(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
0005372771.tif 000045
の化合物を調製する方法であって、当該方法が、式Ｂ：
0005372771.tif 000046
の化合物を、キラル触媒及び水素源の存在下で非対称水素化させるステップを具え、Ｒ４がアルキル又はアリールであり、前記アルキルがアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換可能な、１ないし６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を表し、前記アリールがアルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基によって置換可能なフェニル又はナフチル基を表し、前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表すことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、Ｒ４が、メチル、エチル，又はｔＢｕであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ４がメチルであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、Ｒ４がベンジルであることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法において、前記キラル触媒がキラルリガンドを含有する遷移金属複合体を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法において、前記触媒の式が：
［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ；
［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］；又は
［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］；
であり、前記ビスホスフィンがキラルであり、Ｘ’が１価の陰性単座リガンドであり、Ｙがバランスアニオンであり、Ｌが２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’が非イオン性単座リガンドであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、前記ビスホスフィンがＢＩＮＡＰ又はＴｏｌＢＩＮＡＰのＲエナンチオマ又はＳエナンチオマであることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法において、前記ビスホスフィンの式が：
0005372771.tif 000047
である化合物のＲエナンチオマ又はＳエナンチオマであり、Ｒ５が水素又はアルキルであり、Ｒ６が水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ及びジ−アルキルアミノ、ビニル、又はアリルであり、Ｒ７が：
0005372771.tif 000048
の基から選択され、Ｒ８がアルキル、アルコキシ、又はアミノであり、１以上のＲ８基がある場合は、各々のＲ８が相互に同一のものにも異なるものにもでき、Ｐ（Ｒ７）２基が：
0005372771.tif 000049
から選択される基を形成可能であり、Ｒ９がアルキルであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法において、前記ビスホスフィンが（Ｓ）−ＰＰｈｏｓ又は（Ｒ）−ＰＰｈｏｓであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法において、前記ビスホスフィンが式：
0005372771.tif 000050
の（Ｓ）−（−）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン、又は（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンであることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項６に記載の方法において、前記ビスホスフィンが（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）であることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項６ないし１１のいずれか１項に記載の方法において、Ｘ’及びＹが塩化物であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項６ないし１２のいずれか１項に記載の方法において、前記アレーンがｐ−シメン又はベンゼンであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項６ないし１１のいずれか１項に記載の方法において、Ｌがａｃａｃであることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項６ないし１２のいずれか１項に記載の方法において、Ｌ’がｄｍｆであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項６に記載の方法において、前記複合体の式が：
［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］；又は
［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］；であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法において、前記水素化が酸の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、前記酸がＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、又はＨ３ＰＯ４であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、前記酸がＨ３ＰＯ４であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の方法において、前記酸がジエチルエーテル又は水から選択される溶媒中に存在することを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１７ないし２０のいずれか１項に記載の方法において、前記化合物Ｂ／酸のモル比の範囲が３．