(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化５】
0005230050.tif 000113
を有する化合物、その製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であって、
式中、
−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝が式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝    （ｂ−１）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−２）、
の２価の基を表わし、
Ｒ1は水素であり、
ｑは０、１、２であるか、または可能な場合はｑは３もしくは４であり、
Ｒ2aはシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシアノで置換されたＣ2-6アルキニルであり、
Ｒ2はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロ
ゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロ
ゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6ア
ルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ
、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6もしくは式
【化６】
0005230050.tif 000114
［ここでＡ1はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり、Ａ2はＮＨ、Ｏ、Ｓもしく
はＮＲ6である］の基であり、
ｐは１もしくは２であり、
Ｒ6はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Ｌは場合によってＲ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、
４もしくは５置換基で置換されたフェニルで置換されたＣ1-10アルキルであるか、または
Ｌは−Ｘ1−Ｒ3であり、Ｒ3は２、４、６−三置換フェニルであり、各置換基はＲ2に定義された置換基から独立に選択され、Ｘ1は−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、シアノＣ1-6アルキ
ル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、メルカプトＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ
−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、
Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）p、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ1-6ア
ルキル、式（ｃ）の基または、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシ
で置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルを表わし、
ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、
Ｙはハロまたは水素であり、
ｐは１もしくは２であり、
ただし、ＱがポリハロＣ1-6アルキルである時はＹが水素である。
【請求項２】
Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボ
ニル、各水素原子が場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ1-6アルキル、式（ｃ）の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｘ1−Ｒ3であり、そこでＲ3が２，４，６−三置換フェニルで
ある、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基であり、Ｌが−Ｘ1−Ｒ3であり、そこでＲ3が２，４，６−三置換フェニルであり、ＺがＮもしくはＣ−
Ｙであり、ここでＹがハロもしくは水素であり、ＱがヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、シアノまたは式（ｃ）の基である、請求項１
〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣ−Ｙである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＮである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣ−Ｙであり、ＱがヒドロシキＣ1-6アルキル、モノ−もしくは
ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボ
ニル、ポリハロＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、イミダゾリル、各水素原子は場合に
よってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アル
キルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＱがヒドロシキＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、イミダゾリル、各水素原子は場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されること
ができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［６−トリフルオロメチル−２−（４−シアノフェニルアミノ）］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル、
６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド、
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−メトキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、
５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬としての使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染症の予防もしくは処置のための医薬の製造のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
多剤耐性ＨＩＶ感染症の予防もしくは処置のための医薬製造のための請求項１１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
製薬学的に許容できる担体および、有効成分として、治療的に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶ感染症の処置における同時の、別個のもしくは連続的な使用のための配合調製物として、（ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物、を含有する製品。
【請求項１５】
製薬学的に許容できる担体および、有効成分として（ａ）請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウィルス化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物の製法であって、
式（II）の中間体を式（III）のアミノ誘導体と、場合によっては溶媒を含
まない条件下でもしくは反応−不活性雰囲気下の反応−不活性溶媒中で反応させ
ること
【化７】
0005230050.tif 000115
［ここでＷ1は適当な離脱基であり、Ｌ、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（
Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりである］、を特徴とする上記製法。
【請求項１７】
Ｌが以下に定義されているＬａを表す請求項１記載の化合物の製法であって、
式（III）の中間体を式（IV)の中間体および式（Ｖ）の中間体と、適当な溶媒の存在下で反応させること
【化８】
0005230050.tif 000116
［ここでＷ1は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a
）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりであり、Ｌaは場合によってＲ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルで置換されたＣ1-10アルキルである］、を特徴とする上記製法。
【請求項１８】
Ｌが−ＮＨ−Ｒ3を表す請求項１記載の化合物の製法であって、
式（VI）の中間体を式（VII）の中間体と溶媒を含まない条件下でもしくは反応−不
活性雰囲気下で適当な溶媒中で反応させること
【化９】
0005230050.tif 000117
［ここでＷ2は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりである］、を特徴とする上記製法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物の製法であって、
式（ＶＩ）の中間体を式（ＶIII)の中間体と適当な塩基の存在下で反応−不活性雰囲気下で適当な溶媒中で反応させること
【化１０】
0005230050.tif 000118
［ここでＷ2は適当な離脱基であり、Ｑ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a
）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりであり、Ｌbは式−Ｘ1−Ｒ3の基であり、ここ
でＸ1およびＲ3は請求項１に定義のとおりである］、を特徴とする上記製法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物の製法であって、
式（ＸＸIII）の中間体を式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の中間体と適当な塩基お
よび適当な溶媒の存在下で反応させること
【化１５】
0005230050.tif 000119
［ここでＬ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、ｑおよび−ｂ1＝ｂ2−ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は請求項１に定義のとおりである］、
および、所望の場合には式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で知られた変換法に従って相互に転化させること、および更に、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、もしくはその反対にアルカリとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化させること、および、所望の場合にはそれらの立体化学的異性体形態を調製すること、
を特徴とする上記製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  ［発明の分野］
本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の複製阻害特性を有する置換アミノピリミジンもしくはトリアジン誘導体に関する。それはまた、医薬としてのそれらの使用、それらの製法およびそれらを含んで成る製薬学的組成物に関する。
【０００２】  ［発明の背景］
国際公開第９９／５０２５０号および第００／２７８２５号パンフレットはＨＩＶ複製阻害特性を有する置換アミノピリミジン誘導体を開示している。欧州特許第０，８３４，５０７号明細書、国際公開第９９／５０２５６号および第００／２７８２８号パンフレットはＨＩＶ複製阻害特性を有する置換アミノトリアジン誘導体を開示している。国際公開第９５／１０５０６号パンフレットはＣＲＦ［Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ（コルチコトロピン放出因子）］受容体において拮抗作用を有するＮ−アルキル−Ｎ−アリール−ピリミジンアミンに関する。前記化合物は精神障害および神経学的疾患に治療的効果を有することが請求されている。欧州特許第０，２７０，１１１号明細書は殺カビ作用を有するピリミジン誘導体につき記載している。本発明の化合物はそれらの構造およびそれらの改善されたＨＩＶ複製阻害特性により先行技術の化合物と異なる。
【０００３】  本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染症の予防もしくは処置のための医薬製造のための化合物の使用に関し、当該化合物が式
【０００４】
【化１６】
0005230050.tif 000002
【０００５】の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関し、
式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−    （ａ−１）、
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−２）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−        （ａ−３）、
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−        （ａ−４）、
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−５）、
の２価の基を表わし、
ｎは０、１、２、３もしくは４であり、そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合は、ｎはまた５であることができ、
Ｒ1は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｒ2はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
【０００６】
【化１７】
0005230050.tif 000003
【０００７】［ここでＡ1はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり、Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ
・Ｃ3-7シクロアルキル、
・それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル、
・フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル［ここで、前記芳香環はそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができる］、
から独立に選別された１もしくは２置換基で置換されることができるか、または  Ｌが−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−ＡｌＫ−Ｒ4であり、ここで
Ａ１ＫはＣ1-4アルカンジイルであり
Ｒ3もしくはＲ4はそれぞれ独立にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで前記の芳香環はそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができ、そして
Ｘ1もしくはＸ2はそれぞれ独立に−ＮＲ7−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり、
Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、ハロ、ジアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、メルカプトＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃl-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）p、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ2-6アルキニル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ1-6アルキル、Ｈｅｔまたは、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、を表わし、
ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、ここで
Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ8またはアリールを表わし、
Ｒ5は水素もしくは式
【０００８】
【化１８】
0005230050.tif 000004
【０００９】［ここでＡ１はＣＨ2もしくはＯである］
の基であり、
Ｒ6はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Ｒ7は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル：ホルミル、Ｃ1-6アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル；であり、
Ｒ8はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
ｐは１もしくは２であり、
アリールはフェニルもしくは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、テトラゾリルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、前記の式（ｃ）の基、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、、イソオキサゾリジノンまたは式
【００１０】
【化１９】
0005230050.tif 000005
【００１１】［ここで
Ａ2はＯ、ＣＨ2もしくは直接結合であり、
Ａ3はＣＨ2もしくはＮＨであり、
Ａ4はＣＨ2もしくは直接結合であるか、または
Ａ3−Ａ4がＣＨ＝ＣＨを表わし、
Ｒ9は水素もしくはＣ1-4アミノカルボニルである］
の基である、
だだし、Ｑがハロである時はＺがＮであるか、またはＱがポリハロＣ1-6アルキルである時はＹが水素もしくはＣ1-6アルキルであると仮定される。
【００１２】  以上もしくは以下で使用される、基もしくは基の一部としてのＣ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル等のような１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし、基もしくは基の一部としてのＣ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルに対して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような１〜６炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素を表わし、基もしくは基の一部としてのＣ1-10アルキルは、Ｃ1-6アルキルに対して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、２−メチル−ヘプチル、３−エチル−ヘプチル等のような１〜１０炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし、Ｃ1-4アルカンジイルはメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１、４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン等のような１〜４炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和２価炭化水素基を表わし、Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、Ｃ2-6アルケニルはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような二重結合を含む２〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｃ2-10アルケニルはＣ2-6アルケニルに対して定義された基およびヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等のような二重結合を含む２〜１０炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｃ2-6アルキニルはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような３重結合を含む２〜６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｃ2-10アルキニルはＣ2-6アルキニルに対して定義された基およびヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等のような３重結合を含む２〜１０炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を表わす。
