(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流路径が５０〜１，０００μｍである微小流路内において隣接して層流場を形成し流れる複数の流体間に化学反応を起こさせる方法であって、
少なくとも２種が非相溶性であるｎ種（ｎは３以上の整数である。）の流体１、流体２、・・・、流体ｎに少なくとも２つの層流を形成させる工程と、
少なくとも１種の前記流体の流路長手方向の流速を脈動させる脈動工程と、
前記複数の流体と相溶せずに接触して脈動を形成させた少なくとも１種の層流の流体を存在させる工程と、を有し、
前記脈動工程がシリンジポンプにより供給する流体の流量を脈動させる工程であり、
前記脈動が、流量が時間的に周期的にかつ連続的に変化するものであり、
前記脈動工程が、流路断面において微小流路の壁面に沿って隣接する複数の流体がこれらと非相溶性の他の１つ以上の流体を取り囲む連続した環を形成するｍ種（ｍは２以上の整数である。）の流体の脈動に２π／ｍの位相差を形成させる工程である、ことを特徴とする
マイクロリアクターを用いた化学反応方法。
【請求項２】
前記脈動の周波数が、１Ｈｚ以上１ｋＨｚ未満である、請求項１に記載のマイクロリアクターを用いた化学反応方法。
【請求項３】
前記脈動工程は、シリンジポンプのシリンダ内で往復動するプランジャを駆動させる電磁ソレノイドの励磁デューティ比を制御することにより流体を微小流路内に導入する
請求項１又は２に記載のマイクロリアクターを用いた化学反応方法。
【請求項４】
少なくとも２種が非相溶性であるｎ種（ｎは３以上の整数である。）の流体１、流体２、・・・流体ｎがｎ個の層流を形成する、流路径が５０〜１，０００μｍである微小流路と、
流体を供給するシリンジポンプのシリンダ内で往復動するプランジャを駆動させる電磁ソレノイドの励磁デューティ比を制御することにより時間的に周期的にかつ連続的に変化流体を前記微小流路内に導入するシリンジポンプとを有し、
前記シリンジポンプが、流路断面において微小流路の壁面に沿って隣接する複数の流体が他の１つ以上の流体を取り囲む連続した環を形成するｍ種（ｍは２以上の整数である。）の流体の脈動に２π／ｍの位相差を形成する、
請求項１〜３いずれか１つに記載の化学反応方法に使用するためのマイクロリアクター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクターを用いた反応方法及びマイクロリアクターに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、化学工業、或いは医薬品、試薬等の製造に係る医薬品工業では、マイクロミキサー又はマイクロリアクターと呼ばれる微小容器を用いた新しい製造プロセスの開発が進められている。マイクロミキサー又はマイクロリアクターには、複数本のマイクロチャンネル（流体導入路）と繋がる微小流路が設けられており、マイクロチャンネルを通して複数の流体（例えば反応原料を溶解した溶液）を微小流路に合流することで、複数の流体を微小流路内で混合し、又は混合と共に化学反応を生じさせる。マイクロミキサーとマイクロリアクターとは基本的な構造は共通とされているが、特に、複数の流体を混合するものをマイクロミキサーといい、複数の溶液を混合する際に化学反応を伴うものをマイクロリアクターという場合がある。
【０００３】
マイクロリアクターは、従来のシステムに比べ、機器や手法が微細化されているので複数の流体を微小流路内で効率よく化学反応させるために、試料の単位体積あたりの反応表面積を増大させる手段の開発・研究がなされている。試料の単位体積あたりの反応表面積を増大させることで、反応時間を大幅に削減することができる。反応や分析に必要な試料や試薬の量を少なくすることができる。
【０００４】
特許文献１に見られるように、異なる複数の流体を微小流路内で効率よく化学反応させる手段として、微小流路内に直角に折れ曲がった屈曲部分を設ける手段が開示されている。基質や試薬などの複数の流体は、複数の流体導入路（供給部）から流路にそれぞれ流入され、合流されて微小流路の直角屈曲部分を流通し、分析や反応などの予め定める処理を施される。流路の直角屈曲部分を合流させた複数の被処理流体が流通するとき、合流された複数の被処理流体に乱流を発生させることができる。このように合流した被処理流体内に乱流を発生させることによって、複数の被処理流体を混合することができる。これによって、従来のように拡散のみによって混合させる場合に比べて短い流路であっても、複数の被処理流体を充分に混合させることができる。
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−３１７４３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、微小流路内の屈曲部につまりが発生するという問題があった。流体の流れ方向の流速分布が、微小流路の屈曲部分において急激に変動するからである。また、特許文献１に記載の方法は、屈曲部分を設けることにより微小流路の表面積が広くなり、マイクロリアクター全体として圧力損失が増大するという問題があった。
【０００７】
本発明は、上記の問題に鑑みてなされたものである。すなわち、従来の微小流路長よりも流路を延長することなく良好な混合が得られ、微小流路内でつまりが発生せず、また、圧力損失の少ないマイクロリアクターを用いた反応方法及びマイクロリアクターを提供することを目的とし、該目的を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の上記課題は、以下の＜１＞又は＜６＞に記載の手段により解決された。好ましい実施態様である＜２＞〜＜５＞及び＜７＞〜＜１０＞と共に以下に記載する。
