(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるうつ病、反復性うつ病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期気分障害、閉経期気分障害および／または不安障害の予防、治療および／または症状進展抑制剤。
【請求項２】
１ｍｇ乃至５０００ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項３】
不安障害が、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害および／または心的外傷後ストレス障害である請求項１記載の剤。
【請求項４】
さらに、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬、抗てんかん薬、鎮うん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化器機能調節薬、消化管運動促進薬、止しゃ薬、しゃ下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される一種以上を組み合わせてなる請求項１記載の剤。
【請求項５】
うつ病、反復性うつ病性障害、気分変調性障害、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期気分障害、閉経期気分障害および／または不安障害の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に脳の疾患は、脳神経組織に病変が認められるか否かによって、器質性脳疾患と機能性脳疾患に大別される。このうち、脳神経組織に器質的変化（病変）が認められない機能性脳疾患は、何らかの脳の機能障害、脳の神経伝達物質のアンバランス、あるいは環境要因や遺伝的素因によって惹き起こされると考えられている。【０００３】
代表的な機能性脳疾患であるうつ病や不安障害の患者数は年々増加しており、その治療の為の薬物も種々開発されている。例えば、うつ病の治療には、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）等が用いられている。しかしこれらの薬物には、治療効果が充分でなかったり、効果が発現されるまでに長時間を要したり、あるいは眠気、口の渇き、便秘、排尿困難感等の副作用がみられる等の改善すべき問題点が認められる。また、不安障害の治療には、ベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系の薬物等が用いられている。しかしこれらの薬物にも治療効果が充分でなかったり、あるいは精神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、幻うん、頭痛、健忘等の副作用がみられる等の問題点が認められる。【０００４】
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含む２−プロピルペンタン酸誘導体は、アストロサイト機能改善作用を有するため、神経変性疾患、脳卒中や脳脊髄外傷後の神経機能障害、脳腫瘍、感染症に伴う脳脊髄疾患等の治療剤および／または予防剤として有用であると報告されている（例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書（特許文献１）参照）。【０００５】
また、係る２−プロピルペンタン酸誘導体は、パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療剤および／または予防剤としても有用であると報告されている（例えば、欧州特許公開第１１７４１３１号明細書（特許文献２）参照）。【０００６】
加えて、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、神経再生促進剤として、種々の神経変性疾患の治療および／または予防に有用であるとも報告されている（例えば、国際公開第２００５／０３２５３５号パンフレット（特許文献３）参照）。【０００７】
しかしながら、これらの公知文献に記載されている疾患はいずれも神経細胞の変性等、脳神経組織の器質的な変化を伴う疾患であり、脳神経組織の器質的変化を伴わない、いわゆる機能性脳疾患に対して（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が有効であることについて報告した例はこれまでに一切無い。【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０６３２００８号明細書
【特許文献２】欧州特許公開第１１７４１３１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００５／０３２５３５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、うつ病や不安障害等に代表される機能性脳疾患に対して、優れた治療効果を有する安全な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、器質性脳疾患の治療に有用であると知られていた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が、驚くべきことに機能性脳疾患に対しても優れた治療効果を有することを見出し、この知見に基づいてさらに詳細に研究を行うことにより本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、［１］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤；［２］約１ｍｇ乃至約5000ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる前記［１］記載の剤；［３］機能性脳疾患が、気分障害および／または不安障害である前記［１］記載の剤；［４］機能性脳疾患が、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害および／または心的外傷後ストレス障害である前記［３］記載の剤；［５］さらに、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬、抗てんかん薬、鎮うん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化器機能調節薬、消化管運動促進薬、止しゃ薬、しゃ下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される一種以上を組み合わせてなる前記［１］記載の剤；［６］（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法；［７］機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の使用等に関する。【００１２】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、式（Ｉ）【００１３】
【化１】
0005195418.tif 000002
【００１４】
［式中、【００１５】
【化２】
0005195418.tif 000003
【００１６】
はβ−配置であることを表す。］で示される化合物である。【００１７】
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）等が好ましい。有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等との塩が好ましい。塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等との塩が好ましい。【００１８】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第0632008号明細書、国際公開第99/58513号パンフレット、国際公開第00/48982号パンフレット、特許第3032447号明細書、特許第3084345号明細書、国際公開第2003/051852号パンフレット、国際公開第2003/097851号パンフレット、国際公開第2004/092113号パンフレット、国際公開第2004/110972号パンフレット、国際公開第2005/105722号パンフレット等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。【００１９】
本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いるか、またはその塩を用いるかでも異なるし、また、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸であれば、重金属（例えば、鉛、ビスマス、銅、カドミウム、アンチモン、錫、水銀等）は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約1.49質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約5000ｐｐｍ以下、水分は約0.2質量％以下であることが好ましい。本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、特に、光学純度が約９９％e.e.を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、とりわけ、光学純度が約99.3％e.e.以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が好適である。【００２０】
本発明は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等））、好ましくはヒト（患者）に投与して、機能性脳疾患を予防、治療および／または症状進展抑制する方法（以下、本発明の方法と略記する場合がある。）、ならびにその方法に用いる機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤（以下、本発明の剤と略記する場合がある。）を開示するものである。尚、本発明において、「予防」とは機能性脳疾患がおこらないようにすること、またはおこっても軽度の症状にとどめることを、「治療」とは機能性脳疾患をやわらげることを、「症状進展抑制」とは機能性脳疾患の症状の亢進をとどめることを意味する。また、「予防」には、例えば、周期的に、あるいは不定期に発作が起こる機能性脳疾患において、次の発作の発生を抑えるという意味も含まれる。【００２１】
