(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖からなる群から選ばれる一種以上の矯味剤と結晶セルロースの粉体のみを混合し、還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧して得た造粒物を用いることを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤。
【請求項２】
造粒を流動層造粒機により行うものである請求項１に記載の乾式直打速崩壊性錠剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の造粒物と、有効成分、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を混合し、得られた混合物を直接打錠することを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤。
【請求項４】
有効成分が酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムである請求項１、２又は３に記載の乾式直打速崩壊性錠剤。
【請求項５】
エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖からなる群から選ばれる一種以上の矯味剤と結晶セルロースの粉体のみを混合し、還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧しながら流動層造粒機を用いて造粒することにより得られる造粒物と、有効成分、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を混合し、得られた混合物を直接打錠することを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項６】
有効成分が酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムである請求項５に記載の乾式直打速崩壊性錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分とその他の配合成分、特に特定の矯味剤と特定の結合剤の粉体を混合し、還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧しながら得た造粒物との組合せを工夫することにより、速崩壊性を維持しつつ、実用的な錠剤の硬度を有する、乾式直打速崩壊性錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療用固形製剤において、服用のし易さ等の理由より口腔内速崩壊錠の開発の要望が高くなっている。口腔内速崩壊錠としての錠剤に求められる要件としては、（１）日本薬局方の崩壊試験法により３０秒以内に崩壊すること、（２）口腔内で６０秒以内に崩壊することの崩壊性と、（３）摩損度試験２００回転で目立った破損が認められないことの硬度等が挙げられる。【０００３】
このような口腔内速崩壊錠の製造方法として、従来から、湿式造粒法と乾式造粒法が提案されている。湿式造粒法として、例えば、（１）薬効成分と賦形剤としての糖類とを含む錠剤成分に対して、０．３〜７重量％の水分を用いて前記糖類の粒子の表面を湿らせ、前記薬効成分と糖類と水分とを含む混合物を打錠した後乾燥することによる、日本薬局方第１２改正に記載されている崩壊試験法による崩壊時間が０．０５〜３．０分である口腔内崩壊型錠剤を製造する方法（特許文献１）が報告されている。【０００４】
また、乾式造粒法としては、例えば、（２）投与前に水中に分散させることなく経口投与する錠剤であって、味覚をマスクするように被覆された微結晶又は微粒子形態の有効物質と、賦形剤を含む混合物との混合材料を、直接圧縮して得られた急速崩壊性多粒子錠剤が提案されている（特許文献２）。この場合、前記賦形剤を含む混合物としては、少なくとも１つの崩壊剤、及び澱粉、加工澱粉、あるいは微結晶セルロースから選択され、水と接触して高粘度を生じない少なくとも１つの膨張剤、又は少なくとも１つの可溶剤を含むものであり、錠剤は、発泡剤及び遊離の有機酸を含まず、口腔内で唾液の存在下で咀嚼無しに６０秒より短い時間で崩壊する急速崩壊性多粒子錠剤である。【０００５】
また同様に乾式打錠法として、例えば、（３）水に対する溶解性の高い糖類と膨潤性の賦形剤とを湿式造粒して調製した顆粒と、結晶セルロースとを打錠して得られる口腔内速崩錠（特許文献３）等が報告されている。
また、本発明者らも先に（ａ）有効成分、（ｂ）溶解補助剤としてのクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸及びアスコルビン酸から選択される酸類又はそのアルカリ金属塩；アルカリ金属炭酸水素塩；及びアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有し、更に（ｃ）賦形剤、（ｄ）結合剤、（ｅ）崩壊剤、（ｆ）流動化剤及び（ｇ）滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム及びショ糖脂肪酸エステルの組合せからなる滑沢剤を含有することを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤及びその製造方法（特許文献４）を出願している。【０００６】
【特許文献１】特許第３０６９４５８号公報
【特許文献２】特許第２８２０３１９号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９３０号公報
【特許文献４】特願２００６−１７４０１号明細書
【０００７】
しかしながら、これらの従来の方法は、例えば、前記（１）の湿式造粒法では、薬効成分と糖類とを含む錠剤成分に対して、０．３〜７重量％の水分を用い、前記糖類の粒子の表面を湿らせ、乾燥するという煩雑な処理が必要である。また前記（２）の乾式造粒法は、活性成分（有効成分）が被覆され微結晶状態にあるときは、微結晶を被覆するものであり、また有効成分が被覆されない微顆粒状態にある場合には、有効成分を例えば押出し造粒化、パン内での加工、空気流動層等のような方法により微顆粒形状にするものであり、煩雑な操作を必要とするものであった。また（３）の乾式打錠法では、顆粒外に結晶セルロースを配合しないものでは、押し上げレール値が高く、打錠障害が起こる傾向があることが報告されている。また、（４）の乾式直打速崩壊性錠剤では、メロキシカム原末の粒子形が約１２μｍ以下になると混合品の流動性が急激に低下し、打錠効率が低下することが分かった。【０００８】
