(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟磁性体からなるコアと、該コアが受ける磁界を検出する検出コイルと、前記コアに対して交流磁界を印加する励磁コイルとを有する磁気検出素子であって、
前記コアの表面を前記検出コイルの長手方向に第１の領域及び第２の領域に二分し、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる磁気検出素子。
【請求項２】
軟磁性体からなるコアと、該コアが受ける磁界を検出する検出コイルと、前記コアに対して交流磁界を印加する励磁コイルとを有する磁気検出素子であって、
前記検出コイルは、コイルの巻き方向が互いに逆になっている２つ以上のコイルが直列に接続された構成であり、
前記２つ以上のコイルの接続部及び前記検出コイルの両端にあるコイルの端部における前記コアの表面に、該検出コイルの一方の端部から順に第１の領域及び第２の領域を交互に設け、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる磁気検出素子。
【請求項３】
前記第１の領域の少なくとも一部に、前記第２の領域に比べて前記検出対象物質との親和性が高く、かつ、非磁性材料からなる膜が設けられている請求項１又は２に記載の磁気検出素子。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の磁気検出素子を用いた検出方法であって、
前記検出対象物質の磁化方向を設定するための静磁場を印加し、
前記磁気検出素子の表面に前記検出対象物質を固定させ、
前記交流磁界を印加し、前記検出コイルに発生する信号強度を前記磁気検出素子で測定することにより前記検出対象物質の有無又は濃度を検出する、検出方法。
【請求項５】
前記静磁場の磁界方向が、前記検出対象物質を前記磁気検出素子に固定した位置における接平面の法線方向である請求項４記載の検出方法。
【請求項６】
前記検出対象物質が、
磁化されない物質と、
前記磁化されない物質に固定された磁性粒子と、
を有する請求項４又は５に記載の検出方法。
【請求項７】
前記磁化されない物質が生体物質である請求項６に記載の検出方法。
【請求項８】
前記検出対象物質が磁性体である請求項４又は５に記載の検出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁性粒子を検出するための、又は磁性粒子を標識として非磁性物質を検出するための磁気検出素子及び検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
定量的なイムノアッセイとして、放射免疫分析法（ＲＩＡ:radio immunoassay、又はＩＲＭＡ：immunoradiometric assay）が古くから知られている。この方法では、放射性核種によって、競合する抗原あるいは抗体を標識し、比放射能の測定結果から抗原が定量的に測定される。つまり抗原などの標的物質を標識してこれを間接的に測定する。この方法は感度が高いことから、臨床診断において大きな貢献を果たしたが、放射性核種の安全性を考慮する必要があり、専用の施設や装置が必要になる。そこで、より扱いやすい方法として、例えば、蛍光物質、酵素、電気化学発光分子、磁性粒子などの標識を用いる方法が提案されてきた。
【０００３】
蛍光標識、酵素標識、電気化学発光標識等を標識として用いた場合は、光学的な測定方法に用いられ、光の吸収率や透過率、あるいは発光光量を計測することによって、標的物質の検出が行われる。標識に酵素を用いる酵素免疫測定法（ＥＩＡ：Enzyme Immunoassay）は、抗原−抗体反応をさせた後に、酵素標識抗体を反応させ、その酵素に対する基質を添加して発色させ、その吸光度により比色定量する方法である。
【０００４】
また、磁性粒子を標識とし磁気センサ素子によって間接的に生体分子を検出するバイオセンサの研究報告が幾つかの研究機関によってなされている。この検出方法で用いられる磁気センサ素子には種々のものが挙げられる。磁気抵抗効果素子を用いたもの、ホール素子を用いたもの、ジョセフソン素子を用いたもの、コイルを用いたもの、磁気インピーダンスが変化する素子を用いたもの、フラックスゲート（ＦＧ）センサなどが提案されている（特許文献１、２、非特許文献１〜５）。ＦＧセンサは、軟磁性体とコイルを用いて誘導起電力を検出するものである。これらの素子を用いた生体物質の検出方法にはそれぞれ特徴が有るが、中でもＦＧセンサは、磁場の分解能が高い、入力磁場に対する出力の直線性が高い、温度安定性が高い、という利点を持つ。
【０００５】
