(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ） 少なくとも１つの化学構造セットについてのデータを、テーブルを有するデータベースに提供し、当該データが、サーチ可能な状態で当該データベース内に存在することとなるものであり；
ｂ） 少なくとも１つの生物学的記述子についてのデータを、テーブルを有するデータベースに提供し、当該データが、サーチ可能な状態で当該データベース内に存在することとなるものであり；
ｃ） それぞれの化学構造に関する構造フラグメントを計算し；
ｄ） それぞれの化学構造に関する構造フラグメントを生物学的記述子データと関連づけてデータマトリックスを得、当該生物学的記述子データが、薬理学データ、毒性データ、及び、薬物動態データとは独立に選択され、当該少なくとも１つの生物学的記述子データが、受容体活性、選択性、バイオアベイラビリティ、及びｉｎｖｉｖｏ活性に関する記述子を含む群より選択され；
ｅ） それぞれの化学構造に関する１つのフラグメントによる生物学的記述子への効果を考慮して、部分的最小２乗法を用いることによって、データマトリックス中のデータを解析し；
前記フラグメント（Ｙ）が、式、
Ｙ＝ａ*フラグメントＡ＋ｂ*フラグメントＢ＋---＋ｘ*フラグメントＮ＋ｚ
によって表現され、
ここで、
Ｙが、入力として提供される生物学的記述子の活性値を表し、フラグメントＡからＮが、考慮されるフラグメントを示し、ａからｘは係数であり、ｚは定数であり、
それぞれの化学構造に関する１つのフラグメントによる生物学的記述子への効果が、ａからｘを決定することによって得られ、
前記解析が、ａからｘのうちのどれが、Ｙを決定するに際して支配的な要因か、について行われ、そして
ｆ） 解析結果を、前記化学構造、及び、１つ又はそれより多い前記生物学的記述子に依存する２次元パターンとして視覚化し、当該パターンが、前記生物学的記述子における前記フラグメントの各々についての正又は負の効果を表す、
ことを含む、コンピュータにより実行される方法。
【請求項２】
工程ｅ）において、工程ｃ）で計算したそれぞれの構造フラグメントが生物学的記述子データと結び付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｄ）において、構造フラグメントが所定の骨格構造に基づいて選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｄ）において、構造フラグメントが分子フラグメントに基づいて作成される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
工程ｄ）の後に、それぞれのフラグメントについての物理化学特性を計算する工程が続く、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｅ）が、１つのフラグメントとその物理化学特性とによる生物学的記述子への効果を考慮してデータマトリックス中のデータを解析する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程ｅ）において、それぞれのフラグメントについてのそれぞれの物理化学特性が、生物学的記述子データと結び付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
以下の工程：
Ａ） 少なくとも１つの化学構造セットについてのデータを、テーブルを有するデータベースに提供し、当該データが、サーチ可能な状態で当該データベース内に存在することとなるものであり；
Ｂ） １つの生物学的記述子についてのデータを、テーブルを有するデータベースに提供し、当該データが、サーチ可能な状態で当該データベース内に存在することとなるものであり；
Ｃ） それぞれの化学構造に関する物理化学特性を計算し；
Ｄ） それぞれの化学構造に関する物理化学特性を生物学的記述子データと関連づけてデータマトリックスを得、当該生物学的記述子データが、薬理学データ、毒性データ、及び、薬物動態データとは独立に選択され、当該少なくとも１つの生物学的記述子データが、受容体活性、選択性、バイオアベイラビリティ、及びｉｎｖｉｖｏ活性に関する記述子を含む群より選択され；
Ｅ） それぞれの化学構造に関するそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への効果を考慮して、部分的最小２乗法を用いることによって、データマトリックス中のデータを解析し；
前記物理化学特性（Ｙ）が、式、
Ｙ＝ａ*物理化学特性Ａ＋ｂ*物理化学特性Ｂ＋---＋ｘ*物理化学特性Ｎ＋ｚ
