(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
狭窄冠動脈治療用ステントであって、その表面からアルガトロバンまたは塩酸サルポグレラートまたはその両方の薬剤が徐放され、
前記ステントを構成する金属表面にコーティングされた非晶性の生分解性高分子材料中に、徐放される前記薬剤が担持されており、
前記高分子材料は、担持する薬剤の放出を促進する助剤として、酒石酸またはリンゴ酸から選ばれる有機酸のエステルをさらに含有しており、
前記薬剤の放出速度は、該ステントの留置後２１日においてアルガトロバン、塩酸サルポグレラートともに3.2×10-3μg/mm2・h〜1μg/mm2・hであることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記生分解性高分子材料が、ポリ乳酸または乳酸／グリコール酸共重合体である、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記ステントを構成する金属表面が多孔体であり、徐放される前記薬剤が多孔体中に担持されていることを特徴とする、請求項１または２に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤放出制御組成物などに関し、詳しくは医療器具などに薬剤放出機能を付与する薬剤放出制御組成物およびこれを保持した薬剤放出性医療器具、特にステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、新薬のみならず既存の医薬が有効に効力を発揮できるように製剤および投与の技術開発が進展している。例えば薬剤を特殊な被膜で覆うことにより、一定時間後に薬効成分を放出させる製剤技術も登場している。薬物送達システム（ＤＤＳ）の概念に基づき、リポソームを始めとするナノスフェア、マイクロカプセルを利用した製剤が盛んに研究されている。そうしたＤＤＳが目指す機能として、放出制御性、標的指向性、摂取・投与容易性、または効果増強・副作用低減などが挙げられる。【０００３】
これまでＤＤＳを視野に入れた薬剤徐放材料として、ポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体などのポリマーマトリックス材料が幅広く検討されてきた（特許文献１および２、非特許文献１）。しかしながら、これらの生分解性ポリマーに薬剤を混ぜただけでは、送達された場所において期待通りの薬剤放出速度が得られないのが常であった。そうしたポリマーマトリックス中を薬剤が拡散移動する速度が極めて遅く、またはそこから遊離し難いためである（非特許文献１）。かかる問題を解決するために、ポリマーマトリックスを多孔体化したり、微粒子化することにより接触面積を多くし、薬剤の放出量を確保、または増大させる技術が研究され、実用化の途にある。上記のポリマーマトリックスについては、多孔化する際の孔径コントロールが極めて重要であり、かつ高度な条件設定が求められるため、製造コストの上昇は避けられない。【０００４】
他方、医工学技術の進歩により、主として診断、治療目的のために、生体内外に何らかの医療用の用具、デバイス、装置を取り込むか、埋め込むか、または留置することにより、所期の目的を達成しようとする手法も検討されている。医療用具、例えばカテーテル、ステント、人工血管などに上記のポリマーマトリックス技術をそのまま応用することは、どちらかというとこれまで否定的であった。コーティング法によってこれらの医療用具表面に多孔体を形成させることは困難であり、むしろ生体による異物認識に基づく反応を考慮して平滑平面が求められる分野であるからである。【０００５】
生体内に適用される医療器具の一つであるステントは、心臓冠動脈閉塞症などの治療に用いられる。すなわち血管内部に留置されるステントは、切開部分を補綴するとともに血管の収縮を防止して、動脈閉塞症患者の再狭窄の発生率を有効に減少させようとするものである。【０００６】
これまでも冠状動脈閉塞症を始めとして、動脈血管閉塞症の治療を目的にステントの材料、形状、術法に関する種々の提案がなされている。もっとも従来の材料にあっては依然として再狭窄、再閉塞のリスクを完全には避け得ないため、このことがステントを使用する血管形成術の適用の隘路となっている。よって再狭窄、再閉塞のおそれの少ないステントが医療現場から強く要望されている。【０００７】
さらに抗癌剤、免疫抑制剤、抗生剤、抗凝固剤などと、種々の高分子材料とを組み合わせた、薬剤放出型のステントが研究されてきた（非特許文献２）。しかしながら、このような薬剤放出型のステントにおいては、放出される薬剤のタイミングとその放出速度、放出の量および期間を所望するように調整することは実際問題として容易ではない。例えばバースト的放出が留置後の初期に起きてしまい、持続的、徐放的放出が実現できなかったり、あるいは薬剤を担持する方式に問題があって、体内に留置したステントから脱落してしまうこともある。【０００８】
上記の抗凝血剤として、例えば抗トロンビン薬のアルガトロバンおよび抗血小板薬の塩酸サルポグレラートが知られている。そのアルガトロバンを徐放させて抗血栓性を付与した医療器具として、カテーテルが特許文献３および特許文献４に公開されている。これまでに、合成抗凝固剤であるアルガトロバンまたは塩酸サルポグレラートをステントに用いて具体的にその効果を検証したものはなく、ステントが抗凝固性を発現するような該薬剤の必要放出速度は全く知られていないのが現状である。
【特許文献１】特開平９-１５１１３６号公報
【特許文献２】特開平９-２５５５９０号公報
【特許文献３】特開平６−292711号公報
【特許文献４】特開平６−292718号公報
【非特許文献１】「高分子加工」第45巻、第５号、222頁、第６号、270頁、1996年
【非特許文献２】“Drug-Eluting Stent”、医学書院、2003年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の状況と問題点に鑑み、本発明者らは鋭意検討し、本発明に至った。すなわちある種の脂溶性低分子化合物を添加することで、薬剤の放出が加速されることを見出し、本発明を完成させるに至ったものである。本発明は、薬剤の放出を加速させ、かつ薬剤を長期間安定して放出し続ける組成物、およびこの組成物を適用した薬剤放出性医療器具を提供する。【００１０】
さらに本発明者らは、そうした薬剤の担持の態様もまた、放出速度および持続的な放出期間に大きく影響するのではないかと考えて鋭意検討した。その結果、上記薬剤を一定期間徐放させるには、該薬剤を担持する高分子材料として、薬剤と高分子との相溶性が大きなポイントになり、非晶性高分子への担持がより望ましいことを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
さらにステント基材を多孔体にすることにより、薬剤を担持した高分子材料をその孔内に保持させて薬剤を一定期間徐放させることが可能であることも見出した。【００１２】
本発明は、抗凝血剤を含有する高分子材料をステントにコーティング又は多孔性ステント基材に担持させ、該薬剤を持続的にこれを一定期間、徐放させることが可能な薬剤徐放性ステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の薬剤放出制御組成物は、有機溶媒に可溶かつ非水溶性の有機高分子材料１００重量部、脂溶性低分子である放出助剤５〜６０重量部、および薬剤１〜７０重量部を含むことを特徴としている。【００１４】
前記有機高分子材料が生分解性もしくは生体適合性、またはその両方であることが望ましい。生分解性である材料が、好ましくは脂肪族ポリエステル、または脂肪族ポリカーボネートである。具体的にはポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸等である。【００１５】
前記放出助剤が、カルボン酸エステルまたはグリセリンのモノエステルもしくはジエステルである。好ましくはクエン酸、酒石酸またはリンゴ酸等から選ばれる有機酸のエステル、あるいはグリセリンのモノ酢酸エステルもしくはジ酢酸エステルである。【００１６】
前記薬剤が医薬品であり、好ましくは抗凝固剤、抗がん剤、または免疫抑制剤である。【００１７】
