(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法において、前記方法は、
（ａ）炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップと、
（ｂ）るつぼ内の同位体担体を昇華させるステップと、
（ｃ）炭素るつぼ内の同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、
（ｄ）患者による即時の使用のためにエアロゾルを直接供給するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記同位体がテクネチウムで構成されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記るつぼを移動させる電解フローが実質的に１分間に０．１から０．７ｍＬの間であることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
電解槽を流れる電流が実質的に１から１０ミリアンペアの間であることを特徴とする、請求項１から３いずれか記載の方法。
【請求項５】
前記電気分解の持続時間が実質的に１０から６０分の間であることを特徴とする、請求項１から４いずれか記載の方法。
【請求項６】
前記同位体担体は、塩を含むことを特徴とする請求項１から５いずれか記載の方法。
【請求項７】
前記同位体担体は、塩化ナトリウムを含むことを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記昇華は、アルゴン雰囲気下で生じることを特徴とする請求項１から７いずれか記載の方法。
【請求項９】
前記昇華は、チャンバーを実質的に２分から１０分の間パージするアルゴン雰囲気下で生じることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記昇華のための温度は、実質的に摂氏１２００℃から１８００℃で生じることを特徴とする請求項１から９いずれか記載の方法。
【請求項１１】
前記昇華の持続時間は、実質的に５秒から２０秒の間であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記アブレーションは、アルゴン雰囲気下で生じることを特徴とする請求項１から１１いずれか記載の方法。
【請求項１３】
前記アブレーションのための温度上昇時間は、実質的に０．３秒から０．７秒であることを特徴とする請求項１から１２いずれか記載の方法。
【請求項１４】
前記アブレーションの温度は、実質的に摂氏２７４０℃から２７８０℃の間であることを特徴とする、請求項１から１３いずれか記載の方法。
【請求項１５】
前記アブレーションは、実質的に２．５秒から３．５秒の間生じることを特徴とする請求項１から１４いずれか記載の方法。
【請求項１６】
前記アブレーションされた同位体エアロゾルは、医療用造影のため患者に直接送出されることを特徴とする請求項１から１５いずれか記載の方法。
【請求項１７】
前記エアロゾルは、定期的に水中に捕獲され、前記方法の操作効率を判定するために分析されることを特徴とする請求項１から１６いずれか記載の方法。
【請求項１８】
前記分析は、遊離パーテクネテートのレベルまたは過剰な炭素レベルの分析を含んでいることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法において、前記方法は、
（ａ）炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップと、
（ｂ）るつぼ内のいずれの同位体担体も昇華させるステップと、
（ｃ）炭素るつぼ内の同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入可能な同位体化合物（テクネチウム化合物、または複合物及び混合物）の生成に関し、特に、それらの生成のための改良された方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書全体を通して先行技術に関するいかなる検討も、そうした先行技術が周知であること、または本分野における共通の一般的な知識の一部を形成することを認めたものとしては、決してみなされるべきではない。
【０００３】
本発明は、放射性エアロゾルの生成のための方法に関する。たとえば、気道機能障害に罹患している患者の肺内部のガンマシンチグラフィ造影のための医学的診断に用いることが可能な炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合物のような放射性エアロゾルに関する。炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合物の製造方法は、よく知られている。
【０００４】
