(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検がん患者に対するがんの診断を支援するためのシステムであって、
前記被検がん患者から採取した悪性腫瘍の第一のサイクリン依存性キナーゼ（第一ＣＤＫ）の活性値及び発現量から第一パラメータを取得する第一パラメータ取得手段と、
前記悪性腫瘍の第二のサイクリン依存性キナーゼ（第二ＣＤＫ）の活性値及び発現量から第二パラメータを取得する第二パラメータ取得手段と、
アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと、当該がん患者の悪性腫瘍摘出後のがんの再発の有無に関する情報とが対応付けられたサンプルデータを含むデータを記憶する記憶手段と、
被検がん患者の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータが存在する所定の範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定する特定手段と、
前記特定手段により特定されたサンプルデータに含まれるがんの再発の有無の情報に基づいて、前記特定されたサンプルデータの再発率を取得する再発率取得手段と、
前記特定手段により特定されたサンプルデータから前記再発率取得手段によって取得された再発率と被験がん患者の情報とを含む画面を表示装置に表示するための画面情報を生成する画面情報生成手段と、を備えることを特徴とするがんの診断支援システム。
【請求項２】
前記被検がん患者の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータに基づいて、前記アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定するための範囲を決定する範囲決定手段をさらに備え、
前記特定手段が、前記記憶手段に記憶された複数のサンプルデータから、前記範囲決定手段により定められた範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定する請求項１に記載のがんの診断支援システム。
【請求項３】
前記画面情報生成手段は、前記記憶手段に記憶されたサンプルデータの第一パラメータ及び第二パラメータと、前記被検がん患者の第一パラメータ及び第二パラメータとの関係を示す画面を表示装置に表示するための画面情報を生成し、
前記画面が、前記範囲決定手段により決定された範囲が表示されるように構成されている請求項２に記載のがんの診断支援システム。
【請求項４】
前記画面が、前記記憶手段に記憶されたサンプルデータの第一パラメータ及び第二パラメータと前記被検がん患者の第一パラメータ及び第二パラメータとの関係を示すグラフを含み、かつ前記グラフ上で、前記範囲決定手段により決定された範囲が表示されるように構成されている請求項３に記載のがんの診断支援システム。
【請求項５】
前記画面が、前記記憶部に記憶されたサンプルデータの再発に関する情報を含むように構成されている請求項３又は４に記載のがんの診断支援システム。
【請求項６】
前記グラフが、第一パラメータ及び第二パラメータを２軸とする分布図である請求項４又は５に記載のがんの診断支援システム。
【請求項７】
前記被検がん患者の悪性腫瘍の第一ＣＤＫの活性値及び発現量と、第二ＣＤＫの活性値及び発現量とを測定する測定手段をさらに備えている請求項１〜６のいずれかに記載のがんの診断支援システム。
【請求項８】
前記悪性腫瘍が、上皮細胞由来の悪性腫瘍である請求項１〜７のいずれかに記載のがんの診断支援システム。
【請求項９】
前記再発率取得手段により取得された、前記特定されたサンプルデータの再発率に基づいて、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する予測手段をさらに備えることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のがんの診断支援システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの診断支援システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤＫの発現量と活性値から得られる比（ＣＤＫ比活性）を利用して、抗がん剤に対する感受性、抗がん剤治療の有効性、又は抗がん剤の有効性を予測する方法として、例えば、特許文献１〜４に記載の方法が知られている。
【特許文献１】国際公開第２００５／１１６２４１号パンフレット
【特許文献２】特開２００７−６８８２号公報
【特許文献３】特開２００７−３７５４０号公報
【特許文献４】特開２００７−７４９７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、上記のいずれの特許文献においても、第一のＣＤＫ比活性及び第二のＣＤＫ比活性に基づいて、アンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測した具体的な実施の形態については記載されていない。
【０００４】
本発明は、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を医師が過去の症例に基づいて予測するための情報を提供しうる、がんの診断支援システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のがんの診断支援システムは、被検がん患者に対するがんの診断を支援するためのシステムであって、前記被検がん患者から採取した悪性腫瘍の第一のサイクリン依存性キナーゼ（第一ＣＤＫ）の活性値及び発現量から第一パラメータを取得する第一パラメータ取得手段と、前記悪性腫瘍の第二のサイクリン依存性キナーゼ（第二ＣＤＫ）の活性値及び発現量から第二パラメータを取得する第二パラメータ取得手段と、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと、当該がん患者の悪性腫瘍摘出後のがんの再発の有無に関する情報とが対応付けられたサンプルデータを含むデータを記憶する記憶手段と、被検がん患者の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータが存在する所定の範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定する特定手段と、前記特定手段により特定されたサンプルデータに含まれるがんの再発の有無の情報に基づいて、前記特定されたサンプルデータの再発率を取得する再発率取得手段と、前記特定手段により特定されたサンプルデータから前記再発率取得手段によって取得された再発率と被験がん患者の情報とを含む画面を表示装置に表示するための画面情報を生成する画面情報生成手段と、を備えることを特徴としている。
【０００６】
本発明の他の観点によるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性予測システムは、１つの実施態様では、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測するためのアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性予測システムであって、前記被検がん患者から採取した悪性腫瘍の第一ＣＤＫの活性値及び発現量から第一パラメータを取得する第一パラメータ取得手段と、前記悪性腫瘍の第二ＣＤＫの活性値及び発現量から第二パラメータを取得する第二パラメータ取得手段と、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと、当該がん患者の悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報とが対応付けられたサンプルデータを含むデータを記憶する記憶手段と、被検がん患者の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータが存在する所定の範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定する特定手段と、前記特定手段により特定されたサンプルデータに含まれる再発に関する情報に基づいて、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する予測手段と、前記予測手段により得られた予測結果を含む画面を表示装置に表示するための画面情報を生成する画面情報生成手段と、を備えることを特徴としている。
【０００７】
本発明の他の観点によるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性予測システムは、他の実施態様では、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測するためのアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性予測システムであって、前記被検がん患者から採取した悪性腫瘍の第一ＣＤＫの活性値及び発現量から第一パラメータを取得する第一パラメータ取得手段と、前記被検がん患者から採取した悪性腫瘍の第二ＣＤＫの活性値及び発現量から第二パラメータを取得する第二パラメータ取得手段と、抗がん剤が投与されていないがん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと比較することによって、前記抗がん剤が投与されていないがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値を記憶する記憶手段と、前記被検がん患者の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと、前記記憶手段により記憶された基準値とを比較する比較手段と、前記比較手段により得られた比較結果に基づいて、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する予測手段と、前記予測手段により得られた予測結果を含む画面を表示装置に表示するための画面情報を生成する画面情報生成手段と、を備えることを特徴としている。
【０００８】
本発明の他の観点による被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性予測方法は、１つの実施態様では、（Ａ）  被検がん患者の悪性腫瘍の第一のサイクリン依存性キナーゼ（第一ＣＤＫ）の活性値及び発現量から取得された第一パラメータと、前記悪性腫瘍の第二のサイクリン依存性キナーゼ（第二ＣＤＫ）の活性値及び発現量から取得された第二パラメータとを取得するステップ、
（Ｂ）  アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと当該がん患者の悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報とが対応付けられたサンプルデータから、前記ステップ（Ａ）で取得された被検がん患者の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータが存在する所定の範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定するステップ、並びに
（Ｃ）  前記ステップ（Ｂ）で特定されたサンプルデータに含まれる再発に関する情報に基づいて、前記被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測するステップ、
を含むことを特徴としている。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のがんの診断支援システムによれば、第一のＣＤＫ比活性及び第二のＣＤＫ比活性に基づいて、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤治療の有効性を医師が過去の症例に基づいて予測するための情報を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明のがんの診断支援システム、本発明のアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性予測システム及び本発明の被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性の予測方法を詳細に説明する。
【００１１】
本明細書において、悪性腫瘍とは、他の組織に浸潤又は転移し、身体の各所で増大することで生命を脅かす腫瘍である。悪性腫瘍には、上皮組織由来の悪性腫瘍であるがん腫、及び非上皮性組織由来の悪性腫瘍である肉腫が含まれる。前記悪性腫瘍としては、具体的には、乳房、肺、肝臓、胃、大腸、膵臓、子宮、精巣、卵巣、甲状腺、副甲状腺、リンパ系統等の位置にできる悪性腫瘍が挙げられる。また、悪性腫瘍は、乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌等に罹患したがん患者から採取することができる。
【００１２】
［１］がんにおけるパラメータとしてのＣＤＫ
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、がんに罹患した患者における悪性腫瘍の状態を、より正確に反映して表す。また、ＣＤＫは、類似する状態の悪性腫瘍を持つがん患者においては、それぞれ、類似するプロファイルを示す。そのため、悪性腫瘍における第一ＣＤＫの活性値及び発現量から取得された第一パラメータと、前記悪性腫瘍の第二ＣＤＫの活性値及び発現量から取得された第二パラメータに基づいて、がんの再発のしやすさ、抗がん剤の有効性などを評価することができる。
【００１３】
前記再発とは、悪性腫瘍を摘出するために臓器を部分切除した後、残存臓器に同じ悪性腫瘍が再現する場合、及び原発巣から腫瘍細胞が分離して遠隔組織（遠隔臓器）へ運ばれ、そこで自立的に増殖する場合（転移再発）をいう。一般に、摘出手術後５年以内に、がんが再発する可能性がある場合に「再発しやすい」という。摘出手術後５年以内の再発を予測することは、５年以内に再発が認められる患者の死亡率は高いため、臨床的に意義がある。例えば、ステージ分類では、ステージＩＩＩは、再発率５０％であり、ステージＩＩ（再発率２０％）に比べて再発しやすい。
【００１４】
本明細書において、サイクリン依存性キナーゼは、サイクリンと結合して活性化されるリン酸化酵素群の総称である。前記サイクリン依存性キナーゼは、その種類に応じて、細胞周期の特定時期で機能している。また、本明細書において、ＣＤＫインヒビターは、サイクリン・ＣＤＫ複合体に結合し、サイクリン・ＣＤＫ複合体の活性を阻害する因子群の総称である。
【００１５】
前記細胞周期とは、細胞が増殖を開始し、ＤＮＡ複製、染色体の分配、核分裂、細胞質分裂等の事象を経て、２つの娘細胞となって出発点に戻るまでのサイクルをいう。かかる細胞周期は、図１４に示されるように、Ｇ1期、Ｓ期、Ｇ2期及びＭ期の４期に分けられる。Ｓ期は、ＤＮＡの複製期であり、Ｍ期は、分裂期である。Ｇ1期は、有糸分裂の完了からＤＮＡ合成の開始までの間で、Ｓ期に入るための準備点検期である。Ｇ1期にある臨界点（動物細胞ではＲポイント）を過ぎると、細胞周期が始動し、通常途中で止まることなく、一巡する。Ｇ2期は、ＤＮＡ合成の終了から有糸分裂の開始の間で、Ｍ期に入るための準備点検期である。細胞周期の主なチェックポイントは、Ｇ1期からＳ期に入る直前（Ｇ1チェックポイント）、Ｇ2期から有糸分裂への入り口（Ｇ2／Ｍチェックポイント）である。特に、Ｇ1チェックポイントは、Ｓ期開始の引き金を引くため、重要である。Ｇ1期のある点を過ぎると、細胞は、増殖シグナルがなくなっても、増殖を停止することなく、Ｓ期→Ｇ2期→Ｍ期→Ｇ1期と細胞周期を進行させるからである。なお、増殖を停止した細胞で、Ｇ1期のＤＮＡ含量をもった休止期（Ｇ0期）があり、細胞周期からはずれた状態にある。増殖誘導により細胞周期内のＧ1期よりやや長い時間の後にＳ期へ進行することができる。
