(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患の腸粘膜のＩＬ−６産生抑制作用を有するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１３６６）若しくはラクトバチルス・ガッセリ  ＹＩＴ０１６８（ＪＣＭ  ５８１３）又はその菌体由来多糖画分を有効成分とする炎症性腸疾患予防治療剤。
【請求項２】
ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１３６６）若しくはラクトバチルス・ガッセリ  ＹＩＴ０１６８（ＪＣＭ  ５８１３）又はその菌体由来多糖画分を有効成分とする炎症性腸疾患の腸粘膜のＩＬ−６産生抑制剤。
【請求項３】
ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１３６６）若しくはラクトバチルス・ガッセリ  ＹＩＴ０１６８（ＪＣＭ  ５８１３）又はその菌体由来多糖画分を有効成分とする炎症性腸疾患の腸粘膜のＩＬ−６／ＳＴＡＴ３リン酸化応答抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は安全かつ有効な炎症性腸疾患予防治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease:IBD）は、近年発症が増加している。この炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）とクローン病（ＣＤ）に分けられる。
【０００３】
これらの炎症性腸疾患の病態は、腸管の粘膜にび爛や潰瘍が形成されるものであり、体重減少、下痢、血便等の症状が現れる。この発症原因は、腸粘膜免疫応答系の破綻に伴ったサイトカイン産生応答異常にあるとされているが、その詳細については解明されていない。このように炎症性腸疾患は、胃潰瘍や十二指腸潰瘍とは、その病態及び発症原因ともに全く異なる疾患である。
【０００４】
従って、炎症性腸疾患の発症原因の解明と安全かつ有効な予防治療剤の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、潰瘍性大腸動物モデル及びクローン病動物モデルを用いて炎症性腸疾患の発症原因について検討してきたところ、炎症性腸疾患においてはＩＬ−６生産が顕著に増加しており、ＩＬ−６が発症原因の一つであることを見出した。
ＩＬ−６は、炎症反応時、単球／マクロファージによって分泌される可溶性ＩＬ−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）と複合体を形成する。複合体化したＩＬ−６／ＩＬ−６Ｒは、非リンパ系細胞を含めたほぼすべての細胞に発現するｇｐ１３０分子に結合することで、ＩＬ−６Ｒを発現していない細胞系へもＩＬ−６シグナルを伝達し（トランスシグナリング）、炎症反応を誘導することが知られている。そこで、本発明者は、炎症性腸疾患動物モデルにおけるＩＬ−６／ＳＴＡＴ−３リン酸化応答についても検討したところ、炎症性腸疾患ではこれも顕著に亢進していることを見出した。
そこで本発明者は、安全性の高い食用菌類に着目して炎症性腸疾患治療剤を見出すべく、検討したところ、全く意外にもラクトバチルス属細菌がＩＬ−６産生抑制作用を有し、その結果ＩＬ−６／ＳＴＡＴ３リン酸化応答を抑制することを見出しさらに炎症性腸疾患に対する予防治療効果があることをも見出し本発明を完成するに至った。また、これらの作用がラクトバチルス属細菌の菌体由来多糖画分において特に優れていることも併せて見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、ラクトバチルス属細菌又はその菌体由来多糖画分を有効成分とする炎症性腸疾患予防治療剤を提供するものである。
また本発明は、ラクトバチルス属細菌又はその菌体由来多糖画分を有効成分とするＩＬ−６産生抑制剤を提供するものである。
