(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005204361.tif 000042
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ:
［式中：
Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4及びＲ5の一方は、式（ＩＡ）：
【化２】
0005204361.tif 000043
の基であり、
Ｒ3及びＲ6とＲ4及びＲ5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから選択され；ここでＲ3及びＲ6とＲ4及びＲ5の他方は、場合により１つ又はそれ以上のＲ14により炭素上で置換される場合があり；
Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又はＰ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）である（ここでＲa及びＲbは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）か；又はＲ7は、式（ＩＢ）：
【化３】
0005204361.tif 000044
の基であり；
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又はＲ8及びＲ9は、一緒にＣ2-6アルキレンを形成し；ここでＲ8及びＲ9、又は一緒のＲ8及びＲ9は、独立して、場合によりＲ15から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記飽和環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ20により置換される場合があり；
Ｒ10は、水素又はＣ1-4アルキルであり；ここでＲ10は、場合によりＲ24から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここでＲ11は、場合によりＲ16から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ21により置換される場合があり；
Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで
Ｒ12は、場合によりＲ17から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ22により置換される場合があり；
Ｒ13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒc）又はＰ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であり（ここでＲc及びＲdは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）；
ｍは１〜３であり；ここでＲ8及びＲ9の適合基は同じであるか又は異なる場合があり；
ｎは１〜３であり；ここでＲ11の適合基は同じであるか又は異なる場合があり；
ｐは１〜３であり；ここでＲ12の適合基は同じであるか又は異なる場合があり；
Ｒ14及びＲ16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから選択され；ここでＲ14及びＲ16は、独立して、場合により１つ又はそれ以上のＲ18により炭素上で置換される場合があり；
Ｒ15及びＲ17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又はＰ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）（ここでＲe及びＲfは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）から選択され；ここでＲ15及びＲ17は、場合により１つ又はそれ以上のＲ19により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ23により置換される場合があり；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから選択され；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ26は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、及びフェニルであり；
Ｒ24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリルから選択され；ここでＲ24は、独立して、場合により１つ又はそれ以上のＲ25により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ26により置換される場合があり；
ここで、プロドラッグは、
式（I）の化合物に存在するカルボキシ基が、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドに；および／または
式（I）の化合物に存在するヒドロキシ基が、ホスホノオキシ、α−アシルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルアミノアセチルオキシ、またはカルボキシアセチルオキシ
に変換された化合物であり、ここで前記ベンゾイルオキシは、ベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、独立して、エチル又はブチルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ3が水素である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ5が式（ＩＡ）の基であり、Ｒ4がブロモ、メトキシ又はメチルチオである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ5が、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１，３−ジカルボキシプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（３−スルホプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−インドル−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ピリド−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシエチル）カルバモイルメトキシ、１−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］エトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシシクロプロプ−１−イル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−イミダゾル−４−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（１−メチルイミダゾル−４−イル）エチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−２−インドル−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメトキシ、及びＮ−（１−カルボキシ−１−シクロヘキシルメチル）カルバモイルメトキシであり、Ｒ4がブロモ、メトキシ又はメチ
ルチオである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ6が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の
化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
方法３）：
式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）：
【化７】
0005204361.tif 000045
の酸又はその活性化誘導体を、式（ＶＩ）：
【化８】
0005204361.tif 000046
のアミンと反応させる工程、そして、その後必要であるか又は望まれるならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）保護基を除去する工程；
ｉｉｉ）製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成させる工程を含む、前記方法。
【請求項８】
医薬品として使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法において使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、温血動物における回腸胆汁酸輸送阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
温血動物において回腸胆汁酸輸送阻害効果の産生に使用されるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物と、胆汁酸結合剤とを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化１１】
0005204361.tif 000047
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、及びｎは請求項１に定義されるとおりである］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、
式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物に存在するカルボキシ基が、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドに；および／または
式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物に存在するヒドロキシ基が、ホスホノオキシ、α−アシルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルアミノアセチルオキシ、またはカルボキシアセチルオキシ
に変換された化合物であり、ここで前記ベンゾイルオキシは、ベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよい）。
【請求項１７】
式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）：
【化１２】
0005204361.tif 000048
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｍ、及びｎは請求項１に定義されるとおりである］
の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、
式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物に存在するカルボキシ基が、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミド、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドに；および／または
式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物に存在するヒドロキシ基が、ホスホノオキシ、α−アシルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ、ジアルキルアミノアセチルオキシ、またはカルボキシアセチルオキシ
に変換された化合物であり、ここで前記ベンゾイルオキシは、ベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノにより置換されていてもよい）。
【請求項１８】
医薬品として使用される、請求項１７に記載の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項１９】
温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法において使用される、請求項１７に記載の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項２０】
請求項１７に記載の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、温血動物における回腸胆汁酸輸送阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
温血動物において回腸胆汁酸輸送阻害効果の産生に使用されるための、請求項１７に記載の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、及びそれらのプロドラッグに関する。これらベンゾチアゼピンは回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害活性を有し、従って、高脂血症状態に関連した病態の治療に価値があり、そしてそれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法に有用である。本発明はまた、前記ベンゾチアゼピン誘導体の製造法、それらを含有する医薬組成物、及び、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴを阻害する医薬品の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】  総コレステロール及び低密度リポタンパクコレステロールの上昇濃度に関連した高脂血状態が心臓血管系アテローム性動脈硬化症の重大な危険因子であることはよく知られている（例えば、「冠動脈性心疾患：リスク低減に関する世界的な見解（Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View）」Assman G.,Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938  及び「糖尿病と心臓血管系疾患：アメリカ心臓病学会から医療専門家への提言（AStatement for Healthcare Professionals from the American Heart Association)」Grundy S, Benjamin I.,Burke G.,et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46）。腸管の内腔で胆汁酸の循環に干渉すると、コレステロールのレベルを低下させることが見出されている。コレステロールの濃度を低下させるためのすでに確立された療法には、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチンを用いた治療、又は、樹脂のような胆汁酸結合剤を用いた治療が伴う。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミンとコレスチポールである。最近提供された１つの療法（「胆汁酸とリポタンパク代謝：ポストスタチン時代における胆汁酸の復活（Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: A Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era）」Angelin B, Eriksson M, Rudling M;Current Opinionin Lipidology, 1999, 10, 269-74）には、ＩＢＡＴ阻害効果を有する物質を用いた治療に関連するものであった。
