(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
【化１】
0005129485.tif 000085
ただし、前記構造式（Ｉ）中、Ｒは、ハロゲン原子、アジド基、Ｒａ−Ｗａ−、Ｒｂ−Ｗｂ−、Ｒｃ−Ｗｃ−、及びＲｄＲｄ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗａは、−ＣＯ−Ｏ−、及び−ＣＯ−ＮＨ−のいずれかを表し、
前記Ｒａは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、及び５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｂは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｂは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｗｃは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、
前記Ｒｃは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｄ及び前記Ｒｄ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、及び前記Ｒｄと前記Ｒｄ’とが一緒になった３ないし８員環非芳香族複素環式基のいずれかを表し、
ただし、Ｒが−ＯＯＣＣＨ３である場合を除く。
【請求項２】
構造式（Ｉ）中、Ｒが、アジド基、Ｒａ−Ｗａ−、Ｒｂ−Ｗｂ−、Ｒｃ−Ｗｃ−、及びＲｄＲｄ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗａは、−ＣＯ−Ｏ−、及び−ＣＯ−ＮＨ−のいずれかを表し、
前記Ｒａは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及びＣ１−１２アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｂは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｂは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｗｃは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、
前記Ｒｃは、それぞれ置換基を有していてもよい不飽和Ｃ２−１２アルキル基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｄ及び前記Ｒｄ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、及びＣ６−１４アリール基のいずれかを表し、
ただし、Ｒが−ＯＯＣＣＨ３である場合を除く、請求項１に記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
【請求項３】
構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項１から２のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
【化２】
0005129485.tif 000086
【請求項４】
構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項１から２のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
【化３】
0005129485.tif 000087
【請求項５】
下記構造式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物であることを特徴とする１６員環マクロライド誘導体。
【化４】
0005129485.tif 000088
ただし、前記構造式（Ｉ）中、Ｒは、アジド基、Ｒｐ−Ｗｐ−、Ｒｑ−Ｗｑ−、Ｒｒ−Ｗｒ−、Ｒｓ−Ｗｓ−、及びＲｔＲｔ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗｐは、−ＣＯ−Ｏ−を表し、
前記Ｒｐは、置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基、及び置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｗｑは、−ＣＯ−ＮＨ−を表し、
前記Ｒｑは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、及び５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｒは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｒは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｗｓは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、
前記Ｒｓは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｔ及び前記Ｒｔ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、及び前記Ｒｄと前記Ｒｄ’とが一緒になった３ないし８員環非芳香族複素環式基のいずれか（ただし、前記Ｒｔと前記Ｒｔ’とが同時にメチル基である化合物を除く）を表し、
ただし、Ｒが−ＯＯＣＣＨ３である場合を除く。
【請求項６】
構造式（Ｉ）中、Ｒが、アジド基、Ｒｐ−Ｗｐ−、Ｒｑ−Ｗｑ−、Ｒｒ−Ｗｒ−、Ｒｓ−Ｗｓ−、及びＲｔＲｔ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗｐは、−ＣＯ−Ｏ−を表し、
前記Ｒｐは、置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、及び置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基のいずれかを表し、
前記Ｗｑは、−ＣＯ−ＮＨ−を表し、
前記Ｒｑは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及びＣ１−１２アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｒは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｒは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｗｓは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、
前記Ｒｓは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｔ及び前記Ｒｔ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、又はＣ７−１６アラルキル基のいずれか（ただし、前記Ｒｔと前記Ｒｔ’とが同時にメチル基である化合物を除く）を表し、
ただし、Ｒが−ＯＯＣＣＨ３である場合を除く、請求項５に記載の１６員環マクロライド誘導体。
【請求項７】
構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項５から６のいずれかに記載の１６員環マクロライド誘導体。
【化５】
0005129485.tif 000089
【請求項８】
構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される請求項５から６のいずれかに記載の１６員環マクロライド誘導体。
【化６】
0005129485.tif 000090
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１６員環マクロライド抗生物質類、より具体的には３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体並びにそれらを有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、肺炎、気管支炎等の呼吸器感染症、副鼻腔炎、中耳炎、及び髄膜炎などのいろいろな病気を引き起こす原因菌である。前記肺炎菌の感染により引き起こされる病気のうち、肺炎は、６５歳以上の高齢者における死亡率が、がん、心臓病、脳卒中に次いで高い病気であり、大きな問題となっている。  さらに、前記肺炎球菌は、ペニシリンなどの抗生物質に対する耐性菌が増えているため、該肺炎球菌の感染による疾患の治療が困難になるケースが多くなってきている。特に、ペニシリン耐性菌は、１９８０年代後半から世界各地で増加し、現在では低感受性菌を含めると臨床分離株の約半数を占めるといわれている。【０００３】
現在のところ、肺炎球菌感染症の治療方法としては、中耳炎や副鼻腔炎の場合には、外科的治療と抗菌薬治療とが併用されるが、肺炎、髄膜炎あるいは術創感染症などの重症感染症患者の治療には、感受性が期待できる抗菌薬の投与が必須となっている。該抗菌薬としては、カルバペネム系抗生物質やペニシリン系抗生物質の大量投与療法が一般的であるが、重症例ではカルバペネム系抗生物質とグリコペプタイド系抗生物質などの併用が試みられている。
このように、カルバペネム系抗生物質やグリコペプタイド系抗生物質は、耐性菌の増加という懸念があるものの、ペニシリン耐性肺炎球菌感染症の治療薬として有用であるため、依然用いられているのが現状である。    【０００４】
0  抗生物質に対する耐性菌が増加しているという医療現場の状況を考慮すると、ペニシリン耐性菌に対する抗菌活性を有し、構造上も明確に区別しうる新規な抗生物質が求められている。例えば、３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドは、一般のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対し優れた抗菌作用を示すことが知られている（非特許文献１および２、特許文献１参照）。しかしながら、ペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistant  Streptococcus pneumoniae、以下「ＰＲＳＰ」と略記することがある）に対する抗菌活性については明らかにされていない。  新規な抗ＰＲＳＰ剤としては、一般に医療上信頼して用いることができるマクロライド系抗生物質から、抗ＰＲＳＰ活性を有するものを探索することにより得られることが期待される。    【０００５】
【特許文献１】特開平２−２７５８９４号公報
【非特許文献１】The  Journal  of  Antibiotics，Vol.４５，No.１，p１４４〜１４６，１９９２
【非特許文献２】Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy，Vol.３６，No.８，p１６９９〜１７０２，１９９２
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、前記要望に応え、従来における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、抗ペニシリン耐性肺炎球菌活性を有する新規な化合物、及び該化合物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤を提供することを目的とする。
【０００７】
前記課題を解決するために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得た。即ち、マクロライド系抗生物質の中から抗ペニシリン耐性肺炎球菌活性を有する化合物を探索した結果、３位および４’位がデオキシ化された１６員環マクロライド抗生物質に属する化合物のうち、３，４’−ジデオキシ−２３−置換マイカミノシルタイロノライド誘導体に対してペニシリン耐性肺炎球菌が感受性を示すという知見である。
【０００８】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記構造式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分とすることを特徴とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
【化１】
0005129485.tif 000002
ただし、前記構造式（Ｉ）中、Ｒは、ハロゲン原子、アジド基、Ｒａ−Ｗａ−、Ｒｂ−Ｗｂ−、Ｒｃ−Ｗｃ−、及びＲｄＲｄ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗａは、−ＣＯ−Ｏ−、及び−ＣＯ−ＮＨ−のいずれかを表し、  前記Ｒａは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、及び５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｂは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｂは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｃは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｃは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｒｄ及び前記Ｒｄ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、及び前記Ｒｄと前記Ｒｄ’とが一緒になった３ないし８員環非芳香族複素環式基のいずれかを表す。
＜２＞  構造式（Ｉ）中、Ｒが、アジド基、Ｒａ−Ｗａ−、Ｒｂ−Ｗｂ−、Ｒｃ−Ｗｃ−、及びＲｄＲｄ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗａは、−ＣＯ−Ｏ−、及び−ＣＯ−ＮＨ−のいずれかを表し、  前記Ｒａは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及びＣ１−１２アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｂは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｂは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｃは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｃは、それぞれ置換基を有していてもよい不飽和Ｃ２−１２アルキル基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｄ及び前記Ｒｄ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、及びＣ６−１４アリール基のいずれかを表す、前記＜１＞に記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
＜３＞  構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
【化２】
0005129485.tif 000003
＜４＞  構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤である。
【化３】
0005129485.tif 000004
【０００９】
＜５＞  下記構造式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩、又はそれらの水和物であることを特徴とする１６員環マクロライド誘導体である。
【化４】
0005129485.tif 000005
ただし、前記構造式（Ｉ）中、Ｒは、アジド基、Ｒｐ−Ｗｐ−、Ｒｑ−Ｗｑ−、Ｒｒ−Ｗｒ−、Ｒｓ−Ｗｓ−、及びＲｔＲｔ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗｐは、−ＣＯ−Ｏ−を表し、  前記Ｒｐは、置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基、及び置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｑは、−ＣＯ−ＮＨ−を表し、  前記Ｒｑは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、及び５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｒは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｒは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｓは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｓは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｒｔ及び前記Ｒｔ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、及び前記Ｒｄと前記Ｒｄ’とが一緒になった３ないし８員環非芳香族複素環式基のいずれか（ただし、前記Ｒｔと前記Ｒｔ’とが同時にメチル基である化合物を除く）を表す。
＜６＞  構造式（Ｉ）中、Ｒが、アジド基、Ｒｐ−Ｗｐ−、Ｒｑ−Ｗｑ−、Ｒｒ−Ｗｒ−、Ｒｓ−Ｗｓ−、及びＲｔＲｔ’Ｎ−のいずれかを表し、
前記Ｗｐは、−ＣＯ−Ｏ−を表し、  前記Ｒｐは、置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、及び置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基のいずれかを表し、  前記Ｗｑは、−ＣＯ−ＮＨ−を表し、  前記Ｒｑは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及びＣ１−１２アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｒは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｒは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｓは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｓは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｔ及び前記Ｒｔ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、又はＣ７−１６アラルキル基のいずれか（ただし、前記Ｒｔと前記Ｒｔ’とが同時にメチル基である化合物を除く）を表す前記＜５＞に記載の１６員環マクロライド誘導体である。
＜７＞  構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の１６員環マクロライド誘導体である。
【化５】
0005129485.tif 000006
＜８＞  構造式（Ｉ）中、Ｒが、下記構造式から選択されるいずれかの基で表される前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の１６員環マクロライド誘導体である。
【化６】
0005129485.tif 000007
【００１０】
本発明によると、従来における問題を解決することができ、抗ペニシリン耐性肺炎球菌活性を有する新規な化合物、及び該化合物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤）
本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤は、下記構造式（Ｉ）で表される３，４’−ジデオキシ−２３−置換マイカミノシルタイロノライド誘導体を有効成分とし、必要に応じて適宜その他の成分を含む。【００１２】
0005129485.tif 000008
ただし、前記構造式（Ｉ）中、Ｒは、ハロゲン原子、アジド基、Ｒａ−Ｗａ−、Ｒｂ−Ｗｂ−、Ｒｃ−Ｗｃ−、及びＲｄＲｄ’Ｎ−のいずれかを表す。【００１３】
前記Ｗａは、−ＣＯ−Ｏ−、及び−ＣＯ−ＮＨ−のいずれかを表し、  前記Ｒａは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、及び５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｂは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｂは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｃは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｃは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｒｄ及び前記Ｒｄ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、及び前記Ｒｄと前記Ｒｄ’とが一緒になった３ないし８員環非芳香族複素環式基のいずれかを表す。    【００１４】
