(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性化学薬品のための相間移動試薬としての、架橋されていない超分枝化されたポリリジンの使用であって、架橋されていない超分枝化されたポリリジンが、
（Ａ）リジンと少なくとも１種の酸との塩を、
１２０〜２００℃の温度で、
（Ｆ２）塩基性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は４級アンモニウム塩
から選択された少なくとも１種の触媒（Ｆ）の存在下に反応させ、得られたポリリジンを更に飽和又は不飽和長鎖カルボン酸（Ｌ）と反応させることにより得られることを特徴とする、架橋されていない超分枝化されたポリリジンの使用。
【請求項２】
反応を
（Ｅ）少なくとも１種の溶剤中で
行う、請求項１記載の使用。
【請求項３】
反応時間が１〜７２時間である、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
リジンの塩が塩酸塩である、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
反応混合物中のアミノ基対カルボキシル基のモル比が３：１〜１：３である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
量比が以下：
（Ｂ）（Ａ）に対して１００モル％まで、
（Ｃ）（Ａ）に対して０〜５０モル％、
（Ｄ）（Ａ）に対して０〜５０モル％、
（Ｅ）成分（Ａ）〜（Ｄ）の合計に対して０〜２００質量％、及び
（Ｆ２）リジンと塩を形成する酸に対して１１０モル％まで、通常少なくとも８０モル％、
である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
（Ｆ２）の量比が、リジンと塩を形成する酸に対して１０５モル％までである、請求項６記載の使用。
【請求項８】
（Ｆ２）の量比が、リジンと塩を形成する酸に対して１００モル％までである、請求項６又は７記載の使用。
【請求項９】
反応を１８０℃未満で実施する、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
前記ポリリジンが５０℃で９０質量％を上回る水溶性を有する、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
水溶性化学薬品のための相間移動試薬としての、変性された架橋されていない超分枝化されたポリリジンの使用であって、
（Ａ）リジンと少なくとも１種の酸との塩を、
１２０〜２００℃の温度で、
（Ｆ２）塩基性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は４級アンモニウム塩
から選択された少なくとも１種の触媒（Ｆ）の存在下に反応させることにより得られたポリリジンを、飽和又は不飽和長鎖カルボン酸と反応させることを特徴とする、変性された架橋されていない超分枝化されたポリリジンの使用。
【請求項１２】
前記のポリリジンが１００００Ｄａを上回る重量平均分子量Ｍwを有する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
前記のポリリジンが枝分かれ度１０〜９９．９％を有する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
前記のポリリジンが枝分かれ度２０〜９９％を有する、請求項１から１３までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本発明は、新規の高官能性の高分枝化又は超分枝化されたポリリジン、該ポリリジンの製造法並びに該ポリリジンの使用に関する。
【０００２】
研究において、また工業においても、デンドリマー及び超分枝化されたポリペプチドの重要性はますます高まっている。生物医学的適用において、例えば新規の多抗原性ペプチド（ＭＡＰｓ）の開発において、磁気共鳴映像法のための造影剤の担体プラットフォームとして、又は遺伝子導入体としての潜在的な適用が存在する。
【０００３】
完全な対称構造を有する樹枝状ポリマー、いわゆるデンドリマーは、中心分子から出発してそれぞれ２個又はそれ以上の二価又は多価のモノマーと、全ての既に結合されたモノマーとの、制御された段階的な結合によって製造することができる。この場合には、全ての結合工程でモノマー末端基の数（ひいては、結合数）が増加し、樹木状の構造を有するポリマーが得られ、理想的な場合には、枝がそれぞれモノマー単位とちょうど同一の数を有する球状の構造を有するポリマーが得られる。前記の完全な構造に基づき、ポリマー特性は好ましいものであり、例えば意外なことに、球表面上の官能基の数が多いため、低い粘度及び高い反応性が認められる。しかしながら、全ての結合工程で保護基が導入されかつ再度除去されなければならず、かつ精製操作が必要であることによって製造が複雑化されるため、デンドリマーは通常実験室規模でのみ製造される。
【０００４】
それに対して、あまり完全でない構造を有する樹枝状ポリマー、いわゆる超分枝化されたポリマー又は"hyperbranched polymers"は、大工業的方法を用いて製造することができる。この超分枝化されたポリマーは、完全な樹枝状構造の他に、線状のポリマー鎖及び不均一なポリマー分枝をも有するが、しかしこのことは、完全なデンドリマーのポリマー特性と比較してポリマー特性を実質的に劣化させるものではない。
【０００５】
超分枝化されたポリマーはいわゆるＡＢ２ルートで製造することができる。１個の反応性基Ａと２個の反応性基Ｂとを有する三官能価モノマーは、ＡＢ２分子と呼称される。前記基Ａ及びＢが相互に反応性である場合、分子内反応によって超分枝化されたポリマーを生成させることができる。
【０００６】
デンドリマーの、及び超分枝化されたポリマーの定義に関しては、P.J. Flory, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2718及びH. Frey et al., Chemistry - A European Journal, 2000, 6, No. 14, 2499も参照されたい。
【０００７】
「超分枝化された」とは、本発明に関連して、枝分かれ度（Degree of Branching, DB）が１０〜９９．９％、有利に２０〜９９％、特に有利に２０〜９５％であることと解釈される。
【０００８】
「デンドリマーの」とは、本発明に関連して、この枝分かれ度が９９．９〜１００％であることと解釈される。
【０００９】
枝分かれ度は以下：
ＤＢ［％］＝１００×（Ｔ＋Ｚ）／（Ｔ＋Ｚ＋Ｌ）
として定義されており、この場合、Ｔは、末端のモノマー単位の平均数を意味し、Ｚは、枝分かれされたモノマー単位の平均数を意味し、Ｌは、線状モノマー単位の平均数を意味する。「枝分かれ度」の定義に関しては、H. Frey et al., Acta Polym. 1997, 48, 30も参照されたい。
【００１０】
超分枝化されたポリペプチドとは、本発明の範囲内で、構造的にも分子的にも均一でないアミノ酸から構成された、架橋されていない高分子であると解釈される。超分枝化されたポリペプチドは、一方では、デンドリマーと同様に中心分子から出発して、但し枝の均一でない鎖長を伴って構成されていてよい。前記の超分枝化されたポリペプチドは、他方では、線状に、官能性の側基を伴って構成されていてもよいし、この両極端の組合せとして、線状であってかつ分枝した分子部分を有していてもよい。
【００１１】
超分枝化されたポリリジンの合成に関して、３つの原則的な方法が公知である：
方法１は、求核性開始剤を用いた、ε−保護されたＬ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡｓ）の開環重合に基づくものであり、
方法２ではＬ−リジン*２ＨＣｌのカルボキシル基上で活性化された誘導体を用い、
方法３はＬ−リジンの直接熱重合を含む。
【００１２】
方法１、ε−保護されたＬ−リジン−Ｎ−カルボキシ無水物の開環重合に基づく超分枝化されたＬ−リジン−ポリマー：
超分枝化されたポリ（Ｌ−リジン）はKlokらにより記載されている（ＷＯ２００３／０６４４５２及びMacro-molecules 2002, 35, 8718-8723）。直交的にＮε保護されたブトキシカルボニル−Ｌ−リジン（Ｂｏｃ−リジン；＝一時的な保護基）及びε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（Ｚ−リジン；＝永続的な保護基）ＮＣＡｓは、開始剤としての脂肪族アミン（例えばヘキシルアミン）を用いて開環重合された。一時的な保護基はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて除去され、かつ遊離アミノ基を他の開始剤として新規の重合に利用することができた。最終工程において、Ｚ保護基は臭化水素／酢酸（ＨＢｒ／ＡｃＯＨ）を用いて分解された。
【００１３】
