(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌグロン酸からのＬ−アスコルビン酸の調製方法であって、反応が水および塩化水素の存在下で行われ、すべての反応成分を加えた後の水中での塩化水素の濃度が４０から９０重量％であり、１０から１００バールの圧力において行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
反応温度が０〜６０℃であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が連続法で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩化水素は再使用されることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記水中での塩化水素の濃度が、ガス状または液体の未希釈の塩化水素を加えることによって設定されることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の調製方法であって、水およびハロゲン化水素の存在下で行われ、かつ水中でのハロゲン化水素の濃度が３７重量％よりも大きい反応に関する。
【０００２】  ２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の反応に基づくＬ−アスコルビン酸の調製方法は既に知られている。２−ケト−Ｌ−グロン酸を用いる場合、２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルおよびアスコルビン酸ナトリウムの段階を経由するエステル法と、酸を使用する直接的な方法との両方が文献に記載されている。直接的な方法では、２−ケト−Ｌ−グロン酸のエノール化およびラクトン化の後、Ｌ−アスコルビン酸が得られる。直接的な変換の場合、知られている方法において、好ましくは、塩酸が触媒として使用されている。通常、反応は、この場合、トルエン、キシレン、アセトン、クロロホルム等などの有機溶媒の存在下で行われる。しかし、この知られている方法の欠点は、例えば、反応時間が長いことであり、溶媒混合物の使用および調製が必要なことである。
【０００３】  ２−ケト−Ｌ−グロン酸と３６％塩酸の反応は、例えば、ドイツ特許第２９３９０５２号に記載されている。１００℃で反応した後、そして塩酸を蒸留によって除いた後、理論の８７％の収率でＬ−アスコルビン酸が得られる。しかし、この方法の欠点は、アスコルビン酸が１００℃で急速に分解し、その結果、副生物の生成が増大し溶液が強く黒色化することである。大量の副生物のために、アスコルビン酸の単離には、物質の少なくないさらなる喪失が伴う。
【０００４】  上記の問題は、ドイツ特許第１９７３４０８６号に提案された方法によって部分的に除かれた。反応温度を４０〜８０℃に下げることによって、反応時間を同時に長くした場合、３７％塩酸の存在下で、溶液におけるアスコルビン酸のより大きな収率を得ることができる。例えば、反応温度が５８℃である場合、溶液において９１％までのアスコルビン酸を得ることができる。しかし、この溶液は、水に不溶性の油状の副生物を含有し、かつ黒く着色しており、その結果、アスコルビン酸を再結晶する前に、副生物を、特に、望ましくない黒色物を、活性炭処理によって、あるいは有機溶媒による抽出または洗浄によって除かなければならない。さらに、品質上の理由から、再結晶後に得られた粗製のアスコルビン酸は、脱色工程、例えば、さらなる活性炭処理、およびさらなる再結晶に再び付さなければならない。
【０００５】  ドイツ特許第１９７３４０８６号に記載された方法を使用した場合、反応温度をさらに下げることによってこれらの結果の改善を達成することはできなかった。例えば、５０℃未満の反応温度は、反応時間が著しく増大するような方法で反応速度を遅らせる。さらに、着色をもたらす分解反応をこの反応温度で抑えることができない。４０℃というさらに低い反応温度の場合でさえ、水に不溶性で、強く黒色に着色した副生物が、例えば、２−ケト−Ｌ−グロン酸の不完全な変換（７７％の収率）とともに形成される。したがって、調製には、これらの副生物を事前に除くことが余儀なくされる。
【０００６】  したがって、本発明の目的は、知られている方法の欠点を回避するか、または少なくともそのような欠点を軽減する、Ｌ−アスコルビン酸の２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸からの調製方法を開発することである。特に、高収率のＬ−アスコルビン酸の取得がこの方法により可能になるはずであり、そしてさらに、Ｌ−アスコルビン酸が、反応溶液の脱色に対する費用をできる限り低く保つことができるような品質で得られるはずである。
【０００７】  驚くべきことに、今回、Ｌ−アスコルビン酸の２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸からの調製工程を、反応が水およびハロゲン化水素の存在下で生じ、かつ水中でのハロゲン化水素の濃度が３７重量％よりも大きいように行った場合、本発明の目的が達成されることが見出された。
