(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚に貼付して用いられる、塩基性抗認知症薬物の経皮吸収製剤であって、
皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなり、
前記薬物含有層が、塩基性抗認知症薬物またはその塩；（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル・（メタ）アクリル酸アルキルコポリマー；糖アルコールおよびグリコールから選択される多価アルコール；クエン酸アルキルエステルおよびセバシン酸アルキルエステルから選択されるカルボン酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステルコポリマーを含んでなり、
前記中間膜が、前記塩基性抗認知症薬物を透過しうる細孔を有する微孔質膜であり、
前記粘着層が、該経皮吸収製剤を皮膚に貼付可能にし、かつ前記塩基性抗認知症薬物に対して透過性を有するものであって、クエン酸アルキルエステルおよびセバシン酸アルキルエステルから選択されるカルボン酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステルコポリマーを含んでなることを特徴とする、経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記塩基性抗認知症薬物またはその塩が、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンである、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記薬物含有層における塩基性抗認知症薬物またはその塩の含量が１０〜４０重量％である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル・（メタ）アクリル酸アルキルコポリマーが、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記多価アルコールが、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記中間膜が、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサンおよびポリメチルメタクリレートからなる群から選択される材料から構成されるものである、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
貼付後の塩基性抗認知症薬物の皮膚透過速度の最大値が、３ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ以上である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
貼付後１６８時間における前記塩基性抗認知症薬物の皮膚透過速度が、貼付後の塩基性抗認知症薬物の皮膚透過速度の最大値の７０％以上である、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本特許出願は、先に出願された米国における仮出願である６０／７９８，２９６号（出願日：２００６年５月８日）に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【発明の背景】
【０００２】
発明の分野 
本発明は、抗認知症薬物を長期間にわたり安定に投与することを可能とする経皮吸収製剤に関する。 
【０００３】
背景技術 
近年、老齢者の増加に伴いアルツハイマー等の認知症患者も増大し、患者の介護等が社会問題となっている。一方、抗認知症薬物の開発も急速に進み、例えば、塩酸ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する、アルツハイマー病の治療剤として広く使用されている。従来、これら抗認知症薬物は錠剤等により経口的に投与されることが多かった。薬物を患者等に投与する方法には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口投与の他に、注射投与、直腸投与等が知られており、その疾患、薬物の性質に応じて適宜選択されている。
【０００４】
しかしながら、症状が進んだ認知症患者は抗認知症薬物を服用することが困難となる場合が少なくない。したがって、抗認知症薬物を経皮的に投与することは、症状の進んだ患者の場合、服用の困難を回避して長期間連続して薬物を投与することができ、特に有用であると考えられる。
【０００５】
しかし、一般に皮膚は薬物の透過性が低いため、十分に効果を奏する量を皮膚から体内に吸収させることは困難であるとされている。こうした困難を克服するために、従来から抗認知症薬物の経皮吸収製剤が研究されている。
【０００６】
例えば、特開平１１−３１５０１６号公報には、抗認知症性薬物の経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための座剤が開示されており、高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基材により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上するとされている。
【０００７】
また、ＷＯ０３／０３２９６０号公報には、粘着組成物を含む経皮吸収型認知症治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である製剤が開示されている。さらに、実施例においては、有効成分である塩酸ドネペジルと、疎水性高分子であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、有機酸塩である酢酸ナトリウムとを含んでなる粘着組成物を含む製剤が開示されており、その２４時間の単回投与用製剤のサイズは６０ｃｍ２とされている。
