(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳酸及び／又はグリコール酸の環状エステルの重合触媒として一般式（1）又は（2）
0005276760.tif 000005
〔式中Mは錫原子を表わし；
L1は次式；−E15(R15)(R'15)の基を表わし；
L2は次式；−E15(R15) (R'15)又は−E16(R16)の基を表わし；
E15は窒素原子を表わし；
E16は酸素原子を表わし；
R15及びR'15は個々に式−E'14RR'R"の基を表わし；
R16はアルキル基を表わし；
E'14はケイ素原子を表わし；
R、R'及びR"は個々に水素原子又はアルキル基を表わす〕のスタンニレンの使用。
【請求項２】
式（1）又は（2）の化合物において、これは次式；
−[(Me3Si)2N]2Sn；
−{[(Me3Si)2N]Sn(O−t−Bu)}2
の１つに相当することを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
１種又はそれ以上の単量体、重合触媒及び場合によっては重合溶剤を、室温〜250℃の温度で数分〜300時間の期間装入することからなる乳酸及び／又はグリコール酸の環状エステルのブロック又はランダム共重合体又は重合体の製造方法であって、連鎖開始剤及び重合触媒は請求項１〜２の１つに定義した式（1）又は（2）の同じ化合物によって表わされることを特徴とする、乳酸及び／又はグリコール酸の環状エステルのブロック又はランダム共重合体又は重合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、複素環の重合触媒としてスタンニレン（stannylene）及びゲルミレン（germylene）の使用に関する。
【０００２】  複素環の重合又は共重合に用いた各々の型式の触媒はそれぞれ、特に再分布反応の結果として種々の重合体又は共重合体を生成することが証明された〔Jedlinskiらの高分子（Macromolecules）、（1990）191、2287；Munsonらの高分子(1996）29、8844；Montaudoらの高分子(1996）29、6461〕。それ故解決すべき問題は、新規な重合体又は共重合体を得るために新規な触媒系を見出すものである。
【０００３】  更には、ブロック共重合体が得られる触媒系は特定の有用性を有するものである。実際上、単量体類の配列は、この場合には特定の特性を有する特有な共重合体を得るために調節し得る。これは特に生体相溶性の共重合体に有用であり、その生分解性はこの配列によって影響される。
【０００４】  それ故、本発明の要旨は複素環の重合触媒として次式（1）
0005276760.tif 000002
〔式中、Mは錫又はゲルマニウム原子であり；
L1及びL2は個々に次式；−E14(R14)(R'14)(R"14)、−E15(R15)(R'15)又は−E16(R16)の基を表わすか又は一緒になって式−L'1−A−L'2−の連鎖を形成し；
Aは周期律表の14族の元素1個、2個又は3個を含有する飽和又は不飽和連鎖を表わし、各々場合によってはしかも個々に次の基、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基(これらの基は場合によっては1個又はそれ以上の同じ又は相異なる置換基；ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）の1つで置換されており；
L'1及びL'2は個々に次式；−E14(R14)(R'14)−、−E15(R15)−又は−E16−の基を表わし；
E14は周期律表の14族の元素であり；
E15は周期律表の15族の元素であり；
E16は周期律表の16族の元素であり；
R14、R'14、R"14、R15、R'15及びR16は個々に水素原子；次の基；アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基（これらの基は場合によっては１個又はそれ以上の同じ又は異なる置換基；ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）の1つ；式−E'14RR'R"の基を表わし；
E'14は周期律表の１４族の元素であり；
R、R'及びR"は個々に水素原子又は次の基；アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基（これらの基は場合によっては1個又はそれ以上の同じ又は相異なる置換基；ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ニトロ基又はシアノ基で置換されている）の1つを表わす〕のスタンニレン及びゲルミレンの使用に在る。
【０００５】  前述した定義において、ハロゲンなる表現はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくは塩素を表わす。アルキル基なる表現は好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル基を表わす。
