(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６．７°、７．７°、１２．８°、１３．３°及び２０．０°±０．２° ２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；
実質的に図８に示すＸ線粉末回折パターン；
１１２．７、１２５．７、１３２．４及び１６８．３±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；
最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．７、２４．７、３１．４及び６７．３±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；
実質的に図９又は１０に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及び
それらの組み合わせ
から選択されるデータにより特徴付けられる、フェブキソスタットの結晶形Ｆ１０形。
【請求項２】
６．７°、７．７°、１２．８°、１３．３°及び２０．０°±０．２° ２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載のフェブキソスタットの結晶形Ｆ１０形。
【請求項３】
３．３°、１６．３°、１６．９°、２４．５°及び２５．８°±０．２° ２θのＸ線粉末回折ピークにより更に特徴付けられる、請求項１又は２に記載の結晶性フェブキソスタット。
【請求項４】
３．０°、５．９°、８．８°、１１．８°及び１２．５°±０．２° ２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；
実質的に図４又は図５に示すＸＲＰＤパターン；
１１２．３、１６３．９、１６８．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；
最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．５、６３．１及び６８．０±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；
実質的に図６又は７に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及び
それらの組み合わせ
から選択されるデータにより特徴付けられる、フェブキソスタットの結晶形Ｆ２形。
【請求項５】
３．０°、５．９°、８．８°、１１．８°及び１２．５°±０．２° ２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項４に記載のフェブキソスタットの結晶形Ｆ２形。
【請求項６】
１３．１°、１４．７°、１７．５°、２４．４°及び２５．２°±０．２° ２θの更なるＸ線粉末回折ピークにより更に特徴付けられる、請求項４又は５に記載の結晶性フェブキソスタット。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載のフェブキソスタット結晶形と、医薬的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
医薬製剤に使用される、請求項１〜６の何れか１項に記載のフェブキソスタット結晶形。
【請求項９】
医薬製剤の調製法であって、請求項１〜６の何れか１項に記載のフェブキソスタット結晶形を、医薬的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせることを含む方法。
【請求項１０】
痛風患者の高尿酸血の治療用医薬組成物の調製のための、請求項１〜６の何れか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１１】
痛風患者を治療するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年６月１０日付で出願された米国特許仮出願第６１／１８５，７７５号、２００９年７月２日付で出願された同第６１／２２２，５８３号、２００９年８月１３日付で出願された同第６１／２３３，５５２号、及び２００９年８月２０日付で出願された同第６１／２３５，４８１号の利益を請求する。これらの文献は本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の結晶形を包含する。
【背景技術】
【０００３】
以下の式：
【化１】
0005215505.tif 000002
を有するフェブキソスタット、すなわち２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸は、痛風患者の高尿酸血の慢性管理に適応されるキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）阻害剤である。フェブキソスタットは、無症候性高尿酸血の治療には推奨されない。フェブキソスタットは錠剤の形で投与され、米国及び欧州ではＵＬＯＲＩＣ（登録商標）という名称で販売されている。
【０００４】
ＰＣＴ公報第ＷＯ１９９２／１０９２７９号は、フェブキソスタットについて記載する。ＰＣＴ公報第ＷＯ１９９９／０６５８８５号、ＰＣＴ公報第ＷＯ２００３／０８２２７９号、ＰＣＴ公報第ＷＯ２００８／０６７７７３号、ＣＮ１００５４６９８５、ＣＮ１０１１３９３２５、ＣＮ１０１０８５７６１、ＣＮ１０１４１２７００、ＣＮ１０１３８６６０５、ＣＮ１０１６４８９２６、ＣＮ１０１６７１３１４、ＣＮ１０１６８４１０７及びHetrocycles, 47, 2, 857-864は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形、Ｊ形、Ｋ形及びＭ形を含むフェブキソスタットの結晶形、並びに非結晶形について記載する。
【０００５】
本発明はフェブキソスタット、すなわち２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸）の固体物性に関する。これらの特性は、２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を固体で得る際の条件を調整することにより制御し得る。
【０００６】
多形（複数の結晶形の存在）は、分子や分子複合体が有し得る性質の一つである。単一の分子が、特有の結晶構造及び物理特性を有する種々の多形体を生じ得る。斯かる物理特性としては、融点、熱挙動（例えば熱重量分析（ＴＧＡ）又は示差走査熱量分析（ＤＳＣ）等により計測される）、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、及び固相ＮＭＲスペクトル等が挙げられる。これらの技術のうち１又は２以上が、化合物の異なる多形を区別するのに用いられる場合もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬品の新たな多形や溶媒和物を発見することにより、取扱容易性、加工容易性、貯蔵安定性、精製容易性等の望ましい処理特性を有する材料や、他の多形に転換容易な望ましい中間結晶形たる材料が提供される。また、医薬的に有用な化合物の新たな多形や溶媒和物により、医薬品の性能特徴を改善する機会も提供される。これにより、製剤科学者が製剤の最適化に利用し得る材料のレパートリーを拡大でき、例えば加工性や取扱性の向上、異なる特性、溶解プロファイルの改善、保存期限の延長等、種々の特性を備えた製品の提供も可能となる。少なくともこれらの理由から、フェブキソスタットの更なる多形体が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態において、本発明は、Ｆ１形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１形は、５．８°、６．８°、８．１°、１１．８°及び１７．４°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；実質的に図１に示すＸＲＰＤパターン；１２３．８、１６３．１及び１６８．５±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、２３．