(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有する過敏性腸症候群の予防・治療剤。
【請求項２】
過敏性腸症候群の予防または治療用医薬組成物を製造するための（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過敏性腸症候群の予防・治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗeｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＩＢＳ）は、下部腸管の機能異常を有し、数ヶ月にわたる持続的な排便異常（下痢あるいは便秘）およびそれに伴った腹痛・腹部不快感などの腹部症状を示す疾患である。
過敏性腸症候群の発症機序は明らかではないが、症状発症には精神的ストレスが密接に関与していることが知られており、鬱やヒステリーなどの精神疾患との併発率も高いことが明らかとなっている。睡眠障害は、過敏性腸症候群の患者によくみられ、最近では、過敏性腸症候群患者における睡眠障害と腹部症状の程度とが相関しているという報告もある（非特許文献１参照）。
また、鬱症状を有する過敏性腸症候群患者では健常人や鬱症状のない過敏性腸症候群患者に比べて腹部症状が重篤で睡眠障害も多いといった報告もある。（非特許文献２参照）。
また、睡眠覚醒サイクルを調節するホルモンとして知られるメラトニンが、過敏性腸症候群に罹患した女性患者において、腹痛、腹部膨満感および便意切迫感などの腹部症状を有意に改善するという報告がある（非特許文献３参照）。
さらに、過敏性腸症候群の排便異常を模した実験モデルである、半身拘束ストレス誘発排便に対し、メラトニンが抑制作用を示す報告がある（非特許文献４参照）。
なお、特許文献１では、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：ラメルテオン）がメラトニン受容体MT1/MT2アゴニスト作用を有することが開示されている。
【特許文献１】米国特許第６０３４２３９号明細書
【非特許文献１】Monica Jarrettら、Digestive Diseases and Sciences, Vol. 45, No. 5 (May 2000), pp. 952-959
【非特許文献２】Jennifer J. T. Robertら、Digestive Diseases and Sciences, Vol. 49, Nos. 7/8 (August 2004), pp. 1250-1258
【非特許文献３】W. Z. Luら、Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: pp. 927-934.
【非特許文献４】G. S. Songら、Neurogastroenterol Motil 2005; 17: pp. 744-750.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、過敏性腸症候群の予防・治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、特定のメラトニン作動薬が、過敏性腸症候群の予防・治療に有効であることに想到し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）
【化１】
0005219799.tif 000002
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＣＯ、ＯまたはＳ（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または水酸基を示す）を、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮを、
【化２】
0005219799.tif 000003
は単結合または二重結合を、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、および
ｍは１ないし４の整数を示す］で表される化合物またはその塩を含有する過敏性腸症候群の予防・治療剤、
［２］式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［１］記載の過敏性腸症候群の予防・治療剤、
［３］式（Ｉ）
【化３】
0005219799.tif 000004
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＣＯ、ＯまたはＳ（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または水酸基を示す）を、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮを、
【化４】
0005219799.tif 000005
は単結合または二重結合を、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、および
ｍは１ないし４の整数を示す］で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを含有する過敏性腸症候群の予防または治療方法、
［４］式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［３］記載の予防または治療方法、
［５］過敏性腸症候群の予防または治療用医薬組成物を製造するための式（Ｉ）
【化５】
0005219799.tif 000006
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＣＯ、ＯまたはＳ（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または水酸基を示す）を、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮを、
【化６】
0005219799.tif 000007
は単結合または二重結合を、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、および
ｍは１ないし４の整数を示す］で表される化合物またはその塩の使用、および
［６］式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドである上記［５］記載の使用、等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、過敏性腸症候群の予防・治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物Ａの腸管知覚反応試験のグラフである。
【図２】化合物Ａの拘束ストレス誘発排便試験のグラフである。
【図３】化合物Ａの正常排便試験のグラフである。
【図４】メラトニンの拘束ストレス誘発排便試験のグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の過敏性腸症候群の予防・治療剤で用いられるメラトニン作動薬としては、上記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、ＶＥＣ−１６２  （Ｖａｎｄａ社）、ＬＹ−１５６７３５（Ｌｉｌｌｙ社）、およびＡｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ（Ｓｅｒｖｉｅｒ社）等が挙げられる。中でも、上記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。【０００８】
以下に、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩について詳細に述べる。
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＮＲ４、ＣＯ、ＯまたはＳ（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または水酸基を示す）を、
Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＮを、
【化７】
0005219799.tif 000008
は、単結合または二重結合を、
Ａ環は、置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよいベンゼン環を、および
ｍは、１ないし４の整数を示す。
