(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩、水およびクロロブタノールを含有するイオントフォレーシス用製剤。
【請求項２】
局所麻酔薬がリドカインまたはその塩である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
クロロブタノールの濃度が０.３〜１.０ｗ／ｗ％である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
添加剤がピロ亜硫酸ナトリウムである請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
添加剤が亜硫酸水素ナトリウムである請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
製剤中にさらにポリビニルアルコールを含む請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
製剤気密包装時に脱酸素剤とともに封入する請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
製剤気密包装時に酸素５％以下の環境下で製剤を封入する請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールを添加することを特徴とする該製剤の安定化法。
【請求項１１】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールを添加し、これら添加剤を含む製剤を脱酸素剤とともに気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
【請求項１２】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールを添加し、これら添加剤を含む製剤を酸素濃度５％以下の環境下で気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
【請求項１３】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールならびにピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤を添加することを特徴とする該製剤の安定化法。
【請求項１４】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールならびにピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤を添加し、これら添加剤を含む製剤を脱酸素剤とともに気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
【請求項１５】
局所麻酔薬、エピネフリンまたはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールならびにピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤を添加し、これら添加剤を含む製剤を酸素濃度５％以下の環境下で気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
【請求項１６】
局所麻酔薬がリドカインまたはその塩である請求項１０〜１５のいずれかに記載の安定化法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は電気的エネルギーを利用して、経皮、経粘膜的に生理活性物質を投与するための装置（Iontophoretic device)に使用される薬物含有製剤に関するもので、主に医療分野で利用される。
【背景技術】
【０００２】
医薬品などの生理活性物質を皮膚、粘膜から吸収させるための検討は数多くなされており、既にそれを利用した多くの医薬品は上市されている。しかし皮膚や粘膜の一部は体の最外殻を覆っているため外部からの異物の侵入を防ぐバリアーとして働くため、物質の透過性が低く、皮膚や粘膜に生理活性物質を単に適用しただけでは十分に治療効果を得るだけの量を生体内へ送達することは難しい。そのため吸収促進剤の利用や外部エネルギーを利用するなどの種々の吸収促進方法が検討されている。