によって表現され、
ここで、
Ｙが、入力として提供される生物学的記述子の活性値を表し、物理化学特性ＡからＮが、考慮される物理化学特性を示し、ａからｘは係数であり、ｚは定数であり、
それぞれの化学構造に関する１つの物理化学特性による生物学的記述子への効果が、ａからｘを決定することによって得られ、
前記解析が、ａからｘのうちのどれが、Ｙを決定するに際して支配的な要因か、について行われ、そして
Ｆ） 解析結果を、前記化学構造、及び、１つ又はそれより多い前記生物学的記述子に依存する２次元パターンとして視覚化し、当該パターンが、前記生物学的記述子における前記フラグメントの各々についての正又は負の効果を表す、
ことを含む、コンピュータにより実行される方法。
【請求項９】
工程Ｅ）において、それぞれの化学構造に関するそれぞれの物理化学特性が生物学的記述子データと結び付けられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化学構造又はフラグメントに関する物理化学特性が、親水性、疎水性、電荷、形状、及び両親媒性を含む群より選択される、請求項５〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
それぞれのフラグメント又はそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への正の効果を表す２次元パターンの部分が、それぞれのフラグメント又はそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への負の効果を表す２次元パターンの部分と異なって強調表示される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
異なる部分が異なって色付けされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
独立したデータセットで結果を検証する工程を更に含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
結果をランク付けする工程を更に含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
それぞれの化学構造について得られるデータマトリックス中のデータをまとめて、この化学構造についてのランキングを得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
良好な多次元プロファイルで新規分子を自動作製する工程を更に含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多次元の構造活性と構造特性との関連性を自動作成することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ハイスループットシステム（ＨＴＳ）の開発・実施に伴い、製薬業界は、得られたデータの適切な解析に関してより多くの問題に直面している。特に、多次元データマトリックスに由来する情報を構造化学的情報に変換する必要性が存在している。
【発明の詳細な説明】
【０００３】
本発明の目的は、複雑なデータマトリックス中の潜在的な相関関係を自動検出する方法を提供することである。本発明の更なる目的は、潜在的な多次元のつながりについての化学構造情報又は化学特性情報をユーザーに提供することである。これらの目的は、特許請求の範囲の特徴によって達成される。
【０００４】
第１の側面によれば、本発明は、化学構造の構造フラグメントによる少なくとも１つの生物学的記述子への効果の解析にかかる方法を提供する。
第１の側面による方法は、以下の工程：
ａ）  少なくとも１つの化学構造セットについてのデータを提供し；
ｂ）  少なくとも１つの生物学的記述子についてのデータを提供し；
ｃ）  それぞれの化学構造に関する構造フラグメントを計算し；
ｄ）  それぞれの化学構造に関する構造フラグメントを生物学的記述子データと関連づけてデータマトリックスを得；
ｅ）  それぞれの化学構造に関する１つのフラグメントによる生物学的記述子への効果を考慮してデータマトリックス中のデータを解析し；そして
ｆ）  解析結果を視覚化する、
ことを含む。
【０００５】
工程ｅ）では、工程ｃ）で計算したそれぞれの構造フラグメントが生物学的記述子データと結び付けられることが好ましい。これは部分的最小２乗法を用いて行うことが好ましい。あるいは、ニューラルネットワーク、多重線形回帰、又はサポートベクタマシンが用いられる。
【０００６】
