(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005249776.tif 000509
［式中、
Ｘ0はＣを表し；
Ｒ1は
１．１）
１．１．ａ）メチル；
１．１．ｂ）トリフルオロメチル；および
１．１．ｃ）ハロゲン；
１．１．ｄ）場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基を保有するフェニルを表すか；
または
Ｒ1は
１．２）イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾールおよびフランから選択される５〜６員の芳香族複素環を表し；該Ｒ1複素環は場合により
１．２．ａ）メチル；
１．２．ｂ）トリフルオロメチル；
１．２．ｃ）ハロゲン；および
１．２．ｄ）場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ2はハロゲンを表し；
Ｒ3は水素もしくはハロゲンを表し；そして
Ｒ4は
４．２）
【化２】
0005249776.tif 000510
ここで、Ｒ121は場合によりハロゲンもしくは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを保有していてもよい−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【化３】
0005249776.tif 000511
ここで、Ｒ123は場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【化４】
0005249776.tif 000512
ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129、ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；および
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ130、ここで、Ｒ130はＨもしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ134、ここで、Ｒ134は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表す；または
４．４．ｄ４）ＮＲ135Ｒ136、ここで、Ｒ135およびＲ136は独立してＨもしくは−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）である
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【化５】
0005249776.tif 000513
ここで、Ｒ177はＨもしくは−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．６）
【化６】
0005249776.tif 000514
ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．７）
【化７】
0005249776.tif 000515
ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．８）
【化８】
0005249776.tif 000516
ここで、
Ｒ178は
４．８．ａ）Ｈ；
４．８．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル；
４．８．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ182、ここで、Ｒ182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（これは場合により
４．８．ｄ１）ハロゲン；および
４．８．ｄ４）ＯＲ183、ここで、Ｒ183はＨもしくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．８．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ187、ここで、Ｒ187は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルを表す；または
４．８．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189、ここで、Ｒ188およびＲ189は各々独立してＨもしくは−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式：
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシルフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−フルオロピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−エチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−［（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−［（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（５−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（｛４−アミノ−５−［４−（｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルアセチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル；
［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸；
２−［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−５−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−５−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−５−メチルフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−チオモルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
３−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
３−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−［４−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
３−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−モルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２，１，ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ラクトイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−グリコロイルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
２−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−オキソエチル酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ブロモアセチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）アセチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アセチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛３−クロロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛２，５−ジフルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
２−（｛［（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−｛２，５−ジフルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式：
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸；
２−［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
を有する請求項２に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
ＦＧＦＲ−１を含有する細胞と接触させることによって細胞におけるＦＧＦＲ−１を抑制するための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
哺乳類における腫瘍増殖を抑制するための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
哺乳類における癌を処置するための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
該哺乳類がヒトである請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ピロゾロトリアジン（ｐｙｒｒｏｚｏｌｏｔｒｉａｚｉｎｅ）化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに唯一の薬剤としてもしくは他の有効成分と組み合わせて、過剰増殖性疾患および／もしくは血管新生疾患を処置するためのこれらの化合物もしくは組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は組織の異常な増殖に起因する疾患である。ある種の癌は局所組織に浸潤しそしてまた遠隔臓器に転移もする可能性を有する。この疾患は、多種多様な異なる臓器、組織および細胞タイプにおいて発症し得る。従って、「癌」という用語は１０００を超える異なる疾患の一群をさす。
【０００３】
２００２年に世界中で４４０万人を超える人々が乳癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌もしくは前立腺癌と診断され、そして２５０万人を超える人々がこれらの深刻な疾患で死亡した（非特許文献１）。米国だけで、１２５万を超える新規症例そして５００，０００を超える癌による死亡が２００５年に予測された。これらの新規症例の大部分は、結腸（〜１００，０００）、肺（〜１７０，０００）、乳房（〜２１０，０００）および前立腺（〜２３０，０００）の癌であると予想された。癌の発生率および罹患率は両方とも、１．４％の平均増加率を示して、今後１０年間にわたって約１５％増加すると予測される（非特許文献２）。
【０００４】
癌の処置は２つの主要なタイプ、治癒的もしくは緩和的のいずれかのものである。癌の主要な治癒的治療は、手術および放射線である。これらの選択肢は、一般に、癌が初期の限局性段階で見いだされる場合にのみ成功する（非特許文献３）。いったん疾患が局所進行癌もしくは転移性癌に進行すると、これらの治療は効果がより低く、そして治療の目的は症状の緩和および良好な生活の質を維持することを目指す。いずれかの処置形態における最も一般的な処置プロトコルは、手術、放射線療法および／もしくは化学療法の組み合わせを含む。
【０００５】
細胞毒性薬（腫瘍縮小剤としても知られている）は、治癒的処置としてまたは延命するかもしくは症状を緩和する目的で、癌の処置において使用される。細胞毒性薬は、ネオアジュバント処置として（腫瘍を縮小することを目的とする初期化学療法、それにより手術および放射線のような局所治療をより有効にする）もしくはアジュバント化学療法として（手術および／もしくは限局性治療と併せてもしくはその後に使用する）、放射線療法および／もしくは手術と組み合わせることができる。異なる薬剤の組み合わせは単一の薬剤より有効であることが多く：それらは増大した反応、薬剤耐性の減少した発生および／もしくは増加した生存というある種の腫瘍における利点を提供することができる。多数の癌の処置における組み合わされた細胞毒性薬処方計画の使用が非常に一般的であるのは、これらの理由による。
【０００６】
現在使用中の細胞毒性薬は、増殖を阻止しそして細胞死を誘導するために異なる機序を用いる。それらは一般にそれらの作用機序に基づいて以下の群に分類することができる：微小管の重合もしくは脱重合を妨げる微小管モジュレーター（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン）；ヌクレオシドアナログおよび重要な細胞代謝経路の他の阻害剤を包含する代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキセート）；ＤＮＡと直接相互作用する薬剤（例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド）；ＤＮＡポリメラーゼおよびトポイソメラーゼＩＩを妨げるアントラサイクリン系ＤＮＡインターカレーター（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン）；ならびにトポイソメラーゼＩＩおよびＩ酵素活性の非アントラサイクリン系阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシド）。異なる細胞毒性薬は異なる作用機序によって作用するが、それぞれ一般に腫瘍の少なくとも一時的な縮小をもたらす。
【０００７】
細胞毒性薬は、癌と闘うことにおいて使用する癌専門医の軍備における重要な要素であり続ける。後期第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験を現在受けている薬剤の大部分は、既知の作用機序（チューブリン結合剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡプロセシング）に、そして既知の薬剤種（例えばタキサンもしくはカンプトテシン）における漸進的な改善に集中している。新規機序に基づく少数の細胞毒性薬が、最近現れた。これらの細胞毒性薬の作用形態には、ＤＮＡ修飾に関与する酵素［例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）］の阻害、微小管運動および細胞周期の進行に関与するタンパク質（例えば、キネシン、オーロラキナーゼ）の阻害、ならびにアポトーシス経路の新規誘導物質（例えばｂｃｌ−２阻害剤）が包含される。
【０００８】
インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床設定における抗腫瘍活性との間の関連は、当該技術分野においてよく確立されている。例えば、タキソール（非特許文献４）、タキソテール（非特許文献５）およびトポイソメラーゼ阻害剤（非特許文献６）の治療有用性。
【０００９】
細胞は、クロマチンと呼ばれる高次複合体をとることによりそれらのＤＮＡを保護する。クロマチン凝縮は有糸分裂およびアポトーシスにより誘導される細胞死の間に明らかであり、一方、クロマチン脱凝縮は複製、修復、組換えおよび転写のために必要である。ヒストンは、ＤＮＡ凝縮の調節に関与するＤＮＡ結合タンパク質のいくつかの中にあり；そしてヒストン尾部の翻訳後修飾は、細胞周期の間に起こる動的凝縮／脱凝縮において中心的役割を果たす。ヒストンＨ３の尾部のリン酸化は、転写および細胞分裂の両方に関与する（非特許文献７）。多数のプロテインキナーゼはヒストンＨ３をリン酸化することが報告されており、そしてこれらのキナーゼはシグナル伝達および有糸分裂キナーゼの両方として機能する。
【００１０】
細胞毒性薬は、進行した充実性腫瘍を有する患者を処置する方法の最前線にとどまるが、それらの限られた効能および低い治療指数は重大な副作用をもたらす。さらに、癌の基礎研究は、腫瘍の進行の中心となる特定の機序に基づく毒性のより低い治療の検討をもたらしている。そのような研究は、癌患者の生活の質の改善を有する有効な治療をもたらすことができる。このようにして、細胞増殖抑制剤と呼ばれる新しい種類の治療薬が現れている。細胞増殖抑制剤は腫瘍安定化へのそれらの作用を導き、より限られたそして悪化させることがより少ない副作用プロフィールと一般に関連する。それらの開発は、癌の進行に関与する特定の遺伝子変化の同定ならびにチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼのような癌において活性化されるタンパク質の理解によって起こる。
【００１１】
腫瘍細胞標的の直接的阻害に加えて、細胞増殖抑制剤は腫瘍血管新生のプロセスを阻止するために開発されている。このプロセスは、継続する栄養を支えそしてそれ故に腫瘍増殖を促進するのを助けるために既存のそして新たな血管を腫瘍に供給する。血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦＲ１）およびＴｉｅ２を包含する重要なチロシンキナーゼ受容体は、血管新生を調節することが示されており、そして非常に魅力的な薬剤標的として浮上している。
【００１２】
１〜２ｍｍ３のサイズを超える進行性腫瘍増殖を支えるために、腫瘍細胞は線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックスタンパク質および可溶性因子からなる支持構造、機能性間質を必要とすることが認識されている（非特許文献８）。腫瘍はＰＤＧＦおよびトランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）のような可溶性増殖因子の分泌によって間質組織の形成を誘導し、それは今度は線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のような宿主細胞による相補的（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は新しい血管の形成、すなわち血管新生を誘導し、それは腫瘍に酸素および栄養物をもたらし、そしてそれが増殖することを可能にし、そして転移の経路を提供する。間質形成を抑制することを目的とするいくつかの治療は、多種多様な組織学的タイプからの上皮腫瘍の増殖を抑制すると考えられる（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。しかしながら、血管新生プロセスおよび腫瘍の進行に関与する複雑な性質および多数の増殖因子のために、単一の経路を標的とする薬剤は限られた効能を有し得る。宿主間質において血管新生を誘導するために腫瘍によって利用される多数の重要なシグナル伝達経路に対する処置を提供することが望ましい。これらには、間質形成の強力な刺激因子、ＰＤＧＦ（非特許文献１２）、線維芽細胞および内皮細胞の走化性因子およびマイトジェン、ＦＧＦ、ならびに脈管形成の強力な調節因子、ＶＥＧＦが包含される。
【００１３】
胚発生およびいくつかの血管新生依存性疾患の両方における血管新生および脈管形成の主要な調節因子は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ；血管透過性因子、ＶＰＦとも呼ばれる）である。ＶＥＧＦは、選択的ＲＮＡスプライシングのためにホモダイマー形態で存在するマイトジェンのアイソフォームのファミリーを表す。ＶＥＧＦアイソフォームは、血管内皮細胞に非常に特異的であることが報告される（総説には：非特許文献１３；非特許文献１４を参照）。
【００１４】
ＶＥＧＦ発現は低酸素症により（非特許文献１５）、ならびにインターロイキン−１、インターロイキン−６、上皮増殖因子およびトランスフォーミング増殖因子のような様々なサイトカインおよび増殖因子により誘導されることが報告される。これまで、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦファミリーメンバーは、３つの膜貫通受容体チロシンキナーゼ（非特許文献１６）、ＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１）としても知られている）、ＶＦＥＦＲ−２（キナーゼインサートドメイン含有受容体（ＫＤＲ）としても知られている；ＫＤＲのマウスアナログは胎児肝臓キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）として知られている）およびＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても知られている）の１つもしくはそれ以上に結合することが報告されている。ＫＤＲおよびｆｌｔ−１は、異なるシグナル伝達特性を有することが示されている（非特許文献１７；非特許文献１８）。例えば、ＫＤＲは無傷細胞において強いリガンド依存性チロシンリン酸化を受け、一方、ｆｌｔ−１は弱い応答を示す。例えば、ＫＤＲへの結合は、ＶＥＧＦに媒介される生物学的応答の全範囲の誘導のための重要な必要条件であると考えられる。
【００１５】
インビボで、ＶＥＧＦは脈管形成において中心的役割を果たし、そして血管新生および血管の透過化を誘導する。無秩序なＶＥＧＦ発現は、異常な血管新生および／もしくは過透過性プロセスを特徴とする多数の疾患の発症に寄与する。いくつかの薬剤によるＶＥＧＦに媒介されるシグナル伝達カスケードの調節は、異常な血管新生および／もしくは過透過性プロセスの制御のための有用な方法を提供できると考えられる。
【００１６】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＧＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの受容体（ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）は腫瘍血管新生だけでなく、リンパ管形成の重要な調節因子でもある。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは、主に腫瘍増殖の期間中にそしてしばしば実質的に増加したレベルで、大部分の腫瘍において発現される。ＶＥＧＦ発現は低酸素症、サイトカイン、ｒａｓのような癌遺伝子により、もしくは腫瘍抑制遺伝子の不活性化により刺激される（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【００１７】
ＶＥＧＦの生物学的活性は、それらの受容体への結合によって媒介される。ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４とも呼ばれる）は、正常な成体組織においてリンパ管内皮上に主に発現される。ＶＥＧＦＲ３機能は新しいリンパ管形成に必要とされるが、既存のリンパ管の維持には必要とされない。ＶＥＧＦＲ３はまた、腫瘍において血管内皮上でもアップレギュレーションされる。最近、ＶＥＧＦＲ３のリガンド、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄが、哺乳類におけるリンパ管形成の調節因子として同定されている。腫瘍に関連するリンパ管形成因子により誘導されるリンパ管形成は、腫瘍への新たな管の成長を促進することができ、体循環への腫瘍細胞アクセスを与える。リンパ管に浸潤する細胞は、胸管を介して血流へのそれらの道を見出し得る。腫瘍発現研究は、原発腫瘍が広がる（例えば、リンパ節転移、リンパ浸潤、二次転移および無病生存）能力に直接関係する臨床病理学的因子とＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−ＤおよびＶＥＧＦＲ３発現との直接比較を可能にしている。多くの場合において、これらの研究は、リンパ管形成因子の発現と原発充実性腫瘍が転移する能力との間の統計的相関関係を示す（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６）。
【００１８】
低酸素症は、悪性細胞におけるＶＥＧＦ生産の重要な刺激であるように思われる。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化は、低酸素症に応答した腫瘍細胞によるＶＥＧＦ誘導に必要とされる（非特許文献２７；非特許文献２８）。ＶＥＧＦ分泌の調節を介した血管新生におけるその関与に加えて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは悪性細胞浸潤、ならびにコラゲナーゼ活性およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター発現の調節を介した異なる腫瘍タイプの移動を促進する（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２）。さらに、ＶＥＧＦはヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）において細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）を活性化する（非特許文献３３）。
【００１９】
ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ２シグナル伝達経路は、血管新生の重要な調節因子として詳細に特性化されている。ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ−１）を欠くマウスは血管系をほとんど完全に欠いており、そして内皮細胞がほとんどない（非特許文献３４）。ＶＥＧＦは内皮細胞の強力なマイトジェンであり、血管新生発芽を促進し、そして血管透過性を増加する（非特許文献３５に概説される）。可溶性ＶＥＧＦＲ２の投与は、多種多様な腫瘍の増殖を抑制する（非特許文献３６、非特許文献３７、非特許文献３８）。同様に、ＶＥＧＦ（非特許文献３９）もしくはＶＥＧＦＲ２（非特許文献４０）に対する中和抗体、ならびにＶＥＧＦアンチセンス（非特許文献４１）は、インビボで腫瘍増殖を抑制する。さらに、ＶＥＧＦＲ２の小分子阻害剤は、前臨床異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を抑制することが示されており（非特許文献４２に概説される）、そして臨床試験において試験されている。ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）は、進行結腸癌の処置のために他の抗癌剤と組み合わせた使用について最近認可された。
【００２０】
Ａｎｇ−Ｔｉｅ２シグナル伝達経路もまた、特に血管のリモデリングおよび安定化に関して、血管形成において重要な役割を果たす。Ｔｉｅ２の主要リガンド、アンジオポエチン−１およびアンジオポエチン−２（Ａｎｇ１およびＡｎｇ２）は異なる活性を有する。Ａｎｇ１はＴｉｅ２アゴニストであり、血管成熟および安定性を促進するが、Ａｎｇ２は組織および増殖因子の状況に依存する多様な活性を有する部分Ｔｉｅ２アゴニスト／アンタゴニストである（非特許文献３５）。ＶＥＧＦの局所濃度が低い場合、Ａｎｇ２は血管退縮を促進し、一方、ＶＥＧＦ濃度が高い領域において、Ａｎｇ２は血管不安定化および分枝を誘導する（非特許文献４３）。この後者の状況は、活発な腫瘍血管新生中の状況であると思われる。Ａｎｇ１は、内皮細胞生存（非特許文献４４、非特許文献４５）および移動（非特許文献４６）を調節することが示されている。腫瘍血管新生におけるＡｎｇ−Ｔｉｅ２シグナル伝達の役割は、可溶性Ｔｉｅ２の投与を伴う多数の異種移植片腫瘍研究により裏付けられる。可溶性Ｔｉｅ２による腫瘍増殖の有意な抑制は、ＷＩＢＣ−９およびＭＣ−５ヒト乳房腫瘍（非特許文献３６）、Ｃ２６結腸およびＴＳ／Ａ乳房腫瘍、Ｒ３２３０ＡＣ乳房腫瘍（非特許文献４７）、Ａ３７５ｖ黒色腫（非特許文献４８）、ならびに４Ｔ１マウス乳房およびＢ１６Ｆ１０．９マウス黒色腫腫瘍において認められた。
【００２１】
血管新生におけるＦＧＦ−ＦＧＦＲ１シグナル伝達経路の中心的役割は、確立している。ＦＧＦファミリーには、異なる遺伝子から発現されそして異なった活性を有する２２のメンバーが包含される（非特許文献４９）。哺乳類の発生中に、ＦＧＦ１およびＦＧＦ２は脈管形成を受けている組織において分枝形態形成を調節する。ＦＧＦの投与は、虚血組織において新脈管形成を促進することができる（非特許文献５０、非特許文献５１）。ＦＧＦＲ１は、同様の親和性でＦＧＦ１およびＦＧＦ２に結合する（非特許文献５２）。ＦＧＦ−ＦＧＦＲ１経路はまた、様々な腫瘍タイプにおいても血管新生と関連している。ＦＧＦ２は、前立腺癌（非特許文献５３）および黒色腫（非特許文献５４）における血管新生の重要な調節因子である。さらに、ＦＧＦＲ１のアンチセンスターゲッティング（非特許文献５５）もしくは抗−ＦＧＦ２抗体（非特許文献５６）は、ヒト黒色腫における腫瘍増殖および血管新生を抑制する。同様に、可溶性ＦＧＦＲの発現はマウスにおける自然発生膵臓腫瘍（非特許文献５７）、ならびに異種移植した膵臓腫瘍（非特許文献５８）の増殖を減少させる。ヒト乳房腫瘍（非特許文献５９）および膀胱癌（非特許文献６０）におけるＦＧＦＲ１遺伝子の過剰発現および増幅が報告されており、一方、活性化キメラキナーゼをもたらすＦＧＦＲ１の転座がリンパ腫（非特許文献６１）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ、非特許文献６２）で骨髄増殖性疾患において同定されている。
【００２２】
ＦＧＦによるＦＧＦＲ１の活性化は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の両方を誘導する。マイトジェンではないＡｎｇ１と対照的に、ＦＧＦはＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路によって細胞増殖を刺激する（非特許文献６３）。ＦＧＦＲ１の活性化はアダプタータンパク質ＦＲＳ２およびＧＲＢ２の動員をもたらし、それらはＳＯＳを原形質膜に集め、ＲＡＳの活性化を導く（非特許文献６４）。続いてＲＡＦ、ＭＥＫ、次にＥＲＫを活性化する活性化ＲＡＳは、細胞増殖をもたらす。ｐ３８ＭＡＰＫの活性化もまた、ＦＧＦに誘導される細胞増殖に関与することが報告されている（非特許文献６５）。活性化ＦＧＦＲ１へのＧＲＢ２の動員はまたＧａｂ１も集め、それはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を誘導し（非特許文献６６）、そして細胞生存を促進する。細胞生存へのＡｋｔのこの効果は、一つにはｍＴＯＲおよびｐ７０Ｓ６Ｋによって媒介される（非特許文献６１）。細胞移動へのＦＧＦの効果は、一つにはＥＲＫ活性化およびｃ−Ｆｅｓにより媒介されることが示されている（非特許文献６７に概説される）。
【００２３】
ＰＤＧＦは、傍分泌の形で多数の腫瘍により分泌されそして線維芽細胞、平滑筋および内皮細胞の増殖を促進し、間質形成および血管新生を促進すると考えられる間質形成の別の重要な調節因子である。ＰＤＧＦは、最初はサル肉腫ウイルスのｖ−ｓｉｓ癌遺伝子産物として同定された（非特許文献６８）。該増殖因子は、それらの一次アミノ酸配列において６０％の相同性を共有するＡもしくはＢ鎖と呼ばれる２本のペプチド鎖で構成される。これらの鎖はジスルフィド架橋されてＡＡ、ＢＢもしくはＡＢホモ−もしくはヘテロダイマーのいずれかからなる３０ｋＤａの成熟タンパク質を形成する。ＰＤＧＦは血小板において高レベルで存在し、そして内皮細胞および血管平滑筋細胞により発現される。さらに、ＰＤＧＦの生産は、血管新生が不十分な腫瘍組織において見い出されるもののような低酸素条件下でアップレギュレーションされる（非特許文献６９）。ＰＤＧＦは１１０６アミノ酸の１２４ｋＤａ膜貫通チロシンキナーゼ受容体、ＰＤＧＦ受容体に高い親和性で結合する（非特許文献７０）。ＰＤＧＦＲは、それらのアミノ酸配列において全体で３０％の相同性そしてそれらのキナーゼドメイン間で６４％の相同性を有するホモ−もしくはヘテロダイマー鎖として存在する（非特許文献７１）。ＰＤＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）、ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ３を包含するスプリットキナーゼドメインを有するチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。ＰＤＧＦ受容体は主に線維芽細胞、平滑筋細胞および周皮細胞上で、そしてより少ない程度にニューロン、腎臓メサンギウム、ライディッヒ、および中枢神経系のシュワン細胞上で発現される。受容体に結合すると、ＰＤＧＦは受容体二量化を誘導し、そして受容体のキナーゼ活性を増加するチロシン残基の自己およびトランスリン酸化を受け、そしてＳＨ２タンパク質結合ドメインの活性化によって下流エフェクターの動員を促進する。ＰＩ−３−キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−ガンマ、ｓｒｃおよびＧＡＰ（ｐ２１−ｒａｓのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）を包含する多数のシグナル伝達分子は、活性化ＰＤＧＦＲと複合体を形成する（非特許文献７２）。ＰＩ−３−キナーゼの活性化を介して、ＰＤＧＦはＲｈｏシグナル伝達経路を活性化して細胞運動および移動を誘導し、そしてＧＡＰの活性化を介して、ｐ２１−ｒａｓおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化によってマイトジェネシスを誘導する。
【００２４】
成体において、ＰＤＧＦの主要機能は創傷治癒を促進しそしてその速度を増加することおよび血管恒常性を維持することであると考えられる（非特許文献７３；非特許文献７４）。ＰＤＧＦは血小板において高濃度で存在し、そして線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球およびマクロファージの強力な走化性因子である。創傷治癒におけるその役割に加えて、ＰＤＧＦは血管恒常性を維持するのに役立つことが知られている。新しい血管の発生中に、ＰＤＧＦは血管の構造的完全性に必要とされる周皮細胞および平滑筋細胞を集める。ＰＤＧＦは腫瘍新脈管形成中に同様の役割を果たすと考えられる。血管新生におけるその役割の一部としてＰＤＧＦは間質液圧を制御し、結合組織細胞と細胞外マトリックスとの間の相互作用のその調節によって血管の透過性を調節する。ＰＤＧＦＲ活性を抑制することは、間質圧を下げそして腫瘍への細胞毒性薬の流入を促進することができ、これらの薬剤の抗腫瘍効能を向上する（非特許文献７５；非特許文献７６）。
【００２５】
ＰＤＧＦは、直接に間質細胞もしくは腫瘍細胞上のＰＤＧＦＲ受容体の傍分泌もしくは自己分泌刺激によって、または受容体の増幅もしくは組換えによる受容体の活性化によって腫瘍増殖を促進することができる。過剰発現したＰＤＧＦは、おそらく間質形成および血管新生の誘導へのＰＤＧＦの直接的効果により、ＰＤＧＦ受容体を発現しない２つの細胞タイプ、ヒト黒色腫細胞およびケラチン生成細胞をトランスフォームすることができる（非特許文献７７；非特許文献７８）。腫瘍間質のこの傍分泌刺激はまた、腫瘍がＰＤＧＦを発現するが受容体を発現しない結腸、肺、乳房および前立腺の癌腫においても認められる（非特許文献７９；非特許文献８０；非特許文献８１；非特許文献８２；非特許文献８３）。分析した腫瘍の多くの割合がリガンドＰＤＧＦと受容体の両方を発現する、腫瘍細胞増殖の自己分泌刺激は、神経膠芽腫（非特許文献８４）、軟組織肉腫（非特許文献８５）ならびに卵巣（非特許文献８６）、前立腺（非特許文献８７）、膵臓（非特許文献８８）および肺（非特許文献８９）の癌において報告されている。受容体のリガンド非依存的活性化はより少ない程度に見出されるが、染色体転座事象がＥｔｓ様転写因子ＴＥＬとＰＤＧＦ受容体との間の融合タンパク質を形成する慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）において報告されている。さらに、ＰＤＧＦＲにおける活性化突然変異は、ｃ−Ｋｉｔ活性化が関与しない消化管間質腫瘍において見出されている（非特許文献９０）。ある種のＰＤＧＦＲ阻害剤は腫瘍間質発生を妨げ、そして腫瘍増殖および転移を抑制すると考えられる。
【００２６】
様々な分子標的をターゲットとするいくつかの新薬は、癌の処置用に過去数年にわたって認可されている。イマチニブはＡｂ１チロシンキナーゼの阻害剤であり、そして慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置用に認可された最初の小分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）において活性化される受容体チロシンキナーゼ、ｃ−ＫＩＴに対するイマチニブのさらなる活性に基づいて、それは次に進行性ＧＩＳＴの処置用に認可された。ＥＧＦＲの小分子阻害剤、エルロチニブは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置用に２００４年後半に認可された。ｃ−ＲａｆおよびＶＥＧＦＲ２を包含する多数のキナーゼの阻害剤、ソラフェニブは、２００５年１２月に進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置用に認可された。最近２００６年の１月に、マルチキナーゼ阻害剤、スニチニブは難治性もしくは耐性ＧＩＳＴおよび進行性ＲＣＣの処置用に認可された。これらの小分子阻害剤は、標的化方法が癌の異なるタイプの処置に成功することを示す。
【００２７】
当該技術分野における進歩にもかかわらず、癌処置および抗癌化合物の必要性が依然としてある。
【００２８】
その塩、代謝物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、エステルのようなプロドラッグ、多形体および立体異性体を包含する本明細書に記述される化合物および組成物は抗増殖および抗血管新生活性を示し、従って、過剰増殖および血管新生と関連する疾患を防ぐかもしくは処置するために有用である。
【００２９】
【非特許文献１】Ｇｌｏｂｏｃａｎ  ２００２  Ｒｅｐｏｒｔ
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００５
【非特許文献３】Ｇｉｂｂｓ  ＪＢ，２０００
【非特許文献４】Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，１１（６），５２８−３５
【非特許文献５】Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，６（３），３３９
【非特許文献６】Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．
【非特許文献７】Ｐｒｉｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，１１６，３６７７
【非特許文献８】Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００２．２９（６  Ｓｕｐｐｌ  １６），１５−８
【非特許文献９】Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００１．２８（５  Ｓｕｐｐｌ  １７），２７−３３
【非特許文献１０】Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１．６１（４），１４６４−８
【非特許文献１１】Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９．５９（２１），５４１２−６
【非特許文献１２】Ｏｓｔｍａｎ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ｈ．Ｈｅｌｄｉｎ，Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，８０，１−３８
【非特許文献１３】Ｆａｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９２，１３，１８
【非特許文献１４】Ｎｅｕｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９９，１３，９
【非特許文献１５】Ｓｈｗｅｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５９，８４３
【非特許文献１６】Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９５，１２９，８９５
【非特許文献１７】Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，２６９８８
【非特許文献１８】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９５，１０，１３５
【非特許文献１９】ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２０００，５（Ｓｕｐｐｌ．１），３−１０
【非特許文献２０】ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｎ．Ｑ．；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｗ．Ａ．Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，４２１−４２４
【非特許文献２１】Ｓｋｏｂｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７（２），１９２−１９８
【非特許文献２２】Ｓｔａｃｋｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７（２），１８６−１９１
【非特許文献２３】Ｍａｋｉｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７（２），１９９−２０５
【非特許文献２４】Ｍａｎｄｒｉｏｔａ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２００１，２０（４），６７２−８２
【非特許文献２５】Ｋａｒｐａｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１（５），１７８６−９０
【非特許文献２６】Ｋｕｂｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９６（２），５４６−５３
【非特許文献２７】Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，２９６，８９０−８９６
【非特許文献２８】Ｓｈｅｍｉｒａｎｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２，３８，２５１−２５７
【非特許文献２９】Ｌａｆｅｒｒｉｅｒｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３３７６２−３３７７２
【非特許文献３０】Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｃｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，７１５６−７１６２
【非特許文献３１】Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，１２２６６−１２２７２
【非特許文献３２】Ｓｉｍｏｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００１，２７１，３４４−３５５
【非特許文献３３】Ｙｕ，Ｙ．；Ｓａｔｏ，Ｄ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９９，１７８，２３５−２４６
【非特許文献３４】Ｓｈａｌａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７６，６２−６６
【非特許文献３５】Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０７，２４２
【非特許文献３６】Ｓｈｉｒａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９９，２４４，
【非特許文献３７】Ｂｒｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８９，４９５
【非特許文献３８】Ｍｉｌｌａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３６７，５７６
【非特許文献３９】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，２６２，８４１
【非特許文献４０】Ｐｒｅｗｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９９，５９，５２０９
【非特許文献４１】Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９６，５６，３９３
【非特許文献４２】Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００３，４１，Ｓ６３
【非特許文献４３】Ｈｏｌａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，５３５６
【非特許文献４４】Ｋｗａｋ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ，１９９９，４４８，２４９
【非特許文献４５】Ｂｕｓｓｏｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ，２００３，９，１１５９
【非特許文献４６】Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９８，３７３，１８５１４
【非特許文献４７】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９９７，１００，２０７２
【非特許文献４８】Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９，５９，３１８５
【非特許文献４９】Ｏｒｎｉｔｚ  ａｎｄ  Ｉｔｏｈ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，２，ｒｅｖｉｅｗｓ  ３００５
【非特許文献５０】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ−Ｍｉｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７，１４０１
【非特許文献５１】Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ，１９９７，３５，４７０．
【非特許文献５２】Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１９９０，９，２６８５
【非特許文献５３】Ｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２００１，４９，２９３
【非特許文献５４】Ｓｔｒａｕｍｅ  ａｎｄ  Ａｋｓｌｅｎ  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，２００２，１６０，１００９
【非特許文献５５】Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅｃｋｅｒ  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，１９９７，３，８８７
【非特許文献５６】Ｒｏｆｓｔａｄ  ａｎｄ  Ｈａｌｓｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，６０，４９３２
【非特許文献５７】Ｃｏｍｐａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，６０，７１６３
【非特許文献５８】Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９８，１１４，７９８
【非特許文献５９】Ｊａｃｑｕｅｍｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９４，５９，３７３
【非特許文献６０】Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，６１，４５１４
【非特許文献６１】Ｇａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００１，２１，８１２９
【非特許文献６２】Ｄｅｍｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００１，９８，３７７８
【非特許文献６３】Ｂｉｋｆａｌｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ，１９９７，１８，２６
【非特許文献６４】Ｋｏｕｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９７，８９，６９３
【非特許文献６５】Ｍａｈｅｒ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９９，２７４，１７４９１
【非特許文献６６】Ｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０００，２０，９７９
【非特許文献６７】Ｊａｖｅｒｚａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，８，４８３
【非特許文献６８】Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  Ｓｕｐｐｌ，１９８５，３，６５−７６
【非特許文献６９】Ｋｏｕｒｅｍｂａｎａｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ，１９９７，５１（２），４３８−４３
【非特許文献７０】Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，Ａ．Ｏｓｔｍａｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１９９８．１３７８（１），７９−１１３
【非特許文献７１】Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｅｍｂｏ  Ｊ，１９８８，７（５），１３８７−９３
【非特許文献７２】Ｓｏｓｋｉｃ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，３８（６），１７５７−６４
【非特許文献７３】Ｂａｋｅｒ，Ｅ．Ａ．ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｌｅａｐｅｒ，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ，２０００．８（５），３９２−８
【非特許文献７４】Ｙｕ，Ｊ．，Ａ．Ｍｏｏｎ，ａｎｄ  Ｈ．Ｒ．Ｋｉｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００１．２８２（３），６９７−７００
【非特許文献７５】Ｐｉｅｔｒａｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２．６２（１９），５４７６−８４
【非特許文献７６】Ｐｉｅｔｒａｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１．６１（７），２９２９−３４
【非特許文献７７】Ｆｏｒｓｂｅｒｇ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，１９９３．９０（２），３９３−７
【非特許文献７８】Ｓｋｏｂｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎ．Ｅ．Ｆｕｓｅｎｉｇ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９８．９５（３），１０５０−５
【非特許文献７９】Ｂｈａｒｄｗａｊ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９６，２（４），７７３−８２
【非特許文献８０】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９７，１０（４），３４１−７
【非特許文献８１】Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９７，１５１（２），４７９−９２
【非特許文献８２】Ｌｉｎｄｍａｒｋ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９９３，６９（６），６８２−９
【非特許文献８３】Ｖｉｇｎａｕｄ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９４，５４（２０），５４５５−６３
【非特許文献８４】Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９２，５２（１６），４５５０−３
【非特許文献８５】Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｍ．Ｄ．Ｃｏｌｔｒｅｒａ，ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｇｏｗｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９４，５４（２），５６０−４
【非特許文献８６】Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９３，５３（１９），４５５０−４
【非特許文献８７】Ｆｕｄｇｅ，Ｋ．，Ｃ．Ｙ．Ｗａｎｇ，ａｎｄ  Ｍ．Ｅ．Ｓｔｅａｒｎｓ，Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９４，７（５），５４９−５４
【非特許文献８８】Ｆｕｎａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９０，５０（３），７４８−５３
【非特許文献８９】Ａｎｔｏｎｉａｄｅｓ，Ｈ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９２，８９（９），３９４２−６
【非特許文献９０】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，９，９
【発明の開示】
【００３０】
［発明の記述］
態様１において、本発明は式（Ｉ）
【００３１】
【化１】
0005249776.tif 000002
【００３２】
［式中、
Ｘ０はＣもしｂｇくはＮを表し；
Ｒ１は
１．１）フェニルもしくは９〜１０環員の二環式炭素環（ここで、少なくとも１つの環は芳香族である）を表し、Ｒ１は場合により
１．１．ａ）場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）ＯＲ５、ここで、Ｒ５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ７ａ（ここで、Ｒ７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ６およびＲ７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８（ここで、Ｒ８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．１．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．１．ｂ）場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン；および
１．１．ｂ２）ＯＲ９、ここで、Ｒ９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．１．ｃ）ＯＲ１０、ここで、
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１２およびＲ１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４（ここで、Ｒ１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．１．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１５、ここで、Ｒ１５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す；
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ここで、
Ｒ１６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ２）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．１．ｅ３）フェニル；
１．１．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｅ５）−ＯＲ１８、ここで、Ｒ１８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０、ここで、Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１９およびＲ２０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２１（ここで、Ｒ２１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、ここで、
Ｒ２２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．１．ｆ２）ＯＲ２４、ここで、Ｒ２４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
１．１．ｆ３）ＮＲ２５Ｒ２６、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ２５およびＲ２６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２７（ここで、Ｒ２７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、
Ｒ２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ２９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ２）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．１．ｇ３）フェニル；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）−ＯＲ３０、ここで、Ｒ３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ３１およびＲ３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ３３（ここで、Ｒ３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５、ここで、
