(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式［１］で表される９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【化１】
0005125101.tif 000010
一般式［１］中、
Ｙは、（１）ハロゲン、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキレン、又は（２）炭素数２〜５のアルケニレンを表す。
Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、Ｒ１、Ｒ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、炭素数３〜８のシクロアルキルを表す。
Ｒ３は、メチルを表す。
Ｚは、ヒドロキシを表す。
【請求項２】
Ｙがハロゲン、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキレンである、請求項１記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルである、請求項１記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｙがハロゲン、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキレンであり、Ｒ１、Ｒ２が、同一又は異なって、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルである、請求項１記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
次の（１）〜（２３）の化合物である、請求項１記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（４）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（５）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（６）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（７）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（８）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−エチル−４−ヒドロキシヘキサ−２−エノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（９）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１０）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１４）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１５）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１６）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１７）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１８）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１９）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−ペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２０）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する角化異常症治療剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する尋常性乾癬症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９，１０−セコプレグナン誘導体（ビタミンＤ３誘導体）、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
尋常性乾癬症、魚鱗癬群、掌蹠角化症、掌蹠膿疱症や毛孔性苔癬は、紅班や浸潤・肥厚、角化・鱗屑などの多彩で特徴的な皮膚所見を示す広義での角化異常症である。本症は難治性の慢性疾患であり、患者の日常生活の快適性に大きな支障を与えている。病態背景として炎症性細胞及び皮膚細胞の増殖・分化の異常に基づくと考えられている。
角化異常症の中でも代表的疾患である尋常性乾癬は、致命的ではないが難治性であり、外観に対する偏見や精神的な苦痛を伴うことでクオリティーオブライフ（ＱＯＬ）を著しく損なうことが多い。【０００３】
尋常性乾癬を始めとする上記角化症に対して多くの治療法が行われているが、根本的治療法はなく対症的に長期にわたる治療とケアが行われている。主な治療法として副腎皮質ステロイド剤の外用が広く行われており、優れた治療効果を発揮している。しかし、その副作用も強く、特に皮膚萎縮やリバウンドを引き起こすことが問題視されている。
近年になって、９，１０−セコプレグナン骨格を有するビタミンＤ３誘導体の外用剤が汎用されるようになってきた。本外用剤はステロイドに比べると副作用も少なく、緩解した場合の再発期間延長効果が認められている（例えば、非特許文献１参照。）。ビタミンＤ３誘導体は、表皮細胞増殖抑制作用（例えば、非特許文献２、３参照。）、表皮細胞分化促進作用（例えば、非特許文献４〜６参照。）、サイトカイン産生抑制作用及びＴ細胞活性化抑制作用（例えば、非特許文献７参照。）などを介して尋常性乾癬症を含む角化症に有効であると考えられている。【０００４】
９，１０−セコプレグナン骨格を有するビタミンＤ３誘導体としては、例えば、（１Ｓ，  ３Ｒ，  ２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール（一般名：マキサカルシトール、以下、マキサカルシトールという。）（例えば、特許文献１に合成方法及びその薬理作用、非特許文献８〜１０に薬理作用が記載されている。）、特許文献２や非特許文献１１記載の化合物など、種々の誘導体が知られている。【０００５】
一方、活性型ビタミンＤである１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、血清副甲状腺ホルモンと共に血清カルシウムを上昇させてカルシウムホメオスタシスを維持・調節していることは良く知られている。現在臨床で用いられるビタミンＤ３誘導体の最も懸念される副作用は、血清カルシウム濃度の上昇（高カルシウム血症）に伴う口渇、倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下などである。それ故、高カルシウム血症の患者に投与する場合のみならず、該疾患を患っていない患者に対しても、血中カルシウム濃度を定期的に測定することが必要である。さらに使用量にも制限が加えられている（例えば、非特許文献１２、１３参照。）。【０００６】
従って、尋常性乾癬などの角化症の治療剤として、全身性のカルシウム代謝への影響が少なく、特異的に表皮細胞の角化異常を正常化させるようなビタミンＤ３誘導体が切望されている。【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０１８４１１２号明細書
【特許文献２】日本特許第２９０８５６６号明細書
【特許文献３】米国特許第６２９６９９７号明細書
【特許文献４】米国特許第５６１２３２５号明細書
【非特許文献１】小林仁ほか、西日本皮膚科、６０，８２２（１９９８）
【非特許文献２】Ｋｏｎｄｏ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ，  ２９２，  ５５０（２０００）
【非特許文献３】Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，  ５，  １３２（１９９５）
【非特許文献４】Ｋｒａｇｂａｌｌｅ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ，  ２８２，  １６４（１９９０）
【非特許文献５】Ｍａｔｕｎａｇａ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，  １７，  １３５（１９９０）
【非特許文献６】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ，  ３１，  ２１（２００３）
【非特許文献７】Ｋｏｍｉｎｅ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ，  ２９１，  ５００（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３９（１２），  ３２２１−３２２４（１９９１）
【非特許文献９】Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４０（６），  １４９４−１４９９（１９９２）
【非特許文献１０】Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４４（１２），  ２２８０−２２８６（１９９６）
