(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患と関連性を有し、遺伝子型を有する１以上の遺伝子多型から構成される遺伝子多型セット及び環境因子を変数とする疾患の危険度判定式と、第１の患者のデータの集合における、前記第１の患者の年齢別の疾患度の平均値とを記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、前記コンピュータが行う方法であって、
前記危険度判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用項を含み、疾患度を目的変数とし、前記遺伝子多型セット及び前記環境因子を説明変数として、前記第１の患者のデータの集合を重回帰分析して得られた式であり、
前記環境因子のうち、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子であり、
前記集合を構成しない第２の患者の遺伝子多型の情報および環境因子を用いて、前記危険度判定式から第１の疾患危険度を求める第１ステップと、
複数の疾患の疾患危険度の各々に対応する軸を放射状に描画し、疾患毎の疾患危険度の前記平均値に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画し、且つ、疾患毎の前記第１の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画して、第１のレーダーチャートを作成する第２ステップとを含む発症予測提示方法。
【請求項２】
疾患と関連性を有し、遺伝子型を有する１以上の遺伝子多型から構成される遺伝子多型セット及び環境因子を変数とする疾患の危険度判定式と、第１の患者のデータの集合に関する年齢別の疾患度の平均値とを記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、前記コンピュータが行う方法であって、
前記危険度判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用項を含み、疾患度を目的変数とし、前記遺伝子多型セット及び前記環境因子を説明変数として、前記第１の患者のデータの集合を重回帰分析して得られた式であり、
前記環境因子のうち、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子であり、
第２の患者の前記環境因子のうち時間に関係する環境因子に所定時間を加算して得られた値、時間に関係しない前記第２の患者の前記環境因子、及び前記第２の患者の前記遺伝子多型の情報を用いて、前記危険度判定式から将来の予測値として第２の疾患危険度を求める第１ステップと、
複数の疾患の疾患危険度の各々に対応する軸を放射状に描画し、疾患毎の前記第１の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画し、且つ、疾患毎の前記第２の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画して、レーダーチャートを作成する第２ステップとを含む発症予測提示方法。
【請求項３】
前記第２の患者の前記環境因子のうち時間に関係する環境因子に所定時間を加算して得られた値、時間に関係しない前記第２の患者の前記環境因子、及び前記第２の患者の前記遺伝子多型の情報を用いて、前記危険度判定式から将来の予測値として第２の疾患危険度を求める第３ステップと、
複数の疾患の疾患危険度の各々に対応する軸を放射状に描画し、疾患毎の前記第１の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画し、且つ、疾患毎の前記第２の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画して、第２のレーダーチャートを作成する第４ステップとをさらに含む請求項１に記載の発症予測提示方法。
【請求項４】
複数の前記疾患が、糖尿病に起因する動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、及び網膜症である請求項１〜３の何れかの項に記載の発症予測提示方法。
【請求項５】
前記集合に関して年齢別の心筋梗塞発症率テーブルが前記記録部に記録され、
放射状に描画された前記軸の付近の所定位置に、疾患度を表す文字列を描画する第５ステップをさらに含み、
動脈硬化性疾患に対応する前記軸が最大の内膜中膜肥厚度を表し、前記文字列が０．８、１．４、及び２．８に対応する文字列であり、前記所定の位置が、最大の内膜中膜肥厚度の値が０．８、１．４、及び２．８の各々に対応する位置である請求項４に記載の発症予測提示方法。
【請求項６】
放射状に描画された前記軸の付近の所定位置に、疾患度を表す文字列を描画する第５ステップをさらに含み、
腎症に対応する前記軸が尿中アルブミン排泄率を表し、前記文字列が、腎症無し、早期の腎症、及び顕性の腎症を表す文字列であり、前記所定位置が、腎症無、早期の腎症、及び顕性の腎症の各々を代表する尿中アルブミン排泄率に対応する位置である請求項４に記載の発症予測提示方法。
【請求項７】
放射状に描画された前記軸の付近の所定位置に、疾患度を表す文字列を描画する第５ステップをさらに含み、
網膜症に対応する前記軸が疾患度を表し、前記文字列が、網膜症無し、単純網膜症、増殖前網膜症、及び増殖網膜症を表す文字列であり、前記所定位置が、網膜症無し、単純網膜症、増殖前網膜症、及び増殖網膜症の各々を代表する疾患度に対応する位置である請求項４に記載の発症予測提示方法。
【請求項８】
前記集合に関して年齢別の心筋梗塞発症率テーブルが前記記録部に記録され、
放射状に描画された前記軸の付近の所定位置に、疾患度を表す文字列を描画する第５ステップをさらに含み、
心筋梗塞に対応する前記軸が心筋梗塞発症率を表し、前記文字列が、健常者と同じ、同世代の糖尿病患者と同じ、心筋梗塞既往歴あり、及び再発リスクを表す文字列であり、前記所定位置が、前記年齢別の心筋梗塞発症率テーブルから前記第２患者の年齢に対応する心筋梗塞発症率を決定し、決定した心筋梗塞発症率の１／８倍、１倍、３倍、及び５倍の値の各々に対応する位置である請求項４に記載の発症予測提示方法。
【請求項９】
前記集合に関して疾患毎に求められた、前記第１の患者の年齢別の疾患度と発生頻度とが対応付けられて前記記録部に記録され、
疾患度および発生頻度を直交する２軸とし、前記第２の患者の年齢に対応する疾患度及び発生頻度を前記記録部から読み出してグラフに描画する第６ステップと、
疾患危険度の前記平均値、前記第２の患者の前記第１の疾患危険度の各々の値を示す図形を、各々の値に対応する前記軸上の位置に描画する第７ステップとをさらに含む請求項１〜８の何れかの項に記載の発症予測提示方法。
【請求項１０】
前記集合に関して疾患毎に求められた、前記第１の患者の年齢別の疾患度と発生頻度とが対応付けられて前記記録部に記録され、
疾患度および発生頻度を直交する２軸とし、前記第２の患者の年齢に対応する疾患度及び発生頻度を前記記録部から読み出してグラフに描画する第６ステップと、
前記第２の患者の前記第１及び前記第２の疾患危険度の各々の値を示す図形を、各々の値に対応する前記軸上の位置に描画する第７ステップとをさらに含む請求項１〜８の何れかの項に記載の発症予測提示方法。
【請求項１１】
疾患と関連性を有し、遺伝子型を有する１以上の遺伝子多型から構成される遺伝子多型セット及び環境因子を変数とする疾患の危険度判定式を記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、前記コンピュータが行う方法であって、
前記危険度判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用項を含み、疾患度を目的変数とし、前記遺伝子多型セット及び前記環境因子を説明変数として、第１の患者のデータの集合を重回帰分析して得られた式であり、
前記環境因子のうち、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子であり、
前記交互作用項のうち第１の交互作用項に含まれる環境因子に関する、患者の検査値を所定数だけ変化させて求めた値を前記環境因子の値として用いて前記第１の交互作用項の値を計算し、計算された該第１の交互作用項の値が所定値を超えている場合に、対処の必要性を提示する第１ステップを含む発症予測提示方法。
【請求項１２】
前記所定数が、前記検査値が容易に変化し得ると推定される値であり、
前記所定値が、発症の危険性が高いと判断される値である請求項１１に記載の発症予測提示方法。
【請求項１３】
前記第１の患者のデータの集合に関して疾患毎に求められた、環境因子の検査値の標準偏差とを記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、
前記疾患危険度判定式に使用される前記環境因子のうち、治療によって変化する複数の環境因子の各々を表わす第１文字列を第１方向に配列させて描画し、前記第１方向に直交する第２方向に、複数の疾患の各々を表す第２文字列を配列させて描画する第２ステップと、
前記第１文字列を通り前記第２方向に平行な複数の第１線分、及び、前記第２文字列を通り前記第１方向に平行な複数の第２線分を格子状に描画する第３ステップと、
前記格子の交点に対応する疾患の疾患度判定式が、前記交点に対応する環境因子及び所定の遺伝子多型セットの交互作用項を含み、且つ第２の患者が前記所定の遺伝子多型セットを持つ場合、前記交点に対応する環境因子の所定の変化が前記交点に対応する疾患の疾患度判定式に与える影響の大きさに対応する大きさの図形を、前記交点に描画する第４ステップとを含む請求項１１または１２に記載の発症予測提示方法。
【請求項１４】
前記図形が円形であり、
前記環境因子の所定の変化による前記疾患の疾患度判定式への影響の大きさが、前記環境因子を含む項の係数の総和と、前記環境因子に対応する前記標準偏差との積である請求項１３に記載の発症予測提示方法。
【請求項１５】
複数の前記疾患が、糖尿病に起因する動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、及び網膜症である請求項１３に記載の発症予測提示方法。
【請求項１６】
前記第１文字列で表される環境因子の検査値を改善するための複数の対処法を所定の順序で描画する第５ステップをさらに含む請求項１３に記載の発症予測提示方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法に関する。また本発明は、かかる方法によって決定された遺伝子多型を用いて、個々の被験者について疾患危険度を判定する方法及びそれを用いて求めた発症予測値を提示する方法に関する。より詳しくは各種の疾患の予防、治療および診断に利用できる疾患危険度判定方法、それを実行するために使用できる疾患危険度判定装置、疾患危険度判定プログラム、および発症予測提示方法に関する。【０００２】
さらに本発明は、上記疾患として糖尿病に起因して生じる動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、または網膜症に関する疾患危険度の判定に使用できる、疾患危険度判定用アレイ、疾患危険度判定方法、遺伝子マーカー、及び分析キットに関する。
【背景技術】
【０００３】
動脈硬化性疾患（虚血性心疾患）の発症には、高血圧、糖尿病、高脂血症、肥満、喫煙などの環境要件が、危険因子として関係することが知られているが、家族歴もまた、危険因子の一つである。近年の分子生物学的手法の発展により、動脈硬化に関係する遺伝子上に存在する種々の遺伝子多型が明らかになっており、疾病への関与が研究されている。【０００４】
このような動脈硬化性疾患を始めとして、各種の疾患について、被験者が有する個々の疾患に関与する遺伝子多型の遺伝子型等の情報に基づいて、当該被験者の疾患のなりやすさや進行しやすさ等のいわゆる「疾患危険度」が判定できれば、疾患の発症を予防したり進行を抑えるための事前対策が可能となる。すなわち、その疾患危険度の高いと判定された被験対象は、早期に日常から疾病の予防に心がけることができる。また、疾患の発症の可能性や発症後の進行度なども予測することもでき、被験者に応じてよりきめ細かい診断や治療が可能となる。また、現在の疾患危険度及び将来の疾患度の予測値を、分かり易く提示することができれば、被験者本人の自覚を促し、医師、看護師による診断・治療を効率的且つ有効なものとすることができる。【０００５】
しかし、動脈硬化疾患を始めとする各種の疾患に関して、これまで報告されてきたＳＮＰを含む遺伝子多型の臨床関連研究においては、単一の遺伝子多型を調べて、該遺伝子多型について一の遺伝子型の集団と、他の遺伝子型の集団とにおいて、それぞれ患者と健常者との割合を調べることにより、疾患になりやすさのオッズ比を算出している（非特許文献１）。このような調査方法では、ほとんどの多型は有意差がなく、遺伝子多型から疾患のなりやすさや進行しやすさ等の疾患危険度を予測することはできなかった。【０００６】
ましてや、検査を受ければ、そのうちの多くの被験者について高い確率で疾患危険度（疾患のなりやすさや進行しやすさ）を予測することができるような方法は存在しなかった。【０００７】
下記特許文献１には、頸動脈内膜中膜複合体肥厚度との間に有意な正の関連性を有する複数の遺伝子多型を組み合わせて動脈硬化性疾患を判定する方法が開示されている。また、特許文献１の国際調査で挙げられた文献（非特許文献２〜６）はいずれも頚動脈内膜中膜複合体肥厚度との間に有意な正の関連性を有する遺伝子多型に言及するものにすぎず、疾患危険度の判定に「正の関連性」とは逆の「負の関連性」を有する遺伝子多型を用いるという発想は全く記載されていない。【０００８】
これに対して、下記特許文献２には、「負の関連性」を有する遺伝子多型を用い、各種の疾患について固有の疾患危険度判定用遺伝子多型を決定する方法が開示されている。下記特許文献２には、各種の疾患について、発症しやすさや進行しやすさ等が判定できて、疾患の予防および治療に利用できる疾患危険度判定方法、疾患危険度判定装置、疾患危険度判定プログラム、さらには、疾患の中でも特に糖尿病に起因して発症する動脈硬化性疾患について、疾患危険度判定用アレイ、疾患危険度判定方法、遺伝子マーカー、並びに疾患固有の遺伝子多型及び遺伝子多型セットを検出するための分析キットが開示されている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００３／０８７３６０
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５／０３６４４３
【非特許文献１】Yamada Y, Izawa H, Ichihara S, Takatsu F, Ishihara H, Hirayama H, Sone T, Tanaka M, Yokota M. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes.N.Engl.J.Med. 2002; 347(24): 1916-23
【非特許文献２】Rauramaa R, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Dec,vol.20, no.12, p.2657-2662
【非特許文献３】Chapman CM, et al., Arteriosclerosis. 2001 Nov, vol.159, no.1, p.209-217
【非特許文献４】McQuillan BM, et al., Circulation. 1999 May 11, vol.99, no.18, p.2383-2388
【非特許文献５】Terry JG, et al., Stroke. 1996 Oct. vol.27, no.10, p.1755-1759
【非特許文献６】Castellano M, et al, Circulation. 1995 Jun 1, vol.91, no.11,p.2721-2724）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記特許文献２に開示された疾患について固有の疾患危険度判定用遺伝子多型を決定する方法では、遺伝子多型を正の関連性、負の関連性に区別して処理することが必要であり、処理が煩雑となる。従って、遺伝子多型の正負の関連性を区別することなく、同じ処理によって疾患危険度判定用遺伝子多型を決定することができるのが望ましい。【００１０】
また、上記特許文献２に開示された疾患危険度判定方法は、遺伝子多型セットをいくつ含むかを基に判定するので、簡単ではあるが精度が十分ではなかった。さらに、遺伝子多型のみを用いて疾患危険度を判定しており、環境因子の影響を反映させることができなかった。【００１１】
本発明は、疾患のなりやすさや進行しやすさ等の疾患危険度の判定に関する従来の問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。【００１２】
すなわち、第１に本発明は、各種の疾患について固有の疾患危険度判定用遺伝子多型を、遺伝子多型の正負の関連性を区別することなく、精度良く決定する方法を提供することを目的とする。また第２に本発明は、環境因子の影響を反映させて、各種の疾患について、発症しやすさや進行しやすさ等が判定できて、疾患の予防および治療に利用できる、精度の高い疾患危険度判定方法、それに使用できる疾患危険度判定装置および疾患危険度判定プログラム等を提供することを目的とする。さらに第３に本発明は、疾患の中でも特に糖尿病に起因して発症する動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、または網膜症について、疾患危険度判定用アレイ、疾患危険度判定方法、遺伝子マーカー、並びに疾患固有の遺伝子多型及び遺伝子多型セットを検出するための分析キットを提供することを目的とする。【００１３】
