(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量で：
ａ）  乾燥後に柔軟なフィルムを形成することができる、セルロース系ポリマーの放出マトリックスとしてエチルセルロースを０.５％〜２％、
ｂ）  有効成分としてイブプロフェンを３％〜１０％、
ｃ）  経皮吸収促進剤として２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエートを１０％〜３０％、
ｄ）  水を３％〜１０％、
ｅ）  放出マトリックス、有効成分および経皮吸収促進剤を溶解することができ、皮膚と接触して、蒸発により急速に除去される、生理的に許容される非水溶媒としてイソプロパノールを、組成物重量１００％に達するまでの十分な量
を含むことを特徴とする経皮投与のための噴霧用医薬組成物。
【請求項２】
圧縮ガスまたは液化噴射ガスの補助なしに、直接噴霧することにより適用されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
一つ以上の芳香性化合物からなる芳香性画分をさらに含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
芳香性画分が組成物重量の５％以下の濃度で存在することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
芳香性画分がレボメントールからなることを特徴とする、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的には、新規な経皮投与用医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、組成物が皮膚上で乾燥後に柔軟なフィルムを形成することができる、イブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤の経皮投与用医薬組成物に関する。
【０００２】
医薬有効成分の経皮投与は、非侵襲的であり、胃腸の副作用または肝臓の酵素による活性物質の変質がないといったような疑う余地のない長所を有するため、魅力的な技術である。
しかしながら、効果的であるためには、この技術は、長時間にわたり治療に適合する血漿中レベルに達するのに、十分な量の薬物の経皮浸透を可能にしなければならない。
【０００３】
今日までに、血流内へ制御された量の薬物の導入を可能ならしめるために、このタイプの投与用の様々なシステムや器具が提案されてきた。
例えば、有効成分を含む合成プラスチック材料で形成されたリザーバーからなり、「パッチ」として広く知られている経皮投与具が知られている。このリザーバーは、皮膚と接触するその表面上が、活性物質に対する透過性がその拡散、したがってその量を調節する、微孔性の膜で被覆されていてもよい。
【０００４】
この仕組みにより提供される本来の可能性にもかかわらず、その他のシステムがパッチよりも好ましいかもしれない。この理由は、パッチが皮膚から剥がれることがあり得るし、その上、それがしばしば非魅力的な外観を呈することが知られているからである。
種々の有効成分を含むゲルも提案されてきた。しかしながら、この医薬形態は、使用においてある種の欠点、一般に患者が不快を感じるべとつき感、有効成分の投与量の調節の困難性、および適用領域の調節の困難性をも有し得る。
【０００５】
医薬成分の経皮投与を補助するその他のシステムも報告されている。
この点では、とりわけ皮膚と接触してフィルムを形成することができ、経皮投与用の有効成分を放出することができるポリマーを含む、噴霧できる組成物が挙げられる。このタイプの組成物は、例えば特許ＥＰ０３１９５５５号に記載されており、有効成分、乾燥後に柔軟なフィルムを形成するポリマーのマトリックス、活性物質の放出を調節する溶媒、すなわちソルビタンマクロゴールラウレート、パラフィン、中鎖脂肪酸ジグリセライドもしくはトリグリセライドまたはプロピレンカーボネート、および皮膚上で蒸発することができるマトリックス用の溶媒、そして適当な器具に入れられたこの組成物を噴霧するための噴射剤を含む。
【０００６】
しかしながら、エチルセルロースからなるマトリックスは、その噴霧システムを塞ぐ傾向があるため、そこでは推奨されていない。
