(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、
それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、
少なくとも一つの該薬物含有部における薬物含有量が、他の薬物含有部における薬物含有量と異なり、
該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した２本の割線を有し、４分割可能な錠剤であって、
一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量差が２倍、３倍、または４倍である二つの断片が得られる錠剤。
【請求項２】
全体が被覆層で被覆された請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
被覆層が、口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能を有する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
被覆層が何らかの薬物放出制御機能を有する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項５】
薬物放出制御機能が、速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、または時限放出性である請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
二つある割線で分割したとき、薬物放出制御機能を異にする断面が露出するように割線が刻まれた連結部が構成されている請求項３〜５のいずれかに記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一錠でありながら分割のしかたにより異なる薬物含有量の断片が得られる割線錠、および分割部位によりその薬物放出特性が変化する割線錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
割線錠は服用量に応じて薬剤師または患者によって分割される錠剤であり、服用量管理を最適にし、処方の際の融通性を高めるために開発された。さらに、最近では最適用量の調製と保管在庫スペースの問題から、４分割以上が可能な製剤も考案されている。例えば、円盤状のものとしては、特許文献１に６分割錠が、特許文献２に８分割錠が開示されている。また、棒状の４分割錠が特許文献３や特許文献４に開示されている。
しかし、これら従来の割線錠は、いずれも分割した各断片の薬物量が等しいものであった。
一方、分割部位によりその特性が変化する複数の割線をもつ割線錠は知られていない。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４５０３０３１号
【特許文献２】米国特許第５７５６１２４号
【特許文献３】国際公開ＷＯ８９／０５６２４号明細書
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／００１７６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の第一の目的は、２本の割線を有しており、各割線での分割によって得られる断片中の薬物含有量の組合せが異なるよう設計された割線錠を提供することである。
本発明の第二の目的は、２本の割線を有しており、各割線での分割によって得られる断片の薬物放出特性が異なる割線錠を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、
それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、
すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、
該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した２本の割線を有し、４分割可能な錠剤であって、
一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない二つの断片が得られる錠剤である（第一発明）。
【０００６】
また、本発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、
それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、
該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した２本の割線を有し、４分割可能な錠剤であって、
全体が消化管内において不溶性の被覆層、または薬物放出制御機能（速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性など）を有する可溶性の被覆層で被覆されており、
二つある割線で分割したとき、薬物放出制御機能を異にする断面が露出するように割線が刻まれた連結部が構成されている錠剤である（第二発明）。
【発明の効果】
【０００７】
第一発明の錠剤は、それを分割することにより薬物含有量の異なる複数の断片が正確に得られる。
第二発明の錠剤は、分割する割線を選択することにより、得られる断片の特性を変化させられる効果をもつ。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