【非特許文献１１】Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，  ５９，  ６８６（１９９４）
【非特許文献１２】水谷仁、医薬ジャーナル、３９、１２２（２００３）
【非特許文献１３】中川秀己、医薬ジャーナル、３９、９３（２００３）
【非特許文献１４】Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，  ５２（７），  １９８９−１９９３（１９７９）
【非特許文献１５】Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４４，  ２２８０（１９９６）
【非特許文献１６】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２，  １７１３（１９９２）
【非特許文献１７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ４５，  ７８３７（２００４）
【非特許文献１８】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１５，  １２０７（１９１９）
【非特許文献１９】Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３０５，  ６７５（２００３）
【非特許文献２０】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，  ７，  １９５１（１９９０）
【非特許文献２１】Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ，  ６７，  ２９３（１９９４）
【非特許文献２２】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ３３，  １８３９（１９６８）
【非特許文献２３】Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３４（１０），  ４４１０−４４１３（１９８６）
【非特許文献２４】Ｊ．  Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．  Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．，  ２６，  ５４５−５５６（１９８０）
【非特許文献２５】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６６（２３），  ７８３２−７８４０（２００１）
【非特許文献２６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４２（１１），２９３１−２９３５（１９８６）
【非特許文献２７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３３，４１；  ６１９３−６１９６（１９９２）
【非特許文献２８】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３４−１３５（１９８３）
【非特許文献２９】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６８（１），２７−３４（２００３）
【非特許文献３０】Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，７２，１１７２（１９５２）
【非特許文献３１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３１（２），４２８−３２（１９８８）
【非特許文献３２】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１５，  １２０７（１９１９）
【非特許文献３３】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８０，  ４９６９−４９７１（１９５８）
【非特許文献３４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，  ４２，  １１，  ２９３１−２９３５（１９８６）
【非特許文献３５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，  ４２，  １１，  ２９３１−２９３５（１９８６）
【非特許文献３６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ７，  １００９−１０１４（１９９８）
【非特許文献３７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２８（１５），  １６８５−１６８８（１９８７）
【非特許文献３８】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ５０３−５０６（１９４６）
【非特許文献３９】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２７４９−２７５２（１９７６）
【非特許文献４０】Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｍａｚｉｅ，  ３１６，  ３３９−３４６（１９８３）
【非特許文献４１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １１，  １３８−１４０（１９６８）
【非特許文献４２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  １５０８−１５１８（２０００）
【非特許文献４３】Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｃｈｅｍ．  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），３２，  ７８６−７８８（１９６２）
【非特許文献４４】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２，  ４７９８−４８００（１９８７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主目的は、優れたビタミンＤ３活性を有しつつ、全身性のカルシウム代謝への影響が少ない、新規なビタミンＤ３誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、種々鋭意検討したところ、新規な下記９，１０−セコプレグナン誘導体又はその医薬上許容される塩が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
本発明として、次の一般式［１］で表される９，１０−セコプレグナン誘導体（以下、本発明化合物という）又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。本発明化合物の構造上の特徴は、２０位の炭素にカルボニルオキシ基がアルキレン鎖を介さず直接結合している点にある。
【化１】
0005125101.tif 000002
一般式［１］中、
Ｙは、（１）単結合、（２）ハロゲン、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキレン、（３）炭素数１〜５のアルケニレン、又は、（４）フェニレンを表す。
Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、（１）水素、（２）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル、若しくは、（３）炭素数３〜８のシクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１、Ｒ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、炭素数３〜８のシクロアルキルを表す。
Ｒ３は、水素又はメチルを表す。
Ｚは、（１）水素、（２）ヒドロキシ、又は、（３）−ＮＲ１１Ｒ１２を表す。Ｒ１１は、水素又は炭素数１〜６アルキルを表し、Ｒ１２は、（１）ヒドロキシで置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル、又は、（２）炭素数１〜６のアルキルスルホニルを表す。【００１０】
また、本発明として、本発明化合物若しくはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、本発明化合物若しくはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、尋常性乾癬症を含む角化異常症の治療剤、又は、本発明化合物若しくはその医薬上許容される塩の製造方法を挙げることができる。
本発明化合物の中で、例えば、次の（１）〜（３３）の化合物が好ましい。
