(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005219368.tif 000018
を作製する方法であって、
（１）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式ＩＶの化合物を得る工程
【化２】
0005219368.tif 000019
であって、該式において、Ｚ＋は、アミンまたは金属のカチオンを表し；そしてＲは、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される、工程；
（２）式Ｖの化合物のヒドロキシル基を酸化して、式ＶＩの化合物を得る工程
【化３】
0005219368.tif 000020
であって、該式において、Ｐは、Ｎ保護基を表す、工程；
（３）式ＶＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩの化合物を得る工程；
【化４】
0005219368.tif 000021
（４）式ＩＶの化合物から式ＶＩＩＩの遊離酸化合物を生成する工程；
【化５】
0005219368.tif 000022
（５）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る工程；
【化６】
0005219368.tif 000023
を包含する、方法。
【請求項２】
Ｚ＋が、第一級アミン塩基または第二級アミン塩基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一級アミン塩基または第二級アミン塩基が、Ｎ（Ｈ）（Ｒ）２またはＮ（Ｈ）２（Ｒ）であり、ここで、Ｒは、一つより多くのＲが存在する場合には同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され、そして、Ｈ、アリール、アラルキル、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＶの化合物が、
【化７】
0005219368.tif 000024
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、工程１の前記カップリングする工程が、前記式ＩＩの化合物のカルボン酸基を、活性化剤で活性化する工程を包含し、該活性化剤は、炭酸もしくはカルボン酸混合の無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、エチルクロロホルメート、２−エトキシ１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、イソプロペニルクロロホルメート、トリメチルアセチルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、イソブチルクロロホルメート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、シアヌルクロライド、オキサリルクロライド、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＰＴＦＦＨ）、ジメチルホルムアミド／ＰＯＣｌ３（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）、リン試薬、硫黄試薬、カルボジイミド、ピリジニウム塩およびホスホニウム塩からなる群より選択される、方法。
【請求項６】
前記活性化剤が、ジシクロヘキシルジカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）およびジイソプロピルカルボジイミドからなる群より選択されるカルボジイミドである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カルボジイミドはＥＤＣｌである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程１はさらに、２，４，６−コリジン、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１−ジエチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−エチルモルホリン、１−エチルピペリジン、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、トリベンジルアミン、トリエチルアミン、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属重炭酸塩、および金属炭酸塩からなる群より選択される塩基を添加する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が２，６−ルチジンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程１は、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２，４−トリアゾール、４−（１−ピロリジノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、イミダゾール、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群より選択される添加物を添加する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記添加物が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式ＩＩＩの化合物は、以下の式：
【化８】
0005219368.tif 000025
の塩の形態で使用され、ここで、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、かつ該酸は、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌまたはＨＢｒからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒがメチルであり、かつ前記酸がＨＣｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＩＶの化合物の形成を触媒するために酸が添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、工程２における前記式Ｖおよび式ＶＩの化合物のＮ保護基が、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯからなる群より選択され、ここで、各Ｙは、同じであっても異なっていてもよく、独立して、ハロゲン、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、および
【化９】
0005219368.tif 000026
の部分からなる群より選択される、方法。
