(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界流体に平均粒径が１μｍよりも小さいナノオーダーの微細粒子を分散させる攪拌工程と、該微細粒子が分散した超臨界流体を急速断熱膨張させる噴霧工程と、噴霧された微細粒子を超臨界流体の凝結物を結合材として平均粒径が数十〜数百μｍの造粒物に造粒させる造粒工程とを含む微細粒子の造粒方法であって、上記超臨界流体が超臨界二酸化炭素であり、上記攪拌工程が、二酸化炭素の臨界温度である３０４．４Ｋ以上及び臨界圧力である７．３８ＭＰａ以上の温度及び圧力であって、且つ上記噴霧工程における急速断熱膨張によって二酸化炭素の凝結物であるドライアイスが良好に生成される３３３Ｋ以下の温度で成されることを特徴とする、微細粒子の造粒方法。
【請求項２】
上記造粒工程の直後に、さらに造粒物中から超臨界流体の凝結物を除去する加熱工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の微細粒子の造粒方法。
【請求項３】
上記微細粒子が、２種以上の微細粒子の混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の微細粒子の造粒方法。
【請求項４】
上記攪拌工程において、超臨界流体中にさらに分散助剤を添加することを特徴とする、請求項１に記載の微細粒子の造粒方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細粒子、特に平均粒径が１μｍよりも小さいナノオーダーの粒子、即ち、ナノ粒子の造粒方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般にナノ粒子は、その小さな粒子径に起因して極めて大きな比表面積や表面活性を有しているため、種々の特異的な性質を持つ。そのため、これまでにない新しい材料の創製が可能であり、さまざまな分野で応用的な研究が盛んに行われている。特に、エレクトロニクス、塗料、化粧品、医薬品などの分野で注目を浴びている。
【０００３】
しかしながら、ナノ粒子は、一次粒子レベルでの均一混合が困難である。極めて小さい嵩密度のため、貯蔵、輸送が困難である。更に、強い反応活性のため、例えば混合などの操作中に粉塵爆発を起こす危険性がある。また、ナノ粒子同士の付着・擬集を招き易く、流動性が非常に低い。一般に、疎水性で帯電性を有するナノ粒子の場合は造粒が困難である、等の問題点を有している。
【０００４】
上記の問題点を解決するため、ナノ粒子の利点を損なうことなく取扱い性を向上させ、特に、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の各種医薬品の分野に好適に応用できる薬物含有複合粒子の製造方法が、特許文献１に開示されている。
【０００５】
この特許文献１に開示された方法によると、薬物及び生体適合性高分子の少なくとも一方を、平均粒径が１０００ｎｍ未満のナノ粒子とし、該ナノ粒子を含む混合物を、流動層乾燥造粒法又は乾式機械的粒子複合化法を用いて複合化させることにより、高分子ナノコンポジット粒子を生成する。そして、これによって、ナノ粒子の利点を損なわずに取扱い性を向上させた、例えば、粉末経肺製剤等のＤＤＳに好適に応用することができる薬物含有複合粒子を製造すると言うものである。
【０００６】
ここで、上記特許文献１に記載された方法において、ナノ粒子を含む混合物を複合化させる上記流動層乾燥造粒法の具体的方法は、結合剤として各種生体適合性高分子の水溶液を用い、該水溶液にナノ粒子（平均粒径が１０００ｎｍ未満の粒子）を分散・懸濁させた液体原料を流動層空間内に噴霧し、ミクロンオーダーの複合粒子を形成すると言うものである。
