(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）核粒子に、
（１）（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩、
（２）ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる親水性高分子、
（３）Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる賦形剤、および
（４）クロスカルメロースナトリウムおよび結晶セルロースから選ばれる崩壊剤とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
（５）（ａ）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
（ｂ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および
（ｃ）クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤とを含むコーティング層をコーティングした腸溶顆粒と、
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤、および
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項２】
腸溶コーティング剤がメタクリル酸コポリマーである請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項３】
滑沢剤がタルクである請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項４】
可塑剤がクエン酸アセチルトリエチルである請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項５】
流動化剤が軽質無水ケイ酸である請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項６】
腸溶コーティング剤がメタクリル酸コポリマーであり、
滑沢剤がタルクであり、
可塑剤がクエン酸アセチルトリエチルであり、
流動化剤が軽質無水ケイ酸である
請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項７】
核粒子が結晶セルロース、白糖、乳糖、澱粉およびワックス類から選ばれる粒子である請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項８】
核粒子が結晶セルロース粒子である請求項１に記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項９】
癌の予防または治療用である請求項１〜８のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【請求項１０】
前立腺癌または乳癌の予防または治療用である請求項１〜８のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は放出制御組成物に関する。より詳細には、本発明は、（ｉ）酸性条件下で高い水溶解性を示すステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害物質と親水性高分子とを含有し、腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒と（ｉｉ）流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤、より具体的には、（ｉ）核粒子に該ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害物質と親水性高分子とをコーティングした素顆粒を腸溶コーティング剤でコーティングした腸溶顆粒と（ｉｉ）流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口投与製剤は、服用が容易であり、注射剤等と比較して安全であることから、医療現場で最も高頻度に使用される投与剤形である。近年、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ）向上や省力的かつ経済的な医療の提供を目的として、１日１〜２回の投与で薬効が長時間持続する経口投与製剤が開発されている。
酸性条件下で水溶解性の高い薬物は、通常の速放性製剤では胃内で速やかに溶出して吸収されるため、有効血中濃度の持続時間が短く、また、投与後初期の血中薬物濃度の急な立ち上がりのために毒性を発現するなどの問題がある。したがって、特に胃内での徐放性または非放出性が付与された放出制御製剤の開発が強く望まれる。しかしながら、薬物によっては、インビボにおいて、インビトロでの溶出試験から期待されるような血中薬物動態を示さない場合も多く、未だ有効な経口投与用放出制御製剤が得られていない薬物も多数存在するのが現状である。
ＷＯ  ０２／４０４８４には、優れた抗癌作用を有するステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害物質が開示されている。
ＷＯ  ２００４／８２６７９には、上記ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害物質と親水性高分子とを含有する放出制御組成物が開示されている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、上記ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害物質の有効血中濃度の持続性がさらに改善された経口投与用放出制御組成物を提供することである。
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、上記ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害物質と親水性高分子とを含有し、腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒を流動化剤と共にカプセルに包含せしめることにより、速放性製剤に比べて最高血中濃度が顕著に低下し、その後の長時間にわたる持続的な薬物放出が実現され得ることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕（ｉ）式：
0005159303.tif 000002
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含有し、腸溶コーティング剤を含むコーティング層でコーティングされた顆粒と（ｉｉ）流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔２〕（ｉ）核粒子に式：
0005159303.tif 000003
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に腸溶コーティング剤を含むコーティング層をコーティングした腸溶顆粒と（ｉｉ）流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３〕以下の溶出特性を有することを特徴とする上記〔１〕または〔２〕記載の経口投与用放出制御カプセル製剤：
１）０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始１２０分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶出率が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満である、および
２）０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始４５分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶出率が７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である、
〔４〕（ｉ）（１）式：
0005159303.tif 000004
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを含有し、
（３）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤を含むコーティング層でコーティングされた顆粒と
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記〔１〕記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔５〕（ｉ）核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000005
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
（３）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤を含むコーティング層をコーティングした腸溶顆粒と、
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記〔２〕記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔６〕（ｉ）核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000006
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
（３）乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる賦形剤、および
（４）乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
（５）（ａ）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
（ｂ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および
（ｃ）クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤とを含むコーティング層をコーティングした腸溶顆粒と、
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤、および
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤とを含有する上記〔２〕記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔７〕生理活性物質が（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩である上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔８〕流動化剤が軽質無水ケイ酸である上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔９〕核粒子が結晶セルロース、白糖、乳糖、澱粉およびワックス類から選ばれる粒子である上記〔２〕、〔３〕、〔５〕および〔６〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔１０〕核粒子が結晶セルロース粒子である上記〔２〕、〔３〕、〔５〕および〔６〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔１１〕癌の予防または治療用である上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔１２〕前立腺癌または乳癌の予防または治療用である上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔１３〕核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000007
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（２）親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子）とを含むコーティング剤を、転動流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する方法において、以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
（ｉ）転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
（ｉｉ）乾燥条件：給気温度は５５〜７５℃、好ましくは６０〜７０℃であり、給気量は転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり１．０〜３．０ｍ３／ｍｉｎ、好ましくは１．５〜２．５ｍ３／ｍｉｎである。
（ｉｉｉ）温度条件：製品温度として２５〜３５℃、好ましくは２５〜３０℃である。
（ｉｖ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨ、好ましくは６０〜９０％ＲＨ、さらに好ましくは７０〜８０％ＲＨである。
（ｖ）噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり２０〜４０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは２５〜３５ｇ／ｍｉｎである。
