(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−(４−(６−(４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、大腸癌を予防又は治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、１種又は２種以上のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩及び１種又は２種以上のＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する癌を予防又は治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  チアゾリジンジオン化合物としては、下記一般式（Ａ）【０００３】
【化２】
0005249484.tif 000002
【０００４】［上記式中、Ｒaは、【０００５】
【化３】
0005249484.tif 000003
【０００６】[式中、Ｒdは、フェニル基｛アミノ基（Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１０アリール基又はＣ７−１６アラルキル基で置換されてもよい）等で１乃至５個置換されている｝等を示し、Ｒeは、水素原子等を示し、Ｒfは、Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｄは、酸素原子等を示し、Ｅは、＝ＣＨ−基等を示す。｝で表される基を示し、Ｒbは、水素原子等を示し、Ｒ3は、式【０００７】
【化４】
0005249484.tif 000004
【０００８】を有する基等を示し、Ａは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、Ｂは、酸素原子等を示す。］で表される化合物が開示されており、この化合物が抗癌剤として使用できることが記載されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、この文献には、この化合物とＲＸＲ活性化作用剤を併せて使用することについては記載も示唆もしていない。【０００９】  また、すでにＲＸＲ活性化作用剤が抗癌剤として使用することができることは知られている（例えば、特許文献２及び３、並びに、非特許文献１参照。）。しかし、これらの文献には、ＲＸＲ活性化作用剤とチアゾリジンジオン化合物を併せて使用することについては記載も示唆もしていない。【００１０】  チアゾリジンジオン化合物とＲＸＲ活性化作用剤からなる脂肪肉腫の治療剤が知られている（例えば、特許文献４参照。）。具体的には、チアゾリジンジオン化合物として、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（ロジグリタゾン又はＢＲＬ４９６５３）、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタゾン）及び５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン）が記載されており、ＲＸＲ活性化作用剤として、６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧ１００２６８）及び６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］ニコチン酸（ＬＧ２６８）が知られているが、これらの化合物の併用による抗癌剤としての効果は十分ではなかった。【００１１】
【特許文献１】特開平１１−１９３２７６号公報
【特許文献２】特開平６−１０７５４２号公報
【特許文献３】国際公開第９４／１５９０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／２９１２０号パンフレット
【非特許文献１】J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  本発明の課題は、更に優れた癌細胞の増殖抑制効果を示す化合物の組み合わせを見出し、有用な細胞増殖抑制剤又は抗癌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  本発明は、１種又は２種以上の下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
0005249484.tif 000005
【００１５】［式中、Ａｒは、アリール基（少なくとも１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至４個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基（少なくとも１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至３個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基又はＣ７−１６アラルキル基を示し、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、＝ＣＨ−基又は窒素原子を示す。
【００１６】  上記において、置換基群αは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子及び水酸基からなる置換基群のことである。］で表されるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩及び１種又は2種以上のＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、同時に又は時間を置いて別々に投与するための、癌を予防又は治療するための医薬組成物に関する。
【００１７】  本発明のチアゾリジンジオン化合物は、特開平１１−１９３２７６号公報に記載されている。
【００１８】  本発明の一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物として、好適には以下の化合物を挙げることができる。
（１）  Ａｒがフェニル基（少なくとも１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至４個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）又はピリジル基（少なくとも１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至３個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）である化合物。
（２）  Ａｒがフェニル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至４個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）又はピリジル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至３個のアルキル基で置換されていてもよい）である化合物。
（３）  Ａｒがフェニル基（少なくとも１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至４個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）である化合物。
（４）  Ａｒがフェニル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至４個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）である化合物。
（５）  Ａｒがフェニル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されている）である化合物。
（６）  Ａｒがフェニル基（３位又は４位が−ＮＲ1Ｒ2基で置換されている）である化合物。
（７）  Ａｒがフェニル基（３位が−ＮＲ1Ｒ2基で置換されている）である化合物。
（８）  Ａｒがピリジル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されており、かつ、１乃至３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）である化合物。
（９）  Ａｒがピリジル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されている）である化合物。
（１０）Ａｒが２−ピリジル基（１個の−ＮＲ1Ｒ2基で置換されている）である化合物。
（１１）Ａｒが２−ピリジル基（５位が−ＮＲ1Ｒ2基で置換されている）である化合物。
（１２）  Ｒ1及びＲ2が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基である化合物。
（１３）  Ｒ1及びＲ2が、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基である化合物。
（１４）  Ｒ1が、Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物。