しかし、この方法では、先ず、多量の分散媒（実施例では水）を蒸発させるために多量のエネルギーを必要とする。また、結合剤として生体適合性高分子を使用するとは言うものの、体内に異物を投入することになる。また、この高分子が結合剤として働いているため、再びナノ粒子に崩壊・分散させることが難しいと言う課題がある。
【０００７】
また、上記特許文献１に記載された、ナノ粒子を含む混合物を複合化させるもう一方の方法である上記乾式機械的粒子複合化法は、例えば、上記の方法で調製されたナノ粒子凝集体（０・０１〜５００μｍ）を、この凝集体よりも大きなキャリア粒子の表面に圧縮力及び剪断力を加えることにより付着させ、複合粒子を形成すると言う方法である。また、予めキャリア粒子の表面を平滑化したり、キャリア粒子の表面に滑沢剤粒子を固定化したりして、キャリア粒子とナノ粒子凝集体との付着状態を制御することも記載されている。  しかし、この方法では、先ず、ナノ粒子凝集体に強力な圧縮力、剪断力を付与することから、装置の摩耗によるコンタミが発生し、容器等への付着が懸念される。また、使用時にキャリア粒子を取り除く必要があるが、確実にキャリア粒子を取り除ける保証はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００３−２７５２８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上述したナノ粒子の取扱い性を改善する従来技術が有する課題に鑑み成されたものである。そして、その目的は、分離・除去が不確実なキャリア粒子や、異物として残存する結合剤を使用することなく、極めて簡易な操作で微細粒子を造粒できる方法を提供することにある。また、使用時においては、迅速に一次粒子に崩壊し得る造粒物を得ることができる、微細粒子の造粒方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を進めた結果、以下のことを見出した。先ず、超臨界流体中においては、微細粒子は相対的に高い分散濃度においても良好な分散性を維持でき、加えて、超臨界流体は、流動性に優れ、また粘性も低下した状態となっているため、かかる超臨界流体を分散媒体に利用した微細粒子の分散液は、ノズル等を利用して大気中に噴霧することが可能であることを見出した。また、噴霧による急速断熱膨張によって急激な温度降下が生じ、該温度降下によって超臨界流体及び／又は大気中の水分は凝結し、該凝結物を結合剤として微細粒子の造粒物が形成されることを見出した。  本発明者等は、これらの知見に基づき本発明を完成させ、この本発明を、「凍結造粒法」と命名した。
【００１１】
即ち、本発明に係る凍結造粒法は、超臨界流体に平均粒径が１μｍよりも小さいナノオーダーの微細粒子を分散させる攪拌工程と、該微細粒子が分散した超臨界流体を急速断熱膨張させる噴霧工程と、噴霧された微細粒子を超臨界流体の凝結物を結合材として平均粒径が数十〜数百μｍの造粒物に造粒させる造粒工程とを含む微細粒子の造粒方法であって、上記超臨界流体が超臨界二酸化炭素であり、上記攪拌工程が、二酸化炭素の臨界温度である３０４．４Ｋ以上及び臨界圧力である７．３８ＭＰａ以上の温度及び圧力であって、且つ上記噴霧工程における急速断熱膨張によって二酸化炭素の凝結物であるドライアイスが良好に生成される３３３Ｋ以下の温度で成される微細粒子の造粒方法とした。
【００１２】
ここで、上記本発明の好ましい実施の形態としては、上記造粒工程の直後に、さらに造粒物中から超臨界流体の凝結物を除去する加熱工程を行う。また、上記造粒する微細粒子として、２種以上の微細粒子の混合物とする。また、上記攪拌工程において、超臨界流体中にさらに分散助剤、好ましくはエタノールを添加する。
【発明の効果】
【００１３】
上記した本発明に係る凍結造粒法によれば、極めて簡易な操作によって微細粒子の造粒物を得ることができる。また、この造粒物は、噴霧による急速断熱膨張によって生成された二酸化炭素の凝結物であるドライアイスを結合剤としているため、該結合剤はその後の加熱等によって容易に除去でき、不純物を含まない造粒物が得られると共に、容易に一次粒子に崩壊し得る造粒物となる。
