(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。
【化１】
0005249486.tif 000024
［上記式中、
Ｘは、各々独立して酸素、ＮＨおよびＮＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。］
【請求項２】
少なくとも１つのＲ１が、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005249486.tif 000025
［式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項３】
下記式からなる群から選択される化合物。
【化３】
0005249486.tif 000026
［上記式中、
Ｘは、各々独立して酸素、ＮＨおよびＮＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、下記式からなる群から選択される。
【化４】
0005249486.tif 000027
式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項４】
下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。
【化５】
0005249486.tif 000028
【請求項５】
下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。
【化６】
0005249486.tif 000029
［上記式中、
Ｘは、各々独立して酸素、ＮＨおよびＮＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。］
【請求項６】
少なくとも１つのＲ１が、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である請求項５に記載の化合物。
【化７】
0005249486.tif 000030
［式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項７】
前記化合物は、下記式からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【化８】
0005249486.tif 000031
【請求項８】
下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。
【化９】
0005249486.tif 000032
［上記式中、
Ｒは、各々独立して、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。］
【請求項９】
少なくとも１つのＲ１が、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である請求項８に記載の化合物。
【化１０】
0005249486.tif 000033
［式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項１０】
下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。
【化１１】
0005249486.tif 000034
［上記式中、
Ｒは、各々独立して、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、下記式からなる群から選択される。
【化１２】
0005249486.tif 000035
式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項１１】
下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。
【化１３】
0005249486.tif 000036
【請求項１２】
酵素の阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記酵素がＨＩＶプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルスプロテアーゼまたはヒトカテプシンＫプロテアーゼである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
開環された構造を含んだホスホンアミドを、閉環触媒と反応させて、閉環されたホスホンアミド化合物を得る工程を備えるホスホンアミド化合物を作成する方法であって、
前記閉環されたホスホンアミド化合物は、下記式で表され、
【化１４】
0005249486.tif 000037
前記開環された構造は、下記式で表される、ホスホンアミド化合物を作成する方法。
【化１５】
0005249486.tif 000038
【請求項１５】
開環された構造を含んだホスホンアミドを、閉環触媒と反応させて、閉環されたホスホンアミド化合物を得る工程を備えるホスホンアミド化合物を作成する方法であって、
前記閉環されたホスホンアミド化合物は、下記式で表され、
【化１６】
0005249486.tif 000039
前記開環された構造は、下記式で表される、ホスホンアミド化合物を作成する方法。
【化１７】
0005249486.tif 000040
【請求項１６】
前記触媒は、下記式からなる群から選択されるＧｒｕｂｂｓ触媒である請求項１４または１５に記載の方法。
【化１８】
0005249486.tif 000041
【請求項１７】
前記Ｇｒｕｂｂｓ触媒は、下記式である請求項１６に記載の方法。
【化１９】
0005249486.tif 000042
【請求項１８】
前記反応させる工程は、１５〜８０℃の温度で実施される請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応させる工程は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメトキシエタン、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応させる工程は、閉環された構造の収率が少なくとも８０％である請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項２１】
２つの２級アミン類を含み、前記各アミン類の窒素元素は、少なくとも２つの炭素原子を含むアルキル鎖と結合されているテンプレート化合物を与える工程と、
前記テンプレート化合物を、リン（III）化合物と、該リン（III）化合物のリン原子が、該テンプレート化合物の各窒素原子と結合する条件で反応させて、環式ホスホンアミドを生成させる工程よりなる環式ホスホンアミドを作成する方法であって、
前記テンプレート化合物は、下記式からなる群から選択され、
【化２０】
0005249486.tif 000043
［上記式中、
Ｒは、各々独立して２〜１５ｍｅｒのペプチド類、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。］
前記環式ホスホンアミドは、下記式からなる群から選択される、環式ホスホンアミドを作成する方法。
【化２１】
0005249486.tif 000044
［上記式中、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。］
【請求項２２】
少なくとも１つのＲ１は、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である請求項２１に記載の方法。
【化２２】
0005249486.tif 000045
［上記式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項２３】
２つの２級アミン類を含み、前記各アミン類の窒素元素は、少なくとも２つの炭素原子を含むアルキル鎖と結合されているテンプレート化合物を与える工程と、
前記テンプレート化合物を、リン（III）化合物と、該リン（III）化合物のリン原子が、該テンプレート化合物の各窒素原子を結合する条件で反応させて、環式ホスホンアミドを生成させる工程よりなる環式ホスホンアミドを作成する方法であって、
前記テンプレート化合物は、下記式からなる群から選択され、
【化２３】
0005249486.tif 000046
［上記式中、
Ｒは、各々独立して２〜１５ｍｅｒのペプチド類、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、下記式からなる群から選択される。
【化２４】
0005249486.tif 000047
式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
前記環式ホスホンアミドは、下記式からなる群から選択される、環式ホスホンアミドを作成する方法。
【化２５】
0005249486.tif 000048
［上記式中、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々独立して、下記式からなる群から選択される。
【化２６】
0005249486.tif 000049
式中、Ｒ２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。］
【請求項２４】
前記テンプレート化合物は、下記式で表される、請求項２１〜２３のいずれかに記載の方法。
【化２７】
0005249486.tif 000050
【請求項２５】
前記環式ホスホンアミドは、下記式からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【化２８】
0005249486.tif 000051
【請求項２６】
前記リン（III）化合物は、
Ｒ３ＰＹ２
［式中、Ｒ３は、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、フェニル基およびベンジル基からなる群から選択され、Ｙは、各々独立してハロゲン類から選択される。］
で表される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記リン（III）化合物は、ＰｈＰＣｌ２で表される請求項２１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記反応させる工程は、−１０〜２５℃の温度で実施される請求項２１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記反応させる工程は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される請求項２１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記反応させる工程は、閉環された構造の収率が少なくとも８０％である請求項２１〜２５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野
本発明は、新規のホスホアミド化合物、および該化合物を作成する方法に関する。該作成する方法は、閉環触媒（例えば、Ｇｒｕｂｂｓ触媒）存在下で実施される閉環メタセシス反応、またはテンプレート構造と、リン（III ）化合物とを反応させてホスホアミド錯体を得る反応を含む。該化合物は、ＨＩＶプロテアーゼのような酵素インヒビターを含む複数の用途を有する。
【０００２】従来技術の説明
小さいペプチド類（ｓｍａｌｌ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）は、薬剤設計において優れた開始点である。その理由は、小さいペプチド類は、より大きなペプチド類の動的薬理学上の欠点を解決し、なお所望量の分子認識を保持しているからである。新規の製薬用の試薬として複数のジペプチド類が現在開発されており（例えば、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，７：８２３−２６（１９９７）；Ｓｃｈｕｌｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４６：２０−２９  （１９９７）参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす）。しかしながら、残念なことに、小さなペプチド類でさえタンパク質分解が不安定であるという欠点を有するため、薬剤の候補としてのこれらの使用は制限される。
【０００３】  非加水分解性のリンカーおよび／または水素結合受容体として、尿素部分を用いる擬ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｉｃｓ）が開発されている。環式尿素へのさらなる改良が、生物学的に活性な化合物の新たなサブクラスの発生を導いている。尿素、スルホンアミド、および他の尿素代替物が、中央部のリンチピン（ｌｉｎｃｈ  ｐｉｎ）として組み込まれた複数の環式ＨＩＶプロテアーゼが開発されている。これらの場合において、Ｈと結合した尿素部分が、水分子をＨＩＶプロテアーゼの活性部位と排他的に置換する作用をする可能性があることが示されている。複数の重要なヘテロ環化合物（例えば、Ｆｕ  ｅｔ  ａ１．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９８５６（１９９８）参照、この文献は引用することで本明細書の一部をなす。）および束縛された（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）ペプチド類（例えば、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７：５８５５−５８５６（１９９５）；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：９６０６−９６１４（１９９６）；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３２８１−３２８４（１９９８）参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす。）を構築する上で、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応は非常に有効な戦略となっている。
