(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005248115.tif 000046
で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
0005248115.tif 000047
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を、式（３）：
【化３】
0005248115.tif 000048
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なって水素原子または保護基を表す。）
で表される化合物とパラジウム触媒下に反応させて、式（４）：
【化４】
0005248115.tif 000049
（Ｒ1およびＲ2は上で定義した通りである。）
で表される化合物を生成させる工程を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が保護基である場合に更に式（４）の化合物を脱保護する工程を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が共に同一の置換シリル基である請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が共にｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（４）の化合物の脱保護を酸の存在下で行う、請求項３または４記載の方法。
【請求項６】
酸が、塩酸である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘが臭素原子である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（２）：
【化５】
0005248115.tif 000050
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物。
【請求項９】
式（５）：
【化６】
0005248115.tif 000051
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物と、２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドとを塩基の存在下で反応させる工程を含む、請求項８記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（５）：
【化７】
0005248115.tif 000052
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物。
【請求項１２】
ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと塩基とを反応させてリンイリド化合物を生成させる工程、および、該リンイリド化合物を、化合物：
【化８】
0005248115.tif 000053
と反応させる工程を含む、化合物：
【化９】
0005248115.tif 000054
の製造方法。
【請求項１３】
塩基がカリウムｔ−ペントキシドである、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なビタミンＤ誘導体の新規な製造方法、その製造に有用な中間体、およびその中間体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
式（１）：【０００３】
【化１】
0005248115.tif 000002
【０００４】
で表されるビタミンＤ誘導体（化学名：［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド、または［｛１α，３β−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０（Ｓ）−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド、または、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−［｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］アセトアミド）は、有益なヒトケラチノサイト増殖抑制活性を示す一方で、有害なカルシウム上昇作用が従来のビタミンＤ誘導体と比べて低い化合物であるので、乾癬等の皮膚疾患治療薬等として有用である。この化合物は、１α，３β−ジヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オンを出発物質とし、光反応を経由して得られた［｛１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０（Ｓ）−イル｝オキシ］酢酸と２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンとを反応させることにより製造されることが知られている（ＷＯ２００１／０９６２９３（特許文献１）を参照）。【０００５】
パラジウム触媒を用いたビタミンＤ誘導体の合成法の例としては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，１９２４−１９２５（非特許文献１）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，９８３６−９８４５（非特許文献２）、および特開平９−１２５０２（特許文献２）が知られている。【０００６】
メタンスルホン酸を用いたビタミンＤ誘導体の脱保護の例としては、特開平８−２２５４８０（特許文献３）が知られている。
【特許文献１】ＷＯ２００１／０９６２９３
【特許文献２】特開平９−１２５０２
【特許文献３】特開平８−２２５４８０
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，１９２４−１９２５
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，９８３６−９８４５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の方法は、出発物質である１α，３β−ジヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オンが特殊な醗酵法により合成されているため大量供給が容易でないこと、この原料を用いた製造法ではステロイド骨格からビタミンＤ骨格への変換反応に特殊な光反応設備を必要とするため大規模製造が容易でないこと、および全工程の総収率が低い等の課題を抱えており、こうした欠点のない製造方法の開発が望まれていた。【０００８】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、上記式（１）の化合物の大規模製造を可能にする製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、新規化合物である式（２）：【００１０】
【化２】
0005248115.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を、式（３）：【００１２】
【化３】
0005248115.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なって水素原子または保護基を表す。）
で表される化合物とパラジウム触媒下に反応させて、所望により得られた化合物を脱保護することにより上記式（１）の化合物を効率的に製造できることを見出し、本発明に到達した。【００１４】
すなわち、本発明は、式（１）：【００１５】
【化４】
0005248115.tif 000005
【００１６】
で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：【００１７】
【化５】
0005248115.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物を、式（３）：【００１９】
【化６】
0005248115.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なって水素原子または保護基を表す。）
で表される化合物とパラジウム触媒下に反応させて、式（４）：【００２１】
【化７】
0005248115.tif 000008
【００２２】
（Ｒ1およびＲ2は上で定義した通りである。）
で表される化合物を生成させる工程を含む方法を提供する。【００２３】
好ましい態様では、Ｒ1およびＲ2は保護基であり、その場合には式（４）の化合物を更に脱保護する工程を含む。【００２４】
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応を進行させるためには、パラジウム触媒存在下、配位子を用い、塩基性条件下で、適する溶媒中で反応させる必要がある。【００２５】
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム炭素、アリルパラジウムクロライドダイマー、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムが挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、アリルパラジウムクロライドダイマー、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが挙げられ、特に好ましくは酢酸パラジウムが挙げられる。触媒量は、式（２）で表される化合物に対し、０．００１当量〜１当量の範囲で用いることができる。【００２６】
配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられ、好ましくは、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン，１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられ、特に好ましくはトリフェニルホスフィンが挙げられる。【００２７】
塩基性条件下で反応させるため使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ−７−セン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ−５−ネン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、およびリン酸水素二ナトリウムが挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミンが挙げられ、特に好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。【００２８】
適する反応溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、クメン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオライド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルシクロペンチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジグライム、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、酢酸−ｉ−プロピル、酢酸−ｎ−ブチル、酢酸−ｉ−ブチル、酢酸−ｓ−ブチル、酢酸−ｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびジメチルスルホキシドなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエン、エチルベンゼン、クメン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオライド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジグライム、酢酸エチルが挙げられ、特に好ましくはトルエンが挙げられる。【００２９】
この反応の反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲が好ましく、例えば８０〜１００℃がさらに好ましい。反応時間は、通常出発原料である式（２）の化合物の消失までに要する時間であり、０．５〜９６時間の範囲で行うことができ、例えば８〜１０時間がさらに好ましい。【００３０】
反応終了後は溶媒を留去したのち、例えば、ヘキサンを加え、析出物を除去した後、溶媒を減圧濃縮して、式（４）の化合物を粗生成物として得ることができる。【００３１】
Ｒ1およびＲ2が保護基である場合は、式（４）の化合物を常法により脱保護することにより式（１）の化合物を得ることができる。【００３２】
Ｒ1およびＲ2の保護基は、水酸基の保護基であれば特に制限されない。具体的には、保護基であるＲ1およびＲ2は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、その例としては、置換シリル基、アシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、および置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基が挙げられる。好ましくは、保護基であるＲ1およびＲ2は、置換カルボニル基または置換シリル基であり、特に好ましくは置換シリル基である。【００３３】
保護基としてのＲ1およびＲ2がとり得る置換シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ−ｉ−プロピルシリル基、ジメチル−ｉ−プロピルシリル基、ジエチル−ｉ−プロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基などのトリ置換シリル基が挙げられる。好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ−ｉ−プロピルシリル基、ジメチル−ｉ−プロピルシリル基、ジエチル−ｉ−プロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基である。さらに好ましくはトリエチルシリル基、トリ−ｉ−プロピルシリル基、ジメチル−ｉ−プロピルシリル基、ジエチル−ｉ−プロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、およびジフェニルメチルシリル基である。特に好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基である。【００３４】
保護基としてのＲ1およびＲ2がとり得る置換カルボニル基としては、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ピバロイル基、アダマンチル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、９−フルオレンカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、２−（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルチオカルボニル基、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル基、（メチルチオ）チオカルボニル基、ｉ−ブチルアミノカルボニル基、およびフェニルアミノカルボニル基が挙げられる。好ましくは、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉ−ブチリル基、４−（メチルチオメトキシ）ブチリル基、ピバロイル基、１−アダマンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ヨードベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、９−フルオレンカルボニル基である。さらに好ましくは、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基である。【００３５】