【００１３】  本明細書で前記に使用された用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル基を形成し、イオウ原子に結合されるとスルホキシド基を形成し、そして前記用語の２個がイオウ原子に結合されると、スルホニル基を形成する。
【００１４】  ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。以上および以下に使用される、基もしくは基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換メチル、とりわけ１個以上のフルオロ原子をもつメチル、例えば、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルを表わし、基もしくは基の一部としてのポリハロＣ1-6アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換1-6アルキル、例えば、ハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等に定義された基を表わす。２個以上のハロゲン原子がポリハロメチルもしくはポリハロＣ1-6アルキルの定義内のアルキル基に結合されている場合には、それらは同一であるかもしくは異なることができる。
【００１５】  ＨｅｔはＨｅｔの定義内に言及された複素環の可能な異性体形態すべてを含むことを意味し、例えば、イミダゾリルはまた２Ｈ−イミダゾリルをも含む。
【００１６】  Ｈｅｔ基は別記されていない限り、適当な場合には、あらゆる環炭素もしくはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残り部分に結合させることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである時は、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができる。
【００１７】  ある可変体（例えば、アリール、Ｒ2、等）がある成分中に二度以上起こる時は各定義は独立している。
【００１８】  置換基から環系中に引かれた線は結合が適当な環原子のいずれかに結合されることができることを意味する。
【００１９】  治療的使用のための、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容できる化合物の調製もしくは精製における使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】  前記の製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んで成ることを意味する。後者は塩基形態を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等；もしくは有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロシキ安息香酸等の酸、のような適当な酸と処理することにより便利に得ることができる。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００２１】  酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基との処理により、それらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ペンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩のような第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、並びに例えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んで成る。反対に、塩形態を酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。付加塩の用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含んで成る。これらの形態の例は例えば、水和物、アルコラート等である。
【００２２】  前記に使用された「第四級アミン」の用語は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば、場合によっては置換されたアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物もしくはアリールアルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジル、のような適当な四級化剤との間の反応により形成することができる。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような良好な離脱基をもつその他の反応物もまた使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸を含む。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００２３】  幾つかの式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は１種以上のキラル中心を含み、立体化学的異性体形態として存在することができることは認められるであろう。
【００２４】  前記に使用された用語の「立体化学的異性体形態」は式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有することができるすべての可能な立体異性体形態を表わす。別に言及もしくは記載されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を表わし、前記混合物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー並びに式（Ｉ）の個別の各異性体形態およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和もしくは実質的に遊離の、すなわち１０％未満、好ましくは、５％未満、とりわけ２％未満そしてもっとも好ましくは、１％未満のその他の異性体を含む、第四級アミン、を含む。とりわけ、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−配置をもつことができ、すなわち２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−配置のいずれかをもつことができる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合にＥもしくはＺ−立体化学をもつことができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２５】  本発明のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。
【００２６】  幾つかの式（Ｉ）の化合物はそれらの互変異性体形態で存在することもできる。これらの形態は前記の式中に明白には記載されてはいないが、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２７】  用語「式（Ｉ）の化合物」は以下に使用されるときは常に、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態をも含むことを意味する。特に興味深いものは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】本発明はまた式（Ｉ'）
【００２９】
【化２０】
0005230050.tif 000006
【００３０】の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関し、
式中、
−ｂ１＝ｂ２−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ｂ３−ｂ４＝は式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝    （ｂ−１）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−２）、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝      （ｂ−３）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ−ＣＨ＝        （ｂ−４）、
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−Ｎ＝        （ｂ−５）、
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ−ＣＨ＝        （ｂ−６）、
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝        （ｂ−７）、
の２価の基を表わし、
ｑは０、１、２であるか、または可能な場合はｑは３もしくは４であり、
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｒ2aはシアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニル、シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（メチル）アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル、シアノで置換されたＣ2-6アルケニル、またはシアノで置換されたＣ2-6アルキニルであり、
Ｒ2はそれぞれ独立にヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6または式
【００３１】
【化２１】
0005230050.tif 000007
【００３２】［ここでＡ1はそれぞれ独立にＮ、ＣＨもしくはＣＲ6であり、Ａ2はＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲ6である］
の基であり、
ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、ここで前記の基はそれぞれ
・Ｃ3-7シクロアルキル、
・それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル、
・フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル［ここで、前記芳香環がそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができる］、
から独立に選択された１もしくは２置換基で置換されており、または
Ｌが−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ4であり、ここで
ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり
Ｒ3もしくはＲ4はそれぞれ独立にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで前記の芳香環がそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができ、そして
Ｘ1もしくはＸ2はそれぞれ独立に−ＮＲ７−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり、
Ｑはシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、ハロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、メルカプトＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）p、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ2-6アルキニル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシポリハロＣ1-6アルキル、Ｈｅｔまたは、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、を表わし、
ＺはＣ−ＹもしくはＮであり、ここで
Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ8またはアリールを表わし、
Ｒ5は水素もしくは式
【００３３】
【化２２】
0005230050.tif 000008
【００３４】［ここでＡ1はＣＨ2もしくはＯである］
の基であり、
Ｒ6はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Ｒ7は水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり、
Ｒ8はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
ｐは１もしくは２であり、
アリールはフェニルもしくは、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、テトラゾリルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、前記の式（ｃ）の基、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンもしくは式
【００３５】
【化２３】
0005230050.tif 000009
【００３６】［ここで
Ａ2はＯ、ＣＨ2もしくは直接結合であり、
Ａ3はＣＨ2もしくはＮＨであり、
Ａ4はＣＨ2もしくは直接結合であるか、またはＲ9は水素もしくはＣ1-4アミノカルボニルである］
の基、である、
だだし、Ｑがハロである時はＺがＮであるか、またはＱがポリハロＣ1-6アルキルである時はＹが水素もしくはＣ1-6アルキルであると仮定される。
【００３７】  もう１種の興味深い化合物の群は、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ホルミル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、メルカプトＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）p、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、Ｃ2-6アルキニル、ヒドロキシポリハロＣ1-6アルキル、またはＨｅｔである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。
【００３８】  更に興味深い化合物の群は、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。
【００３９】  更に興味深い化合物の群は、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、水素原子がそれぞれ場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。
【００４０】  また更に興味深い化合物の群は、ＺがＣ−Ｙである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４１】  更にもう１つの興味深い化合物の群は、ＺがＮである式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４２】  更に興味深い化合物の群は、ＺがＣ−Ｙであり、ＱがヒドロシキＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、各水素原子は場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、イミダゾリルである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４３】  更に興味深い化合物の群は、ＺがＣ−Ｙであり、ＱがヒドロシキＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-6アルキル、各水素原子が場合によってはＣ1-6アルキルオキシで置換されることができるＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、イミダゾリルである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４４】  またもう一つの興味深い化合物の群は、ＺがＮであり、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、スルフヒドリル、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、アミノカルボニル、ハロ、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４５】  更に興味深い化合物の群は、ＺがＮであり、Ｑがシアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、スルフヒドリル、Ｃ1-6アルキルＳ（＝Ｏ）、アミノカルボニル、Ｃ2-6アルケニルオキシアミノ、Ｒ5−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルオキシアミノ、式（ｃ）もしくは（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基、イミダゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、場合によってはヒドロキシで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４６】  またもう１種の興味深い化合物の群は、ＬがＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、ここで前記の基がそれぞれ、Ｃ3-7シクロアルキル；それぞれ、場合によっては、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル；以下の芳香環がそれぞれ、場合によっては、Ｒ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができるフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル；から独立に選択された１もしくは２置換基で置換されているか、またはＬが−Ｘ1−Ｒ3である、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４７】  更にもう一つの興味深い化合物の群は、Ｙがヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルキニル、シアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ8またはアリールである、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物である。
【００４８】  更に興味深い化合物の群は、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）を表わす式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】  更に興味深い化合物の群は、−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝が式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−１）もしくは−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−３）を表わす式（Ｉ’）の化合物である。
【００５０】  更にもう一つの興味深い化合物の群は、Ｌが−Ｘ1−Ｒ3であり、ここでＲ3が、その置換基がそれぞれ独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノもしくはＣ1-4アルキルから選択される２，４，６−三置換フェニルである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。
