(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボプラチンを含有する水溶液が酸素透過性樹脂容器に収容され、さらに該酸素透過性樹脂容器が酸素バリア性容器に収容されてなる水溶液医薬製剤であって、前記酸素透過性樹脂容器の壁の酸素透過度が１００cc/（m2 ・day・atm）以上であり、前記酸素バリア性容器の壁の酸素透過度が５．０cc/（m2 ・day・atm）以下であり、前記酸素バリア性容器と前記酸素透過性樹脂容器との間隙が、酸素濃度３０％〜９９％の気体で満たされていることを特徴とする、安定化されたカルボプラチンの水溶液医薬製剤。
【請求項２】
前記酸素透過性樹脂容器がポリアルキレン系樹脂製またはポリビニル系樹脂製である、請求項１記載の水溶液医薬製剤。
【請求項３】
前記酸素透過性樹脂容器が、プレフィルドシリンジ、プラスチックボトルまたはプラスチックバッグである、請求項１記載の水溶液医薬製剤。
【請求項４】
前記カルボプラチンを含有する水溶液中のカルボプラチン含量が０．０１〜２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１記載の水溶液医薬製剤。
以上
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白金錯体を含む水溶液医薬製剤に関する。さらに詳しくは、白金錯体を含有する水溶液を気体透過性容器に収容し、さらに該気体透過性容器が酸素バリア性容器に収容されてなる安定化された水溶液医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、死亡原因として悪性腫瘍は増加傾向にあり、種々の抗腫瘍剤が開発されているが、白金錯体としては、シスプラチン、カルボプラチン等の二価の白金錯体や、イプロプラチン等の４価の白金錯体などの抗腫瘍剤が知られている。
シスプラチンは副作用として、重篤な腎障害を起こすことがあり、また、水および有機溶媒に難溶のため、投与経路も限定されていた。カルボプラチンは、シスプラチンの腎毒性が軽減された有用な抗腫瘍剤である。【０００３】
現在、市販されているカルボプラチン注射製剤は、凍結乾燥による用時溶解型の粉末製剤、または少量の溶解液を用いる濃度１％の水溶液製剤である。カルボプラチン水溶液製剤は、バイアル瓶入りの製剤として販売されている（非特許文献１〜３参照）。
これらの製剤は患者に投与する前に生理食塩液または５％ブドウ糖液などに混注し、希釈して用いる。この再溶解あるいは希釈の操作は無菌的であることが要求されており、調製時に微生物や異物が薬液内に混入することは免疫能が低下していると考えられる癌患者への細菌感染予防の観点から避けなければならない。
また、薬物が細胞毒性を有するため、調剤者の安全面から、注射筒での薬液の吸排時における薬物の外界への放出も避けなければならない。このため、調製操作には細心の注意が必要であり、調剤者に負担を与えていた。【０００４】
上記の様な調剤者の薬物曝露を防ぎ、調剤者の負担を軽減するための対策として、水溶液のプレフィルドシリンジ製剤を用いることによって、調剤操作の安全性と簡便性を高める方法が考えられた。
一般に、プレフィルドシリンジ製剤は、緊急時の使用、調剤時の安全性と簡便性といった利便性があり、シリンジ内は可能な限り気体を存在させないように薬液が充填されている。【０００５】
しかしながら、カルボプラチン水溶液の安定性は、容器内の空気（酸素）の存在によって向上することが知られている。特許文献１によると、カルボプラチン水溶液の安定化のためには、容器中の液体及び上部空間を空気または酸素でパージすること、そして容器中の液体が全体容積の５０％以下、即ち液体で満たされていない上部空間の容積が容器の全容積の５０％以上であることが好ましいとされている。実際に、カルボプラチン水溶液は、ガラス製容器内に空気（酸素）を存在させずに１００％充填すると沈殿が析出してしまう。
従って、ガラス容器シリンジを用いた場合、沈殿が生じないように充分な空間部を設ける必要があり、容器が大型化する。例えば、カルボプラチン水溶液５０ｍＬの製剤では、別に５０ｍＬの空間部が必要であり、容器としては１００ｍＬ以上の内容積が必要となる。【０００６】
このような大きなプレフィルドシリンジ製剤では、注射筒の内径が必然的に増加し薬液の注入に必要な力も大きくなるため、取り扱いが難しくなる。
また、注射筒内の空間部が大きいと輸液と混合するためにも空気を抜く操作が必要となり、煩雑である。