さらに第４として、現在の疾患危険度及び将来の疾患度の予測値を、分かり易く提示することができ、被験者本人の自覚を促し、医師、看護師による診断・治療を効率的且つ有効なものとするための助けとなる方法を提供することを目的とする。【００１４】
第５として、個人に応じた、疾患への対処の必要性の判定方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題を解決するための手段は以下のとおりである。【００３７】
（１）疾患と関連性を有し、遺伝子型を有する１以上の遺伝子多型から構成される遺伝子多型セット及び環境因子を変数とする疾患の危険度判定式と、第１の患者のデータの集合における、前記第１の患者の年齢別の疾患度の平均値とを記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、前記コンピュータが行う方法であって、
前記危険度判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用項を含み、疾患度を目的変数とし、前記遺伝子多型セット及び前記環境因子を説明変数として、前記第１の患者のデータの集合を重回帰分析して得られた式であり、
前記環境因子のうち、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子であり、
前記集合を構成しない第２の患者の遺伝子多型の情報および環境因子を用いて、前記危険度判定式から第１の疾患危険度を求める第１ステップと、
複数の疾患の疾患危険度の各々に対応する軸を放射状に描画し、疾患毎の疾患危険度の前記平均値に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画し、且つ、疾患毎の前記第１の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画して、第１のレーダーチャートを作成する第２ステップと
を含む発症予測提示方法。
【００３８】
（２）疾患と関連性を有し、遺伝子型を有する１以上の遺伝子多型から構成される遺伝子多型セット及び環境因子を変数とする疾患の危険度判定式と、第１の患者のデータの集合に関する年齢別の疾患度の平均値とを記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、前記コンピュータが行う方法であって、
前記危険度判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用項を含み、疾患度を目的変数とし、前記遺伝子多型セット及び前記環境因子を説明変数として、前記第１の患者のデータの集合を重回帰分析して得られた式であり、
前記環境因子のうち、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子であり、
第２の患者の前記環境因子のうち時間に関係する環境因子に所定時間を加算して得られた値、時間に関係しない前記第２の患者の前記環境因子、及び前記第２の患者の前記遺伝子多型の情報を用いて、前記危険度判定式から将来の予測値として第２の疾患危険度を求める第１ステップと、
複数の疾患の疾患危険度の各々に対応する軸を放射状に描画し、疾患毎の前記第１の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画し、且つ、疾患毎の前記第２の疾患危険度に対応する前記軸上の点を相互に結ぶ線分を描画して、レーダーチャートを作成する第２ステップとを含む発症予測提示方法。
【００３９】
（３）疾患と関連性を有し、遺伝子型を有する１以上の遺伝子多型から構成される遺伝子多型セット及び環境因子を変数とする疾患の危険度判定式を記録した記録部を備えるコンピュータにおいて、前記コンピュータが行う方法であって、
前記危険度判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用項を含み、疾患度を目的変数とし、前記遺伝子多型セット及び前記環境因子を説明変数として、第１の患者のデータの集合を重回帰分析して得られた式であり、
前記環境因子のうち、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子であり、
前記交互作用項のうち第１の交互作用項に含まれる環境因子に関する、患者の検査値を所定数だけ変化させて求めた値を前記環境因子の値として用いて前記第１の交互作用項の値を計算し、計算された該第１の交互作用項の値が所定の値を超えている場合に、対処の必要性を提示する第１ステップを含む発症予測提示方法。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によると、疾患の発症しやすさや、進行しやすさ等を疾患危険度として高精度に判定でき、疾患発症の予防および治療に利用できる疾患危険度判定方法、疾患危険度判定装置および疾患危険度判定プログラムを提供することができる。当該方法は、糖尿病患者またはその傾向のある患者について、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症または網膜症の発症しやすさや進行しやすさ等を精度高く判定でき、これらの疾患の発症の予防や治療に有効に利用することができる。【００４２】
従来の疾患危険度の判定方法は、遺伝子多型の疾患に対する感受性（正の関連性）及び抵抗性（負の関連性）のみを指標として疾患の危険度を判定するものであったのに対し、本発明においては、環境因子を考慮し、さらには疾患に関連性を有する遺伝子多型と環境因子との交互作用を考慮した判定式を用いるものである。これにより、本発明においては、疾患危険度を感受性及び抵抗性に区分しなくとも、総合的に判断することが可能になり、疾患の危険度についてより的確でかつ精度の高い結果を得ることが可能になる。【００４３】
また、本発明は、動脈硬化性疾患、特に糖尿病に起因する動脈硬化性疾患の危険度判定に有用な関連因子；心筋梗塞、特に糖尿病に起因する心筋梗塞の危険度判定に有用な関連因子；腎症、特に糖尿病に起因する腎症の危険度判定に有用な関連因子；並びに網膜症、特に糖尿病に起因する網膜症の危険度判定に有用な関連因子を、遺伝子多型の点から明らかにし、動脈硬化性疾患関連性遺伝子多型セット、心筋梗塞関連性遺伝子多型セット、腎症関連性遺伝子多型セット、並びに網膜症関連性遺伝子多型セットとして、これを提供するものである。これにより、被験者、特に糖尿病患者またはその傾向のある患者について、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、並びに網膜症の危険度の判定、予防及び治療などを、被験者の特質に応じて、より適切な態様で行うことが可能となる。本発明が提供する疾患危険度判定方法、疾患危険度判定用アレイ、疾患関連性遺伝子マーカー、または疾患関連性遺伝子多型分析用キットは、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、または網膜症の危険度の判定の実施に有用なものである。【００４４】
また、本発明に係る疾患予測提示方法によれば、患者の現在の疾患危険度に加えて、将来の疾患度の予測値を、レーダーチャート、疾患予測グラフ、バブルチャートを用いて、視覚的に分かり易く提示することができる。従って、被験者本人の自覚を促し、モチベーションを向上させることができ、医師、看護師による診断・治療を効率的且つ有効なものとすることができる。【００４５】
また、従来の環境因子の検査結果のみに基づいて疾患の治療法など、対処法が選択されていたのに対して、本発明によれば、環境因子の検査結果に加えて、遺伝子因子を考慮した疾患危険度判定式の中の、その環境因子と関連する項の値をも用いて、対処の必要性を提示することができる。従って、環境因子の検査結果が治療を必要としない範囲内にあり、従来では治療が行われない場合であっても、本発明によれば、治療の必要性を提示することができる。従って、患者に対して、適切な治療を受けることができる、オーダーメイドの環境を提供することができる。【００４６】
また、本発明によれば、患者の遺伝子情報（遺伝子多型セットの有無）に基づき、その患者の疾患への対処の必要性をより適切に判断することができる。従って、患者に対して、疾患に対する適切な観察、指導、治療などを行うことができ、上記と同様にオーダーメイドの環境を提供することができる。【００４７】
なお、かかる本発明の技術は、本明細書に一例として掲げる動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、及び網膜症だけでなく、他の疾患においても同様に適用できる。特に、糖尿病に起因して発症する、脳梗塞、糖尿病性神経症などにおいても同様に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１−Ａ】糖尿病に起因する動脈硬化性疾患に対して正の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図１−Ｂ】糖尿病に起因する動脈硬化性疾患に対して負の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図２−Ａ】糖尿病に起因する心筋梗塞に対して正の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図２−Ｂ】糖尿病に起因する心筋梗塞に対して負の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図３−Ａ】糖尿病に起因する腎症に対して正の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図３−Ｂ】糖尿病に起因する腎症に対して負の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図４−Ａ】糖尿病に起因する網膜症に対して正の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図４−Ｂ】糖尿病に起因する網膜症に対して正の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図４−Ｃ】糖尿病に起因する網膜症に対して負の関連性を有する遺伝子多型セットを示す表である。
【図５−Ａ】糖尿病に起因する動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症または網膜症に関連性を有する遺伝子多型、およびその多型部位を纏めた表である。
【図５−Ｂ】糖尿病に起因する動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症または網膜症に関連性を有する遺伝子多型、およびその多型部位を纏めた表である。
【図５−Ｃ】糖尿病に起因する動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症または網膜症に関連性を有する遺伝子多型、およびその多型部位を纏めた表である。
【００４９】
以上、図１〜５を通じて共通の遺伝子多型番号（SNP-No.）を使用している。すなわち、図１〜５において、SNP-No.が同じであれば、同一の遺伝子多型であることを意味する。
【図６】本発明の実施の形態に係る疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法を示すフローチャートである。
【図７】本発明の実施の形態に係る疾患危険度判定装置を含むシステム全体を示すブロック図である。
【図８】本発明の実施の形態に係る疾患危険度判定装置が行う危険度の判定処理を示すフローチャートである。
【図９】腎症に関する疾患度の一例を示す表である。
【図１０】網膜症に関する疾患度の一例を示す表である。
【図１１】本発明の実施の形態に係る発症予測提示機能を示すフローチャートである。
【図１２】本発明の実施の形態に係る発症予測提示機能によって作成されるレーダーチャートを示す図である。
【図１３】糖尿病患者の集合における心筋梗塞の発症率を年齢別に示した表である。
【図１４】本発明の実施の形態に係る発症予測提示機能によって作成される発症予測グラフを示す図である。
【図１５】本発明の実施の形態に係る発症予測提示機能によって作成されるバブルチャートを示す図である。
【図１６】バブルチャートにおける円の大きさの決定に使用される判断基準の一例を示す表である。
【図１７】糖尿病に起因する動脈硬化性疾患の危険度の判定に使用可能な遺伝子多型セットの一例を示す表である。
【図１８】糖尿病に起因する心筋梗塞の危険度の判定に使用可能な遺伝子多型セットの一例を示す表である。
【図１９】糖尿病に起因する腎症の危険度の判定に使用可能な遺伝子多型セットの一例を示す表である。
【図２０】糖尿病に起因する網膜症の危険度の判定に使用可能な遺伝子多型セットの一例を示す表である。
【図２１】被験者の違いによる疾患危険の判定式の違いを示すグラフである。
【図２２】本発明の実施の形態に係る疾患への対処の必要性の判定方法を示すフローチャートである。
【００５０】
尚、図面において、図１は「図１−Ａ」とそれに続く「図１−Ｂ」という枝番で示された２つ図から構成されている。本明細書で、単に「図１」という場合は「図１−Ａ」と「図１−Ｂ」の両方を指すものである。図１以外の、枝番で示される複数の図を含むものについても同様である。
【符号の説明】
【００５１】
１    病院
２    分析機関
３    サービス提供機関
４    通信回線
１１  採血手段
１２、２２  コンピュータ
２１  遺伝子多型解析用アレイ
３１  判定装置
３２  ＣＰＵ
３３  メモリ
３４  記録部
３５  通信インタフェース部
３６  操作部
３７  表示部
３８  入出力インタフェース部
３９  内部バス
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、本発明をより詳細に説明する。
（用語）
「遺伝子多型」とは、同一集団内において、一つの遺伝子座に２種類以上の対立遺伝子（アレル）が存在する遺伝子の多様性を意味する。具体的には、ある集団において一定の頻度以上で存在する遺伝子の変異を示す。ここでいう遺伝子の変異は、ＲＮＡとして転写される領域に限定されるものではなく、プロモーター、エンハンサー等の制御領域などを含むヒトゲノム上で特定しうるすべてのＤＮＡにおける変異を含むものである。ヒトゲノムＤＮＡの９９．９％は各個人間で共通しており、残る０．１％がこのような多様性の原因となり、特定の疾患に対する感受性、薬物や環境因子に対する反応性の個人差として関与し得る。遺伝子多型があっても表現型に差が出るとは限らない。なお、ＳＮＰ（一塩基多型）も遺伝子多型の一種であるが、本発明が対象とする遺伝子多型はこれに限られない。【００５３】
本明細書で示す遺伝子型（Genotype）は、「１」は置換塩基のうち塩基のアルファベット順（Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ）で前にくる塩基を有する多型のホモを、「２」はヘテロを、「３」は、置換塩基のうち塩基のアルファベット順で後にくる塩基を有する多型のホモを表す。例えば遺伝子多型が、ＡＢＣＡ１（Ｇ１０５１Ａ）（図５のSNP-Noの「SNP-No.1」）と示される場合、Ｇ／Ｇのホモを遺伝子型１、ヘテロ（Ｇ／Ａ）を遺伝子型２、Ａ／Ａのホモを遺伝子型３という。「１２」は前記１と２の遺伝子型（Genotype）の両方の遺伝子型、「２３」は前記２と３の遺伝子型（Genotype）の両方の遺伝子型を表す。【００５４】
「遺伝子多型セット」とは、複数の遺伝子多型の組合せをいう。ここで複数の遺伝子多型とは、異なる遺伝子座を有する２種以上の遺伝子多型を意味する。また、ここで「遺伝子多型」は、遺伝子型（Genotype）を考慮したものであって、それを含むものである。すなわち、本発明において「遺伝子多型」とは特定の遺伝子型（Genotype）を有する遺伝子多型を意味する。【００５５】
本発明において「遺伝子多型セット」とは特に、対象とする疾患に対して、組合せ全体として関連性を示す「遺伝子多型の組合せ」をいう。こうした遺伝子多型セット（組合せ）の一例を示したものが、図１及び図１７〔糖尿病に起因する動脈硬化性疾患に対して関連性を示す遺伝子多型セットの群〕、図２及び図１８〔糖尿病に起因する心筋梗塞に対して関連性を示す遺伝子多型セットの群〕、図３及び図１９〔糖尿病に起因する腎症に対して関連性を示す遺伝子多型セットの群〕、図４及び図２０〔糖尿病に起因する網膜症に対して関連性を示す遺伝子多型セットの群〕である。なお、これらの遺伝子多型セットの群には、対象とする疾患に対して、正（感受性）の関連を示す遺伝子多型セット（t値が正）と負（抵抗性）の関連性を示す遺伝子多型セット（t値が負）の両方が含まれる。すなわち、これらの各図において、各行（横一列）には、全体として疾患に対して正または負の関連性を示す、遺伝子多型（SNP）の組合せが示されていることになる。なお、図１〜４及び図１８〜２０には、一行に、２または３つの遺伝子多型が示されている場合のほか、単一の遺伝子多型が示されている場合がある。この場合、当該遺伝子多型は、単独で糖尿病に起因する動脈硬化性疾患（図１及び図１７）、心筋梗塞（図２及び図１８）、腎症（図３及び図１９）、または網膜症（図４及び図２０）に対して正または負の関連性を示す遺伝子多型であるといえる。なお、本明細書では、説明が複雑になるのを避けるために、当該単一の遺伝子多型についても「遺伝子多型セット」として説明する。【００５６】
