(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
0005148115.tif 000061
で示される化合物のモノ水和物の結晶。
【請求項２】
図１：
0005148115.tif 000062
に示されるＸ線粉末回折図を特性とする請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
図２：
0005148115.tif 000063
に示される示差走査熱量サーモグラムおよび熱重量分析を特性とする請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
１８．０±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．２±０．２、２４．５±０．２、２５．９±０．２および２８．０±０．２からなる群から選ばれる４つ以上の２θ値を包含するＸ線粉末回折図（ＣｕＫａ  λ＝１．５４１８Å、温度２３℃）を特性とする請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
治療上有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項６】
格子寸法：
ａ（Å）＝１３．８６３２（７）
ｂ（Å）＝９．３３０７（３）
ｃ（Å）＝３８．３９０（２）
体積＝４９６５．９（４）Å３
空間群    Ｐbca
分子数／単位胞：８
密度（ｇ／cm３）：１．３５４（計算値）
の単位胞パラメーターを特性とする請求項１に記載の結晶。
【請求項７】
請求項１〜４および６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分とする癌治療剤。
【請求項８】
請求項１〜４および６のいずれか１項に記載の結晶を有効成分とする、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、胃腸支質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、生殖細胞種、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選ばれる腫瘍学的障害の治療剤。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
0005148115.tif 000064
で示される化合物のモノ水和物の結晶を製造する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物をエタノール／水混合物中、加熱および溶解し、次いで冷却してエタノール／水混合物から上記モノ水和物を晶出させることを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害薬、たとえばたん白チロシンキナーゼおよびｐ３８キナーゼの阻害薬として有用な２−アミノチアゾール−５−芳香族カルボキサミド化合物の製造法、該化合物の中間体および結晶体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ：
【化１】
0005148115.tif 000002
（式中、Ａrはアリールまたはヘテロアリール；Ｌは任意のアルキレン結合基；およびＲ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は後記と同意義である）
で示されるアミノチアゾール−芳香族アミド化合物は、キナーゼ阻害薬、特にたん白チロシンキナーゼおよびｐ３８キナーゼの阻害薬として有用である。
【０００３】
これらの化合物は、たん白チロシンキナーゼ−関連障害、たとえば免疫学的および腫瘍学的障害［ＵＳ特許Ｎo．６５９６７４６（以下、‘７４６特許と称す）参照］、およびＵＳ特許出願Ｎo．１０／７７３７９０（２００４年２月６日出願；優先権主張：２００３年２月６日出願のＵＳ仮出願Ｎo．６０／４４５４１０に基づく）（以下、‘４１０出願と称す）に記載のｐ３８キナーゼ−関連病態、たとえば炎症性および免疫性病態の処置に有用であることが予測されている。
【０００４】
式（ＩＶ）：
【化２】
0005148115.tif 000003
の化合物、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドは、ＳＲＣ／ＡＢＬの障害薬であって、腫瘍学的傷害の処置に有用である。
【０００５】
２−アミノチアゾール−５−カルボキサミド化合物を製造する他のアプローチが、‘７４６特許や‘４１０出願に記載されている。‘７４６特許には、たとえば下記反応式で示されるように、クロロチアゾールをｎ−ＢuＬiで処理した後、フェニルイソシアネートと反応させて、クロロチアゾール−ベンズアミドを得、さらに保護、クロロ→アミノ置換、および脱保護を行って最終生成物アミノチアゾール−ベンズアミドに合成することから成る方法が記載されている。
【化３】
0005148115.tif 000004
【０００６】
‘４１０出願には、最初にたとえば反応式：
【化４】
0005148115.tif 000005
で示されるように、Ｎ−非置換アミノチアゾールカルボン酸メチルまたはエチルエステルを、ｔ−ブチルニトリルによるジアゾ化、次いでＣuＢr２処理を介してブロモチアゾールカルボン酸エステルに変換し、
次いで、たとえば反応式：
【化５】
0005148115.tif 000006
で示されるように、得られるブロモチアゾールエステルを対応するカルボン酸に加水分解し、かつ該酸を対応するアシルクロリドに変換し、
【０００７】
最後に、たとえば反応式：
【化６】
0005148115.tif 000007
で示されるように、上記アシルクロリドをアニリンとカップリング反応させて、ブロモチアゾール−ベンズアミド中間体を得、さらに最終生成物アミノチアゾール−ベンズアミドに合成することから成る多段方法が記載されている。
【０００８】
２−アミノチアゾール−５−カルボキサミド化合物を製造する他のアプローチとしては、種々のカップリング条件、たとえばＤＣＣ［Roberts らの J.Med.Chem.(1972), 15, p. 1310］やＤＰＰＡ［Marsham らの J.Med.Chem. (1991), 34, p.1594］を用いる、２−アミノチアゾール−５−カルボン酸とアミンのカップリング反応が包含される。
これらの方法は、副生成物の生成、高価なカップリング試薬の使用、所望収率の低下、および２−アミノチアゾール−５−カルボキサミド化合物の収得に多段反応工程の必要に関する欠点がある。
【０００９】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（アミノチオカルボニル）−ホルムアミジンをα−ハロケトンおよびエステルと反応させて、５−カルボニル−２−アミノチアゾールを得る方法が報告されている［Lin Y らの J.Heterocycl.Chem. (1979), 16, p.1377 ; Hartmann H. らのJ.Chem.Soc.Perkin Trans. (2000), 1, p.4316 ; Noack A. らの Tetrahedron (2002), 58, p.2137 ; Noack A. らの Angew.Chem. (2001), 113, p.3097 ; および Kantlehner W.らの J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg. (1996), 338, p.403参照］。またβ−エトキシアクリレートとチオ尿素化合物の反応による２−アミノチアゾール−５−カルボキシレートの製造も報告されている［Zhao R. らの Tetrahedron Lett. (2001), 42, p.2101 参照］。
【００１０】
しかしながら、アクリルアニリドやクロトンアニリドの求電子性ブロム化は、芳香族ブロム化およびα,β−不飽和炭素−炭素二重結合への付加の両方を受けることが知られている［Autenrieth の Chem. Ber. (1905), 38, p.2550 ; Eremeev らの Chem. Heterocycl.Compd.Engl.Transl. (1984), 20, p.1102 参照］。
２−アミノチアゾール−５−カルボキサミド化合物の新規で有効な製造法が望まれる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
0005148115.tif 000008
【００１２】
（式中、Ｌ，Ａr，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびｍは下記と同意義である）
で示される２−アミノチアゾール−５−芳香族アミド化合物の製造に関し；該製造法は、式（ＩＩ）：
【化８】
0005148115.tif 000009
【００１３】
（式中、Ｑは−Ｏ−Ｐ＊基、ここでＰ＊はそれが結合する酸素原子といっしょに考えると、Ｑが脱離可能基となるように選択され、およびＡr，Ｌ，Ｒ２，Ｒ３およびｍは下記と同意義である）
の化合物を水の存在下ハロゲン化試薬と反応させた後、式（ＩＩＩ）：
【化９】
0005148115.tif 000010
【００１４】
（式中、Ｒ４およびＲ５は下記と同意義である）
のチオ尿素化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１０】
0005148115.tif 000011
【００１５】
（式中、Ａrは式（Ｉ）と（ＩＩ）とで同一で、アリールまたはヘテロアリール；
Ｌは式（Ｉ）と（ＩＩ）とで同一で、必要に応じて置換されるアルキレン；
Ｒ２は式（Ｉ）と（ＩＩ）とで同一で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれ；
【００１６】
Ｒ３は式（Ｉ）と（ＩＩ）とで同一で、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ４は式（Ｉ）と（ＩＩ）とで同一で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれ、またはＲ４はＲ５と共に合してヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成；
【００１７】
Ｒ５は式（Ｉ）と（ＩＩ）とで同一で、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれ、またはＲ５はＲ４と共に合してヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成；および
ｍは０または１
である）
の化合物を得ることから成る。
【００１８】
本発明者らは驚くべきことに、β−（Ｐ＊）オキシアクリル芳香族アミドおよびチオ尿素化合物を２−アミノチアゾール誘導体に変換でき、かつ芳香族アミドをさらに、他の副生成物を生成するハロゲン化に付す必要がない方法を見出した。すなわち、この方法によれば、アミノチアゾール−芳香族アミド化合物、特に２−アミノチアゾール−５−ベンズアミド化合物を高収率で有効に製造することができる。
本発明は他の側面において、式（ＩＶ）の化合物の結晶体に指向される。
【００１９】
本発明は、下記の添付図面を参考にして説明される。
図１は、式（ＩＶ）の化合物の結晶性モノ水和物の模擬（室温で生じる原子座標から算定）ＰＸＲＤ（下）と実験ＰＸＲＤ（上）を示す。
図２は、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物結晶体のＤＳＣおよびＴＧＡを示す。
図３は、式（ＩＶ）の化合物の結晶性ブタノール溶媒化合物の模擬（室温で改善した原子パラメーターから）ＰＸＲＤ（下）と実験ＰＸＲＤ（上）を示す。
【００２０】
図４は、式（ＩＶ）の化合物の結晶性エタノール溶媒化合物の模擬（−４０℃で改善した原子パラメーターから）ＰＸＲＤ（下）と実験ＰＸＲＤ（上）を示す。
図５は、式（ＩＶ）の化合物の結晶性ニート形状（Ｎ−６）の模擬（室温で改善した原子パラメーターから）ＰＸＲＤ（下）と実験ＰＸＲＤ（上）を示す。
図６は、式（ＩＶ）の化合物の結晶性ニート形状（Ｔ１Ｈ１−７）の模擬（室温で改善した原子パラメーターから）ＰＸＲＤ（下）と実験ＰＸＲＤ（上）を示す。
【００２１】
（発明の詳細）
略語
表示を容易にするため、以下に示す略語を使用しうる。
Ｐh＝フェニル
Ｂz＝ベンジル
ｔ−Ｂu＝ｔ−ブチル
Ｍe＝メチル
Ｅt＝エチル
Ｐr＝プロピル
Ｉso−Ｐ＝イソプロピル
ＭeＯＨ＝メタノール
ＥtＯＨ＝エタノール
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
Ｂoc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
【００２２】
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＦ＝１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＡＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル・Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＰＯＣl３＝オキシ塩化リン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
【００２３】
ＮaＨ＝水素化ナトリウム
ＮaＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎa２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム
Ｐd＝パラジウム
Ｐd−ＣまたはＰd／Ｃ＝パラジウム／炭素
ｍｉｎ＝分
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
【００２４】
ＲＢＦ＝丸底フラスコ
ret．t．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
sat or sat’d ＝飽和
aq. ＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＴＧＡ＝熱重量分析
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折図
ＰＸＲＤ＝Ｘ線粉末回折図
【００２５】
定義
本明細書および特許請求の範囲で用いる語句の定義は、以下の通りである。本明細書における基または語句に対して規定される最初の定義は、他に特別な指示がない限り、明細書および特許請求の範囲を通じて、個別にまたは別の基の一部としての基または語句に適用される。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０、１〜１０または１〜８の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素を指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等が挙げられる。低級アルキル基、すなわち、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００２６】
語句“置換アルキル”とは、有効な結合点のいずれかが１以上の置換基（たとえば１〜４の置換基、または１〜２の置換基）で置換されたアルキル基を指称する。置換基の具体例は、下記の群の１以上（または１〜３）から選ばれてよい。
（ｉ）ハロゲン（たとえば単一ハロ置換基または多数ハロ置換基、後者の場合は、パーフルオロアルキル基あるいはＣl３もしくはＣＦ３を有するアルキル基などが含まれる）、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、
-ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)3H, -P(=O)2-Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -U1-NRbRc, -U1-N(Rd)-U2-NRbRc, -U1-NRd-U2-Rb, -NRbP(=O)2Re, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra,  -OC(=O)Ra, -NRdP(=O)2NRbRc, -RbP(=O)2Re,
−Ｕ１−アリール、−Ｕ１−ヘテロアリール、−Ｕ１−シクロアルキル、−Ｕ１−ヘテロシクロ、−Ｕ１−アリーレン−Ｒe、−Ｕ１−ヘテロアリーレン−Ｒe、−Ｕ１−シクロアルキレン−Ｒeおよび／または−Ｕ１−ヘテロシクレン−Ｒe
【００２７】
群（ｉ）において、
（ｉｉ）−Ｕ１−および−Ｕ２−はそれぞれ独立して、単結合、
-U3-S(O)t-U4-, -U3-C(O)-U4-, -U3-C(S)-U4-, -U3-O-U4-, -U3-S-U4-, -U3-O-C(O)-U4-,  -U3-C(O)-O-U4-, or -U3-C(=NRg)-U4-;
ここで、
（ｉｉｉ）Ｕ３およびＵ４はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン；
【００２８】
群（ｉ）において、
（ｉｖ）Ｒa，Ｒb，Ｒc，ＲdおよびＲeはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、へテロシクロまたはヘテロアリールで、これらのそれぞれは非置換あるいは１〜４のＲf基で置換され（但し、Ｒeは水素でない）；あるいはＲbとＲcはそれらが結合する原子と共に合して、３〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換あるいは下記Ｒfに対して列挙する基の１〜４で置換され；あるいはＲbとＲcはそれらが結合する窒素原子と共に合して、−Ｎ＝ＣＲgＲh基（ここで、ＲgおよびＲhはそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはＲf基で置換されたアルキル）を形成し；
【００２９】
ここで、
（ｖ）上記各存在する場合のＲfは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、または１〜２のハロゲン，シアノ，ヒドロキシ，−Ｏ（アルキル），ＳＨ，−Ｓ（アルキル），アミノ，アルキルアミノ，ハロアルキル，および／またはハロアルコキシで置換された低級アルキルから独立して選ばれ；および