【００５１】  具体的な化合物はピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基もしくは４−アミノカルボニル−アニリノ基である式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。
【００５２】  好ましい化合物は、ピリミジン環の２−位の基が４−シアノ−アニリノ基であり、Ｌが−Ｘ−Ｒ3であり、そこでＲ3が２，４，６−三置換フェニルであり、ＺがＮもしくはＣ−Ｙであり、そこでＹがハロもしくは水素であり、ＱがヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、シアノまたはＨｅｔである、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物である。
【００５３】  式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の好ましい化合物は
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［６−クロロ−４−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［６−トリフルオロメチル−２−（４−シアノフェニルアミノ）］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル、
６−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−カルボキサミド、
４−［［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−６−メトキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
４−［［［５−ブロモ−４−（４一シアノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−６−ヒドロキシメチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、
５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド、
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態から選択される。
【００５４】  概括的に、式（Ｉ）の化合物は、そのＷ1が例えば、ハロゲン、ヒドロシキ、トリフラート、トシレート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等のような適当な離脱基である式（II）の中間体を、式（III）のアミノ誘導体と、溶媒を含まない条件下で、もしくは例えば、水、エタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ,Ｎ,−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシ−エタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル、トルエン等のような適当な溶媒中で、場合によっては例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、場合によっては例えば、ジエチルエーテル中１Ｎの塩酸等のような適当な酸もしくはＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＩ、ＢｕＯＨのような適当な塩基の存在下で、そして場合によっては例えば、テトラキス（トリフェニルボスフィン）パラジウムのような適当な触媒の存在下で、反応させることにより調製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００５５】
【化２４】
0005230050.tif 000010
【００５６】  あるいはまた、式（１）の化合物［ここで、ＬがＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルを表わし、ここで前記の基がＣ3-7シクロアルキル；それぞれ場合によっては、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１、２、３もしくは４置換基で置換されたインドリルもしくはイソインドリル；後記の芳香環がそれぞれ場合によってはＲ2に定義された置換基からそれぞれ独立に選択された１、２、３、４もしくは５置換基で置換されることができるフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルから独立に選択された１もしくは２置換基で置換されることができ、前記のＬがＬａにより表わされ１前記の化合物が式（Ｉ−ａ）により表わされる］はまた、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体および式（Ｖ）の中間体と、マグネシウムの存在下で、ジエチルエーテル、ベンゼン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００５７】
【化２５】
0005230050.tif 000011
【００５８】  以上および以下の調製において、反応生成物は反応溶媒から単離し、必要な場合は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られた方法に従い更に精製することができる。
【００５９】  Ｌが式−ＮＲ7−Ｒ3の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表わされる］はＷ2が例えばハロゲンもしくはトリフラートのような適当な離脱基である式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と、溶媒を含まない条件下もしくは、例えば、エタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル等のような適当な溶媒中で、例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、そして場合によっては例えば、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩酸等のような適当な酸もしくは、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００６０】
【化２６】
0005230050.tif 000012
【００６１】  Ｌが式Ｘ7−Ｒ7もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ4である式（Ｉ）の化合物［前記ＬはＬbにより表わされ、前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表わされる］はＷ2が例えば、ハロゲンもしくはトリフラートのような適当な離脱基である式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と、例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトン／水等のような適当な溶媒中で、例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、そして例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン等のような適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００６２】
【化２７】
0005230050.tif 000013
【００６３】  Ｑが式（ｅ−１）の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｄ）により表わされる］は式（ＩＸ−ａ）の中間体を，Ｗ3がハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ等のような適当な離脱基を表わす式（Ｘ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００６４】
【化２８】
0005230050.tif 000014
【００６５】  Ｑが式（ｅ−２）の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｅ）により表わされる］は式（ＩＸ−ｂ）の中間体を例えば、酢酸無水物のような適当な炭酸誘導体（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の存在下で、酢酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下で環化させることにより調製することができる。
【００６６】
【化２９】
0005230050.tif 000015
【００６７】  Ａ3がＮＨであり、Ａ4が直接結合である式（Ｉ−ｅ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｅ−１）により表わされる］は式（ＩＸ−ｃ）の中間体を例えば、二塩化カルボニルのような炭酸誘導体（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）と、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６８】
【化３０】
0005230050.tif 000016
【００６９】  Ｑがイソオキサゾリジノンである式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｆ）により表わされる］は式（ＩＸ−ｄ）の中間体を、Ｗ43がハロゲン、例えば、クロロ、プロモ等のような適当な離脱基を表わすＷ4−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ4と、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基、およびテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００７０】
【化３１】
0005230050.tif 000017
【００７１】  ＺがＮである式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｇ）により表わされる］は式（ＸＸIII）の中間体を式（ＸＸＩＶ）の中間体および式（ＸＸＶ）の中間体と、例えば酢酸ナトリウムもしくはＮａ2ＣＯ3のような適当な塩基、およびアセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００７２】
【化３２】
0005230050.tif 000018
【００７３】  式（Ｉ）の化合物は更に、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で知られた基の転化反応に従って相互に転化させることにより調製することができる。
【００７４】  式（Ｉ）の化合物は３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で知られた手法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。前記Ｎ−酸化反応は概括的に、式（Ｉ）の出発材料を適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り、適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルポペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキソ酸を含んで成ることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えば、エタノール等、炭化水素、例えば、トルエン、ケトン、例えば、２−ブタノン、水素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、およびこれらの溶媒の混合物である。
【００７５】  例えば、Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物は、Ｑがシアノである式（Ｉ）の化合物に、場合によっては例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適当な触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ニリンもしくは１−メチル−２−ピロリジノンのような適当な溶媒の存在下で、シアン化ナトリウムもしくはシアン化銅（Ｉ）のような適当なシアノ導入剤との反応により転化させることができる。Ｑがシアノである式（Ｉ）の化合物は更に、塩酸のような適当な酸の存在下でのＨＣＯＯＨとの反応によりＱがアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱおよびＲ2が双方ともシアノである式（Ｉ）の化合物は、塩酸のような適当な酸の存在下でＨＣＯＯＨとの反応によりＱおよびＲ２が双方ともアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。Ｑがシアノである式（Ｉ）の化合物はまた更に、塩化アンモニウムおよびＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアセタミドの存在下でアジ化ナトリウムとの反応によりＱがテトラゾリルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７６】  Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で硫化ニナトリウムとの反応によりＱがメルカプトである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７７】  Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ，Ｎ，−ジメチルスルホキシドのような適当な溶媒の存在下でアルカリ金属−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、例えばナトリウム−Ｓ−Ｃ1-6アルキルのような適当な試薬との反応によりＱがＣ1-6アルキルチオである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。式（Ｉ）の後者の化合物は更に、アルコール、例えば、エタノールのような適当な溶媒の存在下で、過酸化物、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のような適当な酸化剤との反応によりＱがＣ1-6アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７８】  Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、アルコール、例えば、メタノールのような適当な溶媒の存在下で、例えば、ＬｉＯＣ1-6アルキルとの反応によりＱがＣ1-6アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００７９】  Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジメチルスルホキシド、のような適当な反応−不活性溶媒中で、適当なカルボン酸エステル、例えば、酢酸ナトリウムとの反応により、次いで得られた反応生成物をピリジンのような適当な塩基および塩化アセチルと処理することにより、Ｑがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８０】  Ｑがハロである式（Ｉ）の化合物はまた、Ｑがイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、場合によってはイミノで置換されたテトラゾリル、式（ｃ）の基、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、場合によってはヒドロシキで置換されたイソオキサゾリジニル、イソオキサゾリジノンを表わす式（Ｉ）の化合物に、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、Ｈ−Ｑbとの反応により転化させることができ、ここで前記Ｑは−Ｑbにより表わされる。
【００８１】  Ｑがクロロである式（Ｉ）の化合物は適当な溶媒、例えば、スルホランの存在下で、例えばフッ化カリウムのような適当なフッ化物塩との反応によりＱがフルオロである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８２】  ＱがＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、例えば、トリブロモボランのような適当な薬剤、および塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下でエーテルを還元することにより、ＱがヒドロキシＣ1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱがヒドロシキＣ1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒および例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、例えば、ＳＯＣｌ２のような適当なハロ導入剤との反応により、ＱがハロＣ1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱがハロＣ1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミンのような適当なアミンとの反応により、Ｑがモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８３】  ＱがＣ1-6アルキルオキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物は、場合によっては例えば、塩酸のような適当な酸の存在下で、アルコール、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な溶媒の存在下でアンモニア、ＮＨ2（Ｃ1-44アルキル）、ＡｌＣＨ3［Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2］Ｃｌのような適当な薬剤との反応により、Ｑがアミノカルボニルまたはモノーもしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。ＱがＣ1-6アルキルオキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物はまた、例えばアルコール、例えばメタノール、および水のような適当な溶媒の存在下で、例えばＬｉＯＨ等のような適当な塩基との反応により、Ｑがカルボキシルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８４】  Ｑがカルボキシルを表わす式（Ｉ）の化合物は、ＳＯＣｌ2および例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドおよび水のような適当な溶媒の存在下で、アンモニア、塩化アンモニウム、ＮＨ2（Ｃ1-4アルキル）、ＡｌＣＨ3［Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2］Ｃｌのような適当な薬剤との反応により、Ｑがアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８５】  Ｑが式（ｅ−２）の基であり、Ｒ9がＣ1-4アルキルカルボニルである式（Ｉ）の化合物は，アルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で、Ｑが式（ｅ−２）の基であり、Ｒ9が水素である式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８６】  Ｙが水素である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、クロロホルムのような適当な溶媒の存在下で、場合によってはＮ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基もしくは、例えば酢酸のような適当な酸の存在下で、例えば、Ｂｒ2もしくは１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス［テトラフルオロボレート］のような適当なハロゲン化剤との反応により、Ｙがハロである化合物に転化させることができる。同様なタイプの反応をＲ2としてハロ原子を導入するために使用することができる。
