(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、特発性線維症、糸球体腎炎から選択されるＩＬ−８誘導ヒトＰＭＮ走化性に関与する疾患の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬組成物であって、式（I）：
【化１】
0005208411.tif 000010
の２−アリール酢酸化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物、
式中：
Ａは、Ｘ原子を含み、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン又はインドールを表す；
ラベル１及び２は、環Ａ上の関連位置を示す；
Ｘ原子はＮ（窒素）及びＣ（炭素）から選択される；
Ｒは環Ａ上の置換基であり、以下から選択される：
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される３位の基；
−  Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−アルカノイル基、シクロアルカノイル基若しくはアリールアルカノイル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基から選択される４位の基；
Ｈｙは、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される小さな疎水性基である；
Ｙ基はＯ（酸素）及びＮＨから選択される；
ＹがＯ（酸素）の場合は、Ｒ’はＨ（水素）である；
ＹがＮＨの場合は、Ｒ’は以下から選択される：
−  Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル；
−  １以上のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換された、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はフェニルアルキルから成る、アミノ酸の残基；
−  アルキル側鎖に酸素及び硫黄から選択される異種原子を有し且つ１以上のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換された、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はフェニルアルキルから成る、アミノ酸の残基；
−  式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”の残基、ここで、Ｒ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
−  式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここで、ｎは０〜５の整数であり、それぞれのＲａ及びＲｂは、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）：
【化２】
0005208411.tif 000011
の３〜７員複素環を形成する、
式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒｃを表す、ここでＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは、０〜４の整数である；
−  残基ＯＲ”、ここでＲ”はＨ、メチル又はカルボキシメチルである；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここでＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルである。
【請求項２】
ＹＲ’がＯＨである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＹはＮＨであり、Ｒ’は以下から選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
−  請求項１に記載されたアミノ酸の残基であって、該アミノ酸が、グリシン、β−アラニン若しくはγ−アミノ酪酸、又はＬ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、Ｓ−メチルシステイン及びメチオニンからなる群から選択されるＬ−α−アミノ酸である、前記アミノ酸の残基；
−  式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”の残基、ここでＲ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルである；
−  式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここでｎは２〜３の整数であり、基ＮＲａＲｂはＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル又は１−（４−メチル）ピペラジニルである；
−  残基ＯＲ”、ここでＲ”はＨ又はメチルである；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここでＲｄはメチル、エチル又はイソプロピルである。
【請求項４】
Ｒ’が式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基であり、ここで、ｎは３である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒが３’−ベンゾイル、３’−（４−クロロベンゾイル）、３’−（４−メチルベンゾイル）、３’−アセチル、３’−プロピオニル、３’−イソブタノイル、３’−エチル、３’−イソプロピル、４’−イソブチル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４’−ベンゼンスルホニルオキシ、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルメチル、４’−アセチルオキシ、４’−プロピオニルオキシ、４’−ベンゾイルオキシ、４’−アセチルアミノ、４’−プロピオニルアミノ又は４’−ベンゾイルアミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の２−アリール酢酸化合物が：
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）酢酸、
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）酢酸、
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）酢酸、
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸、
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸、
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}酢酸、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸、
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸、
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）酢酸、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−カルボキシメチルアセトアミド、
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アセトアミド、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メトキシエチル）アセトアミド、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド、
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アセトアミド、
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド、
［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド、
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］アセトアミド、
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド、
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシメチル）アセトアミド、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセトアミド、
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化３】
0005208411.tif 000012
の２−アリール酢酸化合物、並びにその医薬的に許容可能な塩、
式中：
Ａは、Ｘ原子を含み、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン又はインドールを表す；
ラベル１及び２は環Ａ上の関連する位置を示す；
Ｘ原子はＮ（窒素）及びＣ（炭素）から選択される；
Ｒは以下から選択される環Ａ上の置換基である：
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される３位の基；
−  Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基から選択される４位の基；
Ｈｙは、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される；
ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルである。
【請求項８】
Ｒｄはメチル、エチル又はイソプロピルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル  メタンスルホンアミド、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセチル  メタンスルホンアミド、
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}アセチル  メタンスルホンアミド、
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセチル  メタンスルホンアミド、