４、６２．７及び６８．１±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図２又は３に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることが可能である。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、Ｆ２形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ２形は、３．０°、５．９°、８．８°、１１．８°及び１２．５°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；実質的に図４又は図５に示すＸＲＰＤパターン；１１２．３、１６３．９、１６８．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．５、６３．１及び６８．０±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図６又は７に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることが可能である。
【００１０】
更に別の実施形態において、本発明は、Ｆ１０形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１０形は、６．７°、７．７°、１２．８°、１３．３°及び２０．０°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図８に示すＸ線粉末回折パターン；１１２．７、１２５．７、１３２．４及び１６８．３±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．７、２４．７、３１．４及び６７．３±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図９又は１０に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることが可能である。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、前記フェブキソスタット結晶形の何れか１種、又は複数の組み合わせと、医薬的に許容し得る少なくとも１種の賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、痛風患者の高尿酸血の治療における、前記医薬組成物の何れかの使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、痛風患者の高尿酸血を治療する方法であって、前記医薬組成物の少なくとも１種の治療有効量を、痛風患者に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、痛風患者の高尿酸血の治療薬の製造における、前記フェブキソスタットの何れかの形態の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】フェブキソスタットＦ１形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】フェブキソスタットＦ１形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】フェブキソスタットＦ１形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】フェブキソスタットＦ２形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】フェブキソスタットＦ２形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】フェブキソスタットＦ２形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】フェブキソスタットＦ２形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】フェブキソスタットＦ１０形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】フェブキソスタットＦ１０形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０】フェブキソスタットＦ１０形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１１】フェブキソスタットＦ３形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】フェブキソスタットＦ３形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３】フェブキソスタットＦ３形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１４】フェブキソスタットＦ４形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１５】フェブキソスタットＦ４形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】フェブキソスタットＦ４形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１７】フェブキソスタットＦ５形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１８】フェブキソスタットＦ６形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１９】フェブキソスタットＦ７形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２０】フェブキソスタットＦ７形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２１】フェブキソスタットＦ７形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２２】フェブキソスタットＦ８形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２３】フェブキソスタットＦ８形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２４】フェブキソスタットＦ８形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２５】フェブキソスタットＦ９形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２６】フェブキソスタットＦ９形の０〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２７】フェブキソスタットＦ９形の１００〜２００ｐｐｍの範囲における固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２８】フェブキソスタットＦ１１形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２９】フェブキソスタットＦ１２形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３０】フェブキソスタットＦ１３形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３１】フェブキソスタットＦ１４形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本願は、フェブキソスタットの新規多形Ｆ１〜Ｆ１４に関する。ある実施形態において、本発明のフェブキソスタットの多形は、他の任意の多形又は特定の多形を実質的に含まない。特に、Ｆ１形、Ｆ２形及びＦ１０形は、他の任意の多形又は特定の多形を実質的に含まない。本発明の何れの実施形態においても、「実質的に含まない」とは、本発明の形態における他の任意の多形又は特定の多形の割合が、２０％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、特に１％（ｗ／ｗ）以下、更には０．５％（ｗ／ｗ）以下、とりわけ０．２％（ｗ／ｗ）以下であることを意味する。別の実施形態において、本発明のフェブキソスタットの多形における他の任意の多形又は特定の多形の割合は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、又は５％〜１０％（ｗ／ｗ）である。
