(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性の基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなり、該非多孔性ポリマー微粒子が架橋されていないポリアクリル酸エステル共重合体及び/又はポリ酢酸ビニル共重合体微粒子である外用剤。
【請求項２】
該非多孔性ポリマー微粒子中の薬物濃度が、該基剤中の薬物濃度より高いことを特徴とする請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
該非多孔性ポリマー微粒子のガラス転移温度が−１００℃〜５０℃である請求項１または請求項２記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は持続的な薬物放出特性を有する外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物の投与経路としては、静脈注射、経口、経肺、経皮などが知られている。その中で経皮投与は、肝臓の初回通過効果を回避できることや投与が簡便であるという特徴を有している。かかる経皮投与のための製剤の剤形としては、ローション、軟膏、貼付剤などがある。
【０００３】
一般に、ローションや軟膏は複雑な形状の表面でも自由に適用できるという特徴を有するものの、薬物放出性の持続時間が貼付剤に比べて短いという問題がある。この問題を解決する方法として、米国特許５１４５６７５号には薬物を担持させた多孔体を基剤中に分散させる方法が提案されている。
【０００４】
しかしながら、この方法における薬物放出のメカニズムは、通常の濃度勾配に基づく分配、拡散の他に、保存中は薬物が担持体に保持され、皮膚適用時には薬物が担持体から切断されるためのトリガーが必要となる。このため、この方法における薬物の放出コントロールは容易でないといった問題がある。さらに、多孔体を製造する工程、薬物を担持させる工程が必要となり、製造が煩雑で、コストが高くなるといった問題がある。
【０００５】
また、特開平６−６５０６５号公報には、薬物が含有された内層基剤をマイクロカプセルに封入し、さらにこのマイクロカプセルを外層基剤中に分散させた徐放性外用剤が提案されている。
【０００６】
しかしながら、この方法における薬物放出のメカニズムは、▲１▼内層基剤からマイクロカプセル壁への薬物の分配、拡散、▲２▼マイクロカプセル壁から外層基剤への薬物の分配、拡散、▲３▼外層基剤から皮膚への薬物の分配、拡散と複雑なため、薬物の放出コントロールが容易でないといった問題がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べた背景から、本願発明の課題は、
▲１▼複雑な形状の表面でも自由に適用でき、
▲２▼かつ薬物を持続的に放出するとともに、
▲３▼簡便に薬物放出コントロールができる
薬物徐放性外用剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、薬物を含有させた非多孔性のポリマー微粒子を展延性のある基剤中に分散させることで上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性の基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなり、該非多孔性ポリマー微粒子が架橋されていないポリアクリル酸エステル共重合体及び/又はポリ酢酸ビニル共重合体微粒子である外用剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明においては、簡便に薬物の放出をコントロールするために、展延性の基剤中に薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子を分散させている。
【００１１】
本発明において用いられる非多孔性ポリマー微粒子は、薬物を持続的に放出でき、かつ簡便に薬物放出をコントロールできるために、非多孔性としている。ここでいう非多孔性ポリマー微粒子とは、０．００５μｍ以上の孔を有さないものを意味し、開孔剤等を使用せず作成される。
【００１２】
また、本発明における薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子は、非多孔性であれば特に限定されないが、保存時の安定性や薬物放出設計の簡便さから、該非多孔性ポリマー微粒子を構成するポリマーおよび薬物と、必要に応じて添加される添加剤が相溶し、均質であることが特に好ましい。
【００１３】