【００８７】  本発明の幾つかの式（Ｉ）の化合物および幾つかの中間体は非対称炭素原子を含むことができる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学異性体形態は当該技術分野で知られた手法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは最初に例えば、キラル酸のような適当な分離剤で前記ラセミ混合物をジアステレオマーの塩もしくは化合物の混合物に転化させ、次にジァステレオマ一塩もしくは化合物の前記混合物を例えば、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー等の方法により物理的に分離し、最後に前記の分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転化させることにより、ラセミ混合物から得ることができる。純粋に立体化学的異性体形態はまた、介入する反応が立体特異的に起こると仮定すると、適当な中間体および出発材料の純粋に立体化学的異性体形態から得ることができる。
【００８８】  式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代替法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーに関する。
【００８９】  幾つかの中間体および出発材料は既知の化合物であり、購入することができるかまたは当該技術分野で知られた手法に従い調製することができるかまたは幾つかの式（Ｉ）の化合物もしくは前記の中間体は欧州特許第０８３４５０７号明細書、国際公開第９９／５０２５０号、第９９／５０２５６号、第００／２７８２５号および第００／２７８２８号パンフレットに記載の手法に従い調製することができる。
【００９０】  Ｌが−Ｘ1−Ｒ3もしくは−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ4であり、前記のＬが−Ｌbにより表わされ、前記の中間体が式（II−ａ）により表わされる式（II）の中間体は例えば、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、アセトン等のような適当な溶媒の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンもしくはＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＩ等のような適当な塩基の存在下で、各Ｗ1が前記に定義のとおりである式（ＩＶ）の中間体を式（ＶIII）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００９１】
【化３３】
0005230050.tif 000019
【００９２】  ＱがＨｅｔである式(II)の中間体［前記中間体は式（II−b）により表わされる］は、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルアセトアミドのような適当な溶媒および、例えば炭酸ニカリウムのような適当な塩基の存在下で、Ｗ1が前記に定義のとおりである式（II−c）の中間体をＨ−Ｈｅｔと反応させることにより調製することができる。
【００９３】
【化３４】
0005230050.tif 000020
【００９４】  式（ＶＩ）の中間体は、例えば１−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のような適当な溶媒の存在下で、例えば、ジエチルエーテル中１Ｎ塩酸のような適当な酸もしくは例えば、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ2が例えば、ハロゲンのような適当な離脱基である式（ＩＶ−ａ）の中間体を式（III）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は５０℃と２５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００９５】
【化３５】
0005230050.tif 000021
【００９６】  あるいはまた、式（ＶＩ）の中間体は、Ｗ2が離脱基を表わし、Ｒが離脱基導入剤の残り部分を表わす式（ＸＩ）の離脱基導入剤と式(ＸII）の中間体を反応させることにより調製することができ、ここで式（ＸＩ）の適当な離脱基導入剤の例はオキシ塩化リンである。反応は例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、２０℃と１５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００９７】
【化３６】
0005230050.tif 000022
【００９８】  式（ＸII)の中間体は式（ＸIII)の中間体もしくはその官能性誘導体を式（III)の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は溶媒を含まない条件下、または例えば酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、例えばジグリム、テトラリン等のような適当な溶媒中で、そして場合によっては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のような塩基の存在下で実施することができる。この反応は１００℃と２５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００９９】
【化３７】
0005230050.tif 000023
【０１００】  式（ＸII)の中間体はまた、アルコール、例えばエタノール等のような適当な溶媒中で、例えばエトキシド等のような適当な塩基の存在下で、例えば、酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、Ｗ3が例えばＣ1-6アルキルオキシのような適当な離脱基であり、ＺおよびＱが式（Ｉ）の化合物に対して定義されたとおりである式（ＸＩＶ）の中間体を、式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応は２０℃と１２５℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１０１】
【化３８】
0005230050.tif 000024
【０１０２】  ＺがＣ−Ｙであり、Ｙが臭素もしくはクロロ原子である式（ＶＩ）の中間体［前記中間体は式（ＶＩ−ａ）により表わされる］の調製の便利な方法は、例えば、クロロホルム、四塩化炭素等のような反応−不活性溶媒中でＮ−プロモスクシンイミドもしくはＮ−クロロスクシンイミドを使用して、Ｗ2が前記に定義のとおりである式（ＸＶＩ）の中間体への臭素もしくはクロロ原子の導入を伴なう。この反応は２０℃と１２５℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１０３】
【化３９】
0005230050.tif 000025
【０１０４】  ＺがＮである式（ＩＸ−ａ）の中間体［前記中間体は式（ＩＸ−ａ−１）により表わされる］は、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、式（ＸＶII)の中間体を、Ｗ5が例えば、フェノキシのような適当な離脱基である式（ＸＶIII)の中間体と反応させることにより、調製することができる。
【０１０５】
【化４０】
0005230050.tif 000026
【０１０６】  式(ＸＶIII)の中間体は、例えばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、例えば酸素を含まないアルゴンもしくは窒素のような反応−不活性雰囲気下で、好ましくは高温で、式（ＸＩＸ）の中間体を式（ＸＸ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【０１０７】
【化４１】
0005230050.tif 000027
【０１０８】  −Ａ3−Ａ4−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす式（ＩＸ−ｂ）の中間体［前記中間体は式（ＩＸ−ｂ−１）により表わされる］は、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の中間体を２，５−フランジオンと反応させることにより調製することができる。
【０１０９】
【化４２】
0005230050.tif 000028
【０１１０】  式（ＩＸ−ｃ）の中間体は例えば、ピリジンもしくはアルカノール、例えばエタノール等のような適当な溶媒、および例えば水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で式（Ｉ−ｇ）の化合物を式（ＸＸII)の中間体と反応させることにより調製することができる。
【０１１１】
【化４３】
0005230050.tif 000029
【０１１２】  式（ＸＸIII)の中間体は、塩酸等のような適当な酸および例えばジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を加水分解することにより調製することができる。
【０１１３】
【化４４】
0005230050.tif 000030
【０１１４】  式（ＸＸＶＩ）の中間体はジヨード−メタンの存在下で、Ｋ2ＣＯ3のような適当な塩基および例えば２−プロパノンのような適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＶII)の中間体を環化することにより調製することができる。
【０１１５】
【化４５】
0005230050.tif 000031
【０１１６】  式（ＸＸＶII)の中間体は、例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下で式（III)の中間体をホスホル（イソチオシアナチジン）酸、ジフェニルエステルと反応させることにより調製することができる。
【０１１７】
【化４６】
0005230050.tif 000032
【０１１８】  前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、立体異性体形態の混合物として、とりわけエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それを当該技術分野で知られた分離法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマーの塩形態に転化させることができる。前記のジアステレオマ一塩形態を次に、例えば選択的もしくは分別晶出により分離され、エナンチオマーはアルカリによりそこから放出される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態の分離の代替法はキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴なう。前記の純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こると仮定すると、適当な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性体形態から誘動することができる。好ましくは、特異的立体異性体を所望する場合は、前記の化合物は立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利には、エナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであろう。
【０１１９】  前記の方法において中間体化合物の官能基を保護基によりブロックする必要があるかも知れないことが当業者により認められるであろう。
【０１２０】  保護することが所望される官能基はヒドロシキ、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロシキに適する保護基はトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシッリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノに適した保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸に適した保護基はＣ1-6アルキルもしくはベンジルエステルを含む。
【０１２１】  官能基の保護および脱保護は反応段階の前もしくは後に実施することができる。
【０１２２】  保護基の使用はＪ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により編集された’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’および’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  ＷＧｒｅｅｎｅ＆Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に完全に説明されている。
【０１２３】  式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、とりわけヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウィルスはヒトＴ−４細胞に選択的に感染し、それらを破壊もしくはそれらの正常機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果、感染患者はＴ−４細胞数の継続的減少をもたらし、それが更に異常な動態を示す。従って、免疫学的防御系は感染症および新生物と戦うことができず、ＨＩＶ感染患者は通常、肺炎のような日和見感染症によりもしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染と関連する他の症状は血小板減少症、カポジ肉腫並びに、痴呆および、進行性構語障害、運動失調および見当識障害のような症状をもたらす進行性痴呆を特徴とする中枢神経系の感染を含む。ＨＩＶ感染は更にまた、末梢神経障害、進行性全身リンパ節症（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）と関連付けられてきた。
【０１２４】  本化合物はまた、多剤耐性ＨＩＶ株、とりわけ多剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性を示し、更にとりわけ本化合物は当該技術分野で知られた非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に獲得耐性を有するＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性を示す。当該技術分野で知られた非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は本発明の化合物以外の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本発明の化合物はまた、ヒトα−１酸性糖タンパク質にほとんどもしくは全く結合親和性をもたない。
【０１２５】  それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ−１活性により、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態は、ＨＩＶに感染された個体の処置にそしてこれらの感染症の予防に有用である。概して、本発明の化合物は、その存在が酵素の逆転写酵素により媒介されるかもしくはそれに依存するウィルスに感染した温血動物の処置に有用であることができる。本発明の化合物で予防もしくは処置することができる症状、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスと関連した症状は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身リンパ節症（ＰＧＬ）、並びに、例えば、ＨＩＶ媒介の痴呆および多発性硬化症のような、レトロウイルスにより惹起される慢性ＣＮＳ疾患を含む。
【０１２６】  従って、本発明の化合物もしくはあらゆるそれらのサブグループを前記の症状に対する医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用もしくは処置法は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する症状を抑制するための有効量のＨＩＶ感染被検者に対する全身投与を含んで成る。とりわけ、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物はＨＩＶ感染症の処置もしくは予防のための医薬の製造に使用することができる。
【０１２７】  式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の有用性を考察すると、ウィルス感染症、特にＨＩＶ感染症を罹患している、ヒトを含む温血動物を処置する方法もしくはそれらを罹患することから、ヒトを含む温血動物を予防する方法が提供される。前記の方法は、ヒトを含む温血動物に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミンおよびそれらの可能な立体異性体形態の投与、好ましくは経口投与を含んで成る。
【０１２８】  本発明はまた、治療的に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る、ウィルス感染症を処置するための組成物を提供する。
【０１２９】  本発明の化合物およびそれらのあらゆるサブグループは投与の目的のための様々な製薬学的形態に調製することができる。適当な組成物として、全身投与剤に通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として、場合によっては付加塩形態の有効量の具体的な化合物を製薬学的に許容できる担体と均一な混合物に混合し、その担体は投与に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、皮下もしくは非経口注射による投与に適した単位投与形態にあることが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体調製物の場合に、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のような通常の製薬学的媒質のいずれか、もしくは末剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与の容易なために、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口投与単位形態を表わし、その場合は明らかに固形の製薬学的担体を使用する。非経口組成物に対しては、担体は、例えば溶解度を補助するための他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろう。例えば、担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる。その場合、適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。使用直前に液体形態の調製物に転化させることを意図された固体形態の調製物も含まれる。皮下投与に適した組成物中では、担体は、場合によってはその添加剤が皮膚に有意な有害効果をもたらさない少量の割合のあらゆる性状の適した添加剤と組み合わせた浸透促進剤および／もしくは適した湿潤剤を含んで成る。前記添加剤は皮膚に対する投与を容易にし、そして／もしくは所望の組成物調製の補助をすることができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用された方法および調製物により吸入もしくはガス注入により投与することができる。従って、概括的に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。液剤、懸濁剤もしくは乾燥末剤の経口もしくは鼻からの吸入もしくはガス注入による配達のために開発されたあらゆるシステムが本発明の化合物の投与に適する。
【０１３０】  式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の溶解度を補助するために、適当な成分、例えば、シクロデキストリンを組成物中に含むことができる。適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリンまたは、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個以上のヒドロキシ基がＣ1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルで置換された、例えば、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシ−エチル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にアセチル；で置換された、それらのエーテルおよび混合エーテルである。錯体形成剤および／もしくは可溶化剤として特に注目に値するものは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤおよびとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１３１】  混合エーテルの用語は、少なくとも２種のシクロデキストリンのヒドロシキ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロシキエチルのような、異なる基でエーテル化しているシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１３２】  平均分子置換（Ｍ．Ｓ．）はアンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の指標として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒドログルコース単位当たりの置換ヒドロシキルの平均数を表わす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光分析（ＭＳ）および赤外線分光分析（ＩＲ）のような様々な分析法により決定することができる。使用される方法に応じて、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体に対して僅かに異なる値を得る可能性がある。好ましくは、質量分光分析により測定されたＭ．Ｓ．は０．１２５〜１０の範囲にあり、Ｄ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲にある。
【０１３３】  経口もしくは直腸内投与に適した他の組成物は式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および１種以上の適当な製薬学的に許容できる水溶性ポリマーを含んで成る固体の分散物より成る粒子を含んで成る。
【０１３４】  以下に使用される「固体の分散物」の用語は、１種の成分が他の１種もしくは複数の成分（可塑化剤、保存剤等のような、当該技術分野で一般に知られた追加的製薬学的に許容できる調製剤が含まれる場合）中に多少とも均一に分散されている、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および水溶性ポリマーの場合には少なくとも２成分を含んで成る固体状態（液体もしくは気体状態に対して）の系を意味する。成分の前記分散物が、系が全体に化学的および物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱−力学に定義されたような１相より成るものである時には、これらの固体分散物は「固溶体」と呼ばれるであろう。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物に容易に生物学的に利用可能であるために好ましい物理系である。この利点は恐らく、前記固溶体が胃腸液のような液体媒質と接触する時に、液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは少なくとも一部は固溶体からの成分の溶解に要するエネルギーが結晶もしくは微細結晶の固相からの成分の溶解に要するものより小さい事実に起因させることができる。
【０１３５】  「固体分散物」の用語はまた、固溶体より全体に均質でない分散物を含んで成る。これらの分散物は全体に、化学的および物理的に均質でなく、２相以上を含んで成る。例えば、「固体分散物」の用語はまた、非晶質、微細結晶もしくは晶質の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または非晶質、微細結晶もしくは晶質の水溶性ポリマー、または双方が水溶性ポリマー、あるいは式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物を含んで成るもう１種の相、または式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および水溶性ポリマーを含んで成る固溶体中に多少とも均一に分散されているドメインもしくは小領域を有する系に関する。前記ドメインは何か物理的特徴により明白に表わされた、サイズの小さいそして固体分散物中に均一に、ランダムに分布された固体分散物内の領域である。
【０１３６】  固体分散物の調製のためには、溶融−押し出し、噴霧−乾燥および溶液−蒸発を含む様々な方法が存在する。
【０１３７】  溶液−蒸発法は以下の段階を含んで成る、
ａ）場合によっては高温で、適当な溶媒中に式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および水溶性ポリマーを溶解すること、
ｂ）点ａ）下で生成された溶液を、場合によっては真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱すること。溶液はまた、薄膜を形成して、それから溶媒を蒸発させるように大きい表面積上に注入することもできる。
【０１３８】  噴霧−乾燥法においては、２成分をまた、適当な溶媒に溶解し、次に生成され溶液を噴霧乾燥機のノズルをとおして噴霧し、次に生成された液滴から高温で溶媒を蒸発させる。
【０１３９】  固体分散物を調製するための好ましい方法は、以下の段階を含んで成る溶融−押し出し法である。
ａ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および適当な水溶性ポリマーを混食する、
ｂ）場合によってはこのように得た混合物と添加剤を混合する、
ｃ）均質な溶融物を得るまでこのように得た混合物を加熱および配合する、
ｄ）このように得た溶融物を１個以上のノズルをとおして押し出し、そして
ｅ）それが固化するまで溶融物を冷却する。
【０１４０】  「溶融物」および「溶融」の用語は広範に解釈するべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するのみならずまた、ガラス状もしくはゴム状への変換をも意味し、そこでは混合物の１成分が他方中に多少とも均一に埋封されることが可能である。具体的な場合には、１成分が溶融して、１種もしくは複数の他方の成分が溶融物中に溶解して、溶液を形成し、それが冷却時に、有利な溶解特性を有する固溶体を形成することができる。
【０１４１】  前記のように固体分散物を調製後に、得られた生成物を場合によっては微粉砕し、ふるうことができる。
【０１４２】  固体分散生成物は６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そしてもっとも好ましくは１２５μｍ未満の粉末度をもう粒子に微粉砕もしくは摩砕することができる。
【０１４３】  次に前記のように調製した粒子を通常の方法により錠剤およびカプセル剤のような製薬学的投与形態に調製することができる。
【０１４４】  当業者はもっとも適した溶媒、作業温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融−押し出し機中の処理速度のような前記の固体分散物め調製法のパラメーターを最適化することができることは認められよう。
【０１４５】  粒子中の水溶性ポリマーは２０℃で２％（ｗ／ｖ）の水溶液に溶解した時に、１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは、１〜７００ｍＰａ．ｓ、そしてもっとも好ましくは、１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度をもつポリマーである。例えば、適した水溶性ポリマーはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、ジー、オリゴーおよび、トレハロースのような多糖類、アルギン酸もしくはそれらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカンス、アガーアガ、アラビアゴム、グアゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびそれらの塩、ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ物、ポリアルキレン酸化柳およびエチレン酸化物とプロピレン酸化物のコポリマーを含む。好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１４６】  更に、国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに開示のように、前記の粒子の調製における水溶性ポリマーとして１種以上のシクロデキストリンを使用することができる。前記シクロデキストリンは当該技術分野で知られた製薬学的に許容できる未置換および置換シクロデキストリン、より具体的にはα、βもしくはγシクロデキストリンまたはそれらの製薬学的に許容できる誘導体を含む。
【０１４７】  前記の粒子を調製するために使用することができる置換シクロデキストリンは米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載のポリエーテルを含む。更なる置換シクロデキストリンは、１個以上のシクロデキストリンのヒドロシキ基の水素がＣ1-6アルキル、ヒドロシキＣ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルにより置換されたエーテルまたはそれらの混合エーテルである。とりわけこのような置換シクロデキストリンは、１個以上のシクロデキストリンのヒドロシキ基の水素がＣ1-3アルキル、ヒドロシキＣ2-4アルキルまたはカルボキシＣ1-2アルキルまたは更にとりわけメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシ−メチルもしくはカルボキシエチルにより置き換えられたエーテルである。
【０１４８】  特に有用なものは、例えば、Ｍ．Ｎａｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８中に記載のようなβ−シクロデキストリンエーテル、例えば、ジメチル−β−シクロデキストリンおよび、ポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロシキエチルβ−シクロデキストリンである。これらのアルキルエーテルは約０．１２５〜３、例えば、約０．３〜２の置換度をもうメチルエーテルであることができる。このようなヒドロシキプロピルシクロデキストリンは例えば、β−シクロデキストリンおよび酸化プロピレン間の反応から形成することができ、約０．１２５〜１０、例えば、約０．３〜３のＭＳ値をもつことができる。
【０１４９】  もう１種のタイプの置換シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリンである。
【０１５０】  水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の比率は広範に変動させることができる。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の興味深い比率は約１／１０〜１０／１の範囲内にある。より興味深い比率は約１／５〜５／１の範囲内にある。
【０１５１】  式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粉末度を維持するのに十分な量でその表面上に吸着された表面修飾剤を有するナノ粒子の形態に調製することは更に好都合であることができる。有用な表面修飾剤は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の表面に物理的に付着するが前記化合物に化学的には結合しないものを含むと考えられる。
【０１５２】  適した表面修飾剤は好ましくは、既知の有機および無機の製薬学的賦形剤から選択することができる。これらの賦形剤は様々なポリマー、低分子量のオリゴマー、天然の製品および界面活性剤を含む。好ましい表面修飾剤は非イオンおよびアニオンの界面活性剤を含む。
【０１５３】  式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物を調製するための更にもう１種の興味深い方法は式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物が親水性ポリマー中に取り込まれ、この混合物を多数の小ビーズ上の被膜として適用し、それにより好都合に製造することができ、経口投与のための製薬学的投与形態を調製するのに適した組成物を与える、製薬学的組成物に関与する。
【０１５４】  前記ビーズは中心の、丸いもしくは球形の芯、親水性ポリマーの被膜および式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および場合によってはシール−被膜層を含んで成る。
【０１５５】  ビーズの芯としての使用に適した材料は、前記材料が製薬学的に許容でき、適当なディメンションおよび堅さを有すると仮定すると、多様である。これらの材料の例はポリマー、無機物質、有機物質および糖類およびそれらの誘導体である。
【０１５６】  投与の容易性および投与量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投与量形態に調製することは特に有利である。本明細書で使用される単位投与形態は単位投与量として適した物理的に分離された単位を意味し、各単位は要求される製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決められた量の有効成分を含有する。これらの単位投与形態の例は錠剤（刻み目付きもしくはコート錠を含む）、カプセル剤、ピル、末剤分包、ウェファー剤、座薬、注射液もしくは懸濁液等、およびそれらの分割された複数物である。
【０１５７】  ＨＩＶ−感染症の処置における当業者は本明細書に提示された試験結果から有効な１日量を決定することができるであろう。概括的に、有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｇ体重、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうことが推定される。必要量を１日に適当な間隔をおいて２、３、４もしくは５以上の分服量として投与することが適当であるかも知れない。前記の分服量を、例えば、１単位投与形態当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含む単位投与形態として処方することができる。
【０１５８】  正確な投与量および投与回数は、当業者に周知のように、使用される具体的な式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、処置される具体的な症状、処置される症状の重篤度、具体的な患者の年齢、体重および全身の身体症状並びに個体が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。更に、前記の有効１日量は処置される被検者の反応に応じ、そして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少もしくは増加することができる。従って、前記の有効１日量の範囲は指針のみであって、どんな程度にも本発明の使用範囲を制約する意図はない。
【０１５９】  式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の本発明の化合物はウィルス感染症の処置のために、単独で、もしくは抗ウィルス剤、抗生物質、免疫モジュレーターもしくはワクチンのような他の治療剤との併用で使用することができる。それらはまた、ウィルス感染症の予防のために、単独でもしくは他の予防剤との併用で使用することができる。本発明の化合物はワクチン中に、そして長期間にわたりウィルス感染症に対して個体を防護するための方法に使用することができる。ワクチン中の逆転写酵素阻害剤の通常の使用と同様な方法で、プロドラッグを単独でもしくは本発明の他の化合物と併用してもしくは他の抗ウィルス剤と併用して、これらのワクチン中に使用することができる。従って、本発明の化合物は、ワクチン中に通常使用される製薬学的に許容できる補助剤と組み合わせ、ＨＩＶ感染症に対して長期間にわたり個体を防護するための予防的有効量で投与することができる。
【０１６０】  更に、抗レトロウイルス化合物と式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の組み合わせ物も医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗−ＨＩＶ処置における同時の、個別のもしくは連続的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物および（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物を含む製品に関する。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一の調製物申に合わせることができる。前記の他の抗レトロウイルス化合物はスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキストラン）、ボスカーネット−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）のような既知の抗レトロウイルス化合物；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、もしくはラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル等；ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアセピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５等のような非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）−タイプの化合物、例えば、（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えば、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−阻害剤、例えば、ＲＯ−５−３３３５、もしくはＲＥＶ阻害剤等のようなトランス−作用因子阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル、リトナビル、サクイナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アンプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５等；融合阻害剤、例えば、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００等；ウィルスインチダラーゼの阻害剤；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、テノホビル等；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素等；であることができる。ウィルスの生命周期における異なる事象を標的とする他の抗ウィルス剤とともに本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療的効果を増強することができる。前記のような併用治療は、組み合わせ物の各成分がＨＩＶ複製の異なるサイトに作用するので、ＨＩＶ複製の阻害に相乗的効果を与える。これらの組み合わせ物の使用は、所望の治療的もしくは予防的効果に対して要するであろう与えられた通常の抗レトロウィルス剤の用量を、その薬剤が単独治療として投与される時に比較して、減少することができる。これらの組み合わせ物は薬剤の抗ウィルス作用を妨げ���に、通常の単一の抗レトロウイルス治療の副作用を減少もしくは排除することができる。これらの組み合わせ物はあらゆる関連の毒性を最少にしながら、単剤治療に対する耐性の可能性を減少する。これらの組み合わせ物はまた、関連の毒性を増加することなしに、通常の薬剤の効果を増加させることができる。本発明の化合物はまた、ＡＩＤＳおよびＡＲＣのような、ＨＩＶ感染症と関連した感染症および疾患もしくは疾患の症状、例えば、痴呆を予防もしくは抑制するために、免疫修飾剤、例えば、レバミソール、ブロピリミン、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファアリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン等；抗生物質、例えば、ペンタミジンイセチオレート等；もしくはコリン作用剤、例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン等；と併用して投与することができる。式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物はまた、もう１種の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物と組み合わせることもできる。
【０１６１】  本発明はＨＩＶ感染症を予防もしくは処置するための本発明の化合物の使用に焦点を当てているが、本発明の化合物はまたそれらの生活環中の必須の事象に対する類似の逆転写酵素に依存する他のウィルスの阻害剤としても使用することができる。
【０１６２】  以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図される。以下において、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを意味する。
【実施例】
