(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
0005148499.tif 000208
で表される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、式中、
Ｄは、Ｒ７であり、ここで
Ｒ７は、
【化２】
0005148499.tif 000209
【化３】
0005148499.tif 000210
【化４】
0005148499.tif 000211
【化５】
0005148499.tif 000212
からなる群から選択され、ここで、Ｒ７基が１〜５個のＲ３８で随意に置換され、
それぞれのＲ３８は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから独立して選択され、式中、ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｉは２〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ３６およびＲ３９は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から独立して選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）から独立して選択され、式中ｎは０〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ３７およびＲ４１はＨ、ＯＲ３６、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから独立して選択され；
Ａｒは式Ｃで表される基であり、
【化６】
0005148499.tif 000213
式中、
Ｒ２はそれぞれの出現において、−Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、：および
ｑは０〜４の整数であり；
Ｇは
【化７】
0005148499.tif 000214
からなる群から選択され、
ＸおよびＸ１は−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から互いに独立して選択され、または
ＸおよびＸ１は結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され；
それぞれのＲ３は−ＨおよびＲ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している共通の窒素と一緒に、置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、；
Ｑはフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾーリニル、イミダゾリジニル，テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾーリニル、チアゾーリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾーリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され；１〜４個のＲ２０で随意に置換され、
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択される。
【請求項２】
請求項１に記載される化合物であって、Ｒ３８基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、ここで、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、ｉは２〜６の範囲の整数である、前記化合物。
【請求項３】
請求項１に記載される化合物であって、式中、Ｇが：
【化８】
0005148499.tif 000215
からなる群から選択される、前記化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド，
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イル−マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−２−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（チアゾール−２−イル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェネチル）オキサルアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（４−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド，
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−エチル−Ｎ３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ１−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロパンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチルマロンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
２−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−オキソ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
Ｎ１−（４−（２−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、および
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な坦体を含む医薬組成物。
【請求項７】
付加的な治療剤さらに含む、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に関する。より特別には、本発明はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害のための化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術の要約
血管新生は、ある正常な生理学的過程、例えば胚形成および創傷治癒など、の重要な要素であるが、異常血管新生は、ある病理学的疾患および特に腫瘍増殖に寄与する。ＶＥＧＦ−Ａ（血管内皮増殖因子Ａ）は、腫瘍の新血管形成（血管新生）を推進する鍵となる要因である。ＶＥＧＦは２つの高親和性受容体、ｆｍｌ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−１、およびキナーゼ挿入ドメイン含有受容体であるＫＤＲを通じたシグナル伝達により、内皮細胞増殖および遊走を誘導する。かかるシグナル伝達反応は、受容体二量化および内因性受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性に決定的に依存する。ジスルフィド結合ホモ二量体としてのＶＥＧＦの結合は、ＲＴＫドメインの受容体二量化および活性化を刺激する。かかるキナーゼ活性は、細胞質受容体チロシン残基を自己リン酸化し、そしてシグナル伝達カスケードの伝播に関連する分子に対する結合部位の役割を果たす。複数の経路が両方の受容体に対して明らかにされているようであるが、ＫＤＲシグナル伝達が最も大々的にに研究されており、マイトゲン反応がＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２マイトゲン活性化タンパク質キナーゼに関与することが示唆される。
【０００３】
ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の破壊は、癌において大いに魅力的な治療標的である、なぜなら血管新生は全ての固形腫瘍増殖の必要条件であり、および成熟内皮細胞は相対的に休眠状態のままでいるためである（メスの生殖器系および創傷治癒を除く）。ＶＥＧＦシグナル伝達阻害に対する多くの実験的手段が、中和抗体、受容体拮抗薬、溶解性の受容体、アンチセンスの構築物および優勢阻害の戦略(dominant negative strategies)を含めて、調査されてきている。
【０００４】
ＶＥＧＦ阻害単独による抗脈管新生療法の魅力にもかかわらず、いくつかの問題がこの手段を限定するかもしれない。ＶＥＧＦ発現レベルは、自体、数々の多様な刺激により上昇させることができ、および、ことによると最も重要には、ＶＥＧＦｒ阻害に起因する腫瘍の低酸素状態は、自体腫瘍浸潤およびひいては転移を推進する要素の誘導を導きうるものとなり、癌治療法としてのＶＥＧＦ阻害剤の効果を潜在的に弱体化する。
【０００５】
ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）およびＨＦＧ受容体であるｃ−ｍｅｔは、腫瘍細胞がＶＥＧＦ阻害能を弱体化する能力に関係する。いずれかの間質線維芽細胞周囲腫瘍細胞由来または腫瘍自体から発現するＨＧＦは、腫瘍血管新生、浸潤および転移において決定的な役割を果たすことが示唆されてきた。例えば、ある腫瘍細胞の浸潤性増殖は、腫瘍−間質細胞相互作用関連ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）経路により大幅に増強される。元来肝細胞に対する有力なマイトジェンとして同定されたＨＧＦは、主に間質細胞から分泌され、かかる分泌されたＨＧＦは、ｃ−Ｍｅｔを傍分泌の形式で発現する、さまざまな癌細胞の運動性および浸潤を推進することができる。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔへ結合することにより、受容体リン酸化反応およびＲａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化を導き、その結果癌細胞の悪性挙動を増強する。さらに、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ経路の刺激自体が、ＶＥＧＦ発現の誘発を導くことができ、自体血管新生の活性に直接的に寄与する。
【０００６】
それゆえ、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦｒシグナル伝達およびＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔシグナル伝達の療法を標的とする抗腫瘍候脈管新生戦略または手段は、腫瘍細胞のＶＥＧＦ阻害単独を克服する能力を回避するかもしれなく、また改善された癌療法を表すかもしれない。
【０００７】
ここに、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲおよびＨＧＦ受容体ｃ−ｍｅｔの両方の潜在的な阻害剤である、小分子を記載する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の要約
本発明は、細胞増殖性疾患を処理するための新規の化合物および方法を提供する。本発明の化合物は二元機能の阻害剤であり、ＶＥＧＦおよびＨＧＦ受容体シグナル伝達の両方を阻害することができる。それゆえ、本発明は、ＶＥＧＦ受容体であるＫＤＲおよびＨＧＦ受容体であるｃ−ｍｅｔを含む、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の新規の阻害剤を提供する。
【０００９】
第一の側面において、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤として有用であり、ならびに、それゆえ、正常および疾患状態の両方においてＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割を研究するための有用なリサーチツールである、式Ａで表される化合物を提供する。
【００１０】
第二の側面において、本発明は、ＶＥＧＦ状態シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤として有用であり、ならびに、それゆえ、正常および疾患状態の両方においてＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割を研究するための有用なリサーチツールである、式Ｂで表される化合物を提供する。
【００１１】
第三の側面において、本発明はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤である化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、賦形剤、また希釈剤を含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明の第四の側面は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供し、かかる方法は受容体を本発明による化合物と、または本発明による組成物と接触させることを含む。ＶＥＧＦおよびＨＧＦ活性の阻害は、細胞中または多細胞生物中において可能である。多細胞生物における場合、本発明のこの側面による方法は、かかる生物に本発明による化合物、または本発明による組成物を投与することを含む。好ましくは、かかる生物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【００１３】
前述のものは本発明のある側面を単に要約するものであり、および、事実上制限を意図するものではない。かかる側面ならびに他の側面および態様を以下においてより完全に記載する。
【００１４】
好適な態様の詳細な説明
本発明は、ＶＥＧＦレセプターであるＫＤＲおよびＨＧＦレセプターであるｃ−ｍｅｔを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および状態を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書中で参照する特許明細書および科学文献は、当業者に有用である知識を確立する。本明細書中で引用する、刊行された特許明細書、出願明細書および参考文献は、各々が特定的かつ個別に示されて参照により導入されたのと同一の程度で、参照により本明細書中に導入される。一貫性に欠ける場合には、本開示が優先する。
【００１５】
本発明の目的のために、以下の定義を用いる（他に明確に述べない限り）：
【００１６】
用語「ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤」および「ＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤」を用いて、ＨＧＦレセプターおよびＶＥＧＦレセプターと相互作用し、ＨＧＦおよびＶＥＧＦの活性を阻害することができる、本明細書において定義する構造を有する化合物を識別する。いくつかの好ましい態様において、活性のこのような減少は、少なくとも約５０％、一層好ましくは少なくとも約７５％、および尚一層好ましくは少なくとも約９０％である。
【００１７】
単純のために、化学的部分を、完全に主に１価の化学的部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、またこのような用語を用いて、当業者に明らかである適切な構造的な状況の下で、対応する多価の部分を伝達する。例えば、「アルキル」部分が、一般的に１価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を意味する一方、ある状況において、２価の結合部分は、「アルキル」であり得、この場合において、当業者は、アルキルが２価の基（例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これは用語「アルキレン」と同意義であると理解する。（同様に、２価の部分が必要であり、「アリール」であると述べられる状況において、当業者は、用語「アリール」は、対応する２価の部分であるアリーレンを意味すると理解する。）すべての原子は、結合形成のためのこれらの通常の原子価の数（即ち、炭素について４、Ｎについて３、Ｏについて２、およびＳについて、Ｓの酸化状態に依存して２、４または６）を有すると理解される。時々、部分は、例えばａが０または１である、（Ａ）ａ−Ｂ−として定義され得る。このような例において、ａが０である場合には、当該部分はＢ−であり、ａが１である場合には、当該部分はＡ−Ｂ−である。また、本明細書中に開示された多数の部分は、複数の互変異性型で存在し、これらはすべて、すべての所定の互変異性構造により包含されることを意図する。
【００１８】
本明細書中で用いる用語「ヒドロカルビル」は、各々本明細書中で定義した直鎖状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。「Ｃ０」ヒドロカルビルを用いて、共有結合を意味する。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニルおよびシクロプロピルを含む。
【００１９】
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、一層好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、直鎖状および分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキル基には、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるように）は、共有結合である（「Ｃ０」ヒドロカルビルと同様に）。
【００２０】
本明細書中で用いる用語「アルケニル」は、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、および一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、不飽和の直鎖状または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルケニル基には、限定することなく、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが含まれる。
【００２１】
本明細書中で用いる用語「アルキニル」は、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、および一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、不飽和の直鎖状または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキニル基には、限定することなく、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが含まれる。
【００２２】
「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に配置され、これらを結合する作用を奏する、上記で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。好ましいアルキレン基には、限定することなく、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。好ましいアルケニレン基には、限定することなく、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンが含まれる。好ましいアルキニレン基には、限定することなく、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレンが含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いる用語「炭素環」は、随意に置換されたシクロアルキルまたはアリール部位を意味することを意図する。かかる「炭素環」の用語は、また、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルケニル部位を含む。
【００２４】
本明細書中で用いる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、および一層好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和した、および部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は、さらに随意に置換されている。好ましいシクロアルキル基には、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の１個または２個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、またはＮＨＳＯ２からなる群から選択されたヘテロ原子により置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。
【００２６】
「アリール」基は、随意に置換されている、１〜３個の芳香環を含む、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基には、限定することなく、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが含まれる。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これはいずれも、独立して、随意に置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、これには、限定することなく、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが含まれる。「低級アリールアルキル」は、基の「アリール」部位が１〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、約３〜約１２個の原子を有する環状構造であり、ここで、１個または２個以上の原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される。複素環式基は、１つまたは２つ以上の位置において、炭素上で随意に置換されている。複素環式基はまた、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルで独立して随意に置換されている。好ましい複素環式基には、限定することなく、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが含まれる。ある好ましい態様において、複素環式基は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に縮合している。このような縮合した複素環の例には、限定することなく、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、環状のＯまたはＳ原子が、他のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有する；環状配置中に共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された、環あたり１個〜３個のヘテロ原子を有する基を意味する。用語「ヘテロアリール」はまた、単環式および二環式基を包含することを意味する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであってもよい。「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、この各々は、独立して随意に置換されているか、または非置換である。好ましいヘテロアルキル基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および５個、６個、９個または１０個の環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、隣接した環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。好ましいヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチルおよびチアゾリルエチルが含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、隣接する環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００２９】
単純のために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたはヘテロアリールへの言及は、「ｎ個」〜「ｍ個」の環状原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、ここで、「ｎ」および「ｍ」は、整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５または６員環の環であり、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含む；Ｃ６ヘテロアリールには、例えば、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。
【００３０】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合する作用を奏する、上記で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００３１】
本明細書中で用いる「アゾリル」は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された、環原子として２つまたは３つ以上のヘテロ原子を含有し、式中少なくとも１つのヘテロ原子が窒素原子である、５員環の飽和または不飽和の複素環基を意味することを意図する。本発明で用いられるアゾリル基は、随意に置換されてもよい。好適なアゾリル基は、限定することなく、随意に置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルを含む。
【００３２】
ヘテロアリサイクリック基は、特に非芳香族のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロアリサイクリックは不飽和を含有してもよいが、芳香族ではない。
【００３３】
ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリルがアルキレン基、アルキリデン基、またはアルキリジン基の１つを介して親構造へと結合している残基を意味する。例として、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル，２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどを含む。かかるヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン基部位を、随意に置換してもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」は、かかる基の「アルキル」部位が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。
【００３４】
ヘテロシクリルアルキル基は、特に、式中かかる基のヘテロシクリル部位が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。
【００３５】
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ピリドトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらには限定されない。
【００３６】
本明細書中で用いるように、部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が、「随意に置換されている」と記載されている場合には、基は随意に、１つ〜４つ、好ましくは１つ〜３つ、一層好ましくは１つまたは２つの非水素置換基を有する。好適な置換基には、限定されずに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が含まれる。これら自体さらに置換されていない（他に明確に述べない限り）好ましい置換基は、以下のものである：
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリールまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合したか、もしくはスピロ縮合したすべてのこれらの環、ここで、前記の各々は、さらに上記（ａ）に列挙した１つまたは２つ以上の部分で随意に置換されている；および
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３１Ｒ３２、ここで、ｓは、０（この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している）〜６であり、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の各々は、さらに上記（ａ）に列挙した１つもしくは２つ以上の部分で随意に置換されているか；またはＲ３０およびＲ３１は、これらが結合しているＮと一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記（ａ）からの１つ〜３つの置換基で置換されている。
【００３７】
アルキル基上のとくに好ましい置換基には、ハロゲンおよびヒドロキシが含まれる。
【００３８】
とくに好ましい置換基または環状基、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルには、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルが含まれる。
【００３９】
明細書中で用いる「ハロヒドロカルビル」は、１つ〜全ての水素が１つまたは２つ以上のハロで置換されているヒドロカルビル部分である。
【００４０】
本明細書中で用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表す。本明細書中で用いる用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を表す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子において結合したアミド基（即ちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）を表す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子において結合したアミド基（即ちＮＨ２−ＣＯ−）を表す。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合したスルホンアミド置換基を表す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基を含むことを意味する。本明細書中で用いる用語「ウレイド」は、置換されているかまたは非置換の尿素部分を表す。
【００４１】
本明細書中で用いる用語「ラジカル」は、１個または２個以上の不対電子を含む化学部分を意味する。
【００４２】
置換されている部分は、１個または２個以上の水素が、独立して他の化学置換基で置換されているものである。非限定的例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的例として、置換ｎ−オクチル類には、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン類（−ＣＨ２−）である。
【００４３】
上記で定義した「非置換」部分（例えば非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）は、部分の定義（上記）が他に示す随意の置換基のいずれをも有しない、上記で定義した当該部分を意味する。したがって、例えば、「アリール」が、フェニルおよびハロで置換されたフェニルを含む一方、「非置換アリール」は、ハロで置換されたフェニルを含まない。
【００４４】
飽和または不飽和の３〜８員環の炭素間は、好ましくは４〜７員環の、より好ましくは５〜６員環の、飽和または不飽和の炭素環である。飽和または不飽和の３〜８員環の例は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００４５】
飽和または不飽和の３〜８員環の複素環は、酸素、窒素、および硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。かかる飽和または不飽和の３〜８員環の複素環は、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を行く実、残りの環含有原子は炭素原子である。かかる飽和または不飽和の３〜８員環の複素環は、好ましくは飽和または不飽和の３〜７員環の複素環であり、より好ましくは飽和または不飽和の５または６員環の複素環である。飽和または不飽和の３〜８員環の複素環基は、チエニル、ピリジル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、およびアゼパニルを含む。
【００４６】
飽和または不飽和のカルボン酸基および複素環基は、もう１つの飽和または複素環基と一緒に縮合して二環式の基、好ましくは飽和または不飽和の９〜１２員環の二環式のカルボン酸基または複素環基を形成してもよい。二環式の基は、ナフチル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，４−ベンゾキサニル、インダニル、インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。
【００４７】
カルボン酸基または複素環基が２つのＣ１〜６アルキル基で置換されるとき、かかつ２つのアルキル基をともに組み合わせてアルキレン鎖、好ましくはＣ１〜３アルキレン鎖を形成してもよい。この架橋構造を有するカルボン酸基または複素環基は、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびノルボルナニルを含む。
【００４８】
本明細書中で用いる「治療的有効量」という用語は、患者に投与するとき、疾患の兆候を改善する、本発明の化合物の量である。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置する患者の年齢などに依存して異なるであろう。かかる治療的有効量は当業者により定常的に決定されるであろう。
【００４９】
本発明の目的のために本明細書中で用いる「患者」という用語は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳類、ならびに他の生物を含む。そのため、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒト治療および獣医学の両方に適用できる。好適な態様においてかかる患者は哺乳類であり、および、最も好適な態様においてかかる患者はヒトである。
【００５０】
本発明において用いられる「処置する」または「処置」という用語は、哺乳類における疾患状態の処置に及び、その疾患状態は異常細胞増殖および浸潤を特徴とし、以下の少なくとも１つを含む；（ｉ）哺乳類において、特にかかる哺乳類が疾患状態に陥りやすくなっているがまだ疾患状態にあると診断されていないとき、かかる疾患状態が発生することを防ぐこと；（ｉｉ）かかる疾患状態を阻害すること、つまりその進展を妨げること、および（ｉｉｉ）かかる疾患状態を和らげること、つまりかかる疾患状態の後退を生じさせること。本発明の好適な態様において、かかる哺乳類はヒトである。業界で知られるように、局所的輸送、年齢、体重、総体的な健康、性、食事、投与の時間、薬物間相互作用および状態の重症度が必要かもしれなく、当業者による繰り返しの実験で解明可能となるであろう。
【００５１】
明細書全体を通じ、１つまたは２つ以上の化学的置換基の好適な態様を特定する。好ましいのは、また、好適な態様の組み合わせである。例えば、段落〔００５３〕は本発明の化合物におけるＲ７の好適な態様を記載し、および段落〔０１１４〕は本発明の化合物におけるＧの好適な態様を記載する。そして、本発明の範疇内としてまた検討されるものは、Ｒ７が段落〔００５３〕において記載されるものおよびＧが段落〔０１１４〕において記載されるものである。さらに、任意の特別な種類の化合物から除外される化合物（例えば、但し書きの項を通じ）は、本発明の範囲から全体的に除外されることを意図し、明示的に反証を述べない限り、他の開示される種類からを含む。
【００５２】
化合物
第１および第２の側面のおいて、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤である、式（Ａ）および式（Ｂ）で表される化合物、および薬学的に受容可能な塩およびその複合体を含む：
【化１】
0005148499.tif 000002
式中、
Ｄは、Ｒ７、Ｒ１およびＲ２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ，−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換され、またはＲ７は−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ３Ｚ４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ６ａおよびＲ６ｂは、水素および−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ５Ｚ６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）  ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され、
Ｚ７およびＺ８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ７およびＺ８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ９およびＺ１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ９およびＺ１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；
それぞれのＲ４５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ４７およびＲ４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ５０およびＲ５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ２１は−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ５２はＨ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；
Ｒ５６はＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択され；
Ａ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換され；
Ａ２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
Ａ３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ａｒは式Ｃで表される基であり、
【化２】
0005148499.tif 000003
式中、
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７はＮおよびＣＨ２−からなる群から、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７のただ２つだけがＮであることができるという条件で、独立して選択され、
Ｒ２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され：および
ｑは０〜４の整数であり；
Ｇは基Ｂ−Ｌ−Ｔであり、式中、
