(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるα−トリフルオロメトキシケトン。
【化１】
0005301196.tif 000017
（式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜２０のアルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は、互いに独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基を示すか、Ｒ2 およびＲ3 のいずれか一方が水素原子で、他方が炭素原子数１〜１０のアルキル基でもよい。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、二つ以上が結合して共同で環状構造を形成してもよい。）
【請求項２】
Ｒ2 またはＲ3 の一方とＲ1 とが結合して共同で、ＯＣＦ3 基が結合した炭素とカルボニルの炭素とを含む一つの環状構造を形成している請求項１記載のα−トリフルオロメトキシケトン。
【請求項３】
環状構造が６員環である請求項２記載のα−トリフルオロメトキシケトン。
【請求項４】
下記一般式（２）で表されるエポキシ化合物とフッ化カルボニル（ＣＯＦ2 ）とを反応させて得られる下記一般式（３）で表されるフルオロギ酸エステルを加水分解して、下記一般式（４）で表されるアルコール体を得、該アルコール体を酸化して、前記一般式（１）で表されるα−トリフルオロメトキシケトンを得ることを特徴とするα−トリフルオロメトキシケトンの製法。
【化２】
0005301196.tif 000018
（式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜２０のアルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は、互いに独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基を示すか、Ｒ2 およびＲ3 のいずれか一方が水素原子で、他方が炭素原子数１〜１０のアルキル基でもよい。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、二つ以上が結合して共同で環状構造を形成してもよい。）
【化３】
0005301196.tif 000019
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、一般式（２）中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 と同じ。）
【化４】
0005301196.tif 000020
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、一般式（２）中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 と同じ。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の含トリフルオロメトキシ化合物に関するものであり、さらに詳しくはトリフルオロメトキシ基およびケトン基を必須の構成成分とする脂肪族であることを特徴とした、医薬品分野で有用な様々な化合物に誘導可能な新規トリフルオロメトキシケトン化合物およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エポキシ化合物のフッ化カルボニル（ＣＯＦ2 ）による開環反応は既に知られている（特許文献１参照）。しかし、該開環反応によって得られたフルオロギ酸エステル体の加水分解およびそれに続く酸化反応は知られていない。
天然物由来の化合物からトリフルオロメトキシ基を有する環式ケトンに導く方法は提案されている（非特許文献１参照）が、基質の構造が限定され、また選択性も低い。
【０００３】
トリフルオロメトキシ基を有する脂肪族化合物を合成する方法はいくつか報告されているが、いずれも一般的な方法ではなく、収率も低く大量合成には不向きである。
即ち、アルケンにＣＦ3 ＯＦを作用させる方法（非特許文献２〜８など参照）では、ＣＦ3 ＯＦに爆発性・毒性があり、取り扱いが非常に難しく、大量生産に不向きである。
アルコールをジチオカルボネートへ誘導後、フッ素化する方法（非特許文献９参照）は、反応条件の最適化が困難であり、またＨＦを使用するために収率が極端に低下する可能性がある。また、廃棄物が大量に生成するために実験室的な規模に限られてしまう。
アルコールにフッ化カルボニル（ＣＯＦ2 ）を作用させた後、ＳＦ4 を作用させる方法（非特許文献１０参照）においても、基質によって収率がばらついており、反応条件の最適化が困難である。
また、ケトン基を有する化合物を上記のいくつかの方法でフッ素化すると、ケトン基が反応する可能性があるため、仮に上記方法でトリフルオロメトキシ基を構築できたとしても、種々のビルディングブロックへと誘導することは困難である。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第３０９９６８５号明細書
【非特許文献１】J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1978, 10, 1224
【非特許文献２】Chem. Rev., 1996, 96, 1717
【非特許文献３】J. Org. Chem., 1983, 48, 242
【非特許文献４】J. Org. Chem., 1985, 50, 5615
【非特許文献５】J. Org. Chem., 1980, 45, 1409
【非特許文献６】Chem. Commun., 1969, 227
【非特許文献７】Chem. Commun., 1969, 309