さらに、本発明は、ラクトバチルス属細菌又はその菌体由来多糖画分を有効成分とするＩＬ−６／ＳＴＡＴ３リン酸化応答抑制剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるラクトバチルス属細菌としては、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ガッセリ、ラクトバチルス・ロイテリ等が挙げられるが、このうちラクトバチルス・カゼイ及びラクトバチルス・ガッセリが好ましい。ラクトバチルス・カゼイとしては、ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９、（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１３６６）、ＹＩＴ９０１８（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６６５）が挙げられる。またラクトバチルス・ガッセリとしては、ラクトバチルス・ガッセリ  ＹＩＴ０１６８（ＪＣＭ  ５８１３；旧分類ではラクトバチルス・アシドフィルス）が挙げられる。
【０００８】
本発明においてラクトバチルス属細菌は、生菌及び死菌体のいずれでもよいが菌体としては生菌を使用するのが好ましい。
【０００９】
ラクトバチルス属細菌の菌体由来多糖画分としては、例えば特開平４−５２３６号公報又はJ. Biochem., 108, 568-571(1990)記載の方法により得られる、ポリサッカライド−ポリペプチドグリカン複合体を含む画分（以下、ＰＳ−ＰＧということがある）が好ましい。この画分は、例えば次の如くして得ることができる。まず菌体を等張液に懸濁して細胞壁溶解酵素、例えばＮ−アセチルムラミデースで処理する。この処理に先立って、超音波処理やフレンチプレス等により菌体を破砕しておいてもよい。酵素処理後の菌体懸濁液から固形の細胞質を遠心分離して除去し、上清を核酸分解酵素で処理し、さらにトリプシンやプロナーゼで処理して蛋白質を分解し、最後に蒸留水で透析して低分子画分を除去し、多糖画分を採取し、必要に応じて凍結乾燥する。
【００１０】
ラクトバチルス属細菌又はその菌体由来多糖画分は、炎症性腸疾患モデル及び炎症性腸疾患症例の腸粘膜のＩＬ−６産生を抑制し、その結果ＩＬ−６／ＳＴＡＴ−３リン酸化応答をも顕著に抑制する。さらに、炎症性腸疾患モデルに対し強力な予防治療効果を有する。従って、ラクトバチルス属細菌又はその菌体由来多糖画分は、炎症性腸疾患、すなわち潰瘍性大腸炎及びクローン病の予防治療剤として有用である。
【００１１】
また、ラクトバチルス属細菌由来の多糖画分は、ラクトバチルス属細菌の菌体に比べて顕著に優れたＩＬ−６産生抑制作用を有し、菌体中の主な有効成分である可能性が高い。さらに、当該ラクトバチルス属細菌菌体由来の多糖画分のＩＬ−６産生抑制作用は、ビフィドバクテリウム属細菌菌体由来の多糖画分の作用に比べて極めて強力である。特にラクトバチルス・カゼイ由来の多糖画分は効果が高く、更にラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９又はＹＩＴ９０１８（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６６５）由来のものが好ましい。
【００１２】
本発明の炎症性腸疾患予防治療剤は、その有効成分がラクトバチルス属細菌の菌体又は菌体由来多糖画分であり、その安全性は確立されているのでそのまま経口投与してもよいが、必要に応じて当該菌体又は画分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、乳化剤、分散剤、溶剤、安定化剤などを適宜添加して、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等に製剤して使用してもよい。成人１日当たりの投与量は、生菌で１×１０6個以上、特に１×１０6〜１×１０13個に相当する量の菌体又は菌体由来多糖画分を投与するのが好ましいが、症状により適宜増減可能である。
本発明の炎症性腸疾患予防治療剤はそのまま経口投与するほか、任意の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
〔１〕材料と方法
【００１４】
（Ａ）動物：ＳＰＦ  Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、６週齢）、ＳＰＦ  ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統（雄、１０及び２０週齢）を実験に用いた。
