(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間または動物の体へ移植するための水硬セメントを含む組成物であって、
前記水硬セメントは、カルシウム源を含む第一成分と、水を含む第二成分とを含み、
前記組成物は、前記水硬セメントの、前記第一成分と第二成分と混合されてエマルジョンを形成できる疎水性液体を含む第三成分とを含み、
前記疎水性液体は、前記第二成分を有するエマルジョンを形成し、
前記疎水性液体は、リシノール酸（Ｃ１７Ｈ３３ＯＣＯＯＨ）、リノール酸（Ｃ１７Ｈ３１ＣＯＯＨ）、パルミチン酸（Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯＨ）、パルミトレイン酸（Ｃ１５Ｈ２９ＣＯＯＨ）、ステアリン酸（Ｃ１７Ｈ３５ＣＯＯＨ）、リノレイン酸（Ｃ１７Ｈ２９ＣＯＯＨ）、アラキジン酸（Ｃ１９Ｈ３９ＣＯＯＨ）、ミリスチン酸（Ｃ１３Ｈ２７ＣＯＯＨ）、ラウリン酸（Ｃ１１Ｈ２３ＣＯＯＨ）、カプリン酸（Ｃ９Ｈ１９ＣＯＯＨ）、カプロン酸（Ｃ５Ｈ１１ＣＯＯＨ）、オレイン酸（Ｃ１７Ｈ３３ＣＯＯＨ）、カプリル酸（Ｃ７Ｈ１５ＣＯＯＨ）、エルカ酸（Ｃ２１Ｈ４１ＣＯＯＨ）、酪酸（Ｃ３Ｈ７ＣＯＯＨ）、ミリスチン酸エチル（Ｃ１３Ｈ２７ＣＯＯＣ２Ｈ５）、オレイン酸エチル（Ｃ１７Ｈ３３ＣＯＯＣ２Ｈ５）、パルミチン酸エチル（Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯＣ２Ｈ５）、リノール酸エチル（Ｃ１７Ｈ３１ＣＯＯＣ２Ｈ５）、ラウリン酸エチル（Ｃ１１Ｈ２３ＣＯＯＣ２Ｈ５）、リノレイン酸エチル（Ｃ１７Ｈ２９ＣＯＯＣ２Ｈ５）、ステアリン酸エチル（Ｃ１７Ｈ３５ＣＯＯＣ２Ｈ５）、アラキジン酸エチル（Ｃ１９Ｈ３９ＣＯＯＣ２Ｈ５）、カプリル酸エチル（Ｃ７Ｈ１５ＣＯＯＣ２Ｈ５）、カプリン酸エチル（Ｃ９Ｈ１９ＣＯＯＣ２Ｈ５）、カプロン酸エチル（Ｃ５Ｈ１１ＣＯＯＣ２Ｈ５）、酪酸エチル（Ｃ３Ｈ７ＣＯＯＣ２Ｈ５）、トリアセチン（Ｃ９Ｈ１４Ｏ６）、アルファトコフェロール（Ｃ２９Ｈ５０Ｏ２）、ベータトコフェロール（Ｃ２８Ｈ４８Ｏ２）、デルタトコフェロール（Ｃ２７Ｈ４６Ｏ２）、ガンマトコフェロール（Ｃ２８Ｈ４８Ｏ２）、ベンジルアルコール（Ｃ７Ｈ８Ｏ）、安息香酸ベンジル（Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２）、メチルフェノール（Ｃ７Ｈ８Ｏ）、セバシン酸ジ‐ｎ‐ブチル（Ｃ１８Ｈ３４Ｏ４）、フタル酸ジエチル（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４）、モノオレイン酸グリセリル（Ｃ２１Ｈ４０Ｏ４）、レシチン［ＣＡＳ登録番号８００２‐４３‐５］、中鎖トリグリセリド、鉱油［ＣＡＳ登録番号８０１２‐９５‐１］、ペトロラタム［ＣＡＳ登録番号８００９‐０３‐８］、および流動パラフィンからなる群から選択され、
または前記疎水性液体は、カニュラ（ｃａｎｕｌａ）油［ＣＡＳ登録番号なし］、とうもろこし油［ＣＡＳ登録番号８００１‐３０‐７］、綿実油［ＣＡＳ登録番号８００１‐２９‐４］、ピーナッツ油［ＣＡＳ登録番号８００２‐０３‐７］、ごま油［ＣＡＳ登録番号８００８‐７４‐０］、ひまし油［ＣＡＳ登録番号８００１‐７９‐４］、および大豆油［ＣＡＳ登録番号８００１‐２２‐７］からなる群から選ばれる植物油であり、
前記水と前記第一の成分との作用によって、前記組成物が前記各成分の混合後に硬化し、
Ａ）前記第二の成分が更にセメント硬化時間を制御する添加剤を含み；
前記添加剤はピロリン酸塩、クエン酸塩、マグネシウム、オルトリン酸塩またはポリリン酸塩イオン、アミノ酸、ペプチドまたは蛋白質の群より選ばれる物質を含み；
Ｂ）前記添加剤が液体物質かまたは水に可溶な固体物質であることを特徴とする前記組成物。
【請求項２】
前記第二の成分が更に、界面活性剤または乳化剤を含み、エマルジョンの形成を加速し、安定化することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記界面活性剤または乳化剤が以下の群から選ばれる事を特徴とする請求項２に記載の組成物：
ドキュセートナトリウム（Ｃ２０Ｈ３７ＮａＯ７Ｓ）、硫酸ラウリルナトリウム（Ｃ１２Ｈ２５ＮａＯ４Ｓ）、ステアリン酸（Ｃ１７Ｈ３５ＣＯＯＨ）、アルキルジメチル（フェニルメチル）塩化アンモニウム［ＣＡＳ登録番号８００１−５４−５］、塩化ベンゼトニウム（Ｃ２７Ｈ４２ＣｌＮＯ２）、セツリミド（Ｃ１７Ｈ３８ＢｒＮ）、モノオレイン酸グリセリン（Ｃ２１Ｈ４０Ｏ４）、ポリソルビン酸塩２０（Ｃ５８Ｈ１１４Ｏ２６）、ポリソルビン酸塩２１（Ｃ２６Ｈ５０Ｏ１０）、ポリソルビン酸塩４０（Ｃ６２Ｈ１２２Ｏ２６）、ポリソルビン酸塩６０（Ｃ６４Ｈ１２６Ｏ２６）、ポリソルビン酸塩６１（Ｃ３２Ｈ６２Ｏ１０）、ポリソルビン酸塩６５（Ｃ１００Ｈ１９４Ｏ２８）、ポリソルビン酸塩８０（Ｃ６４Ｈ１２４Ｏ２６）、ポリソルビン酸塩８１（Ｃ３４Ｈ６４Ｏ１１）、ポリソルビン酸塩８５（Ｃ１００Ｈ１８８Ｏ２８）、ポリソルビン酸塩１２０（Ｃ６４Ｈ１２６Ｏ２６）、ポリビニルアルコール（（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ）、ジイソステアリン酸ソルビタン（Ｃ４２Ｈ８０Ｏ７）、ジオレイン酸ソルビタン（Ｃ４２Ｈ７６Ｏ７）、モノイソステアリン酸ソルビタン（Ｃ２４Ｈ４６Ｏ６）、モノラウリン酸ソルビタン（Ｃ１８Ｈ３４Ｏ６）、モノオレイン酸ソルビタン（Ｃ２４Ｈ４４Ｏ６）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｃ２２Ｈ４２Ｏ６）、モノステアリン酸ソルビタン（Ｃ２４Ｈ４６Ｏ６）、セスキイソステアリン酸ソルビタン（Ｃ３３Ｈ６３Ｏ６．