(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
[２−[４−[[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[４−[[(４−シアノフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニルメチル]]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(２−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(２−メチルフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(４−ニトロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[ヘキサヒドロ−４−[[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(４−シアノフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−[[[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(２−ニトロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(３−クロロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−クロロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(１−オキソ−３−フェニルプロピル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(２−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[２−[(４−ベンゾイル−１−ピペラジニル)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(２−チエニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−フルオロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−メチルフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(３−メチルフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(２−ピリジニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−ピリジニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(３−ピリジニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−シアノフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[２−[(４−ベンゾイル−３−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−４−クロロフェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
(Ｃｉｓ)−[４−クロロ−２−[[２,３−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルスルホニル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルアセチル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルアセチル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−フルオロ−２−[４−(フェニル)アセチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
[４−シアノ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−メチル−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[４−(１−メチルエチル)−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[２−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１−オキソプロピル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(１−メチルエチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
[２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]−４−(トリフルオロメチル)メチルフェノキシ]−酢酸；
２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−２−メチル−プロパン酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−(１−メチルエチル)−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[３−オキソ−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、
化合物。
【請求項２】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器障害の処置のための医薬化合物として有用な置換フェノキシ酢酸、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰＡ１１７０５９４は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２のリガンドである、プロスタグランジンＤ２が介在する疾患状態の処置に有用な化合物の同定法を記載している。ＧＢ１３５６８３４は、抗炎症、鎮痛および解熱活性を有すると言われる一連の化合物を開示している。ある種のフェノキシ酢酸が、ＣＲＴＨ２受容体で活性であることが判明し、その結果、喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患の処置に有用である可能性が期待される。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面において、本発明は、故に式(Ｉ)：
【化１】
0005208510.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基であり、後四者は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ１およびＲ２は、一体となって所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ１１から選択される１個以上の原子を含む３−８員環を形成でき、そしてそれ自体所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンで置換されており；
Ｗはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ８、またはＣ１−６アルキルであり、後者は所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
【０００４】
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１１ＣＯＲ７またはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後者は所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｘは結合、または所望によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル(後者は所望によりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ５(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは下記のタイプのジアミンであり：−
【化２】
0005208510.tif 000003
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７およびＣ１−Ｃ６アルキルであり、後者は所望によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体となってまたはＲ４およびＲ５の一方がＰまたはＱと一体となって、１個または２個の環内窒素原子を有する飽和ヘテロ環式３−１０員環を形成し；
ＰおよびＱは独立して、所望により(＝Ｏ)、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール(後二者は所望によりハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である))から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは結合、(ＣＲ１２)ｎ−Ｃ(Ｏ)、(ＣＲ１２)ｎ−Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ１２)ｎ、またはＳ(Ｏ)２(ＣＲ１２)ｎ、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＲ１２)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２である)であり；
【０００５】
ＨＥＴはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり、後四者は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ８ＳＯ２Ｒ７はから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらは全て所望によりハロゲン原子、ＯＲ８、ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらは全て所望によりハロゲン原子、ＯＲ８、ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後二者は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているか；
または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ１３から選択される１個以上の原子を含む、３−８員飽和ヘテロ環式環を形成でき、そしてそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルで置換されており；
Ｒ１１は水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(後三者は所望によりハロゲンで置換されて得る)であり；
Ｒ１２は水素、またはＣ１−６アルキル基からの１個以上の基であり、後者は所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキル(式中、ＹはＯまたはＮＲ７である)であり；そして
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、Ｃ１−４アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２である)、ＮＲ１３から選択される１個以上の原子を含む、３−８員飽和ヘテロ環式環を形成でき、そしてそれ自体所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルで置換されている。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
Ｙとしての単環式飽和環の例は、ピペリジン、アルキル置換ピペリジン(例えばメチル、エチルまたはプロピルピペリジン)、ピペラジノン、イミダゾリジン、ホモピペラジン、アミノピロリジン、アミノアゼチジンおよびアミノピペリジンを含む。
アリールの例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０００７】
ヘテロアリールは所望によりＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５−７員芳香環として定義され、または６,６−または６,５−縮合二環式環であり得る。二環式環は炭素または窒素を介して結合してよく、そして５または６員環を介して結合してよく、そして完全にまたは部分的に飽和されている。例はピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンおよび１,２−メチレンジオキシベンゼンを含む。
【０００８】
本明細書の文脈において、特記しない限り、基アリールおよびヘテロアリールは所望によりＲ６で置換されていてよい。
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキルもしくはアルケニル基または置換基中のアルキルもしくはアルケニル部分は、直鎖でも分枝鎖でもよい。
【０００９】
Ｒ１４およびＲ１５について定義のヘテロ環式環は飽和ヘテロ環を意味し、例はモルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【００１０】
好ましくはＷはハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；より好ましくはＷはハロゲン、メチル、ＣＮまたはＣＦ３である；
好ましくはＲ１およびＲ２は独立して水素またはメチルである。
【００１１】
好ましくはＲ３は水素またはハロゲンであり、より好ましくはＲ３は水素である；
好ましくはＸは結合またはＣＨ２であり、より好ましくはＸはＣＨ２である；
好ましくは基Ｙは(それらが結合している２個の窒素原子と一体となって)、ピペリジン、ピペラジノン、ホモピペラジンまたはアミノピロリジンである；より好ましくは基Ｙは所望によりＣ１−４アルキルで置換されているピペリジンまたはホモピペラジンである。最も好ましくは基Ｙは所望によりＣ１−４アルキルで置換されているピペラジンである。
【００１２】
好ましくは基ＺはＳＯ２、ＳＯ２ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｍｅ)２、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２であり、より好ましくは基ＺはＳＯ２、ＳＯ２ＣＨ２またはＣ(Ｏ)ＣＨ２である。
好ましくはＨＥＴはアリール、またはヘテロアリールであり、より好ましくはＨＥＴはフェニルまたはヘテロアリールであり、最も好ましくはＨＥＴはフェニルである。
【００１３】
好ましくはＲ６は、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子で置換されている)、アルコキシ(アルキル基が所望によりハロゲン原子で置換されている)、ニトロ、シアノまたはＳＯ２アルキルから選択される１個以上の置換基である；より好ましくはＲ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−アルキル、ＯＣＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＳＯ２Ｍｅである。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は下記を含む：
[２−[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[４−[[(４−シアノフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニルメチル]]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(２−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(２−メチルフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(４−ニトロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[ヘキサヒドロ−４−[[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−[(４−シアノフェニル)スルホニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−[[[４−(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
【００１５】
[４−クロロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(２−ニトロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(３−クロロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−クロロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(１−オキソ−３−フェニルプロピル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[３−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[２−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[１−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]エチル]フェノキシ]−酢酸トリフルオロ酢酸塩；
[２−[１−(４−ベンゾイル−１−ピペラジニル)エチル]−４−クロロフェノキシ]−酢酸、トリフルオロ酢酸塩；
[４−クロロ−２−[[[１−[(フェニルメチル)スルホニル]−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸；
[２−[(４−ベンゾイル−１−ピペラジニル)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[４−(２−チエニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−フルオロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−メチルフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[[(３−メチルフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(２−ピリジニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(３−ピリジニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
【００１６】
[４−クロロ−２−[[４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(３−ピリジニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−[(４−シアノフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
ｃ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[２−[(４−ベンゾイル−３−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−４−クロロフェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[４−(１−オキソ−２−フェニルプロピル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
(Ciｓ)−[４−クロロ−２−[[２,３−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルスルホニル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
【００１７】
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルアセチル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルアセチル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−フルオロ−２−[４−(フェニル)アセチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
[４−クロロ−２−[[メチル[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−シアノ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−メチル−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
[４−(１−メチルエチル)−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
【００１８】
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[２−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１−オキソプロピル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(１−メチルエチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸；
[２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]−４−(トリフルオロメチル)メチルフェノキシ]−酢酸；
２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−２−メチル−プロパン酸；
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−(１−メチルエチル)−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[３−オキソ−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸；
および薬学的に許容されるそれらの塩。
【００１９】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体形態で存在できる。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を含むことは理解される。互変異性体およびそれらの混合物も本発明の局面を形成する。
【００２０】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換できる。
【００２１】
本発明の方法において、出発化合物または中間体化合物におけるある種の官能基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者には認識される。故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での１個以上の保護基の除去を含む。官能基の保護よび脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に完全に記載されている。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化３】
0005208510.tif 000004
〔式中、Ｒ１５はメチル、エチルまたは３級ブチルであり、酸性または塩基性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦもしくはメタノール中の希水酸化ナトリウム中の撹拌により除去できる。〕
の化合物の反応により製造できる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)の化合物で定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。
【００２３】
式(II)の化合物は、式(III)の化合物から経路Ａに記載の通り製造する。
【００２４】
ＺがＳＯ２、またはＣ(Ｏ)であるとき、式(III)の化合物は、式(IV)のスルホニルクロライドまたは酸クロライド(式中、Ｌ＝塩素)と反応させる。本反応は、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミン、水性炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下行う。Ｚがアルキルであるとき、式(III)の化合物を、有機溶媒、例えばＤＭＦまたはジクロロメタン中、アルキルクロライドと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウムと反応させる。
【００２５】
Ｌ＝ＯＨおよびＺ＝Ｃ(Ｏ)であるとき、本反応は、適当な極性有機溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中、カップリング剤、例えばＨＡＴＵを使用して行う。
【００２６】
【化４】
0005208510.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。式(IV)の化合物は市販されているか、または当業者により容易に製造できる。
【００２７】
式(III)の化合物は、式(Ｖ)の化合物の化合物から、式(VI)のジアミン化合物と反応させることにより、適当な有機溶媒、例えばＮＭＰ、ＴＨＦまたはジクロロメタン中、トリアセトキシボロハイドライドを使用した還元的アミノ化により製造できる。
【化５】
0005208510.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。Ｒ１６は、水素または式(Ｉ)の化合物のＸについて定義の通りのＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２８】
式(VI)のジアミン化合物を適当なアミン保護基、例えばＢＯＣ(ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル)で一保護する。この保護基を続いて酸性条件下、例えばＴＦＡ下除去する。
【００２９】
アミンがＢＯＣ保護基で置換されている式(VIａ)の化合物は市販されているか、または式(VI)の化合物とＢＯＣ無水物を、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより保護できる。
【化６】
0005208510.tif 000007
【００３０】
ある種の式(VIａ)の化合物は式(VIｂ)の化合物から製造する。
【化７】
0005208510.tif 000008
式中、Ｐ２はベンジルまたはトリチル基である。ベンジル保護基は、パラジウム／炭を触媒として、溶媒、例えばエタノール中で使用する標準的水素化条件により選択的に除去する。トリチル保護基は、適当な有機溶媒、例えばエタノール中、酸、例えば希ＨＣｌと反応させることにより選択的に除去できる。
【００３１】
式(VIｂ)の化合物は、経路Ｂに略記の通り製造できる：
【化８】
0005208510.tif 000009
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ、Ｑ、およびＰ２は上記で式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。Ｐ２は式(VIｂ)の化合物について定義の通りである。
【００３２】
いくつかの式(VIｂ)の化合物は経路Ｃに略記の通り製造する(ＷＯ０３０２２８３５の方法に従う)
【化９】
0005208510.tif 000010
【００３３】
式(VIｄ)および(VIｅ)の化合物は、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、カップリング試薬、例えばジシクロヘキサンカルボジイミドの存在下、０℃で相互に反応させる。式(VIｆ)の化合物は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、強酸、例えばＴＦＡと反応させ、式(VIｇ)の化合物を得る。式(VIｇ)のジケトピペラジンを、リチウムアルミニウムハイドライドを、０℃で適当な溶媒、例えばＴＨＦ中使用して還元し、式(VIｈ)の化合物を得ることができる。式(VIｈ)の化合物を、式(VIｂ)の化合物を得るために上記の通りＢＯＣ基で再保護する。
【００３４】
式(Ｖ)の化合物を、式(VII)の化合物から、式(Ｖ)のフェノール性化合物と、Ｌ２Ｃ(Ｒ１、Ｒ２)ＣＯ２Ｒ１５の、塩基、例えば炭酸カリウム存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中の反応により製造できる。
【化１０】
0005208510.tif 000011
式中、Ｒ１６は、水素または式(Ｉ)の化合物のＸについて定義の通りのＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ１、Ｒ２、およびＷは式(Ｉ)の化合物について定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。Ｌ２は脱離基、例えばトシレートまたはハロゲン原子、適当には臭素または塩素である。
【００３５】
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物から、適当な塩基、例えばブチルリチウムを使用したオルトリチオ化により製造できる。本反応は、７８℃で無水溶媒、例えばＴＨＦ中、行う。
【化１１】
0005208510.tif 000012
式中、ＷおよびＲ３は式(Ｉ)の化合物について定義の通りである。Ｒ１７は適当なアルコール保護基、例えばテトラヒドロピランまたはベンジルである。
【００３６】
あるいは、式(III)の化合物は経路Ｄに略記の通り製造できる：
【化１２】
0005208510.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｐ、Ｑ、ＷおよびＸは式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。Ｌ３は適当な脱離基、例えばメシレートまたはハロゲン、好ましくはクロロである。本反応は、適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。
【００３７】
上に略記したいずれかの連続した反応を逆にできる。例えば、式(II)の化合物はまた経路Ｅに略記の通り製造できる：
【化１３】
0005208510.tif 000014
式(VV)の化合物を、式(Ｖ)の化合物と、上に略記の通り還元的アミノ化により反応できる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＨＥＴは式(II)の化合物において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体である。
【００３８】
式(VV)の化合物は、式(VI)の化合物から、式(IV)の化合物と、経路Ａにおいて上記の通り反応させることにより製造できる。
【化１４】
0005208510.tif 000015
【００３９】
式(VI)の化合物のアミノ基は、式(IV)の化合物と反応させる前に保護する必要があり得る。適当な保護基はＢＯＣ、トリチルまたはベンジルであり、これらは上記の通りの方法を使用して容易に除去できる。いくつかの保護された式(VI)の化合物は市販されている。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰なまたは制御されていない産生により悪化するまたはそれに起因するヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患の(治療的または予防的)処置において使用できる。このような状態／疾患の例は次のものを含む：
(１)(呼吸器)喘息(例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答))；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；気管支炎(好酸球性気管支炎を含む)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎)、薬物性鼻炎、膜性鼻炎(クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む)、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性(easonal)鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)；鼻腔ポリープ症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；類繊維肺(fibroid lung)；特発性間質性肺炎；嚢胞性線維症；鎮咳活性；炎症または医原性誘発が関連する慢性の咳の処置を含む閉塞性気道疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清陰性、脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症を含む関節炎(arthrides)；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、円形脱毛症角膜潰瘍および春季結膜炎；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；腸から離れた部位に影響を与える食物関連アレルギー、(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)；
(５)(中枢および末梢神経系)神経変性疾患および認知症疾患(例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性認知症合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症および血管性認知症)、多発神経障害(例えばギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害)、神経叢障害、ＣＮＳ脱髄(例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎)、神経筋疾患(例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群)、脊髄疾患(例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群)、新生物随伴症候群(例えば小脳変性および脳脊髄炎)、ＣＮＳ外傷、偏頭痛および卒中；
【００４２】
(６)(その他の組織および全身性疾患)アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、敗血症および心臓、脳、末梢四肢における虚血性／再灌流傷害、肝炎(アルコール性、脂肪性肝炎および慢性ウイルス性)、糸球体腎炎、腎臓障害、慢性腎不全およびその他の臓器不全；
(７)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)ＰＧＤ２またはその代謝物に関連する疾患。
【００４３】
(１)(呼吸器)−間欠性および持続性の両方および全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、ならびに他の原因の気道応答性亢進を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性間質性肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症を併発する抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態に関連する慢性の咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻腔ポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス性感染を含む気道の閉塞性疾患。
【００４４】
(２)(骨および関節)原発性および例えば先天的股関節異形成症に二次的な両方の、骨関節症／変形性関節症に関連するまたはそれを含む関節炎；頸部および腰部脊椎炎、および背下部および首部疼痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血性関節炎および他の感染関連関節症および骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム塩沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、嚢状および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋炎；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節に分布していても特発性炎症性関節炎および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、ならびにウイルス性感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインが関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルライド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ疾患；薬剤誘発性関節痛(arthalgia)、腱炎(tendonititide)、および筋炎。