【００１５】
本明細書では、結晶形を特徴付ける際に、図「に示す」（as depicted in）画像データを用いる場合がある。斯かるデータとしては、Ｘ線粉末回折パターンや固体ＮＭＲスペクトルが挙げられる。当業者には周知であるが、斯かるデータの画像表現には、ピーク相対強度やピーク位置等に多少の変動が生じ得る。機器応答のばらつきや試料の濃度・純度のばらつき等がその原因となり得ることも、当業者には周知である。それでもなお、当業者であれば容易に、本明細書中の図に示す画像データを、未知の結晶形から得られた画像データと比較し、これら２つの画像データが同一の結晶形を特徴付けるものであるか、それとも異なる２種の結晶形を特徴付けるものであるかを確認することが可能である。
【００１６】
本明細書におけるＸＲＰＤの測定値は、別途記載しない限り、銅Ｋα放射波長１．５４１８Åを用いて得られた値である。
【００１７】
本明細書では、物体（反応混合物等）を特徴付ける際に、「室温」（room temperature）（以降「ＲＴ」と略称する場合がある。）である、或いは「室温」になる、と記載する場合がある。この記載は、物体の温度が、その物体の存在する空間（例えば部屋又はドラフト等）の温度と同一又は類似であることを意味する。通常、室温は約２０℃〜約３０℃、又は約２２℃〜約２７℃、又は約２５℃である。
【００１８】
本明細書では、製法又は工程を「一晩」実施する、と記載する場合がある。この記載は、例えば製法又は工程を夜間に行う場合の期間を意味するが、その期間に製法又は工程を能動的に観察しなくともよい。この期間は、約８〜約２０時間、又は約１０〜１８時間、典型的には約１６時間である。
【００１９】
本明細書において別途記載しない限り、結晶性フェブキソスタットとの関連で用いられる「無水」という語は、ＴＧＡ測定による水又は有機溶媒の何れかの含量が１．５％（ｗ／ｗ）以下、又は１％（ｗ／ｗ）以下の結晶性フェブキソスタット、例えば、ＴＧＡ測定による水又は有機溶媒の何れかの含量が約０％〜約１％（ｗ／ｗ）であるフェブキソスタットを指す。
【００２０】
別途記載しない限り、本発明の固体形態は、乾燥に供してもよい。乾燥は、例えば減圧・高温下で実施してもよい。結晶形の乾燥は、約４０℃〜約６０℃、又は約４０℃及び約５０℃、例えば約４０℃の温度で実施し得る。乾燥は、減圧下（すなわち１気圧未満、例えば約１０ｍｂａｒ〜約１００ｍｂａｒ、又は約１０ｍｂａｒ〜約２５ｍｂａｒ）で実施してもよい。乾燥は、約８時間〜約３６時間、又は約１０時間〜約２４時間、例えば約１６時間に亘って実施し得る。乾燥は一晩実施してもよい。
【００２１】
本発明の製法における出発物質、すなわちフェブキソスタットは、例えば、本明細書に援用されるＰＣＴ公報第ＷＯ１９９２／０９２７９号に記載の製法に従って調製することができる。
【００２２】
ＷＯ１９９９／０６５８８５は、結晶形Ｇ形を含むフェブキソスタットの結晶形について記載する。フェブキソスタットの結晶形Ｇ形は、約６．８６、８．３６、９．６０、１１．７６、１３．７４、１４．６０、１５．９４、１６．７４、１７．５６、２０．００、２１．２６、２３．７２、２４．７８、２５．１４、２５．７４、２６．０６、２６．６４、２７．９２、２８．６０、２９．６６及び２９．９８°の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２３】
本発明は、本技術分野の要請に対処すべく、フェブキソスタットの公知形態と比べて少なくとも１又は２以上の好ましい特性を有する、フェブキソスタットの新規結晶形Ｆ１形〜Ｆ１４形を提供する。特に、本発明の固体形態が有し得る改善された特性としては、向上した結晶度、溶解性、溶解速度、形態、多形転換及び／又は脱水に対する熱的及び機械的安定性、貯蔵安定性、低残留溶媒含量、低減された吸湿性、流動性、並びに、圧縮性やかさ密度等の有利な加工特性・取扱特性等が挙げられる。
【００２４】
本発明は、Ｆ１形と命名された結晶性フェブキソスタットを提供する。Ｆ１形は、５．８°、６．８°、８．１°、１１．７°及び１７．４°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；５．８°、６．８°、８．１°、１１．８°及び１７．４°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；実質的に図１に示すＸＲＰＤパターン；１２３．８、１６３．１及び１６８．５±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、２３．４、６２．７及び６８．１±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図２又は３に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１００．４±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ１形は、４．７°、９．４°、１４．２°、１６．２°及び２５．８°±０．２°２θに更なるピークを有するＸＲＰＤパターンによって更に特徴付けることもできる。或いは、前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ１形は、４．６°、９．３°、１４．２°、１６．２°及び２５．８°±０．２°２θに更なるピークを有するＸＲＰＤパターンによって更に特徴付けることもできる。
【００２５】
典型的には、フェブキソスタットＦ１形は、Ｇ形を実質的に含まない。特に、Ｆ１形の粉末ＸＲＤパターンは、２１．３°、２４．８°及び２５．１°±０．２°２θの何れにもピークを有さない。
【００２６】
フェブキソスタットＦ１形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態学又は結晶性質、安定性（貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性等）、低吸湿性、低残留溶媒含量、のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。
【００２７】
フェブキソスタットＦ１形は、例えば、メチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）からフェブキソスタットを結晶化することによって調製される。この製法は、例えば、ＭＩＢＫにフェブキソスタットを溶解させて混合物を取得し、フェブキソスタットを沈殿させ、沈殿物を単離することを含む。沈殿は、例えば加熱し、冷却することを含み、任意により、混合物を維持することを含んでいてもよい。加熱は、例えば還流温度程度で実施でき、冷却は、例えば約４０℃〜約０℃、又は室温程度で実施できる。維持は、典型的には、室温程度の温度で、約１〜約２４時間、又は、例えば約１〜約１２時間、例えば約１．５時間実施することができる。沈殿物の単離は、例えば、濾過し、ＭＩＢＫ等の溶媒で洗浄することによって実施できる。任意により、単離した沈殿物を更に乾燥させてもよい。
【００２８】