ＦＧセンサ素子には、大きく分けて平行型と直交型の二種類がある。平行型ＦＧセンサは一般に、軟磁性体コアと、該コアに交流磁界を印加するための励磁コイルと、コアの磁化変化を検出するための検出コイルとを有する構成である。交流磁界Ｈａｃ中での軟磁性コアの磁化変化に伴う磁束の変化を利用して磁界を検出する（非特許文献６）。
【０００６】
図１３は一般的な平行型ＦＧセンサ素子の構成例を示す図である。図中で検出可能磁界は、検出コイル１２５０，１２６０の長手方向である。図のように、検出コイル１２５０，１２６０の長手方向の外部磁界（検出対象磁界）Ｈ0中に平行型ＦＧセンサ素子を置く。さらに、励磁コイル１２３０を用いて交流磁界Ｈａｃを軟磁性コア１２００に印加する。
【０００７】
図１４はＦＧセンサ素子の動作原理を説明するための図である。
【０００８】
交流電源１５０２から励磁コイル１２３０に流れる電流の方向に対応して、励磁コイル１２３０に発生する磁界の向きが異なる。図の右方向の磁界が励磁コイル１２３０に発生すると、検出コイル１２５０には図の上方向の磁界が発生し、検出コイル１２６０には図の下方向の磁界が発生する。反対に図の左方向の磁界が励磁コイル１２３０に発生すると、検出コイル１２５０には図の下方向の磁界が発生し、検出コイル１２６０には図の上方向の磁界が発生する。図１４に示すように、外部磁界Ｈ0の向きは一定であるが印加交流磁界Ｈａｃは検出コイル１２５０内の領域ＰAと検出コイル１２６０内の領域ＰBで検出方向に対して極性が逆になるため、外部磁界Ｈ0によるバイアス効果はＰAとＰBの位置で逆向きになる。
【０００９】
図１５は図１３に示したＦＧセンサ素子の磁界検出出力までを示すグラフである。図１５（ａ）に示す交流磁界を励磁コイル１２３０に印加すると、領域ＰA及びＰBにおける軟磁性コア１２００の磁化の振る舞いは、次のようになる。ＨａｃとＨ0が平行の場合、軟磁性コア１２００の磁化は、Ｈ0＝０の場合よりもＨ0だけ小さなＨａｃで飽和に達する。ＨａｃとＨ0が反平行の場合、軟磁性コア１２００の磁化は、Ｈ0＝０のときよりもＨ0だけ大きなＨａｃを印加したときに飽和する。
【００１０】
そのため、この磁化変化に伴う、検出コイル１２５０，１２６０内を貫く磁束ΦA、ΦBの時間変化は図１５（ｂ）のようになる。このとき、それぞれの検出コイル１２５０，１２６０に生じる誘導起電力は図１５（ｃ）のようになり、その出力合計は図１５（ｄ）のようになる。この誘導起電力の位相（図１５（ｄ））とＨａｃの位相（図１５（ａ））のずれから、図１５（ｂ）に現れるＨ0の大きさが検出できる。図１５（ａ）のように逆位相のＨａｃが印加される軟磁性コア１２００を用いると、２倍の周波数で誘導起電力が検出されることになり、測定周波数のノイズを取り除いてＳ／Ｎの向上が可能になる。平行型ＦＧセンサには構造の異なるものがあるが、動作原理はほぼ同様となる。
【特許文献１】特開２００５−３１５７４４号公報
【特許文献２】特開２００６−２０８３６８号公報
【非特許文献１】H. A. Ferreira, et al, J. Appl. Phys., 93 7281 (2003)
【非特許文献２】Pierre-A. Besse, et al, Appl. Phys. Lett. 80 4199 (2002)
【非特許文献３】SeungKyun Lee, et al, Appl. Phys. Lett. 81 3094 (2002)
【非特許文献４】Richard Luxton, et al, Anal. Chem.16 1127 (2001)
【非特許文献５】Horia Chiriac, et al, J. Magn. Magn. Mat. 293 671 (2005)
【非特許文献６】磁気工学の基礎と応用  電気学会マグネティックス技術委員会p.171
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
平行型ＦＧセンサ素子による磁界測定は、非特許文献６に見られるように、軟磁性コア１２００とそれを取り巻く励磁コイル１２３０及び検出コイルを有する電気回路で行われる。励磁コイル１２３０に交流を流し、軟磁性コア１２００の磁化変化に伴う検出コイル１２５０，１２６０内磁束変化を、誘導起電力として検出する。このとき、軟磁性コア１２００が受ける磁界は検出対象磁界と励磁コイル１２３０から受ける交流磁場Ｈａｃの足し合わせになるため、軟磁性コア１２００内での磁化の動きは検出対象磁界とＨａｃの関係により変化する。磁性粒子を固定する前後でセンサの出力を比較すると、磁性粒子が周囲に作る磁界（ＨSとする）を通して磁性粒子の検出が可能である。
【００１２】