【０００８】
また、経皮製剤においては、その有効成分である薬物が製剤中で析出することなく保持され、皮膚上に安定して配置されていることが必要とされる。そこで、これら機能の向上等を勘案して、経皮吸収製剤およびその材料の検討が行われている。
【０００９】
例えば、特開平１０−１８２４３９号公報には、皮膚または経皮の治療系のための付着−および接合剤であって、第三級もしくは第四級アミノ基を含む（メタ）アクリレート共重合体と、酸性基含有のアクリレート−もしくは（メタ）アクリレートポリマー又は共重合体と、軟化剤とからなる付着−接合剤が開示されている。その実施例における軟化剤として、トリエチルシトレート、およびアセチルトリエチルシトレートが開示されている。
【００１０】
また、ＷＯ０２／３８１３９号公報には、アミノ基を有する高分子化合物、酸付加塩を形成している薬物、およびカルボン酸および／またはその塩を含有する経皮吸収型製剤が開示されている。
【００１１】
また、特開平４−１１７３２３号公報には、粘着基剤および薬物を含む貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収貼付剤において、一定量の酸付加形態にある薬物と、一定量の塩基性窒素を含有し常温で皮膚に粘着性を有しない重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤が開示されている。
【００１２】
しかしながら、抗認知症薬物の投与期間を１週間程度の長期に設定した場合、その投与期間中、製剤を皮膚上に安定に配置し、かつ抗認知症薬物を安定して製剤から放出させ続けることは依然として困難である。長期間投与に適した安定な薬物の放出能および皮膚への付着能を同時に有する抗認知症薬物の経皮吸収製剤への希求は依然として存在しているといえる。
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、今般、長期間投与に適した安定な薬物の放出能および皮膚への付着能を共に備えた新規経皮吸収製剤を得た。
本発明は、かかる知見に基づくものである。
したがって、本発明は、長期間投与に適した安定な薬物の放出能および皮膚への付着能を有する新規経皮吸収製剤を提供することをその目的とする。
【００１４】
そして、本発明による、皮膚に貼付して用いられる、抗認知症薬物の経皮吸収製剤は、
皮膚に貼付される側から順に、粘着層と、中間膜と、薬物含有層とを少なくとも有してなり、
前記薬物含有層が、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールと、一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなり、
前記中間膜が、前記抗認知症薬物の皮膚側への制御された透過を可能とするものであり、 
前記粘着層が、該経皮吸収製剤を皮膚に貼付可能にし、かつ前記抗認知症薬物に対して透過性を有するものであることを特徴とする。
【００１５】
本発明による経皮吸収製剤によれば、長期間にわたり安定に抗認知症薬物を放出させ、かつその投与期間中製剤を安定に皮膚上へ配置することが可能となる。したがって、本発明による経皮吸収製剤は、抗認知症薬物を連続的に長期間投与する上で有利に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明による経皮吸収剤を用いたin vitroヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【図３】本発明による経皮吸収製剤を単回投与した場合の抗認知症薬物のウサギ血漿中濃度を示すグラフである。
【図４】本発明による経皮吸収製剤を単回投与した場合の抗認知症薬物のイヌ血漿中濃度を示すグラフである。
【発明の具体的説明】
【００１７】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味し、好ましくは直鎖状である。
また、基または基の一部における、例えば、「Ｃ１０」との表現は、基または基の一部における「炭素の総数が１０である」ことを意味する。したがって、例えば、「セバシン酸（ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）８ＣＯ２Ｈ）」は、「Ｃ１０のカルボン酸」に包含される。
【００１８】
経皮吸収製剤
本発明による経皮吸収製剤は、上述のように、特定の組成を有する薬物含有層、中間膜および粘着層から構成されている。
【００１９】
薬物含有層
本発明における薬物含有層は、抗認知症治療薬物と、アミノ基を有する高分子化合物と、多価アルコールおよび一種以上のカルボン酸エステルとを少なくとも含んでなる。かかる組成を有する薬物含有層は、長期間投与に必要とされる高用量の抗認知症薬物を安定に保持することができる。さらに、上記薬物含有層によれば、長期間にわたり優れた薬物放出性を維持することが可能である。よって、上記薬物含有層は、抗認知症薬物の長期間投与において有利に利用できる。
【００２０】
本発明の好ましい態様によれば、抗認知症薬物が塩基性薬物であると、より良好な皮膚透過速度（フラックス）が実現できる。このような優れた効果が得られる理由は定かではないが、塩基性薬物が、薬物含有層のアミノ記を有する高分子化合物と反応し脱塩して、経皮吸収において有利な分子型になることが理由と考えられる。本発明のより好ましい態様によれば、塩基性薬物は、含窒素塩基性薬物またはその塩であり、この塩は薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。
さらに、上記塩基性薬物またはその塩は、好ましくは塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸タクリンであり、より好ましくは塩酸ドネペジルである。
