(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自由な液体の欠如におけるコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子において、
前記微粉化された粒子の体積で少なくとも９０％は、粉末の吸入による肺の感染の処置における使用のための１０マイクロメートルと比べてより少ない直径を有すると共に、
前記コリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩は、構成成分の形態へと分離されたものではないものであると共に粉末として有るものである、コリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子。
【請求項２】
請求項１に記載のコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子において、
前記微粉化された粉末は、粉末の担体と混合されたものである、コリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子。
【請求項３】
請求項２に記載のコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子において、
前記担体は、ラクトースである、コリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子。
【請求項４】
自由な液体の欠如において、請求項１に記載のコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の微粉化された粒子及び粉末の担体を具備する組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物において、
担体に対するコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の比率は、重量で４：１から１：１でまでである、組成物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の組成物において、
前記担体の粒子の体積で少なくとも５０％は、３０−１５０マイクロメートルの範囲における有効な粒子サイズを有する、組成物。
【請求項７】
請求項４から６までのいずれか一つに記載の組成物において、
前記微粉化されたコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の粒子の体積で少なくとも５０％は、８マイクロメートルと比べてより少ない粒子の直径を有する、組成物。
【請求項８】
請求項４から７までのいずれか一つに記載の組成物において、
前記微粉化されたコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩の粒子の少なくとも２５％は、６マイクロメートルと比べてより少ない直径を有する、組成物。
【請求項９】
微粉化されたコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩及び粉末の担体を混合することを具備する、請求項４から８までのいずれか一つに記載の組成物の調整のための工程。
【請求項１０】
請求項１に記載の微粉化されたコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩又は請求項４から８までのいずれか一つに記載の組成物及び容器を具備する乾燥の粉末の吸入器との使用に適切な薬学的な投薬の形態であって、
上記の投薬は、１０重量％より下の水和の水の含有率を有するものであるが、しかし、自由な液体の欠如を有するものである、薬学的な投薬の形態。
【請求項１１】
単位の投与の形態における請求項１に記載の微粉化されたコリスチンメタンスルホン酸のナトリウム塩を含有するカプセル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム（colistin sulphomethate sodium）を含む薬剤またはその改良に関する。
【０００２】
先行技術の背景
コリスチンはポリミキシン群に属する坑菌性の陽イオン性環状ポリペプチドである。これはBacillus polymyxa var. colistinusなどの二次代謝産物として産生される。ホルムアルデヒド及び亜硫酸水素ナトリウムでコリスチン塩基を処理することにより、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが生成する。これは、日本国特許第4898 / 1957号に記載されている。その生成物は水に可溶な結晶性粉末である。
【０００３】
コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは正電荷をもつナトリウムイオンと負電荷を帯びた分子イオンであるコリスチンメタンスルホン酸イオン（colistin sulphomethate）との組み合せである。これは硫酸コリスチン（colistin sulphate）とは、注意深く区別されるべきである。両化合物とも欧州薬局方（European Pharmacopoeia）に記載されている。
【０００４】
コリスチンは、Pseudomonas aeruginosa、Escherichia coliやKlebsiella spのような細菌性の病原体によって引き起こされる深刻な感染の治療において、特に有益である。コリスチンの重要な性質は、薬剤に敏感な細菌が容易には耐性を獲得しないことである。薬剤としてのコリスチンは、例えば、局所剤、膀胱灌注剤、錠剤のような経口剤、あるいは静脈又は筋肉注射用の薬剤のように、数多くの異なる薬剤に調製される。
【０００５】