（１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（４）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（５）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（６）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（７）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（８）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（９）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロパノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１０）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−エチル−４−ヒドロキシヘキサ−２−エノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１４）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ベンゾイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１５）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−アミノプロパノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１６）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１７）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンゾイルオキシ｝−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１８）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（１９）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノアセチルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２０）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２４）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２５）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２６）（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシメチル）−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２７）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−ペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２８）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（２９）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−[３−（ヒドロキシメチル）フェニルアセチルオキシ]−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（３０）（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−［（２Ｅ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エノイルオキシメチル］−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（３１）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（３２）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
（３３）（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
以下に本発明を詳述する。
本発明における「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本発明における「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状のものであって、炭素数１〜５個のもの、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン、メチルテトラメチレン、エチルトリメチレンが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数１〜３のアルキレンが好ましい。本発明に係るアルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよい。
本発明における「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状のものであって、炭素数２〜５個のものが挙げられる。例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数２〜４のアルキレンが好ましい。
本発明における「フェニレン」としては、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状のものであって、炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。本発明に係るアルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
「アルキルスルホニル」、「トリアルキルシリル」のアルキル部分としては、上記と同様のアルキルを挙げることができる。
本発明における「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜８の１〜３環性の環状アルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、アダマンチル（１−アダマンチル、２−アダマンチル等）、２−ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。特に、炭素数３〜６の１〜３環性の環状アルキルが好ましい。
本発明における「アシル」としては、例えば、炭素数１〜６のアルカノイル、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが挙げられる。特に炭素数２〜５のものが好ましい。
本発明における「ヒドロキシ」の保護基としては、本反応に用いることが可能なヒドロキシの保護基であれば特に限定されないが、例えば、１）トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル、２）（２−トリメチルシリル）エトキシメチル、３）ベンジル、４−メトキシフェニルメチルなどの芳香族メチル、４）アセチルなどのアシル、５）２−テトラヒドロピラニルを挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１記載の本発明化合物及びマキサカルシトールをＳＤ系雄性ラット（７週齢）に１日１回３日間反復経皮投与した結果を表す。縦軸は尿中カルシウム量（ｍｇ／ｄａｙ）、横軸は時間（ｈｒ）を表す。白三角はコントロール、白四角は実施例１の化合物を０．３３μｇ／ｋｇ投与した場合、白菱形は実施例１の化合物を３．３μｇ／ｋｇ投与した場合、白丸は実施例１の化合物を３３μｇ／ｋｇ投与した場合、黒四角はマキサカルシトールを０．３３μｇ／ｋｇ投与した場合、黒菱形はマキサカルシトールを３．３μｇ／ｋｇ投与した場合、黒丸はマキサカルシトールを３３μｇ／ｋｇ投与した場合をそれぞれ表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。【００１３】
【化２】
0005125101.tif 000003
〔式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同義である。Ｙ１は、（１）単結合、（２）ハロゲン、保護されたヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキレン、（３）炭素数１〜５のアルケニレン、又は、（４）フェニレンを表す。Ｒ５、Ｒ６は、ヒドロキシの保護基を表す。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、同一又は異なって、ハロゲンを表す。Ｚ４は、（１）水素、（２）保護されたヒドロキシ、又は、（３）−ＮＲ１３Ｒ１４を表す。Ｒ１３は、水素又は炭素数１〜６アルキルを表し、Ｒ１４は、（１）保護されたヒドロキシで置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル、又は、（２）炭素数１〜６のアルキルスルホニルを表す。〕
本反応は、一般式［２］で表される化合物（アルコール）と、一般式［３］で表される化合物（カルボン酸）との縮合反応とそれに続く脱保護反応であって、それ故、縮合反応、脱保護反応としてそれ自体公知の方法によって行われる。例えば、上記アルコールと、上記カルボン酸とを反応させ、続いて脱保護反応を行うことにより、本発明化合物を製造することができる。【００１４】
第一工程（縮合反応）
