(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリコバクター・ピロリを検出するための診断装置であって、
酸によって侵されない貴金属からなる第１電極（４）と、
銀からなり塩化銀膜を有する第２電極（５）と、
第１電極（４）および第２電極（５）が少なくとも部分的に浸漬され、培養液（３）で満たされかつ組織試料（６）を入れられる容器（２）と、
第１電極（４）と第２電極（５）との間に電圧（Ｕ）を印加可能である電圧源と、
第１電極（４）と第２電極（５）との間にアンモニアが存在する場合に電気量の変化を測定可能である手段と
を備える診断装置。
【請求項２】
第１電極（４）と第２電極（５）との間の電圧（Ｕ）が零である請求項１記載の診断装置。
【請求項３】
第１電極（４）と第２電極（５）との間の電圧（Ｕ）が、可変的に設定可能な周波数スペクトルを有する交流電圧である請求項１記載の診断装置。
【請求項４】
第１電極（４）と第２電極（５）との間の電圧（Ｕ）が、設定可能な時間だけ印加可能である直流電圧である請求項１記載の診断装置。
【請求項５】
電気量として電位が測定される請求項１記載の診断装置。
【請求項６】
電気量として電流が測定される請求項１記載の診断装置。
【請求項７】
電気量として電気抵抗が測定される請求項１記載の診断装置。
【請求項８】
培養液（３）として酸性培養液が用いられる請求項１記載の診断装置。
【請求項９】
酸性培養液（３）として塩酸の培養液が用いられる請求項８記載の診断装置。
【請求項１０】
酸性培養液（３）として緩衝培養液が用いられる請求項８記載の診断装置。
【請求項１１】
酸性培養液（３）に尿素が添加される請求項８記載の診断装置。
【請求項１２】
第１電極（４）が白金または金からなる請求項１記載の診断装置。
【請求項１３】
第１電極（４）が容器（２）の壁（７）に組み込まれるか、または容器（２）の壁（７）によって形成される請求項１記載の診断装置。
【請求項１４】
第２電極（５）が容器（２）の底（８）によって形成される請求項１または２記載の診断装置。
【請求項１５】
第１電極（４）または第２電極（５）が交換可能である請求項１記載の診断装置。
【請求項１６】
第２電極（５）が再生可能である請求項１記載の診断装置。
【請求項１７】
交流電圧の周波数スペクトルが正弦波電圧の形のパルスを含む請求項３記載の診断装置。
【請求項１８】
交流電圧の周波数スペクトルが三角波電圧の形のパルスを含む請求項３記載の診断装置。
【請求項１９】
交流電圧の周波数スペクトルが鋸歯波電圧の形のパルスを含む請求項３記載の診断装置。
【請求項２０】
交流電圧の周波数スペクトルがノイズスペクトルを含む請求項３記載の診断装置。
【請求項２１】
交流電圧の周波数スペクトルが、波形の異なる少なくとも２つのパルスを含む請求項３または請求項１７から２０の１つに記載の診断装置。
【請求項２２】
交流電圧の周波数スペクトルが、異なる帯域幅を持つ成分を有する請求項３または請求項１７から２１の１つに記載の診断装置。
【請求項２３】
交流電圧の周波数スペクトルが変調されている請求項３または請求項１７から２２の１つに記載の診断装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断装置に関する。
【０００２】
この種の診断装置は、たとえばヘリコバクター・ピロリの検出に用いられる。
【背景技術】
【０００３】
上部消化管の不快感に関する多くの原因は消化管の器官の細菌感染にある。たとえばヘリコバクター・ピロリの感染は、胃酸分泌過多を伴う多くの胃病の原因となる。その中にはたとえばＢ型胃炎があり、胃潰瘍の約７５％、また十二指腸潰瘍の殆ど全てを占めている。従って細菌の定着、特にヘリコバクター・ピロリの定着について消化管の中空器官を検査することが、胃疾患診断の重要な要素である。
【０００４】
ヘリコバクター・ピロリはたとえば、患者に１３Ｃ−尿素が投与される呼気テストを介して検出される。尿素（ＣＯ2（ＮＨ2）2）がアンモニア（ＮＨ3）と二酸化炭素（ＣＯ2）とに分解する際に発生する１３Ｃ−ＣＯ2が、呼気中において検出される。ヘリコバクター・ピロリを検出するその他の方法は、たとえばペプシノゲンまたはガストリンのような典型的な血中値を求めるものである。しかしこのような方法は費用がかかり、信頼性が限られている。ヘリコバクター・ピロリの別のテストは、便中のヘリコバクター・ピロリ抗原の検出である。
