(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005291095.tif 000660
［式中：
X1は、H又はハロであり；
Haloは、ハロであり；
R1は、H、ハロ又はハロアルキルであり；
R2は、H又はO-アルキルであり；
各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びO-アルキルから独立して選択され；
R4及びR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、
【化２】
0005291095.tif 000661
〔ここで、
(i)
各R7は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
aは、0、1、2又は3であり；
R8は、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2及び式(iv)：
【化３】
0005291095.tif 000662
｛ここで、
環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環であり；及び、
R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される｝
で表される基から選択され；
(ii)
bは、0、1、2又は3であり；
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環並びにN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され；
nは、0、1又は2であり；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択され；
(iii)
cは、0、1又は2であり；
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり；
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
qは、0又は1であり；
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり；
pは、0、1又は2であり；
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される〕
から選択される部分構造であり：及び、
各R6は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル及びO-ハロアルキルから独立して選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
X1がハロであり、R1がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2がH又はO-C1-3アルキルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも一方のR3がHであり、もう一方がH、ハロ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル及びO-C1-3アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R4及びR5のうちの一方がH、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方が部分構造：
【化４】
0005291095.tif 000663
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R4がHであり、R5が部分構造：
【化５】
0005291095.tif 000664
である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
aが2又は3であり、各R7が、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はOHである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R8が、N(アルキル)2及び式(iv)：
【化６】
0005291095.tif 000665
で表される基から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R4及びR5のうちの一方がH、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方が部分構造：
【化７】
0005291095.tif 000666
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R5がHであり、R4が部分構造：
【化８】
0005291095.tif 000667
である、請求項１〜４及び９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
bが0、1又は2であり、各R9がHである、請求項１〜４及び９〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
環Aが、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロ環又はヘテロアリールから選択される、請求項１〜４及び９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
nが0又は1であり、R10が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル、アルキレン-N(アルキル)2及びアルキレン-SO2アルキルから選択される、請求項１〜４及び９〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R4及びR5のうちの一方がH、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方が部分構造：
【化９】
0005291095.tif 000668
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
R5がH、F、Cl又はメチルであり、R4が部分構造(iii-a)：
【化１０】
0005291095.tif 000669
である、請求項１〜４及び１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
R5がHであり、R4が部分構造(iii-b)：
【化１１】
0005291095.tif 000670
である、請求項１〜４及び１４〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(7-フルオロ-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
及びそれらの製薬上許容される塩から選択される化合物。
【請求項１８】
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化１２】
0005291095.tif 000671
又はその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を含んでいる医薬組成物。
【請求項２０】
化学療法薬をさらに含んでいる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における感受性新生物を治療するための、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記感受性新生物が、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１〜２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌並びに卵巣癌から選択される癌を治療することが必要な哺乳動物における該癌を治療するための、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(V)：
【化１３】
0005291095.tif 000672
で表される化合物を、式(VI)：
【化１４】
0005291095.tif 000673
[上記式中、全ての可変部分は請求項１で定義されているとおりである]
で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(XV)：
【化１５】
0005291095.tif 000674
[式中、Raはアルキル又はシクロアルキルである]
で表される化合物を、式(IX)：
【化１６】
0005291095.tif 000675
[上記式中、全ての可変部分は請求項１で定義されているとおりである]
で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項２８】
治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)から選択される感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における該感受性新生物の治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌の治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)から選択される感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における該感受性新生物を治療するための薬物を調製するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療するための薬物を調製するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジン化合物、該化合物を含んでいる組成物、並びに、調製方法、並びに、そのような化合物及び組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ類(RTKs)は、タンパク質内のチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して、細胞の分裂、成長、代謝、分化及び生存などのさまざまな細胞機能を制御する細胞シグナル伝達経路に関与するとされてきた。細胞外シグナルは、制御されていないシグナル伝達を回避するためのタンパク質のリン酸化イベントとタンパク質の脱リン酸化イベントの複雑に構成されたカスケードを用いる増幅及び伝搬を伴って、細胞表面の受容体の活性化を介して伝達される。これらのシグナル伝達経路は、多くの場合相互にかみ合った複雑なキナーゼ経路によって、高度に制御されており、その際、各キナーゼ自体は、1種類以上の別のキナーゼ及びプロテインホスファターゼによって制御され得る。これらの精密に調整されたシステムの生物学的な重要性は、さまざまな細胞増殖性疾患が、チロシン又はセリン/トレオニンキナーゼが介在する種々の細胞シグナル伝達経路のうちの1以上における欠陥に関連付けられてきたということである。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ類(RTKs)は、細胞の成長、増殖及び分化を制御するさまざまなタンパク質(これは、受容体チロシンキナーゼ類(RTKs)を包含する)における特定のチロシルアミノ酸の残基リン酸化を触媒する。インスリン様増殖因子-1受容体(IGF-1R)は、胎児及び出生後の細胞型内に偏在している膜貫通型チロシンキナーゼである。
【０００４】
IGFシグナル伝達軸は、複数のリガンド(IGF-1、IGF-2及びインスリン)、少なくとも6の高親和性リガンド結合タンパク質及びプロテアーゼ、複数の受容体(IGF-1R & IGF-2R、IR及びIRR)並びに多くの別の下流シグナル伝達タンパク質で構成されている(Pollak, MN et al., Nature Reviews Cancer (2004) 4(7): 505-518)。IGF-1Rの構造及び機能については、Adamsら〔Adams et al., Cell. Mol. Life Sci. (2000) 57: 1050-1093〕及びBenitoら〔Benito, M et al., Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5): 499-510〕によって既に概説されている。該受容体は、内分泌、傍分泌又は自己分泌の様式においてIGF-1R及びIRを介してシグナルを送る分裂促進タンパク質であるリガンドIGF-1及びIGF-2によって活性化される。IGF-1受容体チロシンキナーゼが活性化されると、細胞の増殖及び細胞のアポトーシスからの保護などの細胞応答が誘発される。(Id.) IGF-1Rが過剰発現すると培養細胞が癌化し、一方、ダウンレギュレーションは、癌細胞の形質転換表現型を逆転させることが可能であり、及び、潜在的に、それら癌細胞をアポトーシスに対して感受性にすることが可能である(Id.)。
【０００５】
IR遺伝子の2種類のスプライスバリアントが存在しており、IR-Bイソ型(これは、グルコースの取込を調節し、肝臓、筋肉及び脂肪組織で発現される)、及び、エクソン11バリアントヒトインスリン受容体イソ型A(IR-A)は高い親和性でIGF-2に結合し、増殖とアポトーシスからの保護を促進する(Sciacca L. Oncogene (2002) 21(54): 8240-8250)。IR-Aは、主に、胎生組織及び悪性腫瘍において発現され、この受容体において、IGF-2は、癌細胞の移動をインスリンよりも強力に刺激する。(Sciacca, Oncogene (2002) 前掲)。インスリン受容体-関連受容体チロシンキナーゼ(IRR)は、IRのキナーゼドメインと79%の相同性を有しており、数種類の限られた細胞型においてのみ発現される(Dandekar, AA et al., Endocrinology (1998) 139(8): 3578-3584)。
【０００６】
IGF-1Rは、ヘテロ四量体膜貫通型細胞表面受容体チロシンキナーゼである(Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996))。IGF-1結合ドメインは、IGF-1Rの細胞外α鎖の一部であり、それに対して、細胞内β鎖は、チロシンキナーゼドメインを含んでいる。3つのチロシン残基は、IGF-1Rβ触媒領域の活性化ループ内にある自己リン酸化部位(具体的には、TyR1131、TyR1135、及び、TyR1136)を表している(Li, W et al., J. Biol. Chem. (2006) 281(33): 23785-23791)。3つ全てのリン酸化が、受容体の完全な活性化には必要であり、膜近傍チロシン及びカルボキシ末端セリンのリン酸化に先行する。インスリン受容体は、活性化ループ及び膜近傍領域上に3つの同様な自己リン酸化部位を有している。活性化及び自己リン酸化の結果として、多数のドッキングタンパク質が動員され、細胞内シグナル伝達が生じる(Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996))。IGF-1R及びIRは、いったん活性化されると、多くの細胞内タンパク質性基質(例えば、IRS-1、IRS-2、Grb2、Grb10、Grb14、Shc、SOC、14.3.3、FAKなど)をリン酸化することができるか若しくはそれらと直接的に相互作用することが可能であり、又は、別のタンパク質(例えば、PI3K、及び、MAPKなど)と間接的に相互作用することが可能である(Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5): 499-510)(Brown, GC et al., Biochem. J (1992) 284: 1-13；Bruning, JC et al., Mol. Cell (1998) 2(5): 559-569)。接着斑キナーゼ(FAK)は、細胞の生存、増殖、移動及び侵入の制御因子としての役割を有しているので、特に重要である。FAKは、IGF-1Rなどの増殖因子受容体によって、そのN-末端領域を介した結合及びTyR397における自己リン酸化によって、活性化される。活性化された又は過剰発現されたFAKは、広範な種類の癌において一般的であり、ヒトの発癌において特定の役割を果たしている可能性がある(van Nimwegen, MJ et al., Biochem. Pharmacol. (2007) 73(5): 597-609)。
【０００７】
IGF受容体は、癌におけるその役割に加えて、成長及び発育において重要で多様な役割を果たす(Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5): 499-510)。IGF-1Rは、 数種類の代謝性疾患及び免疫疾患に関連付けられてきた(Walenkamp, MJ et al., Horm. Res. (2006) 66(5): 221-230；Kurmasheva, R. T et al., Biochim. Biophys. Acta-Rev on Cancer (2006) 1766(1): 1-22；Bateman, JM et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63(15): 1701-1705；LeRoith, D, et al., Can. Lett. (2003) 195: 127-137 及び Samani A, et al., Endocrine Reviews 28(1): 20-47)。
【０００８】
癌におけるIGF/IGF-1Rシグナル伝達系の役割は、過去15年にわたって徹底的に調べられた。特に、ヒトの癌におけるIGF-1Rの関わり合いは、有糸分裂誘発、移動性及び転移の刺激におけるその役割、並びに、アポトーシスに対する保護におけるその役割に由来している(Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006))。IGF/IGF-1Rシグナル伝達が、その抗アポトーシス及び分裂促進的役割に加えて、形質転換表現型の確立及び継続にとって必要であるように見えるということを理解した上で、関心が高まってきた。恒常的な発現又は過剰発現が、インビトロでの血清がない条件下においてさえ、多くの場合、非接着細胞の増殖を引き起こすということ、及び、ヌードマウスにおいて腫瘍の形成に関連しているということは、充分に確立している(Kaleko M et al、Mol Cell Biol. (1990) 10(2): 464-473)。おそらく、さらに重要なことには、IGF-1Rをコードする遺伝子が非活性化された細胞は、正常な細胞を通常は不死化することができる作用因子(例えば、PDGFR又はEGFRの過剰発現、SV40ウイルスのT抗原、ウシパピローマウイルスのE5タンパク質、及び、活性化rasなど)による形質転換に対して完全に耐性を示すということが確固として確立された(DeAngelis T et al., Cell. Physiol. (1995) 164(): 214-221；Coppola D et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14(7): 4588-4595；Morrione AJ, Virol. 1995 695300-5303；Sell C et al., Mol. Cell. Biol. (1994) 14(6): 3604-3612；Sell C et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90(23): 11217-11221)。かくして、IGF-1Rは、癌遺伝子によって誘発される細胞死から保護する主要な生存因子として同定された(Harrington et al., EMBO J. (1994) 13()：3286-3295)。IGF-1Rは、多種多様な多くの腫瘍において発現され、IGFは、該受容体との相互作用を介して腫瘍の増殖を増強する。発癌におけるIGF-1Rの役割を支持する証拠は、培養されている多くの細胞系及びインビボの多くの細胞系の増殖を阻害する受容体に対するモノクローナル抗体を用いる研究において見いだすことができる(Arteaga C et al., Cancer Res. (1989) 49(22): 6237-6241；Li et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993) 196(1): 92-98；Scotlandi K et al., Cancer Res. (1998) 58(18): 4127-4131)。ドミナントネガティブIGF-1Rは、腫瘍の増殖を阻害することができる(Jiang et al., Oncogene (1999) 18(44): 6071-6077)。IGFシグナル伝達軸は、以下のものを包含するさまざまな腫瘍のタイプに関連している：
・  乳癌 (Surmacz, J. Mammary Gland Bio. Neoplasia (2000) 5(1): 95-105, LeRoith, Can.Lett. (2003) and Artega, Cancer Res. (1989))；
・  肉腫、これは、以下のものを包含する：軟部組織肉腫(例えば、軟骨肉腫(cartilage sarcoma)、結合組織肉腫(軟骨肉腫(chondrosarcoma))及び繊維状マトリックス肉腫(線維肉腫))、並びに、硬骨性(hard bony)肉腫(例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫及び骨の巨細胞腫瘍) (Scotlandi, Cancer Res. (1998))；
・  肺癌、これは、以下のものを包含する：非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、並びに、中皮腫 (Jiang, Y et al., Oncogene (1999) 18: 6071-6077 and LeRoith, Can.Lett. (2003))；
・  前立腺癌 (Djavan et al., World J Urol. (2001) 19(4): 225-233；O'Brien et al., Urology (2001) 58(1): 1-7 and LeRoith, Can.Lett. (2003))；
・  結腸直腸癌 (Guo et al., Gastroenterology, 1992, 102, 1101-1108；Durai, R et al., Int. J Colorectal Dis. (2005) 20(3): 203-220 and LeRoith, Can.Lett. (2003))；
・  腎臓癌 (Kellerer M. et al., Int. J. Cancer (1995) 62(5): 501-507)；
・  膵臓癌 (Bergmann, U et al., Cancer Res. (1995) 55(10): 2007-2011)；
・  血液癌、これは、以下のものを包含する：リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病(immunoblastic large cell leukemia)、マントル細胞白血病(mantle cell leukemia)、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群 (Zumkeller W et al., Leuk. Lymph  (2002) 43(3): 487-491；and Qi, Ann Hematol. (2006) 85: 95-101)；
・  神経芽細胞腫 (Zumkeller, W et al., Horm. Metab. Res. 1999, 31, 138-141)；
・  原発性CNS腫瘍、これは、以下のものを包含する：星状細胞腫(これは、「神経膠腫」としても知られている)、例えば、多形性膠芽腫；髄膜腫及び髄芽腫 (Zumkeller, W et al., Mol. Pathol. (2001) 54(4): 227-229；Del Valle L, et al., Clin.Cancer Res. (2002) 8: 1822-1830 及び Trojan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89: 4874-4878)；
・  続発性CNS腫瘍、即ち、中枢神経系から離れているところに由来する腫瘍の中枢神経系(例えば、脳)における転移 (Burfeind P, et al, PNAS (1996) 93: 7263-7268)；
・  頭部及び頚部の癌 (Wu X., et al, Clin. Cancer Res. (2004) 10: 3988-95)；
・  甲状腺癌 (Vella V et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87: 245-254；Vella V et al., Mol. Pathol. (2001) 54(3): 121-124)；
・  肝細胞癌 (Alexia, C et al., Biochem. Pharmacol. (2004) 68: 1003-1015)；
・  卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌；
・  精巣癌 (Neuvians TP, et al, Neoplasia (2005) 7: 446-56)；
・  膀胱癌 (Zhao H., et al, J. Urology (2003) 169: 714-717)；
・  食道癌 (Sohda M, et al, Anticancer Research. (2004) 24: 3029-3034)；
・  胃癌 (Jiang, Y, et al, Clinical & Experimental Metastasis (2004) 21: 755-64)；
・  頬癌(buccal cancer)、口の癌 (Brady G et al., Int. J. of Oral & Maxillofacial Surg. (2007) 36: 259-62)；
・  GIST(消化管間質腫瘍) (Trent JC, et al, Cancer. (2006) 107: 1898-908)；
及び、
・  皮膚癌、これは、以下のものを包含する：黒色腫 (Yeh AH, et al, Oncogene. (2006) 25: 6574-81)。
【０００９】
かくして、ヒト癌の実質的に全ての種類において、IGFシグナル伝達の調節不全と発癌強い関連性がある(Bohula EA et al., Anticancer Drugs (2003) 14(9): 669-682)。IGF-1R及び/又はIRの発現又は機能の阻害は、腫瘍の成長及び転移を妨げることが示され、さらに、細胞傷害性薬剤及び放射線療法を包含する他の抗新生物療法に対する感受性を増強することも示された(Bohula、Anticancer Drugs (2003))。
【００１０】
別の受容体チロシンキナーゼ、ErbBファミリーチロシンキナーゼとしては、EGFR、ErbB2、ErbB3及びErbB4などがある。ErbBファミリーキナーゼにおける異常な活性は、乾癬、関節リウマチ、気管支炎及び数種類の癌を包含する特定の範囲の過剰増殖性疾患に関連付けられてきた。ErbBファミリーRTKの生物学的な役割及びそれらの種々の疾患状態における関わりについては、広く論じられてきた(Ullrich, A., et al., Cell (April 20、1990) 61: 203-212；Aaronson, S., Science (1991) 254: 1146-1153；Salomon, D., et al., Crit. Rev. Oncol./Hematol. (1995) 19: 183-232；Woodburn, J.R., Pharmacol. Ther. (1999) 82: 2-3, 241-250；Normanno, N., et al., Curr. Drug Targets (2005) 6: 243-257；及び、Hynes, N. et al., Nat. Rev. Cancer (2005) 5: 341-345)。特に、高められたEGFR活性は、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経膠癌(glial cancer)、子宮頚癌及び卵巣癌に関連付けられてきた(Salomon (1995) 前掲；Woodburn (1999) 前掲；Normanno (2005) 前掲；Hynes (2005) 前掲)。さらに、ErbB2の過剰発現及び/又は突然変異は、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、神経膠癌、膵臓癌及び子宮頚癌に関連付けられてきた(Salomon (1995) 前掲；Normanno (2005) 前掲；Hynes (2005) 前掲)。癌におけるErbBファミリーキナーゼの役割に関連しているイベントの時間線(timeline)については、「Gschwind, A., et al., Nat. Rev. Cancer (2004) 4: 361-370」の中に見いだすことができる。これらの癌においてErbBファミリーキナーゼが果たしている役割及び臨床において該キナーゼの阻害剤が比較的成功を収めていることに基づいて、1種類以上のErbBファミリーキナーゼの阻害剤が上記癌の治療に有用であるということは広く認められている。
【００１１】
PCT公開第WO03/031446号〔2003年4月17日公開；GlaxoSmithKline〕には、式
【化１】
0005291095.tif 000002
【００１２】
［式中、
pは、0、1又は2であり；
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OHet、-C(O)R9、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(NH)NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；又は、
隣接している2つのR1基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6シクロアルキルを形成するか、又は、1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいる5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成し；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9及び-R10NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w〔ここで、wは1〜10である〕及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
R2は、H、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、それぞれ、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8、-NHHet及び-NHR10Hetからなる群から独立して選択され；
q及びqは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ、0、1、2及び3からなる群から独立して選択され；及び、
各R5及びR5'は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；又は、
隣接している2つのR5基又はR5'基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6のシクロアルキル又はアリールを形成する］
で表される抗ウイルス化合物が記載されている。
【００１３】
PCT公開第WO2003/000689号〔2003年1月3日公開；GlaxoSmithKline〕には、式
【化２】
0005291095.tif 000003
【００１４】
［式中
pは、0、1、2、3又は4であり；
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；又は、
隣接している2つのR1基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6シクロアルキルを形成するか、又は、1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいる5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成し；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w〔ここで、wは1〜10である〕及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Heは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
R2は、ハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、それぞれ、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から独立して選択され；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；及び、
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；又は、
隣接している2つのR5基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6シクロアルキル又はアリールを形成し；
ここで、YがCHである場合、R3は、-NR7Ayではない］
で表される抗ウイルス化合物が記載されている。
【００１５】
PCT公開第WO91/00092号(SmithKline Beecham Corp.)は、単球及び/又はマクロファージによるインターロイキン-1及び腫瘍壊死因子の産生を阻害することにおいて使用するための、式(I)
【化３】
0005291095.tif 000004
【００１６】
［式中、
W1は、-(CR4R5)-(CR6R7)-、-CR5=CR7-、-N=CR7-、-S(O)m-又は-O-であり；R1とR0の一方は4-ピリジル又はC1-4アルキル-4-ピリジルであり〔但し、R1がC1-4アルキル-4-ピリジルである場合、そのアルキル置換基は該ピリジン環の2位に位置している〕、R1とR0のもう一方は、
(a)  フェニル又は一置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル、1-アシルオキシ-1-アルキルチオ、C1-2アルコキシ、ハロ、C1-4アルキル又はZ(ここで、Zは-S-S-Z1であり、Z1はフェニル又はC1-9アルキルである)である〕；又は、
(b)  二置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、独立して、C1-3アルキルチオ、C1-2アルコキシ、ハロ又はC1-4アルキルである〕；又は、
(c)  二置換されているフェニル〔ここで、該置換基の一方は、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル又は1-アシルオキシ-1-アルキルチオであり、もう一方は、C1-2アルコキシ、ハロ又はC1-4アルキルである〕；又は、
(d)  二置換されているフェニル〔ここで、該置換基は同一であって、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル若しくは1-アシルオキシ-1-アルキルチオであるか、又は、該置換基は、一緒に、メチレンジオキシ基を形成する〕；又は、
(e)  一置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、
【化４】
0005291095.tif 000005
【００１７】
であり；tは0又は1であり；W1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、ここで定義されているとおりである〕；
である；
但し、
(1)  W1が-(CR4R5)-(CR6R7)-である場合、
nは、0又は1であり；及び、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり；及び、
R1又はR0が4-ピリジルであれば、R1及びR0のもう一方はモノ-C1-2アルコキシ-置換フェニル若しくはモノ-ハロ-置換フェニル以外であり；又は、
nが0であれば、R4とR5は、一緒になってオキソであるか；R4とR5は、両方ともフルオロであるか；又は、R4とR5の一方はHであって、もう一方はOHであり；
(2)  W1が-CR5=CR7-又は-N=CR7-である場合、
nは、1であり；
R3、R5、R7及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり；及び、
R2とR8は、一緒になって、B環が芳香族ピリジン環又はピリミジン環であるように、B環内の二重結合を表し；
(3)  W1が-S(O)m-である場合、
mは、0、1又は2であり；
nは、1又は2であり；
R3及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり；
R2及びR8は、独立して、-H若しくはC1-2アルキルであるか、又は、R2とR8は、一緒になって、B環が芳香族チアゾール環であるように、B環内の二重結合を表し；
さらなる条件として：
(a)  R2及びR8が独立して-H又はC1-2アルキルであり且つR1又はR0が4-ピリジルである場合、R1とR0のもう一方は、モノ-C1-2アルコキシ-置換フェニル又はモノ-ハロ-置換フェニル以外であり；及び、
(b)  R2とR8が一緒になってB環が芳香族チアゾール環であるようにB環内の二重結合を表す場合、mは0であり且つnは1であり；並びに、
(4)  W1が-O-である場合、
nは、1であり；
R3及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり；及び、
R2とR8は、一緒になって、B環が芳香族オキサゾール環であるように、B環内の二重結合を表す］
で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物又はその製薬上許容される塩について言及している。
【００１８】
PCT公開第WO01/14375号(AstraZeneca AB)は、式(I)
【化５】
0005291095.tif 000006
【００１９】
［式中、環Aは、イミダゾ[1,2-a]ピリジン又はピラゾロ[2,3-a]ピリド-3-イルであり；R2は、当該PCT公開の中で定義されているとおりであり、mは0〜5であり〔ここで、R2は、同一であっても又は異なっていてもよい〕；R1は、当該PCT公開の中で定義されているとおりであり、nは0〜2であり〔ここで、R1は、同一であっても又は異なっていてもよい〕；環Bは、フェニルであるか、又は、C5-7シクロアルキル環に縮合しているフェニルであり；R3は、当該PCT公開の中で定義されているとおりであり、pは0〜4であり〔ここで、R3は、同一であっても又は異なっていてもよい〕；R4は、当該PCT公開の中で定義されているとおりであり、qは0〜2であり〔ここで、R4は、同一であっても又は異なっていてもよい〕；及び、ここで、p+qは5以下である］
で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体及びピラゾロ[2,3-a]ピリジン誘導体又はそれらの製薬上許容される塩若しくはインビボで加水分解され得るエステルに関する。さらにまた、細胞周期キナーゼCDK2、CDK4及びCDK6を阻害することにおける式(I)で表される化合物の使用についても記述されている。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の第1の態様において、式(I)：
【化６】
0005291095.tif 000007
【００２１】
［式中：
X1は、H又はハロであり；
R1は、H、ハロ又はハロアルキルであり；
R2は、H又はO-アルキルであり；
各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びO-アルキルから独立して選択され；
R4及びR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、
【化７】
0005291095.tif 000008
【００２２】
〔ここで、
(i)
各R7は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
aは、0、1、2又は3であり；
R8は、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2及び式(iv)：
【化８】
0005291095.tif 000009
【００２３】
｛ここで、
環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環であり；及び、
R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される｝
で表される基から選択され；
(ii)
bは、0、1、2又は3であり；
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環並びにN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され；
nは、0、1又は2であり；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択され；
(iii)
cは、0、1又は2であり；
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり；
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
qは、0又は1であり；
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり；
pは、0、1又は2であり；
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される〕
から選択される部分構造であり：及び、
各R6は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル及びO-ハロアルキルから独立して選択される］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
【００２４】
式(I)で表される選択された化合物としては、以下のものを挙げることができる：
3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(7-フルオロ-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；及び、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
及びそれらの製薬上許容される塩。
【００２５】
第2の態様において、本発明は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００２６】
第3の態様において、本発明は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００２７】
第4の態様において、本発明は、3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００２８】
第5の態様において、本発明は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００２９】
第6の態様において、本発明は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド及びその製薬上許容される塩を提供する。特定の実施形態では、該化合物は、モノクエン酸(シトレート)塩として存在している。特定の別の実施形態では、該化合物は、遊離塩基である。
【００３０】
本発明の第7の態様において、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含んでいる医薬組成物が提供される。1実施形態では、該医薬組成物は、さらに、製薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種類以上を含んでいる。
【００３１】
本発明の第8の態様において、感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物における感受性新生物を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３２】
本発明の第9の態様において、乳癌を治療することが必要な哺乳動物における乳癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３３】
本発明の別の態様において、肉腫を治療することが必要な哺乳動物における肉腫を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３４】
本発明の別の態様において、肺癌を治療することが必要な哺乳動物における肺癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３５】
本発明の別の態様において、非小細胞肺癌を治療することが必要な哺乳動物における非小細胞肺癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３６】
本発明の別の態様において、前立腺癌を治療することが必要な哺乳動物における前立腺癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む.
本発明の別の態様において、結腸直腸癌の治療を必要とする哺乳動物における結腸直腸癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３７】
本発明の別の態様において、膵臓癌の治療を必要とする哺乳動物における膵臓癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３８】
本発明の別の態様において、血液癌の治療を必要とする哺乳動物における血液癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００３９】
本発明の別の態様において、多発性骨髄腫の治療を必要とする哺乳動物における多発性骨髄腫を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００４０】
本発明の別の態様において、頭部及び頚部の癌を治療することが必要な哺乳動物における頭部及び頚部の癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００４１】
本発明の別の態様において、卵巣癌の治療を必要とする哺乳動物における卵巣癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００４２】
本発明のさらなる態様において、式(I)で表される化合物を調製する方法が提供される。該方法は、式(V)：
【化９】
0005291095.tif 000010
【００４３】
〔式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を式(VI)：
【化１０】
0005291095.tif 000011
【００４４】
〔式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるアニリンと反応させることを含む。
【００４５】
本発明の別の態様において、式(I)で表される化合物を調製する方法が提供される。該方法は、式(XV)：
【化１１】
0005291095.tif 000012
【００４６】
〔式中、Raは、アルキル又はシクロアルキルであり、他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を式(IX)：
【化１２】
0005291095.tif 000013
【００４７】
〔式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるアニリンと反応させることを含む。
【００４８】
本発明の別の態様において、治療において使用するための式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の態様において、感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
【００５０】
別の態様において、乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌の治療において使用するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
【００５１】
本発明の別の態様において、感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための薬物を調製するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５２】
本発明の別の態様において、乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌の治療において使用するための薬物を調製するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様において、感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含んでいる医薬組成物が提供される。
【００５４】
上記態様及び他の態様について、下記「発明を実施するための形態」及び実施例において、さらに詳細に記述する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本明細書中で使用されている場合、用語「IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ」は、IGF-1Rチロシンキナーゼ(本明細書中においては、「IGF-1R」)、インスリン受容体チロシンキナーゼ(本明細書中においては、「IR」)及びインスリン受容体関連受容体チロシンキナーゼ(本明細書中においては、「IRR」)を意味する。
【００５６】
本明細書中で使用されている場合、用語「ErbBファミリーキナーゼ」は、ErbBキナーゼ及びそれらの二量体化パートナー〔これは、EGFR(これは、「ErbB1」としても知られている)、ErbB2、ErbB3及びErbB4を包含する〕を意味する。
【００５７】
本明細書中で使用されている場合、「式(I)で表される化合物」は、提供されている可変部分の定義によって定義される構造式(I)で表される任意の化合物、溶媒和物、水和物並びに非晶質態形態及び結晶質形態(これは、1種類以上の多形形態を包含する)並びにそれらの混合物を意味する。1以上のキラル中心を有している式(I)で表される化合物の場合、該化合物は、ラセミ混合物の形態で存在し得るか、又は、異性体的に富化された又は純粋な1種類以上の立体異性体(これは、該化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する)の形態で存在し得る。そのような実施形態では、「式(I)で表される化合物」には、ラセミ形態並びに富化された又は純粋なエナンチオマー及びジアステレオマーが包含される。エナンチオマー的に富化された又は純粋な化合物は、主として存在している異性体に従って、記号「+」、「-」、「R」、「S」、「d」、「l」、「D」及び「L」などを包含する慣習的な用語を用いて示される。本発明の化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含んでいる場合、シス(E)及びトランス(Z)異性現象が生じ得る。そのような実施形態では、「式(I)で表される化合物」には、慣習的な「シス/トランス」命名法を用いて示される該化合物の個々の立体異性体が包含される。式(I)で表される化合物が当該式中に示されている形態以外の互変異性体で存在し得るということ、及び、代替的な互変異性体も「式(I)で表される化合物」に包含されるということも、理解されるべきである。
【００５８】
本明細書中で使用されている場合、「本発明の化合物」は、任意の変形にある式(I)で表される化合物(上記定義のとおり)、即ち、遊離塩基としての又は製薬上許容される塩としての式(I)で表される化合物(上記定義のとおり)を意味する。任意の変形としての該化合物は、溶媒和物、水和物、非晶質態形態及び結晶質形態(これは、特定の多形形態を包含する)又はそれら形態の混合物を包含する、任意の形態で存在し得る。
【００５９】
中間体も、塩として存在し得る。中間体についての言及において、表現「式(数)で表される化合物」は、その構造式で表される化合物又はその製薬上許容される塩を意味する。
【００６０】
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、異なった原子数が特定されていない限り、1〜8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖(即ち、C1-8アルキル)を意味する。本明細書中で使用されている「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びtert-ブチルなどを挙げることができる。同様に、用語「アルキレン」は、異なった原子数が特定されていない限り、1〜8個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を意味する。本明細書中で使用されている「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンなどを挙げることができる。
【００６１】
本明細書中で使用されている場合、用語「シクロアルキル」は、異なった原子数が特定されていない限り、3〜8個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式環を意味する。「シクロアルキル」としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。
【００６２】
用語「ハロ(Halo)」、「ハロ(halo)」又は「ハロゲン」は、同義であって、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「ハロ」は、特に、それ自体示されている式(I)の特定の置換基を特定するために使用される。
【００６３】
本明細書中で使用されている場合、「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されている上記で定義されたアルキルを意味する。該ハロアルキル基が、8個よりも少ない炭素原子を有する場合、当該基内の炭素原子数は、例えば、「ハロC1-3アルキル」として示されている。本明細書中で使用されている「ハロアルキル」の例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びトリフルオロエチルなどを挙げることができる。
【００６４】
本明細書中で使用されている用語「オキソ(oxo)」は、炭化水素環(例えば、シクロヘキシル)の炭素原子又はヘテロ環式環若しくはヘテロアリール環のC、N若しくはSに直接的に結合して、オキシド、-N-オキシド、スルホン及びスルホキシドを生じさせる基「=O」を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用されている場合、用語「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、同義であって、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基、縮合又は架橋された飽和又は不飽和の二環式非芳香族基及びスピロ系を意味し、ここで、これらは、それぞれ、N、O及びSから選択される(ヘテロ原子の異なった数が特定されていない限り)1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる(員の異なった数が特定されていない限り)5員〜10員を有している。ヘテロ環が2個以上のヘテロ原子を含んでいる全ての実施形態においては、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、N、O及びSから独立して選択される。式(I)で表される化合物が2以上のヘテロ環式基を含んでいる全ての実施形態においては、該ヘテロ環式基は、同一であっても又は異なっていてもよく、独立して選択される。特定のヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。
【００６６】
本明細書中で使用されている場合、用語「N-ヘテロ環」は、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基、縮合又は架橋された飽和又は不飽和の二環式非芳香族基及びスピロ系を意味し、ここで、これらは、それぞれ、少なくとも1個のNを含んでおり且つN、O及びSから選択される(付加的なヘテロ原子の異なった数が特定されていない限り)1個、2個又は3個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい(員の異なった数が特定されていない限り)5員〜10員を有している。「付加的なヘテロ原子」は、該N-ヘテロ環内で既に特定されているNに加えられる1個、2個又は3個のヘテロ原子を意味する。該ヘテロ環が1以上の付加的なヘテロ原子を含んでいる全ての実施形態においては、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、N、O及びSから独立して選択される。式(I)で表される化合物が2以上のN-ヘテロ環式基を含んでいる全ての実施形態においては、該N-ヘテロ環式基は、同一であっても又は異なっていてもよく、独立して選択される。N-ヘテロ環は、当該N-ヘテロ環式環のNを介して結合し得る。N-ヘテロ環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン及びチオモルホリンなどを挙げることができる。
【００６７】
本明細書中で使用されている場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基及び芳香族環と非芳香族環の両方を有している縮合二環式基を意味し、ここで、これらは、それぞれ、N、O及びSから選択される(ヘテロ原子の異なった数が特定されていない限り)1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる(員の異なった数が特定されていない限り)5員〜10員を有している。ヘテロアリールが2個以上のヘテロ原子を含んでいる全ての実施形態においては、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、N、O及びSから独立して選択される。式(I)で表される化合物が2以上のヘテロアリール基を含んでいる全ての実施形態においては、該ヘテロアリール基は、同一であっても又は異なっていてもよく、独立して選択される。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジン、トリアジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、インダゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジチアン、ベンゾオキサジン、ベンゾピペリジン及びベンゾピペラジン(benzopiperzine)などを挙げることができる。
【００６８】
本明細書中で使用されている場合、用語「N-ヘテロアリール」は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基及び芳香族環と非芳香族環の両方を有している縮合二環式基を意味し、ここで、これらは、それぞれ、少なくとも1個のNを含んでおり且つN、O及びSから選択される(ヘテロ原子の異なった数が特定されていない限り)1個、2個又は3個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい(員の異なった数が特定されていない限り)5員〜10員を有している。「付加的なヘテロ原子」は、該N-ヘテロアリール内に既に存在しているNに加えられる1個、2個又は3個のヘテロ原子を意味する。該ヘテロアリールが1以上の付加的なヘテロ原子を含んでいる全ての実施形態においては、該ヘテロ原子は、同一であっても又は異なっていてもよく、N、O及びSから独立して選択される。式(I)で表される化合物が2以上のN-ヘテロアリール基を含んでいる全ての実施形態においては、該N-ヘテロアリール基は、同一であっても又は異なっていてもよく、独立して選択される。N-ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリン、ベンゾピペリジン及びベンゾピペラジン(benzopiperzine)などを挙げることができる。
【００６９】
本明細書中で使用されている場合、ヘテロ環式基及びヘテロアリール基に関連した用語「員(members)」(及び、その変形、例えば、「員の(membered)」)は、炭素原子及びヘテロ原子(N、O及び/又はS)を包含する環原子の総数を意味する。かくして、6員ヘテロ環式環の例は、ピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例は、ピリジンである。
【００７０】
本明細書中で使用されている場合、用語「場合により(optionally)」は、記載されている状況が満たされている実施形態と満たされていない実施形態の両方が本発明に包含されていることを意味する。かくして、1個、2個又は3個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよいN-ヘテロ環は、付加的なヘテロ原子を含んでいないN-ヘテロ環及び1個、2個又は3個の付加的なヘテロ原子を含んでいるN-ヘテロ環を表している。
【００７１】
本発明は、式(I)：
【化１３】
0005291095.tif 000014
【００７２】
［式中：
X1は、H又はハロであり；
R1は、H、ハロ又はハロアルキルであり；
R2は、H又はO-アルキルであり；
各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びO-アルキルから独立して選択され；
R4及びR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、
【化１４】
0005291095.tif 000015
【００７３】
〔ここで、
(i)
各R7は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
aは、0、1、2又は3であり；
R8は、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2及び式(iv)：
【化１５】
0005291095.tif 000016
【００７４】
｛ここで、
環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環であり；及び、
R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される｝
で表される基から選択され；
(ii)
bは、0、1、2又は3であり；
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環並びにN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され；
nは、0、1又は2であり；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択され；
(iii)
cは、0、1又は2であり；
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり；
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
qは、0又は1であり；
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり；
pは、0、1又は2であり；
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される〕
から選択される部分構造であり：及び、
各R6は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル及びO-ハロアルキルから独立して選択される］
で表される化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
【００７５】
式(I)で表される化合物及び本発明の化合物は、可能な置換基又は基の数を表すために変数を用いる慣習的な方法で記述される。本明細書中に記載されている可変部分の元来の定義、特定の定義及び好ましい定義は、式(I)で表される化合物と本発明の化合物に等しく適用される。本発明の化合物は式(I)で表される全ての化合物を包含するので、簡潔さのために、以下の記載では、式(I)で表される化合物というよりはむしろ、「本発明の化合物」に言及する。本発明の化合物について記述するために用いられる可変部分の定義が、通常の技術を有する有機化学者が有している知識を考慮に入れて、そのような化学者が明らかに作用しない又は不安定であると考えるであろう実施形態は回避されるように選択されるということは、理解されるべきである。例えば、当技術分野における通常の技術を有する有機化学者は、-N(H)CH2F、-N(H)CH2NH2及び-OCH2NH2などの部分構造が不安定なアセチル類、アミナール類又はイミニウムイオン類をもたらすということを理解するであろう。そういうものとして、本発明は、当該可変部分が上記のような実施形態を回避するような方法で定義されるというように理解されるべきである。
【００７６】
一実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、X1はハロである。特定の一実施形態では、ハロ及びX1は、いずれもFである。
【００７７】
R1は、以下のように番号が付けられているフェニル環の3位、4位又は5位のいずれか1つの位置に結合し得る。
【化１６】
0005291095.tif 000017
【００７８】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【００７９】
好ましい一実施形態では、R1は、該フェニル環の4位に結合している。
【００８０】
一実施形態では、R1は、H又はハロである。特定の一実施形態では、R1はHである。特定の別の実施形態では、X1はハロであり且つR1はHである。
【００８１】
本発明化合物の特定の実施形態が定義され、その定義において、R1は、フェニル環の4位に結合しており、ハロ、X1及びR1は、全てFである。本発明化合物の好ましい一実施形態が定義され、その定義において、ハロ及びX1はいずれもFであり、R1はHである。この実施形態は、式(I-a)：
【化１７】
0005291095.tif 000018
【００８２】
［式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
で表される。
【００８３】
一実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、R2は、H又はO-C1-3アルキル(例えば、特に、O-メチル、O-エチル、O-イソプロピル及びO-n-プロピル)である。特定の一実施形態では、R2はHである。特定の別の実施形態では、R2はO-メチルである。特定の別の実施形態では、R2はO-エチルである。
【００８４】
一実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル及びO-C1-3アルキル又はそれらの任意のサブセットから独立して選択される。特定の一実施形態では、少なくとも一方のR3はHであり、もう一方は、H、ハロ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル及びO-C1-3アルキル又はそれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、少なくとも一方のR3はHであり、及び、もう一方は、H、F、Cl、メチル、CF3及びO-メチル又はそれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、R3は、いずれもHである。特定の一実施形態では、一方のR3はHであり、及び、もう一方はFである。
【００８５】
本発明は、R4とR5の一方はH、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、R4とR5のもう一方は
【化１８】
0005291095.tif 000019
【００８６】
［ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
から選択される部分構造であるように、定義される。
【００８７】
本発明の一実施形態によれば、R4とR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、部分構造(i)である。
【００８８】
一実施形態では、R4は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、R5は、式(i)で表される部分構造である。一実施形態では、R4はHであり、R5は、部分構造(i)である。本発明化合物の特定の実施形態は、式(I-a(i))：
【化１９】
0005291095.tif 000020
【００８９】
［式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
で表される。
【００９０】
一実施形態では、部分構造(i)が定義され、その定義において、aは、2又は3である。特定の一実施形態では、aは2である。
【００９１】
一実施形態では、部分構造(i)が定義され、その定義において、各R7は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はOHである。特定の一実施形態では、各R7はHである。特定の実施形態では、部分構造(i)が定義され、その定義において、aは2又は3であり、各R7は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はOHである。本発明の好ましい実施形態が定義され、その定義において、R5は部分構造(i)であり、aは2であり、各R7はHである。
【００９２】
一実施形態では、部分構造(i)が定義され、その定義において、R8は、N(アルキル)2及び式(iv)：
【化２０】
0005291095.tif 000021
【００９３】
で表される基から選択される。
【化２１】
0005291095.tif 000022
【００９４】
は、本明細書中では、「環D」と称される。環Dは、該環の利用可能ないずれかの炭素原子又はヘテロ原子を介してアルキレン基又は置換アルキレン基に結合し得る。式(iv)で表される基が定義され、その定義において、環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員の単環式N-ヘテロ環から選択され、R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される。環Dは、該環の利用可能ないずれかの炭素原子又はヘテロ原子を介してアルキレン基又は置換アルキレン基に結合し得る。
【００９５】
特定の一実施形態では、部分構造(i)が定義され、その定義において、R8は、N(C1-3アルキル)2及び式(iv)で表される基〜選択される。好ましい一実施形態では、R8はN(CH3)2である。好ましい別の実施形態では、R8は、式(iv)〔式中、環Dは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン及びチオモルホリン又はそれらの任意のサブセットから選択される〕で表される基である。一実施形態では、環Dは、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニル又はそれらの任意のサブセットから選択される。
【００９６】
R14は、環Dの適切ないずれかの炭素原子又はヘテロ原子を介して環Dに結合し得る(それによって、例えば、N-メチル又はN-オキシドをもたらす)。一実施形態では、R14は、H、オキソ(これは、N-オキシドを包含する)若しくはアルキル(これは、N-アルキルを包含する)又はそれらの任意のサブセットである。特定の一実施形態では、R14は、H、オキソ(これは、N-オキシドを包含する)又はメチル(これは、N-メチルを包含する)である。
【００９７】
別の実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、R4とR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、式(ii)：
【化２２】
0005291095.tif 000023
【００９８】
［式中、
bは、0、1、2又は3であり；
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され；
【化２３】
0005291095.tif 000024
【００９９】
は、本明細書においては、「環A」と称され；
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環、並びに、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され；
nは、0、1又は2であり；及び、
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される］
で表される部分構造である。
【０１００】
特定の実施形態では、R5はHR4は式(ii)で表される部分構造である。本発明化合物の特定の実施形態は、式(I-a(ii))：
【化２４】
0005291095.tif 000025
【０１０１】
［式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
で表される。
【０１０２】
部分構造(ii)の一実施形態では、bは、0、1又は2であり、各R9はHである。好ましい一実施形態では、式(ii)で表される部分構造が定義され、その定義において、bはである。この実施形態は、部分構造(ii-a)：
【化２５】
0005291095.tif 000026
【０１０３】
［ここで、環A、n及びR10 は、上記で定義されているとおりである］
として表される。
【０１０４】
式(ii)で表される部分構造(これは、部分構造(ii-a)を包含する)において、環Aは、環Aの利用可能ないずれかのC原子又はヘテロ原子(N又はS)を介して、当該フェニル環に結合しているか(bが0である場合)、又は、場合による基(CHR9)bに結合している。一実施形態では、部分構造(ii)が定義され、その定義において、環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員の単環式ヘテロ環及びヘテロアリールから選択される。特定の一実施形態では、部分構造(ii)が定義され、その定義において、環Aは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員の単環式N-ヘテロ環及びN-ヘテロアリールから選択される。特定の一実施形態では、部分構造(ii)が定義され、その定義において、環Aは、N、O及びSから選択される1個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員の単環式N-ヘテロ環から選択される。好ましい実施形態では、環Aは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリル又はそれらの任意のサブセットから選択される。好ましい一実施形態では、環Aは、ピペリジニル又はピペラジニル又はそれらの任意のサブセットである。
【０１０５】
各R10は、適切ないずれかの炭素原子又はヘテロ原子を介して環Aに結合し得る(それによって、例えば、N-メチル又はN-オキシドをもたらす)。一実施形態では、部分構造(ii)が定義され、その定義において、nは、0又は1である。一実施形態では、nは0である。
【０１０６】
nが1である一実施形態では、R10は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル、アルキレン-N(アルキル)2及びアルキレン-SO2アルキル又はそれらの任意のサブセットから選択される。nが1である特定の一実施形態では、R10は、アルキル、ハロアルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル及びアルキレン-SO2アルキル又はそれらの任意のサブセットから選択される。一実施形態では、R10はSO2アルキルである。一実施形態では、R10はアルキレン-SO2アルキルである。R10を規定している基の、特定の、しかし、非限定的な例としては、メチル、CF3、エチル、CH2CH2F、イソプロピル、n-プロピル、OH、O-メチル、N(CH3)2、CH2-N(CH3)2及びCH2CH2-SO2CH3又はそれらの任意のサブセットなどを挙げることができる。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、R4とR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、部分構造(iii)：
【化２６】
0005291095.tif 000027
【０１０８】
［ここで、
cは、0、1又は2であり；
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり；
【化２７】
0005291095.tif 000028
【０１０９】
は、本明細書においては、「環B」と称され；
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
qは、0又は1であり；
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；
【化２８】
0005291095.tif 000029
【０１１０】
は、本明細書においては、「環C」と称され；
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり；
pは、0、1又は2であり；及び、
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される］
である。
【０１１１】
特定の実施形態では、R5は、H、F、Cl、メチル又はエチル又はそれらの任意のサブセットであり、R4は、部分構造(iii)である。本発明化合物の特定の実施形態は、式(I-a(iii))
【化２９】
0005291095.tif 000030
【０１１２】
［式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
として表される。
【０１１３】
特定の一実施形態では、qは0である。qが0である場合、R11は、存在しない(例えば、該環原子の原子価が全て満たされている)、又は、R11はHである(ここで、該環原子の原子価は満たされていない)。
【０１１４】
qが1である上記実施形態では、R11は、適切ないずれかの炭素原子又はヘテロ原子を介して環Bに結合し得る(それによって、例えば、N-メチルをもたらす)。一実施形態では、部分構造(iii)が定義され、その定義において、R11は、ハロ、メチル又はCF3又はそれらの任意のサブセットである。
【０１１５】
一実施形態では、部分構造(iii)が定義され、その定義において、cは、1又は2であり、各R12はHである。一実施形態では、部分構造(iii)が定義され、その定義において、cは、0又は1である。好ましい一実施形態では、qは0であり、cは1であり、及び、R12はHである。かくして、特定の一実施形態では、部分構造(iii)は、部分構造(iii-a)：
【化３０】
0005291095.tif 000031
【０１１６】
［ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
である。
【０１１７】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、R5は、H、F、Cl又はメチル又はそれらの任意のサブセットであり、R4は、部分構造(iii-a)である。
【０１１８】
好ましい一実施形態では、部分構造(iii)が定義され、その定義において、cは0である。特定の一実施形態では、qは0であり、及び、cは0である。かくして、特定の一実施形態では、部分構造(iii)は、部分構造(iii-b)：
【化３１】
0005291095.tif 000032
【０１１９】
［ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
である。
【０１２０】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、R5はHであり、及び、R4は、部分構造(iii-b)である。本発明化合物の特定の実施形態は、式(I-a(iii)b))：
【化３２】
0005291095.tif 000033
【０１２１】
［式中、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである］
として表される。
【０１２２】
式(iii)で表される部分構造(これは、部分構造(iii-a)及び部分構造(iii-b)を包含する)において、環Bは、利用可能ないずれかのC原子又はヘテロ原子(N又はS)を介して、フェニル環に結合し、及び、場合による基基(CHR12)c又は環C(cが0である場合)に結合している。一実施形態では、部分構造(iii)が定義され、その定義において、環Bは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員の単環式ヘテロ環、並びに、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員の単環式ヘテロアリールから選択される。特定の一実施形態では、環Bは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員の単環式N-ヘテロ環及びN-ヘテロアリールから選択される。環Bを規定している特定の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル及びオキサジアゾリル又はそれらの任意のサブセットなどを挙げることができる。環BがN-ヘテロ環である一実施形態では、環Bは、該N-ヘテロ環のNを介して、フェニル若しくは場合による基(CHR12)cに結合しているか、又は、環C(cが0である場合)に結合している。
【０１２３】
式(iii)で表される部分構造において、環Cは、利用可能ないずれかのC原子又はヘテロ原子(N又はS)を介して場合による基(CHR12)cに結合しているか又は環B(cが0である場合)に結合している。一実施形態では、部分構造(iii)が定義され、その定義において、環Cは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員の単環式N-ヘテロ環及び9〜10員の縮合二環式N-ヘテロ環及びスピロN-ヘテロ環から選択される。特定の一実施形態では、環Cは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員の単環式N-ヘテロ環である。環Cを規定している基の特定例としては、以下のものを挙げることができる：
【化３３】
0005291095.tif 000034
【０１２４】
(環B及び場合による置換基R13に対する結合点は示されていない)。
【０１２５】
環CがN-ヘテロ環である一実施形態では、環Cは、該N-ヘテロ環のNを介して、場合による基(CHR12)cに結合しているか、又は、環Bに結合している。
【０１２６】
一実施形態では、式(iii)で表される部分構造が定義され、その定義において、pは、0又は1である。特定の一実施形態では、式(iii)で表される部分構造が定義され、その定義において、pは0である。特定の別の実施形態では、式(iii)で表される部分構造が定義され、その定義において、pは1である。
【０１２７】
pが1又は2である実施形態では、R13は、適切ないずれかの炭素原子又はヘテロ原子を介して環Cに結合し得る(それによって、例えば、N-メチル又はN-オキシドをもたらす)。一実施形態では、各R13は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2及びアルキレン-SO2アルキル又はそれらの任意のサブセットから独立して選択される。特定の一実施形態では、pは1であり、及び、R13は、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル及びアルキレン-SO2アルキル又はそれらの任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、pは1であり、及び、R13はハロアルキルである。特定の一実施形態では、pは1であり、及び、R13はSO2アルキルである。特定の一実施形態では、pは1であり、及び、R13はアルキレン-SO2アルキルである。R13を規定している基の特定例としては、F、メチル、CF3、CH2CH2F、OH、N(CH3)2、SO2-CH3及びCH2CH2SO2CH3などを挙げることができる。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の化合物が定義され、その定義において、少なくとも一方のR6はHである。特定の一実施形態では、一方のR6はHであり、並びに、もう一方のR6は、H、C1-4アルキル及びO-C1-3アルキルから選択される。好ましい一実施形態では、一方のR6はHであり、及び、もう一方のR6はO-メチルである。好ましい別の実施形態では、一方のR6はHであり、及び、もう一方のR6はO-エチルである。好ましい別の実施形態では、R6は、両方ともHである。
【０１２９】
本発明には本発明の化合物及び式(I)で表される化合物において上記で定義された特定の基の全ての組合せ及びサブセットが包含されるということは、理解されるべきである。
【０１３０】
式(I)で表される化合物の特定例としては、下記実施例において挙げられている化合物及びその製薬上許容される塩などを挙げることができる。
【０１３１】
式(I)で表される好ましい化合物としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(7-フルオロ-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；及び、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド；
並びにそれらの製薬上許容される。
【０１３２】
式(I)で表される特に好ましい化合物は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３４】
0005291095.tif 000035
【０１３３】
及びその製薬上許容される塩である。
【０１３４】
式(I)で表される特に好ましい別の化合物は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化３５】
0005291095.tif 000036
【０１３５】
及びその製薬上許容される塩である。
【０１３６】
式(I)で表される特に好ましい別の化合物は、3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３６】
0005291095.tif 000037
【０１３７】
及びその製薬上許容される塩である。
【０１３８】
式(I)で表される特に好ましい別の化合物は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３７】
0005291095.tif 000038
【０１３９】
及びその製薬上許容される塩である。特定の実施形態では、該化合物は、遊離塩基として存在している。特定の別の実施形態では、該化合物は、モノメタンスルホン酸塩として存在している。
【０１４０】
式(I)で表される特に好ましい別の化合物は、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３８】
0005291095.tif 000039
【０１４１】
及びその製薬上許容される塩である。特定の実施形態では、該化合物は、遊離塩基として存在している。特定の別の実施形態では、該化合物は、モノクエン酸(シトレート)塩として存在している。
【０１４２】
式(I)で表される化合物がその製薬上許容される塩の形態でも使用され得るということは、当業者には理解されるであろう。式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩としては、製薬上許容される(即ち、無毒性の)無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣習的な塩並びに第4級アンモニウム塩などがある。代表的な塩としては、以下のものを挙げることができる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシラート塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート塩(メタンスルホン酸塩)、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩。それら自体は製薬上許容されない別の塩、例えば、シュウ酸及びトリフルオロ酢酸などは、本発明の化合物を得るための中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。それらは、本発明のさらなる態様を形成する。一実施形態では、式(I)で表される化合物は、塩酸塩の形態にある。一実施形態では、式(I)で表される化合物は、メタンスルホン酸塩の形態にある。
【０１４３】
式(I)で表される化合物などの化合物の製薬上許容される塩を調製する方法は、慣習的である。例えば、「Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition、Vol 1： Principles And Practice」を参照されたい。
【０１４４】
当業者には明らかなように、式(I)で表される化合物を調製するための下記調製方法において、特定の中間体は、該化合物の製薬上許容される塩の形態にあることができる。中間体の製薬上許容される塩を調製する方法は、当技術分野においては知られており、そして、式(I)で表される化合物などの別の化合物の 製薬上許容される塩を調製する方法と類似している。
【０１４５】
本発明の化合物は、1種類以上のキナーゼ、特に、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼを阻害すると考えられている。本発明の化合物は、1種類以上の別のキナーゼ、特に、別のチロシンキナーゼも阻害し得る。本発明の特定の化合物は、IGF-1Rを阻害する(「IGF-1R阻害剤」)、又は、IRを阻害する(「IR阻害剤」)、又は、それら両方を阻害する。本明細書中においては、簡潔さのために、用語「IGF-1R/IR阻害剤」は、IGF-1Rの阻害剤又はIRの阻害剤又はそれら両方の阻害剤を意味する。本発明の特定の化合物は、IGF-1RとIRの両方を阻害することが可能であり、さらに、1種類以上のErbBファミリーキナーゼも阻害することができる(「ErbB阻害剤」)。IGF-1R阻害剤、IR阻害剤及びErbB阻害剤(例えば、EGFR阻害剤及びErbB2阻害剤)が抗癌剤及び抗腫瘍剤として有用であると考えられるということは、充分に記述されている。これらキナーゼ阻害剤の抗癌効果及び抗腫瘍効果は、現在、IGF-1R及びIR及び/又はErbBファミリーキナーゼを阻害すること、並びに、その成長及び/又は生存能力がIGF-1R又はIR及び/又はErbBファミリーキナーゼのキナーゼ活性に左右される細胞系に対するそのような阻害の効果に起因していると考えられている。
【０１４６】
本発明の化合物は、IGF-1R阻害剤及び/又はIR阻害剤であり得るが、場合により、さらに、ErbBファミリーキナーゼ阻害剤でもあり得る。 本発明の特定の化合物は、IGF-1R及びIRを両方とも阻害することができ、さらに、1種類以上のErbBファミリーキナーゼも阻害することができる。特に、本発明の特定の化合物は、IGF-1RとIRの一方又は両方、及び、EGFRとErbB2の一方又は両方を阻害し得る。
【０１４７】
本発明の一部の化合物は、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の選択的阻害剤であり得る(「選択的IGF-1R阻害剤」)。このことは、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼに対する優先的な阻害が多くの別のキナーゼ類に対する阻害よりも有意に大きいこと、例えば、5倍以上大きいことを意味する。本発明の特定の化合物は、ErbBファミリーキナーゼの選択的阻害剤であり得る(「選択的ErbB阻害剤」)。このことは、1種類以上のErbBファミリーチロシンキナーゼに対する優先的な阻害が多くの別のキナーゼ類に対する阻害よりも有意に大きいこと、例えば、5倍以上大きいことを意味する。本発明のさらに別の化合物は、他のキナーゼ類よりも、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼと1種類以上のErbBファミリーキナーゼを選択的に阻害し得る(「選択的二重IGF-1R/ErbB阻害剤」)。このことは、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼと1種類以上のErbBファミリーキナーゼに対する阻害が多くの別のキナーゼ類に対する阻害よりも有意に大きいこと、例えば、5倍以上大きいことを意味する。
【０１４８】
しかしながら、本発明は、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの選択的阻害剤である化合物又はIGF-1RファミリーチロシンキナーゼとErbBファミリーキナーゼの両方の選択的阻害剤である化合物に限定されない。本発明は、本発明の特定の化合物がIGF-1RファミリーチロシンキナーゼとErbBファミリーキナーゼ以外のキナーゼ類を包含する複数のキナーゼに対する活性を有しているということを明白に意図している。例えば、本発明の特定の化合物は、複数の別のキナーゼ(これは、例えば、限定するものではないが、Src、VEGFR、PDGFR、Met、c-Kit、Lyn、Lck、 Aurora A、Aurora B、Syk、p38、BTK及びBRKを包含する)に対する活性を有し得る。本発明の特定の化合物は、非選択的であると見なされ得る。このことは、それら特定の化合物が当業者によって他のキナーゼと比較して特定のいずれかのキナーゼに対して選択性を有していると見なされないということを意味する。
【０１４９】
本明細書中で使用されている場合、IGF-1R/IR阻害剤は、下記に記載されているIGF-1R酵素阻害(TR-FRET)アッセイで、IGF-1RとIRの一方若しくは両方に対して約6を超えるpIC50を示すか、並びに/又は、下記に記載されているアッセイのうちの少なくとも1つで、IGF-1R細胞自己リン酸化に対して及び/若しくはIGFシグナル伝達に依存している細胞系(例えば、Colo205、NCI-H929)の細胞増殖において少なくとも約1μM効力のIC50を示す化合物である。特定の実施形態では、IGF-1R/IR阻害剤は、下記に記載されているIGF-1R酵素阻害アッセイでIGF-1RとIRの一方若しくは両方に対して約7を超えるpIC50を示すか、並びに/又は、下記に記載されているアッセイのうちの少なくとも1つで、IGF-1R細胞自己リン酸化に対して及び/若しくはIGFシグナル伝達に依存している細胞系(例えば、Colo205、NCI-H929)の細胞増殖において少なくとも約500nM効力のIC50を示す本発明の化合物である。
【０１５０】
ErbB阻害剤は、下記に記載されているErbB阻害酵素アッセイで少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼに対して約6を超えるpIC50を示すか、並びに/又は、下記に記載されている細胞増殖アッセイで、少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼを過剰発現する少なくとも1種類の細胞系(例えば、BT474又はHN5)に対して少なくとも約1μM効力のIC50を示す化合物である。特定の一実施形態では、ErbB阻害剤は、下記に記載されているErbB阻害酵素アッセイで少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼに対して約7を超えるpIC50を示すか、及び/又は、下記に記載されている細胞増殖アッセイで、少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼを過剰発現する少なくとも1種類の細胞系に対して少なくとも約500nM効力のIC50を示す本発明の化合物である。
【０１５１】
本発明は、薬物療法が必要な哺乳動物における薬物療法で使用するための化合物を提供する。特に、本発明は、治療することが必要な哺乳動物における数種類の状態を治療する方法を提供し、ここで、そのような方法は全て、治療有効量の本発明化合物を投与するステップを含む。本明細書中に記載されている全ての方法は、哺乳動物に適用可能であり、特に、ヒトに適用可能である。本明細書中で使用されている場合、治療方法に関連して、用語「治療(treatment)」又は「治療すること(treating)」は、示されている状態を軽減すること、該状態の症状を排除又は低減すること、該状態の進行、浸潤又は転移による拡散を遅延又は排除すること、及び、以前に苦しんだ被験者において該状態の再発を予防又は遅延することを意味する。本発明は、さらに、治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における数種類の状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。
【０１５２】
さらに詳細には、本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(例えば、IGF-1R及びIR)が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物を提供する。本発明は、さらに、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(例えば、IGF-IR及びIR)が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるIGF-1R又はIRの制御、調節、結合又は阻害において使用するための化合物を提供する。本発明は、さらにまた、IGF-1R又はIRを制御、調節、結合又は阻害することが必要な哺乳動物におけるIGF-1R又はIRを制御、調節、結合又は阻害する方法も提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。「IGF-1R又はIRを制御、調節、結合又は阻害すること」は、細胞が有しているシグナル伝達能力の潜在能を阻害するために、IGF-1R又はIRの活性を制御、調節、結合又は阻害すること、及び、IGF-1R又はIRの上流調節因子のいずれかの過剰発現を制御、調節、結合又は阻害することを意味する。
【０１５４】
特定の態様として、本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)の不適切な活性が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物を提供する。本発明は、さらに、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)の不適切な活性が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)の不適切な活性が介在している状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性が介在している状態の1つの例としては、新生物を挙げることができる。
【０１５５】
「不適切な活性」は、特定の哺乳動物において当該キナーゼ(例えば、IGF-1R)又は当該キナーゼ(例えば、IGF-1R)の上流調節因子について期待されている活性から逸脱しているキナーゼ活性を意味する。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性は、IGF-1R、IR及びIRRのうちの1種類以上(特に、IGF-1R又はIR)又はIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)の上流調節因子に起因し得る。不適切なIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ活性は、例えば、活性の異常な増大の形で現れ得るか、又は、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼのタイミング及び/若しくは制御における逸脱の形で現れ得る。そのような不適切な活性は、例えば、タンパク質キナーゼ、上流調節因子、受容体若しくはリガンドの過剰発現若しくは突然変異、及び/又は、対応するキナーゼ若しくは受容体の不適切な若しくは制御されない活性化を引き起こすIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化に起因し得る。
【０１５６】
かくして、一実施形態では、本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の改変されたシグナル伝達に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物を提供する。本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の改変されたシグナル伝達に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の改変されたシグナル伝達に直接的に又は間接的に起因する状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの改変されたシグナル伝達に直接的に又は間接的に起因する状態の1つの例としては、新生物を挙げることができる。
【０１５７】
さらにまた、望ましくないIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼは悪性腫瘍などの異常なソースに存在し得るということも予期される。かくして、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ活性のレベルは、該活性が異常なソース(これは、限定するものではないが、上流活性化因子又は悪性腫瘍を包含する)に由来する場合、不適切であると見なされるために異常である必要はない。一実施形態では、受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物が提供される。本発明は、受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化に直接的に又は間接的に起因する状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化に直接的に又は間接的に起因する状態の1つの例としては、新生物を挙げることができる。
【０１５８】
本発明の化合物は、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)を阻害することによって軽減される状態の治療において使用することができる。さらに、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)を阻害することによって軽減される状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらにまた、哺乳動物においてIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)を阻害することによって軽減される状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物も提供される。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)を阻害することによって軽減される状態としては、限定するものではないが、新生物などがある。
【０１５９】