さらに、噴射ガス、例えばハロハイドロカーボンの存在により特徴づけられている、上記特許により提案されているような組成物は、環境に対する原因となりやすい危険性のために問題になりつつある。
その上、ポリメタクリル酸誘導体の存在により、特許ＥＰ０３１９５５５号の組成物は、患者または彼の近辺の人々に対して相当不快な臭いを発する。
有効成分、溶媒およびその他種々の成分を含む局所投与用のその他の医薬組成物も知られている。
【０００７】
例としては、特許ＥＰ５５３９６号が挙げられる。それは：
−  セルロースエーテル、
−  ２％〜１０％のイソプロピルミリステートまたはイソプロピルパルミテートのような展着剤、
−  １％〜８％の溶解剤、
−  ０.０５％〜１％の有効成分、および
−  イソプロパノールのような溶媒
から形成される、抗真菌性の組成物を記載している。
【０００８】
しかしながら、これらの組成物は、皮膚科の局所適用に用いられ得るが、推奨されているように噴射ガスを１０％〜４０％添加した後でさえも、それらは余りにも粘性であり、噴霧器を塞ぐような種々の欠点を生じやすいため、それらは噴霧による適用には全く不適当であることが見出されている。
−  ０.１％〜１.５％のトルナフタレート、
−  １０％〜２０％のジメチルアミノエチルメタクリレート/メタクリレートコポリマー、
−  ０.５％〜１０％の脂肪酸エステル、
−  ０.１％〜５％のセルロース誘導体を任意に含んでいてもよいアルコールタイプの溶媒
を含む、フィルムを形成することができる、抗カビ組成物を記載している特許ＥＰ３１９９６４号も挙げられる。
この組成物も噴霧用に適しているようには見えない。その上、既に上で述べたように、メタクリル酸誘導体の存在は受容できない臭いを与える。
【０００９】
さらに：
−  ０.５％〜１０％の抗菌性有効成分、
−  １％〜３０％の水不溶性のポリマー、とりわけエチルセルロースまたはポリビニルピロリドンコポリマー、
−  ０.５％〜４０％の可塑剤、通常、経皮吸収促進剤としても作用する精油、
−  ５０％〜９５％のエタノールのような溶媒
を含む、局所用の抗菌性組成物に関する特許ＥＰ２８９９００号が挙げられる。
知られているように、精油類は主にテルペン誘導体からなる。
【００１０】
本発明との関連で、該特許に記載されているものに類似の組成物、とりわけ有効成分としてエストラジオールを含み、経皮吸収促進剤としてテルペンであるリモネンを含むものが研究されてきた。しかしながら、そのような組成物は、この有効成分の非常に低い経皮拡散流量しか与えなかった。
さらに、特許出願ＥＰ０５８１５８７号が挙げられる。それは、エストラジオール、ヒドロキシプロピルセルロース、イソプロピルミリステート、水およびエタノールに関する医薬組成物を記載している。
しかしながら、この組成物はヒドロキシプロピルセルロースを１５重量％含んでおり、この過度に大量のセルロース誘導体のために、噴霧できないかもしれない。その上、この組成物はゲルの形態にある。
【００１１】
最後に、特許出願ＷＯ９６/３００００号が挙げられる。それは：
−  ６％までのセルロース系ポリマーまたはコポリマーから形成されるマトリックス、
−  ０.１％〜２０重量％の有効成分、
−  １５％〜３０重量％の脂肪族脂肪酸または脂肪族脂肪アルコールから選択される経皮吸収促進剤、
−  ４４％〜８４.９％の非水溶媒
を含む、経皮投与用のフィルム形成性組成物を記載している。
該特許出願において、マトリックスとしてエチルセルロース、有効成分としてイブプロフェン、経皮吸収促進剤として２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエートおよび非水溶媒としてエタノールを含む組成物を示す実施例が記載されている。
【００１２】
しかしながら、これらの組成物は長期にわたる安定性が不確かであり、製造後数年たつと、とりわけ３年後には使用が困難になる。
医薬有効成分、とりわけイブプロフェンを治療に適合するレベルで経皮拡散し得て、同時に前記の欠点がない組成物の探索が、大きな関心事として残っている。
【００１３】
本発明との関連で、予備実験は、必然的に種々の溶媒または成分中へのイブプロフェンの溶解性の研究に向けて行われた。そして、この有効成分が特許出願ＷＯ９６/３００００号に記載されているような脂肪酸エステル/アルコール混合物、とりわけ２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエート/エタノールまたはイソプロパノール混合物に均一な溶液を形成するように溶けることが確認された。