から選択される、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩化アシル又はベンゾトリアゾリルエステル（ここで、ＹＲ’はＯＨである）を、式ＮＨ２ＳＯ２Ｒｄの化合物（ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）と好適な塩基の存在下で反応させることを含む、請求項７に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、その製薬学的に許容できる担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、炎症部位における多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の激化した動員による組織障害の予防及び治療に有用である、２−アリール酢酸及びその誘導体、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、乾癬、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤのようなＩＬ−８介在性疾患、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害を治療するための２−フェニル酢酸及びその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球）は、細胞遊走と呼ばれるプロセスを介して刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することにより、化学刺激に（ケモカインと呼ばれる物質によって刺激したとき）応答する。主要な公知の刺激物質又はケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生ずるある種のＮ−ホルミルペプチド、又はホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）のような合成由来のペプチドによって、そして主にインターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８とも呼ばれる）を含めたさまざまなサイトカインによって代表される。インターロイキン−８は、線維芽細胞及びマクロファージのような大部分の有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。
【０００３】
好中球の激化した動員によって特徴づけられるある種の病態において、その部位でのより重篤な組織障害は好中球細胞の浸潤に関連している。近年、虚血再潅流後及び肺酸素過剰症に関連した障害の測定において、好中球活性化の役割が広く実証された。
【０００４】
ＩＬ−８の生物活性は、インターロイキンと、７回膜貫通型レセプターのファミリーに属し、ヒト好中球及びある種のＴ細胞の表面に発現しているＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜レセプターとの相互作用によって介在される（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。選択的リガンドは公知であり、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２を区別することができる：ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２選択的走化性因子の１例である。 
【０００５】
肺疾患（肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、及び嚢胞性線維症）、及び特にＣＯＰＤの発病（慢性閉塞性肺疾患）におけるＣＸＣＲ２レセプター経路を介したＩＬ−８の強力な病原性役割について広く記載されている（Ｄ．ＷＰ  Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１、１：２４２−２４７）。
【０００６】
急性及び慢性の病態、例えば乾癬病巣のひどく炎症を起こした治療抵抗性領域に、特徴的な好中球の蓄積が起こる。好中球は、ケモカインＩＬ−８と、刺激を受けたケラチノサイトによって放出されるＧｒｏ−αとの相乗作用によって、並びに代替補体経路活性化を介して産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ画分の相互作用によって走化的に引き付けられ、活性化される（Ｔ．Ｔｅｒｕｉら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９、１、２０００）。
【０００７】
新規クラスのＩＬ−８生物活性の強力且つ選択的なインヒビター（Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド及びＮ−アシルスルホンアミド）は、ＩＬ−８誘導好中球走化性及び脱顆粒の有効なインヒビターとして記載されている（ＷＯ０１／５８８５２；ＷＯ００／２４７１０）。更に、新規サブクラスのＲ及びＳ  ２−フェニルプロピオン酸は、望ましくないシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）阻害作用を完全に欠失した強力なＩＬ−８インヒビターとして記載されている（ＷＯ０３／０４３６２５）。ＣＯＸ阻害に由来するプロスタグランジン合成の阻害は、実際、サイトカイン産生の増加に関与し、これは好中球による望ましくない炎症性作用の増幅をもたらす
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
医薬品化学研究は、２−アリールプロピオン酸のプロピオン鎖上にあるメチル基によるＩＬ−８阻害活性を発揮するための重大な役割を示した。
【０００９】
発明者らは、実際、フェニル酢酸のファミリーに属する周知のＣＯＸインヒビターである２−［４−イソブチルフェニル］酢酸（イブフェナック）及び２−［３−ベンゾイルフェニル］酢酸（ケトフェナック）はＩＬ−８阻害活性を発揮しないが、代わりに、イブプロフェン及びケトプロフェンのような強力な対応するフェニルプロピオン酸に存在することを発見した。
【００１０】
一般に、２−フェニル酢酸及びその誘導体、例えばアミド及びスルホンアミドはＩＬ−８阻害活性を欠失しており、これは対応する２−フェニルプロピオン酸誘導体におけるメチル基の重大な役割を確認するものである。
【００１１】
発明者らは、上記の異なるクラスの２−アリールプロピオン酸及び誘導体についてＳＡＲ研究を完了し、これら全ての新規クラスのＩＬ−８インヒビターによって共有されるファーマコフォア構造を正確に明らかにすることができた。
【００１２】
ファーマコフォアは、生物活性を確実にするために必要な、生物学的に活性な化合物のクラスにおける立体的及び電子的要求の集合として定義される；一般に、ファーマコフォアとは、生物学的に活性な分子とその標的との正の相互作用を確実にするために必要な、立体的及び電子的要求の集合であると考えられる。ファーマコフォア研究における前提は、全ての化合物がトレーニングセットにおいて同一のメカニズムを共有し、同一の生体標的と相互作用することである。
【００１３】
発明者らは、現在２つのファーマコフォアモデルを定義している：第１のモデルは、ＣＸＣＲ１介在経路に選択的に作用しているＩＬ−８インヒビター（以後ＣＸＣＲ１インヒビターという）の生物活性を説明し、第２のモデルは、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２を介在する経路に２重に作用しているＩＬ−８インヒビター（以後ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２インヒビターという）の立体的及び電子的要求を表している。これら２つモデルは、２つの完全なファーマコフォア仮説に対して試験した全ての不活性分子は、重大な特徴の重ね合わせに失敗するか（アンフィット）、又は高エネルギー立体構造におけるファーマコフォア仮説にフィットするため、観察された構造活性相関を説明する。２つの新たに発見されたファーマコフォアモデルは、それぞれ５つ及び６つの特徴のうち４つを共有する；これら４つの特徴は、３Ｄ化学空間に完全に重ね合わせ可能である。ファーマコフォアモデルの共通部分の概略が図１に図解されている。
【００１４】
ファーマコフォアの作製は、化学的特徴によって活性分子の共通する立体配置を同定するために設計されているＣａｔａｌｙｓｔＴＭ  ソフトウェア、バージョン４．７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア）を用いて行なった。立体配置は３Ｄ空間における１セットの関連位置であり、それぞれ特徴タイプに関連している。トレーニングセットの全ての化合物は、３Ｄ空間内に関連した化学官能基について記載された。更に、それぞれの化学部分は、発見された類似点に基づいて１より多い特徴としてソフトウェアによって考慮することができる。例えば、芳香環は標的部位における疎水性相互作用及びπ−π相互作用を「構築」することができ、この異なる挙動は異なる特徴（疎水性、疎水性芳香族）を意味する。
【００１５】
分子中の官能基は化学的及び物理的特性に依存して１より多い特徴に関連することができ、異なる官能基は標的との相互作用において挙動類似性を示すことができ、同一の特徴にマッピングされる。
【００１６】
特徴の定義の分析、及び特徴の選択は、ファーマコフォア仮説の作製における重要な工程である。分子認識に関与する多くの重要な力が静電相互作用、水素結合及び疎水性相互作用によって表されることは周知である。基の化学的性質に関連するいくつかの特徴の定義を、生物活性に関与する特定の相互作用を引き付ける能力に導入した。
【００１７】
特徴の定義
「水素結合受容体（ＨＢＡ）（脂質）」
水素結合受容体脂質の特徴は、以下のタイプの原子又は表面近接性である原子群と一致する：孤立電子対を有し、電荷が０以下である窒素、酸素、又は硫黄（超原子価を除く）。
【００１８】
脂質環境が考慮されたため、全ての塩基性アミン（１級、２級及び３級）はこの定義に含まれる。水素結合は高度に方向性のある相互作用であり、この特徴は、対応する水素供与体の理論上の位置に間接的に結合している。３つの水素結合の位置は、例えばカルボニル基（受容体）上にあると考えられ、最初の２つは孤立電子対の理論上の位置に沿って、３つめはＣ＝Ｏ結合の方向に沿っている。
【００１９】
「疎水性（脂肪族、芳香族）」
疎水性特徴は、原子が表面近接性を有する配座異性体において電荷（荷電原子又は負に帯電した原子）の集中に隣接していない原子の連続的セットとして定義され、フェニル、シクロアルキル、イソプロピル、及びメチルを含める。
【００２０】
それにもかかわらず、生物学的結果との良好なフィッティングを付与するために、芳香族疎水性特徴を脂肪族特徴と区別することが必要とされている。前者は芳香族原子のみを考慮し、後者は脂肪族原子のみを考慮する。
【００２１】
分子は、１セットの関連する特徴、及びその特徴が対応する「理論上の」位置と重ね合わせることができるような特定の立体構造を有する場合にのみ立体配置をマッチさせるように考慮されている。１セットの特徴は、それぞれの特徴が、理論点から、許容範囲の特定の距離内に存在する場合、重ね合わせが考慮され得る。
【００２２】
それぞれの特徴の絶対スフェア重心座標を以下に列挙する：
「疎水性芳香族」のデカルト座標は、ＸＹＺ軸に対してそれぞれ＋２．５８８、＋０．６１３、−１．９４０である。
「疎水性脂肪族」のデカルト座標はＸＹＺ軸に対してそれぞれ＋１．７８８、＋２．６９３、＋１．２６０である。
「水素結合受容体投影点１」のデカルト座標はＸＹＺ軸に対してそれぞれ−２．７１３、＋２．３３３、＋２．８４０である。
「水素結合受容体基点１」のデカルト座標はＸＹＺ軸に対してそれぞれ−０．２３３、＋０．９３６、＋１．８７７である。
「水素結合受容体投影点２」（任意）のデカルト座標はＸＹＺ軸に対してそれぞれ−５．０１３、−１．１８８、−０．４００である。
「水素結合受容体基点２」（任意）のデカルト座標はＸＹＺ軸に対してそれぞれ−２．６８８、−１．５１４、＋１．４７２である。
