(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８５】
0005367824.tif 000209
［式中、
Ｘは、互いに独立してハロゲン又はＣ１−６−アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、−ＣＯＲ２又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
１個以上のＲａにより場合により置換されているＣ１−６−アルコキシ、
−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨＯ、
１個以上のＲａにより場合により置換されている３〜１０員シクロアルキル、
１個以上のＲａにより場合により置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び
１個以上のＲａにより場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｒａは、
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、及び
Ｃ１−６−アルコキシ
よりなる群から選択される）
よりなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル又は５〜１０員ヘテロアリールである］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ’）：
【化１８６】
0005367824.tif 000210
（式中、Ｘ、Ｒ１及びｎは、請求項１で定義した通りである）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＯＲ２であり；Ｘ、Ｒ２及びｎが、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＣＯＲ２であり；Ｘ、Ｒ２及びｎが、請求項１で定義した通りである、請求項２に記載の式（Ｉ’）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）：
【化１８７】
0005367824.tif 000211
［式中、
Ｘ及びｎは、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ４は、水素、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
１個以上のＲｂにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキル、又は
１個以上のＲｂにより場合により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル
（ここで、Ｒｂは、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、及び
Ｃ１−６−アルコキシ
よりなる群から選択される）である］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ’）：
【化１８８】
0005367824.tif 000212
（式中、Ｘ、Ｒ４及びｎは、請求項５で定義した通りである）
で示される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ及びｎが、請求項１で定義した通りであり；Ｒ４が、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項６に記載の式（Ｉａ’）の化合物。
【請求項８】
以下：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３，３−ジメトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；及び
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項６又は７に記載の式（Ｉａ’）の化合物。
【請求項９】
Ｘ及びｎが、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ４が、１個以上のＲｂにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキル、又は１個以上のＲｂにより場合により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキルである
（ここで、Ｒｂは、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、及び
Ｃ１−６−アルコキシ
よりなる群から選択される）、
請求項６に記載の式（Ｉａ’）の化合物。
【請求項１０】
以下：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；及び
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項６又は９に記載の式（Ｉａ’）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化１８９】
0005367824.tif 000213
（式中、
Ｘ及びｎは、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ５は、４〜７員ヘテロシクロアルキル；又は
１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−６−アルコキシにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキルである）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉｂ’）：
【化１９０】
0005367824.tif 000214
（式中、Ｘ、Ｒ５及びｎは、請求項１１で定義した通りである）
で示される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 （４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−クロロ−シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
よりなる群から選択される、請求項１２に記載の式（Ｉｂ’）の化合物。
【請求項１４】
ピペラジニル−エチル部分及びＮ−アミド部分が、トランス配置でシクロヘキシル環に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、フルオロ又はメチルである、請求項１及び１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１又は２である、請求項１及び１４〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル及び６員ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される１個の置換基により場合により置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項１及び１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、メチル、メタンスルホニルもしくは［１，４］ジオキシン−２−イルにより置換されているメチル又はメトキシにより置換されているエチルである、請求項１及び１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−マロンアミド；
Rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸  （４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
４−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
エタンスルホン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチルスルファニル−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メタンスルホニル−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル；
シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
３，３−ジメトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
以下：
２−メタンスルホニル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；及び
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
以下：
２−メタンスルホニル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；及び
２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかにおいて定義された式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｘ及びｎは、請求項１で与えられている意味を有する）の化合物の調製方法であって、以下：
ａ）式（Ｉ−１）
【化１９１】
0005367824.tif 000215
のアルデヒドを、式（Ｉ−２）
【化１９２】
0005367824.tif 000216
の３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールで、還元剤の存在下で還元的アミノ化し、
保護基Ｇを酸性条件下で除去して、式（Ｉ−３）
【化１９３】
0005367824.tif 000217
で示されるアミン中間体を得る工程、及び
ｂ）式（Ｉ−３）のアミン中間体を、カルボン酸Ｒ２−ＣＯＯＨ、酸塩化物Ｒ２−ＣＯＣｌ又は塩化スルホニルＲ３−ＳＯ２Ｃｌとカップリングさせて、式（Ｉ）（式中、Ｘ、ｎ及びＲ２は請求項１で与えられている通りであり、Ｒ３はＣ１−６−アルキルである）の化合物を得る工程のうちの１つを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法により得ることができる、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の１個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２９】
セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための、治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３３】
セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３４】
認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
0005367824.tif 000002
（式中、Ｘ、ｎ及びＲ１は、以下及び請求の範囲で記載する通りである）
の化合物に関する。
【０００３】
驚くべきことに、本発明による式（Ｉ）の化合物がセロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の二重調節薬であることが見出された。
【０００４】
本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミン；５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ａ受容体に対し高い親和性を有し、精神病性障害、ならびに鬱病及び不安症、薬物依存症、認知症及び記憶障害などの他の疾患の処置に有効である。精神病性障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を含む他の精神病を含む様々な疾患を包含する。
【０００５】
特に、統合失調症は陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）、及び陰性症状（すなわち、無快感症、思考及び言語の流暢さ及び生産性の制限）を含む複雑な総体症状によって特徴づけられる。加えて、現在では、認知機能障害は、他の欠損と同じく作業記憶の喪失によって特徴づけられる統合失調症の３つ目の主要な診断カテゴリーであることがよく認識されている。他の症状は、攻撃性、鬱病及び不安症を含む（Stahl, S. M. (2000) Essential Psycopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK）。障害の異なるカテゴリー及び臨床的特徴は、ＤＳＭ−ＩＶ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition）又はＩＣＤ−１０（International classification of disease, 10th edition）のような診断スキームにおいて定義される。現在用いられている統合失調症、双極性躁病及び他の精神病の治療のための処方は、典型的な（Ｄ２／Ｄ３選択性）又はより最近の非定型的な、複数の受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４など；Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359）と相互作用する多薬理作用を示す両方の抗精神病薬の両方を含む。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状を処置することには比較的成功している（一部の患者は処置抵抗性を示す）が、陰性症状、認知欠損、ならびに関連した鬱病及び不安症（これらは全て患者の生活の質の低下及び社会経済の問題を生じさせる）の治療には効果的ではない（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。更に、患者の服薬遵守は、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）、及び心血管作用のようなよく見られる副作用によって損なわれている（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。本発明では、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性と優れた選択性を有する化合物が記載されており、より少ない関連の副作用で、精神病及び他の疾病を処置するために提案される。
【０００６】
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、感情、認知、運動機能、及び正の強化を含む様々な機能の制御に関与する（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）。ドーパミンの生物学的活性はＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を通して介在され、ヒトでは、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１−Ｄ５が同定されており、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）はＧ−タンパク質ＧαＩと共役している（Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。ドーパミン受容体Ｄ３は側坐核内で最も高く発現され（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から、側坐核（様々な視床核だけでなく前頭前野及び帯状皮質に投影する）への神経細胞の投射からなる中脳辺縁系経路を調節することが提案されている。辺縁系回路は感情の挙動に重要であると考えられており、従ってＤ３受容体アンタゴニストは幻覚、妄想及び思考障害のような精神病症状を調節することが提唱されているが（Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25）、一方それらのアンタゴニストはＤ２調節性の線条体の錐体外路系（ＥＰＳ誘導と関連している）を使わない。加えて、薬物未投与の統合失調症患者は、Ｄ３受容体の発現レベルの変化（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）、及びドーパミンの放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）を示すことが報告されており、ドーパミンの乱れた恒常性が、統合失調性症状の病因に重要な役割を果たすことを示している。
【０００７】
神経伝達物質のセロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神医学的状態に係わる（Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT）。セロトニンの精神性障害への関与は、幻覚のような統合失調症様症状を誘発する可能性がある向精神薬リセルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）によるヒトにおける処置を含む複数の研究により示唆されている（Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350）。更に、セロトニン受容体の脳分布の変化、ならびにセロトニン作動性の緊張度の変化が、統合失調症患者において検出された（Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22）。哺乳類では、セロトニンは、１４個の５−ＨＴ ＧＰＣＲのファミリーにより、その生物学的活性が作用する（Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152）。５−ＨＴ２Ａ受容体は、ヒトの脳の前頭前皮質で最も顕著に発現し、そして基底核及び海馬で低レベルで発現し（Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin -2 receptors. Neuroscience 21, 123-139）、主としてＧタンパク質Ｇαｑと共役する（Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257）。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形性の遺伝子連鎖の研究（Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49）、ならびに抗精神病薬への応答性（Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616）は、精神病の処置と病理の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割を更に示唆している。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性の制御下にあると思われる（Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002）。全体的に、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、機能不全性のドーパミン作動系に関連する障害の処置に適することが提案されている。更に、５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニズムは、精神病の処置に有益であるとして認識され（de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112に概説されている）、Ｄ２受容体と比較して、５−ＨＴ２Ａに対して比較的高い親和性により特徴付けられる、いわゆる非定型抗精神病薬の決定的な特徴の１つである（Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246）。