【００１４】
しかしながら、イブプロフェンが全く水-不溶性であることが見出された。
ところが、驚くべきことに、上記の特許出願の脂肪酸/アルコール混合物への水の添加、とりわけ２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエート/エタノールまたはイソプロパノール混合物への水の添加が、これら脂肪酸エステル/アルコール混合物中へのイブプロフェンの溶解度を増し、特に安定で前記の欠点がない医薬組成物を提供することを可能にするとともに、この有効成分を治療的閾値に十分に達するレベルで血流中へ送達できることが見出された。
【００１５】
かくして、本発明の主題は：
−  乾燥後に柔軟なフィルムを形成できるポリマーの放出マトリックス
−  有効成分
−  有効成分の経皮吸収促進剤
−  水
−  放出マトリックス、有効成分および経皮吸収促進剤を溶解することができ、皮膚と接触して蒸発により急速に除去され得る、少なくとも一つの生理的に許容される非水溶媒
を含む、経皮投与用医薬組成物である。
【００１６】
明細書および請求の範囲の両方の文脈において、「有効成分」という用語は、投与後に予防的もしくは治療的応答をもたらすことを意図した薬物、またはこのタイプの二つ以上の物質の組合せのどちらかを意味する。
【００１７】
ポリマーのマトリックスは、一般に、溶媒が蒸発した後に柔軟なフィルムを形成し、かつ有効成分を放出し得る、ポリマーまたはコポリマー物質から選択される。このマトリックスは、均一な溶液を形成するように、生理的に許容される溶媒に可溶である物質から選択される。
その上、このマトリックスは、本発明による組成物の重量の６％を超えない濃度、例えば０.５％〜２％の濃度で存在する。好ましくは、０.５重量％〜１重量％、特に０.５％のマトリックスが用いられる。
【００１８】
上記の基準を満たし得るポリマーまたはコポリマーは、特に乾燥後に好適な耐剥離性および機械的安定性を有することから、セルロース系ポリマーおよびコポリマーから選択される。この理由で、このタイプのセルロースのマトリックスは、劣化の恐れなしに水ですすぐことができる。
【００１９】
本発明の組成物で用いることができるそのようなセルロース系ポリマーまたはコポリマーの例としては、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのようなグラフトもしくは非グラフトヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
しかしながら、エチルセルロースは好ましいセルロース系ポリマーであり、それゆえ皮膚と接触して柔軟なフィルムの形成するのに最適なポリマーの放出マトリックスである。
【００２０】
有効成分は、非ステロイド性抗炎症剤、すなわち少なくとも一つのカルボキシ基またはカルボン酸のアルカリ金属塩のようなカルボン酸金属塩を含む、鎮痛性、解熱性および抗炎症性の薬物の群から選択される。これらの薬物は生理的に許容される溶媒に可溶であり、治療的に有効なレベルに達するのに十分な流量で、表皮と真皮を持続的に越えることができる。
【００２１】
そのような物質は、低い血漿レベルで生理学的に大きな効果を示すものからも選択される。
挙げられる例は、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸、ナプロキセン、クロニキシン、ニフルミン酸、インドメタシン、メフェナミン酸、アルクロフェナック、ジクロフェナック、エトドラック、スリンダック、チアナファックおよびフルフェナミン酸を含む。
【００２２】
イブプロフェンを含むこれらの医薬有効成分は、これら組成物重量の１５％を超えない濃度、とりわけ１％〜１５％、好ましくは３％〜１０％の濃度で、本発明の組成物中に組み込まれ、それぞれの有効成分が経皮投与の技術分野における当業者に知られた個々に合わせた濃度で投与されるか、あるいはこの投与経路に応用される。
例えば、イブプロフェンは、この組成物重量の４％〜１０％、とりわけ４％〜５％、好ましくは５％の割合において、本発明の組成物中で特徴となることができる。
【００２３】