更に、超分枝化されたポリ（Ｌ−リジン）はRodriguez-Hernandezらによって記載されている(Biomacromolecules 2003, 4, 249-258)。Ｎε−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン−ＮＣＡ（ＴＦＡ−Ｌｙｓ−ＮＣＡ）とＺ−リジン−ＮＣＡとからの混合物を脂肪族アミンを用いて開環重合させた。別個のカップリング工程において、Ｎα，Ｎε−ジ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（Ｎα，Ｎε−ジＦｍｏｃ  Ｌｙｓ）を分枝点として導入した。ＤＭＦ中でピペリジンを用いて脱保護することにより、ＴＦＡ−Ｌｙｓ−ＮＣＡ及びＺ−Ｌｙｓ−ＮＣＡの開環重合を可能にする２個の新規のアミン基が生じた。前記反応サイクルを数回繰り返した。構造的に類似した超分枝化されたブロックコポリマーは、Birchallらによっても記載されている(Chem. Commun. 1998, 1335-1336)。α−アミノ酸−ＮＣＡｓは脂肪族アミンを用いて開環重合された。Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）Ｌ−リジン  ｐ−ニトロフェニルエステルが分枝点として導入され、該分枝点は、Ｈ2／Ｐｄ／Ｃを用いた脱保護後に、アミノ酸−ＮＣＡｓの更なる開環のための２個の遊離アミン基を有していた。前記反応サイクルを数回繰り返した。
【００１４】
全ての前記反応操作の欠点は、保護基を必要とすることであり、これは反応を本質的に困難にする。
【００１５】
方法２、カルボキシル基上で活性化されたＬ−リジン*２ＨＣｌの誘導体に基づく超分枝化されたＬ−リジン−ポリマー。
【００１６】
超分枝化されたポリリジンは、ワンポット合成でカルボキシル基の活性化下にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて製造された。ＮＨＳ活性化されたＬ−リジン*２ＨＣｌはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と３当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の添加下に２３時間撹拌され、ポリマーはエチルアセテート中で沈殿した。前記ポリマーはＭｗ＝５１００の分子量を有していた。同一の試薬を用いた場合、「擬段階」重合において、繰り返しモノマーを添加して、Ｍｗ＝８６４０の分子量が達成された。更に、モノマーをコア分子としてのトリス（２−アミノエチル）アミン上でもグラフト重合させた。これに関してはT. L. Menz und T. Chapman, Polym. Prep. 2003, 44(2), 842-743も参照されたい。
【００１７】
Menzにより開示された反応操作の欠点は、カルボキシル官能基が特別な試薬により活性化されねばならず、これが反応操作を複雑化させている点である。
【００１８】
方法３、アミノ酸混合物の熱共重合：
遊離リジンの熱重合は公知であり、種々の反応条件下で実施された。
【００１９】
Plaquet及び共同研究者(Biochimie 1975, 57 1395-1396)は、Ｌ−リジンを、水溶液中で１０５℃で１０週間までの期間にわたり、又は８時間にわたる１６５℃への加熱により、重合させた。前記反応は触媒なしで実施され、かつ収率は例外なく７２．５％未満と極めて低かった。
【００２０】
Harada(Bull. Chem. Soc. Japan 1959, 32, 1007-1008)は、Ｌ−リジンを１８０〜２３０℃で３０分〜２時間、窒素雰囲気下で重合させた。１８０℃未満での反応の場合には、単にラクタムの形成のみが報告されているに過ぎない。分子量又は構造に関しては何ら報告されていない。得られたホモポリマーは明らかなゲル含分を有する。リジン塩酸塩の単独重合は達成されなかった（第１００８頁、左欄下）。
【００２１】
Rohlfing及び共同研究者(Archives of Biochemistry and Biophysics 1969, 130, 441-448)は、Ｌ−リジン（遊離塩基）を窒素雰囲気下で１８６〜１９２℃で重合させた。３６００Ｄａまで及びそれを上回る分子量が達成された。ここで、分枝化されたフラクションも推測された（これに関しては比較試験１１を参照されたい）。Rohlfingらにより記載された＞１０００００の分子量は、比較試験においては認められなかった。
【００２２】
ＷＯ００／７１６００には、圧力装置中でのＬ−リジン一水和物の縮合が記載されている。得られたホモポリマーの分子量はわずかである。遊離リジン塩基の縮合は、架橋された縮合生成物をもたらし、かつ触媒なしでか又は鉱酸又はその塩により触媒されて実施される。塩酸塩は反応の前に１当量の塩基を用いて遊離塩基へと変換されねばならず、この遊離塩基はその後ＷＯ００／７１６００の記載に従って変換されることができる。
【００２３】
Foxら(BioSystems 1976, 8, 40-44)は、１９５℃での熱重合のための出発モノマーとして、Ｌ−リジンの他にＬ−リジン*ＨＣｌも使用した。この場合、１７０℃の反応温度でＬ−リジンを使用した場合、環式ラクタムが得られた。Ｌ−リジン*ＨＣｌは単にオルトリン酸の添加下で１９５℃で反応させることができた。この場合に得られた分子量はわずかであった（比較試験１２を参照されたい）。
【００２４】
本発明の課題は、保護基操作及びカルボキシル基の活性化を省略することができ、かつ先行技術から公知である分子量よりも高い分子量を達成することのできる、ポリリジンの簡単な製造法を提供することであった。
【００２５】
前記課題は、
（Ａ）リジンと少なくとも１種の酸との塩、
（Ｂ）場合により少なくとも１種の、リジンとは別のアミノ酸、
（Ｃ）場合により少なくとも１種のジカルボン酸又はポリカルボン酸又はその共重合性誘導体、及び
（Ｄ）場合により少なくとも１種のジアミン又はポリアミン又はその共重合性誘導体を、
（Ｅ）場合により少なくとも１種の溶剤中で
１２０〜２００℃の温度で、
以下：
（Ｆ１）３級アミン及びアミジン、
（Ｆ２）塩基性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は４級アンモニウム塩、及び
（Ｆ３）元素周期律表の第ＩＩＩＡ族〜第ＶＩＩＩＡ族又は第ＩＢ族〜第ＶＢ族の金属のアルカノラート、アルカノアート、キレート又は有機金属化合物、
からなる群から選択された少なくとも１種の触媒（Ｆ）の存在で反応させることを特徴とする、架橋されていない超分枝化されたポリリジンの製造法により解決された。
【００２６】
本発明による方法を用いて、７５００００Ｄａまで、有利に７０００００Ｄａまで、特に有利に６５００００Ｄａまで、極めて特に有利に６０００００Ｄａまで、特に５５００００Ｄａまでの重量平均分子量Ｍwを有する架橋されていない超分枝化されたポリリジンを製造することが可能である。
【００２７】
本発明による反応操作により、５０００Ｄａを上回る、有利に７５００Ｄａを上回る、特に有利に１００００Ｄａを上回る、極めて特に有利に１２０００Ｄａを上回る、特に１５０００Ｄａを上回る、特に２００００Ｄａを上回る、更に有利に２５０００Ｄａを上回る重量平均分子量Ｍwを有する架橋されていない超分枝化されたポリリジンを製造することも初めて可能となり、これも同様に本発明の対象である。
【００２８】
このような、専ら成分（Ａ）と、場合により成分（Ｂ）とから構成された本発明によるポリリジンは、５０００Ｄａ、有利に６０００Ｄａを上回る、特に有利に７０００Ｄａを上回る分子量で、５０℃で、９０質量％を上回る水溶性が優れている。
【００２９】
ＡＳＴＭ規格Ｄ３４１８−０３に準拠して示差走査熱量測定により測定されたガラス転移温度Ｔgは、通常−２０〜１００℃、有利に−１０〜８０℃、特に有利に０〜６０℃である。
【００３０】
「架橋されていない」という概念は、本発明によれば、本発明によりリジンと少なくとも１種の酸との塩（Ａ）から得られたポリリジンが、遊離リジン塩基の重合により得られた、重量平均分子量Ｍwが同一であるポリリジンよりも、わずかな架橋度を有することであると解釈される。
【００３１】
これに関する一つの基準は、例えば、ポリリジンのゲル含分の比較、つまり、室温（２３℃）で２４時間貯蔵した場合に水に不溶性であるポリリジンの含分を試料の全量で除し、１００を乗じたものの比較である。
【００３２】
本発明によるポリリジンの場合、遊離リジン塩基の重合により得られたポリリジンと比較して、ゲル含分は通常２０％以下、有利に１０％以下、特に有利に５％以下である。
【００３３】
更に、変性されたポリリジンは本発明の対象である。
【００３４】
本発明による反応は通常１２０〜２００℃、有利に１３０〜１８０℃、特に有利に１５０〜１７０℃、極めて特に有利に１５０〜１６０℃の温度で実施される。
【００３５】
反応が実施される圧力はあまり重要でない。所望の反応温度よりも低い沸点を有する溶剤（Ｅ）が使用される場合、所望の反応温度を達成することができるように圧力を印加するのが合理的である。
【００３６】
反応時間は所望の分子量に応じて変化し、通常は少なくとも１時間、有利に少なくとも２時間、特に有利に少なくとも４時間、極めて特に有利に少なくとも６時間、特に少なくとも８時間である。通常、反応は７２時間以下後、有利に６０時間以下後、特に有利に４８時間以下後、極めて特に有利に３６時間以下後に終結する。
【００３７】
通常は、ポリリジンの所望の分子量が高いほど、反応時間を長く選択しなければならない。
