Y. Acad. Sci. 803, 29, 1996）。【０００４】  明らかに、体内で循環中に未処理ラクトンとして分子を保持するカンプトセシン化合物を得る必要性が存在する。言いかえれば、より長い生物学的寿命を有するカンプトセシン物質が望まれている。保護されたカンプトセシン誘導体を得るために、多くの試みがなされているが、その化合物のいずれも有意に生物学的寿命を増大すると記載されていない。米国特許第4,943,579号明細書は、２０位でのアシル化剤としてアミノ酸を使用するカンプトセシンのエステル化による、数種の水可溶性カンプトセ��ンエステルを調製することに関する。米国特許第5,646,159号明細書は、２０位でのアシル化剤としてアミノ酸誘導体を使用して１０，１１−ジオキシメチレンカンプトセシンをエステル化し、数種の水可溶性化合物を提供することに関する。これらの２つの特許は、エステル化反応に同じアシル化剤（アミノ酸）を使用し、その生成物は水可溶性であり、すなわち、それらは水不溶性カンプトセシンではなく、本発明の範囲内に入らない。米国特許第5,731,316号明細書は、広範囲のカンプトセシンの水不溶性エステル化合物を提供するために、アミノ酸よりもむしろ種々の異なったアシル化剤を使用するカンプトセシンのエステル化を記載する。この発明に開示される化合物は、固有の抗腫瘍活性を維持し、かつ、毒性を低下させながら、生物学的寿命を有意に増大させる。しかしながら、前記特許はエステル化反応においていかなる芳香族機能性を使用していなかった。本発明は初めて、カンプトセシンの芳香族エステルを作成することに関する。
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  したがって、本発明の目的は、種々の腫瘍に対して活性であり、非毒性である新規なカンプトセシン化合物を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、カンプトセシンの芳香族エステルを提供することにある。
本発明の他の目的は、カンプトセシンのプロドラッグを提供することにある。これらのプロドラッグは、インビボ投与後に酵素加水分解によって親活性型カンプトセシン化合物に再生することができる。
本発明のさらなる他の目的は、カンプトセシンの上記芳香族エステルを調製する方法論を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、ある種の癌において改良された治療を提供することにある。
本発明のさらなる目的および利点は、下記詳細な説明中に部分的に開示されるであろう。また、部分的に詳細な説明から明らかになるか、あるいは本発明の実施によって知り得るであろう。本発明の目的および利点は、添付する請求項にて特に指摘される要件およびその組み合せによって実現され、かつ、達成されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  上記目的を達成するためであって、かつ、本発明の意図に基づけば、本発明は本明細書中で実施され、かつ、広く記載されるように、次式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００７】
【化２】
0005301066.tif 000002
【０００８】  本発明はまた、哺乳動物の悪性腫瘍または癌を治療する方法に関し、上記した式（Ｉ）の化合物の１種以上を含む組成物の有効量を投与することを含む。
【発明の実施の態様】
【０００９】
【発明の実施の態様】
本発明は新規なカンプトセシン誘導体に関する。これらのカンプトセシン誘導体は、好ましくは水不溶性芳香族カンプトセシンエステルである。この芳香族カンプトセシンエステルは、好ましくは次式（Ｉ）を有する。
【００１０】
【化３】
0005301066.tif 000003
【００１１】  この式中、種々のＲ基は上記構造の環の１つの置換基を示す。特に、Ｒ１はＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、カルボシキル（ＣＯＯＨ）、Ｃ１−１６アルキル基、Ｃ１−１６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシル基、アロキシル基、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−８ハロゲン化アルキル基、（ＣＨ２）ｎＮＲ３７（ここで、Ｒ７はＨ、またはＣ１−８アルキル基であり、ｎは１〜約８の整数である）、ヒドロキシル、ＳＨ、ＳＲ８（ここで、Ｒ８はＣ１−８アルキル基、またはフェニル基、または置換フェニル基である）、カルボニル基（例、ＣＯＲ９、ここで、Ｒ９はＣ１−８アルキル基、またはフェニル基、または置換フェニル基である）、ＳｉＲ３１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−４アルキル基である）を示す。Ｒ１基はそれぞれ、Ａ環の９、または１０、または１１、または１２位に位置する。Ｒ１はまた、１０，１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−基（ここで、ｙは１〜３の整数である）であってもよい。ＸはＨ、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルケニル基、Ｃ１−８アルコキシル基、アロキシル基、ＳｉＲ３１１基（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキル基である）、またはＣＨ２ＺＹ、（ここでＺおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロゲン化アルキル基である）を示す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２アルケニル基、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＨＣｌ２、ＯＨ、ＯＲ１２（ここで、Ｒ１２はＣ１−８アルキル基、またはＣ１−８アルケニル基、または芳香族基である）、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＲ２１３（ここで、Ｒ１３はＨ、またはＣ１−４アルキル基である）、カルボニル基、ハロゲンである。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の少なくとも１つは水素ではない。
【００１２】  本発明のより好ましい芳香族カンプトセシンエステルとしては、次のものがある。
式中、
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ６＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＮＯ２；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＮ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＮ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＮ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｆ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｆ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃｌ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃｌ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＨ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＯＨ．
これらの上記した好ましい化合物では、好ましくは、Ｒ１は水素であり、かつ、Ｘは同様に水素を示す。
【００１３】  好ましい化合物の他の群としては、次のものがある。式中、
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ６＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＮＯ２；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＮ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＮ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＮ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｆ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｆ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃｌ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃｌ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ５＝ＮＯ２、Ｒ４＝ＣＨ３；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＨ．
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＯＨ．
上記第２群の好ましい化合物では、Ｒ１は、好ましくは９−ＮＯ２であり、かつ、Ｘは水素を示す。
【００１４】  好ましい化合物の他の群としては、次のものがある。式中、
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＣＦ３；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ６＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＮＯ２；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＯ２；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＮＯ２；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＮ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＮ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＮ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｆ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｆ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｆ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃｌ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｃｌ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃｌ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝Ｂｒ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ；