図１を例にすると、当該図の各行には、動脈硬化性疾患の指標に対して正または負の関連性を示す遺伝子多型セットが記載されている。具体的には、図１−Ａの８番目には、左欄から「glycoprotein Ia (C807T)」（Glycoprotein Ia遺伝子：SNP-No.51）（Genotype：２３）、及び「ＶＥＧＦ（Ｃ−６３４Ｇ）」（ＶＥＧＦ遺伝子：SNP-No.73）（Genotype：３）からなる遺伝子多型セットが記載されている。「glycoprotein Ia (C807T)」（SNP-No.51）には、807位がＣまたはＴである対立遺伝子が存在するので（図５−Ａ参照）、上記定義に従うと、左欄には「glycoprotein Ia (C807T)」の遺伝子多型の遺伝子型２：Ｃ／Ｔと遺伝子多型３：Ｔ／Ｔの２つが記載されていることになる。また「ＶＥＧＦ（Ｃ−６３４Ｇ）」（SNP-No.73）には、-634位がＣまたはＧである対立遺伝子が存在するので（図５−Ａ参照）、同様に上記定義に従うと、中欄には「ＶＥＧＦ（Ｃ−６３４Ｇ」の遺伝子多型の遺伝子型３：Ｇ／Ｇが記載されていることになる。そこで、これらの２つの遺伝子多型が有する遺伝子型の組合せを考えると、Ｃ／Ｔ（glycoprotein Ia）とＧ／Ｇ（VEGF）の組合せ（セット）、Ｔ／Ｔ（glycoprotein Ia）とＧ／Ｇ（VEGF）の組合せ（セット）、の２通りの遺伝子多型セットが記載されていることになる。【００５７】
なお、ここでこれら２通りの遺伝子多型セットを、個々に遺伝子多型セットとして用いることもできるが、Ｃ／Ｔ（glycoprotein Ia）とＴ／Ｔ（glycoprotein Ia）とを、？／Ｔ（glycoprotein Ia）〔？は可能な候補、ここではＣとＴを意味する〕として統合して、？／Ｔ（glycoprotein Ia）、及びＧ／Ｇ（VEGF）の一通りの遺伝子多型セットとして、用いることもできる。【００５８】
「動脈硬化性疾患」とは、広く虚血性疾患を含むものであり、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞症が含まれる。本発明が対象とする動脈硬化性疾患は、特に糖尿病に起因して発症する動脈硬化性疾患である。「動脈硬化性疾患危険度」とは、上記動脈硬化性疾患の発症しやすさ、進行しやすさを表す指標である。また、「心筋梗塞」は上記の動脈硬化性疾患の一種であるが、「心筋梗塞危険度」とは動脈硬化性疾患の中でも特に心筋梗塞に注目して、その発症しやすさや進行しやすさを表す指標である。【００５９】
本発明が対象とする「腎症」及び「網膜症」は、糖尿病に起因して発症する腎症及び網膜症である。「腎症危険度」とは、糖尿病に起因する腎症の発症しやすさ、進行しやすさを表す指標であり、また「網膜症危険度」とは、糖尿病に起因する網膜症の発症しやすさ、進行しやすさを表す指標である。【００６０】
（１）疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法
本発明に係る疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法は、被験者がどの程度疾患にかかり易いか、若しくはどの程度疾患が進行し易いか（疾患危険度）の判定に使用される、疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法を提供する。以下においては、動脈硬化性疾患を例に説明するが、本発明はこれに限定されず、遺伝子との関連性を有する疾患に適用することができる。その場合、疾患に応じた判定指標（例えば、動脈硬化性疾患であれば頚動脈内膜中膜複合体肥厚度、腎症であれば尿中のアルブミン排泄率、心筋梗塞であれば心電図上の陳旧性（abnormal Q）心筋梗塞波形の有無又は心筋梗塞の既往の有無、網膜症であれば臨床的所見）を用いて、後述する関連性を評価すればよい（例えば、日本糖尿病学会編  糖尿病治療ガイド  ２００４−２００５、文光堂参照）。【００６１】
（１−１）動脈硬化性疾患危険度判定用遺伝子多型の場合
本発明に係る動脈硬化性疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法に関して、図６に示したフローチャートに従って説明する。尚、ここでの処理は、ＣＰＵ、メモリ、記録装置（例えばハードディスク）、操作装置（例えば、キーボード、マウス）、表示装置（例えば、ＣＲＴディスプレイ）などを備えたコンピュータを用いて行うこととして説明する。即ち、処理対象データは、操作装置などから入力されて記録装置に記録されており、ＣＰＵが、メモリをワーク領域として使用して各処理を実行し、処理の途中結果、最終結果は、必要に応じて記録部の所定領域に記録される。【００６２】
まず、事前に目的疾患である動脈硬化性疾患に関係する遺伝子の情報を、文献、患者カルテなどから収集し、本決定方法で使用する遺伝子多型を選択する。この予備選択は、当業者の経験に基づき行うこともできるが、疾患名称又はこれに関連する言葉をキーワードとして、コンピュータを用いて種々の専門機関で構築されたデータベースを検索し、ヒット件数などに応じて選択してもよい。予備選択された遺伝子多型の一例を、図５に示す。【００６３】
図５には、種々の文献から取得した約２００の遺伝子多型の中から、経験によって選択した１３３の遺伝子多型がリストされている（図５の詳細な説明は後述する）。【００６４】
図６に示したフローチャートは、上記の予備選択によって選択された所定数の遺伝子多型を用いて行われる。【００６５】
また、動脈硬化性疾患の判定指標として頸動脈の硬化度、特に頚動脈の肥厚度を用い、これと遺伝子多型との関連性を統計的に解析する。かかる頚動脈の肥厚度を計測する方法としては、特に制限はないが、超音波断層装置による頚動脈内膜中膜複合体肥厚度（ＩＭＴ）の測定が一般的である。当該方法は、超音波的に到達可能な頸動脈の肥厚度を計測する無侵襲なかつ定量的計測法である。前記超音波断層装置は、７．５ＭＨｚ以上の中心周波数のリニア型パルスエコープローブを有するものを使用することが望ましい。頭蓋外頚動脈は皮下浅層に存在すため、７．５ＭＨｚ以上の周波数のものが使用可能で、高解像度（距離分解能０．１ｍｍ）を得ることができる。但し、これは一例である。【００６６】
血管壁は、血管内腔側の１層の低エコー輝度部分と、その外の高エコー輝度層の２層構造としてエコー像上解析される。本発明者は１０４例の健常例の観察より、総頸動脈のＩＭＴが１０歳代より７０歳代まで加齢とともにほぼ直線的に増加し、その肥厚度は１．０ｍｍを越えないことを確認している。健常人の総頸動脈ＩＭＴは年齢より次式の如く求められる：
IMT = 0.008 x Age + 0.3 ( 3 < Age < 80 )
ここで、Ageは年齢（年単位）である。【００６７】
また、予め記録部には、母集団の構成要素である各人の疾患の判定指標であるＩＭＴの値と、各人が持っている遺伝子多型（遺伝子型を有する。以下同じ）とが対応付けられて、被解析データとして記録されていることとする。被解析データは、例えば各人に付与した個人ＩＤを用い、｛個人ＩＤ，ＩＭＴ値，複数の遺伝子多型｝の形式で記録されている。【００６８】
ステップＳ１において、ステップＳ２以降の処理で使用する繰り返し処理のカウンタの上限値ｋmaxを設定し、カウンタｋに初期値として１を設定する。ｋは、遺伝子多型を組み合わせる数であり、ｋmaxはその上限値である。ここではｋmax＝３と設定する。解析が煩雑にはなるが、上限値ｋmaxが４以上、即ち遺伝子多型４個以上から構成される遺伝子多型セットに対して以下に説明する処理を行ってもよい。【００６９】
ステップＳ２において、予備選択した遺伝子多型の中から、遺伝子型を有する遺伝子多型をｋ個選択し、これを１つのセットとする。セットは、遺伝子多型を重複無く含む組合せとする。最初はｋ＝１であるから、１個の遺伝子多型のみを選択する。従って、本明細書において「セット」とは、複数の遺伝子多型からなる場合に限定されず、１個の遺伝子多型のみの場合をも含むものとする。【００７０】
ステップＳ３において、ステップＳ２で選択されたセットが、それより以前の繰り返し処理において、後述するステップＳ４の処理で有意性ありと判断された遺伝子多型セットを含んでいるか否かを判断し、含んでいると判断した場合、ステップＳ５に移行し、含んでいないと判断した場合、ステップＳ４に移行する。ｋ＝１の場合にはステップＳ４に移行することになる。また、例えば、ｋ＝２の場合には、ｋ＝１での処理で既に特定のセットが有意性ありと判断されていた場合、その遺伝子多型（遺伝子型を有する）を含むセットに関してはステップＳ４の処理を行わずに、ステップＳ５に移行する。【００７１】
ステップＳ４において、全ての被解析データのうち、ステップＳ２で選択されたセットを含む被解析データの集合と、その補集合とを対象にして、疾患の判定指標に応じて決定した値（以下「疾患度」と記す）に関するｔ検定を行い、そのセットの有意性の有無を判定する。尚、疾患の判定指標の値そのものを疾患度として用いてもよく、ここでは、判定指標であるＩＭＴ値を疾患度とする。即ち、ＩＭＴの測定値（疾患度）を用いてｔ値（tcal）、及びtcalに対応する有意水準（危険率）Ｐcalを計算し、Ｐcalが所定の有意水準Ｐ0以下（Ｐcal≦Ｐ0）であれば、２つの集合に有意差があり、そのセットは有意性ありと決定し、判定結果を残すために、例えばセット毎の所定のフラグ（初期設定で“０”に設定されているとする）に“１”を設定する。ここで、ｔ値の計算方法、ｔ検定は周知であるので説明を省略する。【００７２】
ステップＳ５において、ｋ個の遺伝子多型からなる全てのセットに関して、ステップＳ２〜Ｓ４の処理を終了したか否かを判断し、終了するまでステップＳ２〜Ｓ４の処理を繰り返す。【００７３】
ステップＳ６において、ｋが上限値ｋmax（＝３）以上か否かを判断し、ｋ≧ｋmaxでないと判断した場合、ステップＳ７に移行してカウンタｋを１増加させてステップＳ２に戻る。これによって、ｋ＝１〜ｋmax（＝３）まで、ステップＳ２〜Ｓ５での処理が繰り返される。【００７４】
以上のステップＳ２〜Ｓ７の処理によって、動脈硬化性疾患の危険度の判定に有効である遺伝子多型のセット（動脈硬化性疾患危険度判定用遺伝子多型セット）が決定される。例えば、図５に示した遺伝子多型を用い、ｋmax＝３、Ｐ＝０．０５として上記の処理を
行った結果、図１に示した動脈硬化性疾患危険度判定用遺伝子多型セットが得られた。図１において、表の右端列に示したt valueは、各セットのｔ値である（図２〜４に関しても同様）。【００７５】
尚、図６に示したフローチャートに対して、例えば、以下に示すように種々の修正を行い、または処理の追加を行うことができる。【００７６】
例えば、ステップＳ３の後に直ちにｔ検定を行うのではなく、ステップＳ２で選択された遺伝子多型セットの疾患の判定指標との関連性、及びその関連性の統計的有意性を判定し、所定の条件を満たす場合にのみｔ検定を行うようにしてもよい。例えば、ステップＳ２で指定されたセットに対して、Odds（オッズ比）及びKai（カイ二乗値）を計算し、Odds及びKaiが所定の条件（例えば、Odds≧２且つ Kai≧３．８、若しくはOdds≦０．５且つKai≧３．８）を満たすか否かを判断し、この条件を満たす場合にのみステップＳ４に移行してｔ検定を行うようにしてもよい。各セットのOddsは、そのセットを構成する遺伝子多型を全て含む個人ＩＤに対応するＩＭＴを用いて疾患の発症（Case）又は未発症（control）を決定し、Odds＝Caseの件数／Controlの件数  で計算する。ここで、健常者のＩＭＴの平均値ＩＭＴavとの差ΔＩＭＴ＝ＩＭＴ−ＩＭＴavが、ΔＩＭＴ≧０．２であればCaseとし、ΔＩＭＴ＜０．２であればControlとする。Oddsの計算方法は、文献（Yamada Y, Izawa H, Ichihara S, Takatsu F, Ishihara H, Hirayama H, Sone T, Tanaka M, Yokota M. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes.N.Engl.J.Med. 2002; 347(24): 1916-23）などにより公知である。また、Kai（カイ二乗値）の計算方法は統計学上周知であるので、計算方法の詳細は省略する。【００７７】
また、上記では、計算したｔ値（tcal）に対応する有意水準Ｐcalと、所定の有意水準Ｐ0とを比較して、セットの有意性を判定したが、計算したｔ値（tcal）の絶対値と、所定の有意水準Ｐ0に対応するｔ値（t0＞０）とを比較して、｜ｔcal｜≧ｔ0であれば、そのセットが有意性ありと決定してもよい。【００７８】
また、有意性ありと既に判断された遺伝子多型セットを含んでいるセットに関しては、ｔ検定を行わない場合を説明したが、これに限定されず、ステップＳ３の判断を行わずに、全てのセットに関してｔ検定を行って有意なセットを決定してもよい。【００７９】
また、上記では、頸動脈の硬化度を示す指標として頚動脈内膜中膜複合体肥厚度（ＩＭＴ）を用いる場合を説明したが、これに限定されず、頸動脈の硬化度を示す指標としては、ＩＭＴの最大値を表す最大ＩＭＴ（Ｍａｘ−ＩＭＴ）、ＩＭＴの平均値を表す平均ＩＭＴ（ＡｖｇＩＭＴ）、プラークスコア（ＰＳ）、頸動脈スティッフネス等がある。これらの各指標についても種々の計測方法が確立されている。前斜位、側面、後斜位の各縦断像で最大の内膜中膜肥厚度をＭａｘ−ＩＭＴとし、該Ｍａｘ−ＩＭＴを示す部位を中心として中枢側１ｃｍおよび遠位側１ｃｍの計３ポイントの平均をＡｖｇＩＭＴとする方法；左右の総頸動脈（common carotid:CC）から頸動脈分岐部、内頸動脈（internal carotid: IC）の３縦断面の皮膚に対する近位壁（near wall）および遠位壁（far wall）の合計１２の肥厚度の中、最大値をＡｖｇＩＭＴとする方法；また、左右の肥厚度の平均をＡｖｇＩＭＴとする方法などである。さらに、far wallの一定区画の平均肥厚度をｍｅａｎ ＩＭＴとする方法もある。また、一側の頸動脈の分岐部より中枢側１０ｍｍのfar wallの肥厚度を指標とすることもできる。【００８０】
プラークスコア（ＰＳ）は、分岐部を基準として１５ｍｍずつ頸動脈を４区画に区分し、各々の部位での１.１ｍｍ以上のプラーク厚の左右頸動脈両方での総和をいう。また、上述の３〜４区画の各部位でのプラーク（ＩＭＴが１．１ｃｍ以上）の数の総和をプラークナンバー（ＰＮ）と呼んで指標とすることもできる。【００８１】
頸動脈スティッフネスは、収縮期および拡張期の頸動脈の径から計測される数値である。一側の頸動脈の分岐部より中枢側１０ｍｍのfar wallの肥厚度を指標とする方法は、測定が簡便であり、総頸動脈には病変が少ないことより測定誤差が少ないといわれる。ＩＭＴは、頸動脈の最大の病変を示す指標である。ＰＳは、動脈硬化の進展した頸動脈の全体像を示すことができるが、非進展例（肥厚度が１.１ｍｍ未満）では、０となる点で不利である等、測定する対象、疾患により好適な指標が異なる。糖尿病や高脂血症を伴う場合には、頸動脈壁は比較的に均一に肥厚することが多く、ＡｖｇＩＭＴやｍｅａｎ ＩＭＴが重要な指標になるが、高血圧症を伴う場合は、プラークを認めることが多く、ＰＳ、ＰＮおよびＭａｘ−ＩＭＴが有効な指標となり得る。【００８２】
また、動脈硬化性疾患と密接に関係する臨床的所見としては、頚動脈内膜中膜複合体肥厚度の増加量を挙げることもできる。頚動脈内膜中膜複合体肥厚度の増加量として、上記した平均ＩＭＴの増分（ΔＩＭＴ）や最大ＩＭＴの増分（ΔＰＩＭＴ）等を指標として用いることができる。中でもΔＩＭＴは、総合的に動脈硬化性疾患の危険度を表すものとして特に好ましい指標である。頚動脈内膜中膜複合体肥厚度の増加量と動脈硬化性疾患との関連性については、多くの報告がなされており、特にΔＩＭＴについては、ΔＩＭＴが０．３３９ｍｍ増加するごとに心筋梗塞のオッズが４．９倍になることが知られている（Yamasaki. Diabetes Care 2000 (9)）。ゆえに、ΔＩＭＴは、動脈硬化性疾患と密接に関係する臨床的所見として位置づけられ、これを用いる方法は、極めて有効に動脈硬化性疾患の危険度を判定し得るものである。なお、頚動脈内膜中膜複合体肥厚度の増加量は、そのまま、動脈硬化性疾患の危険度の評価に利用することができるが、頚動脈内膜中膜複合体肥厚度の増加量から、適宜関数を用いて上記評価に利用してもよい。頚動脈内膜中膜複合体肥厚度の増加量（ΔＩＭＴおよびΔＰＩＭＴ等）は、集団より計測されたＩＭＴ値またはＰＩＭＴ値から重回帰分析の方法により計算される偏回帰係数により表すことができる。【００８３】
また、臨床データが増えた場合、それらを含む新たな被解析データの集合に対して、上記した疾患危険度判定用遺伝子多型決定方法を適用することによって、より有効な遺伝子多型セットを決定することができ、疾患危険度の判定精度を向上することができる。【００８４】
（１−２）心筋梗塞危険度判定用遺伝子多型の場合
心筋梗塞に関しても、疾患の判定指標として、心電図上の陳旧性（abnormal Q）心筋梗塞波形の有無又は心筋梗塞の既往の有無を使用して、上記と同様の処理を行うことによって、危険度の判定に有効な遺伝子多型、及び遺伝子多型のセットを決定することができる。例えば、心筋梗塞を未発症であれば疾患度＝１、発症であれば疾患度＝２とする。この１又は２の値を実数値として用いて、上記と同様（ｋmax＝３、Ｐ＝０．０５）にｔ検定を行うことによって、図２に示した心筋梗塞危険度判定用遺伝子多型セットが得られた。【００８５】
（１−３）腎症危険度判定用遺伝子多型の場合
腎症の場合には、例えば疾患の判定指標として尿中のアルブミン排泄率（μg/mg・Cr）を用い、図９に示した基準でCase又はControlの判定、及びｔ検定で使用する疾患度を決定する。【００８６】
