(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
68Ｇｅ親核種が、トリヒドロキシフェニル基またはジヒドロキシフェニル基を介して特異的に担体に結合しており、電子捕獲により半減期２７０．８２日で連続的に崩壊して68Ｇａを生成する68Ｇａ娘核種のためのジェネレータであって、
前記トリヒドロキシフェニル基またはジヒドロキシフェニル基はリンカーを介して担体材料に共有結合しており、前記リンカーは、Ｃ2〜Ｃ20エステル、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、フェニル、チオ尿素、Ｃ2〜Ｃ20アミン、マレイミド、メラミン、及びトリヒドロキシフェニルアルコキシシラン、具体的には、１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリエトキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルジエトキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルエトキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリプロポキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルクロロシラン、エピクロロヒドリン、イソチオシアネート、チオール、からなる群より選択されることを特徴とする68Ｇａジェネレータ。
【請求項２】
前記担体材料が、不活性な無機酸化物材料、具体的には、シリカゲル、ＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＳｎＯ2、Ａｌ2Ｏ3、ＺｎＯ、ＺｒＯ2、ＨｆＯ2、あるいは不活性な有機ポリマーおよびコポリマー、具体的にはスチレン−ジビニルベンゼン、ポリスチレン、スチレン−アクリロニトリル、スチレン−アクリロニトリル−メタクリル酸メチル、アクリロニトリル−メタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル酸、アクリル酸またはメタクリル酸エステル、アクリロニトリル−不飽和ジカルボン酸−スチレン、塩化ビニリデン−アクリロニトリルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項３】
前記トリヒドロキシフェニル基が、１，２，３−トリヒドロキシベンゼン（ピロガロール）であることを特徴とする請求項１または２記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項４】
前記担体としてシリカゲルが用いられ、前記リンカーとして１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリエトキシシランが用いられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項５】
前記シリカゲルの平均粒子サイズが、１０〜１５０μｍであり、平均空孔サイズが６〜５０ｎｍであることを特徴とする請求項４記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項６】
親核種の放射性崩壊により生成した68Ｇａイオンを特異的に溶出させるために、68Ｇｅを吸着させた担体上のトリヒドロキシフェニル基を０．０５〜０．５Ｍ  ＨＣｌで処理することを特徴とする請求項４または５記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項７】
酸化数IVの化合物の形態を取る親核種68Ｇｅを用いることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項８】
68Ｇｅ（IV）塩の水溶液、具体的には68Ｇｅアクアイオンがトリヒドロキシフェニル基への68Ｇｅの結合に用いられることを特徴とする請求項７記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項９】
製造された68Ｇａが、放射性医薬の用途に直接用いることが可能な純度を有しており、不純物の含有量、具体的には金属不純物の含有量が１０〜１００ｐｐｂ（質量比）の範囲内であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項１０】
