(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管を塞栓形成するための組成物であって、
（ａ）非架橋生体適合性ポリマー；
（ｂ）生体適合性造影剤；および
（ｃ）前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒
を含み、ここで、前記組成物において、血管部位に輸送した際に血管部位を塞栓するポリマー沈殿物を形成するのに十分量の前記ポリマーが用いられ、かつ、
前記組成物が、４０℃で少なくとも１５０ｃＳｔの粘度を有する、組成物。
【請求項２】
血管を塞栓形成するための組成物であって、
（ａ）２ないし５０重量パーセントの濃度の非架橋生体適合性ポリマー；
（ｂ）１０ないし４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤；および
（ｃ）１０ないし８８重量パーセントの生体適合性溶媒
を含み、ここで、生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは、組成物全体の全重量に基づくものであり、かつ、
前記組成物が、４０℃で少なくとも１５０ｃＳｔの粘度を有する、組成物。
【請求項３】
４０℃で少なくとも２００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
４０℃で少なくとも５００ｃＳｔの粘度を有する、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
４０℃で５００〜５０００ｃＳｔの粘度を有する、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
２５ｍｍ未満の移動距離を有する、請求項１または２記載の組成物。
【請求項７】
組成物に用いられる生体適合性ポリマーの濃度が、６〜５０重量パーセントである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項８】
組成物に用いられる生体適合性ポリマーの濃度が、８〜３０重量パーセントである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
生体適合性溶媒が、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、エタノールおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項１０】
生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
造影剤が水不溶性造影剤である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項１２】
水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステンおよび硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
造影剤がタンタルである、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
造影剤が水溶性造影剤である、請求項１または２記載の組成物。
【請求項１５】
前記生体適合性ポリマーが非生分解性の生体適合性ポリマーである、請求項１または２記載の組成物。
【請求項１６】
前記非生分解性の生体適合性ポリマーが、セルロースアセタート、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロース、ウレタン／カルボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
生体適合性ポリマーが、エチレンとビニルアルコールのコポリマーである請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
生体適合性ポリマーが生分解性の生体適合性ポリマーである、請求項１または２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願は、１９９９年５月２１日に出願された米国仮出願第６０／１３５２８８号の利益をクレームするものであり、当該仮出願の全体を参考としてここに含めるものとする。
【０００２】
本発明は、血管を塞栓形成するための新規組成物に関し、動脈瘤の処置、高いフローフィステルでの動静脈奇形（ＡＶＭ）の処置、および血管の塞栓形成に特に適している。
【０００３】
ある実施態様では、本発明の組成物は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、および生体適合性造影剤を含み、組成物の粘度は４０℃において、少なくとも約１５０ｃＳｔであり、好ましくは少なくとも約２００ｃＳｔである。
【０００４】
以下の刊行物を、上付き数字で本願明細書に引用する。
【０００５】
［参考文献］
0005148030.tif 000002
【０００６】