硫酸コリスチンはコリスチンから調製できる。これは、例えば様々な微生物による腸感染のような、体内のグラム陰性感染の治療に現在利用されており、腸内の生理的寄生菌を抑制するために、通常他の抗生物質と関連づけて用いられる。前述したように、硫酸コリスチンはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムとは区別するべきである。
【０００６】
また、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムも調製され得る。これは、白色から僅かに黄色の吸湿性粉末として存在する。それは１００乃至２００μｍの粒子サイズ（質量の中央値での粒子直径）で、市販されている。その粉末は水に対して高い溶解性があり、それ自体が非経口投与に利用される。粉末では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、気密容器に保存しなけれならず、遮光されていることが望ましい。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは膵嚢胞性繊維症や多くの体内システムに影響を及ぼし若年時に進行する遺伝病を患っている患者の感染治療に利用される。体内のさまざまな腺は正常に機能しなくなる。その病気は気管支に内張している腺の機能障害により特徴付けられる。それらの腺が正常な、濃度の薄い粘液を出す代わりに、気管の腺は濃度が高く気管支に停滞するような粘着性の強い粘液を出す。微生物は容易に増殖することができ、最終的には呼吸不全に至る深刻な呼吸器感染を引き起こす。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは上記微生物、例えば、Pseudomonas aeruginosaにより引き起こされる感染の治療に有効であることが知られている。投与の一般的な形態は、噴霧吸入用の溶液である。噴霧用の溶液は、ガラス瓶の中で公知の服用量のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウム粉末に水を注入して調製され、次いで、噴霧器を通じて溶液を肺へ吸入させる。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは血流にはあまり吸収されない。このことは病気の間、肺に内張する粘液中で細菌が攻撃され得るので好適である。
【０００７】
ジェット噴霧療法は成功であることが知られているが、噴霧技術にはいくつか欠点がある。ジェット噴霧器は、薬剤の溶液をスプレー状にするために、圧縮されたガス（通常は空気）を利用する。圧縮空気は狭い穴を通過し負圧を形成する。液体は、溶液の貯蔵部から栄養チューブを通じて導かれ、部分部分が液滴となり、またその液滴の質量の９９％以上が隔壁や噴霧器に衝突するのに十分な速度まで加速され、液滴が結合して溶液の貯蔵部に逆流する。エアロゾル（煙霧）の質量の１％のみが噴霧器から直接出て行く。出て行く空気は噴霧器に貯蔵されている液体から蒸発する水蒸気で飽和し、このことが２つの重要な結果をもたらす。
【０００８】
１つ目は噴霧器が冷却され外気より約１０℃低い平衡温度に到達し、その結果、患者は比較的冷たいスプレーを吸入することになる。２つ目は水の蒸発により、時間とともに溶液の濃度増加が起こることである。
【０００９】
圧縮ガスを異なる流速で用いる噴霧器で利用できるものには多くの異なる様式がある。これの噴霧器からの噴霧量は全て異なると思われ、従って患者に対する一定服用量の投与を確実にすることは困難である。噴霧器自体が圧縮機を必要とするためにかさばってしまう。移動可能と記載されてはいるが、噴霧器と圧縮機の全体は、必ずしも本当に持ち運びできるわけではない。治療を行う時には、患者は、治療を完了し、また正しい服用量の投与を確実にするために、約２０分ほど噴霧器のマウスピースにつながれたままになる必要がある。噴霧器を可動させるのに電源が必要である。
【００１０】
上記の問題点を鑑みると、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは膵嚢胞性繊維症や他の細菌感染から起こる感染病の治療に価値のある薬剤であるが、多くの欠点があり、治療方法として、特に幼児に対しては、必ずしも広く受け入れられない。多くの問題は上記の噴霧溶液などの好まれている投与方法から生じていることは決定的であった。
【００１１】
WO95/00128（Astra）にはポリペプチドの乾燥粉末を肺へ投与することが記載されている。体循環に吸収を促進するため増強剤が用いられる。反対にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは肺において非常に局所的に用いられる。血流への吸収は目的ではない。
【００１２】
US-A-5,767,068 (Pathogenesis)には硫酸コリスチンの個々の構成成分への分離とその利用が記述されている。硫酸コリスチンは、フリーの塩基の形で個々の成分に分離される。このような成分はEbverdam, Larsen and Lund（Journal of Chromatography, 218（1981）653-661）に掲載されている。
WO-A-98/20836は国際公開公報として記録されており、これはUS-A-5,767,068と同等である。
J. of Clinical Pharmacologyとthe J. of New drugs,1970(10),274-281にはコリスチンメタンナトリウム(sodium colistimethate)のエアロゾルを気道のグラム陰性感染に対する治療に使用することが記載されている。エアロゾルはコリスチンメタンナトリウムの無菌粉末を無菌の水に溶かして調整される。適切な噴霧器を通じて投与される時、エアロゾルは粒子サイズは１乃至７ミクロンになる。