群（ｉｉ）において、
（ｖｉ）ｔは０、１または２である。
【００３０】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、別法として２〜１２および／または１〜８で、ノルマル鎖に１〜６の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられる。置換アルケニルとは、上記置換アルキルの場合に定義したものから選ばれる１以上の置換基（たとえば１〜３の置換基、あるいは１〜２の置換基）を有するアルケニルを指称する。
【００３１】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アルキニル”とは、２〜１２の炭素原子、別法として２〜４の炭素原子、および少なくとも１の三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称し、たとえばエチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられる。置換アルキニルとは、上記置換アルキルの場合に定義したものから選ばれる１以上の置換基（たとえば１〜４の置換基、あるいは１〜２の置換基）を有するアルキニルを指称する。
【００３２】
語句“アルキル”を別の基の接尾辞として、たとえば（アリール）アルキルまたはアリールアルキルを用いるとき、この連結語は、その中の少なくとも１の置換基が明確に指定された基である置換アルキル基を指称することを意味する。たとえば、（アリール）アルキルとは、アルキル置換基の少なくとも１つがアリールである上記規定の置換アルキル基、たとえばベンジルを指称する。しかして、指定の−Ｏ（アルキル）および−Ｓ（アルキル）基において、これらの場合の結合点はそれぞれ、酸素および硫黄原子にあることを理解すべきである。
【００３３】
上記規定のアルキル基が二価、すなわち、２つの他の基に結合するのに２つの単結合を有する場合、それは“アルキレン”基と称せられる。同様に、上記規定のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの他の基に結合する単結合を有する二価の基である場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン”基および“アルキニレン”基と称せられる。
【００３４】
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の具体例としては、
【化１１】
0005148115.tif 000012
等が挙げられる。
【００３５】
アルキレン基は必要に応じて、結合価が置換アルキル基の場合に定義した１以上の基との結合を可能にするように置換されてよい。すなわち、たとえば置換アルキレン基としては、
【化１２】
0005148115.tif 000013
などが挙げられる。
【００３６】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”とは、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む、複数環構成のトータル炭素数３〜２０、または単環構成の炭素数３〜７の、１〜３の環を含有する必要に応じて置換される飽和および部分不飽和（１または２の二重結合含有）環式炭化水素基を指称する。多環シクロアルキルにおける他の環は、縮合、架橋および／または１以上のスピロ結合を介して結合してもよい。
【００３７】
シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、
【化１３】
0005148115.tif 000014
等が挙げられる。
【００３８】
シクロアルキルへの言及は、シクロアルキルの場合になされる置換基の特定選択についての言及（たとえば、シクロアルキルは１以上のＲf基で置換されている）がなされていない限り、すぐ下に規定の置換および非置換シクロアルキル基の両方を含むことが意図される。特定選択が全く列挙されていないとき、シクロアルキル基の置換基として任意に、以下に示す群から選ばれてよい。
【００３９】
（ｉ）ハロゲン（たとえば単一ハロ置換基または多数ハロ置換基、後者の場合は、パーフルオロアルキル基あるいはＣl３もしくはＣＦ３を有するアルキル基などが含まれる）、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、
-ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -S(=O)3H, -P(=O)2-Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -U1-NRbRc, -U1-N(Rd)-U2-NRbRc, -U1-NRd-U2-Rb, -NRbP(=O)2Re, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra,  -OC(=O)Ra, -NRdP(=O)2NRbRc, -RbP(=O)2Re,
および／または−Ｕ１−Ｒe、および／または
（ｉｉ）−Ｕ１−アルキル、−Ｕ１−アルケニルまたは−Ｕ１−アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上記（ｉ）で列挙した１以上（または１〜３）の基で置換されている）
【００４０】
群（ｉ）および（ｉｉ）において、
（ｉｉｉ）−Ｕ１−および−Ｕ２−はそれぞれ独立して、単結合、
-U3-S(O)t-U4-, -U3-C(O)-U4-, -U3-C(S)-U4-, -U3-O-U4-, -U3-S-U4-, -U3-O-C(O)-U4-, -U3-C(O)-O-U4-, or -U3-C(=NRg)-U4-;
ここで、
（ｉｖ）Ｕ３およびＵ４はそれぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン；
【００４１】
群（ｉ）において、
（ｖ）Ｒa，Ｒb，Ｒc，ＲdおよびＲeはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、へテロシクロまたはヘテロアリールで、これらのそれぞれは非置換あるいは１以上のＲf基で置換され（但し、Ｒeは水素でない）；あるいはＲbとＲcはそれらが結合する原子と共に合して、３〜８員飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換あるいは下記Ｒfに対して列挙する基の１以上で置換され；あるいはＲbとＲcはそれらが結合する窒素原子と共に合して、−Ｎ＝ＣＲgＲh基（ここで、ＲgおよびＲhはそれぞれ独立して、水素、アルキル、またはＲf基で置換されたアルキル）を形成し；
【００４２】
ここで、
（ｖｉ）上記各存在する場合のＲfは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、または１〜２のハロゲン，シアノ，ヒドロキシ，−Ｏ（アルキル），ＳＨ，−Ｓ（アルキル），アミノ，アルキルアミノ，ハロアルキル，および／またはハロアルコキシで置換された低級アルキルから独立して選ばれ；および
群（ｉｉｉ）において、
（ｖｉｉ）ｔは０、１または２である。
【００４３】
接尾辞“エン”が環式基と共に用いられているとき、これは他の基への結合点として２つの単結合を有する本明細書規定の環式基を意味するものである。すなわち、たとえば本明細書で用いる語句“シクロアルキレン”とは、
【化１４】
0005148115.tif 000015
などの結合基である上記規定の“シクロアルキル”基を指称する。
【００４４】
語句“アルコキシ”とは、酸素原子（−Ｏ−）を介して結合する上記のアルキルまたは置換アルキル基、すなわち、−ＯＲi基（ここで、Ｒiはアルキルまたは置換アルキル）を指称する。
語句“アルキルチオ”とは、硫黄原子（−Ｓ−）を介して結合する上記のアルキルまたは置換アルキル基、すなわち、−ＳＲi基（ここで、Ｒiはアルキルまたは置換アルキル）を指称する。
語句“アシル”とは、カルボニル基がたとえば、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルに結合したもの、より詳しくは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒj基（ここで、Ｒjはアルキル、アルケニル、置換アルキルまたは置換アルケニル）を指称する。
【００４５】
語句“アルコキシカルボニル”とは、カルボキシ基（−ＣＯＯ−）がアルキル基に結合したもの、すなわち、ＣＯ２Ｒj（ここで、Ｒjは上記アシルの場合と同意義）を指称する。表示“ＣＯ２”を本明細書で用いるとき、これは−ＣＯＯ−基を指称することが意図される。
語句“アルキルアミノ”とは、水素原子の一方または両方がアルキル基で置換されたアミノ基、すなわち、ＮＲkＲl（ここで、ＲkとＲlの一方が水素で、他方がアルキル、またはＲkとＲlの両方がアルキル)を指称する。
語句“ハロ”または“ハロゲン”とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指称する。
語句“ハロアルキル”とは、１以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。たとえば、“ハロアルキル”としては、モノ、ジおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４６】
語句“ハロアルコキシ”とは、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。たとえば、“ハロアルコキシ”としては、ＯＣＦ３が挙げられる。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“ａｒ”または“アリール”とは、必要に応じて置換される芳香族同素環式（すなわち、炭化水素）の、環部に６〜１４の炭素を含有する単環式、二環式または三環式芳香族基［たとえばフェニル、ビフェニル、ナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）およびアントラセニル］を指称し、かつ必要に応じて、これに縮合する１〜３の追加の環（シクロアルキル、へテロシクロまたはヘテロアリール）を含有してもよい。
【００４７】
具体的には、
【化１５】
0005148115.tif 000016
等が挙げられる。
【００４８】
アリールへの言及は、アリールの場合になされる置換基の特定選択についての言及（たとえば、アリールは上記１以上のＲf基で置換されている）がなされていない限り、本明細書規定の置換および非置換アリール基の両方を含むことが意図される。特定選択が全く列挙されていないとき、アリール基の置換基として、上記シクロアルキル基の場合に列挙したものから任意に選択されてよい。
【００４９】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素または硫黄などの１〜４のヘテロ原子を含有し、５〜１０原子の必要に応じて置換される単環式および二環式芳香族環、並びにかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したものを指称し、この場合、窒素および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素へテロ原子は必要に応じて４級化されてよい。
【００５０】
ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、
【化１６】
0005148115.tif 000017
等が挙げられる。
【００５１】
ヘテロアリールへの言及は、ヘテロアリールの場合になされる置換基の特定選択についての言及（たとえば、ヘテロアリールは上記１以上のＲf基で置換されている）がなされていない限り、本明細書規定の置換および非置換ヘテロアリール基の両方を含むことが意図される。特定選択が全く列挙されていないとき、ヘテロアリール基の置換基として、上記シクロアルキル基の場合に列挙したものから任意に選択されてよい。
【００５２】
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“複素環式”または“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１の炭素原子含有環に少なくとも１のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換される非芳香族、完全飽和または部分不飽和環式基（たとえば、３〜１３員単環式、７〜１７員二環式または１０〜２０員三環式環系、またはトータル３〜１０の環原子含有）を指称する。
【００５３】
ヘテロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４のヘテロ原子を有することができ、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素へテロ原子は必要に応じて４級化されてもよい。複素環式基は、環または環系の、結合価が許容するヘテロ原子または炭素原子のいずれかで結合しうる。多環複素環の環は、縮合、架橋および／または１以上のスピロ結合を介して結合していてもよい。
【００５４】
複素環式基の具体例としては、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、
【化１７】
0005148115.tif 000018
等が挙げられ、これらは必要に応じて置換されてよい。
【００５５】
ヘテロシクロへの言及は、ヘテロシクロの場合になされる置換基の特定選択についての言及（たとえば、ヘテロシクロは上記１以上のＲｆ基で置換されている）がなされていない限り、本明細書規定の置換および非置換ヘテロシクロ基の両方を含むことが意図される。特定選択が全く列挙されていないとき、ヘテロシクロ基の置換基として、上記シクロアルキル基の場合に列挙したものから任意に選択されてよい。
【００５６】
語句“環”とは、本明細書使用の同素環式（すなわち、環原子の全てが炭素）あるいは本明細書使用の“複素環式”（すなわち、環原子として炭素と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有、ヘテロシクロとも称せられる）を包含し、この場合、それぞれ（同素環式または複素環式）は、飽和または部分もしくは完全不飽和であってよい。
【００５７】
明確に指定されたアリール（たとえばフェニル）、シクロアルキル（たとえばシクロヘキシル）、ヘテロシクロ（たとえばピロリジニル）またはヘテロアリール（たとえばイミダゾリル）について言及がなされているとき、他に特別に明確な指示がない限り、その言及は、上記アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基の場合に列挙したものから適切に選択した０〜３または０〜２の置換基を有する環を含むことが意図される。
【００５８】
語句“ヘテロ原子”とは、酸素、硫黄および窒素を含む。
語句“炭素環式”とは、環すべての全原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環を意味する。すなわち、この語句にはシクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環式環は置換されてよく、この場合の置換基は、上記シクロアルキルおよびアリール基の場合に列挙したものから選ばれる。
本明細書で環または基について言及するのに、語句“不飽和”を用いるとき、他に特別な明示がない限り、その環または基は完全不飽和あるいは部分不飽和であってよい。
【００５９】
本明細書で用いる“塩基”とは、水または溶媒中でプロトンを受け入れる、酸化物、水酸化物もしくはアルコキシド、水素化物またはアンモニアなどの化合物を包含する。すなわち、塩基の具体例としては、これらに限定されないが、水酸化アルカリ金属およびアルカリ金属アルコキシド（すなわち、ＭＯＲ、ここで、Ｍはカリウム、リチウムまたはナトリウムなどのアルカリ金属、およびＲは水素または上記規定のアルキルであるか、またはＲは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−５アルキルで、これらに限定されないが、水酸化カリウム、カリウム・ｔ−ブトキシド、カリウム・ｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウム・ｔ−ブトキシド、水酸化リチウム等が包含される）；他の水酸化物、たとえば水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）または水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）；水素化アルカリ金属（すなわち、ＭＨ、ここで、Ｍは上記と同意義で、これらに限定されないが、水素化ナトリウムおよび水素化リチウムが包含される）；アルキル化ジシラジド、たとえばカリウム・ヘキサメチルジシラジドおよびリチウム・ヘキサメチルジシラジドなど；炭酸塩、たとえば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）；水酸化アルキルアンモニウム、たとえば水酸化Ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）等が挙げられる。
【００６０】
本明細書で用いる語句“カップリング試薬”とは、カルボン酸とアミンまたはアニリンをカップリング反応させて、アミド結合を形成するのに用いる試薬を指称する。それはカップリング添加剤、たとえばＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＳｕまたはＮＥＰＩＳを包含でき、これらは、カップリングプロセスのスピードアップや副反応の抑制に別のカップリング剤と組合せて使用される。個々のペプチド−カップリング試薬としては、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＢＣ、ＢＤＭＰ、ＢＯＭＩ、ＨＡＴＵ、ＨＡＰｙＵ、ＨＢＴＵ、ＴＡＰｉｐＵ、ＡＯＰ、ＢＤＰ、ＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＤＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、ＢＥＭＴ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢｒｏＰ、ＢＴＦＦＨ、ＣＩＰ、ＥＤＰＢＴ、Ｄｐｐ−Ｃｌ、ＥＥＤＱ、ＦＤＰＰ、ＨＯＴＴ−ＰＦ６、ＴＯＴＴ−ＢＦ４、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＣｌｏｐおよびＴＦＦＨが挙げられる（“Peptide Coupling Reagents:Names, Acronysm and References,”Albany Molecular Research,Inc.,Technical Reports.Vol.4,No.1参照）。