【００１６】
前記ＣＤＫとしては、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６などが挙げられる。前記ＣＤＫには、さらに、サイクリンＡ依存性キナーゼに属するＣＤＫ、サイクリンＢ依存性キナーゼに属するＣＤＫ、サイクリンＤ依存性キナーゼに属するＣＤＫ及びサイクリンＥ依存性キナーゼに属するＣＤＫなどが包含される。サイクリンＡ依存性キナーゼは、サイクリンＡと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２などが挙げられる。また、サイクリンＢ依存性キナーゼは、サイクリンＢと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ１などが挙げられる。サイクリンＤ依存性キナーゼは、サイクリンＤと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６などが挙げられる。サイクリンＥ依存性キナーゼは、サイクリンＥと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ２などが挙げられる。
【００１７】
前記ＣＤＫは、表１に示されるように、それぞれ対応するサイクリンと結合したサイクリン・ＣＤＫ複合体（以下、「活性型ＣＤＫ」ともいう）となって、表１に示されるような細胞周期の特定時期を活性化している。例えば、ＣＤＫ１は、サイクリンＡ又はＢと、ＣＤＫ２はサイクリンＡ又はＥと、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、又はサイクリンＤ３と結合して活性型となる。一方、ＣＤＫ活性は、表１に示されるようなＣＤＫインヒビターによって活性が阻害されることもある。例えば、ｐ２１は、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２を阻害、ｐ２７は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害、ｐ１６は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する。
【００１８】
【表１】
0005274808.tif 000002
【００１９】
前記ＣＤＫのうち、第一ＣＤＫの活性値及び発現量を測定し、前記活性値及び発現量から第一パラメータを取得するとともに、第二ＣＤＫの活性値及び発現量を測定し、前記活性値及び発現量から第二パラメータを取得する。前記第一パラメータとしては、第一ＣＤＫの発現量と活性値との比、具体的には、下記式（Ｉ）：
【００２０】
第一ＣＤＫの比活性＝第一ＣＤＫの活性値／第一ＣＤＫの発現量        （Ｉ）
【００２１】
で表される比活性が挙げられる。また、第二パラメータとしては、第二ＣＤＫの発現量と活性値との比、具体的には、下記式（ＩＩ）：
【００２２】
第二ＣＤＫの比活性＝第二ＣＤＫの活性値／第二ＣＤＫの発現量        （ＩＩ）
【００２３】
で表されるＣＤＫ比活性が挙げられる。
【００２４】
前記ＣＤＫ活性値とは、特定のサイクリンと結合して、前記サイクリンをリン酸化する基質の量から算出されるキナーゼ活性のレベル（単位をＵ（ユニット）で表わす）をいう。なお、前記ＣＤＫがリン酸化する基質としては、例えば、活性型ＣＤＫ１及び活性型ＣＤＫ２については、ヒストンＨ１、活性型ＣＤＫ４及び活性型ＣＤＫ６については、Ｒｂ（網膜芽細胞腫タンパク質）が挙げられる。前記ＣＤＫ活性値は、慣用のＣＤＫ活性測定方法で測定することができる。具体的には、測定試料の細胞溶解液から活性型ＣＤＫを含む試料を調製し、当該資料と32Ｐ標識したＡＴＰ（[γ−32Ｐ]ＡＴＰ）とを用いて、基質タンパク質に32Ｐを取り込ませ、32Ｐ標識されたリン酸化基質の標識量を測定し、標準品で作成された検量線をもとに定量する方法がある。また放射性物質の標識を用いない方法としては、特開２００２−３３５９９７号公報に開示の方法が挙げられる。この方法は、測定試料の細胞可溶化液から、目的の活性型ＣＤＫを含む試料を調製し、アデノシン  ５’−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）（ＡＴＰγＳ）と基質タンパク質を反応させて、該基質タンパク質のセリン残基又はスレオニン残基にモノチオリン酸基を導入し、導入されたモノチオリン酸基の硫黄原子に蛍光標識物質又は標識酵素を結合させることによって基質タンパク質を標識し、標識されたチオリン酸基に基づく標識量（蛍光標識物質を用いた場合には蛍光量）を測定し、標準品で作成された検量線に基づいて定量する方法である。
【００２５】
活性測定に供する試料は、測定対象となる悪性腫瘍を含む組織の可溶化液から目的のＣＤＫを特異的に採取することにより調製する。この場合、前記試料は、目的のＣＤＫに特異的な抗ＣＤＫ抗体を用いて調製してもよい。また、特定のサイクリン依存性キナーゼ（例えばサイクリンＡ依存性キナーゼ、サイクリンＢ依存性キナーゼ、サイクリンＥ依存性キナーゼ）の活性測定の場合には、前記試料は、抗サイクリン抗体を用いて調製することができる。いずれの場合も、前記試料には、活性型ＣＤＫ以外のＣＤＫが試料に含まれることになる。前期試料には、例えば、サイクリン・ＣＤＫ複合体にＣＤＫインヒビターが結合した複合体も含まれる。また、抗ＣＤＫ抗体を用いた場合には、前記試料には、ＣＤＫ単独、ＣＤＫとサイクリン及び／又はＣＤＫインヒビターとの複合体、ＣＤＫとその他の化合物との複合体等が含まれる。従って、活性値は、活性型、不活性型、各種競合反応が混在する状態下で、リン酸化された基質の量により算出される単位（Ｕ）として測定される。
【００２６】
ＣＤＫ発現量とは、細胞可溶化液から測定される目的のＣＤＫ量（分子個数に対応する単位）であって、タンパク質混合物から目的のタンパク質量を測定する従来公知の方法で測定できる。例えば、ＥＬＩＳＡ法、ウェスタンブロット法等を使用してもよいし、特開２００３−１３０８７１号公報に開示の方法で測定することもできる。目的のタンパク質（ＣＤＫ）は、特異的抗体を用いて捕捉すればよい。例えば、抗ＣＤＫ１抗体を用いることにより、細胞内に存在するＣＤＫ１のすべて（ＣＤＫ単体、ＣＤＫとサイクリン及び／又はＣＤＫインヒビターの複合体、ＣＤＫとその他の化合物との複合体を含む）を捕捉できる。
【００２７】
したがって、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）により算出される比活性は、細胞に存在しているＣＤＫのうち、活性を示すＣＤＫの割合に相当し、判定対象である悪性腫瘍細胞の増殖状態に基づくＣＤＫ活性レベルといえる。このようにして求められるＣＤＫ比活性は、測定試料調製方法に依存しない。特に生検材料から調製される測定試料（細胞可溶化液）は、実際に採取された組織中に含まれる非細胞性組織、例えば、細胞外基質の多寡による影響を受けやすい。したがって、このような影響を排除した比活性を用いる意義は大きく、単なる活性値と比べて、臨床的性格との相関性が高い。
【００２８】
第一ＣＤＫの比活性及び第二ＣＤＫの比活性により、いずれのＣＤＫの活性が優位になっているかを知ることができ、これにより細胞周期のいずれの時期にある細胞割合がどの程度であるか、又はいずれの時期の細胞割合が優勢であるか等を知ることができる。
【００２９】
比活性を測定するＣＤＫの種類は、特に限定されず、適宜選択すればよい。一般に、がん細胞は正常な増殖制御を逸脱して増殖が活発に行われていることから、Ｓ期、Ｇ2期にある細胞割合が多いと考えられ、このような場合にがん化していると考えられる。また、前記がんは、進行が早く、悪性であるといえる。さらに、異数倍体性は、異常なＭ期を経過したか、又はＭ期を経ずにＧ1期へ進んで、Ｓ期に入ったときに起ると考えられているため、Ｍ期に存在する細胞割合が少ないことも悪性であるといえる。したがって、第一ＣＤＫとしてＣＤＫ１、第二ＣＤＫとしてＣＤＫ２をそれぞれ使用し、ＣＤＫ１比活性の大きさに従い群に分類し、類似したＣＤＫ１比活性を持つ群の中ではＣＤＫ２比活性値がＳ期の細胞比率を反映する値となる。Ｓ期にある細胞が多い場合、当該細胞が構成細胞となっている組織が臨床的に悪性、すなわち転移しやすい予後の悪い悪性のがんであると判定することができる。
【００３０】
以上のことから、被検がん患者の悪性腫瘍における第一パラメータ、例えば、第一ＣＤＫの比活性と第二パラメータ、第二ＣＤＫの比活性とを求め、該被検がん患者の悪性腫瘍の第一パラメータ及び第二パラメータに基づいて定められた範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の再発に関する情報等を提供することにより、当該被検がん患者の診断に有用な情報を提供することができる。
【００３１】
また、被検がん患者の悪性腫瘍における第一パラメータ、例えば、第一ＣＤＫの比活性と第二パラメータ、第二ＣＤＫの比活性とを求め、該被検がん患者の悪性腫瘍の第一パラメータ及び第二パラメータに基づいて定められた範囲内の第一パラメータ及び第二パラメータを有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報等を提供することにより、当該被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性の予測、該被検がん患者に対する治療法の選択等に有用な情報を提供することができる。
【００３２】
［２］診断支援システム
つぎに、本発明の一実施の形態（実施の形態１）に係る診断支援システムについて説明をする。本実施の形態１に係る診断支援システムは、第一パラメータとして、第一ＣＤＫの比活性を使用し、第二パラメータとして、第二ＣＤＫの比活性を使用する。
【００３３】
具体的には、本実施の形態１に係る診断支援システムは、被検がん患者から採取した悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの発現量及び活性値を取得する。取得したＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの発現量及び活性値から、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を算出する。そして、算出されたＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に基づいて範囲を決定する。なお、実施の形態１のシステムは、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータと、当該がん患者の悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報と、が対応付けられたサンプルデータを含むデータを記憶している。そして、予め記憶されているデータから、前記範囲内にあるＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定する。そして、特定されたサンプルデータに含まれる再発に関する情報と被検がん患者の情報とを含む画面を表示装置に表示するための画面情報を生成し、生成した画面を表示させる。
【００３４】
実施の形態１のシステムで予め記憶されているデータには、サンプルデータが含まれている。このサンプルデータには、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与された複数のがん患者から得られた情報が含まれる。具体的には、当該がん患者から採取した悪性腫瘍の前記第一パラメータ及び前記第二パラメータが含まれている。さらに、当該がん患者の悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報が含まれている。悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報とは、具体的には、当該がん患者の再発の有無、悪性腫瘍摘出から再発した日数（再発していない場合は、摘出後の経過日数）などが含まれる。
【００３５】
実施の形態１のシステムで表示装置により表示される画面には、特定されたサンプルデータに含まれる再発に関する情報や被検がん患者の情報が含まれる。特定されたサンプルデータに含まれる再発に関する情報には、具体的には、前記範囲内にあるＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の再発の有無の情報が含まれる。さらに、当該再発の有無の情報に基づいて算出された再発率が含まれる。被検がん患者の情報には、被検がん患者のＩＤ番号や年齢などが含まれる。さらに、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性が含まれる。
【００３６】
図１は、本発明のシステムの一実施の形態の斜視説明図である。本実施の形態１に係る診断支援システムは、測定装置Ａと可溶化装置Ｂとから構成されている。測定装置Ａは、測定部５０１とデータ処理部１２とから構成されている。測定部５０１は、ＣＤＫ１の活性値及び発現量、及びＣＤＫ２の活性値及び発現量の測定を行うものであり、装置本体部２０の前方部分に配設された検出部４、チップセット部１、第１試薬セット部５及び第２試薬セット部６、前記装置本体部２０の後方部分に配設された活性測定ユニット２、廃液を収容するための廃液槽７及びピペットを洗浄するためのピペット洗浄槽８、前記装置本体部２０の上方に配設されており、ピペットを３方向（Ｘ方向、Ｙ方向及びＺ方向）に移動させることができる分注機構部３、前記装置本体部２０の背部に配設された流体部９及び本体制御部１０とで主に構成されている。前記データ処理部１２は、本体制御部１０と通信可能に接続されている。また、測定装置Ａには、純水タンク１３、洗浄液タンク１４、廃液タンク１５及び空圧源１１が設けられている。純水タンク１３には、測定終了時の流路洗浄用純水が貯留されており、配管２１により流体部９に接続されており、洗浄液タンク１４にはピペットを洗浄する洗浄液が貯留されており、配管２２によりピペット洗浄槽８に接続されており、さらに廃液を収容するための廃液タンク１５は配管２３により廃液槽７に接続されている。さらに、本実施の形態１に係る診断支援システムにおいて、測定装置Ａには、生体試料から測定装置Ａで処理可能な検体を得るための可溶化装置Ｂが並設されている。
以下、可溶化装置Ｂ及び測定装置Ａについて順に説明をする。
【００３７】
［可溶化装置］
可溶化装置Ｂは、測定装置Ａによる処理に先立って、患者から摘出した組織等の生体試料から、測定装置Ａで処理可能な液状の検体を調製するものであり、筐体部３０、この筐体部３０の前面上方に配置された操作部３１、前記生体試料を押し付けたり、すりつぶしたりするための一対のペッスル３４を備えた駆動部３２、及び前記生体試料が収容されるエッペンチューブ３５がセットされる検体セット部３３とで主に構成されている。
【００３８】
前記駆動部３２は、ペッスル３４を上下動させるとともに当該ペッスル３４に回転運動を与えることができ、これによりエッペンチューブ３５内に注入された生体試料が押し付けられたり、すりつぶされたりする。そして、前記筐体部３０内には、かかる駆動部３２の動作を制御する制御部（図示せず）が内蔵されている。