Ｂは不在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌは不在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜２アルキル−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１〜２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）−Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−および少なくとも１つの窒素を含む１〜３個の間の環状へテロ原子を含有する随意に置換された４〜６員環のヘテロシクリルからなる群から選択され；および、
ＴはＨ、−Ｒ１３、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｑ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−ＳＯ２Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｑおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜４アルキル−Ｑからなる群から選択され、式中それぞれのＣ０〜４アルキルは随意に置換され；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１−４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
２つのＲ１３は、結合している単数または複数の原子付着する、１〜４つのＲ６０で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、式中かかるヘテロアリサイクリックは最大４つの環状へテロ原子を有することができ、およびかかるヘテロアリサイクリックはそこへ融合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合かかるアリールまたはヘテロアリールは随意に付加的な１〜４つのＲ６０で随意に置換され；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックの群から選択され、
それぞれのＲ３は−ＨおよびＲ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜６員環のヘテロシクリルを形成し、かかる随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択された少なくとも１つの付加的な環状へテロ原子を含有し；
Ｒ６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ；
Ｑは５〜１０員環の環系であり、０〜４個のＲ２０で随意に置換され；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
それぞれのＲ３８は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから独立して選択され、式中、ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｉは２〜６の範囲の整数であり、前述のＲ３８基のかかる−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を随意に含み、そこにおいて、ｎは２〜６の整数であり、および、前述のＲ３８基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、ｉは２〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ３６およびＲ３９は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から独立して選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり、および前述のＲ３６およびＲ３９基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ４１、−ＮＲ３７Ｒ４１、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換され、式中、Ｒ３６およびＲ３９が同じ窒素にともに結合しているとき、Ｒ３６およびＲ３９が酸素を直接通じてかかる窒素に結合しないという条件で、ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）から独立して選択され、式中ｎは０〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ３７およびＲ４１はＨ、ＯＲ３６、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから独立して選択され；
それぞれのＲ４２およびＲ４３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ１−ＯＲ３７、−Ｙ１−ＣＯ２−Ｒ３７、および−Ｙ−ＯＲ３７からなる群から独立して選択され、式中Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎであり、式中ｎは１〜６の範囲の整数であり、Ｙ１は−（Ｃ（Ｒ３７）（Ｈ））ｎであり、ならびに前述のＲ４２およびＲ４３基のかかるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部位はＲ４４から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換され；または、
Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は、Ｒ４２およびＲ４３が酸素を直接通じて窒素にともに結合しないという条件で、１〜５個のＲ４４置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ４４は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３９、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＮＲ３６ＳＯ２Ｒ３９、−ＮＲ３６ＳＯ２ＮＲ３７Ｒ４１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から独立して選択され、式中ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、およびｉは２〜６の範囲の整数であり、前述のＲ４４基のかかる−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ１−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、式中ｎは２〜６の整数であり、および前述のＲ４４基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０，−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換きで随意に置換され、式中ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり；および、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる群から選択され、式中Ｒ５はＨ、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ５）アシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、式中Ｃ１−Ｃ６アルキルは随意に置換され；
以下の条件を有する；
ＧがＮＲ１３（Ｃ＝Ｚｐ）ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｘ）（Ｘ１））−Ｑであり、式中ＺｐはＯ、ＳまたはＮＨであり、ＸおよびＸ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、シアノまたはニトロを独立して表し、式中かかるＣ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換され、またはＸおよびＸ１は結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するとき、Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、式中かかるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは１〜３つのＲ２０で随意に置換され、Ａｒは水素、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から独立して選択された１〜４個の部位で随意に置換されたフェニルであり、式中Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され、およびＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＤはＲ７、Ｒ１またはＲ２１ではない；
Ｄが−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ，−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮ、ならびに−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位から選択され、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、そこにおいてａは０、１、２、または３であり、および式中ａが２または３であるとき、かかるＣＺ３Ｚ４単位は同じでも異なっていてもよいとき、Ａ１は−Ｓ−であり、Ａ２は−Ｎ−または−ＣＲ−であり、式中ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり、Ａ３は−ＣＨ−であり、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ６およびＡ７は−ＣＨ２−であり、そして、Ｂ−Ｌ−Ｔは−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３３ではなく、式中Ｘ３はＯまたはＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれはＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択されたＸ４基から独立して選択され、式中（Ｃ１〜Ｃ６）アルキオキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基上の任意数の水素原子はＦで随意に置換されてもよく、またはＲ２ａおよびＲ２ｂはともにオキソまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよび＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から選択された１〜３個の独立して選択されたＸ４基で随意に置換された部位であることができ、Ｒ３３はＨ、または−（ＣＺ１Ｚ２）ｓＣＮ、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−アリール、−（ＣＺ１Ｚ２）ｓ−複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択された、１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、式中ｓは０、１、２または３であり、および式中ｓが２または３であるとき、かかるＣＺ１Ｚ２単位は同じでも異なっていてもよく、および式中Ｚ１およびＺ２はＨ、Ｆ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されまたはそれぞれのＺ１およびＺ２はともに選択され、炭素環を形成し、または２つの隣接する炭素原子上のＺ１またはＺ２基は共に選択され随意に炭素環を形成する；
ＤがＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３および−ＣＯ２Ｒ４２からなる群から選択され、式中ｎが０〜６の整数であり、およびかかるＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）部位が非置換であるか、またはＲ３８が−（ＣＨ２）３〜６ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルでないという条件でＲ３８からから選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されるとき、Ａ１は−Ｓ−であり、Ａ２は−Ｎ−または−ＣＨ−であり、Ａ３は−ＣＨ−であり、およびＺは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、そしてＡｒ−Ｇが非置換のＣ６アリールまたは６員環のヘテロシクリル基あるいはＲ３８が−（ＣＨ２）３〜６ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルでないという条件でＲ３８から選択される１〜５個の置換基で置換される６員環のヘテロシクリル基でない；
Ｄがイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、式中かかるイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルはＲ３８がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノでないという条件でＲ３８から選択される１〜５個の置換基で随意に置換されるとき、Ｒ３７およびＲ４１は−ＯＲ３６またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルでなく、およびＲ４０はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルではないとき、Ａ１は−Ｓ−であり、Ａ２はＮ、ＣＨまたはＣ−ＣＮであり、Ａ３は−ＣＨ−であり、およびＺは−ＮＨ−であり、そしてＡｒ−Ｇは非置換の６員環のヘテロシクリルまたはＲ３８がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノでないという条件でＲ３８から選択された１〜５個の置換基で随意に置換された６員環のヘテロシクリルではなく、Ｒ３６およびＲ３９は−ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）Ｒ３７ではなく、Ｒ３７およびＲ４１は−ＯＲ３６またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルではなく、およびＲ４０はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルではない；
ＤがＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中Ｈ以外のかかる基は非置換であるか、またはＲ３８が−（ＣＨ２）３−６ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノでないという条件でのＲ３８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ３６およびＲ３９は−ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＲ３７ではなく、Ｒ３７およびＲ４１はＯＲ３６またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルではなく、およびＲ４０がＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルでないとき、Ａ３が−ＣＨ−のときＡ１は−Ｓ−であり、またはＡ３が−Ｓ−のときＡ１は−ＣＨ−であり、Ａ２は−Ｎ−または−ＣＨ−であり、およびＺは−ＮＨ−またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、そしてＡｒ−Ｇは非置換のＣ６アリールまたは６員環のヘテロシクリルあるいはＲ３８が−（ＣＨ２）３〜６ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、ＳＯ２Ｒ３６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノでないという条件で基Ｒ３８から選択された１〜５個の置換基で置換されたＣ６アリールまたは６員環のヘテロシクリルであり、Ｒ３６およびＲ３９は−ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＯＲ３７または−（ＣＨ２）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＲ３７ではなく、Ｒ３７およびＲ４１はＯＲ３６またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルではなく、およびＲ４０はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルではない；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２および−ＣＯ２Ｒ４２からなる群から選択され、式中かかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、Ｒ４４がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミンでないという条件で、基Ｒ４４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されるとき、Ａ１は−Ｓ−であり、Ａ２はＮ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり、Ａ３はＣＨであり、およびＺはＮＨまたはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＡｒ−Ｇは６員環のヘテロシクリルではなく、式中かかる６員環のヘテロシクリルは、Ｒ４４がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミンでないという条件で、基Ｒ４４から選択される１〜５個の置換基で随意に置換される；
Ｄが−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であるとき、Ａ１は−Ｓ−でありおよびＡ３は−ＣＨ−であり、あるいはＡ１は−ＣＨ−でありおよびＡ３は−Ｓ−であり、Ａ２はＮであり、およびＺはＮＨまたはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＡｒ−Ｇはハロ、アルキニル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５７、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、アルキニル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５７、−（ＣＨ２）ｎＳＲ５７、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０、−（ＣＨ２）ｎアリールおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されず、式中Ｒ５７がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、アリールがハロ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換された−（ＣＨ２）ｎアリール、ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルケニレン、ならびにヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換された−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群から選択される；および
Ｄが−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１で定義される基であるとき、Ａ１は−Ｓ−でありおよびＡ３はＣＨであり、あるいはＡ１はＣＨでありおよびＡ３はＳであり、Ａ２はＮであり、およびＺはＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５３であり、そしてＡｒ−Ｇは−（Ｑ１）−（Ｑ２）０〜１−（Ｑ３）０〜１、で定義される基ではなく、式中Ｑ１はアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはアラルキルであり、Ｑ２はＯ、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり、およびＱ３はアラルキル、ヘテロアリール(heteroaryl)、またはアリールである。
【００５３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａからなる群から選択され、式中−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ７は、１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【００５４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３およびＣ（Ｏ）ＯＲ４２からなる群から選択され、式中−Ｈ以外のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【００５５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４および−ＣＯ２Ｒ４２からなる群から選択され、式中かかるＲ７基−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＲ３８基で置換される。
【００５６】
本発明のよる化合物の好適な態様において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選択される。
【００５７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、ｉは２〜６の整数であり、かかるＲ４２およびＲ４３基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は非置換であるかまたはＲ３８から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、またはＲ４２およびＲ４３は、結合している窒素と一緒に、Ｃ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換され、式中Ｒ４２およびＲ４３はともに直接酸素を介して窒素へと結合しない。
【００５８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００５９】
本発明のよる化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００６０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはチオモルホリニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはチオモルホリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００６１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し、式中かかるピロリジニルまたはピペリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００６２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００６３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジン−１−イル環を形成し、式中かかるピロリジン−１−イルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００６４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００６５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ（５〜８員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ２）ｎ（５〜８員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００６６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ（５または６員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ２）ｎ（５または６員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００６７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ（５員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ２）ｎ（５員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００６８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎチアゾリルであり、式中ｎは０〜６の整数であり、かかる−（ＣＨ２）ｎチアゾリルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００６９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はチアゾリルであり、かかるチアゾリルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００７０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はイミダゾリルであり、かかるイミダゾリルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８基で置換される。
【００７１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、式中かかるイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルはそれぞれが１〜５個のＲ３８基で随意に置換される。
【００７２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２および−ＣＳＮＨ２からなる群から選択される。
【００７３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−ＮＲ３６Ｒ３７、−ＯＲ３７、−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯ（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｊ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル），−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９，−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９（ＣＨ２）ｉＳ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３９、−（ＣＨ２）ｎＲ３６、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択される１つまたは２つ以上の部位で随意に置換されるヘテロアリール基であり、式中ｊは０〜２の整数であり、ｎは０〜６の整数であり、ｉは２〜６の整数であり、かかる置換基の−（ＣＨ２）ｉ−および−（ＣＨ２）ｎ−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を随意に含み、式中ｎは２〜６の整数であり、およびかかる置換基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は非置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３９、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３６Ｒ３９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、ならびに式中Ｒ３６およびＲ３９はＨ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、ならびにかかるＲ３６およびＲ３９基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ４１、−ＮＲ３７Ｒ４１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、式中ｎは０〜６の整数でありおよびｉは２〜６の整数であり、そこにおいてＲ３６およびＲ３９がともに同じ窒素に結合しているとき、Ｒ３６およびＲ３９は酸素を直接介してかかる窒素にともに結合しない。
【００７４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中ＨでないかかるＲ７は１〜５個のＲ３８基で随意に置換される。好ましくはＲ７は−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）であり、１〜５個のＲ３８基で随意に置換され、より好ましくはフェニルまたはピリジルであり、１〜５個のＲ３８基で随意に置換される。
【００７５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中ＨでないＲ７基はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルおよび１〜３個のＲ３８基で随意に置換される。
【００７６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２からなる群から選択され、式中Ｒ４２およびＲ４３のそれぞれはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、ならびに前述のＲ４２およびＲ４３基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位はＲ３８からの独立した１〜３個の置換基で随意に置換され、またはＲ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるか１〜５個のＲ３８置換基でＲ４２およびＲ４３が直接酸素を介して窒素にともに結合しないという条件で置換される。
【００７７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３および−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３からなる群から選択される。
【００７８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３のそれぞれはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からなる群から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、ならびに前述のＲ４２およびＲ４３基のアルキル部位はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ４１、−ＮＲ３７Ｒ４１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ３７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ３７からの１〜３個の置換基で独立して随意に置換され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、またはＲ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたはＲ４２およびＲ４３が酸素を直接介して窒素にともに結合しないという条件で１〜５個のＲ３８で置換される。
【００７９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００８０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環またはピロリジニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環またはピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００８１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アゼチジニル環またはピロリジニル環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環、アゼチジニル環またはピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００８２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環を形成し、式中かかるＣ５〜Ｃ９アザビシクリック環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００８３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にアゼチジニル環を形成し、式中かかるアゼチジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００８４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３であり、式中Ｒ４２およびＲ４３は結合している窒素と一緒にピロリジニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ３８置換基で置換される。
【００８５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ，−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮ、ならびに−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ３Ｚ４単位は同じでも異なっていてもよく；式中
Ｒ６ａおよびＲ６ｂのそれぞれは、水素ならびに−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位から独立して選択され、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２または３であり、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ５Ｚ６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは隣接する原子形式の原子と一緒に複素環を形成し；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれはＨ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、または
Ｚ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６のそれぞれはともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ３基はともに選択され随意に炭素環を形成し；
Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）  ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中ｒは１、２、３または４であり；
Ｘ６はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され；
Ｚ７およびＺ８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６から１４個の炭素原子のアリール、５〜１４個の環原子の複素環、７〜１５炭素原子のアラルキル、および５〜１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ７およびＺ８はともに随意に複素環を形成してもよく；
Ｚ９およびＺ１０はＨ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ９およびＺ１０はともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ９基はともに選択され炭素環を形成し；または、
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基はともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってもよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ２基またはＮ、ＯまたはＳ原子に付着しないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基において、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じる。
【００８６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は−Ｈ、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）およびＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルからなる群から選択され、−Ｈを除くそれぞれは１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【００８７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は以下からなる群から選択される。
【化３】
0005148499.tif 000004
式中、かかる基の員は１〜３個のＲ３８で随意に置換される。
【００８８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は以下からなる群から選択される。
【化４】
0005148499.tif 000005
式中、かかる基の員は１〜３個のＲ３８で随意に置換される。
【００８９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７は以下からなる群から選択される。
【化５】
0005148499.tif 000006
【化６】
0005148499.tif 000007
【化７】
0005148499.tif 000008
【化８】
0005148499.tif 000009
【化９】
0005148499.tif 000010
【化１０】
0005148499.tif 000011
【化１１】
0005148499.tif 000012
【化１２】
0005148499.tif 000013
【００９０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ７はフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【００９１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ１で定義され、式中Ｒ１は−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；式中、