Archives of Diseases in Childhood,68,1993,788-792には、エアロゾルを用いた膵嚢胞性繊維症の治療が記載されている。この論文にはRotahaler（登録商標）を用いた微粉化したゲンタミシン粉末の投与に言及している。粉末が咳を引き起こすことが発見された。この論文では噴霧器を通じて投与される薬剤のエアロゾル形態は膵嚢胞性繊維症の治療により適していると結論されている。
【００１３】
発明の要約
本発明において粉末服用量吸入装置を用いて微小粉末のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを患者の気道に投与できることを発見した。微小粉末コリスチンは単独またはラクトースのような担体とともに用いられる。
【００１４】
本発明によれば、まず第１に、粉末吸入による人体治療法、特に肺の系における細菌感染治療法、最も特定すると膵嚢胞性繊維症を患っている患者のニ次感染治療法における、微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの利用を提供する。
【００１５】
更に本発明によれば、フリーの液体が無い、微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムとある担体から成る薬剤を提供する。
【００１６】
また更に本発明によれば、微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと、任意であるが担体と、容器とから成る、乾燥粉末吸入器を伴う使用に適切な薬剤の服用量形態を提供する。容器はカプセルが望ましい。
【００１７】
詳細な記述
微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、粉末全体の体積の少なくとも９０％が直径１０マイクロメータ以下の粒子から成る粉末として定義される。最も好ましくは粒子全体の少なくとも５０％が直径８マイクロメータ以下であることである。さらに好ましくは粒子全体の少なくとも２５％が直径６マイクロメータ以下であることである。
【００１８】
図１に微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの粒子サイズの分析結果を示す。吸入による投与のための薬剤は、肺へ最大浸透量を到達させるために、粒子のサイズは制御されるべきであり、適切な粒子サイズは０．０１乃至１０マイクロメータであり、通常は１乃至８マイクロメータである。
【００１９】
微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、流体エネルギー製粉、ボール製粉、スプレー乾燥や沈殿により調製してもよい。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムはある担体と共に投与してもよい。担体は、毒性が無く、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムに対して化学的に不活性で、吸入や投与に受け入れられるような物質なら何でもよい。使用できる担体の例には、無機化合物の塩では、例えば塩化ナトリウムや炭酸カルシウム、有機化合物の塩では例えば、酒石酸ナトリウムや乳酸カルシウム、有機化合物では例えば、尿素、単糖類例えば、ラクトース、アラビノースやデキストロース、ニ糖類例えば、マルトースやスクロース、多糖類例えばデンプンやデキストランがある。特に好適な担体はラクトース、例えば結晶ラクトースである。
【００２０】
本発明はまた、微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムとある担体とから成る本発明の薬剤を調整する方法を提供する。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムとその担体は、ドラム缶や当技術分野に公知のフープブレンダ（hoop blender） または Y−コーンブレンダ（Y-cone blender）で混合される。
【００２１】
担体は必ずしもコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムのように必ずしも同じ、ある特定の粒子サイズである必要はない。実際には、吸入装置からの投与を促進するため、しかし肺の、より細かい気道で堆積してはいけないが、担体は一般的にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムよりも粒子サイズは大きい。担体の含有によってカプセルに入れる薬剤や担体の服用量は緩和することもある。好ましくは担体粒子全体の体積の少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも７０％が、３０乃至１５０、特に３０乃至８０マイクロメータの範囲の有効粒子サイズであることである。薬剤と担体の混合では、担体は７５重量％まで含んでもよく、さらに好ましくは担体は５０重量％までがよい。一般的にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの割合は、重量で５：１乃至１：２の範囲であり、好ましくは４：１乃至１：１である。
【００２２】
コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、対イオンである正電荷を帯びたナトリウムイオンと負電荷を帯びた分子イオンである。図２はその構造を示している。５つのメチレンスルホナート（sulphomethate）基（―CH2―OSO2―）がある。対照的に病原は図３に示すような電気的中性な塩基を生成する。US-A-5,767,068では可変な置換基R１とR２について言及している。R１は６-メチルオクタノイル基または６-メチルヘプタノイル基、またR２はsec-ブチル基、イソブチル基またはイソプロピル基と同定される。
【００２３】