〔１４〕上記〔１３〕記載の製造法で製造される、核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000008
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（２）親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子）とを含むコーティング層をコーティングした顆粒、
〔１５〕上記〔１４〕記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、
〔１６〕前立腺癌、乳癌、子宮癌または卵巣癌の予防・治療剤である上記〔１５〕記載の医薬組成物、
〔１７〕哺乳動物に対して、上記〔１５〕記載の医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする前立腺癌、乳癌、子宮癌または卵巣癌の予防・治療方法、
〔１８〕前立腺癌、乳癌、子宮癌または卵巣癌の予防・治療剤を製造するための上記〔１５〕の医薬組成物の使用、
〔１９〕核粒子に、生理活性物質および崩壊剤とを含むコーティング剤を、転動流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する方法において、以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
（ｉ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨである。
（ｉｉ）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである、
〔２０〕以下の条件に設定することを特徴とする上記〔１９〕記載の製造方法；
（ｉ）転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
（ｉｉ）乾燥条件：給気温度は５５〜７５℃であり、給気量は転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり１．０〜３．０ｍ３／ｍｉｎである。
（ｉｉｉ）温度条件：製品温度として２５〜３５℃である。
（ｉｖ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨである。
（ｖ）噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり２０〜４０ｇ／ｍｉｎである。
（ｖｉ）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである、
〔２１〕コーティング剤が、生理活性物質および崩壊剤の他に、親水性高分子および（または）賦形剤をさらに含有する上記〔１９〕または〔２０〕記載の製造法、
〔２２〕上記〔１９〕記載の製造法で製造される、核粒子に、生理活性物質と崩壊剤とを含むコーティング層をコーティングした顆粒、
〔２３〕上記〔２２〕記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、
〔２４〕経口投与用放出制御カプセル製剤である上記〔２３〕記載の医薬組成物、
〔２５〕（ｉ）式：
0005159303.tif 000009
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とを含有し、腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒と（ｉｉ）流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔２６〕（ｉ）核粒子に式：
0005159303.tif 000010
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と親水性高分子とをコーティングした素顆粒に腸溶コーティング剤をコーティングした腸溶顆粒と（ｉｉ）流動化剤とを含有する経口投与用放出制御カプセル剤、
〔２７〕以下の溶出特性を有することを特徴とする上記〔２５〕または〔２６〕記載の放出制御組成物：
１）０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始１２０分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満である、および
２）０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始４５分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である、
〔２８〕（ｉ）（１）式：
0005159303.tif 000011
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とを含有し、
（３）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤でコーティングされた顆粒と
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記〔２５〕記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔２９〕（ｉ）核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000012
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子とをコーティングした素顆粒に、
（３）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤をコーティングした腸溶顆粒と、
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤とを含有する上記〔２６〕記載の経口投与用放出制御カプセル剤、
〔３０〕（ｉ）核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000013
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
（３）乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる賦形剤、および
（４）乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤とをコーティングした素顆粒に、
（５）（ａ）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
（ｂ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および
（ｃ）クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤とを含むコーティング剤をコーティングした腸溶顆粒と、
（ｉｉ）軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびリン酸水素カルシウム造粒物から選ばれる流動化剤、および
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤とを含有する上記〔２６〕記載の経口投与用放出制御カプセル剤、
〔３１〕生理活性物質が（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩である上記〔２５〕〜〔３０〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３２〕流動化剤が軽質無水ケイ酸である上記〔２５〕〜〔３０〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３３〕核粒子が結晶セルロース、白糖、乳糖、澱粉およびワックス類から選ばれる粒子である上記〔２５〕〜〔３２〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３４〕核粒子が結晶セルロース粒子である上記〔２５〕〜〔３２〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３５〕癌の予防または治療用である上記〔２５〕〜〔３４〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３６〕前立腺癌または乳癌の予防または治療用である上記〔２５〕〜〔３４〕のいずれかに記載の経口投与用放出制御カプセル製剤、
〔３７〕核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000014
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（２）親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子）とを転動流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する方法において、以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
（ｉ）転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
（ｉｉ）乾燥条件：給気温度は５５〜７５℃、好ましくは６０〜７０℃であり、給気量は転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり１．０〜３．０ｍ３／ｍｉｎ、好ましくは１．５〜２．５ｍ３／ｍｉｎである。
（ｉｉｉ）温度条件：製品温度として２５〜３５℃、好ましくは２５〜３０℃である。
（ｉｖ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨ、好ましくは６０〜９０％ＲＨ、さらに好ましくは７０〜８０％ＲＨである。
（ｖ）噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり２０〜４０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは２５〜３５ｇ／ｍｉｎである。
〔３８〕上記〔３７〕記載の製造法で製造される、核粒子に、（１）式：
0005159303.tif 000015
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質と（２）親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子）とをコーティングした顆粒、
〔３９〕上記〔３８〕記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、
〔４０〕前立腺癌、乳癌、子宮癌または卵巣癌の予防・治療剤である上記〔３９〕記載の医薬組成物、
〔４１〕哺乳動物に対して、上記〔３９〕記載の医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする前立腺癌、乳癌、子宮癌または卵巣癌の予防・治療方法、
〔４２〕前立腺癌、乳癌、子宮癌または卵巣癌の予防・治療剤を製造するための上記〔３９〕の医薬組成物の使用、
〔４３〕核粒子に、生理活性物質および崩壊剤とを転動流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する方法において、以下の条件に設定することを特徴とする当該顆粒の製造方法；
（ｉ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨである。
（ｉｉ）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである、
〔４４〕以下の条件に設定することを特徴とする上記〔４３〕記載の製造方法；
（ｉ）転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
（ｉｉ）乾燥条件：給気温度は５５〜７５℃であり、給気量は転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり１．０〜３．０ｍ３／ｍｉｎである。
（ｉｉｉ）温度条件：製品温度として２５〜３５℃である。
（ｉｖ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨである。
（ｖ）噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり２０〜４０ｇ／ｍｉｎである。
（ｖｉ）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたは結晶セルロースである、
〔４５〕核粒子に、生理活性物質および崩壊剤の他に、親水性高分子および（または）賦形剤をコーティングする上記〔４３〕または〔４４〕記載の製造法、
〔４６〕上記〔４３〕記載の製造法で製造される、核粒子に、生理活性物質と崩壊剤とをコーティングした顆粒、
〔４７〕上記〔４６〕記載の顆粒を含有してなる医薬組成物、および
〔４８〕経口投与用放出制御カプセル製剤である上記〔４７〕記載の医薬組成物などを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本明細書において「経口投与用放出制御カプセル製剤」とは、該カプセル製剤中に含まれる生理活性物質の経口投与後の放出プロファイルが、該生理活性物質自体の投与におけるそれとは異なるように制御された組成物をいい、放出速度がより低く制御（徐放化）されたもの、より大きく制御（溶解促進）されたもの、および放出開始時期が制御（溶解遅延）されたもののいずれをも包含し、さらにはそれらの２以上の制御を組み合わせたものも包含する。また、溶出の過程全体にわたって放出が制御される必要はなく、その一部において放出が制御されてさえいれば、本発明の経口投与用放出制御カプセル製剤（以下、単に「放出制御カプセル製剤」という場合もある）に包含される。
