(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドを有効成分とする核医学診断用医薬。
【請求項２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［18Ｆ］フルオロエチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドを有効成分とする核医学診断用医薬。
【請求項３】
末梢性ベンゾジアゼピン受容体の高密度化を伴う疾患の診断薬である請求項１または請求項２に記載の核医学診断用医薬。
【請求項４】
前記疾患が、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍又は虚血性心疾患である請求項３に記載の核医学診断用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴなどの核医学診断を行う際に使用される核医学診断用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾジアゼピン（ＢＺ）受容体は、中枢性ベンゾジアゼピン受容体と末梢性ベンゾジアゼピン受容体（以下、ＰＢＲという。）に分類される。ＰＢＲは発見当初、末梢組織で確認され、副腎、腎臓、肺、心臓などに高密度で存在している。ＰＢＲは、その後の研究により中枢組織にもその存在が認められている。中枢組織のＰＢＲは、脳内のグリア細胞に高密度に存在している。さらに、さまざまな疾患に伴って、脳内のグリア細胞の活性化が引き起こされ、ＰＢＲの密度が上昇することも知られている。  
【０００３】
これまでの研究により、ＰＢＲは、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍、虚血性心疾患等の疾患と関わることが報告されている。
【０００４】
ＰＢＲに特異的に結合するリガンド（ＰＢＲリガンド）として、Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルプロピル−)−１−(２−クロロフェニル)−イソキノリン−３−カルボキサミド（以下、ＰＫ１１１９５という。）が知られており、Positron emission tomograph（ＰＥＴ）などの核医学診断装置によって、生きたヒトの脳内のＰＢＲの分布を画像化する際は、ＰＫ１１１９５を11Ｃで標識した［11Ｃ］ＰＫ１１１９５が広く用いられている。
【０００５】
他方、特許文献１には、Ｎ−(２,５−ジメトキシベンジル)−Ｎ−(５−フルオロ−２−フェノキシフェニル)アセトアミド（以下、ＤＡＡ１１０６という。）や、Ｎ−［２−（２−フルオロ）エチル−５−メトキシベンジル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセトアミド（以下、ＦＥＤＡＡ１１０６という。）がＰＢＲに対して強い親和性と高い選択性を有することが記載されており、これらの化合物の放射性標識体、例えば、11Ｃで標識した［11Ｃ］ＤＡＡ１１０６や、18Ｆで標識した［18Ｆ］ＦＥＤＡＡ１１０６が、脳内のＰＢＲの分布を画像化するトレーサーとして用いられている。
【０００６】
また、特許文献２には、Ｎ−（２−[131Ｉ]ヨード−５−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセトアミド（以下、ＩＤＡＡ１１０６という。）等もＰＢＲリガンドとして機能する旨が記載されている。現在、ＩＤＡＡ１１０６をSingle photon emission computed tomography（ＳＰＥＣＴ）などの核医学診断装置に用いるための研究が行われている。
【０００７】
さらに、特許文献３には、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イン）アセトアミド（以下、ＡＣ−５２１６という。）がＰＢＲに対して強い親和性を示すことが記載されている。そのため、ＡＣ−５２１６を、例えば、11Ｃで標識した［11Ｃ］ＡＣ−５２１６なども体内のＰＢＲを画像化できると考えており、現在研究が行われている。
【０００８】
【特許文献１】特開平１１−１７１８４４号公報
【特許文献２】特開２００４−２３１６４７号公報
【特許文献３】特開２００１−４８８８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、［11Ｃ］ＰＫ１１１９５はＰＢＲに対する親和性は強いものの、例えば、脳内に取り込まれにくく、脳内に極めて集積されにくいため、高い信号強度を得ることができない。そのため、定量解析が困難であるという問題がある。
【００１０】
また、［11Ｃ］ＤＡＡ１１０６及び［18Ｆ］ＦＥＤＡＡ１１０６は、ＰＢＲに対する親和性が強すぎてしまうため、脳内に入った後、脳内からの排出が極めて遅く、定量解析が比較的困難であるという問題がある。また、長時間にわたって被験者への放射線被ばくをもたらし続けるという問題もある。
【００１１】
そして、ＡＣ−５２１６（［11Ｃ］ＡＣ−５２１６）は、前記した［11Ｃ］ＤＡＡ１１０６や［18Ｆ］ＦＥＤＡＡ１１０６と同程度の親和性を有し、動物評価の段階で［11Ｃ］ＤＡＡ１１０６や［18Ｆ］ＦＥＤＡＡ１１０６と同様の脳内動態を示した。したがって、脳内からの排出が極めて遅く、定量解析が比較的困難であることや、長時間にわたって被験者への放射線被ばくをもたらし続けることが強く示唆された。
【００１２】
本発明は前記問題に鑑みてなされたものであり、ＰＢＲに対して適度な親和性と高い選択性を有する核医学診断用医薬を提供することを課題とする。また、脳のみならず、心臓、肺などもイメージングできる核医学診断用医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決した本発明に係る核医学診断用医薬は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドを有効成分とする。
【００１４】
また、前記課題を解決した本発明に係る核医学診断用医薬は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［18Ｆ］フルオロエチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドを有効成分とする。
【００１９】
本発明に係る核医学診断用医薬は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の高密度化を伴う疾患の診断薬であり、前記疾患は、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ異所性ホルモン産生腫瘍、又は虚血性心疾患である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の核医学診断用医薬は、ＰＢＲに対して適度な親和性と高い選択性を有する。そのため、本発明の核医学診断用医薬は、脳内からの排出が適切に行われるので定量解析が容易であり、長時間にわたって被験者に放射線被ばくさせることもない。