バーチ（Ｂｕｒｃｈ）による「放射化金属性蒸気の形成方法」（“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  ａ  Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｖａｐｏｒ”）という名称の米国特許第５０６４６３４号及びバーチによる「低ガス性放射性核種組成物の生成方法」（“Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａ  Ｇａｓ−Ｌｉｔｅ  Ｒａｄｉｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”）という名称の米国特許第５２２８４４４は、そうした吸入可能な放射性核種の標識されたエアロゾルの生成のための方法及び装置を開示している。特に、摂氏１５００℃から２５００℃の範囲内の温度に加熱された炭素るつぼについて記述されている。その結果生じるエアロゾル生成物は、センデン（Ｓｅｎｄｅｎ）らによって記述された（「原子医学」雑誌題３８号、１３２３頁から３３頁、１９９７年）（Ｊ．Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ．３８：１３２７−３３、１９９７年）ナノ粒子複合物から成ることが後に見出され、センデンらは、その他の同位体の組み込みについても報告した。上記の生成物は、気道機能障害に罹患している患者の肺内部のガンマシンチグラフィ造影のための医学的診断に用いることが可能な放射性エアロゾルとしての利用に適していることがわかっている。
【０００５】
ブロウィット（Ｂｒｏｗｉｔｔ）による「沈降分離装置」（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｏｒ）という名称の米国特許第５７９２２４１号には、ナノ粒子複合物を水性溶剤に分散させるための方法及び装置が開示されている。
【０００６】
上記の先行技術における炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合物の生成のための方法は、多くの不都合な点を有している。
【０００７】
１）放射性核種を有する発生器の炭素るつぼをローディングする方法は、一般に放射性核種溶液の蒸発または固体の直接添加に限定される。適切な機器で整粒された気相粒子を用いると、残念ながら、そして驚くべきことに、これらの方法のいずれもが、テクネチウム発生器を溶出するために用いられる食塩溶液に由来する大きな（直径２００ｎｍよりも大きい）塩化ナトリウム粒子のエアロゾルの相当な汚染を引き起こすことが現在わかっている。塩分汚染は、るつぼの複数回のローディングを用いて、より弱いまたは古いテクネチウム発生器の放射性核種溶出液を濃縮する場合に特に顕著である。複数回のローディング（例えば３回以上）は、低レベルの比放射能テクネチウム発生器（例えば、６０ＧＢｑ）のみが使用可能な臨床状況、特にそうした国々でしばしば用いられる。明らかに、塩化ナトリウム粒子は水溶性であり、従って、肺気道のような湿潤表面上で急速に溶解し、溶解性の非密封テクネチウムの担体になり得る。これは、肺の不十分な造影につながり得る。
【０００８】
２）先行技術に述べられたような条件を用いると、驚くほど大量の水溶解性遊離放射性核種で汚染されたエアロゾルを生成することがわかった。これは、炭素密封が生じる前に、るつぼから放射性核種を放出する、より蒸発しやすい塩化ナトリウムの急速な昇華の結果である。エアロゾル中の非密封放射性汚染物質は、それらが、患者の肺表面で溶解し、その後血液循環及びリンパ管に入るという不都合な結果につながり得る。溶解性遊離放射性核種による汚染は、肺の内部表面から離れた信号の拡散によって気道造影の質を劣化させ、従って、特定の信号対雑音比を減少させるということが当然予想される。より重要なことに、それによって、造影処置後の数時間継続する、かなりの全身線量の放射性核種も患者に不必要に照射される。
【０００９】
３）米国特許第５０６４６３４号で、エアロゾル生成のための開示された実現条件は、不十分な結果をもたらすことがわかってきた。炭素るつぼの抵抗加熱法は、適切な造影生成物を最適量生成するには十分でないことが推測される。
【００１０】
４）るつぼを加熱する方法に関して米国特許第５０６４６３４号に見られる唯一の記述は、「好ましくは少なくとも２２００℃で」加熱されるべきであるというものである。この温度範囲を基準として用いて形成される粒子は、遊離放射性核種で汚染され、やはり造影の劣化と全身性被曝をもたらす。さらに、非構造化炭素のより大きな粒子（直径２００ｎｍよりも大きい）は、多少高い温度範囲で形成されることがわかった。より大きな粒子は、より好ましくない気道造影をもたらして、気道表面に付着する前に、肺内のより短い距離にしか浸透しないことが予想される。
【００１１】
５）発生器内でるつぼを加熱する持続時間は、米国特許第５０６４６３４号では指定されておらず、エアロゾル生成物が、患者によって吸入される前に、装置内に置かれることが許容される時間も指定されていない。これらの要素は、粒子の生成においてきわめて重要であることがわかっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１つの目的は、放射性エアロゾルをつくりだすための改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法が提供される。前記方法は、（ａ）炭素るつぼを前記同位体で電解ローディングするステップと、（ｂ）るつぼ内のいずれの同位体担体も昇華させるステップと、（ｃ）炭素るつぼ内の同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、そして（ｄ）患者が即時に使用するためにエアロゾルを直接送達するステップと、を含む。
【００１４】
