(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経端部を再接続するための神経再生管であって、
管は再吸収可能であり、細胞の付着を阻害しかつ細胞の通過を防ぐバリアとして作用するためのコンパクトで平滑な外側バリア面を有するコラーゲンシート材料で形成される再吸収可能な側壁を有し、
シート材料は平滑なバリア面の反対側の柔らかい繊維質の内表面をさらに有し、
前記管は細胞の付着を阻害しかつ細胞の通過を防ぐバリアとして作用するよう前記コラーゲンシート材料のコンパクトで平滑な外側バリア面で形成されるコンパクトで平滑な外側バリア面を有し、
前記管は神経の成長を促進するための柔らかい繊維質の内表面をさらに有し、
前記管の前記柔らかい繊維質の内表面は前記コラーゲンシート材料の柔らかい繊維質の内表面で形成され、
前記管は０．５−５ｍｍの内径を有し、
前記管は神経端部の再接続のために前記神経端部を挿入するための対向する管端部を有し、
前記神経再生管は神経の修復を損なう瘢痕組織の形成を避け、
前記側壁は１−１０％のタイプＩＩＩコラーゲンおよび９０−９９％のタイプＩコラーゲンを含む混合物を含む、神経再生管。
【請求項２】
前記混合物は１−５％のタイプＩＩＩコラーゲンおよび９５−９９％のタイプＩコラーゲンを含む、請求項１に記載の神経再生管。
【請求項３】
タイプＩコラーゲン、タイプＩＶコラーゲン、またはそれらの混合物よりなる充填材料を含む、請求項１に記載の神経再生管。
【請求項４】
前記充填材料は、前記管に関して実質的に長手方向の配向を有するコラーゲン繊維を含む、請求項３に記載の神経再生管。
【請求項５】
前記充填材料はタイプＩコラーゲンおよびタイプＩＶコラーゲンの混合物であり、前記充填材料のタイプＩコラーゲンおよびタイプＩＶコラーゲンは重量比１：１である、請求項３に記載の神経再生管。
【請求項６】
前記充填材料は、神経成長刺激剤、神経成長因子、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項３に記載の神経再生管。
【請求項７】
前記充填材料は、神経成長刺激剤としてラミニンを含む、請求項６に記載の神経再生管。
【請求項８】
前記側壁はコラーゲン膜組織に由来し、前記膜組織は腹膜組織である、請求項１に記載の神経再生管。
【請求項９】
前記管は本質的に前記コラーゲンシート材料の単一のシートからなる、請求項１に記載の神経再生管。
【請求項１０】
前記コラーゲン膜組織は腹膜組織である、請求項８に記載の神経再生管。
【請求項１１】
請求項１に記載の神経再生管を製造する方法であって、
ａ）  細胞の付着を阻害しかつ細胞の通過を防ぐバリアとして作用するためのコンパクトで平滑な外側バリア面を有するコラーゲンシート材料を与えるステップを含み、前記シート材料は平滑なバリア面の反対側の柔らかい繊維質の表面を有し、
前記方法はさらに、
ｂ）  前記シート材料から、前記コンパクトで平滑な外側バリア面の外表面を有する管を形成するステップを含み、前記管は前記柔らかい繊維質の表面の内表面を有し、
前記神経再生管は神経の修復を損なう瘢痕組織の形成を避ける、方法。
【請求項１２】
前記コラーゲンシート材料は２つの対向する側端縁を有し、前記シート材料の２つの側端縁を一緒にすることによって前記シートから前記管を形成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記２つの側端縁をともに接合することによって前記シート材料から前記管を形成するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記２つの側端縁は縫合または接着によってともに接合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記コラーゲンシート材料から、タイプＩコラーゲン、タイプＩＶコラーゲン、またはそれらの混合物を含む充填材料を前記管の中に有する前記管が形成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記シートは、重ねられて前記管を形成する２つの対向する側を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