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＨ；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ４＝ＯＨ．
この第３群の好ましい化合物では、Ｒ１は好ましくは９−ＮＨ２であり、かつ、Ｘは水素を示す。
【００１５】  上記した置換体としては、好ましいアルキル基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ２）３−、ＣＨ３（ＣＨ２）４−、ＣＨ３（ＣＨ２）５−、
およびＣＨ３（ＣＨ２）６−１７−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、
【化４】
0005301066.tif 000004
（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ−、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＣＨ３（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｃ−である。
【００１６】  好ましいアルキレニル基は、ＣＨ２＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ２）３−１５ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−１５ＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ３（ＣＨ２）３−６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−６−ＣＨ２−である。
【００１７】  好ましいＣ３−８シクロアルキル基は、
【化５】
0005301066.tif 000005
【化６】
0005301066.tif 000006
【化７】
0005301066.tif 000007
【化８】
0005301066.tif 000008
【化９】
0005301066.tif 000009
【化１０】
0005301066.tif 000010
である。（網掛け部分はエポキシ環）
【００１８】  好ましいＣ３−８アルコキシル基は、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ｎ−Ｃ３Ｈ７−Ｏ−、ｉ−Ｃ３Ｈ７−Ｏ−、ｎ−Ｃ４Ｈ９−Ｏ−、ｉ−Ｃ４Ｈ９−Ｏ−、ｔ−Ｃ４Ｈ９−Ｏ−、ｎ−Ｃ５Ｈ１１Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、
【化１１】
0005301066.tif 000011
、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ−Ｏ−、ｎ−Ｃ６Ｈ１３−Ｏ−、ｎ−Ｃ７Ｈ１５−Ｏ−、ｎ−Ｃ８Ｈ１７−Ｏ−である。
【００１９】  好ましいアロキシル基は、ｐ−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４−、ｍ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４−、ｏ−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４−、ｏ，ｐ−ジメトキシルフェニル、ｍ，ｍ−ジメトキシルフェニル、ｍ，ｐ−ジメトキシルフェニル、ｏ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、ｍ−ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−、ｐ−ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４−である。
【００２０】  好ましいシクロアルキル基は、シクロ−Ｃ３、シクロ−Ｃ４、シクロ−Ｃ５、シクロ−Ｃ６、シクロ−Ｃ７、シクロ−Ｃ８、アルキル置換シクロ−Ｃ３、アルキル置換シクロ−Ｃ４、アルキル置換シクロ−Ｃ５、アルキル置換シクロ−Ｃ６、アルキル置換シクロ−Ｃ７、アルキル置換シクロ−Ｃ８（ここで、アルキルは、好ましくは上記したアルキル基を含む）である。
【００２１】  好ましい未置換および置換フェニル基は、Ｃ６Ｈ５−、（ｏ，ｍ，ｐ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４−、ハロゲン置換フェニル基（ＸＣ６Ｈ４、ここで、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（ｏ，ｍ，ｐ）ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４−、（ｏ，ｍ，ｐ）ＮＯ２Ｃ６Ｈ４−、（ｏ，ｍ，ｐ）ＮＨ２Ｃ６Ｈ４−、（ｏ，ｍ，ｐ）ＣＮＣ６Ｈ４）−である。
【００２２】  好ましいカルボニル基は、
【化１２】
0005301066.tif 000012
【化１３】
0005301066.tif 000013
【化１４】
0005301066.tif 000014
【化１５】
0005301066.tif 000015
【化１６】
0005301066.tif 000016
【化１７】
0005301066.tif 000017
【化１８】
0005301066.tif 000018
【化１９】
0005301066.tif 000019
【化２０】
0005301066.tif 000020
【化２１】
0005301066.tif 000021
である。(あみ掛け部分はカルボニル基)
【００２３】  プロドラッグのカンプトセシンへの変換は、エステラーゼと呼ばれる１群の酵素によって仲介される。哺乳動物由来のカルボキシエステラーゼは、多重遺伝子族を示し、多くの哺乳動物種の広範囲な器官および組織に存在する（サトー(Satoh)、Biochemical Toxicology，8:155-81，New York: Elsevier，1987，  ヘイマン(Heyman)、Enzymatic Basis of Detoxication，2: 291-323，New York: Academic，1980 およびMetabolic Basis of Detoxication，1: 229-45，New York: Academic 1982の考察）。一般には、最も高い加水分解活性は肝臓で生じる。カルボキシルエステラーゼ活性は肝臓に加えて、多くの組織中に存在する。組織中のカルボキシエステラーゼの分布についてのさらなる情報は、サトー(Satoh)ら（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38，257，1998）が記載する総説記事中に見出され得る。カルボキシルエステラーゼは、多くの外因性化合物の加水分解を反応することが公知であり、その結果として、プロドラッグの活性化と薬剤の不活性化の双方を含む。半合成カンプトセシン誘導体であって、目下、癌治療において市販されるＣＰＴ−１１は、ＳＮ−３８のプロドラッグである。この化合物はカルボキシエステラーゼによって、ＳＮ−３８へ変換する（ダンクス(Dankls)ら、Cancer Res. 58，20，1998; ポッター(Potter)ら、Cancer Res. 58，2646，1998; ツジ(Tsuji)ら、J. Pharmacobio-Dyn. 14，341，1991）。本発明に開示されるプロドラッグは送達後、短時間で体内に急速に分布し、次いで、組織に特異的に存在するカルボキシルエステラーゼによって、活性カンプトセシン化合物を活性化する。
【００２４】  本発明のプロドラッグは、対応する芳香族カルボン酸によってカンプトセシンの２０−ヒドロキシル基をエステル化して調製する。この反応は、図式１に示されるように、触媒としてＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Aldrich，Milwaukee，WI）を使用してＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルミアミド、Aldrich，Milwau1ee，WI）中で行い得る。
【００２５】図式
【化２２】
0005301066.tif 000022
【００２６】とりわけ、式１によって示される好ましい構造は、次の通りである。
【００２７】CZ176:
【化２３】
0005301066.tif 000023
C27H19N3O7  （MW: 497）
【００２８】CZ185:
【化２４】
0005301066.tif 000024
C27H18N4O9  （MW: 542）
【００２９】CZ188:
【化２５】
0005301066.tif 000025
C27H18N4O9  （MW: 542）
【００３０】CZ189:
【化２６】
0005301066.tif 000026
C27H18N3O7F  （MW: 515）
【００３１】CZ190:
【化２７】
0005301066.tif 000027
C27H18N3O7F  （MW: 515）
【００３２】CZ192
【化２８】
0005301066.tif 000028
C28H18N4O7  （MW: 522）
【００３３】CZ196:
【化２９】
0005301066.tif 000029
C28H18N4O7  （MW: 522）
【００３４】CZ197:
【化３０】
0005301066.tif 000030
C27H18N3O7F  （MW:515）
【００３５】CZ198:
【化３１】
0005301066.tif 000031
C27H18N3O7Cl  （MW: 531.45)
【００３６】CZ199:
【化３２】
0005301066.tif 000032
C27H18N3O7Cl  （MN: 531.45）
【００３７】CZ200:
【化３３】
0005301066.tif 000033
C27H18N3O7Cl  （MW: 531.45）
【００３８】CZ201:
【化３４】
0005301066.tif 000034
C27H18N4O9  （MW: 542）
【００３９】CZ202:
【化３５】
0005301066.tif 000035
C27H19N3O8  （MW: 513）
【００４０】CZ203:
【化３６】
0005301066.tif 000036
C27H18N3O7Br  （MW: 576）
【００４１】CZ204:
【化３７】
0005301066.tif 000037
C27H18N4O7Br  （MW: 576）
【００４２】CZ208:
【化３８】
0005301066.tif 000038
C27H17N5O11  （MW: 587）
【００４３】CZ209:
【化３９】
0005301066.tif 000039
C27H17N5O11  （MW: 587）
【００４４】CZ212:
【化４０】
0005301066.tif 000040
C28H18N3O7F  （MW:565）
【００４５】CZ213:
【化４１】
0005301066.tif 000041
C28H18N3O7F3  （MW: 565）
【００４６】CZ215:
【化４２】
