(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化３８】
0005369853.tif 000039
で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］
【化３９】
0005369853.tif 000040
で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基または芳香環基を表し、Ｒ2はアルキル基を表す。また、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立に芳香環基を表し、＊は不斉炭素を表す（但し、Ｒ1が水素原子の場合は、β位の炭素原子は不斉炭素ではない）。該Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1およびＡｒ2のアルキル基または芳香環基は、任意の炭素原子上に置換基を有することもでき、さらに、該芳香環基はヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることもできる］
【請求項２】
一般式［３］
【化４０】
0005369853.tif 000041
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、炭素数が８から１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミン類の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］
【化４１】
0005369853.tif 000042
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ3はメチル基、エチル基またはベンジル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。また、＊は不斉炭素を表す］
【請求項３】
式［５］
【化４２】
0005369853.tif 000043
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、式［６］
【化４３】
0005369853.tif 000044
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として重要なα−フルオロ−β−アミノ酸類の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とするα−フルオロ−β−アミノ酸類は、重要な医農薬中間体である。従来の製造方法としては、ＤＡＳＴを用いる、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応が報告されている（スキーム１；非特許文献１）。
【０００３】
【化１】
0005369853.tif 000002
【０００４】
また、同様の反応を、２工程で実施する例も開示されている（スキーム２；特許文献１）。
【０００５】
【化２】
0005369853.tif 000003
【０００６】
さらに、本出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と有機塩基の組み合わせによる、アルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を開示している（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開２００６／０３８８７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００６／０９８４４４号パンフレット（特開２００６−２９０８７０号公報）
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（米国），１９８２年，第１０４巻，ｐ．５８３６−５８３７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、α−フルオロ−β−アミノ酸類の工業的な製造方法を提供することにある。
【００１０】
非特許文献１では、脱ヒドロキシフッ素化剤としてＤＡＳＴが用いられているが、本反応剤は高価であり、また爆発の危険性もあるため、小スケールの合成に限られてきた。よって、大量規模での生産にも適した反応剤への置き換えが必要であった。
【００１１】
特許文献１で用いられている反応剤は、大量規模での生産にも適しているが、反応を２工程で実施するため、後処理も含めて操作が煩雑となり、高い生産性が期待できない。さらに、目的とする１，２−転位体（α−Ｆ体）以外にも、ヒドロキシル基が共有結合した炭素原子上でフッ素原子に置換した位置異性体（β−Ｆ体）が相当量（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝１５〜２０：１）副生することが開示されている［具体的に、特許文献１の実施例１（ステップ３）では、粗生成物に５％の位置異性体が含まれると明記されている］。ターゲットが医薬中間体の場合には、必ずしも満足の行く位置選択性とは言えず、類似の物性を有する位置異性体の精製に負荷が掛かる。
【００１２】
特許文献２に対しては、開示された脱ヒドロキシフッ素化の反応条件が、本発明で対象とするβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応に対しても、好適な反応条件になり得るかは全く不明であった。
【００１３】
この様に、α−フルオロ−β−アミノ酸類を、高い位置選択性で且つ工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類が製造できることを新たに見出した。さらに本発明者らは、本方法が、ラセミ体だけでなく光学活性体の製造にも好適に適応できることも見出した。すなわち、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類として光学活性体（高い光学純度）を用いると、高い光学純度の一般式［２］で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類が製造できることが分かった。
【００１５】
また、本発明の出発基質としては、β位が無置換のものを用いることにより、高い位置選択性で１，２−転位体が得られることも新たに明らかにした。特に、Ａｒ1とＡｒ2が共にフェニル基で、且つＲ2がメチル基、エチル基またはベンジル基の出発基質は、大量規模での入手や製造が容易であり、さらに得られたフッ素化生成物からの脱保護等の変換反応［例えば、−Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2から−ＮＨ2への変換反応、−ＣＯ2Ｒ3から−ＣＯ2Ｈへの変換反応、光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類から光学活性２−フルオロ−３−アミノプロパノール類への変換反応（医農薬中間体として特に重要な光学活性２−フルオロ−３−置換プロピルアミン類のシントンに成り得る）、等］も容易に行うことができる。よって、一般式［３］で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類は好適な出発基質であり、さらに医薬中間体としての重要性を考慮すると、式［５］で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類、具体的には、Ｌ−セリンメチルエステルのＮ，Ｎ−ジベンジル体が特に好適である。