本発明は、Ｆ２形と命名された結晶性フェブキソスタットを提供する。Ｆ２形は、２．９°、５．９°、８．７°、１１．８°及び１２．５°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；３．０°、５．９°、８．８°、１１．８°及び１２．５°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；実質的に図４又は図５に示すＸＲＰＤパターン；１１２．３、１６３．９、１６８．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．５、６３．１及び６８．０±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図６又は７に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１００．８±０．１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ２形は、１３．１°、１４．７°、１７．５°、２４．４°及び２５．２°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ２形は、１３．１°、１４．６°、１７．６°、２４．４°及び２５．５°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００２９】
フェブキソスタットＦ２形は、無水であってもよい。
【００３０】
フェブキソスタットＦ２形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態学又は結晶性質、安定性（貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性等）、低吸湿性、低残留溶媒含量のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性フェブキソスタットＦ２形は、フェブキソスタットの他の結晶形、例えばＡ形、Ｂ形及びＣ形等と比較して有利な形態を有する。Ａ形、Ｂ形及びＣ形のフェブキソスタットが何れも針状に形成されるのに対して、フェブキソスタットＦ２形はプレート状の形態を有するため、より優れた工業特性、例えば凝縮性（compactability）を有する。斯かる特性は、例えば錠剤形成等に有利である。
【００３１】
フェブキソスタットＦ２形は、例えば、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）及びアセトンから選択される溶媒を、Ｃ5−Ｃ8炭化水素との組み合わせで含む混合物から、フェブキソスタットを結晶化することによって調製できる。
【００３２】
結晶化は、例えば室温程度で実施され、典型的には、ＭＥＫ及びアセトンから選択される溶媒中にフェブキソスタットを溶解し、次いでｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサン等のＣ5−Ｃ8炭化水素を加え、フェブキソスタット結晶形Ｆ２形を含む混合物を得ることを含む。この混合物を、例えば、室温程度にて約１時間〜約４８時間、又は約１時間〜約２４時間の間維持する。得られた結晶形を、例えば濾過及び乾燥することにより、更に回収してもよい。
【００３３】
前記フェブキソスタットＦ２形は、例えば、室温で、以下に規定するフェブキソスタットＦ３形をジクロロメタン（「ＤＣＭ」）中でスラリー化し、混合物を得ることを含む製法によっても調製できる。その混合物は、約１時間〜約４８時間、例えば約２５時間の間、維持してもよい。得られた結晶形を、例えば濾過により、更に単離してもよい。単離された結晶形は、更に乾燥される。
【００３４】
本発明は、Ｆ１０形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１０形は、６．７°、７．７°、１２．８°、１３．３°及び２０．０°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図８に示すＸ線粉末回折パターン；１１２．７、１２５．７、１３２．４及び１６８．３±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．７、２４．７、３１．４及び６７．３±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図９又は１０に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１０１．０±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ１０形は、３．３°、１６．３°、１６．９°、２４．５°及び２５．８°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００３５】
フェブキソスタットＦ１０形は、無水であってもよい。
【００３６】
フェブキソスタットＦ１０形は、化学的純度、流動性、溶解性、形態学又は結晶性質、安定性（貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性等）、低吸湿性、低残留溶媒含量のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性フェブキソスタットＦ１０形は、他の結晶形と比較して、エタノールへの溶解性により優れている。
【００３７】
本発明は更に、メチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）とＣ5−Ｃ8炭化水素とを含む混合物からフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ１０形の調製法を包含する。
【００３８】
結晶化は、例えば、ＭＩＢＫにフェブキソスタットを溶解させ、ｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサン等のＣ5−Ｃ8炭化水素を加え、前記結晶形を含む混合物を得ることを含む。Ｃ5−Ｃ8炭化水素の添加は、例えば、還流温度にて滴下により実施できる。溶解は、典型的には、例えば還流温度程度に加熱しながら実施してもよい。
【００３９】
前記工程は、例えば、約４０℃から約０℃、又は室温程度に冷却することを更に含んでいてもよい。得られた結晶形を、例えば濾過及び乾燥によって、更に単離してもよい。
【００４０】
本発明は、Ｆ３形と命名された結晶性フェブキソスタットを提供する。Ｆ３形は、８．２°、９．５°、１２．９°、１７．１°及び１９．２°±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；実質的に図１１に示すＸＲＰＤパターン；１３１．４、１６２．３及び１６５．４±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、３０．３、６１．２及び６４．３±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図１２又は１３に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１０１．１±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ３形は、２１．６°、２３．５°、２４．３°、２６．０°及び２６．９°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００４１】
本発明は、フェブキソスタットをＥｔＯＨから結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ３形の調製法を包含する。結晶化は、例えば、ＥｔＯＨにフェブキソスタットを溶解させ、還流温度等の温度に加熱し、約３０℃〜約０℃等の温度、又は約１５℃〜約５℃の温度、例えば約５℃の温度の温度まで冷却することを含む。この製法は、フェブキソスタットの結晶形Ｆ３形を得るために、約０℃〜約３０℃等の温度にて、又は約５℃〜約１５℃の温度にて、例えば約５℃の温度にて、約１時間〜約４８時間、又は約１時間〜約２４時間、例えば約１．５時間等の期間に亘って維持する工程を、更に含んでいてもよい。得られた結晶形は、例えば濾過及び乾燥によって、更に回収してもよい。
【００４２】