本発明の第１の側面による方法の工程ｄ）では、構造フラグメントを所定の骨格構造に基づいて選択することが好ましい。本明細書において、「所定の骨格構造」という用語は、本方法のユーザー、例えば化学者によって選択される基本構造を意味し、そのような基本構造の構造フラグメントはさまざまである。所定の骨格構造は、最も一般的な化学構造に関する自動検索によって同定することもできる。別の方法として、本発明の方法は、工程ｄ）において構造フラグメントが分子フラグメントに基づいて作成されることも包含する。
【０００７】
第１の側面による方法の好ましい態様によれば、工程ｄ）の後に、それぞれのフラグメントについての物理化学特性を計算する工程が続く。工程ｅ）は、１つのフラグメントとその物理化学特性とによる生物学的記述子への効果を考慮してデータマトリックス中のデータを解析することが好ましい。それぞれのフラグメントについてのそれぞれの物理化学特性は生物学的記述子データと結び付けられることが好ましい。
【０００８】
第２の側面によれば、本発明は、化学構造の物理化学特性による少なくとも１つの生物学的記述子への効果の解析にかかる方法を提供する。
第２の側面による方法は、以下の工程：
Ａ）  少なくとも１つの化学構造セットについてのデータを提供し；
Ｂ）  １つの生物学的記述子についてのデータを提供し；
Ｃ）  それぞれの化学構造に関する物理化学特性を計算し；
Ｄ）  それぞれの化学構造に関する物理化学特性を生物学的記述子データと関連づけてデータマトリックスを得；
Ｅ）  それぞれの化学構造に関するそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への効果を考慮してデータマトリックス中のデータを解析し；そして
Ｆ）  解析結果を視覚化する、
ことを含む。
【０００９】
工程Ｅ）では、それぞれの化学構造に関するそれぞれの物理化学特性が生物学的記述子データと結び付けられることが好ましい。
化学構造又はフラグメントに関する物理化学特性は、親水性、疎水性、電荷、形状、及び両親媒性を含む群より選択されることが好ましい。しかしながら、本発明はこれらの特性に限定されるものではない。本明細書において、Ｒｏｂｅｒｔｏ  Ｔｏｄｅｓｃｈｉｎｉ及びＶｉｖｉａｎａ  Ｃｏｎｓｏｎｎｉ、『Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ』、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第１１巻、ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ、２０００年を参照する。
【００１０】
第１及び第２の側面の方法によれば、生物学的記述子データは、薬理データ、毒性データ、及び薬物動態データから独立して選択される。例えば、少なくとも１つの生物学的記述子は、受容体活性、選択性、バイオアベイラビリティ、及びｉｎ  ｖｉｖｏ活性に関連する記述子を含む群より選択される。しかしながら、これらの生物学的記述子は、本発明において好ましく使用される多様な記述子の例にすぎない。可能性のある記述子の更なる例を以下に示す。
【００１１】
第１の側面による方法のように、本発明の第２の側面は、それぞれの化学構造に関するそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への効果を考慮して、部分的最小２乗法を用いてデータマトリックス中のデータを解析することが好ましい（工程Ｅ））。あるいは、上記のように、ニューラルネットワーク、多重線形回帰、又はサポートベクタマシンが用いられる。
【００１２】
第１の側面と第２の側面の好ましい特徴を以下に説明する。
結果は、化学構造及び生物学的記述子に依存して２次元パターン即ちマトリックスとして視覚化することが好ましく、このパターンは、それぞれのフラグメント又はそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への正又は負の効果を表す。より好ましくは、それぞれのフラグメント又はそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への正の効果を表す２次元パターンの部分は、それぞれのフラグメント又はそれぞれの物理化学特性による生物学的記述子への負の効果を表す２次元パターンの部分とは異なって強調表示される。最も好ましくは、異なる部分は異なって色付けされる。
【００１３】
第１又は第２の側面による方法は、独立したデータセットで結果を検証する工程を更に含むことができる。
更に好ましい態様によれば、本発明の方法は、良好な多次元プロファイルを用いて新規分子を自動作製する工程を含む。