図９によって決定された疾患度＝１〜３の値を実数値として用いて、上記と同様（ｋmax＝３、Ｐ＝０．０５）にｔ検定を行うことによって、図３に示した腎症危険度判定用遺伝子多型セットを得ることができた。【００８７】
（１−４）網膜症危険度判定用遺伝子多型の場合
網膜症の場合には、図１０に示した基準で、Case又はControlの判定、及びｔ検定で使用する疾患度を決定する。【００８８】
図１０によって決定された疾患度＝１〜４の値を実数値として用いて、上記と同様（ｋmax＝３、Ｐ＝０．０５）にｔ検定を行うことによって、図４に示した網膜症危険度判定用遺伝子多型セットを得ることができた。【００８９】
以上では、図５に示した１３３の遺伝子多型を用い、ｔ値の正・負を考慮することによって、疾患毎に疾患危険度判定用遺伝子多型セットとして、図１〜図４に示した表が得られたことを説明した。同様に、ｔ値の正の値を用いて、別の疾患危険度判定用遺伝子多型セットを決定することもできる。例えば、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症および網膜症の疾患危険度判定用遺伝子多型セットとして、それぞれ図１７〜図２０に示す遺伝子多型セットが得られた。【００９０】
（２）疾患危険度判定用アレイ
本発明は、被験者が保有する遺伝子多型に基づいて、当該被験者について疾患のかかりやすさや進行しやすさ（疾患危険度）を判定するために使用される、疾患危険度判定用アレイを提供する。本発明に係るアレイは、かかる遺伝子多型を検出するためのプローブを高密度に整列させて、シリコンウェハーやガラススライド等の支持体上に固定化したものである。ここでプローブとしては、特定の疾患に関連する遺伝子多型を特異的に認識して捕捉するものであればよい。具体的には、遺伝子多型に対応する塩基配列又はその相補配列の全部又は一部からなる塩基配列を有するプローブを挙げることができる。【００９１】
本発明は特に、糖尿病に起因する動脈硬化性疾患の危険度判定用アレイ、糖尿病に起因する心筋梗塞の危険度判定用アレイ、糖尿病に起因する腎症の危険度判定用アレイ、及び糖尿病に起因する網膜症の危険度判定用アレイを提供する。【００９２】
（２−１）動脈硬化性疾患危険度判定用アレイ
本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、動脈硬化性疾患のかかりやすさ（発症しやすさ）や進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病またはその傾向がある被験者に対して、動脈硬化性疾患の危険度を判定するために使用することができる。本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、動脈硬化性疾患の判定指標となる“頚動脈内膜中膜複合体肥厚度（ＩＭＴ）”との間に有意な正（感受性）の関連性を有する「正（感受性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと、有意な負（抵抗性）の関連性を有する「負（抵抗性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブとを有する。遺伝子多型セットがＩＭＴに対して「正の関連性」があるか否か、「負の関連性」があるか否かは、上記（１）の疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法における説明で示したｔ値から判断することができる。すなわち、ｔ値が負である場合を「負の関連性」があるとし、逆にｔ値が正である場合は「正の関連性」があると判定することができる。【００９３】
かかる動脈硬化性疾患と有意な関連性を有する「遺伝子多型セット」として、具体的には、図１及び図１７に掲げる遺伝子多型セットを例示することができる。より詳細には、図１及び図１７において、各行（横一列）に列記した遺伝子多型（ＳＮＰ）の組合せが、一つの「動脈硬化性疾患に有意に関連する遺伝子多型セット」を意味する。ここで図１−Ａ及び図１７に示すｔ値が正である遺伝子多型セットは「動脈硬化性疾患に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」であり、図１−Ｂに示すｔ値が負である遺伝子多型セットは「動脈硬化性疾患に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」であることを意味する。【００９４】
なお、ここで「遺伝子多型」とは、前述するように、遺伝子型（Genotype）を包含するもの、すなわち特有の遺伝子型を有する遺伝子多型を意味する。上記各図において、遺伝子多型を「GENE（略称）」として、また遺伝子型を「Genotype」として示す。各遺伝子多型に関する詳細な情報は、図５に示す通りである。【００９５】
本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、かかる図１及び図１７に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。また、遺伝子多型セットの選択は、特に制限されず任意に行うことができるが、その際に各図において遺伝子多型セット毎に記載されているt値を指標
とすることができる。本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、かかるｔ値から評価して、ＩＭＴに対して（すなわち動脈硬化性疾患）との関連性が高い遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを備えていることが好ましい。【００９６】
図１−Ａ及び図１７に示される遺伝子多型セットからなる群の中から、または図１−Ｂに示される遺伝子多型セットからなる群の中から、それぞれ半数以上、６割以上、７割以上、８割以上、または９割以上の遺伝子多型セットを選択する場合は、制限はされないが、「動脈硬化性疾患に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」および「動脈硬化性疾患に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」のいずれもｔ値の絶対値（｜ｔ値｜）の大きい順から重点的に選択されることが好ましい。【００９７】
本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、正（感受性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと負（抵抗性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブの両方を有するものであることが好ましい。【００９８】
本発明者は、上記種々の要件を検討した結果、図５に記載する遺伝子多型が、動脈硬化性疾患、特に糖尿病に起因する動脈硬化性疾患の危険度の判定に有用であり、かかる遺伝子多型を単独または組み合わせて用いることによって、動脈硬化性疾患の危険度が高い精度で判定できることを確認した。よって、本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、検出用プローブとして、図５に記載する１３３個の遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものとすることもできる。【００９９】
本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、被験者について動脈硬化性疾患に対する感受性及び抵抗性を評価するために使用することができる。これは、具体的には、例えばアレイ上の検出用プローブと被験試料から調製したプローブとをハイブリダイズさせ、被験者について検出された遺伝子多型を、動脈硬化性疾患の判定指標であるＩＭＴと正の関連性を有する遺伝子多型セット、並びにＩＭＴと負の関連性を有する遺伝子多型セットと照合することにより実施することができる。このとき得られる情報（被験者がＩＭＴと正の関連性を有する遺伝子多型セットを有しているか否か、ＩＭＴと負の関連性を有する遺伝子多型セットを有しているか否かの情報）は、被験者の動脈硬化性疾患に対する感受性及び抵抗性を評価するために使用できる。【０１００】
また本発明の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイは、被験者について動脈硬化性疾患に対する危険度の有無やその高低（かかりやすさや進行のしやすさの有無及びその程度）を評価するために使用することができる。これは、例えばアレイ上の検出用プローブと被験試料から調製したプローブとをハイブリダイズさせ、検出された遺伝子多型を、ＩＭＴと関連性を有する遺伝子多型セットと照合し、照合結果に所定の判定式を適用することによって実施することができる。疾患の危険度の判定方法に関する詳細は後述する。【０１０１】
（２−２）心筋梗塞危険度判定用アレイ
本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、心筋梗塞のかかりやすさ（発症しやすさ）や進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者または境界型糖尿病患者に対して、心筋梗塞の危険度を判定するために使用することができる。本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、心筋梗塞の判定指標との間に有意な正（感受性）の関連性を有する「正（感受性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと、負（抵抗性）の関連性を有する「負（抵抗性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。なお、ここで心筋梗塞の判定指標としては、当業界で慣用されているものであれば特に制限されないが、好ましくは心電図上で観察される陳旧性心筋梗塞波長（abnormal Q）の有無または被験者に関する心筋梗塞の既往歴を利用することができる。【０１０２】
遺伝子多型セットが心筋梗塞に対して「正の関連性」があるか否か、「負の関連性」があるか否かは、上記（１）の決定方法における説明で示したｔ値から判断することができる。すなわち、ｔ値が正である場合を「正の関連性」があるとし、逆にｔ値が負である場合は「負の関連性」があると判定することができる。【０１０３】
かかる心筋梗塞と有意な関連性を有する「遺伝子多型セット」として、具体的には、図２及び図１８に掲げる遺伝子多型セットを例示することができる。より詳細には、図２及び図１８において、各行（横一列）に列記した遺伝子多型（ＳＮＰ）の組合せが、一つの「心筋梗塞に有意に関連する遺伝子多型セット」を意味する。ここで図２−Ａ及び図１８に示すｔ値が正である遺伝子多型セットは「心筋梗塞に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」であり、図２−Ｂに示すｔ値が負である遺伝子多型セットは「心筋梗塞に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」であることを意味する。【０１０４】
本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、かかる図２及び図１８に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。遺伝子多型セットの選択には、特に制限されず任意に行うことができるが、その際図２及び図１８において遺伝子多型セット毎に記載されているｔ値を指標とすることができる。本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、かかるｔ値から評価して、心筋梗塞判定指標に対して関連性が高い遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを備えていることが好ましい。【０１０５】
図２−Ａ及び図１８に示される遺伝子多型セットからなる群の中から、または図２−Ｂに示される遺伝子多型セットからなる群の中から、それぞれ半数以上、６割以上、７割以上、８割以上、または９割以上の遺伝子多型セットを選択する場合は、制限はされないが、「心筋梗塞に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」および「心筋梗塞に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」のいずれもｔ値の絶対値（｜ｔ値｜）の大きい順から重点的に選択されることが好ましい。【０１０６】
本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、正（感受性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと、負（抵抗性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブの両方を有するものであることが好ましい。【０１０７】
本発明者は、心筋梗塞、特に糖尿病に起因する心筋梗塞の危険度の判定にも図５に記載する遺伝子多型が有用であり、かかる遺伝子多型を単独または組み合わせて用いることによって、心筋梗塞の危険度が高い精度で判定できることを確認した。よって、本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、検出用プローブとして、図５に記載する１３３個の遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものとすることもできる。【０１０８】
本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、被験者について心筋梗塞に対する抵抗性（かかりにくさ）を評価するために使用することができるし、また、被験者について心筋梗塞に対する抵抗性及び感受性（かかり易さ）を評価するために使用することができる。さらに本発明の心筋梗塞危険度判定用アレイは、被験者について心筋梗塞に対する危険度の有無やその高低（かかりやすさや進行のしやすさの有無及びその程度）を評価するために使用することができる。【０１０９】
心筋梗塞危険度の判定は、前述の心筋梗塞の危険度判定方法と同様な方法で行うことができる。【０１１０】
（２−３）腎症危険度判定用アレイ
本発明の腎症危険度判定用アレイは、糖尿病性の腎症のかかりやすさ（発症しやすさ）や進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者または境界型糖尿病患者に対して、腎症の危険度を判定するために使用することができる。本発明の腎症危険度判定用アレイは、腎症の判定指標との間に有意な正（感受性）の関連性を有する「正（感受性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと、負（抵抗性）の関連性を有する「負（抵抗性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。なお、ここで腎症の判定指標としては、当業界で慣用されているものであれば特に制限されないが、好ましくは尿中のアルブミン排泄率（μg/mg・Cr）を利用することができる。【０１１１】
遺伝子多型セットが腎症に対して「正の関連性」があるか否か、「負の関連性」があるか否かは、上記（１）の決定方法における説明で示したｔ値から判断することができる。すなわち、ｔ値が正である場合を「正の関連性」があるとし、逆にｔ値が負である場合は「負の関連性」があると判定することができる。【０１１２】
かかる腎症と有意な関連性を有する「遺伝子多型セット」として、具体的には、図３及び図１９に掲げる遺伝子多型セットを例示することができる。より詳細には、図３及び図１９において、各行（横一列）に列記した遺伝子多型（ＳＮＰ）の組合せが、一つの「腎症に有意に関連する遺伝子多型セット」を意味する。ここで図３−Ａ及び図１９に示すｔ値が正である遺伝子多型セットは「腎症に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」であり、図３−Ｂに示すｔ値が負である遺伝子多型セットは「腎症に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」であることを意味する。【０１１３】
本発明の腎症危険度判定用アレイは、かかる図３及び図１９に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。遺伝子多型セットの選択には、特に制限されず任意に行うことができるが、その際、図３及び図１９において遺伝子多型セット毎に記載されているｔ値を指標とすることができる。本発明の腎症危険度判定用アレイは、かかるｔ値から評価して、腎症に対して関連性が高い遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを備えていることが好ましい。【０１１４】
図３−Ａ及び図１９に示される遺伝子多型セットからなる群の中から、または図３−Ｂに示される遺伝子多型セットからなる群の中から、それぞれ半数以上、６割以上、７割以上、８割以上、または９割以上の遺伝子多型セットを選択する場合は、制限はされないが、「腎症に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」および「腎症に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」のいずれもｔ値の絶対値（｜ｔ値｜）の大きい順から重点的に選択されることが好ましい。【０１１５】