【００４５】
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害。
【００４６】
(４)(眼)眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎(ophthalmitis)を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染。
【００４７】
(５)(胃腸管)舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症(pruritus ani)を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)。
【００４８】
(６)(腹部)自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎。
【００４９】
(７)(尿生殖器)間質性および糸球体腎炎の両方を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペロニー病；勃起不全(男性および女性両方)。
【００５０】
(８)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病。
【００５１】
(９)(ＣＮＳ)アルツハイマー病ならびにＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症に至る障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；大脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ感染神経痛を含む神経障害性疼痛症候群を含む急性および慢性疼痛(中枢または末梢いずれか起源の急性、間欠性または持続性)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症。
【００５２】
(１０)橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む、他の自己免疫性およびアレルギー性障害。
【００５３】
(１１)後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害。
【００５４】
(１２)(心血管)；冠状動脈および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋炎；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および遠位静脈の障害。
【００５５】
(１３)(癌)転移性疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ球増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的な癌の処置。
【００５６】
(１４)ＰＧＤ２またはその代謝物の増加したレベルに関連する疾患。
【００５７】
故に、本発明は、治療において使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５８】
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
【００５９】
本発明の化合物で処置できる具体的な状態は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ２またはその代謝物のレベルが上昇している他の疾患である。本発明の化合物を喘息の処置に使用するのが好ましい。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は、治療において使用するための薬剤の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６１】
さらなる局面において、本発明は、喘息および鼻炎の処置に使用する薬剤(例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組み合わせて、治療において使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(Ｉ)の化合物の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の１個以上の処置において、他の１個のまたは複数個の治療剤と同時にまたは連続して、または組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００６３】
特に、炎症性疾患であるリウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所的または全身的に(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)のいずれかに投与する非選択的シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマルコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれかで投与)；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤のような薬剤と組合せ得る。
【００６４】
本発明は、さらに本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５との組合せに関する。
【００６５】
本発明は、さらに本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエンｓ(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；およびＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、およびＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
【００６７】
本発明は、さらに本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に投与される１型ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカルバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、およびミゾラスチンとの組合せに関する。
【００６８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護２型ヒスタミン２受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、４型ヒスタミン受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
【００７０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組合せに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロラート(glycpyrrrolate)、イプラトロピウムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロピウムブロマイド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンとの組合せに関する。
【００７２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールとの組合せに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムを含むクロモンとの組合せに関する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、１型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)摸倣体との組合せに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、吸入グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド、およびモメタゾンフロエートとの組合せに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組合せに関する。
【００７７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インターロイキン(ＩＬ)１から１５を含むＩＬを含む、サイトカインまたはサイトカインシグナル伝達経路上に作用する薬剤を含む、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含むサイトカイン機能のモジュレーターとの組合せに関する。
【００７９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)との組合せに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、サリドマイドおよび誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオールを含む他の全身または局所投与抗炎症剤との組合せに関する。
【００８１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、および吸入アミノグリコシドを含む抗細菌剤；およびアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビルを含む抗ウイルス剤；アマンタジン、リマンタジン；リバビリン；ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、エファビレンツとの組合せに関する。
【００８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチン、およびフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、および血小板凝集阻害剤を含む抗凝血剤との組合せに関する。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばTasmar、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートとの組合せに関する。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、中枢および末梢に作用する鎮痛剤、例えばオピオイド類似体および誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、アミトリプチリンおよび他の抗鬱剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含む、急性および慢性疼痛の処置用薬剤との組合せに関する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸または局所投与局所麻酔剤、例えばリグノカインとの組合せに関する。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、との組合せに関する(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(talnetant)；およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)(xxiv)Ｐ３８の阻害剤。
【００８７】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、およびビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用できる。
【００８８】
本発明の化合物はまた骨関節症の既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組合せに使用する適当な薬剤は、標準的非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤、および関節内治療剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体、および栄養補助剤、例えばグルコサミンを含む。
【００８９】
本発明の化合物はまた癌の既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組合せに使用する適当な薬剤は：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される通りの、抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル)；抗腫瘍性抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブおよび抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含むこのような阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス（２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの、(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、化合物、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載のもの)および他の機構により既知の化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療剤、例えば上記の標的に対するもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療アプローチ；および
(ix)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクションした免疫細胞、例えばサイトカイン−トランスフェクションした樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−トランスフェクションした腫瘍細胞系を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む、免疫療法アプローチを含む。
【００９０】
さらに別の局面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９１】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、反する指示が具体的にない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに従い解釈すべきである。
【００９２】
本発明は、さらにまたプロスタノイドがその受容体(とりわけＣＲＴｈ２)受容体に結合するＰＧＤ２またはその代謝物が介在する疾患の処置法であって、患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００９３】
本発明はまた炎症性疾患、とりわけ乾癬に罹患したまたはその危険のある患者における該疾患の処置法であって、該患者に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９４】
上記の治療的使用において、投与する用量は、もちろん、用いる化合物、投与の形態、望む処置および適応される疾患によって変化する。
【００９５】
上記の治療的使用において、投与する用量は、もちろん、用いる化合物、投与の形態、望む処置および適応される疾患によって変化する。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それら自体で使用できるが、一般的には式(Ｉ)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結合している医薬組成物の形で投与する。投与の形態に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびよりさらに好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量％は総組成物に基づく。
【００９７】
本発明はまた、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【００９８】
本医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾールおよび乾燥粉末製剤の形で局所的に(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形で経口的に、または溶液または懸濁液の形で非経腸的に、または皮下投与にまたは坐薬の形で直腸にまたは経皮的に投与し得る。好ましくは本発明の化合物は経口で投与する。
【００９９】
本発明を、ここで、下記非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り：
(ｉ)示すとき、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)：一般に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り記載するマスイオンは正のマスイオン、−(Ｍ＋Ｈ)＋であり；
(iii)実施例および方法の表題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaからのＡＣＤ／nameおよびＡＣＤ／name batch(version 6.0)を使用して命名し；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣはSymmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを使用して行い；
(ｖ)溶媒はＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ；
(vi)下記略語を使用する：
【表１】
0005208510.tif 000016
【０１００】
実施例１
[２−[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
ａ)テトラヒドロ−２−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２Ｈ−ピラン
４−(トリフルオロメチル)−フェノール(４０ｇ)のジクロロメタン(１００ml)溶液を、０℃でジヒドロピラン(５３ｇ)のジクロロメタン(１００ml)および水性ＨＣｌ(２００μl)中の溶液に滴下した。反応物を室温にし、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした(×１)。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(８１ｇ)。
1H NMR(CDCl3):δ 7.53(2H, d);7.13(2H, d);5.48(1H, t);3.9(1H, td);3.63(1H, dt);2.1-.5(6H, m)
【０１０１】
ｂ)２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ[２.５Ｍ  ヘキサン](３１ml)を、１５分に渡り、−７８℃で窒素下、工程ａ)の生成物(２０.８ｇ)の乾燥ＴＨＦ(２００ml)に滴下した。３０分撹拌後、ＤＭＦ(９ml)を添加し、反応混合物を室温にした。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水(×２)、塩水(×１)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(２２.７５ｇ)。
1H NMR(CDCl3):δ 10.55(1H, s);8.11(1H, d);7.77(1H, dd);7.37(1H, d);5.66(1H, s);3.9-3.65(2H, m), 2.1-1.5(6H, m)。
【０１０２】
ｃ)２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)−ベンズアルデヒド
パートｂ)の生成物(２２.７５ｇ)をＴＨＦ(４０ml)に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ(８５ml)で処理した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層を洗浄(塩水)し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(１８ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：１８９(Ｍ−１)
【０１０３】
ｄ)１,１−ジメチルエチルエステル[２−ホルミル−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
炭酸カリウム(１２ｇ)を、フェノール(１１ｇ)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１.５ml)のＮＭＰ(４０ml)溶液に添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、および真空で濃縮して、副題化合物を得た(１９ｇ)。
1H NMR(CDCl3):δ 10.55(1H, s);8.15(1H, d);7.78(1H, dd);6.96(1H, d);4.72(2H, s), 1.5(9H, s)。
【０１０４】
ｅ)[２−(１−ピペラジニルメチル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パートｄ)の生成物(１ｇ)およびＢＯＣピペリジン(９００mg)をＮＭＰ(１０ml)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.７ｇ)を添加し、１.５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(１.７５ｇ)。
1H NMR(CDCl3):δ 7.68(1H, s);7.47(1H, d);6.76(1H, d), 4.57(2H, s), 3.65(2H, s), 3.45(4H, t), 2.46(4H, s), 1.48(9H, s), 1.45(9H, s)。
【０１０５】
粗物質(１.１ｇ)をＤＣＭ(３０ml)に溶解し、ＴＦＡ(２ml)で処理し、濃縮して、副題化合物を得た(１.１ｇ)。
1H NMR(CDCl3):δ 7.68(1H, s);7.44(1H, dd);6.76(1H, d), 4.57(2H, s), 3.64(2H, s), 2.94(2H, s), 2.52(4H, t), 1.48(9H, s)。
【０１０６】
ｆ)[２−[[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
パートｅ)の生成物(２１０mg)をＤＣＭ(１５ml)に溶解し、トリエチルアミン(５００μl)および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(１５０mg)で処理し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに再溶解し、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をＳＣＸ樹脂(ＭｅＯＨで洗浄し、アンモニアで溶出)を使用して精製した。得られた生成物をＤＣＭおよびＴＦＡ(２ml)に溶解し、一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。生成物を、さらにＬＣＭＳで管理した精製により精製し、表題化合物を得た(９０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４７５(Ｍ−１)
【０１０７】
下記化合物は、実施例１のパートｅ)の生成物から、実施例１のパートｆ)の方法を使用して合成した。
【化１５】
0005208510.tif 000017
【表２】
0005208510.tif 000018
【０１０８】
中間体７ａの合成(実施例７−１０の合成に使用)
【０１０９】
７ａ)[２−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１,１−ジメチルエチルエステル酢酸
【化１６】
0005208510.tif 000019
副題化合物は、実施例１  パートｆ)の方法により、ＢＯＣ−ホモピペラジン([１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)および実施例１  パートｄ)の生成物を使用して製造した
1H NMR(CDCl3):δ 7.75(1H, s);7.45(1H, d);6.75(1H, d), 4.57(2H, s), 3.76(2H,s), 3.6-3.45(4H,m), 2.83-2.6(4H, m), 1.95-1.8(2H, m), 1.48(18H, s)。
【０１１０】
中間体をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、ＴＦＡ(３０ml)で処理し、副題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３８９(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3):δ 7.58(1H, s);7.49(1H, d);4.6(2H, s), 3.81(2H,s), 3.29(4H,m), 3.21(2H, t), 2.93(2H, t), 2.81(2H, t), 2.10-1.9(2H, m), 1.48(9H, s)。
【０１１１】
下記実施例(７−１０)を、中間体７ａを使用して、実施例１  パートｆ)により合成した。
【化１７】
0005208510.tif 000020
【表３】
0005208510.tif 000021
【０１１２】
実施例１１
[４−クロロ−２−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
ａ)[４−クロロ−２−(１−ピペラジニルメチル)フェノキシ]−酢酸、エチルエステル
【化１８】
0005208510.tif 000022
副題化合物を、実施例１  パートｅ)の方法により、(４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ)−酢酸、エチルエステルから製造した。副題化合物を、直接次工程反応に使用した。
【０１１３】
ｂ)[４−クロロ−２−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニルメチル]フェノキシ]−酢酸
実施例１１  パートｂの生成物(３００mg)をＴＨＦ(１０ml)およびトリエチルアミン(０.２８ml)に溶解した。スルホニルクロライド(１.１当量)を添加し、３時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ(３ml)を添加し、２時間撹拌した。酢酸(５ml)を添加し、次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣでさらに精製して、副題化合物を得た(０.１９ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２３(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.77-7.72(3H, m), 7.66(2H, m), 7.22(2H, d), 4.58(2H, s), 3.55(2H, s), 2.97-2.90(4H, m), 2.57-2.50(4H, m)
【０１１４】
実施例１２
[４−クロロ−２−[[４−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化１９】
0005208510.tif 000023
表題化合物を実施例１１  パートａ)および４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドから、実施例１１  パートｂ)の方法により製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４４１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.81(2H, m), 7.49(2H, m), 7.26(1H, m), 7.24(1H, m), 6.94(1H, d), 4.65(2H, s), 3.57(2H, s), 3.00-2.90(4H, m), 2.61-2.51(4H, m)。
【０１１５】
中間体実施例１３ｂの合成
[４−クロロ−２−(１−ピペラジニルメチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
【化２０】
0005208510.tif 000024
ａ)(４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ)−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例１  パートｄ)の方法により、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(４０ｇ)、炭酸カリウム(４０ｇ)、アセトン(４００ml)およびｔｅｒブロモ酢酸ｔ−ブチル(３７ml)を使用して製造した(収量＝４５.５ｇ)。
1H NMR(CDCl3):δ 10.5(1H, s);7.81(1H, d);7.47(1H, dd), 6.82(1H, d), 4.64(2H,s), 1.48(9H, s)。
【０１１６】
ｂ)[４−クロロ−２−(１−ピペラジニルメチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例１  パートｅ)の方法により、パートａ)の生成物を使用して製造した。
【０１１７】
実施例１３−２８の合成
実施例１３−２８を、下記方法を使用して合成した：−
実施例１３  パートｂの生成物(３００mg)をＴＨＦ(１０ml)およびトリエチルアミン(０.２８ml)に溶解した。スルホニルクロライド(１.１当量)を添加し、３時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ(３ml)を添加し、２時間撹拌した。酢酸(５ml)を添加し、次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣでさらに精製した。
【０１１８】
【化２１】
0005208510.tif 000025
【表４】
0005208510.tif 000026
【表５】
0005208510.tif 000027
【０１１９】
実施例２９
[２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
【化２２】
0005208510.tif 000028
実施例１  パートｅ)の生成物(０.１mmol)のＮＭＰ(１００μl)溶液およびＨＡＴＵ(０.１mmol)のＮＭＰ(１００μl)溶液を、フェニル酢酸(０.１mmol)に添加し、２４時間撹拌した。メタノール(１００μl）を添加し、５分撹拌し、真空で蒸発乾固した。ＴＦＡ／ＤＣＭ[１：１](４００μl)を添加し、９６時間ボルテックスで混合し、その後遠心を用いた蒸発乾固を行った。生成物をＬＣＭＳで管理した精製により精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３５(Ｍ−１)
【０１２０】
実施例３０
[４−クロロ−２−[[４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化２３】
0005208510.tif 000029
実施例１  パート(ｅ)の生成物(３００mg)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、トリエチルアミン(２８０μl)、その後４−クロロベンゼンアセチルクロライド(１８０mg)で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ(３ml)で処理し、３時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１７０mg)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.35(4H, m), 7.23(2H, m), 7.06(1H, d), 4.63(2H, s), 3.73(4H, s), 3.56(4H, m), 2.59(4H, m)
【０１２１】
実施例３１
[４−クロロ−２−[[４−(１−オキソ−３−フェニルプロピル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化２４】
0005208510.tif 000030
表題化合物を、実施例１  パート(ｅ)の生成物およびベンゼンプロパノイルクロライドを使用して、実施例３０の方法により製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４１５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.38(1H, m), 7.33(1H, m), 7.25(4H, m), 7.18(1H, m), 7.08(1H, m), 4.63(2H, s), 3.74(2H, s), 3.53(4H, m), 2.80(3H, t), 2.63(3H, t), 2.59(4H, m)
【０１２２】
実施例３２
[４−クロロ−２−[[４−[(３−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化２５】
0005208510.tif 000031
実施例１１  パート(ａ)の生成物(３００mg)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(５７０mg)、その後３−クロロベンゼン酢酸(１９０mg)で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ(３ml)で処理し、３時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１１０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.39(1H, d), 7.31(4H, m), 7.18(1H, m), 7.07(1H, d), 4.65(2H, s), 3.75(4H, s), 3.58(4H, m), 2.62(4H, m)
【０１２３】
実施例３３
[４−クロロ−２−[[４−[(２−クロロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化２６】
0005208510.tif 000032
実施例１１  パート(ａ)の生成物および２−クロロベンゼン酢酸を使用した実施例３２による製造により、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.41(2H, m), 7.30(4H, m), 7.06(1H, d), 4.64(2H, s), 3.82(2H, s), 3.75(2H, s), 3.60(4H, m), 2.64(4H, m)
【０１２４】
実施例３４
[４−クロロ−２−[１−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]エチル]フェノキシ]−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化２７】
0005208510.tif 000033
ａ)(２−アセチル−４−クロロフェノキシ)−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
１−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−エタノン(２ｇ)、炭酸カリウム(１.６２ｇ)およびｔｅｒブロモ酢酸ｔ−ブチル(１.７３ml)のＤＭＦ(５ml)中の混合物を環境温度で１６時間撹拌した。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機層を分離し、それを水、水性炭酸カリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題化合物を得た(２.８４ｇ)。
1H NMR(CDCl3):7.73(1H, d), 7.38(1H, dd), 6.77(1H, d), 4.60(2H, s), 2.71(3H, s), 1.49(9H, s)。
【０１２５】
ｂ)[４−クロロ−２−(１−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
工程ａ)の生成物(２.４９ｇ)のメタノール(１０ml)溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.３３ｇ)を添加し、反応物を室温に暖め、２時間撹拌した。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機層を分離した。それを水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題化合物を得た(２.４０ｇ)。
1H NMR(CDCl3):7.34(1H, d), 7.17(1H, dd), 6.68(1H, d), 5.11(1H, quintet), 4.58(1H, d), 4.53(1H, d), 3.29(1H, d), 1.53(3H, d), 1.48(9H, s)。
【０１２６】
ｃ)[４−クロロ−２−(１−クロロエチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