【００６１】
語句“ハロゲン化剤”または“ハロゲン化試薬”とは、本明細書における式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化しうる物質を意味する。ハロゲン化試薬は、無機および有機ハロゲン化試薬を包含する。無機ハロゲン化試薬の具体例としては、塩素、臭素、沃素、弗素、および次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。有機ハロゲン化試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、および１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。
【００６２】
本明細書で用いる“高収率”とは、８０％以上、８５％以上、９０％以上または９５％以上の収率を意味する。
“脱離可能基”とは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｒ１０ＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール）、および弱塩基、たとえばＨＳＯ４−などを含む、求核分子との反応時に置換される能力を持つ基を意味する。脱離可能基の具体例としては、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびメチルスルフェート、メシレート（メタンスルホネート）、トリフルオロメタンスルホネート、およびトシレート（ｐ−トルエンスルホネート）のイオンが挙げられる。
【００６３】
本明細書で式（ＩＩ）の化合物において、Ｑ基は−Ｏ−Ｐ＊、ここで、Ｐ＊はそれが結合する酸素原子といっしょに考えると、Ｑが脱離可能基となるように、すなわち、Ｑが求核分子との反応時に置換される能力を有するように選択される。従って、Ｐ＊基はアルキル、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および−Ｓｉ（Ｒ１２）３（ここで、Ｒ１０は上記“脱離可能基”の定義と同意義、Ｒ１１はアルキル、アリールまたはヘテロアリール、およびＲ１２はアルキルおよびアリールから選ばれる）から選ばれてよい。
【００６４】
本明細書で用いる“適当な溶媒”とは、単一溶媒並びに溶媒混合物を指称することが意図される。溶媒は所定の反応工程に対し適切に、たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ジメチルプロピレン尿素、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メチルｔブチルエーテル、ジメトキシメタン、およびエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル溶媒；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびイソプロパノールなどのアルコール溶媒；および塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン含有溶媒から選ばれてよい。また溶媒混合物は、二相混合物も包含しうる。
【００６５】
本明細書で用いる語句“スラリー”とは、式（ＩＶ）の化合物の飽和溶液に追加量の式（ＩＶ）の化合物を加え、式（ＩＶ）の化合物と溶媒の不均質溶液としたものを意味するものである。
本発明は、実質的に純粋形状の式（ＩＶ）の化合物の結晶体を提供する。本明細書で用いる“実質的に純粋”とは、９０％以上（９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９および１００％を含む）の純度を有する化合物を意味する。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物の結晶体は一例として、９０％以上の純度を有することで実質的に純粋と云えるが、この場合、残りの１０％以下の物質は、他の形状の式（ＩＶ）の化合物、および／またはその製造から生じる反応不純物および／または加工処理不純物からなる。従って、実質的純粋形状の式（ＩＶ）の化合物の結晶体は、医薬組成物の中に使用することができ、これに他の所望の成分、たとえば賦形剤、担体、または分子構造の異なる活性化学物質が加えられる。
【００６７】
式（ＩＶ）の化合物の結晶体は、溶解すると、その結晶構造を喪失し、このため、式（ＩＶ）の化合物の溶液と称せられる。しかしながら、本発明の全ての形状は、薬物が溶解または懸濁した液体配合物の調製に使用しうる。加えて、式（ＩＶ）の化合物の結晶体は、固体配合物にも組み入れることができる。
【００６８】
治療上有効量の式（ＩＶ）の化合物の結晶体を、医薬的に許容しうる担体とコンバインして、本発明の医薬組成物を得る。“治療上有効量”とは、単独投与したときに、または追加治療剤といっしょに投与したときに、疾患または病態もしくはそれらの進行を予防、抑制または改善するのに有効な量を意味する。
【００６９】
概括的方法
本発明は、キナーゼ、特にたん白チロシンキナーゼおよびｐ３８キナーゼの阻害薬として有用な、２−アミノチアゾリル−５−芳香族アミド化合物の製造法に関する。この方法は、β−（Ｐ＊）オキシ−α，β−不飽和カルボキシル芳香族アミド化合物（ＩＩ）（ここで、Ｐ＊は本明細書で規定）、たとえばβ−（アルキル）オキシ−α，β−不飽和カルボキシルベンズアミドのハロゲン化と、チオ尿素化合物（ＩＩＩ）との反応を必要とし、これによって式（Ｉ）の２−アミノチアゾール−５−芳香族アミド化合物を得る。
【００７０】
２−アミノ基および／または５−芳香族基上の所望の置換基は、アミノチアゾール形成の前または後のいずれかで結合させることができる。たとえば、１つの実施態様において、Ｒ４が水素であるチオ尿素化合物の反応を介して、式（Ｉ）の化合物を製造し、次いでＲ４水素原子をより官能性の基、たとえば一例として置換ピリミジン基に合成する。別の実施態様において、Ｒ４がピリミジニルであるチオ尿素化合物の反応を介して、式（Ｉ）の化合物を製造し、該ピリミジニルを必要に応じ、さらに追加の置換基を用いて合成する。
【００７１】
この方法は、高価なカップリング試薬あるいは触媒を使用せず、本質的に１工程および高収率で、２−アミノチアゾリル−５−芳香族アミド化合物を製造する有効なルートを提供する。驚くべきことに、この方法によれば、ハロゲン化の後のアミノチアゾールを形成するチオ尿素化合物との反応は、望ましくない芳香族ハロゲン化を伴なうことなく行なわれる。
【００７２】
本発明の１実施態様を、下記反応式１に示す。
反応式１：
【化１８】
0005148115.tif 000019
【００７３】
反応式１において、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール、より好ましくはアリール、より一層好ましくは必要に応じて置換されるフェニルである。最も好ましい方法は、Ａｒがアルキル、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８および／またはＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）の１〜３で置換されたフェニルで、ここで、Ｒ８はアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリール、より好ましくはＲ８はシクロプロピルまたはメチル、より一層好ましくはＡｒが２−クロロ−６−メチルフェニル、Ｎ−シクロプロピル−１−メチル−ベンズアミド、およびＮ，１−ジメチル−ベンズアミドである化合物を必要とする。本発明方法は、式Ｉで示されるように結合基Ｌが存在する場合も実施しうるが、Ａｒ基は式（Ｉａ）で示されるように、カルボキシルアミドの窒素原子に直接結合しているのが有利である。
【００７４】
注目されるように、ハロゲン化および環化プロセスの前後のいずれかで、所望の置換基がＡｒ基に結合しうる。またチオ尿素化合物（ＩＩＩ）は、所望の最終生成物の基に対応する、所望のＲ４およびＲ５基を有して環化の前に製造することができ、あるいは別法として、環化の後に所望の基をアミノ−チアゾリルに結合させてもよい。たとえば、チオ尿素化合物（ＩＩＩ）を製造し、最終の所望生成物のそれらとは異なる、Ｒ４およびＲ５が共に水素、またはＲ４およびＲ５が他の基である反応に使用してもよく、次いでアミノチアゾール（Ｉ）または（Ｉａ）の形成後に、Ｒ４およびＲ５基を最終所望生成物の置換基に合成する。かかる別法実施態様およびそれらのバリエーションの全ては、本発明の技術的範囲に属することが意図される。
【００７５】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の中間体において、好ましくはＰ＊基は、上述のアルキル、−ＳＯ２ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１および−Ｓｉ（Ｒ１２）３から選ばれてよいが、好ましいＰ＊はアルキル、より好ましくは低級アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または直鎖もしくは分枝鎖ブチルである。好ましいＲ２基は、水素または低級アルキル、より好ましくは水素であり、Ｒ３は水素が好ましい。化合物（ＩＩ）の場合、β−アルキルオキシ−α，β−不飽和カルボキシルベンズアミド化合物が好ましく、β−置換およびβ−非置換β−アルキルオキシ−α，β−不飽和カルボキシルベンズアミド化合物（後者がより好ましい）が含まれ、ここで、ベンズアミドのフェニル基は、必要に応じて式（Ｉａ）中のＡｒの場合に記載したように置換されてよい。
【００７６】
また好ましいβ−非置換β−アルキルオキシ−α，β−不飽和カルボキシルベンズアミド化合物は、β−エトキシアクリルベンズアミド化合物であって、ここでも、ベンズアミドのフェニル基は必要に応じて、Ａｒの場合の記載に準じ置換されてよい。中間体（ＩＩ）および（ＩＩａ）は、対応するアニリン化合物，ＮＨＲ２−Ａｒとアルコキシアクリロイル化合物の反応で製造することができる。またβ−エトキシアクリルベンズアミド化合物の製造法は、たとえば Ashwell M.A.らの J.Bioorg,Med.Chem.Lett.(2001),24,3123 頁および Yoshizaki S. らの Chem.Pharm.Bull.(1980),28,3441 頁に記載されている。
【００７７】
この方法で用いるハロゲン化剤は、前記規定の、化合物（ＩＩ）をハロゲン化しうる物質であってよい。好ましい物質としては、ＮＢＳおよびＮ−ハロヒダントインが挙げられる。チオ尿素化合物（ＩＩＩ）としては、非置換チオ尿素化合物、Ｎ−モノ置換チオ尿素化合物およびＮ，Ｎ−ジ置換チオ尿素化合物が挙げられる。ハロゲン化および環化の工程は、炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、およびケトン類とエーテル類などの溶媒の１種以上（ジオキサンが好ましい）を含みうる適当な溶媒中で実施される。
【００７８】
本発明の別の実施態様を、下記反応式２に示す。
反応式２：
【化１９】
0005148115.tif 000020
【００７９】
反応式２でわかるように、β−（Ｐ＊）オキシ−アクリルベンズアミド化合物（ＩＩｂ）（ここで、Ｒ２およびＲ３は水素、およびＰ＊は前記と同意義、好ましくは低級アルキル）を、適当な溶媒中水の存在下で、ＮＢＳなどのハロゲン化剤でハロゲン化し、次いで非置換チオ尿素（ＩＩＩａ）を用いて環化する。得られる２−（非置換）アミノ−チアゾール−５−芳香族アミド（Ｉｂ）を、ピリミジン化合物４（ここで、ＲおよびＲ’は水素または任意の置換基、より好ましくは水素または低級アルキル、およびＸおよびＹは共に本明細書規定の脱離可能基）と反応させて、化合物Ｉｃを得る。
【００８０】
脱離可能基ＸおよびＹは、好ましくはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＲ１０ＳＯ２Ｏ−（ここで、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル、アリールまたはヘテロアリール）、より好ましくはＸおよびＹは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、硫酸メチル、メシレート、トリフルオロメタンスルホネートおよびトシレートから選ばれ、より一層好ましくはＣｌおよびＢｒから選ばれる。すなわち、ピリミジン化合物４としては、ビス−ハロゲンおよびスルホニルオキシ置換ピリミジン化合物が挙げられる（ビス−クロロ置換ピリミジン化合物などの前者が好ましい）。有利にはこの工程は、塩基の存在下で実施され、ここで、塩基としては水素化アルカリやアルカリ・アルコキシドが包含され、ナトリウム・ｔ−ブトキシドなどの後者が好ましい。適当な溶媒としては、炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ケトン類およびアルコール類、またはこれらの混合物などの溶媒が挙げられ、ＴＨＦなどのエーテル類が好ましい。
【００８１】
次に化合物（Ｉｃ）をアミンＮＨＲ２０Ｒ２１（５）と反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。たとえば、Ｒ２０およびＲ２１は共に水素、またはＲ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、あるいはＲ２０とＲ２１は共に合してヘテロシクロを形成することができる。好ましくはＲ２０とＲ２１は共に合して、ＮＨＲ２０Ｒ２１が必要に応じて置換されるピペラジン、より好ましくは置換アルキル、より好ましくはヒドロキシエチルで置換されたピペラジンＮ’−置換体を形成する。
【００８２】
有利にはこの工程は、無機および有機塩基を含む塩基（３級アミンなどの有機塩基が好ましい）の存在下で実施される。適当な溶媒としては、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ケトン類、ラクタム類およびアルコール類、およびこれらの混合物などの溶媒が挙げられ、１つの非制限的具体例としてｎ−ブタノールなどのアルコール類や、他の具体例としてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセタミド）およびＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）が挙げられる。このように形成した式（Ｉｄ）の化合物は必要に応じて、さらに所望形状に合成および／または精製および環化されてもよい。
【００８３】
別法アプローチを下記反応式３に示すが、ここで、モノ置換チオ尿素化合物（ＩＩＩｂ）を用いる。
反応式３：
【化２０】
0005148115.tif 000021
【００８４】
反応式３でわかるように、β−（Ｐ＊）オキシ−アクリルベンズアミド化合物（ＩＩｂ）を、反応式２の場合と同様、ハロゲン化剤でハロゲン化し、次いでさらに、官能性ピリミジン基を結合したモノ置換チオ尿素（ＩＩＩｂ）（ここで、Ｒ，Ｒ’およびＹは反応式２の場合と同意義）と反応させて、式（Ｉｃ）の中間体，２−置換アミノチアゾール−芳香族アミド化合物を得る。次いで式（Ｉｃ）の化合物を必要に応じて、アミンＮＨＲ２０Ｒ２１（５）と反応させて式（Ｉｄ）の化合物を得てもよく、および／または必要に応じてさらに、所望形状に合成、および／または精製および環化してもよい。
【００８５】
さらなる実施態様
１つの実施態様において、本発明方法は、
式（Ｉｅ）：
【化２１】
0005148115.tif 000022
（式中、Ｚ１およびＺ５は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれ；
Ｚ２，Ｚ３およびＺ４は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８および／またはＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）から選ばれ、ここで、Ｒ８はアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリール
である）
で示される化合物を製造する方法であって、
【００８６】
式：
【化２２】
0005148115.tif 000023
（式中、Ｑは−Ｏ−Ｐ＊基、ここで、Ｐ＊はそれが結合する酸素原子といっしょに考えると、Ｑが脱離可能基となるように選定され、およびＺ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４およびＺ５は上記と同意義である）
の化合物を水の存在下でハロゲン化試薬と反応させた後、
式：
【化２３】
0005148115.tif 000024
のチオ尿素化合物と反応させて、式（Ｉｅ）：
【化２４】
0005148115.tif 000025
の化合物を得ることから成る。
【００８７】
上記の方法において、１実施態様として、Ｒ４が水素により式（Ｉｆ）：
【化２５】
0005148115.tif 000026
の化合物が得られる。
【００８８】
別の実施態様において、Ｒ４は式：
【化２６】
0005148115.tif 000027
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は本明細書の記載と同意義である）
の基であってよく、これにより、式（Ｉｈ）：
【化２７】
0005148115.tif 000028
（式中、Ｒ１５，Ｒ１６，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４，Ｚ５，Ｒ２０およびＲ２１は本明細書の記載と同意義である）
の化合物が得られる。
【００８９】
さらに別の実施態様において、Ｒ４は式：
【化２８】
0005148115.tif 000029
（式中、Ｙ，Ｒ１５およびＲ１６は、本明細書の記載と同意義である）
の基であって、ここで、式（Ｉｉ）：
【化２９】
0005148115.tif 000030
の化合物が得られる。
【００９０】
さらに別の実施態様において、Ｒ４は式：
【化３０】