製造された68Ｇａが、放射性医薬の用途に直接用いることが可能な純度を有しており、不純物の含有量、具体的には金属不純物の含有量が１〜１０ｐｐｂ（質量比）であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項記載の68Ｇａジェネレータ。
【請求項１１】
製造された68Ｇａが、放射性医薬の用途に直接用いることが可能な純度を有しており、不純物の含有量、具体的には金属不純物の含有量が１ｐｐｂ（質量比）未満であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項記載の68Ｇａジェネレータ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前提部に記載の、68Ｇａ娘核を生成するためのジェネレータに関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放出型の放射性核種は、いわゆる陽電子放出断層撮影に用いられている。放出型コンピュータ断層撮影法の一種である陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）は、弱い放射性核種で標識された物質（放射性医薬）の生体内での分布を可視化することにより生体の断層画像を生成し、それにより生化学的および生理的機能を画像化する核医学的画像検査法であり、そのため、いわゆる機能的画像化の診断分野に関連する。患者に対するそのようなＰＥＴ検査の枠組みにおいて、放射性の弱い陽電子放射性核種で標識された物質の体内分布は、通常、種々の検出器により、陽電子放射性核種の放射性崩壊を利用して可視化される。
【０００３】
具体的には、シンチグラフィーの原則に基づき、ＰＥＴ検査の開始時に放射性医薬を患者に静脈内投与する。ＰＥＴでは、陽電子を放射する（β+放射）放射性核種を使用する。患者の体内で陽電子が電子と相互作用すると、２個の高エネルギー光子が正確に反対方向、つまり１８０°の相対角で放射される。核物理では、このような放射線を消滅放射線と呼ぶ。通常、ＰＥＴ装置は患者の周囲に環状に配置された複数の検出器を備えている。ＰＥＴ検査の原理は、互いに対向する２つの検出器で同時に検出される信号を記録する点にある。記録されたこれらの崩壊現象の時間分布および空間分布より、体内、具体的には個々の検査において検査対象となる臓器内における放射性医薬の空間分布、および／または占拠性病変等の病変の推定が可能になる。取得されたデータより、コンピュータ画像撮影法において通常行われているように、一連の断層画像が計算される。ＰＥＴは、腫瘍学、神経学および心臓学において、代謝に関連する研究によく用いられているが、最近、さらに多くの応用分野が明らかにされつつある。
【０００４】
現在までに最も広い用途が見出された核種は、放射性同位体18Ｆである。この18Ｆはサイクロトロンを用いて製造されるが、半減期が約１１０分と比較的長いため、サイクロトロンから病院の核医学部門までのやや長い距離を輸送することができる。このような理由により、18Ｆは現在もなお、ＰＥＴ検査法に最も頻繁に用いられている核種である。
【０００５】
18Ｆ以外に、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、68Ｇａ、64Ｃｕまたは82Ｒｂが主に用いられている。
【０００６】
これらの同位体の半減期の値を表１に示す。
【０００７】
【表１】
0005335048.tif 000002
【０００８】
68Ｇａおよび82Ｒｂはジェネレータ放射性同位体である。ここに示した放射性同位体は、不安定な親同位体の崩壊により、この親同位体を貯蔵した核ジェネレータの内部で生成する。ＰＥＴ核と呼ばれる他の同位体は全てサイクロトロンを用いて製造されている。
【０００９】
表１に示した半減期の値および放射性核種の製造方法より、ＰＥＴ検査について、11Ｃを使用する場合には、ＰＥＴシステムの比較的近くにサイクロトロンが存在している必要があるという結論が導き出される。比較的短寿命の13Ｎまたは15Ｏを使用する場合には、サイクロトロンはＰＥＴスキャナーのすぐそばに設置されていなければならない。しかし、サイクロトロンを備えた放射性医薬製造施設の建造には数千万単位の投資が必要であり、このことは、サイクロトロンで製造される核種のＰＥＴでの使用には巨大な経済的制約が存在することを示している。
【００１０】
このことが、ジェネレータ放射性同位体、特に68Ｇａが核医学、特にＰＥＴ法において特別な関心を集めている大きな理由の一つである。
【００１１】
