(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１５】
0005164842.tif 000017
（式中、Ｒ1はベンジル基、アリル基、ヒドロキシル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基である。Ｌは、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、又は塩素原子を表す。＊は不斉炭素原子を表す。ｎは１〜３の整数を表す。）で表される光学活性３−置換含窒素化合物と、アンモニアとの反応を、４０〜９０℃の温度、１０バール未満の圧力で、水の存在下で行うことを特徴とする、３位の立体が反転した下記式（２）；
【化１６】
0005164842.tif 000018
（式中、＊、Ｒ1、ｎは前記に同じ。Ｒ2はアミノ基である。）で表される光学活性３−アミノ含窒素化合物の製造法。
【請求項２】
Ｌがメタンスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
前記化合物（１）が、ｎ＝１の光学活性３−置換ピロリジン誘導体であり、前記化合物（２）が、ｎ＝１の光学活性３−アミノピロリジン誘導体である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法を実施して前記化合物（２）を製造した後、当該化合物（２）と酸から塩を形成させ、有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性３−アミノ含窒素化合物の塩の製造法。
【請求項６】
前記混入している不純物が、前記化合物（１）、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（３）；
【化１７】
0005164842.tif 000019
（式中、Ｒ1、ｎは前記に同じ）で表される３−ヒドロキシ含窒素化合物、及び、下記式（４）；
【化１８】
0005164842.tif 000020
（式中、Ｒ1、ｎは前記に同じ）で表されるデヒドロ含窒素化合物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン及びメチルシクロヘキサンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項５又は６に記載の製造法。
【請求項８】
前記酸が塩化水素、臭化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項５〜７のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】
下記式（５）；
【化１９】
0005164842.tif 000021
（式中、Ｒ3はメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表す。Ｒ4はメチル基、クロロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェニル基、又はベンジル基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体と、アンモニアの反応を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも１つの存在下、４０〜９０℃の温度、９バール以下の圧力下で行うことを特徴とする、３位の立体配置が反転した下記式（６）；
【化２０】
0005164842.tif 000022
（式中、＊、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ5はアミノ基である。）で表される光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体の製造法。
【請求項１０】
前記化合物（５）が、下記式（７）；
【化２１】
0005164842.tif 000023
（式中、＊、Ｒ3は前記に同じ。）で表される光学活性な１−ベンジル−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体を、下記式（８）；
【化２２】
0005164842.tif 000024
（式中、Ｒ4は前記に同じ。）で表される酸無水物存在下、接触還元することにより製造したものである、請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ4がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基である、請求項９又は１０に記載の製造法。
【請求項１２】
Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項９〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれかに記載の方法を実施して前記化合物（６）を製造した後、当該化合物（６）と酸から塩を形成させ、有機溶媒から晶析することによって、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体の塩の製造法。
【請求項１４】
前記混入している不純物が、前記化合物（５）、前記化合物（６）のエナンチオマー、下記式（９）；
【化２３】
0005164842.tif 000025
（式中、＊、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ6はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基を表す。）で表される化合物及び下記式（１０）；
【化２４】
0005164842.tif 000026
（式中、Ｒ4は前記に同じ。）で表される化合物からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン及びメチルシクロヘキサンからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１３又は１４のいずれかに記載の製造法。
【請求項１６】
前記酸が、塩化水素、臭化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１３〜１５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び農薬の合成中間体として有用な光学活性３−アミノ含窒素化合物、特に光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−アミノ含窒素化合物のうち、特に高い光学純度を有する１−保護−３−アミノピロリジン誘導体は、医薬及び農薬の製造原料として重要であることが、例えば、特許文献１に記載されている。その製造法は数多く知られているが、中でもとりわけ、工業的に安価で入手容易な光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を出発原料に用いる方法が、最も効率的な製法の一つである。そこで、光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体を出発原料に用いて、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法を以下に示す。（１）（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を出発物質とし、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護した後、水酸基をメシル化、アジドで置換し、続いてアジド基の接触還元を行い、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを製造する方法（特許文献２及び３、非特許文献１）。
（２）光学活性な４−ヒドロキシプロリンを脱炭酸して得られた光学活性な３−ヒドロキシピロリジンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護し、続いて３位の水酸基をメシル化後、アジド化、更に接触還元することにより、対応する光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを製造する方法（特許文献４）。
（３）（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護し、続いて３位の水酸基をメシル化後、液体アンモニアとの反応を１５０℃、１３２バールの圧力下で行うことにより、対応する（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを製造する方法（特許文献５）。
（４）（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの水酸基をトシル化し、続いてメチルアミンとエタノール中で１４０℃、２０時間反応させることにより、（Ｒ）−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジンを製造する方法（非特許文献２）。
（５）（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンとＮ−ベンジルメチルアミンを反応させた後、パラジウム触媒存在下にベンジル基を加水素分解することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンを製造する方法（特許文献６）。
（６）（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンとフタルイミドを光延試薬（アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン）を用いてカップリングさせることにより対応するフタルイミド体を得、酸水溶液で脱フタル化させることにより、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法（特許文献７）。
【特許文献１】特開平１０−２０４０８６号公報
【特許文献２】特開２００１−１１４７５９号公報
【特許文献３】特許第２９４８８５７号公報
【特許文献４】特開２００６−８５１８号公報
【特許文献５】特許３６３９４４９号公報
【特許文献６】米国特許第６１４０３４７号明細書
【特許文献７】特開平２−２９０８７０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２、３５、１７６４−１７７３．