【００１４】
また、超臨界流体として超臨界二酸化炭素を用いることとしたため、二酸化炭素は無害であり、臨界点も比較的低いため、エネルギー消費量も少ない環境に優しい造粒方法を実現できる。また、二酸化炭素の臨界温度である３０４．４Ｋ以上及び臨界圧力である７．３８ＭＰａ以上の温度及び圧力であって、且つ噴霧工程における急速断熱膨張によって二酸化炭素の凝結物であるドライアイスが良好に生成される３３３Ｋ以下の温度で攪拌工程を行うこととしたため、造粒が促進され、より取扱い性（ハンドリング性）の良好な造粒物が得られる。
また、造粒工程の直後に、造粒物中から超臨界流体の凝結物を強制的に除去する加熱工程を行うこととすると、回収に際して造粒物が密着しても癒着や凝集の虞がなく、良好な流動性を持った造粒物として回収することができる。また、１種の微細粒子の造粒の場合でも、流動性が改善できると言う顕著な効果が生じるが、造粒する微細粒子として２種以上の微細粒子の混合物を用いた場合には、該２種以上の微細粒子が均一に混合した造粒物が得られる。また、攪拌工程において超臨界流体中にさらに分散助剤を添加することとすると、更に流動性が改善された造粒物を得ることができる。
【００１５】
上記した作用・効果を奏する本発明に係る方法によって、例えば、薬物と賦形剤とを造粒すると、溶出の著しい改善ができる。また、本発明に係る方法によって造粒した薬物を打錠すると、極めて高い打錠硬度が得られる。更に、本発明に係る方法によって造粒した顆粒を粉末吸入製剤に用いると、肺への到達率が極めて高くなる等の効果が更に確認された。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明に係る微細粒子の造粒方法を実現できる装置の一例を概念的に示した図である。
【図２】ノズルよりナノ粒子Ａ，Ｂが分散した超臨界二酸化炭素を噴霧した状態を概念的に示した図であって、（ａ）は噴霧直後の状態、（ｂ）は熱風によってドライアイスが除去させる状態を各々示した図である。
【図３】二酸化チタンと酸化アルミニウムの造粒物の電界走査型電子顕微鏡写真を示した図である。
【図４】各原料の組合せによる造粒物の圧縮度を示した図である。
【図５】各造粒物の緩め嵩密度、固め嵩密度、及び圧縮度を温度の関係として示した図である。
【図６】各造粒物の緩め嵩密度、固め嵩密度、及び圧縮度を圧力の関係として示した図である。
【図７】各造粒物の排出速度を温度の関係として示した図である。
【図８】各造粒物の排出速度を圧力の関係として示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、上記した本発明に係る微細粒子の造粒方法を、図面等に基づいて詳細に説明する。
【００１８】
本発明に係る微細粒子の造粒方法は、温度及び圧力を制御し得る容器内等において超臨界流体に平均粒径が１μｍよりも小さいナノオーダーの微細粒子を分散させ、該微細粒子が分散した超臨界流体を、ノズル等から噴霧することにより急速断熱膨張させ、超臨界流体等の凝結物を結合材として平均粒径が数十〜数百μｍの微細粒子の造粒物を形成させるものである。
【００１９】
ここで、物質は、気体・液体・固体の三種の状態（相）をもち、圧力、温度を変えることで物質の状態を変化させることができる。固体と液体の境界線は融解曲線であり、圧力と融点の関係を示している。一方、固体と気体の境界線は昇華曲線、液体と気体の境界線は蒸発曲線であり、これらは蒸気圧と温度との関係を示している。一般に蒸発曲線の高温、高圧側には終点があり、これを臨界点と呼ぶ。この臨界点よりもさらに高温高圧側の流体を、上記した超臨界流体と言う。
【００２０】