【０００４】  ＡＩＤＳの原因物質としてのその発見以来、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の生体分子複製プロセスの理解についてかなりの努力がなされており、ここでは主にｐｏｌ遺伝子の、ウイルスにエンコードされる主要なプロテアーゼ酵素の抑制に関心が置かれている。ＨＩＶプロテアーゼ抑制物質の多くの合成方法は、切断されやすい主要なアミド結合を、非加水分解性の遷移状態の等電子体に置換した擬ペプチドの合成をベースとしている。この戦略は、新規の複数の非ペプチドのＨＩＶプロテアーゼ抑制物質の合成に使用されている。より効果的な擬ペプチドの中で、環式尿素（例えば、Ｌｕｃｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２３：９８７（１９９８）参照）、環式スルホンアミド類（例えば、Ｊａｄｈａｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５：６３８３（１９９５）参照）、ヒドロキシエチレン／ヒドロキシエチルアミン等電子体（例えば、Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７５９（１９９４）参照）が報告されている。
【０００５】  最後に、その多様な生物学的および化学的特性により、リンを含む化合物がかなりの関心を集めている。複数のリン含有ヘテロ環式化合物が、強い生物学的活性を示しており、合理的に小さな分子を設計できるとして、魅力的な対象となっている（例えば、Ｚｏｎ，Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ．，１９：２０５−４６（１９８２）；Ｎａｃｈｅｖ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１：３７０５−９（１９８８）；Ｓｔｅｃ，Ｊ．Ｏｒｇａｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍ．，１３：１４５−７４（１９８２）参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす。）。
【０００６】発明の要約
本発明は、概して新規のホスホアミド化合物および該化合物を作成する方法に関する。
より詳細には、好ましい化合物は、下記式からなる群から選択される。
【化１４】
0005249486.tif 000002
【０００７】
【化１５】
0005249486.tif 000003
【０００８】上記式中、Ｘは各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18，より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ1は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【０００９】  好ましくは、少なくとも１つのＲ1基は、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖を含む。
【化１６】
0005249486.tif 000004
【００１０】  上記式中、Ｒ2は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18，より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、およびベンジル基からなる群から選択される。
【００１１】  好ましい実施態様において、本発明の化合物は、下記式からなる群から選択される。
【化１７】
0005249486.tif 000005
【００１２】  本発明の化合物のいくつかは、開環された構造（すなわち、側鎖の少なくとも半分で部分的に形成された環を含むが、側鎖の全てが環式化合物を形成する必要はない。）を含むテンプレートホスホアミド化合物を、閉環触媒と反応させて、閉環されたホスホアミド化合物を生成することで作成される。好ましい閉環触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば、米国特許第６，０４８，９９３号、５，９１７．０７１号、５，７５０，８１５号、５，７１０，２９８号、５，３４２，９０９号、５，３１２，９４０号参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす。）、および以下の文献に開示されている触媒である。これらの文献は、引用することで本明細書の一部をなす。Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｏｒｇ．Ｌｔｒｓ．，１（６）：９５３−５６（１９９９）；Ｓｈｒｏｃｋ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２９（１９）：６１１４−２５（１９９６）；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１（３６）：８２５１−５９（１９９９）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０（１６）：４０４１−４２（１９９８）；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１（４）：７９１−９９（１９９９）。
【００１３】  特に好ましいＧｒｕｂｂｓ触媒は、下記式からなる群から選択される。
【化１８】
0005249486.tif 000006
【００１４】  好ましいテンプレート開環構造は、アリラート化されたホスホアミドを含み、特に好ましいテンプレート構造は、下記式からなる群から選択される。
【化１９】
0005249486.tif 000007
上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ1は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００１５】  本発明の方法により製造される好ましい閉環されたホスホアミド化合物は、下記式からなる群から選択される
【化２０】
0005249486.tif 000008
上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ1は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００１６】  好ましくは、反応させる工程は、約１５〜８０℃の温度、より好ましくは約３０〜５５℃の温度で実施される。さらに，反応させる工程は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含んだ溶媒系で実施されるべきである。本発明の方法によるホスホアミド化合物調製では、理論収率を１００％とした場合に、該化合物の収率は少なくとも約８０％、好ましくは約９５％であるべきである。
【００１７】  他の実施態様において、立体であることが必要な本発明の化合物は、アルキル鎖に結合する２つの２級アミンを含み、かつ該アミンの窒素原子は、少なくとも２つの炭素原子、好ましくは少なくとも４つの炭素原子、によって隔てられているテンプレート化合物を与えることで比較的容易に調製することができる。テンプレート化合物は、その後リン（III ）化合物と、該リン化合物のリン原子が、各アミンの窒素原子と結合し、それにより環式ホスホアミドを形成する条件で反応させる。
【００１８】  好ましいリン（III ）化合物は、Ｒ3ＰＹ2で表される。式中、Ｒ3は、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｙは各々独立してハロゲン類から選択される。より好ましくは、リン（III ）化合物は、式ＰｈＰＣｌ2よりなる化合物から選択される。
【００１９】  好ましいテンプレート化合物は、下記式からなる群から選択される一般式を有する。
【化２１】
0005249486.tif 000009
上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して２〜１５ｍｅｒのペプチド類、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ1は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００２０】  本発明の方法により製造される好ましい環式ホスホアミド類は、下記式からなる群から選択される。
【化２２】
0005249486.tif 000010
上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ2〜Ｃ18、より好ましくはＣ2〜Ｃ8）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ1〜Ｃ8）、アリール基（好ましくはＣ6〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ1は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００２１】  好ましくは、反応させる工程は、約−１０〜２５℃の温度、より好ましくは約−１０〜０℃の温度で実施される。さらに、反応させる工程は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含んだ溶媒系で実施されるべきである。本発明の方法の本実施態様によるホスホアミド化合物の調製では、理論収率を１００％とした場合に、該化合物の収率が少なくとも約８０％、好ましくは約９５％の収率であるべきである。
【００２２】  本発明の方法は、対称および非対称の両方を含んだ幅広い環式ホスホアミド化合物を合成できることが好ましい。さらに、本発明の方法は、特定の官能基を有するテンプレート化合物を調製または選択することが可能であり、その後制御され、かつ反復可能な方法で、所望のホスホアミドを容易に作成することができる。本発明の方法は、そこに１またはそれ以上のアミノ酸側鎖またはペプチド類を含んだホスホアミド化合物を作成するのに適用可能であるため、本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼのような酵素を抑制するのに使用することができる。
【００２３】  好ましい実施形態の詳細な説明
実施例
以下の実施例により本発明による好ましい方法を説明する。但し、これらの実施例は、例示のために与えられており、本発明の包括的な範囲はこれに限定されない。
本実施例では複数の略語を使用する。これらの略語およびそれが表す用語を表Ａに示した。
表Ａ
┌─────┬────────┐
│略語      │用語            │
├─────┼────────┤
│ｈｅｘ    │ヘキサン        │
│Ｂｎ      │ベンジル        │
│Ｐｈ      │フェニル        │
│Ｍｅ      │メチル          │
│Ｅｔ      │エチル          │
│ＥｔＯＡｃ│酢酸エチル      │
│Ｅｔ3Ｎ   │トリエチルアミン│
└─────┴────────┘
【００２４】  以下の実施例のいくつかでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用した。これらの触媒を以下に示す。
【化２３】
0005249486.tif 000011
【００２５】実施例１
式Ａは、以下のパートＩ〜Ｖに従う反応を包括的に示した一般式である。
【化２４】
0005249486.tif 000012
以降手順についての記載において、特定の反応式中に示した略称用の数字または文字は、特定の化合物の化学名に従う（例えば、゛（１１）″は、゛バリンメチルエステル″に従う。）。
【００２６】Ｉ．バリン由来のジアミド（１２ａ）の調製