【０１６３】  下記に使用される、ＤＭＦはＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを表わし、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わし、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表わす。
中間体化合物の調製
（実施例Ａ１）
ａ）アルゴン流下の反応。４−アミノベンゾニトリル（０．０２１０モル）およびジフェニルＮ−シアノ−カルボイミデート（０．０２１０モル）の混合物（２５ｍｌのＤＭＦ中）を１１０℃で２０時間撹拌した。水を添加し、生成された沈殿物を濾取すると褐色がかった固体を与えた。この画分をＣＨ3ＣＮから再結晶した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−カルバムイミデート（中間体１）１．６７ｇ（３０％）。
ｂ）アルゴン流下の反応。中間体（１）（０．００６３４モル）を２，６−ジクロロベンゼンエタンイミダミド（０．００６３４モル）の溶液（１３ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。反応混合物を室温で３日間、次に６０℃で２日間撹拌した。水を添加し、生成された沈殿物を濾取すると、純粋な白色固体を与えた。この画分をＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）中で還流し、冷却し、沈殿物を濾取、乾燥した。収量：４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（中間体２）１．５８ｇ（６７％）（ｍｐ．２７８〜２７９℃）。
（実施例Ａ２）
ａ）中間体（３）の調製【０１６４】
【化４７】
0005230050.tif 000033
【０１６５】  アルゴン雰囲気下の反応。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン  （０．０７４４０モル）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を合わせ、−７５℃に冷却した。次に、４―アミノベンゾニトリル（０．０７４４０モル）を添加し、溶液を４時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミン（０．０７４４０モル）を滴下し、反応混合物を放置して緩徐に室温に暖め、３日間撹拌した。１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）添加後、生成された沈殿物を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥した。収量：中間体（３）１２．７４ｇ。
ｂ）中間体（９）の調製【０１６６】
【化４８】
0005230050.tif 000034
【０１６７】  ２−クロロ−４−クロロ−ピリミジン−６−カルボキシメチルエステル１．６ｇ（７．７３ミリモル）および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル１．１９ｇ（１．０５当量）をアセトン２０ｍｌに溶解し、Ｋ2ＣＯ3１．２８ｇ（１．２当量）およびＮａＩ５８ｍｇ（５モル％）を添加した。反応物を２０℃で１晩撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、濾取した。アセトンを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏの１／１水溶液で洗浄した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、生成物を濾取し、ジイソプロピルエーテル溶液を０℃に冷却し、更なる生成物を濾取し、乾燥した。収量：中間体（９）２．１６ｇ（８８％）。
（実施例Ａ３）
中間体（４）の調製【０１６８】
【化４９】
0005230050.tif 000035
【０１６９】ａ）エタノール（１４０ｍｌ）をナトリウム上で乾燥し、蒸留した。エタノールおよびナトリウム（０．０６１１モル）を合わせ、均質になるまで撹拌した。Ｎ−（４−シアノフェニル）−グアニジン一塩酸塩（０．０５９９５モル）および４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル（０．０５９９５モル）を添加した。混合物を５時間撹拌、還流し、室温に冷却した。混合物を水（４５０ｍｌ）およびＨＯＡｃ（５０ｍｌ）の混合物中に注入した。混合物を３時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥すると、白色固体１０．９５ｇを与えた。固体を９５℃で０．２ｍｍＨｇで１晩乾燥した。収量：中間体（４）１０．１９ｇ（６６．４％）（２６４〜２６５℃）。
ｂ）中間体（５）の調製【０１７０】
【化５０】
0005230050.tif 000036
【０１７１】  中間体（４）（０．０２３４モル）をＰＯＣｌ3（３０ｍｌ）中で２０分間撹拌、還流した。混合物を氷上に注入し、濾取すると、オフホワイト固体１０．０９ｇを与えた。サンプルを０．２ｍｍＨｇで８０℃で１６時間乾燥した。収量：中間体（５）６．２７ｇ（９７．６％）（１７４〜１７６℃）。
（実施例Ａ４）
中間体（６）の調製【０１７２】
【化５１】
0005230050.tif 000037
【０１７３】  ２，４−ジクロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］ピリミジン（２ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（２ミリモル）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．６モル）を合わせた。反応混合物を５℃で５日間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ（５０ｍｌ）に、次に酢酸エチル（５０ｍｌ）に注入した。層を分離した。有機層を生理食塩水（５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をシリカゲル６０カラム（０〜２０％ヘキサン中酢酸エチル）からの勾配溶離により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。白色固体をエタノールから再結晶した。収量：中間体（６）０．１５ｇ（ｍｐ．：１６７〜１６９℃）。
（実施例Ａ５）
中間体（７）の調製【０１７４】
【化５２】
0005230050.tif 000038
【０１７５】  ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（０．００１３モル）を沸騰ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、次に、ＮａＯＨ（０．００１３モル）、ピリジン（０．００１３モル）および化合物（１）（０．００１３モル）を添加した。混合物を６時間還流した。得られた白色固体を吸引分離し、沸騰メタノールおよびジオキサン中に入れ、乾燥した。収量：中間体（７）０．４８ｇ（ｍｐ．：１４９．５〜２５２℃）。
（実施例Ａ６）
中間体（８）の調製【０１７６】
【化５３】
0005230050.tif 000039
【０１７７】  ２，５−フランジオン、（３ミリモル）を４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−ヒドラジノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（Ａ）（２ミリモル）の溶液（４０ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。ＴＨＦ溶液を室温で約２時間撹拌した。（Ａ）の、中間体（８）への１００％転化がＨＰＬＣにより証明された。次にＴＨＦを真空除去した。粗生成物を無水エタノール（３０ｍｌ）に添加し、この不均質混合物を約５分間還流した。固体を濾取し、熱クロロホルム（約２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。収量：中間体（８）０．６ｇ（ｍｐ．：２２９〜２３１℃）
（実施例Ａ７）
ａ）中間体（１０）の調製【０１７８】
【化５４】
0005230050.tif 000040
【０１７９】  ホスホル（イソチオシアナチジン）酸、ジフェニルエステル（０．１５５モル）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中に撹拌した。３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（０．１５５モル）を滴下し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。混合物を水中に注入し、この混合物を１５分間撹拌した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル下で摩砕し、濾取し、乾燥した。収量：中間体（１０）４５ｇ（６４％）。
ｂ）中間体（１１）の調製【０１８０】
【化５５】
0005230050.tif 000041
【０１８１】  中間体（１０）（０．０９９５モル）およびＫ2ＣＯ3（０．４モル）の混合物（５００ｍｌの２−プロパノン中）を室温で撹拌した。ジヨード−メタン（０．２モル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。混合物を濾取し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９９／１０）上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：中間体（１１）４２．３ｇ（９１．６％）。
ｃ）中間体（１２）の調製【０１８２】
【化５６】
0005230050.tif 000042
【０１８３】  中間体（１１）（０．０６９モル）の混合物（３００ｍｌのＨＣｌ３６％および３００ｍｌのジオキサン中）を４０℃で１晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮ下で摩砕し、濾取し、乾燥した。収量：中間体（１２）１３．８ｇ（８６．２％）。
最終化合物の調製
（実施例Ｂ１）
ａ−１）２，４−ジクロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン（０．７１モル）をトルエン（２２００ｍｌ）中に撹拌すると白色懸濁液（Ｉ）を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（１２４ｍｌ）を４−アミノベンゾニトリル（０．７１モル）の懸濁液（２２００ｍｌのＴＨＦ中）に添加すると、溶液（II）を与えた。溶液（II）を２４〜２８℃（水浴）で１０５分間にわたり（Ｉ）に滴下した。生成された反応混合物を室温で１晩撹拝した。水（２リッター）を添加した。分離した有機層を水（１．５リッター）で２回洗浄し、溶媒の一部を蒸発させた。生成物を晶出させ、濾取し、乾燥した（真空、４０℃、２０時間）。収量：４−［［４−クロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル２３５．４ｇ（８５％）（化合物１）（２４３〜２４４℃）。
ａ−２）化合物６９の調製【０１８４】
【化５７】
0005230050.tif 000043
【０１８５】  アルゴン流下の反応。Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７１４モル）を２−クロロ−６−メチルベンゼンアミン（０．００７１４モル）の溶液（２０ｍｌの１，４−ジオキサン中）に添加した。中間体（３）（０．００７１４モル）の溶液（５ｍｌの１，４−ジオキサン中）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2を添加した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、生成された沈殿物を濾取した。収量：０．５６ｇの化合物６９（２１．１％、白色固体）。
ａ−３）化合物７０の調製【０１８６】
【化５８】
0005230050.tif 000044
【０１８７】 Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００７５２モル）を中間体（３）（０．００７５２モル）（１５０ｍｌの１，４−ジオキサン中）にアルゴン下で添加した。２，６−ジクロロベンゼンチオール（０．００７５２モル）をこの混合物に添加し、次に、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3および生理食塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾取し、濾液を蒸発させた。この画分をＣＨ3ＣＮ（２５０ｍｌ）から再結晶した。再結晶からの濾液を約５０ｍｌに濃縮し、冷却し、濾取した。収量：０．８５ｇの化合物７０（２８％、白色固体、更なる精製なしに次の反応段階に使用された）（２６８〜２６９℃）。
ａ−４）化合物２４の調製【０１８８】
【化５９】
0005230050.tif 000045
【０１８９】  磁気撹拌および冷却を伴なう２５ｍｌフラスコ中の【０１９０】
【化６０】
0005230050.tif 000046
【０１９１】（１．９ミリモル）およびブロモアニリン（４．７４ミリモル）（２．５当量）にエタノール（５ｍ１）を添加した。混合物を２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル５ｍｌおよびＨ2Ｏ５ｍｌに溶解した。層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。収量：１．２ｇの化合物２４。
ｂ）アルゴン雰囲気下での反応。少量の２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロ−ベンゼン（４０ｍｌのジエチルエーテル中）をＭｇ（０．０８１３モル）（８０ｍｌのジエチルエーテル中）に添加した。グリニヤールが形成し始めると、２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロ−ベンゼン（０．０８１３モル）の溶液（４０ｍｌのジエチルエーテル中）を溶液の還流を維持する速度で添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次に０℃で２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．０５３１モル）の溶液（８０ｍｌのベンゼン中）に添加した。生成された溶液を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌し、次に４−アミノベンゾニトリル（０．０５４２モル）（１００ｍｌの１，４−ジオキサン中）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、Ｎ．Ｎ，−ジエチルエタンアミン（０．０５４２モル）を添加し、反応混合物を室温で更に撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、生理食塩水で洗浄し（３×）、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で処理し、生成された沈殿物を濾取した。収量：画分１を６．９９ｇ（オフホワイトの固体）。その後の濾過からの沈殿物の回収は：１．８０ｇの画分２および１．３０ｇの画分３を与えた。面分３をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で処理し、濾取し、乾燥した。収量：画分４の１．４７ｇ。【０１９２】  画分１、２および４を合わせ、ＣＨ3ＣＮ（６００ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を８０℃で２．０ｍｍＨｇで１６時間真空乾燥した。残留物をＣＨ3ＣＮ（３００ｍｌ）で処理し、濾取し、乾燥した（２×）。生成物を１００℃で０．２ｍｍＨｇで１６時間真空乾燥した。収量：４−［［４−クロロ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル２．８７ｇ（１４．３％）；（化合物１）（ｍｐ．：２４３〜２４４℃）。
ｃ）化合物７１の調製【０１９３】
【化６１】
0005230050.tif 000047
【０１９４】中間体（９）【０１９５】
【化６２】
0005230050.tif 000048
【０１９６】（（Ａ２ｂ）に従って調製）（０．００７３７モル）、
４−アミノベンゾニトリル（０．０１５１１モル）および１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）をアルゴン下の圧力容器中に添加した。混合物を１２５〜１３０℃で７時間加熱し、熱を除去した。水、次にエーテルを添加した。混合物を撹拌し、濾過した。濾液を６時間撹拌し、濾過した。濾液を再濾過した。この濾液を蒸発させ、次にＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。このサンプルを分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のトリフルオロ酢酸およびＣＨ3ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸の勾配）により精製した。収量：化合物７１を０．２０ｇ（白色粉末）（ｍｐ．：２５８〜２５９℃）。
ｄ）化合物３９の調製【０１９７】
【化６３】
0005230050.tif 000049
【０１９８】
【化６４】
0005230050.tif 000050
【０１９９】、４−アミノベンゾニトリルおよび２−メチル−２−プロパノールの溶液（無水ジオキサン中）に触媒（ｃａｔａｌｙｓａｔｏｒ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を添加した。２−クロロ−４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（１−イミダゾリル）−ピリミジンが完全に消費されるまで、溶液を撹拌しながら１００℃に加熱した。次に溶液を室温に冷却し、エーテル（３０ｍｌ）中に取り込み、生理食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に粗生成物を１５％ＨＣｌ中に懸濁させ、固体を濾取した。粗生成物をシリカゲル６０カラム（０〜２５％ヘキサン中アセトン）からの勾配溶離により精製した。収量：化合物３９（ｍｐ．：２７５〜２８５℃）。
ｅ）化合物４３の調製【０２００】
【化６５】
0005230050.tif 000051
【０２０１】  化合物１（０．００１モル）およびＯ−２−プロペニル−ヒドロキシルアミン（０．００２２モル）を封入可能な試験管中の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、３ＭのＮａＯＨ（０．００２モル）を添加した。試験管をアルゴンでフラッシュし、封印し、９５℃に２時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を強い窒素流下で６０℃で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物４３の０．３３０ｇ（７７．３％、白色固体）（ｍｐ．：２２５〜２２７℃）。
（実施例Ｂ２）
ａ）化合物２の調製【０２０２】
【化６６】
0005230050.tif 000052
【０２０３】  ＮａＨ（０．００１２０モル）を、アルゴン下のフラスコ中で中間体（５）（０．００１０９モル）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．００１２０モル）、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）の溶液に添加した。気体発生終結後、反応物を１３５〜１４０℃の油浴中で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリルを添加し、沈殿物を濾取し、冷却ＣＨ3ＣＮで洗浄すると３．９５ｇの画分１を与えた。濾液を濾過すると、０．４６ｇの面分２を与えた。固体を合わせ、０と１％のメタノール：塩化メチレンで溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、白色固体３．２５ｇを与えた。この固体を還流ＣＨ3ＣＮ中で撹拌し、濾取すると、化合物（２）２．５６ｇ（ｍｐ．：２０３〜２０４℃）を与えた。
ｂ）化合物７２の調製【０２０４】
【化６７】
0005230050.tif 000053
