(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭化水素酸の存在下、下記式（１）で示される
【化１】
0005197063.tif 000009
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を含む溶液を製造した後、銅触媒の存在下、該ジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチルに滴下することにより、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させることを特徴とする下記式（２）で示される
【化２】
0005197063.tif 000010
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法によって上記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造した後、アルカリ存在下、得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルとチオ尿素とを反応させることを特徴とする下記式（３）で示される
【化３】
0005197063.tif 000011
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法によって上記式（３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする下記式（４）で示される
【化４】
0005197063.tif 000012
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた効果を示す治療剤として有用な５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の原料となる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病、特にインスリン抵抗性に対して、優れた効果を示す治療剤として有用である。従来、この塩酸塩は、以下の方法により製造されている。即ち、先ず、下記式（２）で示される
【０００３】
【化１】
0005197063.tif 000002
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを原料とし、エタノール中、チオ尿素、酢酸ナトリウムと還流下、３時間反応させる。次いで、溶媒を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水およびエーテルを加えて結晶化させ、粗５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する。その後、さらにメタノールで再結晶し、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を製造することができる。（特許文献１参照）。
【０００４】
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の通り、特許文献１に記載の方法に従えば、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を効率よく製造することができる。
【０００６】
しかしながら、本発明者の検討によると、特許文献１に記載された方法では、最終的に得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩中に、同じような構造を有する塩酸塩の不純物が含まれることが分かった。この不純物は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩と構造が類似しているために、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を高収率で精製することを困難にしていた。
【０００７】
本発明者は、先ず、この塩酸塩の不純物の原因となる物質がどの工程で製造されるのかを調査した。その結果、特許文献１に記載された方法において、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造した際、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルのピリジル基またはフェニル基上に、エチルピリジルフェニルエーテルが付加した化合物である不純物（以下、この不純物を単に特定不純物とする場合もある）が生成され、この特定不純物が上記塩酸塩の不純物になるものと考えられた。つまり、特許文献１に記載された方法によれば、この特定不純物は、原料と同じ反応基を有するため、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと同じように反応し、上記塩酸塩の不純物になるものと考えられた。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、この特定不純物の生成を低減した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、臭化水素酸の存在下、上記式（１）で示されるアミン化合物と亜硝酸塩とを反応させ、ジアゾニウム塩を合成し、次いで、銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとをメーヤワインアクリル化反応を行う際に、該ジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチル中に滴下することにより、副反応を抑制し、高度に特定不純物が少ない２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを効率よく製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、臭化水素酸の存在下、下記式（１）で示される
【００１１】
【化２】
0005197063.tif 000003
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を含む溶液を製造した後、銅触媒の存在下、該ジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチルに滴下することにより、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させることを特徴とする下記式（２）で示される
【００１２】
【化３】
0005197063.tif 000004
２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法である。
【００１３】
また、本発明は、上記記載の方法によって上記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造した後、アルカリ存在下、得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルとチオ尿素とを反応させることを特徴とする下記式（３）で示される
【００１４】
【化４】
0005197063.tif 000005
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法である。
【００１５】
さらに、本発明は、上記方法によって上記式（３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする下記式（４）で示される
【００１６】
【化５】
0005197063.tif 000006