【００１４】
以下に、本発明の方法の工程についてより詳細に説明する。本発明の方法は、データ入力（化学構造並びに１以上の生物学的記述子及びその活性）によって開始される。好ましくは少なくとも３つの化学構造を、より好ましくは５つの化学構造を入力データとして提供する。更に、生物学的パラメータ即ち記述子を、この記述子の活性とともに入力データとして提供する。それぞれの生物学的記述子について、好ましくは３つの活性を入力し、より好ましくは５つの活性を入力する。
【００１５】
本発明の第１の側面による方法によれば、これらの入力データによって化学構造のフラグメントはさまざまであり、データ解析のための多様なセットを得、これらの多様なデータセットについてＰＬＳを実施する。例として、本発明によれば、以下の方程式が用いられる：
【００１６】
【数１】
0005204385.tif 000002
【００１７】
式中、Ｙは、入力として提供される生物学的記述子の活性値を表し、フラグメントＡからフラグメントＮは考慮されるフラグメントを表し、ａからｘは係数であり、ｚは定数である。それぞれのパラメータフラグメントＩは、そのフラグメントが特定モデルで考慮されるかどうかに応じて１又は０である。
【００１８】
この一般式は、原理的には、データ解析のために複数のフラグメントを考慮できることを示している。しかしながら、実際には、必要な計算数を適度に最小に維持するには、フラグメントはわずか数個であることが望ましく、ユーザーが、結果を解釈してそれぞれのフラグメントの影響及び効果を解明できるよう保証することがより重要である。
【００１９】
本発明の第２の側面による方法によれば、やはりこれらの入力データに基づいて、化学構造に関する物理化学特性を例えば計算するか又はデータベースから読み取り、これらの多様なモデルについてＰＬＳを実施する。例として、本発明によれば、以下の式が用いられる：
【００２０】
【数２】
0005204385.tif 000003
【００２１】
式中、Ｙは、入力として提供される生物学的記述子の活性値を表し、特性１から特性Ｎは考慮される物理化学特性を表し、ａからｘは係数であり、ｚは定数である。この一般式は、原理的には、データ解析のために複数の特性を考慮できることを示している。しかしながら、実際には、必要な計算数を適度に最小に維持するには、特性はわずか数個であることが望ましく、結果を解釈してそれぞれの特性の影響及び効果を解明できるよう保証することがより重要である。
【００２２】
典型的には、入力データとして提供される全ての活性について方程式（１）及び（２）が解かれる。即ち、これらの方程式の未知の係数及び定数が、それぞれの活性について１つの得られた方程式に基づいて計算される。
【００２３】
好ましくは係数を正規化及び集中化（centralized）し、互いに比較可能にする（次元が異なる可能性があるため）。
本発明によれば、３つの側面はモデルの品質を表している（即ち３つの品質パラメータ）。１つめは、変数の重要性、即ちフラグメント又は物理化学特性の関連性である。２つめは、（データ解析にＰＬＳ法を用いる場合）計算された係数の絶対値である。（上記方程式（１）又は（２）の）計算された係数が小さい場合、この変数がたとえ重要なものであっても、関連づけられた変数の効果はほんのわずかである。３つめは、使用する変数（フラグメント又は物理化学特性）の数である。基本的には、上記のように、ユーザーが解釈できるモデルであるには、変数の数はできるだけ小さくする必要がある。
【００２４】
本発明を、添付の図面を参照して以下に詳細に説明する。
図１は、フローダイヤグラムの形式で本発明の原理を示す。図１の中央のフローダイヤグラムは、本発明の第１の側面による方法を示す。この方法によれば、少なくとも１つの化学構造セットについてのデータが入力データとして提供される。そのような化学構造は、典型的には、そのような構造データについてのプロバイダによるそれぞれのコード、例えば文字や数の配列によって特定され、これらのコードが入力データとして提供される。化学構造についての特定データが例えばデータベースに提供され、入力されたコードにより化学構造が識別され、データベースにアクセスすることができる。更に、少なくとも１つの生物学的記述子についてのデータが更なる入力データとして提供される。これらの入力データに基づいて、２つの選択的態様が本発明に包含される。これら２つの選択的態様は、図１の中央のフローダイヤグラムの２つのブランチによって表されている。左のブランチによれば、化学構造から、分子フラグメントが選択され、計算される。次の工程では、それぞれの化学構造に関する分子フラグメントを生物学的記述子データと関連づけてデータマトリックスを得るためにデータ解析が行われる。図１に示すように、データ解析には部分的最小２乗（ＰＬＳ）法が好ましい。最後に、以下に詳細に記載されるように、結果が視覚化される。