【００２３】
最初の３つの特徴（疎水性脂肪族、疎水性芳香族、水素結合受容体１）のマッピングは、そのクラスの生物学的ＩＬ−８阻害活性に関して重大である；４つめの特徴（水素結合受容体２）は、そのクラスの分子によって場合によりマッピングすることができるが、第２の水素結合受容体基の存在は必須でない。
【００２４】
化学的特徴間の全ての距離についての許容範囲は＋０．５Å内に、幾何学的角度についての許容範囲は±２０°に定められている。
先に議論したように、ファーマコフォア分析を完了するために他のファーマコフォア点が必要とされるが、その記載は本発明の目的に関連しない。そのクラスにおける観察されたＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２選択性は、ファーマコフォアの非共通部分における特定の点と一致するインヒビターの能力に厳密に関連する。
【００２５】
これに反して、ファーマコフォアの共通部分が関係する限り、一般的な重ね合わせ様式がＣＸＣＲ１インヒビター、及び図２に概説したような２−フェニルプロピオン酸、２−フェニルプロピオニルスルホンアミド及び２−フェニルプロピオンアミドのクラスに属するＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２インヒビターに関して観察される。固体スフェアは、フェニルプロピオン部分のメチル基の３Ｄ空間における正確な位置を意味する。
【００２６】
この仮説を部分的に又は完全にマッピングする検索されたリガンドにおいて（図２）、２−フェニルプロピオン酸の化学構造のフェニル残基は、「疎水性芳香族」特徴と常に非常によく一致している；「水素結合受容体（ＨＢＡ）１」特徴はプロピオニル残基のカルボニル炭素と常によく一致している；「水素結合受容体（ＨＢＡ）２」特徴は、アミド又はスルホンアミドの窒素に連結した残基上の第２の「水素結合受容体」原子と場合により一致し得る；「疎水性脂肪族」特徴はプロピオニル残基のメチル基と常に一致している。フェニル酢酸及び誘導体は、図２において固体スフェアで表された重大な「疎水性脂肪族」特徴がそれらの化学構造において欠けているため、上記を考慮すると、明らかにファーマコフォア仮説に一致しない。
【００２７】
最近、プロピオニル残基のメチル基を欠失している選択したサブクラスの２−アリール酢酸及びその誘導体は、ＩＬ−８誘導好中球走化性及び脱顆粒を有効的に阻害する驚くべき能力を示すことを発見した。
【００２８】
したがって、本発明は、ＩＬ−８誘導ヒトＰＭＮ走化性を阻害する医薬の製造における式（Ｉ）：
【００２９】
【化１】
0005208411.tif 000002
【００３０】
の２−アリール酢酸化合物及び誘導体、並びにその医薬的に許容可能な塩の使用を提供するものであり、
式中、
ＡはＸ原子を含み、場合により異種原子を含むか又はＸがＮの場合Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）から選択される更なる異種原子を含む５〜６員芳香環又は芳香族複素環を意味する；５〜６員芳香環又は芳香族複素環は場合により第２の環と融合して２環式芳香環構造又は芳香族複素環構造を生ずる；
ラベル１及び２はＡ環上の関連する位置を示す；
Ｘ原子はＮ（窒素）及びＣ（炭素）から選択される；
Ｒは以下から選択されるＡ環上の置換基である：
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される３（メタ）位の基；
−  Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基から選択される４（パラ）位の基；
Ｈｙは立体障害因子νが０．５〜０．９Åである、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルを含めた小さな疎水性基である（ここでνは置換のためのＣｈａｒｔｏｎの立体定数である）；
Ｙ基はＯ（酸素）及びＮＨから選択される；
ＹがＯ（酸素）の場合はＲ’はＨ（水素）である；
ＹがＮＨの場合はＲ’は以下から選択される：
−  Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル；
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、１以上のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されたフェニルアルキルから成るアミノ酸残基；
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、側鎖に沿って酸素及び硫黄から選択される異種原子を有し、１以上のカルボキシ（ＣＯＯＨ）基を有するフェニルアルキルから成るアミノ酸残基；
−  式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”の残基、ここで、Ｒ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素又は硫黄である；
−  式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここでｎは０〜５の整数であり、それぞれのＲａ及びＲｂは、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであり、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに式（ＩＩ）：
【００３１】
【化２】
0005208411.tif 000003
【００３２】
の３〜７員複素環を形成する、
−  式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒｃを意味し，ここで、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである；
−  ＯＲ”の残基、ここで、Ｒ”はＨ、メチル、カルボキシメチルである；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【００３３】
Ａ基中の芳香環は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基又はハロゲン基のような更なる基で場合により置換されていてもよい。
上記定義における「置換される」という用語は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されることを意味する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の好ましいＡ基は、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、インドール、及び７−アザ−インドールから選択される芳香環又は芳香族複素環である。
【００３５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、基ＹＲ’がＯＨであるものである；ＹがＮＨである場合の好ましいＲ’は以下の通りである：
−  グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸のアミノ酸残基、又はＬ−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、Ｓ−メチルシステイン、メチオニンの群から選択されるＬ−α−アミノ酸の残基；
−  式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”の残基、ここでＲ”はＨ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルである；
−  式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂの残基、ここでｎは２〜３の整数であり、より好ましくは３であり、基ＮＲａＲｂはＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである；
−  残基ＯＲ’、ここでＲ’はＨ、メチルである；
−  式ＳＯ２Ｒｄの残基、ここでＲｄはメチル、エチル又はイソプロピルである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の好ましいＲ基は、３’−ベンゾイル、３’−（４−クロロベンゾイル）、３’−（４−メチルベンゾイル）、３’−アセチル、３’−プロピオニル、３’−イソブタノイル、３’−エチル、３’−イソプロピル、４’−イソブチル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４’−ベンゼンスルホニルオキシ、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルメチル、４’−アセチルオキシ、４’−プロピオニルオキシ、４’−ベンゾイルオキシ、４’−アセチルアミノ、４’−プロピオニルアミノ、４’−ベンゾイルアミノである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の好ましいＨｙ基は、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルである。
特に好ましいのは以下から選択される化合物の使用である：
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）酢酸、
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）酢酸、
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）酢酸、
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸、
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸、
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}酢酸、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸、
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸、
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、
（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸、
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）酢酸、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−カルボキシメチルアセトアミド、
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アセトアミド、
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メトキシエチル）アセトアミド、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノエチル）アセトアミド、
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アセトアミド、
