(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロモルホンおよびその薬学的に許容し得る塩、アセトアミノフェンからなる群から選択される要素および薬学的に許容し得るポリエチレンオキシド担体を含む治療組成物であって、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁と酢酸セルロースを含む外壁でコーティングされている、長期、非減退放出薬物放出プロフィールを提供するための治療組成物。
【請求項２】
オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含む治療組成物であって、該オピオイド鎮痛薬は、ヒドロモルホンおよびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される要素０.１μg〜１０００mgを含み、該非オピオイド鎮痛薬はアスピリン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ベノキサプロフェン、プロポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾシンおよびゾメピラックからなる群から選択される要素１mg〜１０００mgおよび薬学的に許容し得るポリ(アルキレンオキシド)担体１０mg〜５００mgを含み、そして、長期、非減退放出薬物放出プロフィールを提供するためにエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁および酢酸セルロースを含む外壁でコーティングされている、治療組成物。
【請求項３】
該組成物がポリビニルピロリドンを含む、請求項２に記載の治療組成物。
【請求項４】
モルヒネおよびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される第１鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、プロポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾシンおよびゾメピラックからなる群から選択される第２鎮痛薬、および薬学的に許容し得るポリ(アルキレンオキシド)担体を含み、そして、長期、非減退放出薬物放出プロフィールを提供するためにエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁および酢酸セルロースを含む外壁でコーティングされている、治療組成物。
【請求項５】
前記ポリ(アルキレンオキシド)がポリエチレンオキシドである、請求項２から４のいずれかに記載の治療組成物。
【請求項６】
前記組成物が剤形錠剤であり、第１鎮痛薬１mg〜１０００mgおよび第２鎮痛薬１mg〜１０００mgを含む、請求項４または５に記載の治療組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(関連出願との相互参照)
本出願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)に基づいて１９９８年３月６日に出願された米国仮出願第６０,０７７,１３３号の利益を享受する。
【０００２】
(発明の技術分野)
本発明は、治療に有用な新規剤形に関する。より詳細には、本発明は必要とする治療のために一用量の薬物を長期および線状放出プロフィールで投与する剤形に関する。特に、本発明は、２つの壁に覆われた薬物製剤を含み、製剤と壁が作用して、長期、線状−非減退放出薬物送達プロフィールを提供する剤形に関する。本発明はまた、治療のために一用量の薬物を提供する剤形を投与する方法に関する。
【０００３】
(発明の背景技術)
薬物療法の効果を高め、起こり得る体系的副作用を減少するために、人間の患者に薬物を制御されたプロフィールで送達する多くの試みがなされた。制御放出剤形の利点は、薬学および医学の両方においてよく知られている。制御放出剤形の治療上の利益には、投与する薬物の予め設定した血中濃度を比較的長時間にわたり維持する薬物動態能力が含まれる。治療上の利益にはまた、患者の順応性を高め、同時に患者に投与する薬物の用量の数が減少することが含まれる。
【０００４】
先行技術は、治療に必要な血液生理学的および時間薬理学的必要条件にあう薬物放出速度プロフィールを提供する制御放出調剤を利用可能にしている。例えば、患者の使用環境へ種々の薬物を送達する浸透性剤形は、特許権者テーウウェス氏とヒグチ氏に発行された米国特許第３,８４５,７７０号および同特許権者に発行された米国特許第３,９１６,８９９号に示されている。これらの特許に開示された剤形は、薬物を含むコンパートメントを囲む壁を含み、患者に薬物を送達するために壁に出口を有して製造される。米国特許第４,００８,７１９号；第４,０１４,３３４号；第４,０５８,１２２号；第４,１１６,２４１号；および第４,１６０,４５２号において、特許権者テーウウェス氏とエイヤ氏は、必要としている患者に一用量の薬物を送達するために、ポリ(セルロースアシレート)でつくられた内壁および外壁を含む利用可能な剤形をつくった。
【０００５】
先行技術の剤形の変遷は、剤形の科学において予期しない進歩を提供する新規で有用な剤形が非常に必要とされていることを表している。例えば、先行技術の剤形は、不快な味をかくす本能力が欠けており、薬物製剤の安定性を維持せず、剤形は薬物を酸化から保護しなかった。ついで、また、剤形における薬物製剤により薬物放出プロフィールが次第に減退し、よって非治療用量の薬物が投与された。胃腸管に曝される剤形の壁は脂肪親和性であり、内生脂肪を吸収し、結果として壁のひびや割れ目に見られるように構造的特性が弱まることが明らかになった。さらに、剤形の壁とその薬物製剤は、長時間にわたり制御された線状薬物送達プロフィールを提供するために機能しなかった。同様に、米国特許第５,１６０,７４４号に見られるように、先行技術の剤形は、薬物の送達速度を制御するために膜内に水浸出性構成要素を有して製剤化されたが、該水浸出性構成要素は浸透性水流の方向に逆らって膜から放散し、送達速度パターンの再生と制御を困難にした。
【０００６】
上記の公開から、壁付き構造と薬物製剤を含む剤形であって、該壁付き構造と薬物製剤がともに作用して、時間とともに制御され、そして持続して放出する薬物送達プロフィールで薬物を経口投与する剤形が非常に必要とされていることが明らかである。感染症、呼吸器疾患、心臓血管系、血液および脾臓、消化器系、代謝障害、内分泌系、泌尿生殖路、性感染症、神経系、運動器官系、精神障害を処置し、徴候に基づく看護をするために、線状プロフィールで薬物を投与するための剤形が必要である。１日に３回または４回投与される即効性用量一括投与の形態に代わる剤形が求められている。ピーク血中濃度とその後の血中濃度の急降下を減少させる手段、副作用を小さくする手段、剤形の構造的特性を製造する手段、および剤形をつくるのに使用する溶媒の数を減らす手段を含む、即効性形態に代わる剤形を求める重要な理由がある。
【０００７】
(本発明の目的)
従って、上記の公開を考慮して、本発明の直接目的は、先行技術に関する前記不都合を克服する有用で新規な剤形を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、長時間にわたって線状プロフィールで薬物を投与する剤形を入手できるようにすることにより、切実な必要性を満たすことである。
【０００９】
本発明の別の目的は、薬物と第１壁および第２壁を備えた製剤を含む剤形を提供することであり、その製剤と壁はともに作用して、長時間にわたり線状速度で薬物を送達する。
【００１０】
本発明の別の目的は、内壁と外壁を含む剤形を提供することであり、該外壁は内壁を胃腸管の環境から保護する。
【００１１】
本発明の別の目的は、薬物を投与する間、物理的および化学的特性を維持する二層壁を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、標準的製造方法により浸透性薬物送達装置として、薬物送達技術の進歩を表すサイズ、形および構造で製造される剤形を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、外側に生物保護壁を含む剤形を利用可能にすることであり、該生物保護壁は、胃腸環境において剤形を損傷および／または破壊から保護する。
【００１４】
本発明の別の目的は、単一の溶媒システムから形成されるエチルセルロース壁およびヒドロキシアルキルセルロース壁を含む剤形を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、ポリ(セルロースアシレート)および他の壁形成成分を含む外壁により保護される、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む内壁を含む剤形を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、内壁を含む剤形を提供することであり、該内壁は消化器系で不溶性の疎水性ポリマーと消化器系で可溶性の親水性ポリマーを含み、後者のポリマーは、壁から溶解し、それにより壁の有孔度が増加し、液体の流動率が増加する。
【００１７】
本発明の別の目的は、輸送メカニズムを提供することであり、それにより剤形が作用する間、内壁内の水溶性流動増強剤が、浸透性水流が二層壁を通過するのと同じ方向に壁から放散することにより輸送される。
【００１８】
本発明の別の目的は、薬物を含有する製剤を囲むシームレスの内壁と、内壁を囲むシームレスの外壁を含む剤形を提供することであり、その二層壁は、剤形が構造的特性を保持しつつ、胃腸管で崩壊するのを回避する。
【００１９】
本発明の別の目的は、制御放出剤形から投与される薬剤で患者を治療する方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、有効量の薬剤を持効性速度で投与する方法を提供して、３０分から２４時間で薬剤の治療上有効な血中濃度を提供することであり、本発明により提供されるその持効性速度は、胃腸管の環境から誘発される変化に影響を受けない。
【００２１】
本発明の別の目的は、持効性剤形から胃腸管へオピオイド薬剤を投与する方法を提供し、従来の非長期的即効性剤形により提供される０〜４時間より長い、３０分から２４時間という長時間、患者の血液中にオピオイド薬物濃度をもたらすことである。
【００２２】
本発明の他の目的、特徴、態様および利点は、薬物調剤技術の専門家にとって、図面および付随の請求の範囲と共に、下記の詳細な明細書からさらに明らかであろう。
【００２３】
(図面の簡単な説明)
図面は一定の比で描かれていないが、本発明の種々の製造物を説明するために示されている。図面は、次の通りである。
【００２４】