（１５）  Ｒ1が、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物。
（１６）  Ｒ1が、イソプロピル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物。
（１７）  Ｘが酸素原子である化合物。
（１８）  Ｙが＝ＣＨ−基である化合物。
【００１９】  また、本発明のチアゾリジンジオン化合物として下記一般式（Ｉ'）
【００２０】
【化６】
0005249484.tif 000006
【００２１】［式中、Ｒ1'はＣ３−６分岐アルキル基を示し、Ｒ2'は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物も好適である。
【００２２】  本発明のチアゾリジンジオン化合物として、更に好適には以下の化合物を挙げることができる。
【００２３】  ５−(４−(６−(３−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(３−イソブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(３−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（３−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールー２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(３−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(３−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(４−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(４−イソブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（４−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(４−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(４−ジイソプロピルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(２−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(２−イソブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（エチル−イソブチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(２−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−（４−（６−（２−（ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(２−ｔ−ブチルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(２−ジイソピルアミノ−フェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−(４−(６−(４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、
１−アミノ−７−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、
１−アミノ−６−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、
１−アミノ−５−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、又は、
３−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]アニリン。
【００２４】  これらのうち、特に好適には、
１−アミノ−７−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、
１−アミノ−６−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ］ナフタレン、
１−アミノ−５−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン、
３−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−１H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]アニリン、
５−(４−(６−(３−イソプロピルアミノーフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオン、又は、
５−(４−(６−(４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−２，４−ジオンである。
【００２５】  本発明の有効成分の一つであるＲＸＲ活性化作用剤は、ＲＸＲと結合することにより、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活性を有する化合物（レチノイド）の作用を増強する化合物である。
【００２６】  本発明のＲＸＲ活性化作用剤としては、代表的なものとして、例えば、J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平６−１０７５４２号公報、及び、ＷＯ９４／１５９０１号公報に記載されている化合物を挙げることができる。
【００２７】  以下に本発明の有効成分であるＲＸＲ活性化作用剤として代表的な化合物の構造式を示す。
【００２８】
【化７】
0005249484.tif 000007
【００２９】  上記化合物のうち、ＡＴＲＡは特表平１０−５１１９４８号公報に記載されており、その化合物名は、(Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ)−３，７−ジメチル−９−［２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（オールトランス−レチノイン酸）である。ＡＴＲＡは、そのまま或いはその一部が９−シス−レチノイン酸に変換されることによりＲＸＲに作用する。
【００３０】  ９−シス−レチノイン酸は、特開平６−１０７５４２号公報に記載されており、その化合物名は、（Ｅ，Ｚ，Ｅ，Ｅ）−３，７−ジメチル−９−［２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］−２，４，６，８−ノナテトラエン酸である。
【００３１】  ＬＧ１００２６８は、ＷＯ９４／１５９０１号公報に記載されており、その化合物名は、６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)シクロプロピル]ニコチン酸である。
【００３２】  タルグレチンは、ＷＯ９４／１５９０１号公報に記載されており、その化合物名は、６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)エテニル]安息香酸である。
【００３３】  本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びＲＸＲ活性化作用剤は、常法に従って塩にすることができる。そのような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のようなアリールスルホン酸塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等のようなアミノ酸の塩；フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸の塩等の有機酸；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、チアゾリジンジオン化合物の塩として好適にはハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には塩酸塩である。
【００３４】  また、本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びＲＸＲ活性化作用剤は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。そのような水和物を形成する場合には、それらの全てが本発明に包含される。
【００３５】  更に、本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びＲＸＲ活性化作用剤は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