これらの中でも、前記Ｗａは、−ＣＯ−Ｏ−、及び−ＣＯ−ＮＨ−のいずれかを表し、  前記Ｒａは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及びＣ１−１２アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｂは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｂは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｃは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｃは、それぞれ置換基を有していてもよい不飽和Ｃ２−１２アルキル基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｄ及び前記Ｒｄ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、及びＣ６−１４アリール基のいずれかを表すものが好ましい。【００１５】
＜１６員環マクロライド誘導体＞
本発明の新規１６員環マクロライド誘導体は、前記構造式（Ｉ）中、Ｒが、アジド基、Ｒｐ−Ｗｐ−、Ｒｑ−Ｗｑ−、Ｒｒ−Ｗｒ−、Ｒｓ−Ｗｓ−、及びＲｔＲｔ’Ｎ−のいずれかで表される３，４’−ジデオキシ−２３−置換マイカミノシルタイロノライド誘導体、その薬理学上許容される塩、又はその水和物である。【００１６】
前記Ｗｐは、−ＣＯ−Ｏ−を表し、  前記Ｒｐは、置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基、及び置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｑは、−ＣＯ−ＮＨ−を表し、  前記Ｒｑは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、及び５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｒは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｒは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｓは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｓは、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及び５ないし１４員環ヘテロアラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｒｔ及び前記Ｒｔ’は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、並びにそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、及び前記Ｒｄと前記Ｒｄ’とが一緒になった３ないし８員環非芳香族複素環式基のいずれか（ただし、前記Ｒｔと前記Ｒｔ’とが同時にメチル基である化合物を除く）を表す。【００１７】
これらの中でも、前記Ｗｐは、−ＣＯ−Ｏ−を表し、  前記Ｒｐは、置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、及び置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基のいずれかを表し、  前記Ｗｑは、−ＣＯ−ＮＨ−を表し、  前記Ｒｑは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、及びＣ１−１２アルコキシ基のいずれかを表し、
前記Ｗｒは、−Ｏ−を表し、
前記Ｒｒは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、  前記Ｗｓは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、及び−Ｓ−のいずれかを表し、  前記Ｒｓは、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、及びＣ７−１６アラルキル基のいずれかを表し、
前記Ｒｔ及び前記Ｒｔ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、又はＣ７−１６アラルキル基のいずれか（ただし、前記Ｒｔと前記Ｒｔ’とが同時にメチル基である化合物を除く）を表すものが好ましい。【００１８】
前記「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。    【００１９】
前記「Ｃ１−１２アルキル基」とは、炭素数が１ないし１２個の直鎖または分枝状アルキル基、及び炭素数が３ないし１０の環状アルキルのいずれかを示す。該「Ｃ１−１２アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。  これらの中でも、炭素数が１ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。    【００２０】
前記「不飽和Ｃ２−１２アルキル基」とは、二重結合もしくは三重結合を1個以上有する炭素数２ないし１２個の直鎖または分枝状非環式不飽和炭化水素基を示し、該「不飽和Ｃ２−１２アルキル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基等が挙げられる。  これらの中でも、炭素数２ないし１０個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数が２ないし１０個の直鎖または分枝状アルキニル基が好ましく、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基等が挙げられる。    【００２１】
前記「Ｃ６−１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、及び二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。  前記「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。これらの中でも、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が好ましい。  【００２２】
前記「５ないし１４員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式、又は三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基をいう。  前記「５ないし１４員環ヘテロアリール基」の好適な例としては、例えば、含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等があげられる。これらの中でも、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基がより好ましい。    【００２３】
前記「Ｃ７−１６アラルキル基」とは、前記「Ｃ１−１２アルキル基」において、置換可能な部分が前記「Ｃ６−１４アリール基」で置換された基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。これらの中でも炭素数７ないし１０個のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が好ましい。    【００２４】
前記「５ないし１４員環へテロアラルキル基」とは、前記「Ｃ１−１２アルキル基」において、置換可能な部分が前記「５ないし１４員環ヘテロアリール基」で置換された基を意味し、例えば、チエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチル基、ピラジルメチル基等が挙げられる。    【００２５】
前記「Ｃ１−１２アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−１２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。    【００２６】
前記「不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基」とは、前記「不飽和Ｃ２−１２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えば、ビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，６−ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等が挙げられる。    【００２７】
前記「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１４アリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基、インダセニルオキシ基、アセナフチルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナレニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられる。    【００２８】
前記「５ないし１４員環へテロアリールオキシ基」とは、前記「５ないし１４員環へテロアリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンズイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、キノキサリルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、シンノリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルバゾリニルオキシ基、ペリミジニルオキシ基、フェナントロリニルオキシ基、フェナシニルオキシ基、イミダゾピリジニルオキシ基、イミダゾピリミジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、シクロペンタピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンズチアジアゾリルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾイルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基、ピリドオキサジニルオキシ基等が挙げられる。これらの中でも、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基が好ましい。    【００２９】
前記「３ないし８員環含窒素非芳香族複素環式基」とは、少なくとも１個の窒素原子を含む単環式、二環式または三環式の３ないし８員非芳香族複素環式基をいう。  前記構造式（Ｉ）中、Ｒが「ＲｄＲｄ’Ｎ−」を表す場合において、前記「３ないし８員環含窒素非芳香族複素環式基」は、前記Ｒｄと前記Ｒｄ’と窒素原子とから形成される。  前記「３ないし８員環含窒素非芳香族複素環式基」としては、例えば、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等が挙げられる。    【００３０】
前記「アミノ基」とは、式−ＮＨ２で表される基を意味する。    【００３１】
前記「置換基を有していても良い」の置換基としては、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（５）ニトロソ基、（６）シアノ基、（７）カルボキシル基、（８）ヒドロキシスル
ホニル基、（９）アミノ基、（１０）Ｃ１−１２アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、（１１）不飽和Ｃ２−１２アルキル基（例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基等）、（１２）Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）、（１３）５ないし１４員環ヘテロアリール基（例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、（１４）３ないし１４員環非芳香族複素環式基（例えば、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等）（１５）Ｃ３−１４シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基）（１６）Ｃ１−１２アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、（１７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）、（１８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等）（１９）５ないし１４員環へテロアラルキルオキシ基（例えば、チエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等）（２０）５ないし１４員環へテロアリールオキシ基（例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等）、（２１）脂肪族Ｃ１−１２アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等）、（２２）芳香族Ｃ７−１５アシル基（例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等）、（２３）脂肪族Ｃ２−１２アシロキシ基（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等）、（２４）Ｃ２−１２アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）（２５）不飽和Ｃ３−１２アルコキシカルボニル基（ビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基）、（２６）Ｃ１−１２アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基等）、（２７）Ｃ１−１２アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基等）、（２８）Ｃ１−１２アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等）、（２９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等）、（３０）Ｃ１−１２アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等）、（３１）カルバモイル基、（３２）５ないし１４員環へテロアリールチオ基（例えば、ピリジルチオ基等）、（３３）Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ基等）、及び（３４）不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基などから選ばれる１個以上の基が挙げられる。    【００３２】
なお、前記「置換基を有していても良い」基がＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２アルコキシ基、及び不飽和Ｃ１−１２アルコキシ基である場合には、これらの基は上記の置換基のうちの前記（１０）Ｃ１−１２アルキル基、及び前記（１１）不飽和Ｃ１−１２アルキル基以外の置換基を有し得る。  また、「置換基を有していても良い」における当該置換基として挙げた前記（９）アミノ基、及び前記（３１）カルバモイル基は、さらに、１ないし２個のＣ１−１２アルキル基、不飽和Ｃ２−１２アルキル基またはＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい。    【００３３】
上記これらの置換基の中でも、（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）チオール基、（４）ニトロ基、（６）シアノ基、（７）カルボキシル基、（８）ヒドロキシスルホニル基、（９）アミノ基、（１０）Ｃ１−１２アルキル基、（１６）Ｃ１−１２アルコキシ基、（２１）脂肪族Ｃ１−１２アシル基、（２３）脂肪族Ｃ２−１２アシロキシ基、（２６）Ｃ１−１２アルキルチオ基および（３１）カルバモイル基がより好ましい。【００３４】
＜合成方法＞
本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤の有効成分である１６員環マクロライド誘導体は、前記構造式（Ｉ）で表される３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２３位水酸基が置換された共通の特徴を有する化合物である。  これらのタイロノライド誘導体（または化合物）は、特開平２−２７５８９４号公報に開示されている３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドを原料として一般的な有機合成手段を用いて合成することができる。  以下、ハロゲン誘導体、アジド誘導体、エステル誘導体、アミド誘導体、エーテル誘導体、ウレタン誘導体、ウレア誘導体、チオウレア誘導体、チオエ−テル誘導体、及びアミン誘導体の製造法を説明する。    【００３５】
（Ａ）ハロゲン誘導体の製造法  前記ハロゲン誘導体は、原料化合物である３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２０位ホルミル基を、または９位オキソ基及び２０位ホルミル基の両方を予め適当な保護基で保護した後、２３位の水酸基をハロゲン化し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００３６】
ハロゲン化反応は、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）やトリフェニルホスフィンと塩基存在下、四臭化炭素、臭素、三臭化リン、ヨウ素や四塩化炭素と処理することで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。さらにまた、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドのような塩化有機スルホニルとピリジン中で処理すると塩素化を行うことができる。いずれも反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００３７】
（Ｂ）アジド誘導体の製造法  前記アジド誘導体は、前記ハロゲン誘導体のハロゲンをアジド基で置換することにより、または前記（Ａ）ハロゲン誘導体の製造法で得られる保護されたハロゲン誘導体のハロゲンをアジド基で置換し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００３８】
このアジド化反応には一般的に用いられるアジド化剤が利用でき、前記アジド化剤としては、例えば、アジ化ナトリウムやアジ化リチウム等のアジ化金属、トリメチルシリルアジド等の有機シリルアジド、テトラブチルアンモニウムアジド等の４級アンモニウムアジドが好ましい。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒が便利である。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は１０℃から加熱還流の温度である。    【００３９】
（Ｃ）エステル誘導体の製造法  前記エステル誘導体は、原料化合物である３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２０位ホルミル基を、または９位オキソ基および２０位ホルミル基の両方を予め適当な保護基で保護した後に、あるいは前記の保護誘導体の２’位の遊離水酸基をさらにまた適当な保護基によって保護した後に，２３位の水酸基をエステル化し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００４０】
エステル化反応は、例えばピリジンやトリエチルアミンなどの塩基性溶媒中に、カルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドと処理することで行うことができる。さらにまた本エステル化反応は、塩基及び縮合剤の存在下に、所望のカルボン酸と処理することでも行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられ、また縮合剤としては一般的にペプチド合成に用いられるところの縮合剤、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチルーＮ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド，Ｎ,Ｎ−ビス（２−オキソー３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドなどが挙げられる。この場合、反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質及び試薬と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどが挙げられる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００４１】
（Ｄ）アミド誘導体の製造法  前記アミド誘導体は、前記（Ｂ）アジド誘導体の製造法で得られるところの保護基で保護されたアジド誘導体を還元反応に付し、これによって発生する２３位のアミノ基についてアミド化を行い、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００４２】
