(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されるピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
【化２２】
0005157893.tif 000060
［式中の記号は以下の意味を示す。
R1：-N=C(NH2)2、-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル）、-NH-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-NH-低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル）。
R3：低級アルキル。
R4：低級アルキル。
R5：-H又は低級アルキル。
R2：低級アルキレン-（ハロゲンで置換されていてもよいフェニル）。]
【請求項２】
R5が-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R4がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R3がtert-ブチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R2が-(CH2)2-(ハロゲンで置換されたフェニル)である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1が-N=C(NH2)2、-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル）又は-NH-低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル）である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
からなる群より選択される請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル) エチル]-2-メチル-N-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル] メチル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル) エチル]-2-メチル-N-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル] メチル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
からなる群より選択される請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１０】
5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
過敏性腸症候群治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊に過敏性腸症候群の治療薬として有用なピロール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（5-HT）はモノアミン神経伝達物質であり、5-HT受容体を介して様々な生理的作用を発現する。5-HT受容体は5-HT1から5-HT7の7つのファミリーに分類される。特に5-HT2受容体は5-HT2A、5-HT2B及び5-HT2Cの三種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。【０００３】
過敏性腸症候群（IBS）は腹痛あるいは腹部不快感が長期間持続する疾患である。IBSはその症状により下痢型、便秘型、下痢と便秘の混合型に分類される。いずれにおいても、病態と血中の5-HT量と間に因果関係があることが指摘されている。例えば、下痢型IBSの患者では食後の血中5-HT濃度の上昇が起こり、これが病態に深く関わることを指摘した文献がある（非特許文献２）。
現在、IBSの治療薬としては、日本では臨床段階であるが、欧米では既に5-HT受容体拮抗薬あるいは5-HT受容体作動薬が使われている。下痢型の治療薬としては、アロセトロン（5-HT3受容体拮抗薬）が臨床に用いられているが、虚血性大腸炎や便秘等の副作用が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガセロッド（5-HT4受容体作動薬）が臨床で用いられているが、副作用も報告されている（非特許文献3及び４）。
近年、他の5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている（非特許文献５）。5-HT2B受容体及び5-HT7受容体に関しては、当該受容体と消化管での役割について指摘した文献がある。例えば、5-HT2B受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、5-HT2B受容体拮抗化合物は5-HTによる収縮を抑制する（非特許文献６）、ヒト結腸に局在する5-HT2B受容体は電気刺激時5-HT誘発収縮に関与し、5-HT2B受容体拮抗化合物が抑制する（非特許文献７）との報告がある。
また、5-HT7受容体はモルモット小腸（非特許文献８）およびラット小腸に存在し（非特許文献９）、モルモット回腸の蠕動運動に関与する（非特許文献１０）との報告がある。
また、本出願人により出願され、本願の優先日後に公開された特許文献１では、選択的な5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤が、IBSの治療に有用であることが報告されている。以上のことから5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は、IBS治療薬として有用であることが期待される。【０００４】
また、選択的な5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤が片頭痛の予防に有効であるとの報告があり（特許文献２及び３）、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は片頭痛予防薬としても有用であることが期待される。【０００５】
5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物としては、下記特許文献1から3の報告がある。
特許文献１〜３では、下記式（A）で示されるフルオレン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、片頭痛予防（特許文献２及び３）、及び、IBS治療（特許文献１）に有用であることがが報告されている。
【化１】
0005157893.tif 000002
(式中の記号は、該公報参照。)【０００６】
また、ピロール誘導体としては下記の報告がある。
特許文献４には、下記式（B）で示されるピロール誘導体が、アンドロゲン受容体拮抗作用を有し、前立腺癌などのホルモン感受性疾患の治療、予防に有効であることが報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。
【化２】
0005157893.tif 000003
(式中の記号は、該公報参照。)【０００７】
特許文献５には、下記式（C）で示されるピロール誘導体が、カンナビノイド1型受容体拮抗作用／逆アゴニスト作用を有し、摂食障害、肥満、II型糖尿病等の治療、予防に有効であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物の実施例としての具体的な開示はなく、また、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載もない。
【化３】
0005157893.tif 000004
(式中の記号は、該公報参照。)【０００８】
特許文献６には、下記式（D）で示されるピロール誘導体が、カンナビノイド1型受容体拮抗作用／逆アゴニスト作用を有し、摂食障害、肥満、II型糖尿病等の治療、予防に有効であることが報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。
【化４】
0005157893.tif 000005
(式中の記号は、該公報参照。)【０００９】
特許文献７には、下記式（E）で示されるN,N’−置換−1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体が、ベータセレクターぜ阻害作用を有し、アルツハイマー病の治療、予防に有効であることが報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。
【化５】
0005157893.tif 000006
(式中の記号は、該公報参照。)【００１０】
非特許文献１１では、1-ベンジル-5-tert-ブチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの合成法が報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。【００１１】
非特許文献１２では、1-{[1-ベンジル-2-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}-4-メチルピペラジンが抗菌活性を有し、カンジダに有効であることが報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。【００１２】
本願の優先日後に公開となった非特許文献１３では、5-tert-ブチル-N,1-ビス(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-プロピル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、N,1-ビス(2-モルホリン-4-イルエチル)-5-フェニル-2-プロピル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、4-(1-{[5-フェニル-1-(2-フェニルエチル)-2-プロピル-1H-ピロール-3-イッル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)モルホリン、1-{[2-(4-クロロフェニル)-5-エチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}-N,N-ジエチルピロリジン-3-アミンの合成法が報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。【００１３】
また、1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-{[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}ピペラジン（CAS Registry No.878918-78-6）がカタログ化合物として公知である。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の報告はない。【００１４】
【非特許文献１】「ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）」、(米国)、1994年、第46巻、p.157-203
【非特許文献２】「ガット(Gut)」、(英国)、1998年、第42巻、p.42-46
【非特許文献３】「ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（The American Journal of Gastroenterology)」、(米国)、2000年、第95巻、p.2698-2709
【非特許文献４】「ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（The American Journal of Gastroenterology)」、(米国)、2003年、第98巻、p.750-758
【非特許文献５】「ドラッグズ（Drugs）」、(ニュージーランド)、2001年、第61巻、第3号、p.317-332