【０００６】  シクロアルキル基は、飽和又は不飽和単環式シクロアルキル基から選択される。飽和単環式シクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を有する基から選ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基から選ばれる。不飽和シクロアルキル基はシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン基から選ばれる。
【０００７】  アリール基は単環式又は多環式のものであり得る。単環式のアリール基は、１個又はそれ以上のアルキル基で場合によっては置換されたフェニル基、例えばトリル、キシリル、メシチル、クメニル基から選ばれる。多環式のアリール基はナフチル、アンスリル、フェナンチリル基から選ばれる。
【０００８】  式（1）の化合物は単量体の形で又は二量体の形で表わすことができ、二量体は直鎖又は環式構造を採り得る〔C. GlidewellのChem. Scripta (1987）27、437〕。即ち式（1）の化合物は、L1及びL2が独立している時は、次の形で表わすことができ；
0005276760.tif 000003
L1及びL2が一緒になって−L'1−A−L'2−連鎖を形成する時は次の形で表わすことができる；
0005276760.tif 000004
式（1）の化合物は１種又はそれ以上の溶剤分子を含有できる〔スタンニレン−テトラヒドロフラン錯体は分光分析により検出される；W. P. NeumannのChem. Rev. (1991）91、311〕。溶剤なる表現は芳香族、炭化水素例えばベンゼン、トルエン；環式又は非環式ジアルキルエーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルtert−ブチルエーテル；塩素化溶剤例えばジクロロメタン、クロロホルム；脂肪族又は芳香族ニトリル例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル；環式又は非環式、脂肪族又は芳香族ケトン例えばアセトン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、カルボン酸の環式又は非環式、脂肪酸又は芳香族誘導体例えば酢酸エチル、ジメチルホルムアミドを表わす。
【０００９】  本発明のより特定の要旨は、複素環の重合触媒として、Mが錫原子を表わすことを特徴とする前述の如き式（1）の化合物の使用に在る。
【００１０】  本発明のより特定の要旨は、また複素環の重合触媒として、L1及びL2が個々に次式；−E14(R14)(R'14)(R"14)、−E15(R15)(R'15)又は−E16(R16)の基を表わすことを特徴とする前述した式（1）の化合物の使用に在る。
【００１１】  好ましくは、前述の如き式（1）の化合物の使用は、
E14が炭素又はケイ素原子であり；
E15が窒素又はリン原子であり；
E16が酸素又は硫黄原子であり；
R14、R'14、R"14、R15、R'15及びR16が個々に水素原子、アルキル基又は次式；−E'14RR'R"の基を表わし；
E'14が炭素又はケイ素原子であり；
R、R'及びR"が個々に水素原子又はアルキル基を表わすようなものである。
【００１２】  好ましくはまた前述の如き式（1）の化合物の使用は、
L1及びL2が個々に次式；−E15(R15)(R'15)又は−E16(R16)の基を表わし；
E15が窒素原子であり；
E16が酸素原子であり；
R15及びR'15は個々にアルキル基又は次式；−E'14RR'R"の基を表わし；
R16はアルキル基を表わし；
E'14はケイ素原子を表わし；
R、R'及びR"は個々に水素原子又はアルキル基を表わすようなものである。
【００１３】  好ましくは、前述の式（1）の化合物は次式；
−［(Me3Si)2N］2Sn；
−{[(Me3Si)2N]Sn(Ot-Bu)}2
の１つに相当する。
【００１４】  式（1）の或る化合物は既知の生成物であり、即ちその合成及び特徴付けは記載されている〔M. F. LappertらのJ. Chem. Soc., Chem. Commun. (1973)、317；J. J. ZuckermanらのJ. Am. Chem. Soc. (1974) 96、 7160 ；M. F. LappertらのJ. Chem. Soc., Chem. Commun. (1974)、 895 ；M. VeithのAngew. Chem., Int, Ed, Engl. (1975) 14、263；M. F. LappertらのJ. Chem. Soc., Dalton Trans (1976)、2268；M. F. LappertらのJ. Chem. Soc., Dalton Trans (1977)、2004；M. VeithのZ. Naturforsch (1978) 33b、1；同書 (1978) 33b、7；M. F. LappertらのJ. Chem. Soc., Chem. Commun., (1983) 639 ；同書 (1983) 1492；同書 (1993) 1311；M. F. LappertらのJ. Am. Chem. Soc, (1980) 102、2088〕。その結果として、式（1）の新規化合物は、前記した合成方式により同様に製造できる。