【請求項１６】
工程２における前記酸化法が、ＤＭＳＯベースの酸化、ＫＭＮＯ４、Ｂｒ２、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム／ＮａＩＯ４、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム、酢酸中の次亜塩素酸ナトリウム、ＢａＢｒＯ３および硝酸セリウムアンモニウムからなる群より選択される酸化剤によって触媒される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程２における前記酸化が、ＤＭＳＯベースの酸化である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程２における前記式ＶＩの化合物が、結晶化により精製される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
工程３における前記式ＶＩの化合物が、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌおよびＨＢｒからなる群より選択される酸で脱保護される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
工程３における前記式ＶＩＩの化合物が、結晶化により精製される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
工程４における前記式ＩＶの化合物が、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌおよびＨＢｒからなる群より選択される酸で処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
工程５における前記カップリングする工程が、イソブチルクロロホルメートを用いる混合無水物手順である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
工程５における前記式ＶＩＩの化合物が、カップリングの間にインサイチュで生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
以下の式：
【化１０】
0005219368.tif 000027
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張出願）
本出願は、２００３年７月１７日に出願された米国仮特許出願番号６０／４７９，５１７からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００３】
【化１４】
0005219368.tif 000002
の構造を有する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチルの調製のためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル］アミノ］カルボニルアミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチルは、２００１年７月１９日に出願された米国特許出願番号０９／９０８，９５５および２００２年１月１８日に出願された米国特許出願番号１０／０５２，３８６（各々が参考として本明細書中に援用される）に開示されている。
【０００５】
式Ｉの化合物は、Ｃ型肝炎および関連する障害を処置するのに有用なＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターである。特に、式Ｉの化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターである。
【０００６】
【化１５】
0005219368.tif 000003
Ｃ型肝炎ウイルスの１つ以上の症状の処置または予防または緩和に有用な化合物に対する必要性が残っている。
【０００７】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの重要性の観点から、このようなアンタゴニストの新しい、新規作製方法は、常に興味の対象である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本願は、式Ｉの化合物
【０００９】
【化１６】
0005219368.tif 000004
を作製するプロセスに関する。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物を作製するプロセス内で作製される、特定の中間体化合物に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物を作製するプロセスは、以下：
（１）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式ＩＶの化合物を得る工程
【００１２】
【化１７】
0005219368.tif 000005
であって、該式において、Ｚ＋は、アミンまたは金属のカチオンを表し；そしてＲは、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される、工程；
（２）式Ｖの化合物のヒドロキシル基を酸化して、式ＶＩの化合物を得る工程
【００１３】
【化１８】
0005219368.tif 000006
であって、該式において、Ｐは、Ｎ保護基を表す、工程；
（３）式ＶＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩの化合物を得る工程；
【００１４】
【化１９】
0005219368.tif 000007
（４）式ＩＶの化合物から式ＶＩＩＩの遊離酸化合物を生成する工程；
【００１５】
【化２０】
0005219368.tif 000008
（５）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る工程；
【００１６】
【化２１】
0005219368.tif 000009
を包含する。
【００１７】
式Ｉの化合物を作製するための本発明のプロセスは、いくつかの利点を有する：中間体化合物の十分な分解能、精製および単離、ならびに、式Ｉの化合物を形成するための１工程での中和／カップリング手順。
【００１８】
（発明の説明）
