(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼科手術に際して患者の眼圧を良好に維持するのに有効な量の式（ＩＩ）：
【化１】
0005224625.tif 000008
(式中、ＬおよびＭは、ヒドロキシ；
Ａは、−ＣＯＯＨまたはその塩、エステルもしくはアミド；
Ｂは、-ＣＨ2-ＣＨ2-;
Ｚは、＝Ｏ；
Ｘ１およびＸ2は、水素;
Ｒ１は、-ＣＨ2-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-；
Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキレン基;および、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基)
の化合物を含有する、眼科手術において眼を潅流もしくは眼内を洗浄するための医薬組成物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物が１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ２αまたはその塩、エステルもしくはアミドである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が１３,１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ２αである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
眼科手術中の眼圧の上昇を予防するためのものである、請求項１〜３いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
眼科手術中の眼圧を、手術前の眼圧を下回る値まで下げるためのものである、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項６】
眼内灌流液もしくは洗浄液の形態である、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項７】
眼科手術前に眼を灌流もしくは眼内を洗浄するためのものである、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項８】
眼科手術中に眼を灌流もしくは眼内を洗浄するためのものである、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項９】
眼科手術後に眼を灌流もしくは眼内を洗浄するためのものである、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
眼科手術が非侵襲性である請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
眼科手術が侵襲性である請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
眼科手術がレーザー手術である請求項１１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、眼科手術中および手術直後の眼圧（ＩＯＰ）を調節するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  眼圧は、例えば白内障手術、緑内障手術および硝子体切除などの侵襲性眼科手術、および例えば非侵襲性レーザー手術などの非侵襲性眼科手術の両方において、手術中および手術後に一過性に上昇することが知られている。従来、手術中および術後の眼圧上昇の処置には、例えば炭酸脱水酵素インヒビター、アセタゾラミドなどの眼圧降下剤の全身投与、ならびに例えばマンニトール、グリセリンなどの高浸透圧剤の全身投与が用いられてきた。ごく最近では、眼圧を下げるために手術前の比較的短期間、すなわち１−２４時間にわたりいわゆるクロニジンまたは置換フェニルイミノイミダゾリンを点眼すること、および同じ点眼剤を術後の眼圧をコントロールするために、術後にも適用することが米国特許第５，２１２，１９６号に開示されている。
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  本発明は、眼科手術中および眼科手術直後に正常な眼圧または正常を下回る眼圧を維持するための医薬組成物であって、点眼剤や眼軟膏以外の形態のものを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明は、特定のプロスタグランジン化合物を有効成分として含む、眼科手術に際して患者の眼圧を良好に維持するための医薬組成物を提供する。
即ち本願発明は、眼科手術に際して患者の眼圧を良好に維持するのに有効な量の式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
0005224625.tif 000002
【０００６】（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は炭素原子あるいは酸素原子、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３が炭素原子である場合、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【化４】
0005224625.tif 000003
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはヒドロキシ（低級）アルキルとなることはない）；
Ｒ1は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；および、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基：シクロ（低級）アルキル基：シクロ（低級）アルキルオキシ基：アリール基；アリールオキシ基：複素環基：複素環オキシ基）
で示される化合物を含有する、眼科手術に際して患者の眼圧を良好に維持するための医薬組成物を提供する。