本発明において、機能性脳疾患としては、神経の変性等といった病変（器質的変化）を脳神経組織に認めない疾患であればどのようなものであってもよいが、例えば、身体表現性障害［例えば、身体化障害、転換性障害、心気症、疼痛性障害、身体醜形障害、身体表現性自律神経機能不全、持続性身体表現性疼痛障害等］、不安障害［例えば、パニック発作、パニック障害（挿間性発作性不安）、恐怖症（恐怖症性不安障害）（例えば、高所恐怖症、閉所恐怖症、先端恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、特定の（個別的）恐怖症等）、強迫性障害（例えば、強迫思考、反復思考、強迫行為（強迫儀式）、混合性強迫思考、強迫行為等）、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、ストレス誘導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発性疼痛、手術襲撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害、過敏性腸症候群等）、適応障害（例えば、情緒的障害、行為障害、それらの両方を伴う障害、身体的愁訴、社会的な引きこもり、職業上または学業上の停滞等）、神経衰弱、現実感喪失症候群、全般性不安障害、混合性不安抑うつ障害、身体障害または物質による不安等］、解離性障害［例えば、解離性健忘、解離性遁走（フーグ）、解離性昏迷、トランスおよび憑依障害、解離性運動障害、解離性痙攀、解離性無感覚および感覚脱失、混合性解離性障害、解離性同一障害、離人症性障害等］、気分障害［例えば、うつ病（例えば、大うつ病、軽症うつ病、中等症うつ病、精神病症状を伴わない重症うつ病、精神病症状を伴う重症うつ病またはそれらのエピソード、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、老人性うつ病、仮面うつ病、季節性うつ病等）、躁病（例えば、軽躁病、精神病症状を伴わない躁病、精神病症状を伴う躁病またはそれらのエピソード等）、双極性障害（例えば、軽躁病エピソード、精神病症状を伴わない躁病エピソード、精神病症状を伴う躁病エピソード、軽症または中等症のうつ病エピソード、精神病症状を伴わない重症うつ病エピソード、精神病症状を伴う重症うつ病エピソード、混合性エピソード、寛解中のもの等）、反復性うつ病性障害（例えば、軽症エピソード、中等症エピソード、精神病症状を伴わない重症エピソード、精神病症状を伴う重症エピソード、寛解中のもの等）、気分変調性障害、気分循環性障害、単発性感情障害、反復性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、産後気分障害、閉経周辺期気分障害、閉経期気分障害等］、自殺行為、自傷行為、人格障害［例えば、妄想性人格障害、分裂病質性人格障害、非社会性人格障害、情緒不安定性人格障害、衝動型人格障害、境界型人格障害、その他の情緒不安定性人格障害、演技性人格障害、強迫性人格障害、不安性（回避性）人格障害、依存性人格障害、持続的人格変化、病的賭博、病的放火（放火癖）、病的窃盗（盗癖）、抜毛癖等］、精神−性的障害［例えば、性機能不全（例えば、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、身体的障害による性機能不全、物質誘発性性機能不全、オルガスム機能不全、早漏、非器質性腟痙、非器質性性交疼痛（症）、過剰性欲、産褥精神障害等）、性同一性障害（例えば、トランスセクシュアリズム、両性役割服装倒錯症等）、パラフィリア（例えば、フェティシズム、フェティシズム的服装倒錯症、小児愛、露出症、窃視症、性的マゾヒズム、性的サディズム等）等］、薬物依存［例えば、アルコール症、オピオイド類への依存、抗不安薬・鎮静薬・催眠薬への依存、大麻（マリファナ）類への依存、コカイン類への依存、アンフェタミンへの依存、カフェインを含むその他の精神刺激薬への依存、幻覚薬への依存、フェンシクリジンへの依存、タバコへの依存、揮発性溶剤類への依存、揮発性硝酸塩の使用等）およびそれに伴う行動の障害（例えば、急性中毒、有害な使用、依存症候群、離脱状態、せん妄を伴う離脱状態、精神病性障害、健忘症候群、残遺性および遅発性の精神病性障害、その他の精神および行動の障害等］、摂食障害［例えば、神経性無食欲症、非定型神経性無食欲症、神経性大食症、非定型神経性大食症、むちゃ食い障害、過食症、神経性嘔吐症等］、非器質性睡眠障害［例えば、非器質性不眠症、非器質性過眠症、非器質性睡眠・覚醒スケジュール障害、睡眠時遊行症（夢遊病）、睡眠時驚愕症（夜驚症）、悪夢、繊維筋痛性睡眠障害等］、ミュンヒハウゼン症候群、知的障害（精神遅滞）［例えば、軽度・中等度・重度・最重度・その他の知的障害（精神遅滞）等］、心理的発達障害［例えば、会話および言語の特異的発達障害（例えば、特異的会話構音障害、表出性言語障害、受容性言語障害、てんかんを伴う後天性失語症（ランドウ・クレフナー症候群）等）、学習能力の特異的発達障害（例えば、特異的読字障害、特異的書字障害、算数能力の特異的障害、学習能力の混合性障害等）、運動機能の特異的発達障害、混合性特異的発達障害、広汎性発達障害（例えば、自閉症、非定型自閉症、レット症候群、その他の小児（児童）期崩壊性障害、知的障害（精神遅滞）と常同運動に関連した過動性障害、アスペルガー症候群等）、その他の心理的発達障害等］、小児（児童）期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害［例えば、多動性障害（例えば、活動性および注意の障害、多動性行為障害等）、行為障害（例えば、家庭限局性行為障害、非社会化型（グループ化されない）行為障害、社会化型（グループ化された）行為障害、反抗挑戦性障害等）、行為および情緒の混合性障害（例えば、抑うつ性行為障害等）、小児（児童）期に特異的に発症する情緒障害（例えば、小児（児童）期の分離不安障害、小児（児童）期の恐怖症性不安障害、小児（児童）期の社交不安障害、同胞抗争障害等）、小児（児童）期および青年期に特異的に発症する社会的機能の障害（例えば、選択（性）縅黙、小児（児童）期の反応性愛着障害、小児（児童）期の脱抑制性愛着障害、チック障害、一過性チック障害、慢性運動性または音声性チック障害、音声性および多発運動性の両者を含むチック障害（ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット症候群）等）、小児（児童）期および青年期に通常発症するその他の行動および情緒の障害（例えば、非器質性遺尿症、非器質性遺糞症、乳幼児期および小児（児童）期の哺育障害、乳幼児期および小児（児童）期の異食症、常同性運動障害、吃音症、早口（乱雑）言語症等）等］等が挙げられる。これら種々の疾患のうち、本発明における機能性脳疾患としては、例えば、気分障害、不安障害等が好適であり、なかでも、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害等がより好適である。【００２２】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を上記の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に用いる場合、その投与経路は、経口投与であっても、また非経口投与であってもよい。非経口投与は、例えば、静脈内投与のように全身投与であっても、また例えば、髄腔内投与や経皮投与等のように局所投与であってもよい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与量は、生体で（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が顕著な毒性を示すことなく、前記の疾患に対して有効性を示す用量であれば如何なる用量であっても構わないが、通常、約１ｍｇ乃至約5000ｍｇの範囲で用いられる。尚、前記のように投与方法を変えることで、望ましい効果を得るために必要な投与量も変化するので、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を投与する際にはその投与方法に応じて適した投与量を選択すればよい。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の投与量の目安としては、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量としては、約５０ｍｇ乃至約5000ｍｇが好ましく、約100ｍｇ乃至約2000ｍｇがより好ましく、約300ｍｇ乃至約1500ｍｇが特に好ましい。また例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を静脈内投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量としては、約50ｍｇ乃至約2000ｍｇが好ましく、約100ｍｇ乃至約1500ｍｇがより好ましく、約150ｍｇ乃至約1200ｍｇが特に好ましい。さらにまた例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を髄腔内投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量としては、約１ｍｇ乃至約1000ｍｇが好ましく、約１ｍｇ乃至約500ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇ乃至約500ｍｇが特に好ましい。また、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を経皮投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の１回あたりの投与量としては、約１ｍｇ乃至約500ｍｇが好ましく、約１ｍｇ乃至約５０ｍｇがより好ましい。尚、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩を用いる場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の量として上記に示した投与量が好適である。【００２３】
特に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を静脈内投与する場合は、前記機能性脳疾患に対する好ましい予防、治療および／または症状進展抑制効果を得るために、その投与量を哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））の体重によって規定することが好ましい。患者を例にすれば、例えば、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約１ｍｇ乃至約２０ｍｇ等のそれを投与することが好ましく、約２ｍｇ乃至約１８ｍｇ等のそれを投与することがより好ましい。より具体的な投与量としては、例えば、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇまたは約１８ｍｇ等が挙げられ、より好ましい投与量としては、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇまたは約１２ｍｇ等が挙げられる。なかでも、最も好ましい投与量としては、例えば、患者の体重１ｋｇあたり、例えば、約８ｍｇまたは約１０ｍｇ等が挙げられる。【００２４】