【非特許文献８】Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3543
【非特許文献９】Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 471
【非特許文献１０】J. Org. Chem. 1964, 29, 11
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬品の作用増強や脂溶性向上などの医薬品の性能を向上させうるトリフルオロメトキシ基を有し、かつ様々な構造に変換可能なケトン基を有する脂肪族化合物およびその製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記一般式（１）で表されるα−トリフルオロメトキシケトンを提供するものである。
【０００７】
【化１】
0005301196.tif 000002
（式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜２０のアルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は、互いに独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基を示すか、Ｒ2 およびＲ3 のいずれか一方が水素原子で、他方が炭素原子数１〜１０のアルキル基でもよい。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、二つ以上が結合して共同で環状構造を形成してもよい。）
【０００８】
また、本発明は、前記一般式（１）で表されるα−トリフルオロメトキシケトンの製法として、下記一般式（２）で表されるエポキシ化合物とフッ化カルボニル（ＣＯＦ2 ）とを反応させて得られる下記一般式（３）で表されるフルオロギ酸エステルを加水分解して、下記一般式（４）で表されるアルコール体を得、該アルコール体を酸化して、前記一般式（１）で表されるα−トリフルオロメトキシケトンを得ることを特徴とするα−トリフルオロメトキシケトンの製法を提供するものである。
【０００９】
【化２】
0005301196.tif 000003
（式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜２０のアルキル基を示す。Ｒ2 およびＲ3 は、互いに独立して炭素原子数１〜１０のアルキル基を示すか、Ｒ2 およびＲ3 のいずれか一方が水素原子で、他方が炭素原子数１〜１０のアルキル基でもよい。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、二つ以上が結合して共同で環状構造を形成してもよい。）
【００１０】
【化３】
0005301196.tif 000004
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、一般式（２）中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 と同じ。）
【００１１】
【化４】
0005301196.tif 000005
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、一般式（２）中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 と同じ。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明のα−トリフルオロメトキシケトンは、医薬品の性能を向上させうるトリフルオロメトキシ基を有し、かつ様々な構造に変換可能なケトン基を有する脂肪族のトリフルオロメトキシケトン化合物であり、医薬品分野で有用な様々な化合物に誘導可能である。
例えば、本発明のα−トリフルオロメトキシケトンは、ラセミ体であるため、光学分割や不斉反応を施すことによって、医薬品分野で有用な光学活性体へと導くことが可能である。また、ケトン基を有するため、種々の有用なビルディングブロックへ導くことができる。すなわち、いくつか例をあげると、不斉還元反応によって含トリフルオロメトキシ光学活性アルコールへ、Wittig反応によって炭素鎖を延長した含トリフルオロメトキシ化合物へ、不斉付加反応によって種々の含トリフルオロメトキシ光学活性ケトンへ、酸化反応によって含トリフルオロメトキシα，β−不飽和ケトンへ導くことが可能であり、これらはいずれも医薬品分野で重要な中間体となりうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のα−トリフルオロメトキシケトンを表す前記一般式（１）において、Ｒ1 で示される炭素原子数１〜２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられ、Ｒ2 およびＲ3 で示される炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられる。
【００１４】
本発明のα−トリフルオロメトキシケトンは、前記一般式（１）中のＲ2 およびＲ3 がいずれも炭素原子数１〜１０のアルキル基であってもよく、Ｒ2 およびＲ3 のいずれか一方が水素原子で、他方が炭素原子数１〜１０のアルキル基であってもよい。また、炭素数６の芳香環を含んでもよい。
【００１５】
本発明のα−トリフルオロメトキシケトンは、前記一般式（１）中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 の二つ以上が結合して共同で環状構造を形成している化合物であることが好ましく、特に、Ｒ2 またはＲ3 の一方とＲ1 とが結合して共同で、ＯＣＦ3 基が結合した炭素とカルボニルの炭素とを含む一つの環状構造を形成している化合物であることが好ましい。この環状構造は６員環であることが好ましい。
