(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中鎖脂肪酸の金属塩の製造方法であって、少なくとも１種の、炭素数６〜１２の遊離脂肪酸をエタノールを含む溶媒に溶解すること、及びこの遊離脂肪酸を少なくとも１種の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムと、水の存在下において反応させて金属脂肪酸塩を析出させることを含む方法。
【請求項２】
前記中鎖脂肪酸の金属塩がカプリル酸ナトリウムもしくはカプリル酸カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記中鎖脂肪酸の金属塩がカプリル酸ナトリウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記中鎖脂肪酸の金属塩がカプリン酸ナトリウムもしくはカプリン酸カリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記中鎖脂肪酸の金属塩がカプリン酸ナトリウムである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記遊離脂肪酸の溶媒中の濃度が少なくとも０．５Ｍである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
沈殿及びろ過により脂肪酸金属塩を回収することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法により製造された脂肪酸金属塩の純度を測定する方法であって、高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により反応体から生成物を分離することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中鎖モノカルボキシル脂肪酸の金属塩の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
中鎖脂肪酸及びその金属塩は、食品及び医薬品産業において用いられる毒性のない材料である。連邦規制のコード（ＣＦＲ）のパート１８４によれば、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）は、中鎖、Ｃ8脂肪酸であるカプリル酸もしくはオクタン酸にＧＲＡＳ(Generally Recognized As Safe)確認を与えている。同様に、パート１７２（ＣＦＲ）によれば、遊離脂肪酸（例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸）及びその金属塩は食品に対して安全な添加剤であると認められている。DimitrijevicらのJournal of Pharmacy and Pharmacology 53: 149-154 (2001)に示されているように、中鎖Ｃ10脂肪酸であるカプリン酸もしくはデカン酸のナトリウム塩は直腸注入医薬の吸収促進剤としてスウェーデン及び日本において認められている。
【０００３】
WO 02183120には、中鎖脂肪酸及びその金属塩（特にカプリン酸、カプリル酸及びそのナトリウム塩）が造血を誘発することができると開示されている。カプリン酸及びカプリル酸のナトリウム塩はそれぞれの遊離酸と比較して、水溶性が優れている。カプリン酸の溶解度は15mg/100g水（20℃）であり、一方カプリル酸の溶解度は68mg/100g水（20℃）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
水性媒体中の酸と塩基の反応は、この酸及び塩基が水溶性であるかぎり速い。中鎖脂肪酸の水溶液が限られているため、脂肪酸の金属塩を大スケールで高収率で製造することは困難である。反応の副生成物が二酸化炭素である場合（例えば、炭酸水素塩もしくは炭酸塩を用いる場合）にエマルジョンや懸濁液が形成し、あわ立ちや気泡が生ずる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、中鎖脂肪酸（すなわち、炭素数６〜12個の鎖長）の金属塩を合成する方法を提供することである。適当な長さの遊離脂肪酸の少なくとも１種（すなわち前駆体）は溶媒に溶解される。この溶媒は１種以上のアルコールを含んでいてもよい。遊離脂肪酸は少なくとも１種の金属塩と反応され、中鎖脂肪酸の金属塩を形成する。この金属塩は一価カチオン（例えばナトリウム、カリウム）又は二価カチオン（例えばカルシウム、マグネシウム）を含んでいてよく、これは少なくとも１種の炭酸水素金属塩もしくは炭酸金属塩であってよい。好ましい脂肪酸金属塩はカプリル酸ナトリウムもしくはカリウム、及びカプリン酸ナトリウムもしくはカリウムである。
【０００６】
本発明の他の目的は、沈殿及び／又はろ過によって、上記方法により合成した脂肪酸金属塩を回収することである。
【０００７】
本発明のさらに他の目的は、反応生成物の分離及び／又はその生成物の定性化によって、上記方法により合成した脂肪酸金属塩の純度を測定することである。
【０００８】
本発明の他の態様は、以下の記載より当業者に明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