バリンメチルエステル（１１）（３．８０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５．２４ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス中（ＮａＣｌを飽和させた）で冷却させた。塩化フマリル（１．４２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を室温まで暖めて、１５分間攪拌させた。得られたスラリーを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分割させた（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）油相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮させた。得られた白色の固形物を最小限の量の熱（ｈｏｔ）ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ヘキサンから結晶化させて、４．４３ｇ（９８％）の（１２ａ）を白色の結晶として得た。［α］25＝＋８．３（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１６３７，１５４０，１４３６，１３５５ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．４４，１６４．２４，１３３．２５，５７．３４，５２．２６，３１．２９，１８．９２，１７．８４；Ｃ16Ｈ27Ｎ2 Ｏ6（Ｍ＋Ｈ）＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４３．１８６９、検出値３４３．１８４０。
【００２７】II．バリン由来のジアミド（１２）の調製
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬフラスコ中で化合物（１２ａ）（９７０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解させた。次に、１０％パラジウム担持のチャコール（Ｐｄ／Ｃ，４４０ｍｇ）を溶液に添加し、反応混合物を５分間水素ガスでパージした。溶液はその後、１ａｔｍの水素ガス雰囲気中に、室温で、３０分間攪拌させた。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドで溶液をろ過した後、濃縮し、９７３ｍｇ（９９％）の（１２）を白色の結晶として得た。［α］25＝＋１３．０（ｃ＝０．８３，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４８，１６４１，１４３６，１３７４ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．４２，１７２．０１，５７．１６，５２．０３，３１．４６，３１．０５，１８．８９，１７．７６；Ｃ16Ｈ29Ｎ2Ｏ6  （Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４５．２０２６、検出値３４．２０４２。
【００２８】III．バリン由来のジオール（１３ａ）の調製
化合物（１２）（１．２１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７ｍｌ）の溶液にＮａＢＨ4（６６９ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器に冷却器を取り付け、５５℃まで加熱した。ＭｅＯＨを２０分間かけて滴下し、反応液をＴＬＣでモニタした。反応混合物を室温まで冷却し、最小限量の蒸留水でクエンチングした。その後、反応スラリーに対してフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）を実施し、９５４ｍｇ（９５％）の（１３ａ）を白色の結晶として得た。［α］25＝−１８．２（ｃ＝０．４９，ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１：１）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６３５，１５４３，１４５７，１４１８ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７３．６３，６３．２９，５７．０６，３２．２７，２９．３０，１９．４８，１８．７９；Ｃ14Ｈ29Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８９．２１２７、検出値２８９．２１５２。
【００２９】ＩＶ．バリン由来のビス−ベンジルエーテル（１３）の調製
０℃のアイスバス中で、化合物（１３ａ）（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０μｌ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却した。ＮａＨ（８．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで暖めた。ガスの発生が完了した後、反応液を０℃のアイスバス中で再度冷却し、臭化ベンジル（１８．４μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで暖め、１０分間攪拌させた。スラリーをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）間で分割し、相を分離して、水相を２ｍＬのＥｔＯＡｃで２度再抽出した。有機相を合わせて、食塩水で１回洗浄して、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、その後１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）により、３１ｍｇ（９５％）の（１３）が白色結晶として得られた。［α］25＝−５７．７（ｃ＝０．０５２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６２９，１５４０，１４６５，１４３７，１３８７，１３５７，７３７，６９４ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３７−７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．７４，１３８．１４，１２８．３９，１２７．６１，１２７．６５，７３．１６，７０．０３，５４．１１，３２．０４，２９．２６，１９．４９，１８．８５；Ｃ28Ｈ41Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４６９．３０６６、検出値４６９．３０７６。
【００３０】Ｖ．バリン由来のジアミン（１４）の調製
化合物（１３）（１９３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）（３１６ｍｇ，８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。フラスコに冷却器を取り付け、３時間還流加熱した。反応液を室温まで冷却し、水およびグラウバー塩（Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ）で３０分間クエンチングさせた。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、セライトのパッドでろ過した（ＥｔＯＡｃ）。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）を実施し、１６４ｍｇ（９１％）の（１４）を無色の油状物として得た。［α］25＝＋５．８（ｃ＝１．３６，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４６６，１３８３，１３６４，７３５，６９７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２６（ｍ，１０Ｈ），４．５１（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｂｓ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３８．４５，１２８．２７，１２７．５４，１２７．４５，７３．１４，７０．３３，６２．６２，４８．００，２８．８６，２８．３６，１８．９１，１８．２５；Ｃ28Ｈ45Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４４１．３４８１、検出値４４１．３５０４。
【００３１】実施例２
式Ｂは、バリン由来の環式ホスホアミド（１）を作成するための本実施例の反応式を表している。
【化２５】
0005249486.tif 000013
化合物（１４）（６．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００μｌ）の溶液を０℃のアイスバス中にで冷却し、Ｅｔ3Ｎ（２３μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ジクロロフェニルホスフィン（６．５μｌ，４８．０μｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００μｌ）中に溶解させ、１分間かけて滴下した。反応液を室温まで５分間暖め、その後０℃のアイスバス中で再度冷却した。次に、スラリー状の塩にｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１７．７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで暖めた後、反応液を減圧下で濃縮し、スラリーに対してフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を実施し、１８．５ｍｇ（７５％）の（１）を無色の油状物として得た。［α］25＝−５４．１（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４６８，１４５３，１３８４，１３６２，１２０７（Ｐ＝Ｏ），７２５，６９８ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，１３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｄｄｄ，ＪHH＝１４．２Ｈｚ、ＪHP＝１０．４Ｈｚ，ＪHH＝７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ  １３８．７０，１３８．３９，１３３．７１（ｄ，ＪCP＝１４５．７Ｈｚ），１３０．６４（ｄ，ＪCP＝２．８Ｈｚ），１２８．２７，１２７．７３，１２７．６８，１２７．６０，１２７．５５，１２７．５１，１２７．２７，７３．０９，７２．７６，７１．５７，７１．５２，６２．４６（ｄ，ＪCP＝７．０Ｈｚ），６１．４４（ｄ，ＪCP＝６．４Ｈｚ），４２．２３，４２．４５，２９．３２，２８．３６，２７．１４，２７．０９，２１．４２，２１．０９，２０．３７，２０．２６；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２９．０５；Ｃ34Ｈ48Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値５６３．３４０３、検出値５６３．３４１７。
【００３２】実施例３
式Ｃは、本実施例のパートI〜IIIに従う反応式を表している。
【化２６】
0005249486.tif 000014
Ｉ．フェニルアラニン由来のジアミド（１６ａ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニン（１５）（１．１９ｇ，６．２ｍｍｏｌ），Ｅｔ3Ｎ（１．２９ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアミノブタン（３０３μｌ，３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｏ−ベンゾトリオール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌させ、その後減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、その後１０％Ｅｔ3ＮのＥｔＯＡｃ）を実施して１．０６ｇ（８０％、最適化されていない）の（１６ａ）を白色の結晶として得た。［α］25＝−１０５．７（ｃ＝０．１９，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６４９，１４５５，１３８４，７４８，７００ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１９−７．１６（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１２Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７１．６８，１３９．４４，１２８．８８，１２７．９１，１２５．６９，７０．６１，４１．９１，３８．２５，３２．８４，２６．５２；Ｃ26Ｈ39Ｎ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４３９．３０７３、検出値４３９．３０７４。
【００３３】ＩＩ．フェニルアラニン由来のジアミン（１６）