本発明において用いられる該薬物含有の非多孔性ポリマー微粒子のガラス転移温度は、−１００℃〜５０℃であることが好ましい。ガラス転移温度が−１００℃以下では外力に対する非多孔性ポリマー微粒子の分散安定性が低下しやすくなる。また、ガラス転移温度が５０℃を超えると、薬物の非多孔性ポリマー微粒子中での拡散係数が小さくなり、治療に必要な薬物量を投与するために必要な外用剤適用面積が広くなる傾向がある。
【００１４】
ここで、本発明において用いられる該非多孔性ポリマー微粒子のガラス転移温度は、該非多孔性ポリマー微粒子を構成するポリマーの化学構造式を変えることやポリマーに可塑剤等の添加剤を添加することなどにより、−１００℃〜５０℃とすることができる。
【００１５】
また、本発明に用いられる該非多孔性ポリマー微粒子を構成するポリマーとしては、ポリマーのガラス転移温度を容易に変えることができることや、薬物溶解性の点から、アクリル酸アルキルエステルを主成分とする架橋されていないポリアクリル酸エステル共重合体や酢酸ビニルを主成分とする架橋されていないポリ酢酸ビニル共重合体である。
【００１６】
本発明におけるポリマー微粒子のサイズは、特に限定はされないが、皮膚への密着性や１ポリマー微粒子あたりの薬物封入量の点から、１００μｍ〜０．０１μｍが好ましい。
【００１７】
本発明における該非多孔性ポリマー微粒子中の薬物濃度は、薬物の至的投与量によって決まるために一義的には決められないが、治療に必要な量の薬物を持続的に放出するためには、該非多孔性ポリマー微粒子中の薬物濃度は基剤中の薬物濃度よりも高いことが望ましい。
【００１８】
また、本発明における非多孔性ポリマー微粒子には、薬物の他に、薬物溶解助剤、可塑剤、吸収促進剤、架橋剤、安定化剤、抗酸化剤、香料、防腐剤やｐＨ調整剤などを必要に応じて添加することもできる。
【００１９】
本発明においては、非多孔性ポリマー微粒子の基剤中の濃度は、微粒子のサイズ、薬物の至的投与量や非多孔性ポリマー微粒子中での薬物濃度等により決められるため、特に限定はされないが、通常１％〜５０ｖ／ｖ％が好ましい。
【００２０】
本発明においては、徐放性外用剤が任意の皮膚表面形状に適用できるように、展延性のある基剤が用いられる。展延性の基剤としては、室温で液状または半固形状のものを用いることができる。例えば、油脂性軟膏や水溶性軟膏等の軟膏、ｗ／ｏ型乳剤やｏ／ｗ型乳剤等のクリーム、ハイドロゲル等の半固形基剤、ローション、エアゾール、液剤等の液状基剤などが挙げられる。
【００２１】
また、本発明における基剤には、薬物溶解助剤、吸収促進剤、安定化剤、増粘剤、抗酸化剤、香料、防腐剤やｐＨ調整剤などを必要に応じて添加することもできる。
【００２２】
本発明において外用剤に添加されて用いられる薬物としては、特に限定されないが、例えば、サリチル酸エステル類、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、アセトアミノフェン等の消炎鎮痛薬、プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン等の性ホルモン剤、アシクロビル、ビダラビン等の抗ウイルス剤、吉草酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド類、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン剤、ピマリシン、テトラサイクリン等の抗生物質製剤、リドカイン等の局所麻酔剤、ツロブテロール、臭化イプラトロピウム等の気管支拡張剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、塩酸テトラサイクリン、クロラムフェニコール等の抗生物質、モルヒネ、塩酸ブプレノルフィン等のオピオイド鎮痛薬、塩酸オキシブチニン、塩酸フラボキサート等の尿失禁用剤、塩酸ドネペジル、リバスチグミン等の抗痴呆薬、タカルシトール等の乾癬用剤、タクロリムス水和物等のアトピー性皮膚疾患用剤、ポビドンヨード等の殺菌消毒剤等が挙げられる。
【００２３】
なお、非多孔性ポリマー微粒子へ薬物を含有させる方法としては、特に限定されないが、例えば、ポリマーおよび薬物を溶かした溶液を基剤と混合し、ホモジナイザーで乳化させた後、得られた乳化液を攪拌しながら加熱、減圧することによりポリマーおよび薬物の溶媒を除去して薬物含有非多孔性ポリマー微粒子を得る方法がある。
【００２４】
また、あらかじめ適当な方法で作成された非多孔性ポリマー微粒子を基剤と混合、攪拌して非多孔性ポリマー微粒子を基剤に分散させた後、攪拌しながら可塑剤や薬物溶解助剤などとともに薬物を非多孔性ポリマー微粒子にしみ込ませる方法なども挙げられる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、複雑な形状の表面でも自由に適用でき、かつ薬物を持続的に放出するとともに、簡便に薬物放出コントロールができる薬物徐放性外用剤が得られる。
