(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
0005163127.tif 000029
［式中R1は、炭素数4から7のシクロアルキルアルキルを表し；
R2、R3は、ヒドロキシを表し；
-X-は、環状構造の一部になる炭素数2または3のアルケニレン（ただしそのうち1の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい）を表し；
Yは、原子価結合または-C(=O)-を表し；
kは、2から6の整数を表し；
R5は、環状構造上のk個の置換基であり、k個のR5のうち、同一の硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換のベンゾもしくはシクロヘキセノを表し；
R10は、水素を表し；
R11、R12は、結合して-O-を表し；
R13、R14は水素を表す。]
で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
【請求項２】
一般式（I）において
(1) Xがプロペニレン（-CH2-CH=CH-）、kが2、または
(2) Xが-S-CH=CH-、kが6、硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となってスルホン基であり、Yが原子価結合である請求項１に記載の鎮咳剤。
【請求項３】
一般式（I）において、Yが-C(=O)-である請求項１に記載の鎮咳剤。
【請求項４】
一般式（I）において、R1が、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、-X-がビニレンであり、kが2であり、2個のR5が一緒になって無置換のベンゾまたはシクロヘキセノを形成する請求項３に記載の鎮咳剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、咳嗽の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる鎮咳剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
鎮咳剤は、感冒（かぜ症候群）、気管支炎、肺炎などの呼吸器疾患に伴う咳嗽の治療に広く用いられており、咳中枢に作用する中枢性鎮咳剤と、末梢性鎮咳剤に分類することができる。現在用いられている薬剤はほとんどが中枢性であり、中枢性鎮咳剤は、さらに非麻薬性と麻薬性に分類されている。【０００３】
非麻薬性鎮咳剤としては、ヒベンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファンなどがよく用いられるが、咳中枢以外への作用によって、眠気、めまい、頭痛などを引き起こすことがあり、一般に麻薬性鎮咳剤に比較して作用は弱く、十分に鎮咳効果が得られない場合がある。【０００４】
麻薬性鎮咳薬としてはリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなどが汎用されるが、強い鎮咳効果は期待できるものの、便秘、悪心・嘔吐、頭痛、眠気などの副作用が付随し、耐性や依存形成、濫用も問題となっている。【０００５】
ところで、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインもモルヒナン骨格を有するが、その6位は水酸基で置換されており、本願になる6位に含窒素環状置換基を有する化合物とは異なるものである。6位に含窒素環状置換基を有するモルヒナン化合物の中では、環状アミノ置換化合物に鎮咳効果があることがすでに示唆されている(特許文献1, 2, 3)。また、6位に環状イミド基を有するモルヒナン化合物の中には、鎮咳作用を有することは直接的に示されてはいないものの、化学構造が開示されているものもある(非特許文献1, 2, 3)。一方では、本願になる化合物が頻尿・尿失禁治療効果を有すること(特許文献4)、掻痒の治療効果を有すること（特許文献5）、および疼痛の治療効果を有すること（特許文献6）が開示されている（ただし疼痛の治療用途については本願優先日より後の公開である）。【０００６】
しかしながら、これらすべての開示情報は、本願化合物が著しい鎮咳作用を有し、副作用が少なく、有用な鎮咳剤となりうることを、何ら類推させるものではない。【０００７】
【特許文献１】特公昭41-18824号公報
【特許文献２】特公昭41-18826号公報
【特許文献３】国際公開第95/03308号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/033457号パンフレット（欧州特許庁公開  EP1555266号）
【特許文献５】国際公開第2005/094826号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2006/049248号パンフレット
【非特許文献１】Simon C. et.al., Tetrahedron, 50, 9757-9768, 1994.
【非特許文献２】Sayre L.M. et.al., J.Med.Chem., 27, 1325-1335, 1984.