上記および本明細書中全体にわたって使用される場合、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００１９】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００２０】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００２２】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に規定される通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に規定される通りである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾール、［２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００２４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義された通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００２５】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に規定される通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２７】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてより好ましいものは、フルオロおよびクロロである。
【００２８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより好ましいものは、フッ素および塩素である。
【００２９】
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルキニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００３０】
「シクロアルケニル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に規定される通りである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００３１】
「ヘテロシクレニル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、この環系における原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）であり、そしてこの環系は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で必要に応じて置換され得、この「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に規定される通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、環炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に規定される通りである。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３３】
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは、上記の通りである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチレテニルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルケニルを介する。
【００３４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００３５】
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルケニルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルケニルを介してである。
【００３６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００３８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００３９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００４０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００４１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００４２】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで、窒素上の１つ以上の水素原子は、上記定義のアルキル基によって置換される。
【００４３】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで、窒素上の１つ以上の水素原子は、上記定義のアリール基によって置換される。
【００４４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００４５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００４６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００４７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００４８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００４９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００５０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００５１】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【００５２】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００５３】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【００５４】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、遊離基または部分での任意の置換を意味する。
【００５５】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、以下のスキームＩに模式的に説明される：
【００５８】
【化２２】
0005219368.tif 000010
Ｚは、金属またはアミン塩基を表す。適切な金属の非限定的な例としては、ナトリウム、カルシウム、リチウムなどが挙げられる。適切なアミン塩基の非限定的な例としては、Ｎ（Ｈ）（Ｒ１）２またはＮ（Ｈ）２（Ｒ１）が挙げられ、ここで、１つ以上のＲ１が存在する場合、同じであっても異なっていてもよく、独立して選択されるＲ１は、Ｈ、アリール、アラルキル、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。好ましくは、アミンは、第一級または第二級のアミン塩基である。別の好ましい実施形態において、アミン塩基は、例えば、Ｌ−α−メチルベンジルアミンのようなキラルである。
