(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化２】
0005230934.tif 000014
で示される、結晶形態のセファロスポリン。
【請求項２】
請求項１記載のセファロスポリンの製造方法であって、該方法が、
ｃ）式III
【化６】
0005230934.tif 000015
のセファロスポリンを水とＨＣｌとの中に懸濁させ、そして当該混合物を撹拌すること、
を含む方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１記載のセファロスポリン。
【請求項４】
感染症の治療及び予防に使用するための、請求項１記載のセファロスポリン。
【請求項５】
抗感染薬として使用するための医薬の製造のための、請求項１記載のセファロスポリンの使用。
【請求項６】
セファロスポリンとして、請求項１記載のセファロスポリン及び治療上不活性な担体を含有する、セファロスポリン製剤。
【請求項７】
感染症の治療及び予防に使用するための、請求項６記載のセファロスポリン製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形態のセファロスポリン及びその製造法に関する。更に、本発明は、前記の結晶形態のセファロスポリンの、単独若しくは他の化合物を併用しての使用、又は前記の結晶形態のセファロスポリンの抗生物質剤としての製剤に関する。
【０００２】
式Ｉ：
【０００３】
【化３】
0005230934.tif 000002
【０００４】
で示されるセファロスポリン、並びにその非晶形態のセファロスポリンの製造法はＥＰ１０８７９８０及びＥＰ０８４９２６９から知られている。
【０００５】
上記式のセファロスポリン及びそのナトリウム塩（式IIIのセファロスポリン）は、それらの非晶形態のために安定性が低いという欠点を有する。本発明により解決しようとする問題は、セファロスポリンをより安定な形態で提供することであった。
【０００６】
本発明の目的は、より高い安定性を有する結晶形態の式Ｉのセファロスポリンを提供することである。
【０００７】
意外なことに、セファロスポリンを酸の存在下に晶出させることにより、安定な結晶の形態にあるセファロスポリン塩を得ることができることが見出された。
【０００８】
本発明は、結晶形態の式Ｉ：
【０００９】
【化４】
0005230934.tif 000003
【００１０】
で示されるセファロスポリンに関する。
【００１１】
更に、本発明は、塩酸塩水和物である、式Ｉのセファロスポリンに関する。
【００１２】
また、本発明は、臭化水素酸塩又は臭化水素酸塩水和物である、式Ｉのセファロスポリンに関する。
【００１３】
更に、本発明は、式II：
【００１４】
【化５】
0005230934.tif 000004
【００１５】
で示されるセファロスポリンに関する。
【００１６】
また、本発明は、式Ｉおよび式IIの結晶形態のセファロスポリンに関する。
【００１７】
更に、本発明は、粉末Ｘ線回折図において、表１（以下参照）に示される回折角２θ度
（ＣｕＫα線）にピークを有する結晶形態のセファロスポリンに関する。
【００１８】
【表２】
0005230934.tif 000005
0005230934.tif 000006
【００１９】
実験の細部における小さな変動のために、粉末Ｘ線回折図の特性ピークの２θ値において小さなずれが起こりうることは理解しなければならない。
【００２０】
また、本発明は、
ａ）酸と有機溶剤とを混合し、当該溶液を式IIIのセファロスポリンに加え、そして当該混合物を撹拌すること、又は
ｂ）酸と有機溶剤とを混合し、当該溶液に式IIIのセファロスポリンを加え、そして当該混合物を撹拌すること、又は
ｃ）式IIIのセファロスポリンを水と酸との中に懸濁させ、そして当該混合物を撹拌すること、
を含むセファロスポリンの製造法に関する。
【００２１】
更に、本発明は、上記の方法により得られるセファロスポリンに関する。
【００２２】
また、本発明は、上記のセファロスポリンを含む組成物に関する。
【００２３】
更に、本発明は、医薬としての上記のセファロスポリン化合物に関する。
【００２４】
また、本発明は、抗感染薬として使用するための医薬の製造のための、上記のセファロスポリン化合物の使用に関する。
【００２５】
更に、本発明は、下記の事項を含む、上記セファロスポリンの薬剤に関する。
１）塩基性塩（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩）。ＰＥＧ、ＰＰＧ、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール又はそれらの混合物等の共溶剤の使用。