アミド化反応は含水アルコール中に塩基存在下でカルボン酸ハライドまたはカルボン酸無水物と処理することで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応時間は１０分から３０時間、反応温度は１０〜８０℃である。さらにまた本アミド化反応は、塩基及び縮合剤の存在下に、所望のカルボン酸と処理することで、あるいは塩基の存在下に所望のカルボン酸の活性エステルと処理することでも行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。また縮合剤としては一般的にペプチド合成に用いられるところの縮合剤、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチルーＮ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド，Ｎ,Ｎ−ビス（２−オキソー３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドなどが挙げられる。活性エステルとしては一般的にペプチド合成に用いられるところの活性エステル剤、例えばＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどが挙げられる。    【００４３】
いずれの場合とも、反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質及び試薬と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが挙げられる。反応時間は１０分から３０時間、反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００４４】
（Ｅ）エーテル誘導体の製造法  前記エーテル誘導体は、原料化合物である３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２０位ホルミル基を、または９位オキソ基および２０位ホルミル基の両方を予め適当な保護基で保護した後に、あるいは前記の保護誘導体の２’位の遊離水酸基をさらにまた適当な保護基によって保護した後に，２３位の水酸基をエーテル誘導化し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００４５】
このエーテル化反応は、塩基存在下に各種の有機ハライドと処理することで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は３０分から７２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。さらにまた本エーテル化反応は、ジクロロメタン、四塩化炭素などの水と混和しない有機溶媒と、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基の水溶液から形成される２層溶液中で、相間移動触媒の存在下に有機ハライドと処理することによっても行うことが出来る。相間移動触媒としては一般的な有機第四級アンモニウム塩やホスホニウム塩が用いられ，例えばテトラブチルアンモニウムヨージドが便利である。反応時間は１０分から１０時間であり，また反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。さらにまた本エーテル化反応は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルエステルの存在下に各種の芳香族アルコールと処理することによっても行うことが出来る。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフランやトルエンなどが挙げられる。反応時間は１０分から１０時間であり，また反応温度は−３０℃から６０℃の範囲である。    【００４６】
（Ｆ）ウレタン誘導体の製造法  前記ウレタン誘導体は、原料化合物である３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２０位ホルミル基を、または９位オキソ基および２０位ホルミル基の両方を予め適当な保護基で保護した後に、あるいは前記の保護誘導体の２’位の遊離水酸基をさらにまた適当な保護基によって保護した後に，２３位の水酸基をウレタン誘導化し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００４７】
本ウレタン誘導化反応は、塩基存在下に各種のイソシアン酸エステルと処理することで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。反応時間は１０分から７２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００４８】
（Ｇ）ウレア誘導体の製造法  前記ウレア誘導体は、前記（Ｂ）アジド誘導体の製造法で得られるところの保護基で保護されたアジド誘導体を還元反応に付し、これによって発生する２３位のアミノ基についてウレア誘導体化を行い、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００４９】
本ウレア誘導化反応は、塩基の存在下に各種のイソシアン酸エステルと処理することで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。反応時間は１０分から７２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００５０】
（Ｈ）チオウレア誘導体の製造法  前記チオウレア誘導体は、前記（Ｂ）アジド誘導体の製造法で得られるところの保護基で保護されたアジド誘導体を還元反応に付し、これによって発生する２３位のアミノ基についてチオウレア化を行い、次いで保護基を除去することにより得ることができる。    【００５１】
本チオウレア化反応は、塩基の存在下に各種のイソチオシアン酸エステルと処理することで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。反応時間は１０分から７２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００５２】
（Ｉ）チオエーテル誘導体の製造法  前記チオエーテル誘導体は、前記（Ａ）ハロゲン誘導体の製造法で得られる保護されたハロゲン誘導体のハロゲンを各種のチオアルコールで置換し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。この場合のハロゲン誘導体としてはヨウ素誘導体が便利である。    【００５３】
このチオエーテル化反応は、塩基存在下にチオアルコールと処理することで行うことができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、アルキルリチウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容
易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが便利である。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。    【００５４】
（Ｊ）アミン誘導体の製造法  前記アミン誘導体は、前記（Ａ）ハロゲン誘導体の製造法で得られる保護されたハロゲン誘導体のハロゲンを各種のアミンで置換し、次いで保護基を除去することにより得ることができる。この場合のハロゲン誘導体としてはヨウ素誘導体が便利である。    【００５５】
このアミン誘導化反応は、有機溶媒中で種々のアミンと５０℃から加熱還流の範囲の温度で処理することで行うことができる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。反応時間は１時間から１２０時間である。    【００５６】
反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムなどで乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィ−、薄層クロマトグラフィ−、高速液体クロマトグラフィ−または再結晶等でさらに精製することができる。    【００５７】
前記（Ａ）〜（Ｊ）の製造法により得られる誘導体は、各誘導体の間で抗菌スペクトラムに差異を有するものの、一定のペニシリン耐性肺炎球菌に対して優れた抗菌活性（抗ＰＲＳＰ活性）を有する。【００５８】
以下、前記（Ａ）〜（Ｊ）の製造法により得られる誘導体について、前記構造式（Ｉ）におけるＲ、及び該誘導体の略称をあわせて示す。【００５９】
（Ａ）ハロゲン誘導体
【化７】
0005129485.tif 000009
【００６０】
（Ｂ）アジド誘導体
【化８】
0005129485.tif 000010
【００６１】
（Ｃ）エステル誘導体
【化９】
0005129485.tif 000011
【化１０】
0005129485.tif 000012
【００６２】
【化１１】
0005129485.tif 000013
【００６３】
（Ｄ）アミド誘導体
【化１２】
0005129485.tif 000014
【００６４】
【化１３】
0005129485.tif 000015
【００６５】
（Ｅ）エーテル誘導体
【化１４】
0005129485.tif 000016
【００６６】
（Ｆ）ウレタン誘導体
【化１５】
0005129485.tif 000017
【００６７】
【化１６】
0005129485.tif 000018
【００６８】
（Ｇ）ウレア誘導体
【化１７】
0005129485.tif 000019
【００６９】
（Ｈ）チオウレア誘導体
【化１８】
0005129485.tif 000020
【００７０】
（Ｉ）チオエ−テル誘導体
【化１９】
0005129485.tif 000021
【００７１】
【化２０】
0005129485.tif 000022
【００７２】
【化２１】
0005129485.tif 000023
【００７３】
（Ｊ）アミン誘導体
【化２２】
0005129485.tif 000024
【００７４】
【化２３】
0005129485.tif 000025
【００７５】
【化２４】
0005129485.tif 000026
【００７６】
これらの化合物のうち、特に、抗ＰＲＳＰ活性が高く、抗ＰＲＳＰ剤の有効成分として好ましい化合物としては、ＭＫＴ−１００１、ＭＫＴ−１００２、ＭＫＴ−２００２、ＭＫＴ−２００７、ＭＫＴ−３００２、ＭＫＴ−３００３、ＭＫＴ−３１０２、ＭＫＴ−３２０２、ＭＫＴ−３２０３、ＭＫＴ−３３０１、ＭＫＴ−３７０１、ＭＫＴ−３７０３、ＭＫＴ−３８０２、ＭＫＴ−２１０７、及びＭＫＴ−２１０８が挙げられる。【００７７】
前記１６員環マクロライド誘導体を有効成分とする本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤としては、特に制限はなく、使用目的に適するものであれば、如何なる剤形であってもよく、例えば、ヒトに使用する場合には、経口剤、坐剤、局所外用剤、注射剤に調製されるがこれらに限定されるものでない。  また、前記抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤は、前記１６員環マクロライド誘導体とともに、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤または賦形剤を使用して常法により調製される。  前記剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、液剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、及びシロップ剤等が挙げられる。    【００７８】
前記抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤を錠剤の形態に成形する際、担体として当該技術分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ペントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を挙げることができる。さらに錠剤は、必要に応じて通常のコーティングを施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。    【００７９】
前記抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤を坐剤の形態に成形する際、使用する坐剤用基剤としては、従来公知の坐剤基剤、具体的には親油性基剤、水溶性基剤、乳剤性基剤の中より適宜選択使用される。前記坐剤用基剤としては、例えば、カカオ脂、水素添加ラッカセイ油、水素添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、ポリエチレングリコール類、ツウイーンレン、プルロニック等の水溶性基剤が挙げられる。    【００８０】
前記抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤を液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形する際は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合に等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有してもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。  注射剤として調製する場合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。    【００８１】
前記液剤及びゲル剤の調製用基材としては、通常、低級アルカノール、または水と界面活性剤との組み合わせ、さらには水溶性高分子が挙げられる。使用できる界面活性剤は、非イオン界面活性剤が好ましいが、具体的なものとしては、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル系のポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０、シリコーンポリエーテルコポリマーのジメチルシロキサン・メチル（ＰＯＥ）シロキサン共重合体等；ポリオキシエチレンアシルエステル系のステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等；ポリオキシエチレンアルコールエーテル系のラウロマクロゴーム等；ステアリン酸グリセリンエステル系のモノステアリン酸グリセリンおよびデカグリセリンモノラウレート等；ソルビタン脂肪酸エステルのスパン６０モノステアレート等；ソルビタンアシルエステルのセスキオレイン酸ソルビタン等；ポリオキシ水添ヒマシ油のＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０等；ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルのプルロニックＦ６８等を挙げることができる。これらの非イオン界面活性剤は、単独または２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。    【００８２】
前記水溶性高分子化合物としては、天然あるいは合成の高分子化合物が挙げられ、例えば可溶性ポリサッカライドであるアカシヤガム、キサンタンガム、ペクチン、カラギナン、アルギン酸ナトリウム等、可溶性ポリペプタイドであるゼラチン等、キチン類であるキチン、キトサン等が挙げられる。また、合成高分子化合物としては、天然高分子化合物を部分的に化学的加工した、例えば可溶性ポリサッカライドであるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられ、また純合成高分子化合物としてはポリビニルアルコール系化合物であるポリビニルアルコールおよびその誘導体等、ポリビニルピロリドン系化合物であるポリビニルピロリドンおよびその誘導体等が挙げられる。    【００８３】
前記抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤を軟膏として調製する際、使用する軟膏基材としては例えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類、ロウ類、界面活性剤、高級アルコール、シリコン油、水、吸収促進剤、保湿剤等のそれ自体当該技術分野で常用されているものを挙げることもできる。    【００８４】
以上に従って調製される本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤には、その剤形によって有効成分はその含有量を適宜調節して配合することができる。  抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤の投与量は、投与経路、患者の状態（症状、年齢等）を考慮して、医師により決定されるべきであるが、成人に対する経口投与の場合には、一般的に、有効成分を１回に５０〜８００ｍｇで１日に１〜３回、１日あたり２００〜１０００ｍｇ投与することができる。【００８５】
本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤、及び新規１６員環マクロライド誘導体は、以下のように表すこともできる。
〔１〕  式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。
【化２５】
0005129485.tif 000027
上式中、Ｒは、（１）ハロゲン原子、（２）アジド基、（３）Ｒa−Ｗa−（式中、Ｗaは  ａ）−ＣＯ−Ｏ−または  ｂ）−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、Ｒaは、  ａ）水素原子  ｂ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｆ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基、  ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、  ｈ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルコキシ基、  ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、  ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基または  ｋ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す）、（４）Ｒb−Ｗb−（式中、Ｗbは、−Ｏ−を表わし、Ｒbは、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｅ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基または  ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表わす）、あるいは（５）Ｒc−Ｗc−（式中、Ｗcは  ａ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、  ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、  ｃ）−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−または  ｄ）−Ｓ−を表わし、Ｒcは、  ａ）水素原子、  ｂ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｆ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基または  ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す）、あるいは（６）ＲdＲd’Ｎ−（式中、ＲdおよびＲd’は同一または異なって  ａ）水素原子  ｂ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｆ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基、  ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または  ｈ）ＲdおよびＲd’が一緒になって置換基を有していても良い３ないし８員環非芳香族複素環式基を表わす）を表わす。    【００８６】