また、放射性ハロゲン核種で標識しているので、例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、蛍光及び化学発光のイメージング剤とすることができる。特に、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍、虚血性心疾患などの早期診断が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意探索研究した結果、特開２００１−４８８８２号公報に記載の化合物のアルキル基に放射性ハロゲン原子の導入、またベンゼン環に放射性ハロゲン原子を導入することによりＰＢＲに対する親和性を示しながら、体外と体内においてＰＢＲを描出できること、また、従来の［11Ｃ／18Ｆ］ＤＡＡ１１０６誘導体及び［11Ｃ］ＡＣ−５２１６の欠点を改善し、体内動態、具体的には脳内動態を改善できることを見出した。また、新たに心筋及び肺についてイメージングできることを見出して、本発明を完成するに至った。
なお、体外においてＰＢＲを描出するとは、皮膚、唾液、髄液、体液等を事前に採取してＰＢＲリガンドとの結合実験を行ったり、例えば、皮膚などの組織を採取し、その中から細胞を取り出してＰＢＲリガンドとの結合実験を行ったり、動物組織の切片を使用して放射性のＰＢＲリガンドを用いて、切片あるいは細胞の画像化を行うことをいう。
また、体内においてＰＢＲを描出するとは、直接、生体に放射性のＰＢＲリガンドを注射し、放射線などの計測によって核医学の診断を行うことをいう。
【００２２】
以下、本発明に係る核医学診断用医薬について詳細に説明する。
本発明に係る核医学診断用医薬は、下記式（１）で表される放射性ハロゲン標識Ｎ−ベンジル−Ｎ−（８−オキソ−２−アリール−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド誘導体を有効成分とする。
【００２３】
【化２】
0005196561.tif 000002
【００２４】
ただし、前記式（１）中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換もしくは非置換のフェニル基又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、ハロゲン原子又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4のうちの少なくとも１つは、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である。
【００２５】
好ましくは、前記式（１）において、Ｒ1、Ｒ2は、水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数１〜５のアルコキシ基、ハロゲン原子又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4のうちの少なくとも１つは、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である核医学診断用医薬である。
【００２６】
より好ましくは、前記式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が炭素数１〜１０のアルキル基又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ炭素数１〜５のアルコキシ基又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4のうちの少なくとも１つは、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である核医学診断用医薬である。
【００２７】
さらに好ましくは、前記式（１）において、Ｒ1、Ｒ2が炭素数１〜１０のアルキル基又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ3、Ｒ4は、同一若しくは異なって、炭素数１〜５のアルコキシ基又は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4のうちの少なくとも１つは、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である核医学診断用医薬である。
【００２８】
なお、本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、ヨウ素原子又は臭素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子又はヨウ素原子である。
【００２９】
また、本発明において、炭素数１〜１０のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
【００３０】
本発明において、炭素数１〜１０の置換アルキル基とは、「水酸基、アルカノイルオキシ基、アルカノイル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アジド基、アミノ基、カルボキシル基」で置換されたアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、アセチルオキシメチル基、メトキシメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ピロリジノメチル基などである。
【００３１】
本発明において、炭素数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などである。
【００３２】
本発明において、置換フェニル基とは、炭素数１〜１０のアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１０のアルカノイルオキシ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基」で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、式−Ｏ−Ｚ−Ｒ５（当該式中、Ｚは分岐鎖を有するか、又はこれを有さない炭素数１〜１０のアルキレン基であり、Ｒ５はアミノ基、炭素数１〜７のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノ基、炭素数２〜７の環状アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基である。）で表される基、炭素数２〜１０のアルカノイル基若しくはそのケタール体、ホルミル基若しくはそのアセタール体、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたカルバモイル基、アミノスルホニル基、窒素原子が炭素数１〜１０のアルキル基の１若しくは２個で置換されたアミノスルホニル基、ハロゲン原子及びニトロ基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基であり、例えば、２−メチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２−(１−ヒドロキシエチル)フェニル基、２−カルボキシメチルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、２−ビニルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、２−シクロペントキシフェニル基、２,５−ジメトキシフェニル基、２,４,６−トリメトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−イソプロピルチオフェニル基、４−シクロヘキシルチオフェニル基、２−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル基、２