(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膨潤性粘土の層間にピロキシカムが挿入されたピロキシカム−無機物複合体０．１ないし２５質量％、粘着性高分子物質５０ないし８０質量％、及びセテアリルエチルヘキサノアート、イソプロピルミリステート、ポリエチレングリコール−８グリセリルリノレート及びポリプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種の吸収促進剤０．１ないし２５質量％を含んで成り、
前記膨潤性粘土が、アンモニウム塩、有機ケイ素化合物、多核金属化合物又は金属酸化物ナノ粒子で変性された層間及び／又は表面を有することを特徴とするピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項２】
前記ピロキシカム−無機物複合体が、溶液法又は乾式法により製造されたものであることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項３】
前記膨潤性粘土が、天然又は合成粘土であることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項４】
前記膨潤性粘土が、シリケートであることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項５】
前記シリケートが、スメクタイト系粘土物質であることを特徴とする請求項４に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項６】
前記スメクタイト系粘土物質が、モンモリロナイト、ベントナイト、ヘクトライト、フルオロヘクトライト、ノントロナイト、バイデライト、サポナイト、バーミキュライト、レクトライト、フルオロマイカ及び膨潤性雲母からなる群から選択される少なくとも１種の粘土物質であることを特徴とする請求項５に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項７】
前記膨潤性粘土が、球形、針状又は板状の粒子形を有し、１０μｍ以下の平均粒子サイズを有し、６０ないし２００ｍｅｑ／１００ｇの陽イオン交換能を有することを特徴とす
る請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項８】
前記膨潤性粘土が、層間陽イオンとしてＮａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、ＮＨ4+、Ｈ+、Ａｇ+、Ｃ
ａ2+、Ｍｇ2+、Ｃｏ2+、Ｎｉ2+、Ｆｅ2+、Ｚｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ａｌ3+及びＦｅ3+からなる群から選択される少なくとも１種の陽イオンを層間に含有することを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項９】
前記膨潤性粘土が、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミンを含むアミン類及びその塩類、ジメチルジステアリルアンモニウム、トリメチルテトラデシルアンモニウム、トリメチルヘキサデシルアンモニウム、トリメチルオクタデシルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム及びフェニルトリメチルアンモニウムを含むアルキル及び芳香族４級アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種で変性された層間及び／又は表面を有することを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１０】
前記有機ケイ素化合物が、テトラメトキシシリケート、テトラエトキシシリケート、プロピルトリメトキシシリケート、オクチルトリエトキシシリケート及びアミノシランからなる群から選択される少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１１】
前記多核金属化合物が、陽イオン特性を有し、かつ金属イオンを有する水酸化物、有機金属クラスター化合物又は無機水酸化物のクラスター化合物であることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１２】
前記多核金属化合物が、［Ａｌ13Ｏ4（ＯＨ）24（Ｈ2Ｏ）12］7+を含むアルミニウム多核金属水酸化物、Ｓｉ［（アセチルアセトン）3］+、［Ｚｒ4（ＯＨ）8Ｈ2Ｏ］8+を含む
ジルコニウム多核金属水酸化物、［（ＴｉＯ）8（ＯＨ）12］4+を含むチタン多核金属水
酸化物、［Ｂｉ6（ＯＨ）12］6+を含むビスマス多核金属水酸化物、［Ｆｅ3（ＯＨ）4］5+を含む鉄多核金属水酸化物及び［Ｆｅ3Ｏ（ＣＨ3ＣＯＯ）6］+からなる群から選択され
る少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項１１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１３】
前記金属酸化物ナノ粒子が、Ａｌ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＳｉＯ2、Ｆｅ2Ｏ3及びＺｒＯ2から
なる群から選択される少なくとも１種のナノ粒子であることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１４】
前記ピロキシカム−無機物複合体が、前記膨潤性粘土とピロキシカムを１：０．１〜１０質量比で混合することにより製造されることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１５】
前記ピロキシカム−無機物複合体が、上記膨潤性粘土とピロキシカムを１：１〜３の質量比で混合することにより製造されることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１６】
前記粘着性高分子物質が、アクリル系樹脂であることを特徴とする請求項１に記載のピロキシカム経皮投与組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載のピロキシカム経皮投与組成物を利用して製造されたピロキシカムの経皮投与パッチシステム。
【請求項１８】