保護基としてのＲ1およびＲ2がとり得る置換されていてもよいアルキル基としては、典型的には、置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖または分岐鎖状アルキル基および炭素数３〜１５の環状アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチルチオメチル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、ｐ−クロロベンジルオキシメチル基、（４−メトキシフェノキシ）メチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、フェニルチオメチル基、シクロプロピルメチル基、１−メトキシシクロヘキシル基、１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、１−（２−クロロエトキシ）エチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−メチル−ベンジルオキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−トリメチルシリルエチル基、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチル基、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル基、アリル基、２−ピコリル基、４−ピコリル基、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル基、５−ジベンゾスベリル基が挙げられる。好ましくはメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、および３，４−ジメトキシベンジル基である。【００３６】
保護基としてのＲ1およびＲ2がとり得る置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、および１，４−ジオキサン−２−イル基が挙げられる。好ましくはテトラヒドロピラニル基である。【００３７】
保護基としてのＲ1およびＲ2がとり得る置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基としては、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロチオフラニル基が挙げられる。【００３８】
Ｒ1およびＲ2は、同一であっても異なっていてもよいが、共に同一であるのが好ましく、さらに、共に同一に置換シリル基、中でも、共にｔ−ブチルジメチルシリル基であるのが好ましい。【００３９】
式（４）の化合物の脱保護、即ち、Ｒ1およびＲ2の水素原子への変換は、例えば、それらが置換シリル基である場合、試薬としては、酸およびフッ素系試薬が用いられる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸などの無機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、およびクエン酸などの有機酸などが挙げられ、酸性イオン交換樹脂を挙げることもできる。フッ素系試薬としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素／ピリジン、フッ化水素／トリエチルアミン、フッ化水素酸、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。溶媒は、適宜選択することができ、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系、エステル系、ニトリル系、アミド系溶媒などを用いることができる。反応温度は基質によって異なるが、通常、０℃〜１２０℃の範囲で行われる。【００４０】
好ましい態様では、式（４）の化合物の保護基が置換シリル基である場合は、副生成物の抑制および／又は式（１）で表される化合物の純度向上の観点では、試薬として、酸、中でも無機酸を用いる方法が好ましく、特に塩酸が好ましい。これらをアルコール系溶媒中、好ましくはエタノール中、室温で、通常、１〜３０時間、反応させることにより脱保護することができる。【００４１】
反応系における塩酸の濃度は、エタノールに対する濃塩酸（２５〜３８％）の濃度として、０．５〜５％ｗ／ｗが好ましく、１〜３％ｗ／ｗが、さらに好ましい。反応時間は、塩酸の濃度によって異なるが、例えば、上記塩酸濃度が１％ｗ／ｗである場合は、２〜２４時間が好ましく、３〜１０時間が、さらに好ましい。上記塩酸濃度が１．５％ｗ／ｗである場合は、１．５〜１０時間が好ましく、２〜５時間がさらに好ましい。【００４２】
脱保護後は、生成物である式（１）の化合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してもよい。なお、Ｒ1およびＲ2が保護基である式（４）の化合物を予めシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しておけば、脱保護直後でも比較的高い純度の式（１）の化合物を得ることができる。【００４３】
上記方法で使用される式（２）で表される化合物は、新規化合物であるので、本発明は、式（２）の化合物も提供する。【００４４】
式（２）の化合物におけるＸは、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などのハロゲン原子であり、臭素原子が好ましい。【００４５】
また、本発明は、式（２）の化合物の製造方法も提供する。【００４６】
その方法によれば、式（２）の化合物は、式（５）：【００４７】
【化８】
0005248115.tif 000009
【００４８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物と、２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドとを塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。【００４９】
用いることができる塩基としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等の金属アミド化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシド、リチウム−ｔ−ペントキシド等の金属アルコキシドが挙げられ、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド化物、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物が挙げられる。副反応回避の観点では、さらに、金属アミド化物が好ましく、中でも、ナトリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。なお、これらの塩基は、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランなど、塩基と反応しない溶媒に溶解した状態で使用してもよく、また、その方が好ましい。【００５０】
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒、N−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒などが挙げられ、これらを単独で使用しても、組み合わせて使用してもよいが、塩基の溶解に使用する溶媒を除き、単独で使用するのが好ましく、副反応回避の観点および／又は反応スケールを小さくする観点では、アミド系溶媒、中でもＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。反応溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いるということは、反応が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われることを意味する。反応温度は通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは−２５℃〜１０℃の範囲で行われる。反応時間は、通常、５分間〜１０時間、好ましくは、１０分間〜３時間である。【００５１】
好ましい態様では、例えば、式（５）の化合物をジメチルホルムアミド中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液、および２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを加え、−２０℃〜５℃にて１５分間〜１時間反応させることにより得ることができる。【００５２】
この式（２）の化合物の製造方法で使用される式（５）の化合物も新規であるので、本発明は、式（５）の化合物も提供する。【００５３】
式（５）の化合物におけるＸは、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などのハロゲン原子であり、臭素原子が好ましい。【００５４】
一方、式（１）の化合物の製造方法において、式（２）の化合物と反応させる式（３）の化合物は、公知化合物であり、例えば、下記のスキーム１を参考にして容易に合成できる。なお、スキーム１における出発物質は、アルドリッチ、東京化成工業などから市販されているが、例えば、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８３，  １０５，  ５９２５−５９２６に記載の方法により合成することもできる。式（３）で表される化合物をＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｎ．，  １９９４，  １６，  １９０３−１９０４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ３５，  ８１１９−８１２２または特開平７−１４５０９３号に記載の方法を参考にして合成してもよい。【００５５】
スキーム１：【００５６】
【化９】
0005248115.tif 000010
【００５７】
なお、上記の式（２）の化合物の製造に使用される２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドは、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンと、ブロモ酢酸またはブロモ酢酸ハライド等とを、３級アミンや無機塩基のような塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールのような塩基が挙げられる）若しくは縮合剤の存在下、酢酸エステル系溶媒、ハロゲン系溶媒またはエーテル系溶媒中で行うことができ、ハライドがブロミドである場合、下記のスキーム２により容易に合成できる。【００５８】
スキーム２：【００５９】
【化１０】
0005248115.tif 000011
【００６０】
この反応は、好ましくは、ブロモ酢酸ブロミドと２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを酢酸エチル中で、塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いて、−２０℃〜０℃の間で反応することが望ましい。【００６１】
式（２）の化合物を製造するために使用されるもう一方の化合物である式（５）で表される化合物については、本発明者らは、以下のスキーム３，４および５に示す方法により得られることを見出した。【００６２】
スキーム３：【００６３】
【化１１】
0005248115.tif 000012
【００６４】
出発物質である化合物６は公知物質であり、例えばＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ６６，  ６２６−６２８に記載の方法により、アクロス、メルク等から市販、或いは、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｖｏｌ．  ＶＩＩ，
ｐ３６３−３６７記載の方法により合成できる（Ｓ）−７ａ−メチル−２，３，７，７ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−インデン−１，５−ジオンを出発原料とし合成することができる。【００６５】
化合物６を、酸化剤を用い、エポキシ化することで化合物７を得ることができる。酸化剤としては過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ペルオキシラウリン酸が挙げられる。この反応に用いることができる溶媒としては酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼンが挙げられ、反応温度は通常、−５０℃〜５０℃の範囲で行われる。【００６６】
好ましい様態では、酢酸エチル中、メタクロロ過安息香酸を用い−１０〜１５℃で反応させると化合物７を得ることができる。【００６７】
得られた化合物７を、酸化剤を用い、酸化することで化合物８を得ることができる。酸化方法としてはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド存在下、触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネートを用いる方法、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル、または４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル存在下、Ｎ−クロロスクシイミドや次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる方法、または次亜塩素酸ナトリウム、または過酢酸存在下、触媒量のトリクロロルテニウムあるいはルテニウムオキシドを用いる方法などがあげられる。触媒量は、化合物７に対し、０．００１当量〜０．５当量の範囲で用いることができ、この反応に用いることができる溶媒としては酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼンが挙げられ、好ましくは、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃の範囲で行われる。【００６８】
好ましい様態では、アセトニトリル中、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下、触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネートを室温にて加え反応させると化合物８を得ることができる。【００６９】