ＬＡＨ（３０４ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、化合物（１６ａ）（４３３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。フラスコに冷却器を取り付け、３時間還流加熱した。反応液を室温まで冷却し、水およびグラウバー塩（Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ）で３０分間クエンチングした。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、セライトのパッドでろ過した（ＣＨ2Ｃｌ2）。ＣＨ2Ｃｌ2は、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して３３８ｍｇ（８３％，最適化されていない）の（１６）を無色の油状体として得た。［α］25＝＋１８．８（ｃ＝２．４３，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４９５，１４５４，１３７３，７４０，６９９ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，１２Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４０．０２，１２８．９４，１２８．２３，１２５．７１，６４．８４，４９．５０，４９．４６，４０．０５，３１．４０，２７．６３；Ｃ26Ｈ43Ｎ4（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４１１．３４８８、検出値４１１．３４９５。
【００３４】ＩＩＩ．フェニルアラニン由来の環式ホスホアミド（２）
化合物（１６）（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５００μｌ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却し、Ｅｔ3Ｎ（６６μｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ジクロロフェニルホスフィン（１９μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで手短に暖め、その後０℃のアイスバス中で再度冷却させた。次に、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をスラリー状の塩に一度に添加した。室温まで暖めた後、反応液を減圧下で濃縮させ、得られたスラリーに対してフラッシュクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ3ＮのＥｔＯＡｃ、その後２０％Ｅｔ3ＮのＥｔＯＡｃ）を実施し、４８ｍｇ（６８％、最適化していない）の（２）を無色の油状体として得た。［α］25＝＋１８．５（ｃ＝０．０５４，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４５３，１４３７，１３７８，１２０１（Ｐ＝Ｏ），７３７，６９８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２−６．９６（ｍ，１３Ｈ），３．２９−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．４８（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４０．９３，１４０．８５，１３２．３７（ｄ，ＪCP＝８．５Ｈｚ），１３０．６４，１２９．５９（ｄ，ＪCP＝２１２．０Ｈｚ），１２８．９９，１２８．８５，１２８．２５，１２８．１１，１２７．７９（ｄ，ＪCP＝１３．３Ｈｚ），１２５．６１，１２５．５０，６５．２５，６５．２１，６４．７９，６４．７９，６４．７６，４７．０８，４６．９４，４０．３４，４０，２９，３３．００，３２．３６，２８．３９，２８．０２；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２９．１４；Ｃ32Ｈ46Ｎ4ＯＰ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値５３３．３４０９、検出値５３３．３４２７。
【００３５】実施例４
式Ｄは、本実施例のパートI〜IIIに従う反応式を表している。
【化２７】
0005249486.tif 000015
Ｉ．ロイシン由来のフタル酸ジアミド（１７ａ）の調製（回転異性体の混合物として）
アリラート化されたロイシンメチルエステル（８）（３０８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４０５μｌ，２．９１ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。フタロイルジクロライド（１２０μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、スラリーを室温まで暖めた。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）間で分割させ、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、回転異性体の混合物として、３９８ｍｇ（９６％）の（１７ａ）の単一のスポット（ＴＬＣ）および単一のピーク（ＧＣ、９７％）を与えた。［α］25＝−６４．８（ｃ＝０．６６，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４３，１６４７，１４５６，１４３６，１４１０，７５４ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），５．９３−５．７９（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｂｓ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，８Ｈ），２．１１−１．６０（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．７０（ｍ，１２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．９７，１７０．７５，１３６．４４，１３５．２１，１２９．０７，１２６．８０，１１７．８３，５６．７８，５２．１０，４６．８６，３８．７４，２５．７９，２３．１８，２２．９９；Ｃ28Ｈ41Ｎ4Ｏ6（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値５０１．２９６５、検出値５０１．２９７１。
【００３６】II．ロイシン由来の二環式ジアミド（１７）
化合物（１７ａ）（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）の溶液をアルゴンガスで５分間パージした。溶液は還流され、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を各々６ｍｇずつ３回、２４時間にかけて添加した。３６時間後、反応液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施して、６４ｍｇ（９７％）の（１７）を無色の油状体として得た。［α］25＝−４３．６（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４１，１６５０，１４３０，１４１２，１３６７，１３３１，７５６ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，ｌＨ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．２５，１７１．７５，１６９．９３，１６９．４７，１３４．６２，１３４．４９，１３１．５９，１２９．５４，１２９．４２，１２９．２４，１２７．４４，１２６．７３，５６．９２，５６．０２，５２．１８，５２．１８，４５．６６，４２．８３，３９．２７，３８．３７，２５．３６，２５．１１，２２．７６，２２．６４，２２．３０，２２．１８；Ｃ26Ｈ37Ｎ2 Ｏ6 （Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４７３．２６５２、検出値４７３．２６４６。
【００３７】III ．ロイシン由来のジアミン（１８）の調製
シール可能なパイレックス（登録商標）試験管中で、化合物（１７）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌを飽和させたＭｅＯＨ中に溶解させ、蓋をして、１１５℃のオイルバス中で加熱した。７２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、その後、減圧下で濃縮させた。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加して。反応混合物を０℃のアイスバス中で冷却させた。Ｅｔ3 Ｎ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、１時間攪拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、２４ｍｇ（３６％）の（１８）を無色の油状体として得た。［α］25＝＋１２．０（ｃ＝０．０５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４６８，１４３３，１３６８ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｓ，２Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７６．４４，１３０．１７，５９．３４，５１．６０，４４．６２，４２．８５，２４．９０，２２．６６，２２．３５；Ｃ18Ｈ35Ｎ2 Ｏ4 （Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４３．２５９７、検出値３４３．２６１９。
【００３８】IV．ロイシン由来の環式ホスホアミド（３）の調製
化合物（１８）（１０．５ｍｇ，３０．７μｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍＬ）、Ｅｔ3 Ｎ（２０μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロフェニルホスフィン（５４μｌ，３９．９μｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）はスラリーを与え、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を実施して１２．３ｍｇ（８６％）の無色の油状体を得た。［α］25＝＋１０８．３（ｃ＝０．０７２，ＣＨＣｌ3 ）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３１，１４３０，１３８８，１３６８，１２０４（Ｐ＝Ｏ），７４８，７０２ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．８６（ｄｄ，ＪHP＝１２．１，ＪHH＝６．８，Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，ＪHP＝１３．３Hz，ＪHH＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２，７．２，１Ｈ），１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．３，６．３，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７３．４９，１７３．１６，１３２．７１（ｄ，ＪCP＝９．０Ｈｚ），１３１．８１，１３１．７８，１２９．２，（ｄ，ＪCP＝１８１．１Ｈｚ），１２８．２３（ｄ，ＪCP＝１３．４Ｈｚ），１２８．２２，５６．４３（ｄ，ＪCP＝７．０Ｈｚ），５５．８０（ｄ，ＪCP＝７．０Ｈｚ），５１．８８，５１．４６，４１．３７（ｄ，ＪCP＝２．８Ｈｚ），４０．５３（ｄ，ＪCP＝２．８Ｈｚ），３９．４７，３９．１５（ｄ，ＪCP＝４．９Ｈｚ），２４．６２，２４．４２，２２．９７，２２．６１，２２．３０，２１．９６；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２９．５６；Ｃ24Ｈ38Ｎ2 Ｏ5 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４６５．２５１８、検出値４６５．２５２１。
【００３９】実施例５
式Ｅは、バリン由来のホスホアミドジクロライド（１０）を調製するための本実施例に従う反応式を示している。
【化２８】
0005249486.tif 000016