本工程は、縮合剤（例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム）を使用し、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの有機塩基）の存在又は非存在下に、−２０〜１００℃の反応温度でアルコール［２］とカルボン酸［３］との縮合を行う工程である。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程においては、添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることもできる。
反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。上記カルボン酸［３］及び縮合剤の使用量は、アルコール［２］に対して１〜３倍のモル量が好ましい。
また、本工程に用いる上記カルボン酸［３］の代わりに、その反応性誘導体を用いることもできる。該反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、エステル縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。該反応性誘導体を用いて、本工程の反応を行う場合は、上記縮合剤を用いなくてもよい。
カルボン酸［３］の反応性誘導体として、例えば混合酸無水物を用いる場合は、ピリジン、４−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−２０〜１００℃の反応温度で縮合反応を行うことができる。添加物として、例えば４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する混合酸無水物の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。混合酸無水物を用いた本工程において、とりわけ好ましい混合酸無水物としては、次の一般式［３ａ］で表される混合酸無水物（例えば、非特許文献１４参照。）が挙げられる。
【化３】
0005125101.tif 000004
〔式中、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は前記と同義である。〕
Ｒ５、Ｒ６は、本反応に用いることが可能なヒドロキシの保護基であれば特に限定されず、例えば、前記のような保護基を挙げることができる。【００１５】
原料化合物である一般式［２］で表される化合物であって、Ｒ３がメチルである化合物は、例えば非特許文献１５、１６に記載の方法と同様の方法により製造することができる。
原料化合物である一般式［２］で表される化合物であって、Ｒ３が水素である化合物は、例えば非特許文献１７に記載の方法と同様の方法により製造することができる。【００１６】
原料化合物である一般式［３］で表される化合物は、例えば非特許文献１８〜２２に記載の方法と同様の方法、又は、特許文献４若しくは非特許文献２６〜４１に記載の方法に準じた方法により製造することができる。【００１７】
第二工程（脱保護反応）
本工程は、ヒドロキシの脱保護反応であり、それ自体常法により行うことができる。具体的には、用いる保護基の種類により異なるが、例えば保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いた場合、以下のように脱保護を行うことができる。
一般式［４］で表される化合物の脱保護反応には、脱保護剤（例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン、酢酸、トリフルオロ酢酸）を使用することができ、−２０〜１００℃の反応温度で行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、原料及び脱保護剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。脱保護剤の使用量は、一般式［４］で表される化合物に対して１〜１００倍のモル量が好ましい。【００１８】
本発明化合物は、不斉炭素を有する化合物も含まれるが、本発明には、その光学活性体のみならず、ラセミ体も含まれる。かかる光学活性体の合成は、常法により、キラルカラムを用いた分割により製造することができるが、原料化合物である化合物［２］を不斉合成することにより製造することもできる（例えば、非特許文献１５、１６の不斉合成法と同様に製造することができる。）。
本発明化合物に幾何異性体や互変異性体が存在する場合は、いずれか一方の異性体のみならず、それらの混合物も本発明化合物に含まれる。【００１９】
本発明化合物は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などが挙げられる。
例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。【００２０】
本発明化合物は、下記試験例で示す通り、医薬として有用であり、特に、尋常性乾癬などの角化症治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば  ０．０００１〜９９．５％、好ましくは  ０．００１〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。  
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物の投与形態は特に問わないが、その投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。局所投与（経皮投与など）が好ましい。
尋常性乾癬症を含む角化異常症の治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与方法などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり、０．０１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは  ０．１〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜５回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００２１】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。【００２２】
参考例１  ３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル酪酸
工程１  ３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸３．７６ｇとベンジルアルコール４．１３ｇの無水塩化メチレン溶液に４−ジメチルアミノピリジン０．７８ｇを加え、氷冷化攪拌した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド９．９ｇを加えた後、氷浴を外し室温で終夜攪拌した。析出不溶物を濾別した後、母液を濃縮し残留油状物１３ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ベンジルエステル７．２ｇを微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｓ），  ２．５５（２Ｈ，ｓ），  ５．１６（２Ｈ，ｓ），  ７．３６（５Ｈ，ｓ）
工程２  工程１で得られた３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ベンジルエステル３．５ｇの無水塩化メチレン溶液に２，６−ルチジン３．６ｇを加え氷冷下攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート３．９ｍＬをゆっくり滴下した後、氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物４．５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル酪酸ベンジルエステル２．６２ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），  ０．８２（９Ｈ，ｓ），  １．３６（６Ｈ，ｓ），  ２．５２（２Ｈ，ｓ），  ５．０９（２Ｈ，ｓ），  ７．３５（５Ｈ，ｓ）
工程３  工程２で得られた３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル酪酸ベンジルエステル２．３７ｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素０．４７ｇを添加して、常圧攪拌下水素添加した。４０分後攪拌を止め、触媒を濾去した。濾液の溶媒を減圧下に留去し、標記目的化合物１．７０ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（６Ｈ，ｓ），  ０．８９（９Ｈ，ｓ），  １．４０（６Ｈ，ｓ），  ２．５１（２Ｈ，ｓ）
参考例２  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オール