次いで、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと塩基とを反応させてリンイリド化合物を生成させ、そのリンイリド化合物を化合物８と反応させると、化合物９を得ることができる。この反応に用いることができる塩基としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等の金属アミド化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシド、リチウム−ｔ−ペントキシド等の金属アルコキシドなどが挙げられ、反応の低コスト化の観点および／又は用いる塩基およびブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの量削減の観点および／又は化合物９の精製の容易さの観点では、好ましくは金属アルコキシド、さらに好ましくはカリウムｔ−ペントキシドを用いることができる。使用する塩基およびブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの量は、化合物８に対し、通常１〜１０当量、好ましくは、１〜２当量である。溶媒としては酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼンが挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。反応温度は、リンイリド化合物の調製時は、通常、−５０〜５０℃、好ましくは、−２０〜２０℃の範囲で行われ、リンイリド化合物と化合物８との反応は、通常、−７８〜５０℃、好ましくは、−３０〜０℃の範囲で行われる。【００７０】
好ましい様態では、トルエン中、−１０〜１０℃で、化合物８に対し、１．０〜１．６当量、好ましくは１．２〜１．５当量のカリウムｔ−ペントキシドと、化合物８に対し、１．０〜１．６当量、好ましくは１．２〜１．５当量のブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドとから調製したリンイリド化合物を、−２５℃〜−５℃で化合物８と、１５分間〜２時間、好ましくは３０分間〜２時間反応させると化合物９を得ることができる。【００７１】
従って、本発明は、この化合物９の製造方法も提供する。【００７２】
得られた化合物９を、酸の存在下、エポキシ基の開環反応を行い、化合物５を得ることができる。この反応に用いることができる酸としては、蟻酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のようなプロトン酸やアルミニウムトリ−ｉ−プロポキシド、アルミニウムトリ−ｔ−ブトキシド、アルミニウムトリエトキシド、チタニウムテトラ−ｉ−プロポキシド、チタニウムテトラ−ｎ−プロポキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトラ−ｔ−ブトキシド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ボロントリフルオライドエーテラート、ボロントリフルオライドテトラヒドロフラン錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸チタン、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム、トリフルオロメタンスルホン酸セリウムのようなルイス酸が挙げられる。溶媒としては酢酸エチル、酢酸メチル、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼンが挙げられる。反応温度は通常、０〜１５０℃の範囲で行われる。好ましい様態では、アルミニウムトリ−ｉ−プロポキシド存在下、トルエン中還流させ反応させると、目的の式（５）の化合物である化合物５を得ることができる。【００７３】
スキーム４：【００７４】
【化１２】
0005248115.tif 000013
【００７５】
この方法の出発物質である化合物１０は公知物質であり、例えば、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ５，  ４８５９−４８６２に記載の方法によりビタミンＤ２を原料として合成することができる。化合物１０を、酸素気流下、銅触媒の存在下、適当な銅の配位子、および塩基を用い酸化反応を行い化合物１１を得ることができる。この反応に用いることができる銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、フッ化銅（ＩＩ）アセチルアセトン銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、フッ化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、テトラフルオロホウ酸銅（ＩＩ）が挙げられ、触媒量は、化合物１０に対し、０．００１当量〜０．５当量の範囲で用いることができる。用いることのできる配位子としては、ビピリジル、４，４´−ジメチル−２，２´−ビピリジル、６，６´−ビ−２−ピコリン、１，１０−フェナンスロリン、ネオクプロインなどが挙げられる。用いることのできる塩基としては、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールが挙げられる。用いることができる溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの溶媒中、反応温度は通常、０〜１５０℃の範囲で行われる。好ましい様態では、酢酸銅（ＩＩ）、ビピリジル、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンを用い、酸素気流下、ＤＭＦ中にて６０〜１００℃で反応させると化合物１１を得ることができる。【００７６】
次いで、化合物１１を、適当な塩基の存在下、シリル化剤によりシリル化し、続いて、得られたシリル化合物を塩基の存在下、適当な臭素化剤を用い臭素化することで化合物１２を得ることができる。シリル化剤としては、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン、トリメチルクロロシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート、トリメチルシリルメタンスルフォネート、トリメチルシリルベンゼンスルフォネート、トリメチルシリルトルエンスルフォネートが挙げられ、用いることができる塩基としてはヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールが挙げられる。用いることができる溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルが挙げられ、反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。また、臭素化工程において用いることができる塩基としてはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールが挙げられ、臭素化剤としてはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシイミド、ジメチルジブロモヒダントイン、臭化銅（ＩＩ）が挙げられる。好ましい様態では塩化メチレン中、ヘキサメチルジシラザン、ヨードトリメチルシランと、０〜４０℃で反応させ、反応混合物に飽和重曹水を加え、ヘキサンで抽出し濃縮後、得られた反応混合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミン存在下テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミドと室温で反応させると化合物１２を得ることができる。【００７７】
得られた化合物１２を、塩基、および適当な無機塩を用いて脱臭化水素反応を行い、化合物１３を得ることができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、などを用いることができる。また無機塩としては臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化バリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化バリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化バリウムが挙げられる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどを用いることができ、反応温度は通常０〜１５０℃の範囲で行われる。好ましい様態では、ジメチルホルムアミド中、リチウムブロミド、炭酸リチウムを加え、８０〜１２０℃で反応させると化合物１３を得ることができる。【００７８】
次いで、化合物１３を、触媒量の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用い、適当な還元剤で還元し、化合物５を得ることができる。触媒量は、化合物１３に対し、０．００１当量〜０．５当量の範囲で用いることができ、還元剤としては、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランピリジン錯体、ボランジメチルアニリン錯体、ボランジエチルアニリン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、カテコールボラン、ピナコールボラン、９−ＢＢＮ、ジシクロヘキシルボランが挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルを用いることができる。反応温度は通常、−５０〜５０℃の範囲で行われる。好ましい様態では、トルエンなどの溶媒中、触媒量の（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン存在下、ボランジメチルスルフィド錯体と、０〜３０℃で反応させると、目的の式（５）の化合物である化合物５を得ることができる。【００７９】
なお、スキーム３で使用される化合物９は、以下のスキームＡまたはＢによっても得ることができる。【００８０】
スキームＡ：【００８１】
【化１３】
0005248115.tif 000014
【００８２】
出発物質である化合物１４は公知物質であり、例えば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ５１，  １２６４−１２６９に記載の方法によりビタミンＤ２を原料として合成することができる。化合物１４を、塩化メチレンなどの溶媒中、テトラブチルアンモニウムクロリド、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、化合物１４に対し、０．００１〜０．３当量の触媒量の４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル存在下、Ｎ−クロロスクシイミドと、例えば０〜３０℃で反応させると化合物１５を得ることができる。なお、化合物１５も公知物質であるので、例えば、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ９，  ２２４１−２２４８に記載の方法により合成してもよい。【００８３】
得られた化合物１５を、適当な過酸化物を用いて酸化し、化合物１６を得ることができる。用いることができる過酸化物としては、メタクロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、オキソン、過酸化水素が挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではジクロロメタン中、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物と、０〜４０℃で反応させると化合物１６を得ることができる。【００８４】
次いで、化合物１６を、酸化剤で酸化することで化合物１７を得ることができる。
酸化方法としては、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド存在下、触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネートを用いる方法、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル、または４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル存在下、Ｎ−クロロスクシイミドや次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる方法、または次亜塩素酸ナトリウム存在下、触媒量のトリクロロルテニウムを用いる方法などがあげられ、触媒量は、化合物１６に対し、０．００１当量〜０．５当量の範囲で用いることができる。好ましい様態では、アセトニトリル中、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド存在下、触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネートを室温にて加え反応させると化合物１７を得ることができる。【００８５】
得られた化合物１７を、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと適当な塩基から合成したリンイリド化合物と反応させたのち、得られた化合物を酸加水分解して化合物１８を得ることができる。リンイリドを合成する際の塩基としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシド、リチウム−ｔ−ペントキシドが挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は、通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。酸加水分解において、用いることができる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられ、溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、ニトロメタンが挙げられる。反応温度は、通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態では、化合物１７をトルエン中、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミドとカリウムヘキサメチルジシラジドから合成したリンイリド化合物と、０〜６０℃で反応させた後、得られた化合物を、ジオキサン中、濃度３０〜７０％の硫酸と、１０〜４０℃で反応させると化合物１８を得ることができる。【００８６】
次いで、化合物１８を酸化剤で酸化することで化合物１１を得ることができる。反応温度は、通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。用いることのできる酸化条件としては、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド存在下、触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネートを用いる方法、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル、または４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル存在下、Ｎ−クロロスクシイミドや次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる方法、または次亜塩素酸ナトリウム存在下、触媒量のトリクロロルテニウムを用いる方法、またはマンガン化合物、クロム酸、鉛化合物、水銀化合物、オゾン、過酸化水素、有機過酸化物、有機過酸、ペルオキソ一硫酸、窒素酸化物、ジメチルスルホキシド、キノン、トリイソプロピルオキシアルミニウムあるいはトリｔ−ブチルオキシアルミニウムあるいはトリフェノキシアルミニウム−シクロヘキサノンあるいはアセトンなどの酸化条件が挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態では化合物１８をアセトニトリルなどの溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド存在下、化合物１８に対し、０．００１当量〜０．３当量の触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネートを室温にて加えて反応させると化合物１１を得ることができる。【００８７】
