(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２質量％水溶液の２０℃における粘度が１〜５０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であるヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤からなる混合物を乾式造粒し、得られる造粒物を打錠する徐放性錠剤の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）および前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の少なくとも１つとして、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用い、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）を混合物全体に対して２０〜７０質量％、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）を混合物全体に対して１０〜４０質量％、活性成分を混合物全体に対して１〜３０質量％、及び添加剤を混合物全体に対して１０〜６０質量％用いることを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。
【請求項２】
２質量％水溶液の２０℃における粘度が１〜５０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であるヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤からなる混合物を直接打錠する徐放性錠剤の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）および前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の少なくとも１つとして、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用い、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）を混合物全体に対して２０〜７０質量％、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）を混合物全体に対して１０〜４０質量％、活性成分を混合物全体に対して１〜３０質量％、及び添加剤を混合物全体に対して１０〜６０質量％用いることを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）及びヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の合計含有量が、前記混合物全体に対して４０〜８０質量％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の徐放性錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）と前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の少なくとも１つはヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜３のいずれか一項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記混合物として、流動化剤又は滑剤を前記混合物に対して０．０１〜１質量％含有するものを用いる請求項１〜４のいずれか一項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
【請求項６】
前記活性成分はかぜ薬用活性成分である請求項１〜５のいずれか一項に記載の徐放性錠剤の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の徐放性錠剤の製造方法で製造された徐放性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年４月１２日に出願された特願２００６−１０９７１０号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
本発明は、優れた徐放性を有する徐放性錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬活性成分を含有する徐放性製剤は、薬効成分の血中濃度を制御し、薬効を持続できる有用性の高い製剤として注目されている。従来、このような徐放性製剤として、水との接触によりゲルを形成する水溶性高分子を用い、製剤からの薬物放出を持続させるタイプの徐放性製剤（マトリックス型徐放性製剤）について、多くの研究がなされている。【０００３】
このようなマトリックス型徐放性製剤としては、例えば、
（ａ）特許文献１には、８０〜９５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２０〜５％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる乾燥担体を混合する工程と、該担体を１％以下の含水量に乾燥する工程と、該乾燥担体に治療上有効な量の治療剤を混合して乾燥調合製剤を成形する工程と、該乾燥調合製剤を所定の形状に圧縮する工程とを有し、前記ＨＰＭＣ及び前記ＨＰＣは、２％水溶液に対し２０℃で５０〜２５０００センチポアズ（ｃｐｓ）の範囲の粘度を有することを特徴とする制御された作用の長い調合製剤の調製方法が記載されている。【０００４】
（ｂ）特許文献２には、少なくとも５０質量％が１００メッシュスクリーンを通過するＨＰＣの微粒子と、ヒドロキシプロポキシ基含量４〜１２％、メトキシ基含量１９〜３０％、２％水溶液粘度４００〜１００，０００ｃｐｓのＨＰＭＣとを含む持効性錠剤が記載されている。【０００５】