【００１５】  更には、式（1）の或る化合物は複素環（チオエポキシド）の重合に用いられている〔S. コバヤシらのMakromol. Chem. Macromol. Symp. (1992) 54/55, 225〕。然しながら、この場合、該化合物は共単量体と重合開始剤（酸化−還元共重合）との役割を両方演じてしまい、次いで重合生成物中に化学量論的に組入れられる。それ故該化合物は触媒の役割を演じない。
【００１６】  本発明は、複素環の（共）重合即ち複素環の重合又は共重合を実施するための触媒として、前記の式（1）の重合体の使用に関する。（共）重合の実施中、本発明の化合物はまた連鎖開始剤又は調節剤の役割を演じるが、化学量論的には（共）重合体中に組入れられない。
【００１７】  前記の複素環は、同期律表15族及び／又は16族の異原子１個又はそれ以上を含有でき、３員〜８員の大きさを有することができる。前記の組成に相当する複素環の例として、エポキシド類、チオエポキシド類、環式チオエステル類又はエステル類例えばラクトン類、ラクタム類及び無水物を挙げ得る。
【００１８】  式（1）の化合物は、エポキシド類特にプロペンオキシドの共（重合）の実施に特に有用である。式（1）の化合物は環式エステルの共（重合）の実施にまた特に有用である。環式エステルの例として、乳酸及び／又はグリコール酸の環式エステル重合体を挙げ得る。単量体類を反応の開始時に一緒に装入するかあるいは反応中に順次装入するかに応じて、ランダム又はブロック共重合体が得られる。
【００１９】  本発明の要旨はまた、１種又はそれ以上の単量体と連鎖開始剤と重合触媒と場合によっては重合溶剤とを装入することからなるブロック又はランダムの共重合体又は重合体の製造方法であって、連鎖開始剤及び重合触媒は前述の式（1）の化合物から選ばれる同じ化合物によって表わされることを特徴とする、ブロック又はランダム共重合体又は重合体の製造方法に在る。
【００２０】  （共）重合は溶液中で又は過融解（surfusion）により行ない得る。（共）重合を溶液中で行なう時は、反応溶剤は触媒反応に用いた基質又は基質の１つであり得る。触媒反応それ自体を妨害しない溶剤も適当である。かかる溶剤の例として、飽和又は芳香族炭化水素、エーテル、脂肪族又は芳香族ハライドを挙げ得る。
【００２１】  重合反応は室温〜大体250℃の温度で行なう。40〜200℃の温度範囲がより有利である。反応時間は数分〜300時間よりなり、5分〜72時間が好ましい。
【００２２】  この（共）重合方法は、環状エステル（共）重合体特に乳酸及び／又はグリコール酸の環状エステル重合体を取得するのに特に適当である。生分解性である得られた生成物例えば乳酸グリコール酸共重合体は持効性の治療組成物中の担体として有利に用いられる。（共）重合方法はエポキシド類特にプロペンオキシドの重合に特に適している。得られる重合体は、有機液晶の合成に又は半透膜として用い得る化合物である。
【００２３】  本発明の複素環の（共）重合方法は多数の利点を有し、特に
（イ）（共）重合触媒は容易に入手でき且つ安価であり；
（ロ）得られる（共）重合体の質量分布が狭いように（共）重合は均質な媒質中で容易に行なうことができ、
（ハ）本法はブロック共重合体の製造に特に適しており；単量体類の連続添加は特にブロック状の共重合体を得ることができる。
【００２４】  本発明は最後に、前記の如き方法の実施によって得られる重合体又は共重合体に関する。
【００２５】  他に但し書きがなければ、本明細書で用いた全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意義を有する。同様に、本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願及び全ての他の参考文献は参考のため本明細書に組入れてある。
【００２６】  次の実施例は前記の方法を例証するために提示してあり、本発明の範囲を限定すると何ら考えるべきではない。
【００２７】実施例１；75/25に近いラクチド/グリコリド組成を有するランダム（D,L−ラクチド/グリコリド）共重合体の製造
磁気攪拌器を備え且つアルゴン下に掃気したシュレンク管中に、0.023g（0.05ミリモル）の〔(Me3Si)2N〕2Snと、5.66g(39.3ミリモル）のD,L−ラクチドと、1.52g（13.1ミリモル）のグリコリドと15mlのメシチレンとを連続的に装入した。反応混合物を160℃で3時間攪拌下に放置した。プロトンのNMR分析によって単量体（ラクチド及びグリコリド）の各々の転化率は100％であると確認される。ポリラクチド部分（5.20ppm）及びポリグリコリド部分（4.85ppm）に対応する信号全体の比率は共重合体の組成を75％のラクチドと25％のグリコリドであるとして評価され得る。質量761〜400000を有するPS標準から行なった検量を用いて、GPC分析により、この共重合体はきわめて高質量（Mw=77500ダルトン）を有する高分子（Mw/Mn=1.67）の混合物である。