＜１＞  微小流路内において、少なくとも２種が非相溶性であるｎ種（ｎは３以上の整数である。）の流体１、流体２、・・・、流体ｎに少なくとも２つの層流を形成させる工程と、少なくとも１種の前記流体を脈動させる脈動工程とを有することを特徴とするマイクロリアクターを用いた反応方法、
＜２＞  前記脈動工程が、シリンジポンプによって供給する流体の流量を脈動させる工程である、＜１＞に記載のマイクロリアクターを用いた反応方法、
＜３＞  前記脈動工程が、振動装置によって弾性チューブを脈動させる工程である、請求項１に記載のマイクロリアクターを用いた反応方法、
＜４＞  前記脈動工程が、微小流路壁と流体との界面張力差に基づき脈動させる工程である、＜１＞に記載のマイクロリアクターを用いた反応方法、
＜５＞  前記脈動工程が、環を形成するｍ種（ｍは２以上の整数である。）の流体の脈動に２π／ｍの位相差を形成させる工程である、＜１＞〜＜３＞いずれか１つに記載のマイクロリアクターを用いた反応方法、
＜６＞  少なくとも２種が非相溶性であるｎ種（ｎは３以上の整数である。）の流体１、流体２、・・・流体ｎが少なくとも２つの層流を形成する微小流路と、少なくとも１種の前記流体に脈動を形成する脈動手段とを有することを特徴とするマイクロリアクター。
＜７＞  前記脈動手段が、供給する流体の流量を脈動可能なシリンジポンプである、＜６＞に記載のマイクロリアクター、
＜８＞  前記脈動手段が、脈状の振動を弾性チューブに加える装置である、＜６＞に記載のマイクロリアクター、
＜９＞  前記脈動手段が、微小流路壁と流体との界面張力差に基づく、＜６＞に記載のマイクロリアクター、
＜１０＞  前記脈動を形成する手段が、環を形成するｍ種（ｍは２以上の整数である。）の流体の脈動に２π／ｍの位相差を形成する手段である、＜６＞〜＜８＞いずれか１つに記載のマイクロリアクター。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来の微小流路長よりも流路を延長することなく良好な混合が得られ、微小流路内でつまりが発生せず、圧力損失の少ないマイクロリアクターを用いた反応方法及びマイクロリアクターを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のマイクロリアクターを用いた反応方法（以下、単に「反応方法」ともいう。）は、微小流路内において、少なくとも２種が非相溶性であるｎ種（ｎは３以上の整数である。）の流体１、流体２、・・・、流体ｎに少なくとも２つの層流を形成させる工程と、少なくとも１種の前記流体を脈動させる脈動工程とを有することを特徴とする。
以下、本発明の反応方法について詳細に説明する。
【００１１】
＜微小流路＞
本発明において、微小流路とは、流路径が５，０００μｍ以下の流路をいう。なお、流路径とは、流路の断面積から求めた円相当径（直径）である。
本発明においては、微小流路として、数〜５，０００μｍの幅の流路を有するマイクロリアクターが好ましく用いられる。該マイクロリアクターの流路の幅は、好ましくは５０〜１，０００μｍであり、更に好ましくは５０〜５００μｍである。本発明において用いられるマイクロリアクターは、マイクロスケールの１以上の微小流路を有する反応装置である。マイクロリアクターの流路は、レイノルズ数が２，３００以下となるように設計することが好ましい。この場合に、微小流路を有するマイクロリアクターは、通常の反応装置のような乱流支配ではなく層流支配の装置となる。
ここで、レイノルズ数（Ｒｅ）は、下記式で表されるものであり、２，３００以下のとき層流支配となる。
Ｒｅ＝ｕＬ／ν
（ｕ：流速、Ｌ：代表長さ、ν：動粘性係数）
【００１２】
なお、微小流路の断面形状は特に限定されず、円形、楕円形、矩形、だるま形状等、目的に応じて適宜選択することができる。これらの中でも、微小流路の断面形状は円形又は矩形であることが好ましく、矩形であることがより好ましい。マイクロリアクターの製造上の観点から、矩形又は正方形であることが好ましい。
【００１３】
＜層流を形成させる工程＞
本発明の反応方法は、微小流路内において、少なくとも２種が非相溶性であるｎ種（ｎは３以上の整数である。）の流体１、流体２、・・・、流体ｎに少なくとも２つの層流を形成させる工程を含む。
【００１４】
微小流路内において、少なくとも２種が非相溶性であるｎ種の流体は、少なくとも２つの層流を形成し、好ましくはｎの層流を形成する。ここで、ｎは、３以上の整数であるが、３〜１０であることが好ましく、３〜８であることがより好ましい。
またｎ種の流体は、ｎ種の液体であることが好ましい。
【００１５】
少なくとも２種の流体が、好ましくは２種の液体が、非相溶性であるとは、少なくともこれらの２種の液体が、マイクロリアクターの使用温度において、好ましくは２５℃において、互いに混じり合わないこと（非混和性）をいう。具体的には、被検対象の２種の液体を２５℃において試験管中で混合して、相互に相分離するような液体の組合せを非相溶性の液体として採用することができる。このような非相溶性の液体の組合せには、水とホワイトガソリン、水とベンゼン、水とトルエン、の組合せの他に、１，２−ジクロルベンゼンとシリコーンオイルとの組合せが例示できる。
非混和性になるためには、水と油のような関係になることが好ましい。水に代表される親水性の流体として、エタノール、酢酸、エチレングリコールが例示できる。油に代表される疎水性の流体としては、ホワイトガソリン、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、アニリン、硝酸メチル、二硫化炭素が例示できる。具体的な２種の流体が非混和性であるか否かは上述の相分離するか否かの試験に従う。
このような非相溶性である２種の液体になるためには、溶解度パラメーターに差のあることが重要である。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