Ｒ３４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン；
１．１．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．１．ｈ３）ＯＲ３６、ここで、Ｒ３６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
１．１．ｈ４）ＮＲ３７Ｒ３８、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ３７およびＲ３８は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ３９（ここで、Ｒ３９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１、ここで、Ｒ４０およびＲ４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ４２（ここで、Ｒ４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ４０およびＲ４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４３（ここで、Ｒ４３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｋ）場合により置換されていてもよいフェニル；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；および
１．１．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．１．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０９、ここで、Ｒ２０９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
または
Ｒ１は
１．２）Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環；もしくは８〜１０環員の二環式複素環（ここで、少なくとも１つの環は芳香族でありそしてＮ、Ｎ→Ｏ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される３個までの部分を含有し、そして該二環式複素環の任意の非芳香族環は場合によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ４４（ここで、Ｒ４４はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）よりなる群から独立して選択される３個までの部分を含有していてもよい）を表し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）ＯＲ４５、ここで、Ｒ４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７、ここで、Ｒ４６およびＲ４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ４７ａ（ここで、Ｒ４７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ４６およびＲ４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４８（ここで、Ｒ４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．２．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．２．ｂ）場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン；および
１．２．ｂ２）ＯＲ４９、ここで、Ｒ４９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．２．ｃ）ＯＲ５０、ここで、
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン；
１．２．ｃ２）ＯＲ５１、ここで、Ｒ５１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
１．２．ｃ３）−ＮＲ５２Ｒ５３、ここで、Ｒ５２およびＲ５３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ５２およびＲ５３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ５４（ここで、Ｒ５４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．２．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５、ここで、Ｒ５５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７、ここで、
Ｒ５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ５７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；
１．２．ｅ２）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．２．ｅ３）フェニル；
１．２．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｅ５）−ＯＲ５８、ここで、Ｒ５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．２．ｅ６）−ＮＲ５９Ｒ６０、ここで、Ｒ５９およびＲ６０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ５９およびＲ６０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ６１（ここで、Ｒ６１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３、ここで、
Ｒ６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．２．ｆ２）ＯＲ６４、ここで、Ｒ６４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
１．２．ｆ３）ＮＲ６５Ｒ６６、ここで、Ｒ６５およびＲ６６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ６５およびＲ６６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ６７（ここで、Ｒ６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９、ここで、
Ｒ６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ６９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；
１．２．ｇ２）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．２．ｇ３）フェニル；
１．２．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｇ５）−ＯＲ７０、ここで、Ｒ７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．２．ｇ６）−ＮＲ７１Ｒ７２、ここで、Ｒ７１およびＲ７２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ７１およびＲ７２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７３（ここで、Ｒ７３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５、ここで、
Ｒ７４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン；
１．２．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．２．ｈ３）ＯＲ７６、ここで、Ｒ７６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
１．２．ｈ４）ＮＲ７７Ｒ７８、ここで、Ｒ７７およびＲ７８は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ７７およびＲ７８は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７９（ここで、Ｒ７９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１、ここで、Ｒ８０およびＲ８１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ８１ａ（ここで、Ｒ８１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ８０およびＲ８１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８２（ここで、Ｒ８２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていてもよいフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；および
１．２．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．２．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１０、ここで、Ｒ２１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ２は水素；ハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ４は
４．１）場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲンもしくはＯＲ１０９（ここで、Ｒ１０９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０、ここで、Ｒ１１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｃ４）ＯＲ１１１、ここで、Ｒ１１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３、ここで、Ｒ１１２およびＲ１１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１２およびＲ１１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１１４（ここで、Ｒ１１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６、ここで、
Ｒ１１５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し、そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル（これは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）ＯＲ１１７、ここで、Ｒ１１７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９、ここで、Ｒ１１８およびＲ１１９は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１８およびＲ１１９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１２０（ここで、Ｒ１２０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｅ）場合により置換されていてもよいフェニル；もしくは
４．１．ｆ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；
４．２）
【００３３】
【化２】
0005249776.tif 000003
【００３４】
、ここで、Ｒ１２１は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２２（ここで、Ｒ１２２はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【００３５】
【化３】
0005249776.tif 000004
【００３６】
、ここで、Ｒ１２３は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２４（ここで、Ｒ１２４はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【００３７】
【化４】
0005249776.tif 000005
【００３８】
、ここで、
Ｒ１２５は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２６（ここで、Ｒ１２６はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい）を表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２７、ここで、Ｒ１２７は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８（ここで、Ｒ１２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）を表す；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９、ここで、
Ｒ１２９は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．２）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．４．ｄ２．３）場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ１３０、ここで、Ｒ１３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２、ここで、Ｒ１３１およびＲ１３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３１およびＲ１３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３３（ここで、Ｒ１３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ１３４、ここで、Ｒ１３４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６、ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３５およびＲ１３６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３７（ここで、Ｒ１３７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【００３９】
【化５】
0005249776.tif 000006
【００４０】
、ここで、
ＸはＣもしくはＮを表し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）ＯＲ１３９、ここで、Ｒ１３９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１、ここで、Ｒ１４０およびＲ１４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１４１ａ（ここで、Ｒ１４１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１４０およびＲ１４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４２（ここで、Ｒ１４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
４．５．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
４．５．ｂ）場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン；および
４．５．ｂ２）ＯＲ１４３、ここで、Ｒ１４３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４、ここで、
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）ＯＲ１４５、ここで、Ｒ１４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７、ここで、Ｒ１４６およびＲ１４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１４６およびＲ１４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４８（ここで、Ｒ１４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．５．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４９、ここで、Ｒ１４９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す；
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１、ここで、
Ｒ１５０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１５１はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ２）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）−ＯＲ１５２、ここで、Ｒ１５２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４、ここで、Ｒ１５３およびＲ１５４は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５３およびＲ１５４は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１５５（ここで、Ｒ１５５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７、ここで、
Ｒ１５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｆ２）ＯＲ１５８、ここで、Ｒ１５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０、ここで、Ｒ１５９およびＲ１６０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５９およびＲ１６０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６１（ここで、Ｒ１６１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３、ここで、
Ｒ１６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１６３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ２）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）−ＯＲ１６４、ここで、Ｒ１６４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６、ここで、Ｒ１６５およびＲ１６６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１６５およびＲ１６６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６７（ここで、Ｒ１６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９、ここで、
Ｒ１６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｈ３）ＯＲ１７０、ここで、Ｒ１７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す、もしくは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２、ここで、Ｒ１７１およびＲ１７２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１７１およびＲ１７２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７３（ここで、Ｒ１７３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５、ここで、Ｒ１７４およびＲ１７５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１７５ａ（ここで、Ｒ１７５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１７４およびＲ１７５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７６（ここで、Ｒ１７６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｋ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；もしくは
４．５．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
を表し；そして
ｋは０、１もしくは２を表す；
４．６）
【００４１】
【化６】
0005249776.tif 000007
【００４２】
、ここで、Ｒ１７７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．７）
【００４３】
【化７】
0005249776.tif 000008
【００４４】
、ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．８）
【００４５】
【化８】
0005249776.tif 000009
【００４６】
、ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．９）
【００４７】
【化９】
0005249776.tif 000010
【００４８】
、ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１７９（ここで、Ｒ１７９はＨもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
４．９．ｄ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル；
４．９．ｅ）−ＳＯ２Ｒ１８０、ここで、Ｒ１８０は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−ＯＲ１８１（ここで、Ｒ１８１はＨもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）で置換されることができる；
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２、ここで、Ｒ１８２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．９．ｆ１）ハロゲン；
４．９．ｆ２）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．９．ｆ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．９．ｆ４）ＯＲ１８３、ここで、Ｒ１８３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．９．ｆ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５、ここで、Ｒ１８４およびＲ１８５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１８５ａ（ここで、Ｒ１８５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１８４およびＲ１８５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１８６（ここで、Ｒ１８６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．９ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７、ここで、Ｒ１８７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；もしくは
４．９ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９、ここで、Ｒ１８８およびＲ１８９は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ１８８およびＲ１８９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９０（ここで、Ｒ１９０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す；
４．１０）
【００４９】
【化１０】
0005249776.tif 000011
【００５０】
、ここで、
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１９２（ここで、Ｒ１９２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１９３、ここで、Ｒ１９３はフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されることができる；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４、ここで、Ｒ１９４は場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１０．ｄ４）ＯＲ１９５、ここで、Ｒ１９５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７、ここで、Ｒ１９６およびＲ１９７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１９７ａ（ここで、Ｒ１９７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１９６およびＲ１９７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９８（ここで、Ｒ１９８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
４．１０．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９、ここで、Ｒ１９９は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１、ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ２００およびＲ２０１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２０２（ここで、Ｒ２０２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；そして
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２０３を表し、ここで、
Ｒ２０３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｔは０、１もしくは２を表す；
４．１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０４、ここで、Ｒ２０４は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１１．ａ）ハロゲン；
４．１１．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１１．ｃ）ＯＲ２０５、ここで、Ｒ２０５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１１．ｄ）
【００５１】
【化１１】
0005249776.tif 000012
【００５２】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２０６Ｒ２０７、ここで、Ｒ２０６およびＲ２０７は各々独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ２０６およびＲ２０７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯおよびＳから選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
４．１２．ａ）ハロゲン；
４．１２．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１２．ｃ）ＯＲ２０８、ここで、Ｒ２０８はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１２．ｄ）
【００５３】
【化１２】
0005249776.tif 000013
【００５４】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい；
４．１３）ハロゲン；もしくは
４．１４）ＣＮ
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５５】
好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）
【００５６】
【化１３】
0005249776.tif 000014
【００５７】
［式中：
Ｘ０はＣもしくはＮを表し；
Ｒ１は
１．１）フェニルを表し、これは場合により
１．１．ａ）場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）ＯＲ５、ここで、Ｒ５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ７ａ（ここで、Ｒ７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ６およびＲ７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８（ここで、Ｒ８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．１．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．１．ｂ）場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．１．ｃ）ＯＲ１０、ここで、
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１２およびＲ１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４（ここで、Ｒ１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ここで、
Ｒ１６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ３）フェニル；
１．１．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｅ５）−ＯＲ１８、ここで、Ｒ１８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０、ここで、Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１９およびＲ２０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２１（ここで、Ｒ２１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、ここで、
Ｒ２２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．１．ｆ２）ＯＲ２４、ここで、Ｒ２４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
１．１．ｆ３）ＮＲ２５Ｒ２６、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ２５およびＲ２６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２７（ここで、Ｒ２７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、
Ｒ２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ２９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ３）フェニル；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）−ＯＲ３０、ここで、Ｒ３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ３１およびＲ３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ３３（ここで、Ｒ３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５、ここで、
Ｒ３４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン；
１．１．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．１．ｈ３）ＯＲ３６、ここで、Ｒ３６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
１．１．ｈ４）ＮＲ３７Ｒ３８、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ３７およびＲ３８は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ３９（ここで、Ｒ３９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１、ここで、Ｒ４０およびＲ４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ４２（ここで、Ｒ４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ４０およびＲ４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４３（ここで、Ｒ４３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；および
１．１．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．１．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０９、ここで、Ｒ２０９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
または
Ｒ１は
１．２）Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環を表し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）ＯＲ４５、ここで、Ｒ４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７、ここで、Ｒ４６およびＲ４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ４７ａ（ここで、Ｒ４７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ４６およびＲ４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４８（ここで、Ｒ４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．２．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．２．ｂ）場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．２．ｃ）ＯＲ５０、ここで、
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン；
１．２．ｃ２）ＯＲ５１、ここで、Ｒ５１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
１．２．ｃ３）−ＮＲ５２Ｒ５３、ここで、Ｒ５２およびＲ５３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ５２およびＲ５３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ５４（ここで、Ｒ５４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７、ここで、
Ｒ５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ５７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；
１．２．ｅ３）フェニル；
１．２．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｅ５）−ＯＲ５８、ここで、Ｒ５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．２．ｅ６）−ＮＲ５９Ｒ６０、ここで、Ｒ５９およびＲ６０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ５９およびＲ６０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ６１（ここで、Ｒ６１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３、ここで、
Ｒ６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．２．ｆ２）ＯＲ６４、ここで、Ｒ６４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
１．２．ｆ３）ＮＲ６５Ｒ６６、ここで、Ｒ６５およびＲ６６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ６５およびＲ６６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ６７（ここで、Ｒ６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９、ここで、
Ｒ６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ６９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；
１．２．ｇ３）フェニル；
１．２．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｇ５）−ＯＲ７０、ここで、Ｒ７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．２．ｇ６）−ＮＲ７１Ｒ７２、ここで、Ｒ７１およびＲ７２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ７１およびＲ７２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７３（ここで、Ｒ７３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５、ここで、
Ｒ７４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン；
１．２．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
１．２．ｈ３）ＯＲ７６、ここで、Ｒ７６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
１．２．ｈ４）ＮＲ７７Ｒ７８、ここで、Ｒ７７およびＲ７８は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ７７およびＲ７８は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７９（ここで、Ｒ７９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１、ここで、Ｒ８０およびＲ８１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ８１ａ（ここで、Ｒ８１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ８０およびＲ８１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８２（ここで、Ｒ８２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていてもよいフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；および
１．２．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族；
１．２．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１０、ここで、Ｒ２１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ４は
４．１）場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲンもしくはＯＲ１０９（ここで、Ｒ１０９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０、ここで、Ｒ１１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ４）ＯＲ１１１、ここで、Ｒ１１１はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３、ここで、Ｒ１１２およびＲ１１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１２およびＲ１１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１１４（ここで、Ｒ１１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６、ここで、
Ｒ１１５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し、そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル（これは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）ＯＲ１１７、ここで、Ｒ１１７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９、ここで、Ｒ１１８およびＲ１１９は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１８およびＲ１１９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１２０（ここで、Ｒ１２０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｆ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；
４．２）
【００５８】
【化１４】
0005249776.tif 000015
【００５９】
、ここで、Ｒ１２１は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２２（ここで、Ｒ１２２はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【００６０】
【化１５】
0005249776.tif 000016
【００６１】
、ここで、Ｒ１２３は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２４（ここで、Ｒ１２４はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【００６２】
【化１６】
0005249776.tif 000017
【００６３】
、ここで、
Ｒ１２５は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２６（ここで、Ｒ１２６はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい）を表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２７、ここで、Ｒ１２７は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８（ここで、Ｒ１２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）を表す；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９、ここで、
Ｒ１２９は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ１３０、ここで、Ｒ１３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２、ここで、Ｒ１３１およびＲ１３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３１およびＲ１３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３３（ここで、Ｒ１３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ１３４、ここで、Ｒ１３４は場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６、ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３５およびＲ１３６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３７（ここで、Ｒ１３７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【００６４】
【化１７】
0005249776.tif 000018
【００６５】
、ここで、
ＸはＣもしくはＮを表し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）ＯＲ１３９、ここで、Ｒ１３９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１、ここで、Ｒ１４０およびＲ１４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１４１ａ（ここで、Ｒ１４１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１４０およびＲ１４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４２（ここで、Ｒ１４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
４．５．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
４．５．ｂ）場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４、ここで、
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）ＯＲ１４５、ここで、Ｒ１４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７、ここで、Ｒ１４６およびＲ１４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１４６およびＲ１４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４８（ここで、Ｒ１４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１、ここで、
Ｒ１５０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１５１はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）−ＯＲ１５２、ここで、Ｒ１５２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４、ここで、Ｒ１５３およびＲ１５４は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５３およびＲ１５４は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１５５（ここで、Ｒ１５５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７、ここで、
Ｒ１５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｆ２）ＯＲ１５８、ここで、Ｒ１５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０、ここで、Ｒ１５９およびＲ１６０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５９およびＲ１６０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６１（ここで、Ｒ１６１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３、ここで、
Ｒ１６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１６３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）−ＯＲ１６４、ここで、Ｒ１６４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６、ここで、Ｒ１６５およびＲ１６６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１６５およびＲ１６６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６７（ここで、Ｒ１６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９、ここで、
Ｒ１６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｈ３）ＯＲ１７０、ここで、Ｒ１７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す、もしくは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２、ここで、Ｒ１７１およびＲ１７２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１７１およびＲ１７２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７３（ここで、Ｒ１７３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５、ここで、Ｒ１７４およびＲ１７５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１７５ａ（ここで、Ｒ１７５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１７４およびＲ１７５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７６（ここで、Ｒ１７６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；もしくは
４．５．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
を表し；そして
ｋは０、１もしくは２を表す；
４．６）
【００６６】
【化１８】
0005249776.tif 000019
【００６７】
、ここで、Ｒ１７７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．７）
【００６８】
【化１９】
0005249776.tif 000020
【００６９】
、ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．８）
【００７０】
【化２０】
0005249776.tif 000021
【００７１】
、ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．９）
【００７２】
【化２１】
0005249776.tif 000022
【００７３】
、ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１７９（ここで、Ｒ１７９はＨもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
４．９．ｄ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル；
４．９．ｅ）−ＳＯ２Ｒ１８０、ここで、Ｒ１８０は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−ＯＲ１８１（ここで、Ｒ１８１はＨもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）で置換されることができる；
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２、ここで、Ｒ１８２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．９．ｆ１）ハロゲン；
４．９．ｆ２）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．９．ｆ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．９．ｆ４）ＯＲ１８３、ここで、Ｒ１８３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．９．ｆ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５、ここで、Ｒ１８４およびＲ１８５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１８５ａ（ここで、Ｒ１８５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１８４およびＲ１８５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１８６（ここで、Ｒ１８６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．９ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７、ここで、Ｒ１８７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；もしくは
４．９ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９、ここで、Ｒ１８８およびＲ１８９は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ１８８およびＲ１８９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９０（ここで、Ｒ１９０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す；
４．１０）
【００７４】
【化２２】
0005249776.tif 000023
【００７５】
、ここで、
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１９２（ここで、Ｒ１９２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１９３、ここで、Ｒ１９３はフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されることができる；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４、ここで、Ｒ１９４は場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ４）ＯＲ１９５、ここで、Ｒ１９５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７、ここで、Ｒ１９６およびＲ１９７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１９７ａ（ここで、Ｒ１９７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１９６およびＲ１９７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９８（ここで、Ｒ１９８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
