(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）部分α化デンプン、（ｂ）リン酸マグネシウム及び／又は焼成カルシウム、及び（ｃ）二糖類及び／又は糖アルコールを含有する口腔内崩壊錠であって、（ｂ）／（ａ）（質量比）＝３〜７、（ｃ）／（ａ）（質量比）＝７〜１５、かつ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量が崩壊錠全体の６０質量％以上である口腔内崩壊錠。
【請求項２】
（ａ）部分α化デンプンが、外層と内層とからなる粒子であって、外層がβデンプンからなり、内層の一部又は全部がα化デンプンからなる粒子であることを特徴とする請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
（ｃ）水溶性賦形剤の全部又は一部が造粒物であることを特徴とする請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
口臭除去用であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
口腔内崩壊錠に対する配合量が、（ａ）成分が２〜９質量％、（ｂ）成分が１０〜５０質量％、（ｃ）成分が２０〜７０質量％である請求項１〜４のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、舌触り、錠剤強度及び崩壊性が良好な口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、固形製剤を口中で崩壊させ、水を用いずに服用するタイプの内服固形製剤（以下口腔内崩壊錠と呼ぶ）が提案されている。口腔内崩壊錠は、通常、粉体原料を圧縮成形して得られ、口中に入れた後、唾液を固形製剤表面から浸透させ、粉体間の結合（凝集）を絶って崩壊させる。初期に、粗く噛み砕き、唾液の浸透を促進させる場合もある。
【０００３】
このような口中崩壊錠は、錠剤が崩壊した後、薬物粉末や賦形剤等の微粉末による舌触りが悪く、これを解決することが必要である。錠剤の舌触り改善の検討としては、マンニトール及び／又は乳塘に低嵩比重のソルビトールを配合した固形製剤組成物（特許文献１：特開平５−３１０５５８号公報参照）、打錠成形品の舌触り改善剤としてショ糖ベヘン酸エステルが提案されている（特許文献２：特開２００３−９５９８２号公報参照）。しかしながら、これらの錠剤は、錠剤硬度は確保しているが、口中での崩壊時間が遅いトローチである。
【０００４】
また、口腔内崩壊錠に求められる錠剤物性として重要なものとして、強度、硬度、崩壊性が挙げられる。しかしながら、これらの物性全てを満足させることは困難である。即ち、安定性から強度を高くすると硬くなり崩壊性を損ない、逆に崩壊性を向上させるため硬度を調整すると、脆く割れやすい錠剤となってしまう。
【０００５】
上記課題を解決するため、湿らせた糖と薬物と水とを混合して打錠し、その後乾燥させて口腔内崩壊錠を得る方法が提案されている（特許文献３：特開平５−２７１０５４号公報参照。しかしながら、上記方法は、乾燥工程を経なければならず、特別な設備が必要であり、さらに薬物や香料によっては安定性に影響する等の製造性に課題があった。また、薬物、エリスリトール、結晶セルロース、崩壊剤を含有する、強度と崩壊性に優れた口腔内溶解型固形製剤（特許文献４：特開平１０−１８２４３６号公報参照）、薬物、主賦形剤としてのマンニトール、結合性崩壊剤を含有する湿式造粒顆粒と崩壊剤とを混合して圧縮成形する口腔内溶解型錠剤（特許文献５：特開平１０−２９８０６２号公報参照）、マンニトールと、崩壊剤と、セルロース類と、滑沢剤と、澱粉又は乳糖とを含有する口腔内崩壊性組成物（特許文献６：特開２０００−２７３０３９号公報参照）が提案されている。これらは、主に賦形剤の種類等を特定して解決していることが特徴であるが、いずれも唾液を急激に吸収して膨潤することから、舌に粉っぽさと粘りを感じる等、不快な舌触りとなりやすい。
【０００６】
さらに、薬物と難溶性無機物と５０％以上が粒径２０〜３００μｍの糖／糖アルコールを含有する適切な強度を有する錠剤医薬組成物が提案されているが（特許文献７：特開２００１−３１６２４９号公報参照）、口腔内崩壊錠とした場合の崩壊性、舌触りにおいて改善の余地がある。アスピリンと制酸剤と単糖類、二糖類及び糖アルコールから選ばれる化合物とを含有する口中崩壊性アスピリン含有製剤に関する技術も提案されているが（特許文献８：特開２００２−８７９６５号公報参照）、崩壊時の舌触りの点で改善の余地がある。３０μｍ以下の生理活性成分と制酸剤を含有する口中で崩壊又は溶解させる固形医薬組成物に関する技術が提案されているが（特許文献９：特開２００２−２９９６４号公報参照）、咀嚼錠としてのざらつき感は改善されるものの、舌触り、崩壊性及び強度の全てを十分満足させるには改善の余地があった。