【００２５】
別の態様では、分子フラグメントの代わりに、所定の骨格構造に基づいて選択されたフラグメントが用いられる。この工程の後にも、好ましくは部分的最小２乗法によるデータ解析が続く。図１に示す最終工程では結果が視覚化される。
【００２６】
図１は、左のフローダイヤグラムに、本発明の第２の側面による方法も示している。この側面によれば、少なくとも１つの化学構造セットについてのデータ及び１つの生物学的記述子についてのデータが入力データとして提供される。これらの入力データに基づいて、それぞれの化学構造の物理化学特性が計算される。図１のそれぞれのボックスには、疎水性、親水性、電荷、形状、両親媒性など、これらの特性のいくつかの例を示している。この工程の後にも、好ましくは部分的最小２乗法によるデータ解析が続く。図１に示す最終工程では結果が視覚化される。
【００２７】
物理化学特性の計算には、標準的手段を用いることができる。そのような標準的手段は、例えば、ＧＭＤ（Ｇｅｒｂｅｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｓｉｇｎ、アムデン、スイス）製のＭｓｒｆｖ１；Ｄａｙｌｉｇｈｔ社（ミッションビエホ、カリフォルニア、米国）製の１Ｄ−ｐｒｏｐ又はＣｌｏｇＰ；ＡＣＤＬａｂｓ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、トロント、オンタリオ  Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、カナダ）製のｐＫａＤＢ；又はロシュ製のＣＡＦＣＡである。
【００２８】
ＰＬＳにはＵｍｅｔｒｉｃｓ社（ウーメオ、スウェーデン）製のＣ−ｌｉｂｒａｒｉｅｓを使用することが好ましい。
２つの側面の組み合わせを図１の右のフローダイヤグラムに示す。入力データ（少なくとも１つの化学構造セットについてのデータ及び少なくとも１つの生物学的記述子についてのデータ）に基づき、所定の骨格構造に基づいてフラグメントを選択し、その後、それぞれのフラグメントについて物理化学特性を計算する。ＰＬＳデータ解析の後に結果の視覚化が続く。
【００２９】
既に上に示したように、本発明の第１の側面による方法、及び２つの側面を組み合わせた方法は、複数の生物学的記述子の解析に用いることができる。これを、図解形式で図２に示す。原理的には、ｎ個の生物学的記述子を解析に用いることができる。図２に示す例は、受容体活性、選択性、バイオアベイラビリティ、及びｉｎ  ｖｉｖｏ活性である。
【００３０】
１より多い生物学的記述子を用いた方法の結果を視覚化した例を図３に示す。
図３に示す表、即ちマトリックスは、第２行に、解析に用いたさまざまなフラグメントを示している。図３に示すように、化学構造の部分は明確に示すことができる。図３に示す例では、第１行に記載されている４つの異なる生物学的記述子（ｐＧＬＹＴ１、ＮＨＰ＿６０、ｐｈＥＲＧ、Ｍｄｉａ＿１０）が用いられている。このため、マトリックス中にブロック又はグループが形成される。より詳細には、第３〜第６列はさまざまな記述子を有する第１のフラグメントに関するものであり、次の４列は同一のさまざまな記述子を有する次のフラグメントに関するものである。
【００３１】
第２列は完全な分子の化学構造を示すことが好ましい。しかしながら、単純にするために、これらの完全な分子は図３に示していない。
データ解析の結果は、さまざまな列のフラグメントの下に示されている。即ち、ＰＬＳ法をデータ解析に用いる場合、ＰＬＳの結果、即ち、それぞれのフラグメント、記述子、及び分子についてのＰＬＳ係数がマトリックスに記載される。ＰＬＳ係数を単に列挙することに加えて、ユーザーが、結果の差、即ちフラグメントによる生物学的記述子への異なる効果を容易に理解できるように、係数は個別に強調表示されることが好ましい。例えば、負の符号のついた係数を有するマトリックスフィールドは赤で強調表示され（白黒図面では濃いグレー）、生物学的記述子への負の効果（例えば生物活性の低下）を表す。一方、正の符号が異なる方法で、例えば異なる色で更に強調表示される。図３に示す例では、緑で強調されたフィールド（白黒図面では薄いグレー）は、生物学的記述子への正の効果（例えば心臓安全性の上昇）を意味する。
【００３２】
マトリックス中の空のフィールドは、試験した化学構造にそれぞれのフラグメントが存在しないことを意味する。