【０００８】
上記で述べられているように、本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高い親和性を有し、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病（Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25）；薬物依存症及び中毒ならびに退薬（Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156）；不安症及び鬱病（Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6）を含む精神病性障害の処置に効果的であることが期待されている。
【０００９】
特に示されていない限り、以下の定義は、本明細書における発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１０】
一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかに無関係に適用される。
【００１１】
用語「置換されている」とは、特に定義されていない限りは、特定の基又は部分が１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、様々な可能な置換基が与えられている場合、置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていることを意味する。
【００１２】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上の」は、１個の置換基から置換の可能な最大数、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全水素の置換までを意味する。したがって、１、２又は３個の置換基が好ましい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合する鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との塩；又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。酸性基、例えば、ＣＯＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物は、更に塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。また、用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。好ましいのは、塩酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部分を構成する。
【００１４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基が、生体に対して非毒性である無機酸又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、 マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで、対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１５】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解されるであろう。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容され、代謝的に不安定な誘導体もまた、本明細書の範囲内にある。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。特に好ましいＣ１−６−アルキルは、メチル、エチル及びｎ−プロピルである。最も好ましいのは、メチル及びエチルである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上記で定義される通りのＣ１−６−アルキルである）を示す。好ましいＣ１−６−アルコキシは、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。最も好ましいのは、メトキシである。
【００１９】
用語「ハロ又はハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましいのは、フルオロ及びクロロである。最も好ましいのは、フルオロである。
【００２０】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記で定義される通りのＣ１−６−アルキル基を示す。Ｃ１−６−ハロアルキルの例には、１個以上の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書の以下の実施例で具体的に説明されているＣ１−６−ハロアルキル基が含まれるが、これらには限定されない。好ましいＣ１−６−ハロアルキル基には、モノフルオロ−、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ、−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。最も好ましいのは、３，３，３−トリフルオロプロピル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２１】
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基により置換されている、上記で定義される通りのＣ１−６−アルキル基を示す。Ｃ１−６−ヒドロキシアルキルの例には、１個以上の水素原子がＯＨにより置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書の以下の実施例で具体的に説明されているＣ１−６−ヒドロキシアルキル基が含まれるが、これらには限定されない。好ましいＣ１−６−ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシプロピルがある。
【００２２】
用語「３〜１０員シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を指す。二環とは、２個の炭素原子を共有する、２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離している架橋は、単結合又は好ましくは１又は２個の炭素原子の鎖のいずれかである。単環式３〜１０員シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式３〜１０員シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルである。好ましい３〜１０員シクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子の単環式炭化水素基であり、好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２３】
用語「３〜６員シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を指す。好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２４】
用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、一価の飽和４〜１０員単環式又は二環式環系を指す。単環式４〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、環は、好ましくは４員又は６員であり、二環式４〜１０員ヘテロシクロアルキルの場合、二環は、好ましくは７員、８員又は９員である。４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のように、非置換であっても、置換されていてもよい。４〜１０員ヘテロシクロアルキル上の置換基の例は、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、３〜１０員シクロアルキル、アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−６−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル又はＣ１−６−アルコキシ（式中、ｘは、０、１又は２である）から独立して選択される。４〜１０員ヘテロシクロアルキルの好ましい例には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、［１，３］ジオキサニル、［１，４］ジオキサニル及び７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］へプチルがある。
【００２５】
用語「４〜７員ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義される通りの一価の飽和単環又は二環を指す。好ましくは、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する一価の飽和単環式又は二環式環である。４〜７員ヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルである。好ましい例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、［１，３］ジオキサニル、［１，４］ジオキサニル及び７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］へプチルである。最も好ましいのは、［１，４］ジオキサニルである。４〜７員ヘテロシクロアルキル部分は、本明細書に記載のように場合により置換されている。
【００２６】
用語「５〜１０員ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の芳香族単環式又は二環式環を示す。好ましくは、単環式５〜１０員ヘテロアリール環は５又は６員であり、二環式５〜１０員ヘテロアリール環は９又は１０員である。二環式５〜１０員ヘテロアリール部分の１、２、３又は４個のヘテロ原子は、１つ又は両方の環のいずれかに位置している。５又は６員単環式ヘテロアリールの例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが含まれるが、これらには限定されない。９又は１０員二環式ヘテロアリールの例には、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はプテリジニルが含まれるが、これらには限定されない。５又は６員単環式ヘテロアリールの好ましい例は、チオフェニル及びイソオキサゾリルである。９員二環式ヘテロアリールの好ましい例は、ベンゾイソオキサゾリルである。５〜１０員ヘテロアリールは、本明細書に記載のように場合により置換されている。
【００２７】
５〜１０員ヘテロアリール系と同様に、フェニルは、非置換であっても、又はＣ１−６−アルキル、３〜１０員シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、ＣＮから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、あるいは環付加した（anellated）架橋は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択されるものであるが、但し、フェニルはハロでパラ置換されていない。フェニル上の好ましい置換基は、Ｃ１−６−アルコキシであるか、あるいは環付加した（anellated）架橋は、−Ｏ−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択されるものである。
【００２８】
用語「trans配置」は、分子内の官能基の配向を示す。trans配置は、例えば、
【００２９】
【化２】
0005367824.tif 000003
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、本明細書に記載のいずれの種類の官能基でもよい）のように、一対の置換基が、立体異性の基の反対側に結合している配向を示す。
【００３０】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００３１】
【化３】
0005367824.tif 000004
［式中、
Ｘは、互いに独立してハロゲン又はＣ１−６−アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、−ＣＯ−Ｒ２又は−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
１個以上のＲａにより場合により置換されているＣ１−６−アルコキシ、
−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、
−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨＯ、
１個以上のＲａにより場合により置換されている３〜１０員シクロアルキル、
１個以上のＲａにより場合により置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び
１個以上のＲａにより場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｒａは、
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル及び
Ｃ１−６−アルコキシ
よりなる群から選択される）
よりなる群から選択される１個以上の置換基により場合により置換されている、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル又は５〜１０員ヘテロアリールである］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩又はエステルに関する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００３３】
更に、本明細書に開示されている特定の残基Ｘ、Ｒ１又はＲ２に関するあらゆる実施態様は、本明細書に開示されている別の残基Ｘ、Ｒ１又はＲ２に関する任意の他の実施態様と組み合わせうることが理解されるべきである。
【００３４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、ピペラジニル−エチル部分及びＮ−アミド部分がトランス配置でシクロヘキシル環に結合しているものである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の特定の好ましい実施態様では、Ｘは、フルオロ又はメチルである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の特定の好ましい実施態様では、ｎは、１又は２である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の特定の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−ＣＯ−Ｒ２である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様では、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＮＨ２、１個以上のＲａにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキル、１個以上のＲａにより場合により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル、１個以上のＲａにより場合により置換されている５員ヘテロアリール（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシよりなる群から選択される）よりなる群から選択される、１個以上の置換基により場合により置換されている、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、３〜６員シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル又は５員ヘテロアリールである。本発明の更により好ましい化合物は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキル及び６員ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される１個の置換基により場合により置換されているＣ１−６−アルキルである。最も好ましいのは、Ｒ２がメチル、メタンスルホニルもしくは［１，４］ジオキシン−２−イルにより置換されているメチル又はメトキシにより置換されているエチルである本発明の化合物である。
【００３９】
式（Ｉ’）：
【００４０】
【化４】
0005367824.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ１及びｎは、上記のように定義される）で示される化合物が好ましい。
【００４１】
式（Ｉ’）（式中、Ｒ１は、−ＣＯＲ２であり；Ｘ、Ｒ２及びｎは、上記で定義した通りである）の化合物もまた、特に好ましい。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉａ）：
【００４３】
【化５】
0005367824.tif 000006
［式中、
Ｘ及びｎは、上記のように定義される；
Ｒ４は、水素、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
１個以上のＲｂにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキル、又は
１個以上のＲｂにより場合により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル
（ここで、Ｒｂは、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及び
Ｃ１−６−アルコキシ
よりなる群から選択される）である]
で示される化合物に関する。
【００４４】
更に好ましいのは、式（Ｉａ’）：
【００４５】
【化６】
0005367824.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ４及びｎは、上記のように定義される）で示される化合物である。
【００４６】
式（Ｉａ’）（式中、Ｘ及びｎは、上記のように定義され；Ｒ４は、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルである）の化合物が、特に好ましい。
【００４７】
とりわけ好ましい式（Ｉａ’）の化合物は、以下の化合物を含む：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３，３−ジメトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；及び
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド。
【００４８】
さらに好ましいのは、式（Ｉａ’）［式中、
Ｘ及びｎは、上記のように定義され；
Ｒ４は、１個以上のＲｂにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキル、又は１個以上のＲｂにより場合により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル
（ここで、Ｒｂは、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、及び
Ｃ１−６−アルコキシ
よりなる群から選択される）である］
で示される化合物である。
【００４９】
更に好ましい式（Ｉａ’）の化合物は以下の化合物を含む：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；及び