【００１６】
本発明では、有機塩基を用いるが、その中でも、炭素数が８から１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある、第三級アミン類が好適であり、さらにジイソプロピルエチルアミンが特に好適である。
【００１７】
本発明の特に好適な出発基質である、Ｌ−セリンメチルエステルのＮ，Ｎ−ジベンジル体の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応において、有機塩基としてトリエチルアミンを用いる反応例を示す（スキーム３；実施例２を参照）。本発明の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応では、出発基質から変換されるフルオロ硫酸エステル体がアジリジニウム中間体を経て、α位で立体化学の反転を伴いながら開環フッ素化することにより、目的とする１，２−転位体を与える。有機塩基として、立体的な嵩高さがあまり期待できないトリエチルアミン（炭素数が６）を用いると、フルオロ硫酸エステル体からアジリジニウム中間体への分子内閉環や、アジリジニウム中間体から目的生成物への開環フッ素化において、トリエチルアミンがこれらの反応に部分的に関与し、第四級アンモニウム塩体（それぞれβ体またはα体に対応する）を副生することが新たに明らかになった。
【００１８】
【化３】
0005369853.tif 000004
【００１９】
そこで、本発明者らは、有機塩基の立体的な嵩高さに着目した。その結果、本発明の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応においては、「炭素数が８から１２で、且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある、第三級アミン類」を用いることにより、第四級アンモニウム塩体の副生が効果的に抑えられることを新たに見出した。該第三級アミン類に要求される立体的な嵩高さは、炭素数が８以上で、且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上あれば所望の効果が十分に得られ、大量規模での入手容易性や反応の生産性等を考慮すると、炭素数が１２までのものが好適であり、さらにジイソプロピルエチルアミンが特に好適である。
【００２０】
この様に、α−フルオロ−β−アミノ酸類の工業的な製造方法として、極めて有用な方法を見出し、本発明に到達した。
【００２１】
すなわち、本発明は、［発明１］から［発明３］を含み、α−フルオロ−β−アミノ酸類の工業的な製造方法を提供する。
【００２２】
［発明１］
一般式［１］
【００２３】
【化４】
0005369853.tif 000005
【００２４】
で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］
【００２５】
【化５】
0005369853.tif 000006
【００２６】
で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基または芳香環基を表し、Ｒ2はアルキル基を表す。また、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立に芳香環基を表し、＊は不斉炭素を表す（但し、Ｒ1が水素原子の場合は、β位の炭素原子は不斉炭素ではない）。該Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1およびＡｒ2のアルキル基または芳香環基は、任意の炭素原子上に置換基を有することもでき、さらに、該芳香環基はヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることもできる］
［発明２］
一般式［３］
【００２７】
【化６】
0005369853.tif 000007
【００２８】
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、炭素数が８から１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミン類の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］
【００２９】
【化７】
0005369853.tif 000008
【００３０】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ3はメチル基、エチル基またはベンジル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。また、＊は不斉炭素を表す］
［発明３］
式［５］
【００３１】
【化８】
0005369853.tif 000009
【００３２】
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、式［６］
【００３３】
【化９】
0005369853.tif 000010
【００３４】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］
【発明の効果】
【００３５】
本発明が従来技術に比べて有利な点を、以下に述べる。
【００３６】
非特許文献１に対しては、大量規模での生産にも適した脱ヒドロキシフッ素化剤に置き換えることができる。本発明で用いるスルフリルフルオリドは、燻蒸剤として広く利用されており、工業的に安価に入手でき、また爆発の危険性もない。
【００３７】
特許文献１に対しては、反応を１工程（フルオロ硫酸エステル化、アジリジニウム中間体への分子内閉環、開環フッ素化が連続的に進行する）で実施でき、生産性が非常に高いため、大量規模での生産に好適である。
【００３８】
また、本発明では、フルオロ硫酸エステル化において量論的に副生する「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」が、アジリジニウム中間体の開環フッ素化における、フッ素源［フッ素アニオン（Ｆ-）］として効果的に利用できる。よって、特許文献１の実施例１（ステップ３）で用いられている「トリエチルアミン・３フッ化水素錯体」の様な、フッ素源を新たに加える必要がない。
【００３９】
さらに、特許文献１の実施例１においては、ステップ２のメシル化工程で量論的に副生する塩素アニオン（Ｃｌ-）が、ステップ３のフッ素化工程の反応系中に持ち込まれると、フッ素アニオンよりも求核性の高い塩素アニオンが優先的に反応することにより、対応する塩化物が不純物として副生する（特許文献１の実施例２を参照）。従って、メシル化工程の後処理においては、副生した塩素アニオンを完全に水洗除去する必要があり、それに伴い、次工程のフッ素化を効率的に行うための水分管理が必要となり、操作が煩雑となる。本発明においては、塩素アニオンを一切副生しないため、不純物として対応する塩化物を副生する可能性が全くない。さらに、反応が連続的に進行するため、ステップ２（特許文献１の実施例１）の後処理自体を必要としない。
【００４０】
