(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005199882.tif 000431
［式中、
Ｒ1は
１．１）フェニルを示し、それは
１．１．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ10｛ここで、
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；ならびに
１．１．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有するか、
あるいは
Ｒ1は
１．２）ピリジンを示し；それは場合により
１．２．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ2は水素；ハロゲン；又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し；
Ｒ3は
３．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；
３．１．ｅ）−ＯＲ83｛ここで、Ｒ83はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；
３．１．ｆ）（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ89Ｒ90｛ここで、
Ｒ89はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ90はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ５）Ｒ91がＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ91
で置換されていることができる｝；
３．２）
【化２】
0005199882.tif 000432
｛ここで、
Ｒ96は
３．２．ａ）Ｈ；
３．２．ｂ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
を示す｝；
３．３）
【化３】
0005199882.tif 000433
｛ここで、Ｒ101はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．４）
【化４】
0005199882.tif 000434
｛ここで、
Ｒ102はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ103はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；
３．８）−ＣＮ；あるいは
３．９）Ｒ108がＨ又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ108
を示し；
Ｒ4は
４．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
４．１．ｃ）−ＯＲ110｛ここで、Ｒ110はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ115Ｒ116｛ここで、
Ｒ115はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ116はＨ、場合により置換されていることができるフェニル、又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；及び
４．１．ｄ３）Ｒ117がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示すＯＲ117
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝；
４．２）
【化５】
0005199882.tif 000435
｛ここで、Ｒ121はハロゲンあるいは場合によりハロゲン又はＲ122がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ122を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【化６】
0005199882.tif 000436
｛ここで、Ｒ123は場合によりハロゲン又はＲ124がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ124を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝；
４．４）
【化７】
0005199882.tif 000437
｛ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ126がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ126を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ127が場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＳＯ2Ｒ127；あるいは
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129｛ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ２）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【化８】
0005199882.tif 000438
｛ここで、
ＸはＣを示し；
Ｒ138は
４．５．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．５．ｊ）ハロゲン
を示す｝；
４．６）
【化９】
0005199882.tif 000439
｛ここで、Ｒ177はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【化１０】
0005199882.tif 000440
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【化１１】
0005199882.tif 000441
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【化１２】
0005199882.tif 000442
｛ここで、
Ｒ178は
４．９．ａ）Ｈ；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189｛ここで、Ｒ188及びＲ189はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【化１３】
0005199882.tif 000443
｛ここで、
Ｒ191は
４．１０．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示し；
ＸはＯを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１４】
0005199882.tif 000444
において、
Ｒ1が、
１．１）フェニルを示し、それは
１．１．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ10｛ここで、
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；ならびに
１．１．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有するか、
あるいは
Ｒ1が
１．２）ピリジンを示し；それは場合により
１．２．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ2が水素；ハロゲン；又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し；
Ｒ3が
３．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；
３．１．ｅ）−ＯＲ83｛ここで、Ｒ83はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝；
３．１．ｆ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ89Ｒ90｛ここで、
Ｒ89はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ90はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ５）Ｒ91がＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ91
で置換されていることができる｝；
３．２）
【化１５】
0005199882.tif 000445
｛ここで、
Ｒ96は
３．２．ａ）Ｈ；
３．２．ｂ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
を示す｝；
３．３）
【化１６】
0005199882.tif 000446
｛ここで、Ｒ101はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．４）
【化１７】
0005199882.tif 000447
｛ここで、
Ｒ102はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ103はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ4が
４．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
４．１．ｃ）−ＯＲ110｛ここで、Ｒ110はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ115Ｒ116｛ここで、
Ｒ115はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ116はＨ、場合により置換されていることができるフェニル、又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；及び
４．１．ｄ３）Ｒ117がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示すＯＲ117
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝；
４．２）
【化１８】
0005199882.tif 000448
｛ここで、Ｒ121はハロゲンあるいは場合によりハロゲン又はＲ122がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ122を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【化１９】
0005199882.tif 000449
｛ここで、Ｒ123は場合によりハロゲン又はＲ124がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ124を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝；
４．４）
【化２０】
0005199882.tif 000450
｛ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ126がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ126を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ127が場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＳＯ2Ｒ127；あるいは
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129｛ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ２）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【化２１】
0005199882.tif 000451
｛ここで、
ＸはＣを示し；
Ｒ138は
４．５．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．５．ｊ）ハロゲン
を示す｝；
４．６）
【化２２】
0005199882.tif 000452
｛ここで、Ｒ177はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【化２３】
0005199882.tif 000453
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【化２４】
0005199882.tif 000454
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【化２５】
0005199882.tif 000455
｛ここで、
Ｒ178は
４．９．ａ）Ｈ；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189｛ここで、Ｒ188及びＲ189はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【化２６】
0005199882.tif 000456
｛ここで
Ｒ191は
４．１０．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示し；
ＸはＯを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す
請求項１の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化４０】
0005199882.tif 000457
において、
Ｒ1が
１．１）フェニルを示し、それは
１．１．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ10｛ここで、
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；ならびに
１．１．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有するか、
あるいは
Ｒ1が
１．２）ピリジンを示し；それは場合により
１．２．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有し；
Ｒ2が水素；ハロゲン；又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し；
Ｒ3が
３．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；
３．１．ｅ）−ＯＲ83｛ここで、Ｒ83はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；
３．１．ｆ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ89Ｒ90｛ここで、
Ｒ89はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ90はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ５）Ｒ91がＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ91
で置換されていることができる｝；
３．２）
【化４１】
0005199882.tif 000458
｛ここで、
Ｒ96は
３．２．ｂ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
を示す｝；
３．３）
【化４２】
0005199882.tif 000459
｛ここで、Ｒ101はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示す｝；
３．４）
【化４３】
0005199882.tif 000460
｛ここで、
Ｒ102はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ103はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ4が
４．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
４．１．ｃ）−ＯＲ110｛ここで、Ｒ110はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ115Ｒ116｛ここで、
Ｒ115はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ116はＨ、場合により置換されていることができるフェニル、又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；及び
４．１．ｄ３）Ｒ117がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示すＯＲ117
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝
４．２）
【化４４】
0005199882.tif 000461
｛ここで、Ｒ121はハロゲンあるいは場合によりハロゲン又はＲ122がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ122を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【化４５】
0005199882.tif 000462
｛ここで、Ｒ123は場合によりハロゲン又はＲ124がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ124を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝；
４．４）
【化４６】
0005199882.tif 000463
｛ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ126がＨもしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ126を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ127が場合によりハロゲンもしくはＯＲ128を有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＳＯ2Ｒ127；あるいは
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129｛ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ２）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【化４７】
0005199882.tif 000464
｛ここで、
ＸはＣを示し；
Ｒ138は
４．５．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．５．ｊ）ハロゲン
を示す｝；
４．６）
【化４８】
0005199882.tif 000465
｛ここで、Ｒ177はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【化４９】
0005199882.tif 000466
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【化５０】
0005199882.tif 000467
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【化５１】
0005199882.tif 000468
｛ここで、
Ｒ178は
４．９．ａ）Ｈ；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189｛ここで、Ｒ188及びＲ189はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【化５２】
0005199882.tif 000469
｛ここで、
Ｒ191は
４．１０．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示し；
ＸはＯを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す
請求項１の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化５３】
0005199882.tif 000470
において、
Ｒ1が
１．１）フェニルを示し、それは
１．１．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ10｛ここで、
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；ならびに
１．１．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有するか、
あるいは
Ｒ1が
１．２）ピリジンを示し；それは場合により
１．２．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ2が水素、ハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し；
Ｒ3が
３．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；
３．１．ｅ）−ＯＲ83｛ここで、Ｒ83はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；
３．１．ｆ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ89Ｒ90｛ここで、
Ｒ89はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ90はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ５）Ｒ91がＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ91；
で置換されていることができる｝；
３．２）
【化５４】
0005199882.tif 000471
｛ここで、
Ｒ96は
３．２．ａ）Ｈ；
３．２．ｂ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
を示す｝；
３．３）
【化５５】
0005199882.tif 000472
｛ここで、Ｒ101はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．４）
【化５６】
0005199882.tif 000473
｛ここで、
Ｒ102はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ103はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ4が
４．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
４．１．ｃ）−ＯＲ110｛ここで、Ｒ110はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ115Ｒ116｛ここで、
Ｒ115はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ116はＨ、場合により置換されていることができるフェニル、又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；及び
４．１．ｄ３）Ｒ117がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示すＯＲ117
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝；
４．２）
【化５７】
0005199882.tif 000474
｛ここで、Ｒ121はハロゲンあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【化５８】
0005199882.tif 000475
｛ここで、Ｒ123は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝；
４．４）
【化５９】
0005199882.tif 000476
｛ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ127が場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＳＯ2Ｒ127；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129｛ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ２）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【化６０】
0005199882.tif 000477
｛ここで、
ＸはＣを示し；
Ｒ138は
４．５．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．５．ｊ）ハロゲン
を示す｝；
４．６）
【化６１】
0005199882.tif 000478
｛ここで、Ｒ177はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【化６２】
0005199882.tif 000479
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【化６３】
0005199882.tif 000480
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【化６４】
0005199882.tif 000481
｛ここで、
Ｒ178は
４．９．ａ）Ｈ；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189｛ここで、Ｒ188及びＲ189はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【化６５】
0005199882.tif 000482
｛ここで
Ｒ191は
４．１０．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示し；
ＸはＯを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す
請求項１の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化６６】
0005199882.tif 000483
において、
Ｒ1が
１．１）フェニルを示し、それは
１．１．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ10｛ここで、
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；ならびに
１．１．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有するか、
あるいは
Ｒ1が
１．２）ピリジンを示し；それは場合により
１．２．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ2が水素；ハロゲン；又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し；
Ｒ3が
３．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；
３．１．ｅ）−ＯＲ83｛ここで、Ｒ83はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；
３．１．ｆ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ89Ｒ90｛ここで、
Ｒ89はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ90はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ５）Ｒ91がＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＯＲ91
で置換されていることができる｝；
３．２）
【化６７】
0005199882.tif 000484
｛ここで、
Ｒ96は
３．２．ｂ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
を示す｝；
３．３）
【化６８】
0005199882.tif 000485
｛ここで、Ｒ101はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示す｝；
３．４）
【化６９】
0005199882.tif 000486
｛ここで、
Ｒ102はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ103はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．６）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ4が
４．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ110｛ここで、Ｒ110はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ115Ｒ116｛ここで、
Ｒ115はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ116はＨ、場合により置換されていることができるフェニル、又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；及び
４．１．ｄ３）Ｒ117がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示すＯＲ117
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝；
４．２）
【化７０】
0005199882.tif 000487
｛ここで、Ｒ121はハロゲンあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【化７１】
0005199882.tif 000488
｛ここで、Ｒ123は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝；
４．４）
【化７２】
0005199882.tif 000489
｛ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ127が場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＳＯ2Ｒ127；あるいは
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129｛ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ２）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【化７３】
0005199882.tif 000490
｛ここで、
ＸはＣを示し；
Ｒ138は
４．５．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．５．ｊ）ハロゲン
を示す｝；
４．６）
【化７４】
0005199882.tif 000491
｛ここで、Ｒ177はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【化７５】
0005199882.tif 000492
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【化７６】
0005199882.tif 000493
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【化７７】
0005199882.tif 000494
｛ここで、
Ｒ178は
４．９．ａ）Ｈ；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189｛ここで、Ｒ188及びＲ189はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【化７８】
0005199882.tif 000495
｛ここで、
Ｒ191は
４．１０．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示し；
ＸはＯを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す
請求項１の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化７９】
0005199882.tif 000496
において、
Ｒ1が
１．１）フェニルを示し、それは
１．１．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ10｛ここで、
Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；ならびに
１．１．ｊ）ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有するか、
あるいは
Ｒ1が
１．２）ピリジンを示し；それは場合により
１．２．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ2が水素；ハロゲン又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し；
Ｒ3が
３．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；
３．１．ｅ）−ＯＲ83｛ここで、Ｒ83はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ89Ｒ90｛ここで、
Ｒ89はＨを示し；そして、
Ｒ90は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、それは場合により−ＯＲ91で置換されていることができ、ここでＲ91はＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
３．２）
【化８０】
0005199882.tif 000497
｛ここで、
Ｒ96は
３．２．ｂ）−（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
を示す｝；
３．３）
【化８１】
0005199882.tif 000498
｛ここで、Ｒ101はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示す｝；
３．４）
【化８２】
0005199882.tif 000499
｛ここで、
Ｒ102はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ103はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
３．６）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール及びイソチアゾールから選ばれる５〜６員芳香族複素環；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ4が
４．１）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル｛場合により
４．１．ｃ）−ＯＲ110｛ここで、Ｒ110はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ115Ｒ116｛ここで、
Ｒ115はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
Ｒ116はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；及び
４．１．ｄ３）Ｒ117がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示すＯＲ117
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝；
４．２）
【化８３】
0005199882.tif 000500
｛ここで、Ｒ121はハロゲンあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【化８４】
0005199882.tif 000501
｛ここで、Ｒ123は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝；
４．４）
【化８５】
0005199882.tif 000502
｛ここで、
Ｒ125は
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ127が−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す−ＳＯ2Ｒ127；あるいは
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ129｛ここで、
Ｒ129は
４．４．ｄ２）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【化８６】
0005199882.tif 000503
｛ここで、
ＸはＣを示し；
Ｒ138は
４．５．ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．５．ｊ）ハロゲン
を示す｝；
４．６）
【化８７】
0005199882.tif 000504
｛ここで、
Ｒ177はＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【化８８】
0005199882.tif 000505
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【化８９】
0005199882.tif 000506
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【化９０】
0005199882.tif 000507
｛ここで、
Ｒ178は
４．９．ａ）Ｈ；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ188Ｒ189｛ここで、Ｒ188及びＲ189はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【化９１】
0005199882.tif 000508
｛ここで、
Ｒ191は
４．１０．ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
を示し；
ＸはＯを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す
請求項１の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項７】
式
【化９３】
0005199882.tif 000509
［式中、
Ｇ3はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｈを示す］
の化合物。
【請求項８】
以下のリスト：
４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−７−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−６−カルボキシアミド；
４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］フェニル｝−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−６−（メトキシメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］−６−（メトキシメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−（４−｛４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
ｒｅｌ−Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［６−アセチル−４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［６−アセチル−４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［６−アセチル−４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シアノメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シアノメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シアノメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シクロプロピルカルボニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［６−アセチル−４−アミノ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
１−｛４−［４−アミノ−６−メチル−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−メチル−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
１−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレア；
１−｛４−［４−アミノ−７−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−（メトキシメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１−（４−｛４−アミノ−６−（メトキシメチル）−７−［（３−メチルモルホリン−４−イル）メチル］−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル｝−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア；
Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル］ウレア
から選ばれる化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
哺乳類におけるガンを処置するための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
該哺乳類がヒトである請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物ならびに高−増殖性及び／又は脈管形成性障害の処置のための、単独の薬剤としての又は他の活性成分と組み合わされたそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ガンは、組織の異常な成長から生ずる疾患である。ある種のガンは、局所的組織中に侵入する及びまた遠隔の器官に転移する可能性を有する。この疾患は、多様な異なる器官、組織及び細胞型において発病し得る。従って、「ガン」という用語は、千種類を超える疾患の集合を指す。
【０００３】
２００２年に世界中で４４０万人を超える人々が乳ガン、結腸ガン、卵巣ガン、肺ガン又は前立腺ガンと診断され、２５０万人を超える人々がこれらの破壊的な疾患で死亡した（非特許文献１）。合衆国のみで、２００５年に１２５万を超える新しい症例及び５００，０００を超えるガンからの死亡が推測された。これらの新しい症例の大部分は結腸（〜１００，０００）、肺（〜１７０，０００）、乳房（〜２１０，０００）及び前立腺（〜２３０，０００）のガンであると予測された。ガンの発生率及び有病率は次の１０年に及んで約１５％増加することが予測され、１．４％の平均成長率を反映している（非特許文献２）。
【０００４】
ガンの処置は、２つの主な型、治癒的又は緩和的のものである。ガンのための主な治癒的治療は、外科手術及び放射線である。これらの選択肢は一般に、ガンが初期の局在化している段階に発見される場合のみにうまくいく（非特許文献３）。疾患が局所的に進んだガン又は転移ガンに進行してしまうと、これらの治療は有効性がより低く、治療の目的は症状の緩和及び生命の高い質の保持を目指す。いずれの処置様式においても、最も優勢な処置案は、外科手術、放射線治療及び／又は化学療法の組み合わせを含む。
【０００５】
細胞毒性薬剤（細胞縮小剤（ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）としても既知）はガンの処置において、治癒的処置として又は寿命の延長もしくは症状の緩和の目的で用いられる。細胞毒性薬剤を新−添加剤処置（ｎｅｏ−ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（腫瘍を収縮させ、それにより外科手術及び放射線のような局所的治療をより有効にすることを目的とする初期の化学療法）として又は補助化学療法（ａｄｊｕｖａｎｔ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）（外科手術及び／又は局所的治療と一緒にか又はその後に用いられる）として放射線治療及び／又は外科手術と組み合わせることができる。種々の薬剤の組み合わせは、多くの場合に単独の薬剤より有効である：それらはある種の腫瘍において反応の強化、薬剤耐性の発現の減少及び／又は生存率の向上の利点を与えることができる。多くのガンの処置において組み合わされた細胞毒性管理の使用が非常に普通であるのはこれらの理由のためである。
【０００６】
現在の用途における細胞毒性薬剤は、増殖を妨げて細胞死を誘導するために種々の機構を用いる。それらの作用機構に基づいて、一般にそれらを以下の群に分類することができる：微小管の重合又は解重合を妨げる微小管モジュレーター（例えばドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））；ヌクレオシド類似体
を含む代謝拮抗物質及び重要細胞代謝経路の他の阻害剤（例えばカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ））；ＤＮＡと直接相互作用する薬剤（例えばカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ））；ＤＮＡポリメラーゼ及びトポイソメラーゼ  ＩＩを妨げるアントラサイクリン  ＤＮＡ  挿入化合物（ｉｎｔｅｒｃｈａｌａｔｏｒｓ）（例えばドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ））；ならびにトポイソメラーゼ  ＩＩ及びＩの酵素活性の非−アントラサイクリン阻害剤（例えばトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）及びエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ））。種々の細胞毒性薬剤が異なる作用機構を介して作用するとしても、それぞれは一般に腫瘍の少なくとも一過性の収縮に導く。
【０００７】
細胞毒性薬剤は、ガンとの戦いにおいて用いるための腫瘍学者の兵器庫における重要な部品を代表し続けている。現在、後期臨床試験第ＩＩ及びＩＩＩ相を受けている薬剤の大部分は、既知の作用機構（チューブリン結合剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡプロセシング）及び既知の薬剤の種類（例えばタキサン（ｔａｘａｎｅｓ）又はカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓ））における増分の改良（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ）に焦点を当てている。新規な機構に基づく少数の細胞毒性薬剤が最近現れた。これらの細胞毒性薬剤に関する作用様式は、ＤＮＡ改変に含まれる酵素［例えばヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）］の阻害、微小管運動及び細胞周期進行に含まれるタンパク質（例えばキネシン、オーロラキナーゼ）の阻害ならびにアポトーシス経路の新規な誘導物質（例えばｂｃｌ−２阻害剤）を含む。
【０００８】
試験管内の腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床的設定における抗−腫瘍活性の間の連鎖は、当該技術分野において十分に確立されている。例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）（非特許文献４）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（非特許文献５）及びトポイソメラーゼ阻害剤（非特許文献６）の治療的有用性。
【０００９】
細胞は、クロマチンと呼ばれる高次の複合体を採用することにより、それらのＤＮＡを保護する。有糸分裂及びアポトーシスにより誘導される細胞死の間にはクロマチン凝縮が明らかであるが、複製、修復、組換え及び転写にはクロマチン脱凝縮が必要である。ヒストンは、ＤＮＡ凝縮の調節に含まれるいくつかのＤＮＡ−結合タンパク質の中に含まれ；そしてヒストン尾部の翻訳−後改変は、細胞周期の間に起こる動的凝縮／脱凝縮において決定的な役割を果たす。ヒストン  Ｈ３の尾部のリン酸化は転写及び細胞分裂の両方に含まれる（非特許文献７）。複数のタンパク質キナーゼがヒストン  Ｈ３をリン酸化することが報告されており、これらのキナーゼはシグナル伝達及び分裂キナーゼの両方として機能する。
【００１０】
細胞毒性薬剤が、進行した充実性腫瘍を有する患者を処置するための方法の先頭にあり続けているとしても、それらの限られた有効性及び狭い治療指数は有意な副作用を生ずる。さらに、ガンへの基礎研究は、腫瘍進行に中心的な（ｃｅｎｔｒａｌ）特殊な機構に基づく毒性のより低い治療の研究に導いた。そのような研究は、ガン患者にとって生命の質の向上を有する有効な治療に導くはずである。かくして細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）と呼ばれる新しい種類の治療薬が現れた。細胞増殖抑制剤は、それらの作用を腫瘍の安定化に向け、一般により制限され且つより少ない重大な副作用の側面を伴う。それらの開発は、ガンの進行に含まれる特定の遺伝子変化の同定ならびにチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼのようなガンにおいて活性化されるタンパク質の理解から生じた。
【００１１】
腫瘍細胞標的の直接の阻害に加え、細胞増殖抑制剤は、腫瘍脈管形成のプロセスを遮断
するように開発されている。このプロセスは現存する及び新規な血管を腫瘍に供給し、栄養供給の継続を支持し、従って腫瘍成長の促進を助ける。血管内皮成長因子受容体  ２（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）（ＶＥＧＦＲ２）、繊維芽細胞成長因子  １（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  １）（ＦＧＦＲ１）及びＴｉｅ２を含む重要なチロシンキナーゼ受容体は脈管形成を調節することが示され、非常に魅力的な薬剤標的として現れた。
【００１２】
１〜２ｍｍ３の寸法を超える進行性の腫瘍成長を支えるために、腫瘍細胞は機能性間質、繊維芽細胞から成る支持構造、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックスタンパク質及び可溶性因子を必要とすることが認識されている（非特許文献８）。腫瘍はＰＤＧＦ及びトランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）のような可溶性成長因子の分泌を介して間質組織の形成を誘導し、それがさらに宿主細胞による相補的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）因子、例えば繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の分泌を刺激する。これらの刺激因子は新しい血管の形成又は脈管形成を誘導し、それは酸素及び栄養を腫瘍にもたらし、それが成長することを可能にし、且つ転移のための経路を与える。間質形成の阻害を目的とするいくつかの治療は、多様な組織学的型からの上皮腫瘍の成長を阻害するであろうと思われる。（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。しかしながら、脈管形成プロセス及び腫瘍進行に含まれる複雑な性質及び多数の成長因子のために、１つの経路を標的とする薬剤は限られた有効性を有し得る。宿主間質における脈管形成を誘導するために腫瘍が用いる重要なシグナリング経路の複数に対する処置を与えるのが望ましい。これらには間質形成の有力な刺激物質であるＰＤＧＦ、（非特許文献１２）、繊維芽細胞及び内皮細胞のための化学−誘引物質（ｃｈｅｍｏ−ａｔｔｒａｃｔａｎｔ）及びマイトジェンであるＦＧＦならびに血管新生の有力な調節物質であるＶＥＧＦが含まれる。胚の発育及びいくつかの脈管形成−依存性疾患の両方における脈管形成及び血管形成の主要な調節物質は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；血管透過性因子、ＶＰＦとも呼ばれる）である。ＶＥＧＦは交互ＲＮＡスプライシングのためにホモ二量体形態で存在するマイトジェンのあるイソ型の群を代表する。ＶＥＧＦイソ型は、血管内皮細胞に関して高度に特異的であることが報告されている（総説に関し：非特許文献１３；非特許文献１４を参照されたい）。
【００１３】
ＶＥＧＦ発現は低酸素（非特許文献１５）ならびに多様なサイトカイン及び成長因子、例えばインターロイキン−１、インターロイキン−６、表皮成長因子及びトランスフォーミング成長因子により誘導されることが報告されている。今日までに、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦ群のメンバーは、３つの貫膜受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ−１）としても既知）、ＶＥＧＦＲ−２（受容体を含有するキナーゼ挿入ドメイン（ＫＤＲ）としても既知；ＫＤＲのネズミ類似体は胎児肝臓キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）として既知）及びＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ−４としても既知）の１つもしくはそれより多くに結合することが報告されている（非特許文献１６）。ＫＤＲ及びｆｌｔ−１は、異なるシグナル伝達性を有することが示された（非特許文献１７；非特許文献１８）。かくしてＫＤＲは無損傷の細胞において強いリガンド−依存性チロシンリン酸化を受けるが、ｆｌｔ−１は弱い反応を示す。かくしてＫＤＲの結合は全範囲のＶＥＧＦ−媒介生物反応の誘導のための決定的な必要条件であると思われる。