得られた化合物１１を還元し化合物１９を得ることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム−トリクロロアルミニウム（アラン）、水素化アルミニウムリチウム−三フッ化ホウ素、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−パラジウム／炭素、硫化水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｔ−ブチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化シアノホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ジボラン、ジメチルアミン−ボラン、トリメチルアミン−ボラン、エチレンジアミン−ボラン、ピリジン−ボラン、ジメチルスルフィド−ボラン、２，３−ジメチル−２−ブチルボラン(thexylborane)、ビス−３−メチル−２−ブチルボラン(disiamylborane)、ジイソピノカンフェニルボラン、ジシクロヘキシルボラン、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン(9-BBN)が挙げられ、溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン挙げられ、反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態では化合物１１をテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウムと、例えば−３０〜０℃で反応させると化合物１９を得ることができる。【００８８】
得られた化合物１９に脱水反応を行い化合物２０を得ることができる。この場合に用いることのできる反応条件として、ホスフィン存在下、アゾジカルボン酸誘導体を用いる条件が挙げられる。ホスフィンとしてはトリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｉ−プロピルホスフィン、トリ−ｉ−ブチルホスフィン、トリ−ｓ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ペンチルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−ヘプチルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィンが挙げられ、アゾジカルボン酸誘導体としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−プロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｉ−プロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ブチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ペンチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ヘキシル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ヘプチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−オクチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−プロピル、アゾジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボニルジピロリジン、アゾジカルボニルジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）、アゾジカルボニルジ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）が挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヂメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態では、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン存在下、アゾジカルボン酸ジメチルエステルと室温で反応させると化合物２０を得ることができる。【００８９】
次いで、化合物２０をエポキシ化剤で酸化して化合物９を得ることができる。用いることができるエポキシ化剤としては、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ペルオキシラウリン酸が挙げられ、溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトニトリルを用いることができる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態では、酢酸エチル中、メタクロロ過安息香酸と、−１０〜１０℃で反応させると化合物９を得ることができる。【００９０】
このスキームＡで生成する化合物１１は、上記のスキーム４において化合物５を得るために使用することができる。
スキームＢ：【００９１】
【化１４】
0005248115.tif 000015
【００９２】
スキームＡの化合物１８に脱水反応を行い化合物２１を得ることができる。この場合に用いることのできる反応条件として、ホスフィン存在下、アゾジカルボン酸誘導体を用いる条件が挙げられる。ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｉ−プロピルホスフィン、トリ−ｉ−ブチルホスフィン、トリ−ｓ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ペンチルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−ヘプチルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィンが挙げられ、アゾジカルボン酸誘導体としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−プロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｉ−プロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ブチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ペンチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ヘキシル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−ヘプチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−オクチル、アゾジカルボン酸ジ−ｎ−プロピル、アゾジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボニルジピロリジン、アゾジカルボニルジ−（N,N-ジメチルアミン）、アゾジカルボニルジ−（N,N-ジエチルアミン）が挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヂメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン存在下、アゾジカルボン酸ジエチルエステルと室温で反応させると化合物２１を得ることができる。【００９３】
得られた化合物２１を触媒量のオスミウムを用いて酸化すると化合物２２を得ることができる。用いることができるオスミウム化合物としては、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウム、オスミウム酸ナトリウム、あるいはオスミウム化合物を含むＡＤ−ｍｉｘ−α、またはＡＤ−ｍｉｘ−βを用いることができ、触媒量は、化合物２１に対し、０．０００１当量〜０．５当量の範囲で用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、ｉ−アミルアルコール、ｓ−アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、シクロヘキサノール、シクロプロパノールおよび水からなる２層系が挙げられる。反応温度は、通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではｔ−ブタノールと水の混合溶媒中、メタンスルホン酸アミド存在下、アルドリッチ社から市販されているＡＤ−ｍｉｘ−αと室温で反応させると化合物２２を得ることができる（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ５７，  ２７６８−２７７１等を参照）。【００９４】
次いで、化合物２２を塩基存在下スルホネートへと導いた後、塩基性条件でエポキシ化を行い化合物９を得ることができる。スルホネートへと導く際用いられるスルホネート化試薬としては、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニルクロライド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、ベンジルスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられ、その際用いられる塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールが挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。続くエポキシ化に用いられる塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｎ−プロポキシド、ナトリウム−ｉ−プロポキシド、ナトリウム−ｎ−ブトキシド，ナトリウム−ｉ−ブトキシド，ナトリウム−ｓ−ブトキシド，ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｎ−プロポキシド、カリウム−ｉ−プロポキシド、カリウム−ｎ−ブトキシド，カリウム−ｉ−ブトキシド，カリウム−ｓ−ブトキシド，カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウム−ｎ−プロポキシド、リチウム−ｉ−プロポキシド、リチウム−ｎ−ブトキシド，リチウム−ｉ−ブトキシド，リチウム−ｓ−ブトキシド，リチウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールが挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、ｉ−アミルアルコール、ｓ−アミルアルコール、ｔ−アミルアルコ���ル、シクロヘキサノール、シクロプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態では塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下メタンスルホニルクロライドと、−１０〜１０℃で反応させ、得られた反応混合物を、メタノール中、ナトリウムメトキシドと、−１０〜１０℃で反応させると化合物９を得ることができる。【００９５】
スキーム５：【００９６】
【化１５】
0005248115.tif 000016
【００９７】
出発物質である化合物２３は公知物質であり、例えば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ２９３３−２９４１に記載の方法に準じて合成することができる。化合物２３を、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと適当な塩基から合成したリンイリド化合物と反応させたのち、得られた化合物を酸加水分解し、化合物２４を得ることができる。リンイリドを合成する際の塩基としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシド、リチウム−ｔ−ペントキシドが挙げられる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではトルエン中、室温にてカリウムヘキサメチルジシラジドとブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドから調製したリンイリド化合物と、０〜４０℃で反応させると化合物２４を得ることができる。【００９８】
得られた化合物２４を酸加水分解し化合物２５を得ることができる。用いることができる酸としては、蟻酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸が挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１５０℃の範囲で行われる。好ましい様態では酢酸と水を加え、６０〜１００℃で反応させると化合物２５を得ることができる。【００９９】
次いで、化合物２５をオルトヨードキシ安息香酸で酸化し、化合物２６を得ることができる。用いることができる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリジノンが挙げられ、反応温度は通常、０〜１５０℃の範囲で行われる。好ましい様態では、ジメチルスルホキシド中、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  ４５３７−４５３８に記載された方法に従って合成したオルトヨードキシ安息香酸を、６０〜１００℃で反応させると化合物２６を得ることができる。【０１００】
得られた化合物２６を、ルイス酸存在下、フェネチルアジドと反応させ化合物２７を得ることができる。用いることができるルイス酸としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ボロントリフルオライドエーテラート、ボロントリフルオライドテトラヒドロフラン錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸チタン、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム、トリフルオロメタンスルホン酸セリウムが挙げられる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではジクロロメタン中、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート存在下、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１，  ３，  ４０９１−４０９４に記載された方法に従って合成したフェネチルアジドと、−２０〜２０℃で反応させると化合物２７を得ることができる。【０１０１】