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を静脈内投与する場合は、ワンショットで急速静注してもよいし、注射筒や輸液バッグ等を用いて静脈内に持続投与（好ましくは、点滴静注）してもよい。持続投与を行うことによって、急激な血中濃度の上昇に伴う副作用の回避や、所望によって、血中濃度等のコントロールを行うことも可能となる。持続投与を行う場合、その投与に費やす時間は特に限定されず、また哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））の容態やその他の理由によって変更しても構わないが、１回の投与につき、例えば、約0.5時間（約３０分間）乃至約３時間（約180分間）、好ましくは、約0.5（約３０分間）時間乃至約1.5時間（約９０分間）、特に好ましくは、約１時間（約６０分間）程度であることが好ましい。【００２５】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を上記の投与方法で哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））へ投与する場合には、それぞれの投与形態に応じた医薬組成物が用いられる。【００２６】
例えば、注射による投与（例えば、静脈内投与や髄腔内投与等）に用いられる医薬組成物、いわゆる輸液製剤や注射剤等は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、一般的に注射剤に使用される金属塩（例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）やｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム等）の他、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等の、例えば、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を溶媒（例えば、注射用蒸留水等）に溶解させることにより製造することができる。また、輸液製剤の場合はこれらの添加剤に加え、電解質類（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、糖類（例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等）、蛋白アミノ酸類（例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣ等）等の一般的に輸液に用いられる成分も用いることができる。かかる医薬組成物は、最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【００２７】
また例えば、経口投与に用いられる医薬組成物、いわゆる経口投与用製剤は、哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））に経口的に投与しうる剤形であればどのようなものであってもよい。本発明で用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤等が好ましく、特にカプセル剤、とりわけソフトカプセル剤が好ましい。例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤等の製剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、一般的に使用される賦形剤（例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、デンプン、マンニット、ソルビット、セルロース、タルク、シクロデキストリン等）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩等）、滑沢剤（例えば、タルク等）等を用いて製造することができる。また例えば、ソフトカプセル剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、一般的に使用されるカプセル皮膜で被覆することによって製造することができる。カプセル皮膜は、カプセル基剤［例えば、蛋白質（例えば、ゼラチン、コラーゲン等）、多糖類（例えば、デンプン、アミロース、ポリガラクツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック（例えば、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリグルタミン酸等）、硬化油脂（例えば、中鎖脂肪酸のトリグリセリドやジグリセリド等）等］と可塑剤［例えば、糖（例えば、ショ糖、白糖、水アメ等）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等）、多価アルコール（例えば、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等）等］とを必須成分とし、所望によって、香料（例えば、ハッカ油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等）、防腐剤（例えば、パラヒドロキシ安息酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル等）、色素（例えば、黄色４号、黄色５号、赤色３号、青色１号、銅クロロフィン等）、不透明化剤（例えば、二酸化チタン、ベンガラ等）、溶解度調節剤（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリアクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン、コラーゲン、寒天末、ポリビニールアルコール、ペクチン等）等を用いて製造することができる。【００２８】
さらに、経皮投与に用いられる医薬組成物、いわゆる経皮投与用製剤は、哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））に経皮投与しうる剤形であればどのようなものであってもよい。本発明で用いられる経皮投与用製剤としては、例えば、液体スプレー剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゾル剤、エアロゾル、ハップ剤、プラスター剤、テープ剤等が挙げられる。これらの組成物には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、一般的に外用剤に用いられる油性基剤［例えば、植物油（例えば、綿実油、胡麻油、オリーブ油等）、ロウ類（例えば、カルナバワックス、ミツロウ等）、高級炭化水素類（例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、プラスチベース等）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸等）およびそのエステル、高級アルコール類（例えば、セタノール等）、シリコン類（例えば、シリコンフルイド、シリコンゴム等）等］、水溶性基剤［例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体等の溶液または高分子ハイドロゲル、ポリエチレングリコール（局方マクロゴール）、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール共重合体、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール、グリセリン等］、テープ剤に用いられる粘着剤［例えば、合成ゴム系粘着剤（例えば、メタアクリル酸エステル共重合体、天然ゴム系粘着剤、合成イソプレン等）、シリコンポリマー系粘着剤等］、フィルム基剤［例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合体、ＰＥＴ、アルミラミネート等］、ゲル基剤［例えば、乾燥寒天、ゼラチン、水酸化アルミニウム、ケイ酸等］、または油性基剤と水溶性基剤に界面活性剤［例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル、アルコールリン酸エステル等）、陽イオン界面活性剤（例えば、４級アンモニウム塩、複素環アミン等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、リゾレシチン等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）等］等を加えた乳剤性基剤等が用いられる。また、必要に応じて、通常使用される添加剤、例えば、界面活性剤［例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル、アルコールリン酸エステル等）、陽イオン界面活性剤（例えば、４級アンモニウム塩、複素環アミン等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルベタイン、リゾレシチン等）、非イオン界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）等］、増粘剤［例えば、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース等）、ポリカルボン酸（例えば、ポリアクリル酸、メトキシメチレン無水マレイン酸共重合体等）、非イオン水溶性高分子（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等）等］、安定化剤［例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ等）等］、ｐＨ調整剤［例えば、リン酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウム等］、保存剤［例えば、パラベン類、アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）等］、吸収促進補助剤［例えば、脂肪酸およびそのエステル類（例えば、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル等）、リン脂質類（例えば、ホスファチジルコリン等）、テルペン類（例えば、リモネン等）、アザシクロアルカン類（例えば、Ａｚｏｎｅ（商標名、ネルソンリサーチ社）等）等］等を添加することもできる。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有するこれらの経皮投与用製剤は、前記の各種基剤、粘着剤またはその他必要に応じて添加される添加物を用いて常法により製造することができる。【００２９】
