(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識された、ウラシル、チミン、ウラシルのハロゲン化物、チミンのハロゲン化物、シトシン、ウリジン、ウリジル酸、５−メチルシトシン、チミジン、チミジル酸、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、ジヒドロウラシル、ジヒドロチミン、ジヒドロウラシルのハロゲン化物、β-ウレイドプロピオン酸、β-ウレイドイソ酪酸、βウレイドプロピオン酸のハロゲン化物、又はβ-ウレイドイソ酪酸のハロゲン化物、及び
(b)マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択される糖アルコールを、
混合して粉砕することにより得られる粉末原料から製造され、前記粉末原料の５０％粒子径が５〜２０μｍである、経口製剤。
【請求項２】
経口製剤中に、(a)成分を５〜２０重量％の割合で含有する、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
(a)成分が同位体標識ウラシルである、請求項１又は２に記載の経口製剤。
【請求項４】
(b)成分がマンニトールである、請求項１〜３のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項５】
(a)成分が同位体標識ウラシルであり、且つ(b)成分がマンニトールである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６】
粒状製剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項７】
前記粉末原料を押し出し造粒することにより製される、請求項６に記載の経口製剤。
【請求項８】
粒状製剤の平均粒子径が１４００μｍ以下である、請求項６又は７に記載の経口製剤。
【請求項９】
下記工程を含む、経口製剤の製造方法：
(1) (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識された、ウラシル、チミン、ウラシルのハロゲン化物、チミンのハロゲン化物、シトシン、ウリジン、ウリジル酸、５−メチルシトシン、チミジン、チミジル酸、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、ジヒドロウラシル、ジヒドロチミン、ジヒドロウラシルのハロゲン化物、β-ウレイドプロピオン酸、β-ウレイドイソ酪酸、βウレイドプロピオン酸のハロゲン化物、又はβ-ウレイドイソ酪酸のハロゲン化物、及び(b) マンニトール、キシリトール及びエリスリトールから選択される糖アルコールを混合して粉砕することにより５０％粒子径が５〜２０μｍである粉末原料を製造する工程、及び
(2) 上記工程(1)で得られた粉末原料を用いて製剤化する工程。
【請求項１０】
経口製剤が(a)成分を５〜２０重量％の割合で含有するものである、請求項９に記載の経口製剤の製造方法。
【請求項１１】
(a)成分が同位体標識ウラシルである、請求項９又は１０に記載の経口製剤の製造方法。
【請求項１２】
(b)成分がマンニトールである、請求項９〜１１のいずれかに記載の経口製剤の製造方法。
【請求項１３】
(a)成分が同位体標識ウラシルであり、且つ(b)成分がマンニトールである、請求項９に記載の経口製剤の製造方法。
【請求項１４】
経口製剤が粒状である、請求項９〜１２のいずれかに記載の経口製剤の製造方法。
【請求項１５】
上記工程(2)が、上記工程(1)で得られた粉末原料を押し出し造粒により製剤化する工程である、請求項１４に記載の経口製剤の製造方法。
【請求項１６】
経口製剤が平均粒子径１４００μｍ以下の粒状である、請求項１４又は１５に記載の経口製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン代謝能異常の有無やその程度、ピリミジン代謝速度等を高い精度で評価するために有効に使用される経口製剤に関する。更に、本発明は、かかる経口製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」とも表記する）及びその各種の誘導体（テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン等）等のフルオロウラシル系薬物は、現在、抗癌剤として広く使用されている。体内に投与された５−ＦＵは、まずピリミジン代謝経路における第１酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（Dihydro Pyrimidine Dehydrogenase：以下、「ＤＰＤ」と表記することもある）の作用を受けて、分解されることが知られている。そのため、５―ＦＵ等のフルオロウラシル系薬物の作用を持続させるには、ＤＰＤの酵素活性を阻害する薬物を併用することが有効であると考えられている。また、他方、ＤＰＤが欠損したりＤＰＤ活性が低下している被験者に５−ＦＵ等のフルオロウラシル系薬物を投与すると、正常に代謝されないため、その血中濃度が異常に高値となり重篤な副作用（骨髄抑制や消化器症状など）を引き起こす可能性があることも分かっている。【０００３】
このように、フルオロウラシル系薬物の作用を効果的に発揮させたり、その副作用を未然に防止するには、フルオロウラシル系薬物の投与に際して、被験者について予めピリミジン代謝異常の有無やその程度等のピリミジン代謝能を診断しておくことが重要であると考えられている。【０００４】
これまでに、被験者のピリミジン代謝活性を診断する方法として、同位体標識ピリミジン化合物を被験者に投与し、体外に排出される同位体標識代謝産物の排泄挙動を測定することによって、当該被験者のピリミジン代謝異常の有無やその程度等のピリミジン代謝能を判定できることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。そして、当該方法に使用されるピリミジン代謝能診断用製剤として、同位体標識ピリミジン化合物と各種担体を含有する顆粒剤や細粒剤が既に公知である。【０００５】
