(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0005147071.tif 000044
[式中、Ｒ１はアダマンチル基若しくはメチル基を有するアダマンチル基を表し、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を表す。]
で表されるα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１がアダマンチル基又はトリメチルアダマンチル基で、Ｒ２が水素原子又はフッ素原子で、Ｒ３がメトキシ基又はｎ−プロポキシ基で、Ｒ４がエチル基で、Ｒ５が水素原子である、請求項１に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、
２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル) ]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル）−２−フルオロ]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−トリメチルアダマン−１−イル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−エチル−３−[５−フルオロ−４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−ｎ−プロピル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−メチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−エチル−３−[４−ｎ−ヘキシロキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
２−エチル−３−[４−ｎ―プロポキシ−３−[Ｎ−[４−(１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸、
からなるグループより選択されるものである、請求項１に記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかに記載のα−置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を含有する、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体α、β及びγすべてに対する転写活性化剤。
【請求項５】
請求項４に記載のペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体α、β及びγすべてに対する転写活性化剤を含有する、メタボリック症候群の治療又は予防剤。
【請求項６】
請求項４に記載のペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体α、β及びγすべてに対する転写活性化剤を含有する、肥満症、高脂血症、糖尿病、高血圧症又は動脈硬化症の治療若しくは予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体リガンドとして脂質代謝、糖代謝異常の治療、癌治療等に有効なα−置換フェニルプロピオン酸誘導体とその付加塩又はそれらの水和物、並びにそれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ、以下ＰＰＡＲとする）は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。すなわち、リガンドがＰＰＡＲに結合すると、ＰＰＡＲは標的遺伝子のプロモーター領域に存在するＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＡＲ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ：ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写が誘導される。
これまでに組織分布を異にする３種類のアイソフォーム（α型、β（又はδ、以下δとする）型、γ型）がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、ＰＰＡＲαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、ＰＰＡＲαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。また、ＰＰＡＲδは、神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現しており、ＰＰＡＲδによって標的遺伝子の転写が誘導されると、骨格筋における脂肪燃焼、エネルギー代謝の増大等が誘起される。また、ＰＰＡＲγは、脂肪細胞に高発現しており、ＰＰＡＲγによって標的遺伝子の転写が誘導されると、脂肪細胞の新生、インスリン抵抗性の改善、血管新生の亢進等が誘起される。このように、ＰＰＡＲの各アイソフォームは、特定の臓器又は組織において特異的な機能を果たしている。【０００３】
すなわち、ＰＰＡＲの各アイソフォームは、各々のターゲット遺伝子の転写を誘導することにより、脂肪代謝、インスリン抵抗の改善など、いわゆる、メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和に寄与していることが予想されている。すでに、ＰＰＡＲαに対する外因性リガンドとしてはフェノフィブラート，ベザフィブラート，クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬剤が、また、ＰＰＡＲγに対する外因性リガンドとしてはトログリタゾンやピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤が知られている。また、フィブラート系、チアゾリジン系以外で、ＰＰＡＲの各アイソフォームをターゲットとする化合物として、置換フェニルプロピオン酸誘導体がいくつか報告されている（特許文献１〜５を参照のこと）。【０００４】
【特許文献１】ＷＯ０１／０９２２０１号
【特許文献２】ＷＯ００／７５１０３号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０５６７４８号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４６０９１号
【特許文献５】ＷＯ０３／０５１８２１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体α、δ及びγ（以下、ＰＰＡＲα、δ、γとする）全ての転写活性化能を増強することができる新規化合物及びその製造方法の提供、さらに、当該化合物を有効成分として含んでなるペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤の提供を目的とする。
また、該化合物を用いた疾患の治療及び／又は予防的使用方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、高脂血症、糖尿病、高血圧症、肥満症などの生活習慣病、又はメタボリック症候群として特徴づけられる諸症状の治療剤として、効果的かつ安全性の高い新規薬剤の創出を目的とし、ＰＰＡＲのアゴニストとして作用する化合物の開発において、鋭意研究を重ねた結果、下記一般式で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体がＰＰＡＲα、δ及びγの全てに対して優れたリガンド活性を有する事を見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、 
（１）一般式（１）：
【化２】
0005147071.tif 000002
[式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、炭素数４から８の環状アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いアダマンチル基、カルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を表す。]
で表されるα―置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物。
（２）一般式（１）：
【化３】
0005147071.tif 000003
[式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、炭素数４から８の環状アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いアダマンチル基、カルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基、ベンジルオキシ基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を表す。]で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の化合物は、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体のうち、α、δ及びγタイプの標的遺伝子転写活性化能を増強する活性を有する。