液体スプレー剤、ローション剤、ゾル剤またはエアロゾルは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、水、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール、グリセリン等の溶媒中に、溶解または分散させることによって製造することができる。また、所望によって前記の添加剤を加えることもできる。【００３０】
軟膏剤またはクリーム剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、前記水溶性基剤、前記油性基剤および／または水、植物油等の当該技術分野で通常用いられる溶剤と混合し、必要に応じて界面活性剤を加え、乳化処理を施すことによって製造することができる。また、所望によって前記の添加剤を加えることもできる。【００３１】
ハップ剤、プラスター剤、またはテープ剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩および前記粘着剤を含有する溶液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を前記フィルム基剤上に塗布し、必要に応じて架橋処理や乾燥操作を施すことによって製造することができる。【００３２】
ゲル剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩および前記ゲル基剤を含有する溶液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を型に流し込み、必要に応じて架橋処理や乾燥操作を施すことによって製造することができる。【００３３】
これらの医薬組成物を、機能性脳疾患に対する予防、治療および／または症状進展抑制剤として使用する場合、その医薬組成物の投薬期間は、例えば予防効果を期待するものであれば実質的に機能性脳疾患の発病が抑制されるまで、例えば治療効果を期待するものであれば実質的に治療が完了するまで、例えば症状進展抑制効果を期待するものであれば症状進展が実質的に抑制されるまでの何れの期間であってもよい。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投薬しても構わない。間歇的投与では、休薬期間は１日以上３０日以下であることが好ましく、例えば、１日おきの間歇的投与、２日投与１日休薬の間歇的投与、５日連投後２日休薬する間歇的投与等や、一般的にカレンダー方式（例えば、錠剤であればカレンダー錠と称される。）を用いた間歇的投与であってもよい。また、例えば、髄腔内投与では、概ね、週に２〜３回の投与が行われる。【００３４】
本発明の剤における具体的な投薬期間としては、例えば、経口的な投与や経皮投与であれば、１日乃至５年間等、好ましくは１日乃至１年間等、より好ましくは１日乃至６ヶ月間等、特に好ましくは１日乃至２ヶ月間等が挙げられる。また例えば、静脈内投与であれば、１日乃至100日間等、好ましくは１日乃至１０日間等、より好ましくは１日乃至７日間等、最も好ましくは、７日間等が挙げられる。さらにまた例えば、髄腔内投与であれば、１日乃至３年間等、好ましくは１日乃至１年間等、より好ましくは１日乃至６ヶ月間等、最も好ましくは１日乃至３ヶ月間等が挙げられる。【００３５】
これらの投薬期間中における１日あたりの投薬回数としては、経口的な投与や静脈内投与の投与形態では、例えば、１回乃至５回等、好ましくは１回乃至３回等、より好ましくは１回乃至２回等、最も好ましくは１回等が挙げられる。髄腔内投与では、１日１回乃至２回程度投与しても構わないが、前記の如く間歇投与することがより好ましい。また経皮投与では、血中濃度をコントロールする作用が期待でき、一般的に副作用と称される有害な事象の発生時に投薬を中断することができるので、患者にとっては使いやすい投与形態ともいえる。【００３６】
本発明に用いられる、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物は、単剤で使用してもよいし、機能性脳疾患の治療に用いられる他の薬剤や治療方法（例えば、カウンセリング等）等と併用することもできる。【００３７】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物を他の薬剤と併用する場合は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。別々の製剤としての投与には、同時投与および時間差による投与が含まれる。併用される他の薬剤としては、例えば、抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、チエノジアゼピン系抗不安薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、セロトニン作働薬、ＣＲＦ拮抗薬、タキキニンＮＫ１拮抗薬、ＭＢＲリガンド等）、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミン遊離薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ）、ＣＲＦ拮抗薬、タキキニンＮＫ１拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬等）、抗パーキンソン病薬（例えば、抗コリン薬、ドーパミン受容体作働薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬等）、統合失調症治療薬（例えば、ドーパミン受容体拮抗薬等）、抗てんかん薬（例えば、バルビツール酸系抗てんかん薬、ヒダントイン系抗てんかん薬等）、鎮うん薬、喘息治療薬（例えば、気管支拡張薬、α受容体作働薬、β２受容体作働薬、キサンチン誘導体、吸入ステロイド薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬等）、消化性潰瘍治療薬（例えば、攻撃因子抑制薬、抗ペプシン薬、制酸薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、プロトンポンプ阻害薬、ムスカリン受容体拮抗薬、抗コリン薬、防御因子増強薬、プロスタグランジン誘導体等）、止しゃ薬（例えば、止痢薬、オピオイドμ受容体刺激薬等）、しゃ下薬（例えば、膨張性下剤、塩類下剤、刺激性下剤、親和性ポリアクリル樹脂等）、血圧降下薬（例えば、カルシウム拮抗薬、β受容体遮断薬、α１受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬等）、抗不整脈薬（例えば、ナトリウムチャネル拮抗薬、β受容体遮断薬、カリウム拮抗薬、カルシウム拮抗薬等）、強心薬（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害薬、強心配糖体、β受容体作働薬等）、排尿障害治療薬（例えば、頻尿治療薬、抗コリン薬、ムスカリン受容体作働（拮抗）薬、タキキニンＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬等）、消化器機能調節薬および／または消化管運動促進薬（例えば、整腸薬、ＣＣＫ−Ａ拮抗薬、ニューロテンシン拮抗薬、オピオイド受容体作働薬、ムスカリン受容体作働薬、５−ＨＴ４作働薬、５−ＨＴ３拮抗薬等）等が挙げられる。【００３８】
ここで、５−ＨＴ３拮抗薬としては、例えば、（塩酸）アロセトロン［alosetron （hydrochloride）］等が挙げられる。【００３９】
５−ＨＴ４作働薬としては、例えば、（マレイン酸）テガセロド［tegaserod （maleate）］、シサプリド［Cisapride］、クエン酸モサプリド［mosapride citrate］等が挙げられる。【００４０】
α１受容体遮断薬としては、例えば、ＡＩＯ−８５０７Ｌ、インドラミン、ウラピジル、シロドシン、ナフトピジル、メシル酸ドキサゾシン、塩酸アルフゾシン、塩酸タムスロシン、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン等が挙げられる。【００４１】
α受容体作働薬としては、例えば、塩酸ミトドリン等が挙げられる。【００４２】
β２受容体作働薬としては、例えば、ＡＲ−Ｃ６８３９７、ＡＲ−Ｃ８９８５５、ＫＵＬ−７２１１、ＫＵＲ−１２４６、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、Ｓ−１３１９、エピネフリン、キシナホ酸サルメテロール、ツロブテロール、バンブテロール、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、レボサルブタモール、塩酸クレンブテロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ツロブテロール、塩酸ドペキサミン、塩酸トリメトキノール、塩酸ピルブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン、臭化水素酸フェノテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリンメシル等が挙げられる。【００４３】
β受容体遮断薬としては、例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、アテノロール、ナドロール、ニプラジロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ポピンドロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸ブクモロール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、酒石酸メトプロロール、硫酸ペンブトロール等が挙げられる。【００４４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、ロサルタン（カリウム）［losartan （potassium）］、カンデサルタン（シレキセチル）［candesartan （cilexetil）］、バルサルタン［valsartan］、イルベサルタン［irbesartan］、オルメサルタン（メドキソミル）［olmesartan （medoxomil）］、テルミサルタン［telmisartan］等が挙げられる。【００４５】
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、アラセプリル［alacepril］、塩酸イミダプリル［imidapril hydrochloride］、塩酸キナプリル［quinapril hydrochloride］、塩酸テモカプリル［temocapril hydrochloride］、塩酸デラプリル［delapril hydrochloride］、塩酸ベナゼプリル［benazepril hydrochloride］、カプトプリル［captopril］、トランドラプリル［trandolapril］、ペリンドプリル  エルブミン［perindopril erbumine］、マレイン酸エナラプリル［enalapril maleate］、リシノプリル［lisinopril］等が挙げられる。【００４６】
