(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴を有する、全重量に対して４０〜８０重量％のドロキシドパ、賦形剤及び結合剤を含有する錠剤（但し、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する錠剤は除く）の安定化方法：
（１）ドロキシドパの含有量が、錠剤の全重量に対して４０〜８０重量％であり、
（２）賦形剤として、マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロースおよびトウモロコシ由来のデンプンから選択される少なくとも一つの成分を配合し、
（３）結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び／又はポリビニルアルコールを配合する：
但し、以下の特徴を有する、全重量に対して２０〜８０重量％のドロキシドパ、賦形剤、崩壊剤及び結合剤を含有する口腔内で速やかに崩壊する錠剤（但し、ポリビニルピロリドンを含有する錠剤は除く）の安定化方法は除く：
（１）ドロキシドパの含有量が、錠剤の全重量に対して２０〜８０重量％であり、
（２）賦形剤として、マンニトールを配合し、
（３）崩壊剤として、トウモロコシ由来のデンプンを配合し、
（４）結合剤として、一部もしくは全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを配合する。
【請求項２】
賦形剤が、マンニトールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
更に、崩壊剤として、トウモロコシ由来のデンプンを配合することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
錠剤が直接打錠法により製造されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
結合剤が、一部もしくは全部がアルファー化したトウモロコシデンプンである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
一部もしくは全部がアルファー化したトウモロコシデンプンが全重量の０．３％〜６％含有されていることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一部もしくは全部がアルファー化したトウモロコシデンプンが全重量の０．５％〜３％含有されていることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
結合剤が、ポリビニルアルコールであって、該ポリビニルアルコールが全重量の０．００１〜５％含有されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ポリビニルアルコールが全重量の０．００１〜２％含有されていることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
賦形剤の含有量が、１５〜７８重量％である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
賦形剤の含有量が、１５〜５０重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
水を使用した造粒工程を経て製造される錠剤であって、水分含量が錠剤の全重量に対して０．６重量％以下であることを特徴とする、請求項１〜３及び５〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
錠剤が吸湿剤を封入して提供されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ドロキシドパの平均粒子径が２０μｍ以上である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
さらに、滑沢剤、甘味剤、酸味料、香料、色素類、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤および界面活性化剤から選択される医薬上許容される補助剤を少なくとも１つ含有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
錠剤が、さらに、滑沢剤、甘味剤、酸味料から選択される医薬上許容される補助剤を少なくとも１つ含有してもよい、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
さらに以下の特徴を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法：
（４）錠剤の着色を試験する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性及び易服用性に優れたドロキシドパの錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドロキシドパは、主にパーキンソン病患者のすくみ足やたちくらみの改善および透析患者における起立性低血圧症の治療に用いられる薬剤である。ドロキシドパは、種々の賦形剤又は結合剤等の添加剤と配合する際、及び加湿下において着色することから、錠剤化が困難であった。従って、現在ドロキシドパ製剤は、乾式カプセル剤、及び水を使用せず有機溶媒によって造粒した細粒剤のみが市販されており、ほとんどの患者にはカプセル剤が処方されている。
