(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、並びにゲランガムを含有する、眼科用組成物、但し炭酸脱水酵素阻害剤またはその塩を含有する組成物を除く。
【請求項２】
緑内障および／または高眼圧症の処置のために用いられる、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、プロスタグランジン化合物を有効成分として含む眼科用組成物に関する。
【背景技術】  プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
0005222462.tif 000002
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ（すなわち、１３位と１４位の間が単結合である）−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。また、１５−ケト−ＰＧ化合物が医薬品として有効であることも知られている（米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号、米国特許第５７３９１６１号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。
幾つかのＰＧ化合物は、眼圧降下剤あるいは緑内障治療薬などの眼科領域の医薬品として有用であることが知られている。例えば、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名：ラタノプロスト）、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（一般名：トラボプロスト）および１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αＮ−エチルアミド（一般名：ビマトプロスト）は、キサラタン（商標）、トラバタン（商標）およびルミガン（商標）点眼液として、緑内障・高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。
さらに、１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、眼圧降下剤および緑内障治療薬（米国特許第５００１１５３号、米国特許５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５１９４４２９号、米国特許第５２３６９０７号）、白内障処置剤（米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５６８６４８７号）、脈絡膜血流量増加剤（米国特許第５２２１６９０号）、視神経障害改善剤（米国特許第５７７３４７１号）などの眼科領域の医薬品として有用であることも知られている（これらの公報の内容は引用により本明細書に含まれる）。特に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルは、レスキュラ（商標）点眼液（一般名イソプロピルウノプロストン）として、緑内障・高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。レスキュラ点眼液は、１日２回点眼により充分な眼圧降下作用を提供する。
【発明の開示】
本発明は、作用効果の安定性、増大性あるいは持続性に優れた性能を有する眼科用組成物を提供することを目的とする。
本発明者は、ＰＧ化合物および増粘性化合物からなる眼科用組成物が安定性に優れ、持続性が高く、より増強された作用効果を発現することから、この眼科用組成物が優れた性能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、プロスタグランジン化合物と増粘性化合物とからなる眼科用組成物を提供するものである。
本発明の眼科用組成物は、プロスタグランジン化合物が有効であることが従来知られている眼疾患に用いられ、特に緑内障および／または高眼圧症の処置に好適に用いられる。
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
前述のように、本発明ではプロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、即ち、α鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
本発明において用いられる１５−ケトＰＧ類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰＧ誘導体類であり得、１３−１４位に１つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、５−６位、１３−１４位、および１７−１８位に３つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれら化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。
置換体または誘導体の例は、上記ＰＧ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９／１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合、これらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５ケト−ＰＧ化合物、２０位の炭素に低級アルキル（特にエチル）基を有する化合物（１５−ケト−２０−低級アルキル（特にエチル）−ＰＧ化合物）、５員環の９位および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＦ化合物）があげられる。
本発明で使用される好ましい化合物は、下記式（Ｉ）によって示されるものである：
0005222462.tif 000003
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
0005222462.tif 000004
（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但しＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（ＩＩ）で表されるものである：
0005222462.tif 000005
［式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
0005222462.tif 000006
（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但しＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない）；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン（低級アルキレンの少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、
Ｒ３は、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。
上記式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換でも置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環」としては、置換基を有していてももよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルが挙げられる。
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシであり、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＸ１およびＸ２は水素およびハロゲンを含み、好ましくは両方が水素であるか、または少なくとも一方がハロゲンである。Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものであり、これもまた好ましい。
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