本発明で新たに見出した１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、非常に温和な反応条件で良好に進行するため、特許文献１および非特許文献１に比べて格段に高い位置選択性で、目的とする１，２−転位体（α−Ｆ体）を得ることができる。同一の出発基質に対する、従来技術の各種脱ヒドロキシフッ素化剤を用いる比較実験において、β位の置換基の有無に係わらず、本発明の方が、目的とするα−Ｆ体をより高い位置選択性で与える［スキーム４（β位無置換体）；実施例１および比較例１を参照、スキーム５（β位メチル基置換体）；実施例３および比較例２を参照。β位メチル基置換体は、元来、β−Ｆ体を与え易い出発基質であるため、ここでは、同一基質に対する、各種脱ヒドロキシフッ素化剤の、相対的な位置選択性を議論する］。よって、高い品質が要求される医薬中間体の製造方法という観点から見ると、本発明は、類似の物性を有する位置異性体の精製に負荷が少なくて済み、極めて好適な製造方法と言える。
【００４１】
【化１０】
0005369853.tif 000011
【００４２】
【化１１】
0005369853.tif 000012
【００４３】
特許文献２に対しては、該特許文献で開示された脱ヒドロキシフッ素化の反応条件が、本発明で対象とするβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の、１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応に対しても、好適な反応条件になり得ることを新たに見出した。特許文献２で得られる目的生成物（ヒドロキシル基が共有結合した炭素原子上でフッ素原子に置換した生成物；β−Ｆ体）は、本発明においても確かに生成するが、出発基質として本発明で開示したβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を採用すると、１，２−転位体（α−Ｆ体）が高い位置選択性で優先的に生成し、特許文献２の目的生成物（β−Ｆ体）がマイナーな生成物として得られることを新たに明らかにした。
【００４４】
本発明では、分離の難しい不純物を殆ど副生することなく、高い化学純度で収率良く目的物を得ることができる。さらに、α位の立体化学は、極めて高い立体選択性で反転するため、α位の光学純度が高い出発基質を用いることにより、α位の立体化学が反転した目的物を高い光学純度で得ることができる。
【００４５】
この様に、本発明は、従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施容易な製造方法である。さらに、従来技術よりも高い位置選択性で１，２−転位体を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明のα−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法について、詳細に説明する。
【００４７】
本発明は、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類を製造することができる。
【００４８】
一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のＲ1は、水素原子、アルキル基または芳香環基を表す。
【００４９】
アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。
【００５０】
芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭素水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。
【００５１】
該アルキル基または芳香環基は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アミノカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。
【００５２】
なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。"低級"とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。"不飽和基"が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物を採ることができる。"ヒドロキシル基、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基"としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で保護することもできる）。
【００５３】
また、"不飽和基"、"芳香環基"、"芳香環オキシ基"および"脂肪族複素環基"には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アミノカルボニル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）の保護体、チオール基の保護体、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。
【００５４】
一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のＲ1は、水素原子、アルキル基または芳香環基を表すが、その中でも水素原子およびアルキル基が好ましく、特に水素原子がより好ましい。Ｒ1が水素原子またはメチル基（炭素数が１のアルキル基）である、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類は、セリンまたは（アロ）スレオニンから容易に誘導できる。さらに、光学活性なβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類も、ラセミ化することなく同様に、光学活性なセリンまたは（アロ）スレオニンから誘導できる。光学活性なセリンまたは（アロ）スレオニンは、それぞれＬ体およびＤ体の両光学異性体が市販されている。特にＬ−セリンは、工業的に比較的安価に入手することができ、フッ素化生成物の有用性も鑑みると、本発明の原料基質として好都合である。
【００５５】
一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のＲ2は、アルキル基を表す。本アルキル基は、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のＲ1で開示したアルキル基と同じであり、任意の炭素原子上に置換基を有することもできる。例えば、該アルキル基に１つ以上の芳香環基が置換されていても良い。該アルキル基の例として、メチル基、エチル基およびベンジル基が好ましく、特にメチル基がより好ましい。Ｒ2がメチル基、エチル基またはベンジル基である、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類は、公知の方法（実施例に記載した参考図書等）により、対応するカルボン酸から容易に誘導できる。特にメチル基は、工業的な誘導が最も簡便に且つ安価に行えるため、本発明の原料基質として好都合である。
【００５６】
一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のＡｒ1およびＡｒ2は、それぞれ独立に芳香環基を表す。本芳香環基は、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のＲ1で開示した芳香環基と同じであり、任意の炭素原子上に置換基を有することもできる。さらに、該芳香環基はヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることもできる。その中でもＡｒ1とＡｒ2が共にフェニル基が好ましい。Ａｒ1とＡｒ2が共にフェニル基である、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類は、特許文献１等を参考にして、対応するアミノ（−ＮＨ2）基から容易に誘導でき、工業的な誘導が最も簡便に且つ安価に行えるため、本発明の原料基質として好都合である。