【００３８】
反応は、連続的に又は好ましくは不連続に実施されることができる。この場合、リジン出発物質を完全に装入してもよいし、ゆっくりと連続的に反応器に添加してもよい。後者の運転方式は「緩慢なモノマー添加(slow monomer addition)」とも呼称される。有利に、反応は、モノマーが完全に装入されかつ反応が逆混合を有する反応器中で実施されるいわゆる「ワンポット方式」で実施される。しかしながら、多段反応器系、例えば撹拌釜カスケード又は管型反応器中での反応操作も考えられる。本発明の有利な他の実施態様において、反応は混練機、押出機、強力ミキサー又はブレード型乾燥機中で実施されてよい。
【００３９】
反応は場合により超音波又はマイクロ波放射線を利用して実施されてもよい。
【００４０】
ポリマー形成のいずれの段階でそれぞれの反応成分をポリマーに組み込みたいかによって、個々の成分を反応操作の初めに装入することもできるし、段階的に添加することもできる。
【００４１】
本発明によれば、リジンは、遊離リジン塩基と、酸、有利に２．２未満のｐＫa値を有する酸、特に有利に強酸との塩（Ａ）として使用される。
【００４２】
酸の例は、酢酸、ギ酸、炭酸、グリコール酸、プロピオン酸又は乳酸である。
【００４３】
２．２未満のｐＫa値を有する酸の例は、例えばリン酸（Ｈ3ＰＯ4）、亜リン酸（Ｈ3ＰＯ3）、ピロリン酸（Ｈ4Ｐ2Ｏ7）又は硫酸水素イオン（ＨＳＯ4-）である。
【００４４】
強酸の例は、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸である。
【００４５】
硫酸及び塩酸、特に塩酸は極めて特に有利である。
【００４６】
ここで、リジンにおける分子内塩の形成は塩形成とは見なされず、酸はリジンとは別のものでなければならない。
【００４７】
更に、リジンの酸を任意の水和物として使用することができる。ここで、本発明によれば、いずれの水和物が使用されるかは重要でない。
【００４８】
リジンは２個のアミノ基を有するため、リジンの量に対して、有利に５０モル％を上回る、特に有利に５０〜２００モル％、極めて特に有利に７５〜２００モル％、特に１００〜２００モル％の酸を塩形成に使用することができる。
【００４９】
場合により、それほど有利でなくとも、リジンのカルボキシ基はエステルとして、例えばＣ1〜Ｃ10−アルキルエステルとして、有利にＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルとして存在してもよい。
【００５０】
リジンはエナンチオマー的に純粋に、又はラセミ体として、有利にラセミ体として又はＬ−リジンの形で、特に有利にＬ−リジンの形で使用することができる。
【００５１】
もちろん、Ｌ−リジンを別のアミノ酸（Ｂ）と共重合させることもできる。ここでは例えばグリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ｔｅｒｔ．−ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アルギニン、ヒスチジン、４−アミノ酪酸、シスチン、シトルリン、テアニン、ホモシステイン、４−ヒドロキシプロリン、アリイン又はオルニチンが挙げられる。
【００５２】
ここで、アミノ酸（Ｂ）は、少なくとも１個の１級又は２級アミノ基と少なくとも１個のカルボキシル基とを有するアミノ酸である。
【００５３】
更に、架橋されていない超分枝化されたポリリジンは、カルボン酸（Ｃ）又はアミン（Ｄ）ともランダム共重合又はブロック共重合することができ、その際、反応混合物中のアミノ基対カルボキシル基の全モル比が３：１〜１：３、有利に３：１〜１：２、特に有利に３：１〜１：１、極めて特に有利に２．５：１〜１．５：１であることに留意しなければならない。
【００５４】
前記共重合に適当なジカルボン酸及びポリカルボン酸（Ｃ）は、通常少なくとも２個、有利に２〜４個、特に有利に２〜３個、極めて特に有利に２個のカルボキシル基を有する。有利なジカルボン酸及びポリカルボン酸（Ｃ）は２〜３０個の炭素原子を含有し、かつ脂肪族、脂環式又は芳香族であってよい。
【００５５】
ジカルボン酸として例えば以下のものが挙げられる：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン−α，ω−ジカルボン酸、ドデカン−α，ω−ジカルボン酸、シス−及びトランス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸、シス−及びトランス−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸、シス−及びトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸、シス−及びトランス−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸並びにシス−及びトランス−シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸、その際、ジカルボン酸は、以下から選択される１個以上の基により置換されていてよい：
Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ．−ペンチル、ネオ−ペンチル、１，２−ジメチル−プロピル、イソ−アミル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｓｅｃ．−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチル−ヘキシル、ｎ−ノニル又はｎ−デシル、
Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシル；シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルは有利である、
アルキレン基、例えばメチレン又はエチリデン及び／又は
Ｃ6〜Ｃ14−アリール基、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル及び９−フェナントリル、有利にはフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル、特に有利にはフェニル。
【００５６】
置換ジカルボン酸の例としては、以下のものが挙げられる：２−メチルマロン酸、２−エチルマロン酸、２−フェニルマロン酸、２−メチルコハク酸、２−エチルコハク酸、２−フェニルコハク酸、イタコン酸及び３，３−ジメチルグルタル酸。
【００５７】
芳香族ジカルボン酸、例えばフタル酸、イソフタル酸又はテレフタル酸も同様に適当である。
【００５８】
トリカルボン酸ないしテトラカルボン酸として、例えばトリメシン酸、トリメリット酸、ピロメリット酸、ブタントリカルボン酸、ナフタレントリカルボン酸及びシクロヘキサン−１，３，５−トリカルボン酸が適当である。
【００５９】
成分（Ｃ）として、活性化された二重結合、例えばα，β−エチレン系不飽和二重結合を有し、かつ／又はアミノ酸（Ｂ）であるジカルボン酸又はポリカルボン酸は排除される。
【００６０】
成分（Ｃ）として、カルボキシル基以外に他の官能基を有しないジカルボン酸又はポリカルボン酸は有利である。
【００６１】
更に、２種以上の前記カルボン酸の混合物を使用することができる。カルボン酸はそれ自体でか又は誘導体の形で使用することができる。そのような誘導体は特に以下のものである：
−  上記カルボン酸の無水物、そのうちでも特にモノマー又はポリマーの形のもの；
−  上記カルボン酸のエステル、例えば
・モノアルキルエステル又はジアルキルエステル、有利にＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、特に有利にモノメチルエステル又はジメチルエステル、又は相応するモノエチルエステル又はジエチルエステル、また、高級アルコール、例えばｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールから誘導されたモノアルキルエステル及びジアルキルエステル、
・モノビニルエステル及びジビニルエステル、並びに
・混合エステル、有利にメチルエチルエステル。
【００６２】
カルボン酸と１種以上のその誘導体とからの混合物、又は、１種以上のジカルボン酸の複数の異なる誘導体の混合物を使用することもできる。
【００６３】
特に有利に、カルボン酸として、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸又はこれらのモノメチルエステル又はジメチルエステルが使用される。
【００６４】
適当なアミン（Ｄ）は、通常少なくとも２個、有利に２〜６個、特に有利に２〜４個のアミノ基を有し、通常２〜３０個のＣ原子を有し、かつ脂肪族、脂環式又は芳香族であってよい。アミン（Ｄ）は１級及び／又は２級アミノ基を有する。
【００６５】
ジアミンとして、有利に式Ｒ1−ＮＨ−Ｒ2−ＮＨ−Ｒ3のジアミンが挙げられ、ここで、Ｒ1及びＲ3は相互に無関係に、水素、又は、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表す。アルキレン基Ｒ2は直鎖であるか、又は環式であってもよい。