【非特許文献６】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)」、(英国)、1995年、第114巻、p.1525-1527
【非特許文献７】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)」、(英国)、2002年、第135巻、p.1144-1151
【非特許文献８】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、1995年、第280巻、p.243-250
【非特許文献９】「ライフ・サイエンス（Life Science）」、(オランダ)、2001年、第69巻、p.2467-2475
【非特許文献１０】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)」、(英国)、2003年、第138巻、p.1210-1214
【非特許文献１１】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(European Journal of Organic Chemistry)」、(ドイツ)、2005年、第24巻、p.5277-5288
【非特許文献１２】「イル・ファルマコ（Il Farmaco）」、(イタリア)、1992年、第47巻、p.1047-1053
【非特許文献１３】「ジャーナル・オブ・コンビナトリアル・ケミストリー（Journal of Combinatorial Chemistry）」、(米国)、2006年、第8巻、p.491-499
【特許文献１】国際公開第2006/085510号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/79845号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/80322号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第2005/0101657号明細書
【特許文献５】国際公開第2004/60870号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2005/108393号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2003/040096号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述のように、既存のIBSの治療薬は、有効性、安全性等の点で満足できるものではなく、新規なIBS治療薬の提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上述のように、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は優れたIBS治療薬となることが期待できる。そこで、本発明者等は、IBS治療薬として有用な化合物の提供を目的として、5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物につき鋭意研究を行った。その結果、下記一般式（Ｉ）に示される、新規なピロール誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体の両方に優れた拮抗作用を有することを見出した。さらに、これらのピロール誘導体が、5-HT2Bまたは5-HT7受容体の一方のみに拮抗活性を有する従来化合物と比較して優れたIBSの治療効果を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示されるピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【化６】
0005157893.tif 000007
［式中の記号は以下の意味を示す。
R1：-N=C(NH2)2、-NR11R12又はR13。
R11：-H、低級アルキル又は低級アルキレン-アリール。
ただし、R11におけるアリールは置換されていてもよい。
R12：含窒素飽和ヘテロ環基（ただし、環原子の炭素原子に結合手を有する。）、低級アルキレン-N(R14)2、低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-C(O)-R13又は低級アルキレン-R15。
ただし、R12における低級アルキレン及び含窒素飽和ヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R13：環原子の窒素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環。
ただし、R13における含窒素飽和ヘテロ環に含有される窒素原子が１つの場合、含窒素飽和ヘテロ環は少なくとも１つはG群から選択される基で置換されている。
R14：同一または互いに異なって、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール又はアリール。
ただし、R14におけるアリールは置換されていてもよい。
R0：それぞれ独立して、-H又は低級アルキル。
R15：それぞれG群から選択される基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。
G群：-N(R14)2、含窒素飽和ヘテロ環基、-低級アルキレン-N(R14)2及び-低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基。ただし、G群における含窒素飽和ヘテロ環基は置換されていてもよい。
R3：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、又は、-C(O)-R0。
ただし、R3におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R4：低級アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。
ただし、R4におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R5：-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-C(O)-R0、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環。
ただし、R5におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
（I）R1が-N=C(NH2)2の場合
[R2：-H、アリール、ヘテロ環基、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-R21又は-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、R2における低級アルキレン、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R21：アリール、-O-アリール、-O-低級アルキレン-アリール、シクロアルキル、へテロ環基、-CN、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)-アリール又は-OR0。
ただし、R21におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。]
（II）R1が-NR11R12またはR13の場合
[R2：低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基または-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、R2における低級アルキレン、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。］
ただし、
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ-2-ヒドロキシプロピル}-2,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-メチル-1-{[テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
1-ベンジル-5-tert-ブチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
1-{[1-ベンジル-2-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}-4-メチルピペラジン、及び、
1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-{[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}ピペラジン
を除く。以下同様。]【００１７】
また、本発明は、前記ピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤又は過敏性腸症候群治療薬である医薬組成物にも関する。
即ち、（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤である（１）記載の医薬組成物。
（３）過敏性腸症候群治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、過敏性腸症候群の治療方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明化合物は、後述のように5-HT2B及び5-HT7受容体の両方に優れた拮抗活性を示した。また、本発明化合物は、既存の5-HT2Bまたは5-HT7受容体の一方のみに拮抗活性を有する化合物と比較して優れたIBSの治療効果を示した。このことから、本発明化合物はIBSの治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】試験方法（４）のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、RS-127445投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。1、3、10mg/kgの各投与群は非投与群と比較して有意差は認められなかった（N=10）。
【図２】試験方法（４）のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、SB-269970投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。1、3、10mg/kgの各投与群は非投与群と比較して有意差は認められなかった（N=10）。
【図３】試験方法（４）のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、RS-127445及びSB-269970同時投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法により行い、*は有意水準5%、**は1%を示す、***は0.1%を示す（N=10）。
【図４】試験方法（４）のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、実施例化合物１６１投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法により行い、*は有意水準5%、**は1%を示す（N=10）。
【図５】試験方法（４）のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、実施例化合物１５３投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法により行い、*は有意水準5%、**は1%を示す（N=10）。
