(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内に投与した後、体外からの磁場によって、鉄サレンである磁性薬を、前記体内の前記磁性薬が効果的な患部に誘導できるように前記磁場を移動させる制御を実行するための磁性薬誘導システムであって、
前記体内の患部を検出する第１の手段と、
前記磁性薬に作用する磁場を前記体外から発生し、当該磁場を前記体内に向けて照射する第２の手段と、
前記第２の手段を移動させる第３の手段と、
前記磁性薬を造影剤としても利用して、当該磁性薬の前記体内における、当該磁性薬の濃度に相関する画像を取得する第４の手段と、
前記画像に基づいて、前記磁性薬の前記体内における動態を取得できる第５の手段と、
前記第４の手段で取得された画像から前記磁性薬の前記患部の組織における集積量を求める第６の手段と、
前記患部の組織に集積した前記磁性薬を前記患部に集中させておく磁場強度を有し、前記体外から前記患部に当該磁場強度を適用する第７の手段と、
を備え、
前記磁性薬は磁性キャリアを用いずに自身で前記体外からの外部磁場に基づいて、前記体内の前記患部の組織に誘導できる磁性を有し、
前記第３の手段は、
前記第５の手段によって得られた前記体内における動態を利用して、
前記体内に全身投与された前記磁性薬が前記患部の組織に繋がる血管に至るように誘導される位置に前記第２の手段を移動し、
さらに、前記磁性薬に前記第２の手段から磁場を与えながら当該磁性薬を前記患部の組織に誘導して、当該患部の組織に前記磁性薬を蓄積させるように、当該第２の手段を移動させる、
磁性薬誘導システム。
【請求項２】
前記磁性薬が静注又は服用によって前記体内に投与されるものである、請求項１記載の磁性薬誘導システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬、薬の誘導装置、磁気検出装置及び薬の設計方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に薬剤は生体に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療にはならない。したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが治療戦略上重要となる。このように薬剤を患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年研究開発が盛んに行なわれている。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つのメリットがある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと現れず、低い濃度では治療効果が望めないからである。二つ目は薬剤を患部組織のみに誘導して、不必要に正常組織に誘導させないことである。これにより副作用を抑制することができる。【０００３】
このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤によるがん治療である。抗がん剤は細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの細胞増殖を抑制してしまう。このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることができないという問題がある。さらに最悪の場合、副作用によって患者が死亡してしまう恐れがある。そこで、ドラッグ・デリバリによって抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。【０００４】
抗がん剤以外では、例えば男性勃起不全治療薬への応用が考えられる。男性勃起不全治療薬は、ニトロ製剤との併用により重篤な全身低血圧を引き起こし死亡にいたる例があり、とりわけ中高年以上の心疾患をもつ男性に問題となる。これは勃起不全治療薬が必ずしも患部に集中せず、全身の血管に作用してニトロ製剤のもつ血管拡張作用を増幅してしまうためである。そこで、ドラッグ・デリバリによって男性勃起不全治療薬を患部まで誘導し、患部に集中して薬理効果を発揮させることによって、ニトロ製剤との併用による副作用の発生を抑えることができると考えられる。【０００５】
ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば担体（キャリア）を用いた患部組織へ誘導が検討されているが、これは患部に集中しやすい担体に薬剤を乗せて、担体に薬剤を患部まで運ばせようというものである。担体としては各種抗体やマイクロスフェア、あるいは磁性体を使用することが検討されている。なかでも有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積させる方法が検討されている（例えば下記特許文献１参照）。この方法は誘導方法の簡便性と患部を標的にした治療が可能であることから、細胞毒性の高い抗がん剤にはとりわけ有効な手法として考えられている。
【特許文献１】特開２００１−１０９７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上述したように、磁性体である担体をキャリアとして用いる場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般的に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題が指摘されており、実用化が困難であった。【０００７】
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであり、従来の技術的問題を解決でき、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明では、薬に係る第１の解決手段として、有機化合物または無機化合物から構成され、側鎖の修飾または／及び側鎖間の架橋により磁性を有することを特徴とする。【０００９】
また、本発明では、薬に係る第２の解決手段として、上記第１の解決手段において、前記有機化合物は、フォルスコリンであることを特徴とする。【００１０】
また、本発明では、薬に係る第３の解決手段として、上記第１の解決手段において、前記有機化合物は、男性勃起不全治療に効果のある組成物であることを特徴とする。【００１１】
また、本発明では、薬に係る第４の解決手段として、上記第１の解決手段において、前記無機化合物は、金属錯体であることを特徴とする。【００１２】
また、本発明では、薬に係る第５の解決手段として、上記第４の解決手段において、前記金属錯体は、抗がん性を有するシス幾何異性体であることを特徴とする。【００１３】