工程ｂ)の生成物(０.３４ｇ)のＤＣＭ(５ml)溶液に、ヒューニッヒ塩基(１ml)、その後メタンスルホニルクロライド(０.４６ml)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、その後４５℃で２時間加熱した。０℃に冷却後、揮発物の大部分を真空で除去した。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機層を分離した。それを水、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題化合物を赤色油状物として得た(０.４３ｇ)。
1H NMR(CDCl3):7.53(1H, d), 7.19(1H, dd), 6.66(1H, d), 5.60(1H, q), 4.57(1H, d), 4.53(1H, d), 1.80(3H, d), 1.47(9H, s)。
【０１２７】
ｄ)[４−クロロ−２−[１−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]エチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
工程ｃ)の生成物(０.２３ｇ)、炭酸カリウム(０.１４ｇ)、ヨウ化ナトリウム(触媒)および１−(フェニルスルホニル)−ピペラジン(０.２３ｇ)のＤＭＦ(２ml)溶液を、９０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機層を分離した。それを、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、その後７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸ樹脂を通すことにより、生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤として４０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液)でのさらなる精製により、副題生成物を得た(０.１２ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４９５.６(Ｍ＋１)
【０１２８】
ｅ)[４−クロロ−２−[１−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]エチル]フェノキシ]−酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
0005208510.tif 000034
工程ｄ)の生成物(０.１２ｇ)をＤＣＭ(２ml)およびＴＦＡ(２ml)に溶解し、反応物を６４時間撹拌した；次いで真空で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空で濃縮して、副題化合物をオフホワイト色固体として得た(８８mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.77(3H, m), 7.68(2H, m), 7.42(2H, m), 7.09(1H, d), 4.81(1H, d), 4.77(1H, d), 4.63(1H, s), 3.89-2.73(8H, m), 1.52(3H, d)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３７(Ｍ＋１)
【０１２９】
実施例３５
[２−[１−(４−ベンゾイル−１−ピペラジニル)エチル]−４−クロロフェノキシ]−酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化２９】
0005208510.tif 000035
実施例３４工程ｃ)の生成物および１−ベンゾイル−ピペラジンから、実施例３４工程ｄ)およびｅ)に記載の方法で製造し、副題化合物を白色固体として得た(３５mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.54(1H, d), 7.51-7.43(6H, m), 7.13(1H, d), 4.84(2H, s), 4.74(1H, q), 4.19-2.86(8H, m), 1.62(3H, d)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０１(Ｍ−Ｈ)
【０１３０】
実施例３６
[４−クロロ−２−[[[１−[(フェニルメチル)スルホニル]−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化３０】
0005208510.tif 000036
ａ)[１−[(フェニルメチル)スルホニル]−３−ピロリジニル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
３−ピロリジニル−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８ml)のジクロロメタン(３０ml)中の溶液／懸濁液に、０℃でベンゼンメタンスルホニルクロライド(０.５１ｇ)を添加した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで室温で２日間撹拌した。反応物をジクロロメタン(２０ml)で希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.６ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.39(5H, m), 7.15(1H, m), 4.42(2H, m), 4.00-3.92(1H, m), 3.38(1H, dd), 3.27(1H, m), 3.15(1H, m), 3.00(1H, m), 1.98(1H, m), 1.74(1H, m), 1.39(9H, s)。
【０１３１】
ｂ)１−[(フェニルメチル)スルホニル]−３−ピロリジンアミン、トリフルオロ酢酸塩
パート(ａ)の生成物(０.２５ｇ)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(５ml)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、副題化合物を固体として得た(０.２３ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.10(3H, s), 7.40(5H, m), 4.49(2H, s), 3.80(1H, s), 1.90(1H, m), 2.17(1H, m), 3.24(2H, m), 3.37(1H, m), 3.48(1H, m)。
【０１３２】
ｃ)[４−クロロ−２−[[[１−[(フェニルメチル)スルホニル]−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パート(ｂ)の生成物(０.２２ｇ)のＴＨＦ(１０ml)および酢酸(３ml)中の溶液に、実施例１３  パート(ａ)の生成物(０.１７ｇ)および３Ａ  モレキュラー・シーブを添加した。３０分室温で撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３ｇ)を添加し、混合物を２４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：１))による精製により、副題化合物を油状物として得た(０.１５ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.45-7.32(5H, m), 7.22-7.15(2H, m), 6.66(1H, d), 4.53(2H, d), 4.26(2H, s), 3.74(2H, dd), 3.43-3.17(4H, m), 3.06(1H, dd), 2.04-1.93(1H, m), 1.79-1.67(1H, m), 1.47(9H, d)。
【０１３３】
ｄ)[４−クロロ−２−[[[１−[(フェニルメチル)スルホニル]−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸
パート(ｃ)の生成物(０.１５ｇ)のジクロロメタン(３ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(３ml)を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、および残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を固体として得た(０.１２ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.51(1H, d), 7.44-7.34(6H, m), 7.11(1H, d), 4.76(2H, s), 4.42(2H, s), 4.15(2H, dd), 3.79(1H, q), 3.60-3.52(1H, m), 3.44-3.32(2H, m), 3.29-3.19(1H, m), 2.32-2.20(1H, m), 2.05(1H, m)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３７(Ｍ−１)
【０１３４】
実施例３７
[４−クロロ−２−[[[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化３１】
0005208510.tif 000037
ａ)[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例３６  パート(ａ)の使用により、ベンゼンスルホニルクロライドを使用して製造した。
1H NMR(CDCl3)δ 7.83(2H, dt), 7.65-7.60(1H, m), 7.55(2H, dt), 4.48(1H, s), 4.09(1H, s), 3.46-3.32(2H, m), 3.21(2H, s), 2.04(1H, dq), 1.75(1H, s), 1.41(9H, s)
【０１３５】
ｂ)１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジンアミン、トリフルオロ酢酸塩
副題化合物を、実施例３６  パート(ｂ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.14(3H, s), 7.84-7.80(2H, m), 7.76(1H, m), 7.67(2H, t), 3.71(1H, ddd), 3.35(2H, m), 3.14(2H, m), 2.05(1H, m), 1.80(1H, m)。
【０１３６】
ｃ)[４−クロロ−２−[[[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例３６  パート(ｃ)の方法により、パート(ｂ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(CDCl3)δ 7.83(2H, dt), 7.60-7.49(3H, m), 7.15(1H, dd), 7.11(1H, d), 6.63(1H, d), 4.51(2H, s), 3.68(2H, s), 3.46(1H, dd), 3.39-3.19(3H, m), 3.06(1H, dd), 2.03-1.93(1H, m), 1.72-1.62(1H, m), 1.47(9H, s)。
【０１３７】
ｄ)[４−クロロ−２−[[[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例３６  パート(ｄ)の方法によりパート(ｃ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.80(2H, m), 7.72-7.58(3H, m,), 7.39(1H, d), 7.34(1H, dd), 7.05(1H, d), 4.66(2H, s), 3.96(2H, s), 3.59-3.28(3H, m), 3.25-3.12(2H, m), 2.09(1H, m), 1.88(1H, m)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２３(Ｍ−１)
【０１３８】
実施例３８
[４−クロロ−２−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸
【化３２】
0005208510.tif 000038
ａ)４−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−フェノール
１−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−ピペラジン塩酸塩(８ｇ)を、４８％水性ＨＢｒ(２００ml)中の溶液で加熱し、混合物を還流温度で９９時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、副題化合物を何ら精製することなく直接使用した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２１３(Ｍ＋１)
【０１３９】
ｂ)４−[５−クロロ−２−(２−エトキシ−２−オキソエトキシ)フェニル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パートａ)の粗物質を、注意深く水性炭酸水素ナトリウム溶液(２００ml)に溶解し、ジオキサン(８０ml)、その後ＢＯＣ無水物(１０ｇ)を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し(水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮した。残渣をＤＭＦ(８０ml)に溶解し、炭酸カリウム(１０ｇ)、その後ブロモ酢酸エチル(１.３ml)を添加した。２時間後、混合物を酢酸エチル／水に分配し、有機物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、(溶離剤として１５−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン))により精製し、副題化合物を得た(６.３ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３９９／４０１(Ｍ＋１)
【０１４０】
ｃ)[４−クロロ−２−(１−ピペラジニル)フェノキシ]−酢酸、エチルエステル塩酸塩
パートｃ)の生成物(６.３ｇ)、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１５ml)およびエタノール(３０ml)を室温で１６時間撹拌し、次いで固体を濾過し、エーテルで洗浄して、副題化合物を得た(５.８ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２９９／３０１(Ｍ＋１)
【０１４１】
ｄ)[４−クロロ−２−[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸
【化３３】
0005208510.tif 000039
工程ｃ)の生成物(０.３４ｇ)およびベンゼンスルホニルクロライド(０.１１ml)のＴＨＦ(３ml)中の混合物に、トリエチルアミン(０.４２ml)を滴下した。５分後、さらにＴＨＦ(３ml)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。それを２Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去した。残渣をＴＨＦ(２ml)および４Ｍ  ＮａＯＨ(４ml)中、１６時間撹拌した。ｐＨ３に酸性化した後、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空で除去した。ＲＰＨＰＬＣ(symmetryカラム)による精製により、表題生成物を白色泡状物として得た(０.１２ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.72(5H, m), 6.91(1H, dd), 6.83(1H, d), 6.73(1H, d), 4.39(2H, s), 3.11(4H, m), 3.00(4H, m)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０８(Ｍ−１)
【０１４２】
実施例３９
[４−クロロ−２−[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸
【化３４】
0005208510.tif 000040
実施例３８工程ｃ)の生成物およびベンゼンメタンスルホニルクロライドから、実施例３８工程ｄ)に記載の方法により製造し、副題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.45-7.34(5H, m), 6.90(1H, dd), 6.79(1H, d), 6.70(1H, d), 4.46(2H, s), 4.23(2H, s), 3.26(4H, m), 3.07(4H, m)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２３(Ｍ−１)
【０１４３】
実施例４０
[４−クロロ−２−[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]フェノキシ]−酢酸
【化３５】
0005208510.tif 000041
実施例３８工程ｃ)の生成物およびベンゼンアセチルクロライドから、実施例３８工程ｄ)の方法により製造し、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.31(2H, t), 7.25(2H, d), 7.22(1H, t), 6.88(1H, dd), 6.74(1H, d), 6.68(1H, d), 4.19(2H, s), 4.19(2H, s), 3.60(4H, t), 2.96(4H, s)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：３８７(Ｍ−１)
【０１４４】
実施例４１
[２−[(４−ベンゾイル−１−ピペラジニル)メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
【化３６】
0005208510.tif 000042
表題化合物を、実施例３２の方法により、実施例１  パートｅ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.89(1H, d), 7.63(1H, dd), 7.47-7.37(5H, m), 7.17(1H, d), 4.75(2H, s), 3.79(2H, s), 3.7-3.3(5H, m), 2.7-2.56(4H, m)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２１(Ｍ−Ｈ)。
【０１４５】
実施例４２
[２−[[４−(２−チエニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
【化３７】
0005208510.tif 000043
表題化合物を、実施例２９の方法により、実施例１  パートｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４４１(Ｍ−Ｈ)
【０１４６】
実施例４３
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−フルオロフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化３８】
0005208510.tif 000044
実施例３０の方法により、実施例１３  パート(ｂ)の生成物および４−フルオロベンゼンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５７(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.46(2H, m), 7.35(1H, d), 7.30(1H, m), 7.23(2H, m), 7.01(1H, d), 4.67(2H, s), 4.45(2H, s), 3.66(2H, s), 3.19(4H, m), 2.56(4H, m)
【０１４７】
実施例４４
[４−クロロ−２−[[４−[[(４−メチルフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化３９】
0005208510.tif 000045
実施例３０の方法により、実施例１３  パート(ｂ)の生成物および４−メチルベンゼンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５３(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.34(1H, m), 7.29(3H, m), 7.18(2H, m), 7.00(1H, d), 4.67(2H, s), 4.37(2H, s), 3.65(2H, s), 3.21-3.13(4H, m), 2.58-2.50(4H, m), 2.30(3H, s)
【０１４８】
実施例４５
[４−クロロ−２−[[４−[[(３−メチルフェニル)メチル]スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４０】
0005208510.tif 000046
実施例１３  パート(ｂ)の生成物(３５０mg)をＴＨＦ(２０ml)に溶解し、トリエチルアミン(４３０μl)、その後３−メチルベンゼンメタンスルホニルクロライド(１９０mg)で処理した。反応混合物を５時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２ml)で処理し、２０時間撹拌した。酢酸(５ml)を添加し、混合物を真空で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(８０mg)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.35(1H, d), 7.28(2H, m), 7.19(3H, m), 7.00(1H, d), 4.67(2H, s), 4.38(2H, s), 3.65(2H, s), 3.22-3.15(4H, m), 2.58-2.52(4H, m), 2.32(3H, s)
【０１４９】
実施例４６
[４−クロロ−２−[[４−[(２−ピリジニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４１】
0005208510.tif 000047
実施例４５の方法により、実施例１３  パート(ｂ)の生成物および２−ピリジンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３８(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.60(1H, d), 7.89(1H, t), 7.55(1H, d), 7.43(3H, m), 7.08(1H, d), 4.59(2H, s), 4.49(2H, s), 3.42-3.33(4H, m), 3.02-2.91(4H, m)。
【０１５０】
実施例４７
[４−クロロ−２−[[４−[(３−ピリジニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４２】
0005208510.tif 000048
実施例４５の方法により、実施例１３  パート(ｂ)の生成物および３−ピリジンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３８(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.56(2H, m), 7.90(1H, d), 7.49(3H, m), 7.21(1H, d), 4.59(2H, s), 4.57(2H, s), 3.51-3.44(4H, m), 3.17-3.10(4H, m)
【０１５１】
実施例４８
[４−クロロ−２−[[４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４３】
0005208510.tif 000049
実施例１３  パート(ｂ)の生成物(２００mg)および４−メチルベンゼン酢酸(６３mg)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.３ml)、その後ＥＤＣＩ(１００mg)を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、ＭｅＯＨ(３ml)で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２ml)で処理し、２０時間撹拌した。酢酸(５ml)を添加し、混合物を真空で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１２０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４１５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.31(1H, d), 7.23(1H, dd), 7.09(5H, m), 6.89(1H, d), 4.38(2H, s), 3.64(2H, s), 3.60(2H, s), 3.59-3.43(4H, m), 2.51-2.41(4H, m)
【０１５２】
実施例４９
[４−クロロ−２−[[４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４４】
0005208510.tif 000050
実施例４５の方法により、実施例１３  パート(ｂ)の生成物および４−フルオロベンゼンアセチルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４１９(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.39(1H, d), 7.33(1H, dd), 7.24(2H, m), 7.12(2H, m), 7.07(1H, d), 4.63(2H, s), 3.74(2H, s), 3.72(2H, s), 3.62-3.52(4H, m), 2.63-2.58(4H, m)
【０１５３】
実施例５０
[４−クロロ−２−[[４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４５】
0005208510.tif 000051
実施例１３  パート(ｂ)の生成物(１５０mg)および４−メトキシベンゼン酢酸(６０mg)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(０.２３ml)、その後Ｐｙｂｒｏｐ(１３０mg)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２ml)で処理し、２０時間撹拌した。濃ＨＣｌ(０.１ml)を添加し、混合物を真空で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１１０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.29(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.12(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.83(d, 1H), 4.32(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.52-3.46(m, 4H), 2.43-2.35(m, 4H)
【０１５４】
実施例５１
[４−クロロ−２−[[４−(３−ピリジニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４６】
0005208510.tif 000052
実施例５０の方法により、実施例１３  パート(ｂ)および３−ピリジン酢酸の生成物を使用して製造して、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.29(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.12(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.83(d, 1H), 4.32(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.52-3.46(m, 4H), 2.43-2.35(m, 4H)
【０１５５】
実施例５２
[４−クロロ−２−[[４−[(４−シアノフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４７】
0005208510.tif 000053
実施例５０の方法により、実施例１３  パート(ｂ)の生成物および４−シアノベンゼン酢酸を使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２６(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.75(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 4.31(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.57-3.45(m, 4H), 3.55(s, 2H), 2.45-2.38(m, 4H)
【０１５６】
実施例５３
[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４８】
0005208510.tif 000054
ａ)４−[[５−クロロ−２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、フェニルエステル
３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(３８０mg)、実施例１３  パート(ａ)の生成物(４００mg)およびＭｇＳＯ４をＴＨＦ(３０ml)中、２０時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５１０mg)を添加し、２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(５００mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４９０(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.34(m, 6H), 7.23(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 5.08(dd, 2H), 4.68(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.21-3.08(m, 1H), 3.05-2.81(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.03(d, 3H)
【０１５７】
ｂ)[４−クロロ−２−[(２−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェノキシ]酢酸、塩酸塩
パート(ａ)の生成物(５００mg)をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、ＴＦＡ(５ml)を添加し、２０時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。濃ＨＣｌ(２０ml)を添加し、８０℃で２０時間加熱した。混合物を真空で蒸発させ、トルエンと真空で共沸させ、副題化合物を得た(３３０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２９９(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.66(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 4.82(s, 2H), 4.63-4.40(m, 2H), 4.29-3.96(m, 1H), 3.77-3.11(m, 4H), 3.46(s, 2H), 1.46(d, 2H)
【０１５８】
ｃ)[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
実施例３０の方法により、パート(ｂ)の生成物およびベンゼンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３７(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.70(m, 5H), 7.28(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.96(d, 1H), 4.63(dd, 2H), 3.91(d, 1H), 3.48-3.18(m, 3H), 2.83-2.27(m, 4H), 1.10(d, 3H)
【０１５９】
実施例５４
[４−クロロ−２−[[２−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化４９】
0005208510.tif 000055
実施例３０の方法により、実施例５３  パート(ｂ)の生成物およびベンゼンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.45-7.34(m, 6H), 7.28(m, 1H), 7.01(d, 1H), 4.61(dd, 2H), 4.44(s, 2H), 4.00(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.54-3.23(m, 3H), 3.11-2.24(m, 4H), 1.12(d, 3H)
【０１６０】
実施例５５
[４−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５０】
0005208510.tif 000056
ａ)３−メチル−１−[(フェニルメチル)スルホニル]−(３Ｒ)−ピペラジン
２−メチル−(２Ｒ)−ピペラジン(５００mg)をＤＣＭ(２０ml)に溶解し、トリエチルアミン(３.５ml)、その後ベンゼンメタンスルホニルクロライド(８６０mg)を添加した。反応物を２０時間撹拌し、真空で蒸発させ、溶離剤として５％(０.１％ＮＨ３−ＭｅＯＨ)／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を得た(２３０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２５５(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.38(m, 5H), 4.38(s, 2H), 3.33(m, 3H), 2.83(d, 1H), 2.57(m, 2H), 2.27(m, 1H), 0.92(d, 3H)
【０１６１】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
パート(ａ)の生成物(２００mg)、実施例１３  パート(ａ)の生成物(２１０mg)およびＭｇＳＯ４をＴＨＦ(３０ml)中で２０時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３４０mg)を添加し、２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ(５ml)を添加し、３時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ(５ml)で処理し、ＤＭＳＯ(３ml)を添加し、〜３mlまで蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(２９０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５３(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.38(m, 6H), 7.28(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 4.63(dd, 2H), 4.43(s, 2H), 3.99(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.33(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.88-2.67(m, 2H), 2.46-2.24(m, 1H), 1.11(d, 3H)
【０１６２】
実施例５６
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５１】
0005208510.tif 000057
ａ)[４−クロロ−２−[(３−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェノキシ]酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
２−メチル−１−ピペラジン(６００mg)、実施例１３  パート(ａ)の生成物(８１０mg)およびＭｇＳＯ４をＴＨＦ(５０ml)中、２０時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２×８５０mg)を添加し、２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(８５０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３５５(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.35(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.87(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.81(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.31(m, 4H), 2.79(m, 1H), 2.67(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.03, 0.90 d, 3H)
