(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005165565.tif 000098
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
ｎは１および２から選択される整数であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択され；
環Ａｒは、下記式（ａ）〜（ｆ）：
【化２】
0005165565.tif 000099
で表される基から選択され；ここで
Ｘは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｅは１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ５−１２ヘテロアリールアルキル基であり；
ＲｆとＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｗは、Ｓ、ＯまたはＮ−Ｒｈであり；
Ｙは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｈは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒｉ及びＲｊは水素原子、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ５−１２ヘテロアリールアルキル基であり；
ただしＲｉまたはＲｊのいずれか一方が必ず水素原子であり；
ＲｉとＲｊが共に水素原子である場合を除き；
【化３】
0005165565.tif 000100
は単結合または二重結合を表し、＊および＊＊はそれぞれ結合位置を表す］
で表される化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
環Ａｒが下記式（ｇ）〜（ｉ）：
【化４】
0005165565.tif 000101
［式中、ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒｅは、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ５−１２ヘテロアリールアルキル基である］
で表される基である、請求項１に記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、Ｒｘが１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である、請求項１または２に記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素原子である、請求項３に記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ｎが２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項７】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−８−［（４−エチルフェニル）メチル］−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−１−［（４−ｎ−プロピルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−１−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［２−（４−エチルフェニル）エチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−３−クロロ−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−８−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−８−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インダゾール−５（１Ｈ，７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソキサゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソチアゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，８Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｇ］ナフタレン−８（６Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化５】
0005165565.tif 000102
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
ｎは１および２から選択される整数であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１４アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択され；
環Ａｒは、下記式（ａ）〜（ｆ）：
【化６】
0005165565.tif 000103
で表される基から選択され；ここで
Ｘは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｅは１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ５−１２ヘテロアリールアルキル基であり；
ＲｆとＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｗは、Ｓ、ＯまたはＮ−Ｒｈであり；
Ｙは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｈは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒｉ及びＲｊは水素原子、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ５−１２ヘテロアリールアルキル基であり；
ただしＲｉまたはＲｊのいずれか一方が必ず水素原子であり；
ＲｉとＲｊが共に水素原子である場合を除き；
【化７】
0005165565.tif 000104
は単結合または二重結合を表し、＊および＊＊はそれぞれ結合位置を表す］
で表される化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病がインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な縮合環スピロケタール誘導体、そのプロドラッグ、およびそれらの薬理学的に許容される塩に関する。本発明は、特にＮａ+−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することによりインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として有用な縮合環スピロケタール誘導体およびそのプロドラッグおよびそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の欧米化、慢性的な運動不足などにより、近年糖尿病患者が増大している。糖尿病患者においては、慢性的な高血糖によりインスリン分泌およびインスリン感受性の低下が観察され、これがさらに血糖値を上昇させ症状の悪化の原因となる。これまでに糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されており、現在、これらとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が切に望まれている。【０００３】
天然由来のグルコース誘導体であるフロリジンが、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害することで、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害、グルコース排泄を促進し、血糖降下作用を示すことが報告されている（非特許文献１を参照のこと）。それ以来現在に至るまで、ＳＧＬＴ２阻害に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われている。【０００４】
例えば、特開２０００−０８００４１号公報（特許文献１）、国際公開第０１／０６８６６０号（特許文献２）、国際公開第０４／００７５１７号（特許文献３）などにおいて、ＳＧＬＴ２の阻害剤として用いられる化合物が報告されている。しかしながら、フロリジンおよび上記の特許出願に記載の化合物は、経口投与されると小腸に存在するグリコシダーゼなどにより容易に加水分解を受け、薬理作用が速やかに消失することが問題視されている。また、フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンが促進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されており、例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グルコース濃度が減少するという悪影響が報告されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。【０００５】
そこでこのような分解を防ぎ吸収効率を向上させる目的で、化合物をプロドラッグ化する試みが行われている。しかし、プロドラッグを投与する場合は標的とする器官内またはその近傍で的確に代謝され活性化合物に変化することが望ましいが、生体にはさまざまな代謝酵素が存在し、また個体差も多く、安定した作用を発現することは困難な場合が多い。また、化合物のグリコシド結合を炭素−炭素結合に変換する試みもなされている（特許文献４〜２１を参照のこと）が、活性および代謝安定性などを含む医薬品としての特性について一層の向上が求められている。
【特許文献１】特開２０００−０８００４１号公報
【特許文献２】国際公開第０１／０６８６６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／００７５１７号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００１／０４１６７４号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／１３７９０３号
【特許文献６】国際公開第０１／０２７１２８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０８３０６６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０１３１１８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／０９９８３６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０８０９９０号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号
【特許文献１２】国際公開第０５／０８５２３７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０５／０８５２６５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０５／０１２３１８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０５／０１２３２６号パンフレット
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００６／００６３７２２号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号
【特許文献１９】国際公開第０６／００２９１２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０６／００８０３８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０６／０１０５５７号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年
【非特許文献２】Ｓｔｒｏｋｅ、第１４巻、第３８８頁、１９８３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、医薬品として好ましい特性を有する縮合環スピロケタール誘導体を提供することである。本発明の目的は、特に、血糖降下作用を有し、さらに薬効持続性、代謝安定性または安全性などの医薬品として好ましい特性を有する縮合環スピロケタール誘導体を提供することである。さらに本発明の目的は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）などの糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患の予防または治療のために用いられる医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために本発明者が鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）で表される縮合環スピロケタール誘導体が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有するという知見を得て本発明の完成に至った。【０００８】
すなわち、本発明の１つの側面によれば、下記の化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。【０００９】
（１）式（Ｉ）：【００１０】
【化１】
0005165565.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基であり；
ｎは１および２から選択される整数であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ7-14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択され；
環Ａｒは、下記式（ａ）〜（ｆ）：【００１２】
【化２】
0005165565.tif 000003
【００１３】
で表される基から選択され；ここで
Ｘは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｅは１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ5-12ヘテロアリールアルキル基であり；
ＲｆとＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選択され；
Ｗは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｈは水素原子またはＣ1-6アルキル基であり；
Ｒｉ及びＲｊは水素原子、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ5-12ヘテロアリールアルキル基であり；
ただしＲｉまたはＲｊのいずれか一方が必ず水素原子であり；
ＲｉとＲｊが共に水素原子である場合を除き；【００１４】
【化３】
0005165565.tif 000004
【００１５】
は単結合または二重結合を表し、＊および＊＊はそれぞれ結合位置を表す］
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩。【００１６】
（２）環Ａｒが下記式（ｇ）〜（ｉ）：【００１７】
【化４】
0005165565.tif 000005
【００１８】
［式中、ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒｅは、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ5-12ヘテロアリールアルキル基である］
で表される基である、上記（１）に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩。【００１９】
（３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され、Ｒｘが１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基である、上記（１）または（２）のいずれかに記載の化合物。【００２０】
（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が水素原子である、上記（３）に記載の化合物。【００２１】
（５）ｎが１である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物。【００２２】
（６）ｎが２である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物。【００２３】
（７）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−８−［（４−エチルフェニル）メチル］−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−ヒドロキシメチル−３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−１−［（４−ｎ−プロピルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−６’−ヒドロキシメチル−１−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［２−（４−エチルフェニル）エチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−３−クロロ−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−８−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−８−［（４−メチルフェニル）メチル］−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インダゾール−５（１Ｈ，７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソキサゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソチアゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，８Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｇ］ナフタレン−８（６Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；
から選択される化合物またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩。【００２４】
（８）  式（Ｉａ）：【００２５】
【化５】
0005165565.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘから選択され；
Ｒｘは、１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のＲｂで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｂで置換されていてもよいヘテロアリール基、または１以上のＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基であり；
ｎは１および２から選択される整数であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、および１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒｂは、それぞれ独立して、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリ−ル基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、メルカプト基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルフィニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、１以上のＲｃで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルオキシ基から選択され；
Ｒｃは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいアリールオキシ基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリール基、１以上のＲｄで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒｄは、それぞれ独立して、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ7-14アラルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基から選択され；
環Ａｒは、下記式（ａ）〜（ｆ）：【００２７】
【化６】
0005165565.tif 000007
【００２８】
で表される基から選択され；ここで
Ｘは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｅは１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ5-12ヘテロアリールアルキル基であり；
ＲｆとＲｇは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選択され；
Ｗは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｎ−Ｒｈ、ＯまたはＳであり；
Ｒｈは水素原子またはＣ1-6アルキル基であり；
Ｒｉ及びＲｊは水素原子、１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基または１以上のＲｂで置換されていてもよいＣ5-12ヘテロアリールアルキル基であり；
ただしＲｉまたはＲｊのいずれか一方が必ず水素原子であり；
ＲｉとＲｊが共に水素原子である場合を除き；【００２９】
【化７】
0005165565.tif 000008
【００３０】
は単結合または二重結合を表し、＊および＊＊はそれぞれ結合位置を表す］
で表される化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬理学的に許容されるそれらの塩。【００３１】
また、本発明の１つの側面によれば、下記の医薬組成物が提供される。【００３２】
（９）Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として使用される、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはそのプロドラックもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。【００３３】
（１０）糖尿病、高血糖症、それらに起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療のために使用される、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。【００３４】
（１１）糖尿病がインスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）である、上記（１０）に記載の医薬組成物。【００３５】
本発明のさらに別の側面によれば、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、または高血糖症、もしくはそれらに起因する糖尿病性合併症、肥満症の予防または治療のために使用される、上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。【００３６】
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与することを含む糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）またはインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防または治療方法が提供される。【００３７】
前記式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4で示される基には、例えば水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ7-14アラルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ7-14アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基が含まれる。これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基および置換アミノ基から各々独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4としては、水素原子が特に好ましい。【００３８】
前記式（Ｉ）および（Ｉａ）において、環Ａｒは、下記式（ａ）〜（ｆ）：【００３９】
【化８】
0005165565.tif 000009
【００４０】
で表される基から選択されるが、このうち、式（ａ）で示される基としては、例えば、３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチルベンゾチオフェニル基、２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ベンゾフラニル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチルベンゾフラニル基、２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］インドリル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドリル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］インドリル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］インドリル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチルインドリル基、２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、１，２−ジメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基であることが好ましく、特にＸがＳである化合物が好ましく、具体的には、３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基が好ましい。また、Ｒｆはそれぞれ独立にＨ、ＣＨ3、Ｃｌであることが好ましい。さらにＲｅは４−エチルフェニルメチル基であることが好ましい。【００４１】
また、式（ｂ）で示される基としては、例えば１−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、１−［（４−メチルフェニル）メチル］インドリル基、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドリル基、１−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］インドリル基、１−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］インドリル基、１−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリニル基、１−［（４−メチルフェニル）メチル］インドリニル基、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドリニル基、１−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］インドリニル基、１−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］インドリニル基、１−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチルインドリル基、１−［（４−メチルフェニル）メチル］−２−メチルインドリル基、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチルインドリル基、１−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−２−メチルインドリル基、１−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−２−メチルインドリル基、２−クロロ−１−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、２−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］インドリル基、２−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドリル基、２−クロロ−１−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］インドリル基、２−クロロ−１−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］インドリル基であることが好ましく、具体的には１−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基が好ましい。特にＲｆとＲｇはそれぞれ独立にＨ、ＣＨ3、Ｃｌであることが好ましい。さらにＲｅは４−エチルフェニルメチル基であり、【００４２】