また、本発明では、薬に係る第６の解決手段として、上記第５の解決手段において、前記シス幾何異性体は、シスプラチンであることを特徴とする。【００１４】
また、本発明では、薬の誘導装置に係る第１の解決手段として、体内に投与された上記第１〜６のいずれかの解決手段を有する薬を、当該薬の磁性を利用して所定の患部に誘導することを特徴とする。【００１５】
また、本発明では、磁気検出装置に係る第１の解決手段として、体内に投与された上記第１〜６のいずれかの解決手段を有する薬の磁性を検出することで、当該薬の体内動態を検知することを特徴とする。【００１６】
また、本発明では、薬の設計方法に係る第１の解決手段として、薬として用いられる有機化合物または無機化合物に対し、側鎖の修飾または／及び側鎖間の架橋を行った分子モデルを設定し、当該分子モデルについて数値計算により求めたスピン電荷密度分布から前記分子モデルが磁性を有するか否かを判定し、磁性を有すると判定した分子モデルに基づいて薬を設計することを特徴とする。【００１７】
また、本発明では、薬の設計方法に係る第２の解決手段として、上記第１の解決手段において、前記スピン電荷密度分布に基づいて前記分子モデルが強磁性かフェリ磁性かを判定することを特徴とする。【００１８】
また、本発明では、薬の設計方法に係る第３の解決手段として、上記第１または２の解決手段において、前記スピン電荷密度分布に基づいて前記分子モデルの磁性の強度を判定することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、薬そのものに磁性を持たせるため、従来のように磁性体からなる担体を用いることなく、薬自体が有する磁性を利用して体内の患部まで薬を誘導することができる。その結果、従来における、経口投与が困難なこと、担体分子が一般的に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題があること等を解決することができ、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、図面を参照して、本発明の一実施形態について説明する。
〔第１実施形態〕
まず、第１実施形態として、有機化合物、より具体的には薬候補剤としてのフォルスコリンを用いて説明する。【００２１】
図１は、フォルスコリンの基本分子構造モデル図である。この図において、Ｒ6、Ｒ7及びＲ13はフォルスコリンの側鎖を修飾するための原子または分子が結合する位置を示しており、当該位置にどのような原子または分子が結合するかによってフォルスコリンの物性が変化する。この図において、Ｒ6にＨ、Ｒ7にＣＨ3、Ｒ13にＣＨ＝ＣＨ2が結合したものが、自然界に存在するフォルスコリンであり、人工的に側鎖の構造を変える、つまりＲ6、Ｒ7及びＲ13を修飾する原子または分子を変えることで生成されたフォルスコリンをフォルスコリン誘導体という。なお、図１において、Ｃ1〜Ｃ13は、炭素原子（Ｃ）を示す。【００２２】
図２は、磁性（フェリ磁性）を有するフォルスコリン誘導体Ａの基本分子構造モデル図である。この図に示すように、フォルスコリン誘導体Ａは、上記のような自然界に存在するフォルスコリンのＲ6をＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3に、Ｒ7をＣＨ2に変えると共に、Ｃ9に結合している酸素原子（Ｏ）と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋したものである。【００２３】
図３に、第一原理分子動力学法に基づくコンピュータ・シミュレーションにより求めた、上記フォルスコリン誘導体Ａの３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示す。第１原理分子動力学法は、Delley, B. J.Chem. Phys., 1990, 92, 508-517、Delley, B. J. Chem. Phys., 2000, 113, 7756-7764、Haselgrove, C. B. Math Comp., 1961, 15, 323-337、Ellis, D. E. Int. J. Quantum Chem., 1968, 2S, 35-42、Ellis, D. E.; Painter, G. S. Phys. Rev. B, 1970, 2, 2887-2898、に開示されている。【００２４】
図３において、領域１は下向きのスピン電荷密度を示し、領域２〜５は上向きのスピン電荷密度を示す。この領域が選択されたのは、スピン電荷密度の等高線を計算し、スピン電荷密度が高かったからである。化合部物が持つ磁性の性質は、上向きのスピンと下向きのスピンのバランスで決まる。フォルスコリン誘導体Ａは、図２に示すような下向きのスピン状態１’と、上向きのスピン状態２’〜５’とが混在するのでフェリ磁性体であることがわかる。【００２５】
一方、図４は、磁性（強磁性）を有するフォルスコリン誘導体Ｂの基本分子構造モデル図である。この図に示すように、フォルスコリン誘導体Ｂは、上記のような自然界に存在するフォルスコリンのＲ6をＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3に、Ｒ7をＣＨ2に、Ｒ13をＣＨ−ＣＨ3に変えると共に、Ｃ9に結合している酸素原子と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋したものである。【００２６】
図５に、上記と同様に、第一原理分子動力学法に基づくコンピュータ・シミュレーションにより求めた、フォルスコリン誘導体Ｂの３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示す。図５において、領域１０〜１２は上向きのスピン電荷密度を示す。よって、フォルスコリン誘導体Ｂは、図４に示すような上向きのスピン状態１０’〜１２’のみが存在するので強磁性体であることがわかる。【００２７】
このように、フォルスコリンの側鎖を所定の原子または分子で修飾すると共に、所定の箇所に存在する側鎖間を架橋することにより磁性を有するフォルスコリン誘導体、つまり薬を生成することができる。図２において、破線で示す部分において、架橋が行なわれる。このように、薬剤の側鎖を所定の原子又は分子で修飾する、及び／又は所定の箇所に存在する側鎖間を架橋することにより、薬剤の磁性の大小を制御できる。どのような官能基を入れるか、或いはどのような形態で架橋するかは、コンピュータシミュレーションによって適宜ユーザが選択できる。【００２８】