平行型ＦＧセンサ素子を用いて、磁性粒子が作るような局所的な磁界ＨSを検出しようとするとき、磁性粒子と検出コイルとの位置関係が変化すると、センサ素子の誘導起電力に打ち消し合いなどが生じ、センサ出力が大きく低下する。このため、条件によっては磁性粒子が存在するにもかかわらず、センサ出力が充分に得られないなど、磁性粒子の検出が困難な状況も起こる。
【００１３】
本発明は上述したような従来の技術が有する問題点を解決するためになされたものであり、検査対象物質による磁界の検出強度を向上させた磁気検出素子及び検出方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するための本発明の磁気検出素子は、軟磁性体からなるコアと、該コアが受ける磁界を検出する検出コイルと、前記コアに対して交流磁界を印加する励磁コイルとを有する磁気検出素子であって、
前記コアの表面を前記検出コイルの長手方向に第１の領域及び第２の領域に二分し、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる構成である。
【００１５】
また、本発明の磁気検出素子は、軟磁性体からなるコアと、該コアが受ける磁界を検出する検出コイルと、前記コアに対して交流磁界を印加する励磁コイルとを有する磁気検出素子であって、
前記検出コイルは、コイルの巻き方向が互いに逆になっている２つ以上のコイルが直列に接続された構成であり、
前記２つ以上のコイルの接続部及び前記検出コイルの両端にあるコイルの端部における前記コアの表面に、該検出コイルの一方の端部から順に第１の領域及び第２の領域を交互に設け、検出対象物質の親和性が前記第１の領域の少なくとも一部において前記第２の領域と異なる構成である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、磁性粒子又は磁性粒子を標識とした非磁性物質を検出する際、磁性粒子による磁界の検出強度を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本実施形態の磁気検出素子の構成を説明する。本実施形態では、磁気検出素子が平行型ＦＧセンサ素子の場合で説明する。
【００１８】
図１は本実施形態のＦＧセンサ素子の構成を説明するための模式図である。図１に示すように、ＦＧセンサ素子は、検出コイル１２１０，１２２０と、軟磁性コア１２００と、軟磁性コア１２００に対して検出コイル長の方向に交流磁界を印加する励磁コイル１２３０とを有する。検出コイル１２１０，１２２０は、磁化された検出対象物質の数量に応じて強度の異なる信号を検出する。
【００１９】
軟磁性コア１２００に用いる軟磁性体としては、例えば、ニッケル（Ｎｉ）と鉄（Ｆｅ）からなるパーマロイや、Ｎｉ、Ｆｅ及びモリブデン（Ｍｏ）からなるモリブデンパーマロイなどが用いられている。
【００２０】
本実施形態のＦＧセンサ素子では、検出コイル１２１０，１２２０のそれぞれを長さ方向で二分する断面１３００によってセンサ素子の表面が領域１３０１と領域１３０２に分けられている。そして、領域１３０１の少なくとも一部における検出対象物質に対する親和性が領域１３０２の少なくとも一部の領域と異なっている。ここでは、検出対象物質を磁性粒子とする。
【００２１】
図２は図１で説明したＦＧセンサ素子の構成例を示す模式図である。図２に示すように、領域１３０１の全部又は一部に、磁性粒子との親和性の高い磁性粒子固定膜１２０２が形成されている。また、領域１３０２の全部又は一部には、磁性粒子固定膜１２０２に比べて磁性粒子との親和性の低い磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。磁性粒子固定膜１２０２及び磁性粒子非固定膜１２０３非磁性材料からなる膜である。ただし、上記親和性は領域１３０１から領域１３０２の間の素子表面で徐々に変化していても、局所的に異なっていてもよい。
【００２２】
軟磁性コア１２００の領域１３０１，１３０２の表面に、磁性粒子との親和性の異なる性質の膜を形成する方法として、スパッタリング法、めっき法、蒸着法などのうち少なくともいずれかの方法を用いることが可能である。膜が親水性か、疎水性かの性質によって、磁性粒子との親和性が異なるようにすることも可能である。また、膜の種類が同じでも膜厚を変えることで、磁性粒子の親和性が異なるようにすることも可能である。さらに、軟磁性コア１２００の表面に形成する膜の厚みや組成を徐々に変化させることでも、領域１３０１と領域１３０２とで、磁性粒子との親和性を変化させることが可能である。
【００２３】
例えば、磁性粒子との親和性が高い材料を、領域１３０１で最も厚い膜厚が得られるように形成してもよい。これは、コリメートスパッタリング法などを用いることでも、部分的に膜厚を厚くすることが可能である。
【００２４】
