(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
0005325517.tif 000008
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を、水とメチルエチルケトンの混合溶媒に溶解させ、得られた溶液に活性炭を添加した後、濾過により活性炭を取り除き、得られた溶液を共沸留去により濃縮し、ついで濃縮液から結晶を析出させることを特徴とする（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩の精製方法。
【請求項２】
前記酸付加塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
水とメチルエチルケトンとの混合割合が、水：メチルエチルケトン＝１：５〜１：２０であることを特徴とする請求項１又は２に記載の精製方法。
【請求項４】
式［Ｉ］：
【化２】
0005325517.tif 000009
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩１ｋｇに対し、混合溶媒のメチルエチルケトンが１０〜２０Ｌであり、水が１〜２Ｌであり、共沸留去の留去量が３〜１５Ｌであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の精製方法。
【請求項５】
さらに、共沸留去した後に、メチルエチルケトンを追加することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なジベンゾオキセピン化合物の精製方法に関し、さらに詳しくは（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸及びその酸付加塩の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（一般名：オロパタジン）は、下記式［Ｉ］：
【化１】
0005325517.tif 000002
で示される化合物である。この化合物又はその酸付加塩は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹などに適用される抗アレルギー薬として有用な医薬化合物であることが知られている（特許文献１、２）。
【０００３】
ジベンゾオキセピン化合物を化学合成する場合、他の異性体（Ｅ体）をはじめとする不純物が含まれているので、純度を高める為には最終的な精製が必要である。
特許文献１及び２には、目的物がシス−トランスの混合物（ＥＺ混合物）で得られた場合、それらの分離はカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより分離することができると記載されている。しかしながら、これらの文献には（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸そのものの精製については具体的な記載はない。
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】特公平７−１１６１７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、化学合成された（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を効率的にかつ工業的有利に精製する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、下記式［Ｉ］で示されるジベンゾオキセピン酢酸又はその酸付加塩を水とケトン溶媒の混合溶媒に溶解させた後、該混合溶媒より結晶を析出させることで、純度の高い結晶が得られる。
【０００６】
即ち、本発明は、
［１］  式［Ｉ］：
【化２】
0005325517.tif 000003
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を水とケトン溶媒の混合溶媒に溶解させ、得られた溶液から結晶を析出させることを特徴とする（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩の精製方法、
［２］  式［Ｉ］：
【化３】
0005325517.tif 000004
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を水とケトン溶媒の混合溶媒に溶解させ、得られた溶液を共沸留去により濃縮し、ついで濃縮液から結晶を析出させることを特徴とする前記［１］に記載の精製方法、
［３］  式［Ｉ］：
【化４】
0005325517.tif 000005
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を水とケトン溶媒の混合溶媒に溶解させ、得られた溶液を共沸留去により濃縮し、ついで濃縮液に酸を加えた後、結晶を析出させることを特徴とする前記［１］に記載の精製方法、
［４］  式［Ｉ］：
【化５】
0005325517.tif 000006
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を水とケトン溶媒の混合溶媒に溶解させ、得られた溶液に酸を加えた後、結晶を析出させることを特徴とする前記［１］に記載の精製方法、
［５］  酸が、ＨＣｌである前記［３］又は［４］に記載の精製方法、及び
［６］  ケトン溶媒が、メチルエチルケトンである前記［１］〜［５］のいずれかに記載の精製方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の方法によれば、化学合成された（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸又はその酸付加塩を効率的にかつ工業的有利に精製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を説明する。なお、％は特に指定しない限り、重量％を意味する。
下記式［Ｉ］：
【化６】
0005325517.tif 000007
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（オロパタジン）又はその酸付加塩は溶媒に添加した後、加熱することで溶解させることができる。本発明に用いるオロパタジンの酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【０００９】