超臨界流体の密度は液体に近く、粘度や拡散係数は気体に近い。密度が大きいので固体のような不揮発性物質でも溶解でき、また大きな拡散係数によって液体溶媒中より早い物質移動が期待できる。さらに動粘度（粘度／密度）は液体や気体よりも小さいので、自然対流が起こりやすい。
【００２１】
本発明は、上記したような特性を有する超臨界流体を、平均粒径が１μｍよりも小さいナノオーダーの微細粒子の分散媒体として用いたことに、先ず第１の特徴を有する。
即ち、超臨界流体中においては、微細粒子は相対的に高い分散濃度においても良好な分散性を維持でき、加えて、超臨界流体は、上記したように流動性に優れ、また粘性も低下した状態となっているため、かかる超臨界流体を分散媒体に利用した微細粒子の分散液は、ノズル等を利用して大気中に容易に噴霧することが可能となる。
【００２２】
次に、本発明は、上記微細粒子が分散した超臨界流体を、ノズル等から噴霧することにより急速断熱膨張させ、超臨界流体等の凝結物を結合材として平均粒径が数十〜数百μｍの微細粒子の造粒物を形成させることに第２の特徴を有する。
即ち、ノズル等から大気中に噴霧された超臨界流体は、その体積が急激に膨張するためにジュール・トムソン効果（Ｊｏｕｌｅ−Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｅｆｆｅｃｔ）によって急激な温度降下が生じ、該温度降下によって超臨界流体及び／又は大気中の水分は凝結し、該凝結物を結合剤として微細粒子の造粒物が形成される。
【００２３】
ここで、上記本発明において超臨界流体として使用可能な物質としては、二酸化炭素、アンモニア、水、アルコール等が挙げられるが、中でも二酸化炭素が好ましいため、本発明においては、二酸化炭素の超臨界流体を用いる。
これは、二酸化炭素は、その臨界温度が３１．３℃、臨界圧力が７．３８ＭＰａと、アンモニア（臨界温度：１３２．３℃、臨界圧力：１１．２８ＭＰａ）、水（臨界温度：３７４．１℃、臨界圧力：２２．０６ＭＰａ）等に比してその臨界点が低く、容易に超臨界状態とすることが出来ること。また、化学的に安定で、不燃性であることから、取扱いが容易であること。更に、安価であり、自然界に存在する物質であることから、地球環境への負荷が少ないこと。常温・常圧で気体であるため、反応終了後常圧に戻すことにより容易に除去できること、等の利点を有するためである。
【００２４】
また、上記本発明において造粒する微細粒子としては、平均粒径が１μｍよりも小さいナノオーダーの粒子、即ち、ナノ粒子の造粒に使用する。
これは、ナノ粒子は、ミクロンオーダー以上の粒子の比べて取扱い性が特に低く、造粒によってその取扱い性を改善させる効果が顕著に現れるためである。なお、ナノ粒子としては、特に限定される物質はなく、薬物（例えば、プランルカスト水和物等）、触媒（例えば、酸化チタン等）、電子材料（例えば、チタン酸バリウム、ＰＺＴ、インジウム酸化スズ等）等、種々のナノサイズの粒子が挙げられる。
【００２５】
また、造粒する微細粒子は、当然に１種類であっても良いが、２種以上の微細粒子の混合物であっても良い。この場合には、分散媒体として用いた超臨界流体の大きな拡散係数と、低い動粘度（粘度／密度）による自然対流とによって、攪拌工程において２種以上の微細粒子が超臨界流体中に均一に混合された状態となり、該２種以上の微細粒子が均一に混合した状態の超臨界流体を、ノズル等から噴霧して急速断熱膨張させることにより形成される造粒物は、２種以上の微細粒子が均一に混合された状態の造粒物となる。
【００２６】
また、本発明においては、噴霧された微細粒子を超臨界流体及び／又は大気中の水分の凝結物を結合材として造粒させる造粒工程の直後に、造粒物中から超臨界流体の凝結物を除去する加熱工程を行うことは好ましい。
