(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの崩壊剤を含む経口投与用の固体薬剤製剤であって、化合物１の量は、製剤の重量の８％未満であり、崩壊剤と化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物との比が、重量／重量基準で０．７５と１２の間であり、該固体薬剤製剤は、化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の３０分での溶解が少なくとも８０％となり、そして化合物１は下記の構造
【化１】
0005116764.tif 000014
である、薬剤製剤。
【請求項２】
錠剤である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項３】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の量が、製剤の重量の７％未満である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項４】
前記比が０．７５と１．０の間である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項５】
前記比が０．９である、請求項４に記載の薬剤製剤。
【請求項６】
前記比が２．４である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項７】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が１０ｍｇと５０ｍｇの間であり、製剤の全重量が２００ｍｇと１５００ｍｇの間である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項８】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が４０ｍｇであり、製剤の全重量が４００ｍｇと８００ｍｇの間である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項９】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が４０ｍｇであり、製剤の全重量が６００ｍｇである、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項１０】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が０．５ｍｇと１０ｍｇの間であり、製剤の全重量が１００ｍｇと４００ｍｇの間である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項１１】
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が２．５ｍｇであり、製剤の全重量が１００ｍｇである、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項１２】
化合物１が重硫酸塩である、請求項１に記載の薬剤製剤。
【請求項１３】
下記を含む経口投与用の固体薬剤製剤であって：
成分                                量（ｍｇ）
化合物１重硫酸塩                      ４０
ラクトース一水和物                  ３８３
微結晶セルロース                    １２０
クロスカルメロースナトリウム          ３６
ポビドン                              １８
ステアリン酸マグネシウム                ３
ここで、化合物１は下記の構造
【化１Ａ】
0005116764.tif 000015
である、経口投与用の固体薬剤製剤。
【請求項１４】
下記を含む経口投与用の固体薬剤製剤であって：
成分                                量（ｍｇ）
化合物１重硫酸塩                      ２．５
ラクトース一水和物                  ６８
微結晶セルロース                    ２０
クロスカルメロースナトリウム          ６
ポビドン                              ３
ステアリン酸マグネシウム              ０．５
ここで、化合物１は下記の構造
【化１Ｂ】
0005116764.tif 000016
である、経口投与用の固体薬剤製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期容量および維持用量のトロンビン受容体拮抗薬を送達するための即放性錠剤製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、様々な細胞型において種々の活性を有することが知られており、トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞型に存在することが知られている。したがって、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）拮抗薬とも呼ばれるトロンビン受容体拮抗薬は、血栓性、炎症性、アテローム硬化性、および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たす他の障害の治療において有用であり得る。
【０００３】
トロンビン受容体拮抗薬は、例えば血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内凝固症候群、高血圧（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓｈｕｉｃｈｉ、特許文献１、特許文献２、および特許文献３）、不整脈、炎症、狭心症、発作、アテローム性動脈硬化症、虚血病態（Ｚｈａｎｇ、Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ、特許文献４、特許文献５、および特許文献６）を含めて、種々の心血管疾患または病態を治療するのに潜在的に有用であると文献に示唆されている。