【００５７】
一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の＊は、不斉炭素を表す（但し、Ｒ1が水素原子の場合は、β位の炭素原子は不斉炭素ではない）。α位の立体化学は、反応を通して極めて高い立体選択性で反転するが、β位の立体化学は、出発基質と有機塩基の組み合わせ、および採用した反応条件により異なる。α位およびβ位の不斉炭素の絶対配置は、それぞれ独立にＲ体、Ｓ体、またはＲ体とＳ体の混合物を採ることができ、目的とする一般式［２］で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類の、α位とβ位の絶対配置に応じて適宜使い分ければ良い。
【００５８】
一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類が光学活性体の場合には、その光学純度は、目的とする光学活性な医農薬中間体の用途にも依るが、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が８０％ｅｅ以上を用いれば良く、通常は９０％ｅｅ以上が好ましく、特に９５％ｅｅ以上がより好ましい。また、α位とβ位の相対配置の指標である、ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）も８０％ｄｅ以上を用いれば良く、通常は９０％ｄｅ以上が好ましく、特に９５％ｄｅ以上がより好ましい。
【００５９】
スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）の使用量は、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
【００６０】
本発明の脱ヒドロキシフッ素化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ4Ｆ9ＳＯ2Ｆ）を用いることもできる。しかしながら、これらの反応剤の、大量規模での入手容易性、フッ素の原子経済性や、廃棄物処理［スルフリルフルオリドを用いた場合には、蛍石（ＣａＦ2）や硫酸カルシウム等の無機塩に簡便に処理することができる］等を考慮すると、これらの反応剤を敢えて用いる優位性はない。
【００６１】
本発明の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、有機塩基の存在下に行うが、その中でも炭素数が８から１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミン類が好ましく、特にジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。なお、本明細書においては、第三級アミンとは、アンモニアの３つの水素原子が全てアルキル基に置換したアミンを意味する。さらに、“炭素数”とは、３つのアルキル基の、炭素原子の合計数を意味する。
【００６２】
有機塩基としては、トリメチルアミン［炭素数が３（炭素数が３以上のアルキル基はない）］、ジメチルエチルアミン［炭素数が４（炭素数が３以上のアルキル基はない）］、ジエチルメチルアミン［炭素数が５（炭素数が３以上のアルキル基はない）］、トリエチルアミン［炭素数が６（炭素数が３以上のアルキル基はない）］、ジｎ−プロピルメチルアミン（炭素数が７で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ）、ジイソプロピルエチルアミン（炭素数が８で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ）、トリｎ−プロピルアミン（炭素数が９で且つ炭素数が３以上のアルキル基が３つ）、ジイソプロピルイソブチルアミン（炭素数が１０で且つ炭素数が３以上のアルキル基が３つ）、ジメチルｎ−ノニルアミン（炭素数が１１で且つ炭素数が３以上のアルキル基が１つ）、トリｎ−ブチルアミン（炭素数が１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が３つ）、ジｎ−ヘキシルメチルアミン（炭素数が１３で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ）、ジメチルｎ−ドデシルアミン（炭素数が１４で且つ炭素数が３以上のアルキル基が１つ）、トリｎ−ペンチルアミン（炭素数が１５で且つ炭素数が３以上のアルキル基が３つ）、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。
【００６３】
その中でも、炭素数が８以上の有機塩基は、脂溶性が高いため、水を用いる後処理においても回収が容易に行え、反応性が低下することなく再利用できるため、工業的な製造方法に好適である。
【００６４】
有機塩基の使用量は、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
【００６５】
本発明の１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、新たなフッ素源として「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うこともできる。しかしながら、本塩または錯体を加えなくても反応が良好に進行するため、敢えて加える必要はない。
【００６６】
反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【００６７】
その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明は、無溶媒で反応を行うこともできる。反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．２から１０Ｌが好ましく、特に０．３から５Ｌがより好ましい。
【００６８】
温度条件は、−１００から＋１００℃の範囲で行えば良く、通常は−６０から＋６０℃が好ましく、特に−５０から＋５０℃がより好ましい。スルフリルフルオリドの沸点（−４９．７℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。
【００６９】
圧力条件は、大気圧から２ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は大気圧から１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧から１ＭＰａがより好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。また、大量規模でのスルフリルフルオリドの仕込みとしては、初めに耐圧反応容器を陰圧にし、復圧しながら減圧下で、ガスまたは液体として導入する方法が効率的である。
【００７０】
反応時間は、通常は７２時間以内であるが、出発基質と有機塩基の組み合わせ、および採用した反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
【００７１】