図面および明細書において、同じ部分と同じ成分は同じ符号で同定される。明細書、図面の記載およびその実施の形態にこれまでに現れた用語は、さらに明細書において記載される。
【００２５】
(図面の詳細な説明)
次に、詳細に図面に注目すると、図面は本発明により提供される剤形と薬物組成物の例であり、本発明を限定するものではなく、剤形の一つの例を図１に示す。図１において、剤形１０は、外壁１２を有する本体要素１１を含んでいる。図１には示していないが、外壁１２は内壁と内部コンパートメントを囲んでいる。剤形１０は、人間の患者の胃腸管など、外部環境を剤形内部と接触させる少なくとも一つの出口１３を含む。
【００２６】
図２の剤形１０は、制御放出送達動態を有する剤形を示す。剤形は、薬物、または薬物とその薬学的に許容し得る塩を薬物療法が必要な患者に送達する。制御放出という句は、剤形が時間とともに線状に薬物放出をすることまたは、薬物の零次の送達速度を提供することを意味する。剤形１０は内部空間またはコンパートメント１５から黒丸１４で示す薬物１４の送達を制御または抑制する。剤形１０は、６時間から２４時間という長時間のまたは持効性の時間にわたり、単位時間に対して規則的な速度で薬物１４を送達する。
【００２７】
本発明により提供される剤形は、治療のために、血漿を含む血液中の治療薬物濃度を安定させるのに有用である。付随の図面に見られるように、剤形１０は、用量錠剤の形を包含し、キャプレット(caplet)またはバッカル錠または舌下剤形の形を包含し得る。本発明の持効性剤形は、薬物の用量を一時に投与する従来の非制御錠剤または非制御−非持効性錠剤および／またはカプセルより長期間持続する送達を提供する。
【００２８】
図２の剤形１０は、コンパートメント１５を囲む外壁１２を含む。外壁１２は全体的にまたは少なくとも一部に半透過組成物を含む。半透過組成物は、胃腸管に存在する水溶液または水性体液の通過には透過性で、壁１２は薬物１４の通過には非透過性である。壁１２は非毒性であり、薬物１４が投薬されている間、その物質的および化学的特性を維持する。物質的および化学的特性を維持するという句は、壁１２がその構造を失わず、薬物１４の投薬の間、化学的変化を受けないことを意味する。
【００２９】
壁１２は動物、ヒトまたは剤形の構成要素に不都合に作用しない組成物から成る。壁１２を形成する組成物は、一つの実施の形態において、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー、およびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択される要素を含む。これらのセルロースポリマーは、アンヒドログルコースユニットに０以上から３までの置換度ＤＳを有する。“置換度”とは、置換基が置換するセルロースポリマーを含むアンヒドログルコースユニットに元々存在するヒドロキシル基の平均の数である。代表的な壁１２のポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルカニレート(alkanylate)、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルキニレート(alkinylate)からなる群から選択される要素を含む。典型的なポリマーには、１までの置換度と３１重量％までのアセチル含有量を有する酢酸セルロース；１から２までの置換度と２１から３５％のいずれかのアセチル含有量を有する酢酸セルロース；２〜３までの置換度と３５〜４４.８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースなどが含まれる。より具体的なセルロースポリマーは、置換度１.８、プロピル含有量が３９.２〜４５％、ヒドロキシル含有量が２.８〜５.４％であるセルロースプロピオネート；置換度１.８、アセチル含有量が１３〜１５％、ブチル含有量が１７〜５３％、ヒドロキシル含有量が０.５〜４.７％であるセルロースアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリサクシネートおよびセルローストリオクタノエートなど、置換度が２.９〜３のセルローストリアシレート；セルロースジサクシネート、セルロースジパルミネート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート、セルロースアセテートブチレートおよびセルロースアセテートプロピオネートなどのセルロースのコ−エステル、および上記の混合物など、置換度２.２〜２.６のセルロースジアシレートが含まれる。
【００３０】
付加的半透過性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジアセテートプロピルカルバメート；セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；エチルアクリレートメチルメタクリレート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３,１７３,８７６号；第３,２７６,５８６号；第３,５４１,００５号；第３,５４１,００６号および第３,５４６,８７６号に開示されている、ポリアニオンおよびポリカチオンの共沈（coprecipation）により形成される半透過性選択的架橋ポリマー；ロエブ氏およびスーリラヤン氏により米国特許第３,１３３,１３２号に開示された半透過性ポリマー；半透過性の軽い架橋ポリスチレン；半透過性架橋ポリ(スルホン酸ナトリウムスチレン)；半透過性架橋ポリ(塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム)；および半透過性外壁１２にかかる静水圧または浸透圧差異の気圧で２.５×１０-8〜５×１０-2(cm2/hr/atm)の範囲の液体透過率を有する半透過性ポリマーを含む。前記ポリマーは、米国特許第３,８４５,７７０号；第３,９１６,８９９号；および第４,１６０,０２０号；および１９７１年オハイオ州クリーブランド、ＣＲＣプレス発行のスコット・ジェイ・アールおよびロフ・ダブリュ・ジェイによるハンドブック・オブ・コモン・ポリマーにおけるポリマー業界に知られている。本製造法における壁１２は、溶液からコーティングする場合はアセトン、または分散としてコーティングする場合は水などの、実質的に単一の溶媒システムからコーティングされ得る。
【００３１】
剤形１０は内壁１６を含む。内壁１６はコンパートメント１５および外壁１２に面している。外壁１２は使用環境に面している表面を含む。内壁１６は１００重量％(１００wt％)のエチルセルロース、または別の製造法においてエチルセルロース４０〜９９重量％とヒドロキシアルキルセルロース１〜６０重量％の混合物で、組成物混合物の全重量が１００重量％に等しい混合物から成る組成物を含む。内壁に使用されるエチルセルロールは非毒性で、水に不溶性であり、胃腸液に不溶性である。エチルセルロースの内壁は単一の無水溶液からコーティングされるか、または単一の溶媒水を含む分散からコーティングされる。本発明の目的のために使用されるエチルセルロースは、エトキシ含有量１５〜６０重量％、４〜２００センチポアズまたはそれより高い粘性率、重量平均分子量５,０００〜１,２５０,０００のものを含む。ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルセルロースに代表されるように、１〜５の炭素を有するアルキルを含む。ヒドロキシプロピルセルロースは、エチルセルロースと均質に混合され、内壁１６における波線１７で示される。内壁１６におけるヒドロキシプロピルセルロース１７は、重量平均分子量７,５００〜１,５００,０００のものを含み、４０℃以下の水とエチルアルコールに可溶性で水に可溶性を示し、浸透圧またはイオン強度に感受性である。
【００３２】
ヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁１６は、本発明に予期しない特徴を提供する。例えば、エチルセルロースは、疎水性であり、従って、その液体透過率は低く、広範な送達速度を提供するのに充分な内壁１６を通過する水流を妨げる。本発明は、親水性液体流動増強剤を混合することにより壁１６の液体透過率を高め、該親水性液体流動増強剤は、第１エチルセルロース壁における細孔形成体として作用する。親水性増強剤は溶解および／または浸出するにつれて、エチルセルロース壁の透過率を高め、液体制御細孔を提供する。しかしながら、剤形がエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの組成物を含む単一の壁で製造される場合、細孔が形成されるにつれて、細孔により胃腸管に存在する脂質がこの保護されていない壁へ吸着し、この保護されていない単一壁に受け入れがたい変化をもたらす。つまり、脂質がエチルセルロース内で可塑剤として作用するので、疎水性脂質は、保護されていない壁を柔らかく、柔弱に、破れやすくする。吸着された脂質の存在が、多孔壁を再び疎水性にし、それによって、親水性流動増強剤の望ましい効果を逆転させる。セルロースアシレートを含む外壁を提供することより、本発明は予想外にも、外壁は胃腸管の脂質が内壁と接触および到達するのを不可能とし、妨げることを発見した。内部エチルセルロース−ヒドロキシプロピルセルロース−外部セルロースアシレート二層壁は、広範な低−高流動を提供する。本発明が提供するさらなる利点は、各壁が単一溶媒からコーティングされ、再生可能な透過性および機械的特徴を有する再生可能な内壁および外壁を提供することである。
【００３３】
図２において、内部のコンパートメント１５は単一の均質組成物を含む。コンパートメント１５は、黒丸で示す治療剤１４を含む。本明細書で使用される用語の治療剤は、薬、薬物、栄養分、ビタミン、食品補助剤、および温血動物、ヒト、家畜動物および飼育動物を含む動物に治療または利益を提供する他の有益な薬剤を含む。代表的な薬物１４には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトルアミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジエフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、プロピルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロエニタバス、ヒドロシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルホン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピルトルアミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、およびチリジンからなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬を含む。オピオイド薬物１４の用量は、０.１μgから７００mgである。