上記方法に加えて、及び、本発明の特定の化合物は1種類以上のErbBファミリーキナーゼも同様に阻害し得るので、本発明は、さらにまた、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(例えば、IGF-1R及びIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(例えば、EGFR及びErbB2)が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物も提供する。本発明は、さらに、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(例えば、IGF-IR及びIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(例えば、EGFR及びErbB2)が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法も提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるIGF-1R又はIR及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(例えば、EGFR及びErbB2)の制御、調節、結合又は阻害において使用するための化合物を提供する。本発明は、さらにまた、IGF-1R又はIR及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(例えば、EGFR及びErbB2)を制御、調節、結合又は阻害することが必要な哺乳動物におけるIGF-1R又はIR及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(例えば、EGFR及びErbB2)を制御、調節、結合又は阻害する方法も提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。「制御、調節、結合又は阻害すること」は、IGF-1Rファミリーキナーゼに関連して、上記で定義されている。「少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害すること」は、細胞が有しているシグナル伝達能力の潜在能を阻害するために、少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼの活性を制御、調節、結合又は阻害すること、及び、少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼのいずれかの過剰発現を制御、調節、結合又は阻害することを意味する。
【０１６１】
特定の態様として、本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及びErbB2)の不適切な活性が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物を提供する。本発明は、さらに、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及びErbB2)の不適切な活性が介在している状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及びErbB2)の不適切な活性が介在している状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及びErbB2)の不適切な活性が介在している状態の1つの例としては、新生物を挙げることができる。
【０１６２】
「不適切な活性」は、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性についての記載として、上記で定義されている。ErbBファミリーキナーゼの不適切な活性は、EGFR、ErbB2又はErbB4のうちの1種類以上(特に、EGFR又はErbB2)に起因し得る。不適切なErbBファミリーキナーゼ活性は、例えば、活性の異常な増大の形で現れ得るか、又は、ErbBファミリーキナーゼ活性若しくはErbBファミリーキナーゼの上流活性化因子のタイミング及び/若しくは制御における逸脱の形で現れ得る。そのような不適切な活性は、例えば、タンパク質キナーゼ、上流活性化因子、受容体若しくはリガンドの過剰発現若しくは突然変異、及び/又は、対応するキナーゼ若しくは受容体の不適切な若しくは制御されない活性化を引き起こすIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化に起因し得る。
【０１６３】
一実施形態では、本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の改変されたシグナル伝達及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及び/又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物を提供する。本発明は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の改変されたシグナル伝達及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及び/又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)の改変されたシグナル伝達及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及び/又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの改変されたシグナル伝達及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼの過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態の1つの例としては、新生物を挙げることができる。
【０１６４】
IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの場合のように、望ましくないErbBファミリーキナーゼ活性は悪性腫瘍などの異常なソースに存在し得るということも予期される。かくして、ErbBファミリーキナーゼ活性のレベルは、該活性が異常なソース(これは、限定するものではないが、上流活性化因子又は悪性腫瘍を包含する)に由来する場合、不適切であると見なされるために異常である必要はない。一実施形態では、受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態の治療において使用するための化合物が提供される。本発明は、受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物における受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。受容体若しくはリガンドの突然変異若しくは過剰発現又はIGF-1R若しくはIRのIGF結合タンパク質の発現パターンにおける変化及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)の過剰発現に直接的に又は間接的に起因する状態の1つの例としては、新生物を挙げることができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)を阻害することによって軽減される状態の治療において使用することができる。さらに、1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)を阻害することによって軽減される状態を治療することが必要な哺乳動物における該状態を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。さらにまた、哺乳動物において1種類以上のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R又はIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)を阻害することによって軽減される状態を治療するための薬物を調製するための本発明化合物も提供される。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R及びIR)及び少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR又はErbB2)を阻害することによって軽減される状態としては、限定するものではないが、新生物などがある。
【０１６６】
本発明の化合物は、新生物(特に、感受性新生物)を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における新生物(特に、感受性新生物)の治療において使用することができる。本発明は、さらに、新生物(特に、感受性新生物)を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における新生物(特に、感受性新生物)を治療するための薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらにまた、感受性新生物(癌又は腫瘍)を治療することが必要な哺乳動物における感受性新生物(癌又は腫瘍)を治療する方法も提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。本明細書中で用いられている「感受性新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療に対して感受性を示す新生物、特に、IGF-1R/IR阻害剤による治療に対して感受性を示す新生物並びにIGF-1R/IR阻害剤及びErbBファミリーキナーゼ阻害剤による治療に対して感受性を示す新生物を意味する。感受性新生物には、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性の指標を示し、及び、場合により、ErbBファミリーキナーゼの不適切な活性の指標も示す新生物が包含される。例えば、改変されたシグナル伝達又はIGF-1R若しくはIRの制御されない活性化を示す新生物は、本明細書中で使用されている用語としての「感受性新生物」である。同様に、1種類以上のErbBファミリーキナーゼ(特に、EGFR及び/又はErbB2)の過剰発現を示す新生物も、本明細書中で使用されている用語としての「感受性新生物」である。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性の指標を示し、従って、IGF-1R阻害剤を用いた治療に対して感受性を示す新生物は、当技術分野においては知られており、そして、原発性及び転移性の腫瘍及び癌を包含する。1種類以上のErbBファミリーキナーゼの不適切な活性の指標を示し、従って、ErbB阻害剤を用いた治療に対して感受性を示す新生物は、当技術分野においては知られており、そして、原発性及び転移性の腫瘍及び癌を包含する。
【０１６７】
本発明の範囲内にある感受性新生物の具体的な例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
・  乳癌；
・  肉腫、これは、以下のものを包含する：軟部組織肉腫(例えば、軟骨肉腫(cartilage sarcoma)、結合組織肉腫(軟骨肉腫(chondrosarcoma))及び繊維状マトリックス肉腫(線維肉腫))、並びに、硬骨性(hard bony)肉腫；
・  肺癌、これは、以下のものを包含する：非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、並びに、中皮腫；
・  前立腺癌；
・  結腸直腸癌；
・  腎臓癌；
・  膵臓癌；
・  血液癌、これは、以下のものを包含する：リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病(immunoblastic large cell leukemia)、マントル細胞白血病(mantle cell leukemia)、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群；
・  神経芽細胞腫；
・  原発性CNS腫瘍、これは、以下のものを包含する：星状細胞腫(これは、「神経膠腫」としても知られている)、例えば、多形性膠芽腫；髄膜腫及び髄芽腫；
・  続発性CNS腫瘍、即ち、中枢神経系から離れているところに由来する腫瘍の中枢神経系(例えば、脳)における転移；
・  頭部及び頚部の癌；
・  甲状腺癌；
・  肝細胞癌；
・  卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌；
・  精巣癌；
・  膀胱癌；
・  食道癌；
・  胃癌；
・  頬癌(buccal cancer)、口の癌；
・  GIST(消化管間質腫瘍)；
及び、
・  皮膚癌、これは、黒色腫を包含する。
【０１６８】
特定の一実施形態では、該感受性新生物は乳癌であって、本発明は乳癌を治療することが必要な哺乳動物における乳癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は肉腫であって、本発明は肉腫を治療することが必要な哺乳動物における肉腫を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は肺癌(これは、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌及び中皮腫を包含し、特に、NSCLCである)であって、本発明は、肺癌(例えば、NSCLC)を治療することが必要な哺乳動物における肺癌(例えば、NSCLC)を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は前立腺癌であって、本発明は前立腺癌を治療することが必要な哺乳動物における前立腺癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は結腸直腸癌であって、本発明は結腸直腸癌を治療することが必要な哺乳動物における結腸直腸癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は膵臓癌であって、本発明は膵臓癌を治療することが必要な哺乳動物における膵臓癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は血液癌であって、本発明は血液癌を治療することが必要な哺乳動物における血液癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。特定の一実施形態では、該血液癌は、多発性骨髄腫である。別の実施形態では、該感受性新生物は頭部及び頚部の癌であって、本発明は頭部及び頚部の癌を治療することが必要な哺乳動物における頭部及び頚部の癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。別の実施形態では、該感受性新生物は卵巣癌であって、本発明は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物における卵巣癌を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、該哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
【０１６９】
本発明の化合物は、上記状態のそれぞれの治療において単独で使用することができるか、又は、既存の特定の化学療法、生物学的療法若しくは免疫療法(これは、モノクローナル抗体を包含する)及びワクチンと一緒に用いて相加効果若しくは潜在的な相乗効果をもたらすことができるか、並びに/又は、既存の特定の化学療法及び放射線療法の有効性を回復させるために用いることができる。IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ阻害剤が別の化学療法に対する該感受性を増大させ得るということは文献に記載されている。
【０１７０】
本明細書中で使用されている場合、用語「治療有効量」は、投与される被験者において、例えば研究者又は臨床医によって求められている、細胞培養物、組織、系、哺乳動物(これは、ヒトを包含する)の生物学的又は医学的反応を引き出すのに充分な式(I)で表される化合物の量を意味する。該用語には、その範囲内に、通常の生理学的機能を増強するのに有効な量も包含される。例えば、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼが介在している状態(例えば、IGF-1R又はIRなどを阻害することによって軽減される状態)を治療するための本発明化合物の治療有効量は、特定の被検者における該状態を治療するのに充分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明化合物の治療有効量は、その被検者における特定の感受性新生物を治療するのに充分な量である。本発明の一実施形態では、本発明化合物の治療有効量は、少なくとも1種類のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼを制御、調節、結合又は阻害するのに充分な量である。特定の一実施形態では、本発明化合物の治療有効量は、少なくとも1種類のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼと少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼを制御、調節、結合又は阻害するのに充分な量である。上記実施形態の具体的な1つの例においては、本発明化合物の治療有効量は、IGF-1R、IR及びEGFRキナーゼとErbB2キナーゼの一方又は両方を制御、調節、結合又は阻害するのに充分な量である。
【０１７１】
本発明化合物の正確な治療有効量は、治療を受ける被検者の種、年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、投与される特定の化合物の生物学的利用及び他の特性、製剤の種類並びに投与経路(これらに限定されない)を包含する多数の要因に依存し、そして、最終的には、担当の医師又は獣医の裁量による。下記に記載した動物(マウス)モデルから得られた有効性データに基づいて、ヒトについて推定されるヒト相当用量(Human Equivalent Dosing)(HED)の範囲は、以下の式を用いて計算することができる。
【０１７２】
HED(mg/kg) ＝ 動物における用量(mg/kg) * (動物の体重/ヒトの体重)^0.33
この計算を用いて、治療のための本発明化合物の推定される用量は、1日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり0.2〜136mgの範囲内、さらに一般的には、1日当たり体重1kg当たり1〜100mgの範囲内であり得る。許容される1日投与量は、1日当たり約0.1〜約10000mg、好ましくは、1日当たり約0.1〜約1000mgであり得る。かくして、IGF-1Rが介在している状態について治療される70kgのヒト成人の場合、1日当たりの実際の量は、約70〜約7000mg、さらに一般的には、約70〜約1000mg、特に、約70〜約500mgであり得る。この量は、1日当たりの単一用量で投与し得るか、又は、より一般的には、合計1日用量がほぼ同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又は6)のサブ用量(sub-dose)で投与し得る。式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩の治療有効量は、式(I)で表される化合物自体の治療有効量のある割合として決定することができる。上記で記載した感受性新生物を治療するために同様の投与が適切であると予想される。
【０１７３】
治療において使用するために、治療有効量の本発明化合物を原料のままの化学物質として投与することも可能であるが、該化合物は、典型的には、医薬組成物又は医薬製剤の活性成分として供する。従って、本発明は、さらに、本発明化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。該医薬組成物には、さらに、1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含ませることができる。これらの担体、希釈剤及び/又は賦形剤は、当該製剤の残りの成分と適合性であり且つ当該製剤のレシピエントに対して有害ではないという意味において、許容し得るものでなければならない。本発明の別の態様により、医薬製剤を調製する方法も提供され、ここで、該方法は、本発明の化合物を1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と混合させることを含む。
【０１７４】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含んでいる単位投与形態で供し得る。そのような単位には、治療対象の状態、投与経路、特定の化合物の生物学的利用能、治療対象の種、並びに、患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは、1mg〜700mg、さらに好ましくは、5mg〜100mgの本発明化合物(遊離塩基、溶媒和物(これは、水和物を包含する)又は塩として、及び、任意の形態で)を含有させることができる。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の日用量、週用量、月用量、サブ用量(sub-dose)又はそれらの適切な分割量を含有している製剤である。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
【０１７５】
医薬製剤は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(カプセル剤、錠剤、液体充填カプセル剤、崩壊錠剤、即時放出錠剤、遅延放出錠剤、制御放出錠剤、オーラルストリップ剤、溶液剤、シロップ剤、口腔剤及び舌下剤など)、鼻内経路、吸入経路、局所経路(経皮など)、直腸内経路、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)による投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られているいずれかの方法により、例えば、活性成分を担体、賦形剤又は希釈剤と一緒にすることにより、調製することができる。一般に、医薬製剤中で用いられる担体、賦形剤又は希釈剤は、「無毒性」である。「無毒性」は、それ/それらが、当該医薬組成物内で送達される量で摂取されても安全であると考えられることを意味し、及び、「不活性」は、それ/それらが、当該活性成分と感知できるほどには反応しないこと、又は、当該活性成分の治療活性に対して望ましくない影響を及ぼすことがないことを意味する。
【０１７６】
経口投与に適合させた医薬製剤は、個別単位、例えば、液体充填カプセル剤若しくは固形カプセル剤；即時放出錠剤、遅延放出錠剤若しくは制御放出錠剤；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性の液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤、又は、オーラルストリップ剤、例えば、含浸ゲルストリップ剤(impregnated gel strip)などとして供することができる。
【０１７７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性成分を、エタノール、グリセロール及び水などのような経口用の製薬上許容される担体と組合せることができる。散剤は、当該化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトール)などの同様に粉砕した製薬用担体と混合させることにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在させることができる。
【０１７８】
カプセル剤は、上記で記載したように、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン製被覆物に充填することにより製造する。充填操作に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。
【０１７９】
さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどがある。上記投与形態において使用する滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどがある。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を加え、圧縮成形して錠剤とすることによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合させ、及び、場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤(solution retardant)、例えば、パラフィン、吸収促進剤(resorption accelerator)、例えば、4級塩、及び/又は、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどと混合させることにより、調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒に代わる別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに粘着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、さらにまた、易流動性の不活性担体と合して、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接圧縮成型して錠剤とすることもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１８０】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の該化合物を含むように投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、製薬上許容されるアルコール系ビヒクルを使用して調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を製薬上許容されるビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は、天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１８１】
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤は、さらにまた、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又は粒状物質をポリマー若しくはワックスなどに包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することもできる。
【０１８２】
本発明の化合物は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【０１８３】
本発明の化合物は、さらにまた、当該化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。本発明化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【０１８４】
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と密接に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として供することができる。例えば、該活性成分は、「Pharmaceutical Research (1986) 3(6): 318」に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる。
【０１８５】
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。皮膚などの外部組織の治療に関しては、該製剤は、局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用することができる。軟膏剤に製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いることができる。あるいは、該活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤に製剤することもできる。眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体(特に、水性溶媒)に溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。口内への局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などがある。
【０１８６】
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがあり、この粗粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
【０１８７】
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々のタイプの定量加圧式エーロゾル、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器又は吹き入れ器を用いて生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤などがある。
【０１８８】
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と同じ製薬上許容される張性の製剤をもたらす溶質を含有させることができる水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含有させることができる水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて供し得る。また、該製剤は、使用直前に無菌の液体担体(例えば、注射用蒸留水など)を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０１８９】
上記で特に挙げた成分に加えて、該製剤には、その製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよく、例えば、経口投与に適する製剤には、矯味矯臭剤を含ませることができるということは、理解されるべきである。
【０１９０】
上記で記載した治療方法及び使用方法において、本発明の化合物は、単独で使用することができるか、本発明の1種類以上の別の化合物と組み合わせて使用することができるか、又は、別の治療方法若しくは治療剤と組み合わせて使用することができる。特に、IGF-1R又はIRを阻害することによって軽減されるか又は改善される状態の治療方法、及び、感受性新生物の治療方法においては、別の化学療法薬、生物学的薬剤、ホルモン剤(hormonal agent)、抗体及び支持的ケア剤(supportive care agent)との組合せ、並びに、外科的療法及び放射線療法との組合せが予想される。支持的ケア剤としては、鎮痛剤及び制吐薬などがある。制吐薬としては、限定するものではないが、以下のものがある：5HT3拮抗薬、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロンなど；プロクロルペラジン、メトクロプラミド(metaclopromide)、ジフェンヒドラミン、プロメタジン；デキサメタゾン、ロラゼパム；ハロペリドール、ドロナビノール、オランザピン；並びに、ニューロキニン-1拮抗薬、例えば、アプレピタント、フォサプレピタント及びカソピタント(これらは、単独で投与されるか又はさまざまに組み合わせて投与される)。
【０１９１】
本明細書中で使用されている用語「化学療法薬」は、それが投与される被検者に対して治療効果を示す化学薬剤を意味する。「化学療法薬」としては、限定するものではないが、抗新生物薬などがある。本明細書中で使用されている場合、「抗新生物薬」には、細胞毒性薬及び細胞増殖抑制薬の両者が包含される(これは、生物学的療法、免疫学的療法及びワクチン療法を包含する)。本発明による併用療法は、従って、式(I)で表される少なくとも1種類の化合物を投与すること及び少なくとも1種類の別の治療方法を使用することを含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物を投与すること及び外科的療法を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物を投与すること及び放射線療法を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物及び少なくとも1種類の支持的ケア剤(例えば、少なくとも1種類の制吐薬)を投与することを含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物及び少なくとも1種類の別の化学療法薬を投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも1種類の化合物及び少なくとも1種類の抗新生物薬を投与することを含む。
【０１９２】
付加的な態様として、本発明は、本発明化合物を少なくとも1種類の化学療法薬と一緒に投与することを含む上記で記載した治療方法及び使用を提供する。特定の一実施形態では、該化学療法薬は抗新生物薬である。別の実施形態では、本発明は、少なくとも1種類の別の化学療法薬をさらに含んでいる上記で記載した医薬組成物を提供する。より特定的には、該化学療法薬は抗新生物薬である。本発明は、さらにまた、本発明化合物を少なくとも1種類の支持的ケア剤(例えば、制吐薬)と一緒に投与することを含む上記で記載した治療方法及び使用も提供する。
【０１９３】
本発明の化合物及び少なくとも1種類の付加的な抗新生物薬又は支持的ケア療法は、治療的に適切ないずれかの組合せにおいて、同時的に又は順次的に組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と1種類以上の別の抗新生物薬は、(1)両方の若しくは全ての化合物を含んでいる単一の医薬組成物又は(2)それぞれが当該化合物のうちの1種類以上を含んでいる別々の医薬組成物に含ませて同時に投与することにより、本発明に従って組み合わされて投与され得る。該組合せの成分は、1種類の抗新生物薬を最初に投与してその残りを2番目に投与するか又はその逆の順番で投与するやり方で順次的に別々に投与してもよい。その様な順次的な投与は、時間的に近くてもよいし又は時間的に離れていてもよい。
【０１９４】
本発明の化合物を抗新生物薬及び/又は支持的ケア剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の投与量は、当該化合物を単独で使用する場合の投与量とは異なり得る。適切な投与量は、当業者には容易に理解されるであろう。本発明化合物と別の治療活性薬の適切な投与量及び投与の相対的なタイミングは、所望される併用療法の効果を達成するために選択され、また、そのような適切な投与量と投与の相対的なタイミングは、担当医の専門的知識及び裁量の範囲内にある。
【０１９５】
典型的には、本発明化合物による治療の対象である感受性新生物に対して活性を示す任意の化学療法薬を本発明化合物と組み合わせて利用することが可能であるが、但し、この特定の作用物質が本発明化合物を用いる治療と臨床的に適合することを条件とする。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂薬、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、ホルモン薬及びホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤(これは、細胞増殖又は増殖因子機能の阻害剤を包含する)、血管形成阻害剤、及び、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤又は別のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；アンチセンス療法及び免疫療法薬(これは、モノクローナル抗体、ワクチン又は別の生物学的作用薬を包含する)。
【０１９６】
アルキル化薬は、期非特異的抗新生物薬であり、そして、強力な求電子試薬である。典型的には、アルキル化薬は、アルキル化によって、DNA分子の求核性部分(例えば、ホスフェート基、アミノ基及びヒドロキシル基)を介してDNAとの共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸の機能を混乱させ、結果として細胞死をもたらす。アルキル化薬は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。アルキル化薬の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ナイトロジェンマスタード類、例えば、シクロホスファミド類、テモゾラミド、メルファラン及びクロラムブシル；オキサザホスホリン類；アルキルスルホネート類、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素類、例えば、カルムスチン；トリアゼン類、例えば、ダカルバジン；並びに、白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン。
【０１９７】
代謝拮抗性新生物薬は、DNA合成を阻害することで、又は、プリン塩基若しくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによってDNA合成を制限することで、細胞周期のS期(DNA合成)に作用する期特異的抗新生物薬である。S期が中断することの最終的な結果は、細胞の死である。代謝拮抗性新生物薬は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、以下のものを挙げることができる：プリン及びピリミジン類似体並びに抗葉酸化合物、さらに特定的には、ヒドロキシ尿素、シトシン、アラビノシド、ラルチトレキセド(ralitrexed)、テガフル、フルオロウラシル(例えば、5FU)、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン(mecaptopurine)及びチオグアニン。
【０１９８】
抗腫瘍抗生物質剤は、DNAに結合するか又は挿入される期非特異的作用物質である。典型的には、そのような作用は、核酸の通常の機能を混乱させ、結果として細胞死をもたらす。抗腫瘍抗生物質は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。抗腫瘍抗生物質剤の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：アクチノマイシン類、例えば、ダクチノマイシン；アントラサイクリン類、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロン；マイトマイシンC、並びに、ブレオマイシン類。
【０１９９】
抗微小管薬又は抗有糸分裂薬は、細胞周期のM期即ち有糸分裂期に腫瘍細胞の微小管に対して活性を示す期特異的作用物質である。抗有糸分裂薬は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。抗有糸分裂薬の例としては、限定するものではないが、ジテルペノイド類、ビンカアルカロイド類、ポロ様キナーゼ(PLK)阻害剤及びCenpE阻害剤などを挙げることができる。ジテルペノイド類の例としては、限定するものではないが、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルなどを挙げることができる。ビンカアルカロイド類の例としては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビンオレルビンなどを挙げることができる。PLK阻害剤については、下記においてさらに論じられている。
【０２００】
トポイソメラーゼ阻害剤には、トポイソメラーゼIIの阻害剤及びトポイソメラーゼIの阻害剤が包含される。トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン類は、マンドレーク植物に由来する抗新生物薬であり、典型的には、トポイソメラーゼII及びDNAと三元複合体を形成することにより細胞周期のS期及びG2期にある細胞に影響を及ぼし、それにより、DNA鎖の破損を引き起こす。DNA鎖の破損は蓄積し、その後、細胞は死に至る。エピポドフィロトキシン類の例としては、限定するものではないが、エトポシド及びテニポシドなどを挙げることができる。カンプトテシン類(これは、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を包含する)は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手できるか又は開発中である。カンプトテシン類の例としては、限定するものではないが、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、及び、7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの種々の光学的形態などを挙げることができる。トポイソメラーゼ阻害剤は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２０１】
ホルモン類及びホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖及び/又は増殖不足との間に関係が存在する癌を治療するのに有用な化合物である。抗腫瘍ホルモン類及びホルモン類似体は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。新生物の治療において有用であると考えられるホルモン類及びホルモン類似体の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、ヨードキシフェン及びドロロキシフェン；抗アンドロゲン類、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド及び酢酸シプロテロン；副腎皮質ステロイド類、例えば、プレドニゾン及びプレドニゾロン；アミノグルテチミド及び別のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエグゼメスタン；プロゲストリン類、例えば、酢酸メゲストロール；5α-レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド及びズタステリド；並びに、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)及びその類似体、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(Leutinizing Hormone-releasing Hormone)(LHRH)作動薬及び拮抗薬、例えば、ゴセレリン、ロイプロリド(luprolide)、ロイプロレリン及びブセレリン。
【０２０２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘起する化学プロセスを遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書中で用いられている場合、この変化は、細胞の増殖若しくは分化又は生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定するものではないが、受容体チロシンキナーゼの阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、SH2/SH3ドメインブロッカーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤、ホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼの阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達の阻害剤及びRas癌遺伝子の阻害剤などがある。シグナル伝達経路阻害剤は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２０３】
数種類のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体キナーゼ又は非受容体キナーゼとして大まかに分類することができる。
【０２０４】
本発明の化合物と組み合わせることができる受容体チロシンキナーゼ阻害剤には、細胞増殖の調節に関与するものが包含され、そのような受容体チロシンキナーゼは、場合により、「増殖因子受容体」と称される。増殖因子受容体阻害剤の例としては、IGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の他に、限定するものではないが、以下のものの阻害剤などがある：表皮増殖因子ファミリー受容体(EGFR、ErbB2及びErbB4)；血小板由来増殖因受容体(PDGFRs)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFRs)、免疫グロブリン様ドメイン及び表皮増殖因子相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE-2)、マクロファージコロニー刺激因子(c-fms)、c-kit、c-met、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFRs)、肝細胞増殖因子受容体(HGFRs)、Trk受容体(TrkA、TrkB及びTrkC)、エフリン(Eph)受容体、RETプロトオンコジーン及びAktキナーゼ。
【０２０５】
増殖因子受容体の数種類の阻害剤が開発中であり、そのような阻害剤としては、リガンド拮抗薬、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びアプタマーなどがある。これらの増殖因子受容体阻害剤は、いずれも、本明細書中に記載されている組成物及び方法/使用のいずれにおいても本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))は、増殖因子機能の抗-erbB2 抗体阻害剤の例である。増殖因子機能の抗-erbB1抗体阻害剤の1つの例は、セツキシマブ(ErbituxTM, C225)である。ベバシズマブ(Avastin(登録商標))は、VEGFRに対するモノクローナル抗体の例である。表皮増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定するものではないが、ラパチニブ(TykerbTM)及びエルロチニブ(TARCEVA(登録商標))などを挙げることができる。イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))は、PDGFR阻害剤の1つの例である。VEGFR阻害剤の例としては、パゾパニブ、ZD6474、AZD2171、PTK787、スニチニブ及びソラフェニブなどを挙げることができる。
【０２０６】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物をEGFR又はErbB2阻害剤と組み合わせて投与することを含んでなる、上記で挙げられているさまざまな状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明の該方法は、本発明の化合物をラパチニブと組み合わせて投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明の該方法は、本発明の化合物をトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明の該方法は、本発明の化合物をエルロチニブと組み合わせて投与することを含む。特定の一実施形態では、本発明の該方法は、本発明の化合物をゲフィチニブと組み合わせて投与することを含む。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物をVEGFR阻害剤と組み合わせて投与することを含んでなる、上記で挙げられているさまざまな状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明の該方法は、本発明の化合物をパゾパニブと組み合わせて投与することを含む。
【０２０８】
膜貫通型増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼ又は細胞内チロシンキナーゼと称される。非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、場合により「抗転移薬」と称され、本発明において有用である。抗転移薬の標的又は潜在的な標的としては、限定するものではないが、c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、ablキナーゼ(c-Abl及びBcr-Abl)、FAK(焦点接着キナーゼ)及びブルトンチロシンキナーゼ(BTK)などがある。非受容体キナーゼ及び、非受容体チロシンキナーゼの機能を阻害する作用物質は、「Sinha, S. and Corey, S.J., (1999) J. Hematother. Stem Cell Res. 8: 465-80」及び「Bolen, J.B. and Brugge, J.S., (1997) Annu. Rev. of Immunol. 15: 371-404」に記載されている。
【０２０９】
SH2/SH3ドメインブロッカーは、種々の酵素又はアダプタータンパク質(これは、限定するものではないが、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPなどを包含する)におけるSH2又はSH3ドメイン結合を中断させる作用物質である。Src阻害剤の例としては、限定するものではないが、ダサチニブ及びBMS-354825(J.Med.Chem (2004) 47: 6658-6661)などを挙げることができる。
【０２１０】
セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤は、上記で記載した組成物及び方法のいずれかにおいて本発明の化合物と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用することも可能なセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ポロ様キナーゼ阻害剤(Plkファミリー、例えば、Plk1、Plk2及びPlk3)〔これは、有糸分裂への侵入及び有糸分裂からの脱出を包含する細胞周期におけるプロセスの制御において重要な役割を果たす〕；MAPキナーゼカスケード遮断薬〔これは、Ras/Rafキナーゼ阻害剤、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ(mitogen or extracellular regulated kinase)(MEKs)及び細胞外調節キナーゼ(ERKs)を包含する〕；Auroraキナーゼ阻害剤(これは、「Aurora A」及び「Aurora B」の阻害剤を包含する)；タンパク質キナーゼ C(PKC)ファミリーメンバー遮断薬〔これは、PKCサブタイプ(アルファー、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)の阻害剤を包含する〕；kappa-B(IkB)キナーゼファミリー(IKK-アルファ、IKK-ベータ)の阻害剤；PKB/Aktキナーゼファミリー阻害剤；及び、TGF-ベータ受容体キナーゼの阻害剤。Plk阻害剤の例は、PCT公開第WO04/014899号(GlaxoSmithKline)に記載されている。セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤の別の例は、当技術分野においては知られている。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物をPlk阻害剤と組み合わせて投与することを含んでなる、上記で挙げられているさまざまな状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明の該方法は、本発明の化合物を5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキサミドと組み合わせて投与することを含む。
【０２１１】
ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子(uPA)とも称されるが、これは、セリンプロテアーゼである。セリンプロテアーゼプラスミンが活性化されると、血栓溶解又は細胞外マトリックス分解に関与するタンパク質分解カスケードが誘発される。ウロキナーゼ及びプラスミノーゲン活性化系の数種類の別の成分の高められた発現は、 癌生物学の幾つかの態様(例えば、細胞接着、移動及び細胞有糸分裂経路(cellular mitotic pathway))を包含する腫瘍の悪性度に関連付けられてきた。ウロキナーゼ発現の阻害剤は、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２１２】
Ras癌遺伝子の阻害剤も、本発明化合物との組み合わせで有用であり得る。そのような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ及びCAAXプロテアーゼの阻害剤、並びに、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が包含される。そのような阻害剤は、突然変異Rasを含んでいる細胞におけるRasの活性化を遮断し、それによって、抗増殖薬として作用することが示されている。
【０２１３】
IGF-1Rシグナル伝達軸に関与するキナーゼの別の阻害剤も、本発明化合物との組合せにおいて有用であり得る。そのような阻害剤としては、限定するものではないが、JNK1/2/3、PI3K、AKT及びMEKの阻害剤並びに14.3.3シグナル伝達阻害剤などがある。AKT阻害剤の例は、2007年5月24日に公開されたPCT公開第WO 2007/058850号(GlaxoSmithKline)〔これは、2006年11月9日に出願されたPCT出願第PCT/US2006/043513号に相当する〕に記載されている。その中で開示されている1つの特定のAKT阻害剤は、4-(2-(4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)-1-エチル-7-{[(3S)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)-2-メチル-3-ブチン-2-オールである。
【０２１４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤(これは、サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)の阻害剤を包含する)も、上記で記載した組成物及び方法において本発明化合物との組合せで有用であり得る。CDK2、CDK4及びCDK6を包含するサイクリン依存性キナーゼ並びにそれらの阻害薬の例は、例えば、「Rosania G. R., et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10: 215-230」に記載されている。
【０２１５】
受容体キナーゼ血管形成阻害剤もまた、本発明において使用することができる。VEGFR及びTIE-2(いずれも、受容体チロシンキナーゼである)に関連する血管生成の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で論じられている。別の阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、抗VEGF抗体(これは、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないが、リガンドと結合する)；血管形成を阻害するインテグリン(アルファｖ、ベータ3)の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンギオスタチン(非-RTK)もまた、本発明化合物との組み合わせにおいて有用であり得る。抗VEGF抗体の1つの例は、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))である。
【０２１６】
PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK及びKuの遮断薬を包含するホスファチジル(phosphotidyl)イノシトール-3-OHキナーゼファミリーメンバーの阻害薬も、本発明との組合せにおいて有用であり得る。
【０２１７】
ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼC遮断薬及びミオイノシトール類似体なども、本発明化合物と組み合わせにおいて潜在的に有用である。
【０２１８】
アンチセンス療法も、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。そのようなアンチセンス療法の例としては、上記で記載した標的(例えば、ISIS 2503)に対するアンチセンス療法及び遺伝子療法アプローチ(例えば、チミジンキナーゼ又はシトシンデアミナーゼを用いる遺伝子療法アプローチ)などがある。
【０２１９】
免疫療法において使用される薬剤も、本発明化合物との組合せにおいて有用であり得る。免疫療法としては、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めることへのエクスビボ及びインビボでのアプローチ(例えば、サイトカイン(IL-2、IL-4、GMCFS及びMCFS)を用いたトランスフェクション)、T細胞の活性を高めるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞を用いたアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなどがある。潜在的に有用な別の免疫療法は、宿主において免疫応答を惹起する(illicit)ことができる野生型Fc受容体を用いたモノクローナル抗体(例えば、IGF-1Rモノクローナル抗体)である。
【０２２０】
アポトーシス促進療法(proapoptotic regimen)において使用される薬剤(例えば、Bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド)も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。タンパク質のBcl-2ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。従って、Bcl-2のアップレギュレーションは、化学療法薬抵抗性に関連付けられてきた。研究によって、表皮増殖因子(EGF)がBcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバー(即ち、mcl-1)を刺激するということが示された。従って、腫瘍におけるBcl-2の発現をダウンレギュレートするように計画された戦略は、臨床的有用性を有することが実証され、現在は、フェーズII/IIIの試験がなされている(即ち、Genta's G3139 bcl-2 アンチセンスオリゴヌクレオチド)。Bcl-2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いたそのようなアポトーシス促進性の戦略は、「Water, J.S., et al., J. Clin. Oncol. (2000) 18：1812-1823」及び「Kitada, S., et al., Antisense Res. Dev. (1994) 4：71-79」の中で論じられている。
【０２２１】
本発明の化合物は、下記に記載した調製方法を用いて調製することができる。下記スキームの全てにおいて、当業者に知られている一般的な原理に従って必要である場合に保護基を用いることができると言うことは理解される。例えば、「Green, T.W. and Wuts, P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons」を参照されたい。特定の保護基の選択並びに保護基を導入及び除去するための方法は、当業者の技術の範囲内である。保護基を導入及び除去するための方法の選択並びに反応条件及び反応を実施する順番は、式(I)で表される化合物の調製と調和させる。
【０２２２】
本発明の化合物は、下記スキーム１において概説されている調製方法により調製することができる。
【化３９】
0005291095.tif 000040
【０２２３】
ここで：
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり；及び、
他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２２４】
一般に、式(I)[全ての式及び他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである]で表される化合物を調製する方法は、以下のステップを含んでいる：
(a)  2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(II)で表されるアリールアミドと反応させて、式(III)で表される化合物を調製するステップ；
(b)  式(III)で表される化合物を臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させて、式(V)で表される化合物を調製するステップ；
(c)  式(V)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製するステップ。
【０２２５】
該調製方法は、さらに、以下の場合によるステップを含むことができる：
(d)  式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；及び/又は、
(e)  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容されるを式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩に変換するステップ。
【０２２６】
より詳細には、式(I)で表される化合物は、式(V)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させることにより調製することができる。
【化４０】
0005291095.tif 000041
【０２２７】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２２８】
該反応は、典型的には、適切な溶媒中で、適切な酸の存在下に、加熱しながら、式(V)で表される化合物を式(VI)で表されるアニリンと混合させることにより実施する。典型的な溶媒としては、限定するものではないが、イソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ジオキサン及びN,N-ジメチルホルムアミドなどがある。適切な酸としては、限定するものではないが、塩酸、p-トルエンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウムなどがある。該反応は、典型的には、約50℃〜約120℃の温度で実施する。該反応は、場合により、マイクロ波条件下、典型的には約120℃〜約200℃の範囲の温度で実施することができる。式(VI)で表されるアニリンは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。
【０２２９】
式(V)で表される化合物は、式(III)で表される化合物を臭素化剤と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させることにより調製することができる。
【化４１】
0005291095.tif 000042
【０２３０】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２３１】
適切な臭素化剤としては、限定するものではないが、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、臭素及びテトラブチルアンモニウムブロミドなどがある。臭素化ステップに適する溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びジクロロエタンなどがある。該臭素化ステップは、典型的には、周囲温度で実施する。式(IV)で表されるアミノピリジンを用いた環化に適する溶媒としては、限定するものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びN-N-ジメチルホルムアミドなどがある。式(IV)で表されるアミノピリジンを用いた該環化ステップは、典型的には、40℃〜100℃の範囲の温度で、2倍〜4倍過剰な量のアミノピリジンを用いて実施する。式(IV)で表されるアミノピリジンは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。
【０２３２】
式(III)で表される化合物は、2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(II)で表されるアリールアミドと反応させることにより調製することができる。
【化４２】
0005291095.tif 000043
【０２３３】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２３４】
該反応は、式(II)で表されるアリールアミド及び2-クロロ-4-メチルピリミジンを、典型的には約-78℃〜周囲温度の範囲内の温度で、適切な塩基と反応させることにより実施することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1,2-ジメトキシエタンなどがある。適切な塩基としては、限定するものではないが、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどがある。
【０２３５】
式(II)で表されるアリールアミドは、好都合には、下記スキームに従って調製することができる。
【化４３】
0005291095.tif 000044
【０２３６】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２３７】
より詳細には、式(II)で表されるアリールアミドは、式(VIII)で表される酸塩化物を、適切な塩基の存在下で、式(IX)で表されるアニリンと反応させることにより調製することができる。適切な塩基としては、限定するものではないが、トリアルキルアミン類及びピリジン類などがある。この反応に適する溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランなどがある。該反応は、典型的には、周囲温度で実施する。式(IX)で表されるアニリンは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。
【０２３８】
式(VIII)で表される酸塩化物は、式(VII)で表されるカルボン酸を塩素化剤と反応させることにより調製することができる。適切な塩素化剤としては、限定するものではないが、N-クロロスクシンイミド、塩化チオニル及びN,N-ジメチルホルムアミドの存在下における塩化オキサリルなどがある。この反応のための典型的な溶媒としては、 限定するものではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン及びトルエンなどがある。該反応は、典型的には、約0℃〜約110℃の範囲の温度で実施する。
【０２３９】
式(VII)[式中、R2はHである]で表されるカルボン酸は、市販されているか、又は、当業者が容易に調製することができる。式(VII)[式中、R2はO-アルキルである]で表されるカルボン酸は、好都合には、下記スキームに従って調製することができる。
【化４４】
0005291095.tif 000045
【０２４０】
ここで、R2はO-アルキルであり、他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２４１】
式(VII)[式中、R2はO-アルキルである]で表されるカルボン酸は、式(XI)で表されるアリールエーテルを、適切な条件下で、適切な酸化剤と反応させることにより調製することができる。適切な酸化剤及び条件としては、限定するものではないが、周囲温度におけるジオキサンと水の中の亜塩素酸ナトリウム及びスルファミン酸、並びに、周囲温度におけるアセトン中の酸化クロム(VI)及び硫酸などがある。
【０２４２】
式(XI)で表されるアリールエーテルは、式(X)で表されるフェノールを、塩基の存在下で、適切なアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。適切なアルキル化剤としては、限定するものではないが、ハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフルオロメチル-スルホン酸アルキル及びベンゼンスルホン酸アルキルなどがある。典型的な溶媒としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン及び2-ブタノンなどがある。該反応は、典型的には、周囲温度〜約120℃の範囲の温度で行う。式(X)で表されるフェノールは、文献(例えば、Hofslokken, N. U.; Skattebol, L. Acta Chemica Scandinavica 1999, 53, 258-262)に記載されている方法を用いて調製することができる。
【０２４３】
式(I)[式中、R2はHである]で表される化合物は、さらにまた、下記スキーム２において概説されている調製方法に従って調製することもできる。
【化４５】
0005291095.tif 000046
【０２４４】
ここで、
R2はHであり；
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり；及び、
他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２４５】
一般に、この方法に従って、式(I)[式中、R2はHである]で表される化合物を調製する方法は、以下のステップを含んでいる：
(a)  2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(XII)で表されるジエステルと反応させて、式(XIII)で表されるアリールエステルを調製するステップ；
(b)  式(XIII)で表されるアリールエステルを臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させて、式(XIV)で表される化合物を調製するステップ；
(c)  式(XIV)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させて、式(XV)で表される化合物を調製するステップ；
(d)  式(XV)で表される化合物を適切な塩基及び式(IX)で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製するステップ。
【０２４６】
該調製方法は、さらに、以下の場合によるステップを含むことができる：
(e)  式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；及び/又は、
(f)  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容されるを式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩に変換するステップ。
【０２４７】
より詳細には、式(I)で表される化合物は、式(XV)で表される化合物を適切な塩基及び式(IX)で表されるアニリンと反応させることにより調製することができる。
【化４６】
0005291095.tif 000047
【０２４８】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２４９】
該反応は、適切な溶媒の中で実施することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1,2-ジメトキシエタンなどがある。適切な塩基としては、限定するものではないが、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどがある。典型的な条件では、過剰量の塩基(3〜5当量)及び過剰量の式(IX)のアニリン(3〜5当量)を使用する。該反応は、典型的には、0℃〜周囲温度で行う。式(IX)で表されるアニリンは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。
【０２５０】
式(XV)で表される化合物は、式(XIV)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させることにより調製することができる。
【化４７】
0005291095.tif 000048
【０２５１】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２５２】
該反応は、適切な溶媒中で、適切な酸の存在下に、加熱しながら、式(XIV)で表される化合物を式(VI)で表されるアニリンと混合させることにより実施する。典型的な溶媒としては、限定するものではないが、イソプロピルアルコール、トリフルオロエタノール、ジオキサン及びN,N-ジメチルホルムアミドなどがある。適切な酸としては、限定するものではないが、塩酸、p-トルエンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウムなどがある。該反応は、典型的には、約50℃〜約120℃の範囲の温度で実施する。該反応は、場合により、マイクロ波条件下、典型的には約120℃〜約200℃の範囲の温度で実施することができる。式(VI)で表されるアニリンは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。
【０２５３】
式(XIV)で表される化合物は、式(XIII)で表されるエステルを臭素化剤と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンで処理することにより調製することができる。
【化４８】
0005291095.tif 000049
【０２５４】
ここで、全ての可変部分は、スキーム４に関連して上記で定義されているとおりである。
【０２５５】
この反応は、式(V)で表される化合物の調製について上記で記載した方法を用いて、実施することができる。
【０２５６】
式(XIII)で表されるエステルは、式(III)で表される化合物の調製について上記で記載した方法を用いて、2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(XII)で表されるジエステルと反応させることにより調製することができる。
【化４９】
0005291095.tif 000050
【０２５７】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２５８】
式(XII)で表されるジエステルは、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。
【０２５９】
上記反応スキームのステップの順番は、本発明の実施にとって重要ではない。本発明の化合物は、通常の技術を有する有機化学者に従い、ステップの適切な任意の順番を用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、下記スキーム３において概説されている調製方法に従って調製することもできる。
【化５０】
0005291095.tif 000051
【０２６０】
ここで、
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり；及び、
他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２６１】
一般に、式(I)で表される化合物をスキーム３に従って調製する方法は、以下のステップを含んでいる：
(a)  2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(XVI)で表されるエステルと反応させて、式(XVII)で表される化合物を調製するステップ；
(b)  式(XVII)で表される化合物を臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させて、式(XVIII)で表される化合物を調製するステップ；
(c)  式(XVIII)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させて、式(XIX)で表される化合物を調製するステップ；
(d)  式(XIX)で表される化合物を加水分解した後、エステル化させて、式(XV)で表される化合物を生成させるステップ；
(e)  式(XV)で表される化合物を適切な塩基及び式(IX)で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製するステップ。
【０２６２】
該調製方法は、さらに、以下の場合によるステップを含むことができる：
(f)  式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ；及び/又は、
(g)  式(I)で表される化合物又はその製薬上許容されるを式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩に変換するステップ。
【０２６３】
式(XV)で表される化合物を式(IX)で表されるアニリンと反応させる方法は、上記で記載した。
【０２６４】
この調製方法によれば、式(XV)で表される化合物は、水性酸を用いて式(XIX)で表される化合物を加水分解した後、エステル化させることにより調製することができる。該塩基性加水分解反応は、適切な溶媒と水の混合物の中で実施することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール及びエタノールなどがある。適切な塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどがある。該反応は、典型的には、25℃〜100℃で行う。該エステル化ステップは、適切な溶媒中、酸の存在下で実施することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、メタノール及びエタノールなどがある。適切な酸としては、限定するものではないが、塩酸、p-トルエンスルホン酸及び硫酸などがある。
【０２６５】
式(XIX)で表される化合物は、式(XV)で表される化合物を調製するための式(XIV)で表される化合物と式(VI)で表されるアニリンの反応について上記で記載したのと同様にして、式(XVIII)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させることにより調製することができる。
【０２６６】
式(XVIII)で表される化合物は、式(V)で表される化合物を調製するための式(III)で表される化合物と式(IV)で表されるアミノピリジンの反応について上記で記載したのと同様にして、式(XVII)で表される化合物を臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させることにより調製することができる。
【化５１】
0005291095.tif 000052
【０２６７】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２６８】
式(XVII)で表される化合物は、式(II)で表されるアリールアミドと2-クロロ-4-メチルピリミジンの反応について上記で記載したのと同様にして、2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(XVI)で表されるエステルと反応させることにより調製することができる。
【化５２】
0005291095.tif 000053
【０２６９】
ここで、全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
【０２７０】
式(XVI)で表される化合物は、市販されているか、又は、当業者には既知の方法に従って調製することができる。当業者には理解されるように、この調製方法は、必用に応じて、式(XVI)で表されるエステル(即ち、-CO2Ra)をワインレブアミド(Weinreb's amide)(即ち、式(XVI-a)で表される化合物)で置き換えて、実施することができる。
【化５３】
0005291095.tif 000054
【０２７１】
このステップのための反応条件は、式(XVI)で表される化合物について記載した反応条件と同様である。
【０２７２】
式(I)で表される特定の化合物を調製するために用いられる反応順序の選択が、所望される式(I)の特定の化合物並びに出発物質の選択及び利用可能性に左右され得るということは、当業者には理解されるであろう。
【０２７３】
当業者には明らかなように、式(I)で表される化合物は、当技術分野において周知されている技術を用いて、式(I)で表される別の化合物に変換することができる。例えば、式(I-B)で表される化合物は、塩基の存在下で無水酢酸と反応させることにより、式(I-C)で表される化合物に変換することができる。
【化５４】
0005291095.tif 000055
【０２７４】
この反応に適する溶媒としては、限定するものではないが ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン及びトルエンなどがある。この反応に適する塩基としては、限定するものではないが、トリアルキルアミン類及びピリジン類などがある。
【０２７５】
別の例として、式(I-D)で表される化合物は、下記に記載されている技術及び当技術分野において知られている技術を用いる還元的アルキル化によって、式(I-E)で表される化合物に変換することができる。
【化５５】
0005291095.tif 000056
【０２７６】
本開示及び本明細書中に含まれている実施例に基づいて、当業者は、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に容易に変換することができる。
【０２７７】
本発明は、式(I)で表される化合物の放射能標識された類似体(即ち、放射能標識が結合している式(I)の化合物)及び式(I)で表される化合物のビオチニル化された類似体(即ち、ビオチンが結合している式(I)の化合物)及びそれらの固体-支持体-結合型、即ち、放射能標識又はビオチンが結合している式(I)の化合物も提供する。放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、慣習的な技術を用いて調製することができる。例えば、放射能標識された式(I)の化合物は、式(I)で表される化合物を適切な触媒の存在下でトリチウムガスと反応させて放射能標識された式(I)の化合物を生成させることにより調製することができる。一実施形態では、式(I)で表される化合物はトリチウム化される。
【０２７８】
放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、少なくとも1種類のIGF-1Rファミリーチロシンキナーゼ(特に、IGF-1R 及び/又は IR)及び/又は少なくとも1種類のErbBファミリーキナーゼを阻害する化合物を同定するためのアッセイにおいて有用であり、IGF-1R阻害剤、IR阻害剤又はErbB阻害剤で治療され得る状態を治療するための化合物、例えば、IGF-1R阻害剤、IR阻害剤又はErbB阻害剤での治療に対して感受性を示す新生物を治療するための化合物を同定するためのアッセイにおいて有用である。本発明は、さらにまた、そのような化合物を同定するためのアッセイ方法も提供し、ここで、該方法は、本発明の放射能標識された化合物又は本発明のビオチニル化された化合物を標的のタンパク質又は細胞ホモジネートに特異的に結合させるステップを含む。より詳細には、適切なアッセイ方法は、競合結合アッセイを含んでいる。本発明の放射能標識された化合物及び本発明のビオチニル化された化合物及びそれらの固体-支持体-結合型は、当技術分野において慣習的な方法によるアッセイにおいて用いることができる。
【実施例】
【０２７９】
以下の実施例は、例証することのみを意図したものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明は、以下の「特許請求の範囲」によって定義される。
【０２８０】
実施例
本明細書中で使用される場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いられている記号及び慣行は、同時期の科学文献、例えば、「Journal of the American Chemical Society」又は「Journal of Biological Chemistry」などで用いられているものと一致している。標準的な一文字略語又は三文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を表示しているが、そのアミノ酸残基は、特に別途記載されていない限り、L-立体配置にあるものする。特に別途記載されていない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。特定の化合物に関して、ある実施例又は実施例内のステップについて言及されている場合、そのような言及は、当該化合物がその言及されている実施例又はステップに記載されている手順を用いて調製され得るということを示している。そのような言及は、当該化合物がその言及されている実施例又はステップにおいて製造された物質と同じバッチに由来するということを示すものではない。特定の実施例におけるステップが場合によっては順次的に記載されていることもあるが、そのような記載は、当該ステップが続けざまに行われたということを示すものではない。以下の略語は、本実施例において、及び、本明細書全体を通して、使用することができる。
【表１】
0005291095.tif 000057
【０２８１】
中間体実施例(1)
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド
【化５６】
0005291095.tif 000058
【０２８２】
ステップ(A)：  3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル
【化５７】
0005291095.tif 000059
【０２８３】
3-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸(11.0g, 61.1mmol)を600mLのジクロロメタンに撹拌しながら溶解させた。塩化オキサリル(16.3mL, 183.2mmol)を100mLのDCMの中の溶液として、添加漏斗によって滴下して加えた。DMF(3.0mL)をシリンジを介して添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた固体を高減圧下でさらに乾燥させた。その固体を600mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。その溶液に、ピリジン(24.5mL, 305.3mmol)、(4-ジメチルアミノ)-ピリジン(3.7g, 30.5mmol)及び2,6-ジフルオロアニリン(19.7mL, 183.2mmol)を添加した。その反応物を一晩撹拌し、1N HClの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その水層をDCMで2回洗浄した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。その不純物を含んでいない画分(TLCによる)を減圧下に濃縮して、14.87g(84%)の所望の生成物を得た。
【０２８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 10.40(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.24(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.71(t, J=7.8Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 3.89(s, 3H)。
【０２８５】
ステップ(B)：  3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-N-(2,6-フルオロフェニル)ベンズアミド 及び 3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化５８】
0005291095.tif 000060
【０２８６】
3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル(5.24g, 18.0mmol)を50mLのTHFに撹拌しながら溶解させ、0℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(54mL, THF中1.0M, 54mmol)をシリンジを介してゆっくりと添加した。2-クロロ-4-メチルピリミジン(2.55g, 19.8mmol)を20mLのTHFに溶解させ、添加漏斗を介して滴下して加えた。その添加漏斗を10mLのTHFで濯ぎ洗った。その反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。その反応物を10%塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を水とEtOAcの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体を50%EtOAc/ヘキサンを用いて摩砕し、濾過した。その固体を50%ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄した。その固体を風乾し、集めて、3.60g(52%)の所望の生成物を得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。その不純物を含んでいない画分(TLCによる)を減圧下に濃縮して、さらに、2.13g(31%)の所望の生成物を得た。
【０２８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ [ケトン] 10.37(s, 1H), 8.24(d, J=7.9Hz, 2H), 7.73(t, J=7.9Hz, 1H), 4.76(s, 2H)；[エノール] 13.56(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.10(d, J=7.9Hz, 2H), 7.67(t, J=7.9Hz, 1H), 6.64(s, 1H)；[ケトン形態又はエノール形態のいずれであるか特定できなかったピーク] 8.74(d, J=5.1Hz), 8.65-8.56(m), 7.60(d, J=4.9Hz), 7.47-7.43(m), 7.21(t, J=8.2Hz)。
【０２８８】
ステップ(C)：  3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド
3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-N-(2,6-フルオロフェニル)ベンズアミドと3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミドの互変異性体混合物(5.73g, 14.8mmol)を150mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。NBS(2.63g, 14.8mmol)を一度に添加し、その反応物を15分間撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮した。撹拌しながらジオキサン(100mL)を添加してその残渣を溶解させた。2-アミノピリジン(4.18g, 44.4mmol)を添加し、得られた反応物を16時間60℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、NaHCO3半飽和溶液とEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5.26g(77%)の所望の生成物を得た。
【０２８９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 10.20(s, 1H), 9.40(d, J=7.0Hz, 1H), 8.56(d, J=5.3Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.08(d, J=7.9Hz, 1H), 7.85(d, J=7.9Hz, 1H), 7.81(d, J=9.0Hz, 1H), 7.66-7.54(m, 2H), 7.89(m, 1H), 7.27-7.15(m, 4H)。
【０２９０】
中間体実施例(2)
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化５９】
0005291095.tif 000061
【０２９１】
ステップ(A)：  3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
【化６０】
0005291095.tif 000062
【０２９２】
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(3.00g, 19.7mmol)及び塩化マグネシウム(2.81g, 29.5mmol)を100mLのアセトニトリルの中で撹拌した。TEA(10.3mL, 73.9mmol)をシリンジを介して添加した。パラホルムアルデヒド(12.0g, 133mmol)を一度に添加し、その反応物を加熱還流した。その反応物を還流温度で24時間撹拌し、室温まで冷却した。その反応物を、約100mLの1N HClを添加することによりクエンチし、EtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。その不純物を含んでいない画分(TLCによる)を減圧下に濃縮して、2.06g(58%)の所望の生成物を得た。
【０２９３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 11.54(s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.21(d, J=2.4Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H), 3.79(s, 3H)。
【０２９４】
ステップ(B)：  3-ホルミル-4-(メチルオキシ)安息香酸メチル
【化６１】
0005291095.tif 000063
【０２９５】
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(2.06g, 11.4mmol)及びK2CO3(2.36g, 17.1mmol)を50mLのDMFの中で撹拌した。ヨウ化メチル(1.42mL, 22.8mmol)をシリンジを介して添加し、その反応物を室温で6時間撹拌した。その反応物をH2Oとジエチルエーテルの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してジエチルエーテルで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2.24gの粗製の所望の生成物を得た。
【０２９６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 10.33(s, 1H), 8.23(d, J=2.2Hz, 1H), 8.20(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.83(s, 3H)。
【０２９７】
ステップ(C)：  2-(メチルオキシ)-5-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸
【化６２】
0005291095.tif 000064
【０２９８】
前のステップからの粗製の3-ホルミル-4-(メチルオキシ)安息香酸メチルを40mLのジオキサンに撹拌しながら溶解させた。その撹拌溶液に、20mLのH2Oの中に入れたスルファミン酸(5.87g, 60.5mmol)を添加した。20mLのH2Oの中に入れた亜塩素酸ナトリウム(1.68g, 80重量%, 18.6mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。その反応物を40分間撹拌し、EtOAcとH2Oの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その固体を、30-40mLのDCMを用いて三角フラスコに移した。約50mLのヘキサンを添加した。その溶液の上に空気を吹き付けて、大部分のDCMを蒸発させた。ジエチルエーテルを添加し(20-30mL)、その懸濁液を濾過した。その固体をヘキサンで洗浄し、収集し、乾燥させて、1.96g(2つのステップ全体で82%)の所望の化合物を得た。
【０２９９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.92(br s, 1H), 8.22(d, J=2.2Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.82(s, 3H)。
【０３００】
ステップ(D)：  3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}-4-(メチルオキシ)安息香酸メチル
【化６３】
0005291095.tif 000065
【０３０１】
2-(メチルオキシ)-5-[(メチルオキシ)カルボニル]安息香酸(1.96g, 9.33mmol)を60mLのDCMに撹拌しながら懸濁させた。DMF(0.036mL, 0.46mmol)をシリンジを介して添加した。塩化オキサリル(7.0mL, ジクロロメタン中2.0M, 14mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。その添加漏斗を10mLのDCMで濯ぎ洗った。その反応物を2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体を高減圧下でさらに乾燥させた。その固体を60mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。その溶液に、ピリジン(3.8mL, 47mmol)、(4-ジメチルアミノ)ピリジン(0.0570g, 0.467mmol)及び2,6-ジフルオロアニリン(3.0mL, 28mmol)を添加した。その反応物を18時間撹拌し、1N HClの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その水層をDCMで1回洗浄し、ジエチルエーテルで1回洗浄した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。その不純物を含んでいない画分(TLCによる)を減圧下に濃縮して、1.56g(52%)の所望の生成物を得た。
【０３０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 9.81(s, 1H), 8.31(d, J=2.0Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.31(d, J=88Hz, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.82(s, 3H)。
【０３０３】
ステップ(E)：  5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド 及び 5-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化６４】
0005291095.tif 000066
【０３０４】
3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}-4-(メチルオキシ)安息香酸メチル(1.56g, 4.86mmol)を50mLのTHFに撹拌しながら溶解させ、0℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.6mL, THF中1.0M, 14.6mmol)をシリンジを介してゆっくりと添加した。2-クロロ-4-メチルピリミジン(0.750g, 5.83mmol)を10mLのTHFに溶解させ、添加漏斗を介して滴下して加えた。その添加漏斗を10mLのTHFで濯ぎ洗った。その反応物を0℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。その混合物をH2OとEtOAcの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。その不純物を含んでいない画分(TLCによる)を減圧下に濃縮して、1.26g(62%)の所望の生成物を得た。プロトンNMRは、ケト及びエノール互変異性体の混合物(約2:1)である。
【０３０５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 13.58(s, 1H, エノール), 9.83(s, 1H, ケト), 9.82(s, 1H, エノール), 8.72(m, 1H, ケト), 8.54(m, 1H, エノール), 8.34(s, 1H, ケト), 8.22(m, 1H, 両方), 8.06(m, 1H, エノール), 7.56(m, 1H, ケト), 7.42-7.31(m, 2H, 両方 + 1H, エノール), 7.22-7.14(m, 2H, 両方), 6.55(s, 1H, エノール), 4.66(s, 2H, ケト), 4.00(s, 3H, ケト), 3.97(s, 3H, エノール)。
【０３０６】
ステップ(F)：  5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドと5-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドの互変異性体混合物(1.26g, 3.02mmol)を60mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。NBS(0.538g, 3.02mmol)を一度に添加した。その反応物を20分間撹拌し、減圧下に濃縮した。その残渣を60mLのジオキサンに撹拌しながら溶解させ、2-アミノピリジン(0.853g, 9.06mmol)を一度に添加した。その反応物を油浴を用いて60℃で24時間加熱し、室温まで冷却した。その反応物を室温でさらに40時間撹拌した。その反応物を半飽和NaHCO3溶液とEtOAcの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してEtOAcで2回抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。不純物を含んでいる画分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。組み合わせた両方のランからの不純物を含んでいない画分(TLCによる)を合し、減圧下に濃縮して、1.07g(72%)の所望の生成物を得た。
【０３０７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 9.80(s, 1H), 9.40(d, J=7.0Hz, 1H), 8.57(d, J=5.1Hz, 1H), 8.10(d, J=1.5Hz, 1H), 7.84-7.77(m, 2H), 7.57(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 7.24-7.14(m, 3H), 3.99(s, 3H)。
【０３０８】
中間体実施例(3)
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル
【化６５】
0005291095.tif 000067
【０３０９】
ステップ(A)：  3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]安息香酸メチル 及び 3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]安息香酸メチル
【化６６】
0005291095.tif 000068
【０３１０】
1,3-ベンゼンジカルボン酸ジメチル(14.6g, 75.2mmol)を乾燥THF(75mL)に溶解させた溶液に、0℃で、LiHMDS(THF中1M, 120mL, 120mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、その反応混合物に、0℃で、2-クロロ-4-メチルピリミジン(3.1g, 24.1mmol)を10mLのTHFに溶解させた溶液を10分間かけて滴下して加えた。その反応混合物が黒色に変わる。その溶液を0℃で30分間撹拌した。次いで、その反応混合物を0℃でMeOHでクエンチし、減圧下に溶媒を除去した。その残渣をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。そのH2O層をEtOAcで2回抽出し、MgSO4で脱水し、シリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6.1g(87%)の標題生成物を淡黄色の固体として得た。MS(ESI)：291 [M+H]+。
【０３１１】