【化９】
0005165565.tif 000010
【００４３】
は二重結合であることが好ましい。【００４４】
また、式（ｃ）で示される基としては、例えば８−［（４−エチルフェニル）メチル］ナフチル基、５−［（４−メチルフェニル）メチル］ナフチル基、８−［（４−メトキシフェニル）メチル］ナフチル基、８−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ナフチル基、８−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ナフチル基であることが好ましく、具体的には８−［（４−エチルフェニル）メチル］ナフチル基が好ましい。【００４５】
また、式（ｄ）で示される基としては、例えば７−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、７−［（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、７−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、７−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、７−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチルベンゾチオフェニル基、２−クロロ−７−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基、７−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、７−［（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、７−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ベンゾフラニル基、７−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、７−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチルベンゾフラニル基、２−クロロ−７−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾフラニル基、７−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、７−［（４−メチルフェニル）メチル］インドリル基、７−［（４−メトキシフェニル）メチル］インドリル基、７−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］インドリル基、７−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］インドリル基、７−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、７−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、７−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、７−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、７−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基、１，２−ジメチル−７−［（４−エチルフェニル）メチル］インドリル基、２−クロロ−７−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−メチルインドリル基であることが好ましく、特にＷがＳである化合物が好ましく、具体的には、７−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾチオフェニル基が好ましい。さらに、Ｒｅは４−エチルフェニルメチル基であることが好ましい。【００４６】
また、式（ｅ）で示される基としては、例えば３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾイソキサゾリル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾイソキサゾリル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゾイソキサゾリル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ベンゾイソキサゾリル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ベンゾイソキサゾリル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾイソチアゾリル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］ベンゾイソチアゾリル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ベンゾイソチアゾリル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ベンゾイソチアゾリル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ベンゾイソチアゾリル基、３ー［（４−エチルフェニル）メチル］インダゾリル基、３−［（４−メチルフェニル）メチル］インダゾリル基、３−［（４−メトキシフェニル）メチル］インダゾリル基、３−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］インダゾリル基、３−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］インダゾリル基、であることが好ましく、具体的には３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾイソキサゾリル基、３−［（４−エチルフェニル）メチル］ベンゾイソチアゾリル基、３ー［（４−エチルフェニル）メチル］インダゾリル基が好ましい。【００４７】
また、式（ｆ）で示される基としては、例えば５−［（４−エチルフェニル）メチル］ナフチル基、５−［（４−メチルフェニル）メチル］ナフチル基、５−［（４−メトキシフェニル）メチル］ナフチル基、５−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ナフチル基、５−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ナフチル基、４−［（４−エチルフェニル）メチル］ナフチル基、４−［（４−メチルフェニル）メチル］ナフチル基、４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ナフチル基、４−［（４−（メチルチオ）フェニル）メチル］ナフチル基、４−［（４−イソプロピルフェニル）メチル］ナフチル基であることが好ましく、具体的には５−［（４−エチルフェニル）メチル］ナフチル基、４−［（４−エチルフェニル）メチル］ナフチル基が好ましい。【００４８】
本明細書において「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。好ましいＣ1-6アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、メチル、エチルが特に好ましい。【００４９】
本明細書において「Ｃ２−６アルケニル基」とは炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。
【００５０】
本明細書において「Ｃ２−６アルキニル基」とは炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル、などが含まれる。
【００５１】
本明細書において「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。【００５２】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシなどが含まれる。【００５３】
本明細書において「Ｃ7-14アラルキル基」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。【００５４】
本明細書において「Ｃ5-12ヘテロアリールアルキル基」とは、1以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択されるヘテロ原子を含み、炭素数が５〜１２のアリールアルキル基を意味し、例えば、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、２−ベンゾチオフェニルメチル基、２−ベンゾフラニルメチル基、２−インドリルメチル基、５−ベンゾチオフェニルメチル基、６−ベンゾチオフェニルメチル基、３−キノリニルメチル基、３−イソキノリニルメチル基、６−キノリニルメチル基、７−キノリニルメチル基、６−イソキノリニルメチル基、７−イソキノリニルメチル基などが含まれる。【００５５】
本明細書において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。【００５６】
本明細書において「ヘテロアリール基」とは、１以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、チエニル基、ベンゾチオフェニル基である。【００５７】
本明細書において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシおよび２−ナフトキシなどが含まれる。【００５８】
本明細書において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。好ましいヘテロアリールオキシ基は、５〜６員ヘテロアリールオキシ基である。【００５９】
本明細書において「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。【００６０】
本明細書において「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれる。【００６１】
本明細書において「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。【００６２】
本明細書において「Ｃ1-6アルキルスルフィニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基（−ＳＯ−Ｃ1-6アルキル）を意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３−エチルブチルスルフィニル、および２−エチルブチルスルフィニルなどが含まれる。【００６３】
本明細書において「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３−エチルブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルなどが含まれる。【００６４】
本明細書において「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘ」には、例えば、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ7-14アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基などが含まれる。【００６５】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルを意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基などが含まれる。好ましい「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル基が挙げられる。【００６６】
本明細書において「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」とは、式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルを意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などが含まれる。好ましい「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル基が挙げられる。【００６７】
本明細書において「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、式−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−エトキシメチル基などが含まれる。好ましい「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基が挙げられる。【００６８】
本明細書において「Ｃ7-14アラルキルカルボニル基」とは、例えばベンジルカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基などが含まれる。好ましい「Ｃ7-14アラルキルカルボニル基」としては、例えばベンジルカルボニル基が挙げられる。【００６９】
本明細書において「Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが含まれる。好ましい「Ｃ7-14アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。【００７０】
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。【００７１】
本明細書において「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」とは、式−Ｏ−（Ｃ1-3アルキレン）−Ｏ−で表される２価の基であり、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基などが含まれる。【００７２】
本明細書において「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環基を意味し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。【００７３】
本明細書において「ヘテロシクリルオキシ基」とは、完全に飽和であっても、部分的にもしくは完全に不飽和であってもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロ環に結合したオキシ基を意味し、例えば、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、イミダゾリニルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピラゾリニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ヘキサメチレンイミノオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チエニルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、ジオキソラニルオキシ、オキサチオラニルオキシ、ジオキサニルオキシなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。【００７４】
また本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。【００７５】
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。【００７６】
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。【００７７】
なお、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記式（Ｉ）で示されるスピロケタール誘導体およびその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。【００７８】
また、本発明には、生体内において代謝されて上記式（Ｉ）に変換される化合物、およびその製薬学的に許容される塩に変換される化合物である、いわゆるプロドラッグも含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．第５巻、第２１５７−２１６１頁（１９８５年）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻（分子設計）、１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。【００７９】
本発明化合物は、その基本骨格または置換基の種類に基づく特徴に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、この官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護することが製造技術上好ましい場合があり、後の工程において当該保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。製造工程において保護が必要な官能基としては、例えば水酸基やカルボキシ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることができる。使用する保護基、ならびに保護基の導入および除去の際の反応条件についても、上記文献などの公知の技術に基づいて適宜選択される。【００８０】
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９３巻、第３９７頁、１９９４年）の阻害活性を有する。ＳＧＬＴ２の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖を体外に排泄されることにより、膵臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正することによる糖尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。
【００８１】
したがって本発明の１つの側面によれば、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防または治療するための医薬が提供される。【００８２】
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。【００８３】
また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる。「急性合併症」としては、例えば高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害が挙げられる。【００８４】
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。【００８５】
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナ−ゼ促進薬、トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナ−ゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＲ−４２８などが挙げられる。【００８６】
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。【００８７】
「ビグアナイド薬」として塩酸メトフォルミン、フェンフォルミン等が挙げられる。【００８８】
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。【００８９】
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。【００９０】
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。【００９１】
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。【００９２】
「トリぺプチジルぺプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。【００９３】
「ジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。【００９４】
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。【００９５】
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。【００９６】
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、塩酸メキシレチン等が挙げられる。【００９７】
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。【００９８】
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。【００９９】
「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。【０１００】
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。【０１０１】
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＣＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。【０１０２】
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。【０１０３】
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。【０１０４】
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。【０１０５】
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（米国特許第５７１２３９６号明細書）等が挙げられる。【０１０６】
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。【０１０７】
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。【０１０８】
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、米国特許第５７３９１３５号明細書、米国特許第５７１２２７９号明細書、米国特許第５７６０２４６号明細書等に記載の化合物が挙げられる。【０１０９】
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。【０１１０】
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。【０１１１】
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。【０１１２】
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。【０１１３】
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。【０１１４】
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。【０１１５】
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。【０１１６】
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。【０１１７】
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。【０１１８】
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。【０１１９】
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。【０１２０】
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤およびジぺプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。【０１２１】
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤および食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。【０１２２】
本発明の医薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。【０１２３】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
【０１２４】
また、本発明化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。【０１２５】
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．ｌ−１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１−２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。【０１２６】
本発明の化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。【０１２７】
環Ａｒが式（ａ）である化合物は、以下のスキーム１に示す方法により合成することができる：
スキーム１【０１２８】
【化１０】
0005165565.tif 000011
【０１２９】
［式中、Ａは置換基を有していてもよい芳香環であり、Ｐは水酸基の保護基であり、Ｒｉは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6のアルキル基、または置換基を有していてもよいシリル基を表し、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、Ｘは酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、Ｘ1はハロゲン原子、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］。【０１３０】
化合物（Ｉ−ＩＩ）から化合物（Ｉ−ＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な二級アミンと適当なアルキルリチウムを作用させ、芳香環上のフッ素原子のオルト位に選択的にリチオ化を行い、適当な求電子剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、ジメトキシエタンが挙げられる。適当な二級アミンとしては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、テトラメチルピペリジンなどが挙げられ、好ましくはテトラメチルピペリジンが挙げられる。適当なアルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。適当な求電子剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルピペリジンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約−７８℃〜約０℃にて、約１０分間から約２時間、好ましくは約３０分間で実施することができる。なお、化合物（Ｉ−ＩＩ）は、例えば文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第７０号、第７５６頁、２００５年）に記載の方法により合成することができる。【０１３１】