本発明の腎症危険度判定用アレイは、正（感受性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと負（抵抗性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブの両方を有するものであることが好ましい。【０１１６】
本発明者は、腎症、特に糖尿病に起因する腎症の危険度の判定にも図５に記載する遺伝子多型が有用であり、かかる遺伝子多型を単独または組み合わせて用いることによって、腎症の危険度が高い精度で判定できることを確認した。よって、本発明の腎症危険度判定用アレイは、検出用プローブとして、図５に記載する１３３個の遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものとすることもできる。【０１１７】
本発明の腎症危険度判定用アレイは、被験者について腎症に対する抵抗性（かかりにくさ）を評価するために使用することができるし、また、被験者について腎症に対する抵抗性及び感受性（かかり易さ）を評価するために使用することができる。さらに本発明の腎症危険度判定用アレイは、被験者について腎症に対する危険度の有無やその高低（かかりやすさや進行のしやすさの有無及びその程度）を評価するために使用することができる。【０１１８】
腎症の判定は、前述の腎症の危険度判定方法と同様な方法で行うことができる。【０１１９】
（２−４）網膜症危険度判定用アレイ
本発明の網膜症危険度判定用アレイは、糖尿性網膜症のかかりやすさ（発症しやすさ）や進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者または境界型糖尿病患者に対して、網膜症の危険度を判定するために使用することができる。本発明の網膜症危険度判定用アレイは、網膜症の判定指標との間に有意な正（感受性）の関連性を有する「正（感受性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと、負（抵抗性）の関連性を有する「負（抵抗性）の遺伝子多型セット」を構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。なお、ここで網膜症の判定指標としては、当業界で慣用されているものであれば特に制限されないが、好ましくは臨床的所見（正常、単純網膜症、増殖前網膜症、増殖網膜症）を判定指標とすることができる。【０１２０】
遺伝子多型セットが網膜症に対して「正の関連性」があるか否か、「負の関連性」があるか否かは、上記（１）の決定方法における説明で示したｔ値から判断することができる。すなわち、ｔ値が正である場合を「正の関連性」があるとし、逆にｔ値が負である場合は「負の関連性」があると判定することができる。【０１２１】
かかる網膜症と有意な関連性を有する「遺伝子多型セット」として、具体的には、図４及び図２０に掲げる遺伝子多型セットを例示することができる。より詳細には、図４及び図２０において、各行（横一列）に列記した遺伝子多型（ＳＮＰ）の組合せが、一つの「網膜症に有意に関連する遺伝子多型セット」を意味する。ここで図４−Ａ、図４−Ｂ及び図２０に示すｔ値が正である遺伝子多型セットは「網膜症に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」であり、図４−Ｃに示すｔ値が負である遺伝子多型セットは「網膜症に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」であることを意味する。【０１２２】
本発明の網膜症危険度判定用アレイは、かかる図４及び図２０に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する。遺伝子多型セットの選択には、特に制限されず任意に行うことができるが、その際、図４及び図２０において遺伝子多型セット毎に記載されているｔ値を指標とすることができる。本発明の網膜症危険度判定用アレイは、かかるｔ値から評価して、網膜症に対して関連性が高い遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを備えていることが好ましい。【０１２３】
図４−Ａ、４−Ｂ及び図２０に示される遺伝子多型セットからなる群の中から、または図４−Ｃに示される遺伝子多型セットからなる群の中から、それぞれ半数以上、６割以上、７割以上、８割以上、または９割以上の遺伝子多型セットを選択する場合は、制限はされないが、「網膜症に関する正（感受性）の遺伝子多型セット」および「網膜症に関する負（抵抗性）の遺伝子多型セット」のいずれもｔ値の絶対値（｜ｔ値｜）の大きい順から重点的に選択されることが好ましい。【０１２４】
本発明の網膜症危険度判定用アレイは、正（感受性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブと負（抵抗性）の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブの両方を有するものであることが好ましい。【０１２５】
本発明者は、網膜症、特に糖尿病に起因する網膜症の危険度の判定にも図５に記載する遺伝子多型が有用であり、かかる遺伝子多型を単独または組み合わせて用いることによって、網膜症の危険度が高い精度で判定できることを確認した。よって、本発明の網膜症危険度判定用アレイは、検出用プローブとして、図５に記載する１３３個の遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものとすることもできる。【０１２６】
本発明の網膜症危険度判定用アレイは、前述する動脈硬化性疾患危険度判定用アレイと同様に、被験者について網膜症に対する抵抗性（かかりにくさ）を評価するために使用することができるし、また、被験者について網膜症に対する抵抗性及び感受性（かかり易さ）を評価するために使用することができる。さらに本発明の網膜症危険度判定用アレイは、被験者について網膜症に対する危険度の有無やその高低（かかりやすさや進行のしやすさの有無及びその程度）を評価するために使用することができる。【０１２７】
網膜症危険度の判定は、前述の網膜症の危険度判定方法と同様な方法で行うことができる。【０１２８】
以上説明する本発明の疾患危険度判定用アレイは、各疾患に応じた遺伝子多型検出用プローブを有するものであれば、本発明の目的を達成する範囲内において、上記以外のプローブ又は公知のプローブを適宜有していてもよい。また、遺伝子多型検出用プローブは、適宜標識化して用いてもよい。【０１２９】
本発明の疾患判定用アレイは、あらかじめ準備したプローブを基材に固定する方法のほか、基材上で合成するＡｆｆｉｍｅｔｒｉｘ社の方法で調製することもでき、その調製方法に特に制限はされない。また、プローブを固定する基板にも特に制限はなく、例えばガラスプレートやフィルター等公知のものを用いることができる。また、固定されるプローブの長さや用いる核酸の種類も、遺伝子多型を検出できる限りにおいて、特に制限はない。遺伝子多型を含む領域は、あらかじめＰＣＲで増幅しておくことが感度の点から望ましい。【０１３０】
特に、標識したプライマーを用いて遺伝子多型を含む領域を増幅する方法は、感度、簡便さ等の点から好適に用いることができる。たとえば、Ｈｙｂｒｉｇｅｎｅ法においては、ビオチンにて標識したプライマーを用いて遺伝子多型を含む領域を増幅し、これをアレイに添加してハイブリダイズさせたのちに、ハイブリダイズしなかった核酸を洗浄して除く。ついで、ハイブリダイズしたプローブを、アビジン標識した蛍光色素にて検出する。この方法により遺伝子多型が感度よく検出できる。【０１３１】
本発明の疾患判定用アレイには、下記の態様が含まれる：
(Ａ)  図１及び図１７に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、動脈硬化性疾患危険度判定用アレイ。
（Ｂ）  図１−Ａ及び図１７に記載される遺伝子多型セットからなる群、または図１−Ｂに記載される遺伝子多型セットからなる群の半数以上の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものである、（Ａ）記載の動脈硬化性疾患危険度判定用アレイ。
（Ｃ)  図２及び図１８に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、心筋梗塞危険度判定用アレイ。
（Ｄ）  図２−Ａ及び図１８に記載される遺伝子多型セットからなる群、または図２−Ｂに記載される遺伝子多型セットからなる群の半数以上の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものである、（Ｃ）記載の心筋梗塞危険度判定用アレイ。
（Ｅ)  図３及び図１９に記載される遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、腎症危険度判定用アレイ。
（Ｆ）  図３−Ａ及び図１９に記載される遺伝子多型セットからなる群、または図３−Ｂに記載される遺伝子多型セットからなる群の半数以上の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものである、（Ｅ）記載の腎症危険度判定用アレイ。
（Ｇ)  図４及び図２０に記載する遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有する、網膜症危険度判定用アレイ。
（Ｈ）  図４−Ａ、図４−Ｂ、及び図２０に記載される遺伝子多型セットからなる群、または図４−Ｃに記載される遺伝子多型セットからなる群の半数以上の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型に対する検出用プローブを有するものである、（Ｇ）記載の網膜症危険度判定用アレイ。
（Ｉ）  被験試料から調製したプローブとハイブリダイズさせ、被験者について検出された遺伝子多型を、動脈硬化性疾患と有意に関連性を有する遺伝子多型セットと照合して、検出された遺伝子多型セットについて動脈硬化性疾患に対する関連性を評価するために使用される、（Ａ）または（Ｂ）に記載する動脈硬化性疾患危険度判定用アレイ。
（Ｊ）  被験試料から調製したプローブとハイブリダイズさせ、被験者について検出された遺伝子多型を、心筋梗塞と有意に関連性を有する遺伝子多型セットと照合して、検出された遺伝子多型セットについて心筋梗塞に対する関連性を評価するために使用される、（Ｃ）または（Ｄ）に記載する心筋梗塞危険度判定用アレイ。
（Ｋ）  被験試料から調製したプローブとハイブリダイズさせ、被験者について検出された遺伝子多型を、糖尿性腎症と有意に関連性を有する遺伝子多型セットと照合して、検出された遺伝子多型セットについて糖尿病性腎症に対する関連性を評価するために使用される、（Ｅ）乃至（Ｆ）のいずれかに記載する糖尿病性腎症危険度判定用アレイ。
（Ｌ）  被験試料から調製したプローブとハイブリダイズさせ、被験者について検出された遺伝子多型を、糖尿病性網膜症と有意に関連性を有する遺伝子多型セットと照合して、検出された遺伝子多型セットについて糖尿病性網膜症に対する関連性を評価するために使用される、（Ｇ）または（Ｈ）に記載する糖尿性網膜症危険度判定用アレイ。【０１３２】
（３）疾患危険度の判定装置、判定プログラム、及び判定方法
本発明に係る疾患危険度の判定装置、判定プログラム、及び判定方法は、被験者がどの程度疾患にかかり易いか、若しくはどの程度疾患が進行し易いか（疾患危険度）の判定を行うためのものである。以下においては、動脈硬化性疾患を例に説明するが、本発明はこれに限定されず、遺伝子との関連性を有する疾患に適用することができる。その場合、疾患に応じて、その疾患の判定指標（例えば、動脈硬化性疾患であれば頚動脈内膜中膜複合体肥厚度、腎症であれば尿中のアルブミン排泄率、心筋梗塞であれば心電図上の陳旧性（abnormal Q）心筋梗塞波形の有無及び心筋梗塞の既往の有無、網膜症であれば臨床的所見）を用いて、関連性を評価すればよい。【０１３３】
（３−１）動脈硬化性疾患危険度の判定装置、判定プログラム、及び判定方法
図７は、本発明に係る動脈硬化性疾患危険度の判定装置（以下、判定装置と記す）を含むシステム全体を示すブロック図である。図７に示した構成は、特許文献２に開示された構成と同じである。図７に示したように、病院１に設置された採血手段１１及びコンピュータ１２、分析機関２に設置された遺伝子多型解析用アレイ２１及びコンピュータ２２、サービス提供機関３に設置された判定装置３１とを備えている。ここで、コンピュータ１１、２１、及び判定装置３１は、インターネットなどの通信回線４に接続されている。【０１３４】
判定装置３１は、ＣＰＵ３２と、メモリ３３と、ハードディスクなどの記録部３４と、外部との通信を行う通信インタフェース（以下、Ｉ／Ｆと記す）部３５と、キーボードなどの操作部３６と、ＣＲＴディスプレイなどの表示部３７と、入出力Ｉ／Ｆ部３８と、各部間でデータを交換するための内部バス３９とを備えている。記録部３４には、疾患危険度判定用遺伝子多型セットの情報が参照テーブルとして記録されている。ここで、特許文献２と異なり、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症、網膜症のそれぞれに対する参照テーブルは、１３３個の遺伝子多型を用いて、上記した疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法によって決定された図１〜４に示した疾患危険度判定用遺伝子多型セットに対応するものである。また、特許文献２と異なり本発明では、疾患危険度判定用遺伝子多型セットに加えて環境因子を用いて、重回帰分析を行って決定した判定式を用いる。これによって、疾患危険度の評価精度を向上させることができる。【０１３５】
判定装置３１による危険度判定処理の詳細は後述する。システム全体の動作は特許文献２の開示内容と同様であり、その概要を説明すれば、次の通りである。まず、病院１において、採血手段１１によって被験者の血液（以下、被験試料と記す）が採取される。このとき、臨床データ（被験者ＩＤ、検査値、病歴情報、採血情報など）がコンピュータ１２の記録部に記録される。被験試料は、分析機関２に提供され、遺伝子多型解析用アレイ２１を用いて分析され、遺伝子型を有する遺伝子多型が検出される。ここで、遺伝子多型解析用アレイ２１には、例えば、上記した動脈硬化性疾患危険度判定用アレイを用いることができる。検出された遺伝子多型情報は、一旦コンピュータ２２の記録手段に記録され、その後通信回線４を介してサービス提供機関３の判定装置３１に送信される。判定装置３１は、通信Ｉ／Ｆ部３５を介して遺伝子多型情報を受信し、一旦記録部３４に記録する。また、判定装置３１は、コンピュータ１２から臨床データを受信して、記録部３４に記録する。その後、判定装置３１は、受信した遺伝子多型が、予め記録部３４に記録されている参照テーブルに含まれているか否かを検索し、その結果に応じて動脈硬化性疾患の危険度を判定する。さらに、判定装置３１は、判定結果を、通信回線４を介して病院１のコンピュータ１２に送信する。コンピュータ１２によって受信された判定結果は、臨床データ（少なくとも被験者ＩＤ）と関連させて、コンピュータ１２の記録部に記録され、適宜呼び出されて利用（例えば、被験者に提示）される。判定結果を送信する病院１のコンピュータ１２を特定する情報は、例えば、病院１のコンピュータ１２から、臨床データに含めて送信すればよい。【０１３６】
上記の被験試料の分析に関して、被験者の遺伝子型を検出する方法であればいかなる方法も使用することができる。一般的な方法としては、被験者の血液、痰、皮膚、気管支肺胞洗浄液、その他の体液、あるいは組織等、ＤＮＡを含むものを被験試料として用いる。解析方法としては多くの方法が知られており、例えばシークエンス法、ＰＣＲ法、ＡＳＰ−ＰＣＲ法、ＴａｑＭａｎ法、インベーダーアッセイ法、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ法、分子ビーコン法、ライゲーション法などを例示することができる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３：１１１４−１１２０，  １９９７）。なお、シークエンス法とは、遺伝子多型を含むＤＮＡ領域を直接にシークエンスする方法である。ＰＣＲ法においては、遺伝子多型に特異的なプライマーをもちいて、ある遺伝子多型のみを特異的に増幅する。ＰＣＲ法においては、もっとも３’側に遺伝子多型の核酸を配置するのが一般的であるが、Ａｌｌｅｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｒｉｍｅｒ（ＡＳＰ）−ＰＣＲ法のように、３’末端側から２番目に遺伝子多型を有するプライマーを配置する方法などのように、遺伝子多型をプライマーのどの領域に置くか、また、検出する遺伝子以外にどのような核酸配列を入れるかなどプライマーのデザインには、遺伝子多型を識別できる限り、特に制限はない。ＴａｑＭａｎ法において蛍光色素と消光物質により両端を標識したアレル特異的プローブを標的部位にハイブリダイズさせて、この部位を含む領域を増幅するように設計したプライマーでＰＣＲ反応を行う。プライマーからのＰＣＲ反応がこのアレル特異的プローブがハイブリダイズした領域に達すると、Ｔａｑポリメラーゼの５プライムヌクレアーゼ活性によりハイブリダイズしたプローブの５’末端に存在する蛍光色素が切断され、消光物質から離れることにより蛍光が生ずる。この手法により、アレル特異的プローブがどの程度ハイブリダイズしていたかがわかる。インベーダーアッセイ法においては、鋳型の遺伝子多型部位から５’側に特異的配列を持ち、３’側にフラップ配列を持つアレルプローブと、鋳型の遺伝子多型部位からの３’側の特異的配列を有するインベーダープローブ、さらに、フラップ配列に相補的な配列を含むＦＲＥＴプローブとの３種類のオリゴヌクレオチドを使い、ＴａｑＭａｎ法と同様の原理にてどのアレルプローブがハイブリズダイズしたかを特定できる。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ法においては、遺伝子多型部位に隣接するプライマーを作成してこの領域を増幅させた後、遺伝子多型部位の１塩基のみをｄｄＮＴＰを用いて増幅する。ついで、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳを用いて、付加したｄｄＮＴＰの種類を識別することにより遺伝子多型を同定する。Ｈｙｂｒｉｇｅｎｅ法などのＤＮＡチップ法と総称される方法においては、アレイ上に遺伝子多型を含むオリゴヌクレオチドプローブを配置し、ＰＣＲ増幅させたサンプルＤＮＡとのハイブリダイゼーションを検出する。【０１３７】
