(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【化１】
0005352100.tif 000007
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
【請求項２】
請求項１記載の皮膚外用組成物において、Ｘが水素原子であり、ＹがＮＲ１Ｒ２であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の皮膚外用組成物において、ＹがＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、又はモルホリノ基であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項４】
請求項１記載の皮膚外用組成物において、Ｙが水酸基であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項５】
請求項１記載の皮膚外用組成物において、一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体が、ピログルタミン酸アミド、ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチルピログルタミン酸、Ｎ−エチルピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−アリル−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸、又はＮ−ベンゼンスルホニルピログルタミン酸であることを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項６】
下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
【化２】
0005352100.tif 000008
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
【請求項７】
下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする肌荒れ防止・改善剤。
【化３】
0005352100.tif 000009
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する肌荒れ防止・改善剤、及びこれらの効果を有する皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。
【０００４】
また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。
【０００５】
正常な皮膚においては、顆粒層から角質層へと移行する最終分化過程において核を消失する「脱核」が生じるが、何らかの原因によってこの「脱核」が起こらないと、核を有した状態の表皮角化細胞が生成する。そして、このような状態を「不全角化」という。
本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、更にこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２及び３参照）。
【０００６】
以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願し（特許文献１参照）、更に効果に優れた新規な不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤を見出した（特許文献２及び特許文献３参照）。
【０００７】
また、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）には不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果が知られている（特許文献４参照）が、さらに安全性が高く、配合量の制限などの問題がなく広く汎用できる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤が求められている。
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−２２８９号公報
【特許文献２】特開２００５−１７９３４２号公報
【特許文献３】特開２００５−１７９３４３号公報
【特許文献４】特開２００３−３４２１９５号公報
【非特許文献１】矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８
【非特許文献２】飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６
【非特許文献３】Ｋａｔｓｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ ｍａｇａｚｉｎｅ、２００４年、１１９巻、１０号、ｐ５９〜６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等において優れた効果を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、並びに皮膚外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するために、不全角化抑制、毛穴縮小及び肌荒れ防止・改善において効果が高く、感覚刺激などの問題のない安全性の高い、製剤化の容易な化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、特定のピログルタミン酸誘導体及びそれらの塩が優れた不全角化抑制、毛穴縮小及び肌荒れ防止・改善効果を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明に係る皮膚外用組成物は、下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を含有することを特徴とする。また、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤は、下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする。
【００１２】
【化１】
0005352100.tif 000002
【００１３】
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
【００１４】
本発明において、Ｘが水素原子であり、ＹがＮＲ１Ｒ２であることが好適である。
また、ＹがＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、又はモルホリノ基であることが好適である。
また、Ｙが水酸基であることが好適である。
【００１５】
また、ピログルタミン酸アミド、ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチルピログルタミン酸、Ｎ−エチルピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−アリル−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルピログルタミン酸、又はその塩が好適である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、特定構造のピログルタミン酸誘導体又はその塩が、優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果及び肌荒れ防止・改善効果を有し、これにより、感覚刺激などが生じない、安全性の高い新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤、並びに皮膚外用組成物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物は、下記一般式（１）で示されるピログルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする。
【００１８】
【化２】
0005352100.tif 000003
【００１９】
（一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２のいずれかを表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。但し、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。）
【００２０】
本発明のピログルタミン酸誘導体において、母核となるピログルタミン酸は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体いずれであってもよく、またＤＬ体の混合比もいずれであっても構わない。
一般式（１）中、Ｘは、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかを表す。
炭素数１〜３のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基が挙げられる。
【００２１】
Ｙは、水酸基又はＮＲ１Ｒ２で示される基のいずれかを表す。
【００２２】
ＮＲ１Ｒ２で示される基において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であることができる。あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成していてもよく、該複素環は酸素原子を含んでもよい。なお、Ｒ１及びＲ２において、前記炭素数１〜３の炭化水素基及び複素環は置換基として水酸基を有していても構わない。
【００２３】
炭素数１〜３の炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、アリル基が挙げられる。また、これらに水酸基を有するものとしては、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，２，３−トリヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，１’−ジヒドロキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成する炭素数の総和６以下の複素環は、不飽和結合を有していてもよく、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピロール等が挙げられる。また、該複素環は酸素原子を含んでいてもよく、例えばモルホリン等が挙げられる。なお、これら複素環は置換基として水酸基を有していてもよい。
【００２５】
ＮＲ１Ｒ２として、具体的には、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシ−ｎ−ピロピルアミノ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２，２，３−トリヒドロキシ−ｎ−プロピルアミノ基、２，１’−ジヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、アリルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジｉｓｏ−プロピルアミノ基、ジアリルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−プロピルアミノ基、メチルｉｓｏ−プロピルアミノ基、メチルアリルアミノ基、エチルｎ−プロピルアミノ基、エチルｉｓｏ−プロピルアミノ基、エチルアリルアミノ基、ｎ−プロピルｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−プロピルアリルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアリルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピローリノ基、モルホリノ基が挙げられる。
但し、一般式（１）において、同時にＸが水素原子でＹが水酸基であることはない。すなわち、Ｘが水素原子である場合には、ＹはＮＲ１Ｒ２であり、Ｙが水酸基である場合には、Ｘは炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、又はベンゼンスルホニル基である。
【００２６】
一般式（１）においてＸが水素原子である場合、本発明の効果が良好であることから、ＹはＮＲ１Ｒ２であることが好ましい。更に好ましくは、ＹがＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、モルホリノ基のいずれかである場合である。
【００２７】
これに相当する好ましい一般式（１）のピログルタミン酸誘導体として、具体的には、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸アミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｄ−ピログルタミン酸アミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸モルホリンアミドが挙げられる。
