(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)生体溶解吸収性領域；(ii)親水性領域；及び(iii)１個のポリマー鎖につき２個の架橋可能な官能基を有する水不溶性コポリマーを含有する、共有結合により架橋可能な組成物であって、
前記コポリマーが、以下の化学構造を有する組成物。
【化１】
0005227487.tif 000005
(式中、Aが、オキシエチレン及びオキシプロピレンの混合物で、xが10〜50、yが50〜300であり、前記生体溶解吸収性領域の親水性領域に対する比が、重量比で10：1から1：1である。）
【請求項２】
高エネルギー又は熱照射により架橋される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記コポリマーが水性媒体中で架橋され、架橋されたポリマーがヒドロゲルを形成する請求項1記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒドロゲルが医療用具のコーティングとして有用である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒドロゲルが、薬剤又は生体活性物質のデリバリービヒクルとして有用である請求項３記載の組成物。
【請求項６】
前記薬剤又は生体活性物質が、抗血栓剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、血管形成阻害剤、血管形成剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤、薬学的塩、及びそれらの組合せからなる群より選択される請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記薬剤又は生体活性物質が、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、スルホンアミド、それらの薬学的塩及びそれらの混合物からなる抗生物質の群より選択される請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記薬剤又は生体活性物質が、パクリタクセル、メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シスプラチン、インターフェロン、アスパラギナーゼ、タモキシフェン、フルタミド、それらの薬学的塩及びそれらの混合物からなる抗腫瘍剤の群より選択される請求項５記載の組成物。
【請求項９】
前記薬剤又は生体活性物質が、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、フォスカルネット、インターフェロン、それらの薬学的塩及びそれらの混合物からなる抗ウイルス剤より選択される請求項５記載の組成物。
【請求項１０】
その少なくとも１つの表面上に生体溶解吸収性コーティング組成物を有する医療用具であって、
前記組成物が、水性媒体中で請求項１で定義した水不溶性コポリマーを架橋剤で架橋することにより形成されたヒドロゲルを含む医療用具。
【請求項１１】
移植可能な材料から形成された請求項１０記載の医療用具。
【請求項１２】
前記医療用具が体内プロテーゼである請求項１０記載の医療用具。
【請求項１３】
前記体内プロテーゼが、移植片、ステント、及び移植片−ステント用具からなる群より選択される請求項１２記載の医療用具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  （発明の技術分野）
本発明は、一般に、医療用具のためのコーティング組成物に関する。更に詳細に述べると、本発明は、生体溶解吸収性領域(bioresorbable region)、親水性領域及び１個のポリマー鎖当たり少なくとも２個の架橋可能な官能基を有する水不溶性コポリマーで形成された架橋された組成物に関する。これらの組成物は、水性環境に接触するように置かれた場合に、多孔質材料のための及び特に移植可能なプロテーゼのためのシーラントとして有用なヒドロゲルを形成する。更にこれらのヒドロゲルは、治療薬のデリバリービヒクルとして使用することができる。このようなヒドロゲルで被覆及び／又はシールされた医療用具、このような用具の製造法及び該ヒドロゲルの製造法も開示される。
【０００２】  （発明の背景）
最初に多孔質支持体を体液を通さない(fluid-tight)ようにする、生体適合性で、生分解性のシーラント又はコーティング組成物を伴う、移植可能なプロテーゼのような多孔質支持体を提供することが一般に知られている。時間をかけて、このようなシーラント組成物は溶解吸収され、かつ組織の内方成長はプロテーゼを包み込むので、治癒過程はシーラント組成物のシール機能が自然に優勢となる。この技術は、天然に生じたシーラント組成物、更には化学的合成されたシーラント組成物の例が豊富である。