乾式打錠法は、有効成分である薬物とその他の賦形剤等の成分を混合した後、当該混合物を直接打錠（直打）して錠剤を形成する方法であり、混合、打錠の２工程で錠剤を調製することができる簡便な調製方法である。しかしながら、薬物の種類により、或いは混合成分等との組合せによっては、直打法では目的とする錠剤が製造できない問題がある。
例えば、薬物及び添加する成分の粉体混合物の流動性が低い場合には、打錠機のホッパーから粉体混合物が流出せず、打錠不可能となるか、キャッピングによる収率の低下、錠剤の重量偏差が著しく大きくなることが観察される。また、錠剤の崩壊性を改善すると錠剤の硬度が維持できなくなる等の問題があった。【０００９】
事実、本発明者らは、有効成分として酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムを用いて直接打錠法による速崩壊性錠剤の製造を検討しているなかで、混合成分の組合せによっては、打錠前の粉体混合物の流動性が低下することにより打錠効率が低下すること、また、酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムの粒子径が小さいほど得られる錠剤からの酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムの溶出速度は早くなるが、杵付着等の打錠障害が起きやすくなることを経験している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって本発明は、直接打錠法による速崩壊性錠剤を製造するにあたって、含有させる有効成分の種類に関係なく、また配合する他の成分の種類に関係なく、目的とする速崩壊性錠剤を打錠効率良く製造し得る方法、並びにその製造方法により得られる速崩壊性錠剤を提供することを課題とする。【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、添加する各成分の中で、打錠前の粉体混合物の流動性を低下させる原因となる成分を前もって顆粒化することにより流動性をもたせれば、粉体混合物の打錠機のホッパーからの流出性が良くなり、キャッピングの発生を抑えると共に、結果として錠剤の重量偏差が小さくすることができること、更には、錠剤の崩壊性を維持しつつ、実用的な錠剤の硬度を有する速崩壊性錠剤が製造できるのではないかと考えた。【００１２】
かかる考え方をもとに検討した結果、特に混合粉体物の流動性を低下させる原因となる成分は、矯味剤として配合するエリスリトール、キシリトール、マンニトール等に起因することを確認し、かかる成分を結合剤、例えば結晶セルロースと共に顆粒化し、この造粒物と、有効成分並びに他の配合成分を混合した混合粉体物は、その流動性が良好なものであり、上記した問題点を一気に解決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
而して、本発明の一つの基本的態様である請求項１に記載の発明は、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖からなる群から選ばれる一種以上の矯味剤と、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカリウムからなる群から選ばれる一種以上の結合剤の粉体を混合し、還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧して得た造粒物を用いることを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤である。【００１４】
より具体的な請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の発明において、造粒を流動層造粒機により行うものである乾式直打速崩壊性錠剤である。【００１５】
したがって、本発明の別の基本的態様は、上記で得た造粒物と、有効成分、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤及び着色剤とを混合し、得られた混合物を直接打錠することを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤である。【００１６】
最も具体的な本発明は、有効成分として酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムを使用した上記の乾式直打速崩壊性錠剤である。【００１７】
さらに本発明の別の態様である請求項５に記載の発明は、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖からなる群から選ばれる一種以上の矯味剤と、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカリウムからなる群から選ばれる一種以上の結合剤の粉体を混合し、還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧しながら流動層造粒機を用いて造粒することにより得られた造粒物と、有効成分、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤及び着色剤を混合し、当該混合物を直接打錠することを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤の製造方法である。また、最も具体的な請求項６に記載の発明は、有効成分として酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムを用いた上記の乾式直打速崩壊性錠剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、直接打錠前の有効成分を含む粉末状の混合物について、その流動性が良好なものであり、したがって、打錠機のホッパーからの混合粉体物の流出性が良く、キャッピングの発生を抑え、結果として錠剤の重量偏差が殆どない速崩壊性錠剤、及びその乾式直打法による速崩壊性錠剤の製造方法が提供される。【００１９】