外部エネルギーを利用するものに電気的なエネルギーを用いるイオントフォレーシス(Iontophoresis) （Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 6, p.341, 1987, U.S. Patent No. 4,141,359）がある。イオントフォレーシスは一般に電極と生理活性物質等を含む薬物含有製剤（薬物reservoir）と、電極と食塩などのイオンを含むカウンター電極を数センチから数十センチの間隔で皮膚等に適用し、両電極間に１cm2あたり数マイクロアンペアから数ミリアンペア程度の電流を数分から数時間流し、そのときに生じる電流の流れによって生理活性物質等を皮膚や粘膜から生体内へ送達するものである。この技術によればイオン性の低分子化合物だけでなくイオン化しないマンニトールのような水溶性化合物やカルシトニンのような高分子量の化合物であっても吸収させることができる。【０００３】
既に薬物reservoirに局所麻酔薬（リドカイン）製剤を含むイオントフォレーシスデバイスが米国において市販されている。
しかしながら、通常、このような製剤では薬物等は主に水を主成分とする溶媒中に溶解または一部溶解している状態にあり、これら物質の安定性が問題になることがある。そのため溶媒に溶解させずに乾燥状態で薬物を保持し、用時に溶解させて用いる技術も開示されている（WO 98/13099）。この方法によれば、用時に薬物を溶解させる操作が必要であり、使用する患者にとって煩雑である。また乾燥状態にある薬物によっては、その溶解速度を速める工夫も必要になる。また上に例示した市販デバイスにおける製剤にはリドカインの作用を増強する目的で、安定性の悪いエピネフリンを配合しているので、その安定性向上のためにピロ亜硫酸塩などの安定化剤を含んでおり、これが主薬であるリドカインの吸収率を減少させることになっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したような水と共存することで、不安定になる物質を含むイオントフォレーシス用薬物含有製剤において、水と不安定な物質を共存させても安定に保ち、かつ主薬の吸収を減少させない製剤組成物の構築を課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような課題を解決するために、水と共存することで不安定な物質としてエピネフリンを、主薬としてリドカインを選択し、エピネフリンを安定化させ、かつリドカインのイオントフォレーシスによる吸収に影響を与えない（吸収を減少させない）添加剤について、種々検討した結果、全く意外にもクロロブタノールを添加することで、エピネフリンは安定化され、かつリドカインの吸収を減少させないことを見出し、本発明を完成した。
さらにこれらイオントフォレーシス用製剤組成物を酸素濃度５％以下の環境下、もしくは脱酸素剤とともに気密包装することで、クロロブタノールの効果をさらに増強することを見出したものである。
なお、気密包装とはアルミ包材などの包装物により製剤を含む内容物相と外界が完全に分離され、内容物相と外界との気体の交換がない包装と定義する。
本発明はイオントフォレーシスデバイスに用いられる薬物含有製剤の組成物に関し、水と共存下、不安定な物質を含む製剤中にクロロブタノールを添加することで、該物質を安定化させ、そして主薬のイオントフォレーシスによる吸収を減少させないための組成物であって、クロロブタノールと安定化を図りたい物質（主薬であってもよい。）、および主薬を含有するイオントフォレーシス用製剤組成物に関する。【０００６】
本発明は、さらに具体的には以下に示される。
（１）電気的駆動力を利用して皮膚または粘膜から生理活性物質を吸収させるためのイオントフォレーシス用薬物含有製剤であって、局所麻酔薬、エピネフリンもしくはその塩、水およびクロロブタノールを含有する該製剤。
（２）局所麻酔薬がリドカインまたはその塩である上記（１）の製剤。
（３）クロロブタノールの濃度が０.３〜１.０ｗ/ｗ％である上記（１）または（２）の製剤。
（４）ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含む上記（１）〜（３）の製剤。
（５）添加剤がピロ亜硫酸ナトリウムである上記（４）の製剤。
（６）添加剤が亜硫酸水素ナトリウムである上記（４）の製剤。
（７）製剤にさらにポリビニルアルコールを含む上記（１）〜（６）のゲル化製剤。
（８）製剤気密包装時に脱酸素剤とともに封入する請求項１〜７の製剤。
（９）製剤気密包装時に酸素５％以下の環境下で製剤を封入する請求項１〜７の製剤。
（１０）局所麻酔薬、殊にリドカイン、エピネフリンもしくはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールを添加することを特徴とする該製剤の安定化法。