好ましくは、前記同位体はテクネチウムを含む。好ましくは、前記るつぼを移動させる電解フローは、実質的に１分間に０．１から０．７ｍＬの間である。電解槽を流れる電流は実質的に１から１０ミリアンペアの間である。電気分解の持続時間は実質的に１０から６０分の間である。
【００１５】
好ましくは、前記同位体担体は塩、理想的には、塩化ナトリウムを含んでよい。前記昇華はアルゴン雰囲気下で生じる。昇華は、チャンバーを実質的に２分から１０分の間パージするアルゴン雰囲気下で生じる。好ましくは、昇華のための温度は、実質的に摂氏１２００℃から１８００℃で生じる。昇華の持続時間は実質的に１０秒から２０秒の間でもよい。
【００１６】
好ましくは、前記アブレーションはアルゴン雰囲気下で生じる。アブレーションのための温度上昇時間は実質的に０．３秒から０．７秒である。アブレーションの温度は、実質的に摂氏２７４０℃から２７８０℃の間である。アブレーションは実質的に２．５秒から３．５秒の間生じる。アブレーションされた同位体エアロゾルは、医療用造影のため患者に直接送出することが可能である。
【００１７】
さらに、前記エアロゾルは、定期的に水中に捕獲され、前記方法の操作効率を判定するために分析される。前記分析は、好ましくは、遊離パーテクネテートのレベルまたは過剰な炭素レベルの分析を含むことができる。
【００１８】
本発明の別な態様によれば、患者の医学的診断に用いるために適した吸入可能な同位体化合物を形成するための方法が提供される。前記方法は以下のステップであって、（ａ）炭素るつぼを同位体で電解ローディングするステップと、（ｂ）るつぼ内のいずれの同位体担体も昇華させるステップと、そして（ｃ）炭素るつぼ内の予め昇華された同位体をアブレーションして、アブレーションエアロゾルを形成するステップと、のうち少なくとも１つを含む。
【００１９】
文脈に明らかに別な方法で要求されていない限り、本明細書及び請求の範囲全体を通じて、「含む」、「含んでいる」などの語は、排他的または網羅的な意味とは反対に、内包的な意味、すなわち、「それだけに限定されるものではないが、含んでいる」として解釈されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明による好ましい実施の形態は、患者の気道の造影での利用に適した放射性エアロゾルの実質的な改良を提供する。
【００２１】
前記好ましい実施の形態は、実質的に水不溶性である安定な放射性ナノ粒子のエアロゾルで構成される、最適化された肺造影剤の生成を綿密に制御するための多段階プロセスを含んでいる。好ましい実施の形態は、気相粒子の整粒及び液相物理化学分析の広範な利用にも一部由来する。また、好ましい実施の形態は、診断医療用造影に特に適したエアロゾルの商業生産を可能にする正確な条件の精密な詳述を可能し、そして、先行技術の相当な改善を表す。
【００２２】
好ましい実施の形態は、以下の問題を取り扱う。
【００２３】
１）電解るつぼローディング
前記エアロゾルを汚染している水溶解性塩化ナトリウム及び遊離非密封放射性核種（例えば、パーテクネテート）のレベルは最小限にしなければならない。驚くべきことに、これは、放射性核種の電解濃縮を用いたるつぼローディングの新規な方法を用いることによって達成可能なことがわかっている。また、標準的な先行技術による炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合物生成装置内のるつぼの蒸発ローディングによって、エアロゾル放射能総量のうち２０％を超えるパーテクネテート汚染レベルが引き起こされ、そして、患者に供給されるエアロゾル中の放射能のうち６０％もの高い値になることもわかっている。対照的に、非密封パーテクネテート汚染は、るつぼの電解ローディングによって６％未満に減らすことができることがわかっている。
【００２４】
炭素るつぼ内の放射性核種濃縮のための方法を提供することによって、るつぼの塩化ナトリウムローディングを増加させずに、電解ローディングによる、より出力が弱いテクネチウム発生器からの同位体の直接利用及び、同様に標準的なテクネチウム発生器の広範な利用も可能になる。そして、標準的な同位体発生器の広範な利用によって、病院が放射性同位体を購入する費用もかなり節減される。
【００２５】
２）担体塩化ナトリウムの昇華
前記るつぼの２段階加熱は、エアロゾルの溶解性塩化ナトリウム汚染を減らす上で好都合であることがわかっている。第１段階中に、るつぼは担体塩化ナトリウムの昇華に適した温度（例えば、１６８５℃）に昇温され、そして、第２段階中に、るつぼは、るつぼからの放射性核種のプラズマアブレーションに適した温度（例えば、２７７５℃）に保持される。第１段階の加熱は、１６８５℃に達するのに約１秒という比較的ゆっくりした昇温時間であり、その温度で５から２０秒の間の時間保持されて、塩化ナトリウム昇華が達成される。この相の間、気相の塩化ナトリウムは、同時アルゴンパージによって、安全なパージフィルターへ連続的に除去される。
【００２６】
３）昇温時間管理
適切なるつぼアブレーションの実現条件は、単にるつぼを特定の温度に加熱するだけではなく、より複雑である。具体的には、るつぼが望まれる温度に達するのにかかる時間がきわめて重要である。さらに、るつぼチャンバー内の条件は、その温度での交流（ＡＣ）プラズマの誘導及び維持を許容できなければならない。前記ＡＣプラズマは、炭素を有するるつぼ表面からの放射性核種粒子をアブレーション及び密封するために必要である。放射性核種を炭素るつぼ内で単に加熱しても造影に適した生成物は生成されない。好ましい実施の形態で、るつぼ本体の単なる抵抗加熱ではなく、るつぼ開口部を越えてプラズマの熱誘導が提供される。この条件は、マイクロプロセッサ制御ＡＣ電源の利用を通じて満たされる。この電源は、十分なアブレーション温度まで、るつぼサーモプロファイルできわめて急速な上昇時間（約０．４秒）を実現する。プラズマの誘導は、ナトリウムイオン及びアルゴンパージガスの存在によっても強化される（例えば、アルゴンは高温で容易にイオン化する）。