【０００８】  本発明による方法は、Ｌ−アスコルビン酸の非常に良好な収率を可能にする。さらに、本発明による方法によって調製されるＬ−アスコルビン酸は、反応溶液の脱色に対する費用が非常に少なくなるような品質で得られる。さらに、これらの目的は、反応温度がより低いにも関わらず、短い反応時間で達成することができる。
【０００９】  本発明による方法の出発物質としては、２−ケト−Ｌ−グロン酸が好ましく使用される。
【００１０】  ハロゲン化水素であるＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩは本発明による方法に好適である。好ましくは、ＨＣｌまたはＨＢｒが本発明による方法に使用される。特に好ましくは、ＨＣｌが本発明による方法に使用される。
【００１１】  文献から知られている大気圧下での水におけるハロゲン化水素の飽和濃度は、例えば、ＨＣｌの場合、０℃において４５重量％、２５℃において４２．７重量％、３０℃において４０．２重量％、４０℃において３８．９重量％、５０℃において３７．３重量％、６０℃において３５．９重量％であり、ＨＢｒの場合、０℃において６８．９重量％、２５℃において６６重量％であり、ＨＩの場合、０℃において９０重量％、１０℃において７０重量％である。水におけるハロゲン化水素の飽和濃度は知られている方法に従って測定することができる。
【００１２】  本発明による方法は、例えば、２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸と、ハロゲン化水素をオートクレーブに導入することによって行うことができる。この場合、ハロゲン化水素は、通常用いられているように市販の形態で使用される（例えば、本発明に関連して濃塩酸とも呼ばれる３７重量％水溶液の形のＨＣｌ）。その後、水中でのハロゲン化水素の所望する濃度が達成されるまで、ガス状の未希釈のハロゲン化水素を加え、または通す。
【００１３】  あるいは、例えば、２−ケト−Ｌ−グロン酸または２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸と、水を同様にオートクレーブに導入し、オートクレーブを閉じた後、水中のハロゲン化水素の所望する濃度が達成されるように、そのような量の未希釈のハロゲン化水素を液体の形で加え、また通すことができる。
【００１４】  未希釈のハロゲン化水素は、本発明の範囲においては、ハロゲン化水素が水を全く含有しないか、またはほんの少量の水を含有することを特に意味する。
【００１５】  反応を行うために、反応混合物は、ガス状または液体の未希釈のハロゲン化水素を添加または導入した後、必要な場合には加熱によって反応温度にされ、そしてこの温度で所定の時間にわたって保たれる。
【００１６】  本発明による方法の場合、０〜６０℃の反応温度が好適である。反応は、好ましくは２５〜５０℃の温度で、特に好ましくは３５〜４５℃の温度で行われる。
【００１７】  ＨＦ、ＨＢｒおよびＨＩのハロゲン化水素が使用される場合、本発明による方法は、好ましくは大気圧下で行われる。しかし、ＨＣｌのハロゲン化水素が使用される場合、本発明による方法は、大気圧と比較して増大した圧力において行われる。このような圧力は、特に好ましくは１０〜１００バールであり、とりわけ好ましくは１０〜５０バールである。本発明による方法が行われる場合、圧力は１５０バールまであり得る。
【００１８】  反応は、回分式または連続式のいずれかで行うことができる。しかし、連続法が、この手段により時間管理をより良く保つことができるため、２−ケト−Ｌ−グロン酸の完全な溶解とともに好ましい。連続法は、好ましくは、耐圧の流通管で行われる。さらに、この方法は、反応に必要なハロゲン化水素が蒸留および圧縮によって再び再使用される場合に大きく単純化させることができる。この方法のこの好ましい実施形態においては、ハロゲン化水素の必要量は低くなる。
【００１９】  ２−ケト−Ｌ−グロン酸および特に好ましいハロゲン化水素のＨＣｌによって例示される本発明による方法がより詳細に下記に記載される。しかし、２，３−４，６−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸およびそれ以外のハロゲン化水素の場合も、本発明の方法は同様に行うことができる。
【００２０】  塩化水素が導入される前の用いられる混合物における２−ケト−Ｌ−グロン酸の割合は、塩化水素が導入される前の用いられる混合物全体に対して１５〜９７重量％であり得る。塩化水素が導入される前の２−ケト−Ｌ−グロン酸の割合は、好ましくは、塩化水素が導入される前の用いられる混合物全体に対して３０〜４０重量％である。
【００２１】  塩化水素は、好ましくは０〜６０℃の温度で、特に好ましくは０〜３０℃の温度で、ことさら好ましくは約１５〜２５℃の温度で導入され、反応混合物は、必要な場合には加熱によって所望する反応温度にされ、そしてこの温度で所定の時間にわたって保たれる。
【００２２】  本発明の方法は、塩化水素が導入される前において、２−ケト−Ｌ−グロン酸が固体として、あるいは、水または水性ＨＣｌにおける溶液として存在するように設計することができる。導入される水の量または導入される水性ＨＣｌの量に依存して、水中での１００重量％ＨＣｌに近い濃度までのＨＣｌ濃度を達成することができる。