それぞれのＲ４５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８、ヘテロアリールであってハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ならびにアリールであってハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、からなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、アリールであってハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ならびにヘテロアリールであってハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、からなる群から独立して選択され、または
Ｒ４７およびＲ４８は、結合している原子と一緒に３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであって式中かかるアリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであって式中かかるヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、からなる群から随意に選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ５０およびＲ５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成する。
【００９２】
本発明による化合物の好適な態様において、
Ｒ４６は−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８および−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８からなる群から選択され；式中、
Ｒ４７およびＲ４８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９および−（ＣＨ２）ｎＣＮからなる群から独立して選択され、またはＲ４７およびＲ４８は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ５０およびＲ５１はＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ５０およびＲ５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成する。
【００９３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ１を以下からなる群から選択する。
【化１３】
0005148499.tif 000014
【化１４】
0005148499.tif 000015
【化１５】
0005148499.tif 000016
【化１６】
0005148499.tif 000017
【００９４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ２１で定義され、式中Ｒ２１は−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１で定義され、式中、
Ｚ１１はｍおよびｍ１が０のときはヘテロシクリル、またはｍまたはｍ１のいずれかが１のときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ５２はＨ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；および、
Ｒ５６はＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択される。
【００９５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１はヘテロシクリルでありならびにｍおよびｍ１はそれぞれ０である。
【００９６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１はヘテロシクリルでありならびにｍは０およびｎは１であり、かかるヘテロシクリルキは以下からなる群から選択される。
【化１７】
0005148499.tif 000018
【００９７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１はヘテロシクリレンであり、Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）であり、ｍは１であり、ｍ１は１であり、およびＺ１３はヘテロシクリルである。
【００９８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１は
【化１８】
0005148499.tif 000019
であり、
Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）であり、および、
Ｚ１３は
【化１９】
0005148499.tif 000020
であるか、または、
Ｚ１３はＮ（Ｈ）Ｒ５２であり、式中Ｒ５２は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００９９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１はヘテロシクリレンであり、Ｚ１２はＣ（Ｏ）であり、およびｍは１であり、ｍ１は１でありおよびＺ１３は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。
【０１００】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１は
【化２０】
0005148499.tif 000021
であり、
Ｚ１２はＣ（Ｏ）であり、および、
Ｚ１３は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３である。
【０１０１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１はヘテロシクリレンであり、ｍは０であり、ｍ１は１でありおよびＺ１３はヘテロシクリルである。
【０１０２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ１１は
【化２１】
0005148499.tif 000022
であり、
ｍは０であり、および、
Ｚ１３は
【化２２】
0005148499.tif 000023
であり、または、
Ｚ１３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、または、
Ｚ１３は−ＯＨであり、または、
Ｚ１３は−ＯＲ５２であり、式中Ｒ５２は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、好ましくは−ＣＨ３であり、または、
Ｚ１３はハロ、好ましくは−Ｆであり、または、
Ｚ１３は（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル、好ましくは−ＣＨ３ＯＨである。
【０１０３】
本発明による化合物の好ましい態様において、Ｒ２１は以下からなる群から選択される。
【化２３】
0005148499.tif 000024
【０１０４】
Ｄが基Ｒ２１で定義される、本発明による化合物の好適な態様において、かかる複素環基またはヘテロシクリル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルで随意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで随意に置換されたカルバモイル、アルキルカルボキシアミド、カルボキシアミド、アルキルで随意に置換されたアミノスルホニル、ウレイド、アリールウレア、アリールチオウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で随意に置換される。かかる環は、１つまたは２つ以上の他の「複素環の」間またはシクロアルキル環へ随意に融合してもよい。「複素環」の部位の好適な例は、限定されずに、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサンイル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，４−ピペラジンジオニル、ピロリジニル、ピロリジノン−２−イル、ピロリジノン−３−イル、ピロリジノン−４−イル、ピロリジノン−５−イル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
【０１０５】
Ｄが基Ｒ２１で定義される、本発明による化合物の好適な態様において、かかるヘテロシクリレン基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスファニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルで随意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで随意に置換されたカルバモイル、アルキルカルボキシアミド、カルボキシアミド、アルキルで随意に置換されたアミノスルホニル、ウレイド、アリールウレア、アリールチオウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノ、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で随意に置換され、多様な置換が可能である。かかる環は、１つまたは２つ以上のベンゼン環または１つまたは２つ以上のもう１つの「複素環の」基またはシクロアルキル基へと融合させてもよい。「ヘテロシクリレン」の好適な例は、限定されずに、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピロリジノン−２，３−ジイル、ピロリジノン−２，４−ジイル、ピロリジノン−２，５−ジイル、ピロリジノン−３，４−ジイル、ピロリジノン−３，５−ジイル、ピロリジノン−４，５−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどを含む。
【０１０６】
本発明の好適な態様において、Ｄを以下からなる群から選択する。
【化２４】
0005148499.tif 000025
【化２５】
0005148499.tif 000026
【化２６】
0005148499.tif 000027
【０１０７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２および−ＮＲ５−、からなる群から選択され、式中Ｒ５はＨ、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ５）アシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、式中Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換される。
【０１０８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１０９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒは式Ｃで表される基である。
【化２７】
0005148499.tif 000028
Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７は、Ａ４、Ａ５、Ａ６およびＡ７の２つのみがＮであることができるという条件で、Ｎおよび−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ２は、それぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ２がＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；および、
Ｒ３は−ＨおよびＲ４からなる群から選択され
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの追加の環状ヘテロ原子を含有し；および、
ｑは０〜４の整数である。
【０１１０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒはフェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され、式中かかるフェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンのそれぞれは０〜４個のＲ２で随意に置換される。
【０１１１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒはフェニルであり、０〜４個のＲ２で随意に置換される。
【０１１２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒはフェニルであり、０〜４個のハロで置換される。
【０１１３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは基Ｂ−Ｌ−Ｔであり、式中、
Ｂは不在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌは不在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜２アルキル−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１〜２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）−Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−および少なくとも１つの窒素を含む１〜３個の環状へテロ原子を含有する随意に置換された４〜６員環のヘテロシクリルからなる群から選択され、式中前述のＬ基のアルキルは１つまたは２つのＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、シアノまたはニトロで随意に独立して置換され、式中かかる（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは随意に置換され；および、
Ｔは−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｑ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−ＳＯ２Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）Ｑおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ０〜４アルキル−Ｑからなる群から選択され、式中それぞれのＣ０〜４アルキルは随意に置換され；
Ｒ１３は−Ｈ，−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和の３〜５員環の炭素環または複素環の基からなる群から選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
２つのＲ１３は、結合している１つまたは複数の原子と一緒に、組み合わせて、１〜４個のＲ６０で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成することができ、式中かかるヘテロアリサイクリックは最大４つの環状へテロ原子を有することができ、およびかかるヘテロアリサイクリックはそこの融合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合かかるアリールまたはヘテロアリールは追加の１〜４個のＲ６０で随意に置換され；
Ｒ１４は−Ｈ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＣＮ、−ＯＲ３、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックからなる群から選択され、
それぞれのＲ３は−ＨおよびＲ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、かかる随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択された少なくとも１つの追加の環状へテロ原子を含有し；
Ｒ６０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ；
Ｑは５〜１０員環の環系であり、０〜４個のＲ２０で随意に置換され；および、
Ｒ２０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ１〜４アルキルで随意に置換されたアミノ、および飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基であって、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換される。
【０１１４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは以下からなる群から選択される。
【化２８】
0005148499.tif 000029
【化２９】
0005148499.tif 000030
式中、Ｒ１３、Ｒ１４、ＱおよびＲ３は上で定義され；
任意のメチレン基はＲ２５で独立して随意に置換され、式中、
Ｒ２５はハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
２つのＲ２５は、結合している１つまたは複数の炭素と一緒に３〜７員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、および、
単一の炭素上の２つのＲ２５は、オキソであることができ；
Ｒ９は、１つまたは２つ以上の水素原子が−Ｒ２４、−Ｔ１−Ｒ１５、または−ＮＲ１６Ｒ１７で随意に置換されたＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）部位、飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基であってＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５〜６員環のヘテロシクリル環で随意に置換されたものからなる群から選択され、式中、かかｒ３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基をともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はもう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基と共に縮合させてもよく、
式中、
Ｔ１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨからなる群から選択され；
Ｒ２１は飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基を表し；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、同じでも異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキルあるいは飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基を表し；式中Ｒ２１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７で表されるかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５〜６員環のヘテロシクリル環で随意に置換され；および、式中かかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく；および式中かかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基は、もう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で縮合させた二環式の気であってもよく；および、
Ｒ１８およびＲ１９は、同じでもまた異なっていてもよく、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、あるいは飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で随意に置換されたＣ１〜６アルキルであって、そこにおいてかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５または６員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、および、かかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はもう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で縮合した二環式の基であってよく、または（３）飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基であって、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５または６員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、およびかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はもう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で縮合した二環式の基であってよい；
ＸおよびＸ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ１は結合している原子と一緒にＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成し；
Ｅは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−および−Ｓ（Ｏ）０〜２−からなる群から選択され；
Ｍは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）からなる群から選択され；
Ｍ１は−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）−を表し、式中、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ１２）からなる群から独立して選択され、式中、
Ｒ１２は水素原子またはＣ１〜４アルキルであり；および、
それぞれのＶは＝Ｎ−および＝Ｃ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される。
【０１１５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは以下からなる群から選択される。
【化３０】
0005148499.tif 000031
【化３１】
0005148499.tif 000032
【化３２】
0005148499.tif 000033
【０１１６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ９で表される随意に置換されたアルキル基は、好ましくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２４、−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ−Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１６Ｒ１７を表し、式中ｐは１〜６の整数であり、ならびにＲ２４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は上で定義される。
【０１１７】
Ｒ９で表される−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）における本発明による化合物の好適な態様において、好ましくは、Ｒ１８は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し、およびＲ１９は随意に置換された飽和または不飽和の５または６員環の炭素環基または複素環基で随意に置換されたＣ１〜６アルキル；または随意に置換された飽和または不飽和の５または６員環のカルボン酸基または複素環基を表す。
【０１１８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ９の好適な例は、限定されずに、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、アニリン、フルオロアニリノ、ジフルオロアニリノ、クロロアニリノ、メチルアニリノ、メトキシアニリノ、ナフチル、チエニル−２−イル−メチル、およびチエニル−３−イル−メチルを含む。
【０１１９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ１９の例は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびキノリルを含む。
【０１２０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは以下からなる群から選択される。
【化３３】
0005148499.tif 000034
【化３４】
0005148499.tif 000035
式中、任意の上の式のそれぞれのメチレンは、描かれた環におけるもの以外は、Ｒ２５で独立して随意に置換され；
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
２つのＲ２５は、結合している１つまたは複数の炭素と一緒に３〜７員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ；
Ｒ５は−Ｈまたは随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０はアリゾルであって、式中１つまたは２つ以上の水素原子は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、アミノであってＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ３〜５サイクリックアルキルの１つまたは２つで随意に独立して置換されるものからなる群から選択される部位で随意に置換され；
ＸおよびＸ１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、または、
ＸおよびＸ１は、結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し、
Ｅは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−および−Ｓ（Ｏ）０〜２−からなる群から選択される。
【０１２１】
本発明による化合物の好適な態様において、２つのカルボニル基の間のメチレン基は、随意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは随意に置換されたスピロ環のいずれかで一置換または二置換される。
【０１２２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ１０は以下からなる群から選択される。
【化３５】
0005148499.tif 000036
式中、Ａ８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−からなる群から選択され；および、
Ｒ２２およびＲ２３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、アミノであってＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルおよびＣ３〜５サイクリックアルキルの１つまたは２つで随意に独立して置換されるものからなる群から独立して選択される。
【０１２３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ１０は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルからなる群から選択された、随意に置換されたアゾリルである。
【０１２４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｑは以下からなる群から選択される。
【化３６】
0005148499.tif 000037
式中Ｐ１は、５〜７員環の環であり、芳香環の２つの共有する炭素原子を含み、Ｐ１がそこへ融合し、および式中Ｐ１が随意に１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【０１２５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｑは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾーリニル、イミダゾリジニル，テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾーリニル、チアゾーリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾーリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され；１〜４個のＲ２０で随意に置換され、式中、
それぞれのＲ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中Ｔ２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換される。
【０１２６】
本発明による化合物の好適な態様において、かかる化合物は式Ａ−１およびＢ−１で表され：
【化３７】
0005148499.tif 000038
および、その薬学的に受容可能な塩および複合体であり、式中、
Ｄは、Ｒ７、Ｒ１およびＲ２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ，−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換され、またはＲ７は−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ３Ｚ４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ６ａおよびＲ６ｂは、水素および−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ５Ｚ６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）  ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され、
Ｚ７およびＺ８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ７およびＺ８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ９およびＺ１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ９およびＺ１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；
それぞれのＲ４５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ４７およびＲ４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ５０およびＲ５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ２１は−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ５２はＨ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；
Ｒ５６はＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択され；
Ａ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換され；
Ａ２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
Ａ３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され：および
Ｒ３は−ＨおよびＲ４；からなる群から選択され；
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、それはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な環状ヘテロ原子を含み；
ＸおよびＸ１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ１は結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
ｂは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換される。
【０１２７】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３および−ＣＯ２Ｒ６ａからなる群から選択され、式中−Ｈおよびハロゲン以外のかかる前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【０１２８】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）および−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ７は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【０１２９】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）および−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ７は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【０１３０】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ７は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【０１３１】
式Ａ−１およびＢ−１による好適な化合物は、本発明の好適な態様において定義される基を有する。
【０１３２】
本発明による化合物の好適な態様において、かかる化合物は式Ａ−２およびＢ−２で表され：
【化３８】
0005148499.tif 000039
およびその薬学的に受容可能な塩および複合体であり、式中、
Ｄは、Ｒ７、Ｒ１およびＲ２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ，−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換され、またはＲ７は−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ３Ｚ４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ６ａおよびＲ６ｂは、水素および−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ５Ｚ６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）  ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され、
Ｚ７およびＺ８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ７およびＺ８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ９およびＺ１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ９およびＺ１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；
それぞれのＲ４５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ４７およびＲ４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ５０およびＲ５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ２１は−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ５２はＨ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；
Ｒ５６はＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択され；
Ａ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換され；
Ａ２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
Ａ３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され：および
Ｒ３は−ＨおよびＲ４；からなる群から選択され；
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、それはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な環状ヘテロ原子を含み；
ＸおよびＸ１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ１は結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換される。
【０１３３】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）および−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【０１３４】
式Ａ−２およびＢ−２による好適な化合物は、本発明の好適な態様において定義される基を有する。
【０１３５】
本発明による化合物の好適な態様において、かかる化合物は式Ａ−３およびＢ−３で表され：
【化３９】
0005148499.tif 000040
およびその薬学的に受容可能な塩および複合体であり、式中、