各個々の参考文献の全体を、特別かつ個別に参考としてここに含めるように、上記参考文献の全ての全体を、参考としてここに含める。
【０００７】
【従来の技術】
血管の塞栓形成は、腫瘍の処置、動脈瘤のような病変の処置、調節不能な出血などを含む、種々の目的に利用される。
【０００８】
血管の塞栓形成は、好ましくはカテーテル技術を介して実施され、塞栓形成すべき血管部位にカテーテルの選択的配置を可能にする。これに関して、カテーテル技術および血管造影法における最近の進歩は、今や、手術不能の病変以外の処置を含む神経血管内(neuroendovascular)介入を可能にする。特に、直径１ｍｍ程度の血管にアクセスできるミクロカテーテルおよびガイドワイヤの開発は、多くの病変の血管内処理を可能にする。
【０００９】
これまで当該技術分野で開示されてきた塞栓形成組成物（塞栓組成物）は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含むものがあり、Ｘ線透視検査により組成物のin vivo輸送の視覚化を可能とする1-8。かかる組成物は、通常、全組成物の重量に基づいて、約８重量％以下の生体適合性ポリマーを含む。
【００１０】
動脈瘤および他の血管疾患の処置におけるかかる塞栓組成物の使用に関する利点にも関わらず、in vivoでこれらの組成物が凝集塊を形成し、しばしば、カテーテルからの射出点から遠位において凝集塊の凝固および形成を引き起こしていた。すなわち、血管部位における塞栓組成物の射出により、後に形成された凝集塊が、しばしば遠位であり、カテーテルの射出ポートの近位ではなかったのである。さらに、凝固により、形成された固形の塊は、しばしば直線状（すなわち、“ひも状”）であった。
【００１１】
多くの環境において、射出ポートに形成された連続的またはボール状の沈殿物が望ましい（例えば、動脈瘤を満たすため）。ひも状沈殿物の遠位凝固は、脈管構造における固形の塊の部位特異的輸送を困難にする。明らかなように、固形の塊の部位特異的輸送は、動脈瘤のような血管疾患の処理に必須である。射出ポートの遠位での凝固は、ひも状沈殿物に共通するように、動脈瘤嚢にではなく、動脈瘤に不随の動脈において、固形の塊を形成しうる。かかるひも状沈殿物は、断片化しやすく、この動脈の塞栓形成、そして、患者の無能化(incapacitation)または死を導くことがある。さらに、かかる断片化は、粒子または断片が下流で“洗浄”され、かつ、脈管構造の所望でない位置に留まる可能性がある。
【００１２】
本発明は、実質的に連続した、または“ボール”状の固形の移動しない塊の形成が、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および任意に造影剤を含む、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する塞栓組成物の使用により達成しうることを見出したことに部分的に基づく。かかる高粘度塞栓組成物の粘度は、８重量パーセントのポリマーを含むものよりも顕著に高く、それによって、in vivoでのこれら組成物の制御された輸送のために、カテーテルと組み合わせて使用される通常の輸送手段（例えば、シリンジ）を用いることが困難であることから、これまで、かかる高粘度塞栓組成物の使用は好まれなかった。
【００１３】
しかしながら、例えば、米国暫定特許出願第６０／１３５２８９号および６０／１３５２８７号、名称“THREADED SYRINGE”；代理人書類番号018413-194および名称“SCREW SYRINGE WITH FORCE RELEASE MECHANISM”；代理人書類番号018413-198（いずれも１９９９年５月２１日に出願）に記載されているスレッデッド（細孔(threaded)）・シリンジのような輸送手段は、今や、これらの高粘度組成物の使用を実用的なものとしている。これらの両方の出願の全体を、参照としてここに含める。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を備えた塞栓組成物の使用が、実質的に連続した形態の、固形の、移動しない塊のin vivoでの形成をもたらすという新規かつ予期せぬ知見に関する。
【００１５】
何らかの理論に制限されることなく、かかる高粘度の塞栓組成物が、in vivoでより早くかつ堅実な凝固を可能にし、それによって、形成された固形の塊に非移動性および形状の実質的な連続性を付与することが考えられる。さらに、急速かつ堅実なin vivoでの凝固は、少なくとも部分的には、これら組成物の高度な粘性からもたらされ、血管部位におけるカテーテルの射出ポートからの移動を困難なものとすると考えられる。
【００１６】
従って、かかる組成物の一つの態様では、本発明は、生体適合性ポリマー、生体適合性造影剤、および前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒を含み、
ここで血管部位に輸送された際に、前記血管部位を塞栓するポリマー沈殿物を形成するのに十分な量の前記ポリマーが用いられ；かつ、