【００１４】
生体内で、ＶＥＧＦは血管形成において中心的役割を果たし、脈管形成及び血管の透過性化（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を誘導する。調節されないＶＥＧＦ発現は、異常な脈管形成及び／又は高透過性プロセスにより特徴付けられる複数の疾患の発現に寄与する。いくつかの薬剤によるＶＥＧＦ−媒介シグナル伝達カスケードの調節は、異常な脈管形成及び／又は高透過性プロセスの制御のための有用な様式を与えることができると思われる。
【００１５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）及びそれらの受容体（ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）は、腫瘍脈管形成の重要な調節物質であるのみでなく、リンパ管形成の重要な調節物質でもある。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄはほとんどの腫瘍において、主に腫瘍成長期間の間に、そして多くの場合に実質的に向上したレベルで発現される。ＶＥＧＦ発現は低酸素、サイトカイン、ｒａｓのようなガン遺伝子により、あるいは腫瘍サプレッサー遺伝子の不活性化により刺激される（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【００１６】
ＶＥＧＦｓの生物学的活性は、それらの受容体への結合により媒介される。ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４とも呼ばれる）は、主に正常な成熟組織（ａｄｕｌｔ  ｔｉｓｓｕｒｅｓ）におけるリンパ管内皮上で発現される。ＶＥＧＦＲ３機能は、新しいリンパ管形成に必要であるが、前から存在するリンパ管の保守には必要でない。ＶＥＧＦＲ３は、腫瘍における血管内皮上でも上方調節される。最近、ＶＥＧＦＲ３に関するリガンドであるＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄが哺乳類におけるリンパ管形成の調節物質として同定された。腫瘍−関連リンパ管形成因子により誘導されるリンパ管形成は、新しい血管の腫瘍中への成長を促進し、腫瘍細胞に全身循環への手段を与えることができるはずである。リンパ管に侵入する細胞は、胸管を介して血流中へのそれらの道を見出すことができるはずである。腫瘍発現研究は、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ及びＶＥＧＦＲ３発現を、原発性腫瘍が拡大する能力に直接関連する臨床病理学的因子（例えばリンパ節連座（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）、リンパ管侵入、二次転移及び疾患のない生存）と直接比較することを可能にした。多くの場合に、これらの研究はリンパ管形成因子の発現と原発性充実性腫瘍が転移する能力の間の統計学的関連性を示した（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６）。
【００１７】
低酸素は、悪性細胞におけるＶＥＧＦ生産のための重要な刺激であるようだ。低酸素に反応する腫瘍細胞によるＶＥＧＦ誘導のためには、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化が必要である（非特許文献２７；非特許文献２８）。ＶＥＧＦ分泌の調節を介する脈管形成中へのその連座に加え、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、コラーゲナーゼ活性及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター発現の調節を介して悪性細胞侵入及び種々の腫瘍型の移動を促進する（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２）。さらにＶＥＧＦは、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）において細胞外シグナルにより調節されるタンパク質キナーゼ（ＥＲＫ）を活性化する（非特許文献３３）。
【００１８】
ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ２シグナリング経路は、脈管形成の重要な調節物質として広範囲に特徴付けられた。ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ−１）のないマウスはほとんど完全に血管系がなく、非常に少数の内皮細胞を有する（非特許文献３４）。ＶＥＧＦは内皮細胞のための有力なマイトジェンであり、脈管形成が生じるのを促進し、血管の透過性を向上させる（非特許文献３５において総説されている）。可溶性ＶＥＧＦＲ２の投与は、多様な腫瘍の成長を阻害する（非特許文献３６、非特許文献３７、非特許文献３８）。類似して、ＶＥＧＦ（非特許文献３９）又はＶＥＧＦＲ２（非特許文献４０）ならびにＶＥＧＦアンチセンス（非特許文献４１）に対する抗体の中和は、生体内で腫瘍成長を抑制する。さらに、ＶＥＧＦＲ２の小分子阻害剤は、臨床前異種移植片モデルにおいて腫瘍成長を阻害することが示され（非特許文献４２において総説されている）、臨床試験において調べられている。ＶＥＧＦへのモノクローナル抗体（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）は最近、進行した結腸ガンの処置のために他の抗ガン剤と組み合わされた使用に関して承認された。
【００１９】
Ａｎｇ−Ｔｉｅ２シグナル伝達経路も血管形成において、特に血管の改造作用（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）及び安定化に関して重要な役割を果たす。Ｔｉｅ２に関する主なリガンド、アンギオポイエチン−１及びアンギオポイエチン−２（Ａｎｇ１及びＡｎｇ２）は、異なる活性を有する。Ａｎｇ１は血管成熟及び安定性を促進するＴｉｅ２アゴニストであ
るが、Ａｎｇ２は組織及び成長因子関係（ｃｏｎｔｅｘｔ）に依存性の種々の活性を有する部分的Ｔｉｅ２アゴニスト／アンタゴニストである（非特許文献３５）。ＶＥＧＦの局所的濃度が低い場合、Ａｎｇ２は血管退縮を促進するが、ＶＥＧＦ濃度が高い領域では、Ａｎｇ２は血管の不安定化及び分枝を誘導する（非特許文献４３）。この後者の状況は、おそらく活性な腫瘍脈管形成の間の状態である。Ａｎｇ１は内皮細胞生存（非特許文献４４、非特許文献４５）及び移動（非特許文献４６）を調節することが示された。腫瘍脈管形成におけるＡｎｇ−Ｔｉｅ２シグナリングの役割は、可溶性Ｔｉｅ２の投与を含む多数の異種移植片腫瘍研究により支持されている。可溶性Ｔｉｅ２による腫瘍成長の有意な阻害は、ＷＩＢＣ−９及びＭＣ−５ヒト乳腫瘍（非特許文献４７）、Ｃ２６結腸及びＴＳ／Ａ乳腫瘍、Ｒ３２３０ＡＣ乳腫瘍（非特許文献４８）、Ａ３７５ｖ黒色腫（非特許文献４９）ならびに４Ｔ１ネズミ乳腫瘍及びＢ１６Ｆ１０．９ネズミ黒色腫において観察された。
【００２０】
脈管形成におけるＦＧＦ−ＦＧＦＲ１シグナル伝達経路の中心的な役割は十分に確立されている。ＦＧＦ群は、種々の遺伝子から発現され、且つ異なる活性を有する２２個のメンバーを含む（非特許文献５０）。哺乳類の発育の間に、ＦＧＦ１及びＦＧＦ２は血管新生を経ている組織における分枝形態形成を調節する。ＦＧＦｓの投与は虚血組織において新生血管形成を促進することができる（非特許文献５１、非特許文献５２）。ＦＧＦＲ１はＦＧＦ１及びＦＧＦ２に類似の親和性で結合する（非特許文献５３）。ＦＧＦ−ＦＧＦＲ１経路も多様な腫瘍型において脈管形成と関連していた。ＦＧＦ２は前立腺ガン（非特許文献５４）及び黒色腫（非特許文献５５）における脈管形成の重要な調節物質である。さらに、ＦＧＦＲ１（非特許文献５６）又は抗−ＦＧＦ２抗体（非特許文献５７）のアンチセンス標的化（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）は、ヒト黒色腫において腫瘍成長及び脈管形成を阻害する。類似して、可溶性ＦＧＦＲの発現はマウスにおける自然の膵臓腫瘍（非特許文献５８）ならびに異種移植片膵臓腫瘍（非特許文献５９）の成長を低下させる。ヒト乳腫瘍（非特許文献６０）及び膀胱ガン（非特許文献６１）におけるＦＧＦＲ１遺伝子の過剰発現及び増幅は報告されているが、活性化キメラキナーゼを生ずるＦＧＦＲ１の転座は、リンパ腫（非特許文献６２）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ、非特許文献６３）を有する骨髄増殖性障害において同定された。
【００２１】
ＦＧＦによるＦＧＦＲ１の活性化は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の両方を誘導する。マイトジェンではないＡｎｇ１と対照的に、ＦＧＦはＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介して細胞増殖を刺激する（非特許文献６４）。ＦＧＦＲ１の活性化はアダプタータンパク質ＦＲＳ２及びＧＲＢ２の補充（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）に導き、それはＳＯＳを原形質膜に補充し、ＲＡＳの活性化に導く（非特許文献６５）。活性化されたＲＡＳは、続いてＲＡＦ、ＭＥＫ、次いでＥＲＫを活性化し、細胞増殖に導く。ｐ３８  ＭＡＰＫの活性化もＦＧＦ−誘導細胞増殖に含まれることが報告された（非特許文献６６）。活性化ＦＧＦＲ１へのＧＲＢ２の補充はＧａｂ１も補充し、それはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を誘導し（非特許文献６７）、細胞生存を助長する。細胞生存へのこのＡｋｔの効果は、部分的にｍＴＯＲ及びｐ７０Ｓ６Ｋにより媒介される（非特許文献６８）。細胞移動へのＦＧＦの効果は、部分的にＥＲＫ活性化及びｃ−Ｆｅｓにより媒介されることが示された（非特許文献６９において総説されている）。
【００２２】
ＰＤＧＦは、間質形成の他の重要な調節物質であり、それはパラ分泌様式で多くの腫瘍により分泌され、繊維芽細胞、平滑筋及び内皮細胞の成長を促進し、間質形成及び脈管形成を促進すると思われる。ＰＤＧＦはサル肉腫ウイルスのｖ−ｓｉｓガン遺伝子産物として最初に同定された（非特許文献７０）。成長因子は、Ａ又はＢ鎖と呼ばれる２つのペプチド鎖で構成され、それらはそれらの一次アミノ酸配列中で６０％の相同性を共有する。鎖はジスルフィド架橋されてＡＡ、ＢＢ又はＡＢホモ−もしくはヘテロ二量体から成る３０ｋＤａの成熟タンパク質を形成する。ＰＤＧＦは血小板において高いレベルで見出され、内皮細胞及び血管平滑筋細胞により発現される。さらにＰＤＧＦの生産は、あまり血管形成されていない腫瘍組織において見出されるような低酸素状態下で上方調節される（非特許文献７１）。ＰＤＧＦは、１１０６アミノ酸の１２４ｋＤａ貫膜チロシンキナーゼ受容体であるＰＤＧＦ受容体に高い親和性で結合する（非特許文献７２）。ＰＤＧＦＲはホモ−もしくはヘテロ二量体鎖として見出され、それはそれらのアミノ酸配列中で全体として３０％の相同性及びそれらのキナーゼドメイン間で６４％の相同性を有する（非特許文献７３）。ＰＤＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）、ｃ−Ｋｉｔ及びＦＬＴ３を含む分断キナーゼドメイン（ｓｐｌｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎｓ）を有するチロシンキナーゼ受容体の群のメンバーである。ＰＤＧＦ受容体は主に繊維芽細胞、平滑筋細胞及び周皮細胞上ならびにより低い程度にニューロン、腎臓糸球体間質細胞、Ｌｅｙｄｉｇ細胞及び中枢神経系のＳｃｈｗａｎｎ細胞上で発現される。ＰＤＧＦは、受容体に結合すると受容体の二量体化を誘導し、チロシン残基のオート−及びトランス−リン酸化を受け、それは受容体のキナーゼ活性を向上させ、且つＳＨ２タンパク質結合ドメインの活性化を介して下流のエフェクターの補充を促進する。ＰＩ−３−キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−ガンマ、ｓｒｃ及びＧＡＰ（ｐ２１−ｒａｓのためのＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質）を含む複数のシグナリング分子が活性化ＰＤＧＦＲと複合体を形成する（非特許文献７４）。ＰＤＧＦは、ＰＩ−３−キナーゼの活性化を介して細胞運動及び移動を含むＲｈｏシグナリング経路を活性化し、ＧＡＰの活性化を介し、ｐ２１−ｒａｓ及びＭＡＰＫシグナリング経路の活性化を介して有糸分裂誘発を誘導する。
【００２３】
成人においてＰＤＧＦの主要な機能は、傷の治癒を助長し、且つその速度を増すことならびに血管ホメオスタシスを保持することであると思われる（非特許文献７５；非特許文献７６）。ＰＤＧＦは血小板中において高濃度で見出され、繊維芽細胞、平滑筋細胞、好中球及びマクロファージのための有力な化学誘引物質である。傷の治癒におけるその役割に加え、ＰＤＧＦは血管ホメオスタシスの保持を助けることが知られている。新しい血管の発育（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）の間に、ＰＤＧＦは、血管の構造的一体性のために必要な周皮細胞及び平滑筋細胞を補充する。ＰＤＧＦは腫瘍新生血管形成の間に類似の役割を果たすと思われる。脈管形成におけるその役割の一部として、ＰＤＧＦはその結合組織細胞と細胞外マトリックスの間の相互作用の調節を介して間質液圧を制御し、血管の透過性を調節する。ＰＤＧＦＲ活性の阻害は、間質圧を低下させ、且つ腫瘍中への細胞毒性薬剤の流入を助長してこれらの薬剤の抗−腫瘍有効性を向上させることができる（非特許文献７７；非特許文献７８）。
【００２４】
ＰＤＧＦは、間質細胞又は直接腫瘍細胞上のＰＤＧＦＲ受容体のパラ分泌もしくはオートクリン刺激を介して、あるいは受容体の増幅又は組換えによる受容体の活性化を介して腫瘍成長を促進することができる。過剰発現されるＰＤＧＦは、ＰＤＧＦ受容体を発現しない２つの細胞型であるヒト黒色腫細胞及びケラチノサイトを、おそらく間質形成へのＰＤＧＦの直接の効果及び脈管形成の誘導により、形質転換することができる（非特許文献７９；非特許文献８０）。この腫瘍間質のパラ分泌刺激は、腫瘍がＰＤＧＦを発現するが受容体を発現しない結腸、肺、乳房及び前立腺のガンにおいても観察される（非特許文献８１；非特許文献８２；非特許文献８３；非特許文献８４；非特許文献８５）。腫瘍細胞成長のオートクリン刺激は、、神経膠芽細胞腫（非特許文献８６）、軟組織肉腫（非特許文献８７）ならびに卵巣のガン（非特許文献８８）、前立腺のガン（非特許文献８９）、膵臓のガン（非特許文献９０）及び肺のガン（非特許文献９１）おいて報告され、その場合分析された腫瘍の大きな部分がリガンドＰＤＧＦと受容体の両方を発現する。受容体のリガンドに依存しない活性化はより低い程度に見出されるが、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）において報告され、その場合染色体転座の結果がＥｔｓ−様転写因子ＴＥＬとＰＤＧＦ受容体の間の融合タンパク質を形成する。さらに、ＰＤＧＦＲにおける活性化突然変異が胃腸間質腫瘍において見出され、そこにｃ−Ｋｉｔ活性化は含まれない（非特許文献９２）。
【００２５】
ある種のＰＤＧＦＲ阻害剤は腫瘍間質発現（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を妨げるであろうし、腫瘍成長及び転移を阻害すると思われる。
【００２６】
種々の分子標的に向けられるいくつかの新規な薬剤が、ガンの処置のために過去数年間に及んで承認されてきた。イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）はＡｂ１チロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置のために承認されるべき最初の小分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）において活性化される受容体チロシンキナーゼ、ｃ−ＫＩＴに対するイマチニブの追加の活性に基づき、それは続いて進行したＧＩＳＴの処置に関して承認された。ＥＧＦＲの小分子阻害剤であるエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）は、非−小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）の処置に関して２００４年後期に承認された。ｃ−Ｒａｆ及びＶＥＧＦＲ２を含む複数のキナーゼの阻害剤であるソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）は、２００５年１２月に進行した腎細胞ガン（ＲＣＣ）の処置に関して承認された。最近、２００６年１月に、多−キナーゼ阻害剤（ｍｕｌｔｉ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であるスニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）が難治性−もしくは耐性−ＧＩＳＴ及び進行したＲＣＣの処置に関して承認された。これらの小分子阻害剤は、種々の型のガンの処置のために、標的化された方法がうまくいくことを示した。
【００２７】
当該技術分野における進歩にかかわらず、ガンの処置及び抗−ガン化合物に対する必要性がまだある。
【非特許文献１】Ｇｌｏｂｏｃａｎ  ２００２年  Ｒｅｐｏｒｔ
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００５年
【非特許文献３】Ｇｉｂｂｓ  ＪＢ，２０００年
【非特許文献４】Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，１１（６），１９９３年，５２８−３５
【非特許文献５】Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，６（３），１９９５年，３３９
【非特許文献６】Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．
【非特許文献７】Ｐｒｉｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１１６，２００３年，３６７７
【非特許文献８】Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．著，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２９（６  Ｓｕｐｐｌ  １６），２００２年，１５−８
【非特許文献９】Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．著，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２８（５  Ｓｕｐｐｌ  １７），２００１年，２７−３３
【非特許文献１０】Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６１（４），２００１年，１４６４−８
【非特許文献１１】Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５９（２１），１９９９年，５４１２−６
【非特許文献１２】Ｏｓｔｍａｎ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ｈ．Ｈｅｌｄｉｎ著，Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，８０，２００１年，１−３８
【非特許文献１３】Ｆａｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１３，１９９２年，１８
【非特許文献１４】Ｎｅｕｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１３，１９９９年，９
【非特許文献１５】Ｓｈｗｅｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，３５９，１９９２年，８４３
【非特許文献１６】Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２９，１９９５年，８９５
【非特許文献１７】Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１９９４年，２６９８８
【非特許文献１８】Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１０，１９９５年，１３５
【非特許文献１９】ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．著，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，５（ｓｕｐｐｌ．１），２０００年，３−１０
【非特許文献２０】ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｎ．Ｑ．；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｗ．Ａ．著，Ｃｅｌｌ，７３，１９９３年，４２１−４２４
【非特許文献２１】Ｓｋｏｂｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，７（２），２００１年，１９２−１９８
【非特許文献２２】Ｓｔａｃｋｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，７（２），２００１年，１８６−１９１
【非特許文献２３】Ｍａｋｉｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，７（２），２００１年，１９９−２０５
【非特許文献２４】Ｍａｎｄｒｉｏｔａ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２０（４），２００１年，６７２−８２
【非特許文献２５】Ｋａｒｐａｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１（５），２００１年，１７８６−９０
【非特許文献２６】Ｋｕｂｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｌｏｏｄ，９６（２），２０００年，５４６−５３
【非特許文献２７】Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９６，２００２年，８９０−８９６
【非特許文献２８】Ｓｈｅｍｉｒａｎｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｏｒａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３８，２００２年，２５１−２５７
【非特許文献２９】Ｌａｆｅｒｒｉｅｒｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，２００１年，３３７６２−３３７７２
【非特許文献３０】Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｃｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，２０００年，７１５６−７１６２
【非特許文献３１】Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，２０００年，１２２６６−１２２７２
【非特許文献３２】Ｓｉｍｏｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２７１，２００１年，３４４−３５５
【非特許文献３３】Ｙｕ，Ｙ．；Ｓａｔｏ，Ｄ．著，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１７８，１９９９年，２３５−２４６
【非特許文献３４】Ｓｈａｌａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，３７６，１９９５年，６２−６６
【非特許文献３５】Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，４０７，２０００年，２４２
【非特許文献３６】Ｓｈｉｒａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，９９，２００２年，２４４
【非特許文献３７】Ｂｒｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ，８９，２０００年，４９５
【非特許文献３８】Ｍｉｌｌａｕｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，３６７，１９９４年，５７６
【非特許文献３９】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，２６２，１９９３年，８４１
【非特許文献４０】Ｐｒｅｗｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５９，１９９９年，５２０９
【非特許文献４１】Ｓａｌｅｈ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５６，１９９６年，３９３
【非特許文献４２】Ｓｒｉｄｈａｒ著，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，４１，２００３年，Ｓ６３
【非特許文献４３】Ｈｏｌａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｏｃｏｇｅｎｅ，１８，１９９９年，５３５６
【非特許文献４４】Ｋｗａｋ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＢＳ，４４８，１９９９年，２４９
【非特許文献４５】Ｂｕｓｓｏｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＢＳ，９，２００３年，１１５９
【非特許文献４６】Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，３７３，１９９８年，１８５１４
【非特許文献４７】Ｓｈｉｒａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，９９，２００２年，３４４
【非特許文献４８】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１００，１９９７年，２０７２
【非特許文献４９】Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５９，１９９９年，３１８５
【非特許文献５０】Ｏｒｎｉｔｚ  ａｎｄ  Ｉｔｏｈ著，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２，２００１年，総説３００５）
【非特許文献５１】Ｙａｎａｇｉｓａｗａ−Ｍｉｗａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，１９９２年，１４０１
【非特許文献５２】Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ，３５，１９９７年，４７０
【特許文献５３】Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．著，ＥＭＢＯ  Ｊ，９，１９９０年，２６８５
【非特許文献５４】Ｄｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，４９，２００１年，２９３
【非特許文献５５】Ｓｔｒａｕｍｅ  ａｎｄ  Ａｋｓｌｅｎ著，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１６０，２００２年，１００９
【非特許文献５６】Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅｃｋｅｒ著，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，３，１９９７年，８８７
【非特許文献５７】Ｒｏｆｓｔａｄ  ａｎｄ  Ｈａｌｓｏｒ著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６０，２０００年，４９３２
【非特許文献５８】Ｃｏｍｐａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，６０，２０００年，７１６３
【非特許文献５９】Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１４，１９９８年，７９８
【非特許文献６０】Ｊａｃｑｕｅｍｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，５９，１９９４年，３７３
【非特許文献６１】Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６１，２００１年，４５１４
【非特許文献６２】Ｇａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２１，２００１年，８１２９
【非特許文献６３】Ｄｅｍｉｒｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｌｏｏｄ，９８，２００１年，３７７８
【非特許文献６４】Ｂｉｋｆａｌｖｉ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ，１８，１９９７年，２６
【非特許文献６５】Ｋｏｕｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，８９，１９９７年，６９３
【非特許文献６６】Ｍａｈｅｒ著，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４，１９９９年，１７４９１
【非特許文献６７】Ｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０，２０００年，９７９
【非特許文献６８】Ｇａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，Ｂｉｏｌ，２１，２００１年，８１２９
【非特許文献６９】Ｊａｖｅｒｚａｔ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，２００２年，４８３
【非特許文献７０】Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  Ｓｕｐｐｌ，３，１９８５年，６５−７６
【非特許文献７１】Ｋｏｕｒｅｍｂａｎａｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｋｉｄｎｙ  Ｉｎｔ，５１（２），１９９７年，４３８−４３
【非特許文献７２】Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，Ａ．Ｏｓｔｍａｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ著，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１３７８（１），１９９８年，７９−１１３
【非特許文献７３】Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｍｂｏ  Ｊ，７（５）．１９８８年，１３８７−９３
【非特許文献７４】Ｓｏｓｋｉｃ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（６），１９９９年，１７５７−６４
【非特許文献７５】Ｂａｋｅｒ，Ｅ．Ａ．ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｌｅａｐｅｒ著，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ，８（５），２０００年，３９２−８
【非特許文献７６】Ｙｕ，Ｊ．，Ａ．Ｍｏｏｎ，ａｎｄ  Ｈ．Ｒ．Ｋｉｍ著，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２８２（３），２００１年，６９７−７００
【非特許文献７７】Ｐｉｅｔｒａｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６２（１９），２００２年，５４７６−８４
【非特許文献７８】Ｐｉｅｔｒａｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６１（７），２００１年，２９２９−３４
【非特許文献７９】Ｆｏｒｓｂｅｒｇ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，９０（２），１９９３年，３９３−７
【非特許文献８０】Ｓｋｏｂｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎ．Ｅ．Ｆｕｓｅｎｉｇ著，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９５（３），１９９８年，１０５０−５
【非特許文献８１】Ｂｈａｒｄｗａｊ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２（４），１９９６年，７７３−８２
【非特許文献８２】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ，１０（４），１９９７年，３４１−７
【非特許文献８３】Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１５１（２），１９９７年，４７９−９２
【非特許文献８４】Ｌｉｎｄｍａｒｋ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，６９（６），１９９３年，６８２−９
【非特許文献８５】Ｖｉｇｎａｕｄ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５４（２０），１９９４年，５４５５−６３
【非特許文献８６】Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５２（１６），１９９２年，４５５０−３
【非特許文献８７】Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｍ．Ｄ．Ｃｏｌｔｒｅｒａ，ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｇｏｗｎ著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５４（２），１９９４年，５６０−４
【非特許文献８８】Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５３（１９），１９９３年，４５５０−３
【非特許文献８９】Ｆｕｄｇｅ，Ｋ．，Ｃ．Ｙ．Ｗａｎｇ，ａｎｄ  Ｍ．Ｅ．Ｓｔｅａｒｎｓ著，Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ，７（５），１９９４年，５４９−５４
【非特許文献９０】Ｆｕｎａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５０（３），１９９０年，７４８−５３
【非特許文献９１】Ａｎｔｏｎｉａｄｅｓ，Ｈ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，８９（９），１９９２年，３９４２−６
【非特許文献９２】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，９，２００３年，９
【発明の開示】
【００２８】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、その塩、代謝産物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、プロドラッグ、例えばエステル、多形相及び立体異性体を含んで、抗−増殖及び抗−脈管形成活性を示し、かくして高−増殖及び脈管形成に関連する障害の予防又は処置のために有用である。
【００２９】
発明の記述
態様１において、本発明は式（Ｉ）
【００３０】
【化１】
0005199882.tif 000002
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニル又は少なくとも１個の環が芳香族である９〜１０個の環メンバーの二環式炭素環
を示し、Ｒ１は場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）Ｒ５がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．１．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン；及び
１．１．ｂ２）Ｒ９がＨあるいは場合によりハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ９；
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）Ｒ１１がＨ又は場合により（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１；及び
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２及びＲ１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１５｛ここでＲ１５はＨ又は場合により最高で３個のハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７｛ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
１．１．ｅ３）フェニル；
１．１．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｅ５）Ｒ１８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１８；あるいは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０｛ここでＲ１９及びＲ２０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９及びＲ２０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３｛ここで
Ｒ２２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
１．１．ｆ２）Ｒ２４がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ２４、又は
１．１．ｆ３）ＮＲ２５Ｒ２６｛ここでＲ２５及びＲ２６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ２５及びＲ２６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９｛ここで
Ｒ２８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
１．１．ｇ３）フェニル；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）Ｒ３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ３０；あるいは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２｛ここでＲ３１及びＲ３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３１及びＲ３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５｛ここで
Ｒ３４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン；
１．１．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
１．１．ｈ３）Ｒ３６がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ３６、あるいは
１．１．ｈ４）ＮＲ３７Ｒ３８｛ここでＲ３７及びＲ３８は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３７及びＲ３８は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３９から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４２がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４０及びＲ４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．１．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環；あるいは少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個の部分を含有する８〜１０個の環メンバーの二環式複素環
を示し、該二環式複素環の非−芳香環は場合によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲ４４より成る群から独立して選ばれる最高で３個の部分を含有することができ、ここでＲ４４はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）Ｒ４５がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４５；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７｛ここでＲ４６及びＲ４７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４６及びＲ４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．２．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン；及び
１．２．ｂ２）Ｒ４９がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４９
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン；
１．２．ｃ２）Ｒ５１がＨ又は場合により−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５１；及び
１．２．ｃ３）−ＮＲ５２Ｒ５３｛ここでＲ５２及びＲ５３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ５２及びＲ５３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ５４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ５４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．２．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５５｛ここでＲ５５はＨ又は場合により最高で３個のハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７｛ここで
Ｒ５６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ５７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；
１．２．ｅ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
１．２．ｅ３）フェニル；
１．２．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｅ５）Ｒ５８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ５８；あるいは
１．２．ｅ６）−ＮＲ５９Ｒ６０｛ここでＲ５９及びＲ６０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ５９及びＲ６０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ６１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ６１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３｛ここで
Ｒ６２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
１．２．ｆ２）Ｒ６４がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ６４、又は
１．２．ｆ３）ＮＲ６５Ｒ６６｛ここでＲ６５及びＲ６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６５及びＲ６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９｛ここで
Ｒ６８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；
１．２．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜
６員ヘテロ芳香族；
１．２．ｇ３）フェニル；
１．２．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｇ５）Ｒ７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ７０；あるいは
１．２．ｇ６）−ＮＲ７１Ｒ７２｛ここでＲ７１及びＲ７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ７１及びＲ７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５｛ここで
Ｒ７４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン；
１．２．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
１．２．ｈ３）Ｒ７６がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ７６、あるいは
１．２．ｈ４）ＮＲ７７Ｒ７８｛ここでＲ７７及びＲ７８は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ７７及びＲ７８は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ７９から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ７９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ８１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８０及びＲ８１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．２．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｂ）場合によりハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていることができるフェニル、
３．１．ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる５〜６員へテロ芳香族、
３．１．ｄ）−ＣＮ、
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、
それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン；
３．１．ｅ２）場合により置換されていることができるフェニル；
３．１．ｅ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．１．ｅ４）Ｒ８４がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８４；ならびに
３．１．ｅ５）−ＮＲ８５Ｒ８６｛ここでＲ８５及びＲ８６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８５及びＲ８６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｆ）場合によりハロゲン又はＯＲ８８を有していることができ、ここでＲ８８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ９０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ１）ハロゲン；
３．１．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．１．ｇ３）フェニル；
３．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
３．１．ｇ５）Ｒ９１がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９１；あるいは
３．１．ｇ６）−ＮＲ９２Ｒ９３｛ここでＲ９２及びＲ９３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９２及びＲ９３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができるか；あるいは
３．１．ｇ７）Ｒ８９及びＲ９０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９５から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【００３２】
【化２】
0005199882.tif 000003
【００３３】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ａ）Ｈ、
３．２．ｂ）場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．２．ｃ１）ハロゲン；
３．２．ｃ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．２．ｃ３）フェニル；
３．２．ｃ４）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．２．ｃ５）Ｒ９７がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９７；及び
３．２．ｃ６）−ＮＲ９８Ｒ９９｛ここでＲ９８及びＲ９９は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ９９ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ９９ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９８及びＲ９９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１００から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１００はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
を示す｝
３．３）
【００３４】
【化３】
0005199882.tif 000004
【００３５】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン；及び
３．３ｂ）フェニル
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．４）
【００３６】
【化４】
0005199882.tif 000005
【００３７】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン；
３．４．ｂ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．４．ｃ）フェニル；
３．４．ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．４．ｅ）Ｒ１０４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１０４；及び
３．４．ｆ）−ＮＲ１０５Ｒ１０６｛ここでＲ１０５及びＲ１０６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１０５及びＲ１０６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１０７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１０７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．５）場合により置換されていることができるフェニル；
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；
３．８）−ＣＮ；あるいは
３．９）Ｒ１０８がＨ又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１０８
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲン又はＯＲ１０９を有していることができ、ここでＲ１０９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｃ４）Ｒ１１１がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１１；ならびに
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３｛ここでＲ１１２及びＲ１１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１２及びＲ１１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高て３個の置換基で置換されていることができる｝