【００２７】
４）アブレーション温度管理
少なくとも２６００から２９００℃の範囲にわたる、黒鉛るつぼのプラズマアブレーションによって生成されるエアロゾル中の炭素密封ナノ粒子のサイズは、アブレーション温度の一次関数である。直径１００ｎｍ未満の炭素密封テクネチウム粒子のエアロゾルを形成するために最適なるつぼアブレーション温度の範囲は、２７６０±２０℃である。この温度範囲によって、かなりの量の、直径のピークサイズが約９０ｎｍすなわち、吸入後肺への深い浸透に十分好都合なほど小さい、水不溶性炭素密封放射性核種ナノ粒子が生成される。これらナノ粒子は、たとえオートクレーブ条件下であっても、水と接触している溶解性核種を感知できるほどには放出しない。酸素の存在が、最小の粒子を選択的に破壊すると考えられるので、アルゴンを有する発生器のパージは、これら小さな粒子のプラズマ形成にきわめて重要である。
【００２８】
気相粒子の分析から、前記エアロゾル中に生成された粒子の大きさは、るつぼアブレーション温度の一次関数であって、そして、造影に適した炭素密封粒子（直径１５０ｎｍよりも小さい）は、以前に特定された温度よりも高い５００から６００℃の狭い温度範囲で生成されることが現在わかっている。
【００２９】
５）アブレーションタイミング管理
過剰な炭素を生成することなく、十分な密封粒子を生成するために、２７６０±２０℃でのるつぼアブレーションの最適持続時間が決定されている。上に述べられたるつぼアブレーション条件下で、放射性核種の熱電子プラズマアブレーションはきわめて急速に発生し、加熱が長引けば、エアロゾル中に望ましくない炭素がより多く生成されるだけである。この２７６０±２０℃でのプラズマアブレーションの最適持続時間は約２．５から３．５秒である。
【００３０】
プラズマの熱電子誘導は、るつぼ開口部の反対側まで越えることが必要であり、このことにより続いて炭素のエアロゾル及び放射性核種粒子がるつぼ表面からアブレーションされる。これは以下の事項によって証明される。
ａ）未処理のるつぼと比較すると、塩化ナトリウム処理済るつぼからの炭素粒子エアロゾル産出は著しく増加する。たとえ微量のナトリウムイオンであっても、熱電子放出を促進することがよく知られている。
ｂ）イオン化された気体を通るアーク放電に調和して、１８００℃を越えてローディングされたるつぼの導電率は著しく増加する。（アルゴンは容易にイオン化される。）
ｃ）前記アーク放電によって、るつぼ表面に目に見える変化がもたらされる。
【００３１】
６）凝集体の減少のための即時の利用可能性
驚くべきことに、エアロゾル中の密封粒子の凝集はきわめて迅速で顕著であることがわかっている。これに関わる時間的尺度は分というよりむしろ秒である。従って、好ましい実施の形態で、炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体エアロゾルは、発生器内のるつぼの粒子放出から患者へ即時に利用可能である。るつぼ加熱の持続時間はきわめて短くされ、そして、理想的には、るつぼから放出された粒子は流動するアルゴン中で連続的に回収され、るつぼチャンバーで遅滞することなくすぐ使える状態で患者へ提供される。るつぼの温度はきわめて高いが、患者に関係するエアロゾルの熱に問題はなく、発生器／提供システムを通った後の産出されたエアロゾルの温度は室温に近い。
【００３２】
前記エアロゾルの直接的な提供の別の理由は、気相凝集が、より大きな粒子中の放射能を急速に蓄積するだけでなく、より小さな粒子として存在する放射能の画分も顕著に減少させることである。肺の末端部を最もよく造影するのは、より小さなエアロゾル粒子であって、より大きなエアロゾル粒子ではない。より大きな粒子は気道でより高い位置に留まり、肺の最末端部には浸透しない。その結果として、より高い割合の放射性核種が、より小さい不溶性粒子で肺へ提供されることが可能であれば、それぞれの肺画像について、より少ない放射性核種しか必要でなくなる。さらに、より大きな粒子から生じる放射能に患者がさらされることが減少し、造影処置の結果患者の合併症が最小限に抑えられるため好都合である。
【００３３】
エアロゾル粒子の大きさは、凝集によって急速に増大し、大きな凝集粒子は直ちにエアロゾルから分離して、チャンバーの内部上にとどまる。従って、放射能の大部分は、肺の造影に好適な小さいエアロゾル粒子中に当初は存在するが、この放射能は３分以内に発生器装置のチャンバーの壁に消失する。数分以上チャンバーに保持された後に放出されたエアロゾルは、実際に水溶解性塩化ナトリウム及び遊離放射性核種粒子を多く含んでいる。
【００３４】
７）品質管理
エアロゾル生成の通常の作用をモニターするため、品質管理の方法が、前記装置に組み込まれてきた。これは、肺の画像診断のためのエアロゾル生成物の均一な適合性を維持するのに役立つ。これらを組み込んでいないシステム、または類似の品質管理手段は、手順後全身的に放射線にさらされることを最小限にする一方で、患者が最適な造影線量を受けられないというリスクを提示する。