前記組成物の粘度が４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔとされた組成物に関する。
【００１７】
当該組成物の別の態様では、本発明は、
（ａ）約２ないし５０重量パーセントの濃度の生体適合性ポリマー；
（ｂ）約１０ないし約４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤；および
（ｃ）約１０ないし８８重量パーセントの生体適合性溶媒
を含み、ここで、生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは、組成物全体の全重量に基づくものであり、かつ、
４０℃で少なくとも約１５０、さらに好ましくは少なくとも約２００ｃＳｔの粘度を有する組成物に関する。
【００１８】
好ましくは、この組成物において、ポリマーの濃度は、６ないし５０重量パーセント、さらに好ましくは８ないし３０重量パーセントの範囲である。
【００１９】
当該組成物の別の態様では、本発明は、
（ａ）約１２ないし５０重量パーセントの濃度の生体適合性ポリマー；
（ｂ）約１０ないし約４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤；および
（ｃ）約１０ないし７８重量パーセントの生体適合性溶媒
を含み、ここで、生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは、完全な組成物の全重量に基づくものであり、かつ、
４０℃で少なくとも約１５０、好ましくは少なくとも約２００、さらに好ましくは少なくとも５００ｃＳｔの粘度を有する組成物に関する。
【００２０】
好ましくは、前記粘度は、４０℃において約２００から４００００ｃＳｔ、さらに好ましくは４０℃において約５００から４００００ｃＳｔの範囲である。別の実施態様では、当該粘度は、４０℃において約５００から５０００ｃＳｔの範囲である。
【００２１】
方法の態様の一つでは、本発明は、哺乳動物の選択された血管部位において固形の、非移動性の、凝集性の塊の形成を増強する方法に関し、当該方法は、
（ａ）哺乳動物における選択された血管部位に、射出ポートを備えた輸送装置を配置し、
（ｂ）４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および任意に造影剤を含む組成物を、輸送装置の射出ポートを介して輸送する
ことを含む。
【００２２】
好ましくは、上記（ｂ）で輸送される組成物は、生体適合性ポリマー、生体適合性造影剤、および前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒を含み、前記生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは完全な組成物の全重量に基づき、さらに、血管部位に輸送した際に、前記血管部位を塞栓するポリマー沈殿物を形成するのに十分な量の前記ポリマーが前記組成物に用いられ、かつ、前記組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔとされる。
【００２３】
より好ましくは、上記（ｂ）で輸送される組成物は、約２から５０重量パーセントの濃度の生体適合性ポリマー、約１０から約４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤、および約１０から８８重量パーセントの生体適合性溶媒を含み、前記生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは完全な組成物の全重量に基づき、さらに、前記組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０、さらに好ましくは少なくとも約２００ｃＳｔとされる。
【００２４】
任意に、上記（ｂ）の輸送態様の前に、前記射出ポートのすぐ上流に血流減衰器を挿入することによって、前記血管部位を通る血流を減衰させることができる。かかる血流減衰器は、好ましくは、収縮または膨張により血流を正常化または減衰させる膨張可能なマイクロバルーンである。
【００２５】
造影剤は、水溶性造影剤であっても、水に不溶性の造影剤であってもよい。好ましくは、水に不溶性の造影剤は、硫酸バリウム、タンタル粉末および酸化タンタルからなる群から選択された生体適合性物質である。
【００２６】
さらに好ましい実施態様においては、生体適合性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、乳酸エチルまたはアセトンである。
【００２７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、組成物のカテーテル輸送を介した血管病変を処置するのに特に適した血管を塞栓するための新規組成物に関する。
【００２８】
しかしながら、本発明をさらに詳細に記載する前に、先ず以下の用語を定義する。
【００２９】