【００２８】実施例２；高質量を有するランダム（D,L−ラクチド/グリコリド）共重合体の製造
磁気攪拌器を備え且つアルゴン下に掃気したシュレンク管中に0.023g（0.05ミリモル）の〔(Me3Si)2N〕2Snと6.03g（41.9ミリモル）のD,L−ラクチドと2.08g（17.9ミリモル）のグリコリドとを連続的に装入した。反応混合物を140℃で10分間攪拌下に放置した。プロトンのNMR分析によって単量体の転化率はラクチドについて83％でありグリコリドについて100％であると確認される。ポリラクチド部分（5.20ppm）及びポリグリコリド部分（4.85ppm）に対応する信号全体の比率は共重合体の組成を70％のラクチドと30％のグリコリドであると評価され得る。質量761〜400000を有するPS標準から行なった検量を用いて、GPC分析により、この共重合体は高質量（Mw=164700ダルトン）の高分子（Mw/Mn=1.8）の混合物である。
【００２９】実施例３；50/50に近いラクチド/グリコリド組成を有するランダム（D,L−ラクチド/グリコリド）共重合体の製造
磁気攪拌器を備え且つアルゴン下に掃気したシュレンク管中に、0.16g（0.36ミリモル）の〔(Me3Si)2N〕2Snと7.87g（54.7ミリモル）のD,L−ラクチドと6.34g（54.7ミリモル）のグリコリドとを連続的に装入した。反応混合物を180℃で2時間攪拌下に放置した。プロトンのNMR分析によって単量体の各々の転化率は100％であると確認される。ポリラクチド部分（5.20ppm）及びポリグリコリド部分（4.85ppm）に対応する信号全体の比率は該共重合体の組成を50％のラクチドと50％のグリコリドであると評価される。質量761〜400000を有するPS標準から行なった検量を用いて、GPC分析により、この共重合体は高質量（Mw=39000ダルトン）の高分子の混合物である。
【００３０】実施例４；50/50に近いラクチド/グリコリド組成を有する別のランダム（D,L−ラクチド/グリコリド）共重合体の製造
磁気攪拌器を備え且つアルゴン下に掃気したシュレンク管中に、0.16g（0.36ミリモル）の〔(Me3Si)2N〕2Snと8g（55ミリモル）のD,L−ラクチドと6.34g（55ミリモル）のグリコリドと25mlのメシチレンとを連続的に装入した。反応混合物を180℃で2時間攪拌下に放置した。プロトンのNMR分析によって単量体の転化率が100％のラクチドと100％のグリコリドとであることが確認される。ポリラクチド部分（5.20ppm）及びポリグリコリド部分（4.85ppm）に対応する信号全体の比率は該共重合体の組成を47％のラクチドと53％のグリコリドであると評価される。質量761〜400000に対するPS標準から行なった検量を用いて、GPC分析により、この共重合体は高質量（Mw=39400ダルトン）を有する高分子（Mw/Mn=1.5）の混合物である。
【００３１】実施例５；ブロック（D,L−ラクチド/グリコリド）共重合体の製造
磁気攪拌器を備え且つアルゴン下に掃気したシュレンク管中に、2.0g（14ミリモル）のD,L−ラクチドと7mlのメシチレンと41mg（0.09ミリモル）の〔(Me3Si2N〕2Snとを連続的に装入した。反応混合物を180℃で2時間攪拌下に放置した。プロトンのNMR分析によって単量体の転化率は96％より大きいことが確認される。質量761〜400000に対するPS標準から行なった検量を用いて、GPC分析によって、該重合体は互いに接近した質量の高分子の混合物（Mw/Mn=1.76；Mw=18940ダルトン）であることが示される。0.2g(1.75ミリモル)のグリコリドを、180℃で攪拌下に維持した前記溶液に添加した。反応混合物を180℃で1時間攪拌下に放置した。プロトンのNMRにより一分量を分析するとグリコリドの転化は完全であり共重合体が形成されたことを示す。ポリラクチド部分（5.20ppm）及びポリグリコリド部分（4.85ppm）に対応する信号全体の比率は7.3/1である。GPC分析によって連鎖が延長されたことを示す（Mw/Mn＝1.89;Mw=21560ダルトン）。
【００３２】実施例６；50/50の付近でのラクチド/グリコリド組成を有するランダム（D,L−ラクチド/グリコリド）共重合体の製造
磁気攪拌器を備え且つアルゴン下に掃気したシュレンク管中に、0.08g（0.11ミリモル）の{〔(Me3Si)2N〕Sn(Ot-Bu}2と4.9g（34ミリモル）のD,L−ラクチドと3.9g（34ミリモル）のグリコリドと25mlのメシチレンとを連続的に装入した。反応混合物を180℃で2時間攪拌下に放置した。プロトンのNMR分析によって単量体の転化率は100％のラクチドと100％のグリコリドであると確認される。ポリラクチド部分（5.20ppm）及びポリグリコリド部分（4.85ppm）に相当する信号全体の比率は該共重合体の組成を50％のラクチドと50％のグリコリドであると評価される。質量761〜400000に対するPS標準から行なった検量を用いて、GPC分析により、この共重合体は高質量（Mw=33140ダルトン）の高分子（Mw/Mn=1.71）の混合物である。