(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸カルシウム、臭化プロパンテリン、塩酸アゼラスチン、塩化ベルベリン、塩酸ジフェニドール、アテノロールより選ばれる薬物を水不溶性コーティング剤と水溶性結合剤の懸濁液または溶液に懸濁または溶解し、その懸濁液または溶液をケイ酸類に加え造粒することを特徴とする散剤、顆粒剤又は細粒剤。
【請求項２】
水溶性結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンより選ばれる１種または２種以上の組合わせである請求項１記載の散剤、顆粒剤又は細粒剤。
【請求項３】
水不溶性コーティング剤がエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、セラックより選ばれる１種または２種以上の組合わせである請求項１または２記載の散剤、顆粒剤又は細粒剤。
【請求項４】
ケイ酸類が二酸化ケイ素、ケイ酸塩および無水ケイ酸より選ばれる１種または２種以上の組合わせである請求項１ないし３記載の散剤、顆粒剤又は細粒剤。
【請求項５】
前記薬剤１００重量部に対して、前記水不溶性コーティング剤１〜１００重量部、前記水溶性結合剤０．０１〜２０重量部、及び前記ケイ酸類２〜１０００重量部である、請求項１ないし４記載の散剤、顆粒剤又は細粒剤。
【請求項６】
アスコルビン酸カルシウム、臭化プロパンテリン、塩酸アゼラスチン、塩化ベルベリン、塩酸ジフェニドール、アテノロールより選ばれる薬物を水不溶性コーティング剤と水溶性結合剤の懸濁液または溶液に懸濁または溶解し、その懸濁液または溶液をケイ酸類に加え造粒することを特徴とする、請求項１ないし５記載の散剤、顆粒剤又は細粒剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、不快な味を低減化した製剤に関する。特に、本発明は、不快な味を有する食品及び医薬品の製造に用いることにより不快な味を効果的に低減することができる不快味低減化製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品に用いる有効成分には、酸味、苦味、辛み、エグ味など
の経口服用時に不快感を伴う成分が多い。そこで、このような不快な味の低減は製剤上の大きな課題となっている。現在行われている製剤における苦味などの不快な味の低減化法としては、例えば、甘味剤及び香料剤を添加する方法（特開平２−５６４１６号公報、特開２０００−１０３７４６号公報：アスパルテームを用いる方法）、マイクロカプセル化、及び胃溶性コーティング剤による粉末コーティング剤を用いる方法（特開平３−１３０２１４号公報、特開平５−１６３１６３号公報および特開２０００−５３５６３号公報）、薬物を化学修飾する方法、包接化合物を添加する方法（特開平３−２３６３１６号公報）など様々な方法が挙げられる。
【０００３】
しかし、いずれの方法でも、苦味などの不快な味を充分に抑制することがむずかしく、また限られた薬物にしか用いることができない、コーティング液を多量に必要とし、また製剤工程も複雑であるなどの欠点を有しているものもある。
【０００４】
さらに、上記の方法の他に、苦味を有する薬物に、油脂成分を添加する方法、特にレシチン（ホスファチジルコリン）又はケファリンの単独又は混合物を添加する方法（特公昭５５−８９６６号公報）やレシチン（ホスファチジルコリン）を添加する方法（特開昭６２−２６５２３４号公報）、その他に、マンニトールと乳糖を添加する方法（特開平９−１４３１００号公報）、メントールを添加する方法（特開２０００−９５７０７号公報）、ケイ酸類に薬物を吸着させ苦味を軽減する方法（特開昭６３−２４３０３５号公報：本願では比較例として採用した）も提案されている。しかしながら、本発明者の検討によると、上記のような方法でも完全には苦味などの不快な味を低減するには十分とはいえなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、不快味物質を含有した食品及び医薬品の不快な味の低減に有効であって、コーティング液などの多量の添加物を必要とせず、また簡素な製剤工程であっても、十分に不快味低減化が達成された製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、以下に示す構成により問題を解決できることを見いだし本発明を完成した。即ち、本発明は、苦味などの不快味を有する薬物を水不溶性コーティング剤溶液に溶解または懸濁し、その溶液または懸濁液をケイ酸類に加えて造粒することを特徴とする製剤およびその製造方法、ならびに、苦味などの不快味を有する薬物を水不溶性コーティング剤と結合剤溶液に溶解または懸濁し、その溶液または懸濁液をケイ酸類に加えて造粒することを特徴とする製剤およびその製造方法である。
【０００７】
