(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
0005248078.tif 000020
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤として酸無水物で処理することを特徴とする式［ＩＩ］：
【化２】
0005248078.tif 000021
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
【化３】
0005248078.tif 000022
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物の製造方法。
【請求項２】
脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸からなる群から選択される１種以上の酸無水物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸または無水酢酸である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式［ＩＩ］：
【化４】
0005248078.tif 000023
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルと式［ＩＩＩ］：
【化５】
0005248078.tif 000024
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を、酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
【化６】
0005248078.tif 000025
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項５】
式［Ｉ］：
【化７】
0005248078.tif 000026
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤で処理して式［ＩＩ］：
【化８】
0005248078.tif 000027
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
【化９】
0005248078.tif 000028
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を得、次いでこの混合物を酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
【化１０】
0005248078.tif 000029
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項６】
式［ＩＩ］：
0005248078.tif 000030
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩。
【請求項７】
式［ＩＩＩ］：
0005248078.tif 000031
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチル基を意味する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なジベンゾオキセピン化合物の製造方法に関し、さらに詳しくは（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（一般名：オロパタジン）は、式［ＩＶ］：
【化１】
0005248078.tif 000002
（式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）
で示される化合物である。この化合物またはその酸付加塩はアレルギー性鼻炎、蕁麻疹などに適用される抗アレルギー薬として有用な医薬化合物である（特許文献１）。
【０００３】
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を化学合成法で製造する場合、異性体であるＥ体と同時に生成するため、目的物であるＺ体を効率よく取得するには、異性化が必要である。
【０００４】
特許文献１および２には、目的物がシス−トランスの混合物で得られた場合、それらの分離はカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより分離することができ、所望によりシス型（Ｚ体）を、酢酸還流中、パラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜２４時間処理することによりトランス型（Ｅ体）に異性化できることが記載されている。しかしながら、この文献には、Ｅ体からＺ体への異性化については記載されていない。
また、非特許文献１には、１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸メチルエステルをケン化して対応するカルボン酸をＥ体：Ｚ体＝１：２の混合物として取得し、該混合物からＥ体をカラムで単離し、次いでＥ体の酢酸溶液をパラトルエンスルホン酸の存在下、１００℃で２１時間加熱すると異性化が起こり、Ｅ体：Ｚ体＝６５：３５の混合物が得られることが記載されている。
【０００５】
しかしながら、上記異性化の方法は、効率的にＺ体の目的物を取得するには難点があった。
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】特公平７−１１６１７４号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２０７４−２０８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬品として有用なオロパタジン、すなわち（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率的にかつ工業的有利に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決する為に研究を推し進めたところ、下記式［Ｉ］で示されるエステル化合物を、脱水剤で処理して、下記式［ＩＩ］で示される化合物と下記式［ＩＩＩ］で示される化合物の混合物に誘導した後、該混合物を酸で処理することで下記式［ＩＶ］で示されるＺ体が効率よく生成することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］  式［Ｉ］：
【化２】
0005248078.tif 000003
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤で処理することを特徴とする式［ＩＩ］：
【化３】
0005248078.tif 000004
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
【化４】
0005248078.tif 000005
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物の製造方法、
［２］  脱水剤が、酸無水物または塩素化合物である前記［１］に記載の製造方法、
［３］  脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸からなる群から選択される１種以上の酸無水物である前記［１］に記載の製造方法、
［４］   脱水剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンおよび塩化水素からなる群から選択される１種以上の塩素化合物である前記［１］に記載の製造方法、
［５］  脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸または無水酢酸である前記［１］に記載の製造方法、
［６］  式［ＩＩ］：
【化５】
0005248078.tif 000006
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルと式［ＩＩＩ］：
【化６】
0005248078.tif 000007
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を、酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
【化７】
0005248078.tif 000008
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
［７］  式［Ｉ］：
【化８】
0005248078.tif 000009
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを脱水剤で処理して式［ＩＩ］：
【化９】
0005248078.tif 000010
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
【化１０】
0005248078.tif 000011
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を得、次いでこの混合物を酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
【化１１】
0005248078.tif 000012
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
［８］  式［ＩＩ］：
【化１２】
0005248078.tif 000013
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩、および
［９］  式［ＩＩＩ］：
【化１３】
0005248078.tif 000014
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩、
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の方法によれば、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率的かつ工業的有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を説明する。
本発明では、式［Ｉ］：
【化１４】