用語“塞栓”とは、ある物質を血管に注入し、例えば、動脈瘤の場合には、動脈瘤嚢を満たし、または塞ぎ、かつ／または、凝塊形成を促進して、動脈瘤への血流を中断させ、高いフローＡＶＭの場合には、栓または凝塊を形成し、血流を調節／新ルートでの輸送を行って適切な組織灌流を行い、そして、血管部位の場合には、血管部位を満たしてそこを通る血流を妨げるようなプロセスを指す。血管の塞栓形成は、それゆえ、病変による出血を回避／制御するのに重要である（例えば、器官出血、胃腸管出血、血管出血、並びに動脈瘤に関与した出血）。さらに、塞栓形成は、その血液供給を絶つことにより、患部組織（例えば、腫瘍等）を除去するために使用することもできる。
【００３０】
用語“生体適合性ポリマー”とは、使用される量で、患者の体内で用いられた場合に非毒性かつ実質的に非免疫原性であり、かつ、哺乳動物の体液に実質的に不溶性のポリマーを指す。生体適合性ポリマーは、生分解性または好ましくは非生分解性とすることができる。
【００３１】
生分解性ポリマーは、当該技術分野において開示されている。例えば、Dunnら10は、生分解性ポリマーについて以下の例：直鎖状ポリマー、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリアルキレンオキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、およびこれらのコポリマー、ターポリマーおよび組合せを開示している。他の生分解性ポリマーは、例えば、ゼラチン、コラーゲン等を含む。
【００３２】
適切な非生分解性生体適合性ポリマーは、例として、セルロースアセタート2,6-7（セルロースジアセタート5を含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー4,8、ヒドロゲル（例えばアクリル）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセタート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロース、ウレタン／カルボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、およびこれらの混合物9を含む。
【００３３】
好ましくは、使用される生体適合性ポリマーは、in vivoで使用された際に不都合な炎症反応を引き起こさない。使用される特定の生体適合ポリマーは、得られたポリマー溶液の粘度、生体適合性溶媒における生体適合性ポリマーの溶解度等に関係して選択される。例えば、選択された生体適合性ポリマーは、選択された生体適合性溶媒において使用される量で可溶性であるべきであり、得られた組成物は、本発明の方法によるin vivo輸送に適した粘度を有するべきである。
【００３４】
好ましい生体適合性ポリマーは、セルロースジアセタートとエチレンビニルアルコールとのコポリマーを含む。セルロースジアセタートポリマーは、商業的に入手可能であり、また、当業者に認識された方法によって調製することもできる。好ましい実施態様では、ゲル浸透クロマトグラフィーで調べられるセルロースジアセタート組成物の数平均分子量は、約２５０００から約１０００００、より好ましくは約５００００から約７５０００、さらに好ましくは約５８０００から６４０００である。ゲル浸透クロマトグラフィーによって調べられるセルロースジアセタート組成物の重量平均分子量は、約５００００から２０００００、さらに好ましくは約１０００００から約１８００００である。当業者にとって自明であるように、他の全てのファクターが等しければ、低分子量のセルロースジアセタートポリマーは、高分子量のポリマーと比較して、組成物により低い粘度を付与する。従って、組成物の粘度の調節は、ポリマー組成物の分子量を単に調節することにより容易に達成されうる。
【００３５】
エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンとビニルアルコールモノマーの両方の残基を含む。組成物の特性を変化させない限り、少量（例えば、５モルパーセント未満）のさらなるモノマーが、前記ポリマー構造に含まれても、そこにグラフトされてもよい。かかるさらなるモノマーは、単に例として、マレイン酸無水物、スチレン、プロピレン、アクリル酸、ビニルアセタート等を含む。
【００３６】
エチレンビニルアルコールコポリマーは、商業的に入手可能であり、また、当業者に認識された方法によって調製することもできる。当業者にとって自明であるように、他の全ての事象が等しければ、低分子量のコポリマーは、高分子量のコポリマーと比較して、組成物により低い粘度を付与する。従って、カテーテル輸送に必要な組成物の粘度の調節は、コポリマー組成物の分子量を単に調節することにより容易に達成されうる。
【００３７】
また、自明であるように、コポリマーにおけるビニルアルコールに対するエチレンの比率が、組成物の全体的な疎水性／親水性に影響し、組成物の相対的な水溶性／不溶性、および水性環境（例えば、血液または組織）におけるコポリマーの沈殿速度に影響を与える。特に好ましい実施態様では、ここで用いられるコポリマーは、約２５から約６０モルパーセントのエチレンと、約４０から約７５モルパーセントのビニルアルコールとを含む。これらの組成物は、ここに記載された方法に使用されるのに適した必須の沈殿速度を備える。