【非特許文献３】Simon C. et.al., Synth.Commun., 22, 913-921, 1992.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、咳嗽の治療または予防に有用な含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モルヒナン構造の特定の位置に含窒素環状置換基を有する化合物が、鎮咳効果を有し、かつ副作用が少ないことを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち本発明は、一般式(I)【００１１】
【化１】
0005163127.tif 000002
【００１２】
［式中R1は、炭素数4から7のシクロアルキルアルキルを表し；
R2、R3は、ヒドロキシを表し；
-X-は、環状構造の一部になる炭素数2または3のアルケニレン（ただしそのうち1の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい）を表し；
Yは、原子価結合または-C(=O)-を表し；
kは、2から6の整数を表し；
R5は、環状構造上のk個の置換基であり、k個のR5のうち、同一の硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、または隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換のベンゾもしくはシクロヘキセノを表し；
R10は、水素を表し；
R11、R12は、結合して-O-を表し；
R13、R14は水素を表し、一般式（I）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む。]
で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮咳剤を提供する。また、本発明は、上記含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の、鎮咳剤の製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、上記含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することを含む鎮咳方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の鎮咳剤は、優れた咳嗽の治療または予防効果を有し、かつ、副作用が少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
上記の通り、本発明の鎮咳剤は、前記一般式（I）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。【００１７】
R1は、炭素数4から7のシクロアルキルアルキルであり、中でもシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルが好ましい。
【００１９】
-X-は環構造の一部になる炭素数2または3のアルケニレン（ただしそのうち１の炭素原子が硫黄原子で置き換わっていてもよい）であることが好ましく、中でもエチレン（-CH2-CH2-）、ビニレン（-CH=CH-）、プロペニレン(-CH2-CH=CH-)、-S-CH=CH-であることが好ましい。
【００２０】
kは2から6の整数、中でも2あるいは6であることが好ましい。
【００２１】
R5は、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換のベンゾもしくはシクロヘキセノを形成すること、加えて、Xが-S-CH=CH-の場合、k個のR5のうち、硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となりスルホン基となることが好ましい。加えて、Xが-S-CH=CH-の場合、k個のR4のうち、硫黄原子に結合した4個のR4が2個の酸素原子となりスルホン基となることも特に好ましいもののひとつである。
【００２４】
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これらに限られるものではない。【００２５】
本発明になる一般式（I）の化合物のうち、-X-がビニレン(-CH=CH-)、Yが-C(=O)-、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個の置換基R5が一緒になって無置換またはひとつ以上の置換基R6で置換されたベンゾ、またはシクロヘキセノを形成し、R10、R13、R14が水素、R11、R12が結合して-O-である、それぞれ一般式（Ia）、（Ia'）、さらに、-X-が-S-CH=CH-、Yが原子価結合、硫黄原子に結合した4個のR5が2個の酸素原子となってスルホン基を形成し、また隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換またはひとつ以上の置換基R6で置換されたベンゾを形成し、R10、R13、R14が水素、R11、R12が結合して-O-である一般式（Ia''）で表される化合物の具体例を表1に示す。なお、以下の表中においてCPMはシクロプロピルメチルを、置換基R6に付した番号は、フタルイミド構造のベンゼン環上、テトラヒドロフタルイミド構造のシクロヘキセン環上、あるいはO-スルホン安息香酸イミド構造のベンゼン環上の置換位置を意味し、モルヒナン骨格6位結合はαまたはβである。【００２６】