【０００７】
口腔内崩壊時の舌触りを良くしようとすると崩壊時間が遅くなり、錠剤の強度と崩壊性を両立しようとすると舌触りが悪くなるため、これらを全て満足する錠剤を得ることは困難であった。そこで、舌触りがよく、適度な強度と口中崩壊性を有する口腔内崩壊錠が望
まれていた。
【０００８】
【特許文献１】特開平５−３１０５５８号公報
【特許文献２】特開２００３−９５９８２号公報
【特許文献３】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献４】特開平１０−１８２４３６号公報
【特許文献５】特開平１０−２９８０６２号公報
【特許文献６】特開２０００−２７３０３９号公報
【特許文献７】特開２００１−３１６２４９号公報
【特許文献８】特開２００２−８７９６５号公報
【特許文献９】特開２００２−２９９６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、崩壊剤の吸水による粉っぽさを低減し、しかも適度な強度と口腔内での速やかな崩壊性を有する、舌触りが良好な口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意検討の結果、（ａ）部分α化デンプン、（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩及び（ｃ）水溶性賦形剤を、特定の割合で配合することにより、舌触りが良好な口腔内崩壊錠が得られることを知見した。さらに、（ｂ）／（ａ）（質量比）＝３〜７、（ｃ）／（ａ）（質量比）＝７〜１５、かつ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量が崩壊錠全体の６０質量％以上とすることで、舌触り良く、錠剤強度及び崩壊性が良好な口腔内崩壊錠が得られることを見出し、本発明をなすに至ったものである。即ち、本発明は、錠剤に通常使用される水不溶性セルロース類より膨潤度の低い（ａ）部分α化デンプンと、（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩と、（ｃ）水溶性賦形剤とを特定の比及び量で組み合わせることにより、強度を損なわずに崩壊性が大幅に向上して、しかも舌触りの良い口腔内崩壊錠を得ることができたものである。
【００１１】
すなわち、本発明は下記を提供する。
[１]．（ａ）部分α化デンプン、（ｂ）リン酸マグネシウム及び／又は焼成カルシウム、及び（ｃ）二糖類及び／又は糖アルコールを含有する口腔内崩壊錠であって、（ｂ）／（ａ）（質量比）＝３〜７、（ｃ）／（ａ）（質量比）＝７〜１５、かつ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量が崩壊錠全体の６０質量％以上である口腔内崩壊錠。
[２]．（ａ）部分α化デンプンが、外層と内層とからなる粒子であって、外層がβデンプンからなり、内層の一部又は全部がα化デンプンからなる粒子であることを特徴とする[１]記載の口腔内崩壊錠。
[３]．（ｃ）水溶性賦形剤の全部又は一部が造粒物であることを特徴とする[１]又は[２]記載の口腔内崩壊錠。
[４]．口臭除去用であることを特徴とする[１]〜[３]のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
[５]．口腔内崩壊錠に対する配合量が、（ａ）成分が２〜９質量％、（ｂ）成分が１０〜５０質量％、（ｃ）成分が２０〜７０質量％である[１]〜[４]のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、舌触り、錠剤強度及び崩壊性が良好な口腔内崩壊錠を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の（ａ）部分α化デンプンは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、この中でも、外層と内層とからなる粒子であって、外層がβデンプンからなり、内層の一部又は全部がα化デンプンからなる粒子が好ましい。このように、粒子表面がβデンプンで内部の一部又は全部がα化された層状粒子とすることで、粉の流動性と崩壊性が向上する。外層と内層とからなる粒子であって、外層がβデンプンからなり、内層の一部又は全部がα化デンプンからなる粒子としては、旭化成製「製品名ＰＣＳ」等が挙げられる。また、粒子全体としてのα化度が９０％以上のものが好ましく、部分α化デンプンは、崩壊性の面から、造粒しないで直打用を配合して直接打錠する方が好ましい。