【００２１】
また、薬物含有層における抗認知症薬物の含量は、例えば、０．５〜５０重量％とすることができるが、長期投与を勘案すれば、好ましくは１０〜４０重量％であり、より好ましくは１５〜３５重量％である。このように、高用量まで薬物を含有しうる薬物含有層は、実際の使用に適した大きさの経皮吸収製剤を製造する上で有利である。
【００２２】
また、薬物含有層における、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルと、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである。かかるコポリマーは、薬物を安定に保持し、かつ良好な薬物のフラックスを実現する上で有利である。
【００２３】
また、上記コポリマーを構成する（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルは、好ましくは（メタ）アクリル酸ジＣ１〜４アルキルアミノＣ１〜１２アルキルであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキルである。より具体的には、上記（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキルとしては、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノメチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノメチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノブチルまたは（メタ）アクリル酸ジエチルアミノオクチル等が挙げられる。
【００２４】
また、上記コポリマーにおける（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル以外のモノマー単位は、（メタ）アクリル酸アルキルまたは（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキルまたは（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキルまたは（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルである。より具体的には、上記モノマー単位としては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２―ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルまたは（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。
【００２５】
さらに、アミノ基を有する高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ１〜２アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（デグサ社）として市販されている。
【００２６】
また、上記アミノ基を有する高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は、当業者が適宜調節することが可能である。
【００２７】
また、薬物含有層におけるアミノ基を有する高分子化合物の含量は、好ましくは５〜３０重量％であり、より好ましくは１０〜２５重量％である。
【００２８】
また、本発明における薬物含有層におけるカルボン酸エステルは、好ましくは多価カルボン酸と一価アルコールとのエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステルおよびこれらの組み合わせから選択されるものであり、より好ましくは多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルおよび脂肪酸と多価アルコールとのエステルの組み合わせである。
【００２９】
上記多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルの添加は、薬物含有層の可塑性を調節する上で好ましい。
上記エステルにおける多価カルボン酸は、好ましくは２〜３価である。さらに、該多価カルボン酸は、好ましくはＣ６〜１０である。
また、上記エステルにおける一価アルコールは、好ましくはＣ２〜４である。
【００３０】
より具体的には、上記多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルは、好ましくはクエン酸アルキルエステルおよび／またはセバシン酸アルキルエステルであり、より好ましくはクエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリＣ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸ジＣ２〜４アルキルエステルであり、さらに好ましくはクエン酸トリエチルおよび／またはセバシン酸ジエチルである。
【００３１】
また、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルの添加は薬物の経皮吸収を促進させる上で有利である。
そして、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルは、好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、より好ましくはソルビタン脂肪酸エステルであり、より好ましくはソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステルである。かかるソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。