【０００５】
ヘリコバクター・ピロリの定着に関して胃を検査する別の方法は、いわゆる胃内視鏡検査法（胃鏡検査法）である。この検査中に胃腸科医が生検により胃粘膜から組織試料（生理標本）を採取し、この組織試料を直ちにまたは後刻にヘリコバクター・ピロリの感染について検査する。組織試料のための公知の検査方法は、たとえばヘリコバクタ・ウレアーゼ・テスト（ＨＵＴテスト、略してＨＵＴ）である。生理標本は、この細菌のための培養液と尿素と指示薬（リトマス）とからなるテスト試薬（測定溶液）の中に入れられる。ヘリコバクター・ピロリ菌が試料内に含まれている場合には、この菌は尿素（ＣＯ（ＮＨ2）2）をウレアーゼによってアンモニア（ＮＨ3）と二酸化炭素（ＣＯ2）とに分解する。その際にアンモニアが指示薬を赤色に染める。テスト結果は数分後に確認できる。黄色から赤色への初期の色変化は不利な条件下では明確に確認できない。
【０００６】
可撓性内視鏡により行なわれる胃内視鏡検査法の代替策は、いわゆる内視鏡カプセルの使用である。カプセル内視鏡または体内カプセルとも呼ばれるこのような内視鏡カプセルは、受動型体内カプセルまたはナビゲート型体内カプセルとして構成されている。受動型内視鏡カプセルは患者の腸内を蠕動に基づいて移動する。
【０００７】
ナビゲート型体内カプセルは、たとえば特許文献１ならびにこれに対応する特許文献２から公知であり、そこでは体内ロボット（ないしは“endo-robot”）と呼ばれている。これらの特許文献から公知の体内ロボットは、外部（すなわち患者の外部に配置された）磁石装置（コイル装置）によって発生させられる磁界により、患者の中空器官（たとえば胃腸管）内においてナビゲートされる。体内ロボットの位置測定と磁界ないしコイル電流の自動制御とを含む統合位置制御装置により自動的に患者の中空器官内における体内ロボットの位置変化が検知され、補償される。さらに体内ロボットは、中空器官の所望の部位に的確にナビゲートされる。従って、この種のカプセル内視鏡は、ＭＧＣＥ（Magnetically Guided Capsule Endoscopy、磁気案内式カプセル内視鏡）とも呼ばれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】独国特許第１０１４２２５３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００６０７０２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、新しい組織試料をごく短時間でヘリコバクター・ピロリについて検査できる診断装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、本発明によれば、ヘリコバクター・ピロリを検出するための診断装置であって、酸によって侵されない貴金属からなる第１電極と、銀からなり塩化銀膜を有する第２電極と、第１電極および第２電極が少なくとも部分的に浸漬され、培養液で満たされかつ組織試料を入れられる容器と、第１電極と第２電極との間に電圧を印加可能である電圧源と、第１電極と第２電極との間にアンモニアが存在する場合に電気量の変化を測定可能である手段とを備えることによって解決される（請求項１）。
本発明による診断装置の有利な実施態様は、次の通りである。
・第１電極と第２電極との間の電圧が零である（請求項２）。
・第１電極と第２電極との間の電圧が、可変的に設定可能な周波数スペクトルを有する交流電圧である（請求項３）。
・第１電極と第２電極との間の電圧が、設定可能な時間だけ印加可能である直流電圧である（請求項４）。
・電気量として電位が測定される（請求項５）。
・電気量として電流が測定される（請求項６）。
・電気量として電気抵抗が測定される（請求項７）。
・培養液として酸性培養液が用いられる（請求項８）。
・酸性培養液として塩酸の培養液が用いられる（請求項９）。