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド、
［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド、
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］アセトアミド、
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド、
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシメチル）アセトアミド、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド、
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセトアミド、
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド、
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）アセトアミド。
【００３８】
更に本発明は、式（Ｉａ）：
【００３９】
【化３】
0005208411.tif 000004
【００４０】
の新規２−アリール酢酸及び誘導体、並びにその医薬的に許容可能な塩を提供するものであり、
式中：
ＡはＸ原子を含み、場合により異種原子を含むか又はＸがＮの場合はＮ（窒素）、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）から選択される更なる異種原子を含む、５〜６員芳香環又は芳香族複素環を意味する；５〜６員芳香環又は芳香族複素環は、場合により第２の環と融合して２環式芳香環構造又は芳香族複素環構造を生ずる；
ラベル１及び２はＡ環状の関連する位置を示す；
Ｘ原子はＮ（窒素）及びＣ（炭素）から選択される；
Ｒは以下から選択されるＡ環上の置換基である：
−  直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される３（メタ）位の基；
−  Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル基又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、２−フリル基；３−テトラヒドロフリル基；２−チオフェニル基；２−テトラヒドロチオフェニル基、又はＣ１〜Ｃ８−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ基から選択される４（パラ）位の基；
Ｈｙは、立体障害因子νが０．５〜０．９Åである、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルを含めた小さな疎水性基である（ここでνは置換のためのＣｈａｒｔｏｎの立体定数である）；
ここで、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。
【００４１】
式（Ｉａ）の好ましい化合物は、以下の化合物である：
Ａはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、インドールである；
Ｒｄはメチル、エチル又はイソプロピルである；
Ｈｙはメチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルから選択される。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は以下の通りである：
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル  メタンスルホンアミド、
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセチル  メタンスルホンアミド、
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}アセチル  メタンスルホンアミド、
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセチル  メタンスルホンアミド。
【００４３】
Ｒｄが上記定義の通りである式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を変換し（ここで、アシルハロゲン化物、好ましくは塩化アシル、又は公知の「活性エステル」、好ましくはベンゾトリアゾールエステルのような反応性中間体においてＹＲ’はＯＨである）、好適な塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で式ＮＨ２ＳＯ２Ｒｄの化合物と反応させることにより調製される。本発明の化合物は、プロピオン鎖上にメチル基を欠いているにもかかわらず、ＩＬ−８によって誘導されるヒトＰＭＮ走化性の強力且つ選択的インヒビターである。
【００４４】
上で議論したように、プロピオン鎖のキラル炭素原子上に上記メチル基を欠く分子は、ファーマコフォアの「疎水性脂肪族」特性をマッピングする際のメチル基の主要な役割のために、一般にＩＬ−８誘導走化性アッセイにおいて不活性であることがわかっている。
【００４５】
本発明の化合物の、上記及び図１に概説したファーマコフォア仮説への一般的な重ね合わせ様式を、図３及び図４に説明する。
図３は、アリール酢酸誘導体のクラスに属する以下の化合物の重ね合わせについて説明する：（２−メチル−４−イソブチルフェニル）酢酸；（２−メチル−４−イソブチルフェニル）アセチル  メタンスルホンアミド；（２−メチル−４−イソブチルフェニル）アセトアミド。
【００４６】
図４は、アリール酢酸誘導体のクラスに属する以下の化合物の重ね合わせについて説明する：（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸；（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル  メタンスルホンアミド；（２−クロロ−３−ベンゾイルフェニル）アセトアミド。
【００４７】
本発明の化合物は、２位（式Ｉ）の疎水性基（Ｈｙ）の予想外の特性から強力な生物活性を導き出し、図３及び図４中に固体スフェアで表されるファーマコフォアモデルの疎水性脂肪族特徴と正しく一致する。一般的なファーマコフォアの重ね合わせ様式が実際に式（Ｉ）の化合物について観察される。この仮説を部分的に又は完全にマッピングする検索されたリガンドの疎水性基（Ｈｙ）は、常に「疎水性脂肪族」特徴と一致する（固体スフェア、図３）。更に、式（Ｉ）の化合物は、低エネルギー立体構造におけるファーマコフォア仮説の他の点を部分的に又は完全にマッピングするために、官能基の必要とされる立体構造配置を示す。
【００４８】
本発明の化合物は、２−アリールプロピオン酸及び誘導体のファミリーに属する公知のＩＬ−８インヒビターに関してキラル炭素原子を欠失しているという大きな利点を有する。公知の２−アリールプロピオン酸及び誘導体の製造及び精製方法は、実際に、活性成分のコストに必然的に望ましくない影響を及ぼす複雑なエナンチオマー選択性の条件の開発又は光学分割工程の導入を必要とする。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、一般に、有機及び無機の医薬的に許容可能な酸及び塩基との付加塩の形態で単離される。
そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００５０】
そのような塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンから選択される。
本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８及びＧＲＯ−αの画分によって誘導された多形核白血球（以後ＰＭＮという）及び単球の走化性を阻害する能力についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。この目的のため、ヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、健常成人ボランティアから採血し、デキストラン沈降によって単核細胞を除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７によって開示された手順による）、低張液によって赤血球を除去した。トリパンブルーを用いた排除により、細胞生存率を計算した。一方、Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋで染色後の細胞遠心物について循環多形核細胞の比を評価した。
【００５１】
ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ）を刺激物質として走化性実験に用い、実践的に同一の結果を得た：凍結乾燥タンパク質を０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する所定量のＨＢＳＳに溶解させ、１０−５Ｍの濃度の原液を得た。これをＨＢＳＳで１０−９Ｍの濃度まで希釈し、走化性アッセイに供した。
【００５２】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）のあいだ、孔径５μｍのＰＶＰ不含フィルター及び再生に好適なマイクロチャンバーを用いた。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を１０−６〜１０−１０Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のため、これらをマイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に同一濃度で加えた。本発明の式（Ｉ）の化合物によるヒト単球のＩＬ−８−誘導走化性の阻害能の評価をＶａｎ  Ｄａｍｍｅ  Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）によって開示された方法にしたがい行った。
【００５４】
特に好ましいのは式（Ｉ）の化合物の使用である。ここでＲ基は３’−ベンゾイル、３’−（４−クロロベンゾイル）、３’−（４−メチルベンゾイル）、３’−アセチル、３’−プロピオニル、３’−イソブタノイル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ、４’−ベンゼンスルホニルオキシ、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルアミノ、４’−ベンゼンスルホニルメチル、４’−アセチルオキシ、４’−プロピオニルオキシ、４’−ベンゾイルオキシ、４’アセチルアミノ、４’プロピオニルアミノ、４’−ベンゾイルアミノである；この活性は、ＣＸＣＲ２経路が特異的に関与するか、又はＣＸＣＲ１シグナル伝達とともに関与するＩＬ−８関連病理におけるこれら化合物の治療的用途を可能にする。
【００５５】
ＩＬ−８及びＧＲＯ−αで誘導される生物活性の２重インヒビターは、目的の治療適用に照らして非常に好ましいが、ＣＸＣＲ１  ＩＬ−８レセプター又はＣＸＣＲ２  ＧＲＯ−α／ＩＬ−８レセプターに選択的に作用する所望の化合物が、以下に記載するような特定の病理の管理において治療適用に有用であることが見出し得る。
【００５６】