ステップ(B)：  3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル
3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]安息香酸メチルと3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]安息香酸メチルの互変異性体混合物(2.49g, 8.58mmol)を無水DCM(40.0mL)に溶解させた。NBS(1.53g, 8.59mmol)を添加し、その反応物を室温で撹拌した。20分間経過した後、LCMSによって、3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]安息香酸メチルが完全に変換したことが示された。回転蒸発により溶媒を除去して、中間体を黄色の固体として得た。これは、それ以上精製することなく直接次のステップで使用した。その粗製物質をジオキサン(100mL)に溶解させ、2-アミノピリジン(2.42g, 25.7mmol)を添加した。その反応混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルに吸着させた。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.30g(2つのステップ全体での収率73%)の標題化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+) m/z 365 [M+H]。
【０３１２】
中間体実施例(4)
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル
【化６７】
0005291095.tif 000069
【０３１３】
ステップ(A)：  5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル 及び 5-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル
【化６８】
0005291095.tif 000070
【０３１４】
THF(600mL)中の3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル(10.6g, 55.6mmol)を0℃まで冷却し、それに、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(110mL, THF中1M, 110mmol)を添加し、次いで、THF(100mL)中の2-クロロ-4-メチルピリミジン(4.84g, 37.7mmol)を添加漏斗を介して添加した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、DCMとEtOACで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(9.99g, 34.2mmol, 92%)を互変異性体の混合物として得た。
【０３１５】
ケトン互変異性体：1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00(s, 3H), 4.64(s, 2H), 7.38(t, J=9.4Hz, 1H), 7.54(d, J=5.1Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 8.42(d, J=2.0Hz, 1H), 8.71(d, J=4.9Hz, 1H)；
エノール互変異性体：1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.97(s, 3H), 6.58(br. s., 1H), 7.26(d, J=5.1Hz, 1H), 8.11-8.16(m, 1H), 8.20-8.25(m, 2H), 8.56(d, J=5.3Hz, 1H), 13.52(br. s., 1H)。
【０３１６】
ステップ(B)：  5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)-ベンゾニトリル
DCM(250mL)中の5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリルと5-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリルの互変異性体混合物(2.87g, 10.0mmol)にNBS(1.78g, 10.0mmol)を一度に添加した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を濃縮した。その残渣を取ってジオキサン(100mL)の中に入れ、2-アミノピリジン(2.89g, 30.7mmol)を添加した。その反応物を65℃で一晩撹拌した。その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCMとEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(2.36g, 6.50mmol, 65%)を得た。
【０３１７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96(s, 3H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.33(d, J=9.0Hz, 1H), 7.52-7.58(m, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 1H), 7.92(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 8.00(d, J=2.2Hz, 1H), 8.56(d, J=5.5Hz, 1H), 9.34-9.39(m, 1H)。
【０３１８】
中間体実施例(5)
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル
【化６９】
0005291095.tif 000071
【０３１９】
ステップ(A)：  3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]ベンゾニトリル 及び 3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]ベンゾニトリル
【化７０】
0005291095.tif 000072
【０３２０】
100mLのTHFにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M, 36.0mL, 36.0mmol)を添加し、-78℃に冷却した。20mLのTHF中の2-クロロ-4-メチルピリミジン(3.07g, 23.9mmol)を10分間かけて滴下して加えた。その添加漏斗を10mLのTHFで濯ぎ洗った。その反応物を20分間撹拌し、25mLのTHF中の3-シアノ-N-メチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミド(「Organic Lett. 2006, 8, 4843-4846」を参照されたい)(5.00g, 26.3mmol)を10分間かけて滴下して加えた。その添加漏斗10mLのTHFで濯ぎ洗った。その反応物を1時間撹拌し、0℃まで昇温させた。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、H2OとEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3-シアノ-N-メチル-N-(メチルオキシ)ベンズアミドが混入している当該生成物を得た。その混合物を、ヘキサン中の30% EtOAcを用いて摩砕し、濾過した。得られた固体をヘキサン中の30% EtOAcで洗浄した後、ヘキサンで洗浄した。その黄色の固体を集めて、1.56g(25%)の標題化合物をケトン互変異性体とエノール互変異性体の約1:1混合物として得た。
【０３２１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ [エノール互変異性体] 13.45(s, 1H), 6.70(s, 1H)；[ケトン互変異性体] 4.72(s, 2H)；[芳香族プロトン] 8.72(d, J=5.1Hz, 1H), 8.62(d, J=5.3Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.26(d, J=7.9Hz, 1H), 8.16(d, J=8.1Hz, 1H), 8.13(d, J=7.9Hz, 1H), 7.96(d, J=7.9Hz, 1H), 7.76(t, J=7.9Hz, 1H), 7.70(t, J=7.9Hz, 1H), 7.56(d, J=5.1Hz, 1H), 7.33(d, J=5.3Hz, 1H)。
【０３２２】
ステップ(B)：  3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル
互変異性体3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]ベンゾニトリルと3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]ベンゾニトリルの混合物(1.56g, 6.05mmol)を100mLのDCMに撹拌しながら溶解させ、0℃に冷却した。NBS(1.08g, 6.07mmol)を添加し、その反応物を室温まで昇温させた。その反応物を1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。その残渣をジオキサンに撹拌しながら溶解させた。2-アミノピリジン(1.71g, 18.2mmol)を添加し、その反応物を60℃に加熱した。その反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却した。その反応物をH2OとEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してDCM(2×)及びEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を含んでいる画分を減圧下に濃縮した。その残渣を、ジエチルエーテルとヘキサン(約1:1)を用いて摩砕し、濾過した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサン(約1:1)で洗浄した。その固体を集めて、1.50g(75%)の標題化合物を得た。
【０３２３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(d, J=7.0Hz, 1H), 8.60(d, J=5.3Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.98(d, J=7.9Hz, 1H), 7.93(d, J=7.9Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(t, J=7.9Hz, 1H), 7.59(dd, J=6.8, 1.1Hz, 1H), 7.31-7.17(m, 2H)。
【０３２４】
中間体実施例(6)
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド
【化７１】
0005291095.tif 000073
【０３２５】
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：ステップ(B)で概説されている手順において、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した〕、標題化合物を調製した。MS(M+H, ES+) 506。
【０３２６】
中間体実施例(7)
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド
【化７２】
0005291095.tif 000074
【０３２７】
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))について記載されているのと同様にして〔但し、以下の重要な例外を含む：ステップ(B)で概説されている手順において、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用した〕、標題化合物を調製した。MS(M+H, ES+) 520。
【０３２８】
実施例(1)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化７３】
0005291095.tif 000075
【０３２９】
ステップ(A)：  3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩
【化７４】
0005291095.tif 000076
【０３３０】
DMF(100mL)中の3-アミノフェノール(10.9g, 100mmol)を氷/H2O浴内を用いて冷却し、それに、NaH(8.90g, 222mmol)を4回に分けて添加した。次いで、2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(15.8g, 110mmol)を3回に分けて添加し、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物をH2O(600mL)の中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)で精製し、HCl(50.0mL, ジオキサン中4M, 200mmol)で処理し、濃縮して、標題化合物(14.0g, 56.0mmol, 56%)を得た。
【０３３１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80(s, 6H), 3.46(t, J=4.8Hz, 2H), 4.30(t, J=4.9Hz, 2H), 6.58-6.66(m, 3H), 7.18(t, J=8.2Hz, 1H), 8.55(br.s., 2H), 10.70(br.s., 1H)。
【０３３２】
ステップ(B)：  5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ-[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル
【化７５】
0005291095.tif 000077
【０３３３】
トリフルオロエタノール(20mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル(中間体実施例(4))(2.02g, 5.57mmol)及び3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩(1.67g, 6.58mmol)に、HCl(0.700mL, ジオキサン中4M, 2.8mmol)を添加した。その反応物を84℃で2日間撹拌した。その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(2.63g, 5.18mmol, 93%)を得た。
【０３３４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17(s, 6H), 2.57(t, J=5.7Hz, 2H), 3.96(s, 5H), 6.55(d, J=8.4Hz, 1H), 6.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.07(t, J=7.0Hz, 1H), 7.16(t, J=8.1Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33(d, J=9.2Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.74(d, J=9.2Hz, 1H), 7.92(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.99(d, J=1.8Hz, 1H), 8.39(d, J=5.1Hz, 1H), 9.49(d, J=6.2Hz, 1H), 9.77(s, 1H)。
【０３３５】
ステップ(C)：  5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)安息香酸メチル
【化７６】
0005291095.tif 000078
【０３３６】
EtOHと6N NaOH(15mL)の中の5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン]-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル(2.63g, 5.2mmol)を80℃で撹拌した。MSによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物をH2O/ジエチルエーテル混合物の中に注ぎ入れ、その有機層を1N NaOHで洗浄した。水層を合してHCl(水中37%)で酸性化し、次いで、濃縮した。その残渣を取ってMeOHの中に入れ、MSによって完結したことが示されるまで、65℃で、パラ-トルエンスルホン酸(1.07g, 6.21mmol)で処理した。その混合物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(2.35g, 4.36mmol, 84%)を得た。
【０３３７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16(s, 6H), 2.56(t, J=5.9Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.96(t, J=5.7Hz, 2H), 6.55(dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H), 6.67(d, J=5.5Hz, 1H), 7.06(t, J=7.0Hz, 1H), 7.14-7.23(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.73(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 8.01(d, J=2.2Hz, 1H), 8.39(d, J=5.5Hz, 1H), 9.48(s, 1H), 9.77(s, 1H)。
【０３３８】
ステップ(D)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
THF(30mL)中の5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)安息香酸メチル(2.35g, 4.36mmol)及び2,6-ジフルオロアニリン(2.35mL, 21.8mmol)に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(26.0mL, THF中1M, 26.0mmol)を一度に添加した。MSによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(2.05g, 3.23mmol, 74%)を得た。
【０３３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16(s, 6H), 2.56(br. s., 2H), 3.98(br. s., 5H), 6.55(d, J=7.7Hz, 1H), 6.69(d, J=4.4Hz, 1H), 7.01-7.11(m, 1H), 7.17(d, J=7.3Hz, 3H), 7.27(s, 2H), 7.32-7.42(m, 1H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.1Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.37(d, J=4.4Hz, 1H), 9.49(br. s., 1H), 9.78(d, J=12.5Hz, 2H)。MS(M+H, ES+) 636。
【０３４０】
実施例(2)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化７７】
0005291095.tif 000079
【０３４１】
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(実施例(1))についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(4)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した〕、標題化合物(0.17g, 0.25mmol, 最終ステップにおいて72%)を調製した。
【０３４２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16(s, 6H), 2.41(s, 3H), 2.58(t, J=5.6Hz, 2H), 3.97(s, 5H), 6.54(d, J=6.2Hz, 1H), 6.64(d, J=5.1Hz, 1H), 6.89(d, J=7.1Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 3H), 7.21-7.30(m, 2H), 7.31-7.42(m, 1H), 7.50(s, 2H), 7.77(d, J=7.9Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.31(d, J=5.5Hz, 1H), 9.40(d, J=6.8Hz, 1H), 9.71(s, 1H), 9.77(s, 1H)。MS(M+H, APCI+) 650。
【０３４３】
実施例(3)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化７８】
0005291095.tif 000080
【０３４４】
実施例(1)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(4)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した〕、標題化合物(0.022g, 0.033mmol, 最終ステップにおいて35%)を調製した。
【０３４５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H), 9.69(s, 1H), 9.45-9.40(m, 1H), 8.28(d, J=5.2Hz, 1H), 8.14-8.09(m, 1H), 7.80-7.73(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.31-7.22(m, 2H), 7.21-7.12(m, 4H), 6.76-6.70(m, 1H), 6.65-6.61(m, 1H), 6.55-6.50(m, 1H), 3.99-3.93(m, 5H), 3.88(s, 3H), 2.56(t, J=5.8Hz, 2H), 2.16(s, 6H)。MS(ES+, m/z) 666(M+1)。
【０３４６】
実施例(4)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化７９】
0005291095.tif 000081
【０３４７】
実施例(1)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(4)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した；
(b)  実施例(1)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した〕、標題化合物(0.08g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて26%)を調製した。
【０３４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35(s, 2H), 1.45(s, 4H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.77(d, J=11.2Hz, 2H), 2.26-2.35(m, 1H), 2.38(s, 4H), 2.43(s, 3H), 2.58-2.69(m, 2H), 3.73(d, J=12.3Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.44-6.49(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.77(d, J=7.0Hz, 1H), 7.16(t, J=7.9Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(d, J=9.0Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.74(d, J=7.5Hz, 1H), 8.06(d, J=1.3Hz, 1H), 8.14(d, J=5.3Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 9.24(br. s., 1H), 9.76(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 759。
【０３４９】
実施例(5)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化８０】
0005291095.tif 000082
【０３５０】
実施例(1)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(4)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した；
(b)  実施例(1)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した〕、標題化合物(0.13g, 0.17mmol, 最終ステップにおいて77%)を調製した。
【０３５１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.76(s, 1H), 9.29-9.22(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.11(d, J=5.2Hz, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.67-6.63(m, 1H), 6.62-6.57(m, 1H), 6.50-6.43(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.78-3.71(m, 2H), 2.67-2.58(m, 2H), 2.44-2.37(m, 3H), 2.35-2.28(m, 2H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.57-1.30(m, 8H)。MS(ES+, m/z) 775(M+1)。
【０３５２】
実施例(6)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化８１】
0005291095.tif 000083
【０３５３】
ステップ(A)：  4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化８２】
0005291095.tif 000084
【０３５４】
3-メチル-4-ニトロフェノール(1.74g, 11.4mmol)、トリフェニルホスフィン(5.98g, 22.8mmol)及び4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(3.99g, 17.0mmol)を、DCMに撹拌しながら溶解させ、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.35mL, 17.0mmol)をシリンジを介して添加した。その反応物を10分間撹拌し、室温まで昇温させた。その反応物を一晩撹拌し、シリカゲルに吸着させた。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を含んでいる画分を減圧下に濃縮した。その物質には、3-メチル-4-ニトロフェノールが混入していた。その物質をジエチルエーテルに溶解させ、2N NaOH溶液(3×)、H2O及びブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、3.67g(87%)の標題化合物を得た。
【０３５５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.02(d, J=9.0Hz, 1H), 7.42-7.24(m, 5H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 7.01(dd, J=9.1, 2.7Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.76(ddd, J=7.7, 4.2, 4.0Hz, 1H), 3.81-3.64(m, 2H), 3.31(br. s., 2H), 2.52(s, 3H), 2.01-1.88(m, 2H), 1.63-1.49(m, 2H)。
【０３５６】
ステップ(B)：  4-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化８３】
0005291095.tif 000085
【０３５７】
4-[(3-メチル-4-ニトロフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(0.798g, 2.15mmol)を20mLのMeOHに撹拌しながら溶解させた。塩化ニッケル(II)六水和物(0.256g, 1.08mmol)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.163g, 4.31mmol)を添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(約20〜30mg)を添加し、得られた混合物をさらに10分間撹拌した。その反応物を、約15mLの2N 水酸化ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。その混合物をEtOAcとH2Oの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.568g(78%)の標題化合物を得た。
【０３５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.23(m, 5H), 6.61-6.43(m, 3H), 5.04(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.27-4.17(m, 1H), 3.74-3.57(m, 2H), 3.27-3.12(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.86-1.73(m, 2H), 1.52-1.39(m, 2H)。
【０３５９】
ステップ(C)：  4-{[4-({4-[2-(3-シアノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-メチルフェニル]オキシ}-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化８４】
0005291095.tif 000086
【０３６０】
圧力容器内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル(中間体実施例(5))(0.462g, 1.39mmol)及び4-[(4-アミノ-3-メチルフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(0.567g, 1.67mmol)を16mLのトリフルオロエタノールに撹拌しながら溶解させた。HCl(ジオキサン中4N, 0.17mL, 0.68mmol)をシリンジを介して添加した。その容器を密封し、80℃の油浴内に置いた。その反応物を80℃で40時間撹拌し、室温まで冷却した。その反応物を半飽和NaHCO3溶液とDCMの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.700g(79%)の標題化合物を得た。
【０３６１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.25(br. s., 1H), 8.90(s, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.96-7.86(m, 2H), 7.72-7.61(m, 2H), 7.46-7.21(m, 7H), 6.93-6.79(m, 3H), 6.41(d, J=5.3Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.59-4.50(m, 1H), 3.77-3.65(m, 2H), 3.36-3.21(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.97-1.86(m, 2H), 1.61-1.49(m, 2H)。
【０３６２】
ステップ(D)：  3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル
【化８５】
0005291095.tif 000087
【０３６３】
4-{[4-({4-[2-(3-シアノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-メチルフェニル]オキシ}-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(0.699g, 1.10mmol)を20mLのEtOHに撹拌しながら溶解させた。その溶液に、20mLの2N NaOH溶液を添加した。その反応物を60℃の油浴内に置き、20mLのTHFを添加した。その反応物を60℃で一晩撹拌した。固形NaOH(1.6g, 40mmol)を添加し、加熱を増大して80℃とした。撹拌を2.5日間継続し、その反応物を室温まで冷却した。その混合物をH2Oとジエチルエーテルの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層を、1N NaOH溶液で洗浄した。その水層を合して濃HClで酸性化した。水層を減圧下に濃縮した。その残渣を25mLのMeOHに撹拌しながら溶解させた。硫酸(0.29mL, 5.4mmol)を添加し、得られた反応物を65℃に加熱した。その反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却した。その混合物を半飽和NaHCO3溶液とDCMの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した(2×)。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.518g(88%)の標題化合物を得た。
【０３６４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.24(br. s., 1H), 8.87(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.17(d, J=5.1Hz, 1H), 8.01-7.96(m, 1H), 7.86(d, J=7.9Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.58(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.22(d, J=8.6Hz, 1H), 6.85(s, 2H), 6.77(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 6.41(d, J=5.3Hz, 1H), 4.39-4.28(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.97-2.87(m, 2H), 2.49-2.59(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.93-1.83(m, 2H), 1.48-1.35(m, 2H)。
【０３６５】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(1)のステップ(D)に記載されている方法と同様の方法で、3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチルから、標題化合物(0.227g, 0.35mmol, 88%)を調製した。
【０３６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70-0.78(m, 1H), 0.80-0.85(m, 1H), 1.14(s, 2H), 1.20(s, 2H), 1.37-1.47(m, 1H), 1.83-1.94(m, 2H), 2.17(s, 2H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.92(d, J=12.3Hz, 1H), 4.30-4.38(m, 1H), 6.43(d, J=5.3Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 6.85(s, 2H), 7.15-7.26(m, 2H), 7.34-7.46(m, 2H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7Hz, 1H), 8.04(d, J=7.9Hz, 1H), 8.16(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.87(s, 1H), 9.32(br. s., 1H), 10.22(s, 1H)。
【０３６７】
実施例(7)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-メチル-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化８６】
0005291095.tif 000088
【０３６８】
DCM(4mL)とMeOH(2mL)の中のN-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド(実施例(6))(0.098g, 0.16mmol)に、酢酸(0.20mL, DCM中1M, 0.20mmol)及びホルムアルデヒド(0.024mL, H2O中37重量%, 0.32mmol)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.053g, 0.25mmol)を一度に添加し、MSによって完結したことが示されるまで、その反応物を室温で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCクロマトグラフィー(prep-HPLC)で精製して、標題化合物(0.044g, 0.070mmol, 43%)を得た。
【０３６９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58-1.67(m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 2.11-2.21(m, 8H), 2.55-2.65(m, 2H), 4.33(s, 1H), 6.45(d, J=5.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 2H), 6.87(s, 2H), 7.17-7.26(m, 3H), 7.36-7.47(m, 2H), 7.62(t, J=7.8Hz, 1H), 7.71(d, J=9.1Hz, 1H), 7.77-7.85(m, 1H), 8.06(d, J=9.5Hz, 1H), 8.18(d, J=5.3Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.89(s, 1H), 9.32(br. s., 1H)。MS(M+H, ES+) 646。
【０３７０】
実施例(8)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-メチル-4-({1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}オキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化８７】
0005291095.tif 000089
【０３７１】
THF(5mL)中のN-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド(実施例(6))(0.10g, 0.16mmol)に、メチルビニルスルホン(0.028mL, 0.32mmol)を一度に添加した。その反応物を、MSによって完結したことが示されるまで室温で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.048g, 0.065mmol, 40%)を得た。
【０３７２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58-1.66(m, 2H), 1.89-1.97(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.22-2.33(m, 2H), 2.68-2.77(m, 4H), 3.02(s, 3H), 3.23-3.28(m, 2H), 4.34-4.39(m, 1H), 6.45(d, J=4.9Hz, 1H), 6.76-6.85(m, 1H), 6.88(s, 2H), 7.22(dt, J=16.3, 8.2Hz, 3H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.62(t, J=7.6Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78-7.89(m, 1H), 8.06(d, J=7.3Hz, 1H), 8.18(d, J=5.1Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.89(s, 1H), 9.30-9.36(m, 1H), 10.24(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 738。
【０３７３】
実施例(9)：  N-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化８８】
0005291095.tif 000090
【０３７４】
ステップ(A)：  3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
iPrOH(15mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル(中間体実施例(3))(1.0g, 2.74mmol)と3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩(実施例(1)のステップ(A))(0.73g, 2.88mmol)の混合物を、電子レンジ内で、触媒としての濃HCl(aq.)の存在下で、160℃で20分間加熱した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.04g, 75%)を得た。MS(APCI+, m/z) 509(M+1)。
【０３７５】
ステップ(B)：  N-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸メチル(0.100g, 0.20mmol)と5-クロロ-2-フルオロアニリン(0.09g, 0.59mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、THF中のNaHMDSの1.0M溶液(0.59mL, 0.59mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、メタノールでクエンチし、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.115g, 94%)を黄色の固体として得た。
【０３７６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 9.75(s, 1H), 9.52-9.50(m, 1H), 8.35(d, J=5.2Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.01(d, J=7.7Hz, 1H), 7.83(d, J=7.7Hz, 1H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.36-7.24(m, 3H), 7.17-7.06(m, 2H), 6.60(d, J=5.3Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 3.95(t, J=5.9Hz, 2H), 2.55(t, J=5.7Hz, 2H), 2.14(s, 6H)。MS(ES+, m/z) 622(M+1)。
【０３７７】
実施例(10)：  3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-N-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
【化８９】
0005291095.tif 000091
【０３７８】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.074g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて58%)を調製した。
【０３７９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.45(bs, 1H), 9.76(s, 1H), 9.54-9.50(m, 1H), 8.36-8.33(m, 2H), 8.07-8.01(m, 2H), 7.84(d, J=7.7Hz, 1H), 7.76(d, J=8.9Hz, 1H), 7.67-7.47(m, 5H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.17-7.06(m, 2H), 6.60(d, J=5.1Hz, 1H), 6.55-6.52(m, 1H), 3.94(t, J=6.0Hz, 2H), 2.54(t, J=5.8Hz, 2H), 2.14(s, 6H)。MS(APCI+, m/z) 656(M+1)。
【０３８０】
実施例(11)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化９０】
0005291095.tif 000092
【０３８１】
ステップ(A)：  3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン
【化９１】
0005291095.tif 000093
【０３８２】
3-ブロモアニリン(0.50mL, 4.6mmol)を30mLのPhMeに撹拌しながら溶解させ、15mLのEtOHを添加した。15mLのH2O中のNa2CO3(3.06g, 28.9mmol)を添加し、次いで、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-1H-ピラゾール(0.955g, 4.59mmol)を添加した。Pd(PPh3)4(0.265g, 0.229mmol)を添加し、その混合物を撹拌しながら一晩加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、EtOAcとH2Oの中に注ぎ入れた。その混合物をセライトで濾過し、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄した。その有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.408g(51%)の所望の生成物を得た。
【０３８３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.92(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.96(t, J=7.7Hz, 1H), 6.71-6.64(m, 2H), 6.41-6.36(m, 1H), 4.99(br s, 2H), 3.82(s, 3H)。
【０３８４】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.100g, 0.217mmol)及び3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.0563g, 0.325mmol)を、4mLのトリフルオロエタノールに撹拌しながら溶解させた。HCl(0.11mL, ジオキサン中4N, 0.44mmol)を添加し、容器を密封した。その反応物を4.5日間80℃に加熱し、室温まで冷却した。その反応物を半飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。その固体を、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、0.0823g(63%)の所望の化合物を得た。
【０３８５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 9.73(s, 1H), 9.52(d, J=5.1Hz, 1H), 8.37-8.30(m, 2H), 8.03(d, J=7.3Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.83(d, J=7.3Hz, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.59(t, J=7.7Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 2H), 7.42-7.32(m, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 7.00-6.92(m, 1H), 6.61(d, J=5.3Hz, 1H), 3.80(s, 3H)。MS(M+H, ES+) 599。
【０３８６】
実施例(12)：  3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ベンズアミド
【化９２】
0005291095.tif 000094
【０３８７】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,4,6-トリフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.040g, 0.064mmol, 最終ステップにおいて33%)を調製した。
【０３８８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.78(s, 1H), 9.56-9.51(m, 1H), 8.38-8.36(m, 2H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.86(d, J=7.3Hz, 1H), 7.77(d, J=9.1Hz, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.36-7.26(m, 3H), 7.20-7.08(m, 2H), 6.63(d, J=5.1Hz, 1H), 6.58-6.53(m, 1H), 3.96(t, J=5.7Hz, 2H), 2.56(t, J=5.7Hz, 2H), 2.16(s, 6H)。MS(APCI+, m/z) 624(M+1)。
【０３８９】
実施例(13)：  N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化９３】
0005291095.tif 000095
【０３９０】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,4-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.0503g, 0.0831mmol, 最終ステップにおいて76%)を調製した。
【０３９１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.77(s, 1H), 9.57-9.49(m, 1H), 8.37(d, J=5.3Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.03(d, J=7.7Hz, 1H), 7.83(dt, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 1H), 7.64-7.46(m, 4H), 7.34(ddd, J=10.6, 9.1, 2.9Hz, 1H), 7.26(d, J=9.1Hz, 1H), 7.16(t, J=8.1Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 6.61(d, J=5.3Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 3.96(t, J=5.8Hz, 2H), 2.56(t, J=5.9Hz, 2H), 2.16(s, 6H)。MS(M+H, ES+) 606。
【０３９２】
実施例(14)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化９４】
0005291095.tif 000096
【０３９３】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.060g, 0.097mmol, 最終ステップにおいて60%)を調製した。
【０３９４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.74(s, 1H), 9.46-9.44(m, 1H), 8.35-8.33(m, 2H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 7.26-7.14(m, 5H), 6.95-6.93(m, 1H), 6.60(d, J=5.2Hz, 1H), 6.57-6.53(m, 1H), 3.96(t, J=5.9Hz, 2H), 2.57(t, J=5.8Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.16(s, 6H)。MS(ES+, m/z) 620(M+1)。
【０３９５】
実施例(15)：  N-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-[3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化９５】
0005291095.tif 000097
【０３９６】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,3-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.17mmol, 最終ステップにおいて100%)を調製した。
【０３９７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 9.70(s, 1H), 9.48-9.43(m, 1H), 8.31-8.27(m, 2H), 8.04-8.00(m, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 7.32-7.13(m, 5H), 6.78-6.75(m, 1H), 6.56-6.52(m, 2H), 3.95(t, J=6.0Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.55(t, J=5.7Hz, 2H), 2.15(s, 6H)。MS(ES+, m/z) 636(M+1)。
【０３９８】
実施例(16)：  N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-[3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化９６】
0005291095.tif 000098
【０３９９】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,4-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.088g, 0.14mmol, 最終ステップにおいて88%)を調製した。
【０４００】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.20(s, 1H), 9.70(s, 1H), 9.49-9.43(m, 1H), 8.30-8.26(m, 2H), 8.04-7.98(m, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.63-7.52(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.20-7.07(m, 3H), 6.78-6.75(m, 1H), 6.56-6.52(m, 2H), 3.95(t, J=5.7Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.55(t, J=5.7Hz, 2H), 2.15(s, 6H).MS(ES+, m/z) 636(M+1)。
【０４０１】
実施例(17)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化９７】
0005291095.tif 000099
【０４０２】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.042g, 0.066mmol, 最終ステップにおいて42%)を調製した。
【０４０３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.73(s, 1H), 9.50-9.45(m, 1H), 8.36-8.29(m, 2H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.86-7.82(m, 1H), 7.61(at, J=7.8Hz, 1H), 7.50(at, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.27-7.15(m, 5H), 6.78(dd, J=7.7, 2.6Hz, 1H), 6.59-6.52(m, 2H), 3.97(t, J=5.7Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 2.57(t, J=5.8Hz, 2H), 2.16(s, 6H)。MS(ES+, m/z) 636(M+1)。
【０４０４】
実施例(18)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化９８】
0005291095.tif 000100
【０４０５】
実施例(9)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(A)で概説されているステップにおいて、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した；
(c)  実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.10g, 0.14mmol, 最終ステップにおいて88%)を調製した。
【０４０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.28(bs, 1H), 8.41(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.16-8.13(m, 1H), 8.04-8.00(m, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.82-6.79(m, 1H), 6.66-6.64(m, 1H), 6.48-6.45(m, 1H), 6.40(d, J=5.3Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.76-3.70(m, 2H), 2.67-2.59(m, 2H), 2.45-2.27(m, 5H), 2.39(s, 3H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.58-1.31(m, 8H)。MS(ES+, m/z) 729(M+1)。
【０４０７】
実施例(19)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化９９】
0005291095.tif 000101
【０４０８】
ステップ(A)：  ジメチル{2-[(2-メチル-3-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミン
【化１００】
0005291095.tif 000102
【０４０９】
5.0g(33mmol)の2-メチル-3-ニトロフェノールと9.4g(65.2mmol)の(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩と9.0g(65.3mmol)のK2CO3と100mLのH2Oを含んでいるスラリーに、100mLのブタノールを添加し、その反応混合物を80℃で13時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、7.4g(100%)のジメチル{2-[(2-メチル-3-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミンを褐色の油状物として得た。
【０４１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.29-7.42(m, 3H), 4.11(t, J=5.6Hz, 2H), 2.66(t, J=5.6Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 2.20(s, 6H)。MS(ESI+) m/z 225 [M+H]。
【０４１１】
ステップ(B)：  2-[(3-アミノ-2-メチルフェニル)オキシ]エチル}ジメチルアミン
【化１０１】
0005291095.tif 000103
【０４１２】
7.4g(33mmol)の{2-[(2-メチル-3-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミンと60mLのEtOHを含んでいるスラリーに700mgの炭素担持10%Pdを添加した。その反応混合物を40-50psiのH2雰囲気に4時間晒し、次いで、セライトで濾過した。減圧下に溶媒を除去して、6.3g(98%)の2-[(3-アミノ-2-メチルフェニル)オキシ]エチル}ジメチルアミンを暗色の油状物として得た。
【０４１３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.79(t, J=8.1Hz, 1H), 6.25(d, J=8.1Hz, 1H), 6.17(d, J=8.1Hz, 1H), 4.76(brs, 2H), 3.94(t, J=5.8Hz, 2H), 2.61(t, J=5.8Hz, 2H), 2.22(s, 6H), 1.89(s, 3H)。
【０４１４】
ステップ(C)：  3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
【化１０２】
0005291095.tif 000104
【０４１５】
マイクロ波バイアルの中に3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル(中間体実施例(3))(1.75g, 4.79mmol)と{2-[(3-アミノ-2-メチルフェニル)オキシ]エチル}メチルアミン(863mg, 4.79mmol)とiPrOH(10mL)と1滴のHClを入れ、その反応混合物をマイクロ波反応器内で140℃で30分間撹拌した。その混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3でクエンチした。有機相を分離させ、MgSO4で脱水し、溶媒を除去した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1.70g(収率68%)の標題化合物を得た。MS(APCI+) m/z 523 [M+H]。
【０４１６】
ステップ(D)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸メチル(60.0mg, 0.115mmol)と2,6-ジフルオロアニリン(0.0350mL, 0.345mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.46mL, 0.460mmol, THF中の1.0M溶液)を添加し、その反応混合物を室温で5分間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで希釈し、有機層を分離させた。溶媒を除去し、得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、70mg(収率98%)の標題化合物を得た。
【０４１７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.36(d, J=6.6Hz, 1H), 9.08(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20(d, J=5.3Hz, 1H), 8.06(d, J=7.9Hz, 1H), 7.83(d, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 7.62(t, J=7.8Hz, 1H), 7.42(t, 2H), 7.12-7.28(m, J=8.0, 8.0Hz, 3H), 7.03(d, J=7.5Hz, 1H), 6.87(d, 2H), 6.48(d, J=5.3Hz, 1H), 4.07(t, J=5.8Hz, 2H), 2.66(t, J=5.7Hz, 2H), 2.22(s, 6H), 2.07(s, 3H)。MS(APCI+) m/z 620 [M+H]。
【０４１８】
実施例(20)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化１０３】
0005291095.tif 000105
【０４１９】
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1)(0.150g, 0.325mmol)及び3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン塩酸塩(PCT公開第WO2004/087652号)(0.63g, 0.29mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、濃HCl(5滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で15分間加熱した。得られた粗製生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.047g, 26%)を得た。
【０４２０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22(s, 1H), 9.75(s, 1H), 9.51(d, J=6.6Hz, 1H), 8.26-8.47(m, 2H), 8.03(d, J=7.7Hz, 1H), 7.84(d, J=7.7Hz, 1H), 7.76(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.44-7.54(m, 2H), 7.31-7.44(m, 1H), 7.11-7.29(m, 4H), 7.08(t, J=6.6Hz, 1H), 6.62(d, J=5.3Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 3.94(t, J=5.8Hz, 2H), 2.55(t, J=5.7Hz, 2H), 2.14(s, 6H)。MS(M+H, ES+) 606。
【０４２１】
実施例(21)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化１０４】
0005291095.tif 000106
【０４２２】
ステップ(A)：  N,N-ジメチル-2-[(4-メチル-3-ニトロフェニル)オキシ]エタンアミン
【化１０５】
0005291095.tif 000107
【０４２３】
2-ブタノン(30mL)に、4-メチル-3-ニトロフェノール(2.0g, 13mmol)及び1-クロロ-2-ジメチルアミノエタン塩酸塩(3.8g, 26mmol)及びK2CO3(5.4g, 39mmol)を添加した。その混合物を12時間還流した。その後、TLC分析によって、出発物質のフェノールが消費されたことが示された。その反応物を冷却し、飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。その有機層を脱水し(Mg2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(2.6g, 収率89%)を得た。
【０４２４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.34(s, 6H), 2.53(s, 3H), 2.74(t, J=5.6Hz, 2H), 4.09(t, J=5.5Hz, 2H), 7.10(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 7.22(d, J=8.6Hz, 1H), 7.53(d, J=2.6Hz, 1H)。
【０４２５】
ステップ(B)：  5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルアニリン
【化１０６】
0005291095.tif 000108
【０４２６】
炭素担持パラジウム(10重量%, 300mg)及びEtOH(40mL)に溶解させたN,N-ジメチル-2-[(4-メチル-3-ニトロフェニル)オキシ]エタンアミン(2.6g, 12mmol)をフィッシャー-ポーター容器に移した。その容器を2回排気し、N2を戻し充填した。N2の圧力を解放し、その容器を60psiのH2圧力下に12時間維持した。H2の圧力を解放し、その反応物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物(2.5g, 収率95%)を得た。
【０４２７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.09(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.69(t, J=5.9Hz, 2H), 3.58(br s, 2H), 4.01(t, J=5.9Hz, 2H), 6.27-6.31(m, 2H), 6.90-6.95(m, 1H)。
【０４２８】
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(20)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン塩酸塩の代わりに5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.0812g, 0.131mmol, 45%)を調製した。
【０４２９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22(s, 1H), 9.40(d, J=6.8Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.22(d, J=5.1Hz, 1H), 8.04(d, J=7.9Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.32-7.52(m, 2H), 7.17(dt, J=16.8, 8.4Hz, 4H), 6.92(t, J=7.0Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.49(d, J=5.3Hz, 1H), 3.96(t, J=5.7Hz, 2H), 2.54(t, J=5.8Hz, 2H), 2.16(s, 3H), 2.13(s, 6H)。MS(M+H, ES+) 620。
【０４３０】
実施例(22)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１０７】
0005291095.tif 000109
【０４３１】
ステップ(A)：  5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化１０８】
0005291095.tif 000110
【０４３２】
DMF(200mL)中の2-ニトロ-5-フルオロ-フェノール(56.0g, 357mmol)とヨードメタン(24.5mL, 393mmol)に、K2CO3(54.2g, 393mmol)を添加した。激しい泡立ちが起こった。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をH2O(800mL)の中に注ぎ入れ、そのH2Oをジエチルエーテル(3×200mL)で洗浄した。そのエーテル洗液を合してH2O(2×400mL)で洗浄した。エーテル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させて、標題化合物(56.0g, 327mmol, 92%)を黄色の固体として得た。
【０４３３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.96-7.90(m, 1H), 6.79-6.67(m, 2H), 3.93(s, 3H)。
【０４３４】
ステップ(B)：  1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン
【化１０９】
0005291095.tif 000111
【０４３５】
5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(26.0g, 152mmol)と1,4'-ビピペリジン(25.5g, 152mmol)とK2CO3(22.9g, 166mmol)に、DMSO(260mL)を添加した。その混合物を室温で3日間撹拌した。その混合物をH2O(1000mL)の中に注ぎ入れ、そのH2OをEtOAc(2×500mL)で洗浄した。そのEtOAc洗液を合し、H2O(2×500mL)で洗浄した。そのエーテル層を脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させて、標題化合物(47.9g, 150mmol, 99%)を黄色の固体として得た。
【０４３６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(d, J=9.5Hz, 1H), 6.40(dd, J=9.5 及び 2.6Hz, 1H), 6.29(d, J=2.6Hz, 1H), 3.99-3.93(m, 2H), 3.93(s, 3H), 2.98-2.89(m, 2H), 2.58-2.48(m, 5H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.70-1.55(m, 8H), 1.48-1.40(m, 2H)。
【０４３７】
ステップ(C)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１１０】
0005291095.tif 000112
【０４３８】
MeOH(600mL)とTHF(300mL)の中の1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン(47.9g, 150mmol)及び塩化ニッケル(II)六水和物(17.8g, 75.0mmol)を0℃に冷却し、それに、NaBH4(約30g, 約750mmol)を、生じた泡立ちが制御されるような速度で加えた。NaBH4は、泡から黄色の色が消失するまで添加した(TLCによって、出発物質が消費されたことが確認される)。その混合物を回転蒸発させ、高真空下に一晩置いた。その固体にEtOAc(1000mL)を添加し、得られたスラリーを3時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、充分な量のEtOAcで濯ぎ洗った。その濾液を0.1N NaOH(2×1000mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させて、標題化合物(38.3g, 133mmol, 89%)を桃色の固体として得た。
【０４３９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.60(d, J=8.4Hz, 1H), 6.49(d, J=2.4Hz, 1H), 6.38(dd, J=8.4, 2.4Hz,1H), 3.80(s, 3H), 3.52-3.45(m, 4H), 2.61-2.47(m, 6H), 2.36-2.27(m, 1H), 1.90-1.63(m, 4H), 1.61-1.52(m, 4H), 1.45-1.36(m, 2H)。
【０４４０】
ステップ(D)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
350mL容ガラス製丸底圧力容器内の2,2,2,-トリフルオロエタノール(142mL)の中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(14.2g, 30.7mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(8.89g, 30.7mmol)に、濃HCl(7.7mL, 92.1mmol)を添加した。そのフラスコを密封し、85℃の油浴内に3日間置いた。室温まで冷却した後、MeOH中の0.5M ナトリウムメトキシド(245mL, 122.5mmol)を添加した。回転蒸発器(rotovap)で溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカゲル(100g)を添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。その予め吸着させた固体を等しい2つの部分に分け、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、19.0gの泡状物を得た。その泡状物をDCM(200mL)に加熱しながら溶解させる。ジエチルエーテル(500mL)を添加し、黄色の固体が沈澱する。その溶液を1時間静置した。その黄色の固体(17.2g, 24.1mmol, 78%)を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０４４１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.19(d, J=5.2Hz, 1H), 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.20(t, J=8.1Hz, 1H), 6.97(t, J=7.2Hz, 1H), 6.66(d, J=2.2Hz, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 3.79(s, 3H) 3.73(d, J=12.5Hz, 2H), 2.66-2.61(m, 2H), 2.49-2.27(m, 5H), 1.79-1.77(m, 2H), 1.56-1.36(m, 8H)。MS(ESI) m/z=715 [M+H]+。
【０４４２】
実施例(23)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化１１１】
0005291095.tif 000113
【０４４３】
iPrOH(5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.14g, 0.28mmol)と4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))(0.074g, 0.25mmol)とパラ-トルエンスルホン酸(0.12g, 0.68mmol)を180℃で10分間加熱した。その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(0.099g, 0.13mmol, 53%)を得た。
【０４４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36(s, 3H), 1.46(s, 4H), 1.49-1.58(m, 2H), 1.77(d, J=10.4Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.62(t, J=12.0Hz, 2H), 3.72(d, J=11.9Hz, 3H), 3.77(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.41-6.52(m, 2H), 6.64(s, 1H), 6.93(t, J=7.3Hz, 1H), 7.16(t, J=8.1Hz, 2H), 7.26(d, J=8.6Hz, 1H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.67(d, J=8.6Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.13-8.21(m, 1H), 8.42(s, 1H), 9.34(br. s., 1H), 9.76(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 745。
【０４４５】
実施例(24)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化１１２】
0005291095.tif 000114
【０４４６】
ステップ(A)：  1-メチル-4-[(2-メチル-3-ニトロフェニル)メチル]ピペラジン
【化１１３】
0005291095.tif 000115
【０４４７】
2-メチル-3-ニトロベンズアルデヒド(J. Org. Chem. 1981, 46, 1752-1755)(1.0g, 6.1mmol)をDCEに溶解させ、N-メチルピペラジン及びHOAcを添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、5% K2CO3溶液でクエンチした。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(1.6g, 100%)を得た。
【０４４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(d, J=7.7Hz, 1H), 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 7.34(t, J=7.9Hz, 1H), 3.48(s, 2H), 2.16-2.42(m, 11H), 2.10(s, 3H)。
【０４４９】
ステップ(B)：  2-メチル-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]アニリン
【化１１４】
0005291095.tif 000116
【０４５０】
ステップ(B)の標題化合物は、4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))の合成について記載されている方法と同様の方法で、1-メチル-4-[(2-メチル-3-ニトロフェニル)メチル]-ピペラジンから調製した。
【０４５１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.52(d, J=6.8Hz, 1H), 6.53(d, J=6.8Hz, 1H), 6.40(d, J=7.5Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 3.28(s, 2H), 2.14-2.40(m, 8H), 2.11(s, 3H), 1.99(s, 3H)。
【０４５２】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.150g, 0.325mmol)と2-メチル-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]アニリン(0.107g, 0.487mmol)を1,1,1-トリフルオロエタノール(2mL)の中に入れ、ジオキサン中の4.0M HCl(0.162mL, 0.650mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、48時間80℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液の中に注ぎ入れ、DCM(2×)及びEtOAc(1×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.086g, 41%)を得た。
【０４５３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22(s, 1H), 9.28(d, J=6.0Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.19(d, J=5.3Hz, 1H), 8.04(d, J=7.9Hz, 1H), 7.81(d, J=7.9Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.52-7.65(m, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.27-7.51(m, 3H), 7.02-7.27(m, 4H), 6.83(t, J=6.7Hz, 1H), 6.46(d, J=5.1Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 2.12-2.41(m, 11H), 2.09(s, 3H)。MS(M+H, ES+) 645。
【０４５４】
実施例(25)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({2-メチル-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化１１５】
0005291095.tif 000117
【０４５５】
実施例(24)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.0356g, 0.052mmol, 17%)を調製した。
【０４５６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.25(d, J=6.4Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.07(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(d, J=8.6Hz, 1H), 7.23-7.47(m, 4H), 7.03-7.23(m, 4H), 6.71-6.89(m, 1H), 6.53(d, J=5.1Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.41(s, 2H), 1.99-2.42(m, 14H)。MS(M+H, ES+) 675。
【０４５７】
実施例(26)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)
ベンズアミド
【化１１６】
0005291095.tif 000118
【０４５８】
ステップ(A)：  3-(メチルオキシ)-4-ニトロベンゾヒドラジド
【化１１７】
0005291095.tif 000119
【０４５９】
EtOH(250mL)中の3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(5.16g, 24.5mmol)に、ヒドラジン一水和物(5.95mL, 122mmol)を一度に添加した。その反応物を80℃で一晩加熱し、TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、濃縮した。その残渣を取ってEtOAcの中に入れ、加熱し、熱濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(3.65g, 17.3mmol, 71%)を得た。
【０４６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96(s, 3H), 4.60(br. s., 2H), 7.50(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.69(d, J=1.8Hz, 1H), 7.93(d, J=8.1Hz, 1H), 10.05(br. s., 1H)。
【０４６１】
ステップ(B)：  N'-(クロロアセチル)-3-(メチルオキシ)-4-ニトロベンゾヒドラジド
【化１１８】
0005291095.tif 000120
【０４６２】
EtOAc(150mL)中の3-(メチルオキシ)-4-ニトロベンゾヒドラジド(3.65g, 17.3mmolにクロロアセチルクロリド(1.50mL, 18.8mmol)を添加した。その反応物を大気に対して開放条件下(open to air)に一晩撹拌した。その固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(3.17g, 11.0mmol, 64%)を得た。
【０４６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98(s, 3H), 4.21(s, 2H), 7.56(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.74(d, J=1.8Hz, 1H), 7.99(d, J=8.1Hz, 1H), 10.48-10.54(m, 1H), 10.82(d, J=1.5Hz, 1H)。
【０４６４】
ステップ(C)：  2-(クロロメチル)-5-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化１１９】
0005291095.tif 000121
【０４６５】
THF(15mL)中のN'-(クロロアセチル)-3-(メチルオキシ)-4-ニトロベンゾヒドラジド(1.00g, 3.48mmol)及びバージェス試薬(0.994g, 4.17mmol)を、電子レンジ内で、20分間120℃に加熱した。その反応は、TLCによって完結したことが示された。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.802g, 2.93mmol, 85%)を得た。
【０４６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.72(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.84(d, J=1.8Hz, 1H), 8.09(d, J=8.4Hz, 1H)。
【０４６７】
ステップ(D)：  4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１２０】
0005291095.tif 000122
【０４６８】
ジオキサン(10mL)中の2-(クロロメチル)-5-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(0.399g, 1.48mmol)にジメチルアミン(1.87mL, H2O中40重量%, 14.8mmol)を添加した。その反応物を60℃で一晩加熱した。その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。その残渣を取ってEtOAc(20mL)の中に入れ、炭素担持Pdを一度に添加した。その混合物を、TLCによって完結したことが示されるまで、H2(1気圧)下、室温で撹拌した。その反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して、ステップ(D)の標題化合物(0.326g, 1.32mmol, 2つのステップ全体で89%)を得た。
【０４６９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18-2.23(m, 6H), 3.67-3.72(m, 2H), 3.76-3.82(m, 3H), 5.47-5.56(m, 2H), 6.64-6.72(m, 1H), 7.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.30(dt, J=8.1, 2.1Hz, 1H)。
【０４７０】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
トリフルオロエタノール(5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.12g, 0.25mmol)と4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリン(0.069g, 0.28mmol)に、HCl(0.050mL, ジオキサン中4M, 0.20mmol)を添加した。その反応物を85℃で48時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(0.089g, 0.12mmol, 51%)を得た。
【０４７１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23(s, 6H), 3.76(s, 2H), 3.96(d, J=4.6Hz, 6H), 6.76(d, J=4.9Hz, 1H), 7.03(t, J=6.9Hz, 1H), 7.15(t, J=8.1Hz, 2H), 7.26(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.42-7.50(m, 1H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 8.10(br. s., 1H), 8.35(d, J=8.6Hz, 1H), 8.39(d, J=5.5Hz, 1H), 8.69(br. s., 1H), 9.44(d, J=6.8Hz, 1H), 9.74(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 704。
【０４７２】
実施例(27)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１２１】
0005291095.tif 000123
【０４７３】
調製実施例(26)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(2)の代わりに3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))を使用した〕、標題化合物(0.10g, 0.15mmol, 58%)を調製した。
【０４７４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24(s, 6H), 3.76(s, 2H), 3.97(s, 3H), 6.70(d, J=4.8Hz, 1H), 7.06(t, J=6.8Hz, 1H), 7.16(t, J=8.0Hz, 2H), 7.31-7.42(m, 1H), 7.48(d, J=15.6Hz, 1H), 7.51-7.61(m, 3H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.82(d, J=7.3Hz, 1H), 8.03(d, J=7.7Hz, 1H), 8.29-8.36(m, 2H), 8.39(d, J=5.1Hz, 1H), 8.68(br. s., 1H), 9.46(d, J=1.6Hz, 1H), 10.17(br. s., 1H)。MS(M+H, ES+) 674。
【０４７５】
実施例(28)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化１２２】
0005291095.tif 000124
【０４７６】
ステップ(A)：  2-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール
【化１２３】
0005291095.tif 000125
【０４７７】
ジオキサン(10mL)中の2-(クロロメチル)-5-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール(実施例(26)のステップ(C))(1.01g, 3.75mmol)にピロリジン(0.800mL, 9.58mmol)を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応混合物をBOC-無水物(0.371g, 1.69mmol)で処理し、0℃に冷却した。その混合物をTEA(0.279mL, 2.00mmol)で処理した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(1.13g, 3.70mmol, 99%)を得た。
【０４７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64-1.72(m, 4H), 2.56(br. s., 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 3.98-4.02(m, 3H), 7.64-7.69(m, 1H), 7.79(br. s., 1H), 8.01-8.06(m, 1H)。
【０４７９】
ステップ(B)：  2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アニリン
【化１２４】
0005291095.tif 000126
【０４８０】
EtOAc(25mL)中の2-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.13g, 3.70mmol)と炭素担持白金(硫化)の混合物をH2(1気圧)下で一晩撹拌した。その混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(0.26g, 0.93mmol, 25%)を得た。
【０４８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.71(m, 4H), 2.48-2.57(m, 4H), 3.76-3.85(m, 5H), 5.51(br. s., 2H), 6.64-6.71(m, 1H), 7.25(d, J=1.8Hz, 1H), 7.29(dt, J=8.1, 2.4Hz, 1H)。
【０４８２】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
実施例(26)の調製について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アニリンを使用した〕、標題化合物(0.06g, 0.08mmol, 30%)を調製した。
【０４８３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68(br. s., 4H), 2.55(br. s., 4H), 3.90(s, 2H), 3.96(d, J=5.3Hz, 6H), 6.76(d, J=4.6Hz, 1H), 7.03(t, J=6.8Hz, 1H), 7.15(t, J=8.1Hz, 2H), 7.26(d, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.45(t, J=6.9Hz, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.1Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.34(d, J=8.4Hz, 1H), 8.39(d, J=5.1Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 9.45(d, J=6.4Hz, 1H), 9.75(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 730。
【０４８４】
実施例(29)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化１２５】
0005291095.tif 000127
【０４８５】
調製実施例(26)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(2)の代わりに3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))を使用した；
(b)  4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アニリンを使用した〕、標題化合物(0.04g, 0.06mmol, 23%)を調製した。
【０４８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68(br. s., 4H), 2.55(br. s., 4H), 3.90(s, 2H), 3.96(d, J=5.3Hz, 6H), 6.76(d, J=4.6Hz, 1H), 7.03(t, J=6.8Hz, 1H), 7.15(t, J=8.1Hz, 2H), 7.26(d, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.45(t, J=6.9Hz, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.1Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.34(d, J=8.4Hz, 1H), 8.39(d, J=5.1Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 9.45(d, J=6.4Hz, 1H), 9.75(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 700。
【０４８７】
実施例(30)：  3-[3-(2-{[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１２６】
0005291095.tif 000128
【０４８８】
ステップ(A)：  5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１２７】
0005291095.tif 000129
【０４８９】
ジオキサン(80mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニソール(2.02g, 8.72mmol)及び1,4'-ビピペリジン(3.49g, 20.7mmol)に、炭酸セシウム(6.74g, 20.7mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.196g, 0.870mmol)及びジ-tert-ブチルホスフィノ-ビフェニル(0.527g, 1.77mmol)を順次添加した。その反応物を100℃で24時間加熱し、セライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。その残渣を取ってEtOAc(100mL)の中に入れ、炭素担持Pdを一度に添加した。その混合物を、TLCによって完結したことが示されるまで、H2(1気圧)下、室温で撹拌した。その反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して、ステップ(A)の標題化合物(0.667g, 2.31mmol, 2つのステップ全体で26%)を得た。