・酸性培養液として緩衝培養液が用いられる（請求項１０）。
・酸性培養液に尿素が添加される（請求項１１）。
・第１電極が白金または金からなる（請求項１２）。
・第１電極が容器の壁に組み込まれるか、または容器の壁によって形成される（請求項１３）。
・第２電極が容器の底によって形成される（請求項１４）。
・第２電極が塩化銀膜を有する。
・第１電極および／または第２電極が交換可能である（請求項１５）。
・第２電極が再生可能である（請求項１６）。
・交流電圧の周波数スペクトルが正弦波電圧の形のパルスを含む（請求項１７）。
・交流電圧の周波数スペクトルが三角波電圧の形のパルスを含む（請求項１８）。
・交流電圧の周波数スペクトルが鋸歯波電圧の形のパルスを含む（請求項１９）。
・交流電圧の周波数スペクトルがノイズスペクトルを含む（請求項２０）。
・交流電圧の周波数スペクトルが、波形の異なる少なくとも２つのパルスを含む（請求項２１）。
・交流電圧の周波数スペクトルが、異なる帯域幅を持つ成分を有する（請求項２２）。
・交流電圧の周波数スペクトルが変調されている（請求項２３）。
【００１１】
本発明による診断装置は、酸（たとえば塩酸、リン酸、硫酸、胃酸）によって侵されない貴金属からなる第１電極（基準電極）と、銀からなる第２電極（測定電極）とを有し、第１電極および第２電極が、培養液（測定溶液）で満たされ組織試料を入れることのできる容器の中に少なくとも部分的に浸漬され、第１電極と第２電極との間に電圧が印加可能であり、第１電極と第２電極との間にアンモニアが存在する場合に電気量の変化が測定可能であるようにされている。
【００１２】
請求項２による有利な診断装置においては、第１電極と第２電極との間の電圧が零である。従って、第１電極と第２電極との間には電流が流れない。それゆえ、第１電極と第２電極との間で有利なことに電位が、すなわち電流なしで測定される。従って、酸性培養液内でイオンの移動は殆ど起きない。
【００１３】
請求項３による別の有利な実施態様においては、第１電極と第２電極との間の電圧は可変的に設定可能な周波数スペクトルを有する交流電圧である。直流電流つまり方向性のある電位にさらされる培養液内ではイオンが対応する電極に向かって移動する。すなわち陽イオン（たとえばアンモニウムＮＨ4+）が陰極に向かって移動し、陰イオン（たとえば塩素Ｃｌ-）が陽極に向かって移動する。適切な交流電圧の印加によって、請求項３による診断装置においては、第１電極（基準電極）の完全充電および第２電極（測定電極）の完全充電が確実に防止される。なぜなら十分に高い周波数においては、酸性培養液（測定溶液）中のイオンの移動速度がほぼ零であるからである。
【００１４】
本発明に従って銀（Ａｇ）からなる第２電極（測定電極）においては、交流電圧の印加時に塩化銀膜（ＡｇＣｌ）の分解と形成が周期的に交替する。塩化銀膜の分解もその形成も、たとえばインピーダンス測定により測定することができ、周期的に比較することができる。その際に測定される電位差および位相差はウレアーゼ活動が存在することを表わし、それから非常に高い信頼性でもってヘリコバクター・ピロリの存在を推定することができる。
【００１５】
請求項２４による特に有利な実施態様によれば、交流電圧の周波数スペクトルが変調される。それによって交流電圧の高い安定性が得られ、それによって測定精度が高められ測定時間が短縮される。
【００１６】
請求項４による同様に有利な実施態様によれば、第１電極と第２電極との間の電圧は設定可能な時間だけ印加される直流電圧である。第１電極と第２電極との間に使用者によって電圧を印加できる設定可能な時間は０秒と無限の時間との間にあり、この場合に使用者によって選択される電圧は零ボルトまたはそれより高い値である。零秒の時間または零ボルトの電圧の場合は受動的測定である。これとは相違する値の場合は能動的測定である。
【００１７】
本発明による診断装置の有利な実施態様によれば、電気量として、たとえば電位、電流、または電気抵抗ないしはそれらの変化、またはそれらの電気量から導出される量（たとえば電気伝導率）ないしはそれらの変化が測定される。
【００１８】