【００１６】
本発明のα−トリフルオロメトキシケトンの好ましい具体例としては、例えば下記の化合物１〜８を挙げることができる。
【００１７】
【化５】
0005301196.tif 000006
【００１８】
【化６】
0005301196.tif 000007
【００１９】
【化７】
0005301196.tif 000008
【００２０】
【化８】
0005301196.tif 000009
【００２１】
【化９】
0005301196.tif 000010
【００２２】
【化１０】
0005301196.tif 000011
【００２３】
【化１１】
0005301196.tif 000012
【００２４】
【化１２】
0005301196.tif 000013
【００２５】
次に、本発明のα−トリフルオロメトキシケトンの製法について説明する。
本発明の前記一般式（１）で表されるα−トリフルオロメトキシケトンは、前記一般式（２）で表されるエポキシ化合物とフッ化カルボニル（ＣＯＦ2 ）とを反応させて得られる前記一般式（３）で表されるフルオロギ酸エステルを加水分解して、前記一般式（４）で表されるアルコール体を得、該アルコール体を酸化することにより製造することができる。
【００２６】
前記のエポキシ化合物とフッ化カルボニル（ＣＯＦ2 ）との反応は、例えば、１当量のエポキシ化合物に対し、０．１当量のアミンの存在下、２当量のフッ化カルボニルを加えて行う。
上記のアミンの代表的例としては、ピリジン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を挙げることができる。
アミンの添加量は、０．１〜０．３当量が望ましく、０．１当量より少ない場合、反応速度が遅く、０．３当量より多い場合、反応後に生成物を単離する際に操作が煩雑になる。
フッ化カルボニルの量は、２当量より少ない場合、未反応のエポキシ化合物が残る、または副反応が起きる可能性がある。２当量より多い場合、副反応が起きる可能性がある。
【００２７】
一般的には常圧雰囲気下あるいは加圧下で反応を行うのが好ましい。反応圧力は0.01〜20 MPaの範囲であり、好ましくは2〜4 MPaである。反応圧力が2 MPaより低い場合、反応速度が遅く、10 MPaより高い場合、反応操作が難しくなる傾向にある。
フッ化カルボニルを添加する際の温度は、−１００〜−３０℃の範囲で行うことが好ましい。添加の際の温度が−１００℃より低い場合、操作が煩雑になり、−３０℃より高い場合、急激な反応が起こる可能性があり危険である。
フッ化カルボニル添加後の温度は、２０〜７０℃の範囲に保持するのが適当であるが、４０〜６０℃が好ましい。４０℃より低い場合、反応速度が遅く、６０℃より高い場合、副反応が起きやすくなる。
反応時間は、反応温度などにもよるが、おおよそ１〜２０時間が好ましい。
上記反応の終了後、当該反応生成物については、基質などにもよるが、後処理・精製等を行わずに、次の反応に用いることができる。
【００２８】
前記のフルオロギ酸エステルの加水分解は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水を添加した後に加熱することによって行う。
溶媒としては、テトラヒドロフランが好ましいが、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル等のジアルキルエーテルを用いることもできる。
溶媒の量は、フルオロギ酸エステルが1〜5 Mの範囲が適当である。1 Mより薄い場合、効率が悪く、5 Mより濃い場合、反応生成物が固体の場合析出して撹拌効率が低下してしまう可能性がある。
水の量は、フルオロギ酸エステルに対して過剰に用いる。フルオロギ酸エステルに対し、１．５〜２０当量が好ましい。基質や反応スケールにもよるが、１．５当量より少ない場合、反応速度が遅く、２０当量より多い場合、反応生成物の単離が煩雑になる。
【００２９】
反応温度は４０〜１００℃が好ましく、４０℃より低い場合、反応速度が遅く、１００℃より高い場合、操作が煩雑になる。
反応時間は、基質やスケールにもよるが、おおよそ２〜２０時間が好ましい。
尚、フルオロギ酸エステルに対し１当量以上の水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの塩基加えた場合、加熱をしなくても反応は早く進行するが、副生成物が多くなった。
テトラヒドロフランなどの溶媒を用いずに水だけを加えた場合、反応速度は遅くなった。
当該反応生成物について、有機層―水層分離、抽出、蒸留（昇華）、カラムクロマトグラフィー等による通常の後処理（分離・精製）を行うことによって、アルコール体を得ることができる。
【００３０】
前記のアルコール体の酸化は、塩化オキサリルを用いた一般的なSwern酸化（J. Org. Chem., 1978, 43, 2480、J. Org. Chem., 1988, 53, 3886などを参考に）により行う。すなわち、塩化オキサリルを含むジクロロメタン溶液に、ジメチルスルホキシドを含むジクロロメタン溶液を滴下する。その後、アルコール体を含むジクロロメタン溶液を滴下する。次いで、トリエチルアミンを加える。
塩化オキサリルは、アルコール体に対し１〜２当量が好ましく、ジメチルスルホキシドは、１〜４当量が好ましく、トリエチルアミンは１〜４当量が好ましい。
塩化オキサリルのジクロロメタン溶液は0.2 M程度が好ましく、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン溶液は4 M程度が好ましく、アルコール体のジクロロメタン溶液は0.3 M程度が好ましいが、基質やスケールによって調整することができる。
【００３１】