５）、セスキオレイン酸ソルビタン（Ｃ３３Ｈ６３Ｏ６．５）、セスキステアリン酸ソルビタン（Ｃ３３Ｈ６３Ｏ６．５）、トリイソステアリン酸ソルビタン（Ｃ３３Ｈ６３Ｏ６．５）、トリオレイン酸ソルビタン（Ｃ３３Ｈ６３Ｏ６．５）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｃ３３Ｈ６３Ｏ６．５）、モノオレイン酸グリセリル（Ｃ２１Ｈ４０Ｏ４）、ミリスチン酸イソプロピル（Ｃ１７Ｈ３４Ｏ２）、パルミチン酸イソプロピル（Ｃ１９Ｈ３８Ｏ２）、ラノリン［ＣＡＳ登録番号８００６−５４−０］、ラノリンアルコール［ＣＡＳ登録番号８０２７−３３−６］、含水ラノリン［ＣＡＳ登録番号８０２０−８４−６］、レシチン［ＣＡＳ登録番号８００２−４３−５］、中鎖トリグリセライド［登録番号無し］、モノメタノールアミン（Ｃ２Ｈ７ＮＯ）、オレイン酸（Ｃ１７Ｈ３３ＣＯＯＨ）、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル［ＣＡＳ登録番号９００４−９５−９］、ポリエチレングリコールモノステアリルエーテル［ＣＡＳ登録番号９００５−００−９］、ポリエチレングリコールモノラウリルエーテル［ＣＡＳ登録番号９００２−９２−０］、ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル［ＣＡＳ登録番号９００４−９８−２］、ポリエトキシ化ひまし油［ＣＡＳ登録番号６１７９１−１２−６］、ステアリン酸ポリオキシル４０（Ｃ９８Ｈ１９６Ｏ４２）、ステアリン酸ポリオキシル５０（Ｃ１１８Ｈ２３６Ｏ５２）、トリエタノールアミン（Ｃ６Ｈ１５ＮＯ３）、アニオン性乳化ワックス［ＣＡＳ登録番号８０１４−３８−８］、非イオン性乳化ワックス［ＣＡＳ登録番号９７７０６９−９９−０］、およびドデシルスルフォン酸ナトリウム（ＮａＣ１２Ｈ２５ＳＯ４）。
【請求項４】
前記疎水性液体が、
リシノール酸（Ｃ１７Ｈ３３ＯＣＯＯＨ）、リノール酸（Ｃ１７Ｈ３１ＣＯＯＨ）、パルミチン酸（Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯＨ）、パルミトレイン酸（Ｃ１５Ｈ２９ＣＯＯＨ）、ステアリン酸（Ｃ１７Ｈ３５ＣＯＯＨ）、リノレイン酸（Ｃ１７Ｈ２９ＣＯＯＨ）、アラキジン酸（Ｃ１９Ｈ３９ＣＯＯＨ）、ミリスチン酸（Ｃ１３Ｈ２７ＣＯＯＨ）、ラウリン酸（Ｃ１１Ｈ２３ＣＯＯＨ）、カプリン酸（Ｃ９Ｈ１９ＣＯＯＨ）、カプロン酸（Ｃ５Ｈ１１ＣＯＯＨ）、オレイン酸（Ｃ１７Ｈ３３ＣＯＯＨ）、カプリル酸（Ｃ７Ｈ１５ＣＯＯＨ）、エルカ酸（Ｃ２１Ｈ４１ＣＯＯＨ）、酪酸（Ｃ３Ｈ７ＣＯＯＨ）、ミリスチン酸エチル（Ｃ１３Ｈ２７ＣＯＯＣ２Ｈ５）、オレイン酸エチル（Ｃ１７Ｈ３３ＣＯＯＣ２Ｈ５）、パルミチン酸エチル（Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯＣ２Ｈ５）、リノール酸エチル（Ｃ１７Ｈ３１ＣＯＯＣ２Ｈ５）、ラウリン酸エチル（Ｃ１１Ｈ２３ＣＯＯＣ２Ｈ５）、リノレイン酸エチル（Ｃ１７Ｈ２９ＣＯＯＣ２Ｈ５）、ステアリン酸エチル（Ｃ１７Ｈ３５ＣＯＯＣ２Ｈ５）、アラキジン酸エチル（Ｃ１９Ｈ３９ＣＯＯＣ２Ｈ５）、カプリル酸エチル（Ｃ７Ｈ１５ＣＯＯＣ２Ｈ５）、カプリン酸エチル（Ｃ９Ｈ１９ＣＯＯＣ２Ｈ５）、カプロン酸エチル（Ｃ５Ｈ１１ＣＯＯＣ２Ｈ５）、酪酸エチル（Ｃ３Ｈ７ＣＯＯＣ２Ｈ５）、トリアセチン（Ｃ９Ｈ１４Ｏ６）、アルファトコフェロール（Ｃ２９Ｈ５０Ｏ２）、ベータトコフェロール（Ｃ２８Ｈ４８Ｏ２）、デルタトコフェロール（Ｃ２７Ｈ４６Ｏ２）、ガンマトコフェロール（Ｃ２８Ｈ４８Ｏ２）、ベンジルアルコール（Ｃ７Ｈ８Ｏ）、安息香酸ベンジル（Ｃ１４Ｈ１２Ｏ２）、メチルフェノール（Ｃ７Ｈ８Ｏ）、セバシン酸ジ‐ｎ‐ブチル（Ｃ１８Ｈ３４Ｏ４）、フタル酸ジエチル（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４）、モノオレイン酸グリセリル（Ｃ２１Ｈ４０Ｏ４）、レシチン、中鎖トリグリセリド、鉱油、ペトロラタム、および流動パラフィンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
疎水性液体が以下の群から選ばれる植物油であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物：
カニュラ油、とうもろこし油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ひまし油および大豆油。
【請求項６】