Ｄは、Ｒ７、Ｒ１およびＲ２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４３、−ＳＯ２Ｒ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ３７ＳＯ２Ｒ４２、−ＮＲ３７ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）Ｒ４３、−Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−ＮＲ３７Ｃ（＝ＮＲ４２）ＮＲ３７Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＣＯ２Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＮＲ６ａＳＯ２Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ，−ＯＲ６ａ、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、−ＳＯ２Ｒ６ａ、−ＳＯ３Ｒ６ａ、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＲ６ａ、−ＣＯ２Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ６ａＲ６ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ３Ｚ４）ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換され、またはＲ７は−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−アリール、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ３Ｚ４）ａ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ３Ｚ４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ６ａおよびＲ６ｂは、水素および−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−アリール、−（ＣＺ５Ｚ６）ｕ−複素環、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ５Ｚ６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ３およびＺ４、またはＺ５およびＺ６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ２およびＹ３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）  ＮＨＺ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ７）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ７、−Ｓ（Ｏ）３Ｚ７、−Ｚ７、−ＯＺ７、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ７、−ＮＺ７Ｚ８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロアルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨ２、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＨＺ３、−（ＣＺ９Ｚ１０）ｒＮＺ７Ｚ８、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル、−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−アリールおよび−Ｘ６（ＣＺ９Ｚ１０）ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｓ（Ｏ）３−からなる群から選択され、
Ｚ７およびＺ８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ７およびＺ８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ９およびＺ１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ１５）アラルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ９およびＺ１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ９）（Ｚ１０）］ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ２またはＹ３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ４５Ｒ４５）ｎ−Ｒ４６であり；
それぞれのＲ４５はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４８、−Ｎ（Ｒ４７）−ＳＯ２Ｒ４７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４７Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４８；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４９、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ４９、−（ＣＨ２）ｎＲ４９、−（ＣＨ２）ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ４９、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ４７およびＲ４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ４９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ５０および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５０Ｒ５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ５０およびＲ５１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ５０およびＲ５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ２１は−（Ｚ１１）−（Ｚ１２）ｍ−（Ｚ１３）ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ５２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ５２はＨ、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５３Ｒ５３、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ５３は独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ５３であり；
Ｒ５６はＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＲ５２からなる群から選択され；
Ａ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ１１）（Ｈ））ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ１〜Ｃ６アルキルは随意に置換され；
Ａ２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され；
Ａ３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換され：および
Ｒ３は−ＨおよびＲ４；からなる群から選択され；
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、それはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な環状ヘテロ原子を含み；
ＸおよびＸ１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ１は結合している原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成し；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１、２または３であり；
ｆは０または１であり；
Ｒ２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜５（アリール）、−（ＣＨ２）０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２（ＣＨ２）０〜４−Ｔ２、随意に置換されたＣ１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルは随意に置換される。
【０１３６】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ７で定義され、式中Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｙ−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３および−ＣＯ２Ｒ６ａからなる群から選択され、式中−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ７基は１〜５個のＲ３８で随意に置換される。
【０１３７】
式Ａ−３およびＢ−３による好適な化合物は、本発明の好適な態様において定義される基を有する。
【０１３８】
第３の側面において、本発明は薬学的に受容可能な賦形剤とともに、本発明による化合物を含む組成物を提供する。本側面の好適な態様において、かかる組成物は追加の治療剤をさらに含む。
【０１３９】
本発明の第４の側面はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供し、かかる方法はかかる受容体を本発明による化合物と、または本発明による組成物と接触させることを含む。ＶＥＧＦおよびＨＧＦ活性の阻害は、細胞中または多細胞生物中において可能である。多細胞生物のおける場合、本発明の本側面による方法は、かかる生物に本発明による化合物、または本発明による組成物を投与することを含む。好ましくは、かかる生物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【０１４０】
明細書中に記載される化合物および組成物により阻害され、および、明細書中に記載される方法が有用なキナーゼの例は、限定されずに、ｃ−ＭｅｔおよびＫＤＲを含む。
【０１４１】
処置される特別な状態、または疾患に依存して、かかる状態を処置するために通常投与されるであろう追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在してもよい。換言するに、本発明の化合物は単独の薬剤として、または、かかる組み合わせが容認できない副作用を引き起こさないような１つまたは２つ以上の他の追加の治療剤（薬剤）との組み合わせで、投与することができる。これは、癌などの異常増殖性疾患の治療に対して特段の関連性があるかもしれない。この場合、本発明の化合物を公知の細胞毒性物質、シグナル伝達阻害剤、または他の抗癌剤と、ならびに混合物およびその組み合わせと組み合わせることができる。明細書中で用いる、特段の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「かかる疾患、または状態を処置するに適する」として公知である。明細書中で用いる、「追加の治療剤」は、化学療法剤および他の抗増殖性の剤を含むことを意味する。
【０１４２】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖性の剤を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患または癌を処置してもよい。化学療法剤または他の抗増殖性の剤の例は、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５、ＭＧ０１０３、およびWO 2006/010264、WO 03/024448、WO 2004/069823、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 03/006652、WO 2004/035525、WO 2005/030705、WO 2005/092899で記載されるものを限定されずに含むＨＤＡＣ阻害剤、および５−ａｚａ−ｄＣ、ビダザおよびデシタビンならびにUS 6,268137、US 5,578,716、US 5,919,772、US 6,054,439、US 6,184,211、US 6,020,318、US 6,066,625、US 6,506,735、US 6,221,849、US 6,953,783、US 11/393,380およびPCT/US2006/001791に記載されるものを限定されずに含む脱メチル化剤を含む。
【０１４３】
本発明のもう１つの態様において、例えば、化学療法剤または他の抗増殖性の剤を、本発明による化合物と組み合わせて増殖性疾患および癌を処置してもよい。公知の化学療法剤の例は、限定されずに、例えば、本発明の抗癌剤と組み合わせて用いてもよい他の療法または抗癌剤を含み、ならびに、外科手術、放射線療法（数例を挙げると、ガンマ線放射、中性子線放射治療、電子線放射治療、陽子線治療、近接照射療法、および全身用放射性アイソトープ）、内分泌治療、タキサン類（タキソール、タキソテール、など）、白金誘導体、生体応答調整物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＲＡＩＬ受容体標的剤）、温熱療法および凍結療法、任意の副作用を低減する剤（例えば、制吐剤）、ならびに、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝拮抗物質（メソトレキセート、ペメトレキセドなど）、プリン拮抗物質およびピリミジン拮抗物質（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、細胞周期阻害剤（ＫＳＰ有糸分裂キネシン阻害剤、ＣＥＮＰ−ＥおよびＣＤＫ阻害剤）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドを、限定されずに含む他の認可された化学療法剤を含む。抗血管新生剤（アバスチンおよびなど）。キナーゼ阻害剤（イマチニブ（グリーベック）、スーテント、ネクサバール、エルビタックス、ハーセプチン、タルセバ、イレッサなど）。ｍＴＯＲ、ＨＩＦ（低酸素誘導因子）経路などの癌経路を阻害するまたは活性化する剤。最新の癌治療のより包括的な議論に関し、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmにおけるＦＤＡ認可の腫瘍学の薬剤、およびThe Merck Manual, Eighteenth Ed. 2006を参照とし、その全般の内容を明細書中に参考文献として組み入れる。
【０１４４】
もう１つの態様において、本発明の化合物を細胞障害性抗癌剤と組み合わせることができる。かかる剤の例は、13th Edition of the Merck Index (2001)において見出すことができる。かかる剤は、限定されずに、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトロキセート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンを含む。
【０１４５】
本発明の化合物とともに用いるために適する他の細胞障害性薬剤は、限定されずに、例えばGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill)におけるものなどの腫瘍性疾患において用いられると認知される化合物を含む。かかる薬剤は、限定されずに、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオン酸塩、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンを含む。
【０１４６】
本発明の化合物とともに組み合わせて用いるために適する他の細胞障害性抗癌剤は、また、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロンおよびその天然のまたは合成の誘導体、テモゾロマイド(Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651)、トシツモマブ（ベキサール）、トラベデクチン(trabedectin)(Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181)、およびキネシン紡錘体タンパク質Ｅｇ５の阻害剤(Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377)を含む。
【０１４７】
もう１つの態様において、本発明の化合物を他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。特に関心があるのは、ＥＧＦＲファミリー、例えばＥＧＦＲ，ＨＥＲ−２、およびＨＥＲ−４など(Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114)、およびその各々のリガンドを標的とするシグナル伝達阻害剤である。かかる剤の例は、限定されずに、ハーセプチン（トラスツズマブ）、エルビタックス（セツキシマブ）、およびパーツズマブなどの抗体療法を含む。かかる療法の例は、また、限定されずに、ZD-1839/イレッサ(Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1)、33-40)、OSI-774/タルセバ(Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748)、CI-1033(Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843)、GW-2016(Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 4582)、CP-724,714(Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122)、HKI-272(Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965)、およびEKB-569(Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388)などの小分子キナーゼ阻害剤を含む。
【０１４８】
もう１つの態様において、本発明の化合物を、スプリットキナーゼ(split-kinase)ドメインファミリー（VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fms、など）の受容体キナーゼ、および各々のリガンドを標的とする他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。かかる剤は、限定されずに、アバスチン（ベバシズマブ）などの抗体を含む。かかる剤はまた、限定されずに、STI-571/Gleevec(Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82)、PTK-787(Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189)、SU-11248(Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001)、ZD-6474(Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 3152)、AG-13736(Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253)、KRN-951(Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, Fla, 2004, abstract 2575)、CP-547,632(Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309)、CP-673,451(Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989)、CHIR-258(Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130)、MLN-518(Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476)、およびAZD-2171(Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539)などの、小分子阻害剤を含む。
【０１４９】
もう１つの態様において、本発明の化合物をＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ伝達経路(Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155)、またはＰＫＢ（ａｋｔ）経路(Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910)の阻害剤とともに組み合わせることができる。かかるものは、限定されずに、PD-325901(Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003)、およびARRY-142886(Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891)を含む。
【０１５０】
もう１つの態様において、本発明の化合物をヒストンデアセチラーゼの阻害剤とともに組み合わせることができる。かかる剤の例は、限定されずに、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ-824(Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024)、LBH-589(Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025)、MS-275(Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452)、FR-901228(Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028)およびMGCD0103(US 6,897,220)を含む。
【０１５１】
もう１つの態様において、本発明の化合物をプロテアソーム阻害剤、およびｍ−ＴＯＲ阻害剤などの他の抗癌剤とともに組み合わせることができる。これらは、限定されずに、ボルテゾミブ(Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109)、およびCCI-779(Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849)を含む。本発明の化合物を、カンプトセシンを限定されずに含む、トポイソメラーゼ阻害剤などの他の抗癌剤とともに組み合わせることができる。
【０１５２】
それらの追加の剤を、本化合物含有組成物と別に、頻回投与処方の一部分として投与してもよい。代わりに、それらの剤は、単一の組成物において本発明の化合物との単回投与形態の一部分であってもよい。頻回投与処方の一部分として投与する場合、かかる２つの活性薬剤は、同時に、順番にまたは互いに一定の期間内に、かかる剤の所望の活性となるように、投与してもよい。
【０１５３】
単回投与形態を為す、坦体材料とともに組み合わせてもよい化合物および（上記の追加の治療剤を含む組成物における）追加の治療剤の両方の量は、処置する宿主および投与の特別な方式に依存して異なるであろう。
【０１５４】
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用するであろう。
【０１５５】
本明細書中で提示するデータは、本発明のＶＥＧＦおよびＨＧＦ阻害剤の阻害作用を実証する。かかるデータにより、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に対してだけでなく、癌および腫瘍増殖を含む、増殖性疾患の処置に対する治療剤としてもまた有用であるという結果となるであろう。
【０１５６】
本発明による好適な化合物は、以下の例で記載されるものを含む。化合物は、Chemdraw Ultra version 6.0.2またはversion 8.0.3（Cambridgesoft.com、100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140より入手可能）、Namepro version 5.09（ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canadaより入手可能）、またはそれらから派生して命名された。
合成スキームおよび実験手順
【０１５７】
本発明の化合物は、当業者に知られた方法を用いて、以下に例示された反応スキームまたは例に従って調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を調製するために用いることができる、いくつかの手順を実証することに役立つ。当業者は、他の一般的な合成手順を用いることができることを認識する。本発明の化合物を、商業的に利用可能な出発成分から調製できる。本発明の化合物を、当業者に良く知られた手順に従って得るために、あらゆる種類の置換を出発成分に対して行うことができる。
【０１５８】
式Ａ−１で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸［３−オキソ−３−（アリールアミノ）−または３−オキソ−３−（ヘテロアリールアミノ）−プロパン酸］（Ｉ）と、アミノ−基（ＩＩ）を有するチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体とのアミドカップリング反応により、スキームＡに例示した一般的な手順に従い調製できる。
スキームＡ
【化４０】
0005148499.tif 000041
【０１５９】
酸類Ｉを、加水分解されるアミノエステル類ＶＩ中間体を経由したアミン類ＩＶの３−クロロ−３−オキソプロパン酸（Ｖ）を用いる反応（２ステップ手順）、または１ステップで所望の酸Ｉを形成する、ＴＭＳＣｌの存在下で２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（Meldrum酸）（ＶＩＩ）を用いる反応により、スキームＢに従って一般的に調製することができる。
スキームＢ
【化４１】
0005148499.tif 000042
【０１６０】
アミノ−基（ＩＩ）を有するチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体を、チエノピリジン二員環系のチオフェン環の置換基Ｒの性質に依存した、異なる方法により調製できる。例えば、Ｒがアミド基であるとき、スキームＣにおいて示される合成手順を用いることができる。
スキームＣ
【化４２】
0005148499.tif 000043
【０１６１】
このように、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（ＶＩＩＩ）を、ＰＯＣｌ３との反応により、塩化物ＸＩに変換する。この物質を強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて二酸化炭素を加えることにより、カルボン酸塩Ｘが得られ、これをさらなる精製なしに次のステップにおいて用い、塩化アシルＸＩを塩化オキサリルとの反応により生成する。塩化アシルＸＩを、同様にさらなる精製なしに次のステップのために用いる。種々の第一および第二アミン類とのこの反応により、化合物ＸＩを、種々の第一および第二アミド類ＸＩＩに変換し、これをさらに、ピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、２−フルオロ−４−ニトロフェノールと反応するＸＩＩにより、ニトロ誘導体ＸＩＩＩが生成し、次にこれを、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４混合物を用いた処理によりアミン類ＩＩに還元する。アミン類ＩＩ（さらなる精製なしに次のステップのために用いることができる）を、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸（Ｉ）を用いた処理により、チオフェン環にアミド置換基を有するマロンアミド類ＩＩＩ、例えばスキームＣに示すものが得られる。
【０１６２】
スキームＤ
【化４３】
0005148499.tif 000044
式Ａ−０で表されるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンに基づく化合物を、スキームＢに例示した手順により調製することができる。アミド基類の代わりにヘテロアリール置換基類を有するＡ−１で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づくマロンアミド類を、スキームＤに例示した手順により調製することができる。このように、塩化物ＩＸを強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて塩化トリブチルすずを加えることにより、トリブチルスタンニル誘導体ＸＩＶを得る。Ｐｄ触媒の存在下で（スティルカップリング反応）、種々の臭化ヘテロアリール類と反応するこの物質により、ヘテロアリール置換チエノピリジン類ＸＩＩ（Ｒ＝ヘテロアリール）が生成し、これをさらに、チエノピリジン環系のピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
【０１６３】
スキームＥ
【化４４】
0005148499.tif 000045
【０１６４】
したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、２−フルオロ−４−ニトロフェノールと反応するＸＩＶにより、ニトロ誘導体ＸＩＩＩが生成し、次にこれを、酸性溶媒中において鉄を用いた処理によりアミン類ＩＩに還元する。アミン類ＩＩ（さらなる精製なしに次のステップに用いることができる）を、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸（Ｉ）を用いた処理により、チオフェン環にヘテロアリール置換基を有するマロンアミド類ＩＩＩ、例えばスキームＣに示すものが得られる。
【０１６５】
チオフェン環にアリール置換基、特に塩基性部分を有するアリール置換基を有する、式Ａ−１で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づくマロンアミド類を、スキームＥに例示した手順により調製することができる。このように、塩化物ＩＸを強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて臭素化（例えば、元素臭素を用いて）により、臭化物ＸＶを得る。高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、２−フルオロ−４−ニトロフェノールと反応するこの物質により、ニトロ誘導体ＸＶＩが生成し、これが塩基およびＰｄ触媒の存在下で４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸と反応して（スズキカップリング反応）、遊離水酸基を有するアリール置換誘導体ＸＶＩＩを得る。ヒドロキシル基をハロゲン（例えば、塩化チオニルを用いる塩化物）により置換して、化合物ＸＶＩＩＩを形成し、これを第二および第一アミン類を用いて処理し、種々のアリール置換化合物ＸＩＩ（Ｒ＝置換されたアリール）に変換する。これらの塩基性物質のニトロ基は、ＮａＢＨ４／ＮｉＣｌ２を用いて還元され、アミン類ＩＩを形成する。これらの中間体類（さらなる精製なしに次のステップのために用いることができる）は、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸（Ｉ）を用いた処理により、チオフェン環に結合した塩基性部分を有するアリール置換基類を有するマロンアミド類ＩＩＩ、例えば、スキームＥに示すものが得られる。
【０１６６】
スキームＦ
【化４５】
0005148499.tif 000046
式ＸＩＸで表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、２−オキソ−１−アリール（ヘテロアリール）ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸ）と、アミノ−基（ＩＩ）有するチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体とのアミドカップリング反応により、スキームＦに示される一般的な手順に従い調製することができる。酸ＸＸを、次の文献の手順により調製することができ[S. Danishefsky, R.K.Singh. JACS, 1975, 97, 3239-3241]、または市販されている場合は購入できる。
【０１６７】
スキームＧ
【化４６】
0005148499.tif 000047
式ＸＸＩで表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、アミン類ＩＩと、一般式ＸＸＩＩで表される２−オキソ−３−アリール（ヘテロアリール）−１−カルボニルクロライド類との間の、縮合反応（スキームＧ）により調製できる。塩化アシル類ＸＸＩＩを、次の文献の手順(Chem. Abstr.; 88; 6873 および P. Mayer, et al.; J. Med. Chem.; 2000, 43, 3653-3664)により調製することができ、さらにその反応を、例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中において、例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの有機塩基の存在下において行うことができる。
【０１６８】
スキームＨ
【化４７】
0005148499.tif 000048
一般式ＸＸＩＩＩで表される４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−３−（アミノ）ブタンアミド類を、アミン類ＩＩから出発する短い反応シーケンスにより得ることができる。アミン類ＩＩを、酸性条件下（例えば、４−トルエンスルホン酸の存在下）において、例えばエタノールなどの極性溶媒中において、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを用いて処理することにより、一般構造ＸＸＩＶで表されるＮ−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミン類に変換する。塩基性条件下においてマロン酸エステル類と反応する化合物ＸＸＩＶは、例えばＸＸＶのような、マロン酸２−（２，２，２−トリフルオロ１−（アミノ）エチル）類を形成する。アミノジ−エステル類ＸＸＶはアルカリ加水分解を受け、マロン酸中間体を形成し（スキームＡに示されていない）、これはさらにカルボキシル基を除去され、ブタン酸４，４，４−トリフルオロ３−（アミノ）類ＸＸＶＩを得る。酸類ＸＸＶＩを、標準的な技術を用いて種々の第一または第二アミン類と結合して、表題の化合物ＸＸＩＩＩを得る。
【０１６９】
スキームＩ
【化４８】
0005148499.tif 000049
一般式ＸＸＶＩＩで表される４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−３−（サイクリルアミノ）ブタンアミド類を、チエノピリジン誘導体ＩＩおよびアミン類Ａｒ−ＮＨ２の、同一の組を用いて、スキームＩに示したように、類似の短い反応シーケンスにより得ることができる。アミン類Ａｒ−ＮＨ２を、例えばエタノールのような極性溶媒中において、酸性条件下（例えば、４−トルエンスルホン酸の存在下）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを用いて処理することにより、一般構造ＸＸＩＶで表されるＮ−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）アリールアミン類に変換する。塩基性条件下において、マロン酸エステル類と反応する化合物ＸＸＶＩＩＩは、例えばＸＸＩＸのような、マロン酸２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（サイクリルアミノ）エチル）類を形成する。アミノジ−エステル類ＸＸＩＸは、アルカリ加水分解を受け、マロン酸中間体を形成し（スキームＩに示されていない）、これはさらにカルボキシル基を除去され、ブタン酸４，４，４−トリフルオロ−３−（サイクリルアミノ）類ＸＸＸを得る。酸類ＸＸＸを、標準的な技術を用いて、一般構造ＩＩで表される種々のアミン類と結合して、表題の化合物ＸＸＶＩＩを得る。
【０１７０】
格別な例
【化４９】
0005148499.tif 000050
例１
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ａ）
【０１７１】
ステップ１．３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（２ステップ手順）
プロピオン酸メチル３−クロロ−３−オキソ（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、アニリン（２．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃において１時間撹拌し、蒸発させ、次にＥｔＯＡｃに溶解し、希釈したＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および塩水を用いて洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、プロピオン酸メチル３−オキソ−３−（フェニルアミノ）を、褐色油状物として得て（２．８ｇ、１００％、粗製）、これをさらなる精製なしに用いた。この物質（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させ（ＴＨＦを除去するために）、次にＥｔ２Ｏを用いて抽出した。水層をｐＨ１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物Ｉを褐色固体として得て（２．０ｇ、収率７７％）、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): 18.0 (100%) (M+H), 202.0 (44%) (M+Na).
【０１７２】
ステップ２．７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２）
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）の撹拌した懸濁液を、油浴中で４時間にわたり１０５℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。残留物を、氷／水浴中で冷却し、冷水を加えた。混合物を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、油状物質を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４）により精製して、表題化合物を茶色の固体として得た（４．５ｇ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
【０１７３】
ステップ３．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３）
２（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（６０３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）中において１７０℃で５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離液をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）からＥｔＯＡｃまで勾配させたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３を得た（６６０ｍｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.60 (d, J = 5.54 Hz, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz), 6.65 (m, 1H).