式（Ｉ）−Ａで表される化合物の好適な例としては、以下の化合物：
〔１〕式中、Ａｒが置換基を有していてもよい単環または二環性芳香族縮合環である化合物、
〔２〕式中、Ａｒが置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である化合物、
〔３〕式中、Ａｒが式：
0005159303.tif 000016
（式中、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒａ１およびＲａ２は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：
0005159303.tif 000017
（式中、ｍ３は１ないし５の整数を、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒａ３およびＲａ４は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：
0005159303.tif 000018
（式中、ｍ５は１ないし４の整数を示し、Ｒａ５は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である化合物、
〔４〕式中、Ａｒが式：
0005159303.tif 000019
（式中、Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキルを示す）で表される基または、式：
0005159303.tif 000020
（式中、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒａ３およびＲａ４は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である化合物、
〔５〕式中、Ａｒが式：
0005159303.tif 000021
（式中、Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子または低級アルキルを示す）で表される基である化合物、
〔６〕立体配置がＳ配置のエナンチオマーである化合物、および
〔７〕立体配置がＲ配置のエナンチオマーである化合物等が挙げられる。
各式中の各記号の定義は次の通りである。
ｎは１ないし３の整数であるが、１が好ましい。
ｍ１は１ないし４の整数であるが、１または２が好ましく、特に１が好ましい。
ｍ２は０ないし３の整数であるが、０または１が好ましく、特に０が好ましい。
ｍ３は１ないし５の整数であるが、１ないし３が好ましく、特に１が好ましい。
ｍ４は０ないし４の整数であるが、０または１が好ましく、特に０が好ましい。
ｍ５は１ないし４の整数であるが、１または２が好ましく、特に１が好ましい。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他、たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−４アルコキシ）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のＣ１−４アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他、たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ等の１または２個のＣ１−４アルキルで置換されたカルバモイルオキシ）等が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で示される置換基を有していてもよいチオールとしては、無置換のチオールの他、たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のＣ１−４アルキルチオ）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ等のＣ１−４アルカノイルチオ）等が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で示される置換基を有していてもよいアミノとしては、無置換のアミノの他、たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のＣ１−４アルキルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジＣ１−４アルキルアミノ）、Ｃ１−４アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）等が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で示されるアシルとしては、たとえばアルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のＣ１−６アルカノイル）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル）、アロイル（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、置換基を有していてもよいカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル等）、置換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールスルファモイル、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルスルファモイル等）等が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で示されるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。
該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、具体的には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル等が挙げられる。これらの中で特にアルキルが好ましい。該「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等のＣ１−１０アルキル等が挙げられるが、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が好ましい。該「アルケニル」としては、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等のＣ２−１０アルケニル等が挙げられるがＣ２−６アルケニル（例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ２−１０アルキニル等が挙げられるが、Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル等）が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数３ないし１８の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば３ないし１０個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル、シクロアルケニルおよびこれらとＣ６−１４アリール（例えば、ベンゼン等）等との２または３環式縮合環等が挙げられる。該「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等が、該「シクロアルケニル」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル等のＣ６−１４アリールが挙げられ、Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル等）等が好ましい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「鎖式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「鎖式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「環式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「環式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ１−１０アルコキシ等が挙げられる。該「アシルオキシ」としては、例えばホルミルオキシ、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）等が挙げられる。該「アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ１−１０アルキルチオ等が挙げられる。該「アルキルスルホニル」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のＣ１−１０アルキルスルホニル等が挙げられる。該「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等）等が挙げられる。該「モノ−またはジ−アルキルアミノ」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ１−１０アルコキシカルボニル等が挙げられる。該「アルキルカルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のＣ１−１０アルキルカルボニル等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル」としては、例えばエチニルカルボニル、１−プロピニルカルボニル、２−プロピニルカルボニル等のＣ３−１０アルキニルカルボニル等が挙げられる。該「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−１０シクロアルキル等が挙げられる。該「アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１４アリール等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたへテロ原子を１または２種、好ましくは１ないし４個含む１ないし３環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等のＣ１−１０アルキル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置換基を、化学的に許容される範囲において１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。このような置換基としては例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。
Ｒａ６およびＲａ７で示される低級アルキルとしては、例えば、炭素数１ないし４の直鎖状、分枝状または環状のアルキルを示し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、１またはそれ以上の置換基を有していてもよい単環または二環性芳香族縮合環等が例示される。また、置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成される芳香環（ここで該芳香環はヘテロ原子ではなく炭素原子で式（Ｉ）−Ａ中の縮合イミダゾール環と結合している）も、Ａｒとして好適に例示される。
Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、置換基を有していもよい水酸基、置換基を有していもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい水酸基」、該「置換基を有していてもよいアミノ」、該「アシル」、該「ハロゲン原子」および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、それぞれ上記Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５で例示されたものが挙げられる。
式（Ｉ）−Ａで表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
尚、一般式（Ｉ）−Ａで表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。以下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）−Ａと称する。
式（Ｉ）−Ａで表される化合物およびそのプロドラッグは医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドＣ１７，２０リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。これらの化合物は毒性が低く、副作用も少ない。