【図６】試験方法（４）のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、実施例化合物１５４投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法により行い、**は有意水準1%を示す（N=10）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」及び「低級アルキレン」なる語は特に断らない限りそれぞれ炭素数1乃至6個（以下、C1-6と記載することがある。）の直鎖または分枝状であってもよい炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル、イソブチル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-4アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルである。【００２１】
「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレンを意味する。具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等である。好ましくはC1-3のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレンである。【００２２】
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香環上にある。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル、ノルボルニル、1乃至3位に結合手を有するインダニル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。【００２３】
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロである。【００２４】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、より好ましくは、トリフルオロメチルである。【００２５】
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。また、C5-8のシクロアルキル環が縮環していてもよい。ただし、シクロアルキル環が縮合していている場合、結合手は芳香族環上にある。例えば、４乃至７位に結合手を有するインダニル、５乃至８位に結合手を有するテトラヒドロナフチルを形成していてもよい。【００２６】
「ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜１２員の飽和、部分的に不飽和または芳香族である単環ヘテロ環、該単環ヘテロ環同士または該単環ヘテロ環がシクロアルキル環若しくベンゼン環と縮環した二環式ヘテロ環、該二環式ヘテロ環が単環ヘテロ環、シクロアルキル環若しくベンゼン環と縮環した三環式ヘテロ環を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、また、架橋環やスピロ環を形成してもよい。単環へテロ環としては、例えばピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゾリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。二環式へテロ環としては例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル等が挙げられる。三環式へテロ環としては例えば、カルバゾリル、フェノキサジニル、フルオレニル等が挙げられる。架橋環としては、キヌクリジニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル等が挙げられる。ヘテロ環として好ましくは、フリル、チエニル、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニルである。【００２７】
「含窒素飽和ヘテロ環」とは前記「へテロ環」のうち、窒素原子を１つ以上含有する飽和へテロ環を意味する。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、キヌクリジニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、キヌクリジニルである。【００２８】
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１〜５個の置換基で置換された」ことを意味する。【００２９】
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、-C(O)N(R0)2のR0ように、基が複数ある場合、それぞれの基は同一または互いに異なっていてもよい。【００３０】
R11における置換されていてもよい「アリール」、R14における置換されていてもよい「アリール」、G群における置換されていてもよい「含窒素飽和ヘテロ環基」、R4におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」、及び、R5におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G1群より選択される基が挙げられる。
G1群：ハロゲン、低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル及びオキソ。
R12における置換されていてもよい「低級アルキレン」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及びアリールより選択される基が挙げられる。
R12における置換されていてもよい「含窒素飽和ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G2群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好ましくは低級アルキルである。
G2群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、-CH(アリール)2、低級アルキレン-O-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環。
ただし、G2群におけるアリール及びヘテロ環基は前記G1群により選択される基で置換されていてもよい。
R13における置換されていてもよい「含窒素飽和ヘテロ環基」、並びに、R15におけるそれぞれG群から選択される基で置換され、さらに置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、G群及び前記G2群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、G群より選択される基、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0若しくは-O-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好ましくはG群より選択される基又はハロゲンである。
R2における置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」、R21における置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」、並びに、R3におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G3群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好ましくはハロゲンである。
G3群：ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、オキソ、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環。
ただし、G3群におけるアリール及びヘテロ環基は前記G1群により選択される基で置換されていてもよい。
R2における置換されていてもよい「シクロアルキル」において許容される置換基として好ましくは、下記G4群より選択される基が挙げられる。
G4群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2-低級アルキル。
R2における置換されていてもよい「低級アルキレン」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び-OR0より選択される基が挙げられる。
【００３１】
本発明において好ましい態様を以下に示す。
（１）R1として好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-N(R0)-低級アルキレン-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、-N(R0)-低級アルキレン-(-N(低級アルキル)2で置換されたへテロ環基）または-N(R0)-低級アルキレン-(-N(低級アルキル)2で置換されたシクロアルキル）であり、より好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2または-N(R0)-低級アルキレン-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）であり、さらに好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2または-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）であり、さらにより好ましくは、-N=C(NH2)2、-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）または-NH-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）であり、特に好ましくは-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）である。
（２）R2として好ましくは、アリール、低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)または低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、より好ましくは低級アルキレン-(置換されていてもよいフェニル)であり、さらに好ましくは低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)であり、さらにより好ましくは-(CH2)2-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)であり、特に好ましくは、-(CH2)2-(ハロゲンで置換されたフェニル)である。
（３）R3として好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ環基であり、より好ましくは、低級アルキルであり、さらに好ましくはtert-ブチルである。
（４）R4として好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
（５）R5として好ましくは、-Hまたは低級アルキルであり、より好ましくは-Hである。
別の好ましい態様としては、上記（１）〜（５）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。【００３２】
また、さらに別の好ましい態様を以下に示す。
（１）R5が-H又は低級アルキルである式（Ｉ）記載の化合物。
（２）R4が低級アルキルである（１）記載の化合物。
（３）R3が低級アルキルである（２）記載の化合物。
（４）R2が低級アルキレン-（ハロゲンで置換されていてもよいフェニル）である（３）記載の化合物。
（５）R1が-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-（低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）である（４）記載の化合物。
（６）5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