【０４９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.40(m, 2H), 1.43-1.54(m, 6H), 1.73(d, J=12.1Hz, 2H), 2.18-2.28(m, 1H), 2.41-2.47(m, 6H), 3.43(d, J=12.5Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 4.52(s, 2H), 6.06(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.28(d, J=2.9Hz, 1H), 6.60(d, J=8.8Hz, 1H)。
【０４９１】
ステップ(B)：  3-[3-(2-{[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
調製実施例(26)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(2)の代わりに3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))を使用した；
(b)  4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.05g, 0.06mmol, 25%)を調製した。
【０４９２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.37(m, 2H), 1.37-1.49(m, 5H), 1.58-1.69(m, 2H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.37(s, 6H), 3.39-3.50(m, 3H), 3.75(s, 3H), 6.57(d, J=5.3Hz, 1H), 6.61(d, J=8.6Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 6.99(t, J=6.9Hz, 1H), 7.17(t, J=8.3Hz, 2H), 7.30-7.41(m, 1H), 7.41-7.48(m, 1H), 7.57(t, J=7.9Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=7.5Hz, 1H), 8.01(d, J=7.0Hz, 1H), 8.29(d, J=4.9Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.38(s, 1H), 9.30-9.36(m, 1H), 10.19(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 715。
【０４９３】
実施例(31)：  5-[3-(2-{[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化１２８】
0005291095.tif 000130
【０４９４】
ステップ(A)：  5-[3-(2-{[5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
実施例(23)の調製について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.079g, 0.10mmol, 43%)を調製した。
【０４９５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32(s, 2H), 1.42(s, 6H), 1.64(s, 2H), 2.19(s, 1H), 2.39(s, 6H), 3.45(d, J=11.5Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.57-6.65(m, 2H), 6.88-6.98(m, 2H), 7.15(t, J=8.0Hz, 2H), 7.25(d, J=9.7Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.38-7.45(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 1H), 8.10(br. s., 1H), 8.29(d, J=5.3Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 9.29(d, J=7.3Hz, 1H), 9.74(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 745。
【０４９６】
実施例(32)：  3-{3-[2-({4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１２９】
0005291095.tif 000131
【０４９７】
ステップ(A)：  1'-{3-[(2-メチルプロピル)オキシ]-4-ニトロフェニル}-1,4'-ビピペリジン
【化１３０】
0005291095.tif 000132
【０４９８】
実施例(22)のステップ(A)-(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(22)のステップ(A)で記載されているステップにおいて、ヨードメタンの代わりに臭化イソブチルを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(4g, 11mmol, 68%)を調製した。
【０４９９】
ステップ(B)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]アニリン
【化１３１】
0005291095.tif 000133
【０５００】
EtOAc中の1'-{3-[(2-メチルプロピル)オキシ]-4-ニトロフェニル}-1,4'-ビピペリジン(4.00g, 11.1mmol)とラネーニッケル(0.500g)の混合物をH2(1気圧)下で1時間撹拌した。その混合物をセライト(登録商標)のパッドで濾過し、濃縮し、EtOAc/ヘキサンから再結晶させて、標題化合物(1.40g, 4.20mmol, 39%)を得た。MS(M+H) 332。
【０５０１】
ステップ(C)：  ステップ(B)：  3-{3-[2-({4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
無水iPrOH(3mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.12g, 0.25mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]アニリン(0.081g, 0.24mmol)にHCl(2滴, H2O中の37重量%)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で170℃で33分間加熱した。その反応混合物を半飽和NaCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCで精製して、標題化合物(0.07g, 0.09mmol, 36%)を得た。
【０５０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78(d, J=6.6Hz, 6H), 1.33-1.42(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.54(d, J=11.7Hz, 3H), 1.72-1.82(m, 2H), 1.82-1.93(m, 2H), 2.31(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.58-2.69(m, 2H), 3.75(d, J=6.2Hz, 3H), 6.41-6.50(m, 2H), 6.66(s, 1H), 6.87-6.98(m, 1H), 7.20(t, J=8.2Hz, 2H), 7.29(d, J=10.6Hz, 1H), 7.35-7.47(m, 2H), 7.59(t, J=7.9Hz, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.79(d, J=7.7Hz, 1H), 8.04(d, J=8.1Hz, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.31(d, J=9.9Hz, 1H), 10.23(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 757。
【０５０３】
実施例(33)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１３２】
0005291095.tif 000134
【０５０４】
ステップ(A)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリン
【化１３３】
0005291095.tif 000135
【０５０５】
実施例(32)のステップ(A)-(B)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(32)のステップ(A)において、臭化イソブチルの代わりに臭化n-プロピルを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(3.1g, 9.8mmol, 最終ステップにおいて96%)を調製した。MS(M+H) 318。
【０５０６】
ステップ(B)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、iPrOH(3mL)の中に3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリン(0.137g, 0.433mmol)を入れ、濃HCl(3滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、165℃で30分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付した。次いで、その生成物をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(0.184g, 58%)を得た。
【０５０７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20(s, 1H), 9.18-9.41(m, 1H), 8.24-8.47(m, 2H), 8.18(d, J=4.9Hz, 1H), 8.02(d, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.57(t, J=7.6Hz, 1H), 7.26-7.48(m, 3H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 6.83-7.01(m, 1H), 6.63(br. s., 1H), 6.43(d, J=5.1Hz, 2H), 3.91(t, J=6.0Hz, 2H), 3.69(d, J=11.4Hz, 2H), 2.60(t, J=11.6Hz, 2H), 2.36-2.52(m, 4H), 2.22-2.36(m, 1H), 1.75(d, J=11.0Hz, 2H), 1.14-1.66(m, 10H), 0.66-0.88(m, 3H)。MS(M+H) 743。
【０５０８】
実施例(34)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(エチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１３４】
0005291095.tif 000136
【０５０９】
ステップ(A)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(エチルオキシ)アニリン
【化１３５】
0005291095.tif 000137
【０５１０】
4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]アニリン(実施例(32)のステップ(A)-(B))の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(32)のステップ(A)において、臭化イソブチルの代わりにヨウ化エチルを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(3.2g, 10.6mmol, 最終ステップにおいて92%)を調製した。MS(M+H) 304。
【０５１１】
ステップ(B)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(エチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例(33)のステップ(B)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(エチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.184g, 0.252mmol, 58%)を調製した。
【０５１２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24(s, 1H), 9.29-9.47(m, 1H), 8.35(d, J=11.4Hz, 2H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.04(d, J=7.9Hz, 1H), 7.81(d, J=7.9Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.33-7.53(m, 3H), 7.13-7.30(m, 2H), 6.96(t, J=6.8Hz, 1H), 6.64(d, J=2.2Hz, 1H), 6.35-6.55(m, 2H), 4.05(q, J=7.0Hz, 2H), 3.71(d, J=12.5Hz, 2H), 2.62(t, J=11.5Hz, 2H), 2.44(br. s., 4H), 2.21-2.37(m, 1H), 1.69-1.85(m, 2H), 1.30-1.64(m, 8H), 1.23(t, J=6.9Hz, 3H)。MS(M+H) 729。
【０５１３】
実施例(35)  3-{3-[2-({4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１３６】
0005291095.tif 000138
【０５１４】
ステップ(A)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]アニリン
【化１３７】
0005291095.tif 000139
【０５１５】
実施例(32)のステップ(A)-(B)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(32)のステップ(A)において、臭化イソブチルの代わりに臭化イソプロピルを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(1.8g, 5.7mmol, 最終ステップにおいて56%)を調製した。MS(M+H) 318。
【０５１６】
ステップ(B)：  3-{3-[2-({4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例(33)のステップ(B)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]アニリンを使用した〕、標題化合物(0.134g, 0.180mmol, 42%)を調製した。
【０５１７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.24-9.48(m, 1H), 8.16-8.43(m, 3H), 8.04(d, J=7.5Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(t, J=7.7Hz, 1H), 7.31-7.53(m, 3H), 7.20(t, J=8.0Hz, 2H), 6.96(t, J=6.4Hz, 1H), 6.65(br. s., 1H), 6.36-6.55(m, 2H), 4.41-4.80(m, 1H), 3.69(d, J=11.9Hz, 2H), 2.61(t, J=11.7Hz, 2H), 2.45(br. s., 4H), 2.22-2.38(m, 1H), 1.77(d, J=11.7Hz, 2H), 1.29-1.64(m, 8H), 1.18(d, J=5.9Hz, 6H)。MS(M+H) 743。
【０５１８】
実施例(36)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化１３８】
0005291095.tif 000140
【０５１９】
ステップ(A)：  4-ホルミル-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化１３９】
0005291095.tif 000141
【０５２０】
DCM(230mL)中の塩化オキサリル(18.5mL, DCM中2M, 37.0mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて冷却した。DMSO(5.15mL, 72.6mmol)を添加漏斗を介して滴下して加え、その反応物を10分間撹拌した。DCM(20mL)中のN-Boc-4-ピペリジンメタノールを添加漏斗を介して滴下して加え、その反応物を15分間撹拌した。次いで、TEA(17.0mL, 122mmol)を添加漏斗を介して滴下して加え、その反応物を室温まで昇温させた。その反応物をジエチルエーテルで希釈し、H2O及びブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)濃縮して、標題化合物を得た(5.36g, 25.1mmol, 100%, 純度約96%, それ以上精製することなく使用した)。
【０５２１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29-1.34(m, 3H), 1.37(s, 9H), 1.75-1.83(m, 2H), 2.87(s, 2H), 3.78(d, J=13.2Hz, 2H), 9.56(s, 1H)。
【０５２２】
ステップ(B)：  4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化１４０】
0005291095.tif 000142
【０５２３】
1,2-ジクロロエタン(50mL)中の4-ホルミル-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.02g, 4.78mmol)に、HOAc(6.00mL, DCM中1M, 6.00mmol)及びピペリジン(1.0mL, 10.1mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.60g, 7.55mmol)を順次添加した。その反応物を室温で2時間撹拌し、その時点で、HOAc(1.00mL, DCM中1M, 1.00mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。TLCによって完結したことが示されたき、その反応物を飽和NaHCO3(150mL)でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合してH2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物(1.25g, 4.43mmol, 93%)を得た。
【０５２４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.91(m, 2H), 1.29-1.35(m, 11H), 1.38-1.46(m, 4H), 1.59(d, J=10.6Hz, 3H), 2.00(d, J=6.8Hz, 2H), 2.21(br. s., 4H), 2.62(br. s., 2H), 3.85(d, J=12.6Hz, 2H)。
【０５２５】
ステップ(C)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(1-ピペリジニルメチル)ピペリジン
【化１４１】
0005291095.tif 000143
【０５２６】
DCM(40mL)中の4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.25g, 4.43mmol)を氷/H2O浴を用いて冷却した。TFA(8.80mL, 115mmol)をピペットを介して滴下して加えた。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を1N NaOH(115mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。水層を合して1N NaOHで処理し、DCE/イソ-プロパノール(4:1)で抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。その粗製物質をDMSO(15mL)中の5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(実施例(22)のステップ(A))(0.833g, 4.87mmol)及びK2CO3(0.992g, 7.17mmol)に添加し、室温で一晩撹拌した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物をEtOAc(250mL)で希釈し、H2Oで洗浄し(3回)、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.890g, 2.66mmol, 2つのステップ全体で60%)を得た。
【０５２７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.14(m, 2H), 1.30-1.41(m, 2H), 1.42-1.50(m, 4H), 1.72-1.83(m, 3H), 2.07(d, J=7.0Hz, 2H), 2.27(br. s., 4H), 2.93(td, J=12.7, 2.2Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4.00(d, J=13.6Hz, 2H), 6.45(d, J=2.6Hz, 1H), 6.55(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.85(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０５２８】
ステップ(D)：  2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリン
【化１４２】
0005291095.tif 000144
【０５２９】
実施例(28)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  2-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-5-(1-ピロリジニル-メチル)-1,3,4-オキサジアゾールの代わりに1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(1-ピペリジニル-メチル)ピペリジンを使用した；
(b)  水素化触媒として、炭素担持白金(硫化)の代わりに炭素担持Pdを使用した〕、標題化合物(0.806g, 2.65mmol, 99%)を調製した。
【０５３０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.34-1.45(m, 4H), 1.53-1.63(m, 5H), 1.85(d, J=12.8Hz, 2H), 2.17(d, J=7.0Hz, 2H), 2.33(br. s., 4H), 2.58(td, J=12.0, 2.4Hz, 2H), 3.39-3.48(m, 3H), 3.50(s, 1H), 3.83(s, 3H), 6.43(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.54(d, J=2.6Hz, 1H), 6.63(d, J=8.4Hz, 1H)。
【０５３１】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
トリフルオロエタノール(1.5mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.11g, 0.25mmol)及び2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリン(0.076g, 0.25mmol)に、HCl(0.13mL, ジオキサン中4M, 0.50mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、170℃で80分間加熱した。MSによって完結したことが示されたとき、その反応混合物をナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M)でクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCで精製し、DCM/ヘキサンを用いて再結晶させて、標題化合物(0.082g, 0.11mmol, 46%)を得た。
【０５３２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.26(m, 2H), 1.36(br. s., 2H), 1.43-1.53(m, 4H), 1.63(br. s., 1H), 1.77(d, J=11.7Hz, 2H), 2.09(d, J=7.0Hz, 2H), 2.27(s, 4H), 2.63(t, J=12.1Hz, 2H), 3.67(d, J=11.4Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 6.40-6.51(m, 2H), 6.65(d, J=2.2Hz, 1H), 6.97(t, J=7.0Hz, 1H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7Hz, 1H), 8.05(d, J=8.1Hz, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.46(s, 1H), 9.40(br. s., 1H), 10.24(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 729。
【０５３３】
実施例(37)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化１４３】
0005291095.tif 000145
【０５３４】
実施例(36)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  ステップ(B)において、ピペリジンの代わりにN-メチルピペラジンを使用した；
(b)  ステップ(D)において、EtOAcの代わりにEtOHを使用した；
(c)  ステップ(E)において、2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-{4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.045g, 0.060mmol, 最終ステップにおいて24%)を調製した。
【０５３５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.27(m, 3H), 1.63(d, J=15.7Hz, 2H), 1.76(d, J=12.1Hz, 2H), 2.10-2.18(m, 4H), 2.27-2.39(m, 6H), 2.63(t, J=11.9Hz, 3H), 3.67(d, J=11.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 6.42-6.52(m, 2H), 6.65(d, J=2.9Hz, 1H), 6.93-7.01(m, 1H), 7.20(t, J=8.3Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 7.45(dd, J=15.4, 7.0Hz, 2H), 7.61(t, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.81(d, J=8.1Hz, 1H), 8.05(d, J=8.1Hz, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.45(s, 1H), 9.39(s, 1H), 10.24(s, 1H)。
【０５３６】
実施例(38)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化１４４】
0005291095.tif 000146
【０５３７】
ステップ(A)：  2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]アニリン
【化１４５】
0005291095.tif 000147
【０５３８】
実施例(22)のステップ(A)-(C)の調製について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(22)のステップ(B)において、1,4'-ビピペリジンの代わりに4-(4-ピペリジニル)モルホリンを使用した〕、標題化合物(1.74g, 5.97mmol, 最終ステップにおいて77%)を調製した。
【０５３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.49-6.46(m, 2H), 6.27(dd, J=8.6 及び 2.2Hz, 1H), 4.19(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.57-3.54(m, 4H), 3.41(d, J=12.0Hz, 1H), 2.52-2.45(m DMSOピークの下, 6H), 2.19-2.14(m, 1H), 1.82(d, J=12.0Hz, 1H), 1.52-1.42(m, 2H)。
【０５４０】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
iPrOH中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(139mg, 0.30mmol)と2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]アニリン(79mg, 0.27mmol)とp-トルエンスルホン酸(137mg, 0.71mmol)の混合物を、電子レンジ内で、180℃で13.5分間加熱した。その混合物をDCMに溶解させ、シリカゲル上で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、129mg(60%)の標題化合物を得た。
【０５４１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.38(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 6.96(t, J=6.8Hz, 1H), 6.65(m, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.71(d, J=12.4Hz, 2H), 3.56-3.54(M, 4H), 2.67-2.62(m, 2H), 2.49-2.46(m DMSOピークの下, 4H), 2.27-2.22(m, 1H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H)。MS(ESI) m/z=717 [M+H]+。
【０５４２】
実施例(39)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１４６】
0005291095.tif 000148
【０５４３】
実施例(22)に記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(1)のステップ(C)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した；
(b)  実施例(22)のステップ(D)において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClの代わりにマイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.57g, 0.76mmol, 最終ステップにおいて62%)を調製した。
【０５４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.18(s, 1H), 9.31-9.21(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.11(d, J=5.3Hz, 1H), 8.02-8.00(m, 1H), 7.78-7.76(m, 1H), 7.57(at, J=7.7Hz, 1H), 7.41-7.29(m, 2H), 7.20-7.14(m, 2H), 7.07(d, J=2.7Hz, 1H), 6.65-6.59(m, 2H), 6.45(dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 6.36(d, J=5.3Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.76-3.69(m, 2H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.43-2.37(m, 3H), 2.34-2.26(m, 2H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.56-1.30(m, 8H)。MS(ES+, m/z) 745(M+1)。
【０５４５】
実施例(40)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルフェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１４７】
0005291095.tif 000149
【０５４６】
ステップ(A)：  2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
【化１４８】
0005291095.tif 000150
【０５４７】
4-フルオロアニリン(20g, 180mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた溶液に、0℃で、N-ブロモスクシンイミド(34g, 180mmol, 60mLのジクロロメタン中)を滴下して加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム及び飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物(34g, 154.5mmol, 100%)を得た。
【０５４８】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.12-7.21(m, 1H), 7.47(dd, J=7.60, J=2.40, 1H),(dd, J=9.60, J=6.40, 1H)。
【０５４９】
ステップ(B)：  2-エチル-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
【化１４９】
0005291095.tif 000151
【０５５０】
ジオキサン(250mL)及びH2O(80mL)の中の2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(21.8g, 100mmol)及びエチルボロン酸(7.5g, 100mL)及びK2CO3(40g, 300mL)及びジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)(6g)にN2を流し、100℃で一晩加熱した。その反応物をEtOAc及びH2Oで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。その有機層を分離させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(4.1g, 24.2mmol, 24%)を得た。
【０５５１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.30(t, J=7.78, 3H), 2.92(q, J=7.78, 2H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.98(dd, J=8.53Hz, J=5.53Hz, 1H)。
【０５５２】
ステップ(C)：  1'-(3-エチル-4-ニトロフェニル)-1,4'-ビピペリジン
【化１５０】
0005291095.tif 000152
【０５５３】
実施例(22)のステップ(B)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに2-エチル-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンを使用した；
(b)  室温の代わりに40℃で反応させた〕、ステップ(C)の標題化合物(2.4g, 7.56mmol, 100%)を調製した。
【０５５４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.25(t, J=7.78Hz, 3H), 1.40-1.51,(m, 2H), 1.50-1.61(m, 6H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.45-2.55(m, 5H), 2.81-3.01(m, 4H), 3.91-4.01(m, 2H), 6.61-6.72(m, 2H), 8.01(d, J=8.01, 1H)。
【０５５５】
ステップ(D)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルアニリン
【化１５１】
0005291095.tif 000153
【０５５６】
実施例(32)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で、1'-(3-エチル-4-ニトロフェニル)-1,4'-ビピペリジンからステップ(D)の標題化合物(2.1g, 7.3mmol, 100%)を調製した。MS(M+H) 288。
【０５５７】
ステップ(E)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルフェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例(33)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.108g, 0.151mmol, 35%)を調製した。
【０５５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21(s, 1H), 9.16-9.43(m, 1H), 8.79(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.12(d, J=5.1Hz, 1H), 8.03(d, J=7.9Hz, 1H), 7.79(d, J=7.5Hz, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.27-7.49(m, 2H), 7.18(t, J=8.1Hz, 2H), 7.10(d, J=8.6Hz, 1H), 6.71-6.93(m, 3H), 6.38(d, J=5.3Hz, 1H), 3.71(d, J=11.7Hz, 2H), 3.25(s, 2H), 2.35-2.71(m, 7H), 1.69-1.88(m, 2H), 1.26-1.64(m, 8H), 1.04(t, J=7.2Hz, 3H)。MS(M+H) 713。
【０５５９】
実施例(41)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-プロピルフェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１５２】
0005291095.tif 000154
【０５６０】
ステップ(A)：  4-フルオロ-2-ヨード-1-ニトロベンゼン
【化１５３】
0005291095.tif 000155
【０５６１】
5-フルオロ-2-ニトロアニリン(70.0g, 448mmol)をHCl(350mL, 水中37%)に溶解させた溶液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム(32.2g, 469mmol, 100mLの水中)を滴下して加えた。その混合物を1時間撹拌し、その時点で、ヨウ化カリウム(82.0g, 490mmol, 100mLのH2O中)を滴下して加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、EtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(98.6g, 368mmol, 83%)を得た。
【０５６２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.23(m, 1H), 7.75(dd, J=3.50Hz, J=7.60Hz, 1H), 7.97(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H)。
【０５６３】
ステップ(B)：  4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2-プロペン-1-イル)ベンゼン
【化１５４】
0005291095.tif 000156
【０５６４】
THF(200mL)中の4-フルオロ-2-ヨード-1-ニトロベンゼン(40.0g, 150mmol)に、-40℃で、塩化フェニルマグネシウム(80.0mL, THF中2M, 161mmol)を滴下して加えた。その反応物を30分間撹拌した後、THF中のCuCN・2LiCl(26.0g, 150mmol)を滴下して加えた。その混合物をさらに30分間撹拌し、その時点で、臭化アリル(20.0g, 161mmol)を添加した。その反応物を-40℃で2時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(11.0g, 60.7mmol, 42%)を得た。
【０５６５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.70(d, J=6.4Hz, 2H), 5.08-5.71(m, 2H), 6.87-6.02(m, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.95-8.05(m, 1H)。
【０５６６】
ステップ(C)：  4-フルオロ-2-プロピルアニリン
【化１５５】
0005291095.tif 000157
【０５６７】
MeOH(100mL)中の4-フルオロ-1-ニトロ-2-(2-プロペン-1-イル)ベンゼン(9.0g, 50mmol)に炭素担持水酸化パラジウム(2g)を添加した。その反応混合物を、H2(50psi)下、室温で一晩撹拌した。その溶液を濾過し、濃縮して、ステップ(C)の標題化合物(7.4g, 48.3mmol, 97%)を得た。
【０５６８】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.10(t, J=7.5Hz, 3H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.45(t, J=7.2Hz, 2H), 6.55-6.65(m, 1H), 6.67-6.81(m, 2H)。
【０５６９】
ステップ(D)：  4-フルオロ-1-ニトロ-2-プロピルベンゼン
【化１５６】
0005291095.tif 000158
【０５７０】
ジクロロメタン(100mL)中の4-フルオロ-2-プロピルアニリン(7.4g, 48.3mmol)に、-10℃で、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(42.0g, 240mmol)を3回に分けて添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過した。濾液を、飽和亜硫酸ナトリウム及び水性K2CO3及びブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(D)の標題化合物(4.50g, 24.6mmol, 56%)を得た。
【０５７１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J=7.53Hz, 3H), 1.70-1.81(m, 2H), 2.9(t, J=7.28, 2H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.95(dd, J=5.6Hz, J=9.2Hz, 1H)。
【０５７２】
ステップ(E)：  1'-(4-ニトロ-3-プロピルフェニル)-1,4'-ビピペリジン
【化１５７】
0005291095.tif 000159
【０５７３】
実施例(22)のステップ(B)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに4-フルオロ-1-ニトロ-2-プロピルベンゼンを使用した；
(b)  室温の代わりに40℃で反応させた〕、ステップ(E)の標題化合物(4.20g, 12.7mmol, 84%)を調製した。
【０５７４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(t, J=7.5Hz, 3H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.51-1.71(m, 8H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.40-2.61(m, 5H), 2.81-3.00(m, 4H), 4.00-4.10(m, 2H), 6.6(d, J=2.3Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.9Hz, J=2.3Hz, 1H), 8.05(d, J=2.3Hz, 1H)。
【０５７５】
ステップ(F)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-プロピルアニリン
【化１５８】
0005291095.tif 000160
【０５７６】
実施例(32)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で、1'-(4-ニトロ-3-プロピルフェニル)-1,4'-ビピペリジンからステップ(F)の標題化合物(3.10g, 10.3mmol, 82%)を調製した。MS(M+H) 302。
【０５７７】
ステップ(G)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-プロピルフェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ-[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-プロピルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.087g, 0.12mmol, 49%)を調製した。
【０５７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79(t, J=7.3Hz, 3H), 1.29-1.39(m, 2H), 1.41-1.53(m, 8H), 1.76(d, J=11.7Hz, 2H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.39-2.44(m, 4H), 2.47-2.51(m, 2H), 2.61(t, J=11.3Hz, 2H), 3.69(d, J=11.9Hz, 2H), 6.38(d, J=5.3Hz, 1H), 6.74-6.85(m, 3H), 7.10(d, J=8.6Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.39(dd, J=19.7, 8.2Hz, 2H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.1Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.12(d, J=5.1Hz, 1H), 8.28(br. s., 1H), 8.77(s, 1H), 9.27(br. s., 1H), 10.21(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 727。
【０５７９】
実施例(42)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(2-メチルプロピル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１５９】
0005291095.tif 000161
【０５８０】
実施例(41)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：ステップ(B)で概説されている手順において、臭化アリルの代わりに3-ブロモ-2-メチル-1-プロペンを使用した〕、標題化合物(0.092g, 0.12mmol, 最終ステップにおいて50%)を調製した。
【０５８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75(2 s., 6H), 0.77-0.84(m, 1H), 1.29-1.38(m, 2H), 1.41-1.48(m, 4H), 1.49-1.54(m, 1H), 1.71-1.82(m, 3H), 2.31(t, J=12.4Hz, 1H), 2.37-2.43(m, 6H), 2.54-2.65(m, 2H), 3.69(d, J=11.9Hz, 2H), 6.38(d, J=5.3Hz, 1H), 6.76(s, 3H), 7.12(d, J=9.5Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.44(m, 2H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 8.03(d, J=7.9Hz, 1H), 8.12(d, J=5.3Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.27(br. s., 1H), 10.21(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 742。
【０５８２】
実施例(43)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１６０】
0005291095.tif 000162
【０５８３】
実施例(9)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに3-メチル-2-ピリジンアミンを使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した；
(c)  実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.14mmol, 最終ステップにおいて61%)を調製した。
【０５８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.29-9.23(m, 1H), 8.42(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.18(d, J=5.5Hz, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.61(at, J=7.7Hz, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.92-6.85(m, 1H), 6.65(d, J=2.6Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.42(d, J=5.1Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.76-3.69(m, 2H), 2.68-2.59(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.46-2.42(m, 3H), 2.37-2.27(m, 2H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.59-1.34(m, 8H)。MS(ES+, m/z) 729(M+1)。
【０５８５】
実施例(44)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ベンズアミド
【化１６１】
0005291095.tif 000163
【０５８６】
実施例(9)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.082g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて82%)を調製した。
【０５８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.18(s, 1H), 9.43-9.35(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31-8.29(m, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05-8.00(m, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.63-7.51(m, 3H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.42-7.33(m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 7.01-6.95(m, 1H), 6.66(d, J=2.9Hz, 1H), 6.51-6.43(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.76-3.69(m, 2H), 2.68-2.59(m, 2H), 2.47-2.40(m, 3H), 2.38-2.28(m, 2H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.61-1.42(m, 5H), 1.41-1.32(m, 2H)。MS(APCI+, m/z) 731(M+1)。
【０５８８】
実施例(45)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド
【化１６２】
0005291095.tif 000164
【０５８９】
実施例(9)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに4-クロロ-2-フルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.081g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて34%)を調製した。
【０５９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.29(s, 1H), 9.43-9.34(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.30-8.27(m, 1H), 8.21-8.17(m, 1H), 8.05-8.00(m, 1H), 7.81-7.77(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.68-7.41(m, 4H), 7.40-7.28(m, 2H), 7.01-6.94(m, 1H), 6.65(d, J=2.6Hz, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.76-3.70(m, 2H), 2.67-2.59(m, 2H), 2.46-2.41(m, 3H), 2.37-2.26(m, 2H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.60-1.42(m, 5H), 1.41-1.34(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 731(M+1)。
【０５９１】
実施例(46)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-(4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６３】
0005291095.tif 000165
【０５９２】
ステップ(A)：  4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化１６４】
0005291095.tif 000166
【０５９３】
4-メチルピペリジン(15.0g, 151mmol)と1-boc-4-ピペリドン(30.1g, 151mmol)とHOAc(18.2g, 303mmol)をTHF(100mL)に溶解させた溶液を0℃で撹拌しながら、それに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64.2g, 303mmol)を3回に分けて添加した。その混合物を室温で18時間撹拌した。その反応物を飽和K2CO3で中和し、飽和Na2CO3でpHを8に調節した。その混合物をDCMで希釈し、分離させた。その有機層をH2Oで洗浄し、濃縮して、ステップ(A)の標題化合物(33.0g, 117mmol, 77%)を得た。
【０５９４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.71-0.90(m, 3H), 1.11-1.20(m, 2H), 1.31-1.50(m, 9H), 1.50-1.65(m, 1H), 1.70-1.90(m, 4H), 2.01-2.30(m, 2H), 2.71-3.10(m, 4H), 3.60-3.91(m, 5H)。
【０５９５】
ステップ(B)：  4-メチル-1,4'-ビピペリジン二塩酸塩
【化１６５】
0005291095.tif 000167
【０５９６】
HCl(60.0mL, MeOH中4M, 240mmol)中の4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(33.0g, 117mmol)を60℃で1時間還流した。その反応物を濃縮した。その残渣を取ってMeOH(100mL)の中に入れ、濾過し、濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(10.8g, 42.5mmol, 36%)を得た。
【０５９７】
1H NMR(300MHz, D2O) δ ppm 0.85(d, J=6.22Hz, 3H), 1.22-1.41(m, 2H), 1.51-1.70(m, 1H), 1.80-1.91(m, 4H), 2.21-2.31(m, 2H), 2.91-3.11(m, 4H), 3.40-3.61(m, 5H)。
【０５９８】
ステップ(C)：  4-メチル-1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン
【化１６６】
0005291095.tif 000168
【０５９９】
実施例(22)のステップ(B)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  1,4'-ビピペリジンの代わりに4-メチル-1,4'-ビピペリジンを使用した；
(b)  室温の代わりに40℃で反応させた〕、ステップ(C)の標題化合物(6.02g, 18.1mmol, 77%)を調製した。
【０６００】
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 0.91(d, J=9.3Hz, 3H), 1.11-1.40(m, 3H), 1.51-1.72(m, 4H), 1.91-2.01(m, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.81-3.02(m, 4H), 3.81-4.02(m, 5H), 6.26(d, J=2.4Hz, 1H), 6.40(dd, J=2.4Hz, J=9.3Hz, 1H), 8.0(d, J=9.3Hz, 1H)。
【０６０１】
ステップ(D)：  4-(4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１６７】
0005291095.tif 000169
【０６０２】
実施例(32)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で、4-メチル-1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジンからステップ(D)の標題化合物(1.55g, 5.1mmol, 28%)を調製した。MS(M+H) 304。
【０６０３】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-(4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)-フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.129g, 0.18mmol, 70%)を調製した。
【０６０４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83(d, J=6.4Hz, 3H), 1.03(m, 2H), 1.25(br. s., 1H), 1.45-1.57(m, 4H), 1.75(d, J=11.9Hz, 2H), 2.06(t, J=11.9Hz, 2H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.61(t, J=11.8Hz, 2H), 2.79(d, J=9.9Hz, 2H), 3.70(d, J=12.3Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 6.40-6.47(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.94(t, J=6.8Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.2Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 8.17(d, J=4.9Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.41(s, 1H), 9.37(br. s., 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, APCI+) 729。
【０６０５】
実施例(47)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１６８】
0005291095.tif 000170
【０６０６】
実施例(46)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：ステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりにシス-2,6-ジメチルモルホリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.15mmol, 最終ステップにおいて59%)を調製した。
【０６０７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.03(2 s., 6H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.71-1.83(m, 4H), 2.18-2.29(m, 1H), 2.63(t, J=11.5Hz, 2H), 2.72(d, J=11.0Hz, 2H), 3.42-3.52(m, 2H), 3.69(d, J=11.7Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 6.41-6.46(m, 2H), 6.63(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(t, J=6.8Hz, 1H), 7.17(t, J=8.2Hz, 2H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.02(d, J=8.2Hz, 1H), 8.17(d, J=5.1Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, APCI+) 745。
【０６０８】
実施例(48)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[4-(4-メチルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]
ベンズアミド
【化１６９】
0005291095.tif 000171
【０６０９】
実施例(46)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：ステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりに1-メチルヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピンを使用した〕、標題化合物(0.088g, 0.12mmol, 最終ステップにおいて47%)を調製した。
【０６１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.55(m, 2H), 1.61-1.68(m, 2H), 1.72(d, J=12.1Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 2.40-2.43(m, 3H), 2.48-2.55(m, 3H), 2.57-2.66(m, 4H), 2.69(t, J=6.1Hz, 2H), 3.70(d, J=14.5Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 6.43(t, J=5.8Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 6.94(t, J=6.4Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=8.1Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.37(br. s., 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 744。
【０６１１】
実施例(49)：  3-[3-(2-{[4-(4-{ビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}-1-ピペリジニル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１７０】
0005291095.tif 000172
【０６１２】
実施例(46)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：ステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりにビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.15mmol, 最終ステップにおいて59%)を調製した。
【０６１３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45-1.56(m, 2H), 1.73(d, J=13.6Hz, 2H), 2.57-2.68(m, 5H), 3.22(s, 6H), 3.28-3.34(m, 6H), 3.75(d, J=11.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 6.43-6.50(m, 2H), 6.66(d, J=2.2Hz, 1H), 6.97(t, J=7.2Hz, 1H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.61(t, J=7.9Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7Hz, 1H), 8.05(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.46(s, 1H), 9.40(br. s., 1H), 10.24(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 764。
【０６１４】
実施例(50)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７１】
0005291095.tif 000173
【０６１５】
実施例(46)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(46)のステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりにヘキサヒドロ-1H-アゼピンを使用した；
(b)  実施例(46)のステップ(E)において、ジオキサン中の4N HClとトリフルオロエタノールの代わりに濃HClとイソプロパノールを使用した〕、標題化合物(0.203g, 0.278mmol, 最終ステップにおいて64%)を調製した。
【０６１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21(s, 1H), 9.17-9.49(m, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(d, J=5.1Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 7.58(t, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.51(m, 3H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 6.95(t, J=6.7Hz, 1H), 6.64(br. s., 1H), 6.36-6.53(m, 2H), 3.58-3.90(m, 7H), 2.51-2.75(m, 6H), 1.64-1.82(m, 1H), 1.50(br. s., 10H)。MS(M+H) 729。
【０６１７】
実施例(51)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-(4-フルオロ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１７２】
0005291095.tif 000174
【０６１８】
実施例(46)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(46)のステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりに4-フルオロピペリジンを使用した；
(b)  実施例(46)のステップ(E)において、ジオキサン中の4N HClとトリフルオロエタノールの代わりに濃HClとiPrOHを使用した〕、標題化合物(0.200g, 0.273mmol, 最終ステップにおいて63%)を調製した。
【０６１９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.30-9.49(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20(d, J=5.3Hz, 1H), 8.05(d, J=7.9Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.52(m, 3H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 6.88-7.05(m, 1H), 6.66(d, J=2.6Hz, 1H), 6.36-6.57(m, 2H), 4.49-4.77(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.69-3.77(m, 2H), 3.24-3.37(m, 2H), 2.58-2.73(m, 4H), 2.33-2.45(m, 3H), 1.73-1.88(m, 2H), 1.59-1.73(m, 2H), 1.46-1.61(m, 2H)。MS(M+H) 733。
【０６２０】
実施例(52)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(トリフルオロメチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化１７３】
0005291095.tif 000175
【０６２１】
実施例(46)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(46)のステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりに4-(トリフルオロメチル)ピペリジンを使用した；
(b)  実施例(46)のステップ(E)において、ジオキサン中の4N HClとトリフルオロエタノールの代わりに濃HClとiPrOHを使用した〕、標題化合物(0.240g, 0.307mmol, 71%)を調製した。
【０６２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21(s, 1H), 9.37(br. s., 1H), 8.42(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(d, J=5.1Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.49(m, 3H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 6.94(t, J=6.6Hz, 1H), 6.63(d, J=1.3Hz, 1H), 6.31-6.51(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.71(d, J=12.1Hz, 2H), 2.91(d, J=10.8Hz, 2H), 2.62(t, J=11.6Hz, 2H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.02-2.25(m, 3H), 1.74(d, J=11.2Hz, 4H), 1.22-1.63(m, 4H)。MS(M+H) 783。
【０６２３】
実施例(53)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１７４】
0005291095.tif 000176
【０６２４】
ステップ(A)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-メチルアニリン
【化１７５】
0005291095.tif 000177
【０６２５】
実施例(32)のステップ(A)-(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(32)のステップ(A)において、5-フルオロ-2-ニトロフェニル2-メチルプロピルエーテルの代わりに5-フルオロ-2-ニトロトルエンを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(2.5g, 9.1mmol, 59%)を調製した。MS(M+H) 274。
【０６２６】
ステップ(B)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
マイクロ波バイアル内のiPrOH(2mL)の中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(120mg, 0.25mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチル)アニリン(68mg, 0.25mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(110mg, 0.60mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、175℃で800秒間加熱した。室温まで冷却後、回転蒸発器で溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカゲルを添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、不純物が混入している生成物を得た。その物質をDCMに溶解させ、その溶液が不透明になるまでエーテルを添加した。2日間経過した後、真空濾過により固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。ピンセットを用いて、黄色の結晶をベージュ色の粉末から分離させた。所望の生成物が黄色の結晶として得られた(23mg, 0.033mmol, 収率13%)。
【０６２７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.35(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.16(d, J=5.4Hz, 1H), 8.06(d, J=7.9Hz, 1H), 7.82(d, J=7.7Hz, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.62(dd, J=7.9, 7.7Hz, 1H), 7.48-7.34(m, 2H), 7.25-7.14(m, 3H), 6.85(br s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.79(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.43(d, J=5.3Hz, 1H), 3.72(d, J=12.5Hz, 2H), 2.62(dd, J=12.1, 10.6Hz, 2H), 2.52-2.27(m, 5H), 2.17(s, 3H), 1.78(d, J=11.8Hz, 2H), 1.60-1.34(m, 8H). )。MS(ESI) m/z=699 [M+1]。
【０６２８】
実施例(54)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化１７６】
0005291095.tif 000178
【０６２９】
ステップ(A)：  1'-(3-クロロ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4'-ビピペリジン
【化１７７】
0005291095.tif 000179
【０６３０】
実施例(22)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに2-クロロ-4-フルオロ-3-メチル-1-ニトロベンゼン[Robson, M. J.; Brit. UK Pat. Appl. (1983), GB 2120655 A 19831207]を使用した；
(b)  室温ではなく、40℃〜50℃で反応させた〕、ステップ(A)の標題化合物(0.86g, 5.50mmol, 91%)を調製した。
【０６３１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.51(m, 2H), 1.55-1.65(m, 4H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.91-2.01(m, 2H), 2.31-2.40(m, 4H), 2.51-2.60(m, 4H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 6.9(d, J=8.4Hz, 1H), 7.7(d, J=8.4Hz, 1H)。
【０６３２】
ステップ(B)：  1'-[2-メチル-3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン
【化１７８】
0005291095.tif 000180
【０６３３】
DMF(15mL)中の1'-(3-クロロ-2-メチル-4-ニトロフェニル)-1,4'-ビピペリジン(0.50g, 1.5mmol)に、0℃で、ナトリウムメトキシド(0.97g, 1.8mmol)を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、脱水し、濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(0.53g, 1.6mmol, 100% 粗製)を得た。
【０６３４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.50(m, 2H), 1.61-1.71(m, 4H), 1.70-1.81(m, 2H), 1.91-2.01(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.51-2.60(m, 4H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 3.9(s, 3H), 6.75(d, J=9.2Hz, 1H), 7.75(d, J=9.2Hz, 1H)。
【０６３５】
ステップ(C)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１７９】
0005291095.tif 000181
【０６３６】
実施例(32)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で、1'-[2-メチル-3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジンからステップ(C)の標題化合物(1.87g, 6.16mmol, 64%)を調製した。MS(M+H) 304。
【０６３７】
ステップ(D)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.15mmol, 58%)を調製した。
【０６３８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.41(m, 2H), 1.41-1.51(m, 4H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.75(d, J=10.4Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 2.22-2.33(m, 1H), 2.42-2.48(m, 3H), 2.53(t, J=11.6Hz, 3H), 3.03(d, J=11.4Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 6.49(d, J=5.5Hz, 1H), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 6.91(t, J=7.0Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.44(d, J=7.9Hz, 1H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=6.8Hz, 1H), 8.02(d, J=7.5Hz, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.33-9.44(m, 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 729。
【０６３９】
実施例(55)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化１８０】
0005291095.tif 000182
【０６４０】
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミドの代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した；
(b)  2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.106g, 0.15mmol, 58%)を調製した。
【０６４１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.40(m, 2H), 1.41-1.50(m, 4H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.76(d, J=14.5Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 2.24-2.31(m, 1H), 2.38-2.50(m, 3H), 2.54(t, J=12.6Hz, 3H), 3.03(d, J=11.4Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.56(s, 1H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 6.88(t, J=7.3Hz, 1H), 7.15(t, J=8.0Hz, 2H), 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.66(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74(d, J=10.3Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 9.32-9.41(m, 1H), 9.75(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 759。
【０６４２】
実施例(56)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド
【化１８１】
0005291095.tif 000183
【０６４３】
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミドの代わりに中間体実施例(6)を使用した；
(b)  2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.041g, 0.05mmol, 21%)を調製した。
【０６４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.48(m, 7H), 1.51-1.63(m, 4H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.24-2.36(m, 2H), 2.50-2.60(m, 3H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.65(s, 3H), 4.24(q, J=7.1Hz, 2H), 6.57(d, J=5.3Hz, 1H), 6.76(d, J=9.0Hz, 1H), 6.89(t, J=6.6Hz, 1H), 7.17(t, J=8.3Hz, 2H), 7.24(d, J=8.6Hz, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.42(d, J=7.3Hz, 2H), 7.65-7.75(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.23(d, J=5.3Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 9.36(d, J=5.1Hz, 1H), 9.72(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 773。
【０６４５】
実施例(57)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１８２】
0005291095.tif 000184
【０６４６】
ルート１：
ステップ(A)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノール
【化１８３】
0005291095.tif 000185
【０６４７】
実施例(22)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：1,4'-ビピペリジンの代わりに4-ピペリジノールを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(11.0g, 43.6mmol, 99%)を調製した。
【０６４８】
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 7.84(d, J=9.2Hz, 1H), 6.54(d, J=9.6Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 4.73(d, J=4.4Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80-3.69(m, 3H), 3.18-3.12(m, 2H), 1.79-1.76(m, 2H), 1.42-1.34(m, 2H)。
【０６４９】
ステップ(B)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノン
【化１８４】
0005291095.tif 000186
【０６５０】
塩化オキサリル(11.9mL, 23.78mmol)をDCM(200mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。その溶液に、DCM(15mL)中のDMSO(3.4mL, 47.58mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。添加が完了した後、直ぐに、その反応物を10分間撹拌した。DMSO(6mL)とDCM(15mL)の中の1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノール(4.04g, 15.86mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。添加が完了した後、直ぐに、その反応物を15分間撹拌した。次いで、TEA(11.0mL, 79.3mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。添加が完了した後、直ぐに、浴を除去し、その反応物を室温まで昇温させた。アルコールが消費されたことがTLCによって示されるまで、その反応物を撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣を取ってEtOAcの中に入れた。その懸濁液をH2Oで2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(3.91g, 15.59mmol, 97%)を山吹色の固体として得た。
【０６５１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47-2.51(m, 4H) 3.82(t, J=6.2Hz, 4H) 3.91(s, 3H) 6.52(d, J=2.6Hz, 1H) 6.61(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H) 7.91(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０６５２】
ステップ(C)：  1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン
【化１８５】
0005291095.tif 000187
【０６５３】
1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジノン(複合バッチ)(17.35g, 69.3mmol)をトルエン(600mL)に溶解させた溶液に、TEA(25mL, 179.4mmol)及び1-Boc-ピペラジン(25.36g, 136.2mmol)及びHOAc(6.0mL, 105.9mmol)を順次添加した。その溶液を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.2g, 57.6mmol)を一度に添加し、30分間撹拌した。2回目のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.2g, 57.6mmol)を添加し、撹拌を30分間継続した。3回目のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.2g, 57.6mmol)を添加した。ケトンが消費されたことがTLCによって示されるまで、その反応物を撹拌した(3時間)。その反応物をNaHCO3の飽和溶液(600mL)でクエンチし、2日間撹拌した。その溶液を分離させ、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をDCM(600mL)に溶解させ、0℃に冷却した。TFA(110mL)を添加し、その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物を0℃に冷却し、6N NaOH(320mL)を滴下してクエンチした。その溶液を分離させ、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(18.03g, 56.10mmol, 81%)を黄色の固体として得た。
【０６５４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41(qd, J=12.0, 3.7Hz, 2H) 1.77-1.84(m, 2H) 2.38-2.47(m, 5H) 2.67-2.73(m, 4H) 2.88-2.98(m, 2H) 3.32(br. s., 1H) 3.88(s, 3H) 4.03(d, J=12.8Hz, 2H) 6.48(d, J=2.6Hz, 1H) 6.56(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H) 7.85(d, J=9.2Hz, 1H)。
【０６５５】
ステップ(D)：  1-(2-フルオロエチル)-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン
【化１８６】
0005291095.tif 000188
【０６５６】
1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(別々のバッチからの「18.03g, 56.10mmol」及び「2.23g, 6.96mmol」)をTHFに溶解させた溶液に、1-ヨード-2-フルオロエタン(7.38mL, 90.79mmol)を添加した。その反応物を85℃で一晩撹拌した。その溶液を密封管に移した。1-ヨード-2-フルオロエタン(7.38mL, 90.79mmol)の添加が完了した後、直ぐに、その反応物を85℃でさらに5時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。その残渣を取ってH2Oの中に入れ、DCM(×3)で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(D)の標題化合物(15.94g, 43.50mmol, 69%)を黄色の固体として得た。
【０６５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(qd, J=11.9, 3.7Hz, 2H) 1.79(d, J=10.8Hz, 2H) 2.32-2.42(m, J=7.0, 3.7Hz, 9H) 2.52(dt, JHF=28.6Hz, J=4.9Hz, 2H) 2.86-2.95(m, 2H) 3.85(s, 3H) 3.99(d, J=13.4Hz, 2H) 4.46(dt, JHF=47.8Hz, J=4.9Hz, 2H) 6.45(d, J=2.4Hz, 1H) 6.54(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H) 7.82(d, J=9.3Hz, 1H)。
【０６５８】
ステップ(E)：  4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１８７】
0005291095.tif 000189
【０６５９】
1-(2-フルオロエチル)-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(15.94g, 43.50mmol)をTHF(200mL)とMeOH(300mL)に溶解させた溶液を0℃に冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(5.18g, 21.80mmol)を一度に添加した。その溶液を30分間撹拌した後、NaBH4(3.29g, 87.00mmol)を何回かに分けて添加した。その反応物に追加の塩化ニッケル(II)六水和物(5.18g, 21.80mmol)及びNaBH4(3.29g, 87.00mmol)を添加した後、その反応物を室温まで昇温させた。減圧下に溶媒を除去した。その残渣を取ってDCMの中に入れ、セライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(E)の標題化合物(13.46g, 40.10mmol, 92%)を白色の固体として得た。
【０６６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46(qd, J=11.9, 3.6Hz, 2H) 1.76(d, J=12.1Hz, 2H) 2.12-2.20(m, 1H) 2.35-2.45(m, 10H) 2.53(dt, JHF=28.6Hz, J=4.9Hz, 2H) 3.37(d, J=12.1Hz, 2H) 3.68(s, 3H) 4.14(br. s., 2H) 4.47(dt, JHF=47.9Hz, J=4.94Hz, 2H) 6.24(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H) 6.43(d, J=2.4Hz, 1H) 6.45(d, J=8.4Hz, 1H)。
【０６６１】
ステップ(F)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
350mL容ガラス製丸底圧力容器内の2,2,2,-トリフルオロエタノール(140mL)の中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(13.5g, 29.2mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(9.80g, 29.2mmol)に、濃HCl(7.3mL, 87.6mmol)を添加した。そのフラスコを密封し、85℃の油浴内に4日間置いた。室温まで冷却した後、MeOH中の0.5M ナトリウムメトキシド(234mL, 117mmol)を添加した。回転蒸発器で溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカ(100g)を添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、9.8gの黄色の泡状物を得た。この物質を、同様の方法で調製した4つの別のバッチと合した。その合した不純物含有物質(53g)をEtOH(約400mL)に懸濁させ、回転蒸発器上で僅かな減圧下に75℃に加熱した。その固体は、殆ど完全な溶液状態になるまで溶解し続けた。その時点で、黄色の結晶が溶液から析出し始めた。その溶液を室温まで冷却し、次いで、氷浴内に置いた。氷浴内に1時間置いた後、微細なフィルター上に黄色の固体を集め、氷例EtOH(200mL)で濯ぎ洗った。次いで、その固体を高真空下に4時間75℃に加熱し、一晩室温において、標題化合物(33.2g)を得た。
【０６６２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48(qd, J=11.7, 3.5Hz, 2H) 1.81(d, J=12.1Hz, 2H) 2.22-2.31(m, 1H) 2.34-2.48(m, 8H) 2.54(dt, JHF=28.8Hz, J=4.8Hz, 2H) 2.59-2.67(m, 2H) 3.69(d, J=12.45Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.47(dt, JHF=48.0Hz, J=4.8Hz, 2H) 6.41-6.47(m, 2H) 6.64(d, J=2.38Hz, 1H) 6.92-6.98(m, 1H) 7.17(t, J=8.06Hz, 2H) 7.32-7.39(m, 2H) 7.39-7.45(m, 1H) 7.58(t, J=7.78Hz, 1H) 7.69(d, J=8.97Hz, 1H) 7.78(d, J=7.69Hz, 1H) 8.02(d, J=7.51Hz, 1H) 8.17(d, J=5.31Hz, 1H) 8.30(s, 1H) 8.42(s, 1H) 9.36(br. s., 1H) 10.20(s, 1H)。
【０６６３】
実施例(57), ルート２：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１８８】
0005291095.tif 000190
【０６６４】
ステップ(A)：  4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化１８９】
0005291095.tif 000191
【０６６５】
密封管内で、1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(10.0g, 54.0mmol)を100mLのTHFに溶解させた。K2CO3(11.2g, 81.0mmol)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(11.3g, 64.8mmol)を添加し、その反応物を16時間85℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、固体を濾過し、DCMで洗浄した。その濾液を、H2O浴を30℃を超えて加熱しないように注意しながら、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルは、それ以上精製することなく次のステップに進めた。
【０６６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48(dt, JHF=47.8Hz, J=4.9Hz, 2H) 3.24-3.28(m, 4H) 2.57(dt, JHF=28.7, J=4.9Hz, 2H) 2.31-2.36(m, 4H) 1.34(s, 9H)。
【０６６７】
ステップ(B)：  1-(2-フルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩
【化１９０】
0005291095.tif 000192
【０６６８】
4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(先に記載したものと異なるバッチに由来)(160g, 0.68mol)をMeOH(500mL)に溶解させた溶液に、HCl/MeOH(5M, 1000mL)を添加した。その混合物を50℃で1時間加熱した後、溶媒の大部分を蒸発させた。その残渣を濾過し、MeOHで洗浄して、ステップ(B)の標題化合物(122g, 収率87%)を得た。
【０６６９】
1H NMR(400MHz, D2O) δ ppm 3.60-3.78(m, 10H), 4.80(t, J=4.4Hz, 1H), 4.92(t, J=4.4Hz, 1H)。
【０６７０】