さらに、カルボプラチンの様な細胞毒性を有する化合物の製剤においては、シリンジ内の空気抜きなどの操作は、少量とはいえ薬液を外へまき散らす（エアロゾル現象）可能性があり、調剤者が薬物で汚染される危険性がある。【０００７】
そこで、特許文献２には、酸素透過性の樹脂製シリンジを用いたカルボプラチン水溶液プレフィルドシリンジ製剤が開示されている。
文献２には、酸素透過性のシリンジを用いることにより、シリンジ内に空間部を設けなくても、カルボプラチン水溶液は安定であり、コンパクトなプレフィルドシリンジ製剤を製造できることが記載されている。
しかしながら、特許文献２の製剤は、実際には製品化されておらず、長期保存時の安定性が医療用医薬品として必ずしも十分に満足できるものではなかった。【０００８】
従って、医療の現場において、医療用医薬品として長期保存時にも安定で、コンパクトな白金錯体を含むプレフィルドシリンジ製剤が望まれていた。【０００９】
【特許文献１】特開平７−５３３６８号公報
【特許文献２】特開平１１−１２４３２９号公報
【非特許文献１】「パラプラチン（登録商標）注射液」医療用医薬品添付文書、2005年9月改訂
【非特許文献２】「カルボメルク（登録商標）注射液」医療用医薬品添付文書、2005年9月改訂
【非特許文献３】「カルボプラチン注射液１％「ヘキサル」」医療用医薬品添付文書、2005年9月改訂
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、調剤者が細胞毒性のある薬物に汚染される恐れなく、簡便な操作で調製することが可能であり、コンパクトで、かつ長期保存時にも薬物の劣化が抑制された白金錯体の水溶液医薬製剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、上述の課題を解決する手段を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、白金錯体を含有する水溶液が酸素透過性容器に収容され、さらに該酸素透過性容器が酸素バリア性容器に収容されてなる水溶液医薬製剤において、酸素バリア性容器と酸素透過性容器との間隙が酸素を含む気体で満たされていることを特徴とする、安定化された白金錯体の水溶液医薬製剤である。
また、本発明は、溶媒に空気又は酸素ガスを通気しながら、白金錯体を加えて攪拌し、溶解することを特徴とする、白金錯体水溶液の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の白金錯体を含有する水溶液医薬製剤は、予め充填されたプレフィルドシリンジ製剤やバッグ製剤等として提供でき、輸液に直接混注可能な製剤や、そのまま直接静脈注射可能な製剤であるため、従来のバイアルから輸液バッグへの薬液混注操作等を不要とし、調製時の操作が簡略化され、調製作業者への負担を軽減できる。また、吸排等に用いるシリンジが必要なくなり、抗癌剤で汚染された廃棄物の点数も減らせる。調製に必要な時間も短縮でき、調剤に用いる器具の数なども削減できる。【００１３】
従来の白金錯体含有水溶液製剤は、バイアルから薬液を吸入した後、輸液の容器に注入混合させる必要があり、薬物の飛散などが起り得る。これに対して、本発明の水溶液医薬製剤は、これらの薬液吸排操作が不要となり、そのまま輸液容器に注入するだけで済むため、調剤者の薬物被曝の機会を減少させることが出来る安全な製剤である。使用時の濃度の白金錯体を含有するバッグ製剤の場合、更に輸液容器に注入するということも必要なく、そのまま患者に使用することができる。このように、細胞毒性を有するような薬剤においては、操作性の良い形態の製剤は特に有意義である。
また、薬剤を吸排する回数の減少により、調製時に薬剤が汚染を受ける機会を減少させることが出来る。【００１４】
さらに、本発明の製剤は、酸素バリア性容器と酸素透過性容器との間隙が高濃度の酸素を含む気体で満たされているため、着色等の薬液の劣化が抑制された安定な水溶液医薬製剤が提供される。容器内に予め空気（酸素）をパージすること等をしなくとも安定であり、沈殿が析出することもない。また、容器の内容積に対して薬物溶液を効率的に充填することができ、製剤の小型化が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の白金錯体とは、二価又は四価の白金が配位した化合物の総称である。具体的には、カルボプラチン、シスプラチン、オキサプラチン、ネダプラチン、イプロプラチンなどが挙げられる。本発明の白金錯体としては、特にカルボプラチンが好ましい。
本発明の白金錯体を含有する水溶液とは、上記白金錯体の水溶液であり、溶媒（水）としては、通常、注射用水が用いられる。水溶液中の白金錯体含量は、通常、０．０１〜２０ｍｇ／ｍＬであり、０．５〜１８ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