しかしながら、１３Ｃウラシルを初めとする同位体標識ピリミジン化合物には、その溶解性が低いことに加え、該化合物の原末自体は数ミクロンの小さな粒子であるが凝集性が強いという特有の性質がある。そのため、上記同位体標識ピリミジン化合物をそのまま常法により製剤化した顆粒剤や細粒剤では、速やかな溶解ができず、これが一因となり、生体内での吸収速度が遅くなったり、不均一になったりするという不都合や、個体差により吸収速度が変動するという不都合が生じることがある。そこで、より一層優れた精度でピリミジン代謝能診断を実現するために、上記欠点を克服することによって、同位体標識代謝産物の排出時間や量のばらつきを少なくし、個体差による診断精度の不均一性を改善することが望まれている。
【特許文献１】国際公開第０２／０７２１５３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ピリジン代謝能異常の有無やその程度等を、個体差によるばらつきが少なく高い精度で診断するために使用できる経口製剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、(a)同位体標識化合物及び／又はその代謝物と(b)糖及び／又は糖アルコールとを混合して粉砕し、これにより得られる粉末原料を用いて製剤化した経口製剤によれば、個体差によるばらつきが少なく高い精度でピリミジン代謝能の診断が可能になることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる経口製剤、及びその製造方法等を提供する：
項１．  (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物、及び(b)糖及び／又は糖アルコールを、混合して粉砕することにより得られる粉末原料から製造される、経口製剤。
項２．  前記粉末原料の５０％粒子径が４０μｍ以下である、項１に記載の経口製剤。
項３．  経口製剤中に、(a)成分を５〜２０重量％の割合で含有する、項１に記載の経口製剤。
項４．  (a)成分が同位体標識ウラシルである、項１に記載の経口製剤。
項５．  (b)成分がマンニトールである、項１に記載の経口製剤。
項６．  (a)成分が同位体標識ウラシルであり、且つ(b)成分がマンニトールである、項１に記載の経口製剤。
項７．  粒状製剤である、項１に記載の経口製剤。
項８．  前記粉末原料を押し出し造粒することにより製される、項７に記載の経口製剤。
項９．  粒状製剤の平均粒子径が１４００μm以下である、項７に記載の経口製剤。
項１０．  ピリミジン代謝能診断用製剤である、項１に記載の経口製剤。
項１１．  胃排出能測定用製剤である、項１に記載の経口製剤。
項１２．  ディスペプシア診断用製剤である、項１に記載の経口製剤。
項１３．  下記工程を含む、経口製剤の製造方法：
(1) (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物、及び(b)糖及び／又は糖アルコールを混合して粉砕することにより粉末原料を製造する工程、及び
(2) 上記工程(1)で得られた粉末原料を用いて製剤化する工程。
項１４．  上記工程(1)において製造される粉末原料の５０％粒子径が４０μｍ以下である、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項１５．  経口製剤が(a)成分を５〜２０重量％の割合で含有するものである、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項１６．  (a)成分が同位体標識ウラシルである、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項１７．  (b)成分がマンニトールである、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項１８．  (a)成分が同位体標識ウラシルであり、且つ(b)成分がマンニトールである、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項１９．  経口製剤が粒状である、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項２０．  上記工程(2)が、上記工程(1)で得られた粉末原料を押し出し造粒により製剤化する工程である、項１９に記載の経口製剤の製造方法。
項２１．  経口製剤が平均粒子径１４００μm以下の粒状である、項１９に記載の経口製剤の製造方法。
項２２．  経口製剤がピリミジン代謝能診断用製剤である、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項２３．  経口製剤が胃排出能測定用製剤である、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項２４．  経口製剤がディスペプシア診断用製剤である、項１３に記載の経口製剤の製造方法。
項２５．  (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物、及び(b)糖及び／又は糖アルコールを、混合して粉砕することにより得られる粉末原料の、ピリミジン代謝能診断用製剤の製造のための使用。
項２６．  (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物、及び(b)糖及び／又は糖アルコールを、混合して粉砕することにより得られる粉末原料の、胃排出能測定用製剤の製造のための使用。