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１．ｅ）場合により置換されていることができるフェニル；あるいは
４．１．ｆ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環
で置換されていることができる｝
４．２）
【００３８】
【化５】
0005199882.tif 000006
【００３９】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲン又はＲ１２２がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【００４０】
【化６】
0005199882.tif 000007
【００４１】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲン又はＲ１２４がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２４を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【００４２】
【化７】
0005199882.tif 000008
【００４３】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ１２６がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ１２６を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１２８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．２）場合により置換されていることができるフェニル；
４．４．ｄ２．３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０；及び
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２｛ここでＲ１３１及びＲ１３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３１及びＲ１３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５
〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３５及びＲ１３６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【００４４】
【化８】
0005199882.tif 000009
【００４５】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）Ｒ１３９がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１３９；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１｛ここでＲ１４０及びＲ１４１は独立してＨ又は場合によりハロゲン又はＲ１４１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４０及びＲ１４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝及び
４．５．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン；及び
４．５．ｂ２）Ｒ１４３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４３；
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）Ｒ１４５がＨ又は場合により（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４５；及び
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７｛ここでＲ１４６及びＲ１４７３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、
あるいはＲ１４６及びＲ１４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４９｛ここでＲ１４９はＨ又は場合により最高で３個のハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１｛ここで
Ｒ１５０はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）Ｒ１５２がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１５２；あるいは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４｛ここでＲ１５３及びＲ１５４は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５３及びＲ１５４は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１５５から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１５５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７｛ここで
Ｒ１５６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｆ２）Ｒ１５８がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１５８、又は
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０｛ここでＲ１５９及びＲ１６０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５９及びＲ１６０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３｛ここで
Ｒ１６２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１６３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）Ｒ１６４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１６４；あるいは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６｛ここでＲ１６５及びＲ１６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１６５及びＲ１６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員
環を形成することができ、ここでＲ１６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９｛ここで
Ｒ１６８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｈ３）Ｒ１７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７０、あるいは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２｛ここでＲ１７１及びＲ１７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７１及びＲ１７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１７５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７４及びＲ１７５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；あるいは
４．５．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【００４６】
【化９】
0005199882.tif 000010
【００４７】
｛ここで、Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【００４８】
【化１０】
0005199882.tif 000011
【００４９】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【００５０】
【化１１】
0005199882.tif 000012
【００５１】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【００５２】
【化１２】
0005199882.tif 000013
【００５３】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１７９がＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１７９を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−ＯＲ１８１で置換されていることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１８１はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；
４．９．ｄ２）場合により置換されていることができるフェニル；
４．９．ｄ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３；ならびに
４．９．ｄ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５｛ここでＲ１８４及びＲ１８５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１８５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１８４及びＲ１８５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１８６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１８６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ１８８及びＲ１８９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【００５４】
【化１３】
0005199882.tif 000014
【００５５】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１９２がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１９２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３がフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５；ならびに
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７｛ここでＲ１９６及びＲ１９７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１９７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９６及びＲ１９７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ２００及びＲ２０１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２０２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２０２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００５６】
態様２において、本発明は式（Ｉ）
【００５７】
【化１４】
0005199882.tif 000015
【００５８】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニルを示し、それは場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）Ｒ５がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．１．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）Ｒ１１がＨ又は場合により（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１；及び
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２及びＲ１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７｛ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ３）フェニル；
１．１．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｅ５）Ｒ１８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１８；あるいは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０｛ここでＲ１９及びＲ２０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９及びＲ２０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３｛ここで
Ｒ２２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
１．１．ｆ２）Ｒ２４がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ２４、又は
１．１．ｆ３）ＮＲ２５Ｒ２６｛ここでＲ２５及びＲ２６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ２５及びＲ２６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９｛ここで
Ｒ２８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ３）フェニル；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）Ｒ３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ３０；あるいは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２｛ここでＲ３１及びＲ３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３１及びＲ３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５｛ここで
Ｒ３４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン；
１．１．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
１．１．ｈ３）Ｒ３６がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ３６、あるいは
１．１．ｈ４）ＮＲ３７Ｒ３８｛ここでＲ３７及びＲ３８は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３７及びＲ３８は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３９から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４２がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４２を有して
いることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４０及びＲ４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．１．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環を示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）Ｒ４５がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４５；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７｛ここでＲ４６及びＲ４７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４６及びＲ４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．２．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン；
１．２．ｃ２）Ｒ５１がＨ又は場合により−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５１；及び
１．２．ｃ３）−ＮＲ５２Ｒ５３｛ここでＲ５２及びＲ５３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ５２及びＲ５３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ５４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ５４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７｛ここで
Ｒ５６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ５７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；
１．２．ｅ３）フェニル；
１．２．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｅ５）Ｒ５８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ５８；あるいは
１．２．ｅ６）−ＮＲ５９Ｒ６０｛ここでＲ５９及びＲ６０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ５９及びＲ６０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ６１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ６１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３｛ここで
Ｒ６２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
１．２．ｆ２）Ｒ６４がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ６４、又は
１．２．ｆ３）ＮＲ６５Ｒ６６｛ここでＲ６５及びＲ６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６５及びＲ６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９｛ここで
Ｒ６８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；
１．２．ｇ３）フェニル；
１．２．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．２．ｇ５）Ｒ７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ７０；あるいは
１．２．ｇ６）−ＮＲ７１Ｒ７２｛ここでＲ７１及びＲ７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ７１及びＲ７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５｛ここで
Ｒ７４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン；
１．２．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
１．２．ｈ３）Ｒ７６がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ７６、あるいは
１．２．ｈ４）ＮＲ７７Ｒ７８｛ここでＲ７７及びＲ７８は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ７７及びＲ７８は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ７９から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ７９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ８１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８１ａを有
していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８０及びＲ８１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．２．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｂ）場合によりハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていることができるフェニル、
３．１．ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる５〜６員へテロ芳香族、
３．１．ｄ）−ＣＮ、
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン；
３．１．ｅ２）場合により置換されていることができるフェニル；
３．１．ｅ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．１．ｅ４）Ｒ８４がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８４；ならびに
３．１．ｅ５）−ＮＲ８５Ｒ８６｛ここでＲ８５及びＲ８６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８５及びＲ８６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｆ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ９０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ１）ハロゲン；
３．１．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．１．ｇ３）フェニル；
３．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
３．１．ｇ５）Ｒ９１がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９１；あるいは
３．１．ｇ６）−ＮＲ９２Ｒ９３｛ここでＲ９２及びＲ９３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９２及びＲ９３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができるか；あるいは
３．１．ｇ７）Ｒ８９及びＲ９０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９５から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【００５９】
【化１５】
0005199882.tif 000016
【００６０】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ａ）Ｈ、
３．２．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．２．ｃ１）ハロゲン；
３．２．ｃ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．２．ｃ３）フェニル；
３．２．ｃ５）Ｒ９７がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９７；及び
３．２．ｃ６）−ＮＲ９８Ｒ９９｛ここでＲ９８及びＲ９９は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ９９ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ９９ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９８及びＲ９９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１００から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１００はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
を示す｝
３．３）
【００６１】
【化１６】
0005199882.tif 000017
【００６２】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン；及び
３．３ｂ）フェニル
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．４）
【００６３】
【化１７】
0005199882.tif 000018
【００６４】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン；
３．４．ｂ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．４．ｃ）フェニル；
３．４．ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．４．ｅ）Ｒ１０４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１０４；及び
３．４．ｆ）−ＮＲ１０５Ｒ１０６｛ここでＲ１０５及びＲ１０６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１０５及びＲ１０６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１０７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１０７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲン又はＯＲ１０９を有していることができ、ここでＲ１０９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ４）Ｒ１１１がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１１；ならびに
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３｛ここでＲ１１２及びＲ１１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１２及びＲ１１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高て３個の置換基で置換されていることができる｝
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ
５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．１．ｆ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環
で置換されていることができる｝
４．２）
【００６５】
【化１８】
0005199882.tif 000019
【００６６】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲン又はＲ１２２がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【００６７】
【化１９】
0005199882.tif 000020
【００６８】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲン又はＲ１２４がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２４を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【００６９】
【化２０】
0005199882.tif 000021
【００７０】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ１２６がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ１２６を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１２８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０；及び
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２｛ここでＲ１３１及びＲ１３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３１及びＲ１３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４が場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３５及びＲ１３６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【００７１】
【化２１】
0005199882.tif 000022
【００７２】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）Ｒ１３９がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１３９；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１｛ここでＲ１４０及びＲ１４１は独立してＨ又は場合によりハロゲン又はＲ１４１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４０及びＲ１４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝及び
４．５．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）Ｒ１４５がＨ又は場合により（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４５；及び
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７｛ここでＲ１４６及びＲ１４７３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４６及びＲ１４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１｛ここで
Ｒ１５０はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）Ｒ１５２がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１５２；あるいは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４｛ここでＲ１５３及びＲ１５４は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５３及びＲ１５４は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１５５から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１５５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７｛ここで
Ｒ１５６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｆ２）Ｒ１５８がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１５８、又は
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０｛ここでＲ１５９及びＲ１６０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５９及びＲ１６０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３｛ここで
Ｒ１６２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１６３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）Ｒ１６４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１６４；あるいは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６｛ここでＲ１６５及びＲ１６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１６５及びＲ１６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９｛ここで
Ｒ１６８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｈ３）Ｒ１７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７０、あるいは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２｛ここでＲ１７１及びＲ１７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７１及びＲ１７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１７５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７４及びＲ１７５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；あるいは
４．５．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【００７３】
【化２２】
0005199882.tif 000023
【００７４】
｛ここで、Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【００７５】
【化２３】
0005199882.tif 000024
【００７６】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【００７７】
【化２４】
0005199882.tif 000025
【００７８】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【００７９】
【化２５】
0005199882.tif 000026
【００８０】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１７９がＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１７９を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−ＯＲ１８１で置換されていることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１８１はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；
４．９．ｄ２）場合により置換されていることができるフェニル；
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３；ならびに
４．９．ｄ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５｛ここでＲ１８４及びＲ１８５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１８５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１８４及びＲ１８５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１８６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１８６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれ
ぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ１８８及びＲ１８９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【００８１】
【化２６】
0005199882.tif 000027
【００８２】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１９２がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１９２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３がフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５；ならびに
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７｛ここでＲ１９６及びＲ１９７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１９７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９６及びＲ１９７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ２００及びＲ２０１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２０２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２０２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００８３】
態様３において、本発明は式（Ｉ）
【００８４】
【化２７】
0005199882.tif 000028
【００８５】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニルを示し、それは場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）Ｒ５がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．１．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）Ｒ１１がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１；及び
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２及びＲ１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７｛ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ５）Ｒ１８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１８；あるいは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０｛ここでＲ１９及びＲ２０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９及びＲ２０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３｛ここで
Ｒ２２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９｛ここで
Ｒ２８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）Ｒ３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ３０；あるいは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２｛ここでＲ３１及びＲ３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３１及びＲ３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５｛ここで
Ｒ３４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４２がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４０及びＲ４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．１．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環を示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）Ｒ４５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４５；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７｛ここでＲ４６及びＲ４７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４６及びＲ４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７｛ここで
Ｒ５６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ５７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；又は
１．２．ｅ５）Ｒ５８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ５８
で置換されていることができる｝；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３｛ここで
Ｒ６２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９｛ここで
Ｒ６８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；又は
１．２．ｇ５）Ｒ７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ７０
で置換されていることができる｝；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５｛ここで
Ｒ７４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ８１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８０及びＲ８１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ
８２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．２．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｂ）場合によりハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていることができるフェニル、
３．１．ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる５〜６員へテロ芳香族、
３．１．ｄ）−ＣＮ、
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン；
３．１．ｅ２）場合により置換されていることができるフェニル；
３．１．ｅ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．１．ｅ４）Ｒ８４がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８４；ならびに
３．１．ｅ５）−ＮＲ８５Ｒ８６｛ここでＲ８５及びＲ８６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８５及びＲ８６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｆ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ９０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ１）ハロゲン；
３．１．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．１．ｇ３）フェニル；
３．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
３．１．ｇ５）Ｒ９１がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９１；あるいは
３．１．ｇ６）−ＮＲ９２Ｒ９３｛ここでＲ９２及びＲ９３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９２及びＲ９３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、
Ｓ及びＮＲ９４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができるか；あるいは
３．１．ｇ７）Ｒ８９及びＲ９０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９５から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【００８６】
【化２８】
0005199882.tif 000029
【００８７】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ａ）Ｈ、
３．２．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．２．ｃ１）ハロゲン；
３．２．ｃ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．２．ｃ３）フェニル；
３．２．ｃ５）Ｒ９７がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９７；及び
３．２．ｃ６）−ＮＲ９８Ｒ９９｛ここでＲ９８及びＲ９９は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ９９ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ９９ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９８及びＲ９９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１００から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１００はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
を示す｝
３．３）
【００８８】
【化２９】
0005199882.tif 000030
【００８９】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン；及び
３．３ｂ）フェニル
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．４）
【００９０】
【化３０】
0005199882.tif 000031
【００９１】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン；
３．４．ｂ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．４．ｃ）フェニル；
３．４．ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．４．ｅ）Ｒ１０４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１０４；及び
３．４．ｆ）−ＮＲ１０５Ｒ１０６｛ここでＲ１０５及びＲ１０６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１０５及びＲ１０６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１０７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１０７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲン又はＯＲ１０９を有していることができ、ここでＲ１０９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ４）Ｒ１１１がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１１；ならびに
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３｛ここでＲ１１２及びＲ１１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１２及びＲ１１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高て３個の置換基で置換されていることができる｝
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．１．ｆ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環
で置換されていることができる｝
４．２）
【００９２】
【化３１】
0005199882.tif 000032
【００９３】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲン又はＲ１２２がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【００９４】
【化３２】
0005199882.tif 000033
【００９５】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲン又はＲ１２４がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２４を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【００９６】
【化３３】
0005199882.tif 000034
【００９７】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ１２６がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ１２６を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを
示し、ここでＲ１２８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０；及び
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２｛ここでＲ１３１及びＲ１３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３１及びＲ１３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４が場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３５及びＲ１３６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【００９８】
【化３４】
0005199882.tif 000035
【００９９】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）Ｒ１３９がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１３９；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１｛ここでＲ１４０及びＲ１４１は独立してＨ又は場合によりハロゲン又はＲ１４１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４０及びＲ１４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝及び
４．５．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）Ｒ１４５がＨ又は場合により（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４５；及び