第一発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、
それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、
すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、
該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した２本の割線を有し、４分割可能な錠剤であって、
一方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他方の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない断片が得られる錠剤である。
【０００９】
第一発明の錠剤全体の大きさは、割線錠として分割するのに不適当なほど小さくなく、錠剤として服用するのに不便なほど大きくないかぎり、特に限定されない。厚みについても分割を妨げるほどでなければよい。形状についても、通常の製造装置により、またはそれに手を加えた製造装置により困難なく製造できるものである限り特に限定されないが、一般的な錠剤の概念である、円盤状のものが典型例として例示できる。他に、高さの低い三ないし六角柱状のもの、直方体状のものも典型例として挙げることができるが、以下に述べるような各部層の基本的機能が害されない限り、形状は特に問題とならない。
【００１０】
連結部の形状は、基本的には上下面が平面的であることが望ましいが、薬物含有部を保持しうるような形態である限り、そして２本のうちの意図した割線部位のみでの切断に支障がないかぎり、起伏や凹凸があってもよい。
【００１１】
本発明における薬物含有部は、活性成分たる薬物のみで構成されていても、医薬添加物を含んでいてもよいが、本発明錠剤の一部をなすものであり、一定の形状を保つ固形のものでなければならない。なお、医薬添加物が含まれる場合にも、当該薬物は均一に分散していることが望ましい。薬物含有部の連結部との接合面以外の部分の形状は、製造に支障がなく、割線での分割を妨げない限り、全く自由といってよい。また複数の薬物含有部の形状は一致する必要はない。
【００１２】
第一発明における割線は交差する２本であり、かつ、連結部は一つである。かかる２本の割線が一つの連結部に刻まれているのであるから、必然的に連結部の形状は、２本の帯が交差したものに近似してくる。典型的には直角に交差したものである。
【００１３】
複数ある薬物含有部はそれぞれ同一の形状であることが好ましく、特に錠剤全体が点対称、線対称、または面対称の形状をしていることが好ましい。したがって、第一発明の典型的な形状は、図１に示すように、上面からみたときに四分円状となっているものである。ほかに連結部が円盤状または四角柱状であり、かかる連結部のそれぞれ外周または４辺のところに４つの薬物含有部が連接している形状も例示される。
【００１４】
かかる活性成分たる薬物は、通常の製造方法で本発明の錠剤となしうるものである限り特に限定はないが、例えば中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官用薬、血液・体液用薬、代謝性医薬品、痛風治療薬、腫瘍用薬、アレルギー用薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗細菌薬、抗ウイルス薬、創傷治癒物質、鎮痙剤、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗コレステロール血剤、抗脂質剤、食欲抑制剤、興奮剤、凝血剤、制酸剤、化学療法剤、栄養補給剤、診断薬、麻薬・覚醒剤、鎮痛剤、鎮咳剤、喀痰剤等から選ばれる１種または２種以上の活性成分が挙げられる。さらに具体的には、例えば、アスコルビン酸、アセトアミノフェン、エテンザミド、塩酸アンブロキソール、アレンドロネート、フェブキソスタット、塩酸クレンブテロール、イコサペント酸エチル、タカルシトール、ピコスルファート、アルファカルシドール、国際公開ＷＯ９９／２６９１８号記載の化合物、国際公開ＷＯ０１／５３２９１記載の化合物、国際公開ＷＯ９９／２５６８６号記載の化合物およびこれらの塩および／または水和物からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分が挙げられる。ここで、薬物含有部の薬物と連結部が薬物を含む場合の連結部の薬物は、相互に接触しても不都合を生じない組合せであることが望ましい。なお、典型的には、連結部は薬物を含まない。
【００１５】
本発明において、連結部に含まれる医薬添加物や薬物含有部が含んでいてもよい医薬添加物は、製薬学的に許容されるものであり、錠剤の形状を安定に保つことを妨げないものである限り、特に限定されない。具体的には、苦みや刺激等のマスキングの目的のためには、例えば、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、デンプン、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、軽質無水珪酸またはこれらの混合物や造粒物が用いられ、さらに製造性、成形性、製剤機能を向上させる目的で、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤などを含んでもよい。腸溶機能の維持または発現の目的のためには、メタアクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが用いられ、徐放機能の維持または発現の目的のためには、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシビニルポリマーまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが用いられる。また、分割後の光安定性の維持を目的として、酸化チタンなどを上記連結部の成分に加えてもよい。