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル基、２−カルボキシメトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルメトキシフェニル基、２−アセチルフェニル基、２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、２−ホルミルフェニル基、２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル基、２−カルボキシルフェニル基、２−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル基、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル基、２−アミノカルボニルフェニル基、２−アミノスルホニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、２−メチルアミノスルホニルフェニル基、２−ジメチルアミノスルホニルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ピロリジノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基などである。
【００３３】
本発明に係る核医学診断用医薬は、特開２００１−４８８８２号公報に記載の方法と同様に製造される化合物から、下記反応式（２）または下記反応式（３）で示される方法で製造することができる。なお、反応式（２）および反応式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記と同意義であり、Ｑは置換基である。
【００３４】
【化３】
0005196561.tif 000003
【００３５】
【化４】
0005196561.tif 000004
【００３６】
すなわち、前記反応式（２）または前記反応式（３）のそれぞれの左辺に表される化合物を下記に示す様々なアルキル試薬および放射性ハロゲン原子を有するアルキル試薬と反応させること、又は、ベンゼン環にアルキルスズ誘導体を様々の放射性ハロゲン試薬と反応させることにより、前記反応式（２）又は前記反応式（３）のそれぞれの右辺に表される、ハロゲン原子で標識した２−アリール−８−オキソジヒドロ誘導体を得ることができる。なお、前記したようにハロゲン原子は121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を用いることができる。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4のうちの少なくとも１つは、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、34mＣｌ及び18Ｆの群から選ばれる放射性ハロゲン原子である。
【００３７】
なお、前記した様々なアルキル試薬とは、例えば、エチルジヨウダイド、トシルメチルブロミド、エチルジブロミド、トシルエチルブロミド、トシルエチルヨウダイドなどを挙げることができる。
また、前記した放射性ハロゲン原子を有するアルキル試薬とは、例えば、［18Ｆ］フルオロメチルヨウダイド、［18Ｆ］フルオロメチルブロミド、［18Ｆ］フルオロエチルブロミド、［34mＣｌ］フルオロエチルブロミド、［124Ｉ］エチルジヨウダイドなどを挙げることができる。
また、前記したアルキルスズ誘導体とは、例えば、ヘキサブチルジチン（（Ｃ4Ｈ9）6Ｓｎ2）、ヘキサメチルジチン（（ＣＨ3）6Ｓｎ2）などを挙げることができる。
そして、前記した放射性ハロゲン試薬とは、例えば、［18Ｆ］Ｆ−、［34mＣｌ］Ｃｌ−、［76Ｂｒ］Ｂｒ、［124Ｉ］Ｉ−などのハロゲンのイオンを挙げることができる。
【００３８】
以上に説明した本発明に係る核医学診断用医薬は、末梢性ベンゾジアゼピン受容体の高密度化を伴う疾患、例えば、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、腎癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、アストロサイトーマ又は異所性ホルモン産生腫瘍、又は虚血性心疾患を、核医学診断装置を用いて好適に画像化することのできる診断薬である。なお、虚血性心疾患としては、例えば、狭心症、心筋梗塞、心不全、及び不整脈などが挙げられる。
【００３９】
本発明に係る核医学診断用医薬を前記した疾患の診断薬として用いる場合は、生理食塩水に溶解することにより被験者に投与することができるがこれに限定されるものではなく、常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加したり、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製したりすることができる。
【００４０】
本発明に係る核医学診断用医薬は、成人の患者に対して０．１〜２０ｍＣｉ／回を１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【実施例】
【００４１】
次に、本発明に係る核医学診断用医薬の実施例について説明する。
［実験例１］Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−（２−フルオロエチル）−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（ＦＥＡＣ−５２１６）の合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（１００ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％ in oil，１２ｍｇ）を加えて室温で１０分間撹拌した。
ここに、ブロモフルオロエタン（１４．４μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後、５０℃にて５時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分層後、水層より酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１）にて精製し、目的物の粗結晶を得た。得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し、目的物（６３．９ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を得た（収率５７％）。
得られた目的物を１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を用いて分析した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=1.15, 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 3.47, 3.48(2H, q, J=7.2Hz), 4.21, 4.30(2H, dt, J=9.1, 4.5Hz), 4.67 (2H, d, J=13.2Hz), 4.63-4.73 (1H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 4.90 (2H, d, J=19.7Hz), 7.30-7.60 (8H, m), 8.25-8.45 (3H, m).