項２７．  (a)炭素原子、酸素原子または窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物、及び(b)糖及び／又は糖アルコールを、混合して粉砕することにより得られる粉末原料の、ディスペプシア診断用製剤の製造のための使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の経口製剤は、(a)同位体標識化合物及び／又はその代謝物と(b)糖及び／又は糖アルコールとを混合して粉砕することにより得られる粉末原料を用いて製剤化されてなるものである。本発明の経口製剤は、このような構成を採用することによって、個体差によるばらつきが少なく高い精度でピリミジン代謝能や胃排出能の診断が可能になる。この結果、製剤投与２０〜３０分後に、同位体標識代謝産物の挙動を１回又は少ない回数で正確に測定することが可能となり、患者にとって拘束時間の短縮や、測定回数の低減による負担の軽減が図られる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】各ピリミジン化合物（ウラシル、５−フルオロウラシル(5-FU)、チミン）の、ピリミジン代謝経路における一連のピリミジン代謝系酵素（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)、ジヒドロピリミジナーゼ（DHPase）及びβ−ウレイドプロピオナーゼ(β-UPase)）による、分解挙動（代謝挙動）を示す図である。
【図２】実施例２の粒状製剤を３名の健常者（被験者Ａ、Ｂ及びＣ）に投与した場合に、呼気に排泄される１３ＣＯ２の挙動を経時的に観察した結果を比較した図である。
【図３】比較例２の粒状製剤を３名の健常者（被験者Ａ、Ｂ及びＣ）に投与した場合に、呼気に排泄される１３ＣＯ２の挙動を経時的に観察した結果を比較した図である。
【図４】試験例５において、実施例１の製剤を20名の胃不全麻痺が疑われる患者に投与した場合に、呼気に排泄された１３ＣＯ２の挙動を経時的に示した結果である。
【図５】図４の結果から、胃排出能正常、胃排出能低下および胃排出能不全の３群に分類された各群の患者について、実施例１の製剤投与20分後の血漿中の2-１３Ｃウラシル濃度を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。【００１２】
本発明の経口製剤には、同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物（以下、これらを「(a)成分」と表記することもある）が含まれる。【００１３】
本発明で用いられるピリミジン化合物としては、ピリミジン骨格を有する化合物を広く挙げることができるが、好ましくはピリミジン代謝系酵素、特に生体のピリミジン代謝経路における第１酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の基質となる化合物である。かかるピリミジン化合物としては、具体的にはウラシル、チミン及びそれらの誘導体を挙げることができる。ここで、ウラシル及びチミンの誘導体としては、ＤＰＤの基質となるものであって、ピリミジン代謝経路を経て生成される最終代謝産物が呼気、尿又は汗などの排泄物中に排出されるようなものである限り、特に制限されない。このような誘導体の具体例としては、５−フルオロウラシルや５−ブロモウラシル等のウラシルのハロゲン化物；及び５−フルオロチミンや５−ブロモチミン等のチミンのハロゲン化物等が例示できる。ピリミジン化合物として、好ましくはウラシル、チミン及び５−フルオロウラシルを挙げることができる。【００１４】
また、ピリミジン化合物には、ＤＰＤの直接の基質となる上記化合物以外に、間接的にその基質となるもの、すなわち生体に投与された後、体内で代謝または分解されて上記ＤＰＤの基質（例えば、上記ウラシル、チミンまたは５−フルオロウラシル等）となる前駆体（プロドラッグを含む）が含まれる。例えば、かかる前駆体としては、ウラシルの前駆体であるシトシン、ウリジン、またはそのリン酸塩（例えば、ウリジル酸）；チミンの前駆体である５−メチルシトシン、チミジン、そのリン酸塩（例えば、チミジル酸）；並びに５−フルオロウラシルの前駆体（プロドラッグ）であるテガフール、カルモフール及びドキシフルリジン等を例示することができる。【００１５】
ピリミジン化合物の代謝物とは、ピリミジン化合物の中間代謝物に相当する化合物であり、ピリミジン代謝系酵素、特に生体のピリミジン代謝経路における第２酵素であるジヒドロピリミジナーゼ（Dihydropyrimidenase：以下、「ＤＨＰase」と表記することもある）または第３酵素であるβ―ウレイドプロピオナーゼ（β-ureidopropionase：以下、「β-ＵＰase」と表記することもある）の基質となる化合物である。ピリミジン化合物の代謝物の具体例としては、ＤＨＰaseの基質となるジヒドロウラシル、ジヒドロチミン及びそれらの誘導体（例えば、５−フルオロジヒドロウラシル等のジヒドロウラシルのハロゲン化物、またはβ-ＵＰaseの基質となるβ−ウレイドプロピオン酸、β−ウレイドイソ酪酸及びそれらの誘導体（例えば、フルオロ―β―ウレイドプロピオン酸等のβ−ウレイドプロピオン酸のハロゲン化物、又はβ−ウレイドイソ酪酸のハロゲン化物）を挙げることができる。【００１６】
本発明において、(a)成分として、好ましくはピリミジン化合物、更に好ましくはウラシル、チミン及び５−フルオロウラシル、特に好ましくは５−フルオロウラシルが挙げられる。【００１７】
本発明で使用される上記ピリミジン化合物及び／又はその代謝物は、その分子内の炭素原子、酸素原子又は窒素原子の少なくとも１つが同位体で標識されているものである。このような同位体としては特に制限されないが、具体的には１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏまたは１５Ｎを挙げることができる。ここで、同位体は放射性及び非放射性の別を問わないが、安全性の観点から、非放射性同位体である１３Ｃ、１８Ｏまたは１５Ｎが好ましい。【００１８】