４．１０．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９、ここで、Ｒ１９９は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１、ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ２００およびＲ２０１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２０２（ここで、Ｒ２０２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；そして
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２０３を表し、ここで、
Ｒ２０３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｔは０、１もしくは２を表す；
４．１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０４、ここで、Ｒ２０４は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１１．ａ）ハロゲン；
４．１１．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１１．ｃ）ＯＲ２０５、ここで、Ｒ２０５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１１．ｄ）
【００７６】
【化２３】
0005249776.tif 000024
【００７７】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２０６Ｒ２０７、ここで、Ｒ２０６およびＲ２０７は各々独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ２０６およびＲ２０７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯおよびＳから選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
４．１２．ａ）ハロゲン；
４．１２．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１２．ｃ）ＯＲ２０８、ここで、Ｒ２０８はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１２．ｄ）
【００７８】
【化２４】
0005249776.tif 000025
【００７９】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい；
４．１３）ハロゲン；もしくは
４．１４）ＣＮ
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８０】
さらに別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）
【００８１】
【化２５】
0005249776.tif 000026
【００８２】
［式中：
Ｘ０はＣを表し；
Ｒ１は
１．１）フェニルを表し、これは場合により
１．１．ａ）場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）ＯＲ５、ここで、Ｒ５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ６およびＲ７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８（ここで、Ｒ８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．１．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．１．ｂ）場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．１．ｃ）ＯＲ１０、ここで、
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；および
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１２およびＲ１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４（ここで、Ｒ１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ここで、
Ｒ１６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ５）−ＯＲ１８、ここで、Ｒ１８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０、ここで、Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１９およびＲ２０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２１（ここで、Ｒ２１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、ここで、
Ｒ２２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、
Ｒ２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ２９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）−ＯＲ３０、ここで、Ｒ３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ３１およびＲ３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ３３（ここで、Ｒ３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５、ここで、
Ｒ３４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１、ここで、Ｒ４０およびＲ４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ４２（ここで、Ｒ４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ４０およびＲ４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４３（ここで、Ｒ４３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；および
１．１．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン；
１．１．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０９、ここで、Ｒ２０９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
または
Ｒ１は
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される５〜６員の芳香族複素環を表し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）ＯＲ４５、ここで、Ｒ４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７、ここで、Ｒ４６およびＲ４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ４６およびＲ４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４８（ここで、Ｒ４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．２．ｂ）場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．２．ｃ）ＯＲ５０、ここで、
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７、ここで、
Ｒ５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ５７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；もしくは
１．２．ｅ５）−ＯＲ５８、ここで、Ｒ５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３、ここで、
Ｒ６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９、ここで、
Ｒ６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ６９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；もしくは
１．２．ｇ５）−ＯＲ７０、ここで、Ｒ７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５、ここで、
Ｒ７４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１、ここで、Ｒ８０およびＲ８１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ８１ａ（ここで、Ｒ８１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ８０およびＲ８１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８２（ここで、Ｒ８２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていてもよいフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；および
１．２．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン；
１．２．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１０、ここで、Ｒ２１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ４は
４．１）場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲンもしくはＯＲ１０９（ここで、Ｒ１０９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０、ここで、Ｒ１１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ４）ＯＲ１１１、ここで、Ｒ１１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３、ここで、Ｒ１１２およびＲ１１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１２およびＲ１１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１１４（ここで、Ｒ１１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６、ここで、
Ｒ１１５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し、そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル（これは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）ＯＲ１１７、ここで、Ｒ１１７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９、ここで、Ｒ１１８およびＲ１１９は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１８およびＲ１１９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１２０（ここで、Ｒ１２０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；もしくは
４．１．ｆ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；
４．２）
【００８３】
【化２６】
0005249776.tif 000027
【００８４】
、ここで、Ｒ１２１は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２２（ここで、Ｒ１２２はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【００８５】
【化２７】
0005249776.tif 000028
【００８６】
、ここで、Ｒ１２３は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２４（ここで、Ｒ１２４はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【００８７】
【化２８】
0005249776.tif 000029
【００８８】
、ここで、
Ｒ１２５は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２６（ここで、Ｒ１２６はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい）を表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２７、ここで、Ｒ１２７は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８（ここで、Ｒ１２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）を表す；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９、ここで、
Ｒ１２９は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ１３０、ここで、Ｒ１３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２、ここで、Ｒ１３１およびＲ１３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３１およびＲ１３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３３（ここで、Ｒ１３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ１３４、ここで、Ｒ１３４は場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６、ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３５およびＲ１３６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３７（ここで、Ｒ１３７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【００８９】
【化２９】
0005249776.tif 000030
【００９０】
、ここで、
ＸはＣもしくはＮを表し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）ＯＲ１３９、ここで、Ｒ１３９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１、ここで、Ｒ１４０およびＲ１４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１４１ａ（ここで、Ｒ１４１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１４０およびＲ１４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４２（ここで、Ｒ１４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
４．５．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
４．５．ｂ）場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４、ここで、
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）ＯＲ１４５、ここで、Ｒ１４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７、ここで、Ｒ１４６およびＲ１４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１４６およびＲ１４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４８（ここで、Ｒ１４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１、ここで、
Ｒ１５０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１５１はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）−ＯＲ１５２、ここで、Ｒ１５２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４、ここで、Ｒ１５３およびＲ１５４は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５３およびＲ１５４は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１５５（ここで、Ｒ１５５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７、ここで、
Ｒ１５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｆ２）ＯＲ１５８、ここで、Ｒ１５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、もしくは
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０、ここで、Ｒ１５９およびＲ１６０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５９およびＲ１６０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６１（ここで、Ｒ１６１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３、ここで、
Ｒ１６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１６３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）−ＯＲ１６４、ここで、Ｒ１６４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６、ここで、Ｒ１６５およびＲ１６６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１６５およびＲ１６６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６７（ここで、Ｒ１６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９、ここで、
Ｒ１６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｈ３）ＯＲ１７０、ここで、Ｒ１７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す、もしくは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２、ここで、Ｒ１７１およびＲ１７２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１７１およびＲ１７２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７３（ここで、Ｒ１７３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５、ここで、Ｒ１７４およびＲ１７５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１７５ａ（ここで、Ｒ１７５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１７４およびＲ１７５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７６（ここで、Ｒ１７６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；もしくは
４．５．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
を表し；そして
ｋは０、１もしくは２を表す；
４．６）
【００９１】
【化３０】
0005249776.tif 000031
【００９２】
、ここで、Ｒ１７７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．７）
【００９３】
【化３１】
0005249776.tif 000032
【００９４】
、ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．８）
【００９５】
【化３２】
0005249776.tif 000033
【００９６】
、ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．９）
【００９７】
【化３３】
0005249776.tif 000034
【００９８】
、ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１７９（ここで、Ｒ１７９はＨもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
４．９．ｄ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル；
４．９．ｅ）−ＳＯ２Ｒ１８０、ここで、Ｒ１８０は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−ＯＲ１８１（ここで、Ｒ１８１はＨもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）で置換されることができる；
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２、ここで、Ｒ１８２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．９．ｆ１）ハロゲン；
４．９．ｆ２）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．９．ｆ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．９．ｆ４）ＯＲ１８３、ここで、Ｒ１８３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．９．ｆ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５、ここで、Ｒ１８４およびＲ１８５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１８５ａ（ここで、Ｒ１８５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１８４およびＲ１８５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１８６（ここで、Ｒ１８６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．９ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７、ここで、Ｒ１８７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；もしくは
４．９ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９、ここで、Ｒ１８８およびＲ１８９は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ１８８およびＲ１８９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９０（ここで、Ｒ１９０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す；
４．１０）
【００９９】
【化３４】
0005249776.tif 000035
【０１００】
、ここで、
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１９２（ここで、Ｒ１９２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１９３、ここで、Ｒ１９３はフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されることができる；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４、ここで、Ｒ１９４は場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ４）ＯＲ１９５、ここで、Ｒ１９５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７、ここで、Ｒ１９６およびＲ１９７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１９７ａ（ここで、Ｒ１９７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１９６およびＲ１９７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９８（ここで、Ｒ１９８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
４．１０．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９、ここで、Ｒ１９９は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１、ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ２００およびＲ２０１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２０２（ここで、Ｒ２０２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；そして
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２０３を表し、ここで、
Ｒ２０３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｔは０、１もしくは２を表す；
４．１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０４、ここで、Ｒ２０４は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１１．ａ）ハロゲン；
４．１１．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１１．ｃ）ＯＲ２０５、ここで、Ｒ２０５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１１．ｄ）
【０１０１】
【化３５】
0005249776.tif 000036
【０１０２】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２０６Ｒ２０７、ここで、Ｒ２０６およびＲ２０７は各々独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ２０６およびＲ２０７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯおよびＳから選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
４．１２．ａ）ハロゲン；
４．１２．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１２．ｃ）ＯＲ２０８、ここで、Ｒ２０８はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１２．ｄ）
【０１０３】
【化３６】
0005249776.tif 000037
【０１０４】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい；
４．１３）ハロゲン；もしくは
４．１４）ＣＮ
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０５】
なおさらに別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）
【０１０６】
【化３７】
0005249776.tif 000038
【０１０７】
［式中：
Ｘ０はＣを表し；
Ｒ１は
１．１）フェニルを表し、これは場合により
１．１．ａ）場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）ＯＲ５、ここで、Ｒ５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７、ここで、Ｒ６およびＲ７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ６およびＲ７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８（ここで、Ｒ８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．１．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．１．ｂ）場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．１．ｃ）ＯＲ１０、ここで、
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）ＯＲ１１、ここで、Ｒ１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；および
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１２およびＲ１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４（ここで、Ｒ１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ここで、
Ｒ１６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ５）−ＯＲ１８、ここで、Ｒ１８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０、ここで、Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１９およびＲ２０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２１（ここで、Ｒ２１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３、ここで、
Ｒ２２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、ここで、
Ｒ２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ２９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）−ＯＲ３０、ここで、Ｒ３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ３１およびＲ３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ３３（ここで、Ｒ３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５、ここで、
Ｒ３４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン
で置換されていてもよい）を表す；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１、ここで、Ｒ４０およびＲ４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ４２（ここで、Ｒ４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ４０およびＲ４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４３（ここで、Ｒ４３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；および
１．１．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン；
１．１．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０９、ここで、Ｒ２０９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
または
Ｒ１は
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される５〜６員の芳香族複素環を表し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）ＯＲ４５、ここで、Ｒ４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７、ここで、Ｒ４６およびＲ４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ４６およびＲ４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ４８（ここで、Ｒ４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．２．ｂ）場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
１．２．ｃ）ＯＲ５０、ここで、
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７、ここで、
Ｒ５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ５７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；もしくは
１．２．ｅ５）−ＯＲ５８、ここで、Ｒ５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３、ここで、
Ｒ６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９、ここで、
Ｒ６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ６９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；もしくは
１．２．ｇ５）−ＯＲ７０、ここで、Ｒ７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５、ここで、
Ｒ７４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン
で置換されていてもよい）を表す；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１、ここで、Ｒ８０およびＲ８１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ８１ａ（ここで、Ｒ８１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ８０およびＲ８１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ８２（ここで、Ｒ８２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていてもよいフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；および
１．２．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン；
１．２．ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１０、ここで、Ｒ２１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ４は
４．１）場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲンもしくはＯＲ１０９（ここで、Ｒ１０９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０、ここで、Ｒ１１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ４）ＯＲ１１１、ここで、Ｒ１１１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３、ここで、Ｒ１１２およびＲ１１３は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１２およびＲ１１３は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１１４（ここで、Ｒ１１４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６、ここで、
Ｒ１１５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し、そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル（これは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）ＯＲ１１７、ここで、Ｒ１１７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９、ここで、Ｒ１１８およびＲ１１９は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１１８およびＲ１１９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１２０（ここで、Ｒ１２０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｆ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；
４．２）
【０１０８】
【化３８】
0005249776.tif 000039
【０１０９】
、ここで、Ｒ１２１は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２２（ここで、Ｒ１２２はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【０１１０】
【化３９】
0005249776.tif 000040
【０１１１】
、ここで、Ｒ１２３は場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２４（ここで、Ｒ１２４はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【０１１２】
【化４０】
0005249776.tif 000041
【０１１３】
、ここで、
Ｒ１２５は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１２６（ここで、Ｒ１２６はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい）を表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２７、ここで、Ｒ１２７は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８（ここで、Ｒ１２８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）を表す；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９、ここで、
Ｒ１２９は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ１３０、ここで、Ｒ１３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２、ここで、Ｒ１３１およびＲ１３２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３１およびＲ１３２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３３（ここで、Ｒ１３３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ１３４、ここで、Ｒ１３４は場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６、ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１３５およびＲ１３６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１３７（ここで、Ｒ１３７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【０１１４】
【化４１】
0005249776.tif 000042
【０１１５】
、ここで、
ＸはＣもしくはＮを表し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）ＯＲ１３９、ここで、Ｒ１３９はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１、ここで、Ｒ１４０およびＲ１４１は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１４１ａ（ここで、Ｒ１４１ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１４０およびＲ１４１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４２（ここで、Ｒ１４２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；および
４．５．ａ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
４．５．ｂ）場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選択される２個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４、ここで、
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）ＯＲ１４５、ここで、Ｒ１４５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により（Ｃ１〜Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい）を表す；および
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７、ここで、Ｒ１４６およびＲ１４７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１４６およびＲ１４７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１４８（ここで、Ｒ１４８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１、ここで、
Ｒ１５０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１５１はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）−ＯＲ１５２、ここで、Ｒ１５２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４、ここで、Ｒ１５３およびＲ１５４は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５３およびＲ１５４は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１５５（ここで、Ｒ１５５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７、ここで、
Ｒ１５６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｆ２）ＯＲ１５８、ここで、Ｒ１５８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０、ここで、Ｒ１５９およびＲ１６０は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１５９およびＲ１６０は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６１（ここで、Ｒ１６１はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３、ここで、
Ｒ１６２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し；そして
Ｒ１６３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）−ＯＲ１６４、ここで、Ｒ１６４はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６、ここで、Ｒ１６５およびＲ１６６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１６５およびＲ１６６は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１６７（ここで、Ｒ１６７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９、ここで、
Ｒ１６８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．５．ｈ３）ＯＲ１７０、ここで、Ｒ１７０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；もしくは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２、ここで、Ｒ１７１およびＲ１７２は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）であるか、またはＲ１７１およびＲ１７２は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７３（ここで、Ｒ１７３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
で置換されていてもよい）を表す；
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５、ここで、Ｒ１７４およびＲ１７５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１７５ａ（ここで、Ｒ１７５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１７４およびＲ１７５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１７６（ここで、Ｒ１７６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる；
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；もしくは
４．５．ｎ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族
を表し；そして
ｋは０、１もしくは２を表す；
４．６）
【０１１６】
【化４２】
0005249776.tif 000043
【０１１７】
、ここで、Ｒ１７７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．７）
【０１１８】
【化４３】
0005249776.tif 000044
【０１１９】
、ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．８）
【０１２０】
【化４４】
0005249776.tif 000045
【０１２１】
、ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．９）
【０１２２】
【化４５】
0005249776.tif 000046
【０１２３】
、ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１７９（ここで、Ｒ１７９はＨもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；
４．９．ｄ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル；
４．９．ｅ）−ＳＯ２Ｒ１８０、ここで、Ｒ１８０は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−ＯＲ１８１（ここで、Ｒ１８１はＨもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）で置換されることができる；
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２、ここで、Ｒ１８２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．９．ｆ１）ハロゲン；
４．９．ｆ２）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．９．ｆ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．９．ｆ４）ＯＲ１８３、ここで、Ｒ１８３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．９．ｆ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５、ここで、Ｒ１８４およびＲ１８５は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１８５ａ（ここで、Ｒ１８５ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１８４およびＲ１８５は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１８６（ここで、Ｒ１８６はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．９ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７、ここで、Ｒ１８７は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；
もしくは
４．９ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９、ここで、Ｒ１８８およびＲ１８９は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ１８８およびＲ１８９は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９０（ここで、Ｒ１９０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す；
４．１０）
【０１２４】
【化４６】
0005249776.tif 000047
【０１２５】
、ここで、
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンもしくは−ＯＲ１９２（ここで、Ｒ１９２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１９３、ここで、Ｒ１９３はフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されることができる；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４、ここで、Ｒ１９４は場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ４）ＯＲ１９５、ここで、Ｒ１９５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７、ここで、Ｒ１９６およびＲ１９７は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンもしくはＯＲ１９７ａ（ここで、Ｒ１９７ａはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）を保有していてもよい）であるか、またはＲ１９６およびＲ１９７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ１９８（ここで、Ｒ１９８はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
４．１０．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９、ここで、Ｒ１９９は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１、ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表すか、またはＲ２００およびＲ２０１は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲ２０２（ここで、Ｒ２０２はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができる
を表し；そして
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２０３を表し、ここで、
Ｒ２０３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｔは０、１もしくは２を表す；
４．１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０４、ここで、Ｒ２０４は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１１．ａ）ハロゲン；
４．１１．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１１．ｃ）ＯＲ２０５、ここで、Ｒ２０５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１１．ｄ）
【０１２６】
【化４７】
0005249776.tif 000048
【０１２７】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２０６Ｒ２０７、ここで、Ｒ２０６およびＲ２０７は各々独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ２０６およびＲ２０７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯおよびＳから選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
４．１２．ａ）ハロゲン；
４．１２．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１２．ｃ）ＯＲ２０８、ここで、Ｒ２０８はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１２．ｄ）
【０１２８】
【化４８】
0005249776.tif 000049
【０１２９】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい；
４．１３）ハロゲン；もしくは
４．１４）ＣＮ
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）
【０１３１】
【化４９】
0005249776.tif 000050
【０１３２】
［式中：
Ｘ０はＣもしくはＮを表し；
Ｒ１は
１．１）フェニルを表し、これは場合により
１．１．ａ）場合により３個までのハロゲン置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．１．ｂ）ＯＲ１０、ここで、Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲン置換基を保有していてもよい）を表す；
１．１．ｃ）ハロゲン；および
１．１．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０９、ここで、Ｒ２０９はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
または
Ｒ１は
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される５〜６員の芳香族複素環を表し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）場合により３個までのハロゲン置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