但し、好ましくは、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである。【０００９】
本明細書において、「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが汎用される。
該「アルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基などが汎用される。
該「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなどのＣ２−６アルキニル基などが汎用される。
該「シクロアルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが汎用される。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリルなどのＣ６−１４アリール基などが好ましく、例えばフェニル基などが汎用される。【００１０】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ６−１０アリール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基など）、オキソ基などが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。【００１１】
本明細書において、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基などが挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上述の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。【００１２】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ７−１１アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾ��ル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基など）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。【００１３】
本明細書において、「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１または２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。この「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基などである。該「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１０アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。【００１４】
本明細書において、「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基などを示し、置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。
本明細書において、「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基などを示し、置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。【００１５】
本明細書において、「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミドなどのＣ１−３アシルアミノ基など）、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）などから選ばれる１ないし２個の置換基を置換可能な位置に有していてもよいベンゼン環を示す。
これらの「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」および「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」としては、例えば前記で詳述したものと同様のものが用いられる。これらの「炭化水素基」、「アミノ基」および「低級アルコキシ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、水酸基およびモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれた１ないし２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環などが好ましい。【００１６】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ３−６シクロプロピルなど）などが汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。【００１７】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキル基などが１個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ１−６アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ６−１０アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メトキシなどのＣ１−４アルコキシ基など）で置換されたフェニルアミノ基、または低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチルなどのＣ１−４アルキル基など）で置換されたモノアルキルアミノ基などが汎用される。【００１８】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどがあげられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが用いられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）等などが用いられる。【００１９】
Ｒ１は、例えば（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または(vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基などが好ましい。
前記「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基などが好ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニルなどのＣ２−６アルケニル基などが好ましい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基などが好ましい。「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基などが好ましい。「アリールアミノ基」は、例えばフェニルアミノなどのＣ６−１０アリールアミノ基などが好ましい。「５または６員含窒素複素環基」は、例えば２−、３−または４−ピリジルなどの５または６員含窒素複素環基などが好ましい。これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが１〜５個用いられる。
本明細書中、
【化８】
0005219799.tif 000009
は単結合または二重結合を示す。【００２０】
Ｒ１のさらに好ましい例は、i）ハロゲン、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ii）Ｃ３−６シクロアルキル基、iii）Ｃ２−６アルケニル基、iv）Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、vi）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ基またはvii）Ｃ７−１１アラルキルオキシカルボニル基で１〜２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基などである。特に、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）またはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなど）などが汎用され、中でも、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、とりわけＣ１−３アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピルなど）が好ましい。【００２１】