化合物（Ｉ−ＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ＩＶ）への反応は、適当な溶媒中、ホルミル基を適当な還元剤で還元することで達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが上げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ジボラン、ボラン−ＴＨＦコンプレックス、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスなどが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約１時間、好ましくは約１０分間で実施することができる。【０１３２】
化合物（Ｉ−ＩＶ）から化合物（Ｉ−Ｖ）への反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、トリチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、メトキシメチルクロリド、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２−メトキシプロペンなど酸性条件で除去が可能な保護基導入試薬が挙げられ、好ましくは２−メトキシプロペンが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜５時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１３３】
化合物（Ｉ−Ｖ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なアルキルリチウム試薬と反応させ、その後、化合物（Ｉ−ＶＩ）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦ、トルエンが挙げられる。適当なアルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）で行われ、約１０分間〜約２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。なお、化合物（Ｉ−ＶＩ）は、例えば文献（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第２６０号，第２４３頁，１９９４年）に記載の方法により合成することができる。【０１３４】
化合物（Ｉ−ＶＩＩ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な酸触媒と反応させることにより、脱保護工程とともに達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約６０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。なお、この工程において、環化と同時にスピロ部分の異性化が起こり、目的とする立体配置の化合物が単一生成物として得られる。【０１３５】
化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ＩＸ）への反応は、適当な溶媒中、適当な酸化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な酸化剤としては、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ、ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ−オキザリルクロリド、二酸化マンガン、クロム酸−硫酸、ＳＯ3−ピリジンなどが挙げられ、好ましくは二酸化マンガンが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約４０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１３６】
化合物（Ｉ−ＩＸ）から化合物（Ｉ−Ｘ）への反応は、適当な溶媒中、適当な求核試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。適当な求核試薬としては、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムメトキシドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約５時間、好ましくは約３０分間で実施することができる。【０１３７】
化合物（Ｉ−Ｘ）から化合物（Ｉ−ＸＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なエチニル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦとメタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。適当なエチニル化試薬としては、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（Ｉ−ＸＩ）が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１２０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約５時間、好ましくは約３０分間で実施することができる。なお、エチニル化試薬（Ｉ−ＸＩ）は、例えば文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第８２１頁，２００３年）に記載の方法により合成することができる。【０１３８】
化合物（Ｉ−ＸＩＩ）から化合物（Ｉ−ＸＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、ヨウ素と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約４時間、好ましくは約１５分間で実施することができる。【０１３９】
化合物（Ｉ−ＸＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ＸＶ）への反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なアルキル化剤（Ｉ−ＸＩＶ）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、塩化コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、アルキルホウ酸またはアルキルホウ酸エステル、アルキルマグネシウムハライド、ジアルキル亜鉛、アルキルリチウム、アルキル錫、アルキルシランなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約１０分〜約２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。【０１４０】
化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物への反応は、適当な溶媒中、適当な脱ベンジル化試薬との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な脱ベンジル化試薬としては、パラジウム−炭素と水素ガス、水酸化パラジウムと水素ガス、ラネーニッケルと水素ガス、三塩化ボラン、三臭化ボラン、エタンチオールナトリウム塩、トリメチルシリルヨージドなどが挙げられ、好ましくはパラジウム−炭素と水素ガス、三塩化ボランが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは−７８℃〜室温にて、約１時間〜２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。【０１４１】
環Ａｒが式（ｂ）である化合物は、以下のスキーム２の方法で製造することができる：
スキーム２【０１４２】
【化１１】
0005165565.tif 000012
【０１４３】
［式中、ＡおよびＸ1は前記と同意義であり、Ｐは適切な保護基を表し、ＲｆとＲｇはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基を表し、ＲはＣ1-6アルキル基またはアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す］
化合物（ＩＩ−Ｉ）から化合物（ＩＩ−ＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な保護基導入試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な保護基導入試薬としては、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルクロリドが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約１時間で実施することができる。なお、化合物（ＩＩ−Ｉ）は、例えば文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，第１０号、第１５９４頁、１９９９年）に記載の方法により合成することができる。【０１４４】
化合物（ＩＩ−ＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なラジカル開始剤存在下、適当なハロゲン化試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、ニトロベンゼン、ヘプタンなどが挙げられ、好ましくは四塩化炭素が挙げられる。適当なラジカル開始剤としては、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、トリエチルボランなどが挙げられ、好ましくはＡＩＢＮが挙げられる。適当なハロゲン化試薬としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどが挙げられ、好ましくはＮＢＳが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約８０℃にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１４５】
化合物（ＩＩ−ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＩＶ）への反応は、適当な溶媒中、適当なカルボン酸の金属塩と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。適当なカルボン酸の金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約８０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１４６】
化合物（ＩＩ−ＩＶ）から化合物（ＩＩ−Ｖ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基類と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、テトラブチルアンモニウムハイドロキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、０℃〜室温で行われ、好ましくは室温にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１４７】
化合物（ＩＩ−Ｖ）から化合物（ＩＩ−ＶＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＩＶ）から化合物（Ｉ−Ｖ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１４８】
化合物（ＩＩ−ＶＩ）から化合物（ＩＩ−ＶＩＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−Ｖ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１４９】
化合物（ＩＩ−ＶＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＶＩＩＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＶＩＩ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１５０】
化合物（ＩＩ−ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＩＸ）への反応は、適当な溶媒中、窒素原子上の保護基に応じた適当な脱保護試薬と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦとエタノールの混合溶媒が挙げられる。適当な脱保護試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約５０℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約３時間で実施することができる。【０１５１】
化合物（ＩＩ−ＩＸ）から化合物（ＩＩ−Ｘ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なベンジルハライド誘導体との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。適当な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適当なベンジルハライド誘導体としては、パラ置換ベンジルブロミド、パラ置換ベンジルクロリド、メタ置換ベンジルブロミド、メタ置換ベンジルクロリド、オルト置換ベンジルブロミド、オルト置換ベンジルクロリドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１５２】
化合物（ＩＩ−Ｘ）から環Ａｒが式（ｂ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１５３】
スキーム２の合成中間体（ＸＶＩＩ：ＲｆおよびＲｇは水素原子であり、Ｐはベンゼンスルホニル基である）は、以下のスキーム２’ の方法で製造することもできる。
スキーム２’【０１５４】
【化１２】
0005165565.tif 000013
【０１５５】
［式中、ＲはＣ1-6アルキル基を表す］
化合物（ＩＩ−ＸＩ）から化合物（ＩＩ−ＸＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なハロアセトアルデヒドジアルキルアセタールとの反応により達成することができる。適当な溶媒としては、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはエタノールが挙げられる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。適当なハロアセトアルデヒドジアルキルアセタールとしては、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール、クロロアセトアルデヒドジエチルアセタール、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、２−クロロメチル−１，３−ジオキソランなどが挙げられ、好ましくはブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１７０℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１５０℃にて、約１時間〜約２４時間で実施することができる。【０１５６】
化合物（ＩＩ−ＸＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＸＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基とベンゼンスルホニルクロリドとの反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２４時間で実施することができる。【０１５７】
化合物（ＩＩ−ＸＩＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な酸で処理することにより達成することができる。適当な溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。適当な酸としては、四塩化チタン、塩化アルミニウム、四塩化錫、ポリリン酸などが挙げられ、好ましくは四塩化チタンが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１５０℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１３０℃にて、約１０分間〜約１２時間で実施することができる。【０１５８】
スキーム２の合成中間体（ＩＩ−ＩＸ：ＲｆおよびＲｇは水素原子である）は、以下のスキーム２”の方法で製造することもできる：
スキーム２”【０１５９】
【化１３】
0005165565.tif 000014
【０１６０】
［式中、Ｐは適切な保護基を表し、ＲはＣ1-6アルキル基を表す］
化合物（ＩＩ−ＸＩＶ）から化合物（ＩＩ−ＸＶ）への反応は、適当な酸の存在下に、適当なヨード化剤と反応させることにより達成することができる。適当な酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、発煙硫酸などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。適当なヨード化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ヨウ素などが挙げられ、好ましくはＮ−ヨードコハク酸イミドが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約３０分間〜約１２時間で、好ましくは約１時間〜約４時間実施することができる。【０１６１】
化合物（ＩＩ−ＸＶ）から化合物（ＩＩ−ＸＶＩ）への反応は、適当なアルコール溶媒中、適当な酸と反応させることにより達成することができる。適当なアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、シクロヘキサノールなどが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。適当な酸としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、このましくは硫酸が挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１００℃で行われ、好ましくは約５０℃〜約８０℃にて、約３０分間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約５時間で実施することができる。【０１６２】
化合物（ＩＩ−ＸＶＩ）から化合物（ＩＩ−ＸＶＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な触媒と適当なアミン塩基の存在下に、エチニルトリメチルシランと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な触媒としては、ジクロロビス［トリフェニルホスフィン］パラジウムと塩化銅（Ｉ）の組合せなどが挙げられる。適当なアミン塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１００℃で行われ、約１時間〜約６時間で実施することができる。【０１６３】
化合物（ＩＩ−ＸＶＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＸＶＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なアミン塩基の存在下に、ベンジルアミンと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。適当なアミン塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約６０℃〜約１５０℃で行われ、約３０分間〜約２４時間で実施することができる。【０１６４】
化合物（ＩＩ−ＸＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＸＩＸ）への反応は、適当な溶媒中、適当な触媒の存在下に反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。適当な触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）などが挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１３０℃で行われ、約３０分間〜約２４時間で実施することができる。【０１６５】
化合物（ＩＩ−ＸＩＸ）から化合物（ＩＩ−ＸＸ）への反応は、適当な溶媒中、適当な還元剤で還元することで達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。適当な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約３０分間〜約１２時間、好ましくは約１〜３時間で実施することができる。【０１６６】
化合物（ＩＩ−ＸＸ）から化合物（ＩＩ−ＸＸＩＩ）までの反応は、スキーム２の化合物（ＩＩ−Ｖ）から化合物（ＩＩ−ＶＩＩ）までの反応と同様の方法により達成することができる。【０１６７】
化合物（ＩＩ−ＸＸＩＩ）から化合物（ＩＩ−ＩＸ）への反応は、ジメチルスルホキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液と混合した後、室温にて攪拌しながら酸素ガスを連続注入することにより達成することができる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）にて、約５分間〜約１時間で実施することができる。なお、本反応は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第４３号、第３９９頁、２００２年）を参考にして実施することができる。【０１６８】
環Ａｒが式（ｆ）である化合物は、以下のスキーム３の方法で製造することもできる：
スキーム３【０１６９】
【化１４】
0005165565.tif 000015
【０１７０】
［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ2は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］
化合物（ＩＩＩ−Ｉ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なハロゲン化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。適当な塩基としては、ｎ−ブチルリチウムとｔｅｒｔ−ブトキシカリウムの組み合わせが挙げられる。適当なハロゲン化剤としては、１，２−ジブロモテトラクロロエタン、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約０℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約−５０℃にて、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間で実施することができる。なお、化合物（ＩＩＩ−Ｉ）は、例えば文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，第７１号、第１２８５頁、１９９８年）に記載の方法により合成することができる。また、この反応は文献（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，第３４号、第４４６頁、２００５年）に記載の方法を参考にして行うこともできる。【０１７１】
化合物（ＩＩＩ−ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、二つのカルボキシル基を適当な還元剤で還元することで達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンなどが上げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムとボラントリフルオリド−ジエチルエーテル複合体の組み合わせ、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、ジボラン、ボラン−ＴＨＦコンプレックス、ボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスなどが挙げられ、好ましくはボラン−ＴＨＦコンプレックスが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約６０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１７２】
化合物（ＩＩＩ−ＩＩＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＶ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＩＶ）から化合物（Ｉ−Ｖ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１７３】
化合物（ＩＩＩ−ＩＶ）から化合物（ＩＩＩ−Ｖ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−Ｖ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１７４】
化合物（ＩＩＩ−Ｖ）から化合物（ＩＩＩ−ＶＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＶＩＩ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１７５】
化合物（ＩＩＩ−ＶＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＶＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なハロゲン化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、四塩化炭素などが挙げられる。適当なハロゲン化剤としては、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、スルホニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、三臭化リンなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１７６】
化合物（ＩＩＩ−ＶＩＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＸ）への反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なアリール化剤（ＩＩＩ−ＶＩＩＩ）と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な塩基類としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当なアリール化剤としては、アリールホウ酸、アリールマグネシウムハライド、アリール亜鉛、アリールリチウム、アリール錫、アリールシランなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約２００℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約１０分間〜約２４時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１７７】
化合物（ＩＩＩ−ＩＸ）から環Ａｒが式（ｆ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１７８】
環Ａｒが式（ｆ）である化合物は、以下のスキーム４の方法で製造することもできる：
スキーム４【０１７９】
【化１５】
0005165565.tif 000016
【０１８０】
［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ2は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］
化合物（ＩＶ−Ｉ）から化合物（ＩＶ−ＩＩ）への反応は、先述した化合物（ＩＩＩ−Ｉ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８１】
化合物（ＩＶ−ＩＩ）から化合物（ＩＶ−ＩＩＩ）への反応は、先述した化合物（ＩＩＩ−ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８２】