【００３５】
従って、好ましい実施の形態は、静電超音波集塵器（米国特許第５，７９２，２４１号に開示されたものなど）を用いた水性分散物中の炭素密封放射性核種ナノ粒子の捕捉によるエアロゾル生成物の定期的なテストも含む。その後、この捕捉された粒子は、少なくとも遊離パーテクネテート（薄層クロマトグラフィー法）及び過剰な炭素（光散乱法）の分析に適した安定な溶性分散物として利用可能である。これらの簡易なテストでは、電流測定がそれに対して比較される、綿密に制御された発生器の作業のデータベースからの参照基本データが用いられる。
【００３６】
＜新規な炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体生成プロセスの概要＞
好ましい実施の形態のエアロゾル生成プロセスは、以下の３つの段階を含む。
１）専用濃縮器内の放射性核種の電解析出による黒鉛るつぼのローディング。
２）改良された発生器内において、アルゴンでパージしながら、放射性核種の沸点よりも低い温度で昇華によって塩化ナトリウムを除去するための前記るつぼの予熱。
３）厳密に制御されたサーモプロファイルを用い、すぐに使える状態で患者に向けられた連続アルゴンガスフローを使用する黒鉛るつぼからの炭素密封放射性核種粒子のプラズマアブレーション。
【００３７】
この３段階プロセスは、以下のような、先行技術から実質的に逸脱する点をいくつか含んでいる。
【００３８】
［段階１］
放射性核種の黒鉛るつぼへのローディングは、今回は電解濃縮器の利用によって達成される。標準的な炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体生成プロセスにおいては、るつぼは、るつぼ内の放射性核種溶液の１回以上のローディングを単に蒸発させることによって通常ローディングされる。驚くべきことに、るつぼの電解ローディングによって、水溶解性塩化ナトリウム及び遊離（非密封）放射性核種（水溶解性パーテクネテートとして）による汚染がより少ないエアロゾル製剤が得られることがわかっている。
【００３９】
［段階２］
炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体発生器の設計は改良されてきており、黒鉛るつぼの加熱条件は、予熱のサブルーチンを提供するよう変更されてきた。前記予熱により、塩化ナトリウムは、１６８５℃でアルゴンパージ流に昇華されて、ローディングされたるつぼから除去される。昇華した塩化ナトリウムはパージフィルターに捕捉される。
【００４０】
［段階３］
炭素密封テクネチウム標識ナノ粒子複合体発生器の設計は改良されてきており、るつぼのアブレーション条件は以下の点が可能になるよう変更されてきた。
・るつぼチャンバー内の空気トラップの除去、そして、るつぼ加熱前に空中のすべての微量物質を効果的に除去するために、るつぼチャンバーの層別アルゴンパージを可能にすること。
・塩化ナトリウム昇華の間及びるつぼのプラズマアブレーションの間、上記の連続的なアルゴンガスフローと共に、２段階加熱を可能にする制御の付加。
・るつぼアブレーションのための改善されたサーモプロファイル。好ましい実施形態において、るつぼの温度は、２０００℃から２８００℃の範囲へ急激に、好ましくは約０．４秒で上昇することが求められる。
・±１５℃の安定度で２７５０℃から２７８０℃の最適アブレーション温度範囲を達成するため、るつぼプラズマアブレーションの厳密に調整された温度制御。
・１５秒から２．５乃至３．０秒へのるつぼアブレーションの短縮された持続時間。
【００４１】
本発明の好ましい実施の形態は、単に例として、以下の添付図面を参照して説明される。
【００４２】
＜プロセスフローチャート＞
初めに図１を参照すると、好ましい実施の形態に関連するステップのフローチャート１が示されている。
【００４３】
好ましい実施の形態は、ステップ１０及び１１から成り、それぞれは一連のサブステップに分けられる。第１のステップ１０は、るつぼローディングを扱い、第２のステップ１１は、るつぼの調製を扱う。プロセスの第３のステップ１２は、造影処置のための患者の準備に関連する。
【００４４】
［るつぼローディング１０］
るつぼローディングステップ１０は、テクネチウム発生器を塩水で溶出する１５、電解濃縮器を前記溶出物で満たす１６、及びるつぼを電気分解によってローディングする１７という３つのサブステップから成る。
【００４５】
前記るつぼは以下の望ましい特徴を有する。
・るつぼの原料は、好ましくは、日本のＴｏｋａｉ  Ｃａｒｏｎ  Ｃｏ  Ｌｔｄ社製の製品番号Ｇ３４７Ｓが付与された製品のような高純度黒鉛である。
・好ましいるつぼの寸法は、概ね長さ３２ｍｍ、幅６．３５ｍｍ、高さ６．３５ｍｍである。種々のるつぼのサイズを用いることができるが、それは、るつぼを適切な温度に十分迅速に電気的に加熱し、必要なプラズマアブレーション条件を開始して、持続するための発生器の性能によって限定される。最終的な限定要因は、発生器によって主電源から得られる電流であり、通常２０アンペア未満でなければならない。
・るつぼの容積は、３００マイクロリットルまでの範囲に大きくすることができる。本明細書に述べられる結果を得るために用いられる小型楕円るつぼ、及びより大型の六角及び楕円るつぼは、容積が１００マイクロリットルから約１４０マイクロリットルの間であった。るつぼの容積は、より大きな容積のるつぼの、より大きな抵抗を引き出す発生器の性能によってのみ制限される。