本発明に用いる溶媒としては、水とケトン溶媒の混合溶媒が用いられる。水とケトン溶媒との混合割合は、通常、容量割合で、水：ケトン溶媒＝１：５〜１：２０の範囲内である。ケトン溶媒としては、例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、これらの混合物などが挙げられ、好ましくはメチルエチルケトンである。溶媒の使用量は特に制限されないが、多すぎると収率が下がり、少なすぎると結晶が溶けないか純度が落ちるため、オロパタジンまたはその酸付加塩１ｋｇに対し、例えばメチルエチルケトンと水の混合溶媒を使用する場合、通常メチルエチルケトン約１０〜２０Ｌ、水約１〜２Ｌ、好ましくはメチルエチルケトン約１２〜１７Ｌ、水約１．２〜１．７Ｌの割合である。
【００１０】
オロパタジンを水とケトン溶媒の混合溶媒に溶解させる際の温度は、通常約４０〜９０℃、好ましくは約５０〜７０℃である。溶解後、吸着剤（例えば、アルミナ、活性炭など）を添加し、脱色や不純物の吸着を行っても良い。吸着剤の量はオロパタジンまたはその酸付加塩１ｋｇに対し約１０〜７０ｇ、好ましくは約２０〜５０ｇである。吸着剤を添加した後、濾過により吸着剤を取り除く。
【００１１】
オロパタジンを上記溶媒に溶解させた後、得られた溶液を共沸留去により濃縮するのが好ましい。共沸留去は、公知の蒸留方法を用いて行うことができる。オロパタジンまたはその酸付加塩１ｋｇに対し、ケトン溶媒約１０〜２０Ｌ、水約１〜２Ｌを使用した場合、留去量は、約３〜１５Ｌ、好ましくは約５〜１０Ｌである。留去後、溶媒量が不足する為、ケトン溶媒を追加することが好ましい。その追加量は約３〜１５Ｌ、好ましくは約５〜１０Ｌである。濃縮操作を行った場合、結晶の析出は、例えば、約５０〜９０℃、通常、約６０〜８０℃で始まるが、結晶の熟成のために攪拌し続けるのがよい。
【００１２】
溶液を約０〜３０℃、好ましくは約５〜２０℃に冷却し、析出した結晶を濾過することにより単離することができる。その際、冷却速度は通常１時間当たり約５〜２０℃、好ましくは１時間当たり約５〜１５℃である。上記冷却時又は冷却後に、溶液を撹拌してもよい。冷却後に溶液を撹拌する場合には、撹拌時間は特に制限されず、例えば、１〜１００時間である。
【００１３】
結晶を析出させる際、溶液に酸を加えることができる。酸としては、ＨＣｌ、塩酸、硫酸などが挙げられる。酸としてはＨＣｌが好ましい。ＨＣｌとしては、塩化水素ガス、塩酸が挙げられる。これらは、単独で用いても良いし、２種以上を組み合わせても良い。酸を加える時期は、冷却前でも冷却中でもよいが、好ましくは冷却前である。酸の添加量は、オロパタジンに対して、プロトン当量で通常約０．５〜１．５当量である。例えば３５％塩酸を使用する場合、その添加量は、オロパタジンまたはその酸付加塩１ｋｇに対し、通常約１００〜４００ｇ、好ましくは約１５０〜３００ｇである。
【００１４】
結晶を単離する際には、濾過、洗浄、乾燥などの公知の方法を利用できる。
なお、本発明において、１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸は、（１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸とも命名できる。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
［実施例１］
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の精製
純度９６．９％、Ｅ：Ｚ＝０．７：９９．３の粗製（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸塩酸塩８０．０ｇ（０．２１モル）にメチルエチルケトン１１２０ｍＬを加え、攪拌しながら７０℃に加熱した。この溶液に水を１１２ｍＬ滴下し、２０分攪拌して結晶を溶解させた。活性炭２．４ｇを加え、７０℃で１時間半攪拌した後、濾過して、活性炭を取り除いた。濾液を７５℃まで加熱し、共沸脱水を行い、５６０ｇを留去した。７０℃でメチルエチルケトン６７０ｍＬを加え、攪拌しながら３５％塩酸１６ｇを滴下した。７０℃で３０分間熟成した後、１時間当たり１０℃の割合で冷却し、１０℃で１６時間攪拌した。
結晶を濾別し、１０℃に冷却したアセトン３２０ｍＬで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸塩酸塩を７０．５ｇ得た。純度は９９．９２％、Ｅ：Ｚ＝０．０１：９９．９９であった。見かけ収率は８８％であった。平均粒子径は１７．５９５μｍであった。
【００１７】
［実施例２］
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の精製
純度９６．２％、Ｅ：Ｚ＝０．８：９９．２の粗製（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸７．５ｋｇ（２０．１モル）にメチルエチルケトン１０５Ｌ、水１０．５Ｌ及び活性炭０．２ｋｇを加え、攪拌しながら約７０℃に加熱した。同温度で３０分間攪拌した後、活性炭を濾過し、水０．７５Ｌとメチルエチルケトン７．５Ｌを混合し７０℃に温度調整した溶液で活性炭を洗浄した。濾液を１時間当たり１５℃の割合で３０℃まで冷却し、減圧下に３０〜３５℃の温度で共沸脱水を行い、５７．９ｋｇを留去した。次いで、約３５℃でメチルエチルケトン７２．０Ｌを３時間かけて加えた。３０分間約３５℃で攪拌した後、１時間当たり１０℃の割合で１０℃まで冷却し、同温度で３時間攪拌した。
析出した結晶を濾別し、１０℃に温度調整したアセトン３７．５Ｌで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（純度１００％）を６．０ｋｇ得た。見かけ収率は８０％であった。結晶の平均粒子径は１７．６μｍであった。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明によれば、医薬として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸及びその酸付加塩を効率的にかつ工業的有利に精製する方法を提供することができる。