前記操作部３１には、操作ボタン３１ａ、運転ランプ３１ｂ、装置の状態やエラーメッセージ等を表示するための表示部３１ｃが配設されている。また、検体セット部３３内には、図示しない冷却手段が配設されており、当該検体セット部３３上面の凹所にセットされたエッペンチューブ（商品名）内の生体試料を一定の温度に保っている。
可溶化装置Ｂにより可溶化され、さらに図示しない遠心分離機により遠心分離処理された生体試料の上澄み液は、所定の検体容器に採取されて測定装置Ａの第１試薬セット部５にセットされる。
【００３９】
［第１試薬セット部］
第１試薬セット部５内には、前記検体セット部３３と同様に図示しない冷却手段が配設されており、当該第１試薬セット部５上面の凹所にセットされるスクリューキャップ等の容器内の検体や、ＣＤＫ１抗原（キャリブレーション１）、ＣＤＫ２抗原（キャリブレーション２）や、蛍光標識されたＣＤＫ１抗体、蛍光標識されたＣＤＫ２抗体等を一定の温度に保っている。本実施の形態１では、縦５列、横４列、合計２０箇所の凹所が設けられており、最大２０個のスクリューキャップ等の容器をセットすることができるようになっている。
【００４０】
［第２試薬セット部］
前記第１試薬セット部５の隣りには、第２試薬セット部６が配設されている。この第２試薬セット部６には、前記第１試薬セット部５と同様に複数の凹所が形成されており、これら凹所内にバッファー、基質溶液、蛍光増強試薬等が入れられた、エッペンチューブ（商品名）やスクリューキャップ等の容器がセットされる。
【００４１】
また、測定装置Ａによる処理に先立って、チップセット部１にタンパク質固相用チップがセットされるとともに、活性測定ユニット２にカラムがセットされる。
【００４２】
［チップセット部］
チップセット部１は、アルミニウム製のブロックからなっており、図２〜３に示されるように、上面にタンパク質固相用チップ１０１を載置するための凹部１０２を有するとともに、底部に３つの吸引口１０３を有している。より詳細には、チップセット部１は、上面に長方形の第１凹部１０２と、この第１凹部１０２の底部に同じく長方形の３つの第２凹部１０４とを備えている。この第２凹部１０４は、隔壁１０５により互いに独立した状態にされており、前記タンパク質固相用チップ１０１をチップセット部１に載置したとき、互いに非連通状態になる。前記第１凹部１０２の底面には前記第２凹部１０４の周縁に長方形の枠状のゴム製弾性ガスケット１０６が配設されている。
【００４３】
前記第２凹部１０４は、その底部に、十字形の溝１０７と、底部中心に吸引口１０３とを備え、前記溝１０７の溝底は第２凹部１０４の周縁から中心に向かって深くなるように傾斜している。吸引口１０３は、外部の吸引用空圧源１１へ接続するために設けられたニップル１０８と連通している。このニップル１０８には、一端が前記吸引用空圧源１１側に接続されたチューブ１０９の他端が接続されている。このチューブ１０９には、開閉バルブ１１０が配設されている。
【００４４】
そして、後に詳述するタンパク質固相用チップ１０１は、第１凹部１０２の底面ガスケット１０６を介して水平に装填される。タンパク質固相用チップ１０１の各ウェルにタンパク質含有試料液が注入又は滴下された後、吸引ポンプが作動する。
【００４５】
これにより、タンパク質固相用チップ１０１が第１凹部１０２の底面へガスケット１０６を介して気密的に吸着されるとともに、各ウェル内の試料液が後述する多孔質膜を介して吸引され、測定目的のタンパクが当該多孔質膜に固相形成される。なお、図２〜３において、１３０は、タンパク質固相用チップ１０１を第１凹部１０２の底面に押し付けて固定するための押付け機構である。この押付け機構１３０は、タンパク質固相用チップ１０１が第１凹部１０２上に載置された後、図中矢印方向にスライドさせることにより、その上部がタンパク質固相用チップ１０１の上面を押し付けて第１凹部１０２に固定する。
【００４６】
前記タンパク質固相用チップ１０１は、図４〜５に示されるように、多孔質膜１１１及びろ紙１１２と、これら多孔質膜１１１及びろ紙１１２を挟持するための上部プレート１１３及び下部プレート１１４とで構成されている。このタンパク質固相用チップ１０１が、サイクリン依存性キナーゼの抗体を含む抗体溶液と、生体試料（検体）とを接触させる機能を有している。
【００４７】
図４〜５に示されるように、上部プレート１１３は、３つの互いに独立したプレート、すなわち第１上部プレート１１３ａ、第２上部プレート１１３ｂ、及び第３上部プレート１１３ｃから構成されている。各上部プレートは、長方形の板状を呈しており、第１上部プレート１１３ａ及び第２上部プレート１１３ｂは、いずれもマトリックス状に４行３列に配列された１２個の長円形の貫通孔１１５が穿設されており、第３上部プレート１１３ｃは同じくマトリックス状に４行４列に配列された１６個の長円形の貫通孔１１５が穿設されている。各上部プレートは、複数の貫通孔が形成された、試料処理のための互いに独立した領域を有している。また、各上部プレートの底面には、短辺に沿って溝１１６が形成されている。
【００４８】
一方、長方形の板状の下部プレート１１４には、前記上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの各貫通孔１１５に対応する位置にそれぞれマトリックス状に配列された合計４０個の長円形の貫通孔１１７が形成されている。貫通孔１１７は、貫通孔１１５と同じ形状及び断面積を有している。下部プレート１１４は、前記上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの各領域に対応した、複数の貫通孔が形成された領域を有している。
【００４９】
下部プレート１１４の上面には、４０個の貫通孔１１７の周囲を１周する畝状の凸部１１８、及び貫通孔１１７を上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの各領域に対応させて３つの領域に区画する隔壁１１９が形成されている。そして、前記凸部１１８及び隔壁１１９によりその内側に３つの長方形の多孔質膜設置領域が区画される。なお、前記上部プレート１１３及び下部プレート１１４は、例えば塩化ビニル樹脂で作製することができる。
【００５０】
図２〜５に示されるように、下部プレート１１４の多孔質膜設置領域に多孔質膜１１１とろ紙（フィルター）１１２との積層体を載置し、ついで各上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの溝１１６を順次対応する下部プレート１１４の凸部１１８に嵌めるようにして、当該上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃを下部プレート１１４に装着することによりタンパク質固相用チップ１０１を形成することができる。これにより、各貫通孔１１５と各貫通孔１１７とが互いに同軸となる。
なお、前述したタンパク質固相用チップは、上部プレートが３つに分割されており、３つの領域を独立して吸引することができるが、上部プレートの数は２であってもよいし、４以上であってもよく、本発明において特に限定されるものではない。測定項目の数や検体の数を考慮して、適宜選定することができる。
【００５１】
［活性測定用試料調製ユニット］
活性測定用試料調製ユニット２は、図６〜１０に示されるように、それぞれがカラム２０１及び流体マニホールド２１３を備えた複数の試料調製部２１１からなっており、ＣＤＫの活性値を測定するのに用いられる。
【００５２】
図６に示されるカラム２０１は、塩化ビニル樹脂で作製された円筒体からなっており、内部には、液体試料中の目的物質を単離するために用いる担体２０６を保持する担体保持部２０２と、この担体保持部２０２に液体試料を導入する液体試料を受け入れて貯留するための液体貯留部２０４とを有している。前記カラム２０１は、外部から液体試料を注入又は採取可能な開口２０５を液体貯留部２０４の上部に備え、担体保持部２０２の下部に流体マニホールド２１３へ液体試料を導入するとともに、流体マニホールド２１３から液体試料を受け入れる接続流路２０３を有している。前記カラム２０１が、所定の基質を含む基質溶液と、生体試料（検体）とを接触させる手段を構成している。
【００５３】
担体２０６は、円柱形のモノリスシリカゲルからなっており、このモノリスシリカゲルは、粒子担体とは異なり、３次元ネットワーク状の骨格とその空隙が一体となった構造を有している。また、モノリスシリカゲルには、所定のＣＤＫ抗体が固定されている。担体２０６はカラム２０１の下部開口から担体保持部２０２に挿入され、Ｏリング２０７を介して固定用パイプ２０８によって弾性的に押圧されて支持される。なお、前記固定用パイプ２０８は、カラム２０１の下部開口から圧入され、固定用パイプ２０８とＯリング２０７の孔が接続流路２０３を形成する。
【００５４】
また、カラム２０１の下端には当該カラム２０１を前記試料調製部２１１に装填して固定するための装填用フランジ２０９が形成されている。このフランジ２０９は、直径Ｄの円盤状のフランジの両側を幅Ｗ（Ｗ＜Ｄ）になるように平行に切り欠いて形成された長円形のフランジである。
【００５５】
図７は、図１のシステムにおける活性測定ユニットの試料調製部の斜視説明図である。図７に示されるように、試料調製部２１１は、Ｌ字形の支持プレート２１２を備え、この支持プレート２１２には流体マニホールド２１３と、シリンジポンプ２１４と、減速機付きステッピングモータ２１５とが固定されている。
ステッピングモータ２１５の出力軸にはスクリューシャフト２１６が接続されている。そして、このスクリューシャフト２１６に螺合する駆動アーム２１７がシリンジポンプ２１４のピストン２１８の先端に接続されている。ステッピングモータ２１５によりスクリューシャフト２１６が回転すると、ピストン２１８が上下運動するようになっている。シリンジポンプ２１４と流体マニホールド２１３とは、コネクタ２１９、２２０を介して送液チューブ２５０により接続されている。また、シリンジポンプ２１４は、コネクタ２２０ａを介して送液チューブ２２０ｂにより、流路を満たすための液体（洗浄液）が収容されているチャンバ２３４（図１０参照）と接続されている。
【００５６】
図８〜９に示されるように、流体マニホールド２１３は、前記カラム２０１の下部開口が接続されるカラム接続部２２１を備えている。
流体マニホールド２１３は、内部に流路２２３を備え、下面に、流路２２３とカラム接続部２２１との間を開閉する電磁バルブ２２５を備えている。また、流体マニホールド２１３は、側面にコネクタ２２０を接続するためのコネクタ接続用ねじ穴２２６を有しており、このねじ穴２２６は流路２２３に接続されている。
【００５７】
図１０は、図７に示される試料調製部の流体回路図である。このず１０は、流体マニホールド２１３にシリンジポンプ２１４がコネクタ２２０を介して接続された状態を示している。そして、シリンジポンプ２１４には、電磁バルブ２３３を介してチャンバ２３４が接続され、当該チャンバ２３４には陽圧源２３５から陽圧が印加されている。
【００５８】
ここで、カラム２０１を流体マニホールド２１３に装填する方法を説明する。
図８〜１０に示されるように、流体マニホールド２１３の上面には、カラム２０１の下端を受け入れるカラム装填用凹部２２７が形成され、この凹部２２７の底部の中心がカラム接続部２２１に貫通するとともに底部の円周にＯリング２２８が装着されている。また、流体マニホールド２１３の上面には２枚の断面Ｌ字形押さえ板２２９、２３０がカラム装填用凹部２２７を中心として前記幅Ｗより広くＤより狭い間隔で平行に固定されている。
【００５９】
流体マニホールド２１３に固定されたカラム２０１内部の担体２０６を通過した検体又は試薬が流体マニホールド２１３内部の流路２２３を満たす液体（洗浄液）と接触して希釈されることを防ぐため、カラム２０１をカラム装填用凹部２２７に固定する前に電磁バルブ２２５を開き（電磁バルブ２３３は閉）、約１６μＬ分だけシリンジポンプ２１４を吸引動作させる。これによって、カラム接続部２２１の液面が下がりエアギャップが形成される。
【００６０】
その後、カラム２０１をカラム装填用凹部２２７に、フランジ２０９が押さえ板２２９、２３０の間を通るように装填し、時計方向又は反時計方向に９０度だけ回転させる。これによって、フランジ２０９の直径Ｄの部分が押さえ板２２９、２３０に係合するとともに、Ｏリング２２８の弾性によりフランジ２０９が押さえ板２２９、２３０により固定される。なお、カラム２０１を除去する場合には、カラム２０１を押さえながら、左右いずれかの方向に９０度だけ回転させればよい。
【００６１】
カラム２０１が試料調製部２１１の流体マニホールド２１３に装填されるとき、気泡混入を防止するため当該流体マニホールド２１３の凹部２２７は手作業又は自動で分注された流体で満たされているが、カラム２０１の先端を凹部２２７に挿入するとその体積によって流体が溢れ出す。この液体が周辺へ流出することを防止するために、カラム装着用凹部２２７の周囲に溢れ液貯留凹部２３１が設けられており、溢れ液貯留凹部２３１の一部にピペットにより溢れ液を吸引排出するための溢れ液排出凹部２３２が設けられている。
各種の検体及び試薬は、ピペットを備えた分注機構部３によって、所定の箇所に、又は所定の箇所から注入又は吸引される。
【００６２】
ここで、カラム２０１の上部開口２０５の検体又は試薬が注入された場合の動作について説明する。開口２０５に検体又は試薬が注入されると、まず電磁バルブ２２５が開き（電磁バルブ２３３は閉）、シリンジポンプが吸引動作する。これによって、エアギャップと検体又は試薬は、電磁バルブ２２５を通過し、シリンジポンプ側に吸引される。つぎにシリンジポンプが吐出動作をする。これによって、検体又は試薬は、電磁バルブ２２５を通過し、カラム２０１内に送液される。
【００６３】
［分注機構部］
分注機構部３は、図１に示されるように、ピペットＸ方向移動用のフレーム３５２と、ピペットＹ方向移動用のフレーム３５３と、ピペットＺ方向移動用のプレート３５４とを備えている。
フレーム３５２は、プレート３５４を矢印Ｘ方向に移動させるためのスクリューシャフト３５５と、プレート３５４を支持して摺動させるためのガイドバー３５６と、スクリューシャフト３５５を回転させるステッピングモータ３５７を備えている。
【００６４】
フレーム３５３は、フレーム３５２を矢印Ｙ方向に移動させるためのスクリューシャフト３５８と、フレーム３５２を支持して摺動させるためのガイドバー３５９と、スクリューシャフト３５８を回転させるステッピングモータ３６１とを備えている。
また、プレート３５４は、ピペット３６２を支持するアーム３６８を矢印Ｚ方向に移動させるためのスクリューシャフト３６７と、アーム３６８を支持して摺動させるためのガイドバー、スクリューシャフト３６７を回転させるステッピングモータ３７０とを備えている。
なお、本実施の形態１では、分注機構部３が一対のピペット３６２を備えているので、同時に２つの検体容器に試薬等を注入したり、同時に２つの検体容器から内容物を吸引したりすることができ、測定処理を効率よく行うことができる。
【００６５】
［流体部］
装置本体部２０の背部には、図１に示されるように、前記ピペット３６２を洗浄するためのピペット洗浄槽８及び各試料調製部２１１等に接続されて流体を操作する流体部９が配設されている。この流体部９は、図１０に示されるように、各試料調製部２１１の電磁バルブ２２５、洗浄液チャンバからシリンジ２１４に液体を充填する際に流体を制御する電磁バルブ２３３、ピペット３６２による液体の吸引、吐出の際に流体を制御する電磁バルブ、廃液槽７におけるピペット３６２から廃棄される液体を吸引する際に流体を制御する電磁バルブ、及びピペット洗浄槽８においてピペット３６２を洗浄する際に流体を制御する電磁バルブを備えている。
【００６６】
［検出部］