前記組成物が、前記第一と第二の成分の４０から７０容積％を、前記第三の成分の３０から６０容積％と組み合わせにより得られることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、１．０から２０．０の間に含まれるＣａＰモル比を有することを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記カルシウム含有セメントペーストが、１．０から１．６７の間に含まれるＣａＰモル比を有することを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記第一の組成物が、硫酸カルシウム半水和物［ＣａＳＯ４・１／２Ｈ２Ｏ］、ピロリン酸カルシウム［Ｃａ２Ｐ２Ｏ７］、炭酸カルシウム［ＣａＣＯ３］、リン酸モノカルシウム１水和物［Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ］、リン酸モノカルシウム［Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２］、無水リン酸ジカルシウム［ＣａＨＰＯ４］、リン酸ジカルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］、リン酸オクトカルシウム［Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ］、リン酸アルファトリカルシウム［α−Ｃａ３（ＰＯ４）２］、リン酸ベータトリカルシウム［β−Ｃａ３（ＰＯ４）２］、ヒドロキシアパタイト［Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ］、リン酸テトラカルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０−Ｘ（ＨＰＯ４）Ｘ（ＰＯ４）６−Ｘ（ＯＨ）２−Ｘ］、フルオロアパタイト［Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ］、無定形リン酸カルシウム、オキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｏ］、酸化カルシウムおよび水酸化カルシウム［Ｃａ（ＯＨ）２］またはこれらのいくつか若しくは全ての混合物を含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第二の成分が更に硫酸［Ｈ２ＳＯ４］、リン酸［Ｈ３ＰＯ４］、クエン酸またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第二の成分が更にセメント硬化時間を制御する添加剤を含み、前記添加剤は水に可溶な固体物質であり、
前記添加剤はピロリン酸塩、クエン酸塩、マグネシウム、オルトリン酸塩またはポリリン酸塩イオン、アミノ酸、ペプチドまたは蛋白質の群より選ばれる物質を含むことを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記添加剤がピロリン酸塩、クエン酸塩、マグネシウム、オルトリン酸塩またはポリリン酸塩イオン、アミノ酸、ペプチドまたは蛋白質の群より選ばれる物質を含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成。
【請求項１３】
前記第二の成分が更に、セメントのレオロジーを制御するための添加剤であり、
前記添加剤がポリマーであり、
前記ポリマーが多糖類であり、
前記多糖類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＣＡＳ登録番号９００４−６５−３］、ヒドロキシメチルセルロースフタレート［ＣＡＳ登録番号９０５０−３１−１］、ヒドロキシエチルセルロース［ＣＡＳ登録番号９００４−６２−０］、ヒドロキシプロピルセルロース［ＣＡＳ登録番号９００４−６４−２］、トラガカントゴム［ＣＡＳ登録番号９０００−６５−１］、アルギン酸ナトリウム［ＣＡＳ登録番号９００５−３８−３］、メチルセルロース［ＣＡＳ登録番号９００４−６７−５］、キサンタンガム［ＣＡＳ登録番号１１１３８−６６−２］、ヒアルロン酸［ＣＡＳ登録番号９００４−６１−９］、キトサン［ＣＡＳ登録番号９０１２−７６−４］の群より選ばれることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第二の成分が更にポリマーを含み、立体的に第一の成分を安定化させ、これがポリアクリル酸であることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記硬化時間が５分と２０分の間に含まれることを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記セメントの第二の成分ＶＬの容積が０．８ＶＴ＜ＶＬ＜２．