【００３６】  本発明の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物及びＲＸＲ活性化作用剤には種々の異性体が存在する場合がある。例えば、前記一般式（Ｉ）の構造を有するチアゾリジンジオン化合物のチアゾリジン環は不斉炭素を含み、また、置換基上にも不斉炭素が存在する場合があるので、光学異性体を有する。これら異性体の各々、或はそれらを任意の割合で含む化合物のいずれも本発明に包含される。
【００３７】  そのような異性体は、各々の異性体の原料化合物を用いて本発明の化合物を合成するか又は合成した本発明の化合物を所望により通常の分割法若しくは分離法を用いて分割することにより得ることができる。
【００３８】  本発明において、「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００３９】  また、「時間を置いて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初にチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩を投与し、次いで、決められた時間後に、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を投与する方法が挙げられる。
【００４０】  また、投与するチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩の種類と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩の種類が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に又は時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法又は２種以上を時間を置いて投与し残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【００４１】  本発明において、「癌」とは、肉腫・癌種・白血病等を指し、これらには、繊維肉腫・脂肪肉腫・骨肉種・血管肉腫・肺癌・胃癌・大腸癌・乳癌・前立腺癌・腎臓癌・肝臓癌・膵臓癌・食道癌・舌癌・脳腫瘍・咽頭癌・卵巣癌・急性白血病・慢性白血病・リンパ腫等が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】  本発明の有効成分の一つである、一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物は、特開平１１−１９３２７６号公報に記載の方法により容易に製造することができる。
【００４３】  また、本発明の有効成分の一つである、一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン化合物のうち、一般式（Ｉ'）
【００４４】
【化８】
0005249484.tif 000008
【００４５】［式中、Ｒ1'はＣ３−６分岐アルキル基を示し、Ｒ2'は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基を示す］で表される化合物は、以下の方法によっても製造することができる。
【００４６】  以下において、Ｒ1'、Ｒ2'は前述したものと同じである。
（Ａ法）
Ａ法は、Ｒ2'がＣ１−６アルキル基である、化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【００４７】
【化９】
0005249484.tif 000009
【００４８】（第Ａ１工程）
本工程は、アミン（１）をアルキル化してアミン（２）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（１）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、アミン（２）を得る工程である。
【００４９】  本工程で使用されるアミン化合物（１）は、特開平１１−１９３２７６号公報実施例４６により又はそれに準じて製造することができる。
【００５０】  使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類である。
【００５１】  使用される還元剤としては、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、水素化シアノほう素ナトリウムなどがあげられ、所望により酢酸などを加えることができる。
【００５２】  反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり。好適には、１０乃至３０℃である。
【００５３】  反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分ないし１週間であり、好適には、１時間ないし１日である。
【００５４】  反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残査を水と混和しない溶剤、たとえば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ａ２工程）
本工程は、アミン（２）から化合物（Ｉａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（２）を還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトンと反応させ、化合物（Ｉａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｂ法）
Ｂ法は、Ｒ2'が水素原子である化合物（Ｉｂ）を製造する方法及び化合物（Ｉｂ）を原料として、Ａ法とは別途化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【００５５】
【化１０】
0005249484.tif 000010
【００５６】（Ｂ１工程）
本工程は、アミン（１）をアルキル化して、化合物（Ｉａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（１）を還元剤の存在下にアルデヒドまたはケトンと反応させ、化合物（Ｉａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｂ２工程）
本工程は、化合物（Ｉｂ）をアルキル化して化合物（Ｉａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、化合物（Ｉｂ）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、化合物（Ｉａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｃ法）
本方法は、上記Ａ法又はＢ法とは別途、化合物（Ｉ'）を製造する方法である。
【００５７】
【化１１】
0005249484.tif 000011
【００５８】（第Ｃ１工程）
本工程は、クロロ体（３）をエーテル化してフェニルエーテルである化合物（４）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、クロロ体（３）を塩基の存在下に所望の位置が臭素原子で置換されたフェノールと反応させ、化合物（４）を得る工程である。
【００５９】  使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげられ、特に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。
【００６０】  使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類などがあげられる。
【００６１】  反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、２０乃至１６０℃であり、好適には８０乃至１００℃である。
反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至１週間であり、好適には１時間乃至１日である。
【００６２】  反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ２工程）
本工程は、ブロモ体である化合物（４）をアミノ化してアミンである化合物（５）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、化合物（４）を触媒、リガンド、塩基の存在下に１級あるいは２級アミンと反応させ、化合物（５）を得る工程である。
【００６３】  使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類があげられ、特に好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類である。
【００６４】  使用される触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）のような含パラジウム化合物があげられる。
【００６５】  使用されるリガンドとしては、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのようなリン化合物があげられる。
【００６６】  使用される塩基としては、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、りん酸三カリウムなどがあげられる。