ピロキシカム経皮投与組成物で構成される基質（マトリックス）層が単層又は多層であることを特徴とする請求項１７に記載のピロキシカムの経皮投与パッチシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロキシカム−無機物複合体を含む経皮投与組成物及びこれを利用したピロキシカム経皮投与パッチシステムに関するものであり、より詳細には、ピロキシカムの溶解度と安定性が向上され再結晶化が防止されるピロキシカム−無機物複合体を含む経皮投与組成物及びこれを利用したピロキシカム経皮投与パッチシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な薬効及び生理活性を有する物質は、その薬効や生理活性が非常に優れているにもかかわらず、物質自体の安定性が不足であるか、毒性及び副作用が発生するか、溶解度が非常に低いため生体利用率が低いか、味が非常に苦い又は辛いため経口用として使用することが困難であるか、特定組織及び部位への送達が容易ではない等、様々な要因によってその使用が制限される場合が多くある。
【０００３】
例えば、水に不溶性又は難溶性の薬物の場合、高い薬理活性を提供するためには、経口、経皮投与直後に迅速に溶出されてこそ体内に効率的な吸収が起こり、それに比例して血液中の薬物濃度が増加し薬効を発揮することとなるが、溶解度が低い場合、このような目的を適切に達成することが不可能となる。
【０００４】
従って、安定性、安全性、溶解度、送達特性などの改善が必要な有効成分を効果的に応用するため、様々な方法が提示されてきた。このような従来技術における問題を解決するため、数多くの方法が紹介されており、代表的な方法として、有効成分の塩を製造する方法、有効成分と高分子化合物又はリガンド等を結合させることにより複合体又は誘導体を製造する方法、高分子物質で有効成分をカプセル化する方法、界面活性剤を利用してミセルを形成させる方法、有効成分の固体分散体を製造する方法、有効成分を利用してコア−シェル形態の複合体を製造する方法、有効成分をリポソーム化させる方法、生分解性高分子で薬物粒子をコーティングする方法、超臨界法により有効成分のナノ粒子を製造する方法、シクロデキストリンのような包接化合物を利用する方法、有効成分を多孔性無機粉末に吸着させる方法などがある。
【０００５】
例えば、大韓民国特許出願公開第１９９１−００４７５５号明細書、大韓民国特許出願公開第２００１−０００５８５２号明細書、大韓民国特許出願公開第１９８５−７０００１０７号明細書、大韓民国特許出願公開第１９９１−０１６３３３号明細書及び大韓民国特許出願公開第２００５−０００８６４２号明細書は、ピロキシカム−シクロデキストリン複合体を含む薬理組成物を開示している。大韓民国特許出願公開第１９９８−００５０５８１号明細書及び米国特許第４，３１４，０９７号明細書は、共重合体を使用したピロキシカム経皮投与システムを記載している。大韓民国特許出願公開第１９９９−００７２５１９号明細書は、アルコール性ハイドロゲルを使用したピロキシカムの可溶化を記載している。
【０００６】
大韓民国特許出願公開第２００３−００６９３７３号明細書は、Ｌ−アルギニン−ピロキシカム複合体を含む錠剤の製造を記載しており、大韓民国特許出願公開第２００３−００４１５７７号明細書は、シクロデキストリンとピロキシカムの固体分散体を記載しており、大韓民国特許出願公開第１９８６−００１８０１号明細書は、アルコール、カルボキシル化ポリマー、セルロース及びＰＶＰを使用したハイドロゲル型の局所性抗炎症組成物を記載しており、大韓民国特許出願公開第１９９０−００００８６９号明細書及び米国特許第４，２３３，２９９号明細書は、ピロキシカム、メグルミン及びグルカミンを使用し
た水溶性の塩を記載している。
【０００７】
大韓民国特許出願公開第２０００−００１３５９３号明細書は、ピロキシカムと水溶化剤（ここで、水溶化剤は、アンモニウム基、アミン基、ピリジン基及びピロリジン基から選択される少なくとも１種の基を含む。）の経皮投与組成物を記載しており、大韓民国特許出願公開第１９９８−０３１６０１号明細書は、ポリオキシエチレン系物質を使用したマイクロエマルジョンを利用した難溶性薬物の可溶化方法を記載しており、欧州特許第８４３０２６６号明細書は、ピロキシカム塩を使用した溶解性の改善を記載しており、欧州特許第９１１１４２７３Ａ号明細書は、ポリマーゲル製剤を使用した、ピロキシカムの生体利用効率を改善するためのシステムを記載しており、欧州特許第８８３０１４１７号明細書及び英国特許第８８０３９４６号明細書は、セルロース共重合体を使用したピロキシカムの放出制御が記載されている。
【０００８】
一方、活性物質の安定性などの目的を達成するため、無機物の一種の合成及び天然粘土物質が効果的に利用され得る。例えば、大韓民国特許出願公開第９４−００１９３０１号明細書は、ベンズイミダゾール誘導体にゼオライト、ベントナイト及び高膨潤性粘土から選択される少なくとも１種の高膨潤性無機物質を添加することによって製造される腸溶性コーティング組成物を開示している。大韓民国特許出願公開第８９−０００１５４６号明細書は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール又はその誘導体と塩基性無機マグネシウム塩及び／又は塩基性無機カリウム塩を含む組成物及び該組成物の製造方法を開示している。
【０００９】
大韓民国特許出願公開第２００４−００１０７４７号明細書、米国特許第５，７１９，１９７号明細書及び国際公開第２００２／１０２３９０号パンフレットは、粘土の使用が、経皮薬物送達システムにおいて、親薬物／プロドラッグの送達速度を減ずることなく、経皮製剤における接着性を改善することを記載している。大韓民国特許出願公開第１０−２００４−００７３５０３号明細書及び国際公開第２００３／０５９２６３号パンフレットは、合成スメクタイト系粘土の添加による、眼及び耳用医薬組成物における、粘度、流動性及び潤滑性等のレオロジー特性の改善を説明している。米国特許第６，１７７，４８０号明細書は、界面活性剤によるコンタクトレンズからの脂質沈着物の除去を補助するコンタクトレンズ用湿潤剤としての合成粘土物質（ラポナイト（登録商標：Ｌａｐｏｎｉｔｅ））の使用を記載している。米国特許第４，６０５，６２１号明細書は、水分散系における有機粘土を利用した酵素複合体の製造方法を記載している。米国特許第４，８１０，５０１号明細書は、水分散系における生理活性物質、例えば薬物、ビタミン又はミネラルとイオン性粒状物質、例えばカオリン又はシリケート及びイオン的に中性なポリマーを組み合わせることによる生理活性物質の徐放性の調節を説明している。米国特許第６，１８０，３７８号明細書は、溶液中において層状シリケート及び有機ケイ素化合物を使用して酵素等の生理活性タンパク質を固定化することによる生理活性の改善を説明している。国際公開第２００４／００９１２０Ａ１号パンフレットは、溶液中における難溶性薬物と粘土の混成体を説明している。米国特許第５，８４０，３３６号明細書は、親水性薬物を疎水性高分子支持体へ均一に分散することによる徐放特性改善のための、水酸化ケイ酸カルシウムの利用を説明している。