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド。
【００５０】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉｂ）：
【００５１】
【化７】
0005367824.tif 000008
［式中、
Ｘ及びｎは、上記のように定義され；
Ｒ５は、４〜７員ヘテロシクロアルキル；又は
１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−６−アルコキシにより場合により置換されている３〜６員シクロアルキルである]
で示される化合物に関する。
【００５２】
更に好ましいのは、式（Ｉｂ’）：
【００５３】
【化８】
0005367824.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ５及びｎは、上記のように定義される）
で示される化合物である。
【００５４】
とりわけ好ましい式（Ｉｂ’）の化合物は、以下の化合物を含む：
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 （４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−クロロ−シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド。
【００５５】
とりわけ好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物を含む：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−マロンアミド；
Rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−  （４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸  （４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
４−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
エタンスルホン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチルスルファニル−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メタンスルホニル−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル；
シクロブタンカルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
３，３−ジメトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２−メタンスルホニル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；及び
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド。
【００５６】
本発明の更により好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
２−メタンスルホニル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；及び
２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
よりなる群から選択される化合物である。
【００５７】
本発明の更なる態様は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、順次的又は収束性の合成経路で実施してもよい。本発明の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に知られている。以下の方法の記載で使用される置換基及び指標は、他に指示のない限り、本明細書で上述した意味を有する。
【００５９】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法又は類似の方法により製造できる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と類似の方法、本明細書中もしくは実施例中に引用されている参考文献に記載されている方法、又は当該技術分野において既知の方法によって調製することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の調製方法の好ましい実施態様は、以下：
ａ）式（Ｉ−１）
【００６１】
【化９】
0005367824.tif 000010
のアルデヒドを、式（Ｉ−２）
【化１０】
0005367824.tif 000011
の３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールで、還元剤の存在下で還元的アミノ化し、
保護基Ｇを酸性条件下で除去して、式（Ｉ−３）
【００６２】
【化１１】
0005367824.tif 000012
で示されるアミン中間体を得る工程、及び
ｂ）式（Ｉ−３）のアミン中間体を、カルボン酸Ｒ２−ＣＯＯＨ、酸塩化物Ｒ２−ＣＯＣｌ又は塩化スルホニルＲ３−ＳＯ２Ｃｌとカップリングさせて、式（Ｉ）（式中、Ｘ、ｎ及びＲ２は、上記のように定義される通りであり、Ｒ３はＣ１−６−アルキルである）の化合物を得る工程のうちの１つを含む。
【００６３】
【化１２】
0005367824.tif 000013
【００６４】
式（Ｉ’−Ａ）（式中、Ｘ、ｎ及びＲ２は、上記で定義される通りである）のＮ−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド誘導体は、４−ニトロ−フェニル酢酸（１）から出発して、触媒としてラネーニッケルを用いて水素化しスキーム１に示されるように調製できる。ニッケルによる水素化により、優先的に所望のトランス異性体を得る（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771に準じる）。当業者に既知であり、かつ言及した文献に記載の方法（例えば、ＨＣｌなどの酸の存在下でのエタノールでの処理）に準じてエチルエステルを調製し、ＨＣｌ塩を結晶化することにより、cis／trans混合物の分割をもたらして、純粋なtransアミノエステル塩化物（２）を得る。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で、tert−ブチルジカルボナート（ＢＯＣ）などの試薬で保護基を導入し、例えばトルエンなどの適切な溶媒中、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元することにより、アルデヒド（３）を得て、これを精製することなく次の工程で使用することができる。アルデヒド（３）を、市販されているか、又は参考文献に記載されている方法、この特許に記載されている方法もしくは当該技術分野において既知の方法により入手できる、置換３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（４）で、ジクロロメタンのような溶媒及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で還元的アミノ化して、中間体（５）を得る。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸などの酸性条件下で、ＢＯＣ保護基を除去して、trans−アミノシクロヘキシルエチル中間体（６）（通常ＨＣｌ塩）を得る。アミン中間体（６）のカルボン酸（市販されているか又は参考文献に記載されている方法もしくは当該技術分野において既知の方法によって入手可能）とのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような好適な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤を用いることにより達成して、式（Ｉ’−Ａ）（式中、Ｘ、ｎ及びＲ２は、上記で定義される通りである）の化合物を得ることができる。他の場合においては、酸塩化物も、ジクロロメタンのような溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で用いることができる。
【００６５】
【化１３】
0005367824.tif 000014
【００６６】
式（４）の３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（式中、Ｘ及びｎは、上記で定義される通りである）は、例えば、オルト位にＦなどの脱離基を含む適切に置換されたベンズアルデヒドから出発して得ることができる。ベンズアルデヒドは、水及びＥｔＯＨのような溶媒混合物中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌなどの試薬により対応するオキシムに変換できる。オキシムを、アセトニトリル（ＡＣＮ）のような溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などの試薬で塩素化し、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させることにより、対応するフェニル-ピペラジン−１−イル−メタノンオキシム誘導体を得る。オキシムを、水及びジオキサンのような溶媒中、ＫＯＨなどの塩基で脱プロトン化し、分子内環化して、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール誘導体を得る。ジオキサン中、塩酸などの酸性条件下でＢＯＣ保護基を除去して、式（４）（式中、Ｘ及びｎは、上記で定義される通りである）の３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールを得る。
【００６７】
【化１４】
0005367824.tif 000015
【００６８】
式（４）（式中、Ｘ及びｎは、上記で定義される通りである）の３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールを調製するための上記した手順の代替手段は、適切な置換２−ヒドロキシベンゾアート誘導体から出発し、ヒドロキシルアミドを調製し、これを、ＣＤＩを用いて置換ヒドロキシ−ベンゾイソオキサゾールに環化できる。ヒドロキシル基をクロロに置き換えることは、オキシ塩化リンのような塩素化剤を用いて行うことができる。ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させ、酸性条件下でＢＯＣ保護基を除去して、式（４）（式中、Ｘ及びｎは、上記で定義される通りである）の対応する３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾールを得る。
【００６９】
【化１５】
0005367824.tif 000016
【００７０】
他の例では、中間体（６）（式中、Ｘ及びｎは、上記で定義される通りである）は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化スルホニルと反応して、式（Ｉ’−Ｂ）（式中、Ｘ及びｎは上記で定義される通りであり、Ｒ３はＣ１−６−アルキルである）の対応するスルホニル誘導体を得ることもできる。
【００７１】
酸との対応する塩は、当業者に既知の標準的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、好適な溶媒、例えば、ジオキサン又はＴＨＦに溶解し、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離できる。式（Ｉ）の化合物を、塩基で薬学的に許容しうる塩に変換することは、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施できる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンかつｎ＝水酸化物アニオンの数である）などの塩基性塩の１／ｎ当量を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうるエステルに変換することは、例えば、分子中に存在する好適なヒドロキシル基を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もしくはＯ−（１、２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を用いて、酸で処理することによるか、又は例えば、塩酸、硫酸のような強鉱酸の存在下のような酸性条件下で、好適な酸と直接反応させることにより実施できる。
【００７３】
これらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法又は上記の方法に準じて調製できる。出発物質は、市販されているか、当該技術分野において既知であるか、又は当該技術分野において既知の方法もしくはそれに類似の方法により調製できる。
【００７４】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換できる誘導体を提供しうることが理解されるであろう。
【００７５】
上記の通り、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的性質を有し、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の選択的な二重調節薬であることが見出された。本発明の化合物は、したがってセロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防のために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用できる。これらの疾患には、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病が含まれるが、これらには限定されない。
【００７６】
同様に、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００７７】
本発明はまた、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための、上記で定義される通りの１個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬に関する。
【００７８】
本発明はまた、好ましくは、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防に使用するための、上記で定義される通りの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
本発明は同様に、治療活性物質として、とりわけセロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、使用するための、上記で記載される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００８０】
別の好ましい実施態様では、本発明は、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための方法であって、上記で記載される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００８１】
本発明は同様に、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防に使用するための、上記で記載される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００８２】
本発明はまた、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用を包含する。
【００８３】
本発明はまた、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用を包含する。
【００８４】
本化合物の５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する能力は、ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞中で選択的に発現されるクローン化受容体に対する放射性リガンド結合を用いて測定した。
【００８５】
ヒトＤ２、ヒトＤ３及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のための膜の調製
ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞に、ヒトＤ２もしくはＤ３ドーパミン−受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体をそれぞれコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの４８時間後に採取し、３回冷ＰＢＳで洗浄して、使用前に−８０℃で保存した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する５０mM 冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、Polytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を使用して１２，０００rpmで２０〜３０秒間、ホモジナイズした。４８，０００×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する１０mM 冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズして、上記のように遠心分離した。このペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するより少量の１０mM 氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に更に再懸濁し、Polytronを使用して１２，０００rpmで２０〜３０秒間、ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含量は、Bio-Rad（Bradford）Protein Assay（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）で、γグロブリンを標準として用いて、製造業者の指示に従って測定した。このホモジネートを、一定分量で、−８０℃で保存し、使用直前に融解した。
【００８６】
放射性リガンド結合アッセイの条件
膜調製の一定分量を、室温で融解し、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４； ５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、Polytronを使用して１２，０００rpmで２０〜３０秒間、ホモジナイズし、タンパク質約７．５μg／ウエル（Ｄ２、Ｄ３）及びタンパク質１５μg／ウエル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に、それぞれ調整した。
【００８７】