【００５９】
Ｒは、アリール（例えば、フェニル）、アルキル（例えば、ベンジル）またはアルキル（例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）を表す。より好ましくは、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、なおより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルを表す。
【００６０】
前述のように、Ｐは、適切な保護基を表し、その例は、後に説明する。
【００６１】
（工程１）
式ＩＩの化合物を、適切な溶媒中で式ＩＩＩの化合物とカップリングさせ、式ＩＶの化合物を得、ここで、ＲおよびＺは上で定義された通りである。
【００６２】
好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、
【００６３】
【化２３】
0005219368.tif 000011
である。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、以下に示すような塩である：
【００６５】
【化２４】
0005219368.tif 000012
ここで、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、酸は、任意の有機酸もしくは無機酸であり得、好ましくは、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌまたはＨＢｒのような無機酸である。別の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、以下に示すようなものである：
【００６６】
【化２５】
0005219368.tif 000013
ＥＤＣｌ法またはイソブチルクロロホルム酸法（ＥＤＣｌ法が好ましい）のような標準的なペプチドカップリング手順が使用され得る。これらのペプチドカップリング手順は、混合無水物形成によるカルボン酸基の活性化を含む。工程１における反応は、約−２０℃〜約８０℃の範囲、好ましくは、約５℃〜約５０℃の範囲、より好ましくは、約１５℃〜約２５℃の範囲の温度で、約３〜５時間または反応が完了するまで、実施され得る。工程１において使用される式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比は、広範にわたって変化し得、好ましくは、約１：１である。
【００６７】
カルボン酸を活性化するために使用され得る試薬の非限定的な例としては、カルボンもしくはカルボン酸混合無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、エチルクロロホルメート、２−エトキシル−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、イソプロペニルクロロホルメート、トリメチルアセチルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、イソブチルクロロホルメート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、シアヌルクロライド、オキサリルクロライド、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＰＴＦＦＨ）、ジメチルホルムアミド／ＰＯＣｌ３（ＶｉＩｓｍｅｉｅｒ試薬）、リン試薬、硫黄試薬、カルボジイミド、ピリジニウム塩、ホスホニウム塩、ウロニウム塩などが挙げられる。
【００６８】
リン試薬の非限定的な例としては、塩化リン酸ジエチル、塩化リン酸ジフェニル、塩化リン酸ジエチル、塩化ホスフィン酸ジフェニル、塩化リン酸エチレン、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬などが挙げられる。
【００６９】
硫黄試薬の非限定的な例としては、塩化チオニル、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【００７０】
カルボジイミドの非限定的な例としては、ジシクロヘキシルジカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミドなどが挙げられる。
【００７１】
ピリジニウム塩の非限定的な例としては、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸２−フルオロ−１−メチルピリジニウムなどが挙げられる。
【００７２】
ホスホニウム塩の非限定的な例としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ（ピロリジノ）−ホスホニルムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）が挙げられる。
【００７３】
ウロニウム塩：Ｏ−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）および２−スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）。
【００７４】
好ましい活性化剤は、ＥＤＣｌである。ＥＤＣｌは、一般に、式ＩＩの化合物に対して、少なくとも約０．２モル当量、好ましくは、式ＩＩの化合物に対して、少なくとも約０．８モル当量、より好ましくは、式ＩＩの化合物に対して、約１．０〜約１．４モル当量で使用され得る。過剰量のＥＤＣｌが使用され得る。
【００７５】
好ましい実施形態において、工程１のカップリング反応は、塩基を反応混合物に添加する工程を包含する。使用され得る塩基の非限定的な例としては、有機塩基（例えば、２，４，６−コリジン、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、１−ジエチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−エチルモルホリン、１−エチルピペリジン、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、トリベンジルアミン、トリエチルアミンなど）および無機塩基が挙げられる。適切な無機塩基の非限定的な例としては、金属ヒドロキシド、金属アルコキシド、金属重炭酸塩、金属炭酸塩（例えば、ＭＯＨ、ＭＯＲ、ＭＨＣＯ３またはＭ２ＣＯ３）が挙げられ、ここで、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｂａ、Ｃａ、Ｍｇなどを表し、Ｒは、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）を表す。好ましくは、塩基は、２，６−ルチジンである。塩基は、一般に、式ＩＩＩの化合物に対して、少なくとも約０．２モル当量、好ましくは、少なくとも約０．８モル当量、より好ましくは、約１．０〜約１．４モル当量で使用され得る。過剰量の塩基が使用され得る。
【００７６】
