(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
0005197016.tif 000291
〔式中、Ａ２は、下記群から選択される少なくとも一つの二環式縮合ヘテロアリールであり、
【化２】
0005197016.tif 000292
【化３】
0005197016.tif 000293
ここで、式中、記号（＊＊）は式IIIのピラゾリル環への結合点を示し、
−−−は飽和または不飽和結合を表わし、各Ｚ３およびＺ５は、上記の二環式構造を形成する環のいずれかに独立に結合でき、
Ｄが下記式部分であり、
【化４】
0005197016.tif 000294
ここで、式中Ｅ１はフェニルであり、
記号（＊＊＊）は式IIIの化合物のウレア部分への結合点を示し、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３−、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）−、−（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、
Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＥ１環とＥ２環とが共有結合により直接連結した直接結合から成る群から選択され、
前記Ｘ１の−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｑ−、（ＣＨ２）ｐ、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
Ｘ２はＥ１が式IIIの化合物のウレア部分に直接連結した直接結合であり、
Ｅ２環はＺ５および／またはＺ６置換されたピリジニル、ピリミジニル、から選択され、
各Ｚ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル、
（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、
（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）−、
（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシル、
カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、
−ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯＲ４、
−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ＝（ＮＯＨ）Ｒ６、
−Ｃ＝（ＮＯＲ３）Ｒ６、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、
ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、
アリールアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１−Ｃ６アルキル、
ヘテロシクリルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、および式
【化５】
0005197016.tif 000295
の部分から成る群から独立かつ個別に選択され、前記式中、記号（＃）はＺ３部分の、式IIIの化合物のＡ２環への結合点を示し、
Ｚ３がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｚ４は環窒素に結合する置換基であり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、
（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、
（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、
（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、
（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２−Ｃ６アルキル、
−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、
−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、
ヘテロアリールオキシＣ２−Ｃ６アルキル、
ヘテロシクリルオキシＣ２−Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２−Ｃ６アルキル、
ヘテロアリールアミノＣ２−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２−Ｃ６アルキル、および式
【化６】
0005197016.tif 000296
の部分から成る群から独立かつ個別に選択され、前記式中、記号（＃）はＺ４部分の、式IIIの化合物のＡ２環への結合点を示し、
Ｚ４がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｚ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、ハロゲン、
フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、
−Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、
−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｚ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノおよびヘテロシクリルアミノ、（Ｒ３）２Ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、
−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、および−ＳＯ２ＮＨＲ４から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ２は単環式ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ここでＲ１９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル基が部分的にかまたは完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、およびフェニル基が１個以上のフッ素置換基、または塩素で任意に置換されたフェニルから成る群から選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、およびフェニルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、
ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、
分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、分枝鎖ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、
分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、
分枝鎖ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリル、
ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、
ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、およびヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
各Ｒ５は
【化７】
0005197016.tif 000297
から成る群から独立かつ個別に選択され、前記式中、記号（＃＃）は、いずれもＲ５部分を含む部分である各Ｒ８、Ｒ１０、またはＺ３への結合点を示し、
各Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、アルキル部分が部分的にかまたは完全にフッ素化されたフルオロアルキル、カルボシクリル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ１４はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立かつ個別に選択され、
Ｖ、Ｖ１およびＶ２はいずれも、ＯまたはＶ、Ｖ１およびＶ２が結合しているメチレン炭素に結合した２つのＨを示し、
ここで、二つのＲ３またはＲ４部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および分枝鎖Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから成る群から独立かつ個別に選択され、または同一の窒素原子に結合しており、これらの部分は環化してＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよく、
ｎは０−４であり、ｐは１−４であり、ｑは２−６であり、およびｒは１である。〕
で表わされる化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。
【請求項２】
前記Ａ２が、
【化８】
0005197016.tif 000298
0005197016.tif 000299
からなる群から選択され、〔式中、記号（＊＊）は式IIIの化合物のピラゾリル環への結合点を示し、各Ｚ３およびＺ５は独立に、Ａ２二環式構造のアリール環またはヘテロアリール環のいずれに結合してもよい〕請求項１に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。
【請求項３】
下記式III
【化９】
0005197016.tif 000300
〔式中、Ａ２は、下記群から選択される、
【化１０】
0005197016.tif 000301
【化１１】
0005197016.tif 000302
〔式中、各Ｚ３およびＺ５は独立に、Ａ２二環式構造のアリール環またはヘテロアリール環のいずれに結合してもよく、記号（＊＊）は式IIIの化合物のピラゾリル環への結合を示し、
Ｄが下記式からなる群から選択され、
【化１２】
0005197016.tif 000303
〔式中、記号（＊＊＊）は式IIIの化合物のウレア部分への結合点を示し、
Ｅ１はフェニルであり、
Ｘ１はＯであり、
Ｘ２はＥ１が式III の化合物のウレア部分に直接結合している直接結合であり、
各Ｒ２は単環式ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、ここでＲ１９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル基が部分的にかまたは完全にフッ素化されたＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、およびフェニル基が１個以上のフッ素置換基、または塩素で任意に置換されたフェニルから成る群から選択され、
各Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、およびフェニルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、分枝鎖ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、およびヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
各Ｒ５は
【化１３】
0005197016.tif 000304
記号（＃＃）は、各Ｒ８、Ｒ１０、Ｚ３、Ｚ４，Ｚ５または、Ｒ５部分を有するＡ２環部分への結合点であり、
各Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、アルキル部分が部分的にかまたは完全にフッ素化されたフルオロアルキル、カルボシクリル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｒ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から独立かつ個別に選択され、
Ｖ、Ｖ１およびＶ２は各独立に、Ｏ  またはＶ、Ｖ１およびＶ２が結合しているメチレン炭素に結合している２つの水素を示す、
各Ｒ１４はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｚ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｒ３）２Ｎ−、（Ｒ４）２Ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ１−Ｃ６アルキル、
（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ、
（Ｒ４）２ＮＣ２−Ｃ６アルキルＯ−（ＣＨ２）ｎ、−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）−、
（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、
−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ＝（ＮＯＨ）Ｒ６、−Ｃ＝（ＮＯＲ３）Ｒ６、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、および式
【化１４】
0005197016.tif 000305
の部分から成る群から独立かつ個別に選択され、前記式中、
記号（＃）はＺ３部分の、式IIIのＡ２環への結合点を示し、
Ｚ３がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｚ４は環窒素に結合する置換基であり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ−ＣＯ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
Ｒ８−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２−Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２−Ｃ６アルキル、および式
【化１５】
0005197016.tif 000306
の部分から成る群から独立かつ個別に選択され、前記式中、
記号（＃）はＺ４部分の、式IIIのＡ２環への結合部位を示し、
Ｚ４がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Ｚ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、−Ｎ（Ｒ３）２、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、
−Ｒ５、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、
−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Ｚ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノおよびヘテロシクリルアミノ、（Ｒ３）２Ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、（Ｒ４）２Ｎ−、−Ｒ５、
−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、
−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＲ５、および−ＳＯ２ＮＨＲ４から成る群から独立かつ個別に選択され、
前記二つのＲ３またはＲ４部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および分枝鎖Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから成る群から独立かつ個別に選択されたものが同一の窒素原子に結合しており、これらの部分は環化してＣ３−Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよく、
ｎは０−４であり、ｐは１−４であり、ｑは２−６、およびｒは１である。〕で表わされる化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。
【請求項４】
下記式III
【化１６】
0005197016.tif 000307
〔式中、Ａ２は、下記群から選択される、
【化１７】
0005197016.tif 000308
〔式中、記号（＊＊）は式IIIのピラゾリル環への結合を示し、
各Ｚ３およびＺ５は独立に、前記Ａ２二環式構造のアリール環またはヘテロアリール環のいずれに結合してもよく、
ここでＤは、下記式
【化１８】
0005197016.tif 000309
であり、
〔式中、記号（＊＊＊）は式IIIの化合物のウレア部分への結合点を示し、
Ｅ１はフェニルであり、
Ｘ１はＯであり、
Ｘ２は直接結合である
請求項３に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。
【請求項５】
下記式III
【化１９】
0005197016.tif 000310
〔式中、Ａ２は、下記群から選択される、
【化２０】
0005197016.tif 000311
0005197016.tif 000312
〔式中、記号（＊＊）は式IIIの化合物のピラゾリル環への結合を示し、
各Ｚ３およびＺ５は独立に、Ａ２二環式構造のアリール環またはヘテロアリール環のいずれに結合してもよい〕から成る群から選択され、
ここでＤは、下記式
【化２１】
0005197016.tif 000313
であり、
〔式中、記号（＊＊＊）は式IIIのウレア部分への結合を示し、
Ｅ１はフェニルであり、
Ｘ１はＯであり、
Ｘ２は直接結合である
請求項３に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。
【請求項６】
１−（３−ｔ−ブチル−１−（キノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン-３-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（１Ｈインドール-５-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン‐３−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（インドリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）−３−（３−（ピリジン‐３-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル-１-（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン‐３−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジン‐４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（５-クロロピリジン-３-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）-３-（３−（ピリジン-３-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）−３−（３−（２−メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）−３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−シクロペンチル−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）−３−（４−（２-メチルカルバモイル）ピリジン‐４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−シクロペンチル−１−（２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）−３−（３−（ピリジン‐３−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（２−（ピぺラジン-１-イル）キノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（１−（２−（２−アミノエチルアミノ）キノリン-６-イル）−３−ｔ−ブチル-１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル-１-（２−（（Ｒ）-３-（ジメチルアミノ）ピロリジン-１-イル）キノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル-１-（２−（メチルアミノ）キノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル-１-（２−（ジメチルアミノ）キノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（１−（２−アミノキノリン-６-イル）−３−ｔ−ブチル-１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン-４-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（３-カルバモイル-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン‐３-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（３−ｔ−ブチル−１−（１-（メチルカルバモイル）-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン‐３-イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（１−（３−（（２,３ジヒドロキシプロピル）カルバモイル-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）-３-ｔ-ブチル-１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン‐３-イルオキシ）フェニル）尿素、
６−（３−ｔ−ブチル-５-（３-（３−（ピリジン-３-イルオキシ）フェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール-１-イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-３-カルボキシル酸、
１−（３−ｔ−ブチル-１-（３-（メチルカルバモイル）-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）−１Ｈ−ピラゾール-５-イル）-３-（３−（ピリジン-３-イルオキシ）フェニル）尿素、および
１−（１−（１-（（２,３-ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン-６-イル）-３-ｔ-ブチル-１Ｈ−ピラゾール-５-イル）−３−（３−（ピリジン-３-イルオキシ）フェニル）尿素。
【請求項７】
請求項１、３または６に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩を、補助薬、賦形剤、希釈剤、及び安定剤を含む群から選択される添加剤を含む製薬上許容し得る基剤とともに含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、（１）２００４年１２月２３日付提出の仮出願ＳＮ６０／６３９，０８７；  （２）２００４年１２月２３日付提出の仮出願ＳＮ６０／６３８，９８６；  （３）２００４年１２月２３日付提出の仮出願ＳＮ６０／６３８，９８７；  （４）２００４年１２月２３日付提出の仮出願ＳＮ６０／６３８，９６８の優先権を請求する；これら４つの仮出願は、ここに参照によって取り込まれる。
【０００２】
＜がんや増殖性病患の治療のための酵素モジュレータ＞
＜発明の分野＞
本発明は、様々な疾患の治療に有用な新規のキナーゼインヒビター及びモジュレータ化合物に関する。より具体的には、本発明は、そのような化合物、キナーゼ／化合物アダクト、病気の治療法、及び化合物の合成方法に関する。好ましくは、前記化合物はＣ‐Ａｂｌ、ｃ‐Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｒａｆ及びＰ３８キナーゼ活性並びにそれらの病患ポリモルフのモジュレーションに有用である。
【０００３】
＜好適な実施態様の記載＞
次の記載は様々な化合物及びその部分に関する。一般的に、次の定義が、いくつかの事例では記載がさらに限定されることを理解しながら、これらの記載に適用される。しかしながら、一般に定義されるように、次の定義が適用される。
【０００４】
カルボシクリルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプタニルから選ばれる単環式飽和炭素環をいう；
【０００５】
アリールとは、少なくとも１つの炭素環の環を構成する炭素原子により共有される非局在π電子（芳香性）を特徴とする単環式又は縮合二環式環系をいう；好ましいアリール環は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、及びインダニルから選ばれる；
【０００６】
ヘテロアリールとは、少なくとも１つの炭素環又は複素環の環を構成する炭素又は窒素、酸素又はイオウを含むヘテロ原子により共有される非局在π電子（芳香性）を特徴とする単環式または縮合二環式環系をいう；ヘテロアリール環は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン‐１、１、３‐トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、又はベンゾオキサゼピニルから選ばれるが、これらに限定されない；
【０００７】
ヘテロシクリルとは、炭素及び酸素、窒素、又はイオウから選ばれるヘテロ原子を含む単環式環であって、環の炭素又はヘテロ原子の間で非局在π電子（芳香性）が存在しないものをいう；ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、ホモトロパニルを含むが、これらに限定されない；
【０００８】
ポリ‐アリールとは、少なくとも１つの炭素環の環を構成する炭素原子の間で共有される非局在π電子（芳香性）を特徴とする２又は３以上の単環式又は縮合二環式環系であって、そこに含まれる環が相互に任意に結合されるものをいう。
【０００９】
ポリ‐ヘテロアリールとは、少なくとも１つの炭素環又は複素環式環の環を構成する炭素又は窒素、酸素、又はイオウを含むヘテロ原子の間で共有される非局在π電子（芳香性）を特徴とする２又は３以上の単環式又は縮合二環式環系であって、そこに含まれる環が相互に任意に結合され、ポリ‐ヘテロアリール系を構成する少なくとの１つの単環式又は縮合二環式環が上記で大まかに定義されたヘテロアリールから選ばれ、なおかつ、他の環が上で大まかに定義されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルのどれかから選ばれるものをいう；
【００１０】
ポリ‐ヘテロシクリルとは、炭素と酸素、窒素、又はイオウから選ばれるヘテロ原子を含む２又は３以上の単環式又は縮合二環式環系であって、環を構成する炭素又はヘテロ原子の間で共有される非局在π電子（芳香性）が存在せず、そこに含まれる環が任意に結合され、ポリ‐ヘテロアリール系を構成する少なくとも１つの単環式又は縮合二環式環が上で大まかに定義されたヘテロシクリルから選ばれ、なおかつ、他の環が上で一般に定義されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルのどれかから選ばれるものをいう；
【００１１】
低級アルキルとは直鎖又は分枝鎖のＣ１‐Ｃ６アルキルをいう；
【００１２】
部分に加えて置換されるとは、さらなる置換基が部分に、その部分上の結合可能な位置に対して、結合されてもよいという事実をいう。
【００１３】
塩という用語には、アルカリ金属塩を作るため、及び、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を作るために一般的に使用される薬学的に許容できる塩を含む。塩の性質は、薬学的に許容できるのであれば、重要ではない。適当な薬学的に許容できる酸付加塩が無機酸から、又は、有機酸から合成されてもよい。そのような無機酸の具体例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、アリファト酸、シクロアリファト酸、アロマト酸、アラリファト酸、ヘテロシクリル酸、カルボン酸及びスルホン酸の有機酸類から選ぶことができ、その具体例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸３‐ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容される塩基付加塩は金属塩及び有機酸塩を含む。より好ましい金属塩は適切なアルカリ金属塩（ＩＡ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩＡ族）塩及び他の生理学的に許容できる金属を含むが、これらに限定されない。そのような塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製することができる。好ましい有機酸塩は三級アミン及び四級アンモニウム塩から調製することができ、例を挙げれば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、Ｎ‐メチルグルカミン及びプロカインが含まれる。
【００１４】
プロドラッグという用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性型に戻る、薬理活性をもつ化合物の誘導体をいう。例えば、活性型薬品のカルボン酸型がプロドラッグを作るためにエステル化され、そして、そのエステルが次にｉｎ  ｖｉｖｏでカルボン酸型に戻る。レビューとしてＥｔｔｍａｙｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００４，４７（１０），２３９３‐２４０４及びＬｏｒｅｎｚｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，８８３‐８９００を参照。
【００１５】
タンパク質の定義
ＰＧＤＦとは、血小板由来増殖因子をいう；ＶＥＧＦとは、血管内皮細胞増殖因子をいう；ＶＥＧＦＲとは、血管内皮細胞増殖因子受容体をいう；ＭＡＰキナーゼとは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼをいう；ＢＣＲとは、ブレークポイントクラスター領域をいう；ＣＭＬとは、慢性骨髄性白血病をいう；ＴＧＦ‐βとは、トランスフォーミング増殖因子ベータをいう；ＥＧＦとは、上皮増殖因子をいう；ＫＤＲとは、キナーゼインサートドメイン受容体をいう；ＴＮＦとは、腫瘍壊死因子をいう；ＡＴＰとはアデノシン三リン酸（をいう；ＤＦＧ‐イン‐コンホメーションとは、キナーゼタンパク質配列中のアスパラギン酸‐フェニルアラニン‐グリシンというトリペプチド配列をいう；Ｖ５９９Ｅとは、ＢＲＡＦキナーゼの５９９番目のバリンのグルタミン酸による置換変異をいう；ＦＧＦＲとは、繊維芽細胞増殖因子をいう；ＴｒｋＡとは、Ａ型チロシン受容体キナーゼ及び神経栄養チロシンキナーゼ１型（ＮＴＲＫ１）をいう；ＴｒｋＢとは、チロシン受容体キナーゼＢ型（及び神経栄養チロシンキナーゼ２型（ＮＴＲＫ２）をいう；ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ９、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ５、ＥＰＨＢ６、ＥＰＨＢ７、及びＥＰＨＢ８は、受容体チロシンキナーゼのエフリン受容体サブファミリーの構成要素である。
【００１６】
１．  発明の第一態様−キナーゼモジュレータ化合物、方法、及び合成。
１．１  一般に−Ａ２二環式化合物
本発明は式Ｉの化合物を含んでなる。
【化１】
0005197016.tif 000002
【００１７】
ここで、Ａ２は二環式縮合アリール、二環式縮合ヘテロアリール、及び二環式縮合ヘテロシクリル環からなる群から選ばれ、それぞれのＡ２部分はＡ１に結合する隣接環及び隣接環に結合する末端環を呈示し、末端間のどれか１つはその環構造中にヘテロ原子を有し、かつ／又は、末端環はＺ２又はＺ３置換基を有する；
【００１８】
Ａ１はＲ２’及びＲ７‐置換フェニル、ピリジル、又はピリミジニル、Ｒ２‐置換単環式五員環ヘテロアリール、及びＲ２’置換単環式ヘテロシクリル部分からなる群から選ばれる；
ＷとＹはＣＨＲ４、ＮＲ３、またはＯである。ただし、ＷとＹが同時にＯでない；
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ３である；
【００１９】
ＤはＺ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐アリールからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐ヘテロアリールからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐ヘテロシクリルからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐アリールアルキルからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐アリール分枝アルキルからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐ヘテロアリールアルキルからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐ヘテロアリール分枝アルキルからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐ヘテロシクリルアルキルからなる、Ｚ５‐又はＺ６‐置換モノ‐及びポリ‐ヘテロシクリル分枝アルキル、アルキル、及びカルボシクリル部分からなる、それぞれの群の要素を含んでなる；
【００２０】
それぞれのＺ２は、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ‐、（Ｒ４）２Ｎ‐、（Ｒ４）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ５‐、‐（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝Ｎ（ＯＲ６）、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、又は下記式の部分から独立かつ個別に選ばれる；
【００２１】
【化２】
0005197016.tif 000003
【００２２】
ここで、シンボル（＃）は式ＩのＡ２環へのＺ２部分の結合点を示す；
【００２３】
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分が１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【００２４】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ２の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７へテロシクリル環を形成してもよい；
【００２５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ２の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００２６】
それぞれのＺ３は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｒ３）２Ｎ‐、（Ｒ４）２Ｎ‐、（Ｒ４）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、‐Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ４、‐ＳＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、‐Ｃ＝（ＮＯＨ）Ｒ６、‐Ｃ＝（ＮＯＲ３）Ｒ６、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、又は下記式に記載の部分からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００２７】
【化３】
0005197016.tif 000004
【００２８】
ここで、シンボル（＃）は式ＩのＡ２環に対するＺ３の結合点を示す；
【００２９】
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分が１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【００３０】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ３の同一の窒素へテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００３１】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ３の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００３２】
それぞれのＺ５はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、‐Ｎ（Ｒ３）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｒ５、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５、及び‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００３３】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７へテロシクリル環を形成してもよい；
【００３４】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００３５】
それぞれのＺ６はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、（Ｒ３）２Ｎ‐、‐Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、（Ｒ４）２Ｎ‐、‐Ｒ５、‐Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、‐Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６‐、‐ＣＯＮ（Ｒ３）２、‐ＣＯＮ（Ｒ４）２、‐ＣＯＲ５、‐ＳＯ２ＮＨＲ４、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロシクリルアミノからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００３６】
ここで、２つのＲ３部分がＣ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同一の窒素へテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７へテロシクリル環を形成してもよい；
【００３７】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分が、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００３８】
それぞれのＲ２は単環式ヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、及びＲ１９がＨ又はＣ１‐Ｃ６アルキルであるＲ１９置換Ｃ３‐Ｃ８カルボシクリル、アルキル基が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、フェニル基が１又は２以上のフッ素置換基又は塩素によって任意に置換されたフェニルからなる群から選ばれる；
【００３９】
それぞれのＲ２’はハロゲン及びＲ２からなる群から選ばれる；
【００４０】
それぞれのＲ３はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７カルボシクリル、又はフェニルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００４１】
それぞれのＲ４はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる；
【００４２】
それぞれのＲ５は下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００４３】
【化４】
0005197016.tif 000005
【００４４】
そして、ここで、シンボル（＃＃）はＲ５部分を含むＲ８、Ｒ１０、Ｚ２又はＺ３部分それぞれに対する結合点を示す；
【００４５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ５の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００４６】
それぞれのＲ６はＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００４７】
それぞれのＲ７はＨ、ハロゲン、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、又はＣ１‐Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれる；
【００４８】
それぞれのＲ８はＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたフルオロアルキル、カルボシクリル、フェニル、Ｃ１‐Ｃ６フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、又はＲ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００４９】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００５０】
Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００５１】
それぞれのＲ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００５２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル，分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル，ヒドロキシアルキル，及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ１０の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分が、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００５３】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６；ｒは０又は１；
【００５４】
及び、互変異性体，ジアステレオマー，幾何異性体，エナンチオマー，水素化物，プロドラッグ及び前記化合物の塩。
【００５５】
１．１．１  好適なＤ部分
１．１．１ａ
好ましくは、上記式Ｉの化合物は下記式のＤ部分を含む。
【００５６】
【化５】
0005197016.tif 000006
【００５７】
ここで、Ｅ１はＺ５‐置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びナフチルからなる群から選ばれる；
【００５８】
ここで、シンボル（＊＊＊）は式ＩのＹ基への結合点を示す；
【００５９】
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ３、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲ３‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐ＮＲ３‐、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ３）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、Ｃ２‐Ｃ５アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、及びＥ１環とＥ２環が共有結合により直接つながる直接結合からなる群から選ばれる；
【００６０】
そして、ここで、Ｘ１の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、（ＣＨ２）ｐ、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニル部分の炭素原子が１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによって置換されてもよい；
【００６１】
Ｘ２はＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル、又はＥ１が式ＩのＹ基に直接つながる直接結合からなる群から選ばれる；
【００６２】
そして、ここで、Ｘ２の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニルの炭素原子が、１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによりさらに置換されてもよい；
【００６３】
そして、Ｅ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及び、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドロニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、フリロピリミジニル、チエノピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン‐１，１，３‐トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、ベンゾオキサゼピニルを含んでなる群から選ばれる縮合二環式環、及び、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニルを含んでなる非縮合二環式環、及び、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル，チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルからなる群から選ばれるヘテロシクリルを含んでなる群から選ばれる；
【００６４】
そしてｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６である。
【００６５】
１．１．１ｂ
付け加えて好適なＤ部分は、カルボシクリル及び下記式の部分を含んでなる。
【００６６】
【化６】
0005197016.tif 000007
【００６７】
Ｘ２はＣ１‐Ｃ６アルキル，Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル，又はＥ２が式ＩのＹ基に直接つながる直接結合からなる群から選ばれる。
【００６８】
１．１．１ｃ
１．１．ｂからのより好ましいＤ部分はＥ２環が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及び、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドロニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、フリロピリミジニル、チエノピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン‐１，１，３‐トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、ベンゾオキサゼピニルを含んでなる群から選ばれる縮合二環式環、及び、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾニルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホニリルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニルを含んでなる非縮合二環式環、及び、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルを含んでなる群から選ばれるヘテロシクリルを含んでなる群から選ばれる化合物を含む。
【００６９】
１．１．２  好適なＡ２部分
１．１．２ａ
式Ｉの好ましいＡ２部分は下記式の部分からなる群から選ばれる。
【００７０】
【化７】
0005197016.tif 000008
，
【００７１】
【化８】
0005197016.tif 000009
【００７２】
そして、ここで、シンボル（＊＊）は式ＩのＡ１環への結合点である；
【００７３】
そして、ここで、‐‐‐‐‐  は飽和又は不飽和結合のどちらかを示す；
【００７４】
ここで、それぞれのＺ３とＺ５は前記の二環式構造を作る環のいずれかに独立に結合してもよい；
【００７５】
それぞれのＲ９はＨ、Ｆ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ４‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、フェニルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００７６】
それぞれのＲ１３はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシＣ２‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ７アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ、Ｒ５‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｑ、Ｒ５‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ、‐（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、アリール、アリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００７７】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ１３の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００７８】
それぞれのＲ１４はＨ及びＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ別個に選ばれる；
【００７９】
Ｖ、Ｖ１、及びＶ２はＯ及びＨ２からなる群からそれぞれ独立かつ別個に選ばれる；
【００８０】
それぞれのＺ４は環の窒素に結合する置換基であり、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式の部分からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【００８１】
【化９】
0005197016.tif 000010
【００８２】
ここで、シンボル（＃）は式ＩのＡ２環に対するＺ４の式ＩのＡ２環への結合点を示す；
【００８３】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【００８４】
ここで、２つのＲ３部分がＣ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００８５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分が環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【００８６】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６；ｒは０又は１；ｖは１又は２である。
【００８７】
１．１．３  化合物の好適なクラス
１．１．３ａ
１．１．１ａに定義される化合物で、Ａ２基が１．１．２ａで定義されるもの。
【００８８】
１．１．３ｂ
１．１．１ｂに定義される化合物で、Ａ２基が１．１．２ａで定義されるもの。
【００８９】
１．１．４    好適なＡ１部分
１．１．４ａ  
Ａ１部分は下記式からなる群から選ばれる；
【００９０】
【化１０】
0005197016.tif 000011
【００９１】
ここで、シンボル（＊）は式ＩのＷ部分への結合位置を示し、又、シンボル（＊＊）は式ＩのＡ２部分への結合位置を示す；
【００９２】
それぞれのＲ７はハロゲン、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、又はＣ１‐Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれる。
【００９３】
１．１．５  好適なＷ及びＹ部分
１．１．５ａ
（１）ＷとＹはそれぞれＮＨ、かつＸ＝Ｏ；（２）Ｗ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨＲ４かつＸ＝Ｏ；又は（３）Ｗ＝ＣＨＲ４、Ｙ＝ＮＨ、かつＸ＝Ｏ。
【００９４】
１．１．５ｂ
ＷとＹはそれぞれＮＨ、かつＸ＝Ｏ。
【００９５】
１．１．６  さらに好適な化合物
１．１．６ａ
さらに好ましい化合物は下記式のものである。
【００９６】
【化１１】
0005197016.tif 000012
【００９７】
ここで、Ａ２は下記式からなる群から選ばれる。
【００９８】
【化１２】
0005197016.tif 000013
【００９９】
【化１３】
0005197016.tif 000014
【０１００】
ここで、それぞれのＺ３及びＺ５はＡ２二環式環のアリール乃至ヘテロアリール環に独立に結合する；
【０１０１】
ここで、シンボル（＊＊）は式ＩのＡ１部分への結合位置を示す；
【０１０２】
Ａ１は下記式からなる群から選ばれる；
【０１０３】
【化１４】
0005197016.tif 000015
【０１０４】
ここで、シンボル（＊）は式ＩのＷ部分への結合位置を示し、シンボル（＊＊）は式ＩのＡ２部分への結合位置を示す；
【０１０５】
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ３である；
【０１０６】
ＤはＺ５‐及び／又はＺ６‐置換アリール及び、より好ましくは、２，３‐ジクロロフェニル、２‐フルオロフェニル、３‐フルオロフェニル、４‐フルオロフェニル、３‐シアノフェニル、２，３‐ジフルオロフェニル、２，４‐ｄｉフルオロフェニル、３，４‐ジフルオロフェニル、２，５‐ジフルオロフェニル、３，５‐ジフルオロフェニル、２，３，５‐トリフルオロフェニル、２，４，５‐トリフルオロフェニル、２，３，４‐トリフルオロフェニル、３，４，５‐トリフルオロフェニル、４‐シアノフェニル、３‐フルオロ‐５‐シアノフェニル、３‐（Ｒ８ＳＯ２）‐フェニル、３‐（ヒドロキシＣ１‐Ｃ３アルキル）‐フェニル、３‐（Ｒ３Ｏ‐Ｎ＝Ｃ（Ｒ６））‐フェニル、３‐フェノキシフェニル、４  フェノキシフェニル、２，４‐ジクロロフェニル、３，４‐ジクロロフェニル、３，５‐ジクロロフェニル、３‐クロロフェニル、４‐クロロフェニル、３‐ブロモフェニル、４‐ブロモフェニル、３‐ｔｒｉフルオロメチルフェニル、３‐トリフルオロメチル‐４‐クロロフェニル、１‐ナフチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル、１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン１‐イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐５‐イル又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐４‐イル、及び下記式からなる群から選ばれる；
【０１０７】
【化１５】
0005197016.tif 000016
【０１０８】
【化１６】
0005197016.tif 000017
【０１０９】
ここで、Ｅ１はＺ５‐置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びナフチルからなる群から選ばれる；
【０１１０】
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ３、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲ３‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐ＮＲ３‐、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ３）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、Ｃ２‐Ｃ５アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、及びＥ１環とＥ２環が共有結合により直接つながる直接結合からなる群から選ばれる；
【０１１１】
そして、ここで、Ｘ１の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、（ＣＨ２）ｐ、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによってさらに置換されてもよい；
【０１１２】
Ｘ２はＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル、又はＥ１が式ＩのＹ基に直接つなげられる直接結合からなる群から選ばれる；
【０１１３】
そして、ここで、Ｘ２の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニルの炭素原子は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによってさらに置換されうる；
【０１１４】