【０００３】コラーゲンやゼラチンのような天然の材料は、繊維構造移植片において広範に使用されている。Hoffman Jr.らの米国特許第4,842,575号及び第5,034,265号は、移植片のためのシーラント組成物としてのコラーゲンの使用を開示している。より最近の共有された同時係属出願である米国特許出願第08/713,801号は、多孔質の移植可能な用具を体液を通さなくさせるための多糖類のヒドロゲル又はゾル−ゲル混合物の使用を開示している。このようなシーラント組成物は、移植可能な用具の表面を化学的に修飾する必要がなくこれらをシールすることができる点、及び治癒過程が生じる際に改善された生体溶解吸収性を提供する点で有益である。更に血液凝固過程で生じる不溶性タンパク質であるフィブリンも、多孔質の移植可能な用具のためのシーラントとして使用されている。
【０００４】しかしながら、このような生体に由来したシーラント組成物の使用には、いくつかの欠点がある。このような欠点のひとつは、天然の材料に備わる多様性のために一貫したコーティングの形成が困難なことである。別の欠点は、生体は、このような組成物を異物と認定し、これらに免疫応答をしかけることである。従って、生物を基にした(biologically-based)シーラント組成物は、移植部位又はその周辺に炎症、更には感染を引き起こすことがあり、これが生命を脅かす合併症につながることがある。
【０００５】従って、所望の特性及び品質の製造及び管理がより容易であり、かつ有害な生体反応を引き起こす可能性が低いような化学的に合成された材料からシーラントシステムを設計する試みがなされている。例えば、Cohnらの米国特許第4,826,945号は、吸収可能な縫合材、創傷及び火傷用の包帯、並びに部分的又は全般的に生分解性の人工血管の製造のために使用される溶解吸収可能なポリ（α-ヒドロキシ-カルボン酸）／ポリ（オキシアルキレン）のブロックコポリマーを合成により製造することを開示している。しかしこれらのコポリマーは架橋されていない。このような生体吸収性コポリマーのポリ（アルキレン）セグメントは、水溶性であり、その結果生体は分解されたブロックコポリマー組成物を排泄することができることが開示されている。Younes, H.及びChon, D.の論文（J. Biomed. Mater. Res.、21:1301-1316(1987)）及びCohn, D.及びYounes, H.の論文（J. Biomed. Mater Res.、22:993-1009(1988)）も参照のこと。前述のように、これらの組成物は架橋されず、その結果として比較的迅速に生体に吸収される。更にこれらの非架橋の組成物は、一般に、それらのヒドロゲル様のコンシスンシーを維持するために結晶質セグメントの存在が必要である。このような結晶質セグメントの結果、これらの組成物は人工血管のためのシーラントとしての利用において限界がある。
【０００６】更にCaseyらの米国特許第4,438,253号は、ポリ（グリコール酸）及びヒドロキシ末端のポリ（アルキレングリコール）のエステル転移により生成されたトリブロックコポリマーを開示している。このような組成物は、溶解吸収可能なモノフィラメント縫合材として使用されることが開示されている。このような組成物の柔軟性は、テトラ-p-トリルオルトカーボネートのような芳香族オルトカーボネートを該コポリマー構造に組込むことによって制御することができる。しかしこのような組成物を縫合材として有用にする強度及び柔軟性は、必然的に多孔質の移植可能なプロテーゼのためのシーラントとしての使用には適しない。更にこれらのトリブロックコポリマーは実質的に架橋していない。従って組成物は若干親水性であるが、ヒドロゲルは形成しない。
【０００７】従って、その結着性(integrity)を架橋により制御することができる生体適合性のヒドロゲル組成物を操作することが試みられている。例えばHubbellらの米国特許第5,410,016号及び第5,529,914号は、架橋した場合に２個の加水分解により易動性の延長部(hydrolytically labile extension)の間に挟まれた水溶性の中央のブロックセグメントを有するブロックコポリマーを利用するような水溶性システムを開示している。このようなコポリマーは、更に末端が光重合可能なアクリレート官能基によってキャップされている。これらのシステムは、架橋された場合にヒドロゲルとなる。このようなコポリマーの水溶性の中央ブロックは、ポリ（エチレングリコール）を含むことができる；一方で加水分解により易動性の延長部は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、例えばポリグリコール酸又はポリ乳酸などであることができる。Sawhney, A.S.、Pathak, C.P.、Hubbell, J.A.の論文、Macromolecules、26:581-587(1993)を参照のこと。