【００４２】
［実験例２］Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（ＦＡＣ−５２１６）の合成
Ｎ−ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（３７３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％ in oil，８０ｍｇ）を加えて室温で５分撹拌した。
ここに、ブロモフルオロエタン（１１２μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した（途中約１時間おきにブロモフルオロエタン０．５〜１．０ｍｍｏｌと水素化ナトリウム１．０ｍｍｏｌを加えた）。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分層後、水層より酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
残渣にメタノールを加えて析出物を濾取（メタノール、ジエチルエーテルにて洗浄）し、得られた粗結晶をメタノールより二度再結晶させ、目的物（１８２ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を得た（収率４３％）。
得られた目的物を１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を用いて分析した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ= 3.45 (3H, d, J=4.4Hz), 3.63 (1H, dt, J=5.0, 20.7Hz), 3.84 (1H, dt, J=5.0, 27.2Hz), 4.40-4.65 (1H, ｍ), 4.55-4.80 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=79.8Hz), 4.95 (1H, d, J=37.1Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.37-7.62 (5H, m), 8.27-8.40 (2H, m), 8.56( 1H, d, J=4.4Hz).
MS(FAB)：m/z 420 (M+H).
【００４３】
［実施例１］Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６）の製造
まず、［18Ｆ］フッ素（［18Ｆ］Ｆ）を生産した。［18Ｆ］Ｆは、２０atom％Ｈ218Ｏを用い、１８ＭｅＶプロトンの照射によって生産した（照射条件：１５分間、１５μＡ）。照射後、［18Ｆ］Ｆ−をターゲットから回収し、Ｄｏｗｅｘ  １−Ｘ８アニオン交換樹脂（バイオ・ラッド社製）により［18Ｏ］Ｈ２Ｏから分離した後、クリプトフィックス２．２．２．（メルク社製）（２５ｍｇ）を含有したアセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）（１．５ｍＬ）と混合した後、照射室から合成セルに移送した。
合成セルで［18Ｆ］Ｆを乾燥した後、１３０℃でブロモエチルトリフレート（bromoethyltriflate）を反応容器に注入した。注入と同時にヘリウムガスによって生成した［18Ｆ］フルオロエチルブロミド（[18F]fluoroethyl bromide）を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドのデスメチル体（デスメチルＡＣ−５２１６（desmethyl AC-5216））（１ｍｇ）とともに水素化ナトリウム（６．８μＬ，０．５ｇ／２０ｍＬ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、３００ｍＬ）溶液に加えてバブリングした。
バブリングを２分以内で終了し、混合物を１００℃で１０分間加熱した後、反応混合物を逆相セミ分離ＨＰＬＣ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０カラム、１０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ）に注入した。移動相がＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（６／４）、流速が６ｍＬ／分で［18Ｆ］ＦＡＣ−５２１６のフラクションを取得した。
本フラクションに対し、減圧下で溶媒を除去し、生理食塩水（１０ｍＬ）に溶解し、０．２２μｍミリポアフィルター（ミリポア社製）を通過し、［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６（１５０ＭＢｑ、３回繰り返し製造）を最終製剤として得ることができた。なお、合成時間は照射終了時から約４５分間を要した。
【００４４】
［実施例２］Ｎ−ベンジル−Ｎ−［18Ｆ］フルオロエチル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド（［18Ｆ］ＦＡＣ−５２１６）の製造
まず、［実施例１］と同様にして［18Ｆ］を生産した。そして、［実験例２］で述べたように、Ｎ−ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ−７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドを標識前駆体として用いて、［実施例１］と同様の操作を行うことにより、［18Ｆ］ＦＡＣ−５２１６（１５０ＭＢｑ、３回繰り返し製造）を最終製剤として得ることができた。なお、合成時間は照射終了時から約４５分間を要した。
【００４５】
［ＰＢＲに対する親和性］
Zhang, M.-RらのNucl.Med. Biol. 2002,29, 469.及びJ. Med.Chem. 2004, 47, 2228に記載の従来法により、インビトロにおけるＰＢＲに対する親和性は下記の通りである。