0005301066.tif 000042
C28H19N5O11  （MW: 601）
【００４７】CZ216:
【化４３】
0005301066.tif 000043
C27H19N3O7  （MW: 497）
【００４８】CZ217:
【化４４】
0005301066.tif 000044
C27H19N3O7  （MW:497）
【００４９】CZ218:
【化４５】
0005301066.tif 000045
C27H18N4O9  （MW:542）
【００５０】CZ219:
【化４６】
0005301066.tif 000046
C27H18N4O9  （MW: 542）
【００５１】CZ220:
【化４７】
0005301066.tif 000047
C28H19N2O5F3  （MW: 520）
【００５２】CZ221:
【化４８】
0005301066.tif 000048
C28H19N2O5F3  （MW: 520）
【００５３】CZ222:
【化４９】
0005301066.tif 000049
C27H20N2O5  （MW: 452）
【００５４】CZ235:
【化５０】
0005301066.tif 000050
C27H21N3O5  （MW: 467）
【００５５】  調製は、好ましくは下記方法にて実施する。原料カンプトセシン化合物、好ましくは、２〜１０モル当量の一般式Ｃ６Ｒ２−６ＣＯＯＨの反応性芳香族酸、好ましくは、２〜８モル当量のＤＣＣ、および触媒量のＤＭＡＰを、機械的攪拌器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中の約６０〜１００ｍｌＤＭＦに添加する。この混合物を７２〜９６時間、窒素ガス下に、室温で攪拌する。生成したジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去する。濾過液を攪拌しながら、５００〜８００ｍｌ氷水上に注入する。粗製物を濾過によって収集し、室温で空気乾燥し、次いで、溶出溶媒としてＴＨＦ−Ｃ２Ｈ２（1:7〜1:15）を使用するカラムクロマトグラフィーにて分離する。精製エステルプロドラッグは、石油エーテルから沈澱した後、白色または黄色粉末として得られる。
【００５６】  使用可能なヒドロキシル基を有するいかなるカンプトセシン化合物も本発明の芳香族エステルを調製するために使用してもよい。好適なカンプトセシン化合物は、例えば、米国特許第4,894,456号、第4,981,968号、第5,053,512号、第5,049,668号、第5,106,742号、第5,180,772号、第5,244,903号、第5,277,380号、第 5,122,606号、第5,122,526号、第5,225,404号、第4,914,205号、第4,545,880号、第4,604,463号、第4,473,692号、第4,031,098号明細書、EP 0 220 601、EP 0 074 356に記載される。これらの米国およびヨーロッパ特許ならびに前記した特許および刊行物は、本発明の芳香族エステル調製のために使用できるカンプトセシン化合物、ならびに処方剤および処方剤を使用および調製する方法のより完全な記述のために、その全体を参考として本明細書中に挿入する。
【００５７】  本発明に使用する好ましいヒドロキシル基含有カンプトセシン化合物は、カンプトセシン自体、９−ニトロカンプトセシンおよび９−アミノカンプトセシンである。（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ）体、または両者が本発明の化合物を調製するために使用できる。Ｓ−カンプトセシンが好ましい。したがって、カンプトセシンの芳香族エステルは、カンプトセシンの（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ）芳香族エステルである。
【００５８】
エステルの活性はその側部芳香族環の置換基に関連していることである。その側部芳香族環にニトロ基を有するエステルは、他のものよりもより活性である。ＣＺ１７６およびＣＺ２２２などのその側部芳香族環にいかなる置換基も有しないエステルは、いかなる活性も示さない。すなわち、本発明のエステル間の活性相違は、その側部芳香族環の異なった置換基による。
【００５９】  本発明の化合物は悪性腫瘍および他の形態の癌を含む癌治療において有効であるが、これらに限定されない。本明細書中に使用されるように、悪性腫瘍との用語は、不完全に分化、中程度に分化、および十分に分化した形態で生じるヒト癌腫、肉腫、および黒色腫の全ての形態を包含することを意図する。このような治療の必要性から、患者に本発明の化合物を投与するには、本発明の化合物または1種以上の化合物を含む有効量の処方剤を患者に投与する。本明細書に使用されるように、本発明の化合物の「有効量」とは、癌または悪性腫瘍細胞の成長を阻止し、または癌を遅延させ、または該細胞を殺傷し、および／または悪性腫瘍などの癌の退化および／または寛解を生じさせる、すなわち、このような腫瘍の容積または大きさを減少させ、または腫瘍を全く除去する化合物の量を意味することを意図する。
【００６０】  本発明の化合物および本発明の処方剤は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、子宮癌、頚部癌、卵巣癌、尿管癌、消化管癌、および血流以外の解剖学的部位に成長する他の固形癌、ならびに白血病などの血液系腫瘍など、ヒト癌を含む多くの腫瘍および／または癌の治療に使用され得る。他の固形腫瘍としては、大腸および直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、また酵素トポイソメラーゼＩの阻害剤としても有用である。
【００６１】  本発明の化合物は経口、筋肉内、経皮、静脈内、吸入器または他の空気送達系からなどを含む許容可能な経路から投与され得るが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の化合物および処方剤は、経口、筋肉内、または経皮にて投与され、最も好ましくは、経口にて送達される。経皮送達系の例は、例えば、米国特許第5,552,154号、第5,652,244号明細書に見られ得る。これらは参考としてその全体を本明細書中に挿入する。本発明の化合物または処方剤は、米国特許第5,882,679号、第5,834,012号、第5,783,211号、第5,718,914号、第5,631,237号、第5,552,156号、第5,059,421号、第5,000,958 号、第5,874,105号、第5,567,434号、第5,549,910 号、第5,043,165号、第 5,736,156 号、第5,576,433号、および第4,663,161号明細書に記載されるものなど、リポソーム系から患者へ投与することもできる。これらの特許は参考としてその全体を本明細書中に挿入する。
【００６２】  さらに、本発明の化合物および処方剤はタキソール、タキソテール、またはそれらの誘導体ならびにシスプラチンおよびその誘導体などの癌治療の他の薬剤および処方剤と組み合せて使用することもできる。
【００６３】  ヒトを含む哺乳動物では、有効量を体表面積に基づいて投与することができる。種々の大きさの動物、種およびヒトと用量との相互関係（mg/体表面積のM2）は、フライライヒ(Freireich)ら、Cancer Chemother. Rep.，50(4)： 219 (1966)に記載されている。体表面積は、およそ個人の身長と体重から計算される（例えば、Scientific Tables，Geigv Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，PP. 537-538(1970)参照）。本発明のカンプトセシン化合物の有効量は１日当たり約１．５ｍｇ／ｍ２体表面〜１日当たり約３１．３ｍｇ／ｍ２体表面の範囲である。
【００６４】  マウスでの本発明化合物の好ましい有効量または用量は、筋肉内経路では１週間、２回、約１〜約４ｍｇ／ｋｇ体重であり、また経口経路では約０．７５〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。マウスでの本発明化合物の有効量または用量は、例えば、経皮経路では約１．５ｍｇ／Ｋｇ／週〜約１０ｍｇ／Ｋｇ／週である。投与経路の全てで、最適な結果を得るために正確な用量投与時間を変更することができる。一般には、該化合物の担体としてイントラリピド２０を使用する場合、患者へ到達する化合物の実際の用量はより少ないであろう。これは、シリンジ、針および調製容器の壁への化合物のいくらかの損失による。これはイントラリピド２０懸濁液によく生じることである。綿実油などの担体を使用する場合、該化合物はシリンジなどの表面に多く接着しないから、上記した損失はそれほど一般的ではない。例えば、および好ましくは、綿実油を使用して筋肉内から１週間、２回、体重ｋｇ当たり約２．５ｍｇ投与された化合物は、担体としてイントラリピド２０を使用して１週間、２回、体重ｋｇ当たり４．０ｍｇ投与した量と同じ量を患者に投与することとなることが見出されている。一般的には、約１ｍｇ〜約４ｍｇの化合物を約０．lｍｌ〜約１ｍｌの担体に添加する。該化合物の濃度は、毒性による体重減少または他の徴候もなく、以下に開示される実施例では、マウスでは十分に認容された。これらの用量は、いかなる害もなく、連続して６ケ月間以上も投与された。
【００６５】  本発明により提供された方法の他の重要な態様は、ここで投与されたカンプロセシン化合物の全体的毒性が、比較的低いかあるいは全く明白でないことに関する。全体的毒性は種々の判定基準から判断され得る。例えば、被検者の体重減少が初期に記録された体重（すなわち、治療前）の１０％以上であるなら、毒性の１つの徴候として判断され得る。さらに、被検者の全体的な動きおよび活動の減少および下痢や膀胱炎の徴候もまた、毒性の証拠として解釈され得る。
本発明の化合物はイントラリピド１０または２０や天然油、または親油性化合物用の他の好適な乳化剤などの薬学的に許容され得る担体や希釈剤とともに投与してもよい。
【００６６】  本発明の他の態様は、本発明の説明のために提供される下記実施例の記載から明白になるであろうが、これらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００６７】実施例１
２０−Ｏ−フェニルカンプトセシン
カンプトセシン（0.8g、0.0023mol）、安息香酸(1.8g、0.014mol）、ＤＣＣ（1.2g、0.0058mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g、0.0025mol）を、機械的攪拌器を備えた250ml丸底フラスコ中の60mlＤＭＦに添加した。この混合物を72時間、室温下にN2下に攪拌した。反応中に生成したジシクロヘキシル尿素は濾過によって除去した。濾液は攪拌しながら、600ml氷水上に注入した。攪拌は30分間、続けた。粗生成物を濾過によって収集した。残渣は溶出溶媒としてＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２（1:15）を使用したクロマトグラフィーにて分離した。純粋な生成物（0.4g）が石油エーテルから沈澱により、白色粉末として得た。収量38%。Mass m/e (相対強度)：452 (m+,25)，330 (100)，315 (35)，302 (60)，287 (40)，169 (12)，122 (36)，105 (70)，77 (35)，69 (26)；precise mass (C27H20N2O5)：found，452.137; required，452.137【００６８】実施例２