【０００７】  本発明の医薬組成物は好適には、上記有効成分を、従来公知の眼内灌流液もしくは洗浄液に添加した、眼内灌流液もしくは洗浄液の形態で提供される。
【０００８】  本発明の医薬組成物は、例えば白内障手術、緑内障手術および硝子体切除などの侵襲性眼科手術、および例えば非侵襲性レーザー手術などの非侵襲性眼科手術の両方において好適に用い得る。
本発明の医薬組成物は、上記のごとき眼の外科手術に際して、手術前、手術中および手術後に用いられる。好ましくは本発明の医薬組成物は、従来の眼内灌流液もしくは洗浄液に換えて本発明の組成物を用いて眼内を灌流もしくは洗浄することにより適用される。
【０００９】  本明細書において、「患者の眼圧を良好に維持する」とは、眼の外科手術を受ける患者における、手術中および手術直後の眼圧の一過性の上昇を予防および治療することを含む。具体的には、患者の眼圧を正常範囲に維持すること、および眼圧を一時的に正常を下回る値とすることの両方を含むものとする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】  式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和結合は２位での二重結合および、５位での二重または三重結合である。
【００１１】  「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００１２】  「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００１３】  「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義である式シクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１４】  「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基にこで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００１５】  「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、２−ピロリル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾイミダゾロニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００１６】  「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等〉、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００１７】  エーテルの例には、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロビニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテルのような脂肪族エーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルが挙げられる。
【００１８】  エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロビニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリテルエスチル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００１９】  Ａがアミドである場合、Ａは式−ＣＯＮＲ´Ｒ”で示される基（式中、Ｒ´およびＲ”のそれぞれは、水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル-またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルである）を意味する。具体的なアミドの例としては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００２０】  本発明において式（Ｉ）の化合物のうち、より好ましい化合物としては、式（ＩＩ）：
【化５】
0005224625.tif 000004
【００２１】  （式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【化６】
0005224625.tif 000005
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキル。ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシ、低級アルコキシおよび／またはヒドロキシ（低級）アルキルとなることはない）；
Ｘ１およびＸ2は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化  水素残基；
Ｒ2は、単結合または二価の飽和または不飽和の低〜中級アルキレン基；および、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環式基または複素環式オキシ基）
で示される化合物が挙げられる。
【００２２】  好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソである。
好ましいＡの例は、-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2ＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＸ1およびＸ2は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６-ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ1は、置換されていない飽和または不飽和の二価の低-中級脂肪族炭化水素基であり、好ましくは炭素数１-１０の炭化水素であり、特に好ましくは２-８の炭化水素である。