したがって、式（Ｉ）−Ａで表される化合物およびそのプロドラッグを含有する本発明の放出制御カプセル製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬［即ち、アンドロゲンの生成の抑制およびそれに続くエストロゲンの生成を抑制する（エストロゲンはアンドロゲンを基質として合成される）作用を有する医薬］、（ｉｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば、（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌等）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質等）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群等のような各種疾病、好ましくは前立腺癌、乳癌等の予防・治療剤として有用である。
さらに、本発明の放出制御カプセル製剤は、ホルモン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣ）、ホルモン療法未治療前立腺癌（ＨＮＰＣ）などの予防・治療剤としても有用である。
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）−Ａに変換する化合物をいう。該プロドラッグは、生体内で化合物（Ｉ）−Ａに変換されることによりステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害活性を示すので、本発明の放出制御カプセル製剤に含有される生理活性物質の中に包含されるものとする。
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）−Ａのイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）−Ａの水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）−Ａの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグがカルボキシル等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグがアミノ等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）−Ａは分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（Ｉ）−Ａとしては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
式（Ｉ）−Ａで表される化合物のなかでも、とりわけ（±）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（±）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、（±）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（±）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（±）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（＋）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（＋）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、（＋）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（＋）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（＋）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（−）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６���７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（−）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、（−）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（−）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（−）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドなどが好ましい。特に、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドが好ましい。
式（Ｉ）−Ａで表される化合物は、例えば、ＷＯ  ０２／４０４８４に開示された方法により製造することができる。
好ましくは、本発明の放出制御カプセル製剤に含有される生理活性物質は酸性条件下で高い水溶解性を示すものであり、具体的には、３７℃における、日本薬局方崩壊試験の第１液に対する溶解度（以下、「溶解度（局方１液，３７℃）」と略記する場合がある）が約０．１ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは約５ｍｇ／ｍＬ以上のものである。
本発明の放出制御カプセル製剤に含有される「親水性高分子」とは、水を吸収することによりハイドロゲルとなり、該ゲル中に分散した生理活性物質を拡散させるか、あるいはそれ自身が水に溶解することにより生理活性物質の放出を制御できるか、あるいは水には不溶で膨潤し生理活性物質の放出を制御する高分子を意味する。
該親水性高分子の粘度は、例えば２重量％水溶液の粘度（測定温度：２０℃）として、好ましくは１ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは４ｍＰａ・ｓ以上である。本発明の放出制御カプセル製剤においては、放出制御性基剤として用いられる親水性高分子の粘度やその配合比などを調節することによって、該組成物からの生理活性物質の放出期間を任意に調節することができる。
親水性高分子の具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１．２〜３．７ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース、特にＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ（商品名、日本曹達（株）製）；
ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＥＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、ＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＭＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にＴＣ−５ＥＷ（商品名、信越化学工業（株）製）；
メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約１５ｍＰａ・ｓ、２重量％水溶液、２０℃）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ８０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約８０００ｍＰａ・ｓ）などのメチルセルロース；
ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：４００〜８００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：２０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０１（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１５００〜４５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：４５００〜７５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：７５００〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０８（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１００００〜１５０００ｍＰａ・ｓ）などのポリエチレンオキシド；
サンローズＦ−１５０ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１２００〜１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−３００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：２５００〜３０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１０００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：８０００〜１２０００ｍＰａ・ｓ）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；
ＬＨ−１１（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−２１（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−３１（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−２２（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−３２（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−２０（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−３０（商品名、信越化学工業（株）製）などの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；などが挙げられる。これら親水性高分子は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本発明の放出制御カプセル製剤中の生理活性物質の含量は、生理活性物質の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約１〜約９０重量％、好ましくは約５〜約８５重量％、より好ましくは約１０〜約８０重量％、特に好ましくは約２０〜約４０重量％である。
また、本発明の放出制御カプセル製剤中の親水性高分子の含量は、生理活性物質の含量、製剤の大きさ、親水性高分子の種類などによって異なるが、例えば約３〜約９０重量％、好ましくは約３〜約９０重量％、より好ましくは約３〜約５０重量％、特に好ましくは約３〜約１０重量％である。
上記の放出制御カプセル製剤は、上記した生理活性物質および親水性高分子をそれぞれ上記した含量で有する顆粒を含むことにより、経口投与後初期の胃付近での溶出に相当する酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜３）における生理活性物質の即時溶出が抑制され、且つその後の小腸以後、特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当する弱酸性〜弱アルカリ性（例えば、ｐＨ５〜８）において生理活性物質の溶出が長時間持続される。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒は、これらの成分をそれぞれ上記した含量で混合し、成型することによって製造することができる。ここで、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法に従って行うことができる。成型物中の生理活性物質の分散様式は、均一分散でもよいし不均一分散でもよいが、均一分散が望ましい。
また、混合および／または成型の際に、薬理学的に許容される担体を用いてもよい。ここで「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、なかでも賦形剤および／または崩壊剤が好ましく用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、なかでもＤ−マンニトール、結晶セルロースなどが好ましい。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、なかでもクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ましく、特にクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロースが好ましい。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明の放出制御カプセル製剤中の担体の含量は、生理活性物質の種類、担体の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約１〜約９４重量％、約１〜約９０重量％、好ましくは約１〜約８５重量％、より好ましくは約１〜約８０重量％、さらに好ましくは約１〜約５０重量％、特に好ましくは約１〜約２０重量％、最も好ましくは約１〜約１０重量％である。
特に、本発明の放出制御カプセル製剤中の賦形剤または（および）崩壊剤の含量は、生理活性物質の含量、賦形剤または（および）崩壊剤の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約２０重量％、より好ましくは約１〜約１０重量％である。
具体的に、上記の顆粒として好ましいものは、（１）式：