２０−Ｏ−p−トリフルオロメチルフェニルカンプトセシン
カンプトセシン（0.8g，0.0023mol）、トリフルオロ−ｐ−トルイル酸（1.6g，0.0084mol）、ＤＣＣ（1.2g，0.0058mol）、ＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を60mlＤＭＦへ１度に添加した。反応は上記と同じ方法によって行った。純粋な生成物（1g）は白色粉末、収量84%として得た。Mass m/e (相対強度)；520(m+，45)，330 (100)，315 (20)，302 (78)，173 (40)，147 (9)，56(12): precise mass (C28H19N2O5F3)：found，520.124; required，520.125.【００６９】実施例３
２０−Ｏ−ｍ−トリフルオロメチルフェニルカンプトセシン
カンプトセシン（0.8g，0.0023mol）、トリフルオロ−ｍ−トルイル酸（1.7g，0.0089mol）、ＤＣＣ（1.2g，0.0058mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を原料として使用して、純粋な生成物（1.07g）を実施例１と同じ方法によって白色粉末、収量89%として得た。Mass m/e(相対強度)：520 (m+,50)，330 (100)，315 (40)，302 (97)，287 (38)，246 (6)，190 (10)，173 (36)，145 (38)，124 (3)，75 (3)；precise mass (C28H19N5F3)：found，520.125; required，520.125.【００７０】実施例４
２０−Ｏ−ｍ，ｐ−ジニトロフェニルカンプトセシン
実施例１に記載される方法と同じ方法にて、カンプトセシン（0.8g，0.0023mol）、３，４−ジニトロ安息香酸（2g，0.0094mol）、ＤＣＣ（1.3g，0.0063mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を原料として使用して、純粋な生成物（0.13g）を白色粉末、収量10%として得た。Mass m/e(相対強度)：542 (m+,10)，330(100)，315 (38)，302 (78)，287 (42)，272 (12)，195 (10)，168 (40)，120 (20)，75 (18)；precise mass (C27H18N4O9)：found，542.107; required，542.107.【００７１】実施例５
２０−Ｏ−ｍ，m−ジニトロフェニルカンプトセシン
実施例１に記載される方法と同じ方法にて、カンプトセシン(0.8g，0.0023mol)、3，5−ジニトロ安息香酸（2g，0.0094mol）、ＤＣＣ（1.3g，0.0063mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を原料として使用して、純粋な生成物（1.2g）を白色粉末、収量96%として得た。Mass m/e(相対強度)：542 (m+,4)，330 (44)，317 (20)，235 (10)，212 (100)，195 (15)，150 (35)，93 (25)，75(23)；precise mass (C27H18N4O9)：found，542.109; required，542.107.【００７２】実施例６
２０−Ｏ−ｐ−ニトロフェニルカンプトセシン
実施例１に記載される方法と同じ方法にて、カンプトセシン（0.8g，0.0023mol）、ｐ−ニトロ安息香酸（2g，0.0120mol）、ＤＣＣ（1.2g，0.0063mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を原料として使用して、純粋な生成物（1.1g）を白色粉末、収量96%として得た。Mass m/e(相対強度)：497(m+,35)，330 (100)，315 (30)，302 (86)，287 (38)，205 (8)，179 (12)，113 (16)，100 (35)，65 (20); Precise mass (C27H19N3O7)：found，497.122; required，597.122.【００７３】実施例７
２０−Ｏ−ｍ−ニトロフェニルカンプトセシン
実施例１に記載される方法にて、カンプトセシン（0.8g，0.0023mol）、ｍ−ニトロ安息香酸(2g，0.0120mol)、ＤＣＣ（1.2g，0.0058mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を原料として使用して、純粋な生成物（1.1g）を白色粉末、収量96%として得た。1H NMR: δ1.12 (3H，t，J = 7.08 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.60 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.30 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.82 (2H，dd，J = 17.53，17.56 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.24 (1H，s，C14-H)，7.56-7.86 (3H，m，C10-H，C11-H，C25-H)，7.88-8.20 (2H，dd，J = 8.05，807 Hz，C9-H，C12-H)，8.3-8.55 (3H，m，C24-H，C26-H，C28-H)，8.95 (1H，S，C7-H)，13C NMR:δ7.9 (C19)，31.8 (C18)，49.8 (C5)，66.7 (C17)，C20（溶媒ピーク中に隠れる）。95.5 (C14)，120.4，1224.5，124.6，127.7，127.9，128.1，129.5，129.7，129.8，130.1，130.5，130.9，135.7，145.0，146.4，148.1，148.5，151.9，159.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，163.0，166.9 (C12，C22)，Mass m/e (相対強度)：497 (m+,6)，330(28)，315 (12)，302 (18)，287 (15)，167 (100)，121 (40)，100 (10)，65 (35)，precise mass (C27H19N3O7)：found，497.122; required，497.122.【００７４】実施例８
２０−Ｏ−フェニル−９−ニトロカンプトセシン
実施例１に記載される方法を使用して、９−ニトロカンプトセシン（1.5g，0.0038mol）、安息香酸（1g，0.0082mol）、ＤＣＣ（1.7g，0.0083mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を原料として使用して、純粋な生成物（0.2g）を黄色粉末、収量11%として得た。Mass m/e(相対強度)：497 (m+,10)，392 (6)，375 (100)，360 (35)，347 (80)，332 (30)，319 (15)，302 (10)，286 (20)，274 (8),258 (5)，216 (7)；precise mass (C27H19N3O7)：found，497.123; required，497.122.【００７５】実施例９
２０−Ｏ−ｍ−ニトロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
実施例１に記載される方法を使用して、９−ニトロカンプトセシン（0.6g，0.0015mol）、３−ニトロ安息香酸（0.8g，0.0048mol）、ＤＣＣ（1g，0.0049mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を原料として使用して、純粋な生成物（0.3g）を黄色粉末、収量37%として得た。1H NMR: δ1.13 (3H，t，J = 7.O Hz，C19-メチルプロトン)，2.30-2.60 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.40 (2H，S，C5-メチレンプロトン)，5.46-5.85 (2H，dd，J = 17.50，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.25 (1H，S，C14-H)，7.72 (1H，t，J = 8.02 Hz，C25-H)，7.88 (1H，t，J = 8.01 Hz，C11-H)，8.37-8.52 (4H，m，C10-H，C12-H，C24-H，C26-H)，8.95 (1H，S，C28-H)，9.28 (1H，S，C7-H)，13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.8 (C5)，67.5 (C17)，C20 （CH3Clピークで隠れる）。96.7 (C14)，121.0，121.8，125.0，126.1，127，7，128.5，128.8，  130.1，130.8，131.6，135.9，136.5，145.5，146.0，148.2，148.5，157.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，163.4，166.9 (C12，C22)，Mass m/e(相対強度)：542(m+,3)，389 (20)，375 (100)，360 (38)，347 (78)，332 (58)，306 (30)，286 (261)，272 (15)，258 (10)，229 (8); precise mass (C27H18N4O9)：found，542.107; required，542.107.【００７６】実施例１０
２０−Ｏ−フルオロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、２−フルオロ安息香酸（1g0.0071mol）、ＤＣＣ（1.5g，0.0073mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.12g）を黄色粉末、収量18％として得た。1H NMR: δ1.12 (3H，t，J = 7.08 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.50 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.39 (2H，S，C5-メチレンプロトン)，5.45-5.84 (2H，dd，J = 17.51，17.58 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.24(1H，S，C14-H)，7.16-7.40(2H，m，C24-H，C27-H)，7，52-7.70(1H，m，C25-H)，7.89 (1H，t，J = 8.09 Hz，C11-H)，8.05(1H，t，J = 6.8 Hz，C26-H)，8.36-8.60 (2H，m，C10-H，C12-H) 9.28 (1H，S，C7-H)，13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.6 (C5)，67.4 (C17)，C20 (CHCl3ピークで隠れる）。97.1 (C14)，117.0，117.6，121.0，121.6，124.4，125.9，127.4，128.7，131.4，122.8，135.8，136.7，145.0，146.0，148.6，157.2，160.8 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.5，167.2 (C22，C22)，Mass m/e(相対強度)：515 (m+,2)，375 (22)，347 (18)，332 (8)，286(3)，140(63)，123 (100)，45 (36)，75 (16)，precise mass (C27H18N3O7 F)：found，515.113; required，515.113.【００７７】実施例１１
