(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸イオンを含有することからなる、手術時（生体肝移植手術は除く）の持続性投与型の静脈麻酔薬による麻酔からの術後早期覚醒を促進することを特徴とする麻酔覚醒促進剤。
【請求項２】
重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウムを含有し、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、乳酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リンゴ酸カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウムからなる群から選ばれるさらに他の電解質、ブドウ糖、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする請求項１に記載の麻酔覚醒促進剤。
【請求項３】
リンゲル液の形態にある請求項１又は２に記載の麻酔覚醒促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔からの覚醒を促進させる麻酔覚醒促進剤に係わり、特に周術期の麻酔からの覚醒を促進させる麻酔覚醒促進剤に関する。さらに本発明は、当該覚醒促進剤を投与することによる麻酔からの覚醒を管理・促進させる方法にも関する。
さらにまた本発明は、アシドーシス補正剤にも係わり、血液ｐHを正常値に近い値に維持し、麻酔からの覚醒を管理・促進させる方法にも関する
【背景技術】
【０００２】
各種の手術に行うにあたって、患者を麻酔下に手術すること、すなわち周術期に患者を麻酔させたもとで手術が行われている。この場合の手術時の麻酔は、大きく分けて全身麻酔と局所麻酔に大別されている。【０００３】
全身麻酔は、比較的大きな、複雑な施術の際に行われるものであり、全身麻酔には吸入麻酔（ガス麻酔）と静脈麻酔がある。吸入麻酔ではエーテル、ハロタン、エルフルラン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルラン等の吸入麻酔剤が使用されている。吸入麻酔は一般的に気化させやすく、肺から吸収され、肺から排泄されるという大きな利点を有し、麻酔の導入及び麻酔からの覚醒が早いのが特徴である。しかしながら、吸入麻酔（ガス麻酔）では呼吸・心血管系に対する抑制作用（副作用）が大きいものである。【０００４】
これに対して静脈麻酔にはペントバルビタール、チオペンタール、メトキシヘタール、プロポフォール等の静脈麻酔薬が使用されている。静脈麻酔薬は静脈内注射により標的臓器（脳）に急速に到達して意識を消失させる特徴を有し、その種類によって短時間作用型、長時間作用型など様々な種類があるが、現在、本邦では持続投与型の静脈麻酔薬であるプロポフォールが主流となっており、１％デュプリバン注（アストラゼネカ社）、１％プロポフォール注（丸石製薬社）等が上市されている。【０００５】
日本においては長く吸入麻酔が主流であったが、現在では持続型の静脈麻酔薬の普及に伴い、吸入麻酔の使用頻度は減少傾向にあり、また吸入麻酔と静脈麻酔を併用して使用することがおこなわれている。【０００６】
大きな、且つ複雑な手術時には全身麻酔のもとに施術が行われ、その麻酔に関しては、全身麻酔の持続と覚醒のコントロールが困難なものであることから、手術にあたっては、執刀する外科医の他、手術を受ける患者の麻酔状態を管理、コントロールする麻酔経験の豊富な麻酔科の専門医師がチームを組んで手術を行うことが行われている。【０００７】
ところで全身麻酔は中枢（脳）に作用するものであり、中枢機能を低下させることにより麻酔が行われる。脳は全身の代謝を司る重要な臓器であることから、脳機能の低下により全身の代謝機能は低下することとなる。したがって、麻酔からの覚醒の遅延は代謝機能の回復を阻害することとなり、自発呼吸の回復の遅れや組織・臓器の機能低下が持続され、その結果、生体防御反応の遅れ、免疫力の低下が生じて合併症を引き起こす危険率が高まる。【０００８】
そのため、一旦全身麻酔下に目的の手術が完了した場合には、麻酔からの覚醒が速やかであることが好ましい。実際、医療の現場では、患者の覚醒遅延が生じた場合にはＩＣＵ（集中治療室）での患者のケアに時間と労力を割いており、これらのことから、麻酔投与終了後の速やかな覚醒は、医療現場におけるスタッフの作業量を軽減するだけでなく、患者の術後の回復経過を良好に保つためには非常に重要であると考えられる。【０００９】