これは、超臨界流体の凝結物、例えば超臨界流体が超臨界二酸化炭素である場合には、その凝結物であるドライアイスは、常温、常圧で気体であるために積極的に加熱しなくても造粒物中から除去できる。しかし、該造粒物を回収する際、例えば、フィルター上などでドライアイスが残存していると、該ドライアイスは造粒物が密集しているために融着、凝集の原因物質となり、良好な流動性を持った造粒物が得られない虞がある。そこで、造粒工程直後の造粒物がある程度距離を保って分散している間に、熱風を吹き付ける等の加熱工程を実施すると、造粒物中から超臨界流体の凝結物を効率的に除去することができると共に、回収に際して造粒物の融着、凝集の原因物質がないために、良好な流動性を持った造粒物として回収することができる。
【００２７】
また、本発明においては、超臨界流体に分散助剤を添加することは好ましい。
これは、分散助剤を添加することなく超臨界流体を急速断熱膨張させると、超臨界流体の大きな凝結物が生成されてしまい、該凝結物を結合剤とする造粒物は、その内部に大きな空隙を有するものとなり、緻密な造粒物が得られない。これに対し、分散助剤を添加すると、生成される凝結物の大きさを小さくすることができ、緻密な造粒物が得られ、流動性の良好な造粒物となる。なお、分散助剤としては、エタノール、メタノール等のアルコール系、トルエン、キシレン等の芳香属系等があるが、環境への負荷低減等の観点から、エタノールが好適に用いることができる。
【００２８】
続いて、上記した本発明に係る微細粒子の造粒方法を実現できる装置の一例を、図１に示す。
【００２９】
図１において、１０は超臨界二酸化炭素の供給手段を示している。この供給手段１０は、二酸化炭素ボンベ１１、一次バルブ１２、圧力計１３、冷却装置１４、高圧ポンプ１５、二次バルブ１６、流量計１７、加熱器１８、及び三次バルブ１９から構成されている。そして、一次バルブ１２を開くことにより二酸化炭素をボンベ１１から冷却装置１４に供給し、該冷却装置１４において二酸化炭素を液化する。そして、該液化した二酸化炭素を高圧ポンプ１５を用いて加熱器１８に圧送し、該加熱器１８において二酸化炭素を臨界温度、臨界圧力以上に加熱し、超臨界状態となった二酸化炭素を三次バルブ１９を開くことにより、後記する容器に供給できる構成となっている。
なお、上記流量計１７は、コリマス式質量流量計で、配管中を流れる流体の密度、温度、流量及び積算流量を測定することができるものである。
【００３０】
また、図中２０は、上記供給手段１０により供給された超臨界二酸化炭素にナノ粒子を分散させる攪拌手段を示す。この攪拌手段２０は、耐圧容器２１、該耐圧容器２１を加熱するヒーター２２、２組の羽根を取り付けた攪拌羽根２３、該攪拌羽根２３を回動させるモーター２４、耐圧容器２１内の圧力及び温度を計測する圧力計２５、温度計２６を備えている。
なお、容器２１は、７７０ｍｌの容積を有し、最大１５ＭＰａの圧力に耐え、最高温度３８８Ｋまで上昇させることが可能なように設計されている。また、攪拌羽根２３の最大回転速度は、１０ｒｐｓである。
【００３１】
また、図中３０は、超臨界流体の噴霧手段を示している。この噴霧手段３０は、微量流量調整用ニードル式バルブを備えたノズル３１と、該ノズル３１への超臨界流体の導くバルブ３２とから構成されている。
【００３２】
また、図中４０は、造粒物の回収手段を示している。この回収手段４０は、前記ノズル３１の前方周囲を覆う回収容器（噴霧室）４１で構成され、必要に応じて例えばサイクロン、バグフィルター等の気固分離手段及び排気ブロワー（図示省略）が連設されている。また、４２は上記回収容器（噴霧室）４１の下部に設けられた熱風供給手段で、この熱風供給手段４２には、気体供給装置（図示せず）から一定温度に加熱された気体が定量供給される。
【００３３】
上記のように構成された装置を用い、ナノ粒子を造粒するにあたっては、次のようにして行う。
【００３４】
先ず、二酸化炭素を冷却して液体にするための冷却装置１４を立ち上げ、そこに一次バルブ１２を開くことにより二酸化炭素を供給し、二酸化炭素を−２０℃前後になるまで冷却して液化する。