１．２．ｂ）ＯＲ５０、ここで、Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；もしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲン置換基を保有していてもよい）を表す；
１．２．ｃ）ハロゲン；および
１．２．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１０、ここで、Ｒ２１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これは場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい）を表す
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ３は水素；ハロゲン；場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ４は
４．１）場合により
４．１．ａ）−ハロゲン；
４．１．ｂ）−ＯＲ１１０、ここで、Ｒ１１０はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により３個までのハロゲン置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１．ｃ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６、ここで、
Ｒ１１５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表し、そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル（これは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；および
４．１．ｃ２）ＯＲ１１７、ここで、Ｒ１１７はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す
で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル；
４．２）
【０１３３】
【化５０】
0005249776.tif 000051
【０１３４】
、ここで、Ｒ１２１は場合によりハロゲンもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【０１３５】
【化５１】
0005249776.tif 000052
【０１３６】
、ここで、Ｒ１２３は場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【０１３７】
【化５２】
0005249776.tif 000053
【０１３８】
、ここで、
Ｒ１２５は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２７、ここで、Ｒ１２７は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９、ここで、
Ｒ１２９は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；および
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ１３０、ここで、Ｒ１３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ１３４、ここで、Ｒ１３４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６、ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）である
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【０１３９】
【化５３】
0005249776.tif 000054
【０１４０】
、ここで、Ｒ１７７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．６）
【０１４１】
【化５４】
0005249776.tif 000055
【０１４２】
、ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．７）
【０１４３】
【化５５】
0005249776.tif 000056
【０１４４】
、ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．８）
【０１４５】
【化５６】
0005249776.tif 000057
【０１４６】
、ここで、
Ｒ１７８は
４．８．ａ）Ｈ；
４．８．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．８．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１８０、ここで、Ｒ１８０は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、それはハロゲンで置換されることができる；
４．８．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２、ここで、Ｒ１８２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；および
４．９．ｄ４）ＯＲ１８３、ここで、Ｒ１８３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．８．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７、ここで、Ｒ１８７は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．８．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９、ここで、Ｒ１８８およびＲ１８９は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す；
４．９）
【０１４７】
【化５７】
0005249776.tif 000058
【０１４８】
、ここで、
Ｒ１９１は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）−ＳＯ２Ｒ１９３、ここで、Ｒ１９３はフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンで置換されることができる；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４、ここで、Ｒ１９４は場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；および
４．１０．ｄ４）ＯＲ１９５、ここで、Ｒ１９５はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；
４．９．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９、ここで、Ｒ１９９は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１、ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
を表し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２０３を表し、ここで、
Ｒ２０３はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｔは０、１もしくは２を表す；
４．１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０４、ここで、Ｒ２０４は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．１０．ａ）ハロゲン；
４．１０．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１０．ｃ）ＯＲ２０５、ここで、Ｒ２０５はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１０．ｄ）
【０１４９】
【化５８】
0005249776.tif 000059
【０１５０】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２０６Ｒ２０７、ここで、Ｒ２０６およびＲ２０７は各々独立してＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表すか、またはＲ２０６およびＲ２０７は連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯおよびＳから選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
４．１１．ａ）ハロゲン；
４．１１．ｂ）場合により置換されていてもよいフェニル；
４．１１．ｃ）ＯＲ２０８、ここで、Ｒ２０８はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；および
４．１１．ｄ）
【０１５１】
【化５９】
0005249776.tif 000060
【０１５２】
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい；
４．１２）ハロゲン；もしくは
４．１３）ＣＮ
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５３】
さらに別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）
【０１５４】
【化６０】
0005249776.tif 000061
【０１５５】
［式中：
Ｘ０はＣを表し；
Ｒ１は
１．１）
１．１．ａ）メチル；
１．１．ｂ）トリフルオロメチル；および
１．１．ｃ）ハロゲン；
１．１．ｄ）場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基を保有するフェニルを表すか；
または
Ｒ１は
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される５〜６員の芳香族複素環を表し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）メチル；
１．２．ｂ）トリフルオロメチル；
１．２．ｃ）ハロゲン；および
１．２．ｄ）場合により３個までのハロゲンを保有していてもよい−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
よりなる群から独立して選択される４個までの置換基を保有していてもよく；
Ｒ２はハロゲンを表し；
Ｒ３は水素もしくはハロゲンを表し；そして
Ｒ４は
４．２）
【０１５６】
【化６１】
0005249776.tif 000062
【０１５７】
、ここで、Ｒ１２１は場合によりハロゲンもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｄは１、２もしくは３を表し；
ｅは０もしくは１を表し；
ｆは０、１もしくは２を表す；
４．３）
【０１５８】
【化６２】
0005249776.tif 000063
【０１５９】
、ここで、Ｒ１２３は場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；
ｇは１、２もしくは３を表し；
ｈは０、１もしくは２を表す；
４．４）
【０１６０】
【化６３】
0005249776.tif 000064
【０１６１】
、ここで、
Ｒ１２５は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９、ここで、
Ｒ１２９は
４．４．ｄ１）場合により置換されていてもよいフェニル、
４．４．ｄ２）場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；および
４．４．ｄ２．４）−ＯＲ１３０、ここで、Ｒ１３０はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す；
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．４．ｄ３）−ＯＲ１３４、ここで、Ｒ１３４は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６、ここで、Ｒ１３５およびＲ１３６は独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）である
を表す
を表し；そして
ｊは１、２もしくは３を表す；
４．５）
【０１６２】
【化６４】
0005249776.tif 000065
【０１６３】
、ここで、Ｒ１７７はＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；そして
ｍは１、２もしくは３を表す；
４．６）
【０１６４】
【化６５】
0005249776.tif 000066
【０１６５】
、ここで、
ｎは１、２もしくは３を表し；そして
ｐは０、１もしくは２を表す；
４．７）
【０１６６】
【化６６】
0005249776.tif 000067
【０１６７】
、ここで、
ｑは１、２もしくは３を表す；
４．８）
【０１６８】
【化６７】
0005249776.tif 000068
【０１６９】
、ここで、
Ｒ１７８は
４．８．ａ）Ｈ；
４．８．ｂ）場合によりハロゲンを保有していてもよい−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；
４．８．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２、ここで、Ｒ１８２は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合により
４．８．ｄ１）ハロゲン；および
４．８．ｄ４）ＯＲ１８３、ここで、Ｒ１８３はＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
から独立して選択される３個までの置換基を保有していてもよい）を表す；
４．８．ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７、ここで、Ｒ１８７は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す；もしくは
４．８．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９、ここで、Ｒ１８８およびＲ１８９は各々独立してＨもしくは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲンを保有していてもよい）を表す
を表し；
ｒは０、１もしくは２を表し；そして
ｓは０もしくは１を表す
を表す］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７０】
明らかな態様において、本発明には式：
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシルフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−フルオロピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−エチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−［（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−［（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（５−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（｛４−アミノ−５−［４−（｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルアセチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アリルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸エチル；
［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸；
２−［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−５−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−メチルピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−５−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−５−メチルフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−チオモルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
３−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−｛４−アミノ−５−［４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［４−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
３−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−［４−（４−アミノ−７−ピロリジン−３−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
３−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−モルホリン−４−イルブチル）ピロロ［２，１，ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ラクトイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−グリコロイルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−エトキシエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシプロプ−２−エン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
２−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−オキソエチル酢酸塩；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（ブロモアセチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）アセチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アセチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛３−クロロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−クロロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
４−（４−アミノ−５−｛２，５−ジフルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−ピペリジン−４−イルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
２−（｛［（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
４−アミノ−５−｛２，５−ジフルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−３−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−２−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
【０１７１】
別の好ましい態様において、本発明は式：
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］酢酸；
２−［４−（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
１−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
１−｛４−［７−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
４−｛４−アミノ−５−［３−フルオロ−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−グリコロイルピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［７−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［１−オキシド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７２】
定義
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形を本明細書において用いる場合、これはまた単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【０１７３】
本発明の化合物は、所望される様々な置換基の位置および性質により、１つもしくはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置において存在することができ、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、そして複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。ある場合において、不斉はまた既定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換された芳香環に隣接する中心結合のまわりの束縛回転によっても存在し得る。環上の置換基はまた、シスもしくはトランス形態のいずれかでも存在し得る。全てのそのような立体配置（鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されるものとする。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミもしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野において既知である標準的な技術により成し遂げることができる。
【０１７４】
光学異性体は、常法に従ってラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成もしくは共有結合性ジアステレオマーの形成により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当該技術分野において既知である方法により、例えばクロマトグラフィーもしくは分別結晶によりそれらの物理的および／もしくは化学的違いに基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、分離したジアステレオマー塩から光学活性塩基もしくは酸を遊離させる。光学異性体の分離の異なる方法には、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択された、通常の誘導体化を有するもしくは有さない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が含まれる。適当なキラルＨＰＬＣカラムはＤｉａｃｅｌにより製造され、例えば、全て日常的に選択可能な、その他多数の中でもＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ。誘導体化を有するもしくは有さない、酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を利用してキラル合成により同様に得ることができる。
【０１７５】
本発明はまた、実施例の全ての化合物の製薬学的に許容しうる塩、共沈物、代謝物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグのような、本明細書に開示されるような化合物の有用な形態にも関する。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機もしくは有機酸付加塩をさす。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照。製薬学的に許容しうる塩には、塩基として機能する主化合物を無機もしくは有機酸と反応させて塩を形成することにより得られるもの、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が包含される。製薬学的に許容しうる塩にはまた、主化合物が酸として機能しそして適切な塩基と反応させて例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも包含される。請求化合物の酸付加塩は、多数の既知の方法のいずれかによって適切な無機もしくは有機酸と化合物との反応により製造できることを当業者はさらに認識する。あるいはまた、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法によって本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【０１７６】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当該技術分野において周知である手段により無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が包含される。
【０１７７】
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が包含される。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような薬剤で四級化することができる。
【０１７８】
本発明の目的のために「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位して固体もしくは液体状態の錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
【０１７９】
「アルキル」という用語は、一般に１〜６個、１〜４個もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基をさし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを実例として表す。
【０１８０】
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基をさす。好ましいシクロアルキル基にはＣ３〜Ｃ６環が包含され、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを実例として表す。
【０１８１】
「アルコキシ」という用語は、１〜６個、１〜４個もしくは１〜３個の炭素原子を有しそして酸素原子を介して結合している直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基をさし、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを実例として表す。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」という用語は、同意語として用いられることが多い。
【０１８２】
「アルキルアミノ」という用語は、１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノ基をさし、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを実例として表す。
【０１８３】
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基をさし、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを実例として表す。
【０１８４】
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、アミノ部分上に１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノスルホニル基をさし、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを実例として表す。
【０１８５】
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、スルホニルアミノ部分上にアルキル置換基を有するスルホニルアミノ基をさし、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル−スルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノを実例として表す。
【０１８６】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されているカルボニル基をさし、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを実例として表す。
【０１８７】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、カルボニル部分上でアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基をさし、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを実例として表す。
【０１８８】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環において芳香族である、５〜１０個または５もしくは６個の環原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される４個までのヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式基をさす。それは環炭素原子もしくは環窒素原子を介して結合していることができる。一方の環が芳香族でありそしてもう一方がそうでない二環を表す場合、それはいずれかの環で結合していることができる。そのような基の説明に役立つ実例は、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリンおよびイソキノリン基である。
【０１８９】
Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環を説明する用語は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、１，３，２−ジオキサゾール、１，２，５−オキサチアゾール、１，２−ピロン、１，４−ピロン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ｏ−およびｐ−イソキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，２，４−オキサジアジンなどのような芳香族複素環をさすものとする。
【０１９０】
少なくとも１つの環が芳香族でありそしてＮ、Ｎ→Ｏ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される３個までの部分を含有し、そして該二環式複素環の任意の非芳香族環が場合によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲよりなる群から独立して選択される３個までの部分を含有していてもよい８〜１０環員の二環式複素環を説明する用語は、少なくとも１つの環が、芳香族もしくは非芳香族であることができる第二の環に縮合している、上記に説明するような５〜６員の芳香族複素環である二環式複素環をさすものとする。この第二の環が芳香族である場合、それはまた場合によりＮ、Ｎ→Ｏ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択される３個までの部分を含有していてもよく、そしてこの第二の環が非芳香族である場合、それは場合によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲから独立して選択される３個までの部分を含有していてもよい。
【０１９１】
「ヘテロサイクリル」という用語は、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはペルヒドロアゼピニルのような、３〜８個もしくは５〜６個の環原子ならびに窒素、酸素および硫黄、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含有する飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式複素環をさす。それは環炭素原子もしくは環窒素原子を介して結合していることができる。
【０１９２】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさす。
【０１９３】
少なくとも１つの環が芳香族である９〜１０環員の二環式炭素環は、インデン、イソインデンおよびテトラヒドロナフタレンのような化合物である。
【０１９４】
アルキルもしくはアルコキシ基は場合によりハロゲンを保有していてもよい、もしくはハロゲンで置換されることができることを記載する用語は、該基がペルハロまで１個もしくはそれ以上のハロゲンを保有できることを意味する。
【０１９５】
基−ＮＲＲにおいて、２個のＲ基が連結されそしてそれらが結合しているＮ原子と一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲｘ（ここで、ＲｘはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す）から選択される環員を含有していてもよい５〜６員環を形成することができることを記載する用語は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどのような基の形成を示すものとする。
【０１９６】
第三級アミノ部分の２個の置換基が連結されそしてそれらが結合しているＮと一緒になって場合によりＯ、ＳおよびＮＲから選択される環員を含有していてもよい芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができることを示す用語は、ピロール、ピラゾール、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール、ピロリジン、イミダゾリデンなどのような５〜６員のＮ含有複素環を形成する可能性を示すものとする。
【０１９７】
ＮＲが複素環の一部であるとして示される場合、これはＮ原子が環員でありそしてＲが置換基であることを意味する。
【０１９８】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含有する５〜６員の複素芳香族を説明する用語は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソキサジンなどのような基をさすものとする。
【０１９９】
「アリール」という用語は、一般に６〜１４個の炭素原子を有する、少なくとも１つの環において芳香族である、単環式〜三環式炭素環式基をさし、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを実例として表す。
【０２００】
「置換されたフェニル」という用語は、ハロゲン；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのようなアルキル；Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのようなアルコキシ；ＣＮ；シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノのようなアルキルアミノ；アシルアミノ（ここで、例えばアシル基は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）フェニルアルコキシカルボニルである）；ＣＮ；ＮＯ２；アルキニル；アルケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；アルキルアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；およびアルコキシカルボニルアミノから独立して選択される１個もしくはそれ以上の（しかし典型的には３個以下の）基を有するフェニル基をさし、そしてこれらの基において、アルキルおよびフェニル基はハロゲンでさらに置換されることができる。
【０２０１】
フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよいことを記載する用語は、該フェニル基が場合により最大ペルハロまで、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基、しかし典型的には３個以下のそのような基を保有していてもよいことを意味する。
【０２０２】
シクロアルキル基は場合によりハロゲンもしくはアルコキシを保有していてもよいことを記載する用語は、該シクロアルキル基がペルハロまで１個もしくはそれ以上のハロゲン置換基を保有することができ、そして／またはそれが一般に最大３個まで、１個もしくはそれ以上のアルコキシ基を保有することができることを示すものとする。
【０２０３】
２個のヘテロ原子が単一の脂肪族炭素原子に結合している場合、得られる物質は通常安定でないことを当業者は理解する。従って、本発明において、脂肪族基が２個のヘテロ原子含有置換基（例えば、アミノおよびアルコキシのような）を保有する場合（ここで、ヘテロ原子は脂肪族基に結合している）、そのようなヘテロ原子含有置換基は一般に脂肪族物質の異なる炭素原子上に位置することが必要である。
【０２０４】
化学部分構造もしくは官能基から伸びる化学結合を示す線の末端を横切る波線は、該部分構造もしくは基がその結合を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
【０２０５】
カルボニル基は化学構造もしくは部分構造においてＣ＝Ｏとして、もしくはタイプした式においてＣ（Ｏ）により示される。
【０２０６】
構成要素単位を記載することにより複合単位官能基を命名することにおいて、末端の単位を最初に記載し、次に隣接する単位を記載するなど。このスタイルの命名法の例は「アルキルフェニル」であり、それは次に分子の残りの部分に連結されるフェニル基上に位置するアルキル基を意味する。逆に、「フェニルアルキル」という用語は、次に分子の残りの部分に連結されるアルキル基上に位置するフェニル基を意味する。別の例は「シクロアルキルアルキル」であり、それは次に分子の残りの部分に連結されるアルキル基に連結されるシクロアルキル基を意味する。
【０２０７】
本書類において、便宜上、置換基の名称は置換基としてのそれらの状態を示す命名法を用いるよりむしろ親化合物の名称として一般に（しかしいつもとは限らない）示される。従って、例えば、本発明の化合物における置換基がピリジン環である場合、それは「ピリジル」基と呼ばれるよりむしろ「ピリジン」置換基と一般に呼ばれる。置換基としての状態を示す命名法が用いられず、そして置換基がその親に関して命名される場合、置換基としてのその状態は文脈から明らかである。
【０２０８】
本明細書において同定される化合物の塩は、ＴＨＦのような適当な溶媒において無水ＨＣｌでの遊離塩基の処理により製造される、塩酸塩として化合物を単離することにより得ることができる。一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知である手段により化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造することができる。または、所望の塩は、適当な有機もしくは無機酸とその遊離塩基形態の精製化合物を別個に反応させそしてそのようにして形成される塩を単離することにより製造することができる。これらの方法は慣例であり、そして当業者に容易に明らかである。
【０２０９】
活性化合物として使用する場合、本発明の化合物は好ましくはほぼ純粋な形態で単離され、すなわち、合成方法からの残留物をほぼ含まない。純度の程度は、化学者もしくは薬剤師に既知である方法により決定することができる（特に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏを参照）。好ましくは、化合物は９９％を越えて純粋であり（ｗ／ｗ）、一方、９５％、９０％もしくは８５％を越える純度を必要に応じて用いることができる。
【０２１０】
本書類を通して、便宜上、単数形の言語の使用は複数形の言語より優先されるが、他に記載されない限り一般に複数形の言語が包含されるものとする。例えば、「請求項１の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における疾患を処置する方法」という表現には、１つより多くの疾患の同時処置ならびに請求項１の１つより多くの化合物の投与が包含されるものとする。
【０２１１】
本発明の化合物は、予測不可能な有用な薬理学的および薬物動態学的活性スペクトルを示す。従って、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および／もしくは予防のための薬剤としての使用に適している。
【０２１２】
本発明の化合物の製薬学的組成物
本発明はまた、本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を含有する製薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を得るために利用することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状もしくは疾患の処置を必要とするヒトを包含する哺乳類である。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および本発明の化合物もしくはその塩の製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、好ましくは、該担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効活性と一致する濃度で患者にとって比較的無毒でありそして無害である担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、好ましくは、処置する特定の症状に対して結果をもたらすかもしくは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、持続および徐放性製剤、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、経眼的、経耳的（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）、舌下、経直腸的、経膣的などを包含する任意の有効な通常の投与単位形態物を用いて当該技術分野において周知である製薬学的に許容しうる担体とともに投与することができる。
【０２１３】
経口投与のために、化合物はカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト（ｍｅｌｔｓ）、散剤、液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンのような固形もしくは液状製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知である方法に従って製造することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のハードシェルもしくはソフトシェルゼラチンタイプのものであることができるカプセル剤であることができる。
【０２１４】
別の態様において、本発明の化合物はアカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアルゴム、トラガカントゴム、アカシアのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤、錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を高めそしてそれらを患者にいっそう受け入れやすくすることを目的とする、色素、着色剤および香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料と組み合わせてラクトース、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えないいずれかの、第二リン酸カルシウムならびに水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質は、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
【０２１５】
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。それらは分散もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および１つもしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記のとおりのものにより例示される。追加の賦形剤、例えば上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。
【０２１６】
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）酸化エチレンと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。
【０２１７】
油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、１つもしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１つもしくはそれ以上の着色剤；１つもしくはそれ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１つもしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
【０２１８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤はまた粘滑剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンのような防腐剤ならびに香料および着色剤を含有することもできる。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容しうる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体を有する好ましくは生理学的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な投薬量として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼球内に、滑液包内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。
【０２２０】
本発明の非経口用製剤に使用することができる油の実例となるのは、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が包含される。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が包含され、そして適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドサルフェート、およびスルホサクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が包含される。
【０２２１】
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有する。防腐剤およびバッファーもまた、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限にするかもしくはなくすために、そのような組成物は好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の間である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
【０２２２】
非経口製剤において使用する界面活性剤の実例となるのは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエートおよび疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物（プロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される）である。
【０２２３】
製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような沈殿防止剤；レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
【０２２４】
滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いられる。この目的のために、合成のモノ−もしくはジグリセリドを包含する任意の口当たりのよい（ｂｌａｎｄ）不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造において用いることができる。
【０２２５】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体でありそしてそのために直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２２６】
本発明の方法において用いられる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、１９９１年６月１１日に交付された米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。そのようなパッチは、製薬学的薬剤の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。
【０２２７】
非経口投与のための制御放出製剤には、当該技術分野において既知であるリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が包含される。
【０２２８】
機械的送達装置によって患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技法は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いられる１つのそのような埋め込み可能な送達系は、１９９１年４月３０日に交付された米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。
【０２２９】
本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。適切な投与形態物のそのような組成物を製造するための常法を利用することができる。そのような成分および方法には、以下の参考文献に記述されているものが包含され、これらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０２３０】
その目的とする投与経路用の組成物を調合するために必要に応じて用いることができる一般に使用される製薬学的成分には、以下のものが包含される：
酸性化剤（例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
吸着剤（例には、粉末セルロースおよび活性炭が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
エアゾール噴射剤（例には、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
空気置換剤（ａｉｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、窒素およびアルゴンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
抗真菌性防腐剤（例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
抗微生物性防腐剤（例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
酸化防止剤（例には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
結合剤（例には、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエンコポリマーが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例には、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーンオイル、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
キレート剤（例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
着色剤（例には、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
清澄剤（例には、ベントナイトが包含されるがこれに限定されるものではない）；
乳化剤（例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グルセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
封入剤（例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
香料（例には、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
湿潤剤（例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
研和剤（例には、鉱油およびグリセリンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
油（例には、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
軟膏ベース（例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例には、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、１価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
可塑剤（例には、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
溶媒（例には、エタノール、コーンオイル、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
硬化剤（例には、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
座薬ベース（例には、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
沈殿防止剤（例には、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
甘味料（例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤接着防止剤（例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび糊化済澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例には、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例には、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、リン酸水素カルシウムが包含されるがこれに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤流動促進剤（例には、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤潤滑剤（例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例には、二酸化チタンが包含されるがこれに限定されるものではない）；
錠剤研磨剤（例には、カルナバ蝋および白蝋が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
増粘剤（例には、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
等張化剤（例には、デキストロースおよび塩化ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
粘度増加剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが包含されるがこれらに限定されるものではない）；および
湿潤剤（例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが包含されるがこれらに限定されるものではない）。
【０２３１】
本発明の製薬学的組成物は、以下のとおり説明することができる：
【０２３２】
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を滅菌した注入可能な水を用いて作り、そして必要に応じてｐＨを調整する。溶液を滅菌した５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに投与用に希釈し、そして約６０分にわたってＩＶ注入として投与する。
【０２３３】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末として１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムおよび（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０で製造することができる。該製剤を滅菌した注入可能な食塩水もしくはデキストロース５％で１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを食塩水もしくはデキストロース５％で０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、そして１５〜６０分にわたってＩＶボーラスもしくはＩＶ注入により投与する。