このコンピュータシミュレーションを実現するシステムは、コンピュータとしての公知のハードウェア資源を備えるものであって、即ち、メモリと、ＣＰＵなどの演算回路を備える演算装置と、演算結果を出力する表示手段を備えている。メモリは、既存の有機化合物や無機化合物の３次元構造を特定するデータと、コンピュータシミュレーションを実現するソフトウェア・プログラムを備えている。このソフトウェアは、各化合物の側鎖を追加・変更・削除し、所定の側鎖間で架橋し、既述のスピン電荷密度の高い領域を計算し、構造全体としてのスピン電荷密度を決定可能なものである。このプログラムとして、例えば、市販品（Dmol3、アクセルリス社）を利用することができる。【００２９】
ユーザは化合部について、側鎖を追加する位置を入力し、又は側鎖を変更し、或いは削除するものを選択し、さらに、架橋を形成すべき箇所をメモリの支援プログラムを利用して演算装置に指定する。演算装置はこの入力値を受けて、スピン電荷密度を演算してその結果を表示画面に出力する。また、ユーザが既存の化合物の構造データをコンピュータシステムに追加することによって、機知の化合物についてのスピン電荷密度を知ることができる。【００３０】
次に、このような磁性を有する薬の設計方法について以下説明する。図６は、本薬の設計方法の処理手順を示すフローチャートである。なお、以下で説明する処理は、第一原理分子動力学法に基づくコンピュータ・シミュレーションプログラム上で行われるものである。【００３１】
まず、薬として用いられるフォルスコリン誘導体には２００以上もの種類があるので、その中から評価対象とするフォルスコリン誘導体を選定し、その化学式をコンピュータ・シミュレーションプログラムに入力する（ステップＳ１）。ここで、フォルスコリン誘導体として上述したフォルスコリン誘導体Ａを選定した場合を想定して以下説明する。これら化合物の各種は、この化合物の誘導体は、予め作成された化合物ライブラリによって特定される。ユーザが各化合物について各原子の原子番号とその位置を演算装置に入力する。【００３２】
図１５はステップ１の操作の際に、出力装置に表示される画面である。図１５（１）に示すように、原子１個の元素番号と原子座標が入力される。（２）に示すように、原子間の結合状態、例えば一重結合、二重結合、三重結合などをカーソルでクリックして規定する。【００３３】
この入力を受けた演算装置は、前記プログラムに基づいて、フォルスコリン誘導体Ａの化学式に基づいて上向きのスピン（スピンアップ）波動関数Φ↑（ｒ）、下向きのスピン（スピンダウン）波動関数Φ↓（ｒ）、スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）、スピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の初期値を設定する（ステップＳ２）。なお、ｒは３次元空間上の
座標を示す変数である。【００３４】
スピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）の初期値は、フォルスコリン誘導体Ａを構成する各原子が孤立原子として３次元空間上に存在する場合のスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）を各原子毎に求め、このように求めたスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）を全て加算したものである。【００３５】
同様に、スピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）の初期値は、各原子が孤立原子として３次元空間上に存在する場合のスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）を各原子毎に求め、全て加算したものである。また、スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）の初期値は、フォルスコリン誘導体Ａを構成する各原子が孤立原子として３次元空間上に存在する場合のスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）に基づいてスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）を各原子毎に求め、当該各原子毎に求めたスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）を全て加算したものである。同様に、有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）の初期値は、各原子が孤立原子として３次元空間上に存在する場合のスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）に基づいてスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）を各原子毎に求め、当該各原子毎に求めたスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）を全て加算したものである。【００３６】
また、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）の初期値は、上記のように各原子毎に求めたスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）を下記演算式（１）に代入することによって求める。また、スピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の初期値は、各原子毎に求めたスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）を下記演算式（２）に代入することによって求める。なお、下記演算式（１）において、Φ↑*（ｒ）は、スピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）の共役複素数であり、下記演算式（２）において、Φ↓*（ｒ）は、スピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）の共役複素数である。【００３７】
【数１】
0005378792.tif 000002
【００３８】
次に、上記スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）の初期値と、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の初期値に基づいて下記Kohn Sham方程式（３）、（４）を解くことにより、フォルスコリン誘導体Ａのスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウンエネルギ固有値ε↓を算出する（ステップＳ３）。【００３９】
【数２】
0005378792.tif 000003
【００４０】