【０１６３】
ｂ)[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
実施例３０の方法により、パート(ａ)の生成物およびベンゼンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(m, 6H), 7.25(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 4.67(s, 2H), 4.39(dd, 2H), 3.82-3.73(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.23-3.09(m, 1H), 2.74-2.53(m, 2H), 2.14-1.96(m, 3H), 1.24(d, 3H)
【０１６４】
実施例５７
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５２】
0005208510.tif 000058
実施例３０の方法により、実施例５６  パート(ａ)の生成物およびベンゼンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３７(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(d, 2H), 7.63(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.90(d 1H), 4.66(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.44(s, 2H), 3.18(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.09(d, 3H)
【０１６５】
実施例５８
[４−クロロ−２−[[３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５３】
0005208510.tif 000059
実施例３０の方法により、実施例５６  パート(ａ)の生成物およびベンゼンアセチルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４１７(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.58-7.40(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.26-7.16(m, 3H), 7.08(m, 1H), 4.79(s, 2H), 3.73(s, 2H), 4.91-4.66(m, 1H), 4.53-3.88(m, 3H), 3.78-2.88(m, 3H), 1.16(d, 3H)
【０１６６】
実施例５９
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５４】
0005208510.tif 000060
ａ)３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−(３Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
３−メチル−(３Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(１.０ｇ)をＤＣＭ(３０ml)に溶解しトリエチルアミン(２.１ml)、その後ベンゼンスルホニルクロライド(０.７７ml)で処理した。反応混合物を２０時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣を溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(１.６ｇ)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：３４１(Ｍ−１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.81(m, 2H), 7.54(m, 3H), 4.18-3.58(m, 4H), 3.16-2.68(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.01(d, 3H)
【０１６７】
ｂ)２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−(２Ｓ)−ピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
パート(ａ)の生成物をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)で処理し、３時間撹拌した。トルエン(２０ml)を添加し、混合物を真空で蒸発させて、副題化合物を得た(１.７ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：２４１(Ｍ−１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.81(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.56(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.99(m, 1H), 1.22(d, 3H)
【０１６８】
ｃ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
実施例５５  パート(ｂ)の方法により、パート(ｂ)の生成物(５００mg)および実施例１３  パート(ａ)の生成物(４９０mg)を使用して製造し、表題化合物を得た(４９０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３９(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(d, 2H), 7.64(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 4.65(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.18(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.09(d, 1H)
【０１６９】
実施例６０
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５５】
0005208510.tif 000061
実施例５９  パート(ａ)から(ｃ)の方法により、３−メチル−(３Ｒ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３９(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.79(d, 2H), 7.63(m, 3H), 7.29(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 4.63(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.18(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.09(d, 3H)
【０１７０】
実施例６１
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５６】
0005208510.tif 000062
実施例５９  パート(ａ)から(ｃ)の方法により、３−メチル−(３Ｒ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよびベンゼンメタンスルホニルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(m, 6H), 7.25(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 4.69(s, 2H), 4.39(dd, 2H), 3.84-3.08(m, 3H), 3.51(s, 2H), 2.75-2.51(m, 2H), 2.16-1.93(m, 2H), 1.24(d, 3H)
【０１７１】
実施例６２
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５７】
0005208510.tif 000063
ａ)２−メチル−４−(１,１−ジメチルエチル)−(２Ｓ)−１,４−ピペラジンジカルボン酸、１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
ＦＭＯＣクロライド(５００mg)を５分にわたり、激しく撹拌している３−メチル−(３Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(３５０mg)およびＮａＨＣＯ３(８４０mg)のＤＣＭ(１０ml)および水(１０ml)中の混合物に滴下した。２時間後、層を分離し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(５４０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４２３(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.77(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.40(t, 2H), 7.32(t, 2H), 4.48(m, 2H), 4.31-3.70(m, 4H), 4.24(t, 1H), 3.05(m, 1H), 3.02-2.65(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.09(d, 3H)
m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.24(d, 3H)
【０１７２】
ｂ)２−メチル−(２Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
パート(ａ)の生成物をＤＣＭ(５ml)に溶解し、ＴＦＡ(２ml)で処理し、３時間撹拌した。トルエン(２０ml)を添加し、混合物を真空で蒸発させて、副題化合物を得た(５２０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４２３(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.30-9.14(m, 1H), 8.80-8.60(m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(t, 2H), 7.35(t, 2H), 4.46(d, 2H), 4.29(t, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.23-2.97(m, 4H), 2.90-2.78(m, 1H), 1.09(d, 3H)
【０１７３】
ｃ)４−[[２−(カルボキシメトキシ)−５−クロロフェニル]メチル]−２−メチル−(２Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル、
パート(ｂ)の生成物(５００mg)、実施例１３  パート(ａ)の生成物(３５０mg)およびＭｇＳＯ４をＴＨＦ(５０ml)中で２０時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４８０mg)を添加し、２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣を溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(５１０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：５７８(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.76(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.44(d, 1H), 7.39(t, 2H), 7.31(t, 2H), 7.15(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 4.50(s, 2H), 4.43(m, 2H), 4.28-4.17(m, 1H), 4.24(t, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.56(s, 2H), 3.19(m, 1H), 2.80(d, 1H), 2.65(d, 1H), 2.23(dd, 1H), 2.10(td, 1H), 1.48(s, 9H), 1.27(d, 1H)
【０１７４】
ｄ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
パート(ｃ)の生成物(５００mg)をＤＣＭ(５ml)に溶解し、ピロリジン(１.０ml)を添加し、２０時間撹拌した。トルエンを添加し、真空で蒸発させた。溶離剤として５−１０％(０.１％ＮＨ３−ＭｅＯＨ)／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３００mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３５５(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.36(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 4.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.11-2.94(m, 3H), 2.84(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.17(d, 3H)
【０１７５】
ｅ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
ベンゼンメタンスルホニルクロライド(１００mg)を、５分にわたり、激しく撹拌しているパートｄ)の生成物(１５０mg)およびＮａＨＣＯ３(１１０mg)のＤＣＭ(１０ml)および水(１０ml)中の混合物に滴下した。２時間後、層を分離し、有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をＲＶＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１４０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.43-7.32(m, 6H), 7.23(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 4.61(s, 2H), 4.39(dd, 2H), 3.77(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.30(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.24(d, 3H)
【０１７６】
実施例６３
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５８】
0005208510.tif 000064
実施例５９  パート(ａ)から(ｃ)の方法により、３−メチル−(３Ｒ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよびベンゼンアセチルクロライドを用いて製造し、表題化合物を得た(１３０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４１５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.35(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.21(m, 4H), 6.87(d, 1H), 4.54(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.20(m, 1H), 3.80-2.62(m, 3H), 3.68(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.07(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.17(d, 3H)
【０１７７】
実施例６４
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化５９】
0005208510.tif 000065
ａ)３−メチル−４−(フェニルアセチル)−(３Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、
１,１−ジメチルエチルエステル
３−メチル−(３Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(２５０mg)、ベンゼン酢酸(２１０mg)およびヒューニッヒ塩基(４５０μl)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(７２０mg)を２分にわたり少しずつ添加した。反応混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣を溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(３３０mg)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３１９(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.27(m, 5H), 4.87-4.38(m, 1H), 4.18-3.49(m, 3H), 3.74(s, 2H), 3.26-2.49(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.11(m, 3H)
【０１７８】
ｂ)２−メチル−１−(フェニルアセチル)−(２Ｓ)−ピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
パート(ａ)の生成物をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)で処理し、３時間撹拌した。トルエン(２０ml)を添加し、混合物を真空で蒸発させて、副題化合物を得た(３３０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２１９(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.28(m, 5H), 5.27-4.20(m, 3H), 4.86(s, 2H), 3.57-2.45(m, 4H), 1.30(d, 3H)
【０１７９】
ｃ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
実施例５５  パート(ｂ)の方法により、パート(ｂ)の生成物(３００mg)および実施例１３  パートａ)の生成物(３００mg)を使用して製造し、表題化合物を得た(４００mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４１５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.23(m, 4H), 6.92(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.57(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.79-2.64(m, 3H), 3.68(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.09(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.17(d, 3H)
【０１８０】
実施例６５
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化６０】
0005208510.tif 000066
実施例６２  パート(ｅ)の方法により、実施例６２  パート(ｄ)の生成物および４−クロロベンゼンアセチルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４４９(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.40-7.32(m, 3H), 7.28-7.19(m, 3H), 6.93(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.54(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.24(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.19(m, 3H)
【０１８１】
実施例６６
[２−[(４−ベンゾイル−３−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−４−クロロフェノキシ]酢酸
【化６１】
0005208510.tif 000067
実施例３０の方法により、実施例５６  パート(ａ)の生成物およびベンゾイルクロライドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.44(m, 3H), 7.36(m, 3H), 7.22(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 4.56(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.49-3.10(m, 3H), 2.89-2.65(m, 2H), 2.24-2.03(m, 2H), 1.30(d, 3H)
【０１８２】
実施例６７
[４−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６２】
0005208510.tif 000068
ａ)２,５−ジメチル−１−(フェニルアセチル)−ピペラジン
ジイソプロピルエチルアミン(０.３８ml)を、ｔｒａｎｓ−２,５−ジメチル−ピペラジン(１.５０ｇ)、フェニル酢酸(０.５９ｇ)およびＨＡＴＵ(１.５５ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液に添加した。反応混合物を、一晩環境温度で撹拌した。溶液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮して、副題化合物を得た(１.８ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２３３(Ｍ＋１)
【０１８３】
ｂ)[４−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
工程ａ)の生成物(３７０mg)をＴＨＦ(５０ml)に溶解し、実施例１３  パートａ)の生成物(４３０mg)、その後ＭｇＳＯ４を添加し、懸濁液を３時間、窒素下撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３４０mg)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮した。残渣を溶離剤として５０％ジエチルエーテル／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(２４０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４８７(Ｍ＋１)
【０１８４】
ｃ)[４−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
パートｂ)の生成物(０.２４ｇ)、ＴＦＡ(５ml)およびジクロロメタン(１０ml)を、１６時間、環境温度で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(４０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３１(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.39(1H, s), 7.29-7.16(6H, m), 6.90(1H, d), 4.59(2H, s), 4.37(1H, s), 3.8(1H, d), 3.73-3.49(4H, dd), 3.24(1H, d), 2.95(1H, s), 2.7-2.26(2H, dd), 1.15(3H, d), 0.87(3H, d)。
【０１８５】
実施例６８
[４−クロロ−２−[[４−(１−オキソ−２−フェニルプロピル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６３】
0005208510.tif 000069
ａ)４−(１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン(０.３７３ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、ＨＡＴＵ(１.１４ｇ)その後２−フェニルプロピオン酸(０.３０ml)を添加し、反応物をＲＴで１６時間、その後６０℃で１時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、次いでジエチルエーテルで希釈し、水(×３)、２Ｍ  ＨＣｌ(×２)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(水性)(×２)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.２５ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.49-7.22(5H, m), 3.85(1H, q), 3.82(1H, m), 3.66-3.14(6H, m), 2.70(1H, m), 1.45(3H, d), 1.42(9H, s)。
【０１８６】
ｂ)[４−クロロ−２−[[４−(１−オキソ−２−フェニルプロピル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
実施例６８  パートａ)の生成物(２５０mg)をＤＣＭ(５ml)およびＴＦＡ(５ml)に溶解し、１時間撹拌し、次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ(５ml)に溶解し、実施例１３  パートｂの生成物(１７９mg)およびＭｇＳＯ４(ｘｓ)を添加し、反応物を１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６２ｇ)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。それをＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、その後７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸ樹脂を通すことにより、精製した。ＴＦＡ(１０ml)で１６時間の処理およびＲＰＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を白色泡状物として得た(０.１０３ｇ)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４１７(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)7.34-7.19(7H, m), 6.94(1H, d), 4.47(2H, s), 4.09(1H, q), 3.57(2H, s), 3.55(4H, m), 3.29(1H, m), 2.44(2H, m), 2.09(1H, m), 1.27(3H, d)。
【０１８７】
実施例６９
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６４】
0005208510.tif 000070
ａ)(３Ｓ)−３−エチル−１−(フェニルメチル)−２,５−ピペラジンジオン
ＤＣＣ(５.０７ｇ)のＤＣＭ(１４０mL)溶液に、０℃でＮ−ＢＯＣ−Ｌ−α−アミノ酪酸(５ｇ)、その後エチルＮ−ベンジルグリシネート(４.６mL)を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間、およびＲＴで１時間撹拌し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。これをＤＣＭ(１００mL)およびＴＦＡ(１００ml)に溶解し、１時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３(１２５ml)およびＥｔＯＡｃ(１２５ml)中、６時間撹拌した。有機物を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を白色固体として得た。(５.６８ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.31(3H, m), 7.26(2H, m), 6.80(1H, s), 4.70(1H, d), 4.50(1H, d), 4.05(1H, s), 3.87(1H, d), 3.80(1H, d), 1.93(2H, m), 0.98(3H, t)。
【０１８８】
ｂ)(３Ｓ)−３−エチル−１−(フェニルメチル)−ピペラジン
実施例６９  パートａ)の生成物(５.６８ｇ)のＴＨＦ(３０ml)溶液に、０℃でＬＡＨ(１００ml、ＴＨＦ中１.０Ｍ)を滴下した。得られた溶液を還流温度で一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、注意しながら水(３.８ml)、１５％水性ＮａＯＨ(３.８ml)、および水(１１.４ml)を連続的に添加することによりクエンチした。沈殿物を含む(precipitous)溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、セライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、副題生成物を黄色油状物として得た(４.７４ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.41-7.19(5H, m), 3.53(1H, d), 3.46(1H, d), 2.99-2.61(5H, m), 2.01(1H, dt), 1.69(1H, t), 1.35(2H, dquintet), 0.90(3H, t)。
【０１８９】
ｃ)(２Ｓ)−２−エチル−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例６９  パートｂ)の生成物(４.７４ｇ)のＤＣＭ(１５０ml)中の溶液に、(ＢＯＣ)２Ｏ(５.５２ｇ)を添加し、反応物をＲＴで４８時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、(溶離剤として０−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン))で精製し、副題化合物を無色油状物として得た(６.０９ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.33-7.22(5H, m), 3.89(2H, m), 3.53(1H, d), 3.38(1H, d), 3.04(1H, t), 2.71(2H, dd), 2.02(2H, ddd), 1.83(1H, m), 1.64(1H, m), 1.45(9H, s), 0.80(3H, t)。
【０１９０】
ｄ)(２Ｓ)−２−エチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例６９  パートｃ)の生成物(６.０９ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１.１４ｇ)のＥｔＯＨ(８５mL)溶液を、３.８バールで１６時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(３.６５ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ  3.87(2H, m), 2.87(4H, m), 2.68(1H, td), 1.76(1H, m), 1.59(1H, m), 1.46(9H, s), 0.89(3H, t)。
【０１９１】
ｅ)(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]−２−エチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例６９  パートｄ)の生成物(１ｇ)、実施例１３  パートｂ)の生成物(１.２６３ｇ)およびＭｇＳＯ４(ｘｓ)をＴＨＦ(５０ml)中で１６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.９６ｇ)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。それをクロマトグラフィー(シリカ、(溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン))により精製し、副題化合物を無色油状物として得た(２.０３ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６９(Ｍ＋１)
【０１９２】
ｆ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステルトリフルオロ酢酸塩
実施例６９  パートｅ)の生成物(２ｇ)のジクロロメタン(１００ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(１００ml)を添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。トルエン(１００ml)を添加し、反応物を(浴温度＜４０℃)真空で濃縮して、副題化合物を黄色油状物として得た(３.１０ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.55(1H, d), 7.44(1H, m), 7.06(1H, d), 4.80(2H, m), 4.17(2H, m), 3.65-3.07(5H, m), 2.95(1H, m), 2.77(1H, m), 1.61(2H, m), 1.44(9H, s), 0.92(3H, t)。
【０１９３】
ｇ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
激しく撹拌している実施例６９  パートｆ)の生成物(０.３９３ｇ)および固体重炭酸ナトリウム(０.３４２ｇ)のＤＣＭ(３ml)および水(３ml)中の溶液／懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロライド(０.２１ml)を滴下した。混合物を１６時間撹拌した。有機層および１個のさらなるＤＣＭ抽出物を合わせ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、その後７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸ樹脂を通すことにより精製した。塩基性フラクションを真空で濃縮し、ＤＣＭ(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(２０ml)で１６時間処理した。真空での濃縮およびＲＰＨＰＬＣでの精製により、表題生成物を白色泡状物として得た(４５mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(90℃)7.81(2H, d), 7.66(1H, t), 7.59(2H, t), 7.24(1H, d), 7.18(1H, dd), 6.81(1H, d), 4.45(2H, s), 3.73(1H, m), 3.64(1H, d), 3.33(2H, s), 3.19(1H, m), 2.61(2H, d), 1.74(2H, dt), 1.69(1H, q), 1.62(1H, q), 0.78(3H, t)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−Ｈ)。
【０１９４】
実施例７０
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−エチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６５】
0005208510.tif 000071
実施例６９  パートｆ)の生成物およびフェニルアセチルクロライドから、実施例６９のパートｇ)の方法に従い製造し、表題化合物を白色固体として得た(３０mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.34-7.19(7H, m), 6.86(1H, d), 4.50(2H, s), 3.48(2H, s), 4.39-3.12(5H, m), 2.78(2H, q), 1.94(2H, m), 1.82-1.56(2H, m), 0.73(3H, t).