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を用いて測定した。膜を、放射性リガンドの固定濃度（最終濃度は、Ｄ２については約０．７nM［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５nM［３Ｈ］−スピペロン、及び５−ＨＴ２Ａについては１．１nM［３Ｈ］−ケタンセリン）を有する総量２００μl中で、１０μM〜０．１nMの範囲の試験化合物１０種類の濃度で室温にて１時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物を、Filtermate 196採取機 (Packard BioScience）を使用して、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えるunifilter ９６−ウエルの白色のマイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中の０．１％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で、１時間プレインキュベートした）上に濾過し、３回冷アッセイ緩衝液で洗浄した。非特異的結合を、未標識スピペロン１０μMの存在下、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。各ウエルにMicroscint40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland）４５μlを加え、プレートを密閉し、２０分間振とうし、クエンチ補正しながら、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）で３分間カウントした。
【００８８】
データ計算
競合化合物の濃度のそれぞれの重複ＣＰＭ値を平均化し（ｙ１）、次に、特異的結合％を、式（（（ｙ１−非特異的）／（非特異的結合総数）×１００）に従って計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返し作成する曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを用いて、特異的結合％によりグラフを作成した。用いられた単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（式中、ｙは、特異的結合％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、Ｄは、曲線の勾配（ヒル係数）である）であった。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％の特異的結合が置換された阻害濃度）、及びヒル係数が測定された。親和係数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoff等式、Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）を用いて計算した（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、飽和等温式によって測定される受容体における放射性リガンドの解離定数である）。
【００８９】
本発明の化合物は、本発明の化合物のいくつかの例について、ヒトセロトニン５−ＨＴ２A、ヒトドーパミンＤ３及びヒトドーパミンＤ２受容体のμＭ単位のＫｉ値を与える、活性表によって以下に示されているとおり、セロトニン５−ＨＴ２Ａ及びドーパミンＤ３受容体の選択的な二重調節薬である：
【００９０】
【表１】
0005367824.tif 000017
0005367824.tif 000018
0005367824.tif 000019
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【００９１】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであり、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合においては通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造において適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール類、グリセロール、植物油などの佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射溶液剤に使用できるが、一般には必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体もしくは液体ポリオール等である。
【００９３】
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらは、更に他の治療上価値のある物質を含んでもよい。
【００９４】
上記したように、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１個以上の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
【００９５】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然、個々の特定の症例の個別の必要条件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
【００９６】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
【００９７】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
【００９８】
【表２】
0005367824.tif 000035
【００９９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１００】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる。
【０１０１】
【表３】
0005367824.tif 000036
【０１０２】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１０３】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０１０４】
【表４】
0005367824.tif 000037
【０１０５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
【０１０６】
【表５】
0005367824.tif 000038
【０１０７】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１０８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
【０１０９】
【表６】
0005367824.tif 000039
【０１１０】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０１１１】
以下の実施例１〜１１９は、本発明を説明するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単に本発明の代表例として考えるべきである。
【０１１２】
実施例１
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０１１３】
【化１６】
0005367824.tif 000040
【０１１４】
工程１：  trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１１５】
【化１７】
0005367824.tif 000041
【０１１６】
ジクロロメタン（１５ml）中の３−ピペラジン−１−イル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１ｇ、４．９２mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tertert−ブチルエステル（中間体Ａ）（１．３ｇ、５．４１mmol）の混合物を、室温で１５分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ、８．８６mmol）をゆっくりと加え、得られた溶液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで１２時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル８０：２０→１０：９０を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体１．３４ｇ（収率６４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
工程２：  trans−４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０１１８】
【化１８】
0005367824.tif 000042
【０１１９】
trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３ｇ、３．０３mmol）を、ジクロロメタン３mlに溶解し、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（１５．２ml、６０．７mmol）を加えた。白色懸濁液を、室温で４時間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃かつ＜２０mbarで１時間乾燥させて、所望の塩を白色固体として得た（１．２ｇ、定量的）。[ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）]。
【０１２０】
工程３：  Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０１２１】
【化１９】
0005367824.tif 000043
【０１２２】
trans−４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（１００mg、０．２７mmol）、３−メトキシプロピオン酸（３１mg、０．３０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４０μl、０．８２０mmol）を、ＤＭＦ（２ml）に溶解した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（１００mg、０．３２mmol）を加え、混合物を、室温で１２時間攪拌した。混合物を、２回酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液／水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０→９０：１０を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体５７mg（収率５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例２
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【０１２４】
【化２０】
0005367824.tif 000044
【０１２５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、trans−４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例１、工程２）及び酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１２６】
実施例３
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１２７】
【化２１】
0005367824.tif 000045
【０１２８】
trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｃ）（７１mg、０．４１mmol）を、ジクロロメタン２mlに溶解した。カリウムトリメチルシラノラート（potassium trimethylsilanolate）ＫＯｔＳｉＭｅ３（１０５mg、０．８２mmol）を加え、懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＦ １ml中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例１、工程２）（１５０mg、０．４１mmol）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０μl、１．６５mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートＴＢＴＵ（１５８mg、０．４９mmol）を加え、反応物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）により精製した。所望の化合物を、白色固体として得た（７６mg、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
実施例４
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【０１３０】
【化２２】
0005367824.tif 000046
【０１３１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、trans−４−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（実施例１、工程２）及びヒドロキシ−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１３２】
実施例５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０１３３】
【化２３】
0005367824.tif 000047
【０１３４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１３５】
実施例６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１３６】
【化２４】
0005367824.tif 000048
【０１３７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０１３８】
実施例７
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０１３９】
【化２５】
0005367824.tif 000049
【０１４０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１４１】
実施例８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０１４２】
【化２６】
0005367824.tif 000050
【０１４３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１４４】
実施例９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
【０１４５】
【化２７】
0005367824.tif 000051
【０１４６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びメトキシ酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１４７】
実施例１０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１４８】
【化２８】
0005367824.tif 000052
【０１４９】
工程１：  ４−イソプロポキシ−シクロヘキサノン
【０１５０】
【化２９】
0005367824.tif 000053
【０１５１】
標記化合物は、特許WO 2007107566における文献、記載例（description）４２に従って調製できる。
【０１５２】
工程２：  （４−イソプロポキシ−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル
【０１５３】
【化３０】
0005367824.tif 000054
【０１５４】
ホスホノ酢酸トリメチル（trimethylphosphonoacetate）（７００mg、３．８７mmol）を、ＴＨＦ １０mlに溶解し、ＴＨＦ １０ml中の水素化ナトリウム（１６９mg、３．８７mmol、５５％）の冷（０〜５℃）混合物に加えた。０〜５℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ５ml中の４−イソプロポキシ−シクロヘキサノン（５５０mg、３．５mmol）を滴加した。反応混合物を、１時間後室温で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、２回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル９０：１０→２０：８０を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、無色液体５５０mg（収率７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
工程３：  rac−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０１５６】
【化３１】
0005367824.tif 000055
【０１５７】
酢酸エチル（１５ml）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（５０mg）を用いて、室温で１６時間水素化することにより、（４−イソプロポキシ−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（０．５００ｇ、２．３６mmol）から調製。cis／trans混合物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
工程４：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１５９】
【化３２】
0005367824.tif 000056
【０１６０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びrac−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０１６１】
実施例１１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【０１６２】
【化３３】
0005367824.tif 000057
【０１６３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１６４】
実施例１２
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１６５】
【化３４】
0005367824.tif 000058
【０１６６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びエトキシ酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１６７】
実施例１３
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０１６８】
【化３５】
0005367824.tif 000059
【０１６９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１７０】
実施例１４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
【０１７１】
【化３６】
0005367824.tif 000060
【０１７２】
４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）（１００mg、０．２６mmol）を、ジクロロメタン（２ml）に溶解し、塩化メタンスルホニル（３３mg、０．２９mmol）、その後トリエチルアミン（８０μl、０．５７mmol）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：２０を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体８８mg（収率７９%）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例１５