（ｃ）特許文献３には、シサプリドの経口用徐放性組成物として、シサプリド−（Ｌ）−タートレート：約９質量％、ラクトース：約６１質量％、ＨＰＭＣ：５．５〜１８％、ＨＰＣ：５．５〜１８％、および滑沢剤：約６．５質量％を含む徐放性製剤が記載されている。【０００６】
（ｄ）特許文献４には、ＨＰＭＣおよびＨＰＣを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法が記載されている。この文献に記載されたゲル強度の増強方法の発明によれば、ゲル強度が改善され、徐放効果に優れる徐放性製剤が得られる旨も記載されている。
（ｅ）特許文献5には、高粘度と低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を担持物質として含有する圧縮錠剤型の作用物質含有調整物が記載されている。【０００７】
しかしながら、上記各文献に記載された製剤であっても、特に錠剤などの場合においては、製剤内部から薬物が完全に溶出しない場合や、逆に薬物の製剤内部からの溶出速度が速すぎるため、所望の徐放効果を得ることができない場合などがあり、徐放性製剤（徐放性錠剤）のさらなる改善が求められていた。【０００８】
また、特許文献６には、作用物質含有調製物として、作用物質を、担持物質としての（ａ）粘度１０００〜１２０００ｃｐｓの水溶性ポリマーＡ：１０〜９０質量％、ｂ）粘度１〜５００ｃｐｓの水溶性ポリマーＢ：１０〜９０質量％よりなる水溶性溶融物と緊密に混合し、この溶融物を加工成形して粒子にすることにより得られた固体粒状の作用物質含有調製物が記載されている。またこの文献には、水溶性ポリマーＡとしてＨＰＭＣおよびＨＰＣが、水溶性ポリマーＢとしてＨＰＣがそれぞれ例示されている。【０００９】
しかしながら、この文献に記載の技術は、作用物質、水溶性ポリマーＡ及び水溶性ポリマーＢを加熱溶融した後、固体粒状に加工成形するものであるため、特に熱に対して不安定な（変化しやすい）作用物質を使用する場合には問題があった。【００１０】
【特許文献１】特公平４−４３０１号公報
【特許文献２】特許第２１３４３４３号明細書
【特許文献３】特許第３１８２４２３号明細書
【特許文献４】特開２００４−２１７５６６号公報
【特許文献５】特開平７−５３３６４号公報
【特許文献６】特開平６−１７２１６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、このような従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、薬物の初期溶出を抑制でき、かつ、所望の時間経過後には薬物が完全に溶出する、優れた徐放性を有する徐放性錠剤の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、２質量％水溶液の２０℃における粘度が異なる複数種のヒドロキシプロピルセルロース、および賦形剤を所定割合で混合した混合物を乾式造粒し、得られた造粒物を打錠することにより、薬物の製剤内部からの初期溶出を抑制でき、かつ、所望の時間経過後には、製剤内部から薬物が完全に溶出する、優れた徐放効果を有する徐放性製剤を効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
かくして本発明によれば、下記（１）〜（７）に記載の徐放性錠剤の製造方法が提供される。
（１）２質量％水溶液の２０℃における粘度が１〜５０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であるヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤からなる混合物を乾式造粒し、得られる造粒物を打錠する徐放性錠剤の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）および前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の少なくとも１つとして、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用い、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）を混合物全体に対して２０〜７０質量％、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）を混合物全体に対して１０〜４０質量％、活性成分を混合物全体に対して１〜３０質量％、及び添加剤を混合物全体に対して１０〜６０質量％用いることを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。
（２）２質量％水溶液の２０℃における粘度が１〜５０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であるヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤からなる混合物を直接打錠する徐放性錠剤の製造方法であって、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）および前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の少なくとも１つとして、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用い、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）を混合物全体に対して２０〜７０質量％、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）を混合物全体に対して１０〜４０質量％、活性成分を混合物全体に対して１〜３０質量％、及び添加剤を混合物全体に対して１０〜６０質量％用いることを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。
【００１５】