【０００４】
特許文献７は、実施例２として同定された特定のトロンビン受容体拮抗薬化合物を開示する。これは、本明細書で化合物１として同定される。化合物１は下記の構造を有する。
【０００５】
【化１】
0005116764.tif 000002
化合物１は、良好なトロンビン受容体拮抗薬活性（効力）および選択性を示し、化合物１の重硫酸塩は、現在Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐによって開発中である。化合物１の重硫酸塩の結晶形は、特許文献８に開示されている。
【０００６】
種々の病態および疾患を治療するためのトロンビン受容体拮抗薬の小さいサブセットの使用は、特許文献９に開示される。心肺バイパス手術に伴う合併症のトロンビン受容体拮抗薬の投与による予防は、特許文献１０に教示される。置換トロンビン受容体拮抗薬は、特許文献１１；特許文献１２；および特許文献１３、ならびに特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；および特許文献１７に開示される。本明細書に引用される参考文献はすべて、その全体が組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２８８０９２号パンフレット（２００２年）
【特許文献２】国際公開第０２８５８５０号パンフレット（２００２年）
【特許文献３】国際公開第０２８５８５５号パンフレット（２００２年）
【特許文献４】国際公開第０１００６５９号パンフレット（２００１年）
【特許文献５】国際公開第０１００６５７号パンフレット（２００１年）
【特許文献６】国際公開第０１００６５６号パンフレット（２００１年）
【特許文献７】米国特許出願第１０／４１２，９８２号明細書
【特許文献８】米国特許第７，２３５，５６７号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第０４／０１９２７５３号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第１１／６１３，４５０号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第０４／０２１６４３７号（Ａ１）明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
化合物１のトロンビン受容体拮抗薬即放性製剤を含めて、許容される溶解特性を有する１組のトロンビン受容体拮抗薬即放性製剤を提供することは有益であろう。本発明は、説明が進むにつれて明らかになる上記その他の利点を提供しようと試みる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与用の固体薬剤製剤であって、化合物１またはその薬剤として許容される塩、および少なくとも１つの崩壊剤を含み、化合物１の量は製剤の重量の約１０％未満である薬剤製剤を対象にする。
【００１０】
いくつかの実施形態では、製剤は錠剤である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、化合物１の量は製剤の重量の約７％未満である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、崩壊剤と化合物１の比は、重量／重量基準で約０．６〜約１２である。いくつかの実施形態では、その比は約０．７５〜約１．０である。いくつかの実施形態では、その比は約０．９である。いくつかの実施形態では、その比は約２．４である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物１の重量は約１０ｍｇと約５０ｍｇの間であり、製剤の全重量は約２００ｍｇと約１５００ｍｇの間である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物１の重量は約４０ｍｇであり、製剤の全重量は約４００ｍｇと約８００ｍｇの間である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、化合物１の重量は約４０ｍｇであり、製剤の全重量は約６００ｍｇである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、化合物１の重量は約０．５ｍｇと約１０ｍｇの間であり、製剤の全重量は約１００ｍｇと４００ｍｇの間である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化合物１の重量は約２．５ｍｇであり、製剤の全重量は約１００ｍｇである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、化合物１は重硫酸塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、製剤は３０分での溶解が少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態では、製剤は３０分での溶解が少なくとも約８５％である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、および微結晶セルロースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、製剤は、さらに少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの結合剤、および少なくとも１つの滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖、デンプン、および硫酸カルシウムからなる群の１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース一水和物および微結晶セルロースからなる群の１つまたは複数から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、結合剤は、ポビドン、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロースやソルビトールなどの糖液、およびエチルセルロースからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、結合剤はポビドンである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、製剤は、約４０ｍｇの化合物１またはその薬剤として許容される塩、および少なくとも約５重量パーセントの崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、前記製剤の全重量は約１００ｍｇと約１０００ｍｇの間である。いくつかの実施形態では、前記製剤の全重量は約６００ｍｇである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、製剤は錠剤である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、製剤は下記を含む。