0005159303.tif 000022
（式中、ｎは１ないし３の整数、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物またはその塩である生理活性物質、
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
（３）乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる賦形剤（好ましくは、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）および
（４）乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース）を含有して構成される。
上記の放出制御カプセル製剤に含有される生理活性物質が弱酸性〜弱アルカリ性で比較的水溶解性が低く、経口投与用製剤として用いた際に小腸以後での生理活性物質の溶出および吸収が不十分となるおそれのある場合、組成物からの溶出挙動の調節を目的として、ｐＨ調整剤やその他の溶解補助剤を添加してもよい。ｐＨ調整剤等の使用によって、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化を低減することができる。また、個々の患者において、生体内ｐＨが異なる場合があるため、様々な患者に対して均一な薬効を得るためには、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化の低減は、極めて有意義である。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、アジピン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸およびその塩類（例えば、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸カルシウム、フマル酸一ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸アルギニン、グルタミン酸カリウム、グルタミン酸ナトリウムなど）、リン酸、塩酸、硫酸などの無機酸およびその塩類（例えばリン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、カルボキシビニルポリマーなどの酸性ポリマーおよびその塩類が挙げられる。なかでも、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびその塩類などが好ましい。また、他の溶解補助剤としては、例えば、β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、などのシクロデキストリン類、ポリソルベート８０やモノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤類、ポリエチレングリコール４０００やポリエチレングリコール６０００などのポリエチレングリコール等が挙げられる。
ｐＨ調整剤や他の溶解補助剤の含量は、生理活性物質の種類およびその含量、組成物の大きさなどによって異なるが、例えば１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％である。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒において、０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始４５分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒としては、核粒子に上記した生理活性物質と親水性高分子とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒が好ましい。
核粒子としては、例えば、不活性担体粒子が好ましく、具体的には、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類などで製造された核粒子が用いられる。
核粒子の平均粒子径は約１００μｍ〜約１，５００μｍ、好ましくは約５００μｍ〜約７００μｍであるものが好ましい。
本発明の放出制御カプセル製剤中の核粒子の含量は、生理活性物質の含量、製剤の大きさ、核粒子の種類などによって異なるが、例えば約１〜約７０重量％、好ましくは約１〜約５０重量％、より好ましくは約１〜約３０重量％である。
素顆粒は、例えば核粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な分散あるいは溶媒に溶解した、上記の生理活性物質および親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＨＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、ＴＣ−５−ＲＷ、ＴＣ−５−ＥＷなど））、あるいはこれらと結合剤、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、Ｌ−ＨＰＣ−３２など）など）などとの混合物をコーティング剤として使用して、少量づつ溶液あるいは懸濁液としてスプレーまたは粉末として添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法、溶融造粒法および押し出しマルメ法などによっても調製することができる。
特に、素顆粒は、核粒子に上記の生理活性物質と親水性高分子とを含むコーティング剤を、転動流動層コーティング機を用いてコーティングすることが好ましく、その際、以下の条件に設定することが好ましい。
（ｉ）転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
（ｉｉ）乾燥条件：給気温度は５５〜７５℃、好ましくは６０〜７０℃であり、給気量は通常、転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり１．０〜３．０ｍ３／ｍｉｎ、好ましくは１．５〜２．５ｍ３／ｍｉｎである。
（ｉｉｉ）温度条件：製品温度として２５〜３５℃、好ましくは２５〜３０℃である。
（ｉｖ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨ、好ましくは６０〜９０％ＲＨ、より好ましくは７０〜８０％ＲＨである。
（ｖ）噴霧速度：注液速度として通常、転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり２０〜４０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは２５〜３５ｇ／ｍｉｎである。
転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する方法としては、工程中の定期的清掃、補助エアー使用などが挙げられる。
この条件設定により、得られた素顆粒は団粒しにくいという優れた性質を有する。
また、核粒子に、生理活性物質および崩壊剤とを含むコーティング剤を転動流動層コーティング機を用いてコーティングして顆粒を製造する場合、以下の条件に設定することができる。
（ｉ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨ、好ましくは６０〜９０％ＲＨ、より好ましくは７０〜８０％ＲＨである。
（ｉｉ）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムおよび（または）結晶セルロースである。
より好ましくは、以下の条件に設定する。
（ｉ）転動流動層コーティング機のノズル付着を防止する。
（ｉｉ）乾燥条件：給気温度は５５〜７５℃、好ましくは６０〜７０℃であり、給気量は転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり１．０〜３．０ｍ３／ｍｉｎ、好ましくは１．５〜２．５ｍ３／ｍｉｎである。
（ｉｉｉ）温度条件：製品温度として２５〜３５℃、好ましくは２５〜３０℃である。
（ｉｖ）湿度条件：排気湿度として６０〜９５％ＲＨ、好ましくは６０〜９０％ＲＨ、より好ましくは７０〜８０％ＲＨである。
（ｖ）噴霧速度：注液速度として転動流動層コーティング機の有効容量３．５リットル当たり２０〜４０ｇ／ｍｉｎ、好ましくは２５〜３５ｇ／ｍｉｎである。
（ｖｉ）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムおよび（または）結晶セルロースである。
上記の条件に設定することにより、以下の効果が得られる。
（１）顆粒の製造速度を上げることが可能となる。
（２）転動流動層コーティング機の高い管体内湿度下で顆粒を製造した場合においても、顆粒またはそれを含有する医薬組成物（例えば、放出制御カプセル製剤）からの生理活性物質の溶出性は良好である。
また、上記の条件に設定することにより、式（Ｉ）−Ａで表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩以外の生理活性物質にも適用が可能となる。
そのような生理活性物質としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ＨＣＴＺなどのチアシド剤などが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスフファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
また、本発明の放出制御カプセル製剤は、式（Ｉ）−Ａで表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩に他の薬効を有する生理活性物質と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。他の薬効を有する生理活性物質としては、例えば「性ホルモン剤（ホルモン系薬剤）」、「アルキル化剤」、「代謝拮抗剤」、「抗癌性抗生物質」、「植物アルカロイド」、「免疫療法剤」、「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」等（以下、併用薬物と略記する）が挙げられる。併用薬物は別の医薬組成物として用いることもできるし、上記の放出制御カプセル製剤中に含めるように製して合剤とすることもできる。
「性ホルモン剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター（例えばフルベストラント等）、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨＲＨ受容体調節薬［ＬＨ−ＲＨ受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾール等）等が挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン等が挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられる。
「植物アルカロイド」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン等が挙げられる。
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が挙げられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ヘレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２（ヘレグリン受容体）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。
「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ＶＥＧＦに対する抗体（例えばベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、セツキシマブをはじめとするＥＧＦ受容体抗体、ハーセプチンをはじめとするＨＥＲ２抗体等の細胞増殖因子およびその受容体に対する抗体、ゲゲフィチニブ、エルロチニブ（ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬）、ＧＷ２０１６（ＥＧＦ受容体／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬）、ＷＯ９８−０３５０５ＡパンフレットおよびＷＯ０１−７７１０７Ａパンフレット記載の化合物（ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬）等のチロシンキナーゼ阻害薬および細胞増殖因子やその受容体の発現を抑制するリボザイム、アンチセンス医薬、ｓｉＲＮＡ医薬等が挙げられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例えばサリドマイド、ＳＵ１１２４８等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例えば、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ等）、Ｈｓｐ９０阻害薬（例えば１７−ＡＡＧ等）、スピロノラクトン、ミノキシジル、１１α−ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬（例えば、ゾレドロン酸、アレドロン酸、パミンドロン酸、エチンドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸）、α１遮断薬（例えば、タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）等も用いることができる。