オピオイド受容体作働薬としては、例えば、アヘン［opium］、アヘン・トコン散［opium ipecac powder］、塩酸アヘンアルカロイド［opium alkaloids hydrochlorides］、アヘンアルカロイド・アトロピン［Opium Alkaloids and Atropine Injection］、アヘンアルカロイド・スコポラミン［alkaloids and scopolamine injection］、硫酸モルヒネ［morphine sulfate］、塩酸モルヒネ［morphine hydrochloride］、モルヒネ・アトロピン［morphine and atropine injection］、塩酸エチルモルヒネ［ethylmorphine hydrochloride］、複方オキシコドン［compound oxycodone injection］、複方オキシコドン・アトロピン［compound oxycodone and atropine injection］、リン酸コデイン［codeine phosphate］、リン酸ジヒドロコデイン［dihydrocodeine phosphate］、オキシメテバノール［oxymetebanol］、塩酸コカイン［cocaine hydrochloride］、塩酸ペチジン［pethidine hydrochloride］、クエン酸フェンタニル［fentanyl citrate］、ペンタゾシン［pentazocine］、塩酸ペンタゾシン［pentazocine hydrochloride］、塩酸トラマドール［tramadol hydrochloride］、酒石酸ブトルファノール［butorphanol tartrate］、塩酸ブプレノルフィン［Buprenorpine hydrochloride］、臭化水素酸エプタゾシン［eptazocine hydrobromide］、フェンタニル［fentanyl］等が挙げられる。【００４７】
カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン［Nifedipine］、塩酸ベニジピン［benidipine hydrochloride］、塩酸ジルチアゼム［diltiazem hydrochloride］、塩酸ベラパミル［verapamil hydrochloride］、ニソルジピン［nisoldipine］、ニトレンジピン［nitrendipine］、塩酸ベプリジル［bepridil hydrochloride］、ベシル酸アムロジピン［amlodipine besilate］、塩酸ロメリジン［lomerizine hydrochloride］、塩酸エホニジピン［efonidipine hydrochloride］等が挙げられる。【００４８】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン［aminophylline］、テオフィリン［theophylline］、ドキソフィリン［doxophylline］、シパムフィリン、ジプロフィリン［diprophylline］等が挙げられる。【００４９】
セロトニン作働薬としては、例えば、スマトリプタン［Sumatriptan］、コハク酸スマトリプタン［Sumatriptan succinate］、ゾルミトリプタン［Zolmitriptan］、ナラトリプタン［Naratriptan］、リザトリプタン［Rizatriptan］、安息香酸リザトリプタン［Rizatriptan benzoate］、エレトリプタン［Eletriptan］、臭化水素酸エレトリプタン［Eletriptan hydrobromide］、アルモトリプタン［Almotriptan］、フロバトリプタン［Frovatriptan］等が挙げられる。【００５０】
チエノジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、エチゾラム［Etizolam］、クロチアゼパム［Clotiazepam］等が挙げられる。【００５１】
ドーパミン受容体作働薬としては、例えば、Ｌ−ドーパ［L-dopa］、アマンタジン［Amantadine］、カベルゴリン［Cabergoline］、タリペキソール［Talipexole］、パーゴライド［Pergolide］、プラミペキソール［Pramipexole］、ブロモクリプチン［Bromocriptine］等が挙げられる。【００５２】
ナトリウムチャネル拮抗薬としては、例えば、アジマリン［Ajmaline］、塩酸アプリンジン［Aprindine hydrochloride］、塩酸アミオダロン［Amiodarone hydrochloride］、ジソピラミド［Disopyramide］、リン酸ジソピラミド［Disopyramide Phosphate］、塩酸ピルジカイニド［Pilsicainide hydrochloride］、塩酸ピルメノール［Pirmenol Hydrochloride］、塩酸プロカインアミド［Procainamide hydrochloride］、塩酸プロパフェノン［Propafenone hydrochloride］、酢酸フレカイニド［Flecainide Acetate］、塩酸メキシレチン［Mexiletine hydrochloride］、塩酸リドカイン［Lidocaine Hydrochloride］、リドカイン［Lidocaine］等が挙げられる。【００５３】
抗てんかん薬としては、例えば、アセタゾラミド［Acetazolamide］、アセチルフェネトライド［Acetylpheneturide］、エトスクシミド［Ethosuximide］、エトトイン［Ethotoin］、カルバマゼピン［Carbamazepine］、クロナゼパム［Clonazepam］、クロバザム［Clobazam］、ジアゼパム［Diazepam］、スルチアム［Sultiame］、ゾニサミド［Zonisamide］、トリメタジオン［Trimethadione］、ニトラゼパム［Nitrazepam］、バルプロ酸［Valproate］、バルプロ酸ナトリウム［Sodium valproate］、フェニトイン［Phenytoin］、フェノバルビタール［Phenobarbital］、フェノバルビタールナトリウム［Phenobarbital sodium］、プリミドン［Primidone］、メタルビタール［Metharbital］、メホバルビタール［Mephobarbital］、炭酸脱水酵素阻害薬等が挙げられる。【００５４】
ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬としては、例えば、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ロキサチジン等が挙げられる。【００５５】
プロスタグランジン誘導体としては、例えば、オルノプロスチル［Ornoprostil］、ミソプロストール［Misoprostol］、エンプロスチル［Enprostil］等が挙げられる。【００５６】
プロトンポンプ阻害薬としては、例えば、オメプラゾール［Omeprazole］、ランソプラゾール［Lansoprazole］、ラベプラゾールナトリウム［Rabeprazole sodium］等が挙げられる。【００５７】
ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム［Alprazolam］、オキサゼパム［Oxazepam］、オキサゾラム［Oxazolam］、クロキサゾラム［Cloxazolam］、クロラゼプ酸二カリウム［Clorazepate dipotassium］、クロルジアゼポキシド［Chlordiazepoxide］、ジアゼパム［Diazepam］、トフィソパム［Tofisopam］、トリアゾラム［Triazolam］、プラゼパム［Prazepam］、フルジアゼパム［Fludiazepam］、フルタゾラム［Flutazolam］、フルトプラゼパム［Flutoprazepam］、ブロマゼパム［Bromazepam］、メキサゾラム［Mexazolam］、メダゼパム［Medazepam］、ロフラゼプ酸エチル［Ethyl loflazepate］、ロラゼパム［Lorazepam］等が挙げられる。【００５８】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、シロミラスト［Cilomilast］（商品名アリフロ［Ariflo］）（Pre-reg; 200408, IDdb3）、ロフルミラスト［Roflumilast］（ＢＹ−２１７）（Pre-reg; 200408, IDdb3）、アロフィリン［Arofylline］（PIII; 200408, IDdb3）、ＯＰＣ−６５３５（PIII; 200408, IDdb3）、ＯＮＯ−６１２６（PII; 200408, IDdb3）、ＩＣ−４８５（PII; 200408, IDdb3）、ＡＷＤ−１２−２８１（PII; 200408, IDdb3）、ＣＣ−１０００４（PII; 200408, IDdb3）、ＣＣ−１０８８（PII; 200408, IDdb3）、ＫＷ−４４９０（PII; 200408, IDdb3）、Ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ（PII; 200408, IDdb3）、ＺＫ−１１７１３７（PII; 200408, IDdb3）、ＹＭ−９７６（PI; 200408, IDdb3）、ＢＹ−６１−９９８７（PI; 200408, IDdb3）、ＣＣ−７０８５（PI; 200408, IDdb3）、ＣＤＣ−９９８（PI; 200408, IDdb3）、ＭＥＭ−１４１４（PI; 200408, IDdb3）、ＮＤ−１２５１（PI; 200408, IDdb3）、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム［Atizoram］（ＣＰ−８０６３３）（NoDevRep; 200408, IDdb3）、シパムフィリン［Cipamfylline］（ＢＲＬ−６１０６３）（NoDevRep; 200408, IDdb3）、ロリプラム［Rolipram］（Discontinued; 200408, IDdb3）、ＮＩＫ−６１６（Discontinued; 200408, IDdb3）、ＳＣＨ−３５１５９１（Discontinued; 200408, IDdb3）、Ｖ−１１２９４Ａ（Discontinued; 200408, IDdb3）等が挙げられる。【００５９】
