(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆式の血栓閉塞製品において、
血管閉塞装置と、
前記血管閉塞装置の周辺に配置される重合体であって、Ｃ−１〜Ｃ−１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体である、重合体と、
を備え、
前記重合体は、重合体領域間に空隙を有する発泡材の形態であり、かつ、プラズマガスに被曝させたものである、
製品。
【請求項２】
請求項１に記載の製品において、
前記血管閉塞装置は、塞栓用コイルである、製品。
【請求項３】
請求項１に記載の製品において、
前記重合体は、開口したセル発泡材の形態である、製品。
【請求項４】
請求項１に記載の製品において、
前記重合体は、フッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンの共重合体である、製品。
【請求項５】
請求項４に記載の製品において、
前記重合体は、ポリ（フッ化ビニリデン−コヘキサフルオロプロピレン）である、製品。
【請求項６】
請求項５に記載の製品において、
前記重合体におけるフッ化ビニリデン対ヘキサフルオロプロピレンの前記重量比は、７０：３０〜９０：１０の間である、製品。
【請求項７】
請求項１に記載の製品において、
前記重合体の発泡材は、プラズマガスに被曝させたことにより、前記重合体の、水に対する減少した接触角度を有する、製品。
【請求項８】
請求項１に記載の製品において、
前記重合体の、前記水に対する接触角度は、３５度〜８５度である、製品。
【請求項９】
請求項１に記載の製品において、
プラズマガスに被曝させた前記重合体の発泡材は、４０％未満の表面フッ素組成物を有する、製品。
【請求項１０】
請求項１に記載の製品において、
プラズマガスに被曝させた前記重合体の発泡材は、少なくとも１０％の表面酸素組成物を有する、製品。
【請求項１１】
被覆式の血管閉塞製品において、
血管閉塞装置と、    
前記血管閉塞装置の周辺に配置され、プラズマガスに被曝させた、重合体と、
を含む、血管閉塞製品。
【請求項１２】
被覆式の血管閉塞製品において、
血管閉塞装置と、
前記血管閉塞装置の周辺に配置され、プラズマガスに被曝させた、重合体と、
を含み、
前記重合体は、ポリアミド、ポリウレタン、シリコーン、Ｃ−１〜Ｃ−１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体、およびそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、
血管閉塞製品。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、患者の血管系統における塞栓および血栓形成を容易化する血管閉塞装置（vascular occlusion system）、ならびに、同装置の製造方法に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
人体の血管内への、塞栓用コイルなどの血管閉塞装置の配備は、動脈瘤など血管内の疾病の治療のための標準的な手法となっている。これらの装置は、従来の外科的処置が不可能な部位、あるいは、この処置により患者に大きな危険を伴う部位の治療、例えば、頭蓋の血管における動脈瘤の治療において、特に有益である。血管閉塞装置（vaso-occlusive devices）の配備は、送達用カテーテルを使用して行われる場合が多い。塞栓用コイルなどの血管閉塞装置は、このカテーテル経由で、末端部を出て送達部位内に前記コイルを押し込む、投薬部材の端部に取り付けられる。
【０００３】
動脈瘤の場合、塞栓用コイルなどの血管閉塞装置は、血管への血流を閉塞させることにより、機能する。このように動脈瘤への血流が低減すると、動脈瘤の領域における血圧が低下し、動脈瘤破裂の危険が低減する。さらにまた、血管閉塞装置の挿入により、動脈瘤の部位の内部または同部位自体での血栓形成を容易化することができる。例えば、血管閉塞装置は、血栓形成が開始される場合、その足場として機能してもよい。最適な状況において、血栓形成の後には、新内膜の形成が発生し、その後、繊維増多が発生する。その結果、動脈瘤内の血流は、永久的に閉塞される可能性があり、動脈瘤破裂の危険は、大きく減少する。しかし、その一方で、再疎通の発生、それによる血流の回復の事例も、かなりの数に上っている。この血流の再開は、血管閉塞装置の圧縮、動脈瘤のサイズの増大、最終的には、動脈瘤破裂の危険の増大につながる可能性がある。