２０−Ｏ−ｍ−フルオロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、３−フルオロ安息香酸（1g，0.0071mol）、ＤＣＣ（1.5g，0.0073mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.6g）を黄色粉末、収量90％として得た。1H NMR: δ1.12 (3H，t，J = 7.08 Hz，C19-メチルプロトン)，2.23-2.55 (2H，m，C18-メチルプロトン)，5.33 (2H，S，C5-メチレンプロトン)，5.42-5.82 (2H，dd，J = 17.50，17.54 Hz，C17-メチレンプロトン)，5.42-5.82 (2H，dd，J = 17.50，17.54 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.25 (1H，S，C14-H)，7.30-7.52 (2H，m，C24-H，C26-H)，7.75-7.93(3H，m，C14-H，C25-H，C28-4)，8.40-8.50 (2H，d，J = 8.08 Hz，C10-H，C12-H)9.25 (1H，S，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.8 (C5)，67.5 (C17)，C20（溶媒ピークで隠れる）。97.0 (C14)，118.0，118.2，121.0，121.4，122.0，126.2，127.4，128.6，131.0，131.2，131.9，137.0，145.0，145.5，145.7，148.5，153.9，157.5，161.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.3，167.0 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：515 (m+,7)，375 (38)，347 (32)，332 (10)，286 (3)，140 (60)，123 (100)，95 (50)，175 (15)，precise mass (C27H18N3O7 F)：found，515.133; required，515.133.【００７８】実施例１２
２０−Ｏ−ｐ−シアノフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.58g，0.0015mol）、４−シアノ安息香酸（1g，0.0068mol）、ＤＣＣ（1.5g，0.0073mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.3g）を黄色粉末、収量38％として得た。1H NMR: δ1.15 (3H，t，J = 7.05 Hz，C19-メチルプロトン)，2.30-2.60 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.44 (2H，S，C14-H)，5.55-5.85 (2H，dd，J = 17.50，17.53 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.30 (1H，S，C14-H)，7.85(2H，d，J = 8.08 Hz，C24-H，C28-H)，7.94 (1H，t，J = 8.02Hz，C11-H)，8.26 (2H，d，J = 8.09Hz，C25-H，C27-H)，8.45-8.55 (2H，m，C10-H，C12-H)，9.33 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ8.0 (C19)，32.0 (C18)，50.6 (C5)，67.5 (C17)，C20（76.0-78.Oppmの領域で溶媒ピークで隠れる）。96.6 (C14)，117.2，117.3，121.0，121，4，126.0，127.5，128.5，130.6，131.6，132.7，136.7，145.2，145.9，149.0，153.9，157.4，(C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28，C26-シアノカーボン)，163.6，166.8 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：522(m+,2)，389 (4)，375 (100)，360 (35)，347 (85)，332 (55)，306 (20)，286 (25)，272 (8)，229 (5)，203 (2)，precise mass (C28H18N4O7 )：found，5222.118; required，522.118.【００７９】実施例１３
２０−Ｏ−ｍ−シアノフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、３−シアノ安息香酸（1g，0.0068mol）、ＤＣＣ（1.5g，0.0073mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.26g）を黄色粉末、収量38％として得た。1H NMR: δ1.14 (3H，bs，C19-メチルプロトン)，2.25-2.26(2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.38(2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.78 (2H，dd，J = 17.50，17.54 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.21 (1H，s，C14-H)，7.60-7.70 (1H，m，C25-H)，7.80-7.96 (2H，m，C11-H，C24-H)，8.25-8.55 (4H，m，C10-H，C12-H，C26-H，C28-H)，9.28 (1H，s，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，32.5 (C18)，50.8 (C5)，67.5 (C17)，C20 (76.0-78.0ppmの領域で CHCl3 ピークで隠れる）。96.8 (C14)，113.2，117.8，121.0，121.8，126.1，127.8，128.8，129.9，130.1，131.6，133.9，134.1，136.7，137.0，145.4，146.0，148.4，153.1，156.1，156.5 (C2，C3，C6-C13，C15，C216，C16a，C23-C28，C27-シアノカーボン)，163.1，166.5 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：522 (m+,3)，389 (18)，375 (100)，360 (40)，347 (80)，332 (61)，306 (56)，286 (35)，227 (15)，216 (10)；precise mass (C28H18N4O7)：found，522.117; required，522.118.【００８０】実施例１４
２０−Ｏ−ｐ−フルオロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、４−フルオロ安息香酸（1g，0.0071mol）、ＤＣＣ（1.5g，0.0073mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.15g）を黄色粉末、収量22％として得た。1H NMR: δ1.10 (3H，t，J = 7.04 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.50 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.38 (2H，S，C5-メチレンプロトン)，5.41-5.82 (2H，dd，J = 17.42，17.49 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.18 (2H，t (d+d)，J = 8.05 Hz，C25-H，C27-H)，7.27 (1H，S，C14-H)，7.85 (1H，t，J = 8.04 Hz，C11-H)，8.10-8.20 (2H，d+d，J = 8.06，8.05 Hz，C24-H，C28-H)，8.45 (2H，d，J = 8.98 Hz，C10-H，C12-H)，9.26 (1H，s，C7-H); 13C NMR: δ7.9 (C19，32.2 (C18)，50.6 (C5)，67.6 (C17)，C20 (76.0-78.0 ppm の領域で溶媒ピークで隠れる）。97.3 (C14)，116.0，116.3，121.0，121.6，125.0，126.0，127.5，128.，131.6，132.2，136.3，145.0， 146.0，148.6，153.4，156.8，157.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.2，168.1 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：515 (m+,8)，375 (60)，360 (14)，347 (50)，332 (10)，155 (6)，140 (18)，123 (100)，95 (30)，precise mass (C27H18N3O7 F)：found，515.113; required，515.113.【００８１】実施例１５