ＰＯＣｌ3（１．１４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （７．５ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ3 Ｎ（２．２６ｇ，２２．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。アリラート化されたバリンメチルエステル（９）（１．４０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流させ、終夜攪拌させた。反応液を減圧下で濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ2 Ｏ（２５ｍＬ）間で分割させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、さらに減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、１．６１ｇ（７５％）の（１０）を無色の油状体として与えた。［α］25＝−４４．９（ｃ＝０．５５，ＣＨＣｌ3 ）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４５，１４３７，１３７３，１２７６（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ５．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，ＪHH＝１８．０Ｈｚ，ＪHP＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７０．４８（ｄ，ＪCP＝４．６Ｈｚ），１３２．４８（ｄ，ＪCP＝２．５Ｈｚ），１１９．６３，６５．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５１．９６，４８．４４（ｄ，ＪCP＝４．６Ｈｚ），２７．７０（ｄ，ＪCP＝４．２Ｈｚ），１９．７０，１９．６０；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．５７，Ｃ9 Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ3 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８８．０３２３、検出値２８８．０３３７。
【００４０】実施例６
式Ｆは、本実施例のパートＩ〜IVに従う反応式を表している。
【化２９】
0005249486.tif 000017
【００４１】Ｉ．バリン由来の非環式ホスホアミドクロリダーテ（Ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｉｃ  Ｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）の調製
化合物（１０）（４９９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （３．５ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ3 Ｎ（５２６ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）およひＤＭＡＰ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後−７８℃のアセトン／ＣＯ2 （固体）バス中で冷却させた。アリルアミンを滴下し、反応液をゆっくりと室温まで暖めた。粗反応混合物ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分割させて、相を分離して、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、１４４ｍｇ（２７％）の（１０ａ）を分離不可能なジアステレオマー（31Ｐ  ＮＭＲで測定されるように、ｄｓ＝３．８：１．０）として、黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１４３５，１３７１，１２３１（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．９４−５．８０（ｍ，４Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，８Ｈ），４．０２−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，７Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．９３，１７１．９１，１３４．８６，１３４．８６，１３４．７７，１３４．７７，１１８．１５，１１８．１５，１１６．５５，１１６．５０，６４．９１（ｄ，ＪCP＝３．３Ｈｚ），６４．６７（ｄ，ＪCP＝３．０Ｈｚ），５１．８０，５１．７０，４７．５３（ｄ，ＪCP＝３．６Ｈｚ），４７．２７（ｄ，ＪCP＝３．７Ｈｚ），４３．７９，４３．７３，２７．５２（ｄ，ＪCP＝５．１Ｈｚ），２７．２６（ｄ，ＪCP＝２．９Ｈｚ），１９．８５，１９．７６，１９．７１，１９．４３；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２５．４４，２５．０５；Ｃ12Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ3 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０９．１１３５、検出値３０９．１１２５。
【００４２】II. 環式ホスホアミドクロリダーテ（１１）ジアステレオマーの調製
化合物（１０ａ）（１０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （１２ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（８ｍｇ，１０μｍｏｌ）を添加し、溶液を還流させ、ＴＬＣでモニタした。反応液は、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施して、ジアステレオマーの一方（１１ａ）３６ｍｇ（３８％）とジアステレオマーの他方（１１ｂ）１４ｍｇ（１５％）をいずれも白色の固体として得た。
【００４３】  単独のジアステレオマー（１１ａ）の特性は以下の通りであった。融点８７〜８８℃、Ｒf＝０．４６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］25＝−８７．６（ｃ＝０．４５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４５０，１４３６，１３７０，１２４９（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．７５−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，ＪHH＝１０．１Ｈｚ，ＪHP＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１７１．７５，１２８．２０，１２７．１９，６４．２４（ｄ，ＪCP＝２．１Ｈｚ），５１．６２，４０．６９（ｄ，ＪCP＝３．７Ｈｚ），４０．１６，２８．３４（ｄ，ＪCP＝６．９Ｈｚ），１９．２０，１９．０１，；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２７．４１；Ｃ10Ｈ19Ｎ2 Ｏ5 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８１．０８２２、検出値２８１．０８１５。
【００４４】  単独のジアステレオマー（１１ｂ）の特性は、以下の通りである。融点１１５〜１１７℃；Ｒf＝０．３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］25＝−３７．４（ｃ＝０．１９，ＣＨＣｌ3 ）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８，１４６９，１４３７，１３８９，１２４１（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．６５−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，ＪHH＝１１．４Ｈｚ，ＪHP＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．８０（ｄ，ＪCP＝７．９Ｈｚ），１２７．４０，１２７．２２，６３．９４（ｄ，ＪCP＝４．０Ｈｚ），５１．７８，３９．７７，３９．６７（ｄ，ＪCP＝５．１Ｈｚ），２６．７２，１９．３７，１９．２２；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２７．８１；Ｃ10Ｈ19Ｎ2 Ｏ5 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８１．０８２２、検出値２８１．０８３１。
【００４５】III ．バリン由来の非環式ビス−アリロキシホスホンアミダーテ（１０ｂ）の調製
アリルアルコール（２１０ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．８ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却した。ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に濃度１．０Ｍで含む溶液３．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温まで暖め、３０分間攪拌させた。分離フラスコ中で、（１０）（５０６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．８ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス（ＮａＣｌを飽和させた）中で冷却させた。アリロキシド溶液を、（１０）の溶液に−１０℃でカニューレで注入し（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）、溶液を１時間攪拌させた。反応液をＮＨ4 Ｃｌ（水溶液）でクエンチングして、減圧下で濃縮させた。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分割して、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、さらに減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を実施し、４０１ｍｇ（６９％）の（１０ｂ）を無色の油状体として得た。ＴＬＣ  Ｒf＝０．４６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）；［α］25＝−２５．７（ｃ＝０．４６，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８，１４３４，１３７０，１２６２（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．９８−５．８８（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄｄ，ＪHH＝１１．４Ｈｚ，ＪHP＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．４２（ｄ，ＪCP＝３．２Ｈｚ），１３５．６６，１３３．０８（ｄ，ＪCP＝７．２Ｈｚ），１３３．０１（ｄ，ＪCP＝７．５Ｈｚ），１１７．３７，１１７．３３，１１７．００，６７．０１（ｄ，ＪCP＝５．４Ｈｚ），６６．６８（ｄ，ＪCP＝５．０Ｈｚ），６４．８５（ｄ，ＪCP＝４．９Ｈｚ），５１．２３，４６．６３（ｄ，ＪCP＝３．４Ｈｚ），２７．４４（ｄ，ＪCP＝３．４Ｈｚ），１９．８２，１９．２３；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．９５；Ｃ15Ｈ27ＮＯ5 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３３２．１６２７、検出値３３２．１６１４。
【００４６】IV．環式ビス−アリロキシホスホンアミダーテ（１２）ジアステレオマーの調製（１０ｂ）（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＨ2 Ｃl2 （７ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（３ｍｇ，４μｍｏｌ）を添加し、溶液を還流させ、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１、その後２：１）を実施し、一方のジアステレオマー（１２ａ）２３ｍｇ（５９％）および他方のジアステレオマー（１２ｂ）１６ｍｇ（４１％）を、いずれも無色の油状体として得た。