【０００８】更にSpinuの米国特許第5,202,413号は、オリゴマージオール又はジアミン残基のいずれかへのラクチド及び／又はグリコリドの開環重合、その後のジイソシアナート、ジアシルクロリド又はジクロロシランなどの二官能性化合物による鎖延長によって生成されたポリラクチド及び／又はポリグリコリドの順に並んだブロックを有する生分解性の多ブロックコポリマーを開示している。このような組成物の一般的な構造は、R-(A-B-A-L)X-A-B-A-R（式中、Aはポリヒドロキシ酸、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、又はそれらのコポリマーであり、Bはオリゴマージオール又はジアミン残基であり、Lは芳香族ジアシルハロゲン化物又はジイソシアナートに由来するジアシル残基であり、並びにRはH又はアシル残基のような末端のキャップ基である。）である。Spinuの米国特許第5,202,413号の組成物と、前述のCohnの参照組成物との主な違いは、Spinuはラクチドブロックを使用しているのに対して、Cohnは乳酸ブロックを使用していることである。更にSpinuの米国特許第5,202,413号に開示されたコポリマーは、Cohnのコポリマーのように架橋することができない。
【０００９】一般に、前述の合成組成物は全て、水溶性の１個以上のセグメントを有するコポリマーと記されている。従って、これらの参照において記載された組成物の多くは、生体によって迅速に生分解されることが意図されている。
【００１０】従って、容易に合成することができかつin vivoにおいて制御された生体溶解吸収性を提供するような、水不溶性の、完全に架橋することができる高分子物質の必要性がある。更に、自己乳化と安定した粘度の低いエマルションを形成する能力を特徴とする、多孔質の移植可能なプロテーゼのための、改善された、費用効率の良い合成シーラント組成物の必要性がある。更に迅速に硬化し、水性環境中においてヒドロゲルとして存在し、かつ外部の可塑剤を必要とすることなく脱水の間も柔軟性を維持するようなシーラント組成物の必要性もある。本発明は、これら及び他の必要性に合致することを目指している。
【００１１】（発明の概要）
本発明のある実施態様において、共有結合により架橋できる組成物が提供される。この組成物は、生体溶解吸収性領域、親水性領域及び１ポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基を有する水不溶性コポリマーを含有する。
【００１２】本発明の別の実施態様において、その少なくとも１つの表面に生体溶解吸収性コーティング組成物を有する医療用具が提供される。この組成物は、生体溶解吸収性領域、親水性領域、複数の架橋可能な官能基及び架橋剤を含有するポリマーの架橋により生成されたヒドロゲルを含む。
【００１３】更なる本発明の実施態様において、ヒドロゲルの製造法が提供される。この方法は、水不溶性コポリマーの水性エマルションを提供することを含む。この水不溶性コポリマーは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、１ポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を含有する。架橋剤の活性化は、コポリマー組成物を架橋し、ヒドロゲルを生成する。
【００１４】また更なる本発明の実施態様において、ヒドロゲルで被覆された医療用具の製造法が提供される。このヒドロゲルは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、１ポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を含有する水不溶性コポリマーを含む水性エマルションから生成される。この方法は、医療用具への該ヒドロゲルの塗布、その後の湿潤環境における架橋剤の活性化を含む。
【００１５】（発明の詳細な説明）
本発明は、水不溶性コポリマーから生成された共有結合により架橋できる組成物に関する。本発明のコポリマーは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、及び１ポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基を含んでいる。架橋していない場合、このコポリマー組成物は、安定した水性エマルションを形成する。しかし一旦架橋すると、このような組成物は水の存在下においてヒドロゲルを形成する。本発明の組成物によって生成されたヒドロゲルは、医療用具のコーティング及び／又は治療薬のデリバリービヒクルとして利用することができる。
【００１６】本発明のコポリマーは、例えばジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、星型コポリマーなどを含む、多ブロックコポリマーである。単に詳細に説明する目的で、本発明の典型的なトリブロックコポリマーは、下記一般式を有することができる：
xABAx (I)
（式中、Aは生体溶解吸収性領域であり、Bは親水性領域であり、かつxは架橋可能な官能基である。）。
【００１７】
本発明の組成物において有用なコポリマーのより具体的な例は、下記化学式を有する：