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２、３５、４２０５−４２１３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、従来技術（１）では、爆発性があって取り扱い困難なアジド化剤を使用し、更に熱的に不安定な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アジド−ピロリジンを中間体に経由する点や、各工程で煩雑なシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行っている事から、商業的規模での実施が困難である。従来技術（２）では、爆発性があって取り扱い困難なアジド化剤を使用し、更に熱的に不安定な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アジド−ピロリジンを中間体に経由するため、工業的に製造する方法としては必ずしも適切な方法ではなかった。従来技術（３）では、極めて低沸点で取り扱い困難な液体アンモニアを使用しており、更に超高圧下での反応でもあることから、工業的規模での実施に汎用的とは言い難い。また、従来技術（４）も従来技術（３）と同様に１４０℃という超高温下での反応であることから、圧力に関する記載はないものの超高圧下での反応と推察される。また、従来技術（５）は高価なＮ−ベンジルメチルアミンを使用し、更に生成物の精製にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する点で工業的実施に向いていない。従来技術（６）も衝撃安定性に問題のあるアゾジカルボン酸ジエチルを用いる点と反応後に副生するトリフェニルホスフィンオキシド等の廃棄物と生成物を分離する点に問題を有している。【０００４】
そのため、工業的規模で実施可能な方法で、かつ、高品質な光学活性３−アミノ含窒素化合物を効率的に得る方法の開発が必要とされていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、光学活性３−置換含窒素化合物と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンを反応させて光学活性３−アミノ含窒素化合物を製造する際に、水を共存させることにより、低温且つ低圧条件下においても収率及び光学純度が維持、更には向上できることを見出した。更に、得られた光学活性３−アミノ含窒素化合物と酸から塩を形成させ、有機溶媒から晶析することによって、更に高純度且つ高光学純度の３−アミノ含窒素化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
さらに、本発明者らは、容易に入手可能な光学活性１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体をアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンと反応させる際に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノールのいずれかを共存させることにより、３０バール未満という圧力下においても効率良く反応が進行し、高光学純度の１−保護−３−アミノピロリジン誘導体が得られることを見出した。更に、得られた光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体と酸から塩を形成させ、有機溶媒から晶析することによって、更に高純度且つ高光学純度の１−保護−３−アミノピロリジン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
即ち、第一の本発明は、下記式（１）；【０００８】
【化１】
0005164842.tif 000002
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、ヒドロキシル基、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又はアミノ基の保護基を表す。Ｌは脱離基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。ｎは１〜３の整数を表す。）で表される光学活性３−置換含窒素化合物と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンとの反応を、水の存在下で行うことを特徴とする、３位の立体が反転した下記式（２）；【０００９】
【化２】
0005164842.tif 000003
（式中、＊、Ｒ1、ｎは前記に同じ。Ｒ2はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。）で表される光学活性３−アミノ含窒素化合物の製造法である。【００１０】
また、第一の本発明は、前記方法により製造した化合物（２）と酸から塩を形成させ、有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性３−アミノ含窒素化合物の塩の製造法でもある。【００１１】
第二の本発明は、下記式（５）；【００１２】
【化３】
0005164842.tif 000004
（式中、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。Ｒ4は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの反応を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも１つの存在下、３０バール未満の圧力下で行うことを特徴とする、３位の立体配置が反転した下記式（６）；【００１３】
【化４】
0005164842.tif 000005
（式中、＊、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ5はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、又はジメチルアミノ基である。）で表される光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体の製造法である。【００１４】
また、第二の本発明は、前記方法により製造した前記化合物（６）と酸から塩を形成させ、有機溶媒から晶析することによって、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体の塩の製造法でもある。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、安価且つ入手容易な原料から工業的に実施可能な方法で、簡便且つ効率的に良品質（高純度、及び高光学純度）の光学活性３−アミノ含窒素化合物、特に光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体を製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
第一の本発明
まず、第一の本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。【００１７】
本発明において、光学活性３−置換含窒素化合物は、下記式（１）で表される。【００１８】
【化５】
0005164842.tif 000006
ここで、Ｒ1は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基、ヒドロキシル基、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基、又はアミノ基の保護基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素数３〜２０のシクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、炭素数２〜２０のアルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は１−フェネチル基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数３〜２０のヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はインドリル基等が挙げられ、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基としては例えば、ベンジルオキシ基、又は１−フェネチルオキシ基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリールオキシ基としては例えば、フェノキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられる。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられる。アミノ基の保護基としては、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ）社、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（テオドラ・ダブリュー・グリーン）著のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版）の４９４〜６５３頁に記載の２級アミンの保護基、具体的には、炭素数２〜２１のアルキルオキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数７〜２１のアリールオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ1として好ましくは、ベンジル基、アリル基、ヒドロキシル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基である。【００１９】
ここで、＊は不斉炭素原子を表す。なお両対掌体の内、僅かに一方の対掌体が過剰なものは全て本発明に含まれるが、化合物（１）としては、通常、光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上のもの、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上のもの、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上のものを使用する。【００２０】
ここで、Ｌは脱離基を表す。例えば、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。好ましくは、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールスルホニルオキシ基、又は塩素原子である。更に好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、又は塩素原子であり、特に好ましくは、メタンスルホニルオキシ基である。【００２１】
ここで、ｎは１〜３の整数を表す。好ましくは、ｎが１であるピロリジン誘導体、又はｎが２であるピペリジン誘導体であり、更に好ましくは、ｎが１であるピロリジン誘導体である。【００２２】
なお、前記化合物（１）の入手に関しては例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（シンレット），１９９５，１，５５−５７．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ），２０００，１０（２１），２４１７−２４１９．、特許第２９４８８５７号、特許第３６３９４４９号等に記載の方法により製造できる。【００２３】