従って、本発明により、ＰＰＡＲが有する標的遺伝子の転写活性を活性化できる（すなわちＰＰＡＲの転写活性化能を増強できる）新規化合物、及び当該化合物を有効成分としたペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤が提供される。【０００８】
また、本発明の化合物を有効成分とする、生活習慣病（例えば、糖尿病、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）の予防又は治療剤が提供される。
さらに、本発明の化合物を有効成分とする、メタボリック症候群として特徴づけられる諸症状の軽減に薬効を有する薬剤が提供される
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一般式（１）において、Ｒ１はトリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、炭素数４から８の環状アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いアダマンチル基、カルボラニル基又はダイアマンチル基のいずれであってもよいが、これらのうち、シクロヘキシル基、又は無置換アダマンチル基であることが好ましい。置換位置は２位、３位、４位いずれも挙げられるが、特に４位が好ましい。
一般式（１）において、Ｒ２で表される水素原子、ハロゲン原子において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられるが、これらのうちフッ素原子又は水素原子が好ましい。【００１０】
一般式（１）において、Ｒ３で表される炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられるが、これらのうちメトキシ基、ｎ−プロポキシ基又はｎ−ブトキシ基が好ましい。
一般式（１）において、Ｒ４で表される炭素数１〜６の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル基が挙げられるが、これらのうちエチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
一般式（１）において、Ｒ５で表される水素原子、ハロゲン原子において、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられるが、これらのうちフッ素原子又は水素原子が好ましい。【００１１】
一般式（１）で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体の薬剤上許容される塩は特に限定されるものではなく、慣用の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等の金属塩が挙げられる。
一般式（１）で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体には、プロピオン酸部分に基づく光学異性体が含まれるが、そのような光学異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれるものである。【００１２】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム１）。
【化４】
0005147071.tif 000004
【００１３】
すなわち、一般式（１）：
【化５】
0005147071.tif 000005
[式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、炭素数４から８の環状アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いアダマンチル基、カルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を表す。]
で表される化合物は、一般式（２）：
【化６】
0005147071.tif 000006
［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同義であり、Ｒ６は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルキル基を表す。］で表される公知の化合物（例えばＷＯ０１／９２２０１号参照）と、一般式（４）：
【化７】
0005147071.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で表される化合物とを反応させ（第一工程）、得られた一般式（３）：
【化８】
0005147071.tif 000008
［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同義である。］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第２工程）ことにより製造することができる。
第１工程の反応は、一般式（１）で表される化合物が有するカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用して実施することができる。【００１４】
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。また、一般式（４）で表される化合物の添加量は、一般式（２）で表される化合物に対して通常０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。【００１５】
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。【００１６】
第２工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で実施することができる。アルカリ性条件は、通常ｐＨ８〜１４、好ましくはｐＨ９〜１３であり、アルカリ性条件の調整には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。この際の反応温度は通常０〜８０℃、好ましくは室温〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。【００１７】
また一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム２）。
【化９】
0005147071.tif 000009
【００１８】
すなわち、一般式（１）：
【化１０】
0005147071.tif 000010
[式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、炭素数４から８の環状アルキル基、無置換又は置換基を有していても良いアダマンチル基、カルボラニル基又はダイアマンチル基を表し、を表し、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６の低級アルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を表す。]
で表される化合物は、一般式（５）：
【化１１】
0005147071.tif 000011
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６前記と同義である。］で表される公知の化合物（ＷＯ０１／９２２０１号参照）と、一般式（６）：
【化１２】
0005147071.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で表される化合物とを反応させ（第３工程）、得られた一般式（３）：
【化１３】
0005147071.tif 000013
［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同義である。］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第４工程）ことにより製造することができる。【００１９】
第３工程の反応は、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第４工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で実施することができる。アルカリ性条件は、通常ｐＨ８〜１４、好ましくはｐＨ９〜１３であり、アルカリ性条件の調整には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。この際の反応温度は通常０〜８０℃、好ましくは室温〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。【００２０】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ４がＳの立体配置を示す一般式（１ｃ）で表される光学活性な化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる（スキーム３）。
【化１４】
0005147071.tif 000014
【００２１】
すなわち、一般式（１ｃ）：
【化１５】
0005147071.tif 000015
[式中、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である。]で表される化合物は、一般式（８）：
【化１６】
0005147071.tif 000016