前記組成物はさらに細胞接着性物質、または医療器具表面の内皮化促進物質を含んでもよい。【００１８】
本発明の薬剤放出性医療器具は、前記組成物を保持することを特徴とする。【００１９】
好ましくはその表面に前記組成物の層を形成している。【００２０】
前記の医療器具は、好ましくは生体に接触するか、あるいは生体内に取り込まれるか、または留置される医療器具であり、具体的にはステント、カテーテル、クリップ、臓器代行医療用具、カプセルセンサー、または人工臓器である。【００２１】
本発明のステントは、狭窄冠動脈治療用ステントであって、その表面からアルガトロバン（抗トロンビン薬）または塩酸サルポグレラート（抗血小板薬）またはその両方の薬剤が徐放されることを特徴としている。【００２２】
前記薬剤の放出速度が、該ステントの留置後２１日においてアルガトロバン、塩酸サルポグレラートともに1×10-3μg/mm2・h〜1μg/mm2・hであることが望ましい。【００２３】
また、前記ステントを構成する金属表面にコーティングされた高分子材料中に、あるいは多孔性ステント基材中に、徐放される前記薬剤が担持されていることを特徴としている。【００２４】
前記ステントの表面にコーティングされる高分子材料が非晶性であることが望ましい。【００２５】
前記ステントの表面にコーティングされる高分子材料が、好ましくは非晶性の生分解性高分子材料である。【００２６】
好ましい前記高分子材料は、生分解性であるポリ乳酸または乳酸・グリコール酸共重合体である。【００２７】
前記高分子材料が、担持する薬剤の放出を促進する助剤をさらに含有することが望ましい。【００２８】
前記の薬剤の放出を促進する助剤が、好ましくは酒石酸エステルまたはリンゴ酸エステル、あるいはグリセリンのモノエステルもしくはジエステルである。【００２９】
前記ステントを構成する金属表面が多孔体であり、徐放される前記薬剤が多孔体中に担持されていてもよい。その孔径は、好ましくは0.01ｎｍ〜300ｎｍである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の薬剤放出制御組成物では脂溶性低分子の放出助剤が含まれるために、含有薬剤の体内での放出が加速される。該組成物を保持する医療器具は、所定の体内部位もしくは体表面部位に送達されるか、または留置されると、その薬剤が放出されるが、そのタイミングとその放出速度、放出の量および期間を調整することができる薬剤放出性医療器具である。適用の対象となる薬剤、医療器具は特に限定されない。したがって本発明の薬剤放出制御組成物は、種々の医療器具に薬剤放出機能を付与することができる。【００３１】
本発明の薬剤放出型ステントは、アルガトロバン、塩酸サルポグレラートを担持する非晶性高分子材料とこれらの合成抗凝固薬剤との相溶性が良好であるために、血管内に留置されたステントから、該薬剤のバースト的放出が起きにくく、したがって該薬剤が所望の放出速度でかつ持続的に放出される。【００３２】
抗凝固薬剤の放出を促進する放出助剤を添加することにより、該薬剤の放出速度が高く、ステントの留置当初から、抗凝固薬剤が薬効を示すのに充分な量が放出される。したがって本発明の薬剤放出型ステントは、ステント構造と抗凝固薬剤の両作用により動脈の再狭窄、再閉塞を有効に防止できるステントとなっている。【００３３】
また、多孔性ステント基材の孔径を制御することにより該薬剤が所望の放出速度でかつ持続的に放出される。
〔発明の具体的説明〕
本明細書において、「医療器具」とは、「医療用具」を含み、医療分野で使用される幅広い意味での器具を意味する。【００３４】
「徐放性」とは、製剤技術上、薬効成分を徐々に放出する性質であり、製剤設計において薬物の初期バーストを防止し、薬効を長期間持続させるように意図される。また「生分解性」とは、生体内で比較的速やかに異化代謝されて分解し、消失する特質をいう。また「生体適合性」とは、生体に親和性があり、生体により異物と認識されて排除反応を招来しにくい、生体非活性の傾向をいう。【００３５】
本明細書でいう「担持」とは、高分子マトリクス又は多孔体中に、薬剤を分子分散あるいはナノメートルからサブミクロンオーダーの凝集塊を形成して分散させることをいう。なお、本明細書で抗凝固薬剤は、抗凝固剤、抗凝血剤としても表現している。【００３６】
薬剤放出制御組成物
本発明の薬剤放出制御組成物は、
有機溶媒に可溶かつ非水溶性の有機高分子材料１００重量部、脂溶性低分子である放出助剤５〜６０重量部、および薬剤１〜７０重量部を含むことを特徴としている。【００３７】
ここで、「薬剤放出制御」とは、薬剤が体内の所定部位で放出されるタイミングとその速度、放出の量および持続期間などの調整を意味しており、必ずしも徐放性であるとは限らない。【００３８】
以下、本組成物に含有される各成分について説明する。
・有機高分子材料
生体内の所定場所に留置され、目的部位に送達される薬剤を担持する担体として、有機溶媒に可溶かつ非水溶性の有機高分子材料が使用される。【００３９】
上記材料が、後述のように生体の内外で使用されることを考慮すれば、そうした有機高分子材料が、生体安全性の観点から生分解性もしくは生体適合性、またはその両方であることが望ましい。【００４０】
かかる要求に適う高分子材料として、特に生理活性を持たず、生体内分解性のポリマーがとりわけ好ましい。生分解性のポリマーとして、ヒドロキシカルボン酸ホモポリマー、ヒドロキシカルボン酸コポリマーまたはこれらの混合物などが例示される。ポリヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸コポリマーの具体例として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリラクチド、ポリ（ラクチド-グリコライド）、ポリ（エチレングリコール-ラクチド）、ポリ（グリコール酸-カプロラクトン）、乳酸-エチレングリコール共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド-カプロラクトン）、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシイソブチレート、ポリバレロラクトン、ポリγ−ヒドロキシ吉草酸、ポリ（ヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレレート）、ポリイソブチルシアノアクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリエチレンスクシネートなどが挙げられる。他にキチン、キトサン、ゼラチン、セルロース-アセテート-テレフタレートなどでもよい。【００４１】
この中で特に本発明の材料としてより好ましいポリマーには、脂肪族ポリエステル（例えばポリヒドロキシ脂肪酸エステル）、脂肪族ポリカーボネート（例えばポリアルキレンカーボネート）、あるいはポリカプロラクトンなどがある。さらに具体的には乳酸／グリコール酸共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸およびそれらの共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体、ポリヒドロキシ酪酸である。これらの重合物は、単独重合体でもよく、または共重合体でもよく、あるいはそれらの混合物でもよく、またはその塩であってもよい。本発明に使用される生体適合性の高分子重合体または生体内分解性の高分子重合体は、入手が容易であるか、一般的な合成法により容易に合成できるものである。【００４２】
上記のポリ乳酸をはじめ、脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリカーボネートは、芳香族系有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、またはハロゲン系有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,1,2-トリクロロエタンなど）に溶解可能であり、非水溶性のポリマーである。薬剤がこれらの溶媒に溶解する場合にはそのまま使用できる。実際、多くの薬剤が脂溶性であり、有機溶媒可溶である。これに対して、塩を構成する薬剤、例えば塩酸サルポグレラート、フサン、アルガトロバンなどを用いる場合には上記有機溶媒には溶解しない。このため代替溶媒として、ヘキサフルオロイソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのフッ素系アルコールなどの有機溶媒を使用すればよい。