前記式（Ｉ）中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ２としては水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく用いられ、より好ましくは、水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基、特に水素原子が汎用される。【００２２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニルなどのＣ２−６アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリール基など）など、特にアルキル基（例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル基など）およびアリール基（例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリール基など）などが汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素などのハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。【００２３】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）などが用いられる。【００２４】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等などが用いられる。【００２５】
Ｒ３は、例えば（i）水素原子、(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(iii）置換基を有していてもよいアリール基、（iv）置換基を有していてもよい５または６員複素環基などが好ましく、さらに例えば（i）水素原子、(ii）低級アルキル基、(iii）置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、（iv）置換基を有していてもよい６員含窒素複素環基などが好ましい。該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ３は水素原子、フェニル基、２−、３−または４−ピリジル基である。特に好ましくは水素原子である。【００２６】
前記式（Ｉ）中、ＸはＣＨＲ４、ＮＲ４、ＣＯ、ＯまたはＳ（式中、Ｒ４は水素原子、水酸基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ４としてはそれぞれ水素原子、水酸基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく、水素原子が汎用される。
Ｘは好ましくは、ＣＨＲ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）、ＣＯ、ＯまたはＳである。あるいは、ＸはＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同意義を示す）が好ましい。【００２７】
前記式（Ｉ）中、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示す。
該「５ないし７員の酸素原子を含む複素環」としては、炭素原子および酸素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種を１ないし３個（好ましくは１または２個）含んでいてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環などがあげられる。該環としては、式
【化９】
0005219799.tif 000010
［式中、Ｅは（i）ＣＨ２ＣＨ２、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ２Ｏ、（iv）ＯＣＨ２、（v）ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｑ'（ｑ'は０ないし２の整数）、（vi）Ｓ(Ｏ)ｑ'ＣＨ２（ｑ'は前記と同意義）、（vii）ＣＨ２ＮＨ、（viii）ＮＨＣＨ２、（ix）Ｎ＝Ｎ、（x）ＣＨ＝Ｎ、（xi）Ｎ＝ＣＨまたは（xii）ＣＯＮＨ を示し、ｎ'は０ないし２の整数を示す］で表わされる環が好ましい。
Ｅは（i）ＣＨ２ＣＨ２、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ２Ｏ、（iv）ＯＣＨ２、（v）ＣＨ２ＮＨ、（vi）ＮＨＣＨ２、（vii）Ｎ＝Ｎ、（viii）ＣＨ＝Ｎまたは（ix）Ｎ＝ＣＨが好ましく、特に（i）ＣＨ２ＣＨ２または（ii）ＣＨ＝ＣＨが好ましい。
具体的には、例えば２,３−ジヒドロフラン、フラン、１,３−ジオキソール、オキサゾリン、イソオキサゾール、１,２,３−オキサジアゾール、オキサゾールなどの酸素原子を含む５員複素環、例えば２Ｈ−３,４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２,３−デヒドロ−１,４−ジオキサン、２,３−デヒドロモルホリンなどの酸素原子を含む６員複素環などが好ましい。
更に好ましくは、式
【化１０】
0005219799.tif 000011
［式中、ｎは０ないし２の整数を、
【化１１】
0005219799.tif 000012
は単結合または二重結合を示す。］で表わされる環である。
具体的には、例えば、２，３−ジヒドロフラン、フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピランが汎用される。【００２８】
Ａ環の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、アリールカルボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などのＣ６−１０アリール−カルボニル基など)、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−４アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等���モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ６−１０アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０アリールスルホニル基など）などが用いられる。
該「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。【００２９】
Ａ環の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、オキソ基などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
該Ａ環は、前記の置換基を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａ環としては、例えば、
【化１２】
0005219799.tif 000013
［Ｒ５は水素原子または上記「Ａ環の好ましい置換基」で表された置換基１または２個を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。中でも、Ｒ５が水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であるもの、特にＲ５が水素原子であるもの（無置換Ａ環）が汎用される。
式中、ｎは０ないし２の整数を示す。ｎは０または１の整数が好ましい。
特に、ｎは０のときが好ましい。【００３０】