また本発明において光学活性３−アミノ含窒素化合物は、下記式（２）で表される。【００２４】
【化６】
0005164842.tif 000007
ここで、＊、Ｒ1、ｎは前記に同じである。Ｒ2はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、又はジメチルアミノ基である。【００２５】
次に、第一の本発明における製造法について説明する。【００２６】
即ち、前記式（１）で表される光学活性３−置換含窒素化合物と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンを水の存在下で反応させることにより、前記式（２）で表される光学活性３−アミノ含窒素化合物を製造する。この際、３位の立体化学は反転を伴って進行するので、（Ｓ）−３−置換含窒素化合物からは（Ｒ）−３−アミノ含窒素化合物が生成し、（Ｒ）−３−置換含窒素化合物からは（Ｓ）−３−アミノ含窒素化合物が生成することになる。【００２７】
ここで、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは５〜３００倍モル量、更に好ましくは１０〜１００倍モル量である。また、水の使用量としては前記アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンに対し、好ましくは０．１〜１０倍重量であり、更に好ましくは０．３〜３倍重量である。即ち、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの水溶液中の濃度として換算すると、好ましくは９〜９１重量％となり、更に好ましくは２５〜７７重量％となる。【００２８】
また第一の本発明ではアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンが予め水溶液となっているものを使用してもよい。即ち、アンモニア（沸点：−３３℃）、メチルアミン（沸点：−６℃）、エチルアミン（沸点：１７℃）、及びジメチルアミン（沸点：７℃）は常温付近では気体であり、通常ボンベに入れられて取り扱われる。そのため、輸送や貯蔵、また使用の際に高圧ガスとして種々の制約を受けることになる。これに対してアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの水溶液は、輸送や貯蔵の制約が少なく、使用の際も取り扱い易さの点で好ましい。【００２９】
本反応は反応系中に水が存在すれば、特に反応溶媒を必要としないが、基質の溶解度が低いために攪拌が困難な場合などに、更に反応溶媒を添加してもよい。反応溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒である。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００３０】
本反応の圧力は、反応速度と生成物の光学純度（ラセミ化）に密接に関係しており、特に重要である。反応圧力が大きい程、反応は速く進行して光学純度を維持（ラセミ化を抑制）できる点で有利であるが、ある一定以上の圧力となると特殊な設備を必要とするため、工業的規模で実施することが困難である。本発明の好ましい圧力としては、工業的に通常実施可能な３０バール未満であり、更に好ましくは２０バール未満であり、とりわけ好ましくは１０バール未満である。圧力の下限は特に制限されないが、好ましくは大気圧以上である。【００３１】
また本反応の温度は、用いるアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの水溶液の濃度と反応設備の上限圧力から適宜設定すればよく、好ましくは１００℃未満であり、更に好ましくは４０〜９０℃である。反応時間も用いるアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの当量と上限圧力、反応温度から適宜設定すればよく、好ましくは１〜４８時間であり、更に好ましくは３〜２４時間である。【００３２】
本反応の試剤の添加順序については任意であり、特に限定されない。【００３３】
本反応によって、ラセミ化を抑制し化合物（１）の光学純度を維持した状態で化合物（２）を製造することができる。ラセミ化が抑制され光学純度はほとんど低下しないので、化合物（１）が持つ光学純度に応じて、通常、光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上の化合物（２）を製造することができる。【００３４】
反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液からアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンを減圧加熱等の操作により留去させ、残渣に必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン等を加えて抽出操作を行う。抽出液は減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると前記化合物（２）が得られる。このようにして得られた前記化合物（２）には、前記化合物（１）、前記化合物（２）のエナンチオマー、下記式（３）；【００３５】
【化７】
0005164842.tif 000008
（式中、Ｒ1，ｎは前記に同じ）で表される３−ヒドロキシ含窒素化合物、又は下記式（４）；【００３６】
【化８】
0005164842.tif 000009
（式中、Ｒ1，ｎは前記に同じ）で表されるデヒドロ含窒素化合物の内、少なくとも１つを不純物として含んでいる場合がある。そのまま後続工程に使用すると、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度が低くなるため、次にこれら不純物の除去方法について説明する。【００３７】
即ち、前記化合物（２）と酸から塩を形成させ、有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することができる。【００３８】
ここで、前記酸としては例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素、臭化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である。前記酸の使用量としては前記化合物（２）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。【００３９】
前記有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはイソプロパノール、酢酸エチル、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００４０】
本工程の有機溶媒を用いて結晶化する方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（２）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（２）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（２）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。【００４１】
前記の結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素はその水溶液である塩酸、又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。さらに、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩を下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法と組み合わせて実施するか、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の方法で得られた塩を有機溶媒に溶解してさらに下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法に付してもよい。言うまでもなく、（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法を繰り返し実施しても良い。
（ｄ）有機溶媒に溶解した前記化合物（２）の塩を、冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（２）の塩の溶解した有機溶媒に、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｆ）有機溶媒に前記化合物（２）の塩を溶解させた後、別の酸を添加して結晶化させる方法。【００４２】
前記のように（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。【００４３】
前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の有機溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。【００４４】
前記（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（２）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。【００４５】
前記（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法により、析出した前記化合物（２）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。【００４６】
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。【００４７】
前記結晶化方法を行うことによって上述した不純物を除去することができるので、化合物（２）の塩の化学純度が向上するとともに、光学純度についても向上することが可能になる。【００４８】
前記方法によって取得した前記化合物（２）の塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（２）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（２）として取得することもできる。
第二の本発明
まず、第二の本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。【００４９】
本発明において、光学活性な１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体は、下記式（５）で表される。【００５０】
【化９】
0005164842.tif 000010