ステップ(C)：  4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化１９１】
0005291095.tif 000193
【０６７１】
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(38.9g, 195mmol)及び1-(2-フルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩(20g, 97mmol)を485mLの1,2-DCEに溶解させた。TEA(81.5mL, 585mmol)を添加し、その反応物を30分間撹拌した。HOAc(8.4mL, 146mmol)を添加し、その反応物をさらに30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(49.6g, 234mmol)を添加した。その反応物を一晩撹拌した。その反応物からの泡立ちが止むまで、飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加した。次いで、水層をDCM(1×)及びEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(28.95g, 94%)を得た。
【０６７２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.39-4.57(m, 2H), 3.90(d, J=12.46Hz, 2H), 2.61-2.73(m, 2H), 2.47-2.61(m, 2H), 2.36-2.47(m, 8H), 2.24-2.35(m, 1H), 1.69(d, J=12.46Hz, 2H), 1.37(s, 9H), 1.14-1.26(m, 2H)。
【０６７３】
ステップ(D)：  1-(2-フルオロエチル)-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン
【化１９２】
0005291095.tif 000194
【０６７４】
4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(28.95g, 91.78mmol)を76mLのMeOHに溶解させ、76mLの37% HClを添加した。その反応物を3時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮して、1-(2-フルオロエチル)-4-(4-ピペリジニル)ピペラジントリヒドロクロリド(約29g)を得た。これを、次いで、DMSO(200mL)に溶解させた。K2CO3(63g, 459mmol)を添加した後、4-フルオロ-2-(メチルオキシ)-1-ニトロベンゼン(15.7g, 91.8mmol)を添加した。その反応混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、EtOAc(3×)で抽出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕して、ステップ(E)の標題化合物(27.13g, 81%)を得た。MS(M+H, ES+) 367。
【０６７５】
ステップ(E)：  4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化１９３】
0005291095.tif 000195
【０６７６】
1-(2-フルオロエチル)-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(27.13g, 74.04mmol)をEtOAc(1000mL)の中に入れ、炭素担持10%パラジウムをEtOAc中のスラリーとして添加した。その反応物を水素ガスのバルーンの下に置き、室温で3日間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して、ステップ(F)の標題化合物を、それ以上精製することなく得た(24.25g, 97%)。MS(M+H, ES+) 337。
【０６７７】
ステップ(F)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
このステップは、実施例(57)のルート１のステップ(F)において上記で記載したように実施した。
【０６７８】
実施例(58)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化１９４】
0005291095.tif 000196
【０６７９】
ステップ(A)：  1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン
【化１９５】
0005291095.tif 000197
【０６８０】
1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(実施例(57)のステップ(C))(5.0g, 11.6mmol)とメタンスルホニルクロリド(1.4mL, 17.5mmol)とDCM(200mL)の懸濁液に、TEA(8.1mL, 58.2mmol)を添加した。その反応物を室温で撹拌し、TLCでモニターした。出発物質が完全に消費された後、透明な黄色の溶液をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物を黄色の固体として得た(3.54g, 76%)。
【０６８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, J=9.5Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 6.48(d, J=2.6Hz, 1H), 4.09-4.00(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.10-3.03(m, 4H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.61-2.52(m, 5H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H)。
【０６８２】
ステップ(B)：  2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン
【化１９６】
0005291095.tif 000198
【０６８３】
1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-(メチルスルホニル)-ピペラジン(3.54g, 8.9mmol)と塩化ニッケル(II)六水和物(1.06g, 4.4mmol)とMeOH(100mL)とTHF(50mL)の懸濁液に、0℃で、NaBH4(1.18g, 31.1mmol)を何回かに分けて注意深く添加した(発熱性)。氷浴を除去し、その反応混合物を室温まで昇温させた。TLC分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(B)の標題化合物(2.93g, 90%)を無色の固体として得た。
【０６８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.49-6.46(m, 2H), 6.27(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 4.18(bs, 2H), 3.71(s, 3H), 3.44-3.38(m, 2H), 3.11-3.04(m, 4H), 2.84(s, 3H), 2.61-2.54(m, 4H), 2.35-2.26(m, 1H), 1.80-1.77(m, 2H), 1.56-1.46(m, 2H)。
【０６８５】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(1.00g, 2.2mmol)と2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.80g, 2.2mmol)とp-トルエンスルホン酸(0.99g, 5.2mmol)とiPrOH(20mL)の混合物を、電子レンジ内で、175℃で20分間加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(1.11g, 65%)を黄色の固体として得た。
【０６８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.40(bs, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33-8.31(m, 1H), 8.19(d, J=5.2Hz, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.60(at, J=7.7Hz, 1H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.01-6.95(m, 1H), 6.67(d, J=2.5Hz, 1H), 6.50-6.44(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.76-3.70(m, 2H), 3.11-3.06(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.62-2.57(m, 4H), 2.46-2.36(m, 2H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.60-1.47(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 794(M+1)。
【０６８７】
実施例(59)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化１９７】
0005291095.tif 000199
【０６８８】
ステップ(A)：  1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-ピペラジン
【化１９８】
0005291095.tif 000200
【０６８９】
1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(実施例(57)のステップ(C))(10.0g, 23.27mmol)と1,4-ジオキサン(400mL)の懸濁液にMeOH(約100mL)を添加して、溶解性を高めた。メチルビニルスルホン(6.1mL, 69.8mmol)及びNa2CO3(7.4g, 69.8mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で一晩(約16時間)加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。溶媒を蒸発させ、その残渣を取ってDCM(300mL)の中に入れ、濾過して塩類を除去した。その濾液を減圧下に濃縮して、ステップ(A)の標題化合物(9.9g, >95%)を得た。それは、それ以上精製することなく、次のステップに進めた。MS(ES+, m/z) 427(M+1)。
【０６９０】
ステップ(B)：  2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリン
【化１９９】
0005291095.tif 000201
【０６９１】
1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]ピペラジン(9.9g, 23.3mmol)と塩化ニッケル(II)六水和物(1.66g, 7mmol)とMeOH(120mL)とTHF(60mL)の懸濁液に、0℃で、NaBH4(2.64g, 69.8mmol)を何回かに分けて注意深く添加した。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で一晩(約16時間)撹拌した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(B)の標題化合物(6.24g, 68%)を褐色の固体として得た。
【０６９２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.49-6.44(m, 2H), 6.26(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 4.18(bs, 2H), 3.71(s, 3H), 3.43-3.36(m, 2H), 3.25(t, J=6.8Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 2.47-2.36(m, 4H), 2.23-2.15(m, 1H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.54-1.43(m, 2H)。
【０６９３】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.70g, 1.52mmol)と2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリン(0.60g, 1.52mmol)とp-トルエンスルホン酸(0.69g, 3.64mmol)とiPrOH(15mL)の混合物を、電子レンジ内で、175℃で25分間加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.80g, 64%)を黄色の固体として得た。
【０６９４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.40(bs, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33-8.31(m, 1H), 8.19(d, J=5.5Hz, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.60(at, J=7.9Hz, 1H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.24-7.16(m, 2H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.67(d, J=2.2Hz, 1H), 6.50-6.44(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.70-2.60(m, 5H), 2.45-2.24(m, 5H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.55-1.44(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 822(M+1)。
【０６９５】
実施例(60)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２００】
0005291095.tif 000202
【０６９６】
実施例(57)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(1)のステップ(C)で記載されている手順において、2-アミノピリジンの代わりに3-メチル-2-ピリジンアミンを使用した；
(b)  実施例(57)のステップ(F)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.10g, 0.13mmol, 最終ステップにおいて31%)を調製した。
【０６９７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.20(s, 1H), 9.27-9.18(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.28-8.26(m, 1H), 8.14(d, J=5.1Hz, 1H), 8.04-8.01(m, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.58(at, J=7.8Hz, 1H), 7.39-7.31(m, 2H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 6.88-6.82(m, 1H), 6.64-6.62(m, 1H), 6.46-6.42(m, 1H), 6.40-6.38(m, 1H), 4.53(t, J=4.9Hz, 1H), 4.41(t, J=4.9Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.72-3.65(m, 2H), 2.68-2.54(m, 4H), 2.52(s, 3H), 2.42-2.31(m, 3H), 2.31-2.22(m, 1H), 1.84-1.77(m, 2H), 1.52-1.45(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 776(M+1)。
【０６９８】
実施例(61)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化２０１】
0005291095.tif 000203
【０６９９】
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド(実施例(57）のステップ(F))について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における175℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した；
(b)  中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.73g, 0.92mmol, 64%)を調製した。
【０７００】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.39-9.31(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.19(d, J=5.2Hz, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 7.79-7.74(m, 1H), 7.71-7.65(m, 1H), 7.47-7.33(m, 3H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.23-7.13(m, 2H), 6.98-6.89(m, 1H), 6.67(d, J=2.6Hz, 1H), 6.54-6.46(m, 2H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.44(t, J=5.0Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.77-3.69(m, 2H), 2.71-2.57(m, 3H), 2.46-2.35(m, 3H), 2.34-2.23(m, 1H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.57-1.43(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 792(M+1)。
【０７０１】
実施例(62)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-7-(メチルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２０２】
0005291095.tif 000204
【０７０２】
実施例(57)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(1)のステップ(C)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した；
(b)  実施例(57)のステップ(F)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.028g, 0.035mmol, 最終ステップにおいて44%)を調製した。
【０７０３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.33-9.24(m, 1H), 8.42(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.13(d, J=5.1Hz, 1H), 8.06-8.01(m, 1H), 7.82-7.77(m, 1H), 7.60(t, J=7.9Hz, 1H), 7.45-7.33(m, 2H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.10(d, J=2.6Hz, 1H), 6.68-6.60(m, 2H), 6.50-6.47(m, 1H), 6.39(d, J=5.5Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.44(t, J=5.0Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77-3.71(m, 2H), 2.72-2.57(m, 3H), 2.46-2.35(m, 3H), 2.34-2.25(m, 1H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 792(M+1)。
【０７０４】
実施例(63)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２０３】
0005291095.tif 000205
【０７０５】
実施例(57)のステップ(F)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における175℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した；
(b)  中間体実施例(1)の代わりに中間体実施例(6)を使用した〕、標題化合物(0.098g, 0.12mmol, 49%)を調製した。
【０７０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H), 9.41-9.30(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05-8.02(m, 1H), 7.77-7.65(m, 2H), 7.46-7.32(m, 3H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.22-7.15(m, 2H), 6.98-6.90(m, 1H), 6.66(d, J=2.2Hz, 1H), 6.52(d, J=5.1Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.44(t, J=5.0Hz, 1H), 4.26(q, J=6.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.76-3.69(m, 2H), 2.70-2.57(m, 3H), 2.45-2.24(m, 6H), 1.88-1.79(m, 2H), 1.56-1.46(m, 2H), 1.43(t, J=6.8Hz, 3H)。MS(ES+, m/z) 806(M+1)。
【０７０７】
実施例(64)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２０４】
0005291095.tif 000206
【０７０８】
実施例(57)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(57)のステップ(D)において、1-ヨード-2-フルオロエタンの代わりにヨウ化エチルを使用した；
(b)  実施例(57)のステップ(F)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.17g, 0.23mmol, 最終ステップにおいて71%)を調製した。
【０７０９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.43-9.35(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.35-8.31(m, 1H), 8.19(d, J=5.2Hz, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.60(t, J=7.9Hz, 1H), 7.50-7.33(m, 3H), 7.24-7.17(m, 2H), 7.02-6.94(m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 6.51-6.42(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.76-3.67(m, 2H), 2.43-2.33(m, 2H), 2.69-2.61(m, 2H), 2.39-2.19(m, 7H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.54-1.44(m, 2H), 0.98-0.94(m, 3H)。MS(ES+, m/z) 744(M+1)。
【０７１０】
実施例(65)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ-[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２０５】
0005291095.tif 000207
【０７１１】
実施例(59)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに中間体実施例(2)を使用した〕、標題化合物(0.098g, 0.12mmol, 45%)を調製した。
【０７１２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.40-9.32(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.19(d, J=5.2Hz, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 7.79-7.73(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 7.47-7.34(m, 2H), 7.32-7.26(m, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.98-6.90(m, 1H), 6.69-6.64(m, 1H), 6.57-6.44(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.76-3.68(m, 2H), 3.29-3.23(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.71-2.60(m, 5H), 2.46-2.35(m, 4H), 2.34-2.25(m, 2H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.56-1.43(m, 3H), 1.26-1.18(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 852(M+1)。
【０７１３】
実施例(66)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２０６】
0005291095.tif 000208
【０７１４】
実施例(59)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに中間体実施例(6)を使用した〕、標題化合物(0.14g, 0.16mmol, 63%)を調製した。
【０７１５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H), 9.40-9.31(m, 1H), 8.43(s, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05-8.01(m, 1H), 7.77-7.66(m, 2H), 7.46-7.33(m, 3H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 6.98-6.91(m, 1H), 6.68-6.62(m, 1H), 6.55-6.42(m, 2H), 4.26(q, J=6.5Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77-3.69(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.70-2.61(m, 4H), 2.45-2.26(m, 8H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.55-1.46(m, 2H), 1.42(t, J=6.8Hz, 3H)。MS(ES+, m/z) 866(M+1)。
【０７１６】
実施例(67)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[8-メチル-3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２０７】
0005291095.tif 000209
【０７１７】
実施例(59)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)のステップ(C)で記載されている手順において、2-アミノピリジンの代わりに3-メチル-2-ピリジンアミンを使用した〕、標題化合物(0.14g, 0.17mmol, 最終ステップにおいて40%)を調製した。
【０７１８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.33-9.20(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31-8.28(m, 1H), 8.17(d, J=5.5Hz, 1H), 8.08-8.03(m, 1H), 7.82-7.76(m, 1H), 7.61(t, J=7.9Hz, 1H), 7.47-7.33(m, 3H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.92-6.85(m, 1H), 6.65(d, J=2.6Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.41(d, J=5.1Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.29-3.23(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.45-2.24(m, 6H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.55-1.44(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 836(M+1)。
【０７１９】
実施例(68)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(8-メチル-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２０８】
0005291095.tif 000210
【０７２０】
実施例(58)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)のステップ(C)で記載されている手順において、2-アミノピリジンの代わりに3-メチル-2-ピリジンアミンを使用した〕、標題化合物(0.25g, 0.31mmol, 最終ステップにおいて75%)を調製した。
【０７２１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.32-9.22(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31-8.28(m, 1H), 8.18(d, J=5.1Hz, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.82-7.77(m, 1H), 7.61(t, J=7.9Hz, 1H), 7.45-7.32(m, 2H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.25-7.15(m, 2H), 6.94-6.85(m, 1H), 6.66(d, J=2.6Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 6.42(d, J=5.5Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.77-3.70(m, 2H), 3.11-3.05(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.61-2.56(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.46-2.35(m, 2H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.60-1.46(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 808(M+1)。
【０７２２】
実施例(69)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２０９】
0005291095.tif 000211
【０７２３】
実施例(58)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに中間体実施例(2)を使用した〕、標題化合物(0.26g, 0.32mmol, 63%)を調製した。
【０７２４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.40-9.32(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.19(d, J=5.5Hz, 1H), 8.12-8.08(m, 1H), 7.81-7.74(m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.47-7.33(m, 3H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.99-6.89(m, 1H), 6.67(d, J=2.6Hz, 1H), 6.55-6.44(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.77-3.71(m, 2H), 3.10-3.05(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.71-2.63(m, 2H), 2.62-2.56(m, 4H), 2.45-2.34(m, 1H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.60-1.47(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 412.5 [(M+2)/2]。
【０７２５】
実施例(70)：  3-[3-(2-{[4-[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化２１０】
0005291095.tif 000212
【０７２６】
ステップ(A)：  1-アセチル-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン
【化２１１】
0005291095.tif 000213
【０７２７】
1-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(実施例(57)のステップ(C))(0.500g, 1.56mmol)をDCM(20mL)に溶解させた溶液に、Ac2O(0.22mL, 2.34mmol)を添加した。次いで、TEA(0.33mL, 2.34mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(0.52g, 93%)を得た。
【０７２８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, J=9.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H), 6.48(d, J=2.6Hz, 1H), 4.07-4.00(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.41-3.34(m, 4H), 2.99-2.89(m, 2H), 2.43-2.36(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.48-1.38(m, 2H)。
【０７２９】
ステップ(B)：  4-[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２１２】
0005291095.tif 000214
【０７３０】
1-アセチル-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(0.52g, 1.45mmol)と塩化ニッケル(II)六水和物(0.170g, 0.72mmol)とMeOH(8mL)とTHF(4mL)の懸濁液に、0℃で、NaBH4(0.190g, 5.06mmol)を何回かに分けて注意深く添加した(発熱性)。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で一晩(約16時間)撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をDCMに懸濁させ、セライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(B)の標題化合物(0.36g, 76%)を得た。
【０７３１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.50-6.45(m, 2H), 6.30-6.25(m, 1H), 4.18(bs, 2H), 3.71(s, 3H), 3.45-3.36(m, 6H), 2.45-2.38(m, 3H), 2.31-2.23(m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.82-1.74(m, 2H), 1.58-1.44(m, 2H)。
【０７３２】
ステップ(C)：  3-[3-(2-{[4-[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]-アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体実施例(1)(0.15g, 0.32mmol)と4-[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)アニリン(0.11g, 0.32mmol)とp-トルエンスルホン酸(0.15g, 0.78mmol)とiPrOH(5mL)の混合物を、電子レンジ内で、180℃で15分間加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.11g, 45%)を得た。
【０７３３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.45-9.34(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.34-8.30(m, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.85-7.78(m, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.50-7.34(m, 3H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.66(d, J=2.2Hz, 1H), 6.49-6.45(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77-3.70(m, 2H), 3.43-3.35(m, 4H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.45-2.32(m, 4H), 1.96(s, 3H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.60-1.45(m, 2H)。MS(ES+, m/z) 758(M+1)。
【０７３４】
実施例(71)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２１３】
0005291095.tif 000215
【０７３５】
ステップ(A)：  3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル
【化２１４】
0005291095.tif 000216
【０７３６】
4mLのトリフルオロエタノール中のメチル 中間体実施例(3)(150mg, 0.41mmol)と2-(メチルオキシ)-4-(4-モルホリニル)アニリン(112mg, 0.49mmol)とHCl(ジオキサン中の4N)(0.05mL, 0.20mmol)の混合物を、密封管の中で80℃に加熱した。24時間経過した後、所望の生成物への変換は全くなかった。その反応物をマイクロ波バイアルに移し、8分間を2回、180℃に加熱した。その反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、132mg(60%)の所望の生成物を得た。
【０７３７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.23(d, J=4.8Hz, 1H), 8.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.89(d, J=7.6Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.00(t, J=6.6Hz, 1H), 6.71(d, J=2.4Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.8 及び 2.4Hz, 1H), 6.46(d, J=4.8Hz, 1H), 3.87(d, 3H), 3.82(s, 3H), 3.77-3.75(m, 4H), 3.14-3.12(m, 4H)。
【０７３８】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル(65mg, 0.12mmol)を2mLのTHFに溶解させた溶液に、2,6-ジフルオロアニリン(0.065mL, 0.60mmol)及びNaHMDS(THF中の1M溶液)(0.72mL, 0.72mmol)を添加した。それを、LC/MSによって当該反応が完結したことが示されたとき、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、57mg(75%)の標題化合物を得た。
【０７３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.20(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 8.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78(d, J=7.2Hz, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.35-7.30(m, 1H), 7.11-7.07(m, 1H), 6.98-6.94(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.73-3.72(m, 4H), 3.10-3.09(m, 4H)。MS(ESI) m/z=634 [M+H]+。
【０７４０】
実施例(72)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化２１５】
0005291095.tif 000217
【０７４１】
実施例(9)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した；
(b)  実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,4-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.036g, 0.050mmol, 最終ステップにおいて56%)を調製した。
【０７４２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.19(d, J=5.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.45(t, J=7.8Hz, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.13-7.09(m, 1H), 6.97(t, J=6.8Hz, 1H), 6.66(m, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 3.78-3.72(m, 5H), 2.66-2.60(m, 2H), 2.49-2.45(m, 6H), 2.31(m, 1H), 1.79-1.77(m, 2H), 1.55-1.37(m, 6H)。MS(ESI) m/z=715 [M+H]+。
【０７４３】
実施例(73)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２１６】
0005291095.tif 000218
【０７４４】
ステップ(A)：  1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジノール
【化２１７】
0005291095.tif 000219
【０７４５】
実施例(57)のステップ(E)において記載されている方法と同様の方法で1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノール(実施例(57)のステップ(A))を還元することにより、ステップ(A)の標題化合物(2.44g, 11.0mmol, 2つのステップ全体で63%)を調製した。
【０７４６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.49-6.45(m, 2H), 6.27(dd, J=8.4 及び 2.4Hz, 1H), 4.60(d, J=4.0Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.25-3.22(m, 2H), 2.63-2.56(M, 2H), 1.80-1.76(m, 2H), 1.51-1.42(m, 2H)。
【０７４７】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
3mLのiPrOH中の中間体実施例(3)(730mg, 2.0mmol)と1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジノール(400 mg, 1.8mmol)とp-トルエンスルホン酸(761mg, 4.0mmol)の混合物を、電子レンジ内で、180℃で12分間加熱した。これは、メチルエステル生成物及びイソプロピルエステル生成物の両方に変換されるまで継続した。その反応物を取ってDCMの中に入れ、シリカゲル上で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副生成物であるp-トルエンスルホン酸を素早く除去した。その粗製物質と2,6-ジフルオロアニリンを実施例(9)のステップ(B)において記載されている方法と同様の方法でカップリングさせて、261mg(2つのステップ全体で37%)の標題化合物を得た。
【０７４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s,1H), 9.38(br s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, J=4.8Hz, 1H), 8.03(d, J=7.6Hz, 1H), 7.80(d, J=7.6Hz, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59(t, J=7.6Hz, 1H), 7.46-7.35(m, 3H), 7.19(m, 2H), 6.96(t, J=6.6Hz, 1H), 6.47-6.43(m, 2H), 4.64(d, J=4.0Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.61-3.50(m, 3H), 2.84-2.78(m, 2H), 1.82-1.79(m, 2H), 1.51-1.44(m, 2H)。MS(ESI) m/z=648 [M+H]+。
【０７４９】
実施例(74)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２１８】
0005291095.tif 000220
【０７５０】
ステップ(A)：  N,N-ジメチル-1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジンアミン
【化２１９】
0005291095.tif 000221
【０７５１】
1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノン(実施例(57)のステップ(B)；1.41g, 5.6mmol)を50mLの1,2-ジクロロエタンに溶解させた溶液に、ジメチルアミンの溶液(THF中2M, 5.6mL, 11.2mmol)、HOAc(1.3mL, 22.4mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.78 g, 8.4mmol)を添加した。TLCによって当該反応が完結したことが示されたとき、その溶液をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。その水相を、飽和NaHCO3を添加することでpH>7とした。これをDCMとEtOAcで2回抽出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、濃縮して、1.37g(88%)の所望の生成物を得た。
【０７５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.84(d, J=9.6Hz, 1H), 6.54(dd, J=9.4 及び 2.2Hz, 1H), 6.46(d, J=2.0Hz, 1H), 3.99(d, J=13.2Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.96-2.89(m, 2H), 2.35-2.30(m, 1H), 2.15(s, 6H), 1.79(d, J=11.6Hz, 2H), 1.42-1.32(m, 2H)。
【０７５３】
ステップ(B)：  1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-N,N-ジメチル-4-ピペリジンアミン
【化２２０】
0005291095.tif 000222
【０７５４】
塩化ニッケル(II)六水和物(0.58g, 2.5mmol)とN,N-ジメチル-1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジンアミン(1.37g, 4.90mmol)をMeOH(25mL)に溶解させた溶液を0℃に冷却し、それに、NaBH4(280mg, 7.4mmol)を、泡立ちを回避するためにゆっくりと添加した。TLCによって、出発物質が消費されたことが示されたとき、その溶液を濃縮して、紫色の残渣とした。その紫色の残渣を取ってEtOAcの中に入れ、セライトのパッドで濾過した。その黄色の濾液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(0.88g, 74%)を得た。
【０７５５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.48-6.45(m, 2H), 6.26(dd, J=8.2 及び 2.2Hz, 1H), 4.17(br s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.38(d, J=12.4Hz, 2H), 2.49-2.43(m DMSOピークの下, 2H), 2.16(s, 6H), 2.11-2.04(m, 1H), 1.78(d, J=12.4Hz, 2H), 1.50-1.40(m, 2H)。
【０７５６】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジニル]-2-(メチル-オキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
iPrOH中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(140mg, 0.30mmol)と1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-N,N-ジメチル-4-ピペリジンアミン(67mg, 0.27mmol)とp-トルエンスルホン酸(140mg, 0.71mmol)を、電子レンジ内で、180℃で13.5分間加熱した。その混合物をDCMに溶解させ、シリカゲル上で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(142mg, 70%)を得た。
【０７５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.20(d, J=5.2Hz, 1H), 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.81(d, J=7.6Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(t, J=7.6Hz, 1H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.20(t, J=8.2Hz, 2H), 6.97(t, J=6.8Hz, 1H), 6.67(m, 1H), 6.49-6.45(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.70(d, J=12.4Hz, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.18(s, 7H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H)。MS(ESI) m/z=675 [M+H]+。
【０７５８】
実施例(75)：  3-[3-(2-{[4-(3,3-ジフルオロ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化２２１】
0005291095.tif 000223
【０７５９】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに3,3-ジフルオロピペリジンを使用した〕、標題化合物(0.106g, 0.141mmol, 最終ステップにおいて52%)を調製した。
【０７６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 8.03(d, J=7.6Hz, 1H), 7.80(d, J=7.6Hz, 1H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H), 7.59(t, J=7.6Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 3H), 7.18(t, J=8.2Hz, 2H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.47-6.43(M, 2H), 3.78(s, 3H), 3.74-3.71(m, 2H), 2.75-2.61(m, 4H), 2.47(m DMSOの下, 3H), 1.87-1.75(m, 4H), 1.60-1.49(m, 4H)。MS(ESI) m/z=751 [M+H]+。
【０７６１】
実施例(76)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(3R)-3-フルオロ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２２２】
0005291095.tif 000224
【０７６２】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに(3R)-3-フルオロピロリジンを使用した〕、標題化合物(0.123g, 0.171mmol, 最終ステップにおいて63%)を調製した。
【０７６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.38(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 3H), 7.19(t, J=8.2Hz, 2H), 6.98-6.94(m 1H), 6.66(d, J=2.0Hz, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 5.24-5.10(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.64-3.60(m, 2H), 2.90-2.59(m, 5H), 2.36-2.34(m, 1H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.90-1.80(m, 3H), 1.53-1.45(m, 2H)。MS(ESI) m/z=719 [M+H]+。
【０７６４】
実施例(77)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(3S)-3-フルオロ-1-ピロリジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２２３】
0005291095.tif 000225
【０７６５】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに(3S)-3-フルオロピロリジンを使用した〕、標題化合物(0.109g, 0.152mmol, 最終ステップにおいて56%)を調製した。
【０７６６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.38(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, J=5.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 3H), 7.19(t, J=8.2Hz, 2H), 6.98-6.94(m 1H), 6.66(d, J=2.0Hz, 1H), 6.48-6.43(m, 2H), 5.24-5.10(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.64-3.60(m, 2H), 2.90-2.59(m, 5H), 2.36-2.34(m, 1H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.90-1.80(m, 3H), 1.53-1.45(m, 2H)。MS(ESI) m/z=719 [M+H]+。
【０７６７】
実施例(78)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピロリジニル)-1-ピペリジニル]-フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化２２４】
0005291095.tif 000226
【０７６８】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりにピロリジンを使用した〕、標題化合物(0.128g, 0.183mmol, 最終ステップにおいて68%)を調製した。
【０７６９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.21(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(d, J=4.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H), 7.58(t, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.35(m, 3H), 7.18(t, J=8.0Hz, 2H), 6.95(t, J=6.6Hz, 1H), 6.65-6.64(m, 1H), 6.46-6.43(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.62-3.59(m, 2H), 2.72-2.66(m, 2H), 2.46(m DMSOピークの下, 4H), 2.07(m, 1H), 1.90-1.87(m, 2H), 1.64(m, 4H), 1.53-1.44(m, 2H)。MS(ESI) m/z=701 [M+H]+。
【０７７０】
実施例(79)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化２２５】
0005291095.tif 000227
【０７７１】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりにN-メチルピペラジンを使用した〕、標題化合物(0.144g, 0.197mmol, 最終ステップにおいて73%)を調製した。
【０７７２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.38(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(dd, J=5.2 及び 1.6Hz, 1H), 8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.35(m, 3H), 7.19(t, J=8.0Hz, 2H), 6.96(t, J=6.8Hz, 1H), 6.65(d, J=2.0Hz, 1H), 6.47-6.44(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.72-3.69(m, 2H), 2.67-2.61(m, 2H), 2.49-2.47(m DMSOピークの下, 5H), 2.38-2.20(m, 4H), 2.11(s, 3H), 1.83-1.80(m, 2H), 1.53-1.44(m, 2H)。MS(ESI) m/z=730 [M+H]+。
【０７７３】
実施例(80)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)-フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２２６】
0005291095.tif 000228
【０７７４】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに4-ピペリジノールを使用した；
(b)  実施例(74)のステップ(B)に記載されているニトロ還元手順において、MeOH中の塩化ニッケル(II)六水和物とNaBH4の代わりにEtOAc/MeOH中の炭素担持白金とH2(1気圧)を使用した〕、標題化合物(0.142g, 0.194mmol, 最終ステップにおいて72%)を調製した。
【０７７５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.20(s, 1H), 9.36(br s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(d, J=5.2Hz, 1H), 8.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.44-7.33(m, 3H), 7.19-7.15(M, 2H), 6.94(t, J=6.4Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.45-6.42(m, 2H), 4.46(d, J=4.0Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.36(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.64-2.58(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.77-1.74(m, 2H), 1.68-1.66(m, 2H), 1.53-1.45(m, 2H), 1.30(m, 1H)。MS(ESI) m/z=731 [M+H]+。
【０７７６】
実施例(81)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-(4-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]-アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化２２７】
0005291095.tif 000229
【０７７７】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに4-ピペリジノールを使用した；
(b)  実施例(74)のステップ(B)に記載されているニトロ還元手順において、MeOH中の塩化ニッケル(II)六水和物とNaBH4の代わりにEtOAc/MeOH中の炭素担持白金とH2(1気圧)を使用した；
(c)  実施例(74)のステップ(C)において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.144g, 0.189mmol, 最終ステップにおいて70%)を調製した。
【０７７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.75(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.17(d, J=5.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(d, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.32(m, 3H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.15(t, J=8.0Hz, 2H), 6.91(t, J=6.6Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.50-6.43(m, 2H), 4.46(d, J=3.6Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.37-3.36(M, 2H), 2.74-2.71(m, 2H), 2.61(t, J=11.8Hz, 2H), 2.31(m, 1H), 2.17-2.12(m, 2H), 1.77-1.74(m, 2H), 1.68-1.66(m, 2H), 1.53-1.45(M, 2H), 1.34-1.27(m, 2H)。MS(ESI) m/z=761 [M+H]+。
【０７７９】
実施例(82)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化２２８】
0005291095.tif 000230
【０７８０】
実施例(22)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(22)のステップ(B)で記載されている手順において、5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを使用した；
(b)  実施例(22)のステップ(D)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.119g, 0.174mmol, 最終ステップにおいて64%)を調製した。
【０７８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 9.46(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.27(d, J=5.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.82(d, J=7.6Hz, 1H), 7.74(d, J=9.2Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.49-7.46(m, 3H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.19(t, J=8.0Hz, 2H), 7.04(t, J=6.8Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 6.53(d, J=4.8Hz, 1H), 3.62-3.59(m, 2H), 2.57-2.43(m DMSOピークの下, 7H), 2.30-2.27(m, 1H), 1.76-1.73(m, 2H), 1.55-1.45(m, 6H), 1.36-1.34(m, 1H)。MS(ESI) m/z=685 [M+H]+。
【０７８２】
実施例(83)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[(3S)-3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２２９】
0005291095.tif 000231
【０７８３】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに(3S)-3-ピペリジノールを使用した〕、標題化合物(0.046g, 0.063mmol, 最終ステップにおいて29%)を調製した。
【０７８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.44-9.37(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.33-8.31(m, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(at, J=7.9Hz, 1H), 7.50-7.36(m, 3H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.67-6.64(m, 1H), 6.52-6.42(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77-3.70(m, 2H), 3.48-3.37(bm, 1H), 2.90-2.83(bm, 1H), 2.73-2.59(m, 3H), 2.44-2.30(bm, 2H), 2.10-1.96(bm, 2H), 1.95-1.85(bm, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.66-1.44(bm, 3H), 1.43-1.28(bm, 2H)。MS(APCI+, m/z) 731(M+1)。
【０７８５】
実施例(84)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-[(3S)-3-ヒドロキシ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル]-2-(メチルオキシ)-フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化２３０】
0005291095.tif 000232
【０７８６】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに(3S)-3-ピペリジノールを使用した；
(b)  実施例(74)のステップ(C)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.030g, 0.039mmol, 最終ステップにおいて19%)を調製した。
【０７８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.40-9.32(m, 1H), 8.45-8.41(m, 1H), 8.22-8.18(m, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.79-7.73(m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.46-7.35(m, 3H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.97-6.92(m, 1H), 6.72-6.65(m, 1H), 6.54-6.45(m, 2H), 4.55-4.52(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.81-3.70(m, 5H), 3.50-3.35(m, 2H), 2.89-2.82(m, 1H), 2.74-2.57(m, 3H), 2.43-2.31(m, 2H), 2.14-1.97(m, 2H), 1.90-1.85(m, 1H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.64-1.45(m, 3H), 1.41-1.30(m, 1H)。MS(APCI+, m/z) 761(M+1)。
【０７８８】
実施例(85)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-チオモルホリニル)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化２３１】
0005291095.tif 000233
【０７８９】
実施例(74)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用した〕、標題化合物(0.150g, 0.200mmol, 最終ステップにおいて31%)を調製した。
【０７９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 9.32(br s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.12(d, J=5.3Hz, 1H), 7.97(d, J=7.7Hz, 1H), 7.74(d, J=7.7Hz, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.42-7.25(m, 3H), 7.13(dd, J=8.1, 8.1Hz, 2H), 6.90(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.43-6.35(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.68(d, J=12.1Hz, 2H), 2.72-2.66(m, 4H), 2.60-2.47(m, 5H), 2.40-2.32(m, 2H), 1.69-1.62(m, 2H), 1.57-1.43(m, 2H)。
【０７９１】
実施例(86)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(1S,4S)-5-(2-フルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２３２】
0005291095.tif 000234
【０７９２】
ステップ(A)：  (1S,4S)-5-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２３３】
0005291095.tif 000235
【０７９３】
DCM(20mL)中の1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノン(実施例(57)のステップ(B))(0.63g, 2.5mmol)及び(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.0g, 5.0mmol)及びHOAc(0.23g, 3.8mmol)及びTEA(0.25g, 2.5mmol)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.81g, 3.8mmol)を添加する。その混合物を1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液(30mL)の中に注ぎ入れた。層を分離させ、その水層をDCMで洗浄する。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させる。DCM及びシリカを添加し、回転蒸発によって溶媒を除去する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ステップ(A)の標題化合物(1.0g, 2.4mmol, 96%)を黄色の泡状物として得る。
【０７９４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J=9.3Hz, 1H), 6.39(dd, J=9.3, 2.0Hz, 1H), 6.28(d, J=2.0Hz, 1H), 4.36-4.20(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.79-3.40(m, 4H), 3.16-3.01(m, 4H), 2.64-2.37(m, 2H), 1.93-1.68(m, 4H) 1.61-1.49(m, 2H),1.44(s, 9H)。
【０７９５】
ステップ(B)：  (1S,4S)-2-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン
【化２３４】
0005291095.tif 000236
【０７９６】
DCM(10mL)中の(1S,4S)-5-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.0g, 2.3mmol)にTFA(10mL)を添加した。反応が完結したことがTLCによって示された後、重量が4gになるまで、回転蒸発器上で容積を低減させる。その溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液の中に注ぎ入れる。層を分離させ、その水層をDCMで洗浄する。有機相を合し、脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させて、ステップ(B)の標題化合物(400mg, 1.2mmol, 50%)を得る。
【０７９７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.95(d, J=9.3Hz, 1H), 6.37(dd, J=9.3, 2.6Hz, 1H), 6.27(d, J=2.6Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.80-3.73(m, 2H), 3.60(br s, 2H), 3.20(d, J=10.6Hz, 1H) 3.12-2.95(m, 4H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.36(d, J=9.3Hz, 1H), 1.94-1.77(m, 3H) 1.64(d, J=9.3Hz, 1H), 1.59-1.46(m, 2H)。
【０７９８】
水層をEtOAcで再抽出し、次いで、85:15のDCM:iPrOHで再抽出して、さらなるステップ(B)の標題化合物(400mg, 1.2mmol, 50%)を得る。
【０７９９】
ステップ(C)：  (1S,4S)-2-(2-フルオロエチル)-5-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【化２３５】
0005291095.tif 000237
【０８００】
DMF(10mL)中の(1S,4S)-2-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン(0.40g, 1.2mmol)及びK2CO3(0.38g, 2.8mmol)に、1-ヨード-2-フルオロエタン(0.26g, 1.5mmol)を添加し、その反応物を一晩撹拌した。さらなる1-ヨード-2-フルオロエタン(50mg, 0.29mmol)を添加し、その溶液をさらに4時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカを添加し、減圧下に溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して、ステップ(C)の標題化合物を黄色の油状物として得た(230mg, 0.61mmol, 収率49%)。
【０８０１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.96(d, J=9.3Hz, 1H), 6.38(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 6.27(d, J=2.4Hz, 1H), 4.58-4.39(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.82-3.73(m, 2H), 3.51(br s, 1H), 3.34(br s, 1H), 3.08-2.98(m, 2H), 2.96-2.53(m, 7H), 1.96-1.65(m, 4H), 1.59-1.46(m, 2H)。
【０８０２】
ステップ(D)：  4-{4-[(1S,4S)-5-(2-フルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２３６】
0005291095.tif 000238
【０８０３】
EtOAc(10mL)中の(1S,4S)-2-(2-フルオロエチル)-5-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.22g, 0.58mmol)に炭素担持(10%)Pd(50mg)を添加した。その反応物を排気し、次いで、バルーンからH2ガスを再度充填した。その反応物をH2のバルーン雰囲気下で4日間撹拌した。その反応物を排気し、その雰囲気をN2で置き換えた。その溶液を濾過してPd/Cを除去し、回転蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物を紫色の油状物として得た(200mg, 0.57mmol, 収率98%)。
【０８０４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.62(d, J=8.4Hz, 1H), 6.51(d, J=2.6Hz, 1H), 6.41(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 4.62-4.39(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.57(br s, 1H), 3.47-3.38(m, 2H), 3.35(br s, 1H), 2.98-2.56(m, 8H), 2.46-2.39(m, 1H), 1.97-1.53(m, 6H)。
【０８０５】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(1S,4S)-5-(2-フルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(260mg, 0.57mmol)及び4-{4-[(1S,4S)-5-(2-フルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(200mg, 0.57mmol)に濃HCl(0.14mL, 1.7mmol)を添加した。その反応物を密封管の中で85℃で2日間加熱した。室温まで冷却した後、その反応物にMeOH(4mL)中の0.5N ナトリウムメトキシドを添加した。減圧下に溶媒を除去した。DCM及びシリカゲルを添加し、減圧下に溶媒を除去した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、生成物を得た。その物質をDCMに溶解させ、次いで、その溶液が濁り始めるまでジエチルエーテルを添加した。その溶液を冷蔵庫内に置いた。標題化合物が黄色の結晶として得られた。その黄色の結晶を真空濾過によって集め、エーテルで洗浄した(120mg, 0.15mmol, 収率27%)。
【０８０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 9.31(br s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.12(d, J=5.1Hz, 1H), 7.97(d, J=7.7Hz, 1H), 7.73(d, J=7.5Hz, 1H), 7.64(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.9, 7.7Hz, 1H), 7.42-7.25(m, 3H), 7.12(dd, J=8.1, 8.1Hz, 2H), 6.89(dd, J=6.6, 6.6Hz, 1H), 4.34(dt, J=47.6, 4.9Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.52(d, J=11.7Hz, 2H), 3.39(s, 1H), 3.17(s, 1H), 2.82-2.54(m, 6H), 2.51(d, J=9.3Hz, 1H), 2.42-2.30(m DMSOピークの下, 2H), 1.78(d, J=11.9Hz, 1H), 1.69(d, J=11.9Hz, 1H), 1.50(d, J=8.8Hz, 1H), 1.42(d, J=8.8Hz, 1H), 1.38-1.25(m, 2H)。
【０８０７】
実施例(87)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２３７】
0005291095.tif 000239
【０８０８】
ステップ(A)：  N-(フェニルメチル)-D-セリン
【化２３８】
0005291095.tif 000240
【０８０９】
MeOH(29mL)中のD-セリンメチルエステル塩酸塩(10.0g, 64.3mmol)を氷水浴内で冷却した。TEA(9.00mL, 64.6mmol)をシリンジを介して滴下して加え、反応物を室温まで昇温させた。その溶液が均質になったとき、氷水浴を用いて再度冷却した。ベンズアルデヒド(6.46mL, 63.6mmol)をシリンジを介して滴下して加え、その反応物を30分間撹拌した。次いで、NaBH4(7.84g, 64.3mmol)を何回かに分けて40分間かけて添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。MeOH(12mL)とH2O(17mL)を含んでいて氷浴内で冷却された別のフラスコに、H2O(16mL)中のNaOH(7.84g, 195mmol)を添加した。この溶液にNaBH4溶液を添加し、次いで、H2O(17mL)を添加した。その反応物を室温まで昇温させ、6N HClを用いてpHを9.5に調節した。その反応混合物をEtOAcで2回洗浄し、6N HClを用いてpHを6.5に調節した。得られた懸濁液を冷蔵庫内で1時間冷却した。固体を濾過し、H2O(20mL)で2回洗浄し、ヘプタン(20mL)で2回洗浄し、真空オーブン中で45℃で一晩乾燥させて、ステップ(A)の標題化合物(4.91g, 25.2mmol, 39%)を得た。
【０８１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08-3.17(m, 1H), 3.57-3.68(m, 2H), 3.94(q, J=13.2Hz, 2H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.37-7.40(m, 3H), 7.44-8.45(br.s., 1H)。[α]D20℃=-5.3, l=100mm, c=1.0(6N HCl中)。
【０８１１】
ステップ(B)：  (3R)-5-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-モルホリンカルボン酸
【化２３９】
0005291095.tif 000241
【０８１２】
THF(30mL)のN-(フェニルメチル)-D-セリン(4.91g, 25.2mmol)を冷却して内部温度-10℃とし、それに、予め0℃に冷却したH2O(30mL)中のK2CO3(10.6g, 76.4mmol)を添加した。内部温度を5℃未満に維持しながら、クロロアセチルクロリド(3.30mL, 41.4mmol)を滴下して加えた。2時間撹拌した後、内部温度を10℃未満に維持しながら、予め0℃に冷却したNaOH(10mL, 水の中の50%(w/w))を滴下して加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。その反応混合物をヘプタン(20mL)で2回洗浄し、その水層を-5℃に冷却した。内部温度を10℃未満に維持しながら、pHが2未満になるまで濃HClを添加した。その混合物を冷蔵庫の中に一晩置いた。固体を濾過し、冷H2O(20mL)で2回洗浄し、真空オーブン内で50℃で乾燥させて、ステップ(B)の標題化合物(3.67g, 15.6mmol, 62%)を得た。
【０８１３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78(d, J=15.4Hz, 1H), 3.84-3.92(m, 2H), 4.05-4.15(m, 3H), 5.21(d, J=15.2Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 5H), 13.20(br. s., 1H)。[α]D20℃=-108.6, l=100mm, c=1.0(1N NaOH中)。
【０８１４】
ステップ(C)：  (3R)-5-オキソ-N,4-ビス(フェニルメチル)-3-モルホリンカルボキサミド
【化２４０】
0005291095.tif 000242
【０８１５】
DCM(50mL)中の(3R)-5-オキソ-4-(フェニルメチル)-3-モルホリンカルボン酸(3.67g, 15.6mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.53g, 18.7mmol)を0℃に冷却した。N-メチルモルホリン(8.50mL, 77.3mmol)、ベンジルアミン(1.87mL, 17.2mmol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.26g, 17.2mmol)を順次添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、H2O(50mL)で洗浄し、6N HCl(30mL)で洗浄し、H2O(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水して、ステップ(C)の標題化合物(5.09g, 15.6mmol, 100%)を得た。
【０８１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59(d, J=15.2Hz, 1H), 3.82(t, J=2.9Hz, 1H), 3.86-3.97(m, 2H), 4.07-4.17(m, 2H), 4.23-4.34(m, 2H), 5.30(d, J=15.4Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 5H), 7.24-7.32(m, 5H), 8.60(t, J=5.6Hz, 1H)。
【０８１７】
ステップ(D)：  1-フェニル-N-{[(3S)-4-(フェニルメチル)-3-モルホリニル]メチル}メタンアミン
【化２４１】
0005291095.tif 000243
【０８１８】
トルエン(50mL)中の(3R)-5-オキソ-N,4-ビス(フェニルメチル)-3-モルホリンカルボキサミド(5.09g, 15.6mmol)を0℃に冷却した。Red-Al(登録商標)(35.0mL, カルボキサミド1g当たり7mL)を添加漏斗を介して添加した。2mL又は3mLのRed-Al(登録商標)を添加した後、氷浴を除去した。その反応物を50℃で一晩加熱した。その反応物を0℃に冷却し、1N NaOH(50mL)とそれに続くジエチルエーテル(50mL)を用いてゆっくりとクエンチした。その有機層を1N NaOH(50mL)で洗浄した。その水層を合してトルエン(50mL)とジエチルエーテル(50mL)で逆抽出し、MgSO4で脱水して、ステップ(D)の標題化合物(4.35g, 14.7mmol, 94%)を得た。
【０８１９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97(br. s., 1H), 2.06(ddd, J=12.0, 9.2, 3.4Hz, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.43-2.48(m, 1H), 2.54-2.66(m, 2H), 3.13(d, J=13.6Hz, 1H), 3.32-3.39(m, 1H), 3.42(dd, J=11.2, 8.2Hz, 1H), 3.53(dt, J=11.1, 3.5Hz, 1H), 3.57-3.62(m, 2H), 3.70(dd, J=11.1, 3.0Hz, 1H), 3.93(d, J=13.6Hz, 1H), 7.16-7.27(m, 10H)。
【０８２０】
ステップ(E)：  (9aS)-8-(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-6,7-ジオン
【化２４２】
0005291095.tif 000244
【０８２１】
THF(50mL)中の1-フェニル-N-{[(3S)-4-(フェニルメチル)-3-モルホリニル]メチル}メタンアミン(4.35g, 14.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.30mL, 19.1mmol)を0℃に冷却した。クロロオキソ酢酸エチル(1.80mL, 16.2mmol)をシリンジを介して滴下して加えた。氷浴を除去し、その反応物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、取ってEtOAcの中に入れ、半飽和NaHCO3で洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽出し、MgSO4で脱水し、EtOHと一緒に共沸させて、オキソ((フェニルメチル){[(3S)-4-(フェニルメチル)-3-モルホリニル]メチル}アミノ)酢酸エチル(5.83g, 14.7mmol, それ以上精製することなく使用した)を得た。炭素担持Pd(1.18g, 出発モルホリン含有20%(w/w))を用いて、オキソ((フェニルメチル){[(3S)-4-(フェニルメチル)-3-モルホリニル]メチル}アミノ)酢酸エチル(5.83g, 14.7mmol)を13日間水素化(1気圧)した。その反応物をセライト(登録商標)で濾過し、MeOHで充分に洗浄した。その溶液を濃縮し、次いで、EtOAcを用いて摩砕して、ステップ(E)の標題化合物(2.06g, 7.9mmol, 2つのステップ全体で54%)を得た。
【０８２２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3.00(ddd, J=13.9, 12.3, 4.2Hz, 1H), 3.14-3.23(m, 3H), 3.49(td, J=12.1, 2.9Hz, 1H), 3.72-3.82(m, J=10.0, 10.0, 6.3, 4.0Hz, 1H), 3.87(dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 4.02(dd, J=11.7, 4.4Hz, 1H), 4.28(dd, J=13.9, 2.2Hz, 1H), 4.61-4.67(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 7.26-7.38(m, 5H)。キラルHPLC分析(Chiralpak AS-H, 4.6×150mm, メタノール(0.1% イソプロピルアミン), 1.0mL/分, UV 254nm, 25℃) ee=99%、保持時間、S=2.99分。[α]D20℃=-9.0：l=100mm, c=0.975(CHCl3中)。
【０８２３】
ステップ(F)：  (9aS)-8-(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン
【化２４３】
0005291095.tif 000245
【０８２４】
THF(20mL)中の(9aS)-8-(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-6,7-ジオン(2.06g, 7.90mmol)に、0℃で、LAH(30.0mL, 29.6mmol, THF中1M)を滴下して加えた。その溶液を45℃で一晩加熱し、次いで、65℃で5日間加熱した。その反応物を0℃に冷却し、EtOAc(15mL)とH2O(1.2mL)とNaOH(1.20mL, H2O中15%(w/w))とH2O(3.60mL)を用いてゆっくりとクエンチした。得られた混合物を1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、濾過した。濾過ケーキを取って1N NaOHの中に入れ、ジエチルエーテルで抽出し、MgSO4で脱水して、ステップ(F)の標題化合物(1.80g, 7.70mmol, 98%)を得た。
【０８２５】
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.79(t, J=10.8Hz, 1H), 2.27-2.39(m, 3H), 2.66(tt, J=10.6, 2.1Hz, 1H), 2.74(ddd, J=10.8, 2.6, 2.4Hz, 1H), 2.83(dq, J=10.8, 2.2Hz, 1H), 3.14-3.23(m, 1H), 3.30(dt, J=3.3, 1.6Hz, 2H), 3.47-3.52(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.57-3.67(m, 2H), 3.80(dd, J=11.5, 3.5Hz, 1H), 7.23-7.33(m, 5H)。
【０８２６】
ステップ(G)：  (9aS)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩
【化２４４】
0005291095.tif 000246
【０８２７】
MeOH(30mL)中の(9aS)-8-(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン(1.80g, 7.70mmol)に6N HCl(3.00mL, 18.0mmol)を添加し、次いで、炭素担持Pd(0.186g, 出発オキサジン含有10%(w/w))を添加した。その混合物をH2(1気圧)下に一晩置いた。その混合物をセライト(登録商標)で濾過し、MeOHで充分に洗浄して、ステップ(G)の標題化合物(0.851g, 4.00mmol, 52%)を得た。
【０８２８】
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 3.26-3.35(m, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.65-3.69(m, 1H), 3.71-3.82(m, 4H), 3.92-4.00(m, 1H), 4.02-4.13(m, 3H)。
【０８２９】
ステップ(H)：  (9aS)-8-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン
【化２４５】
0005291095.tif 000247
【０８３０】
実施例(74)のステップ(A)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  ジメチルアミンの代わりに(9aS)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩を使用した；
(b)  反応物にTEAを添加した〕、ステップ(H)の標題化合物(0.516g, 1.35mmol, 90%)を調製した。
【０８３１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.51(q, J=12.0Hz, 2H), 1.82-1.92(m, 3H), 2.22-2.32(m, 2H), 2.35-2.44(m, 2H), 2.57(d, J=10.3Hz, 2H), 2.60(s, 1H), 2.70(d, J=10.8Hz, 1H), 2.79(d, J=10.6Hz, 1H), 2.88(t, J=12.2Hz, 2H), 3.16(t, J=10.6Hz, 1H), 3.59(t, J=10.8Hz, 2H), 3.76(d, J=9.7Hz, 1H), 3.81-3.90(m, 5H), 6.21(s, 1H), 6.31(dd, J=9.5, 2.2Hz, 1H), 7.87(dd, J=9.3, 1.3Hz, 1H)。
【０８３２】
ステップ(I)：  4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２４６】
0005291095.tif 000248
【０８３３】
EtOAc(50mL)中の(9aS)-8-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]-オキサジン(0.516g, 1.35mmol)に炭素担持Pdを添加した。その混合物をH2(1気圧)下で一晩撹拌した。その混合物をセライト(登録商標)で濾過して、ステップ(I)の標題化合物(0.417g, 1.20mmol, 89%)を得た。
【０８３４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.56(m, 2H), 1.77-1.88(m, 2H), 2.10-2.22(m, 2H), 2.42(s, 4H), 2.48(s, 5H), 2.58(d, J=12.1Hz, 1H), 2.69(d, J=9.9Hz, 1H), 3.04(t, J=10.4Hz, 1H), 3.37-3.47(m, 3H), 3.59(d, J=11.4Hz, 1H), 3.66-3.73(m, 5H), 6.25(dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 6.43-6.51(m, 2H)。
【０８３５】
ステップ(J)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.14mmol, 56%)を調製した。
【０８３６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.52(m, 2H), 1.76(t, J=10.5Hz, 3H), 2.02(t, J=9.7Hz, 1H), 2.05-2.15(m, 2H), 2.19-2.30(m, 2H), 2.54(d, J=11.9Hz, 1H), 2.62(t, J=11.1Hz, 4H), 2.76(d, J=10.1Hz, 1H), 3.03(t, J=10.5Hz, 1H), 3.43(t, J=11.3Hz, 1H), 3.55(dd, J=10.5, 2.3Hz, 1H), 3.64-3.73(m, 4H), 3.76(s, 3H), 6.39-6.46(m, 2H), 6.63(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(t, J=7.1Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.57(t, J=7.7Hz, 1H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 10.21(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 772。
【０８３７】
実施例(88)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化２４７】
0005291095.tif 000249
【０８３８】