ＰＥＴを実行可能にするために、代謝に関与し、あるいは特定の受容体への結合等の生理的および／または薬理活性を示す分子に放射性核種を（共有結合または配位結合によって）結合させる。
【００１２】
従来のＰＥＴ検査に使用されている典型的な分子が18Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）である。ＦＤＧ−６−リン酸は、生体内における後続のリン酸化によってこれ以上代謝されないため、蓄積（「代謝トラッピング」）が起こる。これが、ガン性疾患の早期診断における特別な利点である。ガンの局在および転移以外にも、ＦＤＧの体内分布から、通常、グルコースの組織内代謝に関する結論が得られる。
【００１３】
例えば、68Ｇａを使用するＰＥＴ用に、下記の構造を有する68Ｇａ−ＤＯＴＡＤＯＣが用いられている。
【００１４】
【化１】
0005335048.tif 000003
【００１５】
68Ｇａ−ＤＯＴＡＤＯＣ等を用いると、ＰＥＴ等の画像診断法を用いて、例えば、局発性の神経内分泌腫瘍およびそれらの転移を検出できる。具体的には、陽電子放出型断層撮影法を用いて、ソマトスタチン発現性腫瘍（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒｓ）およびそれらの転移を検出できる。68Ｇａ−ＤＯＴＡＤＯＣは、対応する変成細胞に蓄積される。これらの領域は、正常組織よりも明らかに高い放射線を放射する。放射の位置は検出器により特定され、画像処理により３次元表示に変換される。
【００１６】
上述のように、ガリウム−６８はＰＥＴにおいて非常に興味深い放射性核種であり、新しい利用源により、臨床診断および研究において非常に重要になる。
【００１７】
68Ｇａは、例えば、欧州特許出願公開２２１６７８９号明細書に記載のもの等の公知のゲルマニウム−６８／ガリウム−６８放射性核種ジェネレータによって得ることができる。
【００１８】
68Ｇａは、陽電子を放射しながら半減期６７．６３分で崩壊する。上述したように、ガリウム−６８は、その物理化学的性質より、核医学検査に非常に好適である。
【００１９】
68Ｇａが、半減期２７０．８２日で崩壊する親核種である68Ｇｅから、電子捕獲により生成できることは、核物理実験より知られている。
【００２０】
68Ｇａジェネレータにおいて、68Ｇｅは通常不活性な担体よりなる不溶性のマトリックスに結合しており、ゲルマニウムが連続的に崩壊するため、68Ｇａは連続的に生成され続け、溶媒を用いて溶出させることにより、ジェネレータから抽出することができる。
【００２１】
放射性医薬の調製のためには、使用する放射性核種に対し高い品質要求を設定する必要がある。具体的には、製造される放射性核種は高い純度を有していなければならず、放射性医薬の標識について悪影響を及ぼし、技術的に達成可能な収率を減少させるおそれがある拮抗反応の原因となるため、金属不純物を実質的に含んでいてはならない。さらに、金属不純物は、高感度な生物医学的計測系を妨害するおそれがある。
【００２２】
例えば、米国特許出願公開２００７／０００９４０９号明細書より、無機結合したネットワーク構造に一方で結合した有機リンカーに結合した含酸素官能基に親核種が結合した放射性核種ジェネレータが知られている。記載されているのは、例えば、親核種が224Ｒａ、225Ｒａまたは225Ａｃであってよい212Ｂｉまたは213Ｂｉジェネレータである。交換材は、例えば、酸素で結合したネットワーク構造を形成可能な、共有結合した無機酸化物で形成されていてよい。官能基としてはスルホン酸基、具体的には−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3Ｎａ、−ＳＯ3Ｋ、−ＳＯ3Ｌｉ、−ＳＯ3ＮＨ4が挙げられ、あるいは−ＰＯ（ＯＸ）2または−ＣＯＯＸから選択されるものであってもよく、ＸはＨ、Ｎａ、ＫもしくはＮＨ4またはこれらの組み合わせから選択される。
【００２３】
さらに、英国特許出願公開第２ ０５６ ４７１号明細書には、ガリウム−６８をその親核種であるゲルマニウム−６８から分離するためのイオン交換体が記載されている。英国特許出願公開第２ ０５６ ４７１号明細書に記載のイオン交換体は、全体またはほぼ全体が、２以上の隣接するヒドロキシル基を有するポリヒドロキシベンゼンと、５〜１５％モル過剰のホルムアルデヒドとの縮合生成物からなり、あるいはそのような縮合生成物を内部に含んでおり、縮合生成物は、４０重量％以上の水分を可逆的に吸収する。68Ｇａをイオン交換体から溶出させるために、68Ｇｅが結合したイオン交換体を２Ｍ〜５ＭのＨＣｌで処理しなければならない。