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０−オール（例えば、非特許文献２３に合成方法が記載されている。）１５５ｍｇのテトラハイドロフラン溶液５００ｍＬを氷冷下アルゴンガスにて１０分間バブリングした。次いで冷却層に硫酸ニッケル−硫酸銅溶液フィルター（例えば、非特許文献２４に記載されている。）を循環させた５００Ｗ高圧水銀ランプを反応容器内に挿入し、氷冷攪拌下５分間光照射した。更に２．５分間光照射した後反応液を褐色フラスコに移し３時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物３０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（１２Ｈ，ｓ），  ０．５４（３Ｈ，ｓ），  ０．８８（１８Ｈ，ｓ），  １．２３（３Ｈ，ｄ），  ２．４５（１Ｈ，ｄｄ），  ２．８４（１Ｈ，ｄｄ），  ３．７１  （２Ｈ，ｍ），  ４．１９（１Ｈ，ｍ），  ４．３８（１Ｈ，ｄｄ），  ４．８６（１Ｈ，ｄ），  ５．１８（１Ｈ，ｓ），  ６．０３（１Ｈ，ｄ），  ６．２３（１Ｈ，ｄ）
【００２３】
実施例１  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  非特許文献２５記載の方法に準じて製造した４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸２０ｍｇとトリエチルアミン１１．２μＬのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍＬに２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド１３μＬを加え室温で３０分間攪拌した。析出結晶を濾過した後、テトラヒドロフランを留去し、残留物を減圧乾燥した。この残留物にアルゴンガス雰囲気下、参考例２で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オール３０ｍｇの無水ベンゼン溶液０．５ｍＬと４−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇを加え室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン２７ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６  （１２Ｈ，ｓ），  ０．５４（３Ｈ，ｓ），  ０．５７（６Ｈ，ｑ），  ０．８７（１８Ｈ，ｓ），  ０．９４（９Ｈ，ｔ），  １．２０（６Ｈ，ｓ），  ２．３６（２Ｈ，ｔ），  ２．８４（１Ｈ，ｄ），  ４．１９（１Ｈ．ｍ），  ４．３７（１Ｈ，  ｄｄ），  ４．８５（１Ｈ，ｄ），  ４．９４（１Ｈ，ｍ），  ５．１７（１Ｈ，ｄ），  ６．０２（１Ｈ，ｄ），  ６．２３（１Ｈ，ｄ）
工程２  工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン２２ｍｇの無水テトラヒドロフラン溶液１ｍＬに、１Ｍ  テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド０．５６ｍＬに酢酸１６μＬを加えて調製した試薬をアルゴン雰囲気下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標記本発明化合物７．１ｍｇを無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ），  １．２３（６Ｈ，ｓ），  １．２３（３Ｈ，ｄ），  １．８０（２Ｈ，ｔ），  ２．３９（２Ｈ，ｔ），  ２．６０（１Ｈ，ｄｄ），  ２．８３（１Ｈ，ｍ），  ４．２４（１Ｈ，ｍ），  ４．４３（１Ｈ，ｄｄ），  ４．９５（１Ｈ，ｍ），  ４．９９（１Ｈ，ｄｄ），  ５．３３（１Ｈ，ｂｒ），  ６．０２（１Ｈ，ｄ），  ６．３７（１Ｈ，ｄ）
（＋）−ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル酪酸（参考例１）を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（１２Ｈ，ｓ），  ０．０８（６Ｈ，ｓ），  ０．５３（３Ｈ，ｓ），  ０．８４（９Ｈ，ｓ），  ０．８７（１８Ｈ，ｓ），  １．２３（３Ｈ，ｄ），  １．４０（３Ｈ，ｓ），  １．３６（３Ｈ，ｓ），  ２．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），  ２．８４（１Ｈ，ｄ），  ４．１８（１Ｈ，ｍ），  ４．３６（１Ｈ，ｄｄ），  ４．８５（１Ｈ，ｄ），  ４．９１（１Ｈ，ｍ），  ５．１７（１Ｈ，ｄ），  ６．０２（１Ｈ，ｄ），  ６．２３（１Ｈ，ｄ）
工程２  実施例１工程２と同様の方法により、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンの代わりに工程１で得た（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを用いて、標記本発明化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ），  １．２６（３Ｈ，ｄ），  １．２７（６Ｈ，ｓ），  ２．３２（１Ｈ，ｄｄ），  ２．４４（２Ｈ，ｓ），  ２．６０（１Ｈ，ｄｄ），  ２．８４（１Ｈ，ｍ），  ３．７４（１Ｈ，ｂｒ），  ４．２４（１Ｈ，ｍ），  ４．４３（１Ｈ，ｄｄ），  ４．９９（１Ｈ，ｓ），  ５．０１（１Ｈ，ｍ），  ５．３３（１Ｈ，ｓ），  ６．０３（１Ｈ，ｄ），  ６．３７（１Ｈ，ｄ）
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例３  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献２６記載の方法に準じて製造した５−トリエチルシリルオキシ−５−メチルヘキサン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−トリエチルシリルオキシ−５−メチルヘキサノイルオキシ）−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−トリエチルシリルオキシ−５−メチルヘキサノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例４  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  ３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル酪酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルオキシ]−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例５  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献２７記載の方法に準じて製造した３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例６  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  ４，４，４−トリフルオロ酪酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロブタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４，４，４−トリフルオロブタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋

実施例７  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  ３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）酪酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノイルオキシ]−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（−）−ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２  ［Ｍ−Ｈ］−

実施例８  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献２８記載の方法に準じて製造した（２Ｅ）−４−トリエチルシロキシ−４−メチルペンタ−２−エン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタ−２−エノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタ−２−エノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋

実施例９  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロパノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献２９記載の方法に準じて製造した３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルプロピオン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルプロパノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロプロピルプロパノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１０  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−エチル−４−ヒドロキシヘキサ−２−エノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献２８記載の方法に準じて製造した（２Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−エン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−エノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（２Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−エノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋【００２４】
実施例１１  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３０記載の方法に準じて製造した５−トリエチルシリルオキシ−５−メチルヘプタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−トリエチルシリルオキシ−５−メチルヘプタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５−トリエチルシリルオキシ−５−メチルヘプタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１２  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３１記載の方法に準じて製造した３−エチル−３−トリエチルシリルオキシペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−エチル−３−トリエチルシリルオキシペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−エチル−３−トリエチルシリルオキシペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１３  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３２記載の方法に準じて製造した４−エチル−４−トリエチルシリルオキシヘキサン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−トリエチルシリルオキシヘキサノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−トリエチルシリルオキシヘキサノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋

実施例１４  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ベンゾイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３３記載の方法に準じて製造した３−（１−トリエチルシリルオキシ−１−メチルエチル）安息香酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−トリエチルシリルオキシ−１−メチルエチル）ベンゾイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−トリエチルシリルオキシ−１−メチルエチル）ベンゾイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１５  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−アミノプロパノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  特許文献３記載の方法に準じて製造したＮ−（イソプロピルスルホニル）−β−アラニンを用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−アミノプロパノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−アミノプロパノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１６  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３５記載の方法に準じて製造した６−トリエチルシリルオキシ−６−メチルヘプタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（６−トリエチルシリルオキシ−６−メチルヘプタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（６−トリエチルシリルオキシ−６−メチルヘプタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１７  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンゾイルオキシ｝−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  ４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ］エチル｝安息香酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ］エチル｝ベンゾイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチルオキシ］エチル｝ベンゾイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
実施例１８  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  ５，５，５−トリフルオロペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例１９  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノアセチルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献４０記載の方法に準じて製造したＮ−（２−トリエチルシリルオキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノ酢酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（２−トリエチルシリルオキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノアセチルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［Ｎ−（２−トリエチルシリルオキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−２−アミノアセチルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．４  ［Ｍ＋１］＋
実施例２０  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３６記載の方法に準じて製造した３−（１−トリエチルシリルオキシシクロペンチル）プロピオン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−トリエチルシリルオキシシクロペンチル）プロパノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［３−（１−トリエチルシリルオキシシクロペンチル）プロパノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．５  ［Ｍ＋１］＋【００２５】
実施例２１  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  特許文献４記載の方法に準じて製造した４−トリエチルシリルオキシ−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．４  ［Ｍ＋１］＋

実施例２２  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３７記載の方法に準じて製造した（３Ｓ）−３，４−ビス（トリエチルシリルオキシ）−４−メチルペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｓ）−３，４−ビス（トリエチルシリルオキシ）−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｓ）−３，４−ビス（トリエチルシリルオキシ）−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２３  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献４１記載の方法に準じて製造した４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２４  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オールの代わりに  非特許文献１６記載の方法に準じて製造した（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オールを用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋

実施例２５  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例２工程１と同様の方法により、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オールの代わりに  非特許文献１６記載の方法に準じて製造した（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オールを用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−２０−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メチルブタノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例２工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋１］＋
実施例２６  （１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシメチル）−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オールの代わりに  非特許文献１７記載の方法に準じて製造した（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７−ヒドロキシメチル−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを用いて、（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシメチル）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−（４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタノイルオキシメチル）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２７  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−ペンタノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１、３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３８記載の方法に準じて製造した４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンタ−２−イン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンタ−２−イノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチルペンタ−２−イノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン３２ｍｇの無水テトラヒドロフラン溶液０．４ｍＬに、１Ｍ  テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド０．８１ｍＬに酢酸１４μＬを加えて調整した試薬をアルゴン雰囲気下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで３回抽出し、クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記本発明化合物９．５ｍｇを淡褐色無晶系として得た。［４１８３−ＶＤＡ−４８］
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２８  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（４−エチル−４−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３８記載の方法に準じて製造した４−トリエチルシリルオキシ−４−エチルヘキサ−２−イン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−イノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−イノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例２７工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２９  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−[３−（ヒドロキシメチル）フェニルアセチルオキシ]−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献４２記載の方法に準じて製造した３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル酢酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニルアセチルオキシ]−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニルアセチルオキシ]−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例３０  （１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−［（２Ｅ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−ヘキサ−２−エノイルオキシメチル］−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１０工程１と同様の方法により、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−２０−オールの代わりに  非特許文献１７記載の方法に準じて製造した（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１、３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１７−ヒドロキシメチル−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを用いて、（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−［（２Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−エノイルオキシメチル］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，１７β）−１７−［（２Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エチルヘキサ−２−エノイルオキシメチル］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコアンドロスタ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋【００２６】
実施例３１  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献３７記載の方法に準じて製造した（３Ｒ）−３，４−ビス（トリエチルシリルオキシ）−４−メチルペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｒ）−３，４−ビス（トリエチルシリルオキシ）−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［（３Ｒ）−３，４−ビス（トリエチルシリルオキシ）−４−メチルペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例３２  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイルオキシ］−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献４１記載の方法に準じて製造した４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイルオキシ］−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例３３  （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキサノイルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエン−１，３−ジオール