しかしながら、これまで麻酔からの覚醒を早める手段としては、手術時における施術の進行の経緯と、その進行の経緯にあわせて患者に対する麻酔の深さ（全身状態）を観察し、麻酔の維持を投与速度によりコントロールすることで行われているものであり、麻酔科の専門医師による経験に頼る以外に、特別の方法はなかった。
【特許文献１】特開２００４−１４９４９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、かかる現状を鑑み、術後の麻酔からの覚醒について、麻酔科の専門医師による経験に頼ることなく、覚醒を促進させる方法、及びそれに使用する麻酔からの覚醒促進剤を提供することを課題とする。【００１１】
かかる課題を解決するべく本発明者等は鋭意検討した結果、周術期（手術中）の患者に対して重炭酸イオンを配合した周術期輸液を使用した場合には、酢酸イオン或いは乳酸イオンを配合した周術期輸液を使用した場合に比較して、麻酔からの覚醒が促進されることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち、本発明は、その態様として、以下の構成からなる。
（１）重炭酸イオンを含有することを特徴とする麻酔覚醒促進剤；
（２）電解質として重炭酸イオンを含有することを特徴とする上記（１）に記載の麻酔覚醒促進剤；
（３）重炭酸イオンとしての炭酸水素ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の麻酔覚醒促進剤；
であり、より具体的には、本発明は、
（４）リンゲル液の形態にあることを特徴とする上記（１）、（２）又は（３）に記載の麻酔覚醒促進剤；
である。【００１３】
また、本発明は別の態様として、
（５）重炭酸イオンを含有することを特徴とするアシドーシス補正剤；
（６）電解質として重炭酸イオンを含有することを特徴とする上記（５）に記載のアシドーシス補正剤；
（７）重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする上記（５）又は（６）に記載のアシドーシス補正剤；
であり、より具体的には、
（８）リンゲル液の形態にある上記（５）、（６）又は（７）に記載のアシドーシス補正剤；
である。【００１４】
さらに本発明は、また別の態様として、
（９）周術期の麻酔患者に、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の麻酔覚醒促進剤、またはアシドーシス補正剤を投与することを特徴とする麻酔からの覚醒を管理・促進させる方法；
である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明が提供する麻酔覚醒促進剤は、基本的には、重炭酸イオンを含有するものであって、より具体的には電解質として重炭酸イオンとなる炭酸水素ナトリウムを主成分として含有する輸液であり、術後の全身麻酔からの早期覚醒を促進し得るものである。
すなわち、本発明が提供する電解質として重炭酸イオンとなる炭酸水素ナトリウムを主成分として含有する輸液は、アシドーシスを速やかに補正し、血液ｐHを正常値もしくは正常値に近い値に維持することにより投与された麻酔薬の蛋白結合率を高め、これにより術後の全身麻酔からの早期覚醒を促進し得ることとなる。【００１６】
したがって、麻酔からの覚醒遅延による代謝機能の回復を阻害することなく、自発呼吸の回復、組織・臓器の機能維持が早期に行われ、その結果、生体防御反応の遅れ、免疫力の低下などによる合併症を引き起こす危険性を回避し得るものである。【００１７】
また、患者の覚醒遅延によるＩＣＵでの患者のケア等を少なくし得るものであり、医療現場におけるスタッフの作業量を軽減することができる。