成分                              量（ｍｇ）
化合物１重硫酸塩                    ４０
ラクトース一水和物                ３８３
微結晶セルロース                  １２０
クロスカルメロースナトリウム        ３６
ポビドン                            １８
ステアリン酸マグネシウム              ３。
【００２７】
いくつかの実施形態では、製剤は、約２．５ｍｇの化合物１またはその薬剤として許容される塩、および少なくとも約５重量パーセントの崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、前記製剤の全重量は約５０ｍｇと約４００ｍｇの間である。いくつかの実施形態では、前記製剤の全重量は約１００ｍｇである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、製剤は下記を含む。
成分                              量（ｍｇ）
化合物１重硫酸塩                      ２．５
ラクトース一水和物                  ６８
微結晶セルロース                    ２０
クロスカルメロースナトリウム          ６
ポビドン                              ３
ステアリン酸マグネシウム              ０．５。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性冠動脈症候群または末梢動脈疾患を治療する方法、またはこのような治療を必要とする患者に薬剤製剤を経口投与することによって、二次予防を必要とする患者を治療する方法を対象とする。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、３０分での溶解が少なくとも約８０％となるトロンビン受容体拮抗薬の即放性錠剤製剤であって、前記トロンビン受容体拮抗薬は下記からなる群から選択される即放性錠剤製剤を対象とする。
【００３１】
【化２】
0005116764.tif 000003
本発明は、下記の図面、説明、および特許請求の範囲からさらに理解されるであろう。
【００３２】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの崩壊剤を含む経口投与用の固体薬剤製剤であって、化合物１の量は、製剤の重量の約１０％未満である薬剤製剤。
（項目２）
錠剤である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目３）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の量が、製剤の重量の約７％未満である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目４）
崩壊剤と化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物との比が、重量／重量基準で約０．６と約１２の間である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目５）
前記比が約０．７５と約１．０の間である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目６）
前記比が約０．９である、項目５に記載の薬剤製剤。
（項目７）
前記比が約２．４である、項目４に記載の薬剤製剤。
（項目８）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が約１０ｍｇと約５０ｍｇの間であり、製剤の全重量が約２００ｍｇと約１５００ｍｇの間である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目９）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が約４０ｍｇであり、製剤の全重量が約４００ｍｇと約８００ｍｇの間である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１０）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が約４０ｍｇであり、製剤の全重量が約６００ｍｇである、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１１）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が約０．５ｍｇと約１０ｍｇの間であり、製剤の全重量が約１００ｍｇと４００ｍｇの間である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１２）
化合物１またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物の重量が約２．５ｍｇであり、製剤の全重量が約１００ｍｇである、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１３）
化合物１が重硫酸塩である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１４）