エーテル麻酔下で雄Sprague-Dawlayラット（２５０−３００ｇ，４匹）を屠殺後、脳を素早く切断し、ドライアイス中で凍結させた。Cryostat microtome（MICROM HM560, Carl Zeise GmbH, Germany）を使い、ラットの矢状型切片を２８枚作製した。これらの切片を５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で３０分間あらかじめインキュベーションを行った。その後、これらの切片を取り出し、下記の種々の試薬を含めた５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中に個別に入れ、２５℃、３０分間で同時に再びインキュベーションを行った。
【００４６】
試薬：
1.  [１１C]PK11195(1 nM)
2.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (0.1 nM)
3.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (0.33 nM)
4.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (1 nM)
5.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (3.3 nM)
6.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (10 nM)
7.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (33 nM)
8.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (100 nM)
9.  [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (1 mM)
10. [１１C]PK11195 (1 nM) + FEAC-5216 (10 mM)
11. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (0.1 nM)
12. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (0.33 nM)
13. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (1 nM)
14. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (3.3 nM)
15. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (10 nM)
16. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (33 nM)
17. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (100 nM)
18. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (1 mM)
19. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (10 mM)
20. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (0.1 nM)
21. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (0.33 nM)
22. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (1 nM)
23. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (3.3 nM)
24. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (10 nM)
25. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (33 nM)
26. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (100 nM)
27. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (1 mM)
28. [１１C]PK11195 (1 nM) + FAC-5216  (10 mM)
【００４７】
２回目のインキュベーションが終了した後、それぞれ切片を取り出し、氷冷した５０ｍＭトリス緩衝液中に２分間２回浸した。そして、これらの切片を氷冷した蒸留水に浸した後、乾燥した。これらの切片をイメージングプレート（BAS-SR 127，富士写真フィルム社製）に１時間コンタクトした後、FUJIX BAS 1800 bioimaging analyzer（富士写真フィルム工業社製）にて切片上の放射能分布を調べた。関心領域（ＲＯＩ）を嗅球と定め、放射能をphoto-stimulated-luminescence(PSL)/mm2regionに表した。異なる濃度のＦＥＡＣ−５２１６及びＦＡＣ−５２１６存在下の［11Ｃ］ＰＫ１１１９５の特異結合を求め、プロビット法によってこれらの薬物のＩＣ50（ｎＭ）を算出した。その結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
0005196561.tif 000005
【００４９】
表１に示したように、ＦＥＡＣ−５２１６及びＦＡＣ−５２１６は共にＡＣ−５２１６よりやや弱いながら、強いＰＢＲ親和性を示した。
【００５０】
［エクスビボオートラジオグラフィー］
図１に［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６（３７ＭＢｑ）をＤＤＹラット（雄、７−８週齢）の尾静脈へ投与した後、３０分間経過したときの脳のエクスビボオートラジオグラム画像を示す。
図１に示すように、［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６が比較的高い脳移行性を示し、優れた放射性リガンドの必須条件を満たした。比較的高い放射能分布が嗅球、脈絡叢、脳室及び小脳に存在し、この分布様式がＰＢＲの脳内分布と一致しており、［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６がＰＢＲを画像化できることが示唆された。