【００３２】
また、薬物含有層における上記カルボン酸エステルの含量は、好ましくは３〜２０重量％であり、より好ましくは５〜１５重量％である。
また、上記多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルを用いる場合、薬物含有層における上記多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルの含量は、好ましくは３〜１５重量％であり、より好ましくは３〜１０重量％である。
また、上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルを用いる場合、薬物含有層における上記脂肪酸と多価アルコールとのエステルの含量は、好ましくは１〜１０重量％であり、より好ましくは２〜５重量％である。
【００３３】
また、薬物含有層における多価アルコールは、好ましくは糖アルコールおよび／またはグリコールであり、より好ましくはトリトール、ペンチトール、ヘキシトールおよびグリコールからなる群から選択される少なくとも一つのものである。より具体的には、多価アルコールは、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコールおよびこれらの組み合わせから選択されるものであり、より好ましくはグリセリンである。上述のような多価アルコールを薬物含有層に添加することは抗認知症薬物の安定性を向上させる上で有利である。
【００３４】
また、薬物含有層における多価アルコールの含有量は、好ましくは１〜１０重量％であり、より好ましくは３〜１０重量％である。
【００３５】
また、本発明における薬物含有層は、その物理化学的安定性等を勘案すれば、アクリル系高分子化合物をさらに含んでなることが好ましい。
【００３６】
上記アクリル系高分子化合物は、薬物の放出および保持を妨げない限り特に限定されないが、好ましくは（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステルコポリマーである。
【００３７】
上記アクリル系高分子化合物を構成する（メタ）アクリル酸エステルとしては、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシアルキルまたは（メタ）アクリル酸エポキシアルキルであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルまたは（メタ）アクリル酸グリシジルである。より具体的には、上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ドデシルまたは（メタ）アクリル酸グリシジル等である。
【００３８】
また、上記アクリル系高分子化合物を構成するビニルエステルとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、クロトン酸ビニルまたはカプリン酸ビニル等が挙げられ、好ましくは酢酸ビニルである。
【００３９】
より具体的には、上記アクリル系高分子化合物は、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシアルキル、（メタ）アクリル酸エポキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマーであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキル、（メタ）アクリル酸グリシジルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマーであり、さらに好ましくは、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸グリシジルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマーであり、さらに好ましくは、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタアクリル酸グリシジルおよび酢酸ビニルから構成されるコポリマーである。かかるアクリル系高分子化合物の具体的な例としては、Duro-Tak（登録商標） 387-2516、87-2287、87-4287（National Starch &Chemical社）などが挙げられる。
【００４０】
また、上記アクリル系高分子化合物において、モノマー単位のモル比、分子量等は当業者によって適宜調節される。
【００４１】
また、上記アクリル酸系高分子化合物を薬物含有層に添加する場合、該アクリル酸系高分子化合物の含量は、好ましくは５〜６０重量％であり、より好ましくは１５〜５０重量％である。
【００４２】
本発明における薬物含有層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール、多価カルボン酸と一価アルコールとのエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステルおよびアクリル系高分子化合物を含んでなる。
【００４３】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；糖アルコールおよび／またはグリコール；クエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステル；ソルビタン脂肪酸エステル；および（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステルコポリマーを含んでなる。