【０２３４】
筋肉内用懸濁液：下記の溶液もしくは懸濁液を筋肉内注射用に製造することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０２３５】
ハードシェルカプセル剤：標準的な２ピースハードガランティーン（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルに各々１００ｍｇの粉末有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを詰めることにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０２３６】
ソフトゼラチンカプセル剤：ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油における有効成分の混合物を製造し、そして溶融ゼラチンに容積移送式ポンプを用いて注入して１００ｍｇの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を生成せしめる。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤ミックスを製造することができる。
錠剤：投与単位が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇの澱粉および９８．８ｍｇのラクトースであるように常法により多数の錠剤を製造する。味を良くし、エレガンス（ｅｌｅｇａｎｃｅ）および安定性を高めもしくは吸収を遅らせるために適切な水性および非水性コーティングを適用することができる。
【０２３７】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、常法および新規な方法により製造される固形経口用投与形態物である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達用に水なしで経口的に服用される。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体において混合する。これらの液体を凍結乾燥および固体状態抽出技術により固形錠剤もしくはカプレットに凝固させる。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーもしくは発泡性成分とともに圧縮して水を必要としない即時放出を目的とする多孔性マトリックスを製造することができる。
【０２３８】
過剰増殖性疾患を処置する方法
本発明は、哺乳類過剰増殖性疾患を処置するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂を抑制する、阻止する、軽減する、減少するなど、そして／またはアポトーシスをもたらすために利用することができる。この方法は、該疾患を処置するために有効である本発明の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどの量をヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。過剰増殖性疾患には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵す他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌のような充実性腫瘍ならびにそれらの遠隔転移が包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの疾患にはまた、リンパ腫、肉腫および白血病も包含される。
【０２３９】
乳癌の例には、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４０】
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４１】
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）グリオーマ、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉性および松果体部腫瘍が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４２】
男性生殖器官の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。女性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４３】
消化管の腫瘍には、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌および唾液腺癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４４】
尿路の腫瘍には、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌およびヒト乳頭状腎細胞癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４５】
眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４６】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（繊維層板バリアント（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒｖａｒｉａｎｔ）を有するもしくは有さない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４７】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４８】
頭頸部癌には、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌ならびに扁平上皮細胞癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２４９】
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２５０】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２５１】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２５２】
これらの疾患はヒトにおいて十分に特性化されているが、他の哺乳類においても同様の病因で存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
【０２５３】
本書類の全体にわたって記載する場合に「処置すること」もしくは「処置」という用語は通常に使用され、例えば、癌腫のような疾病もしくは疾患と闘うか、緩和するか、軽減するか、取り除くか、その症状を改善するなどの目的のための患者の管理もしくはケアである。
【０２５４】
キナーゼ疾患を処置する方法
本発明はまた、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ２，ＰＤＧＦＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥｐｈＢ４、ＥＰｈＡ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＲＥＴ、Ｓｒｃ、ｃ−ＹｅｓおよびＦｙｎを包含する、異常なキナーゼ活性（チロシンキナーゼ活性のような）と関連する疾患の処置の方法も提供する。
【０２５５】
本発明の化合物の有効量は、上記の背景の節に記載される疾病（例えば癌）を包含する、そのような疾患を処置するために用いることができる。そのような癌および他の疾病は、作用機序および／もしくはキナーゼと疾患との間の関係にかかわらず、それでもなお、本発明の化合物で処置することができる。
【０２５６】
「異常なキナーゼ活性」もしくは「異常なチロシンキナーゼ活性」という語句には、キナーゼをコードする遺伝子のもしくはそれがコードするポリペプチドの任意の異常な発現もしくは活性が包含される。そのような異常な活性の例には、遺伝子もしくはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性のもしくは過活性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加などが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０２５７】
本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）およびそのジアステレオ異性体を包含する本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ２，ＰＤＧＦＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥｐｈＢ４、ＥＰｈＡ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＲＥＴ、Ｓｒｃ、ｃ−ＹｅｓおよびＦｙｎのキナーゼ活性を抑制する方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞において（例えばインビトロで）もしくは哺乳類患者、特に処置を必要とするヒト患者の細胞において抑制することができる。
【０２５８】
血管新生疾患を処置する方法
本発明はまた、過度のそして／もしくは異常な血管新生と関連する疾患および疾病を処置する方法も提供する。血管新生の不適切なそして異所性発現は、生物体にとって有害であり得る。多数の病的症状は、外来血管の増殖と関連する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症（Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照）、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが包含される。さらに、癌性および新生物組織と関連する増加した血液供給は増殖を促進し、迅速な腫瘍増大および転移をもたらす。さらに、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の増殖は反乱細胞の逃げ道を与え、転移およびその結果の癌の広がりを促進する。従って、本発明の化合物は、例えば血管形成を抑制することおよび／もしくは軽減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他のタイプを抑制すること、阻止すること、軽減すること、減少することなど、ならびにそのような細胞タイプの細胞死もしくはアポトーシスを引き起こすことにより、上記の血管新生疾患のいずれかを処置しそして／もしくは防ぐために利用することができる。
【０２５９】
用量および投与
標準的な毒性試験によりそして哺乳類における上記に同定される症状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価するために既知である標準的な実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効な投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの症状の１つの処置において投与される有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事柄に従って大きく異なることができる。
【０２６０】
投与する有効成分の総量は、一般に１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週ごとに一回の投与までの間である。さらに、ある期間にわたって患者に薬剤を投与しない「休薬期間」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体的なバランスに有益であり得る。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、そして１日に１回もしくはそれ以上または１日に１回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を包含する注射、ならびに注入技術の使用による投与の平均１日投薬量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日経直腸投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日経膣投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬量処方計画は、好ましくは毎日１〜４回の間投与する０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬量処方計画は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２６１】
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬量処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の処置形態および投与の回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめられることができる。
【０２６２】
併用療法
本発明の化合物は、唯一の製薬学的薬剤としてまたは１つもしくはそれ以上の他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで、該組み合わせは許容し難い悪影響をもたらさない。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖性もしくは他の適応症薬剤などと、ならびにその混合および組み合わせと組み合わせることができる。
【０２６３】
追加の製薬学的薬剤は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧもしくはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ナトリウムベタメタゾン、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン１リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ベムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファー２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット（Ｍｙｏｃｅ���）、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、ソトロンチウム−８９クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモン酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン、スチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、アクトイミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ，ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン２塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６、ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセル、ポリグルタメート、パミドロネート２ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベル��ポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸もしくはその組み合わせであることができる。
【０２６４】
組成物に加えることができる任意の抗過剰増殖薬には、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１９９６）の第１１版における癌化学療法薬剤処方計画に記載される化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２６５】
本発明の組成物との使用に適当な他の抗過剰増殖薬には、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン１リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、引用することにより本明細書に組み込まれる、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），編集者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌによる出版，１２２５−１２８７頁，（１９９６）における腫瘍性疾患の処置において使用されることが一般に認められた化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２６６】
本発明の組成物との使用に適当な他の抗過剰増殖薬には、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンのような他の抗癌剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０２６７】
一般に、本発明の化合物もしくは組成物と組み合わせた細胞毒性薬および／もしくは細胞増殖抑制剤の使用は：
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較した場合に腫瘍の増殖を軽減することにおいてより優れた効能をもたらすかもしくは腫瘍を除きさえすること、
（２）投与化学療法薬のより少ない量の投与を提供すること、
（３）単剤化学療法およびある種の他の併用療法で認められるより少ない有害薬理学的合併症で患者において良好な耐容性である化学療法処置を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおける異なる癌タイプのより広い範囲を処置することを提供すること、
（５）処置した患者の中でより高い応答率を提供すること、
（６）標準的な化学療法処置と比較して処置した患者の中でより長い生存期間を提供すること、
（７）腫瘍進行により長い期間を与えること、および／もしくは
（８）他の癌薬剤の組み合わせが拮抗作用をもたらす既知の場合と比較して、単独で使用した薬剤のものと少なくとも同じくらい優れた効能および耐容性結果をもたらすこと
に役立つ。
【０２６８】
実験
略語および頭字語
当該技術分野における通常の技量の有機化学者により使用される略語の総合リストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）もしくはｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに見られる。該リストに含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明の目的のために、化学元素はｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って同定される。
【０２６９】
さらに特に、以下の略語が本開示を通して使用される場合、それらは下記の意味を有する：
【０２７０】
略語および頭字語
１Ｈ−ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴分光法
３１Ｐ−ＮＭＲ    リン−３１核磁気共鳴分光法
ＡｃＯＨ          酢酸
（Ａｃ）２Ｏ      無水酢酸
ａｂｓ            無水
ａｑ              水性
ａｐ              おおよその
ａｔｍ            気圧
ｂｒ              ブロードな
ＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｂｕ              ブチル
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ          無水酢酸
ＡｃＯＨ          酢酸
セライト(R)       Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．からの珪藻土のブランド
ＣＤ３ＣＮ        アセトニトリル−ｄ３
ＣＤ３ＯＤ        メタノール−ｄ４
ｄ                ダブレット
ＤＣＥ            ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ｄｄ              ダブルダブレット
ＤＩＢＡＬ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチルスルホキシド−ｄ６
ｅｑｕｉｖ        当量
ＥＳ−ＭＳ        エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＢＳ            ウシ胎仔血清
ｇ                グラム
ｈ                時間
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ              ヘルツ
Ｊ                ＮＭＲカップリング定数
ＫＯＡｃ          酢酸カリウム
Ｌ                リットル
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＨＭＤＳ        リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍ                モル
ｍＣＰＢＡ        メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｇ              ミリグラム
ＭＨｚ            メガヘルツ
ｍｉｎ            分
ｍＬ              ミリリットル
ｍｍｏｌ          ミリモル
ＭＰＬＣ          中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ              質量分析
Ｍｓ              メタンスルホニル
Ｎ                規定
ｎＭ              ナノモル
Ｐｒ              プロピル
ｐｙ−ＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロリン酸塩
ｑ                カルテット
Ｒａ−Ｎｉ        ラネーニッケル
Ｒｆ              ＴＬＣ移動率
ロッシェルの塩    酒石酸カリウムナトリウム
ＲＰＭＩ          Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＲＴ              保持時間
ｒｔ              室温
ｓ                シングレット
ｓａｔｄ．        飽和した
ｔ                トリプレット
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴｏｓＭＩＣ      トシルメチルイソシアニド
ＴＰＰ            トリフェニルホスフィン
Ｔｓ              ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ            体積／体積比
ｖ／ｖ／ｖ        体積／体積／体積比
μＬ              マイクロリットル
μｍ              マイクロメートル
【０２７１】
以下の実施例において報告されるパーセンテージ収率は、最も低いモル量で使用した出発成分に基づく。空気および湿気に敏感な液体および溶液は注射器もしくはカニューレを介して移し、そしてゴムセプタ（ｒｕｂｂｅｒ  ｓｅｐｔｕｍ）を通して反応容器に導入した。商業グレードの試薬および溶媒をさらに精製せずに使用した。「減圧下で濃縮する」という用語は、約１５ｍｍのＨｇでのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用をさす。全ての温度は摂氏温度（℃）で修正されずに報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートしたガラス裏打ち（ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ）シリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行った。
【０２７２】
本発明の化合物の構造は、以下の方法の１つもしくはそれ以上を用いて確かめられた。
【０２７３】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルを各化合物について取得し、そして示される構造と一致した。
【０２７４】
日常的な一次元ＮＭＲ分光法を３００もしくは４００ＭＨｚのいずれかのＶａｒｉａｎＲ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計で行った。サンプルを重水素化溶媒に溶解した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、そして１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
【０２７５】
ＧＣ／ＭＳ
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ  ＆  Ｗ  ＨＰ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．３２ｍｍ）でＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７３質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ６８９０ガスクロマトグラフで得られた。イオン供給源を２５０℃で保ち、そしてスペクトルはスキャン当たり０．３４秒で５０〜５５０ａｍｕをスキャンした。
【０２７６】
ＬＣ／ＭＳ
他に記載されない限り、全ての保持時間はＬＣ／ＭＳから得られ、そして分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、下記の１つを用いて得られた：
【０２７７】
方法Ａ（ＬＣＱ）
クォータナリポンプ、２５４ｎｍで設定した可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ、３．５μｍ）、Ｇｉｌｓｏｎオートサンプラーおよびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持で１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたって１０％Ｂ〜９５％Ｂの勾配溶出を用いた。全実行時間は６．５分であった。
【０２７８】
方法Ｂ（ＬＣＱ５）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステムにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー、クォータナリポンプ、２５４ｎｍで設定した可変波長検出器を取り付けた。使用したＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤は、エレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＤＥＣＡイオントラップ質量分析計に分割せずに直接連結した。スペクトルは、陽イオンモードを用いて供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１４０〜１２００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルおよびＢ：０．０２％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．０分の初期保持および１．０分の９５％Ｂでの最終保持で１．０ｍＬ／分の流速で３．０分にわたって１０％Ｂ〜９０％Ｂの勾配溶出を用いた。全実行時間は７．０分であった。
【０２７９】
方法Ｃ（ＬＴＱ）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステムにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー、クォータナリポンプおよびダイオードアレイを取り付けた。使用したＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤は、エレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱイオントラップ質量分析計に１：４の分割で直接連結した。スペクトルは、陽もしくは陰イオンモードを用いて供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて５０〜８００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．１％のギ酸を有する水およびＢ：０．１％のギ酸を有するアセトニトリルであった。２．０分の初期保持および１．０分の９５％Ｂでの最終保持で１．０ｍＬ／分の流速で３．０分にわたって１０％Ｂ〜９０％Ｂの勾配溶出を用いた。全実行時間は８．０分であった。
【０２８０】
方法Ｄ
２５４ｎｍで設定した可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ−Ｃ１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持で１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたって１０％Ｂ〜９５％Ｂの勾配溶出を用いた。全実行時間は６．５分であった。
【０２８１】
方法Ｅ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣシステムにＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー、クォータナリポンプおよびダイオードアレイを取り付けた。使用したＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（２．１ｘ３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤は、エレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱイオントラップ質量分析計に１：４の分割で直接連結した。スペクトルは、陽もしくは陰イオンモードのいずれかで供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて５０〜１０００ａｍｕをスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．１％のギ酸を有する水およびＢ：０．１％のギ酸を有するアセトニトリルであった。２．０分の初期保持および１．０分の９５％Ｂでの最終保持で１．０ｍＬ／分の流速で３．０分にわたって１０％Ｂ〜９０％Ｂの勾配溶出を用いた。全実行時間は８．０分であった。
【０２８２】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、典型的には２台のＧｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレイ検出器およびＣ−１８カラム（例えば、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  ２０ｘ１５０ｍｍ、１２０Ａ）を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを用いて、逆相モードで実施した。溶媒Ａを０．１％のＴＦＡを有する水として、そして溶媒Ｂを０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリルとして勾配溶出を用いた。溶液としてカラム上に注入した後に、化合物は、典型的に、２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたって溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂのような混合溶媒勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分を２５４もしくは２２０ｎｍでのＵＶモニタリングにより集めた。
【０２８３】
分取ＭＰＬＣ：
分取中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」技術（例えば、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３−５）により、もしくはシリカゲルカートリッジおよびＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈシステムのような装置を用いることにより実施した。実験プロトコルに記載のとおり、様々な溶出溶媒を用いた。
【０２８４】
一般的な製造方法
本発明のこの態様に使用する化合物の製造において利用する特定の方法は、所望の特定の化合物により決まる。特定の置換基の選択のような要素は、本発明の特定の化合物の製造においてたどる経路で役割を果たす。これらの要素は、当業者により容易に認識される。
【０２８５】
本発明の化合物は、既知の化学反応および方法を用いて製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、本発明の化合物を合成することにおいて読者を助けるために提示され、より詳細な特定の例は、実施例を記述する実験の節において以下に提示される。
【０２８６】
本発明の化合物は、市販されているかもしくは日常的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発物質から、通常の化学的方法に従ってそして／もしくは以下に開示されるように製造することができる。化合物の製造の一般的な方法を以下に示し、そして代表的な化合物の製造を実施例において特に説明する。
【０２８７】
本発明の化合物の合成においてそして本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成において用いることができる合成転化は、当業者によって知られているかもしくは利用可能である。合成転化の集積は、以下のような編集物に見出されることができる：
【０２８８】
【表１】
0005249776.tif 000069
【０２８９】
さらに、合成方法論および関連トピックの繰り返し見られる総説には、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；およびＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが包含される。さらに、合成転化のデータベースには、ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅもしくはＳｃｉＦｉｎｄｅｒのいずれかを用いて検索することができる、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、ＳｐｏｔＦｉｒｅおよびＲＥＡＣＣＳを用いて検索することができるＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）が包含される。
【０２９０】
ピロロトリアジンを製造する方法はまた、公開された米国出願第１０／２８９，０１０号（公開Ｎｏ．ＵＳ  ２００３−０１８６９８２  Ａ１）、米国特許第６，６７０，３５７号（米国出願Ｎｏ．１０／０３６，２９３）、ならびにＷＯ  ２００３／０４２１７２、ＷＯ  ２００４／００９５４２、ＷＯ  ２００４／００９６０１、ＷＯ  ２００４／００９７８４、ＷＯ  ２００４／０１３１４５およびＷＯ  ２００５／１２１１４７にも開示され、これらは全てそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０２９１】
本発明の化合物の製造の一般的方法
出発物質は市販されているかもしくは当該技術分野において周知である標準的な方法により容易に製造されることもまた理解される。そのような方法には、本明細書に記載される転化が包含されるがそれらに限定されるものではない。
【０２９２】
他に記載されない限り、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒において反応は通常実施される。これらには、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分のような炭化水素、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルが包含される。これらの溶媒の混合物を使用することもまた可能である。
【０２９３】
反応は、一般に０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜７０℃の温度範囲で実施される。反応は大気圧、高圧下もしくは減圧下（例えば０．５〜５ｂａｒ）で実施することができる。一般に、それらは空気もしくは不活性ガス、典型的には窒素の大気圧下で実施される。
【０２９４】
【化６８】
0005249776.tif 000070
【０２９５】
式Ｉの本発明の化合物は、以下の反応スキームに記述されるような容易な手段によりもしくは当業者に周知である手段により製造することができる。これらの反応スキームにおいて、他に特に定義されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ０の意味は上記のものと同一である。
【０２９６】
反応スキーム１は、当該技術分野において周知であるクロスカップリング（スズキ）の方法により式１−３の対応するブロモ化合物から式Ｉの化合物を製造する一般的な方法を説明する。このようにして、式１−２の適切に置換されたボロネート（Ｇ１＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１）と式１−１のブロミドをカップリングして式Ｉの化合物を直接生成せしめる。あるいはまた、適切に置換されたボロネート（Ｇ１＝Ｈ、ＰＧ；ここで、ＰＧは当該技術分野において既知である任意の保護基である）と式１−１のブロミドをカップリングすることにより式１−３および１−４のアニリンをもたらす。必要に応じて、保護基（ＰＧ）は当該技術分野において周知である方法（例えば、ＢＯＣカルバメートの酸触媒除去）により最初に除くことができる。一般に不活性溶媒において、式１−５のイソシアネートもしくは式１−６のカルバメートのいずれかと式１−４のアニリンとの反応により、式Ｉの化合物を直接生成せしめる。
【０２９７】
【化６９】
0005249776.tif 000071
【０２９８】
反応スキーム２は、式２−１のブロミドから出発して、式１−２の置換されたボロネートを製造する方法を概説する。このようにして、当該技術分野において周知であるカップリング条件下でのビス（ピナコラト）ジボロンと２−１との反応（段階Ａ）により式１−２（Ｇ１＝Ｈ）のボロネートを直接生成せしめる。あるいはまた、スキーム１に記述される条件下でのイソシアネートもしくはカルバメートでの式２−１のアニリンの処理により式２−２（Ｇ１＝Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１）のブロミドを生成せしめる。さらに、式２−１のアニリンは適切な基（Ｇ１＝ＰＧ）で保護することができ、それは当該技術分野において周知である条件下で合成することができる。式１−２（Ｇ１＝ＰＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１）のボロネートは、段階Ａにおいて示される条件下で式２−２の対応するブロミドから生成することができる。必要に応じて、式１−２（Ｇ１＝Ｈ）のボロネートは、段階Ｂにおいて概説される条件により式１−２（Ｇ１＝ＰＧ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１）のボロネートにさらに転化することができる。
【０２９９】
【化７０】
0005249776.tif 000072
【０３００】
反応スキーム３は、共通前駆体３−４からの共通中間体３−５、３−６および３−７の製造を記述する。共通中間体３−５、３−６および３−７は、Ｒ４での多様性の生成のために当業者にとって有用な前駆体である。酸性条件下での保護されたヒドラジンでの市販されている２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン（３−１）の処理によりｎ−置換されたアミノピロール３−２を生成せしめる。２位でのシアノ化は、クロロスルホニルイソシアネートのような試薬での処理により容易にもたらされる。次に、保護基（ＰＧ）を当該技術分野において周知である方法（例えば、ＢＯＣカルバメートの除去には非プロトン性溶媒中のＨＣｌ）により除いて中間体３−３を生成せしめることができる。３−３の環化は、ＥｔＯＨのような溶媒における酢酸ホルムアミジンなどのようなホルムアミド化（ｆｏｒｍａｍｉｄｉｎｇ）誘導体での処理によりもたらされて式３−４のピロロトリアジン中間体を生成せしめることができる。分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）は、式３−４の７位での様々な官能基の位置選択的求電子付加によりもたらすことができる。酢酸などのような溶媒における第一級もしくは第二級（環式もしくは非環式）アミンのようなアミンおよびホルムアルデヒドなどでの処理によるような、マンニッヒ条件下での３−４の化合物の処理により式３−５の化合物を生成せしめる。式３−６の化合物は、ＡｌＣｌ３などのようなルイス酸および塩化アセチルなどのような酸塩化物を用いて式３−４の化合物から直接製造することができる。ＤＭＦなどのような適切な溶媒における１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインもしくは他の臭素化剤のような試薬での３−４の臭素化により３−７を生成せしめる。
【０３０１】
【化７１】
0005249776.tif 000073
【０３０２】
反応スキーム４は、共通中間体３−７を利用してＲ４位の官能基を生成せしめることができる方法のいくつかを概説する。不活性溶媒（例えばＴＨＦ）における、ｎ−ブチルリチウムなどのような適切な有機金属試薬での共通中間体３−７上のハロゲン金属交換により過渡種４−１を生成せしめ、それを当該技術分野において周知である様々な求電子試薬でクエンチすることができる。ＤＭＦなどのような試薬での４−１の処理によりアルデヒド中間体４−２を生成せしめる。ＣＯ２での４−１の処理により酸中間体４−３を生成せしめる。エチレンオキシドなどのような試薬での４−１の処理によりアルコール中間体４−３を生成せしめる。式４−６の化合物のようなワインレブアミドのような試薬での４−１の処理により式４−５の置換されたケトンを生成せしめる。
【０３０３】
【化７２】
0005249776.tif 000074
【０３０４】
反応スキーム５は、Ｒ４位の官能基を共通中間体３−７を通して導入しそして改変することができるいくつかのさらなる方法を概説する。適切な金属（例えば、パラジウム、ニッケル、亜鉛など）での３−７への金属挿入により過渡種５−１を生成せしめ、それを当業者によく知られている様々な試薬でカップリングすることができる。当該技術分野において周知である条件下で５−２もしくは５−５のようなボロン酸ビニルもしくはボロン酸で５−１を処理し、そしてそれぞれ適切に保護された中間体５−３および５−７を生成せしめる。あるいはまた、５−１をＤＭＦなどのような溶媒において、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、Ｃｕ（Ｉ）共触媒およびピロリジンもしくはトリエチルアミンなどのようなアミン塩基の存在下で式５−４のアルキンで処理して式５−６の化合物を生成せしめることができる。中間体５−１をまた一酸化炭素雰囲気下でアルコールで処理して式５−８の中間体を生成せしめることもできる。
【０３０５】
【化７３】
0005249776.tif 000075
【０３０６】
反応スキーム６は式６−３の化合物の製造を記述し、ここで、Ｇ２はスキーム３、４および５に記述される中間体を包含するＲ４のサブセットとして定義される。このようにして、ＴＨＦなどのような適切な溶媒における１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのような臭素化試薬での式６−１の化合物の処理により式６−２の化合物を生成せしめる。当該技術分野において周知である条件下でスズキなどのような金属に媒介されるクロスカップリングにより式６−３の化合物を生成せしめる。式６−３の化合物は式Ｉであることができる。あるいはまた、式６−３の化合物においてＧ２をスキーム７〜１２に記述されるようにさらに処理して（ｅｌａｂｏｒａｔｅｄ）Ｒ４を生成せしめることができる。
【０３０７】
【化７４】
0005249776.tif 000076
【０３０８】
反応スキーム７は式７−１の化合物におけるアルデヒド官能基を操作することができる方法のいくつかを記述し、ここで、Ｇ３はスキーム７において定義され、そしてＧ１はスキーム１において定義される。このようにして、式７−２の化合物は、ジクロロエタンなどのような適当な溶媒においてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような適当な還元剤の存在下で、第一級もしくは第二級（環式もしくは非環式）アミンのようなアミンでの処理により当業者によって製造されることができる。あるいはまた、式７−１の化合物をＴＨＦなどのような適切な溶媒においてグリニャール試薬などで処理して式７−３のアルコールを生成せしめることができる。式７−４の環化化合物もまた、イソシアニド試薬（例えば、ＴｏｓＭＩＣなど）での７−１の処理により合成することができる。このようにして、ＴＨＦなどのような溶媒における還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈでの式７−１の化合物の処理により式７−５の第一級アルコールを生成せしめる。ＣＨ２Ｃｌ２のような適当な溶媒における塩化チオニルなどのような試薬での７−５のハロゲン化により式７−６（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）のα−ハロ化合物を生成せしめる。ヒューニッヒ塩基などのような塩基の存在下でそして場合によりヨウ化カリウムなどのような触媒とともに、ＤＭＦなどのような適当な溶媒におけるアルコールでの７−６の処理により、式７−７のエーテルを生成せしめる。あるいはまた、ヒューニッヒ塩基などのような適当な塩基の存在下で、第一級もしくは第二級（環式もしくは非環式）アミンのようなアミンでの７−６の処理により構造７−２の化合物を生成せしめる。
【０３０９】
【化７５】
0005249776.tif 000077
【０３１０】
反応スキーム８は式８−１の化合物におけるケトン官能基を操作することができる方法のいくつかを記述し、ここで、Ｇ３はスキーム７において定義される。このようにして、式８−１の化合物をＴＨＦなどのような適切な溶媒においてＤＩＢＡＬ−Ｈなどのような還元剤で処理して式８−３の第二級アルコールを生成せしめることができる。式８−３の第三級アルコールもまた、ＴＨＦなどのような非プロトン性溶媒におけるグリニャール試薬などでの８−１の処理により生成せしめることができる。さらに、式８−１の化合物をＴＨＦのような溶媒において第三級アミンの存在下でシリル−トリフラートで処理してシリル−エノールエーテルを生成せしめることができる。これらの化合物は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのような臭素化剤での処理により式８−４の化合物に転化することができる。式８−４の化合物は、ＤＭＦなどのような適当な溶媒においてそして場合によりヨウ化カリウムのような触媒および／もしくは炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、求核試薬Ｎｕｃ（ここで、Ｎｕｃは第一級もしくは第二級（環式もしくは非環式）アミンのようなアミンとして、またはアルコールもしくはカルボン酸として定義される）での処理により式８−５の化合物に転化することができる。式８−６（Ｙは独立してＮ、ＯもしくはＳであることができる）の場合により置換されていてもよい複素環もまた、当業者に周知である様々な求核試薬（例えば、それぞれチアゾールおよびイミダゾールの形成のためのチオアミドもしくはホルムアミド）での８−４の処理により生成せしめることができる。
【０３１１】
【化７６】
0005249776.tif 000078
【０３１２】
反応スキーム９は式９−２のアミドを合成することができる方法のいくつかを記述し、ここで、Ｇ３はスキーム７において定義される。中間体９−１は、スキーム４もしくは５および／またはスキーム６により当業者により合成されることができる。カルボン酸部分は直接中間体４−３から、もしくは中間体５−８から得られるエステル（これは、適切な溶媒において塩基性条件下（例えば水性ＮａＯＨなど）で加水分解することができる）から合成することができる。当業者に周知であるペプチドカップリング条件下での第一級および第二級（環式もしくは非環式）アミンと式９−１（カルボン酸）の化合物とのカップリングにより式９−２のアミドを生成せしめる。
【０３１３】
【化７７】
0005249776.tif 000079
【０３１４】
反応スキーム１０は、Ｒ４のサブセットを構成する１０−４の製造を記述し、ここで、第一級もしくは第二級（環式もしくは非環式）アミンは２、３もしくは４炭素鎖（ｃａｒｂｏｎ  ｔｅｔｈｅｒ）により連結され、そしてＧ３はスキーム７において定義したとおりである。式１０−１の化合物はアルケンもしくはアルキン部分のいずれかを含有し、そして遊離アルコールとしてもしくは当該技術分野において周知である保護基（ＰＧ）により保護されて存在することができる。ＰｔＯ２などのような触媒の存在下での１０−１のアルケンもしくはアルキンの水素化により式１０−２（ｎ＝２、３）の化合物を生成せしめる。あるいはまた、式１０−２（ｎ＝１）の化合物は、中間体４−４から直接得られることができる。必要に応じて、当該技術分野において周知である方法によりこの時点でＰＧを取り除くことができる。得られるアルコールのハロゲン化を非プロトン性溶媒において当該技術分野で周知である試薬（例えば、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン、もしくはＳＯＣｌ２）でもたらして式１０−３の化合物を生成せしめることができる。ＤＭＦなどのような適当な溶媒においてそして場合によりヨウ化カリウムのような触媒および／もしくは炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で第一級もしくは第二級（環式もしくは非環式）アミンの求核付加により式１０−４の化合物を生成せしめる。
【０３１５】
【化７８】
0005249776.tif 000080
【０３１６】
反応スキーム１１は、式１１−３（Ｒ４＝非置換のピペリジンもしくはピロリジン）もしくは１１−４（Ｒ５＝場合により置換されていてもよいピペリジンもしくはピロリジン）の化合物の製造を記述し、ここで、Ｇ３はスキーム７において上記のように定義される。酢酸などのような溶媒においてＰｔＯ２などのような触媒の存在下で水素での１１−１の二重結合の還元により式１１−２の環式アミンを生成せしめる。当該技術分野において周知である方法（例えば、ＢＯＣカルバメートの酸触媒脱保護）を用いる１１−２の脱保護により式１１−３の化合物を生成せしめる。水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で炭酸エチレンのような適切なアルキル化剤と式１１−３の化合物との反応により式１１−６の化合物を生成せしめる。式１１−４の化合物はまた、１，２−ジクロロエタンなどのような溶媒においてホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤での式１１−３の化合物の処理によっても製造される。式１１−４の化合物はまた、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒において、ピリジン、炭酸カリウム、第三級アミンなどのような適当な塩基の存在下で、無水アシル、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化もしくはスルホン化剤と式１１−３のアミンとの反応により製造することもできる。さらに、式１１−３のアミンをＴＨＦなどのような適切な溶媒においてイソシアネートもしくはカルバメートで処理して式１１−４の尿素を生成せしめることができる。
【０３１７】
【化７９】
0005249776.tif 000081
【０３１８】
反応スキーム１２は１２−２の化合物の製造を概説し、ここで、Ｒ４はメチレンリンカーにより結合している２−置換されたモルホリンとして記述され、そしてＧ３はスキーム７において上記のように定義される。ケトン１２−１（ＰＧはＨもしくは当業者に周知である任意の保護基のいずれかである）は、水素化物源（例えばトリエチルシランなど）の存在下でルイス酸媒介条件下（例えばＢＦ３−ＯＥｔ２など）で直接還元することができる。この時点で、保護基を当該技術分野において周知である条件下（例えば、ＢＯＣカルバメートの酸触媒除去）で取り除くことができる。
【０３１９】
【化８０】
0005249776.tif 000082
【０３２０】
さらに、本発明の化合物上の感受性もしくは反応性基は、上記の方法のいずれかの間に保護されそして脱保護される必要があり得る。一般に保護基は、当該技術分野において周知である常法により付加しそして取り除くことができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）を参照）。
【０３２１】
本発明がよりよく理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そして決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載される全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
【０３２２】
中間体の製造
中間体Ａ：ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【０３２３】
【化８１】
0005249776.tif 000083
【０３２４】
段階１：ピロール−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３２５】
【化８２】
0005249776.tif 000084
【０３２６】
１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００，０．７５７ｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１０８ｇ，０．８３２ｍｏｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の攪拌溶液を含有するフラスコ（ディーンスタークトラップを取り付ける）を９０℃で窒素下で加熱した。反応が数時間にわたって進むにつれて、溶液は淡黄色から橙色に変化し、そして還流し始めた。反応をＤ／Ｓトラップに集められる蒸留液の量によりモニターした（主としてＣＨ３ＯＨ、２モル／１モル試薬）。メタノール収集物が理論量（５０ｍＬ）に近づくにつれて、サンプルをＴＬＣ（シリカゲル、ＧＨＬＦ、１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ニンヒドリン染色）により分析して反応の完了を確かめた。加熱を止め、そして反応物をいくらか冷却させ、その後で飽和重炭酸ナトリウム溶液（〜２５ｍＬ）を加えて塩酸を中和した。クエンチした混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、そして真空中で濃縮して橙色の半固体残留物を残した。残留物をジエチルエーテル（最小容量）に懸濁し、そしてほとんど無色の固体を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥させて６０．２ｇ（４０％）の生成物を生成せしめた。母液から第二の取得物（ｃｒｏｐ）（黄色−黄褐色固体）を単離した：２９．０ｇ，（１９％）。母液に存在する追加の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより回収して収率を上げることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．２），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＧＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ）：ｍ／ｚ＝１８２．９［ＭＨ］＋
【０３２７】
段階２：（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３２８】
【化８３】
0005249776.tif 000085
【０３２９】
２Ｌの３口ＲＢに攪拌子、Ｎ２注入口、ゴムセプタム低温温度計および氷／アセトン冷却槽を取り付けた。ピロール−１−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９．０ｇ，０．５４３ｍｏｌ）を反応器に加え、無水アセトニトリル（７００ｍＬ）で溶解し、そして攪拌溶液を０℃に冷却した。イソシアン酸クロロスルホニル（４９．７ｍＬ，０．５７ｍｏｌ）を注射器によって滴下して加え（内部温度を５℃未満に保ちながら）；〜２０分後に懸濁が認められた。４５分後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（無水，１００ｍＬ）を添加漏斗によって滴下して加え（内部温度を５℃未満に保ちながら）、そして反応混合物は溶液になった。０℃で攪拌することを４５分間続け、次に反応物をＲＴまで温めておき；クエンチしたサンプルのＴＬＣ（シリカゲル，１：３  酢酸エチル／ヘキサン，ＵＶ，ニンヒドリン染色）によるモニタリングにより、反応は進行して完了したことが示された。混合物を氷（〜２Ｌ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して攪拌した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥溶液を３０／４０  Ｍａｇｎｅｓｏｌのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮乾固させ、次に残留物を最小容量のジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルのプラグ上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン、０〜５０％酢酸エチルで溶出した。きれいな生成物含有画分を合わせ、そして真空中で濃縮乾固させて、所望の生成物を白色の固体として生成せしめた、６９．８ｇ（６２％）。いくらか不純な画分は追加の物質、１６．８ｇ（１５％）を与え、総回収を８６．６ｇ，（７７％）にした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１．６Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，２．９Ｈｚ），４．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２Ｏ＋ＮＨ−），１．５０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ，ＨＮ−ＢＯＣ）；ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ），ｍ／ｚ＝２０７．９［Ｍ＋Ｈ］