【０００３】  胆汁酸の胃腸管からの再吸収は、主にＩＢＡＴ機序により回腸で起こる正常な生理学的プロセスである。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の治療に使用され得る（例えば、「胆汁酸及びコレステロールの、低コレステロール血症特性を有する非全身薬との相互作用（Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties）」Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287 を参照のこと）。このように、そのようなＩＢＡＴ阻害活性を有する好適な化合物はまた、高脂血症状態の治療に有用である。そのようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する置換されたべンゾチアゼピンはすでに記載されていて、例えば、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／３８１８２号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９８／４０３７５号、及びＥＰ０  ８６４  ５８２号に記載の低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物を参照のこと。
【０００４】  本発明は、ある種のベンゾチアゼピン化合物が、驚くべきことに、ＩＢＡＴを阻害し、そしてそれらが、それらを医薬品として特に好適にする特徴を保有するという発見に基づいている。そのような特性は、高脂血症状態に関連した病態の治療に有用であると期待される。
【０００５】  従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１２】
0005204361.tif 000002
【０００７】［式中：
Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ44及びＲ5の一方は、式（ＩＡ）：
【０００８】
【化１３】
0005204361.tif 000003
【０００９】の基であり、
Ｒ3及びＲ3とＲ4及びＲ5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから選択され；ここでＲ3及びＲ6とＲ4及びＲ5の他方は、場合により１つ又はそれ以上のＲ14により炭素上で置換される場合があり；
Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又はＰ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）である（ここでＲa及びＲbは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）か；又はＲ7は、式（ＩＢ）：
【００１０】
【化１４】
0005204361.tif 000004
【００１１】
の基であり；
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又はＲ8及びＲ9は、一緒にＣ2-6アルキレンを形成し；ここでＲ8及びＲ9、又は一緒のＲ8及びＲ9は、独立して、場合によりＲ15から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記飽和環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ20により置換される場合があり；
Ｒ10は、水素又はＣ1-4アルキルであり；ここでＲ10は、場合によりＲ24から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここでＲ11は、場合によりＲ16から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ21により置換される場合があり；
Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここでＲ12は、場合によりＲ17から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ22により置換される場合があり；
Ｒ13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒc）又はＰ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であり（ここでＲc及びＲdは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）；
ｍは１〜３であり；ここでＲ8及びＲ9の適合基（values）は同じであるか又は異なる場合があり；
ｎは１〜３であり；ここでＲ11の適合基は同じであるか又は異なる場合があり；
ｐは１〜３であり；ここでＲ12の適合基は同じであるか又は異なる場合があり；
Ｒ14及びＲ16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから選択され；ここでＲ14及びＲ16は、場合により１つ又はそれ以上のＲ18により炭素上で置換される場合があり；
Ｒ15及びＲ17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又はＰ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）（ここでＲe及びＲfは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）から選択され；ここでＲ15及びＲ17は、場合により１つ又はそれ以上のＲ19により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ23により置換される場合があり；
Ｒ18、Ｒ19及びＲ25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから選択され；
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ26は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、及びフェニルであり；
Ｒ24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、へテロシクリルから選択され；ここでＲ24は、独立して、場合により１つ又はそれ以上のＲ25により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ26により置換される場合がある］の化合物；
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを提供する。
【００１２】  本明細書では、「アルキル」という用語には、直鎖及び分岐鎖のアルキル基が両方含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基を指す場合は、直鎖のバージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」には、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基を指す場合は、直鎖のバージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基を指す場合は、分岐鎖のバージョンだけに特定される。同様の慣用は他の遊離基にも適用され、例えば、「フェニルＣ1-6アルキル」なら、フェニルＣ1-4アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。疑念を避けるために言えば、ｍ＞１の場合、Ｒ8の適合基は、同じであっても又は異なっていてもよい。
【００１３】  所望の置換基が「１つ又はそれ以上の」基から選択される場合、この定義には、すべての置換基が特定された基の１つから選択される場合や、又は諸置換基が特定される基の２つ又はそれ以上から選択される場合が含まれると理解されるべきである。
【００１４】  「飽和環式基」は、完全に若しくは部分的に飽和した、３〜１２の原子を含有する単環式若しくは二環式の環であって、そのうちの０〜４の原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若しくは窒素に連結する場合がある。好ましくは、「飽和環式基」は、完全に飽和した５若しくは６の原子を含有する単環式の環、又は完全に飽和した９若しくは１０の原子を含有する二環式の環を意味し、そのうちの０〜４の原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若しくは窒素に連結する場合がある。「飽和環式基」という用語の例と好適な適合基は、シクロヘキシル、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリノ及びピペリジルである。好ましくは、「飽和環式基」は、シクロヘキシルである。
【００１５】  「ヘテロシクリル」は、飽和した、部分的に飽和しているか又は不飽和である、３〜１２の原子を含有する単環式若しくは二環式の環であって、そのうちの少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若しくは窒素に連結する場合があり、ここでは、−ＣＨ2−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換され得るか、又は環イオウ原子が場合により酸化されてＳ−オキシドを形成し得る。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、飽和した、部分的に飽和しているか又は不飽和である、５若しくは６の原子を含有する単環式若しくは二環式の環であって、そのうちの少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素から選択され、それは、他に明記しなければ、炭素若しくは窒素に連結する場合があり、ここでは、−ＣＨ2−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換され得るか、又は環イオウ原子が場合により酸化されてＳ−オキシドを形成し得る。「ヘテロシクリル」という用語の例と好適な適合基は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル、及び１−インキノロニルである。
【００１６】  「カルボシクリル」は、飽和した、部分的に飽和しているか又は不飽和である、３〜１２の原子を含有する単環式若しくは二環式の炭素環であって；ここでは、−ＣＨ2−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−により置換され得る。好ましくは、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環式の環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環式の環である。「カルボシクリル」に適した適合基には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンチニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。特に、「カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、又は１−オキソインダニルである。
【００１７】  「Ｃ1-4アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ1-4アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ1-4アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ1-4アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ1-4アルキルスルファニル」の例は、メチルチオ及びエチルチオである。「Ｃ1-4アルカノイル」の例には、Ｃ1-3アルカノイル、プロピオニル、及びアセチルが含まれる。「Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）3アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ2-4アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ2-4アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ2-6アルキレン」の例は、エチレン及びプロピレンである。
【００１８】  本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機若しくは有機酸（例、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸）の酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム若しくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム若しくはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１９】  式（Ｉ）の化合物は、ヒト若しくは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo で加水分解され得る(hydrolysable)エステルと in vivo で加水分解され得るアミドが含まれる。