１０−１００ｍｍの長さを有する、請求項１に記載の神経再生管。
【請求項１８】
充填材料は形成され、凍結乾燥される、請求項３に記載の神経再生管。
【請求項１９】
凍結乾燥される充填材料はコラーゲンスポンジを形成する、請求項１８に記載の神経再生管。
【請求項２０】
前記管は、本質的に前記コラーゲンシート材料からなる側壁を有するよう形成され、前記管は前記コラーゲンシート材料の単一のシートから形成される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は神経再生管、およびその製造方法に関する。
【０００２】
この出願は、２０００年６月２８日に出願した米国特許仮出願連続番号第６０／２１４，８４８号の利益を請求する。
【０００３】
【従来の技術】
損傷を受けた神経は、しばしば管形成法（entubulation methods）によって再接続できることが公知であり、ここでは神経の端部がシリコン管に挿入され、そのシリコン管は多孔性の再吸収可能なコラーゲン−グラフト−グリコサミノグリカン（コラーゲン−ＧＡＧまたはＣＧ）共重合体を含んでもよい。この方法は神経を再接続するために用いられてきたが、再吸収可能でないシリコン管を使用すると、その管を取除くためのその後の手術手順が必要となる。
【０００４】
シリコン管を取除くための第２の手術手順を避けるために、タイプＩウシ腱コラーゲンで形成される再吸収可能な管が用いられてきた。タイプＩ腱コラーゲン管は、約２２ｎｍの側壁孔（「多孔性コラーゲン」と呼ばれる）および３．８ｎｍ以下の直径の側壁孔（時に誤って「非多孔性コラーゲン」と呼ばれる）を有するように形成された。これらのタイプＩ腱コラーゲンで形成される管は、精製したタイプＩコラーゲン繊維の内臓ゲルを回転するマンドレル上に適用し、その材料を圧縮して密に束ねられた繊維を形成することにより形成される。この管は化学的に架橋され、凍結乾燥される。タイプＩ腱コラーゲンから前述のように形成された管の使用における不利益の一つは、タイプＩ腱コラーゲン管の壁の孔を結合組織および線維芽細胞が通り得るため、それによって瘢痕組織が形成されて神経端部の再接続が妨げられることである。加えて、前述のように形成されたタイプＩ腱コラーゲン管の内表面もまた神経端部の再接続を妨げ得る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
当該技術分野において、損傷を受けた神経を再生および再接続するための改善された方法および構造がなおも必要とされており、そのため本発明は神経再生管およびその製造方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この発明に従うと、再吸収可能な側壁を有する神経再生管は、細胞の付着を阻害しかつ細胞の通過を防ぐバリアとして作用するためのコンパクトで平滑な外側バリア面を有するコラーゲン材料を含む。この管は、平滑なバリア面の反対側に柔らかい繊維質の内表面を有する。
【０００７】
この発明は、損傷を受けた神経、たとえば末梢の脊柱神経などを再接続および再生するための方法および構造を提供する。この発明は、結合組織の内殖を防ぎ、瘢痕組織の形成を防ぎ、かつ損傷を受けた神経の欠陥のない修復を可能にするための、コンパクトで平滑な外側バリア面を有する再吸収可能なコラーゲン材料で形成される管を用いる。
【０００８】
この発明に従った管の外側バリア面は、細胞の付着を阻害し、かつ線維芽細胞などの細胞の通過を防ぐためのバリアとして作用する。
【０００９】
この発明に従った管の側壁は、外側の平滑なバリア面の反対側に柔らかい繊維質の内表面を有する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