また、本明細書において、「結合親和性」とは被験化合物が受容体の一部に結合することができる能力を意味し、この評価は、試験方法に記載のようにin vitroの受容体結合試験によって算出されるKi値、場合により同じ条件下で行われた受容体結合試験におけるIC50値を比較することにより行う。なお、受容体の結合試験において、一定の濃度で十分な阻害作用を示さずIC50値を算出できない場合には、その化合物のIC50値を当該濃度以上とみなすことがある。【００３４】
本発明化合物の5-HT2B及び5-HT7受容体への結合親和性が他の受容体と比較して「選択的」であるとは、当該受容体への結合親和性が「他の受容体」への結合親和性と比較して高い事を意味する。本発明において「選択的」とは、当該受容体への結合親和性を示すKi値若しくはIC50値が、「他の受容体」に対する値と比較して10分の１以下である場合を指し、より好ましくはこの値が50分の１以下、更に好ましくは100分の１以下、より更に好ましくは500分の１以下、特に好ましくは1000分の１以下である。【００３５】
ここに、「他の受容体」としては、既存の非選択的5-HT受容体拮抗薬において報告される5-HT2B及び5-HT7受容体以外の受容体であって、殊に好ましくない作用に関与する受容体である。従って、本発明化合物として好ましくは、5-HT2B及び5-HT7受容体への結合親和性がα1、Ｍ1及びＤ2受容体と比較して選択的な化合物であり、より好ましくは、5-HT2B及び5-HT7受容体への結合親和性がα1、Ｍ1、Ｄ2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT4及び5-HT6受容体と比較して選択的な化合物である。【００３６】
本発明化合物（Ｉ）には、幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。例えば、以下の互変異性体が存在する。本明細書中、一方の形態で記載していたとしても、本発明は一方の形態に限定されるものではない。
【化７】
0005157893.tif 000008
本発明はこのような互変異性体の一方、あるいは混合物を包含する。
また、本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。【００３７】
なお、本発明化合物（Ｉ）には、生体内において代謝されて化合物（Ｉ）またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。このプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161に記載されている基や廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計163-198に記載されている基が挙げられる。【００３８】
本発明化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形をも包含する。【００３９】
（製造法）
本発明化合物（I）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（T. W. Greene）及びウッツ（P. G. M. Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。【００４０】
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。【００４１】
（第一製法）
【化８】
0005157893.tif 000009
（式中、L1は-OHまたは-O-低級アルキル、ハロゲン、-O-メタンスルホニル若しくは-0-p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。以下同様。）
本発明化合物（Ｉ）は、カルボン酸又はその反応性誘導体である（1）で示される化合物とアミン誘導体（2）とを、アミド化反応に付すことにより製造できる。
原料化合物（1）において、L1が-OHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合物（1）とアミン誘導体（2）とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。この場合、縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（WSC）、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、オキシ塩化リン、PS-カルボジイミド（PS-Carbodiimide、アルゴノートテクノロジー社、米国）等、場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが好ましい。
反応は化合物（1）とアミン誘導体（2）とを等量若しくは一方を過剰量用いて、また、縮合剤をカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行われる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、-20℃乃至60℃で行うことができる。
原料化合物（1）において、L1が脱離基である化合物、すなわち、カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合には、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド又は酸ブロミド等）、酸無水物（炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、又はイソ吉草酸等との混合酸無水物或いは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換されていてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等を用いることができる。これらの反応性誘導体はいずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。
反応は化合物（1）とアミン誘導体（2）とを等量或いは一方を過剰量用い、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、-20℃乃至60℃で行うことができる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下乃至加熱下で行うことが好ましい。反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。【００４２】
（第二製法Ａ）
【化９】
0005157893.tif 000010
（式中、Raは低級アルキルを、Alkは低級アルキレンを、Arはアリールを示す。）
本発明化合物（Ｉ）中、一般式（Ｉ-b）で表される化合物は、一般式（Ｉ-a）で表される本発明化合物をエーテル結合の開裂反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物（Ｉ-a）を等量若しくは過剰量の酸（例えば、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸等のブロンステッド酸や三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等のルイス酸）で処理することにより行われ、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、20巻、1992年、237）等に記載の方法が適用できる。【００４３】
（第二製法Ｂ）
【化１０】
0005157893.tif 000011
本発明化合物（Ｉ）中、一般式（Ｉ-d）で表される化合物は、一般式（Ｉ-c）で表される本発明化合物をエーテル結合の開裂反応に付すことにより製造することができる。
反応は、第二製法Ａと同様にして行うことができる。【００４４】
（第三製法）
【化１１】
0005157893.tif 000012
（式中、ｎは１または２を示す。以下同様。）
本発明化合物（Ｉ）中、一般式（Ｉ-f）で表される化合物は、一般式（Ｉ-e）で表される本発明化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物（Ｉ-e）を等量若しくは過剰量の酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、酸化オスミウム（VII）、酸化ルテニウム（VII）が用いられ、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、23巻、1991年、p276）、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、24巻、1992年、350）等に記載の方法が適用できる。【００４５】
（第四製法  その他の製法）
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルコキシ等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
４-a：還元（１）
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
４-b：還元（２）
エステル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
４-c：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
４-d：アミド化
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基を有する化合物を製造することができる。前記の第一製法に準じて行うことができる。
４-e：N-アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物は、カルボニル化合物と還元的アルキル化により、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アミノ基のアルキル化は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（20巻）有機合成２」、第４版、丸善、１９９２年、p.３００等に記載の方法が適用できる。
４-f：O-アルキル化
ヒドロキシル基を有する化合物をアルキル化することにより、アルコキシ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させることができる。例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、20巻、1992年、p187）等に記載の方法により実施することができる。【００４６】
[原料化合物の製造]
本発明化合物（I）の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法、あるいはその変法を用いて製造することができる。
（原料合成１）
【化１２】
0005157893.tif 000013
（式中、Xはブロモ、クロロ等のハロゲンを、Rpは低級アルキル又はベンジル等の保護基を示す。以下同様。）
本経路中、工程Ａのハロゲン化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、19巻、1992年、p430）等に記載の方法により実施することができる。工程Ｂのアルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、21巻、1991年、p298）等に記載の方法により実施することができる。工程Ｃのピロール環の形成反応は、例えば、「新編 ヘテロ環化合物 基礎編（講談社サイエンティフィク）」（2004年、p134）等に記載の方法により実施することができる。【００４７】
（原料合成２）
【化１３】
0005157893.tif 000014
（式中、L2は-OHまたはハロゲン、-O-メタンスルホニル若しくは-O-p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。以下同様。）