【０００４】
このため、特定の血管の空間を占有するために形状を異ならせた塞栓用コイルが、開発されている。また、このコイルは、同コイルによって、占有される体積を増加させ、占有率を向上させる発泡材の形態で、被覆してもよい。
【０００５】
コイルの血栓形成特性は、同コイルの周辺に被覆材を配置することで、増強させてもよい。米国特許第５，６９０，６７１号には、コイルをコラーゲンで被覆して血栓形成の反応性を増強することが、開示されている。しかし、この場合、コラーゲンの存在によって、血栓形成性反応よりも血栓溶解性反応を誘発する可能性がある。米国特許第５，９８０，５５０号には、内側の血栓形成用材料を覆って、外側の水溶性材料を配置したコイルについて記載されている。このような、患者における外層の溶解により、内層が露出する。しかし、この場合、外層の溶解率に関する対照データは、ほとんど無いため、装置を所定の位置に挿入する前の血栓形成用材料は、露出してもよいが、適宜、露出しなくてもよい。ここに挙げた上記特許および他の引用は、引例によって組み込まれる。
【０００６】
上記従来例の技法は、様々な理由により満足な解決策が無いまま、未解決の課題を抱えている。従って、上記課題に対処し、血栓形成性を促進し、より好適かつ一貫して再疎通を防止し、従来の血管閉塞装置よりも長期間の治療成功例を有する血管閉塞装置、ならびに前記した利用可能な製造方法に対する需要が、根強くある。
【０００７】
〔発明の要約〕
本発明は、血栓形成を容易化する血管閉塞装置、および同装置を製造する方法を規定する。一般的に、血管閉塞装置は、プラズマガスに被曝させた重合体で覆われる。このプラズマ処理により、血管閉塞装置の血栓形成特性は、向上する。
【０００８】
各実施様態において、上記重合体は、発泡材の形態でも、非吸収性でもよい。好ましい実施様態において、この重合体は、コイル上に存在する場合、多孔性で、非吸収性の発泡材とする。好ましい重合体は、ポリ（フッ化ビニリデン−コヘキサフルオロプロピレン）Poly（vinylidene fluoride-co-hexafluropropylene）である。共重合体の範囲にあるフッ化ポリビニリデン対ヘキサフルオロプロピレンの、好ましい比率は、約６０：４０〜約９５：５の範囲とする。これら重合体は、一般的に、PVDF/HFPと呼んでもよい。
【０００９】
通常、この製品は、ラジオ周波数プラズマの生成を含めた技法によって製造される。実施様態には、空気、酸素、ヘリウム、アンモニア、過酸化水素、水蒸気、およびこれらの組み合わせであるプラズマ、あるいは、これらの物質、およびそれらの組み合わせを組み込んだプラズマを、ガス発生源として使用することが、含まれる。
【００１０】
本発明の一般的な様態によれば、活性化させた表面を有する血管閉塞装置、および同装置を供給する方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の様態によれば、細胞適合性における動脈瘤の閉塞性の向上、動脈瘤内の閉塞、後続の新内膜の形成、および動脈瘤内の繊維増多の容易化のための装置を提供する。
【００１２】
本発明の他の様態、目的、利点については、本明細書に記載される各種特性の既述および未述の組み合わせ、添付の図面に示されるものに関連する内容を特に含んだ、本発明の好ましい実施例による以下の記載より、理解される。
【００１３】
本発明の好ましい実施様態の説明において、添付の図面が、参照される。
【００１４】
〔好ましい実施様態の説明〕
必要に応じて、本発明の詳細な実施様態を以下に開示するが、これら開示された実施様態は、本発明を例示したものに過ぎず、様々な形態で実施できるものと理解される。従って、ここに開示される詳細説明は、限定的なものとして解釈されるものではなく、本請求の根拠、および、当業者が、実質的に何らかの適切なやり方で、本発明を様々な様態で採用することを教示するための根拠として、解釈されるに過ぎない。
【００１５】
本開示は、血栓形成を容易化し、閉塞した血管における再疎通の機会を低減する装置、および同措置の製造方法を規定する。一方、塞栓用コイルなど、血管閉塞装置については、特殊な実用例がある。
【００１６】