【化２】
0005227487.tif 000002
（式中、該組成物が全体として水に不溶性であり続ける限りは、xは約10〜約50、yは約50〜約300である。）。
【００１８】本発明の必要とされる特徴のひとつは、架橋可能なコポリマー組成物が水に不溶性であるということである。本発明の目的に関して「水不溶性」とは、本発明のコポリマーが実質的に水又は水含有環境に不溶性であることを意味することが意図されている。従って、このコポリマーの特定の領域又はセグメントは親水性又は水に可溶性であることさえできるが、しかし、コポリマー分子は、全体として、水文は水含有環境においていかなる実質的な尺度(measure)によっても溶解しない。
【００１９】前述のように、水不溶性コポリマーは、生体溶解吸収性領域を含む。本発明の目的に関して用語「生体溶解吸収性」とは、この領域が代謝されるか又は崩壊され、かつ溶解吸収されるか及び／又は生体の通常の排泄経路により除去されることが可能であることを意味する。このような代謝物又は崩壊された生成物は実質的に生体に対して無毒でなければならない。
【００２０】生体溶解吸収性領域は疎水性であることが好ましい。しかし別の好ましい実施態様においては、生体溶解吸収性領域は、該コポリマー組成物が全体として可溶性ではないという条件で、親水性であるように設計することができる。従ってこの生体溶解吸収性領域は、全体としての該コポリマーは水不溶性でなければならないという要件を基に設計される。従って、相対的特性、すなわち、生体溶解吸収性領域及び親水性領域に含まれた官能基の種類とその相対的な割合は、本組成物が水に不溶性でありつづけることを確実にするように選択される。
【００２１】本発明のコポリマーは、安定した水性エマルションを形成する。本発明の目的に関して用語「エマルション」、「乳化性の」及び「自己乳化」とは、本組成物のコポリマーが、エマルションを安定化するための乳化剤を必要とせずに、エマルション、すなわちある液体のコロイド懸濁液を他の液体中で形成する能力を意味する。乳化剤は本発明では必要とはされないが、当業者にとって望ましいような適当な環境におけるそれらの使用は排除されるものではない。生体溶解吸収及び親水性領域の相対割合又は比率は、各々、ブロックコポリマー組成物を水に不溶性にするように特に選択される。更にこれらの組成物は、架橋した場合に水性環境中においてヒドロゲルを生成するのに十分な程親水性である。このようなヒドロゲルは、以下により詳細に説明するように、医療用具に塗布した場合には、体液を通さないようにする障壁を形成することができる。本発明のブロックコポリマー組成物のこれら２領域の特異的な比は、当然、意図された用途に応じて変動することができ、多孔質の移植可能なプロテーゼの所望の物理特性、移植部位、更には他の因子によって左右されるであろう。例えば、本発明の組成物は、水に不溶性の領域の親水性領域に対する比が、重量％を基に約10：1から約1：1の間である場合に、実質的に水に不溶性でありつづける。
【００２２】本発明の生体溶解吸収性領域は、加水分解により及び／又は酵素により開裂可能であるように設計することができる。本発明の目的に関して「加水分解により開裂可能」とは、コポリマー、特に生体溶解吸収性領域が、水中又は水を含有する環境において加水分解を受けやすいことを意味する。同様に本願明細書において使用される「酵素により開裂可能」とは、コポリマー、特に生体溶解吸収性領域が、外来性又は内在性の酵素により開裂を受けやすいことを意味する。
【００２３】前述の性質を基に、多くの様々な組成物を生体溶解吸収性領域として使用することができる。従って、生体溶解吸収性領域とは、例えばポリ（エステル）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルト−エステル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（チオエステル）、多糖類及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。更にこの生体溶解吸収性領域は、例えばポリ（α−ヒドロキシ）酸及びポリ（β−ヒドロキシ）酸を含むポリ（ヒドロキシ）酸であることもできる。このようなポリ（ヒドロキシ）酸は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロン酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、並びにそれらのコポリマー及び混合物を含む。
【００２４】前述のように、本発明の組成物は親水性領域も含む。本発明の目的に関して「親水性」とは、水に親和性を有する材料又は物質の古典的意味で使用される。本組成物は親水性領域を含むにもかかわらず、この領域は、組成物が全体として常に水に不溶性であるように設計及び／又は選択される。