【００１０】
一方、ピロキシカム、非ステロイド性抗炎症剤及び鎮痛剤は、関節リウマチ、骨関節炎及び筋骨格障害の急性疼痛及び急性痛風を効果的に治療するために使用されてきた。
【００１１】
ピロキシカムは、一般的に経口投与され、経口投与時強力な治療効果を発揮するが、胃腸障害、消化性潰瘍などの副作用を引き起こすことが知られている。
【００１２】
また、経口投与されたピロキシカムは初回通過により代謝されるが、薬物の５％未満は
そのまま尿として排泄され、代謝物の活性が非常に低いことが知られている。これに対して、パッチ型経皮送達系を使用すると初回通過効果を避けることができ、かつ体内における副作用をほぼ防止しながら一定量のピロキシカムを持続的に簡単に投与することが可能である。
【００１３】
従来、ピロキシカムを経皮投与するためには、有効成分（即ち、ピロキシカム）を高濃度で基剤に含有させるか、又は吸収促進剤を使用して有効成分の吸収量を増大させる方法が使用されてきた。しかし、このような方法は、皮膚に刺激があるだけではなく、過量の薬物により再結晶化が起こり、それによって皮膚透過性が低下し、薬効が減少する。
【特許文献１】大韓民国特許出願公開第１９９１−００４７５５号明細書
【特許文献２】大韓民国特許出願公開第２００１−０００５８５２号明細書
【特許文献３】大韓民国特許出願公開第１９８５−７０００１０７号明細書
【特許文献４】大韓民国特許出願公開第１９９１−０１６３３３号明細書
【特許文献５】大韓民国特許出願公開第２００５−０００８６４２号明細書
【特許文献６】大韓民国特許出願公開第１９９８−００５０５８１号明細書
【特許文献７】米国特許第４，３１４，０９７号明細書
【特許文献８】大韓民国特許出願公開第１９９９−００７２５１９号明細書
【特許文献９】大韓民国特許出願公開第２００３−００６９３７３号明細書
【特許文献１０】大韓民国特許出願公開第２００３−００４１５７７号明細書
【特許文献１１】大韓民国特許出願公開第１９８６−００１８０１号明細書
【特許文献１２】大韓民国特許出願公開第１９９０−００００８６９号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，２３３，２９９号明細書
【特許文献１４】大韓民国特許出願公開第２０００−００１３５９３号明細書
【特許文献１５】大韓民国特許出願公開第１９９８−０３１６０１号明細書
【特許文献１６】欧州特許第８４３０２６６号明細書
【特許文献１７】欧州特許第９１１１４２７３Ａ号明細書
【特許文献１８】欧州特許第８８３０１４１７号明細書
【特許文献１９】英国特許第８８０３９４６号明細書
【特許文献２０】大韓民国特許出願公開第９４−００１９３０１号明細書
【特許文献２１】大韓民国特許出願公開第８９−０００１５４６号明細書
【特許文献２２】大韓民国特許出願公開第２００４−００１０７４７号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，７１９，１９７号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００２／１０２３９０号パンフレット
【特許文献２５】大韓民国特許出願公開第１０−２００４−００７３５０３号明細書
【特許文献２６】国際公開第２００３／０５９２６３号パンフレット
【特許文献２７】米国特許第６，１７７，４８０号明細書
【特許文献２８】米国特許第４，６０５，６２１号明細書
【特許文献２９】米国特許第４，８１０，５０１号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，１８０，３７８号明細書
【特許文献３１】国際公開第２００４／００９１２０Ａ１号パンフレット
【特許文献３２】米国特許第５，８４０，３３６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の一つの目的は、有効成分としてのピロキシカムの安定性、安全性、溶出性、溶解性、分散性、流動性及び経皮透過性が改善され、かつピロキシカムの再結晶化が防止されるピロキシカム−無機物複合体を含む経皮投与組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、有効成分としてのピロキカムの安定性、安全性、溶出性、溶解性、分散性及び経皮透過性が改善され、かつピロキシカムの再結晶化が防止され、かつ有効
成分の持続的な経皮投与が維持されるピロキシカム−無機物複合体を利用した経皮投与パッチシステムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一つの観点に従って、
膨潤性粘土の層間にピロキシカムが挿入されたピロキシカム−無機物複合体０．１−２５質量％、粘着性高分子物質５０−８０質量％及び吸収促進剤０．１−２５質量％を含んで成るピロキシカムの経皮投与組成物が提供される。
【００１７】
本発明の他の観点に従って、
本発明のピロキシカム経皮投与組成物を利用したピロキシカムの経皮投与パッチシステムが提供される。
【発明の効果】
【００１８】
ピロキシカム−無機物複合体及び特定の吸収促進剤を含む本発明の経皮投与組成物及びパッチシステムは、ピロキシカムが粘土物質の層間に分子レベルで分散され存在するため、分散性、安定性、溶解性が優秀で、ピロキシカムの再結晶化が防止され、かつ優れたピロキシカムの吸収性及び皮膚透過性を示す。従って、有効成分が少量しか使用されない場合にも優秀な抗炎症効果及び鎮痛効果を示し、皮膚に対する刺激が最小化され、かつ副作用が防止され、パッチ剤を付着している間、有効成分、即ちピロキシカムが持続的に経皮投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明者達は、抗炎症及び鎮痛成分としてのピロキシカムの経皮投与時における、ピロキシカムの再結晶化の防止及び物理的な安定性の改善について、鋭意研究した結果、ピロキシカム−無機物複合体及び特定の吸収促進剤を使用することによりピロキシカムの安定性、安全性、溶出性、溶解性、分散性、流動性及び経皮透過性が改善され、かつピロキシカムの再結晶化が防止されることを発見した。
【００２０】
ピロキシカム−無機物複合体は、膨潤性粘土物質の格子層の間に薬剤学的活性成分としてピロキシカムを挿入することにより形成されたものである。本発明に使用されるピロキシカム−無機物複合体は、溶液法又は乾式法で製造されるピロキシカム−無機物複合体であり得る。
【００２１】
ピロキシカム−無機物複合体の製造時、先ず、溶媒分子が粘土物質の層間陽イオンに配位されることにより層間挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ）が発生し、これによって粘土の格子層の拡大、即ち膨潤現象が起こる。粘土の固有特性である層間陽イオンの存在と膨潤特性により、様々な形態の層間挿入反応（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）が誘導される。典型的には、層間陽イオンと有機陽イオン（例えば、アルキルアンモニウムイオン）のイオン交換反応により有機物質が粘土の格子層に挿入され、有機粘土複合体が形成される。  