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６前記と同義である。］で表される化合物（ＷＯ００／７５１０３号参照）と、一般式（７）：
【化１７】
0005147071.tif 000017
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で表される化合物とを反応させ（第５工程）、得られた一般式（９）：
【化１８】
0005147071.tif 000018
［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同義である。］で表される化合物のＣＯＯＲ６部位を加水分解する（第６工程）ことにより製造することができる。
第５工程の反応は、一般式（８）で表される化合物が有するカルボキシル基の反応性をそのまま利用するか、又は当該カルボキシル基を反応性誘導基に変換し、その反応性を利用して実施することができる。【００２２】
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。カルボキシル基の反応性誘導基の反応性を利用した反応は、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下又は非存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。また、一般式（７）で表される化合物の添加量は、一般式（８）で表される化合物に対して通常０．５〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。【００２３】
カルボキシル基の反応性をそのまま利用した反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。この際の反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。【００２４】
第６工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で実施することができる。アルカリ性条件は、通常ｐＨ８〜１４、好ましくはｐＨ９〜１３であり、アルカリ性条件の調整には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。この際の反応温度は通常０〜８０℃、好ましくは室温〜６０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。【００２５】
本発明によれば、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）が有する標的遺伝子の転写活性を活性化できる（すなわちＰＰＡＲの転写活性化能を増強できる）新規化合物、及び当該化合物を有効成分としたペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体の転写活性化剤が提供される。【００２６】
一般式（１）で表される本発明の化合物は、ＰＰＡＲα、δ、γによる標的遺伝子の転写活性化能を増強することができる。ＰＰＡＲαによって標的遺伝子の転写が活性化されると、血中中性脂肪の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起され、ＰＰＡＲδによって標的遺伝子の転写が活性化されると、骨格筋における脂肪燃焼、エネルギー代謝の増大等が誘起され、ＰＰＡＲγによって標的遺伝子の転写が活性化されると、脂肪細胞の新生、インスリン抵抗性の改善、血管新生の亢進等が誘起される。
従って、本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の転写活性化剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、肥満症、高脂血症、高血糖症（糖尿病）、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病を惹起し易い状態として特徴づけられる、メタボリック症候群の諸症状、又は癌等の軽減に薬効を示す薬剤として使用することができる。
上記薬剤は、一般式（１）で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、一般式（１）で示される本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。【００２７】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。【００２８】
本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。【００２９】
注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。【００３０】
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。【００３１】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。【００３２】
本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。【００３３】
本発明の化合物による特定の疾患の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。【００３４】
医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保障すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。【００３５】
本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。【００３６】
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。【００３７】
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。【００３８】
さらに、本発明には、肥満症、高脂血症、高血糖症（糖尿病）、高血圧症、動脈硬化症又は癌等の疾患に罹患した、又は罹患する危険性のある哺乳動物の該疾患に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。また、「疾患」とは、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の本来の機能が異常となることに起因して発症する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、肥満症、高脂血症、高血糖症（糖尿病）、高血圧症、動脈硬化症、あるいは、メタボリック症候群として特徴づけられる諸症状、又は癌等を含む概念である。【００３９】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【実施例】
【００４０】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。【００４１】
〔実施例１〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−フェニル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１０）
【化１９】
0005147071.tif 000019
４−フェニル安息香酸(１９８ｍｇ, １．００ｍｍｏｌ)、３−(３−アミノメチル−４−メトキシフェニル)−２−エチルプロピオン酸エチル・塩酸塩(ＷＯ０１／９２２０１号の実施例１０８に記載の化合物) (３０２ｍｇ, １．００ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン０．４８５ｍＬをジクロロメタン１５ｍＬに溶かし０℃にて撹拌した。そこに２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド  (２５４ｍｇ, １．５０ｍｍｏｌ) を加え室温で５時間撹拌。溶媒をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２：１ｖ／ｖ）により精製して２９０ｍｇの２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［Ｎ−（４−フェニル）ベンゾイルアミノ］メチル］フェニルプロピオン酸エチルエステルを得た。
得られた化合物とエタノ−ル３０ｍＬ及び１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬとを混合し、５０℃で８時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残留物を氷冷した希塩酸中に注加した。生じた沈殿を濾過、乾燥した後、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒にて再結晶し、表題化合物を２７３ｍｇ（２工程  ６５％）得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ  ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
元素分析値
Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４ＮＯ４: 計算値  Ｃ,７４．８０; Ｈ, ６．５２; Ｎ, ３．３５. 実測値  Ｃ, ７４．６２; Ｈ, ６．５７; Ｎ, ３．２１.