化合物１の３０分での溶解が少なくとも約８０％である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１５）
化合物１の３０分での溶解が少なくとも約８５％である、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１６）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、および微結晶セルロースからなる群から選択される、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１７）
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１８）
少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの結合剤、および少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、項目１に記載の薬剤製剤。
（項目１９）
前記希釈剤が、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖、デンプン、および硫酸カルシウムからなる群の１つまたは複数から選択される、項目１８に記載の薬剤製剤。
（項目２０）
前記希釈剤が、ラクトース一水和物および微結晶セルロースからなる群の１つまたは複数から選択される、項目１８に記載の薬剤製剤。
（項目２１）
前記結合剤が、ポビドン、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース、ソルビトール、およびエチルセルロースからなる群から選択される、項目１８に記載の薬剤製剤。
（項目２２）
前記結合剤がポビドンである、項目１８に記載の薬剤製剤。
（項目２３）
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクからなる群から選択される、項目１８に記載の薬剤製剤。
（項目２４）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、項目１８に記載の薬剤製剤。
（項目２５）
約４０ｍｇの化合物１またはその薬剤として許容される塩、および少なくとも約５重量パーセントの崩壊剤を含む経口投与用の固体薬剤製剤。
（項目２６）
前記製剤の全重量が約１００ｍｇと約１０００ｍｇの間である、項目２５に記載の製剤。
（項目２７）
前記製剤の全重量が約６００ｍｇである、項目２５に記載の製剤。
（項目２８）
前記製剤が錠剤である、項目２５に記載の製剤。
（項目２９）
下記を含む経口投与用の固体薬剤製剤：
成分                                量（ｍｇ）
化合物１重硫酸塩                      ４０
ラクトース一水和物                  ３８３
微結晶セルロース                    １２０
クロスカルメロースナトリウム          ３６
ポビドン                              １８
ステアリン酸マグネシウム                ３。
（項目３０）
約２．５ｍｇの化合物１またはその薬剤として許容される塩、および少なくとも約５重量パーセントの崩壊剤を含む経口投与用の固体薬剤製剤。
（項目３１）
前記製剤の全重量が約５０ｍｇと約４００ｍｇの間である、項目３０に記載の製剤。
（項目３２）
前記製剤の全重量が約１００ｍｇである、項目３０に記載の製剤。
（項目３３）
前記製剤が錠剤である、項目３０に記載の製剤。
（項目３４）
下記を含む経口投与用の固体薬剤製剤：
成分                                量（ｍｇ）
化合物１重硫酸塩                      ２．５
ラクトース一水和物                  ６８
微結晶セルロース                    ２０
クロスカルメロースナトリウム          ６
ポビドン                              ３
ステアリン酸マグネシウム              ０．５。
（項目３５）
トロンビン受容体拮抗薬の即放性錠剤製剤であって、前記トロンビン受容体拮抗薬の３０分溶解が少なくとも約８０％であり、前記トロンビン受容体拮抗薬が
【化８】
0005116764.tif 000004
またはその薬剤として許容される異性体、塩、もしくは溶媒和物
からなる群から選択される即放性錠剤製剤。
（項目３６）
急性冠動脈症候群を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に項目１、３、５、９、１２、２５、３０、および３５のいずれかに記載の薬剤製剤を経口投与することによる方法。
（項目３７）
二次予防を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に項目１、３、５、９、１２、２５、３０、および３５のいずれかに記載の薬剤製剤を経口投与することによる方法。
（項目３８）
末梢動脈疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に項目１、３、５、９、１２、２５、３０、および３５のいずれかに記載の薬剤製剤を経口投与することによる方法。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】様々なＡＰＩ添加量の錠剤製剤の化合物１の溶解（パーセント）対時間のグラフである。
【図２】様々なプロトタイプ錠剤製剤の化合物１の３０分間後の溶解（パーセント）のグラフである。
【図３】崩壊剤とＡＰＩの比が制御されたプロトタイプ錠剤製剤の化合物１の溶解（パーセント）対時間のグラフである。