【００４７】  単独のジアステレオマー（１２ａ）の特性は、以下の通りであった。Ｒf＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］25＝−１０．７（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４５４，１３９４，１２６３（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．６，５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７，２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０，１．５，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，ＪHH＝９．９Ｈｚ，ＪHP＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．４２，１３３．０２（ｄ，ＪCP＝７．４Ｈｚ），１２８．６６，１２５．６１，６７．３７（ｄ，ＪCP＝５．５Ｈｚ），６４．４９（ｄ，ＪCP＝４．３Ｈｚ），６３．８１（ｄ，ＪCP＝４．８Ｈｚ），５１．５０，４０．４０（ｄ，ＪCP＝３．０Ｈｚ），２８．３０（ｄ，ＪCP＝５．５Ｈｚ），１９．２３，１９．０９；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．０４；Ｃ13Ｈ23ＮＯ5 Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+ に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０４．１３１４、検出値３０４．１３５５。
【００４８】  単独のジアステレオマー（１２ｂ）の特性は、以下の通りであった。Ｒf＝０．５１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］25＝＋１７．５（ｃ＝０．０４，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４６２，１３７０，１２６４（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1 Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．９４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．６，５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．７，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．０，１．４，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，ＪHH＝２５．７Ｈｚ，ＪHP＝１６．０Ｈｚ，ＪHH＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，ＪHH＝１１．０Ｈｚ，ＪHP＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，ＪHH＝２３．７Ｈｚ，ＪHP＝１７.８Ｈｚ，ＪHH＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．１８（ｄ，ＪCP＝５．６Ｈｚ），１３３．０１（ｄ，JCP＝７．４Ｈｚ），１２８．９５，１２５．３７，１１７．５２，６７．７４（ｄ，ＪCP＝５．２Ｈｚ），６４．１１（ｄ，ＪCP＝５．６Ｈｚ），６２．９８（ｄ，ＪCP＝４．６Ｈｚ），５１．６０，３９．６０（ｄ，ＪCP＝３．７Ｈｚ），２６．７０，１９．３０，１８．８３；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５．３９；Ｃ13Ｈ23ＮＯ5Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０４．１３１４、検出値３０４．１２９６。
【００４９】実施例７
式Ｇは、本実施例のパートＩ〜IIIに従う反応式を表している。
【化３０】
0005249486.tif 000018
【００５０】Ｉ．非環式ホスホアミドクロリダーテ（７）の調製
ＰＯＣｌ3（１６５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１．４ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却した。次に、Ｅｔ3Ｎ（７０８ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。ベンジルアリルアミン（６）（３２５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させ、終夜攪拌させた。粗反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分割させ、相を分離して、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を実施して３３２ｍｇ（８２％）の（７）を黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６４１，１２４２（Ｐ＝Ｏ），７３５，６９９ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６−７．２６（ｍ，１０Ｈ），５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．２，６．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，ＪHH＝１５．１Ｈｚ，ＪHP＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，ＪHH＝１５．２Ｈｚ，ＪHP＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３６．３７（ｄ，ＪCP＝４．４Ｈｚ），１３２．８１（ｄ，ＪCP＝２．８Ｈｚ），１２８．６３，１２８．５７，１２７．６４，１１９．５６，４８．９４（ｄ，ＪCP＝４．５Ｈｚ），４８．１７（ｄ，ＪCP＝３．７Ｈｚ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２９．１４；Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ2ＯＰ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３７５．１３９４、検出値３７５．１３９１。
【００５１】II．環式ホスホアミドクロリダーテ（８ａ）の調製
化合物（７）（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（１１ｍｇ，１３μｍｏｌ）を添加し、溶液を４５分間還流し、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を実施し、１４７ｍｇ（９９％）の（８ａ）を黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１２４３（Ｐ＝Ｏ），７６５，７２０，６９７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，ＪHH＝１５．４Ｈｚ，ＪHP＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，ＪHH＝１５．４Ｈｚ，ＪHP＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，ＪHP＝１７．９Ｈｚ，ＪHH＝１７．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ）,３．６０（ｄｄｄ,ＪHH＝１８．５Ｈｚ，ＪHP＝１６．４Ｈｚ，ＪHH＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３７．１３（ｄ，ＪCP＝５．５Ｈｚ），１２８，６０，１２７．９５，１２７．５２，１２６．９０，５２．２９（ｄ，ＪCP＝５．２Ｈｚ），４４．８９（ｄ，ＪCP＝４．５Ｈｚ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３２．５２；Ｃ18Ｈ21ＣＩＮ2ＯＰ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４７．１０８０、検出値３４７．１０９８。
【００５２】III．非環式ホスホアミド（８ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８８μＬ）の溶液を０℃のアイスバスで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に濃度１．０Ｍで含む溶液１７５μＬ）を添加し、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。分離フラスコ中の化合物（８ａ）（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８８μＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。ナトリウムメトキシド溶液を、化合物（８ａ）の溶液に０℃でカニューレで注入し（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）、溶液を室温まで暖め、２時間攪拌させた。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分割させて、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を実施し、５８ｍｇ（１００％）の（８ｂ）を黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４５４，１３５８，１２３１（Ｐ＝Ｏ），７６１，７２５，６９７，６７０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３７−７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，ＪHH＝１５．３Ｈｚ，ＪHP＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，ＪHH＝１５．３Ｈｚ，ＪHP＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，ＪHP＝１１．ＯＨｚ，３Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，ＪHP＝１７．６Ｈｚ，ＪHH＝１７．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９  （ｄｄｄ，ＪHP＝１７．７Ｈｚ，ＪHH＝１７．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３８．８２（ｄ，ＪCP＝４．６Ｈｚ），１２８．４０，１２７．３６，１２７．１５，５２．４９（ｄ，ＪCP＝５．０Ｈｚ），５１．４３（ｄ，ＪCP＝４．０Ｈｚ），４３．５５（ｄ，ＪCP＝５．６Ｈｚ）；31ｐＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２２．９９；Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４３．１５７５、検出値３４３．１５７９。
【００５３】実施例８
式Ｈは、本実施例のパートＩ〜ＩＶに従う反応式を表している。
【化３１】
0005249486.tif 000019
【００５４】Ｉ．非環式ロイシン由来のホスホアミド（１４）
ＰＣｌ3（５０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス中（ＮａＣｌを飽和させた）で冷却させた。Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解させたアリラート化ロイシンメチルエステル（１３）（４７７ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて添加した。添加後、溶液を還流しながら終夜加熱した。反応液を減圧下で濃縮させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、１１２ｍｇ（４７％）の（１４）を無色の油状体として得た。  ［α］25＝＋８，９（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１４３６，１３６９，１２１９（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９９（ｄ，ＪHP＝５９３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．０１（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，６Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，１２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７３．５５（ｄ，ＪCP＝２．２Ｈｚ），１７３．４４（ｄ，ＪCP＝４．２Ｈｚ），１３５．８４（ｄ，ＪCP＝２．２Ｈｚ），１３５．４７（ｄ，ＪCP＝２．５Ｈｚ），１１７．６４，１１７．０６，５５．３１（ｄ，ＪCP＝４．９Ｈｚ），５５．６４（ｄ，ＪCP＝７．３Ｈｚ），５１．８２，５１．８２，４６．９１（ｄ，ＪCP＝５．９Ｈｚ），４５．１７（ｄ，ＪCP＝４．４Ｈｚ），３９．９１（ｄ，ＪCP＝３．０Ｈｚ），３７．９５（ｄ，ＪCP＝３．０Ｈｚ），２４．６１，２４．０８，２２．７６，２２．５８，２１．８４，２１．４０；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２１．９２；Ｃ20Ｈ38Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４１７．２５１８、検出値４１７．２５２５。