【００２０】  カルボキシ若しくはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルは、例えば、ヒト若しくは動物の体内で加水分解されて元の酸若しくはアルコールを生成する、製剤的に許容されるエステルである。カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物にある任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００２１】  ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo で加水分解され得るエステルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、（炭酸アルキルエステルを生じる）アルコキシカルボニル、（カルバメートを生じる）ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−若しくは４位へ連結したモルホリノ及びピペラジノが含まれる。
【００２２】  カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo で加水分解され得るアミドに適した適合基は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ1-6アルキル若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドである。
【００２３】  式（Ｉ）のある化合物はキラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有する場合があり、本発明には、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する、そのような光学、ジアステレオ異性体と幾何異性体がすべて含まれると理解されるべきである。
【００２４】  本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物のいずれの及びすべての互変異性形態にも関するものである。
さらに理解されるべきは、式（Ｉ）のある化合物が、例えば水和した形態のような溶媒和の形態、並びに非溶媒和の形態で存在し得ることである。本発明には、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するそのような溶媒和の形態がすべて含まれると理解されるべきである。
【００２５】  本発明のもう１つの側面では、式（Ｉ）：
【００２６】
【化１５】
0005204361.tif 000005
【００２７】［式中：
Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4及びＲ5の一方は、式（ＩＡ）：
【００２８】
【化１６】
0005204361.tif 000006
【００２９】
の基であり、
Ｒ3及びＲ6とＲ4及びＲ5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、（場合によりハロにより置換される）Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、（場合によりハロにより置換される）Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから選択され；
Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）であり（ここでＲa、Ｒb及びＲcは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）；
Ｒ8は、水素であるか、又は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ、アミジノ、ホスホノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０〜２である）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲf）（ここでＲd、Ｒe及びＲfは、独立してＣ1-6アルキルから選択される）により場合により置換されるＣ1-4アルキルであり；
ｍは１〜３であり；
ｎは１〜３である］の化合物；
又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００３０】  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｍ及びｎの好ましい適合基は以下の通りである。そのような適合基は、本明細書の以上若しくは以下で定義される、定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用され得る。
【００３１】  好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1-4アルキルから選択される。
より好ましくは、Ｒ1及びＲ2の一方は、エチル、プロピル又はブチルであり、他方はブチルである。
【００３２】  特に、Ｒ1及びＲ2の一方はエチルであり、他方はブチルである。
本発明のもう１つの側面では、特に、Ｒ1及びＲ2の一方はエチル又はブチルであり、他方はブチルである。
【００３３】  本発明のさらなる側面では、特に、Ｒ1とＲ2は、両方ともブチルである。
好ましくは、Ｒ3は水素である。
本発明の１つの側面では、好ましくは、Ｒ4は式（ＩＡ）の基である。
【００３４】  本発明の１つの側面では、好ましくは、Ｒ5は式（ＩＡ）の基である。
好ましくは、Ｒ4が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（場合によりハロにより置換される）Ｃ1-4アルキル、又は（場合によりハロにより置換される）Ｃ1-4アルコキシである。
【００３５】  より好ましくは、Ｒ4が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシである。
【００３６】  特に、Ｒ4が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ5は、水素、ヒドロキシ又はメトキシである。
より特定すると、Ｒ4が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ5は水素である。
【００３７】  好ましくは、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（場合によりハロにより置換される）Ｃ1-4アルキル、（場合によりハロにより置換される）Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、又はＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノである。
【００３８】  より好ましくは、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである。
【００３９】  特に、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4は、水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである。
【００４０】  より特定すると、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4はブロモである。
本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4は、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4アルキルスルファニルである。
【００４１】  本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4は、ブロモ、メトキシ、又はメチルチオである。
本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4は、メチルチオ、エチルチオ、及びイソプロピルチオである。
【００４２】  本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ5が式（ＩＡ）の基である場合、Ｒ4はメチルチオである。
好ましくは、Ｒ6は水素である。
【００４３】  好ましくは、Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）であり、ここでＲcはＣ1-4アルキルである。
より好ましくは、Ｒ7は、カルボキシ又はスルホである。
【００４４】  本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、又は式（ＩＢ）の基である。
本発明のさらなる側面では、好ましくは、Ｒ7は、ホスホノ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）であり、ここでＲcはＣ1-4アルキルである。
【００４５】  本発明の１つの側面では、好ましくは、Ｒ7はカルボキシである。
本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ7はスルホである。
好ましくは、Ｒ8は水素であるか、又はカルボキシにより置換されるＣ1-6アルキルである。
【００４６】  より好ましくは、Ｒ8は水素であるか、又はカルボキシにより置換されるＣ1-4アルキルである。
特に、Ｒ8は、水素又は２−カルボキシエチルである。
【００４７】  より特定すると、Ｒ8は水素である。
本発明の１つの側面では、好ましくは、ｍは１である。
本発明のもう１つの側面では、好ましくは、ｍは２である。
【００４８】  本発明のさらなる側面では、好ましくは、ｍは３である。
本発明の１つの側面では、好ましくは、ｎは１である。
本発明のもう１つの側面では、好ましくは、ｎは２である。
【００４９】  本発明のさらなる側面では、好ましくは、ｎは３である。
式（ＩＡ）の基について好ましくは、Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）（ここでＲcはＣ1-4アルキルである）であり、Ｒ8は水素であるか又はカルボキシにより置換されるＣ1-6アルキルであり、ｍは１〜３であり、そしてｎは１である。
【００５０】  式（ＩＡ）の基についてより好ましくは、Ｒ7は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ又はＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）（ここでＲcはＣ1-4アルキルである）であり、Ｒ8は水素であり、ｍは１〜３であり、そしてｎは１である。
【００５１】  式（ＩＡ）の基について特定すれば、Ｒ7はカルボキシ又はスルホであり、Ｒ8は水素であり、ｍは１〜２であり、そしてｎは１である。
本発明のもう１つの側面では、式（ＩＡ）の基について好ましくは、Ｒ7はカルボキシ又はスルホであり、Ｒ8は水素であるか又はカルボキシにより置換されるＣ1-6アルキルであり、ｍは１〜３であり、そしてｎは１である。
【００５２】  式（ＩＡ）の基についてより好ましくは、Ｒ7はカルボキシ又はスルホであり、Ｒ8は水素又は２−カルボキシエチルであり、ｍは１〜３であり、そしてｎは１である。
【００５３】  特に、式（ＩＡ）の基は、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−（カルボキシエチル）−１−（カルボキシ）メチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシ、又はＮ−（３−スルホプロピル）カルバモイルメトキシである。
【００５４】  より特定すると、式（ＩＡ）の基は、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ又はＮ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシである。
本発明の１つの側面では、好ましくは、式（ＩＡ）の基は、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１，３−ジカルボキシプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（３−スルホプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−インドル−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ピリド−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシエチル）カルバモイルメトキシ、１−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］エトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシシクロプロプ−１−イル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−イミダゾル−４−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（１−メチルイミダゾル−４−イル）エチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−２−インドル−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメトキシ、及びＮ−（１−カルボキシ−１−シクロヘキシルメチル）カルバモイルメトキシである。
【００５５】  本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又は飽和環式基であるか、又はＲ8及びＲ9は、一緒にＣ2-6アルキレンを形成し；ここでＲ8及びＲ9、又は一緒のＲ8及びＲ9は、独立して、場合によりＲ15から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場合があり；ここで、
Ｒ15は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０である）、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され；ここでＲ15は、場合により１つ又はそれ以上のＲ19により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、場合により１つ又はそれ以上のＲ23により置換される場合があり；
Ｒ19はヒドロキシであり；そして
Ｒ23はＣ1-4アルキルである。
【００５６】  本発明のもう１つの側面では、より好ましくは、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル又はシクロヘキシルであるか、又はＲ8及びＲ9は、一緒にＣ2-6アルキレンを形成し；ここでＲ8及びＲ9、又は一緒のＲ8及びＲ9は、独立して、場合によりＲ15から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換される場合があり；ここで、