そして、ステップＳ３で求めたフォルスコリン誘導体Ａのスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓に基づいてフォルスコリン誘導体Ａのスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）と、スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）とを算出し（ステップＳ４）、このスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）と当該スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値、つまりここでは初期値と、が等しいか否かを判断する（ステップＳ５）。このステップＳ５において、「NO」、すなわちスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値（初期値）と、ステップＳ４で求めた今回値とが等しくないと判断された場合、ステップＳ４で求めたスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）と、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）とを新たな初期値と設定し（ステップＳ６）、ステップＳ３に移行して、再度Kohn Sham方程式（３）、（４）を解くことにより、新たなスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウンエネルギ固有値ε↓とを算出する。すなわち、ステップＳ５において、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値と今回値とが等しくなるまでステップＳ３〜Ｓ６の処理を繰り返すことにより、Kohn Sham方程式（３）、（４）を満足するスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウンエネルギ固有値ε↓（ｒ）とが求まる。【００４１】
一方、ステップＳ５において、「YES」、すなわちスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値と今回値とが等しいと判断された場合、上記のようにKohn Sham方程式（３）、（４）を満足するスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウンエネルギ固有値ε↓（ｒ）とに基づいて各原子に働く原子間力を算出すると共に、フォルスコリン誘導体Ａの構造の最適化を行う（ステップＳ７）。つまり、ステップＳ３〜Ｓ６の繰り返しによって求めたスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）等は、あくまで図２に示すような２次元平面上のモデルにおいて最適な値であって、実際には３次元空間上におけるフォルスコリン誘導体Ａの構造を考慮する必要がある。【００４２】
具体的には、ステップＳ７では、フォルスコリン誘導体Ａを構成する各原子を、３次元空間上においてスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）から推測される最適な方向に所定の距離だけ移動させ、その時の各原子に働く原子間力を算出する。この時の原子間力が０になり、各原子が動かなくなった場合にフォルスコリン誘導体Ａの構造が最適化されたと判断できる。よって、移動後の各原子に働く原子間力を算出し、該原子間力が０になったか否かを判断する（ステップＳ８）。【００４３】
このステップＳ８において、「NO」、すなわち原子間力が０ではなく、構造が最適化されていない場合、各原子の移動後の構造におけるスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）を求めると共に、当該スピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）から求めたスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）と、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）とを新たな初期値と設定し（ステップＳ９）、ステップＳ３〜Ｓ８の処理を繰り返す。ここで、ステップＳ３に戻るのは、各原子の移動後の構造変化によってスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）が変化するためである。また、各原子の移動後の構造は記憶されており、再度ステップＳ７を行う時には、前回の構造から各原子を再び所定の距離だけ移動させることになる。【００４４】
このようなフォルスコリン誘導体Ａの構造を最適化する際に、図２に示すように、Ｃ9に結合している酸素原子と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋させるように、強制的に３次元構造を変化させる。なお、このような架橋させるために選択する原子は任意に変更可能である。【００４５】
一方、このステップＳ８において、「YES」、すなわち各原子に働く原子間力が０になり、フォルスコリン誘導体Ａの構造がヤーン・テラー効果等により最適化された場合、その最適化された構造におけるスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）に基づいて、図３に示すようなスピン電荷密度分布を求める（ステップＳ１０）。【００４６】
ここで、評価対象として選定したフォルスコリン誘導体によっては、図３に示す領域１〜５のようなスピン電荷密度分布が生じない、若しくはスピン電荷密度分布は生じるが、そのスピン電荷密度の大きさ（つまり磁性の強度）が非常に小さいものが存在する。このようなフォルスコリン誘導体は、磁性を有するとは判定することができない。従って、スピン電荷密度分布に基づいて、まず評価対象として選定したフォルスコリン誘導体が磁性を有するか否かを判断する（ステップＳ１１）。【００４７】
ステップＳ１１において、「NO」、すなわち、評価対象として選定したフォルスコリン誘導体が磁性を有しない場合、ステップＳ１に移行し、他のフォルスコリン誘導体を新たに選定して再度磁性評価を行う。一方、ステップＳ１１において、「YES」、すなわち評価対象として選定したフォルスコリン誘導体が磁性を有する場合、スピン電荷密度分布に基づいて強磁性かフェリ磁性かを判断する（ステップＳ１２）。【００４８】
上述したように、スピン電荷密度分布は、スピンアップ電荷密度とスピンダウン電荷密度との分布を示すものであるので、これらスピンアップ電荷密度及びスピンダウン電荷密度が混在している場合は、フェリ磁性を有すると判断でき、スピンアップ電荷密度またはスピンダウン電荷密度のどちらか一方のみが存在する場合は、強磁性を有すると判断することができる。【００４９】