【００６６】
有利なジアミンは、例えばエチレンジアミン、プロピレンジアミン（１，２−ジアミノプロパン及び１，３−ジアミノプロパン）、Ｎ−メチル−エチレンジアミン、ピペラジン、テトラメチレンジアミン（１，４−ジアミノブタン）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−エチルエチレンジアミン、１，５−ジアミノペンタン、１，３−ジアミノ−２，２−ジエチルプロパン、１，３−ビス（メチルアミノ）−プロパン、ヘキサメチレンジアミン（１，６−ジアミノヘキサン）、ヘプタンジアミン、オクタンジアミン、ノナンジアミン、デカンジアミン、ドデカンジアミン、ヘキサデカンジアミン、トルイレンジアミン、キシリレンジアミン、ジアミノジフェニルメタン、ジアミノジシクロヘキシルメタン、フェニレンジアミン、シクロヘキシレンジアミン、ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、ジアミノジフェニルスルホン、１，５−ジアミノ−２−メチルペンタン、３−（プロピルアミノ）−プロピルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−アミノプロピル）−ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−アミノプロピル）−ピペラジン、イソホロンジアミン（ＩＰＤＡ）、３（ないし４）、８（ないし９）−ビス（アミノメチル）−トリシクロ［５．２．１．０2.6］デカン−異性体混合物、２−ブチル−２−エチル−１，５−ペンタメチレンジアミン、２，２，４−又は２，４，４−トリメチル−１，６−ヘキサメチレンジアミン、２−アミノプロピルシクロヘキシルアミン、３（４）−アミノメチル−１−メチルシクロヘキシルアミン、１，４−ジアミノ−４−メチルペンタン、アミン末端基を有するポリオキシアルキレンポリオール（いわゆるジェフアミン(Jeffamine)）又はアミン末端基を有するポリテトラメチレングリコールである。
【００６７】
ブチレンジアミン、ペンタンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、トルイレンジアミン、キシリレンジアミン、ジアミノジフェニルメタン、ジアミノジシクロヘキシルメタン、フェニレンジアミン、シクロヘキシレンジアミン、ジアミノジフェニルスルホン、イソホロンジアミン、ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、アミン末端基を有するポリオキシアルキレンポリオール（いわゆるジェフアミン）又はアミン末端基を有するポリテトラメチレングリコールは有利である。
【００６８】
３個以上の反応性１級及び／又は２級アミノ基を有する適当なアミンは、例えばトリス（アミノエチル）アミン、トリス（アミノプロピル）アミン、トリス（アミノヘキシル）アミン、トリスアミノヘキサン、４−アミノメチル−１，８−オクタンジアミン、トリスアミノノナン、ビス（アミノエチル）アミン、ビス（アミノプロピル）アミン、ビス（アミノブチル）アミン、ビス（アミノペンチル）アミン、ビス（アミノヘキシル）アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）プロパンジアミン、メラミン、オリゴマージアミノジフェニルメタン（ポリマー−ＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（３−アミノプロピル）−ブチレンジアミン、三官能性又はより高官能性のアミン末端基を有するポリオキシアルキレンポリオール（いわゆるジェフアミン）、三官能性又はより高官能性のポリエチレンイミン又は三官能性又はより高官能性のポリプロピレンイミンである。
【００６９】
３個以上の反応性１級及び／又は２級アミノ基を有する有利なアミンは、トリス（アミノエチル）アミン、トリス（アミノプロピル）アミン、トリス（アミノヘキシル）アミン、トリスアミノヘキサン、４−アミノメチル−１，８−オクタンジアミン、トリスアミノノナン、ビス（アミノエチル）アミン、ビス（アミノプロピル）アミン、ビス（アミノブチル）アミン、ビス（アミノペンチル）アミン、ビス（アミノヘキシル）アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）プロパンジアミン、メラミン又は三官能性又はより高官能性のアミン末端基を有するポリオキシアルキレンポリオール（いわゆるジェフアミン）である。
【００７０】
３個以上の１級アミノ基を有するアミン、例えばトリス（アミノエチル）アミン、トリス（アミノプロピル）アミン、トリス（アミノヘキシル）アミン、トリスアミノヘキサン、４−アミノメチル−１，８−オクタンジアミン、トリスアミノノナン又は三官能性又はより高官能性のアミン末端基を有するポリオキシアルキレンポリオール（いわゆるジェフアミン）は特に有利である。
【００７１】
複数のカルボン酸ないしカルボン酸誘導体の混合物、又は複数のアミンの混合物を使用することもできる。この場合、種々のカルボン酸又はアミンの官能価は同じか又は異なっていてよい。
【００７２】
リジン（Ａ）と場合により付加的なモノマー（Ｂ）〜（Ｄ）との反応は、場合により溶剤（Ｅ）中で行われてよい。この場合、一般に全ての溶剤、有利に、それぞれの出発物質に対して反応条件下で不活性である溶剤を使用することができる。有利に、有機溶剤、例えばデカン、ドデカン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はソルベントナフタ中で作業される。しかしながら、水及び１〜１０個の炭素原子を有するアルカノール、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及び２−エチルヘキサノールも可能であり、かつ更に有利である。
【００７３】
本発明による方法の有利な実施態様において、反応は塊状で、つまり溶剤なしで実施される。
【００７４】
しかしながら、副次的な量、例えばリジンの塩に対して２０質量％まで、有利に１５質量％まで、特に有利に１０質量％まで、極めて特に有利に５質量％の水が存在していてもよい。
【００７５】
反応の際に遊離する水は、蒸留によって、場合により、反応条件下で不活性であるガスを液相の上方に導きながら、反応条件下で不活性であるガスを液相中に導きながら、場合により減圧で分離することができ、そのようにして反応平衡から除去されることができる。それによって反応も促進される。
【００７６】
反応条件下で不活性であるガスは、例えば希ガス、例えばヘリウム又はアルゴン、窒素、一酸化炭素又は二酸化炭素であってよい。
【００７７】
反応を促進させるために、触媒（Ｆ）又は触媒混合物が添加されてよい。
【００７８】
適当な触媒は、エステル形成又はアミド形成を触媒し、かつ以下：
（Ｆ１）３級アミン及びアミジン、
（Ｆ２）塩基性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は４級アンモニウム塩、及び
（Ｆ３）元素周期律表の第ＩＩＩＡ族〜第ＶＩＩＩＡ族又は第ＩＢ族〜第ＶＢ族の金属のアルカノラート、アルカノアート、キレート又は有機金属化合物、
の群から選択される化合物である。
【００７９】
３級アミン及びアミジン（Ｆ１）は、アミノ基上に遊離水素原子を有しておらず、窒素原子が３つの結合を介して専ら炭素原子と結合されているものである。８．９を上回る、特に有利に１０．３を上回るｐＫb値を有する３級アミン及びアミジンは有利である。極めて特に有利に、３級アミン及びアミジンは反応温度で僅かな揮発性のみを有し、特に反応温度を上回る沸点を有する。
【００８０】
第３級アミンの例は、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１−メチルピロール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。アミジンの例は、イミダゾール、例えばＮ−メチルイミダゾール、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール又は１，２−ジメチルイミダゾールである。
【００８１】
塩基性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は４級アンモニウム塩（Ｆ２）は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は４級アンモニウムイオンの列からのカチオンを有する水酸化物、酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、Ｃ1〜Ｃ10−アルカノラート又はＣ1〜Ｃ10−アルカノアートである。
【００８２】
アルカリ金属は有利にＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＣｓ、特に有利にＮａ及びＫである。アルカリ土類金属は有利にＭｇ及びＣａである。４級アンモニウムイオンは４〜３２個の炭素原子を有してよく、かつアルキル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルで、有利にアルキル又はアリールアルキルで、特に有利にアルキルで置換されていてよい。