今回驚くべきことに負電荷を帯びたコリスチンメタンスルホン酸イオン（好ましくはそのナトリウム化合物）は肺まで投与されうることを発見した。血流への吸収は望まれず、負電荷を帯びたこのイオンはコリスチン塩基に好まれる。
【００２４】
コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは少なくとも１０種の成分の混合物であることを発見した。抗菌性の防腐薬に対して実施した試験では、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムに見られる成分の混合物は、グラム陰性微生物に対する活性に相乗効果を示すことがわかった。
【００２５】
驚くべきことに微小粉末の水分の吸収は比較的低く、例えば通常の空気の状態で約５乃至７重量％であることがわかった。また微小粉末は互いに粘着しないことがわかった。より大きな粒子サイズをもつ粉末においては、静電力によって粒子同士が互いに粘着しうる。この粘着は意思コリスチン(will colistin)や硫酸コリスチンとともに起こる。しかしながら、このことは本発明のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムでは見られない。これは本発明における更なる驚くべき利点である。
【００２６】
微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムおよび任意であるが担体に加えて、薬剤は他の成分、例えば吸入する薬剤の中に含まれていてもよい着色料や糖のような着香料、を含んでもよい。また、例えば、GB―A―2269992（Rhone-Poulenc Rorer Ltd）に記載されているような静電防止剤を加えてもよい。このような他の成分は最小限に用いることが好ましい。
【００２７】
粉末の組成には、例えばサルブタモール（salbutamol）のような気管支拡張薬などの他の薬剤成分を含めてもよい。このような他の薬剤成分は、コリスチンの場合と同様に、有効粒子サイズがある。気管支拡張薬は非常に少量（マイクログラム）で投与される。例えば、カプセルには５０乃至１５０、例えば１２５ミリグラムのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと１乃至２５０、例えば２００マイクログラムのサルブタモールが含められる。微小粉末は、特殊な粉末吸入装置を通じて肺へ投与される。最も好適なのは粉末薬剤が硬質カプセルまたはブリスタ包装の中にあることである。カプセルやブリスタ包装は吸入装置の中で破裂または口をあけ、空気を吸うと吸口を通して粉末を吸入することができる。
【００２８】
また発明のさらなる特徴は、本発明の薬剤の形式において好ましいように、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含むカプセルからなる服用量の単位を提供することである。カプセルはゼラチンまたはプラスチック材料で形成されている。
【００２９】
カプセルやブリスタ包装が充填された時における状態を注意深く制御することによって、製品の中の最終的な湿度を１５ｗｔ％以下に、好ましくは５ｗｔ％以下に保持することができる。湿度は、好ましくは２５％RH以下、最も好ましいのは１５％RH以下である。低湿度は製品の安定性に関して重要であり、静電的な効果を最小にして製品を充填することができる。また、カプセルやブリスタ包装からの流出は改善される。
【００３０】
カプセルや包装部分を注意深く選択することによって、安定性と投薬を制御することができる。潤滑度を低く保つ（好ましくは０．２ｗｔ％以下）。経口で使用するカプセルは通常２乃至３ｗｔ％の潤滑度がある。ゼリー状の潤滑剤は乾燥した粉末と相互作用するかもしれない。カプセルに傷が無いことは重要であり、従ってブリスタ包装の剥がせるふたには、従来の“押し出す（push out）”シールが好まれる。ブリスタ包装は、例えばPVC（厚さ５０乃至７０μｍ）とPA（厚さ２０乃至３０μｍ）の薄板をかぶせたアルミニウム（厚さ４０乃至５０μｍ）である。剥がせるシールはPE7（厚さ２０乃至２５μｍ）の薄板をかぶせた柔らかいアルミニウム（厚さ１８乃至２２μｍ）でできている。
【００３１】
カプセル内に含まれる薬剤の量は、当然要求される服用量に依存する。しかしながら、カプセルには、適当に１０乃至２００ミリグラムの、最適なのは３０乃至１５０ミリグラムのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを入れる。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは担体の有無に関らず投与される。もし担体を使用した場合には、明らかに増量した、薬剤と担体の混合物が必要である。カプセルには実際に肺に投与される量よりも多い服用量の薬剤が中に含まれているはずである。服用量は通常“ユニット”で表わされる。８０ｍｇのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは近似的に１ミリオンユニットのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと等価である。１ユニットのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの最初の国際参照調合（International Reference Preparation）（1966）である０．００００７８７４ｍｇに含まれている。膵嚢胞性繊維症の子供は、１日に２回、５０００００ユニットのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを噴霧して治療する。従来の噴霧器（CR50システム22）から呼吸可能な割合は、服用量５００ユニットから約９ｍｇのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムである。これは、マルチステージインピンジャー（multistage impinger）を用い、ステージ３と４で集めた質量を測定することで試験できる。