0005148115.tif 000031
の基である。
【００９１】
上記方法の別の実施態様において、たとえばＲ４が水素であって下記化合物（Ｉｆ）を得るとき、さらに式：
【化３１】
0005148115.tif 000032
の化合物を式：
【化３２】
0005148115.tif 000033
（式中、ＸおよびＹは脱離可能基；およびＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルから選ばれる）
のピリミジン化合物と反応させて、式：
【化３３】
0005148115.tif 000034
（式中、Ｙ，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４およびＺ５は上記と同意義である）
の化合物を得てもよい。
【００９２】
上記方法の別の実施態様において、たとえばＲ４が水素であって下記化合物（Ｉｆ）を得るとき、さらに式：
【化３４】
0005148115.tif 000035
の化合物を式：
【化３５】
0005148115.tif 000036
（式中、ＸおよびＹは脱離可能基、およびＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルから選ばれる）
のピリミジン化合物と反応させて（たとえば塩基と共にまたは金属接触反応により反応させて）、式：
【化３６】
0005148115.tif 000037
（式中、Ｙ，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４およびＺ５は上記と同意義である）
の化合物を得てもよい。
【００９３】
化合物（Ｉｇ）を必要に応じて、さらに式：ＮＨＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、またはＲ２０とＲ２１は共に合してヘテロシクロを形成する）のアミンと反応させて、式（Ｉｈ）：
【化３７】
0005148115.tif 000038
（式中、Ｒ１５，Ｒ１６，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｚ４，Ｚ５，Ｒ２０およびＲ２１は上記と同意義である）
の化合物を得てもよい。
【００９４】
１つの実施態様において、アミンＮＨＲ２０Ｒ２１は、必要に応じてヒドロキシ（アルキル）、より好ましくはヒドロキシエチルで置換されるピペラジンである。
１つの実施態様において、アミンＮＨＲ２０Ｒ２１は、
【化３８】
0005148115.tif 000039
である。
【００９５】
別の実施態様において、Ｒ４が水素であって下記化合物（Ｉｆ）を得るとき、式：
【化３９】
0005148115.tif 000040
の化合物を式：
【化４０】
0005148115.tif 000041
（式中、Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ２０およびＲ２１は上記と同意義である）
のピリミジン化合物と反応させて、式（Ｉｈ）：
【化４１】
0005148115.tif 000042
の化合物を得てもよい。
【００９６】
また上記方法の他のバリエーションも、本発明の技術的範囲に属することが意図され、さらに２−アミノ−チアゾール−５−芳香族アミド化合物の合成を必須とする方法が含まれる。
１つの実施態様において、本発明は式（ＩＶ）：
【化４２】
0005148115.tif 000043
の化合物の結晶性モノ水和物を提供する。
【００９７】
別の実施態様において、モノ水和物形状は実質的に純粋な形状にある。
別の実施態様において、モノ水和物形状は、実質的純粋が純度９０％以上である実質的に純粋な形状にある。
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、図１に示されるものに実質的に一致するＸ線粉末回折図を特性とする。
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、図２に示されるものに実質的に一致する示差走査熱量サーモグラムおよび熱重量分析を特性とする。
【００９８】
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、１８．０±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．２±０．２、２４．５±０．２、２５．９±０．２および２８．０±０．２からなる群から選ばれる４つ以上の２θ値を包含（別法として、５以上もしくは６以上の２θ値を包含、または２θ値を包含）するＸ線粉末回折図（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、温度約２３℃）を特性とする。
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、４．６±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１７．９±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２からなる群から選ばれる４以上の２θ値を包含（別法として、５以上もしくは６以上の２θ値を包含、または２θ値を包含）するＸ線粉末回折図（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、温度約２３℃）を特性とする。
【００９９】
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、
格子寸法（cell dimensions）：
ａ（Å）＝１３．８６２（１）
ｂ（Å）＝９．２８６（１）
ｃ（Å）＝３８．１４３（２）
体積＝４９１０（１）Å３
空間群  Ｐｂｃａ
分子数／単位胞：８
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．３００（計算値）
にほぼ匹敵する単位胞パラメーター（unit cell parameters）を特性とし、該化合物は約−５０℃の温度にある。
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、式（ＩＶ）の１分子当り１つの水分子が存在する。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＶ）：
【化４３】
0005148115.tif 000044
の化合物の結晶性ブタノール溶媒化合物を提供する。
【０１０１】
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物のブタノール溶媒化合物形状は、
格子寸法：
ａ（Å）＝２２．８１０２（６）
ｂ（Å）＝８．４６９１（３）
ｃ（Å）＝１５．１４３６（５）
体積＝２９１０．５（２）Å３
空間群  Ｐ２１／ａ
分子数／単位胞：４
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．２８３（計算値）
にほぼ匹敵する単位胞パラメーターを特性とする。
【０１０２】
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物の結晶性ブタノール溶媒化合物は、５．９±０．２、１２．０±０．２、１３．０±０．２、１７．７±０．２、２４．１±０．２および２４．６±０．２からなる群から選ばれる４以上の２θ値を包含（別法として、５以上もしくは６以上の２θ値を包含、または２θ値を包含）するＸ線粉末回折図（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、温度約２３℃）を特性とする。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物の結晶性エタノール溶媒化合物に指向される。
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物の結晶性エタノール溶媒化合物は、５．８±０．２、１１．３±０．２、１５．８±０．２、１７．２±０．２、１９．５±０．２、２４．１±０．２、２５．３±０．２および２６．２±０．２からなる群から選ばれる４以上の２θ値を包含（別法として、５以上もしくは６以上の２θ値を包含、または２θ値を包含）するＸ線粉末回折図（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、温度約２３℃）を特性とする。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物の結晶性ニート（neat）形状に指向される。
別の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物の結晶性ニート形状は、６．８±０．２、１１．１±０．２、１２．３±０．２、１３．２±０．２、１３．７±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２４．３±０．２および２４．８±０．２からなる群から選ばれる４以上の２θ値を包含（別法として、５以上もしくは６以上の２θ値を包含、または２θ値を包含）するＸ線粉末回折図（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、温度約２３℃）を特性とする。
【０１０５】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状の少なくとも１種および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物を記載する。
別の実施態様において、本発明は、癌の処置法であって、該処置を必要とする宿主に対し治療上有効量の式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状の少なくとも１種を投与することから成る処置法を記載する。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明は、腫瘍学的障害を処置する方法であって、該処置を必要とする宿主に対し治療上有効量の式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状の少なくとも１種を投与し、上記障害が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、胃腸支質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、生殖細胞腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選ばれる処置法を記載する。
【０１０７】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載されるような腫瘍学的障害の処置用医薬品の製造における、式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状の少なくとも１種の使用に指向される。
別の実施態様において、本発明は、本明細書記載の、Gleevec（登録商標）（ＳＴＩ−５７１）に対し抵抗性または不耐性の、腫瘍学的障害の処置法に指向され、該処置法は、かかる処置を必要する宿主に対し治療上有効量の式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状の少なくとも１種を投与することから成る。
【０１０８】
また本発明は、本明細書で注目される発明の選択的側面の全ての組合せを包含する。本発明の追加の実施態様を説明するのに、本発明のいずれかの実施態様および全ての実施態様を、他のいずれかの実施態様と共に採用しうることが理解される。さらに、追加の実施態様を説明するのに、該実施態様からのいずれのおよび他の全ての要素と、１つの実施態様のいずれの要素もコンバインしうるものである。
【０１０９】
有用性
本発明方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物は、たん白チロシンキナーゼ、特にＳｒｃ−ファミリーキナーゼ、たとえばＬｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋを阻害し、このため、たん白チロシンキナーゼ関連障害、たとえば免疫学的および腫瘍学的障害の、予防および治療を含む処置に有用である。また式（Ｉ）の化合物は、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含むレセプタチロシンキナーゼも阻害でき、従って、乾癬や癌などの増殖性障害の処置にも有用である。これら化合物のＨＥＲ１や他のレセプタキナーゼを阻害する能力は、癌や糖尿病網膜症などの障害を処置する抗脈管形成剤としてのその使用を可能ならしめるだろう。
【０１１０】
“たん白チロシンキナーゼ関連障害”とは、迷入性チロシンキナーゼ活性から生じる障害、および／またはこれら酵素の１種以上の阻害によって軽減される障害である。たとえば、Ｌｃｋ阻害薬は、Ｌｃｋ阻害がＴ細胞活性化をブロックするので、上記障害の幾つかの処置（たとえば自己免疫疾患の処置）に価値がある。Ｔ細胞仲介疾患の処置は、Ｔ細胞活性化および増殖の阻害を包含し、特に本発明方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物のたん白チロシンキナーゼ関連阻害の処置における使用としては、これらに限定されないが、一定範囲の疾患、たとえば移植（たとえば器官移植、急性移植または異種移植）または同種移植（たとえば熱傷処置で採用）拒絶；器官移植、心筋梗塞、発作または他の原因中に起こるような虚血または再灌流損傷からの防護；移植寛容誘導；関節炎（たとえば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎または変形性関節症）；多発硬化症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、たとえば気腫；潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス）；
【０１１２】
対宿主性移植片病；接触過敏症；遅延型過敏症およびグルテン−敏感腸症（セリアック病）を含むＴ細胞仲介過敏症病；乾癬；接触皮膚炎（ウルシによる皮膚炎を含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫甲状腺機能亢進症、たとえばグレーヴズ病；アディソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性病（自己免疫多腺性症候群としても公知）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体低下症；ギャン−バレー症候群；他の自己免疫疾患；
【０１１３】
Ｌｃｋまたは他のＳｒｃ−ファミリーキナーゼ、たとえばＳｒｃが活性化または過大発現（overexpressed）される癌、たとえば結腸癌腫および胸腺腫や、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ活性が腫瘍成長あるいは生存を助長する癌を含む癌；糸球体腎炎；血清病；じんま疹；アレルギー疾患、たとえば呼吸アレルギー（ぜん息、枯草熱、アレルギー鼻炎）または皮膚アレルギー；強皮症；菌状息肉腫；急性炎症反応（たとえば急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流損傷）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿胞症；壊疽性膿皮症；セザリ−症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および限局性強皮症の処置が例示される。
【０１１４】
本発明の化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、胃腸支質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、生殖細胞腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌および他のたとえばＳＲＣ、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ＫＩＴなどのたん白チロシンキナーゼに関連することが知られているものなどの癌の処置に有用である。
【０１１５】
また本発明の化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬやｃ−ＫＩＴを標的とするたとえば Gleevec（登録商標）（ＳＴＩ−５７１）などの化学療法薬に対し敏感で抵抗性がある癌の処置にも有用である。本発明の１つの実施態様において、たとえば式（ＩＶ）の化合物（これに限定されないが、本明細書記載の化合物の結晶性形状、たとえば結晶性モノ水和物を包含）は、本明細書記載の、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）あるいは他の癌（他の白血病も含む）などの病気用の Gleevec（登録商標）（ＳＴＩ−５７１）に対し抵抗性または不耐性の患者の処置に有用である。
【０１１６】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は抗腫瘍形成剤の少なくとも１種といっしょに投与される。
本明細書で用いる語句“抗腫瘍形成剤”または“抗癌剤”とは、“化学療法薬”および／または“抗増殖剤”と同義であって、癌もしくは過増殖性細胞の増加を防止する化合物を指称する。
【０１１７】
抗増殖性細胞毒剤および／または抗増殖剤として使用しうる化合物の種類としては、以下ものが挙げられる：
アルキル化剤（非限定で、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Cytoxan）、Ifosfamide 、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよび Temozolomide
【０１１８】
代謝拮抗物質（非限定で、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類縁体、プリン類縁体およびアデノシンデアミナーゼ阻害薬を含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、Pentostatine および Gemcitabine