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した；
(b)  2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.14mmol, 61%)を調製した。
【０８３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.52(m, 2H), 1.76(t, J=10.3Hz, 3H), 2.02(t, J=9.9Hz, 1H), 2.10(t, J=11.2Hz, 2H), 2.20-2.30(m, 2H), 2.54(d, J=11.7Hz, 1H), 2.57-2.67(m, 4H), 2.76(d, J=10.8Hz, 1H), 3.03(t, J=10.5Hz, 1H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.55(dd, J=11.0, 2.2Hz, 1H), 3.68(t, J=11.1Hz, 3H), 3.76(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.42-6.46(m, 1H), 6.49(d, J=5.1Hz, 1H), 6.63(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(t, J=7.1Hz, 1H), 7.15(t, J=8.1Hz, 2H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.66(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.16(d, J=5.1Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 9.32(br. s., 1H), 9.76(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 802。
【０８４０】
実施例(89)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２４８】
0005291095.tif 000250
【０８４１】
ステップ(A)：  4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２４９】
0005291095.tif 000251
【０８４２】
実施例(22)のステップ(B)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：1,4'-ビピペリジンの代わりに1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(3.09g, 9.18mmol, 92%)を調製した。
【０８４３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41(s, 9H), 3.45(br. s., 8H), 3.89(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.57(s, 1H), 7.89(s, 1H)。
【０８４４】
ステップ(B)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン
【化２５０】
0005291095.tif 000252
【０８４５】
DCM中の4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(複合バッチ)(5.16g, 15.3mmol)を氷/H2O浴を用いて冷却し、TFA(30.0mL, 398mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を、その水層が塩基性であることがpH紙によって決定されるまで、1N NaOHを用いてゆっくりとクエンチした。その混合物をDCMで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(3.52g, 14.9mmol, 97%)を得た。
【０８４６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34(br. s., 1H), 2.73-2.77(m, 4H), 3.26-3.33(m, 4H), 3.85(s, 3H), 6.45(d, J=2.4Hz, 1H), 6.52(dd, J=9.4, 2.5Hz, 1H), 7.83(d, J=9.3Hz, 1H)。
【０８４７】
ステップ(C)：  4-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジン-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２５１】
0005291095.tif 000253
【０８４８】
1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン(3.52g, 14.9mmol)と1-Boc-4-ピペリドン(5.96g, 29.9mmol)とHOAc(24.0mL, DCM中1M, 24.0mmol)とTEA(2.00mL, 14.3mmol)を1,2-DCEに溶解させた溶液を撹拌し(30分間)、それに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.82g, 22.7mmol)一度に添加した。その反応物を30分間撹拌し、その時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.00g, 9.40mmol)及びHOAc(10.0mL, DCM中1M, 10.0mmol)を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和NaHCO3(150mL)でクエンチし、DCMで抽出した。その有機層をH2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(6.09g, 14.5mmol, 97%)を得た。
【０８４９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.32(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.74(d, J=10.6Hz, 2H), 2.41(tt, J=11.0, 3.2Hz, 1H), 2.55-2.62(m, 4H), 2.70(br. s., 2H), 3.36-3.44(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.94(d, J=13.2Hz, 2H), 6.50(d, J=2.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.86(d, J=9.2Hz, 1H)。
【０８５０】
ステップ(D)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン
【化２５２】
0005291095.tif 000254
【０８５１】
4-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(5.67g, 13.5mmol)とDCM(110mL)の溶液を、氷/H2O浴を用いて冷却した。TFA(30.0mL, 389mmol)を添加漏斗を介して滴下して加えた。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応混合物を1N NaOH(300mL)でクエンチした。DCMで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、ステップ(D)の標題化合物(4.01g, 12.5mmol, 93%)を得た。
【０８５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.31(m, 2H), 1.68(d, J=9.9Hz, 2H), 2.22-2.32(m, 2H), 2.34-2.45(m, 2H), 2.54-2.61(m, 4H), 2.95(d, J=12.1Hz, 2H), 3.36-3.43(m, 4H), 3.88(s, 3H), 6.50(d, J=2.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.4, 2.4Hz, 1H), 7.86(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０８５３】
ステップ(E)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-ピペラジン
【化２５３】
0005291095.tif 000255
【０８５４】
実施例(8)について記載されている方法と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペラジンからステップ(E)の標題化合物(1.18g, 2.76mmol, 92%)を調製した。
【０８５５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.43(m, 2H), 1.71-1.79(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 2.15-2.24(m, 1H), 2.54-2.60(m, 4H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 2.91(d, J=11.0Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 3.24(t, J=6.8Hz, 2H), 3.37-3.43(m, 4H), 3.88(s, 3H), 6.50(d, J=2.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.86(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０８５６】
ステップ(F)：  2-(メチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)-アニリン
【化２５４】
0005291095.tif 000256
【０８５７】
EtOAc(100mL)とEtOH(25mL)の中の1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(1.18g, 2.76mmol)に炭素担持Pdを一度に添加した。その混合物を、TLCによって完結したことが示されるまで、H2(1気圧)下、室温で撹拌した。その反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(F)の標題化合物(0.690g, 1.75mmol, 63%)を得た。
【０８５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.42(m, 2H), 1.75(d, J=11.4Hz, 2H), 1.86-1.97(m, 2H), 2.15(tt, J=11.3, 3.9Hz, 1H), 2.54-2.59(m, 4H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 2.88-2.94(m, 6H), 3.00(s, 3H), 3.25(t, J=6.8Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 4.18(br. s., 2H), 6.25(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.46(d, J=2.6Hz, 1H), 6.49(d, J=8.4Hz, 1H)。
【０８５９】
ステップ(G)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.13g, 0.16mmol, 62%)を調製した。
【０８６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.46(m, 2H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.89-2.00(m, 2H), 2.14-2.23(m, 1H), 2.58-2.69(m, 7H), 2.87-2.97(m, 2H), 3.01(s, 3H), 3.13(s, 4H), 3.22-3.28(m, 2H), 3.79(s, 2H), 6.46(d, J=5.5Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 6.95-7.01(m, 1H), 7.21(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.43-7.53(m, 1H), 7.61(t, J=7.7Hz, 1H), 7.73(d, J=9.5Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.46(s, 1H), 9.40(br. s., 1H), 10.24(s, 1H)。MS(M+H, APCI+) 822。
【０８６１】
実施例(90)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２５５】
0005291095.tif 000257
【０８６２】
ステップ(A)：  1-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン
【化２５６】
0005291095.tif 000258
【０８６３】
アセトニトリル(20mL)中の1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン(実施例(89)のステップ(D))(0.958g, 2.99mmol)とNa2CO3(0.470g, 4.43mmol)にヨードフルオロエタン(0.500mL, 6.15mmol)を一度に添加した。得られた混合物を70℃で48時間加熱した。TLCによって完結したことが示されたとき、その反応物をH2O(150mL)の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(0.972g, 2.63mmol, 88%)を得た。
【０８６４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.43(m, 2H), 1.70(d, J=15.0Hz, 2H), 1.94(t, J=12.5Hz, 2H), 2.12-2.21(m, 1H), 2.50(t, J=5.0Hz, 1H), 2.52-2.58(m, 5H), 2.88(d, J=10.4Hz, 2H), 3.35-3.40(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.46(dt, JHF=47.8Hz, J=4.9Hz, 2H), 6.47(d, J=2.4Hz, 1H), 6.54(dd, J=9.3, 2.1Hz, 1H), 7.83(d, J=9.3Hz, 1H)。
【０８６５】
ステップ(B)：  4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２５７】
0005291095.tif 000259
【０８６６】
実施例(89)のステップ(F)について記載されている方法と同様の方法で、1-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジンからステップ(B)の標題化合物(0.646g, 1.92mmol, 73%)を調製した。
【０８６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.42(m, 2H), 1.75(d, J=11.4Hz, 2H), 1.86-1.97(m, 2H), 2.15(tt, J=11.3, 3.9Hz, 1H), 2.54-2.59(m, 4H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 2.88-2.94(m, 6H), 3.00(s, 3H), 3.25(t, J=6.8Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 4.18(br. s., 2H), 6.25(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.46(d, J=2.6Hz, 1H), 6.49(d, J=8.4Hz, 1H)。
【０８６８】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.130g, 0.17mmol, 67%)を調製した。
【０８６９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33-1.45(m, 2H), 1.72(d, J=10.8Hz, 2H), 1.95(t, J=12.0Hz, 2H), 2.16(t, J=10.4Hz, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 2.59(br. s., 5H), 2.89(d, J=10.4Hz, 2H), 3.09(br. s., 4H), 3.76(s, 3H), 4.53(dt, JHF=47.6Hz, J=4.7Hz, 2H), 6.38-6.47(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.94(t, J=6.6Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.57(t, J=7.9Hz, 1H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=7.3Hz, 1H), 8.02(d, J=7.3Hz, 1H), 8.16(d, J=5.1Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, APCI+) 763。
【０８７０】
実施例(91)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２５８】
0005291095.tif 000260
【０８７１】
ステップ(A)：  1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン
【化２５９】
0005291095.tif 000261
【０８７２】
1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン(実施例(143)のステップ(A))(0.53g, 2.1mmol)と1-Boc-4-ピペリドン(2.1g, 10.6mmol)をDCE(21mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、HOAc(0.25g, 4.2mmol)を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.2g, 10.6mmol)を添加した。その反応物を、N2下、室温で3時間撹拌した。その反応物を水性(飽和)NaHCO3でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を減圧下に濃縮した。その残渣を20% TFA溶液/DCM(50mL)に溶解させ、室温で約2時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残渣をDCMに溶解させ、水性(飽和)NaHCO3を用いて中和した。その水層をDCM(3×)で抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を減圧下に濃縮して、ステップ(A)の標題化合物(560mg, 1.68mmol, 79%)を黄色の固体として得た。MS(ESI)：335 [M+H]+。
【０８７３】
ステップ(B)：  1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]ピペラジン
【化２６０】
0005291095.tif 000262
【０８７４】
1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン(0.28g, 0.83mmol)と1-ヨード-2-フルオロエタン(0.29g, 1.67mmol)をアセトニトリル(17mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、Na2CO3(0.106g, 1.0mmol)を添加した。その反応物をN2下で撹拌し、4時間加熱還流した。温度を75℃まで低減させ、その反応物を一晩(約16時間)撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(206mg, 0.54mmol, 65%)を黄色の固体として得た。MS(ESI)：381 [M+H]+。
【０８７５】
ステップ(C)：  (2-(エチルオキシ)-4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミン
【化２６１】
0005291095.tif 000263
【０８７６】
20% MeOH/EtOAc(20mL)中の1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]ピペラジン(200mg, 0.53mmol)と白金(硫化, 炭素担持5重量%, 50mg, 0.013mmol)の混合物を高圧水素化反応フラスコに添加した。その反応物をN2及び減圧処理(3×)でパージした。その反応物をH2及び減圧処理(3×)でパージした。次いで、その反応物を50psiのH2で処理し、約16時間撹拌した。その反応物を脱ガスし、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体をMeOHとDCMで洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮して、ステップ(C)の標題化合物(136mg, 0.38mmol, 74%)を褐色の固体として得た。MS(ESI)：351 [M+H]+。
【０８７７】
ステップ(D)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)と(2-(エチルオキシ)-4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミン(68mg, 0.20mmol)にp-トルエンスルホン酸一水和物(140mg, 0.74mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で150℃で45分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。その固体を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(90mg, 0.11mmol, 54%)を黄色の固体として得た。
【０８７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.36(m, 2H), 8.22(d, 1H, J=5.13Hz), 8.05(d, 1H, J=7.88Hz), 7.81(d, 1H, J=7.88Hz), 7.73(d, 1H, J=8.98Hz), 7.61(t, 1H, J=7.70Hz), 7.35-7.50(m, 3H), 7.21(t, 2H, J=8.06Hz), 6.97(t, 1H, J=8.96Hz), 6.65(d, 1H, J=2.38Hz), 6.44-6.50(m, 2H), 4.56(t, 1H, J=4.95Hz), 4.44(t, 1H, J=4.95Hz), 4.06(q, 2H, J=6.96Hz), 3.11(m, 4H), 2.92(m, 2H), 2.60-2.64(m, 4H), 2.49(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.94-2.03(m, 2H), 1.72-1.79(m, 2H), 1.37-1.48(m, 2H), 1.24(t, 3H, J=6.87Hz), 0.82-0.87(m, 1H)。MS(ESI)：776 [M+H]+。
【０８７９】
実施例(92)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(エチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２６２】
0005291095.tif 000264
【０８８０】
ステップ(A)：  1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-ピペラジン
【化２６３】
0005291095.tif 000265
【０８８１】
ジオキサン(9.0mL)中の1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン(実施例(91)のステップ(A))(0.30g, 0.90mmol)とメチルビニルスルホン(0.29g, 2.7mmol)の混合物をN2下で撹拌した。その反応物を95℃に加熱して約3時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を減圧下に濃縮した。その残渣を取ってDCMと水性(飽和)NaHCO3の中に入れた。その水層をDCM3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4でで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ステップ(A)の標題化合物(294mg, 0.66mmol, 74%)を黄色の固体として得た。
【０８８２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, 1H, J=9.35Hz), 6.56(dd, 1H, J=9.44 及び 2.29Hz), 6.49(d, 1H, J=2.38Hz), 4.17(q, 2H, J=6.96Hz), 3.36-3.41(m, 4H), 3.25(t, 2H, J=6.78Hz), 3.01(s, 3H), 2.92(M, 2H), 2.66(t, 2H, J=6.78Hz), 2.57(m, 4H), 2.15-2.25(m, 1H), 1.89-1.97(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.32-1.40(m, 5H)。
【０８８３】
ステップ(B)：  [2-(エチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)-フェニル]アミン
【化２６４】
0005291095.tif 000266
【０８８４】
20% MeOH/EtOAc(20mL)中の1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-ピペラジン(290mg, 0.65mmol)と白金(硫化, 炭素担持5重量%, 50mg, 0.013mmol)の混合物を高圧水素化反応フラスコに添加した。その反応物をN2及び減圧処理(3×)でパージした。その反応物をH2及び減圧処理(3×)でパージした。次いで、その反応物を50psiのH2で処理し、約20時間撹拌した。その反応物を脱ガスし、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体をMeOHとDCMで洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(256mg, 0.62mmol, 97%)を褐色の固体として得た。
【０８８５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.50(d, 1H, J=8.43Hz), 6.44(d, 1H, J=2.38Hz), 6.26(cd, 1H, J=2.38 及び 8.43Hz), 4.17(br s, 2H), 3.95(q, 2H, J=6.96Hz), 3.25(t, 2H, J=6.69Hz), 3.01(s, 3H), 2.91(M, 6H), 2.65(t, 2H, J=6.78Hz), 2.57(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.89-1.97(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.28-1.32(m, 5H)。
【０８８６】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(エチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)及び2-(エチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)フェニル]アミン(80mg, 0.20mmol)にp-トルエンスルホン酸一水和物(140mg, 0.74mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で150℃で45分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。その固体を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを0℃で90分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(68mg, 0.08mmol, 42%)を黄色の固体として得た。
【０８８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.36(m, 1H), 8.35(m, 2H), 8.23(d, 1H, J=5.13Hz), 8.05(d, 1H, J=7.88Hz), 7.81(d, 1H, J=7.88Hz), 7.73(d, 1H, J=8.98Hz), 7.61(t, 1H, J=7.79Hz), 7.37-7.49(m, 3H), 7.21(t, 2H, J=8.06Hz), 6.94-6.99(m, 1H), 6.65(d, 1H, J=2.20Hz), 6.44-6.50(m, 2H), 4.06(q, 2H, J=6.96Hz), 3.24-3.27(m, 2H), 3.11(m, 4H), 2.93(m, 2H), 2.60-2.69(m, 6H), 2.17(m, 1H), 1.91-1.98(m, 2H), 1.74-1.81(m, 2H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.24(t, 3H, J=6.96Hz)。MS(ESI)：836 [M+H]+。
【０８８８】
実施例(93)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(シス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}シクロヘキシル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２６５】
0005291095.tif 000267
【０８８９】
ステップ(A)：  1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２６６】
0005291095.tif 000268
【０８９０】
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1.20g, 7.69mmol)とn-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.57g, 10.0mmol)をTHF(77mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、N2下、-78℃で、トルエン中の0.5M カリウムビス-トリメチルシリルアミド(20.0mL, 10.0mmol)を添加した。その反応物を4時間撹拌し、次いで、H2Oでクエンチし、エーテルで抽出した。そのエーテル抽出層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(2.21g, 7.67mmol, 100%)を透明な油状物として得た。
【０８９１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 5.64-5.68(m, 1H), 3.98-4.00(m, 4H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.39-2.42(m, 2H). 1.90(t, 2H, J=6.60Hz)。
【０８９２】
ステップ(B)：  8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン
【化２６７】
0005291095.tif 000269
【０８９３】
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン-8-イルトリフルオロメタンスルホネート(2.20g, 7.64mmol)をジオキサン(38mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.33g, 9.17mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とDCMの錯体(1:1)(0.187g, 0.23mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.127g, 0.23mmol)及び酢酸カリウム(2.25g, 22.92mmol)を添加した。減圧処理/次いで、N2の戻し充填(3×)で該反応フラスコをパージすることにより、その混合物から脱ガスした。次いで、N2下、その反応物を80℃に加熱し、一晩(約16時間)撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、H2Oで希釈した。その混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(1.65g, 6.20mmol, 81%)を透明な油状物として得た。これは、冷蔵庫内に一晩静置したことにより白色の固体に変化した。MS(ESI)：267 [M+H]+。
【０８９４】
ステップ(C)：  8-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン
【化２６８】
0005291095.tif 000270
【０８９５】
8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン(1.09g, 4.13mmol)をジオキサン(17mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、5-クロロ-2-ニトロアニソール(0.64g, 3.44mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.12g, 0.17mmol)及びH2O中の1.0M Na2CO3(10.32mL, 10.32mmol)を添加した。減圧処理/次いで、N2の戻し充填(5×)で該反応フラスコをパージすることにより、その混合物から脱ガスした。次いで、N2下、その反応物を80℃に加熱し、一晩(約16時間)撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、セライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮した。その残渣を取ってEtOAcとH2Oの中に入れた。H2O層を分離し、EtOAcで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(911mg, 3.13mmol, 91%)を琥珀色の油状物として得た。MS(ESI)：292 [M+H]+。
【０８９６】
ステップ(D)：  4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-オン
【化２６９】
0005291095.tif 000271
【０８９７】
DCM(25mL)中の20% TFAの溶液を8-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-7-エン(900mg, 3.09mmol)に添加し、その混合物を室温で約14時間撹拌した。次いで、その反応物を減圧下に濃縮した。その残渣を、EtOAcと水性(飽和)NaHCO3に溶解させた。その有機層分離させ、H2Oで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(D)の標題化合物(520mg, 2.10mmol, 68%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI)：248 [M+H]+.
ステップ(E)：  4-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２７０】
0005291095.tif 000272
【０８９８】
4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-オン(514mg, 2.08mmol)と1-Boc-ピペラジン(430mg, 2.28mmol)の溶液を、N2下、室温で、DCE(8mL)の中で撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(610mg, 2.89mmol)及びHOAc(125mg, 2.08mmol)を添加した。その反応物を約24時間撹拌した。その反応物をDCM及び水性(飽和)NaHCO3で希釈した。その水層をDCM(3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(E)の標題化合物(669mg, 1.60mmol, 77%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI)：418 [M+H]+。
【０８９９】
ステップ(F)：  1-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}ピペラジン
【化２７１】
0005291095.tif 000273
【０９００】
4-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(0.75g, 1.80mmol, 複合バッチ)の溶液を、N2下、室温で、DCM中の20% TFA(40mL)の中で約2時間撹拌した。次いで、その溶液を減圧下に濃縮した。その残渣をDCMと水性(飽和)NaHCO3に溶解させた。その水層を分離させ、DCM(3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(F)の標題化合物(446mg, 1.40mmol, 78%)を淡褐色の固体として得た。MS(ESI)：318 [M+H]+。
【０９０１】
ステップ(G)：  1-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}-4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]ピペラジン
【化２７２】
0005291095.tif 000274
【０９０２】
メチルビニルスルホン(201mg, 1.89mmol)と1-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}ピペラジン(200mg, 0.63mmol)の溶液を、N2下、ジオキサン(6mL)の中で撹拌した。次いで、その反応物を95℃に加熱し、約3時間撹拌した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。その残渣を取ってDCMと水性(飽和)NaHCO3の中に入れた。その水層をDCM(2×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(G)の標題化合物(222mg, 0.52mmol, 83%)を淡黄色の固体として得た。MS(ESI)：424 [M+H]+.
ステップ(H)：  [2-(メチルオキシ)-4-(トランス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキシル)-フェニル]アミン 及び [2-(メチルオキシ)-4-(シス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキシル)フェニル]アミン
【化２７３】
0005291095.tif 000275
【０９０３】
1-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}-4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]ピペラジン(212mg, 0.50mmol)と炭素担持10%Pd(100mg, 0.09mmol)の溶液を、高圧水素化フラスコ内で、N2下、8:2のEtOAc/MeOH(20mL)の中で撹拌した。そのフラスコを、N2と減圧処理(3×)でパージし、次いで、H2ガスと減圧処理(3×)でパージした。次いで、そのフラスコを50psiのH2ガスで約18時間処理した。その反応物を脱ガスし、次いで、セライトで濾過し、DCM及びMeOHで洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ステップ(G)の標題化合物を得た。
【０９０４】
トランス異性体についてのデータ:
白色の固体として(90mg, 0.22mmol, 45%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.61-6.68(m, 3H), 3.82(s, 3H), 3.64(br s, 2H), 3.11(t, 2H, J=6.32Hz), 3.01(s, 3H), 2.84(t, 2H, J=6.32Hz), 2.42-2.60(m, 10H), 1.79-1.94(m, 4H), 1.44-1.60(m, 4H);
シス異性体についてのデータ:
白色の固体として(94mg, 0.23mmol, 47%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.60-6.66(m, 3H), 3.84(s, 3H), 3.67(br s, 2H), 3.14(t, 2H, J=6.51Hz), 3.04(s, 3H), 2.88(t, 2H, J=6.42Hz), 2.50-2.65(m, 8H), 2.28-2.41(m, 2H), 1.93-2.03(m, 4H), 1.32-1.50(m, 4H)。
【０９０５】
ステップ(I)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(シス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}シクロヘキシル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
2,2,2-トリフルオロエタノール(1.0mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(50mg, 0.11mmol)及び[2-(メチルオキシ)-4-(シス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}シクロヘキシル)フェニル]アミン(43mg, 0.11mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(54μL, 0.22mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で175℃で40分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(60mg, 0.07mmol, 67%)を黄色の固体として得た。
【０９０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.41(d, 1H, J=6.41Hz), 8.50(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=5.13Hz), 8.06(d, 1H, J=7.87Hz), 7.82(d, 1H, J=7.69Hz), 7.74(d, 1H, J=8.97Hz), 7.61(t, 2H, J=7.78Hz), 7.34-7.51(m, 2H), 7.21(t, 2H, J=8.06Hz), 7.00(t, 1H, J=6.87Hz), 6.95(s, 1H), 6.77(d, 1H, J=8.24Hz), 6.55(d, 1H, J=5.31Hz), 3.82(s, 3H), 3.24-3.29(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.67(t, 2H, J=6.59Hz), 2.38-2.55(m, 9H), 2.28-2.36(m, 1H), 1.84-1.93(m, 4H), 1.45-1.55(m, 2H), 1.29-1.40(m, 2H)。MS(ESI)：821 [M+H]+。
【０９０７】
実施例(94)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(トランス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}シクロヘキシル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２７４】
0005291095.tif 000276
【０９０８】
2,2,2-トリフルオロエタノール(1.0mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(50mg, 0.11mmol)及び[2-(メチルオキシ)-4-(トランス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}シクロヘキシル)フェニル]アミン(実施例(93)のステップ(H))(43mg, 0.11mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(54μL, 0.22mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で175℃で40分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(50mg, 0.06mmol, 56%)を黄色の固体として得た。
【０９０９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.24(s, 1H), 9.42(d, 1H, J=6.23Hz), 8.54(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=5.31Hz), 8.06(d, 1H, J=7.69Hz), 7.82(d, 1H, J=7.51Hz), 7.74(d, 1H, J=8.97Hz), 7.59-7.66(m, 2H), 7.34-7.51(m, 2H), 7.21(t, 2H, J=8.06Hz), 6.98(t, 1H, J=6.78Hz), 6.94(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=8.06Hz), 6.54(d, 1H, J=5.13Hz), 3.82(s, 3H), 3.24-3.29(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.67(t, 2H, J=6.50Hz), 2.34-2.60(m, 12H), 2.18(s, 1H), 1.91-1.99(m, 2H), 1.77-1.89(m, 2H), 1.44-1.60(m, 4H)。MS(ESI)：821 [M+H]+。
【０９１０】
実施例(95)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[1'-(2-フルオロエチル)-4,4'-ビピペリジン-1-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２７５】
0005291095.tif 000277
【０９１１】
ステップ(A)：  4,4'-ビピペリジン-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２７６】
0005291095.tif 000278
【０９１２】
THF(160mL)とCHCl3(160mL)の中の4,4'-ビピペリジン(5.48g, 32.6mmol)に、THF(90mL)中のBoc-On(4.01g)を8時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。その残渣を取って1M KHSO4(250mL)の中に入れ、ジエチルエーテル(3回)で洗浄した。その水層にK2CO3(38.0g, 275mmol)を添加し、次いで、CHCl3(3×)で抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、ステップ(A)の標題化合物(1.98g, 7.40mmol, 45%)を得た。
【０９１３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.18(m, 5H), 1.42(s, 9H), 1.58-1.69(m, 6H), 2.50-2.61(m, 4H), 3.06(d, J=12.1Hz, 2H), 4.08(br. s., 2H)。
【０９１４】
ステップ(B)：  1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4,4'-ビピペリジン-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２７７】
0005291095.tif 000279
【０９１５】
実施例(22)のステップ(B)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：1,4'-ビピペリジンの代わりに4,4'-ビピペリジン-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルを使用した〕、ステップ(B)の標題化合物(2.32g, 5.50mmol, 75%)を調製した。
【０９１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.03(m, 2H), 1.10-1.21(m, 3H), 1.27-1.39(m, 10H), 1.60(d, J=12.3Hz, 2H), 1.70(d, J=11.2Hz, 2H), 2.58(br. s., 2H), 2.83(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(d, J=12.5Hz, 2H), 4.03(d, J=13.4Hz, 2H), 6.43(d, J=2.4Hz, 1H), 6.53(dd, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 7.82(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０９１７】
ステップ(C)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4,4'-ビピペリジン
【化２７８】
0005291095.tif 000280
【０９１８】
実施例(89)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で、1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロ-フェニル]-4,4'-ビピペリジン-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルからステップ(C)の標題化合物(1.63g, 5.10mmol, 100%)を調製した。
【０９１９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.03(m, 2H), 1.10-1.21(m, 3H), 1.27-1.39(m, 10H), 1.60(d, J=12.3Hz, 2H), 1.70(d, J=11.2Hz, 2H), 2.58(br. s., 2H), 2.83(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.91(d, J=12.5Hz, 2H), 4.03(d, J=13.4Hz, 2H), 6.43(d, J=2.4Hz, 1H), 6.53(dd, J=9.4, 2.3Hz, 1H), 7.82(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０９２０】
ステップ(D)：  1-(2-フルオロエチル)-1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4,4'-ビピペリジン
【化２７９】
0005291095.tif 000281
【０９２１】
実施例(90)のステップ(A)について記載されている方法と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4,4'-ビピペリジンからステップ(D)の標題化合物(0.494g, 1.35mmol, 68%)を調製した。
【０９２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.07(m, 1H), 1.11-1.22(m, 4H), 1.27-1.38(m, 1H), 1.61(d, J=12.1Hz, 2H), 1.74(d, J=11.7Hz, 2H), 1.89(t, J=11.0Hz, 2H), 2.54(dt, JHF=28.2Hz, J=4.8Hz 2H), 2.86(t, J=11.6Hz, 4H), 3.88(s, 3H), 4.05(d, J=13.6Hz, 2H), 4.48(dt, JHF=48.0Hz, J=4.8Hz 2H), 6.46(d, J=2.6Hz, 1H), 6.55(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 7.85(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０９２３】
ステップ(E)：  4-[1'-(2-フルオロエチル)-4,4'-ビピペリジン-1-イル]-2-(メチルオキシ)アニリン
【化２８０】
0005291095.tif 000282
【０９２４】
実施例(87)のステップ(I)について記載されている方法と同様の方法で、1-(2-フルオロエチル)-1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4,4'-ビピペリジンからステップ(E)の標題化合物(0.417g, 1.24mmol, 92%)を調製した。
【０９２５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.07(m, 2H), 1.12-1.17(m, 1H), 1.18-1.26(m, 2H), 1.60(d, J=11.9Hz, 2H), 1.68(d, J=12.8Hz, 2H), 1.87(t, J=11.0Hz, 2H), 2.34-2.42(m, 2H), 2.51(dt, JHF=28.2Hz, J=4.9Hz, 2H), 2.86(d, J=11.5Hz, 2H), 3.36(d, J=11.7Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.14(br. s., 2H), 4.46(dt, JHF=47.8Hz, J=4.9Hz, 2H), 6.23(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.41-6.47(m, 2H)。
【０９２６】
ステップ(F)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[1'-(2-フルオロエチル)-4,4'-ビピペリジン-1-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-[1'-(2-フルオロエチル)-4,4'-ビピペリジン-1-イル]-2-(メチル-オキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.078g, 0.10mmol, 41%)を調製した。
【０９２７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76-0.84(m, 1H), 0.97-1.07(m, 1H), 1.13-1.25(m, 4H), 1.62(d, J=12.5Hz, 2H), 1.72(d, J=12.5Hz, 2H), 1.88(t, J=11.1Hz, 2H), 2.48-2.59(m, 4H), 2.87(d, J=10.8Hz, 2H), 3.69(d, J=11.5Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 4.47(dt, JHF=48.0Hz, J=4.6Hz, 2H), 6.39-6.46(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.94(t, J=6.6Hz, 1H), 7.17(t, J=8.0Hz, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.57(t, J=7.7Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.6Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 8.16(d, J=5.7Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.42(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 10.21(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 761。
【０９２８】
実施例(96)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-[1'-(2-フルオロエチル)-4,4'-ビピペリジン-1-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化２８１】
0005291095.tif 000283
【０９２９】
実施例(95)のステップ(F)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.057g, 0.070mmol, 29%)を調製した。
【０９３０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.07(m, 1H), 1.13-1.21(m, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.62(d, J=12.6Hz, 2H), 1.72(d, J=12.6Hz, 2H), 1.88(t, J=9.5Hz, 2H), 2.48-2.59(m, 4H), 2.87(d, J=10.8Hz, 2H), 3.69(d, J=12.1Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.46(dt, JHF=47.6Hz, J=5.5Hz, 2H), 6.44(d, J=9.7Hz, 1H), 6.49(d, J=4.9Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.91(t, J=6.2Hz, 1H), 7.15(t, J=8.1Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.66(d, J=9.3Hz, 1H), 7.74(d, J=8.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.16(d, J=5.3Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 9.33(br. s., 1H), 9.76(s, 1H)。
【０９３１】
実施例(97)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２８２】
0005291095.tif 000284
【０９３２】
ステップ(A)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン
【化２８３】
0005291095.tif 000285
【０９３３】
実施例(8)について記載されている方法と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4,4'-ビピペリジン(実施例(95)のステップ(C))からステップ(A)の標題化合物(0.602g, 1.41mmol, 83%)を調製した。
【０９３４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.04(m, 1H), 1.08-1.19(m, 4H), 1.25-1.35(m, 1H), 1.60(d, J=11.2Hz, 2H), 1.71(d, J=10.8Hz, 2H), 1.82(t, J=11.5Hz, 2H), 2.60(t, J=6.8Hz, 2H), 2.79-2.89(m, 4H), 2.96(s, 3H), 3.21(t, J=6.8Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 4.02(d, J=13.2Hz, 2H), 6.43(d, J=2.4Hz, 1H), 6.52(dd, J=9.5, 2.4Hz, 1H) 7.82(d, J=9.3Hz, 1H)。
【０９３５】
ステップ(B)：  2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}アニリン
【化２８４】
0005291095.tif 000286
【０９３６】
実施例(87)のステップ(I)について記載されている方法と同様の方法で、1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジンからステップ(B)の標題化合物(0.457g, 1.16mmol, 78%)を調製した。
【０９３７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.04(m, J=10.8Hz, 1H), 1.06-1.13(m, 2H), 1.15-1.25(m, 3H), 1.65(dd, J=19.0, 12.5Hz, 4H), 1.83(t, J=11.1Hz, 2H), 2.33-2.42(m, 2H), 2.61(t, J=6.7Hz, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.21(t, J=6.8Hz, 2H), 3.36(d, J=11.4Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.14(br. s., 2H), 6.23(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.41-6.46(m, 2H)。
【０９３８】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.078g, 0.10mmol, 38%)を調製した。
【０９３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.06(m, 1H), 1.08-1.18(m, 3H), 1.20-1.27(m, 2H), 1.64(d, J=11.7Hz, 2H), 1.72(d, J=10.8Hz, 2H), 1.84(t, J=11.1Hz, 2H), 2.55(t, J=12.5Hz, 2H), 2.61(t, J=6.8Hz, 2H), 2.88(d, J=10.8Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 3.22(t, J=6.7Hz, 2H), 3.69(d, J=12.1Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 6.41-6.47(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.17(t, J=8.2Hz, 2H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.58(t, J=7.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.5Hz, 1H), 8.02(d, J=8.1Hz, 1H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 10.21(s, 1H)。MS(M-H, ES-) 819。
【０９４０】
実施例(98)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２８５】
0005291095.tif 000287
【０９４１】
実施例(97)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.077g, 0.090mmol, 36%)を調製した。
【０９４２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.06(m, 1H), 1.08-1.18(m, 3H), 1.20-1.27(m, 2H), 1.64(d, J=11.5Hz, 2H), 1.72(d, J=11.7Hz, 2H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.55(t, J=11.1Hz, 2H), 2.62(t, J=7.1Hz, 2H), 2.88(d, J=11.0Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 3.22(t, J=6.6Hz, 2H), 3.69(d, J=10.6Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.41-6.51(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.91(t, J=6.5Hz, 1H), 7.15(t, J=8.1Hz, 2H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.66(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74(d, J=9.2Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.16(d, J=5.1Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 9.33(br. s., 1H), 9.75(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 851。
【０９４３】
実施例(99)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-4-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２８６】
0005291095.tif 000288
【０９４４】
ステップ(A)：  4-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２８７】
0005291095.tif 000289
【０９４５】
ジオキサン(3mL)とH2O(1.5mL)の中の5-クロロ-2-ニトロアニソール(0.094g, 0.50mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(0.19g, 0.60mmol)及びNa2CO3(0.16g, 1.5mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.019g, 0.030mmol)を30分間脱ガスした。その混合物を、電子レンジ内で、120℃で20分間加熱した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物をH2(1気圧)下に置いた。その混合物を分液フラスコ(separate flask)に移し、EtOHで希釈し、次いで、H2(1気圧)下で一晩撹拌した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(0.12g, 0.40mmol, 81%)を得た。
【０９４６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 9H), 1.52-1.64(m, 2H), 1.79(d, J=12.8Hz, 2H), 2.54(tt, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 2.77(t, J=11.9Hz, 2H), 3.65(d, J=2.6Hz, 1H), 3.70(d, J=6.2Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 4.22(br. s., 2H), 6.60-6.66(m, 3H)。
【０９４７】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２８８】
0005291095.tif 000290
【０９４８】
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)-フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(上記で記載したバッチとは異なるバッチ)を使用した〕、ステップ(B)の標題化合物(1.68g, 2.69mmol, 76%, 純度約85%, それ以上精製することなく使用した)を調製した。
【０９４９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.58(m, 2H) 1.69(d, J=11.4Hz, 2H) 2.51-2.62(m, 3H) 3.02(d, J=11.9Hz, 2H) 3.69(s, 1H) 3.80(s, 3H) 6.50(d, J=5.3Hz, 1H) 6.75(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H) 6.91(s, 1H) 6.97(t, J=6.4Hz, 1H) 7.17(t, J=8.1Hz, 2H) 7.33-7.41(m, 1H) 7.42-7.47(m, 1H) 7.53-7.64(m, 2H) 7.71(d, J=9.0Hz, 1H) 7.79(d, J=7.7Hz, 1H) 8.02(d, J=7.9Hz, 1H) 8.23(d, J=5.3Hz, 1H) 8.30(s, 1H) 8.50(s, 1H) 9.39(d, J=6.2Hz, 1H) 10.21(s, 1H)。
【０９５０】
ステップ(C)：  4-[4-({4-[2-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}-フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２８９】
0005291095.tif 000291
【０９５１】
実施例(89)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミドからステップ(C)の標題化合物(1.85g, 2.26mmol, 85%, 純度約85%, それ以上精製することなく使用した)を調製した。
【０９５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19-1.31(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.62-1.72(m, 5H), 2.14-2.24(m, 2H), 2.32-2.43(m, 2H), 2.56-2.70(m, 3H), 2.83-2.94(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.93(d, J=9.7Hz, 2H), 6.50(d, J=5.3Hz, 1H), 6.75(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 6.97(t, J=6.5Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.58(q, J=7.4Hz, 2H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=7.9Hz, 1H), 8.02(d, J=7.9Hz, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.39(d, J=6.0Hz, 1H), 10.20(s, 1H)。
【０９５３】
ステップ(D)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-4-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化２９０】
0005291095.tif 000292
【０９５４】
実施例(89)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で、4-[4-({4-[2-(3-{[(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリミジニル}アミノ)-3-(メチルオキシ)フェニル]-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸1,1-ジメチルエチルからステップ(D)の標題化合物(1.14g, 1.59mmol, 70%)を調製した。
【０９５５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.32(m, 2H), 1.56-1.67(m, 5H), 1.68-1.77(m, 2H), 2.17-2.29(m, 3H), 2.33-2.43(m, 3H), 2.88-2.98(m, 4H), 3.80(s, 3H), 6.50(d, J=5.3Hz, 1H), 6.76(d, J=9.7Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97(t, J=7.1Hz, 1H), 7.17(t, J=8.2Hz, 2H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(d, J=7.5Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.39(d, J=6.2Hz, 1H), 10.20(br. s., 1H)。
【０９５６】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-4-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(8)について記載されている方法と同様の方法で、3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-4-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミドから標題化合物(0.21g, 0.25mmol, 73%)を調製した。
【０９５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33-1.44(m, 2H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.71(t, J=11.6Hz, 4H), 1.89(t, J=11.0Hz, 2H), 2.17(t, J=10.4Hz, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.62(t, J=6.8Hz, 2H), 2.91(t, J=12.0Hz, 4H), 2.98(s, 3H), 3.22(t, J=6.7Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 6.50(d, J=5.3Hz, 1H), 6.75(d, J=8.2Hz, 1H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 6.97(t, J=6.8Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.41-7.48(m, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 8.02(d, J=7.9Hz, 1H), 8.22(d, J=5.1Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.39(d, J=7.3Hz, 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 821。
【０９５８】
実施例(100)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[1'-(2-フルオロエチル)-1,4'-ビピペリジン-4-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化２９１】
0005291095.tif 000293
【０９５９】
実施例(90)のステップ(A)について記載されている方法と同様の方法で、3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-4-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド(実施例(99)のステップ(D))から標題化合物(0.15g, 0.20mmol, 58%)を調製した。
【０９６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.47(m, 2H), 1.65-1.72(m, 6H), 1.94(t, J=11.0Hz, 2H), 2.13-2.23(m, 3H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.54(dt, JHF=28.4Hz, J=4.8Hz, 2H), 2.91(dd, J=18.5, 12.1Hz, 4H), 3.80(s, 3H), 4.46(dt, JHF=47.8Hz, J=5.1Hz, 2H), 6.50(d, J=5.1Hz, 1H), 6.76(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.97(t, J=6.4Hz, 1H), 7.17(t, J=8.2Hz, 2H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.40-7.49(m, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 8.23(d, J=5.1Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.39(d, J=7.0Hz, 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 762。
【０９６１】
実施例(101)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２９２】
0005291095.tif 000294
【０９６２】
ステップ(A)：  4-(2-ヨードエチル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２９３】
0005291095.tif 000295
【０９６３】
THF(100mL)中のN-Boc-4-ピペリジン-エタノール(5.00g, 21.8mmol)に、トリフェニルホスフィン(6.29g, 24.0mmol)、イミダゾール(1.64g, 24.1mmol)及びヨウ素(6.09g, 24.0mmol)を添加した。その反応物を室温で2時間撹拌した。その混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(6.31g, 18.6mmol, 85%)を得た。
【０９６４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.07(dq, J=12.2, 4.3Hz, 2H), 1.42(s, 9H), 1.49-1.58(m, 1H), 1.62(d, J=13.2Hz, 2H), 1.75(q, J=7.1Hz, 2H), 2.67(td, J=12.9, 2.5Hz, 2H), 3.18(t, J=7.1Hz, 2H), 4.06(d, J=13.0Hz, 2H)。
【０９６５】
ステップ(B)：  4-[2-(メチルチオ)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２９４】
0005291095.tif 000296
【０９６６】
DMF(50mL)中の4-(2-ヨードエチル)-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(3.13g, 9.23mmol)に、ナトリウムチオメトキシド(661mg, 10.4mmol)を一度に添加した。その反応物を3日間撹拌した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物をEtOAc(250mL)で希釈し、H2O(4回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(2.37g, 9.20mmol, 99%, 純度約93%, それ以上精製することなく使用した)を得た。
【０９６７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.02-1.13(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.48-1.55(m, 3H), 1.63(d, J=12.5Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 2.45-2.53(m, 2H), 2.65(td, J=12.8, 2.6Hz, 2H), 4.02-4.09(m, 2H)。
【０９６８】
ステップ(C)：  4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化２９５】
0005291095.tif 000297
【０９６９】
DCM(20mL)中の4-[2-(メチルチオ)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(2.37g, 9.20mmol)に、0℃で、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(5.29g, 77重量%, 23.0mmol)を何回かに分けて添加した。その反応物を2日間撹拌した。メタ-クロロペルオキシ安息香酸(2.50g, 77重量%, 14.5mmol)を添加し、その反応物を一晩撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、H2Oで洗浄した。その有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(1.44g, 4.90mmol, 54%)を得た。
【０９７０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.09-1.20(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.51-1.62(m, 1H), 1.67(dd, J=13.4, 2.0Hz, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 2.63-2.73(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.99-3.05(m, 2H), 4.08-4.15(m, 2H)。
【０９７１】
ステップ(D)：  4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化２９６】
0005291095.tif 000298
【０９７２】
実施例(89)のステップ(D)についての方法と同様の方法で、4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルからステップ(D)の標題化合物(0.81g, 4.3mmol, 87%)を調製した。
【０９７３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.14-1.26(m, 2H), 1.49-1.59(m, 1H), 1.70(d, J=13.6Hz, 2H), 1.76-1.84(m, 2H), 2.27(br. s., 1H), 2.61(td, J=12.3, 2.6Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 2.99-3.05(m, 2H), 3.11(ddd, J=12.4, 3.3, 3.0Hz, 2H)。
【０９７４】
ステップ(E)：  1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン
【化２９７】
0005291095.tif 000299
【０９７５】
実施例(74)のステップ(A)についての方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：1,4'-ビピペリジンの代わりに4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペリジンを使用した〕、ステップ(E)の標題化合物(0.544g, 1.28mmol, 60%)を調製した。
【０９７６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.11(m, 2H), 1.19-1.31(m, 1H), 1.35-1.46(m, 2H), 1.50-1.58(m, 2H), 1.61(d, J=11.4Hz, 2H), 1.75(d, J=11.4Hz, 2H), 2.04(t, J=11.4Hz, 2H), 2.50(s, 1H), 2.79(d, J=12.6Hz, 2H), 2.84-2.93(m, 5H), 3.00-3.09(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.01(d, J=14.1Hz, 2H), 6.44(d, J=2.2Hz, 1H), 6.53(dd, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 7.82(d, J=9.5Hz, 1H)。
【０９７７】
ステップ(F)：  2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}アニリン
【化２９８】
0005291095.tif 000300
【０９７８】
実施例(87)のステップ(I)について記載されている方法と同様の方法で、1'-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジンからステップ(F)の標題化合物(0.25g, 0.64mmol, 50%)を調製した。
【０９７９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.12(m, 2H), 1.20-1.31(m, 1H), 1.42-1.67(m, 6H), 1.72(d, J=11.4Hz, 2H), 2.05(t, J=11.0Hz, 2H), 2.21(t, J=11.4Hz, 1H), 2.39-2.44(m, 2H), 2.82(d, J=11.2Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 3.02-3.11(m, 2H), 3.38(d, J=11.9Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.14(br. s., 2H), 6.24(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.41-6.49(m, 2H)。
【０９８０】
ステップ(G)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.12g, 0.15mmol, 60%)を調製した。
【０９８１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.13(m, 2H), 1.19-1.31(m, 1H), 1.41-1.69(m, 6H), 1.76(d, J=14.1Hz, 2H), 2.06(t, J=11.2Hz, 2H), 2.32(t, J=11.4Hz, 1H), 2.61(t, J=11.7Hz, 2H), 2.83(d, J=11.0Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 3.02-3.11(m, 2H), 3.70(d, J=13.6Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 6.40-6.47(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.94(t, J=6.8Hz, 1H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.57(t, J=7.7Hz, 1H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.78(d, J=7.9Hz, 1H), 8.02(d, J=8.1Hz, 1H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.41(s, 1H), 9.31-9.42(m, 1H), 10.20(s, 1H)。MS(M-H, ES-) 820。
【０９８２】
実施例(102)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化２９９】
0005291095.tif 000301
【０９８３】
実施例(101)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.12g, 0.14mmol, 56%)を調製した。
【０９８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.13(m, 2H), 1.21-1.32(m, 1H), 1.52-1.57(m, 3H), 1.62(d, J=11.9Hz, 3H), 1.76(d, J=10.8Hz, 2H), 2.00-2.11(m, 2H), 2.32(t, J=14.8Hz, 1H), 2.61(t, J=11.9Hz, 2H), 2.83(d, J=12.6Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 3.00-3.11(m, 2H), 3.70(d, J=10.1Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.44(d, J=7.5Hz, 1H), 6.49(d, J=4.9Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.91(t, J=6.3Hz, 1H), 7.15(t, J=8.2Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.66(d, J=9.3Hz, 1H), 7.74(d, J=9.2Hz, 1H), 8.07(br. s., 1H), 8.17(d, J=4.9Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 9.33(br. s., 1H), 9.75(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 851。
【０９８５】
実施例(103)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化３００】
0005291095.tif 000302
【０９８６】
実施例(101)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))を使用した〕、標題化合物(0.07g, 0.07mmol, 53%)を調製した。
【０９８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.13(m, 2H), 1.21-1.32(m, 1H), 1.40(t, J=6.7Hz, 3H), 1.49-1.58(m, 4H), 1.62(d, J=10.4Hz, 2H), 1.77(d, J=13.6Hz, 2H), 2.01-2.12(m, 2H), 2.28-2.37(m, 1H), 2.62(t, J=11.5Hz, 2H), 2.83(d, J=10.4Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 3.03-3.10(m, 2H), 3.70(d, J=12.5Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.20-4.29(m, 2H), 6.42-6.52(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.91(t, J=7.0Hz, 1H), 7.16(t, J=7.8Hz, 2H), 7.23(d, J=9.5Hz, 1H), 7.31-7.43(m, 3H), 7.64-7.74(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.17(d, J=5.5Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 9.33(br. s., 1H), 9.71(s, 1H)。MS(M-H, ES-) 864。
【０９８８】
実施例(104)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-クロロ-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３０１】
0005291095.tif 000303
【０９８９】
ステップ(A)：  4-クロロ-5-フルオロ-2-ニトロフェノール
【化３０２】
0005291095.tif 000304
【０９９０】
4-クロロ-3-フルオロフェノール(2.38g, 16.2mmol)をDCE(32mL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.524g, 1.62mmol)を添加した。HNO3 70%(2.1mL, 32mmol)をH2O(18.9mL)で希釈して、7% HNO3溶液とした。この溶液を上記反応混合物に添加し、それを次に室温で4時間撹拌した。その時点で、その反応はTLCによって完結したと判断された。その反応物をH2Oの中に注ぎ入れ、DCM(3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(A)の標題化合物(2.29g, 74%)を得た。
【０９９１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.76(br. s., 1H), 8.18(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(d, J=10.6Hz, 1H)。
【０９９２】
ステップ(B)：  4-クロロ-5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化３０３】
0005291095.tif 000305
【０９９３】
4-クロロ-5-フルオロ-2-ニトロフェノール(2.29g, 12.0mmol)をDMF(25mL)に溶解させた。K2CO3(2.5g, 18mmol)及びヨードメタン(0.893mL, 14.3mmol)を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、EtOAc(2×)で抽出した。次いで、有機相を合してH2O(5×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、それ以上精製することなく、ステップ(B)の標題化合物を得た(2.19g, 89%)。
【０９９４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22(dd, J=7.8, 1.0Hz, 1H), 7.54(d, J=11.4Hz, 1H), 3.90(d, J=1.1Hz, 3H)。
【０９９５】
ステップ(C)：  1'-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン
【化３０４】
0005291095.tif 000306
【０９９６】
4-クロロ-5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(2.19g, 10.7mmol)をDMSO(10mL)に溶解させた。K2CO3(2.2g, 16mmol)及び1,4'-ビピペリジン(1.8g, 11mmol)を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、EtOAc(2×)で抽出した。次いで、有機相を合してH2O(5×)で抽出した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付しで、ステップ(C)の標題化合物(2.69g, 71%)を得た。MS(M+H, ES+) 354。
【０９９７】
ステップ(D)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-クロロ-2-(メチルオキシ)アニリン
【化３０５】
0005291095.tif 000307
【０９９８】
1'-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジンをEtOHに溶解させ、炭素担持5%硫化白金を添加した。その反応物を、50psiのH2ガス下、フィッシャー-ポーター水素化装置の上に置き、室温で一晩撹拌した。TLC及びMSは、その反応が完結したことを示した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、それ以上精製することなく、ステップ(D)の標題化合物(2.36g, 96%)を得た。
【０９９９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.56-6.62(m, 2H), 4.57(br. s., 2H), 3.70(d, J=1.3Hz, 3H), 3.06(d, J=10.6Hz, 2H), 2.52(t, J=11.5Hz, 2H), 2.39-2.44(m, 4H), 2.24(t, J=13.8Hz, 1H), 1.70(d, J=11.5Hz, 2H), 1.54(t, J=12.4Hz, 2H), 1.41-1.48(m, 4H), 1.30-1.38(m, 2H)。
【１０００】
ステップ(E)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-クロロ-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.150g, 0.325mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(0.158g, 0.487mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.196g, 0.780mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、一晩80℃に加熱した。反応が完結したことがMSによって示されたとき、室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.067g, 27%)を得た。
【１００１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20(s, 1H), 9.42(br. s., 1H), 8.54(br. s., 1H), 8.31(br. s., 1H), 8.21-8.26(m, 1H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.72(d, J=9.7Hz, 1H), 7.51-7.59(m, 1H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.33(br. s., 1H), 7.10-7.19(m, 2H), 6.94-7.03(m, 1H), 6.77-6.81(m, 1H), 6.52(t, J=4.7Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.64(t, J=11.0Hz, 2H), 2.26-2.37(m, 1H), 1.77(d, J=13.2Hz, 2H), 1.52-1.64(m, 2H), 1.45(s, 4H), 1.35(br. s., 2H)。MS(M+H, ES+) 749。
【１００２】
実施例(105)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-クロロ-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３０６】
0005291095.tif 000308
【１００３】
実施例(104)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(104)のステップ(E)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.032g, 0.041mmol, 40%)を調製した。
【１００４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78(br. s., 1H), 9.41(br. s., 1H), 8.55(s, 1H), 8.28(d, J=5.1Hz, 1H), 8.10(br. s., 1H), 7.87(br. s., 1H), 7.78(d, J=9.2Hz, 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.41-7.51(m, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(t, J=7.9Hz, 2H), 7.00(t, J=6.6Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.62(d, J=5.1Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.31-3.37(m, 4H), 2.61-2.71(m, 2H), 2.29-2.41(m, 3H), 1.80(dd, J=14.3, 6.2Hz, 2H), 1.55-1.67(m, 2H), 1.49(br. s., 4H), 1.38(br. s., 2H)。MS(M+H, ES+) 779。
【１００５】
実施例(106)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３０７】
0005291095.tif 000309
【１００６】
実施例(104)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(104)のステップ(A)において、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3,4-ジフルオロフェノールを使用した〕、標題化合物(0.0985g, 0.134mmol, 最終ステップにおいて41%)を調製した。