２０−Ｏ−ｏ−クロロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、２−クロロ安息香酸（1g，0.0063mol）、ＤＣＣ（1.5g，0.0073mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.25g）を黄色粉末、収量36％として得た。1H NMR: δ1.12 (3H，t，J = 7.10 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.50 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.38 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.42-5.85 (2H，dd，J = 17.51，17.56 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.38 (1H，s，C14-H)，7.35-7.50 (3H，m，C25-H，C26-H，C27-H)，7.87 (1H，t，J = 8.08 Hz，C11-H)，8.05 (1H，d，J = 8.06 Hz，C24-H)，8.44-8.54 (2H，d+d，J = 8.05，8.08 Hz，C10-H，C12-H)，9.26 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ7.9 (C19)，32.3 (C18)，50.8 (C5)，67.7 (C17)，C20 （76.0-78.O ppmの領域で溶媒ピークで隠れる）。97.3 (C14)，121.0，121.2，125.9，126.9，127.4，128.7，131.3，131.6，132.2，133.7，134.8，136.8，145.0，146.0，148.8，153.7，156.6，158.9 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.0，166.8 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：531 (m+，weak)，375 (100)，360 (20)，347 (85)，335 (80)，285 (38)，235 (38)，185 (8)，147 (75)，139 (85)，111 (18)，97 (25)，77 (15)，Precise mass (C27H18N3O7 Cl)：found，531.083; required，531.083.【００８２】実施例１６
２０−Ｏ−ｐ−クロロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、４−クロロ安息香酸（0.5g，0.0032mol）、ＤＣＣ（1g，0.0049mol）、およびDＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.05g）を黄色粉末、収量7％として得た。1H NMR: δ1.11 (3H，t，J = 7.06 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.50(2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.35 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.82 (2H，dd，J = 17.51，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.23 (1H，S，C14-H)，7.47 (2H，d，J = 8.09 Hz，C25-H，C27-H)，7.86 (1H，t，J = 8.0 Hz，C11-H)，8.04 (2H，d，J = 8.07 Hz，C24-H，C28-H)，8.43 (2H，d，J = 8.03 Hz，C10-H，C12-H)，9.25 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ7.9 (C19)，50.5 (C5)，67.2(C17)，C20（76.0-78.0 ppm の領域で溶媒ピークで隠れる）。96.8 (C14)，120.9，121.5，125.9，127.4，128.8，129.1，131.5，136.5，140.4，145.0，145.8，145.9，148.7，153.6，157.0，(C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.5，167.0 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：531 (m+，weak)，375(95)，360 (35)，347 (70)，332 (38)，156 (43)，139 (100)，111 (35)，75 (10)，Precise mass (C27H18N3O7 Cl)：found，531.083; required，531.083.【００８３】実施例１７
２０−Ｏ−ｍ−クロロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、３−クロロ安息香酸（0.5g，0.0032mol）、ＤＣＣ（0.8g，0.0039mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.06g）を黄色粉末、収量9％として得た。1H NMR: δ1.10 (3H，t，J = 7.04 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.54 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.38 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.83 (2H，dd，J = 17.52，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.23 (1H，s，C14-H)，7.44 (1H，t(d+d)，J = 8.06 Hz，C25-H)，7.59 (1H，t，J = 8.08 Hz，C26-H)，7.86 (1H，t(d+d)，J = 8.08 Hz，C11-H)，7.98 (1H，d，J = 8.04Hz，C24-H)，8.10 (1H，s，C28-H)，8.45 (2H，d，J = 8.06 Hz，C10-H，C12-H)，9.25 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (48)，50.4 (C5)，67.0 (C17)，C20 (76.0-78.0 ppm の領域で溶媒ピークで隠れる）。96.9 (C14)，120.8，121.5，125.8，127.4，128.3，128.6，129.7，129.8，129.9，131.2，134.0，134.9，136.6，144.9，145.5，145.8，148.8，157.2 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.2，167.1(C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：531 (m+，1)，375 (35)，360 (6)，347 (25)，243 (15)，231 (15)，156 (100)，139 (90)，119 (82)，111(35)，100 (28)，75 (8)，precise mass (C27H18N3O7 Cl)：found，531.084; required，531.083.【００８４】実施例１８
２０−Ｏ−ｐ−ニトロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、４−ニトロ安息香酸（0.5g，0.0030mol）、ＤＣＣ(0.8g，0.0039mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.18g）を黄色粉末、収量26％として得た。1H NMR: δ1.11 (3H，t，J = 7.05 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.53 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.39 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.83 (2H，dd，J = 17.50，17.54 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.22 (1H，s，C14-H)，7.86 (1H，t(d+d)，J = 8.03 Hz，C11-H)，8.20-8.60 (6H，m，C10-H，C12-H，C24-H，C25-H，C27-H，およびC28-H)，9.25 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ7.9 (C19)，32.1 (C5)，67.3 (C17)，C20（76.0-78.0 ppmの領域で溶媒ピークで隠れる）。96.6 (C14)，121.0，121.8，122.9，126.0，127.8，128.8，131.0，131.4，131.5，133.9，136.5，137.0，145.1，146.0，148.5，151.4，153.5，157.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，163.6，166.6 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：542 (m+，8)，375 (95)，347 (100)，333 (14)，304 (8)，258 (6)，203 (4)，：Precise mass (C27H18N4O9 )：found，542.109; required，542.107.【００８５】実施例１９
２０−Ｏ−ｏ−ニトロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.8g，0.0020mol）、２−ニトロ安息香酸（0.8g，0.0048mol）、ＤＣＣ（1g，0.0049mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、２つのアイソマーを黄色粉末、全収量9％として得た。
アイソマー１は、以下に示す構造式を有する。【００８６】
【化５１】
0005301066.tif 000051
【００８７】 1H NMR: δ1.05 (3H，t，J = 7.08 Hz，C19-メチルプロトン)，2.25-2.42 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.44 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.45-5.82 (2H，dd，J = 17.51，17.58 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.24 (1H，s，C14-H)，7.60-8.58 (7H，m，C10-H，C11-H，C12-H，C24-H，C25-H，C26-H，およびC27-H)，9.26 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.8 (C5)，67.5 (C17)，78.0 (C20)，97.9 (C14)，121.1，124.1，12.0，127.4，128.7，131.0，131.4，132.7，133.5，137.1，145.5，145.8，149.0，154.0，157.5，(C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.0，167.0 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：542 (m+，2)，389 (38)，375 (85)，347 (100)，361 (35)，332 (80)，306 (55)，286 (36)，272 (25)，260 (16)，230 (18)，203 (12)，Precise mass (C27H18N4O9 )：found，5421.108; required，542.107.