【００４４】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；糖アルコールおよび／またはグリコール；クエン酸トリＣ２〜４アルキルエステルおよび/またはセバシン酸ジＣ２〜４アルキルエステル；ソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステル；および（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシアルキル、（メタ）アクリル酸エポキシアルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマーを含んでなる。
【００４５】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩；メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一つの多価アルコール；クエン酸トリＣ２〜４アルキルエステルおよび/またはセバシン酸ジＣ２〜４アルキルエステル；ソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステル；およびアクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチルおよびメタアクリル酸グリシジルからなるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマーを含んでなる。
【００４６】
また、本発明における薬物含有層の厚さは、薬物量等を勘案して当業者により適宜決定されるが、例えば、５０〜１５０μｍとすることができる。なお、上述の薬物含有層はそのまま患者の皮膚に適用することもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
【００４７】
中間膜
本発明における中間膜は、 薬物含有層の皮膚側に配置されている。認知症の効果的な治療および薬物の副作用の低減等を勘案すれば、抗認知症薬物の血中濃度を適切な範囲に維持することが望ましく、よって、経皮吸収製剤のフラックスの変動は小さく、一定の範囲に維持されることが好ましい。本発明における中間膜の使用は、経皮吸収製剤のフラックスを一定範囲内に制御し、適切な薬物放出プロファイルを得る上で有利に利用される。
【００４８】
本発明における中間膜は、抗認知症薬物の粘着層への放出を制御しうる限り特に限定されないが、好ましくは抗認知症薬物を透過しうる細孔を有する微細孔質膜である。この場合、膜による薬物の放出制御は孔を通しての移動による。
【００４９】
上記中間膜の材料は抗認知症薬物の透過を許容するいずれかの多孔質材料から選択することができるが、好ましくはポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサンおよびポリメチルメタクリレートからなる群から選択されるものであり、より好ましくはポリプロピレンである。
【００５０】
中間膜の多孔度、ポアサイズおよび厚さは、抗認知症薬物の分子量の物理化学的性質や必要なフラックス等を勘案して適宜決定することができるが、例えば、多孔度１０〜８５％、ポアサイズ０．０３〜０．２５μｍ×μｍ、厚さ２０〜５０μｍ程度とすることができる。
なお、上記中間膜は、単層であってもよいが、複数の微孔質膜をラミネートした多層であってもよく、本発明にはかかる態様も包含される。 
【００５１】
粘着層
本発明における粘着層は、上記中間膜の皮膚側に配置されている。このように、本発明による経皮吸収製剤にあっては、薬物含有層と粘着層とが分離して配置され、粘着層の粘着性を顕著に増加させることが可能となり、抗認知症薬物の長期間投与において有利である。
【００５２】
本発明における粘着層の構成材料は、抗認知症薬物を透過させ、かつ経皮吸収製剤を皮膚上へ貼付させうる限り特に限定されないが、アクリル系高分子化合物が好ましい。かかるアクリル系高分子化合物の添加は、粘着層の粘着性を向上させる上有利である。さらに、上記アクリル系高分子化合物は、好ましくは上記薬物含有層におけるアクリル系高分子化合物と同種のものが挙げられる。
【００５３】
また、粘着層における上記アクリル系高分子化合物の含量は、好ましくは７０〜１００重量％であり、より好ましくは８０〜９５重量％である。
【００５４】
また、上記粘着層は、好ましくはカルボン酸エステルをさらに含んでなる。上記カルボン酸エステルは、好ましくは上記薬物含有層におけるものと同種のものであり、多価カルボン酸と一価アルコールとのエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステルおよびこれらの組み合わせから選択されるものとされる。
【００５５】
粘着層における上記カルボン酸エステルの含量は、好ましくは５〜３０重量％であり、より好ましくは５〜２０重量％である。また、多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルを用いる場合、粘着層における多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルの含量は、好ましくは３〜１５重量％であり、より好ましくは３〜１０重量％である。また、脂肪酸と多価アルコールとのエステルを用いる場合、粘着層における脂肪酸と多価アルコールとのエステルの含量は、好ましくは１〜１０重量％であり、より好ましくは２〜５重量％である。
【００５６】
本発明における粘着層は、上記のような構成成分およびその量を用いる限り、適宜組み合わせて形成することができる。
そして、本発明の好ましい態様によれば、粘着層は、（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステルコポリマー；クエン酸アルキルエステルおよび／またはセバシン酸アルキルエステル；およびソルビタン脂肪酸エステルを含んでなる。
【００５７】