検出部４は、タンパク質固相用チップ１０１の多孔質膜１１１に捕捉されたタンパク質量を反映する、結合した蛍光標識物質に基づく蛍光量、及びリン酸基の量を反映する蛍光標識物質に基づく蛍光量を測定するものであり、前記タンパク質固相用チップ１０１に励起光を照射し、発生する蛍光を検出し、検出した蛍光の強度に対応する大きさの電気信号を本体制御部１０に出力する。検出部４としては、一般に用いられている、光源部、照明系及び受光系からなるものを適宜採用することができる。
【００６７】
［データ処理部］
図１１は、実施の形態１のシステムの部分構成（システムを制御する制御系）を示すブロック図である。パーソナルコンピュータであるデータ処理部１２は、図１１に示されるように、制御部７７と、入力部７８と、表示部７９とを備えている。
【００６８】
制御部７７は、後述する本体制御部１０に装置の動作開始信号を送信するための機能を有している。制御部７７から動作開始の指令が送信されると、本体制御部１０は、各試料調製部２１１のステッピングモータ２１５を駆動するための駆動信号、第１試薬セット部５の温度調節をするための駆動信号、ステッピングモータ３５７、３６１、３７０を駆動するための駆動信号、及び流体部９にある電磁バルブを駆動するための駆動信号を出力する。また、制御部７７は、検出部４で得られた検出結果を分析するための機能を有している。
【００６９】
検出部４で得られた検出結果は、本体制御部１０へ送信される。本体制御部１０は、検出部４で得られた検出結果を制御部７７に送信する。
【００７０】
表示部７９は、制御部７７で得られた分析結果等を表示するために設けられている。
【００７１】
次に、データ処理部１２として用いるパーソナルコンピュータの構成について詳細に説明する。制御部７７は、図１２に示すように、ＣＰＵ９１ａ、ＲＯＭ９１ｂ、ＲＡＭ９１ｃ、入出力インターフェース９１ｄ、画像出力インターフェース９１ｅ、通信インターフェース９１ｆ、ハードディスク９１ｇから主として構成されている。ＣＰＵ９１ａ、ＲＯＭ９１ｂ、ＲＡＭ９１ｃ、入出力インターフェース９１ｄ、画像出力インターフェース９１ｅ、及び通信インターフェース９１ｆ、ハードディスク９１ｇは、電気信号を通信することが可能であるように電気信号線（バス）で接続されている。
【００７２】
ＣＰＵ９１ａは、ＲＯＭ９１ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ９１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、ＣＰＵ９１ａが後述するようなアプリケーションプログラム９１ｈを実行して後述する動作を実行することにより、パーソナルコンピュータをデータ処理部１２として機能させることができる。
ＲＯＭ９１ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ９１ａに実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータ等が記録されている。
【００７３】
ＲＡＭ９１ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ９１ｃは、ＲＯＭ９１ｂ及びハードディスク９１ｇに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ９１ａの作業領域として利用される。
【００７４】
ハードディスク９１ｇには、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ９１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及びそのコンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。さらに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２の発現量及び活性値を取得し、取得されたＣＤＫ１及びＣＤＫ２の発現量及び活性値から、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を算出し、算出されたＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に基づいて範囲を定め、定められた範囲内にあるＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を有し、かつアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定し、特定されたサンプルデータに含まれる再発に関する情報に基づいて、再発率を算出し、再発に関する情報に含まれる再発の有無や該再発に関する情報に基づき算出された再発率と、被検がん患者の情報とを含む画面を生成し、生成した画面を表示部７９に表示させるためのアプリケーションプログラム９１ｈも、このハードディスク９１ｇにインストールされている。
【００７５】
さらに、前記発現量及び活性値を取得するために、前記ハードディスク９１ｇは、蛍光強度を発現量又は活性値に変換するための変換データである検量線を記憶する第１データベース９１ｉを含んでいる。なお、検量線は、発現量又は活性値の測定ごとに求めるようにしてもよい。また、ハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉには、前記範囲を決定するための計算に用いるためのデータ、範囲のデフォルト値のデータ、過去に入力され用いられた範囲の設定値のデータが記憶されている。さらに、ハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉには、再発に関する情報が記憶されている。
【００７６】
また、ハードディスク９１ｇは、多数のがん患者の前記活性値や発現量等の測定値と、当該がん患者の再発の有無、悪性腫瘍摘出から再発した日数（再発していない場合は、摘出後の経過日数）、アンスラサイクリン系抗がん剤の投与やホルモン療法等の術後治療に関する情報、生存に関する情報等の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを記憶する第２データベース９１ｊを含んでいる。
【００７７】
また、ハードディスク９１ｇには、たとえば、米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施の形態１に係るアプリケーションプログラム９１ｈは上記オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００７８】
入出力インターフェース９１ｄは、たとえば、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インターフェース９１ｄには、キーボードやマウス等の入力部７８が接続されており、ユーザがその入力部７８を使用することにより、データ処理部１２にデータを入力することが可能である。
【００７９】
通信インターフェース９１ｆは、たとえば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インターフェースである。データ処理部１２は、その通信インターフェース９１ｆにより、所定の通信プロトコルを使用して本体制御部１０との間でデータの送受信が可能である。
画像出力インターフェース９１ｅは、ＬＣＤ又はＣＲＴ等で構成された表示部７９に接続されており、ＣＰＵ９１ａから与えられた画像データに応じた映像信号を表示部７９に出力するようになっている。表示部７９は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００８０】
［本体制御部］
装置本体部２０の背部には、各試料調製部２１１、検出部４、ステッピングモータ３５７、３６１、３７０、流体部９等に接続され、これらを制御するための本体制御部１０が配設されている。
【００８１】
前記本体制御部１０は、図１３に示されるように、ＣＰＵ３０１ａと、ＲＯＭ３０１ｂと、ＲＡＭ３０１ｃと、通信インターフェース３０１ｄと、回路部３０１ｅとを備えている。
ＣＰＵ３０１ａは、ＲＯＭ３０１ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ３０１ｃに読み出されたコンピュータプログラムを実行することが可能である。
ＲＯＭ３０１ｂは、ＣＰＵ３０１ａに実行させるためのコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータ等を記憶している。
【００８２】
ＲＡＭ３０１ｃは、ＲＯＭ３０１ｂに記憶しているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ３０１ａの作業領域として利用される。
通信インターフェース３０１ｄは、たとえば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インターフェースである。本体制御部１０は、その通信インターフェース３０１ｄにより、所定の通信プロトコルを使用してデータ処理部１２との間でデータの送受信が可能である。
【００８３】
回路部３０１ｅは、複数の駆動回路と信号処理回路とを備えている（図示せず）。駆動回路は、試料調製部２１１、第１試薬セット部５、検出部４、ステッピングモータ３５７，３６１，３７０、流体部９にそれぞれ対応して設けられている。各駆動回路は、ＣＰＵ３０１ａから与えられる指示データに応じて、対応するユニット（試料調製部２１１に対応する駆動回路であれば、試料調製部２１１）を制御するための制御信号（駆動信号）を生成し、上記ユニットへ制御信号を送信する。また、ユニットに設けられたセンサの出力信号が駆動回路に与えられ、駆動回路はこの出力信号をデジタル信号に変換してＣＰＵ３０１ａへと与える。ＣＰＵ３０１ａは、与えられたセンサの出力信号に基づいて上述の指示データを生成する。
【００８４】
信号処理回路は、検出部４に接続されている。検出部４からは、蛍光強度を示す検出信号が出力され、この検出信号が信号処理回路に与えられる。信号処理回路は、検出信号に対してノイズ除去処理、増幅処理、及びＡ／Ｄ変換処理等の信号処理を実行する。信号処理の結果得られた検出結果のデータは、ＣＰＵ３０１ａに与えられる。
【００８５】
［３］がんの診断支援
つぎに、本実施の形態１に係る診断支援システムの動作を説明する。
【００８６】
（１）可溶化装置Ｂによる前処理
測定装置Ａによる処理に先立って、可溶化装置Ｂを用いてがん患者から摘出した悪性腫瘍を含むから液状の検体を採取する。その手順としては、まず、前記組織がピンセットを用いてエッペンチューブ（商品名）に投入される。ついで、このエッペンチューブ（商品名）が図１に示される可溶化装置Ｂの検体セット部３３にセットされ、操作部３１のスタートボタンが押されると、ペッスル３４が所定位置まで下降し、エッペンチューブ（商品名）内の組織を当該エッペンチューブ（商品名）の底部に押し付ける。
【００８７】
この状態で、界面活性剤及びタンパク質分解酵素阻害剤等を含有する緩衝液等の可溶化液が自動又はマニュアルでエッペンチューブ（商品名）内に注入される。その後、ペッスル３４の回転により前記組織がすりつぶされる。所定時間経過後にペッスル３４の駆動を停止させ、さらに当該ペッスル３４を上方に移動させた後にエッペンチューブ（商品名）が検体セット部３３から取り出される。ついで、可溶化されたエッペンチューブ（商品名）内の内容物が遠心分離機にかられ、得られる上澄み液が検体としてマニュアルで採取される。
【００８８】
（２）測定装置Ａへの検体等のセッティング
前記上澄み液を２つの検体容器に入れ、互いに異なる希釈倍率で希釈した後に、当該検体容器を第１試薬セット部５の所定位置にセットする。２つの検体のうち、一方は発現量測定用の検体であり、他方は活性値測定用の検体である。
また、前記タンパク質固相用チップ１０１がチップセット部１にセットされるとともに、８つのカラム２０１が活性測定ユニット２の試料調製部２１１にそれぞれにセットされる。
【００８９】
（３）システムによる処理の全体フロー
システムによる処理の一例の全体のフローを図１５〜図１６に示す。なお、以下のフローチャート中の判断において、「Ｙｅｓ」及び「Ｎｏ」を図示しない場合は、下がＹｅｓ、右（左）がＮｏである。また、以下に説明する処理は、制御部７７及び本体制御部１０によって制御される処理である。
【００９０】
まず、装置本体２０の電源が投入されると、本体制御部１０の初期化が行われる（ステップＳ１）。この初期化動作では、プログラムの初期化や装置本体２０の駆動部分の原位置復帰等が行われる。
【００９１】
パーソナルコンピュータであるデータ処理部１２の電源が投入されると、制御部７７の初期化が行われる（ステップＳ２０１）。この初期化動作では、プログラムの初期化等が行われる。初期化が完了すると、入力用画面の表示を指示するための入力画面表示ボタンを含むメニュー画面（図示せず）が表示部７９に表示される。ユーザは、入力部７８を操作することによって、メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンを選択することができる。
【００９２】
つぎに、ステップＳ２０２において、データ処理部１２の制御部７７によって、入力用画面が表示中であるか否かの判断が行われる。制御部７７は、入力用画面が表示中であると判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ２０５へ処理を進め、入力用画面が表示中でないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ２０３へ処理を進める。
【００９３】
ついで、ステップＳ２０３において、データ処理部１２の制御部７７によって、入力用画面の表示指示が行われたか否か（すなわち、メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンが選択されたか否か）が判断される。制御部７７は、入力用画面の表示指示が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ２０４へ処理を進め、入力用画面の表示指示が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０１へ処理を進める。
【００９４】
ついで、ステップＳ２０４において、データ処理部１２の制御部７７によって、入力用画面が表示部７９に表示される。
【００９５】
つぎに、ステップＳ２０５において、ユーザが入力部７８を操作することによって、被検がん患者のＩＤ番号や年齢などの検体情報が入力される。その後、ステップＳ２０６において、入力部７８で入力された情報が、ハードディスク９１ｇに記憶される。そして、ユーザが、パーソナルコンピュータ１２の入力部７８を操作して入力用画面に表示されたスタートボタンを選択することにより、測定開始の指示が行われる。
【００９６】
ついで、ステップＳ２０７において、制御部７７によって、測定開始の指示が行われたか否かが判断される。制御部７７は、測定開始の指示が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）には、ステップＳ２０８へ処理を進め、測定開始の指示が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０１へ処理を進める。そして、ステップＳ２０８において、測定開始信号が制御部７７から本体制御部１０へ送信される。
【００９７】
つぎに、ステップＳ２において、本体制御部１０によって測定開始信号の受信が行われたか否かの判断をする。本体制御部１０が、測定開始信号の受信が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３へ処理を進め、測定開始信号の受信が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ８へ処理を進める。