〔２〕  式（Ｉ）において、Ｒが（１）アジド基、（２）Ｒa１−Ｗa１−（式中、Ｗa１は  ａ）−ＣＯ−Ｏ−または  ｂ）−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、Ｒa１は、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｃ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基または、  ｅ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルコキシ基を表わす）、（３）Ｒb１−Ｗb１−（式中、Ｗb１は、−Ｏ−を表わし、Ｒb１は、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基または、  ｃ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基を表わす）、（４）Ｒc１−Ｗc１−（式中、Ｗc１は  ａ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、  ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−または、  ｃ）−Ｓ−を表わし、Ｒc１は、  ａ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基または、  ｃ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基を表す）、あるいは（５）Ｒd１Ｒd１’Ｎ−（式中、Ｒd１およびＲd１’は同一または異なって  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基または、  ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基を表す）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。    【００８７】
〔３〕  式（Ｉ）において、Ｒが
【化２６】
0005129485.tif 000028
【化２７】
0005129485.tif 000029
【化２８】
0005129485.tif 000030
【化２９】
0005129485.tif 000031
からなる群から選択されるいずれかの基で表される前記〔１〕または〔２〕記載の化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。    【００８８】
〔４〕  式（Ｉ）において、Ｒが
【化３０】
0005129485.tif 000032
【化３１】
0005129485.tif 000033
【化３２】
0005129485.tif 000034
からなる群から選択されるいずれかの基で表される前記〔１〕または〔２〕記載の化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤。    【００８９】
〔５〕  式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【化３３】
0005129485.tif 000035
上式中、Ｒは、（１）アジド基、（２）Ｒp−Ｗp−（式中、Ｗpは、−ＣＯ−Ｏ−を表わし、Ｒpは、  ａ）置換基を有するＣ７−１６アラルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基または、  ｃ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表わす）、（３）Ｒq−Ｗq−（式中、Ｗqは、−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、Ｒqは、  ａ）水素原子  ｂ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｆ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基、  ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、  ｈ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルコキシ基、  ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルコキシ基、  ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基または  ｋ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す）、（４）Ｒr−Ｗr−（式中、Ｗrは、−Ｏ−を表わし、Ｒrは、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｅ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基または、  ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す）、（５）Ｒs−Ｗs−（式中、Ｗsは、  ａ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、  ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、  ｃ）−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−または  ｄ）−Ｓ−を表わし、Ｒsは、  ａ）水素原子、  ｂ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｆ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基または  ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す）、あるいは（６）ＲtＲt’Ｎ−（式中、ＲtおよびＲt’は同一または異なって  ａ）水素原子  ｂ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｆ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基、  ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または、  ｈ）ＲtおよびＲt’が一緒になって置換基を有していても良い３ないし８員環非芳香族複素環式基を表わす；但し、ＲtとＲt’が同時にメチル基である化合物を除く）を表わす。    【００９０】
〔６〕  式（II）において、Ｒが（１）アジド基、（２）Ｒp１−Ｗp１−（式中、Ｗp１は、−ＣＯ−Ｏ−を表わし、Ｒp１は、  ａ）置換基を有するＣ７−１６アラルキル基または、  ｂ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基を表わす）、（３）Ｒq１−Ｗq１−（式中、Ｗq１は、−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、Ｒq１は、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、  ｃ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、  ｄ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基または、  ｅ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルコキシ基を表す）、（４）Ｒr１−Ｗr１−（式中、Ｗr１は、−Ｏ−を表わし、Ｒr１は、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基または、  ｃ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基を表す）、（５）Ｒs１−Ｗs１−（式中、Ｗs１は、  ａ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、  ｂ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−または、  ｃ）−Ｓ−を表わし、Ｒs１は、  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１２アルキル基、  ｃ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基または、  ｄ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基を表す）、あるいは（６）Ｒt１Ｒt１’Ｎ−（式中、Ｒt１およびＲt１’は同一または異なって  ａ）置換基を有していても良いＣ１−１２アルキル基、  ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または、  ｃ）置換基を有していても良いＣ７−１６アラルキル基を表わす；但し、Ｒt１とＲt１’が同時にメチル基である化合物を除く）で表される化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。    【００９１】
〔７〕  式（Ｉ）において、Ｒが
【化３４】
0005129485.tif 000036
【化３５】
0005129485.tif 000037
【化３６】
0005129485.tif 000038
【化３７】
0005129485.tif 000039
からなる群から選択されるいずれかの基で表される請求項５または６記載の化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。    【００９２】
〔８〕  式（II）において、Ｒが
【化３８】
0005129485.tif 000040
【化３９】
0005129485.tif 000041
【化４０】
0005129485.tif 000042
からなる群から選択されるいずれか
の基で表される前記〔５〕または〔６〕記載の化合物もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【実施例】
【００９３】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。【００９４】
（参考例１）
＜２’−Ｏ−アセチル−３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタールの製造＞
３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライドを原料としてCarbohydrate  Research  ２７４巻，１９９５年，２６９〜２７８頁に記載された方法により製造した化合物（下記反応式中の化合物（１））の１０.０ｇをアセトニトリル２００ｍＬに溶解し、この溶液に無水酢酸２.３ｍＬを加え室温で２時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を５％重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮して、無色固体の２’−Ｏ−アセチル−３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタール（下記反応式中の化合物（２））を１０.５ｇ得た。収率は９８％であった。反応式を以下に示す。【００９５】
【化４１】
0005129485.tif 000043
【００９６】
得られた前記化合物（２）の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3Ｈ,d,H-18)，0.94(3Ｈ,t,H-17)，1.20(3Ｈ,d,H-21)，1.24(3Ｈ,d,H-6’)，1.85(3Ｈ,s,H-22)，2.07(3Ｈ,s,MeCOO-2’)，2.26(6Ｈ,s,Me2N)，2.89(1H,m,H-14)，3.22&3.31（各3H,s,MeO-20），3.48(1H,m,H-5’)，3.69(1H,dd,H-23a)，3.74(1H,dd,H-23b)，4.32(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’)，4.53(1H,dd,H-20)，4.78(1H,dd,J2’,3’=10.5Hz,H-2’)，4.86(1H,m,H-15)，5.78(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10)，7.25(1H,d,H-11).【００９７】
（実施例１）
＜２３−ウレタン誘導体の製造＞
前記参考例１で得た前記化合物（２）の３００ｍｇをジクロロメタン６ｍＬに溶解し、ここにトリエチルアミン０.１３ｍＬおよび各種のイソシアン酸エステル（前記化合物（２）に対して１.５〜２モル当量）を加えて室温で反応せしめた。反応は１〜７２時間で完了した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノール６ｍＬに溶解し、室温で一晩静置してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル６ｍＬに溶解した後に、１Ｍの塩酸６ｍＬを加え室温で１〜２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、次いで５％重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０.１で展開）により精製して、無色固体の各種２３−ウレタン誘導体を得た。反応式を以下に示す。【００９８】
【化４２】
0005129485.tif 000044
【００９９】
得られた前記２３−ウレタン誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１００】
ＭＫＴ−１００１：収量２２８ｍｇ（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),4.19(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’)，4.90(1H,m,H-15)，5.82(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10)，7.29(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１０１】
ＭＫＴ−１００２：収量２６０ｍｇ（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),4.12(1H,dd,H-23a)，4.18(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.23(1H,dd,H-23b)，4.36(2H,m,PhCH2),4.89(1H,m,H-15)，5.08(1H,br  t,PhCH2NH),5.82(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１０２】
ＭＫＴ−１００３：収量２７１ｍｇ（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,H-2’),4.19(1H,d,H-1’),4.95(1H,m,H-15),5.87(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.70(1H,br  s,NH),9.70(1H,s,H-20).【０１０３】
ＭＫＴ−１００４：収量２５８ｍｇ（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.75(1H,br  t,NH),4.87(1H,m,H-15)，5.80(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１０４】
ＭＫＴ−１００５：収量２５２ｍｇ（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.85(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,H-2’),4.96(1H,m,H-15)，5.89(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.37(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.79(1H,br  s,NH).9.70(1H,s,H-20).【０１０５】
ＭＫＴ−１００６：収量２５８ｍｇ（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),4.05(1H,dd,H-23a)，4.19(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.89(1H,m,H-15)，5.03(1H,broad,NH),5.84(1H,br  d,J13,14=10Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１０６】
ＭＫＴ−１００７：収量３０１ｍｇ（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.95(1H,m,H-15)，5.87(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.71(1H,br  s,NH),9.70(1H,s,H-20).【０１０７】
ＭＫＴ−１００８：収量２８０ｍｇ（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15)，5.04(2H,s,PhCH2),5.86(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.59(1H,br  s,NH),9.70(1H,s,H-20).【０１０８】
ＭＫＴ−１００９：収量２５２ｍｇ（収率７７％）。１Ｈ-ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.04(3H,d,H-18)，1.77(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),4.07(1H,broad,H-23a)，4.16(1H,dd,H-23b),4.19(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.89(1H,br  t,H-15)，5.03(1H,broad,NH),5.80(1H,br  d,J13,14=9.5Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１０９】
ＭＫＴ−１０１０：収量２３８ｍｇ（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.90(1H,m,H-15),5.83(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１１０】
ＭＫＴ１０１１：収量２６１ｍｇ（収率７８％）。１Ｈ-ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.79(3H,s,MeO-C6H4),4.11(1H,dd,H-23a),4.18(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.22(1H,dd,H-23b),4.29(2H,m,MeO-C6H4-CH2),4.89(1H,m,H-15)，4.98(1H,t,NH-COO),5.81(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.86&7.20(各2H,d,aromatic),7.29(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１１１】
ＭＫＴ−１０１２：収量２７４ｍｇ（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.91(6H,s,Me2N-C6H4),4.19(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15)，5.88(1H,brd,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１１２】
ＭＫＴ−１０１３：収量２３１ｍｇ（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.70(1H,br  t,NH),4.90(1H,m,H-15)，5.83(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１１３】
ＭＫＴ−１０１４：収量２３１ｍｇ（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.29(6H,s,Mex2),4.19(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15)，5.86(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.56(1H,br  s,NH),7.31(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１１４】
ＭＫＴ−１０１５：収量２３７ｍｇ（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15)，5.86(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.60(1H,br  s,NH),9.70(1H,s,H-20).【０１１５】
ＭＫＴ−１０１６：収量２５０ｍｇ（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.05(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.93(2H,t),4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15)，5.86(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),  6.54(1H,br  s,NH),9.70(1H,s,H-20).【０１１６】