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の原料として有用な２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを効率よく、かつ高純度で得ることができる。
【００１８】
特に、本発明によれば、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルのピリジル基またはフェニル基上に、エチルピリジルフェニルエーテルが付加した化合物である不純物（特定不純物）をより低減できるものと考えられる。その結果、本発明によって製造された２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、アルカリ存在下、チオ尿素と反応させて、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンとした場合、上記特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物の生成を低減することができる。そして、さらに、上記方法により得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させて、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩とした場合にも、上記特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物由来の塩酸塩の生成を少なくすることができるため、純度の高い５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、臭化水素酸の存在下、上記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩と反応させ、ジアゾニウム塩を含む溶液を製造し、次いで、銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩を含む水溶液をアクリル酸メチルに滴下して反応させ、上記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造するものである。
以下、各成分、各反応について説明する。
【００２０】
（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン）
本発明において使用する上記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンは、公知の方法に基づいて製造することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法を用いて製造できる。この方法に従えば、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムでエーテル化し、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンを得、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンをメタノール中、パラジウム炭素存在下、室温、1気圧で接触還元を行い、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを得ることができる。
【００２１】
（ジアゾニウム塩を含む溶液の製造）
次に、本発明においては、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを、臭化水素酸の存在下、亜硝酸塩と反応させ、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンに由来するジアゾニウム塩を合成する。
【００２２】
（臭化水素酸）
このジアゾニウム塩を合成する反応において、臭化水素酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。使用する臭化水素酸の濃度は、高いほど反応速度の向上、不純物の抑制の観点から、臭化水素の量が４７質量％程度の汎用的な臭化水素酸を使用することが好ましい。また、この臭化水素酸の使用量は、含まれる臭化水素の量が、理論量では４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンの２倍モルであるが、ピリジル基と塩を形成する分を考慮することが好ましく、具体的には、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１モルに対して、臭化水素が３〜５モルとなる範囲の臭化水素酸を使用することが好ましい。
【００２３】
（亜硝酸塩）
本発明において、上記亜硝酸塩は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。これら亜硝酸塩を具体的に例示すると、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等が挙げられる。亜硝酸塩の使用量は、ジアゾニウム塩の収率を高くするという観点から、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１モルに対して、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．５モル使用する。この亜硝酸塩は、直接、反応液中に添加することもできるが、水に溶解させて反応液中に滴下することが好ましい。そのとき使用する水の量は、亜硝酸塩の溶解性と経済性を考慮すると、使用する亜硝酸塩１ｇに対して、好ましくは１〜３ｍｌ、より好ましくは１．２〜２．５ｍｌである。
【００２４】
（有機溶媒）
本発明において、上記ジアゾニウム塩を合成する反応には、反応速度、反応温度の調整、副反応物の低減等を考慮すると、有機溶媒を使用することが好ましい。この有機溶媒は、水と混合可能なものが好ましく、具体的には、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらの有機溶媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用でき、単独で使用することもできるし、２種類以上を混合して使用することもできる。中でも、反応速度、原料および得られるジアゾニウム塩の溶解度、ジアゾニウム塩を形成する選択率の観点から、ケトン類、アルコール類を使用することが好ましく、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。これら有機溶媒の使用量は、経済性、副反応物を低減するという観点から、使用する４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１ｇに対して、好ましくは５〜２５ｍｌ、より好ましくは７〜２０ｍｌである。
【００２５】
（反応方法）
本発明において、臭化水素酸の存在下、上記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させる際、これらの混合方法、添加順序は、特に制限されるものではない。例えば、臭化水素酸、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン、および亜硝酸塩とを同時に反応容器内に滴下して混合する方法、または、予め２成分を混合し、その混合溶液に他の成分を添加して混合する方法などが挙げられる。中でも、副反応を制限するためには、以下の方法で４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を合成することが好ましい。即ち、必要に応じて有機溶媒に分散させた４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと臭化水素酸とを混合した溶液中に、亜硝酸塩を添加することが好ましい。また、この添加する亜硝酸塩は水に溶解させたものであることが好ましい。