なお、本発明で用いられるピリミジン化合物及び／又はその代謝物は、その分子内に上記同位体を１つ有するものであっても、また同一種若しくは異種の同位体を２つ以上有するものであってもよい。制限はされないが、ピリミジン化合物及び／又はその代謝物は、ピリミジン代謝経路を経て生成されるＣＯ２の少なくとも一部（ＣまたはＯ）が同位体標識されてなるように、炭素原子または酸素原子が同位体標識されていることが好ましい。例えばこのようなピリミジン化合物としては、ピリミジン骨格の２位の炭素原子が同位体で標識されてなる化合物を挙げることができ、具体的には2-１３Ｃ標識ウラシル、2-１３Ｃ標識５−フルオロウラシルを例示することができる。【００１９】
ピリミジン化合物及び／又はその代謝物を上記の同位体で標識する方法としては、特に制限されず、通常使用される方法が広く採用される（佐々木、「5.1安定同位体の臨床診断への応用」：化学の領域107「安定同位体の医・薬学、生物学への応用」pp.149-163（1975）南江堂：梶原、RADIOISOTOPES,41,45-48 (1992)等）。また、上記同位体で標識されたピリミジン化合物及び／又はその代謝物の一部は商業的に入手可能であり、簡便にはかかる市販品を使用することもできる。【００２０】
本発明の経口製剤における上記(a)成分の配合割合は、該製剤の総重量に対して、通常５〜２０重量％、好ましくは６〜１８重量％、更に好ましくは８〜１５重量％が例示される。【００２１】
本発明の経口製剤には、上記(a)成分と共に、糖及び／又は糖アルコール（以下、これらを「(b)成分」と表記することもある）が含まれる。【００２２】
本発明で使用される糖としては、薬学的に許容される限り特に制限されるものではない。かかる糖として、例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、アラビノース、マンノース等の単糖類；麦芽糖、イソマルトース、セロビオース、乳糖、ショ糖、トレハロース等の二糖類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはグルコース及びショ糖が挙げられる。【００２３】
また、本発明で使用される糖アルコールは、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されない。糖アルコールとしては、具体的には、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、還元パラチノース、ラクチトール等が挙げられる。これらの中で、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、更に好ましくはマンニトールが挙げられる。【００２４】
本発明において、(b)成分として、好ましくは糖アルコールであり、更に好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトールであり、特に好ましくはマンニトールである。【００２５】
本発明の経口製剤における上記(b)成分の配合割合は、該製剤の総重量に対して、通常８０〜９５重量％、好ましくは８２〜９４重量％、更に好ましくは８５〜９２重量％が例示される。【００２６】
また、本発明の経口製剤において、上記(a)成分に対する上記(b)成分の配合比率としては、例えば、上記(a)成分１００重量部に対して、上記(b)成分が４００〜１９００重量部、好ましくは４５０〜１５５０重量部、更に好ましくは５５０〜１１５０重量部が例示される。このような比率で上記(a)成分と(b)成分を併用することによって、ピリミジン代謝異常の診断精度を一層向上させることができる。【００２７】
本発明の経口製剤は、上記(a)成分と(b)成分を含む粉末原料を用いて製剤化することにより製造されるものである。本発明の経口製剤の製剤化に使用する粉末原料は、上記(a)成分と上記(b)成分とを上記の比率で混合し、粉砕処理することによって得られる。【００２８】
本発明の経口製剤は、粉砕処理した粉末原料の組成をそのまま保持した状態で製剤化されてもよく、また粉末原料に他の成分が添加されて製剤化されてもよい。従って、粉末原料における上記(a)成分と(b)成分の配合割合は、最終形態である経口製剤における(a)成分と(b)成分の配合割合、経口製剤の製剤化工程等に応じて適宜設定される。【００２９】
また、上記粉末原料は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記(a)成分と(b)成分に加えて、薬学的に許容される添加剤が添加混合されて粉砕処理されたものであっても良い。このような添加剤は、上記粉末原料を用いて経口製剤を製剤化する際に添加可能な添加剤と同様であり、その具体例については後述する通りである。【００３０】
上記粉末原料は、上記(a)成分と上記(b)成分とを混合して粉砕処理することによって得られるものである限り、その粒子径については特に制限されないが、ピリミジン代謝能の診断の精度を高めるという観点から、５０％粒子径が４０μｍ以下、好ましくは、５０％粒子径が３０μｍ以下、更に好ましくは５０％粒子径が５〜２０μｍであることが望ましい。【００３１】
また、上記粉末原料として、その粒度分布が、好ましくは５０％粒子径が４０μｍ以下であり、且つ９０％粒子径が２００μｍ以下であるもの；更に好ましくは５０％粒子径が３０μｍ以下であり、且つ９０％粒子径が１００μｍ以下であるもの；特に好ましくは５０％粒子径が５〜２０μｍであり、且つ９０％粒子径が１０〜７０μｍであるものが例示される。このような粒度分布の粉末原料を使用して経口製剤を調製することにより、上記(a)成分の生体内での吸収速度を速やか且つ均一にして、一層高い精度でのピリミジン代謝能の診断が可能になる。【００３２】
なお、本明細書において、上記粉末原料の５０％粒子径又は９０％粒子径とは、積算体積が粉末原料中の全粒子の体積の合計の５０％以上又は９０％以上になるまで粒子径の小さい粒子から順に粉末原料中の粒子の体積を積算したときに最後に積算される粒子の粒子径を意味する。５０％粒子径及び９０％粒子径は、乾式レーザー法（測定条件；焦点距離：１００ｍｍ、平均化回数：１０回、平均化間隔：５ミリ秒、エアー圧力：０．４ＭＰａ）にて測定することができる。【００３３】