・放出助剤
薬物送達システムにおいて、基剤である高分子材料にクエン酸トリブチル、グリセリンまたは長鎖脂肪酸エステルを添加することで、ある種の薬剤の徐放速度が増大することが知られている（クエン酸トリブチル、グリセリン添加：Journal of Biomedical Materials Research, vol.13, 497-507 (1979)，長鎖脂肪酸エステル添加：Journal of Controlled Release vol.58, 133-141, (1999)）。【００４３】
上記有機高分子材料であるポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体などのポリマーに薬剤を混ぜただけでは、送達された場所において期待通りの薬剤放出速度が得られない。本発明は、ある種の脂溶性低分子化合物を添加することで、溶媒が揮散して固化した組成物から薬剤の放出が加速されるという発見に基づいている。本発明の組成物では、そのような薬剤放出を加速する助剤が、担体としての有機高分子材料および薬剤とともに一緒に加えられて、その効果を奏する。すなわち本発明の薬剤放出制御組成物は、薬剤が単なる徐放性ではなく、体内の所定部位で放出されるタイミングとその放出速度、放出の量および持続期間などの調整を可能とするものである。【００４４】
薬剤放出制御組成物に使用される、低分子の脂溶性放出助剤としては、薬剤放出効果および安全性の観点から選択するのがよい。安全性に関して、助剤自体は生体毒性が低く、かつ生体内でほとんど代謝されるか、全く蓄積されず、かつ代謝されることもなく体外に排泄される物質が望ましい。これらの要請に適う化合物として、脂肪族カルボン酸エステル、あるいは分子内に水酸基を有するエステル化合物が挙げられる。例えば分子内に水酸基を有する脂肪族カルボン酸エステル、あるいはグリセリンなどの多価アルコールをベースとしたエステルが好適である。具体的には、酢酸、プロピオン酸などの炭素数が２〜６までのカルボン酸エステルなどであり、特にクエン酸、酒石酸またはリンゴ酸から選ばれる有機酸のエステル、あるいはグリセリンなどの多価アルコールのジエステル、モノエステルが望ましい。【００４５】
これらのエステル類のアルキル鎖長として、炭素数が1〜１２、好ましくは１〜６のものが好ましい。中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが入手の容易さ、薬剤および上記有機高分子材料との相溶性の点で好適である。【００４６】
好適な放出助剤として、例えば酒石酸ジメチル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジプロピル、酒石酸モノメチル、酒石酸モノエチル、酒石酸モノプロピルなどの酒石酸のジエステル類または酒石酸ハーフエステル類；リンゴ酸ジメチル、リンゴ酸ジエチル、リンゴ酸ジプロピル、リンゴ酸モノメチル、リンゴ酸モノエチル、リンゴ酸モノプロピルなどのリンゴ酸モノエステル類またはリンゴ酸ジエステル類；クエン酸ジメチル、クエン酸ジエチル、クエン酸ジプロピル、クエン酸モノメチル、クエン酸モノエチル、クエン酸モノプロピル、クエン酸モノブチルなどのクエン酸ジエステル類またはクエン酸モノエステル類；あるいはグリセリンの部分酢酸エステル（例えばモノアセチン、ジアセチンなど）などが挙げられる。【００４７】
放出助剤の添加量として、上記有機高分子材料１００重量部に対して、放出助剤が５〜６０重量部、より好ましくは１０〜４０重量部である。前記の範囲内にあると、組成物の物性および重合体の機械的強度を維持しつつ、薬剤の放出速度等を制御することができる。例えば医療器具にコーティングした場合に、コーティング層の剥離などの問題を生じることなく、薬剤を適度な速度で放出することができる。
・薬剤
本発明の薬剤放出制御組成物に含有され、放出制御の対象となる薬剤成分は、医薬品および医薬部外品を始めとする薬物が一般的であるが、薬剤は、その用途、目的に応じて、医薬品のほか、化粧品、農薬などであってもよい。【００４８】
対象となる薬剤として特に制限はなく、上記有機高分子材料を溶解する有機溶媒に溶解するものであれば特に限定されるものではない。したがって、目的とする治療効果、薬効により適宜選択されるものであり、適切な任意の生理活性薬物を、本発明の対象とすることができる。また１種の薬物に限らず、複数の薬物を共存させる形で使用することもできる。例えば、胃潰瘍、結核、感冒などの治療において採用される２剤、３剤あるいは４剤併用療法では、複数の薬剤を同時に使用して、組み合わせによる相乗効果、相補的作用を確保している。【００４９】
薬物を具体的に例示すると、抗凝血剤（例えば合成抗凝固剤、抗血小板薬、抗トロンビン薬）、止血剤、血管新生抑制剤、血管補強剤、血管再狭窄を防止する抗増殖薬剤、抗血栓症薬剤または擦傷治療薬剤などが挙げられる。【００５０】
さらに抗がん剤、免疫抑制剤、解熱鎮痛剤、抗炎症剤、鎮咳去痰剤、抗潰瘍剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗結核剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、強心剤、抗アレルギー剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、生理活性ペプチド類、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、抗リウマチ剤、避妊剤、利肝剤、健胃消化剤、整腸剤、ビタミン剤、ワクチン剤、便秘治療剤、痔治療剤、各種酵素製剤、抗原虫剤、インターフェロン誘起物質、駆虫剤、外皮用殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患剤、造影剤などが挙げられる。
さらに具体的に適用可能な薬物を列挙すると以下のとおりとなるが、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、薬物はそれ自体のほか、塩または誘導体の形であってもよい。【００５１】
抗凝血剤としてヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。また低分子の合成抗凝固剤として、抗トロンビン薬であるアルガトロバン、抗血小板薬である塩酸サルポグレラートは、血液適合性を発現する。さらに血管新生抑制剤としてフマギリン、フマギロール誘導体、新生抑制ステロイドなどが、止血剤としてトロンビン、トロンボプラスチン、アセトメナフトン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。【００５２】
抗腫瘍剤として、メソトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、塩酸ブレオマイシン、塩酸ダウノルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリチン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、ベスタチン、レバミゾール、アジメキソン、グリチルリチン、シスプラスチン、パクリタキセルなどが挙げられる。【００５３】
免疫抑制剤として、ラパマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、メソトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、副腎皮質ステロイド（例えばデキサメタゾンなど）、ミゾリビンなどが挙げられる。【００５４】