０ＶＴ（ここでＶＴは第一の成分の容積である）の範囲であることを特徴とする請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が更に顆粒を含むことができ、この直径が第一の成分の粒子の平均直径より、少なくとも２倍大きいことを特徴とする請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記硬化したセメントペーストが、０≦ｘ≦２のカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト［Ｃａ１０−Ｘ（ＨＰＯ４）Ｘ（ＰＯ４）６−Ｘ（ＯＨ）２−Ｘ］を含むことを特徴とする請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記硬化したセメントペーストがリン酸ジカルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］を含むことを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記第一の成分がリン酸β−トリカルシウムと更に、リン酸モノカルシウム１水和物［Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ］またはリン酸モノカルシウム［Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２］またはリン酸［Ｈ３ＰＯ４］の群から選ばれる物質を含むことを特徴とする請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記第一の成分がリン酸α−トリカルシウムを含むことを特徴とする請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記第一の成分が更に、沈降リン酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記混合物が薬剤的にまたは生理学的に活性な物質を含むことを特徴とする請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疎水性液体は、時間と共に硬化する自動重合可能なセメントであり、メタクリレートベースであることを特徴とする請求項１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
人間または動物の体で用いる為の、硬化したカルシウム含有セメント粒子または多孔のカルシウム含有母剤を生成する方法であり、
Ａ）疎水性液体を、新たに混合した水硬セメントペーストへまたはこれの成分の一つへ混合の前に添加し
Ｂ）工程Ａ）の成分を混合し、疎水性液体中の水硬セメントペーストの粒子から、または水硬セメントペースト中の疎水性液体の粒子から作られる疎水性液体を有するエマルジョンを形成し、
Ｃ）該エマルジョンの混合を与えられた時間で停止し、疎水性液体に浮かんでいる硬化したカルシウム含有セメント粒子、または疎水性液体で満たされた細孔を有する硬化したカルシウム含有母剤のどちらかを得る
ことを特徴とする前記方法。
【請求項２６】
前記硬化したカルシウム含有セメント粒子を、疎水性液体からろ過し、カルシウム含有セメント粒子の移植可能な顆粒を生成することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疎水性液体を、いくつかの工程で、前記新たに混合した水硬セメントペーストへ添加することを特徴とする請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疎水性液体を硬化したセメント混合物から、洗浄、凍結乾燥、蒸発、熱分解またはこれらの工程の組み合わせにより取り除くことを特徴とする請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記硬化したセメント混合物が焼結されることを特徴とする請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
(技術分野)
本発明は、請求項1の予備特徴付け部に従った組成物、および請求項47の予備特徴付け部による人間または動物の体に使用するための、硬化したカルシウム含有セメント粒子または多孔質のカルシウム含有母材の製造方法に関する。
【０００１】
(背景技術)
多孔質のカルシウム含有母材ブロックまたは丸いカルシウム含有粒子は、カルシウム含有水硬セメントペーストを疎水性溶液と、(i)カルシウム含有水硬セメントペーストが、一つまたはいくつかの粉末を水溶性の潤滑剤と混合することにより得られ；(ii)潤滑材が水を含み；(iii)カルシウム含有セメントペーストは時間と共に硬化し；(iv)疎水性溶液はカルシウム含有ペーストへほとんど溶解しないかまたは溶解せず、反対もまた同様であり；(v)カルシウム含有セメントペーストと疎水性溶液を一緒に混合し、いわゆるエマルジョンを形成するように組み合わせることにより得られる。エマルジョンの組成により、エマルジョンは疎水性溶液中のカルシウム含有ペーストの粒子からまたはカルシウム含有ペース途中の疎水性溶液から作られ；(vi)エマルジョンの混合は与えられた時間で中止され、疎水性溶液に浮かんだカルシウム含有粒子または疎水性溶液を充填した細孔を有するカルシウム含有母材のどちらかを得る。
【０００２】