ムスカリン受容体拮抗薬としては、例えば、ピレンゼピン等が挙げられる。【００６０】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬としては、例えば、塩酸サフラジン［Safrazine hydrochloride］、塩酸セレギリン［Selegiline hydrochloride］、デプレニル［Deprnyl］、リルゾール［Riluzole］、レマセミド［Remacemide］等が挙げられる。【００６１】
モノアミン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ）としては、例えば、（塩酸）トラゾドン［Trazodone （Hydrochloride）］、（マレイン酸）フルボキサミン［Fluvoxamine （Maleate）、（塩酸）ミルナシプラン［Milnacipran （Hydrochloride）］］等が挙げられる。【００６２】
塩類下剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。【００６３】
吸入ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン［Beclometasone dipropionate］、プロピオン酸フルチカゾン［Fluticasone propionate］、ブデソニド［Budesonide］、フルニソリド［Flunisolide］、トリアムシノロン［Triamcinolone］、シクレソニド［Ciclesonide］、デキサメタゾンパロミチオネート［Dexamethasone］、モメタゾンフランカルボネート［Mometasone furoate］、プラステロンスルホネート［Prasterone sulfonate］、デフラザコート［Deflazacort］、メチルプレドニゾロンスレプタネート［Methylprednisolone suleptanate］、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート［Methylprednisolone sodium succinate］、ＳＴ−１２６Ｐ等が挙げられる。【００６４】
抗ガストリン薬としては、例えば、プログルミド［Proglumide］、オキセサゼイン［Oxethazaine］等が挙げられる。【００６５】
抗コリン薬としては、例えば、トリヘキシフェニジル［Trihexyphenidyl］、塩酸トリヘキジフェニジル［Trihexyphenidyl Hydrochloride］、ビペリデン［Biperiden］、塩酸ビペリデン［Biperiden Hydrochloride］等が挙げられる。【００６６】
抗ペプシン薬としては、例えば、スクラルファート［Sucralfate］等が挙げられる。【００６７】
抗精神病薬としては、例えば、クロフェクトン［Clofekton］、スピペロン［Spiperone］、スルピリド［Sulpiride］、ゾテピン［Zotepine］、チミペロン［Timiperone］、デカン酸ハロペリドール［Haloperidol decanoate］、デカン酸フルフェナジン［Fluphenazine decanoate］、ハロペリドール［Haloperidol］、ピモジド［Pimozide］、プロペリシアジン［Propericiazine］、ブロムペリドール［Bromperidol］、ペルフェナジン［Perphenazine］、マレイン酸レボメプロマジン［Levomepromazine maleate］、塩酸クロルプロマジン［Chlorpromazine hydrochloride］、塩酸チオリダジン［Thioridazine hydrochloride］、塩酸トラゾドン［Trazodone hydrochloride］、塩酸モサプラミン［Mosapramine hydrochloride］、セロトニン・ドパミン拮抗薬等が挙げられる。【００６８】
抗不安薬としては、例えば、γ−オリザノール［γ-oryzanol］、アルプラゾラム［Alprazolam］、エチゾラム［Etizolam］、オキサゼパム［Oxazepam］、オキサゾラム［Oxazolam］、クエン酸タンドスピロン［Tandospirone citrate］、クロキサゾラム［Cloxazolam］、クロチアゼパム［Clotiazepam］、クロラゼプ酸二カリウム［Clorazepate dipotassium］、クロルジアゼポキシド［Chlordiazepoxide］、ジアゼパム［Diazepam］、トフィソパム［Tofisopam］、トリアゾラム［Triazolam］、パモ酸ヒドロキシジン［Hydroxyzine pamoate］、塩酸ヒドロキシジン［Hydroxyzine hydrochloride］、プラゼパム［Prazepam］、フルジアゼパム［Fludiazepam］、フルタゾラム［Flutazolam］、フルトプラゼパム［Flutoprazepam］、フルニトラゼパム［Flunitrazepam］、ブロマゼパム［Bromazepam］、メキサゾラム［Mexazolam］、メダゼパム［Medazepam］、ロフラゼプ酸エチル［Ethyl loflazepate］、ロラゼパム［Lorazepam］等が挙げられる。【００６９】
鎮うん薬としては、例えば、サリチル酸ジフェンヒドラミン［Diphenhydramine Salicylate］、ジフェニドール［Difenidol］、塩酸ジフェニドール［Difenidol Hydrochloride］、ベタヒスチン［Betahistine］、メシル酸ベタヒスチン［Betahistine Mesilate］、ペルフェナジン［Perphenazine］、塩酸ペルフェナジン［Perphenazine Hydrochloride］、塩酸クロルプロマジン［Chlorpromazine Hydrochloride］、炭酸水素ナトリウム液［Sodium Bicarbonate］等が挙げられる。【００７０】
三環系抗うつ薬としては、例えば、塩酸アミトリプチリン［amitriptyline hydrochloride］、アミトリプチリン、塩酸イミプラミン［imipramine hydrochloride］、イミプラミン、塩酸クロミプラミン［clomipramine hydrochloride］、クロミプラミン、塩酸ドスレピン［dosulepin hydrochloride］、塩酸ノルトリプチリン［nortriptyline hydrochloride］、ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン［lofepramine hydrochloride］、マレイン酸トリミプラミン［trimipramine maleate］、アモキサピン［amoxapine］、塩酸デシプラミン［desipramine hydrochloride］、デシプラミン等が挙げられる。【００７１】
刺激性下剤としては、例えば、ピコスルファート、ラクツロース、ヒマシ油、センナ、大黄等が挙げられる。【００７２】
四環系抗うつ薬としては、例えば、塩酸ミアンセリン［mianserin hydrochloride］、ミアンセリン、塩酸マプロチリン［maprotiline hydrochloride］、マプロチリン、マレイン酸セチプチリン［setiptiline maleate］等が挙げられる。【００７３】
制酸薬としては、例えば、ケイ酸アルミニウム［Aluminum Silicate］、乾燥水酸化アルミニウムゲル［Dried Aluminum Hydroxide Gel］、酸化マグネシウム［Magnesium oxide］、炭酸水素ナトリウム［Sodium bicarbonate］、炭酸カルシウム［Calcium Carbonate］等が挙げられる。【００７４】
精神刺激薬としては、例えば、塩酸メチルフェニデート［Methylphenidate hydrochloride］、ペモリン［Pemoline］等が挙げられる。【００７５】
非ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、クエン酸タンドスピロン［Tandospirone citrate］、塩酸ヒドロキシジン［Hydroxyzine hydrochloride］等が挙げられる。【００７６】
膨張性下剤としては、例えば、メチルセルロース、カルメロース、ラクツロース等が挙げられる。【００７７】
防御因子増強薬としては、例えば、Ｌ−グルタミン［L-Glutamine］、アズレンスルホン酸ナトリウム［Sodium Azulene Sulfonate］、アセグルタミドアルミニウム［Aceglutamide aluminium］、アルギン酸ナトリウム［Sodium alginate］、アルジオキサ［Aldioxa］、エカベトナトリウム［Ecabet sodium］、エグアレンナトリウム［Egualen sodium］、エンプロスチル［Enprostil］、オルノプロスチル［Ornoprostil］、ゲファルナート［Gefarnate］、スクラルファート［Sucralfate］、スルピリド［Sulpiride］、ソファルコン［Sofalcone］、テプレノン［Teprenone］、トロキシピド［Troxipide］、プラウノトール［Plaunotol］、ポラプレジンク［Polaprezinc］、マレイン酸イルソグラジン［Irsogladine maleate］、ミソプロストール［Misoprostol］、メチルメチオニンスルホニウムクロライド［Methylmethionine sulfonium chloride］、リンゴ酸クレボプリド［Clebopride Malate］、レバミピド［Rebamipide］、塩酸セトラキサート［Cetraxate hydrochloride］、塩酸ベネキサートベータデクス［Benexate Hydrochloride Betadex］等が挙げられる。【００７８】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物と併用する前記の薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。併用するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。また、これらの薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［薬理試験］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の機能性脳疾患に対する効果を証明することができる。以下の方法においては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の薬理作用を適切に評価しうるよう、試験条件を種々検討し、評価の精度および／または感度を向上させる改良を加えることもできる。【００７９】
試験例１：水浸ストレス負荷高架式十字迷路試験
床面より５０ｃｍの高さに、同じ長さ（５０×１０ｃｍ）の２本のオープンアームと、同じ長さ（５０×１０ｃｍ）の２本のクローズドアーム（３０ｃｍの壁を設置）を互いに直角に交差するように設置し、高架式十字迷路装置とする。両方のオープンアームの７０ｃｍ上方に白色光を取り付け、照度を一定にする。【００８０】