上記粉末原料の調製に採用される粉砕処理としては、制限されないが、乾式粉砕機を用いた粉砕処理が好ましい。当該乾式粉砕機として、具体的にはハンマーミル粉砕機、ピンミル粉砕機、ジェットミル粉砕機等が例示できる。【００３４】
本発明の経口製剤は、上記の粉末原料に、必要に応じて賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の添加剤を添加して、製剤の形態に応じて、造粒、その他の成形等の処理によって製剤化することによって製造される。なお、本発明の経口製剤が、散剤（粉末剤）である場合には、上記粉末原料そのものを最終形態の経口製剤とすることもできる。【００３５】
上記のように製剤化の際に添加される添加剤として、具体的には、乳糖、デンプン、精製白糖、デキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、リン酸二水素カルシウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸塩等の賦形剤；水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースNa、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、プルラン等の結合剤；クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤；カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート８０、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、コロイド状ケイ酸、ショ糖脂肪酸類、硬化油等の滑沢剤；黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、βカロテン、酸化チタン、食用色素（例えば、食用青色１号等）、銅クロロフィル、リボフラビン等の着色剤；並びにアスコルビン酸、アスパルテーム、アマチャ、塩化ナトリウム等の矯味剤等が例示できる。【００３６】
本発明の経口製剤は、固形製剤である限り、その形態については特に制限されず、細粒剤、顆粒剤、散剤（粉末剤）、錠剤（裸剤、被覆剤を含む）、カプセル剤、丸剤等の形態を任意に採用することができる。これらの中で、本発明の効果をより顕著にならしめるという点では、細粒剤や顆粒剤等の粒状製剤、特に押出造粒により製された粒状製剤が好適である。【００３７】
本発明の経口製剤が粒状製剤である場合、該製剤の平均粒子径としては、通常、１４００μm以下、好ましくは５０〜１２００μｍ、更に好ましくは１００〜１０００μｍが例示される。このような粒子径の粒状製剤にすることにより、より高い精度でピリミジン代謝能の診断が可能になる。上記製剤粒子径は、振動篩い法［具体的には、測定装置：ロボットシフターＲＰＳ−９５(セイシン企業)、振動レベル：５、シフトタイム：５分、パルス間隔：１秒］により測定できる。【００３８】
本発明の経口製剤を服用した後に、体外に排出される同位体標識代謝産物の排泄挙動を測定することによって、当該被験者のピリミジン代謝異常の有無やその程度、ピリミジン代謝速度等のピリミジン代謝能を評価することができる。従って、本発明の経口製剤は、ピリミジン代謝能測定製剤として使用することができる。また、後述するように、ピリミジン代謝能の評価結果、具体的にはピリミジン代謝速度の測定結果に基づいて、胃排出能を評価することもできるので、本発明の経口製剤は、胃排出能測定用製剤として使用することもできる。以下、ピリミジン代謝能測定製剤、及び胃排出能測定用製剤のそれぞれの実施態様について具体的に説明する。【００３９】
ピリミジン代謝能測定製剤
本発明の経口製剤は、ピリミジン代謝異常の有無やその程度等に関するピリミジン代謝能を判定できるので、ピリミジン代謝異常の検出、測定、又は診断に有用である。本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定製剤として使用する場合の具体的条件や方法等については、以下の通りである。【００４０】
本発明の経口製剤は、一連のピリミジン代謝系酵素（ＤＰＤ、ＤＨＰase、β−ＵＰase）が生体内で正常に機能し、正常なピリミジン代謝能を備えた者（以下、当該者を本明細書において「健常者」ともいう）に投与された場合、当該製剤中に(a)成分として含まれるピリミジン化合物は、図１に示すように代謝分解され、β−アラニン、Ｆ―β―アラニン、β−アミノイソ酪酸、ＮＨ３、ＣＯ２等の代謝産物が生成する。【００４１】
こうして代謝生成された最終代謝産物ＣＯ２は呼気中に、またβ−アラニン、Ｆ―β―アラニンまたはβ−アミノイソ酪酸は主として尿中に排泄される。このとき最終代謝産物は、(a)成分として使用するピリミジン化合物及び／又はその代謝物の同位体標識部位に応じて、ＣＯ２、或いはβ−アラニン、Ｆ―β―アラニン又はβ−アミノイソ酪酸の少なくとも一方が同位体で標識されている。よって、かかる同位体標識を指標として、ＣＯ２が標識されている場合は呼気を、またβ−アラニン、Ｆ―β―アラニン若しくはβ−アミノイソ酪酸、或いはアンモニアが標識されている場合は尿等の排泄物を被験試料として、これらの最終代謝産物の排泄挙動（排泄量または排泄速度の経時的挙動）を測定する。【００４２】
斯くして測定された同位体標識代謝産物の排泄挙動（排泄量または排泄速度の経時的挙動）から、当該被験者のピリミジン代謝能を求めることができる。【００４３】
本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定に使用する場合、本発明の経口製剤の１回当たりの投与量については、特に限定されないが、例えば上記(A)成分が１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇに相当する量に設定するとよい。【００４４】