【００６７】  反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、２０乃至１６０℃であり、好適には８０乃至１００℃である。
【００６８】  反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至１週間であり、好適には１時間乃至１日である。
【００６９】  反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、水を加え、希塩酸などで中和した後、酢酸エチル、ジクロロメタンのような水と混和しない溶剤を加え、目的化合物を含む有機層を分離する。この抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ３工程）
ニトロ体である化合物（５）を還元してアミン（６）を得る工程である。本反応は、接触還元反応又は一般的なニトロ基の還元法である金属および酸を用いる方法の他、還元剤として亜二チオン酸ソーダを用いて行われる。
【００７０】  接触還元反応の場合、使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類などがあげられ、特に好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類である。
【００７１】  使用される触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、塩化パラジウム、酸化白金などがあげられる。
反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至８０℃であり。好適には、１０乃至３０℃である。
【００７２】  反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分ないし１週間であり、好適には、１時間ないし１日である。
【００７３】  反応終了後、例えば、反応混合物より触媒を濾去した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００７４】  金属および酸を用いる方法の場合、使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸のような有機カルボン酸類、水あるいはそれらの混合溶剤などがあげられる。
【００７５】  使用される金属としては、亜鉛、鉄、錫などがあげられる。
【００７６】  使用される酸としては、酢酸のような有機カルボン酸、塩酸のような鉱酸の他、塩化アンモニウムなどがあげられる。
【００７７】  反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり。好適には、１０乃至８０℃である。
【００７８】  反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、３０分ないし１週間であり、好適には、１時間ないし１日である。
【００７９】  反応終了後、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００８０】  所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ４工程）
アミン（６）とカルボン酸（７）を縮合してアミド（８）を得る工程である。すわわち、不活性溶剤中、カルボン酸（７）を塩基の存在下に混合酸無水物化剤と反応させ、混合酸無水物類を製造した後、アミン（６）と反応させ、アミド（８）を得る工程である。
【００８１】  使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、スルホランなどがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類である。
【００８２】  使用される混合酸無水物化剤としては、塩化炭酸エチル、塩化炭酸イソブチルのようなハロゲン化炭酸アルキル、塩化ピバロイルのようなハロゲン化アルカノイル、シアノホスホン酸ジエチル、シアノホスホン酸ジフェニルのようなシアノホスホン酸ジエステル類があげられる。
【００８３】  使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類があげられる。
【００８４】  混合酸無水物類を製造する反応における反応温度は、化合物、試薬、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
【００８５】  混合酸無水物類を製造する反応における反応時間は、化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常、１５分乃至２日であり、好適には３０分乃至１日である。
【００８６】  混合酸無水物類とアミン（６）との反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下で行われ、使用される塩基および不活性溶剤は、前述の混合酸無水物類を製造する反応において使用されるものと同様である。
混合酸無水物類とアミン（６）との反応における反応温度は、化合物、試薬、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
【００８７】  混合酸無水物類とアミン（６）との反応における反応時間は、化合物、試薬、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至１週間であり、好適には、１時間乃至１日である。
【００８８】  また、本反応において、シアノりん酸ジエステル類を使用する場合には、塩基の存在下にアミン（６）とカルボン酸（７）を直接反応させることもできる。
反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｃ５工程）
フェニレンジアミン（８）から本発明のベンゾイミダゾール化合物（Ｉ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤の存在下または非存在下、フェニレンジアミン（８）を酸と反応させ、化合物（Ｉ'）を得る工程である。
【００８９】  使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジエチレングリコールのようなアルコール類、水、或は、水または上記溶剤の混合溶剤があげられ、特に好適にはジクロロメタン、１，４−ジオキサンである。
【００９０】  使用される酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸のような無機酸、酢酸、蟻酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロ酢酸のような有機酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、四塩化スズ、三塩化ホウ素、三塩化フッ素、三塩化臭素のようなルイス酸、酸性イオン交換樹脂などがあげられ、特に好適には塩酸、酢酸、トリフロロ酢酸である。
【００９１】  反応温度は、化合物、使用される酸、溶剤等により変化するが、通常、０℃乃至沸点温度であり、好適には２０乃至７０℃である。
【００９２】  反応時間は、化合物、使用される酸、反応温度等により変化するが、通常、３０分乃至２日、好適には１時間乃至１日である。
【００９３】  反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（Ｄ法）
本方法は、Ｃ法における中間体である化合物（５）を別途製造する方法である。Ｒ2'がＣ１−６アルキル基である化合物（５ａ）は、下記Ｄ１乃至Ｄ３工程、又は、Ｄ１、Ｄ４及びＤ５工程を経ることにより、Ｒ2'が水素原子である化合物（５ｂ）は、下記Ｄ１及びＤ４工程を経ることにより製造することができる。
【００９４】
【化１２】
0005249484.tif 000012
【００９５】（第Ｄ１工程）エーテル化
本工程は、クロロ体（３）からフェニルエーテルである化合物（９）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、クロロ体（３）を塩基の存在下に所望の位置がアミノ基で置換されたフェノールと反応させ、化合物（９）を得る工程であり、第Ｃ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ２工程）
アミンである化合物（９）をアルキル化してアミン（１０）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（９）を還元剤の存在下に所望のアルデヒドと反応させ、アミン（１０）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ３工程）
本工程は、アミン（１０）をアルキル化して、アミン化合物（５ａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（１０）を還元剤の存在下に所望のアルデヒドまたはケトンと反応させ、アミン化合物（５ａ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ４工程）