【化２】
0005163127.tif 000003
【００２７】
【化３】
0005163127.tif 000004
【００２８】
【化４】
0005163127.tif 000005
【００２９】
また一般式（Ia）の化合物のうち、R1がシクロプロピルメチル、R2、R3がヒドロキシ、R6が4-フルオロであり、6位の立体がβである下記の化合物を、【００３０】
【化５】
0005163127.tif 000006
【００３１】
N-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6β-イル]-4-フルオロフタルイミドと命名する。
【００３２】
【表１−１】
0005163127.tif 000007
【００３３】
【表１−２】
0005163127.tif 000008
【００３４】
【表１−３】
0005163127.tif 000009
【００３５】
【表１−４】
0005163127.tif 000010
【００３６】
【表１−５】
0005163127.tif 000011
【００３７】
本発明になる一般式（I）の化合物の内、-X-がプロペニレン（-CH2-CH=CH-）、Yが原子価結合、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR5が一緒になって無置換またはひとつ以上の置換基R6で置換されたベンゾを形成し、R10、R13、R14が水素、R11、R12が結合して-O-である下記一般式（Ib）で表される化合物の具体例を表2に示す。なお、置換基R6に付した番号は、イソインドール構造のベンゼン環上の置換位置を表し、「-」は、無置換であることを表す。またモルヒナン骨格6位結合はαまたはβである。【００３８】
【化６】
0005163127.tif 000012
【００３９】
また一般式（Ib）の化合物のうち、R1がシクロプロピルメチル、R2、R3がヒドロキシ、R6が6-フルオロであり、6位の立体がβである下記の化合物を、【００４０】
【化７】
0005163127.tif 000013
【００４１】
2-[17-(シクロプロピルメチル)-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシモルヒナン-6β-イル]-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンと命名する。
【００４２】
【表２−１】
0005163127.tif 000014
【００４３】
【表２−２】
0005163127.tif 000015
【００４４】
【表２−３】
0005163127.tif 000016
【００４５】
【表２−４】
0005163127.tif 000017
【００４６】
【表２−５】
0005163127.tif 000018
【００４７】
【表２−６】
0005163127.tif 000019
【００４８】
【表２−７】
0005163127.tif 000020
【００４９】
一般式（I）で示される、本発明の鎮咳剤の有効成分として用いられる含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の内、R13とR14が共に水素である一般式（Ic）（R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Yは前記定義に同じ）で示される化合物、またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、具体的には国際公開特許WO 04/033457（欧州特許庁公開  EP1555266号）に記載された方法によって製造することができる。【００５０】
【化８】
0005163127.tif 000021
【００５１】
また、一般式（I）において、R13とR14がそれぞれR13'とR14'（R13'とR14'は水素を表す）である一般式（Id）（R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Yは前記定義に同じ）で示される化合物は、スキーム1に示すように、国際公開 WO 04/033457（欧州特許庁公開  EP1555266号）に示された方法で得られる一般式（Ic）（R1、R2、R3、R5、R10、R11、R12、k、X、Yは前記定義に同じ）で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体のベンジル位を直接酸化するか、一般式（IIa）（R1、R2、R3、R10、R11、R12は前記定義に同じ、…Qはオキソ、またはジベンジルアミノを表す）で表されるモルヒナン誘導体のベンジル位を酸化して得られる、一般式（IIb）（R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13'、R14'、…Qは前記定義に同じ）で表される中間体に、国際公開 WO 04/033457（欧州特許庁公開  EP1555266号）に示された方法を適用することにより製造することができる。ベンジル位の酸化では直接ヒドロキシ基、もしくはオキソ基を導入することもできるが、オキソ基を導入した後、ヒドロキシ基に還元する工程、ヒドロキシ基を導入した後、オキソ基に酸化する工程を経ることもできる。また置換基の種類により、必要に応じて、保護、脱保護工程を加えてもよい。