【００３２】
本発明に従った薬剤を投与するのに好適な装置はPH&T社発明のTurbospin（登録商標）である。この装置では１本の金属の針で底に穴を空けたゼラチンのカプセルを使用する。患者が吸口を通じて吸入するときに、薬室（chamber）周辺の正接方向に広がった隙間を通じて、空気が吸い出される。これはカプセルを回転させ、中味を気流に放出する。装置のふたは予備のカプセルを３個まで用意することができる。薬剤を投与するための、他の好適な装置は、Boehringer Ingelheim社のAerohaler（登録商標）である。この装置は、カプセルの両側面に２本の金属の針で穴を空けた硬質ゼラチンのカプセルを使用する。患者が吸口を通じて吸入する時、空気が薬室の底に入り、カプセルを回転させ中味を気流に放出する。この装置は回転式のカートリッジに６個のカプセルを保持できる。６個のカプセルを全て使用し終わった時、この装置は動かなくなり、再び準備しなければならない。吸入によってカプセルに入った粉末を投与するためのこの技術分野で知られている他の装置も使用できる。
【００３３】
カプセルは粉末を乾燥した状態に保ち、流出できる形態にしておく。カプセルは中身を光から保護するように作られていることが好ましい。例えば、それらは不透明であったり、またはカプセルが不透明な容器、例えば着色してあるか包まれた容器、あるいは金属箔で包まれかつ/または保管されているべきである。
【００３４】
本発明は、図面に従って説明した以下の例を参照してさらに記述される。
実施例
実施例１
微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、Dumex Pharmaceuticals社から供給される平均粒子サイズが約１００μｍである粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを、Hosokawa Alpine製粉機を使用した流動エネルギー製粉で調整される。微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの試料をクロロホルムに浮遊させ、その粒子サイズをレーザ計数管によって分析した。図１に微小粉末コリスチンの粒子サイズの範囲を示す。
【００３５】
実施例２
ゼラチンの薬剤カプセル（標準サイズ２）はShionogi Qualicaps社から入手した。カプセルは標準的な投薬機（Zanassi LZ64）を用い、制御された温度および湿度条件（１７℃ / １０％乃至１５％  RH）で充填された。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、純粋な微小粉末のみ、あるいはラクトース担体（Borculo Whey products社のラクト化学（lactochem）薬剤等級のラクトース一水和物）とともに、カプセルの中に充填された。充填物を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0005165168.tif 000002
コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムが単独で使用される時は、よく流出する。充填する重量は標準である。試行２のようにコリスチンとラクトースの混合物が用いられる時には、混合粉末は機械を通じてよく流出するが、投薬機の構成部分への粘着がある。粘着は試行３と４においては減少する。試験によって呼吸可能な割合は１６ｍｇ乃至２０ｍｇの範囲であることを発見した。これは、マルチステージ液体インピンジャーのステージ３とステージ４で集められたコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの質量であり、約３乃至４マイクロメータの粒子サイズをもつ粒子に等しい。
【００３７】
実施例３
上記試行１から４までに作られた、充填されたカプセルは９か月間様々な湿度状態のもとに保管されていた。コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの変質や凝集は無かった。カプセルの壁上にコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの顕著な凝集は無かった。
【００３８】
試験
臨床試験は実施された。最初の試験で、肺の気道への粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの吸収が測定された（特殊な気道コンダクタンス）。患者の８０％が、微小乾燥粉末のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを吸入して、８０ｍｇすなわち１メガユニットの薬剤を受動することができた。これは非常に高い吸収量であり、これ以上が粉末薬剤から期待されるかもしれない。粉末は肺の過敏症や収縮を引き起こさない。
第２の試験で、患者に前投薬である２００マイクログラムのサルブタモールが与えられた。これは気道コンダクダンスを改善したように思われた。別の投薬方法として、サルブタモールはコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの同じカプセルに混合できる。
【００３９】
さらなる試行は、全体内血量計によって測定されるような、伝統的なコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの噴霧と乾燥粉末の特殊な気道コンダクタンスを比較した。顕著な差異は何も見られなかった。
［付記］