好ましいＲａは末端がアリール基またはアリールオキシ基で置換された炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。ここで、少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ化合物あるいは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジンＦ化合物およびその誘導体あるいはアナログであり、あるいは１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルあるいは１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドである。
本発明において、ＰＧ化合物の１３，１４位の炭素結合が単結合であり、１５位がケト（＝Ｏ）である場合、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いるＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体を含む。二環式化合物は下記式（ＩＩＩ）で示される。
0005222462.tif 000007
［式中、Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
Ｙは
0005222462.tif 000008
Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない。
Ｒ１は非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄と置き換えられていてもよい；
Ｒａ’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
本発明のＰＧ化合物は、前述の如く眼科領域の医薬品として有用であり、種々の眼科領域の疾患に対する処置剤として有用である。特に緑内障および／または高眼圧症の処置剤として有用である。
本発明にいう「眼科用組成物」の語は、眼局所投与用液体組成物をいい、溶液、乳濁液および懸濁液が含まれる。
本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
この発明の眼科用組成物において、有効成分となるＰＧ化合物は、前記に詳述した化合物を用いることができる。
本発明において用いられるＰＧ化合物の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には０．０００１〜１０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０００１〜５ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％程度である。
本発明において増粘性化合物とは水性媒体に溶解又は分散して粘稠性を生じる高分子物質を意味する。増粘性化合物をＰＧ化合物と配合することによって、ＰＧ化合物が有する作用効果の持続性を高め、またより増強された作用効果が発現される。好ましい増粘性化合物としては、アクリル酸ポリマー類、ポリオール類、セルロースポリマー類、多糖類およびポリラクタム類などがあげられる。具体的に用いられる増粘性化合物としては、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（商標カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４１、９３４、９４０、９４１，９７１、９７４、９８０、９８１など）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（商標ノベオン（ｎｏｖｅｏｎ）ＡＡ−１、ＣＡ−１、ＣＡ−２など）などのアクリル酸ポリマー類（なお、これらはカルボキシビニルポリマーという総称でも知られる。）；ポリビニルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロースポリマー類；カラギーナン、ゲランガム、キサンタンガム、ローストビーンガムなどの多糖類；およびポリビニルピロリドンなどのポリラクタム類（以下、単に増粘性化合物と称する場合がある）があげられる。特に、セルロースポリマー類および多糖類が好適に用いられる。
この増粘性化合物は必要あるいは目的に応じて２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。また、必要によりこの発明に用いられる増粘性化合物とそれ以外の増粘性化合物とを併用してもよい。
増粘性化合物の濃度は、ＰＧ化合物の濃度や用いる増粘性化合物の種類や分子量などによっても異なるが、通常、組成物全体に対して０．００１〜３０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％程度で、所望の効果が期待できる眼科用組成物を得ることができる。
本発明の眼科用組成物は、常套手段に従って製造することができ、例えば、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に粉末組成物を組み合わせて作られる。
本発明の眼科用組成物は、所望により、眼科の分野で通常用いられる添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては例えば、緩衝剤・等張化剤（例えばホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、マンニトールなど）、可溶化剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）などが挙げられる。
本発明の眼科用組成物は、保存剤を含まない無菌の１回使いきり型のユニット・ドーズ・タイプとして製剤化することも可能である。
本発明の眼科用組成物においては、１種類の有効成分を単独で当該組成物に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
さらに、本発明の眼科用組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
本発明の眼科用組成物は、増粘性化合物を配合することによって、ＰＧ化合物が有する作用効果をより安定に発現させ、作用効果の持続性を高め、またより増強された作用効果の発現が可能となることから、より優れた治療効果が期待される眼科用組成物を提供することができる。
また、従来は１日複数回必要であったＰＧ化合物製剤の点眼投与回数を減じる（例えば１日１回）など、患者の利便性の向上に寄与した眼科用組成物の提供が可能となる。さらに、点眼投与回数を減じる効果により、角膜障害などの副作用の発現を低減することも期待される。
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】被験物質１（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル）を０．１２ｗ／ｖ％含有する下記の試験製剤を使用した。
試験製剤１：レスキュラ（商標）点眼液市販品（日本）
試験製剤２：試験製剤１の組成に１ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰを添加し、調整。
試験製剤３：試験製剤１の組成中、等張化剤として塩化ナトリウムの代わりに３．５ｗ／ｖ％マンニトールを用い、０．３ｗ／ｖ％ゲランガムを添加し、調整。
各試験製剤の３０μＬ／眼を正常白色ウサギの片眼に点眼し、反体側の眼には各試験製剤から被験物質１を除いた基剤の３０μＬ／眼を点眼した。それぞれ点眼直前、点眼２、４、６時間後に空圧圧平式眼圧計を用い眼圧を測定した。点眼後各測定時間における点眼前（０時間）からの眼圧変化値（ΔＩＯＰ）を算出した。
結果を表１、２および３に示す。特定の増粘性化合物を含有する試験製剤２および３は、特定の増粘性化合物を含有しない試験製剤１に比べ、眼圧下降作用の発現の持続性を高め、より増強された眼圧下降作用を示した。
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製剤例
製剤例１
１２ｍｇのイソプロピルウノプロストン、５０ｍｇのカルボポール９４０（商標）（ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ  ９４０）および９０ｍｇのポリソルベート８０を５０ｍｌの精製水へ混合した。合計１００ｍｌとなるよう、さらに精製水を添加し、溶解させて製剤例１の眼科用組成物を得た。
製剤例２
製剤例１のカルボポール９４０を２００ｍｇのポリビニルアルコールと代える以外は製剤例１と同様にして製剤例２の眼科用組成物を得た。
製剤例３
製剤例１のカルボポール９４０を１５０ｍｇのグリセリンと代える以外は製剤例１と同様にして製剤例３の眼科用組成物を得た。
製剤例４
製剤例１のカルボポール９４０を２０ｍｇのヒドロキシメチルセルロースと代える以外は製剤例１と同様にして製剤例４の眼科用組成物を得た。
製剤例５
製剤例１のカルボポール９４０を１００ｍｇのポリビニルピロリドンと代える以外は製剤例１と同様にして製剤例５の眼科用組成物を得た。