【００１６】
第一発明は、連結部に２本の割線がつけてある４分割可能な錠剤である。割線は割溝と表現されることもあるが、本明細書では割溝も含めて「割線」と総称する。錠剤に割線をつけること、およびその一般的形状は既にこの分野の技術常識となっている。したがって、患者や薬剤師らが錠剤全体を困難なく分割できるものである限り本発明における割線の形状は特に限定されず、当業者であれば技術常識に基づき容易に形成することができる。具体的には上記特許文献中に開示された割線の形状を例示することができる。例えば、連結部の形状が平面的なものであれば、割線はその両面にあっても片面のみにあってもよい。
【００１７】
第一発明ではすべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、連結部が一つであり、かつ少なくとも一つの該薬物含有部における薬物含有量が、他の薬物含有部における薬物含有量と異なっている。したがって、各薬物含有部の形状を変えずに単位体積あたりの薬物量を変化させることで薬物含有量を変化させることが好ましい。
【００１８】
特に、ひとつの割線で分割すれば薬物の含有量が均等な二つの断片が、他の割線で分割すれば薬物の含有量が均等でない二つの断片、例えば薬物含有量差が２倍、３倍、または４倍である断片が得られるよう、各薬物含有部の薬物含有量や配置が決められている割線錠が好ましい。
【００１９】
第一発明の具体例としては、図２のような錠剤が例示できる。この例では、錠剤を分割しないと２０ｍｇの用量であるが、図面の横方向の割線に従って分割すると二つの１０ｍｇの断片が得られる。一方、図面の縦方向の割線に従って分割すると、１５ｍｇの断片および５ｍｇの断片が得られる。さらに、この１５ｍｇの断片を２分割すると二つの７．５ｍｇの断片が得られ、５ｍｇの断片を分割すると二つの２．５ｍｇの断片が得られる。すなわち、複数の断片を組合わせて用いることも考えると、一つの錠剤でありながら、２０ｍｇ、１７．５ｍｇ、１５ｍｇ、１２．５ｍｇ、１０ｍｇ、７．５ｍｇ、５ｍｇ、および２．５ｍｇの８通りの用量の服用が可能なのである。
【００２０】
さらに、第一発明の錠剤は、被覆層を有していてもよい。かかる被覆層は、例えば、口腔内もしくは食道での薬物の接触が患者の不利益になることを避ける機能を有する。かかる患者の不利益としては、例えば苦み等の不快な味や不快臭、刺激、口腔内での意図しない薬物吸収による副作用、または口腔内もしくは食道での薬物の溶解による副作用が挙げられる。このほか、被覆は不溶性、速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性といった薬物放出制御機能の付与、水分や湿気に対する安定化、投与後に接する胃液や酵素等の生体内成分に対する安定化、あるいは光安定性の目的でも施される。不快な味や不快臭のマスキングのためには、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、腸溶性の付与のためには、例えばメタアクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが、徐放性の付与のためには、例えばヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシビニルポリマーまたはこれらの混合物に可塑剤が添加されたものが、水分等に対する安定化のためにはエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、セラック、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが用いられる。また、胃液や酵素などの生体内成分に対する安定化のためにはマスキング、腸溶性、徐放性機能をもつ医薬品添加物を単独あるいは組合せて使用し、光安定性の目的のためにはこれらのコーティング基材の中に酸化チタンなどを添加する。かかる被覆層は種類の異なるもの複数層であってもよい。
【００２１】
なお、被覆層を有する場合には、分割後も被覆層のもつ効果を維持するため、分割後も連結部上に被覆層が残り、薬物含有部が露出することがないよう連結部の幅を決めることが望ましい。
【００２２】
第二発明は、複数の、医薬添加物を含んでいてもよい薬物含有部と、
それらと連接しており、製薬学的に許容される成分で構成された一つの連結部とからなり、すべての薬物含有部は同種の薬物を含有し、
該連結部には錠剤全体を分割することができる交差した２本の割線を有し、４分割可能な錠剤であって、
全体が生体の消化管内において不溶性の被覆層、または薬物放出制御機能（速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性など)を有する可溶性の被覆層で被覆されており、
二つある割線で分割したとき、薬物放出制御機能を異にする断面が露出するように割線が刻まれた連結部が構成されている錠剤である。