併用薬物は、好ましくはＬＨＲＨ受容体調節薬（ＬＨＲＨモジュレーター）［例えばＬＨＲＨ受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）あるいはＬＨＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］であり、これらと併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の放出制御カプセル製剤中の生理活性物質と併用薬物の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、上記した生理活性物質１重量部に対し、併用薬物を約０．０１〜１００重量部用いればよい。
本発明の放出制御カプセル製剤中の併用薬物の含量は、生理活性物質や併用薬物の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約１〜約９０重量％、好ましくは約５〜約８５重量％、より好ましくは約１０〜約８０重量％、特に好ましくは約２０〜約４０重量％である。
上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有する顆粒、好ましくは核粒子に上記した生理活性物質と親水性高分子とをコーティングした顆粒（以下、これらの素顆粒と略記する場合がある）に、腸溶コーティング剤を含むコーティング層をコーティングすることにより、腸溶顆粒を得ることが出来る。
腸溶コーティング剤は、薬理学的に許容される高分子であって、上記した生理活性物質の放出を制御する機能を有する膜構造を形成し得るものであれば特に制限はない。放出制御膜の種類も特に制限はなく、例えば、１）多孔質膜のように比較的大きな微細孔を有し、該微細孔を通して内包物を放出制御するもの、２）フィルム状の非多孔質膜で、膜形成高分子の分子運動に伴う分子鎖間隙を通じた拡散により内包物を放出制御するもの、３）膜の溶解、分解に伴って内包物を放出制御するものなどが挙げられる。上記１）や２）の場合には、被覆高分子として、例えば水不溶性または水難溶性の高分子などが、また３）の場合には、例えばｐＨ依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す高分子などが用いられ得る。
ｐＨ依存型の水溶解性を示す高分子は、例えば、胃液のような酸性（ｐＨ１〜３）媒体中では不溶または難溶性であり、腸液のような弱酸性〜弱アルカリ性（ｐＨ５〜８）のいずれかのｐＨ範囲内の媒体中では溶解性である、酸性の解離基を有する高分子が好ましい。このようなｐＨ依存型の水溶解性を示す高分子としては、腸溶コーティング剤として使用される、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸−メチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー等、例えば、オイドラギット  Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、オイドラギットＬ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、ＦＳ（商品名、ローム・ファーマ社））などが挙げられる。これら高分子は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
溶解遅延型の水溶解性を示す高分子の具体例としては、高分子の具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ−Ｔ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１．２〜３．７ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＥＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、ＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＭＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約１５ｍＰａ・ｓ、２重量％水溶液、２０℃）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ８０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約８０００ｍＰａ・ｓ）などのメチルセルロース；
ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：４００〜８００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：２０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ３０１（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１５００〜４５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：４５００〜７５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：７５００〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０８（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１００００〜１５０００ｍＰａ・ｓ）などのポリエチレンオキシド；
サンローズＦ−１５０ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１２００〜１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−３００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：２５００〜３０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１０００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：８０００〜１２０００ｍＰａ・ｓ）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；
ＬＨ−１１（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−２１（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−３１（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−２２（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−３２（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−２０（商品名、信越化学工業（株）製）、ＬＨ−３０（商品名、信越化学工業（株）製）などの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；などが挙げられる。好ましくは、２０℃における２重量％水溶液の粘度ないし２５℃における１重量％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上の高分子である。これら高分子は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
水不溶性または水難溶性の高分子としては、ブロックポリマー及びコポリマーが含まれる。水不溶性または水難溶性の高分子とは、３７℃における水溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満のものをいう。例えば、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリンなどの脂溶性基剤；セルロースエステル、アクリルポリマー、ポリビニルアセテート、ポリビニルクロリド、成分の少なくとも１つが上記高分子から選択される組成物、又はそれらの混合物等である。例えば、ポリビニルアセテート、ポリメチルメタクリレート、ポリ（ビニルクロリド，ビニルアルコール，ビニルアセテート）（ビニルクロリド、ビニルアルコール及びビニルアセテートのターポリマー）等である。また、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ニトロセルロース、ポリメチルメタクリレート、ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）、例えばオイドラギットＮＥ（商品名、ローム・ファルマ社）、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、例えばオイドラギットＲＳ、ＲＬ（商品名、ローム・ファルマ社）、成分の少なくとも１つが上記高分子から選択される組成物、又はそれらの混合物等であるが、それらに限定されない。市販のラテックス、シュードラテックス及びポリマーエマルションも被覆に使用できる。
本発明の好適な一実施態様では、腸溶コーティング剤は、メタクリル酸−メチルアクリレートコポリマー又はメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、特にオイドラギットＬ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）、オイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）である。特に、オイドラギットＬ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）とオイドラギットＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）とを１：２〜１：４、好ましくは１：３の割合で用いる場合が好ましい。
また、別の好適な一実施態様では、腸溶コーティング剤は、ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）である。
高分子の軟化温度を調整するために、腸溶コーティング剤に滑沢剤、可塑剤などを加えてもよい。軟化温度は、高分子の機械的性質を調節するための重要な因子である。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、なかでもタルクが好ましい。
可塑剤としては、例えば、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられ、なかでもクエン酸トリエチルが好ましい。
腸溶顆粒の平均粒子径は、好ましくは約５０μｍないし約２０００μｍ、さらに好ましくは約１００μｍないし約１４００μｍである。
腸溶顆粒は、素顆粒に腸溶コーティング剤を含む水性分散液または非水性溶液（以下、「腸溶コーティング液」ともいう）により被覆、乾燥することにより製造される。あるいは、例えば、多層錠や有核錠を調製する場合と同様の製剤技術分野において慣用の方法を用いて、腸溶コーティング剤等を素顆粒の周囲に圧縮成型して被覆層として形成させることによっても製造される。
腸溶コーティング液による素顆粒の被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
乾燥後の腸溶コーティング層の量は、素顆粒に対して約０．０１重量％〜約５００重量％、好ましくは約０．１重量％〜約３００重量％、さらに好ましくは約１重量％〜約２００重量％である。
また、腸溶コーティング層の膜厚は、約１μｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約５μｍ〜約５ｍｍである。
腸溶コーティング液用の溶媒としては、水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１〜１００％の範囲で変化させることができる。該有機溶媒としては、被覆高分子を溶解するものであれば特に限定されないが、上記素顆粒の製造に使用されるもの、好ましくは、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）が用いられる。しかしながら、水または水と有機溶媒との混液がより好ましく用いられる。この時、必要であれば腸溶コーティング液中に安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、腸溶コーティング液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により素顆粒にスプレーコーティングすることで実施することができ、転動流動層コーティング機を用いてコーティングすることが好ましい。この時必要であれば、腸溶コーティング液にタルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
コーティング後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
腸溶コーティング液中には、安定化剤として１以上のイオン性、非イオン性、又は高分子の界面活性剤を添加してもよい。適切な界面活性剤の例は、ジエタノールアミン、脂肪酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、モノエタノールアミン、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸、ポロクサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシ脂肪酸、ポリオキシル炭化水素エーテル、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０など）、ポビドン、脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トロラミン等であるが、それらに限定されない。