具体的には、水不溶性コーティング剤をエタノール溶液（水との混液を含む）やその他の有機溶媒（水との混液を含む）に溶解し（ここに水溶性結合剤を加えても良い）、その溶液に苦味などの不快味を有する薬物を加え、良く攪拌後、当該溶液をケイ酸類を加え、造粒、乾燥する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明における水溶性結合剤とは、一般的に用いられる結合剤およびその組合わせであって、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン等より選ばれる１種または２種以上の組合わせであって良い。
【０００９】
また、本発明における水不溶性コーティング剤とは、一般的に用いられる水不溶性のコーティング剤およびその組合わせであって、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、セラック等より選ばれる１種または２種以上の組合わせであって良い。
【００１０】
さらに、本発明における、ケイ酸類とは、二酸化ケイ素、ケイ酸塩、または無水ケイ酸等より選ばれる１種または２種以上の組合わせであって良く、さらに、ケイ酸塩は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムであって良い。
【００１１】
前記各成分の割合は、広い範囲から選択でき、また苦味などの不快味を有する薬剤の苦味などの程度や特性、溶媒の量などによりこれらの比率は異なるため、特に限定されるものではない。強いて例示すれば、通常苦味などを有する薬剤１００重量部に対して、水不溶性コーティング剤は１〜１００重量部、好ましくは２〜５０重量部、さらに好ましくは４〜２５重量部程度であり、ケイ酸類は２〜１０００重量部、好ましくは５〜５００重量部、さらに好ましくは１０〜２５０重量部程度であり、そして水溶性結合剤を加える場合は０．０１〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、さらに好ましくは０．５〜５重量部程度である。
【００１２】
本発明にかかる薬物は、不快な味、特に苦味や刺激を有する薬物であれば特に限定されない。例えば、苦味を有する薬物としては、アスコルビン酸カルシウム、臭化プロパンテリン、塩酸アゼラスチン、塩化ベルベリン、塩酸ジフェニドール、アテノロール、カフェイン等を挙げることができ、これらの他にも生薬やビタミン類等も挙げることができる。
【００１３】
本発明における、製剤の剤形は特に限定されず、散剤、顆粒剤、細粒剤、裸錠、チュアブル等とすることができる。製剤化に際しては、必要に応じて更に白糖等の甘味剤と造粒し、整粒することもできる。また、本発明の錠剤、チュアブル錠等を得るには、粒状固形の製剤を用い通常の方法により製造すればよい。
【００１４】
本発明にかかる細粒剤の製造は、次の様に行うことができる。エチルセルロースなどの水不溶性コーティング剤とＨＰＣ−Ｌなどの水溶性結合剤をエタノールまたは他の有機溶媒に溶解しておき、薬剤を入れた万能混合攪拌機または混合攪拌機コンビミックス等に当該溶液を加えて、良く溶解（または懸濁）する。そして、その中へケイ酸カルシウムなどのケイ酸類を投入し、万能混合攪拌機等を使って造粒する。造粒後、棚式箱型乾燥機等により乾燥し、パワーミルまたはコーミル等で整粒する。
【００１５】
また、本発明にかかる顆粒剤の製造は、次の様に行うことができる。上記細粒剤の製造工程と同様の方法により造粒後、円筒造粒機または転動、流動造粒等で顆粒化し、その後、棚式箱型乾燥機等により乾燥し、振動篩分機にかける。
【００１６】
さらに、本発明にかかる裸錠およびチュアブル錠の製造は、次の様に行うことができる。上記方法にしたがい整粒された細粒に、通常の崩壊剤および滑沢剤を入れタンブラー混合機や高速攪拌混合機などで混合し、打錠機で打錠することにより、裸錠またはチュアブル錠を製造することができる。
【００１７】
【効果】
本発明にかかる製剤は、苦味、刺激等の薬物の不快な味が効果的にマスキングされているため、子供や、老人にも服用しやすくなるという効果を奏する。また、細粒などをコーティングした場合と異なり、服用した時に口中でのザラつき感が少ないため、歯間に詰まりにくく、特に入れ歯を使用している老人に有用である。
【００１８】
更に、本発明にかかる製剤は、一般的に用いられる水不溶性コーティング剤を噴霧コーティングすることなく使用するので、簡便な操作により目的の製剤を得ることができ、また、噴霧工程を経ないので、設備の洗浄も容易である。よって、本発明により、苦味などの不快味をマスキングした細粒剤、顆粒剤、チュアブル錠などを簡便な操作により製造することができる。そして、本発明にかかる製剤は、ざらつき感などの苦味薬物の服用感に問題のあった口内速崩錠についても、服用感の良い製剤の提供を容易ならしめるものである。