【００３４】
オピオイド鎮痛薬１４は、コンパートメント１５に単独で存在するか、または非オピオイド鎮痛薬１４と共に存在する。非オピオイド鎮痛薬の例には、アセトアミノフェン、アミノベンゾエートカリウム、アミノベンゾエートナトリウム、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ビシファジン、デシブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナック、インドプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキソール、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸カリウムからなる群から選択される要素を含む。非オピオイド鎮痛薬１４の用量は、０.５mgから６００mgである。コンパートメント１５中の鎮痛性組成物は、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の両方で１.０mgから７５０mgを含む。
【００３５】
オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含む鎮痛性薬物は、遊離塩基、遊離酸としてまたは治療的に許容し得る誘導体として、または治療的に許容し得る塩として存在する。治療的に許容し得る塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ムケート、Ｎ−酸化物、硫酸塩、酢酸塩、二塩基リン酸塩、一塩基リン酸塩、アセテートトリヒドレート、ビ(ヘプタフルオロブチレート)、ビ(メチルカルバメート)、ビ(ペンタフルオロプロピオネート)、ビ(ピリジン−３−カルボキシレート)、ビ(トリフルオロアセテート)、ビタルトレート、クロルヒドレート、およびスルフェートペンタヒドレート、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、硝石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜鉛などを含む、無機塩、有機塩を含む。
【００３６】
コンパートメント１５中の剤形１０は、横線で表すような、薬学的に許容し得るポリマーヒドロゲル１８を含む。代表的なポリマーヒドロゲルは、化学式(Ｃ6Ｈ12Ｏ5)λ・Ｈ2Ｏを含むマルトデキストリンポリマーを含み、式中、λは３から７,５００であり、マルトデキストリンポリマーは５００から１,２５０,０００の数平均分子量；ポリ(エチレンオキシド)およびポリ(プロピレンオキシド)で代表され、重量平均分子量５０,０００から７５０,０００を有し、特にポリ(エチレンオキシド)に代表され、１００,０００、２００,０００、３００,０００または４００,０００重量平均分子量の少なくとも一つを有するポリ(アルキレンオキシド)；アルカリがナトリウム、リチウム、カリウムまたはカルシウムであり、アルキルが１００,０００〜１７５,０００の重量平均分子量を有するメチル、エチル、プロピルまたはブチルなどの１〜５の炭素であるアルカリカルボキシアルキルセルロース；および１０,０００〜１,５００,０００数平均分子量を有するメタクリル酸およびエタクリル酸を含むエチレンアクリル酸のコポリマーを含む。治療組成物は、ポリマーヒドロゲル５〜４００mgを含む。治療組成物は、剤形１０に製造され、治療効果のために治療組成物として使用され得る。ヒドロゲルポリマーは内壁および外壁の二層に浸透圧勾配を示し、それによって液体をコンパートメント１５に吸収して薬物１４を含む溶液または懸濁液を形成し、該薬物は流体力学的におよび浸透により剤形１０からの通路を介して送達される。
【００３７】
剤形１０は、縦線１９で示す結合剤１９を含む。結合剤は、結合的特性を組成物に与える。結合剤として本発明に有用な代表的物質には、デンプン、ゼラチン、モラセス、粘性率平均分子量５,０００〜３５０,０００を含むビニルポリマーで、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ(ビニルピロリドン)で代表され、またポリ−ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、およびポリ−ｎ−ビニルピロリドンコポリマーとして知られ、酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、ブチル酸ビニル、ラウリル酸ビニル、ステアリン酸ビニルからなる群から選択される要素を有するビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび結合剤の混合物からなる群から選択される要素を含む。結合剤を溶液としてまたは乾燥形態で使用し、治療組成物を製造し得る。治療組成物は、結合剤を０〜１００mg含み、本製造法においては、結合剤を０.０１〜５０mg含む。
【００３８】
剤形１０は、文字ｖで示す潤滑剤２０を含む。潤滑剤は、組成物の製造の間に使用され、ダイ壁またはパンチフェースに付着するのを防ぎ、通常粘着性を弱める。潤滑剤は、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリル酸カリウム、ステアリン酸、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸の塩の混合物、およびステアリン酸マグネシウムとステアリン酸の混合物からなる群から選択される。治療組成物の潤滑剤の量は、０.０１〜２０mgである。
【００３９】
図３は、内部コンパートメント１５を示す剤形１０の展開図である。内部コンパートメントには、図２において詳細に記載したように、薬物１４を含有する治療組成物が含まれる。図２の治療組成物は図３において薬物層２１としてさらに示される。薬物層２１は、図２に記載した成分を含み、先に開示した詳細は図３のこの記載に含まれる。図３の薬物層２１は最初にプッシュ層２２と接触している。
【００４０】
図３において、プッシュ層２２は、四角で示した膨張可能な浸透ポリマー２３を１０mg〜４００mg含む。層２２における浸透ポリマー２３は、薬物組成物のヒドロゲルポリマー１８より高い分子量を有する。浸透ポリマー２３は、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースおよびアクリル酸塩からなる群から選択される要素を含む。ポリアルキレンオキシドは、１,０００,０００〜１０,０００,０００重量平均分子量を有する。代表的なポリアルキレンオキシドには、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、分子量１,０００,０００を有するポリエチレンオキシド、分子量２,０００,０００を有するポリエチレンオキシド、分子量３,０００,０００〜８,０００,０００を有するポリエチレンオキシド、分子量７,０００,０００および７,８００,０００を有するポリエチレンオキシドおよび分子量１,０００,０００を有する架橋ポリメチレンオキシドおよび分子量１,２００,０００を有するポリプロピレンオキシドからなる群から選択される要素が含まれる。膨張可能な層２２における典型的な浸透ポリマー２３のカルボキシアルキルセルロースは、重量平均分子量２００,０００〜７,２５０,０００のものを含む。代表的なカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リチウムカルボキシエチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシアルキルヒドロキシ−アルキルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される要素を含む。典型的な浸透ポリマー２３のアクリル酸塩は、非架橋ポリアクリル酸および、アリルスクロース、アリルペンタクリトリトールまたはジビニルグリコール、ナトリウムまたはカリウムポリアクリル酸などとの架橋ポリアクリル酸を含む。膨張可能なプッシュ層に使用される浸透ポリマーは、半透過性の壁１２をはさんで浸透圧勾配を示す。浸透ポリマーは液体を剤形１０内に吸引し、それによって、ヒドロゲルまたはオスモゲルとして膨張、拡張して、浸透剤形から薬物を押しだす。
【００４１】
プッシュ層２２は、白丸で示す浸透に有効な化合物２４を０〜２００mg、ここでは０.５〜７５mg含む。浸透に有効な化合物はまた、浸透剤としておよび浸透に有効な溶質として知られている。該化合物は、例えば胃腸管からなど、周囲の液体を剤形１０内へ吸収し、プッシュ層２２の送達動態や内壁１６の特徴的な透過性をもたらす。代表的な浸透活性化合物には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、浸透性炭水化物などの浸透性塩；グルコース、フルクトース、マルトース、ソルビトール；尿素；浸透性酸；酒石酸；クエン酸；リン酸カリウム酸；および塩化ナトリウムと尿素の混合物からなる群から選択される要素を含む。
【００４２】
プッシュ層２２は、プッシュ層２２に安定性と均質性を提供するのに使用する懸濁剤０〜７５mgを含む。懸濁剤２５は、白三角で表され、ヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含み、該ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、１〜７の炭素のアルキルを含み、直鎖状または分枝状で、数平均分子量９,０００〜４５０,０００を有する。前記ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択される要素で代表される。プッシュ層２２はまた、三角２５で示すヒドロキシアルキルセルロースを所望により含む。前記ヒドロキシアルキルセルロースは、粘性率増加懸濁剤であり、粘性率平均分子量７,５００〜１,０００,０００を有するヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースからなる群から選択される要素を含む。懸濁剤はまた、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、寒天、ローカストビーンガム、アルギン酸、カラヤゴム、トラガカロスゴム、カラゲナン、ガッティゴム、グアーゴム、キサンタンゴムおよびベントナイトを含む。
【００４３】