白金錯体がカルボプラチンである場合、水溶液中のカルボプラチン濃度は、１〜１８ｍｇ／ｍＬが好ましく、特に好ましくは５〜１６ｍｇ／ｍＬである。水溶液のｐＨは特に限定されないが通常５〜８、より好ましくは５〜７程度である。【００１６】
白金錯体を溶解する際には、溶媒中に酸素を含む気体を通気した状態で攪拌を行うことが好ましい。また溶媒の温度は、好ましくは、２０〜４０℃、さらに好ましくは２５〜３５℃に維持することが好ましい。溶媒としては、水が好ましい。【００１７】
本発明の白金錯体を含有する水溶液は、必要に応じて、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤等を添加してもよい。通常、イオウ化合物の他、カルシウム、マグネシウム等の２価の電解質は含まない。また、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤などは含有されないことが好ましい。【００１８】
前記水溶液のｐＨは、通常２〜８であり、好ましくは５〜８、さらに好ましくは５〜７である。使用時の濃度の白金錯体を含有するバッグ製剤の場合、該水溶液は、患者に静脈内投与した際、血管痛を起こさないようにするために、ｐＨが６〜７．５、滴定酸度が１０以下の範囲であることが好ましい。【００１９】
本発明において、酸素透過性容器とは、その材質が酸素透過性の良好なものであれば特に限定されないが、樹脂製であることが好ましい。樹脂としては、医療用容器等に慣用されている各種の樹脂材料であればよく、ポリアルキレン系樹脂またはポリビニル系樹脂であることが好ましい。樹脂の具体的な例として、好ましくは、ポリプロピレン（ＰＰ）、例えばポリメチルペンテン（ＴＰＸ）、ポリエチレン（ＰＥ）等のポリアルキレン系樹脂、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル等のポリビニル系樹脂が挙げられる。特に、ＰＰ、ＴＰＸ、ＰＥ、ＰＶＣが好ましい。
また、本発明の酸素透過性容器は衛生面、安全面を考慮して製造後、高周波滅菌や高圧蒸気滅菌等の熱滅菌に耐え得る材質が望ましい。【００２０】
本発明で用いる容器においてその酸素透過度は次の方法で測定した場合に、通常、１００cc/（m2・day・atm）以上であり、５００cc/（m2・day・atm）以上が好ましく、さらに好ましくは１０００cc/（m2・day・atm）以上である。
酸素透過度の測定は、ＪＩＳ規格（1987年版）Ｋ７１２６（第826頁）に記載される「プラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験方法」の差圧法による。【００２１】
本発明に用いる酸素透過性容器の形状は、通常、プレフィルドシリンジ形状であるが、本発明の目的を達成できるものであれば、バッグ、バイアル、ボトル等のいずれでも良い。例えば、使用時の低濃度の白金錯体水溶液を収容したバッグ製剤にも使用可能である。
また、酸素透過性容器の容積は通常１〜１５００ｍＬであり、好ましくは３〜５００ｍＬ、特に好ましくは５〜１００ｍＬである。該容器の壁厚は、容器としての強度をもち、酸素の透過性が良好であればよく、使用する材質にもよるが、通常０．０５ｍｍ〜５ｍｍ、より好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍ程度である。【００２２】
上記酸素透過性容器に収容される白金錯体水溶液の量は、通常、酸素透過性容器の内容積に対して５０〜１００％であり、好ましくは７０〜１００％、より好ましくは、９０〜１００％である。【００２３】
酸素透過性容器への白金（II）化合物水溶液の充填は、公知の方法に従って行うことができる。
例えば、白金（II）化合物水溶液を酸素透過性容器に、酸素を含む気体雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法あるいは酸素を含む気体雰囲気下で無菌的に充填後施栓する方法が挙げられる。【００２４】
本発明において、酸素バリア性容器は、実質的に内外に酸素を透過しない容器であり、該容器の酸素透過度は、通常、５．０cc/（m2・day・atm）以下であり、３．０cc/（m2・day・atm）以下が好ましく、さらに好ましくは１．０cc/（m2・day・atm）である。
ただし、酸素透過度の測定は、ＪＩＳ規格（1987年版）Ｋ７１２６（第826頁）に記載される「プラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験方法」の差圧法による。【００２５】