MS:APCI(-ve):429(M-H)。
【０１９５】
実施例７１
(Ciｓ)−[４−クロロ−２−[[２,３−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６６】
0005208510.tif 000072
ａ)[４−クロロ−２−[(２,３−ジメチル−１−ピペラジニル)メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
(ｃｉｓ)−２,３−ジメチルピペラジン(０.１１５ｇ)、実施例１３  パートｂ)の生成物(０.２６０ｇ)およびＭｇＳＯ４(１ｇ)をＴＨＦ(３ml)中で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６５ｇ)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。それをＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、その後７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸ樹脂を通すことにより精製した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、副題生成物を黄色油状物として得た(０.１８８ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.39(1H, s), 7.21(1H, d), 6.87(1H, d), 4.68(2H, s), 3.53(4H, m), 3.08-2.33(3H, m), 2.23(1H, m), 1.41(9H, s), 1.00(3H, d), 0.91(3H, m)。
【０１９６】
ｂ)(Ciｓ)−[４−クロロ−２−[[２,３−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
激しく撹拌している実施例７１  パートａ)の生成物(０.１８９ｇ)および固体重炭酸ナトリウム(０.２１５ｇ)のＤＣＭ(２ml)および水(２ml)中の溶液／懸濁液に、フェニルアセチルクロライド(０.１４ml)を滴下した。混合物を２時間撹拌した。有機層および１個のさらなるＤＣＭ抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、その後７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するＳＣＸ樹脂を通すことにより精製した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、副題生成物を白色泡状物として得た(０.２０５ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４８７(Ｍ＋Ｈ)。
【０１９７】
ｃ)(Ciｓ)−[４−クロロ−２−[[２,３−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
実施例７１  パートｂ)の生成物をＴＦＡ(１０ml)で１６時間処理した。真空での濃縮およびＲＰＨＰＬＣでの精製により、表題生成物を白色泡状物として得た(３９mg)。
1H NMR(DMSO-d6)(90℃)δ 7.37(1H, d), 7.31-7.16(6H, m), 6.90(1H, d), 4.55(2H, s), 4.21(1H, bs), 3.89(2H, d), 3.70(1H, d), 3.64(1H, d), 3.19(1H, d), 2.99(1H, bs), 2.69(1H, d), 2.38(1H, m), 2.00(1H, td), 1.09(3H, d), 1.03(3H, d)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２９(Ｍ−Ｈ)。
【０１９８】
実施例７２
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルスルホニル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６７】
0005208510.tif 000073
ａ)(３Ｓ)−１−(フェニルメチル)−３−プロピル−２,５−ピペラジンジオン
Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ノルバリン(２.５ｇ)から、エチル類似体について実施例６９  パートａ)に記載の方法に従い製造し、副題化合物を白色固体として得た(２.４２ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.33(3H, m), 7.25(2H, m), 7.16(1H, s), 4.66(1H, d), 4.53(1H, d), 4.06(1H, td), 3.86(1H, d), 3.79(1H, d), 1.85(2H, m), 1.42(2H, sextet), 0.95(3H, t)。
【０１９９】
ｂ)(３Ｓ)−１−(フェニルメチル)−３−プロピル−ピペラジン
実施例７２  パートａ)(２.４ｇ)から、エチル類似体について実施例６９  パートｂ)に記載の方法に従い製造し、副題化合物を黄色油状物として得た(１.８１ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.33-7.22(5H, m), 3.52(1H, d), 3.46(1H, d), 2.95(1H, dt), 2.89(1H, td), 2.76(2H, m), 2.00(1H, td), 1.70(1H, t), 1.42-1.26(5H, m), 0.89(3H, t)。
【０２００】
ｃ)(２Ｓ)−４−(フェニルメチル)−２−プロピル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例７２  パートｂ)(１.８ｇ)から、チル類似体について実施例６９  パートｃ)に記載の方法に従い製造し、副題化合物を無色油状物として得た(１.９５ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.21(5H, m), 4.02(1H, s), 3.86(1H, d), 3.53(1H, d), 3.38(1H, d), 3.05(1H, td), 2.74(1H, d), 2.66(1H, d), 2.06(1H, dd), 2.01(1H, td), 1.76(1H, m), 1.60(1H, m), 1.21(2H, sextet), 0.91(3H, t)。
【０２０１】
ｄ)(２Ｓ)−２−プロピル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例７２  パートｃ)(１.９ｇ)から、エチル類似体について実施例６９  パートｄ)に記載の方法に従い製造し、副題化合物を暗色油状物として得た(１.３８ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 4.01(1H, s), 3.84(1H, d), 2.93(2H, t), 2.84(2H, d), 2.67(1H, td), 1.73(1H, m), 1.56(1H, m), 1.46(9H, s), 1.29(2H, m), 0.94(3H, t)。
【０２０２】
ｅ)(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]−２−プロピル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例７２  パートｄ)(０.６８ｇ)および実施例１３  パートｂ)の生成物(０.８１２ｇ)から、エチル類似体について実施例６９  パートｅ)に記載の方法に従い製造し、副題化合物を白色油状固体として得た(１.４３ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.43(1H, d), 7.13(1H, dd), 6.64(1H, d), 4.49(2H, s), 4.04(1H, s), 3.88(1H, d), 3.54(2H, s), 3.08(1H, t), 2.74(2H, t), 2.14(2H, dt), 1.73(3H, m), 1.47(9H, s), 1.45(9H, s), 1.27(1H, m), 0.94(3H, t)。
【０２０３】
ｆ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステルトリフルオロ酢酸塩
実施例７２  パートｅ)(１.４３ｇ)から、エチル類似体について実施例６９  パートｆ)に記載の方法に従い製造し、副題化合物を黄色油状物として得た(１.４３ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３２７(Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ)。
【０２０４】
ｇ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルスルホニル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
実施例７２  パートｆ)(０.７０ｇ)およびベンゼンスルホニルクロライドから、エチル類似体について実施例６９  パートｇ)に記載の方法に従い製造し、表題化合物を白色固体として得た(０.１５４ｇ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.80(2H, m), 7.66(1H, m), 7.59(2H, m), 7.25(1H, d), 7.20(1H, dd), 6.85(1H, d), 4.55(2H, s), 3.81(1H, s), 3.63(1H, d), 3.35(2H, s), 3.19(1H, dt), 2.61(2H, m), 1.75(2H, m), 1.65(1H, m), 1.52(1H, m), 1.18(2H, m), 0.84(3H, t)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０５】
実施例７３
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−(フェニルアセチル)−３−プロピル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６８】
0005208510.tif 000074
実施例７２  パート(ｆ)の生成物(０.７０ｇ)およびフェニルアセチルクロライドから、実施例６９  パート(ｇ)に記載の方法に従い製造し、表題化合物を白色固体として得た(２１４mg)。
1H NMR(DMSO-d6)(90℃)δ 7.36-7.12(7H, m), 6.88(1H, d), 4.48(2H, s), 3.70(1H, d), 3.64(1H, d), 3.48(2H, s), 3.06(1H, s), 2.75(2H, m), 1.96(2H, m), 1.73(1H, s), 1.55(1H, s), 1.15(2H, m), 0.85(3H, t)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０６】
実施例７４
[４−クロロ−２−[[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化６９】
0005208510.tif 000075
ａ)(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例６７  パート(ａ)の方法により、(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルおよびフェニルアセチルクロライドを使用して製造し、副題化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：３３３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０７】
ｂ)(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−(フェニルアセチル)−ピペラジン
ＴＦＡ(１０ml)をパートａ)の生成物(２.２５ｇ)のＤＣＭ(２０ml)溶液に添加し、１８時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を得た(７００mg)。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２３３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０８】
ｃ)[４−クロロ−２−[[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
トリエチルアミン(０.２５ml)を、実施例１３  パートｂ)の生成物(５００mg)、およびパートｂ)の生成物(７００mg)の１,２−ジクロロエタン(１０ml)中の混合物に添加した。１時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５３０mg)を添加し、反応物をさらに２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。残渣を溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を得た(６００mg)。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４８９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２０９】
ｄ)[４−クロロ−２−[[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例６７  パート(ｃ)の方法により、パート(ｃ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)：４２９(Ｍ−Ｈ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.64(1H, s), 7.37(1H, d), 7.3-7.18(5H, m), 7.04(1H, d), 4.74(2H, s), 4.5(2H, s), 4.07(2H, s), 3.71(2H, s), 3.1(2H, d), 2.76(2H, s), 1.31(6H, d)。
【０２１０】
実施例７５
[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化７０】
0005208510.tif 000076
ａ)１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−カルボン酸、４−[[５−クロロ−２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]ヘキサヒドロ−１,１−ジメチルエチルエステル
実施例１３  パートａ)の生成物、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン(０.７４ｇ)およびＭｇＳＯ４(２ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)溶液を、室温で２０時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.３５ｇ)を少しずつ４時間に渡り添加し、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(×３)、塩水で洗浄し(×１)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中２０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配)による精製により、副題化合物を白色固体として得た(１.０１ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.44(1H, d), 7.14(1H, dd), 6.64(1H, d), 4.49(2H, s), 3.72(2H, s), 3.57-3.41(4H, m), 2.76-2.62(4H, m), 1.93-1.71(2H, m), 1.48(9H, s), 1.47(9H, s)。
【０２１１】
ｂ)[４−クロロ−２−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
トリフルオロ酢酸(２０ml)を、工程(ａ)の生成物(１.０１ｇ)のＤＣＭ(８０ml)溶液に添加した。反応混合物を３時間撹拌し、トルエン(５０ml)で希釈し、真空で濃縮して、黄色油状物(１.６７ｇ)を得て、それをさらに精製することなく次工程に直接使用した。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.62(1H, d), 7.51(1H, dd), 7.11(1H, d), 4.81(2H, s), 4.18(2H, s), 3.64-3.42(4H, m), 3.31-3.21(4H, m), 2.14-2.03(2H, m), 1.44(9H, s)。
【０２１２】
ｃ)酢酸、[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−、１,１−ジメチルエチルエステル
ベンゼンスルホニルクロライド(０.４９ml)を、２分に渡り、工程(ｂ)の生成物(０.５６ｇ)およびＮａＨＣＯ３(０.３４ｇ)のＤＣＭ(３ml)および水(３ml)中の溶液に滴下した。反応混合物を２.５日間激しく撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水(×１)、次いで塩水(×１)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳＣＸ樹脂(ＭｅＯＨで洗浄およびメタノール性アンモニアで溶出)で精製し、黄色油状物を得た(０.２３ｇ)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.80(2H, dd), 7.59-7.50(3H, m), 7.36(1H, s), 7.13(1H, dd), 6.63(1H, d), 4.48(2H, s), 3.69(2H, s), 3.41(4H, t), 2.79-2.68(4H, m), 1.90-1.79(2H, m), 1.47(9H, s)。
【０２１３】
ｄ)酢酸、[４−クロロ−２−[[ヘキサヒドロ−４−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル]メチル]フェノキシ]−
トリフルオロ酢酸(１５ml)を工程(ｃ)の生成物に添加し、反応混合物を１４時間撹拌した。トルエン(１５ml)を添加し、混合物真空で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１５８mg)を白色固体として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３９(Ｍ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.80(2H, dd), 7.74-7.59(3H, m), 7.36(1H, s), 7.38(1H, d), 7.33(1H, dd), 7.09(1H, d), 4.51(2H, s), 4.48(2H, s), 3.47-3.41(2H, m), 3.30(2H, t), 2.99-2.90(4H, m), 1.98-1.88(2H, m)。
【０２１４】
実施例７５から７７は、実施例７５  パート(ｂ)の生成物から、実施例７５  パート(ｃ)および(ｄ)の方法を使用して合成した。
【化７１】
0005208510.tif 000077
【表６】
0005208510.tif 000078
【０２１５】
実施例７８
[４−フルオロ−２−[４−(フェニル)アセチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化７２】
0005208510.tif 000079
ａ)２−クロロメチル−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン
４−フルオロメトキシベンゼン(５.０４ｇ)、ホルマリン(３.６ml)の濃塩酸(２８ml)溶液およびジオキサン中４Ｍ塩酸(１６ml)を、５０℃で１８時間撹拌した。混合物をエーテル(×３)で抽出し、有機物を水性重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させ、無色油状物を得て、それは固化した(６.０ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.10(1H, dd), 6.99(1H, m), 6.81(1H, dd), 4.61(2H, s), 3.86(3H, s)。
【０２１６】
ｂ)４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パートａ)の生成物、１−ＢＯＣ−ピペラジン(５.３ｇ)および無水炭酸カリウム(７.１ｇ)の混合物を、エタノール(２０ml)中、室温で１８時間撹拌した。水を反応物に添加し、ジクロロメタン(×３)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物を粘性油状物として得た(８.６ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２６８(Ｍ＋Ｈ−５６)。
【０２１７】
ｃ)１−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)メチル]−ピペラジン
パートｂ)の生成物(８.６ｇ)を、ジクロロメタン(１０ml)およびトリフルオロ酢酸(２０ml)の混合物に溶解し、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下、トルエンを共沸のために使用して除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(１００ml)と振盪し、さらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、固体を得た(８.３ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２２５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１８】
ｄ)１−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)メチル]−４−(フェニルアセチル)−ピペラジン
パートｃ)の生成物(１.６ｇ)をジクロロメタン(６０ml)に溶解し、０℃に冷却し、フェニルアセチルクロライド(１.１ｇ)およびトリエチルアミン(１.２ml)を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタン(×３)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、オレンジ色ゴムを得た(２.２ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３４３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１９】
ｅ)１−[(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)メチル]−４−(フェニルアセチル)−ピペラジン
パートｄ)の生成物(１.０ｇ)を乾燥ジクロロメタン(３０ml)に溶解し、０℃に冷却し、ジクロロメタン中１.０Ｍ  三臭化ホウ素(１６ml)を次いで添加した。反応混合物を５０分後に氷水でクエンチし、有機層を分離した。水性層を水性炭酸カリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し(×３)、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、副題化合物を白色固体として得た(０.６１ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３６５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２０】
ｆ)[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パートｅ)の生成物(０.３３ｇ)をアセトニトリル(２０ml)に懸濁し、それに無水炭酸カリウム(０.１５ｇ)およびブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.２２ｇ)を添加し、反応物を還流温度で２４時間加熱した。次いで室温に冷却し、混合物を真空で濃縮し、水を添加した。水性塩化アンモニウムの添加によりｐＨを６に調節し、酢酸エチルで抽出し(×３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.２９ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２１】
ｇ)[４−フルオロ−２−[４−(フェニル)アセチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
パートｆ)の生成物(０.２２ｇ)をトリフルオロ酢酸(２ml)に溶解し、窒素下２４時間撹拌した。溶媒を、減圧下、トルエンを共沸のために使用して除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４４mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：３８５(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.22 to 7.37(5H, m), 7.08(1H, dd), 6.99(1H, m), 6.83(1H, dd), 4.73(2H, s), 3.90(2H, bs), 3.71(2H, s), 3.68(2H, t), 3.65(2H, s), 2.75(2H, bs), 2.44(2H, bs)。
【０２２２】
実施例７９
[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化７３】
0005208510.tif 000080
ａ)２−[[(４−フェニル)スルホニル１−ピペラジニル]−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン
実施例４３  パートｃ)の生成物(１.６ｇ)をジクロロメタン(６０ml)に室温で溶解し、その後ベンゼンスルホニルクロライド(１.３ｇ)およびトリエチルアミン(１.２ml)を添加した。室温で４時間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し(×３)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(２.１ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３６５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２３】
ｂ)２−[[(４−フェニル)スルホニル１−ピペラジニル]−４−フルオロフェノール
パートａ)の生成物(２.１ｇ)を乾燥ジクロロメタン(５０ml)に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン中１.０Ｍ  三臭化ホウ素(１２ml)の溶液を添加した。５０分後、反応を氷水でクエンチし、有機物を分離した。水性層を水性炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し(×３)、合わせた有機物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、副題化合物を得た(１.４ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３５１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２４】
ｃ)[４−フルオロ−２−[４−(フェニル)スルホニル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸ｔ−ブチルエステル
無水炭酸カリウム(０.２３ｇ)およびブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.３３ｇ)を、パートｂ)の生成物(０.５３ｇ)のアセトニトリル(３０ml)中の懸濁液に添加した。反応物を還流温度で２４時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。水を添加し、水性塩化アンモニウムの添加によりｐＨを６に調節し、酢酸エチルで抽出し(×３)、塩水と振盪し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、および真空で濃縮して、ガムを得た(０.３７ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２５】
ｄ)[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
パートｃ)の生成物(０.２７ｇ)をトリフルオロ酢酸(２ml)に溶解し、窒素下、４８時間撹拌した。溶媒を減圧下、トルエンを共沸のために使用して除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.１４ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０７(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73(2H, d), 7.62(1H, t), 7.54(2H, t), 7.06(1H, m), 6.95(1H, m), 6.90(1H, dd), 4.67(2H, s), 3.73(2H, s), 3.34(4H, bs), 2.85(4H, bs)。
【０２２６】
実施例８０
[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化７４】
0005208510.tif 000081