【図４】崩壊剤濃度が制御されたプロトタイプ錠剤製剤の化合物１の溶解（パーセント）対時間のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．は、急性冠動脈症候群を含めて、種々の心臓血管系への適用、および初期の冠動脈イベントの後に起こる後期の冠動脈イベントの予防（「二次予防」）において使用するためのトロンビン受容体拮抗薬を開発中である。活性薬剤成分（「ＡＰＩ」）である化合物１は、第ＩＩ相臨床試験で評価されている。商品化が考慮される投与計画には、経口投与用の固体即放性錠剤製剤において１０、２０および４０ｍｇの潜在的な初期用量、ならびに０．５、１、２．５、および５ｍｇの維持用量が含まれる。即放性製剤は、患者へのトロンビン受容体拮抗薬の急速な送達を確実にするために求められている。急性冠動脈イベント（例えば、発作）を発症したばかりの可能性があり、したがって心血管の重篤で切迫したさらなる結果（例えば、冠動脈虚血）のリスクがある患者の場合は、初期用量のトロンビン受容体拮抗薬の急速な送達が重要であり得る。このような心血管性の結果のリスクは、このような患者に治療上有効量のトロンビン受容体拮抗薬を急速に送達することによって軽減することができ、これは、許容される薬剤特性を有する即放性製剤によって実現することができると考えられる。臨床データに基づいて、２０または４０ｍｇの初期用量は、患者において所望の時間枠で化合物１の治療上有効な血中レベルを安全に実現するようである。したがって、適当な薬剤特性を有する製剤の開発は、このトロンビン受容体拮抗薬の商品化において必要なステップである。
【００３５】
第ＩＩ相臨床試験用の調製において（かつそれらの臨床試験の結果の検討から初期用量と維持用量は異なることが適切であると理解する前に）、複数の即放性製剤が調製された。処方箋は、製剤含量均一性／アッセイを裏付けるための製剤スクリーニング検査、活性剤／賦形剤の相溶性検査、および安定性スクリーニング試験の長期データからの溶解結果に基づいて選択された。これらの製剤の製造方法は、湿式造粒、乾燥、ブレンディング、および圧縮のステップと、その後に続く任意選択のフィルムコーティング操作を含む。表１は、化合物１重硫酸塩錠剤の用量が０．５、１、２．５、１０、および２０ｍｇである製剤を示す。
【００３６】
【表１】
0005116764.tif 000005
これらのプロトタイプ錠剤を、標準的な薬剤品質特性、例えば溶解（適当な紫外分光光度計を装備したバスケット型溶解装置を用いて、０．０５Ｎ  ＨＣｌを含有する酸性溶解試験媒体を用いて、５０ｒｐｍで撹拌する）について試験した。
【００３７】
急性冠動脈症候群の治療および二次予防における化合物１の評価のために計画された第ＩＩＩ相臨床試験では、用量２．５ｍｇの製剤１Ｃが、維持用量としての投与のために計画される。
【００３８】
「急性冠動脈症候群」としては、急性心筋虚血と適合する臨床症状の任意の群が挙げられる。急性心筋虚血は、冠動脈疾患（冠動脈心疾患とも呼ばれる）に起因する心筋への不十分な血液供給による胸痛である。したがって、急性冠症候群は、不安定狭心症から非Ｑ波心筋梗塞およびＱ波心筋梗塞に及ぶ一連の臨床状態を包含する。症状としては、胸痛、息切れ、悪心、嘔吐、発汗（ｄｉａｐｈｏｒｅｓｉｓ）（発汗（ｓｗｅａｔｉｎｇ））、動悸、不安または切迫した破滅感、および急性に病気であるという感情を挙げることができる。
【００３９】
「二次予防」は、心臓発作または発作などの著しい心血管イベントをすでに被っている患者の、将来の別の潜在的により重篤で、おそらく致命的な心血管または脳血管イベントを予防するための治療を意味する。
【００４０】
トロンビン受容体拮抗薬が有用であり得る別の心血管病態は、動脈内側に斑を形成し、動脈が狭くなり、詰まる、コレステロールおよび瘢痕組織が蓄積される場合発症する末梢血管疾患（「ＰＶＤ」）とも呼ばれる末梢動脈疾患（「ＰＡＤ」）である。動脈が詰まると、脚への血流が低減し、歩行するときに疼痛を生じ、最終的には壊疽および切断を招く恐れがある。
【００４１】
経口投与製剤において常に重要である一薬剤特性は、溶解速度である。典型的な即放性製剤の規格では、７５〜８０％以上の活性成分が３０分以内に溶解することが求められている。表１に列挙するものに類似しているいくつかの製剤では、安定性評価にかけられた後、一部の製剤された錠剤に関して、溶解速度の望ましくない低下が検出された。特に、溶解速度プロファイルの著しい変化は、初期と１か月の安定性１０ｍｇ（全製剤重量１００ｍｇに対して製剤された）バッチ間で認められた。
【００４２】
固体剤形中の活性成分の溶解に影響を及ぼす可能性がある１つのパラメータは、ＡＰＩ添加量（すなわち、ＡＰＩと全錠剤コアの重量比）である。ＡＰＩ添加量が一部の化合物１錠剤で示された溶解の低下の要因であるかどうかを判定するために、様々なＡＰＩ添加量の複数の製剤を調製し、次いで新しいバッチと様々な安定性状態であったバッチとについて溶解を測定した。その結果を図１および２に示す。溶解データから、高温／高湿度条件では、ＡＰＩ添加量は、８０％溶解の基準を満たすためには１０％未満とするべきであることが示唆される。ＡＰＩ添加量が８％と高い場合、この基準を満たすことが判明し、データは、８０％溶解の基準から外れることなく、必要に応じて８％を超えることが可能であることを示唆している。賦形剤およびそのレベルをさらに調査して、１０％を超える、おそらく約１２％までのＡＰＩ添加量を、満足な溶解特性を示すであろう錠剤に設計できることが結論であった。
【００４３】
第ＩＩ相臨床試験からの薬物動態データを検討した後、ある初期用量の化合物１が適切であり得ること、およびこの初期用量は２０〜４０ｍｇの範囲であり得ることが確定された。第ＩＩＩ相臨床試験の評価のために、初期用量４０ｍｇが計画される。製剤者が直面している問題は、具体的には４０ｍｇの製剤にはどのようなサイズの錠剤が必要とされるかであった。より高い用量の錠剤のためには、妥当な錠剤サイズを実現し、含量均一性の問題を回避し、販売商品のコストを制御するためにより高いＡＰＩ添加量が望ましい可能性がある。したがって、４０ｍｇの製剤のためには、化合物１の溶解特性をさらに理解することが求められた。
【００４４】
溶解データは、ＡＰＩ添加量が、観察された溶解の減速の唯一の要因ではなかったことも示唆する。溶解の減速は、崩壊剤とＡＰＩの比および水分に関係すると仮定されていた。したがって、溶解は、製剤中の崩壊剤とＡＰＩの比を調整することによって制御することができる。
【００４５】