【００９８】
ついで、ステップＳ３において、発現量測定用試料の調製処理が行われる。このステップＳ３では、第１試薬セット部５にセットした検体容器から検体が吸引される。そして、吸引された検体に所定の処理が施されて、発現量測定用試料が調製される。
【００９９】
さらに、ステップＳ４において、活性値測定用試料の調製処理が行われる。ここでは、第１試薬セット部５にセットした検体容器から検体が吸引される。そして、吸引された検体に所定の処理が施されて、活性値測定用試料が調製される。
【０１００】
ついで、ステップＳ５において、発現量測定用試料及び活性値測定用試料を含むタンパク質固相用チップ１０１がセットされたチップセット部１が、図１に示される位置から検出部４の中に移動する。
【０１０１】
ついで、ステップＳ６において、タンパク質固相用チップ１０１の各ウェルに励起光が照射され、前記各試料から放射される蛍光が検出される。
そして、ステップＳ７において、検出された検出結果が、本体制御部１０からパーソナルコンピュータ１２の制御部７７に送信される。
【０１０２】
つぎに、ステップＳ２０９において、制御部７７によって、検出結果の受信が行われたか否かが判断される。制御部７７は、検出結果の受信が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）には、ステップＳ２１０に処理を進める。一方、検出結果の受信が行われなかった場合には、制御部７７は再びステップＳ２０９の処理を実行する。
【０１０３】
そして、ステップＳ２１０において、制御部７７によって、取得した検出結果から解析処理が実行される。
【０１０４】
その後、ステップＳ２１１において、制御部７７によって、ステップＳ２１０で算出された各ＣＤＫの比活性及び再発率の結果、並びに作成された分布図が解析結果として出力され、表示部７９に表示される。
【０１０５】
図２０に、表示画面の一例を示す。図２０に例示される表示画面において、表示部６０１には、被検がん患者の情報として、被検がん患者のＩＤ番号、年齢等が表示される。また、情報表示部６０２には、被検がん患者の情報として、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性の値とＣＤＫ２比活性の値とが表示される。分布図表示部６０３には、がん患者の悪性腫瘍の第一パラメータであるＣＤＫ１比活性と第二パラメータであるＣＤＫ２比活性とを２軸とするグラフが表示される。情報表示部６０４には、再発に関する情報として、ステップＳ２１０で算出された再発率の結果が表示される。
【０１０６】
ついで、ステップＳ３０１において、制御部７７によって、範囲を決定するための値（半径）の設定値の入力画面が表示中であるか否かの判断が行われる。制御部７７は、設定値の入力画面が表示中であると判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０５へ処理を進め、設定値の入力画面が表示中でないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０２へ処理を進める。
【０１０７】
ついで、ステップＳ３０２において、制御部７７によって、設定値の入力画面の表示指示が行われたか否かが判断される。制御部７７は、設定値の入力画面の表示指示が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０３へ処理を進め、設定値の入力画面の表示指示が行われていないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０７へ処理を進める。
【０１０８】
つぎに、ステップＳ３０３において、制御部７７のＲＡＭ９１ｇが、ハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉに記憶されている前記範囲を決定するための値（半径）のデータを読み出す。
【０１０９】
そして、ステップＳ３０４において、制御部７７によって、設定値の入力画面が表示部７９に表示される。ここで、ユーザが入力部７８を操作することによって、前記範囲を決定するための値の設定値について新たな値が入力される。
【０１１０】
ついで、ステップＳ３０５において、制御部７７によって、設定値の入力が行われたか否かが判断される。制御部７７は、設定値の入力が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０６へ処理を進め、設定値の入力が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０７へ処理を進める。
ついで、ステップＳ３０６において、入力された新たな設定値がハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉに記憶される。
【０１１１】
ついで、ステップＳ３０７において、制御部７７によって、シャットダウンする指示を受け付けているか否かが判断される。制御部７７は、シャットダウンする指示を受け付けていると判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０８に処理を進め、シャットダウンする指示を受け付けていないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ２０２に戻る。そして、ステップＳ３０８において、シャットダウン信号が制御部７７から本体制御部１０へ送信される。ついで、ステップＳ３０９において、制御部７７によりパーソナルコンピュータ１２のシャットダウンの処理が行われ、処理が完了する。
【０１１２】
また、ステップＳ８において、本体制御部１０によって、シャットダウン信号の受信が行われたか否かの判断が行われる。本体制御部１０は、シャットダウン信号の受信が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ９に処理を進め、シャットダウン信号の受信が行われていないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ２に戻る。そして、ステップＳ９において、本体制御部１０により、装置本体２０のシャットダウンが行われ、処理が終了する。
【０１１３】
（４）発現量測定用試料の調製処理
前記ステップＳ３における発現量測定用試料の調製処理の一例のフローを図１７に示す。
まず、ステップＳ２１において、タンパク質固相用チップの各ウェルに予め貯留している保存液が排出され、各ウェル内が洗浄される。洗浄は、分注機構部３のピペットを介して洗浄液を上方から各ウェルに注入し、ついでタンパク質固相用チップの下方から陰圧により注入された洗浄液を、多孔質膜を通して吸引することによって行われる。以下の洗浄工程も同様である。
【０１１４】
つぎに、第１試薬セット部５にセットされた検体容器から発現量測定用の検体がピペットで吸引され、この検体は所定の複数のウェルに注入され、ついで検体がタンパク質固相用チップの下方から陰圧により吸引される。これにより、タンパク質固相用チップの多孔質膜にタンパク質が固相化される（ステップＳ２２）。
ついで、ステップＳ２１と同様にして前記所定のウェル内が洗浄液で洗浄される。これによって、タンパク質以外の成分がタンパク質固相用チップの多孔質膜から取り除かれる（ステップＳ２３）。
【０１１５】
その後、ブロッキング液が前記所定のウェル内に注入され、１５分以上（例えば、３０分間）放置された後にウェル内に残っているブロッキング液が排出される（ステップＳ２４）。これにより、タンパク質が固相化されていない多孔質膜の部位に、蛍光標識されたＣＤＫ１抗体（蛍光標識ＣＤＫ１抗体）、及び蛍光標識されたＣＤＫ２抗体（蛍光標識ＣＤＫ２抗体）が固相化するのを防止することができる。なお、蛍光標識ＣＤＫ１抗体及び蛍光標識ＣＤＫ２抗体としては、市販品を使用することができる。
【０１１６】
つぎに、蛍光標識ＣＤＫ１抗体及び蛍光標識ＣＤＫ２抗体がそれぞれ所定のウェルに注入される。その際、それぞれの蛍光標識抗体について、２つのウェルに注入される。２０〜３０分経過して、蛍光標識抗体と多孔質膜に固相化されたタンパク質（ＣＤＫ１、又はＣＤＫ２）との反応が終了した後に注入した蛍光標識が排出される（ステップＳ２５）。
最後に、ステップＳ２３と同様にして、前記所定のウェル内が洗浄液で洗浄される（ステップＳ２６）。
【０１１７】
（５）活性値測定用試料の調製処理
前記ステップＳ４における活性値測定用試料の調製処理の一例のフローを図１８に示す。なお、この活性値測定用試料の調製処理においては、図１に示される活性測定ユニット２として、図中手前側に４つの試料調製部２１１を備え、図中奥側にも４つの試料調製部２１１を備えたものが用いられる。この活性測定ユニット２の各試料調製部２１１を、図中奥側の左から第１試料調製部（Ａｃ１）、第２試料調製部（Ａｃ２）、第３試料調製部（Ａｃ３）、第４試料調製部（Ａｃ４）とし、また、図中手前の左から第５試料調製部（Ａｃ５）、第６試料調製部（Ａｃ６）、第７試料調製部（Ａｃ７）、第８試料調製部（Ａｃ８）とする。
【０１１８】
まず、第１〜第８試料調製部（Ａｃ１〜Ａｃ８）のそれぞれについて、開口２０５に、分注機構部３のピペットで洗浄用の試薬であるバッファーが注入される。そして、第１〜第８試料調製部（Ａｃ１〜Ａｃ８）のそれぞれについて、シリンジポンプ２１４及び電磁バルブ２２５が前述したように動作することにより、液体貯留部２０４のバッファーは、担体２０６を通過し流路２２３へ引き込まれた後、再び担体２０６を通過して液体貯留部２０４へ戻される。全てのカラム２０１中の液体貯留部２０４へ戻されたバッファーは、分注機構部３のピペットで吸引され廃棄される（ステップＳ３１）。
【０１１９】
つぎに、免疫沈降（抗体とＣＤＫとの免疫反応）をさせる（ステップＳ３２）。まず、第１試薬セット部５にセットされた１つの検体容器から、活性値測定用の検体１が一方のピペットで、活性値測定用の検体２が他方のピペットで吸引される。
そして、検体容器から吸引された活性値測定用の検体１は、図２６に示されるように、まず、第１試料調製部（Ａｃ１）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体１は、シリンジポンプ２１４及び電磁バルブ２２５が前述したように動作することにより、第１試料調製部（Ａｃ１）の担体２０６に送液される。その際、ピストン２１８を上下に１往復（吸引→排出）させることにより、検体１は、カラム２０１の担体２０６を１往復する。
【０１２０】
一方、検体容器から吸引された活性値測定用の検体２は、まず、第５試料調製部（Ａｃ５）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体２は、前記と同様に、第５試料調製部（Ａｃ５）の担体２０６に送液される。
第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）のカラム２０１の担体２０６には、ＣＤＫ１の抗体もＣＤＫ２の抗体も固定されていない。従って、第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）では、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２は固相化されず、第１試料調製部（Ａｃ１）のカラム２０１には、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２を含む検体１が貯留され、第５試料調製部（Ａｃ５）のカラム２０１には、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２を含む検体２が貯留される。
【０１２１】
つぎに、第１試料調製部（Ａｃ１）のカラム２０１に貯留された検体１は、ピペットによって吸引され、第３試料調製部（Ａｃ３）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体１は、前記と同様に、第３試料調製部（Ａｃ３）の担体２０６に送液される。
一方、第５試料調製部（Ａｃ５）のカラム２０１に貯留された検体２は、ピペットによって吸引され、第４試料調製部（Ａｃ４）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体２は、前記と同様に、第４試料調製部（Ａｃ４）の担体２０６に送液される。
【０１２２】
第３試料調製部（Ａｃ３）及び第４試料調製部（Ａｃ４）のカラム２０１の担体２０６には、ＣＤＫ１の抗体が固定されている。従って、第３試料調製部（Ａｃ３）及び第４試料調製部（Ａｃ４）では、ＣＤＫ１は固相化されるが、ＣＤＫ２は固相化されず、第３試料調製部（Ａｃ３）のカラム２０１には、ＣＤＫ１を含まずＣＤＫ２を含む検体１が貯留され、第４試料調製部（Ａｃ４）のカラム２０１には、ＣＤＫ１を含まずＣＤＫ２を含む検体２が貯留される。
【０１２３】
つぎに、第３試料調製部（Ａｃ３）のカラム２０１に貯留された検体１は、ピペットによって吸引され、第７試料調製部（Ａｃ７）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体１は、前記と同様に、第７試料調製部（Ａｃ７）の担体２０６に送液される。
【０１２４】
一方、第４試料調製部（Ａｃ４）のカラム２０１に貯留された検体２は、ピペットによって吸引され、第８試料調製部（Ａｃ８）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体２は、前記と同様に、第８試料調製部（Ａｃ８）の担体２０６に送液される。
第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１の担体２０６には、ＣＤＫ２の抗体が固定されている。従って、第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）では、ＣＤＫ２が固相化されるので、第７試料調製部（Ａｃ７）のカラム２０１には、ＣＤＫ１もＣＤＫ２も含まない検体１が貯留され、第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１には、ＣＤＫ１もＣＤＫ２も含まない検体２が貯留される。
【０１２５】
第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１に貯留された検体１及び検体２は、それぞれピペットによって吸引され、廃液槽７に廃棄される。
そして、第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）は、バックグラウンドの活性測定用に、第３試料調製部（Ａｃ３）及び第４試料調製部（Ａｃ４）は、ＣＤＫ１の活性測定用に、第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）は、ＣＤＫ２の活性測定用に使用される。
【０１２６】
このように、カラム内に残った検体を他のカラムに注入することによって、少ない検体量で、バックグラウンド活性測定、ＣＤＫ１活性測定及びＣＤＫ２活性測定が可能となる。
ついで、検体中の不要成分を洗浄して取り除くために、バッファー１がカラム２０１に送液される（ステップＳ３３）。
【０１２７】
その後、前記バッファー１はステップＳ２５で実行される酵素反応に影響を与えることから、かかる酵素反応のためのコンディションを作ることを主目的に、バッファー２がカラム２０１に送液されて、前記バッファー１の成分が洗い流される（ステップＳ３４）。