前記式（Ｉ）中、Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｂ環の置換基としては、例えば上記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子、水酸基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基が好ましく、特にハロゲン原子、水酸基または低級（Ｃ１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が汎用される。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
Ｂ環は該置換基を置換可能な位置に１または２個、好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環としては、例えば、
【化１３】
0005219799.tif 000014
［Ｒ６は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ基を示す］などが好ましい。Ｒ６は、例えば水素原子、水酸基、ハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が好ましい。さらに好ましくは水素原子である。【００３１】
前記式（Ｉ）中、ｍは１ないし４の整数を示す。ｍは１ないし３の整数が好ましい。さらに、ｍは２または３が好ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。【００３２】
式
【化１４】
0005219799.tif 000015
で示される部分の好ましい例としては、
【化１５】
0005219799.tif 000016
〔式中、Ｒ４'は置換基を有していてもよい炭化水素基または水酸基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す〕などがあげられる。
Ｒ４'は好ましくは置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−３）アルキルである。【００３３】
式
【化１６】
0005219799.tif 000017
で示される部分の他の好ましい例としては、
【化１７】
0005219799.tif 000018
［式中、各記号は前記と同意義を示す］などが挙げられる。中でも、
【化１８】
0005219799.tif 000019
［式中、各記号は前記と同意義を示す］などが好ましい。
このうち、
【化１９】
0005219799.tif 000020
［式中、各記号は前記と同意義を示す］などが好ましい。特に好ましくは
【化２０】
0005219799.tif 000021
［式中、各記号は前記と同意義を示す］である。【００３４】
また、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、
Ｒ１が（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または(vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基、
Ｒ２が水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基、
Ｒ３が（i）水素原子、(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基または(iii）置換基を有していてもよいアリール基、
ＸがＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
【化２１】
0005219799.tif 000022
は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍが１または２である化合物などが挙げられる。【００３５】
さらに好ましくは、
Ｒ１が、i）ハロゲン、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ii）Ｃ３−６シクロアルキル基、iii）Ｃ２−６アルケニル基、iv）Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、vi）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールアミノ基またはvii）Ｃ７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基で１〜２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ２が水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基、
Ｒ３が、（i）水素原子、(ii）低級（Ｃ１−６）アルキル基または(iii）Ｃ６−１４アリール基、
ＸがＣＨＲ４またはＮＲ４（Ｒ４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
【化２２】
0005219799.tif 000023
は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
【化２３】
0005219799.tif 000024
［各記号は前記と同意義を示す。］
Ｂ環が
【化２４】
0005219799.tif 000025
［Ｒ６ａは水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ１−６）アルキル基を示す］、および
ｍが１または２である化合物などが挙げられる。【００３６】
このうち、式
【化２５】
0005219799.tif 000026
〔式中、Ｒ１ｂは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ６ｂは水素原子またはハロゲン原子、ｎは０または１、
【化２６】
0005219799.tif 000027
は単結合または二重結合、ＸｂがＣＨ２の場合
【化２７】
0005219799.tif 000028
は単結合または二重結合、ＸｂがＮＨの場合
【化２８】
0005219799.tif 000029
は単結合を示す〕で表される化合物またはその塩が好ましい。
また、式
【化２９】
0005219799.tif 000030
［式中、Ｒ１ｂは水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｘ'はＣＨ２、ＮＨまたはＮＣＨＯ、
Ｒ３ａは水素原子またはフェニル基、
【化３０】
0005219799.tif 000031
は単結合または二重結合、
ＥａはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、ＣＯＮＨまたは
ＣＨ２ＮＨ、
ｎａは０または１、
Ａ''環は水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基１または２個を有していてもよい酸素原子を含む５または６員複素環、および
Ｂ'環はハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を示す］で表される化合物またはその塩も好ましい。このうち、Ｘ'がＣＨ２またはＮＣＨＯの場合、
【化３１】
0005219799.tif 000032
が単結合または二重結合、およびＸ'がＮＨの場合、
【化３２】
0005219799.tif 000033
が単結合である化合物またはその塩も好ましい。【００３７】
化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−b］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｒ）−６−オキソ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（８Ｒ）−６−オキソ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（８Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン-8-イル]エチル]プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミドなどが好ましいものとして挙げられる。【００３８】
さらに好ましくは、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−b］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｒ）−６−オキソ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミドである。【００３９】