化合物（ＩＶ−ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ−ＩＶ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＩＶ）から化合物（Ｉ−Ｖ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８３】
化合物（ＩＶ−ＩＶ）から化合物（ＩＶ−Ｖ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−Ｖ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８４】
化合物（ＩＶ−Ｖ）から化合物（ＩＶ−ＶＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＶＩＩ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８５】
化合物（ＩＶ−ＶＩ）から化合物（ＩＶ−ＶＩＩ）への反応は、先述した化合物（ＩＩＩ−ＶＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＶＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８６】
化合物（ＩＶ−ＶＩＩ）から化合物（ＩＶ−ＶＩＩＩ）への反応は、先述した化合物（ＩＩＩ−ＶＩＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＸ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８７】
化合物（ＩＶ−ＶＩＩＩ）から環Ａｒが式（ｆ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０１８８】
スキーム４の合成中間体（ＩＶ−ＩＩＩ）は、以下のスキーム４’の方法で製造することもできる：
スキーム４’【０１８９】
【化１６】
0005165565.tif 000017
【０１９０】
化合物（ＩＶ−Ｉ）から化合物（ＩＶ−ＩＸ）への反応は、適当なアルコール溶媒中、適当な酸と反応させることにより達成することができる。適当なアルコール溶媒としては、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられ、好ましくは２−プロパノールが挙げられる。適当な酸としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、このましくは硫酸が挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜約１３０℃で行われ、好ましくは約２５℃（室温）〜約１００℃にて、約３０分間〜約１２時間、好ましくは約２〜５時間で実施することができる。【０１９１】
化合物（ＩＶ−ＩＸ）から化合物（ＩＶ−Ｘ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なトリメチルシリル化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサンなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な塩基としては、リチウム  ２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウム  ジイソプロピルアミドなどが挙げられる。適当なトリメチルシリル化剤としては、クロロトリメチルシラン、ｐ−トルエンスルホン酸トリメチルシリルエステルなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約３０分間〜約５時間で実施することができる。好ましくは約−７８℃で反応を開始した後、約１〜２時間かけて室温まで昇温し実施することができる。【０１９２】
化合物（ＩＶ−Ｘ）から化合物（ＩＶ−ＸＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なブロモ化剤との反応により達成することができる。適当な溶媒としては、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、トルエンなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。適当なブロモ化剤としてはＮ−ブロモコハク酸イミドが挙げられる。前記反応は、通常、約５０℃〜約１５０℃にて、約１０分間〜約１２時間で実施することができる。【０１９３】
化合物（ＩＶ−ＸＩ）から化合物（ＩＶ−ＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、二つのエステル基を適当な還元剤で還元することで達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。適当な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約６０℃で行われ、好ましくは約−７８℃〜約２５℃（室温）で、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約１〜３時間で実施することができる。【０１９４】
環Ａｒが式（ｄ）である化合物は、以下のスキーム５の方法で製造することもできる：
スキーム５【０１９５】
【化１７】
0005165565.tif 000018
【０１９６】
［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｗは硫黄原子、酸素原子、または窒素原子を表し、Ｐは水酸基の保護基を表し、Ｒはメチル基またはエチル基を表し、Ｘ2は、それぞれ置換基を有する、ホウ素原子、シリル原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、錫原子などを表す］
化合物（Ｖ−Ｉ）から化合物（Ｖ−ＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基存在下、適当なアルキルハライドと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはＴＨＦが挙げられる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。適当なアルキルハライドとしては、４−クロロアセト酢酸メチル、４−クロロアセト酢酸エチルなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−２０℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約１２時間、好ましくは約２時間で実施することができる。【０１９７】
化合物（Ｖ−ＩＩ）から化合物（Ｖ−ＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中または溶媒の非存在下、適当な酸と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなどが挙げられる。適当な酸としては、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸、三塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられ、好ましくはポリリン酸が挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約１００℃で行われ、好ましくは約０℃〜約８０℃にて、約１時間〜約１２時間、好ましくは約１時間で実施することができる。【０１９８】
化合物（Ｖ−ＩＩＩ）から化合物（Ｖ−ＩＶ）への反応は、適当な溶媒中、適当な還元剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくは、ＴＨＦが挙げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソプロピルアルミニウムなどが挙げられ、好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約５０℃で行われ、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１分間〜約１時間、好ましくは約１０分間で実施することができる。【０１９９】
化合物（Ｖ−ＩＶ）から化合物（Ｖ−Ｖ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＩＶ）から化合物（Ｉ−Ｖ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２００】
化合物（Ｖ−Ｖ）から化合物（Ｖ−ＶＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−Ｖ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２０１】
化合物（Ｖ−ＶＩ）から化合物（Ｖ−ＶＩＩ）への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＶＩＩ）から化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２０２】
化合物（Ｖ−ＶＩＩ）から化合物（Ｖ−ＶＩＩＩ）への反応は、先述した化合物（ＩＩＩ−ＶＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＶＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２０３】
化合物（Ｖ−ＶＩＩＩ）から化合物（Ｖ−ＩＸ）への反応は、先述した化合物（ＩＩＩ−ＶＩＩ）から化合物（ＩＩＩ−ＩＸ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２０４】
化合物（Ｖ−ＩＸ）から環Ａｒが式（ｄ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２０５】
環Ａｒが式（ｅ）である化合物は、以下のスキーム６〜スキーム８に示す方法により合成することができる：
スキーム６（ＹがＳの場合）【０２０６】
【化１８】
0005165565.tif 000019
【０２０７】
［式中、Ａは置換基を有していてもよい芳香環を表す］。【０２０８】
ＸがＳであり、Ｒがメチル基である化合物（Ｉ−Ｘ）から化合物（ＶＩ−Ｉ）への反応は、メチル基付加反応を行った後、生じたアルコールを酸化反応に付すことにより達成することができる。メチル基付加反応は、ジエチルエーテルやＴＨＦなどの溶媒中、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、好ましくは約０℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２時間、メチルマグネシウムブロミド、もしくはメチルリチウムと反応させる。酸化反応は、ジクロロメタン溶媒中、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約３０分間〜約１２時間、二酸化マンガン−４Åモレキュラーシーブス、もしくはＤＭＳＯ−オキザリルクロリド−トリエチルアミンなどの酸化剤と反応させる。【０２０９】
化合物（ＶＩ−Ｉ）から化合物（ＶＩ−ＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当な配位子、および適当な塩基の存在下に、適当なハロゲン化アリールと反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、トルエン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどが挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。適当なパラジウム触媒としては、酢酸パラジウムが挙げられる。適当な配位子としては、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメトキシザンテン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチル（ジ−１−アダマンチル）ホスフィンなどが挙げられる。適当な塩基としては、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、燐酸カリウム、カリウム  ヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。前記反応は、約６０℃〜約１３０℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１１０℃にて、約３０分間〜約６時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。【０２１０】
化合物（ＶＩ−ＩＩ）から化合物（ＶＩ−ＩＩＩ）への反応は、ピリジン溶媒中、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることにより達成することができる。前記反応は、約６０℃〜約１３０℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１２０℃にて、約３０分間〜約６時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。【０２１１】
化合物（ＶＩ−ＩＩＩ）から化合物（ＶＩ−ＩＶ）への反応は、無水酢酸と反応させることにより達成することができる。前記反応は、約６０℃〜約１３０℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１２０℃にて、約３時間〜約２４時間で実施することができる。【０２１２】
化合物（ＶＩ−ＩＶ）から環Ａｒが式（ｅ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２１３】
スキーム７（ＹがＯの場合）【０２１４】
【化１９】
0005165565.tif 000020
【０２１５】
［式中、Ａは置換基を有していてもよい芳香環を表す］。【０２１６】
化合物（Ｉ−ＩＸ）から化合物（ＶＩＩ−Ｉ）への反応は、先述したスキーム６の化合物（Ｉ−Ｘ）から化合物（ＶＩ−Ｉ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２１７】
化合物（ＶＩＩ−Ｉ）から化合物（ＶＩＩ−ＩＩ）への反応は、先述したスキーム６の化合物（ＶＩ−Ｉ）から化合物（ＶＩ−ＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２１８】
化合物（ＶＩＩ−ＩＩ）から化合物（ＶＩＩ−ＩＩＩ）への反応は、先述したスキーム６の化合物（ＶＩ−ＩＩ）から化合物（ＶＩ−ＩＩＩ）を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２１９】
化合物（ＶＩＩ−ＩＩＩ）から化合物（ＶＩＩ−ＩＶ）への反応は、適当な溶媒中、適当な塩基と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、エタノール、メタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦなどが挙げられ、好ましくはエタノールが挙げられる。適当な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。前記反応は約５０℃〜約１２０℃にて行われ、好ましくは約７０℃〜約１００℃にて、約３０分間〜約５時間、好ましくは約１時間〜約２時間で実施することができる。【０２２０】
化合物（ＶＩＩ−ＩＶ）から環Ａｒが式（ｅ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２２１】
スキーム８（ＹがＮＨの場合）【０２２２】
【化２０】
0005165565.tif 000021
【０２２３】
［式中、Ａは置換基を有していてもよい芳香環を表す］。【０２２４】
化合物（ＶＩＩ−ＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ−Ｉ）への反応は、エチレングリコール溶媒中、ヒドラジン、もしくはヒドラジン水和物と反応させることにより達成することができる。前記反応は、１００℃〜約１８０℃にて行われ、好ましくは約１４０℃〜約１７０℃にて、約１時間〜約５時間で実施することができる。【０２２５】
化合物（ＶＩＩＩ−Ｉ）から環Ａｒが式（ｅ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２２６】
環Ａｒが式（ｃ）である化合物は、以下のスキーム９に示す方法により合成することができる：
スキーム９【０２２７】
【化２１】
0005165565.tif 000022
【０２２８】
［式中、Ａは置換基を有していてもよい芳香環を、Ｐは保護基をそれぞれ表す］。【０２２９】
化合物（ＩＸ−Ｉ）から化合物（ＩＸ−ＩＩ）への反応は、メタノール溶媒中、適当な酸と反応させることにより達成することができる。適当な酸としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、このましくは硫酸が挙げられる。前記反応は、通常、約２５℃（室温）〜約１５０℃で行われ、好ましくは約５０℃〜約８０℃にて、約３０分間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約５時間で実施することができる。また、マイクロ波照射による反応の場合、約１４０℃にて５分間でも実施することができる。【０２３０】
化合物（ＩＸ−ＩＩ）から化合物（ＩＸ−ＩＩＩ）への反応は、ジクロロメタン溶媒中、適当な塩基の存在下に、適当なトリフラート化剤と反応させることにより達成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどが挙げられる。適当なトリフラート化剤としては、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約０℃〜２５℃（室温）にて、約１時間〜約２０時間、好ましくは約２時間〜約１５時間で実施することができる。【０２３１】
化合物（ＩＸ−ＩＩＩ）から化合物（ＩＸ−ＩＶ）への反応は、適当な溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なアルキル化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられ、水との混合溶媒とすることもある。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄などが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当なアルキル化剤としては、置換されていてもよいベンジルホウ酸、置換されていてもよいベンジルホウ酸エステル、置換されていてもよいベンジルマグネシウムハライドなどが挙げられる。前記反応は、通常、約７０℃〜約１５０℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１００℃にて、約１０分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約３時間で実施することができる。【０２３２】
化合物（ＩＸ−ＩＶ）から化合物（ＩＸ−Ｖ）への反応は、先述した化合物（ＩＸ−ＩＩ）から化合物（ＩＸ−ＩＩＩ）への反応と同様の条件により達成することができる。【０２３３】
化合物（ＩＸ−Ｖ）から化合物（ＩＸ−ＶＩ）への反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒および適当な配位子、さらには適当な塩基類の存在下、適当なピナコールボラン化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリルなどが挙げられる。適当な配位子としては、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）などが挙げられる。適当な塩基類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられる。適当なピナコールボラン化剤としては、ピナコールボラン、ビス（ピナコラート）ジボランが挙げられる。前記反応は、通常、約７０℃〜約１５０℃で行われ、好ましくは約８０℃〜約１１０℃にて、約１時間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約４時間で実施することができる。【０２３４】
化合物（ＩＸ−ＶＩ）から化合物（ＩＸ−ＶＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当なブロモ化剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、メタノール−水、エタノール−水、ＤＭＦなどが挙げられる。適当なブロモ化剤としては、臭化銅（ＩＩ）が挙げられる。前記反応は、通常、約５０℃〜約１００℃にて、約２時間〜約２０時間で実施することができる。【０２３５】
化合物（ＩＸ−ＶＩＩ）から化合物（ＩＸ−ＶＩＩＩ）への反応は、適当な溶媒中、適当な還元剤と反応させることにより達成することができる。適当な溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタンなどが挙げられる。適当な還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。前記反応は、通常、約−７８℃〜約２５℃（室温）にて、約１０分間〜約２０時間で実施することができる。【０２３６】
化合物（ＩＸ−ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＸ−ＸＩ）までの反応は、スキーム２の化合物（ＩＩ−Ｖ）から化合物（ＩＩ−ＶＩＩＩ）までの反応と同様の方法により達成することができる。【０２３７】
化合物（ＩＸ−ＸＩ）から環Ａｒが式（ｃ）である化合物への反応は、先述した化合物（Ｉ−ＸＶ）から環Ａｒが式（ａ）である化合物を合成した反応と同様の条件により達成することができる。【０２３８】
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例えばスキーム１〜９に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。
【実施例】
【０２３９】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【０２４０】
以下の実施例において、各記号は以下の意味を有する：
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。【０２４１】
ＮＭＲ、ＭＳ、およびＨＰＬＣは以下の機器を用いて測定した。【０２４２】
ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）、または、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００(３００ＭＨｚ)、またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ社ＬＣＱ、またはＷａｔｅｒｓ社ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、またはＱ−ｍｉｃｒｏ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ社２６９０／２９９６（検出器）
逆相分取ＨＰＬＣ：Ｇｉｌｓｏｎ社Ｕｎｉｐｏｉｎｔ（装置名）
マイクロウェーブ合成装置：Ｂｉｏｔａｇｅ社ＩｎｉｔｉａｔｏｒTM（装置名）
実施例１
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒドの合成【０２４３】
【化２２】
0005165565.tif 000023
【０２４４】
テトラメチルピペリジン（０．６８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．０Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、４．８８ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。−７８℃に冷却し、（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を滴下した。２時間かけて−４０℃まで昇温し、再び−７８℃に冷却してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温して３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（６０４．３ｍｇ、定量的）を得た。【０２４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）。【０２４６】
２）（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールの合成【０２４７】
【化２３】
0005165565.tif 000024
【０２４８】
５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド（６０４．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（９８．１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、メタノールを約３ｍＬ留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン＝３：１００）にて精製し、標題化合物（２４７．３ｍｇ、４３％）を得た。【０２４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。【０２５０】
３）１−ブロモ−４−フルオロ−２，５−ビス−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−ベンゼンの合成【０２５１】
【化２４】
0005165565.tif 000025
【０２５２】
（２−ブロモ−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（７１．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２−メトキシプロペン（２１４．７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を加えて、４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物（１１１．７ｍｇ、９７％）を得た。【０２５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。【０２５４】
４）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０２５５】
【化２５】
0005165565.tif 000026
【０２５６】
１−ブロモ４−フルオロ−２，５−ビス−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−ベンゼン（３４０．５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．０Ｍｎ−ヘキサン溶液、１．０２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（０．６４２ｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）を滴下し５０分間撹拌した。−７８℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物（０．９６８ｇ）を得た。【０２５７】
次に得られた粗生成物（０．９６８ｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２９．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１５：１００〜１：４）にて精製し、標記化合物の立体異性体混合物（０．２９ｇ）を得た。【０２５８】
得られた立体異性体混合物（０．２９ｇ）を再びメタノール（０．５９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．８６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間還流撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物（０．２９ｇ、５０％）を得た。【０２５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ），３．８１−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１１−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６１−４．６８（４Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９０−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１１−７．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２６−７．３４（１３Ｈ，ｍ）。【０２６０】