【１００７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20(s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.23-8.32(m, 2H), 8.02(d, J=7.7Hz, 1H), 7.79(d, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.64(d, J=13.9Hz, 1H), 7.58(t, J=7.5Hz, 1H), 7.43-7.49(m, 1H), 7.32-7.41(m, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 6.99(t, J=6.4Hz, 1H), 6.68(d, J=7.9Hz, 1H), 6.53(d, J=5.1Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.30-3.38(m, 4H), 2.63(t, J=11.9Hz, 2H), 2.50-2.36(m, 2H), 2.28(t, J=12.6Hz, 1H), 1.72-1.79(m, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.45(br. s., 4H), 1.34(br.s., 2H)。MS(M+H, ES+) 733。
【１００８】
実施例(107)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３０８】
0005291095.tif 000310
【１００９】
実施例(104)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(104)のステップ(A)において、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3,4-ジフルオロフェノールを使用した；
(b)  実施例(104)のステップ(E)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.0908g, 0.119mmol, 最終ステップにおいて39%)を調製した。
【１０１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.42(d, J=6.6Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.28(d, J=5.1Hz, 1H), 8.11(d, J=2.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63-7.74(m, 2H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.33-7.42(m, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18(t, J=8.1Hz, 2H), 6.99(t, J=7.0Hz, 1H), 6.71(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=5.1Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.34-3.41(m, 2H), 2.66(t, J=11.0Hz, 2H), 2.44-2.48(m, 4H), 2.26-2.36(m, 1H), 1.78(d, J=10.3Hz, 2H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.48(s, 4H), 1.37(br. s., 2H)。MS(M+H, ES+) 763。
【１０１１】
実施例(108)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３０９】
0005291095.tif 000311
【１０１２】
実施例(104)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(104)のステップ(A)において、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3-フルオロ-4-メチルフェノールを使用した〕、標題化合物(0.0543g, 0.075mmol, 最終ステップにおいて23%)を調製した。
【１０１３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20(br. s., 1H), 9.37(br. s., 1H), 8.42(br. s., 1H), 8.30(br. s., 1H), 8.15-8.24(m, 1H), 8.02(d, J=7.9Hz, 1H), 7.78(d, J=6.6Hz, 1H), 7.70(d, J=7.9Hz, 1H), 7.56(t, J=7.0Hz, 1H), 7.38-7.49(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 6.89-6.99(m, 1H), 6.72(s, 1H), 6.46(d, J=5.1Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.00-3.11(m, 2H), 2.60(t, J=12.2Hz, 2H), 2.24-2.36(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.46(br. s., 4H), 1.35(br. s., 2H)。MS(M+H, ES+) 729。
【１０１４】
実施例(109)：  5-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３１０】
0005291095.tif 000312
【１０１５】
実施例(104)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(104)のステップ(A)において、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3-フルオロ-4-メチルフェノールを使用した；
(b)  実施例(104)のステップ(E)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.0878g, 0.116mmol, 最終ステップにおいて38%)を調製した。
【１０１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44(s, 1H), 8.23(d, J=5.1Hz, 1H), 8.10(br. s., 1H), 7.77(d, J=9.9Hz, 1H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18(t, J=8.1Hz, 2H), 6.91-6.98(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.55(d, J=5.5Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.09(d, J=11.4Hz, 2H), 3.27-3.31(m, 2H), 2.63(t, J=11.9Hz, 2H), 2.46-2.50(m, 4H), 2.28-2.38(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.80(d, J=10.6Hz, 2H), 1.54-1.65(m, 2H), 1.49(dt, J=10.2, 5.0Hz, 4H), 1.34-1.42(m, 2H)。S(M+H, ES+) 759。
【１０１７】
実施例(110)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３１１】
0005291095.tif 000313
【１０１８】
ステップ(A)：  1'-[2,5-ビス(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン
【化３１２】
0005291095.tif 000314
【１０１９】
4-クロロ-2,5-ジメトキシニトロベンゼン(5.0g, 23mmol)をDMSO(50mL)に溶解させた。K2CO3(4.8g, 34mmol)及び4-ピペリジノピペリジン(3.9g, 23mmol)を添加し、その反応混合物を80℃に加熱し、週末を通して撹拌した。次いで、その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(A)の標題化合物(3.0g, 37%)を得た。MS(M+H, ES+) 350。
【１０２０】
ステップ(B)：  4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリン
【化３１３】
0005291095.tif 000315
【１０２１】
1'-[2,5-ビス(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1,4'-ビピペリジン(3.0g, 8.6mmol)をEtOH(50mL)の中に入れ、溶解性を補助するためにEtOAcを添加した。触媒である炭素担持5%硫化白金(300mg)を添加した。その反応物を、50psiのH2ガス下、フィッシャー-ポーター水素化装置の上に置き、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、それ以上精製することなく、ステップ(B)の標題化合物を得た(2.72g, 99%)。
【１０２２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.42(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.15(d, J=11.4Hz, 2H), 2.38-2.47(m, 6H), 2.20(t, J=11.5Hz, 1H), 1.67(d, J=11.7Hz, 2H), 1.41-1.53(m, 6H), 1.34(d, J=4.8Hz, 2H)。
【１０２３】
ステップ(C)：  3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリン(0.166g, 0.520mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、濃HCl(4滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を取ってDCMの中に入れ、塩基性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合して濃縮した。得られた固体を、DCM及びヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.130g, 40%)を得た。
【１０２４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.41(br. s., 1H), 8.50(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.24(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05(d, J=7.7Hz, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 1H), 7.73(d, J=9.2Hz, 1H), 7.60(t, J=7.9Hz, 1H), 7.43-7.50(m, 1H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 6.94-7.00(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.50(d, J=5.1Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.43(d, J=11.7Hz, 2H), 2.51-2.58(m, 2H), 2.26-2.35(m, 1H), 1.77(d, J=13.6Hz, 2H), 1.53-1.64(m, 2H), 1.48(s, 4H), 1.38(s, 2H)。MS(M+H, ES+) 745。
【１０２５】
実施例(111)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３１４】
0005291095.tif 000316
【１０２６】
ステップ(A)：  4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化３１５】
0005291095.tif 000317
【１０２７】
密封した管の中で、1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(10.0g, 54.0mmol)を100mLのTHFに溶解させた。K2CO3(11.2g, 81.0mmol)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(11.3g, 64.8mmol)を添加し、その反応物を16時間85℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、固体を濾過し、DCMで洗浄した。H2O浴を30℃を超えて加熱しないように注意しながら、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルは、それ以上精製することなく、次のステップに移した。
【１０２８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48(dt, JHF=47.8Hz, J=4.9Hz, 2H) 3.24-3.28(m, 4H) 2.57(dt, JHF=28.7, J=4.9Hz, 2H) 2.31-2.36(m, 4H) 1.34(s, 9H)。
【１０２９】
ステップ(B)：  1-(2-フルオロエチル)ピペラジン
【化３１６】
0005291095.tif 000318
【１０３０】
粗製の4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルを40mLのMeOHと40mLの37% HClに溶解させた。反応物を1時間撹拌した。固形K2CO3で注意深く中和し、H2O浴を30℃を超えて加熱しないように注意しながら、減圧下に濃縮した。得られた残渣を取ってジエチルエーテルの中に入れ、固体を濾過し、ジエチルエーテル及びDCMで数回洗浄した。再度H2O浴を30℃を超えて加熱しないように注意しながら、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物1-(2-フルオロエチル)ピペラジン(5.2g, 2つのステップ全体で73%)を得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
【１０３１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40-4.57(m, 2H), 2.64-2.73(m, 4H), 2.53-2.61(m, 1H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.29-2.40(m, 4H)。
【１０３２】
ステップ(C)：  4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化３１７】
0005291095.tif 000319
【１０３３】
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(15.7g, 78.7mmol)及び1-(2-フルオロエチル)ピペラジン(5.2g, 39mmol)を50mLの1,2-DCEに溶解させた。HOAc(3.4mL, 59mmol)及びTEA(5.5mL, 39mmol)を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.5g, 59.0mmol)を添加した。その反応物を3時間撹拌した。TLCは、出発物質が存在していることを示した。従って、追加の1.5eq(12.5g, 59.0mmol)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物からの泡立ちが止むまで、飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加した。次いで、水層をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(10.2g, 82%)を得た。
【１０３４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.39-4.57(m, 2H), 3.90(d, J=12.46Hz, 2H), 2.61-2.73(m, 2H), 2.47-2.61(m, 2H), 2.36-2.47(m, 8H), 2.24-2.35(m, 1H), 1.69(d, J=12.46Hz, 2H), 1.37(s, 9H), 1.14-1.26(m, 2H)。
【１０３５】
ステップ(D)：  1-(2-フルオロエチル)-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン
【化３１８】
0005291095.tif 000320
【１０３６】
4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(10.2g, 32.3mmol)を40mLのMeOHと40mLの37% HClに溶解させた。反応物を1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、次いで、生成物のHCl塩を可溶化するために少量のH2Oを添加した。全てが溶液状態になったとき、固形K2CO3を添加して中和した。次いで、その混合物を減圧下に濃縮して、H2Oを除去した。残渣を取ってDCMの中に入れた。固体を濾過し、20% MeOH/DCMで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を取ってジエチルエーテルの中に入れた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液を合して減圧下に濃縮して、それ以上精製することなく、所望の生成物を2つのクロップで得た(2.42g 及び 1.85g)。バッチを一緒にして、ステップ(D)の標題化合物(4.3g, 68%)を得た。
【１０３７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40-4.58(m, 2H), 3.15(s, 1H), 2.91(d, J=12.1Hz, 2H), 2.35-2.59(m, 12H), 2.15(tt, J=11.36, 3.67Hz, 1H), 1.63(d, J=12.10Hz, 2H), 1.19(qd, J=11.85, 4.03Hz, 2H)。
【１０３８】
ステップ(E)：  1-{1-[2,5-ビス(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-(2-フルオロエチル)ピペラジン
【化３１９】
0005291095.tif 000321
【１０３９】
4-クロロ-2,5-ジメトキシニトロベンゼン(1.0g, 4.6mmol)をDMSO(10mL)に溶解させた。K2CO3(0.953g, 6.9mmol)及び1-(2-フルオロエチル)-4-(4-ピペリジニル)ピペラジン(0.989g, 4.6mmol)を添加し、その反応混合物を80℃に加熱し、60時間撹拌した。次いで、その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、EtOAc(2×)で抽出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(E)の標題化合物(1.36g, 75%)を得た。MS(M+H, ES+) 397。
【１０４０】
ステップ(F)：  4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリン
【化３２０】
0005291095.tif 000322
【１０４１】
1-{1-[2,5-ビス(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-(2-フルオロエチル)ピペラジン(1.36g, 3.43mmol)をEtOH(50mL)の中に入れ、溶解性を補助するためにEtOAcを添加した。触媒である炭素担持5%硫化白金(140mg)を添加した。その反応物を、50psiのH2ガス下、フィッシャー-ポーター水素化装置の上に置き、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、それ以上精製することなく、ステップ(F)の標題化合物を得た(1.2g, 95%)。
【１０４２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.42(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.53(t, J=4.9Hz, 1H), 4.41(t, J=4.9Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.15(s, 2H), 2.57(t, J=4.8Hz, 1H), 2.49-2.51(m, 1H), 2.45-2.48(m, 6H), 2.42(d, J=13.4Hz, 4H), 2.17(t, J=11.3Hz, 1H), 1.73(d, J=11.0Hz, 2H), 1.46(qd, J=11.7, 3.5Hz, 2H)。
【１０４３】
ステップ(G)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)-アニリン(0.190g, 0.520mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、濃HCl(4滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を取ってDCMの中に入れ、塩基性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、得られた固体を、DCM及びヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、減圧乾燥させて、標題化合物(0.110g, 32%)を得た。
【１０４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.24(d, J=5.1Hz, 1H), 8.04(d, J=7.9Hz, 1H), 7.83(d, J=7.9Hz, 1H), 7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 7.61(t, J=7.8Hz, 1H), 7.26-7.53(m, 3H), 7.13-7.27(m, 2H), 6.84-7.08(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.50(d, J=5.1Hz, 1H), 4.56(t, J=4.9Hz, 1H), 4.45(t, J=4.9Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.36-3.53(m, 2H), 2.37-2.74(m, 12H), 2.13-2.36(m, 1H), 1.70-1.94(m, 2H), 1.39-1.69(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 792。
【１０４５】
実施例(112)：   3-[3-(2-{[5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３２１】
0005291095.tif 000323
【１０４６】
ステップ(A)：  4-(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化３２２】
0005291095.tif 000324
【１０４７】
DCE(150mL)中で1-boc-4-ピペリドン(10.0g, 50.2mmol)と1-ピペラジン-カルボン酸ベンジル(19.3mL, 100.4mmol)とHOAc(4.3mL, 75.3mmol)とTEA(7.0mL, 50.2mmol)を合し、それを室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.0g, 75.3mmol)を添加した。その反応物を3時間撹拌し、その時点で、TLCは、出発物質が消費されたことを示す。その反応物をNaHCO3でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製物質をDCMで希釈し、予め充填されているシリカゲル固体ローディングカートリッジに吸着させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物を得た(収率は求められなかった)。
【１０４８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.04-7.52(m, 5H), 5.02(s, 2H), 3.74-4.05(m, 2H), 3.06-3.49(m, 4H), 2.63(br. s., 2H), 2.22-2.50(m, 5H), 1.64(d, J=12.1Hz, 2H), 1.07-1.27(m, 2H), 1.34(s, 9H)。
【１０４９】
ステップ(B)：  4-(4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチルビス(トリフルオロアセテート)塩
【化３２３】
0005291095.tif 000325
【１０５０】
先のステップからの4-(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチルをDCM(60mL)に溶解させ、0℃に冷却した。TFA(20mL)を添加した。その反応物を1時間撹拌した。TLCは、出発物質が残っていないことを示した。回転蒸発器でDCM及びTFAを除去して、ステップ(B)の標題化合物(ビス-TFA塩であると推定される)を得た(14.0g, 2つのステップ全体で53%)。これは、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
【１０５１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03-7.40(m, 5H), 5.02(s, 2H), 2.93-4.16(m, 7H), 2.11-2.82(m, 7H), 1.06-1.88(m, 4H)。
【１０５２】
ステップ(C)：  4-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化３２４】
0005291095.tif 000326
【１０５３】
先に記載したバッチと異なるバッチからの1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼン(2.0g, 9.7mmol)をDMSO(50mL)とK2CO3(6.7g, 49mmol)に溶解させ、4-(4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチルビス(トリフルオロアセテート)塩(5.1g, 9.7mmol)を添加した。その反応物を一晩撹拌した。H2Oの中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×)。有機層を合してH2Oで逆抽出し(5×)、次いで、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(C)の標題化合物(4.95g, 100%)を得た。
【１０５４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96(s, 1H), 7.00-7.52(m, 5H), 6.76(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.54(d, J=12.1Hz, 2H), 3.17-3.47(m, 4H), 2.76(t, J=11.4Hz, 2H), 2.23-2.63(m, 5H), 1.82(d, J=11.5Hz, 2H), 1.54(qd, J=11.7, 3.0Hz, 2H)。
【１０５５】
ステップ(D)：  1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン
【化３２５】
0005291095.tif 000327
【１０５６】
4-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(4.95g, 12.9mmol)を50mLのTFAに溶解させ、週末を通して50℃に加熱した。減圧下にTFAを除去した。EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和した。水層をEtOAcで抽出した(3×)。有機相を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をEtOAcを用いて摩砕し、濾過し、乾燥させて、ステップ(D)の標題化合物(2.86g, 80%)を得た。MS(M+H, ES+) 355。
【１０５７】
ステップ(E)：  1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-(2-フルオロエチル)ピペラジン
【化３２６】
0005291095.tif 000328
【１０５８】
1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(0.050g, 1.41mmol)、1-フルオロエチルヨージド(0.229mL, 2.82mmol)及びNa2CO3(0.179g, 1.69mmol)をアセトニトリル(10mL)の中に入れ、70℃に加熱し、一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、次いで、予め充填されているシリカゲルカートリッジの上に注ぎ、カートリッジを通して空気を吸引濾過することにより乾燥させた。次いで、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(E)の題化合物(0.370g, 65%)を得た。MS(M+H, ES+) 401。
【１０５９】
ステップ(F)：  5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン
【化３２７】
0005291095.tif 000329
【１０６０】
1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-(2-フルオロエチル)ピペラジン(0.370g, 0.923mmol)をEtOH(50mL)の中に入れ、溶解性を補助するためにEtOAcを添加した。触媒である炭素担持5%硫化白金(150mg)を添加した。その反応物を、50psiのH2ガス下、フィッシャー-ポーター水素化装置の上に置き、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮して、それ以上精製することなく、ステップ(F)の標題化合物(0.300g, 88%)を得た。
【１０６１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.62(d, J=7.0Hz, 2H), 4.51-4.79(m, 3H), 4.37-4.51(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.95-3.21(m, 2H), 2.20-2.80(m, 13H), 1.72-1.85(m, 2H), 1.37-1.61(m, 2H)。
【１０６２】
ステップ(G)：  3-[3-(2-{[5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチル-オキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(0.192g, 0.520mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.203g, 1.04mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、一晩80℃に加熱した。反応が完結したことがMSによって示されたとき、それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含んでいる画分を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.040g, 12%)を得た。
【１０６３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.44(br. s., 1H), 8.58(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.28(d, J=5.3Hz, 1H), 8.05(d, J=8.1Hz, 1H), 7.78-7.95(m, 2H), 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.33-7.45(m, 1H), 7.11-7.28(m, 2H), 7.03(t, J=7.0Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.55(d, J=5.3Hz, 1H), 4.57(t, J=4.9Hz, 1H), 4.45(t, J=4.9Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.08-3.51(m, 2H), 2.09-2.92(m, 13H), 1.72-2.00(m, 2H), 1.41-1.72(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 796。
【１０６４】
実施例(113)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３２８】
0005291095.tif 000330
【１０６５】
ステップ(A)：  5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェノール
【化３２９】
0005291095.tif 000331
【１０６６】
3-フルオロ-4-メチルフェノール(3.66g, 29.0mmol)をDCE(32mL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.935g, 2.90mmol)を添加した。70% HNO3(3.7mL, 58mmol)をH2O(33mL)で希釈して、7% HNO3溶液とした。この溶液を該反応混合物に添加し、次いで、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その時点で、TLCにより、反応が完結したと判断された。その反応物をH2Oの中に注ぎ入れ、DCM(3×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(A)の標題化合物(2.83g, 57%)を得た。
【１０６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.10(s, 1H), 7.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85(d, J=11.0Hz, 1H), 2.13(s, 3H)。
【１０６８】
ステップ(B)：  5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化３３０】
0005291095.tif 000332
【１０６９】
5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェノール(2.83g, 16.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させた。K2CO3(3.4g, 25mmol)及びヨードメタン(1.2mL, 20mmol)を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物をH2Oの中に注ぎ入れ、固体が粉砕されるまで撹拌した。その固体を濾過し、風乾して、それ以上精製することなく、標題化合物(2.76g, 90%)を得た。
【１０７０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(d, J=8.1Hz, 1H), 7.25(d, J=11.7Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.19(d, J=1.5Hz, 3H)。
【１０７１】
ステップ(C)：  4-{1-[2-メチル-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化３３１】
0005291095.tif 000333
【１０７２】
5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェニルメチルエーテル(2.76g, 14.9mmol)をDMSO(50mL)に溶解させ、K2CO3(10.3g, 74.5mmol)及び4-(4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチルビス(トリフルオロアセテート)塩(実施例(112)のステップ(B))(8.0g, 15mmol)を添加した。その反応物を一晩撹拌した。H2Oの中に注ぎ入れ、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合してH2O(5×)で逆抽出した。次いで、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(C)の標題化合物(4.6g, 66%)を得た。
【１０７３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72(s, 1H), 7.03-7.46(m, 5H), 6.64(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.06-3.59(m, 6H), 2.67(t, J=11.5Hz, 2H), 2.26-2.57(m, 5H), 2.15(s, 3H), 1.81(d, J=11.5Hz, 2H), 1.36-1.68(m, 2H)。
【１０７４】
ステップ(D)：  4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-5-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリン
【化３３２】
0005291095.tif 000334
【１０７５】
実施例(112)のステップ(D)-(F)について記載されている方法と同様の方法で、4-{1-[2-メチル-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジンカルボン酸フェニルメチルから、3ステップで、ステップ(D)の標題化合物(0.300g, 0.856mmol, 最終ステップにおいて88%)を調製した。
【１０７６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.53(s, 1H), 6.41(s, 1H), 4.52-4.69(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 4.33(t, J=5.1Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 2.83-3.04(m, 2H), 2.30-2.75(m, 15H), 2.04(s, 3H), 1.69-1.94(m, 2H)。
【１０７７】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-5-メチル-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.110g, 0.142mmol, 33%)を調製した。
【１０７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.21-9.57(m, 1H), 8.46(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.23(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05(d, J=7.7Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7Hz, 1H), 7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.53(m, 3H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 6.90-7.08(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.49(d, J=5.1Hz, 1H), 4.57(t, J=4.8Hz, 1H), 4.37-4.50(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.20-3.33(m, 2H), 2.97-3.16(m, 2H), 2.36-2.72(m, 10H), 2.21-2.36(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.76-1.91(m, 2H), 1.46-1.68(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 776。
【１０７９】
実施例(114)：  3-[3-(2-{[5-クロロ-2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド
【化３３３】
0005291095.tif 000335
【１０８０】
ステップ(A)：  1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]ピペラジン
【化３３４】
0005291095.tif 000336
【１０８１】
1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(実施例(112)のステップ(D))(0.050g, 1.41mmol)をTHF(10mL)の中に入れ、メチルビニルスルホン(0.371mL, 4.23mmol)を添加した。出発物質を可溶化するためにDMSOを添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。反応は完結しなかった。次の3日間にわたり、30当量のさらなるメチルビニルスルホンを添加した。次いで、その反応物を週末を通して撹拌した。反応混合物を予め充填されているシリカゲルカートリッジの上に注ぎ、カートリッジを通して空気を真空吸引することにより乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィーに付して、ステップ(A)の標題化合物(0.370g, 57%)を得た。MS(M+H, ES+) 461。
【１０８２】
ステップ(B)：  5-クロロ-2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリン
【化３３５】
0005291095.tif 000337
【１０８３】
実施例(112)のステップ(F)について記載されている方法と同様の方法で、1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジンからステップ(B)標題化合物(0.192g, 0.445mmol, 56%)を調製した。
【１０８４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.60(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.58(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.16-3.28(m, 4H), 3.01-3.11(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.63(t, J=6.8Hz, 2H), 2.29-2.57(m, 10H), 2.13-2.25(m, 1H), 1.75(d, J=10.8Hz, 2H), 1.37-1.61(m, 2H)。
【１０８５】
ステップ(C)：  3-[3-(2-{[5-クロロ-2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例(112)ステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに5-クロロ-2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.133g, 0.155mmol, 42%)を調製した。
【１０８６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.44(br. s., 1H), 8.57(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.28(d, J=5.3Hz, 1H), 8.05(d, J=7.9Hz, 1H), 7.78-7.96(m, 2H), 7.74(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.32-7.54(m, 2H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.55(d, J=5.3Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.19-3.34(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.59-2.77(m, 4H), 2.19-2.58(m, 9H), 1.84(dd, J=10.6, 0.9Hz, 2H), 1.44-1.71(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 856。
【１０８７】
実施例(115)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３３６】
0005291095.tif 000338
【１０８８】
実施例(114)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(114)のステップ(A)で記載されている手順において、1-{1-[2-クロロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジンの代わりに1-{1-[2-メチル-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}ピペラジン(実施例(113)のステップ(D)において記載されている中間体)を使用した〕、標題化合物(0.257g, 0.307mmol, 最終ステップにおいて71%)を調製した。
【１０８９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20(s, 1H), 9.37(br. s., 1H), 8.43(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.20(d, J=5.3Hz, 1H), 8.02(d, J=7.9Hz, 1H), 7.79(d, J=7.7Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 7.57(t, J=7.7Hz, 3H), 7.27-7.51(m, 2H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 6.95(t, J=6.8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.46(d, J=5.1Hz, 1H), 3.75(s, 4H), 3.24(t, J=6.9Hz, 2H), 3.06(d, J=10.8Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 2.54-2.79(m, 4H), 2.32-2.54(m, 6H), 2.20-2.32(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.81(d, J=11.5Hz, 2H), 1.34-1.69(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 834。
【１０９０】
実施例(116)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化３３７】
0005291095.tif 000339
【１０９１】
ステップ(A)：  2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン
【化３３８】
0005291095.tif 000340
【１０９２】
50mLのDMF中の5-フルオロ-2-ニトロフェノール(8.3g, 52.83mmol)にK2CO3(14.6g, 105.7mmol)及びヨウ化エチル(8.53mL, 105.7mmol)を添加した。その混合物を密封管内で60℃で24時間撹拌した。その混合物を500mLのH2Oの中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させて、ステップ(A)の標題化合物(9.69g, 52.33mmol, 99%)を得た。
【１０９３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.88-7.94(m, 1H), 6.71-6.77(m, 1H), 6.66-6.71(m, 1H), 4.11-4.19(m, 2H), 1.45-1.51(m, 3H)。
【１０９４】
ステップ(B)：  2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン
【化３３９】
0005291095.tif 000341
【１０９５】
実施例(112)のステップ(C)-(F)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(112)のステップ(C)において、1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを使用した〕、ステップ(B)の標題化合物(0.590g, 1.68mmol, 最後の2つのステップ全体で58%)を調製した。
【１０９６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.39-6.55(m, 2H), 6.24(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 4.53(t, J=4.9Hz, 1H), 4.41(t, J=4.9Hz, 1H), 4.31(t, J=4.9Hz, 2H), 4.13(br. s., 2H), 3.92(q, J=7.0Hz, 2H), 3.31-3.50(m, 2H), 2.57(t, J=4.9Hz, 1H), 2.31-2.53(m, 9H), 2.09-2.25(m, 1H), 1.76(d, J=12.1Hz, 2H), 1.45(qd, J=11.8, 3.3Hz, 2H), 1.21-1.34(m, 3H)。
【１０９７】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(112)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.042g, 0.054mmol, 13%)を調製した。
【１０９８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.20(s, 1H), 9.34(d, J=5.9Hz, 1H), 8.32(d, J=8.8Hz, 2H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.01(d, J=7.9Hz, 1H), 7.78(d, J=7.9Hz, 1H), 7.70(d, J=9.2Hz, 1H), 7.57(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.50(m, 3H), 7.17(t, J=8.1Hz, 2H), 6.93(t, J=6.9Hz, 1H), 6.62(d, J=1.8Hz, 1H), 6.36-6.55(m, 2H), 4.53(t, J=4.9Hz, 1H), 4.41(t, J=4.9Hz, 1H), 4.02(q, J=6.8Hz, 2H), 3.67(d, J=11.9Hz, 2H), 3.27(m, 2H), 2.54-2.76(m, 2H), 2.31-2.50(m, 8H), 2.17-2.31(m, 1H), 1.67-1.91(m, 2H), 1.36-1.66(m, 2H), 1.20(t, J=7.0Hz, 3H)。MS(M+H, ES+) 776。
【１０９９】
実施例(117)：  3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(エチルオキシ)フェニル]-アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３４０】
0005291095.tif 000342
【１１００】
ステップ(A)：  4-{4-[4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(エチルオキシ)アニリン
【化３４１】
0005291095.tif 000343
【１１０１】
実施例(112)のステップ(C)-(F)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(112)のステップ(C)において、1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを使用した；
(b)  実施例(112)のステップ(E)で記載されているアルキル化において、1-フルオロエチルヨージドの代わりに1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(0.570g, 1.43mmol, 最終ステップにおいて62%)を調製した。
【１１０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81(d, J=9.3Hz, 1H), 6.52(dd, J=9.5, 2.2Hz, 1H), 6.44(d, J=2.2Hz, 1H), 5.81-6.32(m, 1H), 4.13(q, J=7.0Hz, 2H), 3.97(d, J=13.2Hz, 2H), 2.89(t, J=11.8Hz, 2H), 2.64(td, J=15.7, 4.3Hz, 2H), 2.25-2.53(m, 11H), 1.77(d, J=11.9Hz, 2H), 1.23-1.52(m, 5H)。
【１１０３】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに4-{4-[4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(エチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.285g, 0.359mmol, 83%)を調製した。
【１１０４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.36(td, J=2.8, 1.7Hz, 1H), 8.34(d, J=10.6Hz, 2H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.04(d, J=7.7Hz, 1H), 7.81(d, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.33-7.52(m, 3H), 7.12-7.28(m, 2H), 6.87-7.08(m, 1H), 6.64(d, J=2.2Hz, 1H), 6.39-6.58(m, 2H), 6.11(tt, JHF=56.0, J=4.4Hz, 1H), 3.84-4.17(m, 2H), 3.69(d, J=12.6Hz, 2H), 3.06-3.42(m, 2H), 2.56-2.80(m, 4H), 2.38-2.57(m, 6H), 2.19-2.39(m, 1H), 1.72-1.92(m, 2H), 1.38-1.66(m, 2H), 1.23(t, J=7.0Hz, 3H)。MS(M+H, ES+) 794。
【１１０５】
実施例(118)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化３４２】
0005291095.tif 000344
【１１０６】
ステップ(A)：  2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン
【化３４３】
0005291095.tif 000345
【１１０７】
実施例(112)のステップ(C)-(F)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(112)のステップ(C)において、1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを使用した；
(b)  実施例(112)のステップ(E)で記載されているアルキル化において、70℃での1-フルオロエチルヨージドの代わりに50℃での1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンを使用した；
(c  実施例(112)のステップ(F)で記載されているニトロの還元において、炭素担持5%硫化白金の代わりに炭素担持10%パラジウムを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(0.760g, 1.90mmol, 最終ステップにおいて90%)を調製した。
【１１０８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.46(d, J=8.4Hz, 1H), 6.42(d, J=2.0Hz, 1H), 6.24(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 4.13(br. s., 2H), 3.92(q, J=6.9Hz, 2H), 3.36(d, J=12.1Hz, 2H), 2.25-2.59(m, 14H), 2.09-2.24(m, 1H), 1.76(d, J=11.7Hz, 2H), 1.45(qd, J=11.8, 3.2Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H)。
【１１０９】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例(112)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.142g, 0.172mmol, 40%)を調製した。
【１１１０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.24-9.51(m, 1H), 8.34(d, J=9.5Hz, 2H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H), 8.04(d, J=7.7Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.73(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.53(m, 3H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 6.87-7.04(m, 1H), 6.65(d, J=1.8Hz, 1H), 6.39-6.54(m, 2H), 4.05(q, J=6.9Hz, 2H), 3.57-3.84(m, 2H), 3.15-3.44(m, 2H), 2.56-2.71(m, 2H), 2.34-2.57(m, 10H), 2.19-2.34(m, 1H), 1.75-1.94(m, 2H), 1.41-1.59(m, 2H), 1.23(t, J=7.0Hz, 3H)。MS(M+H, ES+) 826。
【１１１１】
実施例(119)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(エチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３４４】
0005291095.tif 000346
【１１１２】
ステップ(A)：  2-(エチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリン
【化３４５】
0005291095.tif 000347
【１１１３】
実施例(112)のステップ(C)-(D)及び実施例(114)のステップ(A)-(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：実施例(112)のステップ(C)で記載されている手順において、1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(0.370g, 0.901mmol, 最終ステップにおいて79%)を調製した。
【１１１４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.39-6.55(m, 2H), 6.27(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.15(br. s., 2H), 3.94(q, J=6.8Hz, 2H), 3.34-3.44(m, 2H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.65(t, J=6.7Hz, 2H), 2.33-2.57(m, 10H), 2.11-2.25(m, 1H), 1.78(dd, J=11.6, 1.4Hz, 2H), 1.39-1.58(m, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
【１１１５】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(エチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.220g, 0.263mmol, 61%)を調製した。
【１１１６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 8.34(d, J=9.5Hz, 2H), 8.22(d, J=5.1Hz, 1H), 8.04(d, J=7.5Hz, 1H), 7.81(d, J=7.5Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.33-7.53(m, 3H), 7.20(t, J=8.0Hz, 2H), 6.81-7.07(m, 1H), 6.64(br. s., 1H), 6.37-6.55(m, 2H), 4.05(q, J=6.9Hz, 2H), 3.69(d, J=11.2Hz, 2H), 3.25(t, J=6.5Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.56-2.79(m, 4H), 2.34-2.47(m, 8H), 2.21-2.34(m, 1H), 1.82(d, J=10.1Hz, 2H), 1.38-1.59(m, 2H), 1.23(t, J=6.8Hz, 3H)。MS(M+H, ES+) 836。
【１１１７】
実施例(120)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３４６】
0005291095.tif 000348
【１１１８】
ステップ(A)：  5-フルオロ-2-ニトロフェニル 2,2,2-トリフルオロエチルエーテル
【化３４７】
0005291095.tif 000349
【１１１９】
5-フルオロ-2-ニトロフェノール(3.07g, 19.5mmol)を炭酸セシウム(7.62g, 23.4mmol)と一緒に50mLのDMSOに溶解させ、撹拌した。2,2,2,-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(5.00g, 21.5mmol)を5mLのDMSOと一緒に添加した。その反応物を一晩撹拌し、50mLのH2Oでクエンチした。その混合物を1:1のジエチルエーテル/ヘキサン及びH2Oの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層を10% K2CO3(水性)(2×)、H2O及びブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2.95g(63%)のステップ(A)の標題化合物を得た。
【１１２０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.06(dd, J=9.0, 6.0Hz, 1H), 7.45(dd, J=10.7, 2.5Hz, 1H), 7.08(ddd, J=9.0, 7.9, 2.6Hz, 1H), 4.97(q, J=8.6Hz, 2H)。
【１１２１】
ステップ(B)：  1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジノール
【化３４８】
0005291095.tif 000350
【１１２２】
5-フルオロ-2-ニトロフェニル2,2,2-トリフルオロエチルエーテル(1.48g, 6.19mmol)をK2CO3(1.11g, 8.03mmol)及び4-ヒドロキシピペリジン(0.657g, 6.50mmol)と一緒に30mLのDMSOに溶解させた。その反応物を2.5日間撹拌し、H2Oでクエンチした。その混合物をEtOAcとH2Oの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をH2O(2×)及びブライで洗浄した。その有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.83g(92%)のステップ(B)の標題化合物を得た。
【１１２３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, J=9.5Hz, 1H), 6.63(dd, J=9.5, 2.4Hz, 1H), 6.55(d, J=2.4Hz, 1H), 4.88(q, J=8.8Hz, 2H), 4.72(d, J=4.2Hz, 1H), 3.65-3.84(m, 3H), 3.16(ddd, J=13.3, 9.8, 2.9Hz, 2H), 1.74(br. s., 2H), 1.28-1.43(m, 2H)。
【１１２４】
ステップ(C)：  1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジノン
【化３４９】
0005291095.tif 000351
【１１２５】
40mLのDCM中の塩化オキサリル(4.3mL, DCM中2.0M, 8.6mmol)を撹拌しながら-78℃に冷却した。DMSO(1.2mL, 17mmol)を、内部反応温度が-70℃未満に維持されるような速度で、添加漏斗を介して滴下して加えた。10分間経過した後、8mLのDMSOと20mLのDCMの中の1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジノール(1.83g, 5.71mmol)を、内部反応温度が-70℃未満に維持されるような速度で、添加漏斗を介して滴下して加えた。その添加漏斗を10mLのDCMで濯ぎ洗った。その反応物を1時間撹拌した。TEA(4.0mL, 29mmol)を添加漏斗を介して滴下して加え、その反応物を室温まで昇温させた。その反応物をH2Oの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その水層を飽和NaHCO3(水性)の中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。DCM層をH2O及びブラインで洗浄した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製物質を、2:1のジエチルエーテル/EtOAcを用いて摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。黄色の固体を集めて、1.63g(90%)のステップ(C)の標題化合物を得た。
【１１２６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.94(d, J=9.2Hz, 1H), 6.70(dd, J=9.5, 2.6Hz, 1H), 6.63(d, J=2.6Hz, 1H), 4.94(q, J=8.8Hz, 2H), 3.82(t, J=6.0Hz, 4H), 3.02-3.13(m, 2H), 1.16(t, J=7.3Hz, 2H)。
【１１２７】
ステップ(D)：  4-(1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化３５０】
0005291095.tif 000352
【１１２８】
1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジノン(1.63g, 5.12mmol)を20mLのアセトニトリルに撹拌しながら溶解させた。HOAc(0.44mL, 7.7mmol)を添加し、20mLのトルエンを添加した。TEA(1.78mL, 12.8mmol)を添加した後、1-Boc-ピペラジン(1.91g, 10.3mmol)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.71g, 12.8mmol)を添加した。1時間経過した後、40mLのアセトニトリル及び20mLのトルエンを添加し、その反応物を一晩撹拌した。その反応物を1N NaOHでクエンチし、H2OとEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.35g(54%)のステップ(D)の標題化合物を得た。
【１１２９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=9.5Hz, 1H), 6.63(dd, J=9.6, 2.3Hz, 1H), 6.56(d, J=2.2Hz, 1H), 4.88(q, J=8.7Hz, 2H), 3.98-4.10(m, 2H), 3.27(s, 4H), 2.84-2.97(m, 2H), 2.33-2.55(m, 5H), 1.76(br. s., 2H), 1.29-1.45(m, 11H)。
【１１３０】
ステップ(E)：  1-(1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジニル)ピペラジン
【化３５１】
0005291095.tif 000353
【１１３１】
4-(1-{4-ニトロ-3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}-4-ピペリジニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(1.35g, 2.76mmol)を40mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。TFA(10.0mL, 130mmol)をシリンジを介して添加した。その反応物を3時間撹拌し、0℃に冷却した。その反応物を20mLの6N NaOH(水性)でクエンチした。pHが約9になるまで、飽和NaHCO3(水性)を添加した。その混合物をH2OとDCMの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その水層を、4:1のDCM/iPrOH(2×)及び4:1のEtOAc/iPrOHで洗浄した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.879g(82%)のステップ(E)の標題化合物を得た。
【１１３２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.85(d, J=9.5Hz, 1H), 6.63(dd, J=9.5, 2.4Hz, 1H), 6.55(d, J=2.4Hz, 1H), 4.88(q, J=8.7Hz, 2H), 4.02(d, J=13.6Hz, 2H), 2.84-2.98(m, 2H), 2.56-2.67(m, 4H), 2.26-2.49(m, 5H), 1.96(br. s., 1H), 1.70-1.84(m, 2H), 1.38(d, J=8.2Hz, 2H)。
【１１３３】
ステップ(F)：  2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン
【化３５２】
0005291095.tif 000354
【１１３４】
実施例(114)のステップ(A)-(B)について記載されている方法と同様の方法で、ステップ(F)の標題化合物(0.460g, 0.990mmol, 最終ステップにおいて86%)を調製した。
【１１３５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.52-6.60(m, 2H), 6.39(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 4.64(q, J=9.0Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 3.43(d, J=12.1Hz, 2H), 3.15-3.29(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.65(t, J=6.8Hz, 2H), 2.35-2.59(m, 12H), 2.11-2.26(m, 1H), 1.67-1.85(m, 2H), 1.34-1.61(m, 2H)。
【１１３６】
ステップ(G)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.188g, 0.211mmol, 49%)を調製した。
【１１３７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24(s, 1H), 9.32(dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.05(d, J=7.7Hz, 1H), 7.79(d, J=7.9Hz, 1H), 7.72(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.35-7.53(m, 2H), 7.32(d, J=8.6Hz, 1H), 7.20(t, J=8.1Hz, 2H), 6.94(t, J=6.6Hz, 1H), 6.79(d, J=2.2Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.47(d, J=5.1Hz, 1H), 4.72(q, J=8.9Hz, 2H), 3.75(d, J=12.5Hz, 2H), 3.26(t, J=6.7Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 2.57-2.80(m, 4H), 2.42(d, J=2.0Hz, 8H), 2.18-2.35(m, 1H), 1.82(d, J=11.4Hz, 2H), 1.33-1.63(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 890。
【１１３８】
実施例(121)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-3-オキソ-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３５３】
0005291095.tif 000355
【１１３９】
ステップ(A)：  4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2-ピペラジノン
【化３５４】
0005291095.tif 000356
【１１４０】
1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジノン(実施例(57)のステップ(B))(1.00g, 4.00mmol)及び2-ピペラジノン(0.801g, 8.00mmol)を50mLのトルエン及び25mLのアセトニトリルに撹拌しながら溶解させた。TEA(1.40mL, 9.97mmol)及びHOAc(0.34mL, 5.9mmol)をシリンジを介して添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.12g, 10.0mmol)を等しい4つの量に分けて1時間かけて添加した。その反応物を一晩撹拌し、約50mLの1N NaOH溶液及び50mLのMeOHを添加することによりクエンチした。その混合物を10分間撹拌し、H2OとEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してDCMで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.970g(73%)のステップ(A)の標題化合物を得た。
【１１４１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.83(d, J=9.5Hz, 1H), 7.68(br. s., 1H), 6.55(dd, J=9.5, 2.4Hz, 1H), 6.46(d, J=2.56Hz, 1H), 4.07-3.94(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.07(br. s., 2H), 3.00(s, 2H), 2.97-2.86(m, 2H), 2.66-2.37(m, 3H), 1.87-1.75(m, 2H), 1.48-1.32(m, 2H)。
【１１４２】
ステップ(B)：  1-(2-フルオロエチル)-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2-ピペラジノン
【化３５５】
0005291095.tif 000357
【１１４３】
NaH(鉱油中60%分散液, 0.174g, 4.35mmol)をヘキサンで2回洗浄した。10mLのDMF及び5mLのTHFをシリンジを介して添加した。20mLのDMFと10mLのTHFの中の4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2-ピペラジノン(0.970g, 2.90mmol)をシリンジを介してゆっくりと添加した。その反応物を45分間撹拌し、1-フルオロ-2-ヨードエタン(0.28mL, 3.4mmol)をシリンジを介して添加した。その反応物を一晩撹拌し、H2Oを添加することによりクエンチした。その混合物をEtOAcとH2Oの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.834g(76%)のステップ(B)の標題化合物を得た。
【１１４４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.83(d, J=9.0Hz, 1H), 6.55(dd, J=9.4, 2.5Hz, 1H), 6.46(d, J=2.4Hz, 1H), 4.55(t, J=4.9Hz, 1H), 4.44(t, J=4.9Hz, 1H), 4.07-3.94(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.58(t, J=4.9Hz, 1H), 3.51(t, J=5.1Hz, 1H), 3.34-3.22(m, 2H), 3.11(s, 2H), 2.99-2.86(m, 2H), 2.68(t, J=5.2Hz, 2H), 2.57-2.46(m, 1H), 1.89-1.76(m, 2H), 1.49-1.32(m, 2H)。
【１１４５】
ステップ(C)：  4-{1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジニル}-1-(2-フルオロエチル)-2-ピペラジノン
【化３５６】
0005291095.tif 000358
【１１４６】
1-(2-フルオロエチル)-4-{1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-ピペリジニル}-2-ピペラジノン(0.832g, 2.19mmol)を50mLのジオキサンに撹拌しながら溶解させ、0℃に冷却した。濃HCl(37%, 15.0mL, 167mmol)中の塩化スズ(II)(1.66g, 8.76mmol)をピペットを介して滴下して加えた。その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物を、pHが10を超えるまで6N NaOH溶液をゆっくりと添加することによりクエンチした。その混合物をEtOAcで抽出し、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.695g(91%)のステップ(C)の標題化合物を得た。
【１１４７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 6.50-6.40(m, 2H), 6.25(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 4.56(t, J=4.9Hz, 1H), 4.44(t, J=4.9Hz, 1H), 4.15(br. s., 2H), 3.69(s, 3H), 3.58(t, J=4.9Hz, 1H), 3.52(t, J=4.9Hz, 1H), 3.44-3.33(m, 2H), 3.32-3.23(m, 2H), 3.10(s, 2H), 2.69(t, J=5.4Hz, 2H), 2.52-2.39(m, 2H), 2.32-2.20(m, 1H), 1.74-1.86(m, 2H), 1.39-1.55(m, 2H)。
【１１４８】
ステップ(D)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-3-オキソ-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(112)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに4-{1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジニル}-1-(2-フルオロエチル)-2-ピペラジノンを使用した〕、標題化合物(0.045g, 0.058mmol, 13%)を調製した。
【１１４９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.04(d, J=7.7Hz, 1H), 7.81(d, J=7.1Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.53(m, 3H), 7.11-7.28(m, 2H), 6.89-7.05(m, 1H), 6.68(d, J=2.0Hz, 1H), 6.37-6.56(m, 2H), 4.60(t, J=4.9Hz, 1H), 4.48(t, J=4.9Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.66-3.77(m, 2H), 3.62(t, J=4.9Hz, 1H), 3.49-3.58(m, 1H), 3.23-3.33(m, 2H), 2.59-2.82(m, 4H), 2.34-2.59(m, 3H), 1.79-1.96(m, 2H), 1.39-1.65(m, 2H)。MS(M+H, ES+) 776。
【１１５０】
実施例(122)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３５７】
0005291095.tif 000359
【１１５１】
実施例(73)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.098g, 0.15mmol, 54%)を調製した。
【１１５２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H), 9.35(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.18(d, J=5.6Hz, 1H), 8.08(d, J=1.6Hz, 1H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.68(d, J=9.2Hz, 1H), 7.44-7.33(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(t, J=8.0Hz, 2H), 6.95-6.92(m, 1H), 6.65(d, J=2.4Hz, 1H), 6.51-6.45(m, 2H), 4.65(d, J=4.0Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.53-3.50(m, 2H), 2.84-2.78(m, 2H), 1.83-1.79(m, 2H), 1.52-1.43(m, 2H)。
【１１５３】
実施例(123)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３５８】
0005291095.tif 000360
【１１５４】
ステップ(A)：  (9aS)-8-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン 
【化３５９】
0005291095.tif 000361
【１１５５】
5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(実施例(22)のステップ(A))(0.318g, 1.86mmol)、(9aS)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩(実施例(87)のステップ(G))(0.190g, 0.880mmol)及びK2CO3(0.614g, 4.44mmol)をDMSO(4mL)の中で室温で一晩撹拌した。その反応物をEtOAcで希釈し、H2O(3×)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(0.196g, 0.660mmol, 76%)を得た。
【１１５６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12-2.24(m, 3H), 2.68(d, J=11.4Hz, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.96(td, J=12.3, 3.3Hz, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.52(td, J=11.5, 2.4Hz, 1H), 3.75(dd, J=11.0, 2.9Hz, 3H), 3.82-3.88(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.97(d, J=13.9Hz, 1H), 6.52(d, J=2.6Hz, 1H), 6.59(dd, J=9.2, 2.6Hz, 1H), 7.87(d, J=9.5Hz, 1H)。
【１１５７】
ステップ(B)：  4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-2-(メチルオキシ)アニリン
【化３６０】
0005291095.tif 000362
【１１５８】
ジオキサン(8mL)とTHF(4mL)の中の(9aS)-8-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン(0.196g, 0.660mmol)を0℃に冷却し、それに、HCl(2.20mL, 水中37%, 24.6mmol)中の塩化スズ(II)(0.544g, 2.86mmol)を滴下して加えた。その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。HCl(4.40mL, H2O中37%, 49.1mmol)中の追加量の塩化スズ(II)(1.00g, 5.27mmol)をその反応物に添加した。TLCによって完結したことが示されたとき、その反応物を0℃に冷却し、6N NaOH(50mL)でクエンチした。その混合物をH2O/EtOAcの中に注ぎ入れ、分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、得られた水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合して脱水し(MgSO4)、濃縮して、ステップ(B)の標題化合物(0.170g, 0.640mmol, 98%)を得た。
【１１５９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47(dt, J=14.9, 6.5Hz, 1H), 1.65-1.74(m, 1H), 2.14-2.25(m, 1H), 2.26-2.31(m, 1H), 2.55-2.66(m, 1H), 2.74(d, J=10.8Hz, 1H), 3.10(t, J=10.4Hz, 1H), 3.17(d, J=11.5Hz, 1H), 3.31(d, J=11.7Hz, 1H), 3.37(q, J=6.2Hz, 1H), 3.47(td, J=11.3, 2.1Hz, 1H), 3.60(t, J=6.7Hz, 1H), 3.63-3.74(m, 4H), 4.41(t, J=5.3Hz, 1H), 4.46(s, 1H), 6.23(dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 6.42-6.50(m, 2H)。
【１１６０】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.092g, 0.13mmol, 40%)を調製した。
【１１６１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21-2.31(m, 4H), 2.67(d, J=11.0Hz, 1H), 2.75(t, J=11.7Hz, 1H), 2.81(d, J=11.0Hz, 1H), 3.11-3.21(m, 1H), 3.46-3.57(m, 2H), 3.64(d, J=11.4Hz, 1H), 3.71-3.78(m, 2H), 3.79(s, 3H), 6.42-6.51(m, 2H), 6.67(d, J=2.2Hz, 1H), 6.94-7.02(m, 1H), 7.20(t, J=8.3Hz, 2H), 7.38-7.49(m, 3H), 7.60(t, J=7.7Hz, 1H), 7.72(d, J=9.2Hz, 1H), 7.81(d, J=7.3Hz, 1H), 8.05(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(d, J=5.5Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.45(s, 1H), 9.39(br. s., 1H), 10.23(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 689。
【１１６２】
実施例(124)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)-ベンズアミド
【化３６１】
0005291095.tif 000363
【１１６３】
実施例(123)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.15mmol, 46%)を調製した。
【１１６４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20-2.31(m, 4H), 2.67(d, J=10.6Hz, 1H), 2.71-2.83(m, 2H), 3.16(t, J=10.5Hz, 1H), 3.46-3.57(m, 2H), 3.64(d, J=10.3Hz, 1H), 3.70-3.79(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.44-6.51(m, 1H), 6.53(d, J=5.5Hz, 1H), 6.67(d, J=2.6Hz, 1H), 6.94(t, J=7.5Hz, 1H), 7.18(t, J=8.1Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 3H), 7.69(d, J=9.2Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.10(d, J=1.8Hz, 1H), 8.20(d, J=5.1Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 9.36(br. s., 1H), 9.78(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 719。
【１１６５】
実施例(125)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(メチルオキシ)-1-ピペリジニル]フェニル}-アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３６２】
0005291095.tif 000364
【１１６６】
実施例(22)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：
(a)  実施例(22)のステップ(B)で記載されている手順において、1,4'-ビピペリジンの代わりに4-(メチルオキシ)ピペリジンを使用した；
(b)  実施例(22)のステップ(D)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における170℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.041g, 0.062mmol, 最終ステップにおいて29%)を調製した。
【１１６７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s, 1H), 9.43-9.36(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.34-8.32(m, 1H), 8.19(d, J=5.5Hz, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.60(at, J=7.7Hz, 1H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.24-7.16(m, 2H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.67(d, J=2.6Hz, 1H), 6.50-6.43(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.91-2.84(m, 2H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.57-1.49(m, 2H)。MS(APCI+, m/z) 662(M+1)。
【１１６８】
実施例(126)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[4-(メチルオキシ)-1-ピペリジニル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３６３】
0005291095.tif 000365
【１１６９】
実施例(125)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む：最終ステップにおいて、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.045g, 0.065mmol, 最終ステップにおいて32%)を調製した。
【１１７０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.39-9.32(m, 1H), 8.43(s, 1H), 8.19(d, J=5.1Hz, 1H), 8.11-8.08(m, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.46-7.35(m, 3H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.69-6.66(m, 1H), 6.55-6.46(m, 2H), 3.98(bs, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.92-2.84(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.58-1.47(m, 2H)。MS(APCI+, m/z) 692(M+1)。
【１１７１】
実施例(127)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}-アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３６４】
0005291095.tif 000366
【１１７２】
ステップ(A)：  5-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化３６５】
0005291095.tif 000367
【１１７３】
1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(5.0g, 21mmol)に0.5N ナトリウムメトキシド(50mL, 25mmol)を添加した。その混合物を60℃で1時間撹拌した。MeOHを回転蒸発させた。得られた粗製生成物をDCM(100mL)に溶解させ、H2Oで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させて、ステップ(A)の標題化合物(5g, 20mmol, 95%)を黄色の固体として得た。
【１１７４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.69(s, 1H), 7.28(s, 1H), 3.95(s, 3H)。
【１１７５】
ステップ(B)：  5-エテニル-4-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化３６６】
0005291095.tif 000368
【１１７６】
40mLのn-プロパノール中の5-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(4.0g, 16mmol)に、PdCl2(dppf)*DCM(0.234g, 0.31mmol)、エテニル(トリフルオロ)ホウ酸カリウム(2.57g, 19.2mmol)及びTEA(1.62g, 16mmol)を添加した。その混合物を3時間100℃ に加熱した。その混合物を250mLのH2Oの中に注ぎ入れ、DCMで抽出し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させて、ステップ(B)の標題化合物(2.73g, 13.84mmol, 86%)を得た。
【１１７７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.64(d, J=9.52Hz, 1H), 7.11(d, J=6.04Hz, 1H), 6.84(dd, J=17.76, 11.17Hz, 1H), 5.95(d, J=17.76Hz, 1H), 5.59(d, J=11.17Hz, 1H), 3.97(s, 3H)。
【１１７８】
ステップ(C)：  1-{2-[2-フルオロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}ピペリジン
【化３６７】
0005291095.tif 000369
【１１７９】
10mLのiPrOH中の5-エテニル-4-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(1.0g, 5.1mmol)にピペリジン(1.3g, 15.2mmol)を添加した。その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(0.81g, 2.87mmol, 57%)を得た。
【１１８０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.59(d, J=8.97Hz, 1H), 7.01(d, J=5.86Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.82-2.88(m, 2H), 2.53-2.58(m, 2H), 2.40-2.48(m, 4H), 1.55-1.61(m, J=5.49, 5.49, 5.49, 5.49Hz, 4H), 1.40-1.47(m, 2H)。
【１１８１】
ステップ(D)：  5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アニリン
【化３６８】
0005291095.tif 000370
【１１８２】
1-{2-[2-フルオロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}ピペリジン(0.81g, 2.87mmol)を100mL容高圧力容器内に置き、30mLのEtOAcに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.559g, 0.143mmol)を添加した後、直ぐにラバーセプタム付けた。そのフラスコの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、その容器をH2(50psi)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物(0.586g, 2.32mmol, 81%)を得た。
【１１８３】
1H NMR(400MHz, CD3OD)-ppm 6.72(d, J=6.96Hz, 1H), 6.46(d, J=11.35Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.13-3.21(m, 4H), 2.93-2.99(m, 2H), 1.82-1.89(m, 4H), 1.62-1.71(m, 2H)。
【１１８４】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2)(100mg, 0.2mmol)、5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アニリン(46mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(92mg, 0.49mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコ(round bottom)に移し、10mLのDCMで希釈した。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで、MeOHから再結晶させて、標題化合物(54mg, 0.076mmol, 37%)を得た。