【００１５】
（Ｂ）腸炎モデル
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）モデル：ＤＳＳ大腸炎モデルマウス（Gastroenterology(1990）107, p1643）を用いた。
クローン病（ＣＤ）モデル：ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統（Gut(1998)43, p78, J.Clin. Inuest.(2001)142, p243）を用いた。
【００１６】
（Ｃ）ＩＢＤモデル及びＩＢＤ症例の腸粘膜におけるリン酸化ＳＴＡＴ検出
各モデルマウス及び手術材料より得られたヒトＩＢＤ腸粘膜を脱リン酸化酵素阻害剤並びに蛋白分解酵素阻害剤を加えたlysisバッファーでホモゲナイズした（J. Exp. Med. (2001)193, p471）。大腸ガン摘出腸管の非病変部を対照とした。２０，０００ｇ，１０分の遠心分離で得られた上清の蛋白量を測定した。１０μｇの蛋白を８％ＳＤＳゲルで電気泳動したのち、ナイロンメンブラン上に転写した。ナイロンメンブランを３％スキムミルク／ＰＢＳ溶液で一晩ブロッキングした。翌日、各リン酸化ＳＴＡＴ分子の特異抗体で反応させ、化学発光系で反応物を検出した。
【００１７】
（Ｄ）リン酸化ＳＴＡＴ３分子の免疫組織化学的検出
ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ  ｓｔｒａｉｎの回腸病変部の凍結切片を作製した。リン酸化ＳＴＡＴ３分子に対する特異抗体（Biocource）を用い、常法に従って免疫染色を行った。
免疫染色後、ヘマトキシリンで核染色し、顕微鏡下で観察した。
【００１８】
（Ｅ）ＩＢＤマウスの腸粘膜におけるＩＬ−６産生能の検討
ＤＳＳ大腸炎誘導後のＢａｌｂ／ｃマウス及びＳＰＦ  Ｂａｌｂ／ｃマウスより、既知の方法で大腸粘膜固有層細胞（ＬＰＬｓ）を単離した（ENBO J. (1998)17, p1006）。２．０×１０6個のＬＰＬｓを固相化ＴＣＲβ鎖抗体（H57-597：１０μｇ／mL）／液相化ＣＤ２８抗体（２μｇ／mL）で刺激した。培養４８時間後の培養上清を採取し、ＩＬ−６産生量をＥＬＩＳＡ法で検出した。また、ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ  ｓｔｒａｉｎの回腸部分より粘膜固有層細胞を分離後、常法にしたがってＲＮＡを抽出した。Ｇ３ＰＤＨ，ＩＬ−６特異的プライマーを用いたＲＴ−ＰＣＲ法でＩＬ−６  ｍＲＮＡの発現を調べた。
【００１９】
（Ｆ）ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株による腸炎抑制の検証
加熱死菌化したＹＩＴ９０２９株含有飼料（０．０５％）投与群（Ｌ群）と対照群（通常飼料：Ｃ群）をＤＳＳ大腸炎誘導２週間前よりマウスに与えた。常法に従い慢性ＤＳＳ大腸炎を誘導し、Ｇに示した各項目で腸炎の状態を評価した。
【００２０】
（Ｇ）腸炎の評価
（ア）マウスの死亡率
（イ）Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ（腸炎臨床スコア，Lab   Invest(1993)vol 69 p 238-249）
（ウ）ＦＡＣＳ解析
（エ）サイトカイン産生
【００２１】
（Ｈ）脾臓細胞からのＮＫ細胞の調製とＮＫ活性の測定
脾臓細胞を調整後、マウスＮＫ細胞特異的抗体を用いてＮＫ細胞をＭＡＣＳ法で単離した。常法にしたがって、Ｙａｃ−１細胞をターゲットとして細胞障害活性を測定した。
【００２２】
（Ｉ）統計解析
ｔ−検定で統計学的処理を行った。
【００２３】
〔２〕結果
（１）ＩＢＤモデルマウス腸粘膜のリン酸化ＳＴＡＴ分子群の発現
ＵＣ及びＣＤモデルマウスの腸粘膜のリン酸化ＳＴＡＴ分子の発現をイムノブロット法で検出した。結果を図１に示す。ＵＣモデル（ＤＳＳ誘導大腸炎）においては、ＳＴＡＴ３分子のリン酸化反応が顕著であった（図１Ａ）。また、大腸炎非誘導マウスにおいては、ＳＴＡＴ分子群のリン酸化反応は認められなかった。一方、ＣＤモデルマウス（ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統）の腸粘膜では、活動期（１０週齢）における炎症部位の腸粘膜において、ＳＴＡＴ１，ＳＴＡＴ３，ＳＴＡＴ６分子のリン酸化（図中、ＰＹで示す）が認められたが、ＳＴＡＴ３リン酸化反応が最も顕著であった（図１Ｂ）。また、非活動期（２０週齢）の炎症においては、ＳＴＡＴ３のリン酸化反応のみが認められた。ＳＴＡＴ５のリン酸化反応は、病変部・非病変部の違いに関わらず認められた（図１Ｂ）。