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−６−ホルミル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０２６１】
【化２６】
0005165565.tif 000027
【０２６２】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１．０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２９ｍＬ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブスパウダー（３．２ｇ）を加えて１０分間撹拌した。次に二酸化マンガン（６．４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間撹拌した。ろ過後、減圧下濃縮して標題化合物（７８１．９ｍｇ、７８％）を得た。【０２６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．０８−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）。【０２６４】
６）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−ホルミル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０２６５】
【化２７】
0005165565.tif 000028
【０２６６】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−６−ホルミル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．７８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムチオメトキシド（１２１．８ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１０）にて精製し、標題化合物（６７４．９ｍｇ、８２％）を得た。【０２６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．８Ｈｚ），３．８２−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６２−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０５−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（１３Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｓ）。【０２６８】
７）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−エチニル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０２６９】
【化２８】
0005165565.tif 000029
【０２７０】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−ホルミル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（５０６．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（１９９．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１７９．８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えて窒素気流下、室温で１２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５〜１：４）にて精製し、標題化合物（４１２．９ｍｇ、７７％）を得た。【０２７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７６−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５５−４．６４（３Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１３Ｈ，ｍ）。【０２７２】
８）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０２７３】
【化２９】
0005165565.tif 000030
【０２７４】
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−エチニル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したヨウ素（０．１０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１５分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製し、標題化合物（３８．７ｍｇ、２２％）を得た。【０２７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１０−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５６−４．６７（３Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９３−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３７（１５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。【０２７６】
９）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０２７７】
【化３０】
0005165565.tif 000031
【０２７８】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．０５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、酸化銀（３５．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド（５．１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．３０８ｍＬ）に溶解し、２−（４−エチル−ベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１８．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えて、窒素気流下１００℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１４：１００）にて精製し、標題化合物（３９．４ｍｇ、７９％）を得た。【０２７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８７−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．８８−４．９５（３Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．３３（１６Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。【０２８０】
１０）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０２８１】
【化３１】
0005165565.tif 000032
【０２８２】
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（３４．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解し、ペンタメチルベンゼン（９４．３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、０．２１２ｍＬ）を滴下し３時間撹拌した。メタノール（１．５ｍＬ）を加え反応を止め、室温まで昇温した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：２５）にて精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ（展開液＝アセトニトリル：水＝３５：６５〜１００：０）にて分取精製し、標題化合物（１３．３ｍｇ、７０％）を得た。【０２８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ），３．７８−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）。【０２８４】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４３［Ｍ＋１］+。【０２８５】
ＨＰＬＣ保持時間：１８．５分。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。【０２８６】
移動相：１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（５％）＋１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／Ｈ2Ｏ（９５％）から１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（１００％））で５分間溶出。【０２８７】
流速：１．５ｍＬ／分。【０２８８】
カラム温度：室温。【０２８９】
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。【０２９０】
実施例２
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−（２，２−ジエトキシエチル）−アミンの合成【０２９１】
【化３２】
0005165565.tif 000033
【０２９２】
窒素気流下、３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミン（４．９４ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６．８０ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３７ｍＬ、３８．５３ｍｍｏｌ）、エタノール（１０．３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ装置にて１５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標題化合物（６．４３ｇ、８０％）を得た。【０２９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７−１．２８（６Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．１８−３．７７（６Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｂｓ）、４．６１−４．６８（１Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４７，８．２３Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ）。【０２９４】
２）Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドの合成【０２９５】
【化３３】
0005165565.tif 000034
【０２９６】
窒素気流下、（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−（２，２−ジエトキシエチル）アミン（４．９１ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．１ｍＬ，１２４．８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４１ｍＬ）の混合物を氷冷下にてベンゼンスルホニルクロリド（３．１２ｍＬ、２４．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。室温にて２時間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を５％塩酸水溶液にて洗浄、乾燥（無水炭酸カリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（５．９４ｇ、８３％）を得た。【０２９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１−１．１５（６Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．６６（６Ｈ，ｍ）、４．５９−４．６３（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．２３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３ｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．４６−７．６１（５Ｈ，ｍ）。【０２９８】
３）１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドールの合成【０２９９】
【化３４】
0005165565.tif 000035
【０３００】
窒素気流下、トルエン（３１５ｍＬ）を加熱還流しながらＮ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（５．１６ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１１８ｍＬ）溶液と四塩化チタン（１．９２ｍＬ、１７．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１１８ｍＬ）溶液を同時に２５分かけて滴下した。１時間加熱還流した後、室温まで冷却させた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥（無水炭酸カリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４））にて精製し、標題化合物（２．０４ｇ、５０％）を得た。
【０３０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５５Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８２，３．８４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４１−７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）。【０３０２】
４）１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−５−ブロモメチル−１Ｈ−インドールの合成【０３０３】
【化３５】
0005165565.tif 000036
【０３０４】
窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（０．５ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。室温まで冷却させた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（２２ｍｇ、４５％）を得た。【０３０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８２，３．５７Ｈｚ）、７．４６−７．６２（５Ｈ，ｍ）、７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。【０３０６】
５）酢酸１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イルメチルエステルの合成【０３０７】
【化３６】
0005165565.tif 000037
【０３０８】
窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−５−ブロモメチル−１Ｈ−インドール（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：５））にて精製し、標題化合物（１１ｍｇ、８５％）を得た。【０３０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、６．６２−６．６３（１Ｈ，ｍ）、７．４４−７．５９（５Ｈ，ｍ）、７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。【０３１０】
６）（１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノールの合成【０３１１】
【化３７】
0005165565.tif 000038
【０３１２】
窒素気流下、酢酸１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イルメチルエステル（２５７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。２Ｎ塩酸（０．１１ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１））にて精製し、標題化合物（２２５ｍｇ、９７％）を得た。【０３１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．７８（２Ｈ，ｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８２，３．８４Ｈｚ）、７．４３−７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。【０３１４】
７）１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−５−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成【０３１５】
【化３８】
0005165565.tif 000039
【０３１６】
窒素気流下、（１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（２３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に氷冷下にて２−メトキシプロペン（９２μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２７７ｍｇ、９９％）を得た。【０３１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（６Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ）、７．４２−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）。【０３１８】
８）（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３１９】
【化３９】
0005165565.tif 000040
窒素気流下、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）に氷冷下にてイソプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．６５Ｍ，０．７８ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５８Ｍ，６４５μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。−７８℃まで冷却させた溶液に１−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−５−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール（１８６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（６８６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．７５ｍＬ）を同温で滴下し、−２０℃にて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１．６ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（９２ｍｇ、２７％）を得た。【０３２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９２，１１．２５Ｈｚ）、３．８２−４．１５（６Ｈ，ｍ）、４．４６−４．７１（４Ｈ，ｍ），４．９１−４．９４（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．２７（２Ｈ，ｍ）、６．５０−６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．６９−６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．９５−７．３８（２２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ）、７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）。【０３２１】
９）（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（１Ｈ，５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３２２】
【化４０】
0005165565.tif 000041
窒素気流下、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．１ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（０．１４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：５））にて精製し、標題化合物（４２ｍｇ、５１％）を得た。【０３２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９２，１０．９８Ｈｚ）、３．８２−３．９９（３Ｈ，ｍ）、４．０９−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．４３−４．６９（４Ｈ，ｍ），４．８９−４．９８（３Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ）、６．５２−６．５４（１Ｈ，ｍ）、６．７１−６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．９７−７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．１８−７．３８（１６Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）。【０３２４】
１０）（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３２５】
【化４１】
0005165565.tif 000042
窒素気流下、（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（１Ｈ，５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（４７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６９ｍＬ）溶液に氷冷下にて水素化ナトリウム（５０％，４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、同温で０．５時間攪拌した。この溶液に４−エチルベンジルブロミド（１７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１９ｍＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（４５ｍｇ、８２％）を得た。【０３２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５５，７．６９Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６５，１１．２５Ｈｚ）、３．７９−３．９０（４Ｈ，ｍ）、４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７０Ｈｚ）、４．４２−４．６６（３Ｈ，ｍ），４．８４−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３３（４Ｈ，ｍ）、６．５４−６．５９（３Ｈ，ｍ）、６．８９（４Ｈ，ｓ）、６．９７−７．３２（２０Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）。【０３２７】
１１）（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０３２８】
【化４２】
0005165565.tif 000043
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，７Ｓ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インドール−７（５Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（４３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（４１ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、１時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝ジクロロメタン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（１０ｍｇ、４３％）を得た。【０３２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５５，７．６８Ｈｚ），３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８６（４Ｈ，ｍ），５．１３−５．２６（２Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、６．４７−６．４８（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８２Ｈｚ）。【０３３０】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２６［Ｍ＋１］+。【０３３１】
ＨＰＬＣ保持時間：１１．６分。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。【０３３２】
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出。【０３３３】
流速：１．５ｍＬ／分。【０３３４】
カラム温度：室温。【０３３５】
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。【０３３６】
実施例３
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−８−［（４−エチルフェニル）メチル］−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）２−（３−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸メチルの合成【０３３７】
【化４３】
0005165565.tif 000044
窒素気流下、２−メルカプト−安息香酸メチル（５．０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン（１０．０ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチル（４．９ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１０分攪拌した。さらに室温にて２時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（８．０２ｇ，９０％）を得た。【０３３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１８−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ）。【０３３９】