また、本発明により得られた速崩壊性錠剤は、所望の崩壊速度を有すると共に、実用的な錠剤の硬度を有するものであり、さらにその製造方法は、安価かつ、簡便な製造方法である。したがって、各種の有効成分について、目的とする速崩壊性錠剤を調製し得る利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の基本は、上記したように、直接打錠前の混合粉体物の流動性を低下させる原因となる成分を、前もって顆粒化することにより流動性をもたせ、かかる造粒物を用いて、有効成分、他の成分を混合し、得られた該混合粉体物を直接打錠して得た直打速崩壊性錠剤である。【００２１】
本発明者等の検討によれば、直接打錠前の混合粉体の流動性を低下させる成分は、矯味剤として配合される成分であることが判明した。
このような矯味剤としてはエリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖である。
なお、かかる矯味剤は、ある一面においては賦形剤として使用される成分であり、賦形剤として添加する場合にあっても、このものと他の成分、たとえは有効成分或いは結合剤等を、予め造粒しておくことは好ましいものである。【００２２】
本発明にあっては、かかる流動性を低下させる矯味剤を前もって顆粒化（造粒）し、その流動性を向上させるのであるが、顆粒化を行うにあたっては、結合剤と共に顆粒化するのがよい。
そのような結合剤としては、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム等を挙げることができる。そのなかでも特に結晶セルロースが好ましく使用される。この結晶セルロースとしては、例えば、セオラスＰＨ１０１、セオラスＰＨ３０２［旭化成ケミカルズ（株）製］である。
用いる結合剤の配合量は、最終錠剤の重量を基準として５〜２０重量％であり、好ましくは約１０重量％であるのがよい。【００２３】
本発明においては、上記した矯味剤と結合剤の両者を、特に還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧しながら造粒することにより顆粒化するのがよい。
使用する還元麦芽糖水アメは、粉末還元麦芽糖水アメ、還元麦芽糖水アメ（別名マルチトール）であり、デンプン類を水に加えて加熱し、のり化し、これにアミラーゼを加えて、加水分解し、精製したものを還元し、更に精製濃縮したものである。においはなく、味は甘く、これまでに甘味剤、基剤、矯味剤等として各種製剤の添加物として広く使用されてきた成分である。
本発明においては、かかる還元麦芽糖水アメは、上記した矯味剤と結合剤の造粒物の調製する際に用いる、液剤用の賦形剤として使用される。【００２４】
本発明においては、矯味剤と結合剤の粉体を混合し、賦形剤としての還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧しながら造粒するが、この造粒は、例えば、流動層造粒機を用いて行うことができ、その造粒自体は、他の自体公知の方法で行うこともできる。【００２５】
本発明は、その基本的態様としては、粉体混合物の流動性を低下させる原因成分である矯味剤を、結合剤と共に特定の賦形剤である還元麦芽糖水アメの水溶液を用いて造粒し、その流動性を向上させ、その上で、かかる造粒物と、有効成分、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を混合し、得られた混合物を直接打錠することを特徴とする乾式直打速崩壊性錠剤である。
これにより、所望の速崩壊性と、適度の硬度を有する乾式直打速崩壊性錠剤を得ることが可能となる。【００２６】
この場合の本発明の乾式直打速崩壊性錠剤に用いる薬効成分としては、特に制限されるものではない。例えば、抗菌薬、抗結核薬、抗真菌、抗ウイルス剤、抗ガン剤、ビタミン剤、副腎皮質ホルモン製剤、抗アレルギー薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬、偏頭痛用薬、糖尿病薬、高脂血症治療剤、痛風・高尿酸血症用薬、代謝異常症用薬、鎮静・催眠薬、抗不安薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神刺激薬、強心薬、β受容体遮断薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、脳循環・代謝障害用薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、気管支喘息用薬、呼吸促進薬、健胃薬・消化薬、胃炎用薬、制吐薬、消化性潰瘍薬、止瀉薬・整腸薬・腸疾患用薬、瀉下剤（下剤）、利胆剤、パーキンソン病（症候群）用薬、骨代謝疾患・骨粗鬆症用剤（骨吸収抑制薬）及びリウマチ・関節症用薬（抗リウマチ薬）等を挙げることができる。【００２７】
抗生物質としては、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質、硫酸パロモマイシン、アモキシシリン、セファクロル、セファレキシン、アセチルスピラマイシン、塩酸ミノサイクリンが挙げられる。【００２８】
抗結核薬としては、例えばイソニアジド、塩酸エタンブトール等が挙げられる。
抗真菌薬としては、例えばミコナゾール、塩酸テルビナフィン等が挙げられる。
また、抗ウイルス剤としては、例えばラミブジン、リバビリン、アシクロビル等が挙げられる。
抗ガン剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、チオテパ等が挙げられる。【００２９】
ビタミン薬としては、例えば塩酸チアミン、硝酸チアミン、酢酸トコフェノール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド、アルファカルシドール、コバマイド、ビタロキシン、酪酸リボフラビン、アスコルビン酸等を挙げることができる。
副腎皮質ホルモン製剤としては、例えばプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン等を挙げることができる。【００３０】