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１７４】
【化３７】
0005367824.tif 000061
【０１７５】
工程１：  ［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステル
【０１７６】
【化３８】
0005367824.tif 000062
【０１７７】
標記化合物は、特許WO 9857968及び米国特許第9811409号における文献に従って調製できる。
【０１７８】
工程２：  ２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１７９】
【化３９】
0005367824.tif 000063
【０１８０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸（［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステルのＬｉＯＨ加水分解により調製できる）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１８１】
実施例１６
３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０１８２】
【化４０】
0005367824.tif 000064
【０１８３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１８４】
実施例１７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−マロンアミド
【０１８５】
【化４１】
0005367824.tif 000065
【０１８６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びマロンアミド酸（市販されているマロンアミド酸エチルエステルのＬｉＯＨ加水分解により調製できる）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１８７】
実施例１８
rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１８８】
【化４２】
0005367824.tif 000066
【０１８９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０１９０】
実施例１９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−アセトアミド
【０１９１】
【化４３】
0005367824.tif 000067
【０１９２】
工程１：  ７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−オン
標記化合物は、文献Lit.: Helvetica Chimica ACTA -Vol. 66, Fasc.6(1983-Nr.182), S1865-1871に従って調製できる。
【０１９３】
工程２：  （１Ｓ，４Ｒ）−［７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ（２Ｅ）−イリデン］−酢酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）は、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−オンから、実施例１０、工程２の一般的方法に従って調製できる。
【０１９４】
工程３：  （１Ｓ，４Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−酢酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、（１Ｓ，４Ｒ）−［７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−（２Ｅ）−イリデン］−酢酸メチルエステルから、実施例１０、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０１９５】
工程４：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１Ｒ，４Ｓ）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０１９６】
実施例２０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０１９７】
【化４４】
0005367824.tif 000068
【０１９８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びtrans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｅ、工程５）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０１９９】
実施例２１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アセトアミド
【０２００】
【化４５】
0005367824.tif 000069
【０２０１】
工程１：  オキセタン−３−イリデン−酢酸メチルエステル
【０２０２】
【化４６】
0005367824.tif 000070
【０２０３】
オキセタン−３−オン（市販）（５０mg、０．６９mmol）を、ジクロロメタン１mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２５５mg、０．７６mmol）を加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０→０：１００を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体５７mg（収率６４％）を得た。
【０２０４】
工程２：  （３−メチル−オキセタン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０２０５】
【化４７】
0005367824.tif 000071
【０２０６】
クロロトリメチルシラン（７４μl、０．５８mmol）を、ＴＨＦ １．５mlに溶解した。ＴＨＦ ０．５ml中のヨウ化銅（Ｉ）（７mg、０．０４mmol）及びオキセタン−３−イリデン−酢酸メチルエステル（５０mg、０．３９mmol）を、室温で加え、混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、−１５℃に冷却し、３N塩化メチルマグネシウム溶液（０．５２ml、１．５６mmol）を滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物６５mg（９２％）を得た。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０２０７】
工程３：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アセトアミド
【０２０８】
【化４８】
0005367824.tif 000072
【０２０９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び（３−メチル−オキセタン−３−イル）−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２１０】
実施例２２
２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２１１】
【化４９】
0005367824.tif 000073
【０２１２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いて、rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例１８）の分離から得た。
【０２１３】
実施例２３
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２１４】
【化５０】
0005367824.tif 000074
【０２１５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いて、rac−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例１８）の分離から得た。
【０２１６】
実施例２４
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２１７】
【化５１】
0005367824.tif 000075
【０２１８】
工程１：  ［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル
【０２１９】
【化５２】
0005367824.tif 000076
【０２２０】
プロパン−１，−３−ジオール（２．４５ml、３６mmol）を、ＴＨＦ １００mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．４３ｇ、４０mmol、５５％）を加え、反応混合物を、０〜５℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ １０mlに溶解したプロピオン酸（propyonic acid）メチルエステル（２．９７ml、３６mmol）を滴加し、０〜５℃で３時間攪拌した。反応混合物を、２N ＨＣｌ溶液でクエンチし、２回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。所望の化合物を、無色液体として得た（２．９６ｇ、５２％）。
【０２２１】
工程２：  ２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２２２】
【化５３】
0005367824.tif 000077
【０２２３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２２４】
実施例２５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
【０２２５】
【化５４】
0005367824.tif 000078
【０２２６】
工程１：  （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル
【０２２７】
【化５５】
0005367824.tif 000079
【０２２８】
標記化合物は、特許WO 2007127726における文献、調製（preparation）３４に従って調製できる。
【０２２９】
工程２：  （４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル
【０２３０】
【化５６】
0005367824.tif 000080
【０２３１】
標記化合物は、（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステルから、中間体Ｂ、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２３２】
工程２：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
【０２３３】
【化５７】
0005367824.tif 000081
【０２３４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２３５】
実施例２６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【０２３６】
【化５８】
0005367824.tif 000082
【０２３７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２３８】
実施例２７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０２３９】
【化５９】
0005367824.tif 000083
【０２４０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及びtrans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｅ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２４１】
実施例２８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド
【０２４２】
【化６０】
0005367824.tif 000084
【０２４３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｄ）及び４，４−ジメトキシ酪酸メチルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２４４】
実施例２９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０２４５】
【化６１】
0005367824.tif 000085
【０２４６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．３／４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２４７】
実施例３０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２４８】
【化６２】
0005367824.tif 000086
【０２４９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２５０】
実施例３１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２５１】
【化６３】
0005367824.tif 000087
【０２５２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２５３】
実施例３２
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０２５４】
【化６４】
0005367824.tif 000088
【０２５５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２５６】
実施例３３
rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【０２５７】
【化６５】
0005367824.tif 000089
【０２５８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びrac−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２５９】
実施例３４
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０２６０】
【化６６】
0005367824.tif 000090
【０２６１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びテトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２６２】
実施例３５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド
【０２６３】
【化６７】
0005367824.tif 000091
【０２６４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２６５】
実施例３６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０２６６】
【化６８】
0005367824.tif 000092
【０２６７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｃ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２６８】
実施例３７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド
【０２６９】
【化６９】
0005367824.tif 000093
【０２７０】
工程１：  ３−メトキシ−酪酸メチルエステル
【０２７１】
【化７０】
0005367824.tif 000094
【０２７２】
標記化合物は、文献Journal of Organic Chemistry (1995), 60(11), 3529-32に記載されている調製に従って調製できる。
【０２７３】
工程２：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド
【０２７４】
【化７１】
0005367824.tif 000095
【０２７５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び３−メトキシ−酪酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２７６】
実施例３８
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０２７７】
【化７２】
0005367824.tif 000096
【０２７８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２７９】
実施例３９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２８０】
【化７３】
0005367824.tif 000097
【０２８１】
工程１：  （４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０２８２】
【化７４】
0005367824.tif 000098
【０２８３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキサノン（文献に記載されている）から、実施例１０、工程１及び工程２の一般的方法に従って調製できる。
【０２８４】
工程２：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２８５】
【化７５】
0005367824.tif 000099
【０２８６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０２８７】
実施例４０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０２８８】
【化７６】
0005367824.tif 000100
【０２８９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２９０】
実施例４１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０２９１】
【化７７】
0005367824.tif 000101
【０２９２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２９３】
実施例４２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【０２９４】
【化７８】
0005367824.tif 000102
【０２９５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びヒドロキシ−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２９６】
実施例４３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２９７】
【化７９】
0005367824.tif 000103