アイソマー２は、以下に示す構造を有する。【００８８】
【化５２】
0005301066.tif 000052
【００８９】 1H NMR: δ1.14 (3H，t，J = 7.06 Hz，C19-メチルプロトン)，2.28-2.46 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.40 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.45-5.84 (2H，dd，J = 17.50，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.25 (1H，s，C14-H)，7.60-8.58 (7H，m，C10-H，C11-H，C12-H，C25-H，C26-H，C27-H およびC28-H)，9.35 (1H，s，C7-H); 13C NMR:δ7.9 (C19)，32.1 (C18)，50.8 (C5)，67.5 (C17)，78.0 (C20)，96.6 (C14)，121.4，124.0，126.0，127.5，128.8，131.1，131.4，132.7，133.3，137.1，145.4，145.8，148.9，149.2，157.6，(C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.0，167.0 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：542(m+，2)，389 (38)，375 (85)，347 (100)，361 (35)，332 (80)，306 (55)，286 (36)，272 (25)，260 (16)，230 (18)，203 (12)，precise mass (C27H18N4O9 )：found，5421.108; required，542.107.【００９０】実施例２０
２０−Ｏ−ｏ−ヒドロキシフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、２−ヒドロキシル安息香酸（0.5g，0.0036mol）、ＤＣＣ（0.75g，0.0036mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.03g）を黄色粉末、収量5％として得た。1H NMR: δ1.11 (3H，t，J = 7.05 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.52 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.40 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.41-5.85 (2H，dd，J = 17.51，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，6.08-7.06 (2H，m，C25-H，C27-H)，7.24 (1H，s，C14-H)，7.55 (1H，t(d+d)，J= 8.02 Hz，C26-H)，7.90 (1H，t(d+d)，J = 8.05 Hz，C11-H)，8.10 (1H，d，J = 8.03Hz，C24-H)，8.45 (2H，d，J = 8.04 Hz，C10-H，C12-H)，9.25 (1H，d，C7-H)，10.0 (1H，s，C28-フィノールプロトン)；13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.3 (C5)，67.5 (C17)，C20（76.0-78.O ppmの領域で溶媒ピークで隠れる）。96.9 (C14)，111.0，118.1，119.7，121.0，121.6，126.0，127.5，128.8，130.2，131.3，137.0，137.2，145.0，145.2，145.5，148.5，153.5，157.3 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，162.5，168.6 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：513 (m+，1)，375 (25)，347 (12)，138 (62)，120 (100)，92 (56)，64(10)：precise mass (C27H19N3O8 )：found，513.116; required，513.117.【００９１】実施例２１
２０−Ｏ−ｍ−ブロモフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、３−ブロモ安息香酸（0.5g，0.0025mol）、ＤＣＣ（0.75g，0.0036mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.06g）を黄色粉末、収量8％として得た。1H NMR: δ1.10 (3H，t，J = 7.04 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.52 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.40 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.41-5.85 (2H，dd，J = 17.50，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.24 (1H，s，C14-H)，7.36 (1H，t，J = 8.03 Hz，C25-H)，7.76 (1H，d，J = 8.04 Hz，C26-H)，7.88 (1H，t，J = 8.05 Hz，C11-H)，8.05 (1H，d，J = 8.06 Hz，C24-H)，8.26 (1H，s，C28-H)，8.48(2H，d，J = 8.05 Hz，C10-H，C12-H)，9.25 (1H，s，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，50.4 (C5)，67.5 (C17)，C20（CHCl3ピークで隠れる）。96.9 (C14)，121.0，121.8，122.5，125.9，127.6，128.7，128.9，130.2，130.5，131.3，133.1，136，6，137.0，145.1，145.7，145.9，148.5，153.5，157.0，157.6 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.0，167.0 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：575 (m+，5)，389 (10)，375 (100)，360 (35)，347 (74)，332 (48)，318 (8)，286 (16)，258 (8)，224 (8)；precise mass (C27H18N3O7 Br)：found，575.032; required，575.034.【００９２】実施例２２
２０−Ｏ−ｏ−ブロモフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、２−ブロモ安息香酸（1g，0.0050mol）、ＤＣＣ（0.75g，0.0036mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.14g）を黄色粉末、収量19％として得た。Mass m/e(相対強度)：577 (M+2，5)，575 (m+，5)，375 (58)，347 (38)，332 (12)，286 (4)，202 (26)，186 (36)，84 (100)；precise mass (C27H18N3O7 Br)：found，575.032; required，575.033.【００９３】実施例２３
２０−Ｏ−ｏ，ｐ−ジニトロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.8g，0.0020mol）、２，４−ジニトロ安息香酸（2g，0.0094mol）、ＤＣＣ（1g，0.0049mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.1g）を黄色粉末、収量9％として得た。1H NMR: δ1.08 (3H，t，J = 7.56 Hz，C19-メチルプロトン)，2.15-2.40 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.40 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.41-5.85 (2H，dd，J = 17.50，17.58 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.58 (1H，s，C14-H)，7.94 (1H，t，J = 8.08 Hz，C11-H)，8.15 (1H，d，J = 8.06 Hz，C10-H)，8.45-8.70 (3H，m．C12-H，C27-H，C28-H)，8.86 (1H，s，C24-H)，9.28 (1H，s，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，31.6 (C18)，51.0 (C5)，67.5 (C17)，79.0 (C20)，97.5 (C14)，119.8，121.4，126.0，127.4，128.0，128.6，131.6，131.8，132.2，137.0，145.5，145.8，146.0，147.5，149.2，149.4，153.5，157.4 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.0，167.8 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：587 (m+，weak)，389 (4)，377 (6)，347 (6)，306 (5)，212 (75)，168 (100)，120 (85)，75 (70)：precise mass (C27H18N5O11 )：found，587.092; required，587.092.【００９４】実施例２４
