(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）；
【化１】
0005165566.tif 000042
［式中、Ｒ１は、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはエチニル基であり；
Ａｒは、下記式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、または式（ｄ）で示される基であり；
【化２】
0005165566.tif 000043
Ｒ２は、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、または−ＯＲ４で置換されていてもよいＣ２−５アルキニル基であり；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり；
ただし、Ｒ１がフッ素原子、メチル基またはエチニル基である場合は、Ａｒは式（ａ）で表される基であり；かつ
Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ２はメトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエチル基、または１−プロピニル基である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基またはエチニル基である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキルカルボニル基、または−ＯＲ４で置換されていてもよいＣ２−５アルキニル基である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）；
【化３】
0005165566.tif 000044
［式中、Ａｒは下記式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、または式（ｄ）で表される基であり；
【化４】
0005165566.tif 000045
Ｒ２ａは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、メチルチオ基、クロロ基、アセチル基、またはエチニル基であり；
Ｒ３は、水素原子またはエチル基である］
で表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２ａが、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、メチルチオ基、クロロ基、アセチル基、またはエチニル基である、請求項４に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＶ）；
【化５】
0005165566.tif 000046
［式中、Ｒ１ａは、フッ素原子またはエチニル基であり；
Ｒ２ｂは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、またはエトキシ基である］
で表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１ａがエチニル基である、請求項６に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化６】
0005165566.tif 000047
［式中、Ｒ２ｃは、メトキシ基、エトキシ基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエチル基、または１−プロピニル基である］
で表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項９】
式（ＶＩ）
【化７】
0005165566.tif 000048
［式中、Ａｒは下記式（ａ）または式（ｂ）で表される基であり；
【化８】
0005165566.tif 000049
Ｒ２ａは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、２−フルオロエチル基である］
で表される請求項４に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２ａが２−フルオロエチル基である、請求項９に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）
【化９】
0005165566.tif 000050
で表される請求項８に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１２】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−クロロフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフチルメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−(２，２−ジフルオロエチル)フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−アセチルフェニル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−５−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（チオフェン−２−イル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−エチニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−［（４−（プロピン−１−イル）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１３】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフチルメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１４】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフチルメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１５】
Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１６】
糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病がインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なスピロケタール誘導体、そのプロドラッグ、およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特にＮａ+−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用なスピロケタール誘導体およびそのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感受性の低下が観察され、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪化の原因となる。これまでに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されており、現在、これらとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が切に望まれている。【０００３】
天然由来のグルコース誘導体であるフロリジンが、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することで、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照のこと）。それ以来現在に至るまで、ＳＧＬＴ２阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。【０００４】
例えば、特開２０００−０８００４１号公報（特許文献１）、国際公開第０１／０６８６６０号（特許文献２）、国際公開第０４／００７５１７号（特許文献３）などにおいて、ＳＧＬＴ２の阻害剤として用いられる化合物が報告されている。しかしながら、フロリジンおよび上記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼなどにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視されている。また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。【０００５】
そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内またはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体にはさまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多く、安定した作用を発現することは困難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素−炭素結合に変換する試みもなされている（特許文献４〜２１を参照のこと）が、活性および代謝安定性などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
【特許文献１】特開２０００−０８００４１号公報
【特許文献２】国際公開第０１／０６８６６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／００７５１７号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００１／０４１６７４号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／１３７９０３号
【特許文献６】国際公開第０１／０２７１２８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０８３０６６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０１３１１８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／０９９８３６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０８０９９０号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号
【特許文献１２】国際公開第０５／０８５２３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０５／０８５２６５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０５／０１２３１８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０５／０１２３２６号パンフレット
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００６／００６３７２２号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号
【特許文献１９】国際公開第０６／００２９１２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０６／００８０３８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０６／０１０５５７号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年
【非特許文献２】Ｓｔｒｏｋｅ、第１４巻、第３８８頁、１９８３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有するスピロケタール誘導体を提供することである。本発明の目的は、特に、高いＳＧＬＴ２選択性及び、強力かつ持続的な血糖降下作用を有し、さらに安全性面での懸念が少ないなどの医薬品として好ましい特性を有するスピロケタール誘導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
我々は、式（Ｉ）：【０００８】
【化１】
0005165566.tif 000002
で表されるスピロケタール誘導体について、特許出願（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１２８４号明細書、国際公開番号ＷＯ２００６／０８０４２１）を行っている。上記目的を達成するために、これらのスピロケタール誘導体について、本発明者らは、更に鋭意検討を行った結果、これらのスピロケタール誘導体の中でも特に式（ＩＩ）で表されるスピロケタール誘導体が医薬品として好ましい優れた特性を有するという知見を得て本発明の完成に至った。【０００９】
具体的には、式（ＩＩ）で表されるスピロケタール誘導体が、高いＳＧＬＴ２選択性及び、強力かつ持続的な血糖降下作用を有し、さらに安全性面で好ましい特性を有することを見出した。【００１０】
本発明の１つの側面によれば、下記（１）〜（９）に記載の化合物が提供される。
（１）式（ＩＩ）；【００１１】
【化２】
0005165566.tif 000003
［式中、Ｒ1は、塩素原子、フッ素原子、メチル基またはエチニル基であり；
Ａｒは、下記式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、または式（ｄ）で示される基であり；【００１２】
【化３】
0005165566.tif 000004
Ｒ2は、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-3アルキルチオ基、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキルカルボニル基、または−ＯＲ4で置換されていてもよいＣ2-5アルキニル基であり；
Ｒ3は、水素原子またはＣ1-3アルキル基であり；
Ｒ4は、水素原子またはＣ1-3アルキル基であり；
ただし、Ｒ1がフッ素原子、メチル基またはエチニル基である場合は、Ａｒは式（ａ）で表される基であり；かつ
Ｒ1がメチル基である場合、Ｒ2はメトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエチル基、または１−プロピニル基である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（２）式（ＩＩＩ）；【００１３】
【化４】
0005165566.tif 000005
［式中、Ａｒは下記式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、または式（ｄ）で表される基であり；【００１４】
【化５】
0005165566.tif 000006
Ｒ2aは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、メチルチオ基、クロロ基、アセチル基、またはエチニル基であり；
Ｒ3は、水素原子またはエチル基である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（３）式（ＩＶ）；【００１５】
【化６】
0005165566.tif 000007
［式中、Ｒ1aは、フッ素原子またはエチニル基であり；
Ｒ2bは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、またはエトキシ基である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（４）式（Ｖ）；【００１６】
【化７】
0005165566.tif 000008
［式中、Ｒ2cは、メトキシ基、エトキシ基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエチル基、または１−プロピニル基である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（５）式（ＶＩ）【００１７】
【化８】
0005165566.tif 000009
［式中、Ａｒは下記式（ａ）または式（ｂ）で表される基であり；【００１８】
【化９】
0005165566.tif 000010