５／１ないし４／１であることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法において、前記化合物Ｂ／酸のモル比が４／１であることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の方法において、前記化合物Ｂ／触媒のモル比の範囲が１００／１ないし１０００／１であることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の方法において、前記水素化が置換若しくは非置換型の直鎖若しくは分枝鎖のＣ１ないしＣ６アルコール、アレーン、又はこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法において、前記溶媒がＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、１−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、２−ＢｕＯＨ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、トルエン、又はＭｅＯＨとＤＣＭとの１：１の混合液から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の方法において、前記水素化が３０℃ないし７０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の方法において、前記水素化が１０ないし３０ｂａｒの範囲の圧力で行われることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１ないし２６のいずれか１項に記載の方法が、式Ａの化合物を次いで再結晶化するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、該再結晶化がＤＣＭ／ヘキサンにおいて行われることを特徴とする方法。
【請求項３０】
式Ｃ：
0005372771.tif 000051
の化合物を調製する方法であって：
請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の方法によって、式Ａの化合物を形成するステップと；
次いで、該化合物Ａを式Ｃの化合物に変換するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項３１】
式Ｅ：
0005372771.tif 000052
又はその塩の化合物を形成する方法であって：
請求項３０に記載の方法によって式Ｃの化合物を形成するステップと；
前記式Ｃの化合物を式Ｅの化合物に変換するステップと；
を具え、ｎが１、２、又は３であり、Ｒ１２が水素、アルキル基、又はアルキルアリール基であることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法において、式Ｃの化合物を、式Ｄ２：
0005372771.tif 000053
の化合物と反応させるステップを具え、ｎが１、２、又は３を表し、ｎが１又は２である場合にＲ１２が水素、アルキル、又はアルキルアリール基を表し、Ｒ１１がヒドロキシ保護基を表し、Ｒ１３がアミノ保護基を表し、ｎが３である場合にＲ１１がヒドロキシ保護基を表すが、Ｒ１２及びＲ１３は集団でフタルイミド基を表し、水溶性チオシアン酸塩がある場合に、実質的に不活性な溶媒中の有機酸の存在下で、中間体生成物ＦないしＩ：
0005372771.tif 000054
に連続的に脱保護することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３１又は３２に記載の方法において、該化合物Ｅが：
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；
（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；又は
これらの塩；
であることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３１又は３２に記載の方法において、該化合物Ｅが式Ｐ：
0005372771.tif 000055
の化合物のＲエナンチオマであることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項１の方法による、式Ｂ：
0005372771.tif 000056
の化合物の非対称水素化のための、キラルリガンドを含有する遷移金属複合体を含むキラル触媒の使用であって、Ｒ４がアルキル又はアリールであり、前記アルキルがアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換可能な、１ないし６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を表し、前記アリールがアルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基によって置換可能なフェニル又はナフチル基を表し、前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表すことを特徴とする使用。
【請求項３６】
請求項１の方法によって調製される式Ａ：
0005372771.tif 000057
の化合物であって、Ｒ４がアルキル又はアリールであり、前記アルキルがアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換可能な、１ないし６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を表し、前記アリールがアルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基によって置換可能なフェニル又はナフチル基を表し、前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表すことを特徴とする化合物。
【請求項３７】
請求項３５に記載の化合物において、Ｒ４がメチル、エチル、又はｔＢｕであることを特徴とする化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物において、Ｒ４がメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項３９】
請求項３６に記載の化合物において、Ｒ４がベンジルであることを特徴とする化合物。
【請求項４０】
請求項１の方法による非対称水素化のために用いられる式Ｂ：
0005372771.tif 000058
の化合物であって、Ｒ４がアルキル又はアリールであり、前記アルキルがアリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基によって置換可能な、１ないし６の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を表し、前記アリールがアルキルオキシ、ハロゲン又はニトロ基によって置換可能なフェニル又はナフチル基を表し、前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表すことを特徴とする化合物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の化合物において、Ｒ４がメチル、エチル、又はｔＢｕであることを特徴とする化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の化合物において、Ｒ４がメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の化合物において、Ｒ４がベンジルであることを特徴とする化合物。
【請求項４４】
請求項５に記載の方法で用いられる遷移金属複合体であって、当該遷移金属複合体の式が［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］であることを特徴とする遷移金属複合体。
【請求項４５】