【０２０５】  ２，４，６−トリクロロフェノール（０．００７５モル）の溶液（３５ｍｌの無水ＴＨＦ中）を透明なＮａＨ（０．００７５モル）の懸濁液（５ｍｌの無水ＴＨＦ中）に３０分間にわたり滴下した。３０分間の撹拌（いくらかの泡立ち）後、混合物は透明な溶液になり、中間体（３）（０．００７６モル）を一度に添加し、次に異なるＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加した。不均質な混合物を週末中撹拌した。更なるＮａＨ（０．０９ｇ）を一度に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応物を２５０ｍｌの氷中に注入することにより、クエンチした。沈殿物が形成した。試料および濾液を酢酸エチルで処理し、層を分離した。水溶液のｐＨを１ＭのＮａＯＨで調整し、再抽出を実施した。次に塩基性水面分を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾取し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。純粋な２画分群を回収した。適当な２−追加画分を合わせるとオフホワイトの固体０．２８ｇを与え、それをジエチルエーテル下で摩砕し、次に乾燥した。適当な１−追加画分を合わせ、必要な場合には酢酸エチルから再結晶した。得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。収量：１．２８ｇの化合物７２（ｍｐ．：２３８〜２３９℃）。
ｃ）化合物６０の調製【０２０６】
【化６８】
0005230050.tif 000054
【０２０７】  ＮａＯＨ（０．００３６モル）を４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの溶液（３．６ｍｌのアセトン中）に添加した。生成物【０２０８】
【化６９】
0005230050.tif 000055
【０２０９】をアセトン／Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）に懸濁させた。４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの溶液を懸濁液に添加し、実験室温度で１晩混合した。反応混合物を水で１００ｍｌに希釈し、酢酸により中和した。粗生成物を濾過分離し、空気乾燥し、クロロホルムから結晶化させた。収量：１．０４ｇの化合物６０（９２％）（ｍｐ．：２６０〜２６５℃）。
（実施例Ｂ３）
化合物３の調製【０２１０】
【化７０】
0005230050.tif 000056
【０２１１】  アルゴン下での圧力フラスコ中の反応。中間体（５）（０．００３６４モル）、２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン（０．００４０１モル）、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００４０１モル）および１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）の混合物（３ｍｌの１，４−ジオキサン中）を１４０℃の油浴中で３日間加熱した。熱を１６０〜１６５℃に上昇させ、混合物を２日間加熱した。熱を１８０〜１８５℃に上昇させ、混合物を４日間加熱した。混合物をＨ2Ｏ中に注入し、抽出し（Ｅｔ2Ｏ）、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると、淡黄色の固体１．５５ｇを生成した。固体をＣＨ2Ｃｌ2中で音波処理し、濾過し、ＣＨ3ＣＮから再結晶すると、化合物（３）０．３２ｇ（２２．１％）（ｍｐ．：２１３〜２１４℃）を与えた。
（実施例Ｂ４）
化合物４の調製【０２１２】
【化７１】
0005230050.tif 000057
【０２１３】  １，４−ジオキサン−２，６−ジオン（０．０６７モル）および４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（０．００１３５モル）をフラスコに添加し、撹拌しながら油浴中で加熱すると透明な溶液を与えた。反応物は１５分で１６５℃に達し、３５分間１６５℃で維持した。次に反応混合物を油浴から取り出し、室温に冷却し、次にすべての固体物質を破壊するための音波処理を使用して、冷水とジエチルエーテルの間で処理した。混合物を分離漏斗に移し、かなりの不溶性物質を与えた。混合物を吸引濾過し（白色粉末０．３３ｇを回収）、濾液を漏斗に返した。ｐＨを約３．０から中性にもたらすまで、Ｅｔ2Ｏを蒸留水で洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥すると、抽出によりふわふわした白色ワックス０．２４ｇを与えた。すべての物質を再度合わせて、ＣＨ２Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮおよびＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍｌの前駆実施を使用するシリカゲル上にコートされた溶媒によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ２Ｏ、次に９０：１０に変更した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をもう１度再結晶した。収量：化合物（４）０．０９０ｇ（１４．２％）（ｍｐ．：２６８〜２６９℃）。
（実施例Ｂ５）
ａ）化合物５の調製【０２１４】
【化７２】
0005230050.tif 000058
【０２１５】  化合物（１）（０．００７６８モル）、ＮａＣＮ（０．００９７１モル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２４７モル）の混合物（蒸留したての２００ｍｌのＮ．Ｎ，−ジメチルアセトアミド中）を１２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷−冷水中に注入し、生成された沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥（真空）した。次に幾らかの不純物をジエチルエーテルによる２回の抽出により除去した。この画分（２．７０ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００／０〜９０／１０のＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／飽和ＮＨ3）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（５）１．７ｇ（ｍｐ．：２２１〜２３０℃）。
ｂ）化合物４０の調製【０２１６】
【化７３】
0005230050.tif 000059
【０２１７】  化合物５（Ｂ５ａ）に従って調製）を磁気攪拌機上で撹拌しながらＨＣＯＯＨ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。次にＨＣｌガス流を反応混合物に１時間通気した。混合物を２０時間撹拌した。生成物を水中に反応混合物を注入することにより沈殿させた。次に沈殿固体を濾馭し、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。収量：４．１０ｇの化合物４０（８９．３％）（ｍｐ．：２８７〜２９５℃）。
ｃ）化合物４２の調製【０２１８】
【化７４】
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【０２１９】  化合物５（Ｂ５ａ）に従って調製）（０．００１５モル）、ＮａＮ3（０．０３０モル）、ＮＨ4Ｃｌ（０．０３０モル）およびＮ．Ｎ，−ジメチルアセトアセトアミド（１５ｍｌ）を合わせた。反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ１５０ｍｌ中に注入した。粗生成物を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥した。生成物を氷酢酸から再結晶した。収量：０．６７ｇの化合物４２（９６％）（ｍｐ．：２４９〜２５２℃）。
ｄ）化合物３８の調製【０２２０】
【化７５】
0005230050.tif 000061
【０２２１】  化合物５（Ｂ５ａ）に従って調製）（５．２４ミリモル）を磁気撹拌機上で撹絆しながらＨＣＯＯＨ（１５ｍｌ）中に懸濁させた。次にＨＣｌガス流を反応混合物中に通気した。４５分後に混合物を水中に注入した。次に沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥機中で乾燥した。粗生成物（１．９１ｇ）をアセトニトリルから再結晶した。収量：１．５３ｇの化合物３８（７３．１％）（ｍｐ．：２６２〜２６３℃）。
ｅ）化合物３３の調製【０２２２】
【化７６】
0005230050.tif 000062
【０２２３】  磁気撹拌および冷却装置の付いた２５ｍｌのフラスコ中で、化合物３２（Ｂ１ｃ）に従って調製）（０．４７ミリモル）およびＣｕＣＮ（２当量）を１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）中に注入した。反応混合物を１５０℃に１晩（１８時間）加熱した。冷却後に、混合物を冷Ｈ2Ｏ（８ｍｌ）で希釈し、３０分間氷浴中に入れた。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、注意して摩砕し、再度濾取した。収量：２０８ｍｇの化合物３３（ｍｐ．：２４９〜２５１℃）。
（実施例Ｂ６）
化合物６の調製【０２２４】
【化７７】
0005230050.tif 000063
【０２２５】  アルゴン雰囲気下の反応。硫化ナトリウム（０．０１０２４モル）を化合物（１）（０．００５１２モル）（１００ｍｌの１，４−ジオキサン中）に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、白色固体２．４９ｇを与えた。この画分をアセトニトリルから１度再結晶すると０．５８ｇの画分１を与えた。濾液を濃縮した。濃縮物を冷却し、濾取すると、０．５９ｇの画分２を与えた。画分１および２を合わせ、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０、９９／１そして９８／２）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから再結晶した。沈殿物を濾取し、乾燥した（０．２ｍｍＨｇ、８０℃、１６時間）。収量：化合物（６）０．７６ｇ（３８．３％）（ｍｐ．：２５４〜２５５℃）。
（実施例Ｂ７）
ａ）化合物７の調製【０２２６】
【化７８】
0005230050.tif 000064
【０２２７】  アルゴン雰囲気下の反応。化合物（１）（０．００２５６モル）およびＮａＳＣＨ３（０．００２６９モル）の混合物（１０ｍｌのジメチルスルホキシド中）を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を生理食塩水で洗浄し、炭酸カリウムとともに乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールから晶出し、次にアセトニトリルから再結晶した。サンプルを８０℃で、０．２ｍｍＨｇで、１６時間乾燥した。収量：化合物（７）０．７０ｇ（６８．０％）（ｍｐ．：１８４〜１８５℃）。
ｂ）化合物８の調製【０２２８】
【化７９】
0005230050.tif 000065
【０２２９】アルゴン雰囲気下の反応。３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．００３７３モル）を化合物（７）（０．００２４９モル）の溶液（１５０ｍｌのエタノール中）に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、氷水６００ｍｌ中に注入し、酢酸エチルで２回抽出し、生理食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させると、オフホワイト固体を与えた。固体を２％メタノール：塩化メチレン（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾取した。濾液をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０、９９／１そして９８／２）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると、生成物０．３９ｇを与えた。この画分をメタノールから再結晶した。沈殿物を濾取し、乾燥した。サンプルを８０℃で、０．２ｍｍＨｇで、１６時間乾燥した。収量：化合物（８）０．２０ｇ（１９．２％）（ｍｐ．：２１９〜２２１℃）。
（実施例Ｂ８）
化合物９の調製【０２３０】
【化８０】
0005230050.tif 000066
【０２３１】  化合物（１）（０．０２０５モル）の懸濁液（２０ｍｌのメタノール中）をＬｉＯＣＨ3（０．００２１モル）で１度に処理し、不均質な反応混合物を２８時間室温で激しく撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、氷冷１ＭのＨＣｌで処理した。層を分離し、酸性の水相をエーテルで更に４回抽出した。合わせたエーテル層をＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾取し、濾液を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから２回再結晶した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：化合物（９）０．４３ｇ（５４．３％）（ｍｐ．：１９８〜１９９℃）。
（実施例Ｂ９）
化合物１０の調製【０２３２】
【化８１】
0005230050.tif 000067
【０２３３】  酢酸ナトリウム（０．００４６３モル）を化合物（１）（０．００１５３モル）の溶液（１５ｍｌのジメチルスルポキシド中）に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を氷水のスラリー１００ｍｌ中に注入し、それが膨大な沈殿物を形成させ、混合物を冷蔵庫内に１晩置いた。沈殿物を濾取し、冷水でていねいに洗浄し、次に乾燥すると白色固体１．１７ｇを与えた。この物質を粉砕し、次にエーテルで摩砕すると白色粉末０．５３ｇを与えた。この物質の半量（０．２６ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、塩化アセチル（０．０７ｍｌ、０．０００９８モル）で１度に処理した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液間で抽出した。膨大な固体はどちらの画分にも不溶性であった。３相混合物を吸引濾取し、回収固体を水でていねいに洗浄し、次に空気乾燥した。収量：化合物（１０）０．１９ｇ（ｍｐ．＞３００℃）。
（実施例Ｂ１０）
ａ）化合物１１の調製【０２３４】
【化８２】
0005230050.tif 000068
【０２３５】  化合物（１）（０．０００７５モル）および４−イソオキサゾリジノールＨＣｌ（０．０００８モル）を封管中の１，４−ジオキサン中（３ｍｌ）に溶解し、３ＭのＮａＯＨ（０．００１８モル）を添加した。管を窒素でフラッシュし、シールし、９０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン（５ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）を添加し、管を激しく震盪し、底の層（水層）をピペットで除去した。有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、管を遠心分離した。上澄み液を分離し、５０℃で一定の窒素流下で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：化合物（１１）０．１６０ｇ（４９．７％）（ｍｐ．１７５℃）。
ｂ）化合物４６の調製【０２３６】
【化８３】
0005230050.tif 000069
【０２３７】  化合物１（０．００２モル）、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（０．００４モル）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００４モル）を合わせた。反応混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。混合物を冷水中に注入した。生成物を濾取し、熱水で洗浄し、乾燥した。生成物をテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン混合物から晶出した。収量：０．７９ｇの化合物４６（９０％）（ｍｐ．：３０２〜３０４℃）。
（実施例Ｂ１１）
ａ）化合物１２の調製【０２３８】
【化８４】
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【０２３９】  Ｂｒ２（０．１２５２３モル）を化合物（２）（０．００４７５モル）およびＴＨＦ（５５ｍｌ）の溶液に添加した。９時間後、Ｎ，Ｎ，−ジエチルエタンアミン（１．３２ｍｌ）、Ｂｒ２（０．２２ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、均質な透明な溶液を１晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を抽出し（エーテル）、洗浄し（水、生理食塩水）、乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）。水相を洗浄した（エーテル）。エーテル相を洗浄した（生理食塩水）。有機相を合わせ、蒸発させると白色固体３．７５ｇを生成した。固体をＣＨ３ＣＮ中で再結晶し、８０℃で１６時間、０．２ｍｍＨｇで乾燥すると化合物（１２）２．１９ｇ（８９％）（ｍｐ．１９８〜１９９℃）を生成した。
ｂ）化合物１３の調製【０２４０】
【化８５】
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【０２４１】  ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３（０．０１８２５モル）をアルゴン下で、−７８℃でドライアイス／２−プロパノール洛中の化合物（１２）（０．００３３２モル）（１６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に５分間にわたり滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。浴を氷水浴に取り替え、混合物を０℃で５０分間撹拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を溶液が均質になるまで添加した。有機相を分離し、乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）。短路シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤５％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によりオフホワイト固体１．７１ｇを生成した。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、洗浄し（ＮａＨＣＯ３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を２−プロパノール（２５０ｍｌ）中で再結晶すると化合物（１３）１．１４ｇ（７１．７％）（２７９〜２８１℃）を与えた。固体を８０℃で０．２ｍｍＨｇで４時間乾燥した。
ｃ）化合物７３の調製【０２４２】
【化８６】
0005230050.tif 000072
【０２４３】  ＳＯＣｌ２（０．００１５７モル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に添加し、アルゴン下の氷洛中で冷却した。化合物１３（Ｂｌｌｂ）に従って調製）（０．００１３モル）およびＮ，Ｎ，−ジエチルエタンアミン（０．００１３モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。氷が融解して、反応物が室温に復帰するまで反応物を撹拌した。ＳＯＣｌ２（０．１００ｍｌ）を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した。更にＳＯＣｌ２（０．０５ｍｌ）を添加し、反応物を１．５時間撹拌した。混合物を濾取し、白色固体をＴＨＦで濯いだ。濾液を蒸発した。収量：０．６００ｇ化合物７３（９７．９％、淡黄色固体）（ｍｐ．：２３８〜２４０℃）。
ｄ）化合物７４の調製【０２４４】
【化８７】
0005230050.tif 000073
【０２４５】  化合物７３（Ｂ１１ｃ）に従って調製）（０．０００４１６モル）を密閉フラスコ中のメチルアミン（０．００８モル）に溶解し、室温で４０時間撹拌した。溶媒および過剰アミンを蒸発させた。生成された固体を酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ3水溶液および生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発すると黄色固体０．１２３８を与えた。その物質をエタノールから再結晶した（３×）。固体を還流トルエンとともに１晩真空乾燥した。収量：０．０２５ｇ化合物７４（１３％、黄橙色固体）（ｍｐ．：２２３〜２２４℃）。
（実施例Ｂｌ２）【０２４６】
【化８８】
0005230050.tif 000074
【０２４７】の調製【０２４８】
【化８９】
0005230050.tif 000075