なお、領域１３０１と領域１３０２のそれぞれにおける磁性粒子との親和性について述べたが、検出対象物質は磁性粒子に限らず、磁性粒子に固定可能な物質であってもよい。また、本実施形態では、領域１３０１が領域１３０２よりも磁性粒子との親和性が高いものとして説明するが、領域１３０１と領域１３０２の性質は逆であってもよい。
【００２５】
図３は図２に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。上述の平行型のＦＧセンサ素子を準備することで、図３の模式図に示すように、センサ素子表面の一部に磁性粒子１４０１を固定することが可能となる。ここでは、磁性粒子固定膜１２０２に磁性粒子１４０１が複数固定されている場合を示す。
【００２６】
次に、磁化ｍ（ベクトルで表される）を持つ１個の磁性粒子１４０１がＦＧセンサ素子上に固定された場合において、ＦＧセンサ素子の検出原理を図４及び図５を用いて説明する。
【００２７】
図４はＦＧセンサ素子に固定された磁性粒子の座標を説明するための図である。図５は、一般的なＦＧセンサ素子が磁性粒子から受ける磁界を示す模式図である。図５の横方向白抜きの矢印は、ＦＧセンサ素子が受ける、磁性粒子からの磁界ＨS（ベクトルで表される）の検出可能方向成分を示す。磁性粒子の磁化は、交流磁界の方向に対して垂直な方向に直流磁界を印加する磁界印加手段（不図示）により、その方向が一定になるようにしている。直流磁界を印加する磁界印加手段は、所望の磁界が印加できればどのようなものでもよく、永久磁石でも電磁石でもよい。
【００２８】
図４（ａ）の破線で囲む部分のＦＧセンサ素子を拡大して、軟磁性コア１２００の表面上の任意の点Ｐを３次元座標で表してみる。厳密には、図４（ａ）のような形状を有する素子の場合は、検出コイル部分における軟磁性コア１２００は長手方向に直線ではなく曲率を有しているが、ここでは、検出コイル部分の軟磁性コア１２００を直線に近似する。また、一般的なＦＧセンサ素子の場合として説明するため、検出コイルの符号を１２０４とする。図４（ｂ）は図４（ａ）の破線部分を拡大した図である。
【００２９】
図４（ｂ）に示すように、軟磁性コア１２００の表面上の任意の点Ｐを３次元座標で表すために、軟磁性コア１２００の長手方向で、かつ、中心を通る直線をＺ軸とし、Ｚ軸上にＸ軸とＹ軸が交差する基準点０を決める。軟磁性コア１２００の半径をＲと、基準点０から点Ｐへの直線をＸＹ平面座標に投影した線分のＸ軸からのなす角をθとすると、点Ｐの座標は、（Ｒｃｏｓθ，Ｒｓｉｎθ，ｚ）で表される。軟磁性コア１２００の表面上で、図中Ｙ軸上に位置する磁性粒子１４０１の半径をＬとすると、基準点０から点Ｐの磁性粒子１４０１までの距離ｒのベクトルは、（Ｒｃｏｓθ，Ｒｓｉｎθ−（Ｒ＋Ｌ），ｚ）で表される。そして、真空の透磁率をμ0とすると、点Ｐでの磁性粒子１４０１から生じる浮遊磁界ＨSは（１）式で表される。
【００３０】
【数１】
0005159193.tif 000002
【００３１】
・・・・・・・・・・・・・・・（1）
ここで（１）式を解いて、検出可能な素子長手方向成分の磁界強度｜ＨS（ｚ）｜の面積分をとり、その結果をＨSsumとする。
【００３２】
図５（ａ）に示すようにＦＧ素子の検出コイル１２０４の端付近に磁性粒子１４０１が存在する場合を状態Ｉとする。図５（ｂ）に示すように検出コイル１２０４の中央付近に磁性粒子１４０１が存在する場合を状態ＩＩとする。状態Ｉの場合と状態ＩＩの場合とを比較すると、ＨSsumの値が大きく異なる。状態ＩＩの場合は、図５（ｂ）のように、軟磁性コア１２００が受ける磁性粒子１４０１からの磁界は、磁性粒子１４０１とセンサ素子の接点を含むセンサ素子断面を境に逆向きになる。つまり、状態Ｉの場合はセンサ素子出力が高く得られるが、状態ＩＩの場合は逆向きのＨSによるバイアス効果が検出コイル１２０４全体で足し合わされ、結果としてセンサ素子出力が大きく減衰してしまう。
【００３３】
また、検出コイル１２０４を長さ方向で二分する断面に対して対称の位置（例えば、図５（ｃ）に示す検出コイルの両端）に磁性粒子１４０１が存在する場合を状態ＩＩＩとする。状態ＩＩＩのようにして複数の磁性粒子１４０１を検出しようとする場合、状態ＩＩの場合と同様にＨSのバイアス効果が検出コイル１２０４全体で打ち消し合うことがわかる。つまり、状態ＩＩや状態ＩＩＩに近い状況になるほど、素子全体で考えると出力の打ち消し合いが増加し、磁性粒子が存在するにもかかわらず、低い出力しか得られなくなってしまう。
【００３４】