また、本発明のより好ましい態様によれば、粘着層は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキル、（メタ）アクリル酸グリシジルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマー；クエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステル；およびソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステルを含んでなる。
【００５８】
また、本発明のより好ましい態様によれば、粘着層は、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタアクリル酸グリシジル、および酢酸ビニルから構成されるコポリマー；クエン酸トリＣ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸ジＣ２〜４アルキルエステル；およびソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステルを含んでなる。
【００５９】
また、本発明における粘着層の厚さは、当業者により適宜決定されるが、例えば、３０〜１００μｍとすることができる。
【００６０】
層および膜の組み合わせ／フラックス
本発明による経皮吸収製剤は、上述のような、薬物含有層、中間膜および粘着層が積層したものである。薬物含有層、中間膜および粘着層の具体的な組み合わせおよび各構成成分の量は、当業者によって適宜選択される。
【００６１】
そして、本発明のより好ましい態様によれば、経皮吸収製剤において、
薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、アミノ基を有する高分子化合物、多価アルコール、多価カルボン酸と一価アルコールとのエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステルおよびアクリル系高分子化合物を含んでなり、
中間膜は、抗認知症薬物を透過しうる細孔を有する微孔質膜であり、
粘着層は、アクリル系高分子化合物、多価カルボン酸と一価アルコールとのエステルおよび脂肪酸と多価アルコールとのエステルを含んでなる。
【００６２】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、経皮吸収製剤において、
薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；糖アルコールおよび／またはグリコール；クエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステル；ソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステル；および（メタ）アクリル酸・ビニルエステルコポリマーを含んでなり、
中間膜は、抗認知症薬物を透過しうる細孔を有する微孔質膜であり、
粘着層は、（メタ）アクリル酸・ビニルエステルコポリマー；クエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステル；およびソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステルを含んでなる。
【００６３】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、経皮吸収製剤において、
薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；糖アルコールおよび／またはグリコール；クエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステル；ソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステル；および（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキル、（メタ）アクリル酸グリシジルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマーを含んでなり、
中間膜は、抗認知症薬物を透過しうる細孔を有する微孔質膜であり、
粘着層は、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキル、（メタ）アクリル酸グリシジルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位と、酢酸ビニルとから構成されるコポリマー；クエン酸Ｃ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸Ｃ２〜４アルキルエステル；およびソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステルを含んでなる。
【００６４】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、経皮吸収製剤において、
薬物含有層は、塩基性抗認知症薬物またはその塩、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、d-ソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一つの多価アルコール；クエン酸トリＣ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸ジＣ２〜４アルキルエステル；ソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステル；およびアクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタアクリル酸グリシジル、および酢酸ビニルから構成されるコポリマーを含んでなり、