崩壊剤とＡＰＩの比および含水率の効果の初期評価のために、３種類の予備製剤プロトタイプ錠剤を最初に開発した。錠剤はそれぞれ、４０ｍｇの化合物１重硫酸塩を含有し、錠剤の重量はそれぞれ、合計４００、６００、および８００ｍｇであった。これらのプロトタイプはそれぞれ、同一の百分率の下記の不活性賦形剤を含有した：希釈剤として微結晶セルロース（２０％）、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（６％）、結合剤としてポビドン（３％）、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム（０．５％）。希釈剤としてのラクトース一水和物の量は、それぞれの製剤において、全錠剤重量および上記に列挙した個々の賦形剤量の総計に応じて様々であった。表２は、これらの３種類のプロトタイプ製剤を示す。
【００４６】
【表２】
0005116764.tif 000006
これらのプロトタイプ錠剤を、標準的な薬剤品質特性、例えば溶解（適当な紫外分光光度計を装備したＤｉｓｔｅｋ  ２１００／５１００パドル型溶解装置を用いて、０．０１Ｎ  ＨＣｌを含有する酸性溶解試験媒体を用いて、５０ｒｐｍで撹拌する）について試験した。
【００４７】
さらに、錠剤試料を、またストレス条件下（すなわち、温度４０℃および相対湿度７５％）で貯蔵し、溶解について試験した。３種類の初期プロトタイプ製剤それぞれの標準試料とストレスをかけた試料の両方の溶解速度の分析の結果を図３に示す。後半の時点に関連する溶解データの一部が、理論表示量の１００％より高い値を示すことは注目すべきである。これは、製造方法と溶解試験方法における可変性に起因する。参照として、即放性薬剤品の大部分は、市販のアッセイ規格範囲が、記載された表示量の９５〜１０５％である。
【００４８】
溶解データの検査によって、下記の観察が得られる。４００ｍｇ錠剤（１Ａ）は、加速された温度および湿度条件に曝露された後、すなわち増加した水分量の取り込み時に、溶解の大幅な低下を示した。ストレスをかけた４００ｍｇ製剤は、他の試料すべてから＞９５％のＡＰＩが３０分以内に溶解していたのに比べて、約６８％のＡＰＩが３０分以内に溶解していた。ストレスをかけた４００ｍｇ製剤は、３０分７５〜８０％溶解の規格を満たすことができなかった唯一の製剤である。ストレスをかけた４０／４００ｍｇ試験試料の目視観察によって、錠剤顆粒の主成分のＡＰＩおよび賦形剤粒子への崩壊が不十分であることが明らかになった。さらに、ゲル様層が、錠剤顆粒の表面上に存在することが判明し、吸湿性に関係すると理論付けられた。これらの観察に基づいて、錠剤の崩壊剤とＡＰＩの比および含水率の組合せが、これらの化合物１製剤における溶解速度に影響を及ぼすという仮説は、さらに裏付けられた。
【００４９】
この仮説を検証するために、正と負の両方の対照を含む一連の実験を考案した。３種類の追加のプロトタイプ錠剤を以下の通り製剤した。
・崩壊剤を１０％レベルで含有し、崩壊剤とＡＰＩの比が１：１である４００ｍｇ錠剤。このプロトタイプは、正の対照として、すなわち崩壊剤とＡＰＩの比は増大させ、他の要因はすべて等しくすることによって、以前に「不合格の」試料の溶解速度を増大させることができるかどうかを評価するために機能した。
・崩壊剤を公称６％レベルで含有し、崩壊剤とＡＰＩの比が０．７５である５００ｍｇ錠剤。
・崩壊剤を３％レベルで含有して、崩壊剤とＡＰＩの比が０．６とする８００ｍｇ錠剤。このプロトタイプは、負の対照として、すなわち崩壊剤とＡＰＩの比を低減することによって、以前に「合格」となった試料の溶解速度を低減させることができるかどうかを評価するために役に立った。
【００５０】
表３は、これらの３種類の追加のプロトタイプ製剤を３Ａ、３Ｂ、および３Ｃとして示す。
【００５１】
【表３Ａ】
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【００５２】
【表３Ｂ】
0005116764.tif 000008
上記に示すように、これらの追加のプロトタイプを、また標準および加速条件下で貯蔵した。３種類のプロトタイプすべての溶解プロファイルを図４に示す。データから、ストレスをかけた４０／４００ｍｇ錠剤の溶解速度は、崩壊剤とＡＰＩの比を１：１に増大させることによって著しく改善されたことが明らかである（図３および４を比較）。逆に、ストレスをかけた４０／８００ｍｇ錠剤の崩壊剤とＡＰＩの比を低減することによって、溶解速度は著しく遅延した。これらのデータは、錠剤の含水率および製剤内の崩壊剤とＡＰＩの比の操作が錠剤溶解速度に影響を及ぼすことを示唆する。
【００５３】
上述する試験の結果に基づいて、結論としては、標準医薬品貯蔵条件下で水分によって媒介される溶解の低下を最小限に抑えるために、用量４０ｍｇ製剤について崩壊剤とＡＰＩの閾値比が保証された。図４に示されるように、４００および５００ｍｇ製剤（それぞれ、３Ａおよび３Ｂ）は、３０分後にそれぞれ９５％および９０％を超える溶解を示す十分に確固とした溶解プロファイルを有する。上記および妥当なサイズの錠剤において優れた溶解特性を実現する要望に基づいて、６００ｍｇ錠剤の重量（表２の製剤２Ｂ）が、急性冠動脈症候群の治療および二次予防における化合物１の評価のために計画された第ＩＩＩ相臨床試験で投与するための用量４０ｍｇ製剤として選択された。
【００５４】
一連の製剤は、本発明の範囲内である。化合物１の維持用量は、約０．５〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約２．５ｍｇの範囲内で変わり得る。化合物１の初期用量は、約１０〜約５０ｍｇ、好ましくは約２０〜約４０ｍｇの範囲内で変わり得る。このような錠剤の全重量は、約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約８００ｍｇである。崩壊剤とＡＰＩの比は、約０．６（製剤番号２Ａ）〜約１２（製剤番号１Ａ）である。初期用量製剤のためには、約０．７５〜約１．０の一連の崩壊剤とＡＰＩの比が好ましいようである。維持用量製剤のためには、約１〜約３の一連の崩壊剤とＡＰＩの比が好ましいようである。製剤中の個々の賦形剤の量は、当業者によって理解される許容される範囲内で調整することができる。
【００５５】
これらの錠剤は、水性ポビドン溶液を用いて高せん断湿式造粒し、流動床処理装置中で造粒物を最終含水率０．５〜２．０％に乾燥し、タンブルブレンダまたは等価物中で記載された滑沢剤とブレンドし、ロータリー式打錠機で所望の重量の錠剤に圧縮することを含む方法により製造される。
【００５６】
例として、１ｍｇ製剤（１Ｂ）の製造方法は以下の通りである。