しかし、患者が服用しやすい剤形に関する調査（服用性調査）結果によると、最も服用しやすいとされる剤型は錠剤であり、カプセル剤はのどへの付着などにより不快感を持つ患者も多いことがわかっている。特にドロキシドパを服用する、パーキンソン病等に罹患した患者では高齢者が多いこと、さらに病気の進行により嚥下能が低下している患者の割合も高いことからカプセル剤よりも服用性のよい錠剤、特に口腔内で速やかに崩壊し、不快感を与えない易服用性の口腔内速崩壊性の錠剤の開発が望まれていた。
ドロキシドパを含有する口腔内速崩壊性の錠剤に関しては、例えば特許文献１にポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤が開示されており、使用可能な薬効成分としてドロキシドパが挙げられている。また、特許文献２には、デンプンを水溶性賦形剤（結合剤）として含有することを特徴とする口腔内で速やかに崩壊する錠剤が開示されており、薬効成分としてドロキシドパが挙げられている。
しかしながら、ドロキシドパを含有する錠剤が、実際に製造された例は全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開パンフレット第01/064190号
【特許文献２】国際公開パンフレット第00/47233号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】病院薬学  Vol.11,No.3,284-292（1985）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、保存安定性及び易服用性に優れたドロキシドパの錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定の賦形剤及び結合剤を用いること、さらに水分管理を行うことで、物理化学的に安定で服用性に優れたドロキシドパの錠剤が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、着色が起こらず、長期間品質を保つことができる安定なドロキシドパの錠剤を得ることに成功した。
すなわち、本発明は、
〔１〕  ドロキシドパを有効成分として含有する錠剤であって、マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロースおよびトウモロコシ由来のデンプンから選択される少なくとも一つの賦形剤を含有することを特徴とする錠剤；
〔２〕  直接打錠法により製造されることを特徴とする、〔１〕に記載の錠剤；
〔３〕  ドロキシドパの含有量が、錠剤の全重量に対して20〜80重量%である、〔１〕又は〔２〕に記載の錠剤；
〔４〕  更に、結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び／又はポリビニルアルコールを含有する、〔１〕に記載の錠剤；
〔５〕  ドロキシドパの含有量が、錠剤の全重量に対して20〜80重量%である、〔４〕に記載の錠剤；
〔６〕  結合剤が、トウモロコシ由来の加工デンプンである、〔４〕又は〔５〕に記載の錠剤；
〔７〕  トウモロコシ由来の加工デンプンが、一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンである、〔６〕に記載の錠剤；
〔８〕  一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンが全重量の0.3〜6％含有されていることを特徴とする、〔７〕に記載の錠剤；
〔９〕  結合剤が、ポリビニルアルコールである、〔４〕又は〔５〕に記載の錠剤；
〔１０〕  ポリビニルアルコールが全重量の0.001〜5%含有されていることを特徴とする、〔９〕に記載の錠剤；
〔１１〕  賦形剤の含有量が、15〜78重量％である〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の錠剤；
〔１２〕  水を使用した造粒工程を経て製造されることを特徴とする、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の錠剤；
〔１３〕  水分含量が、錠剤の全重量に対して0.6重量%以下であることを特徴とする、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の錠剤；
〔１４〕  以下の（１）及び（２）を含有してなり、かつドロキシドパの含有量が、錠剤の全重量に対して20〜80重量%である、口腔内で速やかに崩壊することを特徴とする〔１〕又は〔２〕に記載の錠剤：
（１）マンニトール、エリスリトール及び乳糖から選ばれる少なくとも一つの賦形剤、
（２）トウモロコシデンプンまたはトウモロコシ由来の部分アルファー化デンプンからなる崩壊剤；
〔１５〕  更に結合剤として、トウモロコシ由来のデンプン及び／又はポリビニルアルコールを含有する、〔１４〕に記載の錠剤；