【００１９】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
エチルセルロース（エトセル１０）(ｂ)：１９０ｇとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）(ｃ)：１０ｇを１８００ｇのエタノ−ル（日局アルコール９５％）に溶解させる（溶解Ａ液）。続いてアスコルビン酸カルシウム(ａ)（苦味物質として）：２０００ｇを万能混合攪拌機３０ＤＭＶ−ＱＲＳ型（三英製作所（株）製）に入れ、更に溶解Ａ液を入れ、公転羽根：５２ｒｐｍ、自転羽根：９５ｒｐｍで５分懸濁させる。更にフロ−ライトＲＥ（エーザイ(株)）(ｄ)を３００ｇ加え、公転羽根：５２ｒｐｍ、自転羽根：９５ｒｐｍで練合、造粒を行う。続いて、棚式箱型乾燥機（パウレック（株）製）で乾燥する。乾燥終了後、コ−ミル：ＳＱＣ−１９４Ｓ型で整粒（スクリ−ン径：１．５ｍｍ）で細粒剤を得た。
【００２１】
実施例２
実施例１で得られた細粒を打錠用粉末とし、その１２５０ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス(ＬＨＰＣ−ＬＨ３１)(ｅ)：１１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム(ｆ)：１０ｇを小型混合機（徳寿製作所（株）製）に入れ、３０ｒｐｍで５分間混合する。混合粉末を打錠粉としてＰ１３打錠機（畑鉄工（株）製）で打錠し、裸錠を得た。
【００２２】
実施例３
実施例２と同様に、実施例１で得られた細粒を打錠用粉末とし、その１２５０ｇにステアリン酸マグネシウム１０ｇ(ｆ)を加え、小型混合機（徳寿製作所（株）製）に入れ、３０ｒｐｍで５分間混合する。 混合粉末を打錠粉としてＰ１３打錠機（畑鉄工（株）製）で打錠し、チュアブル錠を得た。
【００２３】
実施例４
実施例１の乾燥前の練合物を円筒造粒機：ＨＵ−Ｇ型（畑鉄工（株）製）バスケットスクリ−ン径：０．８ｍｍで造粒する。次に造粒物を棚式箱型乾燥機（パウレック（株）製）で乾燥する。乾燥終了後、ダルトン篩分機（ダルトン（株）製）１２号及び３０号篩で篩過し、顆粒を得る。
【００２４】
上記実施例１ないし４と同様な方法により、実施例５ないし１３に示した配合物および配合比で、実施例５ないし１３にかかる製剤を製造した。
【００２５】
実施例１  細粒    割合
(ａ)    アスコルビン酸カルシウム   200
(ｂ)    エチルセルロース        １９
(ｃ)    ＨＰＣ−Ｌ        １
(ｄ)    ケイ酸カルシウム     ３０
(ｅ)      なし
(ｆ)       〃
【００２６】
実施例２  顆粒          割合
(ａ)    アスコルビン酸カルシウム   200
(ｂ)    エチルセルロース        １９
(ｃ)    ＨＰＣ−Ｌ        １
(ｄ)    ケイ酸カルシウム     ３０
(ｅ)    LHPC−LH31      ４６
(ｆ)    ステアリン酸マグネシウム    ４
【００２７】
実施例３  チュアブル錠   割合
(ａ)    アスコルビン酸カルシウム   200
(ｂ)    エチルセルロース        １９
(ｃ)    ＨＰＣ−Ｌ        １
(ｄ)    ケイ酸カルシウム     ３０
(ｅ)      なし
(ｆ)    ステアリン酸マグネシウム    ４
【００２８】
実施例４  顆粒          割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １９
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        １
（ｄ）  ケイ酸カルシウム     ３０
【００２９】
実施例５  細粒          割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １８
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        ２
（ｄ）  ケイ酸カルシウム     ３０
【００３０】
実施例６  細粒          割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １６
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        ４
（ｄ）  ケイ酸カルシウム     ３０
【００３１】
実施例７  細粒          割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        ２０
（ｃ）    なし
（ｄ）  軽質無水ケイ酸  ３０
【００３２】