次に、本実施形態のＦＧセンサ素子の動作原理を説明する。図６は、図５（ａ）に示した状態Ｉの場合における、ＦＧセンサ素子の模式図と、センサ素子出力までを示すグラフである。図６（ａ）には検出コイル１２１０の場合の模式図を示す。図６（ａ）の横方向の矢印は、ＦＧセンサ素子が受ける、磁性粒子からの磁界ＨSの検出可能方向成分を示す。図６（ｂ）、（ｃ）の縦軸は磁界の強度を示し、図６（ｄ）〜図６（ｆ）の縦軸は検出コイルに生成される誘導起電力を示す。
【００３５】
領域１３０１は磁性粒子１４０１との親和性が高いため、領域１３０１に磁性粒子１４０１が固定されやすい。図６（ａ）に示すように、検出コイル１２１０の端で、領域１３０１に磁性粒子１４０１が存在する。検出コイル１２１０には、図６（ｄ）に示すような出力が得られる。同様に、磁界の方向が異なる磁界ＨSが検出コイル１２２０で検出され、各コイルの出力は、図６（ｅ）に示すようになる。これらの出力の合計が図６（ｆ）となる。図６（ｆ）から、高い出力が得られるのがわかる。
【００３６】
図７は、図５（ｂ）に示した状態ＩＩの場合における、ＦＧセンサ素子の模式図と、センサ素子出力までを示すグラフである。図７（ａ）には検出コイル１２１０の場合の模式図を示す。図７（ａ）の横方向の矢印は、ＦＧセンサ素子が受ける、磁性粒子からの磁界ＨSの検出可能方向成分を示す。図７（ｂ）、（ｃ）の縦軸は磁界の強度を示し、図７（ｄ）〜図７（ｆ）の縦軸は検出コイルに生成される誘導起電力を示す。
【００３７】
図７（ａ）が状態ＩＩの場合であり、検出コイル１２１０の中央寄りで、領域１３０１に磁性粒子１４０１が存在する。この場合の領域１３０１，１３０２の磁束は図７（ｃ）に示すようになる。コイル１２１０の出力は図７（ｄ）に示すようになり、コイル１２１０，１２２０の出力は図７（ｅ）に示すようになる。そして、磁性粒子からの磁界ＨSを殆ど受けない領域１３０２の出力はＨａｃと同期するだけで、図７（ｆ）に示すように、検出コイル１２１０と検出コイル１２２０の出力を足し合わせると消えてしまう。
【００３８】
図６と図７に示した出力例を比較し、センサ素子が受ける磁性粒子からの磁界ＨSを考察すると、次のことがわかる。図１に示したように、検出コイル１２１０，１２２０のそれぞれに領域１３０１及び領域１３０２を設定することで、磁性粒子１４０１が領域１３０１に固定されやすくなる。検出コイル１２１０，１２２０のそれぞれの片方の端付近に磁性粒子１４０１が付くようにすることで、高い出力が得られる。
【００３９】
本実施形態では、検出対象物質との親和性の高い部分が検出コイルを二分したときの一方の領域の少なくとも一部に設けられている。そのため、検出対象物質の磁界を測定する際、検出対象物質との親和性の高い部分に磁性粒子が固定され、磁性粒子による磁界が検出されやすくなり、磁界に応じた信号強度の高い出力を得ることが可能となる。
【００４０】
次に、本実施形態のＦＧセンサ素子の別の構成例を説明する。図８は本実施形態のＦＧセンサ素子の別の構成例を示す模式図である。図１と同様な構成については同一の符号を付し、その詳細な説明を省略する。また、検出対象物質を磁性粒子とする。
【００４１】
図８に示すように、ＦＧセンサ素子は、検出コイル１２１１，１２１２，１２２１，１２２２と、軟磁性コア１２００と、軟磁性コア１２００に対して検出コイル長の方向に交流磁界を印加する励磁コイル１２３０とを有する。検出コイル１２１１，１２１２，１２２１，１２２２は、磁化された検出対象物質の数量に応じて強度の異なる信号を検出する。
【００４２】
検出コイル１２１１と検出コイル１２１２は、直列に接続されているが、コイルの巻き方向が逆になっている。また、検出コイル１２２１と検出コイル１２２２は、直列に接続されているが、コイルの巻き方向が逆になっている。検出コイル１２１１と検出コイル１２２１もコイルの巻き方向が逆になっている。
【００４３】
検出コイル１２１１，１２１２における軟磁性コア１２００の表面の膜が領域１３０３と領域１３０４とで異なっている。検出コイル１２１１，１２１２のそれぞれの端部に領域１３０４が設けられ、それら２つのコイルの接続部に領域１３０３が設けられている。なお、図８では、領域１３０３を間隔の短い破線で示し、領域１３０４を間隔の長い破線で示している。領域１３０３は、検出コイル１２１１から検出コイル１２１２に巻き方向が変わる領域に位置している。領域１３０３と領域１３０４の設けられる位置は、検出コイル１２２１，１２２２についても同様である。
【００４４】
検出コイル１２１２から検出コイル１２１１，１２２１を介して検出コイル１２２２の４つの直列のコイルで、コイル間及びコイル端に設けられた領域に注目してみる。検出コイル１２１２の端部には領域１３０４があり、検出コイル１２１２と検出コイル１２１１の接続部には領域１３０３がある。検出コイル１２１１と検出コイル１２２１との接続部にも、図８では２箇所に分かれているが、領域１３０４が設けられている。そして、検出コイル１２２１と検出コイル１２２２の接続部には領域１３０３があり、検出コイル１２２２の端部には領域１３０４がある。