本発明の放出制御カプセル製剤中の腸溶コーティング剤の含量は、生理活性物質の種類、腸溶コーティング剤の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約１〜約８０重量％、好ましくは約１〜約５０重量％、より好ましくは約１０〜約３０重量％である。
本発明の放出制御カプセル製剤のコーティング層の滑沢剤または（および）可塑剤等の含量は、放出制御カプセル製剤全体に対して、生理活性物質の含量、滑沢剤または（および）可塑剤等の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約１〜約６０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％、より好ましくは約１〜約２０重量％である。
腸溶顆粒は、素顆粒に上記した腸溶コーティング剤を含むコーティング層を、上記の方法を用いて被覆することにより、経口投与後初期の胃付近での溶出に相当する酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜３）における生理活性物質の即時溶出が抑制され、且つその後の小腸以後、特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当する弱酸性〜弱アルカリ性（例えば、ｐＨ５〜８）において生理活性物質の溶出が長時間持続される。特に、放出制御膜の利用により投与後初期における溶出をより厳密に制御することが可能となる。
具体的には、腸溶顆粒において、
１）日本薬局方崩壊試験の第１液９００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数５０ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始１５分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満であり、
２）日本薬局方崩壊試験の第２液９００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数５０ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始２４時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である。
また、具体的に本発明の腸溶顆粒とは、核粒子に、
（１）上記した生理活性物質、
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
（３）乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる賦形剤（好ましくは、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）、および
（４）乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース）とを含むコーティング層をコーティングした素顆粒に、
（５）（ａ）セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤（好ましくは、メタクリル酸コポリマー）、
（ｂ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤（好ましくは、タルク）および
（ｃ）クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤（好ましくは、クエン酸トリエチル）とを含むコーティング層をコーティングしたものである。
生理活性物質としては、（１）（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩が好ましく用いられる。
本発明の放出制御カプセル剤は、上記の腸溶顆粒と流動化剤とをカプセルに含有せしめたものである。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物などが用いられるが、なかでも軽質無水ケイ酸が好ましい。
流動化剤を配合せしめることにより、腸溶顆粒の流動性が向上し、また帯電を防止できる。
さらに、カプセルには、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの滑沢剤などを配合してもよい。
カプセルとしては、ゼラチン・カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・カプセルなどが挙げられ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロース・カプセル１号が好ましい。
本発明の放出制御カプセル剤は、上記の腸溶顆粒と流動化剤、さらに必要に応じて滑沢剤などを添加混合して製造することができる。
本発明の放出制御カプセル製剤において腸溶顆粒と混合される流動化剤の含量は、生理活性物質の含量、流動化剤の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約０．００１〜約１０重量％、好ましくは約０．００５〜約１重量％、より好ましくは約０．０１〜約０．０５重量％である。
本発明の放出制御カプセル製剤において腸溶顆粒と混合される滑沢剤等の含量は、生理活性物質の含量、滑沢剤等の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば約０．００１〜約１０重量％、好ましくは約０．０１〜約１重量％、より好ましくは約０．０５〜約０．１重量％である。
本発明の放出制御カプセル剤において、
１）０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始１２０分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶出率は１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満であり、
２）０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始４５分後における放出制御カプセル製剤からの生理活性物質の溶出率は７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である。
本発明の放出制御カプセル製剤は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して安全に経口投与することができ、特にステロイドＣ１７，２０リアーゼを阻害することにより予防・治療効果が得られうる上記の各種疾患、好ましくは前立腺癌や乳癌等の癌の治療および予防薬として用いることができる。
本発明の放出制御カプセル製剤の投与量は、生理活性物質の種類、投与対象、その投与回数等によっても異なるが、例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に経口投与する場合の一日当たりの投与量は、生理活性物質の有効量として、通常、約０．００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明の放出制御カプセル製剤は、他の薬効を有する生理活性物質と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。他の薬効を有する生理活性物質としては、上記した併用薬物と同様のものが好ましく例示される。併用薬物は別の医薬組成物として用いることもできるし、上記の放出制御カプセル製剤中に含めるように調製して合剤とすることもできる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の放出制御カプセル製剤中の生理活性物質と併用薬物の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、上記した生理活性物質１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【実施例】
【０００５】
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
尚、以下の実施例には、生理活性物質として（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（以後、化合物Ａと称する）を用いた。
また、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムとしては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
実施例１
精製水約６０７２ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５−ＥＷ）約１７６ｇを添加溶解し、結晶セルロース（ＰＨ１０１）を約６６ｇ添加分散後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ）を約１７６ｇ添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Ａを約１１００ｇ均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアＣＰ−５０７約７２０ｇに対し、上記で調製した化合物Ａ含有コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０）を用いて約７２４５ｇをコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６５℃、給気量を約１．８ｍ３／ｍｉｎ、スプレー圧を約０．３ＭＰａ、スプレーエア量を約１００Ｎｌ／ｈｒ、ローター回転数を約４００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３０ｇ／分、ガン位置を下部側面とした。管体内排気湿度は約９０％ＲＨであり、製品温度は約２７℃であった。コーティング液のノズル付着は認められなかった。コーティング操作終了後１１８０μｍの篩で篩過し、通過した顆粒を更に７１０μｍの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（素顆粒）の重量は約２０１０ｇであった。
次に、エタノール約７６６４ｇと精製水約８５２ｍＬとの混液にクエン酸トリエチルを約５９ｇ溶解後、オイドラギットＳ１００を約４４４ｇ、オイドラギットＬ１００を約１４８ｇそれぞれ溶解した。得られたポリマー溶液にタルクを約２９６ｇ均一に分散させコーティング液とした。上記顆粒（素顆粒）約１８４８ｇに対し、上記で調製した高分子含有コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０）を用いて約９２８２ｇをコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約５０℃、給気量を約１．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー圧を約０．３ＭＰａ、スプレーエア量を約１００Ｎｌ／ｈｒ、ローター回転数を約２５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３０ｇ／分、ガン位置を下部側面とした。コーティング操作終了後１４００μｍの篩で篩過し、通過した顆粒を更に８５０μｍの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（腸溶顆粒）の重量は約２７２０ｇで、薬物含量は顆粒の約３２重量％であった。
得られた顆粒（腸溶顆粒）約２５３０ｇ、タルク約２．０ｇおよびアエロジル約０．５ｇをタンブラー混合機（１５Ｌ）を用いて混合し混合顆粒約２５２０ｇを得た。混合条件は回転速度約３０ｒｐｍ、混合時間約２分とした。つづいて混合顆粒約２４３９ｇを、カプセル充填機（ザナシー６Ｆ）を用いてＨＰＭＣカプセル１号約５４０ｇに充填し、その後充填したカプセルを棚温度約４０℃で約１６時間真空乾燥し、カプセル剤約２５７０ｇを得た。
実施例２
スプレー注入速度を約２０ｇ／分としたこと以外は実施例１と同様にして、素顆粒を得た。管体内排気湿度は約７０％ＲＨであり、製品温度は約３０℃であった。コーティング液のノズル付着は認められなかった。
実施例３
精製水約６０７２ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５−ＥＷ）約１７６ｇを添加溶解し、結晶セルロース（ＰＨ１０１）を約６６ｇ添加分散後、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を約１７６ｇ添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Ａを約１１００ｇ均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアＣＰ−５０７約７２０ｇに対し、上記で調製した化合物Ａ含有コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０）を用いて約７２４５ｇをコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６５℃、給気量を約１．８ｍ３／ｍｉｎ、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエア量を約１００Ｎｌ／ｈｒ、ローター回転数を約４００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３０ｇ／分、ガン位置を下部側面とした。管体内排気湿度は約９０％ＲＨであり、製品温度は約２９℃であった。コーティング液のノズル付着は認められなかった。コーティング操作終了後１１８０μｍの篩で篩過し、通過した顆粒を更に７１０μｍの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（素顆粒）の重量は約２０００ｇであった。