【０２９８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸（中間体Ｂ、工程１）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０２９９】
実施例４４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【０３００】
【化８０】
0005367824.tif 000104
【０３０１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３０２】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【０３０３】
【化８１】
0005367824.tif 000105
【０３０４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシル酪酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３０５】
実施例４６
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０３０６】
【化８２】
0005367824.tif 000106
【０３０７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いて、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（実施例３４）の分離から得た。
【０３０８】
実施例４７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【０３０９】
【化８３】
0005367824.tif 000107
【０３１０】
工程１：  オキセタン−３−イリデン−酢酸メチルエステル
【０３１１】
【化８４】
0005367824.tif 000108
【０３１２】
オキセタン−３−オン（市販）（５０mg、０．６９mmol）を、ジクロロメタン１mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２５５mg、０．７６mmol）を加え、混合物を、１５分間攪拌した。混合物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０→０：１００を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体５７mg（収率６４％）を得た。
【０３１３】
工程２：  オキセタン−３−イル−酢酸メチルエステル
【０３１４】
【化８５】
0005367824.tif 000109
【０３１５】
標記化合物は、オキセタン−３−イリデン−酢酸メチルエステルから、実施例１０、工程２の一般的方法に従って調製できる。
【０３１６】
工程３：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【０３１７】
【化８６】
0005367824.tif 000110
【０３１８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びオキセタン−３−イル−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３１９】
実施例４８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０３２０】
【化８７】
0005367824.tif 000111
【０３２１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｅ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３２２】
実施例４９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
【０３２３】
【化８８】
0005367824.tif 000112
【０３２４】
工程１：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
【０３２５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３２６】
工程２：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
【０３２７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いて、Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド（実施例４９、工程１）の分離から得た。
【０３２８】
実施例５０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
【０３２９】
【化８９】
0005367824.tif 000113
【０３３０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いて、Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド（実施例４９、工程１）の分離から得た。
【０３３１】
実施例５１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０３３２】
【化９０】
0005367824.tif 000114
【０３３３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びrac−（４−イソプロポキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（実施例１０、工程３）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３３４】
実施例５２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド
【０３３５】
【化９１】
0005367824.tif 000115
【０３３６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及びシクロプロピル−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３３７】
実施例５３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【０３３８】
【化９２】
0005367824.tif 000116
【０３３９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３４０】
実施例５４
４−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０３４１】
【化９３】
0005367824.tif 000117
【０３４２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．３／５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って、及びキラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いた２種の立体異性体の分離により調製できる。
【０３４３】
実施例５５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【０３４４】
【化９４】
0005367824.tif 000118
【０３４５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｆ）及び３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３４６】
実施例５６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０３４７】
【化９５】
0005367824.tif 000119
【０３４８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及び酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３４９】
実施例５７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０３５０】
【化９６】
0005367824.tif 000120
【０３５１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３５２】
実施例５８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０３５３】
【化９７】
0005367824.tif 000121
【０３５４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３５５】
実施例５９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０３５６】
【化９８】
0005367824.tif 000122
【０３５７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３５８】
実施例６０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
【０３５９】
【化９９】
0005367824.tif 000123
【０３６０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びメトキシ酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３６１】
実施例６１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０３６２】
【化１００】
0005367824.tif 000124
【０３６３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及び（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（特許WO 2007006534に従って調製できる）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３６４】
実施例６２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０３６５】
【化１０１】
0005367824.tif 000125
【０３６６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及び（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル（（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（WO 2007006534）から中間体Ｂ、工程２及び工程３の一般的方法に従って調製できる）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３６７】
実施例６３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０３６８】
【化１０２】
0005367824.tif 000126
【０３６９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３７０】
実施例６４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【０３７１】
【化１０３】
0005367824.tif 000127
【０３７２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びβ−ヒドロキシイソ吉草酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３７３】
実施例６５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０３７４】
【化１０４】
0005367824.tif 000128
【０３７５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びtrans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｃ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３７６】
実施例６６
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ−trans（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０３７７】
【化１０５】
0005367824.tif 000129
【０３７８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及び４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３７９】
実施例６７
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０３８０】
【化１０６】
0005367824.tif 000130
【０３８１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３８２】
実施例６８
エタンスルホン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０３８３】
【化１０７】
0005367824.tif 000131
【０３８４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及びエタンスルホニルクロリドから、実施例１４の一般的方法に従って調製できる。
【０３８５】
実施例６９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【０３８６】
【化１０８】
0005367824.tif 000132
【０３８７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｇ）及び［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル（実施例２４、工程１）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０３８８】
実施例７０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０３８９】
【化１０９】
0005367824.tif 000133
【０３９０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｈ）及びプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３９１】
実施例７１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０３９２】
【化１１０】
0005367824.tif 000134
【０３９３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｈ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３９４】
実施例７２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０３９５】
【化１１１】
0005367824.tif 000135
【０３９６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｈ）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０３９７】
実施例７３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０３９８】
【化１１２】
0005367824.tif 000136
【０３９９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４００】
実施例７４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０４０１】
【化１１３】
0005367824.tif 000137
【０４０２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４０３】
実施例７５
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド
【０４０４】
【化１１４】
0005367824.tif 000138
【０４０５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びシクロプロピル酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４０６】
実施例７６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【０４０７】
【化１１５】
0005367824.tif 000139
【０４０８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸［［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステル（実施例１５、工程１）のＬｉＯＨ加水分解により調製できる］から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４０９】
実施例７７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，３］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【０４１０】
【化１１６】
0005367824.tif 000140
【０４１１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル（実施例２４、工程１）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４１２】
実施例７８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【０４１３】
【化１１７】
0005367824.tif 000141
【０４１４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４１５】
実施例７９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０４１６】
【化１１８】
0005367824.tif 000142
【０４１７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びtrans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｅ、工程５）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４１８】
実施例８０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０４１９】
【化１１９】
0005367824.tif 000143
【０４２０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びtrans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｅ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４２１】
実施例８１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチルスルファニル−プロピオンアミド
【０４２２】
【化１２０】
0005367824.tif 000144