一実施例において、血管内の血管閉塞装置は、血栓形成を容易化し、最終的には、新内膜の形成と、繊維増多に導く。この血管閉塞装置は、血栓形成に関連する細胞および分子が移動する上での、足場の役割を果たしてもよい。この足場としての特性は、血管閉塞装置の周辺に配置される重合体の存在により、向上する。重合体を配置した血管閉塞装置は、血管に挿入される前に、プラズマにより処理される。このプラズマ処理により、重合体を配置した血管閉塞装置に対する細胞および分子の結合力を、向上させることができ、それにより血栓形成を容易化する。
【００１７】
代表的な血管閉塞装置の例として注目されるのは、米国特許第６，７２３，１０８号に開示される、塞栓用コイルとして機能し得る、形状の異なる様々なコイルの特性である。この特許文献および本明細書において同一視される他の引用は、引例によって組み込まれている。血管閉塞装置は、コイル自体の形状または巻線によって画定されるルーメンなど、ルーメン付きのコイルの形状であってもよい。また、コイルが、血管を閉塞するのに適した、より高次元の形状を想定してもよい。この血管閉塞装置は、カテーテルおよび押し棒を使用して送達してもよい。上記のような事例において、この装置は、カテーテルのルーメン内に存在する場合または血管に供給される場合などに備えて、異なった形状を想定してもよい。一方、コイルの伸展および形状変化は、コイルに沿った二つ以上の点を結ぶ繊維を内蔵させるなど、操作または連結機能を含めることにより、制限または向上させてもよい。
【００１８】
本発明の血管閉塞装置の基本構造は、生体適合性を有する材料であれば、如何なる材料で構成してもよい。例として挙げれば、金属、合金、および／または重合体である。このコイルの材料は、放射線不透過性としてもよい。放射線不透過性コイルの材料として好ましいのは、プラチナである。このコイルの全体または一部は、本明細書に開示される重合体で覆われる。この血管閉塞装置が、本明細書に開示されるプラズマガスにより処理される重合体自体から形成される場合、この重合体は、さらなる形状および／または力の特性を付与するために強化してもよい。例えば、繊維材料やフィラメント材料による強化を行ってもよい。
【００１９】
取り付けが必要な場合、この重合体の材料は、様々な方法で血栓計測装置に固着してもよい。この種の方法としては、部材同士の熱結合、医用等級の接着剤、ラップ、クリップ、相互係合部材などによる結合を含めた、熱的方法、接着剤による方法、および機械的方法が、挙げられる。
【００２０】
別の実施例において、上記重合体のプラズマ処理により、血管閉塞装置に対する血小板の結合力が、向上する。何らかの特定の理論、あるいは細部に関する理論により、結合させたくなければ、血管閉塞装置の周辺に配置される重合体は、同血管閉塞装置および／または重合体自体に対する血小板の結合力を向上させるプラズマ処理の結果、化学変化を起こす場合がある。このような、重合体表面の化学特性における変化の可能性は、プラズマ処理後の重合体の、水に対する接触角度における減少を示す試験によって示唆されると同時に、重合体の濡れ性が向上したことを示している。また、このような変化は、重合体表面の元素組成における変化によっても示唆される。
【００２１】
プラズマガスは、所定の実施要領に従って、一般的に当業者に知られているラジオ波により、生成される。例えば、米国連邦通信委員会では、ラジオ波の周波数については、１３．５６メガヘルツとすることを義務付けている。
【００２２】
プラズマを生成するのに使用されるガスは、酸素、空気、ヘリウムおよび／またはアルゴンなどの不活性ガス、水蒸気、水素、アンモニア、過酸化水素、またはそれらの組み合わせであってもよい。好ましいガスとしては、水素、ヘリウム、およびそれらの混合物が，挙げられる。
【００２３】
プラズマガスは、約１０ワット〜約１０００ワット、好ましくは約１００ワット〜約４００ワットの電力を有する、ラジオ波により、生成される。重合体については、好ましくは約１分〜約１０分の被曝時間で、約１秒〜約６０分の周期で、プラズマガスに被曝させてもよい。プラズマ処理は、周囲圧力で実施してもよい。この処理は、好ましくは約0.1パスカル（約１ミリトル）〜約１気圧、より好ましくは約6.7パスカル〜約0.2パスカル（約５０ミリトル〜約２００ミリトル）で、実施される。
【００２４】