ＩＬ−８誘導ＰＭＮ走化性（ＣＸＣＲ１）のインヒビターとして、又はＩＬ−８及びＧＲＯ−αで誘導されるＰＭＮ走化性（ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２）の２重インヒビターとして高い可能性を示す化合物の生物活性を表１に報告する。
【００５７】
【表１】
0005208411.tif 000005
【００５８】
本発明の全ての化合物は、Ｃ５ａ（１０−９Ｍ）又はｆ−ＭＬＰ（１０−８Ｍ）によって誘導される走化性と比較して、ＩＬ−８誘導走化性の阻害に高度に選択的であることを証明した。
【００５９】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のインヒビターとして全体的に有効でないことがわかった。多くの場合、式（Ｉ）の化合物は、リポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）によってマウスマクロファージにおいて誘導されるＰＧＥ２産生を１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で妨げない。記録され得るＰＧＥ２産生の阻害は、ほとんど統計的有意差の限界であり、より頻繁には、基底値の１５〜２０％以下である。ＣＯＸの阻害における有効性の低下は、本発明の化合物を治療適用するための利点を構成する。これはプロスタグランジン合成の阻害が、好中球活性化の重要なメディエーターであり、そしてサイトカイン  インターロイキン−８の産生刺激であるＴＮＦ−αのマクロファージ細胞による合成を増幅（ＬＰＳ又は過酸化水素によって誘導される）するための刺激を構成するのと同様である。
【００６０】
上で議論した実験証拠並びにインターロイキン−８（ＩＬ−８）及びその同属体によって行われる役割を考慮すると、好中球の活性化及び浸潤に関与する工程において、本発明の化合物は、乾癬（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）のような疾患の治療に特に有用である。本発明の化合物で治療し得る更なる疾患は、潰瘍性大腸炎のような腸の慢性炎症性病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）及び黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、先に引用、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒeら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）であり、虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療である。
【００６１】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２の活性化のインヒビターは、上述のように有用な適用、特にＩＬ−８の２つのレセプターの活性化が疾患の発症に重大な病態生理学的役割を果たすと思われる慢性炎症性病理（例えば乾癬）の治療を見出す。
【００６２】
実際、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８−介在ＰＭＮ走化性に必須であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ  Ｍら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２活性化は、ＩＬ−８−介在上皮細胞増殖及び乾癬患者の血管新生に必須であると思われる（Ｋｕｌｋｅ  Ｒら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００６３】
加えて、ＣＸＣＲ２選択的アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤのような重要な肺疾患の管理に特に有用な治療適用を見出す（Ｄ．ＷＰ  Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１、１：２４２−２４７）。
【００６４】
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬の製造における式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の使用を提供することである。また、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００６５】
本発明の化合物及びその好適な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、実際、慣用的に採用されるアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、医薬組成物又はその単位用量の形態中に入れることができる。そのような形態では、錠剤又は充填カプセルのような固体として、あるいは溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又は同一物を充填したカプセルのような液体として採用され、全て経口用途、又は非経口（皮下を含む）用途のための滅菌注射液の形態である。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を慣用の比率で含むことができ、追加の活性化合物又は成分を含んでいても含まなくてもよい。そのような単位剤形は、採用される意図した日用量範囲と釣り合いのとれた好適な有効量の活性成分を含有してもよい。
【００６６】
医薬として採用する場合、本発明のアリール酢酸及びその誘導体は典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は医薬分野に周知の方法で調製でき、少なくとも１つの活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は医薬的に有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、選択した投与経路、実際の投与化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応性、患者の症状の重篤度などを含めた関連する状況に照らして、典型的には医師によって決定されるであろう。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含めたさまざまな経路から投与することができる。化合物は意図する送達経路により注射用又は経口用組成物として製剤化されることが好ましい。経口投与用組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液又はバルク粉末の形態を採ることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を容易にするために組成物は単位剤形中に存在する。「単位剤形」という用語は、ヒト及び他の動物のための単一用量として好適な、物理的に別個の単位を意味する。各単位は所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を好適な医薬賦形剤とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の場合は予め充填され、予め測定されたアンプル又はシリンジが、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセルなどが含まれる。そのような組成物において、酢酸化合物又はその誘導体は通常微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは所望の剤形の形成に有用なさまざまなビヒクル又は担体及び加工助剤である。
【００６８】
経口投与に好適な液体形態は、好適な水性又は非水性のビヒクルを、緩衝液、懸濁剤及び分散剤、着色剤、着香料などとともに含んでいてもよい。以下に記載の注射用組成物を含む液体形態は、ヒドロペルオキシド又はペルオキシドの形成のようなあらゆる光の触媒作用を避けるため、常に遮光して保存される。固体形態は、例えば以下の成分、又は類似の性質の化合物を含んでいてもよい：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；スターチ又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖又はサッカリンのような甘味剤；あるいはペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバーのような着香料。
【００６９】
注射用組成物は、典型的には注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は当該技術分野に公知の他の注射用担体に基づいている。上記のように、そのような組成物中の式（Ｉ）のアリール酢酸誘導体は、典型的には微量成分であり、０．０５〜１０重量％であることが多く、残りは注射用担体などである。平均日用量は、患者の重篤度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）のようなさまざまな因子に依存するであろう。用量は、一般に１日あたり式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇで変化するであろう。場合により複数回投与に分けてもよい。本発明の化合物は長期にわたって毒性が低いため、高用量で投与することも可能である。
【００７０】
経口投与用又は注射用組成物の前記成分は単に代表的なものである。更なる材料及び処理技術等は、本明細書中に援用される『レミントンの薬学ハンドブック』、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニアの第８部に記載されている。
【００７１】
本発明の化合物は、徐放性の形態で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。上記レミントンのハンドブック中の援用部分に、代表的な徐放性物質についての記述も見出すことができる。
【００７２】
本発明を以下の実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲を限定するものとみなすものとして解釈されるべきではない。
材料及び方法
アリール酢酸の合成
【実施例１】
【００７３】
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）酢酸
市販の試薬２−ヒドロキシベンゾフェノンから出発して、イタリア国特許第１，２８３，６４９号に記載の実験手順にしたがい、１−［（２’−ヒドロキシ−３’−ベンゾイル）フェニル］プロプ−２−エンを良好な収率（＞７５％）で合成した。