それぞれのＲ２は単環式ヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、及びＲ１９がＨ又はＣ１‐Ｃ６アルキルであるＲ１９置換Ｃ３‐Ｃ８カルボシクリル、アルキル基が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、フェニル基が１又は２以上のフッ素置換基又は塩素により任意に置換されたフェニルからなる群から選ばれる；
【０１１５】
それぞれのＲ２’はハロゲン及びＲ２からなる群から選ばれる；
【０１１６】
それぞれのＲ３はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７カルボシクリル、又はフェニルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１１７】
Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる２つのＲ３部分が同一の窒素ヘテロ原子に結合するところでは、２つのＲ３部分が環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１１８】
それぞれのＲ４はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる；
【０１１９】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選ばれ、同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１２０】
それぞれのＲ５は下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１２１】
【化１７】
0005197016.tif 000018
【０１２２】
そして、ここで、シンボル（＃＃）はＲ５部分を含むＲ８、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、又はＡ２環部分それぞれへの結合点を示す；
【０１２３】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ５の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１２４】
ここで、それぞれのＲ６はＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１２５】
それぞれのＲ７はＨ、ハロゲン、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、又はＣ１‐Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれる；
【０１２６】
それぞれのＲ８はＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたフルオロアルキル、カルボシクリル、フェニル、Ｃ１‐Ｃ６フェニルアルキル、ヘテロアリール乃至ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、又はＲ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１２７】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１２８】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルから独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１２９】
それぞれのＲ１０はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１３０】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル，分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル，ヒドロキシアルキル，及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ１０の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１３１】
それぞれのＲ１３は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシＣ２‐Ｃ７アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ７アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ、Ｒ５‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｑ、Ｒ５‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ、‐（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、アリール、アリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１３２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ１３の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリルを形成してもよい；
【０１３３】
それぞれのＲ１４は独立かつ各個にＨ及びＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる；
【０１３４】
Ｖ，Ｖ１，及びＶ２はそれぞれ独立かつ各個にＯ及びＨ２からなる群から選ばれる；
【０１３５】
それぞれのＺ３は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｒ３）２Ｎ‐、（Ｒ４）２Ｎ‐、（Ｒ４）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、Ｒ８ＣＯ‐、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ４、‐ＳＯＲ４、‐（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、‐Ｃ＝（ＮＯＨ）Ｒ６、‐Ｃ＝（ＮＯＲ３）Ｒ６、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル，又は下記式の部分からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１３６】
【化１８】
0005197016.tif 000019
【０１３７】
ここで、シンボル（＃）は式ＩのＡ２環へのＺ３部分の結合点を示す；
【０１３８】
Ｚ３がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０１３９】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ３の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１４０】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ３の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１４１】
それぞれのＺ４は環の窒素に結合する置換基であり、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１４２】
【化１９】
0005197016.tif 000020
【０１４３】
ここで、シンボル（＃）は式ＩのＡ２環に対するＺ４部分の結合点を示す；
【０１４４】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【０１４５】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１４６】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル，分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル，ヒドロキシアルキル，及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１４７】
Ｚ５はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、‐Ｎ（Ｒ３）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｒ５、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５、及び‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１４８】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルから独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１４９】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１５０】
それぞれのＺ６はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、（Ｒ３）２Ｎ‐、‐Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、（Ｒ４）２Ｎ‐、‐Ｒ５、‐Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、‐Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６‐、‐ＣＯＮ（Ｒ３）２、‐ＣＯＮ（Ｒ４）２、‐ＣＯＲ５、‐ＳＯ２ＮＨＲ４、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロシクリルアミノからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１５１】
ここで、２つのＲ３部分はＣ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同一の窒素へテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１５２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１５３】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６；ｒは０又は１；ｖは１又は２；
【０１５４】
及び、互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、エナンチオマー、水素化物、プロドラッグ及び前記物質の塩。
【０１５５】
１．２  一般に−多環式Ｅ２環を有する単環式Ａ２化合物
本発明は、Ａ２がＺ１‐置換フェニル、Ｚ１‐置換ピリジル、Ｚ１‐置換ピリミジニル、Ｚ１‐置換チエニル、Ｚ１又はＺ４’‐置換単環式ヘテロシクリル環、及びテトラゾリル、１，２，４‐オキサジアゾロニル、１，２，４‐トリアゾロニル、及びピロリルの窒素がＡ１環への結合部位であるアルキル‐置換ピロリルを除く他の単環式ヘテロアリールからなる群から選ばれる式Ｉの化合物を含む；
【０１５６】
【化２０】
0005197016.tif 000021
【０１５７】
Ａ１はＲ２’及びＲ７‐置換フェニル、ピリジル、若しくはピリミジニル、Ｒ２‐置換単環式五員環ヘテロアリール、及びＲ２’‐置換単環式ヘテロシクリル部分からなる群から選ばれる；
【０１５８】
ＷとＹがＣＨＲ４、ＮＲ３、又はＯであり、かつＷとＹが同時にＯでない；
【０１５９】
ＸがＯ、Ｓ、又はＮＲ３である；
【０１６０】
それぞれのＺ１は環の炭素に結合する置換基であり、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ３’、‐ＳＯＲ４、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールオキシ、単環式ヘテロシクリルオキシ、単環式ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノ、単環式ヘテロアリールアミノ、単環式ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、又は下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１６１】
【化２１】
0005197016.tif 000022
【０１６２】
Ａ２環への結合点がＡ１環への結合点に対してメタであり、Ａ２がフェニルであるシアノ、及びＡ２がピリジル、ピリミジニル又は五員環であるときには、結合部位が置換可能位置であるシアノ；
【０１６３】
ここで、アスタリスク（＊）は、Ａ２環に対するＺ１部分の結合点を示す；
【０１６４】
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【０１６５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ１の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１６６】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルから独立かつ個別に選ばれ、Ｚ１の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１６７】
それぞれのＺ４’は、環の窒素原子に結合する置換基であり、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる。
【０１６８】
【化２２】
0005197016.tif 000023
【０１６９】
ここで、シンボル（＃）は式ＩのＡ１環に対するＺ４’の結合点を示す；
【０１７０】
Ｚ４’部分がアルキル又はアルキレン部分を含む場合、そのような部分はさらに１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０１７１】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４’の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１７２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４’の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１７３】
それぞれのＲ２は単環式ヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、及びＲ１９がＨ、又はＣ１‐Ｃ６アルキルであるＲ１９置換Ｃ３‐Ｃ８カルボシクリル、アルキル基が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、フェニル基が１又は２以上のフッ素置換基又は塩素によって任意に置換されたフェニル；
【０１７４】
それぞれのＲ２’はハロゲン及びＲ２からなる群から選ばれる；
【０１７５】
それぞれのＲ３はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１７６】
それぞれのＲ３’はＣ２‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１７７】
それぞれのＲ４はＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる；
【０１７８】
それぞれのＲ５は下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１７９】
【化２３】
0005197016.tif 000024
【０１８０】
そして、ここで、シンボル（＃＃）は、Ｒ８、Ｒ１０、Ｚ１、Ｚ４’、Ｚ５、Ｚ６又はＲ５部分を含むＡ２環部分それぞれへの結合点である；
【０１８１】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７へテロシクリル環を形成してもよい；
【０１８２】
ここで、Ｒ６は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１８３】
それぞれのＲ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、又はＣ１‐Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれる；
【０１８４】
それぞれのＲ８は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、分枝Ｃ４‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、Ｃ１‐Ｃ６フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、又はＲ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１８５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１８６】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１８７】
それぞれのＲ１０は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０１８８】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ１０の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０１８９】
Ｄは、下記式の部分からなる群から選ばれる部分を含んでなる。
【０１９０】
【化２４】
0005197016.tif 000025
【０１９１】
ここで、シンボル（＊＊＊）は、式ＩのＹ基への結合点を示す；
【０１９２】
ここで、Ｅ２は、ポリ‐アリール、ポリ‐ヘテロアリール、モノ‐及びポリ‐ヘテロシクリル、及びカルボシクリルからなる群から選ばれる；
【０１９３】
ここで、Ｚ５置換Ｅ１は、Ｅ１がＺ５部分によって置換される、モノ‐及びポリ‐アリール、モノ‐及びポリ‐ヘテロアリール、モノ‐及びポリ‐ヘテロシクリル並びにカルボシクリルからなる群から選ばれる；
【０１９４】
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲ３‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐ＮＲ３‐、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ３）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、Ｃ２‐Ｃ５アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、及びＥ１環とＥ２環が共有結合により直接結合される直接結合からなる群から選ばれる；
【０１９５】
そして、ここで、Ｘ１の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、（ＣＨ２）ｐ、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル，及びＣ２‐Ｃ５アルキニル部分の炭素原子はさらに１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０１９６】
Ｘ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル、又はＥ１又はＥ２のどちらかが式ＩのＹ基に直接つなげられる直接結合からなる群から選ばれる；
【０１９７】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６、ｒは０又は１；
【０１９８】
及び、互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、エナンチオマー、水素化物、プロドラッグ、及び前記物質の塩。
【０１９９】
１．２．１  好適なＤ部分
１．２．１ａ
好ましくは、１．２の式Ｉの化合物は、Ｚ５‐置換Ｅ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びナフチルからなる群から選ばれるＤ部分を含んでなる；
【０２００】
ここで、Ｅ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、そして、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾリルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニルを含んでなる非縮合二環式環、そして、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル，ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルを含んでなる群から選ばれるヘテロシクリルを含んでなる。
【０２０１】
１．２．１ｂ
付け加えて好ましい１．２の式ＩのＤ部分は下記式からなる。
【０２０２】
【化２５】
0005197016.tif 000026
【０２０３】
ここで、Ｘ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル、又はＥ２が式ＩのＹ基に直接つなげられる直接結合からなる群から選ばれる。
【０２０４】
１．２．１ｃ
１．２．１ｂのさらに好ましいＤ部分は、Ｅ２が、シクロペンチル、シクロヘキシル、そして、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニルを含んでなる非縮合二環式環、そして、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルを含んでなる群から選ばれるヘテロシクリルであるものである。
【０２０５】
１．２．２  好適なＡ２部分
１．２．２ａ
【０２０６】
【化２６】
0005197016.tif 000027
【０２０７】
そして、ここで、シンボル（＊＊）は式ＩのＡ１環への結合点である；
【０２０８】
それぞれのＺ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式の部分からなる群から独立かつ個別に選ばれる。
【０２０９】
【化２７】
0005197016.tif 000028
【０２１０】
ここで、シンボル（＃）はＺ４部分の式ＩのＡ２環への結合点を示す；
【０２１１】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含む場合、そのような部分はさらに１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０２１２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化して、Ｃ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２１３】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２１４】
それぞれのＺ５は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、‐Ｎ（Ｒ３）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｒ５、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５，及び‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２１５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２１６】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２１７】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６；ｒは０又は１；ｖは１又は２。
【０２１８】
１．２．３  化合物の好適なクラス
１．２．３ａ
１．２．１ａに定義される化合物であり、Ａ２基が１．２．２ａに定義されるもの。
【０２１９】
１．２．３ｂ
１．２．１ｂに定義される化合物であり、Ａ２基が１．２．２ａに定義されるもの。
【０２２０】
１．２．４  好適なＡ１部分
１．２．４ａ
これらの好ましいＡ１部分は１．１．４ａにおいて定義される。
【０２２１】
１．２．５  好適なＷ及びＹ部分
１．２．５ａ
（１）ＷとＹがそれぞれＮＨ、かつＸ＝Ｏ；（２）Ｗ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨＲ４かつＸ＝Ｏ；又は（３）Ｗ＝ＣＨＲ４、Ｙ＝ＮＨ、かつＸ＝Ｏ。
【０２２２】
１．２．５ｂ
ＷとＹがそれぞれＮＨかつＸ＝Ｏ。
【０２２３】
１．２．６  さらに好適な化合物
１．２．６ａ
本発明は次の式の化合物を含む。
【０２２４】
【化２８】
0005197016.tif 000029
【０２２５】
ここで、Ａ２は、下記式からなる群から選ばれる。
【０２２６】
【化２９】
0005197016.tif 000030
【０２２７】
ここで、シンボル（＊＊）は、式ＩのＡ１環への結合点である。
【０２２８】
Ａ１は、下記式からなる群から選ばれる。ここで、シンボル（＊）は、式ＩのＷ部分への結合部位を示し、シンボル（＊＊）は、式ＩのＡ２部分への結合部位を示す；
【０２２９】
【化３０】
0005197016.tif 000031
【０２３０】
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ３である；
【０２３１】
Ｄは、Ｚ５及び／又はＺ６置換カルボシクリル、Ｚ５及び／又はＺ６置換テトラリニル、Ｚ５及び／又はＺ６置換インダニル、Ｚ５及び／又はＺ６置換インデニル及び下記式の一員を含む。ここで、Ｅ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びナフチルからなる群から選ばれる；
【０２３２】
【化３１】
0005197016.tif 000032
【０２３３】
ここで、シンボル（＊＊＊）は、式ＩのＹ部分への結合部位を示す；
【０２３４】
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲ３‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐ＮＲ３‐、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ３）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、Ｃ２‐Ｃ５アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、及びＥ１環及びＥ２環が共有結合によって直接つながる直接結合からなる群から選ばれる；
【０２３５】
そして、ここで、Ｘ１の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、（ＣＨ２）ｐ、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は、１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによってさらに置換されてもよい。
【０２３６】
Ｘ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル、又はＥ１が式ＩのＹ基に直接つなげられる直接結合からなる群から選ばれる；
【０２３７】
それぞれのＺ１は、環の炭素原子に結合した置換基であり、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ３’、‐ＳＯＲ４、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールオキシ、単環式ヘテロシクリルオキシ、単環式ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノ、単環式ヘテロアリールアミノ、単環式ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、下記式の部分、Ａ２環への結合部位がＡ１環への結合点に対してメタであり、Ａ２がフェニルであるシアノ、及びＡ２がピリジル、ピリミジニル又は五員環であるときには、結合部位が置換可能な部位に対するものであるシアノからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２３８】
【化３２】
0005197016.tif 000033
【０２３９】
先のＺ１の定義において、アルキル部分が１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによってさらに置換されてもよい；
【０２４０】
ここで、アスタリスク（＊）は、Ｚ１部分のＡ２環に対する結合点を示す；
【０２４１】
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０２４２】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ１の同一の窒素ヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２４３】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ１の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２４４】
それぞれのＺ４は、環の窒素に結合する置換基であり、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式の部分からなる群から独立かつ個別に選ばれる。ここで、シンボル（＃）は、Ｚ４部分の、式ＩのＡ２環への結合点を示す；
【０２４５】
【化３３】
0005197016.tif 000034
【０２４６】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分は１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【０２４７】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２４８】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７へテロシクリル環を形成しても良い；
【０２４９】
それぞれのＺ４’は、環の窒素に結合する置換基であり、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式の部分からなる群から独立かつ個別に選ばれる。ここでシンボル（＃）は式ＩのＡ１環に対するＺ４’部分の結合点を示す；
【０２５０】
【化３４】
0005197016.tif 000035
【０２５１】
Ｚ４’がアルキル又はアルキレン部分を含む場合、そのような部分は、１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０２５２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４’の同一の窒素原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成しても良い；
【０２５３】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４’の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２５４】
Ｚ５は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、‐Ｎ（Ｒ３）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｒ５、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ４）２、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５及び‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｒ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２５５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２５６】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２５７】
それぞれのＺ６は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、ヒドロキシｌ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、（Ｒ３）２Ｎ‐、‐Ｎ（Ｒ３）ＣＯＲ８、（Ｒ４）２Ｎ‐、‐Ｒ５、‐Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８、‐Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ６‐、‐ＣＯＮ（Ｒ３）２、‐ＣＯＮ（Ｒ４）２、‐ＣＯＲ５、‐ＳＯ２ＮＨＲ４、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロシクリルアミノからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２５８】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、Ｚ６の同一のヘテロ原子に結合し、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２５９】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２６０】
それぞれのＲ２は、単環式ヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル及び、Ｒ１９がＨ又はＣ１‐Ｃ６アルキルであるＲ１９  置換Ｃ３‐Ｃ８カルボシクリル，アルキル基が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、フェニル基が１又は２以上のフッ素置換基又は塩素によって任意に置換されたフェニルからなる群から選ばれる；
【０２６１】
それぞれのＲ２’は、ハロゲン及びＲ２からなる群から選ばれる；
【０２６２】
それぞれのＲ３は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２６３】
それぞれのＲ３’は、Ｃ２‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２６４】
それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる；
【０２６５】
それぞれのＲ５は、下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２６６】
【化３５】
0005197016.tif 000036
【０２６７】
そして、ここで、シンボル（＃＃）はＲ８、Ｒ１０、Ｚ１、Ｚ４’、Ｚ５、Ｚ６またはＲ５部分を含むＡ２環部分それぞれに対する結合点である；
【０２６８】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化して、Ｃ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２６９】
ここで、それぞれのＲ６は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２７０】
それぞれのＲ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、又はＣ１‐Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれる；
【０２７１】
それぞれのＲ８は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、分枝Ｃ４‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、Ｃ１‐Ｃ６フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、又はＲ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２７２】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素原子に結合する２つのＲ３部分は、環化して、Ｃ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２７３】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ８の同一の窒素へテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化して、Ｃ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２７４】
それぞれのＲ１０は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２７５】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ１０の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化して、Ｃ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２７６】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６；ｒは０又は１；ｖは１又は２；
【０２７７】
及び互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、エナンチオマー、水素化物、プロドラッグ及び先述のものの塩。
【０２７８】
セクション１．２及び１．２．６ａにおいて定義される群から選ばれる。
【０２７９】
１．３  一般に−単環式Ｅ２及び縮合二環式Ｅ２環をもつ単環式Ａ２化合物
【０２８０】
【化３６】
0005197016.tif 000037
【０２８１】
ここで、Ａ２は、Ｚ７‐置換フェニル、Ｚ７‐置換ピリジル、Ｚ７‐置換ピリミジニル、Ｚ１‐置換チエニル、Ｚ１又はＺ４’‐置換単環式ヘテロシクリル環又は、テトラゾリルを除く他の単環式ヘテロアリール、１，２，４‐オキサジアゾロニル、１，２，４‐トリアゾロニル、及びピロリルの窒素がＡ１環への結合部位である、アルキル‐置換ピロリルからなる群から選ばれる；
【０２８２】
Ａ１は、Ｒ２’及びＲ７‐置換フェニル、ピリジル、又はピリミジニル、Ｒ２‐置換単環式五員環ヘテロアリール、及びＲ２’‐置換単環式ヘテロシクリル部分からなる群から選ばれる；
【０２８３】
ＷとＹがＣＨＲ４、ＮＲ３、またはＯであり、かつＷとＹが同時にＯでない；
【０２８４】
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ３である；
【０２８５】
それぞれのＲ２は、単環式ヘテロアリール、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、及び、Ｒ１９がＨ又はＣ１‐Ｃ６アルキルである、Ｒ１９置換Ｃ３‐Ｃ８カルボシクリル、アルキル基が一部または全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６フルオロアルキル、フェニル基が１又は２以上のフッ素置換基又は塩素で任意に置換されたフェニルからなる群から選ばれる；
【０２８６】
それぞれのＲ２’は、ハロゲン及びＲ２からなる群から選ばれる；
【０２８７】
それぞれのＲ３は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、又はフェニルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２８８】
それぞれのＲ３’は、Ｃ２‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２８９】
それぞれのＲ４は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６  アルキル、ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ１‐Ｃ６  アルキル、分枝Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、分枝ジヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキルからなる群から選ばれる；
【０２９０】
それぞれのＲ５は、下記式からなる群から独立かつ個別に選ばれる。
【０２９１】
【化３７】
0005197016.tif 000038
【０２９２】
ここで、シンボル（＃＃）は、Ｒ８、Ｒ１０、Ｚ１、Ｚ４’、Ｚ５、Ｚ６及びＲ５部分を含むＺ７部分のそれぞれへの結合点である；
【０２９３】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｒ５の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２９４】
ここで、それぞれのＲ６は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２９５】
それぞれのＲ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、又はＣ１‐Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれる；
【０２９６】
それぞれのＲ８は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、アルキル部分が一部又は全部フッ素化されたＣ１‐Ｃ６  フルオロアルキル、分枝Ｃ４‐Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、Ｃ１‐Ｃ６フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、又はＲ５からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０２９７】
ここで、２つのＲ３部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよび分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、そして、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２９８】
ここで、２つのＲ４部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、そして、Ｒ８の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０２９９】
それぞれのＲ１０は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１‐Ｃ６アルキル、ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０３００】
ここで、２つのＲ４部分は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、そして、Ｒ１０の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０３０１】
Ｄは、下記式からなる群から選ばれる部分を含む。
【０３０２】
【化３８】
0005197016.tif 000039
【０３０３】
ここで、シンボル（＊＊＊）は、式ＩのＹ基への結合点である；
【０３０４】
ここで、Ｅ１Ａは、カルボシクリル、モノ及びトリヘテロシクリル、並びにモノ及びポリヘテロアリールからなる群から選ばれる；
【０３０５】
ここで、Ｅ１Ｂは、フェニル及びナフチルから選ばれる群から選ばれる；
【０３０６】
ここで、Ｅ２Ａは、ナフチル、五員環のヘテロアリール、又は縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選ばれ、また、Ｅ２ＡはＺ５及び／又はＺ６部分によって置換される；
【０３０７】
ここで、Ｅ２Ｂは、フェニル、ピリジル、及びピリミジルからなる群から選ばれ、また、Ｅ２ＢはＺ５及び／又はＺ６部分によって置換される；
【０３０８】
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ３、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲ３‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐ＮＲ３‐、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ３）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）‐、‐（ＣＨ２）ｐ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、Ｃ２‐Ｃ５アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、及び、Ｅ１Ａ又はＥ１Ｂ環とＥ２Ａ又はＥ２Ｂ環が共有結合で直接つなげられた直接結合からなる群から選ばれる；
【０３０９】
そして、ここで、Ｘ１の‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、（ＣＨ２）ｐ、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニル部分の炭素原子が、１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによってさらに置換されてもよい；
【０３１０】
Ｘ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキル、又はＥ１Ａ又はＥ１Ｂ又はＥ２Ａ又はＥ２Ｂが式ＩのＹ基に直接つなげられる直接結合からなる群から選ばれる；
【０３１１】
Ｘ３は、ＮＲ３、‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐ＮＲ３‐（ＣＨ２）ｎ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｑ‐ＮＲ３‐、‐Ｎ（Ｒ３）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｎ（Ｒ３）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（Ｒ４）‐Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐ＣＯ‐Ｎ（Ｒ４）‐、‐（ＣＨ２）ｑ‐、Ｃ２‐Ｃアルケニル、Ｃ２‐Ｃ５アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、及びＥ１Ｂ環あるいはＥ２Ｂ環の一方が共有結合で直接つなげられる直接結合からなる群から選ばれる；
【０３１２】
及び、ここで、Ｘ３の‐（ＣＨ２）ｑ‐、Ｃ２‐Ｃ５アルケニル、及びＣ２‐Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は、１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルによってさらに置換されてもよい；
【０３１３】
Ｘ４は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６分枝アルキルからなる群から選ばれる；
【０３１４】
それぞれのＺ１は、環の炭素に結合した置換基であり、ヒドロキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ３）２ＮＳＯ２、ＳＯＲ３、（Ｒ４）２ＮＳＯ２、‐ＳＯ２Ｒ３’、‐ ＳＯＲ４、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、‐（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールオキシ、単環式ヘテロシクリルオキシ、単環式ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノ、単環式ヘテロアリールアミノ、単環式ヘテロシクリルアミノ、アリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、又は下記式の部分、及び、Ａ２環への結合部位がＡ１への結合点に対してメタであり、Ａ２がフェニルであるシアノ、Ａ２がピリジル、ピリミジニル又は五員環であるときには、結合部位が置換可能位置に対するものであるシアノからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０３１５】
【化３９】
0005197016.tif 000040
【０３１６】
ここで、アスタリスク（＊）は、Ｚ１部分のＡ２環への結合点を示す；
【０３１７】
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分が１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【０３１８】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ１の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０３１９】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ１の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化して、Ｃ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０３２０】
それぞれのＺ４’は、環の窒素に結合した置換基であり、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル‐Ｏ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ‐Ｃ２‐Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２‐Ｃ６アルキル、‐Ｃ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｒ８‐Ｃ（＝ＮＲ３）‐、‐ＳＯ２Ｒ８、‐ＣＯＲ８、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２‐Ｃ６アルキル、アリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロアリールアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２‐Ｃ６アルキル、及び下記式の部分からなる群から独立かつ別個に選ばれる。
【０３２１】
【化４０】
0005197016.tif 000041
【０３２２】
ここで、シンボル（＃）は、Ｚ４’部分の式ＩのＡ１環への結合点を示す；
【０３２３】
Ｚ４’がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分が１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルでさらに置換されてもよい；
【０３２４】
それぞれのＺ７は、環の炭素に結合した置換基であり、ヒドロキシＣ２‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ６）２ＮＣ１‐Ｃ６アルキル、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＮ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ４）２ＮＣ２‐Ｃ６アルキルＯ‐（ＣＨ２）ｎ、（Ｒ３）２Ｎ‐ＣＯ、（Ｒ４）２Ｎ‐ＣＯ、‐ＳＯ２Ｒ３’、ＳＯＲ３、‐ＳＯＲ４、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、‐Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールオキシ、単環式ヘテロシクリルオキシ、単環式ヘテロアリールオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルオキシＣ１‐Ｃ６アルキル、アリールアミノ、単環式ヘテロアリールアミノ、単環式ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロアリールアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、単環式ヘテロシクリルアミノＣ１‐Ｃ６アルキル、又は下記式の部分，Ａ２環への結合部位がＡ１環への結合部位に対してメタであって、Ａ２がフェニルであるシアノ、及び、Ａ２がピリジル、ピリミジニル又は五員環である時には、結合部位が置換可能位置に対するものであるシアノからなる群から独立かつ個別に選ばれる；
【０３２５】
【化４１】
0005197016.tif 000042
【０３２６】
Ｚ７の先の定義においては、アルキル部分がさらに１又は２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０３２７】
ここで、アスタリスク（＊）は、Ｚ１部分のＡ２環への結合点を示す；
【０３２８】
Ｚ７がアルキル又はアルキレン部分を含む場合には、そのような部分はさらに１又２以上のＣ１‐Ｃ６アルキルで置換されてもよい；
【０３２９】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ７の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ３部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０３３０】
ここで、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３‐Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ７の同一の窒素ヘテロ原子に結合する２つのＲ４部分は、環化してＣ３‐Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよい；
【０３３１】
そして、ｎは０‐４；ｐは１‐４；ｑは２‐６、ｒは０又は１；
【０３３２】
及び、互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、エナンチオマー、水素化物、プロドラッグ、及び前記物質の塩。
【０３３３】
１．３．１  好適なＤ部分
１．３．１ａ
好ましくは、Ｅ１Ａがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニからなる群から選ばれるＤ部分を含む１．３で示された式Ｉの化合物である。
【０３３４】
Ｅ２Ａはナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及び、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドロニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、フリルオピリミジニル、チエノピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン−１,１,３−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル及びベンゾオキサゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環、からなる群から選ばれる。Ｅ２ＡはＺ５及び／又はＺ６部分で置換されており、Ｅ２ＢはＺ５及び／又はＺ６で置換されたフェニル、ピリジル、及びピリミジルからなる群から選ばれる。
【０３３５】
１．３．１ｂ
より好ましくは、以下の式を含む１．３で示された式ＩのＤ部分である。
【０３３６】
【化４２】
0005197016.tif 000043
【０３３７】
Ｘ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６分岐アルキル、または、Ｅ２Ａ又はＥ２Ｂを式ＩのＹ部分に直接連結させる結合からなる群から選ばれる。
【０３３８】
１．３．１ｃ
さらに好ましくは、Ｅ２Ａがナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及び、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドロニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、フリルオピリミジニル、チエノピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン−１,１,３-トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル及びベンゾオキサゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環、からなる群から選ばれる１．３．１ｂで示されたＤ部分である。
【０３３９】
１．３．２  好適なＡ２部分
１．３．２ａ
好ましくは、１．２．２ａで定義されたＡ２部分を含む１．３欄で示された式Ｉの化合物である。
【０３４０】
１．３．３  好適な化合物類
１．３．３ａ
１．３．１ａで定義された化合物であり、Ａ２基が１．３．２ａの定義と同一の化合物である。
１．３．３ｂ
１．３．１ｂで定義された化合物であり、Ａ２基が１．３．２ａの定義と同一の化合物である。
【０３４１】
１．３．４  好適なＡ１部分
１．３．４ａ
好ましくは、１．１．４ａで定義されたＡ１部分である。
【０３４２】
１．３．５  好適なＷ及びＹ部分
１．３．５ａ
（１）Ｗ及びＹがそれぞれＮＨ、及びＸ＝Ｏ、（２）Ｗ＝ＮＨ、Ｙ＝ＣＨＲ４、及びＸ＝Ｏ、又は（３）Ｗ＝ＣＨＲ４、Ｙ＝ＮＨ、及びＸ＝Ｏ
１．３．５ｂ
Ｗ及びＹがそれぞれＮＨ、及びＸ＝Ｏ
【０３４３】
１．３．６  さらに好適な化合物
１．３．６ａ
本発明は以下の式の化合物を含む。
【０３４４】
【化４３】
0005197016.tif 000044
【０３４５】
Ａ２は以下の式からなる群から選ばれる。
【０３４６】
【化４４】
0005197016.tif 000045
【０３４７】
記号（＊＊）は式ＩのＡ１部分への連結を意味する。
【０３４８】
Ａ１は以下の式からなる群から選ばれる。
【０３４９】
【化４５】
0005197016.tif 000046
【０３５０】
記号（＊）は式ＩのＷ部分への連結を意味し、記号（＊＊）は式ＩのＡ２部分への連結を意味する。ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ３である。
【０３５１】