ここで、Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリール基としては例えば、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数７〜２０のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は１−フェネチル基等が挙げられる。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられる。Ｒ3として好ましくはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基であり、更に好ましくはメチル基、又はｐ−メチルフェニル基であり、特に好ましくはメチル基である。【００５１】
Ｒ4は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基の具体例としては、前述のものがあげられる。炭素数２〜２０のアルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられる。置換基の具体例としては、前述と同じものがあげられる。Ｒ4として好ましくは、メチル基、クロロメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェニル基、又はベンジル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はベンジル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。【００５２】
ここで、＊は不斉炭素原子を表す。なお両対掌体の内、僅かに一方の対掌体が過剰なものは全て本発明に含まれるが、化合物（５）としては、通常、光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上のもの、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上のもの、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上のものを使用する。【００５３】
前記化合物（５）の入手に関しては、特に限定されない。具体的には、例えば後述する方法以外にも、特許２９４８８５７号や特許第３６３９４４９号に記載の方法等が挙げられる。【００５４】
また本発明において、光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体は、下記式（６）で表される。【００５５】
【化１０】
0005164842.tif 000011
ここで、＊、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ5はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、又はジメチルアミノ基である。【００５６】
また本発明において、１−ベンジル−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体は、下記式（７）で表される。【００５７】
【化１１】
0005164842.tif 000012
ここで、Ｒ3、＊は前記に同じである。前記化合物（７）は、光学活性な１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを、塩基存在下にスルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。例えば、ＷＯ０１／９４３０４に記載の方法に従って、有機溶媒と水の２層反応系で水酸化ナトリウムを塩基として、塩化メタンスルホニルや塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤と反応させることによって製造することができる。【００５８】
次に、第二の本発明における製造法について説明する。まず、前記式（５）で表される光学活性な１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体を製造する工程について説明する。【００５９】
前記化合物（５）を製造する方法としては、特に制限されないが、例えば、前記化合物（７）のベンジル基を先に接触還元により脱保護した後、続いて塩基共存下にカルバメート化剤を用いて窒素原子上をカルバメート保護することによって行うことができる。また、前記式（７）で表される化合物を下記式（８）：【００６０】
【化１２】
0005164842.tif 000013
（式中、Ｒ4は前記に同じ）で表される酸無水物存在下、接触還元することにより製造することもできる。前記式（７）で表される化合物を前記式（８）で表される酸無水物存在下、接触還元すると、ベンジル基の脱保護及びカルバメート保護を同時に実施することができ、副試剤の低減、反応時間の短縮、更に収率の増加等工業的に非常に有利に製造できるため好ましい。【００６１】
以下に前記式（７）で表される化合物を前記式（８）で表される酸無水物存在下、接触還元することでベンジル基の脱保護及びカルバメート保護を同時に実施する方法について説明する。接触還元する方法としては、遷移金属触媒存在下に水素化する方法が挙げられる。前記遷移金属触媒としては、例えば白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウムであり、具体的には白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、若しくはその塩化物等が挙げられる。またこれらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。前記粉末担体としては例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、ゼオライト、又はアスベスト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。具体的には、例えば白金−炭素、白金（ＩＩ）スルフィド−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム等が挙げられる。好ましくは、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素であり、更に好ましくはパラジウム−炭素である。またこれら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。前記遷移金属触媒の使用量としては多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（７）に対して、好ましくは５倍重量以下であり、更に好ましくは０．０１〜０．５倍重量である。【００６２】
前記式（８）で表される酸無水物として好ましくは、二炭酸ジメチル、二炭酸ジエチル、二炭酸ジｎ−プロピル、二炭酸ジイソプロピル、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、二炭酸ジベンジルであり、更に好ましくは二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルである。前記化合物（８）の使用量としては、前記化合物（７）に対し、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。【００６３】
本反応の反応温度としては、好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは０〜５０℃である。本反応における水素圧は、好ましくは５０バール以下であり、更に好ましくは１〜１０バールである。【００６４】
本反応の溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはメタノール、又はトルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（７）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００６５】
反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。また、反応時間については、用いる触媒量と反応設備の上限圧力から適宜設定すればよく、好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは３〜１２時間である。【００６６】
反応の際の前記化合物（７）、前記化合物（８）、遷移金属触媒、水素の添加方法は特に制限されない。添加順序は水素を最後に添加すれば、その他の順序は特に制限されない。【００６７】
反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から触媒を濾別し、濾液から減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００６８】
次に、前記式（５）で表される光学活性な１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体とアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンを反応させることにより、前記式（６）で表される光学活性な１−保護−３−アミノピロリジン誘導体を製造する工程について説明する。この際、３位の立体化学は反転を伴って進行するので、（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体からは（Ｒ）−１−保護−３−アミノピロリジン誘導体が生成し、（Ｒ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）ピロリジン誘導体からは（Ｓ）−１−保護−３−アミノピロリジン誘導体が生成することになる。なお本工程では、反応系中にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも１つを共存させることにより、３０バール未満という比較的低い圧力下においても、高光学純度の前記化合物（６）が収率よく得られることに特徴がある。【００６９】
ここで、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの使用量としては、前記化合物（５）に対し、好ましくは５〜３００倍モル量、更に好ましくは１０〜１００倍モル量である。また、反応系に存在するメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノールは、単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、又はイソプロパノールの使用量としては前記アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンに対し、好ましくは０．１〜１０倍重量であり、更に好ましくは０．３〜３倍重量である。即ち、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミン濃度に換算すると、好ましくは９〜９１重量％となり、更に好ましくは２５〜７７重量％となる。【００７０】