プッシュ層２２は、半円で示す、非毒性の着色剤または染料２６を０〜５mg含む。着色剤２６は、剤形の外観をよりきれいにし、製造と治療の間に剤形を特定するのに役立つ。着色剤には、食品医薬品局着色剤(ＦＤ＆Ｃ)、例えば、ＦＤ＆Ｃ染料青色１号、ＦＤ＆Ｃ染料赤色４号、ＦＤ＆Ｃ黄色５号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、ＦＤ＆Ｃクランベリーレッド４０号、赤色酸化鉄(II)、黄色酸化鉄(II)、黒色酸化鉄(II)、チタニウムジオキサイド、カーボンブラック、ポリセルロースまたはデンプンを含むOpadry(商標)、またはペンシルヴェニア州ウエスト・ポイントのカラーコン・コーポレイションから市販されている染料を有する硬化ポリマー；エリトロシン、アルラレッド、サンセットイエローおよびクロロフィルを含む。
【００４４】
潤滑剤２７は、六角形で示され、膨張可能なプッシュ層２２に製剤化されている。典型的な潤滑剤には、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸カリウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ハロゲン化ヒマシ油、硫酸ナトリウムラウリル、フマル酸ナトリウムステアリルおよびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される要素を含む。層２２中の抗粘着性潤滑剤の量は、０.０１〜１０mgである。
【００４５】
抗酸化剤２８は、右に傾いている線で示され、膨張可能なプッシュ製剤２２に存在して、膨張可能な製剤２２を含む成分の酸化を防ぐ。膨張可能な製剤２２は抗酸化剤０.００〜５mgを含む。代表的な抗酸化剤には、アブソルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと３三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２−,６−２三級（ditertiary）ブチルフェノール、アルファトコフェロールおよびプロピルガレートからなる群から選択される要素が含まれる。抗酸化剤は大気中の酸素により剤形とその成分が酸化するのを遅らせたり、防止したりする。
【００４６】
剤形１０は、本発明により提供される別の製造物を含む。剤形１０は、剤形１０の壁１２の外部表面上に図示されない保護膜を含む。前記保護膜は、薬物０.５〜２００mgと、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容し得る担体０.５〜２７５mgを含む治療組成物である。前記保護膜は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルブチルセルロースに代表される。前記保護膜は、コンパートメント１５から離れている外壁１２の外部表面により媒介され、図４には示していないが、０〜５０重量％の可塑剤、不透明剤、着色剤または抗粘着剤とともに製剤化され得る。前記保護膜は、胃腸液の存在下で分解または溶解し、同時に、迅速な薬物療法のために胃腸管に薬物を送達するので、迅速な治療を提供する。
【００４７】
浸透による制御放出剤形として製造される剤形１０は、少なくとも一つの通路１３を含む。本明細書で使用される「制御放出」という句は、薬物放出のパターンである継続時間とプロフィールの両方について制御がなされることを意味する。本発明の目的のために使用される「通路」という表現には、開口部、オリフィス、孔、細孔、多孔要素が含まれ、そこから薬物１４が繊維、毛細管、多孔オーバーレイ、多孔挿入断片、微孔要素および多孔組成物を介して提供され、放散され、または拡散される。通路１３はまた、使用する液体環境において壁１２から侵食または浸出して少なくとも一つの通路をつくる化合物を含む。通路を形成する代表的な化合物には、壁における侵食性ポリ(グリコール)酸、またはポリ(乳)酸；ゼラチン状フィラメント；水除去可能ポリ(ビニルアルコール)；液体除去可能な細孔形成多糖類、酸、塩または酸化物などの浸出可能化合物が含まれる。通路は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトースなどの壁１２から化合物を浸出することにより形成され、制御放出寸法の細孔通路を形成する。前記通路は、剤形から薬物が制御−調節されて放出するのを補助するのに、丸、三角、四角、楕円などいかなる形をしてもよい。剤形は、１以上の通路、例えば、剤形の１以上の表面に間隔を空けて２つの通路を有して製造され得る。通路とその通路を形成する器具が、テーウウェス氏とヒグチ氏の米国特許第３,８４５,７７０号および第３,９１６,８９９号；ソーンダース氏他の米国特許第４,０６３,０６４号；テーウウェス氏他の米国特許第４,０８８,８６４号に開示されている。制御放出速度の放出細孔を提供するために、水性浸出により形成される放出細孔としてサイズ化し、形づくり、適応させた制御放出寸法を含む通路が、エイヤ氏とテーウウェス氏の米国特許第４,２００,０９８号および第４,２８５,９８７号に開示されている。
【００４８】
図４は、薬物１４の送達期間に作用中の剤形を図示している。図示した剤形１０は、外壁１２と内壁１６を含む。外壁１２は薬物送達期間中、その物質的および化学的特性を維持する。内壁１６は、一般にヒトの胃腸管の浸透圧である８気圧の浸透圧で水溶性である細孔形成体２９を含む。細孔形成体２９は、一つの製造方法において、薬学的に許容し得るポリマーであって、浸透圧に敏感な水溶性を示し、該ポリマーは低い浸透圧で可溶性であり、高い浸透圧では不溶性であるか、またはゆっくりと溶解する。代表的な他の許容し得る細孔形成体には、アルカリ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび硫酸カリウム；アルカリ土類金属塩類、例えばリン酸カルシウムおよび硝酸カルシウム；遷移金属塩類、例えば、塩化鉄(III)、硫酸鉄(II)および硫酸亜鉛；マンニトール、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロースおよびソルビトールを含む多糖類が含まれる。浸透圧は、ペンシルヴェニア州エイヴォンデイルのヒューレット・パッカード・コーポレイション製造のヴァポール・プレッシャー・オスモメータ  モデル３０２Ｂにより測定される。細孔形成ポリマーは、８０,０００グラム／モルの重量平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースに代表される。剤形１０は、最初に水性環境または液体生物学的環境に置かれると、細孔形成体２９が溶解するか、または内壁１６から浸出するまでゆっくりとした薬物送達を示す。例えば、ある時間、しばしば１〜２時間後、浸透圧感受性細孔形成体２９が溶解し始め、内壁１６から溶離する。この作用により、連続的でシームレスな内部細孔壁１６に対して多数の矢印３０で示すように細孔形成体２９が流体力学的かつ浸透的に剤形１０から汲み出される効果を及ぼす。細孔形成体２９が溶離すると、内壁１６の透過率が上昇し、対応して２つの薄い層、内壁１６−外壁１２の正味透過率が次第に上昇する。本発明により提供されたこの予期しない結果は、透過率の上昇でいかなる浸透活性の減少をも補い、線状の薬物送達プロフィールをつくりだす。壁の透過率は、浸透性駆動力の結果として膜を通る水の流れを測定することを含む方法に従って測定され得る。前記測定は、最初に外壁を示す単一層の膜で行われ、ついで測定は外壁と内壁が並置されている二層の膜で行われる。最初に、外壁の膜が、通常フランツセル（Franz cell)と呼ばれている２つのチャンバーの間に垂直方向に取り付けられる。一つのチャンバーは浸透圧ゼロの蒸留水で満たされ、一方隣接するチャンバーは既知の浸透圧の溶液、例えば、浸透圧２４５気圧の塩化カリウム飽和溶液または浸透圧２０気圧の飽和ラクトース溶液で満たされている。このような浸透参照液の浸透圧は、標準的な凝固点降下測定または蒸気圧浸透圧法を用いて測定される。蒸気圧浸透圧計は、例えば、西ドイツ、ベルリンのクナウアー&コ  ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングから入手可能である。このように膜は、一方の側で純水にさらされ、反対側においては浸透参照液にさらされる。測定する前に、目盛りピペットを浸透参照液を保持するチャンバーに取り付ける。両方のチャンバーはまた、磁気攪拌器を含み、温熱ジャケットに浸される。測���が行われている間、両方のセルは外部の磁気攪拌器によって攪拌され、両方とも一定の温度を維持する。前記一定の温度は３７℃の水など温めた液体を温熱ジャケットに継続的に通すことにより維持する。フランツセルおよび攪拌器はニュージャージー州ソマービルのクラウン・グラス・カンパニーから入手可能である。
【００４９】
浸透により水は純水側から膜を通って溶液側へ吸収される。水が膜を介して流れる速度は、目盛りピペット内の溶液の柱が上昇するように、時間関数として、容積流量を監視することにより測定し得る。膜の厚さとさらされている表面領域も測定する。これらの寸法の測定は標準的な測定器、例えばノギスまたは工具メーカーの顕微鏡を用いて行われる。次いで、容積流量速度とこれらの測定値が与えられると、外壁の浸透透過率Ｋeを下記の方程式に従って計算する：
【数１】
0005143324.tif 000002
(１)
式中、(ｄＶ/ｄｔ)＝容積流量速度
ｈｅ＝外壁の膜の厚さ
Π＝浸透圧
Π
Ａ＝膜面積
【００５０】
外壁の浸透率を測定した後、二層膜がフランツセルに取り付けられる。内壁が浸透参照液に面し、外壁が純水基準に面するように、二層壁の向きを決める。次いで、浸透水流量を上記方法に従って二層膜において測定する。浸透水流量は、方程式２に記載のように、外壁および内壁が提供する連続する抵抗に逆比例し、浸透圧に正比例している：
【数２】
0005143324.tif 000003
(２)
式中、ｈe＝外壁の厚さ
ｋe＝外壁の透過率
ｈi＝内壁の厚さ
ｋi＝内壁の透過率
方程式２を整理して、内壁の透過率、方程式３を得る：
【数３】
0005143324.tif 000004
(３)
【００５１】
容積流量速度の測定値、内壁および外壁の厚さ、外壁の透過率の既知の値および測定された浸透圧がわかると、内壁の透過率が方程式３から計算される。蒸留水に代表される０気圧から飽和尿素水溶液に代表される４４５気圧までの範囲の様々な値の浸透基準値をこの様式で試験し、二層膜壁の透過率への浸透圧の効果を特徴付ける。浸透圧に加え、二層壁の透過率へのイオン強度の効果も測定することができる。この例において、測定は上記の蒸留水の基準に対して既知のイオン強度の基準溶液を用いて行われる。溶液のイオン強度、μは方程式４のような物理化学の標準的方程式に従って計算し得る：
【数４】
0005143324.tif 000005