Ｒ2aは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、エトキシ基、２−フルオロエチル基である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（６）式（ＶＩＩ）【００１９】
【化１０】
0005165566.tif 000011
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（７）
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−クロロフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフチルメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−(２，２−ジフルオロエチル)フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−アセチルフェニル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−５−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（チオフェン−２−イル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−エチニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−［（４−（プロピン−１−イル）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（８）
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフチルメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。
（９）
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフチルメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−（２−フルオロエチル）フェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−プロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物。【００２０】
本発明の別の側面によれば、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、前記（１）〜（９）に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。【００２１】
本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、前記（１）〜（９）に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。この側面の１つの態様において、糖尿病はインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である。【００２２】
本発明のさらに別の側面によれば、前記（１）〜（９）に記載の化合物、または医薬として許容なその塩もしくはその溶媒和物の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法が提供される。【００２３】
本発明化合物について定義されるＲ1、Ｒ2およびＲ3に関して：
Ｒ1は、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチニル基であり、特に塩素原子、メチル基が好ましい。【００２４】
Ｒ2における、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。【００２５】
Ｒ2における、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。【００２６】
Ｒ2における、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、または２，２−ジフルオロエチル基が好ましい。【００２７】
Ｒ2における、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基のＣ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基、またはエトキシ基が好ましい。【００２８】
Ｒ2における、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基のハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。【００２９】
Ｒ2における、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基が好ましい。【００３０】
Ｒ2におけるＣ1-3アルキルチオ基としては、メチルチオ基が好ましい。【００３１】
Ｒ2におけるハロゲン原子としては、塩素原子が好ましい。【００３２】
Ｒ2におけるＣ1-3アルキルカルボニル基としては、アセチル基が好ましい。【００３３】
Ｒ2における、−ＯＲ4で置換されていてもよいＣ2-5アルキニル基のＣ2-5アルキニル基としては、エチニル基または１−プロピニル基が好ましい。【００３４】
Ｒ2における、−ＯＲ4で置換されていてもよいＣ2-5アルキニル基の−ＯＲ4としては、水酸基またはメトキシ基が好ましい。【００３５】
Ｒ2における、−ＯＲ4で置換されていてもよいＣ2-5アルキニル基としては、エチニル基または１−プロピニル基が好ましい。【００３６】
Ｒ2としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、塩素原子、アセチル基、エチニル基、または１−プロピニル基が好ましい。【００３７】
Ｒ3におけるＣ1-3アルキル基としては、エチル基が好ましい。【００３８】
Ｒ3としてはエチル基が好ましい。【００３９】
本明細書において「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３−エチルブチル基および２−エチルブチル基などが含まれる。好ましいＣ1-6アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチル基、エチル基が特に好ましい。また、「Ｃ1-3アルキル基」とは、炭素数１〜３の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基を意味する。【００４０】
本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の任意の水素原子が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、ヘプタクロロプロピル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、ブロモクロロメチル基、クロロヨードメチル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−ヨードプロピル基、２−クロロ−１−メチルエチル基、２−ブロモプロピル基、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル基、１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエチル基などが含まれ、好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基などがあげられる。【００４１】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３−エチルブトキシ基などが含まれる。【００４２】
本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」の任意の水素原子が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、ペンタクロロエトキシ基、ヘプタクロロプロポキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、ブロモクロロメトキシ基、クロロヨードメトキシ基、３−クロロプロポキシ基、３−ブロモプロポキシ基、３−ヨードプロポキシ基、２−クロロ−１−メチルエトキシ基、２−ブロモプロポキシ基、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１−ブロモ−２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが含まれ、好ましくは、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などがあげられる。【００４３】
本明細書において「Ｃ1-3アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基およびｉ−プロピルチオ基が含まれ、好ましくは、メチルチオ基である。【００４４】
本明細書において「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。【００４５】
本明細書において「Ｃ1-3アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基およびイソブチリル基が含まれ、好ましくはアセチル基があげられる。【００４６】
本明細書において「Ｃ2-5アルキニル基」とは、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ブチン−３−メチル基、１−ペンチニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ブチン−１−メチル基、２−ペンチニル基、３−ブチン−１−メチル基、３−ブチン−２−メチル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基などが含まれる。【００４７】
本発明化合物として定義した化合物の互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、その混合物や単離されたものは、本発明の範囲に含まれる。【００４８】
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。【００４９】
さらに本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。【００５０】
本発明化合物は、強力かつ持続的な血糖降下作用を有し、安全性面での懸念が少ないなどの医薬品として好ましい特性を有するものである。本明細書において言及する「強力な血糖降下作用」には、例えば、ｄｂ／ｄｂマウスを用いた血糖降下試験において、化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した際に、投与６時間後における血糖降下率が２５％以上である血糖降下作用が該当する。また本明細書において言及する「持続的な血糖降下作用」には、例えば、ｄｂ／ｄｂマウスを用いた血糖降下試験において、投与２４時間後における血糖降下率が２５％以上である血糖降下作用が該当する。さらに、また本明細書において「安全性面での懸念が少ない」と言及する場合には、例えば、遺伝毒性、代謝酵素阻害作用等の医薬品開発上の障害となりうる副作用の懸念が少ないことを意味する。【００５１】
また、本発明には、生体内において代謝されて上記式（ＩＩ）に変換される化合物、およびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッグも含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．第５巻、第２１５７−２１６１頁（１９８５年）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻（分子設計）、１６３−１９８頁に記載されている基が挙げられる。【００５２】
本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基やカルボキシ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入および除去の際の反応条件についても、上記文献などの公知の技術に基づいて適宜選択される。【００５３】
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年）の阻害活性を有する。ＳＧＬＴ２の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排泄されることにより、膵臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。【００５４】
したがって本発明の１つの側面によれば、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防または治療するための医薬が提供される。【００５５】
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。【００５６】
また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる。「急性合併症」としては、例えば高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害が挙げられる。【００５７】
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。【００５８】
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナ−ゼ促進薬、トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルぺプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナ−ゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＲ−４２８などが挙げられる。【００５９】
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。【００６０】
「ビグアナイド薬」として塩酸メトフォルミン、フェンフォルミン等が挙げられる。【００６１】
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。【００６２】
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。【００６３】
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。【００６４】
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。【００６５】
「トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。【００６６】
「ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。【００６７】
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。【００６８】
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。【００６９】
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。【００７０】
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。【００７１】
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。【００７２】
「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。【００７３】
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。【００７４】
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム括抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＣＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。【００７５】
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。【００７６】