抗アレルギー薬としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、メキタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸シプロヘプタジン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、フマル酸エメダスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジン、塩酸オロパタジン、トラニラスト、アンレキサノクス、タザノラスト、プランルカスト水和物、塩酸オザグレル等が挙げられる。【００３１】
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、メフェナム酸、トルフェナム酸、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、エトドラク、モフェゾラク、スリンダク、ナブメトンイブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ピロキシカム、アンピロキシカム、メロキシカム等を挙げることができる。【００３２】
麻薬としては、例えば、塩酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカインなどが挙げられる。
偏頭痛用薬としては、例えば、酒石酸エルゴタミン、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、塩酸ロメジリン、メシル酸ジメトチアジン、カフェイン等が挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリベンクラミド、グリメピリド、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、エパルレスタット等を挙げることができる。【００３３】
高脂血症治療剤としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン等を挙げることができる。
痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール、コルヒチン、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられる。
鎮静・催眠薬としては、例えば、トリアゾラム、ミタゾラム、ブロチゾラム、塩酸リルマザホン、ロルメタパゼム、ニメタパゼム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、酒石酸ゾルピデム、ゾクピロン等が挙げられる。
抗不安薬としては、例えば、フルタゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、アルプラゾラム、ロラゼパム、ブロマゼパム等が挙げられる。【００３４】
抗てんかん薬としては、例えば、フェニトイン、エトトイン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、トリメタジオン、スルチアム、アセチルフェネトライド等が挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、アモキサピン、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸ミルナシプラン等が挙げられる。
抗精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、プロペリシアジン、フルフェナジン、塩酸クロカプラミン、塩酸チアプリド等が挙げられる。
精神刺激薬としては、例えば、塩酸メチルフェニデート、ペモリン等が挙げられる。
強心剤としては、例えば、アムリノン、塩酸オルプリノン、ピモペンダン等が挙げられる。【００３５】
β受容体遮断薬としては、例えば、塩酸ラベタロール、カルベジロール、塩酸アモスラロール、塩酸アロチノロール、塩酸ベバントロール、ピンドロール、塩酸カルテオロール、塩酸ブフェトロール、塩酸プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、塩酸アミオダロン、塩酸ベタキソロール等が挙げられる。
カルシウムチャンネル拮抗薬としては、例えば、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベプリジル等が挙げられる。
抗不整脈薬としては、例えば、硫酸プロカインアミド、リン酸ジソピラミド等が挙げられる。
利尿薬としてはクロルタリドン、トリパミド等が挙げられる。
降圧薬としては、例えば、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、ウラピジル、カドララジン等が挙げられる。【００３６】
昇圧薬としては、例えば、カプトプリル、アラセプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、マレイン酸エナラプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、塩酸デラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸ベナゼプリル等を挙げることができる。
脳循環・代謝障害用薬としては、例えば、ニセルゴリン、酒石酸イフェンプロジル、塩酸ファスジル、オザグレルナトリウム等が挙げられる。
鎮咳薬としては、例えば、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチン、塩酸ホミノベン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール等が挙げられる。
気管支拡張薬としては、例えば、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、塩酸プロカテロール等が挙げられる。
気管支喘息用薬としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド等が挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば、ジモンホラミン、塩酸ドキサプラム等が挙げられる。【００３７】
消化管用薬としては、例えば、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、5−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾール、ランソプラゾール等が挙げられる。