ａ)１−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)メチル]−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−ピペラジン
フェニルメタンスルホニルクロライド(０.７ｇ)およびトリエチルアミン(０.６ml)を、実施例４３  パートｃ)の生成物(０.８ｇ)のジクロロメタン(３０ml)溶液に、室温で滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し(×３)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、および真空で濃縮して、固体を得た(０.９８ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２７】
ｂ)１−[(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)メチル]−４−[(フェニルメチル)スルホニル]−ピペラジン
副題化合物を、実施例７８  パートｅ)の方法により、パートａ)の生成物から製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３６５(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２８】
ｃ)[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例７８  パートｆ)の方法により、パートｂ)の生成物から製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４７９(Ｍ＋Ｈ)。
【０２２９】
ｄ)[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例７８  パートｇ)の方法により、パートｃ)の生成物から製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０７(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.35 to 7.44(5H, m), 7.28(1H, m), 7.23(1H, m), 7.10(1H, dd), 4.78(2H, s), 4.52(2H, s), 4.19(2H, s), 3.32(4H, bs), 3.09(4H, bs)。
【０２３０】
実施例８１
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化７５】
0005208510.tif 000082
ａ)(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例７８  パートｅ)の生成物(０.４４ｇ)を無水ＴＨＦ(５ml)(＋)−ｔｅｒｔ−ブチルＤ−ラクテート(０.２２ｇ)に懸濁し、トリフェニルホスフィン(０.４２ｇ)を添加し、反応物を次いで０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.３５ml)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤として１０：１  ジクロロメタン／メタノールを使用して精製し、副題化合物をガムとして得た(０.３１ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４０１(Ｍ＋１−５６)
【０２３１】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例７８  パートｇ)の方法により、パートａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４０１(Ｍ＋１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.40(1H, bs), 7.33(2H, t), 7.27(1H, t), 7.22(2H, d), 7.03(2H, m), 6.86(1H, m), 4.95(1H,q), 4.29(1H, d), 3.97(1H, bs), 3.89(1H, bs), 3.79(2H, bs), 3.69(2H, t), 3.17(1H, d), 2.83(2H, bs), 2.62(2H, bs), 1.62(3H, d)
【０２３２】
実施例８２
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化７６】
0005208510.tif 000083
ａ)(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例８１  パートａ)の方法により、実施例７９  パートｂ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４７９(Ｍ＋１)
【０２３３】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例７８  パートｇ)の方法により、パートａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４２１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.72(2H, d), 7.63(1H, t), 7.54(2H, t), 7.02(1H, m), 6.93(1H, m), 6.88(1H, m), 4.88(1H,m), 4.23(1H, d), 3.04(1H, d), 2.82(4H, bs), 2.82(4H, bs), 1.62(3H, d)。
【０２３４】
実施例８３
(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化７７】
0005208510.tif 000084
ａ)(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例８１  パートａ)の方法により、実施例８０  パートｂ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４９２(Ｍ＋１)
【０２３５】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−フルオロ−２−[[４−[(フェニルメチル)スルホニル]−１ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例７８  パートｇ)の方法により、パートａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３７(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.41(5H, m), 7.06(1H, m), 6.99(1H, m), 6.86(1H, dd), 4.893(1H,q), 4.23(4H, m), 3.31(4H, bs), 2.71(4H, bs), 1.65(3H, d)。
【０２３６】
実施例８４
[４−クロロ−２−[[メチル[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
0005208510.tif 000085
(ａ)[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
０℃に冷却した３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(０.７ｇ)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、トリエチルアミン(０.５２ml)を添加し、その後ベンゼンスルホニルクロライド(０.４８ml)を５分にわたり滴下した。２時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、有機物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粗物質を得た。エーテルでのトリチュレーションにより、副題化合物を無色固体として得た(０.９ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.85-7.82(2H, m), 7.65-7.60(1H, m), 7.58-7.53(2H, m), 4.48(1H, s), 4.09(1H, s), 3.45-3.33(2H, m), 3.21(2H, s), 2.04(1H, m), 1.75(1H, s), 1.41(9H, s)。
【０２３７】
(ｂ)メチル[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散)(４９mg)のテトラヒドロフラン(１０ml)中の懸濁液にパート(ａ)の生成物(４００mg)をテトラヒドロフラン(５ml)溶液として添加した。３０分後、ヨウ化メチル(９０ul)を添加し、反応一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(溶離剤  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、副題化合物を油状物として得た(２３５mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３４１(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２３８】
(ｃ)Ｎ−メチル−１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジンアミン、トリフルオロ酢酸塩
パート(ｂ)の生成物(２３１mg)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(５ml)を添加した。室温で２時間撹拌後、反応物を真空で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、副題化合物を固体として得た(２２０mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ 8.79(2H, s), 7.84-7.64(5H, m), 3.67(1H, m), 3.40-3.31(2H, m), 3.24(1H, m), 3.09(1H, m), 2.54(3H, s), 2.10(1H, m), 1.88(1H, m)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２４１(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２３９】
(ｄ)[４−クロロ−２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
(４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ)−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル(２.１ｇ)のエタノール(２０ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.２９ｇ)を添加した。１０分撹拌後、反応物を真空で濃縮し、水を残渣に添加した。有機物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(２ｇ)。
1H NMR(CDCl3)7.29(1H, d), 7.20(1H, dd), 6.72(1H, d), 4.68(2H, s), 4.57(2H, s), 2.04(1H, s), 1.48(9H, s)
【０２４０】
(ｅ)[４−クロロ−２−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パート(ｄ)の生成物(１ｇ)およびトリエチルアミン(０.５１ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(０.２９ml)を次いで滴下し、反応物を室温にした。３時間撹拌後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(１.１３ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.40(1H, s), 7.29(1H, d)6.71(1H, d), 5.31(2H, s), 4.56(2H, s), 3.05(3H, s), 1.47(9H, s)
【０２４１】
(ｆ)[４−クロロ−２−[[メチル[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パート(ｃ)の生成物(２１７mg)、パート(ｅ)の生成物(２１３mg)およびトリエチルアミン(０.１７ml)のＤＭＦ(５ml)溶液を、一晩、室温で撹拌した。反応物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３(水性)を使用してｐＨを９に調節し、有機物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィー(溶離剤  ３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を使用した精製により、副題化合物を油状物として得た(９３mg)。
特徴付けせずに工程(ｇ)に使用した。
【０２４２】
(ｇ)[４−クロロ−２−[[メチル[１−(フェニルスルホニル)−３−ピロリジニル]アミノ]メチル]フェノキシ]−酢酸、トリフルオロ酢酸塩
パート(ｆ)の生成物(９３mg)のジクロロメタン(３ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(３ml)を添加した。２時間後、反応物を真空で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た(７０mg)。
1H NMR(d6-DMSO at 90℃)δ 7.82(2H, d), 7.73-7.60(3H, m), 7.41(1H, d), 7.35(1H, dd), 7.05(1H, d), 4.69(2H, s), 3.93(2H, s), 3.59-3.09(5H, m), 2.40(3H, s), 2.16(1H, m), 1.99(1H, m)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３７(Ｍ−Ｈ)
【０２４３】
実施例８５
[４−シアノ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化７９】
0005208510.tif 000086
ａ)(４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ)酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例１  パート(ｄ)の方法により、３−ホルミル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを使用して製造し、表題化合物を得た(１.４ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２６２(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 10.51(1H, s), 8.16(1H, d), 7.80(1H, dd), 6.94(1H, d), 4.73(2H, s), 1.49(9H, s)
【０２４４】
ｂ)[４−シアノ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
実施例５５  パート(ｂ)の方法により、パート(ａ)の生成物(２５０mg)および実施例６４  パート(ｂ)の生成物(３３０mg)を使用して製造し、表題化合物を得た(９０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０６(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.73(1H, d), 7.69(1H, dd), 7.30(2H, m), 7.21(3H, m), 7.04(1H, d), 4.73(2H, s), 4.61-4.51(1H, m), 4.26-4.12(1H, m), 3.68(2H, s), 3.52(2H, s), 3.29-3.16(1H, m), 2.93-2.72(1H, m), 2.72-2.62(1H, m), 2.09(1H, m), 1.93(1H, m), 1.18(3H, d)
【０２４５】
実施例８６
[４−メチル−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
【化８０】
0005208510.tif 000087
ａ)(２−ホルミル−４−メチルフェノキシ)酢酸
実施例１  パート(ｄ)の方法により、２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドを使用して製造し、表題化合物を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２５１(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 10.54(1H, s), 7.66(1H, d), 7.33(1H, dd), 6.75(1H, d), 4.61(2H, s), 2.32(3H, s), 1.48(9H, s)
【０２４６】
ｂ)[４−メチル−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]酢酸
実施例５５  パート(ｂ)の方法により、パート(ａ)の生成物(２４０mg)およびの生成物実施例６４  パート(ｂ)(３３０mg)を使用して製造し、表題化合物を得た(１００mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：３９７(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.31(2H, m), 7.22(3H, m), 7.14(1H, d), 7.02(1H, dd), 6.82(1H, d), 4.56(2H, dd), 4.30-4.16(1H, m), 3.85-3.48(2H, m), 3.69(2H, s), 3.57(2H, s), 2.90-2.72(2H, m), 2.28-2.16(1H, m), 2.12-1.98(1H, m), 1.17(3H, d)。
【０２４７】
実施例８７
[２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化８１】
0005208510.tif 000088
実施例５５  パート(ｂ)の方法により、実施例１  パート(ｄ)の生成物(３００mg)および実施例６４  パート(ｂ)の生成物(３３０mg)を使用して製造し、表題化合物を得た(１３０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.71(1H, s), 7.56(1H, d), 7.30(2H, m), 7.21(3H, m), 7.05(1H, d), 4.72(2H, s), 4.56(1H, m), 4.22(1H, m), 3.81-3.52(1H, m), 3.68(2H, s), 3.56(2H, s), 3.23(1H, m), 2.93-2.59(2H, m), 2.02(2H, m), 1.17(3H, d)。
【０２４８】
実施例８８
ナトリウム[４−(１−メチルエチル)−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸塩
【化８２】
0005208510.tif 000089
ａ)１,１−ジメチルエチル４−[[２−メトキシ−５−(１−メチルエチル)フェニル]メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
２−(クロロメチル)−１−メトキシ−４−(１−メチルエチル)ベンゼン(２.５５ｇ)、１,１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート(２.４１ｇ)および炭酸カリウム(３.１７ｇ)のエタノール(２０ml)中の混合物を２０時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として石油エーテル)で精製して、副題化合物を得た(２.１７ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３４９(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２４９】
ｂ)１−[[２−メトキシ−５−(１−メチルエチル)フェニル]メチル]−ピペラジン
工程(ａ)の生成物(１.９８ｇ)のＴＦＡ(４ml)およびジクロロメタン(２ml)中の溶液を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンと共沸した。水性炭酸カリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、副題化合物を得た(１.７９ｇ)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２４９(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２５０】
ｃ)１−[[２−メトキシ−５−(１−メチルエチル)フェニル]メチル]−４−(フェニルスルホニル)−ピペラジン
フェニルスルホニルクロライド(０.２４ml)を工程(ｂ)の生成物(３９６ml)およびトリエチルアミン(０.４４ml)のジクロロメタン(３ml)溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として石油エーテル)で精製し、副題化合物を得た(４３１mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３８９(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２５１】
ｄ)１−[[２−ヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)フェニル]メチル]−４−(フェニルスルホニル)−ピペラジン
三臭化ホウ素(２.３ml、ＤＣＭ中１Ｍ)を、工程ｃ)の生成物(４３１mg)のＤＣＭ溶液に０℃で添加した。水性重炭酸ナトリウムを２０分後に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、副題化合物を得た(５５３mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３７５(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２５２】
ｅ)[４−(１−メチルエチル)−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸エチル
工程(ｄ)の生成物(２４４mg)、ブロモ酢酸エチル(０.１ml)および炭酸カリウム(１８５mg)のアセトン中の混合物を、還流下２日間撹拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として石油エーテル)で精製して、副題化合物を得た(１１３mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６１(Ｍ＋Ｈ＋)
【０２５３】
ｆ)ナトリウム[４−(１−メチルエチル)−２−[[４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸塩
工程(ｅ)の生成物(１１３mg)のＮａＯＨ(０.２５ml、１Ｍ)溶液、ＴＨＦ(１.５ml)およびＭｅＯＨ(１ml)を４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(９７mg)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４３１(Ｍ−１)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.61-7.64(5H, m), 6.99(1H, s), 6.97(1H, d), 6.67(1H, d), 4.09(2H, s), 3.49(2H, s), 2.91(4H, s), 2.76(1H, heptet), 2.52(4H, s), 1.12(6H, d)。
【０２５４】
実施例８９
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８３】
0005208510.tif 000090
ａ)(３Ｓ)−３−メチル−１−(トリフェニルメチル)−ピペラジン
(Ｓ)＋−２−メチルピペラジン(１０ｇ)をアセトニトリル(１４０ml)に溶解し、５−１０℃に冷却して、その上でトリエチルアミン(３５ml)を添加し、その後トリチルクロライド(２７.９ｇ)のＤＣＭ(８０ml)溶液を滴下した。反応物を１時間、室温で撹拌した。得られたスラリーを約０℃に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として１−４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、副題化合物を得た(２９ｇ)。
【０２５５】
ｂ)(２Ｓ)−１−ピペラジンカルボン酸、２−メチル−４−(トリフェニルメチル)−１,１−ジメチルエチルエステル
トリエチルアミン(２４ml)をパートａ)(２９ｇ)の生成物のメタノール(３５０ml)に添加した。ＢＯＣ−無水物(１８.９ｇ)を次いで反応混合物に添加し、一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩水に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで真空で濃縮して、副題化合物を得た(４１ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.49-7.16(15H, m), 4.13(1H, t), 3.74(1H, d), 3.33(1H, t), 2.97(4H, m), 1.68(3H, dd)および1.33(9H, s)。
【０２５６】
ｃ)(２Ｓ)−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
２Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)を、パート(ｂ)の生成物(３１.８ｇ)のエタノール(１５００ml)溶液に滴下し、反応物を１.５時間撹拌した。固体炭酸水素ナトリウム(８.４ｇ)を添加し、１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として０−２−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、副生成物を除去し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、副題化合物を得た(９.３ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 4.51(1H, t), 4.05(1H, d), 3.41(2H, m), 3.20(1H, d), 3.09(1H, dd), 2.87(1H, t)および1.44(12H, m)。
【０２５７】
ｄ)(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]−２−メチル−,１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例１３  パート(ａ)の生成物(９.１ｇ)、パートｃ)の生成物ＭｇＳＯ４(１８ｇ)および無水ＴＨＦ(３５０ml)をフラスコに入れ、一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１.７ｇ)を少しずつ添加し、混合物を一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した；有機相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として８０％イソヘキサン／酢酸エチル)により精製し、副題化合物を得た(９.２ｇ)。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４５５(Ｍ＋１)
1H NMR(CDCl3)δ 7.44(1H, d), 7.12(1H, dd), 6.64(1H, d), 4.49(2H, s), 4.2(1H, s), 3.8(1H, d)3.55(2H, s), 3.1(1H, t), 2.65(1H, d), 2.25(1H, d), 2.21(1H, d), 2.09(1H, t)および1.28(3H, d)。
【０２５８】
ｅ)(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステルＴＦＡ塩。
ＴＦＡ(１３ml)を工程(ｄ)の生成物(３.８ｇ)のＤＣＭ(４０ml)溶液に添加し、５０分撹拌した。トルエンを添加し、混合物を真空で濃縮して、副題化合物を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：３５５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3)δ 7.41(2H, m), 7.25-6.98(4H, m), 6.78(1H, d), 4.66(2H, d), 4.05(1H, broad s), 3.77(3H, broad s), 3.66(3H, broad s), 2.36(1H, t), 2.65(1H, d), 2.25(1H, d), 2.21(1H, d), 2.09(1H, t)および1.28(1H, d)。
【０２５９】
ｆ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パート(ｅ)の生成物(０.３９ｇ)をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(０.４２ｇ)の水(１０ml)溶液を添加した。４−フルオロフェニルアセチルクロライド(０.１８ｇ)を滴下し、一晩、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで洗浄した(×３)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を得た(０.１８ｇ)。