【００２６】
上記ジアゾニウム塩を合成する反応において、反応温度は、副反応を抑制するという観点から、好ましくは０〜１５℃、より好ましくは０〜１０℃である。また、反応時間は、特に制限されるものではなく、撹拌下、０．０１〜１０時間、より好ましくは０．１〜５時間である。
【００２７】
本発明においては、上記の通りに反応を行い、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液を製造することができる。なお、当然のことながら、有機溶媒を使用した際には、該溶液は、有機溶媒を含むものとする。
【００２８】
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
本発明の特徴は、上記方法により得られたジアゾニウム塩を含む溶液を、銅触媒の存在下、アクリル酸メチルに滴下し、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させ、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造することにある。
【００２９】
特許文献１には、ジアゾニウム塩を含む溶液中に、アクリル酸メチルを加え、３８℃に加熱し、激しく撹拌しながら酸化第一銅を少量ずつ加える方法が示されている。このような方法で２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造すると、アリールラジカルの反応性によるものと考えられるが、ピリジル基またはフェニル基上に、エチルピリジルフェニルエーテルが付加した化合物である不純物（特定不純物）が比較的多く製造されることが分かった。この特定不純物の構造を下記式（５）に示す。
【００３０】
【化６】
0005197063.tif 000007
（式中、Ｒは下記式（６）で示される基であり、ｎおよびｍは置換基Ｒの数を示し、ｎとｍとの合計が０にならない条件の下、ｎは０〜３の整数、ｍは０〜４の整数である。）。
【００３１】
【化７】
0005197063.tif 000008
（式中、ａの炭素原子は、置換基Ｒが結合する炭素原子を示す。）。
【００３２】
上記の通り、特定不純物は、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと同じ反応基を有する。そのため、以下に詳述するチオ尿素との反応、さらに塩化水素との反応も、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと同様に進み、最終的に得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩中に、上記特定不純物に起因する塩酸塩の不純物が含まれるようになる。この不純物は、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩と構造が類似しているため、該塩酸塩を高収率で精製することを困難としていた。
【００３３】
本発明者の検討によれば、特許文献１に記載の上記方法に従えば、上記特定不純物が０．８〜２．５質量％程度含まれる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルが得られることが分かった。一方、本発明によれば、上記特定不純物は０．０５〜０．３質量％程度、より条件を最適化すれば０．０５〜０．１５質量％程度しか生成されず、最終的に得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩中に、該特定不純物由来の不純物を殆ど含むことがない。
【００３４】
以下、上記ジアゾニウム塩を含む溶液とアクリル酸メチルとの反応について説明する。
【００３５】
（アクリル酸メチル）
本発明において、上記アクリル酸メチルは、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。アクリル酸メチルの使用量は、通常、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウムの使用量（使用モル数）以上であることが好ましく、該ジアゾニウム塩１モルに対して、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上である。なお、アクリル酸メチルの使用量の上限値は、特に制限されるものではないが、後処理の操作性、経済性等を考慮すると、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩１モルに対して、好ましくは５０モル、より好ましくは４０モルである。
【００３６】
（銅触媒）
本発明において、上記銅触媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。これらを具体的に例示すると、酸化銅（I）、酸化銅（II）、臭化銅（I）、臭化銅（II）などが挙げられる。銅触媒の使用量は、通常の触媒量と同じであり、具体的には、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩１モルに対して、好ましくは０．０１〜０．２モル、より好ましくは０．０２〜０．１モルである。
【００３７】
（反応方法）
本発明においては、銅触媒存在下、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチルに滴下して、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させる。つまり、アクリル酸メチルが多量に存在する反応容器内に、該ジアゾニウム塩を少量ずつ添加することにより達成されるものである。
【００３８】
本発明において、上記銅触媒は、反応の制御、装置の簡便化等を考慮すると、予めアクリル酸メチルと混合しておくことが好ましい。
【００３９】
本発明において、銅触媒の存在下、上記ジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチルに滴下する際の条件は、試薬の量（例えば、アクリル酸メチルの使用量等）、反応容器の大きさ、撹拌条件等によって適宜決定してやればよい。アクリル酸メチルの使用モル数がジアゾニウム塩の使用モル数以上の場合には、該ジアゾニウム塩を含む溶液を滴下する速度は、特に制限されるものではないが、生産性、経済性等を考慮すると、上記ジアゾニウム塩の濃度が０．２〜１．０ｍｏｌ／Lである溶液を、好ましくは０．０１Ｌ／ｈｒ以上、より好ましくは０．０２Ｌ／ｈｒ以上の滴下速度で、銅触媒を含む上記使用モル数のアクリル酸メチル中に滴下すればよい。一方、該ジアゾニウム塩を含む溶液の滴下速度の上限も特に制限されるものではないが、特定不純物の低減、実機における製造等を考慮すると、上記ジアゾニウム塩の濃度が０．２〜１．０ｍｏｌ／Lである溶液を、好ましくは１０００L／ｈｒ以下、より好ましくは５００L／ｈｒ以下の滴下速度で、銅触媒を含む上記使用モル数のアクリル酸メチル中に滴下すればよい。
【００４０】
また、この際、滴下する方法も、特に制限されるものではなく、断続的に上記ジアゾニウム塩を含む溶液を滴下することもできるし、連続的に上記ジアゾニウム塩を含む溶液を滴下することもできる。上記ジアゾニウム塩を含む溶液は、撹拌中のアクリル酸メチルに滴下することが好ましい。
【００４１】
また、銅触媒の存在下、上記ジアゾニウム塩を含む溶液を滴下する際のアクリル酸メチルの温度は、あまり高すぎると副反応を助長し、あまり低すぎても反応速度が低下するため、好ましくは１０〜５０℃、より好ましくは１５〜４５℃の範囲とする。さらに、反応時間は、特に制限されるものではなく、上記ジアゾニウム塩を含む溶液を滴下後、反応の進行状況を確認しながら、上記温度範囲を維持したまま、撹拌しながら、好ましくは０．１〜１０時間、より好ましくは０．５〜５時間反応させればよい。