【００２５】親水性領域が体内にあるときは、これは排泄可能な及び／又は代謝可能なフラグメントへと処理され得る。従って、親水性領域は、例えばポリエステル、ポリアルキレンオキシド、ポリオール、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキルオキサゾリン）、多糖類、炭水化物、ペプチド、タンパク質並びにそれらのコポリマー及び混合物を含むが、これらに限定されるものではない。このようなポリ（アルキレン）オキシドは、例えばポリ（エチレン）オキシド、ポリ（プロピレン）オキシド並びにそれらの混合物及びコポリマーを含むことができる。
【００２６】前述のように本発明の組成物は、更に複数の架橋可能な官能基を含む。いずれかの架橋可能な官能基は、ヒドロゲルの生成を許すかもしくは促進する限りは、本発明の組成物に組込まれる。好ましくは本発明の架橋可能な官能基は、オレフィン系不飽和基である。適当なオレフィン系不飽和官能基は、例えばアクリレート、メタクリレート、ブテノエート(butenate)、マレエート、アリルエーテル、アリルチオエステル及びN-アリルカルバメートを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、架橋剤は遊離基開始剤を含まず、例えば2,2'-アゾビス（N,N'-ジメチレンイソブチルアミジン）二塩酸塩である。
【００２７】架橋可能な官能基は、それらの位置が意図されたそれらの機能により妨害されない限りは、本組成物のポリマー鎖に沿っていずれかの位置に存在することができる。更に、架橋可能な官能基は、本組成物の意図された機能が損なわれない限りは、２個より大きい数で本発明の組成物のポリマー鎖に存在することができる。
【００２８】しかし、少なくとも２個のオレフィン系不飽和官能基が、本発明の組成物のポリマー鎖上に存在することが好ましい。前述のように、ポリマー鎖上に存在するオレフィン系不飽和官能基の数は、特定の用途に応じて、２以上に増やすことができる。オレフィン系不飽和官能基は、本組成物のポリマー鎖のどこかに位置することができるが、少なくとも１個のオレフィン系不飽和官能基は、このポリマー鎖の末端に位置することが好ましい。より好ましくは、オレフィン系不飽和官能基は、該ポリマー鎖の両端に位置する。更に少なくとも２個の官能基が本組成物に存在するので、その中に含まれる官能基は同じ、又は異なることができる。
【００２９】本発明の組成物の架橋は、架橋可能な官能基によって達成される。これらの官能基は活性化され、様々な架橋開始剤によりコポリマー組成物を架橋する。これらの架橋開始剤は、例えば高エネルギーの照射、熱放射及び／又は可視光を含み得る。本発明の組成物は、遊離基開始剤も含むことができる。このような遊離基開始剤は、例えば過酸化物又はアゾ化合物であることができる。
【００３０】本発明において、組成物は水性媒質中において架橋される。更にコポリマー組成物は、架橋されると、ヒドロゲルを生成することが可能である。本発明のヒドロゲルは、水中で溶解せずに膨潤し、かつその構造の中に顕著な量の水を保持するような高分子物質である。このような組成物は、液体状態と固体状態の間の特性を有する。ヒドロゲルは更に、弾性を持って変形され、かつ回復し、時にはより高い応力により流動することさえある。従って本発明の目的においては、ヒドロゲルは、水で膨潤し、三次元ネットワークを有する親水性ポリマーである。これらのヒドロゲル組成物は、前述の先行技術の非架橋シーラント組成物と同じく過渡的ではなく、かつより制御しやすい。従って本発明の組成物は、先行技術よりも顕著な利点があり、かつ例えば多孔質の移植可能なプロテーゼのための優れたシーラントとして、更には特定の治療薬のデリバリー装置として機能することが可能である。
【００３１】好ましい本発明の実施態様において、治療薬、例えば薬剤又は生体活性物質のようなものは、組成物が生体溶解吸収性であるので制御された放出のために本発明の組成物に組込むことができる。従って本発明の組成物は、体内の特定の部分を標的とする治療薬のために使用することができる。更に本組成物は、生体溶解吸収性領域の親水性領域に対する比を制御することにより、更にはそれらの架橋の程度を制御することにより、特定の速度で生体に溶解吸収されるように操作することができる。従って、本組成物は、ブロックコポリマーが生体溶解吸収性であるので、体内の特定の部位に治療薬の制御された量をデリバリーすることが可能である。
【００３２】薬剤又は生体活性物質はいずれも、それが該組成物の必要な特性及び機能を妨害しない限りは、本発明の組成物に組込むことができる。適当な薬剤又は生体活性物質の例は、例えば抗血栓剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、血管形成阻害剤、血管形成剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤、それらの同族体、誘導体、フラグメント、薬学的塩、及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】有用な抗血栓剤は、例えば、ヘパリン、ヘパリンスルフェート、ヒルジン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ウロキナーゼ及びストレプトキナーゼを含む血栓溶解剤(lytic agent)、それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、及びそれらの薬学的塩を含むことができる。