実施例８  細粒          割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １９
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        １
（ｄ）  軽質無水ケイ酸  ３０
【００３３】
実施例９  細粒          割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １８
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        ２
（ｄ）  軽質無水ケイ酸  ３０
【００３４】
実施例１０  細粒        割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １６
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        ４
（ｄ）  軽質無水ケイ酸  ３０
【００３５】
0005164235.tif 000002
【００３６】
0005164235.tif 000003
【００３７】
0005164235.tif 000004
【００３８】
以下、比較例として、ケイ酸類を除いた製剤およびエチルセルロースを除いた製剤（従来技術：特開昭６３−２４３０３５号公報）をそれぞれ製造した。
【００３９】
比較例１
エチルセルロース（エトセル１０）(ｂ)：１９０ｇとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）(ｃ)：１０ｇを１８００ｇのエタノ−ルに溶解させる（溶解Ｂ液）。続いてアスコルビン酸カルシウム(ａ)（苦味物質として）：２０００ｇを万能混合攪拌機３０ＤＭＶ−ＱＲＳ型（三英製作所（株）製）に入れ、更に溶解Ｂ液を入れ、公転羽根：５２ｒｐｍ、自転羽根：９５ｒｐｍで５分懸濁させる。更に乳糖(ｄ)を１０００ｇ加え、公転羽根：５２ｒｐｍ、自転羽根：９５ｒｐｍで練合、造粒を行う。続いて、棚式箱型乾燥機（パウレック（株）製）で乾燥する。乾燥終了後、コ−ミル：ＳＱＣ−１９４Ｓ型で整粒（スクリ−ン径：１．５ｍｍ）で細粒剤を得た。
【００４０】
比較例２
比較例１で用いた乳糖の代わりにセルロースを用い同様の方法により、比較例２の製剤を得た。
【００４１】
比較例３
アスコルビン酸カルシウム(ａ)（苦味物質として）：２０００ｇを万能混合攪拌機３０ＤＭＶ−ＱＲＳ型（三英製作所（株）製）に入れ、精製水２０００ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）(ｃ)：１０ｇを溶解後に加え、更にケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ）(ｄ)１２９０ｇを加え、公転羽根：５２ｒｐｍ、自転羽根：９５ｒｐｍで練合、造粒を行う。続いて、棚式箱型乾燥機（パウレック（株）製）で乾燥する。乾燥終了後、コ−ミル：ＳＱＣ−１９４Ｓ型で整粒（スクリ−ン径：１．５ｍｍ）で細粒剤を得た。
【００４２】
比較例３と同様の方法により、比較例４および５に示した配合物および割合で、比較例４および５にかかる製剤を製造した。
【００４３】
比較例１    細粒        割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）  エチルセルロース        １９
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        １
（ｄ）  乳糖             100
【００４４】
0005164235.tif 000005
【００４５】
比較例３    細粒        割合
（ａ）  アスコルビン酸カルシウム   200
（ｂ）    なし
（ｃ）  ＨＰＣ−Ｌ        １
（ｄ）  ケイ酸カルシウム      129
【００４６】
0005164235.tif 000006
【００４７】
0005164235.tif 000007
【００４８】
実施例および比較例について、それぞれ苦味官能試験を２０代から５０才代の１０名からなる被検者パネルによる官能評価（舌の上に２０秒置き、官能評価する）で行ない、下記の５段階による基準で評価した。表１および表２に、その評価結果を平均値で示した。
【００４９】
苦味の強さ５：強い苦味を感じる。
苦味の強さ４：強くはないが、苦味を感じる。
苦味の強さ３：わずかに苦味を感じる。
苦味の強さ２：苦味を知覚できる程度感じる。
苦味の強さ１：苦味を全く感じない。
【００５０】
0005164235.tif 000008
【００５１】
0005164235.tif 000009
【００５２】
上記表より、本発明にかかる製剤が優れた不快味のマスキング効果を示すことは、明らかである。