２０−Ｏ−ｍ，ｍ−ジニトロフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.8g，0.0020mol）、３，５−ジニトロ安息香酸（1.5g，0.0071mol）、ＤＣＣ（1.3g，0.0063mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.9g）を黄色粉末、収量77％として得た。1H NMR: δ1.10 (3H，t，J = 7.50 Hz，C19−メチルプロトン)，2.30-2.60 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.37 (2H，s，C2-メチレンプロトン)，5.40-5.84 (2H，dd，J = 17.50，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.20 (1H，s，C14-H)，7.88 (1H，t，J = 8.15 Hz，C11-H)，8.35-8.50 (2H，t(dd)，J = 8.09 Hz，C10-H，C12-H)，9.18 (2H，strong，C24-H，C28-H)，9.30 (2H，s，C7-H，C26-H)；13C NMR:δ17.8 (C19)，32.0 (C18)，50.6 (C5)，67.6 (C17)，78.8 (C20)，96.5 (C14)，121.0，122.1，123.5，126.4，128.0，129.1，130.0，131.6，132.3，136.4，144.5，145.1，145.8，149.0，153.2，157.4 (C2，C3，C6-C13，C15-C16，C16a，C23-C28)，161.5，166.4 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：587 (m+，weak)，389 (1)，377 (3)，306 (2)，212 (100)，166 (26)，120 (20)，75 (40)：precise mass (C27H17N5O11 )：found，587.092; required，587.092.【００９５】実施例２５
２０−Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、４−トリフルオロメチル安息香酸（1g，0.0053mol）、ＤＣＣ（0.8g，0.0039mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.35g）を黄色粉末、収量48％として得た。1H NMR: δ1.10 (3H，t，J = 7.05 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.52 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.39 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.82 (2H，dd，J = 17.50，17.55 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.22 (1H，s，C14-H)，7.78 (2H，d，J = 8.03 Hz，C25-H，C27-H)，7.86 (1H，t，J = 8.04 Hz，C11-H)，8.24 (2H，d，J = 8.06 Hz，C24-H，C28-H)，8.45 (2H，d，J = 8.06 Hz，C10-H，C12-H)，9.25 (1H，s，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.4 (C5)，67.5 (C17)，C20 (CHCl3 ピークで隠れる）。96.8 (C14)，121.0，121.6，125.8，126.0，127.5，128.7，130.6，131.5，131.9，136.5，145.0，145.2，145.8，148.5，153.5，157.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.7，166.8 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：565 (m+，4)，375 (50)，360 (20)，347 (48)，332 (15)，302 (6)，190 (45)，173 (100)，145 (60)，95 (4)：precise mass (C28H18N3O7 F3 )：found，565.109; required，565.110.【００９６】実施例２６
２０−Ｏ−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−９−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.5g，0.0013mol）、３−トリフルオロメチル安息香酸(1g，0053mol）、ＤＣＣ（0.8g，0.0039mol）、およびＤＭＡＰ（0.2g，0.0016mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.45g）を黄色粉末、収量61％として得た。1H NMR: δ1.10 (3H，t，J = 7.08 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.50 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，5.38(2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.40-5.85 (2H，dd，J = 17.51，17.58 Hz，C17-メチルプロトン)，7.24 (1H，s，C14-H)，7.65(1H，t，J = 8.08 Hz，C25-H)，7.82-7.95 (2H，m，C11-H，C26-H)，8.28 (1H，d，J = 8.07 Hz，C24-H)，8.38 (1H，s，C28-H)，8.47 (2H，d，J = 8.06 Hz，C10-H，C12-H)，9.25 (1H，s，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，32.0 (C18)，50.5 (C5)，67.6 (C17)，76.2 (C27-トリフルオロメチルカーボン)，77.2 (C20)，96.9 (C14)，121.0，121.4，126.0，127.2，127.5，128.7，129.4，129.8，130.7，131.4，133.3，136.4，145.2，145.3，148.8，153.5，157.0 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，164.0，167.1(C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：565 (m+，3)，375 (18)，360 (5)，34 (18)，332 (4)，190 (68)，173 (100)，145 (85)，95 (8)：precise mass (C28H18N3O7 F3 )：found，565.110; required，565.110.【００９７】実施例２７
２０−Ｏ−ｐ−メチル−ｍ，ｍ−ジニトロフェニル−9−ニトロカンプトセシン
９−ニトロカンプトセシン（0.8g，0.0020mol）、４−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸（2g，0.0088mol）、ＤＣＣ（1.3g，0.0063mol）、およびＤＭＡＰ（0.3g，0.0025mol）を反応原料として使用して、純粋な生成物（0.15g）を黄色粉末、収量12％として得た。1H NMR: δ1.12 (3H，t，J = 7.08 Hz，C19-メチルプロトン)，2.20-2.60 (2H，m，C18-メチレンプロトン)，2.68 (3H，s，C26-H)，5.40 (2H，s，C5-メチレンプロトン)，5.41-5.84 (2H，dd，J = 17.52，17.56 Hz，C17-メチレンプロトン)，7.20 (1H，s，C14-H)，7.90 (1H，t，J = 8.08 Hz，C11-H)，8.45(2H，d，J = 8.06 Hz，C10-H，C12-H)，8.64(2H，s，C24-H，C28-H)，9.27 (1H，s，C7-H)；13C NMR:δ7.9 (C19)，15.0 (C26-メチルカーボン)，32.4 (C18)，50.5 (C5)，67.4 (C17)，78.0 (C20)，96.8 (C14)，121.0，121.8，125.4，126.0，127.6，128.2，128.3，129.0，129.2，131.5，132.8，136.6，144.5，145.9，146.1，148.9，152.1，153.6，157.2 (C2，C3，C6-C13，C15，C16，C16a，C23-C28)，161.6，166.5 (C21，C22)，Mass m/e(相対強度)：602 (M+1，45)，449 (100)，376 (40)，347 (12)，332 (15)，136 (15)，72 (46)：precise mass (C28H2ON5O11 )：found，602.116; required，602.116.【００９８】実施例２８
２０−Ｏ−フェニル−９−アミノカプトセシン
２−Ｏ−フェニル−９−ニトロカンプトセシン１ｇ(0.0020mol)およびＦｅ粉末０．２ｇを２０ｍｌ塩酸溶液(1M)へ添加した。この混合物を３０分間、攪拌した。残存するＦｅ粉末を濾過によって除去した。濾液をメチレンクロライド１００ｍｌ（２５ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウム５ｇ上で乾燥した。この溶媒は回転蒸発器によって蒸発させた。残渣を分離し、溶出溶媒としてＴＨＦ−メチレンクロライド(1:10)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物(0.6g)は茶色粉末、収量64％として得た。
本発明の多くの改良ならびに変更は上記教示から可能である。したがって、添付する請求項の範囲内において、本発明は本明細書中に具体的に記載されるもののように、他のものでも実施されると理解されるべきである。