天然産物およびその誘導体（たとえばビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins））：ビンブラスチン、ビンクリスチン、Vindesine、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（パクリタキセルは Taxol（登録商標）として商業上入手可能）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン（Deoxyco-formycin）、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−α）、エトポシドおよび Teniposide
【０１１９】
他の抗増殖性細胞毒剤および／または抗増殖剤は、ナベルベン（navelbene）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（anastrazole）、レトラゾール（letrazole）、カペシタビン（capecitabine）、レロキサフイン（reloxafine）、シクロホスファミド、イホサミド（ifosamide）およびドロロキサフイン（droloxafine）である。
語句“放射線療法”とは、これらに限定されないが、外部から適用の源（たとえばビーム）からあるいは小さな放射性源の移植によって放たれるＸ線またはガンマ線を包含する。放射線療法は、本発明化合物と組合せて使用しうる。
【０１２０】
また以下に示すものも、本発明化合物と組合せて投与することにより使用しうる。
すなわち、微小管作用物質は細胞有糸分裂を妨害し、そして当該分野で、その抗増殖性細胞毒活性がよく知られている。
【０１２１】
本発明で使用される微小管作用物質としては、これらに限定されないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリン（Halichondrin）Ｂ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（たとえばＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン（dolastatin）１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（maytansine）（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（rhizoxin）（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Taxol（登録商標），ＮＳＣ１２５９７３）、Taxol誘導体（たとえばＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、天然および合成エポチロン（これらに限定されないが、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢを含む）、
【０１２２】
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２００１年７月１７日発行のＵＳ特許６２６２０９４に開示）、［１Ｓ−｛１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（２０００年２月１７日出願のＵＳＳＮ０９／５０６４８１およびその実施例７および８に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン、
【０１２３】
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンおよびその誘導体および他の微小管−崩壊剤
が挙げられる。追加の抗腫瘍形成剤としては、ジスコデルモリド（discodermolide）（Service,（1996）Science, 274: 2009 参照）、エストラムスチン、ノコダゾール（nocodazole）、ＭＡＰ４等が挙げられる。またかかる抗腫瘍形成剤の具体例は、科学および特許文献、たとえば Bulinski の (1997) J.Cell.Sci. 110:3055、3064; Panda の (1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:10560-10564; Muhlradt の(1997) Canser Res.57: 3344-3346;Nicolaou の(1997)Nature 387:268-272; Vasquez の(1997)Mol.Biol.Cell.8: 973-985;Panda の(1996) J.Biol.Chem. 271:29807-29812 にも記載されている。
【０１２４】
本発明の化学療法による処理といっしょにあるいは該処理の前に、迷入増殖性細胞を静態にするのが望まれる場合、ホルモンおよびステロイド（合成類縁体を含む）：１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸、ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（Toremifene）、ゾラデクス（Zoladex）を患者に投与することもできる。
【０１２５】
本発明の組合せ化学療法において、抗脈管形成薬、たとえばマトリックス金属プロティナーゼ阻害薬の使用も適当であり、他のＶＥＧＦ阻害薬、たとえば抗−ＶＥＧＦ抗体や小分子、たとえばＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８も含まれる。また Genetech の抗−Ｈｅｒ２抗体も利用しうる。適当なＥＧＦＲ阻害薬は、ＥＫＢ−５６９（不可逆性阻害薬）である。またＥＧＦＲに対し免疫特異性のイムクローン（Imclone）抗体Ｃ２２５、およびｓｒｃ阻害薬も含まれる。
【０１２６】
また Casodex（登録商標）も、抗増殖性の細胞増殖抑制剤としての使用に適当であり、アンドロゲン−依存癌腫を非増殖性とする。細胞増殖抑制剤のなお別の具体例は、抗エストロゲンのタモキシフェンであって、エストロゲン依存性乳癌の増殖あるいは成長を阻害する。細胞増殖シグナルの形質導入の阻害薬は、細胞増殖抑制剤である。具体例は、表皮成長因子阻害薬、Ｈｅｒ−２阻害薬、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害薬、ＭＡＰＫキナーゼ阻害薬、ＰＩ３阻害薬、Ｓｒｃキナーゼ阻害薬、およびＰＤＧＦ阻害薬である。
【０１２７】
言及したように、一定の抗増殖剤は、抗脈管形成および抗血管剤であって、固体腫瘍への血流を中断することにより、癌細胞から栄養を奪って該癌細胞を静態にする。去勢は、これもアンドロゲン依存性癌腫を非増殖性とし、利用することができる。血流の外科的中断以外の手段による飢餓は、細胞増殖抑制剤の別の例である。
【０１２８】
特定種の抗血管細胞増殖抑制剤は、コンブレタスタチン（combretastatins）である。他の具体的な細胞増殖抑制剤としては、ＭＥＴキナーゼ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬、非レセプタおよびレセプタチロシンキナーゼの阻害薬、インテグリン・シグナル（integrin signaling）の阻害薬、およびインスリン様成長因子レセプタの阻害薬が挙げられる。
またアントラシクリン（たとえばダウノルビシン、ドキソルビシン）、シタラビン（ａｒａ−Ｃ；Cytosar−Ｕ（登録商標））、６−チオグアニン（Tabloid（登録商標））、ミトザントロン（Novantrone（登録商標））、エトポシド（Vepesid（登録商標））、アムサクリン（amsacrine）（ＡＭＳＡ）、およびオール−transレチン酸（ＡＴＲＡ）も適当である。
【０１２９】
本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害薬、たとえばこれらに限定されないが、Gleevec（登録商標）（イマチニブ（imatinib）、ＳＴＩ−５７１）またはＡＭＮ−１０７，式：
【化４４】
0005148115.tif 000045
で示される化合物と組合せて使用しうる。
【０１３０】
本発明化合物は、抗癌化合物、たとえばフエンタニル、ドキソルビシン、インターフェロン・アルファ−ｎ３、パロノセトロン（palonosetron）、ドラセトロン（dolasetron）、アナストロゾール（anastrozole）、エクセメスタン（exemestane）、ベバシズマブ（bevacizumab）、ビカルタミド（bicalutamide）、シスプラチン、ダカルバジン、シタラビン、クロニジン、エピルビシン、レバミソール（levamisole）、トレミフエン（toremifene）、フルベストラント（fulvestrant）、レトロゾール（letrozole）、タンスロシン（tamsulosin）、硝酸ガリウム、トラスツズマブ（trastuzumab）、アルトレタミン（altretamine）、ヒドロキシカルバミド、イフォスファミド（ifosfamide）、インターフェロン・アルファコン−１、ゲフィチニブ（gefitinib）、グラニセトロン（granisetron）、ロイプロレリン（leuprorelin）、ドロナビノール、メゲストロール、ペチジン（pethidine）、プロメタジン、モルフィネ、ビノレルビン（vinorelbine）、ペグフィルグラスチン（pegfilgrastim）、フィルグラスチン（filgrastim）、ニルタミド（nilutamide）、チエチルペラジン、ペガスパルガセ（pegaspargase）、マウス−モノクローナル抗ＣＤ３抗体、ポルファイマー（porfimer）・ナトリウム、シスプラチン、アバレリクス（abarelix）、カプロマブ（capromab）、サマリウムＳＭ１５３レキシドロナム（lexidronam）、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、トリプトレリン、バルルビシン、ノフェツモマブ（nofetumomab）・メルペンタン（merpentan）テクネチウム９９ｍＴｃ、ビンクリスチン、ケープシタビン（capecitabine）、ストルプトゾシン（strptozocin）、およびオンダンセトロン（ondansetron）と組合せて使用しうる。
【０１３１】
すなわち、本発明は、これらに限定されないが、以下のものを含む種々の癌の処置のための方法を提供する：
膀胱の癌腫（加速および転移膀胱癌を含む）、乳房、結腸の癌腫（結腸直腸癌を含む）、腎臓、肝臓、肺の癌腫（小および非小細胞肺癌および肺腺癌を含む）、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖器官、リンパ管系、直腸、喉頭、膵臓の癌腫（外分泌膵臓癌腫を含む）、食道、胃、胆のう、頸、甲状腺、および皮膚の癌腫（扁平上皮細胞癌腫を含む）を包含する癌腫；
【０１３２】
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、細網肉腫、およびバーキットリンパ腫を包含するリンパ系統の造血腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、骨髄性白血病、および前骨髄細胞白血病を包含する骨髄系統の造血腫瘍；
【０１３３】
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、および神経線維腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を包含する間葉起点の腫瘍；および
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺小胞癌、および奇形癌を包含する他の腫瘍。
本発明は、種々の非癌性増殖疾患の処置のための方法を提供する。
【０１３４】
本発明は、ＧＩＳＴ、乳癌、膵臓癌、結腸癌、ＮＳＣＬＣ、ＣＭＬおよびＡＬＬ、肉腫、および各種小児癌の処置に有用である。
本発明化合物は、たん白チロシンキナーゼ阻害薬であって、それ自体、腫瘍学的障害に加えて免疫学的障害の処置に使用される。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５９６７４６に、免疫学的障害での化合物の有用性が記載され、かかる免疫学的障害での化合物の説明の参考として、これを本明細書に導入する。
【０１３５】
また本発明は、癌の処置に有用な医薬組成物も包含し、該医薬組成物は、医薬的に許容しうる担体または希釈剤を使用または使用しない、治療上有効量の本発明の組合せから成る。本発明の医薬組成物は、抗腫瘍剤の式Ｉ化合物と、医薬的に許容しうる担体を含有する。
【０１３６】
本発明組成物はさらに、医薬的に許容しうる追加成分、たとえばミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、フレーバー、アジュバント等の１種以上を含有しうる。本発明の抗腫瘍形成剤，式Ｉ化合物および組成物は、経口投与または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与ルートを含む非経口投与を行うことができる。
【０１３７】
また本発明は、上述の病態を含むＳｒｃ−キナーゼ関連病態を処置しうる医薬組成物の製造のための、本発明方法で得られる化合物の使用をも提供する。上記医薬組成物は、他の治療剤を含有しうる。医薬組成物は、医薬処方の分野で周知の如き技法に従って、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望の投与モードに適する種類の医薬用添加成分（たとえば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を用いて配合されてよい。
【０１３８】
上記医薬組成物は、処置すべき病態に適する手段によって投与でき、該手段は処置に特異的な部位あるいはデリバリーされる薬物の量に対するニーズに依存しうる。皮膚−関連疾患には一般に局所投与が好ましく、また癌あるいは前癌病態には全身処置が好ましいが、他のデリバリーモードも意図される。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、経口投与で、たとえば錠剤、カプセル剤、粒剤、粉剤、またはシロップを含む液体製剤の形状で；局所投与で、たとえば溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形状で；舌下投与で；バッカル投与で；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技法（たとえば殺菌注射水溶液もしくは非水溶液または懸濁液で）などによる非経口投与で；吸入噴霧などによる鼻腔投与で；クリームまたは軟膏の形状などでの局所投与で；坐剤の形状などでの直腸投与で；またはリポソーム投与でデリバリーされてよい。
【０１３９】
非毒性で医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与しうる。本発明方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物は、即時放出または長期放出に適する形状で投与されてよい。即時放出または長期放出は、適当な医薬組成物により、または特に長期放出の場合は、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの器具によって行なうことができる。
局所投与用の組成物の具体例は、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）などの局所用担体を包含する。
【０１４０】
経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤またはフレーバーを含有しうる懸濁液；およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。また式（Ｉ）の化合物は、舌下および／またはバッカル投与により、たとえば成形、圧縮または凍結乾燥錠剤を用いて経口投与でデリバリーしてもよい。
【０１４１】
典型的な組成物は、速溶解希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンを含有しうる。かかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜接着を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；および放出を制御する物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））を含ませてもよい。また成形加工や使用を容易にするため、潤滑剤、滑剤、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
【０１４２】
経口投与用組成の一例は、式（ＩＶ）の化合物、ラクトース・モノ水和物（粒状相内）、微結晶セルロース（粒状相内）、クロスカルメロース（croscarmellose）・ナトリウム（粒状相内）、ヒドロキシプロピルセルロース（粒状相内）、微結晶セルロース（粒状相外）、クロスカルメロース・ナトリウム（粒状相外）、およびステアリン酸マグネシウム（粒状相外）である。
【０１４３】
鼻腔エアゾールまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化または分散剤を含有しうる溶液が挙げられる。
非経口投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または合成モノもしくはジグリセリドを含む他の適当な分散または湿潤および沈殿防止剤、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含有しうる注射溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１４４】
直腸投与用組成物の具体例としては、たとえばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含有しうる坐剤が挙げられ、該坐剤は常温で固体であるが、薬物を放出する直腸腔内で液化および／または溶解する。
式（Ｉ）の化合物の有効量は、当業者によって決定でき、哺乳類への典型的な投与用量として１日当り活性化合物約０．０５〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）が挙げられ、たとえば１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与されてよい。