抗生物質として、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ストレプトマイシン、ノバビオキシン、ネオマイシン、エリスロマイシン、コリスチン、リンコマイシン、サリノマイシン、ニゲリシン、カナノイシン、キトサマイシン、タイロシン、フラルタドン、バンコマイシン、スピラマイシン、リストセチン、ソイマシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、ゲンタマイシン、カネンドマイシン、塩酸ジベカシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ピペラシリン、セファロリジン、セファロチン、セフスロジン、セフォチアム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタム、フルファゼシン、アズスレオナム、チエナマイシン、エトロニダゾール、クラリスロマイシンなどが挙げられる。【００５５】
解熱鎮痛消炎剤として、サリチル酸ナトリウム、スルピリン、ジクロフェナックナトリウム、フルフェナム酸ナトリウム、インドメタシンナトリウム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、オキシモルファン、酒石酸レボルファノールなどが挙げられる。【００５６】
鎮咳去痰剤として、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸クロフェジアノール、塩酸アロクラマイド、塩酸ピコペリダミン、クロペラスチン、塩酸イソプロテレノール、塩酸プロトキロール、硫酸サルブタモール、硫酸テレブタリンなどが挙げられる。【００５７】
抗潰瘍剤として、塩酸ヒスチジン、メトクロプラミドなどが、鎮静剤として、プロクロルペラジン、塩酸クロルプロマジン、トリフロペラジン、硫酸アトロピン、臭化メチルスコポラミンなどが、筋弛緩剤として、臭化パンクロニウム、塩化ツボクラリン、メタンスルホン酸プリジノールなどが、抗うつ剤として、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジンなどが、抗てんかん剤として、塩酸クロルジアゼポキシド、アセタゾラミドナトリウム、フェニトインナトリウム、エトサクシミドなどが挙げられる。【００５８】
糖尿病治療剤として、塩酸フェンフォルミン、グリミジンナトリウム、グリピザイドなどが、抗結核剤としてパラアミノサリチル酸ナトリウム、エタンブトール、イソニアジドが、不整脈治療剤として塩酸プロプラノール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、塩酸オキスプレノロールなどが、血管拡張剤として塩酸ジルチアゼム、塩酸オキシフェドリン、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジン、硫酸バメタンなどが、強心剤としてアミノフィリン、テオフィロール、塩酸エチレフリン、トランスバイオキソカンファーなどが挙げられる。抗アレルギー剤として、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾール、塩酸メトキシフェナミン、塩酸ジフェニルピラリンなどが、降圧利尿剤としてペントリニウム、ヘキサメトニウムブロミド、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジン、塩酸クロニジンなどが挙げられる。【００５９】
ホルモン剤として、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸ヘキセストロール、リン酸ヘキセストロール、メチマゾールなどが挙げられる。【００６０】
麻薬拮抗剤として塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソン、酒石酸レバロルファンなどが、骨吸収抑制剤として（イオウ含有アルキル）アミノメチレンビスホスホン酸などが挙げられる。【００６１】
生理活性ペプチド類として、オリゴペプチド、ポリペプチドいずれでもよく生理活性があれば特に限定されない。分子量約200〜80,000のものが好ましい。具体例として、黄体形成ホルモン放出ホルモンまたはその誘導体、インスリン、ソマトスタチンまたはその誘導体、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、バソプレシン、オキシトシン、カルシトニン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、パンクレオザイミン、アンジオテンシン、エンケファリン、タンパク質合成刺激ペプチド、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤ラクトーゲン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、インターフェロン各型、インターロイキン、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロニー誘発因子、神経成長因子、サブスタンスＰ、カリクレイン、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、セルレイン、ブラジキニン、アスパラギナーゼ、ウロキナーゼ、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ，コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、エリスロポエチン、血小板由来増殖因子、成長ホルモン放出因子、上皮成長因子などが挙げられる。【００６２】
造影剤として、ヨウド系Ｘ線造影剤（イオジキサノール、イオパミドール、イオトロランなど）、ＭＲＩ造影剤（ガドリニウム化合物）、超音波造影剤（Echovist、Levovistなど）、近赤外蛍光造影剤（インドシアニン系化合物）などが挙げられる。【００６３】
医療用薬物の他に、各種の化粧品（クリーム、乳液、パック、マスカラ、養毛剤、美白剤など）、農薬（抗菌剤、除草剤、殺虫剤など。具体例は、特開平7-330629号公報に示されている。）、オーキシン、植物ホルモン、昆虫ホルモンなどの薬物であってもよい。【００６４】
薬剤の放出速度の設定は、血中または組織中の薬効発現最低濃度に基づくために薬剤別に検討されるべきであり、同様に放出期間をどの程度に設定するかについても、患者個人の情報および病態、治療の目的、処置内容などを考慮する必要がある。したがって薬剤の添加量は、一義的に決めることはできないが、通常は薬効とコストとのバランスを考慮して上記有機高分子材料100重量部に対して、1〜150重量部、好ましくは1〜70重量部、より好ましくは5〜70重量部、特に好ましくは10〜60重量部の範囲内で添加することが望ましい。前記の範囲内であると、薬剤の溶解性や副作用などの懸念を最小限にしつつ、薬効を最大に発現させることが可能になるので望ましい。
・他の添加物
本発明の薬剤放出制御組成物は、上記の有機高分子材料、薬剤および放出助剤を含み、下記の医療器具に適用される組成物である。本組成物には、さらに必要に応じて細胞接着性物質、または医療器具表面の内皮化促進物質を含めてもよい。【００６５】
細胞接着性物質として、コラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニンなどが例示される。【００６６】
内皮化促進物質とは、下記の医療器具、特に血管系に使用される後述のステントに適用される場合に、その表面に内皮細胞を留置処置後の比較的早い段階で遊走、定着、増殖させることを促進させる物質である。このような内皮化促進物質として、細胞接着性のオリゴペプチドなどが例示される。【００６７】
血管内膜の最内層を覆う内皮細胞は、血管内壁を被覆する役割だけでなく、抗血栓、修復などの血管・血流の恒常性維持、血管新生、各種因子および調節物質の産生分泌など多様な機能を発揮する。血管内皮細胞は、血管内壁の損傷に対する治癒過程のみならず、いわゆる血管新生にも関わり、いずれも損傷部位へのタンパク質、マクロファージなどの生体成分の移行、遊走、定着が生起し、次いで平滑筋細胞、内皮細胞の遊走、定着、増殖が起こる過程を経る。【００６８】