質量分析値  
ＭＳ（ＦＡＢ）；４１８（Ｍ＋Ｈ）【００４２】
〔実施例２〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(３−フェニル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１１）
【化２０】
0005147071.tif 000020
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル  
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
元素分析値
Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ４: 計算値  Ｃ,７４．８０; Ｈ, ６．５２; Ｎ, ３．３５. 実測値  Ｃ, ７４．５２; Ｈ, ６．３８; Ｎ, ３．１５.
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４１８（Ｍ＋Ｈ）【００４３】
〔実施例３〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(２−フェニル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１２）
【化２１】
0005147071.tif 000021
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），  １．５７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
高分解能質量分析値
（Ｍ＋Ｈ）  計算値Ｃ２６Ｈ２８ＮＯ４，４１８．２０１８，  実測値  ４１８．２０４３【００４４】
〔実施例４〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル) ]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１３）
【化２２】
0005147071.tif 000022
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
元素分析値
Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４.０．３Ｈ２Ｏ: 計算値  Ｃ,７１．１５; Ｈ, ８．３３; Ｎ, ３．５１. 実測値  Ｃ,７１．２２; Ｈ, ８．２４; Ｎ, ３．３３.
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４００（Ｍ＋Ｈ）【００４５】
〔実施例５〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−フェニル−２−フルオロ)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１４）
【化２３】
0005147071.tif 000023
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．６−７．４（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０−２．５（ｂｒ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１６７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４３６（Ｍ＋Ｈ）  【００４６】
〔実施例６〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−シクロヘキシル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１５）
【化２４】
0005147071.tif 000024
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４２４（Ｍ＋Ｈ）【００４７】
〔実施例７〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル）−２−フルオロ]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１６）
【化２５】
0005147071.tif 000025
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０−２．４（ｂｒ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ），  １．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ  ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４９４（Ｍ＋Ｈ）【００４８】
〔実施例８〕２−エチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−トリメチルアダマン−１−イル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１７）
【化２６】
0005147071.tif 000026
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），  ４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；５１８（Ｍ＋Ｈ）【００４９】
〔実施例９〕２−エチル−３−[５−フルオロ−４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１８）
【化２７】
0005147071.tif 000027
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４２８（Ｍ＋Ｈ）【００５０】
〔実施例１０〕２−エチル−３−[５−フルオロ−４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−フェニル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（１９）
【化２８】
0005147071.tif 000028
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４３６（Ｍ＋Ｈ）【００５１】
〔実施例１１〕２−エチル−３−[５−フルオロ−４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２０）
【化２９】
0005147071.tif 000029
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４９４（Ｍ＋Ｈ）【００５２】
〔実施例１２〕２−エチル−３−[５−フルオロ−４−メトキシ−３−[Ｎ−(４−トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２１）
【化３０】
0005147071.tif 000030
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４２８（Ｍ＋Ｈ）【００５３】
〔実施例１３〕２−ｎ−プロピル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２２）
【化３１】
0005147071.tif 000031