一実施様態において、この重合体は、生体適合性を有する一方、非吸収性である。非吸収性の重合体は、生物学的な処理による悪影響が無い。従って、同重合体は、血栓形成が発生し得る足場を設ける場合、その寿命も、より長続きするが、この場合の血栓形成は、所望の効果である。このような効果は、これらの類の装置には好ましいと言える。
【００２５】
異なった各実施様態において、重合体は、本明細書で述べたような発泡材を形成することができる。これら発泡材は、多孔性、非多孔性、またはそれらの組み合わせの何れでもよい。発泡材の利点は、挿入された血管閉塞装置が、血管のより大きな容積を占有できるため、この血管閉塞装置の閉塞性を増大できることにある。多孔性発泡材の利点は、非多孔性の表面に比べて表面積が大きいこと、あるいは、発泡材の形成面積の割合が少なくて済むことにある。このように表面積が広くなれば、その分だけ、血栓形成に関与する細胞および分子の結合性を向上させる上で、有利になる。好ましい実施様態において、これら細胞および分子は、発泡材の空隙率の度合いにも依るが、血管閉塞装置のルーメンに、より良好に混入し得る。
【００２６】
重合体の発泡材を製造する方法自体は、当業者に周知である。これらの方法としては、フリーズドライ法または凍結乾燥法、超臨界溶剤発泡法、不堅牢材による押し出し法または成型法、あるいは、抽出可能な材料による鋳造法が、挙げられる。通常、この乾燥法による発泡材の形成は、処理が簡易であり、高温にする必要がない上、空隙率の度合いの管理を実現するので、特に有用である。凍結乾燥法では、一般的に知られている実施要領に従って、上記重合体の溶液は、この重合体およびこの溶剤が、異なった相に分離するような様態で、凍結される。この溶剤は、多孔性重合体を放置した状態で、凍結乾燥法により、除去される。
【００２７】
本発明に使用できる重合体としては、ポリアミド、ポリウレタン、およびシリコーンが挙げられる。好ましい重合体は、ハロゲン化ビニリデンと、通常、約C-1〜約C-12の、長さの短い炭素鎖を有する、ハロゲン化アルケンの共重合体など、各種共重合体である。好ましい炭素鎖長さは、約C-2〜C-6であり、好ましいハロゲン化は、フッ素化合物を伴う。
【００２８】
特に好ましい実施様態において、上記重合体は、本明細書でPVDF/HFPとして何度も参照されている、ポリ（フッ化ビニリデン−コヘキサフルオロプロピレン）である。ハロゲン化ビニリデン（好ましい実施様態におけるPVDF）対ハロゲン化アルケン（好ましい実施様態におけるHFP）の重量比は、通常、約６０：４０〜約９５：５の間、好ましくは、約７０：３０〜約９０：１０の間、より好ましくは、約８０：２０〜約９０：１０の間とする。好ましい共重合体におけるPVDF対HFPの、特に好ましい比率は、８５：１５である。
【００２９】
上記重合体の、プラズマガスへの被曝の結果、この重合体の、水に対する接触角度（WCA）は、減少する。プラズマガスへの被曝後、重合体のWCAは、約３５度〜約８５度の範囲となる。WCAの減少は、重合体の親水性が増すことを示すと同時に、重合体の表面特性における変化を示唆している。
【００３０】
ここで、ある程度の特異性を有する、本発明の概念を図示するため、実施例を示す。
【００３１】
実施例１
発泡被覆材として、非吸収性重合体を有する、塞栓用コイルを準備する。（例えば、米国、ミズーリ州、セントルイスにあるアルドリッチ社より入手可能な）８５／１５ポリ（フッ化ビニリデン−コヘキサフルオロプロピレン）の２％重量／重量の溶液を調製するため、（米国、ニュージャージー州、パリタンにあるフィッシャー・サイエンティフィック社より入手可能な）４９．３４グラムの１，４−ジオキサンに、この共重合体を１．０４グラムだけ添加した。この混合物は、温度制御された加熱プレート上に設置された摂氏６０度の水浴槽内で、２４時間、撹拌した。この共重合体の溶液は、不溶固形物を除去するため、超粗密シンブルを通じて濾過した。１０グラムの２％溶液に１０グラムの１，４−ジオキサンを添加することにより、１％重量／重量の共重合体溶液を調製した。
【００３２】