【００２８】
これらのうち、特に好ましいのは、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミドである。
【００２９】
一般式（１）において、Ｘが炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基の場合、Ｙはいずれであっても効果が良好であることから好ましいが、より好ましくは、溶解性が良好であることから、Ｙが水酸基の場合である。
【００３０】
これに相当する好ましい一般式（１）のピログルタミン酸誘導体として、具体的には、Ｎ−メチルピログルタミン酸、Ｎ−エチルピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルピログルタミン酸、Ｎ−アリルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン酸又はＮ−ベンゼンスルホニルピログルタミン酸が挙げられる。
【００３１】
本発明において、好ましいピログルタミン酸誘導体として、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸、ＤＬ−ピログルタミン酸アミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−ＤＬ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸アミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’ ，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’ ，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｄ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ピログルタミン酸、ならびにこれらの塩からなる群から選ばれる化合物が挙げられる。これら化合物は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、安全性が高く、本発明の目的を解決する点で最も優れている。
【００３２】
これらのうちでも、特に好ましくは、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’ ，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸、ならびにこれらの塩である。
【００３３】
本発明に係るピログルタミン酸誘導体及びそれらの塩は、公知の方法により合成することや、動植物や微生物等から抽出・精製することにより得ることができる。また、市販品としても入手可能であり、Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル又はＬ−ピログルタミン酸エチルエステルなどは、例えばアルドリッチ社から市販されている。また、Ｎ−べンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−べンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸又はＬ−ピログルタミン酸メチルエステルなどは、例えば国産化学社から市販されている。
また、ピログルタミン酸アミド又はピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミドなどは、例えば、Ｒ．Ｂ．Ａｎｇｉｅｒｓらによる方法、ＪＡＣＳ、１９５０年、７５巻、ｐ７４〜などにより合成することが可能である。Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸又はＮ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ピログルタミン酸は、例えば、Ｋ．Ｓｒｉｃａｎｔｈらによる方法、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年  、１０巻、ｐ２１１９〜などにより合成することが可能である。また、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、などのＮ−置換−ピログルタミン酸、更にはこれらのアミド体についても、例えばＴ．Ｉｔｏｈらの方法、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年、５９巻、ｐ３５２７〜により合成することが可能である。
以下にその代表的な合成例を挙げるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
（合成例）
（１）Ｌ−ピログルタミン酸アミド
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩５ｇ（２０．８５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１００ｍＬ及び飽和重曹水１００ｍＬを加え、水層で洗浄して得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、得られた残渣にアンモニア水を２０ｍＬ加え、５０℃で加熱攪拌５時間した。空冷後濃縮し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解した後、酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾過乾燥し、目的物２．３ｇ（収率８６％）を得た。
【００３５】
（２）Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド
Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸塩５ｇ（２０．８５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル１００ｍＬ及び飽和重曹水１００ｍＬを加え、水層で洗浄して得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、得られた残渣にメタノール１０ｍＬ、４０％メチルアミンメタノール溶液を１２ｍＬ加え、５０℃で加熱攪拌３時間した。空冷後濃縮し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解した後、酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾過乾燥し、目的物２．５ｇ（収率８４％）を得た。
【００３６】
（３）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸２．８７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）に酢酸クロライド１９．６３ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流１時間行った後、室温にて放冷し、精製水３０ｍＬを加えた。析出した固体を濾取し、精製水にて再結晶し、目的物１．０３ｇ（収率３８％）を得た。
【００３７】
また、本発明のピログルタミン酸誘導体は、必ずしも必要ではないが、塩として用いることもできる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられるが、本発明はこれに限らない。塩は公知の方法によって得ることができる。
【００３８】
皮膚の新陳代謝の過程において、皮膚の最外層（肌表面）まで移動してきた角化細胞はいずれ垢となって剥がれ落ちるが、この状態のときの角化細胞の核は、通常消失している。ところが、なんらかの原因で、皮膚の細胞の分化・増殖が乱れ、角化の速度が異常に速まることにより、表皮角化細胞が細胞内に核を有した未熟な状態で角質中に存在することがあり、これを不全角化という。本発明においては、この表皮角化細胞の不全角化を単に「不全角化」とも記載し、単に「不全角化」と記載した用語は、表皮角化細胞の不全角化の意である。
また、毛穴が目立つ広がった毛穴はすり鉢状になっており、毛穴の毛孔部周囲のすり鉢状部分の角質層は不全角化状態にある。したがって、不全角化が、毛穴の毛孔部（毛の出口部分）周囲の角質層に起こると、毛孔部周囲のすり鉢状化が起こり、この毛穴の広がったすり鉢状構造により毛穴が目立つことになる。
【００３９】
本発明に係るピログルタミン酸誘導体及びそれらの塩（以下、ピログルタミン酸誘導体類ということがある）は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果及び肌荒れ防止・改善効果を有する。したがって、本発明に係るピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物に有用である。
【００４０】
この不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物は、いずれも前記本発明に係るピログルタミン酸誘導体類の前記新規な効果の発見に基づく新規で有用な用途である。
本発明に係る一般式（１）で表されるピログルタミン酸誘導体及びその塩ならびにこれを含有する皮膚外用組成物が、不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用を有することはこれまで知られておらず、本発明者らにより初めて見出されたものである。
【００４１】
前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤並びに皮膚外用組成物はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用される。
【００４２】
したがって、前記ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する組成物は不全角化抑制組成物、毛穴縮小組成物又は肌荒れ防止・改善組成物として有用であり、該組成物は不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用等優れた効果を発揮する。
【００４３】
皮膚外用組成物としては、例えば、洗顔料，乳液，クリーム，ローション，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の基礎化粧料、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧料、歯磨剤等の口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧料、ボディ化粧品等の化粧料、軟膏剤等が挙げられる。
本発明に係る皮膚外用組成物は、例えば、顔用として鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善し、またボディー用として足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善する。また、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持し、また改善し、更に毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
【００４４】
本発明において組成物を調製する場合、前記ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の含有量は、ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、前記組成物全量中０．０１〜３．０質量％が好ましく、０．０５〜１．０質量％がより好ましい。
【００４５】
本発明に係る組成物は、例えば、水溶液，アルコール水溶液，油液等の溶液、乳液、クリーム、ゲル、ジェル、懸濁液、カプセル、マイクロカプセル、固形、粉末、顆粒等の形態、溶液（水溶液、アルコール水溶液、油液等）系、可溶化系、乳化系、ゲル系、ジェル系、分散系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の剤型をとることができる。
【００４６】
本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物には、ピログルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の他に、通常医薬部外品を含む化粧料、医薬組成物、食品等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００４７】
上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。
【００４８】
界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸塩、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；
【００４９】
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモルホリニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００５０】
アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。
【００５１】
増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００５２】
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。
【００５３】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。
【００５４】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００５５】
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。更に多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。
【００５６】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール、イソメチルチアゾリノン等が挙げられる。
【００５７】
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００５８】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
【００５９】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。
【００６０】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【実施例】
【００６１】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これら実施例により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【００６２】
［試験例１］  不全角化抑制効果試験
試料溶液として、主に被験化合物の３質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む）を調製した。なお、ｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、被験化合物の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。
【００６３】
ヘアレスマウス（ＨＲ−１；星野実験動物）のマウス背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後、試料溶液を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態をＣＣＤカメラで観察し、肌荒れ状態（角層剥離及び紅斑）を評価した。コントロール（対照水溶液）塗布の肌状態を２．０、全く肌荒れのない状態を０．０とし、肌状態に応じて０．２５点間隔で視感判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで採取し、ヘマトキシリンで核を染色して、不全角化の度合いを観察し、１．０〜３．０の範囲（０．２５刻み）の不全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すなわち不全角化が進んでいることを示す。結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
0005352100.tif 000004
【００６５】
表１から明らかなように、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸など、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体に、不飽和脂肪酸により惹起される角層剥離及び紅斑などの肌荒れを抑える効果が見られた。
また、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体は不全角化値を低下させ、不全角化の抑制効果が認められた。不全角化の抑制は、毛穴縮小に有効である。
一方、比較例であるＮ−メチル−２−ピロリドン、ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油にはこれらの効果はなかった。
【００６６】
［試験例２］  オレイン酸塗布による肌荒れに対する改善効果試験
オレイン酸塗布による肌荒れに対する改善効果をさらに調べるため、塗布前と塗布後での水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定し、その差の値をコントロール（対照水溶液）と比較し、効果を調べた。試料溶液の調製及び塗布方法は試験例１に従った。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡ ｍｅｔｅｒ ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。
【００６７】
ヘアレスマウス（ＨＲ−１、各群４匹）のマウス背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後試料溶液を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部のＴＥＷＬ値を測定し、４匹の値を平均した。結果を表２に示す。ΔＴＥＷＬ値が大きいほど肌荒れが悪化したことを示す。
【００６８】
【表２】
0005352100.tif 000005
【００６９】
表２から明らかなように、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸など、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体を塗布することにより、ΔＴＥＷＬ値が対照水溶液に比べ有意に低くなり、肌荒れ防止・改善効果が認められた。
一方、比較例であるＮ−メチル−２−ピロリドン、ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油にはこのような効果はなかった。
【００７０】
［試験例３］  感覚刺激試験
女性官能者１名（敏感肌）にそれぞれ試験例１で調製した対照水溶液と試料水溶液各１ｍＬをそれぞれ左右のいずれかの頬部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から１０分後まで、３０秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった（ｎ＝２）。刺激感の評価は以下の４段階の評価点基準に基づき行い、評価点の平均を算出して以下の基準に従って分類した。結果を表３に示す。
【００７１】
（評価点基準）
３：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が非常に強く、継続不可能。
２：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が強い、許容不可。
１：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激をやや感じるが、許容可。
０：特に刺激を感じない。
【００７２】
（評価基準）
Ａ：評価点平均０．２未満
Ｂ：評価点平均０．２〜１．０未満
Ｃ：評価点平均１．０〜２．０未満
Ｄ：評価点平均２．０以上
【００７３】
【表３】
0005352100.tif 000006
【００７４】
表３に明らかなように、Ｌ−ピログルタミン酸アミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｉｓｏ−プロピルアミド、Ｌ−ピログルタミン酸モルホリンアミド、Ｎ−メチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−アリル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸及びＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸など、本発明にかかるピログルタミン酸誘導体は、感覚刺激の問題がなく、安全性が高いことが確認された。
一方、比較例として用いたγ−アミノ酪酸は従来効果物質として開示されているが、γ−アミノ酪酸は肌の敏感な被験者にとっては、感覚刺激を有するという結果であった。
【００７５】
以下に本発明に係る組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も常法によって製造した。配合量はいずれも質量％である。また、いずれの皮膚外用剤も不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。
【００７６】
［製剤例１］化粧水
（１）１，３−ブチレングリコール                                        ６．０
（２）グリセリン                                                        ４．０
（３）オレイルアルコール                                                ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル                    ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル                          ０．５
（６）エタノール                                                      １０．０
（７）Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’−メチルアミド                            １．０
（８）精製水                                                              残余
【００７７】
［製剤例２］化粧水
（アルコール相）
（１）エタノール                                                      １０．０
（２）オレイルアルコール                                                ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル                    ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル                                    ０．５
（５）防腐剤                                                              適量
（６）香料                                                                適量
（７）Ｌ−ピログルタミン酸エチルアミド                                  ０．７
（水相）
（８）１，３−ブチレングリコール                                        ６．０
（９）グリセリン                                                        ４．０
（１０）イオン交換水                                                      残余
【００７８】
［製剤例３］化粧水
エチルアルコール                                                        ５．０
グリセリン                                                              １．０
１，３−ブチレングリコール                                              ５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル        ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                              ０．０３
トリメチルグリシン                                                      １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム                                            ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム        ０．１
チオタウリン                                                            ０．１
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸                            １．０