本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定に使用する場合、(A)成分として、好適には、代謝の結果、呼気中に同位体標識ＣＯ２が排出されるようなピリミジン化合物及び／又はその代謝物を使用することが望ましい。かかる製剤によれば、被験者に投与し、呼気中に排出される同位体標識ＣＯ２を測定し、これから求められる同位体標識ＣＯ２の排泄挙動（排泄量または排泄速度の経時的挙動）から、被験者のピリミジン代謝能を測定することができる。【００４５】
なお、同位体標識代謝産物としてＣＯ２以外の同位体標識化合物（β−アラニン、フルオロ−β−アラニン、β−アミノイソ酪酸等）を生成するピリミジン化合物を有効成分とした経口製剤を使用する場合は、被験試料として上記呼気に代えて尿や汗等の排泄物が使用される。【００４６】
被験試料として呼気を用いる場合には、呼気試料中に含まれる同位体標識ＣＯ２の測定は、使用する同位元素が放射性か非放射性かによって異なるが、液体シンチレーションカウンター法、質量分析法、赤外分光分析法、発光分析法、磁気共鳴スペクトル法等といった一般に使用される分析手法を用いて行うことができる。好ましくは測定精度の点から赤外分光分析法及び質量分析法である。また、被験試料として尿や汗等の排泄物を用いる場合は、液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーなどの各種の分離技術を併用することにより、被験試料中に含まれ得る同位体標識ピリミジン化合物（または同位体標識ピリミジン代謝化合物）、同位体標識代謝中間物、及び同位体標識代謝産物を一斉分離及び分析することができ、これにより選択的に同位体標識代謝産物の排泄挙動を測定することが可能である。【００４７】
被験者のピリミジン代謝能の評価は、例えば、上記の測定によって得られた同位体標識代謝産物の排泄挙動（排泄量または排泄速度の経時的挙動）を、ピリミジン代謝能が正常な健常者について同様に測定して得られた同位体標識代謝産物の排泄挙動と対比することによって実施することができる。呼気中に排出される同位体標識ＣＯ２を同位体標識代謝産物として測定する場合には、具体的には、経口製剤投与後所定時の同位体標識ＣＯ２ガス量、炭酸ガスΔ（‰）値（経口製剤投与前及び投与後の各呼気採取時における呼気中同位体標識ＣＯ２／１２ＣＯ２濃度比の差）、または初速度を同位体標識代謝産物の排泄挙動の指標とすることができる。例えば、健常者の炭酸ガスΔ（‰）値又は初速度を基準として、それに対して被験者がより低い炭酸ガスΔ（‰）値又は初速度を示す場合、当該被験者はピリミジン代謝能が低下していると診断することができる。【００４８】
また、同位体標識代謝産物の排泄挙動に代えて、またはそれと併せて、被験者の排泄挙動（排泄量の推移曲線）から得られる曲線下面積（ＡＵＣ）、排泄速度（特に排泄初速度）、または排泄濃度の最高値（Ｃmax）等といったパラメータ、好ましくは薬物動態学／薬物速度論におけるパラメータを、健常者の各々対応するパラメータと対比することによって行うこともできる。【００４９】
なお、ピリミジン代謝経路におけるピリミジン代謝系酵素（ＤＰＤ、ＤＨＰase、またはβ-ＵＰaseの少なくとも１つ）の欠損の有無は、健常者の排泄挙動と対比するまでもなく、同位体標識代謝産物の排泄の有無をもって判断することができる。また、被験者のピリミジン代謝能の低下又は亢進（ピリミジン代謝異常）の有無、及びその程度（異常の程度）は、当該被験者の排泄挙動またはそれから求められる各種のパラメータと健常者の対応する排泄挙動及びパラメータとを対比することによって判断することができる。【００５０】
胃排出能測定用製剤
本発明の経口製剤を胃排出能測定に使用する場合、(a)成分として、代謝の結果、呼気中に同位体標識ＣＯ２が排出されるようなピリミジン化合物及び／又はその代謝物を使用する。【００５１】
本発明の経口製剤は、被験者に経口的に摂取された後、胃に入り、次いで胃の収縮弛緩運動や蠕動運動により最終的に胃の幽門から排出される。胃幽門から排出されると、十二指腸以降の消化管内（十二指腸、空腸、回腸など）で上記(a)成分が速やかに吸収され、代謝されて呼気中に同位体標識ＣＯ２ガスとして排泄される。本発明の経口製剤で用いられる上記(a)成分は、胃内で全く若しくは殆ど吸収されず、胃排出後に速やかに吸収され代謝されて呼気中に同位体標識ＣＯ２ガスとして排泄される。このため、呼気中の同位体標識ＣＯ２ガスの排泄挙動（例えば呼気中に排泄される１２ＣＯ２あたりの同位体標識ＣＯ２ガスの割合［同位体標識ＣＯ２／１２ＣＯ２］として示される）は、本発明の経口製剤に含まれる上記(a)成分の胃排出速度（胃排出時間）に依存する。【００５２】
当該経口製剤の１回当たりの投与量については、本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定に使用する場合と同様の投与量に設定すればよい。【００５３】
呼気中に含まれる同位体標識ＣＯ２の測定方法は、本発明の経口製剤をピリミジン代謝能測定に使用する場合と同様の方法で実施できる。【００５４】
被験者の胃排出機能の評価は、経口製剤投与後所定時の同位体標識ＣＯ２ガス量、炭酸ガスΔ（‰）値（経口製剤投与前及び投与後の各呼気採取時における呼気中同位体標識ＣＯ２／１２ＣＯ２濃度比の差）、または初速度を胃排出機能の指標とすることができる。例えば、健常者の炭酸ガスΔ（‰）値又は初速度を基準として、それに対して被験者がより低い炭酸ガスΔ（‰）値又は初速度を示す場合、当該被験者は胃排出機能が低下していると診断することができる。【００５５】
尚、本発明の経口製剤の投与は、経口製剤単独であってもよいし、試験食と共にまたは試験食の摂取の直前または直後に行うこともできる。好ましい方法は、試験食を摂取した直後に本発明の胃排出能測定用組成物を投与する方法である。ここで用いられる試験食は、本発明の組成物による胃排出能の測定の作用効果を妨げないものであれば特に制限されず、また固形食、流動食並びに液状食のいずれの態様であってもよい。【００５６】
また、ディスペプシア（非潰瘍性上部消化管症候群）の主な原因は、消化管運動機能障害、特に胃排出能の低下である。従って、本発明の経口製剤は、ディスペプシア、特に胃排出能の不全を主な原因とするディスペプシア（例えば、運動不全型ディスペプシア）の診断検用製剤として有効に利用することができる。【００５７】