本経路中、工程Ｄのピロール環の形成反応は、例えば、「新編 ヘテロ環化合物 基礎編（講談社サイエンティフィク）」（2004年、p134）等に記載の方法により実施することができる。工程ＥのN-アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、20巻、1992年、p284）等に記載の方法により実施することができる。また、L2が-OHの場合は、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン若しくは(シアノメチレン)トリメチルホスホランを用い、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下で行うことができる。工程Ｆの加水分解反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、22巻、1992年、p12）等に記載の方法により実施することができる。【００４８】
（原料合成３Ａ）
【化１４】
0005157893.tif 000015
（式中、L3はハロゲン、-O-メタンスルホニル、-O-p-トルエンスルホニル等の脱離基を、
【化１５】
0005157893.tif 000016
は含窒素ヘテロ環を示す。以下同様。）
工程ＧのN-アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、20巻、1992年、p284）に記載の方法により実施することができる。【００４９】
（原料合成３Ｂ）
【化１６】
0005157893.tif 000017
工程Ｈの還元的アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、20巻、1992年、p300）等に記載の方法により実施することができる。【００５０】
（原料合成４Ａ）
【化１７】
0005157893.tif 000018
工程ＧのN-アルキル化反応は原料合成３Ａと同様にして行うことができる。【００５１】
（原料合成４Ｂ）
【化１８】
0005157893.tif 000019
（式中、Rbは-CH(Ro)2を示す。以下同様。）
工程Jの還元的アルキル化反応は原料合成３Ｂと同様にして行うことができる。【００５２】
（原料合成５）
【化１９】
0005157893.tif 000020
工程ＫのO-アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、20巻、1992年、p187）等に記載の方法により実施することができる。【００５３】
（原料合成６）
【化２０】
0005157893.tif 000021
工程Ｌのホルミル反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第4版、21巻、1991年、p106）等に記載の方法により実施することができる。
（原料合成７）
【化２１】
0005157893.tif 000022
工程Ｍの脱保護反応は、例えば前記「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の方法に準じて実施することができる。【００５４】
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、あるいはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。又、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離することができる。【００５５】
本発明化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。【００５６】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。【００５７】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００５８】
（試験方法）
本発明化合物（Ｉ）の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験方法（１）5-HT2B受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA細胞をリン酸緩衝液（PBS）(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10 分, 4 ℃）により細胞を回収した。5 mM トリス-塩酸（Tris-HCl）(pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標：Polytron (PTA 10-TS)）でホモジナイズし、遠心処理（40,000 x g, 10分, 4℃）した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理（40,000 x g, 10分, 4℃）を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl、 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H] メスレルギン（Mesulergine） (3.1 TBq/mmol;)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、1μM リタンセリン（ritanserin）存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄（4 mL x 3）した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ （商品名：アクアソル（Aquasol）-2）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、統計解析ソフトウェア（登録商標：SAS (ver. 6.11)）を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、チェンとプルソフ（Cheng & Prussoff）の式; Ki＝IC50/(１＋[L]/[Kd]) （[L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数）を用いて算出した。結果を下記表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。【００５９】
【表１】
0005157893.tif 000023
【００６０】
試験方法（２）5-HT7受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT7受容体発現CHO細胞をPBS(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10分, 4 ℃）により細胞を回収した。5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標：Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理（40,000 x g, 10 min, 4℃）した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理（40,000 x g, 10 min, 4℃）を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT7受容体発現CHO 細胞膜表品、ラジオリガンド[3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、10μM メテルゴリン（metergoline）存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄（4 mL x 3）した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ （Aquasol-2）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、Cheng & Prussoffの式; Ki＝IC50/(１＋[L]/[Kd]) （[L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数）を用いて算出した。結果を下記表２に示す。【００６１】
【表２】
0005157893.tif 000024
【００６２】
試験方法（３)他の受容体に対する親和性
5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及びD2受容体への親和性は、公知の手法（「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Journal of Neurochemistry）」、（英国）、1986年、第47巻、p.529-540; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1982年、第21巻、p.301-314; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1985年、第106巻、p.539-546; 「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、（米国）、1992年、第263巻、p.1127-1132; 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Jouurnal of Pharmacology）」、（英国）、1993年、第109巻、p.618-624; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1993年、第43巻、p.320-327; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、（米国）、1989年、第35巻、p.324-330; 「セルラー・アンド・モレキュラー・ニューロバイオロジー（Cellular and Molecular Neurobiology）」、（独国）、1988年、第8巻、p.181-191; または、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）」、(オランダ)、1988年、第173巻、p.177-182）を用いて確認することができる。【００６３】
なお、下記試験方法（４）に記載したRS-127445（2-アミノ-4-(4-フルオロナフト-1-イル)-6-イソプロピルピリミジン；製造法はWO97/44326参照）及びSB-269970（(R)-3-(2-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-スルホニル)フェノール；製造法は国際公開第97/48681号パンフレット参照）の各受容体への親和性は公知であり、RS-127445に関しては、例えば「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Jouurnal of Pharmacology）」、（英国）、1999年、第127巻、p.1075-1082より、当該化合物の5-HT2B受容体へのpKiは9.5であり、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、5-HT7、α1、M1及びＤ2受容体等に対して1000倍以上5-HT2B受容体選択的であることが報告されている。また、SB-269970に関しては、例えば「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)」、（米国）、2000年、第43巻、p.342-345により、当該化合物の5-HT2B受容体へのpKiは8.9であり、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT4、5-HT6、α1、及びＤ2受容体等に対して250倍以上5-HT7受容体選択的であることが報告されている。【００６４】
試験方法（４）拘束ストレス負荷時の便排出に対する抑制効果