グリシルグルシン                                                        ０．５
緑茶エキス                                                              ０．１
西洋ハッカエキス                                                        ０．１
イリス根エキス                                                          ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                                    ０．１
カルボキシビニルポリマー                                                ０．０５
水酸化カリウム                                                          ０．０２
フェノキシエタノール                                                      適量
精製水                                                                    残余
香料                                                                      適量
【００７９】
［製剤例４］化粧水
グリセリン                                                              ２．０
１，３−ブチレングリコール                                              ４．０
エリスリトール                                                          １．０
ＤＬ−ピログルタミン酸アミド                                            １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド                                      １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                          ０．５
クエン酸                                                                ０．０２
クエン酸ナトリウム                                                      ０．０８
フェノキシエタノール                                                      適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸  ０．１
精製水                                                                    残余
【００８０】
［製剤例５］化粧水
グリセリン                                                              １．０
ジプロピレングリコール                                                １２．０
エタノール                                                              ８．０
Ｌ−ピログルタミン酸モルホリノアミド                                    ２．０
ＰＯＥメチルグルコシド                                                  ３．０
ＰＯＥ（２４）ＰＯＰ（１３）デシルテトラデシルエーテル                  ０．５
クエン酸                                                                ０．０２
クエン酸ナトリウム                                                      ０．０８
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン                              ０．５
チオタウリン                                                            ０．１
アデノシン３リン酸−２ナトリウム                                        ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                                  ０．０１
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                                    ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース                                              ０．１
パラベン                                                                  適量
精製水                                                                    残余
香料                                                                      適量
【００８１】
［製剤例６］クリーム
（１）ステアリン酸                                                      ５．０
（２）ステアリルアルコール                                              ４．０
（３）イソプロピルミリステート                                        １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル                                ３．０
（５）プロピレングリコール                                            １０．０
（６）Ｎ−エチル−Ｌ−ピログルタミン酸                                  １．０
（７）水酸化カリウム                                                    ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム                                              ０．０１
（９）防腐剤                                                              適量
（１０）香料                                                              適量
（１１）イオン交換水                                                      残余
【００８２】
［製剤例７］クリーム
ステアリン酸                                                            ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル                                      ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル                        １．５
プロピレングリコール                                                  １０．０
グリセリントリオクタノエート                                          １０．０
スクワラン                                                              ５．０
Ｎ−ｎ−プロピル−Ｌ−ピログルタミン酸                                  ０．１
グリシルグリシン                                                        １．０
ジヒドロリポ酸                                                          ０．１
亜硫酸水素ナトリウム                                                    ０．０１
エチルパラベン                                                          ０．３
香料                                                                      適量
イオン交換水                                                              残余
【００８３】
［製剤例８］クリーム
流動パラフィン                                                        １０．０
ジメチルポリシロキサン                                                  ２．０
グリセリン                                                            １０．０
１，３−ブチレングリコール                                              ２．０
エリスリトール                                                          １．０
Ｎ−メチル−ＤＬ−ピログルタミン酸アミド                                ３．０
ポリエチレングリコール１５００                                          ５．０
スクワラン                                                            １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                            ５．０
水酸化カリウム                                                          ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                              ０．０５
酢酸トコフェロール                                                      ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                                適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                                      ０．３
ポリビニルアルコール                                                    ０．１
カルボキシビニルポリマー                                                ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２）          ０．１
精製水                                                                    残余
【００８４】
［製剤例９］クリーム
流動パラフィン                                                        ８．０
ワセリン                                                              ３．０