リン酸カルシウムは生物適合性であることが公知であり、多くの場合骨伝導性である。従って、これらは骨移植への良好な代替品を代表する。異なった形状がリン酸カルシウムに与えられている。多くの場合、リン酸カルシウムは約0.5mmから2.0mmの直径の顆粒として販売されている。移植の直前に、顆粒は患者の血液と混合され、望まれた場所へ適用される。この技術の有利さは、その単純さと骨が顆粒の間で容易に成長するという事実である。しかしながら顆粒は固まらず、欠損から移動できる。例えば歯科の領域では、セラミック顆粒は歯肉から口へ移動でき、これは明らかな理由で望ましくない。更に、大部分の市販の顆粒は、これらが丸くないので、欠損へ多量に充填できない。リン酸カルシウムはまた、ブロックとしても販売されている。顆粒とは逆に、ブロックはむしろ大きな機械特性を持つ事ができるが、しかしこれらは骨の欠陥に応じて形成できない。更に、急速な骨の内方成長を可能にする開放多孔構造を有するブロックを作ることは困難であり、このような場合にはブロックは低い機械特性を有する。他の代替はリン酸カルシウムをセメントとして販売することである。セメントは一つまたはいくつかのリン酸カルシウム粉末と一つの水溶液の混合物で作られている。水溶液と混合したときにリン酸カルシウム粉末は溶解し、他のリン酸カルシウムへの中へ沈殿する。この沈殿を通して、ペーストは硬化しきめ細かな均一な微小多孔質または微多孔質母剤を形成する。このようないわゆるリン酸カルシウムセメントは成型可能であり、射出可能であり、比較的大きな機械特性を有する(例えば圧縮強度で100Mpaを超える)。しかしながら、これらのセメントは急速な骨の内方成長を可能にする開放巨大多孔質を有してない。本特許では、我々は上述の問題に効果を表わす方法と組成物を提供し、即ちとりわけ、
−高抵抗の開放巨大多孔質母材；
−射出可能開放巨大多孔質母材；または
−丸いリン酸カルシウム粒子
の入手を可能にする。
【０００３】
本発明はクレームされているように、上述の問題を解決することを目的とする。
【０００４】
(発明の開示)
本発明は請求項1に定められたセメント、請求項47に定める人間または動物の体で用いる為の、硬化したカルシウム含有セメント粒子または多孔質カルシウム含有母材の製造方法を提供する。
【０００５】
本発明を特徴付ける新規性を有する様々な特徴は、添付の請求項とこの開示の形成部に詳細に指摘されている。本発明、これの操作の有利さおよびこれの使用により達成する特定の目的のより良い理解の為に、添付の実施例が参照されるべきであり、この中で本発明の好ましい実施態様が詳細に説明されている。
【０００６】
更にこの明細書で、リン酸カルシウム水硬セメントペーストの使用が記載される。しかしながら、硫酸カルシウム水硬セメント(石膏)もまた用いることができ、従って、リン酸カルシウム水硬セメントに含めるべきである。
【０００７】
本発明の原理は、リン酸カルシウム水硬セメントペーストを疎水性液体と混合することである。もしこのセメントと疎水性液体の組成が適切に選ばれるなら、エマルジョンが得られる。これは疎水性液体中のセメントペーストのエマルジョンまたはリン酸カルシウムペースト中の疎水性液体のエマルジョンであることができる。もしセメントペーストが最適な方法で硬化するなら、このエマルジョンはその実際の構造で凍結でき、これはリン酸カルシウム母材若しくはリン酸カルシウム粒子に取り込まれた疎水性液体、または疎水性液体へ浮かんでいる構造のいずれかになる。リン酸カルシウム母材に取り込まれた疎水性液体の場合には、疎水性液体で充填された細孔の形状、容積と相互連絡性は、初期の混合物の組成物により変えることができる。その可能性をここに記載する。
【０００８】
好ましくは、前記疎水性液体は以下の群から選択される：
リシノール酸(C17H33OCOOH)、リノール酸（C17H31COOH）、パルミチン酸（C15H31COOH）、パルミトレイン酸(C15H29COOH)、ステアリン酸(C17H35COOH)、リノレイン酸(C17H29COOH)、アラキジン酸(C19H39COOH)、ミリスチン酸(C13H27COOH)、ラウリン酸(C11H23COOH)、カプリン酸(C9H19COOH)、カプロン酸(C5H11COOH)、オレイン酸(C17H33COOH)、カプリル酸(C7H15COOH)、エルカ酸(C21H41COOH)、酪酸(C3H7COOH)、ミリスチン酸エチル(C13H27COOC2H5)、オレイン酸エチル(C17H33COOC2H5)、パルミチン酸エチル(C15H31COOC2H5)、リノール酸エチル(C17H31COOC2H5)、ラウリン酸エチル(C11H23COOC2H5)、リノレイン酸エチル(C17H29COOC2H5)、ステアリン酸エチル(C17H35COOC2H5)、アラキジン酸エチル(C19H39COOC2H5)、カプリル酸エチル(C7H15COOC2H5)、カプリン酸エチル(C9H19COOC2H5)、カプロン酸エチル(C5H11COOC2H5)、酪酸エチル(C3H7COOC2H5)、トリアセチン(C9H14O6)、アルファトコフェロール(C29H50O2)、ベータトコフェロール(C28H48O2)、デルタトコフェロール(C27H46O2)、ガンマトコフェロール(C28H48O2)、ベンジルアルコール(C7H8O)、安息香酸ベンジル(C14H12O2)、メチルフェノール(C7H8O)、セバシン酸ジ‐n‐ブチル(C18H34O4)、フタル酸ジエチル(C12H14O4)、モノオレイン酸グリセリル(C21H40O4)、レシチン[CAS登録番号8002‐43‐5]、中鎖トリグリセリド、鉱油[CAS登録番号8012‐95‐1]、ペトロラタム[CAS登録番号8009‐03‐8]、および流動パラフィン。