【０３３０】
段階３：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル塩酸塩の製造
【０３３１】
【化８４】
0005249776.tif 000086
【０３３２】
３Ｌの３口ＲＢフラスコに機械的スターラー、窒素注入口、熱電対／ＪＫＥＭサーモコントローラー、添加漏斗および氷水冷却槽を取り付けた。（２−シアノ−ピロール−１−イル）−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｇ，０．４１ｍｏｌ）を加え、そして１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）で溶解し、次に攪拌した橙色の溶液を０℃に冷却し、そして内部温度を５℃未満に保ちながら、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，８２０ｍＬ，８ｅｑ．）を添加漏斗からゆっくりと加えた。〜３０分後に、溶液は混濁し、そして室温で攪拌することを５時間続け；反応はＴＬＣ（シリカゲル，ＧＨＬＦ，１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ＵＶ；注記：遊離塩基は高Ｒｆスポットとして認められる可能性があり、そして不完全な反応として誤解され得る）により完了をモニターした。反応混合物をジエチルエーテル（２Ｌ）で希釈し、そして沈殿した固体を吸引濾過により集め、そしてエーテル（１Ｌ）で洗浄した。乾燥させること（５０℃で真空オーブン）により所望の生成物を５０．５ｇ（８５％）の黄褐色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１．９Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ），５．０８（ｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋）；ＭＳ：ＧＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝１０８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３３】
段階４：表題化合物の製造
【０３３４】
【化８５】
0005249776.tif 000087
【０３３５】
無水エタノール（８００ｍＬ）中の１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル塩酸塩（５０ｇ，０．３５ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に酢酸ホルムアミジン（１８１．３ｇ，１．７４ｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３７０ｇ，１．７４ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７８℃（Ｎ２下）で１８時間加熱し、次に冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固させた。残留物を氷水（２Ｌ）と混合し、そして暗灰褐色の固体を吸引濾過により集めた。フィルターケーキを水で洗浄し、吸引乾燥させ、そして固体を熱い酢酸エチルで（漏斗上で）溶解し、そして収集容器に濾過した。暗色の（ｄａｒｋ）溶液を３０／４０  Ｍａｇｎｅｓｏｌのロングプラグを通して濾過し、そして淡黄色の濾液を真空中で濃縮乾固させて黄色を帯びた固体を生成せしめた（２０．６ｇ，４４．１％の収率）。プラグを酢酸エチル／エタノールで洗浄し、そして洗浄液を真空中で濃縮して追加の物質、１０．７ｇ（２３％）を生成せしめた。酢酸エチルでの水性処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）濾液の抽出、続いて乾燥、Ｍａｇｎｅｓｏｌ濾過および濃縮によりさらに６．３ｇ（１４％）のきれいな生成物を与え、総回収を３７．６ｇ（８１％）にした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，２．７Ｈｚ）ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ）：ｍ／ｚ＝１３５．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３６】
中間体Ｂ：７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンの製造
【０３３７】
【化８６】
0005249776.tif 000088
【０３３８】
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（２１．０ｇ，０．１５７ｍｏｌ）を含有する攪拌溶液を−２０℃に冷却し、そして１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２２．４ｇ，０．０７８ｍｏｌ）を〜４５分にわたって少しずつ加えた。反応物をさらに４５分間攪拌し、そしてＴＬＣ（シリカゲル，ＧＨＬＦ，５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により完了をモニターした。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３００ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を攪拌し、そして固体を吸引濾過により集めた。フィルターケーキを水で洗浄し、吸引により乾燥させ、そして次に酢酸エチル（１Ｌ）と５％炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）との間で分配した。層を分離し、有機層を新しい炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ワークアップからの濾液もまた抽出し、そしてメインバッチと合わせ、次にＭａｇｎｅｓｏｌのパッドを通して濾過し、そして真空中で濃縮して粗モノ−ブロミド、ＫＲＡＭ２０６−３−１を生成せしめた、２９．９ｇ，９０％の収率。熱い酢酸エチル（３００ｍＬ，７０℃）における粗モノ−／ジ−ブロモ生成物の２１．５ｇ量の研和により〜２％のみの二臭素化副生成物を含有する無色の固体（１２．３ｇ）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．８９（ｓ，３Ｈ，−ＮＨ２＋Ｈ２Ｏ）；ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ），ｍ／ｚ＝２１３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３９】
中間体Ｃ：５−ブロモ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０３４０】
【化８７】
0005249776.tif 000089
【０３４１】
段階１：７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０３４２】
【化８８】
0005249776.tif 000090
【０３４３】
ＡｃＯＨ（９０ｍＬ）中のホルムアルデヒド（７．９ｍｌ，１０．９ｇ，１３４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８．０ｍｌ，１１．７ｇ，１３４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間攪拌させた（わずかに発熱）。次に、ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体Ａ（１５．００ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られる混合物を６０℃に一晩加熱した（注記−溶液は時間とともに色が暗くなる）。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（〜３００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨは〜１０である）（〜３００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。生成物はいくらか水溶性であり、そして水性抽出物はまだ多量のＵＶを示したので、水層をブラインで希釈し（１：１）、そして３ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した（注記−水相のｐＨを各抽出後に調べ、そして９〜１０の範囲のままであるように１Ｎ  ＮａＯＨで再調整した）。合わせた有機層をブライン（〜２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して黄色の固体を生成せしめた。粗物質をＥｔＯＡｃ中１０％のＴＨＦから再結晶させて１９．５ｇ（７５％の収率）の薄黄色の遊離流動固体を生成せしめた。生成物Ｒｆ＝９：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨにおいて０．２０  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３〜７．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ）ＲＴ＝１．０１分  ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］
【０３４４】
段階２．表題化合物の製造
【０３４５】
【化８９】
0005249776.tif 000091
【０３４６】
窒素でフラッシュした３口丸底フラスコにおいてＴＨＦ（２７５ｍｌ）中のモルホリノピロロトリアジン（８．９１ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を溶解した。この得られる溶液を−７８℃に冷却した（アセトン／ドライアイス）。これに１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを３０分おきに（ほぼ等しい）４回に分けて（ｉｎ  ４  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加えた（使用した総量＝５．２４２ｇ，１８．３３ｍｍｏｌ，０．４８ｅｑｕｉｖ）。反応物を−７８℃でさらに３０分間攪拌させ、そして次にドライアイス／ＭｅＣＮ浴で−４５℃まで温め、そして３０分間攪拌した。最後に、反応物を氷／アセトン浴において−１０℃まで温めておき、そしてさらに３０分間攪拌させた。ＴＬＣ（９：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨ）は、主要成分が所望の生成物（Ｒｆ０．５２）であることを示す（また、逆マンニッヒ（ｒｅｔｒｏ−ｍａｎｎｉｃｈ）、続いてＣ−７での臭素化によって得られる、少量のＳＭ（Ｒｆ＝０．２０）および／もしくはジブロミド（Ｒｆ＝０．５８）にも留意）。反応物を−１０℃で飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして３０分間攪拌し、反応物をＲＴまで温めておいた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、そして分離した。水相をＥｔＯＡｃ（６ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した（注記−所望の生成物は非常に水溶性であった）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して薄黄色の固体を生成せしめた。粗物質をＴＨＦから再結晶させて５．２４グラムのわずかに桃色の遊離流動固体を生成せしめた。母液を濃縮して黄色の残留物を生成せしめ、そしてＴＨＦから再結晶させて第二のバッチ（１．７３グラム、５８．５％の合わせた収率）のわずかに桃色の物質を生成せしめた。生成物Ｒｆ＝９：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨにおいて０．５２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ），ＲＴ＝０．２５分  ｍ／ｚ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４７】
中間体Ｄ：４−［（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−２−オン
【０３４８】
【化９０】
0005249776.tif 000092
【０３４９】
段階１：４−［（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０３５０】
【化９１】
0005249776.tif 000093
【０３５１】
酢酸（３５ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（７２６ｍｇ，８．９５ｍｍｏｌ）および２−オキソピペラジン（１．４９ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１０分間攪拌し、そして次に中間体Ａ（１．００ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６０℃で２ｈｒ加熱し、そして次に真空中で蒸発させて黒ずんだ油状残留物を生成せしめた。この粗生成物を約２００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、そして次に２回濾過して非常に黒ずんだ固体を取り除き、それを追加のＥｔＯＡｃですすぎ、そして橙色の濾液を生成せしめ、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３と混合してクリーム色の固体沈殿物を沈殿させた。この物質を濾過により集め、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次に真空中で乾燥させて純粋な４−［（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−２−オン（９４８ｍｇ，５２％）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｂｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ）および２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．３および［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２７５．９，ＲＴ＝１．０３分。
【０３５２】
段階２：表題化合物の製造
トリフルオロ酢酸（０．４０ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を注射器によって加えながら４−［（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−２−オン（９００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ（２４ｍｌ）において窒素下で攪拌して溶液をもたらした。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４７０ｍｇ，０１．６５ｍｍｏｌ）を５〜２０分ごとに６回に分けて加えながらこの溶液を−２０〜−３０℃浴冷却で窒素下で攪拌した。少量のアリコートを取り除き、ＭｅＯＨで希釈し、そしてＨＰＬＣによりアッセイして、ジブロミドであると思われる約２％の後の副生成物と一緒に８７面積％の生成物が生じたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして約２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性物（ａｑｕｅｏｕｓ）をジクロロメタン中１０％のイソプロパノールで３回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いて４０ｇのシカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。最もよい画分を合わせ、蒸発させ、そして残留物を熱いＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物で研和し、そして次に冷蔵庫において冷却し、その後で固体を集め、それを真空中で乾燥させて純粋な４−［（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−２−オンを生成せしめた（７２４ｍｇ，６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）および２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５／３２７（弱い），ＲＴ＝１．０８分。
【０３５３】
中間体Ｅ：５−（４−アミノフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０３５４】
【化９２】
0005249776.tif 000094
【０３５５】
段階１：４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルバルデヒドの製造
【０３５６】
【化９３】
0005249776.tif 000095
【０３５７】
Ｎ２下で−７８℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体Ｂ（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．３８ｍｌ，０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１５分間攪拌した後に、ＤＭＦ（０．１０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてドライアイス浴を取り除き、そして反応物をｒｔまで温めておいた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＨ２Ｏでクエンチした。有機物を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して表題化合物と副生成物ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの３４ｍｇの混合物を生成せしめた。混合物はカラムクロマトグラフィーにより分離できず、そしてさらに精製せずに次の段階反応に供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（−ＣＲＯ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１１分。
【０３５８】
段階２：７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０３５９】
【化９４】
0005249776.tif 000096
【０３６０】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルバルデヒド（２３５ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）にモルホリン（０．２５ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下でｒｔで１６ｈ攪拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５：９５  ｖ／ｖ  ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して６６ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．００分。
【０３６１】
段階３：５−ブロモ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０３６２】
【化９５】
0005249776.tif 000097
【０３６３】
−２０℃でＴＨＦ（１９ｍｌ）中の７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５６２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３４４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応物を−２０℃で３ｈ攪拌した。完了すると、反応物を水性飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、そしてｒｔまで温めておいた。粗物質（ｃｒｕｄｅ）を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。得られる粗物質をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）によって精製して６００ｍｇの表題化合物を黄色の固体として生成せしめた（収率７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０４分。
【０３６４】
段階４．表題化合物の製造
１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）中の中間体Ｃ（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２１０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４８ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、そしてＮ２で満たし、そしてＮ２下で８０℃で１６ｈ加熱した。ｒｔに冷却した後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗物質を濃縮して粗生成物を黄色の油として生成せしめた。得られる粗油をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）によって精製して５２ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．００分。
【０３６５】
中間体Ｆ：５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０３６６】
【化９６】
0005249776.tif 000098
【０３６７】
段階１：｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３６８】
【化９７】
0005249776.tif 000099
【０３６９】
ジオキサン（３０ｍＬ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）中の中間体Ｃ（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に中間体Ｐ（５７６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し、そしてＮ２で詰め戻した（ｂａｃｋ  ｆｉｌｌｅｄ）。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１．９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を９２％の収率で白色の粉末として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１８。
【０３７０】
段階２．表題化合物の製造
【０３７１】
【化９８】
0005249776.tif 000100
【０３７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔ−ブチル（５１０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のスラリーにＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物はすぐに均質になり、そして１ｈ攪拌させた。反応混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して表題化合物（３９２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を９９％の収率で生成せしめた。生成物をさらに精製せずにすぐに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ）。
【０３７３】
中間体Ｇ：５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０３７４】
【化９９】
0005249776.tif 000101
【０３７５】
中間体Ｆの製造に用いた方法を使用してモルホリンの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシドを用いることにより表題化合物を製造した。
【０３７６】
中間体Ｈ：［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニルの製造
【０３７７】
【化１００】
0005249776.tif 000102
【０３７８】
２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の市販されている２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン（２０．８６ｇ，１２８．７ｍｍｏｌ）の溶液をクロロギ酸フェニル（１７．８１ｍＬ，１４１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２．８５ｍＬ，２８３ｍｍｏｌ）で処理した。ピリジンの添加中に黄色の沈殿物が生じ、そしてかなりの発熱が認められた。０．５ｈ後に均質な反応物を１ＬのＥｔ２Ｏで希釈し、そして１Ｎ重硫酸塩バッファー（ｐＨ２）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて灰色の固体を生成せしめた。Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：５）での研和により表題化合物を綿のような白色の結晶として生成せしめた（３３．５ｇ，９２％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．４０〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２〜７．３１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．５１。
【０３７９】
中間体Ｉ：４−｛［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３８０】
【化１０１】
0005249776.tif 000103
【０３８１】
段階１：４−［（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３８２】
【化１０２】
0005249776.tif 000104
【０３８３】
中間体Ｃ、段階１の製造に用いた方法を使用してモルホリンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることにより４−［（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ  １Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．３９〜３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３５〜２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１６分。
【０３８４】
段階２：４−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８５】
【化１０３】
0005249776.tif 000105
【０３８６】
−２０℃（ＩＰＡおよびドライアイス）でＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１０８ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−２０℃で４ｈ攪拌した。溶媒の除去後に、残留物をジクロロメタン中４％のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して２０９ｍｇ（６７％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝２．４，４Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．８７分。
【０３８７】
段階３：表題化合物の製造
中間体Ｅ、段階４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｃの代わりに４−（４−アミノ−５−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルメチル）-ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることにより４−｛［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを製造した。
【０３８８】
中間体Ｊ：７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０３８９】
【化１０４】
0005249776.tif 000106
【０３９０】
段階１：７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０３９１】
【化１０５】
0005249776.tif 000107
【０３９２】
中間体Ｃ、段階１の製造に用いた方法を使用してモルホリンの代わりにＮ−アセチルピペリジンを用いることにより７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ  １Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．３９〜３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３５〜２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０２分。
【０３９３】
段階２  ７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０３９４】
【化１０６】
0005249776.tif 000108
【０３９５】
中間体Ｃ、段階２の製造に用いた方法を使用して７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの代わりに７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを用いることにより７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４２〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４５〜２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１０分。
【０３９６】
段階３：（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノ-ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０３９７】
【化１０７】
0005249776.tif 000109
【０３９８】
中間体Ｆ、段階１の製造に用いた方法を使用して中間体Ｃの代わりに７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを用いることにより（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルを製造した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５分。
【０３９９】
段階４：表題化合物の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、そしてｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、そして１０ｍｌの酢酸エチルを加え、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（９５：５，ｖ／ｖ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製して７４ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２０．６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１０分。
【０４００】
中間体Ｋ：５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０４０１】
【化１０８】
0005249776.tif 000110
【０４０２】
段階１：｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４０３】
【化１０９】
0005249776.tif 000111
【０４０４】
中間体Ｆ、段階１の製造に用いた方法を使用して中間体Ｘ（［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル）の代わりに中間体ＢＶを用いることそして１，２−ジメトキシエタンの代わりに１，４−ジオキサンを用いることにより｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチルを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４４分。
【０４０５】
段階２：表題化合物の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、そしてｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、そして１０ｍｌの酢酸エチルを加え、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して８０ｍｇの表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．０１〜３．９９（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４０６】
中間体Ｌ  ５−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０４０７】
【化１１０】
0005249776.tif 000112
【０４０８】
中間体Ｅ、段階４の製造に用いた方法を使用して４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに中間体ＢＵそして１，２−ジメトキシエタンの代わりにトルエンを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０１分。
【０４０９】
中間体Ｍ：Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素の製造
【０４１０】
【化１１１】
0005249776.tif 000113
【０４１１】
１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）の溶液に４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５．００ｇ，２２．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして完全に溶解するまで攪拌させた。この溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４．９２ｇ，２３．９６ｍｍｏｌ）を一度に加えた、溶液をｒｔで一晩攪拌させ、そして次に得られる固体を濾過して除いた。１，２−ジクロロエタンですすぐ。母液を濃縮し、そして２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンにおいて攪拌し、濾過し、そして１，２−ジクロロエタンですすぐことにより生成物の第二の収量が得られる。得られる白色の結晶の総量は、９．５６ｇであった（２２．５４ｍｍｏｌ，９８．８％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ  １Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４〜７．３６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．１１分。
【０４１２】
中間体Ｎ：Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素の製造
【０４１３】
【化１１２】
0005249776.tif 000114
【０４１４】
中間体Ｍの製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３８分
【０４１５】
中間体Ｏ：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０４１６】
【化１１３】
0005249776.tif 000115
【０４１７】
段階１．Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０４１８】
【化１１４】
0005249776.tif 000116
【０４１９】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）の溶液に４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ，２６．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして完全に溶解するまで攪拌させた。この溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（５．６７ｇ，２７．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液をｒｔで一晩攪拌させ、そして次に得られる固体を濾過して除いた。１，２−ジクロロエタンで数回すすいだ（合計１５ｍｌ）。母液を濃縮し、２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンにおいて攪拌し、攪拌しながら加熱還流させ、ｒｔに冷却し、濾過し、そして１，２−ジクロロエタンですすぐことにより生成物の第二の収量が得られた。得られる白色の固体の総量は、１０．１３ｇであった（２５．６４ｍｍｏｌ，９７．４％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ  １Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２  １Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．２２分。
【０４２０】
段階２：表題化合物の製造
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の溶液にＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１０．００ｇ，２５．３１ｍｍｏｌ，中間体Ｂ）を加え、そして窒素下で攪拌させた。溶液が均質になるまでＤＭＦを滴下して加えた。反応物を３Ｘ脱気した。この溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（７．７１ｇ，３０．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を５Ｘ脱気した。次に、酢酸カリウム（７．４５ｇ，７５．９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、反応物をさらに３Ｘ脱気した。この不均一反応物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９２５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５Ｘ脱気し、そして次に８０℃に加熱し、そして室温で一晩攪拌させた。反応物をシリカの薄いパッドを通して濾過して固体を除き、そして次に１５：１〜５：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュカラムによって精製して白色の固体として１２．２４ｇを得た。（１０９％の収率，２７．６８ｍｍｏｌ  そのままで使用した）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ  １Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．３５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３１分。
【０４２１】
中間体Ｐ：［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４２２】
【化１１５】
0005249776.tif 000117
【０４２３】
段階１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０４２４】
【化１１６】
0005249776.tif 000118
【０４２５】
水浴中のＴＨＦ（４００ｍｌ）の溶液に４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５０ｇ，２６３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５２６ｍｌ）を１時間にわたって滴下して加える。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして反応フラスコに滴下して加える。ＲＴで２時間攪拌する。ここで反応溶液を１．２Ｌの飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、そして攪拌する。１．２Ｌのジエチルエーテルを加え、そして抽出する。ジエチルエーテル（各５００ｍｌ）でさらに２Ｘ抽出し、そして有機物を合わせる。有機物を２Ｘ水、１Ｘブラインで洗浄し、分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除いて６５．６ｇ（８５．９％，２２６．１０ｍｍｏｌ）の橙色のろう状固体を得、それをそのままで使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ  ２Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ  ＲＴ＝３．７７分
【０４２６】
段階２：表題化合物の製造
中間体Ｏ、段階２の製造に用いた方法を使用してＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の代わりに（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｇ，１４１．３１ｍｍｏｌ）を用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ  １Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ  １Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ  ＲＴ＝４．２５分
【０４２７】
中間体Ｑ：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０４２８】
【化１１７】
0005249776.tif 000119
【０４２９】
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−尿素の製造
【０４３０】
【化１１８】
0005249776.tif 000120
【０４３１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．５５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。固体生成物が反応容器に存在した。生成物を１：２  エーテル／ヘキサンの添加によりさらに沈殿させた。固体を濾過により集め、高真空下で乾燥させ、そして６０％の収率できれいな表題化合物であることが見出された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．３７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．９２分。
【０４３２】
段階２：表題化合物の製造
酢酸カリウム（１．５６ｇ，１５．９ｍｍｏＬ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．３５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を固体としてフラスコに加え、次にＮ２下に置いた。次に、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（２．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。高真空次に窒素を用いて３パージ−充填（ｐｕｒｇｅ−ｆｉｌｌ）サイクルを反応物に行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２９ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再び真空下に置き、次に窒素で覆った。ＴＬＣにより出発ブロミドの完全な消費が示されるまで（約９０分）反応物を８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥＴＯＡｃを加え、次に反応物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸塩との間で分配した。有機層を７回ブラインで洗浄してＤＭＳＯを除いた。次に、物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を溶離剤０〜３０％  ｖ／ｖ  ＥＴＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。このようにして純粋な生成物が７３％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３７（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．３，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．２４分。
【０４３３】
中間体Ｒ：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０４３４】
【化１１９】
0005249776.tif 000121
【０４３５】
段階１：２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの製造
【０４３６】
【化１２０】
0005249776.tif 000122
【０４３７】
酢酸カリウム（３．５４ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）およびボロネート（３．３６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を固体としてフラスコに加え、そして次にＮ２下に置いた。次に、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（２．５０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。高真空次に窒素を用いて３パージ−充填サイクルを反応物に行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２９ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再び真空下に置き、次に窒素で覆った。ＴＬＣにより出発ブロミドの完全な消費が示されるまで（約９０分）反応物を８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥＴＯＡｃを加え、次に反応物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸塩との間で分配した。有機層を７回ブラインで洗浄してＤＭＳＯを除いた。次に、物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を溶離剤０〜１００％  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。このようにして純粋な生成物が６２％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）１．２６（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３０分；Ｒｆ＝４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンにおいて０．３７。
【０４３８】
段階２：表題化合物の製造
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３００ｇ，
１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３１４ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で一晩攪拌した。固体生成物が反応容器に存在した。生成物を１：３  エーテル／ヘキサンの添加によりさらに沈殿させた。固体を濾過により集め、高真空下で乾燥させ、そして７１％の収率できれいな表題化合物であることが見出された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．１１分。
【０４３９】
中間体Ｓ：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０４４０】
【化１２１】
0005249776.tif 000123
【０４４１】
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０４４２】
【化１２２】
0005249776.tif 000124
【０４４３】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（０．３００ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をバイアルに秤量し、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。中間体Ｈ（４０７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を固体として、続いてＴＥＡ（０．４３７ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにふたをし、そして反応物を６０℃で一晩加熱した。生成物をヘキサンの添加により沈殿させた。固体を２：１  ヘキサン／エーテルですすいできれいな生成物を生成せしめた（６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ），ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．６２分。
【０４４４】
段階２：表題化合物の製造
表題化合物は、ブロミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素を用いることにより中間体Ｑを製造する方法の段階２を用いて製造した。物質を粗製で（ｃｒｕｄｅ）使用し、従って、単離された収率は記録されなかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１１（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０１分。
【０４４５】
中間体Ｔ：Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０４４６】
【化１２３】
0005249776.tif 000125
【０４４７】
段階１：２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの製造
【０４４８】
【化１２４】
0005249776.tif 000126
【０４４９】
２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは、ブロミドの代わりに４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリンを用いることにより中間体Ｓを製造する方法の段階１に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｄｄ，１１．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１０．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ  ２Ｈ）１．２２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１３分。
【０４５０】
段階２：表題化合物の製造
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロ-メチル）ピリジン−２−イル］尿素は、アニリンを２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンで置換することにより中間体Ｓを製造する方法の段階１を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１５−７．９７（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．２３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０１分。
【０４５１】
中間体Ｕ：Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０４５２】
【化１２５】
0005249776.tif 000127
【０４５３】
段階１：３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの製造
【０４５４】
【化１２６】
0005249776.tif 000128
【０４５５】
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは、ブロミドの代わりに４−ブロモ−３−フルオロアニリンを用いることにより中間体Ｒを製造する方法の段階１に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（ｔ，Ｊ＝４．８  １Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．４，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０７分。
【０４５６】
段階２：表題化合物の製造
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロ-メチル）ピリジン−２−イル］尿素は、アニリンを３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンで置換することにより中間体Ｓを製造する方法の段階１を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．１８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０４分。
【０４５７】
中間体Ｖ：５−ブロモ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０４５８】
【化１２７】
0005249776.tif 000129
【０４５９】
段階１：３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−プロプ−２−イン−１−オールの製造
【０４６０】
【化１２８】
0005249776.tif 000130
【０４６１】
無水ＤＭＦ（７８ｍＬ）およびトリエチルアミン（４７ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（１０．０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）の脱気溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１７ｇ，１．８８ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ）および臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（０．７７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，０．０８ｅｑ）を加えた。Ｎ２で５分間脱気した後に、プロパルギルアルコール（８．２ｍＬ，１４０．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を加え、そして反応混合物を９０℃で６ｈ攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中５％の水性ＮＨ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ）、続いてＤＣＭ中２５％のｉＰｒＯＨ（３ｘ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトのパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出するＭＰＬＣにより精製した。ＥｔＯＡｃからの研和により４．７５ｇ（５３．８％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ブロードなｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ），５．３９（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９，ＲＴ＝１．０８分。