【００５５】II．環式ロイシン由来のホスホアミド（１５）の調製
化合物（１４）（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（７．４ｍｇ，７．５μｍｏｌ）を一度に添加し、反応液を還流しながら加熱し、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、９３ｍｇ（９９％）の（１５）を無色の油状体として得た。［α］25＝−４２．８（ｃ＝１．５５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８，１４５７，１３８７，１３６９，１２２７（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｄ，ＪHP=５９２．１Ｈｚ,１Ｈ）,５．５４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，ＪHP＝１０．２，ＪHH＝５．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ、３Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７３．４７（ｄ，ＪCP＝２．６２Ｈｚ），１７２．９０，１２８．１０，１２７．７９，５６．３５（ｄ，ＪCP＝９．０Ｈｚ），５６．１６（ｄ，ＪCP＝６．９Ｈｚ），５２．０９，５２．０２，４０．１７（ｄ，ＪCP＝３．５Ｈｚ），４０．０４（ｄ，ＪCP＝５．２Ｈｚ），３９．２３（ｄ，ＪCP＝５．４Ｈｚ），３８．２０（ｄ，ＪCP＝３．３Ｈｚ），２４．５９，２４．５５，２３．３０，２２．９６，２１．８１，２１．３８；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２４．７９；Ｃ18Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３８９．２２０５、検出値３８９．２２０６。
【００５６】実施例９
式Ｉは、本実施例のパートＩ〜IIIに従う反応式を表している。
【化３２】
0005249486.tif 000020
【００５７】Ｉ．フェニルアラニン由来のビニルホスホアミドモノクロリダーテ（Ｖｉｎｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｉｃ  Ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１６ａ）の調製
ビニルホスホン酸ジクロライド（３４５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス中（ＮａＣｌを飽和させた）で冷却させた。次に、Ｅｔ3Ｎ（８２７μＬ，５．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いてアリラート化したフェニルアラニンメチルエステル（１６）（４７１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流加熱した。反応液を減圧下で濃縮させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、７０３ｍｇ（９９％）の（１６ａ）を、分離不可能なジアステレオマーとして、無色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４１，１４３７，１３９７，１２４０（Ｐ＝Ｏ），７５１，７０１ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０−７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．２７−５．８９（ｍ，６Ｈ），５．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，ＪHH＝１５．１Ｈｚ，ＪHP＝９．６Ｈｚ，ＪHH＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄｄ，ＪHH＝１５．９Ｈｚ，ＪHP＝９．８Ｈｚ，ＪHH＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，ＪHH＝１４．７，６．０Ｈｚ，ＪHP＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．６３，１７１．４３（ｄ，ＪCP＝５．３Ｈｚ），１３６．９８，１３６．９６，１３４．４５，１３４．２９，１３３．４４（ｄ，ＪCP＝４．４Ｈｚ），１３３．３７（ｄ，ＪCP＝２．９Ｈｚ），１３０．４４（ｄ，ＪCP＝１５９．３Ｈｚ），１３０．４１（ｄ，ＪCP＝１５８．６Ｈｚ），１２９．３２，１２９．１７，１２８．３９，１２８．３６，１２６．７１，１２６．６４，１１８．８７，１１８．８７，５９．４６（ｄ，ＪCP＝１．９Ｈｚ），５８．４６，５２．１４，５２．１４，４８．１９（ｄ，ＪCP＝５．０Ｈｚ），４７．５０（ｄ，ＪCP＝５．２Ｈｚ），３５．８８，３５．７５（ｄ，ＪCP＝４．２Ｈｚ）；31ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３７．７８，３６．９５；Ｃ15Ｈ20ＣｌＮＯ3Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３２８．０８６９、検出値３２８．０８６８。
【００５８】ＩＩ．環式ホスホアミドクロリダーテ（１７ａ）の調製
化合物（１６）（２１１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ2  Ｃｌ2（２０ｍＬ）の溶液をアルゴンガスで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（１．６ｍｇ，１９．２μｍｏｌ）を添加し、反応液を還流しながら加熱し、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、１８７ｍｇ（９８％）の（１７ａ）を、２つのジアステレオマー（１７ａ1および１７ａ2）の分離可能な混合物として、いずれも無色の油状体として得た。
【００５９】  分離されたジアステレオマー（１７ａ1）の特性は以下の通りであった。Ｒf＝０．３０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）；［α］25＝＋１３．４（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３６，１４５５，１３８５，１２５３（Ｐ＝Ｏ），７５０，６９２ｃｍ-1：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄｄｄ，ＪHP＝５０．０Ｈｚ，ＪHH＝８．８，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄｄ，ＪHP＝３５．０Ｈｚ，ＪHH＝８．８，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，ＪHH＝７．７，７．７Ｈｚ，ＪHP＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，ＪHH＝１７．６，２．０Ｈｚ，ＪHP＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄｄ,ＪHH＝１７．８，１５．７，２．２Ｈｚ，ＪHP＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．３５（ｄ，ＪCP＝４．０Ｈｚ），１４５．６９（ｄ，ＪCP＝１６．８Ｈｚ），１３５．３４，１２８．６８，１２８．５９，１２７．０９，１２１．５４（ｄ，ＪCP＝１４８．８Ｈｚ），５４．６７（ｄ，ＪCP＝４．４Ｈｚ），５２．０６，４８．３０（ｄ，ＪCP＝３０．８Ｈｚ），３６．８１（ｄ，ＪCP＝４．６Ｈｚ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４２．６０；Ｃ13Ｈ16ＣｌＮＯ3Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３００．０５５６、検出値３００．０５８３。
【００６０】  分離されたジアステレオマー（１７ａ2）の特性は以下の通りであった。Ｒf＝０．１７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）；［α］25＝−１０．４（ｃ＝０．０８，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４３，１４５５，１３８７，１２４９（Ｐ＝Ｏ），７５１，７００ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄｄｄ，ＪHP＝５１．６Ｈｚ，ＪHH＝８．７，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄｄｄ，ＪHP＝３５．７Ｈｚ，ＪHH＝８．８，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，ＪHH＝８．０，８．０Ｈｚ，ＪHP＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄｄ,ＪHH＝１７．４，１２．９，２．２Ｈｚ，ＪHP＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．００（ｄ，ＪCP＝４．４Ｈｚ），１４５．５０（ｄ，ＪCP＝１６．６Ｈｚ），１３６．１１，１２８．９４，１２８．６６，１２７．０９，１２１．９２（ｄ，ＪCP＝１４８．９Ｈｚ），５６．２４（ｄ，ＪCP＝４．７Ｈｚ），５２．３１，４８．８８（ｄ，ＪCP＝３１．２Ｈｚ），３６．５５（ｄ，ＪCP＝２．３Ｈｚ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４４．００；Ｃ13Ｈ16ＣｌＮＯ3Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３００．０５５６、
検出値３００．０５６９。
【００６１】III．環式ホスホアミダーテ（１７ｂ）の調製
化合物（１７ａ）（１０８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃ12（３ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ3Ｎ（１２０μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（３６μＬ，０．９０ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで暖め、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、１０５ｍｇ（９９％）の（１７ｂ）を、２つのジアステレオマー（１７ｂ1および１７ｂ2）の分離可能な混合物として、いずれも無色の油状体として得た。
【００６２】  分離されたジアステレオマー（１７ｂ1）の特性は以下の通りであった。Ｒf＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）；［α］25＝＋１１８．５（ｃ＝０．２９，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１４５５，１３８５，１３４７，１２２８（Ｐ＝Ｏ），７５１，７０１ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄｄｄ，ＪHP＝４３．０Ｈｚ，ＪHH＝９．０，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄｄｄ，ＪHP＝２９．８Ｈｚ，ＪHH＝９．０，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，ＪHP＝８．８Ｈｚ，ＪHH＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄｄ，ＪHH＝１７．３，６．２，２．２Ｈｚ，ＪHP＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，ＪHP＝１３．３，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．９５（ｄ，ＪCP＝３．２Ｈｚ），１４６．１０（ｄ，ＪCP＝１５．６Ｈｚ），１３６．１２，１２８．８４，１２８．４２，１２６．７９，１１７．４９（ｄ，ＪCP＝１５９．２Ｈｚ），５５．３８（ｄ，ＪCP＝４．８Ｈｚ），５２．８９（ｄ，ＪCP＝２９．０Ｈｚ），３６．８８（ｄ，ＪCP＝２．４Ｈｚ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４１．２０；Ｃ14Ｈ19ＮＯ3Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２９６．１０５２、検出値２９６．１０５７。