【００７４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の１−［（２’−ヒドロキシ−３’−ベンゾイル）フェニル］プロプ−２−エン（３３ミリモル）の冷却した（Ｔ＝−１５℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．７ミリモル）を加え、得られる溶液を撹拌したままＴ＝−１５°Ｃで３０分間放置する。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４０．１６ミリモル）を溶液中に滴下し、添加が終了したら混合物を撹拌したまま１時間放置する。混合物に２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えて急冷すると２相に分離する；有機相を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で再び洗浄し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａＣｌ飽和溶液（２×７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］プロプ−２−エン（３１．３ミリモル）を以下の工程での使用に十分な粗精製油状物として得る。
【００７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中の１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］プロプ−２−エン（３０ミリモル）の溶液に、水（９０ｍＬ）、酢酸、（１８．２ｍＬ）及びＡｌｉｑｕａｔ（１．４６ミリモル）を加える。ＫＭｎＯ４（１０３ミリモル）を９０分間で少しずつ加える。添加が終了したら混合物を撹拌下で一晩放置する。溶液が完全に漂白されるまで１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を滴下する。２相が分離し、有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィの後、１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］酢酸（１５ミリモル）を黄白色の粗精製油状物として得る。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；２．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）．
１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］酢酸（１０．３ミリモル）をメチルアルコール（３０ｍＬ）に溶解させ、９６％Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を加える。室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］酢酸メチルエステルを黄色油状物として得る（９．２ミリモル）。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）．
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３、１９９２、及びＲｉｔｔｅｒ  Ｋ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７３５、１９９３に記載の方法にしたがい、１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］酢酸メチルエステルから出発して、前記ｔｒｉｆｌａｔｅをオルガノスタンナンと反応させることにより、２−メチル誘導体を調製した。
【００７８】
１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−ベンゾイル）フェニル］酢酸メチルエステル（７．５ミリモル）から出発して、酸を合成し、これを無水Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２５ｍｌ）に溶解した；混合物に、無水ＬｉＣｌ（２２．５ミリモル）、トリフェニルアルシン（０．３ミリモル）及びジパラジウムトリベンジリデンアセトン（０．１４ミリモル  Ｐｄ）を加えた。室温で５分後、テトラメチルスズ（８．４ミリモル）を加え、溶液をＴ＝６０℃で３時間撹拌する。溶液を室温まで冷却後、混合物をｎ−ヘキサンで希釈し、ＫＦ飽和溶液を加える；ろ過及び相分離後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステルを得る（Ｒｉｔｔｅｒ  Ｋ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７３５、１９９３、及びＭｉｔｃｈｅｌｌ  Ｔ．Ｎ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８０３、１９９２）。
【００７９】
１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中のエステル溶液に加え、溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒蒸発後、産物が完全に沈殿するまで混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性にする。これをろ過によって白色固体として単離する。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２】
【００８１】
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸
イタリア国特許第１，２８３，６４９号に記載の手順にしたがい、市販の試薬２’−ヒドロキシアセトフェノンから出発して、中間体１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−イソプロピル）フェニル］酢酸メチルエステルを合成した。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．４０（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）．
無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（５ｍＬ）中の１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−イソプロピル）フェニル］酢酸メチルエステル（７．５ミリモル）の溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７．５ミリモル）とｎ−ＢｕＬｉ（７．５ミリモル；１．６Ｍ、ｎ−ヘキサン中）との混合物にゆっくり滴下する。添加終了後、混合物を撹拌下、室温で一晩放置する。１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を滴下すると、２相が分離する；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−イソプロペン−２’−イル）フェニル］酢酸メチルエステルを無色油状物として得る（５．２８ミリモル）。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．４０（ｍ，３Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；１．６３（ｓ，３Ｈ）．
無水エチルアルコール中のＰｄ／Ｃを用いた水素添加分解により１−［（２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−イソプロペン−２’−イル）フェニル］酢酸メチルエステルの還元を行ない、触媒をろ過し、母液を減圧下で蒸発させた後、純粋な（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステルを黄白色油状物として得た（５ミリモル）。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１に記載の手順にしたがい、（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸メチルエステル（７．０ミリモル）から出発して、純粋な（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）酢酸を合成した（５．４５ミリモル）。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例３】
【００８６】
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）酢酸
イタリア国特許第１，２８３，６４９号に記載の手順にしたがい、市販の試薬２’−ヒドロキシプロピオフェノンから出発して、中間体１−［（２−ヒドロキシ−３−プロピオニル）フェニル］プロプ−２−エンを合成した。
【００８７】
Ｂａｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．３２、３４１５、１９９０に記載の手順にしたがい、化合物をＰｈＰＣｌ４で処理することにより、１−［（２−クロロ−３−プロピオニル）フェニル］プロプ−２−エン（５．１ミリモル）を得た。実施例１に記載の２重結合酸化の手順にしたがい、純粋な（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）酢酸を合成した（４．１５ミリモル）。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ）；１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例４】
【００８９】
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）酢酸
類似のアリールプロピオン酸の合成に用いたＷＯ０１／５８８５２Ａ２に記載の同様の実験手順にしたがい、出発試薬２−（２−アセトキシ−４−ペルフルオロブタンスルホニルオキシ）フェニル酢酸メチルエステル（公知の手順にしたがって調製）から、２重Ｓｔｉｌｌｅ反応により化合物を調製した。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例５】
【００９１】
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸
化合物の合成は以下のように行った：
市販の試薬２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸を、Ｈａｓｅ  Ｔ．Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１０（３）、２２１−２２４、１９８０に記載の実験手順にしたがい、メチルケトンへのメルドラム酸経路により２−ヒドロキシ−４−ニトロアセトフェノンに変換した。２−ヒドロキシ−４−ニトロアセトフェノンをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すると２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を得、実施例１に記載の実験手順にしたがい、Ｓｔｉｌｌｅ反応により２−メチル−４−ニトロアセトフェノンを得た。
【００９２】
２−メチル−４−ニトロアセトフェノンから出発して、イタリア国特許第１，２８３，６４９号に記載の手順にしたがい、２−メチル−４−ニトロフェニル酢酸メチルエステルを合成した。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメチルアルコール（２０ｍＬ）中の２−メチル−４−ニトロフェニル酢酸メチルエステル（１０ミリモル）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、得られた混合物を、出発試薬が完全に消滅するまで撹拌したまま３時間放置した。触媒をろ過して除去し、ろ液をを真空下で蒸発させると、２−メチル−４−アミノフェニル酢酸メチルエステルをろう状固体として得た（９．２２ミリモル）。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）．