【０４６２】
段階２：３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造
【０４６３】
【化１２９】
0005249776.tif 000131
【０４６４】
炭素上パラジウム（４７４ｍｇ，１０ｗｔ％）を不活性雰囲気下に置き、そしてＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁した。２：１  ｖ／ｖ  ＥｔＯＨ／ＴＨＦに溶解した３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）-プロプ−２−イン−１−オール（４．７４ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧の圧力）下に置き、そして一晩攪拌した。得られる混合物をセライトＲのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの研和により４．６４ｇ（９５．８％）の所望の生成物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ブロードなｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），１．７４〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３，ＲＴ＝１．０６分。
【０４６５】
段階３：３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オールの製造
【０４６６】
【化１３０】
0005249776.tif 000132
【０４６７】
無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（５．４０ｇ，２８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．９６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，０．５０ｅｑ）を−５０℃で比例して（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた。反応混合物を０℃まで温め、そして０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃに注ぎ込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＭからの結晶化により６．５４ｇ（８５．９％）の所望の生成物をベージュ色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ブロードなｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），１．７５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１／２７３，ＲＴ＝１．４０分。
【０４６８】
段階４：５−ブロモ−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０４６９】
【化１３１】
0005249776.tif 000133
【０４７０】
０℃で無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール（１．２０ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に四臭化炭素（１．６２ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（１．１６ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を加えた。５分後に氷浴を取り除き、そして反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に、さらに０．１当量の四臭化炭素（０．１５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の両方を加えた。反応物を周囲温度でさらに１時間攪拌し、その後にそれを濾過していくらかの固体を取り除き、それをいくらかのＴＨＦですすいだ。合わせた濾液およびすすぎを減圧下で濃縮して粗生成物を生成せしめ、それをヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出する１２０ｇのシリカゲル上でのＭＰＬＣにより精製して５５〜６５％のＥｔＯＡｃから溶出した最もよい画分の蒸発後に９５０ｍｇ（６４．２％）の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４）および２．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．３／３３５．１／３３７．１，ＲＴ＝２．７７分。出発物質における同様の汚染物質（３−（４−アミノ−５，６−ジブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−プロパン−１−オール）に由来する５，６−ジブロモ−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンでの約１６％の汚染についてＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳにおいて証拠が示された。この汚染物質に由来する生成物は、以下の段階５の生成物のクロマトグラフィーにより除かれた。
【０４７１】
段階５：表題化合物の製造
【０４７２】
【化１３２】
0005249776.tif 000134
【０４７３】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−（３−ブロモプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９３１ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．２１４ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）、トリエチルアミン（１．１６ｍｌ，８．３６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびヨウ化ナトリウム（６３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑ）の溶液を５５℃で１７ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、続いて飽和ブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して最初にＥｔＯＡｃ、続いてポンピング（ｐｕｍｐｉｎｇ）しながらいくらかのＤＭＦを除いた。粗物質をＴＨＦに溶解し、そして次に約５ｍｌのシリカゲル上への蒸発により前負荷し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いて４０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて段階４において上で記載したように出発物質におけるトリブロミド汚染物質に由来するジブロミドで汚染された別の４３５ｍｇ（４６％）の混合画分と一緒に４５７ｍｇ（４７．９％）の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，６Ｈ）および１．８０（ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２／３４２．２，ＲＴ＝１．０９分。
【０４７４】
中間体Ｗ：１−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）エタノンの製造
【０４７５】
【化１３３】
0005249776.tif 000135
【０４７６】
段階１：１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）エタノンの製造
【０４７７】
【化１３４】
0005249776.tif 000136
【０４７８】
ニトロベンゼン（４０ｍＬ）中のピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．００ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＡｌＣｌ３（２．９８ｇ，２２．３６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（２．３４ｇ，２９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を５ｈ加熱し（６０℃）、そしてｒｔに冷却した。反応混合物を氷水上に注ぎ、そして溶液が塩基性になるまで固体の重炭酸ナトリウムを攪拌しながら加えた。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして次に合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（５ｇ）と一晩攪拌した。固体を濾過により除き、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中５〜３０％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより精製して４４８．０ｍｇ（３４％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３７分。
【０４７９】
段階２：表題化合物の製造
【０４８０】
【化１３５】
0005249776.tif 000137
【０４８１】
ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）エタノン（２６２．０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２１２．６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０分間攪拌し、そして次に飽和水性亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をｒｔまで温めておき、そして沈殿物を濾過により集めた。固体を空気乾燥させて３６０．０ｍｇ（９５％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．９６分。
【０４８２】
中間体Ｘ：５−（４−アミノフェニル）−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０４８３】
【化１３６】
0005249776.tif 000138
【０４８４】
中間体Ｅ、段階４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｃの代わりに中間体Ｖ（５−ブロモ−７−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン）を用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．７４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．９８〜２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．３９（ｍ，６Ｈ），１．９８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０３分。
【０４８５】
中間体Ｙ：５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０４８６】
【化１３７】
0005249776.tif 000139
【０４８７】
中間体Ｆの製造に用いた方法を使用して中間体Ｐの代わりに［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることにより表題化合物を製造した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３０。
【０４８８】
中間体Ｚ：５−ブロモ−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０４８９】
【化１３８】
0005249776.tif 000140
【０４９０】
段階１：７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０４９１】
【化１３９】
0005249776.tif 000141
【０４９２】
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４０００ｍｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１６０ｍＬ）に溶解した。水中３７％ｗｔのホルムアルデヒド（２．９０ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）、続いて１，４−オキサゼパン塩酸塩（４．９２ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．２７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を窒素雰囲気下で一晩６０℃で加熱し、次に室温に冷却した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和水性重炭酸塩（１５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させて６．７８ｇ（９２％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０２。
【０４９３】
段階２：表題化合物の製造
【０４９４】
【化１４０】
0005249776.tif 000142
【０４９５】
７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．９０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をジクロロホルム（７６ｍＬ）に懸濁した。溶液を−２０〜−３０℃に冷却した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９８９ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−２０℃で２０分間維持し、次に室温まで温めた。その時点で取ったＬＣは、反応が本質的に完了していることを示した。次に、飽和水性亜硫酸ナトリウムの添加により反応物をクエンチした。得られるスラリーを酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和重炭酸塩（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を重炭酸塩で洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をエーテルで研和して２．０９ｇ（８３％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０７
【０４９６】
中間体ＡＡ：１−［２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０４９７】
【化１４１】
0005249776.tif 000143
【０４９８】
段階１：４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン
【０４９９】
【化１４２】
0005249776.tif 000144
【０５００】
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチルアニリン（６．７５ｇ，５４ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のスラリーにＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２２．３ｇ，５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を滴下して加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶液は、薄橙色／黄褐色であった。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。得られるスラリーをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ  ２：１〜Ｅｔ２Ｏ）により精製して（９ｇ，６９．５％の収率）生成物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０５０１】
段階２：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０５０２】
【化１４３】
0005249776.tif 000145
【０５０３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏＬ）の溶液に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（６２５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１０分以内に白色の固体を生成した。追加分のＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、そして混合物を溶解した。ＴＬＣ分析（１：１  Ｅｔ２Ｏ：Ｈｅｘ）により反応は完了したことが示された。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅｔ２Ｏ  ２：１〜Ｅｔ２Ｏ）により精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．３，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．９１分。
【０５０４】
段階３：表題化合物の製造
【０５０５】
【化１４４】
0005249776.tif 000146
【０５０６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２１６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にふたをし、そして８５℃に加熱し、そして１２ｈ攪拌させた。ＴＬＣ分析（３：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により出発物質の消費が示された。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０９分。
【０５０７】
中間体ＡＢ：３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５０８】
【化１４５】
0005249776.tif 000147
【０５０９】
段階１：３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５１０】
【化１４６】
0005249776.tif 000148
【０５１１】
２Ｌの３口ＲＢフラスコに機械的スターラー、窒素注入口、熱電対およびサーモコントローラー、ならびに水冷却槽を取り付けた。フラスコにおいて、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１８．４ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁し、そしてクロロトリメチルシラン（１８．８ｇ，１７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔで１６ｈ攪拌させた。内部温度が決して４０℃を超えて上昇しないことに気を付けながらＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ，１７３ｍＬ，３４５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたってゆっくりと加えた。１．５ｈ後に、サンプルをＭｅＯＨにおいてクエンチし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより分析し、メタル化が９５％完了したことが示された。水浴を氷−アセトン浴と置き換え、そして内部温度が−１０℃に低下するまで攪拌を続けた。３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を固体として加え、そして反応物をｒｔまで３０分にわたって温めておいた。反応物を再び−１０℃に冷却し、そして無水トリフルオロ酢酸（４５．４ｇ，２１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３．５ｇ，２５９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（５２７ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。反応物をｒｔに温め、そして３０分間攪拌させ、次にＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの２５％溶液（４６ｇ，２１５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてさらに１５分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１Ｎ水性クエン酸との間で分配した。１５分攪拌した後に有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をシリカのプラグを通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をエチルエーテルで研和して所望の生成物を鮮黄色の固体として生成せしめた（１６．８ｇ，６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ）：ｍ／ｚ＝２７５．１［ＭＨ］＋；ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ＝３．５１分。
【０５１２】
段階２：３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５１３】
【化１４７】
0005249776.tif 000149
【０５１４】
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の酸化白金（ＩＶ）（２．１ｇ，９．５ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２雰囲気下で１６ｈ攪拌した。反応物にＮ２をパージし、そしてセライトＲを通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。真空中で溶媒を除去した後に、残留物をＴＨＦ：ＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして真空中で濃縮して所望の生成物を黒ずんだ固体として生成せしめた（１０．７ｇ，９３％）。ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［ＭＨ］＋；ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ＝２．７４分。
【０５１５】
段階３：表題化合物の製造
【０５１６】
【化１４８】
0005249776.tif 000150
【０５１７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却し、そして１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５０８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２ｈの期間にわたってｒｔまでゆっくりと温めておき、そして次にＥｔＯＡｃと重炭酸塩溶液との間で分配した。濃縮後に、残留物をＥｔＯＡｃで研和して所望の生成物を生成せしめた（１．２８ｇ，８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６〜２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ（＋ｅｓｉ），ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ＝３．０８分。
【０５１８】
中間体ＡＣ：４−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５１９】
【化１４９】
0005249776.tif 000151
【０５２０】
段階１：４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５２１】
【化１５０】
0005249776.tif 000152
【０５２２】
脱気したＤＭＥ（１８ｍＬ）中の中間体Ｂ（５２３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，３７０５）（９５０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンとの錯体（１８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に水性Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ，３．７ｍＬ）を加えた。反応物を１７ｈ加熱し（８０℃）、そして次にｒｔに冷却した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮乾固させた。粗残留物をヘキサン中５０〜７５％の酢酸エチルの勾配を用いてＩＳＣＯＲクロマトグラフィーにより精製して５８４ｍｇ（７５％）の所望の生成物を黄色がかった白色の固体として生成せしめ、それは微量の不純物を含有した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．３１。
【０５２３】
段階２：４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０５２４】
【化１５１】
0005249776.tif 000153
【０５２５】
Ｎ２でパージした乾燥フラスコに酸化白金（ＩＶ）（１２７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、続いて４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（１９ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物をＨ２雰囲気下で１６ｈ攪拌した。混合物をセライトＲのパッドを通して濾過し、酢酸およびエタノールですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、そして水性混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮乾固させて６１０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を灰色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．２１。
【０５２６】
段階３：表題化合物の製造
【０５２７】
【化１５２】
0005249776.tif 000154
【０５２８】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２９７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって３回に分けて加えた。混合物を１ｈ攪拌させた（−２０℃）。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、そしてｒｔまで温めておいた。混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。粗物質をヘキサン中７５〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いてＩＳＣＯＲクロマトグラフィーにより精製して４９４ｍｇ（６０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＨＰＬＣ  ＲＴ（分）２．７９。
【０５２９】
以下のボロネートは、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の代わりに適切なブロミドを用いることにより中間体Ｏと同じ方法で製造することができる。あるいはまた、それらは４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに適切なアニリンそして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに適切なイソシアネートを用いることにより中間体Ｍと同じ方法で製造することができる。あるいはまた、それらは２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの代わりに適切なアニリンそして［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニルの代わりに適切なカルバメートを用いることにより中間体Ｔと同じ方法で製造する
ことができる。
【０５３０】
【表２】
0005249776.tif 000155
【０５３１】
【表３】
0005249776.tif 000156
【０５３２】
【表４】
0005249776.tif 000157
【０５３３】
【表５】
0005249776.tif 000158
【０５３４】
【表６】
0005249776.tif 000159
【０５３５】
【表７】
0005249776.tif 000160
【０５３６】
【表８】
0005249776.tif 000161
【０５３７】
【表９】
0005249776.tif 000162
【０５３８】
【表１０】
0005249776.tif 000163
【０５３９】
【表１１】
0005249776.tif 000164
【０５４０】
【表１２】
0005249776.tif 000165
【０５４１】
【表１３】
0005249776.tif 000166
【実施例１】
【０５４２】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］尿素の製造
【０５４３】
【化１５３】
0005249776.tif 000167
【０５４４】
１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）の溶液に中間体Ｃ（０．７８３ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）および中間体Ｏ（１．２６４ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で攪拌させて溶解し、そして反応物を５Ｘ脱気した。炭酸ナトリウム（１Ｍ，７．５ｍＬ）を加え、そして反応物を５Ｘ脱気した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５Ｘ脱気し、そして次に８０℃に一晩加熱した。ｒｔに冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして２Ｘ飽和重炭酸ナトリウム、１Ｘブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をＴＨＦ（〜５０ｍｌ）に溶解し、そしてシリコンチオール（２ｇ，シリサイクル，１．２ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、そして９０分間強く攪拌した。シリカゲル誘導体を濾過により除き、そして濾液をフラッシュカラム（９：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨ）によって精製した。精製された所望の生成物をＤＣＭで研和して白色の遊離流動固体を得た（６５０ｍｇ，４７．３％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ  １Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ  １Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ  １Ｈ），７．４２〜７．３８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ  １Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ  ４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５２分
【実施例２】
【０５４５】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）尿素の製造
【０５４６】
【化１５４】
0005249776.tif 000168
【０５４７】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体Ｅ（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で６０℃で１６ｈ加熱した。完了すると、反応物をｒｔに冷却し、そして溶媒を蒸発させた。得られる粗物質をカラムクロマトグラフィー（９５：５  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）によって精製して２１ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２９〜３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１９〜２．１６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２４分。
【実施例３】
【０５４８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０５４９】
【化１５５】
0005249776.tif 000169
【０５５０】
実施例２の製造に用いた方法を使用して（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに中間体Ｈ（［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニル）を用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４０分。
【実施例４】
【０５５１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５５２】
【化１５６】
0005249776.tif 000170
【０５５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の中間体Ｅ（３７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒｔでＮ２下で１６ｈ攪拌した。分析ＨＰＬＣにより全ての出発物質は消費されたことが示された。反応混合物にＤＭＦ（３ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（０．０７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で３ｈ加熱した。ｒｔに冷却し、反応溶媒を部分的に蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、粗生成物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）、ヘキサンおよびエチルエーテル（３Ｘ）で研和して２７ｍｇの表題化合物を白色の固体として生成せしめた（収率４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．３５（ｍ，３Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４５分。
【実施例５】
【０５５４】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５５５】
【化１５７】
0005249776.tif 000171
【０５５６】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネートの代わりに３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３８分。
【実施例６】
【０５５７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５５８】
【化１５８】
0005249776.tif 000172
【０５５９】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネートの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２〜７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４８分。
【実施例７】
【０５６０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］尿素の製造
【０５６１】
【化１５９】
0005249776.tif 000173
【０５６２】
中間体Ｃ（０．１００ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および中間体Ｒ（０．１７６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を固体としてフラスコに加えた。次に、ジオキサン（１７ｍＬ）、続いて２Ｎ水性炭酸ナトリウム（０．６４ｍｍｏｌ，００３２ｕＬ）をフラスコに加えた。反応物を脱気し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を再び真空下に置き、次に窒素で覆った。ＴＬＣが出発ブロミドの完全な消費を示すまで（〜２０ｈ）反応物を８０℃で加熱した。反応物をｒｔに冷却し、そしてＥｔＯＡｃを加え、そして水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６％  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して所望の生成物を２９％の収率で生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．１，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９４分。
【実施例８】
【０５６３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０５６４】
【化１６０】
0005249776.tif 000174
【０５６５】
実施例７の製造に用いた方法を使用して中間体Ｒの代わりに中間体ＡＥを使用することにより表題化合物を製造した。必要なボロネートは、中間体Ｓを製造するために使用した方法、段階１、続いて中間体Ｑを製造するために使用した方法の段階２を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．２，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３３分。
【実施例９】
【０５６６】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５６７】
【化１６１】
0005249776.tif 000175
【０５６８】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＬを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５０分。
【実施例１０】
【０５６９】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５７０】
【化１６２】
0005249776.tif 000176
【０５７１】
表題化合物は、実施例１を製造する方法において中間体Ｏの代わりに中間体Ｑを用いることにより製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４７分。
【実施例１１】
【０５７２】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０５７３】
【化１６３】
0005249776.tif 000177
【０５７４】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体Ｕを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８５分。
【実施例１２】
【０５７５】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０５７６】
【化１６４】
0005249776.tif 000178
【０５７７】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＫを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．２，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３１分。
【実施例１３】
【０５７８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０５７９】
【化１６５】
0005249776.tif 000179
【０５８０】
表題化合物は、中間体Ｒを中間体Ｔで置換することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１  １Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４８分。
【実施例１４】
【０５８１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０５８２】
【化１６６】
0005249776.tif 000180
【０５８３】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体Ｓを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８２分。
【実施例１５】
【０５８４】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５８５】
【化１６７】
0005249776.tif 000181
【０５８６】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＡＨを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１２．３，Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４．５，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７５分。
【実施例１６】
【０５８７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５８８】
【化１６８】
0005249776.tif 000182
【０５８９】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＴを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．５９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６７分。
【実施例１７】
【０５９０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５９１】
【化１６９】
0005249776.tif 000183
【０５９２】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＳを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．４５，（ｍ，４ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５６分。
【実施例１８】
【０５９３】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５９４】
【化１７０】
0005249776.tif 000184
【０５９５】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＪを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），６．８６−６．６６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５６分。
【実施例１９】
【０５９６】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０５９７】
【化１７１】
0005249776.tif 000185
【０５９８】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＩを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２，７，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６８分。
【実施例２０】
【０５９９】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６００】
【化１７２】
0005249776.tif 000186
【０６０１】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＨを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．４１（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．６４（ｍ，２Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．０，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５２分。
【実施例２１】
【０６０２】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６０３】
【化１７３】
0005249776.tif 000187
【０６０４】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＦを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．９，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４２分。
【実施例２２】
【０６０５】
Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６０６】
【化１７４】
0005249776.tif 000188
【０６０７】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＢＧを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）３．５７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８１分。
【実施例２３】
【０６０８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６０９】
【化１７５】
0005249776.tif 000189
【０６１０】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＡＸを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，１１．７Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７５分。
【実施例２４】
【０６１１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６１２】
【化１７６】
0005249776.tif 000190
【０６１３】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＡＮを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７２分。
【実施例２５】
【０６１４】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６１５】
【化１７７】
0005249776.tif 000191
【０６１６】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりにボロネート、Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］尿素を使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Ｒを製造するために用いた方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６１１（ｓ，１Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）３．６５（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６４分
【実施例２６】
【０６１７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０６１８】
【化１７８】
0005249776.tif 000192
【０６１９】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＡＧを使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ．Ｊ＝８．４，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５３分
【実施例２７】
【０６２０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６２１】
【化１７９】
0005249776.tif 000193
【０６２２】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりにボロネート、Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素を使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Ｒを製造するために用いた方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６４分
【実施例２８】
【０６２３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６２４】
【化１８０】
0005249776.tif 000194
【０６２５】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりにボロネート、Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素を使用することにより実施例７を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Ｒを製造するために用いた方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７０分
【実施例２９】
【０６２６】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６２７】
【化１８１】
0005249776.tif 000195
【０６２８】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｌを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４９分。
【実施例３０】
【０６２９】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）尿素の製造
【０６３０】
【化１８２】
0005249776.tif 000196
【０６３１】
実施例２の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，５Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７４分。
【実施例３１】
【０６３２】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０６３３】
【化１８３】
0005249776.tif 000197
【０６３４】
実施例２の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることそして（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５３分。
【実施例３２】
【０６３５】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６３６】
【化１８４】
0005249776.tif 000198
【０６３７】
実施例２の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることにより、そして（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７１分。
【実施例３３】
【０６３８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］尿素の製造
【０６３９】
【化１８５】
0005249776.tif 000199
【０６４０】
実施例２の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることにより、そして（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．６４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７７分。
【実施例３４】
【０６４１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６４２】
【化１８６】
0005249776.tif 000200
【０６４３】
実施例２の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることにより、そして（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８１分。
【実施例３５】
【０６４４】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６４５】
【化１８７】
0005249776.tif 000201
【０６４６】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることにより、そして２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートの代わりに１−クロロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋-＝５７６．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９８分。
【実施例３６】
【０６４７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６４８】
【化１８８】
0005249776.tif 000202
【０６４９】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５６分。
【実施例３７】
【０６５０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６５１】
【化１８９】
0005249776.tif 000203
【０６５２】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりにボロネート、Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素を用いることにより実施例７を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Ｒを製造するために用いた方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．８，５６０．９  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４４分
【実施例３８】
【０６５３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０６５４】
【化１９０】
0005249776.tif 000204
【０６５５】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりにボロネート、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素を用いることにより実施例７を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Ｒを製造するために用いた方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．５  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４９分
【実施例３９】
【０６５６】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６５７】