【００４５】
このように、直列に接続された２つ以上のコイルの接続部又はコイルの端部における軟磁性コア１２００の表面に対して、領域１３０３及び領域１３０４がコイルの端部から交互に設けられている。領域１３０３は本発明の第１の領域に相当し、領域１３０４は本発明の第２の領域に相当する。
【００４６】
領域１３０３における検出対象物質に対する親和性が領域１３０４の少なくとも一部の領域と異なっている。領域１３０３の全部又は一部に、磁性粒子との親和性の高い磁性粒子固定膜１２０２が形成されている。また、領域１３０４の全部又は一部には、磁性粒子固定膜１２０２に比べて磁性粒子との親和性の低い磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。ただし、上記親和性は領域１３０１から領域１３０２の間の素子表面で徐々に変化していても、局所的に異なっていてもよい。
【００４７】
また、領域１３０３と領域１３０４のそれぞれにおける磁性粒子との親和性について述べたが、検出対象物質は磁性粒子に限らず、磁性粒子に固定可能な物質であってもよい。さらに、以下では、領域１３０３が領域１３０４よりも磁性粒子との親和性が高いものとして説明するが、領域１３０３と領域１３０４の性質は逆であってもよい。
【００４８】
図８に示すＦＧセンサ素子の検出コイル１２１１，１２２１の検出動作については、図６で説明したのと同様であるため、ここでは、その詳細な説明を省略する。図８に示す場合では、検出コイル１２１１，１２２１の他に、検出コイル１２１２，１２２２でも図６で説明した出力を得られる。図８に示すＦＧセンサ素子でも、磁性粒子１４０１を準備することで、上述の動作原理によりセンサ素子の出力を高くすることができる。
【００４９】
なお、図８では、図１に示した検出コイル１２１０の替わりに検出コイル１２１１，１２１２を直列につないだものを用いた。また、図１に示した検出コイル１２２０の替わりに検出コイル１２２１,１２２２を直列につないだものを用いた。しかし、検出コイル１２１０，１２２０のそれぞれに相当する部分に設けられるコイルの数は２つに限らず、２つより多くてもよい。その場合、隣り合うコイルは互いに巻き方向が異なっている。さらに、コイルの端部及びコイルの境目の領域１３０３に検出コイルが重なってもよい。
【００５０】
実際に磁性粒子１４０１を検出する際には、外部磁場をかけるなどして磁性粒子１４０１の磁界を一定の方向にそろえることで、上記計算モデルに似た状況を実現できる。特に、素子の検出困難方向に静磁場を印加することで、素子の感度飽和を避けている。図５は、中でも特に、検出対象物質と素子の固定位置における素子接平面の法線方向に磁界を印加した場合について考察している。ただし、本実施形態及び後述の実施例の説明で用いる「検出困難方向の磁界」は検出方向以外の成分を有する磁界を意味し、「法線方向の磁界」は法線方向の成分を有する磁界を意味する。また、「素子表面」とは、素子の周囲に形成された保護膜等の表面も含む意味である。
【００５１】
図６のような状況で磁性粒子１４０１の磁界を検出することで、高いセンサ素子出力で磁性粒子１４０１の検出が可能となる。さらに、磁性粒子１４０１の数が少なくても一般的な方法に比べて充分な出力が得られ、検出が可能となる。
【００５２】
図９は図８に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。上述の平行型のＦＧセンサ素子を準備することで、図９の模式図に示すように、センサ素子表面の一部に磁性粒子１４０１を固定することが可能となる。ここでは、磁性粒子固定膜１２０２に磁性粒子１４０１が複数固定されている場合を示す。
【００５３】
本実施形態では、検出コイルは巻き方向の異なる２つ以上のコイルが直列に接続された構成であり、それらのコイルの接続部分と検出コイルの両端にあるコイルの端部に、検出対象物質との親和性の高い部分と低い部分が交互に設けられている。そのため、検出対象物質の磁界を測定する際、検出対象物質との親和性の高い部分に磁性粒子が固定され、磁性粒子による磁界が検出されやすくなり、磁界に応じた信号強度の高い出力を得ることが可能となる。
【００５４】
本発明の磁気検出素子及び検出方法により、磁性粒子又は磁性粒子を標識とした非磁性物質を検出する際、磁性粒子による磁界の検出強度を向上させることができる。
【００５５】
また、本発明に係る磁気検出素子としては、軟磁性体からなるコアと、コアが受ける磁界を検出する検出コイルと、コアに対して交流磁界を印加する励磁コイルとを有している。そして、検出コイルにおけるコアの表面に下記の特徴を付与することで既述の課題を解決する構成にすることもできる。