フォルスコリン誘導体Ａは、図３に示すようにスピンアップ電荷密度（領域２〜５）及びスピンダウン電荷密度（領域１）が混在するので、フェリ磁性フォルスコリン誘導体と判定する（ステップＳ１３）。一方、例えば選定したフォルスコリン誘導体がフォルスコリン誘導体Ｂであれば、図５に示すように、スピンアップ電荷密度（領域１０〜１２）のみが存在するので、強磁性フォルスコリン誘導体と判定する（ステップＳ１４）。なお、スピン電荷密度分布に基づいて磁性の強度を求めることも可能である。なお、既述の例において、化合物の側鎖とは図１において、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１３の部分であり、主鎖は図１の構造式からこれらの側鎖を除いた部分である。【００５０】
以上のように、本薬の設計方法・設計システムによれば、様々な原子または分子で側鎖を修飾し、さらに側鎖間を任意に架橋したフォルスコリン誘導体の磁性を判定することができ、磁性を有すると判定された分子モデルを基にフォルスコリン誘導体を生成することにより、磁性を有する薬を製造することができる。よって、従来のように磁性体からなる担体（キャリア）を用いることなく、薬自体が有する磁性を利用して体内の患部まで薬を誘導することができる。その結果、従来における、経口投与が困難なこと、担体分子が一般的に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題があること等を解決することができ、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現することが可能である。【００５１】
なお、上記第１実施形態では、フォルスコリン誘導体Ａ及びＢ共に、Ｃ9に結合している酸素原子と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋させるように、強制的に３次元構造を変化させたが、これに限らず、架橋させる原子は他を選択しても良い。また、架橋を行なわず、側鎖を修飾する原子または分子を変更するだけで磁性を有するか否かを判定しても良い。【００５２】
また、上記第１実施形態では、有機化合物としてフォルスコリンを用いて説明したがが、これに限らず、他の有機化合物を用いても良い。以下では、他の有機化合物として、男性勃起不全治療に効果のある組成物、より具体的には、ＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ５）の活性を阻害する組成物（以下、ＰＤＥ５阻害剤と称す）について説明する。なお、このＰＤＥ５阻害剤を有効成分とする薬は、いわゆるバイアグラ等の男性勃起不全治療薬として使用される。【００５３】
図７（a）は標準組成のＰＤＥ５阻害剤の基本分子構造モデル図であり、図７（b）は上述した薬の設計方法におけるコンピュータ・シミュレーションにより求めた、標準組成のＰＤＥ５阻害剤の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものである。一方、図８（a）は標準組成のＰＤＥ５阻害剤に側鎖修飾を施したＰＤＥ５阻害剤誘導体の基本分子構造モデル図であり、図８（b）は上記コンピュータ・シミュレーションにより求めた、ＰＤＥ５阻害剤誘導体の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものである。図８（b）において、領域２０〜２３は上向きのスピン電荷密度を示し、領域２４〜２６は下向きのスピン電荷密度を示す。よって、ＰＤＥ５阻害剤誘導体は、図８（a）に示すような上向きのスピン状態２０’〜２３’と、下向きのスピン状態２４’〜２６’とが混在するフェリ磁性体である。【００５４】
すなわち、これら図７及び図８に示すように、標準組成のＰＤＥ５阻害剤は磁性を有していないが、側鎖修飾によって生成されるＰＤＥ５阻害剤誘導体は磁性を有することが確認された。そして、従、このような磁性を有するＰＤＥ５阻害剤誘導体を有効成分とする男性勃起不全治療薬を使用した結果、患部に集中して薬理効果を発揮させることができ、ニトロ製剤との併用による副作用の発生を抑えることができることがわかった。【００５５】
〔第２実施形態〕
次に、第２実施形態として、無機化合物、より具体的には抗がん剤としてのシスプラチンを用いて説明する。シスプラチンは金属錯体（白金錯体）であり、抗がん剤のなかでも白金製剤に分類される。【００５６】
図９は、標準組成のシスプラチンの基本分子構造モデル図である。第１実施形態で説明した薬の設計方法におけるコンピュータ・シミュレーションによって、この標準組成のシスプラチンは磁性を有していないことが確認された。一方、図１０（a）は標準組成のシスプラチンに側鎖修飾を施したシスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）の基本分子構造モデル図であり、図１０（b）は上記コンピュータ・シミュレーションにより求めた、シスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものであ
る。【００５７】
図１０（b）において、領域３０〜３２は上向きのスピン電荷密度を示している。よって、シスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）は、図１０（a）に示すような上向きのスピン状態３０’〜３２’が存在する強磁性体であることがわかる。すなわち、本薬の設計方法におけるコンピュータ・シミュレーションによって、シスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）が磁性を有することが確認された。従って、このような磁性を有するシスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）を有効成分とする抗がん剤を使用することにより、がん組織に集中して薬理効果を発揮させることができ、副作用の発生を抑制することができる。【００５８】
ところで、薬の磁性が強ければ強い程、より効率よく患部に薬を誘導することができ、薬理効果の増大及び副作用の抑制を期待できる。そこで、本願発明者は、本薬の設計方法におけるコンピュータ・シミュレーションによって、種々のシスプラチン誘導体について磁性強度の解析を行なった。以下、その解析結果について説明する。なお、磁性強度はスピン電荷密度と比例関係にあるため、本実施形態では種々のシスプラチン誘導体におけるスピン電荷密度の解析を行なった。【００５９】