特に好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−b］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−［（８Ｒ）−６−オキソ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミドである。【００４０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、式（Ｉ）で表される化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、水和物であっても、非水和物であってもよい。【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩として、特に好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：ラメルテオン）（以下、化合物Ａと称する場合がある）である。【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、米国特許第６０３４２３９号公報等に開示されている公知の睡眠障害治療剤であり、当該文献に記載された方法などの公知の方法によって製造することができる。
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、特開平１０−２８７６６５号公報記載の製法またはこれに準じた方法、ならびに所望により、これに慣用の酸化方法を組み合わせた方法等により合成することができる。【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、過敏性腸症候群の予防または治療、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および過敏性腸症候群に関連する便通異常の予防または治療に用いることができる。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は抗不安作用を有することから、精神的ストレスの関与が知られている過敏性腸症候群の予防または治療薬に用いることができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、また、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、機能性胃腸症（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防または治療に用いることができる。【００４４】
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、毒性が極めて低いことから、他の１種以上の過敏性腸症候群の予防・治療薬と組み合わせて、過敏性腸症候群の予防または治療、過敏性腸症候群に関連する腹痛、および過敏性腸症候群に関連する便通異常の予防または治療に用いることができ、他の過敏性腸症候群の予防・治療薬の用量を下げて、これらが有する副作用を低減することができる。
かかる過敏性腸症候群の予防・治療薬としては、例えばアロセトロン、テガセロッド、ポリカルボフィルカルシウム、およびトリメブチンなどが挙げられる。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、毒性が極めて低いことから、他の１種以上の消化管運動促進薬、鎮静薬、抗うつ薬、および／または抗不安薬と組み合わせて用いてもよい。
当該「消化管運動促進薬」としては、ドンペリドン、メトクロプラミド、モサプリド、イトプリド、テガセロッド等が挙げられる。
当該「抗うつ薬」としては、例えば三環系抗うつ薬［例、ドキセピン（Ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アミトリプチリン（Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）］、四環系抗うつ薬［例、ミアンセリン（Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、セチプチリン、マプロチリン］、ＳＳＲＩ［例、フロキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、サートラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）］、ＳＮＲＩ［例、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、トラゾドン（Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ネファゾドン（Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、ミナプリン（Ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）］、トリプル取込阻害薬［例、DOV-216303、NS-2359］、ＮＫ1受容体アンダゴニスト、ならびにメラトニン受容体アゴニスト作用およびセロトニン2受容体アンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤［例、アゴメラチン］等が挙げられる。
当該「不安薬」としては、例えば、GABA-A系抗不安薬［例、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、フルタゾラム（Ｆｌｕｔａｚｏｌａｍ）、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロフラゼプ酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ｌｏｆｌａｚｅｐａｔｅ）、フルトプラゼパム（Ｆｌｕｔｏｐｒａｚｅｐａｍ）、メキサゾラム（Ｍｅｘａｚｏｌａｍ）、クロチアゼパム（Ｃｌｏｔｉａｚｅｐａｍ）、エチゾラム（Ｅｔｉｚｏｌａｍ）、ヒドロキシジン（Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、アルプラゾラム（Ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、フルジアゼパム（Ｆｌｕｄｉａｚｅｐａｍ）、クロルジアゼポキシド（Ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロキサゾラム（Ｃｌｏｘａｚｏｌａｍ）、クロラゼプ酸（Ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、オキサゾラム（Ｏｘａｚｏｌａｍ）］、ならびにセロトニン系抗不安薬［例、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、タンドスピロン（Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）］等が挙げられる。【００４５】
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下の薬剤と組み合わせて用いてもよい。
(ａ)5-HT3受容体アンタゴニスト：例、ドラセトロン(dolasetron)、パロノセトロン(palonosetron)、アロセトロン(alosetron)、アザセトロン(azasetron)、ラモセトロン(ramosetron)、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、E-3620、オンダンセトロン(ondansetron)およびインジセトロン(indisetron);
(ｂ)5-HT4受容体アゴニスト：例、テガセロド(tegaserod)、モサプリド(mosapride)、シニタプリド(cinitapride)およびオキシトリプタン(oxtriptane);
(ｃ)緩下剤：例、Trifyba（商品名）、Fybogel（商品名）、Konsyl（商品名）、Isogel（商品名）、Regulan（商品名）、Celevac（商品名）およびNormacol（商品名）;Amitiza(商品名)
(ｄ)ドーパミン受容体アンタゴニスト：例、メトクロプラミド(metoclopramide)、ドンペリドン(domperidone)およびレボスルピリド(levosulpiride);