続いて、液化二酸化炭素を加熱して超臨界流体にするための加熱器１８を立ち上げ、該加熱器１８に液化した二酸化炭素を高圧ポンプ１５を用いて圧送し、該加熱器１８において二酸化炭素を臨界温度（３１．３℃）、臨界圧力（７．３８ＭＰａ）以上に加熱・加圧し、超臨界状態の二酸化炭素とする。
続いて、容器２１に秤量した一定量のナノ粒子Ａ，Ｂを投入し、必要に応じて分散助剤として一定量のエタノールを添加し、そこにバルブ１９を開くことにより超臨界二酸化炭素を供給する。
なお、容器２１へのナノ粒子の投入は、当然に一種類のナノ粒子であっても良いが、ここでは、超臨界二酸化炭素へのナノ粒子の分散性を確認するため、２種類のナノ粒子Ａ，Ｂを投入した。
【００３５】
続いて、容器２１内を、ヒーター２２を作動させることにより所定の温度と圧力に保持した状態で、モーター２４を作動して一定速度で撹絆羽根２３を回転させ、超臨界二酸化炭素中にナノ粒子Ａ，Ｂを分散させる。
一定時間経過後、バルブ３２を開いてノズル３１から回収容器（噴霧室）４１内にナノ粒子が分散した超臨界二酸化炭素を噴霧する。
この際、ノズル３１から噴霧された超臨界二酸化炭素は、その体積が急激に膨張するためにジュール・トムソン効果によって急激な温度降下が生じ、該温度降下によって超臨界二酸化炭素はドライアイスに凝結し、また周囲の大気中の水分は氷に凝結し、図２（ａ）に示したように、該凝結物を結合剤としてナノ粒子Ａ，Ｂの造粒物が形成される。
一方、ノズル３１の上方には、熱風供給手段４２を介して熱風（例えば、２００℃の熱風）が供給されているため、図２（ｂ）に示したように、上記結合剤として作用したドライアイス等は瞬時に昇華し、造粒物から除去される。
【００３６】
上記ドライアイスから昇華した二酸化炭素は、熱風と共に系外に排出され、ドライアイスが除去された造粒物は、その部分が空隙となったナノ粒子のみの多孔質構造の造粒物となり、回収容器（噴霧室）４１において回収される。
回収された造粒物は、分散助剤（エタノール等）の添加量、噴霧時の超臨界二酸化炭素の温度及び圧力、更にはノズル径等によって左右されるが、概ね数十〜数百μｍの平均粒子径の造粒物となる。
【試験例】
【００３７】
以下に、本発明に係る造粒方法の種々の効果を裏付ける試験例を記載する。
【００３８】
−原料−
造粒する微細粒子として、日本アエロジル株式会社製の二酸化チタン（ＴｉＯ2）、酸化アルミニウム（Ａｌ2Ｏ3）、及び二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）の各ナノ粒子を用いた。各原料の物性を表１に示す。
【表１】
0005164381.tif 000002
【００３９】
−試験例Ｉ−
上記表１に示した３種類の原料の内２種類を選び、各２．５ｇを計量して図１に示した容器２１に投入した。更に、分散助剤としてエタノールを５ｇ添加し、そこに超臨界二酸化炭素を供給し、表２に示した圧力、及び温度を保持した状態で攪拌羽根２３を１０ｒｐｓの速度で１０分間回動し、超臨界二酸化炭素中に各原料ナノ粒子を分散させた。
続いて、内径６．４ｍｍのノズル３１から上記ナノ粒子が分散した超臨界二酸化炭素を回収容器（噴霧室）４１内に噴霧し、得られた造粒物を回収した。
なお、ノズル３１の出口付近に設けた熱風供給手段４２から２００℃の熱風を供給し、噴霧による急速断熱膨張により生成されたドライアイスを造粒物中から除去した。
また、比較のために、上記表１に示した二酸化チタンと酸化アルミニウム各０．５ｇに、エタノールを２ｇ添加し、手で充分に混合した後、乾燥させた混合物を試験例Ｉ−４とした。
【表２】
0005164381.tif 000003
【００４０】
−評価−
〔電子顕微鏡による造粒物の評価〕
各組合せにおいて得られた造粒物を電界放射走査電子顕微鏡（日本電子株式会社製、ＪＳＭ−６７００Ｆ）で観察したところ、試験例Ｉ−２（ＴｉＯ2とＡｌ2Ｏ3）の造粒物は、１００〜１５０μｍの粒子であった。