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。【００７７】
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。【００７８】
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（米国特許第５７１２３９６号明細書）等が挙げられる。【００７９】
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。【００８０】
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。【００８１】
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、米国特許第５７３９１３５号明細書、米国特許第５７１２２７９号明細書、米国特許第５７６０２４６号明細書等に記載の化合物が挙げられる。【００８２】
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。【００８３】
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。【００８４】
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。【００８５】
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。【００８６】
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。【００８７】
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。【００８８】
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。【００８９】
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。【００９０】
「アンジオテンシンＩＩ受容体括抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。【００９１】
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。【００９２】
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。【００９３】
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤およびジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。【００９４】
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。【００９５】
本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。【００９６】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
【００９７】
また、本発明化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。【００９８】
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．ｌ−１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１−２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。【００９９】
本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。【０１００】
本発明化合物（ＩＩ）は、スキーム１に示す方法により合成することができる：
スキーム１【０１０１】
【化１１】
0005165566.tif 000012
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Pは適切な保護基を表し、Ａは先に定義した式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、または式（ｄ）で表される基である］。【０１０２】
化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）の反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２−メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げられ、好ましくは２−メトキシプロペンが挙げられる。この保護基導入の反応は、適当な塩基あるいは酸の存在下に実施する必要がある。具体的には、例えば、２−メトキシプロペンの場合は、酸として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を存在させることが好ましい。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約５時間、好ましくは約３０分間〜約２時間で実施することができる。【０１０３】
化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチウム試薬と反応させ、その後、化合物（Ｖ）（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。なお、化合物（Ｖ）は、例えば文献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第２６０号、第２４３頁、１９９４年）に記載の方法により合成することができる。【０１０４】
化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００度で行われ、好ましくは約０℃〜約６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間〜約５時間で実施することができる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、希望する立体配置の化合物が得られる。【０１０５】
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な酸化剤としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ、ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ−オキザリルクロリド、二酸化マンガン、クロム酸−硫酸、ＳＯ3−ピリジンなどが挙げられ、好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約４０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１０６】
化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＸ）の反応は、適当な溶媒中、適当なアリール金属試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテルが挙げられる。適当なアリール金属試薬としては、アリールマグネシウムハライド、アリールリチウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１０７】
化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルが挙げられる。適当な還元試薬としては、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とトリエチルシランが好ましい。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−４０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約６時間、好ましくは約１〜約２時間で実施することができる。【０１０８】
化合物（Ｘ）から本発明化合物（ＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、パラジウム−炭素と水素ガス、水酸化パラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。尚、パラジウム−炭素と水素ガスによる反応の場合は、触媒量の酸、具体的には希塩酸を共存させると反応がスムーズに進行することがある。【０１０９】
スキーム１の化合物（ＩＩＩ）は、スキーム２、スキーム３、およびスキーム４に示す方法により合成することができる：
スキーム２【０１１０】
【化１２】
0005165566.tif 000013
［式中、Ｘ1は、臭素原子、塩素原子などのハロゲン原子であり、Ｒａは、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどのアシル基である］。【０１１１】
化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩ）の反応は、鉄粉の存在下に、臭素と処理することにより達成することができる。具体的には、文献（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１８８９年，＜２＞３９，第４０２頁）に記載された方法に従えばよい。【０１１２】
化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸エチル−水などが挙げられ、好ましくは酢酸エチルが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド−過酸化ベンゾイル、臭素酸ナトリウム−亜硫酸水素ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、Ｎ−クロロスクシンイミド−過酸化ベンゾイル、スルフリルクロリド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などが挙げられ、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド−２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）が挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１５０℃で行われ、好ましくは約１００℃〜約１２０℃にて、約１０時間〜約２４時間、好ましくは約１５分間〜約１時間で実施することができる。【０１１３】
化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）の反応は、適当な溶媒中、適当なカルボキシラート試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。適当なカルボキシラート試薬としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１００℃で行われ、好ましくは約８０℃にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。【０１１４】
化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン−エタノール−水、テトラヒドロフラン−メタノール−水、エタノール−水、メタノール−水などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン−エタノール−水が挙げられる。適当な塩基試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約８０℃にて、約１５分間〜約２４時間、好ましくは約３時間〜約５時間で実施することができる。【０１１５】
スキーム３【０１１６】
【化１３】
0005165566.tif 000014
［式中、Ｒａは、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどのアシル基である］。【０１１７】
化合物（ＸＶ）から化合物（ＸＶＩ）の反応は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５年，４０（２１），第３１０１頁）に記載された方法に従い、達成することができる。【０１１８】
化合物（ＸＶＩ）から化合物（ＸＶＩＩ）の反応は、スキーム２の化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）と同様の方法により達成することができる。【０１１９】
化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）の反応は、スキーム２の化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＩＩＩ）と同様の方法により達成することができる。【０１２０】
スキーム４【０１２１】
【化１４】
0005165566.tif 000015
化合物（ＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＩＸ）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。適当な還元試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃にて、約１０分間〜５時間、好ましくは約２０分間〜約３時間で実施することができる。なお、本反応の引用文献として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第７０号、第７５６頁、２００５年がある。【０１２２】
化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＸＸ）の反応は、適当な溶媒中、適当な有機塩基試薬と反応させ、その後、適当なホルミル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な有機塩基試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ｎ−ブチルリチウム−ジイソプロピルアミンなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが挙げられる。適当なホルミル化試薬としては、ジメチルホルムアミド、１−ホルミルピペリジンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約５時間、好ましくは約１時間〜約４時間で実施することができる。【０１２３】
化合物（ＸＸ）から化合物（ＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な還元試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。適当な還元試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約５分間〜約２４時間、好ましくは約１０分間〜約１時間で実施することができる。【０１２４】
スキーム１の化合物（Ｘ）は、以下のスキーム５の方法でも製造することができる：
スキーム５【０１２５】
【化１５】
0005165566.tif 000016
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｘ2はハロゲン原子を表し、X3は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］。【０１２６】
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＸＸＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、塩化チオニル、臭化チオニルなどが挙げられ、好ましくは四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、塩化チオニルが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約６０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。【０１２７】