【００５２】
【化９】
0005163127.tif 000022
【００５３】
酸化工程では、通常ベンジル位の酸化に用いうる酸化剤はすべて適用可能であるが、ヒドロキシ基を導入する場合、例えば、酢酸マンガン（III）などのマンガン（III）塩、四酢酸鉛などの鉛化合物、t-ブチルヒドロパーオキシド、ベンゾイルパーオキシドなどの有機過酸化物、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（CAN）などのセリウム化合物、酸素などを酸化剤として用いることができる。中でも、硝酸セリウム（IV）アンモニウムを用いると、α-ヒドロキシ体を選択的に得ることができる場合があり、有用である。化合物構造中に酢酸などの有機酸を含む酸化剤を用いると、場合によってはアセトキシなどのアルカノイルオキシ基を効率的に導入できることもある。【００５４】
オキソ基を導入する場合、例えば、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、酸化クロム、重クロム酸ナトリウムなどのクロム化合物、二酸化セレンなどのセレン化合物、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩、DDQなどのキノン類、酸化銀などの銀化合物、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（CAN）などのセリウム化合物、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、酸素、過酸化水素などを用いることができる。【００５５】
反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えば硝酸セリウム（IV）アンモニウム（CAN）などのセリウム化合物を用いる場合、アセトニトリル／水の混合溶媒系において、基質に対して4当量の酸化剤を室温で反応させることで、目的とする化合物を収率よく得ることができる。【００５６】
オキソ基を還元してヒドロキシ基とする場合、通常のカルボニル化合物を還元する場合に用いられる還元剤はすべて適用可能であるが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどのハイドライド還元剤が好ましく用いられる。【００５７】
反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる還元剤によって適宜選択されるが、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、メタノールなどのアルコール系溶媒において室温で反応させることで目的とする化合物を収率よく得ることができる。なお、オキソ基の還元工程を経てヒドロキシ基を合成した場合には、直接ヒドロキシ化の場合とは逆にβ-体が選択的に得られる場合がある。【００５８】
ヒドロキシ基を酸化してオキソ基とする場合、ヒドロキシ化合物を酸化する場合に通常用いられる酸化剤はすべて適用可能であるが、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）、二クロム酸ピリジニウム（PDC）、二酸化マンガン、DMSO/オキザリルクロリド、過ヨウ素酸酸化物類などが好ましく用いられる。【００５９】
反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度、反応剤の当量比などの反応条件は用いる酸化剤によって適宜選択されるが、例えばDMSO/オキザリルクロリドを用いる場合、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒において-78 ℃から0 ℃で反応させることで目的とする化合物を収率よく得ることができる。【００６０】
ヒドロキシ体のアルコキシ体、アルカノイルオキシ体への変換は通常のエーテル化、アシル化条件で行うことができ、塩化は、水または種々の有機溶媒中で薬理学的に許容される酸と混合し、濃縮乾固、再沈殿、再結晶などをすることで得ることができる。【００６１】
一般式（I）で示される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が咳嗽の治療に有効であることは、クエン酸を用いてモルモットに誘発した咳嗽に対して抑制作用を示すことで確認することができる。クエン酸誘発の咳嗽に対する抑制作用は、実施例に示した方法で確認しうるが、必ずしもこの方法に限定されるものではない。【００６２】
本発明の鎮咳剤は、動物での試験においてクエン酸誘発の咳嗽に対して強力な抑制作用を示すので、咳嗽を伴うあらゆる疾患、例えば、感冒（かぜ症候群）、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、ケイ肺およびケイ肺結核、肺癌、上気道炎（咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル）、喘息性気管支炎、気管支喘息、小児喘息、（慢性）肺気腫、塵肺（症）、肺線維症、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳嗽じんま疹、百日咳等の各種呼吸器疾患や、気管支造影術時、気管支鏡検査時に伴う咳嗽等に適用可能な医薬品として期待できる。【００６３】