【００３４】有用な抗生物質は、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、スルホンアミド、それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物を含むことができる。
【００３５】有用な抗腫瘍剤は、例えば、パクリタクセル、ドセタキセル(docetaxel)；メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイホスファミドを含むアルキル化剤；メトトレキサート、6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、及びシタラビンを含む代謝拮抗剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びエトポシドを含む植物アルカロイド；ドキソルビシン、ダウノマイシン、ブレオマイシン、及びマイトマイシンを含む抗生物質；カルムスチン、及びロムスチンを含むニトロソ尿素；シスプラチンを含む無機イオン；インターフェロンを含む生体反応修飾剤；アスパラギナーゼを含む酵素；タモキシフェン、及びフルタミドを含むホルモン；それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物を含むことができる。
【００３６】  有用な抗ウイルス剤は、例えば、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、イドクスウリジン、ビダラビン、トリフルリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、フォスカルネット、インターフェロン、それらの同族体、類似体、フラグメント、誘導体、薬学的塩及びそれらの混合物を含む。
【００３７】本発明の別の実施態様において、その少なくとも１つの表面上に生体溶解吸収性コーティング組成物を有する医療用具が提供される。このコーティング組成物は、前述のように、生体溶解吸収性領域、親水性領域、複数の架橋される官能基、架橋剤を含むポリマーを架橋することにより形成されたヒドロゲルを含む。
【００３８】本発明の生体溶解吸収性コーティング組成物は、医療用具のコーティングとして塗布することができる。特に本生体溶解吸収性コーティング組成物は、移植可能な材料で製造された医療用具を被覆することが意図されている。これらの生体溶解吸収性コーティングは、導管、人工血管、繊維構造材料、高分子フィルムなどのような、体液を通さない多孔質の医療用具に施すことが可能である。本発明の目的に関して「体液を通さない」という用語は、特定の多孔質の材料、例えば多孔質の血管又は血管内移植片(endovascular graft)に関するものである。繊維構造材料の多孔度は、しばしばウェソロウスキー多孔度試験機(Wesolowski Porosity tester)を用いて測定される。この装置は、移植片を一方の端に結紮し、自由端を多孔度計のバルブに付着させ、その結果移植片が垂直位置で自在に吊り下げられている。次に水を移植片を通るように1分間流し、移植片から流れ出た水を収集し、測定する。その後移植片の特異的多孔度を、下記式により算出する：
P＝V／A
（式中、Vは収集された水の容積（ml／min）であり、Aは水に晒された移植片の表面積（cm2）である。）。特異的多孔度が≦1.0ml／min／cm2であることが、移植可能な人工血管として許容できる漏水量であるとみなされる。従って本発明の目的のためには、実質的に体液を通さない移植片とは、本発明のシーラントに浸漬した後に、≦1.0ml／min／cm2という特異的多孔度を有する移植片を意味する。前述の許容できる特異的多孔度基準に合致しかつこれを超えるような多孔度は、ポリエーテル−ポリエステルセグメントを有するここに記した特定のブロックコポリマーの使用により達成される。
【００３９】本発明において有用な移植可能な材料は、例えば、ポリマー組成物、非ポリマー組成物及びそれらの組合せを含むことができる。ポリマー材料は、例えば、オレフィン系ポリマーであり、例としてポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、フッ素化エチレンプロピレンコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリ尿素、シリコーンゴム、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルデヒド、天然ゴム、ポリエステルコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの組合せを含むことができる。非ポリマー性の移植可能な材料は、例えば、セラミックス、金属、無機ガラス、熱分解炭素及びそれらの組合せを含むことができる。本発明の移植可能な支持体材料のための前述の組成物は、単に例示するものであることが意図されており、本生体溶解吸収性コーティングが適用される材料の種類を何らかの形で限定するために説明されたものではない。