【００１４】
本発明の（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩は、常温での溶解度が１ｇ／１００ｍＬ以下、好ましくは０．１ｇ／１００ｍＬ以下で、膨潤容積が２以下の無機塩である。膨潤容積とは、予め嵩密度を測定した無機塩に過剰量の水を入れ、そのときの沈降体積を測定し、その倍率を表す。
【００１５】
（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩としては、合成ヒドロタルサイト、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、焼成カルシウム等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でも、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸一水素カルシウム等のリン酸塩、焼成カルシウムが好ましく、最も好ましい非膨潤性水難溶性無機塩はリン酸マグネシウム、焼成カルシウムである。非膨潤性水難溶性無機塩の粒径は、好ましくは平均粒径１００μｍ以下とすると、ざらつきがなく、また本発明の効果も優れている。また、非膨潤性水難溶性無機塩は、崩壊性の面から、造粒しないで直接打錠する方が好ましい。
【００１６】
なお、本発明において平均粒径は、第１５改正日局一般試験法  第２法にて粒子径分布を評価して、平均粒子径（累積５０％（重量）粒径）を算出する。
【００１７】
本発明の（ｃ）水溶性賦形剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、二糖類及び／又は糖アルコールが好ましい。二糖類としては、乳糖、トレハロース、パラチノース等が好ましく、糖アルコールとしては、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット等が好ましい。この中でも、マルチトール、乳糖、ラクチトール、トレハロース、パラチノース、パラチニット、エリスリトールを用いることで、耐吸湿性を向上させることができる。二糖類及び／又は糖アルコールは直打用粒子又は造粒粒子が用いられ、これらの平均粒径（累積５０重量％粒径）は５０〜５００μｍ以下が好ましく、より好ましくは１００〜３００μｍである。５０μｍ未満では流動性が悪くなる場合があり、５００μｍを超えると口中でざらつきを生じる場合がある。
【００１８】
（ｃ）水溶性賦形剤は、結合力と流動性の面から、全部又は一部を造粒物とすることが好ましい。造粒に用いる結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（置換度５３．４〜７７．５％）、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等が挙げられるが、好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（置換度５３．４〜７７．５％）である。また、コーティング剤に着色剤を入れることにより色調を変えることもできる。着色剤としては、酸化チタン、色素が挙げられる。また、造粒時に造粒補助剤としてデンプン、薬効成分等他成分を一緒に造粒することも可能である。
【００１９】
特に、二糖類及び／又は糖アルコールの造粒は、例えば以下のように製造することができる。流動層造粒により、薬物を流動させ水溶性高分子水溶液を噴霧し、乾燥する方法、撹拌造粒機により、撹拌中の薬物に水溶性高分子水溶液を含浸させ、流動層造粒機で乾燥する方法等がある。
【００２０】