ジメチルポリシロキサン                                                ２．０
ステアリルアルコール                                                  ３．０
ベヘニルアルコール                                                    ２．０
グリセリン                                                            ５．０
ジプロピレングリコール                                                ４．０
トレハロース                                                          １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                          ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル                      ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン                          １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン                                      ２．０
クエン酸                                                              ０．０５
クエン酸ナトリウム                                                    ０．０５
水酸化カリウム                                                        ０．０１５
油溶性甘草エキス                                                      ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位）                                ０．２５
酢酸トコフェロール                                                    ０．１
パラオキシ安息香酸エステル                                              適量
フェノキシエタノール                                                    適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                              適量
エデト酸三ナトリウム                                                  ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン                      ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                                  ０．１
ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸メチルアミド                  １．０
β−カロチン                                                          ０．０１
ポリビニルアルコール                                                  ０．５
ヒドロキシエチルセルロース                                            ０．５
カルボキシビニルポリマー                                              ０．０５
精製水                                                                  残余
香料                                                                    適量
【００８５】
［製剤例１０］クリーム
Ａ．水相
イオン交換水                                                          残余
ポリエチレングリコール４００                                        ０．１
グリセリン                                                        １２．０
１，３−ブチレングリコール                                          ５．０
エデト酸ナトリウム                                                  ０．０１
クエン酸                                                            ０．０１
クエン酸ナトリウム                                                  ０．０４
メチルパラベン                                                      ０．１
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸                                  ２．０
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム                              ０．８
Ｂ．油相
流動パラフィン                                                    ３５．０
メドウフォーム油                                                    ３．０
メトキシケイ皮酸オクチル                                            ３．０
２−ヘプチルウンデカン酸                                            ０．２
イソステアリン酸                                                    ０．２
グリチルレチン酸ステアリル                                          ０．０２
香料                                                                ０．０５
【００８６】
［製剤例１１］クリーム
α−オレフィンオリゴマー                                          １０．０
ワセリン                                                            １．０
マイクロクリスタリンワックス                                        ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン                                    ５．０
グリセリン                                                        １０．０
ジプロピレングリコール                                              ２．０
１，３−ブチレングリコール                                          ２．０
エリスリトール                                                      ２．０
ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−ｎ−プロピルアミド                      ３．０
スクワラン                                                          １．０
グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸縮合物                        ０．１
イソステアリン酸                                                    １．０
２−エチルヘキサン酸セチル                                          ５．０
塩化ナトリウム                                                      ０．５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                          ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                          ０．０５
コウボエキス                                                        ０．１
４−（１−ピロリジン）酪酸                                          １．０
リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム                                  ２．０
酢酸トコフェロール                                                  ０．５
チオタウリン                                                        ０．１
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム                                １．０
ウコンエキス                                                        ０．１
エデト酸３ナトリウム                                                ０．１
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト                        ２．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム                                ０．１
トウツバキ種子油                                                    １．０
パラベン                                                              適量
精製水                                                                残余
香料                                                                  適量
【００８７】
［製剤例１２］美容液
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％）                                  １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール                            １．０
（３）パントテニルエチルエーテル                                    ０．１
（４）グリシルグリシン                                              １．５
（５）メチルパラベン                                                ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム                                                ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン                                                    ５．０
（８）ジプロピレングリコール                                      １０．０