【００３８】
用語“造影剤”とは、例えば、ラジオグラフィーにより哺乳動物患者に注入された場合に監視することができる生体適合性ラジオパク物質に関する。造影剤は、水溶性であっても、水不溶性であってもよい。
【００３９】
水溶性造影剤の例は、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム(iodomide sodium)、およびメグルミンを含む。水不溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタルおよび硫酸バリウムを含み、これらはいずれも約１０μｍ以下の好ましい粒径を含むin vivo使用に適した形態で商業的に入手可能である。他の水不溶性造影剤は、金、タングステンおよびプラチナ粉末を含む。
【００４０】
好ましくは、造影剤は、水不溶性である（すなわち、２０℃で０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する）。
【００４１】
用語“生体適合性溶媒”とは、生体適合性ポリマーが可溶性であり、かつ、その使用量において実質的に無毒性である、少なくとも哺乳動物の体温において液状の有機物質を指す。適切な生体適合性溶媒は、例として、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似体／同族体、エタノール、アセトン等を含む。使用される水の量が十分に小さく、可溶化されたポリマーが血液と接触した際に沈殿するという条件で、生体適合性溶媒との水性混合物も使用することができる。好ましくは、生体適合性溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００４２】
ポリマー沈殿物に被包される造影剤に関して用いられる用語“被包”とは、カプセルが薬剤を被包するが、沈殿内に造影剤を物理的に捕獲することを意味するものではない。むしろこの用語は、個々の成分に分離しない完全な凝集性の沈殿が形成されることを意味するように用いられる。
【００４３】
用語“移動距離”とは、ここに記載した０．１ｍＬの組成物が、以下の実施例３の試験方法を用いて光学的に透明なチューブに注入された場合に固形沈殿物が形成する直線（融合性の）距離を指す。この例では、移動距離は、図１および２に図示されるような形成された沈殿の長さに沿って測定される。
【００４４】
用語“射出ポートの近く”とは、射出ポートの約５ｍｍ以内に固形の凝集塊が最初に形成されることを意味する。好ましくは、固形の凝集塊は、射出ポートの約３ｍｍ、さらに好ましくは約１ｍｍ以内に形成される。
【００４５】
組成物
本発明で用いられるポリマー組成物は、通常の方法に従って調製され、ここでは各成分が添加され、得られた組成物が、全体が実質的に均質となるまで混合される。
【００４６】
例えば、これらの組成物は、十分量の生体適合性ポリマーを生体適合性溶媒に添加し、ポリマー組成物の有効濃度とすることによって調製することができる。好ましくは、ポリマー組成物は、ポリマー組成物の全重量に基づいて、約２から約５０重量パーセント、さらに好ましくは約１２から約５０重量パーセントの生体適合性ポリマー組成物を含む。必要であれば、優しく加熱および攪拌して、生体適合性ポリマーを生体適合性溶媒に溶解させることもできる。例えば、ＥＶＯＨをＤＭＳＯに溶解させる場合には、５０℃で１２時間攪拌してもよい。
【００４７】
組成物の粘度は、用いられるポリマーの量および／またはその分子量のいずれかによって調節される。例えば、低濃度のポリマーを用いた高粘度組成物は、非常に高分子量の生体適合性ポリマーの使用により達成することができる（例えば、平均分子量が２５００００より大きいもの）。かかるファクターは、当該技術分野において周知である。少なくとも、ここに記載されている組成物は、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔ、好ましくは４０℃で少なくとも約２００ｃＳｔの粘度を有する。
【００４８】
十分量の造影剤を、生体適合性溶媒に添加し、完全な組成物に有効な濃度とすることができる。好ましくは、組成物は、約１０から約４０重量パーセント、好ましくは約２０から約４０重量パーセント、さらに好ましくは約３０重量パーセントの造影剤を含む。水不溶性造影剤が生体適合性溶媒に溶けない限りにおいて、攪拌を行うことにより、かかる造影剤を用いた組成物の結果的な懸濁液を均質化する。
【００４９】
懸濁液の形成を増強するために、水不溶性造影剤の粒径は、好ましくは約１０μｍ以下、さらに好ましくは約１から約５ミクロンに維持される（例えば、約２μｍの平均粒径）。ある好ましい実施態様では、適切な粒径の造影剤は、例えば分画により調製される。かかる実施態様において、平均粒径が約２０ミクロン未満のタンタルのような水不溶性造影剤が、好ましくは清潔な環境においてエタノール（無水）のような有機液体に添加される。得られた懸濁液の攪拌後、約４０秒間沈殿させることにより、大きな粒子をより早く沈殿させる。有機液の上部を移し、粒子から液を分離させることにより、光学顕微鏡で確認される粒径の低減を行う。所望の平均粒径に達するまで、このプロセスを任意に繰り返す。