付記（１）：粉末吸入による肺感染の治療において、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの微小粉末粒子の使用であって、容積で少なくとも９０％の前記微小粉末粒子は１０マイクロメータ以下の粒子直径を有し、前記コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは成分形態に分離されない使用。
付記（２）：前記微小粉末は担体と混合される、付記（１）に記載のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの使用。
付記（３）：前記担体はラクトースである、付記（２）に記載のコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの使用。
付記（４）：フリーな液体が存在しない場合において、付記（１）に記載の微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと、担体とを含む薬剤。
付記（５）：前記担体はラクトースである、付記（４）に記載の薬剤。
付記（６）：担体に対するコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの比率は、重量で５：１乃至１：２である、付記（４）又は（５）に記載の薬剤。
付記（７）：担体に対するコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの比率は、重量で４：１乃至１：１である、付記（４）又は（５）に記載の薬剤。
付記（８）：容積で少なくとも５０％の担体粒子は３０乃至１５０マイクロメータの範囲の有効粒子サイズを有する、付記（４）乃至（７）のうちいずれか一つに記載の薬剤。
付記（９）：容積で少なくとも５０％の微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは８マイクロメータ以下の粒子直径を有する、付記（４）乃至（８）のうちいずれか一つに記載の薬剤。
付記（１０）：少なくとも２５％の微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの粒子は６マイクロメータ以下の粒子直径を有する、付記（４）乃至（９）のうちいずれか一つに記載の薬剤。
付記（１１）：微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムは、液体エネルギー製粉機を用いて、所望の粒子サイズ範囲に調製される、付記（４）乃至（１０）のうちいずれか一つに記載の薬剤。
付記（１２）：微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと担体とを混合することを含む、付記（４）乃至（１１）のうちいずれか一つに記載の薬剤の調製方法。
付記（１３）：容積で少なくとも９０％の粒子が１０マイクロメータ以下の粒子直径を有する微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム又は付記（４）乃至（１１）のうちいずれか一つに記載の薬剤と、容器とを含む、乾燥粉末吸入器の使用に適する薬剤の服用量形態であり、該服用量は１０重量％以下の水分を含有する薬剤の服用量形態。
付記（１４）：前記容器は硬質ゼラチンカプセルである、付記（１３）に記載の薬剤の服用量形態。
付記（１５）：微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有するカプセルであって、容積で少なくとも９０％の微小粉末粒子は１０マイクロメータ以下の粒子直径を有するカプセル。
付記（１６）：１０乃至２００マイクログラムの微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有する、付記（１５）に記載のカプセル。
付記（１７）：３０乃至１５０ミリグラムの微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有する、付記（１５）に記載のカプセル。
付記（１８）：さらに担体を有する、付記（１５）乃至（１７）のうちいずれか一つに記載のカプセル。
付記（１９）：前記担体はラクトースである、付記（１８）に記載のカプセル。
付記（２０）：不透明である、付記（１５）乃至（１９）のうちいずれか一つに記載のカプセル。
付記（２１）：不透明容器に詰めた、付記（１５）乃至（１９）のうちいずれか一つに記載のカプセル又は付記（４）乃至（１１）のうちいずれか一つに記載の薬剤。
付記（２２）：単位服用量形態において、微小粉末粒子は１０マイクロメータ以下の粒子直径を有する場合に、微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムを含有するカプセル。
付記（２３）：さらに、微小粉末気管支拡張薬を含む、付記（１５）乃至（２２）のうちいずれか一つに記載のカプセル。
付記（２４）：前記気管支拡張薬はサルブタモール（salbutamol）である、付記（２３）に記載のカプセル。
付記（２５）：５０乃至１５０ミリグラムのコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムと、１乃至２５０マイクログラムの気管支拡張薬とを含む、付記（２３）又は（２４）に記載のカプセル。
【図面の簡単な説明】
【図１】  微小粉末コリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの粒子サイズの分析結果である。
【図２】  ナトリウムイオンを伴ったコリスチンメタンスルホン酸イオンの構造を示す図である。
【図３】  US―A―5,767,068に記載されている電気的中性のコリスチン塩基の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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