（３）前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）及びヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の合計含有量が、前記混合物全体に対して４０〜８０質量％であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の徐放性錠剤の製造方法。
（４）前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）と前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の少なくとも１つはヒドロキシプロピルセルロースである（１）〜（３）のいずれか一つに記載の徐放性錠剤の製造方法。
（５）前記混合物として、流動化剤又は滑剤を、前記混合物に対して０．０１〜１質量％含有するものを用いる（１）〜（４）のいずれか一つに記載の徐放性錠剤の製造方法。
（６）前記活性成分はかぜ薬用活性成分である（１）〜（５）のいずれか一つに記載の徐放性錠剤の製造方法。
（７）上記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の徐放性錠剤の製造方法で製造された徐放性錠剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法によれば、薬物の製剤内部からの初期溶出を抑制でき、かつ、所望の時間経過後には製剤内部から薬物が完全に溶出する、優れた徐放効果を有する徐放性錠剤を効率よく製造できる。
本発明の製造方法において、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）として、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用いるか、及び／又はヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）として、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用いる場合には、高い硬度を有する錠剤を製造できる。
また、本発明の製造方法において、流動化剤又は滑剤を用いる場合には、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤からなる混合物の流動性を改善できる。すなわち、前記混合物を直接打錠が可能な流動性を確保することができ、また、前記混合物の造粒処理前後における流動性を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１（ａ）、比較例１（ｂ）で得た錠剤の、水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）の変化を示す図である。
【図２】実施例２（ｃ）、実施例３（ｄ）、比較例２（ｅ）及び比較例３（ｆ）で得た錠剤の、水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）の変化を示す図である。
【図３】実施例４（ｇ）、実施例５（ｈ）及び実施例６（ｉ）で得た錠剤の、水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）の変化を示す図である。
【図４】実施例７（ｊ）、実施例８（ｋ）で得た錠剤の、水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）の変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の徐放性錠剤の製造方法は、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１〜５０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であるヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤を含有する混合物を乾式造粒し、得られる造粒物を打錠するか、又は前記混合物を直接打錠することを特徴とする。【００１９】
（１）ヒドロキシアルキルセルロース
本発明に用いるヒドロキシアルキルセルロースは、セルロースのヒドロキシル基がヒドロキシアルキル化されたセルロースである。ヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。これらのヒドロキシアルキルセルロースは一種単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
これらの中でも、本発明においてはヒドロキシプロピルセルロースの使用が特に好ましい。【００２０】
本発明に用いるヒドロキシアルキルセルロースとしては、ヒドロキシアルキル基含量が５０〜８０％であるものが好ましい。【００２１】
また本発明においては、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）として、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用いる、及び／又はヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）として、粒子径１５０μｍ以下の微粒子の割合が９９質量％以上である微粉末を用いるのが、高い硬度を有する錠剤を製造することができる上で好ましい。【００２２】
本発明に用いるヒドロキシアルキルセルロースは、公知の方法、例えば、アルカリセルロースに、エチレンオキサイドやプロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイドを反応させることにより調製できる。また、市販品として入手したものであってもよい。【００２３】