有効成分の治療的効果を得るのに十分な経皮拡散を達成するために、濃度が４０重量％を超えない経皮吸収促進剤が、ポリマーマトリックスおよびこの有効成分と組合わされる。この促進剤は、この組成物の重量の１０％〜３０％、好ましくは１５％〜２５％、例えば２０％の割合で、本発明の組成物中に有利に含まれる。
効果的であるためには、考慮中の経皮吸収促進剤は、皮膚を刺激しないで皮膚の浸透性を増すように、一時的に皮膚バリアーの組織を乱すことができなければならず、同時に一定時間維持され得る十分な動力学および十分な濃度によって選択される有効成分の拡散を促進することができなければ成らない。
【００２４】
この経皮吸収促進剤は、生理的に許容される非水溶媒に可溶であり、皮膚と接触して急速に蒸発することができる物質から選択される。
かかる促進剤は、考慮中の非水溶媒中に所要の溶解度を有し、上記の最も良い特性を備えた以下の化合物、すなわち：
−  脂肪族脂肪酸エステル、このエステルは本質的に一つもしくは二つのヒドロキシ基、カルボキシ基、またはアセトキシのようなＣ1〜Ｃ4アシルオキシ基で任意に置換されていてもよく、あるいは一つもしくは二つのエチレン結合で、または一つもしくは二つのエーテル酸素で任意に中断されていてもよい、炭素原子を全部で１０〜３０含む、
−  脂肪族脂肪アルコール、本質的に一つもしくは二つのヒドロキシ基、カルボキシ基またはアセトキシのようなＣ1〜Ｃ4アシルオキシ基で任意に置換されていてもよく、あるいは一つもしくは二つのエチレン結合で、または一つもしくは二つのエーテル酸素で任意に中断されていてもよいＣ10〜Ｃ30アルコール
から選択するのが好ましい。
【００２５】
上記の脂肪族脂肪酸エステルおよび脂肪族脂肪アルコールから選択され得る特に好ましい吸収促進剤を以下に示す。すなわち：
ａ）一般式：
【化３】
0005149477.tif 000002
の脂肪族脂肪酸エステル、
［式中、Ｒはヒドロキシ基、カルボキシ基またはＣ1〜Ｃ4アシルオキシ基で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝状のＣ2〜Ｃ17アルキルもしくはアルケニル基を表し、
Ｒ1は一つもしくは二つのヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい、例えばイソプロピル、２-エチルへキシルまたは１,２-ジヒドロキシエチル基のような、直鎖状または分枝状のＣ3〜Ｃ8アルキル基を表すか、あるいはＲ1は-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-(ＣＨ2)2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3基を表し、該脂肪族脂肪酸エステルは炭素原子を最小限１０およびヒドロキシ基を最大限２含んでいる］
ｂ）一般式：
【化４】
Ｒ2-ＯＨ
の脂肪族脂肪アルコール
［式中、Ｒ2は、Ｃ10〜Ｃ20アルキル基を表す］。
【００２６】
有効成分、特にイブプロフェンの経皮吸収を促進するのに最高の可能性を有する具体的な化合物としては：
２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエート、
イソプロピルミリステート、
ジエチレングリコールモノエチルエーテルミリステート、
イソプロピルパルミテート、
２-オクチルドデカノール、
２-エチルヘキシルウンデシレネート、
２-エチルヘキシルサクシネート、
２-エチルヘキシル  １２-ヒドロキシステアレート、
２-エチルヘキシル  １２-アセトキシステアレート、
グリセリルイソステアレート、
ヘキシルラウレート
が挙げられる。
【００２７】
２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエートは、特に有効成分がイブプロフェンである本発明による経皮組成物にとって、好ましい吸収促進剤を代表する。
水に関しては、選択されたセルロース系ポリマーまたはコポリマーの量、および皮膚に噴霧される組成物の許容される乾燥時間と適合し得る濃度で、本発明の組成物中に、加えられる。
一般に、この水の濃度は全組成物の重量の３０％を超えない。それは、好ましくは３％〜１０重量％、とりわけ３％〜５％である。
【００２８】
放出マトリックス、有効成分および経皮吸収促進剤を溶解することができる、生理的に許容される非水溶媒に関しては、皮膚と接触して蒸発により急速に除去されることができ、それによりいかなる部分的刺激も生じないで乾燥によりフィルム形成を助けるように、比較的低い、すなわち大気圧下で１００℃より低い沸点を有する化合物から選択される。