水温２２℃、深さ２５ｃｍまで水を貯めたプール（４０×３０×３８ｃｍ）において、７週齢のＳＤ系ラット（日本チャールス・リバー）に１２０秒間強制水泳を負荷する。水浸ストレス負荷９分後に、ラットを装置の中心部に静置し、５分間ラットの行動を自動行動追跡解析システム（EthoVision Version 3.0, Noldus Information Technology）で解析し、オープンアームにおける滞在時間（秒）を算出する。【００８１】
尚、コントロール群のラットには水浸ストレスを負荷しない。また、試験開始１時間前に媒体処置群には媒体を、被験薬処置群には種々の濃度の被験薬を経口投与する。【００８２】
結果として、被験薬である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸はオープンアームでの滞在時間を媒体処置群に対して延長する。この結果から、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が抗不安作用を有することを証明することができる。【００８３】
試験例２：抗ストレス作用確認試験
B. Bonazらの方法（ブレイン・リサーチ（Brain Res.），６４１巻，２１〜２８頁，１９９４年）を用いて、ウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットに心理的ストレスを負荷する。中央にプラットホームを設けた容器に約１０ｃｍの深さまで水を貯める。媒体あるいは被験薬を経口投与した３０分後にストレス負荷を開始し、１時間後に脱糞数を数える。投与および、ストレスを負荷しなかったラットは１時間にほとんど脱糞をすることはない。一方、ストレス負荷した媒体処置群には顕著な脱糞が認められる。しかし、被験薬である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制する。この結果から、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が抗ストレス作用を有することを証明することができる。【００８４】
試験例３：ラット学習性無力試験
開閉可能なゲートにより二分割され、左右への移動が可能な二方向シャトルボックスを用いて学習性無力試験を行う。実験にはウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを用い、試験１日目にショックトレーニング（Shock training）を行う。ショックトレーニングは、ゲートを閉じた逃避不可能な状態で装置内にラットを入れ、床のグリッドを通じて電気ショック（１０秒間×９０回、２秒のインターバル）を与えることにより行う。尚、コントロール群のラットには電気ショックを与えず、同時間装置内に放置する。ショックトレーニングの２４時間後にエスケープ・テスト（Escape test）を行う。エスケープ・テストは、ゲートを開いて逃避可能な状態で装置内にラットを入れ、５分間の馴化の後、光刺激および音刺激（条件刺激）を同時に５秒間与え、それに続く電気ショック（非条件刺激）を１０秒間与えることにより行う。逃避せず、電気ショックを受け続けた場合を逃避失敗とし、この試行を４０回（５秒のインターバル）繰り返し、行動解析ソフト（MED-PC Version 1.16）にてラットの行動を解析する。【００８５】
尚、媒体および被験薬は、１日１回６日間反復経口投与し、さらに７日目のショックトレーニングの１時間前に経口投与する。【００８６】
結果として、被験薬である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、媒体処置群で見られる逃避失敗回数の増加を抑制する。この結果から、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が抗うつ作用を有することを証明することができる。【００８７】
試験例４：嗅球摘出ラットにおける抗うつ・抗不安作用の検討
＜４−１＞  嗅球摘出ラットの作製
実験にはウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを用いる。ペントバルビタールナトリウム麻酔下のラット頭部を脳定位固定装置に固定し、頭皮を切開後、左右嗅球部位に歯科用ドリルを用いて穴を開け、アスピレータで左右嗅球を吸引・除去した後に頭皮を縫合する。尚、偽手術群では嗅球の吸引・除去を行わず、左右嗅球部位に穴をあけた後、頭皮を縫合する。嗅球摘出後のラットは、個々の飼育スペースをアクリル板で半分に仕切ったステンレス製五連ケージに入れ、暗い状態にして２週間単独飼育した後、以下の＜４−２＞および＜４−３＞の実験に供する。
＜４−２＞  情動過多スコアに対する影響
媒体および被験薬は、１日１回７日間反復経口投与する。評価は群分け前、被験薬投与１日および７日に静かな環境で行う。群分け前、被験薬投与７日の投与前および被験薬投与１日および７日の投与後１時間に、被刺激性の程度を以下に示す評価基準に従って採点する。
（情動過多評価基準）
Ａ：鼻先に差し出した棒に対する反応（０：無反応、１：対象への関心、２：対象への防御的または逃避的行動、３：噛みつく等の攻撃的行動、４：激しい攻撃的行動）；
Ｂ：空気を吹きかけた時の反応（０：無反応、１：わずかに身体が動くだけ、２：驚愕反応、３：著明な驚愕反応を示すが飛び上がらない、４：著明な驚愕反応を示し飛び上がる）；
Ｃ：捕獲や取り扱いに対する抵抗性（０：無抵抗、著明な筋弛緩、１：捕獲や取り扱いが容易、２：捕獲や取り扱いは容易だが、軽度の筋緊張、３：筋緊張有り、捕獲や取り扱いが困難、４：捕獲がきわめて困難で著しい筋緊張）；
Ｄ：尾を鉗子で挟んだ時の反応（０：無反応、１：対象への関心、２：対象への防御的または逃避的行動、３：噛みつく等の攻撃的行動、４：激しい攻撃的行動）；
Ｅ：テスト中（Ａ〜Ｄ）の鳴き声（０：全く鳴かない、１：時々鳴く、２：激しく鳴く）。【００８８】
結果として、被験薬である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、媒体処置群で見られる情動過多の亢進を抑制する。この結果から、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が抗うつ作用を有することを証明することができる。
＜４−３＞  高架式十字迷路上の不安行動に対する影響
壁のないオープンアームと壁のあるクローズドアームからなる高架式十字迷路装置を試験に用いる。尚、装置は床から６０ｃｍの高さに設置する。観察は薄暗い部屋で行う。クローズドアーム内の照度がオープンアーム上の約半分になるように照明を調整する。不安行動は、ビデオカメラからの映像をビデオ画像行動解析装置で解析する。【００８９】
媒体および被験薬は、１日１回８日間反復経口投与する。試験は、投与８日目に実施する。投与２時間後に動物を一方のオープンアームに向けて静かにプラットホーム中央に置き、５分間測定する。ただし、動物が落下した場合はオープンアームでの滞在とし、すばやく動物をオープンアームの落下する直前にいた場所またはプラットホームに戻す。以下に示す(1)〜(6)の項目は、ビデオ画像行動解析装置を用いて計測し、(7)および(8)については測定終了後に計測する。
（評価項目）
(1)  オープンアームへの進入回数；
(2)  クローズドアームへの進入回数；
(3)  中央プラットホームへの進入回数；
(4)  オープンアーム上に滞在した時間（秒）；
(5)  クローズドアーム上に滞在した時間（秒）；
(6)  中央プラットホーム上に滞在した時間（秒）；
(7)  オープンアーム，中央プラットホーム，クローズドアーム上の排便回数；
(8)  オープンアーム，中央プラットホーム，クローズドアーム上の排尿回数。【００９０】
結果として、被験薬である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、媒体処置群で見られる不安行動を抑制する。この結果から、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が抗不安作用を有することを証明することができる。
［毒性］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、イヌを用いた単回静脈内投与では、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、100ｍｇ／ｋｇで死亡例が見られなかった。
［医薬品への適用］
本発明は、機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制を目的として、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を投与することを特徴とするものである。本発明に用いられる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物は、有効成分として（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有しており、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において前記の目的のために使用することができる。特に本発明で例示する好ましい用法・用量で、哺乳動物（例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト（患者））に、経口的または非経口的に全身投与することによって、また髄腔内投与や経皮投与のように局所投与することによって、例えば、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害等に代表されるような機能性脳疾患に対して好ましい効果を得ることができる。
【発明の効果】
【００９１】
本発明によって、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に用いるための具体的な方法が提供される。特に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を本発明で例示する好ましい用法・用量で投与することにより、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害等に代表される機能性脳疾患に対し、予防、治療および／または症状進展抑制効果を示すことができる。例えば、後述の実施例に示すように、機能性脳疾患に対する望ましい効果を示すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが本発明はこれらに限定されるものではない。【００９３】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が、機能性脳疾患に対して予防、治療および／または症状進展抑制作用を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。【００９４】