別の実施形態において、工程１のカップリング反応は、添加物を添加して、触媒を活性化する工程を包含する。添加物の非限定的な例としては、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルイミダゾール、１，２，４−トリアゾール、４−（１−ピロリジノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。好ましくは、添加物は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００７７】
工程１において使用され得る適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、トリフルオロエタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど、またはこれらの混合物が挙げられる。さらに、１種以上のこれらの溶媒の混合物は、混和性である場合、水と共に使用され得る。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルである。
【００７８】
カップリング反応の後、形成される中間体エステル生成物を加水分解して、式ＩＶの化合物の遊離酸を生じる。好ましくは、エステル基の加水分解は、塩基または酸により触媒される。代表的な塩基としては、ＭＯＨ、ＭＨＣＯ３、Ｍ２ＣＯ３（ここで、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｂａ、Ｃａ、Ｍｇなどである）またはＭＯＲ（ここでＭは、上で定義された通りであり、Ｒは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである）が挙げられる。酸性条件としては、弱スルホン酸などが挙げられる。
【００７９】
工程１において形成される式ＩＶの化合物は、塩、好ましくは、（Ｌ）−α−メチルベンジルアミン塩として単離される。（Ｌ）−α−メチルベンジルアミンは、一般に、式ＩＶの遊離酸化合物に対して、少なくとも約０．２モル当量、好ましくは、少なくとも約０．８モル当量、より好ましくは、約１．０〜約１．２モル当量で使用され得る。過剰量の（Ｌ）−α−メチルベンジルアミンが使用され得る。
【００８０】
（工程２）
式Ｖの化合物を適切な溶媒中で酸化して、式ＶＩの化合物を形成する。化合物Ｖの調製は、本願と同日に出願された同時係属中の特許出願ＣＤ０６０６８ＵＳ０１（２００３年６月１７日に出願された、仮出願番号６０／４７９４８７に基づく）に開示される。簡単には、化合物Ｖの調製は、以下のスキームに表される：
【００８１】
【化２６】
0005219368.tif 000014
本発明の実施に適切な（Ｐ部分を導入するための）Ｎ保護基の例としては、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯ（ここで、Ｙはハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、および：
【００８２】
【化２７】
0005219368.tif 000015
の部分が挙げられる。
【００８３】
好ましいＮ保護基としては、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメートが挙げられ、より好ましくは、ｔ−Ｂｏｃである。
【００８４】
酸化は、ＤＭＳＯベースの酸化、ＫＭＮＯ４、Ｂｒ２、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム／ＮａＩＯ４、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム、酢酸中の次亜塩素酸ナトリウム、ＢａＢｒＯ３または硝酸セリウムアンモニウムを使用して実施され得る。ＤＭＳＯベースの酸化が好ましい。
【００８５】
ＤＭＳＯの酸化は、好ましくは、以下の１種以上の試薬のＤＭＳＯとの組み合わせが挙げられる：オキサリルクロライドとトリエチルアミン、チオニルクロライドとトリエチルアミン、シアヌルクロライドとトリエチルアミン、ＤＣＣ、ＥＤＣｌ、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、ＳＯ３−ピリジン−トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ポリホスホン酸、Ｐ２Ｏ５およびトリエチルアミン、トリクロロメチルクロロホルメート、メタンスルホン酸無水物など。好ましくは、ＤＭＳＯは、ＥＤＣｌと組合せて、溶媒としてはジクロロ酢酸と共に使用される。
【００８６】
ＥＤＣｌは、一般に、式Ｖの化合物に対して、少なくとも約０．５モル当量、好ましくは、式Ｖの化合物に対して、少なくとも約１．０モル当量、より好ましくは、式Ｖの化合物に対して、約２．０〜約３．０モル当量で使用され得る。過剰量のＥＤＣｌが使用され得る。工程２の反応は、約−２５℃〜約２０℃の範囲、好ましくは、−１５℃〜約−１０℃、より好ましくは、約−１０℃〜約０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００８７】
工程２において使用され得る適切な溶媒の非限定的な例としては、ＥｔＯＡｃ中のジクロロ酢酸、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチレンクロライド、酢酸イソプロピル、酢酸メチルなどおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、この溶媒は、ＥｔＯＡｃ中のジクロロ酢酸である。
【００８８】
式ＶＩの化合物は、好ましくは結晶化により精製される。
【００８９】
（工程３）
工程２からの式ＶＩの化合物を適切な溶媒中で酸を使用して脱保護して、式ＶＩＩの化合物を生じる。工程３の反応は、約０℃〜約８０℃の範囲、好ましくは、約１０℃〜約５０℃の範囲、より好ましくは約１５℃〜約３０℃の範囲の温度で実施され得る。工程３において使用され得る酸の非限定的な例としては、無機塩（好ましくは、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌおよびＨＢｒ、より好ましくは、ＨＣｌ）が挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、２−イソプロパノール、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＤＭＦおよびＮＭＰが挙げられる。工程３の反応は、約２０℃〜約９０℃の範囲、好ましくは、約３０℃〜約６０℃の範囲、より好ましくは、約４０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約４時間もしくは反応が完了するまで実施され得る。式ＶＩＩの化合物は、好ましくは、結晶化により精製される。
【００９０】
（工程４）