【００５６】
具体的には、検出コイルの長手方向に第１の領域及び第２の領域とを有し、第１の領域と第２の領域とでは、その表面特性を互いに異ならせるのである。表面特性が異なるとは、例えば、検出対象物質である磁性粒子との親和性が互いに異なることを意味する。結果として、検出対象物質が付着し易い領域と、付着し難い領域に分かれれば、粗い表面と平坦度の高い表面との相違に基づく表面特性の違いであってもよい。
【実施例１】
【００５７】
本実施例では、本発明の磁気検出素子及び検出方法を用いた免疫センサについて説明をする。
【００５８】
（ｉ）センサ機構
本実施例のＦＧセンサ素子の構成を説明する。図１０は本実施例の平行型ＦＧセンサ素子を示す外観模式図である。図１０に示すように、励磁コイル１２３０と、薄膜リングコアで形成された軟磁性コア１２００内の磁化変化を検出する検出コイル１２１０，１２２０とのそれぞれが、軟磁性コア１２００をとりまく形で設けられている。
【００５９】
本実施例のＦＧセンサ素子の作製方法を簡単に説明する。本実施例では、ＦＧセンサ素子を半導体製造プロセスを用いて作製した。軟磁性コア１２００をＳｉＯ2などの非磁性材料で挟み、その周りに検出コイル１２１０，１２２０及び励磁コイル１２３０を形成する。なお、軟磁性コア材料としては、ＦｅＣｏ合金などを利用できる。
【００６０】
各コイルを形成する前に、図１０に示すように、検出コイル１２１０，１２２０のそれぞれについて、コイルを長さ方向で二分する断面を境に、素子表面で第１の領域及び第２の領域を設定する。第１の領域は図１に示した領域１３０１に相当し、第２の領域は図２に示した領域１３０２に相当する。ここで、第１の領域の一部（図１０では検出コイルの一方の端付近）に磁性粒子固定膜１２０２として金膜を形成する。第２の領域の一部（図１０では検出コイルのもう一方の端付近）に磁性粒子非固定膜１２０３としてＳｉＮ膜を形成する。
【００６１】
（ｉｉ）磁性粒子固定
検出対象物質の構成を説明する。図１１は本実施例の検出対象物質の構成例を示す図である。図１１に示すように、検出対象物質は、磁化されない物質に相当する抗原１４０３と、磁性粒子１４０１と、抗原１４０３及び磁性粒子１４０１をつなげるための二次抗体１４０４とを有する。抗原１４０３は一次抗体１４０２を介して、ＦＧセンサ素子の磁性粒子固定膜１２０２と接続される。これにより、検出対象物質が磁性粒子固定膜１２０２に固定されることになる。
【００６２】
上述した磁気検出素子を用いて、以下のプロトコールにしたがって前立腺癌のマーカーとして知られている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の検出を試みることが可能となる。なお、ＦＧセンサ素子の軟磁性コア１２００には、ＰＳＡを認識する一次抗体が固定化されている。
（１）抗原（被検体）であるＰＳＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（被検体溶液）を流路内に注入し、５分間インキュベートする。
（２）リン酸緩衝生理食塩水を流路内に流し、未反応のＰＳＡを除去する。
（３）磁性粒子１４０１により標識された抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）を含むリン酸緩衝生理食塩水を流路内に注入し、５分間インキュベートする。
（４）未反応の該標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。
【００６３】
上記プロトコールによって、抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）１４０４、抗原１４０３及び一次抗体１４０２を介してＦＧセンサ素子の軟磁性コア１２００の表面に設定された第１の領域の磁性粒子固定膜１２０２に、磁性粒子１４０１が固定される。つまり、被検体の中に抗原１４０３が存在しない場合には、磁性粒子１４０１はＦＧ素子コア１２００部に固定されないので、磁性粒子１４０１の有無を検出することによって、抗原があるか否かを検出することが可能となる。
【００６４】
（ｉｉｉ）測定手順
ＦＧセンサ素子にとって検出困難方向の磁界である、軟磁性コア１２００の薄膜リングコアの膜面に垂直な方向に外部磁場をかける。このようにして、第１の領域の磁性粒子固定膜１２０２に固定された磁性粒子１４０１の磁化を、膜面に垂直な方向に向くようにそろえる。図１０に示した交流電源１５０２を動作させ、励磁コイル１２３０に１ＭＨｚの交流磁界を発生させ、その交流磁界を軟磁性コア１２００に印加する。直列に接続された検出コイル１２１０，１２２０に生じる誘電起電力を、それらの検出コイルの両端に生じる電位差を示す検出信号で測定する。