【化１９１】
0005249776.tif 000205
【０６５８】
真空にし、そして次に窒素気流に解放することにより１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の中間体Ｄ（７０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）および中間体Ｍ（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液を３回脱気した。水性Ｎａ２ＣＯ３（０．６４６ｍｌ，１Ｍ，０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を再び脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を再び脱気し、続いてさらに１ｍｌの１，４−ジオキサンを加えて反応バイアルの側壁から固体をすすぎ落とした。このバイアルをセプタキャップ（ｓｅｐｔａ  ｃａｐ）で窒素下で密封し、そして８０℃で１３．５時間攪拌しながら加熱した。得られる混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でそしてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、そして真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配を用いて１２ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて純粋な表題化合物を生成せしめた。
【実施例４０】
【０６５９】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６６０】
【化１９２】
0005249776.tif 000206
【０６６１】
実施例３９の製造に用いた方法を使用して中間体Ｍの代わりに中間体Ｏを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５１分。
【実施例４１】
【０６６２】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０６６３】
【化１９３】
0005249776.tif 000207
【０６６４】
表題化合物は、中間体Ｍの代わりにボロネート、中間体ＡＤを用いることにより実施例３９を製造する方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（Ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．０  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３７分
【実施例４２】
【０６６５】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６６６】
【化１９４】
0005249776.tif 000208
【０６６７】
表題化合物は、中間体Ｒの代わりに中間体ＡＸを用いることにより実施例７を製造する方法を使用して製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．８  ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６３分．
【実施例４３】
【０６６８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０６６９】
【化１９５】
0005249776.tif 000209
【０６７０】
実施例２の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｋを用いることそして（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５３分。
【実施例４４】
【０６７１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）尿素の製造
【０６７２】
【化１９６】
0005249776.tif 000210
【０６７３】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５７。
【実施例４５】
【０６７４】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２，５−ジメチルフェニル）尿素の製造
【０６７５】
【化１９７】
0005249776.tif 000211
【０６７６】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２，５−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２９。
【実施例４６】
【０６７７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素の製造
【０６７８】
【化１９８】
0005249776.tif 000212
【０６７９】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２２。
【実施例４７】
【０６８０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチルピリジン−２−イル）尿素の製造
【０６８１】
【化１９９】
0005249776.tif 000213
【０６８２】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（５−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．７７。
【実施例４８】
【０６８３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素塩酸塩の製造
【０６８４】
【化２００】
0005249776.tif 000214
【０６８５】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．７０。
【実施例４９】
【０６８６】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素の製造
【０６８７】
【化２０１】
0005249776.tif 000215
【０６８８】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３４。
【実施例５０】
【０６８９】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素の製造
【０６９０】
【化２０２】
0005249776.tif 000216
【０６９１】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−エチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３３。
【実施例５１】
【０６９２】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６９３】
【化２０３】
0005249776.tif 000217
【０６９４】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６４。
【実施例５２】
【０６９５】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０６９６】
【化２０４】
0005249776.tif 000218
【０６９７】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９８。
【実施例５３】
【０６９８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）尿素の製造
【０６９９】
【化２０５】
0005249776.tif 000219
【０７００】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６５。
【実施例５４】
【０７０１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７０２】
【化２０６】
0005249776.tif 000220
【０７０３】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．００。
【実施例５５】
【０７０４】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−フルオロピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７０５】
【化２０７】
0005249776.tif 000221
【０７０６】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに５−フルオロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１７。
【実施例５６】
【０７０７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０７０８】
【化２０８】
0005249776.tif 000222
【０７０９】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４６。
【実施例５７】
【０７１０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−メチルピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７１１】
【化２０９】
0005249776.tif 000223
【０７１２】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに６−メチルピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７２。
【実施例５８】
【０７１３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７１４】
【化２１０】
0005249776.tif 000224
【０７１５】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９７。
【実施例５９】
【０７１６】
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝尿素の製造
【０７１７】
【化２１１】
0005249776.tif 000225
【０７１８】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−アセチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６３。
【実施例６０】
【０７１９】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，４−ジメチルフェニル）尿素の製造
【０７２０】
【化２１２】
0005249776.tif 000226
【０７２１】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３，４−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５３。
【実施例６１】
【０７２２】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）尿素の製造
【０７２３】
【化２１３】
0005249776.tif 000227
【０７２４】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３，５−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．１５（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６４。
【実施例６２】
【０７２５】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（３−クロロ−４−メチルフェニル）尿素の製造
【０７２６】
【化２１４】
0005249776.tif 000228
【０７２７】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．１５（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８５。
【実施例６３】
【０７２８】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７２９】
【化２１５】
0005249776.tif 000229
【０７３０】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに５−クロロピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２７。
【実施例６４】
【０７３１】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素
【０７３２】
【化２１６】
0005249776.tif 000230
【０７３３】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３５。
【実施例６５】
【０７３４】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
【０７３５】
【化２１７】
0005249776.tif 000231
【０７３６】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７０。
【実施例６６】
【０７３７】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−（３−クロロフェニル）尿素
【０７３８】
【化２１８】
0005249776.tif 000232
【０７３９】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−クロロフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３９。
【実施例６７】
【０７４０】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素
【０７４１】
【化２１９】
0005249776.tif 000233
【０７４２】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−ブロモ−フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５０。
【実施例６８】
【０７４３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０７４４】
【化２２０】
0005249776.tif 000234
【０７４５】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４１。
【実施例６９】
【０７４６】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７４７】
【化２２１】
0005249776.tif 000235
【０７４８】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝２．４，４Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３０。
【実施例７０】
【０７４９】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７５０】
【化２２２】
0005249776.tif 000236
【０７５１】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝２．４，４Ｈ），２．４３−２．４０（ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１１。
【実施例７１】
【０７５２】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル−Ｎ’−（６−エチルピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７５３】
【化２２３】
0005249776.tif 000237
【０７５４】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−エチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝２．４，４Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝２．８，２Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝２．８，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．００。
【実施例７２】
【０７５５】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−（６−メトキシピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７５６】
【化２２４】
0005249776.tif 000238
【０７５７】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２５。
【実施例７３】
【０７５８】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０７５９】
【化２２５】
0005249776.tif 000239
【０７６０】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｆの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝２．８，４Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４５。
【実施例７４】
【０７６１】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素の製造
【０７６２】
【化２２６】
0005249776.tif 000240
【０７６３】
実施例４の製造に用いた方法を使用して２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに（６−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．６２−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝２．８，４Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５３。
【実施例７５】
【０７６４】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）尿素の製造
【０７６５】
【化２２７】
0005249776.tif 000241
【０７６６】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｇの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−エチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．３３〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．２，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝２．８，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３４。
【実施例７６】
【０７６７】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素の製造
【０７６８】
【化２２８】
0005249776.tif 000242
【０７６９】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｇの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．３４〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．２，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２．７，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１９。
【実施例７７】
【０７７０】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７７１】
【化２２９】
0005249776.tif 000243
【０７７２】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｇの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２，２Ｈ），７．３６〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１２〜３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５〜２．９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７５。
【実施例７８】
【０７７３】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０７７４】
【化２３０】
0005249776.tif 000244
【０７７５】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｇの代わりに中間体Ｅを用いることにより、そして２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに中間体Ｈを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），１０．１１〜１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）；８．３０（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１６〜３．１２（ｍ，４Ｈ），３．００〜２．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６７。
【実施例７９】
【０７７６】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７７７】
【化２３１】
0005249776.tif 000245
【０７７８】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｇの代わりに中間体Ｅを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２〜９．４０（ｍ，１Ｈ），９．２７〜９．２５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０，１Ｈ）；８．２７（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１３〜３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９６〜２．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８０。
【実施例８０】
【０７７９】
４−［（４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７８０】
【化２３２】
0005249776.tif 000246
【０７８１】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｉを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４６（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８２分。
【実施例８１】
【０７８２】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７８３】
【化２３３】
0005249776.tif 000247
【０７８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例８０（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．６ｍｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（ｌｍｌ）を加え、そしてｒｔで４８ｈ攪拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して６０ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７〜２．８４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２９分。
【実施例８２】
【０７８５】
４−［（４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０７８６】
【化２３４】
0005249776.tif 000248
【０７８７】
実施例１の製造に用いた方法を使用して中間体Ｃの代わりに中間体Ｉの製造における段階２の生成物を用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ２Ｃｌ２−ｄ２）δ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５〜８．２８（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．６７〜５．６３（ブロード，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２９分。
【実施例８３】
【０７８８】
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７８９】
【化２３５】
0005249776.tif 000249
【０７９０】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（３／１，２ｍｌ）中の実施例８１（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０１ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１ｍｍ１，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで２ｈ攪拌し、そして反応物を濃縮した。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：９５，ｖ／ｖ，ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）により精製して２１ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３〜７．４６（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５６分。
【実施例８４】
【０７９１】
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７９２】
【化２３６】
0005249776.tif 000250
【０７９３】
実施例８３の製造に用いた方法を使用して塩化メタンスルホニルの代わりに塩化エタンスルホニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３〜７．４６（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６１分。
【実施例８５】
【０７９４】
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛［４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７９５】
【化２３７】
0005249776.tif 000251
【０７９６】
実施例８３の製造に用いた方法を使用して塩化メタンスルホニルの代わりに塩化イソプロピルスルホニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６９分。
【実施例８６】
【０７９７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０７９８】
【化２３８】
0005249776.tif 000252
【０７９９】
実施例８３の製造に用いた方法を使用して塩化メタンスルホニルの代わりに塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜７．３８（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１５（ｂｒ，４Ｈ），２．５２（ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８３分。
【実施例８７】
【０８００】
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０８０１】
【化２３９】
0005249776.tif 000253
【０８０２】
無水２−プロパノール（２ｍｌ）中の実施例８１（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（０．０２ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０ｍｇ）を加えた。反応物をｒｔで２ｈ攪拌し、そして溶媒を回転蒸発により除き、そして得られる粗物質にＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を加え、そして飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した後に、得られる褐色の固体をＣＨ２Ｃｌ２で研和して２０ｍｇの表題化合物を生成せしめた（収率４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｂｒ，２Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．３４（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９１分。
【実施例８８】
【０８０３】
Ｎ−（５−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０８０４】
【化２４０】
0005249776.tif 000254
【０８０５】
実施例１の製造に用いた方法を使用して中間体Ｃの代わりに中間体Ｊの製造における段階２の生成物および適切なボロネート尿素を用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４２〜３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４５〜２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８７分。
【実施例８９】
【０８０６】
Ｎ−（４−｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０８０７】
【化２４１】
0005249776.tif 000255
【０８０８】
実施例４の製造に用いた方法を使用して中間体Ｅの代わりに中間体Ｊを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．４１〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．４５〜２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４８分。
【実施例９０】
【０８０９】
４−（４−アミノ−５−［４−（［（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］カルボニルアミノ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０８１０】
【化２４２】
0005249776.tif 000256
【０８１１】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の中間体Ｉ（６００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（４９８ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、濃縮し、そしてジクロロメタン中４％のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して７００ｍｇ（７９％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６７。
【実施例９１】
【０８１２】
Ｎ−４−［４−アミノ−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８１３】
【化２４３】
0005249776.tif 000257
【０８１４】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例９０（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を４ｈ攪拌し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３Ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して１００ｍｇ（７８％）の所望の生成物を褐色の油として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝２．４，４Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６５。
【実施例９２】
【０８１５】
Ｎ−（４−４−アミノ−７−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルフェニル）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８１６】
【化２４４】
0005249776.tif 000258
【０８１７】
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の実施例９１（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ヨードプロパン（１５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して１３ｍｇ（３０％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（Ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｂｒ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝８．４，６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１８。
【実施例９３】
【０８１８】
Ｎ−（４−７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルフェニル）−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８１９】
【化２４５】
0005249776.tif 000259
【０８２０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例９１（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１ｍｇ，０．１ｍｍｏ１）の溶液に塩化アセチル（６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物ｒｔで一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、粗生成物をジクロロメタン中４％のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して２８ｍｇ（６５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２０。
【実施例９４】
【０８２１】
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８２２】
【化２４６】
0005249776.tif 000260
【０８２３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例９１（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（９．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、粗生成物をジクロロメタン中４％のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して２３ｍｇ（５０％）の所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５０。
【実施例９５】
【０８２４】
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８２５】
【化２４７】
0005249776.tif 000261
【０８２６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例９１（５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（２５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、粗生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、続いて水中１０％のＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃で３ｈｒ攪拌した。冷却し、そして濃縮し、粗生成物をジクロロメタン中４％のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して３ｍｇ（５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２９。
【実施例９６】
【０８２７】
４−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミドの製造
【０８２８】
【化２４８】
0005249776.tif 000262
【０８２９】
段階１：４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチルの製造
【０８３０】
【化２４９】
0005249776.tif 000263
【０８３１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６７０．０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７０．６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４２．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５２．０ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（４ｍＬ）の混合物を一酸化炭素下で８０℃で４ｈ攪拌した。固体を濾過して除き、そして濾液を水中２５〜５０％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより精製して１０７．３ｍｇ（１５％）の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．１７，（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７３分。
【０８３２】
段階２：４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチルの製造
【０８３３】
【化２５０】
0005249776.tif 000264
【０８３４】
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチル（２２５．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３７．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。溶液を４日間攪拌し、そして次に飽和水性硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させた。粗物質を水中３０〜８０％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより精製して２３２．０ｍｇ（７７％）の表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８３分。
【０８３５】
段階３：４−アミノ−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチルの製造
【０８３６】
【化２５１】
0005249776.tif 000265
【０８３７】
１，２−ジメトキシエタン（１１ｍＬ）中の４−アミノ−５−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチル（４５６．０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（５１７．８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（２．２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６８．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱した（８０℃）。反応混合物をＤＭＦで希釈し、そして水中３０〜９５％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより精製して１６３．２ｍｇ（２６％）の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４３分。
【０８３８】
段階４：４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチルの製造
【０８３９】
【化２５２】
0005249776.tif 000266
【０８４０】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−アミノ−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチル（１７４．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液をｒｔで６．５ｈ攪拌し、そして次に揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして次にこの溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固させて１３２．７ｍｇ（９９％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．０７分。
【０８４１】
段階５：４−アミノ−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチルの製造
【０８４２】
【化２５３】
0005249776.tif 000267
【０８４３】
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチル（１１８．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニル（１５３．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をｒｔで一晩攪拌し、そして次に水中５０〜８０％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより直接精製して１０７．７ｍｇ（５８％）の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４〜７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４９分。
【０８４４】
段階６：４−アミノ−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸の製造
【０８４５】
【化２５４】
0005249776.tif 000268
【０８４６】
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−アミノ−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸ブチル（９６．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（０．９４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで４ｈ攪拌し、そして２Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水（５ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて６３．０ｍｇ（７４％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９０分。
【０８４７】
段階７：表題化合物の製造
【０８４８】
【化２５５】
0005249776.tif 000269
【０８４９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（３０．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３２．５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（５８．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１３．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで一晩攪拌した。粗反応混合物を水中３０〜９０％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより直接精製して１６．４ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．２４分。
【実施例９７】
【０８５０】
４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛４−［（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミドの製造
【０８５１】
【化２５６】
0005249776.tif 000270
【０８５２】
実施例９６の製造に用いた方法を使用して段階７における２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３７分。
【実施例９８】
【０８５３】
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０８５４】
【化２５７】
0005249776.tif 000271
【０８５５】
段階１：１−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノンの製造
【０８５６】
【化２５８】
0005249776.tif 000272
【０８５７】
１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の中間体Ｗ（３６０．０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６１８．４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６３．１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸カリウム溶液（２．８２ｍＬ，５．６４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱した（８０℃）。冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して３００．０ｍｇ（８０％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｂｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．７９分。
【０８５８】
段階２：表題化合物の製造
【０８５９】
【化２５９】
0005249776.tif 000273
【０８６０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン（５０．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニル（１０５．６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌して沈殿物の形成をもたらした。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、そして次に固体を濾過により集め、ＭｅＯＨで洗浄し、そして空気乾燥させて５３．０ｍｇ（６２％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．２５分。
【実施例９９】
【０８６１】
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８６２】
【化２６０】
0005249776.tif 000274
【０８６３】
実施例９８の製造に用いた方法を使用して段階４における［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニルの代わりに（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３６分。
【実施例１００】
【０８６４】
Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０８６５】
【化２６１】
0005249776.tif 000275
【０８６６】
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の１−［４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノン（５０．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−トリフルオロメチルイソシアネート（７６．７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱した（８０℃）。冷却した後に、ＤＭＦ（２ｍＬ）および２Ｎ塩酸（０．１ｍＬ）を加え、そして得られる溶液を一晩加熱した（８０℃）。１，２−ジクロロエタンを減圧下で蒸発させ、そして残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁した。生成物を濾過し、そして空気乾燥させて６５．２ｍｇ（７４％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３５分。
【実施例１０１】
【０８６７】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素の製造
【０８６８】
【化２６２】
0005249776.tif 000276
【０８６９】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の実施例９８（７４．８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＢＨ４（２４．９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２日間攪拌し、そして次にＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。この溶液を水中１５〜９０％のＭｅＣＮの勾配を用いてＨＰＬＣにより直接精製して１４．４ｍｇ（４８％）の表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７６分。
【実施例１０２】
【０８７０】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−（６−ブロモピリジン−２−イル）尿素の製造
【０８７１】
【化２６３】
0005249776.tif 000277
【０８７２】
実施例１０１の製造に用いた方法を使用して実施例９８の代わりに実施例９９を用いることにより表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｂｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７２分。
【実施例１０３】
【０８７３】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルアセチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］尿素の製造
【０８７４】
【化２６４】
0005249776.tif 000278
【０８７５】
段階１：Ｎ−［４−（７−アセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造：
【０８７６】
【化２６５】
0005249776.tif 000279
【０８７７】
段階１：Ｎ−［４−（７−ブロモアセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造：
【０８７８】
【化２６６】
0005249776.tif 000280
【０８７９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１００の懸濁液を−７８℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．４２４ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルトリフラート（０．４２１ｍＬ，２．１７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３０分にわたってｒｔまで温めておき、次に再び−７８℃に冷却し、そして１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（６２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃で１ｈ攪拌させ、次にｒｔまで温め、そしてメタノール（２００ｕＬ）でクエンチし、そして酢酸エチルおよび１Ｎ亜硫酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ重硫酸塩バッファー（ｐＨ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカプラグに通した。溶媒の蒸発により黄色の固体を生成せしめ、それをＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）で研和して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた（１５４ｍｇ，７０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５〜８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．３７（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．６３。
【０８８０】
段階２：表題化合物の製造
２ｍＬのＴＨＦ中のＮ−［４−（７−ブロモアセチル−４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をモルホリン（５３ｕＬ，０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、そして１５分間攪拌させた。次に、反応物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬのトルエンで希釈し、そして炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油を生成せしめた。Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１）での研和により表題化合物を淡黄色の粉末として生成せしめた（５２．４ｍｇ，７９％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４３〜８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９〜７．３１（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．３８〜３．４３（ｍ，４Ｈ），２．３５〜２．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５７。
【実施例１０４】
【０８８１】
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素の製造
【０８８２】
【化２６７】
0005249776.tif 000281
【０８８３】
２ｍＬのＴＨＦ中の実施例１０３の段階１の生成物（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｎの溶液，３３９ｕＬ，１ｍｍｏｌ）で処理した。ｒｔで１５分間攪拌した後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により反応は完了しているように見えた。反応物を２００ｕＬのＭｅＯＨでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