Ｒ15は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（ここでａは０である）、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、及びインドリルから選択され；ここでＲ15は、場合により１つ又はそれ以上のＲ19により炭素上で置換される場合があり；そしてここで前記イミダゾリル及びインドリルは、場合により１つ又はそれ以上のＲ23により窒素上で置換される場合があり；
Ｒ19はヒドロキシであり；そして
Ｒ23はＣ1-4アルキルである。
【００５７】  本発明のもう１つの側面では、特に、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、２−カルボキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、ベンジル、イソ−ブチル、インドル−３−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、メチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、イミダゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−４−イルメチル、１−ｔ−ブトキシエチル、２−メチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシエチル、又はシクロヘキシルであるか、又はＲ8及びＲ9は、一緒にシクロプロピルを形成する。
【００５８】  本発明のもう１つの側面では、より特定すると、Ｒ8は、水素、２−カルボキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、ベンジル、イソ−ブチル、インドル−３−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、メチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、イミダゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−４−イルメチル、１−ｔ−ブトキシエチル、２−メチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチル、１−ヒドロキシエチル、又はシクロヘキシルから選択され；Ｒ9は、水素又はメチルから選択されるか、又はＲ8及びＲ9は、一緒にシクロプロピルを形成する。
【００５９】  好ましくは、Ｒ10は、水素又はＣ1-4アルキルであり；ここでＲ10は、場合によりＲ24から選択される１つ又はそれ以上の置換基により炭素上で置換され；ここで、
Ｒ24はカルボシクリルである。
【００６０】  より好ましくは、Ｒ10は、水素又はベンジルである。
本発明の１つの側面では、特に、Ｒ10は水素である。
本発明のもう１つの側面では、特に、Ｒ10はベンジルである。
【００６１】  好ましくは、Ｒ11は、水素又はＣ1-4アルキルである。
より好ましくは、Ｒ11は、水素又はメチルである。
本発明の１つの側面では、特に、Ｒ11は水素である。
【００６２】  本発明のもう１つの側面では、特に、Ｒ11はメチルである。
好ましくは、Ｒ12は水素である。
好ましくは、Ｒ13はカルボキシ又はスルホである。
【００６３】  本発明の１つの側面では、より好ましくは、Ｒ13はカルボキシである。
本発明のもう１つの側面では、より好ましくは、Ｒ13はスルホである。
本発明の１つの側面では、好ましくは、ｐは１である。
【００６４】  本発明のもう１つの側面では、好ましくは、ｐは２であり；ここでＲ12の適合基は、同じであるか又は異なる場合がある。
本発明のさらなる側面では、好ましくは、ｐは３であり；ここでＲ12の適合基は、同じであるか又は異なる場合がある。
【００６５】  従って、本発明のさらなる側面では、上記のような式（Ｉ）：［ここで、
Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ3は水素であり；
Ｒ4が式（ＩＡ）の基であって、Ｒ5は水素であるか、又はＲ5が式（ＩＡ）の基であって、Ｒ4はハロであり；
Ｒ6は水素であり；そして
式（ＩＡ）の基において、Ｒ7は、カルボキシ又はスルホであり、Ｒ8は、水素であるか、又はカルボキシにより置換されるＣ1-6アルキルであり、ｍは１〜３であり、そしてｎは１である］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００６６】  従って、本発明の追加の側面では、上記のような式（Ｉ）：［ここで、
Ｒ1及びＲ2の一方がエチルであり、他方はブチルであり；
Ｒ3は水素であり；
Ｒ4が式（ＩＡ）の基であって、Ｒ5は水素であるか、又はＲ5が式（ＩＡ）の基であって、Ｒ4はブロモであり；
Ｒ6は水素であり；そして
式（ＩＡ）の基は、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−（カルボキシエチル）−１−（カルボキシ）メチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシ、又はＮ−（３−スルホプロピル）カルバモイルメトキシである］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００６７】  従って、本発明の追加の側面では、上記のような式（Ｉ）：［ここで、
Ｒ1及びＲ2の一方がエチル又はブチルであり、他方はブチルであり；
Ｒ3は水素であり；
Ｒ4は、ブロモ、メトキシ、又はメチルチオから選択され；
Ｒ5は式（ＩＡ）の基であり；
Ｒ6は水素であり；そして
式（ＩＡ）の基は、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１，３−ジカルボキシプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（３−スルホプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−インドル−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ピリド−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（ベンジル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシエチル）カルバモイルメトキシ、１−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］エトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシシクロプロプ−１−イル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−イミダゾル−４−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（１−メチルイミダゾル−４−イル）エチル］カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−２−インドル−３−イルエチル）カルバモイルメトキシ、Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメトキシ、及びＮ−（１−カルボキシ−１−シクロヘキシルメチル）カルバモイルメトキシである］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００６８】  本発明のもう１つの側面では、本発明の好ましい化合物は、実施例１、５、６、８、９、又は１０の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
【００６９】  本発明のもう１つの側面では、本発明の好ましい化合物は、実施例の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
【００７０】  本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩に関するものである。
本発明のもう１つの側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製造する方法を提供し、この方法（ここで、可変基は、他に明記しなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は、
方法１）：
式（ＩＩ）：
【００７１】
【化１７】
0005204361.tif 000007
【００７２】のべンゾチアゼピンを酸化する工程；
方法２）：
式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）：
【００７３】
【化１８】
0005204361.tif 000008
【００７４】のアルコールを、式（ＩＶ）：
【００７５】
【化１９】
0005204361.tif 000009
【００７６】（式中、Ｌは置換可能基である）の化合物と反応させる工程；
方法３）：
式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）：
【００７７】
【化２０】
0005204361.tif 000010
【００７８】の酸又はその活性化誘導体を、式（ＶＩ）：
【００７９】
【化２１】
0005204361.tif 000011
【００８０】のアミンと反応させる工程；
方法４）：
Ｒ7が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）：
【００８１】
【化２２】
0005204361.tif 000012
【００８２】の酸又はその活性化誘導体を、式（ＩＸ）：
【００８３】
【化２３】
0005204361.tif 000013
【００８４】のアミンと反応させる工程、そして、その後必要であるか又は望まれるならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）保護基を除去する工程；
ｉｉｉ）製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成させる工程を含む。
【００８５】  Ｌは置換可能基であり、Ｌに適した適合基は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８６】  上記の反応に特定の反応条件は、以下の通りである。
１）式（ＩＩ）のベンゾチアゼピンは、標準的なイオウ酸化条件の下で、例えば、０℃〜還流の範囲の温度、好ましくは室温でか又はその付近で、過酸化水素及びトリフルオロ酢酸を使用して、酸化され得る。
【００８７】  式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って製造され得る。
スキーム１
【００８８】
【化２４】
0005204361.tif 000014
【００８９】ここでＬは、上記に定義されるような置換可能基であり、そしてＹは置換可能基、例えば、ハロである。
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｃ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。
【００９０】  ２）式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）のアルコールは、塩基、例えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒の存在下、０℃〜還流の範囲、好ましくは、還流又はその付近の温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応され得る。
【００９１】  式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物に類似のやり方（但し、ここではＲ4若しくはＲ5がヒドロキシである）の後で、方法１の酸化工程により、製造され得る。
【００９２】  式（ＩＶ）の化合物は市販の化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。
３）式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の酸と式（ＶＩ）のアミン、並びに式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の酸と式（ＩＸ）のアミンは、好適なカップリング試薬の存在下で一緒にカップルされ得る。当技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬が好適なカップリング試薬として利用され得るか、又は、例えば、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドが、場合によりジメチルアミノピリジン若しくは４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、場合により、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在下で、利用され得る。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、好便にも、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００９３】  好適な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸クロリド及び活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物のアミンとの反応は当技術分野でよく知られていて、例えば、それらは、上記のような塩基の存在下、上記のような好適な溶媒において、反応され得る。この反応は、好便にも、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００９４】  式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物は、以下のスキームに従って製造され得る。
スキーム２
【００９５】
【化２５】
0005204361.tif 000015
【００９６】ここでＬは、上記に定義されるような置換可能基であり、そしてＰｇは、以下に記載されるようなカルボキシ保護基である。
式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物は、以下のスキームに従って製造され得る。
スキーム３
【００９７】
【化２６】
0005204361.tif 000016