後処理は、反応終了液に対して通常の操作を行うことにより、目的とする一般式［２］で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類を得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度または光学純度に精製することができる。
【００７２】
特に、反応終了液をトルエン等の有機溶媒で希釈し、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液で洗浄し、さらに水で洗浄し、回収した有機層を濃縮（必要に応じて、減圧濃縮、真空乾燥等）する操作が効果的である。この様な後処理を行うことにより、必要に応じて引き続いて実施する、脱保護等の変換反応に十分な品質の目的生成物を得ることができる。
【００７３】
本発明では、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、有機塩基の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［２］で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類が製造でき、さらにラセミ体だけでなく光学活性体の製造にも好適に適応することができる。
【００７４】
好ましくは、一般式［１］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類が光学活性体であり、Ｒ1が水素原子、Ａｒ1とＡｒ2が共にフェニル基、且つＲ2がメチル基、エチル基またはベンジル基である、一般式［３］で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、炭素数が８から１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミン類の存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、一般式［４］で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類を、高い位置選択性で工業的にも容易に製造することができる。
【００７５】
より好ましくは、一般式［３］で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の、Ｒ3がメチル基、α位の不斉炭素（＊）の絶対配置がＳ体である、式［５］で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）と反応させることにより、医薬中間体として極めて重要な、式［６］で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類を、高い位置選択性で工業的にもさらに容易に製造することができる。
［実施例］
実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００７６】
なお、実施例および比較例における、略記号は以下の通りとする。  Ｂｎ；ベンジル基、Ｍｅ；メチル基、Ｍｓ；メタンスルホニル基、Ａｃ；アセチル基、ｎ−Ｈｅｐ；ｎ−ヘプチル基。
【００７７】
［実施例１］
特許文献１を参考にして、下記式
【００７８】
【化１２】
0005369853.tif 000013
【００７９】
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を製造した（α位絶対配置Ｓ体、光学純度９７％ｅｅ以上、ガスクロマトグラフィー純度９８．７％）。
【００８０】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類１．００ｇ（３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル５ｍＬとジイソプロピルエチルアミン０．５２ｇ（４．０２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）０．９９ｇ（９．７０ｍｍｏｌ、２．９０ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、水２０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００８１】
【化１３】
0005369853.tif 000014
【００８２】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類（α−Ｆ体）と、下記式
【００８３】
【化１４】
0005369853.tif 000015
【００８４】
で示される光学活性β−フルオロ−α−アミノ酸類（β−Ｆ体）の混合物を０．９４ｇ得た。α−Ｆ体とβ−Ｆ体を合わせた収率は９３％であった。α−Ｆ体とβ−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ９１．８％、１．４％（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝９８．５：１．５）であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィーより９８．１％ｅｅであった。第四級アンモニウム塩体は殆ど副生しなかった（痕跡量以下）。α−Ｆ体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／２．９７（ｄｄｄ、２４．４Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、２４．４Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄｄ、５１．９Ｈｚ、６．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２８．７６（ｄｔ、５１．９Ｈｚ、２４．４Ｈｚ、１Ｆ）。
【００８５】
この様に、実施例１では、脱ヒドロキシフッ素化剤としてスルフリルフルオリドを用いて、有機塩基（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、反応を行った結果、後述の比較例１に比べて、格段に高い位置選択性でα−Ｆ体を製造することができた。また、有機塩基としてトリエチルアミンを用いた実施例２と比較しても、実施例１では、第四級アンモニウム塩体の副生が効果的に抑えられた。
【００８６】
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００８７】
【化１５】
0005369853.tif 000016
【００８８】
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類１．００ｇ（３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、α位絶対配置Ｓ体、光学純度９７％ｅｅ以上、ガスクロマトグラフィー純度９８．７％）、アセトニトリル１０ｍＬとトリエチルアミン０．４１ｇ（４．０５ｍｍｏｌ、１．２１ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１．０８ｇ（１０．５８ｍｍｏｌ、３．１７ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン５０ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、水５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００８９】
【化１６】