【００２４】
（２）ヒトＩＢＤ症例の腸粘膜におけるリン酸化ＳＴＡＴ分子群の発現
上記（１）の結果から、ＣＤ、ＵＣ両モデル腸粘膜において、病態の発現に伴いＳＴＡＴ３分子のリン酸化反応が亢進していることが解った。そこで、ヒトＩＢＤ症例の腸粘膜で同様の反応が亢進しているかを確かめた。その結果を図２に示す。ＵＣ（２症例）及びＣＤ（１症例）ともにマウスモデルと同様にＳＴＡＴ３分子のリン酸化反応が顕著であった（図２）。大腸ガン症例由来正常腸組織（図中のＮｏｒ）においては、ＳＴＡＴ３分子のリン酸化反応は認められなかった（図２）。
【００２５】
（３）リン酸化ＳＴＡＴ３分子の免疫組織学的検出
ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統の回腸病変部におけるリン酸化ＳＴＡＴ３分子の組織学的局在を免疫組織化学的に検出した。その結果を図３に示す。リン酸化ＳＴＡＴ３分子は、粘膜固有層、粘膜下組織に分布した細胞核内に局在を示した（図３Ａ、矢印）。また、一部の腸絨毛先端部分の上皮細胞核内においても認められた（図３Ｂ、矢印）。
【００２６】
（４）ＩＢＤマウスの腸粘膜におけるＩＬ−６産生能の検討
ＵＣモデル（ＤＳＳ大腸炎）より単離したＬＰＬｓ細胞のＩＬ−６産生能は、正常マウスに対して著しく高かった（図４Ａ）。また、腸炎活動期のＣＤモデル（ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統）マウス病変部より単離したＬＰＬｓのＩＬ−６  ｍＲＮＡは、非活動期に比べ増加していた（図４Ｂ）。
【００２７】
（５）ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株の腸炎抑制能に関する検討
マウス腸炎モデル及びヒトＩＢＤ症例の腸粘膜において亢進していたＩＬ−６／ＳＴＡＴ３リン酸化応答の抑制が腸炎抑制につながるかどうかを検証するため、加熱死菌化したＹＩＴ９０２９株をＤＳＳ慢性大腸炎誘導マウスへ投与し、対照群と腸炎の状態を比較した。慢性ＤＳＳ大腸炎誘導後、対照群において約半分のマウスが死亡したが、ＹＩＴ９０２９株投与群では、マウスの死亡は認められなかった（図５）。マウスの体重減少、下痢及び血便を指標とした腸炎臨床スコアにおいてもＹＩＴ９０２９株群において腸炎に対する改善効果が認められた（図６）。マウスを解剖後、両群の大腸ＬＰＬｓにおけるＩＬ−６産生応答を比較した。その結果、ＹＩＴ９０２９株投与群においてＩＬ−６の産生抑制が認められた（図７）。また、ＹＩＴ９０２９株投与群では、腸炎誘導後に認められるＬＰＬｓ細胞の増加（αβＴＣＲ  Ｔ細胞、Ｂ２２０細胞）が抑制された（図８）。腸炎誘導マウスにおいては、脾臓細胞中のＮＫ細胞が著しく減少し、かつＮＫ細胞レベルの細胞障害活性も低下していた（図９、図１０）。一方、ＹＩＴ９０２９株投与群では、ＮＫ細胞の減少並びに細胞レベルの細胞障害活性の低下が抑制されていた（図９、図１０）。
【００２８】
実施例２
〔１〕材料と方法
動物：Ｂａｌｂ／ｃ（雌性、８週齢）を実験に用いた。
【００２９】
慢性大腸炎
４％（ｖ／ｗ）デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ：ＩＣＮ社）水道水を１週間マウスに投与し、１週間投与を休止するサイクルを４サイクル行って慢性大腸炎を誘導した（Gastroenterology (1990)102, p43）。
【００３０】
大腸粘膜固有層細胞（ＬＩ−ＬＰＬｓ）の分離
常法にしたがって、ＬＩ−ＬＰＬｓを分離した（Microbial Ecology in Health and Disease(2000)12, p102）。
【００３１】
ＬＩ−ＬＰＬｓのＩＬ−６産生応答系
新鮮分離したＬＩ−ＬＰＬｓ細胞２．０×１０5個に大腸菌由来のリポポリサッカライド（ＬＰＳ；１０μｇ／mL）を加え４８時間培養した。培養上清中のＩＬ−６量をＥＬＩＳＡ法で検出した。