また第二の本発明ではアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンが予めアルコール溶液となっているものを使用してもよい。即ち、アンモニア（沸点：−３３℃）、メチルアミン（沸点：−６℃）、エチルアミン（沸点：１７℃）、及びジメチルアミン（沸点：７℃）は常温付近では気体であり、通常ボンベに入れられて取り扱われる。そのため、輸送や貯蔵、また使用の際に高圧ガスとして種々の制約を受けることになる。これに対してアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンのアルコール溶液は、輸送や貯蔵の制約が少なく、使用の際も取り扱い易さの点で好ましい。【００７１】
本反応はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも１つの溶媒が存在すればその他は特に反応溶媒を必要としないが、基質の溶解度が低いために攪拌が困難な場合などに、更に反応溶媒を添加してもよい。反応溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（５）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００７２】
第二の本反応における圧力としては、工業的に通常実施可能な３０バール未満であり、更に好ましくは２０バール未満である。圧力の下限は特に制限されないが、好ましくは大気圧以上である。【００７３】
また本反応の温度は、用いるアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの溶液の濃度と反応設備の上限圧力から適宜設定すればよく、好ましくは１１０℃未満であり、更に好ましくは４０〜９０℃である。反応時間も用いるアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの当量と上限圧力、反応温度から適宜設定すればよく、好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは３〜１２時間である。【００７４】
本反応の試剤の添加順序については任意であり、特に限定されない。【００７５】
本反応によって、ラセミ化を抑制し化合物（５）の光学純度を維持した状態で化合物（６）を製造することができる。ラセミ化が抑制され光学純度はほとんど低下しないので、化合物（５）が持つ光学純度に応じて、通常、光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上の化合物（６）を製造することができる。【００７６】
アミノ化反応後の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液からアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンを減圧加熱等の操作により留去させ、残渣に必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン等を加えて抽出操作を行う。抽出液は減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると前記化合物（６）が得られる。このようにして得られた前記化合物（６）には、前記化合物（５）、前記化合物（６）のエナンチオマー、下記式（９）；【００７７】
【化１３】
0005164842.tif 000014
（式中、＊、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ6はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基を表す。）で表される化合物、又は下記式（１０）；【００７８】
【化１４】
0005164842.tif 000015
（式中、Ｒ4は前記に同じ。）で表される化合物の内、少なくとも１つを不純物として含んでいる場合がある。そのまま後続工程に使用すると、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度が低くなるため、次にこれら不純物の除去方法について説明する。【００７９】
即ち、前記化合物（６）と酸から塩を形成させ、有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することができる。【００８０】
ここで、前記酸としては例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マンデル酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ピバル酸、シュウ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、更に好ましくは塩化水素、臭化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸であり、特に好ましくは酢酸である。前記酸の使用量としては前記化合物（６）に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜１．５倍モル量である。【００８１】
前記有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエンである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（６）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００８２】
本工程の有機溶媒を用いて結晶化する方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（６）と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン等）を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
（ｂ）前記化合物（６）を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（６）と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。【００８３】
前記の結晶化方法は、酸の種類と有機溶媒の組み合わせにより、適切に選択すれば良い。例えば、塩化水素、又は臭化水素はその水溶液である塩酸、又は臭化水素酸で取り扱う方が容易であるため、（ａ）の方法が適しており、また、メタンスルホン酸、酢酸等の通常非含水物として使用し易い酸を用いる場合は、（ｂ）の方法を選択するのが好ましい。さらに、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩を下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法と組み合わせて実施するか、（ａ），（ｂ）又は（ｃ）の方法で得られた塩を有機溶媒に溶解してさらに下記（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法に付してもよい。もちろん、（ｄ）〜（ｆ）の晶析方法を適宜繰り返しても良い。
（ｄ）有機溶媒に溶解した前記化合物（６）の塩を冷却して結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（６）の塩の溶解した有機溶媒に、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
（ｆ）有機溶媒に前記化合物（６）の塩を溶解させた後、別の酸を添加して結晶化させる方法。【００８４】
前記のように（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。【００８５】
前記結晶化方法で用いる有機溶媒としては、前述の有機溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。【００８６】
前記（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記化合物（６）の塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。【００８７】
前記（ａ）〜（ｆ）の結晶化方法により、析出した前記化合物（６）の塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。【００８８】
結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。【００８９】
前記結晶化方法を行うことによって上述した不純物を除去することができるので、化合物（６）の塩の化学純度が向上するとともに、光学純度についても向上することが可能になる。【００９０】
前記方法によって取得した前記化合物（６）の塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することにより前記化合物（６）を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、化学純度の向上した前記化合物（６）として取得することもできる。
【実施例】
【００９１】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。尚、比較製造例１以降に記載しているピロリジン誘導体の化学純度、光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
[化学純度分析法]
カラム  ナカライ製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲＩＩ  ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ＫＨ2ＰＯ4バッファー（ｐＨ４．６）／アセトニトリル＝６０／４０（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃
保持時間：酢酸；２．４分、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン；２．７分、１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン；３．９分、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン；８．２分
[光学純度分析法：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン]
カラム  ダイセル化学製  ｛ＣＲＯＷＮＰＡＫ  １５０×４．６ｍｍ｝、移動相：過塩素酸水溶液（ｐＨ１．５）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：３５℃保持時間：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン；２４．１分、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン；２７．０分
[光学純度分析法：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン]
本方法は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンの３位のメチルアミノ基をＢｏｃ保護した後に測定する。【００９２】