本発明は、Ｆ４形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ４形は、７．４°、１１．２°、１４．８°、１６．８°及び２２．３°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図１４に示すＸ線粉末回折パターン；１５６．５、１７０．２及び１７８．４±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、５５．２、６８．９及び７７．１±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図１５又は１６に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、１０１．３±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ４形は、１１．９°、１７．７°、１８．４°、２３．５°及び２６．１°±０．２°２θの更なるＸ線粉末回折パターンピークによって更に特徴付けることができる。
【００４３】
前記フェブキソスタットＦ４形は、例えば、酢酸（「ＡｃＯＨ」）からフェブキソスタットを沈殿させることを含む製法によって調製することができる。一実施形態において、沈殿は、室温程度等の温度にて、フェブキソスタットＦ３形をＡｃＯＨ中でスラリー化して混合物を得ることを含む。その混合物を、室温程度にて、約１時間〜約４８時間、又は約２０時間〜約３０時間、例えば約２５時間等の期間、維持してもよい。
【００４４】
別の実施形態において、沈殿は、ＡｃＯＨからフェブキソスタットを結晶化することを含む。結晶化は、典型的には、例えば、還流温度等の温度に加熱しながら溶解し、次いで、約０℃〜約４０℃等、又は室温程度に冷却して、前述の結晶形を得ることを含む。この製法は、冷却した混合物を、例えば室温程度の温度で、約１時間〜約４８時間、又は約１時間〜約２４時間、例えば約３．５時間の期間、維持する工程を更に含んでいてもよい。得られた結晶形を、例えば濾過によって、更に単離してもよい。
【００４５】
本発明は、Ｆ５形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ５形は、５．９°、６．５°、８．５°、１１．６°及び１８．０°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図１７に示すＸ線粉末回折パターン；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ５形は、１１．０°、１２．４°、１７．５°、２０．７°及び２３．３°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００４６】
本発明は更に、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）とｎ−ヘプタンを含む混合物からフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ５形の調製法を包含する。結晶化は、例えば、ＤＭＡ中にフェブキソスタットを溶解し；ｎ−ヘプタンを加えて前述の結晶形を得ることを含む。この製法は、例えば、室温程度で実施することができる。この製法は、室温程度にて、約１時間〜約７２時間、又は約１時間〜約４３時間、例えば約４８時間、混合物を維持する工程を更に含んでいてもよい。
【００４７】
本発明は、Ｆ６形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ６形は、２．９°、６．４°、９．７°、１１．７°及び１２．８°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図１８に示すＸ線粉末回折パターン；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ６形は、３．２°、１０．２°、１５．０°、１９．７°及び２０．３°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００４８】
本発明は、クロロホルムからフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ６形の調製法を包含する。結晶化は、例えば、フェブキソスタットをクロロホルムに溶解させ、加熱し、次いで冷却して、前述の結晶形を含む懸濁液を得ることを含む。加熱は、還流温度等の温度で実施でき、冷却は、約４０℃〜約０℃の温度、又は室温程度で実施できる。前記製法は、冷却した混合物を、例えば室温程度にて、約１時間〜約４８時間、又は約１時間〜約２４時間、例えば約１時間等の時間、維持する維持工程を更に含んでいてもよい。得られた結晶形は、例えば濾過によって、更に単離してもよい。
【００４９】
本発明は、Ｆ７形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ７形は、６．７°、８．１°、１０．１°、１２．８°及び１８．２°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図１９に示すＸ線粉末回折パターン；１２８．６、１３１．３及び１６２．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、２８．５、３１．３及び６２．６±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図２０又は２１に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１００．１±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかにより規定されるフェブキソスタットＦ７形は、１５．６°、１５．９°、１８．８°、２３．０°及び２４．７°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００５０】
本発明は更に、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）とｎ−ヘプタンを含む混合物からフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ７形の調製法を包含する。結晶化は、典型的には室温程度で実施され、例えば、フェブキソスタットをＤＭＦに溶解させ、次いでｎ−ヘプタンを加えて、前述の結晶形を得ることを含む。この製法は、混合物を例えば室温程度で、約１時間〜約７２時間、又は約１時間〜約４８時間、例えば約４３．５時間等の時間、維持される維持工程を更に含んでいてもよい。
【００５１】
本発明は、Ｆ８形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ８形は、４．０°、７．３°、７．７°、９．９°及び１７．３°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図２２に示すＸ線粉末回折パターン；１００．０、１２７．９及び１３４．７±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、０．０、２７．９及び３４．７±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図２３又は２４示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１００．０±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ８形は、１１．９°、１３．０°、１４．５°、１６．５°及び２４．４°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００５２】
本発明は、安息香酸メチル中にフェブキソスタットＦ３形をスラリー化することを含む、フェブキソスタットＦ８形の調製法を包含する。このスラリー化は、例えば、室温程度等の温度で実施することができる。スラリーを、例えば室温程度にて、約１時間〜約４８時間、例えば約２５時間、維持する工程を実施してもよい。得られた結晶形を、例えば濾過によって、更に単離してもよい。更に、単離された結晶形を乾燥させてもよい。
【００５３】