【００２４】
酸の濃度が高いことに加え、コモノマーとして使用するホルムアルデヒドに毒性があるため、溶出液を放射性医薬として使用する前に再処理が必要となる。
【００２５】
さらに、ジ−またはトリヒドロキシフェノール−ホルムアルデヒド樹脂の合成は技術的に複雑であると共に高コストである。
【００２６】
従来技術と比較すると、欧州特許出願公開第２２１６７８９号明細書に記載の方法は、同出願において、ポリヒドロキシフェノールが、芳香族またはヘテロ芳香族基、炭素原子数４以上の飽和または不飽和脂肪酸、例えば、オクチル基、デシル基またはオクタデシル基等の炭素数４以上の分岐または非分岐アルキル鎖からなる群より選択される分子の疎水性基と結合しており、樹脂およびシリカゲル等の有機担体または無機担体材料は、共有結合を介さずにこのような分子によって被覆されている点で明確に優れている。このような被覆されたカラム材料より、68Ｇｅ塩の水溶液が充填され、68Ｇｅがカラム上に定量的に吸着した小型のクロマトグラフィー用カラムが製造される。
【００２７】
次いで、０．０５Ｍ  ＨＣｌを用いてカラム材料を溶出させると、溶出液はほぼ68Ｇａのみを含んでおり、親核種の漏出量は１．０×１０-5〜３×１０-3％であった。
【００２８】
ガリウム−６８は、さらに化学処理を行うことなく、注射可能なガリウム−６８放射性医薬の調製に直接用いることができるという事実に拘らず、ポリヒドロキシフェノールと結合した疎水性分子は、時間の経過と共に脱離し、所望の68Ｇａ核の不純物となる。そのため、所定時間担体材料に担持させた後、放射性医薬として使用する前に、さらに精製工程を経てから68Ｇａ画分を放射性医薬の調製に用いる必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
かくして、欧州特許出願公開第２２１６７８９号明細書記載の従来技術を出発点として、本発明の目的は、放射性医薬の調製の前に、ガリウム−６８画分をさらに処理する必要がなく、長期間にわたって繰り返し使用可能な、安定なガリウム−６８ジェネレータを提供することである。
【００３０】
この目的は、請求項１に記載の特徴を有する、68Ｇａ娘核種のためのジェネレータにより達成される。
【００３１】
具体的には、本発明は、68Ｇｅ親核種が、トリヒドロキシフェニル基またはジヒドロキシフェニル基を介して特異的に担体に結合しており、電子捕獲により半減期２７０．８２日で連続的に崩壊して68Ｇａを生成し、トリヒドロキシフェニル基（またはジヒドロキシフェニル基）はリンカーを介して担体材料に共有結合しており、リンカーは、Ｃ2〜Ｃ20エステル、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、フェニル、チオ尿素、Ｃ2〜Ｃ20アミン、マレイミド、メラミン、トリヒドロキシフェニルアルコキシシラン、具体的には、１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリエトキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルジエトキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルエトキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリプロポキシシラン、１，２，３−トリヒドロキシフェニルクロロシラン、エピクロロヒドリン、イソチオシアネート、チオールからなる群より選択される68Ｇａ娘核種のためのジェネレータに関する。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態は、前記担体材料が、不活性な無機酸化物材料、具体的には、シリカゲル、ＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＳｎＯ2、Ａｌ2Ｏ3、ＺｎＯ、ＺｒＯ2、ＨｆＯ2、あるいは不活性な有機ポリマーおよびコポリマー、具体的にはスチレン−ジビニルベンゼン、ポリスチレン、スチレン−アクリロニトリル、スチレン−アクリロニトリル−メタクリル酸メチル、アクリロニトリル−メタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル酸、アクリル酸またはメタクリル酸エステル、アクリロニトリル−不飽和ジカルボン酸−スチレン、塩化ビニリデン−アクリロニトリルからなる群より選択される68Ｇａジェネレータである。