〔１６〕  結合剤として、一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを全重量の0.5〜3％含有する、〔１５〕に記載の錠剤；
〔１７〕  結合剤として、ポリビニルアルコールを全重量の0.001〜2％含有する、〔１５〕に記載の錠剤；
〔１８〕  賦形剤：トウモロコシ由来のデンプンの総量の重量比が、5:5〜9.5：0.5である、〔１４〕〜〔１７〕のいずれかに記載の錠剤；
〔１９〕  賦形剤が、マンニトールである〔１４〕〜〔１８〕のいずれかに記載の錠剤；
〔２０〕  ドロキシドパの平均粒子径が２０μｍ以上である、〔１〕〜〔１９〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２１〕  以下の（１）〜（３）の工程：
（１）ドロキシドパと添加剤の混合物を造粒する工程、
（２）造粒された顆粒状の製造中間体を乾燥させて、水分含量が1重量％以下である顆粒状の製造中間体を調製する工程、及び、
（３）前記（２）で得られる顆粒状の製造中間体を打錠する工程、
を含む、〔１〕〜〔２０〕のいずれかに記載の錠剤の製造方法；
〔２２〕  ドロキシドパの平均粒子径が２０μｍ以上である、〔２１〕に記載の製造方法；
に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によって、着色が起こらず、長期間品質を保つことができるドロキシドパの錠剤を製造することが可能になった。本発明におけるドロキシドパの錠剤は特殊な製造設備を一切必要とせず、一般的な設備で容易に製造可能であり、流通過程で崩れない適度な硬度を有する。また、本発明の錠剤は取り扱いやすく、服用しやすい適度な大きさである。また、本発明の錠剤は、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠とすることも可能であり、嚥下能の低下した老齢者にとってコンプライアンスの改善が可能である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において用いられるマンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース（精製白糖）及び結晶セルロースとしては、特に限定は無く、当業者に通常用いられる、「日本薬局方」又は「医薬品添加物規格」に記載されたものを用いることができる。直接打錠法によって製造する場合には、直接打錠用に特殊に改良されたものを用いることが好ましい。
これらの賦形剤の平均粒子径としては特に限定されないが、好ましくは１０〜５００μｍ、より好ましくは２０〜２００μｍ、さらに好ましくは２０〜１００μｍである。粒子径の測定方法としては例えば、マイクロメートルオーダーの粒子径を測定するものとしてレーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置を用いる方法が、またナノメートルオーダーの粒子径を測定するものとして動的光散乱式粒子径分布測定装置を用いる方法が挙げられる。
所望の粒子径とするため、必要に応じて適宜粉砕品を用いる。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。
【０００９】
ポリビニルアルコール（PVA）とは、例えばポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であるが、医薬品としての使用上許容されるものであれば特に制限はなく、好ましくはけん化度78〜96mol％のものを用いることができる。また当該ポリビニルアルコールは、ヘプラー粘度計で測定した4重量％水溶液の20℃での粘度1〜50mPa・s、より好ましくは2〜40mPa・s、さらに好ましくは3〜30mPa・s、より好ましくは4〜20mPa・s、特に好ましくは4.5〜6 mPa・sのものである。
本発明において「トウモロコシデンプン」としては、通常医薬品として使用されるものであれば特に限定は無く、あらゆる天然のトウモロコシデンプンを含む。好ましくはうるち種を用いたものであり、中でもホワイトコーンを原料としたものが特に好ましい。平均粒子径は特に限定されないが、好ましくは100μｍ以下、さらに好ましくは50μｍ以下のものを用いる。
本明細書において、「トウモロコシ由来のデンプン」とは、前記「トウモロコシデンプン」のみならず、当該トウモロコシデンプンに対して、加熱処理や化学的処理等を行うことにより得られる「トウモロコシ由来の加工デンプン」も含む概念である。前記トウモロコシ由来の加工デンプンとしては、医薬品として使用可能なものであれば特に限定は無く、例えば、可溶性デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピル化デンプンなどのトウモロコシデンプン由来の加工デンプンが挙げられる。
前記トウモロコシ由来の加工デンプンとして、好ましくは、化学反応による置換基の導入などの化学修飾をしていないデンプン、すなわち加熱処理により得られる加工デンプンが好ましい。具体的には、アルファー化デンプンもしくは部分アルファー化デンプンが挙げられる。尚、ここでトウモロコシデンプンを加熱処理することにより得られる一部又は全部がアルファー化したデンプンのアルファー化の割合には特に限定は無い。