さらに、これまで麻酔科の専門医師による経験に依存していた施術後の全身麻酔からの覚醒を、重炭酸リンゲル液を投与することにより行い得るものであり、麻酔科医の経験に左右されない、安定した全身麻酔からの早期覚醒を確保しうる利点を有している。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例６の結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明が提供する麻酔覚醒促進剤又はアシドーシス補正剤（以下、単に麻酔覚醒促進剤と記す）は、上記した如く、麻酔からの覚醒を促進する作用を有する重炭酸イオンを含有することを特徴とする。より具体的には、電解質として重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム）を主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せて配合した製剤であり、好ましくは輸液であって、リンゲル液、維持液、開始液、脱水補正液又は術後回復液の形態にある麻酔覚醒促進剤であり、特にリンゲル液の形態にある麻酔覚醒促進剤である。【００２０】
この場合において、本発明で提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤が、細胞外液補充液であるリンゲル液製剤の形態であるならば、重炭酸イオン濃度として２０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２２〜３０ｍＥｑ／Ｌ配合した輸液であり、同時に他の電解質として、ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌであり、クエン酸イオン０〜７ｍＥｑ／Ｌ、及びブドウ糖０〜５ｇ／Ｌを含有することが好ましい。【００２１】
また、本発明で提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤が維持液の形態であるならば、重炭酸イオン濃度として１５〜３０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１８〜２５ｍＥｑ／Ｌ配合した輸液であり、同時に他の電解質として、ナトリウムイオン３０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン１５〜２５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン３０〜４０ｍＥｑ／Ｌであり、ブドウ糖４０〜８０ｇ／Ｌを含有することが好ましい。【００２２】
また、本発明で提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤が開始液、脱水補正液又は術後の回復液の形態にあるならば、それぞれ目的とする重炭酸イオン濃度と、各種電解質成分が配合される。【００２３】
具体的には、開始液であるならば、ナトリウムイオン３０〜９０ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン３５〜８０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン２０〜３０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖２５〜４０ｇ／Ｌを含有することが望ましい。また、脱水補正液であるならば、ナトリウムイオン６０〜９０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２０〜３０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン４５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、リン５〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ、重炭酸イオン２０〜５０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖１０〜３５ｇ／Ｌを含有することが望ましい。さらにまた術後回復液であるならば，ナトリウムイオン３０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン２０〜３０ｍＥｑ／Ｌ、重炭酸イオン１０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖３０〜５０ｇ/Ｌを含有することが望ましい。【００２４】