本発明における(ａ)部分α化デンプンと（ｂ）非膨潤性不溶性無機塩の質量比は、（ｂ）／（ａ）（質量比）＝３〜７であり、好ましくは４〜６である。（ａ）部分α化デンプンに対する（ｂ）非膨潤性不溶性無機塩の割合が少なすぎると、結合性が悪くなって、強度が弱くなり、（ａ）部分α化デンプンに対する（ｂ）非膨潤性不溶性無機塩が多すぎると崩壊性が悪くなる。また、(ａ)部分α化デンプンと（ｃ）水溶性賦形剤の質量比は、（ｃ）／（ａ）（質量比）＝７〜１５であり、８〜１２が好ましい。（ａ）部分α化デンプンに対する（ｃ）水溶性賦形剤の割合が少なすぎると、強度が弱くなり、（ａ）部分α化デンプンに対する（ｃ）水溶性賦形剤が多すぎると崩壊性が悪くなる。また、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量は崩壊錠全体の６０質量％以上であり、７０質量％以上が好ましい。６０質量％未満だと崩壊性が悪くなる。なお、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量の上限は特に限定されないが、９０質量％が好ましい。
【００２１】
また、（ａ）部分α化デンプン、（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩及び（ｃ）水溶性賦形剤の口腔内崩壊錠に対する配合量は、上記比率、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量を満たせば、特に限定されないが、（ａ）部分α化デンプンは２〜９質量％が好ましく、（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩は１０〜５０質量％が好ましく、（ｃ）水溶性賦形剤は２０〜７０質量％が好ましい。
【００２２】
本発明の口腔内崩壊錠には、上記（ａ）〜（ｃ）成分の他に、各種薬物を配合することが好ましい。薬物としては、ビタミン、鎮痛薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、粘膜保護剤等の胃腸薬、眠気防止薬、生薬、グルクロノラクトン、グルクロン酸、口臭除去剤等の各種薬物を、単体粒子としてそのまま、又は造粒粒子として配合することができる。造粒粒子とする場合は（ｃ）の糖アルコールと共に造粒してもよい。
【００２３】
ビタミンとしては、ビタミンＢ1群（例えばチアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、ビタミンＢ1誘導体）、ビタミンＢ2群（例えばリボフラビン、リン酸リボフラビンナト
リウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ6群（例えばピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミン及びこれらのリン酸あるいは塩酸塩等）、ビタミンＢ12群（例えばコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン等）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム等）、ビタミンＡ群、ビタミンＥ群等が挙げられ、そのほかに、ビタミン剤に配合できる成分としてパントテン酸類、Ｌ−システイン、グルクロノラクトン等が挙げられる。また、鎮痛薬としてはイブプロフェン、アセトアミノフェン等が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェンヒドラミン等が挙げられる。粘膜保護剤としては、スクラルファート、アルジオキサ、アズレンスルホン酸ナトリウム、ｌ−グルタミン等が挙げられる。眠気防止薬としてはカフェイン、無水カフェインが挙げられる。
【００２４】
上記薬物は、各々目的とする薬効に応じて適切な処方とすることができる。例えば、口臭除去剤とする場合は、口中で口臭除去・抑制効果を発揮する口臭除去成分を配合することが好ましい。
口臭除去成分としては、サイクロデキストリン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸及びその塩、ゼオライト、活性炭、シリカゲル、銅クロロフィリンナトリウム、カテキン、ポリフェノール、フラボノイド、グルコン酸銅、クエン酸銅、リンゴ酸銅等の銅塩、ローズマリー、セージ、タイム、オレガノ、マジョラム、シソ、セーボリー等のシソ科植物、コラエキス、サンショウエキス、チョウジ、オウレン、レンギョウ、タンニン酸、没食子酸、甜茶、車前草、ジコッピ、ニンドウ、ディル、オウゴン、メース、アラメ、カキノハ、ブルーベリー、ライチ、グアバ、アセロラ、アロニア、ブラックカラント、エルダベリー、ヤナギタデ、ローズヒップ、重曹、サラダ油、リノール酸、トリクロサン、ビオゾール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、ＣＰＣ、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。口臭除去成分の口腔内崩壊錠に対する配合量は、０．００１〜４０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜２０質量％である。