（図１に示すコイルなど）長さ１５センチの塞栓用コイルを、同コイルよりも２センチ長い（米国、サウスカロランナ州、オレンジバーグにあるゼウス・インダストリアル・プロダクツ社より入手可能な、内径０．０１５インチの）PTFE（ポリテトラフルオロエチレン）管材の所定部分に挿入した。この管材は、共重合体溶液を添加したときには成型材として機能するようにした。３０番ゲージの針を有するガラスシリンジを使用して、成型材に、１パーセント重量／重量の共重合体溶液を添加した。コイルおよび重合体溶液を有する成型材は、約５分間、音波処理を行い、同溶液がコイルのルーメンに達するようにした。この音波処理は、音波処理装置（米国、コネチカット州、ダンバリーにあるブランソン社のモデル３２１０Ｒ−ＤＴＨ）により設けられた、音波処理用浴槽の内部で行った。音波処理により生じた泡は、新しい重合体溶液と共に洗い流した。
【００３３】
その後、５分間、成型材を凍結させ、摂氏−１７度に維持したフリーズドライヤーの棚の上に置いた。この成型材は、表１に記載される溶剤を除去するため、以下のフリーズドライ周期で処理した。凍結乾燥処理の完了後、発泡被覆材として重合体を配置させたコイルを、成型材から除去した。
【表１】
0005122171.tif 000002
【００３４】
実施例２
実施例１に従って製造され、発泡材で被覆した一連の塞栓用コイルについて、SEM(JEOLJSM-5900LV)を使用して検査し、評価を行った。各コイル共、中央部および端部を検査した。図２は、本実施例において準備した発泡コイルの走査式電子顕微鏡写真(SEM)である。図２からも明らかなように、相互接続された孔部を有する、PVDF/HFP発泡材は、コイルのルーメン内および同コイルの外側の両方から、見えるようにした。いくつかの孔は、発泡材の外表面からコイルのルーメン内まで延ばした。
【００３５】
実施例３
PVDF/HFP重合体の、水に対する接触角度に関する、プラズマ処理の効果について、気体として空気を使用して検証した。重量３０トンのカーヴァー・コンプレッサ（米国、インジアナ州、４６９９２、ウェイバッシュにあるカーヴァー社による、モデル２６９６）を使用し、摂氏２２５度で、２０，０００ポンド（約９０００キログラム）の力を加えることにより、実施例１に従って製造されたPVDF/HFP共重合体を、厚さ約１ミリの薄膜になるまで圧縮した。これらの薄膜は、石鹸水、イソプロピルアルコール、およびクロロホルムで、続けて洗浄した。
【００３６】
上記の薄膜は、クロミウム型プラズマ計測器（デンマーク国、ランデルスコフにある、タンテック社による、モデルHV2010）で生成したプラズマで、処理した。また、各薄膜は、２分または１０分の間、１７キロボルトおよび４７ワットの周囲圧力で、空気中で処理した。
【００３７】
水に対する接触角度（WCA）は、NRL接触角度測定装置（米国、ニュージャージー州、マウンテンレイクスにあるレームハート社より入手可能な、モデル１００−００  １１５）を使用して、測定した。WCAの値は、プラズマ処理の直後、あるいは、３日、１５日、または２７日の期間を経て、測定した。図３において、各バーは、観察されたWCAの範囲を表わし、各バーを横切る水平線は、各サンプルの中央値を示す。非処理の薄膜は、９０度を超える接触角度を有しているが、これは、この非処理の重合体の表面親水性が乏しいことを示している。プラズマ処理された重合体サンプルは、すべて９０度未満のWCAを有しているが、これは、プラズマ処理されたサンプルにおける表面親水性が、より良好であることを示している。
【００３８】
実施例４
プラズマガスとしてヘリウムを使用し、PVDF/HFP重合体の、水に対する接触角度に関するプラズマ処理の効果について、評価した。実施例１に従って発泡材を製造するのに使用されたPVDF/HFP共重合体は、重量３０トン（〜１３６００キログラム）のカーヴァー社製コンプレッサを使用し、摂氏２２５度で、２０，０００ポンド（〜９０００キログラム）の力を加えることにより、約１ミリの厚さの薄膜になるまで圧縮した。これらの薄膜は、石鹸水、イソプロピルアルコール、およびクロロホルムで連続して洗浄した。
【００３９】
上記の薄膜は、小さいペーパー用クリップを使用して個々にクリップ止めし、プラズマ反応器（マサチューセッツ州、０１８２１、ビレリカにあるASTプロダクツ社より入手可能な、モデル: PS-350）の反応室内に配置した。この反応室は、ヘリウムガスにより、真空引きして浄化した。続いて、上記ヘリウムガスの流量を１００sccmに保持しながら、反応室内のヘリウムガス圧を１５０ミリトルまで低下させた。このプラズマは、１３．５６メガヘルツの周波数および３００ワットの電力を、１０分間、印加することにより、生成した。処理後のステップとして、１０００sccmの流量、２０００ミリトルの圧力下で、３０分間、圧縮空気を反応室内に導入した。