0005369853.tif 000017
【００９０】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類（α−Ｆ体）、下記式
【００９１】
【化１７】
0005369853.tif 000018
【００９２】
で示される光学活性β−フルオロ−α−アミノ酸類（β−Ｆ体）と、第四級アンモニウム塩体の混合物を０．８２ｇ得た。
【００９３】
α−Ｆ体、β−Ｆ体と第四級アンモニウム塩体を合わせた収率は７８％であった。α−Ｆ体とβ−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ７７．９％、２．０％（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝９７．５：２．５）であった（第四級アンモニウム塩体は高沸点のためピークとして検出されない）。α−Ｆ体（β−Ｆ体も含む）と第四級アンモニウム塩体の生成比は、19Ｆ−ＮＭＲより９２：８であった（フッ素化生成物のフッ素原子とフルオロ硫酸アニオンの積分比より）。第四級アンモニウム塩体のトリエチルアミンの置換位置は、大部分がα位と推定される［1Ｈ−ＮＭＲより−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ3）3のメチレン（−ＣＨ2−）プロトンが非等価に観測されるため］。α−Ｆ体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲは、実施例１と同様であった。
【００９４】
［実施例３］
第４版 実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ−酸・アミノ酸・ペプチド−（日本化学会 編、丸善、平成４年、ｐ．２１４−２２８）と特許文献１を参考にして、下記式
【００９５】
【化１８】
0005369853.tif 000019
【００９６】
で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類（光学活性体）を製造した（α位絶対配置Ｓ体、β位絶対配置Ｒ体、光学純度９９％ｅｅ以上、ガスクロマトグラフィー純度９５．３％）。
【００９７】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類（光学活性体）８．００ｇ（２５．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２６ｍＬとジイソプロピルエチルアミン３．９６ｇ（３０．６４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１０．４２ｇ（１０２．１０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、５０℃で２４時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は９４％であった。反応終了液をトルエン１００ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液５０ｍＬで２回洗浄し、水５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００９８】
【化１９】
0005369853.tif 000020
【００９９】
で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類（光学活性体、α−Ｆ体）と、下記式
【０１００】
【化２０】
0005369853.tif 000021
【０１０１】
で示されるβ−フルオロ−α−アミノ酸類（光学活性体、β−Ｆ体）の混合物を８．２１ｇ得た。α−Ｆ体とβ−Ｆ体を合わせた収率は定量的であった（理論収量は８．０５ｇ）。α−Ｆ体とβ−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ６１．８％、２５．５％であった（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝７１：２９）。β−Ｆ体はシン体とアンチ体の混合物合計であり、シン体：アンチ体＝６９：３１であった。α−Ｆ体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．２７（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、４８．５Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．４２（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−３９．５９（ｄｄ、４８．５Ｈｚ、３０．５Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１０２】
β−Ｆ体（シン体）の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／１．３５（ｄｄ、２４．４Ｈｚ、６．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．３７（ｄｄ、２４．４Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｄ ｑｕｉｎｔｅｔ、４８．９Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．４２（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−１９．６９（ｄ ｑｕｉｎｔｅｔ、４８．９Ｈｚ、２４．４Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１０３】
この様に、実施例３では、実施例１および２とは異なるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を出発基質としているが、後述の比較例２に比べて、格段に高い位置選択性でα−Ｆ体を製造することができた。
［実施例４］
実施例１を参考にしてＤ−セリンより同様に製造した、下記式
【０１０４】
【化２１】
0005369853.tif 000022
【０１０５】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類２．５１ｇ（８．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール溶液（溶媒使用量８ｍＬ）に、５％パラジウム炭素（含水率５０％）７８９ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）と酢酸１．００ｇ（１６．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、水素（Ｈ2）圧を１．０ＭＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応終了液の19Ｆ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０６】
【化２２】
0005369853.tif 000023
【０１０７】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類の脱保護体（酢酸塩）を油状物として得た。該酢酸塩全量に、１Ｎ塩酸メタノール１０．０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０８】
