(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神分裂病の処置のための、シアメマジン又はその製薬学的に許容できる塩と、オランザピン及びリスペリドンから選択される非定型神経弛緩剤又はその製薬学的に許容できる塩との、組み合わせ物。
【請求項２】
シアメマジン５０〜６００ｍｇを含む、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項３】
同時の使用、別個の使用または時間をあけた使用のための組み合わせ調製物としての請求項１〜２の１項に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
精神分裂病を処置するために意図された医薬品を調製するための請求項１〜２の１項に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項５】
精神分裂病の急性発作を処置するための使用の医薬品を調製するための請求項１〜２の１項に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項６】
純粋な状態の、またはあらゆる相容性の、製薬学的に許容できる希釈剤または補助剤の存在下の請求項１〜２の１項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
同時の使用、別個の使用または時間をあけた使用のための、請求項６記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  （発明の分野）
本発明はシアメマジン及び非定型の神経弛緩剤もしくはその製薬学的に許容できる塩との組み合わせ物にそして、精神分裂病の、そしてとりわけ、精神分裂病の急性発作の処置におけるその使用、に関する。
【０００２】  （発明の背景）
塩基または製薬学的に許容できる塩の、そしてとりわけ酒石酸塩の形態のシアメマジン、もしくはシアメプロマジン（TERCIAN(R)）は、すべてのその形態で心配の症状の処置に使用され、場合によっては、重症の鬱病の症状に抗うつ剤と組み合わせることができるフェノチアジン型の神経弛緩剤（米国特許第２  ８７７  ２２４  号明細書）である。
【０００３】  非定型抗精神薬とも呼ばれる非定型神経弛緩剤は錐体外路の副作用をほとんどもしくは全く生じない神経弛緩剤である。
【０００４】  市販の非定型神経弛緩剤のなかでは、以下の製品が挙げられる。
【０００５】  リスペリドン（RISPERDAL(R)）及びその製薬学的に許容できる塩、及びとりわけパモエート（欧州特許第１９６  １３２号明細書、米国特許第４  ８０４  ６６３号明細書及び国際公開第９４／２５４６０号パンフレット）、
オランザピン（ZYPREXA(R)）及び製薬学的に許容できるその塩（欧州特許第４５４  ４３６号明細書及び米国特許第５  ２２９  ３８２号明細書）及びとりわけパモエート（国際公開第９９／１６３１３号パンフレット）、それらの多形形態及びとりわけII形（国際公開第９６／３０３７５号パンフレット）及びそれらの溶媒和形態（欧州特許第７３３  ６３４号明細書及び同第８３１  ０９７号明細書）。
【０００６】  他の非定型神経弛緩剤は開発途中であり、それらの中では以下を挙げることができる。
【０００７】  セルチンドール及びその製薬学的に許容できる塩（欧州特許第２００  ３２２号明細書及び同第３９２  ９５９号明細書）
クエチアピン及びその製薬学的に許容できる塩（欧州特許第２４０  ２２８号明細書）、
ジプラシドン及びその製薬学的に許容できる塩（米国特許第４  ８３１  ０３１号明細書）及びその一水和物（欧州特許第５８６  １９１号明細書）。
【０００８】  これらの製品は最近、精神分裂病の最前線の処置に推奨されている。陽性及び陰性の症状学及び更に許容性のプロファイル（錐体外路への作用の不在もしくは少ないこと）に対するそれらの効果が患者に対する治療的進歩を構成している。
【０００９】  しかし、臨床的観察により、多数の精神分裂病患者に対し、非定型群の神経弛緩的処置の確立が、これは、患者及び医学スタッフを危険にさらす可能性がある、特に重要な期間、興奮、攻撃性、行動障害を伴う苦悶の期間、ではあるが、早急な臨床的反応をもたらさないことが示されている。
【００１０】  組み合わせた沈静処置としてのベンゾジアペピンの使用が提唱されてきたが、それらの価値は制約され（反応者の低い百分率、大量投与の必要性）、それらの副作用は少なくはないままである（逆説的沈静もしくは興奮、依存性、禁断症状及び乱用の危険）（Wolkowitz O.M.,Pickar D.,Am.J.Psychiatry 148,714-26(1991);Dietch J.T.,Jennings R.L.,J.Clin.Psychiatry,49,184-88(1988);Warneke L.B.,Can.J.Psychiatry,36,194-205(1991);Glen L.Stimmel,Pharmacotherapy,16(6Pr 2),pp.148-51(1996)）。
【００１１】  （発明の詳細な説明）
いまや、これらの患者においてシアメマジンと非定型神経弛緩剤を組み合わせることが、非常に良好な許容性及び、全体的により早急な精神分裂病の症状の減少を伴って、心配、緊張、攻撃性及び興奮に対して明白な、早急な治療的効果を得させることが見いだされた。この相乗作用は患者の症状を早急に改善することにより患者の相容性を促進することができる。
【００１２】  この効果はＤＳＭ  ＩＶ（JD Guelfi et al.,Masson Paris:1008p(1996)）に従う精神分裂病であり、入院した１５人の群につき決定された。
【００１３】  第１の対照群において、７人の患者が非定型神経弛緩剤単独で処置され、５人はオランザピン１０〜２０ｍｇ／１日１回投与を受け、２人の患者は４〜８ｍｇ／１日を２分服で６週間処置された。
【００１４】  第２の群においては８人がシアメマジン及び非定型神経弛緩剤との組み合わせ物で処置され、
５人はオランザピン１０〜２０ｍｇ／１日を１回投与で、そしてシアメマジン１５０ｍｇ／１日を２分服で６週間投与され、
３人はリスペリドン４〜８ｍｇ／１日を２分服で、そしてシアメマジン１５０ｍｇ／１日を２分服で６週間投与された。