【００４０】前述のように、これらの移植可能な材料は、例えば体内プロテーゼのような医療用具の製造においても使用することができる。移植片、ステント、及び移植片−ステントの組合せ装置も考案されている。好ましくは、これらの医療用具は、血管又は血管内移植片である。有用な血管又は血管内移植片は、編んだ、編組した、又は織ったテキスタイルであるようなものを含み、ベロア又は二重ベロア(double velour)の表面を有し得る。あるいは、医療用具は、押出ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、フッ素化エチレンプロピレンコポリマー(FEP)、ポリウレタン、シリコーンなどから製造される。複合体の構造も考案されている。
【００４１】別の好ましい実施態様において、医療用具は、カテーテル、ガイドワイヤ、トロカール及び導入用シースなどである。このような用具上に被覆される場合は、本発明の組成物は、それらの１以上の表面の生体適合性を増大させる。更に本発明の組成物が薬剤又は生体活性物質を含む場合は、特定の治療効果を、そのような用具の表面に付与することができる。更に本組成物の親水性領域は、例えばガイドワイヤや類似の用具などの表面の潤滑性を増すことができる。
【００４２】従って、生体溶解吸収性コーティング組成物が付着することができる医療用具は全て、本発明に組み合わせて使用することができる。従って前述の移植可能な材料及び医療用具の例は、単に例証するための目的であり、本発明の生体溶解吸収性コーティングが適用できるか、もしくはこれに結合できるような材料及び用具の範囲を限定することは意図しない。
【００４３】  本発明の別の実施態様において、ヒドロゲルの製造法が提供される。この方法は、以下の工程を含む：(i)生体溶解吸収性領域、親水性領域、１個のポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を含む水不溶性コポリマーの水性エマルションを提供する工程；及び(ii)前述のように、架橋剤を活性化する工程である。この方法において、架橋可能な官能基は、オレフィン系不飽和基であることができるが、これに限定されるものではない。前述のように、架橋剤は、遊離基開始剤、アゾ又は過酸化物の組成物であることができる。更に、前記架橋剤は、例えば熱的又は光化学的に活性化されることができる。
【００４４】本発明の更に別の実施態様において、ヒドロゲルで被覆された医療用具を製造する方法が提供される。前述のように、このヒドロゲルは、水不溶性コポリマーを含む水性エマルションから製造される。このコポリマーは、生体溶解吸収性領域、親水性領域、１個のポリマー鎖当たり複数の架橋可能な官能基、及び架橋剤を含む。従って、この方法は、ヒドロゲルを医療用具に塗布する工程、及びその後の湿潤環境で架橋剤を活性化する工程を含む。
【００４５】架橋剤は、湿潤環境及び非湿潤環境の両方で活性化され得るにもかかわらず、活性化は湿潤環境で行われることが好ましい。好ましくは、湿潤環境とは、水を約20％〜約100％含む。より好ましくは、湿潤環境は、水を約60％〜約100％含む。
【００４６】この方法で製造されたヒドロゲルは、様々な方法で包装しかつ保管することができる。例えばヒドロゲルは、長期間にわたって水和された状態で維持することができる。あるいはヒドロゲルは、脱水し、本質的に乾燥された状態で使用時まで保管することができる。
【００４７】前述のように、治療薬、例えば薬剤又は生体活性物質などを、該エマルションに添加することで、体内におけるこれらの物質の標的化され、時間を設定した放出ができる。エマルションに組入れることができる治療薬の種類は、例えば前述のものである。
【００４８】下記実施例は、本発明のコポリマー組成物を詳細に説明するために記載する。これらの実施例は、単に例証のために提供されるものであり、いかなる意味においても限定を意図するものではない。
【００４９】（実施例１）
本発明のポリマー（ポリマーA）を下記のように合成した：
ポリ（エチレングリコール−コープロピレングリコール）（75重量％エチレングリコール、Mn=12,000）125.0gを、ジーン・スターク水トラップ、水冷器、温度計、及び窒素の制御された流れが流れるようにした気体送入口／気体排出口システムを装着した４つ首反応フラスコに入れた。窒素大気を維持しながら、フラスコに、無水トルエン660mlを添加し、この混合物を3〜4時間加熱還流した。この間に、存在する水を、ジーン・スタークトラップに収集した（当初のトルエンのおよそ10％が、この共沸水除去の間に除去された。）。フラスコを室温まで冷却し、d,l-ラクチド30.4gをフラスコに添加し、その後2-エチルヘキサン酸スズ触媒50mg（無水トルエンを溶媒とする1％溶液）を添加した。この反応混合物を加熱し、6時間還流し、かつ室温まで冷却した。