【００２２】
溶液法では、典型的に、粘土を水、有機溶媒又はそれらの混合溶媒に分散させ、水又は溶媒分子の層間挿入による粘土格子層の膨潤を誘導して、層間距離（ｂａｓａｌ  ｓｐａｃｉｎｇ）を拡大した後、ここに有効成分を溶解させた溶液を添加して層間挿入反応を誘導する。
【００２３】
乾式法では、溶媒を使用しないか、又は溶液法のように過量の溶媒を使用せずに有効成分が粘土の層間に挿入される。例えば、有効成分と層間陽イオンを有する２次元構造の膨
潤性粘土を粉砕機に投入して粉砕及び混合することにより粘土の層間に有効成分が挿入され複合体が形成される。特に、乾式法はピロキシカムのような不溶性又は難溶性の有効成分を分子レベルで分布させることが可能で、また、高い収率を示すためピロキシカム−無機物複合体の製造に特に好ましい。
【００２４】
乾式法において、ピロキシカム−無機物複合体は、ピロキシカムと無機物（即ち、粘土物質）を、常圧及び常温において、加熱、真空又は加圧下で、又は加熱及び加圧下で粉砕及び混合し、混合物をペレット化することによって形成され得る。粉砕及び混合工程は約５分ないし４８時間行われ得る。５分未満であれば、ピロキシカムが粘土の格子層に充分挿入されず、４８時間を超過すると薬物であるピロキシカムの再凝集により再結晶化が発生する恐れがあり、かつ反応時間が長くなるにつれエネルギー消費が増加し、生産単価が上昇する点から好ましくない。
【００２５】
分散及び混合が常温及び常圧で行われる場合、その後、必要に応じて、更なる加熱処理が行われ得る。分散及び混合又は任意の加熱処理は、３００℃以下、好ましくは４０ないし３００℃において行われ得る。温度制限が最大３００℃である理由は、ピロキシカムが熱により分解及び変性されるためである。更に、粉砕及び混合中に、望ましくない発熱が発生する場合、ピロキシカムの粒子サイズが非常に大きい場合、又はピロキシカムと粘土物質の混合比が極めて低い場合、これを補完するため少量の溶媒を添加して粉砕、混合することが好ましい。この際、溶媒は、粘土物質とピロキシカムの混合物の総質量未満の量、具体的には該混合物の総質量の１００質量％を超えない範囲で使用され得る。
【００２６】
溶媒としては、水、有機溶媒又はそれらの混合溶媒が使用され得るが、これらに制限されない。好適な溶媒の具体的な例は、粉砕及び加熱中に蒸発し得る沸点を有する溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、アセチルアセトン及び塩化メチレンを含む。
【００２７】
例えば、ピロキシカム−無機物複合体は、大韓民国特許出願第２００４−９２０４１号に記載された方法で製造され得る。
【００２８】
ピロキシカム−無機物複合体の無機物としては、２次元的な層状構造を有し、かつ特異な層間反応性（ｉｎｔｅｒｌａｙｅｒ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す膨潤性粘土物質が使用され得る。粘土物質は合成又は天然粘土であり得る。
【００２９】
２次元的な層状構造は一層の厚さが１ないし２ｎｍで、このような層状粘土物質の層間に有効成分、即ちピロキシカムを導入する場合、有効成分は、分子レベルで分散が成された状態で該粘土物質のナノメートルサイズの無機格子層により規則的にカプセル化された形態を有することとなる。
【００３０】
また、上記のような層状構造を有する粘土物質の層間に導入された有効成分分子は、例えば、イオン交換による陰電荷の無機格子層と陽電荷の有効成分間の静電相互作用、無機格子層間に存在する陽イオンと有効成分分子の層間錯体形成（ｉｎｔｅｒｌａｙｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）作用、無機格子層間に存在する水又はヒドロキシル基と有効成分に存在する水素原子間の水素結合、無機格子層から有効成分への又は有効成分から無機格子層への電荷移動による相互作用、疎水性層間物質と疎水性有効成分間のファン  デルワールス相互作用、及び極性無機格子層と極性有効成分間の電荷双極子相互作用等の様々な相互作用により安定化される。膨潤性粘土物質は、具体的には、シリケート、より好ましくはアルミナシリケートであり得る。より具体的には、膨潤性粘土物質として、イオン交換能を有するスメクタイト系粘土が使用され得る
【００３１】
スメクタイト系粘土は、モンモリロナイト、ベントナイト、ヘクトライト、フルオロヘクトライト、ノントロナイト、バイデライト、サポナイト、バーミキュライト、レクトライト、フルオロマイカ、膨潤性雲母及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００３２】
粘土は、粘土粒子の形状及びサイズ、陽イオン交換能（ＣＥＣ）等には特に制限はないが、効率的な反応のために、粒子の形状が球形、針状又は板状、粒子サイズが１０μｍ以下、陽イオン交換能が６０ないし２００ｍｅｑ／１００ｇのものが好ましく適用され得る。
【００３３】
粘土化合物の層間陽イオンは、特に制限はないが、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、ＮＨ4+、Ｈ+、Ａｇ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｃｏ2+、Ｎｉ2+、Ｆｅ2+、Ｚｎ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+等、より好ましくはＨ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｎｉ2+、Ｚｎ2+、Ｃｕ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+である。
【００３４】
粘土化合物はまた、ピロキシカム−無機物複合体の製造に使用される前に、粘土化合物の層間及び／又は表面を変性して使用され得る。変性には アンモニウム塩、有機ケイ素化合物、多核金属化合物又は金属酸化物ナノ粒子などが使用され得る。
【００３５】
具体的に、粘土化合物は、その表面及び／又は層間をテトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミンを含むアミン類及びその塩類、ジメチルジステアリルアンモニウム、トリメチルテトラデシルアンモニウム、トリメチルヘキサデシルアンモニウム、トリメチルオクタデシルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム及びフェニルトリメチルアンモニウムを含むアルキル及び芳香族４級アンモニウム、その他の陽イオン性界面活性剤及び陽イオン性高分子等で予め変性されたものであり得る。層間を変性された粘土物質は、ピロキシカムの層間挿入時に発生する立体障害を減少させ、ピロキシカムの層間挿入反応を効率的に起こるようにする長所を有する。