【００５０】
生体適合性溶媒に成分を添加する特定の順序は重要ではなく、得られた溶液または懸濁液の攪拌は、組成物の均質性を達成するのに必要なだけ行われる。好ましくは、組成物の混合／攪拌は、大気圧で無水環境下のもとで行われる。得られた組成物は、熱滅菌され、好ましくは、必要時まで密封容器またはバイアルで貯蔵される。
【００５１】
ここに記載した各ポリマーは、商業的に入手可能であり、また、当業者に認識された方法によって調製することもできる。例えば、ポリマーは、通常、必要に応じて、ポリマー組成物を調製するための重合触媒または開始剤を用いた、ラジカル、熱、ＵＶ、γ線、または電子ビーム誘導重合のような通常の技術により調製される。重合の特定の方法は重要ではなく、用いられた重合技術は、本発明の一部を形成しない。
【００５２】
生体適合性溶媒における可溶性を維持するために、ここに記載されたポリマーは、好ましくは架橋されていないものである。
【００５３】
方法
上記組成物を、哺乳動物の血管のカテーテル補助塞栓方法において用いることができる。かかる方法では、ポリマーの沈殿により血管を塞栓するのに十分量の当該組成物を、選択された血管に、カテーテル輸送装置を用いてＸ線透視法のもとに導入する。用いられた塞栓組成物の特定量は、塞栓されるべき脈管構造の全体量、組成物におけるポリマーの濃度、ポリマーの沈殿（固体形成）速度等により指定する。かかるファクターは、当業者の技術範囲内である。
【００５４】
選択された血管部位への、本発明の塞栓組成物のカテーテル輸送の特に好ましい方法の一つは、スレッデッド・シリンジに連結された小さい直径の医療用カテーテルを用いる。新規のスレッデッド・シリンジの一例は、塞栓組成物の吸引のための通常のシリンジのように操作可能であり、次いで、塞栓組成物の輸送のために管に通すような（スレッデッド）方法で用いられるスレッデッド・プランジャーを備える。スレッデッド・シリンジは、臨床医がシリンジを見ずに塞栓組成物の輸送を監視することができる輸送の触知可能または聞き取り可能な示度を含んでもよい。塞栓組成物の輸送用のカテーテルは、１００ｐｓｉ以上、好ましくは２００ｐｓｉ以上、さらに好ましくは１０００ｐｓｉ以上の破裂強さを有する。カテーテルの破裂を妨げるために、スレッデッド・シリンジは、臨床医がカテーテル破裂強さ以上の圧力をかけることを防ぐフォース・リリース・メカニズムを備えてもよい。スレッデッド・シリンジに代わる輸送手段として、シリンジポンプを用いることもできる。
【００５５】
好ましくは、組成物の一様の懸濁液のin vivo輸送を増強するために、組成物を約４０℃以上の温度で混合して一様の懸濁液の形成を確実にし、次いで、加熱された組成物を、室温以上、好ましくは４０℃以上の温度を維持しながら、in vivo輸送用のカテーテルに移す。
【００５６】
特に、約４０℃以上、好ましくは約４０℃から約９０℃、さらに好ましくは約５０℃から約７０℃の温度で組成物を混合することにより一様の懸濁液とする。用いられる特定の温度は、組成物の適切な混合を確実にするのに十分高いものとすべきである。
【００５７】
特に好ましい実施態様では、組成物は、一様の懸濁液の形成を容易にするために、少なくとも約３から約２０分、好ましくは、約５−１０分間熱せられる。場合によっては、一様の懸濁液の形成は、熱せられた組成物を適切なミキサー、例えばボルテックスミキサーに移し、懸濁液が均質になるまで混合することを必要とする。この場合、ミキサーにより均質な懸濁液を形成した後、組成物を、約４０℃から約９０℃、好ましくは約５０℃から約７０℃の温度まで再加熱する。加熱に用いられる特定の温度は、用いられた生体適合性溶媒および生体適合性ポリマーに関連して選択される。かかる選択は、当業者の技術範囲内である。
【００５８】
いずれの場合も、加熱された組成物は、好ましくはシリンジを介して移され、組成物の温度が室温以上、好ましくは約４０℃以上の条件下でカテーテルに移される。一部の好ましい実施態様では、かかる輸送を行う条件は、カテーテルに対する組成物の急速輸送である（例えば、加熱停止から２分以内に輸送を行う）。
【００５９】
驚くべきことに、加熱した組成物は、一様の懸濁液と、哺乳動物の血管部位へのカテーテル注入の際の輸送容易性の両方を維持し、かつ、カテーテルの末端における射出の際に、この部位に外傷を残さない。例えば、代理人書類番号018413-195および名称“Methods for Delivering In Vivo Uniform Dispersed Embolic Compositions of High Viscosity”として同時に出願された米国特許出願第  号を参照。この出願全体を参照とそしてここに含める。
【００６０】