前記のアルファー化デンプン又は部分アルファー化デンプンとしては、市販品を用いることもできる。また、トウモロコシデンプンを水中に分散させ、これを加熱処理することによって、その一部または全部がアルファー化して得られる、粘稠な液体状のデンプンを用いることもできる。尚、以下、本明細書ではこれらのアルファー化デンプン又は部分アルファー化デンプンを、「一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプン」という。当該粘稠な液体状のデンプンは、造粒する場合の結合液として使用するのに好適である。
粘稠な液体状の一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンは以下の方法で製造することができる。すなわち、水にトウモロコシデンプンを0.5〜10％の割合で分散させ、60℃〜100℃で0.1〜15分間加熱処理することによって、トウモロコシデンプンの一部もしくは全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを得ることができる。好ましくは、62〜95℃、さらに好ましくは65℃〜85℃、特に好ましくは68〜75℃、において好ましくは0.5〜10分間、より好ましくは1〜8分間、特に好ましくは2〜6分間処理することによって得られる一部または全部がアルファー化されたトウモロコシデンプンを結合剤として使用する。
【００１０】
本発明において使用する賦形剤は医薬品として使用する上で許容されるものであり、かつ配合によってドロキシドパの安定性に影響を与えないものである。具体的には、マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロース及びトウモロコシ由来のデンプンから選ばれる少なくともひとつおよびこれらの混合物を表す。すなわち、これらの賦形剤を用いることにより、着色することなく長期間の保存に耐えうるドロキシドパを含有する錠剤を製造することができる。
なかでも口腔内で速やかに崩壊することを特徴とする錠剤（以下、本明細書では、口腔内速崩壊錠と称する場合がある）の場合、崩壊性の面から特にマンニトール、エリスリトール又は乳糖が好ましく、中でも特にマンニトールが好ましい。
【００１１】
本発明において、「口腔内で速やかに崩壊する」とは、人により多少差があるが、錠剤を口腔内に入れた後、好ましくは80秒以内、より好ましくは60秒以内、さらに好ましくは40秒以内、特に好ましくは30秒以内に完全に崩壊することをいう。
【００１２】
本発明において使用する結合剤は医薬品として使用する上で許容されるものであり、かつトウモロコシ由来のデンプン及びポリビニルアルコールから選択される少なくとも一つの結合剤である。すなわち、これらの結合剤を用いることにより、着色することなく長期間の保存に耐えうるドロキシドパを含有する錠剤を製造することができる。結合剤としてより好ましくは、トウモロコシデンプン由来のデンプンであり、さらに好ましくはトウモロコシデンプン由来の加工デンプンであり、中でも化学反応による置換基の導入などの化学修飾をしていないトウモロコシデンプンが好ましく、トウモロコシデンプンを水に分散後加熱することによって得られる、前述の一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを使用するのが特に好ましい。
以下本発明の錠剤について、詳細に説明する。
【００１３】
I.  錠剤
本発明は、ドロキシドパを有効成分として含有する錠剤を提供する。当該錠剤は、マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロース及びトウモロコシ由来のデンプンから選択される少なくとも一つの賦形剤を含有することを特徴とし、更に結合剤としてトウモロコシ由来のデンプン及び／又はポリビニルアルコールを含有していてもよい。
本発明の錠剤は造粒工程を経てあるいは直接打錠法にて製造することができる。
本発明の錠剤は、好ましくは、有効成分であるドロキシドパを錠剤の全重量に対して20〜80%含有する高用量のドロキシドパの錠剤である。具体的には、ドロキシドパを錠剤の全重量の20重量％以上、好ましくは40重量％以上、さらに好ましくは50重量％以上含有する。
結合剤として、好ましくはトウモロコシ由来のデンプンが挙げられる。中でも化学反応による置換基の導入などの化学修飾をしていないトウモロコシデンプンがより好ましく、トウモロコシデンプンを水に分散後加熱することによって得られる、前述の一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを使用するのが特に好ましい。
すなわち、本発明の錠剤は、好ましくは、マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロース及びトウモロコシ由来のデンプンから選択される少なくとも一つの賦形剤、及び結合剤として一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを含有する錠剤である。