本工程は、アミン（９）をアルキル化してアミン化合物（５ｂ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン（９）を還元剤の存在下に所望のアルデヒドまたはケトンと反応させ、アミン化合物（５ｂ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（第Ｄ５工程）
本工程は、アミン化合物（５ｂ）を更にアルキル化してアミン化合物（５ａ）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、アミン化合物（５ａ）を還元剤の存在下にアルデヒドと反応させ、アミン化合物（５ｂ）を得る工程であり、第Ａ１工程と同様にして行うことができる。
（Ｅ法）
本方法は、Ｃ法、Ｄ法とは別途、Ｃ法における中間体である化合物（５）を製造する方法である。
【００９６】
【化１３】
0005249484.tif 000013
【００９７】（第Ｅ１工程）
本工程は、ブロモ体（１１）をアミノ化してアミンである化合物（１２）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、ブロモ体（１１）を触媒、リガンド、塩基の存在下に１級あるいは２級アミンと反応させ、化合物（１２）を得る工程であり、第Ｃ２工程と同様にして行うことができる。
（第Ｅ２工程）
本工程は、シリルエーテルである化合物（１２）を脱シリル化して、フェノール（１３）を得る工程である。すなわち、不活性溶媒中、化合物（１２）を弗化物と反応させ、フェノール（１３）を得る工程である。
【００９８】  使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水などがあげられ、特に好適にはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類である。
【００９９】  使用される弗化物としては、弗化カリウム、弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどがあげられる。
【０１００】  反応温度は、化合物、溶剤等により変化するが、通常、０乃至１００℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
【０１０１】  反応時間は、化合物、反応温度等により変化するが、通常、１５分乃至２日であり、好適には３０分乃至１日である。
【０１０２】  反応終了後、例えば、減圧下、溶剤を留去し、残渣を水と混和しない溶剤、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。所望により、各種クロマトグラフィーあるいは再結晶法により単離精製することもできる。
（第Ｅ３工程）
本工程は、フェノール（１３）をエーテル化して、フェニルエーテルである化合物（５）を得る工程である。すなわち、不活性溶剤中、フェノール（１３）を塩基の存在下にクロロ体（３）と反応させ、フェニルエーテル（５）を得る工程であり、第Ｃ１工程と同様にして行うことができる。
【０１０３】  また、本発明の有効成分のうち、ＲＸＲ活性化作用剤は、例えば、J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)、特開平6-107542号公報、及び、WO94/15901号公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。例えば、ＡＴＲＡは、J.Thibonnet et al, Synlett, 1, pp141-143(1999)に記載の方法により、9-シス-レチノイン酸は、M.F.Boehm et al, J.Med.Chem., 37, pp408-414(1994)に記載の方法により、LG100268は、WO94/15901号公報に記載の方法により、タルグレチンは、WO94/15901号公報記載の方法により、それぞれ製造することができる。
【０１０４】  本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は、混合して物理的に１個の単位投与形態に調整することができる。
【０１０５】  本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理学上許容される塩と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を、各々それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、腑形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤などにより経口的に、又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。
【０１０６】  これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１０７】  本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【０１０８】  その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には０．５mg）、上限１０００mg（好適には５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には０．０５mg）、上限１００mg（好適には５０mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
【０１０９】  本発明の医薬組成物の有効成分であるチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩の投与比率は大幅に変わりうるが、一般的に、重量比で１：２００乃至２００：１の範囲内でありうる。
【実施例】
【０１１０】  以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（製造例１）
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
０．７４ｇの参考例２で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、０．７０ｇの４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ酢酸（特開平１１−１９３２７６）、０．４１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．２５ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシアセチルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を５０ｍｌの４規定塩酸／１，４−ジオキサンに溶解後、室温で１６時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。【０１１１】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：1.21( 6H, d, J=6.4Hz ), 3.11( 1H, dd, J=14及び9.0Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.57-3.65( 1H, m ), 3.95( 3H, s), 4.91( 1H, dd, J=9.0及び4.4Hz ),5.63( 2H, s ),6.70-7.20( 3H, m ),7.14( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 1H, d, J=3.3Hz ), 7.35-7.45( 1H, m ), 7.68( 1H, d, J=1.9Hz ), 7.83( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05(1H, s；重水添加により消失).
（製造例２）
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例５で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。【０１１２】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：0.86( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.90-1.99( 1H, m ), 2,91( 3H, s ), 3.08-3.14( 3H,m ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.94(3H, s ),4.91( 1H, dd, J=9.0及び4.4Hz ), 5.65( 2H, s ), 6.21( 1H, br ), 6.39 ( 1H, br ), 6.53( 1H, br ), 7.15-7.27( 6H, m ), 7.62( 1H, d, J=2.1Hz ), 7.80( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.04( 1H, br；重水添加により消失).