更に、特定フラグメントに関するマトリックスの１つの行のフィールドのそれぞれのグループは、本発明によれば、「フラグメントのフィンガープリント」を表す。フラグメントのフィンガープリントは、１つのフラグメントによる、遺伝子フィンガープリントに匹敵する「全体の」生物学的プロファイルへの効果を表す。これを、図８を参照して以下により詳細に説明する。
【００３３】
図４は、本発明によるモデルを選択するための詳細なフローチャートを示しており、ＰＬＳを用いることが好ましい。以下の表にフローチャートで用いた略語について説明する。
【００３４】
【表１】
0005204385.tif 000004
【００３５】
図４のフローチャートから理解できるように、観測（OBSERVATIONS）値を入力する。可能な生物学的観測値には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学的パラメータ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態パラメータ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ毒性パラメータ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ安全性パラメータ、又は吸収、バイオアベイラビリティ、分布、クリアランス、安定性、排出、血液脳関門透過、脳脊髄液（ＣＳＦ）レベル、トランスポーター（即ちＰ−ｇｐ、ＯＡＴ、ＯＣＴなど）への親和性、薬物間相互作用（ＤＤＩ）、ミクロソーム安定性、肝細胞クリアランス、酵素活性、酵素選択性、ＧＰＣＲ活性、ＧＰＣＲ選択性、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性、ｉｎ  ｖｉｖｏ選択性、イオンチャネル相互作用、リン脂質、ＡＭＥＳ活性、遺伝毒性、発癌性、催奇形性、肝毒性、光毒性、透過性、膜結合、ｌｏｇＰ、ＨＬＰ、さまざまな媒体への溶解性などのような物理化学パラメータの分野に由来する生物学的観測値（Ｙ値）が含まれる。
【００３６】
更に、図４に示す好ましい態様によれば、化学構造などの少なくとも３つの入力項目（ENTRIES）、及び少なくとも１つの記述子を入力データとして提供する。これらの入力データに基づいて、ＰＬＳによるデータ解析を実施し、Ｎ個の最良モデルの結果が最終的にユーザーに出力される。Ｎはユーザーによって選択される整数である。
【００３７】
入力表の例を以下に示す：
【００３８】
【表２】
0005204385.tif 000005
【００３９】
図５は、本発明をコンピュータで実施するための入力マスクのスクリーンショットを示す。スクリーンの左部分には２つの入力即ちデータサブミッションフィールドが示されている。左のサブミッションフィールドには化学構造のコードを入力する。好ましくは少なくとも３つの化学構造、より好ましくは５つの化学構造を入力する。更に、２つのデータサブミッションフィールドのうちの右の１つに、生物学的パラメータ即ち記述子、及びこの記述子の活性を入力する。好ましくは３つの活性を入力し、より好ましくは５つの活性を入力する。図５のスクリーンショットの右部分は、１１の化学構造のコード、及び記述子ｐｈＥＲＧについての１１の異なる活性を入力した例が示されている。
【００４０】
これら入力データに基づいて、物理化学特性が例えば計算されるか又はデータベースから読み込まれ、さまざまなモデルについてＰＬＳが実施される。データ解析の結果を図６に示す。例えば、わずか２つの物理化学特性が考慮される場合（ＣｌｏｇＰ及びＳｕｒｆａｃｅなど）、上記方程式（２）は以下のようになる：
【００４１】
【数３】
0005204385.tif 000006
【００４２】
図５に示す生物学的記述子についての最初の値を用い、ｃｌｏｇＰ＝３．０及びＳｕｒｆａｃｅ＝３４５Å（１例として）であると仮定した場合、方程式（２）は以下のようになるであろう：
【００４３】
【数４】
0005204385.tif 000007
【００４４】
この方程式並びに他の活性値及びパラメータ値に関する他の方程式に基づいて、ａ、ｂ、及びｃを決定する必要がある。