２）緩衝剤及びその場での塩形成剤（in-situ salt former）（例えば、シトレート、アセテート、ホスフェート、カーボネート、リシン、アルギニン、トロメタミン、メグルミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン）の単独若しくは組み合わせでの使用、又は１）に記載の共溶剤若しくは塩基性塩との併用。
３）錯化剤（例えば、ＰＶＰ、シクロデキストリン、デキストロース）の単独使用、又は１）及び２）に記載の成分との併用。
４）界面活性剤（例えば、ポリソルベート、プルロニック、レシチン）の単独使用、又は１）、２）及び３）に記載の成分との併用。
５）１）、２）、３）及び４）に記載されている成分は、直接の組み合わせで適用してもよく、又はセファロスポリン塩の再形成（reconstitution）のために使用される、再形成溶液（reconstitution solution）のような別個の成分として適用してもよい。
【００２６】
また、本発明は、請求項１〜５又は請求項７〜８のいずれか一項記載の、式Ｉ及び／又は式IIのセファロスポリンの非晶質部分、式IIIのセファロスポリンの非晶質部分、及び請求項２〜５又は請求項７〜８のいずれか一項記載の、式IIのセファロスポリンの結晶質部分を、合計して１００％まで含有する組成物に関する。
【００２７】
更に、本発明は、前記の結晶形態のセファロスポリンの、単独若しくは他の化合物を併用しての使用、又は前記の結晶形態のセファロスポリンの抗生物質剤としての製剤に関する。
【００２８】
また、本発明は、上記の化合物及び治療上不活性な担体を含有する、特に感染症の治療及び予防のための医薬製剤に関する。
【００２９】
用語「結晶度」又は「結晶（質）」は、非晶質物質と比較した結晶質物質の部分を表すのに使用され、そして例えば、ＸＲＰＤ図の線の形状及びバックグラウンド強度によって、並びにＤＳＣ測定値から算定される。
【００３０】
これらの方法によれば、９０〜１００％の結晶度が算定された。より好ましい実施態様では、結晶度は９２〜１００％の範囲内である。もっとも好ましい実施態様では、結晶度は、９５〜１００％の範囲内である。
【００３１】
式IIの化合物の製造工程は、有機溶剤に溶解した酸か酸の中、又は酸水溶液の中で実施することができる。好ましくは、該工程は酸水溶液中で実施される。
【００３２】
用語「酸」は、本発明で用いるときは、ＨＢｒ又はＨＣｌ等の酸を意味し、好ましくはＨＣｌである。酸はガス状の形態で、又は溶解した（水溶液中か又は有機溶剤中のどちらかに）形態で使用することができる。
【００３３】
用語「有機溶剤」は、本発明で用いるときは、Ｃ1〜4アルカノール（ＣＨ3ＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、ｎ−Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｉ−Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｉ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ、ｎ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ）、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、エーテル（ＴＨＦ、ジオキサン）、アセトニトリルを意味し、好ましくは、ＣＨ3ＯＨ、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、ｎ−Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｉ−Ｃ3Ｈ7ＯＨ、ｉ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ、ｎ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ、アセトン又はアセトニトリル、もっとも好ましくはＭｅＯＨを意味する。
【００３４】
用語「酸溶液」は、本発明で用いるときは、ＨＢｒ溶液又はＨＣｌ溶液を意味し、好ましくは水性ＨＢｒ又は水性ＨＣｌを意味する。ＨＣｌ水溶液は、１〜３０％の濃度範囲、より好ましくは５〜２５％の濃度範囲、最も好ましくは１０〜２０％の濃度範囲にある。ＨＢｒ水溶液は、１〜６２％の濃度範囲、より好ましくは５〜５５％の濃度範囲、最も好ましくは８〜２０％の濃度範囲にある。
【００３５】
式Ｉ、II及びIIIの化合物は、強力かつ広範囲の抗菌活性（特にメシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び緑膿菌に対して）を有する抗生物質として有用である。