次いで、化合物２７を、塩基存在下、塩化アセチルと反応させ化合物２８を得ることができる。用いることができる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムが挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチルが挙げられるが、特に用いなくても良い。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではピリジン中、塩化アセチルと室温で反応させると化合物２８を得ることができる。【０１０２】
得られた化合物２８を還元剤で還元した後、酸加水分解し、化合物２９を得ることができる。用いることができる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ−ｔ−ブチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムが挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。続く酸加水分解で用いることができる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタル酸が挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は通常、０〜１５０℃の範囲で行われる。好ましい様態ではメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムと、−２０〜２０℃で反応させた後、得られた化合物を、テトラヒドロフラン中、１〜５Ｎの硫酸を加え、５０〜９０℃で反応させると化合物２９を得ることができる。【０１０３】
この化合物２９を、ジメチル亜鉛、および触媒量の（１Ｒ）−トランス−Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス（１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド）とテトライソプロポキシチタンを用い、メチル化し化合物５を得ることができる。触媒量は、化合物２９に対し、０．００１当量〜０．５当量の範囲で用いることができ、溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジ−ｉ−プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は通常、−５０〜１００℃の範囲で行われる。好ましい様態ではｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒中、（１Ｒ）−トランス−Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス（１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド）とテトライソプロポキシチタン、ジメチル亜鉛から調製した混合物に加え、室温で反応させると、式（５）の化合物である化合物５を得ることができる。
【実施例】
【０１０４】
以下に実施例を挙げて、本発明の一態様をさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例においては、ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル；テトラメチルシランまたは重クロロホルム残留プロトンを内部標準として使用）は、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００（３００ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）を用いて測定した。また、薄層クロマトグラフィーには、Ｍｅｒｃｋ  社製  ＴＬＣ  ｐｌａｔｅｓ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を用いた。【０１０５】
実施例１：（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−ヒドロキシオクタヒドロスピロ（インデン−１，２’−オキシラン）（化合物７）の合成【０１０６】
【化１６】
0005248115.tif 000017
【０１０７】
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ６６，  ６２６−６２８記載の方法に準じて合成した（Ｚ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物６：６６３．１ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．１ｍｌ）に溶かし４．４℃に冷却した。メタクロロ過安息香酸（９１３ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を９分間かけて反応液に加えた。反応液を２℃にて１時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、亜硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え攪拌後分液した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた反応混合物に種結晶を加え、ヘプタン（１．８ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−ヒドロキシオクタヒドロスピロ（インデン−１，２’−オキシラン）を得た（３８２．８ｍｇ，６１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４０−１．９０（１０Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１５−４．１７（１Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．４。【０１０８】
実施例２：（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−オキソオクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（化合物８）の合成【０１０９】
【化１７】
0005248115.tif 000018
【０１１０】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−ヒドロキシオクタヒドロスピロ（インデン−１，２’−オキシラン）（化合物７：４．６６ｇ，２３．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４．１７ｇ，３５．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８．５ｍｌ）に溶かし、２０℃に冷却後、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（１６７ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下した。反応液を室温にて１時間攪拌の後、溶媒を留去した。反応混合物に飽和食塩水（７．６ｍｌ）、水（１．９ｍｌ）を加え、ヘプタン（７０ｍｌ）を加え分液した。得られた有機層を飽和食塩水（７．６ｍｌ）、水（１．９ｍｌ）を加え洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−オキソオクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）を得た（４．６５ｇ，定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８６（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７０−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，７．４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：０．５。【０１１１】
実施例３：（Ｅ）−（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（化合物９）の合成【０１１２】
【化１８】
0005248115.tif 000019
【０１１３】
ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１３．６７ｇ，３１．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２３ｍｌ）に懸濁させ−１０℃にてカリウムｔ−ペントキシド（１．７Ｍトルエン溶液，１８．２ｍｌ，３０．８６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、得られた溶液を０℃にて３０分間攪拌した後−１５℃に冷却し、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−オキソオクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（化合物８：４．６５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）の溶液を１３分間かけて滴下した。反応溶液を−１５℃にて１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、ヘキサン（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離した後、析出物をろ過により除去して、溶媒を留去した。得られた反応混合物にヘキサン（５０ｍｌ）を加え、析出物をろ過により除去し溶媒を留去した。得られた反応混合物にエタノール（２０ｍｌ）を加え、４０℃にて加熱溶解し、水（４ｍｌ）を加えて０℃に冷却し１時間攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥し（Ｅ）−（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）を得た（３．９ｇ，６０．６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．７９（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：０．６。【０１１４】
実施例４：（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物５）の合成【０１１５】
【化１９】
0005248115.tif 000020
【０１１６】
（Ｅ）−（１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（化合物９：４．６５ｇ，１７．１５ｍｍｏｌ）、アルミニウムトリイソプロポキシド（３５０ｍｇ，１．７１５ｍｍｏｌ）を計り取り、トルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を１３０℃にて１時間１５分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、硫酸水溶液（０．５Ｍ，１４ｍｌ）、ヘプタン（９０ｍｌ）を加え分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、白色固体の（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノールを得た（４．６３ｇ，９９．６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８２（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９７（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６２−５．６７（１Ｈ，ｍ），５．７６−５．８０（１Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：０．２。【０１１７】
実施例５：２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドの合成
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（Ｓｙｎｑｕｅｓｔ社製）（３８９ｇ）を酢酸エチル（１．５６ｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３１６ｇ）を加え、−１０℃に冷却後、ブロモ酢酸ブロミド（５００ｇ）を滴下した。滴下終了後、１０℃〜０℃の間で２時間撹拌した。反応終了後、有機層を塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、白色粉末として６７８ｇの２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９３−４．０９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ）。【０１１８】
実施例６：２−［（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物２）の合成【０１１９】
【化２０】
0005248115.tif 000021
【０１２０】
窒素雰囲気下ナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．１Ｍ，５．３１ｍｌ，５．８４ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物５：６３３．７ｍｇ，２．３３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を４分間かけて加えた。−１５℃にて７分間攪拌し、２−ブロモ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（７２６ｍｇ，２．６８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を５分間かけて加えた。反応液を−５℃にて３０分間攪拌の後、塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、ヘキサン（２０ｍｌ）を加え分液操作した。得られた有機層を水（５ｍｌ）、飽和食塩水（４ｍｌ）／水（１ｍｌ）で順に洗浄し、溶媒を留去した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し２−［（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを得た（１．０８ｇ，定量的）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．０８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９２−４．１０（３Ｈ，ｍ），  ５．６０−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．７４−５．８１（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．０（１Ｈ，ｍ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝１０：１：１０）：０．４。【０１２１】
実施例７：１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（化合物１１）の合成【０１２２】
【化２１】