これらの電解質成分は、必要に応じて、特に制限なく使用することができる。例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、乳酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リンゴ酸カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム等を用いることができる。【００２５】
特に好ましい成分としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ブドウ糖等である。【００２６】
本発明が提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としての輸液において、細胞外液の酸塩基平衡を司る重要な塩基である重炭酸イオンの供給源である炭酸水素ナトリウムは、カルシウムやマグネシウムと反応し、不溶性の炭酸カルシウムや炭酸マグネシウムを析出すること、また、炭酸水素ナトリウム水溶液を放置または加熱すると炭酸ガスを放出してｐＨが上昇する性質を有していること等から、製剤的には安定な炭酸水素ナトリウムイオン含有製剤を得ることは困難なものであった。したがって、本発明の重炭酸イオンを含有する輸液は、用時調製、または炭酸水素ナトリウム液と電解質液との２剤の組み合わせ、またはこれらを二室容器に充填した製剤等であってもよいが、特に一液化されたものが、使用時の利便性から好ましいものである。【００２７】
本発明が提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としての輸液は、製剤的も安定なものであり、周術期に患者に投与することにより、他の酢酸を配合した輸液や乳酸を配合した輸液に比較して全身麻酔からの早期覚醒を促進させるものである。【００２８】
また、保存安定性試験において、空間部の炭酸ガス濃度においても保存前後で変化は認められず、成分の分解も、沈殿もなく、安定なものであった。【００２９】
本発明が提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としての輸液は、好ましくは、周術期の麻酔患者に投与すること、すなわち周術期輸液として投与することにより、麻酔からの覚醒を促進する。具体的には、周術期輸液のうち、リンゲル液として投与する場合には、具体的には、以下のようして使用される。
すなわち、全身麻酔を施した患者に対して手術時に細胞外補充液である血液補充輸液として投与される。そして術後において適宜この補充液を投与することにより、全身麻酔からの早期覚醒が促進されるのである。【００３０】
したがって本発明は、かかる観点からみれば、また別の態様として、周術期の麻酔患者に、本発明の麻酔覚醒促進剤を投与することにより、麻酔からの覚醒を管理・促進させることが可能となる。【００３１】
本発明者等の検討によれば、血液ｐＨと覚醒時間には相関関係があることが判明した。すなわち、血液ｐＨが低いほど覚醒時間が遅くなるものであった。
事実、ヒト血清アルブミンを用いたプロポフォールの蛋白結合率に関する検討で、ｐＨが低いほどプロポフォールの蛋白結合率が低くなるものであった。
このことは、血液ｐＨが低いと、蛋白非結合型のプロポフォールの割合が高くなり、麻酔効果が増強されることとなる。
したがって、低値の血液ｐＨを高めれば、麻酔薬の蛋白結合率が高まり、麻酔からの覚醒が早まることとなる。
本発明の麻酔覚醒促進剤は、アシドーシス補正効果が優れており、したがって血液ｐHを正常値もしくは正常値に近い値に維持し、その結果、麻酔からの覚醒が早まることとなる。【００３２】
本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル液は、ラット部分肝切除モデルにおいて乳酸リンゲルと比較して有意に覚醒を早め、ＳＴＺ誘発糖尿病性ケトアシドーシスモデルにおいては酢酸リンゲルと比較して有意に覚醒を早めた。重炭酸ナトリウムは、酢酸ナトリウムや乳酸ナトリウムと異なり代謝を介さずに重炭酸イオンを供給出来るため、代謝障害や臓器障害があった場合においてもアルカリ化効果を発揮することが可能であり、他のリンゲル液を使用した場合と比較して血液ｐＨを高値に保つことが出来る。したがって、本発明の麻酔覚醒促進剤は、周術期（手術中）に投与することによって麻酔終了後における麻酔からの覚醒を促進させることとなる。
【実施例】
【００３３】