つぎに、基質ＨｉｓｔｏｎＨ１とＡＴＰγＳとを含む基質反応液がカラム２０１に注入され、ピストン２１９が１往復させられる（ステップＳ３５）。カラム２０１中にカラム２０１の下側から押し出された液は、そのまま貯留される。このステップによって、ＣＤＫ１又はＣＤＫ２を酵素として、ＨｉｓｔｏｎＨ１にリン酸基が導入される。そして、このリン酸基の量は、ＣＤＫ１又はＣＤＫ２の酵素として働きの強さ（すなわち活性値）に左右されることから、前記リン酸基の量を測定することによって、ＣＤＫ１又はＣＤＫ２の活性値を求めることができる。なお、図２６に示される第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）を使用して求められるバックグラウンド活性値は、後述するように、バックグラウンド補正をするために用いられる。
【０１２８】
ついで、蛍光標識化試薬が、ピペットを用いてカラム２０１の上方より直接カラム２０１内に分注され、ＨｉｓｔｏｎＨ１に導入されたリン酸基に蛍光標識物質が結合させられる（ステップＳ３６）。その際、ピペットが、所定の時間、カラム内の液体の吸入及び吐出を繰り返すことにより、カラム２０１内の液体が撹拌される。
ステップＳ２６の開始から所定時間（例えば、２０分間）経過後に反応停止液が前記蛍光標識化試薬と同様にカラム２０１に直接分注される。そして、ステップＳ２６と同じく所定の時間、カラム内の液体の吸入及び吐出を繰り返すことによりカラム２０１内の液体が撹拌される（ステップＳ３７）。これにより、蛍光標識の結合が停止する。
【０１２９】
つぎに、第１試料調製部（Ａｃ１），第３試料調製部（Ａｃ３），第４試料調製部（Ａｃ４），第５試料調製部（Ａｃ５），第７試料調製部（Ａｃ７）、及び第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１内の液体が、それぞれ、タンパク質固相用チップ１０１の６つのウェルに分注された後に当該タンパク質固相用チップ１０１が下方から吸引される（ステップＳ３８）。これによって、蛍光標識物質が結合したリン酸基を有するＨｉｓｔｏｎＨ１がタンパク質固相用チップ１０１の多孔質膜に固相化される。
【０１３０】
ついで、前記発現量測定用試料の調製処理におけるステップＳ２１と同様にしてウェルの洗浄が行なわれる（ステップＳ３９）。
最後に、ＨｉｓｔｏｎＨ１に導入されたリン酸基に結合しなかった蛍光標識物質に基づく蛍光を消光（バックグラウンド消光）させるための消光用試薬がウェルに分注され、排出する操作が６回繰り返される（ステップＳ４０）。
【０１３１】
（６）解析処理
解析処理のステップ（ステップＳ２１０）では、図１９のフローチャートに示されるように、検出部で得られた蛍光強度から解析がなされ、その解析結果が表示部７９に出力される。
まず、ステップＳ４０１において、制御部７７は、検出部４の受光系から本体制御部１０を介して、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、２つずつ蛍光強度を取得する。
【０１３２】
ついで、ステップＳ４０２において、制御部７７は、各項目について２つずつ得られた蛍光強度の平均値を算出する。
つぎに、ステップＳ４０３において、ＣＤＫ１活性の蛍光強度（平均値）からバックグラウンド活性（平均値）が差し引かれる。さらに、ＣＤＫ２活性の蛍光強度（平均値）からバックグラウンド活性（平均値）が差し引かれる。これにより、ＣＤＫ１活性及びＣＤＫ２活性についてバックグラウンド補正が行なわれる。ＣＤＫ１発現及びＣＤＫ２発現についても同様にしてバックグラウンド補正が行なわれる。
【０１３３】
ついで、ステップＳ４０４において、制御部７７は、それぞれの項目について、検量線を用いて発現量及び活性値を取得する。なお、この検量線は、蛍光強度を発現量又は活性値に変換するためのデータである。この検量線は、試薬のロットが変更されたときに、発現量又は活性値が既知である２種類以上の検体を用いて予め作成され、制御部７７のハードディスク９１ｇに記憶される。
つぎに、ステップＳ４０５において、制御部７７は、式（III）：
【０１３４】
ＣＤＫ１の比活性＝ＣＤＫ１活性値／ＣＤＫ１発現量
【０１３５】
及び式（ＩＶ）：
【０１３６】
ＣＤＫ２の比活性＝ＣＤＫ２活性値／ＣＤＫ２発現量
【０１３７】
に従い、ＣＤＫ１の比活性及びＣＤＫ２の比活性を算出する。
【０１３８】
その後、ステップＳ４０６において、制御部７７は、ＣＤＫ１比活性の対数（ｌｏｇ）及びＣＤＫ２比活性の対数（ｌｏｇ）を２軸とする分布図を作成し、算出されたＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性が存在する範囲を決定する。この範囲は、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に近似するＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を持つサンプルデータを含む領域である。具体的には、この範囲は、ＣＤＫ１比活性の対数（ｌｏｇ）及びＣＤＫ２比活性の対数（ｌｏｇ）を２軸とする分布図において、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性の対数（ｌｏｇ）及びＣＤＫ２比活性の対数（ｌｏｇ）に対応する点を中心とした、半径が０．３の円として決定される。前記半径の値は、前記分布図における横軸及び縦軸の数値に対応する。
【０１３９】
つぎに、ステップＳ４０７において、制御部７７は、ハードディスク９１ｇの第２データベース９１ｊから、がん患者の前記活性値や発現量等の測定値と、当該患者の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを読み出す。
【０１４０】
ついで、ステップＳ４０８において、制御部７７は、ステップＳ４０６で決定された範囲内にＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を有し、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータを特定する。
【０１４１】
ついで、ステップＳ４０９において、制御部７７は、ステップＳ４０８で特定されたサンプルデータに基づいて、再発率を算出する。具体的には、ステップＳ４０８で特定されたがん患者のサンプルデータに基づいて、範囲内にＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を有するがん患者の総数を集計し、そのうち再発したがん患者が含まれる割合を算出することによって、再発率を算出することができる。なお、ここで再発率は、範囲内にＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を有し、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の総数を１００としたときの百分率（％）で示される。
【０１４２】
その後、ステップＳ２１１において、制御部７７は、表示部の表示画面に、図２０に示されるように、再発率等を判定する根拠となるアンスラサイクリン系抗がん剤を投与されたがん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する点が分布図上に描写されて表示させ、かつＳ４０６において決定された範囲がこの分布図上に表示させるとともに、個体番号、年齢等の被検がん患者の個体情報や、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性、再発率の判定結果等を表示させる。
【０１４３】
図２０に例示される表示画面において、表示部６０１には、被検がん患者の情報として、被検がん患者のＩＤ番号、年齢等が表示される。
また、情報表示部６０２には、被検がん患者の情報として、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性とが表示される。
分布図表示部６０３には、ＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性とを２軸とするグラフが表示される。この分布図上には、記憶部に記憶されたがん患者のサンプルデータのうち、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与されたがん患者のサンプルデータ（４０１、４０２）が描写される。具体的には、サンプルデータ４０１は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、１５００日目までに再発したがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。サンプルデータ４０２は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、再発が見られないがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。さらに、分布図上には、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点４００が描写される。また、分布図上には、Ｓ４０６において決定された範囲４０３が表示される。なお、図２０に例示される表示画面の分布図は、横軸にＣＤＫ１比活性を対数（ｌｏｇ）表示し、縦軸にＣＤＫ２比活性を対数（ｌｏｇ）表示している。
情報表示部６０４には、再発に関する情報として、ステップＳ２１０で算出された再発率の結果が表示される。
【０１４４】
図２０に示されるグラフでは、記憶部に記憶されたがん患者のサンプルデータのうちアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性と、前記被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性との関係が示されている。図２０に示されるグラフから、ＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性とをパラメータとして用いることにより、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、１５００日目までに再発したがん患者のサンプルデータが当該グラフの特定の領域（図２０のグラフであれば中央部）に集中する傾向があることがわかる。また、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する点４００は、再発したがん患者のサンプルデータが集中する領域にみられた。ゆえに、この被検がん患者の悪性腫瘍の状態は、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与された後に再発したがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であることが予想できる。そして、本実施の形態１のシステムにより、この点４００に基づいて範囲４０３を決定し、決定された範囲４０３内に含まれるサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて再発率を算出したところ、６３％と高い再発率の値を示した。
【０１４５】
このようにして算出された再発率は、被検がん患者の悪性腫瘍の状態を反映した再発率であると予想できる。すなわち、このようにして算出された再発率は、被検がん患者がアンスラサイクリンを投与された場合の予想される再発率として示すことができる。以上のことから、上記実施の形態１に係るシステムにより提供される再発率の情報は、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する上で有用な情報であり、被検がん患者の治療方針を決定する上でも有用な情報となりうる。したがって、ユーザは、上記実施の形態１に係る診断支援システムにより、より精度の高い診断支援情報を得ることができる。
【０１４６】
なお、上記実施の形態１のシステムは、ＣＤＫ１の活性値及び発現量並びにＣＤＫ２の活性値及び発現量の測定を行うための測定部５０１、及び生体試料（悪性腫瘍）から測定装置Ａで処理可能な検体を得るための可溶化装置Ｂが含まれているが、本発明はこれに限定されない。例えば、パーソナルコンピュータなどのデータ処理部が、別途測定されたＣＤＫ１の活性値及び発現量並びにＣＤＫ２の活性値及び発現量の値の入力を受け付け、入力されたこれら値を用いて解析が行われるように構成されてもよい。
また、パーソナルコンピュータなどのデータ処理部が、別途測定されたＣＤＫ１の活性値及び発現量から算出されたＣＤＫ１比活性、並びに別途測定されたＣＤＫ２の活性値及び発現量から算出されたＣＤＫ２比活性の値の入力を受け付け、入力されたこれら値を用いて解析が行われるように構成されてもよい。
【０１４７】
上記実施の形態１は、ステップＳ４０１において、制御部７７が、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、２つずつ蛍光強度を取得し、各項目について２つずつ得られた蛍光強度の平均値を算出する構成としたが、これに限定されるものではなく、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、３つずつ以上の蛍光強度を取得し、それぞれの項目の蛍光強度の平均値を算出する構成としてもよい。
また、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、１つずつ蛍光強度を取得するようにしてもよい。この場合は、ステップＳ４０３において、ＣＤＫ１の活性及び発現並びにＣＤＫ２の活性及び発現のバックグラウンド補正が、それぞれの項目の平均値ではなく、１つずつ取得された各項目の蛍光強度を用いて行われる。
【０１４８】
上記実施の形態１は、ステップＳ４０５において、制御部７７が、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を算出しているが、本発明はこれに限定されない。例えば、ステップＳ４０５において、制御部７７が、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に代えて、以下の式（Ｖ）：
【０１４９】
ＣＤＫ１比活性の逆数＝ＣＤＫ１発現量／ＣＤＫ１活性値
【０１５０】
及び式（ＶＩ）：
【０１５１】
ＣＤＫ２比活性の逆数＝ＣＤＫ２発現量／ＣＤＫ２活性値
【０１５２】
に従い、ＣＤＫ１比活性の逆数及びＣＤＫ２比活性の逆数を算出するステップとしてもよい。
【０１５３】
上記実施の形態１のシステムは、医師等のユーザが範囲の半径を適宜設定し、その設定した半径の円として範囲が決定されるように構成されている。範囲は、統計学上信頼性を確保しうる最低限必要なサンプル数が確保できる大きさに決定されることが望ましい。したがって、信頼性を確保する観点から、範囲内に最低限必要なサンプル数が確保できるように、表示画面への範囲の表示と同時に、この範囲内に含まれるサンプル数の情報を表示させてもよい。これにより、使用者は画面に表示されたこのサンプル数の情報を参照して、範囲の半径を、適切なサンプル数を確保することができるものに容易に設定し直すことができる。
【０１５４】
上記実施の形態１のシステムが、範囲の半径を自動的に決定してもよい。また、システムが自動で半径を設定する場合には、例えば、
（Ｉ）  被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を中心点として、医療上、統計学的に意義のある数のがん患者についてのデータを包含する所定の大きさを有する領域を設定すること、