【０２６０】
ｇ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
パート(ｆ)の生成物(１８０mg)およびＴＦＡ(２ml)をフラスコに入れ、５時間撹拌した。トルエンを添加し、反応混合物真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た(６０mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.28(2H, m), 7.17(2H, m), 7.00(2H, m), 6.9(1H, d), 4.59(2H, d), 4.5(1H, broad s), 3.91(1H, broad s), 3.69(1H, d), 3.66(2H, s), 3.44(1H, broad s), 3.40(1H, broad s), 2.38(1H, d), 2.09(1H, t)および1.33(3H, d)。
【０２６１】
実施例９０
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８４】
0005208510.tif 000091
ａ)２,４−ジフルオロ−ベンゼンアセチルクロライド
２,４−ジフルオロ酢酸(０.３ｇ)およびＤＣＭ(１０ml)をフラスコに入れた。塩化オキサリル(０.２ml)、その後ＤＭＦ(触媒量)を添加し、１時間撹拌した。トルエンを添加し、反応混合物を真空で濃縮して、副題化合物を得た−特徴付けせずに直接使用した。
【０２６２】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジフルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５３(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.33-7.21(3H, m), 7.16(1H, d), 6.95(1H, d), 6.83(2H, m), 4.6(1H, broad s), 3.71(1H, d), 3.64(2H, s), 3.52(1H, d), 3.45(1H, broad s), 3.01(1H, d), 2.88(1H, d), 2.44(1H, d), 2.19(1H, t)および1.34(3H, d)。
【０２６３】
実施例９１
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８５】
0005208510.tif 000092
ａ)３−フルオロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３−フルオロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２６４】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.33-7.27(2H, m), 7.16(1H, d), 7.00-6.86(4H, m), 3.73(1H, d), 3.7(2H, s), 3.55(1H, d), 3.46(1H, broad s), 3.01(1H, d), 2.92(1H, d), 2.41(1H, d), 2.15(1H, t)および1.34(3H, d)。
【０２６５】
実施例９２
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８６】
0005208510.tif 000093
ａ)３−クロロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３−クロロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２６６】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５１(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.39-7.15(6H, m), 6.92(1H, dd), 4.8(1H, d), 4.61(1H, d), 4.57(1H, broad s), 4.01(1H, broad s), 3.86(2H, s), 3.72(1H, d), 3.51(1H, d), 3.44(1H, broad, s), 3.01(1H, d), 2.94(1H, d), 2.47(1H, d), 2.19(1H, t)および1.33(3H, d)。
【０２６７】
実施例９３
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８７】
0005208510.tif 000094
ａ)２−クロロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、２−クロロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２６８】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５１(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.32-7.23(4H, m), 7.14(1H, d), 7.1(1H, t), 6.9(1H, d), 4.79(1H, d), 4.59(1H, d), 4.50(1H, broad s), 3.97(1H, broad s), 3.67(2H, s), 3.67(1H, d), 3.49(1H, d), 3.4(1H, broad s), 2.96(1H, d), 2.88(1H, d), 2.37(1H, d), 2.1(1H, t)および1.31(3H, d)。
【０２６９】
実施例９４
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８８】
0005208510.tif 000095
ａ)２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２７０】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：５０３(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.65(1H, broad, s), 7.39(2H, m), 7.3(1H, d), 7.24(2H, m), 6.84(1H, d), 4.6(2H, q), 4.51(1H, broad, s), 3.99(1H, d), 3.72(2H, s), 3.65(2H, q), 3.38(1H, t), 2.99(1H, d), 2.46(1H, d), 2.26(1H, t), および1.33(3H, d)。
【０２７１】
実施例９５
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化８９】
0005208510.tif 000096
ａ)３,４−ジクロロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３,４−ジクロロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２７２】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.45(1H, m), 7.32(1H, d), 7.24(2H, m), 7.06(1H, dd), 6.86(1H, d), 4.6(2H, q), 4.51(1H, broad, s), 3.97(1H, broad, s), 3.67(2H, q), 3.64(2H, s), 3.39(1H, broad s), 3.03(1H, d), 2.51(1H, d), 2.27(1H, t), および1.32(3H, d)。
【０２７３】
実施例９６
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９０】
0005208510.tif 000097
ａ)２,４−ジクロロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、２,４−ジクロロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２７４】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.42(1H, broad s), 7.38(1H, s), 7.26(4H, m), 6.88(1H, d), 4.62(2H, q), 4.59(1H, broad s), 3.89(1H, broad, s), 3.78(2H, s), 3.73(2H, q), 3.44(1H, broad s), 3.05(1H, d), 2.94(1H, d), 2.53(1H, d), 2.32(1H, t)および1.36(3H, d)。
【０２７５】
実施例９７
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９１】
0005208510.tif 000098
ａ)４−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２７６】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 9.35(1H, broad s), 7.58(2H, d), 7.26(2H, m), 7.21(1H, d), 6.88(1H, d), 4.62(2H, q), 4.43(1H, broad, s), 3.95(1H, broad s), 3.76(2H, s), 3.62(2H, q), 3.4(1H, broad s), 3.00(1H, d), 2.9(1H, d), 2.46(1H, d), 2.21(1H, t)および1.31(3H, d)。
【０２７７】
実施例９８
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９２】
0005208510.tif 000099
ａ)４−メチル−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−メチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２７８】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３１(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.6(1H, broad s), 7.26(1H, dd), 7.16(1H, d), 7.1(4H, m), 6.87(1H, d), 3.66(3H, broad s), 3.57(2H, q), 3.35(1H, broad s), 2.97(1H, d), 2.89(1H, d), 2.41(1H, broad s), 2.32(3H, s), 2.12(1H, t), および1.28(3H, d)。
【０２７９】
実施例９９
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９３】
0005208510.tif 000100
ａ)４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル酢酸を使用して製造した。
【０２８０】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.96(1H, broad s), 7.26(3H, m), 7.09(2H, m), 6.9(1H, d), 4.63(2H, q), 4.5(1H, broad s), 3.97(1H, broad s), 3.76(2H, q), 3.64(2H, s), 3.44(1H, broad s), 3.06(1H, d), 2.93(1H, d), 2.53(1H, d), 2.3(1H, t)および1.33(3H, d)。
【０２８１】
実施例１００
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９４】
0005208510.tif 000101
ａ)３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３−フルオロ−４−メチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２８２】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３−フルオロ−４−メチルフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４９(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.52(1H, broad s), 7.24(2H, m), 7.1(1H, t), 6.87(3H, m), 4.6(2H, q), 4.48(1H, broad s), 3.97(1H, broad s), 3.73(2H, q), 3.64(2H, s), 3.36(1H, broad s), 2.99(1H, d), 2.89(1H, d), 2.44(1H, d), 2.24(3H, s), 2.2(1H, t)および1.29(3H, d)。
【０２８３】
実施例１０１
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９５】
0005208510.tif 000102
ａ)３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２８４】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４９(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 7.65(1H, broad s), 7.54(1H, t), 7.28(1H, m), 7.09(2H, d), 4.6(2H, q), 6.88(1H, d), 4.69(2H, q), 4.5(1H, broad s), 3.97(1H, broad s), 3.76(2H, q), 3.72(2H, s), 3.44(1H, broad s), 3.04(1H, d), 2.89(1H, d), 2.4(1H, d), 2.28(1H, t)および1.33(3H, d)。
【０２８５】
実施例１０２
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９６】
0005208510.tif 000103
ａ)４−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３−トリフルオロメトキシフェニル酢酸を使用して製造した。
【０２８６】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４９９(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.12(1H, broad s), 7.24(6H, m), 6.87(1H, d), 4.61(2H, q), 4.49(1H, broad s), 3.96(1H, broad s), 3.71(2H, s), 3.61(2H, q), 3.4(1H, broad s), 3.00(1H, d), 2.89(1H, d), 2.44(1H, d), 2.2(1H, t)および1.30(3H, d)。
【０２８７】
実施例１０３
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[２−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１−オキソプロピル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９７】
0005208510.tif 000104
ａ)４−クロロ−α,α−ジメチル−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−クロロ−α,α−ジメチル−ベンゼン酢酸を使用して製造した。
【０２８８】
ｂ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[２−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１−オキソプロピル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｅ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４７７(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.39(1H, broad s), 7.25(1H, dd), 7.29(1H, d), 7.17(1H, d), 7.14(1H, d), 6.86(1H, d), 4.58(2H, q), 3.62(2H, q), 3.4(1H, broad s), 3.13(1H, t), 2.82(2H, broad s), 2.45(1H, broad), 1.99(1H, broad, s), 1.48(6H, 2 x s)および1.24(3H, broad s)。
【０２８９】
実施例１０４
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化９８】
0005208510.tif 000105
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、実施例８９  パート(ｅ)の生成物および４−メトキシ−ベンゼンアセチルクロライドを使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４４７(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CDCl3 at 50℃)δ 8.36(1H, broad s), 7.24(2H, m), 7.07(2H, m), 6.82(3H, m), 4.58(2H, q), 4.45(1H, broad, s), 3.95(1H, broad s), 3.78(3H, s), 3.61(2H, d), 3.59(2H, q), 3.35(1H, broad s), 2.97(1H, d), 2.87(1H, d), 2.42(1H, d), 2.16(1H, t)および1.28(3H, d)。
【０２９０】
実施例１０５
[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
【化９９】
0005208510.tif 000106
ａ)(２Ｓ)−４−[[２−[２−(１,１−ジメチルエトキシ)−２−オキソエトキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｄ)の方法により、実施例１  パート(ｄ)および実施例８９  パート(ｃ)の生成物を使用して製造した。
1H NMR(CDCl3)δ 7.59(1H, d), 7.53(1H, dd), 6.83(1H, d), 4.76(2H, s), 4.2(1H, broad s), 3.82(1H, d), 3.61(2H, s), 3.13(1H, t), 2.78(1H, d), 2.62(1H, d), 2.09(2H, m), 1.46(9H, m)および1.29(3H, d)。
【０２９１】
ｂ)[２−[[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル、ＴＦＡ塩
副題化合物を、実施例８９  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。
【０２９２】
ｃ)[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法により、４−クロロフェニルアセチルクロライドおよびパート(ｂ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４８３(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CDCl3)δ 8.87(1H, broad s), 7.55(2H, s), 7.26(2H, d), 7.13(2H, d), 6.98(1H, d), 4.67(2H, q), 4.48(1H, broad s), 4.00(1H, broad s), 3.73(2H, q), 3.66(2H, s), 3.36(1H, broad s), 3.00(1H, d), 2.89(1H, d), 2.45(1H, d), 2.25(1H, d)および1.31(3H, d)。
【０２９３】
実施例１０６
[２−[[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
【化１００】
0005208510.tif 000107
表題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)および実施例８９  パート(ｇ)の方法から、４−クロロフェニルアセチルクロライドおよび実施例１０５  パート(ｂ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４６７(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CDCl3)δ 7.54(2H, m), 7.37(1H, broad s), 7.16(2H, m), 6.98(3H, m), 4.66(2H, q), 4.61(1H, broad s), 3.87(1H, broad s), 3.73(2H, q), 3.66(2H, s), 3.36(1H, broad s), 3.00(1H, d), 2.90(1H, d), 2.45(1H, d), 2.25(1H, t)および1.28(3H, d)。
【０２９４】
実施例１０７
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０１】
0005208510.tif 000108
ａ)(２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ)−プロパン酸、メチルエステル
メチル(Ｒ)−(＋)−ラクテート(３.３３ｇ)およびアセトニトリル(１６.７ml)をフラスコに入れ、得られた溶液を−５℃に冷却した。トリエチルアミン(４.９ml)を添加した。トリエチルアミン塩酸塩(０.３１ｇ)を添加した。アセトニトリル(１６.７ml)に溶解したパラ−トルエンスルホニルクロライド(５.８ｇ)を、温度を５℃未満に維持しながら反応混合物に滴下した(４０分にわたり)。添加完了後、沈殿が形成され、それを濾過した。濾液をさらにアセトニトリル(５５ml)で希釈し、(２Ｒ)−２−(４−メチルフェノキシ)−プロパン酸、メチルエステルを得た。溶液を炭酸カリウム(５ｇ)および５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで処理した。反応混合物を５０℃で３２時間加熱し、次いで２０℃に冷却し、水(１００ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２５０ml)で抽出した。有機相を洗浄し(塩水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、副題化合物を得た(５.３ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 10.49(1H, s), 7.81(1H, s), 7.44(1H, d), 6.8(1H, d), 4.87(1H, q), 3.77(3H, s), および1.7(3H, d)。
【０２９５】
ｂ)(２Ｓ)−４−[[５−クロロ−２−[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエトキシ]フェニル]メチル]−２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パート(ａ)の生成物および実施例８９  パート(ｃ)の生成物をメタノールに溶解し、過剰のＭｇＳＯ４を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５ｇ)を添加した。２時間後、さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５ｇ)を添加し、１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５ｇ)を添加し、次いで、メタノールを真空で蒸発させた。残渣を水で希釈し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として３：１  ヘキサン／エーテルを使用)での精製により、副題化合物を得た(０.８５ｇ)。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)：４２６(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CDCl3)δ 7.43(1H, d), 7.11(1H, dd), 6.64(1H, d), 4.74(1H, q), 4.25-4.16(1H, m), 3.82(1H, d), 3.74(3H, s), 3.53(2H, s), 3.13(1H, dt), 2.77(1H, d), 2.63(1H, d), 2.24(1H, dd), 2.1(1H, dt), 1.61(3H, d), 1.46(9H, s)および1.7(3H, d)。
【０２９６】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル、ＴＦＡ塩
副題化合物を、実施例８９  パート(ｅ)の方法により、パート(ｂ)の生成物を使用して製造した。
【０２９７】
ｄ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、パート(ｃ)の生成物および４−クロロフェニルアセチルクロライドを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４７８(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(CDCl3)δ 7.4(1H, s), 7.34-7.25(2H, m), 7.23-7.07(3H, m), 6.62(1H, d), 4.84-4.68(1H, m), 4.73(1H, q), 4.43(1H, d), 4.06(1H, s), 3.73(3H, s), 3.68(2H, s), 3.51(2H, s), 3.33(1H, t), 3.01(1H, t), 2.84(1H, d), 2.78-2.6(1H, m), 1.6(3H, d)および1.28(3H, d)。
【０２９８】
ｅ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
パートｄ)の生成物(５０mg)をＴＨＦ(２ml)およびメタノール(２ml)に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ(０.１ml)を添加し、反応混合物を２.５日間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(４１mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.35(2H, d), 7.3-7.19(3H, m), 7.11(1H, dd), 6.74(1H, d), 4.6-4.48(1H, m), 4.24-4.1(2H, m), 3.68(2H, s), 3.46(2H, s), 3.32-3.25(1H, m), 2.96-2.66(2H, m), 2.13-2(1H, m), 1.94(1H, t), 1.33(3H, d)および1.26-1.13(3H, m)
【０２９９】
実施例１０８
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０２】
0005208510.tif 000109
ａ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物および４−フルオロフェニルアセチルクロライドを使用して製造した。
1H NMR(CDCl3)δ 7.38(1H, d), 7.31-7.15(2H, m), 7.12(1H, dd), 7.07-6.94(2H, m), 6.62(1H, d), 4.87-4.71(1H, m), 4.73(1H, qs), 4.00-3.97(1H, m), 3.91(3H, s), 3.65-3.51(2H, m), 3.43-3.27(1H, m), 2.92-2.61(2H, m), 2.16-2.06(1H, m)1.59(3H, d)および1.27(3H, d)。
【０３００】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４９(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.37(1H, d), 7.24(3H, dd), 7.12(2H, t), 6.9(1H, d), 4.77(1H, q), 4.63-4.52(1H, m), 4.27-4.17(1H, m), 3.81-3.71(1H, m), 3.68(2H, s), 3.62-3.49(2H, m), 2.88-2.72(2H, m), 2.21(1H, dd), 2.11-1.99(1H, m), 1.46(3H, d)および1.25-1.13(3H, m)。
【０３０１】
実施例１０９
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０３】
0005208510.tif 000110
ａ)(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