以下に本発明を、実施例をあげてさらに詳細に説明する。
実施例１：保存安定性
重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）濃度を２０．０、２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌとなるリンゲル液を調製した。
すなわち、下記表１に記載の処方に従って、輸液製剤を調整した。各配合成分を水に溶かして１０Ｌとし（ｐＨ実測値：８．０）、炭酸ガスをバブリングしてｐＨ６．５に調整した後、濾過後５００ｍＬ宛ガラスバイアル瓶に充填した。これを１１５℃で１５分間高圧蒸気滅菌し、これにより重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）濃度が、２０．０、２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌに調整された５種類のリンゲル液を調製した。【００３４】
【表１】
0005246398.tif 000002
【００３５】
これらの輸液（リンゲル液）を、開始時と室温３ヶ月保存後のｐＨ、不溶性異物検査、不溶性粒子数、各成分含量、空間部の炭酸ガス濃度を測定した。これらの結果を下記表２及び表３に示した。表中の結果から明らかなように、本発明のリンゲル液は、保存前後で変化は認められず、保存後においても成分の分解、沈殿もなく安定な輸液であることが確認された。【００３６】
【表２】
0005246398.tif 000003
【００３７】
【表３】
0005246398.tif 000004
【００３８】
実施例２：ラット部分肝切除モデルを用いた覚醒時間に関する検討（短時間手術）
［試験方法］
７週齢のＳＤ系雄性ラットに、右頚静脈に留置したカテーテルより、下記表４に記載の処方からなる本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル液を２０ｍＬ／Ｋｇ／時間で投与を開始し、投与開始３０分後の時点から静脈麻酔薬であるプロポフォールを４５ｍｇ／ｋｇ／時間で持続投与した。麻酔投与開始と同時にラットの腹部を開腹し、開腹後１５分の時点で肝臓の約７５％（左右外葉及び左内葉）を切除した。開腹後３０分の時点で閉腹して、手術及び麻酔投与を終了した。リンゲル液の投与は麻酔投与終了後３０分の時点まで計９０分間投与した。
麻酔投与終了時点から覚醒するまでの時間を各投与群で比較検討した。なお、覚醒の定義はラットの正向反射が回復し、歩行可能になった時点とした。【００３９】
対照群として、下記表４に記載の処方からなる酢酸リンゲル液又は乳酸リンゲル液を用い、同様に試験した。
各群の例数は以下のとおりである。
本発明のリンゲル液投与群＝２９例、
酢酸リンゲル液投与群＝１０例、
乳酸リンゲル液投与群＝１９例。【００４０】
【表４】
0005246398.tif 000005
【００４１】
［結果］
各投与群について覚醒までの時間を下記表５に示した。【００４２】
【表５】
0005246398.tif 000006
【００４３】
以上の結果から判明するように、本発明の麻酔覚醒促進剤である輸液としてのリンゲル液の投与群は、乳酸リンゲル液投与群と比較して覚醒までの時間が有意に早いものであり（ｐ＜０．０５）、また酢酸リンゲル液投与群と比較しても覚醒時間が早い傾向にあった（（ｐ＜０．０６）。
したがって、本発明の麻酔覚醒促進剤の有する麻酔からの覚醒の促進効果の特性がよく理解できるものであった。【００４４】
実施例３：ラット部分肝切除モデルを用いた覚醒率に関する検討（長時間手術）
［試験方法］
７週齢のＳＤ系雄性ラットに、右頚静脈に留置したカテーテルより、上記表４に記載の処方からなる本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル液を２０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒで投与を開始し、これと同時に静脈麻酔薬であるプロポフォールを４５ｍｇ／ｋｇ／時間で持続投与した。投与開始と同時にラットの腹部を開腹し、開腹後３０分の時点で肝臓の約７５％（左右外葉及び左内葉）を切除し、開腹後６０分の時点で閉腹して手術を終了した。リンゲル液及び麻酔の投与は手術終了後３０分の時点まで計９０分間とし、麻酔投与終了時点から覚醒するまでの時間を各投与群で比較検討した。なお、覚醒の定義はラットの正向反射が回復し、歩行可能になった時点とした。【００４５】