化合物（ＸＸＩ）から化合物（Ｘ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、適当なアリール化剤（Ａ−Ｘ3）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なアリール化剤（Ａ−Ｘ3）としては、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールマグネシウムハライド、アリール亜鉛、アリールリチウム、アリール錫、アリールシランなどが挙げられ、好ましくはアリールボロン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。尚、アリール化剤（Ａ−Ｘ3）として好ましいアリールボロン酸は、市販されている試薬を使うことができる。市販されていない場合は、参考本（Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ａｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．（ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ））に記載の方法に従い、合成することができる。【０１２８】
本発明化合物は、以下のスキーム６の方法で製造することもできる：
スキーム６【０１２９】
【化１６】
0005165566.tif 000017
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Ａは前記と同意義であり、Ｐは、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アリールカルボニルなどの水酸基の保護基を表し、Ｘ2はハロゲン原子を表す］。【０１３０】
化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＸＸＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。【０１３１】
化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミドなどが挙げられ、好ましくはトリメチルシリルクロリドが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約５０℃で行われ、好ましくは室温にて、約１時間〜約５時間で実施することができる。【０１３２】
化合物（ＸＸＩＩＩ）から化合物（ＸＸＩＶ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当な保護基導入試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。適当な塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、無水酢酸、塩化アセチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、塩化ベンゾイルなどが挙げられ、好ましくは無水酢酸が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは室温にて、約１５分間〜約３時間で実施することができる。【０１３３】
化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）の反応は、上記の化合物（ＸＸＩ）から化合物（Ｘ）の反応と同様の方法により達成することができる。【０１３４】
化合物（ＸＸＶ）から化合物（ＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、エタノール−水、メタノール−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、テトラヒドロフラン−メタノール−水、などが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１５分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。【０１３５】
スキーム６の化合物（ＸＸＩＩ）は、以下のスキーム７の方法で製造することもできる：
スキーム７【０１３６】
【化１７】
0005165566.tif 000018
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Ｐは、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アリールカルボニルなどの水酸基の保護基を表す］。【０１３７】
化合物（ＩＶ）から化合物（ＸＸＶＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチウム試薬と反応させ、その後、化合物（ＸＸＶＩＩ）（２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１３８】
化合物（ＸＸＶＩＩ）から化合物（ＸＸＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、希望する立体配置の化合物が得られる。【０１３９】
Ｒ1がエチニル基である化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム８の方法で製造することができる：
スキーム８【０１４０】
【化１８】
0005165566.tif 000019
［式中、Ｒ11aはカップリング反応に適した脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）であり、Ａは前記と同意義である］。【０１４１】
化合物（Ｘ）から化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、エチニルトリメチルシランと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約４時間で実施することができる。【０１４２】
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＩＸ）の反応は、適当な溶媒中、適当な脱シリル化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランが挙げられ、メタノールが好ましい。適当な脱シリル化剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは室温にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。【０１４３】
化合物（ＸＸＩＸ）から化合物（ＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。【０１４４】
Ｒ1がエチニル基である化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム９の方法で製造することもできる：
スキーム９【０１４５】
【化１９】
0005165566.tif 000020
［式中、Ｒ11aはカップリング反応に適した脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）であり、Ｐは適切な保護基を表し、Ａは前記と同意義である］。【０１４６】
化合物（ＸＸＶ）から化合物（ＸＸＸ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、エチニルトリメチルシランと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジメトキシエタンなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられ、好ましくはパラジウムが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくは２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニルが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約４時間で実施することができる。【０１４７】
化合物（ＸＸＸ）の保護基Ｐとしてはアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが好ましい。化合物（ＸＸＸ）から化合物（ＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１〜約３時間で実施することができる。【０１４８】
Ｒ2がアルキニル基である化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム１０の方法で製造することもできる：
スキーム１０【０１４９】
【化２０】
0005165566.tif 000021
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Ｘ2はハロゲン原子を表し、Ｐは適切な水酸基の保護基を表し、Ｒ’は−ＯＲ4で置換されていてもよいＣ1-4アルキルである］。【０１５０】
化合物（ＸＸＩＶ）の保護基Ｐとしては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリル基のようなエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。【０１５１】
化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、ｐ−ホルミルフェニル化剤（好ましくは、ｐ−ホルミルフェニルボロン酸）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１５分間〜約１６時間で実施することができる。【０１５２】
化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なエチニル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦとメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。適当なエチニル化試薬としては、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約１６時間、好ましくは約３〜約５時間で実施することができる。なお、エチニル化試薬として用いられるジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートは、例えば文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第８２１頁，２００３年）に記載の方法により合成することができる。【０１５３】
化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と反応させ、その後、適当なアルキル化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトンなどが挙げられ、好ましくはハロゲン化アルキルが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約５時間で実施することができる。【０１５４】
化合物（ＸＸＸＩＩ）または化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）の反応は、脱保護反応であるが、保護基として好ましいベンジル基は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくは三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−７８℃〜約０℃にて、約１時間〜約７時間で、好ましくは約２時間〜約３時間で実施することができる。【０１５５】
Ｒ2がアルキニル基である化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム１１の方法で製造することができる：
スキーム１１【０１５６】
【化２１】
0005165566.tif 000022
［式中、Ｒ１１は先に定義したＲ１と同意義であり、X２はハロゲン原子を表し、ＰおよびＰ’は、それぞれ適切な水酸基の保護基を表す］。
【０１５７】
化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸＩＶ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、適当なアリールボロン酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なアリールボロン酸のＯ−保護基としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシラン保護基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などのエーテル保護基などが挙げられ、好ましくはシラン保護基が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。尚、アリールボロン酸は、市販されている４−ヒドロキシフェニルボロン酸のフェノール性水酸基を適当な保護基で保護することにより得ることができる。【０１５８】
化合物（ＸＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸＶ）の反応は、フェノール水酸基の保護基として好ましいシラン保護基の場合、適当な溶媒中、適当な脱シリル化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。適当な脱シリル化剤としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリエチルアミン−フッ化水素、ピリジン−フッ化水素などが挙げられ、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１５分間〜約５時間で実施することができる。【０１５９】
化合物（ＸＸＸＶ）から化合物（ＸＸＸＶＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当なトリフラート化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。適当なトリフラート化試薬としては、無水トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−２０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約６時間で実施することができる。【０１６０】
化合物（ＸＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、および適当な添加物の存在下、トリメチルシリルアセチレンと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられ、好ましくはパラジウムが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約６時間で実施することができる。【０１６１】
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）から化合物（ＩＩ）の反応は、脱シリル化と脱保護を同時に行うか、もしくは脱シリル化を行った後に脱保護をおこなうことにより達成することができる。保護基がアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアシル基の場合には、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより、脱シリル化と脱保護を同時に行うことができる。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。保護基がベンジル基の場合は、前述の方法により脱シリル化を行った後、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とエタンチオール、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体とジメチルスルフィド、三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼン、シアン化ナトリウム、メタンチオールナトリウムなどが挙げられ、好ましくは三塩化ホウ素−ペンタメチルベンゼンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−７８℃〜約０℃にて、約１時間〜約７時間で、好ましくは約２時間〜約３時間で実施することができる。【０１６２】