【化２３】
0005369853.tif 000024
【０１０９】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類の脱保護体（塩酸塩）を結晶として９５０ｍｇ得た。トータル収率は７３％であった。該塩酸塩全量にイソプロパノール２ｍＬを加え、室温で攪拌洗浄し、濾過し、真空乾燥することにより精製品を４００ｍｇ得た。回収率は４２％であった。光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類の脱保護体（塩酸塩）の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ］；δ ｐｐｍ／３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、アミノ基と塩酸のプロトンは帰属できず。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ）；δ ｐｐｍ／−３４．３１（ｍ、１Ｆ）。
【０１１０】
この様に、−Ｎ（ＣＨ2Ｐｈ）2から−ＮＨ2への変換反応を容易に行うことができる。
【０１１１】
［実施例５］
実施例１を参考にして、下記式
【０１１２】
【化２４】
0005369853.tif 000025
【０１１３】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類５００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、３５％塩酸６．００ｇ（５７．６ｍｍｏｌ、３４．７ｅｑ）と水２ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の1Ｈ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１１４】
【化２５】
0005369853.tif 000026
【０１１５】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類の脱保護体（塩酸塩）を結晶として５５０ｍｇ得た。収率は定量的であった。光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類の脱保護体（塩酸塩）の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ］；δ ｐｐｍ／３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、１０Ｈ）、カルボキシル基と塩酸のプロトンは帰属できず。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ）；δ ｐｐｍ／−２６．２６（ｍ、１Ｆ）。
【０１１６】
この様に、−ＣＯ2Ｍｅから−ＣＯ2Ｈへの変換反応を容易に行うことができる。
【０１１７】
［実施例６］
実施例１を参考にして、下記式
【０１１８】
【化２６】
0005369853.tif 000027
【０１１９】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類３．０１ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（溶媒使用量１０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）３８０ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、同温度で２時間攪拌した。反応終了液の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液に水５ｍＬを加え、４５℃で３０分間攪拌し、セライト濾過し、残渣を酢酸エチル１０ｍＬで洗浄し、濾洗液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１２０】
【化２７】
0005369853.tif 000028
【０１２１】
で示される光学活性２−フルオロ−３−アミノプロパノール類を３．１０ｇ得た。収率は定量的であった。ガスクロマトグラフィー純度は９６．４％であった。光学活性２−フルオロ−３−アミノプロパノール類の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／２．７１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２９．６１（ｄｑｕｉｎ、４４．２Ｈｚ、２１．４Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１２２】
この様に、光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類から光学活性２−フルオロ−３−アミノプロパノール類への変換反応を容易に行うことができる。
【０１２３】
［実施例７］
特許文献１を参考にして、下記式
【０１２４】
【化２８】
0005369853.tif 000029
【０１２５】
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類を製造した（ｎ−ヘプチルエステル化はメチルエステル化に比べて反応速度が遅く、５０℃で４日間の攪拌を要した。Ｎ，Ｎ−ジベンジル化はメチルエステル体と同様に行うことができた。Ｌ−セリンからのトータル収率は定量的であった）。光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の1Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／０．９１（ｔ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｄｄ、７，４Ｈｚ、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．４４（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
【０１２６】
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類２．００ｇ（５．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル５ｍＬとジイソプロピルエチルアミン０．８１ｇ（６．２７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１．０６ｇ（１０．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン５０ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、水５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１２７】
【化２９】
0005369853.tif 000030
【０１２８】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類（α−Ｆ体）と、下記式
【０１２９】
【化３０】
0005369853.tif 000031
【０１３０】