本発明化合物（Ｉ）のIBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定する試験法を用いて評価した（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、（米国）、1992年、第261巻、p.297-303参照）。本試験は下痢型IBS治療薬である5-HT3受容体拮抗薬が有効性を示すことが知られている動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット（体重250-320g、各群10匹)に被験薬を投与し、30分後に拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ（商品名：KN-468、幅265mm×縦95mm×高さ200mm、夏目製作所、東京）を用い、ストレス負荷後1時間の排便個数を数えた。
図１に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は、10mg/kgの投与量を経口投与（p.o.）した場合でも便排出の抑制作用を示さなかった。
また、図２に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970もまた、10mg/kg（p.o.）の投与量でも便排出の抑制作用を示さなかった。
一方、図３に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図1及び図２に示されるように、RS-127445及びSB-269970は、各々単独では10mg/kg（p.o.）でも作用を示さなかったが、両化合物を同時に投与した場合、1mg/kg（p.o.）の投与量から有意な抑制作用を示すことが明らかとなった。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れたIBSの病態改善効果を示すことが期待できる。【００６５】
この効果は、5-HT2B受容体拮抗作用と5-HT7受容体拮抗作用を併有する本発明化合物を用いても同様であった。
図４に示すように、実施例化合物１６１を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示した。
図５に示すように、実施例化合物１５３を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示した。
図６に示すように、実施例化合物１５４を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示した。【００６６】
上記の各試験の結果、5-HT2B受容体拮抗作用と5-HT7受容体拮抗作用ことが確認され、このことから、IBSの治療剤、片頭痛の予防剤として有用であることは明らかである。
【実施例】
【００６７】
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を製造例として説明する。【００６８】
なお、製造例、実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
REx：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Str：構造式、Dat：物理学的データ（FAB：FAB-MS(POS)（特に断らない限りM++1）、FN：FAB-MS(NEG)（特に断らない限りM--1）、ESI：ESI-MS(POS)（特に断らない限りM++1）； NMR：1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、Sal：塩（Oxa：シュウ酸塩、Fum：フマル酸塩、空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、nBu：ノルマルブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、cHep：シクロヘプチル、cOct：シクロオクチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、null：無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば5-Fは5-フルオロを示す。RSyn及びSyn：製造方法（数字は、それぞれその番号を製造例番号、実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）。【００６９】
製造例1
水素化ナトリウム（55% dispersion in oil） 6.214gをヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフラン 150mlを加え、氷冷下、3-オキソブタン酸エチル 18.534gをテトラヒドロフラン 75mlに溶解した溶液を滴下した。室温で30分間撹拌した後、この溶液を、氷冷下、1-ブロモ-3,3-ジメチル-2-ブタノン 25.500gをテトラヒドロフラン 150mlに溶解した溶液に滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に1M 塩酸171mlを加えた後、減圧下にテトラヒドロフランを留去した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水（2回）および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の2-アセチル-5,5-ジメチル-4-オキソヘキサン酸エチル 30.51gを得た。この生成物 15.00gを酢酸 250mlに溶解し、4-フルオロフェネチルアミン 9.48mlを加え100℃で4時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、1M 水酸化ナトリウム水溶液（2回）および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:15−1:10）で精製して、無色固体の5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 15.91gを得た。【００７０】
製造例2
5-シクロヘキシル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 2.987gをエタノール 16mlに溶解させ、5M 水酸化ナトリウム水溶液 13.37mlを加え80℃で40時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄したのち、37% 塩酸をpH1になるまで加えた。生じた固体を濾取した後、水で洗浄し、薄茶色固体の5-シクロヘキシル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 1.859gを得た。【００７１】
製造例3
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 15.91gをエタノール 200mlとテトラヒドロフラン 20mlとの混合溶液に80℃で溶解し、5M 水酸化ナトリウム水溶液 96.01mlを加えて同温度で一晩撹拌した後、100℃で更に6時間撹拌した。反応液を約150mlまで濃縮し、氷冷下、6M 塩酸をpH1になるまで加えた。生じた固体を濾取した後、水で洗浄し、薄茶色固体の5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 14.04gを得た。【００７２】
製造例4
4-{4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル 340mgをメタノール 7mlに溶解させ、37% ホルマリン159μl、酢酸 3滴および10% パラジウム-活性炭素 45mgを加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50mlを加え、生じた固体を濾取し、無色固体の1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチル 232mgを得た。【００７３】
製造例5
1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチル 230mgをジクロロメタン 2mlに溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸 1mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=10:90-15:85-20:80)で精製し、無色固体の1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸 124mgを得た。【００７４】
製造例6
2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル 266mgをトルエン 10mlに溶解させ、2-(4-フルオロフェニル)エタノール 0.382mlおよびシアノメチレントリメチルホスホラン 352mgを加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:9-1:4）で精製して、白色固体の1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル 451mgを得た。【００７５】
製造例7
5-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 1.364gをエタノール 10mlとテトラヒドロフラン 10mlの混合溶媒に溶解させ、ヒドラジン一水和物 0.139mlを加え、室温にて24時間撹拌した後、さらにヒドラジン一水和物 0.252mlを加え、50℃にて5時間撹拌し、さらにヒドラジン一水和物 0.252mlを加え、50℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムを加え生じた沈殿をセライトろ過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、酢酸エチル)で精製し、無色油状の5-(3-アミノプロピル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 850mgを得た。【００７６】
製造例8
5-(3-アミノプロピル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 568mgをテトラヒドロフラン 7mlに溶解させ、37% ホルマリン0.245mlを加えた後、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 964mgを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98-15:85)で精製し、無色油状の5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 503mgを得た。【００７７】
製造例9
5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 501mgをエタノール 1mlとテトラヒドロフラン 5mlの混合溶媒に溶解させ、10% パラジウム-活性炭素 119mgを加え、水素雰囲気下室温にて15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=10:90-15:85-20:80)で精製し、無色固体の5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 342mgを得た。【００７８】
製造例10
2-アセチル-4-オキソ-4-フェニルブタン酸ベンジル 6.00gを酢酸 54mlと水 5.4mlとの混合溶液に溶解し、酢酸アンモニウム 14.9gを加えて100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−水を加え、酢酸エチル層を1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:5-1:4）で精製して、薄紫色固体の2-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 3.84gを得た。【００７９】
製造例11