カラム  ダイセル化学製  ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ｝、移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９７．５／２．５（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジンのＢｏｃ保護体；６．０分、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジンのＢｏｃ保護体；６．９分
＜第一の本発明＞
比較例１  （Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造
オートクレーブをアセトン／ドライアイスバスで冷却し、アンモニアガスを吹き込んで液体アンモニアを４７７ｃｃ（（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの２５当量分に相当）貯めた。ここに、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１８０ｇ（６７２．１ｍｍｏｌ、光学純度：１００％ｅ．ｅ．）を加え、１００℃に加熱すると内圧が５５バールとなった。５時間反応後に室温まで冷却し、アンモニアを減圧留去した。残渣として褐色油状物３０６．７ｇを得た（反応収率：８８％、光学純度：９１．２％ｅ．ｅ．）。
比較例２  （Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造
オートクレーブをアセトン／ドライアイスバスで冷却し、アンモニアガスを吹き込んで液体アンモニアを６４ｃｃ（（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの２５当量分に相当）貯めた。ここに、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン３０ｇ（１０８．４ｍｍｏｌ、光学純度：１００％ｅ．ｅ．）とメタノール１１８ｇを加え、１００℃に加熱すると内圧が１０バールとなった。７時間反応後に室温まで冷却し、アンモニアとメタノールを減圧留去した。残渣として淡黄色油状物２６．６ｇを得た（反応収率：６７％、光学純度：８５．８％ｅ．ｅ．）。
実施例１
工程１−１  （Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造
オートクレーブに（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．３０３ｇ（２０ｍｍｏｌ、光学純度：１００％ｅ．ｅ．）、４０重量％のアンモニア水４２．５３ｇ（５０当量）を入れ、８０℃に加熱すると内圧が８バールとなった。２０時間反応後に室温まで冷却し、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４．００ｇ（１．５当量）を加えた後、アンモニアを減圧留去した。残渣を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水３ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより濃赤色油状物３．６１４６ｇを得た（反応収率：７３％、光学純度：９２．４％ｅ．ｅ．）。【００９３】
以下に、特許第３６３９４４９号の実施例５、比較例１、比較例２、実施例１の結果を表に纏めた。【００９４】
特許第３６３９４４９号の実施例５は、工業的に実施困難な、反応温度１１０℃、８０バールの圧力下では９６．８％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンが得られている。しかしながら、上記特許第３６３９４４９号の実施例５を参考に、反応温度、反応圧力を低下させると、反応は良好に進行するものの、その光学純度は９１．２％ｅ．ｅ．まで低下した（比較例１）。本発明に用いる水の変わりにメタノールを添加して、反応温度１００℃、１０バールの圧力で反応を行ったところ、生成物の光学純度は８５．８％ｅ．ｅ．となった（比較例２）。水を加えて工業的に実施可能な３０バール以下の圧力である８バールおよび８０℃で反応を行ったところ、生成物の光学純度は９２．４％ｅ．ｅ．であり（実施例１）、５５バールの液体アンモニア中での反応とほぼ同等の結果となった。【００９５】
【表１】
0005164842.tif 000016
工程１−２  （Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程１−１で製造した（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの粗製物３．６１４６ｇ（１４．６ｍｍｏｌ、光学純度：９２．４％ｅ．ｅ．、不純物として１−ベンジル−３−ピロリジノールを２９．５重量％、１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを０．８重量％含む）の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に、酢酸９６０ｍｇ（１６ｍｍｏｌ）を加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶２．５８０４ｇを得た（収率：７５％、光学純度：９４．３％ｅ．ｅ．、１−ベンジル−３−ピロリジノールと１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールは不検出）。
工程１−３  （Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン臭化水素酸塩の製造
工程１−２で製造した（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン酢酸塩１．００ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（２０ｍＬ）に、４８重量％臭化水素酸７１４ｍｇ（１当量）を加えて減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール２０ｍＬを加えて再度濃縮し、残渣にイソプロパノール１ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬを加えると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶７００．９ｍｇを得た（収率：６４％、光学純度：９８．７％ｅ．ｅ．）。
実施例２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン酢酸塩の製造
オートクレーブに（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１１．２ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、４０重量％のアンモニア水６２．７ｇ（５０当量）を入れ、８０℃に加熱すると内圧が８バールとなった。１０時間反応後に室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４．１３ｇ、飽和食塩水３１．３ｇ、トルエン１９．６ｇを加えて抽出し、減圧濃縮することにより黄色油状物５．０９ｇを得た。ここに、トルエン５３．８ｇ、酢酸１．４３ｇ（０．８当量）を順次加えると結晶が析出した。２０℃、１３時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、トルエン１６．２ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶４．８１ｇを得た（収率：６７％、純度：１００重量％、光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ）
実施例３  （Ｒ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−アミノピロリジン酢酸塩の製造
オートクレーブに（Ｓ）−１−（ベンジロキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン２．４４ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）、４０重量％のアンモニア水１５．７ｇ（５０当量）を入れ、８０℃に加熱すると内圧が８バールとなった。１６時間反応後に室温まで冷却し、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１３に調整後、アンモニアを減圧留去した。残渣を酢酸エチル１５ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水３ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより黄色油状物を得た。ここに、酢酸エチル１０ｍＬ、酢酸３５４ｍｇ（０．８当量）を順次加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶１．１６８４ｇを得た（収率：５６％、純度：１００重量％、光学純度：１００％ｅ．ｅ．）
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．７５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）
実施例４  （Ｒ）−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジン臭化水素酸塩の製造
オートクレーブに（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．３０３ｇ（２０ｍｍｏｌ）、４０重量％のメチルアミン水溶液５１．９ｍＬ（３０当量）を入れ、８０℃に加熱すると内圧が２バールとなった。１６時間反応後に室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４．００ｇを加え、酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水５ｍＬで洗浄後、減圧濃縮することにより黄色油状物４．２０ｇを得た。ここに、イソプロパノール３５ｍＬ、４８重量％臭化水素酸３．０４ｇ（０．９３当量）を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル３５ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル１８ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶４．６５ｇを得た（収率：８６％、純度：１００重量％、光学純度：９８．３％ｅ．ｅ．）
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，５Ｈ）