【１１８５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76(s, 1H), 9.42(d, J=6.96Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.30-8.34(m, 1H), 8.11(s, 1H), 7.80-7.86(m, 1H), 7.77(d, J=8.06Hz, 1H), 7.71(d, J=9.16Hz, 1H), 7.43-7.48(m, 1H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.26(d, J=8.61Hz, 1H), 7.16(t, J=8.06Hz, 2H), 7.00(t, J=6.23Hz, 2H), 6.67(d, J=4.94Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.26-3.27(m, 2H), 2.70(t, J=7.33Hz, 2H), 2.34-2.42(m, 4H), 1.43-1.50(m, J=4.76Hz, 4H), 1.32-1.39(m, 2H)。MS(ESI)：708 [M+H]+。
【１１８６】
実施例(128)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}-アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３６９】
0005291095.tif 000371
【１１８７】
ステップ(A)：  3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}安息香酸メチル
【化３７０】
0005291095.tif 000372
【１１８８】
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル(中間体実施例(3))(300mg, 0.82mmol)、5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アニリン(実施例(127)のステップ(D))(187mg, 0.74mmol)及びp-トルエンスルホン酸(375mg, 1.97mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、10mLのDCMで希釈した。2gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(220mg, 0.38mmol, 46%)を得た。
【１１８９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.51(d, J=6.97Hz, 1H), 8.37-8.39(m, 1H), 8.23-8.30(m, 2H), 8.08-8.11(m, 1H), 7.84-7.87(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74(d, J=8.80Hz, 1H), 7.50(t, J=7.70Hz, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 6.95(t, J=6.97Hz, 1H), 6.76(d, J=6.97Hz, 1H), 6.60(d, J=5.50Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.90(s, 3H), 2.79-2.86(m, 2H), 2.54-2.60(m, 2H), 2.46-2.54(m, 4H), 1.60-1.66(m, J=5.68, 5.68, 5.68, 5.68Hz, 4H), 1.43-1.50(m, J=5.13Hz, 2H)。
【１１９０】
ステップ(B)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
2,6-ジフルオロアニリン(133mg, 1mmol)にTHF中の1N NaHMDS(1mL, 1mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌した。3mLの乾燥THF中の3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}安息香酸メチル(120mg, 0.206mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。1mLのMeOHを添加した後、1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(52mg, 0.0767mmol, 37%)を得た。
【１１９１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.46(d, J=7.33Hz, 1H), 8.21-8.29(m, 3H), 8.11(s, 1H), 8.02(d, J=7.70Hz, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.66(d, J=8.80Hz, 1H), 7.47-7.56(m, 1H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.22(dd, J=8.43, 5.87Hz, 1H), 6.91-7.01(m, 3H), 6.76(d, J=6.60Hz, 1H), 6.63(dd, J=5.32, 3.12Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.79-2.87(m, 2H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.45-2.54(m, 4H), 1.59-1.68(m, 4H), 1.42-1.52(m, 2H)。MS(ESI)：678 [M+H]+。
【１１９２】
実施例(129)：  3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ベンズアミド
【化３７１】
0005291095.tif 000373
【１１９３】
2,4,6-トリフルオロアニリン(127mg, 1mmol)にTHF中の1N NaHMDS(0.9mL, 0.9mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌した。3mLの乾燥THF中の3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}安息香酸メチル(実施例(128)のステップ(A))(100mg, 0.172mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。1mLのMeOHを添加した後、1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(74mg, 0.11mmol, 62%)を得た。
【１１９４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.44(d, J=6.96Hz, 1H), 8.20-8.26(m, 4H), 7.99(dt, J=7.83, 1.40Hz, 1H), 7.74-7.78(m, 2H), 7.62(d, J=8.97Hz, 1H), 7.48(t, J=7.78Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 6.91(td, J=6.87, 1.28Hz, 1H), 6.72-6.78(m, 3H), 6.60(d, J=5.13Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.78-2.84(m, 2H), 2.53-2.58(m, 2H), 2.44-2.53(m, 4H), 1.58-1.65(m, J=5.59, 5.59, 5.59, 5.59Hz, 4H), 1.46(d, J=5.13Hz, 2H)。MS(ESI)：696 [M+H]+。
【１１９５】
実施例(130)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-モルホリニル)エチル]フェニル}-アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化３７２】
0005291095.tif 000374
【１１９６】
ステップ(A)：  4-{2-[2-フルオロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}モルホリン
【化３７３】
0005291095.tif 000375
【１１９７】
10mLのiPrOH中の5-エテニル-4-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(0.43g, 2.2mmol)に、モルホリン(0.56g, 6.54mmol)を添加した。その混合物を、電子レンジ内で、1.5時間180℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(0.4g, 1.41mmol, 64%)を得た。
【１１９８】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.62(d, J=8.80Hz, 1H), 6.99(d, J=6.23Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.70-3.75(m, 4H), 2.87(t, J=7.33Hz, 2H), 2.58-2.66(m, 2H), 2.49-2.56(m, 4H)。
【１１９９】
ステップ(B)：  5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-モルホリニル)エチル]アニリン
【化３７４】
0005291095.tif 000376
【１２００】
4-{2-[2-フルオロ-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}モルホリン(0.4g, 1.4mmol)を100mL容高圧力容器の中に置き、30mLのEtOAcに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.274g, 0.07mmol)を添加した後、直ぐにラバーセプタムを付けた。そのフラスコの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、その容器をH2(50psi)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行って水素を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(B)の標題化合物(0.2g, 0.79, 56%)を得た。
【１２０１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.69(d, J=6.97Hz, 1H), 6.40(d, J=11.36Hz, 1H), 4.97(bs, 2H), 3.86-3.98(m, 2H), 3.78-3.86(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.38-3.49(m, 2H), 3.10-3.21(m, 2H), 2.99-3.10(m, 2H), 2.86-2.97(m, 2H)。
【１２０２】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-モルホリニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2)(100mg, 0.2mmol)、5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-モルホリニル)エチル]アニリン(46mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(92mg, 0.49mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、1mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、MeOHから再結晶させて、標題化合物(61mg, 0.086mmol, 47%)を得た。
【１２０３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.51(d, J=6.97Hz, 1H), 9.28(s, 1H), 8.61(d, J=2.20Hz, 1H), 8.24-8.32(m, 2H), 7.88(dd, J=8.62, 2.38Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.71(d, J=8.80Hz, 1H), 7.32-7.39(m, 1H), 7.16-7.23(m, 1H), 7.14(d, J=8.80Hz, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 6.74(d, J=6.60Hz, 1H), 6.69(d, J=5.13Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.73-3.80(m, 4H), 2.78-2.86(m, 2H), 2.58-2.65(m, 2H), 2.52-2.58(m, 4H)。MS(ESI)：710 [M+H]+。
【１２０４】
実施例(131)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３７５】
0005291095.tif 000377
【１２０５】
ステップ(A)：  5-ブロモ-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化３７６】
0005291095.tif 000378
【１２０６】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(8.0g, 36.4mmol)に0.5N ナトリウムメトキシド(105mL, 52.5mmol)を添加した。その混合物を60℃で1時間撹拌した。MeOHを回転蒸発させた。得られた粗製生成物をDCM(100mL)に溶解させ、H2Oで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させて、ステップ(A)の標題化合物(8.1g, 34.9mmol, 96%)を黄色の固体としてえた。
【１２０７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.74(d, J=8.61Hz, 1H), 7.23(d, J=2.01Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.61, 1.83Hz, 1H), 3.95(s, 3H)。
【１２０８】
ステップ(B)：  5-エテニル-2-ニトロフェニルメチルエーテル
【化３７７】
0005291095.tif 000379
【１２０９】
80mLのn-プロパノール中の5-ブロモ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(8.0g, 34.47mmol)に、PdCl2(dppf)*DCM(0.5g, 0.69mmol)、エテニル(トリフルオロ)ホウ酸カリウム(6.47g, 48.3mmol)及びTEA(3.48g, 34.47mmol)を添加した。その混合物を3時間100℃に加熱した。その混合物を250mLのH2Oの中に注ぎ入れ、DCMで抽出し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(3.58g, 19.98mmol, 58%)を得た。
【１２１０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.82-7.87(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 6.70(dd, J=17.58, 10.80Hz, 1H), 5.87(d, J=17.58Hz, 1H), 5.46(d, J=10.99Hz, 1H), 3.97(s, 3H)。
【１２１１】
ステップ(C)：  1-メチル-4-{2-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}ピペラジン
【化３７８】
0005291095.tif 000380
【１２１２】
10mLのiPrOH中の5-エテニル-2-ニトロフェニルメチルエーテル(0.55g, 3.1mmol)に、1-メチルピペラジン(0.614g, 6.13mmol)及び触媒のヒドロキノン(0.033g, 0.31mmol)を添加した。その混合物を18時間90℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(0.6g, 2.15mmol, 70%)を得た。
【１２１３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.79(d, J=8.24Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.84(dd, J=8.33, 1.19Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.79-2.89(m, 2H), 2.40-2.69(m, 10H), 2.29(s, 3H)。
【１２１４】
ステップ(D)：  2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン
【化３７９】
0005291095.tif 000381
【１２１５】
1-メチル-4-{2-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}ピペラジン(0.6g, 2.15mmol)を100mL容高圧力容器の中に置き、30mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.42g, 0.107mmol)を添加した後、直ぐにラバーセプタムを付けた。そのフラスコの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、その容器をH2(50psi)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物(0.460g, 1.84mmol, 86%)を得た。。
【１２１６】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.60-6.64(m, 3H), 3.82(s, 3H), 3.64(bs, 2H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.38-2.63(m, 10H), 2.29(s, 3H)。
【１２１７】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2)(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(46mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、1mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(97mg, 0.138mmol, 68%)を得た。
【１２１８】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.52(d, J=6.97Hz, 1H), 9.29(s, 1H), 8.63(d, J=2.20Hz, 1H), 8.30(d, J=8.80Hz, 1H), 8.23(d, J=5.13Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.43, 2.57Hz, 1H), 7.66-7.75(m, 2H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.13(d, J=8.80Hz, 1H), 6.94-7.01(m, 2H), 6.84-6.90(m, 1H), 6.78-6.82(m, 2H), 6.64(d, J=5.13Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.92(s, 3H), 2.75-2.86(m, 2H), 2.43-2.74(m, 10H), 2.32(s, 3H)。MS(ESI)：705 [M+H]+。
【１２１９】
実施例(132)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３８０】
0005291095.tif 000382
【１２２０】
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1)(108mg, 0.23mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(実施例(131)のステップ(D))(52mg, 0.21mmol)及びp-トルエンスルホン酸(107mg, 0.56mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、1mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(61mg, 0.09mmol, 37%)を得た。
【１２２１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9.47(d, J=6.97Hz, 1H), 8.27-8.31(m, 2H), 8.26(d, J=5.50Hz, 1H), 7.98-8.06(m, 2H), 7.81(d, J=8.07Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(d, J=8.80Hz, 1H), 7.51(t, J=7.70Hz, 1H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.18-7.26(m, 1H), 6.98(t, J=8.25Hz, 2H), 6.89(t, J=6.78Hz, 1H), 6.78-6.84(m, 2H), 6.60(d, J=5.50Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.43-2.75(m, 10H), 2.32(s, 3H)。MS(ESI)：675 [M+H]+。
【１２２２】
実施例(133)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３８１】
0005291095.tif 000383
【１２２３】
実施例(26)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で、5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))及び2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(実施例(131)のステップ(D))から標題化合物(0.12g, 0.17mmol, 67%)を調製した。
【１２２４】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40(t, J=6.8Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.28(br. s., 4H), 2.40(br. s., 3H), 2.49(d, J=8.4Hz, 3H), 2.63-2.72(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.23(q, J=6.9Hz, 2H), 6.57(d, J=4.9Hz, 1H), 6.71-6.79(m, 1H), 6.91-6.99(m, 2H), 7.16(t, J=8.1Hz, 2H), 7.23(d, J=9.0Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 1H), 7.37-7.46(m, 1H), 7.62(d, J=7.9Hz, 1H), 7.64-7.74(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.23(d, J=5.3Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 9.35(d, J=6.8Hz, 1H), 9.71(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 720。
【１２２５】
実施例(134)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-イソプロポキシ-5-{3-[2-({2-メトキシ-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３８２】
0005291095.tif 000384
【１２２６】
実施例(26)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で、5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(中間体実施例(7))及び2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(実施例(131)のステップ(D))から標題化合物(0.092g, 0.12mmol, 51%)を調製した。
【１２２７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39(d, J=5.9Hz, 6H), 2.13(s, 3H), 2.26-2.35(m, 3H), 2.38-2.45(m, 3H), 2.52(d, J=8.8Hz, 4H), 2.66-2.75(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.82-4.91(m, 1H), 6.63(d, J=5.1Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.3, 1.7Hz, 1H), 6.92-7.03(m, 2H), 7.19(t, J=7.9Hz, 2H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.44(dd, J=8.4, 6.2Hz, 1H), 7.64(d, J=8.1Hz, 1H), 7.67-7.77(m, 2H), 8.07(d, J=2.2Hz, 1H), 8.27(d, J=5.1Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 9.36(d, J=6.2Hz, 1H), 9.70(s, 1H)。MS(M+H, ES+) 733。
【１２２８】
実施例(135)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化３８３】
0005291095.tif 000385
【１２２９】
ステップ(A)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン
【化３８４】
0005291095.tif 000386
【１２３０】
10mLのジオキサン中の5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(実施例(22)のステップ(A))(0.8g, 4.67mmol)にピペラジン(1.2g, 14mmol)を添加した。その混合物を2時間120℃に加熱した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(1g, 4.2mmol, 90%)を得た。
【１２３１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J=9.34Hz, 1H), 6.55(d, J=2.56Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.46(d, J=2.56Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.25-3.33(m, 4H), 2.73-2.79(m, 4H)。
【１２３２】
ステップ(B)：  1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン
【化３８５】
0005291095.tif 000387
【１２３３】
10mLのジオキサン中の1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン(0.4g, 1.74mmol)にメチルビニルスルホン(0.46g, 4.34mmol)を添加した。その混合物を1時間120℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(0.55g, 1.6mmol, 92%)を得た。
【１２３４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.97(d, J=9.34Hz, 1H), 6.41(dd, J=9.34, 2.56Hz, 1H), 6.31(d, J=2.38Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.36-3.43(m, 4H), 3.19(t, J=6.41Hz, 2H), 3.03(s, 3H), 2.92-2.99(m, 2H), 2.60-2.68(m, 4H)。
【１２３５】
ステップ(C)：  2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン
【化３８６】
0005291095.tif 000388
【１２３６】
1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン(0.55g, 1.6mmol)を40mL容高圧力バイアル(high vial)の中に置き、10mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.31g, 0.08mmol)を添加した後、直ぐにスクリューキャップセプタムを付けた。そのバイアルの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、そのバイアルをH2(バルーン)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(C)の標題化合物(0.445g, 1.42mmol, 89%)を得た。
【１２３７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.62(d, J=8.24Hz, 1H), 6.47(d, J=2.56Hz, 1H), 6.37(dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.15(t, J=6.32Hz, 2H), 2.98-3.08(m, 7H), 2.91(t, J=6.41Hz, 2H), 2.62-2.70(m, 4H)。
【１２３８】
ステップ(D)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(57mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(83mg, 0.108mmol, 59%)を得た。
【１２３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.35(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.19(d, J=5.31Hz, 1H), 8.09(d, J=2.20Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.52, 2.11Hz, 1H), 7.68(d, J=8.97Hz, 1H), 7.33-7.44(m, 3H), 7.27(d, J=8.61Hz, 1H), 7.17(t, J=8.06Hz, 2H), 6.93(t, J=6.87Hz, 1H), 6.67(d, J=2.38Hz, 1H), 6.51(d, J=5.31Hz, 1H), 6.48(dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.30-3.35(m, 2H), 3.11-3.20(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.74(t, J=6.78Hz, 2H), 2.52-2.62(m, 4H)。MS(ESI)：769 [M+H]+。
【１２４０】
実施例(136)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化３８７】
0005291095.tif 000389
【１２４１】
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.21mmol)、2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(60mg, 0.19mmol)及びp-トルエンスルホン酸(98mg, 0.51mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(67mg, 0.091mmol, 46%)を得た。
【１２４２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.39(d, J=2.01Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.01-8.07(m, 1H), 7.78-7.83(m, 1H), 7.68-7.75(m, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.36-7.47(m, 3H), 7.16-7.23(m, 2H), 6.93-7.01(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.45(d, J=4.40Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.31-3.36(m, 2H), 3.10-3.18(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.71-2.78(m, 2H), 2.53-2.61(m, 4H)。MS(ESI)：739 [M+H]+。
【１２４３】
実施例(137)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３８８】
0005291095.tif 000390
【１２４４】
ステップ(A)：  4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピリジン
【化３８９】
0005291095.tif 000391
【１２４５】
N2(g)を約15分間通気することによって、4-クロロ-2-(メチルオキシ)-1-ニトロベンゼン(34.7g, 184.8mmol)とPdCl2(PPh3)2(6.5g, 9.24mmol)と4-ピリジルボロン酸(25.0g, 203.2mmol)をジオキサンに溶解させた溶液から酸素を除去した。この溶液に、脱ガスした3.0N Na2CO3(水性)(203mL, 3.0当量)を添加し、得られたスラリーを4時間102℃まで昇温させた。ジオキサンを減圧下に除去し、得られた固体をEtOAcに溶解させ、ブラインで2回洗浄した。その有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に残渣とした。その残渣を、ジエチルエーテルを用いて摩砕することにより精製して、4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピリジンを次の変換で使用するのに充分な純度を有する褐色の固体(34.0g, 147.68mmol, 80%)として得た。
【１２４６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64-8.73(m, 2H), 8.00(d, J=8.43Hz, 1H), 7.78-7.85(m, 2H), 7.67(d, J=1.83Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.43, 1.83Hz, 1H), 4.03(s, 3H)。
【１２４７】
ステップ(B)：  4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-プロピルピリジニウムヨージド
【化３９０】
0005291095.tif 000392
【１２４８】
50mLのピナコロン中の4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピリジン(5g, 21.72mmol)に1-ヨードプロパン(14.77g, 86.87mmol)を添加した。その混合物を24時間102℃に加熱した。その混合物を冷却し、アセトンで希釈した。得られたスラリーを濾過し、アセトンで洗浄した。生成物を減圧下に乾燥させて、ステップ(B)の標題化合物(5.7g, 14.24mmol, 65%)を得た。
【１２４９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22(d, J=6.78Hz, 2H), 8.64(d, J=6.78Hz, 2H), 8.09(d, J=8.42Hz, 1H), 7.90(d, J=1.65Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.42, 1.65Hz, 1H), 4.59(t, J=7.33Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 1.91-2.01(m, 2H), 0.90(t, J=7.33Hz, 3H)。
【１２５０】
ステップ(C)：  4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
【化３９１】
0005291095.tif 000393
【１２５１】
75mLのMeOH中の4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-プロピルピリジニウムヨージド(5.7g, 14.24mmol)に、0℃で、NaBH4(1.62g, 42.73mmol)を1時間かけて添加した。その混合物を2時間かけて室温とした。溶媒を約20mLになるまで低減させ、次いで、EtOAcで希釈し、濃NaHCO3で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(3.33g, 12.05mmol, 85%)を得た。
【１２５２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.84(d, J=8.42Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 6.19(ddd, J=3.43, 1.92, 1.79Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.20(q, J=2.81Hz, 2H), 2.72(t, J=5.68Hz, 2H), 2.54-2.60(m, 2H), 2.41-2.48(m, 2H), 1.54-1.64(m, 2H), 0.94(t, J=7.42Hz, 3H)。
【１２５３】
ステップ(D)：  2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)アニリン
【化３９２】
0005291095.tif 000394
【１２５４】
4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(3.33g, 12.05mmol)を250mL容高圧力容器の中に置き、60mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/C(4.7g, 1.2mmol)を添加した後、直ぐにラバーセプタムを付けた。そのフラスコの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、その容器をH2(50psi)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物(2.4g, 9.66mmol, 80%)を得た。
【１２５５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.68(s, 1H), 6.63(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.52(bs, 2H), 3.07(d, J=11.90Hz, 2H), 2.40(s, 1H), 2.32-2.38(m, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 1.80(ddd, J=12.32, 6.00, 3.30Hz, 4H), 1.51-1.61(m, 2H), 0.91(t, J=7.42Hz, 3H)。
【１２５６】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、異なったバッチの2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)アニリン(48mg, 0.19mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を24時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(92mg, 0.13mmol, 68%)を得た。
【１２５７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.37(d, J=6.23Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.24(d, J=5.31Hz, 1H), 8.10(d, J=2.01Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.61, 2.20Hz, 1H), 7.66(dd, J=18.77, 8.52Hz, 2H), 7.34-7.45(m, 2H), 7.27(d, J=8.79Hz, 1H), 7.17(t, J=8.06Hz, 2H), 6.92-6.99(m, 2H), 6.78(dd, J=8.06, 1.65Hz, 1H), 6.58(d, J=5.13Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.87-2.97(m, J=10.80Hz, 2H), 2.39-2.46(m, 1H), 2.17-2.27(m, 2H), 1.86-1.97(m, 2H), 1.64-1.75(m, 4H), 1.38-1.48(m, 2H), 0.84(t, J=7.23Hz, 3H)。MS(ESI)：704 [M+H]+。
【１２５８】
実施例(138)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
【化３９３】
0005291095.tif 000395
【１２５９】
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.2mmol)、異なったバッチの2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)アニリン(実施例(137)のステップ(D))(48mg, 0.19mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を24時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(104mg, 0.154mmol, 80%)を得た。
【１２６０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.41(d, J=6.59Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.24(d, J=5.31Hz, 1H), 8.04(d, J=7.87Hz, 1H), 7.80(d, J=7.87Hz, 1H), 7.72(d, J=8.97Hz, 1H), 7.60(q, J=7.63Hz, 2H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.19(t, J=8.15Hz, 2H), 6.99(t, J=6.96Hz, 1H), 6.96(d, J=1.47Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.24, 1.65Hz, 1H), 6.52(d, J=5.31Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.89-2.99(m, J=8.79Hz, 2H), 2.39-2.46(m, 1H), 2.18-2.28(m, 2H), 1.87-1.98(m, 2H), 1.64-1.76(m, 4H), 1.39-1.48(m, 2H), 0.84(t, J=7.33Hz, 3H)。MS(ESI)：674 [M+H]+。
【１２６１】
実施例(139)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３９４】
0005291095.tif 000396
【１２６２】
ステップ(A)：  3-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-2-プロピン-1-オール
【化３９５】
0005291095.tif 000397
【１２６３】
80mLのアセトニトリル中の5-ブロモ-2-ニトロフェニルメチルエーテル(4.0g, 17.24mmol)に、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.253g, 0.5mmol)、2-プロピン-1-オール(3.33g, 59.4mmol)及びDABCO(4.44g, 39.6mmol)を添加した。その混合物を１時間60℃に加熱した。その混合物を回転蒸発させ、次いで、取ってジエチルエーテルの中に入れた。その有機層をH2Oで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(1.7g, 8.2mmol, 41%)を得た。
【１２６４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.80(d, J=8.24Hz, 1H), 7.12(d, J=1.65Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.33, 1.56Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.94(s, 3H)。
【１２６５】
ステップ(B)：  4-(3-クロロ-1-プロピン-1-イル)-2-(メチルオキシ)-1-ニトロベンゼン
【化３９６】
0005291095.tif 000398
【１２６６】
75mLのDCM中の3-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-2-プロピン-1-オール(1.6g, 7.72mmol)に、トリフェニルホスフィン(2.7g, 10.27mmol)及びNCS(1.37g, 10.27mmol)を添加した。その混合物を1時間撹拌した。10gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(1.7g, 7.53mmol, 97%)を得た。
【１２６７】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.80(d, J=8.42Hz, 1H), 7.13(d, J=1.47Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.33, 1.56Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 3.95(s, 3H)。
【１２６８】
ステップ(C)：  1-{3-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-2-プロピン-1-イル}ピペリジン
【化３９７】
0005291095.tif 000399
【１２６９】
10mLのジオキサン中の4-(3-クロロ-1-プロピン-1-イル)-2-(メチルオキシ)-1-ニトロベンゼン(0.250g, 1.1mmol)にピペリジン(0.26g, 3.1mmol)を添加した。その混合物を3時間110℃に加熱した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(0.29g, 1.06mmol, 95%)を得た。
【１２７０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.79(d, J=8.42Hz, 1H), 7.11(d, J=1.47Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.33, 1.56Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.50(s, 2H), 2.54-2.63(m, 4H), 1.62-1.70(m, 4H), 1.41-1.50(m, 2H)。
【１２７１】
ステップ(D)：  2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]アニリン
【化３９８】
0005291095.tif 000400
【１２７２】
1-{3-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-2-プロピン-1-イル}ピペリジン(0.29g, 1.06mmol)を40mL容高圧力バイアルの中に置き、10mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.284g, 0.07mmol)を添加した後、直ぐにスクリューキャップセプタムを付けた。そのバイアルの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、そのバイアルをH2(バルーン)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物(0.156g, 0.63mmol, 60%)を得た。
【１２７３】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.56-6.64(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.40-3.75(m, 2H), 2.50(dt, J=19.14, 7.55Hz, 4H), 2.37-2.45(m, 2H), 1.86(dt, J=15.29, 7.74Hz, 1H), 1.63-1.70(m, 2H), 1.59(ddd, J=14.97, 7.55, 1.10Hz, 2H), 1.45(s, 1H), 0.92(td, J=7.33, 1.10Hz, 2H)。
【１２７４】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)-プロピル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(110mg, 0.24mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]アニリン(57mg, 0.21mol)及びp-トルエンスルホン酸(109mg, 0.57mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を40時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(53mg, 0.079mmol, 37%)を得た。
【１２７５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23(s, 1H), 9.40(d, J=6.23Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=5.13Hz, 1H), 8.04(d, J=7.87Hz, 1H), 7.81(d, J=7.69Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.88, 0.82Hz, 1H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.45(dd, J=8.52, 7.23Hz, 1H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.19(t, J=8.15Hz, 2H), 6.99(t, J=6.87Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.74(d, J=8.06Hz, 1H), 6.52(d, J=5.13Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.56(t, J=7.51Hz, 2H), 2.20-2.31(m, 6H), 1.68-1.77(m, 2H), 1.41-1.50(m, 4H), 1.30-1.40(m, 2H)。MS(ESI)：674 [M+H]+。
【１２７６】
実施例(140)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化３９９】
0005291095.tif 000401
【１２７７】
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(120mg, 0.24mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]アニリン(実施例(139)のステップ(D))(55mg, 0.22mmol)及びp-トルエンスルホン酸(111mg, 0.59mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を40時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(54mg, 0.077mmol, 35%)を得た。
【１２７８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.34-7.45(m, J=17.58Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 6.74(s, 1H), 6.59(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.51-2.59(m, 2H), 2.19-2.31(m, 6H), 1.67-1.77(m, 2H), 1.42-1.50(m, 4H), 1.30-1.39(m, 2H)。MS(ESI)：704 [M+H]+。
【１２７９】
実施例(141)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化４００】
0005291095.tif 000402
【１２８０】
ステップ(A)：  1-メチル-4-{3-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-2-プロピン-1-イル}ピペラジン
【化４０１】
0005291095.tif 000403
【１２８１】
10mLのジオキサン中の4-(3-クロロ-1-プロピン-1-イル)-2-(メチルオキシ)-1-ニトロベンゼン(実施例(139)のステップ(B))(0.250g, 1.1mmol)に1-メチルピペラジン(0.31g, 3.1mmol)を添加した。その混合物を3時間110℃に加熱した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(0.309g, 1.07mmol, 97%)を得た。
【１２８２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.78(d, J=8.24Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.04(dd, J=8.33, 1.56Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.64-2.78(m, 4H), 2.47-2.62(m, 4H), 2.33(s, 3H)。
【１２８３】
ステップ(B)：  2-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アニリン
【化４０２】
0005291095.tif 000404
【１２８４】
1-メチル-4-{3-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-2-プロピン-1-イル}ピペラジン(0.309g, 1.07mmol)を40mL容高圧力バイアルの中に置き、10mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.291g, 0.075mmol)を添加した後、直ぐにスクリューキャップセプタムを付けた。そのバイアルの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、そのバイアルをH2(バルーン)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(B)の標題化合物(0.165mg, 0.63mmol, 60%)を得た。
【１２８５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.55-6.64(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.56(bs, 2H), 2.47-2.56(m, 8H), 2.36-2.41(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.53-1.64(m, 1H), 0.92(t, J=7.42Hz, 2H)。
【１２８６】
ステップ(C)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(110mg, 0.24mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アニリン(56mg, 0.21mol)及びp-トルエンスルホン酸(109mg, 0.57mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を40時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取っての10mLのDCM中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(50mg, 0.073mmol, 34%)を得た。
【１２８７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22(s, 1H), 9.39(d, J=6.59Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31-8.34(m, 1H), 8.25(d, J=5.31Hz, 1H), 8.02-8.06(m, 1H), 7.79-7.82(m, 1H), 7.73(d, J=8.97Hz, 1H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.45(ddd, J=8.88, 6.78, 1.19Hz, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.20(td, J=8.06, 5.13Hz, 2H), 6.98(t, J=6.87Hz, 1H), 6.93(d, J=1.47Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.15, 1.56Hz, 1H), 6.52(d, J=5.13Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.56(t, J=7.60Hz, 2H), 2.32-2.42(m, 2H), 2.21-2.32(m, 8H), 2.11(s, 3H), 1.67-1.76(m, 2H)。MS(ESI)：689 [M+H]+。
【１２８８】
実施例(142)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-5-{3-[2-({2-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化４０３】
0005291095.tif 000405
【１２８９】
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(110mg, 0.22mmol)、22-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アニリン(実施例(141)のステップ(B))(53mg, 0.20mol)及びp-トルエンスルホン酸(102mg, 0.54mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を40時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(50mg, 0.07mmol, 35%)を得た。
【１２９０】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.36(d, J=6.78Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.25(d, J=5.13Hz, 1H), 8.10(d, J=2.20Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.61, 2.20Hz, 1H), 7.67-7.73(m, 1H), 7.63(d, J=7.87Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.27(d, J=8.79Hz, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.93(d, J=1.65Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.06, 1.65Hz, 1H), 6.58(d, J=5.31Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.56(t, J=7.60Hz, 2H), 2.32-2.42(m, 2H), 2.20-2.32(m, 8H), 2.09-2.13(m, 3H), 1.67-1.76(m, 2H)。MS(ESI)：719 [M+H]+。
【１２９１】
実施例(143)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化４０４】
0005291095.tif 000406
【１２９２】
ステップ(A)：  1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン
【化４０５】
0005291095.tif 000407
【１２９３】
60mLのジオキサン中の2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(実施例(116)のステップ(A))(3.0g, 16.2mmol)にピペラジン(4.19g, 48.61mmol)を添加した。その混合物を72時間120℃に加熱した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(A)の標題化合物(3.6g, 14.33mmol, 88%)を得た。
【１２９４】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.95(d, J=9.34Hz, 1H), 6.40(dd, J=9.34, 2.56Hz, 1H), 6.30(d, J=2.56Hz, 1H), 4.13(q, J=6.96Hz, 2H), 3.30-3.33(m, 4H), 2.95-3.02(m, 4H), 1.48(t, J=6.96Hz, 3H)。
【１２９５】
ステップ(B)：  1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン
【化４０６】
0005291095.tif 000408
【１２９６】
10mLのジオキサン中の1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]ピペラジン(0.5g, 1.99mmol)にメチルビニルスルホン(0.53g, 4.97mmol)を添加した。その混合物を2時間120℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(0.565g, 1.58mmol, 79%)を得た。
【１２９７】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83(d, J=9.34Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.43, 2.47Hz, 1H), 6.51(d, J=2.38Hz, 1H), 4.16(q, J=6.96Hz, 2H), 3.36-3.41(m, 4H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.73(t, J=6.87Hz, 2H), 2.49-2.55(m, 4H), 1.32(t, J=6.96Hz, 3H)。
【１２９８】
ステップ(C)：  2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン
【化４０７】
0005291095.tif 000409
【１２９９】
1-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン(0.565g, 1.58mmol)を40mL容高圧力バイアルの中に置き、10mLの(1:1)EtOAc/MeOAに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.308g, 0.079mmol)を添加した後、直ぐにスクリューキャップセプタムを付けた。そのバイアルの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、そのバイアルをH2(バルーン)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、標題化合物(0.445g, 1.36mmol, 86%)を得た。
【１３００】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.63(d, J=8.42Hz, 1H), 6.51(d, J=2.38Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.33, 2.11Hz, 1H), 4.03(q, J=7.02Hz, 2H), 3.19(t, J=6.41Hz, 2H), 3.04-3.07(m, 4H), 3.03(S, 3H), 2.95(t, J=6.41Hz, 2H), 2.64-2.72(m, 4H), 1.41(t, J=6.96Hz, 3H)。
【１３０１】
ステップ(D)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(300mg, 0.61mmol)、異なったバッチの2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(180mg, 0.55mmol)及びp-トルエンスルホン酸(278mg, 1.46mmol)を秤量して、40mL容バイアルの中に入れた。25mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、5mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って30mLのDCMの中に入れた。3gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(190mg, 0.242mmol, 44%)を得た。
【１３０２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.21(d, J=5.31Hz, 1H), 8.09(d, J=2.20Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.61, 2.20Hz, 1H), 7.68(d, J=8.97Hz, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.26(d, J=8.79Hz, 1H), 7.17(t, J=8.06Hz, 2H), 6.92(t, J=6.68Hz, 1H), 6.66(d, J=2.38Hz, 1H), 6.53(d, J=5.13Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.61, 2.38Hz, 1H), 4.05(q, J=7.08Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.31-3.34(m, 2H), 3.08-3.15(m, 4H), 3.02(s, 3H), 2.74(t, J=6.78Hz, 2H), 2.51-2.60(m, 4H), 1.22(t, J=6.96Hz, 3H)。MS(ESI)：783 [M+H]+。
【１３０３】
実施例(144)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化４０８】
0005291095.tif 000410
【１３０４】
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(150mg, 0.3mmol)、2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(実施例(143)のステップ(C))(87mg, 0.27mmol)及びp-トルエンスルホン酸(135mg, 0.71mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。10mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、5mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(121mg, 0.15mmol, 57%)を得た。
【１３０５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.21(d, J=5.31Hz, 1H), 8.03(d, J=2.01Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.70, 2.11Hz, 1H), 7.68(d, J=8.97Hz, 1H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.32-7.39(m, 1H), 7.24(d, J=8.79Hz, 1H), 7.18(t, J=8.06Hz, 2H), 6.92(t, J=7.05Hz, 1H), 6.66(d, J=2.38Hz, 1H), 6.53(d, J=5.31Hz, 1H), 6.44-6.49(m, 1H), 4.24(q, J=6.90Hz, 2H), 4.05(q, J=6.96Hz, 2H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.08-3.14(m, 4H), 3.02(s, 3H), 2.74(t, J=6.87Hz, 2H), 2.54-2.59(m, 4H), 1.41(t, J=6.87Hz, 3H), 1.23(t, J=6.96Hz, 3H)。MS(ESI)：797 [M+H]+。
【１３０６】
実施例(145)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化４０９】
0005291095.tif 000411
【１３０７】
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1)）(100mg, 0.22mmol)、2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(実施例(143)のステップ(C))(64mg, 0.194mmol)及びp-トルエンスルホン酸(99mg, 0.52mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。10mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(98mg, 0.13mmol, 61%)を得た。
【１３０８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.34(d, J=13.00Hz, 2H), 8.21(d, J=4.94Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=8.97Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.36-7.48(m, 3H), 7.19(t, J=7.97Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.41-6.52(m, 2H), 4.05(q, J=6.59Hz, 2H), 3.30-3.37(m, 2H), 3.07-3.14(m, 4H), 3.02(s, 3H), 2.74(t, J=6.32Hz, 2H), 2.54-2.61(m, 4H), 1.22(t, J=6.68Hz, 3H)。MS(ESI)：753 [M+H]+。
【１３０９】
実施例(146)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
【化４１０】
0005291095.tif 000412
【１３１０】
ステップ(A)：  5-ブロモ--2-ニトロフェニル エチルエーテル
【化４１１】
0005291095.tif 000413
【１３１１】
50mLのEtOH中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(8.3g, 37.72mmol)に21重量% ナトリウムエトキシド(14.2mL, 45.27mmol)を添加した。その混合物を60℃で1時間撹拌した。エタノールを回転蒸発させた。得られた粗製生成物をDCM(100mL)に溶解させ、H2Oで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させて、ステップ(A)の標題化合物(8.82g, 35.8mmol, 95%)を黄色の固体として得た。
【１３１２】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.71(d, J=8.61Hz, 1H), 7.20(d, J=1.83Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.61, 1.83Hz, 1H), 4.16(q, J=7.02Hz, 2H), 1.47(t, J=6.96Hz, 3H)。
【１３１３】
ステップ(B)：  5-エテニル-2-ニトロフェニル エチルエーテル
【化４１２】
0005291095.tif 000414
【１３１４】
80mLのn-プロパノール中の5-ブロモ-2-ニトロフェニルエチルエーテル(8.8g, 35.76mmol)に、PdCl2(dppf)*DCM(0.523g, 0.72mmol)、エテニル(トリフルオロ)ホウ酸カリウム(6.71g, 50mmol)及びTEA(3.61g, 35.76mmol)を添加した。その混合物を3時間100℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、その残渣をDCMに溶解させ、濾過して不溶性固体を除去した。20gのシリカゲルを添加し、溶媒を回転蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(B)の標題化合物(5.58g, 28.89mmol, 81%)を白色の固体として得た。
【１３１５】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.81(d, J=8.97Hz, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 6.68(dd, J=17.67, 10.71Hz, 1H), 5.84(d, J=17.58Hz, 1H), 5.44(d, J=11.17Hz, 1H), 4.19(q, J=6.96Hz, 2H), 1.47(t, J=6.96Hz, 3H)。
【１３１６】
ステップ(C)：  1-{2-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}-4-メチルピペラジン
【化４１３】
0005291095.tif 000415
【１３１７】
10mLのiPrOH中の5-エテニル-2-ニトロフェニルエチルエーテル(0.53g, 2.74mmol)に1-メチルピペラジン(0.41g, 4.11mmol)を添加した。その混合物を2時間120℃に加熱した。溶媒を回転蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ステップ(C)の標題化合物(0.708g, 2.4mmol, 88%)を得た。
【１３１８】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.75(d, J=8.42Hz, 1H), 6.90(d, J=1.47Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.42, 1.47Hz, 1H), 4.15(q, J=6.96Hz, 2H), 2.78-2.83(m, 2H), 2.33-2.88(m, 10H), 2.30(s, 3H), 1.46(t, J=6.96Hz, 3H)。
【１３１９】
ステップ(D)：  2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン
【化４１４】
0005291095.tif 000416
【１３２０】
1-メチル-4-{2-[3-(エチルオキシ)-4-ニトロフェニル]エチル}ピペラジン(0.373g, 1.14mmol)を100mL容高圧力容器の中に置き、30mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.223g, 0.057mmol)を添加した後、直ぐにスクリューキャップセプタムを付けた。そのフラスコの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、その容器をH2(バルーン)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物(0.308g, 1.16mmol, 100%)を得た。
【１３２１】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.57-6.65(m, 3H), 3.99-4.08(m, 2H), 3.62-3.74(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.47-2.59(m, 8H), 2.31(s, 3H), 1.36-1.45(m, 3H)。
【１３２２】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-{3-[2-({2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(44mg, 0.17mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(85mg, 0.118mmol, 71%)を得た。
【１３２３】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77(s, 1H), 9.32(d, J=6.96Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.27(d, J=5.31Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.76(d, J=8.42Hz, 1H), 7.68(dd, J=11.81, 8.52Hz, 2H), 7.33-7.45(m, 2H), 7.26(d, J=8.79Hz, 1H), 7.17(t, J=7.97Hz, 2H), 6.88-6.99(m, 2H), 6.74(d, J=8.06Hz, 1H), 6.61(d, J=5.13Hz, 1H), 4.06(q, J=6.96Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 2.62-2.72(m, 2H), 2.19-2.57(m, 10H), 2.11(s, 3H), 1.27(t, J=7.05Hz, 3H)。MS(ESI)：719 [M+H]+。
【１３２４】
実施例(147)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-[2-({2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
【化４１５】
0005291095.tif 000417
【１３２５】
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)、2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(実施例(146)のステップ(D))(46mg, 0.17mmol)及びp-トルエンスルホン酸(99mg, 0.52mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(67mg, 0.09mmol, 56%)を得た。
【１３２６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.18(s, 2H), 6.96(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.02-4.11(m, 2H), 2.60-2.71(m, 2H), 2.25-2.32(m, 10H), 2.12(s, 3H), 1.26(s, 3H)。MS(ESI)：689 [M+H]+。
【１３２７】
実施例(148)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
【化４１６】
0005291095.tif 000418
【１３２８】
ステップ(A)：  4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化４１７】
0005291095.tif 000419
【１３２９】
1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(72.8g, 390mmol)をアセトニトリル(1.4L)に溶解させた溶液に、メチルビニルスルホン(50g, 470mmol)及びNa2CO3(124g, 1170mmol)を添加し、その混合物を一晩還流した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、H2Oの中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。その有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(106g, 収率93%)をえた。
【１３３０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.57(m, 9H), 2.39-2.51(m, 4H), 2.88(t, J=8.4Hz, 2H), 3.02(s, 3H), 3.14(t, J=8.4Hz, 2H), 3.35-3.50(m, 4H)。
【１３３１】
ステップ(B)：  1-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン塩酸塩
【化４１８】
0005291095.tif 000420
【１３３２】
4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(106g, 360mmol)をMeOH(500mL)に溶解させた溶液にHCl/MeOH(5M, 1000mL, 5000mmol)を添加した。その混合物を50℃で1時間加熱した後、溶媒の大部分を蒸発させた。その残渣を濾過し、MeOHで洗浄して、所望の生成物をHCl塩(90.3g, 収率95%)として得た。
【１３３３】
1H NMR(400MHz, D2O) δ ppm 3.30-3.72(m, 12H), 3.09(s, 3H)。
【１３３４】
ステップ(C)：  1-[2-メチル-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン
【化４１９】
0005291095.tif 000421
【１３３５】
5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロフェニルメチルエーテル(実施例(113)のステップ(B))(5.0g, 27mmol)、K2CO3(11.2g, 81mmol)及び1-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン塩酸塩(8.0g, 35mmol)を秤量して、150mL容の密封管の中の85mLのDMSOの中に入れ、24時間100℃に加熱した。その混合物を500mLのH2Oの中に注ぎ入れ、濾過し、H2Oで洗浄し、15分間風乾し、ヘキサン(200mL)で洗浄し、20%エーテル/ヘキサン(200mL)で洗浄し、2時間風乾して、ステップ(C)の標題化合物(6.6g, 18.5mmol, 68%)を得た。H2O層を抽出し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、追加(540mg, 5.5%)の生成物を得た。
【１３３６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75(s, 1H), 6.70(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.31-3.35(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.99-3.03(m, 4H), 2.77(t, J=6.60Hz, 2H), 2.56-2.63(m, 4H), 2.19(s, 3H)。
【１３３７】
ステップ(D)：  5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン
【化４２０】
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【１３３８】
別のバッチからの1-[2-メチル-5-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン(0.257g, 0.72mmol)を40mL容高圧力バイアルの中に置き、10mLの(1:1)EtOAc/MeOHに溶解させた。5重量%白金(硫化)/炭素(0.165g, 0.043mmol)を添加した後、直ぐにスクリューキャップセプタムを付けた。そのバイアルの排気及びN2の充填を6回行って酸素を除去した。次いで、そのバイアルをH2(バルーン)で加圧した。その溶液を一晩撹拌した。翌朝、その容器の排気及びN2の充填を6回行ってH2を除去した。その溶液をセライトで濾過し、蒸発させて、ステップ(D)の標題化合物(0.194g, 0.59mmol, 82%)を得た。
【１３３９】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 6.54(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30-3.37(m, 2H), 3.07(s, 3H), 2.91-2.98(m, 6H), 2.82-2.90(m, 4H), 2.15(s, 3H)。
【１３４０】
ステップ(E)：  N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)-エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩菣뎃苣ꊂ菣覃궸雩鎽껥붖뻤⢋⤱⠩〹杭‬⸰㤱洵潭⥬胣㖁ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ㑻嬭ⴲꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫苣讃菣뎃㔨洷Ⱨ〠ㄮ㔷浭汯誏臣炳袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅㠨洹Ⱨ〠㐮洷潭⥬苣꒧蟩鞁臣膀〲䱭껥邃苣ꊂ菣꺁룤ꮁ藥貂臣芀〱䱭臣榮牐䡏苣뮷諥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㒒芙雩㆓〲蓢ꮁ諥놆臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㖒洰릮룤閺菣ꦃ苣뎂臣뮧臣膀洲꺁⸰丵誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣ꞁ룤貒臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁臣芀臣꺁껦ꎸ苣随臣ꚁ〱䱭臣䒮䵃臣궸臣ꖅ苣龁胣ㆂ꺁苣ꪃ苣늂菣銂럦ꂊ臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁胣袺苣뢐鷧閁臣龁鯥鎽苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㘨洵Ⱨ〠〮㘸浭汯‬㤴⤥苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭〱㈮⠲ⱳㄠ⥈‬⸹㤳猨‬䠱Ⱙ㠠㐮⠶ⱳㄠ⥈‬⸸㈳猨‬䠱Ⱙ㠠㈮⠲Ɽ䨠㔽㌮䠱ⱺㄠ⥈‬⸸㐰搨‬㵊⸷㤶穈‬䠱Ⱙ㜠㠮⠰Ɽ䨠㜽㠮䠷ⱺㄠ⥈‬⸷㈷搨‬㵊⸸㜹穈‬䠱Ⱙ㜠㔮⠹ⱴ䨠㜽㘮䠹ⱺㄠ⥈‬⸷㈴㜭㔮⠱Ɑ㈠⥈‬⸷㐳㜭㐮⠲Ɑㄠ⥈‬⸷㌱㜭㈮⠳Ɑ㈠⥈‬⸶㜹琨‬㵊⸶㠶穈‬䠱Ⱙ㘠㜮⠵ⱳㄠ⥈‬⸶㠴搨‬㵊⸵ㄳ穈‬䠱Ⱙ㌠㜮⠹ⱳ㌠⥈‬⸳〳㌭㌮⠵Ɑ㈠⥈‬⸳㔰猨‬䠳Ⱙ㈠㠮ⴲ⸲〹洨‬䠴Ⱙ㈠㜮⠶ⱴ䨠㘽㘮䠸ⱺ㈠⥈‬⸲㌵㈭㘮⠴Ɑ㐠⥈‬⸲㌱猨‬䠳芀卍䔨䥓骼㔷″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤⢋㐱⤹볯ₚ丠⠭ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭ⴳ㉻嬭㔨ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ㑻嬭ⴲꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫菣Ꞃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤲〱㔹琮晩㸢〰㔰㤲〱㔹琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ⴵ㍛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中⠭ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂馃菣몂苣龃菣⢉룤鎖뷤龮雦设㈨⤩ㄨ〰杭‬⸰〲洳潭⥬胣㖁ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ㑻嬭ⴲꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫苣讃菣뎃龮雦设ㄨ㠴꺁苣蚃菣鞃䐨⤩㘨洰Ⱨ〠ㄮ㌸浭汯誏臣炳袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅㤨洳Ⱨ〠㐮洹潭⥬苣꒧蟩鞁臣膀〲䱭껥邃苣ꊂ菣꺁룤ꮁ藥貂臣芀〱䱭臣榮牐䡏苣뮷諥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㒒芙雩㆓〲蓢ꮁ諥놆臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㖒洰릮룤閺菣ꦃ苣뎂臣뮧臣膀洲꺁⸰丵誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣ꞁ룤貒臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁臣芀臣꺁껦ꎸ苣随臣ꚁ〱䱭臣䒮䵃臣��臣ꖅ苣龁胣ㆂ꺁苣ꪃ苣늂菣銂럦ꂊ臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁胣袺苣뢐鷧閁臣龁鯥鎽苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㘨洵Ⱨ〠〮㘸浭汯‬㤴⤥苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸹㜷猨‬䠱Ⱙ㤠㌮⠵ⱳㄠ⥈‬⸸㔴猨‬䠱Ⱙ㠠㈮⠲Ɽ䨠㔽㌮䠱ⱺㄠ⥈‬⸸㤰搨‬㵊⸲㄰穈‬䠱Ⱙ㜠㜮⠶摤‬㵊⸸ㄶ‬⸲㄰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠸Ɽ䨠㠽㤮䠷ⱺㄠ⥈‬⸷㤴猨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴰ⸷㔴洨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴳ⸷〴洨‬䠱Ⱙ㜠㈮⠷Ɽ䨠㠽㜮䠹ⱺㄠ⥈‬⸷㜱琨‬㵊⸸㘰穈‬䠲Ⱙ㘠㤮⠴ⱴ䨠㘽㠮䠷ⱺㄠ⥈‬⸶㔷猨‬䠱Ⱙ㘠㔮⠵Ɽ䨠㔽㌮䠱ⱺㄠ⥈‬⸳㜹猨‬䠳Ⱙ㌠㜮⠹ⱳ㌠⥈‬⸳ㄳ㌭㌮⠵Ɑ㈠⥈‬⸳㔰猨‬䠳Ⱙ㈠㠮ⴲ⸲〹洨‬䠴Ⱙ㈠㜮⠶ⱴ䨠㘽㘮䠸ⱺ㈠⥈‬⸲㌵㈭㘮⠵Ɑ㐠⥈‬⸲㌱猨‬䠳芀卍䔨䥓骼㠷″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤⢋㔱⤰볯ₚ丠⠭ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭苣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴵ㌨笭ⴲ⡛ⴵ菣膃菣ⶫⴲꆃ菣ꮃ苣궂苣⦷㐭笭ⴴ㉛⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꢂ菣ꮃⵝⴱ菣骃菣뢂菣ꮃ閃苣讃菣⦫苣龃菣嶎㐭钃菣龃苣讃菣綫苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤲〱㔹琮晩㸢〰㔰㤲〱㔹琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ⴵ㍛⠭ⴲ苣궃菣ⶭⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣嶫中⠭ⰲⴶ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭苣膃菣ꪂ苣랂馃菣몂苣龃菣⢉룤鎖뷤龮雦设㘨⤩ㄨ㔱杭‬⸰㈲洷潭⥬胣㖁ꆃ菣ꮃ㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ㑻嬭ⴲꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣嶫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣綫苣讃菣뎃龮雦设ㄨ㠴꺁苣蚃菣鞃䐨⤩㘨洷Ⱨ〠㈮㐰浭汯誏臣炳袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅㤨洳Ⱨ〠㐮洹潭⥬苣꒧蟩鞁臣膀〲䱭껥邃苣ꊂ菣꺁룤ꮁ藥貂臣芀〱䱭臣榮牐䡏苣뮷諥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㒒芙雩㆓〲蓢ꮁ諥놆臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㖒洰릮룤閺菣ꦃ苣뎂臣뮧臣膀洲꺁⸰丵誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣ꞁ룤貒臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁臣芀臣꺁껦ꎸ苣随臣ꚁ〱䱭臣䒮䵃臣궸臣ꖅ苣龁胣ㆂ꺁苣ꪃ苣늂菣銂럦ꂊ臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁胣袺苣뢐鷧閁臣龁鯥鎽苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㠨洲Ⱨ〠ㄮ㌰浭汯‬㜵⤥苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸹㌷猨‬䠱Ⱙ㤠㌮⠶ⱳㄠ⥈‬⸸㘴猨‬䠱Ⱙ㠠㈮⠲Ɽ䨠㔽㌮䠱ⱺㄠ⥈‬⸸㌰搨‬㵊⸲㄰穈‬䠱Ⱙ㜠㜮⠳摤‬㵊⸸ㄶ‬⸲㄰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠸Ɽ䨠㠽㤮䠷ⱺㄠ⥈‬⸷㤴猨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴰ⸷㔴洨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴲ⸷㤳洨‬䠱Ⱙ㜠㈮⠵Ɽ䨠㠽㘮䠱ⱺㄠ⥈‬⸷㠱琨‬㵊⸸㔱穈‬䠲Ⱙ㘠㤮⠴ⱴ䨠㘽㠮䠷ⱺㄠ⥈‬⸶㔷猨‬䠱��㘠㔮⠴Ɽ䨠㔽㌮䠱ⱺㄠ⥈‬⸴㔲焨‬㵊⸶㠷穈‬䠲Ⱙ㌠㜮⠹ⱳ㌠⥈‬⸳ㄳ㌭㌮⠴Ɑ㈠⥈‬⸳㔰猨‬䠳Ⱙ㈠㠮ⴲ⸲㤸洨‬䠴Ⱙ㈠㜮⠶ⱴ䨠㘽㘮䠸ⱺ㈠⥈‬⸲㈵㈭㘮⠳Ɑ㐠⥈‬⸲㌱猨‬䠳Ⱙㄠ㐮⠱ⱴ䨠㘽㠮䠷ⱺ㌠⥈胣䶂⡓卅⥉볯㞚㜹嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设ㄨㄵ骼†ⵎ㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㍛⠭ⴲ孻ⴲꢂ菣ꮃ苣궂苣⦷㐭⠭ⴴ菣궃菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃꊂ菣躃⵽ⴴ菣ꪃ菣뢂菣ꮃꒂ菣肃苣宾ⰱⴲ嵡菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣嶫㈭⠭菣膃菣ꪂ苣랂馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤲〱㔹琮晩㸢〰㔰㤲〱㔹琮晩ꃂ〰㐰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣⢗⥁볯ₚㄠ嬭ⴳꢂ菣ꮃ苣궂苣⦷㐭讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃⵝⴴ菣궃菣ꮃ菣骃菣뢂菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤲〱㔹琮晩㸢〰㔰㤲〱㔹琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†〱䱭臣뢂苣궂苣뎃룤꺁ⴱ㍛⠭苣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ菣袃菣閃苣讃菣嶫菣骃菣뢂菣⢳껥붖뻤⢋㐱覼臣릂菣莃菣⢗⥁⠩⸰〴朵‬⸱ㄶ浭汯ꮁⴱ菣벃菣鞃菣醃菣⢳⸰㔵Ⱨ㌠㈮洲潭⥬苣뮷諥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂芙雩㆓㈰蓢ꮁ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁胣鞾苣貂臣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣릂菣莃菣⢗⥁臣馨ꇩ隌郥ꦉ〨㐮㈲Ⱨㄠ㐮洴潭ⱬ㤠┰銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴䴰穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎瀠浰㜠㠮⠸Ɽ䨠㤽㌮䠴ⱺㄠ⥈‬⸶㌵搨Ɽ䨠㤽㌮ⰴ㈠㔮䠶ⱺㄠ⥈‬⸶㤴搨‬㵊⸲㘵穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ⠶ⱱ䨠㜽〮䠲ⱺ㈠⥈‬⸳㈴㌭㐮⠸Ɑ㐠⥈‬⸲㐶㈭㜮⠰Ɑ㐠⥈‬⸲〴㈭㐮⠸Ɑ㈠⥈‬⸱㐵ㄭ㘮⠴Ɑ㈠⥈‬⸱㈴琨‬㵊⸶㘹穈‬䠳Ⱙ〠㤮⠴ⱴ䨠㜽㐮䠲ⱺ㌠⥈胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣⢗⥂볯ₚ㈠⠭苣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ㐨鞃菣钃菣ⶫⴱ菣骃菣뢂菣ꮃꊂ菣ꪃ菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㤲〱㔹琮晩㸢〰㔰㤲〱㔹琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ⴱ㍛⠭苣膃菣ꪂ苣랂⴩ⴴ菣袃菣閃苣讃菣嶫㐭鞃菣钃菣钃菣ꦃ苣뎃〨㐮㈲Ⱨㄠ㐮洴潭⥬苣㒒洰릮ꯩꞜ諥邃苣ꊂ菣꺁룤ꮁ뷧趁胣ㆁ洰꺁ㄨㄺ䔩佴捁䴯佥ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀趇蟩▏駧醇ꮡ賥⦖궂듧⢠⸰㠲Ⱨ〠〮㈷浭汯銂럦ꂊ臣龁뻥膀鯧邁臣릂苣ꪃ菣벃苣ꎃ菣鞃苣鞃苣ꂃ苣颻臣龁胣鶁臣邃苣ꊂ菣꺁軦鞰迥뎁㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺁藥ꮡ苣㚒鯥財臣ꚁ藩ꂴ苣꒙軥鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁菣ꒂ苣ꮃ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢邃菣벃菣⦳臣ꂊ鳥鞁臣芀臣꺁뫦늶苣肸駦릒详鞁臣芀뿧鶜胣鶁臣릮駥꺁軦鞰迥뎁㱎畳⁢浸湬㩳��∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺁藥ꮡ苣㚒鯥財臣ꚁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銂駩뮎臣龁胣鶁臣뚺뛦銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣릂菣莃菣⢗⥂臣馨ꇩ隌郥ꦉ〨㈮㔹Ⱨㄠㄮ洲潭ⱬ㜠┸銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㘠㐮ⴵ⸶㌵洨‬䠲Ⱙ㘠㈮⠸摤‬㵊⸸㌳‬⸲ㄱ穈‬䠱Ⱙ㌠㤮⠵ⱱ䨠㘽㤮䠶ⱺ㈠⥈‬⸲㘹㌭〮⠷Ɑ㐠⥈‬⸲㐸㈭㤮⠵Ɑ㐠⥈‬⸲㌶㈭㜮⠴Ɑ㈠⥈‬⸱〵ㄭ㘮⠰Ɑ㈠⥈‬⸱㜲ㄭ㌮⠲Ɑ㌠⥈‬⸰㜸琨‬㵊⸷㈴穈‬䠳⸩戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃䌨骼†ⵎ㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㍛⠭ⴲ孻ⴲꢂ菣ꮃ苣궂苣⦷㐭⠭ⴴ菣궃菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃⵝ苣龃菣綎㐭钃菣龃苣讃菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⴲꆃ菣ꮃ苣궂苣⦷菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 㔠嬭ⴳ㈨꾂菣궃㐭钃菣龃苣讃菣⦫苣龃菣뺂ㅛ㈬愭钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃⵝⵎ㈨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴲꆃ菣ꮃ苣궂苣⦷菣뎃苣ꊂ菣覃궸雩鎽껥붖뻤⢋⤲⠩〱洰Ⱨ〠㈮浭汯膀ⴲꢂ菣ꮃ苣궂苣⦷㐭⠭ⴴ菣궃菣ꮃㄭ钃菣ꦃ苣讃菣⦫苣讃菣뎃㐨洸Ⱨ〠ㄮ洸潭⥬迥뎁⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩⢸㌹杭‬⸰㤴浭汯銂꟧辇臣ꚁ胣㊁洰릮菣ꒂ苣ꮃ臣궸臣ꖅ苣龁胣㞂䱭臣榮牐䡏苣뮷諥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㒒芙雩㆓〳蓢ꮁ諥놆臣龁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㖒洰릮룤閺菣ꦃ苣뎂臣뮧臣膀洳꺁⸰丵誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃苣랂菣ꞁ룤貒臣龁胣ㆂ꺁苣ꪃ苣늂菣銂럦ꂊ臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙臣鮁胣袺苣뢐鷧閁臣龁鯥鎽苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ㔨洲Ⱨ〠‮㜰洲潭ⱬ㐠┰銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴䴰穈‬䵄体搭猼扵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