本発明の錠剤は、賦形剤を錠剤全重量の15％〜78％含有し、結合剤を通常1％〜6％含有することが好ましい。具体的には、結合剤がトウモロコシデンプンおよびトウモロコシデンプン由来の加工デンプンである場合、好ましくは0.3％〜6％、より好ましくは0.5〜5％を含有し、結合剤がポリビニルアルコールの場合、好ましくは0.001％〜5％、より好ましくは0.001〜4％を含有する。
尚、本発明の錠剤は、実質的にトウモロコシ由来デンプンもしくはポリビニルアルコール以外の結合剤を含有しないが、これはトウモロコシ由来デンプンもしくはポリビニルアルコール以外の結合剤がドロキシドパを含む錠剤の安定性に影響を及ぼすためである。
すなわち本発明の錠剤は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン等の結合剤を実質的に含有しない。ただし、錠剤の安定性（着色性）に悪影響を及ぼさない量であればこれらの結合剤を含有していても差し支えない。
【００１４】
II．口腔内速崩壊錠
本発明の錠剤は、口腔内速崩壊錠を包含する。すなわち、崩壊剤としてトウモロコシデンプンを用いることにより、着色することなく長期間の保存に耐えうるドロキシドパを有効成分として含有する口腔内速崩壊錠を製造することができる。
本発明のドロキシドパを有効成分とする錠剤が口腔内速崩壊錠である場合、
以下の（１）及び（２）：
（１）マンニトール、エリスリトール及び乳糖から選ばれる少なくとも一つの賦形剤、
（２）トウモロコシデンプン及びトウモロコシ由来の部分アルファー化デンプンから選ばれる少なくとも一つの崩壊剤、
を、含有することを特徴とする。更に、本発明の口腔内速崩壊錠は結合剤としてトウモロコシ由来のデンプン及び／又はポリビニルアルコールを含有していてもよい。
ここで賦形剤として、好ましくはマンニトールを用いることができる。
また、結合剤として、好ましくはトウモロコシ由来のデンプンが挙げられる。さらに好ましくはトウモロコシ由来の加工デンプンであり、中でも化学反応による置換基の導入などの化学修飾をしていないトウモロコシデンプンが好ましく、トウモロコシデンプンを水に分散後加熱することによって得られる、前述の一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを使用することが特に好ましい。
すなわち、本発明の口腔内速崩壊錠は、特に好ましくは、マンニトール及び一部または全部がアルファー化したトウモロコシデンプンを含有する錠剤である。
本発明の口腔内速崩壊錠が、口腔内で速やかに崩壊するためには、前記（１）に記載の賦形剤と、トウモロコシ由来のデンプンの総量の、含有比率は、好ましくは5:5〜9.5：0.5であり、より好ましくは、6:4〜9:1である。ここで、「トウモロコシ由来のデンプンの総量」とは、崩壊剤としてのトウモロコシデンプンまたは部分アルファー化デンプン及び結合剤としてのトウモロコシ由来のデンプン（トウモロコシデンプン及びトウモロコシ由来の加工デンプンを包含する）の総量を表す。
結合剤は、通常0.001％〜5重量％含有される。具体的には、結合剤がトウモロコシ由来のデンプンである場合、好ましくは0.3〜5重量％、より好ましくは0.5〜3重量％含有され、結合剤がポリビニルアルコールの場合、好ましくは0.001〜2％含有される。
尚、本発明の口腔内速崩壊錠は、実質的にトウモロコシ由来のデンプンもしくはポリビニルアルコール以外の結合剤を含有しないが、これは結合剤が一般的に口腔内での錠剤の速やかな崩壊を妨げる方向に働き、かつトウモロコシ由来のデンプンもしくはポリビニルアルコール以外の結合剤がドロキシドパを含む錠剤の安定性に影響を及ぼすためである。すなわち本発明の錠剤は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン等の結合剤を実質的に含有しない。ただし、錠剤の崩壊性及び安定性（着色性）に悪影響を及ぼさない量であればこれらの結合剤を含有していても差し支えない。
【００１５】
本発明の錠剤、すなわち上記I及びIIに記載の錠剤においては、記載した成分以外に、崩壊、成型、または安定化、味の改良等の目的で崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、酸味料、香料、色素類、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等の医薬品として使用上許容される補助成分を適宜使用することが可能である。
【００１６】
滑沢剤は本発明において錠剤を製造する際に使用される。医薬品として使用上許容される範囲であれば種類および量ともに特に制限はなく、使用可能な滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、カルバルナロウ等が挙げられる。錠剤の崩壊性に影響のない範囲で適当な量を設定することが望ましい。外部滑沢法により微量の滑沢剤で打錠を行うことは有効である。滑沢剤は、内部滑沢法の場合は通常0.5〜3重量％程度を添加する。外部滑沢法ではより少ない量で滑沢効果を示すため、通常は約0.05〜0.5重量％を添加する。
【００１７】