胃炎用薬としては、例えば、塩酸メトクロプラミド、ドンペリドン、塩酸イトプリド、クエン酸モサプリド、マレイン酸トリメブチン、塩酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸トロピセトリン、塩酸ラモセトロン等が挙げられる。
制吐剤としては、例えばメトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン等が挙げられる。【００３８】
消化性潰瘍薬としては、例えばオメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサジンアセタート、スクラルファート等が挙げられる。
止瀉薬・整腸薬・腸疾患用薬としては、例えば塩酸ロペラミド、メサラジン、ベタメタゾン等が挙げられる。
瀉下剤（下剤）としては、例えばビサコジル等が挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトン等が挙げられる。
パーキンソン病薬としては、例えばレボドパ、レポドパ、塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ピロヘプチン等が挙げられる。
骨粗鬆症用剤としては、例えばイプリフラボン等が挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えばメトトレキセート、ブシラミン、アクタリット等が挙げられる。【００３９】
以下に、本発明の乾式直打速崩壊性錠剤の詳細を、有効成分として、例えば、酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムを代表例として説明していく。
酒石酸ゾルピデムは、白色の結晶性の粉末でにおいはなく、味は苦く、水又はエタノール（９５％）にやや溶けにくいものである。このものは、光によって徐々に着色（黄色）する性質を有し、臨床的には、不眠症（統合失調症及び躁うつ病にともなう不眠症は除く）に用いられている薬物である。投与量としては、通常、成人には酒石酸ゾルピデムとして１回５〜１０ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には１回５ｍｇから投与を開始し、年齢、症状、疾患により適宜増減することができるが、１日１０ｍｇを超えないこととされている。【００４０】
本発明の乾式直打速崩壊性錠剤に用いる酒石酸ゾルピデムの医薬原体の粒子径は、小さい程その扱いが難しいが溶出は早くなる。したがって、錠剤にした場合の溶解性が向上することを考慮して、適切な粒径のものを用いることができ、好ましくは、平均粒子径が１００μｍ以下のものを使用するのがよい。【００４１】
また、メロキシカムは、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群の治療に使用される非ステロイド性消炎・鎮痛薬であり、臨床的に１回１０ｍｇ／日の量で経口的に投与される薬物である。【００４２】
本発明の乾式直打速崩壊性錠剤に用いるメロキシカムの医薬原体の粒子径は、小さい程その扱いが難しいが溶出は早くなる。したがって、錠剤にした場合の溶解性が向上することを考慮して、適切な粒径のものを用いることができ、好ましくは、平均粒子径１１μｍ以下であり、より好ましくは平均粒子径が１〜１１μｍ、特に好ましくは平均粒子径が６〜１１μｍのものを使用するのがよい。【００４３】
この酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムを代表例とする薬物と共に使用される賦形剤としては、乳糖、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、マルチトール等の糖類、ヒドロキシプロピルスターチナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、還元麦芽糖水アメ等を挙げることができる。
配合する賦形剤は、最終錠剤の重量を基準として２０〜７０重量％、好ましくは３０〜７０重量％であり、より好ましくは約６０重量％であるのがよい。【００４４】
崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選ばれる一種以上を挙げることができる。好ましくは、クロスポビドン、カルメロースの併用である。
崩壊剤の配合量は、最終錠剤の重量を基準として５〜２０重量％であり、好ましくは約１５重量％であるのがよい。【００４５】
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸（二酸化ケイ素）等の無水ケイ酸類が挙げられる。好ましくは、アドソリダー１０１［商品名、フロイント産業（株）製］を挙げることができる。流動化剤の配合量は、最終錠剤の重量を基準として０．５〜３重量％であり、好ましくは約０．５〜１．５重量％であるのがよい。【００４６】
本発明が提供する速崩壊性錠剤において、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム及びショ糖脂肪酸エステル、例えば、シュガーエステルＢ−３７０Ｆ、或いはサーフホープＪ−２２０３Ｆ［ショ糖ベヘニン酸エステルを滑沢剤用としてＢ−３７０を微粉砕したもの；三菱化学フーズ（株）製］の両者を併用して使用するのが好ましい。
ステアリン酸マグネシウム及びショ糖脂肪酸エステルの配合比は、重量比で１：１〜３程度、好ましくは１：１〜２程度であるのがよい。
また、滑沢剤の配合量は、最終錠剤の重量を基準として１．０〜３重量％、好ましくは約１．０〜２．０重量％である。【００４７】
なお、有効成分が苦みを有する場合には、常法に従って、かかる苦みをマスキングするマスキング剤を配合することができる。そのようなマスキング剤としては、アスパルテーム、タウチマン等の甘味剤、或いはｌ−メントール、ドライコートワニラ、黒糖フレーバー、ドライコートペパーミント、グレープフルーツコート等の香料を挙げることができる。好ましくはアスパルテームである。
これらのマスキング剤の配合量は、含有させる有効成分により、その使用量を適宜増減することができる。【００４８】
着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄（もしくは酸化鉄類）、アルミニウムキレート剤を挙げることができる。【００４９】