【００１５】  組み合わせ物で処置された群では、患者は入院期間中どんな行動障害をも経験せず、半数の患者は、非定型神経弛緩剤単独で処置された群では認めなかった、ＢＰＲＳ（Brief Psychiatric Rating Scale（簡易精神評価目盛り））スコア（全体としてJ.E.,Gorham D.R.,Psychol.Rep.,10:799-812（1962））の少なくとも４０％の減少を示した。
【００１６】  許容性（錐体外路症候及び静座不能）はすべての群でほぼ同等であることを示した。
【００１７】  これらの結果は、非定型神経弛緩剤及びシアメマジンの組み合わせ物は精神分裂病障害の処置に相乗的効果をもち、これらは臨床的治療において非常に大きな価値をもつことを示している。
【００１８】  本発明に従うと、組み合わせ物は第２の非定型神経弛緩剤を含んで成ることができることが理解される。
【００１９】  前記の非定型神経弛緩剤及びシアメマジンは製薬学的に許容できる塩の形態、そしてとりわけ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸もしくは硝酸のような無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、蓚酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、テオフィリン酢酸、パモイン酸、サリチル酸、フェノールフタレイン酸、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸、カルボン酸、クエン酸、乳酸もしくはパルミチン酸のような有機酸との付加塩の形態またはこれらの誘導体の置換誘導体であることができる。
【００２０】  これらの組み合わせ物のなかで好ましいものは、シアメマジンとオランザピンの組み合わせ物、シアメマジンとパモエート形態のオランザピンとの組み合わせ物、シアメマジンとそのII形の多形形態のオランザピンとの組み合わせ物、シアメマジンとリスペリドンとの組み合わせ物及び、シアメマジンとパモエート形態のリスペリドンとの組み合わせ物である。
【００２１】  組み合わせ物は経口、非経口または直腸経路で、同時にまたは別個にまたは時間をあけた方法のいずれかで使用することができる。
【００２２】  本発明はまた、純粋な状態の、または１種類以上の相容性(compatible)の、製薬学的に許容できる希釈剤及び／または補助剤との組み合わせ物の形態で、そして／または場合によっては、もう１種類の製薬学的に相容性の、生理学的に有効な製品と組み合わせた、シアメマジンと非定型神経弛緩剤との組み合わせ物を含んで成る製薬学的組成物に関する。
【００２３】  錠剤、ピル、末剤（ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒は経口投与のための固形組成物として使用することができる。
【００２４】  これらの組成物において、有効主成分をアルゴン流下で、デンプン、セルロース、蔗糖、ラクトースまたはシリカのような１種類以上の不活性希釈剤と混合する。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種類以上の潤滑剤、染料、コーティング（糖衣錠）またはバーニッシュ（varnish）を含んで成ることもできる。
【００２５】  経口投与のために使用することができる液体組成物は、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油のような不活性希釈剤を含む、製薬学的に許容できる液剤、懸濁物、エマルション、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香り付け剤または安定化製品を含んで成ることができる。
【００２６】  非経口投与のための滅菌組成物は好ましくは、水性もしくは非水性液剤、懸濁液またはエマルションであることができる。使用することができる溶媒もしくはビヒクルは水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の適した有機溶媒を含む。これらの組成物はまた、補助剤、とりわけ湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤を含むことができる。滅菌は幾つかの方法で例えば滅菌濾過により、滅菌剤を組成物中に取り入れることにより、放射線照射によりまたは加熱により実施することができる。これらはまた、滅菌水またはあらゆる他の注射用滅菌溶媒中に使用時に溶解することができる滅菌固形組成物の形態に調製することもできる。
【００２７】  直腸投与のための組成物は、有効成分以外に、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬もしくは直腸カプセルである。
【００２８】  本発明はまた、精神分裂病、そしてとりわけ、精神分裂病の急性発作を処置するための医薬品を調製するための、シアメマジン及び非定型の神経弛緩剤もしくはその製薬学的に許容できる塩の組み合わせ物の使用に関する。この使用は同時、別個または時間をおいて(spread out over time)実施することができる。
【００２９】  本発明はまた、同時にまたは別々にまたは時間をおいた方法のいずれかで、シアメマジン及び非定型の神経弛緩剤もしくはその製薬学的に許容できる塩の組み合わせ物を患者に投与することから成る、精神分裂病患者を、そしてとりわけ、精神分裂病の急性発作期間中の患者を処置する方法に関する。
【００３０】  投与量は所望の効果、処置の期間及び使用される投与経路に依存する。
【００３１】  それらは概括的にシアメマジンを１日に５０ｍｇ〜６００ｍｇである。非定型神経弛緩剤の用量は概括的に１回の使用に推奨される用量である。従って、用量はオランザピンを１日に１〜２０ｍｇ、あるいはリスペリドンを１日に１〜１６ｍｇ、あるいはセルチンドールを１日に１〜２４ｍｇあるいは、クエチアピンを１日に１〜８００ｍｇ、あるいはジプラシドンを１日に２０〜１６０ｍｇであろう。
【００３２】  好ましくはオランザピンの用量は５〜２０ｍｇ／日、あるいはリスペリドンの用量は４〜８ｍｇ／日、あるいはセルチンドールの用量は２〜８ｍｇ／日、あるいはクエチアピンの用量は２２５〜８００ｍｇ／日、あるいはジプラシドンの用量は８０〜１６０ｍｇ／日である。
【００３３】  ２種類の非定型神経弛緩剤を組み合わせ物に使用する時は、それぞれの用量は所望の効果を得るように調整されるであろう。
【００３４】  概括的に、医師は年令、体重及び処置される被験者に特異的なすべての他の因子に応じて適した用量を決定するであろう。