スキーム１０およびスキーム１１の化合物（ＸＸＸＶＩＩ）、化合物（ＸＸＸＩＩ）、および化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、以下のスキーム１２の方法で製造することもできる：
スキーム１２【０１６３】
【化２２】
0005165566.tif 000023
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Ｘ2はハロゲン原子を表し、Ｘ5は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表し、Ｐは適切な水酸基の保護基を表し、Ｒ”は、−ＯＲ4で置換されていてもよいＣ1-4アルキル、またはトリメチルシリルである］。【０１６４】
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）および化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＩＶ）と適当なｐ−アルキニル置換フェニル化剤を、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下に反応させることにより合成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。適当なｐ−アルキニル置換フェニル化剤としては、Ｘ5がボロン酸、ボロン酸エステル、マグネシウムハライド、亜鉛、リチウム、錫、シランなどの化合物が挙げられ、好ましくはボロン酸化合物が挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１２０℃にて、約１０分間〜２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。【０１６５】
化合物（ＸＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより合成することができる。但し、この場合は、保護基としてはベンジル基などの塩基性条件に耐えうる基が適切である。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。【０１６６】
Ｒ2がアルキニル基である化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム１３の方法で製造することもできる：
スキーム１３【０１６７】
【化２３】
0005165566.tif 000024
［式中、Ｒ11は先に定義したＲ1と同意義であり、Ｘ2およびＸ5は、それぞれハロゲン原子を表し、Ｐは適切な水酸基の保護基を表す］。【０１６８】
化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒、適当な配位子、適当な塩基類、さらには適当な添加物の存在下、４−アセチルフェニルボロン酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、水などが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当な添加物としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約２００℃で行われ、好ましくは約８０〜約１２０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約１６時間で実施することができる。【０１６９】
化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＸＩＸ）の反応は、適当な溶媒中、オキシ塩化リンと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約２００℃で行われ、好ましくは約６０〜約１２０℃にて、約１０分間〜約２４時間で実施することができる。【０１７０】
化合物（ＸＸＸＩＸ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）の反応は、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。適当な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約８０℃にて、約１０分間〜約２４時間で実施することができる。尚、保護基としてはベンジル基などの塩基性条件に耐えうる基が適切である。保護基がアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアシル基の場合は、脱保護反応も同時に進行し、化合物（ＩＩ）が得られる。
【０１７１】
化合物（ＸＸＸＩＩ）は上記のスキーム１０〜１３に記載の工程を適宜、組み合わせて実施することにより、所望の化合物（ＩＩ）へ変換することができる。【０１７２】
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。本発明の化合物は、例えばスキーム１〜１３に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。
【実施例】
【０１７３】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【０１７４】
以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。【０１７５】
ＮＭＲ、ＭＳ、およびＨＰＬＣは以下の機器を用いて測定した。【０１７６】
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、または、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００(３００ＭＨｚ)、またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ社ＬＣＱ、またはＷａｔｅｒｓ社ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、またはＱ−ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ社２６９０／２９９６（検出器）。【０１７７】
実施例１
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール【０１７８】
【化２４】
0005165566.tif 000025
１）酢酸（４−アセトキシメチル−２−ブロモ−５−クロロ）ベンジルの合成
１−ブロモ−４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼン（１０．０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４５ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．０ｇ，１１８．４ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（３００ｍｇ）を加え、２０分間、１００〜１２０℃にて攪拌した。反応液を室温まで冷やした後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物（２０．８ｇ）をＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）とし、酢酸ナトリウム（１１．２ｇ，１３６．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷やした後、ジクロロメタンを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した後、不溶物を濾取し、標題化合物（５．９ｇ，３８．６％）を得た。【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）。【０１８０】
２）（２−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの合成
酢酸（４−アセトキシメチル−２−ブロモ−５−クロロ）ベンジル（２８．６ｇ，８５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）−エタノール（２５０ｍＬ）−水（１２５ｍＬ）混合溶液に、水酸化カリウム（１４．３ｇ，２５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷やした後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。不溶物を濾取し、乾燥した後、標題化合物（２０．７ｇ，９６．６％）を得た。【０１８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）。【０１８２】
３）１−ブロモ−４−クロロ−２，５−ビス［（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］ベンゼンの合成
（２−ブロモ−５−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（２０．７ｇ，８２．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、２−メトキシプロペン（７８．８ｍＬ，８２３．１ｍｍｏｌ）およびピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート（２０７ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、２時間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を含む酢酸エチル（８００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物（３３．２ｇ，１００％）を得た。
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（１２Ｈ，ｓ），３．２２（６Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。【０１８４】
４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６，６’−ビス(ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
１−ブロモ−４−クロロ−２，５−ビス［（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］ベンゼン（２４．７ｇ，６２．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、３９．１ｍＬ，６２．５３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。そのまま２０分間攪拌した後、２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（２６．５４ｇ，５６．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに１時間攪拌した後、反応液に水を加えた。ジエチルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣（４６．９７ｇ）をＴＨＦ（９４ｍＬ）とＭｅＯＨ（４７ｍＬ）の混合溶液とし、ｐ−トルエンスルホン酸（２．１６ｇ）を加えた。室温にて１５時間攪拌した後、反応液を氷冷し、ＭＴＢＥ（１８８ｍＬ）を加えて、析出物を濾取した。得られた個体を減圧下に乾燥することにより、標題化合物（１２．７ｇ，６７．１％）を得た。【０１８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．８４（５Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｄｄ，１２．３，１９．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。【０１８６】
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリ（アセトキシ）−６’−アセトキシメチル−５−クロロ−６−クロロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６，６’−ビス(ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．７ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（１．１ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を室温にて加え、そのまま４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を減圧下に１５時間乾燥した。得られた残渣のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に０℃にて、Ｎ−メチルモルホリン（３．７ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３８５ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（１．７ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をそのまま３０分間攪拌した後、室温にてさらに３０分間攪拌した。反応液に過剰の燐酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（８４０ｍｇ，５３．９％）を得た。【０１８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．０，１３．４Ｈｚ），５．２５−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．５５−５．６４（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）。【０１８８】
６）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリ（アセトキシ）−６’−アセトキシメチル−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリ（アセトキシ）−６’−アセトキシメチル−５−クロロ−６−クロロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の溶液に、４−エチルフェニルボロン酸（１７４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（３４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３９ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に冷やし、水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（２３６ｍｇ，６９．１％）を得た。【０１８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０１−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１３．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．５Ｈｚ），５．５２−５．６３（２Ｈ，ｍ），７．１０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｓ）。【０１９０】
７）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリ（アセトキシ）−６’−アセトキシメチル−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（２３６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝ジクロロメタン：メタノール（１５：１））にて精製し、標題化合物（１１０ｍｇ，６５．３％）を得た。【０１９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．８２（５Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２０．６Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ）。【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４３［Ｍ＋Ｎａ］+，８６３［２Ｍ＋Ｎａ］+。【０１９３】