（９）Ｌ−ピログルタミン酸ピロールアミド                            ０．３
（１０）カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
（１１）精製水                                                        残余
【００８８】
［製剤例１３］美容液
（Ａ相）
９５％エタノール                                                  １０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール                                  １．０
メチルパラベン                                                      ０．１５
パントテニルエチルエーテル                                          ０．１
Ｄ−ピログルタミン酸ピペリジンアミド                                ２．５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                                                      ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                                          ５．０
ジプロピレングリコール                                            １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                                ０．０３
カルボキシビニルポリマー                                            ０．２
イオン交換水                                                          残余
【００８９】
［製剤例１４］乳液
デカメチルシクロペンタシロキサン                                  １５．０
トリメチルシロキシケイ酸                                            ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体                    ５．０
グリセリン                                                          ５．０
１，３−ブチレングリコール                                          ５．０
マルチトール液                                                      ２．０
マカデミアナッツ油                                                  ２．０
スクワラン                                                          ２．０
ヒドロキシステアリン酸コレステリル                                  ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル                                          ２．０
Ｌ−ピログルタミン酸ピペリジンアミド                                ２．０
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム                                ０．２
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                          ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム    ０．１
酢酸トコフェロール                                                  ０．０５
魚コラーゲン                                                        ０．４
コンドロイチン硫酸ナトリウム                                        ０．００１
ヒアルロン酸ナトリウム                                              ０．１
エデト酸三ナトリウム                                                ０．００５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル            ０．０５
ケイ酸アルミニウムマグネシウム                                      ０．３
パラベン                                                              適量
精製水                                                                残余
【００９０】
［製剤例１５］乳液
ワセリン                                                           ５．０
ジメチルポリシロキサン                                             ２．０
ベヘニルアルコール                                                 ０．６
バチルアルコール                                                   ０．５
ジプロピレングリコール                                             ２．０
１，３−ブチレングリコール                                         ４．０
キシリット                                                         １．０
Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド                      ２．０
ポリエチレングリコール１５００                                     １．０
スクワラン                                                         ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                                 ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                     ０．５
グリチルリチン酸ジカリウム                                         ０．１
酵母エキス                                                         ０．１
シャクヤクエキス                                                   ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                               ０．０５
キサンタンガム                                                     ０．１
カルボキシビニルポリマー                                           ０．１５
精製水                                                               残量
香料                                                                 適量
【００９１】
［製剤例１６］乳液
イオン交換水                                                          残量
ダイナマイトグリセリン                                              ７．０
ジプロピレングリコール                                              ５．０
１，３−ブチレングリコール                                          ２．０
アセチル化ヒアルロン酸                                              ０．００２
カルボキシビニルポリマー                                            ０．３
キサンタンガム                                                      ０．１
水酸化カリウム                                                      ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                        ０．１
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                        ２．０
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミド         １．０
スクワラン                                                          ４．５
パルミチン酸デキストリン                                            ２．０
水素添加ポリイソブテン                                              １．０
ＥＤＴＡ・３Ｎａ・２Ｈ２Ｏ                                           ０．０５
メチルパラベン                                                      ０．１５
エチルパラベン                                                      ０．１
酸化防止剤                                                            適量
消泡剤                                                                適量
【００９２】
［製剤例１７］ジェル
（１）９５％エタノール                                            １０．０
（２）ジプロピレングリコール                                      １５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル                  ２．０
（４）亜硫酸水素ナトリウム                                          ０．０３
（５）Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミド               １．２
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」）              １．０
（７）苛性カリ                                                      ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン                                                ０．１
（９）香料                                                            適量
（１０）防腐剤                                                        適量
（１１）精製水                                                        残余
【００９３】
［製剤例１８］ジェル
グリセリン                                                          ２．０