ｎが３の場合には、流体１と流体３の少なくとも２種が非相溶性であり、流体１と流体２とは相溶性であり、また反応性である反応方法が好ましい。このように、流体１〜流体ｎのうち、少なくとも２種の流体は相溶性であり、反応性であることが好ましい。
相溶性の２種の流体は相互に接触した層流を形成することが好ましく、これらと非相溶性の流体は反応性の少なくとも２種の流体と接触した層流を形成することが好ましい。
【００１８】
また、微小流路内を流れるｎ種の流体が、本発明の所期の効果を奏するためには、相互にその密度が近い値を有することが好ましい。使用する液体の密度差が大きい場合には、軽い液体を上側になるように流し、重い液体を下側になるように流すことが好ましい。
【００１９】
＜脈動工程＞
また、本発明の反応方法は、ｎ種の流体の少なくとも１種の流体の流路長手方向の流速を脈動させる脈動工程を含む。ここで、脈動とは、流量が時間的に変化する流体の流れであり、周期的に変化することが好ましく、周期的にかつ連続的に変化することがより好ましく、正弦波状に変化することが特に好ましい。また前記流体の脈動は、気体の脈動よりも、液体の脈動であることが好ましい。
脈動の周波数は、超低周波数であることが好ましく、１Ｈｚ以上、１ｋＨｚ未満であることが好ましい。
【００２０】
微小流路内において隣接して層流場を形成し流れる複数の流体間の化学反応は、層流の界面領域において、分子拡散を通じて進行する。微小流路内でこれらの複数の流体と相溶せずに接触して脈動を形成させた少なくとも１種の層流の流体を存在させることにより、該脈動流体は、反応性の流体同士の接触表面積を拡大し、微小流路を長くすることなく効率的に反応性流体間の化学反応を促進することができる。
【００２１】
また、脈動を形成させた少なくとも１種の流体は、微小流路内の反応性流体との接触界面を有するほか、微小流路壁との接触界面を有する。このため、反応性流体は、微小流路壁と接する面積が狭くなり、微小流路壁との接触に基づく圧力損失が少なくなり、マイクロリアクター全体として圧力損失が少なくなる。また、微小流路壁と接触することに起因するつまりの問題も低減ないし解消することができる。
【００２２】
脈動工程には、微小流路の流体導入口に、（１）シリンジポンプによって供給する流体の流量を脈動させる工程、（２）振動装置によって弾性チューブを脈動させる工程、又は、（３）流体微小流路壁と流体との界面張力差に基づき脈動させる工程、の少なくとも１つを用いることが好ましい。以下、それぞれについて説明する。
【００２３】
本発明の反応方法に含まれる脈動工程は、（１）シリンジポンプによって供給する流体の流量を脈動させる工程が例示できる。また、微小流路の流体導入口に、必要に応じて非弾性チューブを介して接続されたシリンジポンプによって供給する流体の流量を脈動させる工程であることが好ましい。
上記の工程において、脈動の周波数は、超低周波数であることが好ましく、１Ｈｚ以上、１ｋＨｚ未満であることが好ましい。
【００２４】
流体の流量を脈動させる工程には、微小流路と結合するシリンダと、該シリンダ内で往復動し、その往復動により流体の流量を脈動させて、流体を前記シリンダ下流に圧送するプランジャと、該プランジャを往復駆動させる電磁ソレノイドと、該電磁ソレノイドを励磁制御する制御手段とを有するシリンジポンプとを使用することができる。該電磁ソレノイドの励磁制御を通して該プランジャを該シリンダ内で往復運動させ、これにより流体の流量を脈動させた状態で圧送することができる。該シリンジポンプは、微小流路と直接結合していてもよく、微小流路の流体導入口に、必要に応じて非弾性チューブを介して接続されていてもよい。
【００２５】
前記制御手段は、前記電磁ソレノイドのデューティ比（τ／Ｔ）を制御することによって励磁制御することができる。電磁ソレノイドの励磁のデューティ比制御を通して、周期的にかつ連続的に変化する流体の流れを微小流路内に導入することができる。また、前記電磁ソレノイドのデューティ比（τ／Ｔ）を変えるのにＰＷＭ（Ｐｕｌｓｅ  Ｗｉｄｔｈ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を利用して擬似的に任意の脈動波形を作ることもできる。
なお、電磁ソレノイドのデューティ比を制御する手段は、特開２００１−９０１５１号公報に記載の手段を参照できる。
【００２６】
また、本発明の反応方法に含まれる脈動工程は、（２）振動装置によって弾性チューブを脈動させ、この振動を微小流路内の流体に伝達する工程も又例示できる。
また、微小流路の流体導入口と定速送液装置とを接続する弾性チューブを周期的に圧縮する装置によって流体を脈動させる工程とすることもできる。弾性チューブの材料としては各種の合成ゴムが例示でき、シリコーンゴムが好ましい。
これらの工程において、脈動させる周波数は、超低周波数であることが好ましく、１Ｈｚ以上、１ｋＨｚ未満であることが好ましい。
【００２７】
弾性チューブを脈動させるための具体的工程は、該弾性チューブの長手方向に所定間隔を置いて支持する一対の支持部材と、該一対の支持部材の間に設けられ、該弾性チューブ管を中空に支持する片持ち構造の振動梁と、該振動梁の先端部に搭載されると共にモータ軸に偏芯錘が取り付けられた振動装置とを有するものとすることができる。該振動装置で該偏芯錘を回転して該小型モータを該振動梁と一体的に振動させることにより該振動梁に支持された該弾性チューブに機械的な振動を与える。該弾性チューブを脈動させることにより、該弾性チューブ内を流れる流体を脈動させた状態で送流することができる。
【００２８】
前記振動装置は、マイクロ流路を流れる流体に所定の低周波振動を発生させることが可能な低周波振動を発生させることができる振動装置であれば特に制限はなく、例えば、一定周波数でＯＮ−ＯＦＦ操作ができる電磁振動機のようなものが好ましい。また、マイクロリアクターに搭載する振動装置であることから、小型かつ低消費電力である装置であって、偏芯錘を回転させる振動装置と振動梁とが一体的に振動して弾性チューブを脈動させるものが好ましい。