【００２５】
本発明の口腔内崩壊錠には、上記の他、矯味成分として、甘味剤、酸味剤、香味剤を配合することが好ましい。
【００２６】
甘味剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア、ソーマチン等が挙げられ、アスパルテーム、アセスルファムカリウムが好ましい。その配合量は、口腔内崩壊錠に対して０．３〜３質量％が好ましく、より好ましくは０．５〜１．５質量％である。酸味剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸等が挙げられ、クエン酸が好ましい。その配合量は、口腔内崩壊錠に対して０．２〜１０質量％が好ましく、より好ましくは１〜５質量％である。香味剤としては、メントール、カンフル、ボルネオール、リモネン等のモノテルペン類、それらを含有する精油が挙げられ、この中でもメントール（精油としてはハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等）、リモネン（オレンジ油等）が好ましい。その配合量は、口腔内崩壊錠に対して０．１〜５質量％が好ましく、より好ましくは１〜３質量％である。香料は、そのまま添加しても、各種担体に担持させたものを用いても良い。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠には、上記の他、本発明の効果を損なわない範囲で、他の任意成分（例えば、（ａ）成分以外の崩壊剤、（ｃ）成分以外の賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、色素等）を配合することができる。
【００２８】
（ａ）成分以外の崩壊剤として、例えばクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等を、本発明の効果を損なわない程度に配合することができるが、その量は口腔内崩壊錠に対して４質量％以下が好ましく、より好ましくは２質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下であり、含まないことが最も好ましい。これは、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロースは、口中の唾液を急激に吸収することから、口腔内崩壊時の舌触りが悪くなるためである。
【００２９】
（ｃ）成分以外の賦形剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、タルク、カオリン等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
【００３０】
本発明の口腔内崩壊錠の製造は、例えば、（ａ）部分α化デンプン、（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩、（ｃ）水溶性賦形剤、その他錠剤に配合する各粒子を、所定の割合となるように混合し、その混合粉体を打錠して得ることができる。打錠には、一般に錠剤の成型に用いられる装置が用いられる。例えば、単発錠剤機（菊水製作所製等）、ロータリー式錠剤機（菊水製作所製等）等が用いられる。打錠の際の成型圧力は、成型物の硬度、口腔内の崩壊性から調整し設定することが好ましい。口腔内崩壊剤としての硬度と崩壊性を適度に調整するため、打錠圧力は、好ましくは４００〜３０００ｋｇ／ｃｍ2、より好ましくは６００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2、さらに好ましくは８００〜１８００ｋｇ／ｃｍ2とするとよい。
【００３１】