【０４２３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び３−メチルスルファニル−プロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４２４】
実施例８２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【０４２５】
【化１２１】
0005367824.tif 000145
【０４２６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４２７】
実施例８３
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０４２８】
【化１２２】
0005367824.tif 000146
【０４２９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び３−クロロ−シクロブタンカルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４３０】
実施例８４
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０４３１】
【化１２３】
0005367824.tif 000147
【０４３２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４３３】
実施例８５
５−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０４３４】
【化１２４】
0005367824.tif 000148
【０４３５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び５−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４３６】
実施例８６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０４３７】
【化１２５】
0005367824.tif 000149
【０４３８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４３９】
実施例８７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【０４４０】
【化１２６】
0005367824.tif 000150
【０４４１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びグリコール酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４４２】
実施例８８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４４３】
【化１２７】
0005367824.tif 000151
【０４４４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４４５】
実施例８９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【０４４６】
【化１２８】
0005367824.tif 000152
【０４４７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びメタンスルホニル−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４４８】
実施例９０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メタンスルホニル−プロピオンアミド
【０４４９】
【化１２９】
0005367824.tif 000153
【０４５０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び３−メタンスルホニル−プロピオン酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４５１】
実施例９１
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４５２】
【化１３０】
0005367824.tif 000154
【０４５３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．４／４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びクロロギ酸メチルから、中間体Ａ、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４５４】
実施例９２
シクロブタンカルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０４５５】
【化１３１】
0005367824.tif 000155
【０４５６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３／４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及びシクロブタンカルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４５７】
実施例９３
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【０４５８】
【化１３２】
0005367824.tif 000156
【０４５９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．３／４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｉ）及び３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４６０】
実施例９４
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０４６１】
【化１３３】
0005367824.tif 000157
【０４６２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｊ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４６３】
実施例９５
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【０４６４】
【化１３４】
0005367824.tif 000158
【０４６５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｊ）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４６６】
実施例９６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４６７】
【化１３５】
0005367824.tif 000159
【０４６８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｊ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４６９】
実施例９７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０４７０】
【化１３６】
0005367824.tif 000160
【０４７１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｊ）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４７２】
実施例９８
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０４７３】
【化１３７】
0005367824.tif 000161
【０４７４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４７５】
実施例９９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０４７６】
【化１３８】
0005367824.tif 000162
【０４７７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及びプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４７８】
実施例１００
２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４７９】
【化１３９】
0005367824.tif 000163
【０４８０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（中間体Ｂ）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４８１】
実施例１０１
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４８２】
【化１４０】
0005367824.tif 000164
【０４８３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及び［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル（実施例２４、工程１）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４８４】
実施例１０２
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４８５】
【化１４１】
0005367824.tif 000165
【０４８６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及び［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸（［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステル、実施例１５、工程１のＬｉＯＨ加水分解により調製できる）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４８７】
実施例１０３
３，３−ジメトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０４８８】
【化１４２】
0005367824.tif 000166
【０４８９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及び３，３−ジメトキシ−プロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４９０】
実施例１０４
３−メトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０４９１】
【化１４３】
0005367824.tif 000167
【０４９２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｌ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４９３】
実施例１０５
２−メタンスルホニル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４９４】
【化１４４】
0005367824.tif 000168
【０４９５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｋ）及びメタンスルホニル−酢酸メチルエステルから、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０４９６】
実施例１０６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０４９７】
【化１４５】
0005367824.tif 000169
【０４９８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０４９９】
実施例１０７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
【０５００】
【化１４６】
0005367824.tif 000170
【０５０１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及びメトキシ酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５０２】
実施例１０８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【０５０３】
【化１４７】
0005367824.tif 000171
【０５０４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５０５】
実施例１０９
２−シクロプロピル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０５０６】
【化１４８】
0005367824.tif 000172
【０５０７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及びシクロプロピル−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５０８】
実施例１１０
２−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０５０９】
【化１４９】
0005367824.tif 000173
【０５１０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及びエトキシ酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５１１】
実施例１１１
２−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０５１２】
【化１５０】
0005367824.tif 000174
【０５１３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び［１，３］ジオキサン−２−イル−酢酸メチルエステル（実施例２４、工程１）から、実施例３の一般的方法に従って調製できる。
【０５１４】
実施例１１２
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【０５１５】
【化１５１】
0005367824.tif 000175
【０５１６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｎ）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５１７】
実施例１１３
２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０５１８】
【化１５２】
0005367824.tif 000176
【０５１９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸［［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステル（実施例１５、工程１）のＬｉＯＨ加水分解により調製できる］から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５２０】
実施例１１４
２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０５２１】
【化１５３】
0005367824.tif 000177
【０５２２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（Reprosil Chiral NR）を用いて、２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例１１３、工程１）の分離から得た。
【０５２３】
実施例１１５
２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０５２４】
【化１５４】
0005367824.tif 000178
【０５２５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（Reprosil Chiral NR）を用いて、２−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例１１３、工程１）の分離から得た。
【０５２６】
実施例１１６
（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【０５２７】
【化１５５】
0005367824.tif 000179
【０５２８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．５３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｎ）及び（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ酪酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５２９】
実施例１１７
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド
【０５３０】
【化１５６】
0005367824.tif 000180
【０５３１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５３２】
実施例１１８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【０５３３】
【化１５７】
0005367824.tif 000181
【０５３４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５３５】
実施例１１９
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド
【０５３６】
【化１５８】
0005367824.tif 000182
【０５３７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ｍ）及び２−メトキシプロピオン酸（［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステル、実施例１５、工程１のＬｉＯＨ加水分解により調製できる）から、実施例１、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５３８】
中間体の合成
中間体Ａ
Trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert− ブチルエステル
【０５３９】
【化１５９】
0005367824.tif 000183
【０５４０】
工程１：  trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（５０ｇ、２７６mmol）を、脱イオン水４５０mL中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの攪拌溶液に加えた。透明黄色溶液を、水で湿らせたスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を装填した高圧オートクレーブに移した。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で１１５barまで加圧した。反応混合物を攪拌し、１２５℃まで４８時間加熱した。そのときに、オートクレーブを冷却し、ベントし、窒素下、スポンジニッケル触媒を更に３０ｇ（５１１mmol）装填した。オートクレーブを、再び窒素でフラッシュし、次に１１５barまで加圧し、容器を攪拌しながら１３０℃に加熱した（最大圧力１３０barを観測した）。水素化を、１３０℃までで５日間継続した。オートクレーブを、次に冷却し、ベントし、窒素でフラッシュし、内容物を取り出し、濾過助剤で濾過して、触媒を除去した。溶媒を除去後、粗物質７４ｇを得た。中間体を、精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