（製造例３）
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例８で得たＮ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミンを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。【０１１３】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：0.90( 6H, d, J=4.4Hz ), 1.75-2.05( 1H, m ), 1.99( 3H, s ), 2.90-3.10( 2H, m ),3.11( 1H, dd, J=14及び8.9Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.92( 3H, s ), 4.91( 1H, dd, J=8.9及び4.4Hz ), 5.62( 2H, s ), 6.65-7.20( 5H, m ), 7.13( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.45-7.60( 1H, m ), 7.78( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s；重水添加により消失).
（製造例４）
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６２０ｍｇの製造例１で得た５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フエノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、６６ｍｇのアセトアルデヒド、９０ｍｇの酢酸、３１８ｍｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び１５ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して、標記化合物（２６０ｍｇ，収率４８％）を得た。【０１１４】 1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.06 (3H, t, J=7.OHz), 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 3.05 (1H, dd, J=14及び9.2Hz), 3.18 (2H, q, J=7.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=14及び4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=9.2及び4,3Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J=7.9及び2.0Hz ), 6.34 (1H, t, J=2.2Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5及び2.3Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.8及び2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7Hz), 12.02 (1H, s；重水添加により消失).
（製造例５）
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（特開平１１−１９３２７６）、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。【０１１５】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：1.13( 6H, d, J=6.3Hz ), 3.05( 1H, dd, J=14及び9.1Hz ), 3.31( 1H, dd, J=14及び4.3Hz ), 3.45-3.52( 1H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.1及び4.3Hz ), 5.24( 1H, br；重水添加により消失), 5.34( 2H, s ), 6.56( 2H, dd, J=12及び3.3Hz ), 6.81( 2H, d, J=8.6Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.2及び2.3Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.02( 1H, br；重水添加により消失).
（製造例６）
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。【０１１６】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：0.90( 3H, t, J=7.4Hz ), 2.17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34-1.46( 1H, m ), 1.48-1.59( 1H, m ), 3.06( 1H, dd, J=14及び9.2Hz ),3.24-3.34( 2H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.2及び4.3Hz ), 5.23( 1H, br；重水添加により消失), 5.34( 2H, s), 6.57( 2H, d, J=8.7Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz ), 6.84( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 7.01-7.09( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.01( 1H, br；重水添加により消失).
（製造例７）
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。【０１１７】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：0.94( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.77-1.88( 1H, m ), 2.78-2.81( 2H, m ), 3.05( 1H, dd, J=14及び9.3Hz ), 3.31( 1H, dd, J=14及び4.3Hz ), 3.74( 3H, s ), 4.86( 1H, dd, J=9.3及び4.3Hz ), 5.34( 2H, s ), 5.50( 1H, s；重水添加により消失), 6.57( 2H, dd, J=6.8及び2.0Hz ), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.6及び2.4Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.56( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.01( 1H, s；重水添加により消失).
（参考例１）
Ｎ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミシ酸  ｔ−ブチルエステル
２．１８ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に５．４５ｇの３−アミノフェノールを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１４．３ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（特開平１１−１９３２７６）を少しずつ加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、３規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、収率９２％）を得た。【０１１８】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：1.23及び1.42(計9H, 各s ), 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s ；重水添加により消失), 6.25( 1H, dd, J=7.6及び2.4Hz ), 6.31( 1H, s ), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び2.1Hz ), 7.09( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1H, s ), 8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz ).
（参考例２）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇのＮ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、２．９０ｇのアセトン、３．００ｇの酢酸、１０．６ｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び２００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．０２ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（１２．０ｇ、収率８１％）を得た。【０１１９】 1H-NMR ( DMSO-d6 )δ：1.08( 6H, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40-3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s；重水添加により消失), 5.45( 1H, d, J=7.8Hz；重水添加により消失), 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8.1及び1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.71( 2H, s ), 6.93( 1H, t, J=8.1Hz ).
（参考例３）
N−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−N−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２．５ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に１０．０ｇの３−ブロモフェノールを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次いで、１６．６ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを７０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて３規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２０．２ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR ( CDC13 )δ：1.24( 9H, s ), 3.19( 3H, s ), 6.97( 1H, dd, J=9.0及び2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51( 3H, m ),8.03 ( 1H, d, J=9.0Hz ).
（参考例４）
Ｎ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
７００．０ｍｇの参考例３で得たN−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−N−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、０．２４ｍｌのイソブチルメチルアミン、１５１．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１５．７ｍｇの２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル及び２７７．７ｍｇのカリウム  ｔ−ブトキシドを４ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）で精製して、標記化合物（２０４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR ( CDC13 )δ：0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88-2.01( 1H, m ),2.85(3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20-6.27( 2H, m ), 6.43( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.11( 1H, t, J=8.1Hz), 7.81 ( 1H, d, J=9.5Hz ).