【００８３】
有利なＣ1〜Ｃ10−アルカノラートはＣ1〜Ｃ4−アルカノラートであり、メタノラート、エタノラート、イソプロパノラート及びｎ−ブタノラートは特に有利であり、メタノラート及びエタノラートは極めて特に有利であり、メタノラートは更に有利である。
【００８４】
有利なＣ1〜Ｃ10−アルカノアートはＣ1〜Ｃ4−アルカノアートであり、アセタートが特に有利である。
【００８５】
有利な化合物（Ｆ２）は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は酢酸セシウムであり、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが特に有利である。
【００８６】
化合物（Ｆ３）は元素周期律表の第ＩＩＩＡ族〜第ＶＩＩＩＡ族又は第ＩＢ族〜第ＶＢ族の金属のアルカノラート、アルカノアート、キレート又は有機金属化合物である。
【００８７】
アルカノラートは、例えばＣ1〜Ｃ10−アルカノラート、有利にＣ1〜Ｃ4−アルカノラートであり、メタノラート、エタノラート、イソプロパノラート及びｎ−ブタノラートは特に有利であり、メタノラート及びエタノラートは極めて特に有利であり、メタノラートは更に有利である。
【００８８】
アルカノアートは例えばＣ1〜Ｃ20−アルカノアートであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノアートは有利であり、アセタートは特に有利である。
【００８９】
キレートはこの場合、金属と孤立電子対を有する基とが環を形成する環式化合物である。有利なキレート化剤はアセチルアセトナートである。
【００９０】
有機金属化合物は、金属−炭素の直接の結合を有する化合物である。
【００９１】
有利な金属は、ホウ素、アルミニウム、錫、亜鉛、チタン、アンチモン、ジルコニウム又はビスマスである。
【００９２】
有利な化合物（Ｆ３）は、チタンテトラブタノラート、チタンテトライソプロパノラート、ジルコニウムアセチルアセトナート、ジルコニウムテトラブタノラート、錫（ＩＩ）−ｎ−オクタノアート、錫（ＩＩ）−２−エチルヘキサノアート、錫（ＩＩ）ラウラート、ジブチル錫オキシド、ジブチル錫ジクロリド、ジブチル錫ジアセタート、ジブチル錫ジラウラート、ジブチル錫ジマレアート、ジオクチル錫ジアセタート、アンチモントリエタノラート又はボロン酸誘導体、例えばピリジンボロン酸である。
【００９３】
有利な触媒は、（Ｆ１）及び（Ｆ２）であり、化合物（Ｆ２）が特に有利である。
【００９４】
化合物（Ａ）〜（Ｅ）は本発明による反応に関して以下の比で相互に反応される：
（Ｂ）（Ａ）に対して１００モル％まで、有利に０〜７５モル％、特に有利に０〜５０モル％、極めて特に有利に０〜２５モル％、特に０〜１５モル％、特に０モル％、
（Ｃ）（Ａ）に対して０〜５０モル％、有利に０〜３０モル％、特に有利に０〜２５モル％、極めて特に有利に０〜１０モル％、特に０〜５モル％、特に０モル％、
（Ｄ）（Ａ）に対して０〜５０モル％、有利に０〜３０モル％、特に有利に０〜２５モル％、極めて特に有利に０〜１０モル％、特に０〜５モル％、特に０モル％、
（Ｅ）成分（Ａ）〜（Ｄ）の合計に対して０〜２００質量％、有利に０〜１００質量％、特に有利に０〜７５質量％、極めて特に有利に０〜５０質量％、特に０〜２５質量％、特に０質量％、及び
（Ｆ１）又は
（Ｆ２）リジンと塩を形成する酸に対して１１０モル％まで、有利に１０５モル％まで、特に有利に１００モル％まで、通常少なくとも８０モル％、ないし、
（Ｆ３）成分（Ａ）〜（Ｄ）の合計に対して０．１〜２０モル％、有利に０．１〜１５モル％。
【００９５】
本発明による方法により製造された高官能性の高分枝化されたポリペプチドは、この反応後に、即ち更なる変性なしに、アミノ基及び／又はカルボキシル基で末端を形成している。前記ポリペプチドは、極性溶剤、例えば水、アルコール、例えばメタノールに良好に溶解し、変性された形の場合にはエタノール、ブタノール、アルコール／水混合物、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、エチレンカーボナート又はプロピレンカーボナートにも良好に溶解する。
【００９６】
本発明の意味における高官能性のポリペプチドとは、少なくとも３個、有利に少なくとも６個、特に少なくとも１０個の官能基を有する生成物であると解釈される。官能基の数は原則的に上限は制限されないが、極めて多数の官能基を有する生成物は、望ましくない特性、例えば高い粘度又は劣悪な溶解性を示しかねない。本発明の高官能性のポリペプチドは、一般に２００個以下の官能基、有利に１００個以下の官能基を有する。ここで、官能基とは、１級、２級又は３級アミノ基又はカルボキシル基であると解釈されるべきである。それに加えて、高官能性の高分枝化されたポリペプチドは、高分枝化されたポリマーの合成に関与しない他の官能基を有してよい（以下を参照されたい）。上記の他の官能基は、１級及び２級アミノ基ないし酸基に加え、更に他の官能基を有するジアミン又はポリアミンないしジカルボン酸又はポリカルボン酸により導入されることができる。
【００９７】
他の有利な実施態様において、本発明によるポリペプチドは他の官能基を含有することができる。この場合、官能化は、反応の間に、つまり分子量増成を生じさせる重縮合の間に、又は重縮合反応の終了後に、得られたポリペプチドの後からの官能化により行われることができる。分子量増成の前又は間に、アミノ基及び／又はカルボキシル基の他に他の官能基を有する成分が添加される場合には、ランダムに分布した他の官能基、つまりアミノ基又はカルボキシル基とは異なる官能基を有するポリペプチドが得られる。
【００９８】
例えば、重縮合の前又は間に、１級又は２級アミノ基又はカルボキシル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、３級アミノ基、エーテル基、尿素基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シラン基、シロキサン基、アリール基又は短鎖又は長鎖の、場合により部分的にフッ素化又は過フッ素化された直鎖又は分枝鎖アルキル基を有する成分（Ｇ）を添加することができる。
【００９９】
官能化のために添加され得るヒドロキシル基含有成分（Ｇ）には、例えばエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、プロパノールアミン、イソプロパノールアミン、ブタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−（ブチルアミノ）エタノール、２−（シクロヘキシルアミノ）エタノール、２−（２’−アミノエトキシ）エタノール又はアンモニアの高級アルコキシル化生成物、４−ヒドロキシピペリジン、１−ヒドロキシエチルピペラジン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリス（ヒドロキシエチル）アミノメタン並びにジメチロールプロピオン酸、ジメチロール酪酸、ヒドロキシピバリン酸、乳酸又はグリコール酸が含まれる。
【０１００】
官能化のために添加され得るメルカプト基含有成分には、例えばシステアミン、メルカプト酢酸又はメルカプトエタノールが含まれる。３級アミノ基で、高分枝化ポリペプチドは例えばジ（アミノエチル）メチルアミン、ジ（アミノプロピル）メチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの併用により官能化されることができる。エーテル基で、高分枝化されたポリペプチドは、アミン末端基を有するポリエーテルオール（いわゆるジェフアミン）の併用により、又はポリエーテルカルボン酸で官能化されることができる。スルホン酸基又はホスホン酸基で、高分枝化されたポリペプチドは、例えばアミノスルホン酸又はアミノホスホン酸の併用により官能化されることができる。ケイ素含有基で、高分枝化されたポリペプチドは、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ−（３−トリメチルシリルエチル）エチレンジアミン、３−アミノプロピルトリメチルシロキサン、３−アミノプロピルトリエチルシロキサン、３−イソシアナトプロピルトリメチルシロキサン又は３−イソシアナトプロピルトリエチルシロキサンの併用により官能化されることができる。長鎖アルキル基で、高分枝化されたポリペプチドは、アルキルアミン、アルキルカルボン酸、アルキルスルホン酸又はアルキルイソシアナートの併用により官能化されることができる。
【０１０１】
更に、ポリペプチドは、アミノ基及びカルボキシル基を有しておらず、アミノ基又はカルボキシル基と反応する、アミノ基又はカルボキシル基とは異なる官能基を有する、わずかな量のモノマー（Ｈ）の使用によっても官能化されることができる。ここで例えば、エステル官能基を介してポリペプチドに組み込まれ得る二官能性、三官能性又はより高官能性アルコールが挙げられる。例えば、長鎖アルカンジオールの添加により疎水特性が達成され得るのに対して、ポリエチレンオキシドジオール又はポリエチレンオキシドトリオールはポリペプチドに親水特性を生じさせる。