【００２９】
振動装置の周波数は、低周波振動数であれば特に限定されることがないが、１Ｈｚ以上１，０００Ｈｚ未満であることが好ましく、１〜６０Ｈｚであることがより好ましい。上記の数値の範囲内であれば、振動装置と振動梁とを一体的に振動させ、弾性チューブを脈状に変動させることができることから好ましい。
【００３０】
また、本発明の反応方法に含まれる脈動工程は、（３）流体微小流路壁と流体との界面張力差に基づき脈動させる工程であることが好ましい。
【００３１】
流体微小流路壁と流体との界面張力差に基づき脈動させる工程は、所定の性質を有するコーティング剤で被膜された流路壁を有する微小流路内に、脈動させるための流体を送流する工程である。脈動させるための流体を微小流路内に送流することで、該流体と流体微小流路壁とが接する界面において界面張力差が生じる。これにより微小流路内を流れる流体を脈動させることができる。
【００３２】
ここで、所定の性質を有するコーティング剤とは、脈動させるための流体の性質に応じて適宜変更して使用することができる。例えば、脈動させるための流体が疎水性の流体の場合、コーティング剤を程度の異なる親水性表面の組合せとすることができる。逆に、脈動させるための流体が親水性の流体の場合、コーティング剤を程度の異なる疎水性表面の組合せとすることができる。
【００３３】
本発明に用いられるコーティング剤は、脈動させるための疎水性の流体に対して、撥水角が３０度以下となるの親水性のコーティング剤であることが好ましく、２０度以下となる親水性のコーティング剤であることがより好ましい。脈動させるための親水性の流体に対しては、撥水角が７０度よりも大きくなる疎水性のコーティング剤であることが好ましく、９０度よりも大きくなる疎水性のコーティング剤であることがより好ましい。
【００３４】
本発明の反応方法に含まれる脈動工程は、環を形成するｍ種（ｍは２以上の整数である。）の流体の脈動に２π／ｍの位相差を形成する工程であることが好ましい。また、ｍ種の流体は、連続した、又は、非連続の、環を形成するように送液することが好ましい。微小流路の壁面に沿って隣接して、連続した環を形成するよう送流することがより好ましい。ただし、ｍ種の流体に、２π／ｍの位相差を形成することができる工程であれば、微小流路の壁面に非連続の環を形成するように送流してもよい。ここで、ｍは、２以上の整数であり、２〜６であることが好ましく、４〜６であることがより好ましい。
【００３５】
ｍ種の流体は、同一種類の液体であってもよい。
これらのｍ種の流体が、周波数（波長）の異なる正弦波である場合には、ｍ種の流体が、微小流路内でうねりを生じる。
また、これらｍ種の流体が、周波数（波長）の同じ正弦波である場合にも、脈動の効果が大きくなり、衝撃エネルギーによる拡散効果が強くなる。例えば図７に示す上下の流体７４ａ及び７４ｂに逆位相で同波長の脈動を与えた場合にも、これら２流体の脈動の相互作用により、これらの２つの脈動に挟まれた非壮溶性の流体７２ａ及び７２ｂの反応が促進される。
図７に示すように、例えば、ｎが４、ｍが２の場合、波長が倍異なる脈動する２種の流体を微小流路の上下に送流し、中間に、脈動する流体と非相溶であり反応性の２種の流体を送流する。脈動する上下の流体は、中間層の２種の反応性流体に作用して、これらの脈動を合成して生じるうねりを与える。このうねりにより、中間に位置する２種の反応性流体の反応を促進することができる。
【００３６】
図９に示すように、ｎが６、ｍが４の場合、脈動する４種の流体（同種の４コの層流液体であってもよい。）を、連続した環を形成するように送流する。詳細は後述するが、環の中側に、この環に隣接し、かつ、環を形成する流体とは非相溶性の２種の流体を送流する。これら６種の流体は、層流を形成する。また、脈動する４種の流体は、位相差π／２を与えた正弦波の脈動として送流する。脈動する４種の流体は、微小流路内でその作用を強め合う。こうすることで、環の中間に位置する２種の流体は螺旋状のうねりとなり、２種の流体の隣接し合う界面は、より広い反応表面積を有することができる。なお、この場合、２種の反応性流体と周囲の４本の非相溶性液体の比重差がある場合には、微小流路を垂直に設置することが好ましい。
【００３７】
以下、図を参照して本発明のマイクロリアクターを更に詳述する。
図１は、本発明の一実施態様として使用した、ｎ＝４とした場合のマイクロリアクター上面からの平面図である。３種類の流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃは、それぞれ流体導入口１６ａ、１６ｂ、１６ｃから微小流路１０内に導入され、平面３流路合流型の層流を形成する。流体１４は、流体導入口１６ｄから導入され、該平面３流路合流型の微小流路１０の上段に送流される。これら４種の流体は、同一微小流路内において、隣接して層流を形成する。流体１４は、３種の流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃのうちの少なくとも１種の流体と非相溶性であり、好ましくは、流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃのすべての流体と非相溶性である。また、流体１４には、脈動を形成させる。なお、微小流路壁１５は、微小流路１０の壁面を示す。
【００３８】