本発明が提供する乾式直打速崩壊性錠剤は、例えば、以下の工程による製造方法で調製することができる。
かかる方法は、概略、先ず矯味剤と結合剤からなる造粒物を調製する第一工程、各成分を混合する第二工程、次いで打錠する第三工程の３工程からなり、各工程自体は常法に従って行うことができる簡便、かつ効率的な錠剤の調製方法である。
その詳細を示せば、以下のようになる。【００５０】
［第一工程］
予め、賦形剤（例えば、粉末還元麦芽糖水アメ）の水溶液を調製し、矯味剤（例えば、エリスリトール）と結合剤（例えば、結晶セルロース）を混合し、流動層造粒機を用いて造粒することにより、造粒物を得る。上記の賦形剤の水溶液の濃度は、用いる矯味剤の種類、使用量等により、また用いる結合剤の種類、使用量等により異なり、特に制限されないが好ましくは１０〜２０％、よりこのましくは１５％付近である。
賦形剤と結合剤の配合比は特に限定されないが、好ましくは矯味剤の１重量当たり、結合剤の量が０．１５〜３．２の範囲である。結合剤の量が多くなるほど、流動性は改善されるが、崩壊性が低下する。また、矯味剤の配合比が多くなると流動性が低下する傾向が見られた。【００５１】
［第二工程］
上記第一工程で得られた造粒物と、有効成分（例えば、酒石酸ゾルピデム又はメロキシカム）、賦形剤（例えば、乳糖）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、カルメロース）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル）、香料（例えば、ｌ−メントール）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、アルミニウムキレート剤）を混合し、粉体混合物を得る。【００５２】
この第二工程の混合は、所定量の各成分、有効成分を、常法にしたがって、例えば、混合機［商品名、ボーレコンテナーミキサー；コトブキ技研工業（株）製］を用いて混合することにより行うことができる。この混合時間は、用いる添加剤の種類、使用量等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは５〜４０分間、より好ましくは５〜３０分間混合する。【００５３】
なお、滑沢剤については、上記混合物に後で添加し、混合することもできる。この場合の混合時間は、滑沢剤が十分に混合し得る時間であればよく、上記混合物の使用量等により特に限定されるものではないが、通常、２〜１０分間、好ましくは２〜４分間である。【００５４】
［第三工程］
かくして製造された上記の第二工程で得られた粉体混合物を用いて、直接打錠することにより、目的とする本発明の速崩壊性錠剤を得ることができる。【００５５】
本発明が提供する速崩壊性錠剤に用いる香料は、前記第一工程から第二工程までのいずれでも添加することができるが、好ましくは第二工程で添加するのがよい。
また、本発明の錠剤に、所望によりさらに、アスパルテーム、等の通常用いられる甘味剤、溶解補助剤（例えばクエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム）を添加することができるが、前記第一工程から第二工程のいずれでも添加することができる。【００５６】
以上により、本発明が目的とする乾式直打速崩壊性錠剤が提供されるが、得られた錠剤は、所望の速崩壊性を維持しつつ、実用的な錠剤の硬度を有するものである。【００５７】
なお、錠剤の形態としては、特に制限はなく、常法に従って、例えば、所望の直径を有する割線入り血球型円形素錠等の速崩壊性錠剤を簡便に調製することができる。
【実施例】
【００５８】
以下に、実施例をあげて本発明を詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。【００５９】
実施例１〜８：
下記表１に記載の配合（配合量：ｇ）により、上記した各工程に準じて造粒、混合し、目的とする錠剤の硬度を設定し、粉体混合物を打錠することにより、酒石酸ゾルピデム含有の速崩壊性錠剤を得た。【００６０】
得られた錠剤について、錠剤の硬度、日本薬局方の崩壊試験法による崩壊時間（秒）、摩損度試験２００回転での摩損度（％）を測定した。
また、口腔内の崩壊時間（秒）を測定した。
その結果を、併せて表１中に示した。【００６１】
【表１】
0005215172.tif 000002
【００６２】
代表的な錠剤の製造操作例を、実施例６の配合処方で示す。
［工程１］
エリスリトール［矯味剤、微粉、日研化成（株）製］９５．０ｇ、結晶セルロース［結合剤、セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株）製］３０．０ｇの混合粉体を流動層造粒機［商品名  ＭＰ−０１；（株）パウレック製］を使用し、予め粉末還元麦芽糖水アメ［賦形剤、アマルティ、東和化成工業（株）製］を精製水に溶解させて得た１５％水溶液を用い、造粒することにより造粒物を得た。【００６３】
上記製法で得られた造粒物の分析値以下のとおりであった。
安息角（°）５１．５；比容積（ルーズ）２．４５ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）２．２７ｍＬ／ｇ；水分（％）０．６；平均粒子径（μｍ）８８．７５【００６４】
［工程２］
上記造粒物と酒石酸ゾルピデム（有効成分）５．０ｇ、乳糖（賦形剤）１０５．３ｇ、クロスポビドン（崩壊剤、クロスポビドンＸＬ、ＩＳＰ製）３３．０ｇ、カルメロース［崩壊剤、ＮＳ−３００、五徳薬品（株）製］１２．０ｇ、軽質無水ケイ酸［流動化剤、フロイント産業（株）製］３．９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１．５０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル［滑沢剤、シュガーエステルＢ−３７０Ｆ、三菱化成フーズ（株）製］３．０ｇ、アスパルテーム［甘味剤、アスパルテーム、味の素（株）］６．００ｇ、ｌ−メントール［香料、小林桂（株）製］０．１５ｇ、黄色三二酸化鉄［着色剤、葵巳化成（株）製］０．１５ｇを添加し、３分間混合した。【００６５】
上記混合法で得られた粉体混合物の分析値は以下のとおりであった。
安息角（°）３９．０；比容積（ルーズ）２．４５ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）１．８６ｍＬ／ｇ；圧縮比（％）２４．１；水分（％）０．８【００６６】