参考例１  （Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン４４．１８ｇをトルエン３８．３４ｇで溶解し、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液６６．８８ｇを添加した。次に塩化メタンスルホニルを、内温５〜１０℃を維持できる速度で滴下した。水層に析出した食塩を９０ｍｌの水を加えて溶解して分液した後、得られた有機層を減圧濃縮し、標題化合物を淡褐色油状物質６０．１４ｇとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，５Ｈ）
比較製造例１  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
参考例１に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１．３９ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、濃塩酸６７８ｍｇ、５重量％パラジウム−炭素１２８ｍｇを添加した後、常圧水素雰囲気下、４０℃、１８時間撹拌した。パラジウムを減圧濾別後、メタノール１０ｍｌで洗いこみ、濾液を減圧濃縮し、濃縮物を得た。ここに、水１０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌを加え、氷冷下にてトリエチルアミン６６０ｍｇ、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．１３ｇを添加し、３０分撹拌した。分液後、有機層を水１０ｍｌで洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮する事により、標題化合物を無色透明油状物質１．２３ｇ（化学純度９７．６ａｒｅａ％、収率８６％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ）
製造例１  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
参考例１に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１．３９ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、二炭酸ジｔ−ブチル１．１３ｇ、５重量％パラジウム−炭素１２７ｍｇを添加した後、常圧水素雰囲気下、２４℃、３時間撹拌した。パラジウムを減圧濾別後、メタノール３０ｍｌで洗いこみ、濾液を減圧濃縮する事により、標題化合物を淡黄色油状物質１．３７ｇ（化学純度９０．９ａｒｅａ％、収率９６％）として得た。比較製造例１に比較して、極めて高収率で標題化合物を得る事ができた。
製造例２  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
参考例１に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１８０ｇのトルエン溶液６２７ｇに、二炭酸ジｔ−ブチル１５９ｇ、１０％パラジウム炭素２７ｇを添加し、常圧水素雰囲気下、２２℃、７時間撹拌した。パラジウムを減圧濾別後、トルエン２７０ｇで洗いこみ、濾液を減圧濃縮する事により、標題化合物１６７ｇ（収率８９％、化学純度９３．０ａｒｅａ％、光学純度：１００％ｅ．ｅ．）を含むトルエン溶液２３８ｇとして得た。
実施例５
工程５−１  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンの製造
製造例２に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．５６ｇに２８重量％アンモニア水溶液３６．４ｇを加え、９０℃、１９時間撹拌した（内圧約４バール）。冷却後、アンモニアを留去し、水１０ｍｌと３０重量％水酸化ナトリウム水溶液３．２１ｇを添加した。水溶液を減圧濃縮後、飽和食塩水１０ｍｌを加え、目的物を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水３ｍｌで洗浄後、減圧濃縮して標題化合物を黄色液体３．２０ｇ（化学純度６３．５ａｒｅａ％、、光学純度：１００％ｅ．ｅ．収率６４％）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４１．４％混入し、上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して７．８％混入している事を確認した。
工程５−２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程５−１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン３．２０ｇ（化学純度６３．５ａｒｅａ％、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４１．４％混入。上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して７．８％混入。）を酢酸エチル４２．２ｇで溶解し、酢酸９９０ｍｇを添加した。氷冷下にて３０分撹拌した後、ヘキサン２．５３ｇを加えて更に３０分撹拌して、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチルとヘキサンからなる溶液５．０６ｇで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体２．７８ｇ（化学純度９９．８ａｒｅａ％、収率８８％、エナンチオマー不検出）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して０．２２％まで減少し、上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した。
実施例６
工程６−１  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンの製造
製造例２に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン７．８３ｇを含むトルエン溶液１１．２ｇに４０重量％アンモニア水溶液６２．７ｇを加え、８０℃、１０時間撹拌した（内圧約８バール）。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水３１．３ｇ、トルエン１９．６ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液４．１３ｇを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体５．０９ｇ（化学純度７４．５ａｒｅａ％、収率７４％、光学純度９９．４％ｅｅ）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して１８．１％混入し、上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４．１％混入している事を確認した。
工程６−２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程６−１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン５．０９ｇ（化学純度７４．５ａｒｅａ％、光学純度９９．４％ｅｅ、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して１８．１％混入。上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４．１％混入。）をトルエン５８．３ｇで溶解し、酢酸を１．４３ｇ添加した。２２℃で１３時間撹拌した後、結晶を減圧濾別した。結晶をトルエン１６ｍｌで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体４．８１ｇ（化学純度９９．６ａｒｅａ％、収率９０％、光学純度９９．９％ｅｅ）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して０．３０％まで減少し、上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した。
工程６−３  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンの製造
工程６−２に記載の方法で製造して得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン酢酸塩６１１ｍｇ（化学純度９９．８ａｒｅａ％）に２３重量％食塩水１．２２ｇ、トルエン２．４５ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液３６７ｍｇを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体４８０ｍｇ（化学純度９９．６ａｒｅａ％）として得た。
実施例７
工程７−１  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジン塩酸塩の製造
製造例２に記載の方法で製造した（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．３１ｇを含むトルエン溶液７．５８ｇに４０重量％メチルアミン水溶液７７．７ｇを加え、８０℃、１８時間撹拌した（内圧約２バール）。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水２１．２ｇ、トルエン１３．３ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．８１ｇを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体４．６１ｇとして得た。ここに、イソプロパノール４０ｍＬ、濃塩酸１．７２ｇ（０．８３当量）を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５３．９ｇを加えると結晶が析出した。２２℃で１時間撹拌、更に４℃で1時間攪拌した後に結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル１５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体３．４５ｇ（化学純度１００．０ａｒｅａ％、収率７３％、光学純度９９．５％ｅｅ）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して、０．０３％まで減少した（晶析前は６．４％であった）。上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した（晶析前は１．６％であった）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），９．９１（ｍ，１Ｈ）
工程７−２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジンの製造