ＭＫＴ−１０１７：収量２７２ｍｇ（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.46(3H,s,MeS)，4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15)，5.86(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.65(1H,br  s,NH),9.70(1H,s,H-20).【０１１７】
（実施例２−１）
＜２３−エステル誘導体の製造〔１〕＞
前記参考例１で得た前記化合物（２）の４００ｍｇをピリジン８ｍＬに溶解し、この溶液に氷冷下に無水酢酸（前記化合物（２）に対して５モル当量）または塩化ベンゾイル（前記化合物（２）に対して１．５モル当量）を加えて同温度で２時間反応せしめた。反応液に少量の水を加えて余剰の試薬を分解し、次いで濃縮を行なって得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こうして得られた２３−エステル誘導体の保護体をメタノール８ｍＬに溶解し、５０℃で５時間加温して糖の２’位の水酸基のアセチル基を選択的に脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル８ｍＬに溶解した。ここに０.３Ｍの塩酸２ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液に重曹水を加えて中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、無色固体の２３−エステル誘導体を得た。反応式を以下に示す。【０１１８】
【化４３】
0005129485.tif 000045
【０１１９】
得られた前記２３−エステル誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１２０】
ＭＫＴ−２００２：収量３３４ｍｇ（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.06(3H,s,MeCO),2.26(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),4.89(1H,m,H-15),5.79(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.29(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１２１】
ＭＫＴ−２００３：収量３５４ｍｇ（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.86(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),5.02(1H,m,H-15),5.92(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.37(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１２２】
（実施例２−２）
＜２３−エステル誘導体の製造〔２〕＞
前記参考例１で得た前記化合物（２）の４００ｍｇをアセトニトリル８ｍＬに溶解し、ここに各種のカルボン酸（前記化合物（２）に対して２モル当量）、４−ジメチルアミノピリジン７５ｍｇおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６４ｍｇを加えて室温で１〜４時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノール８ｍＬに溶解し、室温で一晩静置してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル８ｍＬに溶解した。ここに０.３Ｍの塩酸８ｍＬを加えて室温で１〜２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、無色固体の各種２３−エステル誘導体を得た。【０１２３】
得られた前記２３−エステル誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１２４】
ＭＫＴ−２００４：収量３９８ｍｇ（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.05(3H,d,H-18)，1.85(3H,s,H-22)，2.28(6H,s,Me2N)，4.20(1H,d,H-1’),5.02(1H,m,H-15),5.92(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１２５】
ＭＫＴ−２００５：収量３４７ｍｇ（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.89(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.75(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.61(2H,s,PhCH2CO),4.10(1H,dd,H-23a)，4.19(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.20(1H,dd,H-23b),4.85(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.71(1H,s,H-20).【０１２６】
ＭＫＴ−２００６：収量３７８ｍｇ（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.73(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.91(6H,s,Me2N-C6H4),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.50(2H,s,Me2N-C6H4-CH2),4.06(1H,dd,H-23a),4.18(1H,dd,H-23b),4.19(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.85(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.67&7.11(各2H,d,aromatic),7.25(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１２７】
ＭＫＴ−２００７：収量３５５ｍｇ（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.74(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.54(2H,s,MeO-C6H4-CH2),3.77(3H,s,MeO-C6H4-CH2),4.09(1H,dd,H-23a),4.18(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.19(1H,dd,H-23b),4.84(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.84&7.17(各2H,d,aromatic),7.24(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１２８】
ＭＫＴ−２００８：収量３８３ｍｇ（収率９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.77(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.66(2H,s,CH2COO),4.12(1H,dd,H-23a)，4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.21(1H,dd,H-23b),4.86(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13), 6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.71(1H,s,H-20).    【０１２９】
ＭＫＴ−２００９：収量３８５ｍｇ（収率８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.94(2H,t,CH2),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.59(2H,t,CH2),4.15(1H,dd,H-23a),4.18(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.24(1H,dd,H-23b),4.87(1H,m,H-15),5.76(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.69(1H,s,H-20).    【０１３０】
ＭＫＴ−２０１０：収量３８６ｍｇ（収率９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.89(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.74(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.58(2H,s,F-C6H4-CH2),4.11(1H,dd,H-23a),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.20(1H,dd,H-23b),4.84(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.71(1H,s,H-20).【０１３１】
（実施例２−３）
＜２３−エステル誘導体の製造〔３〕＞
前記参考例１で得た前記化合物（２）の３００ｍｇをアセトニトリル６ｍＬに溶解し、ここに各種のカルボン酸（前記化合物（２）に対して1.1〜２モル当量）、４−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの塩酸塩（化合物（２）に対して1.5〜２モル当量）を加えて室温で１〜５時間反応せしめた。反応液に少量の水を加えた後に濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸水素カリウム水溶液、重曹水、水で順次、洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こうして得られた固体をメタノール−酢酸（５０：１）の混液６ｍＬに溶解し、５０℃で１〜５時間加温してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、２３−エステル体のジメチルアセタール保護体を得た。得られた固体を９８％アセトニトリル水とトリフルオロ酢酸（４：１）の混液２〜３ｍＬに溶解し、室温で１〜２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここにジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をさらにジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、無色固体状の各種の２３−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を得た。【０１３２】
得られた前記２３−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１３３】
ＭＫＴ−２１０１：収量２７５ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７１％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，0.99(3H,d,H-18)，1.71(3H,s,H-22),3.73(2H,s,NO2-C6H4-CH2),4.28(1H,d,H-1’),4.82(1H,m,H-15),5.66(1H,d,J13,14=11Hz,H-13)，6.31(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.17(1H,d,H-11),9.68(1H,s,H-20).【０１３４】
ＭＫＴ−２１０２：収量３０５ｍｇ（前記化合物（２）からの収率８０％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.00(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22),3.94(2H,ABq,S-CH2-CO),4.28(1H,d,H-1’),4.88(1H,m,H-15),5.66(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.03(1H,t,aromatic),7.14(1H,d,H-11),8.54(2H,d,aromatic),9.69(1H,s,H-20).【０１３５】
ＭＫＴ−２１０３：収量２８３ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７６％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，0.99(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),4.86(1H,m,H-15),5.72(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.67(1H,s,H-20).【０１３６】
ＭＫＴ−２１０４：収量２６５ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７０％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.00(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),4.88(1H,m,H-15),5.79(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.67(1H,s,H-20).【０１３７】
ＭＫＴ−２１０５：収量３２４ｍｇ（前記化合物（２）からの収率８３％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.00(3H,d,H-18)，1.80(3H,s,H-22),4.65(2H,s,O-CH2-CO),4.87(1H,m,H-15),5.68(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.89(2H,d)&6.99(1H,t)(aromatic),9.68(1H,s,H-20).【０１３８】
ＭＫＴ−２１０６：収量３０８ｍｇ（前記化合物（２）からの収率８４％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.00(3H,d,H-18)，1.85(3H,s,H-22),  4.95(1H,m,H-15),5.85(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.30&7.42(各1H,d,CO-CH=CH-),6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),9.67(1H,s,H-20).【０１３９】
ＭＫＴ−２１０７：収量３１４ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７５％、ジトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.79(3H,s,H-22),4.78(1H,m,H-15),5.54(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15Hz,H-10),7.13(1H,d,H-11),7.62(2H,d,aromatic),8.11(1H,t)&8.78(1H,d)(aromatic),9.69(1H,s,H-20).【０１４０】
ＭＫＴ−２１０８：収量３０６ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７３％、ジトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，0.99(3H,d,H-18)，1.79(3H,s,H-22),4.80(1H,m,H-15),5.60(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.12(1H,d,H-11),7.77(1H,dd,aromatic),8.21(1H,d,aromatic),8.73(1H,d,aromatic),8.78(1H,d,aromatic),9.69(1H,s,H-20).【０１４１】
ＭＫＴ−２１０９：収量２７９ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７２％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，1.00(3H,d,H-18)，1.72(3H,s,H-22),2.45(3H,s,SMe),3.56(2H,s,COCH2),4.28(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.69(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.68(1H,s,H-20).【０１４２】
ＭＫＴ−２１１０：収量２７３ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７７％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.84(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),4.93(1H,m,H-15),5.76(1H,d),5.83(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.67(1H,s,H-20).【０１４３】
ＭＫＴ−２１１１：収量２７７ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７３％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.81(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.68(1H,s,H-20).【０１４４】
ＭＫＴ−２１１２：収量３０３ｍｇ（前記化合物（２）からの収率７８％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.82(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.68(1H,s,H-20).【０１４５】
ＭＫＴ−２１１３：収量２５２ｍｇ（前記化合物（２）からの収率８１％、モノトリフルオロ酢酸塩として）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.81(3H,s,H-22),4.28(1H,d,H-1’),6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.67(1H,s,H-20).【０１４６】
（参考例２）
＜３，２３，４’−トリデオキシ−２３−ヨージドマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタールの製造＞
Carbohydrate  Research  ２７４巻，１９９５年，２６９〜２７８頁に記載された化合物（下記反応式中の化合物（１））１５.５ｇをピリジン２２５ｍＬに溶解し、ここにトリフェニルホスフィン９.２８ｇおよびヨウ素６.５０ｇを加えて窒素雰囲気下に室温で２時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０.１で展開）により精製して、淡黄色固体の３，２３，４’−トリデオキシ−２３−ヨージドマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタール（下記反応式中の化合物（３））を１６.１ｇ得た。収率は８８％であった。反応式を以下に示す。【０１４７】
【化４４】
0005129485.tif 000046
【０１４８】
得られた前記化合物（３）の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.06(3H,d,H-18)，1.20(3H,d,H-21)，1.25(3H,d,H-6’)，1.82(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，3.06(1H,t,H-23a)，3.22  &  3.31（各3H,s,MeO-20），4.26(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’)，4.56(1H,dd,H-20)，4.77(1H,m,H-15)，5.65(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.37(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10)，7.29(1H,d,H-11).【０１４９】