参考例１
４−（２−フルオロエチル）フェニルボロン酸の合成【０１９４】
【化２５】
0005165566.tif 000026
窒素気流下、１−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−ベンゼン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３年，４（１０），第２１８３頁）（４１２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．７１Ｍ，０．８７ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で０．５時間攪拌した。この溶液にトリメトキシボラン（０．３６ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。その後、２０％塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（２１６ｍｇ、６３％）を得た。【０１９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９９−３．１８（２Ｈ，ｍ）、４．５５−４．８０（２Ｈ，ｍ）、７．２８−８．１９（４Ｈ，ｍ）。【０１９６】
表１−１から表１−３に記載する化合物は、実施例１あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０１９７】
【表１−１】
0005165566.tif 000027
【０１９８】
【表１−２】
0005165566.tif 000028
【０１９９】
【表１−３】
0005165566.tif 000029
実施例１６
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール【０２００】
【化２６】
0005165566.tif 000030
１）５−ブロモ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドの合成
テトラメチルピペリジン（０．６８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．０Ｍｎ−ヘキサン溶液、４．８８ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。−７８℃に冷却し、（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を滴下した。２時間かけて−４０℃まで昇温し、再び−７８℃に冷却してジメチルホルムアミド（０．４７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温して３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（６０４．３ｍｇ、定量的）を得た。【０２０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）。【０２０２】
２）［２−ブロモ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノールの合成
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（６０４．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（９８．１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、メタノールを約３ｍＬ留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン（３：１００））にて精製し、標題化合物（２４７．３ｍｇ、４３％）を得た。【０２０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。【０２０４】
３）１−ブロモ−４−フルオロ−２，５−ビス［（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］ベンゼンの合成
［２−ブロモ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノール（７１．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２−メトキシプロペン（２１４．７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を加えて、４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物（１１１．７ｍｇ、９７％）を得た。【０２０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。【０２０６】
４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
１−ブロモ−４−フルオロ−２，５−ビス［（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］ベンゼン（３４０．５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．０Ｍｎ−ヘキサン溶液、１．０２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン（０．６４２ｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を滴下し５０分間撹拌した。−７８℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物（０．９６８ｇ）を得た。【０２０７】
得られた粗生成物（０．９６８ｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２９．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１５：１００〜１：４））にて精製し、標記化合物の立体異性体混合物（０．２９ｇ）を得た。【０２０８】
得られた立体異性体混合物（０．２９ｇ）を再びメタノール（０．５９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．８６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間還流撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物（０．２９ｇ、５０％）を得た。【０２０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ），３．８１−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１１−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６１−４．６８（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９０−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１１−７．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２６−７．３４（１３Ｈ，ｍ）。【０２１０】
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（クロロメチル）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．２９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、四塩化炭素（０．３３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１．５時間撹拌した。ジクロロメタン（約１．５ｍＬ）を留去後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１７：１００））にて精製し、標題化合物（２１８．１ｍｇ、７０％）を得た。【０２１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ），３．７７−３．８６（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．１Ｈｚ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．４５−４．６４（６Ｈ，ｍ），４．８７−４．９６（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１−７．３４（１９Ｈ，ｍ）。【０２１２】
６）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（クロロメチル）−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１９ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８６．９ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１７．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−エチルフェニルボロン酸（８１．９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）、水（０．０７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ照射反応装置を用いて１４０℃に加熱し、２０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１５：１００））にて精製し、標題化合物（１４３．８ｍｇ、６８％）を得た。【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７８−４．１５（８Ｈ，ｍ），４．４４−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９２（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８−７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１３Ｈ，ｍ）。【０２１４】
７）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１４３．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．５ｍＬ）、メタノール（４．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３０．０ｍｇ）、１Ｎ−塩酸（1滴）を加え、水素下で２時間撹拌した。ろ過後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン（１：１０））にて精製し、標題化合物（５６．６ｍｇ、７４％）を得た。【０２１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６４−３．７８（５Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０９−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０５［Ｍ＋１］+。【０２１７】
表１−４に記載する化合物は実施例１６あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０２１８】
【表１−４】
0005165566.tif 000031
実施例２１
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール【０２１９】
【化２７】
0005165566.tif 000032
１）酢酸（４−アセトキシメチル−２−ブロモ−５−メチル）ベンジルの合成
１−ブロモ−２，５−ビス（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（２９．２ｇ，１０８．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（２６．８ｇ，３２６．８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷やした後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（７０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した後、不溶物を濾取し、標題化合物（２３．４ｇ，６７．９％）を得た。【０２２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）。【０２２１】
２）（２−ブロモ−５−メチル−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの合成
酢酸（４−アセトキシメチル−２−ブロモ−５−メチル）ベンジル（２３．４ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）−エタノール（２００ｍＬ）−水（１００ｍＬ）混合溶液に、水酸化カリウム（１２．５ｇ，２２２．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温まで冷やした後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。不溶物を濾取した後、乾燥し、標題化合物（１５．１ｇ，８８．３％）を得た。【０２２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）。【０２２３】
３）１−ブロモ−４−メチル−２，５−ビス［（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］ベンゼンの合成
（２−ブロモ−５−メチル−４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール（１８．０ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、２−メトキシプロペン（７４．６ｍＬ，７７９．０ｍｍｏｌ）およびピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート（１９６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、３０分間攪拌した。反応液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を含む酢酸エチル（８００ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物（２９．２ｇ，１００％）を得た。
【０２２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。【０２２５】
４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６，６’−ビス(ヒドロキシメチル)−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
１−ブロモ−４−メチル−２，５−ビス［（１−メトキシ−１−メチル）エトキシメチル］ベンゼン（２６．８ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、３１．４ｍＬ，７８．４３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。そのまま３０分間攪拌した後、２，３，４，６−Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（３８．４ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに１時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（６５ｍＬ）の混合溶液とし、ｐ−トルエンスルホン酸（２．７１ｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加えて、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（８．９ｇ，１８．９％）を得た。【０２２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（１Ｈ−ＯＨ，ｂｒｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．６５（７Ｈ，ｍ），４．８７−４．９６（３Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０７−７．３７（２０Ｈ，ｍ）。【０２２７】