この発明の好ましい実施例において、この発明の管はタイプＩＩＩコラーゲンおよびタイプＩコラーゲンの混合物であり、たとえば重量比約１−１０％のタイプＩＩＩコラーゲン含量および重量比約９０−９９％のタイプＩコラーゲン含量を有する。特に好ましい実施例においては、この発明の管は重量比約１−５％のタイプＩＩＩコラーゲン含量および重量比約９５−９９％のタイプＩコラーゲン含量を有する。
【００１１】
好ましい実施例において、この発明に従った管の側壁は、ウシ、ブタまたはその他の動物のコラーゲン膜組織に由来するものである。
【００１２】
好ましい実施例において、この膜組織は子ウシの腹膜組織である。
この発明に従った管を形成するために好適な材料の一つは、この発明の譲受人であるエー・デー・ガイストリヒ・ゾーネ・アクチェンゲゼルシャフト・フュール・ヒェーミシェ・インダストリーによるバイオジッド（Bio−Gide）（Ｒ）である。このバイオジッド（Ｒ）材料およびその形成については米国特許第５，８３７，２７８号に説明されており、それをここに引用により援用する。
【００１３】
バイオジッド（Ｒ）材料は、約１−５％のタイプＩＩＩコラーゲンおよび約９５−９９％のタイプＩコラーゲンを含む。
【００１４】
図１は、この発明に従った管を形成するためのコラーゲン材料のシートを示すものであり、このシートはコンパクトで平滑な外側バリア面１０と、平滑なバリア面１０の反対側の柔らかい繊維質の表面１２とを有する。
【００１５】
この発明に従った神経再生管内の柔らかい繊維質の内表面１２は、神経再生を促進すると考えられている。
【００１６】
また、この発明に従った神経再生管内に神経の成長を促進する充填材料を与えることによって、神経再生を促進できる。好ましい実施例において、この神経成長促進充填材料はタイプＩコラーゲン、タイプＩＶコラーゲン、またはそれらの混合物を含む。より好ましくは、この充填材料は管の軸に関して実質的に長手方向の配向を有するコラーゲン繊維を含む。図２は、この発明に従った管１４の端面図を示すものであり、この管は、管１４に関して実質的に長手方向の配向を有するコラーゲン繊維を含む充填材料１６を含む。
【００１７】
特に好ましい実施例においては、充填材料１６はタイプＩコラーゲンおよびタイプＩＶコラーゲンの混合物であり、最も好ましくは重量比約１：１の混合物である。
【００１８】
充填材料１６は神経の成長を促進するためのその他の成分をさらに含んでもよく、たとえば神経成長刺激剤（例、ラミニン）、神経成長因子（ＮＧＦ）、またはそれと類似のもの、またはそれらの混合物などを含んでもよい。
【００１９】
実施例の一つに従うと、この発明に従った神経再生管は以下の方法で製造される。すなわち、バイオジッド（Ｒ）などの前述のようなコラーゲン材料のシートが与えられ、こうしたシートで管が形成される。実施例の一つにおいては、図３に示すように、材料のシートの２つの対向する側端縁１８および２０を一緒にして管１４を形成する。この２つの対向する側端縁１８および２０は、管を形成するためのあらゆる好適な方法、たとえば図３に示されるような再吸収可能な縫合２２の使用によってともに接合されてもよく、この縫合はたとえばコラーゲン、ポリラクチド、ポリグリコリドまたはそれと類似のものなどを含む生分解可能な糸で形成される。代替的には、フィブリン接着剤、澱粉またはコラーゲンスラリーなどの、医学的に許容可能な接着剤を用いてもよい。
【００２０】
再び図２を参照して、神経成長促進充填材料１６は、管１４の形成後に管１４中に射出されてもよい。
【００２１】
代替的には、神経成長促進充填材料は形成され凍結乾燥されることによりコラーゲンスポンジを形成し、管１４の内径とほぼ同じ直径を有する円筒形に切断されてもよい。次いでこの円筒形のスポンジを圧縮して、管１４の形成後に管の中に導入できる。
【００２２】
さらに別の実施例においては、神経成長促進充填材料のスラリーは、管の形成の前に、図１に示されるようなコラーゲン材料のシートの繊維質の表面１２に適用されてもよい。次いで、繊維質の表面に付けられた充填材料のスラリーとともに膜シートを巻くことによって管を形成でき、これによって充填された管を１つのステップで形成できる。２つの側端縁は縫合もしくは接着によってともに接合されてもよく、または充填材料のスラリーが接着剤として作用してもよい。