(ｅ)タキキニン(NK)受容体アンタゴニスト（特に、NK-3、NK-2およびNK-1アンタゴニスト）：例、ネパデュタント(nepadutant)、サレデュタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6,13-ジオン、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)および3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]-2-フェニル-ピペリジン(2S,3S);
(ｆ)バニロイドレセプター１アンタゴニスト：例、AMG-517およびGW-705498;
(ｇ)グレリン受容体アゴニスト：例、カプロモレリン(capromorelin)およびTZP-101;
（ｈ）AchE放出刺激剤：例、Z-338およびKW-5092。
（ｉ）CRF拮抗薬：例、CP-316311、TS-041。
（ｊ）バソプレシン拮抗薬：例、SSR149415、SRX251。
（ｋ）グルココルチコイド受容体拮抗薬：例、ミフェプリストン(mifepristone)、Org-34517。
（ｌ）カンナビノイド受容体作動薬：例、Δ9-THC、CP-55940、WIN-55212-2、HU-210。
（ｍ）FAAH阻害薬：例、OL-135、LY2077855、URB-597。【００４６】
これらの、併用薬物は、フリー体であっても、医薬上許容される塩であってもよい。
この際、本発明の過敏性腸症候群の予防・治療剤および併用薬物の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、
（１）本発明で用いられるメラトニン作動薬と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明で用いられるメラトニン作動薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明で用いられるメラトニン作動薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明で用いられるメラトニン作動薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明で用いられるメラトニン作動薬と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、化合物Ａの１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。他のメラトニン作動薬の場合の併用薬物量は、化合物Ａに準じて決定すればよい。【００４７】
本発明で用いられるメラトニン作動薬は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（持続性製剤）、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
化合物Ａの医薬組成物中の含有量は、通常、組成物全体の約０．０１〜１００重量％である。他のメラトニン作動薬の含有量は、化合物Ａに準じて決定すればよい。【００４８】
本発明で用いられるメラトニン作動薬の投与量は、用いられるメラトニン作動薬、投与対象、投与ルートなどによっても異なるが、例えば化合物Ａを、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分として約０．０００５〜２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重であって、１日１〜数回投与することができる。他のメラトニン作動薬の投与量は、化合物Ａに準じて決定すればよい。
【実施例】
【００４９】
以下に製剤例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。【００５０】
製剤例１
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ  １６０ｇ、乳糖４０６４ｇ、およびトウモロコシデンプン６４０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１６０ｇを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を３８９４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１２４ｇとステアリン酸マグネシウム１２．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇ含有する表１に示す処方のフィルム錠、約２５０００錠を得る。
【表１】
0005219799.tif 000034
【００５１】
試験例１（化合物の腸管知覚過敏に対する作用）
［方法］
実験には７−８週齢の雄性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いた。エーテル麻酔下、腹斜筋にフォーストランスデューサー（Ｆ１２−ＩＳ−ＳＬ、スターメディカル）を装着し、術後少なくとも１日以上動物の回復を待って実験に使用した。
１８時間の絶食の後、結腸内に１％酢酸を注入し知覚過敏状態を作製した。酢酸注入の１時間後、結腸部分にバルーンを挿入、固定後、バルーン内に空気を入れ腸管拡張刺激を１０分間負荷した。腸管拡張刺激は化合物Ａ投与前後に２回負荷し、観察される腹斜筋の収縮回数を計測し、結果は抑制率として表した。腹筋収縮の判定は肉眼およびフォーストランスデューサーの波形により行った。
化合物Ａは、０．５％メチルセルロースに懸濁後、２回目の腸管拡張刺激の３０分前に４ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した（０．３、３および３０ｍｇ／ｋｇ）。
［結果］
図１に結果を示す（n=4〜5、**P≦0.025 vs. 対照群、Williams test）。この図から明らかなように、化合物Ａは、腸管知覚反応に対し用量に応じた有意な抑制作用を示した。【００５２】
試験例２
［方法］
実験には１０週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（ＳＬＣ）を用いた。化合物Ａ（０．３、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）あるいは溶媒（対照群、０．５％メチルセルロース）を４ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、その１５分後拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷開始から２時間後排便を回収し、糞数を計測した。なお、正常群については溶媒投与後個別飼いのまま放置し２時間の糞便数を計測した。
また、正常排便についての検討も行った。実験前日まで２匹飼いにし測定条件に馴化させた。実験当日、化合物Ａあるいは溶媒（対照群、０．５％メチルセルロース）を４ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、１５分後に糞数測定を開始した。測定開始２時間後に糞数を計数し、結果は２匹あたりの糞数で表した。
［結果］
図２（***P<0.001 vs. 正常群(Student's t-test)、#P<0.025 vs. 対照群(Parametric Williams test)）および図３に結果を示す。
図２から明らかなように、化合物Ａは、３０ｍｇ／ｋｇ投与群において、有意に拘束ストレス誘発排便を抑制した。一方、図３から明らかなように、正常排便に対しては、３０ｍｇ／ｋｇ投与でも、抑制しなかった。【００５３】
試験例３（比較例）
［方法］
試験例２と同様にして、化合物Ａに替えてメラトニン（10および30 mg/kg）を経口投与する試験を行った。
［結果］
図４（***P<0.001 vs. 正常群(Student's t-test)）に結果を示す。図４に示すようにメラトニンは10および30 mg/kg投与で拘束ストレス誘発排便を抑制しなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明によれば、過敏性腸症候群の予防・治療薬が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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