0005248115.tif 000022
【０１２３】
Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ５，  ４８５９−４８６２に記載の方法により合成した（Ｓ）−２−｛（Ｅ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝プロパナール（化合物１０：４３ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００μｌ）に溶かし、酢酸銅（ＩＩ）（３．１ｍｇ，０．０１７１ｍｍｏｌ）、ビピリジル（２．８ｍｇ，０．０１７９ｍｍｏｌ）およびトリエチレンジアミン（１７．４ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加温し酸素を吹き込みながら４時間攪拌した。室温まで戻した後、２Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（２４．１ｍｇ，５８．８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．７０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．８５（ｍ，７Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）：０．４。【０１２４】
実施例８：１−｛（Ｅ，１Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ブロモ−４−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝エタノン（化合物１２）の合成【０１２５】
【化２２】
0005248115.tif 000023
【０１２６】
１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（化合物１１：１００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４００μｌ）に溶かし、ヘキサメチルジシラザン（１６０μｌ，０．７５８ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（８０μｌ，０．５６２ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え１０分間攪拌した。室温まで昇温し、さらに１００分間攪拌を続けた。溶媒をエバポレーターで除去し、残渣をヘキサンに溶かした。反応液に飽和重曹水を加えヘキサンにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮しシリルエノールエーテルの粗生成物（１４３ｍｇ）を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（７００μｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５０μｌ，０．３５９ｍｍｏｌ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロマイド（１７９ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００μｌ）溶液を０℃で加えた。１５分間攪拌の後、室温に昇温しさらに１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、飽和重曹水を加えた。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−｛（Ｅ，１Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ブロモ−４−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝エタノン（９９．２ｍｇ，７６．９％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，６Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）：０．５。【０１２７】
実施例９：１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（化合物１３）の合成【０１２８】
【化２３】
0005248115.tif 000024
【０１２９】
１−｛（Ｅ，１Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−１−ブロモ−４−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル｝エタノン（化合物１２：１００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）に溶解し、リチウムブロミド（３５．８ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）と炭酸リチウム（２７．４ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を加え１００℃に昇温し３時間攪拌した。室温に戻した後、反応液に水を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（７１．６ｍｇ，９４．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）：０．４。【０１３０】
実施例１０：（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物５）の合成（その２）【０１３１】
【化２４】
0005248115.tif 000025
【０１３２】
１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（化合物１３：２４．７ｍｇ，０．０９１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２００μｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１８μｌ，０．０１８ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）とボランジメチルスルフィド（２６μｌ，０．２７４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、１時間攪拌した。反応液にメタノール（１００μｌ）を加え、水素ガスの発生が止まった後にジエチルエーテルと水を加えた。有機層を分離した後、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（２３．６ｍｇ，９４．８％）を白色固体として得た。スペクトルデータは実施例４記載のデータと一致した。【０１３３】
実施例１１：（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，３ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝プロパナール（化合物１５）の合成【０１３４】
【化２５】
0005248115.tif 000026
【０１３５】
窒素雰囲気下、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ５１，  １２６４−１２６９に記載の方法により合成した（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル｝−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物１４：２．０５ｇ，９．６５９ｍｍｏｌ）、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（１５５ｍｇ，０．７２４４ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド（１３４ｍｇ，０．４８３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液を氷浴にて冷却し、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム（４５ｍｌ）及び０．０５Ｍ炭酸カリウム（４５ｍｌ）を添加した。Ｎ−クロロスクシイミド（３．８７ｇ，２８．９８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、反応混合物を氷冷下で１．５時間、１０℃〜１８℃で４．５時間、５℃で１１．５時間、１０℃〜１５℃で４．２５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加後、１５℃で２０分間撹拌した。塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧濃縮した。粗生成物（２．９０ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，３ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝プロパナール（１．８７ｇ）を得た。【０１３６】
スペクトルデータは文献（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ９，  ２２４１−２２４８）記載値と一致した。【０１３７】
実施例１２：（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチル  ホルメート（化合物１６）の合成【０１３８】
【化２６】
0005248115.tif 000027
【０１３９】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−｛（３Ｒ，３ａＲ，７Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝プロパナール（化合物１５：１．８５ｇ，８．７９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、リン酸二水素ナトリウム二水和物（６．８６ｇ，４３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。メタクロロ過安息香酸（３．５０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，６５％として計算した）を１０分間かけて添加した。反応混合物を氷冷下３０分間、１７℃〜２１℃で１２．５時間撹拌した。不溶物を入れない様に反応混合物を分液ロートに移し（酢酸エチルにて洗浄）、水（４０ｍｌ）及び酢酸エチルを添加した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧濃縮した。粗生成物（２．４１ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチル  ホルメート（１．８０ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０２（１Ｈ，ｓ），４．９０−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），１．１０−２．００（１３Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：塩化メチレン：ジエチルエーテル＝１：１：１）：０．４。【０１４０】
実施例１３：（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチル  ホルメート（化合物１７）の合成【０１４１】
【化２７】
0005248115.tif 000028
【０１４２】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチルホルメート（化合物１６：８９９．６ｍｇ，３．９７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（３５ｍｇ，０．０９９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷冷下で３分間、室温（２３℃）で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチル  ホルメート（８６５．１ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０２（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−２．１０（９Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：塩化メチレン：ジエチルエーテル＝１：１：１）：０．６。【０１４３】
実施例１４：（Ｓ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物１８）の合成【０１４４】
【化２８】
0005248115.tif 000029
【０１４５】
窒素雰囲気下、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１９ｍｇ，０．７３０４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４ｍｌ）懸濁液を氷浴で冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５  Ｍトルエン溶液，１．３ｍｌ，０．６４９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間２０分間、室温で８分間撹拌後、４２℃に加温した。（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチル  ホルメート（化合物１７：３６．４ｍｇ，０．１６２３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２５ｍｌ）溶液を添加し、トルエン（０．１ｍｌ×２）で（Ｓ）−１−｛（３Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル｝エチル  ホルメート（化合物１７）の容器を洗浄し、添加した。反応混合物を４１℃〜４６℃で撹拌後、氷浴で冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）、水（５ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）を添加し、ヘキサン（２５ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（１６９．４ｍｇ）をジオキサン（０．５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。５０ｖ／ｖ％硫酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温（２２℃）で１．５時間撹拌した。氷浴で冷却後、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウム（０．５６ｇ）及び水（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離した後、エーテル（１０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（２０．６ｍｇ，４６．５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．６７（１Ｈ，ｂｓ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．８０（７Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．５７（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：０．２。【０１４６】