塩化オキサリルのジクロロメタン溶液にジメチルスルホキシドのジクロロメタン溶液を加える際の温度は、−８０〜−６０℃が好ましく、−８０℃より低い場合、反応速度が極端に遅くなり、−６０℃より高い場合、収率の低下が考えられる。加えた後は、基質やスケールにもよるが、おおよそ１０分〜３時間程度はその温度で撹拌を続けることが好ましい。
【００３２】
上記溶液にアルコール体のジクロロメタン溶液を加える際の温度は、−８０〜−１０℃が好ましく、−８０℃より低い場合、反応速度が極端に遅くなり、−１０℃より高い場合、収率の低下が考えられる。加えた後は、基質やスケールにもよるが、おおよそ１０分〜３時間程度はその温度で撹拌を続けることが好ましい。
【００３３】
トリエチルアミンを加える際の温度は、−８０〜−１０℃が好ましく、−８０℃より低い場合、反応速度が極端に遅くなり、−１０℃より高い場合、収率の低下が考えられる。加えた後は、基質やスケールにもよるが、おおよそ１０分〜３時間程度はその温度で撹拌を続け、室温まで昇温してさらに１０分〜３時間程度は撹拌を続けることが好ましい。
当該反応生成物について、有機層―水層分離、抽出、蒸留（昇華）、カラムクロマトグラフィー等による通常の後処理（分離・精製）を行うことによって、ケトン体を得ることができる。
【実施例】
【００３４】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
ａ）フルオロギ酸エステルの製造
５００ｍＬステンレス製オートクレーブに、下記式５で表されるエポキシド４０ｇおよびピリジン４ｇを入れてふたをした。窒素でオートクレーブ内部を置換した後、液体窒素を入れた冷却バスでオートクレーブ内部が−１００℃程度になるまで冷却した。ＣＯＦ2 ボンベより、ＣＯＦ2 を７０ｇ導入した。冷却バスを外し、ヒーターによりオートクレーブの加熱を開始した（設定温度５０℃）。オートクレーブ内部が０℃になったところで、撹拌を開始した。オートクレーブ内部の温度が２０℃で、内圧が４ＭＰａ以下であることを確認し、さらに加熱を続けた。オートクレーブ内部が５０℃に到達後、５０℃に１４時間保持後、加熱をやめてオートクレーブを内部が３０℃以下になるまで冷却し、オートクレーブ内部を窒素で置換した。ふたを開け、内容物をポリエチレン容器に取り出した。フッ化ナトリウムを加えてフッ化水素を除いた後、濾過することによって、目的物である下記式６で表されるフルオロギ酸エステル６５ｇを茶色油状物として得た。
【００３６】
【化１３】
0005301196.tif 000014
【００３７】
ｂ）フルオロギ酸エステルの加水分解
１０００ｍＬテフロン（登録商標）製容器に前記ａ）で得られたフルオロギ酸エステル１０２ｇを入れ、テトラヒドロフラン２００ｍＬを加え、撹拌した。その後、水１００ｍLを加えた。１０００ｍLテフロン（登録商標）容器を油浴により５０℃に加熱した。７時間後、室温まで放冷した。ジクロロメタン２００ｍＬを加え、有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタン５０ｍＬで抽出した。これらの有機層をあわせ、水４０ｍＬで２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過をして、有機層を濃縮して茶色油状物を得た。減圧蒸留（昇華）（＜２ｋＰａ、５０〜７０℃）を行い、下記式７で表されるアルコール体６８ｇを得た（収率８４％）。
【００３８】
【化１４】
0005301196.tif 000015
【００３９】
ｃ）アルコール体の酸化
２００ｍＬフラスコに窒素雰囲気下、塩化オキサリル１ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬを入れて撹拌した。次いで、２００ｍＬフラスコを−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド１．６ｍＬのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下ロートでゆっくりと滴下した。３０分間撹拌を続け、前記ｂ）で得られたアルコール体１ｇのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下ロートでゆっくりと滴下した。６０分後、トリエチルアミン０．３ｍＬを滴下ロートでゆっくりと滴下した。６０分間撹拌を続け、その後室温まで自然昇温した。１時間後、水３０ｍＬを加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン５０ｍＬで抽出した。これらのジクロロメタン層をあわせ、水４０ｍＬで２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過をして、有機層を濃縮して茶色油状物を得た。減圧蒸留（＜２ｋＰａ、５０〜７０℃）を行い、下記式８で表される本発明のα−トリフルオロメトキシケトン７９０ｍｇ（淡黄色油状物）を得た（収率８０％）。
【００４０】
【化１５】
0005301196.tif 000016
【００４１】
前記ｃ）で得られた淡黄色油状物が前記式８で表される本発明のα−トリフルオロメトキシケトンであることは、核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ BRUKER社製、AV300M ］の結果は以下の通りである。
1H−NMR ( 溶媒：CDCl3、標準物質：テトラメチルシラン )
δ  4.58 ppm ( ddd, J = 10.4, 5.7, 0.8 Hz, 1H )
2.7-2.6 ppm ( m, 1H )
2.4-2.2 ppm ( m, 2H )
2.1〜1.9 ppm ( m, 3H )
1.9〜1.7 ppm ( m, 2H )
19F―NMR ( 溶媒：CDCl3、標準物質：CFCl3)
δ  -58.8 ppm ( s, 1F )