（１１）局所麻酔薬、殊にリドカイン、エピネフリンもしくはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールを添加し、これら添加剤を含む製剤を脱酸素剤とともに気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
（１２）局所麻酔薬、殊にリドカイン、エピネフリンもしくはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールを添加し、これら添加剤を含む製剤を酸素濃度５％以下の環境下で気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
（１３）局所麻酔薬、殊にリドカイン、エピネフリンもしくはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノール、およびピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤を添加することを特徴とする該製剤の安定化法。
（１４）局所麻酔薬、殊にリドカイン、エピネフリンもしくはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールおよびピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤を添加し、これら添加剤を含む製剤を脱酸素剤とともに気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
（１５）局所麻酔薬、殊にリドカイン、エピネフリンもしくはその塩および水を含有するイオントフォレーシス用製剤において、クロロブタノールおよびピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、エデト酸およびエデト酸塩の中から選択される少なくとも１種の添加剤を添加し、これら添加剤を含む製剤を酸素濃度５％以下の環境下で気密包装することを特徴とする該製剤の安定化法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明はイオントフォレーシス製剤中で、水との共存下で容易に分解する物質を安定化させ、かつ主薬の吸収を減少させない効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】インビトロ透過試験装置の断面図である。
【図２】添加物の添加濃度とリドカイン透過速度の関係を示す図である。
【図３】添加物単独使用時とクロロブタノール併用時のリドカイン皮膚透過速度の比較図である。
【図４】６０℃で４週間保存時のエピネフリンの安定性を示す図である。
【図５】製剤支持体の側方図である。
【図６】製剤支持体の上方図である。
【図７】製剤の側方図である。
【図８】クロロブタノール濃度とエピネフリンの安定性の関係を示す図である。
【図９】エピネフリンの長期安定性を示す図である。
【図１０】エピネフリンの長期安定性を示す図である。
【符号の説明】
【０００９】
１１  攪拌子
１２  ドナー層（薬物reservoir）
１３  銀電極
１４  ヘアレスマウス摘出皮膚
１５  銀／塩化銀電極
１６  レシーバー（受容層）
１７  ウォタージャケット
５１  凹部
５２  粘着剤付発泡体
５３  銀電極
５４  粘着剤付発泡体
６１  凹部
６２  銀電極
６３  粘着剤付発泡体
７１  クロロブタノールなど含有ポリビニルアルコール
７２  粘着剤付発泡体
７３  銀電極
７４  粘着剤付発泡体
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
クロロブタノールは液剤の抗菌剤として用いられ、例えばエピネフリンを含む注射剤の抗菌剤として含有されているが、クロロブタノールを安定化剤として用いられた例はなく、またクロロブタノールをイオントフォレーシス用製剤に用いられた例も報告されていない。
一般にイオントフォレーシス用製剤に添加物を加えることで、該製剤に含有する主薬の吸収率は低下する。さらに通常の添加物ではその添加濃度の上昇とともに主薬吸収の減少を来す。しかしクロロブタノールの場合、それを添加しても主薬の吸収に影響を与えないばかりか、その添加量を増やしても主薬の吸収には影響を及ぼさないという驚くべき効果を有することが判明した。【００１１】
本発明に係る製剤が使用されるイオントフォレーシスデバイスは公知のデバイスが用いられる。
イオントフォレーシスデバイスの電極としては、公知のものが使用され、カーボン電極のような分極性のものでもよいが、陽極側には銀電極などの非分極性の電極を用いることが望ましい。陰極側電極としては、カーボン電極のような分極性のものでもよいが、銀/塩化銀電極のような非分極性電極が望ましい。