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７｛ここでＲ１４６及びＲ１４７３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４６及びＲ１４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１｛ここで
Ｒ１５０はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）Ｒ１５２がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１５２；あるいは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４｛ここでＲ１５３及びＲ１５４は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５３及びＲ１５４は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１５５から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１５５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７｛ここで
Ｒ１５６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｆ２）Ｒ１５８がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１５８、又は
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０｛ここでＲ１５９及びＲ１６０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５９及びＲ１６０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３｛ここで
Ｒ１６２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１６３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）Ｒ１６４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１６４；あるいは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６｛ここでＲ１６５及びＲ１６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１６５及びＲ１６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９｛ここで
Ｒ１６８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｈ３）Ｒ１７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７０、あるいは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２｛ここでＲ１７１及びＲ１７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７１及びＲ１７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１７５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７４及びＲ１７５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；あるいは
４．５．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【０１００】
【化３５】
0005199882.tif 000036
【０１０１】
｛ここで、Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【０１０２】
【化３６】
0005199882.tif 000037
【０１０３】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【０１０４】
【化３７】
0005199882.tif 000038
【０１０５】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【０１０６】
【化３８】
0005199882.tif 000039
【０１０７】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１７９がＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１７９を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−ＯＲ１８１で置換されていることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１８１はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；
４．９．ｄ２）場合により置換されていることができるフェニル；
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３；ならびに
４．９．ｄ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５｛ここでＲ１８４及びＲ１８５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１８５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１８４及びＲ１８５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１８６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１８６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ１８８及びＲ１８９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【０１０８】
【化３９】
0005199882.tif 000040
【０１０９】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１９２がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１９２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３がフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５；ならびに
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７｛ここでＲ１９６及びＲ１９７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１９７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９６及びＲ１９７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ２００及びＲ２０１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２０２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２０２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０１１０】
態様４において、本発明は式（Ｉ）
【０１１１】
【化４０】
0005199882.tif 000041
【０１１２】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニルを示し、それは場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）Ｒ５がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．１．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）Ｒ１１がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１；及び
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２及びＲ１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７｛ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ５）Ｒ１８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１８；あるいは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０｛ここでＲ１９及びＲ２０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９及びＲ２０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、
Ｓ及びＮＲ２１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３｛ここで
Ｒ２２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９｛ここで
Ｒ２８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）Ｒ３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ３０；あるいは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２｛ここでＲ３１及びＲ３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３１及びＲ３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５｛ここで
Ｒ３４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４２がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４０及びＲ４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．１．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環を示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）Ｒ４５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４５；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７｛ここでＲ４６及びＲ４７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、ある
いはＲ４６及びＲ４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７｛ここで
Ｒ５６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ５７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；又は
１．２．ｅ５）Ｒ５８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ５８
で置換されていることができる｝；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３｛ここで
Ｒ６２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９｛ここで
Ｒ６８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；又は
１．２．ｇ５）Ｒ７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ７０
で置換されていることができる｝；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５｛ここで
Ｒ７４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ８１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８０及びＲ８１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．２．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる５〜６員へテロ芳香族、
３．１．ｄ）−ＣＮ、
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン；又は
３．１．ｅ４）Ｒ８４がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８４
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｆ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ９０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ１）ハロゲン；
３．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
３．１．ｇ５）Ｒ９１がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９１
で置換されていることができるか；あるいは
３．１．ｇ７）Ｒ８９及びＲ９０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９５から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【０１１３】
【化４１】
0005199882.tif 000042
【０１１４】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．２．ｃ１）ハロゲン；及び
３．２．ｃ５）Ｒ９７がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９７
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
を示す｝
３．３）
【０１１５】
【化４２】
0005199882.tif 000043
【０１１６】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示す｝
３．４）
【０１１７】
【化４３】
0005199882.tif 000044
【０１１８】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン；
３．４．ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；及び
３．４．ｅ）Ｒ１０４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１０４
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ａ）場合によりハロゲン又はＯＲ１０９を有していることができ、ここでＲ１０９はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；
４．１．ｃ２）フェニル；
４．１．ｃ４）Ｒ１１１がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１１；ならびに
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３｛ここでＲ１１２及びＲ１１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１２及びＲ１１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高て３個の置換基で置換されていることができる｝
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ
５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；あるいは
４．１．ｆ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環
で置換されていることができる｝
４．２）
【０１１９】
【化４４】
0005199882.tif 000045
【０１２０】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲン又はＲ１２２がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【０１２１】
【化４５】
0005199882.tif 000046
【０１２２】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲン又はＲ１２４がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１２４を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【０１２３】
【化４６】
0005199882.tif 000047
【０１２４】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲン又はＲ１２６がＨもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−ＯＲ１２６を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはＯＲ１２８を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１２８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０；及び
４．４．ｄ２．５）−ＮＲ１３１Ｒ１３２｛ここでＲ１３１及びＲ１３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３１及びＲ１３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４が場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１３５及びＲ１３６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１３７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１３７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【０１２５】
【化４７】
0005199882.tif 000048
【０１２６】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）Ｒ１３９がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１３９；
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１｛ここでＲ１４０及びＲ１４１は独立してＨ又は場合によりハロゲン又はＲ１４１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４０及びＲ１４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝及び
４．５．ａ４）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）Ｒ１４５がＨ又は場合により（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４５；及び
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７｛ここでＲ１４６及びＲ１４７３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４６及びＲ１４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１｛ここで
Ｒ１５０はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；
４．５．ｅ３）フェニル；
４．５．ｅ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｅ５）Ｒ１５２がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１５２；あるいは
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４｛ここでＲ１５３及びＲ１５４は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５３及びＲ１５４は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１５５から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１５５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７｛ここで
Ｒ１５６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｆ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｆ２）Ｒ１５８がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１５８、又は
４．５．ｆ３）ＮＲ１５９Ｒ１６０｛ここでＲ１５９及びＲ１６０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５９及びＲ１６０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３｛ここで
Ｒ１６２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１６３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；
４．５．ｇ３）フェニル；
４．５．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
４．５．ｇ５）Ｒ１６４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１６４；あるいは
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６｛ここでＲ１６５及びＲ１６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１６５及びＲ１６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９｛ここで
Ｒ１６８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；
４．５．ｈ２）場合により置換されていることができるフェニル、
４．５．ｈ３）Ｒ１７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７０、あるいは
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２｛ここでＲ１７１及びＲ１７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７１及びＲ１７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１７５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７４及びＲ１７５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；あるいは
４．５．ｎ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【０１２７】
【化４８】
0005199882.tif 000049
【０１２８】
｛ここで、Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【０１２９】
【化４９】
0005199882.tif 000050
【０１３０】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【０１３１】
【化５０】
0005199882.tif 000051
【０１３２】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【０１３３】
【化５１】
0005199882.tif 000052
【０１３４】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１７９がＨ又は場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１７９を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−ＯＲ１８１で置換されていることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、ここでＲ１８１はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；
４．９．ｄ２）場合により置換されていることができるフェニル；
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３；ならびに
４．９．ｄ５）−ＮＲ１８４Ｒ１８５｛ここでＲ１８４及びＲ１８５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１８５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１８４及びＲ１８５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１８６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１８６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれ
ぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ１８８及びＲ１８９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【０１３５】
【化５２】
0005199882.tif 000053
【０１３６】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンあるいはＲ１９２がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１９２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３がフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５；ならびに
４．１０．ｄ５）−ＮＲ１９６Ｒ１９７｛ここでＲ１９６及びＲ１９７は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１９７ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９７ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９６及びＲ１９７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１９８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１９８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すか、あるいはＲ２００及びＲ２０１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２０２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２０２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０１３７】
態様５において、本発明は式（Ｉ）
【０１３８】
【化５３】
0005199882.tif 000054
【０１３９】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニルを示し、それは場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）Ｒ５がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．１．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）Ｒ１１がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１；及び
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２及びＲ１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７｛ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ５）Ｒ１８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１８；あるいは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０｛ここでＲ１９及びＲ２０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９及びＲ２０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３｛ここで
Ｒ２２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９｛ここで
Ｒ２８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）Ｒ３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ３０；あるいは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２｛ここでＲ３１及びＲ３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３１及びＲ３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５｛ここで
Ｒ３４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４２がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４０及びＲ４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．１．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環を示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）Ｒ４５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４５；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７｛ここでＲ４６及びＲ４７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４６及びＲ４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７｛ここで
Ｒ５６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ５７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；又は
１．２．ｅ５）Ｒ５８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ５８
で置換されていることができる｝；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３｛ここで
Ｒ６２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９｛ここで
Ｒ６８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；又は
１．２．ｇ５）Ｒ７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ７０
で置換されていることができる｝；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５｛ここで
Ｒ７４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ８１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８０及びＲ８１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ
８２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．２．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｂ）場合によりハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていることができるフェニル、
３．１．ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる５〜６員へテロ芳香族、
３．１．ｄ）−ＣＮ、
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン；
３．１．ｅ２）場合により置換されていることができるフェニル；
３．１．ｅ３）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．１．ｅ４）Ｒ８４がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８４；ならびに
３．１．ｅ５）−ＮＲ８５Ｒ８６｛ここでＲ８５及びＲ８６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８５及びＲ８６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｆ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ９０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ１）ハロゲン；
３．１．ｇ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．１．ｇ３）フェニル；
３．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
３．１．ｇ５）Ｒ９１がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９１；あるいは
３．１．ｇ６）−ＮＲ９２Ｒ９３｛ここでＲ９２及びＲ９３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９２及びＲ９３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、
Ｓ及びＮＲ９４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができるか；あるいは
３．１．ｇ７）Ｒ８９及びＲ９０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９５から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【０１４０】
【化５４】
0005199882.tif 000055
【０１４１】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ａ）Ｈ、
３．２．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．２．ｃ１）ハロゲン；
３．２．ｃ２）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．２．ｃ３）フェニル；
３．２．ｃ５）Ｒ９７がＨあるいは場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９７；及び
３．２．ｃ６）−ＮＲ９８Ｒ９９｛ここでＲ９８及びＲ９９は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ９９ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ９９ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ９８及びＲ９９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１００から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１００はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
を示す｝
３．３）
【０１４２】
【化５５】
0005199882.tif 000056
【０１４３】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．３ａ）ハロゲン；及び
３．３ｂ）フェニル
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．４）
【０１４４】
【化５６】
0005199882.tif 000057
【０１４５】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン；
３．４．ｂ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．４．ｃ）フェニル；
３．４．ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
３．４．ｅ）Ｒ１０４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１０４；及び
３．４．ｆ）−ＮＲ１０５Ｒ１０６｛ここでＲ１０５及びＲ１０６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１０５及びＲ１０６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１０７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１０７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．６）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ芳香族；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；及び
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３｛ここでＲ１１２及びＲ１１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１２及びＲ１１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、
あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝
４．２）
【０１４６】
【化５７】
0005199882.tif 000058
【０１４７】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【０１４８】
【化５８】
0005199882.tif 000059
【０１４９】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【０１５０】
【化５９】
0005199882.tif 000060
【０１５１】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；及び
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【０１５２】
【化６０】
0005199882.tif 000061
【０１５３】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）Ｒ１３９がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１３９；及び
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１｛ここでＲ１４０及びＲ１４１は独立してＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４０及びＲ１４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）Ｒ１４５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４５；及び
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７｛ここでＲ１４６及びＲ１４７３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４６及びＲ１４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１｛ここで
Ｒ１５０はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；又は
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４｛ここでＲ１５３及びＲ１５４は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５３及びＲ１５４は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１５５から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員
環を形成することができ、ここでＲ１５５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７｛ここで
Ｒ１５６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３｛ここで
Ｒ１６２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１６３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；又は
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６｛ここでＲ１６５及びＲ１６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１６５及びＲ１６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９｛ここで
Ｒ１６８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；又は
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２｛ここでＲ１７１及びＲ１７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７１及びＲ１７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１７５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７４及びＲ１７５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；あるいは
４．５．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【０１５４】
【化６１】
0005199882.tif 000062
【０１５５】
｛ここで、Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【０１５６】
【化６２】
0005199882.tif 000063
【０１５７】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【０１５８】
【化６３】
0005199882.tif 000064
【０１５９】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【０１６０】
【化６４】
0005199882.tif 000065
【０１６１】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；及び
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【０１６２】
【化６５】
0005199882.tif 000066
【０１６３】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３がフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、その両方はハロゲンで置換されていることができる−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；及び
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０１６４】
態様６において、本発明は式（Ｉ）
【０１６５】
【化６６】
0005199882.tif 000067
【０１６６】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニルを示し、それは場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン；
１．１．ａ２）Ｒ５がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ５；
１．１．ａ３）−ＮＲ６Ｒ７｛ここでＲ６及びＲ７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．１．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ；フェニル；ベンジル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン；
１．１．ｃ２）Ｒ１１がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１；及び
１．１．ｃ３）ＮＲ１２Ｒ１３｛ここでＲ１２及びＲ１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７｛ここで
Ｒ１６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｅ１）ハロゲン；
１．１．ｅ５）Ｒ１８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１８；あるいは
１．１．ｅ６）−ＮＲ１９Ｒ２０｛ここでＲ１９及びＲ２０は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１９及びＲ２０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ２１から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ２１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝；
１．１．ｆ）−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３｛ここで
Ｒ２２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
１．１．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９｛ここで
Ｒ２８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ２９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により：
１．１．ｇ１）ハロゲン；
１．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
１．１．ｇ５）Ｒ３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ３０；あるいは
１．１．ｇ６）−ＮＲ３１Ｒ３２｛ここでＲ３１及びＲ３２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ３１及びＲ３２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ３３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ３３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
１．１．ｈ）−Ｎ（Ｒ３４）−ＳＯ２−Ｒ３５｛ここで
Ｒ３４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ３５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ４２がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４２を有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４０及びＲ４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；
１．１．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．１．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環を示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；
１．２．ａ２）Ｒ４５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ４５；
１．２．ａ３）−ＮＲ４６Ｒ４７｛ここでＲ４６及びＲ４７は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ４６及びＲ４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；ならびに
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７｛ここで
Ｒ５６はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ５７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｅ１）ハロゲン；又は
１．２．ｅ５）Ｒ５８がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ５８
で置換されていることができる｝；
１．２．ｆ）−Ｎ（Ｒ６２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６３｛ここで
Ｒ６２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６３は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝；
１．２．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ６８Ｒ６９｛ここで
Ｒ６８はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ６９はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｇ１）ハロゲン；又は
１．２．ｇ５）Ｒ７０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ７０
で置換されていることができる｝；
１．２．ｈ）−Ｎ（Ｒ７４）−ＳＯ２−Ｒ７５｛ここで
Ｒ７４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ７５は場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｈ１）ハロゲン
で置換されていることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ８１ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８１ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ８０及びＲ８１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ８２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ８２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；