用いられる特定のカテーテルは、重合カテーテル成分が塞栓組成物に適合する（すなわち、カテーテル成分が塞栓組成物に容易に分解しない）限り、重大ではない。これに関しては、ここに記載された塞栓組成物の存在下において不活性であることから、カテーテル成分にポリエチレンを用いることが好ましい。塞栓組成物に適合し得る他の物質は、当業者が容易に決定することができ、例えば、他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば、テフロン（登録商標））、シリコーン等を含む。
【００６１】
カテーテルで輸送する場合、好ましい輸送技術は、米国特許出願第  号、名称“Methods For Embolizing Vascular Sites With an Embolizing Composition”および代理人整理番号018413-270に記載されている技術を含み、この出願の全体を、参照としてここに含める。
【００６２】
他の実施態様では、カテーテルは、生体適合性ポリマーまたは造影剤のいずれも含有しないＤＭＳＯ組成物と、上記塞栓組成物との間の平滑な界面を形成するために、シリンジに連結する界面装置を用いる。かかる装置は、米国特許出願第  号、名称“Interface Needle and Method for Creating a Blunt Interface Between Delivered Liquids”、代理人整理番号018413-265に開示されており、その全体を参照としてここに含める。
【００６３】
有用性
ここに記載した組成物は、哺乳動物の血管を塞栓するのに有益であり、このことは、出血（例えば、器官出血、胃腸管出血、血管出血、動脈瘤と関連した出血）を防止／調節するため、疾患組織（例えば、腫瘍等）を切除するため、および動脈瘤および／またはＡＶＭを処置するために使用できる。従って、これらの組成物は、血管の塞栓を必要とするヒトおよびその他の哺乳動物患者に使用することができる。
【００６４】
これらの組成物を、二次放出のためにin vivoで輸送される適切な薬学的に活性な化合物のキャリアーとして用いることができると考えることができる。かかる化合物は、単なる例ではあるが、抗生物質、抗炎症剤、化学療法剤、抗脈管形成剤等を含む。
【００６５】
以下の例は、特許請求の範囲に記載された発明を例示するものであり、その限定として解釈されるものではない。
【００６６】
【実施例】
他に言及しない限り、全ての温度はセ氏温度である。また、実施例およびその他において、以下の略語は以下の意味を有する：
ｃｃ＝立方センチメートル
ｃＳｔ＝センチストークス
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー
ＥＶＯＨ−１＝４４モルパーセントエチレン／５６モルパーセントビニルアルコール、約１０のメルトインデックスを有する
ＥＶＯＨ−２＝４４モルパーセントエチレン／５６モルパーセントビニルアルコール、約１．５のメルトインデックスを有する
ＥＶＯＨ−３＝４８モルパーセントエチレン／５２モルパーセントビニルアルコール、重量平均分子量（ＧＰＣ ＭＷ）は１３６０００
ｇ＝グラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
μｍ＝ミクロン
【００６７】
実施例１
この実施例は、ポリマー濃度が粘度に与える影響を示し、かつ、ここに記載された組成物は、生体適合性ポリマーと生体適合性溶媒（ＤＭＳＯ）のみを含む。しかしながら、この例の結果は、水不溶性造影剤が粘度に何ら重要な影響を与えないことから、水不溶性造影剤をさらに含む組成物の粘度に対応する。
【００６８】
この例においては、記載のポリマーをＤＭＳＯに添加し、均質になるまで攪拌した。溶液の加熱を溶解に必要なだけ行った。粘度を４０℃で測定し、ｃＳｔで記録した。この結果を以下に記載する（全てのパーセントは、ポリマーと溶媒に基づいた重量パーセントである）。
0005148030.tif 000003
【００６９】
明らかなように、ポリマー濃度の小さい増加が、非常に高い粘度増加をもたらした。
【００７０】
実施例２
この例は、高い粘度を有する本発明の組成物の調製を示す。特に、ＥＶＯＨポリマー組成物を、以下のように調製した：
比較例Ａ
約８．５重量％のＥＶＯＨ−３
３０重量％の微粉化タンタル
約６１．６重量％のＤＭＳＯ
粘度＝４０℃で約９０ｃＳｔ
実施例２の組成物
約１７．５重量％のＥＶＯＨ
３０重量％の微粉化タンタル
約５２．５重量％のＤＭＳＯ
粘度＝４０℃で約１１００ｃＳｔ
【００７１】
いずれの場合にも、攪拌しながらＤＭＳＯに５０℃でポリマーを溶解させた後、微粉化タンタル（平均粒径３μｍ）を添加した。得られた組成物を約５分間７０℃で加熱し、次いで、ボルテックスミキサーで室温で約２０分間攪拌して、組成物に不溶性タンタルの一様な懸濁液を得た。
【００７２】
実施例３
この実施例の目的は、沈殿物の移動の減少が、ポリマー組成物の粘度を増加することによって達成されうることを確立することである。
【００７３】
比較例Ａと実施例２の組成物を、ほぼin vivo条件下で、相対移動距離を調べるために試験した。特に、約４ｍｍの管腔を有する二つの同一のシリコーン（透明）チューブを作製し、そこに、３７℃の生理食塩水を１３０ｍＬ／分の流速かつ約１２０／８０ｍｍのＨｇの圧力で流した。二つのチューブを、チューブＡおよびチューブ２とラベルした。