工程１  実施例１工程１と同様の方法により、４−トリエチルシリルオキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに  非特許文献４４記載の方法に準じて製造した３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキサン酸を用いて、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキサノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを製造した。
工程２  上記工程１で得られた（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルヘキサノイルオキシ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５Ｚ，７Ｅ，１０（１９）−トリエンを実施例１工程２と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
（＋）−ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋【００２７】
試験例１  ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０分化誘導能についての検討
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０は、活性型ビタミンＤ等で好中球様細胞へと分化することが知られている。すなわち、分化後の細胞はＣＤ１１、ＣＤ３２等の表面マーカーを発現し始めると共にｐｈｏｒｂｏｌ  ｅｓｔｅｒなどの刺激により酸素ラジカルを産生する。本試験ではこの性質を利用し、実施例記載の本発明化合物及びマキサカルシトールのＨＬ−６０細胞分化誘導能をｐｈｏｒｂｏｌ  ｅｓｔｅｒ刺激による酸素ラジカル産生量を指標にビタミンＤ３活性を比較検討した。市販の試薬やキットを用いる場合には添付の指示書に従って使用した。
（手順）  ＨＬ−６０細胞（ＡＴＣＣ製）を９６穴プレートに５×１０３ｃｅｌｌｓ／１００μＬずつ播種し、検体を１０−７Ｍより２倍希釈系列にて第２−１２列（最高濃度：第２列）に添加した。第１列はブランクとした。Ａ、Ｂ行にはマキサカルシトール、Ｃ，Ｄ行には本発明化合物を添加した。ＣＯ２インキュベータを用いて３７℃、５％ＣＯ２、加湿条件で７２時間培養後、５０ｍＭ  ＷＳＴ−１（タカラバイオ社製）及び１０μＭ  Ｐｈｏｒｂｏｌ  １２、１３−ｄｉｄｅｃａｎｏａｔｅ（ＳＩＧＭＡ社製）を含むＰＢＳを１０μＬずつ添加し、さらに４時間培養した。分化したＨＬ−６０細胞より産生された酸素ラジカルによりＷＳＴ−１から変換されて生じるＷＳＴ−１ホルマザン色素の４５０ｎＭにおける吸光度（リファレンス波長：６５５ｎＭ）をＢｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ社製）により測定した。吸光度計コントロールソフトウエアＭＰＭ３（ＢｉｏＲａｄ社製）を用いて濃度−吸光度曲線からＬｏｇｉｓｔｉｃ曲線回帰により各々の最大到達活性の５０％有効濃度（以下、「ＥＣ５０」という。）を求めた。その結果を表１に示す。【００２８】
表１  
【表１】
0005125101.tif 000005
表１に示す通り、本発明化合物はマキサカルシトールと同等以上の強い細胞分化誘導能を示しており、優れたビタミンＤ３活性を有していることは明らかである。【００２９】
試験例２  血清カルシウム濃度上昇作用についての検討
実施例１記載の本発明化合物及びマキサカルシトールの０．３％ＤＭＳＯ含有エタノール溶液をＳＤ系雄性ラット（７週齢）の背部に１日１回７日間反復経皮投与（３３μｇ／２００μＬ／ｋｇ／ｄａｙ）した。コントロール群には０．３％ＤＭＳＯ含有エタノール溶液を投与した。最終投与後２４時間に血液を採取し、血清中のカルシウム濃度を測定した。その結果を表２に示す。【００３０】
表２  
【表２】
0005125101.tif 000006
表２に示す通り、マキサカルシトールは血清中のカルシウム濃度の上昇を引き起こすが、本発明化合物は血清中のカルシウム濃度に殆ど影響を及ぼさなかった。【００３１】
試験例３  尿中カルシウム量上昇作用についての検討（１）
実施例１記載の本発明化合物及びマキサカルシトールの０．３％ＤＭＳＯ含有エタノール溶液をＳＤ系雄性ラット（７週齢）の背部に１日１回３日間反復経皮投与（０．３３、３．３、３３μｇ／２００μＬ／ｋｇ／ｄａｙ）した。コントロール群には０．３％ＤＭＳＯ含有エタノール溶液を投与した。各日投与後２４時間ごとに採取した尿中のカルシウム濃度を測定し、尿量を乗じることにより尿中カルシウム量を算出した。その結果を図１に示す。
図１に示す通り、マキサカルシトール投与群では、尿中カルシウム量が用量依存的に増加したが、本発明化合物投与群では、コントロール群との差は殆どなく、尿中カルシウム量の有意な増加は認められなかった。【００３２】
試験例４  尿中カルシウム量上昇作用についての検討（２）
実施例３、８記載の本発明化合物又はマキサカルシトール２２．４ｎｍｏｌ／ｋｇをＳＤ系雄性ラット（７週齢）に静脈内投与した。コントロール群には０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００含有生理食塩水を投与した。投与後２４時間までに採取した尿中のカルシウム濃度を測定し、尿中カルシウム量（尿中のカルシウム濃度×尿量）及びコントロール群を基準とした尿中カルシウム量比（被験化合物投与における尿中カルシウム量／コントロール群における尿中カルシウム量）を算出した。その結果を表３に示す。【００３３】
表３  
【表３】
0005125101.tif 000007
表３に示す通り、マキサカルシトール投与群では、尿中カルシウム量がほぼ倍増したが、本発明化合物投与群では、尿中カルシウム量に対する影響は殆ど見られなかった。【００３４】
試験例５  ヒト肝ミクロソーム中における代謝速度の検討
実施例記載の本発明化合物及びマキサカルシトールのヒト肝ミクロソーム中での代謝速度を比較検討した。
プールドヒト肝ミクロソーム（ＨＨＭ−０３２３）はＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製を使用した。マイクロチューブに０．２５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ、各被験化合物のＤＭＳＯ溶液（２５０μＭ）５μＬ、ＮＡＤＰＨ生成系（β−ＮＡＤＰ＋２０ｍｇ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ７０ｍｇ、ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ４０ｕｎｉｔｓ及び塩化マグネシウム２０ｍｇを蒸留水１ｍＬに溶解）５０μＬ及び蒸留水２２０μＬを加え、これを３７℃で５分間プレインキュベートした。ヒト肝ミクロソーム２５μＬ（蛋白最終濃度１ｍｇ／ｍＬ）の添加により反応を開始し、２、１０、３０、６０分間インキュベート後アセトニトリル５００μＬを添加して反応を停止した。１３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清中（２５μＬ）の各被験化合物をＨＰＬＣで以下の条件にて測定した。
カラムはＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６×１５０ｍｍ、ジーエルサイエンス）、移動相はＡ液（アセトニトリル／０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝１０：９０）、Ｂ液（アセトニトリル／０．１％酢酸アンモニウム水溶液＝９０：１０）を、表４に記載の直線グラディエント条件で使用した。カラム温度は４０℃、流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出はＵＶ２７０ｎｍに設定した。【００３５】
表４  
【表４】
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上記ＨＰＬＣの測定結果より、被験化合物の代謝速度を算出した。その結果を表５に示す。【００３６】
表５  
【表５】
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表５に示す通り、本発明化合物の中には、ヒト肝ミクロソーム中において、マキサカルシトールよりも速やかに代謝を受け易い化合物が含まれる。【００３７】
製剤例１
実施例１の化合物０．２５μｇ、及び、軟膏基剤（白色ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラノリン、パラフィン、又は、それらの混合基剤）、その他適当な添加剤を用いて、常法により練合等行うことにより軟膏剤１ｇを製造する。
製剤例２
実施例２の化合物０．２５μｇ、及び、軟膏基剤（白色ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラノリン、パラフィン、又は、それらの混合基剤）、その他適当な添加剤を用いて、常法により練合等行うことにより軟膏剤１ｇを製造する。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
上述の通り、本発明化合物は優れたビタミンＤ３活性を有しつつ、全身性のカルシウム代謝への影響が少ない新規有用なビタミンＤ３誘導体である。
【図１】
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