（参考例５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２０４．２ｍｇの参考例４で得たＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを１０ｍｌのエタノ−ルに溶解し、１００．０ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４→１／３）で精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR ( CDC13 )δ：0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.57( 9H, s ), 1.98-2.09( 1H, m ),2.92(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添加により消失), 6.30( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H, dd, J=8.1及び2.2Hz ), 6.70-6.88( 3H, m ), 7.08 ( 1H, t, J=8.2Hz ), 7.25-7.31(1H, m).
（参考例６）
（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
５ｍｌの（４−ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン、  ２．９ｍｌのイソブチルメチルアミン、４５８．０ｍｇの酢酸パラジウム、１．２ｇの２−（ジｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル及び２．９ｇのナトリウム  ｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留失し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４０→１／２０）で精製して、標記化合物（３．８３ｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR ( CDC13 )δ：0.16(6H, s), 0.91(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1.94-2.05(1H, m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz).
（参考例７）
Ｎ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミン
３．８３ｇの参考例６で得た（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの１Ｍ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製した。得られた成績体を４規定塩酸−１，４−ジオキサンに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である４−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体５００．０ｍｇと２．６ｇの炭酸カリウムを含む２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で１５分間攪拌した。次いで、６６４．７ｍｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／トルエン＝１／３０）で精製し、標記化合物（２５６．ｌｍｇ、収率34％）を得た。
1H-NMR ( CDC13 )δ：0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.92(3H, d,J=5.9Hz), 2.98(3H, s), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19-6.23(2H, m), 6.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.8Hz).
（参考例８）
Ｎ−（２−アミノ−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミン
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例７で得たＮ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミンを用いて、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR ( CDC13 )δ：0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.94-2.04(1H, m), 2.77(3H, s),2.87(3H, s), 2.99(2H, d, J=7.3Hz), 3.22(2H, s), 6.16(1H, dd, J=8.1及び2.5Hz), 6.33(1H, d, J=2.5Hz), 6.57(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.8Hz).
（試験例１）ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60細胞に対する抗腫瘍効果の増強
1群9匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、ヒト急性前骨髄性白血病細胞株HL-60の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。被検化合物は、2.5％ジメチルアセトアミド含有5％エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14日〜18日目に1日1回、計14回経口投与した。【０１２０】  効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により移植後21日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)で評価する。【０１２１】【数１】
ＧＩ(％)＝（１−Ａ/Ｂ）×１００
Ａ：化合物投与群の21日目の平均腫瘍体積(*)
Ｂ：無処置対照群の21日目の平均腫瘍体積(*)
*：腫瘍体積とは、１/２×[腫瘍長径]×[腫瘍短径]2をいう。
（試験例２）ヒト胃癌株St-40細胞に対する抗腫瘍効果の増強
1群10匹のBALB/cヌードマウス(雌性、6週齢)の皮下に、ヒト胃癌株St-40の腫瘍片(5mm×5mm角)を移植した。被検化合物は、2.5％ジメチルアセトアミド含有5％エマルフォア生食にて懸濁し、移植翌日〜4日、7日〜11日、14日〜18日目、21日〜25日目に1日1回、計19回経口投与した。【０１２２】  効果の判定は腫瘍の短径(mm)及び長径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、実施例１と同じく移植後28日目の腫瘍増殖抑制率(GI％)を算出する。
（試験例３）ヒト急性前骨髄性白血病細胞HL-60に対する癌細胞増殖抑制活性の増強
HL-60細胞を96wellプレートに1×103cells/well播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように添加する。薬剤の濃度はチアゾリジンジオン化合物を10μM、RXR活性化剤を1μMで検討する。薬剤を添加後、細胞は5日間培養する。その後、MTS（プロメガ（株））試薬を各40μl/well添加し、37℃、5％CO2下で2時間培養後、各wellのOD490をMICROPLATE READER (BIO RAD）を用いて測定する。細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光度から下記の式により算出する。【０１２３】【数２】