式ＩＶの化合物を適切な溶媒中で酸を用いて処理し、式ＶＩＩＩの化合物を生じる。適切な酸の非限定的な例としては、任意の有機塩もしくは無機塩、好ましくは、無機塩（例えば、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌおよびＨＢｒ、より好ましくは、ＨＣｌ）が挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、水混和性溶媒、好ましくは、ＥｔＯＡｃもしくはＭＴＢＥ、メチレンクロライドまたはイソプロピル酢酸、より好ましくは、ＥｔＯＡｃもしくはＭＴＢＥが挙げられる。
【００９１】
工程４の反応は、約−１０℃〜約８０℃の範囲、好ましくは約０℃〜約６０℃の範囲、よい好ましくは約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で、約１時間もしくは反応が完了するまで実施され得る。好ましい条件下で、式ＶＩＩＩの化合物は、実質的に光学的に純粋（９９％以上ｄｅ）であり、次の工程において直接利用される。
【００９２】
（工程５）
式ＶＩＩの化合物を、適切な溶媒中で式ＶＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を生じる。このペプチドカップリングにおいて使用される代表的な方法は、工程１において上で議論したものと同じである。好ましい活性化試薬は、ＥＤＣｌであり、好ましい添加物は、ＨＯＢｔであり、好ましい塩基は、Ｎ−メチルモルホリンであり、そして、好ましい溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）であり、これら３つ全ては、例えば、アセトニトリルのような溶媒中にある。より好ましくは、工程５のカップリング工程は、活性化試薬としてイソブチルクロロホルメートを用いる混合無水物手順である。
【００９３】
好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、溶液中のそのかさ高さを避けるために、カップリングの間にインサイチュで生成される。このことは、全ての他の試薬をすでに含む、バッチに残る式ＶＩＩの化合物または適切なアミン塩基のいずれかを荷電し、そして、最適な反応効率を達成するために添加速度を調整することによって達成され得る。
【００９４】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式を有する亜硫酸水素付加物の形成により精製される：
【００９５】
【化２８】
0005219368.tif 000016
亜硫酸水素付加物を使用する精製法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９２に記載されている。
【００９６】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。本開示、物質、方法および反応の両方に対する多くの改変、バリエーションおよび変更がなされ得ることは、当業者に明らかである。多くのこのような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【実施例】
【００９７】
特に言及されない限り、以下の略語は、実施例において以下の意味を有する：
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
Ｅｑｕｉｖ＝当量
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
【００９８】
【化２９】
0005219368.tif 000017
（実験手順）
（工程１）
１．０当量の式ＩＩの化合物を容器Ａに充填し、その後、温度を２０℃と３０℃との間に維持しながら、３容量のアセトニトリルおよび２．２５当量の２，６−ルチジンを充填した。次いで、２．０当量の式ＩＩＩの化合物、０．５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１．２当量のＥＤＣｌ塩酸塩および４容量のアセトニトリルを、１０℃と２０℃との間で、容器Ｂに充填した。次いで、式ＩＩの化合物を含有する溶液を、式ＩＩＩの化合物を含有するスラリーに直ぐに添加した。反応は、約３〜５時間で完了した。
【００９９】
次いで、この反応混合物を、６容量のＭＴＢＥで希釈し、３Ｎ塩酸でｐＨを調整し、抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。６×のアセトニトリルを添加して再濃縮した後、約７容量の１０％水酸化リチウム水溶液（２当量）を充填した。このバッチを、２０℃と２５℃との間で３時間撹拌した。４容量の酢酸イソプロピルでこのバッチを希釈し、その後、３Ｎ塩酸でｐＨを調整し、抽出し、塩化ナトリウムで洗浄した。追加の酢酸イソプロピルで濃縮して、塩形成の工程のためにバッチを調製した。Ｌ（−）−α−メチルベンジルアミン（１．１当量）を７０℃〜８０℃にて遊離酸溶液（６〜６．５容量）に充填した。温度を約３０分間維持し、次いで、このバッチを２０℃〜２５℃まで冷却した。この塩生成物を濾過し、３容量の酢酸ｉ−プロピルで洗浄した。湿ったケーキを４０℃〜５０℃にて３時間真空下で乾燥させ、次いで、７５℃〜８５℃にて少なくとも１０時間乾燥させて、約８５〜９５％のモル収率で式ＩＶの化合物を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ7.45（m，5H），4.92（s，ブロード，5H），4.39（q，3H），4.33（dd，1H），4.28（s，1H），4.03（d，1H），3.96（dd，1H），1.63（d，3H），1.45（m，2H），1.28（s，9H），1.05（s，3H），1.04（s，9H），0.91（s，3H）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ179.3，173.3，160.1，140.7，130.6，130.4，128.0，63.9，59.2，52.6，51.1，49.3，36.4，33.3，30.1，28.8，27.5，27.2，21.5，20.5，13.6。
【０１００】
（工程２）
１当量の式Ｖの化合物の撹拌混合物に、４容量のイソプロパノールを充填し、そして６容量の酢酸エチル中の２．５当量のＥＤＣｌを２容量のメチルスルホキシドに添加した。次いで、この混合物を−５℃まで冷却した。この冷却した混合物に、約１．５当量のジクロロ酢酸を約１時間にわたってゆっくり添加した。添加した後、この混合物を−５℃にて約２１時間撹拌し、水（５容量）を添加した。次いで、この混合物を２０℃まで暖めた。分離した後、この水層を酢酸エチル（３容量）で抽出した。合せた有機層を水（５容量）で洗浄した。有機層中の酢酸エチルを、蒸留によりヘプタンで置き換えた。溶媒を置き換えた後、この混合物を２０℃にて２時間撹拌して、濾過した。湿ったケーキを、ヘプタン（２．５容量を２回）で洗浄し、４０℃にて１２時間、乾燥して、８０％モル収率の式ＶＩの化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ8.00（s，1H），7.72（s，1H），7.20-7.08（m，1H），4.75-4.62（m，1H），3.35（s，1H），2.48-2.30（m，1H），2.10-1.48（m，8H），1.41-1.22（m，9H）。