本発明の徐放性錠剤の製造方法においては、２質量％水溶液の２０℃における粘度値が異なる２種以上のヒドロキシアルキルセルロースを用いる。２質量％水溶液の２０℃における粘度値が異なる２種以上のヒドロキシアルキルセルロースを用いることにより、薬物の製剤内部からの初期溶出を抑制でき、かつ、所望の時間経過後には、製剤内部から薬物が完全に溶出する、優れた徐放効果を有する徐放性錠剤を得ることができる。【００２４】
錠剤中に、２質量％水溶液の２０℃における粘度値が異なるヒドロキシアルキルセルロースの２種以上を含有させることによる効果は、次のように考えることができる。【００２５】
ヒドロキシアルキルセルロースは、水と接触するとゲル化し、徐々に水に溶解していく性質がある。ヒドロキシアルキルセルロースがゲル化し、水に溶解する速度は、分子量と関係がある。一般的に、分子量の小さなヒドロキシアルキルセルロースは水に対する溶解速度が相対的に速く、分子量の大きなヒドロキシアルキルセルロースは水に対する溶解速度が相対的に遅い。【００２６】
一方、水溶性高分子の水溶液の粘度値は高分子の分子量と相関関係があり、粘度値が異なるヒドロキシアルキルセルロースは、分子量が異なるヒドロキシアルキルセルロースである。すなわち、２質量％水溶液の２０℃における粘度値が異なるヒドロキシアルキルセルロースは、水に対する溶解速度が異なるヒドロキシアルキルセルロースであるということができる。【００２７】
本発明の製造方法は、２質量％水溶液の２０℃における粘度値が異なるヒドロキシアルキルセルロースの２種以上を用いるものであれば、特に制限されないが、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１〜５０ｍＰａ・ｓ、好ましくは３〜２０ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは６〜１０ｍＰａ・ｓのヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）と、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは５００〜１００００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１０００〜４０００ｍＰａ・ｓのヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）とを用いることが、より徐放性に優れる製剤を得る上で好ましい。【００２８】
本発明の製造方法においては、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）とヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の使用量の合計は、混合物全体に対して４０〜８０質量％であることが好ましい。また、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）の含有量が混合物全体に対して２０〜７０質量％であり、前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の含有量が混合物全体に対して１０〜４０質量％であることが好ましい。【００２９】
ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）の含有量が２０質量％未満では溶出速度が時間と共に低下する傾向が見られ、７０質量％を超えると溶出挙動の点からは問題がないものの製剤中におけるヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）の占める比率が大きくなり、必要とする薬物含有量を確保できなくなるおそれがある。【００３０】
ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の含有量が１０質量％未満であると、徐放性効果が得られなくなるおそれがある。その一方、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）の含有量が４０質量％を超えると溶出速度が低下する傾向が著しく、十分な時間をとっても溶出成分が溶出しきらなくなるおそれがある。【００３１】
（２）活性成分
本発明に用いる活性成分としては、特に制限されず、医薬品、医薬部外品などの（ヒト用）医薬活性成分；動物薬活性成分；殺菌剤、殺虫剤、除草剤、殺鼠剤、忌避剤、植物成長調整剤などの農薬活性成分；アミノ酸、ペプチド、核酸、有機酸などの食品に含まれる成分などのいずれであってもよい。また、活性成分は、水難溶性の活性成分、親水性または水溶性の活性成分のいずれであってもよい。【００３２】
医薬活性成分としては、例えば、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤などの中枢神経用薬；骨格筋弛緩剤、自律神経剤などの末梢神経系用薬；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管拡張剤などの循環器官用薬；気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬；健胃消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化器官用薬；ホルモン剤；抗ヒスタミン剤；ビタミン剤；抗潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤；生薬エキス剤などに含まれる活性成分などが挙げられる。【００３３】
また、活性成分としては、薬効の持続性が必要とされる活性成分が好ましく、例えば、抗てんかん剤に含まれる活性成分や抗パーキンソン剤に含まれる活性成分、およびかぜ薬用活性成分や鼻炎用活性成分などが挙げられる。【００３４】
抗てんかん剤に含まれる活性成分としては、例えば、フェナセミド系活性成分、ヒダントイン系活性成分、オキサゾリジン系活性成分、バルビツール酸系活性成分、プリミドン系活性成分、アミノ酪酸系活性成分、スルホンアミド系活性成分などが挙げられる。【００３５】
抗パーキンソン剤に含まれる活性成分としては、例えば、アマンタジン、ビペリデン、プロフェナミン、レポドパなどが挙げられる。【００３６】