【０００９】
前記植物油‐疎水性液体としての‐は好ましくは以下の群より選ばれる：
カニュラ(canula)油[CAS登録番号なし]、とうもろこし油[CAS登録番号8001‐30‐7]、綿実油[CAS登録番号8001‐29‐4]、ピーナッツ油[CAS登録番号8002‐03‐7]、ごま油[CAS登録番号8008‐74‐0]、ひまし油[CAS登録番号8001‐79‐4]、および大豆油[CAS登録番号8001‐22‐7]。
【００１０】
前記第一の成分は好ましくは以下を含む：
硫酸カルシウム半水和物[CaSO4・1/2H2O]、ピロリン酸カルシウム[Ca2P2O7]、炭酸カルシウム[CaCO3]、リン酸モノカルシウム1水和物[Ca(H2PO4)2・H2O]、リン酸モノカルシウム[Ca(H2PO4)2]、無水リン酸ジカルシウム[CaHPO4]、リン酸ジカルシウム2水和物[CaHPO4・2H2O]、リン酸オクトカルシウム[Ca8H2(PO4)6・5H2O]、リン酸アルファトリカルシウム[α-Ca3(PO4)2]、リン酸ベータトリカルシウム[β-Ca3(PO4)2]、ヒドロキシアパタイト[Ca5(PO4)3OH]、リン酸テトラカルシウム[Ca4(PO4)2O]、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト[Ca10-X(HPO4)X(PO4)6-X(OH)2-X]、フルオロアパタイト[Ca5(PO4)3F]、無定形リン酸カルシウム、オキシアパタイト[Ca10(PO4)6O]、酸化カルシウムおよび水酸化カルシウム[Ca(OH)2]またはこれらのいくつかまたは全ての混合物。
【００１１】
前記第二の成分は好ましくは更に、硫酸[H2SO4]、リン酸[H3PO4]、クエン酸またはこれらの混合物を含む。
【００１２】
リン酸カルシウムセメントの全ての混合物と組成物が可能である。早い硬化時間と低い初期粘度を有するセメントが特に良好に適合する。大部分のアパタイト系のセメントは、硬化反応が非常にゆっくり起こりうるのでより問題である。後者の場合、疎水性液体は合体する時間を有し、相互に連結した多孔質体の入手を妨げる。セメント反応の最終製品は、リン酸ジカルシウム2水和物(Ca/P=1.0)からカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト(Ca/P=1.33から1.67)、リン酸オクトカルシウム(Ca/P=1.33)、不完全に結晶化したヒドロキシアパタイト(Ca/P=1.67)または不完全に結晶化したカルボナトアパタイト(Ca/P=1.7)へ変化することができる。後者の相の結晶化度は広い範囲、すなわち無定形の相から高度に結晶化した相まで、にわたって変化できる。焼結(通常約800℃を超える)後、最終製品はピロリン酸カルシウム、α−またはβ−TCP、十分に結晶化したヒドロキシアパタイト、十分に結晶化したカルボナトアパタイト、リン酸テトラカルシウム[Ca/P=2.0、Ca4(PO4)2]またはこれらのいくつかまたは全部の混合物となる。
【００１３】
カルシウム含有粉末の粒径分布とアグロメレーション状態は、セメントの硬化時間、混錬可能なペーストを得る為に必要なセメント混合液体の容積、およびセメントのレオロジー的な特性を決定する。以下のように、出発粉末の形状の特性が、最終のブロックの特性に重要な影響を持つ。原則として、この粉末は集塊または凝集しておらず、丸く、単層分散の、そして小さく(直径でおおよそ1ミクロン)あるべきである。集塊岩または球形でない粒子の存在はペーストを混錬するのに必要な水溶液の容積を増し、従って最終のセメントの微小多孔性を増す。単層分散の粉末の使用は、焼結段階を容易にし、加速する。この粉末の形状特性、特に粒子径が、塑性のまたは液体のペーストを得る為に粉末へ加えねばならない液体の量を決定する。もし粒子径が大きすぎると、混合粉末／液体溶液が塑性である領域がない。以下のように、粉末状または液体状のどちらかであることで、セメントペーストの粘度が変化する可能性はない。更に、これらの粒子は液体中へ沈殿する傾向があり、これは均質なセメントペーストの入手の妨げである。小さな平均粒子径によって、セメントの粘度は広い範囲で変えることができる。しかしながら、この粉末は、混錬可能なペーストを得るのに必要に応じた混合液体を多量に必要とする。これのレオロジー的特性、これの硬化時間、およびこれの硬化後の機械特性に関して適切なセメントペーストを得るために、最適条件を見出さなければならない。この最適条件は用途に依存する。例えば、開放多孔質構造のリン酸トリカルシウムブロックを得るために、リン酸アルファトリカルシウム(むしろ大きな粒子径)と沈降リン酸トリカルシウム(非常に小さい粒子径)の混合物の使用が適切のように思われる。
【００１４】