本発明は、Ｆ９形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ９形は、７．２°、１０．７°、１４．０°、１４．４°及び１６．３°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図２５に示すＸ線粉末回折パターン；１２３．１、１２４．８及び１３２．８±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと、１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの化学シフトの差が、１１．２、１２．９及び２０．９±０．１ｐｐｍである固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；実質的に図２６又は２７に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト領域内の最低の化学シフトを示すシグナルとしては、典型的には１１１．９±１ｐｐｍのシグナルが挙げられる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ９形は、１１．９°、１７．０°、１９．５°、２３．７°及び２６．５°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００５４】
本発明は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中にフェブキソスタットＦ３形をスラリー化することを含む、フェブキソスタットＦ９形の調製法を包含する。スラリー化は、室温程度等の温度で実施することができる。この製法は、約１時間〜約４８時間、例えば約４６時間等の時間に亘って維持する工程を更に含んでいてもよい。得られた結晶形は、例えば濾過によって更に単離してもよい。
【００５５】
本発明は、Ｆ１１形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１１形は、４．３°、６．０°、８．６°、１１．４°及び１２．２°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図２８に示すＸ線粉末回折パターン；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ１１形は、１７．１°及び２５．４°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００５６】
本発明は更に、tert−ブタノールからフェブキソスタットを沈殿させることを含む、フェブキソスタットＦ１１形の調製法を包含する。沈殿は、例えば、フェブキソスタットをtert−ブタノールに溶解させ、凍結乾燥して、フェブキソスタットの結晶形Ｆ１１形を得ることを含む。溶解工程は、例えば、約３５℃〜約８２℃、又は約３５℃〜約４０℃等の温度に加熱することによって実施できる。凍結乾燥は、典型的には、溶液を冷却して凍結した混合物を得、低温にて混合物を凍結状態で維持しながら、溶媒を留去することを含むプロセスにより行うことができる。凍結乾燥プロセスは減圧下、約２ｍｍＨｇ〜約１４．８ｍｍＨｇの圧力下で実施することができる。冷却は、約０℃〜約−５０℃、又は約−６℃〜約−４２℃等の温度で実施できる。
【００５７】
本発明は、Ｆ１２形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１２形は、３．９°、７．９°、１０．０°、１１．７°及び１２．９°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図２９に示すＸ線粉末回折パターン；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ１２形は、１５．７°、１６．２°、１７．６°、１９．９°及び２２．８°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００５８】
本発明は更に、ジオキサンと水の混合物からフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ１２形の調製法を包含する。結晶化は、例えば、室温程度でフェブキソスタットをジオキサンに溶解させ、水を加えて、前述の結晶形を得ることを含む。この製法は、室温程度等の温度で、約１時間〜約１２時間、例えば約２時間の時間に亘って維持する工程を更に含んでいてもよい。得られた結晶形を、例えば濾過によって更に単離してもよい。
【００５９】
本発明は、Ｆ１３形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１３形は、２．９°、５．８°、９．８°、１５．２°及び１９．２°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図３０に示すＸ線粉末回折パターン；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。前記データの何れかで規定されるフェブキソスタットＦ１３形は、１６．８°、１７．５°、１９．９°、２０．４°及び２２．８°±０．２°２θの更なるＸＲＰＤピークによって更に特徴付けることもできる。
【００６０】
本発明は、クロロホルムからフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ１３形の調製法を包含する。結晶化は、例えば、クロロホルム中にフェブキソスタットを溶解して混合物を得、フェブキソスタットを沈殿させ、得られた沈殿物を単離することを含む。沈殿は、前記反応混合物に、ｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサン等のＣ5−Ｃ8炭化水素を加えるか、或いは、加熱し、冷却し、任意により、その混合物を維持することによって、実施することができる。加熱は、例えば還流温度程度の温度にて、約１分間〜約１時間、又は約２０分間の時間に亘って実施できる。冷却は、約４０℃〜約０℃、又は室温程度等の温度で実施できる。維持は、典型的には、約０℃〜約４０℃の温度で、約１分間〜約２４時間、例えば約１．２５時間等の時間に亘って実施できる。沈殿物の単離は、例えば濾過によって実施することができる。
【００６１】
本発明は、Ｆ１４形と命名された結晶性フェブキソスタットを包含する。Ｆ１４形は、３．２°、５．１°、７．０°、１１．８°及び２５．５°±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン；実質的に図３１に示すＸ線粉末回折パターン；及びそれらの組み合わせ、から選択されるデータにより特徴付けることができる。
【００６２】
本発明は更に、クロロホルムとＣ5−Ｃ8炭化水素又は水を含む混合物からフェブキソスタットを結晶化することを含む、フェブキソスタットＦ１４形の調製法を包含する。結晶化は、例えば、フェブキソスタットをクロロホルムに溶解させ、水及びＣ5−Ｃ8炭化水素から選択される溶媒を加えて、前述の結晶形を得ることを含む。好適なＣ5−Ｃ8炭化水素としては、例えばｎ−ヘプタンやｎ−ヘキサンが挙げられる。
【００６３】
前記製法は、例えば室温程度にて、約１時間〜約２４時間、又は約１時間〜約５時間等の時間に亘り混合物を維持することを、更に含んでいてもよい。得られた結晶形は、例えば濾過及び乾燥によって、更に単離してもよい。
【００６４】
以上のフェブキソスタットの結晶形は、前記フェブキソスタットの形態の何れか１種又はそれらの組み合わせと、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物の調製に使用できる。
【００６５】
本発明は更に、１）前記フェブキソスタットの結晶形の何れか１種又はそれらの組み合わせと、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物、２）痛風患者の高尿酸血の治療における前記医薬組成物の何れか１種の使用；３）痛風患者を治療する方法であって、本明細書記載のフェブキソスタットの形態の何れか１種又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物の有効量を、前記患者に投与することを含む方法、を更に提供する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、固状の形態でも液状の形態でもよい。医薬組成物が液状の形態の場合、前記フェブキソスタット結晶形の何れか１種又はそれらの組み合わせは、液状の医薬組成物中で固体として維持され、例えば懸濁液の形態を採る。