請求項３５に記載の使用のための遷移金属複合体であって、当該遷移金属複合体の式が［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］であることを特徴とする遷移金属複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非対称水素化のための改善された触媒プロセスに関連する。特に、本発明は、ドーパミンβヒドロキシラーゼの抹消性選択的インヒビタの合成に有用な新規中間体を調製するプロセスに関し、このプロセスは、触媒性非対称水素化に関連している。さらに、本発明は、触媒性非対称水素化に有用な新規遷移金属複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（ｔｈｉｏｎｅ）塩酸塩（下記の式Ｐの化合物）は、潜在的に毒性がなく、心血管疾患の治療に使用することができるＤβＨの抹消性選択的インヒビタである。化合物Ｐは、その調製プロセスとともに、ＷＯ２００４／０３３４４７に開示されている。
0005372771.tif 000002
【０００３】
ＷＯ２００４／０３３４４７に開示されたプロセスは、（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミン（ｙｌａｍｉｎｅ）塩酸塩（（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミンの構造は、化合物Ｑとして下に示す）、［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびチオシアン酸カリウムの反応に関連している。
0005372771.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（Ｒ）−６，８−ジフルオロクロマン−３−イルアミン（化合物Ｑ）は、化合物Ｐの合成において重要な中間体である。アミンが付着する炭素原子の立体化学は、化合物Ｐの立体化学のもととなり、化合物Ｑが、出来る限り純粋な形態で存在するのに有利である。別の言い方をすると、化合物ＱのＲエナンチオマは、Ｓエナンチオマがほとんどないか、全くない場合、優性である。従って、化合物Ｑを調製するこのプロセスは、可能な限り高いエナンチオマ過剰率（ｅ．ｅ）の化合物Ｑを有利に生成する。
【０００５】
例えば、式Ｑの化合物などの前駆体を調製する有利なプロセスが今回発見された。このプロセスは、対応する新規なエン（ｅｎｅ）−カルバミン酸塩の触媒性非対称水素化に関する。さらに、このプロセスは、ドーパミンβヒドロキシラーゼの他の抹消性選択的インヒビタに有用な、同様の前駆体の調製に使用することができる。触媒性非対称水素化プロセスに使用できる新規な遷移金属複合体も発見された。この複合体は、非対称水素化反応において、高い活性および選択性を示すので、特に有利である。活性および選択性のレベルは、水素化が酸性添加物の存在下で行われるときに、改善されたことが示された。
【０００６】
Ｒｕ−ＢＩＮＡＰおよびＲｕ−ＤｕＰｈｏｓ触媒を使用したエン−カルバミン酸塩の水素化は、Ｄｕｐａｕ，Ｐ．；Ｂｒｕｎｅａｕ，Ｃ．；Ｄｉｘｎｅｕｆ，Ｐ．Ｈ．：Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．１９９９，１０，３４６７１；および、Ｄｕｐａｕ，Ｐ．；Ｈａｙ，Ａ．−Ｅ．；Ｂｒｕｎｅａｕ，Ｃ．；Ｄｉｘｎｅｕｆ，Ｐ．Ｈ．Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．２００１，１２，８６３に記載されている。各システムを用いて得た最大ｅ．ｅは、最大７６（１つの特定の物質に関しては９２）である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様によれば、式Ａ
0005372771.tif 000004
の化合物のＳまたはＲエナンチオマを調製するプロセスが提供され、このプロセスは、キラル触媒および水素源の存在下で、式Ｂ
0005372771.tif 000005
の化合物を非対称水素化させるステップを具え、ここで、ＸはＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一又は異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり、用語アルキルは、１〜６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基で選択的に置換され；用語アリールは、フェニルまたはナフチル基を意味し、アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ基で選択的に置換され；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。化合物Ｂは、エン−カルバミン酸塩として呼んでもよい。
【０００８】
明細書に亘って特段の指定がない場合は、用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同等のものである。
【０００９】
一実施例においては、ＸはＯである。別の実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、フッ素である。好適には、化合物Ａは、以下の式である：
0005372771.tif 000006
【００１０】
一実施例においては、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。選択的に、Ｒ４は、メチル（すなわち、メチル置換エン−カルバミン酸塩）エチル（すなわち、エチル置換エン−カルバミン酸塩）またはｔＢｕ（すなわち、ｔＢｕ置換エン−カルバミン酸塩）である。好ましくは、Ｒ４は、メチルである。代替の実施例においては、Ｒ４はベンジル（すなわち、ベンジル置換エン−カルバミン酸塩）である。
【００１１】
キラル触媒は、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具えてもよい。好適には、この触媒は、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、ここで、ビスホスフィンはキラルであり、Ｘ’は１つの陰性単座（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｄｅｎｔａｔｅ）リガンドであり、Ｙは、バランス（ｂａｌａｎｃｉｎｇ）アニオン、Ｌは、１価（ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ）陰性配位リガンドであり、Ｌ’は、非イオン性単座リガンドである。
【００１２】
本発明の非対称水素化に使用できるビスホスフィンリガンドの例は、以下のスキーム１に示す。スキーム１のリガンドに対して両方の立体化学を有するビスホスフィンリガンドも、本発明の非対称水素化に使用可能である。
スキーム１
0005372771.tif 000007
【００１３】
一実施例においては、ビスホスフィンは、ＢＩＮＡＰまたはＴｏｌＢＩＮＡＰのＲまたはＳエナンチオマでもよい。代替としては、ビスホスフィンは、以下の式
0005372771.tif 000008
を有する化合物のＲまたはＳエナンチオマでもよく、ここで、Ｒ５は、水素またはアルキルである；Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、キラルヒドロキシアルキル、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ビニルまたはアリル（ａｌｌｙｌ）であり；Ｒ７は、以下の群