１，３−ブチレングリコール                                          ５．０
水酸化カリウム                                                      ０．１
魚類コラーゲン                                                    ２０．０
ＤＬ−ピログルタミン酸Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルアミド              １．０
Ｎ−ベンゼンスルホニルγ―アミノ酪酸                                ０．５
エデト酸−３Ｎａ                                                    ０．０５
カルボキシビニルポリマー                                            ０．２５
パラオキシ安息香酸エステル                                            適量
精製水                                                                残余
【００９４】
［製剤例１９］ジェル
ジメチルポリシロキサン                                              ５．０
グリセリン                                                          ２．０
１，３−ブチレングリコール                                          ５．０
ポリエチレングリコール１５００                                      ３．０
ポリエチレングリコール２００００                                    ３．０
セチルアルコール                                                    ３．０
クエン酸                                                            ０．０１
クエン酸ナトリウム                                                  ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                          ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム                                          ０．１
アスコルビン酸グルコシド                                            ２．０
Ｌ−ピログルタミン酸ピロリジンアミド                                １．０
酢酸トコフェロール                                                  ０．１
オウゴンエキス                                                      ０．１
ユキノシタエキス                                                    ０．１
エデト酸三ナトリウム                                                ０．１
キサンタンガム                                                      ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２）      ０．０５
寒天末                                                            １５．０
フェノキシエタノール                                                  適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                            適量
精製水                                                                残余
【００９５】
［製剤例２０］パック
エタノール                                                          ３．０
グリセリン                                                          ５．０
１，３−ブチレングリコール                                          ６．０
ポリエチレングリコール１５００                                      ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド                                  ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                                  １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                          ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン                          ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム                                          ０．１
ビワ葉エキス                                                        ０．１
Ｎ−ベンジル−Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−メチルエチルアミド     １．８
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                                          ０．１
ウイキョウエキス                                                    ０．１
ハマメリスエキス                                                    ０．１
オウバクエキス                                                      ０．１
ジオウエキス                                                        ０．１
ユーカリ油                                                          ０．０５
ジモルホリノピリダジノン                                            ０．１
キサンタンガム                                                      ０．０５
カルボキシビニルポリマー                                            ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１）      ０．０５
水酸化カリウム                                                      ０．０５
フェノキシエタノール                                                  適量
精製水                                                                残余
【００９６】
［製剤例２１］ピールオフ型パック
（アルコール相）
９５％エタノール                                                  １０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル                        ２．０
防腐剤                                                                適量
香料                                                                  適量
Ｄ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミド                １．８
（水相）
グルタチオン                                                        ３．０
アルブチン                                                          ３．０
ポリビニルアルコール                                              １２．０
ポリエチレングリコール１５００                                      １．０
イオン交換水                                                          残余
【００９７】
［製剤例２２］ピールオフ型パック
エタノール                                                          １０．０
１，３−ブチレングリコール                                            ６．０
ポリエチレングリコール４０００                                        ２．０
オリーブ油                                                            １．０
マカデミアナッツ油                                                    １．０
ピログルタミン酸モルホリンアミド                                      ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                                  ０．０５
乳酸                                                                  ０．０５
乳酸ナトリウム                                                        ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム                            ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム      ０．１
ビタミンＥアセテート                                                  ０．１
魚コラーゲン                                                          ０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム                                          ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム                                  ０．２
ポリビニルアルコール                                                １２．０
パラオキシ安息香酸エステル                                              適量
精製水                                                                  残余
香料                                                                    適量
【００９８】
［製剤例２３］粉末入りパック
（アルコール相）
９５％エタノール                                                      ２．０