【００３２】
ＬＩ−ＬＰＬｓのＩＬ−６産生応答系に対する乳酸菌の影響
加熱死菌化したラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株及びラクトバチルス・ガッセリ  ＹＩＴ０１６８株を作成し、種々の濃度を上記培養系へ添加した。培養４８時間後のＩＬ−６量をＥＬＩＳＡ法で調べた。生菌（加熱死菌化未処理実用菌株）についても同様の検討を行った。また、マウス・マクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７株を用いて同様の実験を行った。
【００３３】
〔２〕結果
マウス慢性大腸炎由来ＬＩ−ＬＰＬｓ培養系に対するＬＰＳ刺激後のＩＬ−６産生応答
慢性大腸炎誘導マウス由来のＬＩ−ＬＰＬｓ培養系にＬＰＳを添加するとＩＬ−６産生応答が認められた（図１１）。
【００３４】
ＬＰＳ刺激後のＩＬ−６産生応答系に対する加熱死菌化株の影響
上記培養系に種々の濃度で加熱死菌化菌株（ＹＩＴ９０２９，ＹＩＴ０１６８）を添加し、ＩＬ−６産生応答を調べた。その結果、各菌株とも、ＬＰＳ刺激後のＩＬ−６産生を抑制した。各菌株において１μｇ／mL−０．５mg／mL前後が最もＩＬ−６産生抑制効果が高く、抑制率は約４０％であった（図１２）。
【００３５】
マウス・マクロファージ由来細胞株であるＲＡＷ２４１細胞を用いて同様の実験を行った。ＲＡＷ細胞培養系にＬＰＳを添加するとＩＬ−６産生応答が認められた（図１３）。また、本アッセイ系に加熱死菌化ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株を添加すると慢性大腸炎由来ＬＩ−ＬＰＬｓ細胞を用いた場合と同様、菌体添加量に反比例してＩＬ−６産生が抑制された（図１３）。
【００３６】
ＩＬ−６産生抑制能を生菌（非加熱処理菌体）と加熱死菌体で比較した。慢性大腸炎由来ＬＩ−ＬＰＬｓ細胞のＩＬ−６産生抑制は生菌でも認められ、その活性は加熱死菌体を用いた場合と変わらなかった（図１４）。
【００３７】
製造例１（ＰＳ−ＰＧの調製）
ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９菌体をＩＬＳ培地にて定常期まで培養し、遠心分離にて集菌し、脱イオン水を用いて洗浄した。洗浄菌体を脱イオン水に懸濁し１００℃、３０分加熱し、遠心分離にて集菌した後、菌体を脱イオン水で洗浄し凍結乾燥した。
こうして得られた菌体（６０ｇ）を３リットルの５mM、Tris-malate buffer（pH６．５，２mM  CaCl2を含む）に懸濁し、５０mg（１０mg×５本）のN-acetylmuramidase（生化学工業、１０mg）を加え、４２℃にて４０時間、振盪し、８５００rpmで１時間遠心分離した。遠心後、上清を集め、上清にBenzon nuclease（関東化学、GradeI:10000U）、１vial加え、３７℃にて２０時間、振盪し、プロナーゼ（ロシュ・ダイアグノステックス社製、５０mg／５mLをろ過したもの）を加え、３７℃にて２０時間反応を行った。これを遠心分離（８５００rpm、６０分）後、上清を集め、カットオフ３０００００の限外ろ過膜にて濃縮し、内液を集め、透析し、凍結乾燥した。
乾燥物をSephacryl S-300にてゲルろ過処理し、透析、凍結乾燥してＰＳ−ＰＧ画分とした。
【００３８】
実施例３
潰瘍性大腸炎患者由来の末梢血単核球（ＰＭＮＣ）におけるＩＬ−６産生能に対するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株及び当該株由来の多糖画分（製造例１で得たＰＳ−ＰＧ）の作用を検討した。すなわち、潰瘍性大腸炎患者から採取したＰＭＮＣ細胞１．５×１０5個をＬＰＳ存在下で４８時間培養した。この培養系にＹＩＴ９０２９株菌体又はその多糖画分を種々の濃度で添加した。
培養上清中のＩＬ−６量をＥＬＩＳＡ法で検出した。
【００３９】
その結果、図１５に示すように、ＹＩＴ９０２９株の菌体はＩＬ−６産生抑制作用を示したが、その菌体由来多糖画分（ＰＳ−ＰＧ）は、菌よりもさらに強力なＩＬ−６産生抑制作用を示した。
【００４０】
実施例４