0005372771.tif 000009
ここで、Ｒ８は、アルキル、アルコキシまたはアミノであり、１以上のＲ８基があり、各々のＲ８は、互いに同一または異なっていてもよく；Ｐ（Ｒ８）２基は、以下の群
0005372771.tif 000010
から選択される基を形成し、ここで、Ｒ９はアルキルである。
【００１４】
一実施例においては、ビスホスフィンは、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＰＰｈｏｓである。
【００１５】
好ましくは、ビスホスフィンは、式
0005372771.tif 000011
の（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンである。
【００１６】
好適には、ビスホスフィンは、（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）である。
【００１７】
一実施例においては、Ｘ’は塩化物である。別の実施例においては、Ｙは塩化物である。Ｘ’およびＹの両方共、塩化物でもよい。別の実施例においては、アレーンは、ｐ−シメンまたはベンゼンである。対象となる特定の触媒は、（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ（ＣＡ  ＲＮ  ９９６４６−２８−３）およびジクロロ−（ｐ−シメン）−ルテニウム（ＩＩ）ダイマ（ＣＡ  ＲＮ  ５２４６２−２９−０）から形成することができる、［ＲｕＣｌ（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ（ｐ−シメン）］Ｃｌである。  
【００１８】
好ましくは、Ｌはａｃａｃである。好適には、Ｌ’はｄｍｆである。リガンド用の他の選択肢は、アセチル、トリフオロアセチル、テトラフルオロホウ酸塩、ならびに、モノ−およびジアミンである。
【００１９】
最も好ましいのは、複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（ａｃａｃ）２］である。代替としては、この複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する。
【００２０】
一実施例においては、水素化は、酸の存在下で実行される。選択的に、上記酸は、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨまたはＨ３ＰＯ４である。好ましくは、酸は、Ｈ３ＰＯ４である。
【００２１】
一実施例においては、酸は、溶媒中に存在する。例えば、酸性溶媒は、ジエチルエーテルまたは水である。
【００２２】
一実施例においては、化合物Ｂ／酸の分子比率は、３．５／１から４／１の範囲である。好適には、化合物Ｂ／酸の分子比率は、３．８／１から４／１の範囲である。好ましくは、化合物Ｂ／酸の分子比率は、３．９／１から４／１の範囲である。最も好ましくは、化合物Ｂ／酸の分子比率は、４／１である。
【００２３】
別の実施例においては、化合物Ｂ／触媒のモル比は、１００／１から１０００／１の範囲である。好適には、化合物Ｂ／触媒のモル比は、２５０／１から１０００／１の範囲である。好ましくは、化合物Ｂ／触媒のモル比は、５００／１から１０００／１の範囲である。より好ましくは、化合物Ｂ／触媒のモル比は、７５０／１から１０００／１の範囲である。最も好ましいのは、化合物Ｂ／触媒のモル比は、１０００／１である。
【００２４】
水素化は、溶媒の存在下で行うことができる。例えば、水素化溶媒は、置換または未置換の直鎖状または分岐鎖状炭化水素Ｃ１−Ｃ６アルコール、アレーンまたはこれらの混合物から選択される。選択的に、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、１−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、２−ＢｕＯＨ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、または、ＭｅＯＨおよびＤＣＭが１：１の混合物、から選択される。
【００２５】
水素化は、３０乃至７０℃の範囲の温度で行うことができる。好適には、水素化は、４０乃至６０℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、水素化は、５０乃至６０℃の範囲の温度で行うことができる。より好ましくは、水素化は、６０℃の温度で行うことができる。
【００２６】
水素化は、１０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行うことができる。好適には、水素化は、２０乃至３０ｂａｒの範囲の圧力で行うことができる。このましくは、水素化は、３０ｂａｒの圧力で行うことができる。
【００２７】
更なる実施例においては、このプロセスは、続けて、式Ａの化合物を再結晶化するステップを更に具える。選択的に、再結晶化は、ＤＣＭ／ヘキサンで行われる。
【００２８】
一実施例においては、化合物Ａは、Ｓエナンチオマの形態である。代替の実施例においては、化合物Ａは、Ｒエナンチオマの形態である。
【００２９】
さらなる実施例においては、このプロセスは、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマを、それぞれ式Ｃの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマに変換するステップを更に具える。
0005372771.tif 000012
【００３０】
例えば、化合物ＡのＲまたはＳエナンチオマは、それぞれ、加水分解によって、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマに変換される。加水分解は、４０％水酸化カリウムのメタノール溶液を使用して行うことができ、続いて、Ｌ酒石酸塩として、未精製のアミンを単離してアミンを結晶化する。
【００３１】
Ｒ４の性質に基づいて、化合物ＡをＣに変換する代替方法が可能である。例えば、以下のプロセスを使用してもよい：弱酸性開裂（例えば、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃまたはＨＢｒ／ＡｃＯＨの存在下）、酸性加水分解（溶媒ありまたはなしの水溶性強酸）、触媒水素添加分解（水素源を有するＰｄ／Ｃ）など。カルバミン酸塩の網羅的リストおよびその開裂方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，ｐ．３１５−３４８にみることができる。
【００３２】
さらなる実施例においては、このプロセスは、式Ｃの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを反応させ、それぞれ、式Ｅの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを生成する、ステップを更に具える。
0005372771.tif 000013
【００３３】
概略的に、化合物Ｃは、化合物Ｅの置換イミダゾール−２−チオン環のＮ（１）部分を構築するアミノ成分として化合物Ｃを用いることで、化合物Ｅに変換できる。より具体的には、化合物Ｃのアミノ基は、５−置換イミダゾール−２−チオン環に変換されてもよく、５位置で置換される基は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ１２基に変換される。