更に、本発明の経口製剤を胃排出能測定に使用することによって、胃腸薬、とくに消化管運動機能に関わる薬物についてその薬効または個々の被験者に対する治療効果を測定することも可能になる。具体的には、当該測定は、被験者に胃腸薬、特に胃運動機能に関わる薬物を投与する前と投与した後のそれぞれにおいて、本発明の経口製剤を用いて胃排出能を測定し、両者を比較することによって実施することができる。これによって該薬物自体の薬効を評価することができる。また、個々に被験者に対する薬物の治療効果を評価することも可能であり、その結果、個々の被験者に適合した薬物を選別する手段としても利用することができる。なお、消化管運動機能に関わる薬物としては、消化管運動機能改善剤、消化管運動機能亢進剤若しくは消化管運動機能賦活剤（具体的には、アセチルコリン作動薬、ドパミン受容体拮抗薬、ドパミンD2受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、オピアト作動薬、漢方薬[六君子湯、半夏瀉心湯、安中散]）、または消化管運動機能抑制剤（抗コリン薬やムスカリン受容体拮抗薬など）などのように、胃の蠕動運動を亢進的または抑制的に調節する作用を有する薬物を挙げることができる。また当該測定は、被験者として、ディスペプシア患者、特に胃運動機能の不全を主な原因とするディスペプシアの患者（運動不全型ディスペプシアの患者）を対象として行うこともできる。この場合、個々のディスペプシア患者に対する薬物療法の効果を測定することでき、個々の患者に応じて、適切な薬物、消化管運動機能に関わる薬物（上記消化管運動機能改善剤、消化管運動機能亢進剤若しくは消化管運動機能賦活剤）を選択することが可能になる。
【実施例】
【００５８】
以下、各種製剤の製造例及び製剤特性の評価について、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明する。本発明はこれらの実施例や試験例に限定されるものではない。
＜製剤の製造例＞
実施例１
１３Ｃウラシル２０ｇとＤ−マンニトール（マンニット、協和発酵製）３８０ｇを混合後、サンプルミル（ＫIIＷＧ−１Ｆ、不二パウダル製）へ導入し混合粉砕（粉砕条件；粉砕ローター回転数：１２８００ｒｐｍ、サンプル供給モーター回転数：約１０ｒｐｍ、スクリーン：１ｍｍパンチスクリーン）し、粉末原料を調製した。得られた粉末原料２００ｇを量り取り、スピードニーダー（ＮＳＫ−１５０、岡田精工製）に入れ、精製水２０ｇを加えて練合した。次いで、得られた湿粉体をφ１ｍｍ穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（ドームグランＤＧ−１Ｌ、不二パウダル製）で押し出し、６０℃に設定した送風乾燥機（ＳＰＨＨ−２００、エスペック製）で乾燥させた。乾燥後の製剤の内、目開き１４００μｍの篩いを通過し、且つ目開き３５５μｍの篩いを通過しなかったものを１３Ｃウラシル５重量％含有粒状製剤として得た。【００５９】
斯くして得られた１３Ｃウラシル５重量％含有粒状製剤の粒径を、振動篩い法［具体的には、測定装置：ロボットシフターＲＰＳ−９５(セイシン企業)、振動レベル：５、シフトタイム：５分、パルス間隔：１秒］により測定したところ、表１に示す結果が得られた。【００６０】
【表１】
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【００６１】
比較例１ 
１３Ｃウラシル１０ｇ及びＤ−マンニトール（マンニット、協和発酵製）１９０ｇをスピードニーダー（ＮＳＫ−１５０、岡田精工製）に入れ混合後、粉砕することなく、精製水２０ｇを加えて練合した。その後、実施例１と同様の条件で造粒・乾燥・篩いによる整粒を行い、１３Ｃウラシル５重量％含有粒状製剤を製造した。得られた１３Ｃウラシル５重量％含有粒状製剤の粒径について、上記実施例１と同様の方法で測定したところ、表２に示す結果が得られた。【００６２】
【表２】
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【００６３】
実施例２
１３Ｃウラシル２０ｇとＤ−マンニトール（マンニット、協和発酵製）１８０ｇを混合後、サンプルミル（ＫIIＷＧ−１Ｆ、不二パウダル製）へ導入し混合粉砕（粉砕ローター回転数：１２８００ｒｐｍ、サンプル供給モーター回転数：約１０ｒｐｍ、スクリーン：１ｍｍパンチスクリーン）し、粉末原料を調製した。得られた粉末原料１４４ｇを量り取り、スピードニーダー（ＮＳＫ−１５０、岡田精工製）に入れ、精製水１４．４ｇを加えて練合した。次いで得られた湿粉体をφ１ｍｍ穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（ドームグランＤＧ−１Ｌ、不二パウダル製）で押し出し、６０℃に設定した送風乾燥機（ＳＰＨＨ−２０１、エスペック製）で乾燥させた。乾燥後の製剤の内、目開き１４００μｍの篩いを通過し、且つ目開き３５５μｍの篩いを通過しなかったものを１３Ｃウラシル１０重量％含有粒状製剤として得た。【００６４】
比較例２
１３Ｃウラシル２０ｇ及びＤ−マンニトール（マンニット、協和発酵製）１８０ｇを良く混合した後、スピードニーダー（ＮＳＫ−１５０、岡田精工製）に入れ、更に精製水２０ｇを加えて練合した。その後、実施例２と同様の条件で造粒・乾燥・篩いによる整粒を行い、１３Ｃウラシル１０重量％含有粒状製剤を製造した。【００６５】
比較例３（錠剤）