Ｄは、３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４、−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロ−５−シアノフェニル、３−(Ｒ８ＳＯ２)−フェニル、３−(ヒドロキシＣ１-Ｃ３アルキル)−フェニル、３−(Ｒ３Ｏ-Ｎ=Ｃ(Ｒ６))−フェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、１−ナフチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソ−ル−５−イル、または、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソ−ル−４−イルの群からなる。
【０３５２】
【化４６】
0005197016.tif 000047
【０３５３】
【化４７】
0005197016.tif 000048
【０３５４】
【化４８】
0005197016.tif 000049
【０３５５】
Ｅ１ＡはＺ５が置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル ピペリジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選ばれる。
Ｅ１ＢはＺ５及び／又はＺ６置換フェニル及びナフチルからなる群から選ばれる。
【０３５６】
Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ３、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-、-ＮＲ３-(ＣＨ２)ｎ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-ＮＲ３-、-Ｎ(Ｒ３)-(ＣＨ２)ｑ-Ｎ(Ｒ３)-、-(ＣＨ２)ｎ-Ｎ(Ｒ４)-Ｃ(=Ｏ)-、-(ＣＨ２)ｎ-Ｎ(Ｒ４)-Ｃ(=Ｏ)(ＣＨ２)ｎ-、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ-Ｎ(Ｒ４)-、-(ＣＨ２)ｐ-、Ｃ２-Ｃ５アルケニル、Ｃ２-Ｃ５アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、及び、Ｅ１環及びＥ２環が共有結合によって連結される結合、からなる群から選ばれる。
【０３５７】
Ｘ１の-(ＣＨ２)ｎ-、-(ＣＨ２)ｑ-、(ＣＨ２)ｐ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、及びＣ２−Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は、さらに１以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【０３５８】
Ｘ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６分岐アルキル、又は、Ｅ１を式ＩのＹ基に直接連結させる結合からなる群から選ばれる。
【０３５９】
それぞれのＲ２は単環式複素アリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、及び、Ｒ１９置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリルからなる群から選ばれる。Ｒ１９はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル基が部分的に又は全部フッ素置換されたＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、フェニル基が１以上のフッ素置換基又は塩素で置換されてもよいフェニル基である。
【０３６０】
Ｘ３はＮＲ３、-Ｃ(=Ｏ)-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｎ-、-ＮＲ３-(ＣＨ２)ｎ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-ＮＲ３-、-Ｎ(Ｒ３)-(ＣＨ２)ｑ-Ｎ(Ｒ３)-、-(ＣＨ２)ｎ-Ｎ(Ｒ４)-Ｃ(=Ｏ)-、-(ＣＨ２)ｎ-Ｎ(Ｒ４)-Ｃ(=Ｏ)(ＣＨ２)ｎ-、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ-Ｎ(Ｒ４)-、-(ＣＨ２)ｑ-、Ｃ２-Ｃ５アルケニル、Ｃ２-Ｃ５アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、及びＥ１Ｂ環又はＥ２Ｂ環が共有結合により直接連結される結合、からなる群から選ばれる。
【０３６１】
Ｘ３の-(ＣＨ２)ｑ-、Ｃ２-Ｃ５アルケニル、及びＣ２-Ｃ５アルキニル部分の炭素原子は、さらに１以上のＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。
Ｘ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６分岐アルキルからなる群から選ばれる。
【０３６２】
それぞれのＲ２’はハロゲン及びＲ２からなる群から選ばれる。
それぞれのＲ３は独立かつ個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、またはフェニルからなる群から選ばれる。
【０３６３】
Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ３−Ｃ７アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ３部分は、同一の窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３６４】
それぞれのＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、分岐ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、分岐ジヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシ置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリ−ルＣ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、からなる群から選ばれる基である。
【０３６５】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及び、アルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、同一の窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３６６】
それぞれのＲ５は独立かつ個別に以下の式からなる群より選ばれる。
【０３６７】
【化４９】
0005197016.tif 000050
【０３６８】
記号（＃＃）はＲ８、Ｒ１０、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、又はＲ５部分を含むＡ２環部分への結合点である。
【０３６９】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及び、アルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、Ｒ５の同じ窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
Ｒ６は独立かつ個別にＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリ−ル、及びヘテロシクリルからなる群より選ばれる。
それぞれＲ７はＨ、ハロゲン、アルキル部分の一部又は全部がフッ素化されたＣ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シアノ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれる。
【０３７０】
Ｒ８は独立かつ個別にＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル部分の一部又は全部がフッ素化されたＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、分岐Ｃ４−Ｃ７アルキル、カルボシクリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６フェニルアルキル、ヘテロアリ−ル、またはヘテロアリ−ルＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ５からなる群から選ばれる。
【０３７１】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ３部分は、Ｒ８の同じ窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３７２】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及び、アルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、Ｒ８の同じ窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３７３】
Ｒ１０は独立かつ個別にＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選ばれる基である。
【０３７４】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及び、アルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、Ｒ１０の同じ窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３７５】
それぞれＺ１は、環状の炭素に結合した置換基であり、独立かつ個別にヒドロキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２ＮＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２ＮＣ２-Ｃ６アルキルＮ(Ｒ４)-(ＣＨ２)ｎ、(Ｒ４)２ＮＣ２-Ｃ６アルキルＯ-(ＣＨ２)ｎ、(Ｒ３)２Ｎ-Ｃ(=Ｏ)-、(Ｒ４)２Ｎ-Ｃ(=Ｏ)-、(Ｒ４)２Ｎ-ＣＯ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｒ３)２ＮＳＯ２、ＳＯＲ３、(Ｒ４)２ＮＳＯ２、-ＳＯ２Ｒ３‘、−ＳＯＲ４、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=ＮＯＨ)Ｒ６、-Ｃ(=ＮＯＲ３)Ｒ６、-(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、モノシクル酸ヘテロアリ−ル、モノシクル酸ヘテロシクリル、モノシクル酸ヘテロアリ−ルＣ１-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロシクリルＣ１-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロアリ−ルオキシ、モノシクル酸ヘテロシクリルオキシ、モノシクル酸ヘテロアリ−ルオキシＣ１-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロシクリルオキシＣ１-Ｃ６アルキル、アリ−ルアミノ、モノシクル酸ヘテロアリ−ルアミノ、モノシクル酸ヘテロシクリルアミノ、アリ−ルアミノＣ１-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロアリ−ルアミノＣ１-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロシクリルアミノＣ１-Ｃ６アルキル、または以下の式の部分からなる群から選ばれる。
【０３７６】
【化５０】
0005197016.tif 000051
【０３７７】
前記Ｚ１の定義において、アルキル部分は１以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【０３７８】
星印（＊）はＺ１部分のＡ２環への結合点を意味する。
【０３７９】
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含む場合、それらの部分はさらに１以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ３部分は、Ｚ１の同じ窒素原子に結合しており、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３８０】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、Ｚ１の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３８１】
それぞれのＲ４は環上の窒素に結合した置換基であり、独立かつ個別にＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシＣ２-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２Ｎ-Ｃ２-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２Ｎ-Ｃ２-Ｃ６アルキルン(Ｒ４)-Ｃ２-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２Ｎ-Ｃ２-Ｃ６アルキル-Ｏ-Ｃ２-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２Ｎ-ＣＯ-Ｃ２-Ｃ６アルキル、カルボキシＣ２-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルＣ２-Ｃ６アルキル、-Ｃ２-Ｃ６アルキルン(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｒ８-Ｃ(=ＮＲ３)−、-ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルＣ１-Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１-Ｃ６アルキル、ヘテロアリ−ルオキシＣ２-Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルオキシＣ２-Ｃ６アルキル、アリ−ルアミノＣ２-Ｃ６アルキル、ヘテロアリ−ルアミノＣ２-Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ２-Ｃ６アルキル、及び以下の式の部分からなる群から選ばれる。
【０３８２】
【化５１】
0005197016.tif 000052
【０３８３】
Ｚ４がアルキル又はアルキレン部分を含む場合は、それらの部分はさらに１以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【０３８４】
二つのＲ３部分はＣ１−Ｃ６アルキル、及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ４の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３８５】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、Ｚ１の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３８６】
Ｚ５はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３-Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、-Ｎ(Ｒ３)２、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-Ｎ(Ｒ４)２、-Ｎ(Ｒ３)-(ＣＨ２)ｑ-Ｎ(Ｒ４)２、-Ｒ５、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-Ｏ-アルキル、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-Ｎ(Ｒ４)２、-Ｎ(Ｒ３)-(ＣＨ２)ｑ-Ｏ-アルキル、-Ｎ(Ｒ３)-(ＣＨ２)ｑ-Ｎ(Ｒ４)２、-Ｏ-(ＣＨ２)ｑ-Ｒ５、及び-Ｎ(Ｒ３)-(ＣＨ２)ｑ-Ｒ５からなる群から選ればれる基である。
【０３８７】
二つのＲ３部分はＣ１−Ｃ６アルキル、及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ５の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３８８】
Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのＲ４部分は、Ｚ５の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３８９】
Ｚ６は独立かつ個別にＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３-Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、(Ｒ３)２Ｎ-、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯＲ８、(Ｒ４)２Ｎ-、-Ｒ５、-Ｎ(Ｒ４)ＣＯＲ８、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ６-、-ＣＯＮ(Ｒ３)２、-ＣＯＮ(Ｒ４)２、-ＣＯＲ５、-ＳＯ２ＮＨＲ４、ヘテロアリ−ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ−ルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリ−ルアミノ、ヘテロアリ−ルアミノ、及びヘテロシクリルアミノからなる群から選ばれる。
【０３９０】
二つのＲ３部分はＣ１−Ｃ６アルキル、及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３９１】
二つのＲ４部分はＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ６の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３９２】
Ｚ７は環上の炭素に結合した置換基であり、それぞれ独立にヒドロキシＣ２-Ｃ６アルキル、Ｃ1-Ｃ６アルコキシＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｒ６)２ＮＣ１-Ｃ６アルキル、(Ｒ４)２ＮＣ２-Ｃ６アルキルＮ(Ｒ４)-(ＣＨ２)ｎ、(Ｒ４)２ＮＣ２-Ｃ６アルキルＯ-(ＣＨ２)ｎ、(Ｒ３)２Ｎ-ＣＯ、(Ｒ４)２Ｎ-ＣＯ、-ＳＯ２Ｒ３’、ＳＯＲ３、-ＳＯＲ4、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ６、-Ｃ(=ＮＯＨ)Ｒ６、-Ｃ(=ＮＯＨ３)Ｒ６、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ４)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ4)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、モノシクル酸ヘテロアリ−ル、モノシクル酸ヘテロシクリル、モノシクル酸ヘテロアリ−ルＣ1-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロシクリルＣ１-Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロアリ−ルオキシ、モノシクル酸ヘテロシクリルオキシ、モノシクル酸ヘテロアリ−ルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロシクリルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アリ−ルアミノ、モノシクル酸ヘテロアリ−ルアミノ、モノシクル酸ヘテロシクリルアミノ、アリ−ルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロアリ−ルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノシクル酸ヘテロシクリルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、または以下の式の部分からなる群から選ばれる。
【０３９３】
【化５２】
0005197016.tif 000053
【０３９４】
Ａ２環への結合位置が、Ａ１環への結合点に対してメタ位であり、Ａ２がフェニルであるシアノ、及び、Ａ２がピリジル、ピリミジル、又は５員環である場合、結合位置が他の置換可能な位置であるシアノ。
【０３９５】
前記Ｚ７の定義において、アルキル部分は１以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
【０３９６】
星印（＊）は、Ｚ１部分のＡ２環への結合点を示している。
【０３９７】
Ｚ７がアルキル部分又はアルキレン部分を含む場合は、それらの部分はさらに１以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０３９８】
二つのＲ３部分はＣ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ７の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０３９９】
二つのＲ４部分はＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれ、Ｚ７の同じ窒素原子に結合し、Ｃ３−Ｃ７の複素環を形成するために環化していてもよい。
【０４００】
ｎは０〜４、ｐは１〜４、ｑは２〜６、ｒは０又は１、ｖは１又は２。
前記の化合物は、互変異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体、光学異性体、水和物、プロドラッグ及びその塩でもよい。
【０４０１】
１．１．４  方法
１．１．４ａ  蛋白質のモジュ−ル化方法
本発明は、特に限定されないが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ，及びＣ−Ｒａｆ、特に限定されないがｐ３８−アルファ及び他のＭＡＰキナ−ゼを含むキナ−ゼのｐ３８ファミリ−を含むＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナ−ゼ経路におけるＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＦＬＴ-１、ＦＬＴ-３、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ９、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ５、ＥＰＨＢ６、ＥＰＨＢ７、ＥＰＨＢ８、Ｃ-Ａｂｌキナ−ゼ、ＢＣＲ-Ａｂｌキナ−ゼ、ＲＡＦキナ−ゼ及び他のキナ−ゼを含むレセプタ−チロシンキナ−ゼなどの、種々のキナ−ゼのキナ−ゼ活性をモジュ−ル化する方法を含む。キナ−ゼは、前述のすべてのワイルドタイプ、腫瘍体、変形融合タンパク、または多形体であってもよい。本方法は、キナ−ゼ種と本発明の化合物、及び特に前述の１．１、１．１．６ａ、１．２、１．２．６ａ、１．３、及び１．３．６ａ欄に記載の化合物との接触工程を含んでいる。キナ−ゼ種は活性化されても、または不活性化されていてもよく、それらの種はリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化、グルコシル化、ニトルシル化、シスチン化（例えば、キナ−ゼ内の隣接したシステイン同士がジスルフィド結合を形成する反応）、または酸化によってモジュレ−トされていてもよい。
【０４０２】
１．１．４ｂ  治療法
本発明の方法は、癌、過剰増殖性疾患、転移により生じる二次癌、過度の血管新生による疾患、血管新生に特徴のある疾患、炎症、変形性関節炎、呼吸器疾患、脳卒中、全身性ショック、免疫疾患、及び循環器疾患からなる群から選ばれる個別の症状の治療法を含む。これらの方法は、本発明の個々の化合物、特に１．１、１．１．６ａ、１．２、１．２．６ａ、１．３、及び１．３．６ａ欄の化合物の投与法を含む。具体的な症状としては、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、胃腸間質腫瘍、好酸球増加症候群、膠芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮癌、原発充実性腫瘍の転移、糖尿病性網膜症及び加齢性黄班変性症などの種々の網膜症を含む過剰増殖により盲目に至らしめる眼球の疾患、関節リウマチ、黒色腫、ＲＡＳ-ＲＡＦ-ＭＥＫ-ＥＲＫ-ＭＡＰキナーゼ経路における突然変異体による疾患、炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、発熱、及びそれらの併発などが挙げられる。投与方法は重要ではなく、経口、非経口、吸入及び皮下からなる群から選ばれてもよい。
【０４０３】
１．１．４ｃ  医薬品
本発明の化合物、特に１．１、１．１．６ａ、１．２、１．２．６ａ、１．３、及び１．３．６ａの化合物は、それら１以上の化合物と製薬学的に許容できるキャリア−とを混合し、医薬組成物としてもよい。さらに、前記組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定化剤からなる群から選ばれる添加剤を含んでいてもよい。
【０４０４】
１．５  発明の第五の態様−化合物合成
近年、ＮＨを含む複素環とアリ−ル又はヘテロアリ−ル金属反応物との、銅を用いたカップリング反応について報告がなされている。これらの方法は以下の論文で記載されている。P.Y.S. Lam et al, Tetrahedron Letters (1998) 39: 2941), P.Y.S. Lam et al, Journal of the American Chemical Society (2000) 122: 7600; D. M. T. Chan et al, Tetrahedron Letters (2003) 44: 3863; D. M. T. Chan et al, Tetrahedron Letters (1998) 39: 2933; D. A. Evans et al, Tetrahedron Letters (1998) 39: 2937
【０４０５】
１．５．１  新規な合成法
本発明はさらに有用な化合物の合成のための新規な方法を提供する。一般的には、本合成方法は以下のスキ−ムを含む
以下の式の環状化合物を提供する工程。
【０４０６】
【化５３】
0005197016.tif 000054
【０４０７】
ｓは３又は４。
環状化合物は二重結合と反応性の環ＮＨ部分を有する。
Ｑは独立かつ別個に窒素及びＣＲ２からなる群から選ばれる。
【０４０８】
Ｒ１５は低級アルキル、分岐低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、又は他の適切なカルボン酸保護基からなる群から選ばれる。
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、カルボシクリル、アルキル基が部分的又は全部フッ素化されているＣ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群から選ばれる。
【０４０９】
前記環状化合物が以下の式の化合物と反応する、
Ａ３Ｐ−Ｍ
遷移金属触媒の存在下で、
Ａ３ＰはＡ３の保護体である。
【０４１０】
Ａ３は、モノ−及びポリ−アリ−ル、モノ−及びポリ−ヘテロアリ−ル、モノ−及びポリ−ヘテロシクリルからなる群から選ばれる基であり、ＰはＡ３Ｐ−Ｍの反応を阻害しないようにＡ３を化学的に保護する保護基である。
【０４１１】
【化５４】
0005197016.tif 000055
【０４１２】
Ａ３Ｐ−ＭはＡ３Ｐ−Ｂ（ＯＨ）２、−Ａ３Ｐ−Ｂ（ＯＲ１６）２、−Ａ３Ｐ−Ｂ（Ｒ１７）３Ｍ２、−Ａ３Ｐ−Ｓｉ（Ｒ１７）２、または、Ａ３Ｐ−Ｓｎ（Ｒ１８）３及び以下の式からなる群から選ばれる。Ｒ１６は低級アルキル又は分岐低級アルキルから選ばれ、Ｒ１７はハロゲン基、Ｒ１８は低級アルコキシ、及び、Ｍ２はリチウム、カリウム、又はナトリウムである。
【０４１３】
【化５５】
0005197016.tif 000056
【０４１４】
ｖは１又は２である。
【０４１５】
前記反応は、以下の式の中間体化合物を生成する、
【０４１６】
【化５６】
0005197016.tif 000057
【０４１７】
前記中間体化合物をカルボン酸体へ変換する、
【０４１８】
【化５７】
0005197016.tif 000058
【０４１９】
式Ｄ１−ＮＨ２の化合物の存在下、前記カルボン酸のカ−ティス転位により以下の式の化合物を得る。
【０４２０】
【化５８】
0005197016.tif 000059
【０４２１】
Ｄ１はモノ−及びポリ−アリ−ル、モノ−及びポリ−ヘテロアリ−ル、モノ−及びヘテロシクリルからなる群から選ばれる。
【０４２２】
好ましくは、合成の第一工程では、以下の式からなる群から選ばれる環化合物を用いる。
【０４２３】
【化５９】
0005197016.tif 000060
【０４２４】
Ａ３Ｐ−ＭはＡ３Ｐ−Ｂ（ＯＨ）２、Ａ３Ｐ−Ｂ（ＯＲ１６）２、又は、ボロキシネス（Ａ３ＰＢＯ）３である。
【０４２５】
前記反応は、以下の式の中間体化合物を生成する、
【０４２６】
【化６０】
0005197016.tif 000061
【０４２７】
トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選ばれる塩基存在下、室温から１３０℃の温度範囲で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選ばれる反応に関与しない溶媒中において銅触媒を用いる反応である。なお、反応は酸素を含む大気中で行う。
【０４２８】
前記中間体化合物をカルボン酸へ変換、
【０４２９】
【化６１】
0005197016.tif 000062
【０４３０】
式Ｄ１−ＮＨ２の化合物の存在下、前記酸化合物のカ−ティス転位により、以下の所望の化合物を得る。なお、前記カ−ティス転位は、８０℃から１１０℃の温度範囲で、トリエチルアミン、ピリジン、及びジ−イソ−プロピルエチレンアミンからなる群から選ばれる塩基存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、及びジメトキシエタンからなる群から選ばれる不活性溶媒中においてアジド酸ジフェニルホスホリルを用いて行う。
【０４３１】
【化６２】
0005197016.tif 000063
【０４３２】
より好ましくは、出発物の環化合物は以下の式からなる群から選ばれる。
【０４３３】
【化６３】
0005197016.tif 000064
【０４３４】
Ａ３Ｐ−ＭはＡ３Ｐ−Ｂ（ＯＨ）２、Ａ３Ｐ−Ｂ（ＯＲ１５）２、又は、ボロキシネス（Ａ３ＰＢＯ）３である。
【０４３５】
反応は以下の式の中間体化合物を生成する、
【０４３６】
【化６４】
0005197016.tif 000065
【０４３７】
トリエチルアミン及びピリジンからなる群から選ばれる塩基、及び４オングストロ−ムシ−ブ存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選ばれる反応に関与しない溶媒中において、酢酸銅を含む触媒を用いて室温で反応を実施し、式の中間体化合物を得る。なお、反応は空気中でおこなう。
【０４３８】
【化６５】
0005197016.tif 000066
【０４３９】
中間体化合物をカルボン酸体へ変換、
【０４４０】
【化６６】
0005197016.tif 000067
【０４４１】
式Ｄ１−ＮＨ２の化合物の存在下、前記酸化合物のカ−ティス転位により、以下の所望の化合物を得る。なお、前記カ−ティス転位は、８０℃から１１０℃の温度範囲で、トリエチルアミン存在下、トルエンからなる群から選ばれる反応に関与しない溶媒中においてアジド酸ジフェニルホスホリルを用いて行う。
【０４４２】
【化６７】
0005197016.tif 000068
【０４４３】
５．２  他の合成方法
Ａ１環を含む中間体とそれらを式Ｉで示される化合物へ順次変換する方法を次のスキ−ムで示す。本明細書中で、Ａ２Ｐは前述に定義したようにＡ２の保護体を示す。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４部分、又はＡ２に結合した多核原子は多段階の化学反応での使用の際には適切に保護される。
【０４４４】
Ａ１がピラゾイルＡ１−１から選ばれる中間体の合成法をスキ−ム１から４に示す。スキ−ム１はヒドラジン２の合成法を示す。アミン前駆体１を用いる場合は、ジアゾ化／還元操作によりそれらはヒドラジン２へと変換される。好ましい反応条件として、水溶液または水／有機溶媒混合液中、０℃でジアゾニウム塩を生成させるために、塩酸水溶液中で化合物１と亜硝酸ナトリウムとを反応させる。ジアゾニウム塩は単離せずに、酸性条件下、好ましくは塩酸水溶液中０℃から室温の間で、塩化錫（ＩＩ）・二水和物との反応により還元する。ヒドラジン２は塩酸付加塩として単離される。アミン前駆体１を直接使用できない場合は、好ましくは鉄／塩酸、塩化錫（ＩＩ）・二水和物、又は接触水素化により、ニトロ基置換Ａ２Ｐ前駆体の還元を行い、アミン１を得る。ヒドラジン２への変換は前述の方法で行う。また、ベンゾフェノンヒドラゾンとパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウムと配位子としてＤＰＰＦ、とアリ−ル又はヘテロアリ−ルブロマイド４との反応により保護されたヒドラジン５を得る。酸性条件下、好ましくはp−トルエンスルホン酸又はエタノ−ル塩化水素、ヒドラジン５の脱保護により、所望のヒドラジン２を得る（Hartwig, J.F., et al, Angew. Chem. Int. Ed. (1998) 37: 2090; Haddad, N., et al, Tetrahedron Letters (2002) 43: 2171-2173）。また、t−ブチルカルバジン酸と銅（I）触媒、好ましくは塩基として炭酸セシウムと１．１０−フェナントロリンのような配位子とを含む約８０℃、ヨウ化銅のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、とアリ−ル又はヘテロアリ−ルヨウ化物６との反応によりＢＯＣ保護されたヒドラジン７を得る。これらは、酸処理（M. Woltor et al, Organic Letters (2001) 3: 3803-3805）により所望のヒドラジン２へと変換される。
【０４４５】
【化６８】
0005197016.tif 000069
【０４４６】
ピラゾ−ル９と１１の合成法をスキ−ム２に示す。アルコ−ル溶媒中、好ましくはエタノ−ル、酸触媒下、好ましくは塩酸又はp−トルエンスルホン酸、８０℃でヒドラジン８とベータ−ケトニトリルとの反応により、アミノピラゾ−ル９を得る。同様の処理法で、エチル２−(メトキシイミノ)−４−オキソブタン酸とヒドラジン８との反応により、ピラゾ−ルエチルエステル１１を得る（Lam, P.Y.S., et al, Journal of Medicinal Chemistry (2003) 46: 4405-4418）。
【０４４７】
【化６９】
0005197016.tif 000070
【０４４８】
スキ−ム３０で述べたアミノチオフェンを式Ｉのウレアに変換する方法により、アミノピラゾ−ル９を式Ｉ（スキ−ム３参照）の所望のピラゾ−ルウレア１２へと変換する。
【０４４９】
【化７０】
0005197016.tif 000071
【０４５０】
また、式Ｉのピラゾ−ルウレアはスキ−ム４で示される操作によりピラゾ−ルエチルエステルから得られる。エステル１１からカルボン酸１３への変換は、けん化又は酸水溶液の処理によってなされる。有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、クロロギ酸エチルと塩基、好ましくはトリエチルアミン、とを用いて０℃で１３のクルチウス転位を行う。次に、アジ化ナトリウムとの反応によりアジ化アシルを得る。さらに、Ｄ−ＮＨ２を用いて系中の転位イソシアネ−トをクエンチし、式Ｉの所望のピラゾ−ルウレア１４を得る（El Haddad, M. et al, Journal of Heterocyclic Chemistry (2000) 37: 1247-1252）。
【０４５１】
【化７１】
0005197016.tif 000072
【０４５２】
Ａ１がＡ１−２である式Ｉのピラゾ−ルの合成法をスキ−ム５に示す。標準的なパラジウムクロスカップリング反応条件下で、アリ−ルハライド１５（ブロモ又はヨウ素（より好ましい））とアセチレン１６[CAS 22537-06-0]とを反応させて、１７を得る。Ｃｏｉｓｐｅａｕらによって示されたように（Bull. Chem. Soc. France, 1970, 689-696）、無機酸触媒存在下、１７と一置換ヒドラジンとの反応により、ピラゾ−ル１８を得る。標準的な反応条件下、１８の４位のニトロ化反応により１９を得る。次に、１９の接触水素化または鉄／塩酸又は塩化錫（ＩＩ）（ＩＩ）を用いた還元により、２０を得る。次に、スキ−ム６に示すように１９を連結させ、脱保護することによりウレア２１を得る。
【０４５３】
【化７２】
0005197016.tif 000073
【０４５４】
スキ−ム３０に示す方法により、アミノピラゾ−ル２０は所望のピラゾ−ルウレア２１へと変換される。
【０４５５】
【化７３】
0005197016.tif 000074
【０４５６】
【化７４】
0005197016.tif 000075
【０４５７】
Ａ１がＡ１−３である式Ｉのピラゾ−ルの合成法をスキ−ム７に例示する。置換されたピラゾ−ル２２の４位が優先的にハロゲン化（ブロモ化又はヨウ素化）され、２３が得られる（Bull. Chem. Soc. France, 1967, 328 and J. Gen. Chem. USSR, 1963, 33, 503）。標準的な反応条件下、２３とホウ酸２４を結合させ、２５を得る。次に、標準的な反応条件下、２５の３位をニトロ化し、２６を得る。次に、接触水素化、又は鉄／塩酸又は塩化錫（ＩＩ）を用いた２６の還元によりアミン２７を得る。さらに、スキ−ム３０で示した同様の方法で２７を処理することにより、式Ｉの脱保護されたウレア２８を得る。
【０４５８】
Ａ１がＡ１−４である式Ｉのピロ−ルの合成法をスキ−ム８に例示する。テトラヒドロフラン又はトルエン中、置換１，４−ジカルボニル化合物（スキ−ム８参照）とアミン３０とを反応させ、中間体ピロ−ル３１を得る。その後、ピロ−ル３１のニトロ化、還元（スキ−ム１参照）、ウレアカップリングと脱保護（スキ−ム３０参照）により、ピラゾ−ル化合物３４を得る。
【０４５９】
【化７５】
0005197016.tif 000076
【０４６０】
Ａ１がＡ１−５である式Ｉのピロ−ルの合成法をスキ−ム９に例示する。高温酢酸下、置換アルデヒド３５とアミン３６とを加熱し、環縮合させる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910）。反応終了後、得られた固体をすぐに室温下、エタノ−ル中でカリウムエトキシドと作用させ、ピロ−ル３７を得る。スキ−ム３０で示された同様の方法を用いてアミン３７を処理し、式Ｉの脱保護された３８を得る。
【０４６１】
Ａ１がＡ１−６である式Ｉのピロ−ルの合成法をスキ−ム１０に例示する。臭化ナトリウム、臭化ニッケル、エタノ−ルの存在下(Tetrahedron Letters, 1999, 40(33), 5993)、ジエチルマレイン酸３９とハライド４０との反応により、生成物４１を得る。エタノ−ル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて二酸の還元を行い、続いてスワ−ン又は二酸化モリブデンの存在下ジオ−ルを酸化させ、ジアルデヒド４２を得る。アミン４３を用いて系中で４２を環化させ、ピロ−ル４４を得る。４４のニトロ化及び還元により、アミン４６を得る。前述のスキ−ム３０に示された方法を用いて４６を処理し、脱保護されたウレア４７を得る。
【０４６２】
【化７６】
0005197016.tif 000077
【０４６３】
【化７７】
0005197016.tif 000078
【０４６４】
環Ａ１−７を含む中間体の合成法をスキ−ム１１から１３に示す。スキ−ム１１ではイミダゾ−ル中間体５０の合成法を示す。４９を用いた４８の還元により、５０を得る。（Little, T.L. et al. J. Org. Chem. 1994, 59 (24), 7299-7305）
【０４６５】
【化７８】
0005197016.tif 000079
【０４６６】
５０のクロスカップリング反応は二つの異なる方法で行う。スキ−ム１２はＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ.らによる方法（Tetrahedron Lett. 1999, 40 (14), 2657）を示す。この方法では、塩基として炭酸セシウムと触媒としてトリフルオロメタン酸銅存在下、５０と適切なＡ２Ｐ−Ｉとを反応させる。他の好ましい態様として、ピリジン存在下、酢酸銅を触媒として用いて５０とＡ２Ｐ−Ｂ（ＯＨ）３とをクロスカップリングさせる(Chan, D.M.T. et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44 (19), 3863）。さらに、他の方法として、無機塩基存在下、５０とＡ２Ｐ−Ｆ（又はＣｌ）との間で芳香族求核置換反応させ、５１を得る。
【０４６７】
【化７９】
0005197016.tif 000080
【０４６８】
Ａ１がＡ１−７である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム１３に示す。始めにアセトアミドイミダゾ−ル５１の脱保護によりアミノイミダゾ−ル５２を得る。前述のスキ−ム３０で示した好ましい形態の一つに従いアミノイミダゾ−ル５２を処理して式Ｉのウレア５３を得る。
【０４６９】
【化８０】
0005197016.tif 000081
【０４７０】
オキサゾ−ル中間体５６の合成法をスキ−ム１４に示す。Ｔａｎａｋａ，Ｍ．らの方法（Synthesis 1981, 12, 973-4）に従い、使用可能な酸クロライド５４とシアニドアニオンを作用させて、対応するアクリルニトリル５５を得る。Ｌａｋｈｎａ，Ｒ．らの合成法（J. Heterocycl. Chem. 1988, 25 (5), 1413-1417）に従い、５５とＲ２-ＣＨＯと酢酸アンモニウムとを反応させ、オキサゾ−ル５６を得る。
【０４７１】
【化８１】
0005197016.tif 000082
【０４７２】
５６からＡ１がＡ１−８である式Ｉの化合物への変換をスキ−ム１５に示す。前述のスキ−ム３０で示された同様の方法によって、アミン５６をウレア５７へ変換する。
【０４７３】
【化８２】
0005197016.tif 000083
【０４７４】
Ａ１がＡ１−９である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム１６及びスキ−ム１７に示す。スキ−ム１６ではオキサゾ−ル中間体６１の合成法を示す。５８を用いて、ストレッカ−合成（Kendall, E.C. et al. Org. Synth. CV 1, 21)によりアルデヒドを作用させ、アミノ−ニトリル５９を得る。塩基存在下、Ｒ２ＣＯＣｌと５９とを反応させ、中間体６０を得る。また、ペプチド縮合剤又は脱水剤と塩基との存在下、５９をＲ２ＣＯＯＨと反応させ、同様に６０を得る。最後に、強い有機酸（EP 816347）又は無機酸（Kille, G. et al. Bull. Soc. Chim. France 1967, 11, 4619）を用いて６０を処理することにより、所望のアミノオキサゾ−ル６１を得る。
【０４７５】
【化８３】
0005197016.tif 000084
【０４７６】
スキ−ム１７で示したように、６１から６２への変換は前述のスキ−ム３０と同様の方法によりなされる。
【０４７７】
【化８４】
0005197016.tif 000085
【０４７８】
Ａ１がＡ１−１０である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム１８から２０に示す。式６７のチアゾ−ル中間体の合成法をスキ−ム１８から２０に示す。好ましい態様として、スキ−ム１６（前述）にあるアクリレ−ト中間体６０を十硫化四リンやラヴェッソン試薬などのチオネ−ト試薬で処理し、６３を得る。次にスキ−ム１６と同様の方法で、６３を強酸処理して、所望の６４を得る。
【０４７９】
【化８５】
0005197016.tif 000086
【０４８０】
他の好ましい態様として（スキ−ム１９）、Ｇｅｒｗａｌｄらの方法（J Prakt. Chem. 1973, 513, 539）に従い、硫黄原子及び塩基の存在下、スキ−ム１６（前述）にある５９とＲ２−ＣＨＯを反応させて、６６を得る。得られた６６を酸性水溶液下で脱保護し、６４を得る。
【０４８１】
【化８６】
0005197016.tif 000087
【０４８２】
スキ−ム２０に示したように、６４から６７への変換はスキ−ム３０で示した方法によりなされる。
【０４８３】
【化８７】
0005197016.tif 000088
【０４８４】
Ａ１がＡ１−１１である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム２１及び２２に示す。塩基存在下、Ｒ２ＣＯＣｌを用いてＡ２Ｐを含むヒドラジン６８をアクリレ−ト化し、中間体６９を得る。また、ペプチド縮合剤又は脱水剤と塩基の存在下、６８とＲ２ＣＯＯＨとを反応させ、６９を得る。Ｊｏｓｅｐｈ，Ｂ.（J. Carbohydrate Chem. 1993, 12, 1127-38）又はＳａｋａｍｏｔｏ，Ｔ.（Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 800-802）らの合成方法に従い、６９をハロゲン化し、ヒドラジノイルハライド７０を得る。次に、７０を塩基で処理し反応性の１，３−ジポ−ル７１を得て、前例（EP285893）に従いシアナミドと反応させアミノトリアゾ−ル７２を得る。
【０４８５】
【化８８】
0005197016.tif 000089
【０４８６】
スキ−ム２２に示すように、７２から７３への変換は前述のスキ−ム３０で示した方法によりなされる。
【０４８７】
【化８９】
0005197016.tif 000090
【０４８８】
Ａ１がＡ１−１２である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム２３に示す。式８１のフラン中間体の合成は、Ｔｏｒｏ，Ａ．(J. Org. Chem. 2003, 68 (18), 6847)によって報告された方法により行う。前述のように７４をアクリレ−ト化し、７６のジリチオ種で処理し、最後に臭化水素を用いて環化させ７７を得る。Ａ２Ｐ部分の導入は種々の異なる方法によりなされる。一つ目の好ましい態様では、Ｐｒｉｄｇｅｎ，Ｌ．らの方法に従い（J. Org. Chem. 1982, 47, 1590-1592）、ニッケル触媒存在下７７とＡ２Ｐ−ＭｇＢｒとをクロスカップリングさせ７９を得る。二つ目の好ましい態様では、Ｈｅｒｖｅｔ，Ｍ．らによって報告された方法に従い（Helvetica Chim. Acta. 2003, 86 (10), 3461）、パラジウム触媒存在下、スタンナンを用いたクロスカップリング反応によって７９を得る。三つ目の好ましい態様では、Ｂｕｒｋｅ，Ｍ．らによって報告された方法に従い（Science 2003, 302 (5645), 613-618）、適切なホウ酸を用いた鈴木カップリング反応によりなされる。最後に、四つ目の好ましい形態では、７７はホウ素化された種７８へと変換される。得られた７８はＡ２Ｐ−Ｘとの鈴木カップリング反応に用いられる。次に、７９の脱プロトン化、さらに二酸化炭素を用いたアニオンの抑制により酸８０を得る。スキ−ム４で示された同様の方法に従い、中間体イソシアネ−トを捕捉するためＤ-ＮＨ２の存在下、８０のクルチウス転位によって８１を得る。
【０４８９】
【化９０】
0005197016.tif 000091
【０４９０】
Ａ１がＡ１−１３である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム２４及び２５に示す。スキ−ム２４はフラン中間体８５の合成法が示す。トルエンのような適切な溶媒中、出発原料の１，４−ジカルボニル化合物８２とp−メチルベンゼンスルホン酸とを反応させ、フラン８３を得る。８３のニトロ化により８４が得られ、続いてこの８４を鉄／塩酸、塩化錫（ＩＩ）、又は接触水素化により還元し３−アミノフラン中間体８５を得る。
【０４９１】
【化９１】
0005197016.tif 000092
【０４９２】
スキ−ム３０に示された方法により、アミノフラン８５を所望のフラニルウラン８６へと変換する。
【０４９３】
【化９２】
0005197016.tif 000093
【０４９４】
Ａ１がＡ１−１４である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム２６及び２７に示す。スキ−ム２６は、Ｋｎｏｌｌらによって報告された方法（Knoll, A. et al, Synthesis (1984) 51-53; Knoll, A. et al, J. Prakt.Chem. (1985), 327: 463-470）に従った４，５−二置換  2−アミノチオフェン９２の合成法を示す。メタノ−ル中、化合物８７と過剰のホルムアミド誘導体８８とを反応させ、Ｎ−(３−アミノチオアクリロイル)−ホルムアミジネス８９を得る。次に、メタノ−ル又はエタノ−ルなどのプロトン性溶媒中で、置換Ｎ−(３−アミノチオアクリロイル)−ホルムアミジン８９と置換ブロマイド９０の混合物を、好ましくは還流温度で、加熱する。得られた生成物チオフェン−イミン９１を酸水溶液で処理し、チオフェン−アミン９２を得る。
【０４９５】
【化９３】
0005197016.tif 000094
【０４９６】
前述のスキ−ム３０で示した方法により、アミノチオフェン９２を式Ｉの所望のチオフェニルウレアへと変換する。
【０４９７】
【化９４】
0005197016.tif 000095
【０４９８】
Ａ１がＡ１−１３である式Ｉの化合物合成のための出発物である１，４−ジカルボニル化合物９６の合成法をスキ−ム２８に示す。好ましい態様として、スキ−ム２８(a)の１，４−共役付加を利用した手法がある。この手法では、リチウム、ナトリウムやカリウムアミドまたは水素化物などの適切な塩基の存在下、不飽和ケトン９５との反応により９４を９６へと変換する。他の好ましい態様として、スキ−ム２８(b)のトランスメタル化を利用した方法がある。この方法では、まず、Ｘ１がハロゲンである９７を、金属がマグネシウム、ニッケル又はカドミウムである有機金属種９８へと変換する。次に系中で９８と酸クロライド９９とを反応させ、その後、酸触媒によるケトン保護基の除去を介して１．４−ジカルボニル種９６を得る。また、金属がリチウムである９８とワインレブアミド１００とを反応させ、その後、酸触媒によるケトン保護基の除去を介して９６を得る。三つの好ましい態様として、Ｃｈａｔａｎｉらの報告（Organic Letters (2004) 6: 3597-3599）にあるように、使用可能なボロン酸１０１と適切な２−ピリジニルエステル１０２との間のパラジウム触媒反応を利用した方法がある。
【０４９９】
【化９５】
0005197016.tif 000096
【０５００】
テトラヒドロフラン又はトルエンなどの適切な溶媒中で、出発物である１，４−ジカルボニル化合物９６とラヴェッソン試薬とを反応させて、チオフェン１０３を得る。１０３のニトロ化により１０４を得て、続いて１０４を鉄／塩酸、塩化錫（ＩＩ）又は接触水素化条件で還元し、３−アミノチオフェン中間体１０５を得る（スキ−ム２９）。
【０５０１】
【化９６】
0005197016.tif 000097
【０５０２】
式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム３０に示す。アミノチオフェン１０６とカルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）又はホスゲンＣＯ（Ｃｌ）２とを反応させて、イソシアネ−ト１０７を得る。また、１０６とp−ニトロフェニルクロロフォルメイトとを反応させて、イソシアネ−ト１０７と合成等価体であるp−ニトロフェニルカルバメ−ト１０８を得る。イソシアネ−ト１０７又は対応するp−ニトロフェニルカルバメ−ト１０８を使用可能なアミンＤ−ＮＨ２と反応させ、ウレア１０９を得る。また、１０６とイソシアネ−ト１１０又はp−ニトロフェニルカルバメ−ト１１１とを反応させ、ウレア１０９を得る。１０９からのＡ２Ｐ保護基の除去により所望の式１１２の化合物を得る。
【０５０３】
【化９７】
0005197016.tif 000098
【０５０４】
Ａ１がＡ１−１６である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム３１及び３２に示す。スキ−ム３１は、２，４−二置換Ｎ−保護アニリン１１７の合成法を示す。市販品である出発物１１３のニトロ化後、鉄／塩酸、塩化錫（ＩＩ）、又は接触水素化条件での還元により４−置換アニリン１１４を得る。酢酸中、４−置換アニリン１１４とブロミンとを反応させ、２−ブロモ化アニリン１１５を得る。１１７を得る鈴木カップリング反応に使用するため、１１５のアミノ基を保護する。
【０５０５】
【化９８】
0005197016.tif 000099
【０５０６】
スキ−ム３０に示した方法により、鈴木カップリング反応の中間体１１７は所望のフェニルウレア１１８へと変換される。
【０５０７】
【化９９】
0005197016.tif 000100
【０５０８】
式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム３３及び３４に示す。スキ−ム３３は、２，５−二置換２−アミノピリジン１２５の合成法を示す。市販品である出発物１１９と硝酸ナトリウムとを反応させて、１−メチル−３．５−ジニトロ−２−ピリドン１２０を得る。アンモニア存在下、１２０とケトン１２１とを反応させて、アルキル及び／又はアリ−ル−置換３−ニトロピリジン誘導体１２２を得る（(Tohda, Y. et al, Bull. Chem. Soc. of Jpn  (1990),  63:  2820-2827）。１２２の還元処理後、選択的なブロモ化により１２３を得る（Canibano, V. et al, Synthesis (2001) 14: 2175-2179）。１２３のアミノ基を保護して、１２４を得る。１２４と様々な鈴木カップリング試薬とを反応させて１２５を得る。
【０５０９】
【化１００】
0005197016.tif 000101
【０５１０】
スキ−ム３０で示された方法により、アミノピリジン１２５は所望のピリジルウレア１２６へと変換される。
【０５１１】
【化１０１】
0005197016.tif 000102
【０５１２】
Ａ１がＡ１−１８である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム３５及び３５aに示す。スキ−ム３５は、２，４−二置換５−アミノピリジン１３２の合成法を示す。標準的なニトロ化反応条件下、市販品である出発物１２７を２−置換−４−ニトロピリジン１２８へと変換する。１２８の還元処理後、二回目のニトロ化反応により４−アミノ−２−置換−５−ニトロピリジン１２９を得る。１２９を他の異性体から分離するためシリカカラムクロマトグラフィ−で精製する。次に、４−アミノ−２−置換−５−ニトロピリジン１２９と臭化水素及び硝酸ナトリウムとを反応させ、４−ブロモピリジン１３０を得る。ブロモピリジン１３０と様々な鈴木カップリング反応試薬とを反応させ、１３１を得る。鉄／塩酸、塩化錫（ＩＩ）又は接触水素化条件で１３１のニトロ基の還元を行い、２，４−二置換−５−アミノピリジン１３２を得る。
【０５１３】
【化１０２】
0005197016.tif 000103
【０５１４】
スキ−ム３０で示した方法により、アミノピリジン１３２は所望のピリジルウレア１３３へと変換される。
【０５１５】
【化１０３】
0005197016.tif 000104
【０５１６】
Ａ１がＡ１−１９である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム３６及び３７に示す。スキ−ム３６は、置換ピリジン１３８の合成法を示す。以前に報告されているように（J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8024 and Heterocycles, 1986, 24, 1815）、１３４のアミノ化、ブロモ化により１３５を得る。３−アルキルピリジン１３４とソ−ダアミドの反応によりピリジン１３５を得て、さらにブロミンを用いたブロモ化によりピリジン１３６を得る。アセチルクロライド又は無水酢酸を用いた１３６のアミノ基のアクリレ−ト化により、１３７を得る。前述のスキ−ム２３で示した方法により、ブロモ化された中間体１３７と鈴木クロスカップリング試薬とを反応させ、クロスカップリングした中間体１３８を得る。
【０５１７】
【化１０４】
0005197016.tif 000105
【０５１８】
式Ｉの化合物１３９の合成法をスキ−ム３７に示す。アミノピリジン１３８を脱保護し、次にスキ−ム３０で示された好ましい態様の一つに従って反応させる。
【０５１９】
【化１０５】
0005197016.tif 000106
【０５２０】
Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9287 and J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 665で報告されている手順に従うスキ−ム３８及び３９は、Ａ１がＡ１−２０である式Ｉの化合物の合成法を示す。オキシム１４０とアミノアセトニトリルとを反応させてシクロデハドレイト中間体を得て、その後水素化処理することにより１４１を得る。１４１のブロモ化により、１４２を得る。１４２のアミノ基を変換してＮ−アセチル誘導体１４３を得て、その後スキ−ム２３で示した方法のように鈴木カップリング反応させ、クロスカップリングした中間体１４４を得る。
【０５２１】
【化１０６】
0005197016.tif 000107
【０５２２】
式Ｉの化合物の合成方法をスキ−ム３９に示す。１４４のＮ−アセチル基を除去し、スキ−ム３０で示された方法により得られたアミンを式Ｉ−Ｂのウレア１４５へと変換する。
【０５２３】
【化１０７】
0005197016.tif 000108
【０５２４】
Ａ１がＡ２１である式Ｉの化合物の合成方法をスキ−ム４０に示す。Ｐａｌａｎｋｉ（J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4004）によって報告されているように、エトキシメチレンマロン酸ジエチルとトリアルキルアセトアミジンとをナトリウムエトキシドと共に加熱することにより、ピリミジン１４６を得る。三臭化リンを用いて１４６の水酸基をブロモ基へと変換し、ブロモピリミジン１４７を得る。前記のスキ−ム２３で示された鈴木クロスカップリング反応の方法を用いて、中間体１４７を１４８へと変換する。１４８のエステル基を加水分解し酸１４９を得る。次に、前記のスキ−ム４で示された方法を用いて、アミンＤ−ＮＨ２存在下、酸１４９のクルチウス転位により所望の式Ｉのウレア１５０を得る。
【０５２５】
【化１０８】
0005197016.tif 000109
【０５２６】