工程２：  trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
得られたtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸（７４ｇ、４７６mmol）の溶液を、２５％ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。混合物を、蒸発乾固し、真空下で一晩乾燥させた。残留物を６．５Nエタノール性ＨＣｌ溶液１４６mLに懸濁し、エタノール０．６Lを混合物に加えた。４時間の還流後、混合物を、冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を、エタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫中で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（２工程で１９．７ｇ、３２％）を白色固体として得、これを濾過し、真空下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
工程３：  trans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５ml）中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．２８ｇ、７mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２，２６ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（０．６９９ml、７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２mL、０．３５mmol）を加えた。混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、８時間攪拌した。水を加え、溶液を、３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：２〜３：２）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物１．２ｇ（６０％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５４３】
工程４：  trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０ml）中のtrans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．０４ｇ、４mmol）の溶液に、−７８℃で、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．２M溶液（５．１ml、６mmol）を加えた。混合物を、０．５時間後にＴＬＣが反応の完了を示すまで、−７８℃で攪拌した。水を加え、溶液を、３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
中間体Ｂ
trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０５４５】
【化１６０】
0005367824.tif 000184
【０５４６】
工程１：  trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸
【０５４７】
【化１６１】
0005367824.tif 000185
【０５４８】
標記化合物は、文献Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従って調製できる。
【０５４９】
工程２：  trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０５５０】
【化１６２】
0005367824.tif 000186
【０５５１】
エステルは、メタノール及び触媒の硫酸中において、対応する酸を４時間還流することにより調製できる。
【０５５２】
工程３：  trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
trans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（５００mg、２．９０mmol）を、ＤＭＦ １．５mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１９０mg、４．３５mmol、５５％）及びヨードメタン（３．６２ml、２３．２mmol）を加え、反応混合物を０〜５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（５６１mg、定量的）を、無色油状物として得、いかなる精製も更にしないで、次の工程に使用した。
【０５５３】
中間体Ｃ
Trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
【０５５４】
【化１６３】
0005367824.tif 000187
【０５５５】
工程１：  trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
標記化合物は、文献Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) 1945及び1950頁に従って調製できる。
【０５５６】
工程２：  trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
標記化合物は、rac−trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステルから、中間体Ｂ、工程３の一般的方法に従って調製した。
【０５５７】
中間体Ｄ
４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０５５８】
【化１６４】
0005367824.tif 000188
【０５５９】
工程１：  ２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
【０５６０】
【化１６５】
0005367824.tif 000189
【０５６１】
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８．５ｇ、０．２０mol）を、ＥｔＯＨ ３０mlに溶解した。水８０ml、砕いた氷８０ｇ及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．３ｇ、０．２２mol）を加えた。２N ＮａＯＨ ２５０ml（０．５０mol）を滴加し、黄色溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、酢酸でｐＨ６に中和した。形成された懸濁液を水で希釈し、濾過した。結晶を、水で洗浄し、５０℃かつ＜２０mbarで２時間乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（２６．１ｇ、８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５６．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５６２】
工程２：  ４−｛（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６３】
【化１６６】
0005367824.tif 000190
【０５６４】
２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（２６．１ｇ、０．１７mol）を、ＡＣＮ ２５０mlに溶解し、３５〜４０℃に加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２３．３ｇ、０．１７４mmol）を、少量ずつ加え（発熱！）、反応混合物を３０〜４０℃で攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、２回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン４００mlに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２４．２ml、０．１７４mmol）を加えた。１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル（３４．１ｇ、０．１８３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（６１．９ｇ 明黄色固体）を、精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６５】
工程３：  ４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert− ブチルエステル
【０５６６】
【化１６７】
0005367824.tif 000191
【０５６７】
４−｛（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８．３ｇ、８２．９mmol）をジオキサン２００mlに懸濁し、水中で３０％ ＫＯＨ ３００mlとともに、還流下で１６時間攪拌した。反応混合物を、冷却し、２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜４０：６０）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物２２．７ｇ（８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５６８】
工程４：  ５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩  
【０５６９】
【化１６８】
0005367824.tif 000192
【０５７０】
４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２．７ｇ、７０．６mmol）をジクロロメタン４０mlに溶解し、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（２６４ml、１．０６mol）を加えた。白色懸濁液を、室温を１６時間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃かつ＜２０mbarで１時間乾燥させて、所望の塩を白色固体として得た（１８．２ｇ、定量的）［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）］。
【０５７１】
工程５：  trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０５７２】
【化１６９】
0005367824.tif 000193
【０５７３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、５−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ａ）から、実施例１、工程１の一般的方法に従って調製できる。
【０５７４】
工程６：  ４−trans−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、trans−（４−｛２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例１、工程２の一般的方法に従って調製できる。
【０５７５】
中間体Ｅ
trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【０５７６】
【化１７０】
0005367824.tif 000194
【０５７７】
工程１：  ３−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン
【０５７８】
【化１７１】
0005367824.tif 000195
【０５７９】
標記化合物は、特許WO 2006063281における文献に従って調製できる。
【０５８０】
工程２：  （３−ベンジルオキシメチル−シクロブチリデン）−酢酸メチルエステル
【０５８１】
【化１７２】
0005367824.tif 000196
【０５８２】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）は、３−ベンジルオキシメチル−シクロブタノンから、実施例１０、工程２の一般的方法に従って調製できる。
【０５８３】
工程３：  （３−ベンジルオキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【０５８４】
【化１７３】
0005367824.tif 000197
【０５８５】
（３−ベンジルオキシメチル−シクロブチリデン）−酢酸メチルエステル（５．４ｇ、２１．９mmol）を、メタノール８０mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。ＮｉＣｌ２（２．５３ｇ、１９．５mmol）及びＮａＢＨ４（４．１４ｇ、１０９．６mmol）を、ゆっくりと加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、１N ＨＣｌでクエンチし、２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（３．０ｇ、５５％）を、無色液体として得、いかなる精製も更にしないで、次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
工程４：  trans−（３−ベンジルオキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【０５８７】
【化１７４】
0005367824.tif 000198
【０５８８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、キラルカラム（chiralpak ＡＤ）を用いて、（３−ベンジルオキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステルの分離から得た。
【０５８９】
工程５：  trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【０５９０】
【化１７５】
0005367824.tif 000199
【０５９１】
酢酸エチル（２０ml）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（４２０mg）を用いて、室温で１６時間水素化することにより、trans−（３−ベンジルオキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（９８０mg、３．９５mmol）から調製。
【０５９２】
工程６：  trans−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
標記化合物は、trans−（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステルから、中間体Ｂ、工程３の一般的方法に従って調製できる。
【０５９３】
中間体Ｆ
４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０５９４】
【化１７６】
0005367824.tif 000200
【０５９５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０５９６】
中間体Ｇ
４−trans−｛２−［４−（５，６−ジフルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０５９７】
【化１７７】
0005367824.tif 000201
【０５９８】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）は、２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０５９９】
中間体Ｈ
４−trans−｛２−［４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６００】
【化１７８】
0005367824.tif 000202
【０６０１】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−クロロ−２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０６０２】
中間体Ｉ
４−trans−｛２−［４−（５−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６０３】
【化１７９】
0005367824.tif 000203
【０６０４】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０６０５】
中間体Ｊ
４−trans−｛２−［４−（５，６−ジクロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６０６】
【化１８０】
0005367824.tif 000204
【０６０７】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）は、４，５−ジクロロ−２−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０６０８】
中間体Ｋ
４−trans−｛２−［４−（６−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６０９】
【化１８１】
0005367824.tif 000205
【０６１０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、４−メチル−２−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０６１１】
中間体Ｌ
４−trans−｛２−［４−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６１２】
【化１８２】
0005367824.tif 000206
【０６１３】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、５−メチル−２−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０６１４】
中間体Ｍ
４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６１５】
【化１８３】
0005367824.tif 000207
【０６１６】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、５−メチル−２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。
【０６１７】
中間体Ｎ
４−trans−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【０６１８】
【化１８４】
0005367824.tif 000208
【０６１９】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）は、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Ｄの一般的方法に従って調製できる。