１３Ｃウラシル１００ｇ、乳糖（H.M.S社製）６０ｇ、トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工製）２５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ３０１、旭化成）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉、日本曹達製）４ｇをスピードニーダー（ＮＳＫ−１５０、岡田精工製）に入れ混合後、精製水４０ｇを加えて練合した。次いで、得られた練合粉体を３ｍｍパンチスクリーンを装着したスピードミル（ＮＤ-０２、岡田精工製）により造粒した後、７０℃に設定した送風乾燥機（ＳＰＨＨ−２００、エスペック製）で乾燥させた。乾燥後得られた粒状体を１６号篩いに通過させて整粒し、整粒後の粒状体１９９ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）１ｇを添加して打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒をφ８ｍｍスミ角Ｒの杵臼を装着した単発打錠機（No.2B、菊水製作所製）を用いて１錠が２００ｍｇとなるように打錠して錠剤を得た。【００６６】
実施例３ 
１３Ｃウラシル２０ｇ及びＤ−マンニトール（マンニット、協和発酵製）１８０ｇを良く混合した後、サンプルミル（SAM、奈良機械社製）に投入して混合粉砕処理（粉砕羽根形状：ピンタイプ、ローター回転数：４０００ｒｐｍ、スクリーン：３ｍｍパンチスクリーン）し、粉末製剤を調製した。【００６７】
比較例４
１３Ｃウラシル２０ｇに対して３０号篩いを用いて篩過処理し、粉末製剤を調製した。【００６８】
比較例５ 
１３Ｃウラシル２００ｇをサンプルミル（SAM、奈良機械社製）に投入して、実施例３と同条件で粉砕処理し、粉末製剤を調製した。【００６９】
＜製剤特性の評価＞
試験例１  粒度分布測定
実施例３及び比較例４−５の粉末製剤について、乾式粒度分布測定装置（LDSA-1500A、東日コンピュータ社製）を用いて、焦点距離：１００ｍｍ、平均化回数：１０回、平均化間隔：５ミリ秒、及びエアー圧力：０．４ＭＰａの条件下で粒度分布を測定した。測定した粒度分布から、１０％粒子径（10％D）、５０％粒子径（50％D）、及び９０％粒子径（90％D）を算出した結果を表３に示す。【００７０】
【表３】
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【００７１】
表３に示すように、１３Ｃウラシルを単独で篩過処理した比較例４の粉末製剤や単独で粉砕した比較例５の粉末製剤では、粒度は小さくなっておらず、十分に粉砕効果が得られていないが、混合粉砕した実施例３の粉末製剤では粒子は小さくなっており、十分な粉砕効果が得られていることが確認された。【００７２】
試験例２  製剤の溶解性の評価
室温下で、２００ｍＬのビーカーに水道水１００ｍＬを入れ、マグネチックスターラー（ＲＣＮ−７Ｄ、ＥＹＥＬＡ製）を用いて２００ｒｐｍで攪拌しながら、実施例１及び比較例１の粒状製剤２０００ｍｇを投入し目視で製剤の溶解までの時間を測定した。また、粒状製剤を投入して３分経過した際に、該製剤の溶け残りについても目視評価した。【００７３】
得られた結果を表４に示す。この結果から、比較例１の製剤では溶解までの時間が長く、溶け残りも多かったが、実施例１の製剤では溶解時間は短く、溶け残りも少ないことが明らかとなった。【００７４】
【表４】
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【００７５】
試験例３  製剤の溶解性の評価
比較例３の錠剤６錠について、試験液に水を使用して、日本薬局方第十四改正・一般試験法・崩壊試験法に従って崩壊試験を行ったところ、いずれの錠剤も１５分以上の崩壊時間を示した。【００７６】
試験例４  ピリジン代謝能異常の診断精度の評価
実施例２又は比較例２の製剤各々１ｇを３名の健常者（被験者Ａ、Ｂ及びＣ）に経口投与し、経時的に呼気を採取して呼気中１３Ｃ炭酸ガス濃度をGC-MS分析装置（ABCA-G、Europa Scientific社製）を用いて測定した。【００７７】
実施例２の製剤投与後の呼気中１３Ｃ炭酸ガス濃度推移を図２に、また比較例２の製剤投与後の呼気中１３Ｃ炭酸ガス濃度推移を図３に示す。図２及び３中、縦軸は、ピリミジン代謝能測定製剤投与前に採取した呼気のδ１３Ｃ値（‰）（呼気中１３ＣＯ２／１２ＣＯ２濃度比）と製剤投与後に採取した各時それぞれの呼気のδ１３Ｃ値（‰）との差である△１３Ｃ値（‰）を示す。また横軸は、製剤投与後、呼気を採取した時間（分）を示す。対照例２の製剤を投与すると、３名中１名で呼気中１３Ｃ炭酸ガス濃度推移が低く、バラツキが生じることが分かった（図３参照）。一方、実施例２の製剤では同じ３名でも呼気中１３Ｃ炭酸ガス濃度推移が類似しており、個人差によるばらつきが少なかった。この結果から、実施例２の製剤を使用して投与後２０分から３０分の呼気中１３Ｃ炭酸ガス濃度を指標としてピリジン代謝能異常の診断を行うことにより、個人差によるばらつきが少なく、迅速且つ高い精度でピリジン代謝能異常を診断できると言える（図２参照）。【００７８】
試験例５  胃排出能の診断
胃摘出術後２０日以内の術性胃不全麻痺が疑われるヒト患者（20症例）に、実施例１の製剤を、２-１３Ｃウラシルの量として１００ｍｇ経口投与し、投与後１０、２０、３０、４０、５０および６０分目に呼気を採取し、製剤投与前に同様に採取した呼気試料（pre）とともに、各呼気試料中の13ＣＯ２濃度を、ＧＣ／ＭＳを用いて測定した。次いで、呼気中13ＣＯ２濃度の変化量（Δ13C(‰)）を算出した。結果を図４に示す。【００７９】
図４に示すように、本発明の製剤を用いた呼気試験により、上記ヒト患者（20症例）は、胃排出能が正常な患者（正常型：実線）、胃排出能が低下している患者（胃排出遅延型：破線）、および胃排出能が不全の患者（不全型：点線）に分類することができた。なお、これらの患者について、製剤投与２０分後の血漿中２-１３Ｃウラシル濃度を測定したところ、図４に示すように、胃排出能に対応して、胃排出能低下（胃排出遅延）患者および胃排出能不全患者について、血漿中の２-１３Ｃウラシル濃度の低下が認められた。このことから、本発明の経口製剤を用いた呼気試験は、胃排出能をよく反映していることがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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