【００５１】
［マイクロＰＥＴ］
図２に［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６（３７ＭＢｑ）を片側線条体が薬物によって破壊されたＤＤＹラット（雄、７−８週齢、４匹）の尾静脈へ投与し、マイクロＰＥＴにて９０分間計測定したときの線状体における時間放射能曲線を示す。なお、図２中、横軸は、時間［分］を表し、縦軸は、ＳＵＶ（Standard Uptake Value（標準摂取率））［％ＩＤ・ｋｇ／ｍｌ］を表す。
なお、薬物による線条体の破壊は、事前に手術して線条体に管を差し込んだラットの線条体に、カイニン酸の生理食塩液を直接注入し、脳内で炎症を引き起こすことで行った。このような手法によって線条体を破壊することで、線条体におけるグリア細胞の活性が上昇し、ＰＢＲ密度が上昇することは既に本発明者らの実験によって明らかにされており、例えば、D.T. Stephenson, D.A. Schober, E.B. Smalstig, R.E. Mincy, D.R. Gehlert, J.A. Clemens, Peripheral benzodiazepine receptors are colocalized with activated microglia following transient global forebrain ischemia in the rat, J. Neurosci. 15 (1995) 5263-5274.、Y.F. Tai, N. Pavese, A. Gerhard, S.J. Tabrizi, R.A. Barker, D.J. Brooks, P. Piccini, Imaging microglial activation in Huntington's disease, Brain Res. Bull. 72 (2007) 148-151.、S. Marty, I. Dusart, M. Peschanski, Glial Changes following an excitotoxic lesion in the CNS--I. microglia/macrophages, Neuroscience 45 (1991) 529-539.、J.C. Debruyne, J. Versijpt, K.J. Van Laere, F. De Vos, J. Keppens, K. Strijckmans, E. Achten, G. Slegers, R.A. Dierckx, J. Korf, J.L. De Reuck, PET visualization of microglia in multiple sclerosis patients using [11C]PK11195, Eur. J. Neurol. 10 (2003) 257-264.などにも報告されている。
【００５２】
図２示すように、対照として示された線条体（未破壊）に対し、線条体（破壊）には、高い放射能の集積がみられた。さらに、非放射性ＡＣ−５２１６を付加することによって、線条体（破壊）と線条体（未破壊）の放射能レベルがほぼ同様になった。この結果から、［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６が脳内のＰＢＲを画像化し、グリア細胞の活性を測定できることが示唆された。
【００５３】
［マイクロＰＥＴ］
図３に［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６（１５ＭＢｑ）をＤＤＹラット（雄、７−８週齢、４匹）の尾静脈へ投与し、マイクロＰＥＴにて６０分間計測したときの心臓と肺のＰＥＴ集積撮影画像を示す。図３（ａ）は[18Ｆ]ＦＥＡＣ−５２１６のみを注射した後のＰＥＴ集積撮影画像であり、図３（ｂ）は[18Ｆ]ＦＥＡＣ−５２１６を注射してから３０分経過したのち、同じラットにＡＣ−５２１６  (１ｍｇ/ｋｇ) を注射し、さらに３０分経過し、合計６０分間計測したときの心臓と肺のＰＥＴ集積撮影画像である。
【００５４】
図３（ａ）に示すように、心筋に高い放射能の集積がみられている。また、肺にも放射能の取り込みが認められた。さらに、図３（ｂ）に示すように、非放射性ＡＣ−５２１６を負荷することによって、心筋と肺における放射能濃度が明らかに減少され、ほぼ同様なレベルまで低下した。それぞれの器官における放射能レベルの減少率は約９０％と７５％であった。この結果から、心筋と肺に高い［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６とＰＢＲとの特異結合が存在することが証明された。したがって、［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６が心筋及び肺のＰＢＲを画像化することができ、心筋及び肺における疾患などの診断を測定できることが示唆された。
【００５５】
以上、本発明の核医学診断用医薬について、発明を実施するための最良の形態および実施例により詳細に説明したが、本発明の趣旨はこれに限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に基づいて広く解釈されなければならないことはいうまでもない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】エクスビボオートラジオグラム画像を示す図である。
【図２】時間放射能曲線を示す図である。なお、図中、横軸は、時間［分］を表し、縦軸は、ＳＵＶ［％ＩＤ・ｋｇ／ｍｌ］を表す。
【図３】マイクロＰＥＴ集積撮影画像であって、（ａ）は［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６のみを注射した後の画像である。（ｂ） は［18Ｆ］ＦＥＡＣ−５２１６を注射してから３０分後、非放射性ＡＣ−５２１６を負荷した後の画像である。
【図２】
0005196561.tif 000006
【図１】
0005196561.tif 000007
【図３】
0005196561.tif 000008