本発明における錠剤の製造方法は特に限定されず、当業者に汎用されている方法で製造することができる。すなわち、（１）ドロキシドパ、（２）マンニトール、乳糖、エリスリトール、グルコース、スクロース、結晶セルロースおよびトウモロコシ由来のデンプンから選択される賦形剤、及び必要に応じて結合剤としてトウモロコシ由来のデンプン及び／又はポリビニルアルコール等の添加剤を混合する。ここで、口腔内速崩壊錠を製造する場合には、トウモロコシデンプンまたはトウモロコシ由来の部分アルファー化デンプンを崩壊剤として添加する。さらに滑沢剤を添加、混合しロータリー打錠機、単発打錠機、油圧プレス機等の適当な打錠機によって圧縮成型することにより、錠剤を得ることができる。滑沢剤を混合物中に添加せずに外部滑沢法により打錠することも可能である。
また、必要に応じて混合物を造粒した後に圧縮成型してもよい。
【００１８】
ドロキシドパは水の存在によって着色傾向が加速することから、本発明における錠剤の水分含有量はできるだけ下げることが好ましい。
具体的には錠剤中の水分含有量は１重量％以下であることが好ましく、より好ましくは0.8重量％以下、さらに好ましくは0.6重量％以下、特に好ましくは0.4重量％以下である。
すなわち、以下の（１）〜（２）の工程：
（１）ドロキシドパと添加剤の混合物を造粒することにより、水分含量が１．５重量％以下である顆粒状の製造中間体を製造する工程、及び
（２）前記（１）で得られる顆粒状の製造中間体を打錠する工程を含む、本発明の錠剤の製造方法も又、本発明の範疇である。
ここで添加剤とは、本発明の錠剤に含まれる、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等のドロキシドパ以外の成分を表す。
水分量を調整するためには、上記の各製造工程は、可能な限り乾燥条件下で実施されることが好ましい。また、顆粒状の製造中間体の造粒工程を経て製造される場合には、造粒直後の水分は1.5重量％以下であることが好ましく、より好ましくは1重量％、さらに好ましくは0.6重量％、特に好ましくは0.4重量％以下である。また造粒後の製造中間体はただちに加熱・送風などの方法で、充分乾燥することが好ましい。
また、造粒方法としては、押出し造粒法、圧縮造粒法、溶融造粒法、噴霧乾燥造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法、撹拌造粒法などが挙げられる。
また、本発明の錠剤は、必要に応じて、シリカゲル等の吸湿剤を封入して提供されることが好ましい。
【００１９】
ドロキシドパについては粉砕品を用いることが好ましい。平均粒子径としては特に限定されないが、好ましくは２０〜５００μｍ、より好ましくは２０〜２００μｍ、さらに好ましくは２０〜１００μｍである。更に、錠剤の易服用性を向上させるためには、原料となるドロキシドパの平均粒子径は２５〜５０μｍが特に好ましい。また、ドロキシドパの粒度分布は可能な限り均一であることが好ましく、具体的には、９０％Ｄが２００μｍ以下、好ましくは１６０μｍ以下であることが好ましい。粉砕方法としては例えば気流粉砕機やハンマー式粉砕機によるものが挙げられる。
本発明の錠剤は、３０Ｎ以上の硬度を有する。また、本発明により５０％以上のドロキシドパが配合され、かつ直径15mm以下、好ましくは12mm以下のドロキシドパ高含量の錠剤を製造することが可能である。具体的には、200mgドロキシドパ含有製剤の場合9〜11mm錠を、100mgドロキシドパ含有製剤の場合約7〜9mm錠をそれぞれ製造可能である。
本発明における錠剤の形状は特に限定されず、円形錠、円形R錠、円形すみ角錠、楕円形錠、各種異型錠等いずれでもよく。また分割錠としてもよい。
【００２０】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２１】
以下に、本明細書の実施例で用いた原料を挙げる。
１．D-マンニトール  （協和醗酵製）  
２．トウモロコシデンプン  商品名:コーンスターチ（XX16）W  （日本食品化工製）  
３．ステアリン酸マグネシウム（St-Mg）（太平化学産業製）
４．シリカゲル  商品名：ドライヤーン（山仁薬品製）
５．フマル酸ステアリルナトリウム  商品名：PRUV（JRS Pharma LP製）
６．乳糖  商品名：乳糖200M  （DMV製）
７．アルファー化デンプン  商品名：アミコールC  （日澱化学製）
８．キシリトール  商品名：キシリット微粉  （東和化成工業製）
９．メチルセルロース  商品名：メトローズ  SM-25  （信越化学工業製）
１０．D-マンニトール  商品名：PEARLITOL160   （ROQUETTE製）
１１．トウモロコシデンプン    商品名：日食コーンスターチW  （日本食品化工製）
１２．無水クエン酸  （三栄源製）
１３．アスパルテーム   （味の素製）
１４．エリスリトール  （日研化学製）
１５．グルコース  （ナカライテスク  試薬）
１６．スクロース（ナカライテスク  試薬）
１７．微結晶セルロース  商品名：アビセルPH-102（旭化成製）
１８．部分アルファー化デンプン  商品名：PCS-PC-10 (旭化成製)
１９．ヒドロキシプロピルスターチ  商品名：HPS-101(フロイント産業製)
２０．D-ソルビトール  （東和化成工業製）
２１．トレハロース  （旭化成製）
２２．マルチトール  商品名：アマルティーMR（東和化成工業製）
２３．フルクトース  （ナカライテスク  試薬）