２）３−エトキシカルボニルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチルの合成【０３４０】
【化４４】
0005165565.tif 000045
窒素気流下、２−（３−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピルスルファニル）安息香酸メチル（８．０２ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）に室温にてポリリン酸（２５ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。水冷下、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（２．７７ｇ，３７％）を得た。【０３４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ）。【０３４２】
３）２−（７−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エタノールの合成【０３４３】
【化４５】
0005165565.tif 000046
窒素気流下、リチウムアルミニウムヒドリド（０．７４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３８ｍＬ）に３−エトキシカルボニルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチル（２．７ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を０℃にて加え、同温で１０分間攪拌した。さらに、水素化リチウムアルミニウム（０．７４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を０℃にて再度加え、同温で１０分間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、０℃にて水（５．２ｍＬ）を加え、室温まで昇温し１０分間攪拌した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン（１：２）を加え処理し、標題化合物（１．９７ｇ、９８％）を得た。【０３４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７１−４．７５（３Ｈ，ｍ）、５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３５−７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。【０３４５】
４）３−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチル］−７−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成【０３４６】
【化４６】
0005165565.tif 000047
窒素気流下、２−（７−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エタノール（７８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に０℃にて２−メトキシプロペン（３５８μＬ，３．７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（１２３ｍｇ，９４％）を粗生成物として得た。【０３４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（６Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、４．７６（２Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。【０３４８】
５）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシメチル−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３４９】
【化４７】
0005165565.tif 000048
窒素気流下、３−［２−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−エチル］−７−（１−メトキシ−１−メチル−エトキシメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン（７３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，２４８μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分攪拌した。同温にて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（１７２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣（２４１ｍｇ）を得た。【０３５０】
続けて、得られた残渣（２４１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ）を加え、室温で１３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（７２ｍｇ，４８％）をジアステレオマーの混合物として得た。【０３５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．９５（４Ｈ，ｍ）、４．０３−４．２８（４Ｈ，ｍ）、４．４２−４．５８（２Ｈ，ｍ）、４．６２−４．７２（３Ｈ，ｍ）、４．８４−４．９８（５Ｈ，ｍ）、６．７８−６．８１（２Ｈ，ｍ）、６．８９−７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．４６（１７Ｈ，ｍ）、７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ）。【０３５２】
６）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−８−クロロメチル−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３５３】
【化４８】
0005165565.tif 000049
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシメチル−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］（７２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に四塩化炭素（４８μＬ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２））にて精製し、標題化合物（４２ｍｇ，４８％）を得た。【０３５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．４Ｈｚ）、３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ）、３．８１−３．９５（３Ｈ，ｍ）、４．０３−４．２７（４Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．６３−４．７４（３Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、４．８３−４．９９（３Ｈ，ｍ）、６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．８９−７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．４１（１７Ｈ，ｍ）、７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）。【０３５５】
７）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−８−［（４−エチルフェニル）メチル］−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３５６】
【化４９】
0005165565.tif 000050
窒素気流下、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−８−クロロメチル−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、４−エチルフェニルボロン酸（１３．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１．０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（２．６ｍｇ，０．５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（２３ｍｇ，５６％）を得た。【０３５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．５Ｈｚ）、３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．６９−３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．８１−３．９２（３Ｈ，ｍ）、４．００−４．２６（６Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．５９−４．６７（３Ｈ，ｍ）、４．８６−４．９６（３Ｈ，ｍ）、６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９１−７．４０（２５Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。【０３５８】
８）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−８−［（４−エチルフェニル）メチル］−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−６’−ヒドロキシメチル−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０３５９】
【化５０】
0005165565.tif 000051
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−８−［（４−エチルフェニル）メチル］−３，３’，４，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−スピロ［２−オキサ−９−チア−フルオレン−１，２’−［２Ｈ］ピラン］（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素触媒（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、１時間室温攪拌した後、触媒をろ過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝ジクロロメタン：メタノール（１０：１））にて精製し、標題化合物（１０．４ｍｇ、８１％）を得た。【０３６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．０Ｈｚ）、２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８８（３Ｈ，ｍ）、４．１５−４．２５（４Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。【０３６１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５６［Ｍ］+。【０３６２】
ＨＰＬＣ保持時間：１９．０分。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。【０３６３】
移動相：１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（５％）＋１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／Ｈ2Ｏ（９５％）から１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（１００％））で５分間溶出。【０３６４】
流速：１．５ｍＬ／分。【０３６５】
カラム温度：室温。【０３６６】
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。【０３６７】
上記実施例化合物の構造式を表１−１に示す。【０３６８】
【表１−１】
0005165565.tif 000052
表１−２および表１−３に記載する化合物は、実施例１あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０３６９】
【表１−２】
0005165565.tif 000053
【０３７０】
【表１−３】
0005165565.tif 000054
実施例１２
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−６−（１−プロピニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３７１】
【化５１】
0005165565.tif 000055
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−エチニル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（実施例１の７）に記載の化合物）（０．１２４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）に溶解し、−７８度に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．１９５ｍｌ）を滴下した。２時間かけて−６０度まで昇温し、ヨウ化メチル（０．１２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間かけて室温に昇温した。水を加えてジエチルエーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化合物（９６．０ｍｇ、７５％）を得た。【０３７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７８−３．８３（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４６，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５７−４．６３（３Ｈ，ｍ），４．８８−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．３２（２８Ｈ，ｍ）。【０３７３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７１３［Ｍ＋１］+。【０３７４】
２）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３７５】
【化５２】
0005165565.tif 000056
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−６−（１−プロピニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１１９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（８４．９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）溶液を加えて、室温にて１５分撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮して、標題化合物（０．１３９ｇ、１００％）を得た。【０３７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．５１−４．６３（４Ｈ，ｍ），４．８９−４．９８（３Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９７−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。【０３７７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８２５［Ｍ＋１］+。【０３７８】
３）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３７９】
【化５３】
0005165565.tif 000057
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１３９ｇ）を用いて、実施例１の９）と同様の方法により標題化合物（０．１０６ｇ、７７％）を得た。【０３８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５５−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９１（３Ｈ，ｍ），５．１９−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９７−７．０４（５Ｈ，ｍ），７．１８−７．３３（１５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。【０３８１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８１７［Ｍ＋１］+。【０３８２】
４）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０３８３】
【化５４】
0005165565.tif 000058
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−メチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１２６ｇ）を用いて、実施例１の１０）と同様の方法により標題化合物（２６．６ｍｇ、３７％）を得た。【０３８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４５−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．７Ｈｚ），３．７６−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。【０３８５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５７［Ｍ＋１］+。【０３８６】
実施例１３
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３８７】
【化５５】
0005165565.tif 000059
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−エチニル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．５０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３ｍｌ）に溶解し、−７８度に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．４９１ｍｌ）を滴下し、１．５時間撹拌した。トリメチルシリルクロリド（０．３１０ｇ、２．８６１ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間かけて室温に昇温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製し、標題化合物（２６７．３ｍｇ、４８％）を得た。【０３８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．３０（９Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７５−３．８４（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．５７−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．８８−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（１３Ｈ，ｍ）。【０３８９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７７１［Ｍ＋１］+。【０３９０】
２）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３９１】
【化５６】
0005165565.tif 000060
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．２６ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（１７１．１ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍｌ）溶液を加えて、室温にて１５分撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮して、標題化合物（０．２９３ｇ、９８％）を得た。【０３９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．５２（９Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１０−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５８−４．６５（３Ｈ，ｍ），４．８９−４．９８（３Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９２−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（１５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）。【０３９３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７７１［Ｍ＋１］+。【０３９４】
３）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３９５】
【化５７】
0005165565.tif 000061
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１８ｇ）を用いて、実施例１の９）と同様の方法により標題化合物（０．１１４ｇ、６８％）を得た。【０３９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．３８（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．３，３．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６２−３．８４（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５５−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（１５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。【０３９７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８９７［Ｍ＋２３］+。【０３９８】
４）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０３９９】
【化５８】
0005165565.tif 000062
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１２２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．９３ｍｌ）に溶解し、塩化スルフリル（２０．６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１１．５）にて精製し、標題化合物（５０．２ｍｇ、４３％）を得た。【０４００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８１−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８７−４．９６（３Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（１４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）。【０４０１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８５９［Ｍ＋２３］+。【０４０２】
５）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０４０３】
【化５９】
0005165565.tif 000063
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．０５１ｇ）を用いて、実施例１の１０）と同様の方法により標題化合物（１２．８ｍｇ、４４％）を得た。【０４０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ），３．７８−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）。【０４０５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７７［Ｍ＋１］+。【０４０６】
実施例１４
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−（４−エチルフェニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４０７】
【化６０】
0005165565.tif 000064
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−ヨード−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１２ｇ）を用いて、実施例１の９）と同様の方法により標題化合物（９４．４ｍｇ、８０％）を得た。【０４０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ），３．７７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．８２−４．９２（３Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９９−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（１９Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。【０４０９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８６１［Ｍ＋１］+。【０４１０】
２）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−（４−エチルフェニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４１１】
【化６１】
0005165565.tif 000065
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−（４−エチルフェニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２−トリメチルシリル−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．０９４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解し１．０Mテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液（０．４３ｍｌ）を加えて室温にて１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮して、標題化合物（８４．５ｍｇ、９８％）を得た。【０４１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．８１−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５５−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（３Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．４１（２０Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｓ）。【０４１３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７８９［Ｍ＋１］+。【０４１４】