かぜ薬用活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去啖剤、鎮咳去啖剤などに含まれる活性成分（例えば、アセトアミノフェンなど）、ビタミン類、漢方薬エキスなどが挙げられる。鼻炎用活性成分としては、例えば、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、抗アレルギー・抗炎症剤などに含まれる活性成分などが挙げられる。【００３７】
これらの活性成分は、同系統または異系統の群から適当に選択し、単独でまたは二種以上組合せて使用できる。【００３８】
また、前記活性成分は、必要に応じて、カフェイン類（例えば、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン、カフェイン（１水和物）など）、制酸剤または粘膜保護剤に含まれる活性成分｛例えば、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硫酸アルミニウムカリウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト［例えば、アルカマック（商品名）］、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物［例えば、クムライト（商品名）］、スクラルファートなど｝、ミネラル、アミノ酸類などと併用して、活性成分として使用してもよい。【００３９】
活性成分の使用量は特に制限されず、用いる活性成分の種類などにもよるが、混合物全体に対して、好ましくは１〜３０質量％、より好ましくは１〜１０質量％である。【００４０】
（３）添加剤
本発明に用いる添加剤は、徐放性錠剤を調製する際に添加される、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）及び（Ｂ）以外の成分である。【００４１】
本発明に用いる添加剤としては、特に制限されず、医薬品製剤に用いられる従来公知の添加剤が使用できる。例えば、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、直接打錠用乳糖（ダイレクト・コンパッション・ラクトース、以下、「ＤＣＬ」と略記する。）などの賦形剤；ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプンなどの結合剤；カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などの崩壊剤；タルク、ろう類、軟質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの流動化剤・滑沢剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤；タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタンなどの着色剤；脂質；甘味剤、香料などの矯味剤；充填剤；増量剤；吸着剤；防腐剤などの保存剤；緩衝剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊延長剤；などが挙げられる。
添加剤の使用量は、混合物全体に対して、通常１０〜６０質量％の範囲である。【００４２】
本発明においては、前記混合物を直接打錠することにより徐放性錠剤を得たい場合には、賦形剤成分としてＤＣＬを用い、さらに流動化剤又は滑剤を併用するのが好ましい。流動化剤又は滑剤を併用する場合には、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤からなる混合物の流動性を改善することができる。すなわち、前記混合物を直接打錠が可能な流動性を確保でき、また、前記混合物の造粒処理前後における流動性を改善することができる。【００４３】
本発明は、（ｉ）前記ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）、ヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）、活性成分及び添加剤を混合して得られる混合物を、公知の造粒装置を使用して乾式造粒し、得られる造粒物を打錠するか、又は（ｉｉ）前記混合物を直接打錠することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法である。【００４４】
前記（ｉ）の方法は、水や熱に対して不安定な活性成分を含む混合物の錠剤化に好適である。前記（ｉ）の方法で用いる造粒装置としては、例えば、スラッグマシン、チルソネーター（ホソカワミクロン社製）、コンパクトマシン、ブリケットマシン、乾式造粒装置（フロイント産業（株）製）などが挙げられる。前記(ｉｉ)の方法は、前記（ｉ）の方法と同様、水や熱に対して不安定な活性成分を含む混合物の錠剤化に好適である。また、この方法は造粒操作が不要であるため簡易である。【００４５】
前記造粒物の打錠又は前記混合物の直接打錠に用いる打錠機としては特に制限されず、公知の装置を使用できる。例えば、ロータリー型シングル打錠機、ロータリー型ダブル打錠機、２段〔又は３段〕圧縮打錠機、傾斜ローラー型打錠機、高速自動打錠機等が挙げられる。【００４６】
打錠圧は、特に制限されず、例えば、３００〜３０００ｋｇ／ｃｍ２程度の範囲から適当に選択することができる。
錠剤のサイズは特に制限されず、例えば、１錠あたり２０〜３０００ｍｇであるのが好ましい。【００４７】
以上のようにして得られる徐放性錠剤は、単層錠であってもよく、複数の層で構成された積層錠や有核錠（圧縮被包錠）であってもよい。【００４８】
本発明の製造方法により得られる徐放性錠剤は、必要に応じてコーティング層を形成させてコーティング錠としたり、矯味などにより、その服用感を向上させたり安定性を向上させたりしてもよい。コーティング錠には、例えば、シュガーコーティング錠、フィルムコーティング錠などが含まれる。【００４９】