(II)  被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を含み、かつシステムによる測定誤差・標準偏差を包含する所定の大きさを有する領域を設定すること、又は
(III)  被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を含み、１つの試料に関し、１つの所定項目に対して１回以上測定することにより得られたＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性の測定誤差・標準偏差を包含する所定の大きさを有する領域を設定すること、
が可能な半径を設定するようにすることが好ましい。
【０１５５】
制御部７７が、範囲を、前記(I)のように決定することにより、より医療上意義のある高い精度の診断支援情報を提供することができる。また、制御部７７が、範囲を、前記(II)のように決定することにより、システムによる測定誤差に起因する精度の低下を防ぐことができる。さらに、制御部７７が、範囲を、(III)のように決定することにより、測定方法による測定値のバラツキに起因する精度の低下を防ぐことができる。ステップＳ４０６においては、このように範囲が決定されるため、アンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する上で有用な情報を、高い精度で提供することができる。
【０１５６】
上記実施の形態１のシステムでは、範囲を、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を中心とした円とする構成としたが、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を中心とした方形や楕円等の他の形状であってもよい。
【０１５７】
上記診断支援システムは、予め基準値を設定し、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性と当該基準値とを比較することによって、範囲を決定するような構成としてもよい。例えば、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値を、範囲を決定するための設定値として、予めデータ処理部の制御部に記憶させておく。そして、解析処理において、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性と当該基準値とを比較することにより、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を包含する範囲を決定することができる。
【０１５８】
なお、上記の基準値は、例えば、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に基づいて、得ることができる。このようにして得られた基準値を利用した実施の形態２及び３を以下に示す。
【０１５９】
実施の形態２
図２１は、実施の形態２の診断支援システムの表示画面における分布図表示部に示されるグラフの概略説明図である。本実施の形態２の診断支援システムでは、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータに含まれる再発に関する情報に基づき、基準値（基準線）４１６が予め設定されている。そして、図２１には、基準値（基準線）４３６が描写される。また、図２１には、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与されたがん患者のサンプルデータ（４１４、４１５）が描写される。具体的には、サンプルデータ４１４は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、１５００日目までに再発したがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。サンプルデータ４１５は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、再発が見られないがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。さらに、図２１には、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点４１０が描写される。
【０１６０】
図２１の基準値（基準線）４１６により、領域Ａの範囲４１１、領域Ｂの範囲４１２及び領域Ｃの範囲４１３が得られる。このようにして分けられた各範囲に含まれるアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて、再発率を算出した結果を表２に示す。
【０１６１】
【表２】
0005274808.tif 000003
【０１６２】
図２１において、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する点４１０は、再発したがん患者のサンプルデータが集中する領域（領域Ｂ）にみられた。ゆえに、この被検がん患者の悪性腫瘍の状態は、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与された後に再発したがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であることが予想できる。そして、本実施の形態２のシステムにより、この点４１０に基づいて範囲４１２を決定し、決定された範囲４１２内に含まれるサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて再発率を算出したところ、５７％と高い再発率の値を示した。
【０１６３】
このようにして算出された再発率は、被検がん患者の悪性腫瘍の状態を反映した再発率であると予想できる。すなわち、このようにして算出された再発率は、被検がん患者がアンスラサイクリンを投与された場合の予想される再発率として示すことができる。以上のことから、上記実施の形態２に係るシステムにより提供される再発率の情報は、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する上で有用な情報であり、被検がん患者の治療方針を決定する上でも有用な情報となりうる。したがって、ユーザは、上記実施の形態２に係る診断支援システムにより、より精度の高い診断支援情報を得ることができる。
【０１６４】
実施の形態３
図２２は、実施の形態３の診断支援システムの表示画面における分布図表示部に示されるグラフの概略説明図である。本実施の形態３の診断支援システムでは、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータに含まれる再発に関する情報に基づき、基準値４２６が予め設定されている。そして、図２２には、基準値４２６（基準線）が描写される。また、図２２には、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与されたがん患者のサンプルデータ（４２４、４２５）が描写される。具体的には、サンプルデータ４２４は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、１５００日目までに再発したがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。サンプルデータ４２５は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、再発が見られないがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。さらに、図２２には、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点４２０が描写される。
【０１６５】
図２２の基準値４２６（基準線）により、領域Ａの範囲４２１、領域Ｂの範囲４２２及び領域Ｃの範囲４２３が得られる。このようにして分けられた各範囲に含まれるアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて、再発率を算出した結果を表３に示す。
【０１６６】
【表３】
0005274808.tif 000004
【０１６７】
図２２において、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する点４２０は、再発したがん患者のサンプルデータが集中する領域（領域Ｃ）にみられた。ゆえに、この被検がん患者の悪性腫瘍の状態は、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与された後に再発したがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であることが予想できる。そして、本実施の形態３のシステムにより、この点４２０に基づいて範囲４２３を決定し、決定された範囲４２３内に含まれるサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて再発率を算出したところ、５０％と高い再発率の値を示した。
【０１６８】
このようにして算出された再発率は、被検がん患者の悪性腫瘍の状態を反映した再発率であると予想できる。すなわち、このようにして算出された再発率は、被検がん患者がアンスラサイクリンを投与された場合の予想される再発率として示すことができる。以上のことから、上記実施の形態３に係るシステムにより提供される再発率の情報は、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する上で有用な情報であり、被検がん患者の治療方針を決定する上でも有用な情報となりうる。したがって、ユーザは、上記実施の形態３に係る診断支援システムにより、より精度の高い診断支援情報を得ることができる。
【０１６９】
また、抗がん剤による治療を受けなかったがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値を、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値として使用することもできる。抗がん剤による治療を受けなかったがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値は、当該がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に基づいて、得ることができる（例えば、図２４）。図２４は、抗がん剤による治療を受けなかったがん患者を再発リスクの異なる３群に分けて示したグラフである。
図２４には、抗がん剤による治療を受けずホルモン療法を受けたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値４４６が示されている。基準値４４６は、ホルモン療法を受けたがん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性と当該がん患者の悪性腫瘍摘出後の再発に関する情報（再発の有無）とが対応付けられたサンプルデータ（４４４、４４５）に基づいて、算出されたものである。具体的には、サンプルデータ４４４は、ホルモン療法を受けた後、１５００日目までに再発したがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。サンプルデータ４４５は、ホルモン療法を受けた後、再発が見られないがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。
【０１７０】
図２４中の基準値４４６は、第１の基準値、第２の基準値、第３の基準値及び第４の基準値からなる。具体的には、以下の通りである。
第１基準値：ＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性との比（比活性比）が２．８
第２基準値：ＣＤＫ１の比活性が５
第３基準値：ＣＤＫ１の比活性が２０
第４基準値：ＣＤＫ１の比活性が９０
【０１７１】
この基準値４４６により、抗がん剤による治療を受けずホルモン療法を受けたがん患者を再発リスクの異なる３群に分けることが可能である。具体的には、再発率が比較的高い高リスク群Ｈ（範囲４４１）、再発率が比較的低い低リスク群Ｌ（範囲４４３）、再発率が中程度となる中リスク群Ｉ（範囲４４２）に分類することが可能である。なお、図２４のグラフの高リスク群Ｈの範囲４５１、中リスク群Ｉの範囲４５１及び低リスク群Ｌの範囲４５３それぞれに含まれるホルモン療法を受けたがん患者のサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて、再発率を算出した結果を表４に示す。
【０１７２】
【表４】
0005274808.tif 000005
【０１７３】
図２４に示した基準値を、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値として使用した実施の形態４を以下に示す。
【０１７４】
実施の形態４
図２３は、実施の形態４の診断支援システムの表示画面における分布図表示部に示されるグラフの概略説明図である。本実施の形態４の診断支援システムでは、図２４に示した基準値４４６が、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値４３６として予め設定されている。そして、図２３には、基準値４３６が描写される。この基準値４３６は、抗がん剤による治療を受けずホルモン療法を受けたがん患者を再発リスクの異なる３群に分けることが可能な基準値（図２４の基準値４４６）をそのまま適用したものである。すなわち、図２３中の基準値４３６は、第１の基準値、第２の基準値、第３の基準値及び第４の基準値からなり、具体的には以下の通りである。
第１基準値：ＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性との比（比活性比）が２．８
第２基準値：ＣＤＫ１の比活性が５
第３基準値：ＣＤＫ１の比活性が２０
第４基準値：ＣＤＫ１の比活性が９０
【０１７５】
また、図２３には、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与されたがん患者のサンプルデータ（４３４、４３５）が描写される。具体的には、サンプルデータ４３４は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、１５００日目までに再発したがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。サンプルデータ４３５は、アンスラサイクリン系抗がん剤投与後、再発が見られないがん患者のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点である。さらに、図２３には、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性に対応する点４３０が描写される。
【０１７６】
図２３の基準値４３６により、領域Ａの範囲４３１、領域Ｂの範囲４３２及び領域Ｃの範囲４３３が得られる。このようにして分けられた各範囲に含まれるアンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者のサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて、再発率を算出した結果を表５に示す。
【０１７７】
【表５】