【０１０２】
上記の、重縮合の前又は間に導入される、アミノ基又はカルボン酸基とは異なる官能基は、アミノ基又はカルボン酸基の合計に対して一般に０．１〜８０モル％の量で、有利に１〜５０モル％の量で導入される。
【０１０３】
本発明の更なる対象は、変性されたポリリジンであり、該ポリリジンは、利用可能なアミノ基及び／又はカルボキシル基が少なくとも部分的に更に変性されており、つまり、変性されたポリリジンの特性を変化させる試薬と反応されている。この場合、特性とは例えば溶解性、分散性、親水性、疎水性及びレオロジーである。
【０１０４】
ポリリジンの変性は、有利に、上記のようにその製造がリジンと酸との塩の反応に基づく本発明によるポリリジンを用いて行われる。しかしながら、例えば（Ａ）とは別のリジン含有出発物質、例えば遊離リジン塩基の重合又は共重合により製造された、任意に得られたポリリジンの変性も考えられる。
【０１０５】
このような変性のために使用可能なポリリジンは、１０００Ｄａを上回る、有利に１５００Ｄａを上回る、特に有利に２０００Ｄａを上回る、極めて特に有利に２５００Ｄａを上回る、特に３０００Ｄａを上回る、特に５０００Ｄａを上回る重量平均分子量Ｍwを有するのが好ましい。有利に、７５００Ｄａを上回る、１００００Ｄａを上回る、１５０００Ｄａを上回る、又はその上更に２００００Ｄａを上回るＭwを有するポリリジンも使用可能である。
【０１０６】
重量平均分子量Ｍwに関する上限は本発明の本質ではない。例えば７５００００Ｄａまで、有利に６０００００Ｄａまで、特に有利に５０００００Ｄａまで、極めて特に有利に４０００００Ｄａまで、特に３０００００ＤａまでのＭwを有するポリリジンを使用することができる。
【０１０７】
使用可能なポリリジンは、例えば１級、２級又は３級の遊離又はプロトン化されたアミノ基の含分を、ＮＨ2として算出して１〜２１．９質量％、有利に３〜１８質量％有してよい。
【０１０８】
使用可能なポリリジンは、例えば遊離又は脱プロトン化された酸基の含分を、ＣＯＯＨとして算出して、０〜３０質量％、有利に０〜１５質量％有してよい。
【０１０９】
アミノ基を含有する高官能性の高分枝化されたポリペプチドの後からの官能化は、例えば、酸基、イソシアナート基、ケト基又はアルデヒド基、又は、活性化された二重結合を含み、アミノ基又はカルボキシル基を含まない分子（Ｉ）、例えばアクリル系二重結合を含む分子の添加により達成されることができる。例えば、酸基を含有するポリペプチドは、アクリル酸又はマレイン酸又はその誘導体、例えばエステルと反応させ、場合により引き続き加水分解することにより得ることができる。
【０１１０】
更に、アミノ基を含有する高官能性のポリペプチドは、アルキレンオキシド（Ｊ１）、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド又はブチレンオキシドとの反応によって高官能性のポリペプチド−ポリオールに変換することができる。
【０１１１】
高官能性ポリペプチド中のアミノ基の官能化のためのもう１つの可能性は、アミノ基とラクトン及び／又はラクタムとを、このアミノ基で出発し、末端ヒドロキシ基を有するポリエステル鎖の形成下に少なくとも部分的に反応させることである。例示されるラクタムは、ε−カプロラクタム、δ−バレロラクタム、γ−ブチロラクタム、Ｎ−メチルカプロラクタム及びＮ−メチルピロリドンである。例示されるラクトンは、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン及びγ−ブチロラクトンである。
【０１１２】
ポリペプチド／ポリエーテル化合物の製造のもう１つの可能性は、ポリペプチドと単官能性、二官能性又はより高官能性のアミノ基又は酸基を末端に有するポリアルキレンオキシド（Ｊ２）、有利にポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド又はポリエチレンプロピレンオキシドとの反応である。
【０１１３】
プロトン酸との塩形成によって、又はアルキル化試薬（Ｋ）、例えばハロゲン化メチル、アルキルトシラート又はジアルキルスルファートを用いたアミノ官能基の４級化によって、高官能性の高分枝化されたポリペプチドを水溶性又は水分散性に調節することができる。
【０１１４】
塩形成は、本発明による超分枝化されたポリマーのアミノ基を、化学量論的に、又は化学量論的に不足で、長鎖の直鎖又は分枝鎖アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基又は場合により置換されたアリール基を有しかつ一般に石鹸又は界面活性剤として公知である酸性成分又はその塩と混合又は反応させることによっても実施することができる。
【０１１５】
この種の酸性成分は、有利に少なくとも１個、特に有利にちょうど１個のカルボキシル基、スルホン酸基、スルファート基又はホスホン酸基を有してよい。
【０１１６】
例えば、超分枝化されたポリマーは、アルキルカルボン酸又はアルケニルカルボン酸、例えばオクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、ヘキサデカン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸又はそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃｓ塩、Ｃａ塩又はアンモニウム塩と、アルキルスルホン酸、例えばオクタンスルホン酸、ドデカンスルホン酸、ステアリルスルホン酸又はオレイルスルホン酸又はそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃｓ塩、Ｃａ塩又はアンモニウム塩と、カンファースルホン酸、シクロドデシルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−ヘキシルベンゼンスルホナート、４−オクチルベンゼンスルホナート、４−デシルベンゼンスルホナート又は４−ドデシルベンゼンスルホナート又はそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃｓ塩、Ｃａ塩又はアンモニウム塩と、アルキルスルファートと、例えばｎ−アルキルスルファート又は２級アルキルスルファートと反応することができる。この場合、例えば液晶特性を有するか又はポリマーのイオン性液体として作用し得るイオン性のポリリジン−界面活性剤−複合体が生じる。
【０１１７】
この場合、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基は２０個まで、有利に６〜２０個、特に有利に７〜２０個の炭素原子を有してよい。
【０１１８】
疎水化を達成するために、アミン末端基を有する高官能性の高分枝化されたポリペプチドを、飽和又は不飽和長鎖カルボン酸（Ｌ）、アミン基に対して反応性の前記飽和又は不飽和長鎖カルボン酸（Ｌ）の誘導体と、又は、脂肪族又は芳香族イソシアナート、ハロゲン化トリアルキルシリル、部分的又は完全にフッ素化されたアルコール、ハロゲン化アルキル、カルボン酸又はアミンと反応させることができる。
【０１１９】
カルボン酸基を末端に有するポリペプチドは、長鎖アルキルアミン又は長鎖脂肪族モノアルコールとの反応により疎水化することができる。
【０１２０】
非イオン性の親水化を達成するために、アミン末端基を有する高官能性の高分枝化されたポリペプチドを、更にポリエチレングリコール鎖を含有する脂肪族又は芳香族イソシアナートと反応させることができる。カルボン酸基を末端に有するポリペプチドは、長鎖の有利に単官能性のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールアミン（ジェフアミン）との反応により非イオン性に親水化することができる。
【０１２１】
両親媒特性を達成するために、高官能性の高分枝化されたポリペプチドを、同時に、疎水性及び親水性の試薬を用いて、例えば単官能性、二官能性又はより高官能性の長鎖脂肪族カルボン酸、アルコール、アミン又はイソシアナートを用いて、及び、同時に、単官能性、二官能性又はより高官能性のポリエチレングリコール鎖を有するアルコール、アミン、酸又はイソシアナートを用いて変性させることもできる。
【０１２２】
精製のために、特に、製造の際に生じる無機塩の分離のためにも、本発明によるポリマーを例えば極性又は非極性溶剤中に溶解させることができ、その際、塩は溶解せず、濾過によりポリマーと分離することができる。ここで例示的に、エタノールへの未変性ポリリジンの溶解が挙げられ、その際、反応の際に生じる塩化カリウムが沈殿物として析出し、濾別によりポリマー溶液から分離することができた。
【０１２３】
本発明の対象は更に、定着剤及びチキソトロープ剤、可溶化剤としての、非水溶性化学薬品のための相間移動試薬としての、水溶性化学薬品のための相間移動試薬及び表面変性剤としての、及び印刷インキ、塗料、被覆、接着剤、シーラント、腐食防止剤、注型エラストマー及び発泡物質の製造のための成分としての、本発明による高官能性の高分枝化されたポリペプチドの使用である。
【０１２４】
実施例：