【００４０】
表面分析装置（ASTプロダクツ社より入手可能な、モデル：  VCAオプティマXE）を使用し、水に対する接触角度（WCA）を測定した。元素の組成については、XPS（米国、ニュージャージー州、イーストウィンザーにあるイーストエブンス社製のエックス線光電分光器；モデル：フィジカルエレクトロニクス5700Lsci）を使用して測定した。WCAおよび元素組成については、それぞれ図４および図５に示すような、プラズマ処理を行わない、対照用としてのサンプルと同様、プラズマ処理後０，７，１０，１４，２１，２８，６０日の時点で測定した。図４および図５において、各バーは、観察された測定値の平均を表わし、誤差バーは、標準偏差を示す。プラズマ処理により、水に対する接触角度およびフッ素濃度は減少し、上記重合体の酸素濃度は上昇する。従って、このプラズマ処理により、重合体表面の親水性が増し、同表面の粘着性が向上する。
【００４１】
実施例５
血管閉塞装置は、以下のようにプラズマ処理される。実施例１に従って製造されたPVDF/HFP発泡材で被覆した血管閉塞装置は、プラズマ計測装置（米国、ニューヨーク州、オッシニングにあるハリック・サイエンティフィック・インストラメンツ社による、モデルPDC-002）の室内に配置されたテフロン製のラック上に、ばらばらに離して置いた。室内圧力は、１５０ミリトルまで低下させた。プラズマについては、１３．５６メガヘルツの周波数、７５０ボルトの電圧、２９ワットの電力を、１０分間、印加することにより印加した。
【００４２】
実施例６
ここでは、PVDF/HFP血管閉塞装置に対する血小板の粘着性に関する、プラズマ処理の効果について、試験を行った。これらの実験については、実施例５に従って、プラズマ処理されたコイルを準備した。血液は、ホルスタイン種のウシより採取し、ヘパリン（１．５−２Ｕ／ｍｌの濃度）で血液凝固を阻止した。血小板のラベル貼りを行うため、５００の自己血液をクエン酸デキストロース液（ACD）内に収集し、また、赤血球細胞を除去するため、３５０Ｇで遠心分離させた。血小板については、１５分間、摂氏２２度で、１０００Ｇの遠心分離により沈殿させ、血液のプラズマ画分については、別の容器に移した。その後、血小板は、５ミリリットルのACD食塩水の中で、再び懸濁し、１００μＣｉの111インジウム・オキシンを添加し、摂氏３７度で２０分間、混合物を保温した。111Ｉｎのラベルが貼られた血小板は、実験開始前に、血液全体に再び添加した。
【００４３】
プラズマ処理された血管閉塞装置の粘着性を試験するため、単一の動物から採取した血液を、分離式の１リットル分の血液リザーバ内に分けた。以下の表２における処理の一つを行った血管閉塞装置は、ポリ塩化ビニル（PVC）製のコンジット（直径３．２ミリ）内に配備し、同コンジットは、前記リザーバの一つに配置した。対照用の塞栓用コイル１および２については、同コイルの周辺に重合体を配置しなかった。対照１（直線軌道（Straight Orbit））は、コーディス社製の直線プラチナ・ワイアである。対照２は、重合体の繊維で網組みされ、かつ、渦巻状に撚られた、市販のプラチナ・ワイアである。
【表２】
0005122171.tif 000003
【００４４】
毎分６５ミリリットルの血流を生成するためローラ・ポンプを使用し、温度を摂氏３７度に維持した。血流については、超音波フロー・プローブで、継続的かつ非侵襲的に監視した。４５分後、各装置を回収し、ガンマ計数器（米国、コネチカット州、メリデンにあるパッカード社より入手可能な、Manaxi 5000）を使用し、前記血管閉塞装置に関する放射能を測定することにより、血管閉塞装置に対する、血小板の粘着性を定量化した。この場合、放射線値の増大に伴って、コイルの表面に結合される血小板の数も増えることを示す。血小板結合の平均値は、試験した全コイルにより、結合された放射能すべての合計を、試験したコイルの数で除算することにより、算出した。図６に示すように、試験した各コイルと、算出された平均値との差分は、試験したコイル毎にプロットした。プラズマにより処理された、これらの血管閉塞装置は、対照ワイア、および重合体被覆／非処理コイル、または周辺に重合体を配置させなかったコイルに比べて、血小板の結合力は、より顕著であった。
【００４５】