で示される光学活性β−フルオロ−α−アミノ酸類（β−Ｆ体）の混合物を１．８２ｇ得た。α−Ｆ体とβ−Ｆ体を合わせた収率は９１％であった。α−Ｆ体とβ−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度（塩酸メタノールでメチルエステル体に誘導後分析）はそれぞれ９４．８％、３．４％（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝９６．５：３．５）であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィー（塩酸メタノールでメチルエステル体に誘導後分析）より９８．３％ｅｅであった。第四級アンモニウム塩体は殆ど副生しなかった（痕跡量以下）。α−Ｆ体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／０．８９（ｔ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、８Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）；δ ｐｐｍ／−２８．４８（ｄｔ、５０．８Ｈｚ、２５．１Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１３１】
この様に、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類のエステル部位がｎ−ヘプチルエステルでも所望の反応を良好に行うことができる。
【０１３２】
［比較例１（特許文献１追試）］
トルエン１０ｍＬに、下記式
【０１３３】
【化３１】
0005369853.tif 000032
【０１３４】
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類１．００ｇ（３．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、α位絶対配置Ｓ体、光学純度９７％ｅｅ以上、ガスクロマトグラフィー純度９４．３％）とトリエチルアミン０．３７ｇ（３．６６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、氷浴に浸し、メタンスルホニルクロリド０．４２ｇ（３．６７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、０℃で３５分攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液をトルエン５０ｍＬで希釈し、０．７Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、水５０ｍＬで洗浄し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１３５】
【化３２】
0005369853.tif 000033
【０１３６】
で示されるメタンスルホン酸エステル体を１．３４ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量は１．２６ｇ）。ガスクロマトグラフィー純度は９３．２％であった。1Ｈ−ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ3）4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3］；δ ｐｐｍ／２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１０．０Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、１０．０Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．４４（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
【０１３７】
トルエン２０ｍＬに、上記式で示されるメタンスルホン酸エステル体全量（３．３４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素錯体０．５４ｇ（３．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、９０℃で２時間３０分攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は８９％であった。反応終了液をトルエン３０ｍＬで希釈し、水３０ｍＬと２８％アンモニア水２０ｍＬを加えて洗浄し（水層はｐＨ１０）、水３０ｍＬで２回洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１３８】
【化３３】
0005369853.tif 000034
【０１３９】
で示される光学活性α−フルオロ−β−アミノ酸類（α−Ｆ体）と、下記式
【０１４０】
【化３４】
0005369853.tif 000035
【０１４１】
で示される光学活性β−フルオロ−α−アミノ酸類（β−Ｆ体）の混合物を０．９４ｇ得た。α−Ｆ体とβ−Ｆ体を合わせた収率は９３％であった。α−Ｆ体とβ−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８１．７％、７．１％であった（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝９２．０：８．０）。α−Ｆ体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲは、実施例１と同様であった。
【０１４２】
［比較例２／ＤＡＳＴ］
テトラヒドロフラン２０ｍＬに、下記式
【０１４３】
【化３５】
0005369853.tif 000036
【０１４４】
で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類（光学活性体）３．００ｇ（９．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、α位絶対配置Ｓ体、β位絶対配置Ｒ体、光学純度９９％ｅｅ以上、ガスクロマトグラフィー純度９５．３％）を加え、氷浴に浸し、ＤＡＳＴ［（ＣＨ3ＣＨ2）2ＮＳＦ3］１．９５ｇ（１２．１０ｍｍｏｌ、１．２６ｅｑ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応終了液の1Ｈ−ＮＭＲより変換率は１００％であった。反応終了液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、水２０ｍＬで洗浄し、回収した有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１４５】
【化３６】
0005369853.tif 000037
【０１４６】
で示されるα−フルオロ−β−アミノ酸類（光学活性体、α−Ｆ体）と、下記式
【０１４７】
【化３７】
0005369853.tif 000038
【０１４８】
で示されるβ−フルオロ−α−アミノ酸類（光学活性体、β−Ｆ体）の混合物を２．７９ｇ得た。α−Ｆ体とβ−Ｆ体を合わせた収率は９２％であった。α−Ｆ体とβ−Ｆ体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ５５．３％、４３．８％であった（α−Ｆ体：β−Ｆ体＝５６：４４）。β−Ｆ体はシン体とアンチ体の混合物合計であるが、殆どがシン体であった（アンチ体は痕跡量）。α−Ｆ体とβ−Ｆ体（シン体）の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲは、実施例３と同様であった。