図８は、判定装置３１が行う判定処理を示すフローチャートである。以下、図８のフローチャートに従って、判定装置３１による危険度判定処理を具体的に説明する。尚、以下においては、特に断らない限り、ＣＰＵ３２が行う処理として記載する。また、ＣＰＵ３２は、メモリ３３を、ワーク領域や、処理途中のデータを一時記憶する領域として使用し、必要に応じて処理途中及び処理結果のデータを記録部３４に記録する。【０１３８】
ステップＳ２１において、分析機関２から通信回線４経由で、遺伝子多型情報を取得し、記録部３４に記録する。ここで、遺伝子多型情報は、遺伝子型を有する遺伝子多型毎に付与した遺伝子多型コードとして伝送され、データ形式は、例えば、依頼元の病院毎に付与した病院コード及び被験者毎に付与した被験者ＩＤの組の各々に、複数の遺伝子多型コードｇｉ（ｉ＝１〜ｎ）が対応付けられた形式である。【０１３９】
ステップＳ２２において、一つの｛病院コード，被験者ＩＤ｝に関する複数の遺伝子多型コードｇｉ（ｉ＝１〜ｎ）を記録部３４から読み出し、遺伝子多型コードｇｉが、予め記録部３４に記録された参照テーブルに含まれているか否かを判断する。例えば、参照テーブルとして図１に対応させて遺伝子多型コードのセット（各セットをＧjで表す）が記録されているとすると、複数の遺伝子多型コードｇｉ（ｉ＝１〜ｎ）の中から１つ、２つ若しくは３つの遺伝子多型コードｇｉを選択し、それらのセット｛ｇｋ｝が、図１に対応する参照テーブル（セットＧjを含む）に含まれているか否かを判断し、含まれていれば、そのセット｛ｇｋ｝（Ｇｊと同じ）に対応するフラグに“１”を設定する（フラグは予め“０”に設定されているとする）。【０１４０】
ステップＳ２３において、ステップＳ２２での処理結果をセット毎に記録した複数のフラグが全て０であるか否かを判断し、フラグが全て０、即ち、遺伝子多型コードのセットが参照テーブルに無ければ、ステップＳ２５に移行し、何れかのフラグに０以外の値が設定されていれば、ステップＳ２４に移行する。【０１４１】
ステップＳ２４において、ステップＳ２２での処理結果を記録した各フラッグの値に応じて、所定の判定式を用いて危険度を決定する。決定された危険度は、｛病院コード，被験者ＩＤ｝に対応させて記録部３４に記録する。ここで、判定式には、疾患度（疾患の判定指標に応じて決定された値）を目的変数とし、遺伝子多型セット、環境因子、及び遺伝子多型セットと環境因子との交互作用を説明変数とし、重回帰分析を行うことによって決定された回帰式を用いる。即ち、判定式の値の計算には、記録部３４に記録された臨床データに含まれる環境因子の値、遺伝子多型セットの情報であるフラッグの値を使用する。疾患度をｙ、各遺伝子多型セットをＧi、各環境因子をＥjで表し、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用を両者の積とし、ＥmＧnで表すと、判定式（回帰式）は  ｙ＝ΣａiＧi＋ΣｂjＥj＋ΣｄmnＥmＧn＋ｃ  となる。ここで、Σは各i、j、m、nに関する加算を表し、ａi、ｂj、ｄmn、ｃは、重回帰分析によって決定される偏回帰係数である。重回帰分析は周知なので、説明を省略する。【０１４２】
具体的には、判定式は、
ｙ＝c×（１＋Σak×CSNPk）×
（1＋b1×Sex＋b2×Age＋b3×Dur＋b4×SBP＋b5×Tch＋b6×TG＋
b7×HbA1c＋b8×HDLC＋b9×BMI＋b10×SM）
である。ここで、Sex、Age、Dur、SBP、Tch、TG、HbA1c、HDLC、BMI、及びSMはそれぞれ、性別、年齢、罹病期間、収縮期血圧、血中総コレステロール値、血中中性脂肪値、血中HbA1c値、血中HDL値、BMI（Body-mass-index）、及び喫煙暦である。性別に関しては、男性の場合Sex＝１、女性の場合Sex＝２とする。CSNPkは、遺伝子多型セットの有無に応じて１又は０を取る変数である。さらに、上記の判定式の左辺を、ｙのかわりにlog(p/(1-p))で置き換えてもよい。pは、発現率である。【０１４３】
動脈硬化性疾患の場合には、目的変数としてＩＭＴ値を用い、遺伝子多型セットとして図１に示したセットを用いる。また、環境因子には、例えば、性別、年齢、BMI（Body-mass-index）、罹病期間、収縮期血圧（SBP）、血中HDL値、血中HbA1c値、血中総コレステロール値、血中中性脂肪値（TG）、喫煙暦などを用いる。この判定式で得られた値ｙをそのまま危険度とすることができるが、ｙに応じて複数ランクの危険度に分類してもよい。【０１４４】
ステップＳ２５において、全ての｛病院コード，被験者ＩＤ｝に関して終了したと判断するまで、ステップＳ２２〜Ｓ２４の処理を繰り返す。【０１４５】
全ての｛病院コード，被験者ＩＤ｝に関して処理が終了すれば、ステップＳ２６において、ステップＳ２４で決定された危険度に対応する危険度コード（例えば、高危険度又は低危険度を表すコード）と被験者ＩＤとを対応させて、通信回線４を介して、病院コードに対応するコンピュータ１２に送信する。【０１４６】
以上の処理によって、判定装置３１による一連の危険度判定処理が完了する。尚、以上の危険度判定処理は、汎用コンピュータを使用して、ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭなどのコンピュータ読取可能な記録媒体に記録されたコンピュータプログラムを読み出し、または、通信回線を介してコンピュータプログラムを取得し、それをＣＰＵが実行することによって行うことも可能である。【０１４７】
上記では、目的変数としてＩＭＴ値を使用する場合を説明したが、これに限定されず、頸動脈の硬化度を示す指標であれば、その他の指標を用いてもよい。例えば上記した、最大ＩＭＴ（Ｍａｘ−ＩＭＴ）、平均ＩＭＴ（ＡｖｇＩＭＴ）、プラークスコア（ＰＳ）、頸動脈スティッフネス等を目的変数とすることができる。【０１４８】
また、本発明の装置は、上記した判定機能を実現可能なものである限り、必要に応じて、他の手段を適宜追加した装置とすることができる。【０１４９】
また、上記のステップＳ２４で使用する判定式が、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用を含めて重回帰分析を行って得られる回帰式である場合を説明したが、遺伝子多型セットと環境因子との交互作用を含まずに、又は環境因子を含まずに重回帰分析を行って得られる回帰式を使用してもよい。【０１５０】
また、上記の判定式で決定される値ｙはアナログ値であるので、将来予測に使用することができる。例えば、特定の個人に関して、説明変数である年齢を変化させ、加齢による危険度の変化を予測することができる。従って、まだ測定時点においては肥厚が進んでいない若年齢の対象者に関して、将来の危険度の予測することができる。これによって、危険度が高い場合には生活習慣の改善などの予防を行うことができ、動脈硬化性疾患の発病を防ぐことができる。【０１５１】
また、被験試料の遺伝子検査の結果、一部の遺伝子多型の有無が判断できなかった場合や、一部の環境因子の検査値が無かった場合、即ち、判定式に含まれる、遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型の有無や、環境因子の情報が不明であれば、上記の判定式を用いて危険度を計算することができない。しかしその場合でも、判定式において、不明な説明変数（遺伝子多型セット及び環境因子）の値を、所定の平均値で置き換えて計算することができる。この計算値は、全ての遺伝子多型の有無及び環境因子の値が分かっている場合よりも精度は低いが、危険度の判断に使用することができる。このときに使用する平均値には、例えば、判定式の決定に用いた集合の要素である各患者データに関して、該当する説明変数の平均値を用いることができる。環境因子のうち、検査値に関しては検査値の集合全体の平均値を求め、性別に関しては、例えば男女にそれぞれ１、２の値を割当て、その平均を求めればよい。また、遺伝子多型セットに関しては、その有無に応じて、例えば１、０の値を割当て、集合全体の平均値を求めればよい。【０１５２】
また、上記では、サービス提供機関の判定装置が、分析機関から取得した被験者の遺伝子多型情報を判定の対象とする場合を説明したが、これに限定されない。過去に解析された個人の遺伝子多型情報を何らかの記録手段（例えば、個人毎に付与したＩＣカード、メモリカードなどの携帯型記録手段）に記録しておき、これから遺伝子多型情報を読み出して、疾患危険度の判定処理を行ってもよい。生体の遺伝子情報は変わらないので、一度解析された遺伝子多型情報を記録しておけば、参照テーブル又は危険度の判定基準が変更されて判定精度が向上した場合にも、再び遺伝子解析のために採血などを行う必要が無く、被験者の負担が軽減される。【０１５３】
また、分析機関から取得した個人の遺伝子多型情報を、サービス提供機関のデータベースに個人ＩＤと対応させて記録しておき、各個人に個人ＩＤを通知しておけば、個人ＩＤのみの連絡を受けるだけで、データベースに記録された対応する遺伝子多型を用いて、再度の危険度判定が可能となる。【０１５４】
また、遺伝子多型情報自体をＩＤとして使用することによって、個人ＩＤを使用することなく、新たに取得した被解析データ（例えば、動脈硬化性疾患であればＩＭＴの測定値）に加えて過去の被解析データを利用することができる。従って、危険度の判定精度の履歴を追跡することや、履歴を考慮した危険度の判定を行うことが可能となる。ここで、被解析データには、疾患指標の値以外に種々の臨床データなどが付加されていてもよい。【０１５５】
本発明に係る疾患危険度の判定方法の適用対象は、動脈硬化性疾患に限定されず、以下に示すように心筋梗塞、腎症、網膜症にも適用可能である。【０１５６】
（３−２）心筋梗塞危険度判定方法
本発明の心筋梗塞危険度判定方法は、心筋梗塞のかかりやすさや進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者またはその傾向のある患者（境界型糖尿病）に対して心筋梗塞の危険度（かかりやすさ、進行のしやすさなど）を判定するために使用することができる。【０１５７】
心筋梗塞に関する危険度の判定に使用する参照テーブルとしては、図２に対応するテーブルを使用すればよい。心筋梗塞に関しては、その疾患指数がバイナリーデータ（０又は１）なので、通常の多重回帰分析ではなく多重ロジスティック回帰分析を用いる。多重ロジスティック回帰分析は公知であるので、説明を省略する。【０１５８】
（３−３）腎症危険度判定方法
本発明の腎症危険度判定方法は、腎症のかかりやすさや進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者またはその傾向のある患者（境界型糖尿病）に対して腎症の危険度（かかりやすさ、進行のしやすさなど）を判定するために使用することができる。【０１５９】
腎症に関する危険度の判定に使用する参照テーブルとしては、図３に対応するテーブルを使用すればよい。【０１６０】
（３−４）網膜症危険度判定方法
本発明の網膜症危険度判定方法は、網膜症のかかりやすさや進行しやすさを判定するために使用することができる。好適には、糖尿病患者またはその傾向のある患者（境界型糖尿病）に対して網膜症の危険度（かかりやすさ、進行のしやすさなど）を判定するために使用することができる。【０１６１】
網膜症に関する危険度の判定に使用する参照テーブルとしては、図４に対応するテーブルを使用すればよい。【０１６２】
以上では、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症および網膜症の危険度の判定に使用する参照テーブルとして、それぞれ図１〜図４に対応するテーブルを使用する場合を説明したが、これらに限定されない。例えば、動脈硬化性疾患、心筋梗塞、腎症および網膜症の危険度の判定に使用する参照テーブルとして、それぞれ図１７〜図２０に対応するテーブルを使用しても良い。【０１６３】
（４）遺伝子マーカー
（４−１）動脈硬化性疾患に有意に関連性を示す遺伝子マーカー
本発明は、糖尿病に起因する動脈硬化性疾患に対して有意に関連性を示す遺伝子マーカーを提供する。当該遺伝子マーカーは、被験試料について、動脈硬化性疾患に関連性のある遺伝子多型の検出および選択に好適に用いることができる。かかる遺伝子マーカーには、動脈硬化性疾患に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーと感受性を示す遺伝子マーカーが含まれる。具体的には、図１及び図１７に記載の遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む。なお、動脈硬化性疾患に対して感受性を示す遺伝子マーカーとしては図１−Ａ及び図１７に示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を、動脈硬化性疾患に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーとしては図１−Ｂに示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を挙げることができる。【０１６４】
これらの動脈硬化性疾患に有意に関連性を示す遺伝子マーカーは、動脈硬化性疾患と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に用いられるほか、動脈硬化性疾患の判定や測定のための遺伝子マーカーなどとしても用いることができる。【０１６５】
（４−２）心筋梗塞性疾患に有意に関連性を示す遺伝子マーカー
本発明は、また糖尿病に起因する心筋梗塞に有意に関連性を示す遺伝子マーカーを提供する。当該遺伝子マーカーは、被験試料について、心筋梗塞と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に好適に用いることができる。かかる遺伝子マーカーには、心筋梗塞に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーと感受性を示す遺伝子マーカーが含まれる。具体的には、図２及び図１８に記載の遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む。なお、心筋梗塞に対して感受性を示す遺伝子マーカーとしては図２−Ａ及び図１８に示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を、心筋梗塞に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーとしては図２−Ｂに示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を挙げることができる。【０１６６】
これらの心筋梗塞に有意に関連性を示す遺伝子マーカーは、心筋梗塞と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に用いられるほか、心筋梗塞の判定や測定のための遺伝子マーカーなどとしても用いることができる。【０１６７】
（４−３）腎症に有意に関連性を示す遺伝子マーカー
本発明は、さらに糖尿病に起因する腎症に有意に関連性を示す遺伝子マーカーを提供する。当該遺伝子マーカーは、被験試料について、腎症と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に好適に用いることができる。かかる遺伝子マーカーには、腎症に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーと感受性を示す遺伝子マーカーが含まれる。具体的には、図３に及び図１９記載の遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む。なお、腎症に対して感受性を示す遺伝子マーカーとしては図３−Ａ及び図１９に示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を、腎症に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーとしては図３−Ｂに示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を挙げることができる。【０１６８】
これらの腎症に有意に関連性を示す遺伝子マーカーは、腎症と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に用いられるほか、腎症の判定や測定のための遺伝子マーカーなどとしても用いることができる。【０１６９】
（４−４）網膜症に有意に関連性を示す遺伝子マーカー