【００３６】
また、粘土物質は、その表面及び／又は層間がテトラメトキシシリケート、テトラエトキシシリケート、プロピルトリメトキシシリケート、オクチルトリエトキシシリケート、アミノシラン等の有機ケイ素化合物で全体又は一部を予め変性されたものであり得る。有機ケイ素化合物で変性された粘土物質は、ピロキシカムの層間挿入反応時、反応の効率を増加させる。
【００３７】
また、粘土物質としては、その層間が陽イオン性多核金属錯体又は金属酸化物ナノ粒子で架橋化されているものを使用することができる。例えば、鉄水酸化物クラスター｛［Ｆｅx（ＯＨ）y］z+｝やアルミニウム水酸化物クラスター｛［Ａｌ13Ｏ4（ＯＨ）24］7+｝等の代表的な陽イオン性多核金属化合物が粘土層間のナトリウムイオンとイオン交換反応されたもので、これを架橋化粘土という。
【００３８】
多核金属化合物としては、［Ａｌ13Ｏ4（ＯＨ）24（Ｈ2Ｏ）12］7+、Ｓｉ（アセチルアセトン）+、［Ｂｉ6（ＯＨ）12]6+、［Ｆｅ3（ＯＨ）4］5+、［Ｚｒ4（ＯＨ）8.Ｈ2Ｏ］8+、［（ＴｉＯ）2（ＯＨ）8］4+、［Ｆｅ3Ｏ（ＣＨ3ＣＯＯ）6]+等のように金属イオンを有する水酸化物又は無機水酸化物クラスター化合物又は有機金属クラスター化合物で陽イオン特性を示す物質が好ましく利用され得る。
【００３９】
無機水酸化物クラスター化合物の例には、［Ａｌ13Ｏ4（ＯＨ）24］7+を含むアルミニウム水酸化物クラスター、［Ｚｒ4（ＯＨ）14］2+を含むジルコニウム水酸化物クラスター、［（ＴｉＯ）2（ＯＨ）8］4+を含むチタン水酸化物クラスター、［Ｆｅx（ＯＨ）y］z+を含む鉄水酸化物クラスター、［ＳｉＯ2−ＴｉＯ2]z+、［｛Ａｌ13Ｏ4（ＯＨ）(24-n)
]−｛ＯＳｉ（ＯＨ）3]n］7+、［ＳｉＯ2−Ｆｅx（ＯＨ）y］z+を含む複合金属水酸化物クラスター等が含まれ、有機金属クラスター化合物には、［Ｆｅ3（ＯＣＯＣＨ3）6］1+等が含まれる。上記式において、ｘ、ｙ、ｚ及びｎは、対応する金属の重合度を示す。重合度は金属固有の特性であり、ｐＨ、温度、濃度等の様々な条件により変化し得る。これらの条件は、当業者に一般的に知られている範囲内で使用され得る。
【００４０】
金属酸化物ナノ粒子としては、Ａｌ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＳｉＯ2、Ｆｅ2Ｏ3、ＺｒＯ2からなる群から選択される少なくとも１種のナノ粒子が使用され得る。多核金属化合物や金属酸化物ナノ粒子の層間挿入反応により粘土の層間を変性する場合、粘土の格子層間の距離が０．５ないし１０ｎｍの範囲で拡大されるため、乾式固相反応時、有効成分の立体障害が減少し、層間への挿入が容易になる。更に、粘土の特定の表面積及び多孔度が増加して有効成分の担持量が増加する。加えて、有効成分の安定性が更に改善され得り、かつ有効成分の徐放性をより正確に調節することができる。
【００４１】
粘土物質は、ピロキシカム−無機物複合体の製造に使用する前に、必要に応じて、熱処理し、層間に含有されている水分又は溶媒量などを調節することが可能であるが、該熱処理は必ずしも必要ではない。
【００４２】
ピロキシカム−無機物複合体の製造時における粘土物質とピロキシカムの混合比（質量比）は、該複合物に要求されるピロキシカムの最終含量に伴い決められ得るが、膨潤性粘土とピロキシカムの質量比は、好ましくは１：０．１〜１０、より好ましくは１：１〜３である。粘土と有効成分の質量比が上記範囲の下限値より小さいとピロキシカムの層間挿入による長所を実質的に達成することが不可能であり、上記範囲を超過する場合には未反応ピロキシカムの存在比率が高くなり、同様に層間挿入型ピロキシカム−無機物複合体で成そうとする様々な長所を得ることは実質的に難くなる。
【００４３】
このように分子レベルで形成されたピロキシカム−無機物複合体は次のような様々な特性を示す。第一に、ピロキシカムが分子レベルで分布されるため水又は有機溶媒におけるピロキシカムの溶解度が飛躍的に増加する。第二に、分子レベルでピロキシカムと無機格子層が相互に作用するため、ピロキシカム分子が凝集せず、ピロキシカムの再結晶化が防止される。第三に、ピロキシカムを取り囲んでいる無機格子層により周囲条件、即ち熱、光、酸素、湿気及び塩基などによって引き起こされるピロキシカムの分解、変性、破壊が防止され、ピロキシカムの安定性が向上する。第四に、無機格子層によりカプセル化されているピロキシカムはイオン交換、濃度差などにより徐々に放出される徐放特性を有するため、ピロキシカムの急激な放出又は皮膚との直接接触による毒性、副作用、刺激を著しく低くする特徴を示す。第五に、ピロキシカムが無機格子層から徐々に放出されるため、薬効の持続性が優れたものであるという長所を有する。最後に、ピロキシカム粒子の表面特性が無機格子層により変性されるため、水、特に溶媒系に対する分散性を比較的に自由に調節することが可能である。
【００４４】
上記のような無機マトリックス内に分布されている薬理有効成分分子は、外部から供給されるイオン性物質により置換され、徐々に溶出されるが、皮膚上又は皮膚組織内に存在する様々な形態の陽イオン性物質と薬物分子との置換反応が溶出の基本的なメカニズムである。特に、皮膚の場合は汗（ＮａＣｌ）、皮膚老廃物（有機酸などの有機物）により薬物放出が誘導される。
【００４５】
従って、上記ピロキシカム−無機物ナノ複合体を利用してパッチシステムを製剤化するとピロキシカムの安定性が大きく向上し、パッチ内薬物の再結晶化が抑制され、更に有効薬物の濃度が低い場合でも透過性の高い製剤を設計することが可能である。
【００４６】
本発明において、上記ピロキシカム−無機物複合体を含む経皮投与組成物が提供される。
【００４７】
本発明に従ったピロキシカム経皮投与組成物は、抗炎症及び鎮痛作用を有する薬理有効成分としてピロキシカムと、吸収促進剤及び粘着性高分子などを含んで成る。薬理有効成分のピロキシカムは、無機物の層間にピロキシカムが挿入されたピロキシカム−無機物複合体の形態で提供される。
【００４８】
ピロキシカム−無機物複合体は、抗炎症及び鎮痛効果を示す薬理有効成分として、パッチシステムにおいて基質（マトリックス）層を形成するピロキシカム経皮投与組成物中に０．１−２５質量％の量で含まれる。該複合体の含量が０．１質量％未満であれば、抗炎症及び鎮痛効果が少なく、２５質量％を超過するとパッチ剤の安定性の面で望ましくない薬物の再結晶化問題が生じ得る。
【００４９】