【００３３】
トリヒドロキシフェニル基は、１，２，３−トリヒドロキシベンゼン（ピロガロール）であることが好ましく、この場合、シリカゲルを担体材料として、１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリエトキシシランをリンカーとして好ましく用いることができる。
【００３４】
通常、シリカゲルの平均粒子サイズは１０〜１５０μｍであり、平均空孔サイズは６〜５０ｎｍである。
【００３５】
68Ｇｅを吸着させた担体上のトリヒドロキシフェニル基を０．０５〜０．５Ｍ  ＨＣｌで処理することは、親核種の放射性崩壊により生成した68Ｇａイオンを得るために好適で特異性の高い溶出法であることがわかった。
【００３６】
本発明の68Ｇａジェネレータにおいて、担体上への吸着には、酸化数IVの化合物の形態を取る68Ｇｅ塩が好適に用いられる。
【００３７】
具体的には、68Ｇｅ（IV）塩の水溶液がトリヒドロキシフェニル基への68Ｇｅの結合に用いられ、68Ｇｅ水和イオンが特に好ましい。
【００３８】
本発明の68Ｇａジェネレータを用いると、製造された68Ｇａは、すぐに放射性医薬の用途に用いることが可能な純度を有しており、不純物の含有量、具体的には金属不純物の含有量は１０〜１００ｐｐｂ（質量比）の範囲内、好ましくは１〜１０ｐｐｂ（質量比）、特に好ましくは１ｐｐｂ（質量比）未満である。
【００３９】
シランまたはエピクロロヒドリンまたはイソチオシアネート結合基等の、不活性な無機担体または有機担体に対する有機分子または生体分子の共有結合基は、基本的に古くから公知であるが、このような結合基は、溶出剤として酸を用いた場合に加水分解を受けることも同様に知られている。このような酸加水分解の結果、担体を長期間にわたり使用すると不可逆的に分解を受け、結果的に68Ｇａ画分への不純物の混入をも招くこととなる。
【００４０】
しかし、驚くべきことに、特定のシランカップリング剤を用いた実用化試験において、これらが長期間にわたって酸に対し安定であり、親核種を吸着させた担体材料から68Ｇａを溶出させるために、68Ｇｅを吸着させた本発明の担体材料を０．０５Ｍ〜０．５Ｍ  ＨＣｌで溶出させると、非常に純度の高い68Ｇａ画分が得られることがわかった。
【００４１】
このように、68Ｇｅ親核種より生成される68Ｇａ娘核種のための本発明のジェネレータは、長期間にわたる安定性を有し、得られる68Ｇａ画分を、例えばＰＥＴ用の放射性医薬として直接使用可能な68Ｇａジェネレータを初めて提供するものである。
【００４２】
本発明のさらなる利点および特徴は、実施例の記載より明らかになる。
【実施例】
【００４３】
粒子サイズ約４０μｍ、空孔サイズ約６ｎｍの不活性シリカゲルを１，２，３−トリヒドロキシフェニルトリエトキシシランで処理することにより、ゲルマニウムに特異的な樹脂を調製した。天然型のシリカゲルをシラン化することにより、不活性な担体上に共有結合した１，２，３−トリヒドロキシベンゼン官能基が得られた。樹脂上のＧｅ（IV）の重量分布係数の測定結果より、材料がゲルマニウムに対し高い親和性を有することが示された。樹脂は、小型のクロマトグラフィー用カラムとして用いた。
【００４４】
ＨＣｌまたはＨＮＯ3またはＮａＣｌを含み、１００〜１０００ＭＢｑの放射能を有する、放射性核種である68Ｇｅの水溶液を、ポンプでカラムに注入した。68Ｇｅの特異的な結合により、後者（68Ｇｅ）は定量的にカラム材料上に吸着または結合した。
【００４５】
68Ｇｅを吸着したこれらのカラムを、短寿命の娘核種である68Ｇａの製造に使用した。68Ｇｅが担体上に結合している間、68Ｇａは連続的に生成され、繰り返し溶出させることができる。２．５ｍＬ以下の少量の弱酸性の塩酸溶液（０．０５〜０．５Ｍ  ＨＣｌ）により、68Ｇａのみを非常に特異的に溶出させることができる。親核種68Ｇｅの漏出量は、１０-5％オーダー未満である。
【００４６】
得られた68Ｇａは、直接、すなわち化学的処理を行うことなく、注射可能な68Ｇａ放射性医薬の調製に用いることができる。
【００４７】
さらに、本発明の樹脂は、分析または医療用途において、痕跡量のゲルマニウム（放射同位体および安定同位体の両者）を水溶液から除去するために用いることもできる。
【００４８】
担体材料上に共有結合しているため、樹脂は、欧州特許出願公開第２２１６７８９号明細書記載の先行技術に係るものに比べ、化学安定性および放射線安定性が増大していると共に、流体力学的抵抗が低い等、より優れた化学的、機械的性質を示す。