工程７−１に記載の方法で製造して得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルアミノピロリジン塩酸塩１．１８ｇ（化学純度９９．９ａｒｅａ％）に２３重量％食塩水２．３０ｇ、トルエン４．７１ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液７３４ｍｇを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体９４６ｍｇ（化学純度９９．３ａｒｅａ％、収率９７％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．６５（ｍ，３Ｈ）
実施例８
工程８−１  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチルアミノピロリジン塩酸塩の製造
製造例２に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．３１ｇを含むトルエン溶液７．５８ｇに７０重量％エチルアミン水溶液６４．４ｇを加え、８０℃、１８時間撹拌した（内圧約２バール）。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水２１．２ｇ、トルエン１３．３ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．８０ｇを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体５．６１ｇとして得た。ここに、イソプロパノール４０ｍＬ、濃塩酸１．８９ｇ（０．９１当量）を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５３．９ｇを加えると結晶が析出した。２２℃で１時間撹拌、更に４℃で1時間攪拌した後に結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル１５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体３．９１ｇ（化学純度９９．７ａｒｅａ％、収率７８％）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して、０．０３％まで減少した（晶析前は６．１％であった）。上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して、０．０２％まで減少した（晶析前は２０．１％であった）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ），２．２７−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），９．９７（ｍ，１Ｈ）
工程８−２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチルアミノピロリジンの製造
工程８−１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチルアミノピロリジン塩酸塩１．２５ｇ（化学純度９９．７ａｒｅａ％）に２３重量％食塩水２．４６ｇ、トルエン５．０３ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液７３３ｍｇを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体１．０５ｇ（化学純度９９．２ａｒｅａ％、収率９８％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．１２（ｔ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５７（ｍ，４Ｈ）
実施例９
工程９−１  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩の製造
製造例２に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．３１ｇを含むトルエン溶液７．５８ｇに５０重量％ジメチルアミン水溶液９０．２ｇを加え、８０℃、１８時間撹拌した（内圧約２バール）。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水２１．２ｇ、トルエン１３．３ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２．８０ｇを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体５．４３ｇとして得た。ここに、イソプロパノール４０ｍＬ、濃塩酸１．８６ｇ（０．８９当量）を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５３．９ｇを加えると結晶が析出した。２２℃で１時間撹拌、更に４℃で1時間攪拌した後に結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル１５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体３．８３ｇ（化学純度９９．９ａｒｅａ％、収率７５％）として得た。尚、上記式（３）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した（晶析前は４．６％であった）。また、上記式（４）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した（晶析前は３．９％であった）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．９１（ｍ，４Ｈ）
工程９−２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ジメチルアミノピロリジンの製造
工程９−１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩１．２５ｇ（化学純度９９．９ａｒｅａ％）に２３重量％食塩水２．４６ｇ、トルエン５．０３ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液７３８ｍｇを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体９９９ｍｇ（化学純度９９．５ａｒｅａ％、収率９５％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６９（ｍ，２Ｈ）
＜第二の本発明＞
実施例１０
工程１０−１  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンの製造
製造例２に記載の方法で製造した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン５．５２ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、予め混合したアンモニア／メタノール溶液（１０．７ｍｏｌ／ｌ）５６ｍｌを加え、８０℃、１６時間撹拌した（内圧約９バール）。冷却後、アンモニアを留去し、水１０ｍｌと３０重量％水酸化ナトリウム水溶液３．２１ｇを添加した。水溶液を減圧濃縮後、飽和食塩水１０ｍｌを加え、目的物を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水３ｍｌで洗浄後、減圧濃縮して標題化合物を黄色液体４．３５ｇ（化学純度４８．０ａｒｅａ％、収率７２％、光学純度９６．６％ｅｅ）として得た。尚、上記式（９）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４８．４％混入し、上記式（１０）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して３１．５％混入している事を確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５９（ｍ，４Ｈ）
工程１０−２  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程１０−１で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン４．３５ｇ（化学純度４８．０ａｒｅａ％、光学純度９６．６％ｅｅ、上記式（９）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４８．４％混入。上記式（１０）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して３１．５％混入。）を酢酸エチル５０ｍｌで溶解し、酢酸を９５１ｍｇ添加した。氷冷下にて３０分撹拌した後、ヘキサン２．６９ｇを加えて更に３０分撹拌し、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチルとヘキサンからなる溶液２０ｍｌで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体２．８０ｇ（化学純度１００．０ａｒｅａ％、収率８２％、光学純度９９．０％ｅｅ）として得た。尚、上記式（９）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジンと上記式（１０）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ）
工程１０−３  （Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン塩酸塩の製造
工程１０−１に記載の方法で製造した（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン（化学純度４８．７ａｒｅａ％、光学純度９６．６％ｅｅ、上記式（９）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して４８．４％混入。上記式（１０）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンが標題化合物のＨＰＬＣ面積値に対して３１．９％混入。）２．６０ｇを含むイソプロパノール溶液３０ｍｌに濃塩酸１．３９ｇを添加し、減圧濃縮した。ここに、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、２２℃で３０分撹拌、更に氷冷下にて３０分撹拌した後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル２０ｍｌで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体２．５１ｇ（化学純度９９．６ａｒｅａ％、収率９５％、光学純度９９．７％ｅｅ）として得た。尚、上記式（９）で示す光学活性な１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシピロリジンと上記式（１０）で示す１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−デヒドロピロリジンは、ＨＰＬＣで不検出である事を確認した。