本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、２〜１０ｋｇｆが好ましく、より好ましくは４〜７ｋｇｆである。なお、錠剤硬度は、モンサント型の錠剤強度試験機を使用し、常法に従って測定することができる。また、強度の指標として、摩損度は０．４％以下が好ましい。これ以上では、搬送時、携帯時に錠剤が欠ける可能性がある。摩損試験は、日本薬局方参考情報の錠剤の摩損度試験法により測定できる。崩壊性は、錠剤を口腔内に入れて噛まずに舌で継続的に転がし、錠剤が完全に崩壊するまでの時間が１８０秒以内が好ましく、より好ましくは１２０秒以内、さらに好ましくは９０秒以内のものが好ましい。また、必要応じて錠剤は多層錠とすることもできる。
【００３２】
本発明の口腔内崩壊錠は、崩壊剤による唾液の吸収による粉っぽさや粘り感を生じず服用性が良好で、錠剤強度と口中崩壊性、舌触りに優れた口腔内崩壊錠であるため、噛まずに口腔内で崩壊させる服用方法である錠剤とすることが好ましい。特に、口臭除去用等の口腔用錠剤を目的とする場合に優れた効果を得ることができる。
【実施例】
【００３３】
以下、調製例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３４】
［調製例１：造粒品１］
ローズマリーエキス４５０ｇ、グァバ葉エキス３００ｇ、サンショウエキス１５ｇ、エリスリトール１９３５ｇ、コーンスターチ３００ｇにヒドロキシプロピルセルロース６質量％水溶液４０００ｇを加えて造粒物を製造し、平均粒径２９０μｍの造粒品１を得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業（株）製）を用いた。
【００３５】
［調製例２：造粒品２］
セイジエキス４５０ｇ、ピクノジェノール３０ｇ、サンショウエキス１５ｇ、塩化セチルピリジニウム３０ｇ、キシリトール２１７５ｇ、コーンスターチ３００ｇにヒドロキシプロピルセルロース６％水溶液４０００ｇを加えて造粒物を製造し、平均粒径３１０μｍの造粒品２を得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業（株）製）を用いた。
【００３６】
［調製例３：造粒品３］
リボフラビン６０ｇ、塩酸ピリドキシン３００ｇ、ベンフォチアミン３００ｇ、マンニトール２０４０ｇコーンスターチ３００ｇにヒドロキシプロピルセルロース６％水溶液４０００ｇを加えて造粒物を製造し、平均粒径の２９０μｍの造粒品３を得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業（株）製）を用いた。
【００３７】
［実施例１〜１９、比較例１〜１０］
表１〜５の組成の１万倍量を量り、Ｖ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所製）にて均一に混合した。部分α化デンプンは製品名ＰＣＳ（旭化成製）、リン酸マグネシウムは製品名リン酸三マグネシウム（太平化学産業製）を使用した。前記混合物を、ロータリー式錠剤機（畑鐵工所製）で表１の質量となるように打錠し、直径９．５ｍｍの錠剤を得た。打錠にあたっては、錠剤硬度が４〜６ｋｇｆとなるように打錠圧を調整した。なお、表１〜３のソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、乳糖、ラクチトール、トレハロース、パラチノース、パラチニット、エリスリトールの平均粒子径は２００μｍ、リン酸マグネシウム、焼成カルシウムの平均粒子径は６０μｍのものを使用した。
【００３８】
［実施例２０］
下記口臭除去用口腔内崩壊錠を得た。
ローズマリーエキス９００ｇ、グァバ葉エキス６００ｇ、ピクノジェノール６０ｇ、エリスリトール１１４０ｇ、コーンスターチ３００ｇにヒドロキシプロピルセルロース６質量％水溶液４０００ｇを加えて造粒物を製造し、造粒品４を得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業（株）製）を用いた。
サンショウエキス３０ｇ、キシリトール４００ｇ、エリスリトール２２７０ｇ、コーンスターチ３００ｇにヒドロキシプロピルセルロース６質量％水溶液４０００ｇを加えて造粒物を製造し、造粒品５を得た。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５型：フロイント産業（株）社製）を用いた。
造粒品４を７００ｇ、部分α化デンプン１００ｇ、ソルビトール７００ｇ、リン酸マグネシウム４５０ｇ、微粒二酸化ケイ素２５ｇ、メントールミクロン２４０ｇ、アスパルテーム３０ｇ、ステアリン酸カルシウム２０ｇ、紅花色素粉末３５ｇをＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）にて均一に混合し、混合品Ａを得た。