また本発明の鎮咳剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に用いることができる。【００６４】
本発明の鎮咳剤では、本発明で用いる化合物を、単独で、あるいは、疾患の治療もしくは予防のために、または症状の減少もしくは抑制のために用いられる１種類またはそれ以上の物質と組み合わせて投与することができる。このような物質の例には、非麻薬性鎮咳剤、例えば、エフェドリン、クロフェダノール、クロペラスチン、ジメモルファン、デキストロメトルファン、トラニラスト、ノスカピン、ペントキシベリン、ベンプロペリン、ホミノベン、メチルエフェドリン、チペピジンなど；麻薬性鎮咳剤、例えば、コデイン、ジヒドロコデインなど；去たん剤、例えば、アセチルシステイン、メチルシステイン、エチルシステイン、カルボシステイン、フドステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシンなど；気管支拡張剤、例えば、アミノフィリン、イソプレナリン、オキシトロピウム、オルシプレナリン、クレンブテロール、サルブタモール、サルメテロール、ジプロフィリン、ツロブテロール、テオフィリン、テルブタリン、トリメトキノール、フェノテロール、プロカテロール、ベクロメタゾン、ホルモテロール、マブテロール、メトキシフェナミンなど；非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)、例えば、アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナック、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、メフェナム酸、チアラミド、ナプロキセン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、エトドラク、メロキシカム、ロルノキシカム、アンプロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、リコフェロンなど；抗ヒスタミン剤、例えば、アリメマジン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、メキタジンなど；アレルギー用薬、例えば、アゼラスチン、アンレキサノクス、イプジラスト、エバスチン、エピナスチン、エメダスチン、オキサトミド、オザグレル、オロパタジン、グリチロン、クロモグリル酸、ケトチフェン、ザフィルルカスト、スプラタスト、セチリジン、セラトロダスト、タザノラスト、トラニラスト、トラネキサム酸、フェキソフェナジン、プランルカスト、ベポタスチン、ペミロラスト、モンテルカスト、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジンなど；各種の生薬、漢方製剤など；が含まれるが、これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではない。【００６５】
本発明の鎮咳剤を臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。これらの組成物は通常使用される方法にしたがって製造することができる。【００６６】
本発明の咳嗽の治療または予防剤は上記有効成分を0.00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤等の非経口剤の場合、有効成分量として１日0.1μｇ〜1ｇ、経口剤の場合1μｇ〜10ｇ、軟膏剤等の局所投与剤の場合0.1μｇ〜1ｇであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明する。【００６８】
実施例１および２（化合物1）、実施例３（化合物3-5）、および比較例１（化合物2および6）にそれぞれ用いられた化合物1 [N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-フタルイミド]、化合物2[17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-6β-(ピロリジン-1-イル)-モルヒナン-3,14-ジオール酒石酸塩]、化合物3 [N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド酒石酸塩]、化合物4 [2-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン酒石酸塩]、化合物5 [N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-O-スルホン安息香酸イミド酒石酸塩]は、国際公開WO 2004/033457号（欧州公開EP1555266号）の実施例11、111、77、28、108に記載された方法にて合成した。【００６９】
【化１０】
0005163127.tif 000023
【００７０】
【化１１】
0005163127.tif 000024
【００７１】
【化１２】
0005163127.tif 000025
【００７２】