【００６３】  分離されたジアステレオマー（１７ｂ2）の特性は以下の通りであった。Ｒf＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）；［α］25＝−９６．６（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４３，１４５６，１３８７，１３４７，１２３２（Ｐ＝Ｏ），７５１，７０２ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，ＪHP＝４３．０Ｈｚ，ＪHH＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄｄｄ，ＪHP＝２９．６Ｈｚ，ＪHH＝８．８，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，ＪHP＝１０．１Ｈｚ，ＪHH＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄｄ，ＪHH＝１７．０，４．１，２．０Ｈｚ，ＪHP＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄｄ，ＪHH＝１７．０，５．３，２．２Ｈｚ，ＪHP＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，ＪHP＝１２．４，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１．８４，１４６．２０（ｄ，ＪCP＝１５．８Ｈｚ），１３７．０８，１２８．７８，１２８．５６，１２６．８３，１１７．６４（ｄ，ＪCP＝１５８．０Ｈｚ），５６．７２（ｄ，ＪCP＝４．４Ｈｚ），５２．１４（ｄ，ＪCP＝６．５Ｈｚ），５２．０８，４８．５５（ｄ，ＪCP＝２８．５Ｈｚ），３６．６６（ｄ，ＪCP＝３．９Ｈｚ）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４１．９１；Ｃ14Ｈ19ＮＯ3Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２９６．１０５２、検出値２９６．１０６２。
【００６４】実施例１０
式Ｊは、本実施例のパートＩ〜IIに従う反応式を表している。
【化３３】
0005249486.tif 000021
【００６５】Ｉ．非環式バリン由来のリン含有化合物（１９）の調製
フェニルジクロロホスフェート（４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（０．７５ｍＬ）を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ3Ｎ（１８６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ，２５μｍｏｌ）をゆっくりと添加させ、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。バリン由来のアリルのアンモニウム塩（１８）（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌させ、その後９０分間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、租生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分割させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、さらに減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、７６ｍｇ（９９％）の（１９）を、白色の泡状体として得た。［α］25＝＋２８．３（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６４５，１２１９（Ｐ＝Ｏ），７７１，６９０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，ＪHH＝１０．２，ＪHP＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，ＪHH＝１０．４Ｈｚ，ＪHP＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．６９（ｄ，ＪCP＝６．３Ｈｚ），１３８．６５（ｄ，ＪCP＝３．４Ｈｚ），１３８．４７（ｄ，ＪCP＝３．５Ｈｚ），１２９．４０，１２３．９９，１２０．２８（ｄ，ＪCP＝５．１Ｈｚ），１１５．４９，１１５．４５，５９，６９，５９．３８，３３．４１（ｄ，ＪCP＝１．３Ｈｚ），３３．３５（ｄ，ＪCP＝２．１Ｈｚ），１８．２６，１８．１２，１８．０９，１８．０２；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．２６；Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３３７．２０４５、検出値３３７．２０５２。
【００６６】II．バリン由来のＰ−ヘテロ環（２０）
化合物（１９）（１４３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。溶液を還流させ、Ｇｒｕｂｂｓ触媒１を５ｍｏｌ％（１７ｍｇ，２１μｍｏｌ）ずつ３回、２０時間にかけて添加した。４８時間後、反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を実施し、４７ｍｇ（３３％）の（１９）および６１ｍｇ（４７％）の（２０）を白色の泡状体として得た。Ｇｒｕｂｂｓ触媒３を用いた別の方法は以下の通りであった。化合物（１９）（６．２ｍｇ，１８．４μｍｏｌ）および脱ガスされたＣＨ2Ｃｌ2（６００μＬ、ＣＨ2Ｃｌ2は減圧下ブリットフィルタ（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｉｌｔｅｒ）を通過させて脱ガスさせた。）の溶液を調製した。Ｇｒｕｂｂｓ触媒３（０．８ｍｇ，０．９２μｍｏｌ）を添加し、溶液を９０分間還流させ、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を実施して５．０ｍｇ（８８％）の（２０）を白色の泡状体として得た。［α］25＝−２２．５（ｃ＝０．０８，ＣＨＣｌ3）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１５９３，１２２４（Ｐ＝Ｏ），７６９，６９１ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３３−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，ＪHP＝１１．２Ｈｚ，ＪHH＝７．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，ＪHP＝１１．４，ＪHH＝７．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，ＪHH＝８．３Ｈｚ，ＪHP＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，ＪHH＝６．２，ＪHP＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０．９４（ｄ，ＪCP＝６．４Ｈｚ），１３３．０６，１３２．３１，１２９．４９，１２４．４１，１２０．５８（ｄ，ＪCP＝４．６Ｈｚ），５４．８６，５４．０１（ｄ，ＪCP＝１．８Ｈｚ），３３．４１（ｄ，ＪCP＝１２．３Ｈｚ），３３．１７（ｄ，ＪCP＝１１．５Ｈｚ），１８．７８，１８．２９，１７．５５，１７．０４；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６．４２；Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏ２Ｐ（Ｍ＋Ｈ）+に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０９．１７３２、検出値３０９．１７３１。
【００６７】実施例１１
３つの異なる化合物による単純疱疹ウイルスの抑制を、以下の文献に開示される手順で測定した。Ｗａｘｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：１−２２（１９９９）；Ｑｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ａｇｅｎｔｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，９３−１１５（１９９９）；米国特許第６，００８，０３３号。これらは引用することで本明細書の一部をなす。
【００６８】  試験に用いた化合物は、下記式Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯで示される。化合物の濃度は、各々２００μモルであった。
【化３４】
0005249486.tif 000022
【化３５】
0005249486.tif 000023
【００６９】  上記式Ｋの化合物は、プロテアーゼの抑制が２５．５％であった。上記式Ｌの化合物は、プロテアーゼの抑制が３４．７％であった。最後に、上記式Ｍの化合物は、プロテアーゼの抑制が、３３．５％であり、上記式Ｎの化合物は、プロテアーゼの抑制が４４．４％であり、上記式Ｏの化合物は、プロテアーゼの抑制が４４．７％であった。
【００７０】実施例１２
式Ｎ（９９μモル）および式Ｏ（９９μモル）で示される化合物によるＨＩＶプロテアーゼの抑制は、下記文献に記載の手順に従って測定した。Ｍａｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ヒト免疫不全症ウイルス：プロテアーゼ−サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）複合体に関する解離速度定数のサキナビル増加への耐性を付与するウイルスプロテアーゼの突然変異，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：３３２３１−３５（１９９６）。該文献は、引用することで本明細書の一部をなす。
上記式Ｎの化合物は、プロテアーゼの抑制が２３％であり、一方、上記式Ｏの化合物は、プロテアーゼの抑制が３６％であった。
【００７１】実施例１３
上記式Ｎの化合物（１０６μモル）によるヒトカテプシンＫの抑制を測定した。使用したペプチドは、発色性の（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｉｃ）Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ＊ＨＣｌおよび蛍光性のＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用いた。これらはＢＡＣＨＥＭ  バイオサイエンス社から入手可能である。ストック溶液（Ｓｔｏｃｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、１００％ジメチルスルホキシドで調製し、−２０℃で保管した。
最終検定条件は、１００ｍＭ  ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５、１０ｍＭ（Ｒ，Ｒ）−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０％  ＤＭＳＯ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μモル  ペプチド、２０Ｘストック含有１００％ＤＭＳＯ溶液からの２倍逐次希釈液中にインヒビターを０．０１２〜１２．５μモルを含有する溶液。酵素仕込み溶液は、８．７５ｍＭのヒトカテプシンＫを１００ｍＭ、ｐＨ５．５のＮａＯＡｃ、１０ｍＭのＤＴＴ、１．２ＭのＮａＣｌに溶解させた溶液の１：３０００の希釈液であった。
【００７２】  逐次希釈は、１００％ＤＭＳＯ中で実施した。中間プレートのカラム２〜１２は、１００％ＤＭＳＯを１００ｍＬ／ウェルで満たし、カラム１は、１００％ＤＭＳＯを１９５ｍＬ／ウェルで満たした。２倍逐次希釈液は、カラム中の個々のウェルの内容物１００ｍｌを、次のカラムの対応するウェルに逐次移行させ、該移行の間に攪拌を行うことにより、中間プレートのカラム１〜１１中で実施した。中間プレートの個々のウェルからのサンプル１１．７ｍＬは別の中間プレートに移行させ、２００ｍＬのペプチドバッファ（１０５ｍＭ、ｐＨ５．５のＮａＯＡｃ、１０．５ｍＭのＤＴＴ、５．８％のＤＭＳＯ、１２ｍＭのペプチド）を添加した。酵素仕込み溶液のサンプル（２０μＬ）は、空の検定プレートの個々のウェルに入れ、該酵素サンプルに試験化合物−ペプチド混合物を１８０μＬ／ウェルで添加して、検定を開始した。以下の設定のＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｓｅｒｉｅｓ４０００  ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓマルチウェル蛍光プレートリーダを用いて蛍光を６分毎に７２分間モニタした。
ゲイン（ｇａｉｎ）：５０
リード／ウェル：２０
温度：３２℃
ｌｅｘ：３６０±２０ｎｍ
ｌｅｍ：４４０±２００ｎｍ
化合物によるヒトカテプシンＫの抑制は３４％であった。