【００３６】
実験の部
酸飽和有機溶剤からの晶出：
【００３７】
ＥＰ１０８７９８０及びＥＰ０８４９２６９に記載される方法に従って、式III：
【００３８】
【化６】
0005230934.tif 000007
【００３９】
で示されるセファロスポリンのナトリウム塩を調製した。
【００４０】
晶出実験は、酸（ガス状の形態又は水溶液のどちらかで、好ましくはＨＢｒ又はＨＣｌ、より好ましくはＨＣｌ）を上に規定した有機溶剤（最も好ましくはメタノール）中に溶解し、当該溶液を式IIIのセファロスポリンに加え、そして２４時間まで（好ましくは３〜２０時間、最も好ましくは４〜７時間）撹拌することにより行った。得られた懸濁液をろ過し、有機溶剤（好ましくはアセトン）で洗浄し、そして空気流中で数分間乾燥させた。
【００４１】
【表３】
0005230934.tif 000008
【００４２】
反応は、０〜３０℃、好ましくは５〜２５℃、最も好ましくは１５〜２５℃の範囲内の温度で行った。
【００４３】
得られた結晶質物質は、少なくとも５０％の結晶質物質を含有していた。
【００４４】
先に規定した有機溶剤（最も好ましくはメタノール）中に溶解させた酸（好ましくはＨＢｒ又はＨＣｌ、より好ましくはＨＣｌ）中での晶出実験により、ＤＳＣ、微量元素分析、粉末Ｘ線回折及びラマン分光分析によると、式IIの結晶質セファロスポリンが得られた。
【００４５】
次の実施例及び図１は、本発明の理解を助けるために提供する。
【００４６】
酸溶液からの晶出
次の表は、懸濁液中での一連の晶出実験を示す。
【００４７】
晶出実験は、式IIIのセファロスポリンを水と酸（ガス状の形態で又は水溶液で、好ましくはＨＢｒ又はＨＣｌ、より好ましくはＨＣｌ）との中に懸濁させることで行った。得られた懸濁液は、２４時間まで（好ましくは３〜２０時間、最も好ましくは４〜７時間）で撹拌して、ろ過し、有機溶剤（好ましくはアセトン）で洗浄し、そして空気流中で数分間乾燥させた。
【００４８】
【表４】
0005230934.tif 000009
【００４９】
反応は、０〜３０℃、好ましくは５〜２５℃、最も好ましくは１５〜２５℃の範囲内の温度で行った。
【００５０】
水と酸（好ましくはＨＢｒ又はＨＣｌ、より好ましくはＨＣｌ）との中での晶出実験により、ＤＳＣ、微量元素分析及び粉末Ｘ線回折によると、式IIの結晶質セファロスポリンが得られた。
【００５１】
セファロスポリン物質を特性付けする方法
動的水蒸気吸着（Dynamic vapor sorption）
全般的に、ＤＶＳ測定により、調べた結晶質試料は三水和物形態として存在することが示された。
【００５２】
微量元素分析
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３′］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩三水和物の存在を証明するための微量元素分析
【００５３】
【表５】
0005230934.tif 000010
【００５４】
調製したセファロスポリン物質中の結晶質部分の存在を実証し／特性付けする方法
示差走査熱量法（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定は、ＨＣｌ塩試料中の非晶質部分を確認するのに使用した。
【００５５】
選定試料のＤＳＣ検査及び粉末Ｘ線回折
選定した試料を、非晶質部分の存在についてＤＳＣで調べた。基本的に、２つの異なる種類の試料が見出された。一方は、約１００〜１４０℃で分解を示す試料であり、他方は、約１４９℃における吸熱ピークと同時分解とにより特徴づけられる一連の試料であった。
【００５６】
吸熱性の熱の流れを示し、かつＤＳＣによると非晶質部分が非常に少ないと思われる試料を、更に粉末Ｘ線回折で調べた。全般的に、これらの試料は類似の回折図を示したが、結晶度の程度で異なっていた。
【００５７】
式Ｉの結晶質物質の貯蔵安定性の測定
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−３−［（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−［１，３′］ビピロリジニル−３−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の結晶質試料及び非晶質試料を異なる温度で、２４時間、２８日間及び３ヶ月間貯蔵した。ＨＰＬＣ分析結果を表４〜６に要約する。
【００５８】
【表６】
0005230934.tif 000011
【００５９】
【表７】
0005230934.tif 000012
【００６０】
【表８】