このセメントペーストの粘度を減少させるために、立体安定剤を用いることができる。これらの目的は、セメントペーストの粒子間の相互作用を減少することである。一つの例はポリアクリル酸(PAA)である。この化合物は水溶液中でα-TCPへ吸着し、粒子間の相互作用を少なくし、これによりペースト粘度を減少する。水溶液とα-TCP粒子からなるペーストの粘度は、従って少量のPAA(例えば1重量％)の使用により激しく減少する。その粘度は、多糖類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース[CAS登録番号9004-65-3]、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート[CAS登録番号9050-31-1]、ヒドロキシエチルセルロース[CAS登録番号9004-62-0]、ヒドロキシプロピルセルロース[CAS登録番号9004-64-2]、トラガカントゴム[CAS登録番号9000-65-1]、アルギン酸ナトリウム[CAS登録番号9005-38-3]、メチルセルロース[CAS登録番号9004-67-5]、キサンタンガム[CAS登録番号11138-66-2]、ヒアルロン酸[CAS登録番号9004-61-9]、キトサン[CAS登録番号9012-76-4]、のような溶解性ポリマーの添加により増加できる。この所望の粘度を達成するのに、少量（約１重量％）で通常十分である。このセメントペーストの粘度はまた、混合液体の量または粉末の粒度測定により制御できる。セメントペーストの粘度は、混合液体の量が減少したとき増加することが明らかである。非常に小さい粒子径(例えば直径が10から100ナノメーター)の粉末を使用することにより、非常に均一でかつ粘度のあるペーストの入手が可能になる。
【００１５】
このセメントの硬化時間は重要である。これは容易に制御され得るべきで、大部分の時間は減少する。これは、例えば、非常に長い硬化時間(1時間を超える)を有するリン酸テトラカルシウム(TetCP；Ca/P=2.0、Ca4(PO4)2O)、リン酸ジカルシウム2水和物(DCPD)および水の混合物の事例である。オルトリン酸塩イオンを水溶液へ添加することができ、これは硬化時間を大きく減少する。後者のイオンは塩(例えばナトリウム-、カリウム-、カルシウム-、マグネシウム-のオルトリン酸塩)または酸(リン酸)として添加できる。他の可能性は非常に小さな粉末をセメントペーストへ分散することであり、この粉末は結晶の成長の核として働き、従って、沈殿反応を加速する。この粉末は原則的に、成長する結晶と同一の組成物と結晶構造を有する。例えば、非常に小さなヒドロキシアパタイト粒子(ナノメーター範囲の直径)を、リン酸テトラカルシウム(TetCP；Ca/P=2.0、Ca4(PO4)2O)、リン酸ジカルシウム2水和物(DCPD)および水混合物へ添加し、硬化時間を減少する。同じ方策をαTCPと水からなるセメントに用いることができる。この硬化時間は、オルトリン酸塩イオン(例えばNa2HPO4、KHPO4またはCa(H2PO4)2・H2O)をセメント配合物(混合溶液へ予め溶解されているかまたは固体粒子としてのどちらかで)へ添加することにより、またはペーストへ小さなカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト粒子を添加することにより減少できる。他の事例、例えばβ-TCP/MCPM/水混合物、では硬化時間はわずかに増加しなければならない。これはピロリン酸塩イオン、クエン酸塩イオンまたは硫酸塩イオンにより行うことができる。実際、DCPD結晶成長の全ての防止剤を、硬化遅延剤として用いることができ、これは例えばクエン酸リンイオン、蛋白質またはポリ(アクリル酸)である。
【００１６】
リン酸カルシウム水硬セメントペーストと疎水性液体の間の境界面エネルギーは、エマルジョンの入手を可能にするのに重量な役割を果たす。この境界面のエネルギーの減少は好都合である。この減少は、適切な張力活性剤を用いることにより達成できる。これらの活性剤は通常両親媒特性、即ち疎水性部分と親水性部分を有し、これはドデシル硫酸ナトリウムのようなものである。ほんの少ない量が良好な効果に到達するのに必要である (例えば0.001重量％)。張力活性剤の使用は、エマルジョンを得る事を容易にし、小滴の大きさの良好な制御を可能にする。
【００１７】
疎水性液体への主な要求は、リン酸カルシウム水硬セメントペーストとほとんど混合しないことである。他の重要な因子は液体の粘度と密度である。粘度はリン酸カルシウム水硬セメントペーストの粘度に匹敵すべきで、これは粘度は少なくとも100mPa・sへ到達すべきことを意味する。油を選択するのが良い。原則的に、疎水性液体の選択での問題は、後者の液体の粘度が常に低くなり過ぎる傾向となることである。ひまし油とカニュラ油が多分、容易に入手でき、安価でかつ粘稠な油を得ようとするときには最適な選択である。液体の密度は、早すぎる重量相分離を防ぐ為に十分大きくなければならない。0.5から5.0g/ミリリットルの範囲の値が多分適切であり、好ましくは1.5g/ミリリットル近くである。この疎水性液体はまた、液体の形状のセメントペーストであることができる。ポリメチルメタクリレート(PMMA)セメントで行われた実験は、良好な結果を示す事を証明した。この場合、メチルメタクリレート(MMA)の液体モノマーとPMMA粉末を初めに一緒に混合し、リン酸カルシウム水硬セメントペーストへ添加した。液体PMMAセメントは細孔の大きさと容積を良好に制御し、リン酸カルシウムセメントの十分に相互に連結した球状でない細孔を得る事を可能にする(硬化したセメントを焼き尽くした後)。しかしながら、PMMAセメントのモノマーは有毒であり、PMMAは取り除くのがそれ程簡単でない。試験したすべての疎水性液体の中で、最高の結果は非常に粘稠なパラフィン、およびカニュラ油とひまし油のような粘稠な油により得られた。後者の液体の粘度は温度の減少により増加し、結果は25℃でより4℃のほうが良かった。