水不溶性もしくは低溶解性の中鎖遊離脂肪酸から水溶性中鎖脂肪酸塩を製造する方法を見出すことにおいて問題がある。金属塩生成物は、適切なコストで高純度かつ高収率で大スケールで製造できなければならない。驚くべきことに、エタノールに溶解した中鎖脂肪酸の濃厚な溶液（例えば95％）を加熱し、次いでほぼ１当量の炭酸水素塩と反応させると、高純度かつ高収率で金属塩生成物が得られることが見出された。この高純度かつ高収率は、カラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化による（大スケールでの）困難な精製を否定している。以下の実施例に示すように、ろ過及び揮発性（有機）溶媒による洗浄によって精製が達成される。
【００１０】
この新規方法は、適当な溶媒に溶解した前駆体である遊離脂肪酸を、適当な炭酸水素塩もしくは炭酸塩と反応させることを含む。この方法は可溶性反応体として比較的高濃度の遊離脂肪酸を用いており、その結果、二酸化炭素の形成によって少量のフォームが生ずる。従って、この方法は従来の脂肪酸塩製品の大スケール製造を可能にする。
【００１１】
中鎖脂肪酸とは、６個（カプロン酸、ヘキサン酸）、８個（カプリル酸、オクタン酸）、10個（カプリン酸、デカン酸）及び12個（ラウリン酸、ドデカン酸）の炭素鎖長を有するモノカルボキシル脂肪酸を意味する。偶数の炭素原子鎖長及びその金属塩の製造を本発明の好ましい態様としたが、偶数炭素原子鎖に限定するものではない。奇数炭素原子鎖は７炭素（ヘプタン酸）、９炭素（ノナン酸）及び11炭素（ウンデカン酸）を含む。
【００１２】
合成に好ましい遊離脂肪酸の濃度は少なくとも0.5Ｍであり、好ましい最大濃度は1.5Ｍである。中鎖脂肪酸の溶解度は、Ｃ６〜Ｃ12について通常1.5g/100g水（20℃）以下である。特に好ましい態様において、中鎖脂肪酸の金属塩はカプリン酸もしくはカプリル酸のナトリウムもしくはカリウム塩を意味する。
【００１３】
反応温度は好ましくは50℃〜還流温度（78℃）であり、より好ましくは95％エタノール及び５％水溶媒の還流温度である。50℃未満の温度では反応速度が遅く、遊離脂肪酸（反応体）に対する金属塩（生成物）の収率が低くなるため望ましくない。50％以上、好ましくは60％以上、より好ましくは80％以上、さらにより好ましくは90％以上の収率が達成される。
【００１４】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。この実施例における反応は下式（ｎ＝４〜10）に要約される。
【化１】
0005214880.tif 000002
【実施例】
【００１５】
例１：デカン酸ナトリウム（カプリン酸ナトリウム塩：ｎ＝８）
温度計、機械攪拌機、及び還流冷却器を取り付けた12リットルの三口フラスコに、デカン酸（500g、2.9モル）及び無水エタノール（5.5L）を加えた。この混合物を５分間激しく攪拌した。次いで透明な溶液を水（275ml)で希釈した。固体の炭酸水素ナトリウム（218g、2.6モル）を１回で加え、得られた懸濁液を還流下で12時間加熱した。反応の最後においてｐＨを観察すると中性であった。次いでこの透明な溶液を３時間かけて激しく攪拌しながらゆっくりと42℃に冷却した。得られた混合物をt-ブチルメチルエーテル（1.1L）で希釈し、さらに４時間攪拌を続けた。温度は30℃に低下した。ポリプロピレン粗ガラス漏斗（７Ｌ）を用いて白い沈殿を吸引ろ過し（水アスピレーター）、湿った固体を1.5時間風乾した。生成物をスパチェラを用いて小さな破片に砕き、20℃、高真空に16時間保った。白色固体として純粋な酸ナトリウム塩が単離された。生成物の収量：439g(87％）；mp＝248-250℃；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400ＭＨｚ）δ：2.0(t,J=7.43Hz,2H);1.4(m,2H);1.1(m,12H);0.71(t,J=7.04Hz,3H)。13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400MHz）δ：184.3;38.0;31.5;29.1;29.0;28.9;28.8;26.3;22.4;13.8。
【００１６】
デカン酸ナトリウムの純度をＨＰＬＣ分析によって調べた。
ａ）デカン酸ナトリウムのデカン酸アニオンの分析
装置：伝導率検出器（Waters 432）及びPRP-X100樹脂ベースイオンクロマトグラフカラム（150mm×41mmOD）を取り付けたＨＰＬＣ（Waters 600及び717）。移動相は４mMのp-ヒドロキシ安息香酸溶液中の2.5％メタノールの混合物である。最終溶液のｐＨは8.5に調整する。分析は40℃において２ml/minの流速で行う。
【００１７】
デカン酸塩のピークは17分の滞留時間においてみられる。検定曲線を用いて最終生成物中のデカン酸塩の純度を計算した。
【００１８】
ｂ）デカン酸ナトリウムのナトリウムカチオンの分析
装置：伝導率検出器（Waters 431）及びHamilton PRP-X200樹脂ベースイオンクロマトグラフカラム（250mm×41mmOD）を取り付けたＨＰＬＣ（Waters 600及び717）。移動相は４mMの硝酸溶液中の30％メタノールの混合物である。分析は40℃において２ml/minの流速で行う。
【００１９】
ナトリウムカチオンのピークは４分の滞留時間においてみられる。検定曲線を用いて最終生成物中のデカン酸塩中のナトリウムを計算した。
【００２０】
ｃ）未反応カプリン酸の同定