中間膜は、抗認知症薬物を透過しうる細孔を有する微孔質膜であり、
粘着層は、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタアクリル酸グリシジル、および酢酸ビニルから構成されるコポリマー；クエン酸トリＣ２〜４アルキルエステルおよび／またはセバシン酸ジＣ２〜４アルキルエステル；およびソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステルを含んでなる。
【００６５】
また、本発明による経皮吸収製剤は、薬物含有層の片面に伸縮性または非伸縮性の支持体を配置することができる。支持体としては、特に限定されないが、例えば、織布、不織布、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニルまたはアルミニウム等あるいはそれらの複合素材から選択することができる。
また、粘着層と皮膚との接着面には適宜公知のライナーを配置してもよく、製剤使用時にはライナーは剥離される。
【００６６】
また、経皮吸収製剤の貼付サイズは、薬物の量やフラックス、患者の性質等に応じて当業者によって適宜調節されるが、例えば、５〜１００ｃｍ２程度とすることができる。
【００６７】
また、本発明による経皮吸収製剤においては、抗認知症薬物のフラックスは、薬物および他の構成成分の量、ならびに中間膜の種類等に応じて適宜調節できる。しかしながら、抗認知症薬物の長期投与を勘案すれば、経皮吸収製剤において、抗認知症薬物のフラックスの最大値は、好ましくは３ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ以上であり、より好ましくは３〜６ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒである。さらに、上記フラックスの最大値は、貼付後４８時間以降、より好ましくは投与後７２〜１２０時間において示されることが好ましい。さらに、貼付後１６８時間における抗認知症薬物のフラックスは、好ましくは貼付後の抗認知症薬物のフラックスの最大値の７０％以上であり、より好ましくは７０〜９０％である。
【００６８】
製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、まず、上述の薬物含有層を構成する材料を混合して得られる膏体溶液を、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を７０〜８０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、その上に支持体をラミネートする。次に、粘着層を構成する材料からなる膏体溶液を、ライナー上に塗布し、７０〜８０℃程度で乾燥させた後、さらに薬物中間膜をラミネートする。次に、薬物含有層におけるライナーを剥離し、薬物中間膜における粘着層と反対側の片面に、薬物含有層をラミネートし、本発明による経皮吸収製剤を得ることができる。
【００６９】
上記薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる膏体溶液にあっては、その構成材料の他、有機溶媒を適宜添加してよい。有機溶媒としては例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。
【００７０】
治療方法
本発明による経皮吸収製剤によれば、抗認知症薬物を安定して持続的に経皮的に投与することができ、症状が進行した患者においても認知症を効果的に治療することが可能となる。したがって、本発明の別の態様によれば、上記経皮吸収製剤を、生体の皮膚に貼付することを含んでなる認知症の治療方法が提供される。
【００７１】
抗認知量薬物の量は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、適宜当業者によって決定される。
【００７２】
また、貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができ、好ましくは３〜７日間、より好ましくは７日間程度とすることができる。
【００７３】
また、上記生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。 
【実施例】
【００７４】
実施例１ 
薬物含有層の調製 
オイドラギット（登録商標）Ｅ 100  ３５．３gを酢酸エチル４５．９gに溶解させた。この溶液に、塩酸ドネペジル ５０g、クエン酸トリエチル ２０g、グリセリン ２０g及びソルビタンモノラウレート １０gを加え、撹拌した。次に、この溶液に、アクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標） 387-2516、National Starch & Chemical社製)１５２．１ｇ（固形分４２．５％）を加え、膏体溶液を得た。この膏体溶液を、その厚さが乾燥後１００μｍとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。そして、ライナー上の膏体溶液を７０℃１５分間乾燥させ、所望の厚さの薬物含有層を形成した。さらに、薬物含有層を支持体(Scotchpak（登録商標）9732, 3Mカンパニー製)上にラミネートした。 【００７５】
粘着層および経皮吸収製剤の調製 