0005230934.tif 000013
【００６１】
２４時間の貯蔵では、調査の全温度範囲で、結晶質化合物IIはきわめて良好な安定性を示した。非晶質化合物Ｉは、５℃よりも高い温度でかなり分解した。
【００６２】
２８日間では、２５℃で結晶質化合物IIの僅かな分解が観察された。比較して、非晶質化合物Ｉ中の化合物Ｉの含量は５℃で減少し、２５℃で一層大きく減少した。
【００６３】
３ヵ月後、非晶質化合物Ｉは、５℃においてさえ僅かな分解を示した。非晶質化合物Ｉの含量は、２５℃で大きく減少した。対照的に、結晶質化合物IIは、５℃では−２０℃と比較して分解を示さず、２５℃で僅かな分解が観察された。
【００６４】
本発明の生成物は、例えば、経腸（経口）投与のための医薬製剤の形態で医薬として使用することができる。本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態等で経口的に、或いは座剤の形態等で直腸経由で投与することができる。
【００６５】
これらの化合物を含有する医薬組成物は、当業者によく知られている通常の手法を用いて、例えば、各成分を、適切な無毒性で不活性で治療上適合性のある、固体又は液体の担体物質及び、所望ならば、通常の製剤補助剤と一緒に混合して投薬形態にすることにより製造することができる。
【００６６】
これらの化合物を、最終的には、適切な経口又は非経口投薬形態の組成物に組み入れることが企図されている。本発明の組成物は、医薬製剤の製造において通常使用される各種補助剤のいずれでも、任意成分として含有することができる。したがって、例えば、本発明の組成物を所望の経口投薬形態の製剤にする際には、任意成分として、共沈水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール又はラクトース等の充填剤、トウモロコシでん粉等の崩壊剤、及びタルク、ステアリン酸カルシウム等の滑剤等を使用することができる。しかし、本発明書中に名前を挙げた任意成分は単に例として示したこと、そして本発明はこれらの使用に限定されはしないことを十分に理解すべきである。本発明を実施する際には、当該技術分野で周知の他のそのような補助剤を用いることができる。
【００６７】
そのような担体物質として適切なものは、無機のみならず有機の担体物質である。したがって、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤では、例えば、ラクトース、トウモロコシでん粉若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩を使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールである（活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適する担体物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。座剤に適する担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪及び半液体若しくは液体のポリオールである。
【００６８】
製剤補助剤としては、通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤が考えられる。
【００６９】
本発明による生成物は、例えば、非経口投与のための医薬製剤の形態で医薬として使用することができ、そしてこの目的に対して、水又は等張性食塩溶液又は炭水化物（例えばグルコース）溶液等の慣用剤（customary agent）で希釈するための、凍結乾燥物又は乾燥粉末としての製剤にするのが好ましい。
【００７０】
薬理学上活性な化合物の性質によるが、医薬製剤は、哺乳動物（ヒト及びヒト以外）の感染症の予防及び治療のために該化合物を含有することができ、一日量約１０〜約４０００mg、特に約５０〜約３０００mgが普通であり、そして当業者は、投与量は哺乳動物の年齢、状態、及び予防又は治療しようとする病気の種類にも左右されることが分かっている。一日量は、一回の服用量で投与することができるか、又は数回の服用量に分けることができる。約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１０００mg及び２０００mgの平均単回服用量を企図することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】式IIのセファロスポリンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図（Ｃｕｋα線）である。
【図１】
0005230934.tif 000016