【００１８】
テゴソフトM(Tegosoft M)とトリアセチン(Triacetin)のような他の疎水性液体もまた試験した。しかし、両方の溶液はむしろ低い粘度を有し、これはセメントとの良好な混合を妨げた。しかしながら、両者とも非経口の利用に受け入れられ、これは射出可能なペーストが開発でき、これが体内で硬化でき、相互に連絡した巨大細孔を有することを含意している。
【００１９】
開放巨大多孔質リン酸カルシウム母材を得る為に、巨大細孔の大きさ、容積および相互連結性を制御することが重要である。この容積は、リン酸カルシウム水硬セメントペーストへ添加した疎水性液体の量により制御できる。これはまた、セメント硬化後に溶解または燃焼できる顆粒の添加により制御できる。巨大細孔の大きさは、セメントペーストへ添加した疎水性液体の容積に依存する。通常、この容積が大きければ大きいほど巨大細孔も大きい。しかしながら、張力活性剤を使用することは、巨大細孔の大きさを良好に制御できるようにする。巨大細孔の相互連結性は、巨大細孔の容積と大きさに関連している。張力活性剤の使用は、相互連結性を減少する傾向がある。親水性／疎水性混合物の粘度の減少はまた、相互連結性を減少する傾向がある。相互連結した巨大細孔を得る最滴な方法は、非常に早く硬化する混合物を有することであり、従ってその構造を凍結することおよび／またはむしろ粘稠な混合物を有することである。最適な条件は、塑性と液体状態の間の限界での粘度を有するかまたはチキソトロープ、即ちせん断応力の増加により減少する粘度を有する、リン酸カルシウム水硬セメントペーストを手に入れることである。
【００２０】
硬化後、リン酸カルシウム水硬セメントペーストはむしろ高い微小多孔性または微小多孔性さえ有する。この容積は25〜30容積％から80容積％に及ぶことができる。この容積は、リン酸カルシウム粉末へ添加した混合液体の量に依存する。微小細孔容積は、リン酸カルシウム母材の焼結により少なくすることができる。もし焼結条件が上手に調節されるならば、この微小細孔容積はほとんど0％に近付けるべきである。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様において、疎水性液体は二段階以上で添加できる。この方法により、第一のエマルジョン(「セメントペースト中の疎水性液体」)が作られ、引き続いて「エマルジョンのエマルジョン」が、最初のエマルジョンを追加の疎水性液体中へ希釈することにより作られる。このような水を含む二重のエマルジョンは、「水の中の油の中の水二重エマルジョン工程」“水二重エマルジョン法における油中”と呼ぶことができる。
【００２２】
実施例1
8gのα-TCP、1．2gの沈降リン酸トリカルシウム、（このリン酸トリカルシウムは化学組成Ca9(HPO4)(PO4)5OHを持つカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであり；これは沈殿により得られ、500から600℃を超えてβ-TCPへ転換される）、5.0ミリリットルの1％のPAAと0.001％のクレモフォーEL(Cremophor EL)(ポリエトキシ化したひまし油)溶液および8.0ミリリットルのパラフィンを4分間一緒に混合する。この混合物は次に金型へ注がれ、硬化するためそのままにされた。12時間後、硬化した混合物が金型から外され、連続して2日間水中へ置いておかれ、硬化反応を完了する。このサンプルを次に1250℃で4時間焼結する。最終サンプルの組成はβ-TCPである。このサンプルは立派な、大きな相互連結した巨大細孔を有する。全体の多孔度は75％であり、細孔の55％は200ミクロン<d<500ミクロンの範囲であり、細孔の18％は0.05ミクロン<d<10ミクロンの範囲である。残りの2％はこれら二つの範囲に含まれてない。相互連結は100から300ミクロンの範囲の直径を有する。
【００２３】
実施例2
1.1gのβ-TCP、0.9gのMCPM、0.02gのNa2H2P2O2、0.8mlの水および100ミリリットルのカニュラ油が、10分間一緒に撹拌された。この混合物はろ過され、
−水硬セメンと混合物の硬化により発生した−顆粒はろ紙上に集められ、1100℃で2時間焼結される。焼結後集められた顆粒は丸く、単層分散でありかつ稠密である。これらは100ミクロンから300ミクロンの範囲の直径を有する。これらの顆粒はほとんど純粋のリン酸カルシウムからできている。
【００２４】
実施例3
8gのa-TCP、0.8gの沈殿したリン酸トリカルシウム、0.5gのＣＣ、6.0ミリリットルの0.001％クレムフォーEL溶液、と8.0ミリリットルのテゴソフトM(ミリスチン酸イソプロピルC17H34O2)を4分間一緒に混合する。この混合物は次に注入器へ注がれ、キャビティへ注入される。硬化後、キャビティは開放巨大多孔質リン酸カルシウム構造で満たされる。X線回折とFTIR分折が示すように、このリン酸カルシウムは不十分に結晶化したカルシウム欠損炭酸化したヒドロキシアパタイトである。