このような内皮細胞の挙動に注目すれば再狭窄、再閉塞の主因である、ステントに対する生体の異物認識能からの回避には、処置後の比較的早い段階でステント表面に血管内皮細胞を遊走、定着、増殖させることも考慮に値する。ステント表面に定着した内皮細胞は、増殖してステントを単層で被覆する。そうした内皮化が起これば、いわば血管内壁と擬似的な状態がステントに迅速に形成され、そのステントは生体の異物認識作用の対象となりにくくなり、免疫・異物排除機能が作動しなくなると考えられる。すなわち、炎症反応につながる単球、マクロファージのステント留置部位への遊走も惹起されにくい。ステント表面の内皮化を促す目的のためには、内皮化促進物質を上記組成物に含有させることも望ましい。【００６９】
さらに、必要に応じて製剤技術上、一般的に用いられる結合剤、可溶化剤、乳化剤、安定化剤などを含有させてもよい。製剤上使用される補助剤、添加剤の選択とその含有量は、上記有機高分子材料および薬剤、本組成物を適用する医療器具によって適宜決定される。
薬剤放出性医療器具
医工学技術の進歩により、主として診断、治療目的のために、生体内外に何らかの医療用の用具、デバイス、装置を取り込むか、埋め込むか、または留置することにより、所期の目的を達成しようとする手法が検討されている。本発明の薬剤放出性医療器具は、そうした技術に関連するものであり、上記組成物を保持して生体に接触するか、あるいは生体内に取り込まれるか、または留置される医療器具である。上記組成物を保持する薬剤放出性医療器具は、特に限定されない。上記組成物を適用する器具の対象は、医療分野で使用される医療用器具が一般に該当するが、実際は医療現場での必要性に応えたものとなる。【００７０】
ここでいう医療器具にはいわゆる「医療用具」も含まれる。具体例を挙げると、体外−体内連結に使用される、各種カテーテル、点滴セット、完全に体内で使用される、ステント、クリップ、ステープラ、止血材、縫合糸、骨折固定材、ペースメーカー、臓器代行医療用具（人工血管、人工気管、人工弁、眼内レンズ、人工骨、人工関節など）、人工臓器（人工皮膚、人工乳房、人工肺、人工心臓など）など、体表付近で使用される創傷被覆材、コンタクトレンズ、インレー、人工歯根、歯冠、義歯床、修復用コンポジットレジン、歯科用ＧＴＲ材などである。さらには、バイオセンサー（例えば、カプセル型センサーとしてカプセル内視鏡）、埋め込み型放射線線源なども含まれる。【００７１】
本発明の薬剤放出性医療器具は、本発明の薬剤放出制御組成物を保持しており、これによりその薬剤が体内の所定部位において放出される。すなわち薬剤放出性医療器具が、所定の体内部位もしくは体表面部位に取り込まれるか、または留置されると、保持されていた薬剤が放出されるが、そのタイミングと放出速度、放出の量および期間が調整されている。保持の形態は、医療器具の種類、用途などにより変化するが、例えば塗布、スプレーを含むコーティング、孔内への内包、抱合、結合、接着、固着、本組成物を担持する薬物送出用のフィルム、テープなどを巻きつけるなど、様々な適用形態が可能であって特に制限されない。最も簡便な方法は、医療器具の表面に上記組成物の層を形成させるものであり、その表面が機能性表面に変化するため、幅広く適用できる。【００７２】
本発明の薬剤放出制御組成物を目的の医療器具に保持させる方法として、該組成物溶液に医療器具を浸漬後、溶媒を除去するか、該溶液を医療器具表面にスプレーした後に溶媒を除去するか、あるいは該溶液を医療器具に塗布した後に溶媒を除去するなどして、医療器具の表面に薬剤放出制御組成物を層状に接着、固着させる。このようなコーティングを医療器具に施す場合、コーティング層の厚みとして１〜数1000ｎｍ、好ましくは数10〜数100ｎｍの範囲にあることが望ましく、薄い方がコート層の剥がれは少ない傾向にある。またコーティングでなく、本発明の組成物を単体で医療器具に埋め込むような場合には、その厚みは特に問題ではなく、さらにシート状、球状、棒状など任意の形状を選択することも可能である。【００７３】
本発明の薬剤放出性医療器具としては、医療器具によって適用の形態が異なるために一概に示せないが、代表的な例として、ステントを含む外科領域またはインレーを含む歯科治療への適用が挙げられる。特に好ましいのは、ステント、カテーテル、クリップ、カプセルセンサー、臓器代行医療用具、または人工臓器である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７４】
本発明の薬剤放出制御組成物を特に好適に適用される医療用具としてステントが挙げられる。よって以下において、本発明が具体的に適用される局面として、ステントに対する薬剤徐放性の付与およびそうしたステントを扱う。【００７５】
心筋梗塞の主要因である心臓冠動脈閉塞症などの治療法として、血管形成術法が多数実施されている。この方法は、主にバルーン拡張による血管流路の確保やレーザー切除による血管形成術によるものであり、良好な治療成績が多数報告されている。一方、処置後の血管の再狭窄、再閉塞が４０〜５０％の高率で発生することも報告されており、本術法の問題点であった。【００７６】
再狭窄、再閉塞という物理的な問題に対して、薬剤投与、再度のバルーンカテーテル挿入と拡張、またはレーザー処置などが試みられているが、いずれも根本的な解決策であるとは言い難く、患者に大きな苦痛、負担を強いるものであった。そこで血管内部に留置するステントが使用される。ステントは切開部分を補綴するとともに血管の収縮を防止して、動脈閉塞症患者の再狭窄の発生率を有効に減少させようとするものである。【００７７】
血管用ステントは、金属材料または高分子材料からなる管状の小部材医療器具である。これを用いた代表的な閉塞血管の典型的な処置法は次のようである。血管内腔に挿入したバルーンカテーテルを経由して血管閉塞部内に血管用ステントを留置する。次いで、バルーンを膨張させることにより非可逆的に該ステントの径を拡大させるか、あるいは動脈血管内に留置後、磁気誘導方式加熱などの何らかの方法によりステントを自己拡張させて血管の開通性を確保する。このようにして良好な血流を長期にわたり維持しようとするものである。【００７８】
これまでも冠状動脈閉塞症を始めとして、動脈血管閉塞症の治療を目的にステントの材料、形状、術法に関する種々の提案がなされている。しかしながら、従来の材料にあっては依然として再狭窄、再閉塞のリスクを完全には避け得ないため、このことがステントを使用する血管形成術の適用の隘路となっている。よって再狭窄、再閉塞のおそれの少ないステントが医療現場から強く要望されている。上記薬剤放出性医療器具の好ましい態様としてステントに応用される場合、薬剤は合成抗凝固剤、抗がん剤、免疫抑制剤などが使用される。ステントに薬剤放出機能、とりわけ薬剤徐放性を付与するには、例えば（1）薬剤を含有する組成物をステント表面に適用する（コーティング、埋め込みなど）方法、（２）放出もしくは徐放される薬剤、必要であればさらに放出助剤などを担持する担体を、ステント表面にコーティングする方法のいずれでもよい。（１）の態様では、有機高分子材料および薬剤を含有する上記薬剤放出制御組成物が好ましく利用される。また（２）の方法では、ステント表面を覆う高分子材料に徐放させる薬剤などを担持させている。【００７９】
具体的な合成抗凝固剤として、塩酸サルポグレラート、アルガトロバンなどが好適である。そうした薬剤を含む組成物が、ステントの表面に被膜層としてコーティングされる。このような薬剤放出性ステントの表面から、血中あるいは血管壁中に該薬剤が所望の放出速度でかつ持続的に放出される。本発明の組成物は薬剤の放出速度が高いために、ステントの留置当初から、抗凝固剤が薬効を示すのに充分な量が放出される。【００８０】
ステントが上記の特徴を有する限り、どのような構造、形態、材質、サイズまたは態様であってもよく、本発明の様々な適用、応用は当業者にとり容易なことである。したがって上記ステントは、脈管（血管、リンパ管、胆管、尿管、気管など）の再狭窄、再閉塞の防止を目的とするあらゆる局面に適用され得る。【００８１】
本発明のステントは、その表面からアルガトロバン（抗トロンビン薬）または塩酸サルポグレラート（抗血小板薬）またはその両方の薬剤が徐放されることを特徴としている。好ましくは、該ステントを構成する金属表面にコーティングされた高分子材料中または多孔性ステント基材に、徐放される前記薬剤が担持されている。本発明のステントは狭窄冠動脈治療用に好ましく用いられる。
ステント