【００６５】
交流磁界の位相と検出信号の位相のずれにより、磁性粒子１４０１の有無を検出する。さらに、位相差の大きさから、固定された磁性粒子１４０１の数量を予測し、被検体中に含まれる抗原１４０３の量を間接的に知ることも可能である。抗原１４０３の数量から濃度を予測することも可能である。
【００６６】
なお、本実施例では、上記（ｉｉ）において、流路を１つのみ形成する場合で説明したが、複数個の流路を持つ検出部とし、各流路で異なる抗原−抗体反応が生じるようにすることで、一度に複数の抗原を検出することも可能である。
【実施例２】
【００６７】
本実施例は、図８で説明した構成を実施例１の素子に適用したものである。図１２は本実施例の平行型ＦＧセンサ素子を示す外観模式図である。
【００６８】
図１２に示すように、本実施例のＦＧセンサ素子は、逆巻きのコイルを直列につないだ形の検出コイル１２１１，１２１２及び検出コイル１２２１，１２２２が実施例１のＦＧセンサ素子に設けられている。また、直列に接続された検出コイル１２１１，１２１２の軟磁性コア１２００の表面に、図８に示した領域１３０３及び領域１３０４が設定されている。検出コイル１２２１，１２２２の軟磁性コア１２００の表面についても同様である。
【００６９】
そして、領域１３０３に相当する領域の少なくとも一部に磁性粒子固定膜１２０２が形成され、領域１３０４に相当する領域の少なくとも一部に磁性粒子非固定膜１２０３が形成されている。磁性粒子による磁界を測定する際には、磁性粒子固定膜１２０２に固定された磁性粒子１４０１による磁界を検出する。磁性粒子固定及び測定手順については、実施例１と同様であるため、その詳細な説明を省略する。
【００７０】
なお、上記実施例１、２で説明したＦＧセンサ素子は、薄膜リングコアを有するものに限るわけではなく、他の平行型ＦＧセンサ素子を用いてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】本実施形態のＦＧセンサ素子の構成を説明するための模式図である。
【図２】図１で説明したＦＧセンサ素子の構成例を示す模式図である。
【図３】図２に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。
【図４】ＦＧセンサ素子に固定された磁性粒子の座標を説明するための図である。
【図５】一般的なＦＧセンサ素子が磁性粒子から受ける磁界を示す模式図である。
【図６】図５（ａ）に示した状態Ｉの場合における、ＦＧセンサ素子の模式図と、センサ素子出力までを示すグラフである。
【図７】図５（ｂ）に示した状態ＩＩの場合における、ＦＧセンサ素子の模式図と、センサ素子出力までを示すグラフである。
【図８】本実施形態のＦＧセンサ素子の別の構成例を示す模式図である。
【図９】図８に示したＦＧセンサ素子に磁性粒子を固定させた場合の一例を示す模式図である。
【図１０】実施例１の平行型ＦＧセンサ素子を示す外観模式図である。
【図１１】実施例１の検出対象物質の構成例を示す図である。
【図１２】実施例２の平行型ＦＧセンサ素子を示す外観模式図である。
【図１３】一般的な平行型ＦＧセンサ素子の構成例を示す図である。
【図１４】ＦＧセンサ素子の動作原理を説明するための図である。
【図１５】図１３に示したＦＧセンサ素子の磁界検出出力までを示すグラフである。
【符号の説明】
【００７２】
１２００    軟磁性コア
１２１０、１２１１、１２１２、１２２０、１２２１、１２２２    検出コイル
１２３０    励磁コイル
１３０１、１３０２、１３０３、１３０４    領域
【図１】
0005159193.tif 000003
【図２】
0005159193.tif 000004
【図３】
0005159193.tif 000005
【図４】
0005159193.tif 000006
【図５】
0005159193.tif 000007
【図６】
0005159193.tif 000008
【図７】
0005159193.tif 000009
【図８】
0005159193.tif 000010
【図９】
0005159193.tif 000011
【図１０】
0005159193.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
0005159193.tif 000014
【図１３】
0005159193.tif 000015
【図１４】
0005159193.tif 000016
【図１５】
0005159193.tif 000017