まず、リファレンスとして、マグネタイト（Fe3O4）の結晶から総原子数１０１個、一辺８Å程度の微粒子を切り出したものを分子モデルに設定し、上記コンピュータ・シミュレーションによって、電子状態と構造の最適化を行なった後、スピン電荷密度解析を行なった。そして、上記マグネタイトのスピン電荷密度を基準にし、種々のシスプラチン誘導体について同様にスピン電荷密度の解析を行なった。図１６は、既述のコンピュータシミュレーションのステップ１２に相当する処理の際の操作画面であり、（１）は比較したマグネタイト微粒子のスピン電荷密度である。●はスピン電荷密度が正であることを示し、○はスピン電化密度が負であることを示している。（２）は計算したスピン電荷密度である。磁性の種類はフェリ磁性（スピン電荷密度が正）、磁性強度はマグネタイトに対して１０％である。【００６０】
さらに、シスプラチン誘導体の他に、白金（Pt）をパラジウム（Pd）、ロジウム（Rh）、イリジウム（Ir）、金（Au）、ニッケル（Ni）、銀（Ag）、銅（Cu）、コバルト（Co）に置換した各種誘導体についても同様にスピン電荷密度の解析を行なった。このように、シスプラチン誘導体の白金を上述した金属元素に置換することで生成される誘導体には、シスプラチンやシスプラチン誘導体と同様に、がん細胞の増殖に関わるＤＮＡを阻害する効果があることが知られている。【００６１】
図１１は、マグネタイトのスピン電荷密度を「１」に規格化した場合における、各種シスプラチン誘導体、及びシスプラチン誘導体の白金（Pt）をパラジウム（Pd）、ロジウム（Rh）、イリジウム（Ir）、金（Au）、ニッケル（Ni）、銀（Ag）、銅（Cu）、コバルト（Co）に置換した各種誘導体のスピン電荷密度の解析結果を示すものである。【００６２】
この図１１に示すように、シスプラチン誘導体の内、ＮＫ１２１がマグネタイトと比較して約６０％のスピン電荷密度を有しており、他のシスプラチン誘導体と比べて磁性薬として有効であることがわかった。このシスプラチン誘導体ＮＫ１２１は、かつて安全性試験を経て臨床開発に及ぶことができたが、抗がん作用がシスプラチンと同程度であったため、シスプラチンを上回るメリットはないと判断され開発中止になったものである。従って、このシスプラチン誘導体ＮＫ１２１を服用し磁場による薬の患部への誘導を行えば、薬効は増大し、副作用も大幅に抑えることができる。なお、図１２にシスプラチン誘導体ＮＫ１２１の基本分子構造モデル図を示す。この図に示すように、シスプラチン誘導体ＮＫ１２１は、上向きのスピン状態４０’〜４２’が存在する強磁性体である。【００６３】
また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をパラジウム（Pd）に置換した誘導体もある程度のスピン電荷密度を有し、磁性体であることが確認された。また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をロジウム（Rh）に置換した誘導体の内、Cis-Rh-a3がマグネタイトと比較して約５０％のスピン電荷密度を有しており、磁性薬として有効であることがわかった。また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をイリジウム（Ir）に置換した誘導体は、スピン電荷密度が非常に小さく、磁性薬として大きな効果はないことが確認された。また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）を金（Au）に置換した誘導体もある程度のスピン電荷密度を有し、磁性体であることが確認された。【００６４】
また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をニッケル（Ni）に置換した誘導体は、全般的にマグネタイトと比較して約５０％前後のスピン電荷密度を有しており、磁性薬として有効であることがわかった。また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）を銀（Ag）に置換した誘導体もある程度のスピン電荷密度を有し、磁性体であることが確認された。また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）を銅（Cu）に置換した誘導体もある程度のスピン電荷密度を有し、磁性体であることが確認された。さらに、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をコバルト（Co）に置換した誘導体は、マグネタイトと比較して高いもので約９５％、全般的にみても非常に高いスピン電荷密度を有しており、磁性薬として非常に有効であることがわかった。【００６５】
以上のように、本実施形態における薬の設計方法によれば、有機化合物のみならず無機化合物からなる薬についても、その分子モデルから磁性を有するか否かを解析することができ、磁性強度の高い（つまり薬効の高い）薬を事前に調査することにより、有効な薬を非常に効率良く設計することが可能となる。【００６６】
なお、上記で説明したシスプラチン誘導体や、シスプラチン誘導体の白金を他の金属元素に置換した誘導体はシス幾何異性体である。このようなシス幾何異性体は、がん細胞の増殖に関わるＤＮＡを阻害する効果がトランス幾何異性体よりも高いため、抗がん剤として利用されている。しかしながら、本実施形態における薬の設計方法によれば、対象となる薬は抗がん剤などのシス幾何異性体に限らず、トランス幾何異性体からなる金属錯体、または他の無機化合物であっても、磁性を有するか否かを解析することが可能である。従って、トランス幾何異性体からなる金属錯体、または他の無機化合物からなり、磁性を有する薬を設計することも可能である。【００６７】
続いて、上述したような磁性を有する薬を、患部に誘導する誘導装置について説明する。この誘導装置は、磁界を発生するものであれば良く、様々な形態の装置が考えられる。例えば、その一例として、磁気共鳴画像診断装置（MRI：Magnetic Resonance Imaging）の応用が考えられ、人体に磁界を放射し、当該磁界を薬が患部に誘導されるようにコントロールするような構成にすれば良い。また、例えば、磁石等の磁気を発生するものを患部の皮膚表面に貼りつけても良い。これにより、患部の近くに到達した薬は、患部に誘導されると共に、患部に集中して留まるため、他の正常な細胞に副作用を起こすこともない。以上のような誘導装置によれば、磁性を持つ薬を選択的且つ集中的に患部に誘導することが可能である。【００６８】
さらに、体内に投与された薬の磁性を利用して、その薬の体内動態、例えば、癌組織などへの疾患組織に対する集積量を調べることもできる。より具体的には、磁性を有する薬をトレーサとし、磁気検出装置により薬から発生する磁気をトレースすることで薬の体内動態を調べる。このような磁気検出装置により、薬が体内に投与されてから患部に到達するまでの時間などの体内動態を調べることができ、薬の研究・開発に寄与することができるのみならず、抗がん剤の適切な投与量を決定できる。後述のとおり、ＭＲＩを用いた磁性薬剤の蓄積量(濃度)とＭＲＩ画像との間には相関関係があるため、ＭＲＩ画像を分析することによって、疾患組織への治療薬の蓄積状態が分かり、適切な投与量を決定することができる。【００６９】