トリエチルアミン(２.８５ml)を、(Ｓ)−２−メチルピペラジン(１ｇ)のメタノール(２５ml)溶液に添加し、その後ＢＯＣ無水物(２.１８ｇ)を少しずつ添加した。反応混合物を１７時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール：アンモニア９０：１０：１混合物)により精製し、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 4.03-3.85(2H, m), 2.95(1H, d), 2.86-2.65(3H, m), 2.5-2.3(1H, m), 1.48(9H, s)および1.05(3H, d)。
【０３０２】
ｂ)(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
パートａ)の生成物(０.７３４ｇ)、炭酸水素ナトリウム(０.７６９ｇ)、ＤＣＭ(６ml)および水(６ml)をフラスコに入れ、激しく撹拌した。フェニルアセチルクロライド(７７５μl)を滴下し、次いで４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水、次いで塩水で洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮して、副題化合物を得た(１.０７ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.32(2H, t), 7.28-7.18(3H, m), 4.87-4.76(1H, m), 4.49-4.38(1H, m), 4.1-3.92(1H, m), 3.87-3.68(2H, m), 3.01-2.81(2H, m), 2.8-2.68(1H, m), 2.62-2.5(1H, m), 1.45(9H, s)および1.18-1.05(3H, m)。
【０３０３】
ｃ)(２Ｓ)−２−メチル−１−(フェニルアセチル)−ピペラジン
ＴＦＡ(５ml)をパートｂ)の生成物(１.０７ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に添加し、１時間撹拌した。トルエンを添加し、反応混合物を真空で濃縮し、次いでエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(０.９９ｇ)。
【０３０４】
ｄ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例１０７  パート(ｂ)の方法により、実施例１０７  パート(ａ)の生成物(０.２５ｇ)およびパートｃ)の生成物(０.３４ｇ)を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４４５(Ｍ＋Ｈ)
【０３０５】
ｅ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ｄ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４３１(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.34-7.17(6H, m), 7.1(1H, dd), 6.73(1H, t), 4.6-4.51(1H, m), 4.24-4.1(2H, m), 3.73(1H, d), 3.47-3.33(2H, m), 3.24-3.15(1H, m), 2.91-2.59(3H, m), 2.04(1H, dd), 1.91(1H, t), 1.33(3H, d)および1.21-1.14(3H, m)。
【０３０６】
実施例１１０
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０４】
0005208510.tif 000111
ａ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物および４−メチルフェニルアセチルクロライドを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４５９(Ｍ＋Ｈ)
【０３０７】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[(４−メチルフェニル)アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.42-7.35(2H, m), 7.20-7.06(5H, m), 5-3.9(3H, m), 3.83-3.67(3H, m), 3.64-3.39(2H, m), 3.26-3.03(2H, m), 2.8-2.66(2H, m), 2.31(3H, s), 1.58(2H, s), 3.62-3.49(2H, m), 2.88-2.72(2H, m), 2.21(1H, dd), 2.11-1.99(1H, m), 1.46(3H, d)および1.41-1.25(3H, m)。
【０３０８】
実施例１１１
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０５】
0005208510.tif 000112
ａ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物および４−メトキシルフェニルアセチルクロライドを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４７５(Ｍ＋Ｈ)
【０３０９】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(４−メトキシフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４５９(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.37(2H, d), 7.22-7.08(3H, m), 6.88(2H, d), 5.03-4.85(2H, m), 4.59-4.41(2H, m), 4.02-3.88(1H, m), 3.76(3H, s), 3.73(2H, s), 3.64-3.37(2H, m), 3.20-3.01(2H, m), 2.69(1H, t), 1.57(3H, d), および1.38-1.29(3H, m)。
【０３１０】
実施例１１２
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０６】
0005208510.tif 000113
ａ)３,４−ジクロロフェニルアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、３,４−ジクロロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０３１１】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物およびパート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：５１４.９(Ｍ＋Ｈ)
【０３１２】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４９９(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.49-7.33(4H, m), 7.22-7.07(2H, m), 5.03-4.81(2H, m), 4.59-4.38(2H, m), 4.03-3.57(4H, m), 3.54-3.39(1H, m), 3.13(2H, d), 2.85-2.68(1H, m), 1.59(3H, d), および1.46-1.33(3H, m)。
【０３１３】
実施例１１３
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１０７】
0005208510.tif 000114
ａ)４−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０３１４】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物およびパート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：５１３(Ｍ＋Ｈ)
【０３１５】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４９７(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.63(2H, d), 7.50-7.34(4H, m), 7.11(2H, d), 5.05-4.87(2H, m), 4.61-4.4(2H, m), 4.07-3.82(3H, m), 3.77(1H, d), 3.72-3.58(1H, m), 3.14(2H, d), 2.84-2.69(1H,m), 1.59(3H, d)および1.46-1.39(3H, d)。
【０３１６】
実施例１１４
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
【化１０８】
0005208510.tif 000115
ａ)２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を使用して製造した。
【０３１７】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物およびパート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：５３１(Ｍ＋Ｈ)
【０３１８】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[[２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：５１５(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.51-7.36(5H, m), 7.14(1H, d), 4.97(1H, q), 4.67-4.41(2H, m), 4.11-3.98(1H, m), 3.95-3.86(2H, m), 3.85-3.7(2H, m), 3.54(1H, d), 3.24-3.16(2H, m), 2.98-2.82(1H,m), 1.6(3H, d)および1.48-1.37(3H, m)。
【０３１９】
実施例１１５
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
【化１０９】
0005208510.tif 000116
ａ)２,４−ジクロロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、２,４−ジクロロフェニル酢酸を使用して製造した。
【０３２０】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パートｆ)の方法により、実施例１０７  パートｃ)の生成物およびパートａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：５１５(Ｍ＋Ｈ)
【０３２１】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(２,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４９９(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.50-7.37(2H, m), 7.37-7.22(3H, m), 7.08(1H, d), 4.99-4.83(1H, m), 4.06-3.91(1H, m), 3.90-3.61(4H, m), 3.50-3.34(1H, m), 3.14(1H, d), 3.07(1H, d), 2.86-2.65(1H,m), 1.59(3H, d)および1.46-1.33(3H, m)。
【０３２２】
実施例１１６
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
【化１１０】
0005208510.tif 000117
ａ)４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル酢酸を使用して製造した。
【０３２３】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物およびパート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４９７(Ｍ＋Ｈ)
【０３２４】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−４−[(４−クロロ−２−フルオロフェニル)アセチル]−３−メチル−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４８１(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.41(1H, d), 7.36(1H, dd), 7.25(1H, t), 7.2-7.15(2H, m), 7.09(1H, d), 4.98-4.83(1H, m), 4.6-4.37(2H, m), 4.04-3.92(1H, m), 3.89-3.63(4H, m), 3.49-3.4(1H,m), 3.19-3.06(2H, m), 2.89-2.65(1H, m), 1.59(3H, d)および1.50-1.33(3H, m)。
【０３２５】
実施例１１７
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(１−メチルエチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
【化１１１】
0005208510.tif 000118
ａ)４−(１−メチルエチル)−ベンゼンアセチルクロライド
副題化合物を、実施例９０  パート(ａ)の方法により、４−イソプロピルフェニル酢酸を使用して製造し、特徴付けせずに直接使用した。
【０３２６】
ｂ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(１−メチルエチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸メチルエステル
副題化合物を、実施例８９  パート(ｆ)の方法により、実施例１０７  パート(ｃ)の生成物およびパート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：４８７(Ｍ＋Ｈ)
【０３２７】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−[[４−(１−メチルエチル)フェニル]アセチル]−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４７１(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.41-7.28(2H, m), 7.23-7.11(4H, m), 7.08(1H, d), 5.02-4.91(1H, m), 4.59-4.28(2H, m), 4.00-3.88(1H, m), 3.82-3.68(3H, m), 3.63-3.39(2H, m), 3.13-3.00(2H, m), 2.92-2.82(1H,sept), 2.64(1H, t), 1.57(3H, d), 1.39-1.27(3H, m)および1.22(6H, d)。
【０３２８】
実施例１１８
[２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]−４−(トリフルオロメチル)メチルフェノキシ]−酢酸
【化１１２】
0005208510.tif 000119
表題化合物を、実施例８９  パート(ｄ)の方法により、実施例１０９  パート(ｃ)の生成物および実施例１  パートｄ)の生成物を使用して製造した。エステル加水分解を、実施例８８  パート(ｆ)の方法により行った。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４５１(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.71(1H, s), 7.56(1H, d), 7.30(2H, m), 7.21(3H, m), 7.05(1H, d), 4.72(2H, s), 4.56(1H, m), 4.22(1H, m), 3.81-3.52(1H, m), 3.68(2H, s), 3.56(2H, s), 3.23(1H, m), 2.93-2.59(2H, m), 2.02(2H, m)および1.17(3H, d)。
【０３２９】
実施例１１９
２−[４−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−２−メチル−プロパン酸
【化１１３】
0005208510.tif 000120
ａ)２−(４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ)−２−メチル−プロパン酸、エチルエステル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(０.６２６ｇ)、エチル−１,２−ブロモイソブチラート(０.５９ml)、ＤＭＦ(４ml)および炭酸セシウム(１.３ｇ)をフラスコに入れ、９０℃で窒素下３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.６７９ｇ)。
1H NMR(CDCl3)δ 10.43(1H, s), 7.8(1H, d), 7.39(1H, dd), 6.76(1H, d), 4.24(2H, q), 1.68(6H, s)および1.24(3H, t)。
【０３３０】
ｂ)２−[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−メチル−４−(フェニルスルホニル)−１−ピペラジニル]メチルフェノキシ]−２−メチル−プロパン酸
パートａ)生成物(０.２４２ｇ)、実施例５９  パートｂ)の生成物(０.２４８ｇ)、ＭｇＳＯ４(０.５４ｇ)およびＴＨＦ(３ml)をフラスコに入れ、６時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５７ｇ)を添加し、１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ  炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル、次いでメタノール、最後に７Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶出するＳＣＸ樹脂により精製した。塩基性フラクションを濃縮し、さらにクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として５０％エーテル／イソヘキサン)により精製し、無色油状物を得た。油状物(９２mg)をＴＨＦ(２ml)に溶解し、６.２５Ｍ  ＮａＯＨ(１ml)で処理した。反応混合物を６日間撹拌し、１５％酢酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た(３８mg)。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４６７(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.8(2H, d), 7.63(3H, m), 7.26(1H, d), 7.17(1H, dd), 6.75(1H, d), 3.99(1H, m), 3.56(1H, d), 3.42-3.10(4H, m), 2.68(1H, d), 2.00(1H, dd), 1.89(1H, td), 1.44(6H, s)および1.08(3H, d)。
【０３３１】
実施例１２０
[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−(１−メチルエチル)−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
【化１１４】
0005208510.tif 000121
ａ)(３Ｓ)−３−(１−メチルエチル)−１−(フェニルメチル)−２,５−ピペラジンジオン
副題化合物を、実施例６９  パート(ａ)の方法により、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンを使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２４７(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.39-7.24(5H, m), 7.01-6.92(1H, m), 4.76(1H, d), 4.46(1H, d), 3.94(1H, m), 3.83(2H, d), 2.47(1H, m), 1.04(3H, d)および0.89(3H, d)。
【０３３２】
ｂ)(３Ｓ)−３−(１−メチルエチル)−１−(フェニルメチル)−ピペラジン
副題化合物を、実施例６９  パート(ｂ)の方法により、パート(ａ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２１９(Ｍ＋Ｈ)
【０３３３】
ｃ)(２Ｓ)−２−(１−メチルエチル)−１−(フェニルアセチル)−４−(フェニルメチル)−ピペラジン
副題化合物を、実施例１０９  パート(ｂ)の方法により、パート(ｂ)の生成物を使用して製造した。
【０３３４】
ｄ)(２Ｓ)−２−(１−メチルエチル)−１−(フェニルアセチル)−ピペラジン
副題化合物を、実施例６９  パート(ｄ)の方法により、パート(ｃ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２４７(Ｍ＋Ｈ)
【０３３５】
ｅ)[４−クロロ−２−[[(３Ｓ)−３−(１−メチルエチル)−４−(フェニルアセチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例８９  パート(ｄ)および実施例８８  パート(ｆ)の方法により、実施例パート(ｄ)の生成物および実施例１３  パート(ａ)の生成物を使用して製造した。ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４４５(Ｍ＋Ｈ)
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.36(1H, d), 7.28(1H, d), 7.25(5H, m), 6.9(1H, d), 4.61(2H, s), 4.35-4.07(1H, m), 3.8-3.44(2H, m), 3.49(2H, s), 3.18-2.67(3H, m), 2.52-2.4(1H, m), 2.39-2.27(1H, m), 2.00-1.78(2H, m), 0.84(3H, m), および0.70(3H, m)。
【０３３６】
実施例１２１
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[３−オキソ−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
【化１１５】
0005208510.tif 000122
ａ)３−オキソ−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
水素化ナトリウム(８８mg、６０％wt.)を、４−ＢＯＣ−ピペラジノン(４００mg)のＤＭＦ(１０ml)溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで臭化ベンジル(２６２μl)を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤として２０％エーテル／ヘキサン)により精製し、副題化合物を得た(４２９mg)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.24(5H, m), 4.63(2H, s), 4.56(2H, s), 3.58(2H, t), 3.25(2H, t)および1.46(9H, s)。
【０３３７】
ｂ)１−(フェニルメチル)−２−ピペラジノン
パートａ)の生成物(４２０mg)をＴＦＡ(１０ml)中で３０分撹拌し、次いで真空で濃縮して、副題化合物を油状物として得た(４１５mg)。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：１９１(Ｍ＋Ｈ)
【０３３８】
ｃ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[３−オキソ−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸、メチルエステル
実施例１０７  パート(ａ)の生成物(１３５mg)、パート(ｂ)の生成物およびＭｇＳＯ４(ｘｓ)のＴＨＦ(１０ml)溶液をフラスコに入れ、５０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１当量)を添加し、次いで０.５当量を１時間後に添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し(×３)、洗浄し(塩水)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤としてエーテル)により精製し、副題化合物を得た(２０mg)。
【０３３９】
ｄ)(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[[３−オキソ−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジニル]メチル]フェノキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１０７  パート(ｅ)の方法により、パートｃ)の生成物を使用して製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)：４０１(Ｍ−Ｈ)
1H NMR(CD3OD)δ 7.39(1H, d), 7.37-7.25(6H, m), 7.04(1H, d), 4.9-4.84(1H, m), 4.65(2H, q), 4.28(1H, d), 3.82(1H, d), 3.72(1H, d), 3.59(1H, d), 3.52-3.4(2H, m), 3.24-3.10(2H, m)および1.60(3H, d)。
【０３４０】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２をPerkin Elmer Life Sciencesから購入し、１００−２１０Ci／mmolの特異的活性を有した。全ての他の化学物質は、分析グレートであった。
【０３４１】
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、慣用的に、１０％胎児ウシ血清(HyClone)、１mg／ml  ゲネチシン、２mM  Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭに維持した。膜の調製のために、付着性トランスフェクションしたＨＥＫ細胞を、２層組織培養ファクトリー(Fisher, catalogue number TKT-170-070E)でコンフルエンスまで増殖させた。受容体発現の最大レベルは、５００mM  酪酸ナトリウムの、培養の最後の１８時間での添加により誘発された。付着細胞を１回リン酸塩緩衝化食塩水(ＰＢＳ、５０ml／細胞ファクトリー)で洗浄し、細胞ファクトリーあたり５０mlの氷冷膜均質化緩衝液[２０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１mM  ジチオスレイトール、１mM  ＥＤＴＡ、０.１mM  フェニルメチルスルホニルフルオリドおよび１００μg／ml  バシトラシン]の添加により分離させた。細胞を２２０×ｇで１０分、４℃の遠心分離によりペレットかし、元の容量の半分の新鮮膜均質化緩衝液に再懸濁し、Polytronホモジナイザーでチューブを全ての時間氷上に保ちながら、２×２０秒のバーストにより破壊した。未破壊細胞を、２２０×ｇで１０分、４℃の遠心により除去し、膜フラクションを９００００×ｇで３０分、４℃の遠心によりペレット化した。最終ペレットを使用した細胞ファクトリーあたり４mlの膜均質化緩衝液に再懸濁し、タンパク質含量を決定した。膜を−８０℃で適当なアリコートで貯蔵した。
【０３４２】
全アッセイをCorning透明底、白色９６ウェルＮＢＳプレート(Fisher)で行った。アッセイ前に、ＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞をＳＰＡ  ＰＶＴ  ＷＧＡビーズ(Amersham)上にコーティングした。コーティングのために、膜をビーズと、典型的に２５μg膜タンパク質／ビーズmgで４℃で一定撹拌しながら一晩インキュベートした。(最適コーティング濃度は、膜の各バッチについて決定した)ビーズを遠心分離(８００×ｇで７分、４℃)でペレット化し、１回アッセイ緩衝液(５mM  塩化マグネシウム含有５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)で洗浄し、最後に１０mg／mlのビーズ濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。
【０３４３】
各アッセイは、２０μlの６.２５ｎＭ[３Ｈ]ＰＧＤ２、アッセイ緩衝液および１０μlの化合物溶液中のいずれかの２０μl  膜飽和ＳＰＡビーズ、または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異的結合の決定のために、Cayman chemical company)を含んだ。化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒で必要な最終濃度の１００倍に希釈した。アッセイ緩衝液を１０％ＤＭＳＯとなるように希釈し(現在化合物は必要な最終濃度の１０倍である)、これがアッセイプレートに添加する溶液であった。アッセイプレートを室温で２時間インキュベートし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(１分／ウェル)で計数した。
【０３４４】
式(Ｉ)の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。具体的に、実施例４２は６.８８のｐＩＣ５０値、実施例７は７.０５のｐＩＣ５０値、実施例５７は８.３のｐＩＣ５０値、および実施例９１は７.８のｐＩＣ５０値を有する。