Ａ１がＡ１−２２である式Ｉの化合物の合成法をスキ−ム４１に示す。塩基存在下、好ましくはトリエチルアミン又はピリジン、使用可能な置換酢酸１５１と塩化チオニルとを反応させ、酸クロライド１５２を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン又はピリジン、存在下で、酸クロライドをＲ２ＮＨ２と反応させ、アミド１５３を得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基存在下、好ましくはトリエチルアミン又はピリジン、１５３をジメトキシレ−トと反応させ、ヒドロキシマレイミド１５４を得る。１５４を塩化チオニルと反応させ、クロロ置換マレイミド１５５を得る。アンモニアを用いて１５５のクロロ基を置換し、アミノ置換マレイミド１５６を得る。１５６とイソシアネ−トＤ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとを反応させ、所望の式Ｉの化合物１５７を得る。
【０５２７】
【化１０９】
0005197016.tif 000110
【０５２８】
Ｗ．Ｂｕｃｋ（DE 2107146 (1972)）によって開示された方法に従ったスキ−ム４２は、Ａ１がＡ１−２３である式Ｉの化合物の合成法を示す。ジエチルオキシレ−ト１５８と等量のＲ２ＮＨ２とを反応させ、モノアミド１５９を得る。次に、１５９とアンモニアを反応させジアミン１６０を得て、五酸化二リンを用いてアクリルニトリル１６１へと変換する。中間体１６１とイソシアネ−トＡ２Ｐ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとを反応させ、イミン置換ヒダントイン１６２を得る。１６２のイミノ基の還元処理後、イソシアネ−トＤ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを反応させ所望の式Ｉの化合物１６４を得る。
【０５２９】
【化１１０】
0005197016.tif 000111
【０５３０】
Ａ．Ｓａｓａｋｉ（JP 2000198771 A2）によって開示された方法に従ったスキ−ム４３は、Ａ１がＡ１−２３である式Ｉの化合物の合成を示す。使用可能なアミン１６５とブロモマロン酸ジエチル１６６とを反応させ、アミノ置換マロン酸ジエチル１６７を得る。１６７を適切なアルファ置換エチルアクリレ−ト１６８と反応させた後、塩化ナトリウムを用いた脱炭酸化処理により置換ピロリジオン１６９を得る。１６９のエステル基の加水分解により１７０を得る。二つの方法により、酸１７０を所望の式Ｉの化合物１７１へと変換する。第一の方法では、アミンＤ−ＮＨ２存在下、１７０のクルチウス転位により１７１を得る。第二の方法では、まず１７０を第一級アミド１７２へと変換する。次に、ビス−トリフルオロアセトキシヨ−ドベンゼンを用いて１７２を改良ホフマンタイプ型転位させ、イソシアネ−トＤ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで捕捉し転位したアミンを得る。
【０５３１】
【化１１１】
0005197016.tif 000112
【０５３２】
ＩＩ．Ａ２を含む中間体の合成
Ａ２−１５からＡ２−７６とＡ２−８７からＡ２−９４までのＡ２環を含む中間体は、前述のスキ−ムでの化合物の合成に必要とされ、これらは当該技術分野で知られている使用可能な前駆体及びその転換体を用いて合成できる。このようなＡ２を含む中間体は、前述のＡ１環を含む中間体とのカップリングに利用される基である、アミノ基、ヒドラジニル基、カルボニル基、又はハロゲン基を有する。
Ａ２−１からＡ２−１４とＡ２−７７からＡ２−１１７のＡ２環を含む中間体の合成は、以下スキ−ム４４から９３に詳細に示される。
スキ−ム４４は、Ａ２−１からＡ２−６に対応する中間体Ａ２Ｐの合成法を示す。使用可能なハロゲン置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、又はトリアジンである１７２から１７７は市販品として入手できる。または、対応する置換アリ−ル又はヘテロアリ−ル−アミン１７８から１８３のジアゾ化／Ｈ−Ｑ２クエンチ（サンドマイヤ−反応）により得られる。Ａ２部分が置換ヒドラジンとして必要な場合は、使用可能なヒドラジン化合物から入手する。又は、置換アリ−ル又はヘテロアリ−ル−アミン１７８から１８３のアミノ基のジアゾ化、さらにジアゾニウム塩の還元により、対応するヒドラジン１８４から１８９を得る。
【０５３３】
【化１１２】
0005197016.tif 000113
【０５３４】
スキ−ム４５は、Ａ２ＰがＡ２−７である中間体の合成法を示す。Ｑ２がクロロ基又はブロモ基である使用可能なアルファ−ハロカルボニル化合物１９０とチオウレアとを反応させ、アミノチアゾ−ル１９１を得る。標準的なジアゾ化／還元操作により、アミノチアゾ−ル１９１をチアゾイルヒドラジン１９２へと変換する。また、系中で形成されるジアゾニウム塩のＨ−Ｑ２捕捉を含む標準的なサンドマイヤ−反応操作により、アミノチアゾ−ル１９１をＱ２がクロロ基又はブロモ基であるチアゾイルハライド１９３へと変換する。
【０５３５】
【化１１３】
0005197016.tif 000114
【０５３６】
スキ−ム４６は、Ａ２ＰがＡ２−８である中間体の合成法を示す。硫黄及び塩基の存在下、使用可能なアミノニトリル１９４とアルデヒド１９５とを反応させ、その後酸処理して、中間体アミノチアゾ−ル１９６を得る。標準的なジアゾ化／還元操作により、アミノチアゾ−ル１９６をチアゾイルヒドラジン１９７へと変換する。また、系中で形成されるジアゾニウム塩のＨ−Ｑ２捕捉を含む標準的なサンドマイヤ−反応操作により、アミノチアゾ−ル１９６をＱ２がクロロ基又はブロモ基であるチアゾイルハライド１９８へと変換する。また、Ｑ３がハロゲン脱離基であるベータ−ケトエステル１９９と置換チオアミドとの反応により、チアゾイルエステル２００を得る。エステル２００の加水分解により対応する酸２０１を得る。その後、２０１をクルチウス転位によりチアゾイルアミン２０２へと変換する、又はハイデッカ−反応によりチアゾイルハライド２０３へと変換する。
【０５３７】
【化１１４】
0005197016.tif 000115
【０５３８】
スキ−ム４７は、Ａ２ＰがＡ２−９である中間体の合成法を示す。使用可能なチオアミド２０４とベータ−ハロ−アルファ−ケトエステル２０５とのハンチ環化によりチアゾイルエステル２０６を得る。エステル２０６の加水分解により対応する酸２０７を得て、その後２０７のクルチウス転位によりアミノチアゾイル２０８を得る。さらに、得られた２０８を標準的なジアゾ化／還元処理して、チアゾイルヒドラジン２０９を得る。また、酸２０７のハイデッカ−反応により、Ｑ２がクロロ基又はブロモ基である対応するチアゾイルハライド２１０を得る。
【０５３９】
【化１１５】
0005197016.tif 000116
【０５４０】
スキ−ム４８は、Ａ２ＰがＡ２−１０である中間体の合成法を示す。ケタ−ル保護されたアミノケトン２１１と塩化オキサリルエチルとを反応させ、オキサゾイルエステル２１２へと変換する。エステル２１２の加水分解により酸２１３を得る。前述のスキ−ム４７での反応操作により、酸２１３をヒドラジン２１５及びハライド２１６へと変換する。
【０５４１】
【化１１６】
0005197016.tif 000117
【０５４２】
スキ−ム４９は、Ａ２ＰがＡ２−１１である中間体の合成法を示す。塩基存在下、使用可能なアミノニトリル２１７と置換酸クロライド２１８との反応により、中間体Ｎ−アセチルアミノニトリル２１９を得る。２１９の環化により、アミノオキサゾ−ル２２０を得る。前述のスキ−ム４５での方法により、２２０をオキサゾイルヒドラジン２２１又はオキサゾイルハライド２２２へと変換する。
【０５４３】
【化１１７】
0005197016.tif 000118
【０５４４】
スキ−ム５０は、Ａ２ＰがＡ２−１２である中間体の合成法を示す。前述のスキ−ム４６で示された反応方法を用いて、酢酸アンモニウム／酢酸存在下、アクリルニトリル２２３とアルデヒド１９５とを反応させ、アミノオキサゾ−ル２２４を得る。標準的なジアゾ化／還元条件下で、アミノオキサゾ−ル２２４をヒドラジン２２５へと変換する。また、アルファ−アミノ−ベータ−ケトエステル２２６をアクリレ−ト化し中間体２２７を得る。その後、塩化チオニル、トリフェニルフォスフィン／四塩化炭素、又はバ−ジェス試薬のようなシクロデハイドライト試薬存在下、２２７の環化反応によりオキサゾイルエステル２２８を得る。エステル２２８の加水分解により、酸２２９を得る。その後、前述のスキ−ム４７での反応方法により、２２９をオキサゾイルヒドラジン２３１又はオキサゾイルハライド２３２へと変換する。
【０５４５】
【化１１８】
0005197016.tif 000119
【０５４６】
スキ−ム５１は、Ａ２ＰがＡ２−１３である中間体の合成方法を示す。アミノケトン２３２とシアナミドとを反応させ、アミノイミダゾ−ル２３３を得る。前述のスキ−ム４５での反応方法により、２３３を対応するヒドラジン２３４及びハライド２３５へと変換する。
【０５４７】
【化１１９】
0005197016.tif 000120
【０５４８】
スキ−ム５２は、Ａ２ＰがＡ２−１４である中間体の合成方法を示す。酢酸アンモニウム／酢酸存在下、アルファ、ベータ−ジケトンエステル２３６と置換アルデヒド１９５とを反応させ、イミダゾイルエステル２３７を得る。イミダゾ−ル環のＮＨ基を保護した後（Ｐはイミダゾ−ル環のＮＨ基の適切な保護基である）、エステル基の加水分解によりイミダゾ−ル酸２３８／２３９を得る。その後、前述のスキ−ム４７での反応方法を用いて、２３８／２３９を対応するヒドラジン２４２／２４３及びハライド２４４／２４５へと変換する。
【０５４９】
【化１２０】
0005197016.tif 000121
【０５５０】
Ａ２−７７  Ｖ＝Ｈ２
スキ−ム５３は、Ａ２がＡ２−７７である式Ｉの化合物の合成法を示す。市販品であるテトラヒドロイソキノリン（２４６）を硫酸及び硝酸を用いてニトロ化し、７−ニトロテトラヒドロイソキノリン２４７を得る（WO 03／0999284参照）。トリフルオロアセトアミドを用いて２４７を保護し、２４８を得る。次に、(a)ニトロ基の還元、(b)硝酸ナトリウムを用いたアミノ基からジアゾニウムへの酸化、(c)塩化錫（ＩＩ）又は塩化鉄を用いた還元、によってニトロ基をヒドラジン基に変換し、２４９を得る。得られた２４９は、ヒドラジンを含む中間体Ａ２−７７の保護体に対応する。対応するハライドが必要な場合は、アミン２４８をジアゾニウム塩に変換し、次にヨウ化銅及びヨウ化カリウムを用いてサンドマイヤ−置換（Harrington and Hegedus, J. Org. Chem. 1984, 49(15), 2657-2662）し、ヨウ化物２５０を得る。
【０５５１】
【化１２１】
0005197016.tif 000122
【０５５２】
Ａ２−７７  Ｖ＝Ｏ
Ａ２−７７（Ｖ＝Ｏ）を含む中間体の合成法をスキ−ム５４に示す。Ｄｏｈｅｒｔｙによって報告されている方法（WO 03／0999284）を利用し、(トリフェニルホスホラニリデン)−アセテ−トと市販品２，４−ジニトロベンズアルデヒド（２５１）とのウィッティヒ反応により、プロペン酸２５２を得る。グラシア−ル酢酸及びエタノ−ルの存在下、得られた２５２の接触水素化により目的物である１Ｈ−キノリン−２−オン２５３を得る。次に、スキ−ム５３で示した同様の酸化／還元操作を行い、ヒドラジン２５４（Ｒ１５、Ｖ＝Ｏ）及びヨウ化物（２５５）を得る。最後に、標準的な反応条件下、水素化アルミニウムリチウムを用いて２５４又は２５５のアミドの還元を行い、自由にＡ２−７７（Ｖ＝Ｈ２）を含む中間体を得る。
【０５５３】
【化１２２】
0005197016.tif 000123
【０５５４】
Ａ２−７８  Ｖ1＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ａ２−７８（Ｖ1＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２）を含む中間体の合成法をスキ−ム５５に示す。市販品であるフェネチルアミン２５６をカルバメ−ト２５７へと変換し、次に、ポリリン酸（ＰＡＡ）を用いた２５７の環化反応によりテトラヒドロイソキノロン２５８を得る。標準的な条件下、２５８のニトロ化反応により２５９を得て、次にスキ−ム５３で示した方法を用いてヒドラジン２６０又は２６１へと変換する。
【０５５５】
【化１２３】
0005197016.tif 000124
【０５５６】
Ａ２−７８  Ｖ1及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−７８を含む中間体の合成法をスキ−ム５６に示す。水素化アルミニウムリチウムを用いた２５９の還元反応によりアミノ置換テトラヒドロイソキノリンを得て、次にトリフルオロ酢酸無水物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いて、環上の窒素原子を選択的に保護する。スキ−ム５４で示した方法を用いて、得られたアニリン２６２をヒドラジン２６３又はヨウ化物２６４へと変換する。
【０５５７】
【化１２４】
0005197016.tif 000125
【０５５８】
Ａ２−７７及びＡ２−９８  Ｖ＝Ｈ２
ＶがＨ２であるＡ２−７７及びＡ２−９８を含む中間体の合成法をスキ−ム５７に示す。本スキ−ムにおいて、Ｒ７はＺ４で定義される部分又はその部分の保護体を意味する。適切なアルデヒド及び還元剤としてトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた２６５又は２６６の還元的アルキル化により、化合物２６７及び２６８を得る。酸クロライド及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又はピリジン、を用いて２６５又は２６６のアミド化により２６９及び２７０を得る。チオアミド又はチオウレアをそれぞれ用いて、アニジン又はグアニジン構造を形成させ２７１及び２７２を得る。次に、Ｈａｄｄａｄらによって報告された方法（Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2171-2173）に従い、ベンゾフェノンヒドラゾンを用いたパラジウム触媒によるブロモ置換により、中間体２７３、２７４、２７９、２８０、２８５、及び２８６を得る。中間体２７３、２７４、２７９、２８０、２８５、及び２８６は適切なＡ１を含む中間体との反応に利用され、また、必要に応じて初めに酸性条件下で加水分解されヒドラジン２７５、２７６、２８１、２８２、２８７及び２８８へと変換される。２６７から２７２のブロモ基はホウ酸によって置換され、２７７、２７８、２８３、２８４、２８９及び２９０が得られる。アニジン又はグアニジン構造で適切に保護した後、臭化物をグリニァ−ル試薬のような有機金属種へと変換し、さらにホウ酸トリメチルとの反応、酸加水分解処理により２７７、２７８、２８３、２８４、２８９及び２９０を得る。Ｒ７の官能基により有機金属種が使用できない場合は、ビス(ピナコラト)二ホウ素及びジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムを用いて臭化物から穏やかにホウ酸化合物を得る。
【０５５９】
【化１２５】
0005197016.tif 000126
【０５６０】
Ａ２−７８及びＡ２−９９、Ｖ1及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−７８又はＡ２−９９を含む中間体の合成法をスキ−ム５８に示す。前述のスキ−ム５７で示した方法を用いて、２９１及び２９２を中間体２９３から３１６へと変換する。
【０５６１】
【化１２６】
0005197016.tif 000127
【０５６２】
Ａ２−７９，Ｖ1及びＶ２＝Ｏ
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−７９を含む中間体の合成法をスキ−ム５９に示す。Ｑｕａｌｌｉｃｈ，Ｇ．Ｊ．らにより報告されている反応方法(Quallich,G. J. et al, J. Org. Chem. (1998), 63: 4116-4119）を用いて、市販品である出発物２−クロロ−４−ニトロ安息香酸３１７とマロン酸ジメチル３１８、ナトリウムメトキシド、触媒量の臭化銅とを反応させ、３１９を得る。標準的な加水分解反応条件下、ジエステル３１９を二酸３２０へと変換する。得られた二酸３２０と標準的なアミン保護基（例えば、ベンジル基）を含む第一級アミンとを、１１５℃で反応させ閉環体化合物３２１を得る。得られた３２１を接触水素化により還元し、３２２を得る。標準的な合成法、又は前述のスキ−ム４７で示した合成法を利用して、ジオン３２２をヒドラジン３２３、臭化物３２４、又はホウ酸３２５へと変換する。
【０５６３】
【化１２７】
0005197016.tif 000128
【０５６４】
Ａ２−７９，Ｖ1及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−７９を含む中間体の合成法をスキ−ム６０に示す。三フッ化ホウ素エ−テラ−トの存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いた３２１（スキ−ム５９参照）の還元反応により、テトラヒドロイソキノリン３２６を得る。３２６のニトロ基を接触水素化により還元し、３２７を得る。前述のスキ−ム５９で示した方法を利用して、中間体３２７をヒドラジン３２８、臭化物３２９、又はホウ酸３３０へと変換する。
【０５６５】
【化１２８】
0005197016.tif 000129
【０５６６】
Ａ２−７９  Ｖ1＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯ及びＶ２がＨ２であるＡ２−７９を含む中間体の合成法をスキ−ム６１に示す。トリフルオロ酢酸の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いてＰが標準的なアミノ保護基である３２１（スキ−ム５９参照）の選択的な還元処理により、ラクタム３３１を得る。（Snow, R. J. et al, J. Org. Chem., (2002), 45:3394-3405）。得られた３３１のニトロ基を接触水素化により還元し、３３２を得る。前述のスキ−ム５９で示された方法を利用して、中間体３３２をヒドラジン３３３、臭化物３３４、又はホウ酸３３５へと変換する。
【０５６７】
【化１２９】
0005197016.tif 000130
【０５６８】
Ａ２−７９、Ｖ1＝Ｈ２、Ｖ２＝Ｏ
Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．らによって報告されている方法(Synthesis 1981, 534-537)を用いたスキ−ム６２は、Ｖ1がＨ２でＶ２がＯであるＡ２−７９を含む中間体の合成法を示す。市販品である出発物３３６をアセチルクロライドで保護し、３３７を得る。中間体３３７を  −(メチルチオ)−アセチルクロライドで処理し３３８を得る。３−クロロ過安息香酸を用いて３３８を酸化し、スルホキシド３３９を得る。p−トルエンスルホン酸を用いてスルホキシド３３９を処理し、ラクタム３４０を得る。ラクタム３４０とラネ−ニッケルとを反応させ、ジヒドロイソキノリノン３４１を得る。得られた３４１のニトロ基を接触水素化により還元し、アミン３４２を得る。前述のスキ−ム５９で示した方法を利用し、中間体３４２をヒドラジン３４３、臭化物３４４、又はホウ酸３４５へと変換する。
【０５６９】
【化１３０】
0005197016.tif 000131
【０５７０】
Ａ２−７９及びＡ２−１０１、Ｖ1及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−７９又はＡ２−１０１を含む中間体の合成法をスキ−ム６３に示す。前述のスキ−ム５７に示した方法を用いて、３４６及び３４７を中間体３４８から３７１へと変換する。
【０５７１】
【化１３１】
0005197016.tif 000132
【０５７２】
Ａ２−８０及びＡ２−１０２  Ｖ＝Ｈ２
ＶがＨ２であるＡ２−８０又はＡ２−１０２を含む中間体の合成法をスキ−ム６４に示す。前述のスキ−ム５７に示した方法を用いて、３７２及び３７３を中間体３７４から３９７へと変換する。
【０５７３】
【化１３２】
0005197016.tif 000133
【０５７４】
Ａ２−８０  Ｖ＝Ｏ
Ａ２−８０（Ｖ＝Ｏ）を含む中間体の合成法をスキ−ム６５に示す。４−ニトロアニリン３９８のアクリレ−ト化後、塩化アルミニウムを用いてフリ−デル−クラフトアルキル化反応を行い、４００を得る（Zhang et. al Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 2002, 14(5), 618-619; Zhang et. al Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 2003, 17(5), 534-529）。前述のスキ−ム５３及び５４で示された同様の方法を用いて、４００のニトロ基を変換し、ヒドラジン４０１及びヨウ化物４０２を得る。最後に、標準的な条件下、水素化アルミニウムリチウムを用いて４０１及び４０２のアミド基を還元し、中間体Ａ２−８０（Ｖ＝Ｈ２）を得る。
【０５７５】
【化１３３】
0005197016.tif 000134
【０５７６】
また、水素化アルミニウムリチウムを用いて４００を還元し４０３を得て、さらに保護体トリフルオロアセトアミド（４０４）へと変換する。前述のスキ−ム５３に示した方法を用いて、得られた４０４をヒドラジン（４０５、Ｒ１８、Ｖ＝Ｈ２）又はヨウ化物（４０６、Ｒ１８、Ｖ＝Ｈ２）（スキ−ム６６）へと変換する。
【０５７７】
【化１３４】
0005197016.tif 000135
【０５７８】
Ａ２−８１及びＡ２−１０３
Ａ２−８１又はＡ２−１０３を含む中間体の合成法をスキ−ム６７に示す。４０７及び４０８（スキ−ム５４参照）は、ジオキサン中、ラヴェッソン試薬を用いて対応するチオラクタム４０９及び４１０へと変換される、または、テトラフルオルホウ酸トリメチルオキソニウムを用いてイミノエステル４０９又は４１０へと変換される。メタノ−ル又はジオキサンなどの適切な溶媒中、第一級アミン（ひとつのＲ４がＨの場合）又は第二級アミンを用いた加熱条件下、置換反応を行いアミジン４１３及び４１４を得る。塩化水銀の添加により、チオラクトムからの置換が促進される。Ｈａｄｄａｄらによって報告（Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2171-2173）されているように、パラジウム触媒存在下、臭化物とベンゾフェノンヒドラゾンとを反応させ、４１５及び４１６を得る。４１５及び４１６は適切なＡ１中間体との反応に利用される。また、必要に応じて、初めに酸性条件下で加水分解されヒドラジン４１７及び４１８へと変換される。ホウ酸を用いて４１３及び４１４の臭化物を置換し、４１９及び４２０を得る。アニジン構造で適切に保護した後、臭化物をグリニァ−ル試薬のような有機金属種へと変換した。さらにホウ酸トリメチルと反応させ、酸加水分解処理し４１９及び４２０を得る。Ｒ４又はＲ５により有機金属種が使用できない場合は、ビス(ピナコラト)二ホウ素及びジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムを用いて臭化物から穏やかにホウ酸化合物を得る。
【０５７９】
【化１３５】
0005197016.tif 000136
【０５８０】
Ａ２−８２及びＡ２−１０４
Ａ２−８２又はＡ２−１０４を含む中間体の合成法をスキ−ム６８に示す。前述のスキ−ム６７で示した方法を利用して、４２１及び４２２（スキ−ム５５）を中間体４２３から４３４へと変換する。
【０５８１】
【化１３６】
0005197016.tif 000137
【０５８２】
Ａ２−８３及びＡ２−１０５
Ａ２−８３又はＡ２−１０５を含む中間体の合成法をスキ−ム６９に示す。前述のスキ−ム６７で示した方法を使用して、４３５及び４３６を中間体４３７から４４８へと変換する。
【０５８３】
【化１３７】
0005197016.tif 000138
【０５８４】
Ａ２−８３及びＡ２−１０６
Ａ２−８４又はＡ２−１０６を含む中間体の合成法をスキ−ム７０に示す。前述のスキ−ム６７で示した方法を使用して、４４９及び４５０を中間体４５１から４６２へと変換する。
【０５８５】
【化１３８】
0005197016.tif 000139
【０５８６】
Ａ２−８４及びＡ２−８６
Ａ２−８５又はＡ２−８６を含む中間体の合成法をスキ−ム７１に示す。４６３(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸)はエナンチオマ−体又はラセミ体として市販で入手できる。硫酸及び硝酸カリウムを用いた４６３のニトロ化により、６−及び７−ニトロ化化合物４６４及び４６５の混合物を得る。文献（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 10, 3529-3544）によると、誘導体の結晶化によりこれらの化合物はそれぞれに分離される。標準的なアミン保護基を用いてＮ位の保護を行い、４６６及び４６７をそれぞれ得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン、存在下、酸活性剤、好ましくは塩酸1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、を用いたアミンＨＮ（Ｒ４）２又はＨＲ５（スキ−ム７１参照）と４６６又は４６７との反応によりアミド基を形成させ、アミド４６８、４６９、４８０、及び４８１を得る。アミン保護基の脱離によりニトロ化合物４７０、４７１、４８２、及び４８３を得る。臭化物４７２、４７３、４８４及び４８５は、ニトロ基の水素化、さらにジアゾ化／臭化銅反応操作を介したサンドマイヤ−反応により得られる。Ｈａｄｄａｄらにより報告(Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2171-2173）されているように、ベンゾフェノンヒドラゾンを用いたパラジウム触媒によるブロモ置換反応により、４７４、４７５、４８６及び４８７を得る。４７４、４７５、４８６及び４８７は適切なＡ１を含む中間体との反応に利用される。また、必要に応じて、初めに酸性条件下で加水分解されヒドラジン４７６、４７７、４８８及び４８９へと変換される。ホウ酸を用いて４７０、４７１、４８２及び４８３のブロモ基を置換し、４７８、４７９、４９０及び４９１を得る。臭化物をグリニァ−ル試薬のような有機金属種へと変換し、さらにホウ酸トリメチルと反応させ、酸加水分解処理し４７８、４７９、４９０、及び４９１を得る。Ｒ４又はＲ５の官能基により有機金属種が使用できない場合は、ビス(ピナコラト)二ホウ素及びジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムを用いて臭化物から穏やかにホウ酸化合物を得る。
【０５８７】
【化１３９】
0005197016.tif 000140
【０５８８】
Ａ２−９５
Ａ２−９５を含む中間体の合成法をスキ−ム７２に示す。使用可能なアルデヒドＲ３−ＣＨＯとトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、市販品である置換安息香酸４９２の還元的アミノ化を行い、４９３を得る。４９２又は４９３のニトロ基の還元によりアミン４９４及び４９９を得る。ＷＯ０４／０４１２７４０で報告されているように、ＮＯ３アニオンを用いた処理により４９４又は４９９をベンゾトリアゾ−ル４９５又は５００へと変換する。前述のスキ−ム４７で示された反応を利用して、４９５又は５００を置換アミン４９６若しくは５０１、ヒドラジン４９７若しくは５０２、又は、ハライド４９８若しくは５０３へと変換する。
【０５８９】
【化１４０】
0005197016.tif 000141
【０５９０】
Ａ２−９６
Ａ２−９６を含む中間体の合成をスキ−ム７３に示す。水素化ホウ素ナトリウム／塩化カルシウムと市販品であるピリジンジエステル５０４とを反応させ、選択的に還元処理された５０５を得る（P. Potier et al. Tetrahedron 1975, 31, 419-422）。好ましくは酸化モリブデンを用いて、５０５のアルコ−ル基を酸化してアルデヒド５０６を得る。５０６をオキシム化し、亜鉛／酢酸を用いて還元処理し、ピリジンメタンアミン５０７を得る（M. Ohta et al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44 (5), 991-999）。中間体５０７をホルムアミド５０８へと変換し、その後塩化ホスホリルを用いた環化脱水反応によりイミダゾピリジンエステル５０９を得る（Q. Li et al. Bioorg. Med. CheｍＬett. (2002) 12、465−469）。エステル５０９の加水分解により酸５１０を得る。前述のスキ−ム４７で示された方法を用いて、酸５１０をアミン５１１、ヒドラジン５１２、又はハライド５１３へと変換する。
【０５９１】
【化１４１】
0005197016.tif 000142
【０５９２】
Ａ２−９７
Ａ２−９７を含む中間体の合成法をスキ−ム７４に示す。Can. J. Chem. (1988) 66: 420-428の報告に従い、Ｒ３２が保護された又は保護されていないＺ１部分の定義と同一の置換基である使用可能な３−アクリルピリジン５１４を、２−クロロピリジン５１５へと変換する。Ｒ３３が保護された又は保護されていないＺ４部分の定義と同一である種々のヒドラジンを用いて、５１５のクロロ基の置換反応を行う。更に系中での環化反応により、ピラゾイルピリジン５１６を得る。標準的な反応条件下、５１６のニトロ化により５１７を得て、その後還元処理し、アミノ置換ピラゾイルピリジン５１８を得る。前述のスキ−ム４１で示された方法に従い、５１８をヒドラジン５１９又はハライド５２０へと変換する。
【０５９３】
【化１４２】
0005197016.tif 000143
【０５９４】
Ａ２−９８、Ｖ＝Ｏ
ＶがＯであるＡ２−９８を含む中間体の合成法をスキ−ム７５に示す。市販品である出発物７−ニトロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン５２１とヒドロキシアミンを反応させ、その後五塩化リンで処理し、ラクタム５２２を得る。接触水素化により５２２のニトロ基を還元し、アミン５２３を得る。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、アミノベンゾアゼピノン５２３をヒドラジン５２４、臭化物５２５又はホウ酸５２６へ変換する。
【０５９５】
【化１４３】
0005197016.tif 000144
【０５９６】
Ａ２−９８、Ｖ＝Ｈ２
ＶがＨ２であるＡ２−９８を含む中間体の合成法をスキ−ム７６に示す。好ましくはジボラン、ボラン．テトラヒドロフラン、又はボラン．ジメチル硫黄を用いて５２２（スキ−ム７５参照）を還元し、５２７を得る。続いて、塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、存在下、得られた５２７とトリフルオロ酢酸無水物とを反応させ、トリフルオロアセトアミド（５２８）を得る。接触水素化により５２８のニトロ基を還元し、アミン５２９を得る。その後、前述のスキ−ム５９で示された方法により、５２９をヒドラジン５３０、臭化物５３１及び／又はホウ酸５３２へと変換する。
【０５９７】
【化１４４】
0005197016.tif 000145
【０５９８】
Ａ２−９９、Ｖ1及びＶ２＝Ｏ
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−９９を含む中間体の合成法をスキ−ム７７に示す。市販品である出発物２−(２−カルボキシエチル)安息香酸５３３と発煙硝酸を反応させ、ニトロ安息香酸５３４を得る。塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル存在下、トリフルオロアセトアミドを用いてニトロ安息香酸５３４を処理し、環化イミド５３５を得る（Nazar, F. et al, Tetrahedron Lett., (1999), 40: 3697-3698）。副生成物や過剰の試薬は、スルホン酸置換樹脂とタ−シャリ−アミン置換樹脂との混床により取り除かれる（Flynn, D. L. et al, J. Am. Chem. Soc., (1997), 119: 4874-4881）。接触水素化による５３５のニトロ基の還元により、アミン置換ベンゾアゼピンジオン５３６を得る（Snow, R. J. et al, J. Org. Chem., (2002), 45: 3394-3405）。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、ベンゾアゼピンジオン５３６をヒドラジン５３７、臭化物５３８、又はホウ酸５３９へと変換する。
【０５９９】
【化１４５】
0005197016.tif 000146
【０６００】
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−９９を含む中間体の別合成法をスキ−ム７８に示す。市販品である出発物２−クロロ−５−ニトロ安息香酸５４０とビニルトリ−ｎ−ブチルスズとをスティルクロスカップリング反応させ、５４１を得る（Littke, A. F. et al, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1999), 38: 2411-2413）。中間体５４１と塩化チオニルとを反応させ、さらに標準的なアミン保護基（例えば、ベンジルアミン）を含む第一級アミンと反応させアミド５４２を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、存在下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルのような酸活性剤を用いて５４２とアクリル酸を反応させ、ジエン５４３を得る。グラッブス触媒を用いた５４３の閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応により、ベンゾアゼピンジオン５４４を得る。接触水素化により５４４を還元し、５４５を得る（Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332）。前述のスキ−ム７７で示された方法を用いて、中間体５４５をヒドラジン５４６、臭化物５４７、又はホウ酸５４８へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いて、中間体５４４のニトロ基を還元し、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミノ置換ベンゾアゼピンジオン５４９を得る。前述のスキ−ム７７で示された方法を用いて、中間体５４９をヒドラジン５５０、臭化物５５１、又はホウ酸５５２へと変換する。
【０６０１】
【化１４６】
0005197016.tif 000147
【０６０２】
Ａ２−９９、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−９９を含む中間体の合成法をスキ−ム７９に示す。水素化アルミニウムリチウムを用いた５４５の還元により、ベンゾアゼピン５５３を得る。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、５５３をヒドラジン５５４、臭化物５５５、又はホウ酸５５６へと変換する。
【０６０３】
【化１４７】
0005197016.tif 000148
【０６０４】
Ａ２−９９、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯであり、Ｖ２がＨ２であるＡ２−９９を含む中間体の合成法をスキ−ム８０に示す。塩化アリルを用いて、Ｐがパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）又はＢＯＣ保護基である５４２をアリル化し、ＲＣＭ前駆体５５７を得る。グラッブス触媒を用いた５５７の閉環メタセシス反応により、テトラヒドロベンゾアゼピネノン５５８を得る。接触水素化による５５８の環上の炭素−炭素結合及びニトロ基の還元によって、５５９を得る（Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332）。前述のスキ−ム７７で示された方法を用いて、５５９をヒドラジン５６０、臭化物５６１、又はホウ酸５６２へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いた中間体５５８のニトロ基の還元により、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミン置換ベンゾアゼピンジオン５６３を得る。前述のスキ−ム７８で示された方法を用いて、中間体５６２をヒドラジン５６４、臭化物５６５、又はホウ酸５６６へと変換する。
【０６０５】
【化１４８】
0005197016.tif 000149
【０６０６】
Ａ２−９９、Ｖ１＝Ｈ２，Ｖ２＝Ｏ
Ｖ1がＨ２及びＶ２がＯであるＡ２−９９を含む中間体の合成法をスキ−ム８１に示す。鈴木パラジウム触媒を用いて、出発物であるＮ−ＰＭＢによって保護された２−ブロモ−５−ニトロベンジルアミン５６７とビニルボロン酸とを反応させ５６８を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、存在下、酸活性剤、好ましくは塩酸1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを用いて５６８とアクリル酸を反応させ、５６９を得る。グラッブス触媒を用いた５６９の閉環メタセシス反応によりジヒドロベンゾアゼピネオン５７０を得る。接触水素化による５７１の環上の炭素−炭素結合及びニトロ基の還元によって、ＰＭＢ保護基の脱離が同時に起こり、テトラヒドロベンゾアゼピネオン５７１を得る（Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332）。前述のスキ−ム７８で示された方法を用いて、５７１をヒドラジン５７２、臭化物５７３、又はホウ酸５７４へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いて、中間体５７０のニトロ基の選択的な還元により、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミン置換ベンゾアゼピンジオン５７５を得る。前述のスキ−ム７８で示された方法を用いて、中間体５７５をヒドラジン５７６、臭化物５７７、又はホウ酸５７８へと変換する。
【０６０７】
【化１４９】
0005197016.tif 000150
【０６０８】
Ａ２−１００、Ｖ１及びＶ２＝Ｏ
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−１００を含む中間体の合成法をスキ−ム８２に示す。１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルと塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いて、市販品である出発物１，２−フェニレン二酢酸５７９とトリフルオロアセトアミドとを反応させ環化イミド５８０を得る（Nazar, F. et al, Tetrahedron Lett., (1999), 40: 3697-3698）。副生成物や過剰の試薬は、スルホン酸置換樹脂とタ−シャリ−アミン置換樹脂との混床により取り除かれる（Flynn, D. L. et al, J. Am. Chem. Soc., (1997), 119: 4874-4881）。５８０のニトロ化により５８１を得る。接触水素化による５８１のニトロ基の還元によって、アミン置換ベンゾアゼピンジオン５８２を得る。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、アミン置換ベンゾアゼピンジオン５８２をヒドラジン５８３、臭化物５８４、又はホウ酸５８５へと変換する。
【０６０９】
【化１５０】
0005197016.tif 000151
【０６１０】
Ａ２−１００、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−１００を含む中間体の合成法をスキ−ム８３に示す。三フッ化ホウ素．ジエチルエ−テル存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて５８６を還元し、ニトロアゼピン５８７を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、存在下、トリフルオロ酢酸無水物を用いて５８７を保護し、５８８を得る。接触水素化による５８８のニトロ基の還元によって、アミン５８９を得る。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、アミン５８９をヒドラジン５９０、臭化物５９１、又はホウ酸５９２へと変換する。
【０６１１】
【化１５１】
0005197016.tif 000152
【０６１２】
Ａ２−１００、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯでＶ２がＨ２であるＡ２−１００を含む中間体の合成法をスキ−ム８４に示す。スキ−ム６２で示された方法を用いて、市販品である出発物４−ニトロフェネチルアミン５９３をヒドラジン５９４、臭化物５９５、又はホウ酸５９６へと変換する。
【０６１３】
【化１５２】
0005197016.tif 000153
【０６１４】
Ａ２−１００、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−１００を含む中間体の合成法をスキ−ム８５に示す。前述のスキ−ム５７で示した方法を用いて、５９７を中間体５９８から６０９へと変換する。
【０６１５】
【化１５３】
0005197016.tif 000154
【０６１６】
Ａ２−１０１、Ｖ１及びＶ２＝Ｏ
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−１０１を含む中間体の合成法をスキ−ム８６に示す。サンドマイヤ−反応により、市販品である出発物２−アミノ−４−ニトロ安息香酸６１０を２−ヨ−ド−４−ニトロ安息香酸６１１へと変換する。ヨ−ド安息香酸６１１とアクリロニトリルとのヘック反応により、不飽和ニトリル６１２を得る(Bumagin, N. A. et al, J. Organometallic Chem. (1989), 371:  397-401）。中間体６１２を酸クロライド６１３へと変換し、酸触媒による環化反応により閉環体６１４を得る(Puar, M. S. et al, Tetrahedron (1978), 34: 2887-90)。接触水素化による６１４のニトロ基の還元によりアミン置換ベンゾアゼピンジオン６１５を得る(Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332）。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、中間体６１５をヒドラジン６１６、臭化物６１７、又はホウ酸６１８へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いた中間体６１４のニトロ基の選択的な還元により、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミン置換ベンゾアゼピンジオン６１９を得る。前述のスキ−ム７８で示された方法を用いて、中間体６１９をヒドラジン６２０、臭化物６２１、又はホウ酸６２２へと変換する。
【０６１７】
【化１５４】
0005197016.tif 000155
【０６１８】
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−１０１を含む中間体の別合成法をスキ−ム８７に示す。前述のスキ−ム７８で示された方法を用いて、Ｐがアミン保護基、好ましくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基である市販品の出発物２−クロロ−４−ニトロ安息香酸６２３をヒドラジン６２９若しくは６３３、臭化物６３０若しくは６３４、又は、ホウ酸６３１若しくは６３５へと変換する。
【０６１９】
【化１５５】
0005197016.tif 000156
【０６２０】
Ａ２−１０１、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−１０１を含む中間体の合成法をスキ−ム８８に示す。三フッ化ホウ素ジエチルエ−テル（US 6121283）存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いた６２８の還元により、テトラヒドロアゼピン６３６を得る。前述のスキ−ム５９に示された方法を用いて、６３６をヒドラジン６３７、臭化物６３８、又はホウ酸６３９へと変換する。
【０６２１】
【化１５６】
0005197016.tif 000157
【０６２２】
Ａ２−１０１、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯ及びＶ２がＨ２であるＡ２−１０１を含む中間体の合成法をスキ−ム８９に示す。スキ−ム８９で示すように、中間体６２５（スキ−ム８７参照）をヒドラジン６４３若しくは６４７、臭化物６４４若しくは６４８、又は、ホウ酸６４５若しくは６４９へと変換する。
【０６２３】
【化１５７】
0005197016.tif 000158
【０６２４】
Ａ２−１０１、Ｖ１＝Ｈ２、Ｖ２＝Ｏ
Ｖ1がＨ２及びＶ２がＯであるＡ２−１０１を含む中間体の合成法をスキ−ム９０に示す。前述のスキ−ム８１で示した方法を用いて、使用可能な出発物である２−クロロ−４−ニトロ安息香酸６５０をヒドラジン６５１若しくは６５４、臭化物６５２若しくは６５５、又は、ホウ酸６５３若しくは６５６へと変換する。
【０６２５】
【化１５８】
0005197016.tif 000159
【０６２６】
Ａ２−１０２、Ｖ＝Ｏ
Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｃ．らに報告された方法（J. Med. Chem. (1999), 42: 2909-2919）を用いたスキ−ム９１では、ＶがＯであるＡ２−１０２を含む中間体の合成法が示されている。市販品である出発物２−アミノ−５−ニトロ安息香酸６５７をエステル６５８へと変換する。ピリジン存在下、４−クロロ−オキソブタン酸を用いてエステル６５８を処理し、６５９を得る。トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶媒中、塩基として水素化カリウムを用いた６５９のディッカ−マン環化反応により、ジヒドロベンゾアゼピネオン６６０を得る。ジメチルスルフォキシド中で６６０を加熱し、テトラヒドロベンゾアゼピンジオン６６１を得る。接触水素化による６６１のニトロ基の還元後、トリエチルシランを用いた選択的な還元（Bleeker, C. et al, Pharmazie, (1999), 54: 645-650）によりラクタム６６２を得る。前述のスキ−ム５９で示された方法を用いて、ラクタム６６２をヒドラジン６６３、臭化物６６４、又はホウ酸６６５へと変換する。
【０６２７】
【化１５９】
0005197016.tif 000160
【０６２８】
ＶがＯであるＡ２−１０２を含む中間体の別合成法をスキ−ム９２に示す。テトラリン６６６のニトロ化により５−及び６−ニトロテトラリンの混合物が得られ、分割により６−ニトロテトラリン６６７を得る。三酸化クロムを用いた６６７の酸化により６−ニトロ−１−テトラロン６６８を得る。前述のスキ−ム７５で示した方法を用いて、ニトロテトラロン６６８をヒドラジン６６３、臭化物６６４、又はホウ酸６６５へと変換する。
【０６２９】
【化１６０】
0005197016.tif 000161
【０６３０】
Ａ２−１０２、Ｖ＝Ｈ２
ＶがＨ２であるＡ２−１０１を含む中間体の合成法をスキ−ム９３に示す。水素化アルミニウムリチウムを用いて中間体６６２（スキ−ム９１参照）を処理し、テトラヒドロベンゾアゼピン６６９を得る。前述のスキ−ム７５で示した方法を用いて、テトラヒドロベンゾアゼピン６６９をヒドラジン６７０、臭化物６７１、又はホウ酸６７２へと変換する。
【０６３１】
【化１６１】
0005197016.tif 000162
【０６３２】
Ａ２−１０７、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｏ；Ａ２−１０７、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ａ２−１０７を含む中間体の合成法をスキ−ム９４に示す。イサトイン酸無水物６７３とアミノ酸エステルとを反応させ、ベンズジアゼピンジオン６７４を得る。水素化アルミニウムリチウム又はボラン−ジメチル硫黄を用いた６７４の環上カルボキシル基の還元により、ジアミン６７５（Ｐ＝Ｈ）を得る。得られた６７５を標準的なアミン基の保護基（ＢＯＣ，ＦＭＯＣ，ＰＭＢ、ＳＥＭ）を用いて保護し、ＰがＢＯＣ，ＦＭＯＣ，ＰＭＢ、ＳＥＭ又は標準的なアミン保護基を有する６７５を得る。
【０６３３】
【化１６２】
0005197016.tif 000163
【０６３４】
Ａ２−１０７、Ｖ１＝Ｈ２，Ｖ２＝Ｏ
Ｖ1がＨ２及びＶ２がＯであるＡ２−１０７を含む中間体の合成法をスキ−ム９５に示す。一塩化ヨウ素を用いたオルト−アミノベンジルアルコ−ル６７６のヨウ素化により、６７７を得る。保護されたアミノ酸エステルを用いた６７７のＮ−アクリレ−ト化により、アミド６７８を得る。標準的な酸化反応条件下、好ましくは二酸化モリブデン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、又はペルヨ−ジナン酸化、６７８のアルコ−ル基の酸化によりアルデヒド６７９を得る。塩基、好ましくはピペリジン、を用いて６７８のアミン保護基、好ましくは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、を脱離させた後、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて形成されたイミンを還元し、ベンズジアゼピノン６８０を得る。好ましくはトリフルオロ酢酸無水物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いてアミノ基の保護をし、所望の中間体６８１を得る。
【０６３５】
【化１６３】
0005197016.tif 000164
【０６３６】
Ａ２−１０７、Ｖ１＝Ｏ；Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯ及びＶ２がＨ２であるＡ２−１０７を含む中間体の合成法をスキ−ム９６に示す。Ｐが標準的なアミン保護基である種々の置換エチレンンジアミン６８３と６８２との間の求核置換反応により、６８４を得る。アミン基の脱保護後、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び塩基を含む標準的な酸活性剤を用いてアミド化を行い、ベンズジアゼピノン６８５を得る。Ｒ８がＨであるジアミン６８３を用いて、Ｖ２がＨ２であるＡ２−１０７構造に対応するベンズジアゼピノン６８５を得る。Ｒ８が置換されたジアミンを用いることにより、Ｖ２がＨ、Ｒ８であるＡ２−１０７構造体が得られる。
【０６３７】
【化１６４】
0005197016.tif 000165
【０６３８】
Ａ２−１０８及びＡ２−１１０、Ｖ１及びＶ２＝Ｏ
Ｖ1及びＶ２がＯであるＡ２−１０８及びＡ２−１１０を含む中間体の合成法をスキ−ム９７及び９８に示す。９７で示されたように好ましい形態として、Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍ．らの方法（US 3291824）に従い、Ｒ８を含むアルファ−ハロ酸ハライド６８８を用いて、使用可能で、適切なアントラニル酸６８６又は６８７のアクリレ−ト化を行い、中間体６８９又は６９０を得る。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の還流により環化させ、６９１又は６９２を得る。必要に応じて、Ｒ’基を本発明中に開示されたＡ１部分のいずれかに連結したＲ基（６９３又は６９４）へと変換する。例えば、Ｒ’がブロモ又はヨウ素の場合、６９１又は６９２に対して直接、ヘック反応、鈴木反応、又はスティル反応などの金属を介したカップリング反応が用いられる（スキ−ム２３参照）。また、Ｒ’がブロモ又はヨウ素の場合、公知の方法（Stille, J.K. et al, J. Org. Chem. 1975, 40 (4), 532; Heck, R. F., et al., J. Org. Chem. 1974, 39 (23), 3318）に従い、６９１又は６９２に対してパラジウムを介したアルコキシカルボニル化反応を用い、エステルを得る。この官能基はけん化又は還元され、それぞれ、カルボン酸又はアルデヒドとなる。また、Ｒ’がブロモ又はヨウ素の場合、前述のスキ−ム２３で示された方法を用いて６９１又は６９２はホウ酸エステルへと変換される。Ｒ’が硝酸基の場合、水素化反応によりアミンが得られる。その後、ジアゾ化、還元処理により（スキ−ム３０参照）ヒドラジンを得る。
【０６３９】
【化１６５】
0005197016.tif 000166
【０６４０】
スキ−ム９８に示すように、他の好ましい形態として、６８６又は６８７はホスゲン又はその同等物により、アルデヒド６９５又は６９６へと変換される。塩基存在下、アルファ−ヒドロキシエステル６９７と得られた６９５又は６９６を反応させ、エステル６９８又は６９９を得る。次に、ペプチド結合剤又は脱水剤を用いて閉環反応を行う。最後に、前述のようにＲ’をＲへと変換し７００又は７０１を得る。
【０６４１】
【化１６６】
0005197016.tif 000167
【０６４２】
Ｖ1がＯ及びＶ２がＨ２、又はＶ1及びＶ２がＨ２、であるＡ２−１０８及びＡ２−１１０を含む中間体の合成法をスキ−ム９９に示す。ラヴェッソン試薬又は十硫黄四リンを用いて、６９１又は６９２をチオネ−ト化し、７０２又は７０３を得る。次に、ラネ−ニッケルを用いた７０２又は７０３のジチオネート化により、７０４又は７０５を得る。Ｐｅｔｔｉｔｉ，Ｇ．Ｒ．らの方法に従い（J. Org. Chem. 1960, 25, 875 and J. Org. Chem. 1961, 26, 1685）、三フッ化ホウ素ジエチルエ−テル存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いたラクトンカルボニル基の還元により、環化エステル７０６又は７０７を得る。Ｒ’からＲへの変換は、先に７０８から７１１を得るので記載したように行う。
【０６４３】
【化１６７】
0005197016.tif 000168
【０６４４】
Ｖ1がＨ２及びＶ２がＯであるＡ２−１０８及びＡ２−１１０を含む中間体の合成法をスキ−ム１００に示す。Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎの方法に従い（J. Org. Chem. 1982, 47, 4702）、７１２又は７１３のエステル反応後、水素化ホウ素リチウムを用いた選択的な還元により、第一級アルコ−ルを得る。さらに、ハロゲン化させＸがクロロ基またはブロモ基である７１４又は７１５を得る。Ｒ’’の構造によって、還元処理又は脱保護処理を行い、７１６又は７１７を得る。その後、７１８を用いてアクリレ−ト化しアルファ−ヒドロキシアミン７１９又は７２０を得る。水素化ナトリウム又は水素カリウムのような強い非求核塩基を用いて７１９又は７２０を処理し、７２１又は７２２を得る。前述のようにＲ’をＲへと変換し７２３及び７２４を得る。
【０６４５】
【化１６８】
0005197016.tif 000169
【０６４６】
Ｖ1がＯ又はＨ２、及びＶ２がＨ２であるＡ２−１０８及びＡ２−１１０を含む中間体の合成法をスキ−ム１０１に示す。前述のスキ−ム５７で示した方法を用いて、７０４若しくは７０５（Ｖ＝Ｏ）、又は７０６若しくは７０７（Ｖ＝Ｈ、Ｈ）を、７２５若しくは７２６（Ｖ＝Ｏ）、又は７２７若しくは７２８（Ｖ＝Ｈ、Ｈ）へと変換する。Ｒ’からＲへの変換は、先に７２９から７３２を得るので記載したように行う。
【０６４７】
【化１６９】
0005197016.tif 000170
【０６４８】
Ａ２−１０９、Ｖ１及びＶ２＝Ｏ；Ａ２−１０９、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がともにＯ、又はともにＨ２であるＡ２−１０９を含む中間体の合成法をスキ−ム１０２に示す。使用可能なブロモ置換イソトイン酸無水物７３３とアミノ酸エステル７３４とを反応させ、アミド７３５を得る。７３５のエステル基の加水分解によりカルボン酸化合物を得る。次に、標準的な酸活性剤、好ましくは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いた環化反応によりベンズジアゼピンジオン７３６を得る。水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、又はモノボラン．ジメチル硫黄を用いた７３６のアミドカルボニル基の還元により、ベンズジアゼピン７３７を得る。
【０６４９】
【化１７０】
0005197016.tif 000171
【０６５０】
Ａ２−１０９、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯ及びＶ２がＨ２であるＡ２−１０９を含む中間体の合成法をスキ−ム１０３に示す。イサトイン酸無水物７３８とアセタ−ルで保護されたアミノケトン７３９とを反応させ、アミド７４０を得る。酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸又は塩化水素、を用いてアセタ−ル基の脱保護を行い、アルデヒドを得る。次に、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた還元的アミノ化によりベンズジアゼピンオン７４１を得る。トリフルオロ酸無水物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いて環上の窒素原子の保護を行い、中間体７４２を得る。
【０６５１】
【化１７１】
0005197016.tif 000172
【０６５２】
また、前述のスキ−ム５７で示された種々の方法を用いて、中間体７４１からＺ４−置換類似体７４３を得る（スキ−ム１０４）。
【０６５３】
【化１７２】
0005197016.tif 000173
【０６５４】
Ａ２−１０９、Ｖ１＝Ｈ２、Ｖ２＝Ｏ
Ｖ1がＨ２及びＶ２がＯであるＡ２−１０９を含む中間体の合成法をスキ−ム１０５に示す。標準的な酸化剤、好ましくは二酸化モリブデン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、又はペルヨ−ジナンを用いた７４４の酸化によりアルデヒド７４５を得る。Ｐが置換アルキル保護基又はＨであるアミノ酸エステル７４６を用いて７４５の還元的アミノ化を行い、中間体７４７を得る。７４７のエステル基の加水分解後、1−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は塩基、好ましくはトリエチルアミン、を含む標準的な酸活性剤を用いて環化反応を行い、所望のベンズジアゼピンオン中間体７４８を得る。水素化アルミニウムリチウムを用いて、ラクトムカルボニル基及びニトロ基の還元を同時に行い、中間体ベンズジアゼピン７４９を得る。トリフルオロ酢酸及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いた環上の窒素原子の選択的な保護により、７５０を得る。また、前述のスキ−ム５７で示された方法を用いて、アミノ基の脱保護及びＺ４部分の誘導体化により、７４８をＺ４置換ベンズジアゼピンオン７５１へと変換する。また、前述のスキ−ム５７で示された方法を用いて、７４９を位置異性体であるＺ４置換ベンズジアゼピンオン７５２へと変換する。
【０６５５】
【化１７３】
0005197016.tif 000174
【０６５６】
Ａ２−１１１、Ｖ１及びＶ２＝Ｏ；Ａ２−１１１、Ｖ１及びＶ２＝Ｈ２
Ｖ1及びＶ２がＯ、又はＶ1及びＶ２がＨ２であるＡ２−１１１を含む中間体の合成法をスキ−ム１０６に示す。塩基、好ましくはトリエチルアミン、存在下、塩酸1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル又はクロロギ酸エチルを含む標準的な酸活性剤を用いて、Ｐが置換アルキルアミン保護基であるニトロアニリン７５３とマロニルハ−フエステル７５４とを反応させ、アミド７５５を得る。標準的な反応条件下でのニトロ基の還元後、エステル基の加水分解により酸７５６を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン、存在下、塩酸1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを用いて、７５６の環化反応を行い、ペンズジアゼピジオン７５７を得る。アミド基窒素の脱保護後、水素化アルミニウムリチウム又はボランを用いて環上のカルボニル基を還元し、ベンズジアゼピン７５８を得る。