造粒品５を９００ｇ、部分α化デンプン１２０ｇ、ソルビトール８００ｇ、リン酸マグネシウム６００ｇ、微粒二酸化ケイ素３０ｇ、メントールミクロン２００ｇ、アスパルテーム３０ｇ、ステアリン酸カルシウム２０ｇをＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）にて均一に混合し、混合品Ｂを得た。
ロータリー式錠剤機（畑鐵工所製）で第１層として混合品Ａを２３０ｍｇ、第２層として混合品Ｂを１３５ｍｇとなるように打錠し、直径９．５ｍｍの２層錠の錠剤を得た。第１層の（ｂ）／（ａ）は４．７、（ｃ）／（ａ）は９．５、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量は６５．９質量％であった。第２層の（ｂ）／（ａ）は３．２、（ｃ）／（ａ）は７．２、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量は８３．７質量％であった。
この錠剤は、硬度は５ｋｇ、摩損度は０．１％、口中崩壊評価は６９秒、舌触りは４．３点であった。
この製剤による下記評価方法（６）によるメチルメルカプタンの抑制率（対無処置）は５１％であった。
【００３９】
<評価>
（１）錠剤硬度試験
硬度は、モンサント型の錠剤強度試験機を用いて、常法に従って測定した（ｎ＝２０）。
（２）錠剤摩損度
摩損度は、日本薬局方参考情報の錠剤の摩損度試験法により錠剤２０錠で試験を行った。
【００４０】
（３）口中崩壊試験
成人男性６人により、口中崩壊性を評価した。錠剤を口腔内に入れ、噛まずに舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。時間の平均値（小数点以下を四捨五入）から結果を下記基準で示した。
基準
９０秒以内に崩壊（又は溶解）した場合を○
９０秒超１８０秒以内に崩壊（又は溶解）した場合を△
１８０秒で崩壊（又は溶解）しない場合を×
【００４１】
（４）舌触り
成人男性６人により、舌触りを評価した。錠剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩壊させ、舌触りを下記基準で評価した。結果を６人の平均値（小数点第２位を四捨五入）で示す。
基準
粉っぽさ、粘り感がない：５点
わずかに粉っぽい又は粘り感がある：４点
やや粉っぽい又は粘り感がある：３点
粉っぽい又は粘り感がある：２点
非常に粉っぽい又は粘り感がある：１点
【００４２】
（５）耐吸湿性
通気性を有するプラスチック（ポリプロピレン）製のフタつき容器（５５ｍｍ×３５ｍｍ×２０ｍｍ、直方体）に試験錠剤１錠を入れ、３５℃７５％ＲＨの恒温槽中に２４時間放置し、吸湿による質量増加率（対初期錠剤質量）を評価した。質量増加率が３％以下であれば耐吸湿性が良好であり、３％超７％以下であれば耐吸湿性が少し悪く、７％超であれば耐吸湿性が悪い。
【００４３】
（６）メチルメルカプタンの抑制率
昼食１時間後にサンプル１粒を口中で完全に溶かして飲み込んだ。一時間経過後、テドラーバッグに呼気（約２００ｍＬ）を採取し、ＰＴＲ−ＭＳ（プロトン移動反応質量分析器）にてメチルメルカプタンガス濃度を測定した。得られたメチルメルカプタンガス濃度から、対無処置に対するメチルメルカプタンの抑制率（％）を算出した。
【００４４】
実施例１〜２０は、摩損度も低く、崩壊時間もはやい。比較例１は（ａ）部分α化デンプンに対する（ｂ）非膨潤性不溶性無機塩の割合が少なすぎ、比較例５は（ａ）部分α化デンプンに対する（ｃ）水溶性賦形剤の割合が少なすぎることから、崩壊はするものの摩損度が高い。比較例２は、（ａ）部分α化デンプンに対する（ｂ）非膨潤性不溶性無機塩が多すぎ、比較例３は（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量が少なく、比較例４は（ａ）部分α化デンプンに対する（ｃ）水溶性賦形剤の割合が多すぎることから、崩壊性が悪い。比較例６は、崩壊するものの摩損度が高い上に舌触りが悪い。また、実施例１３〜１９は耐吸湿性にも優れている。
【００４５】
【表１】
0005158318.tif 000002
【００４６】
【表２】
0005158318.tif 000003
【００４７】
【表３】
0005158318.tif 000004
【００４８】
【表４】
0005158318.tif 000005
【００４９】
【表５】
0005158318.tif 000006