本発明のステントの材質、構造については、以下に述べる表面処理を施すことを除けば、事実上いかなる設計のステントでもよい。このことは、各種ステントの特徴および機能を保持しつつ、さらに本発明により上記の再狭窄、再閉塞の発生を未然に防止できることを意味する。【００８２】
ステントは血管内に挿入の前後で形状の変化しないもの、あるいはバルーン拡張型、自己拡張型、およびその組み合わせであってもよい。本発明に係るステントは、そのデザインを行いうる物理的な性状を有している材料であれば、いかなる材料も好適に使用しうる。具体的には、金属材料としては従来から使用されているステンレス、コバルト/クロム合金、タンタル、チタン、タングステン、白金、コバルトおよびこれらの合金などを例示できる。【００８３】
金属以外の素材を使用する場合、後述するように本発明の目的に合うように、その素材が抗凝固薬剤を担持できるものが好ましい。かかる要求に適う高分子材料として、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセタール、ポリスチレンなどを例示できる。生分解性高分子として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸およびそれらの共重合体、ポリカプロラクトンなどのポリヒドロキシエステル系を例示しうる。【００８４】
本発明のステントとして、特に金属の素材が好ましいが、その形状としては、固体成形物として筒状、ジャバラ状、屈曲箇所を有する構造、メッシュ状、ワイヤー状であってもよく、基本的には血管内留置後の強度、血管壁に対する物理的損傷性に関し問題の生じないものであれば種々の形状のものが使用できる。
抗血液凝固薬剤
本発明のステント表面からはアルガトロバン（抗トロンビン薬）および塩酸サルポグレラート（抗血小板薬）のうちの少なくとも１つの薬剤が徐放される。その実現のために、アルガトロバンまたは塩酸サルポグレラートまたはその両方の合成抗凝固薬剤が、該ステントを構成する金属表面にコーティングされた高分子材料中に担持される。【００８５】
血液凝固を抑制する薬剤の一つとして、本発明で使用される抗トロンビン薬のアルガトロバンは、次式に示す化学構造を有するアルギニン誘導体系合成抗トロンビン薬である。アルガトロバンの三本足構造が、トロンビンの活性部位と立体的に結合することにより、トロンビンの主作用、すなわちフィブリンの生成作用、ファクターXIIIの活性化によるフィブリンの安定化作用、血小板凝集作用をいずれも強力に阻害して、抗トロンビン作用を発揮する。このようにトロンビンに直接作用するために、ヘパリンよりも抗凝血作用に個人差がなく、確実であり、作用発現も迅速である。また、天然阻止物質がなく、分子量も小さいことから、フィブリン結合トロンビンにも作用でき、確実に血栓の成長を阻止することができる。さらにヘパリンでは予防できない高ズリ応力下に形成される白色血栓にも対応し、これを抑制できる。【００８６】
【化１】
0005153340.tif 000002
【００８７】
本発明で使用されるもう一つの血液凝固抑制薬剤である、塩酸サルポグレラートは、血小板活性化を抑制する働きをもち、その作用機序は以下のように考えられている。【００８８】
血管内皮障害部位に粘着凝集した活性化血小板が放出するセロトニン（５−HT）は、種々の薬理作用を有しており、血小板膜上および血管平滑筋細胞膜上の５−HT2レセプターを介して、障害部位における血小板の凝集を増強し、また障害部位の血管を収縮させるとともに、さらに血管平滑筋を増殖させ、末梢循環不全をもたらす。アンプラーグは、５−HT2レセプターを選択的にブロックすることで、血小板凝集、とりわけセロトニンにより増強される血小板凝集の抑制作用、血管収縮抑制作用を発現する。このため塩酸サルポグレラートは、慢性動脈閉塞症モデルをはじめ、種々の血栓モデルに対して有効性を示す。
【００８９】
【化２】
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【００９０】
これら２つの薬剤は、特に初期血栓形成の抑制に極めて有効であり、抗凝固療法として経口投与剤、あるいは静脈への投与が広く臨床応用されている。一方、ステントの留置直後からの数ヶ月内の短期間において、留置部位での血栓形成による冠動脈の閉塞予防は、大きな課題である。したがって本発明のステントを血管などに処置した場合、これらの抗凝固薬剤をステントから徐放させることで血栓形成による閉塞を予防することができる。その結果、ステント留置部位での血管などの再狭窄、再閉塞を有効に抑制することができると期待される。【００９１】
アルガトロバンを徐放させる抗血栓性を付与した医療器具としては、前述のようにカテーテルが特開平６−292711号公報および特開平６−292718号公報に公開されている。前者には熱可塑性高分子材料にアルガトロバンを溶融混錬してカテーテルチューブに成型することが記載されており、後者にはカテーテルチューブを、アルガトロバンを溶解した有機溶媒に浸漬することで該チューブ内にアルガトロバンを浸透させる方法が開示されている。それらの技術において、カテーテル基材であることから機械的強度、成形性に優れた材料が基本であり、使用し得る材料として、セグメント化ナイロン、セグメント化ポリウレタン、セグメント化ポリエステルなどの結晶性熱可塑性エラストマーが好ましい材料として提案されている。
・ステントにおける薬剤の担持
本発明の薬剤放出型ステントは上記の抗血液凝固薬剤を担持しており、所定の血管内部に留置されると担持されていた薬剤が、ある一定の期間にわたり放出される。その薬剤を含有する上記ポリマーのステント上への担持方法については、様々な適用形態が可能であり、特に制限はないが、放出のタイミングと放出速度、放出の量および期間が調整できるような担持形態が望まれる。例えばステントを構成する金属表面上にレーザーアブレーションまたはプラズマエッチングなどによって微細孔を設け、ここに薬剤を封じ込める方法、ステントを多孔質金属または多孔質無機材料により形成し、その多孔質部に薬剤を封じ込める方法、ステントを形成する金属表面に、その薬剤を含有する高分子層を形成する方法、ステントそのものを薬剤含有高分子で作製する方法、薬剤を担持する薬物送出用のフィルム、テープなどを巻きつける方法などが挙げられる。中でも金属ステント表面に該薬剤を含有する高分子の層を形成する方法は簡便な方法である。この方法は現行のステント技術が利用でき、ステント表面がそのまま機能性表面に変化するために幅広く適用できるので好ましい。【００９２】
前記ステントを構成する金属表面が多孔体である場合、徐放される前記薬剤を高分子中に分散させてから該多孔体の孔部分に担持させる。多孔性ステント基材の孔径を制御し、薬剤を担持した高分子材料をその孔中に保持させることにより、該薬剤を所望の放出速度でかつ持続的に放出させることが可能である。前記多孔性ステント基材における好ましい孔径が0.01ｎｍ〜300ｎｍ、好ましくは0.1ｎｍ〜100ｎｍである。
ステントのコーティングに使用される担持用高分子材料
本発明者らは、上記抗凝固薬剤を一定期間徐放させるには、該薬剤を担持する高分子材料として薬剤と高分子との相溶性が大きなポイントになり、特に非晶性高分子への担持がより望ましいことを見出した。さらにガラス転移点が体温である37℃以下である材料が好適である。ガラス転移点が37℃以下の材料であれば血管内に留置した時に、該高分子はガラス転移点以上となり主鎖の分子運動性が増し、薬剤放出を促進する。結晶性高分子を用いた場合には、高分子結晶相と薬剤相が明瞭に相分離を起こし、薬剤が表面へ偏析する現象が起こることがある。このために薬剤が一挙に放出される、いわゆるバースト的放出が起きて、その後放出が大幅に低下することとなる。【００９３】
一方、本発明に用いられる抗凝固薬剤は、その化学構造式から示されるように塩基性基またはイオン性基を有しているので親水性を有するものの、親油性が比較的高く、水への溶解性はかなり低く、むしろアルコールに対する溶解度が高い。したがって極端に疎水性の高いポリオレフィンなどの高分子材料とは相溶性が低く、それらの材料に対しては結晶性高分子材料と同様に、相分離によるバースト的放出とそれ以降の溶出速度の極端な低下が予測される。例えば（メタ）アクリレート系の高分子材料においては、そのエステル残基としては、炭素数が４以下、すなわちメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルであること、あるいは親水性を発現できる水酸基、アルコキシル基、エチレンオキシドエーテル基（-（CH2CH2O）-）を有するアルキルエステルであることが望ましい。【００９４】