【００６７】
特定の好ましい実施形態に言及しながら本発明を説明したが、本明細書を考慮すれば、他の実施形態についても当業者には明らかであろう。以下、本発明の組成物の調製や使用法を詳細に説明する実施例に言及しながら、本発明を更に規定するが、当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料や方法に対して種々の変更を加えることが可能である。
【実施例】
【００６８】
装置
Ｘ線粉末回折：
Ｘ線粉末回折は、lynxeye検出器を備えたBrukerＸ線粉末回折計モデルＤ８アドバンス又は円形のゼロ・バックグラウンド水晶プレートを持つ円形の標準的なアルミニウム製サンプルホルダーを備えたＡＲＬ粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ−０１９により実施した。使用した走査条件は：銅Ｋα１照射（λ＝１．５４１８Å）、範囲：２〜４０°２θ；走査モード：連続走査、である。
【００６９】
ピーク位置の決定は、シリコン粉末を内部標準として、測定試料と混合して用いて行った。シリコン（１１１）ピークの位置が２８．４５°２θとなるように補正し、個々のピークの位置も補正した（図に示した回折パターンは補正しなかった）。
【００７０】
13Ｃ ＮＭＲスペクトル：
１２５ＭＨｚの13Ｃ ＮＭＲにBruker Avance II+500.SBを使用。４ｍｍローターを用いたSBプローブ。
【００７１】
マジック角はＫＢｒを用いて設定した。磁場の均質性はアダマンタンを用いて確認。交差分極のパラメーターはグリシンを用いて最適化。
【００７２】
スペクトル基準はグリシン（低磁場カルボキシルシグナルにつき１７６．０３ｐｐｍ）を外部標準として設定。
マジック角スピニングレート：１１ｋＨｚ
パルスプログラム：デカップリング中にｔｐｐｍ１５を有するｃｐ
遅延時間：５ｓ（遅延時間が２ｓであったフェブキソスタットＦ７形、Ｆ８形及びＦ９形を除く）
接触時間：２ｍｓｅｃ．
走査数：１０２４（走査数が２０４８であったフェブキソスタットＦ８形及びＦ９形を除く）
【００７３】
用語「Ｖ」は、出発物質であるフェブキソスタット１ｇあたりの溶媒又は逆溶媒のｍｌを指す。
【００７４】
実施例１：フェブキソスタットＦ１形の調製
フェブキソスタット（１ｇ）を、電磁スターラー及び還流冷却器を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（１０ｍｌ）を加え、オイルバスを用いて得られた混合物を還流温度に加熱して、透明の黄色がかった溶液を得た。次に、加熱を止め、オイルバスを取り外し、混合物をＲＴに冷まし、ＲＴにて１．５ｈ時間撹拌した。白色の沈殿物が、冷却中に形成された。次に、混合物を濾過し、単離した固体をＭＩＢＫ（１ｍｌ）で洗浄して、湿った白色固体（０．６４ｇ）を得た。一部（０．４４ｇ）を真空内、５０℃にて２２．５時間乾燥させて、白色固体として生成物（０．３３ｇ）を得た。
【００７５】
実施例２：フェブキソスタットＦ２形の調製
フェブキソスタット（１ｇ）を、電磁スターラーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。メチルエチルケトン（ＭＥＫ）（３５ｍｌ、３５Ｖ）を加え、得られた混合物をＲＴにて撹拌して、透明の黄色がかった溶液を得た。Ｎ−ヘプタン（１７５ｍｌ）を加え、得られた溶液をＲＴにて２０時間かけて撹拌した。次に混合物を濾過して、湿った白色固体（１．０３ｇ）を得た。次にそれを真空内、４０℃にて２４時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．４３ｇ）を得た。
【００７６】
実施例３：フェブキソスタットＦ２形の調製
フェブキソスタット（０．５ｇ）を、電磁スターラーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。アセトン（１１．５ｍｌ、２３Ｖ）を加え、得られた混合物をＲＴにて撹拌して、透明の黄色がかった溶液を得た。ｎ−ヘプタン（１２６．５ｍｌ、２５３Ｖ）を加え、得られた溶液をＲＴにて１６．２５ｈかけて撹拌した。次に混合物を濾過して、湿った白色の固体（０．３１ｇ）を得た。その固体を真空内、５０℃にて２２時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．２３ｇ）を得た。
【００７７】
実施例４：フェブキソスタットＦ２形の調製
フェブキソスタット（０．５ｇ）とアセトン（１２．５ｍｌ、２５Ｖ）の混合物を調製して、黄色い溶液を得た。ｎ−ヘキサン（７５ｍｌ、１５０Ｖ）をその溶液に加え、白い懸濁液を形成した。懸濁液を２５℃にて３時間撹拌し、その後それを濾過した。濾過した固体をＸＲＤによって分析し、Ｆ２形を得た。
【００７８】
実施例５：フェブキソスタットＦ２形の調製
フェブキソスタット（０．５ｇ）とアセトン（１２．５ｍｌ、２５Ｖ）の混合物を調製して、黄色い溶液を得た。ｎ−ヘキサン（７５ｍｌ、１５０Ｖ）をその溶液に加え、白い懸濁液は形成した。懸濁液を２５℃にて３時間撹拌し、その後それを濾過した。そうして得られたフィルターケーキを、５０℃にて１６時間乾燥させた。固体をＸＲＤによって分析し、Ｆ２形を得た。
【００７９】
実施例６：フェブキソスタットＦ２形の調製
フェブキソスタット結晶形Ｆ３形（１．００ｇ）を、電磁スターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。ＤＣＭ（１５ｍｌ、１５Ｖ）を加え、得られた混合物（白いスラリー）をＲＴにて２５時間撹拌した。次にその混合物を濾過して、湿った白色の固体（０．８１ｇ）を得た。湿った固体の一部（０．１５ｇ）を多形性解析のために取り出し、フェブキソスタットＦ２形と特定した。、残りを、真空内、５０℃にて１８時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．５０ｇ）を得た。
【００８０】
実施例７：フェブキソスタットＦ３形の調製
フェブキソスタット（９６ｇ）とＥｔＯＨ（７７０ｍｌ、８Ｖ）の混合物を７８℃に加熱して、黄色の溶液を形成した。次にその溶液を５℃に冷やし、灰色がかった白色の懸濁液を得た。懸濁液を５℃にて１時間撹拌し、その後それを濾過した。こうして得られたフィルターケーキを、４０℃にて１６時間乾燥させた。
【００８１】
実施例８：フェブキソスタットＦ４形の調製
フェブキソスタットＦ３形（０．５０ｇ）を、電磁スターラーを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。酢酸（「ＡｃＯＨ」）（７．５ｍｌ、１５Ｖ）を加え、その混合物（白いスラリー）をＲＴにて２５時間かけて撹拌した。次に混合物を濾過して、湿った白色の固体（０．４９ｇ）を得た。その湿った固体をＸＲＤによって分析した。
【００８２】
実施例９：フェブキソスタットＦ４形の調製
フェブキソスタット（０．５０ｇ）を、電磁スターラーと還流冷却器を備えた５０ｍｌの丸底フラスコに入れた。オイルバス内で還流温度に加熱しながら、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ、２０Ｖ）を加えて、透明の黄色がかった溶液を得た。次に加熱は止め、オイルバスは取り外し、混合物をＲＴまで冷却した。ＲＴにて３．５時間の撹拌後に、湿った白色固体（０．５１ｇ）を濾過によって回収した。湿った固体をＸＲＤによって分析した。
【００８３】
実施例１０：フェブキソスタットＦ５形の調製
フェブキソスタット（０．５０ｇ）を、電磁スターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに入れた。ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）（０．５ｍｌ、１Ｖ）を加え、混合物をＲＴにて撹拌して、透明の黄色がかった溶液を得た。ｎ−ヘプタン（１０ｍｌ、２０Ｖ）を加え、得られた透明の混合物をＲＴにて４３時間かけて撹拌した。この間に沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離して、湿った固体を得た。湿った固体をＸＲＤによって分析した。