【００２３】  しかし、２−ケト−Ｌ−グロン酸が固体として用いられる場合でさえ、低含有量の水は有用であり、用いられる２−ケト−Ｌ−グロン酸に対して、微量の水、好ましくは少なくとも３重量％の水が反応には必須である。反応混合物における水の含有量が少なくなるほど、反応は長く進行する。明らかに、２−ケト−Ｌ−グロン酸は溶解状態でのみ反応する。この知見を考慮に入れて、水の量は、別途、広い濃度範囲にわたって変化させることができる。
【００２４】  すべての反応成分を加えた後、水中での塩化水素の濃度は、好ましくは４０〜９０重量％であり、特に好ましくは４２．７〜９０重量％であり、ことさら好ましくは４５〜６５重量％である。
【００２５】  ＨＦ、ＨＢｒおよびＨＩのハロゲン化水素は、本発明による方法には、例えば、水における市販濃度で使用することができる。例えば、ＨＢｒおよびＨＩは水中で約４７〜４８重量％の濃度であり、ＨＦは水中で約４５〜７０重量％の濃度である。上記の濃度よりも高い濃度が、ＨＦ、ＨＢｒおよびＨＩを使用する本発明による方法を行うために所望される場合、水中でのハロゲン化水素の所望する濃度は、ガス状または液体の未希釈のハロゲン化水素を加えることによって調節することができる。ハロゲン化水素がＨＣｌである場合、水におけるＨＣｌの所望する濃度は、好ましくは、ガス状または液体の未希釈のハロゲン化水素を加えることによって調節することができる。
【００２６】  すべての反応成分を加えた後、塩化水素対２−ケト−Ｌ−グロン酸の重量比は、好ましくは０．５：１〜８：１であり、特に好ましくは２：１〜４：１である。
【００２７】  すべての反応成分を加えた後、水対２−ケト−Ｌ−グロン酸の重量比は、好ましくは３：１００〜１００：１０であり、特に好ましくは１：２〜３：１である。
【００２８】  本発明による方法はまた、超臨界状態のもとでも行うことができる。例えば、ＨＣｌガスの場合、超臨界状態は５１℃および８０バールにおいて達成される。
【００２９】  通常、反応は、すべてのハロゲン化水素が使用されたとき、約１〜４時間の後に、圧力を抜き、反応混合物を可能であれば冷却することによって中断させることができる。反応の継続または終了はまた、適切なサンプリングおよびサンプルのＨＰＬＣまたはヨウ素滴定による分析によって調べることができる。
【００３０】  回分反応物の処理は、すべてのハロゲン化水素について、例えば蒸留によりハロゲン化水素を除くことによって圧力を抜いた後に行うことができる。得られた固体は、必要に応じて、有機溶媒を使用して、例えばアルコール、好ましくは、ブタノールを使用して懸濁することができる。その結果、少量存在する着色性物質および残留するハロゲン化水素の両方をその後の蒸留により除くことができる。
【００３１】  実施例を下記に示すが、実施例は、本発明を制限することなく、本発明を例示することを目的とする。
【００３２】  Ｌ−アスコルビン酸を単離した後、収率を、溶液または固体のいずれかでのＬ−アスコルビン酸のヨウ素滴定によって求めた。
【００３３】  実施例
方法Ａ：
実施例１
３ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで９ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分）。次いで、オートクレーブを３０℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ（圧力、約４３バール）。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、ほぼ白色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の８２％）。
【００３４】  実施例２
３ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで９ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分）。次いで、オートクレーブを４０℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ（圧力、約４５バール）。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、淡い灰色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の８７．１％）。
【００３５】  実施例３
２ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで９ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分）。次いで、オートクレーブを４２℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ（圧力、約４５バール）。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、淡い灰色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の９５％）。