アセトン（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−アミノフェニル酢酸メチルエステル（５．３ミリモル）の溶液に、無水ピリジン（７．９５ミリモル）及び塩化フェニルスルホニル（６．３６ミリモル）を加え、得られた溶液を撹拌したまま室温で一晩放置した。アセトンを蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、以下の反応に用いられる純粋な{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸メチルエステルを無色油状物として得る（５．０ミリモル）。実施例１に記載の手順にしたがい、メチルエステル（５．０ミリモル）から出発して、純粋な{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸を合成した（４．７５ミリモル）。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）．
同様の実験手順にしたがい、試薬トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて以下の化合物を合成した。
【実施例６】
【００９６】
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例７】
【００９７】
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}酢酸
Ｂａｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．３２、３４１５、１９９０に記載の実験手順にしたがい、中間体２−ヒドロキシ−４−ニトロアセトフェノン（実施例５に記載）から出発して、２−クロロ誘導体の合成を行なった。実施例５に記載したのと同様の手順にしたがい、中間体２−クロロ−４−ニトロアセトフェノンを中間体２−クロロ−４−アミノフェニル酢酸メチルエステルに変換した。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）．
有機合成、ＩＩＩ、４５３に記載のように、２−クロロ−４−アミノフェニル酢酸メチルエステルを酸性条件において亜硝酸ナトリウムで処理後、ジアゾニウムイオンをヒドロキシル基で置換し、（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸を白色固体として得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４−７．６０（ｍ，３Ｈ）；６．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）．
無水ピリジン（１ｍＬ）中の上記（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ミリモル）との混合物をＴ＝６０℃で２４時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗製残渣を得る。粗製物をイソプロピルエーテル中で結晶化すると純粋な{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}酢酸を白色固体として得る（１．２５ミリモル）。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）．
【実施例８】
【０１０１】
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸
市販の試薬１−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド及び塩化ベンゾイルから出発して、Ｄｉ  Ｓａｎｔｏ  Ｒ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、２５（６）、７８７−７９３（１９９５）に記載の実験手順にしたがい、化合物を合成した。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）．
同様の実験手順にしたがい、関連する市販の塩化アシルから出発して、以下の化合物を調製した。
【実施例９】
【０１０３】
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１０】
【０１０４】
［１−メチル−５−［（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１１】
【０１０５】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１２】
【０１０６】
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１３】
【０１０７】
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸
Ｂｅｒｔｓｃｈｙ  Ｈ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２９（７）、７７７−７７８（１９９０）に記載されているように中間体（２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸エチルエステルを合成した。
【０１０８】
周知の手順（ＮａＨ／塩化ベンゾイル）による以下のＮ−ベンゾイル化及びエステル加水分解により所望の産物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；４．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１４】
【０１０９】
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸
周知文献の手順による多工程合成により産物を合成した。市販の試薬マロン酸ジエチルとブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールの縮合とアセタール加水分解により中間体アルデヒドを得、アンモニアガスで処理し、単離されていない中間体エナミンを脱水した後、純粋な中間体２−ヒドロキシピロール−３−酢酸エチルエステルを得る。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
ピロール中間体をＰＣｌ５で処理すると２−クロロ誘導体を得る。これを通常の条件（ＮａＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）でエステル加水分解し、Ｎ−ベンゾイル化すると、純粋な化合物（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸を白色固体として与える（収率７８％）。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；４．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）．
【実施例１５】
【０１１２】
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
市販の試薬２−メチル−３−インドール酢酸（３ミリモル）を、周知の手順により無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６．６ミリモル）及び塩化ベンゾイル（６．６ミリモル）で処理した。通常の反応が徐々に進み、イソプロピルエーテル中の残渣が結晶化して、純粋な（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を白色固体としてもたらす（２．２５ミリモル）。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１６】
【０１１４】
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
市販の試薬２−メチル−３−インドール酢酸（３ミリモル）を、周知の手順により無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６．６ミリモル）及び４−クロロ塩化ベンゾイル（６．６ミリモル）で処理した。通常の反応が徐々に進み、イソプロピルエーテル中の残渣の結晶化により純粋な［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸を白色固体としてもたらした（２．０１ミリモル）。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例１７】
【０１１６】
（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸
市販の試薬１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン（３ミリモル）を、周知の手順により無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（３．３ミリモル）及び塩化イソプロピル（３．３ミリモル）で処理した。通常の反応が徐々に進み、クロマトグラフィによる残渣の精製で純粋な１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体としてもたらす（２．８３ミリモル）。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．５０（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｃｈｉ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１、９１９−９２２（２０００）に記載の実験手順にしたがい、１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ミリモル）から出発して、（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エトキシアセテートを単離した（２．０ミリモル）。相間移動触媒作用条件（実施例１に記載）におけるＫＭｎＯ４での最終酸化で所望の産物（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸をもたらした（１．８５ミリモル）。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例１８】
【０１１９】
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）酢酸
２−ヒドロキシベンゾフェノンから公知の手順で調製した（３−ベンゾイル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステルを、アセトン中の炭酸カリウム及びヨードメタンで処理し、対応する２−メトキシ誘導体を得、通常の加水分解（ＮａＯＨ／ＣＨ３ＯＨ）後、（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）酢酸を白色固体として得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）．