対照群として、上記表４に記載の処方からなる酢酸リンゲル液又は乳酸リンゲル液を用い、同様に試験した。
各群の例数は以下のとおりである。
本発明のリンゲル液投与群＝３８例、
酢酸リンゲル液投与群＝２０例、
乳酸リンゲル液投与群＝１８例。【００４６】
［結果］
各投与群について、麻酔終了後２時間、３時間及び４時間の時点での覚醒率及び平均覚醒時間を下記表６にまとめて示した。【００４７】
【表６】
0005246398.tif 000007
【００４８】
表中に示した結果からも判明するように、麻酔終了後４時間までの覚醒率は、本発明の麻酔覚醒促進剤としての輸液であるリンゲル液の投与群にあっては、乳酸リンゲル液投与群及び酢酸リンゲル液投与群と比較しても高い傾向にあった。
覚醒平均時間で比較してみると、本発明のリンゲル液投与群は、乳酸リンゲル液投与群に比較して覚醒時間が短いものであった（ｐ＜０．０５）。
したがって、本発明の麻酔覚醒促進剤の有する麻酔からの覚醒の促進効果の特性がよく理解できるものであった。【００４９】
実施例４：ラット部分肝切除モデルを用いた血中麻酔薬濃度の推移に関する検討（短時間手術）
［試験方法］
試験前日から約１６時間絶食したＳＤ系雄性ラット（各群７匹）に、中心静脈留置術により挿入したカテーテルより、上記表４に記載の処方からなる本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル液を２０ｍＬ／Ｋｇ／時間で投与を開始した。投与開始３０分後の時点から静脈麻酔薬であるプロポフォール（１％デュプリバン注）を４５ｍｇ／ｋｇ／時間で投与を行い、ラットの腹部を開腹し、麻酔薬投与開始１５分後の時点において肝臓の約７５％を切除して、開腹から３０分後に閉腹した。麻酔薬の投与は手術中の３０分間とし、リンゲル液の投与は麻酔投与終了後３０分の時点まで計９０分間投与した。
採血は、麻酔薬投与中１５分、麻酔薬投与終了直前、麻酔薬投与後５、３０、６０及び９０分毎におこない、遠心分離して得た血漿を麻酔薬濃度測定に供した。
対照群として、上記表４に記載の処方からなる酢酸リンゲル液又は乳酸リンゲル液を用い、同様に試験した。
［結果］
各群における血漿中の麻酔薬（プロポフォール）の濃度推移を下記表７（本発明のリンゲル液）、表８（酢酸リンゲル液）及び表９（乳酸リンゲル液）に示した。【００５０】
【表７】
0005246398.tif 000008
【００５１】
【表８】
0005246398.tif 000009
【００５２】
【表９】
0005246398.tif 000010
【００５３】
注：各表において−は検出限界以下を示す。【００５４】
上記した各表の結果から判明するように、血漿中麻酔薬（プロポフォール）濃度は，各投与群ともに麻酔投与終了直前（投与開始３０分後）に最高値を示し、以降は漸次低下した。いずれの群間でも有意差は認められなかったが、乳酸リンゲル液投与群の血漿中麻酔薬濃度は、麻酔投与終了時、麻酔投与終了後６０分及び麻酔投与終了後９０分において他の投与群と比較して高値傾向であった。
このことから、重炭酸リンゲル液投与群で覚醒時間がはやかったのは、乳酸リンゲル液投与群と比較して血漿中麻酔薬濃度の低下が速やかであったことが要因のひとつであると考えられた。【００５５】
実施例５：プロポフォールのヒト血清アルブミンへの結合に及ぼすｐＨの影響
［試験方法］
５０ｍＭのリン酸緩衝液を作製し、これをそれぞれｐＨ７．０、７．２、７．４、７，６及び７．８に調整したものに４０ｍｇ／ｍＬとなるようにヒト血清アルブミン（以下、ＨＡＢ）を添加した。
次に、静脈麻酔薬であるプロポフォールをメタノールに溶解したのものを、最終濃度が５μｇ／ｍＬとなるように各リン酸緩衝液に添加したのち、直ちに攪拌し、３７℃３０分間平衡化した。平衡化後の溶液を１ｍＬ採取し、セントフリーＹＭ−３０に移して遠心分離したのち、得られた濾液中の遊離型プロポフォール（蛋白非結合型プロポフォール）濃度をＨＰＬＣにて測定した。【００５６】
［試験結果］
試験は２回行い、各リン酸緩衝液中の総プロポフォール濃度に対する遊離型プロポフォール濃度の割合（平均値）を表１０に示した。