癌細胞増殖抑制率（％）＝[1-(平均吸光度(細胞+薬剤)−平均吸光度(培地))                ／(平均吸光度(細胞+DMSO)-平均吸光度(培地))]×１００
（試験例４）ヒト大腸癌細胞COL-2-JCKに対する併用効果
チアゾリジンジオン化合物とRXR活性化剤の癌細胞増殖抑制活性に関する併用効果について、ヒト大腸癌細胞COL-2-JCKを用いて検討した。COL-2-JCK細胞を96wellプレートに4x103 cells/well 播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が0.1%になるように添加した。薬剤の濃度はチアゾリジンジオン化合物を各10 μM、RXR活性化剤を各10 μMで検討した（n=4）。薬剤を添加後、細胞は4日間培養した。その後、50%トリクロロ酢酸（和光純薬工業）を各50 μl/well添加して1時間4℃で固定し、水道水で洗浄後、0.4% スルホローダミンB（Molecular Probe社）−1% 酢酸溶液を150 μl-/well 添加して室温で30分染色し、1% 酢酸で洗浄した。プレートを風乾した後に10 mMトリスを150 μl/well 添加し、各wellのOD490をMICROPLATE READER （BIO RAD）  を用いて測定した。細胞増殖抑制活性は、各群の平均吸光度から下記の式により算出した。【０１２４】【数３】
癌細胞増殖抑制率（％）＝[1-{(平均吸光度(細胞+薬剤)−平均吸光度(培地))                ／(平均吸光度(細胞+DMSO)-平均吸光度(培地))}]×１００
本試験においては、チアゾリジンジオン化合物として以下の化合物を使用した。【０１２５】  １−アミノ−７−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−1H−ベンゾイミダゾ−ル−6−イルオキシ]ナフタレン（以下、「化合物Ａ」と言う。）、【０１２６】
【化１４】
0005249484.tif 000014
【０１２７】  １−アミノ−６−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン（以下、「化合物Ｂ」と言う。）、【０１２８】
【化１５】
0005249484.tif 000015
【０１２９】  １−アミノ−５−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]ナフタレン（以下、「化合物Ｃ」と言う。）、【０１３０】
【化１６】
0005249484.tif 000016
【０１３１】  ３−[２−[４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）フェノキシメチル]−１−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イルオキシ]アニリン（以下、「化合物Ｄ」と言う。）、【０１３２】
【化１７】
0005249484.tif 000017
【０１３３】  製造例１の化合物【０１３４】
【化１８】
0005249484.tif 000018
【０１３５】（以下、「化合物Ｅ」と言う。）。
及び
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（以下「化合物Ｆ」と言う。）【０１３６】
【化１９】
0005249484.tif 000019
【０１３７】  また、ＲＸＲ活性化作用剤として、前述のタルグレチン及びLG100268を使用した。【０１３８】  結果は表1に示した。【０１３９】【表１】
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被検化合物                          増殖抑制率（％）
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化合物Ａ                              １４％
ＬＧ１００２６８                            ６％
化合物Ａ＋ＬＧ１００２６８                ４８％
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化合物Ｃ                              ２２％
タルグレチン                            １０％
ＬＧ１００２６８                            ３％
化合物Ｃ＋タルグレチン                    ４２％
化合物Ｃ＋ＬＧ１００２６８                ３７％
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化合物Ｄ                              ２７％
タルグレチン                            １０％
ＬＧ１００２６８                            ３％
化合物Ｄ＋タルグレチン                    ４０％
化合物Ｄ＋ＬＧ１００２６８                ３９％
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化合物Ｂ                              ２１％
ＬＧ１００２６８                            １％
化合物Ｂ＋ＬＧ１００２６８                ３９％
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化合物Ｅ                              ２６％
ＬＧ１００２６８                            １％
化合物Ｅ＋ＬＧ１００２６８                ３７％
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化合物Ｆ                              ２８％
タルグレチン                            １１％
化合物Ｆ＋タルグレチン                    ４２％
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表1から明らかなように、チアゾリジンジオン化合物である化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ及びRXR活性化剤であるＬＧ１００２６８又はタルグレチンそれぞれ単独投与と比較して、両者を併用することにより顕著な増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。
（製剤例）
本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方法により製造することができる。【０１４０】  錠剤
製造例１の化合物  4.0mg、タルグレチン  100.0mg、乳糖  244.0mg、トウモロコシデンプン  50.0g及びステアリン酸マグネシウム  2.0mgの粉末を混合した後、打錠機により打錠すると1錠400mgの錠剤が得られる。
【発明の効果】
【０１４１】  本発明のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩は、それらが組み合わせて使用されることにより、各々単剤で投与された場合に比べ、優れた効果を示す。
【０１４２】  本発明のチアゾリジンジオン化合物又はその薬理上許容される塩と、ＲＸＲ活性化作用剤又はその薬理学上許容される塩を、同時に又は時間を置いて別々に投与するための医薬組成物は、優れた細胞増殖抑制効果を有するため、癌（特に、肺癌、胃癌又は大腸癌）の治療剤又は予防剤（特に治療剤）として有用である。