このため本発明におけるコーティング用の高分子材料として、好ましい非晶性高分子材料には、ポリブチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリプロピルメタクリレート、ポリヒロドキシエチルメタクリレートなどのポリアルキルメタクリレート、ポリ（ヒロドキシアルキル）メタクリレートおよびそれらの共重合体；ポリブチルアクリレート、ポリエチルアクリレート、ポリプロピルアクリレート、メトキシエチルアクリレートなどのポリアルキルアクリレートおよびその共重合体；ポリブチレンカーボネート、ポリエチレンカーボネートなどの脂肪族ポリカーボネートおよびその共重合体；ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、部分鹸化ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルなどのポリビニル化合物およびその共重合体；乳酸、グリコール酸を一成分とする生分解性高分子、ＤＬ-ポリ乳酸、ＤＬ-乳酸−グリコール酸共重合体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００９５】
上記非晶性高分子は結晶性高分子と異なり、有機溶媒への溶解性に優れ、ステントへのコーティングに当り、多くの有機溶媒が使用の対象となり、技術的利便性も増している。
放出助剤
既に述べたようにDDSマトリックスを形成する高分子材料に放出を促進する放出助剤（すなわち「放出助剤」）を加えると薬剤の徐放速度が増大することはステントにおいても例外ではない。したがって、本発明のステントにおいて、上記薬剤を適用するに当り、前述の高分子材料と組み合わせる場合、所望の薬剤放出速度が得られないときには、放出助剤を用いることで、目的とする放出速度を得ることができる。特にその高分子材料が、体温より高いガラス転移点を有する高分子材料に対し有効であり、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体などの生分解性高分子材料である場合には、放出助剤を添加するとガラス転移点が低下し効果的である。その助剤として基本的には脂溶性であるが、ある程度水溶性を示す低分子物質が望ましい。その理由は高分子と薬剤両者に対する相溶性の問題である。親水性に乏しい長鎖脂肪族エステルなどでは該薬剤との相溶性に乏しく好ましくない。また、グリセリンのような水溶性かつ、親油性の極めて低い低分子化合物は、高分子材料および該薬剤との相溶性が低くやはり望ましくない。本発明における好適な放出助剤として、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸から選ばれる有機酸のエステル、あるいはグリセリンのジエステル、モノエステル（例えばモノアセチン、ジアセチンなど）が挙げられるが、その具体例は上記で例示したエステルである。【００９６】
これらの添加剤は、単独で使用することも、あるいは２種以上を組み合わせて使用することも可能である。添加量は薬剤放出速度に応じて、適宜設定すればよいが、高分子材料の重量の概ね5〜60wt％、好ましくは10〜60wt％の範囲内にあることが望ましい。この範囲内にあると良好な添加効果が得られるとともに、コート層は十分な機械的強度を示し、かつステント表面からコート層が脱落するおそれが小さい。
薬剤含有コート層
ステント表面に薬剤を含有するポリマー層、すなわち薬剤を含有する上記高分子の層を形成する方法は、薬剤、高分子材料、必要であれば放出助剤などを含むその他の添加剤を、それらが溶解する共通の溶媒に溶解して得られた溶液をステント表面に塗布する塗布方法、該溶液にステントを浸漬したのちに引き上げて乾燥する浸漬の方法、該溶液をステント表面に噴霧してステント上にコートするスプレーコートなどがある。このうち適切にコーティングできる方法は浸漬法であり、この方法によればステントの内面、外面のいずれにもコーティングを簡便に施しうる。特に血液接触面であるステント内面のコーティング処理を適切に行えば、抗血栓性の付与、動脈血管の再閉塞の低減に関し充分な性能が得られる場合が多い。【００９７】
形成されるコート層の厚みは、0.05μｍ〜30μｍの間にあることが望ましい。この範囲内にあると、十分な薬剤量が担持されるので、目標とする期間の薬剤放出が確保され、また心臓の拍動に伴うステントの変形に対して良好な追従性を示し、コート層がひび割れたり、剥がれ落ちるおそれが小さい。
・薬剤担持量
本発明のステントにおける薬剤担持量は、薬剤の放出速度と放出の持続が望まれる期間によって決定される。バースト的な短時間の大量放出は、薬剤の短期間の枯渇に帰結するため、これを回避することが必須のこととなる。放出持続期間は、初期血栓形成の予防観点から、数週間〜数ヶ月間の徐放継続が望ましい。したがって薬剤の放出速度は、該ステントの留置後３週間（２１日）経過の時点で、アルガトロバン、塩酸サルポグレラートいずれの薬剤においてもその溶出速度が1×10-3μg/mm2・h〜1μg/mm2・hであることが望ましい。より好ましくは、1×10-3μg/mm2・h〜0.5μg/mm2・hである。この範囲内にあると、長期間にわたり抗凝固活性が持続されるので望ましい。【００９８】
薬剤の放出速度の上限は毒性量を越えなければ特に限定されるものではないが、ステント上への薬剤担持量には限界があり、数百μgが最大量と考えられること、また最低40日程度は放出が継続されることが望まれることを併せて考慮すると、実質的には１μg/mm2・h程度が最大速度と考えられる。例えば、アルガトロバンのカテーテルからの溶出速度については約1.0×10-4〜1.0×10-1μg/cm2・分、好ましくは2.5×10-4〜7.0×10-3μg/cm2・分とされている（人工臓器、14(2)、ｐ679〜682（1985））。アルガトロバン、塩酸サルポグレラートの臨床上の血中における有効薬効濃度の知見と上記知見を合わせ考えると、本発明においてもアルガトロバンおよび塩酸サルポグレラートの溶出速度は、前記文献「人工臓器」に記載された範囲にあることが妥当と考えられる。しかしながら、前記公表資料は短期留置が前提のカテーテルに対する放出速度であり、本発明のステントの場合は永久的な留置であることから、留置直後から最低３週間程度にわたり、血栓の形成を予防することが必須である。この期間を過ぎれば内皮細胞の再生などが進み、血栓形成のリスクは大きく低減する。したがって留置直後の放出速度に加え、留置後３週間程度経過した時点での放出速度の維持がきわめて重要である。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の限定を意図するものではない。実施例中で用いる材料、使用量、濃度、処理時間、処理温度などの数値的条件、処理方法などはこの発明の範囲内の好適例にすぎない。
[実施例１〜３、比較例１〜３]
表１に示すようにポリ乳酸および乳酸／グリコール酸共重合体90mg、放出助剤としてクエン酸トリエチル10mg、および抗血小板薬の塩酸サルポグレラート10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール１ｍLに溶解し、直径41mmのガラスシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液100ｍＬ中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、塩酸サルポグレラートの特性吸収帯である270nmの吸光度（Abs）を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から３週間後の吸光度を表１に示す。【０１００】
比較例１〜３として、放出助剤を添加しないこと以外は、実施例と同じ条件で同様な溶出実験を行った。【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
[実施例４〜６、比較例４]