【００２３】  Ｒ1の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
0005224625.tif 000006
など。
【００２４】  好ましいＲ2は単結合または炭素数１‐１０、特に１‐８、より好ましくは１‐６のアルキレンである。
好ましいＲ3は、水素原子、アリールまたはアリールオキシである。
【００２５】  Ａがアミドである場合、好ましいＲ’およびＲ”は、水素原子または炭素原子数１‐６のアルキル、炭素原子数２‐６のアルケニルおよび炭素原子数３‐６のアルキニルである。
好ましいＢの例は、‐ＣＨ2‐ＣＨ2または‐ＣＨ＝ＣＨ‐である。
【００２６】  上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の化合物の配置を有する化合物の混合物も包含する。
この発明で用いる１５‐ケト‐ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト‐ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００２７】  このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の樺造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明で用いる１５‐ケト‐ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００２８】  本発明の好ましい態様において有効成分として好適に用いられる化合物の具体例としては、１３，１４‐ジヒドロ‐１５‐ケト‐２０‐エチルＰＧＦ2αイソプロピルエステル（ドコサノイド）、１３，１４‐ジヒドロ‐１７‐フェニル‐１８，１９，２０‐トリノルＰＧＦ2αイソプロピルエステル、１３，１４‐ジヒドロ‐１５‐ケト‐１７‐フェニル‐１８，１９，２０‐トリノル‐ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、１７，１８，１９，２０‐テトラノル‐１６‐（ｍ‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、１５‐ケト‐１７，１８，１９，２０‐テトラノル‐１６‐（ｍ‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、１３，１４‐ジヒドロ‐１５‐ケト‐１７，１８，１９，２０‐テトラノル‐１６‐（ｍ‐トリフルオロメチルフェノキシ）‐ＰＧＦ2αイソプロピルエステル、１７‐フェニル‐１８，１９、２０‐トリノル-ＰＧＦ2αＮ-エチルアミド、１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノルＰＧＦ2αＮ-エチルアミド、１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノルＰＧＦ2αＮ-エチルアミドが例示される。
【００２９】  上記のうち、特に好ましい化合物は充血または目の炎症という副作用をほとんど引き起こさないことから１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2αイソプロピルエステルおよび１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-２０-エチル-ＰＧＦ2αイソプロピルエステルである。
【００３０】  本発明に用いることができる他の種類の化合物は、米国特許５，００１，１５３、５，１６６，１７８および５，３２１，１２８に開示されている。
【００３１】  本発明の組成物は、上記有効成分を従来公知の眼科手術用眼内灌流液または洗浄液と共に含有するものである。眼科手術に用いられる眼内灌流液または洗浄液としては、本願の有効成分と非相溶性が存在しない限り（これは容易に測定することができる）、公知の成分をいずれも本発明の実施に利用することができる。
本発明の組成物に好適に用いられる眼科手術用眼内灌流液または洗浄液としては以下のものが例示されるが、これらに限定されない。
【００３２】(１)例えば千寿製薬株式会社より市販されているオペガードMAのごとき人工房水。オペガードＭＡ：グルコース  ０．１５％、ＮａＣｌ  ０．６６％、ＫＣｌ  ０．０３６％、ＣａＣｌ2  ０．０１８％、ＭｇＳＯ４  ０．０３％、ＮａＨＣＯ３  ０．２１％、ｐＨ６．７〜８．２、浸透圧比：０．８６〜１．１４。
【００３３】(２)リンゲル液(ＵＳＰ、ＪＰ)：ＮａＣｌ  ０．８６％、ＫＣｌ  ０．０３％、ＣａＣｌ2  ０．０３３％、ｐＨ５．０〜７．５、浸透圧比：約１。
【００３４】(３)乳酸リンゲル液(ＵＳＰ、ＪＰ)：ＮａＣｌ  ０．６％、乳酸ナトリウム  ０．３１％、ＫＣｌ  ０．０３％、ＣａＣｌ2  ０．０２％、ｐＨ６．０〜７．５、浸透圧比：０．８〜１．０。
【００３５】(４)ＢＳＳ(平衡塩類溶液)、アルコン：ＮａＣｌ  ０．６４％、ＫＣｌ  ０．０７５％、ＣａＣｌ2  ０．０４８％、ＭｇＣｌ2  ０．０３％、酢酸ナトリウム０．３９％、クエン酸ナトリウム  ０．１７％、ＨＣｌ/ＮａＯＨ。
【００３６】(５)ＢＳＳプラス（平衡塩類溶液に重炭酸塩、デキストロースおよびグルタチオンを加えたもの）：ＮａＣｌ  ０．７１４％、ＫＣｌ  ０．０３８％、ＣａＣｌ2  ０．０１５４％、ＭｇＣｌ2/６Ｈ2Ｏ  ０．０２％、Ｎａ2ＨＰＯ４  ０．０４２％、ＮａＨＣＯ３  ０．２１％、デキストロース  ０．０９２％、グルタチオンジスルフィド  ０．０１８４％、ＨＣｌ/ＮａＯＨ、ｐＨ約７．４、浸透性３０５ｍＯｓ（浸透圧比：１．０７）。
【００３７】  本発明の組成物中、灌流液または洗浄液に添加する有効成分の濃度は、当業者の通常の業務の範囲内で容易に決定することができる。典型的には、有効成分を約１０ｐｇ/ｍｌ〜１００ｍｇ/ｍｌ、好ましくは約１００ｐｇ/ｍｌ〜１０ｍｇ/ｍｌの範囲で上記のごとき眼内灌流液または洗浄液へ添加すればよい。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。以下の実施例は説明のためのものであり、いかなる意味においても本発明を限定解釈するために用いられるものではない。