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４９０（Ｍ＋Ｈ）【００５４】
〔実施例１４〕２−メチル−３−[４−メトキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２３）
【化３２】
0005147071.tif 000032
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４６２（Ｍ＋Ｈ）【００５５】
〔実施例１５〕２−エチル−３−[４−ｎ−ヘキシロキシ−３−[Ｎ−(４−トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２４）
【化３３】
0005147071.tif 000033
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．  Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４８０（Ｍ＋Ｈ）【００５６】
〔実施例１６〕２−エチル−３−[４−ｎ−ヘキシロキシ−３−[Ｎ−(４−フェニル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２５）
【化３４】
0005147071.tif 000034
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４８８（Ｍ＋Ｈ）【００５７】
〔実施例１７〕２−エチル−３−[４−ｎ−ヘキシロキシ−３−[Ｎ−[４−（１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２６）
【化３５】
0005147071.tif 000035
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；５４６（Ｍ＋Ｈ）【００５８】
〔実施例１８〕２−エチル−３−[４−ｎ−プロポキシ−３−[Ｎ−(４−トリフルオロメチル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２７）
【化３６】
0005147071.tif 000036
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４３８（Ｍ＋Ｈ）【００５９】
〔実施例１９〕２−エチル−３−[４−ｎ―プロポキシ−３−[Ｎ−(４−フェニル)ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２８）
【化３７】
0005147071.tif 000037
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；４４６（Ｍ＋Ｈ）【００６０】
〔実施例２０〕２−エチル−３−[４−ｎ―プロポキシ−３−[Ｎ−[４−(１−アダマンチル)]ベンゾイルアミノ]メチル]フェニルプロピオン酸（２９）
【化３８】
0005147071.tif 000038
実施例１と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，１４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；５０４（Ｍ＋Ｈ）【００６１】
〔参考例１〕４−（１−アダマンチル）−２−フルオロトルエン（３０）
【化３９】
0005147071.tif 000039
耐圧反応管に１−ブロモアダマンタン（１．０９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム粉末３６０ｍｇとジエチルエーテル５ｍＬを入れて０℃撹拌。そこへ４−ブロモ−２−フルオロトルエン（１．９ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。封をして１００℃まで加熱、１００℃で二時間撹拌後、加熱をやめて冷めるまで３時間撹拌した。水にあけてエーテルで抽出、ＭｇＳＯ４処理後溶媒を留去。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅのみ）により精製して表題化合物を２０４ｍｇ（１７％）得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，６Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；２４４（Ｍ）＋【００６２】
〔参考例２〕４−(１−アダマンチル)安息香酸（３１）
【化４０】
0005147071.tif 000040
４−（１−アダマンチル）トルエン（５６６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と酢酸コバルト（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸マグネシウム（２．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を９５％酢酸１０ｍＬとジオキサン１ｍＬに溶かし、酸素ガス雰囲気下で９０℃一晩撹拌した。半分ほど溶媒を留去した後冷水を加え、析出している結晶をろ取して表題化合物６００ｍｇ（９４％）を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；５７６（Ｍ）＋【００６３】
〔参考例３〕４−(１−アダマンチル)−２−フルオロ安息香酸（３２）
【化４１】
0005147071.tif 000041
参考例２と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，６Ｈ），１．８（ｍ，６Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；２７５（Ｍ＋Ｈ）＋【００６４】
〔参考例４〕４−(トリメチルアダマンタン−１−イル)−安息香酸（３３）
【化４２】
0005147071.tif 000042
参考例２と同様にして表題化合物を得た。
核磁気共鳴スペクトル
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
質量分析値
ＭＳ（ＦＡＢ）；２９９（Ｍ＋Ｈ）＋【００６５】
〔実験例１〕ヒトペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の転写活性化作用
１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域と、ヒト型ＰＰＡＲの各サブタイプ（α、δ、γ）のリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して１６時間後にルシフェラーゼ活性及びβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
試験結果を表１に示す。【００６６】
【表１】
0005147071.tif 000043
本発明化合物はヒトＰＰＡＲα、ヒトＰＰＡＲδ、ヒトＰＰＡＲγのそれぞれに対し１μＭ以下のＥＣ５０値を示した。このことより本発明化合物はヒトペルオキシゾ−ム増殖剤応答性受容体に対して強力な転写活性化作用を有することが示された。上述の結果から、本発明の置換フェニルプロピオン酸誘導体は優れたヒトＰＰＡＲ転写活性化作用を有する新規な化合物群であることが示された。これら本発明の化合物では、ヒトＰＰＡＲに対する作動活性を有する事から前述した脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬、抗肥満薬、インスリン抵抗性改善薬、抗癌薬として有効な化合物と言える。