図２は、上記の図１に示すマイクロリアクターのＡ−Ａ’断面図である。前記３種の流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃは、相互に相溶性の流体であり、隣接して層流を形成する。これらの３種の流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃを下段とし、これらの３種の流体と非相溶性の流体１４は、上段として送流される。これら４種の流体は、同一微小流路内において、隣接して層流を形成する。流体１４は、脈動を形成していることから、流体１４と流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃとの界面が変動する。流体１４と流体１２ａ、１２ｂ、１２ｃとの界面が変動することにより、流体１２ａ及び１２ｂ、並びに、流体１２ｂ及び１２ｃの界面も変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、流体１２ａ及び１２ｂ、並びに、流体１２ｂ及び１２ｃの界面において促進される。
【００３９】
図３は、本発明の一実施態様として使用した、図２のマイクロリアクターのＢ−Ｂ’断面図である。流体１２ｃ、１４は、それぞれ流体導入口１６ｃ、１６ｄから微小流路１０内に導入され、同一微小流路内において、隣接した層流を形成する。流体１４は、脈動を形成していることから、流体１４と流体１２ｃとの界面が変動する。付け加えると、流体１４と流体１２ｃとの界面が変動することにより、流体１２ｂ及び流体１２ｃの界面も変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、流体１２ｂと流体１２ｃの界面において促進される。流体１２ｃ、流体１４は、それぞれ流路排出口３７ｃ、３７ｄからマイクロリアクター外へ排出される。
【００４０】
図４は、本発明の一実施態様として使用した、電磁ソレノイドの制御の例を示した図である。電磁ソレノイドのデューティ比（τ／Ｔ）を制御することによって、周期的にかつ連続的に変化する脈動を微小流路内に形成することができる。また、不図示であるが、周知のように、ＰＭＷを利用して擬似的に任意の脈動波形を作ることもできる。
【００４１】
図５は、本発明の一実施態様として使用した、微小流路壁に親水性のコーティング剤を導入した場合のマイクロリアクターの断面図である。流体５２ａ、５２ｂは反応性であり相溶性の流体であり、上下に隣接して層流を形成する。流体５２ａ、５２ｂの左右に、これら２種の流体とは非相溶性の流体５４ａ、５４ｂを脈動を形成させて送流する。流体５４ａ、５４ｂは、疎水性の流体である。微小流路壁面のうち、流体５４ａ、５４ｂが流れる微小流路壁面には脈動を発生させるための親水性コーティング剤５５、５６が導入されている。また、流体５２ａ及び５２ｂが接する該微小流路壁はこの親水性コーティングが施されずに疎水性コーティングのままであり、図６で形成される蛇行流路と同じ形状に疎水性のパターンが形成されている。この壁面の親水性・疎水性のパターン形成により、該微小流路壁と接する流体５２ａ、５２ｂが擬似的に脈動状態となる。流体５４ａ、５４ｂの界面も変動することにより、流体５４ａ及び流体５２ａ、５２ｂの界面、並びに、流体５４ｂ及び流体５２ａ、５２ｂとの界面も変動する。擬似的に脈動状態となった流体５２ａと５２ｂの界面において微小流路１０内の反応が促進される。なお、微小流路壁５７は、微小流路１０の壁面を示す。
【００４２】
図６は、上記の図５のマイクロリアクターのＣ−Ｃ’断面図である。２種類の流体５２ａ、５２ｂは、それぞれ流体導入口６６ａ、６６ｂから微小流路１０内に導入され層流を形成する。流体導入口６６ｃ、６６ｄから微小流路１０内に導入された２種の流体５４ａ、５４ｂは、流体５２ａ、５２ｂと隣接し、また、親水性コーティング剤５５、５６が導入された微小流路壁面と接している。これら４種の流体は、同一微小流路内で層流を形成する。微小流路壁面に親水性コーティング剤５５、５６が図６に示す蛇行流路と同じ形状に設けられていることにより、親水性コーティングが施された微小流路壁と接する流体５４ａ、５４ｂの界面が変動する。流体５４ａ、５４ｂの界面が変動することにより、反応性である流体５２ａと流体５２ｂの界面も変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、擬似的に脈動状態となった流体５２ａと５２ｂの界面において促進される。
【００４３】
図７は、本発明の一実施態様で使用した、ｎ＝４、ｍ＝２とした場合のマイクロリアクターの断面を示した図である。２種の流体７２ａ、７２ｂが層流を形成している場合に、上部に流体７４ａ、下部に流体７４ｂを送流する。流体７４ａは、流体７２ａ、７２ｂと隣接し、微小流路壁と接している。流体７４ｂも、流体７２ａ、７２ｂと隣接し、微小流路壁と接している。これら４種の流体は、同一微小流路内で層流を形成する。流体７４ａ、７４ｂは、波長が倍異なる脈動を形成させて送流する。流体７４ａと流体７２ａ及び７２ｂ、並びに、流体７４ｂと流体７２ａ及び７２ｂの界面が変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、流体７２ａと７２ｂの界面において促進される。また、流体７４ａと流体７４ｂの波長が倍異なることで、微小流路１０内にうねりが生じ、微小流路１０内の反応は、流体７２ａと７２ｂの界面においてさらに促進される。なお、微小流路壁７５は、微小流路１０の壁面を示す。
【００４４】
図８は、本発明の一実施態様で使用した、図７のマイクロリアクターのＤ−Ｄ’断面図である。同一微小流路内において、３種類の流体７２ｂ、７４ａ、７４ｂは、それぞれ流体導入口８６ｂ、８６ｃ、８６ｄから微小流路１０内に導入され、隣接して層流を形成する。流体７４ａ、７４ｂは、波長が倍異なる脈動を形成されていることから、流体７４ａと流体７２ａの界面が変動し、流体７４ｂと流体７２ａの界面が変動する。流体７４ａ又は流体７４ｂと流体７２ａの界面が変動することにより、流体７２ａと流体７２ｂの界面も変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、流体７２ａと流体７２ｂの界面において促進される。流体７２ｂ、７４ａ、７４ｂは、それぞれ流路排出口８７ｂ、８７ｃ、８７ｄからマイクロリアクター外へ排出される。