遊離型プロポフォールの割合は、溶液のｐＨが低いほど高値傾向を示し、このことから、プロポフォールの蛋白結合率は血液ｐＨの変動により変化し、酸性側になるほど遊離型の割合が上昇することが示唆された。このことから、総プロポフォール濃度が同じであっても、アシドーシス状態においては、正常状態と比較して遊離型プロポフォールの割合が高くなり、麻酔作用が増強される可能性が考えられた。【００５７】
【表１０】
0005246398.tif 000011
【００５８】
実施例６：ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発ラット糖尿病性ケトアシドーシスモデルを用いたアシドーシスと覚醒時間の関係に関する検討（その１）
［試験方法］
０．１Ｍクエン酸緩衝液にＳＴＺを溶解しＳＴＺ水溶液を作製し、これをラットに１００ｍｇ／ｋｇ／ｍＬで尾静脈より投与した。投与後４８時間後における血液ガスを測定してアシドーシスの発生を確認した。次いで、中心静脈留置術により挿入したカテーテルより被験輸液として日本薬局方リンゲル液を２０ｍＬ／ｋｇ／時間で９０分間投与し、これと同時に静脈麻酔薬であるプロポフォール（１％デュプリバン注）も９０分間投与した。投与終了時点から覚醒するまでの時間を計測した。【００５９】
［試験結果］
血液ｐＨと覚醒に要した時間の関係を図１に示した。
図中からの結果から判明するように、覚醒までに要する時間は、投与前のアシドーシス状態が重度の個体ほど長い傾向がみられ、覚醒時間とアシドーシスに負の相関が認められた。このことから、麻酔後の覚醒にアシドーシスが大きく関与している可能性が示唆され、速やかなアシドーシスの補正が、麻酔後の覚醒に重要な役割を果たすものと考えられた。【００６０】
実施例７：ＳＴＺ誘発ラット糖尿病性ケトアシドーシスモデルを用いた覚醒時間に関する検討（その２）−本発明と酢酸リンゲルの比較−
［試験方法］
０．１Ｍクエン酸緩衝液にＳＴＺを溶解しＳＴＺ水溶液を作製し、これをラットに１００ｍｇ／ｋｇ／ｍＬで尾静脈より投与した。投与後４８時間後における血液ガスを測定してアシドーシスを確認し、血液ｐＨがほぼ等しくなるように３群に分けた（各群ｎ＝７〜８）。次いで、中心静脈留置術により挿入したカテーテルより被験輸液として本発明の重炭酸リンゲル液、酢酸リンゲル液または日本薬局方リンゲル液（以下、リンゲル液）を２０ｍＬ／ｋｇ／時間で９０分間投与し、これと同時に静脈麻酔薬であるプロポフォール（１％デュプリバン注）も９０分間投与した。投与終了時点から覚醒するまでの時間を計測した。【００６１】
［試験結果及び考察］
覚醒までに要した時間は、下記の通りであった。
本発明の重炭酸リンゲル群：３３．７±２１．５分
酢酸リンゲル群          ：６３．４±２１．０分
リンゲル群              ：５３．６±２１．５分
その結果、本発明の重炭酸リンゲル群が最も麻酔からの覚醒が早く、酢酸リンゲル群とリンゲル群は、ほぼ同等であった。なお、本発明の重炭酸リンゲル群の覚醒時間は酢酸リンゲル群に対して有意に早かった（ｐ＜０．０５）。
以上の結果から、糖尿病性ケトアシドーシスではケトン体が体内で大量に産生されて、ケトン体の代謝が酢酸の代謝と拮抗するために、酢酸リンゲル液では酢酸ナトリウムのアルカリ化効果が十分に発揮されず、アシドーシス補正効果が十分に得られないため、このことが覚醒時間に影響を与えたものと考えられた。
これに対し、本発明の重炭酸リンゲル液は、アシドーシスを速やかに補正し、これにより麻酔からの覚醒を早めていることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
以上記載のように、本発明は、周術期（手術中）の患者に対して血液の代用として補充する細胞外液補充液（リンゲル液）のなかでも重炭酸イオンを含有するリンゲル液を使用して、アシドーシスを補正し、麻酔からの早期覚醒を促進するものであり、その輸液の安定性も良好なものであり、早期覚醒を促進することで、代謝機能の回復を図り、自発呼吸の回復、組織・臓器の機能維持が早期に行われ、その結果、生体防御反応の遅れ、免疫力の低下などによる合併症を引き起こす危険性を回避し得る。【００６３】
また、患者の覚醒遅延によるＩＣＵでの患者のケア等を少なくし得るものであり、医療現場におけるスタッフの作業量を軽減することができる点で、その医療上の効果は多大なものである。
【図１】
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