以上説明した本発明の実施例は、本発明の原理の適用例を幾つか例示したものと理解される。個々に開示され、あるいは以下の請求項に記載の構成の組み合わせも含めて、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱しない限り、当業者により、多数の変更を行ってもよい。
〔実施の態様〕
（１）被覆式の血栓閉塞製品において、
血管閉塞装置と、
前記血管閉塞装置の周辺に配置される重合体であって、Ｃ−１〜Ｃ−１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体である、重合体と、を備え、
前記重合体は、重合体領域間に空隙を有する発泡材の形態であり、かつ、プラズマガスに被曝させたものである、
製品。
（２）実施態様１に記載の製品において、
前記血管閉塞装置は、塞栓用コイルである、製品。
（３）実施態様１に記載の製品において、
前記血管閉塞装置は、プラチナ、ニチノール、放射線不透過材料、およびそれらの組み合わせから選ばれる材料から作製される、製品。
（４）実施態様１に記載の製品において、
前記重合体は、開口したセル発泡材の形態である、製品。
（５）実施態様１に記載の製品において、
前記ハロゲン化アルケンは、約Ｃ−２〜Ｃ−６の炭素鎖長さを有する、製品。
（６）実施態様１に記載の製品において、
前記重合体は、フッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンの共重合体である、製品。
（７）実施態様６に記載の製品において、
前記重合体は、ポリ（フッ化ビニリデン−コヘキサフルオロプロピレン）である、製品。
（８）実施態様７に記載の製品において、
前記重合体内の前記フッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンは、それぞれ約６０：４０〜９５：５の間の重量比である、製品。
（９）実施態様７に記載の製品において、
前記重合体におけるフッ化ビニリデン対ヘキサフルオロプロピレンの前記重量比は、約７０：３０〜約９０：１０の間である、製品。
（１０）実施態様９に記載の製品において、
前記重合体におけるフッ化ビニリデン対ヘキサフルオロプロピレンの前記重量比は、約８５：１５である、製品。
（１１）実施態様１に記載の製品において、
前記重合体の発泡材は、プラズマガスに被曝させたことにより、前記重合体の、水に対する減少した接触角度を有する、製品。
（１２）実施態様１に記載の製品において、
前記重合体の、前記水に対する接触角度は、約３５度〜約８５度である、製品。
（１３）実施態様１２に記載の製品において、
前記重合体の、前記減少した水に対する接触角度は、少なくとも６０日間、存続する、製品。
（１４）実施態様１に記載の製品において、
プラズマガスに被曝させた前記重合体の発泡材は、約４０％未満の表面フッ素組成物を有する、製品。
（１５）実施態様１に記載の製品において、
プラズマガスに被曝させた前記重合体の発泡材は、少なくとも約１０％の表面酸素組成物を有する、製品。
（１６）血管閉塞装置を製造する方法において、
a)不活性区画内に血管閉塞装置を挿入する工程と、
b)前記区画に、溶剤を含んだ重合体組成物を充填する工程であって、前記重合体は、Ｃ−１〜Ｃ１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体である、工程と、
c)前記溶剤における前記重合体を凍結させる工程と、
d)前記溶剤を除去することにより、前記血管閉塞装置の周辺に前記重合体を配置して、発泡材で被覆された血管閉塞装置を設ける工程であって、前記発泡材が、前記重合体を含む、工程と、
e)前記発泡材で被覆された血管閉塞装置をプラズマガスに被曝させる工程と、
を含む、方法。
（１７）実施態様１６に記載の方法において、
前記被曝させる工程は、前記プラズマガスを約１ミリトル〜約１気圧に維持する、方法。
（１８）実施態様１６に記載の方法において、
前記プラズマは、空気、酸素、水素、ヘリウム、アンモニア、水蒸気、および過酸化水素から成る群から選ばれるガスから形成される、方法。
（１９）実施態様１６に記載の方法において、
前記重合体は、約２秒〜約６０分の間、前記プラズマガスに被曝される、方法。
（２０）実施態様１６に記載の方法において、
前記重合体は、フッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンの共重合体である、方法。