本発明に係る製剤に含有される水と共存下不安定な物質としてはエピネフリンまたはその塩が挙げられる。エピネフリンは、通常局所麻酔などの作用を増強するために配合されているが、水との共存下不安定であるので、製剤上しばしば問題となっている。【００１２】
本発明に係る製剤に含有される主薬である局所麻酔剤は、具体的には塩酸リドカイン、ジブカイン、テトラカインが挙げられ、特に塩酸リドカインが好ましく用いられる。
クロロブタノールの添加量は特に限定されないが、通常０.１〜１.５％、好ましくは０.３〜１.０w/w％である。
本発明製剤において、クロロブタノールと他の公知の添加剤（例えば、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、特に亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム）を併用することで安定化効果は増大する。
組合せて用いる場合、主薬のリドカインの吸収量は、何れも添加しない場合に比べ減少するが、クロロブタノールを添加しても亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムの単独使用時よりリドカインの吸収を減少させることはない。したがって、リドカインの吸収量の減少は亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどの他の安定化剤の影響によるもので、クロロブタノールの影響によるものではない。エデト酸およびその塩類の添加の場合でも同様である。【００１３】
このような他の添加剤はクロロブタノールと組合せた場合、主薬の吸収に影響を与えるので、添加濃度を極力抑えることが望ましい。例えば亜硫酸水素ナトリウムでは１％以下、好ましくは０.３％以下がよい。ピロ亜硫酸ナトリウムでも１％以下、好ましくは０.７５％以下、より好ましくは０.３％以下がよい。
本発明に係るイオントフォレーシス用製剤はクロロブタノールを含むことを特徴とするものであるが、上記の他の添加剤以外に以下に例示するような添加物を配合してもよい。
例えば、基剤成分としてポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガムなどの親水性基剤成分を用い、本発明製剤をゲル化剤にすることが好ましく、特にポリビニルアルコールが好ましく用いられる。また、製剤上常用されている他の添加物（ｐＨ調製剤（クエン酸およびその塩、リン酸およびその塩類、酒石酸およびその塩類、酢酸およびその塩類、ホウ酸およびその塩類、炭酸塩類など）、安息香塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、エタノール、尿素、グリセリン、乳糖、アスコルビン酸およびそのエステル類、システイン、トコフェロール、チオグリコール酸塩類など）を必要に応じ、適宜添加してもよい。ただし、当然のことながら、クロロブタノールの効果を阻害する添加物の使用は避けるべきである。
以下に実施例、実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらによって本発明は限定されるべきでない。
【実施例】
【００１４】
下記表１−１に示す組成の本発明の製剤(実施例（１）〜（８））を作製した。
【表１−１】
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【００１５】
下記表１−２に示す組成の本発明の製剤(実施例（９）〜（１５））を作製した。
【表１−２】
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【００１６】
下記表１−３および１−４に示す処方の本発明の製剤（実施例（１６）−（２４））を調製した。即ち、密封したフラスコ中で塩酸リドカイン、ポリビニルアルコール、および必要があればこれにグリセリン、ピロ亜硫酸ナトリウムやエデト酸２ナトリウムを緩衝液とともに混合し、80℃のオイルバスで約20分間加熱した。これを30℃以下に冷却した後、各緩衝液に溶解させた酒石酸エピネフリンとエタノールに溶解させたクロロブタノールを添加し、十分に混合した。これの重量を測定しながら約1gずつ図５に示した製剤容器に分注し、−80℃で約12時間冷却した。その後、室温に放置しゲル化させたのちゲル表面にライナーを施し、脱酸素剤（エージレスＳＡ−２００、三菱ガス化学（株）とともに遮光したアルミ包材に入れヒートシール包装をした。
【表１−３】
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【表１−４】