【００９８】ここでＰｇは、以下に記載されるようなカルボキシ保護基である。
式（Ｖｃ）及び（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩｃ）及び（ＩＸ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献で知られているか、又は当技術分野で知られた標準法により製造される。
【００９９】  理解されるように、本発明の化合物の様々な環置換基のあるものは、標準的な芳香族の置換反応により導入され得るか、又は上記の方法に先立つか、又はその直後のいずれかでの慣用的な官能基の修飾により生成され得て、そのまま本発明の方法の側面に含まれる。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族の置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような方法の試薬及び反応条件は化学の技術分野でよく知られている。特有な芳香族置換反応の例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で例えばアシルハロゲン化物及び（三塩化アルミニウムのような）ルイス酸を使用するアシル基の導入、フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル及び（三塩化アルミニウムのような）ルイス酸を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が含まれる。特有な修飾の例には、例えばニッケル触媒を用いた触媒的水素化、又は塩酸の存在下、加熱しながらの鉄処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル若しくはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１００】  また理解されるように、本明細書で示した反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合がある。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用的な保護基を使用し得る（例示としては、例えば、T. W. Green 著「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ，1991 を参照のこと）。このように、反応体にアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に記載の反応のいくつかでこの基を保護することが望ましい場合がある。
【０１０１】  アミノ若しくはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加水分解により除去され得る。他のやり方では、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒での水素化によるか、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素を用いた処理により除去され得る。一級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンを用いた処理により除去され得る。
【０１０２】  ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）又はアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加水分解により除去され得る。他のやり方では、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒での水素化により除去され得る。
【０１０３】  カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル形成基であり、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基との加水分解により除去され得るメチル若しくはエチル基、又は酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸を用いた処理により除去され得るｔ−ブチル基、又は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒での水素化により除去され得るベンジル基である。
【０１０４】  保護基は、化学の技術分野でよく知られている従来技術を使用して、合成の好便な段階で除去され得る。
本明細書の上記に述べたように、本発明で定義される化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、ＩＢＡＴをトランスフェクトされた細胞における胆汁酸取込みに及ぼす効果を試験する in vitro 試験アッセイ（Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. 及び Jones N. R. A.; Biomolecular Screening, 3, 227-230）又は、マウス／ラットにおける放射標識胆汁酸の吸収に及ぼす効果を試験する in vivo 試験アッセイ（Lewis M. C., Brieaddy L.E. 及び Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105）を使用して、評価され得る。
【０１０５】  上記の文献に記載される in vitro 試験アッセイにおいて、実施例９の化合物は、２．１μＭのＩＣ50を有していた。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【０１０６】  この組成物は、経口投与（例、錠剤又はカプセル剤として）、無菌の溶液剤、懸濁液剤又は乳液剤としての非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）、軟膏剤若しくはクリーム剤としての局所投与、又は坐剤としての直腸投与に適した形態であり得る。
【０１０７】  一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用的な方法で調製され得る。
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、温血動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量、即ち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇでその動物へ投与され得て、通常、これにより治療有効量が提供される。錠剤若しくはカプセル剤のような単位用量形態は、普通、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特殊な投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必ず変化するものである。従って、最適投与量は、特定の患者を治療している主治医により決定され得る。
【０１０８】  本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法に使用される、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１０９】  我々は、本発明で定義される化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、従って、高脂血症状態に関連した病態の治療に価値があることを見出した。
【０１１０】  従って、本発明のこの側面によれば、医薬品として使用される、本明細書の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１１１】  本発明のもう１つの特徴によれば、本明細書の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１１２】  本発明のもう１つの特徴によれば、本明細書の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１１３】  本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１４】  治療的若しくは予防的処置に必要とされる用量のサイズは、治療されるホスト、投与の経路、及び治療される病気の重症度に応じて必ず変化するものである。単位用量の範囲は、例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇが想定される。
【０１１５】  本明細書の上記に定義されるＩＢＡＴ阻害活性は単独療法として適用され得るか、又は、本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の物質及び／又は治療薬を含む場合がある。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又は別々の投与により達成され得る。本発明のこの側面によれば、本明細書の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと本明細書の上記に定義されるような追加のＩＢＡＴ阻害物質、並びに高脂血症の併用治療に使用する追加の低脂血症剤を含んでなる医薬品が提供される。
【０１１６】  本発明のもう１つの側面では、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと一緒に投与され得る。好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、当技術分野でよく知られているスタチンである。特に挙げられるスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン、及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。特に挙げられるスタチンは、アトルバスタチン、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。さらに特に挙げられるスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
【０１１７】  本発明の追加の側面では、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、及び／又は胆汁酸結合剤と一緒に投与される場合があり、それによって、回腸胆汁酸輸送系の阻害により引き起こされる、胆汁酸の結腸における過剰という起こり得るリスクを回避する。内臓の内容物に過剰の胆汁酸があると、下痢を引き起こす場合がある。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなる療法の間に患者に起こり得る下痢のような副作用の治療法も提供する。
【０１１８】  ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、その作用により、胆汁酸合成に利用される内因性コレステロールを減少させるので、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと組み合わせると、脂質低下に対する相加効果を有する。
【０１１９】  そのような併用療法に適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である。１つの利点は、胆汁酸結合剤の用量を、胆汁酸結合剤だけを含んでなる単一療法におけるコレステロール血症の処置の治療量より低く保ち得ることである。胆汁酸結合剤の低用量により、治療量に対する患者の不良な耐薬性により引き起こされ得る副作用も回避され得る。
【０１２０】  従って、本発明の追加の特徴では、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
【０１２１】  従って、本発明の追加の特徴では、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、胆汁酸結合剤との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
【０１２２】  従って、本発明の追加の特徴では、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生しさせる方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、胆汁酸結合剤との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
【０１２３】  従って、本発明の追加の特徴では、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
【０１２４】  従って、本発明の追加の特徴では、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、胆汁酸結合剤の有効量との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
【０１２５】  従って、本発明の追加の特徴では、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続又は別々の投与において、胆汁酸結合剤との同時、連続又は別々の投与において、前記動物へ投与することを含む。
【０１２６】  本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【０１２７】  本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【０１２８】  本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【０１２９】  本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１３０】  本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１３１】  本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１３２】  本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形(unit dosage form)における、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
【０１３３】  本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
【０１３４】  本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｃ）第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