【００４５】
図９は、本発明の一実施態様で使用した、ｎ＝６、ｍ＝４として微小流路壁に流体を送流した場合のマイクロリアクターの上面からの平面図である。流体は、紙面垂直方向に送流される。２種の流体９２ａ、９２ｂが層流を形成している場合に、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄを、環を形成するように送流する。流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄは、流体９２ａ、９２ｂと隣接し、また、微小流路壁面と接している。これら６種の流体は、同一微小流路内で層流を形成する。流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄは、脈動させられていることから、流体９４ａと流体９２ａ及び９２ｂ、流体９４ｂと流体９２ｂ、流体９４ｃと流体９２ａ及び９２ｂ、並びに、流体９４ｄと流体９２ｂの界面が変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、流体９２ａと９２ｂの界面において促進される。また、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄの位相を、それぞれ、０、π／２、π、３／２πとすることで、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄは同一微小流路内で干渉し合う。これにより、流体９２ａ及び９２ｂは螺旋状のうねりとなり、微小流路１０内の反応は、流体９２ａと９２ｂの界面においてさらに促進される。なお、微小流路壁９７は、微小流路１０の壁面を示す。
【００４６】
図１０は、本発明の一実施態様として使用した、図９のマイクロリアクターのＥ−Ｅ’断面図である。紙面の上下方向に、流体９２ａ、９２ｂ、９４ｂ、９４ｄは隣接して層流を形成する。流体９４ｂ、９４ｄは、脈動させられていることから、流体９４ｂと流体９２ａ及び９２ｂ、並びに、流体９４ｄと流体９２ａ及び９２ｂの界面が変動する。これにより、微小流路１０内の反応は、流体９２ａと９２ｂの界面において促進される。また、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄの位相を、それぞれ、０、π／２、π、３／２πとすることで、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄは同一微小流路内で干渉し合う。これにより、流体９２ａ及び９２ｂは螺旋状のうねりとなり、微小流路１０内の反応は、流体９２ａと９２ｂの界面において促進される。
【００４７】
図１１は、本発明の一実施態様として使用した、ｎ＝６、ｍ＝４として、流体に位相差π／２を設けた場合の、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄの、時間あたりの位相の例を示した図である。
【００４８】
以下、マイクロリアクターの製造方法について説明する。本発明のマイクロリアクターは、公知のいずれの方法により作製することができる。また、本発明のマイクロリアクターは、固体基板上に微細加工技術により作製することもできる。
固体基板として使用される材料の例としては、金属、シリコン、テフロン（登録商標）、ガラス、セラミックス及びプラスチックなどが挙げられる。中でも、金属、シリコン、テフロン（登録商標）、ガラス、シリコン及びセラミックスが、耐熱、耐圧、耐溶剤性及び光透過性の観点から好ましく、特に好ましくはガラス及びポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）樹脂である。
【００４９】
微小流路を作製するための微細加工技術は、例えばマイクロリアクター−新時代の合成技術−（２００３年、シーエムシー刊、監修：吉田潤一）、微細加工技術  応用編−フォトニクス・エレクトロニクス・メカトロニクスへの応用−（２００３年、エヌ・ティー・エス刊、高分子学会  行事委員会編）等に記載されている方法を挙げることができる。
【００５０】
代表的な方法を挙げれば、Ｘ線リソグラフィを用いるＬＩＧＡ技術、ＥＰＯＮ  ＳＵ−８を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、マイクロ放電加工法（μ−ＥＤＭ）、Ｄｅｅｐ  ＲＩＥによるシリコンの高アスペクト比加工法、Ｈｏｔ  Ｅｍｂｏｓｓ加工法、光造形法、レーザー加工法、イオンビーム加工法、及びダイアモンドのような硬い材料で作られたマイクロ工具を用いる機械的マイクロ切削加工法などがある。これらの技術を単独で用いても良いし、組み合わせて用いても良い。好ましい微細加工技術は、Ｘ線リソグラフィを用いるＬＩＧＡ技術、ＥＰＯＮ  ＳＵ−８を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、マイクロ放電加工法（μ−ＥＤＭ）、及び機械的マイクロ切削加工法である。
【００５１】
本発明に用いられる微小流路は、シリコンウエハ上にフォトレジストを用いて形成したパターンを鋳型とし、これに樹脂を流し込み固化させる（モールディング法）ことによっても作製することができる。モールディング法には、ＰＤＭＳ又はその誘導体に代表されるシリコン樹脂を使用することができる。
【００５２】