【００８４】
実施例１１：フェブキソスタットＦ６形の調製
フェブキソスタット（０．５ｇ）とクロロホルム（４．５ｍｌ、９Ｖ）の混合物を６１℃（還流温度）に加熱して、黄色い溶液を得た。次にその溶液を２５℃まで冷やし、白い懸濁液を得た。次にその懸濁液を２５℃にて１時間撹拌し、その後それを濾過した。濾過した固体をＸＲＤによって分析した。
【００８５】
実施例１２：フェブキソスタットＦ７形の調製
フェブキソスタット（０．５０ｇ）を、電磁スターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに入れた。ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（１ｍｌ、２Ｖ）を加え、混合物をＲＴにて撹拌して、透明の黄色がかった溶液を得た。ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ、４０Ｖ）を加え、得られた透明の混合物をＲＴにて４３．５時間かけて撹拌した。この間に沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離して、湿った固体を得た。その湿った固体をＸＲＤによって分析した。
【００８６】
実施例１３：フェブキソスタットＦ８形の調製
フェブキソスタットＦ３形（０．５０ｇ）を、電磁スターラーを備えた２０ｍｌのバイアルに入れた。安息香酸メチル（５ｍｌ、１０Ｖ）を加え、混合物（白いスラリー）をＲＴにて２５時間かけて撹拌した。この間に沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離して、湿った固体（１．３５ｇ）を得た。その固体を真空内、５０℃にて１７時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．３４ｇ）を得た。
【００８７】
実施例１４：フェブキソスタットＦ９形の調製
フェブキソスタットＦ３形（０．５０ｇ）を、電磁スターラーを備えた２０ｍｌのバイアルに入れた。ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）（２．５ｍｌ、５Ｖ）を加え、混合物をＲＴにて４６時間かけて撹拌した。この間に沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離して、湿った固体（０．２７ｇ）を得た。その湿った固体をＸＲＤによって分析した。
【００８８】
実施例１５：フェブキソスタットＦ１０形の調製
フェブキソスタット（２０．００ｇ）を、電磁スターラーと還流冷却器を備えた１Ｌの丸底フラスコに入れた。ＭＩＢＫ（２００ｍｌ、１０Ｖ）を加えた。混合物を、オイルバスにより還流温度に加熱し、還流温度にて５分間撹拌して、溶液を形成した。ｎ−ヘプタン（３００ｍｌ、１５Ｖ）を分割して１０分間にわたって透明の黄色がかった溶液に加え、白色の沈殿物が形成された。次に加熱は止め、混合物を冷まし、ＲＴにて１．５時間撹拌した。湿った白色固体を形成させ、それを濾過によって回収した（３２．３６ｇ）。サンプルを真空内、５０℃にて２４時間かけて乾燥させて、白色の固体（１７．０７ｇ）を得た。
【００８９】
実施例１６：フェブキソスタットＦ１０形の調製
フェブキソスタット（５．００ｇ）を、電磁スターラーと還流冷却器を備えた５００ｍｌの丸底フラスコに入れた。ＭＩＢＫ（５０ｍｌ、１０Ｖ）を加えた。混合物を、オイルバスにより還流温度に加熱し、還流温度にて５分間撹拌した。ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ、３０Ｖ）を分割して１０分間にわたって透明の黄色がかった溶液に加え、白色の沈殿物が形成された。次に加熱を止め、混合物を冷まし、ＲＴにて１時間撹拌した。湿った白色固体を形成させ、それを濾過によって回収した（５．０４ｇ）。サンプルを真空内、５０℃にて２３．５時間かけて乾燥させて、白色の固体（４．１５ｇ）を得た。
【００９０】
実施例１７：フェブキソスタットＦ１１形の調製
フェブキソスタット（５．００ｇ）を、３５℃〜４０℃にてtert−ブタノール（５００ｇ）中に溶解した。透明な無色の溶液を、２〜１４．８ｍｍＨｇの減圧下、−４２℃〜（−６℃）にて２４時間、凍結乾燥した。大量の白色の固体を回収した（５．５ｇ）。
【００９１】
実施例１８：フェブキソスタットＦ１２形の調製
フェブキソスタット（１．００ｇ）を、電磁スターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコ内でジオキサン（８ｍｌ、８Ｖ）中に溶解した。水道水（８ｍｌ、８Ｖ）を透明な溶液に加え、白色の沈殿物を形成させた。混合物をＲＴにて２時間かけて撹拌した。この間に沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離して、湿った固体（２．４３ｇ）を得た。
【００９２】
実施例１９：フェブキソスタットＦ１３形の調製
フェブキソスタット（５．００ｇ）を、電磁スターラーを備えた１Ｌの丸底フラスコ内で約２５℃にてＣＨＣｌ3（２５０ｍｌ、５０Ｖ）中に溶解した。ｎ−ヘキサン（２５０ｍｌ；  ５０Ｖ）を加え、白色の沈殿物を形成させた。得られた混合物を、約２５℃にて更に２．５時間撹拌し、濾過して湿った白色の固体（７．１５ｇ）を得た。
【００９３】
実施例２０：フェブキソスタットＦ１３形の調製
フェブキソスタット（５．００ｇ）とＣＨＣｌ3（５５ｍｌ、１１Ｖ）の混合物を、電磁スターラーと還流冷却器を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内でオイルバスにより還流温度に加熱した。還流温度にて２０分間の撹拌後に、加熱を止め、オイルバスを取り外し、混合物を冷まして、ＲＴにて１．２５時間かけて撹拌した。白色の沈殿物が冷却中に形成された。混合物を濾過して、湿った白色の固体（４．７０ｇ）を得た。
【００９４】
実施例２１：フェブキソスタットＦ１４形の調製
フェブキソスタット（１．００ｇ）を、電磁スターラーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコ内でＣＨＣｌ3（５０ｍｌ、５０Ｖ）中に溶解した。透明の黄色がかった溶液に、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ、５０Ｖ）を加え、白色の沈殿物を形成させた。混合物をＲＴにて２．５時間かけて撹拌し、次いでそれを濾過して、湿った白色の固体（０．６５ｇ）を得た。その固体を真空内、５０℃にて２３時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．２４ｇ）を得た。
【００９５】
実施例２２：フェブキソスタットＦ１４形の調製
フェブキソスタット（１．００ｇ）を、電磁スターラーを備えた５００ｍｌの丸底フラスコ内でＣＨＣｌ3（５０ｍｌ、５０Ｖ）中に溶解した。ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ、５０Ｖ）を透明の黄色がかった溶液に加え、白色の沈殿物を形成させた。混合物をＲＴにて２．５時間かけて撹拌し、次いで、それを濾過して、湿った白色の固体（１．２８ｇ）を得た。その固体を真空内、５０℃にて２３時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．５５ｇ）を得た。
【００９６】
実施例２３：フェブキソスタットＦ１４形の調製
フェブキソスタット（１．００ｇ）を、電磁スターラーを備えた１Ｌの丸底フラスコ内でＣＨＣｌ3（５０ｍｌ、５０Ｖ）中に溶解した。水道水（５０ｍｌ、５０Ｖ）を透明の黄色がかった溶液に加え、白色の沈殿物を形成させた。混合物をＲＴにて２．５時間かけて撹拌し、次いで、それを濾過して、０．７２ｇの湿った白色の固形を得た。その固体を真空内、５０℃にて２３時間かけて乾燥させて、白色の固体（０．１５ｇ）を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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