【０６５７】
【化１７４】
0005197016.tif 000175
【０６５８】
Ａ２−１１１、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ1がＯ及びＶ２がＨ２であるＡ２−１１１を含む中間体の合成法をスキ−ム１０７に示す。塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、酸活性剤、特に限定されないが、塩酸1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル又はクロロギ酸エチルを用いて、Ｐが置換アルキルアミン保護基である即利用可能な７５３とＰ’が標準的なアルコ−ル保護基である置換ヒドロキシ酸７５９とを結合させ、アミド７６０を得る。標準的な反応方法でニトロ基の還元を行い、次にアルコ−ル保護基Ｐ’の脱離を行い、７６１を得る。穏やかなアルコール酸化反応、好ましくは二酸化モリブデン（ＭＮＯ２）、又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、又はペルヨ−ジナンを用いて、アルデヒドを得る。還元的アミノ化環化条件、好ましくはナトリウムトリアセトキシホウ水素化物を用いて、アルデヒドからペンゾジアゼピンオン７６２を得る。必要な場合は、アミドを脱保護し、塩基好ましくはトリエチルアミンの存在下、トリフルオロ酢酸無水物を用いてアミンを保護し、トリフルオロアセチル保護されたベンズジアゼピンオン７６３を得る。
【０６５９】
【化１７５】
0005197016.tif 000176
【０６６０】
Ａ２−１１１、Ｖ１＝Ｏ、Ｖ２＝Ｈ２
Ｖ１がＯ及びＶ２がＨ２及び環上アミノ窒素がＺ４部分で置換されているＡ２−１１１を含む中間体の合成法をスキーム１０８に示す。前述の工程５７で示された方法を用いて、７６２をＺ４置換類似体７６４へと変換する。
【０６６１】
【化１７６】
0005197016.tif 000177
【０６６２】
Ａ２−１１１、Ｖ１＝Ｈ２、Ｖ＝Ｏ；
Ｖ１がＨ２及びＶ２がＯであるＡ２−１１１を含む中間体の合成法をスキ−ム１０９に示す。好ましくはナトリウムウトリアセトキシホウ水素化物を用いた標準的還元アミノ化条件で、出発物アミン７５３と置換マロンアルデヒド７５４とを反応させニトロエステル７６５を得る。標準的な反応方法によるニトロ基の還元後、エステルの加水分解により酸７６６を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、酸活性剤、好ましくは塩酸1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル又はクロロギ酸エチルを用いて７６６の環化反応を行い、ベンズジアゼピンオン７６７を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、ｔ-ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ）２Ｏと７６７との反応により環状アミノ窒素の保護を行い、所望の保護ベンズジアゼピンオン７６８を得る。
【０６６３】
【化１７７】
0005197016.tif 000178
【０６６４】
Ａ２−１１１、Ｖ＝Ｏ；
ＶがＯであるＡ２−１１２を含む中間体の号合成法をスキ−ム１１０に示す。前述のスキ−ム６９で示された方法を用いて、６７４をアミジン７６９又は７７０へと変換する。
【０６６５】
【化１７８】
0005197016.tif 000179
【０６６６】
Ａ２−１１３及びＡ２−１１５
Ａ２−１１３及びＡ２−１１５を含む中間体の合成法をスキ−ム１１１に示す。前述のスキ−ム７０で示された方法を用いてラクタム７７１又は７７２を、環外アミン基を有する７７６から７７３へと変換する。前述の方法を用いて、Ｒ’をＲへと変換し７７７から７８０を得る。
【０６６７】
【化１７９】
0005197016.tif 000180
【０６６８】
Ａ２−１１４、Ｖ＝Ｏ
ＶがＯであるＡ２−１１４を含む中間体の合成法をスキ−ム１１２に示す。前述のスキ−ム６９で示された方法を用いて、７３８をアミジン７８１又は７８２へと変換する。
【０６６９】
【化１８０】
0005197016.tif 000181
【０６７０】
Ａ２−１１７、Ｖ＝Ｏ
ＶがＯであるＡ２−１１７を含む中間体の合成法をスキ−ム１１３に示す。前述のスキ−ム６９で示された方法を用いて、７５７をアミジン７８３又は７８４へ変換する。
【０６７１】
【化１８１】
0005197016.tif 000182
【０６７２】
Ａ２−１１７、Ｖ＝Ｈ２；
ＶがＯであるＡ２−１１７を含む中間体の合成法をスキ−ム１１４に示す。前述のスキ−ム６９で示された方法を用いて、７６３をアミジン７８５又は７８６へ変換する。
【０６７３】
【化１８２】
0005197016.tif 000183
【０６７４】
ＩＩＩ．他の中間体の合成
Ｒ５中間体の合成
Ｒ５がピロリドン(Ｒ５−１)[CAS 123-75-1]、ピペリジン(Ｒ５−２)[CAS 110-98-4]、アゼピン[CAS 11-49-9]、モルフォリン(Ｒ５−３)[CAS 110-91-8]又はチオモルフォリン(Ｒ５−４)[CAS 123-90-0]の場合、これらの化合物は市販品として入手できる。Ｒ５が２−置換ピロリドン（Ｒ５−１２）、２−置換ピペリジン（Ｒ５−１３）、ＨＮ（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４））２（Ｒ５−１４）、ＨＮ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４）２（Ｒ５−１５）、又は４−置換オキサゾリン（Ｒ５−１６）の場合、これらの化合物は標準的な方法により市販品から合成でき、かつ当業者によって実行される。
Ｒ５がチオモルフォリンスルホン(Ｒ５−５) [７９０、CAS 39093-93-1]の場合、スキ−ム１１４で示された方法により合成される。塩化メチレン還流条件下、ベンジルアミン７８７とジビニルスルホン７８８とを反応させ、ベンジル基で保護されたチオモルフォリンスルホン７８９を得る。さらに、７８９の水素化反応により、７９０を得る。
【０６７５】
【化１８３】
0005197016.tif 000184
【０６７６】
Ｒ５が４−アルキル−４−ピペルジノール（Ｒ５−６）の場合、スキ−ム１１５で示された方法により合成される。市販品であるＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンとグリニャ−ル試薬又はアルキルリチウム試薬とを反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アルキル−４−ピペリジン７９１を得る。さらに、７９１の脱保護により７９２種を得る。
【０６７７】
【化１８４】
0005197016.tif 000185
【０６７８】
Ｒ５が４−Ｎ−アルキルピペラジン（Ｒ５−７）の場合、スキーム１１６で示された方法により合成される。還元的アミノ化反応条件下、市販品であるＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンと適切なアルデヒドを反応させ、その後脱保護により７９４種を得る。Ｒ４＝フェニル[CAS 92-54-6]の場合、Ｂｌｏｏｍｅｒらによって報告された方法によって合成される（BioOrg. Med. Chem. Lett., 2001, 11(14), 1925）。
【０６７９】
Ｚ１，Ｚ２及びＺ４中間体の合成
U.S. Continuation-In-Part Application：ANTI-INFLAMMATORY MEDICAMENTS; Docket No. 34477CIPで示されたように、Ｚ１−１からＺ１−２１、Ｚ２−１からＺ２−２１、Z４−１からＺ４−２１に対応する五員複素環中間体Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４を合成する。抗炎症剤（ANTI-INFLAMMATORY MEDICAMENTS; Docket No. 34477CIP）を引用して本明細書とする。
【０６８０】
スルホキシムの合成
【０６８１】
Ｃｈｏ，Ｇ．Ｙ．らによって報告されている方法（Cho, G. Y., et al, Organic Letters (2004) 6: 3293-3296.）を用いて、スルホキシム部分が合成される。
【０６８２】
【化１８５】
0005197016.tif 000186
【０６８３】
一般法
一般法Ａ：出発物であるピラゾ−ルアミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含んだ乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（５．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られたスラリ−を室温下１時間攪拌し、適当なイソシアネ−ト（１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え室温下で一晩攪拌した。酢酸エチル及び１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を用いて反応液を希釈し、それぞれの層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し得られた有機溶液を合わせ、水（１ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｘ）及び食塩水（２ｘ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、濾過し、溶液を濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィ−を用いて精製し、目的物を得た。
【０６８４】
一般法Ｂ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液に出発物であるピラゾ−ルアミン（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（２．０当量）及びＣＤＩ（２．０当量）を加え、室温下６時間攪拌した。適当なアミン（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、溶液を室温下５時間攪拌し、得られた反応液を水（５０ｍＬ）にそそいだ。混合液を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、得られた有機溶液を合わせ、１Ｎ塩酸溶液、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、濾過し、溶液を濃縮した。その後、分取薄層クロマトグラフィ−を用いて精製し、目的物を得た。
【０６８５】
一般法Ｃ：出発物でであるエステル（０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で水素化アルミニウムリチウム粉末（１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合液を室温下２時間攪拌し、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。得られた有機溶液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し粗生成物を得た。その後、分取薄層クロマトグラフィ−又はカラムクロマトグラフィ−を用いて精製し、目的物を得た。
【０６８６】
一般法Ｄ：出発物であるピラゾ−ルアミン（１当量）の酢酸エチル溶液に２,２,２−トリクロロエチルクロロフォーメート（１．１当量）と飽和炭酸水素ナトリウム（２−３当量）を０℃で加えた。室温下で３時間攪拌後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機溶液を合わせ食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧条件下で溶液を濃縮し粗ピラゾ−ルアミンのＴＲＯＣカルバメ−ト体を得た。カルバメ−ト（１当量）のジメチルスルホキシド溶液にジイソプロピルエチルアミン（２当量）、適当なアミン（２当量）を加え、混合液を６０℃で１６時間、又は出発物であるカルバメ−トが消費されるまで攪拌した。混合液に水を加え、生成物を酢酸エチル（２回、２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。その後、カラムクロマトグラフィ−で精製し目的物を得た。
【０６８７】
一般法Ｅ：出発物であるエステル（１当量）の水酸化リチウム水溶液（２Ｎ,５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液を室温下一晩攪拌した。有機層を除いた後、水層をジエチルエ−テルで抽出した。得られた有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥・濾過し、濃縮して粗生成物を得た。その後、逆層クロマトグラフィ−で精製し目的物を得た。
【０６８８】
一般法Ｆ：出発物であるＢｏｃ保護されたアミンの酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に３Ｎ塩酸／酢酸エチル（６ｍＬ）を加えた。溶液を室温下で３時間攪拌した。固体を濾過して、減圧下で乾燥し、目的物であるアミンを塩酸塩として得た。
【０６８９】
一般法Ｇ：出発物であるトリフルオロアセトアミド保護されたアミンのメタノ−ル溶液（２ｍＬ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、混合液を室温下で５時間攪拌した。混合液をさらに２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で塩基性化した。得られた混合液をエ−テル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、さらに１−ブタノ−ル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。得られた１−ブタノ−ル溶液を濃縮、乾燥させ脱保護されたアミンを得た。
【０６９０】
一般法Ｈ：アミン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液を０℃で冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で３０秒間処理した。得られた反応液を０℃で１５分間攪拌し、さらに室温下で１時間攪拌した。反応液をテトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：１；４０ｍＬ）に加え、水（２ｘ１０ｍＬ）及び食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらに濃縮し、カラムクロマトグラフィ−で精製して目的物（プロピル−２−エン−２−イル）カルバメ−トを得た。
【０６９１】
一般法Ｉ：出発物である酸化合物（典型例０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液にＰｙＢｏｐ（０．１１g、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温下５分間攪拌した。この混合液に適当なアミン（ニ−ト又は０．５Ｍジオキサン溶液１ｍＬ）を加え、５時間攪拌した。その後、３Ｍ塩酸（２ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を合わせ、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、得られた有機溶液を濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィ−で精製しアミドを得た。
【０６９２】
一般法Ｊ：出発物である酸化合物（典型例０．２１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に塩化アンモニウム（５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）又は適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（４８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温下一晩攪拌し、水（１１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。得られた有機溶媒を１Ｍ塩酸（１ｘ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ）で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。得られた溶液を濃縮し、目的物であるアミドを得た。
【０６９３】
一般法Ｋ：出発物である酸化合物（（典型例０．１１ｍｍｏｌ）、適当なアミン（１．５当量、ニ−ト（生の）又は０．５Ｍジオキサン溶液）とＴＢＴＵ（１．５当量）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）を加えた。得られた混合液を室温下一昼夜攪拌し、水（１１ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。得られた有機溶媒を１Ｍ塩酸（１ｘ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。得られた溶液を濃縮し、目的物であるアミドを得た。
【０６９４】
一般法Ｌ：水素化ナトリウム（２．３gの６０％分散液、５７ｍｍｏｌ）をヘキサン（３ｘ１５ｍＬ）を用いて洗浄し、活性化させた後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え８０℃で加熱した。この時点で、適当なエステル（１９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．９１g、２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）をシリンジでゆっくりと加えた。３０分攪拌後、激しく反応が進行しすぐに溶液の色が濃い青色へ変化した。その後、さらに１０分間攪拌した。反応液を氷水である５％塩酸（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）からなる二層混合液に加えた。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶媒を合わせ、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。得られた溶液を濃縮し、次のスキ−ムで使用される所望の３−オキソ−３−置換プロパンニトリルを得た。
【０６９５】
一般法Ｍ：適当なアニリン（１．０５g、６．９５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３ｍＬ）分散液に、硝酸ナトリウム（０．５７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。一時間攪拌後、混合液の温度が５℃を超えないように、塩化錫（ＩＩ）二水和物（２．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（３ｍＬ）を加えた。二時間攪拌後、適切な３−オキソ−３−置換プロパンニトリル（８ｍｍｏｌ；一般法L又は市販品）のエタノ−ル溶液（１０ｍＬ）を加え、混合液を６０℃で１６時間攪拌した。混合液を室温まで冷却し、減圧下で溶液を除去した。残渣を固体炭酸水素ナトリウムによって塩基性化し、生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶媒を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、所望のピラゾ−ルアミンを得た。
【０６９６】
１−(３−ブロモフェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（０．２５３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、実施例５４から使用可能）とｔ−ブチル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（０．２８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、市販品）と炭酸セシウム（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の溶液をアルゴン雰囲気中に１５分間静置した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)を加えて、反応液を８０℃で一晩加熱した。反応混合液を水（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。得られた溶液を濃縮後、カラムクロマトグラフィ−により精製し１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６３ｍｇ、７６％収率）を得た。MS (ESI) m/z: 282.3 (M+H+)
【０６９７】
【化１８６】
0005197016.tif 000187
【０６９８】
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソプロペニル（０．０８０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温下で一晩静置した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。得られた溶液を濃縮後、ジエチルエ−テル（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を一晩静置した。得られた結晶を回収し、ジエチルエ−テルで洗浄後、減圧下で乾燥して４−(３−(３−ｔ−ブチル−５−((プロパ−１−エン−２−イルオキシ)カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸プロパ−１−エン−２−イル（１９３ｍｇ、７５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.73 (brs、1H)、8.96 (d、J = 0.7 Hz、1H)、8.46 (d、J = 0.7 Hz、1H)、7.87 (t、J = 1.7 Hz、1H)、7.81 (dt、J = 8.2、1.3 Hz、1H)、7.54 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.41 (brd、J = 7.9 Hz、1H)、6.34 (s、1H)、5.02 (s、2H)、4.66 (brs、1H)、4.57 (brs、1H)、2.06 (s、3H)、1.76 (brs、3H)、1.30 (s、9H).  MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H+)
【０６９９】
実施例１５１で示された方法を用いて、４−(３−(３−ｔ−ブチル−５−((プロパ−１−エン−２−イルオキシ)カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸プロパ−１−エン−２−イル（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と４−(４−アミノフェニル)イソインドリン−１−オン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を結合させ，プロパ−１−エン−２−イル４−(３−(３−ｔ−ブチル−５−(３−(４−(１−オキソイソインドリン−４−イル)フェニル)ウレイド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、８７％収率）を得た。MS (ESI) m/z: 616.2 (M+H+)
【０７００】
一般法Ｅを用いた４−(３−(３−ｔ−ブチル−５−(３−(４−(１−オキソイソインドリン−４−イル)フェニル)ウレイド)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸プロパ−１−エン−２−イル（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のけん化により、１−(１−(３−(１Ｈ−ピラゾール-４-イル)フェニル)−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−３−(４−(１−オキソイソインドリン−４−イル)フェニル)尿素を白い粉末として得た（９．５ｍｇ、１５％収率）。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.24 (s、1H)、8.66 (s、1H)、8.50 (s、1H)、8.30 (brs、1H)、8.00 (brs、1H)、7.74 (brs、1H)、7.69-7.62 (  m、3H)、7.59-7.48 (m、7H)、7.33 (brd、J = 7.9 Hz、1H)、6.43 (s、1H)、4.50 (s、2H)、1.30 (s、9H).  MS (ESI) m/z: 532.3 (M+H+)
【０７０１】
実施例５２‐５５に対する一般的実験
実施例Ａ７と適当なイソシアン酸又はアニリンの溶液が、示された一般法を使って、目的化合物に変換された。
【０７０２】
【表１】
0005197016.tif 000188
【０７０３】
【化１８７】
0005197016.tif 000189
【０７０４】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ９（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３（３５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）が化合されて、３‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐ｙｌ）‐１‐ナフトエ酸を得た（１２２ｍｇ，収率９１％）。
【０７０５】
一般法Ｃを使い、３‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐ナフトエ酸（５２ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）が還元されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（４‐（ヒドロキシメチル）ナフタレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素を得た（２４ｍｇ，収率２１％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．３０（ｓ，９Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．２４‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４３‐７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５９‐７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．００‐８．１０（ｍ，２Ｈ），８．３６‐８．３９（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７０６】
実施例８０‐９９に対する一般的な実験
次の化合物が適切なアニリンと一般法Ａを用いて合成された。
【０７０７】
【表２】
0005197016.tif 000190
【０７０８】
【化１８８】
0005197016.tif 000191
【０７０９】
１‐インダノン（３０ｇ，０．２３ｍｏｌ）の濃硫酸溶液（２００ｍＬ）に、硝酸カリウム（３４ｇ，０．３４ｍｏｌ）の濃硫酸溶液（１００ｍＬ）が０℃で加えられた。できた混合液は２時間撹拌され、それから氷水（３Ｌ）に注ぎ込まれた。混合液は酢酸エチルで抽出された（５００ｍＬ×３回）。合わせられた有機層は食塩水（ブライン）で洗われ（５００ｍＬ×３回）、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、６‐ニトロ‐インダン‐１‐オンを得た（２５ｇ，収率６１％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７１０】
６‐ニトロインダン‐１‐オン（１０ｇ，５６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（２．０ｇ）のメタノール中混合物（２００ｍＬ）が３０ｐｓｉの水素下、室温で、３時間撹拌された。ろ過後、ろ液が濃縮されて、６‐アミノインダン‐１‐オンを得た（７．２ｇ，収率８７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７１１】
６‐アミノインダン‐１‐オン（７．２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の濃塩酸中混合物（２０ｍＬ）に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（０．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）の水溶液が１滴ずつ加えられた。３０分後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ５．９ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液が１滴ずつ、反応温度が絶対に５℃を超えない速さで加えられた。加え終わった後、混合液は室温で２時間撹拌された。混合液がジエチルエーテルで抽出され、６‐ヒドラジノインダン‐１‐オンを得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１２】
６‐ヒドラジノインダン‐１‐オン（２．１ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）と４，４‐ジメチル‐３‐オキソ‐ペンタンニトリル（２．１５ｇ，１．２ｅｑ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、濃塩酸（５ｍＬ）が加えられた。できた混合液は一晩還流加熱された。溶媒を除去後、残余物がエーテルで洗われて、６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチルピラゾール‐１‐イル）インダン‐１‐オン（１．１ｇ，収率３８．５％）を得た。そして、それは、それ以上精製せずに、次の反応に供された。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１３】
６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐ピラゾール‐１‐ｙｌ）インダン‐１‐オン（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に１，２‐ジクロロ‐３‐イソシアナト‐ベンゼン（１．２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）が０℃、窒素下で加えられた。できた混合液は室温で一晩撹拌され、その後、水中に注がれた。混合液はジクロロメタンで抽出された（１００ｍＬ×３回）。合わせられた有機層は食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、１‐［５‐ｔ‐ブチル‐２‐（３‐オキソ‐インダン‐５‐イル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を固体として得た（１．１ｇ，収率４３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９‐７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．１４‐３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８‐２．６６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１４】
【化１８９】
0005197016.tif 000192
【０７１５】
実施例１０２（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理され、室温で２時間撹拌された。溶媒を除去した後、残余物が分取ＨＰＬＣで精製されて、１‐［５‐ｔ‐ブチル‐２‐（３‐ヒドロキシ‐インダン‐５‐イル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（６７ｍｇ，収率５６％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．２１（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１６】
【化１９０】
0005197016.tif 000193
【０７１７】
実施例１０２（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のエタノール中混合液（２０ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ５００ｍｇ）が加えられた。できた混合液は３時間還流加熱され、その後、濃縮され、残余物が逆相クロマトグラフィで精製されて、１‐［５‐ｔ‐ブチル‐２‐（３‐ヒドロキシイミノ‐インダン‐５‐イル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（７５ｍｇ，収率６１％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２‐７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．２０‐３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７１８】
【化１９１】
0005197016.tif 000194
【０７１９】
実施例１０４（４５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とラネー（Ｒａｎｅｙ，登録商標）ニッケル（０．１ｇ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）が３０ｐｓｉの水素雰囲気下で、３時間撹拌された。ろ過及び溶媒の除去の後、残余物が逆相クロマトグラフィにより精製されて、１‐［２‐（３‐アミノ‐インダン‐５‐イル）‐５‐ｔ‐ブチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を得た（２０ｍｇ，収率４８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０‐３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２０‐２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２０】
【化１９２】
0005197016.tif 000195
【０７２１】
一般法Ａを使い、実施例Ａ１０（０．２００ｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．１４５ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）が化合され、一般法Ｇに従って脱保護されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（インドリン‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を白色固体として得た（２２９ｍｇ，収率９３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），アミンと尿素のプロトンは見られない；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２２】
【化１９３】
0005197016.tif 000196
【０７２３】
一般法Ａを使い、実施例Ａ１１（０．４００ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．４２６ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）が化合され、一般法Ｇに従い脱保護されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（インドリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素をオフホワイトの固体として得た（２３０ｍｇ，収率４２％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，ａｎｄ４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４‐７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２５‐７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２４】
【化１９４】
0005197016.tif 000197
実施例１１５に対するのと同じ手順を使い、実施例Ａ１２（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）と１‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐インドール‐５‐ボロン酸（０．０５ｇ，０．２ｍｍｏｌ，Ａｎｉｃｈｅｍ社から購入可能）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素（７ｍｇ，収率７％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，ａｎｄ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，ａｎｄ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２５】
【化１９５】
0005197016.tif 000198
【０７２６】
商業的に入手可能な、Ｎ‐Ｂｏｃ‐５‐インドールボロン酸（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（２０ｍＬ）とピリジン（１ｍＬ）にモレキュラーシーブ（活性化，４Ａ）とともに溶かされ、一晩室温で撹拌された。商業的に入手可能な、エチル３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸、酢酸銅（ＩＩ）とモレキュラーシーブ（４Ａ，粉末）がボロン酸溶液に加えられ、そして、全体が室温で開放系で２日間撹拌された。反応混合物がセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）のパッドを通してろ過され、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、エチル５‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（エトキシカルボニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボン酸（０．１８ｇ，収率３８％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７２７】
一般法Ｅを使い、先の反応からの物質が鹸化されて、次の段階でそのまま使用される、１‐（１‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸を得た。
【０７２８】
１‐（１‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐カルボン酸（０．０９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の、トルエン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）と実施例Ａ４（０．０６５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液が室温で撹拌され、ＤＰＡＡ（７１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液が１００℃で２時間加熱され、冷却され、濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィで精製されて、ｔ‐ブチル５‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（３‐（８‐メチル‐７‐オキソ‐７，８‐ジヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）フェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボン酸を得た。
【０７２９】
一般法Ｆを使い、ｔ‐ブチル５‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（３‐（８‐メチル‐７‐オキソ‐７，８‐ジヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）フェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インドール‐１‐カルボン酸が変換されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（８‐メチル‐７‐オキソ‐７，８‐ジヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）フェニル）尿素を淡黄色固体として得た（１７ｍｇ，収率１３％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝１．２，ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，ａｎｄ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３０】
【化１９６】
0005197016.tif 000199
【０７３１】
実施例１１５に対するのと同じ手順を使い、実施例Ａ１３と実施例Ａ１２が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（インドリン‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素を塩酸塩として得た（２０ｍｇ，収率１１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３２】
【化１９７】
0005197016.tif 000200
【０７３３】
６‐ニトロ‐１Ｈ‐インダゾール（２５ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，商業的に入手可能）と１０％パラジウム炭素（２．０ｇ）のメタノール中混合物が、水素下（１気圧）で一晩撹拌された。ろ過後、ろ液が濃縮されて、１Ｈ‐インダゾール‐６‐イルアミン（１８．５ｇ，収率９４％）を黄色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９‐６．４４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３４】
１Ｈ‐インダゾール‐６‐イルアミン（２０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（５０ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（１９ｇ，１５８ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）が０℃で加えられ、できた混合液は１時間撹拌された。０℃に予め冷却された塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ９０ｇ，３０６ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（７０ｍＬ）が、それから加えられ、そして、混合液が２時間、室温で撹拌された。沈殿がろ過され、そして、ジエチルエーテルで洗われて、（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐ヒドラジン塩酸塩を黄色固体として得た。そして、それは、さらに精製せずに使用された。
【０７３５】
（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐ヒドラジン塩酸塩と４，４‐ジメチル‐３‐オキソ‐ペンタンニトリル（１７ｇ，１．０５ｅｑ）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物が一晩還流加熱された。反応液が濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィで濃縮されて、３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンを得た（２１ｇ，収率５８％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３６】
ジオキサンに溶かした３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１５ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬ）に、室温で、１０％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）が加えられ、混合液が０．５時間撹拌された。無水Ｂｏｃ（１２ｇ，１．２ｅｑ）がそれから混合液に加えられ、溶液が３時間撹拌された。混合液がジクロロメタンで抽出された（１００ｍＬ×３回）。合わせられた有機抽出物が濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐インダゾール‐１‐カルボン酸ｔ‐ブチルエステル（１３．１ｇ，収率７５％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７３７】
一般法Ａを使い、先の反応からの物質（０．１５０ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，１．００）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．０５５７ｍＬ，０．４２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）が化合されて、ｔ‐ブチル６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸（０．１３０ｇ，収率５７％）の産物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１‐８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２３‐８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１０‐８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６５‐７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３４‐７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４３．０（Ｍ＋Ｈ＋），５４５．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）．
【０７３８】
ｔ‐ブチル６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸（０．１３ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の飽和塩酸／エタノール溶液（５．００ｍＬ）が６５℃で２時間、反応液が透明で均一になるまで撹拌された。室温まで冷却され、蒸発濃縮された。シロップ状の残余物がアセトニトリル／水に溶かされ、冷凍され、凍結乾燥されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（９７．１ｍｇ，収率８５％）を塩酸塩として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１７‐８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１３‐８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１０‐８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２‐７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５‐７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４‐７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ＋Ｈ＋），４４５．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）．
【０７３９】
【化１９８】
0005197016.tif 000201
【０７４０】
５‐ニトロ‐１Ｈ‐インダゾール（２５ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，商業的に入手可能）と１０％パラジウム炭素（２．０ｇ）のメタノール中混合物が水素下（１気圧）で一晩撹拌された。ろ過後、ろ過液は濃縮されて、２０ｇ（９７％）の１Ｈ‐インダゾール‐５‐アミンを黄色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４１】
１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミン（２０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（５０ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（１９ｇ，１５８ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）が０℃で加えられ、できた溶液が１時間撹拌された。塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ９０ｇ，３０６ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（７０ｍＬ）が、０℃に予め冷却され、それから加えられた。反応溶液が２時間室温で撹拌された。沈殿がろ過され、エーテルで洗われて、（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐ヒドラジン塩酸塩を黄色固体として得た。そして、それは、それ以上精製することなく、次の反応で使用された。
【０７４２】
（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐ヒドラジン塩酸塩と４，４‐ジメチル‐３‐オキソ‐ペンタンニトリル（１９ｇ，１．０５ｅｑ）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物が一晩還流加熱された。反応液が濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィにより精製されて、３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２３ｇ，２段階の６０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４３】
３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（１４ｇ，４８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、１０％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）が室温で加えられ、混合液が０．５時間撹拌された。無水Ｂｏｃ（１２ｇ，１．２ｅｑ）が混合液に加えられ、溶液が３時間撹拌された。混合液がジクロロメタンで抽出された（１００ｍＬ×３回）。合わせられた有機抽出物は濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、ｔ‐ブチル５‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸を得た（７．８ｇ，４６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４４】
一般法Ａを使い、ｔ‐ブチル５‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸（０．１５０ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．０５５７ｍＬ，０．４２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）が化合されて、ｔ‐ブチル５‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐ｙｌ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸（１１５．５ｍｇ，収率５０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２‐８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６‐８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７９‐７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３‐７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４３．０（Ｍ＋Ｈ＋），５４５．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
【０７４５】
ｔ‐ブチル５‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボン酸（０．１１５５ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）が飽和塩酸／エタノールに溶かされた。溶液が８０℃で１時間加熱された。室温まで冷却した後、反応液は濃縮乾固され、８０：２０のアセトニトリル／水で処理された。できた懸濁液は十分に冷却された。固体がろ過によって集められ、８０：２０のアセトニトリル／水、アセトニトリルでリンスされ、フィルター上で乾燥されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（５５．５ｍｇ，収率５４．４％）を塩酸塩として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８‐８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９‐７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０‐７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３‐７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０２．０（Ｍ＋Ｈ＋），５０４．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）．
【０７４６】
【化１９９】
0005197016.tif 000202
【０７４７】
実施例Ａ１４（１．００ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，０．３１５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）とラヴェッソン（ローソン）試薬（１．２６ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン中懸濁液（３０ｍＬ）が還流加熱された。１時間後、混合液が室温に冷却された。水（５０ｍＬ）が加えられ、混合液が酢酸エチルで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過された。ろ過液はシリカゲルのパッドを通してろ過され、シリカゲルは十分にメタノールでリンスされた。溶媒が減圧下で蒸発濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィで精製されて、７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐チオンを黄色固体として得た（３１０ｍｇ，収率３３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２‐３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４８】
７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐チオン（０．１５０ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液（３ｍＬ）が、２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．１４１ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６１ｍＬ，０．０５９ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に加えられた。出発物質を含むフラスコが再びＴＨＦ（４ｍＬ）でリンスされ、溶液が反応フラスコに加えられた。できた黄色い懸濁液は、ヒートガンで短時間加熱され、反応混合液が透明になった。１８時間後、溶液が濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィによって精製されて、１‐［３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１‐チオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を黄色固体として得た（２０３ｍｇ，収率８３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．６２‐３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７４９】