装置：屈折率モニター（Waters 2414）及びラジアルコンプレッションモジュール（Waters 8×100）を取り付けた分取ＨＰＬＣ（Waters 4000）。島津CR501クロマトインテグレーターと共に分取Ｃ18カラム（Nova-Pak8×100）を用いた。移動相はアセトニトリルをテトラヒドロフラン及び水と５：１：４の比で混合することにより調製した。
【００２１】
未反応カプリン酸ピークは７分の滞留時間においてみられる。検定曲線を用いて最終デカン酸ナトリウム塩生成物中に存在する未反応カプリン酸を計算した。
【００２２】
例２：ドデカンナトリウム（ラウリン酸ナトリウム塩：ｎ＝10）
20.0gのドデカン酸（100ミリモル）及び8.0gの炭酸水素ナトリウム（95ミリモル）を用いることにより、例１と同様にしてドデカン酸（ラウリン酸）のナトリウム塩を製造した。生成物の収量：19.1g(91％）；mp＝244-246℃；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400ＭＨｚ）δ：2.04(t,J=7.34Hz,2H);1.4(m,2H);1.15(m,16H);0.73(m, 3H)。13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400MHz）δ：183.98;38.8;31.9;29.5;29.4;29.3;29.2;26.7;22.8;14.3。
【００２３】
例３：ヘキサン酸ナトリウム（カプロン酸ナトリウム塩：ｎ＝４）
20.0gのヘキサン酸（172ミリモル）及び14.0gの炭酸水素ナトリウム（164ミリモル）を用いることにより、例１と同様にしてヘキサン酸（カプロン酸）のナトリウム塩を製造した。生成物の収量：21.3g(94％）；mp＝232-234℃；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400ＭＨｚ）δ：2.02(t,J=7.43Hz,2H);1.4(m,2H);1.16(m,4H);0.75(t, J=6.75Hz,3M)。13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400MHz）δ：183.9;38.3;31.8;26.3;22.6;14.1。
【００２４】
例４：オクタン酸ナトリウム（カプリル酸ナトリウム塩：ｎ＝６）
20.0gのオクタン酸（139ミリモル）及び11.1gの炭酸水素ナトリウム（132ミリモル）を用いることにより、例１と同様にしてオクタン酸（カプリル酸）のナトリウム塩を製造した。生成物の収量：20.4g(93％）；mp＝243-245℃；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400ＭＨｚ）δ：2.1(m,2H);1.42(m,2H);1.15(m,8H);0.75(m,3H)。13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400MHz）δ：183.9;38.3;31.8;29.5;26.7;22.8;14.3。
【００２５】
例５：デカン酸カルシウム（カプリン酸カルシウム塩：ｎ＝８）
温度計、機械攪拌機、及び還流冷却器を取り付けた１リットルの三口フラスコに、デカン酸（20.0g、116ミリモル）及び無水エタノール（0.19L）を加えた。この混合物を５分間激しく攪拌した。次いで透明な溶液を水（30ml)で希釈した。固体の炭酸カルシウム（5.5g、55ミリモル）を１回で加え、得られた懸濁液を還流下で12日間加熱した。最後の日を除き毎日、水（10ml）をこの反応に加えた。最後に日に、過剰の水（100ml）を加えて反応を停止させた。この混合物を45℃に冷却し（水槽）、粗ガラス漏斗でろ過した。これにより白色固体が得られ、これを無水エタノール（50ml）、t-ブチルメチルエーテル（２×50ml）で洗浄し、２時間風乾した。次いでこの固体を沸騰メタノール（1.3L）に溶解し、セライトパッドにて曇った溶液をろ過した。透明なろ液を冷却し、300mlに濃縮した。白色沈殿を粗ガラス漏斗（１Ｌ）を用いて吸引ろ過し、３時間風乾した。得られた固体を20℃の高真空に18時間保った。白色固体として純粋な酸カルシウム塩が単離された。生成物の収量：14.0g(63％）；mp＝172-176℃；1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400ＭＨｚ）δ：2.18(t,J=7.63Hz,4H);1.61(m,4H);1.30(m,24H);0.91(t,J=7.04Hz,6H)。13ＣＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、400MHz）δ：183.0;38.0;32.4;30.2;30.1;30.0;29.8;26.9;23.1;13.9。
【００２６】
請求項の範囲内における変形はその範囲内にある。請求項において「含む」とは端尾要素を含みえることを意味し、「本質的になる」とは本発明に影響を与えない限り他の要素を含みえることを意味し、「からなる」とは、不純物以外の示した要素のみを意味する。
【００２７】
本明細書に記載の要素は、特許請求の範囲に示さない限り本発明を限定するものではない。特許請求の範囲は法的保護の範囲を決定する基礎となるものである。従来の技術は本発明から排除される。