（２１）実施態様１６に記載の方法において、
前記プラズマガスへの被曝の結果、前記重合体の、水に対する接触角度は約３５度〜約８５度の範囲となり、前記被曝により減少した、前記水に対する接触角度は、少なくとも６０日間存続する、方法。
（２２）血管系統内の血管閉塞装置に対する細胞または分子の粘着性を増強する方法において、
a)不活性区画内に血管閉塞装置を挿入する工程と、
b)前記不活性区画に、溶剤を含んだ重合体組成物を充填する工程であって、前記重合体は、Ｃ−１〜Ｃ１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体である、工程と、
c)前記溶剤における前記重合体を凍結させる工程と、
d)前記溶剤を除去することにより、前記血管閉塞装置の周辺に該重合体を配置して、発泡材で被覆された血管閉塞装置を設ける工程であって、前記発泡材が、前記重合体を含む、工程と、
e)前記発泡材で被覆された血管閉塞装置をプラズマガスに被曝させて、プラズマ処理された血管閉塞装置を設ける工程と、
f)患者の血管系統内に、該プラズマ処理された血管閉塞装置を配備する工程と、
を含む、方法。
（２３）実施態様２２に記載の方法において、
前記プラズマガスへの被曝により、前記血管閉塞装置に対する血小板の粘着性を増強する、方法。
（２４）実施態様２２に記載の方法において、
前記プラズマガスへの被曝により、前記重合体の表面の元素組成を変える、方法。
（２５）実施態様２２に記載の方法において、
前記重合体は、ポリ（フッ化ビニリデン−コヘキサフルオロプロピレン）であり、前記重合体におけるフッ化ビニリデン対ヘキサフルオロプロピレンの重量比は、約６０：４０〜９５：５の間である、方法。
（２６）被覆式の血管閉塞製品において、
血管閉塞装置と、    
前記血管閉塞装置の周辺に配置され、プラズマガスに被曝させた、重合体と、
を含む、血管閉塞製品。
（２７）実施態様２６に記載の製品において、
前記ポリマーは、ポリアミド、ポリウレタン、シリコーン、およびそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、非吸収性の重合体である、製品。
（２８）実施態様２７に記載の製品において、
前記重合体群は、Ｃ−１〜Ｃ−１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体を、さらに含む、製品。
（２９）実施態様２６に記載の製品において、
前記重合体は、重合体領域の間に空隙を有する発泡材の形態とする、製品。
（３０）被覆式の血管閉塞製品において、
血管閉塞装置と、
前記血管閉塞装置の周辺に配置され、プラズマガスに被曝させた、重合体と、を含み、
前記重合体は、ポリアミド、ポリウレタン、シリコーン、Ｃ−１〜Ｃ−１２の炭素鎖長さを有する、ハロゲン化ビニリデンおよびハロゲン化アルケンの共重合体、およびそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、血管閉塞製品。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、本発明の好ましい実施例の血管閉塞装置配備システムの走査式電子顕微鏡写真（SEM）である。
【図２】図２は、PVDF/HFP発泡材で被覆した血管閉塞装置の走査式電子顕微鏡写真（SEM）である。
【図３】図３は、実施例３に従って、周囲圧力下の空気をガスとして使用し、PVDF/HFP重合体を、水に対して様々な角度で接触させた場合のプラズマ処理の効果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例４に従って、ヘリウムをガスとして使用し、PVDF/HFP重合体を、水に対して様々な角度で接触させた場合のプラズマ処理の効果を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例４に従って、ヘリウム・プラズマガスによって処理されたPVDF/HFP重合体の膜表面の元素組成を示すグラフである。
【図６】図６は、血小板が付着した状態における、血管閉塞装置のプラズマ処理の効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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