【０１３５】  本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形において、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
【０１３６】  本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形において、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
【０１３７】  本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形において、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｃ）第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段、を含んでなるキットが提供される。
【０１３８】  本発明のもう１つの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１３９】  本発明のもう１つの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４０】  本発明のもう１つの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４１】  本発明のもう１つの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４２】  本発明のもう１つの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４３】  本発明のもう１つの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４４】  本発明のさらなる側面によれば、場合により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、場合により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続又は別々の投与との、そのような治療的処置の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、併用療法が提供される。
【０１４５】  本発明のさらなる側面によれば、場合により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、場合により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、胆汁酸結合剤の有効量の同時、連続又は別々の投与との、そのような治療的処置の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、併用療法が提供される。
【０１４６】  本発明のさらなる側面によれば、場合により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、場合により製剤的に許容される賦形剤と一緒になった、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続又は別々の投与、場合により製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒になった、胆汁酸結合剤の有効量の同時、連続又は別々の投与との、そのような治療的処置の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、併用療法が提供される。
【０１４７】  治療薬におけるその使用に加え、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグはまた、新規治療薬剤の探索の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＩＢＡＴの阻害剤の効果を評価するための in vitrO 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４８】  本明細書で記載される中間体の多くは新規であり、従って、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物及び／又は式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、上記に参照された in vitro 試験アッセイにおいて試験されるとＩＢＡＴ阻害活性を示すので、本発明のさらなる特徴として特許請求される。
【０１４９】  従って、本発明のさらなる特徴では、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１５０】  従って、本発明のさらなる側面によれば、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【０１５１】  本発明の追加の側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的若しくは治療的処置の方法において使用される、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１５２】  従って、本発明のこの側面によれば、医薬品として使用される、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【０１５３】  本発明のもう１つの特徴によれば、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を生じさせるために使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１５４】  本発明のもう１つの特徴によれば、本明細書の上記に定義されるような、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される。
【０１５５】  本発明のもう１つの特徴によれば、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、式（Ｖａ）若しくは（Ｖｂ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩａ）若しくは（ＶＩＩｂ）の化合物、又はそれらの製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１５６】  上記以外の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においても、本明細書に記載される本発明の化合物の他の好ましい態様が適用される。
【実施例】
【０１５７】  以下の非限定的な実施例で本発明を具体的に説明するが、ここでは、熟練した化学者に知られた標準技術とこれら実施例に記載のものに類似した技術が適宜使用され得て、他に明記しない限り：
（ｉ）蒸発操作は真空下の回転蒸発によって実行し、後処理法は、乾燥剤のような残渣固形物を濾過により除去した後で実行した；
（ｉｉ）他に明記しない限り、不活性気体の下で、周囲温度、典型的には１８〜２５℃の範囲で、無水条件下でＨＰＬＣグレードの溶媒を用いてすべての反応を行なった；
（ｉｉｉ）（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル４０〜６３μｍ（メルク）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためだけに示すのであって、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（通常、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により確認し；磁気共鳴化学シフト値は、（他に明記しなければ）重水素化ＣＤＣｌ3においてデルタスケール（テトラメチルシランからのダウンフィールドｐｐｍ）で測定し；他に明記しなければ、プロトンデータが引用され；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ、又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚの分光計で記録し、ピーク多重度を以下のように示し：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重二重項；ｔ，三重項；ｔｔ，三重三重項；ｑ，四重項；ｔｑ，三重四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ，ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ8（Ｗａｔｅｒｓ）、ＨＰ−１１００  ＭＳ検出器ダイオードアレイ装備を用いた検出で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ−１１００  ＭＳ検出器ダイオードアレイが装備したＶＧプラットフォームＩＩ（ファイソンズ・インスツルメンツ）で記録した；
（ｖｉ）本文においてさらに詳細を明記しなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｃｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ8，７μｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）［移動相として、好適な組成のアセトニトリル及び脱イオン水／１００ｍＭ  酢酸アンモニウム］で実施した；
（ｖｉｉ）ＴＬＣは、シリカゲル６０  Ｆ２５４（メルク）で、ＵＶ光による検出で実施し、必要ならば、ＰＡＡ（パラ−アニスアルデヒド、エタノール、及び硫酸）で黒化させた；
（ｉｘ）中間体は、必ずしも完全には特性決定をせず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｘ）溶液を乾燥させる場合、乾燥剤は硫酸ナトリウムであった；
（ｘｉ）以下の略号が本明細書の上記若しくは下記に使用され得る：
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＡｃＯＨ    酢酸；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＴＢＴＵ    ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩；
ＤＩＰＥＡ  ジ−イソプロピルエチルアミン；及び
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
（ｘｉｉ）  「ＩＳＯＬＵＴＥ」カラムについて言及される場合、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、このシリカは、６ｍｌの使い捨てシリンジに含まれ、５４Ａ（オングストローム）孔径の空孔ディスクにより支持されていて、「ＩＳＯＬＵＴＥ」の名称で、International Sorbent Technology から入手される。「ＩＳＯＬＵＴＥ」は登録商標である。【０１５８】  実施例１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法５；７０ｍｇ，０．１３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かした。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラム上に置き、ＤＣＭ／メタノール（８５：１５）で生成物を溶出させた。５４ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。 NMR (500 MHz)： 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7(m, 8H), 3.l-3.3 (m, 2H),3.6-3.8(br d, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.6 (s, 2H),6.9-7.3 (m, 8H), 7.6 (d, 1H).【０１５９】  実施例２〜４
以下の化合物は、実施例１の方法により、適正な出発材料から合成した。【０１６０】
【化２７】
0005204361.tif 000017
【０１６１】
【表１】
0005204361.tif 000018
【０１６２】  実施例５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物は、実施例１の方法により、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６）から合成した。 NMR (300 MHz): 0.7-0.8 (m, 6H),0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.7 (brs, 2H), 3.9 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H).【０１６３】  実施例６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−Ｓ−（１，３−ジカルボキシプロピル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−Ｓ−（１，３−ジエトキシカルボニルプロピル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法７；１２７ｍｇ，０．１８ミリモル）へ、ＴＨＦ（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びＬｉＯＨ（１５ｍｇ，０．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物をＭｅＣＮ／水（９：１）に溶かし、ＨＰＬＣにより精製し、８５ｍｇ（７３％）の生成物の収穫物を白色の固形物として得た。ＭＳ：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６４】  実施例７
以下の化合物は、実施例６の方法により、適正な出発材料から合成した。【０１６５】
【表２】
0005204361.tif 000019