実施例４
スプレー注入速度を約２０ｇ／分としたこと以外は実施例３と同様にして、素顆粒を得た。管体内排気湿度は約７０％ＲＨであり、製品温度は約３２℃であった。コーティング液のノズル付着は認められなかった。
実施例５
精製水約６０７２ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５−ＥＷ）約１７６ｇを添加溶解し、結晶セルロース（ＰＨ１０１）を約２４２ｇ添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Ａを約１１００ｇ均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアＣＰ−５０７約７２０ｇに対し、上記で調製した化合物Ａ含有コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０）を用いて約７２４５ｇをコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６５℃、給気量を約１．８ｍ３／ｍｉｎ、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエア量を約１００Ｎｌ／ｈｒ、ローター回転数を約４００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３０ｇ／分、ガン位置を下部側面とした。管体内排気湿度は約９０％ＲＨであり、製品温度は約３０℃であった。コーティング液のノズル付着は認められなかった。コーティング操作終了後１１８０μｍの篩で篩過し、通過した顆粒を更に７１０μｍの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（素顆粒）の重量は約２０００ｇであった。
実施例６
スプレー注入速度を約２０ｇ／分としたこと以外は実施例５と同様にして、素顆粒を得た。管体内排気湿度は約７０％ＲＨであり、製品温度は約３２℃であった。コーティング液のノズル付着は認められなかった。
実施例７
精製水約４２５０４ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５−ＥＷ）約１２３２ｇを添加溶解し、結晶セルロース（ＰＨ１０１）を約４６２ｇ添加分散後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２）を約１２３２ｇ添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Ａを約７７００ｇ均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアＣＰ−５０７約５０４０ｇに対し、上記で調製した化合物Ａ含有コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−２５）を用いて約５２６００ｇをコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６５℃、給気量を約１０．８ｍ３／ｍｉｎ、スプレーエア量を約４００Ｎｌ／ｍｉｎ、ローター回転数を約２６０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１２０ｇ／分、ガン位置を下部側面とした。コーティング液のノズル付着は認められなかった。コーティング操作終了後１１８０μｍの篩で篩過し、通過した顆粒を更に７１０μｍの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（素顆粒）の重量は約１４２２０ｇであった。
試験例１  溶出試験（１）
実施例１で得られたカプセル剤６個を用いて溶出試験を実施した。その結果、１）０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始１２０分後における放出制御カプセル剤からの化合物Ａの溶出率は６個全て０％であり、かつ２）０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）１０００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数１２５ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始４５分後における放出制御カプセル剤からの化合物Ａの溶出率は９１−９７％の範囲にあり平均値は９４％であった。
試験例２  溶出試験（２）
実施例１〜６で得られた素顆粒を用いて溶出試験を実施した。その結果、０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）において、試験開始１５分後における素顆粒からの化合物Ａの溶出率は表１のとおりであった。
【表１】
0005159303.tif 000023
この結果から、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムおよび（または）結晶セルロースを使用することにより、素顆粒からの生理活性物質の溶出性は製造速度（管体内排気湿度）に影響を受けず、製造速度を上げることが可能であることが分かった。
参考例１  ６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
0005159303.tif 000024
アルゴン雰囲気下、脱水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）をドライアイス−アセトン浴で−６５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ：４５．２ｍｌ）を加えた。この溶液に１０℃に冷却した６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（８．６８ｇ）の脱水ＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液を−５５℃以下で加え、１時間撹拌した。次いで５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（３．６５ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）を滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水（１２０ｍｌ）を加えて反応を停止した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣からエタノール可溶物を抽出して再度溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム／７％−アンモニア含メタノール；１９／１→９／１）で精製した。溶出物をメタノールから再結晶し、表題化合物（３．３６ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８９−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００−３０００，１６４４，１６０５，１５５９，１４９７，１４６４，１３１８，１０８２ｃｍ−１．
参考例２  （＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
参考例１で得た６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを光学異性体分離カラム（キラルパックＡＤ：ダイセル化学工業製）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−エタノール＝１：１）に付した。第２溶出分として（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドが得られた。鏡像体過剰率＞９９％ｅｅ［α］Ｄ２０＋８３．１°（Ｃ＝０．９９７，メタノール）
参考例３  ６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造
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（ｉ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフトエ酸の製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．５１ｇ）を脱水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、液体窒素／ジエチルエーテル浴で−１００℃に冷却した。撹拌下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ；７．８８ｍｌ）を−９５℃以下で５分間を要して滴下した。−１００℃で３０分、−８０℃で１０分撹拌後、再度−１００℃に冷却し、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（０．６１ｇ）の脱水ＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液を−９０℃以下で、５分間で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３０分をかけて−７０℃に昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を加えて反応を停止した。１０分間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を除いて水層を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的分画をメタノールに溶解した。本溶液を濃縮し、析出粉末にエーテルを加えてろ取後、乾燥した。表題化合物（１８０ｍｇ）を無色粉末として得た。また、母液を濃縮し、表題化合物を含む残留物（４４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ；２．８７−３．１３（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００−３０００，１６９８，１６０９，１５５１，１４８０，１３９７，１３２５，１０８６ｃｍ−１．
ＦＡＢ−Ｍａｓｓ：２９５（ＭＨ＋）
（ｉｉ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフトエ酸（４４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（３２１ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（３０１ｍｇ）をＤＭＦ（７．６ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン（２１６ｍｇ）を加えた。室温に戻して１８時間かき混ぜた。反応液にシリカゲル（３ｇ）を添加して減圧下、濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／７％アンモニア水含有メタノール：１９／１）に付して精製した。溶出物を濃縮乾固し、残留物をエタノールから再結晶して表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ；２．９４−３．００（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５，１６６３，１６１８，１５９９，１４９３，１４１４，１０８０ｃｍ−１．
元素分析：計算値；Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２・Ｈ２Ｏ；Ｃ６５．５８；Ｈ５．５０；Ｎ１３．５０．
測定値；Ｃ６５．６３；Ｈ５．５０；Ｎ１３．７３．
参考例４  （＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドおよび（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造
参考例２と同様に、参考例３で得た６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドを光学異性体分離カラム（キラルパック  ＡＤ：ダイセル化学工業製）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−エタノール＝１：１）に付すと、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドおよび、（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドが得られる。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明によれば、血中濃度持続性が顕著に改善された、ステロイドＣ１７，２０リアーゼ阻害活性を有するイミダゾール誘導体の経口投与用放出制御カプセル製剤が提供される。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０５９５０１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。