本発明は、さらに糖尿病に起因する網膜症に有意に関連性を示す遺伝子マーカーを提供する。当該遺伝子マーカーは、被験試料について、網膜症と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に好適に用いることができる。かかる遺伝子マーカーには、網膜症に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーと感受性を示す遺伝子マーカーが含まれる。具体的には、図４及び図２０に記載の遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を含む。なお、網膜症に対して感受性を示す遺伝子マーカーとしては図４−Ａ、図４−Ｂ及び図２０に示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を、網膜症に対して抵抗性を示す遺伝子マーカーとしては図４−Ｃに示す遺伝子多型セットを構成する遺伝子多型を挙げることができる。【０１７０】
これらの網膜症に有意に関連性を示す遺伝子マーカーは、網膜症と関連性のある遺伝子多型の検出や選択に用いられるほか、網膜症の判定や測定のための遺伝子マーカーなどとしても用いることができる。【０１７１】
（５）遺伝子多型分析用キット
本発明の遺伝子多型分析用キットは、疾患に有意に関連性のある遺伝子多型セット群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子またはその増幅産物に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含むことを特徴とする。当該分析用キットは、疾患関連遺伝子多型を検出する分析用キットとして好適に用いることができる。【０１７２】
遺伝子多型セットの一例として、図１及び図１７に記載する遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを挙げることができる。かかる遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子またはその増幅産物に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含む分析用キットは、糖尿病に起因する動脈硬化性疾患に有意に関連する遺伝子多型を検出する分析用キットとして好適に用いることができる。【０１７３】
さらに遺伝子多型セットの他の一例として、図２及び図１８に記載する遺伝子多型セットからなる群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを挙げることができる。かかる遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子またはその増幅産物に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含む分析用キットは、糖尿病に起因する心筋梗塞に有意に関連する遺伝子多型を検出する分析用キットとして好適に用いることができる。【０１７４】
さらにまた遺伝子多型セットの他の一例として、図３及び図１９に記載する遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを挙げることができる。かかる遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子またはその増幅産物に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含む分析用キットは、糖尿病に起因する腎症に有意に関連する遺伝子多型を検出する分析用キットとして好適に用いることができる。【０１７５】
また遺伝子多型セットの他の一例として、図４及び図２０に記載する遺伝子多型セットの群から選択される少なくとも一の遺伝子多型セットを挙げることができる。かかる遺伝子多型セットを構成する遺伝子を特異的に増幅し得るプライマー対、あるいは当該遺伝子またはその増幅産物に特異的にハイブリダイズし得る核酸プローブを含む分析用キットは、糖尿病に起因する網膜症に有意に関連する遺伝子多型を検出する分析用キットとして好適に用いることができる。【０１７６】
本発明の遺伝子多型分析用キットは、上記のようなプライマー対あるいは核酸プローブを含んでなるものであれば、本発明の目的を損なわない範囲で、他の核酸又は試薬等を適宜含んでいてもよい。なお、遺伝子多型セットを検出するためには、これらのセットを構成する遺伝子多型を検出するためのプライマーまたはプローブを有することが必要である。一つの遺伝子多型について遺伝子多型検出用プライマーを含み、他の遺伝子多型について遺伝子多型検出用プローブを含むようなものであっても、前記遺伝子多型を分析できる限り、本発明の遺伝子多型分析用キットに含まれる。【０１７７】
遺伝子多型の検出は上記遺伝子多型検出工程で記載したいずれの方法をも用いることができるが、ＰＣＲを用いるｈｙｂｒｉｇｅｎｅ法、ＴａｑＭａｎ法、インベーダー法や、遺伝子多型を有する遺伝子に特異的にハイブリダイズする核酸プローブを用いるＡＳＰ−ＰＣＲ法などを好適に用いることができる。【０１７８】
したがって、遺伝子多型分析用キットには、これらの遺伝子多系を検出する工程に用いるプライマーおよびプローブの少なくともいずれかが含まれる必要がある。遺伝子多型を検出するためのＰＣＲ法においては、もっとも３’側に遺伝子多型の核酸を配置するのが一般的であるが、Ａｌｌｅｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｒｉｍｅｒ（ＡＳＰ）−ＰＣＲ法のように、３’末端側から２番目に遺伝子多型を有するプライマーを配置する方法などのように、遺伝子多型をプライマーのどの領域に置くか、また、検出する遺伝子以外にどのような核酸配列を入れるかなどプライマーのデザインには、遺伝子多型を識別できる限りとくに制限はない。プローブのデザインにおいても同様に、遺伝子多型を識別できる限りその配列に制限なく、用いることができる。【０１７９】
（６）発症予測提示方法
上記の「（３）疾患危険度の判定装置、判定プログラム、及び判定方法」において説明したように、疾患危険度の判定式ｙはアナログ値であり、時間に関係する因子を含んでいるので、疾患の発症の将来予測に利用することができる。従って、時間に関係する環境因子を変化させて得られた疾患危険度を、患者にも容易に理解できるように提示することができれば、診療において有効である。以下に、その方法を説明する。以下においては、図８に示したフローチャートを用いて説明した、糖尿病に起因する４つの疾患（心筋梗塞、腎症、網膜症、動脈硬化性疾患）の危険度の判定処理と同様に、判定装置３１が行う処理として説明する。また、特に断らない限り、判定装置３１のＣＰＵ３２が行う処理として記載する。【０１８０】
図１１は、判定装置３１の発症予測提示機能を示すフローチャートである。【０１８１】
ステップＳ３１において、発症予測の対象者である被験者（患者とも記す）を指定するために操作部３６が操作されて入力される被験者ＩＤを、メモリ３３に一時記憶する。【０１８２】
ステップＳ３２において、ステップＳ３１でメモリ３３に一時記憶された被験者ＩＤに対応する情報を記録部３４からメモリ３３に読み出す。このとき読み出される情報は、被験者の遺伝子情報（遺伝子多型の有無）、環境因子（性別、年齢、BMI、罹病期間、収縮期血圧（SBP）、血中HDL値、血中HbA1c値、血中総コレステロール値、血中中性脂肪値（TG）、喫煙暦など）の検査値である。【０１８３】
ステップＳ３３において、疾患に応じた危険度判定式（回帰式）ｙを記録部３４からメモリ３３に読み出す。判定式ｙは、ステップＳ２４（図８）の説明において示したように、ｙ＝ΣａiＧi＋ΣｂjＥj＋ΣｄmnＥmＧn＋ｃ  で表され、各係数ａi、ｂj、ｄmn、ｃは、所定の母集団を用いて重回帰分析によって疾患毎に決定された値である。【０１８４】
ステップＳ３４において、ステップＳ３３で読み出した判定式ｙに、ステップＳ３２で読み出した被験者の情報（遺伝子多型セットの有無、環境因子の値）を適用して、ステップＳ２４と同様に危険度を計算する。このとき、被験者の現在の環境因子の値を用いて危険度を計算するだけではなく、時間に関係する環境因子（年齢、罹病期間など）に関しては、現在の値に所定時間を加算した値を用いて危険度を計算する。例えば、現在の年齢及び罹病期間のそれぞれに５を加算した値を用いて危険度を計算する。計算された危険度は、その被験者の、現在から５年後の疾患度の予測値であると考えることができる。尚、危険度の計算において、時間に関係しない環境因子については、現状の検査データを使用する。【０１８５】
ステップＳ３５において、上記した４つの疾患全てに関して、現在の危険度及び将来の疾患度の予測値を計算したか否かを判断し、計算していない疾患が残っていれば、ステップＳ３３に戻る。これによって、ステップＳ３３〜３４の処理を繰り返し、心筋梗塞、腎症、網膜症、および動脈硬化性疾患に関する、現状及び将来の疾患度が求められる。【０１８６】
４つの疾患に関して計算が終れば、ステップＳ３６において、計算結果を記録部３４に記録し、計算結果の提示方法のメニューを表示部３７に表示し、操作部３６からの選択を持ち受ける。【０１８７】
以下では、記録部３４に記録された計算結果を、操作部３６からの指示に応じて効果的に表示部３７に提示する処理に関して説明する。【０１８８】
ステップ３７において、「レーダーチャート表示」が選択されたか否かを判断し、レーダーチャート表示が選択されたと判断した場合、ステップＳ３８に移行し、ステップＳ３３〜Ｓ３４で求めた被験者に関する各疾患の現在及び将来の危険度を記録部３４から読み出し、これらを用いてレーダーチャートを作成し、表示部３７に表示する。図１２は、表示部３７に表示されるレーダーチャートの一例を示す図である。【０１８９】
図１２では、左右のレーダーチャートのそれぞれに、中央の原点から放射状に各疾患の疾患度を表す軸を描画し、各軸の付近に各疾患のグレード（疾患の程度）を示す表示を付している。左側のレーダーチャートには、被験者に関する、現在の各疾患の危険度（実線）が、同世代の糖尿病患者の平均値（破線）とともに表示されている。右側のレーダーチャートには、被験者の５年後の各疾患の危険度（一点鎖線）が、現在の各疾患の危険度（実線）とともに表示されている。ここで、各疾患の平均値は、危険度判定式ｙの決定に使用した糖尿病患者のデータ集合に関して、被験者と同年代の糖尿病患者の疾患度から、予め求めた平均値であり、例えば予め記録部３４に記録されている。【０１９０】
グレードの表示は疾患毎に異なり、また、疾患毎の危険度判定式ｙを導出するときに使用した目的変数によって異なる。図１２は、動脈硬化性疾患に関して目的変数としてＭａｘ−ＩＭＴを用いた場合であり、Ｍａｘ−ＩＭＴの値が０．８、１．４、２．８に対応する軸上の位置に、それぞれの数値（０．８、１．４、２．８）を表示している。腎症に関しては、目的変数として尿中のアルブミン排泄率（μg/mg・Cr）を用い、図９に示した基準で疾患度が１、２、３に対応する軸上の位置に、それぞれ「無」、「早期」、「顕性」と表示している。「無」、「早期」、「顕性」とは、それぞれ「腎症無し（正常）」、「早期の腎症」、「顕性の腎症」を意味し、実際の診療において使用される表現である。同様に、網膜症に関しては、図１０に示した基準に従って、疾患度が１、２、３、４に対応する軸上の位置に、実際の診療において使用されている表現である「無」、「単純性」、「増殖性前」、「増殖性」を表示している。一方、心筋梗塞に関しては、目的変数として心筋梗塞発症率を用い、図１３に示した年齢別の心筋梗塞発症率（疾患度）を用い、被験者の年齢に該当する心筋梗塞発症率の１／８倍、１倍、３倍、５倍の値に対応する軸上の位置に、それぞれ「健常者と同じ」、「同世代の糖尿病患者と同じ」、「心筋梗塞既往歴あり」、「初発・再発リスク」と表示している。また、これらの表示に対応する、軸の左側の位置には、被験者の年齢に該当する心筋梗塞発症率の値と、上記の倍率とを、並べて表示している。図１２では、被験者の年齢に該当する心筋梗塞発症率の値が０．８の場合であり、「同世代の糖尿病患者と同じ」に対応する位置に、倍率１倍を表す１と０．８とを並べて表示している。尚、１／８倍は０．１と表示している。このように表示したレーダーチャートは、医師、看護師にとってはもちろん、患者にとっても理解し易い表示となっている。【０１９１】
ステップ３９において、「発症予測グラフ表示」が選択されたか否かを判断し、発症予測グラフ表示が選択されたと判断した場合、ステップＳ４０に移行し、ステップＳ３８と同様に記録部３４から被験者に関する各疾患の危険度を読み出し、発症予測グラフを作成し、表示部３７に表示する。図１４は、表示部３７に表示される発症予測グラフの一例を示す図である。【０１９２】
図１４において、４つのグラフは、疾患毎に情報を提示したものであり、横軸は各疾患の疾患度、縦軸は疾患度に対応する発症頻度（該当するデータ数）である。曲線は、危険度判定式ｙの決定に使用した糖尿病患者のデータ集合における、被験者と同年代の患者の発症頻度を表すグラフであり、これに重ねて、被験者の現在の危険度及び５年後の疾患度の予測値と、同年代の各疾患の平均値とを描画している。各疾患に関する横軸には、上記したレーダーチャート（例えば図１２）と同様に、グレートを表す文字が付記されている。【０１９３】
ステップ４１において、「治療法提示」が選択されたか否かを判断し、治療法提示が選択されたと判断した場合、ステップＳ４２に移行する。ステップＳ４２において、ステップＳ３８と同様に記録部３４から被験者に関する各疾患の危険度を読み出し、バブルチャートを作成する。次にステップＳ４３において、各検査データに応じた治療法を記録部３４から読み出し、ステップＳ４２で作成したバブルチャートと合わせて、表示部３７に表示する。図１５は、表示部３７に表示されるバブルチャートの一例を示す図である。【０１９４】
図１５は、横方向に並んだ（ａ）〜（ｄ）の４つの部分から構成されている。（ｂ）の部分には、４つの疾患の危険度判定式ｙに含まれる環境因子のうち、治療によって変化し得る環境因子の名称を表示している。（ｃ）の部分には、検査で得られた被験者の各環境因子の検査値を、各疾患に関する公知のガイドラインを用いて分類し、分類に対応する大きさの円を描画している（第１のバブルチャート）。また、（ａ）の部分には、横方向に４つの疾患を配置し、縦方向に各疾患における環境因子の寄与に応じた大きさの円を描画している（第２のバブルチャート）。また、（ｄ）の部分には、各環境因子の検査値を健常人の値に近づけるための対処法（治療法を含む）をリスト表示している。尚、（ｂ）の部分に示した環境因子のうち、「ＨｂＡ１ｃ（罹病期間）」との表示は、右側の第１のバブルチャートで描画する円の大きさを決定するのに、ＨｂＡ１ｃの検査値を用い、左側の第２のバブルチャートで描画する円の大きさを決定するのに、罹病期間を使用することを表している。【０１９５】
ここで、（ｃ）に示した第１のバブルチャートにおいて描画する円の大きさ（例えば、直径）は、例えば、「糖尿病治療ガイドライン」（日本糖尿病学会編）に開示されている分類に対応させて決定することができる。即ち、各検査値の範囲と、その範囲に対応する疾患の程度を表す大きさの円を指定するパラメータとを、相互に対応させたテーブルとして、予め記録部３４に記録しておけば、被験者の各環境因子の検査値が、記録部３４のテーブル中のどの検査値範囲に該当するかを決定すれば、対応するパラメータが決定され、描画する円の大きさが決定される。【０１９６】
次に、（ｄ）に示した治療法ランキングに関して説明する。上記したように各検査値に応じて疾患の程度が分類されており、各検査値を改善するための対処法が、通常複数知られている。従って、各検査値の範囲と、その範囲に対応する対処法を示すテキストデータとを、相互に対応させて、且つ対処法にランク情報を付して、テーブルとして予め記録部３４に記録しておけば、患者の各環境因子の検査値が、記録部３４のテーブル中のどの検査値範囲に該当するかを決定すれば、対応する対処法（ランク情報を含む）を決定し、対応するテキストデータを提示することができる。【０１９７】
次に、（ａ）に示した第２のバブルチャートに関して説明する。各疾患の危険度判定式ｙが、（ｃ）の部分に表示された環境因子を説明変数とする場合にのみ、円を描画する。例えば、動脈硬化性疾患に関してＭａｘ−ＩＭＴを目的変数とした場合、判定式ｙは、次式で表すことができる。
ｙ＝Sex×（a1×CSNP3＋a2×CSNP14＋a3×CSNP26）＋Age×（b1×CSNP90＋b2）
＋HbA1c×c＋Dur×（d1×CSNP6＋d2×CSNP10＋d3）＋Tch×（e1×CSNP16＋e2）
＋HDLC×f＋g
ここで、Sex、Age、HbA1c、Dur、Tch、及びHDLCはそれぞれ、性別、年齢（年）、血中HbA1c値（％）、罹病期間（年）、血中総コレステロール値（mg/dl）、及び血中HDL値（mg/dl）である。性別に関しては、男性の場合Sex＝１、女性の場合Sex＝２とする。CSNP3、CSNP6、CSNP10、CSNP14、CSNP16、CSNP26、CSNP90は、遺伝子多型セットの有無に応じて１又は０を取る変数であり、図５−Ａ及び図５−Ｂに示したテーブルの表記を用いて次のように定義される。例えば、被験者がABCA1_3 及び IL-10(C-819T)_3を持つ場合には、CSNP3＝１とし、それ以外の場合には、CSNP3＝０である。
CSNP3：SNP-No.1_3及びSNP-No.89_3（即ち、ABCA1_3 及び IL-10(C-819T)_3）
CSNP6：SNP-No.1_3及びSNP-No.121_23（即ち、ABCA1_3 及び GLUT(XbaI)_23）
CSNP10：SNP-No.3_1及びSNP-No.69_1（即ち、ACE_1 及び CD18(C1323T)_1）