１．ポビドンを精製水に溶解する。透明溶液が得られるまで混合する。
２．化合物１重硫酸塩、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを適当なサイズのふるいに通す。
３．ステップ２でふるいにかけた成分を適当なサイズの造粒機に投入し、ブレンドする。
４．このブレンド物にステップ１のポビドン溶液を噴霧する。追加の水を添加して、満足な造粒を実現する。造粒機で湿式造粒物を混合する。
５．造粒物をふるいに通して、適当なサイズの流動床処理機に入れる。
６．適当な乾燥減量に達するまで、造粒物を乾燥する。
７．乾燥した造粒物をふるいに通して、適当なサイズのタンブルブレンダに入れる。
８．ステアリン酸マグネシウムをふるいに通して、適当なサイズのふるいに入れ、ステップ７のブレンダに入れ、ブレンドする。
９．ステップ９の錠剤を適当なサイズのパンコーティング装置に圧縮する。
１０．精製水中Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ懸濁液を調製する。
１１．ステップ１１の懸濁液を使用して、錠剤をコーティングする。
【００５７】
上記に列挙する特定の希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤は、化合物１の製剤の許容される薬剤特性を提供するのに排他的に適用されるものとは考えられておらず、それら列挙するものの代わりに他の機能性等価物を使用してもよい。好ましい希釈剤には、ラクトース一水和物（微粉末）を含めて、ラクトース、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖、デンプン、および硫酸カルシウムが含まれる。ラクトース一水和物は供給源であるウシに由来し、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓから入手することができる。好ましい結合剤は、ポビドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ−３０）、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロースやソルビトールなどの糖液、およびエチルセルロースを含む。熟練の製剤者に周知の追加の作用剤、具体的には希釈剤、流動促進剤、着色剤などを、上記に列挙する成分と組み合わせてもよい。シールコート（例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ）を錠剤コアに塗布することができる。
【００５８】
本発明の固体経口剤形のために本明細書では、粉末製剤に関連して用語「希釈剤」は、通常、製剤または剤形の大部分を構成する物質を意味する。適当な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなどの砂糖；小麦、トウモロコシ、米、および馬鈴薯に由来するデンプン；ならびに微結晶セルロースなどのセルロースが挙げられる。製剤１Ａ−３Ｄで例示するように、１つを超える希釈剤を単一製剤で使用してもよい。製剤中の希釈剤の全量は、全製剤の約６０％〜約９５重量％、好ましくは約８０％〜約９０％とすることができる。
【００５９】
本発明の固体経口剤形のために本明細書では、用語「崩壊剤」は、剤形の分裂（崩壊）および薬用物質の放出に役立つように、剤形に添加された物質を意味する。適当な崩壊剤としては、微結晶セルロースおよび架橋セルロース、具体的にはクロスカルメロースナトリウム；デンプン；「冷水可溶性」加工デンプン、具体的にはデンプンカルボキシメチルナトリウム；天然および合成のゴム、具体的にはイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカント、および寒天、セルロース誘導体、具体的にはメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アルギナート、具体的にはアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；粘土、具体的にはベントナイト；および発泡性混合物が挙げられる。好ましい崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウム、ならびに微結晶セルロースが含まれる。製剤中の崩壊剤の量は、製剤の約２％〜約１２重量％、より好ましくは約３．５％〜約６重量％とすることができる。
【００６０】
本発明の固体経口剤形のために本明細書では、用語「滑沢剤」は、摩擦または磨耗を低減することによって、錠剤が圧縮された後に金型またはダイから剥離されるように、剤形に添加された物質を意味する。適当な滑沢剤としては、金属性ステアリン酸塩、具体的にはステアリン酸マグネシウム（植物グレード）、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性滑沢剤、具体的には塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。好ましい滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが含まれる。製剤中の滑沢剤の量は、製剤の約０．１％〜約２重量％、好ましくは約０．５重量％とすることができる。
【００６１】
本発明の固体経口剤形のために本明細書では、用語「流動促進剤」は、流動が滑らかで均一であるように固化を防止し、造粒物の流動性を改善する物質を意味する。適当な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。製剤中の流動促進剤の量は、全製剤の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５％〜約２重量％とすることができる。
【００６２】
本発明の固体経口剤形のために本明細書では、句「着色剤」は、製剤または剤形に着色する物質を意味する。このような物質としては、食品用染料、および粘土や酸化アルミニウムなど適当な吸着剤に吸着させた食品用染料が挙げられる。着色剤の量は、製剤の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．１％〜約１％で変わり得る。
【００６３】