2-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル500mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(55% dispersion in oil) 79mgを加えて室温で30分間撹拌した。この溶液に氷冷下ベンジルクロロメチルエーテル 0.357mlを滴下し、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:10-1:8）で精製して、無色液体の1-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 503mgを得た。【００８０】
製造例12
氷冷下、N,N-ジメチルホルムアミド 4mlにオキシ塩化リン 0.72mlを内温10〜20℃で加え、室温で15分間撹拌した。この溶液に氷冷下5-tert-ブチル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 2.00gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 5mlを内温10〜20℃で加え、60℃で終夜撹拌した。0℃で水を加え、炭酸カリウムでpH8に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:10-1:8-1:7）で精製し、淡黄色固体の5-tert-ブチル-4-ホルミル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル) -1H-ピロール-3-カルボン酸エチル1.63gを得た。【００８１】
製造例13
5-tert-ブチル-4-ホルミル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル700mgをトリフルオロ酢酸 21mlに溶解し、0℃でトリエチルシラン 3.3mlを加え、0℃から室温まで昇温しながら2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、トルエンで共沸した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:50-1:40-1:30）で精製し、無色油状の5-tert-ブチル-2,4-ジメチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 652mgを得た。【００８２】
製造例14
5-tert-ブチル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 300mgをエタノール 9mlに懸濁し、8M 水酸化カリウム水溶液 1.8mlを加え100℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷冷下、6M 塩酸および1M 塩酸を加えてpH1とし、同温度で1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、90℃で減圧乾燥して、無色固体の5-tert-ブチル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸 269mgを得た。【００８３】
製造例15
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ホルミル-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 750mgをエタノール 15mlに懸濁し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム 158mgを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、無色固体の5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 754mgを得た。【００８４】
製造例16
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 719mgをエタノール 10mlに懸濁し、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン 2.0mlを加え、室温で一晩撹拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、減圧下にエタノールを留去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を減圧留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス(登録商標)、酢酸エチル:ヘキサン=1:30-1:20-1:15）で精製し、無色油状の5-tert-ブチル-4-(エトキシメチル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 623mgを得た。【００８５】
製造例17
Bioorganic & Medicinal Chem., Lett., 14(2004), 1295-1298を参考にした。5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル1.00gをトルエン 15mlに溶解し、塩化アセチル 0.26mlを加え、0℃で塩化スズ（IV）（1M ジクロロメタン溶液） 3.6mlを滴下し、室温で6時間撹拌した。0℃で1M 水酸化ナトリウム水溶液 25mlを加えてpH12にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒をし、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:10−1:7−1:5）で精製して、ベージュ色固体の5-アセチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 668mgを得た。【００８６】
製造例18
塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム 1.035gをテトラヒドロフラン 5mlに懸濁し、0℃でカリウム tert-ブトキシド 339mgを加えた。0℃で15分間撹拌した後、-78℃に冷却し、5-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ホルミル-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 500mgを加え、徐々に0℃まで昇温した。0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:10−1:7）で精製して、淡緑色油状の生成物 313mgを得た。この生成物 313mgをエタノール 10mlに溶解し、10% パラジウム-活性炭素 30mgを加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。セライト濾過した後、減圧下に溶媒を留去し、無色固体の5-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(2-メトキシエチル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 293mgを得た。【００８７】
上記製造例1から１８の方法と同様にして後記表３〜１０に示す製造例化合物１９〜８６をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表３〜１０に製造例化合物の構造及び物理学的データを示す。
【００８８】
実施例1
5-シクロヘキシル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 555mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、1,1’-カルボニルジイミダゾール 410mgを加え、70℃で1.5時間撹拌した。この反応液に炭酸グアニジン 759mgを加え50℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール/クロロホルム＝2:98-10:90)で精製したのち、得られた生成物を酢酸エチル 5mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.320mlを加え、室温で一晩撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取し、白色固体の5-シクロヘキシル-N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 323mgを得た。【００８９】
実施例2
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 910mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 748mgおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 527mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 0.65mlを加え、室温で15時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し無色固体の5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 783mgを得た。この生成物 783mgをメタノール 5mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル1mlを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をメタノール-酢酸エチルで固体化し、無色固体の5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 360mgを得た。【００９０】
実施例3
5-tert-ブチル-N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 330mgをジクロロメタン 10mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下、-70℃にて1M 三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液 2.78mlを滴下し、室温にて14時間撹拌した。氷冷下にて、反応液にメタノール 5mlを加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで3回共沸し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、20% メタノール/クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム=10:90)で精製した。得られた生成物をエタノール 3mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.263mlを加え、室温で15時間撹拌した後、酢酸エチルを加え生じた固体を濾取し、薄褐色固体の5-tert-ブチル-N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 206mgを得た。【００９１】
実施例4
4-{4-{[(ジアミノメチレン)アミノ]カルボニル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル 230mgをエタノール 5mlに溶解させ、10% パラジウム-活性炭素 45mgを加え、水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、不溶物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム=10:90)で精製したのち、得られた生成物をエタノール 3mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.269mlを加え、室温で一晩撹拌した後、生じた固体を濾取し、白色固体のN-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-ピペリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 二塩酸塩 95mgを得た。【００９２】