・るつぼの形状は、熱産生（例えば、電気抵抗）をるつぼの中央部に集中させることが主として意図される。これを達成するために、るつぼの壁部は、底部及び首部よりも薄く圧延されている。
・るつぼは、前記圧延プロセスの間に形成された付着性グラファイト粒子を除去するため、使用前に超音波で洗浄される。
【００４６】
初めに、テクネチウム同位体が、モリブデン崩壊発生器のアルミナ母材から塩水で溶出されたパーテクネテートナトリウムの形状で得られる。これはテクネチウム同位体を得る標準的な商業的方法である。次にテクネチウムは、電解濃縮法によって炭素るつぼに濃縮される。例示的な炭素るつぼは、図２Ａ及び図２Ｂに示されるように成形することができる。
【００４７】
電解濃縮法によって、前記同位体は、低い溶出活性でテクネチウム発生器から供給されることが可能になる。この方法で生成されるナノ粒子は、パーテクネテート汚染のレベルが６％未満であり、ナノ粒子生成の蒸発法よりも低い。
【００４８】
図３は、溶出に用いるための適切な電解濃縮器３３の１つの形状を示す断面図である。るつぼ３４は、濃縮器のカソードを形成し、２つの合わせ部品３７、３８から形成されるチャンバー３６内部のシリコンゴムガスケット３５の上に置かれる。前記るつぼは、ストッパー３９及び圧力調製ネジ４０によって適切な位置に保持される。前記電解槽のアノードは、流体導管の中心に達する細い白金ワイヤー４１から成る。前記導管は、ポリカーボネート製挿入部４４を介してルアーテーパー液体注入管４３と連通している。塩水同位体溶液は、チャンバー３６へ注入され、ルアー排出テーパー４５を介してリザーバへ排出され、そこで再循環される。外殻部３７、３８は、テフロン（登録商標）またはテフロン（登録商標）被覆原料から形成することができる。
【００４９】
図４及び図５は、るつぼカソードの構成をさらに詳細に示しており、図４は側面図を示し、図５は平面図を示す。るつぼ３４は、白金ワイヤーコンタクトと相互に連結しており、白金ワイヤーコンタクトは、シリコンゴム４９によって、るつぼに対する適切な位置に保持される。前記ワイヤーは、マイナスの電源入力を形成するコンタクトねじ４８に取り付けられる。
【００５０】
代表的な運用パラメータを下の表１に示す。
【表１】
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【００５１】
テクネチウム発生器からの含塩溶出液は、多孔性黒鉛るつぼの壁部を通って蠕動ポンプの圧力下で連続的に循環させられる。るつぼ３４は電解槽のカソードを形成し、アノードは前記るつぼの開口に設置された細い白金ワイヤー４４から成る。放射性核種は、るつぼ開口部内のグラファイト表面上に堆積される。るつぼ内の放射性核種の集積は、例えば、配管回路４６のいくつかのループの上に設置されたガイガーカウンターを用いて、循環する液体からの放射能の消失によって好都合に観測することができる。
【００５２】
電解濃縮器として開示された配置を用いて、テクネチウムは、含塩同位体溶液の電気分解及び連続的なポンピングの共同作用によって、黒鉛るつぼの内表面上に濃縮される。
【００５３】
［るつぼの調製１１］
図１に戻ると、るつぼ調製ステップ１１は、るつぼを発生器に載置するサブステップ１８、加熱チャンバーをアルゴンでパージするサブステップ１９、そして塩化ナトリウムを昇華によって除去するサブステップを含む。
【００５４】
るつぼローディングの後及び粒子生成の前の綿密に制御された予熱ステップは、驚くべきことに、るつぼからより高い温度でプラズマアブレーションされるナノ粒子の性質に顕著な影響を及ぼすことがわかってきている。予熱ステップの間に、担体、通常は塩化ナトリウムが、好ましくは、適切な温度で所定の時間保持されたアルゴンのような不活性ガスのフローへの蒸発によって除去される。下の表２に概略が示された条件は、効果的な塩化ナトリウム昇華に適していることがわかっている。その他の担体に関する手順は、上昇時間及び温度を適宜変更していけばよい。前記担体の沸点は、るつぼからの同位体の消失につながる温度範囲よりも低くなければならない。
【表２】
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【００５５】
表２に示された好ましい操作条件、すなわち１６８５℃で１０秒という条件によって、るつぼ加熱及び不活性ガスパージによる塩化ナトリウムの蒸発が提示される。このプロセスは、好ましくは、米国特許第５０６４６３４に開示されたような型の適切に改良された装置内で実施される。前記予熱ステップの持続時間が以下のようなパラメータをもたらすことは、以前には認識されていなかった。
【００５６】
１．プラズマアブレーション中のるつぼからの炭素放出。るつぼを少なくとも５秒間、塩化ナトリウムの沸点を超える温度（例えば、１６８５℃）ではあるが、熱電子プラズマの誘導に用いられるよりも低い温度（例えば、２７５０℃）で予熱することによって、後にるつぼからアブレーションされる遊離炭素の量が著しく減少することが見出された。
【００５７】
２．ナノ粒子分散物のパーテクネテート汚染レベル。るつぼを少なくとも５秒間予熱することによって、ナノ粒子分散物を汚染する水溶解性パーテクネテート標識のレベルは著しく減少する。るつぼの十分な予熱後に生成されるナノ粒子は、熱の存在下でより大きな安定性を有し、すなわち、より少ない遊離パーテクネテート標識が、これらナノ粒子懸濁液から溶液中へオートクレーブ処理中に放出される。