（実施例３）
＜２３−アミン誘導体の製造＞
前記参考例２で得た前記化合物（３）の３００ｍｇをアセトニトリル６ｍＬに溶解し、得られた溶液に各種の２級アミンまたは２級アミンのＴＨＦ溶液（化合物（３）に対して４〜１０モル当量）を加えて８０℃で１〜１００時間加熱した。反応液を濃縮して得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られたシロップをアセトニトリル５ｍＬに溶解し、ここに０.３Ｍの塩酸３〜８ｍＬを加えて室温で１〜２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０.１で展開）により精製して、以下のとおり、無色固体の各種２３−アミン誘導体を得た。反応式を以下に示す。【０１５０】
【化４５】
0005129485.tif 000047
【０１５１】
得られた前記２３−アミン誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１５２】
ＭＫＴ−３００２：収量１８１ｍｇ（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.16(3H,s,MeN-23)，2.26(6H,s,Me2N)，3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.32&3.57(各1H,d,PhCH2),4.19(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.66(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.35(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１５３】
ＭＫＴ−３１０１：収量２０５ｍｇ（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.84(3H,s,H-22),2.18(6H,s,Me2N-23),2.26(6H,s,Me2N-3’),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.29(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.34(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１５４】
ＭＫＴ−３１０２：収量１３１ｍｇ（収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.62(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.87(3H,s,MeN-23),3.25(1H,dd,H-23a),3.67(1H,dd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.81(1H,m,H-15),5.77(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.27(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１５５】
ＭＫＴ−６１０１：収量１９５ｍｇ（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.31(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１５６】
ＭＫＴ−６１０２：収量１８８ｍｇ（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.68(1H,m,H-15),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.33(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１５７】
ＭＫＴ−６１０３：収量２１１ｍｇ（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.80(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.11(2H,d,aromatic),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１５８】
ＭＫＴ−６１０４：収量２１０ｍｇ（収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22),2.24(3H,s,CH2NMe),2.27(6H,s,Me2N),3.85&3.86(各3H,s,OMe),4.19(1H,d,H-1’),4.71(1H,m,H-15),5.76(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.33(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１５９】
ＭＫＴ−６１０５：収量１３１ｍｇ（収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),2.32(3H,s,CH2NMe),3.47(2H,ABq,CH2NMe),4.19(1H,d,H-1’),4.73(1H,m,H-15),5.70(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６０】
ＭＫＴ−６１０６：収量２００ｍｇ（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22),2.25(3H,s,CH2NMe),2.26(6H,s,Me2N),3.32&3.35(各3H,s,OMe),4.19(1H,d,H-1’),4.39(1H,t,CH(OMe)2),4.69(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６１】
ＭＫＴ−６１０７：収量１５７ｍｇ（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22),2.19(3H,s,CH2N(Me)CH2),2.22(6H,s,CH2NMe2),2.26(6H,s,Me2N-3'),4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６２】
ＭＫＴ−６１０８：収量２５８ｍｇ（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.73(1H,m,H-15),5.77(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.60(2H,m,aromatic),7.32(1H,d,H-11),7.45(1H,m,aromatic),8.17(1H,m,aromatic),9.70(1H,s,H-20).【０１６３】
ＭＫＴ−６１０９：収量２０３ｍｇ（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.20(3H,s,CH2N(Me)),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.68(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.29(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６４】
ＭＫＴ−６１１０：収量２０９ｍｇ（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.80(6H,slightly  br  s,CH-Me  x2),0.92(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),  4.19(1H,d,H-1’),4.69(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６５】
ＭＫＴ−６１１１：収量１８９ｍｇ（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ  0.93(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),  4.19(1H,d,H-1’),4.71(1H,m,H-15),5.59&5.70(各1H,d,CH=CH),5.78(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６６】
ＭＫＴ−６１１２：収量２２４ｍｇ（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22)，2.24(3H,s,CH2N(Me)),2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１６７】
ＭＫＴ−６１１３：収量２２２ｍｇ（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),3.67(2H,t,CH2CH2OH),4.19(1H,d,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１６８】
ＭＫＴ−６１１４：収量１８５ｍｇ（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド中）：δ1.82(3H,s,H-22)，2.20(6H,s,Me2N),4.09(1H,d,H-1’),4.34(1H,t,CH2OH),4.60(1H,m,H-15),5.48(1H,dd,J13,14=10.5Hz,H-13),6.48(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.09(1H,dd,H-11),9.62(1H,s,H-20).【０１６９】
ＭＫＴ−６１１５：収量１４５ｍｇ（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.99(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.69(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.64(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),6.31(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.84(1H,t),7.00(1H,t),7.20(1H,d,H-11),7.41(1H,t),9.70(1H,s,H-20).【０１７０】
（実施例４）
＜２３−チオエーテル誘導体の製造＞
前記参考例２で得た前記化合物（３）の３００ｍｇをアセトニトリル６ｍＬに溶解し、ここに各種のチオアルコール（前記化合物（３）に対して１.２〜１.５モル当量）および水素化ナトリウム１６ｍｇを加えて攪拌しつつ室温で１〜４時間反応せしめた。次いで反応液に０.３Ｍの塩酸５ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量まで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０.１で展開）により精製して、以下のとおり、無色固体の各種２３−チオエーテル誘導体を得た。反応式を以下に示す。【０１７１】
【化４６】
0005129485.tif 000048
【０１７２】
得られた前記２３−チオエーテル誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１７３】
ＭＫＴ−３００３：収量２１１ｍｇ（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.73(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,J2’,3’=10.5Hz,H-2’),3.60(1H,dd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.87(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.93(1H,ddd,aromatic),7.13(1H,dd,aromatic),7.26(1H,d,H-11),7.45(1H,ddd,aromatic),8.42(1H,ddd,aromatic),9.70(1H,s,H-20).【０１７４】
ＭＫＴ−３８０１：収量２３２ｍｇ（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.86(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.72(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),2.75(1H,dd,H-23a),3.03(1H,dd,H-23b),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.80(3H,s,MeO),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.78(1H,m,H-15),5.68(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.83&7.31(各2H,d,aromatic),7.28(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１７５】
ＭＫＴ−３８０２：収量２６３ｍｇ（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.99(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.76(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.50(1H,brd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.88(1H,m,H-15),5.73(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.31(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.97(1H,t,aromatic),7.25(1H,d,H-11),8.51(2H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).【０１７６】
ＭＫＴ−５８０１：収量１９１ｍｇ（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.75(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.18(1H,d,H-1’),4.87(1H,m,H-15)，5.69(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.08&8.41(各2H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).【０１７７】
ＭＫＴ−５８０２：収量２５４ｍｇ（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.97(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.75(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.72(3H,s,N=C(Me)-S),4.18(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15)，5.67(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１７８】
ＭＫＴ−５８０３：収量２４３ｍｇ（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.77(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.18(1H,d,H-1’),4.89(1H,m,H-15)，5.70(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１７９】
ＭＫＴ−５８０４：収量２４１ｍｇ（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.99(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.75(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.45(3H,s,N=C(Me)-C)，4.18(1H,d,H-1’),4.87(1H,m,H-15)，5.73(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.83&8.34(各1H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).【０１８０】
ＭＫＴ−５８０５：収量２７３ｍｇ（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.89(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.70(3H,s,H-22)，2.17(3H,s,Ac),2.26(6H,s,Me2N)，4.18(1H,d,H-1’),4.78(1H,m,H-15)，5.62(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.30(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.22(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１８１】
ＭＫＴ−５８０６：収量２６１ｍｇ（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.88(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.71(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，4.18(1H,d,H-1’),4.80(1H,m,H-15)，5.70(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１８２】
ＭＫＴ−５８０７：収量２３８ｍｇ（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.70(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，4.18(1H,d,H-1’),4.82(1H,m,H-15)，5.71(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１８３】
ＭＫＴ−５８０８：収量２３５ｍｇ（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.74(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，4.18(1H,d,H-1’),4.84(1H,m,H-15)，5.68(1H,d,J13,14=9Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.21&7.67(各1H,d,aromatic),7.26(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１８４】
ＭＫＴ−５８０９：収量２２９ｍｇ（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.86(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.79(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，3.68(2H,s,PhCH2),4.18(1H,d,H-1’),4.70(1H,m,H-15)，5.64(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１８５】
ＭＫＴ−５８１０：収量２３６ｍｇ（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.80(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),4.80(1H,m,H-15)，5.66(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.28(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１８６】