式中、Ｃxは、溶液中のいずれのイオンｘのモル濃度を示し、Ｚxはイオンｘの対応する原子価を示す。単純な塩、例えば塩化ナトリウムなどの参照溶液がイオン強度参照として用意され得る。塩化ナトリウムに対する各イオン電荷Ｚの値、すなわちナトリウムイオンについて一つの値、塩化物イオンについて一つの値は不変であるので、式４によるイオン強度はモル濃度に正比例する。塩化ナトリウムの飽和溶液は、５.５モル／リットルからなり、よって５.５モル／リットルのイオン強度を有する。このような飽和溶液を順次蒸留水で希釈していくと、５.５モル／リットル以下のいずれの値をも有する一連のイオン強度参照液を生成することができ、二層透過率のイオン強度の効果をイオン強度の関数として測定するために基準セルにおいて使用することができる。
【００５２】
浸透圧またはイオン強度に敏感な溶解性を有する細孔形成物質を、内壁内に細孔形成体として製剤化する前に実験的にふるいにかけることができる。この方法は、溶媒として蒸留水を用いて細孔形成候補物質の水溶液をつくることを含む。次いで、得た溶液をガラスプレートなど滑らかな不活性表面に落とし、乾燥させて薄膜にする。次いで、薄膜を取り出し、既知の面積、厚さおよび重量の部分に切る。次いで、得た薄膜サンプルを様々な浸透圧とイオン強度の一連の参照液に穏やかに攪拌しながら入れる。薄膜が溶解するのに要する時間ｔを、浸透圧またはイオン強度の関数として測定する。最初の薄膜の厚さの既知の値ｈiが与えられると、薄膜の溶解速度ｄｈ／ｄｔは、方程式５に従って計算される。係数２は薄膜の両側から同時に溶解することを考慮するために導入される。
【数５】
0005143324.tif 000006
【００５３】
また、このふるいを拡大して、浸透圧またはイオン強度の関数として溶解速度への細孔形成体の分子量の効果を含むこともできる。これは、低分子量および高分子量の細孔形成体の溶解速度を測定することにより達成し得、その効果は通常、低分子量で速い溶解速度の傾向および低い浸透圧で速い溶解速度の傾向を示す。
【００５４】
図５は、浸透圧の存在下での溶解動態を示す。ｘ軸は試験媒体の浸透圧、ｙ軸は浸透圧の影響下での細孔形成体の溶解速度を示す。異なるシンボルは、内壁内に最初に存在する異なる分子量の細孔形成体を表している。黒丸は８０,０００ｇ/モル、白丸は１９０,０００ｇ/モル、黒三角は３００,０００ｇ/モル、白三角は１,０００,０００ｇ/モルを示している。
【００５５】
(本発明の組成物および剤形の製造の記載)
剤形の内壁１６および外壁１２は、エアサスペンション方法を用いて形成し得る。この方法は、壁が薬物形成組成物に塗布されるまで、空気と壁形成組成物の流れにおいて、壁形成組成物を浮遊し、転動することからなる。内壁が最初に形成され、続いて外壁が形成される。エアサスペンション方法は、個々の壁を独立的に形成するのに非常に適している。壁は、Wurster(商標)エアサスペンションコーティング器で壁形成組成物を用いて形成され得る。内壁は、溶媒エタノールを用いて形成され得る。外壁は、有機溶媒、例えば、アセトン−水の共溶媒９０：１０から１００：０(重量比)および２.５重量％から７重量％ポリマー溶媒を用いて形成される。Aeromatic(商標)エアサスペンションコーティング器は両壁を塗布するため、つまり、内壁と外壁を連続塗布するのに使用し得る。
【００５６】
他の形成技術、例えばパン（皿）コーティングが剤形を提供するのに使用し得る。パンコーティングシステムにおいて、回転するパンで転動することとともに、組成物の連続噴霧または二層壁配置により、壁形成組成物を塗布する。大量の共溶媒を使用して、ポリマー固体の濃度を下げ、より薄い壁をつくることができる。最後に、コーティングされたコンパートメントの壁にレーザーでまたは機械的に穴をあけ、次いで１〜３日またはそれ以上かけて強制気流中または湿気乾燥機中で乾燥し、剤形から溶媒を除く。通常、これらの技術により形成される壁は、２〜２０ミル(０.０５１〜０.５１０mm)の厚さを有し、ここで好ましい厚さは２〜１０ミル(０.０５１〜０.２５４mm)である。
【００５７】
別の実施の形態における本発明の剤形は、標準的な製造技術により製造される。例えば、一つの製造法において、有効な薬物と他の治療組成物または出口手段に面する薬物層を含む成分を混合し、または成分を混合して固体層に圧縮する。薬物と他の成分を溶媒と共に混合し、従来の方法、例えば、ボールミル、カレンダ、撹拌またはロールミルにより固体または半固体に形成し、次いで選択された形に圧縮する。前記薬物層は、薬物層が剤形において占めるべき内部の領域に対応する寸法を有する。次に、薬物層を、同様の方法で製造されたプッシュ移動層に接触するように置く。薬物層とプッシュ移動層を層にするのは、従来の層圧縮技術によりつくることができる。二層は剤形の内部コンパートメントの寸法に対応する寸法を有する。最後に、二層コンパートメント形成要素を、内壁および外壁で囲み、コーティングする。予め選択された薬物表面上に通路を形成するために、レーザー器具により自動的に剤形を光学的に方向付けて、壁からレーザーでまたは機械的に通路に穴をあけて、薬物に接触させる。
【００５８】
別の製造法において、剤形は湿式造粒技術により製造される。湿式造粒技術では、薬物と薬物層を含む成分とを溶媒例えば、イソプロピルアルコールを造粒液として用いて混合する。他の造粒液、例えば水または変性アルコール１００％をこの目的に使用することができる。薬物層を形成する成分を４０メッシュのふるいに個々にかけ、次いで混合機で完全に混合する。次に、前記層を形成する他の成分を造粒液、例えば上記溶媒の一部で溶解する。次いで、後に製造した湿性混合物をゆっくりと薬物混合物に、混合機で継続的に混合しながら添加する。造粒液を、湿性混合塊がつくられるまで添加し、その湿性塊を次いで２０メッシュのふるいで押しふるうようにして乾燥機トレイに入れる。混合物を２５〜４０℃で１８〜２４時間乾燥する。乾燥細粒を１６メッシュのふるいでふるいにかける。次に、潤滑剤を６０メッシュのふるいにかけて、ふるいにかけた乾燥細粒混合物に添加する。この方法はプッシュ移動組成物について行う。両段階における顆粒を混合容器に入れ、２〜１０分間転動混合する。薬物とプッシュ組成物が層状にされ、例えばManesty(商標)層圧縮機で層状錠剤に圧縮する。
【００５９】
薬物およびプッシュ移動組成物を提供するのに使用され得る別の製造方法は、粉末化した成分を流動床造粒機で混合することを含む。粉末化した成分を造粒機で乾燥混合した後、造粒液、例えば水などの溶媒におけるポリ(ビニルピロリドン)を各粉末に噴霧する。次いでコーティングされた粉末を造粒機で乾燥する。この方法でそこに存在する成分をコーティングし、一方粒状液体を噴霧する。細粒を乾燥した後、潤滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムを混合物に上記のように混合する。細粒を上記の方法で圧縮する。別の実施の形態において、顆粒化方法の液体を使用してプッシュ移動層を製造するとき、酸化ポリアルキン中の抗酸化剤を操作段階の間に除去することができる。抗酸化剤が望ましい場合、抗酸化剤をプッシュ移動層に添加し、これは上記の流動床による造粒の間に達成し得る。
【００６０】
本発明の剤形は別実施の形態で、薬物を組成物形成成分と混合し、通路に隣接するコンパートメント空間の内部寸法に対応する寸法を有する固体層に組成物を圧縮することにより製造される。別の実施の形態において、薬物と他の薬物組成物形成成分と溶媒を、従来の方法、例えばボールミル、カレンダ、撹拌またはロールミルで混合して固体または半固体にし、予め選択した層形成の形に圧縮する。
【００６１】
本明細書に記載のような一般的な製造法においては、薬物と組成物形成成分を含む製造物をプッシュ移動層に接触させ、薬物層とプッシュ層を二層の壁で取り囲む。薬物組成物とプッシュ移動組成物とを層にすることは、従来の二層錠剤圧縮技術を用いて達成できる。型取りをし、噴霧し、または圧縮された形を壁形成物質に浸すことにより壁を塗布し得る。壁を塗布するのに使用され得る別の技術は、エアサスペンション壁形成方法である。この方法は、壁形成組成物が別々にコンパートメント薬物−プッシュ層に塗布されるまで、気流中において、二層の薬物プッシュコアを浮遊および転動することからなる。製造方法は、モダン・プラスティックス・エンサイクラピーディア、46巻、62-70頁(1969);およびペンシルヴェニア州イーストンのマック・パブリッシング・コーポレイション発行のレミントンによるファーマシューティカル・サイエンシズ、１４版、1626-1648頁(1970)に記載されている。剤形は、米国特許第４,３２７,７２５号；第４,６１２,００８号；第４,７８３,３３７号；第４,８６３,４５６号；および第４,９０２,５１４号の開示技術に従って製造され得る。
【００６２】
(実施例の詳細な開示)
次の実施例は、単なる本発明の例示であり、これらの実施例およびこれに相当する他のものは、本発明の開示と付随の請求の範囲の基準において当業者に明らかであるように、いずれの場合も本発明の範囲を限定するものではないと考えるべきである。
【００６３】
実施例１
細孔形成体候補物質の浸透圧に対する溶解性を評価した。最初に、デラウェア州ウィルミントンのヘルクレスから商品名Klucel(商標)で市販されている細孔形成体候補物質ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を異なる分子量の等級を用いて準備した。溶液は、分子量８０,０００グラム／モル、３００,０００グラム／モルおよび１００万グラム／モルのものを各々KlucelＥＦ、ＧＦおよびＨＦを用いて準備した。また、中間体分子量１９０,０００／モルのものをＥＦおよびＧＦ等級の等しい重量部分を混合することにより生成した。得た溶液をガラスプレートに採り、室温で乾燥した。得た薄膜をプレートから取り出し、面積２.４ｃｍ2のディスクに薄膜から型抜きした。ディスクの厚さを卓上マイクロメータを用いて測定した。各分子量タイプを有する４つのディスクを１インチにつき１２の孔を有するナイロンのメッシュバッグに別々に入れ、プラスティックのロッドに取り付けた。次いで、浸透圧の値０、３０、４８および１２５気圧に対応してそれぞれ０、１８２、２７４および５４７mg／ミリリットル濃度の、３７℃に温められた非イオン糖、ソルビトール溶液の個々の溶液にディスクを浸し、３０サイクル／分の頻度で、２cmの振幅で振動させた。各分子量タイプが各浸透圧参照において試験されるように、実験は４×４の実験マトリクスで行われた。次いで、溶解時間を各サンプルについて監視した。方程式５に従って溶解速度を計算し、各分子量について浸透圧の関数としてグラフにした。データを図５においてグラフにした。これらの測定値に基づいて、一連中の最も低い分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースは、３０気圧以上で不溶性であり、０〜３０気圧の間の浸透圧で可溶性であることがわかった。この候補物質細孔形成体を、本発明の二層膜の浸透圧感受性内壁の次の膜形成に使用した。