実施例１５：１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（化合物１１）の合成（その２）【０１４７】
【化２９】
0005248115.tif 000030
【０１４８】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物１８：５８．１ｍｇ，０．２１２７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３７．４ｍｇ，０．３１９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（３．７ｍｇ，０．０１０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同温度で５分間、室温（２２℃）で５０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄してろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（５８．２ｍｇ，１００％）を得た。スペクトルデータは実施例７記載のデータと一致した。【０１４９】
実施例１６：（Ｒ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物１９）の合成【０１５０】
【化３０】
0005248115.tif 000031
【０１５１】
窒素雰囲気下、１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノン（化合物１１：３０２．７ｍｇ，１．１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−２０℃に冷却し、リチウム  トリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド（１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．６４ｍｌ，１．６７４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、メタノール（０．７５ｍｌ）、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７５ｍｌ）及び過酸化水素水（３４．５％，１．５５ｍｌ）を添加し、氷冷下３０分間撹拌した。酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（２９１．１ｍｇ，９５．４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．６４（１Ｈ，ｂｓ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．００−１．９０（９Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：０．４。【０１５２】
実施例１７：（１Ｚ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン（化合物２０）の合成【０１５３】
【化３１】
0005248115.tif 000032
【０１５４】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物１９：２０．８ｍｇ，０．０７６１３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ，０．１９０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３５ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジメチルエステル（２．７Ｍトルエン溶液，７３．３μｌ，０．１９７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同温度で５分間、室温で４０時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｚ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン（１３．４ｍｇ，６９．１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．６８（１Ｈ，ｂｓ），５．２０（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ），２．７５−３．００（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．５０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ），０．７９（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：０．９。【０１５５】
実施例１８：（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（化合物９）の合成（その２）【０１５６】
【化３２】
0005248115.tif 000033
【０１５７】
窒素雰囲気下、（１Ｚ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン（化合物２０：２２．４ｍｇ，０．０８７７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．４ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、メタクロロ過安息香酸（６５％，２３．３ｍｇ，０．０８７７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム（７ｍｇ，０．０８７７８ｍｍｏｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）及び飽和食塩水（２．５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（２４．６ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（１８．６ｍｇ，７８．２％）を得た。スペクトルデータは実施例３記載のデータと一致した。【０１５８】
実施例１９：（１Ｅ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン（化合物２１）の合成【０１５９】
【化３３】
0005248115.tif 000034
【０１６０】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−｛（Ｅ，３Ｓ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物１８：５２．４ｍｇ，０．１９１８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ，０．４７９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（２．２Ｍトルエン溶液，２２３．４μｌ，０．４９１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷冷下で１０分間、室温で２１時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｅ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン（２１．８ｍｇ，４４．６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．６９（１Ｈ，ｂｓ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．４５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），１．２−１．４５（１Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン）：０．６。【０１６１】
実施例２０：（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−１−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２２）の合成【０１６２】
【化３４】
0005248115.tif 000035
【０１６３】
（１Ｅ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−１−エチリデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン（化合物２１：１９．２ｍｇ，０．０７５２４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸アミド（２１．５ｍｇ，０．２２５７ｍｍｏｌ）及びＡＤ−ｍｉｘ−α（１０５ｍｇ）の混合物にｔ−ブタノール（０．４ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１１３ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチル及び水を添加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）及び飽和食塩水（２．５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（２３．２ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−１−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール（１８．６ｍｇ，８５．３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．６５（１Ｈ，ｂｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｓ），１．４０−１．８０（９Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．６９（３Ｈ，ｓ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：０．２。【０１６４】
実施例２１：（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（化合物９）の合成（その３）【０１６５】
【化３５】
0005248115.tif 000036
【０１６６】
窒素雰囲気下、（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−１−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル｝−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２２：１７．８ｍｇ，０．０６１５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．７ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（４３μｌ，０．３０７８ｍｍｏｌ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（５．７μｌ，０．７３８６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を氷冷下で１５時間４５分間撹拌後、水（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルにて２回抽出した。有機層をあわせ飽和食塩水（２．５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（２２．５ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。ナトリウムメトキシド（１．０Ｍメタノール溶液，１５４μｌ，０．１５３９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で２５分間撹拌した。水（１ｍｌ）を添加し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水（２．５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（１６．６ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｅ，１Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，３’Ｓ）−３’，７ａ−ジメチル−４−（ブロモメチレン）オクタヒドロスピロ（４Ｈ−インデン−１，２’−オキシラン）（１３．５ｍｇ，８０．８％）を得た。スペクトルデータは実施例３記載のデータと一致した。【０１６７】
実施例２２：（Ｅ）−（４’ａＲ，８’ａＳ）−８’−ブロモメチレン−４’ａ−メチル−オクタヒドロ−スピロ｛［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン｝（化合物２４）の合成【０１６８】
【化３６】
0005248115.tif 000037
【０１６９】
窒素雰囲気下、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２８．５ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液にカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液，８５ｍｌ，４２．５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。１５分間攪拌の後、室温まで昇温し、５分間超音波処理した。文献（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９６６，  ３１，  ２９３３−２９４１）記載の方法に準じて合成した（４’ａＲ，８’ａＳ）−４’ａ−メチル−オクタヒドロ−スピロ｛［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン｝−８’−オン（化合物２３：３．２６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を添加、さらにトルエン１０ｍｌで洗いこんだ。反応液を３０℃に昇温し、１７．５時間攪拌した。ヘキサン４００ｍｌを加え、濾過により沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ヘキサンにて抽出し、有機層を飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｅ）−（４’ａＲ，８’ａＳ）−８’−ブロモメチレン−４’ａ−メチル−オクタヒドロ−スピロ｛［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン｝（２．５８ｇ，５９．０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．５８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：０．６。【０１７０】