アリール酢酸アミドの合成
ＷＯ０１／５８８５２に記載の実験手順にしたがい、関連する酢酸から出発して、以下の化合物を合成した。
【実施例１９】
【０１２１】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２０】
【０１２２】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−カルボキシメチルアセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２１】
【０１２３】
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシエチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．００（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；４．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２２】
【０１２４】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）．
【実施例２３】
【０１２５】
（Ｓ）（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メトキシエチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；４．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２４】
【０１２６】
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；５．７０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例２５】
【０１２７】  
（２−クロロ−３−プロピオニルフェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ）；２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例２６】
【実施例２６】
【０１２８】
（３−イソプロピル−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例２７】
【０１２９】
（３−ベンゾイル−２−メチルフェニル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；５．４５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２８】
【０１３０】
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；５．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２９】
【０１３１】
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７２（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９０−６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３０】
【０１３２】
［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９２−６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．６２（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例３１】
【０１３３】
［１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；６．９２−６．７０（ｍ，３Ｈ）；５．６０（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例３２】
【０１３４】
{２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル}−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ）；５．９０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．３２（ｍ，６Ｈ）；２．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
【実施例３３】
【０１３５】
（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；５．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例３４】
【０１３６】
（１−ベンゾイル−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，６Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３５】
【０１３７】
（５−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例３６】
【０１３８】
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（２−カルボキシメチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５３（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）．７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）．
【実施例３７】
【０１３９】
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．４２（ｍ，６Ｈ）；２．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
【実施例３８】
【０１４０】
［１−メチル−５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）．
【実施例３９】
【０１４１】
{２−メチル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル}−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例４０】
【０１４２】
（３−ベンゾイル−２−メトキシフェニル）アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）．
アリール酢酸メタンスルホンアミドの合成
ＷＯ００／２４７１０に記載の実験手順にしたがい、関連する酢酸から出発して、以下の化合物を合成した。
【実施例４１】
【０１４３】
（５−アセチル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル  メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【実施例４２】
【０１４４】
（４−イソブチル−２−メチルフェニル）アセチル  メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例４３】
【０１４５】
{２−メチル−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］フェニル}アセチル  メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；７．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例４４】
【０１４６】
［１−メチル−５−［（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセチル  メタンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１〜４４の化合物の化合物名及び構造式を表２に報告する。
【０１４７】
【表２−１】
0005208411.tif 000006
【０１４８】
【表２−２】
0005208411.tif 000007
【０１４９】
【表２−３】
0005208411.tif 000008
【０１５０】
【表２−４】
0005208411.tif 000009
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】図１は、それぞれＣＸＣＲ１インヒビター及びＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２インヒビターのファーマコフォアの４つの共通する特徴を図示している。以下の特徴タイプは、ファーマコフォア部分：２つの水素結合受容体、１つの疎水性芳香族、及び１つの疎水性脂肪族に関与する。（芳香族及び脂肪族）疎水性特徴は、半径１．７Åのスフェアによって表される。水素結合受容体は、その中心が３．０Å離れている２つのスフェアから成るベクター関数によって表される。より小さな（半径１．７Å）スフェアは、リガンド上の水素結合受容体原子の位置を定義しており、より大きなスフェア（２．３Å）は、レセプター部位からの水素結合受容体の投影点を定義している。固体スフェアは、フェニルプロピオン部分のメチル基の３Ｄ空間における正確な位置を表している。
【図２】図２は、以下のアリールプロピオン酸誘導体：Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸；Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル  メタンスルホンアミド；Ｒ（−）−Ｎ−（２’−ヒドロキシエトキシエチル）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオンアミドの重ね合わせを示している。固体スフェアは、フェニルプロピオン部分のメチル基の３Ｄ空間における正確な位置を表している。
【図３】図３は、以下のアリール酢酸誘導体：（２−メチル−４−イソブチルフェニル）酢酸；（２−メチル−４−イソブチルフェニル）アセチル  メタンスルホンアミド；（２−メチル−４−イソブチルフェニル）アセトアミドの重ね合わせを示している。
【図４】図４は、以下のアリール酢酸誘導体：（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸；（１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル  メタンスルホンアミド；（２−クロロ−３−ベンゾイルフェニル）アセトアミドの重ね合わせを示している。
【図１】
0005208411.tif 000013
【図２】
0005208411.tif 000014
【図３】
0005208411.tif 000015
【図４】
0005208411.tif 000016