実施例１：Ｌ−リジン*１ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨ添加下で真空なしで１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及び固体ＮａＯＨ（２．４ｇ、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物を引き続きシュレンク管中で１５０℃に加熱した。反応の間に、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、溶液を濾過し、分子量をＧＰＣ分析により測定した。ＧＰＣ分析を、反応混合物から直接採取した未処理の試料について、ＯＨｐａｋ  ＳＢ−８０３  ＨＱ及びＳＢ−８０４  ＨＱ（Shodex社）からのカラムの組合せを用いて、水溶液中で、炭酸水素ナトリウム０．１モル／ｌの添加下に、３０℃で、０．５ｍｌ／分の流量で、標準物質としてポリエチレンオキシドを用いて行った。検出のために、２３０ｎｍの波長で作動するＵＶ検出器を使用した。
【０１２５】
【表１】
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【０１２６】
実施例２：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＫＯＨ添加下で真空なしでの１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及びＫＯＨ（３．３ｇ、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をシュレンク管中で１５０℃に加熱した。反応の間、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１に記載されているように測定した（第２表を参照のこと）。
【０１２７】
【表２】
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【０１２８】
実施例３：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨ及びジルコニウム（ＩＶ）ブタノラート添加下で真空なしで１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及びＮａＯＨ（２．４ｇ、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をジルコニウム（ＩＶ）ブタノラート（Ｚｒ（ＯＢｕ）4）１ｍｌの添加後にシュレンク管中で１５０℃に加熱した。反応の間、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１に記載されているようにＧＰＣにより測定した（第３表を参照のこと）。
【０１２９】
【表３】
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【０１３０】
実施例４：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＫＯＨ及びジルコニウム（ＩＶ）ブタノラート添加下で真空なしで１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及びＫＯＨ（３．３ｇ、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をジルコニウム（ＩＶ）ブタノラート（Ｚｒ（ＯＢｕ）4）１ｍｌの添加後にシュレンク管中で１５０℃に加熱した。反応の間、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１に記載されているようにＧＰＣにより測定した（第４表を参照のこと）。
【０１３１】
【表４】
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【０１３２】
実施例５：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨ及びジブチル錫ジラウラート添加下で真空なしで１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及びＮａＯＨ（２．４ｇ、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をジブチル錫ジラウラート１ｍｌの添加後にシュレンク管中で１５０℃に加熱した。反応の間、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１に記載されているようにＧＰＣにより測定した（第５表を参照のこと）。
【０１３３】
【表５】
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【０１３４】
実施例６：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨ及びトリフェニルホスフィット添加下で真空なしで１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及びＮａＯＨ（２．４ｇ、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をトリフェニルホスフィット１ｍｌの添加後にシュレンク管中で１５０℃に加熱した。反応の間、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１に記載されているようにＧＰＣにより測定した（第６表を参照のこと）。
【０１３５】
【表６】
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【０１３６】
実施例７：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨ添加下で真空なしで１８０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（５．５ｇ、３０ミリモル）及びＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をシュレンク管中で１８０℃に加熱した。２４時間後、室温に冷却し、粘性の溶融物を水中に溶解させ、濾過した。実施例１によりＧＰＣによって測定されたポリマーの分子量Ｍwは２０６００ｇ／モルであり、多分散度は４．９であった。
【０１３７】
実施例８：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨを用いた真空下で１５０℃での反応
Ｌ−リジン*ＨＣｌ（１１ｇ、６０ミリモル）及びＮａＯＨ（２．４、６０ミリモル）を乳鉢中で粉砕し、混合物をシュレンク管中で真空下で１５０℃に加熱した。反応の間、１４、２４、３８及び４８時間後に試料を採取し、水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１に記載されているようにＧＰＣにより測定した（第８表を参照のこと）。
【０１３８】
【表７】
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【０１３９】
実施例９：Ｌ−リジン*ＨＣｌからの縮合生成物、ＮａＯＨ及びジブチル錫ジラウラートを用いた真空下で１５０℃での反応
撹拌機、内部温度計、ガス供給管、及び、真空接続部と捕集容器とを備えた下降式冷却器を備えた４Ｌの四ツ口フラスコ中に、塩酸Ｌ−リジン１０００ｇ、固体の水酸化ナトリウム２１８ｇ、水１００ｇ及びジブチル錫ジラウラート０．３ｇを添加し、該混合物を撹拌下に内部温度１５０℃に加熱した。反応時間が５時間経過した後、水を減圧（２００ミリバール）下に留去し、その際、大部分の量の水を移した後に、温度をゆっくりと１８０℃に高め、圧力を１０ミリバールに低下させた。８時間後、水２４０ｇを留出物として捕集した。
【０１４０】
高粘性ポリマーを高温で排出させ、冷却プレート上に注ぎ、次いで乳鉢中で微粉砕した。
【０１４１】
ガラス転移温度を測定したところ、Ｔg＝３６．８℃であった。
【０１４２】
分子量分布の測定のために、固体の生成物を水中に溶解させ、該溶液を濾過し、ＧＰＣにより実施例１記載の方法に従って測定した。重量平均分子量Ｍwは１５０００ｇ／モルであり、多分散度は５．０であった。
【０１４３】
比較例１０、触媒なしでのＬ−リジンの縮合（Harada, Bull. Chem. Soc. Japan 1959, 32, 1007-1008の記載と同様）
Ｌ−リジンをシュレンク管中で１５０℃に加熱した。４８時間後、生成物を水中に溶解させ、濾過し、分子量を実施例１の記載と同様に測定した。重量平均分子量Ｍwは２４００ｇ／モルであり、多分散度は２．２であった。
【０１４４】
比較例１１、Rohlfingらによる刊行物Arch. Biochem. Biophys. 130, 441 (1969)の記載による比較例
Ｌ−リジンをシュレンク管中で窒素雰囲気下で１９２℃に加熱した。３時間後に測定したところ分子量Ｍw＝７４００（多分散度＝３．９）であり、８時間後に測定したところＭw＝１５９００（多分散度＝１０）であった。その後、架橋が生じ、２４時間後には使用した材料のすでに７０％が水に不溶であった。
【０１４５】