【０１７４】
ステップ４．Ｎ１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ａ）
３（６６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）およびＦｅ（１．９１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃において３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出して、次のステップに直接用いることができる、３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニルアミン（４）を、黒色油状物質として得た（５００ｍｇ、８３％）。アミン４（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、プロパン酸３−オキソ−３−（フェニルアミノ）（１、１５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９８ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水を用いて洗浄した。有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ３：１）により精製して、表題の化合物５ａ（３０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た（Ｅｔ２Ｏを用いた粉末化後）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) :10.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 13.01 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 および 7.43 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H).
【０１７５】
【化５０】
0005148499.tif 000051
例２
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｂ）
【０１７６】
ステップ１．３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（１−ステップ手順）
アニリン（１３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９０ｍＬ）中の溶液に、室温においてＴＭＳＣｌ（１８．２ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、合わせた反応混合物を室温において一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を採集し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、２ＮＨＣｌを加え、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸を、白色固体として得た（１、１６．８２ｇ、収率６５％）。MS (m/z): 180.0 (25%) (M+H), 202.0 (100%) (M+Na).
【０１７７】
ステップ２：７−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（６）
７−クロロチエン［３，２−ｂ］ピリジン２（９．８２ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃においてＢｕＬｉ（２．５Ｎ、２５ｍＬ）を加え、同一の温度において２０分間撹拌した。塩化トリブチルすず（６３．６８ｍｍｏｌ、１７．３ｍＬ）を滴下添加し、混合物を−７８℃において２時間撹拌した。このようにして得た均一な混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）により精製して、７−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンをシロップ状物質として得た（６、２４．７９ｇ、収率９３％）。MS (m/z): cluster of signals centered around 460.1 (M+1).
【０１７８】
ステップ３：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（７）
すず誘導体６（２４．７９ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．８６ｍｍｏｌ）[McCallum, P. W.; Weavers, R. T.; Grimmet, M. R.; Blackman, A. G.; Aust. J. Chem.; 52; 3 ;1999; 159-166.] のトルエン（１８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で２日間還流し、室温まで冷却した。沈殿物を生成し、これを濾過により採集し、Ｅｔ２Ｏ用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物７を、灰色固体として得た（１２．７２ｇ、収率９４％）。MS (m/z): 250.0 (M+H).
【０１７９】
ステップ４：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（８）
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（７）（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（０．９４２ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、２００℃において２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、１ＭＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を、ペーパーフィルターを通して濾過し、濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化し（ｐＨ〜１０）、ＤＭＣを用いて抽出して、濁った混合物を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物８をオレンジ色の固体として得た（０．６６７ｇ、収率４５％）。MS (m/z): 371.0 (M+H).
【０１８０】
ステップ５：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（９）
ニトロ化合物８およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．０２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４５ｍＬ／６８ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮａＢＨ４（０．６１８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、分割して（０．１５０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、激しく撹拌しながら加えた。反応混合物を、０℃において３０分間撹拌し、減圧下において濃縮した。得られた黒色残留物を、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）中で懸濁化し、混合物を濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化した（ｐＨ〜１１）。濁った懸濁液を濾過し、固体残留物を分離し、水を用いて洗浄し、減圧下で乾燥して、表題の化合物９を褐色固体として得て（０．７３ｇ、収率５２％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 341.1 (M+H).
【０１８１】
ステップ６：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｂ）
アミン９（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（４２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１４．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を採集し、Ｈ２Ｏおよび塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）を用いて精製し、続いて結晶化（ＭｅＯＨ）により、表題の化合物５ｂを得た（１１ｍｇ、収率９％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (t,  J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (s, 2H). MS (m/z): 502.2 (M+H).
【０１８２】
【化５１】
0005148499.tif 000052
例３
Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｃ）
【０１８３】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０）
化合物７について記載された手順に従い（例２、ステップ３）、しかし４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、[a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]、表題の化合物１０を、黄色がかった白色の固体として得た（収率２９％）。MS (m/z): 250.1 (M+H).
【０１８４】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１）
ニトロ化合物８について記載された手順に従い（例２、ステップ４）、しかし化合物１０の代わりに化合物７を用いて、表題の化合物１１を赤色固体として得た（収率４６％）。MS (m/z): 371.1 (M+H).
【０１８５】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１２）
アミン９について記載された手順に従い（例２、ステップ５）、しかし化合物１１の代わりにニトロ化合物８を用いて、表題の化合物１２を赤色固体として得た（収率８２％）。MS (m/z): 341.1 (M+H).
【０１８６】
ステップ４：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｃ）
化合物５ａについて記載された手順に従い（例１、ステップ５）、しかし化合物１２の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物５ｃを白色固体として得た（収率７８％）。MS (m/z): 502.0 (M+H).
【０１８７】
【化５２】
0005148499.tif 000053
例４
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｄ）
【０１８８】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３）
化合物７について記載された手順に従い（例２、ステップ３）、しかし４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて [a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]、表題の化合物１３を黄色固体として得た（収率３０％）。MS (m/z): 263.9 (M+H).
【０１８９】
ステップ２：２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１４）
８について記載された手順に従い（例２、ステップ４）、しかし化合物１０の代わりに化合物７を用いて、表題の化合物１４を黄色固体として得た（収率７６％）。MS (m/z): 384.9 (M+H).
【０１９０】
ステップ３：４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１５）
化合物９について記載された手順に従い（例２、ステップ５）、しかし化合物１４の代わりにニトロ化合物８を用いて、表題の化合物１５を黄色固体として得た（収率８６％）。MS (m/z): 402.1 (M+H).
【０１９１】
ステップ４．Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｄ）
化合物５ａについて記載された手順に従い（例１、ステップ５）、しかし化合物１５の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物５ｄを収率５７％で得た。MS (m/z): 516.0 (M+H).
【０１９２】
【化５３】
0005148499.tif 000054
例５
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｅ）
【０１９３】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６）
窒素を、すず誘導体６（７．１９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物［a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.］に通して、５分間泡立た。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素をさらに５分間泡立てた。最終的に、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流して、得られた黄色懸濁液を減圧下で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物１６を黄色固体として得た（２．４８ｇ、７９％収率）。MS (m/z): 250.0(M+H).
【０１９４】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１７）
化合物１６（１．５２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．８７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩１９０℃で加熱した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を、得られた暗褐色混合物に加え、次にこれを１ＭＨＣｌ水を用いて抽出した。水層を採集して、ＤＣＭを用いて洗浄し、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化した。得られた濁った混合物を、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を合わせて濾過し、濾液を水を用いて洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物１７を黄色固体として得た（０．９６ｇ、収率４３％）。MS (m/z): 371.0 (M+H).
【０１９５】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１８）
撹拌したニトロ化合物１７（０．９６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．２４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２６ｍＬ／３９ｍＬ）中の混合物に、０℃において、ＮａＢＨ４（０．３４１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を１５分間撹拌して、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて反応停止し、減圧下で濃縮することにより、緑色の残留物を生成し、次にこれを１ＭＨＣｌ（２５０ｍＬ）に溶解して、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性化した。濁った懸濁液を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を採集し、濾過し、水を用いて洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液の蒸発により、表題の化合物１８を褐色固体として得て（０．４６ｇ、収率５２％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 341.1 (M+H).
【０１９６】
ステップ４．Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｅ）
化合物５ｂについて記載された手順に従い（例２、ステップ６）、しかし化合物１８の代わりにアミン９を用いることにより、表題の化合物５ｅを収率５％で得た。MS (m/z): 502.0 (M+H).
【０１９７】
【化５４】
0005148499.tif 000055
例６
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｆ）
【０１９８】
ステップ１−３：（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２１）
攪拌した２（１１．９１ｇ、７０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（３３．７０ｍＬ、８４．２６ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。固体の二酸化炭素（過剰）を加え、混合物を１時間以上放置して室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られたカルボン酸リチウム１９を、さらなる精製なしに用いた（１６．４３ｇ、定量的）。攪拌した１９（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、（ＣＯＣｌ）２（１２．２５ｍＬ、１４０．４４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて２０を得て、これを次のステップにおいて直接用いた。塩化アシル２０（８．１４ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に０℃で懸濁化し、ピロリジン（３．２２ｍＬ、３８．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を生成して、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８、５：９５）により精製して、表題の化合物２１を褐色固体として得た（１６．０７ｇ、収率８６％）。MS (m/z): 267.1 (M+H).
【０１９９】
ステップ４：（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２）
２１（２．４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．９７ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．５５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル（４０ｍＬ）中において１５０℃で２日間加熱した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ５：９５、２：８、次にＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ ２：９８、５：９５）により精製して、表題の化合物２２を黄色固体として得た（３．２３ｇ、収率９３％）。MS (m/z): 388.2 (M+H).
【０２００】
ステップ４：（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２３）
２２（３．２３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３．９６ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００／１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２４ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し、乾燥させ、得られた固体を１０％ＨＣｌに溶解した。次に水溶液を、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２３をブロック状固体として得た（２．７２ｇ、９１％収率）。MS (m/z): 358.2 (M+H).
【０２０１】
ステップ５：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｆ）
２３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。得られた溶液を、水および塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８、５：９５）により精製して、固体物質を生成し、次にこれをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粉末化して、５ｆを白色固体として得た（７４ｍｇ、収率５１％）。MS (m/z): 519.2 (M+H).
【０２０２】
【化５５】
0005148499.tif 000056
例７
（Ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｇ）
【０２０３】
ステップ１−３：（Ｒ）−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（２４）
化合物２１について前述された手順に従い（例５ｆ、ステップ１−３）、しかし（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンに代わり、ステップ３においてピロリジンを用いることにより、表題の化合物２４を白色固体として得た（収率５８％）。MS (m/z): 310.0 (M+H).
【０２０４】
ステップ４：（Ｒ）−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン（２５）
アミド２４（１．４４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．２１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の混合物を、１９０℃で３時間加熱した。ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を、得られた暗褐色の混合物に加え、次に混合物を１ＭＨＣｌを用いて抽出した。水層をＣＨＣｌ３を用いて洗浄し、ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ１１）を用いて塩基性化した。得られた濁った混合物を、ＣＨＣｌ３を用いて抽出し、有機層を採集し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留した黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、溶離液ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５、次に８０：２０）、表題の化合物２５を白色固体として得た（１．４１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率７１％）。MS (m/z): 431.0 (M+H).
【０２０５】
ステップ５：（Ｒ）−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（２６）
ニトロ化合物２５（７０８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液に、９０℃において、鉄粉（９２８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間激しく撹拌した。灰色の懸濁液を、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ〜１０まで塩基性化し、ＣＨＣｌ３を用いて抽出した。有機層を採集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物２６を白色固体として得た（５０６ｍｇ、７７％）。MS (m/z): 401.1(M+H).
【０２０６】
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５ｇ）
化合物５ａについて前述された手順に従い（ステップ５、例１）、しかしアミン９を化合物２６と置き換えて、表題の化合物５ｇを収率３８％で得た。MS (m/z): 562.0 (M+H).
【化５６】
0005148499.tif 000057
【表１】
0005148499.tif 000058
【０２０７】
【化５７】
0005148499.tif 000059
例８
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ａ）
【０２０８】
ステップ１：３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２７）
２−メトキシベンゼンアミン（１．１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１．１ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を室温において加えた［Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.］。反応混合物を３０分間撹拌し、その後２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．２９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、次にさらに２時間混合物の撹拌を続けた。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を採集し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９：１：０．１）により精製して、化合物２７を白色固体として得た（０．５６ｇ、収率３０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.62(bs, 1H), 9.52(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 6.88(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H). MS (m/z): 210.1 (M+H).
【０２０９】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ａ）
酸（２７）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、アミン９（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温においてさらに４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を採集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18 カラム、勾配 ＭｅＯＨ／水を６０：４０から９５：５まで）により精製して、２８ａを白色固体として得た（１０５ｍｇ、収率５５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.80(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.33(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.66(s, 2H). MS (m/z): 532.0 (M+H).
【０２１０】
例９
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ｂ）
【化５８】
0005148499.tif 000060
【０２１１】
化合物２８ａについて前述された手順に従い（例８、ステップ２）、しかしアミン９をアミン１５と置き換えて、表題の化合物２８ｂを収率６９％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.78(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.37 (broad, s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.89(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.84(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０２１２】
例１０
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ｃ）
【化５９】
0005148499.tif 000061
【０２１３】
化合物２８ａについて前述された手順に従い（例８、ステップ２）、しかしアミン９をアミン１８と置き換えて、表題の化合物２８ｃを収率２４％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.85(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 2H) 6.63(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.63(s, 2H). MS (m/z): 531.8 (M+H).
【０２１４】
【化６０】
0005148499.tif 000062
例１１
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３０ａ）
【０２１５】
ステップ１：３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２９）
２−フルオロベンゼンアミン（１ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７８ｍＬ）中の懸濁液に、室温において、ＴＭＳＣｌ（０．９９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。反応混合物を３０分間撹拌し、次に２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合した混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、これをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。有機層を捨て、水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ８：１：０．１）により精製して、酸２９を白色固体として得た（０．４ｇ、収率２６％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.67(s, broad, 1H), 9.95(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 3.43(s, 2H). MS (m/z): 198.0 (M+H).
【０２１６】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３０ａ）
アミン９から出発し、化合物２８ａついて前述された手順に従い（例８、ステップ２）、しかし酸２９の代わりに酸２７を用いて、表題の化合物３０ａを収率５％で白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.50(d. 1H), 7099-7.95(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.50(t, 2H) 7.42(dd, 1H), 7.40(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69(d. 1H), 4.00(s, 3H), 3.64(s, 2H). MS (m/z): 520.1 (M+H).
【０２１７】
例１２
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３０ｂ）
【化６１】
0005148499.tif 000063
【０２１８】
化合物３０ａついて前述された手順に従い（例１２、ステップ２）、しかしアミン１５の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物３０ｂを収率４２％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.55(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.41(d. 1H), 7.97(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.57(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.60(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 534.0 (M+H).
【０２１９】
【化６２】
0005148499.tif 000064
例１３
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（３２）
【化６３】
0005148499.tif 000065
【０２２０】
ステップ１：３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（３１）
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（１．０１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．６ｍＬ）中の溶液を、室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸メチルエステル、２．５５ｇ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（０．７８２ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を室温において１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留した水溶液を１ＮＨＣｌを用いて酸性化し（ｐＨ〜３まで）、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、酸３１（１．６７ｇ、収率９３％）を褐色泡状物質として得た。MS (m/z): 194.0 (M+H).
【０２２１】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（３２）
アミン９（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、酸３１（４７ｍｇ、０．２３５ｍｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１１４．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をペーパーフィルターを通して濾過した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、表題の化合物３２を乳白色固体として得た（３６．２ｍｇ、収率３０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.29 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 8H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.52 (3H, s). MS (m/z): 516.3 (M+H).
【０２２２】
【化６４】
0005148499.tif 000066
例１４
Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ３−ピリジン−４−イル−マロンアミド（３４）
【０２２３】
ステップ１：リチウム ３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸（３３）
３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−アミン（０．８８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．６ｍＬ）中の混合物を、室温において２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１９／１）により精製し、メチル３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸（５０７．７ｍｇ）を得た。この物質の一部（２０７ｍｇ）を、再度ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解して、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中において室温で１時間処理した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題の化合物３３（１当量のＬｉＣｌを含有する）を白色固体として得て（２４３．１ｍｇ、収率１００％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 181.0 (M+H).
【０２２４】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（ピリジン−４−イル）マロンアミド（３４）
【０２２５】
アミン９から出発して、５ｂについて記載された手順に従い（例２、ステップ６）、しかし塩３３の代わりに酸２７を用いて、表題の化合物を得た（５７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）。精製後（分取ＨＰＬＣ、Ｃ−１８カラム、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）、表題の化合物３４を白色の綿状固体として収率２３％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.68 (s, 2H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.52 (2H, s). MS (m/z): 503.3 (M+H).
【０２２６】
【化６５】
0005148499.tif 000067
例１５
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（ピロリジン−３−イル）マロンアミド（３６）
【０２２７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−３−オキソプロパンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸塩（３５）
３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（０．２３５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボン酸塩（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２．２ｍＬ）に再度溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（０．１８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いてＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）中において室温で１時間処理し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留した水溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、２ＮＨＣｌを用いて酸性化し（ｐＨ〜５まで）、ＥｔＯＡｃを用いて再度抽出した。混合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物３５を淡褐色の泡状物質として得て（２８６ｍｇ、収率４８％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 273.1 (M+H).
【０２２８】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（ピロリジン−３−イル）マロンアミド（３６）
アミン９（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、酸３５（６４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１４．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物をペーパーフィルターを通して濾過した。有機相を採集し、水（５０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸塩を、ガラス状の固体として得た（３５ａ、２９．７ｍｇ、収率２１％）。MS (m/z): 595.1 (M+H).
この物質をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に溶解し、室温において１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残留物に加え、混合物を凍結乾燥した。得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18 カラム、勾配：水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製し、表題の化合物３６を、乳白色綿状固体のトリス−トリフルオロアセテート塩（１３．９ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). MS (m/z): 495.2 (M+H).
【０２２９】
【化６６】
0005148499.tif 000068
例１６
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（３８）
【０２３０】
ステップ１：２−メチル−３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（３７）
化合物１について前述された手順に従い（例２、ステップ１、スキーム２）、表題の化合物３７を白色固体として得た（収率５８％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.61(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.02(m, 1H), 4.47(q, 1H), 1.31(d, 3H). MS (m/z): 194.1(M+H).
【０２３１】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（３８）
アミン９から出発して、化合物２８ａについて記載された手順に従い（例８、ステップ２）、しかし酸３７の代わりに酸２７を用いて、表題の化合物３８を白色固体として得た（収率２０％）。1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10.99(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.64(d. 1H), 8.25(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, 2H) 7.57-7.48(m, 2H), 7.28(t, 2H), 7.03(t, 1H), 6.88(d, 1H), 4.08(s, 3H), 1.18(s, 3H). MS (m/z): 516.1 (M+H).