１‐［３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１‐チオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（０．１７０ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）が、０．５Ｍアンモニア／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かされた。塩化水銀（０．１４２ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）が加えられ、８０℃で撹拌された。１８時間後、水（２ｍＬ）が加えられた。混合液は３０分間撹拌され、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）のパッドを通してろ過された。溶媒が真空下で除去され、残余物が逆相クロマトグラフィで精製されて、１‐［１‐（１‐アミノ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（２５ｍｇ，収率１５％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９‐７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３‐７．２１（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７５０】
【化２００】
0005197016.tif 000203
【０７５１】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１５（０．０７５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と実施例Ａ４（０．０４ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（８‐メチル‐７‐オキソ‐７，８‐ジヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）フェニル）尿素を固体として得た（０．０６５ｇ，６３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６‐７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７５２】
【化２０１】
0005197016.tif 000204
【０７５３】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１６（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３（７０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐シクロペンチル‐１‐（２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素をオフホワイトの塩酸塩固体として得た（６０ｍｇ，収率２８％，２段階）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １０．３（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７５４】
【化２０２】
0005197016.tif 000205
【０７５５】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１６と実施例Ａ４が化合されて、１‐（３‐シクロペンチル‐１‐（２‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（８‐メチル‐７‐オキソ‐７，８‐ジヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）フェニル）尿素（１１ｍｇ，収率６％，２段階）を得た。  １Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １０．３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｔ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，６Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：５７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７５６】
【化２０３】
0005197016.tif 000206
【０７５７】
一般法Ａを使い、実施例Ａ１７（０．０７０ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．０６９ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロ‐フェニル）尿素を淡黄色固体として得た（９０ｍｇ，収率７７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３‐７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．４及び１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７５８】
実施例Ａ１８から出発し、一般法ＡないしＤを使い、次の化合物が合成され、そして、一般法Ｆを使い、脱保護された。収量は実施例Ａ１８から開始して２（一般法Ａ）又は３（一般法Ｄ）段階を経て報告される。
【０７５９】
【表３】
0005197016.tif 000207
【０７６０】
【化２０４】
0005197016.tif 000208
【０７６１】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１８（０．０８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と実施例Ａ５（０．０４ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）が化合され、そして、一般法Ｆを使い、産物が脱保護されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐（２‐（メチルカルバモイル）ピリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）尿素を塩酸塩として得た（５４ｍｇ，収率５２％，３段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５‐７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３９‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６‐７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９‐３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１２‐３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６２】
【化２０５】
0005197016.tif 000209
【０７６３】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１８（０．０８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と実施例Ａ４（０．０３７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）が化合され、そして、一般法Ｆを使い、産物が脱保護されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（８‐メチル‐７‐オキソ‐７，８‐ジヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イル）フェニル）尿素を塩酸塩として得た（３２ｍｇ，収率２９％，３段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４６‐７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９‐７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８‐７．１６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４１‐３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６４】
【化２０６】
0005197016.tif 000210
【０７６５】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１８（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と実施例Ａ６（０．０３７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）が化合され、そして、一般法Ｆを使い、産物が脱保護されて、１‐（１‐（３‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチル）フェニル）‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐（２‐（メチルカルバモイル）ピリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）尿素１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（５‐クロロピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素を塩酸塩として得た（２７ｍｇ，５１％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３‐７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４‐７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５‐７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８‐３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６６】
【化２０７】
0005197016.tif 000211
【０７６７】
実施例Ａ１９（５８．５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１８（７０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮ‐メチルピロリジン（８．９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ）が５５℃で２４時間加熱された。クルードな反応混合液がシリカゲルでクロマトグラフされて、ｔ‐ブチル６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（４‐（１‐オキソイソインドリン‐４‐ｙｌ）フェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソ‐キノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸（７６ｍｇ）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６８】
一般法Ｆを使い、ｔ‐ブチル６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（４‐（１‐オキソインドリン‐４‐イル）フェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソ‐キノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸（７４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）が脱保護されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐（１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）フェニル）尿素塩酸塩を得た（４５ｍｇ，収率４３％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９‐７．５１（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７６９】
【化２０８】
0005197016.tif 000212
【０７７０】
実施例１５１に対するのと同じ手順を使い、実施例Ａ２０（１３６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と６‐メチル‐Ｎ１‐（４‐（ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イル）ベン‐ゼン‐１，３‐ジアミン（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，文献記載の手順に従い合成）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐メチル‐３‐（４‐（ピリジン‐３‐イル）ピリミジン‐２‐イルアミノ）フェニル）尿素二塩酸塩を得た（１０９ｍｇ，収率５６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６‐７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４‐７．０８（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７１】
【化２０９】
0005197016.tif 000213
【０７７２】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ２１（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と実施例Ａ３（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素をオフホワイトの固体として得た（３４ｍｇ，収率４５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，ａｎｄ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，ａｎｄ１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７３】
【化２１０】
0005197016.tif 000214
【０７７４】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ２１（０．０９０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、実施例Ａ５（０．０５３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）とＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）が化合され、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（２‐（メチルカルバモイル）ピリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）尿素を得た（１１．２ｍｇ，収率１０％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９‐８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６‐７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７‐７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６‐７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５‐７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９‐７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１‐７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４‐７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８５‐６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６／５２（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７５】
【化２１１】
0005197016.tif 000215
【０７７６】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ２１（０．０８１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と実施例Ａ５（０．０５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐（２‐（メチルカルバモイル）ピリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）尿素を塩酸塩白色固体として得た（０．０４ｇ，６０％，２段階）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７‐７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１８‐７．１３（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７７】
【化２１２】
0005197016.tif 000216
【０７７８】
一般法Ａを使い、実施例Ａ４３（２３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（１７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（２‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を淡黄色粉末として得た（２３ｍｇ，収率６１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．２０（ｓ，０．８４Ｈ），９．０４（ｓ，０．２６Ｈ），８．７６（ｓ，０．８４Ｈ），８．７５（ｓ，０．２６Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．８４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．２６Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｓ，０．２６Ｈ），６．３７（ｓ，０．８４Ｈ），３．８８（ｓ，０．４８Ｈ），３．８２（ｓ，１．７２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，ａｎｄ１１．６Ｈｚ，１．７２Ｈ），３．４１（ｍ，０．４８Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，７．５６Ｈ），１．２６（ｓ，２．１６Ｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７７９】
【化２１３】
0005197016.tif 000217
【０７８０】
一般法Ａを使い、実施例Ａ２３（６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）が化合され、そして、一般法Ｆを使い産物が脱保護されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を得た（５０ｍｇ，収率５８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８１】
【化２１４】
0005197016.tif 000218
【０７８２】
一般法Ａを使い、実施例Ａ２４（０．２１５ｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（０．１０４ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）が化合され、そして、一般法Ｅ及びＦを使って産物が脱保護され、（３Ｓ）‐７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１，２，３，４‐テトラ‐ヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸を無色固体として得た（１２８ｍｇ，収率６０％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒＳ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８‐７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０及び１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８３】
【化２１５】
0005197016.tif 000219
【０７８４】
（３Ｓ）‐２‐ｔ‐ブチル３‐メチル７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソ‐キノリン‐２，３‐（１Ｈ）‐ジカルボン酸（実施例１７７から，０．１００ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／メタノール（３ｍＬ）溶液が室温で一晩撹拌された。溶媒が減圧下で除かれ、残余物がジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解された。無水Ｂｏｃ（０．０３６ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液が室温で３０分間撹拌された。溶媒が蒸発濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィにより精製されて、（３Ｓ）‐ｔ‐ブチル７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐カルバモイル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸を白色固体として得た（８５ｍｇ，収率８７％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２‐７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５‐７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９７‐４．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６‐３．０９（ｍ，２Ｈ），１．４７‐１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８５】
（３Ｓ）‐ｔ‐ブチル７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３‐カルバモイル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸（０．０８５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）が、ジオキサン中４Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶かされ、溶液が室温で３０分間撹拌された。溶媒が減圧下で除去された後に、残余物が水／アセトニトリル（１：１）に溶かされ、凍結乾燥されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（（３Ｓ）‐３‐カルバモイル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を白色固体として得た（６５ｍｇ，収率８５％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は回転異性体の混在を示した。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８６】
【化２１６】
0005197016.tif 000220
【０７８７】
一般法Ｈを使い、実施例Ａ１０（１１６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）が、プロパ‐１‐エン‐２‐イル３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）インドリン‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イルカルバミン酸に変化された（１１９ｍｇ，収率９１％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８８】
実施例１５１に対するのと同じ手順を使い、この物質（１１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と４‐（４‐アミノフェニル）イソインドリン‐１‐オン（６１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）インドリン‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐（１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）フェニル）尿素を得た（１５２ｍｇ，収率９４％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。この物質（１４９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に、アンモニア／メタノール（７．０Ｍ，３．０ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）が加えられ、できた混合液は室温で一晩撹拌された。エーテル（９ｍＬ）が加えられ、反応液がろ過され、沈殿が３：１のジエチルエーテル‐メタノール（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗われた。黄褐（タン）色の固体が真空下で乾燥されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（インドリン‐５‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（４‐（１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）フェニル）尿素（１００ｍｇ，収率７９％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６‐７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４‐７．５０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０７８９】
【化２１７】
0005197016.tif 000221
【０７９０】
ホルムアミド（７．９１ｇ，１７６ｍｍｏｌ）と４‐ニトロアントラニル酸（４．００ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の混合物が１６０℃に加熱され、７時間撹拌され、それから、室温に冷却され、一晩撹拌された。混合液は水（３０ｍＬ）で希釈され、一晩撹拌された。茶色い固体がろ過により集められ、乾燥されて７‐ニトロキナゾリン‐４‐オール（３．６２ｇ，収率８６％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．３８‐８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２７‐８．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０７９１】
７‐ニトロキナゾリン‐４‐オール（３．６２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム炭素（０．２５ｇ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液が水素下（１気圧）で１８時間撹拌され、それから、高い温度で少し濃縮され、温めて、触媒を除去するためにセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過され、それから、濃縮されて茶色の固体を得た。固体は酢酸エチル（５０ｍＬ）で砕かれ、ろ過され、乾燥され、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に再度溶かされ、１０％パラジウム炭素（０．２５ｇ）で処理され、そして、一晩水素雰囲気下で撹拌された。混合液はろ過されて触媒が除かれ、ろ過液は減圧下で蒸発濃縮されて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で砕かれ、ろ過されて、７‐アミノキナゾリン‐４‐オール（２．２７ｇ，収率７４％）を得る茶色い固体を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）  １６２．３．
【０７９２】
撹拌された７‐アミノキナゾリン‐４‐オール（２．００ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の濃塩酸中懸濁液（２０．０ｍＬ）に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（０．９８ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ）が水溶液（１５．０ｍＬ）として１滴ずつ加えられた。できた混合液は０℃で１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１２．０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ，４．３０ｅｑ）の濃塩酸溶液（１５．０ｍＬ）で処理された。反応液は０℃で１時間撹拌され、その後、室温で２時間撹拌された。反応液はエタノール（１３０ｍＬ）で希釈され、４，４‐ジメチル‐３‐オキソペンタンニトリル（２．０２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ，１．３０ｅｑ）が加えられ、一晩還流加熱され、それから、室温に冷却され、濃縮された。残余物が酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、氷／水バス中に置かれ、撹拌され、溶液が固体水酸化ナトリウムで塩基性化（ｐＨ８）された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過によって集められ、水（５０ｍＬ）、それから酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗われた。有機相は食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮されて、黄褐（タン）色の固体を得た。そしてそれは乾燥され、エーテル（１００ｍＬ）中で撹拌され、静置された。固体はろ過によって集められ、乾燥されて、７‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（１．６９ｇ，収率４８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：８．１７‐８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９０‐７．８３（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２８４．２．
【０７９３】
一般法Ａを使い、７‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（１２０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（７９ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を白色固体として得た（１０２ｍｇ，収率５１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５‐８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８‐８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２‐７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３２‐７．３０（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４７１．０．
【０７９４】
【化２１８】
0005197016.tif 000222
【０７９５】
ホルムアミド（１４ｇ，０．３ｍｏｌ）と２‐アミノ‐５‐ニトロ安息香酸（９．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）の混合物が１５５℃で７時間加熱され、室温に冷却され、一晩撹拌された。混合液が水（３０ｍＬ）で希釈され、ろ過された。できた茶色い固体が２‐プロパノール（３００ｍＬ）に溶かされ、還流加熱され、室温まで冷却され、ろ過され、乾燥されて、６‐ニトロキナゾリン‐４‐（３Ｈ）‐オンを得た（５．８５ｇ，収率６１％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１９２．０．
【０７９６】
６‐ニトロキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（４．１５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物が水素下（１気圧）、４０℃で１８時間撹拌された。混合液はＤＭＦ（５０ｍＬ）で希釈され、一晩、水素下で撹拌され、その後、アルゴン雰囲気下に置かれた。パラジウム炭素（０．４ｇ）が加えられた後、混合液は水素雰囲気下に置かれ、５０℃に加温され、４時間撹拌された。反応混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過され、温ＤＭＦ（７５ｍＬ）で洗われ、そして、合わせられたろ過液が蒸発濃縮されて、６‐アミノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを黄色い固体として得た（３．１０ｇ，収率８８％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）１６２．３．
【０７９７】
６‐アミノキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（３．０７ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の濃塩酸中懸濁液（３０．０ｍＬ）に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．１５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ，１．１５ｅｑ）が水溶液（２０．０ｍＬ）として、１滴ずつ加えられた。できた混合液は０℃で１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１８．５ｇ，８１．９ｍｍｏｌ，４．３０ｅｑ）の濃塩酸溶液（２０．０ｍＬ）で処理された。反応液は０℃で１時間撹拌され、それから室温で２時間撹拌された。反応液はエタノール（２００ｍＬ）で希釈され、４，４‐ジメチル‐３‐オキソペンタンニトリル（３．１０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ，１．３０ｅｑ）で処理され、一晩還流加熱され、それから、氷／水バス中で撹拌され、そして固体水酸化ナトリウムで塩基性化（ｐＨ８）された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過され、水（５０ｍＬ）で洗われ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗われた。有機相は食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮されて、黄色い固体を得た。そして、その固体を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で砕いて、６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（１．２ｇ，収率２２％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２８４．２．
【０７９８】
一般法Ａを使い、先の反応からの物質（１２０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（９６ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を黄褐（タン）色の固体として得た（１０７ｍｇ，収率５３％）。  １Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．３０（ｓ，９Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７‐７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８０‐７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９８‐８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０‐８．２１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４７１．０．
【０７９９】
【化２１９】
0005197016.tif 000223
【０８００】
一般法Ｄを使い、実施例Ａ１８（０．２０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）‐アミノインダン（０．０３５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）尿素塩酸塩を得た（８２ｍｇ，収率５３％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８０１】
【化２２０】
0005197016.tif 000224
【０８０２】
メタノール（８０ｍＬ）に溶かされたピバルアミジン塩酸塩（５．００ｇ，３７ｍｍｏｌ）がナトリウムメトキシド（２．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）で処理され、室温で１５分間撹拌された。これに、ジメチル２‐（メトキシメチレン）マロン酸（６．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液が室温で一晩撹拌された。溶液は１時間還流加熱され、それから室温に冷却され、濃縮された。油状物質が水（１２５ｍＬ）に溶かされ、酢酸でｐＨが〜３（湿リトマス）に調整された。沈殿した固体がろ過によって集められ、水で洗われ、乾燥されて、メチル２‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐カルボン酸を得た（３．５０ｇ，４５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０８０３】
氷冷（０‐５℃）塩化ホスホリル（３５ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）が１滴ずつ加えられ、続いてメチル２‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシピリミジン‐５‐カルボン酸（３．４５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合液はそれから４０℃に温められ、アルゴン下で１時間撹拌され、その後、濃縮され、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈され、注意深く氷（〜３００ｇ）に注ぎ込まれ、室温で氷がすべて溶けるまで撹拌された。有機層が分離され、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、乾燥されて、メチル２‐ｔ‐ブチル‐４‐クロロピリミジン‐５‐カルボン酸を得た（３．２８ｇ，収率８７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．３５（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０８０４】
飽和炭酸水素ナトリウム：トルエン：エタノール（１：２：１）の混合物（１２ｍＬ）に、先の反応からの物質（３．２５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、ボロン酸フェニル（３．５ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，３２８ｍｇ）が溶かされた。混合液は７５℃で、アルゴン下、一晩撹拌され、その後、酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で希釈され、混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過され、有機層が分けられた。有機層は５％クエン酸（５０ｍＬ）、食塩水（ブライン５０ｍＬ）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮されて、油状物質となり、カラムクロマトグラフィによって精製されて、メチル２‐ｔ‐ブチル‐４‐フェニルピリミジン‐５‐カルボン酸（１．２６ｇ，収率３３％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），７．４０‐７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１‐７．５３（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
【０８０５】
一般法Ｅを使い、先の反応からの物質（１．２６ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）が鹸化されて、２‐ｔ‐ブチル‐４‐フェニルピリミジン‐５‐カルボン酸を白色固体として得た（１．１０ｇ，収率９２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），７．５０‐７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６７‐７．６９（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０８０６】
２‐ｔ‐ブチル‐４‐フェニルピリミジン‐５‐カルボン酸（１．１０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）がｔ‐ブチルアルコール（１１ｍＬ）中でＤＰＰＡ（１．１８ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３４ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）と化合させられた。混合液は還流加熱され、一晩撹拌され、その後、室温に冷却され、酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）で希釈された。有機相が分けられ、食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮された。できた固体は酢酸エチル（５ｍＬ）で処理され、５分間ソニケートされ、それから、ろ過されて固形物が除かれ、蒸発濃縮されてボリュームを減じ、溶液がカラムクロマトグラフィによって精製されて、ｔ‐ブチル２‐ｔ‐ブチル‐４‐フェニルピリミジン‐５‐イルカルバミン酸を白色あわ状物として得た（１．２ｇ，収率８５％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８０７】
この物質（１．０２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かされ、３Ｎ塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）で処理され、室温で撹拌され、続いてさらに３Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）で処理され、それから濃縮されて、２‐ｔ‐ブチル‐４‐フェニルピリミジン‐５‐アミン塩酸塩を黄色い固体として得た（０．７２４ｇ，収率８８％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。一般法Ａを使い、この物質（１２０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）と１，２‐ジクロロ‐３‐イソシアナトベンゼン（９４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）が化合されて、１‐（２‐ｔ‐ブチル‐４‐フェニルピリミジン‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を得た（４５ｍｇ，収率２４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、７．２９‐７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５３‐７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．７７‐７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．０６‐８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．９８‐９．０２（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８０８】
【化２２１】
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【０８０９】
エタノール：水：ジオキサンの１：１：１混合物（６ｍＬ）中に、エチル６‐（３‐シクロペンチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐カルボン酸（５２０ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（７１ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）が入れられた。溶液は４０℃に温められ、一晩撹拌された。ＬＣは完全な反応を示す。溶液は室温まで冷却され、５％クエン酸（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈された。有機層が分けられ、食塩水（ブライン）で洗われ、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒が減圧下で蒸発濃縮されて、６‐（３‐シクロペンチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐カルボン酸をあわ状物として得た。４７４ｍｇ（９６％）。そのまま使用された。ＤＭＦ（５ｍＬ）中に６‐（３‐シクロペンチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐カルボン酸（４７４ｍｇ，０．９４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール１９６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２１９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で１時間撹拌され、その後、０．５Ｎアンモニアジオキサン溶液（７．５９ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は室温で一晩撹拌された。ＬＣは完全な反応を示す。混合液は５％クエン酸（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈された。有機層が分けられ、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、食塩水（ブライン２０ｍＬ）で洗われ、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は減圧下で蒸発濃縮されてあわ状物を得、室温で２時間、高度真空で乾燥された。あわ状物はそれから、バイオタージクロマトグラフィによって精製された（Ｓ１‐２５カラム，６５‐９５％酢酸エチル／ヘキサン）。フラクション１０‐１９が合わせられ、減圧下で蒸発濃縮されて、１‐（１‐（３‐カルバモイル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐５‐イル）‐３‐シクロペンチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素を白色固体として得た。その固体は６５℃で３時間、高度真空で乾燥された。２１０ｍｇ（４４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １．５９‐１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．９５‐１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．２３‐２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８８‐３．０６（ｍ，３Ｈ）、３．９０‐４．０４（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２６‐７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０７‐８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：５００．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８１０】
実施例に対する一般的な実験
特定の中間産物と、適切なイソシアン酸（一般法Ａ）又は適切なアニリン（一般法Ｄ）が化合されて、一般法Ｅを用いて鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
【０８１１】
【表４】
0005197016.tif 000226
【０８１２】
【表５】
0005197016.tif 000227
【０８１３】
【表６】
0005197016.tif 000228
【０８１４】
【表７】
0005197016.tif 000229
【０８１５】
実施例に対する一般的な実験
特定の中間産物と、適切なイソシアン酸（一般法Ａ）又は適切なアニリン（一般的法方法Ｄ）が化合されて、一般法Ｅを使って鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
【０８１６】
【表８】
0005197016.tif 000230
【０８１７】
【表９】
0005197016.tif 000231
【０８１８】
実施例に対する一般的な実験
特定の実施例と適切なアミンが、示された方法を用いて結合されて目的アミドを生じた。他に、特定の実施例と適切なイソシアン酸が結合されて目的アミドを得た。
【０８１９】
【表１０】
0005197016.tif 000232
【０８２０】
【表１１】
0005197016.tif 000233
【０８２１】
【表１２】
0005197016.tif 000234
【０８２２】
【表１３】
0005197016.tif 000235
【０８２３】
【表１４】
0005197016.tif 000236
【０８２４】
【化２２２】
0005197016.tif 000237
【０８２５】
一般法Ｊを用いて、実施例８７（８１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と０．５Ｍアンモニアジオキサン溶液（１ｍＬ）が化合されて、１‐（１‐（３‐（２‐アミノ‐２‐オキソエチル）フェニル）‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（（Ｓ）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐イル）尿素を白色固体として得た（２５ｍｇ，３１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４‐７．１９（ｍ，８Ｈ），６．９１‐６．８９（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９２‐２．７３（ｍ，２Ｈ），２，４４‐２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７６‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８２６】
【化２２３】
0005197016.tif 000238
【０８２７】
｛４‐［３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐ナフタレン‐１‐イル‐ウレイド）ピラゾール‐１‐イル］フェニル｝酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例１０４の反応中間産物）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、アンモニア／メタノール（１０ｍＬ）が室温で加えられた。混合液がその温度で一晩撹拌された。溶媒を除去後、クルードな産物が分取ＨＰＬＣで精製されて、２‐｛４‐［３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐ナフタレン‐１‐イルウレイド）ピラゾール‐１‐イル］フェニル｝アセトアミドを得た（４８ｍｇ，収率３１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３‐７．４２（ｍ，７Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８２８】
【表１５】
0005197016.tif 000239
【０８２９】
実施例のための一般的な実験
特定の中間体と、適切なイソシアン酸（一般法Ａ）又は適切なアニリン（一般法Ｄ）が化合されて、一般法Ｅを使って鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
【０８３０】
【表１６】
0005197016.tif 000240
【０８３１】
【表１７】
0005197016.tif 000241
【０８３２】
【表１８】
0005197016.tif 000242
【０８３３】
実施例のための一般的な実験
特定の中間体と、適切なイソシアン酸（一般法Ａ）又は適切なアニリン（一般法Ｄ）が化合されて、一般法Ｅを使って鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
【０８３４】
【表１９】
0005197016.tif 000243
【０８３５】
【表２０】
0005197016.tif 000244
【０８３６】
【化２２４】
0005197016.tif 000245
【０８３７】
一般法Ａを用いて、実施例Ａ４２（５ｇ，０．０１４ｍｏｌ）と１‐イソイアナトナフタレン（２．５３ｇ，０．０１５ｍｏｌ）が化合されて、｛４‐［３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐ナフタレン‐１‐イルウレイド）ピラゾール‐１‐イル］フェニル｝酢酸エチルエステルを白色固体として得た（０．６ｇ，収率２５％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）。この化合物は一般法Ｅを用いて鹸化されて、｛４‐［３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐ナフタレン‐１‐イルウレイド）ピラゾール‐１‐イル］フェニル｝酢酸を白色固体として得た（０．４ｇ，収率９９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．００‐７．４０（ｍ，１１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８３８】
【化２２５】
0005197016.tif 000246
【０８３９】
一般法Ｇを用い、次に一般法Ｅを用いて、実施例Ａ２２（０．０８０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、（３）‐メチル６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロフェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸が脱保護され、凍結乾燥され、（３Ｓ）‐６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（４２ｍｇ，収率６０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ．Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，ａｎｄ４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，ａｎｄ４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１個のアリファティックなプロトンがメタノールのピークの下に埋もれている；  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４０】