さらに、体内に投与された薬の磁性とその薬理作用を利用して、機能画像診断が可能になる。より具体的には悪性度の高い癌組織に大量に発現するタンパク質（たとえば「Ｐ糖タンパク」とよばれるタンパク質）に親和性の高い薬（たとえばフォルスコリン）がある。フォルスコリンに磁性を持たせることにより、癌患者にフォルスコリンを投与して、癌組織へ集積量を調べることができる。癌組織への集積量が多ければ、その癌は悪性度が高いという診断ができ、蓄積量が少なければその患者の癌は良性と・BR>F断が可能である。つまり、癌の悪性度診断が、従来のように生検や手術をすることなくＭＲＩ画像のみから可能になる。【００７０】
疾患組織が癌ではなく、脳内のアセチルコリン、セロトニン、ドーバミンなどの神経メディエータに対する受容体に関する疾患についても同様である。例えば、アルツハイマー型認知症疾患の重症度を、受容体蛋白に特異的に結合する磁性薬剤の動向を頭部のＭＲＩ画像を検査することに判定可能である。【００７１】
ところで、図９に示す標準組成のシスプラチンは、体内に投与されると図１３に示す反応１〜３までの加水分解プロセスによって加水分解され、最終的にシスプラチンの加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+が生成されることが知られている。上述したように図９に示す標準組成のシスプラチンは磁性を有しないが、本願発明者は、本薬の設計方法に基づき、このシスプラチンの加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+が磁性体であることを発見した。図１４は、シスプラチンの加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものである。この図に示すように、シスプラチンの加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+は、上向きのスピン電荷密度の領域５０、５１を有しているので、強磁性体であることがわかる。【００７２】
よって、標準組成のシスプラチンであっても、体内に投与した後に磁性を有するので、上述した誘導装置によって患部まで誘導することができ、また、磁気検出装置によって体内動態を調べ、癌組織への集積量を知ることができる。【００７３】
図１７は、ＭＲＩの原理図を示したブロック図である。既述の磁性を有する薬剤が、経口、注射、輸液などの手法により投与された人体を磁場に晒す。送信コイル１７０から特定の周波数の電波を人体にあびせる。投与された薬剤分子の原子核は共鳴して、自ら電波を発する。その電波を受信コイルで受信してMR画像として合成していく。この結果、人体内での薬剤の所在や挙動を視覚的に検出することができる。【００７４】
薬剤が吸収された組織では、組織を構成する原子核と薬剤の原子核とでは状態が異なるために、ＭＲＩ制御ユニット１７４は、浴びせる電波の周波数を適宜選択し、特定の原子核の発するＭＲ信号を分析することによって薬剤の信号と組織の信号とを区別して、薬剤がどの組織に存在するかを検出することが可能となる。【００７５】
図１８は、ＭＲＩ全体の斜視図である。１８０は検査テーブルであって、ここに被験者を収容して、茶筒状に形成されたマグネットガントリ１８２内を移動させる。マグネットガントリは磁場発生装置とMR信号検出のためのコイルを備えている。マグネットガントリの磁場強度は予め、０．２、０．５、１．０、又は１．５テスラ（単位）に設定されている。磁場内で被験者を移動させることによって、投与された薬剤をこの磁場の移動に合わせて、薬剤の体内動向を制御することができる。【００７６】
このようにＭＲＩを使用することによって、磁性化合物の体内動向を検査することができるとともに、磁性化合物を体内の目的とする位置に誘導することもできる。磁性化合物をＭＲＩの造影剤として使用することもできる。【００７７】
ＭＲＩを利用する他、他の方式を採用することもできる。乳がんについて具体的に説明する。乳がんは乳房にある。3次元的には、横、縦、および深さを決定すれば乳がん中の癌組織の部位を決定できる。乳がんの部位をあらかじめMRないしCTなどで予め決定しておく。【００７８】
癌のある側の下着（ブラジャー）に永久磁石を仕込んでおく。抗がん剤投与後、磁石がある下着を着用する。癌組織に直接抗がん剤を注入する。例えば、乳房にいく動脈に注射するか、癌組織内に注入する。そのあと、抗がん剤が癌組織から全身に拡散してしまわないように、磁石を仕込んだブラジャーを装着する。【００７９】
さらに、次のような方式でも良い。抗がん剤を静脈投与する。静脈投与された抗がん剤は、心臓にいき、肺循環をへて、大動脈から内胸動脈をへて乳腺枝、そこから乳房内に注ぎ込まれる。そこで、それぞれの分岐部に磁場をかけて誘導していく。つまり、大動脈から内胸動脈が分岐するところで、内胸動脈の根元にむけて磁場をかけて抗がん剤を大動脈から内胸動脈へ流れるように誘導する。磁場の強度としては、細胞培養実験の結果、距離が短ければ1テスラ（MRで使用している強度）で誘導可能であることが分かった。乳がんのような皮膚に近い臓器では2テスラあれば十分である。MRの磁場強度は通常１．５テスラ程度である。測定感度としては、動物実験の結果、T1強調画像という条件で、十分な測定感度がとれた。【００８０】
次に、薬剤を個体に投与してＭＲＩで画像を取得した実施例について説明する。図１９は、９週齢のメスのラット（日本ＳＩＣ製ｄｄｙ）用い、これに、磁性を有する鉄錯体（Fe-salen）をピリジンに溶解したもの(濃度0.137mol/リットル)を皮下注射によって投与した後、ＭＲを用いて得られたＭＲＩ画像である。鉄錯体ピリジン溶液を投与すると投与前に比べて臓器と臓器の隙間や腹腔膜に沿って造影効果が見られた。矢印の部分は小腸と小腸の隙間の部分に溜まった鉄錯体である。この時、ラットの腹腔には小型磁石を貼付してある。ＭＲＩ分析において、磁場強度を１．５テスラとした。【００８１】
さらに、図２０はＭＲＩ画像において薬剤の濃度依存性があることを示している。左側がピリジン原液を水（２回蒸留水（ＤＤＷ））で希釈した系、右側がピリジンの鉄錯体飽和溶液をピリジンで希釈した系である。ピリジン中の鉄錯体の濃度が既述のものより、1/2・・・1/16のように変化することによって、ＭＲＩではその濃度変化を画像として検出することができる。次に、ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時にＦｅ錯体粉末を磁石に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地にふりかけて４８時間後に培地の状態を写真撮影した。【００８２】