また、試験例Ｉ−１（ＴｉＯ2とＳｉＯ2）及び試験例Ｉ−３（ＳｉＯ2とＡｌ2Ｏ3）の造粒物は、３０〜６０μｍの粒子であった。
このことから、超臨界二酸化炭素にナノ粒子を分散させ、該ナノ粒子が分散した超臨界二酸化炭素を急速断熱膨張させることにより、ナノ粒子の造粒物を形成できることが分かった。
また、いずれの造粒物においても、凝集体は殆ど観察されなかった。これにより、ナノ粒子と超臨界二酸化炭素との攪拌工程において、ナノ粒子が超臨界二酸化炭素中に均一に分散されていたことが分かった。
更に、造粒物は多孔質構造（図３に示した、二酸化チタンと酸化アルミニウムの造粒物の電界放射走査電子顕微鏡写真参照。）であったことから、超臨界二酸化炭素の凝結物であるドライアイスが造粒物を生成する結合剤として働き、その後昇華して除去したものと考えられる。
【００４１】
〔Ｘ線分析装置による混合状態の評価〕
各組合せにおいて得られた試験例Ｉ−１〜３の造粒物、及び手混合の試験例Ｉ−４の混合物に対し、エネルギー分散型Ｘ線分析装置（日本電子株式会社製、ＥＸ−２３０００ＢＵ）を用いて元素分析を行い、混合した２種のナノ粒子の混合状態を観察したところ、試験例Ｉ−４の手混合の混合物は、各原料ナノ粒子が凝集体として混合されていたのに対し、試験例Ｉ−１〜３の各造粒物は、少なくともサブミクロンオーダー（分解能の限界）で均一に混合されていた。
このことから、本発明の造粒方法により、今まで困難とされていたナノ粒子同士が均一に混合した造粒物が得られることが分かった。これは、超臨界二酸化炭素は拡散係数が大きく、また動粘度が液体や気体よりも小さいので、自然対流がおきやすくなり、その結果ナノ粒子の移動が盛んに行われ、均一に混合されたものと考えられる。
【００４２】
〔圧縮度による流動性の評価〕
メスシリンダー内に質量を測定した各造粒物を投入し、その体積から算出した値を緩め嵩密度Ａとした。そして、さらにこの各造粒物を投入したメスシリンダーをパウダーテスター（株式会社ホソカワミクロン製、ＰＴ−Ｅ）を用いて毎秒１回の速度で３分間タッピングを行った後、その体積から算出した値を固め嵩密度Ｐとした。そして、これらの値を用いて下記の（１）式により圧縮度Ｃを算出した。この圧縮度Ｃの算出結果を、図４に示す。
なお、緩め嵩密度Ａ、固め嵩密度Ｐ共に５回ずつ測定し、その算術平均値を用いて圧縮度Ｃを算出した。
Ｃ＝１００（Ｐ−Ａ）／Ｐ・・・・（１）
上記算出した圧縮度Ｃは、流動性の目安となり、流動性の良い造粒物ほど圧縮度Ｃは小さくなる傾向にある。そのため、図４より、試験例Ｉ−２（ＴｉＯ2とＡｌ2Ｏ3）の造粒物の圧縮度Ｃが最も小さく、この試験例Ｉ−２の酸化チタンと酸化アルミニウムとのナノ粒子の組合せによる造粒物が、最も流動性が良好であることが分かった。
【００４３】
−試験例ＩＩ−
ナノ粒子と超臨界二酸化炭素との攪拌工程における温度と圧力が、形成される造粒物に如何なる影響を及ぼすかを調べた。その方法として、上記の流動性の評価において最も流動性が良かった二酸化チタンと酸化アルミニウムの組合せにおいて、超臨界二酸化炭素との攪拌工程における温度と圧力を、表３及び表４に示す種々の条件で行った。その他の条件は、上記試験例Ｉと同様とした。
【表３】
0005164381.tif 000004
【表４】
0005164381.tif 000005
【００４４】
−評価−
〔圧縮度の測定〕
上記と同様の方法によって、試験例ＩＩ−１〜８の各造粒物について、その緩め嵩密度、固め嵩密度、及び圧縮度を各々求めた。その結果を、図５、図６に各々温度と圧力の関係として示す。
【００４５】
〔排出時間の測定〕
造粒物の流動性を評価する他の方法として、排出時間を採用した。
排出時間は、ガラス製漏斗に各造粒物０．３５ｇを充填し、パウダーテスター（株式会社ホソカワミクロン製、ＰＴ−Ｅ）を用いて振動を与えながら落下させ、造粒物が完全に排出されるのに要した時間を測定した。その測定結果を、図７、図８に各々温度と圧力の関係として示す。