【化２２６】
0005197016.tif 000247
【０８４１】
実施例Ａ２２（０．１５３ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）からの（３Ｓ）‐メチル７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソ‐キノリン‐３‐カルボン酸、メチルアミン塩酸（１．０００ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０５ｍＬ，１．４９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液が６０℃で２４時間撹拌された。水が加えられ（５０ｍＬ）、混合液がジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出され（５０ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。残留物が再びジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解された。無水Ｂｏｃ（０．０５５ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液が室温で３０分間撹拌された。溶液は蒸発濃縮され、残留物がカラムクロマトグラフィによって精製され、（３Ｓ）‐ｔ‐ブチル７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル‐３‐（メチル‐カルバモイル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸（５２ｍｇ，収率３４％）の白色固体を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）の結果は回転異性体の混在を示した。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：６１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４２】
一般法Ｆを用い、先の反応からの材料（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）が脱保護され、凍結乾燥され、１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１‐（（３Ｓ）‐３‐（メチルカルバモイル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（２，３‐ジクロロフェニル）尿素（４２ｍｇ，収率９４％）を白色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は回転異性体の混在を示した。  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４３】
【化２２７】
0005197016.tif 000248
【０８４４】
１‐（３‐ニトロフェニル）エタノン（８２．５ｇ，０．５ｍｏｌ）、ｐ‐トルエンスルホン酸（３ｇ）及びイオウ（３２ｇ，１．０ｍｏｌ）をモルホリン（１００ｍＬ）中に混合し、３時間還流加熱した。溶媒を除去後、残余物をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。混合液は濃塩酸（１００ｍＬ）で処理され、その後、５時間還流加熱された。溶媒を除去後、残余物が酢酸エチルで抽出された（１５０ｍＬ×３回）。合わせられた有機抽出物は食塩水で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮された。残余物がエタノール（２５０ｍＬ）及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ２，５０ｍＬ）に溶解され、２時間還流加熱された。溶媒除去後、残余物が酢酸エチルで抽出された（１５０ｍＬ×３回）。合わせられた有機抽出物は食塩水で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製され、エチル（３‐ニトロフェニル）酢酸（４０ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ，），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８４５】
エチル（３‐ニトロフェニル）酢酸（２１ｇ，０．１ｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（２ｇ）のメタノール混合液（３００ｍＬ）が室温、水素下（４０ｐｓｉ）で２時間撹拌された。反応混合液はろ過され、ろ液は濃縮され、エチル（３‐アミノフェニル）酢酸（１７ｇ）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４６】
（３‐アミノフェニル）酢酸（１７ｇ，９４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５０ｍＬ）懸濁液に亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２６．８ｇ，０．１ｍｏｌ）水溶液が１滴ずつ０℃で加えられた。混合液が１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ，４５ｇ，０．２ｍｏｌ）の濃塩酸溶液が１滴ずつ、反応混合液が絶対に５℃を超えない速さで加えられた。できた溶液は２時間撹拌された。沈殿が吸引によって集められ、ジエチルエーテルで洗われ、エチル（３‐ヒドラジノフェニル）酢酸（１５ｇ）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４７】
エチル（３‐ヒドラジノフェニル）酢酸（１５ｇ，６５ｍｍｏｌ）及び４，４‐ジメチル‐３‐オキソペンタンニトリル（１２．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の濃塩酸（２５ｍＬ）を含むエタノール溶液（１００ｍＬ）が一晩還流加熱された。溶媒の除去後、残余物がジエチルエーテルで洗われ、エチル２‐（３‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）酢酸（１８ｇ）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８４８】
【化２２８】
0005197016.tif 000249
【０８４９】
実施例Ａ５（６．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（１．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（２．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）が室温で加えられた。混合液は１時間還流加熱され、濃縮され、残余物はカラムクロマトグラフィで精製され、２‐［３‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル］酢酸（２．０ｇ，収率４０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ７．４４‐７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８５０】
【化２２９】
0005197016.tif 000250
【０８５１】
３‐ヒドロキシピリミジン（５．０１ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（６０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．３９ｇ，５７．９ｍｍｏｌ，２．３１ｇの６０％でオイル中に懸濁された）が加えられ、３０分間室温で撹拌された。スラリーに、１‐フルオロ‐３‐ニトロベンゼン（９．６６ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が８０℃に７２時間加熱された。混合物は飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注がれ、酢酸エチルで抽出された（１２５ｍＬ×３回）。合わせられた有機抽出物は水（７５ｍＬ）、食塩水で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィによって精製され純粋な３‐（３‐ニトロフェノキシ）ピリジンをシロップとして与える（４．４３ｇ，収率３９％）クルードな残余物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ８．４９‐８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０７‐８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８‐７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１‐７．４７（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８５２】
３‐（３‐ニトロフェノキシ）ピリジン（４．４３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に、酸化プラチナ（ＰｔＯ２，０．４ｇ）が加えられ、混合液は室温で一晩、水素（１気圧）下で撹拌された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）でろ過され、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で洗われたセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）及び合わせられたろ過液は濃縮されて純粋な３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゼンアミンをシロップとして得た（３．７７ｇ，収率９９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．３４‐８．３２（ｍ，２Ｈ），７．４０‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７‐６．３５（ｍ，１Ｈ），６．０２‐６．１４（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８５３】
【化２３０】
0005197016.tif 000251
【０８５４】
２‐エトキシメチルマロン酸ジエチルエステル（５９．０ｇ，２７３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３００ｍＬ）に、２‐メチル‐イソチオ尿素（４１．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）が氷水バス中で加えられた。ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２Ｍ，３００ｍＬ）が、反応温度が５℃以下を維持するように一滴ずつ加えられた。
【０８５５】
混合液は室温まで温められ、３時間撹拌された。一晩静置した後、減圧下で溶媒が除去され残余物が水（８００ｍＬ）に０℃で溶解された。溶液は濃塩酸でｐＨ３まで酸性化され、沈殿物がろ過によって集められ、風乾され、４‐ヒドロキシ‐２‐メチルスルファニル‐ピリミジン‐５‐カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（５０．８ｇ，収率８７．６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８５６】
４‐ヒドロキシ‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（５０ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ），塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３１１０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）及びジエチルアニリン（７０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）が５時間還流された。溶媒が真空下で除去され、残余物が氷冷水に溶解され、注意深く炭酸水素ナトリウム水溶液で中和された。酢酸エチルで抽出（４００ｍＬ×３回）の後、有機抽出物は合わせられ、乾燥され、濃縮され、４‐クロロ‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルボン酸エチルエステルが黄色の固体として得られた（４２ｇ，収率７７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８５７】
４‐クロロ‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（４２ｇ，０．１８１ｍｏｌ）のエタノール溶液に、メチルアミン（１２．３ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）が０℃で加えられ、混合液が３時間撹拌された。混合液は濃縮されて溶媒のほとんどが除去され、そして、水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）に分配された。有機層は食塩水で洗われ、乾燥され、濃縮されて、４‐（メチルアミノ）‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた（３６．０ｇ，収率８８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８５８】
４‐（メチルアミノ）‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（３０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、水素化リチウムアルミニウム粉末（７．５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）が室温で加えられた。１時間後、反応は水（１０ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム（７ｍＬ）で注意深く停止させられた。混合液は１時間撹拌され、その後、ろ過された。ろ過液は濃縮されてクルードな（４‐（メチルアミノ）‐２‐（メチルチオ）ピリミジン‐５‐イル）メタノールが得られ（２２．０ｇ，収率９０％）、そして、それはそれ以上精製せずに次の実験で用いられた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０８５９】
（４‐（メチルアミノ）‐２‐（メチルチオ）ピリミジン‐５‐イル）メタノール（２２．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（ＭｎＯ２４４ｇ，７１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（ＣＨＣｌ３）混合液（３００ｍＬ）が室温で３時間撹拌された。反応液はろ過され、ろ過液は濃縮されて４‐（メチルアミノ）‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルバルデヒドを淡色固体として得た（２０ｇ，収率９２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０８６０】
４‐（メチルアミノ）‐２‐（メチルスルファニル）ピリミジン‐５‐カルバルデヒド（１０．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）及び（３‐ニトロフェニル）アセトニトリル（１０．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３３８ｇ，２７５ｍｍｏｌ）が室温で加えられた。混合液は１００℃で１８時間撹拌された。冷却後、反応液はＤＭＦ（５０ｍＬ）で希釈されろ過された。ろ過液は濃縮され、それ以上精製せずに次の実験で用いられるクルードな８‐メチル‐２‐（メチルスルファニル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イリデンアミンを得た（９．０ｇ，収率５０％）。
【０８６１】
８‐メチル‐２‐（メチルスルファニル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐イリデンアミン（９．０ｇ，クルード産物）の無水酢酸溶液（１００ｍＬ）が２０分間還流された。混合液は濃縮されて茶色の固体が得られた。その固体はそれから濃塩酸（５０ｍＬ）に溶解され、３０分間加熱された。反応混合液は冷却され、ろ過されて茶色の固体が得られたが、それは逆相クロマトグラフィで精製されて８‐メチル‐（２‐メチルスルファニル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オンが白色固体として得られた（１．１ｇ，収率２１％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０８６２】
８‐メチル‐２‐（メチルスルファニル）‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）にラネー（Ｒａｎｅｙ，登録商標）ニッケル（５ｇ）が加えられ、混合液が３時間還流された。冷却後、反応液はろ過され、ろ過液は濃縮されて８‐メチル‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（０．３５ｇ，収率４１％）を得たが、それはそれ以上精製せずに次の反応で用いられた。
【０８６３】
８‐メチル‐６‐（３‐ニトロフェニル）‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（０．３５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、パラジウム（０．２ｇ）が加えられた。混合液は水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で１．５時間撹拌された。触媒をろ過により除去した後、溶媒が真空下で蒸発濃縮されて６‐（３‐アミノフェニル）‐８‐メチル‐８Ｈ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オンを白色固体として得た（１５０ｍｇ，収率５０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０８６４】
【化２３１】
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【０８６５】
撹拌しながら、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に、ゆっくりと塩化チオニル（１２５ｍＬ）が、反応温度が４０‐５０℃を維持するような速さで加えられた。ピリジン‐２‐カルボン酸（２５ｇ，０．２ｍｏｌ）が３０分以上かけて分けて加えられ、得られた混合液は黄色固体が沈殿する間１６時間還流加熱された。室温に冷却後、混合液はトルエンで希釈され、濃縮された。このプロセスは３回繰り返された。生じた乾燥した残余物はトルエンで洗われ、減圧下で乾燥されて４‐クロロ‐ピリジン‐２‐塩化カルボニル（２７．６ｇ，７９％）を得たが、精製せずに次の段階で使われた。
【０８６６】
４‐クロロ‐ピリジン‐２‐塩化カルボニル（２７．６ｇ，０．１６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、メチルアミンのエタノール溶液が１滴ずつ加えられた。できた混合液は３℃で４時間撹拌された。反応混合液は減圧下で濃縮されて固形物が得られ、それは酢酸エチルに懸濁され、ろ過された。ろ過液は食塩水（ブライン）で洗われ（１００ｍＬ×２回）、乾燥され、濃縮されて、４‐クロロ‐Ｎ‐メチルピコリンアミドを黄色固体として得た（１６．４ｇ，収率６０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７‐７．６５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８６７】
４‐アミノフェノール（９．６ｇ，８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）が水素化ナトリウム（５．２８ｇの６０％懸濁液，１３２ｍｍｏｌ）で処理され、赤茶色の混合液が室温で２時間撹拌された。内容物は４‐クロロ‐Ｎ‐メチルピコリンアミド（１５ｇ，８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３６．５ｇ，４４ｍｍｏｌ）で処理され、８０℃で８時間加熱された。混合液は室温まで冷却され、酢酸エチルと食塩水（ブライン）に分配された。水相は酢酸エチルで抽出された。合わせられた有機層は食塩水（ブライン）で洗われ（５０ｍＬ×２回）、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮されて、４‐（４‐アミノ‐フェノキシ）ピリジン‐２‐カルボン酸メチルアミドを得た（１５ｇ，収率７１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６‐７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８６８】
【化２３２】
0005197016.tif 000253
【０８６９】
５‐クロロ‐３‐ヒドロキシピリジン（０．４５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１５ｇの６０％懸濁液，３．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）が室温で３０分間撹拌され、その後１‐フルオロ‐３‐ニトロベンゼン（０．６９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）で処理された。混合液は１２０℃で２４時間加熱され、室温まで冷却され、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止させられ、酢酸エチルで抽出された（２５ｍＬ×３回）。合わせられた有機抽出物は食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて３‐クロロ‐５‐（３‐ニトロフェノキシ）ピリジン（０．２ｇ，収率２３％）を黄色固体として得るクルードな残余物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６‐７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８７０】
３‐クロロ‐５‐（３‐ニトロフェノキシ）ピリジン（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に酸化プラチナ（ＰｔＯ２，０．０２ｇ）が加えられ、混合液が４時間水素下（１気圧）で撹拌された。その後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）パッドでろ過され、酢酸エチルで洗われた（５ｍＬ×２回）。合わせられた有機抽出物は濃縮されて、それ以上精製せずに使われる３‐（５‐クロロピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゼンアミンを得た（０．１６５ｇ，収率９３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４‐７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２‐６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２５‐６．１９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８７１】
【化２３３】
0005197016.tif 000254
【０８７２】
キノリン‐６‐イルアミン（５ｇ，３５ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１２ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２２．４２ｇ，３５ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）が０℃で１滴ずつ加えられた。できた溶液は１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１５．８ｇ，７０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１５ｍＬ）を用いて０℃で滴下処理された。反応混合液は２時間室温で撹拌された。沈殿は集められ、エタノール及びジエチルエーテルで洗われて、１‐（キノリン‐６‐イル）塩酸ヒドラジンを黄色粉末として得た（４．３ｇ，収率７７％）が、それ以上精製せず次の反応のために使われた。
【０８７３】
１‐（キノリン‐６‐イル）塩酸ヒドラジン（４．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）及び４，４‐ジメチル‐３‐オキソ‐ペンタンニトリル（３．６ｇ，３０ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）混合液は一晩還流加熱された。溶媒を除去した後、残余物がカラムクロマトグラフィで精製されて、３‐ｔ‐ブチル‐１‐（キノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミン（２．８ｇ，収率５１％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
【０８７４】
【化２３４】
0005197016.tif 000255
【０８７５】
１，８‐ナフタル酸無水物（２５ｇ，０．１３ｍｏｌ）の濃硫酸溶液（１００ｍＬ）に、濃硝酸（７．８５ｇ，０．１３ｍｏｌ）の濃硫酸溶液（２５ｍＬ）が一滴ずつ０℃で加えられた。加え終わった後、できた混合液は室温にまで温められ、９０分間撹拌され、次いで、氷水中に注がれた。固体が吸引ろ過され、水で洗われ、氷酢酸から再結晶させられて、３‐ニトロ‐１，８‐ナフタル酸無水物（２４．５ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７６】
３‐ニトロ‐１，８‐ナフタル酸無水物（２１．８ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）の、１４．４ｇの水酸化ナトリウムを含む水溶液（５５０ｍＬ）に、黄色い酸化水銀（ＨｇＯ２５．１ｇ）の水（７５ｍＬ）及び氷酢酸（２５ｍＬ）溶液が加えられた。４日間還流後、反応混合液は冷却され、ろ過されて、水銀化物を得たが、その後７００ｍＬの５Ｎ塩酸で３時間再還流された。クリーム色の沈殿がろ別され、冷水で洗われ、乾燥され、熱氷酢酸から再結晶されて、３‐ニトロナフタレン‐１‐カルボン酸（１２ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １３．７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７７】
３‐ニトロナフタレン‐１‐カルボン酸（４．３４ｇ，２０ｎｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２，３．７０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。混合液は２時間還流加熱され、その後、濃縮された。残余物はエタノールから再結晶されて、エチル３‐ニトロナフタレン‐１‐カルボン酸（４．２ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８７８】
３‐ニトロナフタレン‐１‐カルボン酸エチルエステル（２．４５ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（０．３ｇ）のエタノール混合物（２０ｍＬ）が室温、３５ｐｓｉの水素下、室温で一晩撹拌された。ろ過後、ろ液は濃縮されて、エチル３‐アミノナフタレン‐１‐カルボン酸（２．０４ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．６３（ｍ，１Ｈ），７．９３‐７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４‐７．５７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０８７９】
３‐アミノナフタレン‐１‐カルボン酸エチルエステル（２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（２ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２，０．６３ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の水溶液が０℃で１滴ずつ加えられた。得られた混合液は１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，４．２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１０ｍＬ）を用いて、０℃で滴下処理された。反応混合液は２時間室温で撹拌された。沈殿物が集められ、エタノールとジエチルエーテルで洗われて、エチル３‐ヒドラジノナフタレン‐１‐カルボン酸塩化物を白色固体として得た（１．５ｇ）が、それ以上精製せずに次の反応で使用された。
【０８８０】
３‐ヒドラジノナフタレン‐１‐カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）及び４，４‐ジメチル‐３‐オキソペンタンニトリル（８７５ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）混合液が一晩還流加熱された。溶媒の除去後、残余物がカラムクロマトグラフィで精製されて、エチル３‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐ナフトエ酸を得た（１．８ｇ，収率９５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
【０８８１】
【化２３５】
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【０８８２】
酢酸エチル（２５ｍＬ）中、室温で、実施例Ａ８（１．２０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）が撹拌され、これに、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（２０ｍＬ）が加えられた。混合液は２０分間撹拌され、その後、Ｔｒｏｃ塩酸（０．６６ｍＬ）による滴下処理をされた。混合液は一晩、室温で激しく撹拌され、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈された。有機相が分けられ、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（ブライン５０ｍＬ）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮されて油状物質を得た。この油状物質はヘキサン（１５ｍＬ）に溶解され、加温還流され、そして、冷却されて沈殿を得た。固体がろ過によって集められ、６５℃、減圧下で乾燥され、８８５ｍｇのエチル３‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（（２，２，２‐トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐ナフトエ酸を得た。この物質はそれ以上生成せずに使用された。
【０８８３】
【化２３６】
0005197016.tif 000257
【０８８４】
５‐ニトロインドリン（５．００ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）に室温で、トリエチルアミン（４．２５ｍＬ，３．０８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて、ＴＦＡＡ（４．２３ｍＬ，６．４０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）が注意深く加えられた。できた溶液は室温で１時間撹拌され、続いてトリエチルアミン（４．２５ｍＬ，３．０８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（４．２３ｍＬ，６．４０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）がさらに加えられた。室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出された（１００ｍＬ×３回）。合わせられた有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、そして、真空乾燥されて、８．９ｇ（クルードの収率＞１００％）の２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（５‐ニトロインドリン‐１‐イル）エタノンを黄茶色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８８５】
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（５‐ニトロインドリン‐１‐イル）エタノン（７．９２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１００ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（０．６４８ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）が加えられ、スラリーは水素（１気圧）下で一晩撹拌された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）のパッドを通してろ過され、ろ過液は真空下で濃縮され乾燥されて、７．７ｇ（クルードの収率＞１００％）の１‐（５‐アミノインドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノンを黄茶色の固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８８６】
１‐（５‐アミノインドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（７．００ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の氷冷６Ｎ塩酸溶液（５０ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２，２．１０ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）が一滴ずつ加えられた。できたスラリーは０℃で３０分間撹拌された。塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１３．７ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（６０ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、加え終わった後に、できたスラリーが室温で２時間撹拌された。混合液はろ過され、ろ別された固体が集められた。固体はエタノール（２００ｍＬ）に再び溶解され、ピバロイルアセトニトリルが加えられ（４．５７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）、そして、溶液は還流温度で一晩加熱された。水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、そして、カラムクロマトグラフィで精製されて、１‐（５‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）インドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノンを得た（４９２ｍｇ，収率４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，ａｎｄ２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），ピラゾールアミンのプロトンは見えない；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８８７】
【化２３７】
0005197016.tif 000258
【０８８８】
６‐ニトロインドリン（５．００ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（４．２５ｍＬ，３．０８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（４．２３ｍＬ，６．４０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）が加えられ、できた溶液は室温で１時間撹拌された。トリエチルアミン（４．２５ｍＬ，３．０８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（４．２３ｍＬ，６．４０ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）がさらに加えられ、溶液はさらに２時間室温で撹拌された。水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、そして、濃縮されて、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（６‐ニトロインドリン‐１‐イル）エタノン（８．９ｇ，クルードな収率＞１００％）を黄茶色の固体として得た。  １Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８８９】
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（６‐ニトロインドリン‐１‐イル）エタノン（７．９２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１００ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（０．６４８ｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）が加えら、そして、スラリーが水素（１気圧）下で一晩撹拌された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）のパッドを通してろ過され、ろ過液は真空下で濃縮され乾燥されて、１‐（６‐アミノインドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（７．７ｇ，クルードの収率＞１００％）を黄茶色固体として得た。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３，１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９０】
１‐（６‐アミノインドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（７．００ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）の氷冷６Ｎ塩酸溶液（５０ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（２．１０ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）が一滴ずつ加えられた。できたスラリーは０℃で３０分間撹拌された。塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１１．５ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（６０ｍＬ）が、一滴ずつ加えられ、加え終わった後に、できたスラリーが室温で２時間撹拌された。混合液はろ過され、ろ別された固体はエタノール（２００ｍＬ）に再度溶解された。ピバロイルアセトニトリル（４．５７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は一晩還流加熱された。水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶によって精製されて、１‐（６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐1Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）インドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（３．２ｇ，収率３０％）を明茶色固体として得た。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），ｐｙｒａｚｏｌａｍｉｎｅｐｒｏｔｏｎｓｎｏｔｏｂｓｅｒｖｅｄ；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９１】
【化２３８】
0005197016.tif 000259
【０８９２】
実施例Ａ９（０．１００ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）、Ｔｒｏｃ塩素（０．１６４ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（２．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）の混合液が室温で一晩撹拌された。水（３０ｍＬ）が加えられ、混合液が酢酸エチルで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、２，２，２‐トリクロロエチル‐３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニルカルバミン酸（４５ｍｇ，収率３２％）を黄色い油状物資として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６‐７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，ａｎｄ１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９３】
２，２，２‐トリクロロエチル‐３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニルカルバミン酸（０．０４０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチルピラゾール（０．０３１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチレンアミン（ｉ‐Ｐｒ２ＮＥｔ０．０２９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）が１００℃で一晩撹拌された。水（２０ｍＬ）が加えられ、混合液は酢酸エチルで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、望む産物である１‐（３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐３‐（３‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）尿素（２６ｍｇ，収率６７％）を赤茶色油状物質として得た。  １Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５‐７．２８（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．４，ａｎｄ２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），尿素のプロトンは見えない；  ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９４】
【化２３９】
0005197016.tif 000260
【０８９５】
５‐ブロモインドリン（１．００ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ，０．５１ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）が加えられた。トリフルオロ酢酸無水物（０．７ｍＬ，１．０６ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）が一滴ずつ反応混合液に加えられ、できた溶液は室温で４時間撹拌された。水（２０ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出された（１００ｍＬ×３回）。有機層が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮され乾燥されて、黄色固体として産物を得た（１．４２ｇ，収率９６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋），２９６（Ｍ＋３Ｈ＋）．
【０８９６】
１‐（５‐ブロモインドリン‐１‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（０．７０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、酢酸カリウム（０．７０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ピナコール二ホウ素（０．９１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）が続けて加えられた。反応容器を窒素でフラッシュした後、反応混合溶液は密封され、８０℃で３時間加熱された。反応混合溶液は水と酢酸エチルに分配された。合わせられた有機抽出物は食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐１‐イル）エタノン（０．８４ｇ，１００％）を黄色固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９７】
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）インドリン‐１‐イル）エタノン（０．７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／１，１５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４ｇ，６．４ｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は室温で３０分間撹拌され、それから、２Ｎ塩酸（１８ｍＬ）で処理された。室温で３時間撹拌した後、反応混合溶液はろ過され、ＴＨＦで洗われた。ろ過液は濃縮され、残余物は酢酸エチル（１ｍＬ）で溶解されて、１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）インドリン‐６‐イルボロン酸（０．４５ｇ，収率８１％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．０４（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；  ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０８９８】
【化２４０】
0005197016.tif 000261
【０８９９】
フェネチルアミン（６０．５ｇ，０．５ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６３．６ｇ，０．６ｍｏｌ）の酢酸エチル／水（８００ｍＬ，４：１）溶液にクロロギ酸エチル（６５．１ｇ，０．６ｍｏｌ）が一滴ずつ０℃で１時間かけて加えられた。混合液は室温に温められ、さらに１時間撹拌された。有機相は分けられ、水層は酢酸エチルで抽出された。合わせられた有機相は水及び食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、クルードな固体に濃縮されたが、フラッシュクロマトグラフィにより精製されて、エチルフェネチルカルバミン酸（９０．２ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２‐７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４‐４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４‐３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８３‐２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２６‐１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９００】
エチルフェネチルカルバミン酸（７７．２ｇ，４０ｍｍｏｌ）のポリリン酸懸濁液（３００ｍＬ）が１４０‐１６０℃に加熱され、２．５時間撹拌された。反応混合液が室温に冷却され、注意深く氷水中に注ぎ込まれ、１時間撹拌された。水溶液は酢酸エチルで抽出された（３００ｍＬ×３回）。合わせられた有機相は水、５％炭酸カリウム及び食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、フラッシュクロマトグラフィにより精製されて３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（２４ｇ）を得るクルードな固体に濃縮された。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３‐７．２５（ｍ，２Ｈ），３．３７‐３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９０１】
氷‐食塩バスで冷却された濃硝酸及び濃硫酸混合液（２００ｍＬ，１：１）に、４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（１５ｇ，０．１０２ｍｏｌ）が１５分以上かけて一滴ずつ加えられた。２時間撹拌後、できた混合液は氷水中に注がれ、３０分間撹拌された。沈殿物がろ過され、水で洗われ、空気中で乾燥されて、７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（１３ｇ）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４‐３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９０２】
７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（１１．６ｇ，６０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）のメタノール懸濁液が一晩室温で水素（４０ｐｓｉ）下で撹拌された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過され、メタノールで洗われた。ろ過液は真空下で蒸発濃縮されて、８．２ｇの７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オンを得た。そして、それはそれ以上精製せずに使われた。
【０９０３】
氷水バス中で冷却された７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（８．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸懸濁液（１００ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（３．４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）水溶液が、反応温度が絶対に５℃を超えないような速さで一滴ずつ加えられた。３０分間撹拌した後、できた混合液に、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，２２．５ｇ，０．１ｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１５０ｍＬ）が０℃で氷水バス中で一滴ずつ加えられた。できた混合液はさらに２時間０℃で撹拌された。沈殿物が吸引によって集められ、エーテルで洗われて、７‐ヒドラジノ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（８．３ｇ）を得た。そして、それ以上精製せずに次の反応で使われた。
【０９０４】
７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン（８．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）及び４，４‐ジメチル‐３‐オキソ‐ペンタンニトリル（５．４６ｇ，４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）及び濃塩酸（１０ｍＬ）混合溶液が一晩還流加熱された。溶媒を除去後、残余物はエーテルで洗われ、７‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐イソキノリン‐１‐オン塩酸塩を黄色固体として得た（１１．５ｇ，収率９６％）。そして、さらに精製することなく使われた。
【０９０５】
【化２４１】
0005197016.tif 000262
【０９０６】
−１０℃に冷却されたヒドロカルボスチリル（９．００ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液（１８０ｍＬ）に、水（４５ｍＬ）がゆっくり加えられ、続いて硝酸（６５％，４．５ｍＬ）が加えられた。黄色い溶液が‐１０℃で１０分間撹拌され、それから注意深く‐１０℃で水（５００ｍＬ）を注ぎ込まれ冷却された。沈殿した黄色い固体はろ別され、水で洗われ真空乾燥されて、１，２‐ジヒドロ‐６‐ニトロイソキノリン‐３（４Ｈ）‐オン（１０．３ｇ，収率８８％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２‐８．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５‐６．９２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９０７】
１，２‐ジヒドロ‐６‐ニトロイソキノリン‐３（４Ｈ）‐オン（１０．３ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中懸濁液に、１０％パラジウム炭素（１．１４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液は水素（１気圧）下で一晩撹拌された。ろ過後、ろ過液は濃縮され、残余物はアセトンに懸濁され、ろ過され、濃塩酸（１０ｍＬ）で沈殿させられた。生じた沈殿は集められ、水及びアセトンで洗われ、メタノール／水から再結晶されて、６‐アミノ‐１，２‐ジヒドロイソキノリン‐３（４Ｈ）‐オンを灰色固体として得た（６．７ｇ，収率６３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９０８】
６‐アミノ‐１，２‐ジヒドロイソキノリン‐３（４Ｈ）‐オン（４．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の２Ｍ塩酸（４０ｍＬ）中懸濁液に、‐１０℃で、固体亜硝酸ナトリウム（１．３９ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）が全固体を溶解させながら加えられた。混合液は‐１０℃で３０分間撹拌され、それから、固体塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，９．０９ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）が‐１０℃で加えられた。混合液は３０分間以上かけて室温にまで戻され、それから２時間撹拌された。エタノール（１６０ｍＬ）とピバロイルアセトニトリル（２．５２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液はアルゴン下で還流加熱された。エタノールが減圧下で除去され、水（２００ｍＬ）が加えられ、そして、カラムクロマトグラフィで精製されて、６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１，２‐ジヒドロイソキノリン‐３（４Ｈ）‐オン（１．９８ｇ，収率３５％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９０９】
【化２４２】
0005197016.tif 000263
【０９１０】
６‐ヒドラジニル‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（１．００ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，実施例Ａ３５から取得可能）がエタノール（１０ｍＬ）に溶かされ、３‐シクロペンチル‐３‐オキソプロパンニトリル（０．７０６ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液が８０℃で２２時間加熱された。反応混合液は濃縮され、残余物が酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁され、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でゆっくり処理された。溶液は酢酸エチルで抽出され（３回）、合わせられた有機抽出物は水で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、乾燥されて、それ以上精製せずに使用される６‐（５‐アミノ‐３‐シクロペンチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（１．２ｇ，収率８７％）を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１１】
【化２４３】
0005197016.tif 000264
【０９１２】