【０１４５】
個々の被験者に対する特定の用量レベルや投与回数については適宜変化させてよく、また種々の要因、たとえば使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被験者（体）の種、年令、体重、健康状態、性別およびダイエット、投与のモードおよび時間、排泄の速度、薬物の組合せ、および個々の病態のきびしさに左右されることが理解されよう。処置するのに好ましい被験体としては、動物、最も好ましくは哺乳類種、たとえばヒトや、イヌ、ネコ、ウマなどの家畜等が挙げられる。すなわち、本明細書で語句“患者”を用いるとき、この語句は全ての被験体、最も好ましくは、Ｓｒｃキナーゼレベルの仲介によって影響される哺乳動物種を包含することが意図される。
【０１４６】
本発明化合物は、式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状を包含するが、静脈内に投与するとき、本発明の配合物を用いて投与される。一例として、本発明化合物は、約１０分〜３時間、好ましくは約３０分〜２時間、より好ましくは約４５〜９０分、最も好ましくは約１時間の期間にわたって注入で投与される。典型例として化合物は、約０．５〜６５ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約２．５〜３０ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与される。
【０１４７】
患者の高さや重さの一方または両方が一定であれば、用量をｍｇ／ｋｇからｍｇ／ｍ２に変換することは当業者であれば容易であろう（たとえば http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 参照）。
上述の通り、式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状を含む本発明化合物は、経口、静脈内または両方で投与できる。特に本発明の方法は、２〜１０日間にわたり１日１回、好ましくは３〜９日に１回、より好ましくは４〜８日に１回、最も好ましくは５日に１回の投与プロトコルを包含する。
【０１４８】
１つの実施態様において、処置を行なわないサイクルとサイクル間に３日〜５週、別法として４日〜４週、あるいは５日〜３週、あるいは１〜２週の期間である。別の実施態様において、式ＩＶの化合物の結晶性形状を含む本発明化合物は、処置を行なわないサイクルとサイクル間の期間が１〜３週で、３日間にわたり１日１回、経口、静脈内または両方で投与できる。なお別の実施態様において、式ＩＶの化合物の結晶性形状を含む本発明化合物は、処置を行なわないサイクルとサイクル間の期間が１〜３週で、５日間にわたり１日１回、経口、静脈内または両方で投与できる。
【０１４９】
別の実施態様において、式ＩＶの化合物の結晶性形状を含む本発明化合物の投与の処置サイクルは、５日続けて１日１回であり、処置サイクル間の期間は２〜１０日、別法として１週である。１つの実施態様において、本発明化合物、たとえば式ＩＶの化合物は、５日続けて１日１回投与した後、２日間処置しない。
【０１５０】
また式ＩＶの化合物の結晶性形状，本発明化合物は、１〜１０週に１回、２〜８週に１回、３〜６週に１回、別法として３週に１回、経口、静脈または両方で投与できる。
別の本発明方法において、本発明化合物，式ＩＶの化合物の結晶性形状は、２８日サイクルで投与され、ここで、化合物は１、７および１４日目に静脈内投与され、２１日目に経口投与される。別法として、本発明化合物，式ＩＶの化合物の結晶性形状は、２８日サイクルで投与され、ここで、式ＩＶの化合物は１日目に経口投与され、７、１４および２８日目に静脈内投与される。
【０１５１】
本発明方法によれば、式ＩＶの化合物を含む本発明化合物は、患者がレスポンス、たとえば腫瘍寸法の減少を示すまで、あるいは毒性を制限する用量に達するまで投与される。
式（Ｉ）の範囲内の化合物は、当業者のレベル範囲にある、下記のアッセイまたはそのバリエーションを用いて、たん白キナーゼの阻害薬としての活性を試験することができる。
【０１５２】
細胞アッセイ：
（１）細胞のチロシンリン酸化
Jurkat Ｔ細胞を試験化合物といっしょにインキュベーションし、次いでＣＤ３に対する抗体（モノクローナル抗体Ｇ１９−４）の添加で刺激する。４分後または別の所望時間に、ＮＰ−４０洗剤を含有するリーシス緩衝剤の添加で細胞を溶解する。たん白のリン酸化を、抗−ホスホチロシン・免疫ブロッティング（immunoblotting）で検出する。ＺＡＰ−７０などの興味のある特定たん白のリン酸化の検出は、抗−ＺＡＰ−７０による免疫沈降反応、次いで抗ホスホチロシン・免疫ブロッティングで行なう。
【０１５３】
このような操作は、Schieven G.L., Mittler R.S., Nadler S.G., Kirihara J.M., Bolen J.B., Kanner S.B. および Ledbetter J.A. の “ＺＡＰ−７０ tyrosine kinase,ＣＤ４５ and T cell receptor involvement in ＵＶ and Ｈ２Ｏ２ induced T cell signal transduction”,J.Biol.Chem.,269, 20718-20726(1994) に記載されている。Ｌｃｋ阻害薬は、抗−ＣＤ３抗体によって誘発する細胞たん白のチロシンリン酸化を阻害する。
【０１５４】
Ｇ１９−４の製造の場合は、Hansen J.A.,Martin P.J., Beatty P.G., Clark E.A. および Ledbetter J.A. の“Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies”,in Leukocyte Typing I,A.Bernard,J.Boumsell, J.Dausett,C.Milstein および S.Schlossman 編 (New York:Springer Verlag),p.195-212(1984); および Ledbetter J.A., June C.H., Rabinovitch P.S., Grossman A.,Tsu T.T.,および Imboden J.B. の“Signal transduction through ＣＤ４ receptors:stimulatory vs.inhibitory activity is regulated by ＣＤ４ proximity to the ＣＤ３／Ｔ cell receptor”,Eur.J.Immunol., 18,525(1988) を参照。
【０１５５】
（２）カルシウムアッセイ
Ｌｃｋ阻害薬は、抗−ＣＤ３抗体で刺激したＴ細胞におけるカルシウム動員をブロックする。細胞にカルシウム指示薬染料インド（indo）−１を加え、抗−ＣＤ３抗体、たとえばモノクロナール抗体Ｇ１９−４で処理し、次いで Schieven G.L., Mittler R.S.,Nadler S.G., Kirihara J.M.,Boler J.B., Kanner S.B. および Ledbetter J.A. の“ＺＡＰ−７０ tyrosine kinase, ＣＤ４５ and T cell receptor involvement in ＵＶ and Ｈ２Ｏ２ induced T cell signal transduction”,J.Biol.Chem., 269,20718-20726(1994) の記載に準じ、フロー血球計算法を用い、ブルー／バイオレット・インドー１比の変化を記録してカルシウム動員を測定する。
【０１５６】
（３）増殖アッセイ
Ｌｃｋ阻害薬は、抗−ＣＤ３プラス抗−ＣＤ２８抗体によって刺激され成長する正常なヒト末梢血Ｔ細胞の増殖を阻害する。９６ウエル平板に、ＣＤ３に対するモノクローナル抗体（たとえばＧ１９−４）をコーティングし、該抗体を結合せしめ、次いで平板を洗う。平板に結合した抗体は、細胞の刺激に役立つ。上記ウエルに、試験化合物プラス抗−ＣＤ２８抗体といっしょに正常なヒト末梢血Ｔ細胞を加えて、共同刺激を得る。所望の時間（たとえば３日）後に、細胞に［３Ｈ］−チミジンを加え、さらにインキュベーション後、新しく合成したＤＮＡへの標識の取り込みを可能ならしめ、細胞を採取し、シンチレーション計数計でカウントして、細胞増殖を測定する。
【実施例】
【０１５７】
次に挙げる実施例は、本発明の例示であって、これに限定すると解釈すべきでない。
実施例１
中間体の製造：
（Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチルチオ尿素
【化４５】
0005148115.tif 000046
クロロホルム（８０ｍＬ）中のＳ−ｓｅｃ−ブチルアミン（７．３１ｇ、０．１モル）の溶液に０℃にて、ベンゾイルイソチオシアネート（１３．４４ｍＬ、０．１モル）をゆっくり加えた。混合物を１０℃に加温せしめ、１０分間攪拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＯＨ（４ｇ、０．１モル）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃でさらに２ｈ攪拌した。次にＭｅＯＨを減圧除去し、残渣を水（５０ｍＬ）中で攪拌した。
【０１５８】
沈殿物を減圧濾過で集め、乾燥してＳ−１−ｓｅｃ−ブチルチオ尿素を得た（１２．２ｇ、収率９２％）。ｍｐ１３３−１３４℃。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ7.40 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.7 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ182.5, 50.8, 28.8, 19.9, 10.3; LRMS m/z 133.2 (M+H);
元素分析（Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｓとして）
計算値：Ｃ４５．４１、Ｈ９．１４、Ｎ２１．１８、Ｓ２４．２５
実測値：Ｃ４５．４９、Ｈ８．８８、Ｎ２１．３２、Ｓ２４．２７
【０１５９】
実施例２
中間体の製造：
（Ｒ）−１−ｓｅｃ−ブチルチオ尿素
【化４６】
0005148115.tif 000047
実施例１で略説した一般法に従って、（Ｒ）−１−ｓｅｃ−ブチルチオ尿素を収率９２％で製造した。ｍｐ１３３−１３４℃。
1H NMR(500 MHz, DMSO) δ0.80(m, 3H, J=7.7), 1.02(d, 3H, J=6.1), 1.41(m, 2H), (3.40, 4.04)(s, 1H), 6.76(s, 1H), 7.20(s, br, 1H), 7.39(d, 1H, J=7.2); 13C NMR (500MHz, DMSO) δ: 10.00, 19.56, 28.50, 50.20, 182.00; m/z 133.23 (M+H);
元素分析（Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｓとして）
計算値：Ｃ４５．４１、Ｈ９．１４、Ｎ２１．１８、Ｓ２４．２５
実測値：Ｃ４５．３２、Ｈ９．１５、Ｎ２１．１４、Ｓ２４．３８
【０１６０】
実施例３
【化４７】
0005148115.tif 000048
の製造：
３Ａ．
【化４８】
0005148115.tif 000049
アセトン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−メチル−４−メチルベンズアミド塩酸塩（１．０ｇ、５ミリモル）の溶液に０℃にて、注射器でピリジン（１．２ｍＬ、１５ミリモル）を滴下した。３−メトキシアクリロイルクロリド（０．７２ｍＬ、６．５ミリモル）を加え、反応液を室温で１ｈ攪拌した。溶液を再度０℃に冷却し、ピペットで１Ｎ−ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を滴下した。
【０１６１】
反応混合物を５分間攪拌し、次いで水（８．５ｍＬ）を滴下濾斗で加えた。アセトンを減圧除去し、得られる溶液を４ｈ攪拌した。１５分以内で晶出が始まった。４ｈの攪拌後、反応容器を氷浴で３０分間冷却し、濾過し、氷冷水（３ｍＬ×２）でリンスして、化合物３Ａ（０．９９ｇ、収率７８％）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.95 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.54 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H); HPLC rt 2.28 min (条件A).
【０１６２】
３Ｂ．実施例３化合物
上記化合物３Ａ（０．５ｇ、２．０ミリモル）を含有するＲＢＦ５０ｍＬに、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた後、ＮＢＳ（０．４０ｇ、２．２２ミリモル）を加え、溶液を９０分間攪拌した。Ｒ−ｓｅｃ−ブチルチオ尿素（Ｅｘ．２）（２６７ｍｇ）を加え、溶液を７５℃に８ｈ加熱した。濃ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨ１０に調整した後、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。水（１５ｍＬ）を加え、スラリーを１６ｈ攪拌し、濾過し、水で洗って実施例３化合物を明褐色固体で得た（０．４８ｇ、収率６９％、純度９８％）。ＭＳ３４７．１；ＨＰＬＣ２．５９。
【０１６３】
実施例４
【化４９】
0005148115.tif 000050
の製造：
適当なアクリルベンズアミドと実施例１化合物を用いる以外は、実施例３の方法を行って実施例４化合物を製造する。
【０１６４】
実施例５
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（下式（ＩＶ）の化合物）の製造：
【化５０】
0005148115.tif 000051
【０１６５】
５Ａ．１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）チオ尿素
【化５１】
0005148115.tif 000052
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−２−メチルピリミジン（６．１３ｇ、４２．７ミリモル）の攪拌スラリーに、エチルイソチオシアナトホルメート（７．５ｍＬ、６３．６ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した。５ｈ後、別途エチルイソチオシアナトホルメート（１．０ｍＬ、８．５ミリモル）を加え、１０ｈ後最終部（１．５ｍＬ、１２．７ミリモル）を加え、混合物を６ｈ攪拌した。スラリーを減圧蒸発し、溶媒のほとんどを除去し、残渣にヘプタン（６ｍＬ）を加えた。減圧濾過で固体を集め、ヘプタン（５ｍＬ×２）で洗って、８．０１ｇ（収率６８％）の中間体，エチル６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルカルバモチオイルカルバメートを得た。
【０１６６】
エチル ６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルカルバモチオイルカルバメート（２７５ｍｇ、１．０ミリモル）および１Ｎ水酸化ナトリウム（３．５当量）の溶液を加熱し、５０℃で２ｈ攪拌した。得られるスラリーを２０〜２２℃に冷却した。減圧濾過で固体を集め、水洗し、乾燥して１８５ｍｇの１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）チオ尿素を得た（収率９１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ2.51 (S, 3H), 7.05 (s, 1H), 9.35 (s,1H), 10.07 (s, 1H), 10.91 (s, 1H) ; 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ: 25.25, 104.56, 159.19, 159.33, 167.36, 180.91.
【０１６７】
５Ｂ．（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−エトキシアクリルアミド
【化５２】
0005148115.tif 000053
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルアニリン（５９．５ｇ、０．４２モル）およびピリジン（６８ｍＬ、０．６３モル）の冷攪拌溶液に、温度を０〜５℃に保持しながら、３−エトキシアクリロイルクロリド（８４．７ｇ、０．６３モル）をゆっくりと加えた。次いで混合物を加温し、２０℃で２ｈ攪拌した。塩酸（１Ｎ、１１５ｍＬ）を０〜１０℃で加えた。混合物を水（３１０ｍＬ）で希釈し、得られる溶液を減圧濃縮して、粘稠スラリーとした。該スラリーをトルエン（２７５ｍＬ）で希釈し、２０〜２２℃で１５分、次いで０℃で１ｈ攪拌した。
【０１６８】
減圧濾過で固体を集め、水（７５ｍＬ×２）で洗い、乾燥して７４．１ｇ（収率７３．６％）の（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−エトキシアクリルアミドを得た。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ1.26 (t, 3H, J= 7 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.94 (q, 2H, J= 7 Hz), 5.58 (d, 1H, J=12.4 Hz), 7.10-7.27 (m, 2H, J=7.5 Hz), 7.27-7.37 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.45(d, 1H, J=12.4 Hz), 9.28 (s, 1H) ; 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ: 14.57, 18.96, 67.17, 97.99, 126.80, 127.44, 129.07, 131.32, 132.89, 138.25, 161.09, 165.36.