【００３６】  実施例４
３ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで９ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分）。次いで、オートクレーブを４２℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ（圧力、約４５バール）。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、淡い灰色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の９３．３％）。
【００３７】  実施例５
４０ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで１８０ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分）。次いで、オートクレーブを４２℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、淡い灰色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の９３．３％）。
【００３８】  実施例６
５０ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで１５０ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分、約６０ｇのＨＣｌ）。次いで、オートクレーブを４２℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、淡い灰色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の９２．３％）。
【００３９】  実施例７
３ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで９ｇの濃塩酸をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、ＨＣｌが水相に溶解するためによる圧力の低下がもはや生じなくなるまで、塩化水素を導入する（約２０分）。次いで、オートクレーブを４５℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で２時間保つ（圧力、約４５バール）。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、淡い褐色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の８７．７％）。
【００４０】  方法Ｂ
実施例８
５０ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで１２ｇの水をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、２０８ｇの塩化水素を液体の形態で導入する。次いで、オートクレーブを５０℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で２時間保つ。相を整えた後、約８０バールの圧力が示される。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、灰褐色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の７５．３％）。
【００４１】  実施例９
５０ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸をガラス製インサートに導入し、次いで１２ｇの水をそれに加える。オートクレーブを閉じた後、１１０ｇの塩化水素を液体の形態で導入する。次いで、オートクレーブを４５℃になるまで０．５時間かけて加温し、この温度で３時間保つ。相を整えた後、約７６バールの圧力が示される。オートクレーブを冷却して、圧力を抜いた後、反応混合物をロータリエバポレータで濃縮する。終了近くになると、灰褐色の結晶性物質が得られる。微量の酸を除くために、これをブタノールに再び溶解し、次いで残渣にする（収率：理論の８３．３％）。
【００４２】  比較例
例Ａ
４０℃および標準圧で３７％塩酸を用いた比較例：
１００ｇの２−ケトグロン酸を３００ｇの３７％塩酸に導入する。次いで、この回分反応物を４０℃に加熱し、この温度で約４時間保つ。黒褐色に着色した溶液が得られる。Ｌ−アスコルビン酸含有量のヨウ素滴定測定により、収率が理論の７７．４％であることが明らかにされる。
【００４３】  例Ｂ
６０℃および標準圧で３７％塩酸を用いた比較例：
１００ｇの２−ケトグロン酸を３００ｇの３７％塩酸に導入する。次いで、この回分反応物を５９〜６０℃に加熱し、この温度で約３時間保つ。黒色に着色した溶液が得られる。Ｌ−アスコルビン酸含有量のヨウ素滴定測定により、収率が理論の９０．２％であることが明らかにされる。