【００４２】
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの精製方法）
このようにして、銅触媒存在下、上記ジアゾニウム塩を含む溶液とアクリル酸メチルとを反応させた後、得られた反応液は、アンモニア水などで中和後、酢酸エチルなどで抽出処理を行う。次いで、溶媒を留去することにより、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを得ることができる。このようにして得られる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、上記式（５）で示される特定不純物の含有量が少なく、次工程に好適に使用することができる。
【００４３】
（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
次に、上記にように製造された２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを使用して、上記式（３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法について説明する。この５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、公知の方法により製造することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法で製造することができる。具体的は、反応溶媒としてエタノールのような有機溶媒を使用し、アルカリ（具体的には、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、チオ尿素と反応させることにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを効率よく得ることができる。なお、使用するアルカリは、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して、１〜３モルであり、チオ尿素は、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して、１〜３モルである。また、反応温度は２５〜１２０℃、反応時間は、１〜５０時間である。また、アルカリ、およびチオ尿素の添加方法も特に制限されるものではなく、全成分を混合し、上記反応温度で上記時間反応させればよい。
【００４４】
上記のような条件下で反応を行った後、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを含む溶液を冷却することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得ることができる。また、上記溶液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、さらに、水およびエーテルを加え、冷却することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得ることもできる。この結晶は、通常の方法、例えば、水で洗浄し、乾燥することにより、精製することができ、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、次の反応で使用することができる。
【００４５】
この５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法においては、従来の方法をそのまま適用しても、下記に詳述する塩酸塩の純度を低下させる不純物は生成しない。そのため、本発明により製造された上記式（２）で示され２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを使用することにより、上記式（３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの純度を効率よく高めることができる。なお、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルに含まれる特定不純物の量に影響されるが、本発明によれば、特定不純物とチオ尿素とが反応して得られる不純物は０．０１〜０．３０質量％程度とすることができる。
【００４６】
上記の通り、本発明により得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、上記特定不純物とチオ尿素が反応した不純物の含有量が低減されたものとなる。そのため、この５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを使用することにより、純度の高い５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を得ることができる。
【００４７】
（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造）
上記方法により単離された５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物の量が非常に低減されたものとなる。そのため、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させて、上記式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩としても、上記特定不純物とチオ尿素が反応した不純物が塩酸塩となったものを殆ど含むことがない。その結果、上記式（４）で示される塩酸塩の精製が容易となり、高純度のものを効率よく得ることができる。
【００４８】
上記式（４）で示される塩酸塩を製造する方法を例示すると、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、３〜２０倍の塩化水素を含む水溶液に溶解させ、還流温度下で加水分解を行い、次いで、得られた水溶液を冷却することにより、上記式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を結晶として取り出すことができる。この結晶は、公知の方法で精製することができる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００５０】
実施例１（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液の製造）
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１．２１ｇ（５ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、メタノール４．５ｍＬ、アセトン１１．５ｍｌを加え、氷冷した。次いで、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを含む溶液を撹拌しながら、４７％臭化水素酸２．６７ｇ（臭化水素  １５．５ｍｍｏｌ）を添加し、２℃まで冷却した。さらに、撹拌中の上記臭化水素酸を加えた溶液に、０．６８ｍｌの水に亜硝酸ナトリウム０．４０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を溶液の温度が５℃を超えないように滴下した。滴下後、４℃で２０分間攪拌し、ジアゾニウム塩を合成した（ジアゾニウム塩を含む溶液を製造した。）。ＨＰＬＣ（高性能  液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、９９．０質量％で、ほぼ定量的にジアゾニウム塩が得られた。