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表１−５に示した本発明の実施例（２５）及び（２６）の製剤を実施例（１６）−（２４）とほぼ同様にして調製した。ただし、包装時に脱酸素剤は封入せず、実施例（２５）は実験室の通常の一般環境下（室温、酸素濃度１８％）にて、実施例（２６）はグローブボックス内を窒素で満たした酸素濃度５％以下の環境下でヒートシール包装した。
【表１−５】
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比較例
下記表２に示す組成の製剤(比較例（１）〜（１１））を作製し、下記の比較実験に供した。
【表２】
0005116482.tif 000007
【００１７】
比較例（１２）
塩酸リドカイン（４.６２％）、酒石酸エピネフリン（０.０９１％）、没食子酸ｎ−プロピル（０.２％）および水（残量）を混合し、液剤を調製し、比較実験に供した。
比較例（１３）
塩酸リドカイン（4.62%）、エピネフリン（0.091%）、ポリビニルアルコール（15%）、水（残量）を含むゲルを実施例(16)と同様に調製し、下記比較実験に供した。
以下、イオントフォレーシス製剤用組成物におけるクロロブタノールの有用性をエピネフリンに対する安定化効果とリドカインの透過に対する影響につき、実験例を挙げて説明する。【００１８】
実験例
リドカインの透過に及ぼす影響について、以下の実験１を行った。【００１９】
実験１
図１に示したようにヘアレスマウス摘出皮膚（１４）をウォタージャケット（１７）により、３７℃に加温された透過試験用横型２−チャンバーセル（有効透過面積０．９５ｃｍ２）にセットし、ドナー側（１２）には各試験液（実施例（１）〜（７）および比較例（１）〜（１１）の溶液）を３ｍＬ、レシーバー層（１６）には０．９％食塩水を３ｍＬ適用した。ドナー側には銀電極（１３）を、レシーバー側には電解により作成した銀／塩化銀電極（１５）を用い、直流電圧・電流発生装置（プレサイスゲージＶＩ−１００２）より０．５ｍＡを定電流で通電した。１時間ごとにレシーバー溶液を１ｍＬ採取し、その中に含まれるリドカイン量を求め透過量を算出した。【００２０】
考察
図２に示したように実施例（１）〜（４）では、クロロブタノールを添加しても、そしてその量をかえてもイオントフォレーシス適用下のリドカインの透過速度は変わらず、約３００μg/cm2h 以上の透過速度を示し、ほぼ一定であった（添加剤をまったく加えないとき（比較例（１１）とほぼ同等の透過速度を示した。）。これに対して、比較例（１）〜（１０）の溶液ではピロ亜硫酸ナトリウムやエデト酸２ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムの添加量の増加に伴って、リドカインの透過速度は低下し、ピロ亜硫酸ナトリウムやエデト酸２ナトリウムを３％添加したときでは、２００μg/cm2h まで、亜硫酸水素ナトリウム３％添加時でも２７０μg/cm2h まで減少した。
またクロロブタノールと他の添加剤がリドカインの透過に及ぼす影響を図３に示した。リドカインの透過速度は実施例（５）〜（７）のようにクロロブタノールを加えてもクロロブタノール以外の添加剤のみを加えたとき（比較例（２）、（６）、（８））とほぼ同等の透過であった。即ち、クロロブタノールは他の添加剤と異なり主薬の透過に影響を与えず、イオントフォレーシスに適した添加剤であることが明らかとなった。【００２１】
エピネフリンの安定性に及ぼす影響について、以下の実験２および３を行った。【００２２】
実験２
実施例（１）、（６）および比較例（２）、（６）、（１１）、（１２）の溶液１ｍLをそれぞれアンプル管に入れ、密閉した後、温度６０℃、湿度７５％下の苛酷な条件下で４週間保存した後のサンプル中のエピネフリン含量を調べ、初期値に対する残存量を求めた。【００２３】
考察
図４に示した如く、比較例（１１）の溶液のように添加剤をまったく加えない場合、エピネフリンの残存率は初期値の３０％まで減少した。また一般に安定化剤として分類されているエデト酸塩（比較例（６））や没食子酸ｎ−プロピル（比較例１２）を添加してもエピネフリンの残存率は比較例（１１）とほぼ同等かそれ以下であった。同じく安定化剤として分類されるピロ亜硫酸ナトリウムを添加した比較例（２）では、残存率は１０％程度改善された。これに対し、実施例（１）のクロロブタノールを添加した溶液では、４５％程度の残存率を示しエピネフィリンの安定性が改善された。また実施例（６）のピロ亜硫酸ナトリウム、クロロブタノール併用系では、それぞれ単独使用時より高い５０％を超える残存率を示した。この結果から、クロロブタノールの添加により、エピネフリンの安定性が極度に向上することが示された。【００２４】
実験３