吸収促進剤は、有効成分の皮膚透過効果を増進させるため使用されるものであり、セテアリルエチルヘキサノアート、イソプロピルミリステート、ポリエチレングリコール−８グリセリルリノレート及びポリプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種の化合物が使用され得る。吸収促進剤は、パッチシステムにおいて基質層を形成するために使用されるピロキシカム経皮投与組成物中に０．１〜２５質量％の量で含まれる。吸収促進剤の含有量が０．１質量％未満であれば有効成分の皮膚透過増進効果がなく、２５質量％を超過すると粘着性が低下し、パッチシステムにおけるマトリックス層の形態を維持し難くなる。
【００５０】
吸収促進剤は、一般的に使用される他の吸収促進剤に比べ、ピロキシカムに対して著しく向上された皮膚吸収率を示すものである。このような吸収促進剤を使用することにより、ピロキシカム経皮投与組成物を利用したパッチ剤において有効成分の皮膚透過吸収効果が最大化される。
【００５１】
パッチシステムが皮膚に粘着して基質層が皮膚にしっかりと固定されている間、粘着性高分子物質は、有効成分の輸送及び貯蔵に役立つだけではなく、皮膚との接触面において良好な拡散性を付与する役割を果たす。
【００５２】
粘着性高分子物質は、ピロキシカム経皮投与組成物中に５０〜８０質量％の量で含有され得る。粘着性高分子の含有量が５０質量％未満であれば、薬理有効成分の輸送及び貯蔵能力が少ないだけではなく、粘着性及び有効成分の拡散性が低下し皮膚に付着時の使用効率が大きく低下する問題があり、８０質量％を超過すると、相対的に薬理有効成分の含有量及び吸収促進剤などの含有量が少なくなるため、経皮投与効果が低下するという問題がある。
【００５３】
粘着性高分子物質は、医学的に許容可能な感圧粘着性成分であり、水系又は有機溶媒系物質等が使用され得る。粘着性高分子物質は、特に制限されず、この技術分野においてパッチ剤の基質層を製造するために一般的に使用される粘着性高分子物質から適宜選択して使用され得る。例えば、粘着性高分子物質としては、アクリル系樹脂と有機溶媒物質が配合された市販のもの等を使用することが可能で、アクリル系自己硬化型感圧接着剤（ＰＳＡ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ
２６７７）等が使用され得る。
【００５４】
更に、ピロキシカム経口投与組成物には、この技術分野において一般的に使用される溶解剤、溶解補助剤、分散剤、吸収補助剤及び他の薬学的有効成分等を、ピロキシカムとの反応性、親和性などを考慮して、一般的に使用される範囲で必要に応じて適宜選択して使
用できる。
【００５５】
本発明の他の観点によれば、本発明に従った経皮投与組成物を利用したピロキシカムの経皮投与パッチシステムが提供される。本発明の経皮投与パッチシステムを皮膚に付着することにより、ピロキシカム−無機物複合体を含む基質（マトリックス）層から有効成分、即ちピロキシカムが経皮投与される。
【００５６】
図１に本発明に従ったピロキシカム経皮投与パッチシステムを図示した。図示するように、本発明のパッチシステムは背面層１、剥離層２及び剥離層と背面層との間の基質（マトリックス）層３を含んで成る。基質層３は本発明のピロキシカム経皮投与組成物で形成される。
【００５７】
従来のピロキシカム含有パッチ剤では適切な薬物の透過度を確保するため、結晶が析出されない限度内の高濃度においてピロキシカムを含有すべきであるが、本発明では、無機物−ピロキシカムのナノ複合体をパッチシステムに適用することにより低い薬物濃度でも高い透過度を示すパッチシステムを製造することが可能である。
【００５８】
基質層３は、必要に応じて、単層又は２層以上の多層に形成され得る。基質層が２層以上の多層に形成される場合、それぞれの層で有効成分の放出速度が異なるよう基質層が形成され得る。例えば、図１のパッチシステムは３層の基質層からなっている。
【００５９】
非透過性の背面層１は、基質層３の有効成分が透過されない材質で作られ得る。背面層１の材料としては、特に制限されず、この分野において一般的に使用されるもの、例えばポリウレタンフィルム又はポリエチレンフィルムが使用され得る。
【００６０】
本発明のパッシステムは、背面層１上に基質層３を単層又は多層に形成した後、基質層３に剥離層２を付着させることにより製造される。剥離層２の材料としては、特に制限されず、この分野において一般的に使用されるもの、例えば、フルオロ重合体コーティングされたポリエステルフィルム（３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２）又はシリコン箔紙などが使用され得る。
【００６１】
本発明のパッチシステムを皮膚に付着し使用している間、基質層３に含まれているピロキシカム−無機物複合体から治療有効量のピロキシカムが放出され経皮投与される。
【００６２】
本発明のパッチシステムは、ピロキシカムがピロキシカム−無機物複合体として基質層に含まれるため、ピロキシカムの分散性、安定性、溶解性が優秀で、ピロキシカムの再結晶化が防止されるだけではなく、吸収促進剤の作用によりピロキシカムの優秀な吸収性及び皮膚透過性も示す。
【００６３】
従って、少量で有効成分、即ちピロキシカムが使用される場合でさえも、優秀な抗炎症及び鎮痛効果を示し、皮膚に対する刺激が最小化され、かつ副作用が防止される。また、パッチ剤を付着している間、ピロキシカム活性成分が持続的に経皮投与される。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定されない。
【００６５】
実施例１：ピロキシカム−無機物複合体の製造（乾式法）
製薬的に許容可能な無機層状シリケートとして、平均粒子径１．２μｍのマグネシウムシリケート（Ｍａｇｎａｂｒｉｔｅ  Ｆ、ＡＭＣＯＬ、ＵＳＡ）を１２０℃で１２時間乾
燥させた後、１５０ｇを秤量した。ここにピロキシカム５０ｇを定量して添加した後、ピロキシカムの溶解のためアセトン２００ｇを添加した。無機物−ピロキシカム−アセトン混合物を１Ｌのボールミル容器に入れてジルコニアボール３００ｇを充填した。次いでボールミル機器で３５０ｒｐｍにおいて１時間、回転させながら反応物を均一に混合した。混合後、ボールミルの一側端から１００℃で予熱された窒素ガスを１分当たり１Ｌの速度で容器内に供給してピロキシカム分子が層状シリケートの層間に挿入反応されるようにした。この際、総反応時間を２時間にした。反応終了後、１００メッシュの標準スクリーンを利用しジルコニアボールを除去し、最終的にピロキシカム−無機物複合体を得た。
【００６６】
製造されたピロキシカム−無機物複合体はピロキシカム分子の層間挿入による特定Ｘ線回折線（２θにおいて〜４°）を示し、ピロキシカムの含有量は２５質量％であった。
【００６７】
実施例２：ピロキシカム−無機物複合体の製造（乾式法）