実施例２３：（Ｅ，４ａＲ，８ａＲ）−８−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−４ａ−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（化合物２５）の合成【０１７１】
【化３７】
0005248115.tif 000038
【０１７２】
（Ｅ）−（４’ａＲ，８’ａＳ）−８’−ブロモメチレン−４’ａ−メチル−オクタヒドロ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（化合物２４：２．４３ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）を加えた。反応液を８０℃に昇温し１時間攪拌した。室温まで冷やした後に、反応液を水２００ｍｌに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（２．００ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（Ｅ，４ａＲ，８ａＲ）−８−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−４ａ−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ，８９．９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．６３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）：０．３。【０１７３】
実施例２４：（４ａＲ，８Ｅ，８ａＲ）−８−（ブロモメチレン）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４ａ−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（化合物２６）の合成【０１７４】
【化３８】
0005248115.tif 000039
【０１７５】
オルトヨードキシ安息香酸（１．５６ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１７ｍｌ）に（Ｅ，４ａＲ，８ａＲ）−８−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−４ａ−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（化合物２５：９５５ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで抽出を行い、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。さらに水層を合わせたものを酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（９７６ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（４ａＲ，８Ｅ，８ａＲ）−８−（ブロモメチレン）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４ａ−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（４４３ｍｇ，４６．８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。【０１７６】
実施例２５：（１Ｚ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−｛（フェニルアミノ）メチレン｝−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（化合物２７）の合成【０１７７】
【化３９】
0005248115.tif 000040
【０１７８】
（４ａＲ，８Ｅ，８ａＲ）−８−（ブロモメチレン）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４ａ−メチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（化合物２６：３０１ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）にフェネチルアジド（２５７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２２５μｌ，１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した後に、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物（６３８ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｚ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−｛（フェニルアミノ）メチレン｝−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オンを得た（３７４ｍｇ，８５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝  １２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：０．２。【０１７９】
実施例２６：Ｎ−［（１Ｚ）−｛（Ｅ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−２−オキソインデン−３−イリデン｝メチル］−Ｎ−フェネチルアセトアミド（化合物２８）の合成【０１８０】
【化４０】
0005248115.tif 000041
【０１８１】
（１Ｚ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−｛（フェニルアミノ）メチレン｝−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（化合物２７：１８２ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍｌ）に塩化アセチル（５０μｌ，０．７０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し３０分間攪拌した。溶媒をエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルに溶かした。２Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮しＮ−［（１Ｚ）−｛（Ｅ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−２−オキソインデン−３−イリデン｝メチル］−Ｎ−フェネチルアセトアミドの粗生成物（１８４ｍｇ，９１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．０５−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．００−６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：０．２。【０１８２】
実施例２７：（３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−１−カルバルデヒド（化合物２９）の合成【０１８３】
【化４１】
0005248115.tif 000042
【０１８４】
Ｎ−［（１Ｚ）−｛（Ｅ，３ａＳ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−オクタヒドロ−３ａ−メチル−２−オキソインデン−３−イリデン｝メチル］−Ｎ−フェネチルアセトアミド（化合物２８）の粗生成物（１７８ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の攪拌の後、溶媒をエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし少量のシリカゲルを通し、粗生成物（１５４ｍｇ）を得た。得られた粗生成物（１４６ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、２Ｎ硫酸（０．５ｍｌ）を加え７０℃に昇温して４．５時間攪拌した。冷却後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加えた。ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、（３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−１−カルバルデヒド（８４ｍｇ，９４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：０．４。【０１８５】
実施例２８：（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノール（化合物５）の合成（その３）【０１８６】
【化４２】
0005248115.tif 000043
【０１８７】
（１Ｒ）−トランス−Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス（１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド）（２．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、窒素置換後、ｔ−ブチルメチルエーテル（０．０３ｍｌ）を加え溶かした。この溶液にテトライソプロポキシチタン（０．０１７７ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、５０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却後、ジメチル亜鉛（１．０Ｍヘプタン溶液，０．１２ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を、（３ａＲ，４Ｅ，７ａＳ）−４−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−１−カルバルデヒド（化合物２９：１５．３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。室温にて１時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸，飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウムで水溶液でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去し、反応混合物を得た。反応混合物をプレパラティブＴＬＣで精製し（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エタノールを得た（１８．４ｍｇ、１００％）。スペクトルデータは実施例４記載のデータと一致した。【０１８８】
実施例２９：［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（式（４）で表される化合物）の合成【０１８９】
【化４３】
0005248115.tif 000044
【０１９０】
２−［（Ｓ）−１−｛（３ａＳ，７Ｅ，７ａＲ）−７−（ブロモメチレン）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル｝エトキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物２：４００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９．６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（３．３ｍｌ）に溶かし、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ３５，  ８１１９−８１２２に記載の方法に準じて合成した（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタ−１−エン−７−イン（４８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応容器を窒素置換した。トリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え再度反応容器を窒素置換した。反応混合物を９０℃に加熱し９時間攪拌した。室温に冷却した後、ｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）、５％過酸化水素水（４ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌し、分液操作した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた混合物にヘキサン（４ｍｌ）を加えた後、不溶物を除去し、有機溶媒を留去して反応混合物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを得た（３７９ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０６−０．０８（ｍ，１２Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−２．５２（ｍ，１２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ）
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）：０．６。【０１９１】
実施例３０：［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（化合物１）の合成【０１９２】
【化４４】
0005248115.tif 000045
【０１９３】
［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミド（３３８ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）に塩酸のエタノール溶液（１．５％塩酸含有、３．４ｍｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１６３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下留去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３．４ｍｌ）および、２０％食塩水（３．４ｍｌ）を加えて分液操作した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドを得た（１８０ｍｇ）。【０１９４】
ＮＭＲデータはＷＯ２００１／０９６２９３の実施例２２（２）に記載されているデータと一致した。
【産業上の利用可能性】
【０１９５】
本発明の製造法は、特殊な光反応設備を必要とせず実用的なものである。これにより、医薬として有用な［｛（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２０−イル｝オキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アセトアミドの効率的な合成が可能となる。