乳酸／グリコール酸（50/50）共重合体90mg、放出助剤として、酒石酸ジアルキル10mg、および抗血小板薬の塩酸サルポグレラート10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール１ｍLに溶解し、直径41mmのガラスシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液100ｍＬ中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、塩酸サルポグレラートの特性吸収帯である270nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から３週間後の吸光度を表２に示す。【０１０３】
【表２】
0005153340.tif 000005
【０１０４】
[実施例７〜１０、比較例５、６]
表３に示すようにポリ乳酸および乳酸／グリコール酸共重合体90mg、放出助剤として、酒石酸ジエチルまたはクエン酸トリエチル10mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール１ｍLに溶解し、直径41mmのガラスシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液100ｍＬ中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から３週間後の吸光度を表３に示す。【０１０５】
比較例５、６として、放出助剤を添加しないこと以外は、実施例と同じ条件で同様な溶出実験を行った。【０１０６】
【表３】
0005153340.tif 000006
【０１０７】
[実施例11〜16、比較例7、8]
表４に示すようにポリ乳酸および乳酸／グリコール酸共重合体90mg、放出助剤として、酒石酸ジエチル10〜30mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン10mgを、ヘキサフルオロイソプロパノール１ｍLに溶解し、直径18mmのＳＵＳ３１６Ｌシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液50ｍＬ中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から７日後の吸光度を表４に示す。【０１０８】
比較例７、８として、放出助剤を添加しないこと以外は、実施例と同じ条件で同様な溶出実験を行った。【０１０９】
【表４】
0005153340.tif 000007
【０１１０】
[実施例17〜19]
表５に示すようにポリ乳酸90mg、放出助剤として、酒石酸ジエチル30mg、ならびに抗トロンビン薬のアルガトロバンを表５に示す量、秤取し、ヘキサフルオロイソプロパノール１ｍLに溶解し、該溶液600μＬを直径18mmのＳＵＳ３１６Ｌシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液50ｍＬ中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から２週間後の吸光度を表５に示す。【０１１１】
【表５】
0005153340.tif 000008
【０１１２】
[実施例20、21]
ポリ乳酸90mg、放出助剤として酒石酸ジメチルまたはリンゴ酸ジエチル30mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン30mgをヘキサフルオロイソプロパノール１ｍLに溶解し、該溶液600μＬを直径18mmのＳＵＳ３１６Ｌ製のシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液50ｍＬ、ｐＨ7.4中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から２週間後の吸光度を表６に示す。【０１１３】
【表６】
0005153340.tif 000009
【０１１４】
[実施例22、23]
ポリ乳酸90mg、放出助剤としてグリセリンのモノ酢酸エステルであるモノアセチン20mg、あるいはグリセリンのジ酢酸エステルであるジアセチン20mg、および抗トロンビン薬のアルガトロバン20mgをトリフルオロエタノール１ｍLに溶解し、該溶液600μＬを直径18mmのＳＵＳ３１６Ｌ製のシャーレ上に流涎し、風乾して薬剤担持体を得た。これをｐＨ7.4のリン酸緩衝液50ｍＬ、ｐＨ7.4中に浸漬し、緩衝液を定期的に採取して、アルガトロバンの特性吸収帯である330nmの吸光度を測定することで、該薬剤の溶出量の追跡を行った。溶出開始から３週間後の吸光度を表７に示す。【０１１５】
【表７】
0005153340.tif 000010
【０１１６】
以下の実施例における放出速度は以下のように定義される。薬剤担持体を21日間連続的にｐH7.4のリン酸緩衝液（PBS）に37℃のもとで浸漬し、この間のPBSの吸光度変化を観測する。20日目の吸光度と21日目の吸光度の差から、この24時間における薬剤溶出量を求め、これを24時間および、担持体の表面積で除して得られる値を放出速度とする（単位：μg/(h・mm2)）。ステントの表面積は、ステントを顕微鏡観察することで、その厚みと形状展開図を求め、これをもとに面積を求めることができる。
[実施例24〜33]
アルガトロバンまたは塩酸サルポグレラート15mg、表８に示す非晶性ポリマー50mgをメタノール0.6ｍLに溶解し、直径16mmのSUS製シャーレにキャストし、風乾・真空乾燥することで薬剤担持体を得た。担持体をpH7.4のリン酸バッファー50mL中に浸漬し、緩衝液を定期的にサンプリングし、アルガトロバンについては特性吸収帯である、330nmの吸光度、塩酸サルポグレラートについては270nmの吸光度を測定することで溶出量を測定し、放出速度を求めた。その結果を表８に示す。【０１１７】
【表８】
0005153340.tif 000011
【０１１８】
[比較例9〜14]
実施例24に示す非晶性ポリマーの代わりに結晶性のポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクタムを用いた他は実施例24と同様にしてアルガトロバン、塩酸サルポグレラートの放出速度を求めた結果を表９に示す。
【０１１９】
【表９】
0005153340.tif 000012
【０１２０】
[実施例34〜40、比較例15〜17]
表10に示す非晶性を示す（DL）ポリ乳酸、および(DL)乳酸/グリコール酸共重合体50ｍｇに放出助剤15mg、アルガトロバン、あるいは塩酸サルポグレラート15mgをヘキサフルオロイソプロパノール0.5ｍLに溶解し、直径16mmのSUSシャーレ上に流涎、風乾・真空乾燥することで薬剤担持体を得た。これをpH7.4のリン酸バッファー50mL中に浸漬し、緩衝液を定期的にサンプリングし、アルガトロバンについては特性吸収帯である、330nmでの吸光度、塩酸サルポグレラートについては270nmでの吸光度を測定することで溶出量を測定し、放出速度を求めた。比較例として、結晶性のポリ（L）乳酸、および（L）乳酸・グリコール酸共重合体（50:50）を用いた以外は実施例34〜40と同じ条件で同様な溶出実験を行った。これらの実施例および比較例の結果を表10に示す。【０１２１】
【表１０】
0005153340.tif 000013
【０１２２】
[実施例41]
（ステント留置試験）
アルガトロバン24mg、塩酸サルポグレラート24mg、酒石酸ジエチル24mg、(DL)乳酸／グリコール酸共重合体（５０：５０）80mgをヘキサフルオロイソパノール10mLに溶解してコーティング液を作製した。このコーティング液にCo-Cr合金製冠状動脈用ステント（直径1.55φ、長さ17.4mm）を浸漬し、ディップコーティング法により、ステント表面に0.6mgのコーティングをおこなった。コーティングしたステント３本とコーティングをおこなっていないベアメタルステント３本を１２ヶ月齢のミニブタ３頭の冠動脈に各々１本づつ留置し、１ヵ月後に屠殺してステントの開存状態を評価した。薬剤をコーティングしたステントはコーティングしないステント（ベアメタルステント）に比べ３頭とも開存状態がよく、アルガトロバンおよび塩酸サルポグレラートにより狭窄抑制効果が認められた。