そのような生理的に許容される溶媒は、一般に最終組成物の重量が１００％に達するのに十分な量、通常この組成物の重量の５０％より高い濃度の量で用いられる。その上、それらはジクロロメタン、エタノール、イソプロパノールおよび酢酸エチルのような揮発性の化合物から選択され得る。
エタノールおよびイソプロパノールは最適な溶媒である。しかしながら、イソプロパノールが本発明では好ましい溶媒である。
【００２９】
したがって、その特別な観点の一つによれば、本発明は、重量で：
−  ０.５％〜２％の、乾燥後に柔軟なフィルムを形成することができ、エチルセルロースのようなセルロース系ポリマーまたはコポリマーから選択されるるポリマーの放出マトリックス、
−  ３％〜１０％の有効成分、とりわけ３％〜６％のイブプロフェン、
−  １０％〜３０％の有効成分の経皮吸収促進剤、とりわけ：
２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエート、
イソプロピルミリステート、
ジエチレングリコールモノエチルエーテルミリステート、
イソプロピルパルミテート、
２-オクチルドデカノール、
２-エチルヘキシルウンデシレネート、
２-エチルヘキシルサクシネート、
２-エチルヘキシル  １２-ヒドロキシステアレート、
２-エチルヘキシル  １２-アセトキシステアレート、
グリセリルイソステアレート、
ヘキシルラウレート
から選択される、１５％〜２５％の脂肪酸エステルまたは脂肪アルコール、
−  ３％〜１０％の水、
−  放出マトリックス、有効成分および経皮吸収促進剤を溶解することができ、かつ皮膚と接触して蒸発により急速に除去され得る、組成物重量が１００％に達するのに十分な量の、少なくとも一つの生理的に許容される非水溶媒、とりわけエタノールまたはイソプロパノール
を含む経皮組成物に関する。
【００３０】
必要ならば、本発明の組成物はカンファー、好ましくはレボメントールのような、一つ以上の芳香性化合物からなる芳香性画分も含む。
この芳香性画分は、とりわけ皮膚に新鮮味の感じを与えるために、組成物の５重量％を超えない濃度で用いられる。例を挙げれば、レボメントールは本発明の組成物中に組成物の２重量％の濃度で存在していてもよい。
本発明の組成物の特性および特長は、以下の説明に照らして明らかになるであろう。
【００３１】
溶解性試験
マトリックス、すなわち水、以下「促進剤」と呼ばれる経皮吸収促進剤としての２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエート、および非水溶媒としてのイソプロパノールの欠如下に、本発明の経皮製剤の種々の成分中におけるイブプロフェンの飽和溶解度を決定するために、比較試験を行った。
これら種々の成分を、単独でまたは澄明な溶液を形成する均一な混合物として用い、２４時間電磁撹拌し、０.２２μｍフィルターでろ過した後、溶解度測定を３０℃で行った。
以下の結果を得た：
【００３２】
ａ） 成分単独
【表１】
0005149477.tif 000003
【００３３】
ｂ） ２成分または３成分混合物としての成分
【表２】
0005149477.tif 000004
これらの結果は次のことを示している：
−  イソプロパノールの重量画分が成分中のイブプロフェンが可溶物として半分より少ない成分である、促進剤で置き替えられると、これらの均一な２成分混合物中のこの有効成分の溶解度は減少する。
−  他方、それらの均一な２成分混合物中のイソプロパノールまたは促進剤の重量画分が、イブプロフェンが実質上不溶な成分である、水で置き替えられると、これらの均一な３成分混合物中のこの有効成分の溶解度は増す。
【００３４】
経皮投与用の本発明の組成物の一部を形成する物質はすべて公知の物質であるか、または公知の方法により製造できる物質であり、これら物質のいくつかは市場で入手できる。
本発明によるこれらの組成物は、均一な混合物を形成するように選択された割合の種々の成分を、常法に従って混合することにより製造することができる。
例えば、経皮吸収促進剤は水を含む生理的に許容される溶媒中に撹拌しながら溶解することができ、次いで有効成分および最後に放出マトリックスを加えることができる。
【００３５】