【００２３】
かかる連結部断面の薬物放出制御機能としては、例えば、不溶性、速溶性、速崩壊性、腸溶性、徐放性、時限放出性などが挙げられる。第二発明の例としては、例えば、一つの割線に従って錠剤を分割すれば速溶性または速崩壊性断面が露出し、他の割線に従って錠剤を分割すれば、徐放性、腸溶性、または時限放出性の断面が露出する錠剤である。
【００２４】
第二発明における錠剤全体の大きさや形状、薬物含有部、連結部、割線の形状も第一発明のそれと同様であり、同様なものを好ましいものとして挙げることができる。
【００２５】
ところで、第二発明では、例えば一つの割線に従って錠剤を分割すれば速溶性または速崩壊性断面が露出し、他の割線に従って錠剤を分割すれば、徐放性、腸溶性、または時限放出性の断面が露出するよう連結部が構成されているのであるが、二つの割線が交差する部位の近傍においては、製造上の観点から厳密にこれに従わなくてもよい。すなわち、二つの割線の交差部位近傍は、この例では徐放性または腸溶性の材料を用いればよい。つまり、速溶性、速崩壊性、または時限放出性の部分は割線が交差する部位で分断されていてもよい。これでも第二発明のもつ、分割する割線を選択することにより、得られる断片の薬剤放出特性を変化させられる効果は実質的に奏されるからである。
【００２６】
なお、連結部を速溶性とするためには、例えば乳糖、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、デンプン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等を少なくとも一つ以上含む混合物または造粒物が用いられ、崩壊性を与えるためには、上記添加物の崩壊剤のデンプン類、クルスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、デンプンや易溶性の多糖類であるマンニトール、エリスリトールなどの含有量を増やせばよい。
【００２７】
第二発明において、複数の薬物含有部が含有する薬物の量は異なっていてもよいが、同一であるものが一般的である。
第二発明の一例である図３の錠剤は、図１の錠剤と同様な形状であるが、上述した第二発明の機能を発現しうる限り、この形状に限定されない。例えば、図３の錠剤において、薬物含有部の外周部の円弧の部分が直線状になったものが挙げられる。
【実施例】
【００２８】
次に本発明を、実施例を用いて説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２９】
実施例１：（小型錠充填法１）下層充填 → 小型錠充填 → 圧縮成型
打錠機（畑鐵工製  ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ）に１０ｍｍ平型杵臼（上下割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクトーズＲ（フロイント製）に０．５％ステアリン酸マグネシウムを混合したものを１００ｍｇ充填し下層とした。この下層にフェブキソスタットを２．５ｍｇ、５．０ｍｇ含有する直径３ｍｍ、重量２５ｍｇのＲ錠を割線を挟むように二つずつ充填し、圧縮成型した。
【００３０】
実施例２：小型錠充填法１）下層充填 → 小型錠充填 → 圧縮成型
打錠機（畑鐵工製  ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ）に１０ｍｍ平型杵臼（上下割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクトーズＲ（フロイント製）に０．５％ステアリン酸マグネシウムを混合したものを１００ｍｇ充填し下層とした。この下層にアスコルビン酸を５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ含有する直径３ｍｍ、重量２５ｍｇのＲ錠を割線を挟むように二つずつ充填し、圧縮成型した。
【００３１】
実施例３：小型錠充填法１）下層充填 → 小型錠充填 → 圧縮成型
打錠機（畑鐵工製  ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ）に１０ｍｍ平型杵臼（上下割線入り）を装着した。この臼に、ダイラクトーズＲ（フロイント製）に０．５％ステアリン酸マグネシウムを混合したものを１００ｍｇ充填し下層とした。この下層に３−（アミジノフェニル）−５−［（｛［１−（イミノエチル）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）メチル］安息香酸２塩酸塩３水和物を５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ含有する直径３ｍｍ、重量２５ｍｇのＲ錠を割線を挟むように二つずつ充填し、圧縮成型した。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、医薬品製造のために利用される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】第一発明の具体例。
【図２】第一発明の具体例。数値の記載されている部分は薬物含有部。
【図３】第二発明の具体例。周囲の破線は被覆層を表す。
【図１】
0005123471.tif 000002
【図２】
0005123471.tif 000003
【図３】
0005123471.tif 000004