本発明の製造方法により得られる徐放性錠剤は、水に対する溶解速度が異なる２種類以上のヒドロキシアルキルセルロースを含有させることにより、薬物の製剤内部からの初期溶出を抑制でき、かつ、所望の時間経過後には、製剤内部から薬物が完全に溶出する、優れた徐放効果を有するものである。
【実施例】
【００５０】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５１】
（実施例１、比較例１）
下記（１）〜（４）の成分を第１表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分として、市販のアセトアミノフェン（ＡＰＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）を用いた（以下にて同じ）。
（２）添加剤の賦形剤成分として、ＤＣＬ（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ＤＣＬ−２１、ＤＭＶｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を用いた（以下にて同じ）。
（３）ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ）として、２質量％水溶液の２０℃における粘度が８．１ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ（微粉）、日本曹達（株）製。粒子径１５０μｍ以下のものが９９％以上のもの。以下、「ＨＰＣ−１」と略記する。）を用いた（以下にて同じ。）。
（４）また、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であるヒドロキシアルキルセルロース（Ｂ）として、２質量％水溶液の２０℃における粘度が１８００ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｈ（微粉）、日本曹達（株）製。粒子径１５０μｍ以下のものが９９％以上のもの。以下、「ＨＰＣ−２」と略記する。）を用いた（以下にて同じ）。【００５２】
【表１】
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【００５３】
次いで、上記で得た混合物３００ｍｇを、油圧式プレス成形器（ＲＩＫＥＮＰＯＷＥＲ、理研製機社製）を使用して、圧力１０ｋＮで直接打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．１ｍｍ）をそれぞれ得た。【００５４】
実施例１及び比較例１で得た錠剤の、水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）を測定した。測定結果を図１に示す。図１中、ａが実施例１、ｂが比較例１の測定結果である。ＨＰＣ−２を使用しなかった比較例１の錠剤は徐放性を有していなかった。【００５５】
（実施例２，３、比較例２，３）
下記（１）〜（４）の成分を第２表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分：アセトアミノフェン
（２）賦形剤：ＤＣＬ
（３）ＨＰＣ−１
（４）ＨＰＣ−２【００５６】
【表２】
0005208729.tif 000003
【００５７】
次いで、上記で得た混合物３００ｍｇを、油圧式プレス成形器（ＲＩＫＥＮＰＯＷＥＲ、理研製機社製）を使用して圧力１０ｋＮで直接打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．２ｍｍ）をそれぞれ得た。【００５８】
実施例２、３及び比較例２、３で得た錠剤の、水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）を測定した。測定結果を図２に示す。図２中、ｃが実施例２、ｄが実施例３、ｅが比較例２、ｆが比較例３の測定結果である。
図２から、実施例２、３の錠剤は徐放性を有していた。しかし、ＨＰＣ−２のみを使用した比較例２、３の錠剤は溶出後期において溶出速度が時間とともに低下する様子が見られた。また、比較例３の場合にはそのように溶出速度の低下する傾向が著しく、十分な時間をとっても溶出成分が溶出しきらない懸念が考えられるものであった。【００５９】
（実施例４〜６）
下記（１）〜（４）の成分を第３表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分：アセトアミノフェン
（２）賦形剤：ＤＣＬ
（３）ＨＰＣ−１
（４）ＨＰＣ−２【００６０】
【表３】
0005208729.tif 000004
【００６１】
次いで、上記で得た混合物３００ｍｇを、油圧式プレス成形器（ＲＩＫＥＮＰＯＷＥＲ、理研製機社製）を使用して圧力１０ｋＮで直接打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．５ｍｍ）をそれぞれ得た。【００６２】
実施例４〜６で得た錠剤の水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）を測定した。測定結果を図３に示す。図３中、ｇが実施例４、ｈが実施例５、ｉが実施例６の測定結果である。【００６３】
実施例４のように、ＨＰＣ−１の含有量が４０質量％、ＨＰＣ−２の含有量が４０質量％において、ＨＰＣ−１の含有量を４０質量％から５０質量％に変更しても（実施例５）、溶出挙動はほとんど変わらなかった。しかし、ＨＰＣ−２の含有量を４０質量％から５０質量％に変更すると（実施例６）、溶出後半において活性成分の溶出速度が低下する傾向が見られた。このように、ＨＰＣ−１の含有量が４０質量％を超えても、溶出挙動はさほど影響を受けないが、ＨＰＣ−２の含有量が４０質量％を超えると、溶出後半において活性成分の溶出速度が低下し、活性成分が完全に溶出しきらないおそれが考えられた。【００６４】
（実施例７、８）
下記（１）〜（４）の成分を第４表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分：アセトアミノフェン
（２）賦形剤：ＤＣＬ
（３）ＨＰＣ−１
（４）ＨＰＣ−２【００６５】
【表４】
0005208729.tif 000005