【０２３２】
【化６７】
0005148499.tif 000069
例１７
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ３−（ピリジン−３−イル）マロンアミド（４０）
【０２３３】
ステップ１：３−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロパン酸（３９）
ピリジン−３−アミン（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（１．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合した混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、希釈したＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。水層を採集し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した固体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ８：１：０．１）により精製して、表題の化合物３９を白色固体として得た（０．５ｇ、収率２６％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.04(bs, 1H), 9.67(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.29(m, 1H), 2.97(s, 2H). MS (m/z): 181.1 (M+H).
【０２３４】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（ピリジン−３−イル）マロンアミド（４０）
酸３９（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アミン９（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌し、次に希釈したＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18、勾配：水中ＭｅＯＨ６０％から９５％）により精製して、表題の化合物４０を白色固体として得た（２０ｍｇ、１２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.65(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.69(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.56(s, 2H).  MS (m/z): 503.1 (M+H).
【０２３５】
例１８
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド（４１）
【０２３６】
化合物４０について前述された手順に従い（例１７、ステップ２、スキーム１４）、しかしアミン１２の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物４１を収率３３％で得た（スキーム１４）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.86(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.42(m, 2H), 7.35(q, 1H), 6.63(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.54(s, 2H). MS (m/z): 502.7 (M+H).
【０２３７】
【化６８】
0005148499.tif 000070
例１９
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（ピペリジン−４−イル）マロンアミド（４３）
【０２３８】
ステップ１：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（５１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（２３２μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８２８μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩を白色固体として得た（５００ｍｇ、７８％）。MS (m/z): 301.1 (M+H).
この物質（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨ３Ｃｌ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）により精製して、表題の化合物４２（３００ｍｇ、収率６３％）を黄色のシロップ状物質として得た。MS (m/z): 287.1 (M+H).
【０２３９】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（ピペリジン−４−イル）マロンアミド（４３）
酸４２（７６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、アミン９（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において５分間撹拌した。ＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、合わせた混合物をさらに４８時間撹拌した。追加の４２（３８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。再度追加の４２（３８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間以上撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、次に濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩４２ａを、白色固体として得た（２０ｍｇ、収率１３％）。この物質をＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液に溶解し、２０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム Aquasil C-18、勾配、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製し、表題の化合物４３を、白色固体のトリス−トリフルオロアセテート塩として得た（３１ｍｇ、９９％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.49(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.49(bs, 1H), 8.27(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.39(dd, 2H), 7.26(s, 1H), 6.74(d, 2H), 4.00(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.24(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.56(m, 2H) . MS (m/z): 509.1 (M+H).
【０２４０】
【化６９】
0005148499.tif 000071
例２０
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 ピペリジン−４−イル エステル（４５）
【０２４１】
ステップ１：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ−３−オキソプロパン酸（４４）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を、一晩還流した［Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7494-7502］。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。水層を採集し、２ＮＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を濃縮して、表題の化合物４４を、無色のシロップ状物質として得た（０．８１６ｇ、収率５７％）。MS (m/z): 288.1 (M+H).
【０２４２】
ステップ２：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 ピペリジン−４−イル エステル（４５）
アミン９（３５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酸４４（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、次にＭｅＯＨから結晶化して、固体物質を生成し、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌し、濃縮して、表題の化合物４５を、トリス−トリフルオロアセテート塩として得た（３０ｍｇ、収率５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 8.57(d. 1H), 8.47(bs, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 7.57(s, 2H), 7.51(t, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.29(s, 1H), 6.75(d, 1H), 5.0(m, 4H), 4.02(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.15(m, 3H), 1.98(m, 2H), 1.80(m, 2H). MS (m/z): 510.0 (M+H).
【０２４３】
【化７０】
0005148499.tif 000072
例２１
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 フェニル エステル（４７）
【０２４４】
ステップ１：３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（４６）
２，２−ジメチル １，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）およびフェノール（３．２６ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（６９ｍＬ）中の溶液 [Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7494-7502] を、５時間還流し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出し、水性抽出物をトルエンを用いて洗浄し、濃ＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ〜３）。酸性溶液を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機層を採集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物４６を白色固体として得た（３．８８ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、６２％）。MS: 181.1 (M+H).
【０２４５】
ステップ２：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 フェニル エステル（４７）
酸４６（６３．５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の、１滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の溶液に、０℃において、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）に溶解し、アミン９（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）混合物の溶液に加えた。反応混合物を、室温において２時間撹拌し、減圧下でＤＣＭを除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18 カラム、勾配、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製して、４７を白色の綿状固体として得た（４．８ｍｇ、収率３．２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (s, 2H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.5 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z): 503.3 (M+H).
【０２４６】
【化７１】
0005148499.tif 000073
例２２
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４８）
【０２４７】
ステップ１．２−ブロモ−７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４９）
撹拌した２（１０．１２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（２４ｍｌ、７６．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。臭素（１８．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水を用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ９：１）による精製で、表題の化合物４９を黄色固体として得た（１０．５ｇ、収率７１％）。1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.62 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.09 Hz, 1H).
【０２４８】
ステップ２．２−ブロモ−７−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５０）
４９（５．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６５ｇ、４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．８２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中において、１９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＣＭを用いて希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液 エチルアセテート／ヘキサン ３：１）により精製して、表題の化合物５０を黄色固体として得た（５．４ｇ、収率７１％）。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.5 および 10.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J = 5.47 Hz, 1H).
【０２４９】
ステップ３．（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（５１）
５０（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（８２３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６８２ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で２時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発して、得られた固体をＥｔ２Ｏを用いて粉末化し、表題の化合物５１を白色固体として得た（８８０ｍｇ、収率８２％）。MS (m/z): 397.1 (M+H).
【０２５０】
ステップ４．２−（４−（クロロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５２）
アルコール５１（８８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）中で懸濁化し、反応混合物を１時間還流し、冷却し、氷／水の混合物に注意深く注いだ。沈殿物が生成され、これを濾過により採集し、追加の冷水を用いて洗浄した。その物質を、減圧下で乾燥し、次のステップに直接使用した（粗製物、収率＞１００％）。MS (m/z): 415.1(M+H)
【０２５１】
ステップ５．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５３）
５２（４４４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、前のステップからの粗製物）のｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ピロリジン（２１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。水を用いて溶液を洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発し、得られた油状物質を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨ）により精製し、表題の化合物５３をオレンジ色の固体として得た（２００ｍｇ、収率４５％）。MS (m/z): 450.2 (M+H).
【０２５２】
ステップ６．３−フルオロ−４−［２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニルアミン（５４）
ニトロ化合物５３（２５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中の溶液に、０℃において、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２７９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＢＨ４（８７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物が黒色に変化した１５分後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、２ＮＨＣｌ中で懸濁化し、固体を濾過により除去した。濾液をＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ〜１０まで塩基性化し、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を濃縮し、表題の化合物５４を黄色発泡物質として得た（２６０ｍｇ、粗製物、収率＞１００％、ＨＰＬＣ純度）。MS (m/z): 420.1 (M+H).
【０２５３】
ステップ７．Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４８）
アミン５４（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、粗製物）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、酸２７（１０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温においてさらに４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム Aquasil C-18、勾配、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製し、表題の化合物４８を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率４６％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.87(bs, 1H), 10.75(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.60(d. 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.89(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.79(d, 1H), 4.39(d, 1H), 6.57(d, 1H), 3.84(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.35(m, 2H), 3.06(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.87(m, 2H). MS (m/z): 610.0 (M+H).
【０２５４】
例２３
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５５）
【化７２】
0005148499.tif 000074
【０２５５】
アミン５６（WO 2006010264）（１８９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、酸１（１８４ｍｇ、２当量、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３９ｍｇ、２当量、１．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９７ｍｇ、２当量、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよび水の間で分配した。有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから２０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）により精製し、表題の化合物５５を黄色綿状固体として得た（８０ｍｇ、収率２９％）。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ (ppm) 10.55 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.44 および 13.11 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.30 (dt, J = 2.15 および 6.65 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 1.17 および 2.35 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.78 および 5.52 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.24 Hz, 3H). MS (m/z): 530.0 (M+H).
【０２５６】
例２４
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）マロンアミド（５７）
【化７３】
0005148499.tif 000075
【０２５７】
ステップ１：３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロパン酸（５８）
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（２．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、０℃において、シクロヘキシルアミン（４．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１時間撹拌した。反応混合物を、希釈したＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、次に塩水を用いて十分に洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮した。得られた粗製物アミドを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した（３．２ｇ、１００％）。この物質（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／水（１：１、２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏを用いて抽出し、次に水層をｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮して、表題の化合物５８をベージュ色の固体として得た（４５０ｍｇ、収率９７％）。MS (m/z): 186.2 (M+H).
【０２５８】
ステップ２：Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）マロンアミド（５７）
表題の化合物を、アミン１５（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、５５について記載された手順に従い、しかし酸１の代わりに、酸５８（１２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製の後、表題の化合物５７をピンク色の固体として得た（７ｍｇ、収率５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 2.35 および 13.11 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 0.78 および 5.48 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.16 (m, 4H). MS (m/z): 522.1 (M+H).
【０２５９】
【化７４】
0005148499.tif 000076
例２５
（Ｓ）−Ｎ１−（４−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５９）
【０２６０】
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６０）
５２（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（〜２０ｍｌ）中の懸濁液に、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４１３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８６ｍｇ、２当量、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配し、その二相系を濾過し、得られた黄色固体を濾過により採集し、表題の化合物６０を得た（４５０ｍｇ、収率３８％）。有機層を二相系から分離し、次にそれをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＋１％濃ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製して、６０の追加量を得た（８２ｍｇ、収率７％）。MS (m/z): 493 (M+H).
【０２６１】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ１−（４−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（５９）
６０（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（〜５ｍｌ）および水（〜２ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．８４当量、０．３４ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２０７ｍｇ、９当量、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間で分配し、ＤＣＭを採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミン６１を得て、これを次のステップに直接用いた（１８９ｍｇ、１００％）。
【０２６２】
酸１（１４８ｍｇ、２当量、０．８２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＢＯＰＣｌ（２１０ｍｇ、２当量、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、アミン６１（１８９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３１６ｍｇ、６当量、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（〜７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて２回洗浄し、次に採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（２：８ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ溶液）により精製し、所望の生成物５９を黄色がかった白色固体として得た（５４ｍｇ、収率２１％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.20(s, 1H),  8.02 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.15 および 13.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.41 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 0.78 および 5.48 Hz, 1H), 3.60 (m, 10H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). MS (m/z): 624.0 (M+H). (ギ酸塩)
【０２６３】
【化７５】
0005148499.tif 000077
例２６
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（６２）
【０２６４】
ステップ１：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（６３）
ニトロ化合物５０（８９０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５９３ｍｇ、２当量、４．８２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．１ｇ、３当量、７．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７８ｍｇ、０．１当量、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（３０ｍｌ）中で懸濁化し、最小量の水に溶解したＮａＨＣＯ３（６０７ｍｇ、３当量、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、溶液に１０分間Ｎ２を通して泡立てることにより脱気し、４時間加熱還流し、乾燥するまで濃縮した。形成した残留物を、ＤＣＭに溶解し、水を用いて洗浄した。ＤＣＭを採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発によりＤＣＭを除去した。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉末化し、表題の化合物６３を得て（６６０ｍｇ、収率７５％）、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): 368.0 (M+H).
【０２６５】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（６４）
６３（６６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（８１ｍｇ、０．８４当量、１．５１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（９０７ｍｇ、９当量、１６．２ｍｍｏｌ）加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間で分配し、ＤＣＭを採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミン６４を得て（６０７ｍｇ、１００％）、これを次のステップに直接用いた。
アミン６４（６０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（〜７ｍｌ）中の溶液に、酸１（６４４ｍｇ、２当量、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６５ｍｇ、１．５当量、２．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６９０ｍｇ、２当量、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物６２を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率１７％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 および 7.43 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.78 および 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H). MS (m/z): 499.1 (M+H).
【０２６６】
【化７６】
0005148499.tif 000078
例２７
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（６５）
【０２６７】
アミン６６（WO 2006010264）（１．３９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、酸２７（１．５２ｇ、２当量、７．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８７ｍｇ、１．２当量、４．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６９１ｍｇ、２当量、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６５を白色固体として得た（７００ｍｇ、収率３４％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 および 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).
【０２６８】
例２８
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（６７）
アミン６６（WO 2006010264）（９２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、酸２９（９５３ｍｇ、２当量、４．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６０ｍｇ、１．１当量、２．６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９２４ｍｇ、２当量、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６７を黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率４４％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 および 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).
【０２６９】
【化７７】
0005148499.tif 000079
例２９
Ｎ１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（６８）
【０２７０】
ステップ１：３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（６９）
臭化物５０（３．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、４−（プロパ−２−インイル）ジメチルアミン（２．７０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）[H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734]、トリエチルアミン（２．０５ｇ、２．５当量、２０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．１当量、０．８１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１９ｍｇ、０．０５６当量、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素を用いて脱気し、２時間還流し、室温まで冷却し、シリカに吸着した。カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で、６９を黄色固体として得た（２．５ｇ、収率８３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.74 および 10.56 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).
【０２７１】
ステップ２：Ｎ１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（６８）
６９（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の懸濁液へ、塩化アンモニウム（１３２ｍｇ、０．８４当量、２．４６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１．４８ｇ、９当量、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏの間で分配し、ＤＣＭを採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してアミン７０を得て、これを次のステップに直接使用した（９００ｍｇ、収率９０％）。アミン７０（９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、酸２７（１．１０ｇ、２当量、５．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３３ｍｇ、１．５当量、３．９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．０１ｇ、２当量、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発により除去し、混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物６８を白色固体として得た（７３４ｍｇ、収率５２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.37 および 8.90 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.70 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).
【０２７２】
例３０
Ｎ１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（７１）
表題の化合物を、アミン７０（１．１９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）から出発して、６８について記載された手順に従い、しかし酸２７の代わりにを酸２９（１．３７ｇ、２当量、６．９７ｍｍｏｌ）用いて得た。次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で、表題の化合物７１を白色固体として得た（７６０ｍｇ、収率４２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.57 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).
【０２７３】
【化７８】
0005148499.tif 000080
Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）エタンアミン（７５）
【０２７４】
ステップ１：２−（（４−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）エタノール（７２）
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）中の溶液へ、アルコール（３．７６ｇ、２．５当量、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、水を用いて洗浄し、有機層を採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で、７２を黄色油状物質として得た（４．８８ｇ、１００％収率）。MS (m/z): 245/247 (M+H).
【０２７５】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミン（７３）
７２（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、室温において、ＳＯＣｌ２（２．８３ｇ、２当量、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、７３を褐色油状物質として得た（２．９ｇ、収率９３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
【０２７６】
ステップ３：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７４）
７３（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（３．３３ｇ、２．５当量、３３．３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（ｃａｔ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、水を用いてよく洗浄し、有機層を採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）による精製で、７４を無色の油状物質として得た（３．０ｇ、収率６９％）。MS (m/z): 326.0/328.0 (M+H).
【０２７７】
ステップ４：Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）エタンアミン（７５）
７４（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、ホウ素試薬（７００ｍｇ、１．５当量、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１４ｍｇ、０．１当量、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５４１ｍｇ、３当量、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２を用いて脱気し、Ｎ２下で３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、次に有機層を採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物７５を黒色油状物質として得て（６８６ｍｇ、１００％収率）、これを次のステップの粗製物として用いた。MS (m/z): 374.2 (M+H).
【０２７８】
【表２】
0005148499.tif 000081
【０２７９】
【化７９】
0005148499.tif 000082
例３１
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（７８）
【０２８０】
ステップ１．Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７９）
ニトロ化合物５０（４４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中の混合物に、ボロン酸塩７５（６６７ｍｇ、１．５当量、１．７９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５４２ｍｇ、３当量、３．５７ｍｍｏｌ）、ならびにＤＭＥ（３０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ、３当量、３．５７ｍｍｏｌ）中で懸濁化して最小量の水に溶解したＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１当量、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２を溶液に通して１０分間泡立てることにより脱気し、４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、次に有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）により精製して、表題の化合物７９を褐色油状物質として得た（２４８ｍｇ、３９％収率）。MS (m/z): 536.1 (M+H).
【０２８１】
ステップ２−３．Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（７８）
７９（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（１７６ｍｇ、２当量、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５５ｍｇ、４当量、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。この溶液を、次に濃縮した水酸化アンモニウム水を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてアミン８０を得て（１８８ｍｇ、収率１００％）、これを特性解析およびさらなる精製なしに用いた。
【０２８２】
酸１（１６５ｍｇ、２当量、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（〜５ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＢＯＰＣｌ（２３４ｍｇ、２当量、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に８０（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３５６ｍｇ、６当量、２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（〜７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて２回洗浄し、次に採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＴＥＡ）により精製して、表題の化合物７８を、ベージュ色の固体として得た（３６ｍｇ、収率１２％）。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.59 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4 および 13.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 1.1 および 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.07 (tt, J = 1.2  および 7.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.0 および 5.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０２８３】
例３２
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（８１）
表題の化合物を、アミン８０（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、７８（例３１）について記載された手順に従い、しかし酸１の代わりに酸３１（１７８ｍｇ、２当量、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて得た。次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中４０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ溶液）による精製で、表題の化合物８１を白色固体として得た（２６ｍｇ、８％収率）。
【０２８４】
化合物８２（例３３）および８３（例３４）を、それぞれボロン酸塩７６および７７から出発して、スキーム２６に従い、化合物７８と同様に合成した。
【化８０】
0005148499.tif 000083
【表３】
0005148499.tif 000084
【０２８５】
【化８１】
0005148499.tif 000085
例３５
２−（（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライド（８４）
【０２８６】
ステップ１：２−（（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）エタノール（８５）
５２（１．２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）中の懸濁液に、２−（メチルアミノ）エタノール（２．１７ｇ、１０当量、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配し、ＥｔＯＡｃを採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物の混合物を、カラムクロマトグラフィー（８：２ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物８５を得た（８１３ｍｇ、収率４５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.21(m, 1H),  8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
【０２８７】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８６）
８９（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン／ジクロロメタン（１：１、３０ｍｌ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（２６２ｍｇ、２当量、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で２時間加熱し、次に乾燥するまで濃縮し、表題の化合物８６をさらなる精製なしに次のステップに直接用いた（５１９ｍｇ、収率１００％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.21(m, 1H),  8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H),  2.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
【０２８８】
ステップ３−４：Ｎ１−（４−（２−（４−（（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（８８）
８６（３７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（８９１ｍｇ、５当量、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷／水に注ぎ、次にｐＨ９まで塩基性化した。混合物を濾過し、水溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＥｔＯＡｃを塩水溶液を用いて洗浄した。有機層を採集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−（２−（４−（（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（８７）（３４８ｍｇ、収率１００％）を、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた。
【０２８９】
酸１（１４２ｍｇ、２当量、１．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＢＯＰＣｌ（５０２ｍｇ、２当量、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次にアミン８７（３４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（６１０ｍｇ、６当量、４．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて２回洗浄し、次に採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物８８を黄色がかった白色固体として得た（１０２ｍｇ、２１％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H),  2.69 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
【０２９０】
ステップ５：２−（（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム クロライド（８４）
８８（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＭｅ３（１５．７ｍｇ、２当量、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密閉した試験管内において１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。精製（Gilson、４５分間、水中４０％ＭｅＯＨから水中８０％ＭｅＯＨ）により、表題の化合物８４を得た（２０ｍｇ、収率９％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.63 (d, J =  5.67, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.1 (s, 9H),  2.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (m/z) 626.1 (M+H).