【００６４】
実施例２
ヒドロモルホンおよびアセトアミノフェンを含む新規の治療組成物は、ヒドロモルホンがヒドロモルホンの薬学的に許容し得る塩基およびヒドロモルホンの薬学的に許容し得る塩を含む群から選択される要素であり、次のように製造される：最初に、塩酸ヒドロモルホン１７５ｇ、アセトアミノフェン５００ｇ、分子量１００,０００を有するポリ(エチレンオキシド)６４７.５ｇおよび平均分子量４０,０００を有するポリ(ビニルピロリドン)４３.７５ｇを混合皿に添加し、成分を１０分間乾式混合する。次いで、変性した無水アルコール３３１ｇを１０分間継続して混合しながらゆっくりと混合した成分に添加する。次に、新たに製造した顆粒を２０メッシュのふるいにかけ、２５℃で約２０時間乾燥させ、次いで１６メッシュのふるいにかける。次に、顆粒を攪拌器に移して、ステアリン酸マグネシウム８.７５ｇの潤滑剤を入れ、治療用ヒドロモルホンアセトアミノフェン組成物を生成する。治療組成物を塩酸ヒドロモルホン３５mgとアセトアミノフェン１００mgを含む錠剤に圧縮する。前記錠剤を２トンの圧力で圧縮する。
【００６５】
実施例３
ヒドロモルホン−アセトアミノフェン鎮痛性錠剤を次のように内壁でコーティングし、次いで外壁でコーティングする：最初に、分子量２２０,０００ｇ／モルでエトキシ含有量４８.０〜４９.５重量％を有するエチルセルロース１５４ｇと、分子量８０,０００とモル置換３を有するヒドロキシプロピルセルロース１１２ｇと、ステアリン酸ポリオキシエチレン(４０)  １４ｇを、無水エタノール３,７２０ｇ中で攪拌しながら溶解した。得た溶液を３日間攪拌せずに放置し、内壁形成組成物を提供した。次に、アセチル含有量３９.８重量％および分子量４０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース１６２.５ｇと、分子量約８,４００ｇ／モルおよびエチレンオキシド含有量８２重量％を有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー８７．５８ｇを無水アセトン４７５０ｇ中で攪拌し、２６℃にわずかに温めながら溶解することにより、外壁形成組成物を製造した。得た外壁形成組成物を１日室温に放置した。
【００６６】
次に、鎮痛性錠剤をパンコーティング器に置く。内壁形成溶液を暖かい気流において錠剤に噴霧し、厚さ６ミル(０.１５２mm)の壁を錠剤に塗布した。エチルセルロース−ヒドロキシプロピルセルロースの内壁でコーティングされた錠剤を強制気流炉で４０℃で２４時間乾燥した。次いで、内部コーティングされた錠剤をパンコーティング器に戻し、外壁形成コーティング剤を内部コーティングされた錠剤に噴霧し、厚さ３ミル(０.０７６２mm)にした。次に、二層壁の錠剤を乾燥し、３０ミル(０.７６２mm)の直径を有する丸い出口の穴を二層壁にあけ、長期制御放出剤形を提供した。
【００６７】
実施例４
治療組成物を実施例２の方法に従って製造し、ヒドロモルホン、ヒドロモルホン塩基、ヒドロモルホン塩およびヒドロモルホン誘導体からなる群から選択されるオピオイド１ｍｇ〜１０００ｍｇ；アセトアミノフェン、アスピリン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ベノキサプロフェン、プロポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾシンおよびゾメピラックからなる群から選択される少なくとも一つの非オピオイド鎮痛薬１〜１０００mg；組成物中にオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の用量２mg〜１０００mgを含み；ポリ(メチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ(イソプロピレンオキシド)およびポリ(ブチレンオキシド)に代表される分子量１００,０００〜５００,０００のポリ(アルキレンオキシド)１０mg〜５００mgから選択されるオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の両方についての少なくとも一つのポリマー担体；アルカリカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースおよびカリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される要素に代表される分子量７,５００〜３２５,０００を有するカルボキシメチレン１０mg〜５００mgのポリマー担体；ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル)のコポリマー、ポリ(ビニルピロリドンおよび塩化ビニル)のコポリマー、ビニルピロリドンおよびフッ化ビニル)のコポリマー、ポリ(ビニルピロリドンおよびブチル酸ビニル)のコポリマー、ポリ(ビニルピロリドンおよびラウリン酸ビニル)のコポリマーおよびポリ(ビニルピロリドンおよびステアリン酸ビニル)のコポリマーにより代表されるような分子量５,０００〜３００,０００を有するポリ(ビニル)ポリマー０.５mg〜５０mg；およびポリエチレングリコールステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、パルミチン酸ナトリウムからなる群から選択される要素により代表される潤滑剤０〜７.５mgを含む、鎮痛性組成物を提供する。治療用オピオイド−非オピオイド二重鎮痛性組成物は、他の組成物形成成分、例えば着色剤、ミクロクリスタリンセルロース（microcrystallinecellulose）などの圧縮補助剤およびデンプンなどの結合剤などを含み得る。鎮痛性組成物を、１／８〜３トンの力で圧縮すると、経口投与錠剤を得ることができる。
【００６８】
実施例５
鎮痛性治療組成物を実施例２に示したように内壁、外壁および通路を有する鎮痛性組成物を提供することにより長期持効性線状剤形に製造する。
【００６９】
実施例６
モルヒネ塩基、モルヒネの薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る無機塩、薬学的に許容し得る有機塩、臭化水素酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、モルヒネムケート、Ｎ−酸化モルヒネ、硫酸モルヒネ、酢酸モルヒネ、二塩基性リン酸モルヒネ、単塩基性リン酸モルヒネ、モルヒネ無機塩、モルヒネ有機塩、モルヒネアセテートトリヒドレート、モルヒネビ(ヘプタフルオロブチレート)、モルヒネビ(メチルカルバネート)、モルヒネビ(ペンタフルオロプロピオネート)、モルヒネビ(ピリジン−３−カルボキシレート)、モルヒネビ(トリフルオロアセテート)、モルヒネビタルトレート、モルヒネクロルヒドレートおよびモルヒネスルフェートペンタヒドレートからなる群から選択されるモルヒネ４３２ｇ、およびアセトアミノフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、プロポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾクリンおよびゾメピラックからなる群から選択される鎮痛薬６００ｇを含む有用な新規治療組成物を、分子量３００,０００を含むポリ(アルキレンオキシド)９６３ｇと混合し、平均分子量４０,０００を有するポリ(ビニルピロリドン)９０ｇを混合皿に添加して、１２分間混合、乾燥する。次に、変性した無水アルコール４０４ｇを継続して１５分間混合しながら、ゆっくりと、混合した組成物形成物質に添加する。次いで、製造した顆粒を２０メッシュのふるいにかけ、２５℃で１８時間乾燥し、次いで１６メッシュのふるいにかける。ふるいかけた顆粒をプラネタリー攪拌器に移し、常に混合しながら、ステアリン酸カルシウム１４.９ｇを添加し、治療用の２つの鎮痛性組成物を生成する。組成物を圧縮して錠剤にし、該錠剤はオピオイド鎮痛薬７０mg、非オピオイド鎮痛薬１００mg、錠剤形成物質１８０mgからなる治療組成物３５０mgを含む。錠剤を２.５トンの圧力で圧縮し、持効性鎮痛錠剤を提供する。
【００７０】
実施例７
上記に提供され、オピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬を含む治療組成物を、実施例２の方法に従って内壁、外壁および出口通路を含む二層壁でコーティングし、痛みを治療するために必要とされる制御された線状の長期のゼロ放出剤形を提供する。
【００７１】
実施例８
有効なオピオイド鎮痛薬、モルヒネを１日に１回投与するための制御放出剤形を次のように製造した：最初に、モルヒネスルフェートヘキサヒドレート３５０ｇ、分子量約２００,０００ｇ／モルを有するポリオキシエチレン５８５ｇおよび分子量４０,０００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン６０ｇを各々４０ワイヤー／インチのステンレス製のふるいにかけ、乾式混合した。無水エタノールを混合しながら添加し、均質の湿性塊を形成した。前記湿性塊を２０ワイヤー／インチのふるいで押しふるうようにして、細粒をつくり、２２.５℃で一夜風乾した。乾燥後、細粒を再び２０メッシュのふるいにかけて、自由流動する細粒を形成した。次いで、ステアリン酸マグネシウム４.５ｇとブチレートヒドロキシトルエン０.５ｇを６０ワイヤ／インチのふるいにかけて細粒にした。得た混合物を５分間転動し、均質の混合物を形成し、薬物顆粒を生成した。
【００７２】
別の方法では、分子量約７００万ｇ／モルを有するポリオキシエチレン９３６.７ｇおよび、分子量１１,３００ｇ／モルとヒドロキシプロピル含有量１０重量％、メトキシル含有量２９重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇを各々４０ワイヤ／インチのサイズのふるいにかけた。次いで、酸化鉄緑(III)１０ｇおよびブチレートヒドロキシトルエン０.８ｇを６０ワイヤ／インチのふるいにかけてバルク混合物にした。得た粉末を混合して、一定の混合物にした。次いで無水エタノールを混合しながら添加し、一定の湿性塊を生成した。湿性塊を２０ワイヤ／インチのふるいで押しふるうようにして、室温２２℃で一夜風乾した。乾燥した細粒を次いで、２０メッシュのふるいで押しふるった。最後に、ステアリン酸マグネシウム２.５ｇ、ブチレートヒドロキシトルエン０.８ｇを６０ワイヤ／インチのふるいにかけて細粒にした。混合物を３分間転動混合し、プッシュ移動組成物を生成した。
【００７３】
次に、モルヒネ組成物とプッシュ移動組成物を含む二層錠剤を、上記顆粒で１３／３２インチ(１０.３mm)の丸型型押しパンチを用いて二層錠剤圧縮機で圧縮した。最初に、薬物顆粒２８７mgを金型空洞（die  cavity）に供給し、軽く成形する。次いで、プッシュ顆粒１５１mgを押型空洞に添加し、０.４トンの力でプッシュ層にのばす。得た錠剤は各々モルヒネスルフェートペンタヒドレートの単位用量１００mgを含有した。