上記酸素バリア性容器は樹脂製であることが好ましい。樹脂としては、医療用容器等に慣用されている各種の樹脂材料であればよく、容器の材質としては、一般に医療用として汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できるが、具体な材質としては、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ナイロン等、又はこれらの少なくとも１種を含む樹脂フィルム、これらの樹脂をコーティング又はラミネートした積層フィルムが挙げられる。
市販されている酸素バリア性容器の材料としては、三菱樹脂株式会社製テックバリア（登録商標）等が好ましい。
また、酸化ケイ素、酸化アルミニウム等の金属酸化物を蒸着した金属蒸着フィルムであってもよい。金属を蒸着する樹脂はナイロン、ポリエチレンテレフタレート等が好ましい。
上記樹脂製容器以外にも、酸素バリア性容器の材質としては薬液と反応しないよう表面処理が施されたアルミニウム等の金属から成る金属箔を用いてもよい。
酸素バリア性容器の形状は、バッグ、ボトル等いずれでも良いが、収納性の観点から可撓性のバッグ形状であることが好ましい。【００２６】
本発明において、酸素バリア性容器と酸素透過性容器との間隙とは、酸素バリア性容器の内部空間のうち、酸素透過性容器の外部の空間部である。
本発明の水溶液医薬製剤においては、該間隙が、酸素を含む気体で満たされている。
本発明で用いる酸素を含む気体は、通常、気体中の酸素濃度が１０〜９９モル％であり、好ましくは２０〜９９モル％、さらに好ましくは３０〜９９モル％、さらに好ましくは４０〜９９モル％である。該気体中には、酸素以外の他の気体が含まれていてもよく、他の気体は、通常、空気、窒素などであり、好ましくは窒素である。具体的には、酸素および窒素をモル比２：３等の一定の割合で含有する気体などが挙げられる。
上記間隙への酸素を含む気体の封入は、公知の方法によって行うことができる。【００２７】
本発明の製剤は、抗癌剤として用いられるが、１回あたり通常、２５０ｍＬ以上の輸液と共に投与され、カルボプラチンとしては４８０ｍｇ〜６４０ｍｇ程度が投与される。カルボプラチンと輸液をあらかじめ混合して通常のバッグ製剤に製しても良いが、配合安定性の良い輸液を選択する必要があり、例えばブドウ糖液の他にマンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール液を用いることができる。また、カルボプラチンと輸液を別々に収める複室を持つバッグ製剤に製しても良い。【００２８】
以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２９】
＜白金錯体水溶液の調製＞
白金（II）錯体である、カルボプラチン９ｇを、酸素ガスを通気した３０℃の注射用水を加え、攪拌・溶解後、９００ｍＬにメスアップした。【００３０】
＜酸素透過性容器へのろ過滅菌、充填＞
上記カルボプラチン水溶液を、０.２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌し、ポリプロピレン（ＰＰ）製プレフィルドシリンジ容器に各々５ｍＬずつを無菌的に充填した。【００３１】
＜酸素バリア性容器による外包装＞
上記で得られたカルボプラチン水溶液を収容した酸素透過性容器を、酸素バリア性を有するバッグ（素材：三菱樹脂株式会社製テックバリア（登録商標）、酸素透過度：１．０cc/（m2・day・atm）以下）に収容し、酸素透過性容器と酸素バリア性バッグとの間隙を、４０％の酸素および６０％の窒素からなる気体で満たした状態で、酸素バリア性バッグの開口部を熱シールして密封し、本発明の白金錯体を含有する水溶液医薬製剤を得た。
また、酸素バリア性を有するバッグとして、アルミ蒸着シート（ナイロンにアルミ蒸着したシート）を使用したものについても、同様に水溶液医薬製剤を得た。
【実施例２】
【００３２】
酸素透過性容器と酸素バリア性容器との間隙を満たす気体を、２１％の酸素を含有する空気に変えた以外は、実施例１と同様にして、白金錯体を含有する水溶液医薬組成物を得た。
【実施例３】
【００３３】
酸素透過性容器と酸素バリア性容器との間隙を満たす気体を、それぞれ、１０％の酸素および９０％の窒素でなる気体、２１％の酸素を含有する空気、３０％の酸素および７０％の窒素でなる気体、４０％の酸素および６０％の窒素でなる気体または５０％の酸素および５０％の窒素でなる気体に変えた以外は、実施例１と同様にして、白金錯体を含有する水溶液医薬組成物を得た。なお、酸素バリア性容器は、実施例１と同様のテックバリア（登録商標、三菱樹脂株式会社製）を使用した。【００３４】