３）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０４１５】
【化６２】
0005165565.tif 000066
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−（４−エチルフェニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［チエノ［２，３，ｆ］イソベンゾフラン−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．０８４ｇ）を用いて、実施例１の１０）と同様の方法により標題化合物（１９．６ｍｇ、４２％）を得た。【０４１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３Ｈｚ），３．７８−３．８５（４Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。【０４１７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２９［Ｍ＋１］+。【０４１８】
表２−１から表２−３に記載する化合物は、実施例２あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０４１９】
【表２−１】
0005165565.tif 000067
【０４２０】
【表２−２】
0005165565.tif 000068
【０４２１】
【表２−３】
0005165565.tif 000069
表３に記載する化合物は、実施例３あるいは製造法に記載の方法と同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。【０４２２】
【表３】
0005165565.tif 000070
実施例２９
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インダゾール−５（１Ｈ，７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−アセチル−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４２３】
【化６３】
0005165565.tif 000071
メチルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ジエチルエーテル溶液（１６.０ｍｌ）に、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−６−ホルミル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（３．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０．６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）混合溶液を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧濃縮し、粗アルコール体（３．６６ｇ）を得た。次いで、その粗アルコール体（３．６６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６６ｍｌ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブス粉末（９．２ｇ）、二酸化マンガン（１８．４ｇ、２１１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。ろ過後、減圧下濃縮して標題化合物（３．２５ｇ、８９％）を得た。【０４２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．３，１．８Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．０７−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．１０（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。【０４２５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７１１［Ｍ＋２３］+。【０４２６】
２）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［２−（４−エチルフェニル）−１−オキソエチル］−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４２７】
【化６４】
0005165565.tif 000072
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−アセチル−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１．２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、および４−エチルブロモベンゼン（０．５１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（８．７ｍｌ）に溶解し、リン酸カリウム（１．２９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５７．２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０度で２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）にて精製し、標題化合物（０．５４ｇ、３９％）を得た。【０４２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．５８−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０８−７．１９（１１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。【０４２９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８１０［Ｍ＋１８］+。【０４３０】
３）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インダゾール−５（１Ｈ，７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４３１】
【化６５】
0005165565.tif 000073
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［２−（４−エチルフェニル）−１−オキソエチル］−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．２０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とヒドラジン（６４．３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（０．６３ｍｌ）中、１６５度で４．５時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、標題化合物（４６．１ｍｇ、５３％）を得た。【０４３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．８Ｈｚ），３．８４−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．８８−４．９０（３Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９７−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．３３（２１Ｈ，ｍ）。【０４３３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７８７［Ｍ＋１］+。【０４３４】
４）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インダゾール−５（１Ｈ，７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０４３５】
【化６６】
0005165565.tif 000074
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］インダゾール−５（１Ｈ，７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（５３．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．２５ｍｌ）に溶解し、ペンタメチルベンゼン（０．１５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、−７８度に冷却した。三塩化ホウ素の１．０Mジクロロメタン溶液（０．５５ｍｌ）を滴下し、３時間撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を加え室温まで昇温し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン＝１：６）にて精製し、標題化合物（１７．８ｍｇ、６１％）を得た。【０４３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ），３．７６−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２７．６，１３．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。【０４３７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２７［Ｍ＋１］+。【０４３８】
実施例３０
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソキサゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソキサゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４３９】
【化６７】
0005165565.tif 000075
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［２−（４−エチルフェニル）−１−オキソエチル］−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−フルオロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．２５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えて１１５℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却し、エタノール（０．８ｍｌ）、水酸化カリウム（１１２．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、７８℃にて１時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）にて精製し、標題化合物（７４．９ｍｇ、３０％）を得た。【０４４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８５−４．８８（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（１４Ｈ，ｍ）。【０４４１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７８８［Ｍ＋１］+。【０４４２】
２）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソキサゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０４４３】
【化６８】
0005165565.tif 000076
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソキサゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（８６．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．７ｍｌ）に溶解し、ペンタメチルベンゼン（０．２４５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、−７８度に冷却した。三塩化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．５５ｍｌ）を滴下し、２時間撹拌した。メタノール（２．５ｍｌ）を加え室温まで昇温し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン＝１：１２）にて精製し、標題化合物（２３．０ｍｇ、４８％）を得た。【０４４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．５Ｈｚ），３．７４−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）。【０４４５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２８［Ｍ＋１］+。【０４４６】
実施例３１
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソチアゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−アセチル−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４４７】
【化６９】
0005165565.tif 000077
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−６−ホルミル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０．７ｍｌ）−テトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）混合溶液を、メチルマグネシウムブロミドの０．５Mジエチルエーテル溶液（１．０８ｍｌ）に滴下した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗アルコール体（０．２７ｇ）を得た。次いで、その粗アルコール体（３．６６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．５ｍｌ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブス粉末（０．１５ｇ）、二酸化マンガン（１．２０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。ろ過後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４．５）にて精製し、標題化合物（１６５．５ｍｇ、６４％）を得た。【０４４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．０５−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（４１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ）。【０４４９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：７１７［Ｍ＋１］+。【０４５０】
２）（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［２−（４−エチルフェニル）−１−オキソエチル］−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４５１】
【化７０】
0005165565.tif 000078
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−アセチル−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．１６５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、および４−エチルブロモベンゼン（６８．３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１ｍｌ）に溶解し、リン酸カリウム（０．１７７ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０度で２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化合物（６１．３ｍｇ、３２％）を得た。【０４５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７９−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１１−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９０−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．１９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０３−７．２３（１１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（１３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）。【０４５３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８２１［Ｍ＋１］+。【０４５４】
３）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソチアゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４５５】
【化７１】
0005165565.tif 000079
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−［２−（４−エチルフェニル）−１−オキソエチル］−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−メチルチオ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［イソベンゾフロ−１（３Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（０．０６０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．１５ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えて、１１５度にて２時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗オキシム体を得た。次いで、その粗オキシム体に無水酢酸（０．０３０ｍｌ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えて、１１５度にて１８時間撹拌した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製し、標題化合物（６．７ｍｇ、１１％）を得た。【０４５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８４−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４７（４Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９０−４．９１（３Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．３３（１８Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。【０４５７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：８０４［Ｍ＋１］+。【０４５８】
４）（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソチアゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０４５９】
【化７２】
0005165565.tif 000080
（３’Ｒ，４’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−３−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｆ］ベンゾイソチアゾール−５（７Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（６．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４５ｍｌ）に溶解し、ペンタメチルベンゼン（３０．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、−７８度に冷却した。三塩化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（０．１１ｍｌ）を滴下し、２時間撹拌した。メタノール（０．３ｍｌ）を加え室温まで昇温し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン＝１：１２）にて精製し、標題化合物（２．０ｍｇ、３３％）を得た。【０４６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ），３．７７−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。【０４６１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４４４［Ｍ＋１］+。【０４６２】
実施例３２
（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジイソプロピルエステルの合成【０４６３】
【化７３】
0005165565.tif 000081
窒素気流下、ナフタレン−１，４−ジカルボン酸（１．１０７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の２−プロパノ−ル溶液（６０ｍｌ）に硫酸（８ｍｌ）を滴下しながら３時間加熱還流した。室温まで冷却させ，飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、室温にて１０分間攪拌した。塩化メチレンで２回抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１５：８５））にて精製し、標題化合物（５８８ｍｇ、３８％）を得た。【０４６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）、５．３５−５．４３（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．０３（２Ｈ，ｓ）、８．７７−８．８１（２Ｈ，ｍ）。【０４６５】
２）２−トリメチルシラニル−ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジイソプロピルエステルの合成【０４６６】
【化７４】
0005165565.tif 000082
窒素気流下、テトラメチルピペリジン（０．３９ｍｌ、２．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８ｍｌ）に氷冷下でｎ−ブチルリチウムのｎ−へキサン溶液（２．６７Ｍ，０．８７ｍｌ，２．３２３ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。−７８℃まで冷却した後、クロロトリメチルシラン（２．４７ｍｌ、１９．３２５ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．５８ｇ、１．９３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加えた。１時間かけて室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。塩化メチレンで２回抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９））にて精製し、標題化合物（２４６ｍｇ、３４％）を得た。【０４６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．４０（９Ｈ，ｓ）、１．４５−１．５０（１２Ｈ，ｍ）、５．３４−５．４６（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、８．７６−８．７９（１Ｈ，ｍ）。【０４６８】
３）２−ブロモ−ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジイソプロピルエステルの合成【０４６９】
【化７５】
0005165565.tif 000083
窒素雰囲気下、２−トリメチルシラニル−ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．２５ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１７９ｍｇ，１．００６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２．５ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）にて精製し、標題化合物（２０９ｍｇ，８２％）を得た。【０４７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４−１．４９（１２Ｈ，ｍ）、５．３２−５．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．４２−８．８７（１Ｈ，ｍ）。【０４７１】
４）（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノールの合成【０４７２】
【化７６】
0005165565.tif 000084
窒素気流下、２−ブロモ−ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（１９１．５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．９ｍｌ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（１．０４Ｍ，４．９mｌ，５．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１））にて精製し、標題化合物（１２４ｍｇ、８７％）を得た。【０４７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：５．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、８．０４−８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ）。【０４７４】
５）２−ブロモ−１，４−ビス−［（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］−ナフタレンの合成【０４７５】
【化７７】
0005165565.tif 000085
窒素気流下、（２−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（１２４ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷下にて２−メトキシプロペン（０．１３４ｍｌ，１．３９９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（１９１ｍｇ、１００％）を得た。【０４７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（６Ｈ，ｓ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８２Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．９４−７．９７（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．２３（１Ｈ，ｍ）。【０４７７】