なお、各造粒物について上記排出時間を１５回測定し、その算術平均をその造粒物の排出時間とした。
また、流動性の良い結晶セルロース球形粒子（旭化成株式会社製、セルフイア１００、粒径：１００μｍ）、及び上記試験例Ｉ−４で作製した手混合の混合物に対しても、上記と同様の方法で排出時間を測定し、その測定結果を、図７、図８に各々点線で示す。
【００４６】
〔流動性等の評価〕
図７及び図８より、流動性の良い結晶セルロース球形粒子、及び手混合の試験例Ｉ−４の混合物の測定結果と比較しても、本発明の方法によって形成された造粒物は、極めて良好な流動性を有しており、取扱い性（ハンドリング性）が著しく向上していることが分かった。
なお、図５及び図７より、温度が上昇するに従い、圧縮度が増加し、また排出時間も長くなっていることが分かる。特に、３４３Ｋでは、圧縮度、排出時間共に急激に上昇している。これは、一般に、温度が低いほど大気中に噴霧した後の超臨界流体の温度は低温まで降下する。従って、低温で操作するに従い、超臨界二酸化炭素が凝結したドライアイスが容易に生成されることとなり、造粒が促進され、流動性が向上したと考えられる。
また、図６及び図８から、圧力を変化させても、圧縮度、排出時間共に大きな差は見られず、何れの場合であっても良好な流動性を示している。これは、全ての試験においてナノ粒子との混合時の超臨界二酸化炭素の温度を３１３Ｋで行っており、大気中に噴霧した後の温度は圧力を変えても充分にドライアイスが生成される温度まで降下していたためと考えられる。
上記のことから、本発明においては、ナノ粒子の混合を、二酸化炭素の臨界温度である３０４．４Ｋ以上及び臨界圧力である７．３８ＭＰａ以上の温度及び圧力であって、且つ噴霧した際の急速断熱膨張によって二酸化炭素の凝結物であるドライアイスが良好に生成される３３３Ｋ以下の温度で行うこととした。
【００４７】
〔崩壊性の評価〕
試験例ＩＩ−１〜８の何れの造粒物も、指先で簡単に解すことができた。また、蒸留水５０ｍｌの入ったビーカーに造粒物０．１ｇを投入して攪拌したところ、該造粒物は極めて短時間に崩壊した。
このことから、本発明の方法で製造した造粒物は、簡単に一次粒子に崩壊することができることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
以上に説明した本発明に係る微細粒子の造粒方法によれば、極めて簡易な操作によって微細粒子の造粒物を得ることができる。また、この造粒物は、噴霧による急速断熱膨張によって生成された超臨界流体及び／又は大気中の水分の凝結物を結合剤としているため、該結合剤はその後の加熱等によって容易に除去でき、不純物を含まない造粒物が得られると共に、容易に一次粒子に崩壊し得る造粒物となる。そのため、本発明に係る微細粒子の造粒方法は、微細粒子を取り扱うさまざまな分野、特に、エレクトロニクス、塗料、化粧品、医薬品などの分野で好適に利用することができる。
【符号の説明】
【００４９】
１０    供給手段
１１    二酸化炭素ボンベ
１２    一次バルブ
１３    圧力計
１４    冷却装置
１５    高圧ポンプ
１６    二次バルブ
１７    流量計
１８    加熱器
１９    三次バルブ
２０    攪拌手段
２１    耐圧容器
２２    ヒーター
２３    攪拌羽根
２４    モーター
２５    圧力計
２６    温度計
３０    噴霧手段
３１    ノズル
３２    バルブ
４０    回収手段
４１    回収容器（噴霧室）
４２    熱風供給手段
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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