１．２．ｍ）ＣＮ；ならびに
１．２．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていることができる５〜６員へテロ芳香族、
３．１．ｄ）−ＣＮ、
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン；及び
３．１．ｅ４）Ｒ８４がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ８４；  
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｆ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ９０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｇ１）ハロゲン；
３．１．ｇ４）−ＳＯ２ＣＨ３；
３．１．ｇ５）Ｒ９１がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９１
で置換されていることができるか；あるいは
３．１．ｇ７）Ｒ８９及びＲ９０は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ９５から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成することができ、ここでＲ９５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【０１６７】
【化６７】
0005199882.tif 000068
【０１６８】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．２．ｃ１）ハロゲン；及び
３．２．ｃ５）Ｒ９７がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ９７
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
を示す｝
３．３）
【０１６９】
【化６８】
0005199882.tif 000069
【０１７０】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示す｝
３．４）
【０１７１】
【化６９】
0005199882.tif 000070
【０１７２】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン；
３．４．ｄ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；及び
３．４．ｅ）Ｒ１０４がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１０４
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．６）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン；及び
４．１．ｃ５）−ＮＲ１１２Ｒ１１３｛ここでＲ１１２及びＲ１１３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１２及びＲ１１３は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１１４から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１１４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝；
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ２）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝
４．２）
【０１７３】
【化７０】
0005199882.tif 000071
【０１７４】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【０１７５】
【化７１】
0005199882.tif 000072
【０１７６】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【０１７７】
【化７２】
0005199882.tif 000073
【０１７８】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ１）場合により置換されていることができるフェニル、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．１）ハロゲン；及び
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【０１７９】
【化７３】
0005199882.tif 000074
【０１８０】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン；
４．５．ａ２）Ｒ１３９がＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１３９；及び
４．５．ａ３）−ＮＲ１４０Ｒ１４１｛ここでＲ１４０及びＲ１４１は独立してＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４０及びＲ１４１は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４２から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ；フェニル；ベンジル；−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン；
４．５．ｃ２）Ｒ１４５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１４５；及び
４．５．ｃ３）ＮＲ１４６Ｒ１４７｛ここでＲ１４６及びＲ１４７３は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１４６及びＲ１４７は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１４８から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１４８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１５０Ｒ１５１｛ここで
Ｒ１５０はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｅ１）ハロゲン；又は
４．５．ｅ６）−ＮＲ１５３Ｒ１５４｛ここでＲ１５３及びＲ１５４は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１５３及びＲ１５４は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１５５から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１５５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｆ）−Ｎ（Ｒ１５６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５７｛ここで
Ｒ１５６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１５７はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す｝
４．５．ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１６２Ｒ１６３｛ここで
Ｒ１６２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１６３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｇ１）ハロゲン；又は
４．５．ｇ６）−ＮＲ１６５Ｒ１６６｛ここでＲ１６５及びＲ１６６は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１６５及びＲ１６６は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１６７から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１６７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｈ）−Ｎ（Ｒ１６８）−ＳＯ２−Ｒ１６９｛ここで
Ｒ１６８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、そして
Ｒ１６９はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｈ１）ハロゲン；又は
４．５．ｈ４）ＮＲ１７１Ｒ１７２｛ここでＲ１７１及びＲ１７２は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７１及びＲ１７２は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７３から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲン又はＲ１７５ａがＨもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１７５ａを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１７４及びＲ１７５は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１７６から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１７６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；
４．５．ｍ）ＣＮ；あるいは
４．５．ｎ）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる５〜６員芳香族複素環
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【０１８１】
【化７４】
0005199882.tif 000075
【０１８２】
｛ここで、Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【０１８３】
【化７５】
0005199882.tif 000076
【０１８４】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【０１８５】
【化７６】
0005199882.tif 000077
【０１８６】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【０１８７】
【化７７】
0005199882.tif 000078
【０１８８】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンで置換されていることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ１）ハロゲン；及び
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【０１８９】
【化７８】
0005199882.tif 000079
【０１９０】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３がフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、その両方はハロゲンで置換されていることができる−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ１）ハロゲン；
４．１０．ｄ２）フェニル；及び
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０１９１】
態様７において、本発明は式（Ｉ）
【０１９２】
【化７９】
0005199882.tif 000080
【０１９３】
［式中、
Ｒ１は、
１．１）フェニルを示し、それは場合により
１．１．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．１．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
１．１．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．１．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｃ）ＯＲ１０｛ここで
Ｒ１０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．１．ｉ）−ＮＲ４０Ｒ４１｛ここでＲ４０及びＲ４１は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝
１．１．ｊ）ハロゲン；
１．１．ｌ）ＮＯ２；ならびに
１．１．ｍ）ＣＮ
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができるか、
あるいは
Ｒ１は、
１．２）チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチオフェンから選ばれる５〜６員芳香族複素環を示し；該Ｒ１複素環は場合により
１．２．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
１．２．ａ１）ハロゲン；及び
１．２．ａ４）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
１．２．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｃ）ＯＲ５０｛ここで
Ｒ５０は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
１．２．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
１．２．ｉ）−ＮＲ８０Ｒ８１｛ここでＲ８０及びＲ８１は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝
１．２．ｊ）ハロゲン；
１．２．ｋ）場合により置換されていることができるフェニル；
１．２．ｌ）ＮＯ２；ならびに
１．２．ｍ）ＣＮ
より成る群から独立して選ばれる最高で４個の置換基を有していることができ；
Ｒ２はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し；
Ｒ３は、
３．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
３．１．ａ）−ハロゲン；
３．１．ｄ）−ＣＮ；又は
３．１．ｅ）−ＯＲ８３｛ここでＲ８３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
３．１．ｅ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝
３．１．ｇ）−ＮＲ８９Ｒ９０｛ここで
Ｒ８９はＨを示し；そして
Ｒ９０は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により−ＯＲ９１で置換されていることができ、ここでＲ９１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
で置換されていることができる｝
３．２）
【０１９４】
【化８０】
0005199882.tif 000081
【０１９５】
｛ここで
Ｒ９６は
３．２．ｂ）場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；あるいは
３．２．ｃ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル
を示す｝
３．３）
【０１９６】
【化８１】
0005199882.tif 000082
【０１９７】
｛ここでＲ１０１はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示す｝
３．４）
【０１９８】
【化８２】
0005199882.tif 000083
【０１９９】
｛ここで
Ｒ１０２はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
３．４．ａ）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
３．６）イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール及びイソチアゾールから選ばれる５〜６員芳香族複素環；
３．７）ハロゲン；あるいは
３．８）−ＣＮ
を示し；
Ｒ４は、
４．１）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル｛場合により
４．１．ｂ）−ハロゲン；
４．１．ｃ）−ＯＲ１１０｛ここでＲ１１０はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる｝；あるいは
４．１．ｄ）−ＮＲ１１５Ｒ１１６｛ここで
Ｒ１１５はＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
Ｒ１１６はＨ、場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し、それは場合により
４．１．ｄ１）ハロゲン；
４．１．ｄ３）Ｒ１１７がＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１１７；及び
４．１．ｄ４）−ＮＲ１１８Ｒ１１９｛ここでＲ１１８及びＲ１１９は独立してＨ又は場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１１８及びＲ１１９は結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ１２０から選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲ１２０はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
で置換されていることができる｝
４．２）
【０２００】
【化８３】
0005199882.tif 000084
【０２０１】
｛ここでＲ１２１は、場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｄは１、２又は３を示し；
ｅは０又は１を示し；
ｆは０、１又は２を示す｝；
４．３）
【０２０２】
【化８４】
0005199882.tif 000085
【０２０３】
｛ここでＲ１２３は、場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；
ｇは１、２又は３を示し；
ｈは０、１又は２を示す｝
４．４）
【０２０４】
【化８５】
0005199882.tif 000086
【０２０５】
｛ここで
Ｒ１２５は、
４．４．ａ）Ｈ；
４．４．ｂ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．４．ｃ）Ｒ１２７が場合により置換されていることができるフェニル又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１２７；
４．４．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２９｛ここで
Ｒ１２９は、
４．４．ｄ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル｛場合により
４．４．ｄ２．４）Ｒ１３０がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３０
を有していることができる｝
４．４．ｄ３）Ｒ１３４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＯＲ１３４；あるいは
４．４．ｄ４）ＮＲ１３５Ｒ１３６｛ここでＲ１３５及びＲ１３６は独立してＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝
を示す｝
を示し；そして
ｊは１、２又は３を示す｝；
４．５）
【０２０６】
【化８６】
0005199882.tif 000087
【０２０７】
｛ここで、
ＸはＣ又はＮを示し；
Ｒ１３８は
４．５．ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛場合により
４．５．ａ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｂ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｛場合により
４．５．ｂ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で２個の置換基を有していることができる｝；
４．５．ｃ）ＯＲ１４４｛ここで
Ｒ１４４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示し、それは場合により
４．５．ｃ１）ハロゲン
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有することができる｝
４．５．ｉ）−ＮＲ１７４Ｒ１７５｛ここでＲ１７４及びＲ１７５は独立してＨあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝
４．５．ｊ）ハロゲン；
４．５．ｌ）ＮＯ２；あるいは
４．５．ｍ）ＣＮ
を示し；そして
ｋは０、１又は２を示す｝；
４．６）
【０２０８】
【化８７】
0005199882.tif 000088
【０２０９】
｛ここで、
Ｒ１７７はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｍは１、２又は３を示す｝；
４．７）
【０２１０】
【化８８】
0005199882.tif 000089
【０２１１】
｛ここで、
ｎは１、２又は３を示し；そして
ｐは０、１又は２を示す｝；
４．８）
【０２１２】
【化８９】
0005199882.tif 000090
【０２１３】
｛ここで、
ｑは１、２又は３を示す｝；
４．９）
【０２１４】
【化９０】
0005199882.tif 000091
【０２１５】
｛ここで、
Ｒ１７８は
４．９．ａ）Ｈ；
４．９．ｂ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．９．ｃ）Ｒ１８０が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１８０；
４．９．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８２｛ここでＲ１８２は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．９．ｄ４）Ｒ１８３がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１８３
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．９．ｅ）Ｒ１８７が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８７；あるいは
４．９．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１８８Ｒ１８９｛ここでＲ１８８及びＲ１８９はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ｒは０、１又は２を示し；そして
ｓは０又は１を示す｝；
４．１０）
【０２１６】
【化９１】
0005199882.tif 000092
【０２１７】
｛ここで
Ｒ１９１は
４．１０．ａ）Ｈ；
４．１０．ｂ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
４．１０．ｃ）Ｒ１９３が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−ＳＯ２Ｒ１９３；
４．１０．ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９４｛ここでＲ１９４は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し、それは場合により
４．１０．ｄ４）Ｒ１９５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すＯＲ１９５
から独立して選ばれる最高で３個の置換基を有していることができる｝
４．１０．ｅ）Ｒ１９９が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９９；あるいは
４．１０．ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２００Ｒ２０１｛ここでＲ２００及びＲ２０１はそれぞれ独立してＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す｝
を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ２０３を示し、ここで
Ｒ２０３はＨ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示し；そして
ｔは０、１又は２を示す｝；
４．１１）ハロゲン；あるいは
４．１２）ＣＮ
を示す］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０２１８】
本発明の化合物の合成において有用である中間体は、下記にＱ１として示される一般式を有し、
【０２１９】
【化９２】
0005199882.tif 000093
【０２２０】
式中、
ＲはＨ又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを示し；そして
Ｒ２はハロゲン；場合によりハロゲンを有していることができる−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；又は場合によりハロゲンを有していることができる−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示す。
【０２２１】
本発明の化合物の合成において有用である第２の中間体は、下記にＱ２として示される一般式を有し、
【０２２２】
【化９３】
0005199882.tif 000094
【０２２３】
式中、
Ｇ３はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｈを示す。
【０２２４】
定義
化合物、塩、多形相、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で用いられる場合、これは単数の化合物、塩、多形相、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【０２２５】
本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に依存して１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置で存在することができ、１個の不斉中心の場合にはラセミ混合物又は複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物を生ずる。ある場合には、与えられる結合、例えば特定の化合物の２個の置換された芳香環を連結する中心結合の回りの制限された回転の故にも不斉が存在し得る。環上の置換基もシス又はトランス形態で存在し得る。すべてのそのような立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生ずるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミもしくはジアステレオマー混合物も本発明の範囲内に含まれる。そのような材料の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な方法により行なうことができる。
【０２２６】
通常の方法に従う、例えば光学的に活性な酸もしくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成又は共有結合ジアステレオマーの形成によるラセミ混合物の分割により、光学的異性体を得ることができる。適した酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物を、それらの物理的及び／又は化学的相違に基づいて、当該技術分野において既知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によりそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで分離されたジアステレオマー塩から光学的に活性な塩基又は酸を遊離させる。光学的異性体の分離のための種々の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするために最善に選ばれる通常の誘導体化を用いるかもしくは用いないキラルクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。適したキラルＨＰＬＣカラムはＤｉａｃｅｌにより製造され、例えば他の多くの中でもＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、すべて慣例的に選択可能である。誘導体化を用いるかもしくは用いない酵素的分離も有用である。光学的に活性な出発材料を用いるキラル合成により、本発明の光学的に活性な化合物を同様に得ることができる。
【０２２７】
本発明は本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば実施例のすべての化合物の製薬学的に許容され得る塩、共−沈殿物、代謝産物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグにも関する。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩を指す。例えば：Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１９７７年，１−１９を参照されたい。製薬学的に許容され得る塩には、塩基として働く主化合物を無機もしくは有機酸と反応させて塩を形成することにより得られるもの、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩が含まれる。製薬学的に許容され得る塩には、主化合物が酸として働き、それを適した塩基と反応させて例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びコリン塩を形成するものも含まれる。当該技術分野における熟練者はさらに、複数の既知の方法のいずれかを介して化合物を適した無機もしくは有機酸と反応させることにより、特許請求される化合物の酸付加塩を製造できることを認識するであろう。あるいはまた、本発明の酸性化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩は、多様な既知の方法を介して本発明の化合物を適した塩基と反応させることにより製造される。
【０２２８】
本発明の化合物の代表的な塩には、当該技術分野において周知の手段により例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から生成する通常の無毒性の塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。
【０２２９】
塩基塩はアルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような長鎖ハライド、ベンジル及びフェネチルブロミドのようなアラルキルハライドならびに他のような薬剤を用いて第４級化することができる。
【０２３０】
本発明の目的のために、「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位して固体又は液体状態における錯体を形成する化合物の形態である。水和物は溶媒和物の特殊な形態であり、その場合、溶媒は水である。
【０２３１】
「アルキル」という用語は、一般に１〜６個、１〜４個又は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を指し、例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを示す。
【０２３２】
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を指す。好ましいシクロアルキル基にはＣ３−Ｃ６環が含まれ、例としてシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを示す。
【０２３３】
「アルコキシ」という用語は、１〜６個、１〜４個又は１〜３個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基を指し、例としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを示す。「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」という用語は、しばしば同義的に用いられる。
【０２３４】
「アルキルアミノ」という用語は、１もしくは２個の（独立して選ばれる）アルキル置換基を有するアミノ基を指し、例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを示す。
【０２３５】
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、１もしくは２個の（独立して選ばれる）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を指し、例えばメチルアミノカルボ
ニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニル及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを示す。
【０２３６】
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、アミノ部分の上に１もしくは２個の（独立して選ばれる）アルキル置換基を有するアミノスルホニル基を指し、例としてメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニル及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを示す。
【０２３７】
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、スルホニルアミノ部分の上にアルキル置換基を有するスルホニルアミノ基を指し、例としてメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ及びｎ−ヘキシルスルホニルアミノを示す。
【０２３８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されているカルボニル基を指し、例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル及びｎ−ヘキソキシカルボニルを示す。
【０２３９】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、カルボニル部分上においてアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基を指し、例としてメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノ及びｎ−ヘキソキシカルボニルアミノを示す。
【０２４０】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個又は５もしくは６個の環原子及を有し、且つ窒素、酸素及び硫黄より成る群から選ばれる最高で４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の環において芳香族である単−もしくは二環式基を指す。それは環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。それが二環式を示し、１個の環が芳香族であり、他が芳香族でない場合、それはいずれの環において結合することもできる。そのような基の代表的な例はチオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン及びイソキノリン基である。
【０２４１】
Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族複素環と述べている用語は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、１，３，２−ジオキサゾール、１，２，５−オキサチアゾール、１，２−ピロン、１，４−ピロン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ｏ−及びｐ−イソオキサジン、１，２，５−オキサチアジン、１，２，４−オキサジアジンなどのような芳香族複素環を指すものとする。
【０２４２】
少なくとも１個の環が芳香族であり、且つＮ、Ｎ→Ｏ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個の部分を含有し、そして二環式複素環の非−芳香環のいずれも場合によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲより成る群から独立して選ばれる最高で３個の部分を含有することができる８〜１０個の環メンバーの二環式複素環と述べている用語は、少なくとも１個の環が上記で議論した５〜６−員芳香族複素環であり、それが芳香族又は非芳香族であることができる第２の環に縮合している二環式複素環を指すものとする。この第２の環が芳香族である場合、それも場合によりＮ、Ｎ→Ｏ、Ｏ及びＳより成る群から独立して選ばれる最高で３個の部分を含有することができ、この第２の環が非芳香族である場合、それは場合によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮＲから独立して選ばれる最高で３個の部分を含有することができる。
【０２４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個又は５〜６個の環原子を含有し、且つ窒素、酸素及び硫黄、ＣＯ、ＳＯ及びＳＯ２より成る群から独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含有する飽和もしくは部分的不飽和単−もしくは二環式複素環式環、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル又はペルヒドロアゼピニルを指す。それは環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。
【０２４４】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０２４５】
少なくとも１個の環が芳香族である９〜１０個の環メンバーの二環式炭素環は、インデン、イソインデン及びテトラヒドロナフタレンのような化合物である。
【０２４６】
アルキル又はアルコキシ基が場合によりハロゲンを有していることができるか、あるいはハロゲンで置換されていることができると述べている用語は、基がペルハロまで１個もしくはそれより多いハロゲンを有していることを意味する。
【０２４７】
基−ＮＲＲにおいて、２個のＲ基が結合し且つそれらが結合するＮ原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲｘから選ばれる環メンバーを含有することができる５〜６員環を形成することができ、ここでＲｘはＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを示すと述べている用語は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどのような基の形成を示すものとする。
【０２４８】
第３級アミノ部分の２個の置換基が結合し且つそれらが結合するＮと一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲから選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族５〜６員環を形成できることを示す用語は、ピロール、ピラゾール、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール、ピロリジン、イミダゾリデンなどのような５〜６−員Ｎ−含有複素環の形成の可能性を示すものとする。
【０２４９】
ＮＲが複素環の一部であると示される場合、これはＮ原子が環メンバーであり、Ｒが置換基であることを意味する。
【０２５０】
Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる最高で２個のヘテロ原子を含有する５〜６員へテロ芳香族と述べている用語は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサジンなどのような基を指すものとする。
【０２５１】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環において芳香族であり、一般に６〜１
４個の炭素原子を有する単−〜三環式炭素環式基を指し、例としてフェニル、ナフチル及びフェナントレニルを示す。
【０２５２】
「置換されたフェニル」という用語は、ハロゲン；アルキル、例えば（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；アルコキシ、例えばＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；ＣＮ；シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ、例えばモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ；例えばアシル基が−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）フェニルであるアシルアミノ；アルコキシカルボニル；ＣＮ；ＮＯ２；アルキニル；アルケニル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；アルキルアミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；及びアルコキシカルボニルアミノから独立して選ばれ、且つこれらの基においてアルキル及びフェニル基はさらにハロゲンで置換されていることができる１個もしくはそれより多い（しかし典型的には３個より多くない）基を有するフェニル基を指す。
【０２５３】
フェニルが場合によりハロゲンで置換されていることができると述べている用語は、フェニル基が場合によりフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基をペルハロの最大まで、しかし典型的には３個より多くないそのような基を有していることができることを意味する。
【０２５４】
シクロアルキル基が場合によりハロゲン又はアルコキシを有していることができると述べている用語は、シクロアルキル基が１個もしくはそれより多いハロゲン置換基をペルハロまで有していることができ、及び／又はそれが１個もしくはそれより多いアルコキシ基を、一般には３個の最大まで有していることができることを示すものとする。
【０２５５】
当該技術分野における熟練者は、２個のヘテロ原子が１個の脂肪族炭素原子に結合する場合、得られる材料は通常安定でないことを理解する。従って本発明において、脂肪族基が２個のヘテロ原子−含有置換基（例えばアミノとアルコキシにように）を有し、ここでヘテロ原子が脂肪族基に結合する場合、そのようなヘテロ原子−含有置換基は一般に脂肪族材料の異なる炭素原子上に位置する必要があるであろう。
【０２５６】
化学基礎構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）又は官能基から延びる化学結合を示す線の末端を横切る波線は、基礎構造又は基がその結合を介して分子の残りの部分に結合することを意味する。
【０２５７】
カルボニル基は、化学構造又は基礎構造中でＣ＝Ｏとして、あるいは活字式（ｔｙｐｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａ）中でＣ（Ｏ）により示される。
【０２５８】
構成単位を列挙することにより多単位官能基を呼ぶ場合、末端の単位を最初に挙げ、次いで隣接する単位を挙げるなどである。この型の命名法の例は「アルキルフェニル」であり、それはフェニル基上に位置するアルキル基を意味し、フェニル基がさらに分子の残りの部分に結合する。逆に、「フェニルアルキル」という用語はアルキル基上に位置するフェニル基を意味し、アルキル基がさらに分子の残りの部分に結合する。他の例は「シクロアルキルアルキル」であり、それはアルキル基に結合するシクロアルキル基を意味し、アルキル基がさらに分子の残りの部分に結合する。
【０２５９】
本文書においては簡単にするために、置換基の名前を一般に（しかし常にではなく）、置換基としてのそれらの身分を示す命名法を用いずに親化合物の名前として示す。かくして例えば本発明の化合物中の置換基がピリジン環である場合、それは一般に「ピリジル」基と言及されるのではなくて「ピリジン」置換基と呼ばれる。置換基として身分を示す命
名法が用いられず、置換基がその親によって呼ばれる場合、置換基としてのその身分は状況から明らかになるであろう。
【０２６０】
本明細書で同定される化合物の塩は、好ましくはＴＨＦのような適した溶媒中で遊離の塩基を無水ＨＣｌで処理することにより製造される塩酸塩として化合物を単離することによって得ることができる。一般に本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知の手段による化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で製造することができる。あるいは、精製された化合物をその遊離の塩基形態で適した有機もしくは無機酸と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、所望の塩を製造することができる。これらの方法は一般に行なわれており、当該技術分野における熟練者に容易に明らかになるであろう。
【０２６１】
本発明に従う化合物は、活性化合物として用いられる場合、好ましくは多少純粋な形態で、すなわち合成法からの残留物をあまり含まずに単離される。純度は化学者又は薬学者に既知の方法により決定され得る（特にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０年，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏを参照されたい）。好ましくは、化合物の純度は９９％（ｗ／ｗ）より高いが、必要なら９５％、９０％又は８５％より高い純度を用いることができる。
【０２６２】
本文書を通じて簡単にするために、複数の用語より単数の用語の使用が好まれるが、一般に他にことわらなければ複数の用語を含むものとする。例えば「請求項１の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる患者における疾患の処置方法」という表現は、１つのより多い疾患の同時の処置ならびに１種より多い請求項１の化合物の投与を含むものとする。
【０２６３】
本発明に従う化合物は、予期せぬ有用な薬理学的及び薬物動態学的活性範囲を示す。従ってそれらは、人間及び動物における障害の処置及び／又は予防のための薬剤としての使用に適している。
【０２６４】
本発明の化合物の製薬学的組成物
本発明は、１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含有する製薬学的組成物にも関する。必要のある患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するためにこれらの組成物を用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要な人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本発明の化合物又はその塩の製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を含む。製薬学的に許容され得る担体は、好ましくは比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、好ましくは処置されている特定の状態に結果を生むか、又は影響を及ぼす量である。即時、遅延及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物を含む有効な通常の投薬単位形態物を用い、当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本発明の化合物を経口的に、非経口的に、局所的に、鼻的に、眼的に、耳的に、舌下的に、直腸的に、膣的になどで投与することができる。
【０２６５】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造に関する技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスタ
ーチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０２６６】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、色素、着色剤ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はチェリー風味料と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用いるのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていないリン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位物の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。
【０２６７】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記の甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０２６８】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート、（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０２６９】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０２７０】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキシル剤を調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、例えばメチル及びプロピルパラベンならびに風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０２７１】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内又は腹膜内に、製薬学的担体と一緒の好ましくは生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール
、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０２７２】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０２７３】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するであろう。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０２７４】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０２７５】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０２７６】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらに
オレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０２７７】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０２７８】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は断続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０２７９】
非経口的投与のための放出制御調剤にはリポソーム、ポリマー微小球及びポリマーゲル調剤が含まれ、それらは当該技術分野において既知である。
【０２８０】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０２８１】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。そのような成分及び方法には、それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる以下の参照文献に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５２（５），１９９８年，２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ著，“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｕｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５３（６），１９９９年，３２４−３４９；ならびにＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ    ５１（４），１９９７年，１６６−１７１。
【０２８２】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、これらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ性化剤（例には、これらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる）；