【００３４】
一実施例においては、式Ｃの化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ１
0005372771.tif 000014
の化合物と反応させ、式Ｄ３
0005372771.tif 000015
の化合物を形成し、溶媒の存在下でＤ３を、ジアルキルマロン酸塩および塩基と反応させ、式Ｄ４
0005372771.tif 000016
の化合物を形成し、溶媒の存在下でＤ４を適宜なアジドと反応させ、ついで、塩酸と反応させ、式Ｅの化合物を形成する。
【００３５】
さらなる実施例においては、式Ｃの化合物のＲまたはＳエナンチオマを、式Ｄ２
0005372771.tif 000017
の化合物と反応させ、それぞれ、式Ｅ
0005372771.tif 000018
の化合物またはその塩のＲまたはＳエナンチオマを生成し、ここで、ｎは、１、２または３を意味し；Ｒ１２は、水素、アルキルまたはアルキルアリル基を意味し、Ｒ１１は、ヒドロキシ保護基を意味し、Ｒ１３はアミノ保護基を意味し、あるいは、Ｒ１１は上述したように規定されるが、Ｒ１２およびＲ１３はまとめてｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ基を示し、水溶性チオシアン酸塩を用いて、実質的に不活性な溶媒における有機酸の存在下において、中間体生成物ＦからＩへの連続的に脱保護する：
0005372771.tif 000019
好ましくは、水溶性チオシアン酸塩は、アルカリ金属チオシアン酸塩あるいはテトラアルキルアンモニウムチオシアン酸塩である。好ましくは、溶媒は、有機溶媒である。
【００３６】
一実施例においては、ＸはＯである。別の実施例においては、ｎは２または３である。好ましくは、ＸはＯであり、ｎが２または３である。更なる実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはフッ素である。選択的に、式Ｃの化合物および式Ｄの化合物のＲまたはＳエナンチオマの反応生成物は、（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンである。
【００３７】
式Ｃの化合物および式Ｄの化合物のＲまたはＳエナンチオマの反応生成物は、（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−フルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，７，８−トリフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−クロロ−８−メトキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシ−８−クロロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（８−ニトロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−［６−（アセチルアミノ）クロマン−３−イル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−クロマン−３−イル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−ヒドロキシクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシ−７−ベンジルクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−メトキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−５−（２−ベンジルアミノエチル）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシチオクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；（Ｒ）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン；または、（Ｒ）−１−クロマン−３−イル−５−（２−メチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン、の塩でもよい。好ましくは、この塩は、塩酸塩である。
【００３８】
代替としては、式Ｃの化合物および式Ｄの化合物のＲまたはＳエナンチオマは、それぞれ、式Ｐ
0005372771.tif 000020
の化合物のＲまたはＳエナンチオマである。
【００３９】
本発明の第２の側面によれば、式Ｂ
0005372771.tif 000021
の化合物を提供し、ここで、ＸがＣＨ２、酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味し；Ｒ４は、アルキルまたはアリールであり；ここで、用語アルキルは、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基によって選択的に置換される、１乃至６炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味し；用語アリールは、アルキルオキシ、ハロゲンまたはニトロ基によって選択的に置換される、フェニルまたはナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４０】
一実施例においては、ＸがＯである。別の実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素である。好適には、化合物Ｂは、以下の式
0005372771.tif 000022
を有する。
【００４１】
一実施例においては、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。選択的に、Ｒ４は、メチル（すなわち、メチル置換エン−カルバミン酸塩）、エチル（すなわち、エチル置換エン−カルバミン酸塩）またはｔＢｕ（すなわち、ｔＢｕ置換エン−カルバミン酸塩）である。好適には、Ｒ４は、メチルである。代替の実施例においては、Ｒ４は、ベンジル（すなわち、ベンジル置換エン−カルバミン酸塩）である。
【００４２】
本発明の別の面によると、式Ｂ
0005372771.tif 000023
の化合物の非対称水素化において、キラルリガンドを含む遷移金属複合体を具えるキラル触媒の使用を提供し、ここで、化合物Ｂは、上述したものである。
【００４３】
触媒は、上述したように、式［（ビスホスフィン）Ｒｕ（アレーン）Ｘ’］Ｙ、［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（ビスホスフィン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有してもよい。
【００４４】
本発明の更なる側面によれば、式Ａの化合物を提供し、この化合物は、実質的に純粋なＲエナンチオマ、実質的に純粋なＳエナンチオマ、または、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態であり、
0005372771.tif 000024
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上述したものと同一の意味を有する。
【００４５】