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（クロロメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（８．９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化チオニル（２．２ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液液分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（５．８８ｇ，６４．４％）を得た。【０２２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．１Ｈｚ），３．７７−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．６５（７Ｈ，ｍ），４．８７−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．３６（２０Ｈ，ｍ）。【０２２９】
６）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（クロロメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（３００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８５ｍＬ）−水（０．１５ｍＬ）混合溶液に、４−イソプロピルフェニルボロン酸（１４２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２９ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、８５oＣにて１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：８））にて精製し、標題化合物（１６０ｍｇ，４７．６％）を得た。【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９６（５Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．４３−４．６５（４Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（３Ｈ，ｍ），５．１１−５．２１（２Ｈ，ｍ），６．７２−７．３１（２６Ｈ，ｍ）。【０２３１】
７）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）、１Ｎ−塩酸（１滴）を加え、水素下で１３時間撹拌した。ろ過後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン（１：１０））にて精製し、標題化合物（１０．３ｍｇ，１２．１％）を得た。【０２３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８−１．２４（６Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），７．０２−７．１５（６Ｈ，ｍ）。【０２３３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３７［Ｍ＋Ｎａ］+。【０２３４】
表１−５に記載する化合物は実施例２１あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０２３５】
【表１−５】
0005165566.tif 000033
表１−６に記載する化合物は実施例１もしくは実施例２１、あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０２３６】
【表１−６】
0005165566.tif 000034
実施例３１
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−エチニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール【０２３７】
【化２８】
0005165566.tif 000035
１）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルエチニル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
窒素気流下、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリ（アセトキシ）−６’−アセトキシメチル−５−クロロ−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（９７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（５３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．３５ｍＬ）溶液を室温で０．５時間攪拌した。この溶液にトリメチルシリルアセチレン（０．２６ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（９６ｍｇ、８１％）を得た。【０２３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２４（９Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ）、４．０２−４．３３（５Ｈ，ｍ）、５．０５−５．３０（３Ｈ，ｍ）、５．５３−５．６２（２Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１６（４Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）。【０２３９】
２）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−５−エチニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルエチニル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１０１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４ｍｇ）を加えた。１．５時間室温攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（８５：１５））にて精製し、標題化合物（２３ｍｇ、３６％）を得た。【０２４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４１，７．６９Ｈｚ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．８２（６Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８２Ｈｚ，２３．０６Ｈｚ），５．０３−５．１４（２Ｈ，ｍ）、７．１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２０．５８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）。【０２４１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１１［Ｍ＋１］+。【０２４２】
実施例３２
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール【０２４３】
【化２９】
0005165566.tif 000036
１）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸の合成
４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．２８ｇ，２１．７６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２．４７ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（１．１ｇ、６０．２％）を得た。【０２４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：０．２１（６Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。【０２４５】
２）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−６−[（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）メチル]−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリ（アセトキシ）−６’−アセトキシメチル−５−クロロ−６−クロロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］と４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸の反応を、実施例１の工程６）と同様の方法により行い、標題化合物を収率１５．５％で得た。【０２４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．１８（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２２−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．６５（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ）。【０２４７】
３）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−[（４−ヒドロキシフェニル）メチル]−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−６−[（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）メチル]−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（６２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下に１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をそのまま１５分間攪拌した後、 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（４４ｍｇ、８４．９％）を得た。【０２４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２１−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．６５（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ）。【０２４９】
４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−[（４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル）メチル]−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−[（４−ヒドロキシフェニル）メチル]−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（４２．４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、ピリジン（１７．８μＬ，０．２２０ｍｍｏｌ）を滴下した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１８．５μＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をそのまま２時間攪拌した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（４９ｍｇ、９４．０％）を得た。【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．３７（５Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２２−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．６６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３３（６Ｈ，ｍ）。【０２５１】
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−[（４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル）メチル]−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−[（４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル）メチル]−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（４９ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１９．５μＬ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３５８μｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．９９ｍｇ，３．４５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を、窒素雰囲気下、９０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（１３ｍｇ、２８．６％）を得た。【０２５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．２３（９Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．２１−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．６６（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ）。【０２５３】
６）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−[（４−エチニルフェニル）メチル]−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）−５−クロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−[（４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル）メチル]−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］から、実施例１の最終工程と同様の製法により、標題化合物を収率５４．４％で得た。【０２５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．８５（５Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７．１４−７．４６（６Ｈ，ｍ）。【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３９［Ｍ＋Ｎａ］+。【０２５６】