吸着剤（例には、これらに限られないが粉末セルロース及び活性炭が含まれる）；
エアゾールプロペラント（例には、これらに限られないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれる）；
空気置換剤（例には、これらに限られないが窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗菌・カビ性防腐剤（例には、これらに限られないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
抗微生物性防腐剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）が含まれる）；
酸化防止剤（例には、これらに限られないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
結合材料（例には、これらに限られないがブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）；
緩衝剤（例には、これらに限られないがメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）；
保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水が含まれる）；
キレート化剤（例には、これらに限られないがエデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）；
着色剤（例には、これらに限られないがＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ
Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤が含まれる）；
透明化剤（例には、これに限られないがベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが含まれる）；
カプセル封入剤（例には、これらに限られないがゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる）；
風味剤（例には、これらに限られないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる）；
保湿剤（例には、これらに限られないがグリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（例には、これらに限られないが鉱油及びグリセリンが含まれる）；
油（例には、これらに限られないがアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油が含まれる）；
軟膏基剤（例には、これらに限られないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏が含まれる）；
浸透増進剤（経皮送達）（例には、これらに限られないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアが含まれる
）、
可塑剤（例には、これらに限られないがフタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれる）；
溶媒（例には、これらに限られないがエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水が含まれる）；
硬化剤（例には、これらに限られないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれる）；
座薬基剤（例には、これらに限られないがココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
界面活性剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ  １０）、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノ−パルミテートが含まれる）；
懸濁化剤（例には、これらに限られないが寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴムが含まれる）；
甘味剤（例には、これらに限られないがアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれる）；
錠剤抗−接着剤（例には、これらに限られないがステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤結合剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非−架橋ポリビニルピロリドン及び予備ゼラチン化デンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例には、これらに限られないが二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる）；
錠剤コーティング剤（例には、これらに限られないが液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが含まれる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、これに限られないが二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤崩壊剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる）；
錠剤滑り剤（例には、これらに限られないがコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる）；
錠剤滑択剤（例には、これらに限られないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（例には、これに限られないが二酸化チタンが含まれる）；
錠剤研磨剤（例には、これらに限られないがカルナバ蝋及び白蝋が含まれる）；
増粘剤（例には、これらに限られないが密蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる）；
等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
粘度向上剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる）；ならびに
湿潤剤（例には、これらに限られないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレートが含まれる）
が含まれる。
【０２８３】
本発明に従う製薬学的組成物を以下の通りに例示することができる：
無菌静脈内（ＩＶ）溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作ることができ、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
【０２８４】
静脈内投与のための凍結乾燥粉剤：（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン  ４０を用いて無菌調製物を調製することができる。無菌の注入可能な食塩水又はデキストロース５％を用い、調剤を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それをさらに食塩水又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボーラス又は１５〜６０分に及ぶ静脈内輸液により投与する。
【０２８５】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注入のために以下の溶液又は懸濁剤を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水−不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０２８６】
硬質殻カプセル：標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
【０２８７】
軟質ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成
【０２８８】
分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０２８９】
錠剤：投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースであるように、通常の方法により多数の錠剤を調製する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにするか、優雅さ及び安定性を向上させるか、あるいは吸収を遅らせることができる。
【０２９０】
即時放出錠剤／カプセル：これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口用投薬形態物である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又
はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０２９１】
高−増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳類の高−増殖性障害の処置のための本発明の化合物及びその組成物の使用方法にも関する。細胞増殖及び／又は細胞分裂の阻害、遮断、減少、低下などのため、ならびに／あるいはアポトーシスを生ずるために化合物を用いることができる。この方法は、本発明の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、多形相、代謝産物、水和物、溶媒和物又はエステルなどの障害の処置に有効である量を、必要のある人間を含む哺乳類に投与することを含む。高−増殖性障害には例えば乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、充実性腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるがこれらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【０２９２】
乳ガンの例には浸潤性腺管ガン、浸潤性小葉ガン、上皮内腺管ガン（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）及び上皮内小葉ガン（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）が含まれるが、これらに限られない。
【０２９３】
気道のガンの例には、小−細胞及び非−小−細胞肺ガンならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限られない。
【０２９４】
脳のガンの例には脳幹及び眼下神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫ならびに神経外胚葉及び松果腫瘍が含まれるが、これらに限られない。
【０２９５】
男性生殖器の腫瘍には前立腺及び精巣ガンが含まれるが、これらに限られない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚、卵巣、膣及び外陰ガンならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０２９６】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０２９７】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管、尿道及びヒト腎乳頭ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０２９８】
眼のガンには眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限られない。
【０２９９】
肝臓ガンの例には、肝細胞ガン（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を有するかもしくは有していない肝細胞ガン）、胆管ガン（肝臓内胆管ガン）及び混合肝細胞胆管ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０３００】
皮膚ガンには、扁平上皮細胞ガン、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚ガン及び非−黒色腫皮膚ガンが含まれるが、これらに限られない。
【０３０１】
頭部−及び−頚部ガンには、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭ガン、唇及び口腔ガンならびに扁平上皮細胞が含まれるが、これらに限られない。
【０３０２】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ
腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。
【０３０３】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【０３０４】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー・セル白血病が含まれるが、これらに限られない。
【０３０５】
これらの障害は人間において十分に特性化されているが、他の哺乳類においても類似の病因を以って存在し、本発明の製薬学的組成物の投与により処置することができる。
【０３０６】
本文書を通じて記述される「処置する」又は「処置」という用語は慣例的に用いられ、例えばガンのような疾患又は障害の防除、緩和、縮小（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、軽減、その状態の改善などの目的のための患者の処置又は保護である。
【０３０７】
キナーゼ障害の処置方法
本発明は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＴｒｋＡ、Ｔｒｋ  Ｂ、ＲＥＴ、Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ及びＦｙｎを含む異常なキナーゼ活性（例えばチロシンキナーゼ活性）と関連する障害の処置方法も提供する。
【０３０８】
上記の背景の節で挙げた疾患（例えばガン）を含む障害の処置のために、本発明の化合物の有効量を用いることができる。それでもなお（ｎｏｎｅｔｈｅｌｅｓｓ）、作用機構及び／又はキナーゼと障害の間の関連性にかかわらず、本発明の化合物を用いてそのようなガン及び他の疾患を処置することができる。
【０３０９】
「異常なキナーゼ活性」又は「異常なチロシンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子又はそれがコードするポリペプチドのいずれの異常な発現又は活性をも含む。そのような異常な活性の例には遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に−活性な又は過剰活性な（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ）キナーゼ活性を生ずる突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加などが含まれるが、これらに限られない。
【０３１０】
本発明は、本発明の化合物の塩、多形相、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）及びそのジアステレオ異性体を含む本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、ＴｒｋＡ、Ｔｒｋ  Ｂ、ＲＥＴ、Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ及びＦｙｎのキナーゼ活性の阻害方法も提供する。キナーゼ活性を細胞において（例えば試験管内で）又は処置の必要な哺乳類患者、特に人間の患者の細胞において阻害することができる。
【０３１１】
脈管形成性障害の処置方法
本発明は、過剰な及び／又は異常な脈管形成と関連する障害及び疾患の処置方法も提供する。
【０３１２】
脈管形成の不適切な及び逸所の発現は、生物に有害であり得る。複数の病理学的状態が外生の（ｅｘｔｒａｎｅｏｕｓ）血管の成長と関連する。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜−静脈閉塞及び若年（ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）の網膜症（Ａｉｅｌｌ
ｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３１，１９９４年，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７２，１９９５年，６３８）、年令−関連黄斑変性（ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３７，１９９６年，８５５を参照されたい）、新生血管緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが含まれる。さらに、ガン及び腫瘍性組織と関連する増加した血液供給は成長を助長し、急速な腫瘍の拡大及び転移に導く。さらに、腫瘍における新しい血管及びリンパ管の成長は、離脱する（ｒｅｎｅｇａｄｅ）細胞のための逃げ道を与え、転移及び結果としてのガンの広がりを助長する。かくして本発明の化合物を用い、例えば血管形成を阻害する及び／又は減少させることにより；内皮細胞増殖又は脈管形成に含まれる他の型を阻害する、遮断する、減少させる、低下させるなどにより、ならびにそのような細胞型の細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、前記の脈管形成性障害のいずれをも処置及び／又は予防することができる。
【０３１３】
投薬量及び投与
高−増殖性障害及び脈管形成性障害の処置のために有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室法に基づき、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上記で同定された状態の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果を、これらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効な投薬量をそれぞれの所望の適応症の処置のために容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与様式、処置の期間、処置される患者の年令及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０３１４】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日に体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、そして好ましくは１日に体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日１〜３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲であろう。さらに、ある時間、患者が薬剤を投薬されない「薬剤休日」は、薬理学的効果と許容性の間の全体的な均衡のために有益であり得る。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日当たり１回もしくはそれより多数回又は１日１回より少なく投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための平均の１日の投薬量は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。平均の１日の直腸的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。平均の１日の膣的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。平均の１日の局所的投薬量管理は、好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的濃度は、好ましくはｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。平均の１日の吸入投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇであろう。
【０３１５】
もちろん、各患者に関する特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令及び全身的状態、投与の時間、投与経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステル又は組成物の望ましい処置の様式及び投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が突き止めることができる。
【０３１６】
組み合わせ治療
本発明の化合物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない悪
影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−高−増殖薬又は他の適応薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０３１７】
追加の製薬学的薬剤は、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノル（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ（ａｌｏｘｉ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン（ａｒｏｍａｓｉｎ）、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又はｔｉｃｅ  ＢＣＧ、ベスタチン（ｂｅｓｔａｔｉｎ）、ベタメタゾンアセテート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ブレオマイシンサルフェート（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ブロクスリジン（ｂｒｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、カムパス（ｃａｍｐａｔｈ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カソデクス（ｃａｓｏｄｅｘ）、セフェソネ（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ）、デカドロンホスフェート、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイシンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デポ−メドロル（ｄｅｐｏ−ｍｅｄｒｏｌ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、ジフルカン（ｄｉｆｌｕｃａｎ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドロナビノル（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガルド（ｅｌｉｇａｒｄ）、エリテク（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミソル（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチンホスフェートナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｉｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エチオル（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポフォス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、フォルメスタネ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガンマガルド（ｇａｍｍａｇａｒｄ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツヅマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グレエベク（ｇｌｅｅｖｅｃ）、グリアデル（ｇｌｉａｄｅｌ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、グラニセトロン  ＨＣｌ（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ  ＨＣｌ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ヒカムチン（ｈｙｃａｍｔｉｎ）、ヒドロコルトン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ）、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、チウキセタン（ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロン  Ａ（ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、イレッサ（ｉｒｅｓｓａ）、イリノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、キトリル（ｋｙｔｒｉｌ）、レンチナンサルフェート（ｌｅｎｔｉｎａｎ  ｓｕｌｐｈａｔａ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ロイプロリドアセテート、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、レボフォリン酸カルシウム塩、レボトロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｉｎｉｄａｍｉｎｅ）、マリノル（ｍａｒｉｎｏｌ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メコバラミン（ｍｅｃｏｂａｌａｍｉｎ）、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メネスト（ｍｅｎｅｓｔ）、６−メルカプトプリン、メスナ（Ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトビクス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ミトマイシン  Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ミオセト（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネウラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ネウメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ネウポゲン（ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノルバデクス（ｎｏｌｖａｄｅｘ）、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オンダンセトロン  ＨＣｌ（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ  ＨＣｌ）、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペガスパルガセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピロカルピン  ＨＣｌ（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ  ＨＣｌ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポルフィメル  ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレマリン（ｐｒｅｍａｒｉｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロクリト（ｐｒｏｃｒｉｔ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、レニウム−１８６  エチドロネート（ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロフェロン−Ａ（ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サラゲン（ｓａｌａｇｅｎ）、サンドスタチン（ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソル−メドロール（ｓｏｌｕ−ｍｅｄｒｏｌ）、スパルフォシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、幹−細胞治療、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ストロンチウム−８９クロリド、シントロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテセ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テモロゾミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロンプロピオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チロトロピン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ）、チルドロン酸（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔ���ｎｏｉｎ）、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、トリプトレリンアセテート（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、トリプトレリンパモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラメル（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾフラン（ｚｏｆｒａｎ）、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、アクチムネ（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、アフィニタク（ａｆｆｉｎｉｔａｋ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ））、アバスチン（ａｖａｓｔｉｎ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレクス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クリスナトル（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、シプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ＭＴＣ）、ｄＳＬＩＭ、ズタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲル移植、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ（ｉｎｔｒｏｎ−ＰＥＧ）、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、リブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノド
ロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＭＳ−２０９、リポソーム  ＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタト（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、オンコ−ＴＣＳ（ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、パクリタキセルポリグルタメート（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ）、パミドロネートジナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム（ｑｕａｚｅｐａｍ）、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ランピルナセ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン（ｓｔｒａｐｌａｔｉｎ）、セオカルシトル（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ（ｔａｒｃｅｖａ）、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシンアルファ１（ｔｈｙｍｏｓｉｎ  ａｌｐｈａ  １）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎｅ）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、Ｚ−１００、ゾレドロン酸又はそれらの組み合わせであることができる。
【０３１８】
組成物に加えられ得る場合による抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，（１９９６）の第１１版においてガン化学療法薬管理に関して挙げられている化合物、例えばアスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトマイシン  Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、チオグアニン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及びビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。
【０３１９】
本発明の組成物と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１２２５−１２８７頁で、腫瘍疾患の処置において用いられるべく認められている化合物、例えばアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフェート（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロンプロピオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。
【０３２０】
本発明の組成物と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）及びその誘導体、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ラロキシ
フェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）及びトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のような他の抗−ガン剤が含まれるが、これらに限られない。
【０３２１】
一般に、本発明の化合物又は組成物と組み合わされた細胞毒性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の使用は：
（１）単独でのいずれかの薬剤の投与と比較して腫瘍の成長の減少においてより高い有効性を与えるかもしくは腫瘍を除去さえする、
（２）投与される化学療法薬のより少量の投与を与える、
（３）単一の薬剤の化学療法及びある種の他の組み合わせ治療を用いて観察されるより少ない有害な薬理学的合併症（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）で患者において十分に許容される化学療法処置を与える、
（４）哺乳類、特に人間においてより広範囲の種々のガンの型の処置を与える、
（５）処置される患者の間でより高い反応率を与える、
（６）標準的な化学療法処置と比較して処置される患者の間でより長い生存時間を与える、
（７）腫瘍進行のためのより長い時間を与える、ならびに／あるいは
（８）他のガン薬組み合わせが拮抗的効果を生む既知の場合と比較して、単独で用いられる薬剤の有効性及び許容性の結果と少なくとも同じに良い結果を与える
ように働くであろう。
【０３２２】
実験
略語及び頭字語
当該技術分野における通常に熟練した有機化学者が用いる略語の包括的リストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）又はＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにある。該リストに含有される略語及び当該技術分野における通常に熟練した有機化学者が用いるすべての略語は、引用することにより本明細書の内容となる。本発明の目的のために、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７年に従って同定される。
【０３２３】
さらに特定的に、本開示を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
略語及び頭字語
１Ｈ−ＮＭＲ                    プロトン核磁気共鳴分光分析
３１Ｐ−ＮＭＲ                  リン−３１核磁気共鳴分光分析
ＡｃＯＨ                        酢酸
（Ａｃ）２Ｏ                    無水酢酸
ａｂｓ                          無水
ａｑ                            水性
ａｐ                            約
ａｔｍ                          気圧
ｂｒ                            ブロード
ＢＯＰ                          ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト
Ｂｕ                            ブチル
ＡＣＮ                          アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ                        無水酢酸
ＡｃＯＨ                        酢酸
ＣｅｌｉｔｅＲ                  Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．からの珪藻土の商標
ＣＤ３ＣＮ                      アセトニトリル−ｄ３
ＣＤ３ＯＤ                      メタノール−ｄ４
ｄ                              二重項
ＤＣＥ                          ジクロロエタン
ＤＣＭ                          ジクロロメタン
ｄｄ                            二重項二重項
ＤＩＢＡＬ                      ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＭＦ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                        ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６                  ジメチルスルホキシド−ｄ６
ｅｑｕｉｖ                      当量
ＥＳ−ＭＳ                      エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ３Ｎ                        トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＥｔＯＨ                        エタノール
ＦＢＳ                          胎児ウシ血清
ｇ                              グラム
ｈ                              時
ＨＰＬＣ                        高性能液体クロマトグラフィー
Ｈｚ                            ヘルツ
Ｊ                              ＮＭＲカップリング定数
Ｌ                              リットル
ＬＣＭＳ                        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＨＭＤＳ                      リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ        リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド
Ｍ                              モル
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ｍｇ                            ミリグラム
ＭＨｚ                          メガヘルツ
ｍｉｎ                          分
ｍＬ                            ミリリットル
ｍｍｏｌ                        ミリモル
ＭＰＬＣ                        中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ                            質量分析
Ｍｓ                            メタンスルホニル
Ｎ                              規定
ｎＭ                            ナノモル
Ｐｒ                            プロピル
ｐｙ−ＢＯＰ                    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジ
ンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ                              四重項
Ｒａ−Ｎｉ                      ラネイ−ニッケル
Ｒｆ                            ＴＬＣ保持因子
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ  ｓａｌｔ  酒石酸ナトリウムカリウム
ＲＰ                            逆相
ＲＰＭＩ                        Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ研究
所
ＲＴ                            保持時間
ｒｔ                            室温
ｓ                              一重項
ｔ                              三重項
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
ＴｏｓＭＩＣ                    トシルメチルイソシアニド
ＴＰＰ                          トリフェニルホスフィン
Ｔｓ                            ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ                          容量−対−容量の割合
ｖ／ｖ／ｖ                      容量−対−容量−対−容量の割合
μＬ                            マイクロリットル
μｍ                            マイクロメートル
【０３２４】
以下の実施例において報告されるパーセンテージの収率は、最低のモル量で用いられた出発成分に基づく。空気及び水分に敏感な液体及び溶液はシリンジ又はカニューラを介して移され、ゴム隔壁を介して反応容器中に導入された。商用銘柄の試薬及び溶媒は、さらなる精製なしで用いられた。「減圧下で濃縮した」という用語は、約１５ｍｍのＨｇにおけるＢｕｃｈｉ回転蒸発器の使用を指す。すべての温度は修正せずに度摂氏（℃）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、予備−コーティングされたガラス−背面のシリカゲル６０  Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレート上で行なわれた。
【０３２５】
本発明の化合物の構造は、以下の方法の１つもしくはそれより多くを用いて確証された。
【０３２６】
ＮＭＲ
各化合物に関してＮＭＲスペクトルを取得し、それは示される構造と一致した。
【０３２７】
慣例的な一次元ＮＭＲ分光分析を３００又は４００ＭＨｚ  ＶａｒｉａｎＲ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で行なった。試料をジュウテリウム化溶媒中に溶解した。ｐｐｍスケールで化学シフトを記録し、それを適した溶媒シグナル、例えば１Ｈスペクトルに関し、ＤＭＳＯ−ｄ６の場合の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの場合の１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合の３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の場合の５．３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ３の場合の７．２６ｐｐｍに関連付けた。
【０３２８】
ＧＣ／ＭＳ
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ  ＆  Ｗ  ＨＰ−５カラム（０．２５ｕＭコーティング；３０ｍｘ０．３２ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ６８９０ガスクロマトグラフが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７３質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に保たれ、走査当たり０．３４秒で５０から５５０ａｍｕまでスペクトルを走査した。
【０３２９】
ＬＣ／ＭＳ
他にことわらなければ、すべての保持時間はＬＣ／ＭＳから得、分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は以下の１つを用いて得た：
【０３３０】
方法Ａ（ＬＣＱ）
クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５  □ｍ）、Ｇｉｌｓｏｎオートサンプラー及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％Ｂまでの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は６．５分であった。
【０３３１】
方法Ｂ（ＬＣＱ５）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー、クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器を備えていた。用いられたＨＰＬＣカラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５  □ｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤を分けずに直接、エレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＤＥＣＡイオントラップ質量分析計にカップリングさせた。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、正イオンモードを用いて１４０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．０分に及ぶ１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶離を、１．０分の初期保持及び９５％Ｂにおける１．０分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は７．０分であった。
【０３３２】
方法Ｃ（ＬＴＱ）
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー、クォーターナリーポンプ及びダイオードアレーを備えていた。用いられたＨＰＬＣカラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５  □ｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤を直接、１：４スプリット（ｓｐｌｉｔ）を用い、エレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱイオントラップ質量分析計にカップリングさせた。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、正又は負イオンモードを用いて５０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．１  ギ酸を含む水及びＢ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリルであった。１．０ｍＬ／分の流量で３．０分に及ぶ１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶離を、２．０分の初期保持及び９５％Ｂにおける１．０分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は８．０分であった。
【０３３３】
方法Ｄ
２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％Ｂまでの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は６．５分であった。
【０３３４】
方法Ｅ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシ
ステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラー、クォーターナリーポンプ及びダイオードアレーを備えていた。用いられたＨＰＬＣカラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（２．１ｘ３０ｍｍ，３．５  □ｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離剤を直接、１：４スプリットを用い、エレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱイオントラップ質量分析計にカップリングさせた。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、正又は負イオンモードを用いて５０から１０００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．１  ギ酸を含む水及びＢ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリルであった。１．０ｍＬ／分の流量で３．０分に及ぶ１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶離を、２．０分の初期保持及び９５％Ｂにおける１．０分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は８．０分であった。
【０３３５】
調製的ＨＰＬＣ：
調製的ＨＰＬＣは逆相モードで、典型的には２個のＧｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器及びＣ−１８カラム（例えばＹＭＣ  Ｐｒｏ  ２０ｘ１５０ｍｍ，１２０Ａ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを用いて行なわれた。０．１％ＴＦＡを含む水としての溶媒Ａ及び０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルとしての溶媒Ｂを用いる勾配溶離を用いた。溶液としてカラム上に注入した後、典型的には混合溶媒勾配、例えば２５ｍＬ／分の流量で１５分に及ぶ溶媒Ａ中の１０−９０％溶媒Ｂを用いて化合物を溶離させた。２５４又は２２０ｎｍにおけるＵＶ監視により、所望の生成物を含有する画分を集めた。
【０３３６】
調製的ＭＰＬＣ：