【０２９１】
【化８２】
0005148499.tif 000086
例３５ａ
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（９１）、および
例３６
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（８９）
【０２９２】
ステップ１：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（９１）
３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（９０）（WO 2006010264）（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、酸（１９２ｍｇ、４．５当量、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ、１．５当量、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０６ｍｇ、４．５当量、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物９１を得た（１５０ｍｇ、収率５８％）。MS (m/z): 546.1 (M+H).
【０２９３】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド（８９）
９１（８５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ＢＢｒ３（０．６ｍＬ、４当量、０．６２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を加え、反応混合物をゆっくりと０℃まで温め、そのまま０℃において３０分間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いて反応停止し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（Gilson、水中２５％ＭｅＯＨから水中７５％ＭｅＯＨ）による精製で、表題の化合物８９を得た（２６ｍｇ、収率２７％）。MS (m/z): 532.1 (M+H).
【０２９４】
【化８３】
0005148499.tif 000087
例３７
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９２）
【０２９５】
ステップ１：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９４）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９３）（WO 2006010264）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（４０ｍｇ、油中６０％分散、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をそのまま０．５時間以上かけて室温まで温め、次に０℃まで再冷却した。ＭＯＭＣｌ（７４ｍｇ、１．１当量、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物ををそのまま２０時間以上かけて室温まで温め、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％アセトン）により精製して、表題の化合物９４得た（１２６ｍｇ、収率３６％）。MS (m/z): 401.0 (M+H).
【０２９６】
ステップ２：３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（９５）
９４（１３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（１６ｍｇ、０．９当量、０．３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１５７ｍｇ、８．５当量、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／水の間で分配し、ＤＣＭを採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の９５を次のステップに直接用いた（１２２ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): 371.1 (M+H).
【０２９７】
ステップ３：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９２）
９５（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、酸２７（３００ｍｇ、３．０当量、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ、１．５当量、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１０ｍｇ、３．０当量、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを用いて粗製物を粉末化し、表題の化合物９２を得た（１５０ｍｇ、収率７２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (m, 1H),  6.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.25 (s, 3H). MS (m/z): 562.1 (M+H).
【０２９８】
【化８４】
0005148499.tif 000088
例３８
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９６）
【０２９９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバメート（９７）（J. Med. Chem., 1999, 42, 11, 2008）
２−（メチルアミノ）エタノール（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、室温において、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、表題の化合物９７を、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた（１１．７４ｇ、収率１００％）。MS (m/z): 176.2 (M+H).
【０３００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨードエチル（メチル）カルバメート（９８）（J. Med. Chem., 1999, 42, 11, 2008）
９７（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１．２５ｇ、１．６当量、４．７５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３０６ｍｇ、１．５当量、４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５７１ｍｇ、１．５当量、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１時間撹拌し、溶媒を除去した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題の化合物９８を得た（５００ｍｇ、収率３９％）。MS (m/z): 308.1 (M+Na).
【０３０１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメート（９９）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９３）（WO 2006010264）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（３４ｍｇ、油中６０％分散、２当量、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、そのまま０．５時間以上かけて室温まで温め、次に０℃まで再冷却した。化合物９８（１３２ｍｇ、１．１当量、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をそのまま室温において一晩撹拌し、次に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％アセトン）により精製して、表題の化合物９９を得た（３０ｍｇ、収率１４％）。MS (m/z): 514.0 (M+H).
【０３０２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメート（１００）
９９（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（３ｍｇ、０．９当量、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２８ｍｇ、８．５当量、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮して、表題の化合物１００を得た（３０ｍｇ、１００％収率）。MS (m/z): 484.1 (M+H).
【０３０３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメート（１０１）
１００（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、酸（１２５ｍｇ、２．０当量、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、１．５当量、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１５ｍｇ、２．０当量、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％アセトン）により精製して、表題の化合物１０１を得た（４８ｍｇ、収率２４％）。MS (m/z): 675.1 (M+H).
【０３０４】
ステップ６：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９６）
１０１（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（過剰）を加え、反応混合物を室温において１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体の粉末化の後に、表題の化合物９６を得た（４７ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): 575.1 (M+H).
【０３０５】
【化８５】
0005148499.tif 000089
例３９
Ｎ１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０２）
【０３０６】
ステップ１−２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０５）℃
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０３）(WO 2006010264)（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（６５０ｍｇ、２．５当量、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１６５ｍｇ、４当量、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。この溶液を、次に濃縮した水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−フルオロ−４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１０４）を得た（３５０ｍｇ、収率１００％）。
【０３０７】
酸２７（５９ｍｇ、２当量、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、アミン１０４（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＥＤＣ（５４ｍｇ、２当量、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトンから１００％アセトン）による精製で、表題の化合物１０５を得た（５３ｍｇ、収率５８％）。MS (m/z): 648.2 (M+H).
【０３０８】
ステップ３：Ｎ１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０２）
１０５（４２ｍｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ）中の溶液を、室温において３０分間撹拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、次にジオキサン（０．５ｍｌ）中の４ＮＨＣｌを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテルを用いて粉末化し、表題の化合物１０２を得た（３８ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): 518.1 (M+H).
【０３０９】
【化８６】
0005148499.tif 000090
例４０
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０６）
【０３１０】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０７）
ｎ−ブチルリチウムを、−７８℃において、７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３、スキーム４）のテトラヒドロフランの溶液に加え、約１５分間撹拌した。ヨウ化メチルをゆっくり加え、反応混合物を、−７８℃において、反応が完了するまで撹拌した。混合物を水を用いて反応を停止し、次にそのまま室温まで温めた。水溶液を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。混合した有機抽出物を、水および塩水を用いて洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ／９８％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物１０７（出発物質１３を約１５％有する混合物として）を、黄色固体として得た（１９０ｍｇ、収率８０％）。MS (m/z): 278.0 (M+H).
【０３１１】
ステップ２：２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８）
塩化物１０７および２−フルオロ−４−ニトロフェノールから出発して、化合物１４（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１０８を収率３１％で得た。MS (m/z): 399.0 (M+H).
【０３１２】
ステップ３：４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１０９）
ニトロ化合物１０８から出発して、化合物２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１０９を収率１６％で得た。MS (m/z): 369.0 (M+H).
【０３１３】
ステップ４：Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０６）
アミン１０９および酸２７から出発して、化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１０６を収率９％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2 および 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.3 および 13.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 560.0 (M+H).
【０３１４】
【化８７】
0005148499.tif 000091
例４１
Ｎ１−（４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１１０）
【０３１５】
ステップ１：４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１１１）
７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３、スキーム４）（１．５０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（３．４ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．６６ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を、−７８℃において、反応が完了するまで撹拌した。混合物を室温まで温め、水を用いて反応停止した。沈殿物を濾過により除去し、水を用いて洗浄し、よく乾燥した。粗製物を、ジクロロメタンを用いた粉末化により精製し、濾過し、追加のジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物１１１を黄色固体として得た（６８２ｍｇ、４１％収率）。MS (m/z): 291.9 (M+H).
【０３１６】
ステップ２：１−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１２）
アルデヒド１１１（３４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）中のジメチルアミン（０．７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（数滴）の混合物を、室温において一晩撹拌した。シアノ水素化ほう素ナトリウム（２３７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、そのまま室温において反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物１１２を黄色固体として得た（１２９ｍｇ、３４％収率）。MS (m/z): 321.1 (M+H).
【０３１７】
ステップ３：１−（１−エチル−４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１３）
塩化物１１２および２−フルオロ−４−ニトロフェノールから出発して、化合物１４（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１３を収率４８％で得た。MS (m/z): 442.1 (M+H).
【０３１８】
ステップ４：４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１１４）
ニトロ化合物１１３から出発して、化合物２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１４を、収率７８％で暗黄色固体として得た。MS (m/z): 412.2 (M+H).
【０３１９】
ステップ５：Ｎ１−（４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１１０）
アミン１１４および酸２７から出発して、化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１０を収率２２％で白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4 および 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.2 および 12.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m 1H), 6.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (t, 3H).  MS (m/z): 603.2 (M+H).
【０３２０】
【化８８】
0005148499.tif 000092
例４２
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド（１１５）
化合物２８ｃ（例１０、スキーム８）（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、−４０℃において、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を用いて希釈し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Thermo C-18カラム、勾配 ＭｅＯＨ／水 ９５：５から６０：４０まで）により精製して、表題の化合物１１５を、白色固体として得た（３０ｍｇ、２７％収率）。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.57(s, 1H), 9.88(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.49(d, J = 5.4 Hz,1H), 7.92(dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 12.7 Hz, J = 2.1Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 9.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.93-6.84(m, 2H), 6.75(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.61(s, 2H). MS (m/z): 518.1 (M+H).
【０３２１】
例４３
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド（１１６）
化合物２８ｃ（例１０、スキーム８）から出発して、化合物１１５の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１６を、淡ベージュ色の固体として収率２３％で得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.59(s, 1H), 9.90(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.6 および 8.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.0 および 12.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.96-7.90(m, 1H), 6.87(dd, J = 1.2 および 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 532.1 (M+H).
【０３２２】
【化８９】
0005148499.tif 000093
例４４
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１１７）
【０３２３】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１８）
塩化物２（スキーム１）（４．７７ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．０６ｍＬ、３５．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７０．３ｍＬ、３５．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、１時間撹拌した。
【０３２４】
１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２．０４ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）（Tet. Lett. 2004, 45, 5529）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水および塩水用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ、次にＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１１８を黄色固体として得た（４ｇ、収率５４％）。MS (m/z): 264.1 (M+H).
【０３２５】
ステップ２．２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１９）
１１８（４ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（６０ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．７６ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．３８ｇ、６０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１から５／５）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９８／２））により精製して、表題の化合物１１９を黄色固体として得た（３．０５ｇ、収率５２％）。MS (m/z): 385.0 (M+H).
【０３２６】
ステップ３．４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１２０）
ニトロ化合物１１９（３．０５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（３．７７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．１８ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。酸性溶液を、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１２０を黄色固体として得た（２．００ｇ、７１％収率）。MS (m/z): 355.1 (M+H).
【０３２７】
ステップ４．Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１１７）
アミノ化合物１２０（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４４４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５１９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（３６４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、そのまま１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１１７を白色固体として得た（３４８ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (DMSO-d6). δ ppm: 10.58(s, 1H), 10.06(s,1H), 8.52(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.76(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.4 および 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H)), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.66(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 534.1 (M+H).
【０３２８】
例４５
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１２１）
表題の化合物１２１（スキーム３５）を、アミン１２０から出発し、酸２９を酸２７と置き換えて、化合物１１７（例４４、スキーム３５）と同様にして得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4 および 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.4 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３２９】
【化９０】
0005148499.tif 000094
例４６
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−２−フルオロフェニル）マロンアミド（１２２）
【０３３０】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１２３）
塩化物２（スキーム１）（２．９３ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．６６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、１時間撹拌した。
【０３３１】
４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．０４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）［Tet. Lett. 2004, 45, 5529］のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰ３）４（０．５００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、水酸化アンモニウム水溶液を用いて希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を塩水用いて水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ、次にＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１２３を黄色固体として得た（１．１６ｇ、収率２４％）。MS (m/z): 278.0 (M+H).
【０３３２】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１２４）
１２３（１．１６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．３１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９５℃で１８時間加熱し、次に室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１から５／５）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９８／２）により精製して、表題の化合物１２４を黄色固体として得た（１．４７ｇ、収率８８％）。MS (m/z): 399.0 (M+H).
【０３３３】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１２５）
ニトロ化合物１２４（１．４７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（１．７５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５５０ｍｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。次に酸溶液を、水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１２５をピンク色の固体として得た（３．３１ｇ、収率８８％）。MS (m/z): 368.1 (M+H).
【０３３４】
ステップ４：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−２−フルオロフェニル）マロンアミド（１２２）
アミノ化合物１２５（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４２７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、そのまま１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１２２を黄色固体として得た（３８４ｍｇ、６５％収率）。1H NMR (DMSO-d6). δ ppm: 10.57(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H).  3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M+1).
【０３３５】
例４７
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１２６）
表題の化合物１２６（スキーム３６）を、アミン１２５から出発し、酸２９を酸２７と置き換えて、化合物１２２（例４５、スキーム３６）と同様に合成した。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.92(ddd, J = 2.4, 7.2 および 8.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (m/z): 559.2 (M+H).
【０３３６】
【化９１】
0005148499.tif 000095
例４８
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（チアゾール−２−イル）マロンアミド（１２７）
【０３３７】
ステップ１：３−オキソ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）プロパン酸（１２９）
２−アミノチアゾール（２．０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＴＥＡ（４．０３ｇ、２当量、３９．９４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（３．０ｇ、１．１当量、２１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間室温において撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水を用いてよく洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮した。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉末化し、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた（１．１ｇ、収率３０％）。エステル１２８（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、２０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（２０９ｍｇ、２当量、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌した。混合物を、１ＭＨＣｌ溶液を用いて中和し、シリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、酸１２９を白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率６９％）。MS (m/z): 187.2 (M+H).
【０３３８】
ステップ２：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（チアゾール−２−イル）マロンアミド（１２７）
表題の化合物を、アミン１２５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（スキーム３６）から出発して、５５（例２３、スキーム１９）について記載された手順に従い、しかし酸１の代わりに酸１２９（１０１ｍｇ、２当量、５．３ｍｍｏｌ）を用いて得た。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題の化合物１２７を白色固体として得た（７ｍｇ、収率５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.32 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS (m/z): 536.9 (M+H).
【０３３９】
【化９２】
0005148499.tif 000096
例４９
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１３０）
【０３４０】
ステップ１．７−クロロ−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３１）
塩化物２（スキーム１）（４．３８ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍＬ、３２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を、−７８℃において１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６４．６ｍＬ、３２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、１時間撹拌した。
【０３４１】
４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（３．０５ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）［Tet. Lett. 2004, 45, 5529］のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ、次にＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３、９５：５）により精製して、表題の化合物１３１を黄色固体として得た（３．３７ｇ、収率４７％）。MS (m/z): 278.0 (M+H).
【０３４２】
ステップ２．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３２）
１３１（３．３７ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）のＰｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．８１ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７０ｇ、４８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１９５℃で２０時間加熱し、次に室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１から５／５）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９８／２）により精製して、表題の化合物１３２を黄色固体として得た（４．１３ｇ、収率８５％）。MS (m/z): 399.0 (M+H).
【０３４３】
ステップ３．３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１３３）
ニトロ化合物１３２（４．１３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍｌ／１００ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（４．９２ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．５４ｍｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。酸溶液を、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１３３をピンク色の固体として得た（３．３１ｇ、収率８６％）。MS (m/z): 368.1 (M+H).
【０３４４】
ステップ４．Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１３０）
アミノ化合物１３３（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２９）（４２７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、そのまま１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１３０を黄色固体として得た（２１５ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.96(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 および 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M + H).
【０３４５】
例５０
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１３４）
表題の化合物１３４（スキーム３８）を、アミン１３３から出発し、酸２９を酸２７と置き換えて、化合物１３０（例４９、スキーム３８）と同様に得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.2 および 8.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 および 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(ddd,J = 2.4, 6.4 および 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 559.2 (M+H).
【０３４６】
【化９３】
0005148499.tif 000097
例５１
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１３５）
（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２３、スキーム６）および酸２７から出発して、化合物１３０（スキーム３８、例４９）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１３５を、白色固体として収率５１％で得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.65(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.92-7.86(m, J = 13.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.20(m, 1H), 7.30(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.97(quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89(quin, J = 6.4 Hz, 2H). MS (m/z): 549.2 (M+H).
【０３４７】
【化９４】
0005148499.tif 000098
例５２
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１３６）
【０３４８】
ステップ１：４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール（１３７）
ニトロ化合物５０および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、化合物６３（スキーム２２）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１３７を、淡褐色の固体として収率７２％で得た。MS (m/z): 413.1 (M+H).
【０３４９】
ステップ２：４−（２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）モルホリン（１３８）
化合物１３７（１．７８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（０．７４ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（１．５９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（０．９６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応停止し、次に酢酸エチルを用いて３回、およびジクロロメタン（少量のメタノール含む）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、濾過し、真空ポンプにより乾燥させて、表題の化合物１３８を黄色−褐色の固体として得た（１．８０ｇ、収率７９％）。MS (m/z): 526.2 (M+H).
【０３５０】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１３９）
ニトロ化合物１３８から出発して、アミン２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１３９を、黄色固体として収率９９％（粗製物）で得た。MS (m/z):  496.3 (M+H).