微小流路壁に親水性又は疎水性のコーティング材料を導入する方法として、蒸着重合法が挙げられる。蒸着重合法により薄膜を形成する場合についてポリイミドを例に説明する。１０-3Ｐａの真空槽内において、無水ピロメリット酸を１８０℃で、４，４−ジアミノジフェニルエーテルを１６０℃で加熱して昇華させる。昇華したモノマーが微小流路壁面に到達した後、アミノ基とカルボニル基とが反応してポリアミック酸膜を形成する。その後前記ポリアミック酸膜を２００〜３００℃で加熱することで脱水反応が起こり、ポリイミド膜となる。
上記蒸着重合法においては、モノマーの組み合わせによりいろいろな種類のポリイミドの薄膜が形成される。また官能基を変えることにより、ポリイミドの他にポリアミド、ポリ尿素又はポリウレタンよりなる薄膜の形成も可能であるが、本発明においてはポリイミドが好ましい。
【００５３】
コーティング材料として、ポリイミドの他にも低分子フッ素化合物、フッ素樹脂、シリカ等の公知の材料が挙げられる。これらの材料を微小流路の壁面にコーティング材料として蒸着又は塗布することで疎水性コーティング剤とすることができる。また、蒸着又は塗布した後に、コーティング材料に酸素プラズマ処理を施すことでコーティング材料表面に水酸基を導入し、親水性コーティング剤とすることができる。また、ポリイミドをコーティング材料として塗布した後に、コーティング材料にフッ化炭素プラズマ処理を施すことでコーティング材料表面を疎水性に処理することができる。
【００５４】
本発明のマイクロリアクターを製造する際、接合技術を用いることができる。通常の接合技術は大きく固相接合と液相接合に分けられ、一般的に用いられている接合方法は、固相接合として圧接や拡散接合、液相接合として溶接、共晶接合、はんだ付け、接着等が代表的な接合方法である。
【００５５】
更に、接合に際しては高温加熱による材料の変質や変形による流路等の微小構造体の破壊を伴わない寸法精度を保った高度に精密な接合方法が望ましく、その技術としてはシリコン直接接合、陽極接合、表面活性化接合、水素結合を用いた直接接合、ＨＦ水溶液を用いた接合、Ａｕ−Ｓｉ共晶接合、ボイドフリー接着などが挙げられる。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。なお、実施例１〜３では、図１２に示すように、微小流路壁１２５内にＡＢＣの３液体を送液し、相溶性のＣ及びＢの反応をＣ及びＢとは非相溶性のＡを脈動による混合で促進させた。実施例４及び５は図５に示す４流体を使用した。実施例６は、図１３に示す６流体を使用した。
（実施例１）
−有機顔料の合成−
流体Ｂとして、１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに、下記化合物（ｉ）３７．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を８０℃で懸濁した溶液を用いた。
流体Ｃとして、１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに、下記化合物（ii）８．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を８０℃で懸濁した溶液を用いた。
流体Ａは、エチレングリコールを１７０℃に加熱し、温度制御の効果も持たせて、脈動させ、平均１２ｍｌ／ｍｉｎ（振幅が±６ｍｌ／ｍｉｎ）で送液した。
この結果、下記化合物の顔料（iii）の懸濁液を連続２４時間にわたり、得ることができた。また、懸濁液を分析したところ、生成物の純度は９０％以上であった。
なお、脈動させる手段は、シリンジポンプの電磁ソレノイドの励磁デューティ比を制御して行った。
【００５７】
【化１】
0005262064.tif 000003
【００５８】
【化２】
0005262064.tif 000004
【００５９】
【化３】
0005262064.tif 000005
【００６０】
（実施例２）
流体Ｂとして、１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに、上記化合物（ｉ）３７．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を８０℃で懸濁した溶液を用いた。
流体Ｃとして、１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに、上記化合物（ii）８．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を８０℃で懸濁した溶液を用いた。
流体Ａとして、エチレングリコールを１７０℃に加熱して温度制御の効果も持たせて、脈動させ、平均１２ｍｌ／ｍｉｎ（振幅が±６ｍｌ／ｍｉｎ）で送液した。
この結果、上記化合物の顔料（iii）の懸濁液を連続２４時間にわたり、得ることができた。また、懸濁液を分析したところ、生成物の純度は９０％以上であった。
なお、脈動させる手段は、振動装置の周波数を１０Ｈｚとして行った。
【００６１】
（実施例３）
振動装置の周波数を商用電源と同じ５０Ｈｚとした他は実施例２と同様にして行った。懸濁液を分析したところ、生成物の純度は８５％以上であった。
【００６２】
（実施例４）
図５に示す４流体を使用した。
流体５２ａとして、１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに、上記化合物（ｉ）３７．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を８０℃で懸濁した溶液を用いた。
流体５２ｂとして、１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに、上記化合物（ii）８．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を８０℃で懸濁した溶液を用いた。
流体５４ａ及び５４ｂは、エチレングリコールを１７０℃に加熱して、温度制御の効果も持たせて、送液した。