【０１６９】
５Ｃ．２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化５３】
0005148115.tif 000054
１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）および水（２７ｍＬ）中の化合物５Ｂ（５．００ｇ、２０．８６ミリモル）の混合物に、ＮＢＳ（４．０８ｇ、２２．９ミリモル）を−１０〜０℃で加えた。スラリーを加温し、２０〜２２℃で３ｈ攪拌した。チオ尿素（１．６０ｇ、２１ミリモル）を加え、混合物を８０℃に加熱した。２ｈ後、得られる溶液を２０〜２２℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム（４．２ｍＬ）を滴下した。
【０１７０】
得られるスラリーを減圧濃縮して約半容量とし、０〜５℃に冷却した。減圧濾過で固体を集め、冷水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥して５．３ｇ（収率９４．９％）の２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δδ2.19 (s, 3H), 7.09-7.29 (m, 2H, J=7.5), 7.29-7.43 (d, 1H, J=7.5), 7.61 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.63 (s, 1H) ; 13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ: 18.18, 120.63, 126.84, 127.90, 128.86, 132.41, 133.63, 138.76, 142.88, 159.45, 172.02.
【０１７１】
５Ｄ．２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化５４】
0005148115.tif 000055
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の化合物５Ｃ（５．００ｇ、１８．６７ミリモル）および４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３．６５ｇ、２２．４ミリモル）の攪拌溶液に、温度を１０〜２０℃に冷却保持しながら、ナトリウム・ｔ−ブトキシド／ＴＨＦの３０重量％溶液（２１．１ｇ、６５．３６ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を室温で１．５ｈ攪拌し、０〜５℃に冷却した。塩酸（２Ｎ、２１．５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を０〜５℃で１．７５ｈ攪拌した。減圧濾過で固体を集め、水（１５ｍＬ）で洗い、乾燥して６．６３ｇ（収率８６．４％）の化合物５Ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.23 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.18-7.34, ( m, 2H, J=7.5), 7.34-7.46 (d, 1H, , J=7.5), 8.31 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
【０１７２】
５Ｅ．実施例５化合物
ｎ−ブタノール（４０ｍＬ）中の化合物５Ｄ（４．００ｇ、１０．１４ミリモル）およびヒドロキシエチルピペラジン（６．６０ｇ、５０．６９ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．５３ｍＬ、２０．２６ミリモル）を加えた。スラリーを１１８℃で４．５ｈ加熱し、次いで室温までゆっくり冷却した。減圧濾過で固体を集め、ｎ−ブタノール（５ｍＬ）で洗い、乾燥した。生成物（５．１１ｇ）を、温８０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解し、溶液を濾過で清浄にした。温溶液を水（１５ｍＬ）でゆっくり希釈し、室温までゆっくり冷却した。
【０１７３】
減圧濾過で固体を集め、５０％エタノール−水（５ｍＬ）で洗い、乾燥して４．２７ｇ（収率８３．２％）のＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドをモノ水和物で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (t, 2H, J=6), 2.48 (t, 4H, J=6.3), 3.50 (m, 4H), 3.53 (q, 2H, J=6), 4.45 (t, 1H, J=5.3), 6.04 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=7.6), 7.27 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 7.40 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 8.21 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.47.
【０１７４】
実施例６
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドの製造：
【化５５】
0005148115.tif 000056
【０１７５】
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−エトキシアクリルアミド５Ｂ（１２０ｍｇ、０．５０ミリモル）のスラリーに、ＮＢＳ（９８ｍｇ、０．５５ミリモル）を０℃で加えた。混合物を加温し、２０〜２２℃で３ｈ攪拌した。これに１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）チオ尿素５Ａ（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）を加え、スラリーを加熱し、２ｈ還流攪拌した。スラリーを２０〜２２℃に冷却し、減圧濾過で固体を集めて、１４０ｍｇ（収率７１％）の２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド５Ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.23 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.18-7.34, ( m, 2H, J=7.5), 7.34-7.46 (d, 1H, , J=7.5), 8.31 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
工程５Ｅを行って、化合物５ＤをＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドに合成した。
【０１７６】
実施例７
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドの製造：
７Ａ．２−［４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタノール
【化５６】
0005148115.tif 000057
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（５．２ｇ、３１．９ミリモル）の溶液にｒｔにて、２−ピペラジン−１−イル−エタノール（８．２ｇ、６３．１ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌し、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで２０ｈ攪拌した。得られる固体を濾別した。ケークをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮して、油状物を得た。この油状物を高減圧下で２０ｈ乾燥して、固体を得た。この固体をヘプタン（５０ｍＬ）と共にｒｔで５ｈ攪拌した。濾過を行って、化合物７Ｃ（８．１３ｇ）を白色固体で得た。
【０１７７】
７Ｂ．実施例７化合物
【化５７】
0005148115.tif 000058
２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物５Ｃ（１．９ｇ、７．１ミリモル）、化合物７Ｃ（１．５ｇ、５．９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１５．７ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（５２ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（２９１ｍｇ、０．４６ミリモル）を入れた。
【０１７８】
フラスコを減圧下に置き、窒素でフラッシする。トルエン（６０ｍＬ）を加えた。懸濁液を１００〜１１０℃に加熱し、同温で２０ｈ攪拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルカラムに加えた。カラケを最初にＥｔＯＡｃで溶離し、次に１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。最後にカラムを、２ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液１０％／ＥｔＯＡｃ９０％で洗った。所望生成物を含有する画分を集め、濃縮して化合物ＩＶを黄色固体で得た（２．３ｇ）。
【０１７９】
分析法
固体状態核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）：
固体状態Ｃ−１３ＮＭＲ測定の全ては、Bruker ＤＳＸ−４００，４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で行なった。高性能プロトン・デカップリングと、ＴＰＰＭパルス系列および約１２ｋＨｚのマジックアングルスピニング法（ＭＡＳ）によるランプ振幅交差分極（ramp amplitude cross−polarization）（ＲＡＭＰ−ＣＰ）を用い、高分解能スペクトルを得た（A. E. Bennettらの J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951），（G. Metz, X. Wuおよび S. O. Smith の J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227）。各実験に当り、約７０ｍｇのサンプルをキャニスターデザインの酸化ジルコニウム回転子に充填して使用した。高周波共鳴を３８．５６ｐｐｍにセットして、化学シフト（δ）を外部アダマンタンに参照した（referenced）（W. L. Earl および D. L. VanderHartの J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54）。
【０１８０】
Ｘ線粉末回折：
当業者であれば、Ｘ線回折図が採用する測定条件に基づく測定誤差を伴なって得られうることを認識するだろう。特に、Ｘ線回折図における強度は、採用する測定条件に基づいて変動しうることが一般に知られている。さらに理解すべき点は、相対強度もまた実験条件に基づき変化し、従って、強度の正確な程度を考慮に入れるべきでないことである。加えて、通常のＸ線回折図の場合の回折角の測定誤差は、典型例として約５％もしくはそれ以下であって、かかる測定誤差の程度は、上記回折角との関係で考慮に入れるべきである。
【０１８１】
結果として、本発明の結晶形が、添付図面に示されるＸ線回折図と完全に同一であるＸ線回折図を付与する結晶形に限定されないことを理解すべきである。添付図面に開示のものと実質的に同一であるＸ線回折図を付与するいずれの結晶形も、本発明の技術的範囲に属する。Ｘ線回折図の実質的な同一性を確かめる能力は、当業者の視野にある。
【０１８２】
化合物（ＩＶ）の結晶性形状のＸ線粉末回折データは、Bruker ＧＡＤＤＳ（General Area Detector Diffraction System）（ＵＳＡ、ＷＩ５３７１１、マディソン、イースト・チェリル・パークウェイ５４６５番のＢＲＵＫＥＲ  ＡＸＳ．Ｉｎｃ．）を用いて得られた。直径１ｍｍ以下の薄厚ガラス毛細管に、粉末サンプルを入れた。サンプルと検出器の距離は１７ｃｍであった。放射線は、Ｃｕ  Ｋα(４５ｋＶ  １１１ｍＡ，λ＝１．５４１８Å）であった。３＜２θ＜３５°のデータを集め、サンプル照射時間は少なくとも３００秒であった。
【０１８３】
単結晶Ｘ線：
単結晶データの全ては、Bruker−Nonius（ＵＳＡ、ＷＩ５３７１１、マディソン、イースト・チェリル・パークウェイ５４６５番のＢＲＵＫＥＲ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．）Kappa ＣＣＤ２０００システムにて、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１８Å）を用いて集め、Lorentz−分極因子のみを修正した。測定した強度データの指数付けおよびプロセシングは、コレクト（Collect）プログラム・スィート（suite）（データ収集およびプロセシング・ユーザーインターフェース：コレクト：データ収集ソフトウェア、R. Hooft, Nonius B. V.、1998）にて、ＨＫＬ２０００ソフトウェア・パッケージ（Otwinowski Z. & Minor W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter W. C. Jr & Sweet R.H. （Academic, NY），vol. 276、pp. 307−326）を用いて実施した。
【０１８４】
構造は、直接法で解き、次いで実測鏡映（observed reflections）に基づき、ＳＤＰ（Structure Determination Package、構造決定パーッケージ）（Enraf−Nonius, Bohemia ＮＹ１１７１６散乱因子（f'およびｆ”を含む）、“International Tables for Crystallography”からＳＤＰソフトウェアを得る、英国、バーミンガムのKynoch Press, 1974：Vol. IV, Tables 2.2Aおよび2.3.1), 少し局部修正したソフトウェアまたは結晶学的パッケージ，ＭＡＸＵＳ（maXus解法および改善ソフトウエア・スィート：S. Mackay、C. J. Gilmore、C. Edwards、M. Tremayne、N. Stewart、K. Shankland、maXus：回折データから結晶構造の解法および改善（refinement）のコンピュータープログラム）のいずれかを用い、改善した（refined）。
【０１８５】
得られる原子パラメーター（座標および温度因子）を、全行列・最小二乗法（full matrix least−squares）を介して改善した。改善で最小の関数は、Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２であった。ＲはΣ||Ｆｏ|−｜Ｆｃ||／Σ｜Ｆｏ｜で定義されるが、Ｒｗ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜２］1/2、ここで、ｗは実測強度の誤差に基づく適正な重さ関数である。全ての改善段階で、差分写像（difference maps）を調べた。等方性温度因子を持つ理想点に水素を導入したが、水素パラメーターの変化はなかった。
【０１８６】
示差走査熱量測定：
結晶性形状の試験に用いるＤＳＣ器具は、ＴＡ  Instruments（登録商標）モデルＱ１０００であった。ＤＳＣセル／サンプルのチャンバーに、１００ｍＬ／分の超高純度窒素ガスをパージした。器具を高純度インジウムで較正した。この方法による測定サンプル温度の精度は、約±１℃であり、融解熱は約±５％の相対誤差以内で測定できる。
【０１８７】
サンプルを、開放したアルミニウム製ＤＳＣ皿に入れ、空の対照皿に対して計量した。皿の底に少なくとも２ｍｇのサンプル粉末を入れ、軽くたたいて、皿との良好な接触を確保した。サンプルの重量を正確に測定し、１００分の１ミリグラム単位まで記録した。器具は予定どおり、２５〜３５０℃の温度範囲において１分当り１０℃で加熱した。
【０１８８】