２４．バレイショデンプン  ナカライテスク  試薬）
２５．コメデンプン  商品名：ミクロパール（島田化学工業製）
２６．ポリビニルアルコール  商品名：ゴーセノールEG-05（日本合成化学製）
２７．ポリビニルピロロドン  商品名：プラスドンK30（アイエスピージャパン製）
２８．ヒドロキシプロピルセルロース  商品名：HPC-L（日本曹達製）
２９．ヒドロキシプロピルメチルセルロース  商品名：TC-5E (信越化学工業製)
【００２２】
実施例１
トウモロコシデンプン200ｇを精製水に分散後沸騰直前まで加熱して糊化した後冷却することで1％デンプン糊20kgを得た。流動層造粒機（FLF-30、フロイント産業製）に上記ステアリン酸マグネシウム以外の混合物を仕込み、上記1％デンプン糊を加えて造粒した。造粒顆粒の水分含量は0.3%であった。乾燥後、造粒顆粒を外部滑沢装置（菊水製作所製）でステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）を用いて打錠し、直径10mm、重量約400mgの錠剤約2500錠を得た。得られた錠剤は口腔内において20〜30秒で完全に崩壊した。表１に各成分の組成比を示した。
【００２３】
【表１】
0005219924.tif 000002
【００２４】
以下、上記錠剤の性状を評価した結果を示す。
【００２５】
試験例１
実施例１の錠剤の安定性の評価を行った。実施例１の錠剤を褐色ガラス瓶に密封し、２５℃および４０℃下で３ヶ月間保存した際の外観変化およびドロキシドパ含量変化を示す（n=3）。色差は分光式色彩計（SE-2000：日本電色工業株式会社製）を用いて測定し、打錠直後の錠剤の評品との差（ΔE）を示した（n=5）。以下、表２に外観変化を示した。尚、外観判定基準は以下のとおり：
−：  変化なし
±：  わずかに変化あり
＋：  変化あり
＋＋：著しい変化あり。
また、一般的に色差については、ΔE=３以下で目視による変化は認められない程度である。
【００２６】
【表２】
0005219924.tif 000003
【００２７】
表２の結果から、製剤１の錠剤は、25℃3ヶ月間及び40℃1〜6ヶ月間の保存後も安定であった。更に、保存瓶中にシリカゲルを封入することでより錠剤中の水分含量を低下させることが可能であるが、製剤１を乾燥剤（シリカゲル）存在下に保存することにより、更に過酷な６０℃１ヶ月間の保存でも着色が抑制され、安定性が更に向上することがわかった。すなわち、本発明の錠剤は、シリカゲル等の乾燥剤とともに充填されることがより好ましい。
【００２８】
更に、実施例１の錠剤のドロキシドパ含量を測定した。
【００２９】
【表３】
0005219924.tif 000004
【００３０】
上記の結果より、実施例１の錠剤は外観変化が少なく安定であった。また、その結果、25℃3ヶ月間、40℃3ヶ月間で錠剤中のドロキシドパ含量にはほとんど変化がなく、この製剤は化学的にも安定であることがわかった。
【００３１】
比較例１
以下の表４に記載の成分を混合した後、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵および臼を用いて油圧式プレス機（理研製）で40kgf/cm2の圧力で圧縮し、直径10mm、重量400mgの錠剤を得た。
【００３２】
【表４】
0005219924.tif 000005
【００３３】
上記処方で作製した錠剤を褐色ガラス瓶に密封し、40℃下で密封容器中に保存した。結果は表５のとおり。
【００３４】
【表５】
0005219924.tif 000006
【００３５】
比較例１のキシリトール及びメチルセルロースを含む製剤は、1ヶ月経過後に目視にて錠剤に黒点が認められ、安定性が非常に悪かった。
【００３６】
実施例２
トウモロコシデンプン7gを精製水に分散後加熱して糊化した後冷却することで1％デンプン糊700gを得た。スプレーグラニュレーター（RABO-1、パウレック社製）に上記フマル酸ステアリルナトリウム（PRUV）以外の混合物を仕込み、上記1％デンプン糊を加えて造粒した。乾燥後、造粒顆粒にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ロータリー打錠機（菊水製作所製）を用いて打錠し、直径10mm、重量約400mgの錠剤約1000錠を得た。得られた錠剤は口腔内において20〜30秒で完全に崩壊した。表６に各成分の組成比を示した。
【００３７】
【表６】
0005219924.tif 000007
【００３８】
ここでL-threo  DOPSはドロキシドパを表し、PRUV5は、フマル酸ステアリルナトリウムを表す
【００３９】
実施例３
以下の表７に記載の成分を混合した後、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵および臼を用いて油圧式プレス機（理研製）で20kgf/cm2の圧力で圧縮し、直径9mm、重量300mg、硬度約3kg、口腔内での崩壊時間が20〜30秒の錠剤を得た。
【００４０】
【表７】
0005219924.tif 000008
【００４１】
実施例４