［工程３］
上記工程２で得られた粉体混合物を用い、設定硬度５ｋｐで打錠することにより乾式直打速崩壊性錠剤を得た（有効成分を５ｍｇ含有する３００ｍｇ錠）。【００６７】
前記各実施例において、香料としてｌ−メントールを添加して錠剤を調製したものは、不快な苦みが緩和された。
錠剤の直径は、通常約５ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約７ｍｍ〜約１５ｍｍの間で、服用に適した大きさを選択することができる。【００６８】
実施例９：
エリスリトール［矯味剤、微粉、日研化成（株）製］１０７．５ｇ、結晶セルロース［結合剤、セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株）製］１７．５ｇの混合粉体を流動層造粒機［商品名  ＭＰ−０１；（株）パウレック製］を使用し、予め粉末還元麦芽糖水アメ［賦形剤、アマルティ、東和化成工業（株）製］を精製水に溶解させて得た１５％水溶液を用い造粒することにより造粒物を得た。
上記で得られた造粒物は、実施例１の工程１で得られたものと同等の性質を示した。【００６９】
実施例１０：
エリスリトール［矯味剤、微粉、日研化成（株）製］３０．０ｇ、結晶セルロース［結合剤、セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株）製］９５．０ｇの混合粉体を流動層造粒機［商品名  ＭＰ−０１；（株）パウレック製］を使用し、予め粉末還元麦芽糖水アメ［賦形剤、アマルティ、東和化成工業（株）製］を精製水に溶解させて得た１５％水溶液を用い造粒することにより造粒物を得た。
上記で得られた造粒物は、実施例１の工程１で得たものと同等の物性値を示した。【００７０】
比較例１：
下記の各成分を、常法に従って、混合し、直打することにより乾式直打速崩壊性錠剤の調製を試みた。
配合目的          成分名                  重量（g）
有効成分    酒石酸ゾルピデム            5.00
賦形剤      乳糖                      105.60
結合剤      結晶セルロース             30.00
矯味剤      エリスリトール            100.00
崩壊剤      クロスポビドン             45.00
流動化剤    軽質無水ケイ酸              3.90
矯味剤      アスパルテーム              6.00
滑沢剤      ショ糖脂肪酸エステル        3.00
滑沢剤      ステアリン酸マグネシウム    1.50
素    錠（合計）                      300.00【００７１】
上記の各配合成分の混合物の試験分析値（水分、比容積、安息角）を以下に示す。
安息角（°）３９．５°；比容積（ルーズ）２．０３ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）１．４７ｍＬ／ｇ；圧縮比（％）２７．６；Carrの指数（％）３８．１；水分（％）１．０【００７２】
結果として、得られた混合物の流動性が不良であって、打錠効率が低下した。【００７３】
比較例２：
前記比較例１の調製法において、滑沢剤（ショ糖脂肪酸エステルとステアリン酸マグネシウム）をタルク（滑沢剤・流動化剤）に代え、混合物を調製し、打錠を試みた。
配合目的              成分名                  重量（g）
有効成分        酒石酸ゾルピデム            5.00
賦形剤          乳糖                      100.10
結合剤          結晶セルロース             30.00
矯味剤          エリスリトール             95.00
崩壊剤          クロスポビドン             45.00
流動化剤        軽質無水ケイ酸              3.90
矯味剤          アスパルテーム              6.00
流動化・滑沢剤  タルク                     15.00
素    錠（合計）                          300.00【００７４】
上記各配合成分の混合物の試験分析値（水分、比容積、安息角）を以下に示す。
安息角（°）４５．５°；比容積（ルーズ）１．９４ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）１．３６ｍＬ／ｇ；圧縮比（％）２９．９；Carrの指数（％）４２．６；水分（％）０．８【００７５】
結果として、得られた混合物の流動性は不良であって、打錠効率が低下した。【００７６】
実施例１１〜１９：
下記表２に記載の配合（配合量：ｇ）により、上記した各工程に準じて造粒、混合し、目的とする錠剤の硬度を設定し、粉体混合物を打錠することにより、メロキシカム含有の速崩壊性錠剤を得た。【００７７】
得られた錠剤について、錠剤の硬度、日本薬局方の崩壊試験法による崩壊時間（秒）、摩損度試験２００回転での摩損度を測定した。
また、口腔内の崩壊時間（秒）を測定した。
その結果を、併せて表２中に示した。【００７８】
【表２】
0005215172.tif 000003
【００７９】
代表的な錠剤の製造操作法を、実施例１８に準拠した配合処方で示す。
［工程１］
エリスリトール［矯味剤、微粉、日研化成（株）製］９５．０ｇ、結晶セルロース［結合剤、セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株）製］３０．０ｇの混合粉体を流動層造粒機［商品名  ＭＰ−０１；（株）パウレック製］を使用し、予め粉末還元麦芽糖水アメ［賦形剤、アマルティ、東和化成工業（株）製］を精製水に溶解させて得た１５％水溶液を用い、造粒することにより造粒物を得た。【００８０】
上記製法で得られた造粒物の分析値以下のとおりであった。
安息角（°）５１．５；比容積（ルーズ）２．４５ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）２．２７ｍＬ／ｇ；水分（％）０．６；平均粒子径（μｍ）８８．７５【００８１】
［工程２］