【００７４】
次に、上記で製造された二層のコアを、次の方法に従って本発明の薄層状の膜でコーティングする：最初に、分子量約２２０,０００ｇ／モルおよびエトキシル含有量４８.０〜４９.５重量パーセントを有するエチルセルロース１５４ｇ、分子量８０,０００およびモル置換３を有するヒドロキシプロピルセルロース１１２ｇおよびステアリン酸ポリオキシエチレン(４０)  １４ｇを、無水エタノール・フォームラ３,７２０ｇ中で攪拌しながら溶解した。得た溶液を３日間攪拌せずに放置した。この溶液を内壁形成溶液と呼ぶ。第２溶液を、アセチル含有量３９.８重量パーセントおよび分子量約４０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース１６２.５ｇ、および分子量約８,６００ｇ／モルおよびエチレンオキシド含有量８２重量パーセントを有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー８７.５ｇを無水アセトン４、７５０ｇ中で攪拌し、２６℃にわずかに温めながら溶解することにより、製造した。得た溶液は外壁形成溶液であり、１日室温で放置した。
【００７５】
次いで、錠剤をパンコーティング器に装填した。内壁形成溶液を暖かい気流中で錠剤に噴霧し、厚さ９ミルのコーティングを塗布した。錠剤をコーティングしている間、コーティング溶液を絶えず攪拌した。コーティングされた錠剤をコーティングパンから取り出し、４０℃に温めた強制気流炉で１日乾燥させた。次いで、錠剤をパンに戻し、外壁形成溶液を乾燥した錠剤に噴霧し、厚さ３ミルのコーティングを塗布した。外壁形成溶液をコーティング作業の間絶えず攪拌した。コーティングの後、錠剤をコーティング器から取り出し、送達口を薄層状の壁にドリルビットであけ、錠剤の薬物層側の中央に直径２５ミルの一つの丸い穴をつくった。穴のあいたシステムを５０℃に温めた強制気流乾燥炉に３日間入れ、乾燥して、剤形の製造を完了する。
【００７６】
本実施例に従って製造される剤形の用量放出能力は、図６の送達パターンで見られるように、３７℃の蒸留水における用量放出を測定することにより確かめられた。測定結果は、対応する時間の間、約６mg/時間という一定の放出速度で１２時間にわたり線状プロフィールを示した。
【００７７】
図６に示す結果を有する本実施例に従って製造する剤形は：３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート、２００,０００分子量を有する５８.５０重量％ポリ(エチレンオキシド)、４０,０００分子量の６重量％ポリ(ビニルピロリドン)、０.４５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含む薬物層組成物；７,０００,０００分子量を有する９３.６７重量％ポリ(エチレンオキシド)、１１,２００分子量を有する５重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１重量％緑酸化鉄(III)、０.２５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０８重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動組成物；粘性率１００センチポアズの５５重量％エチルセルロース、８０,０００分子量の４０重量％ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸ポリオキシエチレン(４０)を代表するデラウェア州ウィルミントンのアイ・シー・アイ・アメリカズ・インコーポレイテッド製造の５重量％  Ｍｙｒｊ ５２Ｓを含む内壁；アセチル含有量３９.８％の６５重量％酢酸セルロースおよび、分子量約８,４００ｇ／モルとエチレンオキシド含有量約８２重量％を有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドのトリブロックコポリマーを代表する、ニュージャージー州マウント・オリーブのビー・エー・エス・エフ・コーポレイション製造の３５重量％Pluronic Ｆ６８を含む外壁；用量の８０％を送達する公称時間、１５.７時間；平均放出速度、６.４ｍｇ／時間；出口の穴、２５ミル(０.６３５mm)および薬物用量１００ｇ；薬物組成物の重量２８７mg；プッシュ移動組成物１５１mg、内壁８０.１mg；外壁２６.９mg；内壁の厚さ８.８ミル(０.２２４mm)および外壁の厚さ２.６ミル(０.０６６mm)を含む。
【００７８】
実施例９
本実施例を提供し、本実施例により得た予期しない結果を明らかにする。本実施例の剤形は、単一壁を含む。剤形の薬物組成物は、実施例８に特定されたような同一のコア組成物、つまり３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート、２００,０００分子量を有する５８.５０重量％ポリエチレンオキシド、４０,０００分子量の６重量％ポリビニルピロリドン、０.４５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチレートヒドロキシトルエン；７,０００,０００分子量を有する９３.９７重量％ポリエチレンオキシド、１１,２００分子量を有する５重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１重量％緑酸化鉄(III)、０.２５重量％ステアリン酸マグネシウム、０.０８重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動組成物；アセチル含有量３９.８％の９２.０重量％酢酸セルロースおよび、分子量３３５０を有する８重量％ポリエチレングリコールを含む単一壁；平均放出速度、６.６ｍｇ／時間を含む。単一壁は８０：２０(体積比)のメチレンオキシド：メタノールからつくられた。図７に示した結果は、剤形が非零次の継続的減退速度で薬物を１６時間送達することを示した。
【００７９】
実施例１０
上記に示された方法に従い、３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート、２００,０００分子量を有する５８.５重量％ポリエチレンオキシド、４０,０００分子量の６.０重量％ポリビニルピロリドン、０.４５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含む薬物組成物；７,０００,０００分子量を有する９３.９７重量％ポリエチレンオキシド、１１,２００分子量を有する５.０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１重量％緑酸化鉄(III)、０.２５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０８重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動組成物；４８.０〜４９.５重量％の範囲のエトキシル含有量および８０：２０のトルエン：エタノールにおいて２５℃で５％溶液として１００センチポアズの粘性率を有する５５重量％エチルセルロース、デラウェア州ウィルミントンのヘルクレス・インコーポレイテッド製造のKlucel(商標)EFとして供給される分子量８０,０００ｇ／モルの２０重量％ヒドロキシプロピルセルロース、西ドイツ、ルートヴィグシャッフェンのビー・エー・エス・エフ製造の２０重量％Kollidon  １２ＰＦ  ポリビニルピロリドン、および分子量約２,０６０ｇ／モルの５重量％Ｍｙｒｊ  ５２Ｓ(実施例８参照)を含む内壁；３９.８％アセチル含有量を有する６５重量％酢酸セルロースおよび３５重量％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８(実施例８参照)を含む外壁；１つの２５ミル(０.６３５mm)の出口；平均放出速度、６.４ｍｇ／時間を有する剤形を製造した。本実施例により提供される剤形は、図８に示した薬物放出プロフィールを示す。本剤形は、実施例４に開示した剤形よりも早く実質的に零次速度での薬剤送達を行い、その送達プロフィールは、内壁における細孔形成ポリビニルピロリドンの増加によるものである。
【００８０】
実施例１１
本実施例は上記実施例に従って製造された麻酔性鎮痛薬を送達するシステムを提供し、本実施例で送達される薬物は、オキシモルホン、ヒドロモルホン、メトポン、ヒドロコドン、レボルファノール、フェナゾシン、メトドン、デキストロモルアミド、ジピパノン、フェナドキソン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、フォルコジン、メペリジン、レボルファノール、フェナゾシン、メタドン、デキストロモルアミド、ジパノン、フェノドゾン、メペリジン、アルファプロジン、アニレリジン、およびピミオンドンからなる群から選択される。
【００８１】
実施例１２
長期の零次速度でモルヒネを送達するように設計された浸透性剤形を次のように製造した。モルヒネスルフェートヘキサヒドレート３３０ｇとマンニトール６１０ｇを乾式混合し、次いで４０ワイヤ／インチのふるいにかけてプラネタリー攪拌器の皿に入れる。分子量９,０００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン５０ｇを攪拌しながら無水エチルアルコール５００mlにおいて溶解し、結合溶液をつくった。プラネタリー攪拌器で混合しながら、湿性塊ができるまで、結合溶液をゆっくりと粉末に添加した。その後、湿性塊を２０ワイヤ／インチのふるいにかけた。得られた選別成形物を一夜室温で風乾し、２０メッシュのふるいに再びかけて、自由流動する細粒をつくった。６０メッシュのふるいを通過するサイズのステアリン酸マグネシウム１０ｇを転動混合して、細粒にし、最終顆粒を生成した。得た顆粒を１.５トンの力で、１１／３２丸型標準凹型型押し機を用いて錠剤の重量３０４mgで圧縮した。各錠剤は、モルヒネスルフェートヘキサヒドレート１００mgに相当する単位用量を含有した。
【００８２】