実施例３３
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−［（４−（プロピニン−１−イル）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール【０２５７】
【化３０】
0005165566.tif 000037
１）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（クロロメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（５６８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（２４６ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トルエン（２．１４ｍＬ）、蒸留水（０．２１ｍＬ）の混合物を、窒素気流下、１５０℃（マイクロウェーブ照射）で２０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（２５５ｍｇ、４１％）を得た。【０２５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９２，１０．９８Ｈｚ）、３．７９−３．８７（３Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１７（４Ｈ，ｍ）、４．４４−４．６７（５Ｈ，ｍ）、４．８６−４．９４（３Ｈ，ｍ）、５．１６−５．２０（２Ｈ，ｍ）、６．７５−６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．３４（２２Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６５，６．５９Ｈｚ）、９．８８（１Ｈ，ｓ）。【０２５９】
２）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（２５５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１１６ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、メタノール（４．２ｍＬ）、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）の混合物を、窒素気流下、室温で４．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（１８７ｍｇ，７４％）を得た。【０２６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｓ）、３．６４−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７８−４．１６（９Ｈ，ｍ）、４．４４−４．６５（４Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９４（３Ｈ，ｍ）、５．１３−５．２２（２Ｈ，ｍ）、６．７６−６．７９（２Ｈ，ｍ）、６．９５−７．３２（２４Ｈ，ｍ）。【０２６１】
３）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−６−［（４−（プロピン−１−イル）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−［（４−エチニルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に、窒素気流下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．６７Ｍ、７８μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。次いで、よう化メチル（５９μＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、同温で０．５時間攪拌し、さらに室温で０．５時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（１３３ｍｇ、９０％）を得た。【０２６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６５，１１．２５Ｈｚ）、３．７８−４．１６（９Ｈ，ｍ）、４．４４−４．６５（４Ｈ，ｍ）、４．８６−４．９４（３Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６５，１１．２５Ｈｚ）、６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．９１−７．３２（２４Ｈ，ｍ）。【０２６３】
４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６−［（４−（プロピン−１−イル）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−５−メチル−６−［（４−（プロピン−１−イル）フェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１３３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（２５８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９．４ｍＬ）に、窒素気流下、−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液にメタノール（９．４ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（９：１））にて精製し、標題化合物（１４ｍｇ、２０％）を得た。【０２６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７６，１２．０８Ｈｚ）、３．７１−３．８４（４Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、５．０３−５．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０３−７．２３（６Ｈ，ｍ）。【０２６５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１１［Ｍ＋１］+。【０２６６】
試験例１
ヒトＮａ+−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡社製）によりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡ（上流にＥｃｏ  ＲＩ認識部位、下流にＨｉｎｄ  ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＥｃｏ  ＲＩとＨｉｎｄ  ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同認識部位にＲａｐｉｄ  ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ１発現ベクターを取得した。【０２６７】
２）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒキットを用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡ（上流にＸｈｏ  Ｉ認識部位、下流にＨｉｎｄ  ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＸｈｏ  ＩとＨｉｎｄ  ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）の同認識部位にＲａｐｉｄ  ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｋｉｔを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。【０２６８】
３）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞とヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
制限酵素Ｐｖｕ  Ｉで消化したヒトＳＧＬＴ１発現ベクターまたはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋｌ細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ社製）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／Ｌ、ＳＩＧＭＡ社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（２００ｍｇ／Ｌ、ナカライテスク社製）と２０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社製）中で３７℃、５％ＣＯ2存在下で約３週間培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ１あるいはヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。【０２６９】
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ１安定発現ＣＨＯ細胞あるいはヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞を９６ウエルプレートに３００００〜４００００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度でまき込み、４〜６日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、１ウエルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び１ウエルあたり前処置用緩衝液を５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１ｍＭ、［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液  ｐＨ７．４）１００ｍＬに６．３ｍＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−14Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、２００ｍＣｉ／Ｌ）を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を１ウエルあたり３５μＬずつ加え３７℃で４５分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウエルあたり３００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、細胞溶解液（水酸化ナトリウム１Ｍ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１％）を１ウエルあたり３０μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに２Ｍ塩酸を１５μＬ添加し、この溶液４０μＬをＬｕｍａ−ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害をする試験化合物濃度（ＩＣ50値）を濃度−阻害曲線から演算ソフト（ＥＬｆｉｔ  ｖｅｒ．３）により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＳＧＬＴ２阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＳＧＬＴ２の阻害におけるＩＣ50値を表２−１および表２−２に示した。【０２７０】
なお、試験化合物のうち、比較化合物としては、本発明者らが先に発明を行ったＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１２８４号明細書中に記載の実施例４３の化合物（比較化合物１）である、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−[５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル]−β−Ｄ−グルコピラノース（別名：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−メチル−６−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール）を使用した。【０２７１】
【表２−１】
0005165566.tif 000038
【０２７２】
【表２−２】
0005165566.tif 000039
試験例２
ｄｂ／ｄｂマウス血糖降下試験
２型糖尿病モデルマウスであるｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア（株）、雄性、９〜１１週齢）を用いて血糖降下試験を行った。試験当日の試験開始前に、体重測定および簡易血糖測定器（デキスターＺ  ＩＩ：バイエル・メディカル株式会社）による血糖値測定を行ない、各群の体重、血糖値に偏りが生じないように１群５匹で群分けした。採血は、尾先端部に切傷を加えて貯留した血液を採取する方法で行った。試験化合物は、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（ＣＭＣ水溶液）に懸濁し、０．３ｍｇ／１０ｍＬもしくは３ｍｇ／１０ｍＬの濃度に調製して試験化合物投与液とした。試験化合物投与液を１０ｍＬ／ｋｇの用量でマウス用経口ゾンデを用いて経口投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみを１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。採血を試験化合物投与直前および、試験化合物投与後経時的に上記の方法により行い、ヘキソキナーゼ法（オートセラＳ  ＧＬＵ、第一化学薬品）を用いて血糖値を測定した。試験化合物投与後の各時間における対照群に対する血糖降下率を次式により算出した。
血糖降下率（％）＝｛対照群血糖値（ｍｇ／ｄＬ）−試験化合物投与群血糖値（ｍｇ／ｄＬ）｝÷対照群血糖値（ｍｇ／ｄＬ）×１００
なお、試験化合物のうち、比較化合物としては、本発明者らが先に発明を行ったＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０１２８４号明細書中に記載の実施例４の化合物（比較化合物２）である、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−[５−（４−イソプロピルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル]−β−Ｄ−グルコピラノース（別名：（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール）を使用した。結果を表３−１および表３−２に示した。【０２７３】
【表３−１】
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【０２７４】
【表３−２】
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これらの結果から明らかなように、本発明化合物は、投与６時間後の血糖降下率が２５％以上であり、強力な血糖降下作用を示すことがわかる。また、投与２４時間後の血糖降下率も２５％以上を示し、持続的な血糖降下作用を有することもわかる。【０２７５】
また、実施例６、１０、１３、１４、１６、１８〜２０、２２〜２７、３０および３１の化合物も、実施例１１、１２および１７の化合物と同様に、０．３ｍｇ／ｋｇ投与において、投与６時間後の血糖降下率が２５％以上であった。【０２７６】
さらに、実施例２〜４、２８および２９の化合物は、表３−２の化合物と同様に、０．３ｍｇ／ｋｇ投与において、投与２４時間後の血糖降下率が２５％以上であった。
【産業上の利用可能性】
【０２７７】
本発明により、優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示すスピロケタール化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治療薬として有用である