上記造粒物とメロキシカム（有効成分、粒子径約８μｍ）１３．３３ｇ、乳糖（賦形剤）１６１．６４ｇ、クロスポビドン（崩壊剤、クロスポビドンＸＬ、ＩＳＰ製）７５．００ｇ、クエン酸ナトリウム［溶解補助剤、小松屋化学（株）製］、炭酸水素ナトリウム［溶解補助剤、旭化成ケミカルズ（株）製］、軽質無水ケイ酸［流動化剤、フロイント産業（株）製］６．５１ｇ、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）３．５１ｇ、ショ糖脂肪酸エステル［滑沢剤、サーフホープＪ２２０３−Ｆ、三菱化成フーズ（株）製］５．００ｇ、アスパルテーム［甘味剤、アスパルテーム、味の素（株）］１５．００ｇ、ｌ−メントール［香料、小林桂（株）製］０．２５ｇ、三二酸化鉄［着色剤、葵巳化成（株）製］０．５１ｇを添加し、３０分間混合した。【００８２】
上記混合法で得られた粉体混合物の分析値は以下のとおりであった。
安息角（°）３７．５；比容積（ルーズ）２．０１ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）１．６１ｍＬ／ｇ；圧縮比（％）２４．９６；水分（％）０．８【００８３】
［工程３］
上記工程２で得られた粉体混合物を用い、設定硬度４ｋｐで打錠することにより乾式直打速崩壊性錠剤を得た（有効成分を１０ｍｇ含有する３７５ｍｇ錠）。【００８４】
前記各実施例において、香料としてｌ−メントールを添加して錠剤を調製したものは、不快な苦みが緩和された。
錠剤の直径は、通常約５ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約７ｍｍ〜約１５ｍｍの間で、服用に適した大きさを選択することができる。【００８５】
比較例３：
下記の各成分を、常法に従って、混合し、直打することにより乾式直打速崩壊性錠剤の調製を試みた。
配合目的          成分名                       重量（g）
有効成分    メロキシカム（粒子径約８μｍ）    15.00
賦形剤      乳糖                             116.25
結合剤      結晶セルロース                    37.50
矯味剤      エリスリトール                   108.75
崩壊剤      クロスポビドン                    56.25
溶解補助剤  クエン酸ナトリウム                15.00
溶解補助剤  炭酸水素ナトリウム                 3.75
流動化剤    軽質無水ケイ酸                     4.88
矯味剤      アスパルテーム                    11.25
滑沢剤      ショ糖脂肪酸エステル               3.75
滑沢剤      ステアリン酸マグネシウム           2.63
香料        ｌ−メントール                     0.19
着色料      青色1号アルミニウムレーキ          0.19  
素    錠（合計）                             375.39【００８６】
上記の各配合成分の混合物の試験分析値（水分、比容積、安息角）を以下に示す。
安息角（°）３９．５°；比容積（ルーズ）１．８３ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）１．３７ｍＬ／ｇ；Carrの指数（％）３３．８５；水分（％）０．８【００８７】
結果として、得られた混合物の流動性が不良であって、打錠効率が低下した。【００８８】
比較例４：
下記の各成分を、常法に従って混合し、直打することにより乾式直打速崩壊性錠剤の調製を試みた。ただしメロキシカムは軽質無水ケイ酸で予め表面改質したものを使用した。
配合目的          成分名                       重量（g）
有効成分    メロキシカム（粒子径約８μｍ）    15.00
賦形剤      乳糖                             116.25
結合剤      結晶セルロース                    37.50
矯味剤      エリスリトール                   108.75
崩壊剤      クロスポビドン                    56.25
溶解補助剤  クエン酸ナトリウム                15.00
溶解補助剤  炭酸水素ナトリウム                 3.75
流動化剤    軽質無水ケイ酸                     4.88
矯味剤      アスパルテーム                    11.25
滑沢剤      ショ糖脂肪酸エステル               3.75
滑沢剤      ステアリン酸マグネシウム           2.63
香料        ｌ−メントール                     0.19
着色料      青色1号アルミニウムレーキ          0.19  
素    錠（合計）                             375.39【００８９】
上記の各配合成分の混合物の試験分析値（水分、比容積、安息角）を以下に示す。
安息角（°）４０．０°；比容積（ルーズ）１．８０ｍＬ／ｇ；比容積（タップ）１．３４ｍＬ／ｇ；Carrの指数（％）３４．６１；水分（％）０．８【００９０】
結果として、得られた混合物の流動性が不良であって、打錠効率が低下した。【００９１】
以上の各表に示した結果からも判明するように、本発明の直打速崩壊性錠剤は、良好な硬度を持つ一方、口腔内での崩壊性に優れていることが理解させる。
なお、上記実施例は有効成分として酒石酸ゾルピデム又はメロキシカムを使用した具体例を示したが、他の有効成分であっても、同様に直打速崩壊性錠剤が製造できることはいうまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
以上記載のように、本発明により、速崩壊性を維持しつつ、実用的な錠剤の硬度を有する乾式直打速崩壊性錠剤、特に酒石酸ゾルピデム又はメロキシカム含有の直打速崩壊性錠剤が提供され、その溶出挙動も良好なものであることから、医療上の価値は多大なものである。