防腐剤                                                                  適量
香料                                                                    適量
色剤                                                                    適量
ＤＬ−ピログルタミン酸メチルアミド                                    ０．７
（水相）
プロピレングリコール                                                  ７．０
亜鉛華                                                              ２５．０
カオリン                                                            ２０．０
イオン交換水                                                            残余
【００９９】
［製剤例２４］クレイパック
エタノール                                                            ３．０
ステアリルアルコール                                                  １．０
ベヘニルアルコール                                                    １．０
グリセリン                                                          １０．０
ジプロピレングリコール                                                ５．０
１，３−ブチレングリコール                                            ６．０
果糖                                                                  ０．１
硬化油                                                                ２．０
イソステアリン酸                                                      ０．０６
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン                                １２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン                          ０．８
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン                                    ０．１
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ピログルタミン酸                          １．２
酸化チタン                                                          １５．０
酸化亜鉛                                                              ２．０
カオリン                                                              ７．０
Ｌ−アルギニンＬ−アスパラギン酸塩                                    ０．１
ビタミンＥアセテート                                                  ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                                ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム                                                  ０．１
ベントナイト                                                          ３．０
パラオキシ安息香酸エステル                                              適量
精製水                                                                  残余
香料                                                                    適量
【０１００】
［製剤例２５］固形パウダリ−ファンデ−ション
ジメチルポリシロキサン                                                ５．０
イソステアリン酸                                                      ０．５
リンゴ酸ジイソステアリル                                              １．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                                    ３．０
Ｎ−ベンジル−ＤＬ−ピログルタミン酸                                  ３．０
セスキイソステアリン酸ソルビタン                                      １．０
球状ＰＭＭＡ被覆雲母                                                  ４．０
微粒子酸化亜鉛                                                        １．０
微粒子酸化チタン                                                      ３．０
合成金雲母                                                            １．０
金属石鹸処理タルク                                                      残余
球状シリカ                                                            ３．０
ベンガラ被覆雲母チタン                                                １．０
無水ケイ酸被覆雲母                                                    ６．０
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール                                          ０．１
Ｄ−δ−トコフェロール                                                ０．１
エチルパラベン                                                          適量
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル  ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルへキシル                                  ３．０
球状ポリアクリル酸アルキル粉末                                        ２．０
流動パラフィン含有ポリアクリル酸アルキル粉末                          ４．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆タルク                        ２０．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆セリサイト                    １５．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆酸化チタン                    １０．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆顔料（色剤）                    ５．０
【０１０１】
［製剤例２６］油中水型乳化ファンデ−ション
ジメチルポリシロキサン                                                １５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン                                      ２０．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体                        ５．０
高分子量アミノ変性シリコーン                                            ０．１
グリセリン                                                              ５．０
Ｌ−ピログルタミン酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミド                           ５．０
１，３−ブチレングリコール                                            １０．０
パルミチン酸                                                            ０．５
マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル                                    ０．１
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム                                    ０．２
アルキル変性シリコン樹脂被覆黄酸化鉄                                    ２．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆ベンガラ                                    １．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆黒酸化鉄                                    ０．３
アルキル変性シリコン樹脂被覆酸化チタン                                １０．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆酸化タルク                                １５．０
シリコーン被覆紡錘状酸化チタン                                          ３．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                                              ０．５
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール                                            ０．１
パラオキシ安息香酸エステル                                                適量
トリメトキシケイヒ酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル  ０．１
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト                          １５．０
球状ナイロン末                                                          １．０
精製水                                                                    残余
香料                                                                      適量