（比較例１）
実施例１に記載の「白金錯体水溶液の調製」「酸素透過性容器へのろ過滅菌、充填」の行程を行い、「酸素バリア性容器による外包装」を行わない、水溶液医薬組成物を得た。【００３５】
（比較例２）
既に市販されている、パラプラチン（登録商標、ブリストルマイヤー株式会社製）と同様のバイアル製剤を自作製造した。
ただし、実施例１〜３、比較例１のように、カルボプラチン溶解時に、酸素ガス通気を行なわなかった。【００３６】
（比較例３）
酸素透過性容器と酸素バリア性容器との間隙を満たす気体を、０％の酸素であり高純度窒素でなる気体に変えた以外は、実施例３と同様にして、白金錯体を含有する水溶液医薬組成物を得た。【００３７】
以下に本願発明に関する試験例について述べる。【００３８】
（試験例１）安定性比較試験１
実施例１、実施例２、比較例１または比較例２で得られた製剤を、１０、２０、３０日間保存（保存条件：５０℃、７５％ＲＨ）し、各時点での力価を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法を用いて測定した。
理論値を１００としたときの測定値の換算値を表１に示した。
実施例１、実施例２、比較例１および比較例２で得た製剤について、カルボプラチン含量の経時変化を示す。
結果を表１に示す。【００３９】
カルボプラチン定量のためのＨＰＬＣ条件は、以下のようにして測定を行った。
装置：日立製液体クロマトグラフ
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ ＮＨ２-ＭＳ （ナカライテスク 製）
検出：２３０ｎｍ
注入量：２０μＬ
試料濃度：約０．１ｍｇ／ｍＬ
温度：３０℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水混液（４：１）
流量：約１ｍＬ／分
測定時間：１５分【００４０】
【表１】
0005157454.tif 000002
【００４１】
（試験例２）
実施例１、実施例２、比較例１および比較例２で得られた製剤を、１０、２０、３０日間保存（保存条件：５０℃、７５％ＲＨ）し、透過率(Ｔ430％)を測定した。
水を対照とし、４３０ｎｍにおける透過率を分光光度計で測定し、その測定値を表２に示した。
装置：日立分光光度計【００４２】
【表２】
0005157454.tif 000003
【００４３】
（試験例３）
実施例３、比較例２および比較例３で得られた製剤を、１０、２０、３０日間保存（保存条件：５０℃、７５％ＲＨ）し、試験例１と同様の測定方法で、各時点での力価をＨＰＬＣ法を用いて測定した。
結果を、表３に示す。【００４４】
【表３】
0005157454.tif 000004
【００４５】
（試験例４）
実施例３、比較例２および比較例３で得られた製剤を、１０、２０、３０日間保存（保存条件：５０℃、７５％ＲＨ）し、試験例２と同様の測定方法で、透過率(Ｔ430％)を測定した。
結果を、表４に示す。【００４６】
【表４】
0005157454.tif 000005
【００４７】
薬液中の力価を測定した表１の結果では、実施例の製剤は比較例と比べて同程度の安定性を有していることがわかる。
しかしながら、薬液の着色を測定した表２の結果においては、特に３０日経過後において、比較例１および２と比べて、実施例１および２では同等以上の着色抑制効果が見られた。特に、実施例１では比較例よりも薬液の着色が明らかに抑制されていることがわかる。
また、実施例３の各酸素濃度における薬剤の力価または着色を測定した表３または４の結果においては、酸素濃度１０〜５０％では、力価の低下は少なく、また酸素濃度４０および５０％では、比較例２と比べ、同程度以上の着色抑制効果が見られた。一方、比較例３より酸素濃度０％においては、薬剤の力価の低下と着色が顕著に現れていることがわかる。
以上の結果から、本発明の水溶液医薬製剤においては、酸素バリア性の外包装と酸素透過性の内容器との間隙に酸素を含む気体を存在させることによって、薬液の劣化が抑制され、安定な白金錯体含有水溶液製剤が得られることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明は、安定性の向上した白金錯体を含有する水溶液医薬製剤であって、抗腫瘍剤等として、医療現場において有用に用いることができる。また、プレフィルドシリンジの形態である水溶液医薬製剤は、点滴用ブドウ糖注射液又は生理食塩液に直接混注して使用することができる。