【００２６】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明する。なお、実施例中、部および％は重量部および重量％を意味する。また、実施例中の粒径とは２００倍の顕微鏡写真にて５個の微粒子の直径を実測した値の平均値である。
【００２７】
［実施例１］
２−エチルヘキシルアクリレート９０％、メタアクリル酸メチル７％、アクリル酸３％からなるポリアクリル酸アルキルエステル共重合体の１０ｗｔ％酢酸エチル溶液５９部、エタノール０．９部、薬物としてケトプロフェン０．１５６部を加えて溶解した後、基剤として１％ポリビニルアルコール水溶液９０部と混合し、ホモジナイザーで乳化させた。次いでこれを６０℃、減圧下で酢酸エチルを除去し、粒径３．４μｍのケトプロフェン含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表１に示す。
【００２８】
これをセロファン膜をセットした内径２０ｍｍの垂直型透過セルのドナー側に１部適用した。アクセプター側にはポリエチレングリコール４００の４０ｗｔ％水溶液２０ｍｌを充填した。透過セルを３７℃の恒温槽にセットし、マグネチックスターラーでアクセプター液を攪拌しながら、０．５、１、２、４、６、８時間後にサンプリングした。サンプリング液中の薬物濃度を液体クロマトグラフィーで分析し、薬物放出率を測定した。結果を図１に示す。図１に示すように長時間にわたって、持続的な薬物放出性を示した。
【００２９】
［実施例２］
実施例１において、ポリアクリル酸アルキルエステル共重合体の酢酸エチル溶液の代わりに、酢酸ビニル７０ｗｔ％、２−エチルヘキシルアクリレート２７．５ｔｗｔ％、アクリル酸２．５ｗｔ％からなるポリ酢酸ビニル共重合体の２０ｗｔ％酢酸エチル溶液を５９部、エタノール０．９部、薬物としてケトプロフェン０．１６４部を加えて溶解した後、基剤として１％ポリビニルアルコール水溶液９０部と混合し、ホモジナイザーで乳化させた。次いでこれを６０℃、減圧下で酢酸エチルを除去し、粒径３．９μｍのケトプロフェン含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表１に示す。実施例１と同様に薬物放出率を測定した。結果を図１に示す。
【００３０】
［実施例３］
実施例２において、ポリ酢酸ビニル共重合体の２０ｗｔ％酢酸エチル溶液を５２．２部、ミリスチン酸イソプロピル７部、エタノール０．９部、薬物としてケトプロフェン０．１７４部を加えて溶解した後、基剤として１％ポリビニルアルコール水溶液９０部と混合し、ホモジナイザーで乳化させた以外は実施例２と同様にして、粒径３．５μｍのケトプロフェン含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表１に示す。実施例１と同様に薬物放出率を測定した。結果を図１に示す。
【００３１】
［比較例１］
薬物としてケトプロフェン０．１６部を基剤である１％ポリビニルアルコール水溶液９９．８４部に加え、超音波で分散させた。得られた薬物懸濁液の成分組成を表１に示す。これを実施例１と同様に薬物放出率を測定した。結果を図１に示す。図１に示すように持続的な薬物放出性が得られなかった。
【００３２】
［実施例４］
実施例３において、エタノールの代わりにアセトン１．８部、ケトプロフェンの代わりにエストラジオール０．１０８部を用いた以外は実施例３と同様にして、粒径３．２μｍのエストラジオール含有非多孔性ポリマー微粒子の分散された外用剤を得た。得られた外用剤の成分組成を表１に示す。アクセプター側にエタノールの４０ｗｔ％水溶液２０ｍｌを用いた以外は実施例１と同様に薬物放出率を測定した。結果を図２に示す。
【００３３】
［比較例２］
薬物としてエストラジオール０．１部を基剤である１％ポリビニルアルコール水溶液９９．９部に加え、超音波で分散させた。得られた薬物懸濁液の成分組成を表１に示す。これを実施例４と同様に薬物放出率を測定した。結果を図２に示す。
【００３４】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【図１】ケトプロフェン放出を指標とする、本発明外用剤の徐放効果を示す図。
【図２】エストラジオール放出を指標とする、本発明外用剤の徐放効果を示す図。
【図１】
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【図２】
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