請求項１による診断装置において銀（Ａｇ）からなる第２電極（測定電極）は、塩酸（ＨＣｌ）によってエッチング処理されなければならない。これは既に最初から、診断装置つまり第２電極を市場に供給する前に行うことができるが、必ずしもその必要はない。しかし使用者が、最初のＨＣｌエッチング処理を自ら行うか、または適切な電気分解法によって相応の塩化銀膜を形成することも可能である。ＨＣｌエッチング処理後ないしは電気分解による析出後には、第２電極はその表面に塩化銀（ＡｇＣｌ）からなる被膜を有し、それによりヘリコバクター・ピロリを検出するための測定のために活性化される。
【００１９】
本発明による診断装置では、センサつまりその第１電極（基準電極）および／またはその第２電極（測定電極）の簡単な制御ないしは簡単な調節はたとえばベースライン補正によって行うことができる。さらに各検査後に第２電極の再現可能な再生が可能であり、すなわち塩化銀膜においてアンモニアによって引き起こされた損傷を除去することができる。
【００２０】
請求項２から４に記載された措置が講じられると、第２電極の完全充電が発生しないので、第２の電極の再生は多数の検査を行った後に初めて必要となる。
【００２１】
さらに本発明による診断装置においては、センサつまりその第１電極および／またはその第２電極の感度が簡単に調整可能である。感度の調整はヘリコバクター・ピロリの分析前および分析中に行うことができる。
【００２２】
酸によって侵されない、従って第１電極（基準電極）に適した貴金属としては、白金（Ｐｔ）および金（Ａｕ）が挙げられる。
【００２３】
培養液（測定溶液）としては、酸性培養液、特に塩酸の培養液が用意されるとよい。特に好ましいのは緩衝培養液である。別の好ましい実施態様によれば、酸性培養液に尿素が添加される。
【００２４】
消化管から採取された組織試料が塩酸の培養液（胃のｐＨ値に似ているｐＨ値）の中に入れられると、組織試料のヘリコバクター・ピロリ感染がアンモニア（ＮＨ3）の検出によって識別可能である。アンモニアは、ヘリコバクター・ピロリ菌が消化管の酸性環境、特に胃内の高い酸濃度から身を守るためにウレアーゼにより尿素を分解することによって発生される。
【００２５】
請求項１による診断装置において銀（Ａｇ）からなる第２電極（測定電極）は、塩酸（ＨＣｌ）によってエッチング処理されなければならない。第２電極はエッチング処理後にその表面に塩化銀（ＡｇＣｌ）からなる被膜を有し、それによって、ヘリコバクター・ピロリを検出する測定のために活性化される。第２電極の活性化の基礎は、次の化学反応である。
【化１】
0005372179.tif 000002
【００２６】
たとえば胃のような消化管の中空器官の正常な状況下においては、次の中和反応（アンモニアが陽子を得ることによるアンモニウム陽イオンの生成）、すなわち
【化２】
0005372179.tif 000003
に基づいてアンモニア（ＮＨ3）が全くまたはごく僅かな濃度でしか発生しないので、アンモニアの検出は、ヘリコバクター・ピロリの存在の著しく強い指標として十分である。陽子（Ｈ+、水素原子核）は胃酸の成分である。
【００２７】
ヘリコバクター・ピロリの検出に適した化学反応は、
【化３】
0005372179.tif 000004
である。
【００２８】
塩ＡｇＣＬ（塩化銀）はアンモニアによって銀ジアミン錯体［Ａｇ（ＮＨ3）2］+と塩素Ｃｌ-とに分解される。［Ａｇ（ＮＨ3）2］+は陽イオンとして著しく水に溶けやすく、培養液（測定溶液）によって受け入れられる。第１電極（基準電極）と第２電極（測定電極）との間には、本発明による診断装置の有利な実施態様によれば、零の電圧が印加されるか（請求項２）、または可変的に設定可能な周波数スペクトルを有する交流電圧が印加される（請求項３）。これに対する代替策として、第１電極と第２電極との間に設定可能な時間だけ直流電圧が印加されてもよい（請求項４）。いずれの場合にも培養液内でイオンの移動が殆ど起きない（陽イオンおよび陰イオンの移動速度はほぼ零である）。
【００２９】
第１電極（基準電極）と第２電極（測定電極）との間で測定された電気量（電位、電流、電気抵抗）が記録され、表示され、そして所望の場合には評価電子装置に伝送される。測定値と設定値との（自動化された）比較によって、胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ感染の可能性が表示される。