熱流をサンプル重量によって標準化し、これをサンプルの測定温度に対してプロットした。データは、ワット／グラム（“Ｗ／ｇ”）の単位で報告する。プロットは、吸熱ピークを下にして行なった。この分析における、外挿した開始温度、ピーク温度、および融解熱の吸熱溶融ピークの数値を求めた。
【０１８９】
熱重量分析（ＴＧＡ）：
結晶性形状の試験に用いＴＧＡ器具は、ＴＡ  Instruments（登録商標）モデルＱ５００であった。２５〜約３５０℃の温度範囲において、１分当り１０℃の加熱速度で少なくとも１０ｍｇのサンプルを分析した。
【０１９０】
実施例８
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＶ）の結晶性モノ水和物の製造：
結晶性モノ水和物形状を得る結晶化操作の一例を以下に示す：
４８ｇの式（ＩＶ）の化合物を装入し、
約１０５６ｍＬ（２２ｍＬ／ｇ）のエチルアルコール、または他の適当なアルコールを装入し、
約１４４ｍＬの水を装入し、
懸濁液を約７５℃に加熱して溶解し、
必要に応じ、予め加熱したフィルターを通して７５℃の式（ＩＶ）の化合物溶液を受器に移して、該フィルターを洗練し、
溶解反応器をリンスし、エタノール４３ｍＬおよび水５ｍＬの混合物を用いてライン（lines）を移し、
受器の内容物を７５〜８０℃に加熱し、７５〜８０℃で維持して完全に溶解せしめ、
【０１９１】
約３８４ｍＬの水を、バッチ温度が７５〜８０℃に維持されるような速度で装入し、
７５℃に冷却し、必要に応じてモノ水和物種結晶を装入し（なお、種結晶はモノ水和物を得るのに必須ではないが、結晶化の良好なコントロールを付与する）、
７０℃に冷却し、７０℃で約１ｈ維持し、
７０℃から５℃に２ｈにわたって冷却し、次いで温度を０〜５℃に少なくとも２ｈ維持し、
結晶スラリーを濾過し、
濾過ケークを、エタノール９６ｍＬおよび水９６ｍＬの混合物で洗い、
かかる材料を減圧下＜５０℃で乾燥して、含水率をＫＦで３．４〜４．１％として、４１ｇ（８５Ｍ％）を得る。
【０１９２】
別法として、モノ水和物は以下の手順によって得ることができる：
１）化合物ＩＶのアセテート塩の水溶液に、種結晶としてモノ水和物を加え、８０℃で加熱してモノ水和物バルクを得る。
２）化合物ＩＶのアセテート塩の水溶液に、種結晶としてモノ水和物を加える。室温で数日間静置させると、モノ水和物バルクが形成する。
３）化合物ＩＶの水性懸濁液に、種結晶（種晶）としてモノ水和物を加え、７０℃で４時間加熱してモノ水和物バルクを得る。種晶添加がないと、室温で８２日後も化合物ＩＶの水性スラリーは変化しない。
【０１９３】
４）ＮＭＰまたはＤＭＡなどの溶剤中の化合物ＩＶの溶液を、溶液が濁ってくるまで水で処理し、７５〜８５℃で数時間保持する。冷却および濾過後、モノ水和物を単離する。
５）エタノール、ブタノールおよび水中の化合物ＩＶの溶液を加熱する。該温溶液に種晶のモノ水和物を加え、次いで冷却する。冷却および濾過し、モノ水和物を単離する。
当業者であれば、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物を、図１に示すＸＲＰＤあるいは下記表１に示すピークの代表的サンプリングのいずれによって表わしてもよいことを認識するだろう。
【０１９４】
式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物のＸＲＰＤによって得られた代表的ピークを表１に示す。
【表１】
0005148115.tif 000059
【０１９５】
またＸＲＰＤは、以下に示す：４．６±０．２、１１．２±０．２、１３．８±０．２、１５．２±０．２、１７．９±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２３．２±０．２、２３．６±０．２からなる群から選ばれる２θ値を包含するリストを特性とした。またＸＲＰＤは、１８．０±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．２±０．２、２４．５±０．２、２５．９±０．２および２８．０±０．２からなる群から選ばれる２θ値のリストを特性とした。
単結晶Ｘ線データは、室温（＋２５℃）で得られた。分子構造は、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状として確認された。
【０１９６】
式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物の、以下に示す単位胞パラメーターを２５℃のＸ線分析から得た：
ａ（Å）＝１３．８６３２（７）；ｂ（Å）＝９．３３０７（３）；ｃ（Å）＝３８．３９０（２）；
Ｖ（Å３）４９６５．９（４）；Ｚ’＝１；Ｖｍ＝６２１
空間群    Ｐｂｃａ
分子数／単位胞（unit cell、単位格子）：８
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．３５４（計算値）
ここで、Ｚ’＝１不斉単位当りの薬物分子数、Ｖｍ＝Ｖ（単位胞）／Ｚ（１格子当りの薬物分子数）
【０１９７】
また単結晶Ｘ線データは、−５０℃でも得られた。式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状は、以下に示す単位胞パラメーターにほぼ匹敵するものを特性とした：
格子寸法：
ａ（Å）＝１３．８６２（１）
ｂ（Å）＝９．２８６（１）
ｃ（Å）＝３８．１４３（２）
体積＝４９１０（１）Å３
空間群    Ｐｂｃａ
分子数／単位胞：８
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．３００（計算値）
ここで、化合物は約−５０℃の温度であった。
【０１９８】
模擬ＸＲＰＤは、室温で改善原子パラメーターから算定した。
式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物は、図２に示すＤＳＣによって表わされた。ＤＳＣは、約９５〜１３０℃間の広いピークを特性とした。このピークはブロードで、変わりやすく、かつＴＧＡグラフで見られる１水和水の損失に相当した。またＤＳＣは、約２８７℃で特有のピークを有し、これは式（ＩＶ）の化合物の脱水形状の溶融物に相当した。
式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物のＴＧＡを、ＤＳＣと共に図２に示す。ＴＧＡは、５０℃から１７５℃までの重量損失３．４８％を示した。重量損失は、式（ＩＶ）の化合物から水和水１の損失に相当した。
またモノ水和物は、アルコール性溶媒、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよび水よりの水晶化によっても製造しうる。
【０１９９】
実施例９
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＶ）の結晶性ｎ−ブタノール溶媒化合物の製造：
式（ＩＶ）の化合物の結晶性ブタノール溶媒化合物は、化合物（ＩＶ）を１−ブタノール中還流温度（１１６〜１１８℃）にて、溶媒２５ｍＬ当り約１ｇの濃度で溶解することによって製造された。溶液を冷却すると、ブタノール溶媒化合物が溶液から晶出した。濾過、ブタノールによる洗浄および乾燥を行なった。
【０２００】
結晶性ブタノール溶媒化合物の、以下に示す単位胞パラメーターを室温でのＸ線分析から得た：
ａ（Å）＝２２．８１０２（６）；ｂ（Å）＝８．４６９１（３）；ｃ（Å）＝１５．１４３６（５）；
Ｖ（Å３）２９１０．５（２）；Ｚ’＝１；Ｖｍ＝７２８
空間群    Ｐ２１／ａ
分子数／単位胞：４
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．２８３（計算値）
ここで、Ｚ’＝１不斉単位当りの薬物分子数、Ｖｍ＝Ｖ（単位胞）／Ｚ（１格子当りの薬物分子数）
【０２０１】
当業者であれば、式（ＩＶ）の化合物のブタノール溶媒化合物を、図３に示すＸＲＰＤあるいは以下に示すピークの代表的サンプリングのいずれによって表わしてもよいことを認識するだろう。結晶性ブタノール溶媒化合物の代表的ピークは、５．９±０．２、１２．０±０．２、１３．０±０．２、１７．７±０．２、２４．１±０．２および２４．６±０．２の２θ値であった。
【０２０２】
実施例１０
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＶ）の結晶性エタノール溶媒化合物の製造：
【化５８】
0005148115.tif 000060
【０２０３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、４．００ｇ（１０．１ミリモル）の化合物５Ｄ（２．３面（Area）％の化合物５Ｃを含有）、６．６０ｇ（５０．７ミリモル）の化合物７Ｂ、８０ｍＬのｎ−ブタノールおよび２．６１ｇ（２０．２ミリモル）のＤＩＰＥＡを入れた。得られたスラリーを１２０℃に加熱し、１２０℃で４．５ｈ維持することにより、ＨＰＬＣ分析で化合物ＩＶに対し０．１９相対面％の残留物５Ｄが認められた。均質混合物を２０℃に冷却し、一夜攪拌を続けた。得られた結晶を濾別した。湿潤ケークを１０ｍＬ部のｎ−ブタノールで２回洗い、白色結晶性生成物を得た。ＨＰＬＣ分析でこの物質は、９９．７面％の化合物ＩＶと０．３面％の化合物５Ｃを含有することが認められた。
【０２０４】
得られた湿潤ケークを１００ｍＬ反応器に戻し、これに５６ｍＬ（１２ｍＬ／ｇ）の２００プルーフのアルコールを入れた。８０℃でさらに２５ｍＬのエタノールを加えた。この混合物に１０ｍＬの水を加えて、急速な溶解をもたらした。加熱を除き、７５〜７７℃で結晶化を観察した。結晶スラリーをさらに２０℃に冷却し、濾過した。湿潤ケークをエタノール／水（１：１）１０ｍＬで１回および１０ｍＬのｎ−ヘプタンで１回洗った。湿潤ケークはＫＦにより１．０％の水およびＬＯＤにより８．１０％の揮発分を含有した。物質を６０℃／３０  in  Ｈｇで１７ｈ乾燥して、ＫＦにより０．１９％のみの水を含有する３．５５ｇ（７０Ｍ％）の物質を得た。ＨＰＬＣにより９９．８７面％。しかして、１Ｈ−ＮＭＲ分析により、エタノール溶媒化合物の形成が明らかになった。
【０２０５】
結晶性エタノール溶媒化合物（ジエタノラート）の、以下に示す単位胞パラメーターを−４０℃でのＸ線分析から得た：
ａ（Å）＝２２．０７６（１）；ｂ（Å）＝８．９６１２（２）；ｃ（Å）＝１６．８７６４（３）；
Ｖ（Å３）３０３１．１（１）；Ｚ’＝１；Ｖｍ＝７５８
空間群    Ｐ２１／ａ
分子数／単位胞：４
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．２７１（計算値）
ここで、Ｚ’＝１不斉単位当りの薬物分子数、Ｖｍ＝Ｖ（単位胞）／Ｚ（１格子当りの薬物分子数）
当業者であれば、式（ＩＶ）の化合物のエタノール溶媒化合物を、図４に示すＸＲＰＤあるいは以下に示すピークの代表的サンプリングのいずれによって表わしてもよいことを認識するだろう。結晶性エタノール溶媒化合物の代表的ピークは、５．８±０．２、１１．３±０．２、１５．８±０．２、１７．２±０．２、１９．５±０．２、２４．１±０．２、２５．３±０．２および２６．２±０．２の２θ値であった。
【０２０６】
実施例１１
結晶性Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＶ）（ニート形状Ｎ−６）の製造：
ＮＭＰ（１１６８ｍＬ）中の化合物５Ｄ（１７５．４５ｇ、０．４４５モル）およびヒドロキシエチルピペラジン（２８９．６７ｇ、２．２２５モル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍＬ、０．８９モル）を加えた。懸濁液を１１０℃で２５分間加熱し（溶液が得られる）、次いで約９０℃に冷却した。得られた温溶液を、温度を約８０℃で維持しながら、温（８０℃）水（８０１０ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を８０℃で１５分攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却した。減圧濾過で固体を集め、水（１６００ｍＬ×２）で洗い、５５〜６０℃で減圧乾燥して、１９２．４５ｇ（収率８８．７％）のＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドを得た。
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ2.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (t, 2H, J=6), 2.49 (t, 4H, J=6.3), 3.51 (m, 4H), 3.54 (q, 2H, J=6), 4.46 (t, 1H, J=5.3), 6.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=7.6), 7.28 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 7.41 (dd, 1H, J=7.6, 1.7), 8.23 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.48.  KF0.84;   DSC: 285.25℃ (開始), 286.28℃ (max).
【０２０８】
ニート結晶性化合物ＩＶの、以下に示す単位胞パラメーターを２３℃でのＸ線分析から得た：
ａ（Å）＝２２．９５７（１）；ｂ（Å）＝８．５８３０（５）；ｃ（Å）＝１３．８０３（３）；
Ｖ（Å３）＝２５２１．０（５）；Ｚ’＝１；Ｖｍ＝６３０
空間群    Ｐ２１／ａ
分子数／単位胞：４
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．２８６（計算値）
ここで、Ｚ’＝１不斉単位当りの薬物分子数、Ｖｍ＝Ｖ（単位胞）／Ｚ（１格子当りの薬物分子数）
当業者であれば、式（ＩＶ）の化合物の結晶性形状が、図５に示すＸＲＰＤあるいは以下に示すピークの代表的サンプリングのいずれによって表わしてもよいことを認識するだろう。結晶性ニート形状（Ｎ−６）の代表的ピークは、６．８±０．２、１１．１±０．２、１２．３±０．２、１３．２±０．２、１３．７±０．２、１６．７±０．２、２１．０±０．２、２４．３±０．２および２４．８±０．２の２θ値であった。
【０２０９】
実施例１２
結晶性Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（３−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（ＩＶ）（ニート形状Ｔ１Ｈ１−７）の製造：
標記のニート形状は、式（ＩＶ）の化合物のモノ水和物形状を脱水温度以上で加熱することによって製造しうる。
ニート結晶性（Ｔ１Ｈ１−７）化合物ＩＶの、以下に示す単位胞パラメーターを、２５℃でのＸ線分析から得た：
ａ（Å）＝１３．４９１６；ｂ（Å）＝９．３９９２（２）；ｃ（Å）＝３８．８１７（１）；
Ｖ（Å３）＝４９２２．４（３）；Ｚ’＝１；Ｖｍ＝６１５
空間群    Ｐｂｃａ
密度（ｇ／ｃｍ３）：１．３１７（計算値）
ここで、Ｚ’＝１不斉単位当りの薬物分子数、Ｖｍ＝Ｖ（単位胞）／Ｚ（１格子当りの薬物分子数）
【０２１０】
当業者であれば、式（ＩＶ）の化合物のニート結晶性形状（Ｔ１Ｈ１−７）が、図６に示すＸＲＰＤあるいは以下に示すピークの代表的サンプリングのいずれにより表わしてもよいことを認識するだろう。結晶性ニート形状（Ｔ１Ｈ１−７）の代表的ピークは、８．０±０．２、９．７±０．２、１１．２±０．２、１３．３±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、２１．０±０．２、２２．０±０．２の２θ値であった。
上記の教えに照らして、本発明の多数の改変およびバリエーションが明らかに可能である。従って、特許請求の範囲の技術的範囲内で、本明細書記載以外の方法で本発明を実施しうることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】化合物（ＩＶ）の結晶性モノ水和物のＸ線粉末回折図である。
【図２】化合物（ＩＶ）の結晶性モノ水和物の示差走査熱量測定および熱重量分析の結果を示すグラフである。
【図３】化合物（ＩＶ）の結晶性ブタノール溶媒化合物のＸ線粉末回折図である。
【図４】化合物（ＩＶ）の結晶性エタノール溶媒化合物のＸ線粉末回折図である。
【図５】化合物（ＩＶ）の結晶性ニート形状のＸ線粉末回折図である。
【図６】化合物（ＩＶ）の他の結晶性ニート形状のＸ線粉末回折図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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