実施例5
N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 400mgをジクロロメタン 10mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下、-70℃にて1M 三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液 3.04mlを滴下し、室温にて15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100mlを加え、20% メタノール/クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム=10;90-20:80)で精製したのち、得られた生成物を酢酸エチル 3mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.132mlを加え、室温で一晩撹拌し、生じた固体を濾取し、白色固体のN-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 90mgを得た。【００９３】
実施例6
5-tert-ブチル-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 400mgを  クロロホルム 4mlに溶解し、氷冷下、3-クロロ過安息香酸 210mgを加え、氷冷下、1時間撹拌した後、更に3-クロロ過安息香酸 100mgを加え、30分間撹拌した。反応液に10% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:ヘキサン=1:0:0-100:1:0-50:1:0-30:1:0)で精製し、無色油状の5-tert-ブチル-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 213mgを得た。この生成物を80℃でアセトニトリル 2.5mlに溶解し、シュウ酸 44mgを加え、同温度で10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。生じた固体を濾取した後、アセトニトリルで洗浄し、無色固体の5-tert-ブチル-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド シュウ酸塩 199mgを得た。【００９４】
実施例7
2-ブロモ-1-(3-フルオロフェニル)エタノン 21.7mg及び3-オキソブタン酸メチル 13.9mgをアセトニトリル 1.0mlに溶解させ、1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エンを担持したレジン（商品名：1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene bond to polystyrene crosslinked with 2% DVB、Fluka社、スイス） 115mgを加え、室温で3時間撹拌し反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として2-アセチル-4-(3-フルオロフェニル)-4-オキソブタン酸メチルを得た。得られた粗生成物に4-フルオロフェネチルアミン 塩酸塩 21.1mgの酢酸溶液0.500mlを加え、100℃で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、粗生成物として5-(3-フルオロフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルを得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン 0.500ml及びメタノール0.500mlの混合溶媒に溶解し、2M 水酸化ナトリウム水溶液 0.500mlを加え、60℃で終夜撹拌した。室温で反応液に1M 塩酸を加え水層を酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、粗生成物として5-(3-フルオロフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸を得た。得られた粗生成物に1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール 24mgのN,N-ジメチルホルムアミド 0.600ml溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液に室温で、水素化ナトリウム（60% dispersion in oil） 20mgのN,N-ジメチルホルムアミド 0.400ml溶液にグアニジン 塩酸塩 5.3mgを加え室温で30分撹拌した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製し、N-(ジアミノメチレン)-5-(3-フルオロフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 3.7mgを得た。【００９５】
実施例8
それぞれ対応する原料を用い実施例7と同様な製造工程中にて得られる5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸9.1mg、N1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン 5.1mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.1mgをN,N-ジメチルホルムアミド 1.0mlに溶解し、PS-カルボジイミド（PS-Carbodiimide、アルゴノートテクノロジー社、米国） 100mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に室温でMP-カルボナート（MP-Carbonate、アルゴノートテクノロジー社、米国） 50mg及びPS-イソシアナート（PS-Isocyanate、アルゴノートテクノロジー社、米国） 50mgを加え4時間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（メタノール/0.1％ギ酸水溶液）で精製し、5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]-1- [2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 1.5mgを得た。【００９６】
上記実施例1から8の方法と同様にして後記表１１〜３３に示す実施例化合物９〜２２０をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表１１〜３３に実施例化合物の構造及び物理学的データを示す。【００９７】
また、表３４〜３７に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
【００９８】
【表３】
0005157893.tif 000025
【００９９】
【表４】
0005157893.tif 000026
【０１００】
【表５】
0005157893.tif 000027
【０１０１】
【表６】
0005157893.tif 000028
【０１０２】
【表７】
0005157893.tif 000029
【０１０３】
【表８】
0005157893.tif 000030
【０１０４】
【表９】
0005157893.tif 000031
【０１０５】
【表１０】
0005157893.tif 000032
【０１０６】
【表１１】
0005157893.tif 000033
【０１０７】
【表１２】
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【０１０８】
【表１３】
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【０１０９】
【表１４】
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【０１１０】
【表１５】
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【０１１１】
【表１６】
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【０１１２】
【表１７】
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【０１１３】
【表１８】
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【０１１４】
【表１９】
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【０１１５】
【表２０】
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【０１１６】
【表２１】
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【０１１７】
【表２２】
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【０１１８】
【表２３】
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【０１１９】
【表２４】
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【０１２０】
【表２５】
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【０１２１】
【表２６】
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【０１２２】
【表２７】
0005157893.tif 000049
【０１２３】
【表２８】
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【０１２４】
【表２９】
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【０１２５】
【表３０】
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【０１２６】
【表３１】
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【０１２７】
【表３２】
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【０１２８】
【表３３】
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【０１２９】
【表３４】
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【０１３０】
【表３５】
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【０１３１】
【表３６】
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【０１３２】
【表３７】
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【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明化合物は、5-HT2B及び5-HT7受容体の両方に優れた拮抗活性を有することから、医薬、特にIBSの治療薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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