【０３５１】
ステップ４：エチル２−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１４０）
アミン１３９（３１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、エチルクロロオキソアセテート（０．１１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水性溶液を用いて反応停止し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物１４０を黄色固体として得た（１７８ｍｇ、収率４７％）。 MS (m/z): 596.1 (M+H).
【０３５２】
ステップ５：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１３６）
アミノエステル１４０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシフェニル）エタンアミン（０．２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を混合し、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水性溶液を用いて反応停止し、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）により精製した。この固体生成物を、次に酢酸エチルを用いて粉末化し、純粋な表題の化合物１３６を白色固体として得た（５２ｍｇ、収率５７％）。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2 および 8.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 1.8 および 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8 および 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 1.0 および 7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), １つのピーク（４Ｈ）が示されなかった。それはおそらくＨ２ＯまたはＤＭＳＯの下になっている。MS (m/z): 701.1 (M+H).
【０３５３】
【化９５】
0005148499.tif 000099
例５３
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４１）
【０３５４】
ステップ１．エチル ２−（３−フルオロ−４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１４２）
アミン１５（スキーム４）から出発して、化合物１４０（スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４２を、白色固体として収率１４％で得た。MS (m/z): 455.1 (M+H).
【０３５５】
ステップ２：Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４１）
アミノエステル１４２から出発して、１３６（例５２、スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４１を、白色固体として収率９０％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.04(s, 1H), 9.06(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.52(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 および 8.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.2 Hz, 1H),6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).
【０３５６】
例５４
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェネチル）オキサルアミド（１４３）
表題の化合物１４３を、スキーム４１に従う化合物１４１（例５３）と同様にして得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.04(s, 1H), 9.16(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３５７】
【化９６】
0005148499.tif 000100
例５５
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４４）
ステップ１．エチル２−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１４５）
アミン１２（スキーム３）から出発して、化合物１４０（スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４５を、白色固体として収率１４％で得た。MS (m/z): 441.1 (M+H).
【０３５８】
ステップ２．Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４４）
アミノエステル１４５から出発して、１３６（例５２、スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４４を、白色固体として収率３３％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.03(s, 1H), 9.04(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 および 7.6 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 および 7.6 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.799s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.43(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H). MS (m/z): 546.2 (M+H).
【０３５９】
【化９７】
0005148499.tif 000101
例５６
Ｎ１−（４−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１４６）
ステップ１：（３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（１４７）
ニトロ化合物５０および３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸から出発して、化合物６３（スキーム２２）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４７を、ベージュ色−褐色の固体として収率７１％で得た。MS (m/z): 397.0 (M+H).
【０３６０】
ステップ２：２−（３−（クロロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１４８）
ヒドロキシ−化合物１４７（６８５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（８．６ｍＬ）中で懸濁化し、反応混合物を約１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、次に氷／水混合物に注いだ。得られた固体を濾過により採集し、水を用いて洗浄し、よく乾燥して、表題の化合物１４８を黄色固体として得た（７３０ｍｇ、収率９３％）。MS (m/z): 415.0 (M+H).
【０３６１】
ステップ３：１−（３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４９）
塩化物１４８（３．８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）中の懸濁液に、ジメチルアミン（８．４ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。数時間後、反応が完了し、ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを用いて粉末化し、濾過により採集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物１４９を黄色固体として得た（１．７１ｇ、収率４８％）。MS (m/z): 424.0 (M+H).
【０３６２】
ステップ４：４−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１５０）
化合物１４９から出発して、化合物２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５０を収率４４％で得た。MS (m/z): 394.0 (M+H).
【０３６３】
ステップ５：Ｎ１−（４−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１４６）
アミン１５０（３３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２７）（３５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応停止した。水層を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物１４６を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (DMSO-d6)δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.18 (s, 6H).  MS (m/z): 585.2 (M+H).
【０３６４】
化合物１５１（例５７）、１５２（例５８）、１５３（例５９）、１５４（例６０）および１５５（例６１）を、スキーム４３に従って調製した。
【表４】
0005148499.tif 000102
【表５】
0005148499.tif 000103
【０３６５】
【化９８】
0005148499.tif 000104
例６２
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（４−メトキシフェニル）マロンアミド（１５６）
ステップ１：３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１５７）
４−メトキシアニリンから出発して、化合物２７（例８、スキーム８）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５７を収率５６％で得た。MS (m/z): 210.0 (M+H).
【０３６６】
ステップ２：Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（４−メトキシフェニル）マロンアミド（１５６）
アミン１５（スキーム４）から出発して、２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５６を収率４２％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.54(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d. J = 5.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.64(dd, J = 2.4 および 13.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.0 および 9.0 Hz, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.05(q, 2H), 3.70(s, 3H), 3.45(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０３６７】
【化９９】
0005148499.tif 000105
例６３
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５８）
ステップ１：１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１６１）
二塩基酸１５９（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下添加し、混合物を、０℃において３０分間撹拌し、その後塩化チオニル（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃において３０分間さらに撹拌し（そこに塩化アシル１６０を生成させるため）、次にアニリン（２．２２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を０℃において４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２ＮＮａＯＨ溶液を用いて３回抽出した。水層を、２ＮＨＣｌ溶液を用いて、ＰＨ〜１−２まで滴定し、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（１６１）を白色固体として得た（２．８６ｇ、収率７２％）。MS (m/z): 206.0 (M+H).
【０３６８】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５８）
アミン１５および酸１６１から出発して、化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５８を収率６５％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.35(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.1 および 14.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J = 2.2 および 8.8 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 1.9 および 8.8 Hz, 2H), 7.45(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.26(m, 2H), 7.05(t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.52(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.40(s, 4H), 1.38(t, 3H).  MS (m/z): 542.1 (M+H).
【０３６９】
【化１００】
0005148499.tif 000106
例６４
Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（１６２）
ステップ１：１−（２−ヨードエチル）ピロリジン×ＨＩ（１６４）
トリフェニルフォスフィン（４．４６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨード（４．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の懸濁液を、５分間撹拌し、その後２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（１６３）（２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により採集し、ＥｔＯＡｃを用いて数回洗浄し、一晩乾燥して、表題の化合物１６４を白色固体として得た（４．８５ｇ、７６％）。MS (m/z): 226.0 (M+H).
【０３７０】
ステップ２：２，４，５−トリヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６６）
２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール（１６５）（４．０８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（１．４６ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を、３０分間以上かけて分割して加えた。次に１−（２−ヨードエチル）ピロリジン×ＨＩ１６４（４．８５ｇ，１３．６５ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、反応混合物を、４時間以上かけてそのまま室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ３水性溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、クエン酸溶液（３％）を用いて抽出し、酸性水性抽出物を、２ＮＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨ〜１０まで塩基性化した。得られた固体を、濾過により採集し、表題の化合物１６６を淡褐色固体として得た（１．７５ｇ，３５％）。MS (m/z): 543.5 (M+H).
【０３７１】
ステップ３：４−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６７）
２，４，５−トリヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６６）（１．７５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｔＢｕＬｉ（７．５７ｍＬ、１２．８８ｍｍｏｌ）を、１時間以上かけて滴下添加した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機抽出物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物１６７を暗黄色のシロップ状物質として得た（０．９ｇ、９６％収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.02(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.63(m, 4H). MS (m/z): 292.1 (M+H).
【０３７２】
ステップ４：７−クロロ−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６８）
化合物１２３（スキーム３６）の合成について前述された手順に従い、しかし４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを化合物１６７と置き換えて、表題の化合物１６８を収率４７％で黄色固体として得た。MS (m/z): 333.0 (M+H).
【０３７３】
ステップ５：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６９）
化合物１６８から出発して、化合物１２３（スキーム３６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１６９を収率６１％で黄色固体として得た。MS(m/z):454.0(M+H).
【０３７４】
ステップ６：３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１７０）
ニトロ化合物１６９（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、１００℃（浴中）において、鉄粉（４２０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流温度において１時間激しく撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を採集し、濃縮して、表題の化合物１７０を黄色固体として得た（４．２０ｍｇ、純度８８％）。MS(m/z):424.0(M+H).
【０３７５】
ステップ７：Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（１６２）
化合物２８ａ（例８、ステップ２）の合成について前述された手順に従い、しかしアミン９をアミン１７０と置き換えて、表題の化合物１６２を収率４７％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(s,1H), 7.77(m, 2H), 7.66(s, 1H),  7.46(m, 3H), 7.39(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11(t, 2H), 3.19(m, 4H), 3.14(s, 3H), 2.77(t, 2H), 1.65(s, 4H). MS (m/z): 599.0 (M+H).
【０３７６】
【化１０１】
0005148499.tif 000107
例６５
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７１）
【０３７７】
ステップ１：１−（２−メトキシフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１７２）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを２−メトキシアニリンと置き換えて、表題の化合物１７２を収率４４％で得た。M/S (m/z): 236.0 (M+H).
【０３７８】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７１）
アミン１５から出発して、化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかし酸２７を酸１７２と置き換えて、表題の化合物１７１を収率３３％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.94(s,1H), 7.82(d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H),  7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.81(s, 3H), 1.59(s, 2H), 1.55(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 572.0 (M+H).
【０３７９】
例６６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７３）
化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかしアミン９をアミン６５に、および酸２７を酸１７２と置き換えて、表題の化合物１７３を収率１１％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H),  7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13(t, 2H), 3.81(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.53(s, 2H), 2.47(s, 2H), 1.67(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.55(m, 2H). MS (m/z): 641.0 (M+H).
【０３８０】
【化１０２】
0005148499.tif 000108
例６７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７４）
【０３８１】
ステップ１：１−（２−メトキシフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１７５）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを４−メトキシアニリンと置き換えて、表題の化合物１７５を収率６８％で得た。M/S (m/z): 236.0 (M+H).
【０３８２】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７４）
化合物５ｃ（スキーム３）の合成について前述された手順に従い、しかしアミン酸１を酸１７５と置き換えて、表題の化合物１７４を収率４４％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.44(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.2 および 7.4 Hz, 1H), 7.84(s,1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H),  7.49(m, 3H), 7.42(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.44(t, 3H). MS (m/z): 558.0 (M+H).
【０３８３】
【化１０３】
0005148499.tif 000109
例６８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７６）
【０３８４】
ステップ１：１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（６８）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを２−フルオロアニリンと置き換えて、表題の化合物１７７を収率５７％で得た。M/S (m/z): 224.0 (M+H).
【０３８５】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７６）
アミン１２から出発して、化合物５ｃ（スキーム３）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸１７７と置き換えて、表題の化合物１７６を収率３０％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 3H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H),  7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 6.55(d,  J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 546.1 (M+H).
【０３８６】
例６９
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７８）
アミン１５から出発して、化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸１７７と置き換えて、表題の化合物１７８を収率１３％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.77(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.66(s, 1H),  7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.54(d,  J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.60-1.53(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).
【０３８７】
例７０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７９）
１７０（スキーム４６）から出発して、化合物２８ａ（例８，ステップ２）の合成について前述された手順に従い、しかし酸２７を酸１７７と置き換えて、表題の化合物１７９を収率１１％で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.28(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.76(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.66(s, 1H),  7.49(dd, J = 2.1 および 9.0 Hz, 1H),7.45(t, J = 8.6 Hz, 1H),  7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.14(m, 2H), 6.54(d, 1H,  J = 5.5 Hz), 4.12(q, 2H), 2.76(t, 2H), 2.45(m, 2H), 1.67-1.64(m, 4H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 629.1 (M+H).
【０３８８】
【化１０４】
0005148499.tif 000110
例７１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８０）
【０３８９】
ステップ１：１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１８１）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを４−フルオロアニリンと置き換えて、表題の化合物１８１を収率５７％で得た。MS (m/z): 224.0 (M+H).
【０３９０】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８０）
アミン１２（スキーム３）から出発して、化合物５ｃ（例３，スキーム３）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸１８１と置き換えて、表題の化合物１８０を収率２４％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.39(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 14.2 および 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70(d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.66(s, 1H),  7.64-7.61(m, 2H), 7.50(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.43(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.11(m, 2H), 6.55(d, 1H,  J = 5.5 Hz), 3.71(s, 3H), 1.44(m, 4H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０３９１】
【化１０５】
0005148499.tif 000111
例７２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８２）
アミン化合物８０（１８９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）（スキーム２６）のＤＭＦ（〜７ｍｌ）中の溶液に、酸１８１（１２５ｍｇ、１．５当量、５．６１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１６ｍｇ、３．５当量、１．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２６ｍｇ、３当量、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。そのＥｔＯＡｃを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて２回洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物の混合物を、最初にカラムクロマトグラフィー（２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ溶液）、次にＧｉｌｓｏｎ（３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ４５分間以上）により精製して、表題の化合物１８２を白色固体として得た（６４ｍｇ、収率２４％）。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.77 および 12.91 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.99 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.40 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (m, 4H). MS (m/z): 711.1 (M+H). (ギ酸塩)
【０３９２】
【化１０６】
0005148499.tif 000112
例７３
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（１８３）
【０３９３】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジエチル２−ヨードエタンアミン（１８４）
化合物１６４（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８４を収率４２％で得た。MS (m/z): 228.0 (M+H).
【０３９４】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１８５）
化合物１６６（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８５を収率６２％で得た。MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０３９５】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１８６）
化合物１６７（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８６を収率９７％で得た。MS (m/z): 294.0 (M+H).
【０３９６】
ステップ４：２−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１８７）
化合物１６８（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８７を収率７８％で得た。MS (m/z): 335.0 (M+H).
【０３９７】
ステップ５：Ｎ，Ｎ−ジエチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１８８）
化合物１６９（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８８を収率１０％で得た。MS (m/z): 456.0 (M+H).
【０３９８】
ステップ６：４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１８９）
化合物１７０（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８９を収率８３％で得た。MS (m/z): 426.0 (M+H).
【０３９９】
ステップ７：Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（１８３）
化合物１６３（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８３を収率３８％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.34(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.46-7.28(m, 7H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(t, 2H), 3.20-3.19(m, 5H), 2.70(t, 2H), 2.44(q, 4H), 0.89(t, 6H),.MS (m/z): 601.0 (M+H).
【０４００】
【化１０７】
0005148499.tif 000113
例７４
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド（１９０）
【０４０１】
ステップ１：３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロパン酸（１９１）
化合物２７（スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかし２−メトキシベンゼンアミンを２−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンと置き換えて、表題の化合物１９１を収率６％で得た。MS (m/z): 248.0 (M+H).
【０４０２】
ステップ２：Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド（１９０）
アミン１５から出発して、化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかし酸２７を酸１９１と置き換えて、表題の化合物１９０を収率２７％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.94(d, J =1.2 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.2 および 13.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41-7.40(m, 2H), 6.56(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.54(s, 1H), 1.33(t, 3H).  MS (m/z): 583.1.0 (M+H).
【０４０３】
【化１０８】
0005148499.tif 000114
例７５
Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１９１）
【０４０４】
ステップ１：２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９２）
化合物１６４（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１９２を収率６１％で得た。MS (m/z): 200.0 (M+H).
【０４０５】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１９３）
化合物１６６（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１９３を収率２７％で得た。MS (m/z): 518.0 (M+H).
【０４０６】
ステップ３：２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９４）
化合物１６７（スキーム４６）について前述された手順に従い、表題の化合物１９４を収率９７％で得た。MS (m/z): 266.0 (M+H).
【０４０７】
ステップ４：２−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９５）
化合物１６８（スキーム４６）について前述された手順に従い、表題の化合物１９５を収率４１％で得た。MS (m/z): 307.0 (M+H).
【０４０８】
ステップ５：２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９６）
化合物１６８（スキーム４６）について前述された手順に従い、表題の化合物１９６を収率３６％で得た。MS (m/z): 428.0 (M+H).
【０４０９】
ステップ６：４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１９７）
化合物１７０（スキーム４６）についての前述された手順に従い、表題の化合物１９７を収率９３％で得た。MS (m/z): 398.0 (M+H).
【０４１０】
ステップ７：Ｎ１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１９１）
化合物１６３（スキーム４６）についての前述された手順に従い、表題の化合物１９１を収率５５％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.99-7.93(m, 1H), 7.90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.1 および 13.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.47(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40(dd, J = 2.1 および 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.23(m,1H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17(s, 6H) . MS (m/z): 577.1 (M+H).
【０４１１】
【化１０９】
0005148499.tif 000115
例７６
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１９８）
【０４１２】
ステップ１：１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１９９）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンと置き換えて、表題の化合物１９９を収率６６％で得た。M/S (m/z): 238.0 (M+H).
【０４１３】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１９８）
化合物５ｄ（例４、スキーム４）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１９８を収率１５％で得た。1HNMR (CD3OD) δ (ppm): 8.40(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.79(dd, 2H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12(q, 2H), 3.32(s, 3H, N-Me), 1.50(m, 5H), 1.33(s, 2H). MS (m/z): 574.1 (M+H).
【０４１４】
【化１１０】
0005148499.tif 000116
例７７
Ｎ１−エチル−Ｎ３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ１−フェニルマロンアミド（２００）
【０４１５】
ステップ１：３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２０１）
化合物３１（スキーム１０）について前述された手順に従い、表題の化合物２０１を収率８１％で得た。MS (m/z): 208.0 (M+H).
【０４１６】
ステップ２：Ｎ１−エチル−Ｎ３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ１−フェニルマロンアミド（２００）
化合物５ｄ（例４、スキーム４）について前述された手順に従い、表題の化合物２００を収率４９％で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.24(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2.3 および 2.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H),  7.49-7.27(m, 8H), 6.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.67(q, 2H), 3.14(s, 2H), 1.38(t, 3H), 1.01(t, 3H)  MS (m/z): 544.1 (M+H).
【０４１７】
【化１１１】
0005148499.tif 000117
例７８
Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（２０２）
【０４１８】
ステップ１：３−（イソプロピル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２０３）
化合物３１（スキーム１０）について前述された手順に従い、表題の化合物２０３を収率４９％で得た。MS (m/z): 222.0 (M+H).
【０４１９】
ステップ２：Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−イソプロピル−Ｎ３−フェニルマロンアミド（２０２）
化合物５ｄ（例４、スキーム４）について前述された手順に従い、表題の化合物２０２を収率２８％で得た。