２‐（３‐メトキシフェニル）‐１‐エタンアミン（５．００ｇ，３３．１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１０ｍＬ，３．７０ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、エチルクロロギ酸（３．５０ｍＬ，３．６２ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）が加えられた。できた溶液は室温にまで戻され、２時間撹拌された。水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出され（５０ｍＬ×２回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮されて、エチル３‐メトキシフェニルカルバミン酸（７．３２ｇ，収率９９％）を淡黄色油状物質として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１３】
エチル３‐メトキシフェネチルカルバミン酸（７．３２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）とポリリン酸（３０ｇ）の混合物が１２０℃で２時間加熱され、その後、水（１００ｍＬ）が加えられ、室温まで冷却された。混合液は酢酸エチルで抽出され（１００ｍＬ×６回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮されて、クルードな６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（８．０ｇ，１３．８％）を粘性のあるゴム状物質として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ．１Ｈ），７．０４（ｂｒＳ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１４】
６‐メトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（６．４０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）とピリジニウム塩酸塩（４１．１ｇ，３５６ｍｍｏｌ）の混合物が２００℃で３時間加熱された。水が加えられ（２００ｍＬ）、そして、混合液はジクロロメタンで抽出され（２００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮されて、６‐ヒドロキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンを黄色い固体として得た（１．６０ｇ，３９％，２段階）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．８，ａｎｄ３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１５】
６‐ヒドロキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（１．６０ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３７ｍＬ，０．９９２ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中懸濁液（１００ｍＬ）にトリフル酸クロリド（１．６５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）が加えられた。２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イルトリフルオロメタンスルホン酸を無色固体として得た（１．７０ｍｇ，収率５９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，ａｎｄ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，ａｎｄ２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１６】
１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イルトリフルオロメタンスルホン酸（１．７０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１．３６ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８１ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（０．０４８ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（４０ｍＬ）中懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）が加えられ、できた混合液は室温で３０分間撹拌され、その後、９０℃で加熱された。１６時間後、混合液は室温まで冷まされ、水（５０ｍＬ）が加えられ、混合液は酢酸エチルで抽出され（５０ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、６‐（２‐（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（９８０ｍｇ，収率５０％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３‐７．５４（ｍ，５Ｈ），７．３７‐７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１１‐７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒＳ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，ａｎｄ３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１７】
６‐（２‐（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（０．９８０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．５３９ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸（ｐ‐ＴｓＯＨ４．０４ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）が、一晩還流加熱された。反応液は冷却され、水（２０ｍＬ）が加えられた。混合液はジクロロメタンで抽出され（５０ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、再結晶されて、６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（３８７ｍｇ，収率４８％）を得た。母液をカラムクロマトグラフィで精製することによって、さらに３３０ｍｇ（４０％）の６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ，１），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．８及び２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９１８】
【化２４４】
0005197016.tif 000265
【０９１９】
一般法Ｃを用いて、実施例Ａ３７（０．２００ｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）が、さらに精製せずに使用される３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンに還元された。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋），２７１．３（Ｍ＋２Ｈ＋）．
【０９２０】
３‐ｔ‐ブチル‐１‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐６‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐アミンのジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、無水Ｂｏｃ（０．１５４ｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は室温で３０分間撹拌された。エバポレーションとカラムクロマトグラフィによって、ｔ‐ブチル６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸（１５４ｍｇ，収率５９％，２段階）を黄色い油状物質として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ‐ｄ６）：δ  ７．４４‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２１】
【化２４５】
0005197016.tif 000266
【０９２２】
一般法Ｈを用いて、４‐（４‐アミノフェニル）イソインドリン‐１‐オン（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，文献記載の方法に従い製造された）が変換されて、プロパ‐１‐エン‐２‐イル４‐（１‐オキソイソインドリン‐４‐イル）フェニルカルバミン酸（１７６ｍｇ，収率８５％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５（明瞭なｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１‐７．５５（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｂｒｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２３】
【化２４６】
0005197016.tif 000267
【０９２４】
一般法Ｈを用いて、実施例Ａ３９（６６５ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）が変換されて、ｔ‐ブチル６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（（プロパ‐１‐エン‐２‐イルオキシ）カルボニル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボン酸（８４３ｍｇ，収率１００％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０‐７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７１ａｎｄ６．４５（ｂｒｓ，１Ｈトータル），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２５】
【化２４７】
0005197016.tif 000268
【０９２６】
ヒドロカルボスチリル（７．８ｇ，０．５３ｍｏｌ）の濃硫酸溶液（２００ｍＬ）に、‐１０℃で水（５０ｍＬ）がゆっくり加えられた。濃硝酸（７０％，４．０ｍＬ）が‐１０℃で一滴ずつ加えられた。黄色い溶液は‐１０℃で１０分間撹拌され、その後、氷冷水（５００ｍＬ）で注意深く冷却された。沈殿した黄色い固体がろ過され、水で洗われ、真空下で乾燥されて、６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（７．９ｇ，収率７８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９２７】
６‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（０．５３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に、過酸化ベンゾイル（触媒量）が室温で加えられた。混合液は８０℃で３時間還流された。さらにＮＢＳ（２５ｇ）が加えられ、反応混合液は８０℃で１時間還流された。溶媒が蒸発濃縮され、残余物がエタノールに溶解された。固体がろ過され、エタノールで洗われ、真空乾燥て、６‐ニトロキノリン‐２‐オールを淡黄色の固体として得た（０．３６ｇ，収率７９％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，ａｎｄ９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，ａｎｄ９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：１９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２８】
６‐ニトロキノリン‐２‐オールと酸化白金（ＩＶ）（２０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物が水素下（１気圧）で２０時間撹拌された。さらに酸化白金（ＩＶ）（１０ｍｇ）が加えられ、水素下（１気圧）で２日間撹拌された。溶液はろ過され、メタノール及びクロロホルムで洗われた。溶媒が蒸発濃縮され、残余物が真空下で乾燥されて、６‐アミノキノリン‐２（１Ｈ）‐オンを黄色固体として得た（０．２８ｇ，収率９２％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：１６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９２９】
６‐アミノキノリン‐２（１Ｈ）‐オンの濃塩酸溶液（１．５ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）が一滴ずつ０℃で加えられた。反応混合液は０℃で１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）の濃塩酸溶液（０．７５ｍＬ）が一滴ずつ０℃で加えられた。反応混合液は３０分間以上かけて室温に戻した後、さらに２時間撹拌した。反応混合液はエタノールで希釈された。混合液は固形物を除去するためにろ過され、それから、溶液にピバロイルアセトニトリルが加えられた。反応混合液は８０℃で１６時間加熱された。反応混合液は蒸発濃縮され、残余物は酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁され、飽和亜硝酸ナトリウム（３０ｍＬ）でゆっくり処理された。溶液は酢酸エチルで抽出された（３回）。合わせられた有機物は、水で洗われ、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過、エバポレーション、及び真空下での乾燥によって、そのまま次の反応で使用されるクルードな６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）キノリン‐２（１Ｈ）‐オンを得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３０】
【化２４８】
0005197016.tif 000269
【０９３１】
（Ｓ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノロン‐３‐カルボン酸（５．００ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２０ｍＬ）溶液に、室温で、硝酸カリウム（２．９５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液（１０ｍＬ）が一滴ずつ冷却せずに加えられた。加え終わったとき、混合液は５分間撹拌され、それから、注意深く水で希釈され、濃アンモニア水（約１００ｍＬ）で中和された。沈殿がろ過され、水とアセトンで洗われ、真空乾燥されて、次の反応でそのまま使われる６．６０ｇ（クルードの収率＞１００％）の硝酸塩化合物の混合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３２】
前の反応からの混合物（４．４０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（３．８９ｍＬ，５．８７ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）が加えられ、できた溶液は室温で３０分間撹拌された。水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出された（１００ｍＬ×３回）。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、乾燥されて、６．２ｇ（１００％）の（Ｓ）‐メチル７‐ニトロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸及び６‐ニトロ異性体を混合物として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３３】
２つの位置異性体（６．２０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、１０％パラジウム炭素（０．３９７ｇ，０１６１ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液が水素下（１気圧）で撹拌された。混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）を通してろ過され、濃縮されて、それ以上精製せずに使用される黄色いシロップ状の（Ｓ）‐メチル７‐アミノ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸とその６‐アミノ異性体を混合物として得た（６．１ｇ，クルードの収率＞１００％）。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３４】
先の反応からの混合物（５．６０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、固体亜硝酸ナトリウム（１．１４ｇ，１６．５ｇ）を少しずつ加え、できた溶液は０℃で４５分間撹拌された。塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，７．４６ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）がそれから加えられ、混合液は室温にまで戻され、９０分間撹拌された。エタノール（２７０ｍＬ）とピバロイルアセトニトリル（３．１０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）が加えられ、できた溶液は一晩還流加熱された。混合液はジクロロメタンで抽出され（５００ｍＬ×３回）、有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィで精製されて、（３Ｓ）‐メチル７‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸及び（３Ｓ）‐メチル６‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸をピバロイルアセトニトリルがひどく混入した（約７０モル％）混合物（３．１０ｍｇ，４４％）として得られた。この物質は次の段階でそのまま使用された。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３５】
一般法Ａを使い、先の混合物（１．６０ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）と２，３‐ジクロロフェニルイソシアン酸（４．５０ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）が合わされ、２つの化合物の混合物がカラムクロマトグラフィで分離されて、（３Ｓ）‐メチル７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸（２７５ｍｇ，収率１２％）、ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：６１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び（３Ｓ）‐メチル‐６‐（３‐ｔ‐ブチル‐５（３‐（２，３‐ジクロロフェニル）ウレイド）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸（８０ｍｇ，収率４％）。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：６１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３６】
【化２４９】
0005197016.tif 000270
【０９３７】
βテトラロン（３４ｍｍｏｌ）が３００ｍＬの８５％リン酸に懸濁され、１時間以上にわたって激しく撹拌しながらアジ化ナトリウム（６８ｍｍｏｌ）で徐々に処理された。この間、反応混合液はゆっくりと７０℃まで加熱された。７０℃でさらに２時間撹拌した後、もはや窒素ガスの発生は観察されなかった。反応混合液は室温まで冷却され、冷水（４００ｍＬ）中に注ぎ込まれ、クロロホルムで抽出された（３回）。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、残余物は酢酸エチルに溶解され、固体はろ過され、酢酸エチルで洗われて、４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オンを白色固体（収率２０％）として、様々な量の他の位置異性体の１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン‐３‐オンとともに得た。
【０９３８】
先の反応からの位置異性体（１６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（１６．６ｍｍｏｌ）、ジ‐ｔ‐ブチルジカルボン酸（３３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６．６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液は室温で２４時間撹拌された。反応混合液はカラムクロマトグラフィで精製されて、Ｂｏｃ保護された４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オンを白色固体として、収率２０％で得た。この物質（２．７ｍｍｏｌ）の３Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍＬ）が０℃で３時間撹拌された。溶媒が２０％水酸化ナトリウムで中和された。溶液はクロロホルムで抽出され（３回）、水で洗われた。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮されて４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン（０．６４ｇ，収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：１６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９３９】
４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン（３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液が０℃で５分間撹拌された。１ＭＢＨ３・ＴＨＦ溶液が反応混合液に０℃で、３０分間以上かけて一滴ずつ加えられた。アイスバスが除かれ、反応液が室温で３０分間撹拌された。反応混合液が６０℃で一晩加熱され、その後、０℃に冷却され、そして、追加の１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）が反応混合液に０℃で１５分以上かけて、一滴ずつ加えられた。アイスバスが除かれ、室温で３０分間撹拌され、その後、６０℃で７時間加熱された。反応混合液が室温まで冷却され、その後、さらにアイスバスを使って冷却された。反応は２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加えることによって停止させられた。混合液は３０分間加熱され、その後、２０％水酸化ナトリウム（７．５ｍＬ）が氷冷しながら加えられた。溶液はクロロホルムで抽出され（３回）、有機層は水で洗われた。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、２ｍＬの酢酸エチルに再度溶解され、３Ｍ塩酸／酢酸エチルで酸性化された。固形物はろ過され、真空下で乾燥されて、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンを光沢のある粉末として得た（０．３６ｇ，収率６９％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：１４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４０】
濃硫酸（１．５ｍＬ）に溶かした２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンの溶液が０℃に冷却され、濃硫酸（０．１２ｍＬ）と発煙硝酸（０．０６ｍＬ）の混合液（やはり０℃に冷却）が１滴ずつ加えられた。加え終わった後に、混合液は１５‐３０分間撹拌された。反応混合液は１０ｇの砕いた氷に注ぎ込まれ、続いて２０％水酸化ナトリウムが１滴ずつ加えられた。混合液は酢酸エチルで抽出された（３回）。有機層は水で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、真空下で７‐ニトロ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピンを茶色い液体として得た（０．１２ｇ，収率４６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：１９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４１】
７‐ニトロ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡＡ（１．７ｍｍｏｌ）が加えられ、できた溶液は室温で３０分間撹拌された。水（１０ｍＬ）が加えられ、混合液はジクロロメタンで抽出され（１０ｍＬ×２回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、そして、真空下で濃縮されて、２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（７‐ニトロ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐イル）エタノンを黄色いシロップとして得た（０．３２ｇ，収率９６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４２】
２，２，２‐トリフルオロ‐１‐（７‐ニトロ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐イル）エタノン（１．１ｍｍｏｌ）のメタノール中懸濁液（５ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素が加えられ、混合液が室温で水素下（１気圧）、２４時間撹拌された。ろ過後、ろ過液は濃縮されて、１‐（７‐アミノ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノンを得た（０．２７ｇ，収率９５％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４３】
１‐（７‐アミノ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐イル）‐２，２，２‐トリフルオロエタノン（１．６ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（２ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（２．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）が０℃で１滴ずつ加えられた。反応混合液が０℃で１時間撹拌され、続いて、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，５．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１．０ｍＬ）が０℃で１滴ずつ加えられた。反応混合液は３０分間以上かけて室温に戻され、それから、さらに２時間撹拌された。溶液は濃縮され、エタノールに再び溶かされ、そして、ピバロイルアセトニトリル（３．７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は１６時間還流加熱された。反応混合液は蒸発濃縮され、残余物が酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁され、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）でゆっくり処理された。２相からなる混合液は室温で２時間撹拌された。水層が６Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整され、スズの塩を除くためにろ過された。ろ過液は酢酸エチルで抽出された（３回）。合わせられた有機物は飽和炭酸水素ナトリウム（１回）、食塩水（ブライン１回）で洗われ、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過、蒸発濃縮及び真空下での乾燥によって、クルードな産物を得た（０．２１ｇ，収率７１％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４４】
この物質（０．７４ｍｍｏｌ）はジクロロメタンに溶かされ、無水Ｂｏｃ（０．７４ｍｍｏｌ）が加えられた。できた溶液は室温で３０分間撹拌され、蒸発濃縮されて、ｔ‐ブチル７‐（５‐アミノ‐３‐ｔ‐ブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン‐３‐カルボン酸を得た（０．２６ｇ，収率９８％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４５】
【化２５０】
0005197016.tif 000271
【０９４６】
（Ｓ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノロン‐３‐カルボン酸（５．００ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液（２０ｍＬ）に、室温で硝酸カリウム（２．９５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸溶液（１０ｍＬ）が１滴ずつ加えられた。混合液は５分間撹拌され、それから、水で希釈され、濃アンモニア水（１００ｍＬ）で中和された。沈殿がろ過され、水とアセトンで洗われ、真空管層されて、６．６０ｇ（クルードの収率＞１００％）の硝酸塩化合物を得た。クルードな混合物はさらに精製することなくそのまま使用された。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４７】
先の反応からの混合物（６．６０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）のメタノール中懸濁液（５０ｍＬ）に、濃硫酸（５．０ｍＬ，９．２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）が１滴ずつ加えられた。混合液は６０℃で５時間加熱され、２Ｎ水酸化ナトリウムで中和及び塩基性化され、酢酸エチルで抽出された（１００ｍＬ×３回）。合わせられた有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、ろ過され、蒸発濃縮されて、２．８５ｇ（４３％，２段階）の混合物を黄色い固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９４８】
先の反応からの混合物（２．８０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の撹拌中のジクロロメタン溶液に無水Ｂｏｃ（３．１０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）が加えられ、できた混合液は３時間撹拌された。混合液は濃縮され、残余物がカラムクロマトグラフィにより精製されて、１．１５ｇ（２９％）の（Ｓ）‐２‐ｔ‐ブチル‐３‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐７‐ニトロイソキノリン‐２，３（１Ｈ）‐ジカルボン酸を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５９．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０９４９】
（Ｓ）‐２‐ｔ‐ブチル‐３‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐７‐ニトロイソキノリン‐２，３（１Ｈ）‐ジカルボン酸（１．１５ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中懸濁液に、１０％パラジウム炭素（０．７３ｇ，０，０６８ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液が水素下（１気圧）で撹拌された。１８時間後、混合液はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ，登録商標）のパッドを通してろ過され、濃塩酸（０．０６０ｍＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）で酸性化され、濃縮されて、９７０ｍｇ（８３％）の（Ｓ）‐２‐ｔ‐ブチル‐３‐メチル‐７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２，３（１Ｈ）‐ジカルボン酸を塩酸塩として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２９．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０９５０】
（Ｓ）‐２‐ｔ‐ブチル‐３‐メチル‐７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２，３‐（１Ｈ）‐ジカルボン酸（０．１９０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の２Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）に、−１０℃で固体亜硝酸ナトリウム（０．１９０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）が加えられ、できた溶液が４５分間、０℃以下で撹拌された。固体塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１．２６ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）が加えられ、混合液が室温にまで戻され、２時間撹拌された。エタノール（８０ｍＬ）とピバロイルアセトニトリル（０．３５０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）が加えられ、できた溶液は一晩還流加熱された。減圧下でエタノールが除去され、水（１００ｍＬ）が残余物に加えられた。混合物がジクロロメタンで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。残余物がメタノール（２００ｍＬ）に溶解され、濃硫酸（１５ｍＬ）が加えられ、混合物が４時間還流加熱された。冷却後、混合液は３Ｎ水酸化ナトリウム（約１５０ｍＬ）で中和され、メタノールが減圧下で除去された。混合液はジクロロメタンで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。残余物が一晩真空乾燥され、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再懸濁された。無水Ｂｏｃ（０．６１１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）が０℃で１滴ずつ加えられ、できた混合液は室温に戻され、３時間撹拌された。水（１００ｍＬ）が加えられ、混合液が酢酸エチルで抽出され（１００ｍＬ×３回）、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、カラムクロマトグラフィによって精製されて、１１８ｍｇ（１０％）の（３Ｓ）‐２‐ｔ‐ブチル３‐メチル‐７‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２，３（１Ｈ）‐ジカルボン酸を黄色いあわ状物として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９５１】
【化２５１】
0005197016.tif 000272
【０９５２】
３‐アミノフェニル酢酸（２．００ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）が１Ｍ塩酸（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）にソニケーションで溶解され、氷／食塩バス中で内部の温度が‐５℃になるまで十分に冷却された。亜硝酸ナトリウム（０．９８ｇ，１４ｍｍｏｌ，１．０７ｅｑ）の水溶液（３ｍＬ）が、内部温度が０℃を越えないようにゆっくりと加えられた。１５分後、反応液が塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ，１５ｇ，６６ｍｍｏｌ，５．００ｅｑ）の濃塩酸溶液（１５ｍＬ）で処理された。反応液は２時間、＋１５℃に温めながら撹拌された。黄色い溶液が（微粒子及び小さな黒っぽいスラッジを除去するために）綿栓を通してろ過されて、３‐オキソ‐３‐（チオフェン‐３‐イル）プロパンニトリル（２．４ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のエタノール溶液（６０ｍＬ）に流れ込んだ。反応液は７５℃のオイルバスで一晩加熱された。反応が完了し、目的のエステルと対応する酸のおよそ２：１混合物となった。反応液は室温に冷却され、それから、エタノールのほとんどを除去するために濃縮された。水溶性残余物はアイスバスで冷やされ、６Ｍ水酸化ナトリウム（約５５ｍＬ）でｐＨ８に調整された。酢酸エチル（１００ｍＬ）が加えられ、混合液は振とうされて産物を溶解した。懸濁液が、スズの塩を除去するために、ろ紙を通して吸引ろ過され、塊が酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗われた。清澄なろ過液の層が分けられ、有機層が食塩水（ブライン）で洗われ（２回）、乾燥された（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び蒸発濃縮によって、４．６ｇの黒っぽい油状物質を得た。
【０９５３】
これはエタノール（５５ｍＬ）に溶かされ、飽和塩酸／エタノール（５‐６ｍＬ）で処理され、一晩７５℃で加熱された。エステル化が完了したときに、反応液は室温に冷却され、エタノールを除去するために濃縮された。残余物が飽和炭酸水素ナトリウムで処理され、酢酸エチルで抽出された（２回）。合わせられた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム（１回）、食塩水（ブライン１回）で洗われ、乾燥された（ＭｇＳＯ４）。ろ過とエバポレーションによって、４．２ｇのクルードな産物を油状物質として得た。これは１３‐５０％の酢酸エチル／ヘキサンに溶かして、フラッシュクロマトグラフィによって精製された。産物を含むフラクションが集められ、濃縮されて、エチル２‐（３‐（５‐アミノ‐３‐（チオフェン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）酢酸を得た（２．４ｇ，収率５５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．７３‐７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６‐７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６‐７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４‐７．２２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９５４】
【化２５２】
0005197016.tif 000273
【０９５５】
カリウムｔブトキシド（４ｇ，３６ｍｍｏｌ）とエーテル（１００ｍＬ，乾燥）で満たしたフラスコに、２‐フルオロベンゾニトリル（２．１ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．７３８ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物が０℃で１滴ずつ加えられた。加えた後に、混合液は室温で２日間撹拌された。反応液に水が加えられ、エーテルで抽出された（１００ｍＬ×３回）。有機層がまとめられ、食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒が減圧下で蒸発濃縮されて、黄色い油状物質を得たが、それはジクロロメタンに溶解され、その溶液は３Ｍ塩酸で酸性化された。室温で２時間溶液を撹拌した後、溶液はジクロロメタンで抽出された（２００ｍＬ×３回）。有機層が合わされ、食塩水（ブライン）で洗われ乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。ろ過後、ろ過液が真空濃縮されて、３‐（２‐フルオロ‐フェニル）‐３‐オキソ‐プロピオニトリルを黄色い固体として得た（２ｇ，収率７０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：７．９９‐７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７０‐７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５‐７．１４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０９５６】
実施例に対する一般実験
一般法Ｍを使い、次の実施例が適切なアニリン及び３‐オキソ‐３‐置換‐プロパンニトリルから合成された（一般法Ｌ）
【０９５７】
【表２１】
0005197016.tif 000274
【０９５８】
【表２２】
0005197016.tif 000275
【０９５９】
【化２５３】
0005197016.tif 000276
【０９６０】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）で満たしたフラスコに、ｎ‐ブチルリチウム（１８．４ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）が‐７８℃、窒素雰囲気下で加えられた。加えた後、できた溶液は‐５０℃に温められ、乾燥したアセトニトリル（１．８６ｇ，４５ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられた。１時間後、反応液は‐７８℃に冷却され、チオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステル（６．９３ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）で処理された。反応を停止するために水が０℃で１滴ずつ加えられ、溶液は酢酸エチルで抽出された（２００ｍＬ×３回）。有機層が合わせられ、食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒が減圧下で蒸発濃縮されて、固体残渣を得た。そして、それはジクロロメタンから再結晶された。固体がろ過により集められた後、それらは酢酸エチル（１００ｍＬ）に再び溶解され、希塩酸（２Ｎ）で酸性化された。水層は酢酸エチルで抽出され（２００ｍＬ×３回）、あわせられた有機層が食塩水（ブライン）で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮されて、３‐オキソ‐３‐チオフェン‐２‐イル‐プロピオニトリルを黄色い固体として得た（４．７ｇ，収率７０％）。そして、それは精製せずに次の段階でそのまま使われた。
【０９６１】
【化２５４】
0005197016.tif 000277
【０９６２】
実施例Ａ３１（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）が７Ｎアンモニア／メタノール（１０ｍＬ）に溶かされ、混合液が２４時間５０℃で撹拌された。その後、湯オ倍が真空下で除去され、残余物がカラムクロマトグラフィにより精製されて、２‐（３‐（５‐アミノ‐３‐（チオフェン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）アセトアミドを固体として得た（０．２ｇ，６７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ   ７．５１‐７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４‐７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８‐７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９６３】
ここに大要が述べられた一般手順を使い、次の実施例が合成された。
【０９６４】
【表２３】
0005197016.tif 000278
【０９６５】
【化２５５】
0005197016.tif 000279
【０９６６】
一般法Ｍを使い、（４‐アミノフェニル）酢酸（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）が、エチル２‐（４‐（３‐ｔ‐ブチル‐５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）フェニル）酢酸（２２．５ｇ，収率５７．５％）に変換された。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ  ７．５５‐７．４５（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９６７】
【化２５６】
0005197016.tif 000280
【０９６８】
８‐アミノ‐１，２，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン‐３‐オン（０．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウムの水溶液（２ｍＬ）が１滴ずつ０℃で加えられた。反応混合液が０℃で１時間撹拌され、その後、塩化スズ（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）の濃塩酸（２ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えて処理された。反応混合液は３０分間以上かけて室温に戻され、それから、さらに２時間室温で撹拌された。この溶液は濃縮され、そのまま次の段階で使われた。
【０９６９】
先の反応からの物質（０．６５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）がエタノール（１０ｍＬ）に溶かされ、溶けきらない固体はろ別された。ピバロイルアセトニトリル（０．３６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）が溶液に加えられた。反応混合液は８０℃で一晩加熱され、その後、蒸発濃縮され、残余物が酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁され、飽和炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でゆっくり処理された。その溶液は酢酸エチルで抽出され（３回）、そして合わせられた有機層は水で洗われ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過され、濃縮され、真空下で乾燥されて、クルードな産物が収率６５％で得られた。これはトルエン（１０ｍＬ）に、モレキュラーシーブ（４Å）ともに溶かした。反応混合液は一晩還流され、濃縮され、残余物が真空下で乾燥された。これはそれ以上精製せずに次の反応で使用された。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０９７０】
Ａｂｌキナーゼアッセイ
アッセイＡ１
Ａｂｌキナーゼの活性が、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけることを通じて、キナーゼ反応からのＡＤＰの生産を理解することによって決定された（例えば、シンドラーら、サイエンス（２０００）２８９，１９３８‐１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（つまり、Ａ３４０ｎｍの減少）がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液（１００μｌ）はＡｂｌキナーゼ（１．９ｎＭ，公称濃度）、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，０．２ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸デヒドロゲナーゼ（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を、０．１３％オクチルグルコシド、１３ｍＭ塩化マグネシウム及び３．５％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．５の６０ｍＭトリス緩衝液中に含んでいた。反応はＡＴＰ（０．２ｍＭ，終濃度）を加えることにより開始された。３４０ｎｍの吸光度が、３時間、３０℃で、ＰｏｌａｒｓｔａｒＯｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で連続的にモニターされた。反応速度は１時間から２時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール（たとえば、テスト化合物がないとき）の反応速度との比較をすることによって得られた。ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の範囲で、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
【０９７１】
アッセイＡ２
ＡｂｌキナーゼアッセイＡ２は、（１）酵素の１．１ｎＭという公称濃度が用いられたこと、（２）反応がＡＴＰによる開始の前に、３０℃で２時間プレインキュベートされたこと、（３）反応を開始するために０．５ｍＭ（終濃度）のＡＴＰが使われたことを除き、アッセイＡ１と同じである。
【０９７２】
【表２４】
0005197016.tif 000281
【０９７３】
ＫＤＲキナーゼアッセイ
アッセイＫ１
ＫＤＲキナーゼの活性がピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけることを通じて、キナーゼ反応からのＡＤＰの生産を理解することによって決定された（例えば、シンドラーら、サイエンス（２０００）２８９，１９３８‐１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（つまり、Ａ３４０ｎｍの減少）がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液（１００μｌ）はＫＤＲキナーゼ（１．５ｎＭから７．１ｎＭ，公称濃度）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸デヒドロゲナーゼ（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を、０．１３％オクチルグルコシド、１３ｍＭ塩化マグネシウム、６．８ｍＭＤＴＴ及び３．５％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．５の６０ｍＭトリス緩衝液中に含んでいた。反応はＡＴＰ（０．２ｍＭ，終濃度）を加えることにより開始された。３４０ｎｍの吸光度が、３時間、３０℃で、ＰｏｌａｒｓｔａｒＯｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で連続的にモニターされた。反応速度は１時間から２時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール（たとえば、テスト化合物がないとき）の反応速度との比較をすることによって得られた。ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の範囲で、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
【０９７４】
アッセイＫ２
ＫＤＲキナーゼアッセイＫ２は、（１）酵素の２．１ｎＭという公称濃度が用いられたこと、（２）反応がＡＴＰによる開始の前に、３０℃で２時間プレインキュベートされたこと、（３）反応を開始するために１．０ｍＭ（終濃度）のＡＴＰが使われたことを除き、アッセイＫ１と同じである。
【０９７５】
【表２５】
0005197016.tif 000282
【０９７６】
Ｂ‐Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼアッセイ
アッセイＢ１
Ｂ‐Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼの活性がピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけられることを通じて、キナーゼ反応からのＡＤＰの生産を理解することによって決定された（例えば、シンドラーら、サイエンス（２０００）２８９，１９３８‐１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（つまり、Ａ３４０ｎｍの減少）がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液（１００μｌ）はＢ‐Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（０．３４ｎＭ，公称濃度，コンストラクト１）、非リン酸化完全長ＭＥＫ１（４２ｎＭ）、塩化マグネシウム（１３ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸デヒドロゲナーゼ（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を、０．１３％オクチルグルコシド及び３．５％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．５の６０ｍＭトリス緩衝液中に含んでいた。テスト化合物は反応ミックスとともに３０℃で２時間インキュベートされた。３４０ｎｍの吸光度が、３時間、３０℃で、ＰｏｌａｒＳｔａｒＯｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で連続的にモニターされた。反応速度は１．５時間から２．５時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール（たとえば、テスト化合物がないとき）の反応速度との比較をすることによって得られた。ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の範囲で、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
【０９７７】
アッセイＢ２
（１）コンストラクト２が公称濃度２ｎＭで用いられたこと、（２）反応がＡＴＰによる開始の前に、３０℃で１時間プレインキュベートされたこと、（３）読み取りタイムフレームが０．５ｈから１．５ｈまでということを除き、アッせイＢ１と同じである。
【０９７８】
【表２６】
0005197016.tif 000283
【０９７９】
【表２７】
0005197016.tif 000284
【０９８０】
【表２８】
0005197016.tif 000285
【０９８１】
Ｐ‐３８アルファキナーゼアッセイ
アッセイＰ１
リン酸化Ｐ‐３８アルファキナーゼの活性がピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけられることを通じて、キナーゼ反応からのＡＤＰの生産を理解することによって決定された（例えば、シンドラーら、サイエンス（２０００）２８９，１９３８‐１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（つまり、Ａ３４０ｎｍの減少）がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液（１００μｌ）はリン酸化ｐ‐３８アルファキナーゼ（７．１‐９ｎＭ，公称濃度）、ペプチド基質（ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ‐ＯＨ，０．２ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ユニット）、乳酸デヒドロゲナーゼ（５．５ユニット）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を、１３０μＭｎ‐ドデシル‐Ｂ‐Ｄ‐マルトピラノシド及び３．５％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．５の６０ｍＭトリス緩衝液中に含んでいた。ＡＴＰ（終濃度０．３ｍＭ）投入前に、テスト化合物が反応ミックスとともに３０℃で２時間インキュベートされた。３４０ｎｍの吸光度が、３時間、３０℃で、ＰｏｌａｒｓｔａｒＯｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上で連続的にモニターされた。反応速度は１．５時間から２．５時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール（たとえば、テスト化合物がないとき）の反応速度との比較をすることによって得られた。ＩＣ５０値は、インヒビター濃度の範囲で、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
【０９８２】
アッセイＰ２
アッセイＰ１と、（１）反応がプレインキュベートされなかったことを除き、同じである。
【０９８３】
【表２９】
0005197016.tif 000286
【０９８４】
【表３０】
0005197016.tif 000287
【０９８５】
【表３１】
0005197016.tif 000288
【０９８６】
【表３２】
0005197016.tif 000289
【０９８７】
【表３３】
0005197016.tif 000290