比較例１２、Foxらによる刊行物(BioSystems 1976, 8, 40-44, 実施例第40頁、右欄上)の記載による比較例
Ｌ−リジン*ＨＣｌをオルトリン酸（塩酸リジン０．６４ｇ当たり１ｍｌ）と一緒にシュレンク管中で１９５℃に加熱した。１０時間後、反応生成物を水中に溶解させ、酸をＮａＯＨで中和し、生成物をＧＰＣにより分析した：重量平均分子量Ｍw＝１１００、多分散度＝３．１。
【０１４６】
比較例１３、Foxらによる刊行物(BioSystems 1976, 8, 40-44)の記載と同様の比較例
Ｌ−リジン*ＨＣｌをオルトリン酸（塩酸リジン３．５ｇ当たり１ｍｌ）と一緒にシュレンク管中で１９５℃に加熱した。１０時間後、反応生成物を水中に溶解させ、酸をＮａＯＨで中和し、生成物をＧＰＣにより分析した：重量平均分子量Ｍw＝４３００、多分散度＝１．０７。
【０１４７】
実施例１４：ポリリジンの疎水変性
撹拌機、内部温度計、ガス供給管、及び、真空接続部と捕集容器とを備えた下降式冷却器を備えた１Ｌの四ツ口フラスコ中に、塩酸Ｌ−リジン１００ｇ、固体の水酸化ナトリウム２１．８ｇ及び水２０ｇを添加し、該混合物を撹拌下に内部温度１６０℃に加熱した。反応時間が５時間経過した後、水を減圧（２００ミリバール）下に留去した。その後、ステアリン酸１０ｇを添加し、温度を１８０℃に高め、圧力８０ミリバールで更に水を分離しながら１時間反応させた。高粘性ポリマーを高温で排出させ、冷却プレート上に注ぎ、次いで乳鉢中で微粉砕した。
【０１４８】
ガラス転移温度を測定したところ、Ｔg＝２９℃であった。
【０１４９】
分子量分布の測定のために、固体の生成物を水中に溶解させ、該溶液を濾過し、ＧＰＣにより実施例１記載の方法に従って測定した。重量平均分子量Ｍwは７４００ｇ／モルであり、多分散度は３．０であった。
【０１５０】
実施例１５：ポリリジンの疎水変性
撹拌機、内部温度計、ガス供給管、及び、真空接続部と捕集容器とを備えた下降式冷却器を備えた１Ｌの四ツ口フラスコ中に、塩酸Ｌ−リジン１００ｇ、固体の水酸化ナトリウム２１．８ｇ及び水２０ｇを添加し、該混合物を撹拌下に内部温度１６０℃に加熱した。反応時間が５時間経過した後、水を減圧（２００ミリバール）下に留去した。その後、ステアリン酸３０ｇを添加し、温度を１８０℃に高め、圧力８０ミリバールで更に水を分離しながら１時間反応させた。高粘性ポリマーを高温で排出させ、冷却プレート上に注ぎ、次いで乳鉢中で微粉砕した。
【０１５１】
ガラス転移温度を測定したところ、Ｔg＝３６℃であった。
【０１５２】
分子量分布の測定のために、固体の生成物を水中に溶解させ、該溶液を濾過し、ＧＰＣにより実施例１記載の方法に従って測定した。重量平均分子量Ｍwは２４１００ｇ／モルであり、多分散度は９．３であった。
【０１５３】
実施例１６：ポリリジンの後からの変性
実施例９による固体のポリリジン１．５ｇをステアリン酸７．１ｇと混合し、混合物をシュレンク管中で１５０℃に加熱した。６時間後、室温に冷却し、混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解させ、溶液を濾過した。引き続き、ポリマーをアセトン中で沈殿させ、固形物を濾別し、真空中で６０℃で乾燥させた。
【０１５４】
【化１】
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【０１５５】
実施例１７：ポリリジンの後からの変性
実施例９による固体のポリリジン１．５ｇをオレイン酸６．７ｇと混合し、混合物をシュレンク管中で１５０℃に加熱した。６時間後、室温に冷却し、混合物をＴＨＦ中に溶解させ、溶液を濾過し、ＴＨＦを回転蒸発器で６０℃で真空中で除去した。
【０１５６】
【化２】
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【０１５７】
実施例１８：ポリリジンの後からの変性
実施例９による固体のポリリジン１．５ｇをポリエチレングリコール−カルボン酸（平均分子量７５０ｇ／モル）５．５ｇと混合し、混合物をシュレンク管中で１５０℃に加熱した。６時間後、室温に冷却し、混合物を水中にとり、溶液を濾過し、透析用チューブ（MWCO 1000）を用いて低分子成分を除去した。引き続き、水を凍結乾燥プロセスにより除去した。
【０１５８】
【化３】
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【０１５９】
実施例１９：ポリリジンの後からの変性
実施例９による固体のポリリジン７．０ｇを無水酢酸５０ｍｌ中に懸濁させ、混合物を６時間還流下に煮沸させた。引き続き、溶剤を回転蒸発器で真空で除去した。収率は定量的であった。
【０１６０】
【化４】
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【０１６１】
【化５】
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【０１６２】
実施例２０：ポリリジンの後からの変性
実施例９による固体のポリリジン１．５ｇを無水トリフルオロ酢酸１０ｍｌ中に懸濁させ、混合物を６時間還流下に煮沸させた。引き続き、溶剤を回転蒸発器で４０℃で真空中で除去した。引き続き、ポリマーを高真空中で＜０．１ミリバールで室温で乾燥させた。
【０１６３】
実施例２１：ポリリジンの後からの変性
実施例９による固体のポリリジン１．５ｇを２５℃で無水塩化メチレン１００ｍｌ中に懸濁させた。トリエチルアミン０．３ｍｌを添加した後、塩化トリメチルシリル６ｍｌをゆっくりと滴下により添加した。添加後、混合物を６時間撹拌した。引き続き、混合物を水で抽出し、抽出物を捕集し、水を回転蒸発器で真空中で９０℃で除去した。変性された生成物の収率は定量的であった。
【０１６４】
【化６】
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【０１６５】
実施例２２：輸送試薬としての変性されたポリリジン
水１リットル中のコンゴーレッド４１．８ｍｇの溶液（６×１０-5モル／ｌ）を製造した。前記の染料溶液５ｍｌを、ピペットを用いてゆっくりと、パチンとはめるタイプの蓋付きガラス容器中に入ったクロロホルム５ｍｌ中の実施例１６からのリジンポリマー５０ｍｇの溶液５ｍｌに添加した。２つの相が形成され、その際、染料は上方の水相に存在していた。パチンとはめるタイプの蓋付きガラス容器を閉め、強力に振盪させた。再度相分離した後に、染料は下方のクロロホルム相中に存在していた。
【０１６６】
実験系を図１に示す：
上方の相は水相であり、下方の相は有機クロロホルム相である。
【０１６７】
一番左：染料を含有する水−上方、クロロホルム−下方
左から二番目の実験系：染料を含有する水−上方、クロロホルム−下方、ステアリン酸と混合し（１０ｍｇ／ｍｌ）、振盪し、再度相分離させた後のもの。
【０１６８】
右から二番目の実験系：水、染料、クロロホルム及びステアリン酸で変性されたポリリジン（１０ｍｇ／ｍｌ）、振盪し、再度相分離させた後のもの。
【０１６９】
一番右：クロロホルム及びステアリン酸で変性されたポリリジン（１０ｍｇ／ｍｌ）
実施例２３：ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用いたポリリジンの錯化
実施例９による高分枝化されたポリリジン１ｇ（８．２４ミリモルＮＨ2当量）をＭｉｌｌｉＱ水３０ｍｌ中に溶解させ、溶液のｐＨ値を０．１Ｍ  ＨＣｌを用いて３．５に調整した。これと並行して、ドデシル硫酸ナトリウム２．３８ｇ（ＳＤＳ、８．２６ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶解させ、溶液のｐＨ値を同様に０．１Ｍ  ＨＣｌを用いて３．５に調整した。その後、ＳＤＳ溶液をゆっくりと撹拌下にポリリジンの水溶液中に添加し、その際、反応混合物は混濁し、沈殿物が形成された。混合物を添加の終了後になお更に１５分間撹拌し、その後沈殿物を濾別した。フィルター残留物を１−ブタノール５０ｍｌ中に溶解させ、その後、このブタノール性溶液をゆっくりと水５００ｍｌ中にｐＨ値３．５で添加した。形成された沈殿物を再度濾別し、ｐＨ値が３．５に調節された水２０００ｍｌで十分に洗浄した。白黄色の残留物をデシケーター中でＰ2Ｏ5上で乾燥させた。収率は定量的であり、ＮＨ2基に対するポリリジンの負荷度を測定したところ９５％であった。
【０１７０】
【化７】
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【０１７１】
実施例２４：オクチル硫酸ナトリウム（ＳＯＳ）を用いたポリリジンの錯化
実施例２３と同様に処理したが、但し、ＳＤＳ１．９２ｇの代わりにオクチル硫酸ナトリウム（ＳＯＳ）を使用した。
【０１７２】
黄白色の固形物の収率は定量的であり、ＮＨ2基に対する負荷度を測定したところ９０％であった。
【０１７３】
【化８】
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【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】本発明による変性されたポリリジンの実験系を示す。
【図１】
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