クエン酸トリエチル １２g、ソルビタンモノラウレート ６gおよびアクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標）387-2516、National Starch & Chemical社製）２３９．９ｇ（固形分４２．５％）を混合撹拌した。得られた膏体溶液を、その厚さが乾燥後５０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。次に、ライナー上の膏体溶液を７０℃１０分間乾燥させて、所望の厚さの粘着層を形成した。この粘着層上に微孔性ポリプロピレン膜(Celgard（登録商標）2400、Celgard Inc.製)をラミネートした。 次に、上記薬物含有層のライナーを剥離し、それを微孔性ポリプロピレン膜の粘着層と反対側の片面にラミネートし、図１の断面図に示される経皮吸収製剤を得た。
図１において、経皮吸収製剤１は、支持体２と、薬物含有層３と、中間膜４と、粘着層５とから構成されている。さらに、粘着層５の皮膚側の片面には、ライナー６が配置されている。  【００７６】
実施例２ 
クエン酸トリエチルの代わりにセバシン酸ジエチルを使用し、実施例1と同様の手法により、経皮吸収製剤を得た。 【００７７】
実施例３ 
薬物含有層の調製 
支持体として、織布とＰＥＴとのラミネート材を使用し、この支持体のＰＥＴ側に薬物含有層をラミネートした以外は、実施例１と同様の手法により、薬物含有層を形成した。【００７８】
粘着層および経皮吸収製剤の調製 
クエン酸トリエチル１２g、ソルビタンモノラウレート６g、アクリル系高分子化合物(Duro-Tak（登録商標）87-2287、National Starch & Chemical社製) ２０１．９８g (固形分５０．５％)および酢酸エチル４６．６９gを混合撹拌した。得られた膏体溶液を、その厚さが乾燥後５０μｍとなるようにポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗布した。次に、ライナー上の膏体溶液を７０℃ １０分間乾燥させて、所望の厚さの粘着層を形成した。この粘着層上に微孔性ポリプロピレン膜(Celgard（登録商標） 2400、Celgard Inc.製)をラミネートした。
さらに、上記薬物含有層のライナーを剥離し、それを微孔性ポリプロピレン膜の粘着層と反対側の片面にラミネートし、経皮吸収製剤を得た。【００７９】
試験例１ 
in vitro ヒト皮膚透過試験 
ヒト皮膚の角質層側に実施例1または２の経皮吸収製剤（適用面積４．５ｃｍ２）を貼付し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）にセットした。レシーバー液としてはリン酸緩衝生理食塩液(ｐＨ  ７．４)を使用し、レシーバー液のサンプリングは、５ｍＬ/ｈｒの速さで２時間毎に１６８時間まで行った。サンプリング溶液について、ＨＰＬＣにより薬物量を測定し、１時間あたりの透過速度を算出し、単位面積あたりのフラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値を決定した。なお、上記サンプリングは２時間毎に行ったことから、算出される各フラックスは、２時間毎の平均値である。したがって、例えば、貼付後１６８時間のフラックス（Ｊ１６８とは、貼付後１６６〜１６８時間のフラックスの平均値を意味する。【００８０】
ヒト皮膚透過試験の結果、フラックス（ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値（ｎ＝３）の推移は図２に示される通りであった。さらに、実施例１または２を用いた場合、その最大フラックス到達時間、最大フラックス（Ｊｍａｘ：ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）、貼付後１６８時間のフラックス（Ｊ１６８：ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の平均値、および貼付後１６８時間のフラックス／最大フラックス（Ｊ１６８／Ｊｍａｘ；％）は表１に示される通りであった。【００８１】
【表１】
0005122445.tif 000002
【００８２】
試験例２ 
in vivo ウサギ血中濃度測定試験 
背部を剃毛したウサギ(オス、１０週齢、ｎ＝６)に実施例１または２の経皮吸収製剤３５ｃｍ２を1枚貼付し、１６８時間後に剥離した。経皮吸収製剤を貼付後、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１７０、１７２、１７４、および１７６時間の時点で採血を行った。得られたドネペジルの血漿中濃度をLC/MS/MSにより測定した。【００８３】
測定されたドネペジルの血漿中濃度の平均値の推移は図３に示される通りであった。ドネペジルの血漿中濃度は、貼付後２４〜１６８時間の期間、１０ｎｇ／ｍＬ以上のレベルが維持されていた。【００８４】
試験例３ 
in vivo イヌ血中濃度測定試験
腹部を剃毛したイヌ(オス、ビーグル犬、ｎ＝８)に実施例３の経皮吸収製剤３５ｃｍ２を1枚貼付し、１６８時間後に剥離した。経皮吸収製剤を貼付後、２、４、６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、１５６、および１６８時間の時点で採血を行い、得られた血漿中のドネペジル濃度をLC/MS/MSにより測定した。 
また、参考例として、経口剤(アリセプト（登録商標）錠、エーザイ株式会社製、 ２×５ｍｇ錠)を、 ２４時間絶食したイヌ(オス、ビーグル犬、ｎ＝８)に水１０ｍＬを用いて単回経口投与した。貼付後、０．５、１、２、３、４、６、８、１２、および２４時間の時点で採血し、得られた血漿中のドネペジル濃度をLC/MS/MSにより測定した。【００８５】
実施例３の経皮吸収製剤および上記経口剤について、ドネペジルの血漿中濃度（平均値±標準偏差）の推移は図４に示される通りであった。ドネペジルの血漿中濃度は、貼付後４８〜１６８時間の期間、１．０ｎｇ／ｍＬ以上のレベルが維持されていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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