CSNP14：SNP-No.4_23及びSNP-No.86_12（即ち、a-estrogen_23 及び IL-18(C-607A)_12）
CSNP16：SNP-No.5_3及びSNP-No.32_3（即ち、Enos786_3 及び MTHFR(C677T)_3）
CSNP26：SNP-No.17_12及びSNP-No.28_1（即ち、fractalkine_receptor_12 及び angiotensinogen_1）
CSNP90：SNP-No.86_12及びSNP-No.125_1（即ち、IL-18(C-607A)_12 及び RANTES (-28CG)_1）
また、描画する円の大きさは、各環境因子と遺伝子多型セットを含む係数の積の値の大きさに応じて決定する。即ち、この積の値が、第1四分位以下か、第1四分位より大きく第3四分位以下か、第3四分位より大きいかによって、円の大きさを決定する。ここで、第1四分位と第3四分位は、判定式ｙの決定に使用した糖尿病患者のデータ集合における、各環境因子と遺伝子多型セットを含む係数の積の分布から算出したものである。例えば、総コレステロールに関して描画する円の大きさを決定するときに使用する第1四分位と第3四分位は、データ集合全体の総コレステロールと遺伝子多型セットを含む係数の積から算出される。【０１９８】
例えば、動脈硬化性疾患の場合、例えば、交互作用項が存在する総コレステロールについては以下のようになる。判定式ｙのうち総コレステロールと遺伝子多型セットを含む係数の積を計算し、この積の値に関して、０＜積の値≦第1四分位が成り立てば第１の円を、第1四分位＜積の値≦第3四分位が成り立てば第２の円を、第3四分位＜積の値が成り立てば第３の円を描画すると決定する。ここで、３つの円は、第１、第２、第３の円の順に大きくなる。交互作用項が存在する各環境因子について、同様に計算し、描画する円の大きさを決定する。【０１９９】
腎症、網膜症、心筋梗塞に関しても、同様にして、円の大きさを決定することができる。各疾患に関して、円の大きさを決定するときの判断基準の一例を図１６に示す。
各判断基準の先頭の数字１〜３は、描画する円の大きさに対応しており、１、２、３の順に描画される円が大きくなる。【０２００】
以上によって、（ａ）の第１バブルチャート及び（ｃ）の第２バブルチャートにおける各円の大きさ、（ｄ）に提示するランキング付けした対処法が決定されるので、ステップＳ４３において、決定された条件に従って、図１５に示したような画像データを作成し、表示部３７にを表示する。【０２０１】
最後にステップＳ４４において、終了の指示があったか否かを判断し、終了の指示があるまでステップＳ３７〜Ｓ４３を繰り返す。これによって、被験者の各疾患に対する現在の危険度に加えて、将来の疾患度の予測値を、レーダーチャート及び発症予測グラフとして、患者に分かりやすく提示することができる。また、検査結果に対応する対処法をランク付けして提示し、検査結果の変化による各疾患の危険度への影響をバブルチャートで提示することができるので、医師がこれら提示された情報を参考にして、その患者にあったより望ましい治療方法を決定することができる。【０２０２】
以上においては、判定装置３１が行う処理として説明し、処理結果が表示部３７に表示される場合を説明したが、これに限定されない。判定装置３１が処理した結果を表示部３７に表示する代わりに、図１２、図１４、図１５に示したようなレーダーチャート、発症予測グラフ、バブルチャートを紙に印刷し、若しくは電子データとして記録媒体に記録して、病院１に送付してもよい。【０２０３】
また、判定装置３１から、処理結果を通信回線４を介して病院１のコンピュータ１２に伝送してもよい（図７参照）。例えば、患者が再度病院１を受診したときに、医師がコンピュータ１２を操作して判定装置３１にアクセスし、患者のＩＤを指定して、対応する処理結果、即ち、予め作成されたレーダーチャート、発症予測グラフ、バブルチャートを要求することができる。コンピュータ１２が、受信した処理結果をグラフィカルな表示装置に表示することによって、患者に提示することができる。また、病院１のコンピュータ１２からのアクセスに応じて、判定装置３１がリアルタイムに処理を行い、レーダーチャート、発症予測グラフ、バブルチャートを生成し、その結果を通信回線４を介してコンピュータ１２に伝送してもよい。【０２０４】
また、以上では危険度の判定式が、患者のデータ集合を用いて、重回帰分析によって決定された回帰式である場合を説明したが、これに限定されず、危険度の判定式が、遺伝子因子（遺伝子多型セット）と環境因子とを含んだ式であり、少なくとも一部の環境因子が時間に関係する環境因子（年齢、罹病期間など）であればよい。【０２０５】
また、ステップＳ３４において将来の疾患度の予測値を求めるのは、５年後に限定されない。また、複数年後の予測値を計算して、レーダーチャート、発症予測グラフを生成してもよい。【０２０６】
また、以上では、図１２に示したように２つのレーダーチャートを並べて提示する場合を説明したが、これに限定されず、何れか一方のレーダーチャートだけを提示してもよい。【０２０７】
また、以上では、図１４に示したように４つの発症予測グラフを並べて提示する場合を説明したが、これに限定されず、１つの発症予測グラフを提示してもよい。さらに、被験者の現在の危険度、５年後の疾患度の予測値、及び同年代の各疾患の平均値の全てを描画せずに、一部のみを提示してもよい。例えば、被験者の現在の危険度および同年代の各疾患の平均値のみを描画してもよく、被験者の現在の危険度および５年後の疾患度の予測値のみを描画してもよい。【０２０８】
また、図１５に示した環境因子は一例であり、その他の環境因子を含んでバブルチャートを生成してもよい。【０２０９】
また、図１５では、円の大きさが異なるバブルチャートを表示する場合を説明したが、これに限定されず、各検査値が変化した場合の危険度判定式ｙへの影響の大きさを視覚的に表わすバブルチャートであればよい。例えば、図１６の分類された０〜３の値に応じて、異なる色の円を描画してもよく、さらには、０〜３に応じて大きくなり且つ異なる色の円を描画してもよい。また、円に限らず、三角、四角などの多角形やそれ以外の図形を描画してもよい。【０２１０】
また、上記では、複数の疾患を横方向に配列させたバブルチャートに関して説明したが、これに限定されず、１つの疾患に関するバブルチャートであってもよい。【０２１１】
また、上記では、バブルチャートとして描画する図形の大きさで、疾患の危険度に対する環境因子の影響の程度を表現する場合を説明したが、これに限定されない。即ち、バブルチャートによる提示の根源には、従来では所定の環境因子の検査結果に基づき治療法を選択していたのに対して、本発明では、環境因子の検査結果に加えて、遺伝子因子を考慮した疾患危険度判定式の中の、その環境因子と遺伝子因子とが関連する項（例えば、環境因子と遺伝子多型セットとの交互作用項）の値が所定の値を超えていた場合に、治療などの対処の必要性を提示することにある。これによって、環境因子の検査結果が治療を必要としない範囲内にあり、従来では治療が行われない場合であっても、本発明によれば、治療の必要性を提示することができる。従って、患者に対して、適切な治療を受けることができる、オーダーメイドの環境を提供することができる。【０２１２】
（７）疾患への対処の必要性の判定方法
上記の「（３）疾患危険度の判定装置、判定プログラム、及び判定方法」において、疾患危険度の判定式ｙを重回帰分析によって決定する場合について説明した。その場合、判定式は  ｙ＝ΣａiＧi＋ΣｂjＥj＋ΣｄmnＥmＧn＋ｃ  と表現できる。さらに、上記の「（６）発症予測提示方法」では、環境因子と遺伝子多型セットとが関連する項、特に、時間的に変化し得る環境因子と遺伝子多型セットの有無を表す変数との交互作用項に着目することによって、早期に疾患の発症を予測し、治療などの対処の必要性を提示できることを説明した。以下では、この考えをさらに拡張した、疾患への対処の必要性の判定方法について説明する。【０２１３】
疾患危険度の判定式は、重回帰分析以外の方法で求めることも可能である。従って、ここでは、判定式がより一般的な関数で表現される場合を想定する。ただし、判定式は、少なくとも環境因子の関数と遺伝子多型セットとの積を含むこととする。【０２１４】
まず、疾患危険度の判定式Ｒが式１のように、環境因子Ｅiを変数ｘとする任意の関数ｆ(ｘ)と遺伝子多型セットの有無を表す変数Ｇj（以下、単に遺伝子多型セットＧjとも記す）との積を含むとする。【０２１５】
Ｒ＝Σ｛ｆi(Ｅi)×Ｇj｝＋α  ・・・（式１）
ここで、Σは各ｉ、ｊに関する加算、即ち、それぞれの環境因子及び遺伝子多型セットに関する加算を表す。αは遺伝多型セットＧjを全く含まず、環境因子Ｅi及び定数のみからなる関数である。【０２１６】
ここで、遺伝子多型セットは、例えば上記の「（１）疾患危険度判定用遺伝子多型の決定方法」によって、疾患に応じて決定された遺伝子多型セット（例えば、図１〜図４、図１７〜２０）である。【０２１７】
上記で示した判定式
ｙ＝Sex×（a1×CSNP3＋a2×CSNP14＋a3×CSNP26）＋Age×（b1×CSNP90＋b2）
＋HbA1c×c＋Dur×（d1×CSNP6＋d2×CSNP10＋d3）＋Tch×（e1×CSNP16＋e2）
＋HDLC×f＋g
であれば、関数ｆ(ｘ)は、遺伝多型セットCSNP3に関してはｆ(ｘ)＝a1×ｘ（ここでｘはSex）であり、遺伝多型セットCSNP90に関してはｆ(ｘ)＝b1×ｘ（ここでｘはAge）であり、遺伝多型セットCSNP6に関してはｆ(ｘ)＝d1×ｘ（ここでｘはDur）である。【０２１８】
各関数ｆ(ｘ)は、上記の一次式以外に、高次の多項式、三角関数、指数関数など種々の関数であり得る。【０２１９】
ある疾患の判定式が１つであっても、被験者が持っている遺伝子多型セットＧjは一般に異なるので、それぞれの被験者に対する具体的な判定式も異なることになる。また、環境因子には、患者毎に変化しない因子（例えば性別）と、変化し得る因子（例えば血中HDL値、血中HbA1c値などの測定値）とがある。【０２２０】
図２１の（ａ）、（ｂ）は、ある疾患に関する異なる２人の被験者（Ａ、Ｂとする）の判定式Ｒを示すグラフである。縦軸は疾患危険度Ｒであり、横軸ｘは、環境因子Ｅiのうち変化し得る環境因子を表している。実際には判定式Ｒには複数の変化し得る環境因子が含まれているので、判定式Ｒは多次元曲面であるが、便宜上図２１では複数の環境因子を代表的に一つの変数ｘで示している。ｘaは環境因子ｘの現在の値であり、ｘbはｘaから所定の値Δだけ変化した環境因子ｘの値であり、それぞれに対応する判定式Ｒの値をＲa、Ｒbで表している。したがって、Δは一つの値（スカラー）ではなく、個々の環境因子Ｅiに関する変化値Δiの集合を表す、ベクトル量である。ｒは疾患の程度に応じて対処の要否を判断するための基準値であり、ここでは、Ｒ＞ｒとなると何らかの治療が必要と判断されるとする。【０２２１】
Ａ、Ｂ２人の被験者に関する判定式のグラフが、図２１の（ａ）、（ｂ）のように異なるのは、２人が持つ遺伝子多型セットＧjが異なるからである。図２１の（ａ）、（ｂ）を比較すると、被験者Ａ（図２１の（ａ））では、現在の危険度Ｒは治療が必要と判断される基準値ｒよりも十分に小さく（Ｒa＜ｒ）、環境因子ｘの値がｘbまで変化したとしても、危険度Ｒは基準値ｒよりも十分に小さい（Ｒb＜ｒ）。一方、被験者Ｂ（図２１の（ｂ））では、現在の危険度Ｒは基準値ｒよりも十分に小さい（Ｒc＜ｒ）が、環境因子ｘの値がｘbまで変化すれば、危険度Ｒが基準値ｒを越え（Ｒd＞ｒ）て、治療が必要と判断される状態になると予想される。このように、現在の環境因子の値が同じであっても、被験者によって現在及び将来の危険度が異なる。従って、この判定式を用いて、個人に応じた疾患への対処の必要性を判断することができる。【０２２２】
例えば、図２１の（ａ）、（ｂ）が、Δとして容易に変化し得る範囲の値を用いて評価した結果であれば、被験者Ａに関しては、現在及び将来において正常であり、現時点では対処は不要と判断できる。一方、被験者Ｂに関しては、現在正常ではあるが、容易に治療が必要な状態になり得るので、より慎重に観察する必要があり、場合によると早期に治療する必要性があると判断できる。【０２２３】
図２２は、式１の判定式を用いた疾患への対処の必要性の判定方法に関するフローチャートである。以下、図２２に従って具体的に説明する。ここでは、上記した疾患危険度の判定方法、発症予測提示方法と同様に、判定装置３１（図７参照）が行う処理として記載する。即ち、判定装置３１のＣＰＵが、メモリ３３をワーク領域として使用して各処理を実行し、処理の途中結果、最終結果を、必要に応じて記録部３４の所定領域に記録する。また、式１で表される判定式及び基準値ｒが疾患毎に記録部３４に記録されており、被験者の情報（環境因子の検査値、遺伝子多型セットの有無）は被験者ＩＤに対応させて記録部３４に記録されているとする。【０２２４】
ステップＳ５１において、被験者を指定するために操作部３６が操作されて入力される被験者ＩＤを、メモリ３３に一時記憶する。【０２２５】
ステップＳ５２において、ステップＳ５１でメモリ３３に一時記憶された被験者ＩＤに対応する情報を記録部３４からメモリ３３に読み出す。このとき読み出される情報は、被験者の遺伝子情報（遺伝子多型セットの有無）、環境因子（性別、年齢、BMI、罹病期間、収縮期血圧（SBP）、血中HDL値、血中HbA1c値、血中総コレステロール値、血中中性脂肪値（TG）、喫煙暦など）の検査値である。【０２２６】
ステップＳ５３において、疾患の指定を受け付けて、ステップＳ５４において、ステップＳ５３で指定された疾患に対応する疾患危険度の判定式Ｒ及び基準値ｒを、記録部３４からメモリ３３に読み出す。【０２２７】
ステップＳ５５において、ステップＳ５４で読み出した判定式Ｒに、ステップＳ５２で読み出した被験者の情報のうち遺伝子多型セットの有無を適用し、ステップＳ５１で指定された被験者に対する判定式Ｒを決定し、この判定式Ｒの変化の程度と基準値ｒとの関係から、対処の必要性を判断する。被験者が特定の遺伝子多型セットＧkを持っていれば、式１はＲ＝Σｆk(Ｅk)＋α  となる（ここで、Σはｋについての加算を表す）。【０２２８】
対処の必要性の判断には種々の方法を用いることができる。例えば、まず、現在の環境因子の値を判定式Ｒに代入して、現在の危険度Ｒ（図２１のＲa、Ｒc）を求め、これを基準値ｒと比較する。次に、環境因子を所定値だけ変化させて危険度Ｒ（図２１のＲb、Ｒd）を求め、これを基準値ｒと比較する。最終的に、これら比較の結果に基づいて、対処の要否を決定することができる。また、別の方法では、現状の環境因子の値（図２１のｘa）と、危険度Ｒが基準値ｒに等しくなるときの環境因子の値（図２１のｘc）を求め、その差（Δ'＝ｘc−ｘa）の大きさに応じて、対処の要否を決定してもよい。具体的には、危険度Ｒが基準値ｒに等しくなるときの各環境因子の値は  Σｆk(Ｅk)＋α＝ｒ  で指定され、これは局面を表すので、この局面との最短距離を求める。また、現時点（環境因子がｘaの時点）での判定式Ｒの傾き（全微分を求め）、これと基準値ｒとを用いて対処の要否を決定してもよい。【０２２９】
ステップＳ５６において、終了の指示の有無を判断し、終了しない場合、別の被験者に関して判定を行うためにステップＳ５３に戻り、ステップＳ５３〜Ｓ５５を繰り返す。【０２３０】
以上のように、環境因子と遺伝子多型セットとを含む疾患危険度の判定式Ｒにおいて、遺伝子多型セットの有無によって個人毎の判定式を決定し、個人毎の判定式の変化の程度と基準値ｒとを考慮して、どのように対処すべきかを決定することができる。本実施の形態に係る疾患への対処の必要性の判定方法によれば、遺伝子多型セットの有無を考慮しない従来の判断方法ではできなかった、個人に応じた対処の必要性を判断することができ、オーダーメイドの医療環境を提供することができる。特に、環境因子の関数と遺伝子多型セットの有無を表す変数との積を含む判定式Ｒを用いることによって、精度良く疾患への対処の必要性を判断することができる。
【図１−Ａ】
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【図１−Ｂ】
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【図２−Ａ】
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【図２−Ｂ】
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【図３−Ａ】
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【図３−Ｂ】
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【図４−Ａ】
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【図４−Ｂ】
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【図４−Ｃ】
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【図５−Ａ】
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【図５−Ｂ】
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【図５−Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図１２】
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【図１５】
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