【００５８】
［プラズマアブレーション］
ステップ１１から事前処理されたるつぼは、図６に示された加熱プロファイルに従って２７４０から２７８０℃（７１）の温度まで３秒間電子サーボ装置を用いて急速加熱される。これにより、厳密に制御されたるつぼ加熱プロファイルがもたらされる。前記加熱プロファイルは、急速な上昇時間７２（例えば、０．３秒）の後、所定の加熱時間を越えて約２７６０℃±２０℃の温度を維持しながら平らな安定状態７１が続くことを特徴とする。これらの条件は、米国特許第５０６４６３４に開示された装置の電子制御器を改良することによってもたらされる。好ましい実施形態の加熱の型は、米国特許第５０６４６３４では、固体放射性核種を含んでいる炭素るつぼを２２００℃への抵抗加熱することのみが簡単に述べられている。この点で、米国特許第５０６４６３４に開示されたものとは異なっている。対照的に、好ましい実施形態のプロセスは、るつぼの予熱、ナノ粒子放出前の担体除去、及び熱電子プラズマ誘導及び粒子アブレーションの間の厳密な温度維持を含む。この好ましい実施形態の望まれる操作条件を下の表３に示す。
【表３】
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【００５９】
図６は、２８００℃で２．５秒間保持された黒鉛るつぼの制御されたＡＣプラズマアブレーションのための実際のサーモプロファイルを示し、完全なアブレーション温度までは約０．３秒という急速な上昇時間７２を示している。
【００６０】
最大アブレーション温度への急速な上昇を達成するために本実施の形態で必要とされるピーク電流は５７２アンペアである。電流の実際の値は装置によって変わることが理解されるものの、安定状態７１における温度を維持するために電流は５０８アンペアに引き下げられる。この温度は、波長９５０ｎｍの較正Ｌｕｘｔｒｏｎ光高温計を用いて観測される。
【００６１】
図７及び図８は、先行技術及び本プロセスから得られたエアロゾルの気相粒子特性の結果の比較を示し、図７は先行技術に関する結果を、図８は本プロセスに関する結果を示す。代表的な値は、静電分級器、粒子計数器及び整粒器（ＴＳＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社製）を用いて得られ、先行技術（図７）及び好ましい実施の形態の技術（図８）を用いて生成されたエアロゾル中の気相粒子を特徴づけた。結果は、各エアロゾル製剤に５回連続して行なわれたスキャンについて示されており、スキャンの間隔は４０秒であった。
【００６２】
第１の考察として、先行技術のプロセスからのエアロゾルは、機器への移送ラインに置かれた１ミクロンのインパクトフィルター上に目に見える白い塩化ナトリウムの明らかな堆積物を生じさせることがわかった。一方で新しいプロセスからのエアロゾルでは生じない。先行技術の手順は通常、るつぼのアブレーション後に、エアロゾルを発生器内に３分間保持するものであり、この時間の後エアロゾルが粒子整粒器内に放出された時、スキャンされた粒子のうち５０％は直径１８５ｎｍ未満であり、粒子に生じたスキャンされた塊のうち５０％は直径３１１ｎｍ未満であった（図７、スキャン番号１）。対照的に、好ましい実施の形態のプロセスで、エアロゾルは、生成されたままの状態で発生器から放出され、生成された粒子のうち５０％は直径９２ｎｍ未満であり、一方、粒子に生じた塊のうち５０％は直径２３５ｎｍ未満であった（図８、スキャン番号１）。
【００６３】
いずれの場合も、第１のスキャンは最多の粒子と最大の粒子状物質の塊を含んでいる。これは、ガスフローが粒子をチャンバーから使い果たしたため、スキャンを連続するにつれて減衰したのである。しかし、好ましい実施形態（図８、スキャン番号１）の第１のスキャンでの１リットルあたり５．８×１０９個の粒子（塊は１リットルあたり２２μｇ）と比較すると、前記第１のスキャン（図７、スキャン番号１）では１リットルあたり０．５５×１０９個の粒子（塊は１リットルあたり８．５μｇ）しかなかった。先行技術でのエアロゾル中の粒子数の１０倍の減少（及び中央値の粒子塊の２．６倍の減少）は、チャンバーにおけるかなりの消失のためであった。チャンバーでは生成物が粒子整粒の前に３分間保持される。
【００６４】
スキャンを連続するにつれて、スキャンされたエアロゾル粒子の大きさ及び塊は増大する傾向があった。これは、好ましい実施の形態からの結果で特に顕著であり、一方先行技術のプロセスについては、粒子は既に発生器チャンバーで３分間保持されており、従って、連続スキャンの間に生じた粒子の大きさの増大はあまり明らかではない。粒子の大きさの変化は、より小さな粒子の凝集に起因する。
【００６５】
要約すると、気相分析によって、先行技術との以下の顕著な相違点が見出された。
１）大きな塩化ナトリウム粒子の重度な汚染が先行技術で見出された。
２）先行技術のプロセスと比較すると、好ましい実施の形態では約１０倍の数の造影粒子が塩化ナトリウム汚染なしに生成可能である。
３）平均すると、好ましい実施の形態のプロセスで生成された粒子の直径は、先行技術のプロセスによって生成されたものの半分であり、それらが生成直後に患者へ供給されるならば（すなわち、発生器内での保管時間が最小限である場合）、より小さなサイズの粒子が、肺造影技術により適している。
【００６６】
＜最終生成物の品質をテストする方法＞