次いで、分子量２２０,０００ｇ／モルを有するエチルセルロース５５重量部、分子量８０,０００を有するヒドロキシプロピルセルロース３０重量部、分子量３００,０００を有するヒドロキシプロピルセルロース５重量部、分子量１,３００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン５部、およびPluronic  Ｆ８７としてビー・エー・エス・エフ・コーポレイションから供給されるエチレンオキシド７２重量％を含む公称分子量７,７００ｇ／モルを有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー５部からなる内壁で、錠剤をコーティングした。本組成物を実施例８で概説した方法に従ってエチルアルコール溶液から５ミルの厚さに塗布した。次いで、噴霧により実施例８の方法に従って、アセチル含有量３９.８重量％と４０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース７０部と４００分子量を有するポリエチレングリコール３０部をアセトン溶液から３ミル噴霧コーティングすることにより外壁を塗布した。剤形の丸いドームの中央に、両側に１つずつ２つの送達穴が前記システムにあけられた。最後に、剤形を５０℃で３日間乾燥し、残りのコーティング溶媒を除去し、コーティングの均衡組成物を安定させた。この結果、水性環境にあるときに４６気圧の内部浸透圧を発生し、固体薬物がコア内に存在する間該気圧を一定に維持する剤形を形成した。固体薬物の最後の小片が溶解した後、コア内の浸透圧が３０気圧以下に低下し、それにより内壁の細孔形成体が壁から溶離し、壁の浸透率が増加して、浸透性駆動力の低下を正味効果で補い、長時間高速度の鎮痛薬放出を維持した。
【００８３】
実施例１３
１日に１回の投与で鎮痛性ヒドロモルホンを送達する剤形を次のように製造した：塩酸ヒドロモルホン２８.６ｇと分子量２,５００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン５０ｇをエチルアルコール５００ml中で攪拌しながら溶解した。塩化ナトリウム９１４ｇを強制気流において５０℃で一夜乾燥し、次いで４０ワイヤ／インチのふるいにかけて、プラネタリー攪拌器に入れた。薬物溶液を塩化ナトリウム粉末に攪拌しながらゆっくりと添加し、均質の湿性塊をつくった。エタノール洗浄を２回行い、薬物を湿性塊へ定量移動した。次いで、湿性塊を２０ワイヤ／インチのメッシュに通し、トレイに広げ、強制気流において４０℃で一夜炉で乾燥した。乾燥させた物質を、次いで、２０ワイヤ／インチのふるいにかけ、自由流動する混合物を形成した。最後に、ステアリン酸７ｇを８０ワイヤ／インチのふるいにかけてバルク混合物にし、３分間転動混合し、顆粒化を完了する。得た顆粒を、錠剤重量２８０mgで直径３／８インチ(９.５mm)の丸型型押し機を用い、２トンの力で圧縮した。各錠剤は８mgの鎮痛薬の単位用量を含有していた。
【００８４】
次いで、分子量約１１８,０００ｇ／モルおよびエトキシル含有量４８.０−４９.５重量％を有するエチルセルロース５５部、ミシガン州ミッドランドのザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからMethocel(商標)Ａ５として供給されるような、分子量約１０,４００ｇ／モルを有する浸透圧感受性の細孔形成体メチルセルロース４０部、およびステアリン酸ポリオキシエチレン(５０)５部からなる内部壁組成物で錠剤をコーティングした。この組成物に塗布するコーティング液を、エチルセルロースとステアリン酸ポリオキシエチレン(５０)をエチルアルコール中に溶解し、得た溶液にメチルセルロースを分散して製造した。得た液体を実施例８の方法に従って、噴霧コーティングし、厚さ６ミルの壁にした。次いで、アセチル含有量３９.８重量％および分子量約５０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース８５部および分子量約８,６００ｇ／モルおよびエチレンオキシド含有量８２重量％を有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー（Pluronic  Ｆ８７とも呼ばれる）１５部、からなる外壁を実施例８の方法に従ってアセトン溶液から塗布し、外壁を一定の厚さ３ミルにした。次いで、直径１５ミルの穴をレーザーで両方の壁を通して剤形の両側の中央にあけた。最後に、残留コーティング溶媒を強制気流において相対湿度５０％、５０℃で４８時間、次いで湿度なし、５０℃で４時間乾燥して、除去した。
【００８５】
水性環境にあるとき、水は浸透により剤形に吸収されて、薬物と塩を溶解し、内部浸透圧を２８７気圧、イオン強度を５.４７モルにする。薬物が分散している間、塩化ナトリウムの最後に残っている部分が溶解するまで、該浸透圧とイオン強度は維持される。塩化ナトリウムの最後に残っている部分が溶解するとき、水が剤形へと流れ続けた結果として塩化ナトリウムが希釈して、浸透圧とイオン強度のレベルが低下し、よって、内壁内の細孔形成体が溶解し、壁から溶離して、壁の浸透率が増加し、希釈の結果として生じた浸透圧の低下を補う。剤形は長時間にわたり制御された速度で鎮痛薬８mgが放出されるよう調節する。
【００８６】
実施例１４
１日に１回薬物を投薬するための鎮痛性ヒドロコドンの長期放出剤形を製造した。ヒドロコドンビタルトレートヘミペンタヒドレート６,０００ｇと浸透剤グリシン１９,０００ｇを別々に４２０ミクロン以下の粒子サイズに粉砕し、流動床造粒機に装填した。次いで、ヒドロキシプロピル含有量１０重量％、メトキシル含有量２９重量％および分子量１１,３００g／モルを有し、ミシガン州ミッドランドのダウ・ケミカル・カンパニー製造の製品名Methocel E5として供給されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１３０gを２,４７０mlの蒸留水中で攪拌しながら溶解して、結合液を製造した。粉末を気流において流動化し、次いで、暖かい気流において細粒が形成するまで、結合液を流動化した粉末に噴霧した。細粒を造粒機から取り出し、持ち運び用攪拌器に移し、そこで、錠剤潤滑剤である植物性硬化油３０ｇが６０ワイヤ／インチのメッシュに通して前記量の顆粒に導入される。３分間転動して潤滑剤を前記量に混合した。得た顆粒を長円形の型押し機を用いて２トンの圧縮力で平均錠剤重量２５２mgに圧縮した。各錠剤は鎮痛薬の単位用量６０mgを含有した。
【００８７】
得た錠剤を実施例８に記載の方法に従ってコーティングした。エトキシル含有量４８.０〜４９.５で分子量約７８,０００ｇ／モルを有するエチルセルロース６０部、分子量約８０,０００ｇ／モルを有するヒドロキシプロピルセルロース３４部、ジブチルセバケート１部およびICA Americas製造のＭｙｒｊ４５として供給されるようなステアリン酸ポリオキシエチレン(８)５部からなる内壁をエチルアルコールから噴霧し厚さ６.５ミルにコーティングにした。外壁を実施例８に記載の方法に従って塗布した。アセチル含有量３９.８重量％および平均分子量３０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース９０部、およびエチレンオキシド含有量８３重量％および分子量１４,６００ｇ／モルを有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー１０部をアセトン中２.５重量％のアセトンから噴霧して、厚さ２.５ミルの外壁にした。次いで、直径１５ミルの送達穴を剤形の両側にレーザーであけた。製造は、５０℃の強制気流炉で、強制気流で３日間乾燥し、残留溶媒を除去して完了した。
【００８８】
得た剤形を水性媒体に置くと、剤形は膜における浸透圧勾配に基づいて二層壁のコーティングを介して水を吸収し、該剤形において内部浸透圧は９０気圧であり、該気圧は固体薬物とグリシンが存在している間は維持される。その後、浸透圧は、次第に連続的に低下した。この過程は、内部浸透圧が３０気圧以下に低下するまで続けられ、その気圧において、浸透圧感受性の細孔形成体ヒドロキシプロピルセルロースは内壁から溶離し、よって透過率が増加して、継続的に低下する浸透駆動力を補った。得た剤形は長時間にわたり制御された速度で鎮痛薬６０mgを送達した。
【００８９】
(発明の実施方法)
本発明は加えて、治療を必要とする人間の患者を含む温血動物に薬物を経口で送達する方法を提供することによる治療用剤形の使用に関する。該方法は、患者に治療用剤形を経口投与することを含み、その剤形は内壁および接触している外壁に囲まれた治療組成物を含み、または該方法は、内壁および外壁に囲まれている治療組成物とプッシュ組成物の両組成物を含む剤形を投与することを含む。両使用法において、剤形は胃腸管において両方の壁から液体を吸収し、浸透エネルギーを発生し、よって治療組成物が出口の穴から２４時間まで投与され、制御された持続性治療を提供する。
【００９０】
要約すると、本発明は、実用的な効用を有し、単位時間について用量を調節した放出速度で薬物を投与し得る不定形の剤形を当分野にもたらしたことが理解されるであろう。実施の態様に関して本発明は詳細に記載され、示されているが、様々な変更、修飾、置換および省略が本発明の精神から逸脱せずに行い得ることが当業者には明らかであろう。従って、本発明はこれらと同等なものをも請求の範囲内に包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明により提供される剤形の全体図であり、薬物療法が必要な人間の患者に長時間にわたり制御された速度で薬物を経口投与するために設計、具体化、適合させている。
【図２】  開断面での図１の剤形の全体図であり、内壁および外壁により囲まれた内部収容された薬学的に許容し得る薬物組成物を含む、本発明により提供される剤形を示す。
【図３】  図１の断面図であり、薬物組成物と離れているが、最初は接触しているプッシュ移動組成物を含む剤形を示し、該プッシュ移動組成物は、剤形から薬物組成物を押し出す手段を含み、両組成物は内壁および外壁に包まれている。
【図４】  図１の剤形の断面図であり、液体感受性の細孔形成体が溶解し始め、内壁から溶離すると内壁の有孔度が増加する一方、同時に外壁の物質的および化学的特性を保持している、作用中の剤形を示している。
【図５】  浸透圧の関数として内壁の細孔形成体候補物質の溶解グラフを示す。
【図６】  異なるコーティングをした組成物を有する剤形の放出パターンと比較放出パターンを示す。
【図７】  異なるコーティングをした組成物を有する剤形の放出パターンと比較放出パターンを示す。
【図８】  異なるコーティングをした組成物を有する剤形の放出パターンと比較放出パターンを示す。
【符号の説明】
１０  剤形、１１  本体要素、１２  外壁、１３  出口、１４  薬物、１５  コンパートメント、１６  内壁、１７  ヒドロキシプロピルセルロース、１８  ポリマーヒドロゲル、１９  結合剤、２０  潤滑剤、２１  薬物層、２２  プッシュ層、２３  浸透ポリマー、２４  化合物、２５  懸濁剤、２６  着色剤、染料、２７  潤滑剤、２８  抗酸化剤。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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