【０１６６】  実施例８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２；７０ｍｇ，０．１３７ミリモル）、タウリン（２０ｍｇ，０．１６０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ，０．７８ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）へ加えた。この混合物を５０℃で１５分撹拌した。ＴＢＴＵ（６０ｍｇ，０．１８７ミリモル）を加え、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。溶出液としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を使用する調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製した。３５ｍｇ（４０％）の表題化合物（アンモニウム塩として）を得た。NMR (500 MHz): 0.6-0.8(m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.6-3.8 (brs, 4H), 4.6 (s, 2H)6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.7 (brs, 1H).【０１６７】  実施例９〜１１
以下の化合物は、実施例８の方法により合成した。【０１６８】
【化２８】
0005204361.tif 000020
【０１６９】
【表３】
0005204361.tif 000021
【０１７０】  実施例１２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−Ｒ−［１−カルボキシ−２−（ピリド−３−イル）エチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−Ｒ−［１−メトキシカルボニル−２−（ピリド−３−イル）エチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８；８５ｍｇ，０．１３ミリモル）をエタノ−ル（２ｍｌ）に溶かした。この溶液へＮａＯＨ（４０ｍｇ／水０．１ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で１５分撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を使用する調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製し、５６ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.8 (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 4H),7.3-7.4(m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).【０１７１】  実施例１３
以下の化合物は、実施例１２の方法により、適正な出発材料から合成した。【０１７２】
【表４】
0005204361.tif 000022
【０１７３】  実施例１４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−Ｓ−［１−カルボキシ−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−Ｓ−［１−メトキシカルボニル−３−メチルブチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１５；５３ｍｇ，０．０８３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした。水（１ｍｌ）とＬｉＯＨ（−水和物）（１１ｍｇ，０．２６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。水を加え、この溶液をＨＣｌ−溶液（２Ｍ水溶液）で酸性にした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶出液としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液勾配（５／９５から１００／０へ）を使用する調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製し、４４ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。NMR (400MHz, CD3OD) 0.73-0.86 (m, 6H), 0.94 (d, 6H), 0.99-1.3 (m, 4H), 1.3-1.76(m, 7H), 3.27(brs, 2H), 3.6-3.9 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.69 (ABq,2H), 7.02 (brt, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.31 (brt, 2H), 7.52 (s, 1H).【０１７４】  実施例１５〜３５
以下の化合物は、実施例１４の方法により、適正な出発材料から合成した。【０１７５】
【化２９】
0005204361.tif 000023
【０１７６】
【表５】
0005204361.tif 000024
【０１７７】
【表６】
0005204361.tif 000025
【０１７８】
【表７】
0005204361.tif 000026
【０１７９】
【表８】
0005204361.tif 000027
【０１８０】
【表９】
0005204361.tif 000028
【０１８１】
【表１０】
0005204361.tif 000029
【０１８２】  実施例３６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−Ｒ−［１−カルボキシ−２−フェニルエチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−Ｒ−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１７；４７ｍｇ，０．０６６ミリモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１時間１５分撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液勾配（５／９５から１００／０へ）を使用する調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物を含む分画を濃縮し、次いでＨＣｌ−溶液（２Ｍ水溶液）で酸性にした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、３１ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.74-0.83 (m, 6H), 1.0-1.27 (m, 4H), 1.36-1.65 (m, 4H), 3.08-3.3 (m, 4H), 3.54-3.92 (m, 2H), 4.09 (ABq, 2H), 4.78-4.88 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.1-7.34 (m, 9H), 7.49(s, 1H), 7.79 (brd, NH).【０１８３】  実施例３７〜３８
以下の化合物は、実施例３６の方法により、適正な出発材料から合成した。【０１８４】
【化３０】
0005204361.tif 000030
【０１８５】
【表１１】
0005204361.tif 000031
【０１８６】  実施例３９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（Ｓ−１−カルボキシ−２−Ｒ−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（Ｓ−１−カルボキシ−２−Ｒ−ｔ−ブトキシプロピル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２８；１８ｍｇ，０．０２７ミリモル）をＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。溶出液としてＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液勾配（５／９５から１００／０へ）を使用する調製用ＨＰＬＣにより残渣を精製した。生成物を含む分画を濃縮し、次いでＨＣｌ−溶液（２Ｍ水溶液）で酸性にした。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、１１ｍｇ（６７％）の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.73-0.95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 7H), 1.35-1.66 (m, 4H), 3.28 (brs, 2H), 3.55-3.93 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.03 (brt, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.31 (brt, 2H), 7.55 (s, 1H).【０１８７】  出発材料の製造
上記実施例の出発材料は、市販されているか、又は標準法により既知の材料から容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記の反応に使用される出発材料のいくつかを例示するものであって、限定するものではない。【０１８８】  方法１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−（カルボキシメトギシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−（エトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法３；１１０ｍｇ，０．２４ミリモル）及び水酸化ナトリウム（１００ｍｇ，２．５ミリモル）をエタノ−ル（５ｍｌ，９５％）へ加えた。この混合物を１時間還流した。ＡｃＯＨ（０．３０ｍｌ）を加え、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ／水で残渣を抽出した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残渣は、ヘキサンで処理すると、結晶化した。８２ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7 (m, 8H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.6-3.8 (br d, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H).【０１８９】  方法２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
この表題化合物は、「方法１」の方法により、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（エトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４）から合成した。NMR (500 MHz): 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.6 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H).【０１９０】  方法３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−（エトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；１００ｍｇ，０．２７ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．９４ミリモル）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ，０．０３１ミリモル）をＭｅＣＮ（４ｍｌ）へ加えた。この混合物を２０時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ＤＣＭ：酢酸エチル（５０：５０）で生成物を溶出させた。１２０ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。NMR (300 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.1-3.25 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H).【０１９１】  方法４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（エトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
この表題化合物は、「方法３」の方法により、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１）から合成した。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (brs, 2H),4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).【０１９２】  方法５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチルー５−フェニルー７−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；６６ｍｇ，０．１５ミリモル）、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ，０．１８ミリモル）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ，０．９９ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で５分撹拌した。ＴＢＴＵ（６０ｍｇ，０．１９ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカカラム上に置き、ＤＣＭ／メタノール（９５：５）で生成物を溶出させた。８０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。NMR (500 MHz): 0.7-0.9 (m, 6H), 1.1-1.7 (m, 17H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6-3.8 (br d, 2H), 4.0 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 6H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.6 (d, 1H).【０１９３】  方法６〜１３