このようにして得られた本発明の経皮組成物は、いかなる方法、とりわけそして好ましくは圧縮ガスまたは液化ガスのような噴射剤の補助がない、公知で市販のタイプの定量ポンプを用いて皮膚の所定部位に直接噴霧することにより適用することができる。
イブプロフェンのような有効成分、２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエートのような経皮吸収促進剤、およびイソプロパノールのようなアルコールの混合物への、水およびエチルセルロースのようなセルロース系ポリマーまたはコポリマーの添加は、混合物の表面張力を増すから、最終組成物の表面張力が効果的な噴霧と両立できることを確実にするための注意が必要である。
【００３６】
先行技術は反対のことを述べているが、驚くべきことに、エチルセルロースで形成された放出マトリックスは、本発明の文脈で推奨されている濃度であるにもかかわらず、スプレーヘッドの末端出口でべとつきによるいかなる障害も生じず、本発明のそのような組成物は噴射ガスを必要としないで、しかもスプレー容器の変質の恐れもなしに噴霧できることが見出された。
しかしながら、所望により、本発明の組成物は定量バルブを備え、窒素もしくは亜酸化窒素のような圧縮噴射ガス、またはブタンのような液化噴射ガスを含む容器を用いて噴霧により投与することができる。
【００３７】
本発明のフィルム形成性組成物は、例えば特許ＥＰ０３１９５５５号に記載のような公知の組成物および経皮組成物用の公知の基質により放出されるレベルとは対照的に、非ステロイド性の抗炎症有効成分、例えばイブプロフェンを治療的レベルを生じるように、十分に経皮拡散させることができるから、疑いのない優位性を有している。
さらに、特許出願ＷＯ９６/３００００の実施例として与えられた組成物とは対照的に、本発明の組成物はかなりの安定性を有することが見出された。具体的には、それらの製造後３年、例えば有効成分としてイブプロフェンを含む本発明の組成物、とりわけ以下：
0005149477.tif 000005
の好ましい組成物は、以前の組成物中に存在するイブプロフェンから導かれる対応生成物の含量が著しく高かったのに対して、５重量％より低いイブプロフェン転換生成物を有している。
その上、本発明による組成物は、どんな不快な臭いもないのに、皮膚の選択された部位上に均一なフィルムを展開し、そのため環境に優しくない噴射ガスを必ずしも必要としない。
【００３８】
これらのフィルムは、患者の皮膚上にいかなる変質も起こらないように、十分に柔軟で耐剥離性があり、それらの薄さといかなる被いもないために、外部でのガス状と液状の交換が必ずしも崩壊しないので、公知の経皮器具よりも優れた耐久性を示す。
最後に、柔軟なフィルムの形態にある本発明の組成物は、経皮パッチより患者にとってより快適であり、それらの透明性ゆえに全く見えない。
【００３９】
以下の非制限的な実施例は、本発明の組成物の製造例を説明する。
実施例１
イブプロフェン含有経皮組成物
以下の処方を有する経皮組成物１００ gを製造する：
0005149477.tif 000006
イソプロパノール(７０.５ g)、水(４ g)および２-エチルヘキシル  ２-エチルヘキサノエート(２０ g)を、電磁撹拌して素早く混合する。
【００４０】
次いで、得られた混合物にイブプロフェン(５ g)を少しずつ加え、一旦完全に溶解したら(５分)、次いで塊ができないように激しく撹拌しながらエチルセルロース(６ｍＰａ.秒、０.５ g)を加える。得られた最終溶液は均一であり、わずかに乳白色である。
噴霧による投与の目的のために、上で得られた溶液(５０ｍｌ)で缶を満たし、押しボタンを含むクリンプ-オン・バソポンプ(crimp-on vasopump)を取り付ける。
最初の使用の前に、ポンプを満たすために２回作動する。
【００４１】
実施例２〜８
イブプロフェン含有経皮組成物
実施例１と同じ方法を用いて、以下の処方を有する経皮組成物を調製した：
【００４２】
0005149477.tif 000007
【００４３】
0005149477.tif 000008
【００４４】
0005149477.tif 000009
【００４５】
0005149477.tif 000010
【００４６】
0005149477.tif 000011
【００４７】
0005149477.tif 000012
【００４８】
0005149477.tif 000013