図２１はラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示している。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出した結果を図２２に示す。図２２において磁石から近位とは、角型フラスコ底面における磁石端面の投影面積内を示し、磁石から遠位とは、角型フラスコ底面において磁石端面と反対側にある領域を示す。図２２に示すように、磁石から近位では鉄錯体が引き寄せられて鉄錯体の濃度が増し鉄錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いことが分かる。この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能となる。【００８３】
次に本発明に係る誘導装置の他の例について説明する。この誘導装置は、図２３に示すように重力方向に互いに向き合う一対の磁石２３０,２３２がスタンド２３４とクランプ２３５によって支持されており、磁石の間には金属板２３６が置かれている。一対の磁石間に金属板、特に鉄板をおくことにより、局所的に一様で強力な磁界を作り出すことができる。
【００８４】
この誘導装置は磁石の代わりに電磁石を用いて発生磁力を可変にすることができる。また、ＸＹＺ方向に一対の磁力発生手段を移動できるようにして、テーブル上の固体の目的とする位置に磁力発生手段を移動させることができる。
【００８５】
この磁界の領域に固体の組織を置くことにより、この組織に薬剤を集中させることができる。体重約３０グラムのマウスに既述の金属錯体（薬剤濃度５ｍｇ／ｍｌ（１５ｍＭ））を静注して開腹し、右の腎臓を前記一対の磁石の間に来るようにマウスを鉄板の上に置く。
【００８６】
使用した磁石は、信越化学工業株式会社製 品番：N５０（ネオジウム系永久磁石） 残留磁束密度：1.39-1.44 Tである。このとき、右側の腎臓に与えられた磁場は約０．３（Ｔ）で左側の腎臓に与えられる磁場はその約１／１０である。左の腎臓及び磁界を適用しない腎臓（コントロール）と共に、マウスの右腎に磁界を加えて１０分後ＭＲＩでＳＮＲをＴ１モード及びＴ２モードで測定した。その結果、図２４に示すように、磁界を加えた右腎（ＲＴ）が左腎（ＬＴ）及びコントロールに比較して薬剤を組織内に留め置くことができることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明の一実施形態におけるフォルスコリンの基本分子構造モデル図である。
【図２】本発明の一実施形態におけるフェリ磁性を持つフォルスコリン誘導体Ａの分子構造モデル図である。
【図３】本発明の一実施形態におけるフォルスコリン誘導体Ａの３次元的分子構造モデル及びスピン電荷密度分布を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態における強磁性を持つフォルスコリン誘導体Ｂの分子構造モデル図である。
【図５】本発明の一実施形態におけるフォルスコリン誘導体Ｂの３次元的分子構造モデル及びスピン電荷密度分布を示す図である。
【図６】本発明の一実施形態における薬の設計方法のフローチャートである。
【図７】本発明の一実施形態における標準組成のＰＤＥ５阻害剤の基本分子構造モデル図、及び３次元的な分子構造モデル及びスピン電荷密度分布である。
【図８】本発明の一実施形態におけるＰＤＥ５阻害剤誘導体の基本分子構造モデル図、及び３次元的な分子構造モデル及びスピン電荷密度分布である。
【図９】本発明の一実施形態におけるシスプラチンの基本分子構造モデル図である。
【図１０】本発明の一実施形態におけるシスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）基本分子構造モデル図、及び３次元的な分子構造モデル及びスピン電荷密度分布である。
【図１１】本発明の一実施形態におけるシスプラチン誘導体、及びシスプラチン誘導体の白金を他の金属元素に置換した誘導体のスピン電荷密度の解析結果である。
【図１２】本発明の一実施形態におけるシスプラチン誘導体ＮＫ１２１の基本分子構造モデル図、及び３次元的な分子構造モデル及びスピン電荷密度分布である。
【図１３】本発明の一実施形態におけるシスプラチンの体内における加水分解プロセスを示す図である。
【図１４】本発明の一実施形態におけるシスプラチン加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+の３次元的な分子構造モデル及びスピン電荷密度分布である。
【図１５】コンピュータシミュレーションプログラムによって対象化合物のスピン電荷密度を演算する過程で示される、コンピュータの出力画面の第１の例である。
【図１６】コンピュータシミュレーションプログラムによって対象化合物のスピン電荷密度を演算する過程で示される、コンピュータの出力画面の第２の例である。
【図１７】ＭＲＩの原理図である。
【図１８】ＭＲＩ装置全体の斜視図である。
【図１９】ラットに磁性薬剤を投与した例におけるＭＲＩの出力画像である。
【図２０】ＭＲＩ画像に対象薬剤の濃度依存性があることを示すＭＲＩの出力画像である。
【図２１】磁場における薬剤の所在を検証する実験システムの概要を示すブロック図である。
【図２２】磁場における薬剤濃度の変動に基づく、細胞数の測定結果を示す特性図である。
【図２３】本発明に係る誘導装置の他の実施形態を示す斜視図である。
【図２４】マウスの腎臓に対する、ＭＲＩ測定結果を示すグラフである。
【符号の説明】
【００８８】
Ａ、Ｂ…フォルスコリン誘導体
【図１】
0005378792.tif 000004
【図２】
0005378792.tif 000005
【図３】
0005378792.tif 000006
【図４】
0005378792.tif 000007
【図５】
0005378792.tif 000008
【図６】
0005378792.tif 000009
【図７】
0005378792.tif 000010
【図８】
0005378792.tif 000011
【図９】
0005378792.tif 000012
【図１０】
0005378792.tif 000013
【図１１】
0005378792.tif 000014
【図１２】
0005378792.tif 000015
【図１３】
0005378792.tif 000016
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
0005378792.tif 000020
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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