製薬的に許容可能な無機層状シリケートとして、平均粒径１．２μｍのマグネシウムシリケート（Ｍａｇｎａｂｒｉｔｅ  Ｆ）を１２０℃で１２時間乾燥させた後、１００ｇを秤量した。ここにピロキシカム１００ｇを定量して添加した後、ピロキシカムの溶解のためアセトン２００ｇを添加した。無機物−ピロキシカム−アセトン混合物を１Ｌのボールミル容器に入れてジルコニアボール３００ｇを充填した。次いでボールミル機器で３５０ｒｐｍにおいて１時間、回転させながら反応物を均一に混合した。混合後、ボールミルの一側端から１００℃に予熱された窒素ガスを１分当たり１Ｌの速度で容器内に供給してピロキシカム分子が層状シリケートの層間に挿入反応されるようにした。この際、総反応時間を２時間にした。反応終了後、１００メッシュ（ｍｅｓｈ）の標準スクリーンを利用しジルコニアボールを除去し最終的にピロキシカム−無機物複合体を得た。
【００６８】
製造されたピロキシカム−無機物複合体はピロキシカム分子の層間挿入による特定Ｘ線回折線（２θにおいて〜３．８°）を示しピロキシカムの含有量は５０質量％であった。
【００６９】
実施例３：ピロキシカム−無機物複合体の製造（溶液法）
製薬的に許容可能な無機層状シリケートとして、平均粒径１．２μｍのマグネシウムシリケート（Ｍａｇｎａｂｒｉｔｅ  Ｆ、ＡＭＣＯＬ、ＵＳＡ）を５０ｇ定量した後、三角フラスコ中の蒸留水２．５Ｌとエタノール２Ｌの混合溶媒に分散させた。一方、ピロキシカム１６．６ｇをエタノール５００ｍＬに溶解させた。粘土分散液を恒温槽で６０℃において３０分間混合した後、ピロキシカム溶液を少しずつ添加した。２Ｎ−ＨＣＬ溶液を１７０〜２００ｍＬ使用してｐＨを１．５に調整した。調整終了後、シリコン蓋で三角フラスコを封し、反応物を２時間攪拌した。攪拌終了後、蒸留水／エタノール（５０／５０体積比）を使用して、試料を３回洗浄した。合成された試料は電気送風オーブン（ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ  ｏｖｅｎ）中で１００℃において１２時間乾燥させ、ピロキシカム−無機物複合体を得た。
【００７０】
実施例４：パッチ剤の製造
以下の表に示した組成に従って、有効薬物のピロキシカム−無機物複合体、溶解補助剤、分散剤及び吸収促進剤を充分混合した。その後、エチルアセテートにＫｏｌｌｉｄｏｎ
ＳＲとＤｕｒｏＴａｋ  ２６７７を４５：５５の質量比で溶解させた粘着性高分子溶液を加え、１０分間混合した後、気泡を除去した。
【００７１】
この混合物を、剥離層（３Ｍ−スコッチパック  １０２２（登録商標：３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２））に１．３ｍｍの厚さで塗布し、７０℃で２４時間乾燥させて揮発性溶媒を完全に除去した後、ポリウレタンフィルムをその上に接着させた。その後、得られた構造体を２０ｃｍ2大きさに切断して最終製品を得た。
【００７２】
【表１】
0005354239.tif 000002
（１）Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰ（登録商標）は、セテアリルエチルヘキサノアートとイソプロピルミリステートの混合物であり、吸収促進剤として使用される。
（２）Ｅｕｔａｎｏｌ  ＧＭ（登録商標）、ポリソルベート８０及びオレイン酸は溶解補助剤及び分散剤として複合的に作用する。
【００７３】
実施例５：パッチ剤の製造
以下の表に示した組成に従って、有効薬物のピロキシカム−無機物複合体、溶解補助剤、分散剤、吸収促進剤を充分混合した。その後、エチルアセテートにＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲとＤｕｒｏＴａｋ  ２６７７を４５：５５の質量比で溶解させた粘着性高分子溶液を加え、１０分間混合した後、気泡を除去した。
【００７４】
この混合物を剥離層（３Ｍ−スコッチパック  １０２２（登録商標：３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２））に１．３ｍｍの厚さで塗布し、７０℃で２４時間乾燥させて揮発性溶媒を完全に除去した後、ポリウレタンフィルムをその上に接着させた。その後、得られた構造体を２０ｃｍ2大きさに切断して最終製品を得た。
【００７５】
【表２】
0005354239.tif 000003
（１）Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰ（登録商標）は、セテアリルエチルヘキサノアートとイソプロピルミリステートの混合物であり、吸収促進剤として使用される。
（２）Ｅｕｔａｎｏｌ  ＧＭ（登録商標）、ポリソルベート８０及びオレイン酸は溶解補助剤及び分散剤として複合的に作用する。
【００７６】
実施例６：パッチ剤の製造
以下の表に示した組成に従って、有効薬物のピロキシカム−無機物複合体、溶解補助剤、分散剤、吸収促進剤を充分混合した。その後、エチルアセテートにＫｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲとＤｕｒｏＴａｋ  ２６７７を４５：５５の質量比で溶解させた粘着性高分子溶液を加え、１０分間混合した後、気泡を除去した。
【００７７】
この混合物を剥離層（３Ｍ−スコッチパック  １０２２（登録商標：３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２））に１．５ｍｍの厚さで塗布し、７０℃で２４時間乾燥させて揮発性溶媒を完全に除去した後、ポリウレタンフィルムをその上に接着させた。その後、得られた構造体を２０ｃｍ2大きさに切断して最終製品を得た。
【００７８】
【表３】
0005354239.tif 000004
（３）Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（登録商標）はプロピレングリコールモノラウレートであり、吸収促進剤として使用される。
（２）Ｅｕｔａｎｏｌ  ＧＭ（登録商標）及びポリソルベート８０は溶解補助剤及び分散剤として複合的に作用する。
【００７９】
実施例７：パッチ剤の製造
以下の表に示した組成に従って、有効薬物のピロキシカム−無機物複合体、溶解補助剤、分散剤、吸収促進剤などを充分混合した。その後、エチルアセテートにＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲとＤｕｒｏＴａｋ  ２６７７を４５：５５の質量比で溶解させた粘着性高分子溶液を加え、１０分間混合した後、気泡を除去した。
【００８０】
この混合物を剥離層（３Ｍ−スコッチパック  １０２２（登録商標：３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２））に１．５ｍｍの厚さで塗布し、７０℃で２４時間乾燥させて揮発性溶媒を完全に除去した後、ポリウレタンフィルムをその上に接着させた。その後、得られた構造体を２０ｃｍ2大きさに切断して最終製品を得た。