本明細書で使用されるように、用語「実質的に純粋」は、純度が少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、より好ましくは、少なくとも９９％、最も好ましくは、１００％であることを意味する。実質的に純粋は、純度９５％以上として定義することができる。
【００４６】
実施例においては、ＸがＯである。別の実施例においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、フッ素である。選択的に、化合物Ａは、以下の式：
0005372771.tif 000025
を有する。
【００４７】
一実施例においては、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。選択的に、Ｒ４は、メチル、エチルまたはｔＢｕである。好適には、Ｒ４は、メチルである。代替の実施例においては、Ｒ４は、ベンジルである。
【００４８】
一実施例においては、化合物Ａは、Ｒエナンチオマの形態である。代替の実施例においては、化合物Ａは、Ｓエナンチオマの形態である。さらなる実施例においては、化合物Ａは、化合物Ａは、ＲおよびＳエナンチオマの混合物の形態である。選択的に、この混合物は、ラセミ体である。
【００４９】
本発明のさらなる側面によれば、（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジンのリガンドを具える遷移金属複合体を提供する（化合物Ｊ）。
0005372771.tif 000026
【００５０】
一実施例においては、複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ(アレーン)Ｘ’］Ｙ、［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（Ｌ）２］または［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）Ｒｕ（Ｌ’）２Ｘ’２］を有し、ここで、Ｘ’は、１価の陰性単座リガンドであり、Ｙはバランスアニオンであり、Ｌは、２価の陰性２座リガンドであり、Ｌ’は、非イオン性単座リガンドである。
【００５１】
一実施例においては、Ｘ’は塩化物である。別の実施例においては、Ｙは塩化物である。Ｘ’およびＹは両方共、塩化物でもよい。別の実施例においては、アレーンは、ｐ−シメンまたはベンゼンである。更なる実施例においては、Ｌはａｃａｃである。選択的に、Ｌ’は、ｄｍｆである。リガンドのその他の選択肢は、アセチル、トリフルオロセチル、テトラフルオロホウ酸塩、ならびに、モノ−およびジアミンを含む。
【００５２】
更なる実施例においては、複合体は、式［（（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン）ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］を有する。
【００５３】
一実施例においては、複合体は、触媒としての使用に適している。
【００５４】
本発明のその他の側面によれば、（Ｒ）−（＋）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−３，３’−ビピリジン（化合物Ｄ）を提供する。
0005372771.tif 000027
【００５５】
Ｒｕ触媒水素化の研究は、Ｒｕ（Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）−ベース触媒の存在下で、メチル−およびエチル−置換型エン−カルバミン酸塩を使用して、完全変換および９０％に達するｅ．ｅ率を得られたことを明らかにした。
【００５６】
エン−カルバミン酸塩基質の非対称水素化における活性及び鏡像体（エナンチオ）選択性は、ＯＢｎ＜ＯｔＢｕ＜ＯＥｔ＜ＯＭｅの順に変化することがわかった。
【００５７】
メチル−置換型エン−カルバミン酸塩は、エチル−置換型エン−カルバミン酸塩への同様の変換およびｅ．ｅ率を示したが、メチル−置換型エン−カルバミン酸塩は、エチル−置換型エン−カルバミン酸塩よりもわずかに反応性が高かったことがわかった。さらに、水素化生成物の再結晶において、より高い鏡像体（エナンチオ）純度の向上は、エチル−置換型エン−置換型エン−カルバミン酸塩水素化よりも、メチル−置換型エン−カルバミン酸塩の水素化から生成した生成物でみられた。従って、メチル−置換型エン−カルバミン酸塩は、優れた活性、選択性、および、再結晶によるエナンチオ純度の向上の容易性によって、エチル−置換型エン−カルバミン酸塩を介して行われてもよい。
【００５８】
ロジウムベース触媒を使用した非対称水素化も研究した。特に、［Ｒｈ−（ビスホスフィン）（Ｌ）］Ｘ’’カチオン複合体（Ｌ＝シクロオクタジエン、および、Ｘ’’＝ＢＦ４、ＯＴｆ）を研究した。Ｒｈ−ビスホスフィン触媒化水素化は、エン−カルバミン酸塩基質に対する中程度から高度の活性および低エナンチオ選択性を明らかにした。
【００５９】
本発明は以下の実験例に関して説明される。
【００６０】
実験例
プロキラルエン−カルバミン酸塩１ａ−ｃのエナンチオ選択性水素化に関する触媒効果の研究は（以下のスキーム２に示す）、ルテニウムビスホスフィンベースの触媒（表１乃至４）およびロジウム−ビスホスフィンベースの触媒（表５）を使用して行った。初期（ｉｎｉｔｉａｌ）テストを、３０ｂａｒの水素圧力下、基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と触媒（ｃａｔａｌｙｓｔ）とのモル比（Ｓ／Ｃ）が１００／１のＭｅＯＨで行った。反応は、８ウェル平衡圧力水素ジェネレータＡｒｇｏｎｕａｔ  Ｅｎｄｅａｖｏｕｒで生じた。
0005372771.tif 000028
【００６１】
ルテニウム−ビスホスフィン触媒
ＲｕＣｌ２（Ａｒ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ｄｍｆ）２触媒の場合、活性は、基質に依存し、以下のように変化する：
0005372771.tif 000029
（表１の項目１、表２の項目１および表３の項目１）。エナンチオ選択性は、基質に依存して観察され、エチル置換型エン−カルバミン酸塩１ａが、最も高いｅ．ｅを示した（表１の項目４、表２の項目４、および、表３の項目３）。
【００６２】
一般的に、ルテニウム−アレーン−Ｐ−Ｐｈｏｓ触媒担持塩化物アニオンリガンドは、最も選択性が高いものとしてみつかった（表１の項目１、表２の項目４、および、表３の項目３）。
【００６３】
特定の触媒の１つ、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２は、エチル  エン  カルバミン酸塩１ａを使用したとき、完全変換および９０％ｅ．ｅを得た。
【００６４】
基質１ｂに関するＨＰＬＣ変換およびエナンチオ選択性は、基質１ｂおよびＲ−カルバミン酸塩がオーバーラップするので、いくつかの場合に決定されなかった。ＨＰＬＣ法を最適化する試みによって、（１ｂ＋（Ｒ）−２ｂ）と（Ｓ）−２ｂのエリア比に変化がなくなった。この基質の場合、精密なエナンチオ選択性の判定は、現在では、反応が完全変換に到達するときのみ、可能である（例えば、２５４ｎｍおよび２１０ｎｍでのエナンチオ選択性が一定であるとき、表２の項目１および４）。
【００６５】
例えば、約３分で副生成物の溶出が観察された。この副生成物が識別されていなかった間は、延長した反応時間の下の溶液におけるエン−カルバミン酸塩の安定性の低さ、あるいは、アルコール溶媒との反応による安定性の低さの結果であったとされた。
【００６６】