潰瘍性大腸疾患患者由来の末梢血単核球（ＰＭＮＣ）をリポポリカッカライドで刺激した場合のＩＬ−６産生応答系に対するラクトバチルス・カゼイ由来の多糖画分とビフィドバクテリウム・ビフィダム由来の多糖画分の作用を検討した。すなわち、潰瘍性大腸炎患者から採取したＰＭＮＣ細胞１．５×１０5個にリポポリサッカライド（ＬＰＳ：１０μｇ／mL）を加え４８時間培養した。この培養系にラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株由来の多糖画分（実施例３と同じ画分）又はビフィドバクテリウム・ビフィダム  ＹＩＴ４００７株由来の多糖画分（実施例３のＹＩＴ９０２９株と同様にして分画）を種々の濃度で添加した。
【００４１】
その結果、図１６に示すように、ラクトバチルス・カゼイ由来の多糖画分は、ビフィドバクテリウム・ビフィダム由来の多糖画分に比べて、極めて強力なＩＬ−６産生抑制作用を示した。
【００４２】
【発明の効果】
乳酸菌又はその菌体由来多糖画分は炎症性腸疾患予防治療効果が高く、かつその作用機序はＩＬ−６／ＳＴＡＴ３リン酸化応答抑制に基づくＩＬ−６産生抑制作用によるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＩＢＤモデルマウス腸粘膜のリン酸化ＳＴＡＴ分子群の発現を調べたウエスタンブロットの結果を示す図である（Ａ：ＤＳＳ誘導大腸炎、Ｂ：ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔマウス）。
【図２】ヒトＵＣ（２例）、ヒトＣＤ（１例）及び正常（Ｎｏｒ）の腸組織におけるリン酸化ＳＴＡＴ分子群の発現を調べたウエスタンブロットの結果を示す図である。
【図３】ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統の回腸病変部におけるリン酸化ＳＴＡＴ３分子の免疫組織学的検出結果を示す図である（Ａ：粘膜固有層及び粘膜下組織、Ｂ：腸絨毛先端部の上皮細胞）。
【図４】ＩＢＤマウスの腸粘膜におけるＩＬ−６産生能の検討結果を示す図である（Ａ：ＤＳＳ大腸炎、Ｂ：ＳＡＭＰ１／Ｙｉｔ系統）。
【図５】ラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株のＤＳＳ大腸炎に対する延命効果を示す図である。
【図６】ＤＳＳ大腸炎マウスの腸炎臨床スコアに対するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株の効果を示す図である。
【図７】ＤＳＳ大腸炎マウスに対するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株のＩＬ−６産生抑制効果を示す図である。
【図８】ＤＳＳ腸炎マウスにおけるＬＰＬｓ細胞の増加に対するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株の効果を示す図である。
【図９】ＤＳＳ大腸炎マウスにおけるＮＫ細胞数の減少に対するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株の効果を示す図である。
【図１０】ＤＳＳ大腸炎マウスにおけるＮＫ細胞レベルの細胞障害活性の低下に対するラクトバチルス・カゼイ  ＹＩＴ９０２９株の効果を示す図である。
【図１１】慢性大腸炎マウス由来のＬＩ−ＬＰＬｓ培養系に対するＬＰＳ刺激後のＩＬ−６産生応答を示す図である。
【図１２】ＬＰＳ刺激後のＩＬ−６産生応答系に対する乳酸菌の影響を示す図である。
【図１３】ＲＡＷ２６４．７細胞培養系にＬＰＳを添加した時のＩＬ−６産生応答及びこれに対する乳酸菌の影響を示す図である。
【図１４】ＲＡＷ２６４．７細胞培養系にＬＰＳを添加したときのＩＬ−６産生応答に対する乳酸菌の加熱死菌体及び生菌の影響を示す図である。
【図１５】潰瘍性大腸炎患者由来のＰＭＮＣ細胞培養系におけるＩＬ−６産生能に対する乳酸菌及び菌体由来多糖画分の影響を示す図である。
【図１６】潰瘍性大腸炎患者由来のＰＭＮＣ細胞培養系にＬＰＳを添加したときのＩＬ−６産生応答に対する乳酸菌由来多糖画分及びビフィドバクテリウム属細菌由来多糖画分の影響を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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