ドロキシドパと下記の賦形剤を1:1で乳鉢混合したものを油圧式プレス機（理研製）で20kgf/cm2の圧力で圧縮し、得られた錠剤について、60℃（加温）もしくは40℃/75％RH（加湿）の各条件下で2週間保存した。60℃下2週間保存品について分光色彩計（SE-2000：日本電色工業株式会社製）を用いて保存初期品との色差を測定した。色差がΔE＝４未満のものについてはさらに40℃/75％RH下2週間品において潮解性の有無を確認した。
【００４２】
【表８】
0005219924.tif 000009
【００４３】
上記の結果、添加剤として結晶セルロール、D-マンニトール、エリスリトール、グルコース、スクロース、乳糖、及びトウモロコシ由来のデンプンを用いることによって、着色傾向の少ない安定な錠剤を製造可能であることが分かった。一方で、表８中No.10〜17で示される賦形剤は、潮解性があったり、着色傾向が高かったりすることがわかった。
【００４４】
実施例５
一方、ドロキシドパと下記の結合剤を4:1で乳鉢混合したものを油圧式プレス機（理研製）で20kgf/cm2の圧力で圧縮し、得られた錠剤について、実施例３と同様の実験を行った。
【００４５】
【表９】
0005219924.tif 000010
【００４６】
上記の結果、結合剤としてポリビニルアルコールを用いることによって、着色傾向の少ない安定な錠剤を製造可能であることが分かった。一方で、表９中No.2〜5で示される結合剤は、着色傾向が高いことがわかった。
【００４７】
実施例６
下記の表１１に記載の種々の平均粒子径を持つドロキシドパ原薬を用いて、表１０に記載の製剤４または５の成分を混合した後、エタノールに懸濁させたステアリン酸マグネシウムを塗布、乾燥させた杵および臼を用いて油圧式テーブルプレス機（NPaシステム製）で1200kgfの圧力で圧縮し、直径10mm、重量400mgの錠剤を得た。
【００４８】
【表１０】
0005219924.tif 000011
【００４９】
作製した錠剤はいずれも口腔内で約20〜30秒程度で崩壊した。11人の健常人を被験者とし、粉っぽさ、及び易服用性に関して表１２および１３に記載の評価基準で評価を行った。各錠剤を口腔内で崩壊させた後、飲み込まずにすべて吐き出し、水で口を充分に注ぐ方法で評価を実施した。スコア値は全被験者の平均値で記載した。
尚、原薬の粒子径ならびに90%D値はレーザー回折式粒度分布計（島津SALD-3000J）、乾式法にて測定した。
また、製剤４及び５について、スプレーグラニュレーター（RABO-1、パウレック社製）または、フローコーター (FLO-5、フロイント産業製)にてステアリン酸マグネシウム（St-Mg）以外の混合物を仕込み、結合液として1％デンプン糊を1錠あたり2.4mgとなる量を噴霧して造粒した。結合液はコーンスターチを水に分散させて1%分散液を調製し、沸騰直前まで加熱して調製した。造粒中の流動層内の様子を観察し、製造性（製造しやすさ）を評価した。また、乾燥後、造粒顆粒の安息角を測定した（安息角測定器（小西製作所製））。
【００５０】
【表１１】
0005219924.tif 000012
【００５１】
食感、易服用性については、粒子径が小さいほど良好な値を示した。また、少量の有機酸、および甘味剤で味を付けたものは、同原薬を使用して味を付けないものと比較した場合により良好な値を示した。一方製造時の取り扱い（製造性）については、平均粒子径が10μm以下と微細になった場合には、造粒中に流動層内の側面への付着が激しいために製造性が悪く、また、造粒顆粒の流動性も悪化する傾向が見られた。すなわち、安息角の値が４０度以上と大きく、造粒顆粒の流動性が悪かった。
尚、上記において粉っぽさ及び易服用性の評価基準は以下の表１２及び表１３のとおりである。
（粉っぽさの評価基準）
【００５２】
【表１２】
0005219924.tif 000013
【００５３】
易服用性の評価基準
【００５４】
【表１３】
0005219924.tif 000014
【００５５】
また、表１４に、製剤４および５の安定性試験の結果を示す。
【００５６】
【表１４】
0005219924.tif 000015
【００５７】
作製した製剤４及び５をシリカゲル存在下の褐色ガラス瓶に密封、60℃に保存し、外観変化および類縁物質を測定した。その結果、外観変化が少なく、0.1%以上の類縁物質も見られなかった。
【００５８】
実施例７
下記の表１５の処方の製剤６および７を製造した。製剤６については、粉末原料を混合し、実施例６と同じ方法、条件で打錠して錠剤を得た。製剤７については、乳鉢に原料を入れて混合し、5％濃度のPVA結合液で練合、80℃で1時間乾燥後、#30の篩で篩過して顆粒を得た。製剤6と同様に打錠して錠剤を得た。
【００５９】
【表１５】
0005219924.tif 000016
【００６０】
また、表１６に製剤６および７の安定性試験の結果を示す。
【００６１】
【表１６】
0005219924.tif 000017
【００６２】
作製した製剤６及び７をシリカゲル存在下の褐色ガラス瓶に密封、60℃に保存し、外観変化および類縁物質を測定した。その結果、外観変化が少なく、色差の変化も小さい製剤であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明により、特殊な製剤装置を要することなく、取り扱い性、安定性、易服用性に優れたドロキシドパの錠剤を提供することが可能となった。