標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」法（例えばＳｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１９７８年，２９２３−５）により、あるいはシリカゲルカートリッジ及びＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈシステムのような装置の使用により、調製的中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を行なった。実験案中に記載されるような多様な溶離溶媒を用いた。
【０３３７】
一般的な製造法
本発明のこの態様において用いられる化合物の製造で用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択のような因子は、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路で役割を果たす。それらの因子は、当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
【０３３８】
既知の化学反応及び方法の使用により、本発明の化合物を製造することができる。そうではあるが、本発明の化合物の合成において読者を助けるために、以下の一般的な製造法を示し、もっと詳細な特定的な実施例を下記に、操作例を記載する実験の節において示す。
【０３３９】
通常の化学的方法に従って、及び／又は下記に開示される通りに、商業的に入手可能であるか又は慣例的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発材料から本発明の化合物を製造することができる。化合物の製造のための一般的な方法を下記に示し、代表的な化合物の製造を実施例において特定的に例示する。
【０３４０】
本発明の化合物の合成において、及び本発明の化合物の合成に含まれる中間体の合成において用いられ得る合成的変換は、当該技術分野における熟練者により既知であるか又は得られ得る。合成的変換の収集は：
Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）
Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）
Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ．Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）
Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ；Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）
Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）
のような編集物中に見出され得る。
【０３４１】
さらに、合成戦術及び関連する題目の繰り返される総説には、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ
Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；及びＭｅｔｈｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが含まれる。さらに、合成的変換のデータベースには、ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅ又はＳｃｉＦｉｎｄｅｒを用いて探索できるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、ＳｐｏｔＦｉｒｅを用いて探索できるＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）及びＲＥＡＣＣＳが含まれる。
【０３４２】
ピロロトリアジンの製造方法は、公開された米国特許出願第１０／２８９，０１０号明細書（公開番号ＵＳ  ２００３−０１８６９８２  Ａ１）、米国特許第６，６７０，３５７号明細書（米国特許出願第１０／０３６，２９３号明細書）ならびに国際公開第２００３／０４２１７２号パンフレット、国際公開第２００４／００９５４２号パンフレット、国際公開第２００４／００９６０１号パンフレット、国際公開第２００４／００９７８４号パンフレット、国際公開第２００４／０１３１４５号パンフレット及び国際公開第２００５／１２１１４７号パンフレットにも開示されており、それらのそれぞれは引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【０３４３】
本発明の化合物の一般的な製造方法
出発材料が商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において周知の標準的な方法により容易に製造されることも理解されるべきである。そのような方法には本明細書に挙げる変換が含まれるが、それらに限られない。
【０３４４】
他にことわらなければ、反応は通常、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒中で行なわれる。これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン又はテトラクロロエタン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、アルコール類、例えばメタノール、エタノール又はイソ−プロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが含まれる。溶媒の混合物を用いることもできる。
【０３４５】
反応は一般に０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜７０℃の温度範囲内で行なわれる。大気圧下、高められた圧力もしくは減圧下（例えば０．５〜５バール）で反応を行なうことができる。一般に反応は空気又は不活性ガス、典型的には窒素の大気圧下で行なわれる。
【０３４６】
【化９４】
0005199882.tif 000095
【０３４７】
下記の反応スキーム中に記載される直截的な手段により、又は当該技術分野における熟練者に周知の手段により、式Ｉの本発明の化合物を製造することができる。これらの反応スキーム中で、他に特定的に規定しなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の意味は上記の意味と同じである。
【０３４８】
反応スキーム１は、当該技術分野において周知のウレア形成の方法による、対応する式１−１のアニリノ化合物からの式Ｉの化合物の製造の一般的な方法を示す。かくして一般に不活性溶媒中における式−１のアニリンの式１−２のイソシアナート又は好ましくは式１−３のカルバメートとの反応は、式Ｉ−１の化合物を直接与える。
【０３４９】
【化９５】
0005199882.tif 000096
【０３５０】
反応スキーム２は、ＰＧが場合による当該技術分野で既知の保護基である（あるいはまたＮＨＰＧ＝Ｎ２）式２−１のブロミドから出発して式Ｉの化合物を製造するための別の方法を概述する。かくして当該技術分野において周知の条件下における２−１の式２−３のボロン酸塩とのＳｕｚｕｋｉ反応は、式Ｉの化合物を与える。あるいはまた、当該技術分野において周知の条件下における式２−３のボロン酸塩のＳｕｚｕｋｉ反応は、式１−１のアニリノ化合物を与える。そのような化合物をスキーム１に記載した通り、式１−２のイソシアナート又は式１−３のカルバメートとの反応により、式Ｉのウレアに転換することができる。必要なら、当該技術分野において周知の方法（例えばＢＯＣカルバメートの酸触媒除去）により、保護基（ＰＧ）を最初に除去することができる。
【０３５１】
【化９６】
0005199882.tif 000097
【０３５２】
反応スキーム３は、一般式３−８の中間体の製造を概述しているが、Ｒ４はＨにより置き換えられ、Ｒ３はカルボン酸誘導体（例えばエステル）として記載されている。かくし
て式５−５の４−ニトロシンナメート化合物で開始して、リチウムヘキサメチルジシラジドなどのような強塩基の存在下に、ＴＨＦなどのような非プロトン性溶媒中で式３−１のイソシアニド試薬を用いる処理は、式３−２のピロールを与える。当該技術分野において周知のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ条件（例えばＤＭＦ、ＰＯＣｌ３）下における３−２のホルミル化は、式３−３の２−ホルミルピロール化合物を与える。式３−３の化合物を、ピリジンのような溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて中間オキシムを形成し、それを無水酢酸などのような試薬を用いてその場で脱水してニトリルを与えることにより、式３−４のニトリルに転換する。式３−４の化合物を、ＮａＨなどのような強塩基及び（Ｐｈ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２（化合物３−５）などのようなアミノ化試薬を用いてＮ−アミノ化し、式３−６のＮ−アミノニトリルを与える。３−６のホルムアミドとの反応は、式３−７のピロロトリアジン中間体を与える。当該技術分野における熟練者に既知の多くの方法（例えばラネイニッケル又は塩化錫（ＩＩ））によりフェニル環のニトロ置換基の選択的還元を行い、式３−８の中間体を与えることができる。
【０３５３】
【化９７】
0005199882.tif 000098
【０３５４】
スキーム４は、Ｒ４がＨにより置き換えられており、Ｒ３がカルボン酸誘導体（例えばエステル）として記載されている式３−７の中間体の製造を概述している。かくして式４
−１のβ−ケトエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどで処理すると、式４−２の化合物を与える。ＡｃＯＨのような酸の存在下で４−２を式４−４の化合物と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸などのような酸と反応させると、式４−５のピロールを与える。４−５をオキシ塩化リンのような試薬で処理すると、式４−６の化合物を与える。式４−６の化合物を、ＮａＨなどのような強塩基及び（Ｐｈ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２（化合物３−５）などのようなアミノ化試薬を用いてＮ−アミノ化し、式４−７のＮ−アミノニトリルを与える。ＥｔＯＨのような溶媒中でホルムアミジンアセテートなどのようなホルムアミド化誘導体を用いる処理により、４−７の環化を行い、式３−７のピロロトリアジン中間体を与えることができる。
【０３５５】
式５−５のシンナメートは商業的に入手可能であるか、又は反応スキーム５に示す通りに製造することができる。この反応順において、過マンガン酸カリウムなどのような試薬を用いて式５−１の置換ニトロトルエンを酸化して、対応する式５−２の酸を与える。この酸をさらに、ＴＨＦなどのような適した溶媒中でボランなどのような還元剤を用い、式５−３のアルコールに還元することができる。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような酸化試薬を用いるこれらの化合物の処理は、式５−４のアルデヒドを与える。（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔなど及びＬｉＨなどのような強塩基を用いる５−４のＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型反応は、式５−５のシンナメートを与える。
【０３５６】
【化９８】
0005199882.tif 000099
【０３５７】
【化９９】
0005199882.tif 000100
【０３５８】
反応スキーム６は、Ｅ３がＲ３の小さい組（ｓｕｂｓｅｔ）として記載され、Ｅ４がＲ４の小さい組として定義され、それはＨも含み、そしてＧ１がＮＨ２、ＮＨＰＧ、ＮＯ２又はＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ１として記載される一般式６−７の中間化合物の製造を概述している。かくして当該技術を良く知る者に周知の条件下で適した求電子試薬Ｅ３（例えばクロロスルホニルイソシアナート）を用いるピロール６−１（ここでＰＧは場合による保護基、例えば２，２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである）の処理は、式６−２の化合物を与える。ＤＭＦなどのような溶媒中で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのような臭素化試薬を用いる６−２の処理は、式６−３のジブロミドを与える。ＴＨＦなどのような溶媒中でｎ−ブチルリチウムなどのような有機金属試薬を用いて６−３を位置選択的に金属化し、続いて適した求電子試薬Ｅ４（例えば置換アルキルハライド又は単純にプロトン）を付加すると、式６−４の置換ピロールを与える。式６−４の化合物を、ＮａＨなどのような強塩基及び（Ｐｈ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−ＮＨ２（化合物３−５）などのようなアミノ化試薬を用いてＮ−アミノ化し、式６−６のＮ−アミノニトリルを与える。必要なら、当該技術分野における熟練者に周知の方法を用いて保護基（ＰＧ）を最初に除去することができる。好ましくは炭酸カリウムのような塩基の存在下でホルムアミジンのような試薬を用いて６−６を処理すると、式６−７の化合物を与える。
【０３５９】
【化１００】
0005199882.tif 000101
【０３６０】
反応スキーム７は、一般式７−８の中間化合物の製造を概述している。これらの化合物は、化合物２−１と同じ一般的構造を有していると記載されるが、この場合はＧ３がＲ３の小さい組として定義され、Ｅ４がＲ４の小さい組として定義される。適切に保護された（例えば当該技術分野における熟練者に周知の保護基）ヒドラジン誘導体を、ＨＣｌなどのような酸の存在下に、１，４−ジオキサンなどのような溶媒中で２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン誘導体を用いて処理すると、保護アミノピロール誘導体７−１を与える。アセトニトリルなどのような溶媒中でクロロスルホニルイソシアナートを用いるシアノ化は、式７−２の２−シアノ誘導体を与える。ＤＭＦなどのような溶媒中で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのような臭素化試薬を用いる６−２の処理は、式７−３のブロミドを与え、それは脱保護されると（当該技術分野において既知の方法／試薬を用いて）、式７−４のアミノピロール生成物を遊離させる。エタノール又は類似の溶媒のような溶媒中でリン酸カリウムなどのような塩基の存在下に、７−４をホルムアミジン試薬と反応させると、構造７−５の化合物を与える。当該技術分野における熟練者に周知のパラジウム触媒条件下で７−５を有機金属試薬（例えばメチル亜鉛クロリド）と反応させると、式７−６の化合物を与える。７−６の適した求電子試薬Ｅ４との反応は（例えばＭａｎｎｉｃｈ条件）、式７−７の化合物を与える。ＤＭＦなどのような適した溶媒中で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン又は他の適した薬剤のような臭素化試薬を用いる７−７の臭素化は、７−８を与える。続くスキームは、多様な官能基を与えるための式６−７の化合物と式７−８の化合物の相互転換を示す。
【０３６１】
【化１０１】
0005199882.tif 000102
【０３６２】
反応スキーム８は、Ｒ４官能基を導入し、且つ多様な官能基に改変することができる方法を記載しており、ここでＧ１は−ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ１又はＮＨＰＧとして定義され、Ｇ２はスキーム８における通りに定義され、且つここでＺ４はアリールもしくはヘテロアリール基として定義される。式８−１の化合物を用いて開始し、ＤＭＦなどのような溶媒中で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどのような適した臭素化試薬で処理すると、式８−２のブロミド化合物を与える。式８−２のブロミドをいくつかの方法でさらに官能基化することができる。第１に、当該技術分野において周知の条件下におけるＩ−２のアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応は、式８−３の化合物を与える。あるいはまた、ＤＭＦなどのような溶媒中でシアン化銅（Ｉ）などのようなシアニド塩を用いる８−２の処理は、式８−４のシアノ化合物を与える。類似して、ｎ−ブチルリチウムなどのような有機金属を用いる処理による８−２の金属化、続くＤＭＦなどのような求電子試薬を用いる処理は、式８−５のアルデヒドを与える。
【０３６３】
【化１０２】
0005199882.tif 000103
【０３６４】
反応スキーム９は、Ｇ２がスキーム８における上記の通りに定義される式９−２のケトン化合物の製造を記述している。かくしてＴＨＦなどのような適した溶媒中でグリニヤル試薬などのような有機金属を用いる式８−５の化合物の処理は、式９−１のアルコールを与える。ＴＨＦのような溶媒中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどのような試薬を用いるこれらの化合物の酸化は、式９−２のケトンを与える。
【０３６５】
【化１０３】
0005199882.tif 000104
【０３６６】
反応スキーム１０は、Ｒ４位において官能基を導入し、且つ改変することができるいくつかの方法を概述している。すべての場合に、Ｇ２はスキーム８における上記の通りに定義される。かくしてＴＨＦなどのような溶媒中で還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈを用いる式８−５の化合物の処理は、式１０−１の第１級アルコールを与えるであろう。ＣＨ２Ｃｌ２のような適した溶媒中で塩化チオニルなどのような試薬を用いる１０−１のハロゲン化は、式１０−２（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）のα−ハロ化合物を与える。Ｈｕｎｉｇｓ塩基などのような塩基の存在下に、且つ場合によりヨウ化カリウムなどのような触媒を用いて、ＤＭＦなどのような適した溶媒中でアルコールを用いて１０−２を処理すると、
式１０−３のエーテルを与える。あるいはまた、Ｈｕｎｉｇｓ塩基などのような適した塩基の存在下に、第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミンを用いる１０−２の処理は、構造１０−４の化合物を与える。当該技術分野において周知の還元的アミノ化条件下で（例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）、第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミンを用いる処理により、式１０−４の化合物を８−５から直接製造することができる。Ｍａｎｎｉｃｈ条件を用いて、例えば酢酸などのような溶媒中で第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミン及びホルムアルデヒドを用いる処理により、式１０−４の化合物を式１０−５の化合物から直接製造することもできる。
【０３６７】
【化１０４】
0005199882.tif 000105
【０３６８】
反応スキーム１１は、Ｒ４が２個の炭素のリンカーに結合したヘテロ原子官能基として記載され、Ｇ２がスキーム８における上記の通りに定義される１１−６の化合物の製造を概述している。クロロトリメチルシランなどのようなその場保護基の存在下でイソプロピルマグネシウムクロリドなどのような有機金属試薬を用いて式１１−１の化合物を金属化し、続いてＷｅｉｎｒｅｂアミド１１−２を用いて処理すると、式１１−３のα−ハロケトンを与える。これらの化合物を、ＤＭＦなどのような適した溶媒中で、且つ場合によりヨウ化カリウムのような触媒及び／又は炭酸カリウムなどのような塩基の存在下において求核試薬Ｎｕを用いる処理により、式１１−４の化合物に転換することができ、ここでＮｕは第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミン又はアルコールとして定義される。ＴＨＦなどのような溶媒中でＤＩＢＡＬ−Ｈなどのような還元剤を用いる１１−４の処理は、式１１−５の化合物を与える。これらの化合物を、当該技術分野における熟練者が良く知る多様な方法により式１１−７のそれらの還元類似体に転換することができる。例えばＣＨ２Ｃｌ２などのような適した溶媒中で塩化チオニルなどのようなハロゲン化剤を用いる１１−５の活性化は、式１１−６のクロリドを与える。これらの化合物をさらに、ＴＨＦなどのような適した溶媒中でリチウムトリエチルボロハイドライドなどのような適した還元剤を用いる処理により、式１１−７の化合物に還元することができる。あるいはまた、当該技術分野において周知の方法を用い、パラジウムカーボンの
ような適した触媒の存在下に、Ｈ２ガス下で式１１−５の化合物を還元することができる。
【０３６９】
【化１０５】
0005199882.tif 000106
【０３７０】
反応スキーム１２は、Ｒ４が３もしくは４個の炭素のリンカーにより結合するヘテロ原子官能基として記載され、そしてＧ２がスキーム８における上記の通りに定義される式１２−５の化合物の製造を概述している。クロロトリメチルシランなどのようなその場保護基の存在下でイソプロピルマグネシウムクロリドなどのような有機金属試薬を用いて式８−２の化合物を金属化し、続いて式１２−１（ここでＰＧ＝適した保護基、例えばトリアルキルシリル基）のアルデヒドを用いて処理すると、式１２−２のアルコールを与える。１２−２の式１２−３の化合物への転換は、トリフルオロ酢酸などのような酸の存在下でトリエチルシランを用いる処理により、あるいはスキーム１１において前に記載した方法に類似の２段階法により行なうことができる。反応順におけるこの時点まで用いられる保護基（ＰＧ）を、次いで種々の十分に先例のある方法（例えばトリアルキルシランの酸−触媒除去）下で除去し、式１２−３のアルコールを与えることができる。１２−３の式１２−４（ここでＬＧは適した離脱基、例えばＣｌである）の化合物への転換は、当該技術分野において既知の方法により行なうことができる。式１２−５の化合物は、ＤＭＦなどのような適した溶媒中で、且つ炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で種々の求核試薬（例えばＮｕ＝ＲＯＨ又はＨＮＲ’２）を用いる１２−４の処理により製造される。
【０３７１】
【化１０６】
0005199882.tif 000107
【０３７２】
反応スキーム１３は、Ｒ３官能基の改変のためのいくつかの方法を概述しており、ここでＧ２はスキーム８における上記の通りに定義され、Ｇ４はＲ４又はＨとして定義される。かくしてＴＨＦなどのような溶媒中においてジイソブチルアルミニウムハイドライドなどのような還元剤を用いる式１３−１のエステルの処理は、構造１３−２の化合物を与える。ＴＨＦなどのような溶媒中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどを用いるアルデヒドへのこれらの酸化は、式１３−３の化合物を与える。そのようなアルデヒドを、ピリジンなどのような溶媒中でヒドロキシルアミン及び無水酢酸などのような試薬を用いる処理により、式１３−４のシアノ化合物に転換することができる。あるいはまた、エタノールなどのような溶媒中で水酸化ナトリウムなどのような塩基を用いる１３−１の加水分解は、式１３−５の酸を与える。これらの化合物を、ＤＭＦのような溶媒中で第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミン及びｐｙ−ＢＯＰなどのようなペプチドカップリング試薬を用いて処理し、式１３−６のアミドを与えることができる。
【０３７３】
【化１０７】
0005199882.tif 000108
【０３７４】
反応スキーム１４は、Ｒ３官能基の改変のためのいくつかの方法を概述しており、ここでＧ２はスキーム８における上記の通りに定義され、Ｇ４はＲ４又はＨとして定義される。かくしてＴＨＦなどのような適した溶媒中でＤｅｏｘｏ−ＦｌｕｏｒＴＭなどのような適したフッ素化試薬を用いる処理により、式１３−２の化合物を対応する式１４−１のフルオリドに転換することができる。類似の方法を用いて、式１３−３のアルデヒドを式１４−２のジフルオリド化合物に転換することができる。あるいはまた、ＴＨＦなどのような適した溶媒中でグリニヤル試薬などのような有機金属試薬を用いて１３−３を処理し、続いて中間アルコールを、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどのような試薬を用いる処理により酸化すると、式１４−３のケトンを与える。前の例における通り、Ｄｅｏｘｏ−ＦｌｕｏｒＴＭなどのような適したフッ素化剤を用いる処理を介して、式１４−３のケトンを式１４−４のフルオリドに転換することができる。
【０３７５】
【化１０８】
0005199882.tif 000109
【０３７６】
反応スキーム１５は、Ｒ３官能基の改変のためのいくつかの方法を概述しており、ここでＧ２はスキーム８における上記の通りに定義され、Ｇ４はＲ４又はＨとして定義される。ＣＨ２Ｃｌ２などのような適した溶媒中における塩化チオニルなどのような塩素化剤を用いる式１３−２の化合物の処理は、式１５−１のクロリドを与える。ＤＭＦなどのような溶媒中でＨｕｎｉｇｓ塩基などのような適した塩基の存在下に、適した求核試薬（ここでＮｕ＝Ｒ２ＮＨ、ＲＯＨ、ＣＮ−、ＲＳＨ）を用いて１５−１を処理すると、式１５−２の化合物を与える。あるいはまた、ＴＨＦなどのような適した溶媒中でリチウムトリエチルボロハイドライドなどのような還元剤を用いる１５−１の処理は、式１５−３の化合物を与える。炭酸カリウムなどのような適した塩基又はＨｕｎｉｇ’ｓ塩基などのような第３級アミンの存在下に、第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミンを用いて１５−１を処理すると、式１５−４の化合物を与える。あるいはまた、式１５−４のアミンを、対応する式１３−３のアルデヒドから、ジクロロエタンなどのような適した溶媒中でナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどのような適した還元剤の存在下に、第１級もしくは第２級（環状もしくは非環状）アミンのようなアミンを用いて処理することにより製造することができる。
【０３７７】
【化１０９】
0005199882.tif 000110
【０３７８】
反応スキーム１６は、Ｒ３官能基の改変のためのいくつかの方法を概述しており、ここでＧ２はスキーム８における上記の通りに定義され、Ｇ４はＲ４又はＨとして定義される。かくしてＴＨＦなどのような適した溶媒中で、水素化ナトリウムなどのような塩基の存在下に、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアナートなどで１３−３を処理すると、式１６−１のオキサゾール化合物を与える。ＴＨＦなどのような適した溶媒中でグリニヤル試薬などを用いる１３−３の処理は、式１６−２のアルコールを与える。ＴＨＦなどのような溶媒中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどのような試薬を用いる１６−２の酸化は、式１６−３のケトンを与える。あるいはまた、類似の条件下でグリニヤル試薬のような有機金属を用いる式１６−２のアミドの処理は、式１６−３のケトンを直接与える。
【０３７９】
【化１１０】
0005199882.tif 000111
【０３８０】
反応スキーム１７は、式１７−５の化合物の製造方法を概述しており、ここでＧ２はスキーム８における上記の通りに定義される。かくしてＤＭＦなどのような溶媒中で、Ｐｄ（ＩＩ）触媒、Ｃｕ（Ｉ）共−触媒及びピロリジンもしくはトリエチルアミンなどのようなアミン塩基の存在下に、式８−２の化合物を式１７−１（ここでＸ＝Ｈ又はトリアルキルシランのような適した保護基）の適した末端アセチレンと反応させると、式１７−２の化合物を与える。酢酸などのような溶媒中でＰｔＯ２などのような金属触媒の存在下に、水素ガスを用いて三重結合を還元すると、式１７−３の化合物を与える。１７−３の式１７−４（ここでＬＧは適した離脱基である）の化合物への転換は、当該技術分野において既知の方法により行なうことができる。必要なら、１７−４への転換の前に、当該技術分野において既知の方法により保護基（ＰＧ）を除去することができる。リン酸カリウムなどのような適した塩基又はＨｕｎｉｇｓ塩基などのような第３級アミンの存在下で第１級もしくは第２級アミン又は第１級アルコールを用いる１７−４の処理は、式１７−５の化合物を与える。
【０３８１】
【化１１１】
0005199882.tif 000112
【０３８２】
反応スキーム１８は、式１８−５（Ｒ４＝非置換ピペリジン、ピロリジン又はアゼタジン）あるいは１８−６（Ｒ５＝場合により置換されていることができるピペリジン、ピロリジン又はアゼタジン）の化合物の製造を記載しており、ここでＧ２はスキーム８における上記の通りに定義される。当該技術分野において周知の条件下で１８−１のようなボロネートを用いる化合物８−２の処理は、適切に保護された式１８−３のジ−デヒドロ環状アミンを与える。あるいはまた、グリニヤル試薬への８−２の転換によりそのような保護されたアミンを製造することができ、それはＴＨＦのような溶媒中でトリメチルシリルクロリドのような一時的保護剤の存在下に、イソプロピルマグネシウムクロリドのような適したグリニヤル試薬と反応させることにより行なわれ得る。８−２から生成するこのグリニヤル試薬を式１８−２の保護されたピペリドンと反応させ、中間ヒドロキシ化合物を除去する求電子的仕上げの後、式１８−３の化合物を与える。酢酸などのような溶媒中でＰｔＯ２などのような触媒の存在下に、水素を用いて１８−３の二重結合を還元すると、式１８−４の環状アミンを与える。当該技術分野において周知の方法（例えばＢＯＣカルバメートの酸触媒脱保護）を用いる１８−４の脱保護は、式１８−５の化合物を与える。水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在下におけるエチレンカーボネートのような適したアルキル化剤との式１８−４の化合物の反応は、式１８−６の化合物を与える。式１８−６の化合物は、１，２−ジクロロエタンなどのような溶媒中で、ホルムアルデヒドなどのようなアルデヒド及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどのような還元剤を用いる式１８−５の化合物の処理によっても製造される。ＴＨＦ、ジクロロメタン又は他のような適した溶媒中で、ピリジン、炭酸カリウム、第３級アミンなどのような適した塩基の存在下に、アシル無水物、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化もしくはスルホン化試薬と式１８−５のアミンを反応させることによっても、式１８−６の化合物を製造することができる。
【０３８３】
【化１１２】
0005199882.tif 000113
【０３８４】
反応スキーム１９は、式１９−２の化合物の製造を記載しており、ここでＺ３はアリール及びヘテロアリール官能基を含有するＲ３の小さい組として定義され、Ｇ２はスキーム８における上記の通りに定義され、Ｇ４はＲ４又はＨとして定義される。そのような化合物は、当該技術分野における熟練者に周知のＳｕｚｕｋｉカップリング条件下における式１９−１のブロミドと式Ｈ３−Ｂ（ＯＲ）２のボロネート又はボロン酸との反応により製造することができる。あるいはまた、当該技術分野における熟練者に周知の多くの経路を用いて式１９−３（Ｒ＝アルキル又はＨ）のカルボニル化合物を式１９−３の化合物に転換することができる（例えばスキーム１６に示した通り）。
【０３８５】
【化１１３】
0005199882.tif 000114
【０３８６】
さらに、上記の方法のいずれかの間に本発明の化合物上の敏感なもしくは反応性の基を保護し且つ脱保護する必要があり得る。一般に当該技術分野において周知の通常の方法により、保護基を加え且つ除去することができる（例えばＴ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９年を参照されたい）。
【０３８７】
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示のみを目的とし、まったく本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。本明細書に挙げられるすべての公開文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【実施例】
【０３８８】
中間体の製造
中間体Ａ：５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
製造１
【０３８９】
【化１１４】
0005199882.tif 000115
【０３９０】
段階１：２−アミノマロンアミドの製造
【０３９１】
【化１１５】
0005199882.tif 000116
【０３９２】
オーバーヘッド攪拌機が備えられた５Ｌの４つ口丸底フラスコに、商業的に入手可能なアミノマロン酸ジエチル塩酸塩（３３８ｇ，１．５９６モル）を装入した。ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の７Ｎアンモニアをフリーザーから取り出し、一度に冷たいまま加えた。入口のすべてをプラスチックキャップで覆った。１時間を経て、反応混合物は透明な黄色に変わった。フラスコを１度換気し、観察可能な圧力の向上はなかった。混合物を終夜攪拌した。沈殿が形成され、それを濾過により単離した。粉末をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。明黄色の粉末を真空中で終夜乾燥し、ジアミド２（１７０ｇ，１．４５モル，収率９１％）を与えた。
【０３９３】
段階２：３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルの製造
【０３９４】
【化１１６】
0005199882.tif 000117
【０３９５】
トルエン（５００ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイル酢酸エチル（５０ｇ，２１０．８ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４２．３ｍＬ，３１６．２ミリモル）を加えた。反応物を８０℃に終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％へキサンから非−極性不純物が除去されるまで１０％ＥｔＯＡｃ；９０％へキサンに、次いで７５％ＥｔＯＡｃ；２５％Ｈｅｘから生成物のために１００％ＥｔＯＡｃに）により精製し、８７％の収率で黄色の固体を与えた（５４ｇ，１８４．８ミリモル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８０分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．９。
【０３９６】
段階３：表題５−（アミノカルボニル）−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０３９７】
【化１１７】
0005199882.tif 000118
【０３９８】
３Ｌの丸底フラスコに３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル（６３．５９ｇ，２１７．５ミリモル）及び２−アミノマロンアミド（３３．１２ｇ，２８２．８ミリモル）及びＡｃＯＨ（８００ｍＬ）を装入した。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。ＴＬＣにより出発材料は消費されたようであった。減圧下でＡｃＯＨを除去し、ＴＦＡ（４００ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷まし、減圧下でＴＦＡを除去した。オレンジ色の油を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で洗浄し、溶液が中性になるまで固体のＮａＨＣＯ３を加えた。固体を濾過し、１Ｌの三角フラスコ中に入れた。固体をＨ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で洗浄し、フィルターを介して水をデカンテーションした。最後に洗浄したら、固体をフィルター上に注ぎ、空気乾燥した。固体をもう一度フィルターから取り出し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。フィルターを介してＥｔ２Ｏをデカンテーションし、最後に洗浄したら、固体をフィルターに移した。追加の分のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いてフラスコ及びフィルターケークを洗浄した。生成物を真空炉中で４０℃において、Ｐ２Ｏ５上で４時間乾燥し、５−（アミノカルボニル）−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを淡褐色の固体として与えた（５５．２ｇ，１８２ミリモル，８３．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７９分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２。
【０３９９】
段階４：表題化合物の製造
【０４００】
【化１１８】
0005199882.tif 000119
【０４０１】
ＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）中の５−（アミノカルボニル）−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（５５．０ｇ，１８１．３ミリモル）の溶液を７０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ分析は、出発材料が完全に転換したことを示した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残る固体を氷上に注いだ。５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８に調整し、溶液を濾過した。生成物を減圧下にＰ２Ｏ５上で乾燥し、明褐色の固体（５０．９ｇ，１７８ミリモル）を９８％の収率で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ＊  ＲＴ＝４．７４分；
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝２８４．０。
中間体Ａ：５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
製造２
【０４０２】
【化１１９】
0005199882.tif 000120
【０４０３】
段階１：４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４０４】
【化１２０】
0005199882.tif 000121
【０４０５】
−７７℃に冷却されたＴＨＦ中の１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１０２．４ｍＬ，１０２．４ミリモル）に、１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（２０．０ｇ，１０２．４ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液として３０分かけて滴下した。溶液をさらに１５分間攪拌し、次いで（２Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（２２．６６ｇ，１０２．４ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液として１時間かけて滴下した。反応物が１７時間かけて室温に温まるのを許した。飽和ＮａＨＣＯ２水溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。溶液を分液ロートに移し、有機層を集め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で逆抽出した（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２から９５：５  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃに勾配）により精製し、１６．６５ｇの上記の化合物をオレンジ／黄色の固体として与えた（６３．９８ミリモル，収率６２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９０分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４７（９５：５ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
【０４０６】
段階２：５−ホルミル−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４０７】
【化１２１】
0005199882.tif 000122
【０４０８】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）の溶液にＤＭＦ（１４．９６ｍＬ，１９４．４ミリモル）を加え、それを氷−塩浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（１８．１２ｍＬ，１９４．４ミリモル）をゆっくり加えると白色の沈殿が生成した。３０分かけて激しく攪拌しながら、溶液が室温に温まるのを許した。スラリを氷−塩浴中で再び冷却した。４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４６．００ｇ，１７６．８ミリモル）をＤＣＥ（５００ｍＬ）中の懸濁液として加えた。氷−塩浴中で１時間冷却しながら反応を進行させ、次いで１７時間かけて室温に温まるのを許した。次いで水（６００ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（７９．７５ｇ，９７２．２ミリモル）を反応に加え、溶液を８０℃に１時間加熱した。室温に冷ましたら、溶液を分液ロートに移し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５０ｍＬ）で逆抽出しながら有機層を単離した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。粗材料をトルエン（２Ｌ）中で加熱還流し、熱溶液にヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。溶液がゆっくり冷めるのを許し、続く２日間をかけて結晶を生成させた。結晶を集め、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、２５．５３ｇの上記の化合物を金色の針状結晶として与えた（８８．５７ミリモル，収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．７５分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１６（９５：５ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
【０４０９】
段階３：５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４１０】
【化１２２】
0005199882.tif 000123
【０４１１】
ピリジン（４００ｍＬ）の溶液に５−ホルミル−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４．５５ｇ，８５．１７ミリモル）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５１ｇ，９３．７ミリモル）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、無水酢酸（１７．６８ｍＬ，１８７．４ミリモル）を加え、溶液を８０℃に１７時間加熱した。室温に冷ましたら、反応混合物を真空中で部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を分液ロートに移し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出しながら有機層を単離した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。次いで粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ（１：１  ｖ／ｖ，３００ｍＬ）を用いて磨砕した。固体を集め、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ
）で洗浄し、真空下で乾燥して１８．９４ｇの上記の化合物を羽毛状の白色の固体として与えた（６６．４０ミリモル，収率７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９７分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２０（９５：５ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）。
中間体Ｂ：４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４１２】
【化１２３】
0005199882.tif 000124
【０４１３】
段階１：（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシドの製造
【０４１４】
【化１２４】
0005199882.tif 000125
【０４１５】
オーバーヘッド攪拌機及び熱電対が取り付けられた５Ｌの４つ口丸底フラスコ（ｒｂｆ）に；（１）１８０ｍＬの水中のＮａＯＨ（６０．８５ｇ，１．５２モル，２．４当量）の溶液、（２）１８０ｍＬの水中のヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（１１０．１２ｇ，１．５８モル，２．５当量）の溶液及び（３）１８０ｍＬのジオキサンを装入した。混合物を氷／アセトン浴中で０℃に冷却した。１５０ｇの氷を加え、続いて予備冷却された（約１０℃に）１８０ｍＬのジオキサン中のジフェニルホスフィンクロリド（１５０．０ｇ，０．６３４モル，１当量）の溶液を加えた（一度にすべてを加えた）。反応物は白色の沈殿を有して非常に濃くなり、激しい攪拌を要した。内部温度は２２℃に上昇した。さらに５分間攪拌した後（最長で１０分間）、反応混合物を２．５Ｌの氷冷水で希釈し、大きなガラス濾過器（直径１５ｃｍ）を介して濾過した。粗材料をフリット上に残して１時間排液し、次いで５Ｌのｒｂｆ中に移し戻した。固体を５００ｍＬの氷冷０．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液中に懸濁させ、５分間激しく攪拌し（１０分より長くなく）、次いで再び濾過し、氷冷水で２回洗浄し、ガラス濾過器上に終夜残して乾燥した。部分的に乾燥した材料を真空炉（５０℃，０．１トール）中で１２時間乾燥し、次いで乳鉢と乳棒を用いて十分に粉砕した。真空炉中におけるさらに１６時間の乾燥は、１２２ｇ（８２％）の上記の化合物を白色の粉末として与えた。
【０４１６】
段階２：１−アミノ−５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４１７】
【化１２５】
0005199882.tif 000126
【０４１８】
３Ｌの３つ口丸底フラスコに還流コンデンサー及びオーバーヘッド攪拌機を取り付け、５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２０ｇ，７０．１１ミリモル）を装入した。ＤＭＦ（１Ｌ）中の急速に攪拌される溶液にＮａＨ（５ｘ５００ｍｇ，９８ミリモル）を２０分かけて分けて加えた。暗褐色の溶液をさらに１０分間攪拌した。アミノ化試薬（（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド）を一度に加えた（２１．２６ｇ，９１．１４ミリモル）。反応混合物は即座に固化した。６０℃に加熱すると、固体は分散し始めた。混合物を時々８０℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られる固体をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過して６９％の収率の生成物（１４．３７ｇ，４７．８６ミリモル）を明淡褐色の粉末として与えた。生成物をさらなる精製なしで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３．１５分。
【０４１９】
段階３：表題化合物の製造
【０４２０】
【化１２６】
0005199882.tif 000127
【０４２１】
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中の１−アミノ−５−シアノ−４−（ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１４．３７ｇ，４７．８６ミリモル）の攪拌される懸濁液に、ホルムアミジニウムアセテート（４０ｇ，３８３ミリモル）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、週末に及んで攪拌した。ＬＣＭＳによると反応は完了した。反応混合物を室温に冷まし、次いで濾過した。反応容器をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で濯いだ。フィルターケークをビーカー中に入れ、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄した。黄色の懸濁液を再び濾過し、フィルターケークをＨ２Ｏ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。黄色の固体を減圧下で終夜乾燥し、８３％の収率の表題化合物（１３ｇ，３９．７２ミリモル）を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８７分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
中間体Ｃ：４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４２２】
【化１２７】
0005199882.tif 000128
【０４２３】
段階１：３−フルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリドの製造
【０４２４】
【化１２８】
0005199882.tif 000129
【０４２５】
トルエン（５００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（３０ｇ，１６２．０ミリモル）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（３５ｍＬ，４８６ミリモル）を加えた。反応物を１１０℃に加熱し、その時点に反応物は均一になった。反応物を１１０℃で３時間攪拌した。反応は完了しなかったので、追加分のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を加えた。反応物をさらに３時間攪拌した。少量の出発材料が残り、かくして最後の分のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を加え、反応物を２時間加熱した。得られる緑色の溶液を室温に冷まし、終夜放置した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られる油にトルエン（３００ｍＬ）を加え、減圧下で除去した（２ｘ）。生成物をさらなる精製なしで用いた。
【０４２６】
段階２：３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルの製造
【０４２７】
【化１２９】
0005199882.tif 000130
【０４２８】
２Ｌの丸底フラスコに機械的攪拌モーター及び窒素流入口を取り付けた。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（５５．１５ｇ，３２４ミリモル）の１０℃の溶液に、ＭｇＣｌ２（３８．５６ｇ，４０５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（４５ｍＬ，３２４ミリモル）を加えた。反応混合物が２３℃に温まるのを許し、３時間攪拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（〜１６２ミリモル）の溶液を加えた。反応物はすぐに黄色に変わり、沈殿が生成した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、攪拌が妨げられないことを保証した。ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示したが、反応物を終夜攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）を用いて反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。所望の生成物（３７．６５ｇ，１４７ミリモル）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  Ｈｅｘ  ＥｔＯＡｃ）により９１％の収率で、黄色の固体として、ケト（７５％）及びエノール（２５％）互変異性体の混合物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ケト互変異性体  δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；エノール互変異性体  δ１２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１４分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
【０４２９】
段階３：３−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチルの製造
【０４３０】
【化１３０】
0005199882.tif 000131
【０４３１】
トルエン（３００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル酢酸エチル（３９．０ｇ，１５３．０ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．７ｍＬ，２２９．５ミリモル）を加えた。反応物を８０℃に終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％へキサンから非−極性不純物が除去されるまで１０％ＥｔＯＡｃ；９０％へキサンに、次いで７５％ＥｔＯＡｃ；２５％Ｈｅｘから生成物のために１００％ＥｔＯＡｃに）により精製し、所望の生成物を黄色の固体として９５％の収率で与えた（４５．２１ｇ，１４５．７ミリモル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ＊  ＲＴ＝４．５２分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１。