【００８１】
【表４】
0005354239.tif 000005
（３）Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（登録商標）はプロピレングリコールモノラウレートであり、吸収促進剤として使用される。
（２）Ｅｕｔａｎｏｌ  ＧＭ（登録商標）、ポリソルベート８０は溶解補助剤及び分散剤として複合的に作用する。
【００８２】
実施例８：パッチ剤の製造
以下の表に示した組成に従って、有効薬物のピロキシカム−無機物複合体、溶解補助剤、分散剤、吸収促進剤などを充分混合した。その後、エチルアセテートにＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲとＤｕｒｏＴａｋ  ２６７７を４５：５５の質量比で溶解させた粘着性高分子溶液を加え、１０分間混合した後、気泡を除去した。
【００８３】
この混合物を剥離層（３Ｍ−スコッチパック  １０２２（登録商標：３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２））に１．５ｍｍの厚さで塗布し、７０℃で２４時間乾燥させて揮発性溶媒を完全に除去した後、ポリウレタンフィルムをその上に接着させた。その後、得られた構造体を２０ｃｍ2大きさに切断して最終製品を得た。
【００８４】
【表５】
0005354239.tif 000006
（４）プロピレングリコール−８  グリセリルリノレートは、吸収促進剤として使用される。
（２）Ｅｕｔａｎｏｌ  ＧＭ（登録商標）は、ポリソルベート８０及びオレイン酸は溶解補助剤及び分散剤として複合的に作用する。
【００８５】
実施例９：パッチ剤の製造
以下の表に示した組成に従って、有効薬物のピロキシカム−無機物複合体、溶解補助剤、分散剤、吸収促進剤を充分混合した。その後、エチルアセテートにＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲとＤｕｒｏＴａｋ  ２６７７を４５：５５の質量比で溶解させた粘着性高分子溶液を加え、１０分間混合した後、気泡を除去した。
【００８６】
この混合物を剥離層（３Ｍ−スコッチパック  １０２２（登録商標：３Ｍ−Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２））に１．５ｍｍの厚さで塗布し、７０℃で２４時間乾燥させて揮発性溶媒を完全に除去した後、ポリウレタンフィルムをその上に接着させた。その後、得られた構造体を２０ｃｍ2大きさに切断して最終製品を得た。
【００８７】
【表６】
0005354239.tif 000007
（４）プロピレングリコール−８  グリセリルリノレートは、吸収促進剤として使用される。
（２）Ｅｕｔａｎｏｌ  ＧＭ（登録商標）、ポリソルベート８０及びオレイン酸は溶解補助剤及び分散剤として複合的に作用する。
【００８８】
実験例１：皮膚吸収試験
製造されたピロキシカムパッチ剤の皮膚吸収度を測定するため、ヘアレスマウスの皮膚を利用した皮膚吸収試験を実施した。ヘアレスマウスの皮膚を実験直前に摘出し、フランツ型拡散セルの中間に角質層部分が上になるよう皮膚を固定した。レセプターには３０％ＰＥＧ溶液を入れ、３７℃で維持しながら磁気攪拌機で６００ｒｐｍの一定速度で攪拌した。上記実施例４及び６で製造したパッチ剤を皮膚に付着させた後、２、４、６、１２、１８、２４時間経過後、レセプター部分の溶液を採取し、採取した量と同量の新たな緩衝溶液を補充した。採取した試料中のピロキシカム濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。分析条件は次の通りである。
【００８９】
＜分析条件＞
カラム：Ｚｏｒｂｏｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｃ18  ５ｕｍ
移動相：蒸留水／アセトニトリル／酢酸＝４９７．５／５００／２．５（体積比）
流速：１．０ｍＬ／分
検出機：紫外線３６０ｎｍ
【００９０】
上記方法及び分析条件で、市販のパッチ剤（トラスト（登録商標：Ｔｒａｓｔ）、エスケーケミカルズ社製、大韓民国）と実施例４及び６のパッチ剤の薬物含量及び皮膚吸収度を測定した。結果を以下の表１に示す。
［表１]
【表７】
0005354239.tif 000008
【００９１】
上記表１の結果から判るように、トラスト（登録商標）と実施例４及び６で製造されたパッチ剤の透過度を比較すると、実施例４及び６で製造されたパッチ剤は、トラストと比べて、パッチ剤中の有効薬物、即ちピロキシカムの含有量が低いにもかかわらず、透過度は２倍以上も高かった。この結果から、ピロキシカム−無機物複合体の形成による透過度の増加が確認された。
【００９２】
実験例２：安定性実験
実施例４及び６で製造されたパッチ剤を密封、遮光された状態で４０℃、相対湿度７５％の加速条件で保管し、６ヶ月間、パッチ剤（ピロキシカム）の再結晶化状態を確認しながら、パッチ剤（ピロキシカム）の透過度を試験した。結果を図２に示す。図２の結果から、本発明のピロキシカム経皮投与組成物を利用したパッチ剤は６ヶ月経過後でさえも、安定な透過性を示すことが分かった。
【００９３】
実験例３：血中濃度測定
上記実施例４及び６で製造したパッチ剤と現在市販中のパッチ剤（トラスト（（登録商標：Ｔｒａｓｔ）、エスケーケミカルズ社製）それぞれについて、ウサギ（ＮＺＷ、雄、２〜３Ｋｇ）を対象として血中濃度を比較した。
【００９４】
実験に使用した全てのパッチ剤は、同じ面積（２０ｃｍ2）を有する。実験方法としては、背中部位の毛を実験一日前に除去した後、各々のパッチ剤を背中部位に付着し、一定の時間間隔で４８時間、ウサギから採血した。採血した血液を遠心分離し、血漿を得、該血漿の分析を高速液体クロマトグラフィーにより行った。結果を図３に示す。
【００９５】
図３に図示した通り、本発明による実施例４及び６のパッチ剤は、トラストと比べて、経時的に優秀な経皮透過度を示した。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明によるパッチシステムを示す図面である。
【図２】実験例２におけるパッチ剤の安定性試験結果を示すグラフである。
【図３】実験例３における本発明のパッチ剤と市販の従来のパッチ剤を使用したウサギの血漿中におけるピロキシカム濃度の比較を示すグラフである。
【符号の説明】
【００９７】
１． 背面層  ２．剥離層  ３．基質層
【図１】
0005354239.tif 000009
【図２】
0005354239.tif 000010
【図３】
0005354239.tif 000011