0005248078.tif 000015
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［Ｉ］ともいう。）を脱水剤で処理することにより、式［ＩＩ］：
【化１５】
0005248078.tif 000016
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［ＩＩ］ともいう。）および式［ＩＩＩ］：
【化１６】
0005248078.tif 000017
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［ＩＩＩ］ともいう。）の混合物を製造することができる。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が示すアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
【００１２】
本発明において、上記式［Ｉ］で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルとしては、下記式［Ｖ］：
【化１７】
0005248078.tif 000018
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される１１−ヒドロキシ（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−ジベンゾオキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルが好ましい。
【００１３】
脱水剤としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸などの酸無水物および塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンおよび塩化水素などの塩素化合物などが挙げられ、無水トリフルオロ酢酸が好ましい。これらの脱水剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。脱水剤の使用量としては、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
【００１４】
脱水の反応温度は、通常約２０℃〜７０℃、好ましくは約４０℃〜６０℃で行う。脱水反応時間は、反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常、約１時間〜８時間、好ましくは、約２時間〜４時間である。この反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
【００１５】
また、本発明では、上記化合物［Ｉ］を脱水剤で処理することにより得られた上記化合物［ＩＩ］および化合物［ＩＩＩ］の混合物を酸で処理することにより、式［ＩＶ］：
【化１８】
0005248078.tif 000019
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を製造することができる。
【００１６】
酸としては、塩酸、硫酸、塩化水素が挙げられるが、とりわけ塩化水素が好ましい。また、酸の使用量は化合物［ＩＩ］および化合物［ＩＩＩ］の混合物１モルに対して、約１モル〜５モルが好ましい。
【００１７】
仕込み方として、溶媒に溶かした化合物［ＩＩ］および化合物［ＩＩＩ］の混合物を加熱溶媒中に滴下して仕込むことが望ましい。滴下時間は、溶媒量にもよるが、通常約３０分〜１０時間、好ましくは約１時間〜５時間である。酸として塩化水素を用いる場合は、塩化水素をバブリングしながら滴下することが好ましい。
【００１８】
反応温度は、通常約５０℃〜１５０℃、好ましくは約８０℃〜１１０℃である。反応時間は、反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常約３時間〜２０時間、好ましくは約５時間〜１０時間である。この反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
【００１９】
溶媒としては有機溶媒が好ましい。ここで有機溶媒としては例えば、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）が挙げられるが、好ましくはクロロベンゼンである。溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］が完全に溶解する量であれば、特に制限されないが、通常、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、約５Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは約１０Ｌ〜２０Ｌである。
【００２０】
かくして化合物［ＩＩ］および［ＩＩＩ］の脱エステル化反応と共に、生成した化合物のＥ体からＺ体への異性化が進行する。異性化がほぼ完全に進行した反応溶液を冷却、濾過し、析出した結晶を濾別した後、適当な溶媒（例えばアセトンなど）で洗浄することにより、用いた酸に対応する酸付加塩として化合物［ＩＶ］を取得することができる。
なお、本発明において、例えば１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルは、（１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸ｔ−ブチルエステルとも命名できる。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例においてＥ体、Ｚ体の純度測定は下記条件のＨＰＬＣで行った。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：Ａ＝５ｍｍｏｌ  Sodium  Dodecylsulfate水溶液（ｐＨ＝３．０  Ｈ３ＰＯ４）
Ｂ＝アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝５／５→３／７（２０分）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度．：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
【００２２】
［実施例１］
（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
フラスコに、１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル２０．０ｇ（０．０４８６モル）とトルエン６０ｍｌを仕込み、攪拌しながら室温でトリフルオロ酢酸無水物（＝無水トリフルオロ酢酸）１１．２ｇ（０．０５３５モル）を滴下した。滴下後、５０℃の温浴につけて２時間攪拌した後、２５℃に冷却した。この反応溶液に水９０ｍｌを加え分液した。更に水６０ｍｌを加え分液した後、炭酸カリウム７．３４ｇ（０．０５３モル）と水６０ｍｌの溶液を加え洗浄、分液した後、硫酸マグネシウム１０ｇを添加して脱水し、濾過した。この溶液を濃縮して（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの混合物１８．９４ｇ（０．０４８１モル）を得た。見かけ収率は９９％で、ＨＰＬＣで測定した純度は、Ｚ体は１９．９％、Ｅ体が７７．４％であった。
【００２３】
（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），  ２．１６（ｓ，６Ｈ），  ２．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），  ２．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），  ３．４２（ｓ，２Ｈ），  ４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），  ５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），  ６．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），  ２．２２（ｓ，６Ｈ），  ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），  ２．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．４２（ｓ，２Ｈ），  ５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），  ５．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０６（ｓ，１Ｈ），  ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ）
融点  ６８．８℃。
【００２４】
［実施例２］
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
【００２５】
フラスコに、モノクロロベンゼン１９０ｍｌを仕込み、浴温を１００〜１０５℃で撹拌した（内温は９６℃まで上昇）。この溶液に、実施例１で得た（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの混合物１９ｇ（０．０４８モル）をモノクロロベンゼン７６ｍｌに溶かした溶液を３０分かけて滴下し、滴下中、塩化水素５．４ｇ（０．１４８モル）をバブリングし、１２時間攪拌した。この時点でのＥ体：Ｚ体＝２．５：９７．５であった。反応液を室温まで冷却し、結晶を濾過した。結晶をトルエン３０ｍｌずつ２回洗浄した後、アセトン５０ｍｌずつ２回洗浄した。５０℃、７ｈＰａで減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１７．８１ｇを得た。見かけ収率は９８．０％で、ＨＰＬＣで測定した純度は、Ｚ体は９３．９％、Ｅ体が２．５％であった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明によれば、医薬として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸およびその酸付加塩を効率的にかつ工業的有利に製造できる方法を提供することができる。