ＭＫＴ−５８１１：収量２４５ｍｇ（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.90(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.72(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，3.53(3H,s,NMe),4.18(1H,d,H-1’),4.77(1H,m,H-15)，5.67(1H,d,J13,14=9.5Hz,H-13)，6.31(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.89(1H,d),7.06(1H,d),7.26(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１８７】
ＭＫＴ−５８１２：収量２４８ｍｇ（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.98(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.73(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，3.87(3H,s,NMe),4.18(1H,d,H-1’),4.83(1H,m,H-15)，5.67(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１８８】
ＭＫＴ−５８１３：収量２３４ｍｇ（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，3.68(2H,s,SCH2),4.18(1H,d,H-1’),4.74(1H,m,H-15)，5.65(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.18(1H,d),7.30(1H,d,H-11),7.34(1H,d),9.70(1H,s,H-20).【０１８９】
ＭＫＴ−５８１４：収量２２７ｍｇ（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.75(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N)，3.53(3H,s,NMe),4.18(1H,d,H-1’),4.81(1H,m,H-15)，5.70(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.28(1H,d,H-11),8.10(1H,s,N=CH-N),9.70(1H,s,H-20).【０１９０】
（実施例５）
＜２３−エーテル誘導体の製造〔１〕＞
（ｉ）Carbohydrate  Research  ２７４巻，１９９５年，２６９〜２７８頁に記載された化合物（下記反応式中化合物（１））の５００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ここにテトラブチルアンモニウムヨージド３２０ｍｇ、５０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬおよび各種の有機ブロミド（化合物（１）に対して２モル当量）を加え室温で攪拌した。３０分後に有機ブロミド（化合物（１）に対して２モル当量）を追加添加し、さらに３０分間攪拌して反応せしめた。次いで２層化した反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を希塩酸、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０.１で展開）により精製して２３−エーテル誘導体ジメチルアセタールの無色固体を得た。
ＲｂがＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−の場合の収量１７６ｍｇ（収率３３％）；ＲｂがＰｈＣＨ２−の場合の収量８６ｍｇ（収率１５％）であった。【０１９１】
（ｉｉ）上述の（ｉ）で得られた各２３−エーテル誘導体ジメチルアセタールの全量をアセトニトリル２〜２.５ｍＬに溶解し、この溶液に０.３Ｍの塩酸１〜１.７ｍＬを加え室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、以下のとおり、無色固体の各種２３−エーテル誘導体を得た。反応式を以下に示す。【０１９２】
【化４７】
0005129485.tif 000049
【０１９３】
得られた前記２３−エーテル誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１９４】
ＭＫＴ−３７０１：収量１５５ｍｇ（前記化合物（１）からの収率３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.49(2H,d,H-23),3.95(2H,m),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.89(1H,m,H-15),5.18(1H,slightly  br  d),5.25(1H,slightly  br  d)，5.84(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，5.86(1H,m),6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０１９５】
ＭＫＴ−３７０２：収量７９ｍｇ（前記化合物（１）からの収率１５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.91(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.82(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.51(2H,d,H-23),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.50(2H,ABq,PhCH2O),4.90(1H,m,H-15),5.87(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１９６】
（実施例６−１）
＜２３−エーテル誘導体の製造〔２〕＞
実施例５の反応式における前記化合物（１）の５００ｍｇをトルエン７．５ｍＬに溶解し、氷冷下にこの溶液にトリフェニルホスフィン（前記化合物（１）に対して１．２〜１．５モル当量）、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（前記化合物（１）に対して１．２〜１．５モル当量）のトルエン溶液および各種の芳香族アルコール（前記化合物（１）に対して１〜１．２モル当量）を加え、氷冷下から室温の温度範囲において１〜２時間反応せしめた。反応液に少量のメタノールを加えた後、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。こうして得られた固体をアセトニトリル６〜８ｍＬに溶解し、この溶液に０.３Ｍの塩酸３〜４ｍＬを加え室温で１〜２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０.１で展開）により精製して、無色固体の各種２３−エーテル誘導体を得た。【０１９７】
得られた前記２３−エーテル誘導体の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０１９８】
ＭＫＴ−５７０１：収量１８４ｍｇ（前記化合物（１）からの収率３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),5.05(1H,m,H-15)，5.95(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０１９９】
ＭＫＴ−５７０４：収量４０３ｍｇ（前記化合物（１）からの収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.86(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，2.93(6H,s,Me2N-C6H4-O-)，4.19(1H,d,H-1’),5.08(1H,m,H-15)，5.97(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，7.13(1H,t,aromatic),7.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-11),  9.70(1H,s,H-20).【０２００】
ＭＫＴ−５７０５：収量４２０ｍｇ（前記化合物（１）からの収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.85(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，4.19(1H,d,H-1’),9.70(1H,s,H-20).【０２０１】
（実施例６−２）
＜２３−エーテル誘導体の製造〔３〕＞
前記参考例１で得た前記化合物（２）の４００ｍｇをジクロロメタン８ｍＬ溶解し、ここにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３２ｍＬおよびベンジルクロロメチルエーテル０.１７ｍＬを加えて室温で一晩反応せしめた。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を５％重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をメタノール１０ｍＬに溶解し、室温で一晩静置してアセチル基を脱離せしめた。次いでこの反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、ここに０.３Ｍの塩酸８ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、５％重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１で展開）により精製して２３−エーテル誘導体である無色固体のＭＫＴ−３７０３を２７０ｍｇ得た。収率６４％。反応式を以下に示す。【０２０２】
【化４８】
0005129485.tif 000050
【０２０３】
得られた前記２３−エーテル誘導体である無色固体のＭＫＴ−３７０３の収量、収率、及び分析値を以下にそれぞれ示す。【０２０４】
ＭＫＴ−３７０３：収量２７０ｍｇ（収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.83(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.65(2H,m,H-23),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.58(2H,ABq,CH2),4.74(2H,s,CH2),4.93(1H,m,H-15),5.88(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),9.70(1H,s,H-20).【０２０５】
（実施例７−１）
＜２３−ハロゲン誘導体の製造〔１〕＞
前記参考例２で得た前記化合物（３）の２００ｍｇをアセトニトリル３ｍＬに溶解し、ここに０.１Ｍの塩酸４ｍＬを加え室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。この有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１で展開）により精製して、２３−ハロゲン誘導体である無色固体のＭＫＴ−３００１を１６０ｍｇ得た。収率８５％。反応式を以下に示す。【０２０６】
【化４９】
0005129485.tif 000051
【０２０７】
ＭＫＴ−３００１の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),3.07(1H,t,H-23a),3.19(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.26(1H,dd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.79(1H,m,H-15),5.69(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.37(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０２０８】
（実施例７−２）
＜２３−ハロゲン誘導体の製造〔２〕＞
下記反応式中の化合物（１）の５００ｍｇをピリジン１０ｍＬに溶解し、ここに塩化２−ニトロベンゼンスルホニルの２７２ｍｇを加え室温で７時間反応せしめた。反応液に少量の水を加えて余剰の試薬を分解し、次いで濃縮を行って得られたシロップをクロロホルムで抽出し、有機層を重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。こうして得られた２３−クロロ体の保護体をアセトニトリル１０ｍＬに溶解した。ここに０.３Ｍの塩酸５ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液に重曹水を加えて中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、無色固体のＭＫＴ−３００７を３１０ｍｇ得た。収率６５％。【０２０９】
【化５０】
0005129485.tif 000052
【０２１０】
ＭＫＴ−３００７の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.96(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.84(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),4.94(1H,m,H-15),5.84(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.32(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０２１１】
（参考例３）
＜２３−アジド−３，２３，４’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタールの製造＞
前記参考例２で得た前記化合物（３）の３.５２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、ここにアジ化ナトリウム１.０２ｇを加えて１００℃で２時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、さらにキシレンとの共沸を行って得られた残渣をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色固体の２３−アジド−３，２３，４’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタール（４）を３.０２ｇ得た。収率９７％であった。反応式を以下に示す。【０２１２】
0005129485.tif 000053
【０２１３】
得られた前記化合物（４）の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.94(3H,t,H-17)，1.06(3H,d,H-18)，1.19(3H,d,H-21)，1.25(3H,d,H-6’)，1.84(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，3.22&3.31（各3H,s,MeO-20），3.36(1H,dd,H-23a)，3.46(1H,dd,H-23b)，4.26(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’)，4.56(1H,dd,H-20)，4.82(1H,m,H-15)，5.73(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10)，7.27(1H,d,H-11).
IR（KBr  disk）：2110cm−1（N3）【０２１４】
（実施例８）
＜２３−アジド誘導体の製造＞
前記参考例３で得た前記化合物（４）の２７３ｍｇをアセトニトリル６.８ｍＬに溶解し、ここに０.３Ｍの塩酸２.８ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して２３−アジド誘導体である無色固体のＭＫＴ−３００４を１８３ｍｇ得た。収率７２％。反応式を以下に示す。【０２１５】
【化５１】
0005129485.tif 000054
【０２１６】
ＭＫＴ−３００４の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.85(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),4.18(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’),4.83(1H,m,H-15),5.74(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.30(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).
IR（KBr  disk）：2110cm−1（N3）【０２１７】
（参考例４）
＜２３−アミノ−３，２３，４’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタールの製造＞
前記参考例３で得た前記化合物（４）の２.９５ｇをピリジン４０ｍＬに溶解し、ここにトリフェニルホスフィン１.３４ｇを加えて室温で１時間静置後、さらに濃アンモニア水１０ｍＬを加えて室温で３時間静置した。反応液を濃縮して得られたシロップをトルエンに溶解した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して淡黄色固体の粗化合物（５）の３.６６ｇ得た。この粗化合物（５）の１.３１ｇについてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０.１で展開）による精製を行い無色固体の２３−アミノ−３，２３，４’−トリデオキシマイカミノシルタイロノライド  ジメチルアセタール（５）を５６７ｍｇ得た。収率５６％
反応式を以下に示す。【０２１８】
【化５２】
0005129485.tif 000055
【０２１９】
得られた前記化合物（５）の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.06(3H,d,H-18)，1.20(3H,d,H-21)，1.25(3H,d,H-6’)，1.85(3H,s,H-22)，2.27(6H,s,Me2N)，2.87(1H,dd,H-23b)，3.22  &  3.31（各3H,s,MeO-20），4.26(1H,d,J1’,2’=7Hz,H-1’)，4.56(1H,dd,H-20)，4.75(1H,m,H-15)，5.68(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10)，7.28(1H,d,H-11).【０２２０】
（実施例９）
＜２３−アミノ誘導体の製造＞
前記参考例４で得た前記化合物（５）の１１０ｍｇをアセトニトリル水混液（アセトニトリル：水＝４９：１）２.５ｍＬに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸０.１３ｍＬを加えて室温で３０分間反応せしめた。反応液を少量になるまで濃縮し、ここにジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿を集め、さらにジエチルエーテルで洗浄を行った後に、乾燥して２３−アミノ誘導体である無色固体のＭＫＴ−３００５を１３２ｍｇ得た。２トリフルオロ酢酸塩として収率９２％であった。反応式を以下に示す。【０２２１】
【化５３】
0005129485.tif 000056
【０２２２】
ＭＫＴ−３００５の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド中）：δ0.87(3H,t,H-17),0.96(3H,d,H-18)，1.85(3H,s,H-22)，2.67(3H,d)，2.74(3H,d),4.19(1H,d,J1’,2’=6.5Hz,H-1’)，4.71(1H,m,H-15)，5.65(1H,d,J13,14=10Hz,H-13)，6.58(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10)，7.10(1H,d,H-11),9.64(1H,s,H-20).【０２２３】
（実施例１０）
＜２３−アミド誘導体の製造〔１〕＞
前記参考例４で得た前記粗化合物（５）の４００ｍｇをメタノール８ｍＬに溶解し、ここに水４ｍＬ、重曹１７０ｍｇおよび各種のカルボン酸クロリド（化合物（５）に対して１.５〜２.５モル当量）を加えて室温で１時間攪拌した。淡黄色の懸濁反応液に５％重曹水１０ｍＬを加えた後にクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、ここに０.３Ｍの塩酸３ｍＬを加えて室温で２〜３時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和し、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１で展開）により精製して、無色固体の各種の２３−アミド誘導体を得た。反応式を以下に示す。【０２２４】
【化５４】
0005129485.tif 000057
【０２２５】
得られた２３−アミド誘導体の収量、収率、及び分析値を以下に示す。【０２２６】