ビスホスフィンリガンドとの組み合わせにおいて、Ｒｕ（ＣＯＤ）（ビスメチルアリル）２およびＲｕ（ＣＯＤ）（ＣＦ３ＣＯＯ）２（ＣＯＤ＝η−１，５−シクロオクタジエン）前駆体は、基質１ａの水素化において試験した。一般的に、上記ルテニウム前駆体から生成された触媒の活性および選択性は、以下に示した（表４）。
表１：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを使用した１ａの非対称水素化
0005372771.tif 000030
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ  １ａ、０．００３ｍｍｏｌ  触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）ＮＡ＝該当なし
表２：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを用いた１ｂの非対称水素化
0005372771.tif 000031
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）ＮＡ＝該当なし
表３：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを用いた１ｃの非対称水素化
0005372771.tif 000032
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）ＮＡ＝該当なし
表４：インサイチュウＲｕ−ビスホスフィンベースの触媒ａを用いた１ａの非対称水素化
0005372771.tif 000033
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ  １ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒ルテニウム前駆体、０．５時間、６０℃、１ｍｌ  ＭｅＯＨ中で撹拌した０．００３６ｍｍｏｌリガンド（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
【００６７】
ロジウム−ビスホスフィン触媒
一般式［Ｒｈ（ビスホスフィン）（ＣＯＤ）］Ｘ（Ｘ＝ＢＦ４、ＯＴｆ）の触媒を使用したエン−カルバミン酸塩１ａ−ｃの水素化は、ビスホスフィンが、メタノール中、Ｓ／Ｃ１００、６０℃、３０ｂａｒＨ２で、Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＭｅＢｏｐｈｏｚ、Ｓｐｉｒｏ−Ｐ、Ｈ８−ＢＩＮＡＭ−Ｐのとき、エナンチオ選択性は低くなる（表５）
表５：Ｒｈ−ビスホスフィンベース触媒ａを使用した非対称水素化
0005372771.tif 000034
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒又は０．００３ルテニウム前駆体、０．５時間、室温、１ｍｌ  ＭｅＯＨ中で撹拌した０．００３６ｍｍｏｌリガンド（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
【００６８】
溶媒、温度および圧力最適化
スキーム３に示される反応は、１ａのＲｕ（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ａｃａｃ）２−触媒化非対称水素化において、溶媒、温度および圧力の影響を判定するために研究された。
【００６９】
この研究は、Ｓ／Ｃ１００（表６）で、ＭｅＯＨは、選択した溶媒であり、最も高いエナンチオ選択性を得たことを示した（表６、項目１乃至１１）。さらに、ＭｅＯＨ中の温度（表６、項目１、１２および１５）および低温での圧力実験（表６の項目１５および１６（低温Ｔ）ｖｓ項目１および１７（より高温Ｔ））は、活性が、温度および圧力の両方に依存していたことを示した。注目すべきは、反応のエナンチオマ選択性は、温度にも圧力にも依存しなかった（表６、項目１、１５および１７）。
スキーム３
0005372771.tif 000035
表６：１ａａのＲｕ（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（ａｃａｃ）２−触媒化非対称水素化における溶媒、温度および圧力の影響
0005372771.tif 000036
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ  １ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌ溶媒、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
【００７０】
濃度の最適化
Ｒｕ−触媒化非対称水素化における濃度最適化実験（スキーム４参照）を、基質対触媒比５００／１で行った。表７に示すように、中程度の変換が、Ｓ／Ｃ５００、０．５Ｍ基質濃度、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２（項目１）の存在下で得た。
スキーム４
0005372771.tif 000037
表７：１ａのＲｕ−触媒化非対称水素化における濃度最適化ａ
0005372771.tif 000038
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ  １ａ、Ｓ／Ｃ＝５００／１、ＭｅＯＨ、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
【００７１】
基質純度
［（ビスホスフィン）ＲｕＬＸ２］触媒実験（表１参照）中に使用されるよりも純度の高い基質１ａを、一連のＲｕ−ビスホスフィンベース触媒を使用して非対称水素化において試験した（表８）。
【００７２】
一般的に、ルテニウム−ｄｍｆ付加生成物の場合、前のバッチと同様の挙動が観察された（表８の項目１および３ｖｓ表１の項目１および４）。わずかに高いｅ．ｅが、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２の場合に観察された（表８の項目８および９ｖｓ表１の項目１２）。Ｒｕ−アレーンベースの触媒の活性は、より純度の高い材料を使用した場合、より高くなった（表８の項目５ｖｓ表３ａの項目７、表８の項目６ｖｓ表１の項目９）。Ｒｕ（Ｓ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２触媒が、水素化生成物に変換されない一方で（表８の項目１０ｖｓ表１の項目１３）、［ＲｕＣｌ（Ｒ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（ｐ−シメン）］Ｃｌは、上昇した活性だけでなく、改善したエナンチオ選択性を示した（表８の項目７ｖｓ表１の項目１０）
表８：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを使用した１ａの非対称水素化
0005372771.tif 000039
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ  １ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅは、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
【００７３】
メチル−置換型エン−カルバミン酸塩
メチル−置換型エン−カルバミン酸塩１ｄを、同様のＲｕ−ビスホスフィン触媒スクリーニングにおいて研究した。ラセミ化合物２ｄを、１ｄのＰｄ／Ｃ−触媒化水素生成を介して得た（スキーム５参照）。