【００７４】
比較例Ａおよび実施例２の組成物を、シリンジＡとシリンジ２とラベルされた二つの別個のシリンジに充填した。シリンジＡの２１フレンチニードルを、チューブＡの管腔に融合的に挿入して、管腔にアクセスさせる。同様に、シリンジ２の２１フレンチニードルをチューブ２の管腔に融合的に挿入して、管腔にアクセスさせる。各シリンジの内容（約０．１ｍＬ）を、約０．１２ｃｃ／分の注入速度で、生理食塩水の流れと融合的にそれぞれのチューブに注入した。
【００７５】
注入時に、各組成物は、チューブに固形の沈殿を形成した。注入開始から約１分の形成された沈殿の移動度は、チューブの光学的に透明な壁を通して視覚的に調べられた。形成された沈殿の写真をとり、図１および２に示した。図１は、比較例Ａの組成物の注入の際に形成された沈殿物の移動を図示し、図２は、実施例２の組成物の注入の際に形成された沈殿物の移動を図示する。
【００７６】
この実施例の結果は、実施例２の組成物が、比較例Ａの組成物から形成された沈殿と比較して、同一のフロー条件で、顕著に小さい移動を伴う、より“ボール状”の沈殿を形成することを示す。実際に、実施例２の組成物は、比較例Ａの組成物の約４０％移動した。
【００７７】
実施例４
この例の目的は、形成された沈殿の移動の減少が、組成物の粘度を増大させることにより達成されうることをさらに証明することである。
【００７８】
特に、この実施例では、異なるポリマー組成物が、三つの異なる生体適合性ポリマー［すなわち、ポリビニルアセタート（ＰＶＡｃ）、セルロースアセタートブチラート（ＣＡＢ）、またはエチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）］を用いて上記のように調製された。各ポリマーの濃度（組成物の全重量に基づいた重量パーセント）および分子量は、以下のように定義され、３０重量パーセントのタンタルを含む組成物に用いた。バランスはＤＭＳＯであった。上述したように、同一の濃度では、より高分子量のポリマーは、より低い分子量の同一ポリマーよりも、組成物により高い粘度を付与する。従って、異なる分子量の同様のポリマー間の移動距離の内的比較は、形成された沈殿の移動に対する粘度の効果を有効に決定する。
【００７９】
これらの試験では、各シリンジの２１フレンチニードルを用いて、約３０゜の角度でチューブの壁に穴をあけて管腔にアクセスさせ、平均射出速度が０．１０ｃｃ／分であり、かつ、生理食塩水フロー速度が３００ｍＬ／分であることを除いては、各組成物を、上記実施例３に記載された方法で、平均移動距離（４回の平均）に関して試験した。
【００８０】
この分析結果は、以下の表１−３に記載されている。
【表１】
0005148030.tif 000004
【００８１】
【表２】
0005148030.tif 000005
【００８２】
【表３】
0005148030.tif 000006
【００８３】
＊  形成された沈殿がフラグメント化し、凝集塊を形成しなかったことを示す。
Ａ  これらのサンプルがフラグメント化し、移動距離が典型的なものであることを示す。
Ｂ  値は測定せず。
【００８４】
上記データは、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔ、好ましくは４０℃で少なくとも約２００ｃＳｔの粘度について、粘度増加が、移動距離の減少と相関することを示す。
【００８５】
さらに、上記データは、対応する粘度増加を伴わないポリマー濃度のみの増加は移動距離を低減しないことを示す。例えば、表２において、最初と最後の組成物は、ほぼ同じ粘度を有するが、最後の組成物は、１０倍高い濃度のポリマーを有する。言うまでもなく、最後の組成物は、最初の組成物と比較して移動距離を減少させない。
【００８６】
実施例５
この実施例の目的は、形成された沈殿の移動の減少が、組成物の粘度の増加によって達成されうることをさらに示すことである。この実施例で使用した方法は、実施例４と同様であった。
【００８７】
この試験の結果は、以下の表４に記載されている。
【表４】
0005148030.tif 000007
【００８８】
上記記載から、上記方法における種々の修正および変更が当業者に想起されるであろう。かかる修正の全てが、特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  約８．５重量パーセントの生体適合性ポリマーを含み、かつ、４０℃において約９０ｃＳｔの粘度を有する組成物を注入した場合の、in vivo条件をまねたチューブに形成された沈殿物の移動を示す。
【図２】  約１７重量パーセントの図１と同一の生体適合性ポリマーを含み、かつ、４０℃において約１１００ｃＳｔの粘度を有する組成物を注入した場合の、in vivo条件をまねたチューブに形成された沈殿物の移動を示す。
【図１】
0005148030.tif 000008
【図２】
0005148030.tif 000009