【００３０】
採取された組織試料の分析終了後に、容器および電極においてはまず消毒液（たとえば、エタノールまたはイソプロパノール）による消毒およびこれに続く洗浄液（塩酸、または塩酸と尿素とからなる混合物）による洗浄が行われる。塩酸による第２電極（測定電極）の洗浄によって、第２電極においてＡｇＣｌ表面の再生が行われる。第２電極のＡｇＣｌ膜においてアンモニアによって引き起こされた損傷が、それによって再び除去される。本発明による診断装置は、容器に培養液、好ましくは酸性培養液、とりわけ緩衝培養液を満たした後に、かつ場合によっては必要な再較正の後に、ヘリコバクター・ピロリの検出に新たに使用することができる。診断装置の較正は、たとえば合成アンモニアの調合によって行われる。
【００３１】
従って本発明による診断装置は、採取された組織試料をヘリコバクター・ピロリについて非常に迅速に検査することを可能にする。
【００３２】
第１電極（基準電極）も第２電極（測定電極）も、培養液中に少なくとも部分的に浸漬される個別の棒状または面状の電極として構成することができる。
【００３３】
診断装置を使用する際には、培養液が常に、特に組織試料の挿入後にも、塩化銀膜だけは濡らすことに注意すべきである。
【００３４】
しかし本発明による診断装置の構造的に簡単な実施態様によれば、第１電極が容器の壁に組み込まれているかまたは容器の壁によって形成されている。追加的または代替的に、別の構造上の簡単化として、第２電極は容器の底によって形成される。この場合には患者から採取された組織試料は、容器内部のあらゆる箇所において培養液中に入れることができる。それにより第２電極に対する直接的な位置決めは不要となる。
【００３５】
以下において図面に概略的に示された実施例に基づいて本発明ならびにその有利な実施態様を詳細に説明するが、本発明は説明された実施例に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は本発明による診断装置の一実施例を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
唯一の図は、酸性のとりわけ緩衝培養液３（測定溶液）で満たされた容器２を有する診断装置１を示す。図示の実施例では培養液３に尿素が添加されている。
【００３８】
診断装置１は、図示の実施例ではさらに、塩酸によって侵されない貴金属からなる第１電極４（基準電極）と、銀（Ａｇ）からなる第２電極５（測定電極）とを有する。第２電極５は、その表面に塩化銀膜（ＡｇＣｌ膜）を有し、それによりヘリコバクター・ピロリを検出するための測定のために活性化されている。
【００３９】
塩酸によって侵されない、従って第１電極４に適した貴金属としては、白金（Ｐｔ）および金（Ａｕ）が挙げられる。
【００４０】
第１電極４および第２電極５は、少なくとも部分的に容器２内に浸漬されている。
【００４１】
培養液３で満たされた容器２内には、生検により胃粘膜から採取された組織試料６（生理標本）が入れられる。
【００４２】
第１電極４と第２電極５との間には設定可能な時間だけ電圧Ｕが印加可能であり、それによって第１電極４と第２電極５との間にアンモニアが存在する場合には、電気量、たとえば電位、電流または電気抵抗の変化が測定可能である。
【００４３】
本発明による診断装置の図示の実施例においては、第１電極４（基準電極）が容器の２の壁７に組み込まれ、第２電極５（測定電極）は容器２の底８によって形成されている。従って、本発明による診断装置の図示の実施態様は構造的に特に簡単に構成されている。患者から採取した組織試料６は、有利なことに容器２内のあらゆる箇所で酸性の培養液３中に入れることができる。従って、第２電極５における組織試料６の直接的な位置決めが必要でなくなる。
【符号の説明】
【００４４】
１        診断装置
２        容器
３        培養液
４        第１電極
５        第２電極
６        組織試料
７        壁
８        底
【図１】
0005372179.tif 000005