【００５１】
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
温度計を備えた別の３つ口フラスコにアクリル酸メチル７．７５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を加え、３８℃まで昇温し、撹拌中のアクリル酸メチルに酸化銅（I）４５．５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液（ジアゾニウム塩の濃度０．２５ｍｏｌ／L）を２７ｍｌ／ｈｒの滴下速度で、撹拌中の上記酸化銅（I）を含むアクリル酸メチルに滴下した。滴下後、得られた溶液を３８℃で２時間攪拌し、その後、溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチル２０ｍｌ、２８％アンモニア水１０ｍｌを加え、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去して２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１．７３ｇ（収率８８．２％）を得た。ＨＰＬＣ（高性能  液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は６６．７０質量％、特定不純物は０．１２質量％であった。
【００５２】
実施例２（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
実施例１で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１．５５ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、エタノール９ｍｌ、チオ尿素０．３４ｇを加え溶解させ、撹拌下、酢酸ナトリウム０．３７ｇを加えて４時間還流した。還流後、冷却することにより析出した結晶をろ過、水洗、乾燥を行い、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶０．８０ｇ（収率５７．０％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．０１質量％、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物は０．０９質量％であった。
【００５３】
実施例３（塩酸塩の製造）
実施例２で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン０．５ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を４．５ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内（得られた反応液）を１．５時間で５℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の白色結晶０．５１ｇ（収率９２．３％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．８８質量％であり、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物がさらに塩酸塩となったものは０．０２質量％であった。
【００５４】
実施例４（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液の製造）
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン８０ｇ（０．３３ｍｏｌ）、メタノール２９７ｍＬ、アセトン７５９ｍｌに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ジアゾニウム塩を合成した（ジアゾニウム塩を含む溶液を製造した。）。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、９８．９質量％で、ほぼ定量的にジアゾニウム塩が得られた。  
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
次いで、実施例１において、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液（ジアゾニウム塩の濃度０．２５ｍｏｌ／L）の滴下速度を１．３L／ｈｒとした以外は、実施例１と同様の操作を行い、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１１８．６ｇ（収率９１．６％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は６４．５８質量％、特定不純物は０．１４質量％であった。
【００５５】
比較例１（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液の製造）
上記ジアゾニウム塩を含む溶液は、実施例１と同様の方法で製造した。
【００５６】
（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造）
次いで、上記ジアゾニウム塩を含む溶液に、アクリル酸メチル７．７５ｇ（９０ｍｍｏｌ）添加し、３８℃まで昇温した。アクリル酸メチルを添加した溶液を撹拌しながら、酸化銅（I）少量ずつ、酸化銅の全量が４５．５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）となるまで添加した。その後、３８℃で３時間攪拌し、溶媒を留去し、酢酸エチル２０ｍｌ、２８％アンモニア水１０ｍｌを加え、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去して２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１．７２ｇ（収率８７．７％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は５６．０６質量％、特定不純物は１．０８質量％であった。
【００５７】
比較例２（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
比較例１で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを使用した以外は、実施例２と同様の操作を行った。５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶０．４０ｇ（収率４５．０％）が得られ、ＨＰＬＣ（高性能  液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は９５．４０質量％、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物は１．０９質量％であった。
【００５８】
比較例３（塩酸塩の製造）
比較例２で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを使用した以外は、実施例３と同様の操作を行った。（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の微黄色結晶０．４０ｇ（収率９０．４％）が得られ、ＨＰＬＣ（高性能  液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は９８．８７質量％、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物が塩酸塩となったものは０．８６質量％であった。