スキーム５
0005372771.tif 000040
【００７４】
表９の結果は、基質１ｄが、基質１ａと同様の活性およびエナンチオ選択性を表すことを示す。Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２は、活性を示さなかった（表９の項目９）。理論に拘束されなければ、触媒の挙動は、材料中にある不純度のタイプおよびレベルに強く依存している。
表９：Ｒｕ−ビスホスフィンベース触媒ａを用いた１ｄの非対称水素化
0005372771.tif 000041
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ  １ｄ、０．００３ｍｍｏｌ触媒（Ｓ／Ｃ＝１００／１）、３ｍｌＭｅＯＨ、６０℃、３０ｂａｒＨ２、最適化していない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅおよび変換は、Ｄｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
保持時間：１ｄ、１０．６分（２５４ｎｍでの化学的純度９９．３％、２１０ｎｍでの化学的純度９６．３％）；（Ｒ）−２ｄ、８．５分；（Ｓ）−２ｄ、９．８分。
【００７５】
１ａおよび１ｄのＲｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２−触媒化水素化に関する酸性添加剤の影響
Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２−触媒化水素化に関する酸の影響を調べた。完全に水素化された生成物２ｄは、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２触媒および異なる酸の存在下で得られることが観察された（表１０）。テスト反応が、高い触媒充填で行われたので、活性標準点からの差異がなく、エナンチオ選択性は、使用した酸のタイプに高い相関を示さなかった。
表１０：Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２および酸添加剤ａを用いた１ａおよび１ｄの非対称水素化
0005372771.tif 000042
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質、０．００３ｍｍｏｌ触媒、０．０３ｍｍｏｌ酸（Ｓ／酸／Ｃ＝１００／２５／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、３０ｂａｒＨ２、最適化されてない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅをＤｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した、ｃ）４８％副生成物、ｄ）５２％副生成物
【００７６】
温度の影響
１ａの水素化は、添加剤としてＲｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２触媒およびＨ３ＰＯ４の存在下でより低温（表１１）で行うことができ、エナンチオ選択性から独立した温度はより低い触媒充填がなされることを示した。Ｈ３ＰＯ４を、触媒充填最適化を行うために選択肢、基質対酸の比を４対１に固定した。
【００７７】
両方の基質の非対称水素化は、基質対触媒比が１０００／１（表１２）で、高い変換がなされた。表１２に示されるように、基質１ｄは、１ａよりもわずかに反応性が高かった。理論に拘束されなければ、これらの事件で観察されたわずかに低いエナンチオ選択性は、上昇した酸と触媒との比によるものと思われる。
表１１：１ａａの非対称水素化に関する温度の影響
0005372771.tif 000043
ａ）反応条件：０．３ｍｍｏｌ基質１ａ、０．００３ｍｍｏｌ触媒、０．０３ｍｍｏｌ酸（Ｓ／酸／Ｃ＝１００／２５／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、３０ｂａｒＨ２、最適化されてない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅをＤｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
表１２：Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２ａを使用した１ａおよび１ｄの非対称水素化における反応条件最適化
0005372771.tif 000044
ａ）反応条件：基質、触媒（Ｓ／酸＝４／１）、３ｍｌ  ＭｅＯＨ、３０ｂａｒＨ２、最適化されてない反応時間  ２０時間、ｂ）ｅ．ｅをＤｉａｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ、７０％ＭｅＯＨ、３０％ＩＰＡ、０．５ｍＬ／分を用いて決定した。
【００７８】
エナンチオ純度の向上
生成物のエナンチオ純度は、再結晶化することによってさらに改善される。
【００７９】
例えば、９８％より高い変換および９０％より高いｅ．ｅに達した反応混合物を混合し、再結晶を介して、エナンチオ純度の向上を試験した。１つの再結晶実験から、ＤＣＭ／ヘキサン由来の生成物（Ｒ）−２ｄのエナンチオ純度は、９１％から９８．７％ｅ．ｅまで向上できたことがわかった。この再結晶実験の収率は７０％だった。生成物２ａ（約９１％ｅ．ｅ）のＭｅＯＨ溶液のエバポレーションは、結晶残さとなり、ＤＣＭ／ヘキサン＝１／２５混合物で洗浄した。得られた生成物を７５％収率および９３％ｅ．ｅで回収し、生成物２ａのエナンチオ純度の向上が示された。
【００８０】
好ましい反応条件は、以下のように記載される：基質１ｄ（メチル置換型エン−カルバミン酸塩）を還元し、Ｒｕ（Ｒ−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ）（ａｃａｃ）２およびＨ３ＰＯ４の存在下、基質／酸／触媒比が１０００／２５０／１、メタノール中に０．５Ｍ基質濃度、６０℃および３０ｂａｒＨ２圧力で、９９％以上の変換および９０％ｅ．ｅ．において所望の生成物とする。重要なのは、触媒ステップから得られる生成物のエナンチオ純度は、ＤＣＭ／ヘキサンからの最適化しない再結晶化によって、９８．７％ｅ．ｅにアップグレードできる。
【００８１】
［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐｈｏｓ  ＲｕＣｌ２（ｄｍｆ）２］の合成に関する実験工程
［Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ２］２（０．１４７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）および（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐｈｏｓ（０．３２ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）を２５ｍｌのＳｈｌｅｎｋチューブに充填し、このチューブを、真空／Ｎ２サイクルを実行することで真空にした。２ｍｌのＤＭＦを注射し、得られた混合物を、Ｎ２、１０５℃、２時間、撹拌した。高度の真空下で、溶媒を除去し、得られた茶色の固体を、さらに生成せずに触媒中で使用した。
【００８２】
本発明は、添付の請求の範囲内で修正できることを理解されたい。