【０４３２】
段階４：５−（アミノカルボニル）−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４３３】
【化１３１】
0005199882.tif 000132
【０４３４】
５０ｍＬの丸底フラスコに３−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）アクリル酸エチル（５１．７４ｇ，１６６．７５ミリモル）及び２−アミノマロンアミド（２３．４ｍｇ，２００ミリモル）及びＡｃＯＨ（１Ｌ）を装入した。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。ＴＬＣによると出発材料は消費されたようであった。減圧下でＡｃＯＨを除去し、ＴＦＡ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷まし、減圧下でＴＦＡを除去した。オレンジ色の油を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で処理し、次いで溶液が中性になるまで固体のＮａＨＣＯ３を加えた。固体を濾過し、１Ｌの三角フラスコ中に入れた。固体をＨ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で洗浄し、フィルターを介して水をデカンテーションした。最後に洗浄したら、固体をフィルター上に注ぎ、空気乾燥した。固体をもう一度フィルターから取り出し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。フィルターを介してＥｔ２Ｏをデカンテーションし、最後に洗浄したら、固体をフィルターに移した。追加の分のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いてフラスコ及びフィルターケークを洗浄した。所望の生成物を真空炉中で４０℃において乾燥し、明淡褐色の固体を与えた（３６．８ｇ，１１４．５ミリモル，収率６９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ＊  ＲＴ＝４．４５分；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３２０．１。
【０４３５】
段階５：５−シアノ−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ  ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４３６】
【化１３２】
0005199882.tif 000133
【０４３７】
ＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）中の中間体５−（アミノカルボニル）−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３６．８ｍｇ，１１４．５ミリモル）の溶液を７０℃に２時間加熱した。ＴＬＣ分析は、出発材料が完全に転換されたことを示した。減圧下で過剰のＰＯＣｌ３を除去し、残る固体を氷上に注いだ。５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを８に調整し、溶液を濾過した。生成物を減圧下で終夜乾燥し、明褐色の固体（３３．８５ｇ，１１１．６ミリモル）を９７％の収率で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３．１６分。
【０４３８】
段階６：１−アミノ−５−シアノ−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４３９】
【化１３３】
0005199882.tif 000134
【０４４０】
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の５−シアノ−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ  ピロール−３−カルボン酸エチル（３１．９ｇ，１０５．２ミリモル）の溶液に、Ｎ
ａＨ（３４．５４ｇ，１３６．７ミリモル）をゆっくり加えた。気体の発生が止んだ後、（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（３４．４ｇ，１４７．３ミリモル）を一度に加えた。（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシドを加えると、反応混合物は固化した。反応混合物を８０℃に加熱し、その間に固体は壊れ、混合物は自由に攪拌された。反応物を３時間加熱し、次いで冷却し、減圧下でＤＭＦを除去した。残るスラリをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、濾過してホスフィン酸の大部分を除去した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を真空中で濃縮した。生成物を熱ＡＣＮからの結晶化により精製し、淡褐色の固体（２４．０ｇ，７５．３１ミリモル）を７１％の収率で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４１】
段階７：表題化合物の製造
【０４４２】
【化１３４】
0005199882.tif 000135
【０４４３】
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の１−アミノ−５−シアノ−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１９．８ｇ，６２．２ミリモル）の懸濁液に、ホルムアミジンアセテート（５１．８ｇ，４９７．７ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃に終夜加熱した。反応は完了しなかったので、追加分のホルムアミジンアセテート（１０．０ｇ，９６．１ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃にさらに８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。残る固体をＨ２Ｏ（１Ｌ）中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、表題化合物（１９．６ｇ，５６．７６ミリモル）を黄色の固体として９１％の収率で与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９０分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．０。
中間体Ｄ：４−ブロモ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの製造
【０４４４】
【化１３５】
0005199882.tif 000136
【０４４５】
段階１：４−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの製造
【０４４６】
【化１３６】
0005199882.tif 000137
【０４４７】
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のトリクロロアセチルクロリド（４４．４ｇ，２７．３ｍＬ，２４４ミリモル）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（５４．３ｇ，４０７ミリモル）の機械的に攪拌される懸濁液に２０分かけて加えた。得られる混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−シアノピロール（１５．０ｇ，１６３ミリモル）を３０分かけて加えた。反応物を５時間加熱還流し、次いで冷却した。反応物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、次いで水（３００ｍＬ）を用いてゆっくりクエンチングした。層を分離し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、微量の不純物を含有する定量的な収量の所望の生成物（３９．０ｇ，１００％）を与えた。この材料をさらなる精製なしで次の段階において用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０４４８】
段階２：５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの製造
【０４４９】
【化１３７】
0005199882.tif 000138
【０４５０】
ナトリウムメトキシド（１７．８ｇ，３２９ミリモル）をメタノール（３５０ｍＬ）中の４−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３９．０ｇ，１６４ミリモル）の溶液に加えた。反応物を１６時間攪拌し、次いで減圧下でメタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  塩酸を用いて溶液をｐＨ６に調整した。層を分離し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて期待される生成物を与えた（２４．２ｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５１】
段階３：２，４−ジブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの製造
【０４５２】
【化１３８】
0005199882.tif 000139
【０４５３】
１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）中の５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（２４．２ｇ，１６１ミリモル）の冷却された（０℃）溶液に、臭素（５４．１ｇ，１７．４ｍＬ，３３８ミリモル）をゆっくり（２０分）加えた。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌した。１Ｍ  塩酸（４００ｍＬ）の添加により反応をクエンチングし、得られる沈殿を濾過により集めた。材料を１Ｍ  塩酸で洗浄し、所望の生成物を与えた（４４．８ｇ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
段階４：２，４−ジブロモ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルの製造
【０４５５】
【化１３９】
0005199882.tif 000140
【０４５６】
ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（４２．０ｇ，１３６ミリモル）の０℃の溶液に、炭酸カリウム（５６．５ｇ，４０９ミリモル）を加えた。気体の発生が止んだ後、２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（３４．１ｇ，３６．１ｍＬ，２０５ミリモル）を２０分かけて加えた。反応物を２時間攪拌し、次いで水（３Ｌ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。ヘキサンを用いて残留物を磨砕し、所望の生成物を与えた（４４．１ｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｅ：２，４−ジブロモ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４５７】
【化１４０】
0005199882.tif 000141
【０４５８】
中間体Ｄの製造のために用いられた方法を用い、段階２においてメタノールの代わりにエタノールに置き換えることによって、表題化合物を製造した。
中間体Ｆ：１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
製造１
【０４５９】
【化１４１】
0005199882.tif 000142
【０４６０】
段階１：２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの製造
【０４６１】
【化１４２】
0005199882.tif 000143
【０４６２】
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４５．００ｇ，２３６．８ミリモル）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（６６．１５ｇ，２６０．５ミリモル，１．１当量）を固体としてフラスコに加え、次いで１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２下に置いた。反応物を、高真空及び窒素を用いる５回のパージ−フィルサイクル（ｐｕｒｇｅ−ｆｉｌｌ  ｃｙｃｌｅｓ）に通過させた。この溶液に酢酸カリウム（６９．７２ｇ，７１０．４ミリモル，３当量）を加え、反応物を再び高真空及び窒素を用いる３回のパージ−フィルサイクルに通過させた。反応物に１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．２０ｇ，７．１ミリモル，０．０３当量）を加えた。反応物を、最後に１回、高真空及び窒素を用いる５回のパージ−フィルサイクルに通過させた。反応物を８０℃で終夜（１７時間）加熱した。室温に冷ました後、ＥｔＯＡｃを加え（１０００ｍＬ）、反応物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をジクロロメタン中に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）の後に、所望の生成物（５０．８４ｇ，収率９０．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３５分。
【０４６３】
段階２：表題化合物の製造
１，２−ジクロロエタン（７６．５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７．６５ｇ，３２．３ミリモル，１当量）の溶液に、１−フルオロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９ｍｌ，３３．９ミリモル，１．０５当量）を加えた。反応物を終夜攪拌した。白色の固体が反応混合物から沈殿し、それを濾過し、ヘキサン（３ｘ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、８．７５ｇ（収率６１．３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５０分。
中間体Ｆ：Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
製造２
【０４６４】
【化１４３】
0005199882.tif 000144
【０４６５】
段階１．Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０４６６】
【化１４４】
0005199882.tif 000145
【０４６７】
１，２  ジクロロエタン（１００ｍＬ）の溶液に４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ，２６．３１ミリモル）、続いて２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（５．６７ｇ，２７．６３ミリモル）を一度に加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、得られる固体を濾過し、１，２  ジクロロエタン（３ｘ５ｍＬ）で濯いだ。母液の濃縮により生成物の第２の収穫を得、１，２  ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を短時間加熱還流し、冷却すると所望の生成物が沈殿した。固体を濾過し、１，２  ジクロロエタン（３ｘ５ｍＬ）で濯いだ。得られた白色の固体の合計量は１０．１３ｇ（２５．６４ミリモル，収率９７．４％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２  １Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．２２分。
【０４６８】
段階２：表題化合物の製造
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に中間体Ｂ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア）（１０．００ｇ，２５．３１ミリモル）を加えた。溶液が均一になるまでＤＭＦを滴下し、反応物を３回脱ガスした。この溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（７．７１ｇ，３０．３７ミリモル）を一度に加えた。反応物を５回脱ガスし、次いで酢酸カリウム（７．４５ｇ，７５．９２ミリモル）を一度に加えた。反応物を再び３回脱ガスした。この不均一な反応物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９２５ｍｇ，１．２６ミリモル）を加え、反応物をさらに５回脱ガスし、次いで８０℃で終夜（１７時間）加熱した。室温に冷ました後、シリカの薄いパッドを介して反応物を濾過して固体を除去し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１から５：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた。（１２．２４ｇ，２７．６８ミリモル）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．３１分。
中間体Ｇ：４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル塩酸塩の製造
【０４６９】
【化１４５】
0005199882.tif 000146
【０４７０】
段階１：４−ブロモ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４７１】
【化１４６】
0005199882.tif 000147
【０４７２】
１．０ＬのＴＨＦ中の中間体Ｅ（２，４−ジブロモ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４２．１０ｇ，９２．９ミリモル））の溶液を−６５Ｃに冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ，８７．０９ｍＬ，１３９．３ミリモル）を２０分かけて滴下した。さらに１５分の後、メタノール（１４．８６ｍＬ，４６４ミリモル）の添加により反応をクエンチングした。反応物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）及びブライン（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの栓を介して濾過した。溶媒の蒸発は、表題化合物を褐色の固体として与えた（３３．９１ｇ，収率９７．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）；ＧＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．９；ＧＣＭＳ  ＲＴ＝５．４３．ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．９４。
【０４７３】
段階２：４−｛４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４７４】
【化１４７】
0005199882.tif 000148
【０４７５】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８６ｇ，８．３０４ミリモル）の脱ガスされた懸濁液をトリフェニルホスフィン（８．７１ｇ，３３．２ミリモル）で処理し、混合物を１５分間攪拌した。次いで黄色の懸濁液をジオキサン（５００ｍＬ）で希釈し、４−ブロモ−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３１．７０ｇ，８３．０４ミリモル）及び中間体Ｆ（ｔ−ブチル［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（２７．８３ｇ，８７．１９ミリモル））で処理した。溶液を脱ガスし、Ｎ２（２ｘ）を充填し戻して（ｂａｃｋｆｉｌｌｅｄ）から炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ，８３．０４ｍＬ，１６６．１ミリモル）で処理した。反応混合物を再び脱ガスし、Ｎ２（２ｘ）を充填し戻し、次いで８０Ｃに１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム（１ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄した後、シリカゲルの大きなパッドを通過させて有機層を濾過した。溶媒の蒸発は、表題化合物を粘性の半−固体として与えた（３１．０ｇ，７５．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４（，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２６．４；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．０９。
【０４７６】
段階３：４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４７７】
【化１４８】
0005199882.tif 000149
【０４７８】
４−｛４−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−シアノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３１．００ｇ，６３．８ミリモル）を、活性化３  Ａ  ＭＳを用いて乾燥されたＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムフルオリドの４００ｍＬの溶液（１Ｎ，４００ｍＬ，４００ミリモル）中に取り上げた。１０分後、ＴＬＣによると反応は完了したようであった。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（１ｘ）及び水（３ｘ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、シリカの栓を介して濾過し、濃縮してわずかにオレンジ色の固体を与えた。エーテル：ヘキサン（１：３）を用いて固体を磨砕し、表題化合物を不純物を含まない黄色がかった固体として与えた（２０．１３ｇ，収率８８．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９５．９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４５。
【０４７９】
段階４：１−アミノ−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルの製造
【０４８０】
【化１４９】
0005199882.tif 000150
【０４８１】
１−Ｌの３つ口ｒｂｆにオーバーヘッド攪拌機を取り付け、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，２．１９ｇ，５４．６ミリモル）及びＤＭＦ（５５０ｍＬ）を装入した。４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０．００ｇ，４５．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌して放置した。反応混合物を（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（１２．７４ｇ，５４．６ミリモル）で処理し、６０℃に加熱した。非常に濃い反応混合物は、徐々に容易に攪拌される懸濁液になった。１時間後、ＲＰ−ＨＰＬＣによる分析は、すべての出発材料が消費されたことを示した。反応物を室温に冷まし、１．５ＬのＥｔＯＡｃ及び重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いて水層を逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、シリカの栓を介して濾過した。エーテル：ヘキサン（１：２）を用いる磨砕は、表題化合物を黄色がかった粉末として与えた（１８．０６ｇ，４６．５ミリモル，９３．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４１１．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．４８。
【０４８２】
段階５：４−アミノ−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４８３】
【化１５０】
0005199882.tif 000151
【０４８４】
エタノール（３５０ｍＬ）中の１−アミノ−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１８．０６ｇ，４６．５ミリモル）、ホルムアミジンアセテート（４８．４１ｇ，４６４．９ミリモル）及び微粉砕されたリン酸カリウム（１９．７４ｇ，９３．０ミリモル）の混合物を８０℃で終夜加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷まし、１．８Ｌの水で希釈した。得られる沈殿を、ガラスフリットを介して濾過し、水で洗浄した。真空炉中における乾燥は、表題化合物を灰色の固体として与えた（１５．６ｇ，８０．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０５。
【０４８５】
段階６：表題化合物の製造
【０４８６】
【化１５１】
0005199882.tif 000152
【０４８７】
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（９．６３ｍＬ，３８．５ミリモル）中の４−アミノ−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（４００ｍｇ，０．９
６３ミリモル）の懸濁液を６０℃に５分間加熱し、次いで室温に冷まし、４０ｍＬのエーテルで希釈した。テフロン膜フィルターを介する濾過は、表題化合物を黄色の固体として与えた（３１０ｍｇ，収率９１．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３９。
中間体Ｈ：４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４８８】
【化１５２】
0005199882.tif 000153
【０４８９】
２０ｍＬのＥｔＯＨを含有するフラスコにラネイニッケル（スパチュラ数杯）を加えた。無水ＥｔＯＨ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて触媒を磨砕した。無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）／ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体Ｂ（４−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（４．０ｇ，１２．２ミリモル））の懸濁液を、触媒を有するフラスコに加えた。フラスコを排気し、水素ガス（３ｘ）で再充填し、次いで反応物を水素雰囲気下（１気圧）に置き、室温で終夜攪拌した。ＣｅｌｉｔｅＲパッドを介して反応物を濾過し、おびただしい量のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３：１）で洗浄し、３．６０ｇの上記の化合物を褐色の固体として与えた（収率９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６４分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３０（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３）。中間体Ｉ：４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４９０】
【化１５３】
0005199882.tif 000154
【０４９１】
中間体Ｈの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｂの代わりに中間体Ｃに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５−１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１６分。中間体Ｊ：４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４９２】
【化１５４】
0005199882.tif 000155
【０４９３】
ＤＣＥ（２００ｍＬ）の溶液に中間体Ｈ（４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（６．４０ｇ，２１．５ミリモル））、続いて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（６．３８ｍＬ，４４．１３ミリモル）を加えた。溶液を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物にＤＭＦ（２００ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０．８ｍＬ，２１．５ミリモル）を加え、溶液を８０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いでＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏを用いて磨砕した。白色の固体が生成し、それを集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。真空下で乾燥すると、９．１４ｇの生成物が単離された（１８．２ミリモル，８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６−７．３（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．５０分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４０（３：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）。
中間体Ｋ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０４９４】
【化１５５】
0005199882.tif 000156
【０４９５】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に中間体Ｊ（８０．０ｍｇ，０．１６ミリモル）、続いてＤＩＢＡＬ（０．８ｍＬ，０．８ミリモル，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を加えた。ＤＩＢＡＬ（２．４ｍＬ，２．４ミリモル，ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を３回のバッチにおいて、ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで加えながら、反応物を室温で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ塩水溶液を用いてクエンチングした。反応物をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗油を与え、ＨＰＬＣ（１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を介してそれを精製し、黄色の固体を与えた（４０．０ｍｇ，５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８７分。
中間体Ｌ：４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０４９６】
【化１５６】
0005199882.tif 000157
【０４９７】
中間体Ｊの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｈの代わりに中間体Ｉに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．３；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９８分。
中間体Ｍ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピロロ−［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレアの製造
【０４９８】
【化１５７】
0005199882.tif 000158
【０４９９】
中間体Ｋの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｊの代わりに中間体Ｌに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．２６−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．４９分。
中間体Ｎ：Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０５００】
【化１５８】
0005199882.tif 000159
【０５０１】
中間体Ｍ（Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア）（１．０２ｇ，２．１３ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、それにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（０．９９ｇ，２．３５ミリモル）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  １：１で希釈し、それを３０分間攪拌し、次いで分液ロートに移した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  １：１及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて０．９９ｇの生成物を与えた（２．１０ミリモル，９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０７分。
中間体Ｏ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレアの製造
【０５０２】
【化１５９】
0005199882.tif 000160
【０５０３】
氷浴中で冷却されたＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ中の０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド（６．３０ｍＬ，３．１５ミリモル）の溶液に、トシルメチルイソシアニド（０．６１ｇ，６．３０ミリモル）及び中間体Ｎ（Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（５００ｍｇ，１．０５ミリモル））を加えた。溶液を０℃で５分間攪拌し、次いで６０℃に６時間加熱した。室温に冷ましたら、溶液を部分的に蒸発させ、固体を生成させ、それを集め、ＭｅＯＨで洗浄した。固体を真空下で乾燥し、１４０ｍｇの白色の粉末を生じた（０．２７ミリモル，収率２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０１分。
中間体Ｐ：Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０５０４】
【化１６０】
0005199882.tif 000161
【０５０５】
中間体Ｋ（Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（４０．０ｍｇ，０．０９ミリモル））をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解し、それにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（４４．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を加えた。ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで、反応物を室温で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  １：１（３ｘ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗油を与え、ＨＰＬＣ（１０−９０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）を介してそれを精製し、黄色の固体を与えた（３５．０ｍｇ，８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．９５分。
中間体Ｑ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレアの製造
【０５０６】
【化１６１】
0005199882.tif 000162
【０５０７】
中間体Ｏの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｎの代わりに中間体Ｐに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８２。
中間体Ｒ：Ｎ−［４−（４−アミノ−６−シアノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０５０８】
【化１６２】
0005199882.tif 000163
【０５０９】
ピリジン（４０ｍＬ）の溶液に中間体Ｐ（Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．６４ｇ，５．７６ミリモル））、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３ｇ，６．３３ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで無水酢酸（１．２０ｍＬ，１２．６７ミリモル）を加えた。溶液を８０℃で１時間加熱した。追加の無水酢酸（０．２７ｍＬ，２．８８ミリモル）を加え、溶液を８０℃で１時間攪拌した。室温に冷ましたら、溶液を真空中で最初の体積の半分に濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を反応物に加え、それを次いで分液ロートに移した。有機層を集め、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、それを水で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１  ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製した。得られる精製された画分を合わせ、ＥｔＯＨ中で磨砕した。材料を冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して１．４５ｇの淡黄色の固体を与えた（３．１８ミリモル，収率５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１０。
中間体Ｓ：４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の製造
【０５１０】
【化１６３】
0005199882.tif 000164
【０５１１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体Ｊ（７２０．０ｍｇ，１．４３３ミリモル）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（３．５８ｍＬ，３．５８ミリモル）を加え、反応物を６０℃で１２時間攪拌して放置した。反応混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３とｐＨ２硫酸塩緩衝液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色の固体を与えた（６２３ｍｇ，収率９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｂｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（３，１Ｈ），８．０（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５６分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２６（１：１：０．０２ｖ／ｖ／ｖ  ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ
Ｈ）。
中間体Ｔ：４−アミノ−５−｛４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロメチル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシアミドの製造
【０５１２】
【化１６４】
0005199882.tif 000165
【０５１３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｓ（２．９２ｇ，６．１６ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７２ｇ，６．１６ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．６８ｍｌ，６．１６ミリモル）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．４８ｍＬ，６．１６ミリモル）を加えた。溶液を室温で１７時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で縮小し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：４５：５  ｖ／ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）により精製した。精製された画分を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いて磨砕した。白色の固体を集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥すると２．１８ｇ（３．９２ミリモル，収率６４％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３２分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３３（２：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ）。
中間体Ｕ：４−アミノ−５−｛３−フルオロ−４−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の製造
【０５１４】
【化１６５】
0005199882.tif 000166
【０５１５】
中間体Ｓの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｊの代わりに中間体Ｌに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．５８分。
中間体Ｖ：フェニル［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメートの製造
【０５１６】
【化１６６】
0005199882.tif 000167
【０５１７】
２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の商業的に入手可能な２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン（２０．８６ｇ，１２８．７ミリモル）の溶液を、フェニルクロロホルメート（１７．８１ｍＬ，１４１．５ミリモル）及びピリジン（２２．８５ｍＬ，２８３ミリモル）で処理した。ピリジンの添加に間に、黄色の沈殿が生成し、有意な発熱が観察された。０．５時間後、均一な反応物を１ＬのＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ  重硫酸塩緩衝液（ｐＨ２）及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、蒸発させて灰色の固体を与えた。Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：５）を用いる磨砕は、表題化合物を白色の結晶として与えた（３３．５ｇ，収率９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．５１。
中間体Ｗ：４−アミノ−５−｛４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルの製造
【０５１８】
【化１６７】
0005199882.tif 000168
【０５１９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、フェニル［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１．２７ｇ，４．４８ミリモル）、中間体Ｈ（４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチル（１．３３ｇ，４．４８ミリモル））及びトリエチルアミン（０．６３ｍＬ，４．４８ミリモル）を加えた。溶液を６０℃で３時間加熱した。室温に冷ましたら、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏを用いて溶液を磨砕した。沈殿を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。真空下で乾燥すると、１．６５ｇの生成物が単離された（３．４０ミリモル，７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．３３分；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２７（３：７ｖ／ｖ  ＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
中間体Ｘ：４−アミノ−５−｛４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−
イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の製造
【０５２０】
【化１６８】
0005199882.tif 000169
【０５２１】
中間体Ｓの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｊの代わりに中間体Ｗに置き換えるとこにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．２８分。
中間体Ｙ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレアの製造
【０５２２】
【化１６９】
0005199882.tif 000170
【０５２３】
中間体Ｗ（０．２５ｇ，０．５１５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液（２ｍＬ，２．０６ミリモル）で処理した。得られる溶液を室温で３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングした。混合物を１時間攪拌した。混合物を分液ロートに移し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残る固体を次いでＥｔＯＡｃを用いて磨砕し、濾過し、０．２２ｇの生成物を淡褐色の固体として与えた（０．４９６ミリモル，収率９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．０；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．３分。
中間体Ｚ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレアの製造
【０５２４】
【化１７０】
0005199882.tif 000171
【０５２５】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に中間体Ｙ（Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレア（１．７７ｇ，３．９８ミリモル））、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍの塩化チオニル（１９．９ｍＬ，３９．８ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を追い出した。反応材料をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１１．９ミリモル）を加えた。溶液を６０℃で１時間加熱した。室温に冷ましたら、溶液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：４：１  ｖ／ｖ／ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）により精製した。得られる精製された画分を合わせ、蒸発乾固して１．１４ｇの淡黄色の固体を生じた（２．４９ミリモル，収率６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６６。
中間体ＡＡ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０５２６】
【化１７１】
0005199882.tif 000172
【０５２７】
中間体Ｚの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｙの代わりに中間体Ｋに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８１。
中間体ＡＢ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレアの製造
【０５２８】
【化１７２】
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【０５２９】
中間体Ｚの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｙの代わりに中間体Ｍに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８４分。
中間体ＡＣ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シアノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］ウレアの製造
【０５３０】
【化１７３】
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【０５３１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体Ｍ（１．００ｇ，２．０９ミリモル）の激しく攪拌されるスラリに、塩化チオニル（０．３１ｍＬ，４．１８ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、そうするとＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、ジクロロエタン中に再−懸濁させた（３ｘ）。得られる明褐色の粉末を２０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、ＮａＣＮ（５１２．１ｍｇ，１０．４５ミリモル）を微粉末として加えた。溶液を１０分間音波処理し、その後、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を１０体積のＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して明褐色の粉末を与えた（９３３．０ｍｇ，１．９１ミリモル，９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．１０分。
中間体ＡＤ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シアノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアの製造
【０５３２】
【化１７４】
0005199882.tif 000175
【０５３３】
中間体ＡＣの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｍの代わりに中間体Ｋに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．８０分。
中間体ＡＥ：Ｎ−｛４−［４−アミノ−６−（シアノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレアの製造
【０５３４】
【化１７５】
0005199882.tif 000176
【０５３５】
中間体ＡＣの製造のために用いた方法を用い、中間体Ｍの代わりに中間体Ｙに置き換えることにより、表題化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６７分。
中間体ＡＦ：Ｎ−［４−（４−アミノ−６−ホルミルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ウレアの製造
【０５３６】
【化１７６】
0005199882.tif 000177
【０５３７】
中間体Ｙ（１．９ｇ，４．２９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０ｇ，４．７１ミリモル）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含む飽和ＮＨＣＯ３溶液でクエンチングした。混合
物を１時間攪拌し、次いで分液ロートに移した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