なお、微小流路の流路壁５５及び５６にポリイミド薄膜をフッ素プラズマ処理し、撥水角を８２°としたものを用いた。微小流路５２ａの流路壁にシリカを蒸着し、撥水角を１．０°としたものを用いた。
この結果、上記化合物の顔料（iii）の懸濁液を連続２４時間にわたり、得ることができた。また、懸濁液を分析したところ、生成物の純度は９０％以上であった。
【００６３】
（実施例５）
図１３に示すＡ、Ｂ、Ｃ1〜Ｃ4の６液体を使用し、Ｃ1〜Ｃ4を脈動させてＡ及びＢの反応を行った。なお、上下方向に微小流路を設けて送液した。Ｃ1〜Ｃ4は、微小流路壁１３５と接するように送液し、かつ、Ｃ1〜Ｃ4の位相差をそれぞれπ／２として送液した。脈動を与える手段は、シリンジポンプの電磁ソレノイドの励磁デューティ比を制御して行った。
流体Ａ及び流体Ｂとしては、実施例１に記載した溶液と同一のものを使用した。
流体Ｃ1〜Ｃ4は、エチレングリコールを１７０℃に加熱し、温度制御の効果も持たせて、脈動させた。
この結果、上記化合物の顔料（iii）の懸濁液を連続２４時間にわたり、得ることができた。また、懸濁液を分析したところ、生成物の純度は９０％以上であった。
【００６４】
（実施例６）
図５に示すような断面に４流路を有するマイクロリアクターを使用して中央に流れる２種の水溶液による化学反応を実施した。
混合流路長が５０ｃｍの一定長である反応系を使用した。１つの水溶液Ａは、０．０１６ｍｏｌ／Ｌのヨウ化カリウムと０．００３２ｍｏｌ／Ｌの三酸化カリウムと１．３３ｍｏｌ／Ｌの酢酸ナトリウムの混合水溶液を送液した。他の１つの水溶液Ｂは、０．１３８ｍｏｌ／Ｌの希塩酸を送液し、その送液量をＡとＢが必ず等量となるようにして、流量を共に１〜２０ｍｌ／ｍｉｎの範囲内で変更した。
このとき、上下に送液される流路Ａ及びＢの両側に位置するＣ及びＤにはホワイトガソリンを脈動を付して送液し、その平均流量はＡ及びＢと等量とした。脈動周波数を、０、０．０１、１、２及び５Ｈｚと変更した。ただし投入パワーは１Ｗで一定とした。Ａ及びＢの混合の進み具合は、ＵＶ分光光度計（波長:３５０ｎｍ，透過）で確認した。この実験では、混合効率が高いほど、ＵＶ吸光度が大きくなる。
【００６５】
得られた結果を図１４に示した。ＵＶ吸光度は、流速を速くすると滞留時間が短くなるため混合されにくくなるが、周波数をあげて混合を促進することで、流速が遅い場合と同等程度の性能が得られることが分かった。脈動を加えることにより、流速を早くできるため大量生産が可能となるメリットが得られた。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明の一実施態様として使用した、ｎ＝４とした場合のマイクロリアクター上面からの平面図である。
【図２】図１のマイクロリアクターのＡ−Ａ’断面図である。
【図３】図２のマイクロリアクターのＢ−Ｂ’断面図である。
【図４】本発明の一実施態様として使用した、電磁ソレノイドの励磁制御の例を示した図である。
【図５】本発明の一実施態様として使用した、微小流路壁に親水性のコーティング剤を導入した場合のマイクロリアクターの断面図である。
【図６】図５のマイクロリアクターのＣ−Ｃ’断面図である。
【図７】本発明の一実施態様として使用した、ｎ＝４、ｍ＝２とした場合のマイクロリアクターの断面図である。
【図８】図７のマイクロリアクターのＤ−Ｄ’断面図である。
【図９】本発明の一実施態様として使用した、ｎ＝６、ｍ＝４として微小流路壁に流体を送流した場合のマイクロリアクターの上面からの平面図である。
【図１０】図９のマイクロリアクターのＥ−Ｅ’断面図である。
【図１１】本発明の一実施態様として使用した、ｎ＝６、ｍ＝４として、流体に位相差π／２を設けた場合の、流体９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄの、時間あたりの位相の例を示した図である。
【図１２】本発明の実施例１〜３で使用したマイクロリアクターの断面図である。
【図１３】本発明の実施例５で使用したマイクロリアクターの断面図である。
【図１４】実施例６の実験結果を示す図である。
【符号の説明】
【００６７】
１０    微小流路
１２ａ、１２ｂ、１２c、１４    流体
１５    微小流路壁
１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、１６ｄ    流体導入口
３７ｃ、３７ｄ    流体排出口
５２ａ、５２ｂ、５４ａ、５４ｂ    流体
５５、５６    コーティング剤
５７    微小流路壁
６６ａ、６６ｂ、６６ｃ、６６ｄ    流体導入口
７２ａ、７２ｂ、７４ａ、７４ｂ    流体
７５    微小流路壁
８６ｂ、８６ｃ、８６ｄ    流体導入口
８７ｂ、８７ｃ、８７ｄ    流体排出口
９２ａ、９２ｂ、９４ａ、９４ｂ、９４ｃ、９４ｄ    流体
９７    微小流路壁
１２５    微小流路壁
１３５    微小流路壁
【図１】
0005262064.tif 000006
【図２】
0005262064.tif 000007
【図３】
0005262064.tif 000008
【図４】
0005262064.tif 000009
【図５】
0005262064.tif 000010
【図６】
0005262064.tif 000011
【図７】
0005262064.tif 000012
【図８】
0005262064.tif 000013
【図９】
0005262064.tif 000014
【図１０】
0005262064.tif 000015
【図１１】
0005262064.tif 000016
【図１２】
0005262064.tif 000017
【図１３】
0005262064.tif 000018
【図１４】
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