図６は、上の表に、５つの異なるモデル、即ちこの表に記載した第１５から第１９のモデルについての結果を示す。ＰＬＳで考慮される変数（即ち物理化学特性）の数によって、これらのモデルは互いに区別されている（この表の一番右の列を参照されたい）。この表の第２及び第３列には、ＰＬＳにより計算された回帰係数Ｒ２及び計算された相互検証値Ｑ２が示されている。ユーザーが最良の結果を容易に確認できるように、他のあまり好ましくない結果とは異なって強調表示されることが好ましい。図６に示す例では、モデル１６の回帰係数Ｒ２  ０．７２７が強調表示されている。更に、モデル１９の相互検証値Ｑ２  ０．６０９が強調表示されている。Ｒ２及びＱ２が高い程、選択されたモデルは良好である。最後の列では、用いた変数の数が小さいので好ましいため、モデル１８及び１９が強調表示されている。より多くの変数を用いると、他よりも重要なパラメータを確認することがユーザーにとってより困難であり、ユーザーがモデルを容易に解釈できない。
【００４５】
表に数を単に列挙することに加えて、図６は、本発明の好ましい態様により、グラフによる結果も得られることを示している。異なるグラフ表示形式でモデルの概要を表示することができ（図６の下表の第２及び第３列を参照されたい）、回帰プロット及び係数プロットを表示することができる。
【００４６】
例示的係数プロットを図７に示す。この例では、本発明の第１の側面による方法に基づいており、４つのフラグメントを用いた。これらについて計算された係数を図７に示す。最初の３つ（Ｆｒａｇ３５、Ｆｒａｇ４７、及びＦｒａｇ５８）の係数は正であり、最後のパラメータ（Ｆｒａｇ６０）について計算された係数は負である。
【００４７】
異なるフラグメントについて計算された係数とデータマトリックス（図３を参照されたい）とのあいだの関連性を図８に明確に示す。ここには４つのスクリーンショットが示されている。一番左のスクリーンショットは図７に詳細に示したもの、即ち、フラグメント  Ｆｒａｇ３５、Ｆｒａｇ４７、Ｆｒａｇ５８、及びＦｒａｇ６０についての係数である。次のスクリーンショットは、右に向かって、Ｆｒａｇ３５、Ｆｒａｇ４７、Ｆｒａｇ５８、Ｆｒａｇ６０、及びＦｒａｇ７０に基づいて計算されたモデルについての係数を示している。更に右のスクリーンショットは、Ｆｒａｇ１、Ｆｒａｇ５、Ｆｒａｇ６、Ｆｒａｇ３８、及びＦｒａｇ４３についての係数を示している。最後に、一番右のスクリーンショットは、Ｆｒａｇ３５、Ｆｒａｇ５８、及びＦｒａｇ６０について計算された係数を示している。異なる係数値から明確に理解できるように、これらのフラグメントの効果は異なっている。
【００４８】
図８に示すように、考慮されるフラグメントについて計算された係数がデータマトリックスに入力される。右の４つの係数０．０７６、−０．０１０、−０．２３０、及び０．２３４のグループは、フラグメント  Ｆｒａｇ４７、Ｆｒａｇ６０、Ｆｒａｇ３８、及びＦｒａｇ３５に関するものである。
【００４９】
図９に示すように、本発明による方法は、結果をランク付けする工程を更に含む。図９は、「化学１２」から「化学４０」まで列挙された２１の構造についてのランキングスコアを示している。これらの構造に関し、記述子ｐＧＬＹＴ１、ＮＨＰ＿６０、ｐｈＥＲＧ、及びＭｄｉａ＿１０について計算された値を例として列挙している。
【００５０】
好ましくは、それぞれの化学構造について得たこのデータマトリックス中のデータを、例えば下式によってまとめ、この化学構造のランキングを得る：
【００５１】
【数５】
0005204385.tif 000008
【００５２】
ここで、加重はａ＝１、ｂ＝１、ｃ＝１、及びｄ＝１である。加重は固定されておらず、あらゆる値に適合させることができる。
このようにして、新規に作製された分子「化学１２」から「化学４０」について、本発明によりランキングが得られる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明の第１及び第２の側面による方法、並びに２つの側面を組み合わせた方法を表す３つのフローダイヤグラムを示す。
【図２】本発明の第１の側面による１つの処理工程をより詳細に示す。
【図３】本発明の第１の側面による方法の結果の例示的視覚化を示す。
【図４】本発明によるモデルを選択するための詳細なフローチャートを示す。
【図５】本発明をコンピュータで実施するための入力マスクのスクリーンショットを示す。
【図６】本発明の方法によって計算された結果のスクリーンショットを示す。
【図７】本発明を用いて計算した係数プロットの例示的スクリーンショットを示す。
【図８】本発明を用いていかにしてフラグメントのフィンガープリントを得ることができるかを示す。
【図９】新しく作製された分子についてのランキングリストの例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図７】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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