ＭＫＴ−３２０１：収量２２５ｍｇ（前記化合物（４）からの収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17),1.04(3H,d,H-18),1.82(3H,s,H-22),1.95(3H,s,CH3CO),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.69(1H,ddd,H-23b),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.74(1H,m,H-15),5.48(1H,br  t,NH),5.66(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.27(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０２２７】
ＭＫＴ−３２０２：収量２３８ｍｇ（前記化合物（４）からの収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.99(3H,t,H-17)，1.05(3H,d,H-18)，1.75(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.92(1H,ddd,H-23b),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.82(1H,m,H-15),5.75(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.19(1H,br  t,NH),6.36(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.29(1H,d,H-11),7.42(2H,t,aromatic),7.49(1H,t,aromatic),7.69(2H,d,aromatic),9.70(1H,s,H-20).【０２２８】
ＭＫＴ−３２０３：収量２４６ｍｇ（前記化合物（４）からの収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.92(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.68(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.52(2H,s,PhCH2),3.62(1H,ddd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.70(1H,m,H-15),5.36(1H,br  t,NH),5.47(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.32(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.16(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０２２９】
（実施例１１）
＜２３−アミド誘導体の製造〔２〕＞
前記参考例４で得た前記粗化合物（５）の４００ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍＬに溶解し、ここにトリエチルアミン３０μＬ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド１３０ｍｇおよび各種の有機カルボン酸（化合物５に対して１.５〜２モル当量）を加えて室温で１〜２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を５％重曹水、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、この溶液に０.３Ｍの塩酸６ｍＬを加えて室温で２〜３時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和後に、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、無色固体の各種の２３−アミド誘導体を得た。反応式を以下に示す。【０２３０】
【化５５】
0005129485.tif 000058
【０２３１】
得られた２３−アミド誘導体の収量、収率、及び分析値を以下に示す。【０２３２】
ＭＫＴ−３２０４：収量２３１ｍｇ（前記化合物（４）からの収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.99(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.81(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.18(1H,dd,H-2’),3.32(1H,ddd,H-23a),3.85(1H,ddd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.86(1H,m,H-15),5.79(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.35(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.31(1H,d,H-11),7.40,7.83,8.10(1H,br  t,NH),8.16,8.53,9.70(1H,s,H-20).【０２３３】
ＭＫＴ−３２０５：収量２３０ｍｇ（前記化合物（４）からの収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.99(3H,t,H-17),1.05(3H,d,H-18),1.83(3H,s,H-22),2.26(6H,s,Me2N),3.18(1H,dd,H-2’),3.84(1H,ddd,H-23b),4.19(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.79(1H,m,H-15),5.71(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13),5.77(1H,br  t,NH),6.40(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.42(1H,d,olefin),7.28(1H,d,H-11),7.61(1H,d,olefin),9.70(1H,s,H-20).【０２３４】
ＭＫＴ−３２１１：収量３００ｍｇ（前記化合物（４）からの収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.03(3H,d,H-18)，2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).【０２３５】
ＭＫＴ−３２１２：収量３１４ｍｇ（前記化合物（４）からの収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.04(3H,d,H-18)，2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).【０２３６】
ＭＫＴ−３２１３：収量３３４ｍｇ（前記化合物（４）からの収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.04(3H,d,H-18)，2.26(3H,s,Me2N),4.19(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).【０２３７】
ＭＫＴ−３２１４：収量３１７ｍｇ（前記化合物（４）からの収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.04(3H,d,H-18)，2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).【０２３８】
ＭＫＴ−３２１５：収量２９１ｍｇ（前記化合物（４）からの収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.03(3H,d,H-18)，2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.71(1H,s,H-20).【０２３９】
ＭＫＴ−３２１６：収量２６０ｍｇ（前記化合物（４）からの収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.04(3H,d,H-18)，2.26(3H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),
9.70(1H,s,H-20).【０２４０】
（実施例１２）
＜２３−アミド誘導体の製造〔３〕＞
前記参考例４で得た前記粗化合物（５）の３５４ｍｇをメタノール６ｍＬに溶解し、ここにトリエチルアミン１１μＬおよびＮ−カルボベンゾキシオキシこはく酸イミド１２３ｍｇを加えて室温で１時間反応せしめた。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を５％硫酸水素ナトリウム水溶液、５％重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル９ｍＬに溶解し、ここに０.３Ｍの塩酸３ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮した後に、５％重曹水を加えて中和し、生じた沈殿をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、２３−アミド誘導体である無色固体のＭＫＴ−３３０１を２０４ｍｇ得た。前記化合物（４）からの収率６５％。反応式を以下に示す。【０２４１】
【化５６】
0005129485.tif 000059
【０２４２】
得られたＭＫＴ−３３０１の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.95(3H,t,H-17)，1.04(3H,d,H-18)，1.79(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.06(1H,ddd,H-23a),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.54(1H,m,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.75(1H,broad,NH),4.76(1H,br  t,H-15),5.08(2H,s,PhCH2),5.64(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.34(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.25(1H,d,H-11),9.70(1H,s,H-20).【０２４３】
（実施例１３）
＜２３−ウレア誘導体の製造＞
前記参考例４で得た前記粗化合物（５）の４００ｍｇを酢酸エチル８ｍＬに溶解し、ここにトリエチルアミン０.１ｍＬおよびイソシアン酸ベンジル０.１ｍＬを加えて室温で１時間反応せしめた後に、濃アンモニア水０.２ｍＬを加えて濃縮した。次いでこうして得られた残渣をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、この溶液に０.３Ｍの塩酸３ｍＬを加えて室温で３時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、２３−ウレア誘導体である無色固体のＭＫＴ−３４０１を２０２ｍｇ得た。前記化合物（４）からの収率５７％。反応式を以下に示す。【０２４４】
【化５７】
0005129485.tif 000060
【０２４５】
得られたＭＫＴ−３４０１の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ0.93(3H,t,H-17)，1.03(3H,d,H-18)，1.78(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N)，3.06(1H,ddd,H-23a),3.18(1H,dd,J2’,3’=10Hz,H-2’),3.56(1H,ddd,H-23b),4.18(1H,d,J1’,2’=7.5Hz,H-1’),4.36(2H,d,PhCH2),4.59(1H,br  t,NH),4.76(1H,m,H-15),4.87(1H,t,PhCH2NH),5.61(1H,d,J13,14=10.5Hz,H-13)，6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),7.22(1H,d,H-11),9.69(1H,s,H-20).【０２４６】
（実施例１４）
＜２３−チオウレア誘導体の製造＞
前記参考例４で得た前記粗化合物（５）の４１０ｍｇをアセトニトリル８ｍＬに溶解し、ここにトリエチルアミン６０μＬおよびイソチオシアン酸ベンジル７０μＬを加えて室温で１時間反応せしめた後に、濃アンモニア水０.２ｍＬを加えて濃縮した。次いで得られた残渣をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、この溶液に０.３Ｍの塩酸３ｍＬを加えて室温で２時間静置してアセタール基の除去を行った。反応液を少量になるまで濃縮し、ここに５％重曹水を加えて中和した。生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開）により精製して、２３−チオウレア誘導体である無色固体のＭＫＴ−３５０１を１７９ｍｇ得た。前記化合物（４）からの収率４８％。反応式を以下に示す。【０２４７】
【化５８】
0005129485.tif 000061
【０２４８】
得られたＭＫＴ−３５０１の分析値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）：δ1.75(3H,s,H-22)，2.26(6H,s,Me2N),4.18(1H,d,H-1’),4.50(2H,br  s,PhCH2),5.46(1H,d,J13,14=10Hz,H-13),5.74(1H,br  s,NH),6.33(1H,d,J10,11=15.5Hz,H-10),6.34(1H,br  s,PhCH2NH),7.12(1H,d,H-11),9.69(1H,s,H-20).【０２４９】
（実験例１）
＜抗菌活性試験（１）＞
本発明の抗ＰＲＳＰ剤の作用効果は、下記の実験により確認できる。
得られた各抗ＰＲＳＰ剤について、臨床分離されたＰＲＳＰを含む肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）を用い、日本化学療法学会規定（再改訂について、Chemotherapy２９；７６，１９８１参照）による「細菌に対する薬剤の最小発育阻止濃度決定法」によって測定した抗菌活性の結果（ＭＩＣ）を下記表１〜２３に示す。
比較対象として、前記構造式（Ｉ）において、Ｒが水酸基である３，４’−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（ＤＤＭＴ）の抗菌活性もあわせて示した。
なお、検定菌であるIMC  B-0919をはじめとする１１株の肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）は、いずれも臨床分離株であり、このうちIMC  B-0921およびIMC  B-1229の２株はＰＳＳＰ（ペニシリン感受性肺炎球菌）に、残りの９菌株はＰＲＳＰ(ペニシリン耐性肺炎球菌)に分類される菌株である（ＮＣＣＬＳ標準法による）。    【０２５０】
【表１】
0005129485.tif 000062
【０２５１】
【表２】
0005129485.tif 000063
【０２５２】
【表３】
0005129485.tif 000064
【０２５３】
【表４】
0005129485.tif 000065
【０２５４】
【表５】
0005129485.tif 000066
【０２５５】
【表６】
0005129485.tif 000067
【０２５６】
【表７】
0005129485.tif 000068
【０２５７】
【表８】
0005129485.tif 000069
【０２５８】
【表９】
0005129485.tif 000070
【０２５９】
【表１０】
0005129485.tif 000071
【０２６０】
【表１１】
0005129485.tif 000072
【０２６１】
【表１２】
0005129485.tif 000073
【０２６２】
【表１３】
0005129485.tif 000074
【０２６３】
【表１４】
0005129485.tif 000075
【０２６４】
【表１５】
0005129485.tif 000076
【０２６５】
【表１６】
0005129485.tif 000077
【０２６６】
【表１７】
0005129485.tif 000078
【０２６７】
【表１８】
0005129485.tif 000079
【０２６８】
【表１９】
0005129485.tif 000080
【０２６９】
【表２０】
0005129485.tif 000081
【０２７０】
【表２１】
0005129485.tif 000082
【０２７１】
【表２２】
0005129485.tif 000083
【０２７２】
本発明の化合物ＭＫＴ−１０１１、ＭＫＴ−２００３、ＭＫＴ−３００２およびＭＫＴ−３００３について、実験例１と同様の方法で抗菌活性を測定した。その他、比較例として、ＤＤＭＴ、１６員環マクロライド抗生物質であるタイロシンおよびクラリスロマイシン（ＣＡＭ）等の抗菌活性も一緒に表２３に示した。本発明の化合物は、比較例として挙げた各化合物に比べ、低い濃度において上記臨床分離株の増殖を阻害した。特にＭＫＴ−３００３は著しく低い濃度でＰＲＳＰの増殖を阻害した。【０２７３】
【表２３】
0005129485.tif 000084
【０２７４】
（実施例１５）＜カプセル剤の製造（１）＞  ＭＫＴ３００２を１００ｍｇ、乳糖を１００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（いずれも１カプセル当り）の割合で均一に混合し、得られた混合物を１カプセル当り約２００ｍｇ、３号硬ゼラチンカプセルにつめる。    【０２７５】
（実施例１６）＜カプセル剤の製造（２）＞  ＭＫＴ３００３を１００ｍｇ、乳糖を１００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（いずれも１カプセル当り）の割合で均一に混合し、得られた混合物を１カプセル当り約２００ｍｇ、３号硬ゼラチンカプセルにつめる。    【０２７６】
（実施例１７）＜錠剤の製造（１）＞  ＭＫＴ３００２を７０ｍｇ、乳糖を６０ｍｇ、とうもろこし澱粉５７ｍｇ（いずれも１錠当り）をよく混合する。混合物を１０％澱粉糊液と混ぜて粒状化し、これにとうもろこし澱粉６０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇ（いずれも１錠当り）を加えてよく混合し、直径８ｍｍ、重量約２５０ｍｇの錠剤に成型する。    【０２７７】
（実施例１８）＜錠剤の製造（２）＞  ＭＫＴ３００３を７０ｍｇ、乳糖を６０ｍｇ、とうもろこし澱粉５７ｍｇ（いずれも１錠当り）をよく混合する。混合物を１０％澱粉糊液と混ぜて粒状化し、これにとうもろこし澱粉６０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇ（いずれも１錠当り）を加えてよく混合し、直径８ｍｍ、重量約２５０ｍｇの錠剤に成型する。    【０２７８】
（実施例１９）＜懸濁シロップ剤の製造（１）＞  ＭＫＴ３００２を２００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、パラオキシ安息香酸メチル１４ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル６ｍｇ、単シロップ４０ｍＬ、精製水１０ｍＬ（いずれも１瓶当り）をよく混合、懸濁化し、投薬瓶に入れる。    【０２７９】
（実施例２０）＜懸濁シロップ剤の製造（２）＞  ＭＫＴ３００３を２００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、パラオキシ安息香酸メチル１４ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル６ｍｇ、単シロップ４０ｍＬ、精製水１０ｍＬ（いずれも１瓶当り）をよく混合、懸濁化し、投薬瓶に入れる。    【０２８０】
（実施例２１）＜軟膏剤の製造（１）＞  ステアリルアルコール３ｇ、サラシミツロウ８ｇおよび白色ワセリン８４ｇを水浴上で加温して溶解し、かき混ぜながらコレステロール３ｇを加え、完全に溶けるまでかき混ぜ軟膏基剤を調製する。次に乳鉢にＭＫＴ３００２を２ｇ入れ、軟膏基剤を少量ずつ加えて混和し、自然冷却させ、軟膏剤１００ｇを調製する。    【０２８１】
（実施例２２）＜軟膏剤の製造（２）＞  ステアリルアルコール３ｇ、サラシミツロウ８ｇおよび白色ワセリン８４ｇを水浴上で加温して溶解し、かき混ぜながらコレステロール３ｇを加え、完全に溶けるまでかき混ぜ軟膏基剤を調製する。次に乳鉢にＭＫＴ３００３を２ｇ入れ、軟膏基剤を少量ずつ加えて混和し、自然冷却させ、軟膏剤１００ｇを調製する。
【産業上の利用可能性】
【０２８２】
本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤は、ＰＲＳＰ臨床分離株に対して、低濃度で抗菌力を発揮し、かつＰＲＳＰの治療に用いられている抗生物質とは構造上明確に区別できるので、新規な抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤として有用であり、本発明の抗ペニシリン耐性肺炎球菌剤は、医療現場の新たな治療手段として好適に使用することができる。