６）（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４７８】
【化７８】
0005165565.tif 000086
窒素気流下、２−ブロモ−１，４−ビス−［（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］−ナフタレン（１９１ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．６７Ｍ，０．２１ｍｌ，０．５６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で１０分間撹拌した。この溶液に３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（０．３５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を−７８℃で滴下し、同温度で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を添加して反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にＴＨＦ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７））にて精製し、標題化合物（１８３ｍｇ、５６％）を得た。【０４７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ）、３．８０−４．２５（６Ｈ，ｍ）、４．４３−４．６７（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．０７（５Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ）、６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（１６Ｈ，ｍ）、７．５９−７．７０（３Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ）。【０４８０】
７）（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−クロロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４８１】
【化７９】
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窒素気流下、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１８３ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ，１．２９６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．１２ｍｌ，１．２４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１時間３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３））にて精製し、標題化合物（１５６ｍｇ、８３％）を得た。【０４８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６５，１０．９８Ｈｚ）、３．８０−３．９９（３Ｈ，ｍ）、４．１２−４．２４（３Ｈ，ｍ）、４．４６−４．６８（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．０６（５Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３．１７，１５．３７Ｈｚ）、６．６４−６．６７（２Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３７（１６Ｈ，ｍ）、７．５８−７．７０（３Ｈ，ｍ）、８．１９−８．２２（１Ｈ，ｍ）。【０４８３】
８）（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］の合成【０４８４】
【化８０】
0005165565.tif 000088
窒素雰囲気下、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−クロロメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（８１ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、４−エチルフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１ｍｌ）、水（２７μｌ）の混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で２０分間攪拌した。反応液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化合物（６１ｍｇ，６９％）を得た。【０４８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８１−４．２３（６Ｈ，ｍ）、４．４１−４．６８（６Ｈ，ｍ），４．８９−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．６３，１８．６６Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、６．９１−７．０９（７Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３３（１６Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）。【０４８６】
９）（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０４８７】
【化８１】
0005165565.tif 000089
窒素気流下、（３Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［ベンズ［ｇ］イソベンゾフロ−３（１Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（６１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１１３ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４．２ｍｌ）に−７８℃にて三塩化ホウ素の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（０．３８ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。メタノール（４．２ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。乾燥（無水炭酸カリウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液＝塩化メチレン：メタノール（９：１））にて精製し、標題化合物（２５ｍｇ、７６％）を得た。【０４８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．６６−３．９３（５Ｈ，ｍ）、４．４４（２Ｈ，ｓ），５．４８−５．５８（２Ｈ，ｍ）、７．０７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２３，１４．２７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）。【０４８９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３６［Ｍ＋１］+。【０４９０】
ＨＰＬＣ保持時間：１２．５分。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。【０４９１】
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（５％）＋０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５％）から０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ（１００％））で５分間溶出。【０４９２】
流速：１．５ｍｌ／分。【０４９３】
カラム温度：室温。【０４９４】
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。【０４９５】
実施例３３
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，８Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｇ］ナフタレン−８（６Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオール
１）５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチルの合成【０４９６】
【化８２】
0005165565.tif 000090
窒素気流下、既知化合物３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ナフトエ酸メチル（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，２１，７５７．）（８２．３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド（１７．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−［（４−エチルフェニル）メチル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（５７．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２８．６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）を加えて、マイクロウェーブ装置にて１００℃で３０分撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）にて精製し、標題化合物（５５．８ｍｇ、７４％）を得た。【０４９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）。【０４９８】
２）５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ナフトエ酸メチルの合成【０４９９】
【化８３】
0005165565.tif 000091
窒素還流下、５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル（６８０．１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．０ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（０．３５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタン酸無水物（０．４３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、自然昇温にて１７時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）にて精製し、標題化合物（７９１．１ｍｇ、８２％）を得た。【０５００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）。【０５０１】
３）５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエ酸メチルの合成【０５０２】
【化８４】
0005165565.tif 000092
窒素気流下、５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２−ナフトエ酸メチル（７９１．１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド（４２．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ，５．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５．０ｍＬ）に溶解し、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．７６ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標題化合物（５９４．５ｍｇ、７９％）を得た。【０５０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２（１２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。【０５０４】
４）３−ブロモ−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−ナフトエ酸メチルの合成【０５０５】
【化８５】
0005165565.tif 000093
窒素気流下、５−［（４−エチルフェニル）メチル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエ酸メチル（５９４．５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５．０ｍＬ）に溶解し、臭化第二銅（９２６．１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、水（１５．０ｍＬ）を加え、９０度で１８時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標題化合物（４２０．６ｍｇ、７９％）を得た。【０５０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）。【０５０７】
５）［３−ブロモ−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−ナフタレン−２−イル］−メタノールの合成【０５０８】
【化８６】
0005165565.tif 000094
窒素気流下、３−ブロモ−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−２−ナフトエ酸メチル（３３４．１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて水素化リチウムアルミニウム（３９．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（３０５．８ｍｇ、８９％）を得た。【０５０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０９−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）。【０５１０】
６）７−ブロモ−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−［（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）メチル］−ナフタレンの合成【０５１１】
【化８７】
0005165565.tif 000095
窒素気流下、［３−ブロモ−５−［（４−エチルフェニル）メチル］−ナフタレン−２−イル］−メタノール（３２６．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下にて２−メトキシプロペン（０．４４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（３９３．２ｍｇ、１００％）を得た。【０５１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）。【０５１３】
７）（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，８Ｓ）−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６’−ヒドロキシメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｇ］ナフタレン−８（６Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］−３’，４’，５’−トリオールの合成【０５１４】
【化８８】
0005165565.tif 000096
窒素気流下、７−ブロモ−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−６−［（１−メトキシ−１メチルエトキシ）メチル］−ナフタレン（１３６．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてｓ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン／シクロヘキサン溶液（０．９９Ｍ、０．３９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この反応溶液を、−７８℃まで冷却させた３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（２２７．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に滴下し、２時間３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（３．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０））にて精製し、粗生成物（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ，８Ｓ）−３’，４’，５’−トリス−ベンジルオキシ−６’−ベンジルオキシメチル−１−［（４−エチルフェニル）メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４，ｇ］ナフタレン−８（６Ｈ），２’−［２Ｈ］ピラン］（１７５．６ｍｇ）を得た。この粗生成物４０．６ｍｇをジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、ペンタメチルベンゼン（１１７．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し３時間撹拌した。メタノール（１．０ｍＬ）を加え反応を止め、室温まで昇温した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液＝メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）にて精製し、標題化合物（３．３ｍｇ、１５％）を得た。【０５１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，９．９Ｈｚ），３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３Ｈｚ），７．７５−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）。【０５１６】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３７［Ｍ＋１］+。【０５１７】
ＨＰＬＣ保持時間：１８．７分。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ６．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。【０５１８】
移動相：１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（５％）＋１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／Ｈ2Ｏ（９５％）から１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（１００％）まで２０分間のグラジエントをかけ、その後同条件（１０ｍＭ  ＡｃＯＮＨ4／ＭｅＯＨ（１００％））で５分間溶出。【０５１９】
流速：１．５ｍＬ／分。【０５２０】
カラム温度：室温。【０５２１】
検出条件：２３０〜４００ｎｍの全波長の合計プロット。【０５２２】
試験例１
ヒトＮａ+−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２）活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターの作製
ヒト小腸由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（東洋紡社製）によりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法（Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇを参照）に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡ（上流にＥｃｏ  ＲＩ認識部位、下流にＨｉｎｄ  ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＥｃｏ  ＲＩとＨｉｎｄ  ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）の同認識部位にＲａｐｉｄ  ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ１発現ベクターを取得した。【０５２３】
２）ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの作製
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を鋳型とし、合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡを増幅した。次に、増幅された断片をＴｏｐｏ  ＴＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒキットを用いてｐｃＲＩＩ−Ｔｏｐｏベクターにクローニングし、大腸菌のコンピテントセル（ＴＯＰ１０）に導入して、アンピシリン耐性を示すクローンをアンピシリン（５０ｍｇ／Ｌ）を含むＬＢ培地中で増殖させた。増殖した大腸菌から定法に従いプラスミドを精製した。このプラスミドを鋳型として、制限酵素認識部位を導入した合成ＤＮＡプライマーを用いて、ＫＯＤ＋  ＤＮＡ  ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅによりＰＣＲを行い、ヒトＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡ（上流にＸｈｏ  Ｉ認識部位、下流にＨｉｎｄ  ＩＩＩ認識部位が付加された断片）を増幅した。この増幅断片をＸｈｏ  ＩとＨｉｎｄ  ＩＩＩ消化し、消化断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）の同認識部位にＲａｐｉｄ  ＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｋｉｔを用いて連結した。連結した発現ベクターを大腸菌のコンピテントセル（ＤＨ５α）に導入し、アンピシリンを含むＬＢ培地中で増殖させ、定法によりヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを取得した。【０５２４】
３）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞とヒトＳＧＬＴ２安定発現細胞の作製
制限酵素Ｐｖｕ  Ｉで消化したヒトＳＧＬＴ１発現ベクターまたはヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いてＣＨＯ−Ｋｌ細胞に導入した。遺伝子導入後、細胞をペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ社製）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／Ｌ、ＳＩＧＭＡ社製）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（２００ｍｇ／Ｌ、ナカライテスク社製）と２０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ社製）中で３７℃、５％ＣＯ2存在下で約３週間培養し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性のクローンを得た。これらのクローンの中からヒトＳＧＬＴ１あるいはヒトＳＧＬＴ２を安定発現する細胞を、ナトリウム依存的な糖（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）取り込み活性を指標に選択、取得した。【０５２５】
４）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ１安定発現ＣＨＯ細胞あるいはヒトＳＧＬＴ２安定発現ＣＨＯ細胞を９６ウエルプレートに３００００〜４００００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度でまき込み、４〜６日培養した。次に、これらの培養プレートの培地を除去し、１ウエルあたり前処置用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再び１ウエルあたり前処置用緩衝液を５０μＬ加え、３７℃で２０分間静置した。緩衝液（塩化ナトリウム１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１ｍＭ、［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液  ｐＨ７．４）１００ｍＬに６．３ｍＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−14Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、２００ｍＣｉ／Ｌ）を加え混合し、取り込み用緩衝液とし、この取り込み用緩衝液に試験化合物を溶かし込んだ溶液を阻害活性測定用緩衝液として使用した。また、対照としては試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を使用した。さらに、試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製し測定に使用した。培養プレートのウエルより前処置用緩衝液を除去し、阻害活性測定用緩衝液を１ウエルあたり３５μＬずつ加え３７℃で４５分間静置した。阻害活性測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（塩化コリン１４０ｍＭ、塩化カリウム２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド１０ｍＭ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸１０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウエルあたり３００μＬずつ加え、すぐに除去した。この洗浄操作を更に１回行い、細胞溶解液（水酸化ナトリウム１Ｍ、ラウリル硫酸ナトリウム０．１％）を１ウエルあたり３０μＬずつ加え、細胞を可溶化した。ここに２Ｍ塩酸を１５μＬ添加し、この溶液４０μＬをＬｕｍａ−ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）に移して、室温で一晩放置することで溶媒を蒸発させた。プレート上の試料の放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて計測した。対照の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害をする試験化合物濃度（ＩＣ50値）を濃度−阻害曲線から演算ソフト（ＥＬｆｉｔ  ｖｅｒ．３）により算出した。その結果、本発明化合物は、顕著なＳＧＬＴ２阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＳＧＬＴ２の阻害におけるＩＣ50値を表４に示す。【０５２６】
【表４】
0005165565.tif 000097
【産業上の利用可能性】
【０５２７】
本発明により、優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示す縮合環スピロケタール化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。また、本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病性合併症の予防又は治療薬して有用である。