【００２３】
図４に示す実施例においては、２つの対向する側端縁１８′および２０′が重なることによって管１４′を形成する。重なった端縁１８′および２０′は、縫合または図４に示すような接着２４によってともに接合されてもよい。代替的には、神経成長促進材料が接着剤として働いて対向する側端縁を接合し、管を形成してもよい。
【００２４】
神経成長促進充填材料が管充填のためのスラリーとして与えられるとき、充填された管は手術における使用の前に貯蔵のために凍結乾燥される。
【００２５】
バイオジッド（Ｒ）などの膜材料から直接的にこの発明の管を形成するための代替案として、この発明に従った管の側壁をコラーゲンスラリーから作ることにより、前述のようなコンパクトで平滑な外側バリア面と平滑なバリア面の反対側の繊維質の内表面とを与えてもよい。次いでこの材料を凍結乾燥することにより、この発明に従った管を形成できる。使用の際には、この発明に従った管１４の開放端部２６および２８に神経端部が挿入されることにより、神経端部の再接続が促進される。
【００２６】
この発明を以下の例によって例示するが、この例は制限することを意図するものではない。
【００２７】
例１
バイオジッド（Ｒ）膜から、約０．５−５ｍｍの内径および約１０−１００ｍｍの長さを有する管を形成する。管の端縁は縫合または接着によって接合される。
【００２８】
例２
ゲル様のタイプＩコラーゲンの塊を、以下のようにブタの皮から製造する。ブタの皮を、最大１ｃｍ3の大きさの断片に切り刻む。水溶性有機溶媒を用いてブタの皮から水を除去し、その溶媒を蒸発させる。乾燥した皮の断片を液体の炭化水素溶媒によって脱脂する。その液体炭化水素溶媒を除去し、乾燥した皮の断片に水を吸収させる。水和した皮の断片を１Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、洗浄する。皮の断片を０．０４Ｎの塩酸溶液で処理して再び洗浄する。このように処理した材料をコロイドミルですり潰し、約１．５％のコラーゲンを含む均質化した液体スラリーにする。このスラリーを射出シリンジに入れ、例１に従って形成した管をこのスラリーで充填する。充填された管を−２０℃で２４時間凍結し、１ｍｂａｒ以下の圧力で７２時間凍結乾燥する。
【００２９】
例３
５０％のタイプＩコラーゲンおよび５０％のタイプＩＶコラーゲンを含む充填材料を以下のように調製する。例２において説明したように、ブタの皮から１．５％のタイプＩコラーゲンスラリーを調製する。商業的に入手可能なタイプＩＶコラーゲンをブレンダ中で水と混合し、１．５％のスラリーにする。このタイプＩコラーゲンおよびタイプＩＶコラーゲンのスラリーを同量混ぜ合わせる。混合したスラリーを射出シリンジに入れ、例１に従って形成した管をこのスラリー混合物で充填する。この管を−２０℃で２４時間凍結し、１ｍｂａｒ以下の圧力で７２時間凍結乾燥する。
【００３０】
例４
例２に従ったスラリーまたは例３に従ったスラリー混合物をバイオジッド（Ｒ）シートの繊維質側に適用し、そのシートを巻いてシートの側端縁が重なりかつスラリーを囲むようにしながら、１つのステップで側端縁を接続および接合する。このようにして充填した管を−２０℃で２４時間凍結し、１ｍｂａｒ以下の圧力で７２時間凍結乾燥する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  この発明の実施例の一つに従って管を形成するための膜の概略的な側面図である。
【図２】  この発明の実施例の一つに従って充填された管の概略的な端面図である。
【図３】  この発明の実施例の一つに従った管の、一部概略化した側面図である。
【図４】  この発明の別の実施例に従った重なった管の概略的な端面図である。
【符号の説明】
１４  管、１６  充填材料、２２  縫合。
【図１】
0005155506.tif 000002
【図２】
0005155506.tif 000003
【図３】
0005155506.tif 000004
【図４】
0005155506.tif 000005