【００６６】
次いで、上記で得た混合物３００ｍｇを、油圧式プレス成形器（ＲＩＫＥＮＰＯＷＥＲ、理研製機社製）を使用して圧力１０ｋＮで直接打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．２ｍｍ）をそれぞれ得た。【００６７】
実施例７、８で得た錠剤の水中での時間経過と活性成分の溶出率（％）を測定した。測定結果を図４に示す。図４中、ｊが実施例７、ｋが実施例８の測定結果である。
図４から、実施例７、８の錠剤は溶出後期である４〜６時間経過時点から溶出速度の増加が見られた。これは、錠剤表面部にいったんゲル層が形成された後、該ゲル層の一部が錠剤からはがれ落ちることにより生じると考えられる。すなわち、実施例７、８の錠剤は、加速型溶出能を有する徐放性製剤である。【００６８】
（実施例９、１０）
下記（１）〜（４）の成分を第５表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分：アセトアミノフェン
（２）賦形剤：ＤＣＬ
（３）ＨＰＣ−１Ｎ（ヒドロキシプロピルセルロース  商品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製。Ｄ１０＝６７．７μｍ、Ｄ５０＝１７０．３μｍ、Ｄ９０＝３０６．４μｍのもの。）
ＨＰＣ−１
（４）ＨＰＣ−２Ｎ（ヒドロキシプロピルセルロース  商品名：ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達（株）製。Ｄ１０＝６７．７μｍ、Ｄ５０＝１７０．３μｍ、Ｄ９０＝３０６．４μｍのもの。）
ＨＰＣ−２【００６９】
【表５】
0005208729.tif 000006
【００７０】
次いで、上記で得た混合物３００ｍｇを、油圧式プレス成形器（ＲＩＫＥＮＰＯＷＥＲ、理研製機社製）を使用して圧力１０ｋＮで直接打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．２ｍｍ）をそれぞれ得た。【００７１】
実施例９、１０で得た錠剤の硬度を測定した。錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ、フロイント産業社製）を使用して測定した。【００７２】
その結果、ＨＰＣ−１Ｎ及びＨＰＣ−２Ｎを使用した錠剤（実施例９）の硬度は１４４Ｎであるのに対し、微粉タイプのＨＰＣ−１及びＨＰＣ−２を使用した錠剤（実施例１０）の硬度は２２３Ｎであった。微粉タイプのＨＰＣ−１及びＨＰＣ−２を使用することで、高い硬度を有する錠剤を得ることができることがわかった。【００７３】
（実施例１１、１２）
下記（１）〜（６）の成分を第６表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分：アセトアミノフェン
（２）賦形剤：ＤＣＬ
（３）ＨＰＣ−１
（４）ＨＰＣ−２
（５）軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業社製）
（６）ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社製）【００７４】
【表６】
0005208729.tif 000007
【００７５】
次いで、上記で得た混合物の見かけ密度及び安息角を測定した。測定結果を第７表に示す。【００７６】
【表７】
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【００７７】
第７表より、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを添加した場合（実施例１１）は、これを添加しない場合（実施例１２）に比して見かけ密度が大きく、安息角が小さい混合物が得られた。【００７８】
次いで、単発打錠機（ＦＹ−ＳＳ−７、富士薬品機械社製）を使用して、上記で得た混合物３００ｍｇを圧力１０ｋＮで打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．３ｍｍ）の製造を試みた。その結果、実施例１１の混合物は直接打錠により容易に錠剤を得ることができたが、実施例１２の混合物では直接打錠により錠剤を得ることが困難であった。【００７９】
（実施例１３，１４、比較例４）
下記（１）〜（５）の成分を第８表に示す割合（重量部）で混合した。
（１）活性成分：アセトアミノフェン
（２）賦形剤：ＤＣＬ
（３）ＨＰＣ−１
（４）ＨＰＣ−２
（５）ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社製）【００８０】
【表８】
0005208729.tif 000009
【００８１】
次いで、上記で得た混合物を、乾式造粒装置（ローラーコンパクター  ＴＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業社製）を使用し、下記第９表に示す造粒条件にて乾式造粒を行い（実施例１３、１４）、見かけ密度及び安息角を測定した。測定結果を第９表に示す。【００８２】
【表９】
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【００８３】
第９表に示すとおり、流動化剤・滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを添加し、乾式造粒を行った実施例１３、１４の混合物は、造粒前混合粉（比較例４）に比して見かけ密度が高く、安息角が小さくなっていた。【００８４】
さらに、実施例１３、１４の造粒物３００ｍｇを、ロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ１５Ａ−III、畑鐵工所製）を使用して、圧力１０ｋＮで打錠して、直径１０ｍｍ、Ｒなし平型の錠剤（厚み約３．３ｍｍ）を得ることができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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