実施例（９）〜（１３）に示す組成を有するポリビニルアルコール懸濁液を調製し、重量を測定後、１２０℃で２０分間加熱し、粘稠な液体を得た。これに蒸発した水と同量の水を加え、室温まで冷却し、ゲルを得た。このゲルを図５（側方図）または図６（上方図）に示した粘着剤付与発泡体（５２，５４，６３）と銀電極（５３，６２）によって組み立てた製剤支持体の凹部にゲルを加え、−８０℃で２４時間冷却後取り出し、室温に１時間放置し、観察した。なお、図６および図７中の点線はかくれ線を表す。【００２５】
考察
実施例（９）〜（１３）のいずれの場合も適度な粘度をもったイオントフォレーシス製剤を得ることができた。図７（図中の点線はかくれ線を表し、薄斜線部は完成した製剤の外部からは実見できない内部のゲルを表す。）に示したようなイオントフォレーシス製剤を得ることができた。即ち、ポリビニルアルコールを利用し、クロロブタノールを含んだ実施可能なイオントフォレーシス製剤を得ることができた。【００２６】
クロロブタノール濃度とエピネフリン安定性との関係について、以下の実験４を行った。【００２７】
実験４
実験例２と同様な方法で、実施例（２）、（３）、（４）、（１４）および（１５）の溶液について、エピネフリン残存率を調べた。【００２８】
考察
図８に示したように、６０℃で４週間保存した後のエピネフリン残存率を示した。クロロブタノールのエピネフリン安定化に対する添加効果は０.２％であって、確認できるものの、０.３％以上でより顕著に確認され、さらに１.０％まではクロロブタノールの添加濃度の上昇とともにエピネフリン安定化効果も増大した。その後、３％までは効果はほぼ一定であった。即ち、クロロブタノールの効果はいずれの濃度でも確認できるものの、添加濃度対効果を考慮すると０.３％〜１.０％の添加量が好ましいことが見出された。
エピネフィリンの長期安定性について、以下の実験５を行った。【００２９】
実験５
実施例（１６）〜（２４）で作製した製剤を４０℃、７５%の相対湿度下で６ヶ月間保存し、製剤中のエピネフリンの含量を測定し、安定性を調べた。ゲルからのエピネフリン抽出法、エピネフリンの測定法はそれぞれ下記に示す。
〔抽出法〕
秤量したゲルに６０ｍＭリン酸緩衝液(pH2.0)と内部標準液（メチルパラベン：１５０mg／ml）を加え、８０℃の振とうインキュベータで１時間、ゲルを加熱溶解した。冷却後メタノールを８０％以上になるように加えて、析出物が凝集しないように、３０分間室温で振とうした。これを一定量にメスアップし、濾過後、HPLCのサンプルとした。
〔定量法〕
エピネフリンの定量は高速液体クロマトグラフィーシステム（LC-10A（島津製作所））を用いて行った。カラムは東ソーTSKgel ODS-100V（250mm long×4.6mm i.d.）を用い、移動相溶液にはアセトニトリル65%と10mMのドデシル硫酸ナトリウム10mMを含むpH2.1のリン酸緩衝液35%を用い、流速1.5mL/分で溶出させた。検出は紫外可視検出器（島津SPD-10A）を用い、281nmで検出し定量した。
比較例（１３）の製剤を40℃、75%の相対湿度下で2ヶ月間保存し、実施例（16）と同様に抽出、定量を行い、保存中の安定性を調べた。
結果を図９に示した。【００３０】
考察
図９に示す通り、比較例（１３）の製剤では２ヶ月でエピネフリンの含量が８５．３%まで減少していたのに対し、実施例（１６）〜（２４）では６ヶ月間保存してもいずれの製剤でも９０%以上の含量を維持していた。即ちクロロブタノールを含む実施例（１６）〜（２４）の製剤はエピネフリンの安定性を向上させることが示された。【００３１】
実験６
実施例（２４）、（２５）および（２６）の製剤を４０℃、７５％の相対湿度下で２ヶ月間保存し、エピネフリンの残存量を調べた。製剤からの抽出および定量は実験例５と同様にして行った。【００３２】
図１０に示すとおり、比較例（１３）のようにクロロブタノールを含まない製剤では２ヶ月でエピネフリンの含量が８５．３％しか残存していなかったのに対し、実施例（２５）のようにクロロブタノールを含む製剤では残存率９３．１％となり、エピネフリンの安定性の向上が見られた。さらに実施例（２４）のようにクロロブタノールを含む製剤を脱酸素剤とともにヒートシール包装したものでは９７．１％まで、実施例（２６）のようにクロロブタノールを含む製剤を酸素濃度５％以下の環境下で包装したものでは、１００％の残存となり、クロロブタノールと包装方法の組合せにより、飛躍的に安定性が向上することが見出された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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