以下の化合物は、「方法５」の方法により、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２）、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４２）、又は１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（１−カルボキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４０）から合成した。【０１９４】
【化３１】
0005204361.tif 000032
【０１９５】
【表１２】
0005204361.tif 000033
【０１９６】
【表１３】
0005204361.tif 000034
【０１９７】  方法１４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−Ｓ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２；７１．７ｍｇ，０．１４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（３６ｍｇ，０．１７ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ，０．５６ミリモル）を加え、この反応物を２分撹拌した。ＴＢＴＵ（５４．３ｍｇ，０．１７ミリモル）を加え、この混合物を室温で３０分撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ／酢酸エチル（８／２）で溶出させるＩＳＯＬＵＴＥカラムを使用して、生成物を精製した。９２ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。M/z 671.7.【０１９８】  方法１５〜３８
以下の化合物は、「方法１４」の方法により、適正な出発材料から合成した。【０１９９】
【化３２】
0005204361.tif 000035
【０２００】
【表１４】
0005204361.tif 000036
【０２０１】
【表１５】
0005204361.tif 000037
【０２０２】
【表１６】
0005204361.tif 000038
【０２０３】
【表１７】
0005204361.tif 000039
【０２０４】  方法３９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；０．３００ｇ，０．６６３ミリモル）の溶液へ、炭酸ナトリウム（０．３０ｇ，２．８３ミリモル）、２−ブロモプロパン酸エチルエステル（０．１４５ｇ，０．７９６ミリモル）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．０２２ｇ，０．０７ミリモル）を加えた。この懸濁液を還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−５：１）により精製し、表題化合物０．３４６ｇ（９５％）を白色の固形物として得た。NMR (400 MHz) 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.75(m, 8H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (d, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45(s, 1H).【０２０５】  方法４０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（１−カルボキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＥｔＯＨ（４ｍｌ，９５％）中の１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（１−エトキシカルボニルエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法３９；０．０５０ｇ，０．０９０ミリモル）の溶液へ水酸化ナトリウム（０．０４５ｇ，１．１３ミリモル）を加え、還流下で加熱した。１．５時間後にＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）を加え，ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、表題化合物０．０３１ｇ（６５％）を白色の固形物として得た。NMR (500 MHz, CD3OD) 0.70-0.85 (m, 6H), 0.95-1.25 (m, 4H), 1.35-1.70 (m, 4H), 2.65 (d, 3H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.45-3.95 (m, 2H), 4.70 (q, 1H), 6.90-7.35 (m, 6H), 7.45 (s, 1H).【０２０６】  方法４１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体についてのＷＯ９６／１６０５１により合成した；２．０ｇ，４．１６ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（０．８４ｇ，５．０３ミリモル）、炭酸ナトリウム（２．０ｇ，１８．９ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｍｇ，０．２５ミリモル）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）へ加えた。この混合物を２時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出して、表題化合物２．２ｇ（９３％）を得た。NMR (400 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 15H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7,3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).【０２０７】  方法４２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４１；２．２ｇ，３．８８ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶かした。この溶液へＮａＯＨ（水１．５ｍｌ中に０．８ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／水で残渣を抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物２．０ｇ（９５％）を得た。NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).【０２０８】  方法４３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４９；５００ｍｇ，１．２ミリモル）へ、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ，０．０８ミリモル）、無水炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，４．７ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍｌ，１．２６ミリモル）、及び炭酸セシウム（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、水とＤＣＭを加え、水相をＤＣＭで３回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，１：０，９：１］により精製し、表題化合物６００ｍｇ（９９％）を得た。NMR (300MHz) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.75(brq, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3 (s, 1H).【０２０９】  方法４４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４３；４７８ｍｇ，０．９５ミリモル）にＴＨＦ（１５ｍｌ）、水（３ｍｌ）及びＬｉＯＨ（３４ｍｇ，１．４ミリモル）を加えた。次いで、この反応物を１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）とともにＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。次いで、水層をＤＣＭで３回抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、表題化合物４５０ｍｇ（９９％）を得た。NMR (400 MHz) 0.7-0.9 (m,6H), 1.0-1.7 (m,8H), 2.2(s, 3H), 3.2 (q, 2H),3.7 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.4 (brs, 1H).【０２１０】  方法４５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体についてのＷＯ９６／１６０５１により合成した；０．４００ｇ，０．９２７ミリモル）の溶液へ、ブロモ酢酸エチル（０．１３ｍｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．４ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３０ｇ）を加えた。この懸濁液を還流下で一晩加熱した後で、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、短いシリカカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ−１：４）に通して濾過し、表題化合物０．４７６ｇ（９９％）を得た。NMR (400 MHz) 0.65-0.85 (m,6H),0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (s, 3H),5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (d, 1H).【０２１１】方法４６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／１，６ｍｌ）中の１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４５；０．４４８ｇ，０．８６５ミリモル）の溶液へ水酸化リチウム（０．０６２ｇ）を加えた。１時間後にＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ）により精製し、表題化合物０．４０８ｇ（９６％）を白色の固形物として得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 0.75-0.85 (m,6H), 1.00-1.30 (m,8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs,2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).【０２１２】  方法４７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６５０１；１．０ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．５０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ）をＭｅＣＮ（１５ｍｌ）において一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０））により精製し、表題化合物１．２ｇ（９８％）を得た。NMR (400 MHz, CD3OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).【０２１３】  方法４８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４７；１．２ｇ）をエタノ−ル（２０ｍｌ）に溶かした。Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）に溶かした水酸化ナトリウム（０．５ｇ）を加え、この反応混合物を４０℃まで３０分温めた。ＡｃＯＨ（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／Ｈ2Ｏの間で残渣を分画し、有機層を分離して、乾燥させた。残渣をｎ−ヘキサンで粉砕し、表題化合物１．１ｇ（９７％）を固形物として得た。NMR (400 MHz; CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (s, 1H).【０２１４】  方法４９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６５０１；６００ｍｇ，１．２９ミリモル）へ、ＤＭＦ（５ｍｌ）とメタンチオール酸ナトリウム（４５０ｍｇ，６．４２ミリモル）を加えた。次いで、この反応物を６０℃まで１時間加熱した。次いで、油浴を１２０℃まで４時間加熱した。反応を止めるために、温度を室温へ下げ、過剰の酢酸を速やかに加えた。反応物は、次亜塩素酸ナトリウムを通した窒素流の下に２時間保った。水とＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，９：１］により残渣を精製し、表題化合物０．５ｇ（９２％）を得た。NMR (400 MHz) 0.65-0.8 (m, 6H), 0.95-1.6 (m, 8h), 3.1 (q, 2H),3.6 (brq, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (t, 2H),7.55 (s, 1H).【０２１５】  実施例４０
以下に、ヒトにおいて治療若しくは予防に使用される、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を示す：【０２１６】
【表１８】
0005204361.tif 000040
【０２１７】
【表１９】
0005204361.tif 000041
【０２１８】註
上記の製剤は、製剤技術の分野でよく知られた従来法により得ることが可能である。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来手段により腸溶外皮を施し、例えば、セルロース酢酸フタレートのコーティングを提供し得る。