【００５０】トリエチルアミン5.28gをこの混合物に添加した。5分間攪拌した後、塩化アクリロイル4.72gを、ゆっくりとフラスコに添加した。その後この混合物を7時間加熱還流し、引き続き室温まで冷却した。未反応の塩化アクリロイルを、15mlのメタノールで急冷した(quench)。フラスコに、4-メトキシフェノール約110mgを、遊離基安定剤として添加した。
【００５１】この溶液をろ過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、溶媒の量を真空において当初の容量のおよそ半分とした。次にこの溶液をエーテルに沈殿し、ろ過し、残留溶媒を真空において除去し、実質的に水に不溶性の粘性の油状物としてポリマーを得た。
【００５２】（実施例２）
本発明の別のポリマー（ポリマーB）を、下記の点を変更した以外は、実施例１に従って合成した。実施例１のd,l-ラクチドの代わりにl-ラクチド60.07gを使用し、2-エチルヘキサン酸スズの量を40mgに減らした。得られたポリマーBは、実質的に水に不溶性のワックス状の固形物であった。
【００５３】（実施例３）
本発明の別のポリマー（ポリマーC）を、下記の点を変更した以外は、実施例１に従って合成した。d,l-ラクチドの量を71.2gに増加し、2-エチルヘキサン酸スズの量を40mgに減らし、塩化アクリルの量を22.63gに増やし、トリエチルアミンの量を25.63gに増やした。得られたポリマーCは、実質的に水に不溶性の油状物であった。
【００５４】（実施例４）
本発明の別のポリマー（ポリマーD）を、下記の点を変更した以外は、実施例１に従って合成した。d,l-ラクチドの量を22.5gに増加し、2-エチルヘキサン酸スズの量を同じく40mgに減らした。得られたポリマーDは、実質的に水に不溶性の粘性の油状物であった。
【００５５】（実施例５）
水性エマルション（固形分20％）を、ポリマーD及びバゾ(Vazo)（登録商標）044（バゾ13.4mg／ポリマー1.0g）を、素早く攪拌しながら水に分散させるよとによって調製した。この混合物を浅いテフロン（登録商標）型（9cm×9cm×1cm）に移し、これをガラス製のカバープレートで覆い、60℃の炉の中に約60分間静置した。
【００５６】得られたヒドロゲルを型から外し、真空で脱水して、硬度がショアA＝28であるような厚い弾性フィルムとした。応力−ひずみ（Instron試験、クロスヘッド速度＝200mm／分）、破壊時の引張り強さ（Th）＝50psi(0.35MPa)及び破壊時の伸張率（％）（％EB）＝585であった。この脱水したヒドロゲルの水の取り込みは下記のように測定した：
【００５７】
【表１】
0005227487.tif 000003
【００５８】（実施例６）
医療手技において使用するのに適した布地を、本発明のポリマーDで被覆した。特にポリエステル製のメリヤス編みの医療用布地の１インチ×３インチ（2.5cm×7.5cm）の長方形のものを、脱イオン水4.0mlの中に分散したポリマーD1.0g及びバゾ（登録商標）044  13.4mgを含有する脱気した水性エマルション中に5.0分間浸漬することによって染み込ませた。染み込んだ布地を次に軟らかいゴム製の絞り機(wringer)を２回通し、過剰なエマルションを取り除いた。その後染み込んだ布地を、窒素下で約60〜65℃及び相対湿度100％に維持した環境チャンバー中に60分間置いた。試料をその後室温まで冷却し、蒸留水で２回洗浄し（各洗浄は15分間）、一定の重量になるまで乾燥した。
【００５９】（実施例７）
実施例６の被覆された医療用布地の水多孔度を、AAMI規格及び推奨方法(AAMI Standards & Recommended Procedures)1989年レファレンスブック；及び「組織及び補綴人工血管の評価」、62頁、Charles Thomas, Publisher、スプリングフィ一ルド、イリノイ州、1962年に記載された実験室用装置で測定した。水多孔度試験においては、実施例６の被覆された医療用布地を、孔の上におき、同じ寸法の同心円を有する金属板を、試料の上に固定した。水は布地を通って流れるようにし、圧力を特定の試験圧力に到達するまで調節した。多孔度を下記のように計算した。
多孔度＝Q／A
（式中、Q＝120mmHgで試料を通る流量、cc／分、及び
A＝孔の断面積、cm2）。
【００６０】下記の表は、ポリマーDで被覆された医療用布地の多孔度のデータを示す。
【００６１】
【表２】
0005227487.tif 000004
メリヤス編みしたポリエステル製布地を被覆したヒドロゲルの水多孔度
【００６２】ここで説明された本発明は、様々な方法で変更することができることは明らかであろう。このような変更は、本発明の精神及び範囲を逸脱しないものとみなされ、かつ全てのこのような修飾は、添付された請求の範囲内に収まることが意図されている。