【０１０１】
（工程３）
１当量の式ＶＩの化合物および６容量のイソプロピルアルコールの撹拌混合物に、イソプロパノール中の２容量の５〜６Ｎ  ＨＣｌを添加した。このバッチを、４０〜５０℃で約４時間加熱し、反応の完了についてサンプル採取した。この混合物を約２容量まで濃縮し、２５〜３５℃まで冷却した。次いで、１０容量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを充填し、このバッチを０〜５℃まで冷却した。１時間後、この沈殿した固体を濾過し、多くのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。湿った生成物を４０℃にて１２時間、真空下で乾燥させ、９１％モル収率の式ＶＩＩの化合物を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ8.55（s，3H），8.32（s，1H），8.06（s，1H），4.55-4.62（m，1H），2.21-1.44（m，9H）。
【０１０２】
（工程４）
水（２．５容量）中の１Ｎ  ＨＣｌの溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４容量、ＭＴＢＥ）中の１当量の式ＩＶの化合物に充填し、次いで、２０〜２５℃にて１時間撹拌した。この有機層を分離して、水層をＭＴＢＥ（２容量）で抽出した。合せた有機層を乾燥させ、蒸発させて、固体を生じたか、または、次の工程に使用した（か、または、溶媒であるＭＴＢＥを蒸留によりアセトニトリルもしくはＥｔＯＡｃで置き換え、次いで、次の工程で使用した）。
【０１０３】
（ＥＤＣｌ法）
アセトニトリル（１０容量）中の式ＶＩＩＩの化合物（１当量、上で得られたもの）の溶液に、式ＶＩＩの化合物（１．３当量）およびＥＤＣｌ（１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３当量）を添加した。この懸濁液を撹拌し、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量）を１時間にわたって１５〜２０℃にて添加した。この反応混合物を、減圧下で約３容量まで濃縮し、次いで、ＭＥＢＥ（４容量）および１Ｎ  ＨＣｌ（４容量）で希釈した。この混合物を撹拌し、有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３容量を２回）で処理した。この有機層を濃縮して、約８５〜９０％モル収率で式Ｉの化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ8.20-8.30（dd，1H），7.76-8.04（ブロード，2H），5.97（s，1H），5.86（dd，1H），4.85（m，1H），4.26（s，1H），4.11（d，1H），3.74-3.96（m，2H），2.40（m，1H），1.80（m，4H），1.73（m，2H），1.60-1.70（m，2H），1.43（m，1H），1.26（dd，1H），1.17（s，9H），0.82-1.00（m，6H），0.89（m，9H）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ197.9，197.2，174.4，173.7，171.6，171.5，171.1，171.0，170.8，163.1，162.8，157.5，157.4，157.3，157.2，94.4，94.3，60.8，59.8，59.4，59.2，56.9，56.8，53.7，52.3，52.1，51.8，49.0，48.9，48.8，47.5，40.1，40.0，39.5，39.2，39.0，36.8，36.6，35.8，35.7，34.2，34.1，34.0，32.4，32.2，32.1，31.9，30.7，30.6，30.4，29.4，29.1，28.0，27.9，27.8，27.7，27.4，27.2，27.1，26.9，26.4，26.2，26.1，26.0，18.7，18.6，18.5，18.4，18.0，17.9，17.8，17.7，12.6，12.5。
【０１０４】
（イソブチルクロロホルメート法）
酢酸エチル（１０容量）中の化合物式ＶＩＩＩ（１当量、上で得られたもの）の溶液に、式ＶＩＩの化合物（１．２当量）およびイソブチルクロロホルメート（１．５当量）を添加した。この懸濁液を０〜１０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量、ＮＭＭ）を１時間にわたって添加した。この反応混合物を、ＭＴＢＥ（５容量）で希釈し、次いで、ＮＭＭを沈殿させた。ＨＣｌ塩を濾過した。この濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ（２容量）で洗浄し、次いで、有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３容量）で洗浄した。この有機層を濃縮して、約９０〜９５％モル収率で式Ｉの化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ8.20-8.30（dd，1H），7.76-8.04（ブロード，2H），5.97（s，1H），5.86（dd，1H），4.85（m，1H），4.26（s，1H），4.11（d，1H），3.74-3.96（m，2H），2.40（m，1H），1.80（m，4H），1.73（m，2H），1.60-1.70（m，2H），1.43（m，1H），1.26（dd，1H），1.17（s，9H），0.82-1.00（m，6H），0.89（m，9H）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ197.9，197.2，174.4，173.7，171.6，171.5，171.1，171.0，170.8，163.1，162.8，157.5，157.4，157.3，157.2，94.4，94.3，60.8，59.8，59.4，59.2，56.9，56.8，53.7，52.3，52.1，51.8，49.0，48.9，48.8，47.5，40.1，40.0，39.5，39.2，39.0，36.8，36.6，35.8，35.7，34.2，34.1，34.0，32.4，32.2，32.1，31.9，30.7，30.6，30.4，29.4，29.1，28.0，27.9，27.8，27.7，27.4，27.2，27.1，26.9，26.4，26.2，26.1，26.0，18.7，18.6，18.5，18.4，18.0，17.9，17.8，17.7，12.6，12.5。
【０１０５】
種々の改変が、本明細書中で開示される実施形態および実施例に対してなされ得ることが理解される。従って、上記の説明は、限定としてではなく、単に好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲およびその精神の範囲内で種々の改変を想定する。