【化１３】
0005163127.tif 000026
【００７３】
【化１４】
0005163127.tif 000027
【００７４】
参考例1
N-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-マレイン酸イミド酒石酸塩（化合物6）の合成【００７５】
【化１５】
0005163127.tif 000028
【００７６】
6β-ナルトレキサミン 800 mg (2.34 mmol)をDMF(30 mL)に溶解させ、マレイン酸無水物252 mg (2.57 mmol)、トリエチルアミン 0.48 mL (3.50 mmol)を加えて、室温にて1時間半撹拌した。その後、メタンスルホン酸0.53 mL (8.18 mmol)を加えて120 ℃にて8時間攪拌した。【００７７】
反応溶液を室温に放冷し、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物6のフリー体 141 mg (収率14%)を得た。これを酒石酸塩として表題化合物6を得た。【００７８】
1H-NMR (ppm) (400 MHz, CDCl3)
6.70-6.75 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.04 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 2.3-2.4 (3H, m), 2.12 (1H, dt, J = 12.0, 3.6 Hz), 1.4-1.7 (4H, m), 0.8-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m)（フリー体）
Mass (ESI) : 423（M+1）【００７９】
実施例1
モルモットクエン酸誘発咳モデルに対する効果
6週齢のHartley系モルモットに被験物質溶液、陽性対照物質（リン酸コデイン）溶液、または投与溶媒を0.1 mL/100 gの投与量で皮下投与し、約25分間放置した後、咳検出用アクリルチャンバーに保定し、測定装置にセットした。被験物質の皮下投与30分後にネブライザーのスイッチを入れ、咳誘発剤であるクエン酸の100 mM溶液を霧化させてモルモットの顔面に15分間吹きつけた（速度：50 mm/分）。記録にはミニポリグラフを用い、この15分間の呼吸波形を記録した。呼吸波形よりも大きく急激な流量変化が単独に生じた場合を咳とし、記録シート上にマーキングした。マーキングは波形記録を取りながら実施し、暴れによる大きく連続的な振幅が生じた場合は、それが暴れによるものであることを記録シートに記載して区別した。咳は暴れの直前や暴れと暴れの間に生じることもあるので、記録シートとモルモットの動きを出来るだけ同時に観察した。【００８０】
生理食塩水を霧化・吸入させた病態非誘発群の平均咳嗽数3.7回（n=7）に対し、100 mMのクエン酸を霧化・吸入させた病態誘発群の咳嗽数は約5倍（平均咳17.7回、n=7）となり、咳嗽モデルとして成立することを確認した（p<0.01）。鎮咳薬として知られる陽性対照物質、リン酸コデイン（10 mg/kg,s.c.）を投与すると、約51%の咳嗽数の抑制作用が確認された（p<0.05、n=7）。このことから本モデルで、的確に鎮咳作用を評価できると判断した。【００８１】
これに対し化合物1（1mg/kg,s.c.）を投与すると病態誘発群の咳嗽数に対し、約94%の咳嗽数の抑制作用、すなわち、鎮咳効果を認めた（p<0.01、n=7）。【００８２】
実施例2
実施例1と同様の方法にて、化合物1を評価した。【００８３】
生理食塩水を霧化・吸入させた病態非誘発群の平均咳嗽数4.3回（n=3）に対し、100 mMのクエン酸を霧化・吸入させた病態誘発群の咳嗽数は約7倍（平均咳30.8回、n=4）となり、咳嗽モデルとして成立することを確認した（p<0.05：t-Test）。陽性対照物質、リン酸コデイン（10 mg/kg,s.c.）を投与すると、約37%の咳嗽数の抑制作用が確認された（p<0.05：Welch-Test、n=3）。このことから本モデルで、的確に鎮咳作用を評価できると判断した。【００８４】
これに対し化合物1（0.003mg/kg,s.c.）を投与すると病態誘発群の咳嗽数に対し、約50%の咳嗽数の抑制作用、すなわち、顕著な鎮咳効果を認めた（p<0.025：1 tailed ShirleyWilliams-Test、n=3）。【００８５】
実施例3
実施例1と同様の方法にて、化合物3、4および5を評価した。【００８６】
生理食塩水を霧化・吸入させた病態非誘発群の平均咳嗽数5.3回（n=3）に対し、100 mMのクエン酸を霧化・吸入させた病態誘発群の咳嗽数は約8倍（平均咳42.0回、n=3）となり、咳嗽モデルとして成立することを確認した（p<0.05：t-Test）。【００８７】
これに対して、化合物3、4および5（0.1 mg/kg,s.c.）を投与すると病態誘発群の咳嗽数に対し、それぞれが約29%、約25%および約28%の咳嗽数の抑制作用、すなわち、顕著な鎮咳効果を認めた（p<0.05：t-Test、n=3）。【００８８】
比較例1
比較例として、化合物2（10mg/kg,s.c.）、化合物6（1mg/kg,s.c.）を実施例1と同様に評価したところ、２例共にまったく咳嗽数を低減させず、むしろ増悪傾向が認められ、鎮咳効果を認めなかった。