以下に詳細な実験方法を示す。
実施例１：嗅球摘出ラットの情動過多反応性および高架式十字迷路上の不安行動に対する、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の作用の検討
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の、嗅球摘出ラットの情動過多反応性および高架式十字迷路上の不安行動に対する作用を評価することを目的に、以下の試験を実施した。
＜実験方法＞
（１）偽手術および嗅球摘出動物の作製
実験には、ＳＰＦラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）を使用した。嗅球摘出用動物をペントバルビタールナトリウム（ネンブタールＲ注射液、大日本製薬株式会社、投与液量：１ｍＬ／ｋｇ（腹腔内投与））で麻酔し、脳定位固定装置（ＡＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、ＮＡＲＩＳＨＩＧＥ）に頭部を固定した。頭皮を切開後、頭蓋骨の左右嗅球部位に歯科用ドリル（ミニター株式会社）を用いて穴を開け、先端を除いた経口ゾンデに連結したアスピレーターで左右嗅球を吸引・除去した後、頭皮を縫合した。なお、偽手術用動物は嗅球摘出用動物と同様に麻酔、脳固定、頭皮の切開を行い、頭蓋骨の左右嗅球部位に穴をあけた後、嗅球の吸引・除去を行わず、頭皮を縫合した。嗅球摘出後のラットは、個々の飼育スペースをアクリル板で半分に仕切ったステンレス製五連ケージに入れ、暗い状態にして単独飼育し、以下の（２）および（３）の実験に供した。【００９５】
尚、群構成と薬物投与の方法は以下に示すとおりである。
［群構成］
(a) 偽手術群（１２匹）；
(b) 媒体対照群（１２匹）；
(c) （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  ３ｍｇ／ｋｇ投与群（１２匹）；
(d) （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  １０ｍｇ／ｋｇ投与群（１２匹）；
(e) 塩酸ミルナシプラン  １０ｍｇ／ｋｇ投与群（１２匹）。
［薬物投与］
以下に示すように、薬液もしくは媒体を、それぞれ５ｍＬ／ｋｇの液量で１日１回８日間、計８回経口投与した。
(a) 偽手術群：媒体（０．１ｖｏｌ％Ｔｗｅｅｎ８０）水溶液；
(b) 媒体対照群：媒体（０．１ｖｏｌ％Ｔｗｅｅｎ８０）水溶液；
(c) （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  ３ｍｇ／ｋｇ投与群：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を媒体で０．６ｍｇ／ｍＬに調製した薬液；
(d) （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸  １０ｍｇ／ｋｇ投与群：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を媒体で２．０ｍｇ／ｍＬに調製した薬液；
(e) 塩酸ミルナシプラン  １０ｍｇ／ｋｇ投与群：塩酸ミルナシプランを媒体で２．３ｍｇ／ｍＬに調製した薬液（ミルナシプランとして２．０ｍｇ／ｍＬを含む）。
（２）情動過多反応性に対する作用の検討
＜評価方法＞
情動過多反応性の評価は、(1)群分け前、(2)被験薬投与１日の投与後１時間から１時間１０分、(3)投与７日の投与前および(4)投与後１時間から１時間１０分（計４回）に、１匹１回、被刺激性の程度を以下の情動過多反応性評価基準（情動過多スコア：五味田らの方法（Folia Pharmacologica Japonica, 82, 267, 1983）に基づいて作成）に従って採点することで行った。また、評価の様子は全てビデオカメラ（ＳＳＣ−ＤＣ４３０、ソニー株式会社）で撮影・記録し、参考データとして扱った。
［情動過多反応性評価基準］
Ａ．鼻先に差し出した棒に対する反応（０：無反応、１：対象への関心、２：対象への防御的または逃避的行動、３：噛みつくなどの攻撃的行動、４：激しい攻撃的行動）；
Ｂ．空気を吹きかけた時の反応（０：無反応、１：わずかに身体が動くだけ、２：驚愕反応、３：著明な驚愕反応を示すが、飛び上がらない、４：著明な驚愕反応を示し、飛び上がる）；
Ｃ．捕獲や取り扱いに対する抵抗性（０：無抵抗、著明な筋弛緩、１：捕獲や取り扱いが容易、２：捕獲や取り扱いは容易だが、軽度の筋緊張、３：筋緊張有り、捕獲や取り扱いが困難、４：捕獲がきわめて困難で著しい筋緊張）；
Ｄ．尾を鉗子で挟んだ時の反応（０：無反応、１：対象への関心、２：対象への防御的または逃避的行動、３：噛みつくなどの攻撃的行動、４：激しい攻撃的行動）；
Ｅ．テスト中（Ａ〜Ｄ）の鳴き声（０：全く鳴かない、１：時々鳴く、２：激しく鳴く）。
＜結果＞
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、嗅球摘出ラットの媒体対照群で見られる情動過多の亢進を抑制した。結果を以下の表１に示す。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、投与１日においても、また投与７日においても、媒体対照群で見られる情動過多の亢進を抑制した。すなわち（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、単回投与でも連続投与でも有効性を示しており、うつ病等の気分障害に対して優れた予防・治療および／または症状進展抑制効果を有することがわかった。【００９６】
【表１】
0005195418.tif 000004
【００９７】
（３）高架式十字迷路上の不安行動に対する作用の検討
＜評価方法＞
高架式十字迷路上の不安行動の評価は、被験薬投与８日の投与後１時間から１時間１０分に、１匹１回５分間、以下の方法に従って解析することにより行った。
動物を、後述の高架式十字迷路のプラットホーム上に、一方のオープンアームに向くように静かに置いた。その後、動物の行動を、高架式十字迷路上に設置したビデオカメラ（ＣＣＤ−ＤＣ４３０、ソニー株式会社）で撮影し、その映像をビデオ画像行動解析装置（Ｅｔｈｏ  Ｖｉｓｉｏｎ、Ｎｏｌｄｕｓ社）で解析した。また、ビデオカメラからの映像は記録し、参考データとして扱った。尚、動物が落下した場合はオープンアームに滞在したものとみなし、速やかにオープンアームの落下する直前にいた場所に戻した。評価は、A〜Ｈで示す各項目（Ａ：オープンアームへの進入回数、Ｂ：クローズドアームへの進入回数、Ｃ：プラットホームへの進入回数、Ｄ：オープンアーム上に滞在した時間（秒）、Ｅ：クローズドアーム上に滞在した時間（秒）、Ｆ：プラットホーム上に滞在した時間（秒）、Ｇ：オープンアーム、プラットホーム、クローズドアーム上の糞便個数、Ｈ：オープンアーム、プラットホーム、クローズドアーム上の排尿回数）について、A〜Ｆについてはビデオ画像行動解析装置を用いて計測し、ＧおよびＨについては測定終了後に計測することで行った。
［高架式十字迷路］
高架式十字迷路は、壁のないオープンアームと壁のあるクローズドアームからなり、アームの底が黒色および側面が白色に塗装されたものを用いた。高架式十字迷路の大きさは、オープンアーム、クローズドアームともに長さが４２ｃｍ、幅が１５ｃｍであり、クローズドアームの壁の高さは３０ｃｍで、装置を床から６０ｃｍの高さに設置した。試験を行う際には部屋の明るさを、高架式十字迷路上の照度が４〜３０Ｌｕｘとなるように設定した。
＜結果＞
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、嗅球摘出ラットの媒体対照群で見られる不安行動を抑制した。得られた結果のうち、オープンアーム上に滞在した時間（秒）とクローズドアーム上に滞在した時間（秒）とを以下の表２に示す。いずれの項目においても、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、媒体対照群で見られる不安行動を抑制した。従って、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、不安障害に対して優れた予防・治療および／または症状進展抑制効果を有することがわかった。【００９８】
【表２】
0005195418.tif 000005
【００９９】
製剤例１
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有注射剤の製造
注射用水に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（2.0ｋｇ）およびリン酸三ナトリウム・１２水和物（3.54ｋｇ）を加え、注射用水を用いて４０Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア0.22μｍメンブレン）で濾過し、２ｍＬずつプラスチックアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌（123℃、１５分間）することで、１アンプル中100ｍｇの活性成分を含有するアンプル２万本を得た。【０１００】
製剤例２
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの製造
ゼラチン（２０ｋｇ）および濃グリセリン（６ｋｇ）を、精製水（２０ｋｇ）の存在下、７０℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（0.9ｋｇ）を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機Ｈ−１型；カマタ）に投入し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥および棚乾燥に順次付すことにより、１カプセル中に300ｍｇの（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル（2200カプセル）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明で開示する「（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制」は、例えば、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害等といった機能性脳疾患の患者に対し、安全に投与することができ、かつ優れた予防、治療および／または症状進展抑制効果を示すことから、医薬として実に有用である。また、本発明で開示する「（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる機能性脳疾患の予防、治療および／または症状進展抑制」は、従来用いられているような既存薬と併用することも可能であるため、既に既存薬を使用している患者に対しても投与することができる。