【００３８】実施例１
１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2αの前房内灌流による眼圧下降作用をサルを用い検討した。
（方法）
雄性カニクイザル（体重４．５〜６．５ｋｇ）を塩酸ケタミン５．０〜７．５ｍｇ/ｋｇの筋肉内注射により麻酔し、仰臥位に固定した。塩酸ケタミン５ｍｇ/ｋｇを３０分間隔で筋肉内注射することにより麻酔を維持した。眼球の耳側角膜輪部より前房内に投与液の注入用及び排出用として２本の３０Ｇ注射針を留置した。注入用針を介し、５９ｎｇ/ｍＬの１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2α溶液あるいは媒体（市販の眼内灌流液、オペガードＭＡ、千寿製薬(株))を、シリンジポンプを用い流速５０μＬ/分で１時間注入した。この際、排出用針に接続したカニューレ（ＰＥ１０）の長さを変化させ、灌流液の流出低抗を調節することにより、前房内圧を約２０ｍｍＨｇに維持した。なお、被験物質溶液あるいは媒体を２例の動物の同一眼に約３週間の間隔をあけて灌流した。
【００３９】  被験液灌流開始前、灌流終了２および４時間後（被験物質灌流開始からそれぞれ３および５時間後）に、塩酸ケタミン全身麻酔下で、０．４％塩酸オキシブプロカイン（ベノキシール（登録商標）０．４％液、参天製薬(株))を点眼後、空圧圧平式眼圧計(Applanation pneumatonograph、日本アルコン)を用い眼圧を測定した。なお、灌流前に３０分間隔で２回測定した眼圧の平均値を被験物質灌流前の眼圧値として用いた。また、１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2α溶液灌流による灌流前眼圧からの眼圧変化値と、媒体灌流による灌流前眼圧からの眼圧変化値との差を、１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2αによる眼圧変化値とした。
【００４０】（結果）
１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2α溶液をサルの前房内に１時間灌流することにより、媒体を１時間灌流した際のコントロールの眼圧変化に比べ、灌流開始３および５時間後（投与液による１時間の灌流終了２および４時間後）にそれぞれ２．８および２．３ｍｍＨｇの眼圧下降が認められた。
これらの結果から、１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2αの前房内潅流により眼圧が下降することが示された。
【００４１】実施例２
１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2αの低容量での前房内灌流による眼圧下降作用をサルを用い検討した。
（方法）
実施例１の投与方法に準じ、サル前房内を２ｎｇ/ｍＬの１３，１４-ジヒドロ-１５-ケト-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノル-ＰＧＦ2α溶液あるいは媒体を、流速４０μＬ/分で１時間灌流した。被験物質溶液あるいは媒体を７例の動物の同一眼に少なくとも１２日間の間隔をあけて灌流した。また、実験１と同様の方法により眼圧を測定した。データの統計解析にはStudent's t検定およびpaired t検定を用いた。ｐ＜０．０５を有意差ありと判定した。
【００４２】（結果）
媒体による１時間の前房内灌流により、灌流開始３時間後に灌流前値と比較し２．６ｍｍＨｇの有意な眼圧の上昇が認められた（表１）。一方、２ｎｇ/ｍＬの１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ2αで前房内を１時間灌流することにより、灌流開始３時間後に、眼圧は灌流前値と比較し１．０ｍｍＨｇ下降し、媒体灌流時（対照）と比較し有意な眼圧下降が認められた（表１）。１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ2α灌流時および媒体灌流時の各測定時点における眼圧差を灌流前後で比較した場合も、灌流開始３時間後に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ2αの灌流により有意な眼圧下降作用が示された（表１）。
以上の結果より、２ｎｇ/ｍＬの濃度の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ2αの前房内灌流により眼圧の有意な下降が得られた。
【００４３】
【表１】
0005224625.tif 000007
【００４４】
比較例１
１３,１４-ジヒドロ-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ2αの前房内灌流による眼圧下降作用をサルを用い検討した。
(方法)
実施例２と同様の方法により、サル前房内を１３０ｎｇ/ｍＬの１３,１４-ジヒドロ-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ2αあるいは媒体(市販の眼内灌流液、オペガードＭＡ,千寿製薬(株))で灌流し、眼圧を測定した。
【００４５】
(結果)
媒体による１時間の前房内灌流により、灌流開始３時間後に灌流前値と比較し１.７  ｍｍＨｇの眼圧の上昇傾向があった。一方、１３０ｎｇ/ｍＬの１３,１４-ジヒドロ-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ2αで前房内を１時間灌流することにより、灌流開始３時間後に、眼圧は灌流前値と比較し１.０ｍｍＨｇ下降し、灌流前眼圧値または媒体灌流時(対照)の眼圧変化値と比較し有意な眼圧下降が認められた。１３,１４-ジヒドロ-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ2α灌流時および媒体灌流時の各測定時点における眼圧差の灌流前後の比較では、灌流開始３時間後に１３,１４-ジヒドロ-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノル-ＰＧＦ2αの灌流により眼圧の下降傾向が認められた。