0005274808.tif 000006
【０１７８】
図２３及び表５の結果から、領域Ａには、アンスラサイクリン系抗がん剤後に再発したがん患者のサンプルデータ４３４が、ほとんど見られないことがわかる。図２３の領域Ａの範囲４３１は、図２４の高リスク群Ｈの範囲４４１に該当する。以上のことから、仮に被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性が領域Ａの範囲４３１内に含まれる場合、当該被検がん患者の悪性腫瘍の状態は、抗がん剤による治療を受けずホルモン療法を受けた後に再発したがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であり、かつアンスラサイクリン系抗がん剤を投与された後に再発しなかったがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であることが予想できる。これより、当該被検がん患者は、抗がん剤投与を受けなければ再発リスクは高いが、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与することによって再発を防ぐことができると予測できることが示唆された。すなわち、当該被検がん患者において、アンスラサイクリン系抗がん剤が有効であることを予測できることが示唆された。
【０１７９】
また、図２３及び表５の結果から、領域Ｂ及び領域Ｃには、アンスラサイクリン系抗がん剤後に再発したがん患者のサンプルデータ４３４が、集中して見られることがわかる。図２３の領域Ｂの範囲４３２は図２４の中リスク群Ｉの範囲４４２に該当し、図２３の領域Ｃの範囲４３３は図２４の低リスク群Ｌの範囲４４３に該当する。以上のことから、仮に被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性が領域Ｂの範囲４３２又は領域Ｃの範囲４３３内に含まれる場合、当該被検がん患者の悪性腫瘍の状態は、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与された後に再発したがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であることが予想できる。これより、当該被検がん患者は、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与しても再発を防ぐことが難しいと予測できることが示唆された。すなわち、当該被検がん患者において、アンスラサイクリン系抗がん剤が有効ではないことを予測できることが示唆された。
例えば、図２３において、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する点４３０は、領域Ｃの範囲４３３に含まれる。ゆえに、この被検がん患者の悪性腫瘍の状態は、アンスラサイクリン系抗がん剤を投与された後に再発したがん患者の悪性腫瘍と類似の状態であることが予想できる。そして、本実施の形態４のシステムにより、この点４３０に基づいて範囲４３３を決定し、決定された範囲４３３内に含まれるサンプルデータの再発の有無の情報に基づいて再発率を算出したところ、５５％と高い再発率の値を示した。
【０１８０】
以上のことから、抗がん剤による治療を受けなかったがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能なＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する基準値を、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能なＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に対応する基準値として使用できることが示唆された。また、このようにして算出された再発率は、被検がん患者の悪性腫瘍の状態を反映した再発率であると予想できる。すなわち、このようにして算出された再発率は、被検がん患者がアンスラサイクリンを投与された場合の予想される再発率として示すことができる。以上のことから、上記実施の形態４に係るシステムにより提供される再発率の情報は、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する上で有用な情報であり、被検がん患者の治療方針を決定する上でも有用な情報となりうる。したがって、ユーザは、上記実施の形態４に係る診断支援システムにより、より精度の高い診断支援情報を得ることができる。
【０１８１】
なお、上記の実施の形態２〜４の基準値は、医師等のユーザにより適宜設定されるように構成されていてもよい。
【０１８２】
なお、上述した各実施の形態２〜４では、設定値入力画面を表示して設定値の入力を行うことによりサンプルデータを特定するための範囲を設定するようにしているが、このような方法に限定されるものではない。例えば以下のような方法によっても設定値を入力することができる。まず、サンプルデータが描写された分布図を設定値入力画面に表示した状態で、入力部７８（例えばマウス）の操作によってポインタを分布図上の所定の位置に移動させ、マウスをダブルクリックすることにより第１の設定値を入力し、同様の操作を行って第２の設定値を入力する。次にマウスを右クリックすることにより選択メニューを表示させ、その中の「基準線入力」を選択することにより第１設定値と第２設定値とを結ぶ基準線を設定し分布図に表示させるようにしてもよい。このような操作を繰り返すことによって、図２２や図２３に示される基準線を簡単に設定することができる。
また、３つ以上の設定値を入力部７８によって入力した後、「基準線入力」を選択することにより、各設定値を結ぶ線分に近似した曲線を基準線として設定し分布図に表示するようにしてもよい。この方法によって、図２１に示される基準線を簡単に設定でき、サンプルデータを特定するための範囲の設定が容易になる。
【０１８３】
[４]  アンスラサイクリン系抗がん剤の有効性の予測
前記[３]で述べたように、上記の診断支援システムにより得られた再発に関する情報は、アンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測する上で有用な情報となる。ゆえに、上記の診断支援システムにより得られた再発に関する情報に基づいて、アンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測することが可能である。
【０１８４】
有効性予測システムでは、例えば、有効性を予測するための閾値（アンスラサイクリン系抗がん剤投与後の再発率に基づき定められた閾値）を設定値として予め記憶させておけばよい。このような有効性予測システムは、上記実施の形態１の診断支援システムと同様にして、再発率を算出することができるように構成されていればよい。そして、さらに、算出された再発率と当該閾値を比較することにより、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測することができるように構成されていればよい。具体的には、再発率の値と閾値を比較して、再発率の値が閾値以上の場合には「有効性が低い」と判定し、再発率の値が閾値未満の場合には「有効性が高い」と判定することができる。
有効性予測システムは、解析結果を出力（表示）する表示画面において、有効性の予測結果が解析結果として表示されるように構成されていればよい。このような表示画面の例を図２５に示す。図２５に例示される表示画面において、表示部６０１には、被検がん患者の情報として、被検がん患者のＩＤ番号、年齢等が表示される。また、情報表示部６０２には、被検がん患者の情報として、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性とＣＤＫ２比活性とが表示される。分布図表示部６０３には、がん患者の悪性腫瘍の第一パラメータであるＣＤＫ１比活性と第二パラメータであるＣＤＫ２比活性とを２軸とするグラフが表示される。情報表示部６０４には、再発に関する情報として、算出された再発率の結果が表示される。情報表示部６０５には、被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性に関する情報として、有効性の判定結果が表示される。
【０１８５】
上記以外の構成及び処理については、上記実施の形態１の診断支援システムと同様の構成及び処理を有効性予測システムに適用することができる。
【０１８６】
なお、上記の有効性予測システムでは、算出された再発率に基づいて有効性を予測（判定）しているが、これに限定されない。上記実施の形態２〜４では、被検がん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性と予め設定された基準値とを比較することにより、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を包含する範囲を決定している。この基準値は、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者を再発リスクの異なる少なくとも２群に分けることが可能な基準値であることから、この基準値によって、アンスラサイクリン系抗がん剤が投与されたがん患者の再発リスクが異なる少なくとも２つの範囲が提供されることになる。そこで、有効性予測システムでは、例えば、上記実施の形態１の診断支援システムと同様にして、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を包含する範囲を特定することができるように構成されていればよい。そして、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性がどの範囲に包含されるかといった情報に基づいて、当該被検がん患者におけるアンスラサイクリン系抗がん剤の有効性を予測することができるように構成されていればよい。具体的には、被検がん患者のＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性が再発リスクの高い範囲に包含される場合には「有効性が低い」と判定し、再発リスクの低い範囲に包含される場合には「有効性が高い」と判定することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】本発明のシステムの一実施の形態の斜視説明図である。
【図２】図１に示されるシステムにおけるチップセット部及びタンパク質固相用チップの斜視説明図である。
【図３】図１に示されるシステムにおけるチップセット部及びタンパク質固相用チップの断面説明図である。
【図４】タンパク質固相用チップの上部プレート及び下部プレートの分解説明図である。
【図５】上部プレートを下部プレートに装着した状態のタンパク質固相用チップの斜視説明図である。
【図６】図１に示されるシステムにおける活性測定ユニットの試料調製部のカラムの断面説明図である。
【図７】図１に示されるシステムにおける活性測定ユニットの試料調製部の斜視図である。
【図８】図７に示される試料調製部の流体マニホールドの上面図である。
【図９】図８のＤ−Ｄ矢視断面図である。
【図１０】図７に示される試料調製部の流体回路図である。
【図１１】本発明のシステムの部分構成（システムを制御する制御系）を示すブロック図である。
【図１２】データ処理部のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図１３】本体制御部のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図１４】細胞周期の概略説明図である。
【図１５】システムによる処理の一例の全体フローを示す図である。
【図１６】システムによる処理の一例の全体フローを示す図である。
【図１７】発現量測定用試料の調製処理の一例のフローを示す図である。
【図１８】活性測定用試料の調製処理の一例のフローを示す図である。
【図１９】システムによる解析処理の一例の全体フローを示す図である。
【図２０】表示画面の例を示す図である。
【図２１】実施の形態２の診断支援システムの表示画面における分布図表示部に示されるグラフの概略説明図である。
【図２２】実施の形態３の診断支援システムの表示画面における分布図表示部に示されるグラフの概略説明図である。
【図２３】実施の形態４の診断支援システムの表示画面における分布図表示部に示されるグラフの概略説明図である。
【図２４】抗がん剤による治療を受けなかったがん患者を再発リスクの異なる３群に分けて示したグラフである。
【図２５】表示画面の例を示す図である。
【図２６】システムにおける検体等の利用手順を示す説明図である。
【符号の説明】
【０１８８】
１    チップセット部
２    活性測定ユニット
３    分注機構部
４    検出部
５    第１試薬セット部
６    第２試薬セット部
７    廃液槽
８    ピペット洗浄槽
９    流体部
１０    本体制御部
１１    空圧源
１２    パーソナルコンピュータ（データ処理部）
１３    純水タンク
１４    洗浄液タンク
１５    廃液タンク
２０    装置本体部
３０    筐体部
３１    操作部
３２    駆動部
３３    検体セット部
３４    ペッスル
７７    制御部
７８    入力部
７９    表示部
９１ａ    ＣＰＵ
９１ｂ    ＲＯＭ
９１ｃ    ＲＡＭ
９１ｄ    入力出力インターフェース
９１ｅ    画像出力インターフェース
９１ｆ    通信インターフェース
９１ｇ    ハードディスク
１０１    タンパク質固相用チップ
１１１    多孔質膜
１１２    ろ紙
１１３    上部プレート
１１４    下部プレート
１１５    貫通孔
１１７    貫通孔
２０１    カラム
２０２    担体保持部
２０６    担体
２１１    試料調製部
２１３    流体マニホールド
３０１ａ    ＣＰＵ
３０１ｂ    ＲＯＭ
３０１ｃ    ＲＡＭ
３０１ｄ    通信インターフェース
３０１ｅ    回路部
Ａ    測定装置
Ｂ    可溶化装置
４００    被検がん患者
４０１    がん患者のサンプルデータ
４０２    がん患者のサンプルデータ
４０３    範囲
４１０    被検がん患者
４１１    リスク群Ａの範囲
４１２    リスク群Ｂの範囲
４１３    リスク群Ｃの範囲
４１４    がん患者のサンプルデータ
４１５    がん患者のサンプルデータ
４１６    基準値
４２０    被検がん患者
４２１    リスク群Ａの範囲
４２２    リスク群Ｂの範囲
４２３    リスク群Ｃの範囲
４２４    がん患者のサンプルデータ
４２５    がん患者のサンプルデータ
４２６    基準値
４３０    被検がん患者
４３１    リスク群Ａの範囲
４３２    リスク群Ｂの範囲
４３３    リスク群Ｃの範囲
４３４    がん患者のサンプルデータ
４３５    がん患者のサンプルデータ
４４１    リスク群Ｈの範囲
４４２    リスク群Ｉの範囲
４４３    リスク群Ｌの範囲
４４４    がん患者のサンプルデータ
４４５    がん患者のサンプルデータ
４４６    基準値
５０１    測定部
６０１    表示部
６０２    情報表示部
６０３    分布図表示部
６０４    情報表示部
６０５    情報表示部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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