本発明は、任意のトロンビン受容体拮抗薬の即放性錠剤を包含する。種々の化合物は、トロンビン受容体拮抗薬として活性を示すと実証されており、多くはヒンバシン類似体である。米国特許出願公開第０４／０１５２７３６号明細書に開示されるように、式Ｉの特に好ましい化合物のサブセットは、以下の通りである。
【００６４】
【化３】
0005116764.tif 000009
【００６５】
【化４】
0005116764.tif 000010
ならびにそれらの薬剤として許容される異性体、塩、溶媒和物、および多形体。米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号明細書は、特に活性でかつ選択的でもある式ＩＩのトロンビン受容体拮抗薬のサブセットを開示する。これらの化合物は、以下の通りである。
【００６６】
【化５】
0005116764.tif 000011
ならびにそれらの薬剤として許容される異性体、塩、溶媒和物、および多形体。
【００６７】
下記の化合物は、それらの薬物動態学および薬力学的特性に基づいて特に好ましい。
【００６８】
【化６】
0005116764.tif 000012
ならびにそれらの薬剤として許容される異性体、塩、溶媒和物、および多形体。化合物１の重硫酸塩は、現在Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．によってトロンビン受容体拮抗薬として開発中である。その合成は、２００３年１１月２０日公開の米国特許出願公開第０３／０２１６４３７号明細書に開示され、この公報は化合物３も開示する。化合物２は、米国特許第６，６４５，９８７号明細書に開示される。
【００６９】
本発明の組合せで使用するための他の化合物は、米国特許第６，０６３，８４７号明細書および同第６，３２６，３８０号明細書、米国特許出願公開第０３／０２０３９２７号明細書、同第０３／０２１６４３７号明細書、同第０４／０１９２７５３号明細書、および同第０４／０１７６４１８号明細書のいずれかに開示され、これらはすべて、参照によりその全体が組み込まれる。現在Ｅｉｓａｉによって開発中のＥ５５５５を含めて、トロンビン受容体拮抗薬として活性を示す１つまたは複数の他の作用剤を含む組合せも、本発明の範囲内である。
【００７０】
【化７】
0005116764.tif 000013
別段の指定のない限り、用語「トロンビン受容体拮抗薬」、および化合物１を含めて、そのように同定された任意の化合物は、その化学的に安定で薬剤として許容される遊離塩基、塩、異性体、または溶媒和物の形をいずれも包含することが理解されよう。本明細書では、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸で形成された酸性の塩を意味する。他の塩も有用であるが、薬剤として許容される（すなわち、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましい。上記活性剤の化合物の塩は、例えば上記活性剤を等量の酸または塩基と、媒体、具体的には塩が沈殿する媒体中または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって生成することができる。
【００７１】
酸付加塩としては、例えば酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも呼ばれる）などが挙げられる。さらに、一般に薬剤として有用な塩を塩基性薬剤化合物から形成するのに適しているとみなされる酸は、例えばＳ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻  ２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）に記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
このような酸の塩はすべて、本発明の範囲内の薬剤として許容される塩であるよう意図され、酸および塩基の塩はすべて、本発明において対応する化合物の遊離の形と等価であるとみなされる。
【００７３】
ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて、異性体はすべて、本発明の一部であると考えられる。本発明には、（＋）−および（−）−異性体が純粋な形でも、ラセミ混合物を含めて混合物でも含まれる。本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩および溶媒和物の立体異性体を含む）、具体的には鏡像異性体（不斉炭素がない場合でさえ、存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形を含めて様々な置換基上の不斉炭素のため存在する可能性がある立体異性体が、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含むことがなく、あるいは例えばラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されている可能性がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定められるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
【００７４】
用語「溶媒和物」は、水和物を包含するものと理解される。
【００７５】
操作例に記載される以外または別段の記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す数はすべて、すべての場合に用語「約」で修飾されていると理解される。上記の説明は、本発明のすべての修正形態および変形形態を詳述するものではない。本発明の概念から逸脱することなく、上述する実施形態に変更を行うことができることは、当業者によって理解されよう。したがって、本発明は、上述する特定の実施形態に限定されるものではなく、下記の特許請求の範囲の言語によって定められる本発明の趣旨および範囲内である修正形態を包含するよう意図されていることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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