機器をテストするために一定の間隔で導入される以下のステップを通じて、好ましい実施の形態で、エアロゾル生成物の品質管理が提供される。
１）静電超音波集塵器（米国特許第５７９２２４１に開示されたものなど）を用いた、水性分散物中の炭素密封放射性核種ナノ粒子結果物の捕捉。
２）薄層クロマトグラフィー法（ＴＬＣ法）による溶解性遊離パーテクネテートに関する得られた水性分散物のテスト。
３）光散乱の測定（光散乱法）による過剰な炭素に関する前記分散物のテスト。
４）周知の孔径の親水性膜を有するシリンジフィルターを用いた（濾過捕集法）、放射能の粒径分布に関する前記分散物のテスト。
【００６７】
前記音波集塵器は、表４に示されるパラメータを使って操作することができる。
【表４】
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【００６８】
この集塵器を用いると、発生器からのエアロゾル産出の成分は、その後以下の分析に適する、安定な水性分散物中に捕捉可能である。
ａ）溶解性遊離パーテクネテート（ＴＬＣ法）。
ｂ）過剰な炭素（光散乱法）。
ｃ）不溶性粒子の大きさ（濾過捕集法）。
【００６９】
さらに、周囲温度に数時間置かれた後、あるいは１２１℃で２０分間オートクレーブ処理された後の溶解性パーテクネテートのＴＬＣ測定を繰り返すことによって、粒子の安定性の尺度が得られ、それは、放射性核種の炭素密封の統合度を反映する。
【００７０】
先行技術のプロセス及び好ましい実施の形態のプロセスによって生成され、静電集塵器内の水に捕捉された後に分析されたエアロゾル成分の得られた液相特性を、下の表５及び表６にまとめる。
【表５】
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【表６】
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【００７１】
上記の測定で、先行技術のプロセスからのエアロゾルは、１分間に４リットルに維持された、６分間の集塵器へのアルゴンフローを用いて、３分間保持した後に発生器からパージされた。好ましい実施の形態からのエアロゾルは、やはり１分間に４リットルで６分間の集塵器へのアルゴンフローを用いて、生成されたままの状態で発生器からパージされた。
【００７２】
溶解性パーテクネテートは、シリカゲル含浸グラスファイバー（Ｇｅｌｍａｎ）の固定相、及び移動相としてメチルエチルケトンを用いて、水性粒子分散物のＴＬＣ分離によって判定された。パーテクネテートは、この分散液を２０分間１２１℃で密閉ガラス瓶内においてオートクレーブ処理した後、再度測定された。
【００７３】
濾過は、親水性混合セルロースエステル（ＭＣＥ）膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を有するシリンジフィルターを用いて行われた。
【００７４】
エアロゾル製剤を判定するための液相特性の概要。
１）先行技術のプロセスによって生成されたエアロゾルは、水溶解性パーテクネテートで重度に汚染されている。
２）先行技術のプロセスによって生成された、かなりの割合の放射性粒子は、統合度が低く（炭素密封がより少ない）、オートクレーブ処理後にかなり多くの水解溶性パーテクネテートを生成する。
３）好ましい実施の形態のプロセスは、エアロゾルの溶解性パーテクネテート汚染を少なくとも１０倍減少させることができる。
４）前記新規なプロセスによって生成されたエアロゾル粒子は、より高い一体性を有し、オートクレーブ処理時にわずかな量の水溶解性パーテクネテートしか放出しない。
【００７５】
＜総合的な結論＞
好ましい実施の形態によって、肺画像診断のために最適化された放射性核種エアロゾルが生成される。前記新規なプロセスによって、造影剤の質に、以下の点を含む極めて有意義で重要な改善が可能である。
１）汚染をもたらす溶解性放射性核種のレベルの９０％の減少。
２）肺に供給されるピーク粒子サイズの５０％の減少。
３）病院での同位体生成コストの少なくとも５０％の減少。
【００７６】
好ましい実施の形態によって、造影剤の品質管理のための新規な方法が明らかになる。
【００７７】
本プロセスを患者の診断に適用することによって、それぞれの造影検査に必要とされる放射能線量が低減され、上記手順を受けて放射性同位体へ患者が全身的にさらされることが削減される。
【００７８】
以上、本発明の好ましい特徴が述べられた。当業者にとって明らかな変形は、本発明の範囲から逸脱することなく本発明に適用することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】好ましい実施の形態のステップのフローチャートを示す図である。
【図２Ａ】選択的なるつぼの設計を示す各種の平面図である。
【図２Ｂ】選択的なるつぼの設計を示す各種の平面図である。
【図３】電解濃縮器を示す断面図である。
【図４】電解濃縮器の一部を示す近接断面図である。
【図５】電解濃縮器の一部を示す近接断面図である。
【図６】プラズマアブレーションのサーモプロファイル図である。
【図７】先行技術のプロセスによって生成されたエアロゾルの気相特性を示す図である。
【図８】好ましい実施の形態のプロセスによって生成されたエアロゾルの気相特性を示す図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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