【０２４９】（０．０００６３９モル）（化合物１４）（実施例Ｂ１１ｂ）に従って調製）、アセトニトリル（ｌ０ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）を含有する、アルゴン下のフラスコに、１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−、ビス［テトラフルオロボレート（１−）］（０．０００６３９モル）を添加した。反応混合物を１５．５時間還流し、蒸発させ、塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、濾取し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させた。Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ上でのクロマトグラフィーにより化合物（１５）０．００１７８（０．５％）（２４０〜２４１℃）および化合物（１６）０．００９７８（２．６％）（ｍｐ．：２５０〜２５１℃）を与えた。
（実施例Ｂ１３）
化合物３７の調製【０２５０】
【化９０】
0005230050.tif 000076
【０２５１】  二塩化ペンタンジオイル（２４ミリモル）を中間体（２）（６．４ミリモル）の撹拌、還流溶液（１００ｍｌのジオキサン中）に添加した（分割して）。中間体（２）の化合物（３７）への転化はＨＰＬＣによりモニターされた。反応混合物を濾過し、ジオキサンを真空除去した。得られた残留物をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、吸引回収した。この固体をメタノール（１０００ｍｌ）からの緩徐な結晶化により精製した。収量：化合物（３７）１．０９ｇ（３６．５％）（ｍｐ．：２７８〜２８２℃）。
（実施例Ｂ１４）
化合物３６の調製【０２５２】
【化９１】
0005230050.tif 000077
【０２５３】
【化９２】
0005230050.tif 000078
【０２５４】（中間体８）（２．５ミリモル）を酢酸ナトリウム（０．３ｇ）の懸濁液（１２ｍｌの無水酢酸中）に添加した。混合物を５５℃で３０分間撹拌した。反応物をＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物をメタノール溶液（８ｍｌ）中に注入し、２０分間撹拌した。沈殿固体を吸引回収し、メタノール（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。粗生成物をＣＨＣｌ３（７０ｍｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ３溶液を濾過し、蒸留により濃縮した。ヘプタン（３０ｍｌ）を濃縮ＣＨＣｌ３溶液（２０ｍｌ）に添加した。沈殿固体を吸引回収し、乾燥した。この固体を最後に熱メタノール（２×ｌ０ｍｌ）および熱アセトン（１×３ｍｌ）で洗浄することにより精製した。固体を吸引回収し、乾燥した。収量：０．１８ｇの化合物３６（１６％）。
（実施例Ｂ１５）
化合物４９の調製【０２５５】
【化９３】
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【０２５６】  化合物１（０．００５１２モル）をスルホラン（９０ｍｌ）（乾燥、蒸留）に溶解した。ＫＦ（０．０１４５５モル）（燃焼したて）を９０℃で添加した。反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。８．５時間後、混合物を実験室温度に冷却し、蒸留水５００ｍｌ中に十分混合しながら注入した。沈殿物を濾取し、水５００ｍｌと混合し、懸濁液を音波処理し、濾取した。この手順をもう１度繰り返した。最後に固体を水１５０ｍｌで洗浄し、７０℃の真空乾燥機中で乾燥した。収量：１．８７ｇの化合物４９（白色固体）（ｍｐ．：１９９〜２０１℃）。
（実施例Ｂ１６）
ａ）化合物６２の調製【０２５７】
【化９４】
0005230050.tif 000080
【０２５８】  ２−Ｎ−（４−シアノアニリン）−４−Ｎ−（２，４，６−トリメチルアニリン）ピリミジン−６−カルボン酸１．００グラム（２．６７ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解し、炭酸ジメチル１．１３ｍｌ（５当量）および濃Ｈ２ＳＯ４４０滴を添加した。反応混合物を６５℃で１週間撹拌した。その後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチしＭｅＯＨを蒸発させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／酢酸エチル）により精製すると、５７９ｍｇの化合物６２（５６％）を与えた。
ｂ）化合物６１の調製【０２５９】
【化９５】
0005230050.tif 000081
【０２６０】  化合物６２の８０ｍｇ（０．２０６ミリモル）（Ｂ１６ａ）に従って調製）を無水ＴＨＦ１．５ｍｌに溶解し、ＮＨ3の７Ｎメタノール溶液１．５ｍｌを添加した。混合物を２０℃で１晩撹拌した。その後、生成物を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥すると、７４ｍｇの化合物６１（９６％）を与えた。
ｃ）化合物６３の調製【０２６１】
【化９６】
0005230050.tif 000082
【０２６２】  ８０ｍｇの化合物６２（０．１９７ミリモル）（Ｂ１６ａ）に従って調製）を４ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ１／１に溶解し、１３３ｍｇ（１０当量）のＨ2ＮＭｅ．ＨＣｌおよびＮ,Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン０．５ｍｌ（１５当量）を添加した。反応物を２０℃で１晩撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り、０．５ＮのＫＨＳＯ4水溶液（２×）および生理食塩水で継続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾馭し、乾燥すると、６０ｍｇの化合物６３（７５％）を与えた。
ｄ）化合物６６の調製【０２６３】
【化９７】
0005230050.tif 000083
【０２６４】  ５０ｍｇ（０．１２３ミリモル）の化合物６２（（Ｂ１６ａ）に従って調製）を無水ＴＨＦ３ｍｌ中に溶解し、【０２６５】
【化９８】
0005230050.tif 000084
【０２６６】０．２００ｍｌ（１．２５当量）（ヘキサン／トルエン中０．７６Ｍ）を添加した。混合物を２０℃で１晩撹拌し、【０２６７】
【化９９】
0005230050.tif 000085
【０２６８】０．０５０ｍｌを添加し、混合物をもう１晩撹絆した。その後、
ＴＨＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および生理食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル１／１中で撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、４４ｍｇの化合物６６（８５％）を与えた。
（実施例Ｂ１７）
化合物４１の調製【０２６９】
【化１００】
0005230050.tif 000086
【０２７０】  Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ2の溶液（約２０％のジオキサン中）２０ｍｌを７５℃に暖めた。中間体７（Ａ５に従って調製）を４．５時間にわたり、少量ずつ添加した。反応混合物中のＣ（＝Ｏ）Ｃｌ2含量をチェックし（アニリン）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ2溶液の添加により過剰を維持した。ジオキサンを蒸発乾燥し、黄色固体をアセトンで処理した。得られた白色固体を濾取し、メタノールから再結晶した。収量：０．８７ｇの化合物４１（３９．３％）（ｍｐ．：１９２〜１９５℃）。
（実施例Ｂ１８）
化合物３５の調製【０２７１】
【化１０１】
0005230050.tif 000087
【０２７２】  ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（９ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、冷却した（−１２℃）。ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（１０．５ミリモル）（１５ｍｌのＴＨＦ中）を前に調製した混合物中に約１５分間にわたり滴下した。溶媒を減圧下蒸留により除去した。粗生成物の一部をシリカゲル上クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９５：５）にかけた。得られた固体をクロロホルム−ヘプタン混合物（２５％クロロホルム）から再結晶した。収量：０．１ｇの化合物３５（２．５％、白色固体）（ｍｐ．：１６８〜１７３℃）。
（実施例Ｂ１９）
化合物３４の調製【０２７３】
【化１０２】
0005230050.tif 000088
【０２７４】  化合物４７（Ｂ１４に従って調製）（０．４ミリモル）の混合物（５０ｍｌのメタノール中）を５．５時間還流、撹拌した。化合物４７の化合物３４への転化はＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を蒸留、濃縮した。沈殿固体を吸引回収し、乾燥した。収量：１０２ｍｇの化合物３４（５５％、白色固体）（ｍｐ．：１５５〜１５７℃）。
（実施例Ｂ２０）
ａ）化合物５２の調製【０２７５】
【化１０３】
0005230050.tif 000089
【０２７６】  中間体（９）５００ｍｇ（１．５７ミリモル）、５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン５８６ｍｇ（３当量）およびＮａＩ４７ｍｇ（０．２モル％）を１，２−ジメトキシ−エタン１０ｍｌに溶解し、６０℃で３日間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＫＨＳＯ4水溶液（２×）および生理食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３０６ｍｇの化合物５２（４８％）を得た。
ｂ）化合物５６の調製【０２７７】
【化１０４】
0005230050.tif 000090
【０２７８】  １００ｍｇ（０．２４７ミリモル）の化合物５２をＴＨＦ２．５ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。７ＮのメタノールＮＨ3溶液２．５ｍｌを添加した。混合物を±４℃のクーラー中で１晩撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、蒸発させた。更にジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を冷却した。生成物を濾取すると、９３ｍｇ（９６％）の化合物５６を与えた。
ｃ）化合物５４の調製【０２７９】
【化１０５】
0005230050.tif 000091
【０２８０】  ８０ｍｇ（０．１９７ミリモル）の化合物５２、Ｈ2ＮＭｅ．ＨＣｌ１３３ｍｇ（１０当量）およびＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエタンアミン０．５ｍｌ（１５当量）を４ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ１／１に溶解し、２０℃で１晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、０．５ＮのＫＨＳＯ4（２×）および生理食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、６０ｍｇ（７５％）の化合物５４を与えた。
ｄ）化合物６５の調製【０２８１】
【化１０６】
0005230050.tif 000092
【０２８２】５０ｍｇ（０．１２３ミリモル）の化合物５２を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、【０２８３】
【化１０７】
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【０２８４】２００μｌ（１．２５当量）（ヘキサン／トルエン中０．７６Ｍ）
を添加した。混合物を２０℃で１晩撹拌した。【０２８５】
【化１０８】
0005230050.tif 000094
【０２８６】５０μｌを添加し、
もう１晩撹拌を継続した。次にＴＨＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および生理食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾取し、乾燥すると、４４ｍｇ（８５％）の化合物６５を与えた。
ｅ）化合物９５の調製【０２８７】
【化１０９】
0005230050.tif 000095
【０２８８】  ３１ｍｇ（０．０７６５ミリモル）の化合物５２をＢｒ2の０．１Ｎ溶液（酢酸中）０．７３ｍｌ（０．９５当量）中に溶解した。２０℃で１晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、気体発生が終結するまで、残留物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に撹拌した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／４を使用するシリカ分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主要バンドを薄層クロマトグラフィープレートから剥離し、抽出した。抽出物を蒸発させ、乾燥すると２１ｍｇ（５８％）の化合物９５を与えた。
ｆ）化合物５５の調製【０２８９】
【化１１０】
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【０２９０】  ２０ｍｇ（０．０４９４ミリモル）の化合物５２をＨ2Ｏ２ｍｌ中に懸濁させ、Ｂｒ2２３ｍｇ（３当量）を添加した。混合物を６０℃で１晩撹拌した。次に混合物を２０℃に冷却し、濾去した。残留物を溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／２を使用するシリカ分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主バンドを薄層クロマトグラフィープレートから剥離し、抽出した。抽出物を蒸発させ、乾燥すると、１０ｍｇの化合物５５（３６％）を与えた。
ｇ）化合物５３の調製【０２９１】
【化１１１】
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【０２９２】  １００ｍｇ（０．２４７ミリモル）の化合物５２をＭｅＯＨ７．５ｍｌ中に溶解し、ＬｉＯＨの０．４Ｎ水溶液１．７５ｍｌを添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。次にアンバーライトのイオン交換物質（Ｈ+−形）を添加し、ＭｅＯＨ２ｍｌを添加した。溶液が中性になった時に、アンバーライトを濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、濾取、乾燥すると、８０ｍｇ（８３％）の化合物５３を与えた。
（実施例Ｂ２１）
ａ）化合物５０の調製【０２９３】
【化１１２】
0005230050.tif 000098
【０２９４】  ２−クロロ−４−Ｎ−（２，４，６−トリメチルアニリニル）−ピリミジン−６−カルボキシメチルエステル２００ｍｇ（０．６５４ミリモル）（Ａ２ａ）に従って調製）および５−アミノ−２−メトキシ−ピリジン２４４ｍｇ（３当量）をｎ−ＢｕＯＨ２ｍｌに溶解し、Ｈ2Ｏ２ｍｌおよび３７％ＨＣｌ水溶液３滴を添加した。反応混合物を８５℃で２日間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を１５ｍｌのＨ2Ｏ／１５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に撹拌し、固体物質を濾取した。残留物をＨ2Ｏ、ジエチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄すると、１２７ｍｇ（５１％）の化合物５０を与えた。
ｂ）化合物５１の調製【０２９５】
【化１１３】
0005230050.tif 000099
【０２９６】  ６０ｍｇ（０．１５８ミリモル）の化合物５０を無水ＤＭＦ中に懸濁させ、ＳＯＣｌ2５８μＬｌ（５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１晩撹拌し、過剰なＳＯＣｌ2を蒸発により除去した。ＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、３７℃のＮＨ4ＯＨ2ｍｌを添加した。反応混合物を０℃１時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中で２時間撹拌し、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しすると、３０ｍｇ（５０％）の化合物５１を与えた。
（実施例Ｂ２２）
ａ）化合物９６の調製【０２９７】
【化１１４】
0005230050.tif 000100
【０２９８】  Ｂ１６ａ）に従って調製された６０ｍｇ（０．１５５ミリモル）の化合物６２を０．１ＮのＢｒ2溶液（酢酸中）１．７ｍｌ（１．１当量）中に溶解した。１時間後、溶媒を蒸発させ、気体発生が終結するまで残留物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に撹拌した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタンでストリップし、ｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル１／１中に撹拌し、生成物を濾馭し、乾燥すると、７２ｍｇ（１００％）の化合物９６を与えた。
ｂ）化合物９８の調製【０２９９】
【化１１５】
0005230050.tif 000101
【０３００】  １０５ｍｇ（０．２２５ミリモル）の化合物９６をＭｅＯＨ２ｍｌおよびＮＨ3の７Ｎ溶液（ＭｅＯＨ中）に添加した。反応物を２０℃で週末中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2でストリップし、ジイソプロピルエーテル中に撹拌し、濾取すると、６４ｍｇ（６３％）の化合物９８を与えた。
（実施例Ｂ２３）
化合物９３の調製【０３０１】
【化１１６】
0005230050.tif 000102
【０３０２】  中間体１２（０．０００２８モル）および塩化ベンゼンアセチル（０．０００２８モル）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）を氷浴上で冷却しながら撹拌した。酢酸ナトリウム（０．０００８４モル）を添加し、混合物を氷浴上で３０分間撹絆し、次に室温で１晩撹拌した。メチルカルバムイミドチオエート（０・０００５６モル）を添加した。Ｎａ2ＣＯ3（０．００１１モル）を添加し、混合物を８０℃で１晩撹拌し、次に室温に冷却した。ＣＨ2ＣＬ2（１０ｍｌ）を添加した。水（２ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔをとおして濾取し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上ＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、化合物９３を与えた。【０３０３】  以下の表は前記の実施例の１つ（実施例番号）に従って調製された式（Ｉ）の化合物を挙げる。【０３０４】
【表１】
0005230050.tif 000103
【０３０５】
【表２】
0005230050.tif 000104
【０３０６】
【表３】
0005230050.tif 000105
【０３０７】
【表４】
0005230050.tif 000106
【０３０８】
【表５】
0005230050.tif 000107
【０３０９】
【表６】
0005230050.tif 000108
【０３１０】
【表７】
0005230050.tif 000109
【０３１１】
【表８】
0005230050.tif 000110
【０３１２】Ｃ．薬理学的実施例
本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験を使用して試験した。【０３１３】  抗ＨＩＶ剤のインビトロの評価のために早急な、感受性の自動化測定法を使用した。ＨＩＶ感染症に著しく感受性で、許容できることが以前に示された（Ｋｏｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４−細胞ライン、ＭＴ−４が標的細胞ラインとして役割を果たした。ＨＩＶ−読動の細胞変性効果の阻害を終結点として使用した。ＨＩＶ−および疑似感染症細胞の双方の生存率を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のインサイチューの減少により分光分析法により測定した。５０％細胞毒性濃度（μＭにおけるＣＣ50）を疑似感染の対照試料の吸収を５０％だけ減少させた化合物濃度として定義した。ＨＩＶ−感染細胞において化合物により達成された抑制百分率を以下の式により計算した、【０３１４】
【数１】
0005230050.tif 000111
【０３１５】％で表わす、
［ここで、（ＯＤT）HIVはＨＩＶ−感染細胞中の試験化合物の与えられた濃度で測定された光学濃度であり、（ＯＤC）HIVは対照の未処置ＨＩＶ−感染細胞に測定された光学濃度であり、（ＯＤC）MOCKは対照の未処置の疑似感染細胞に測定された光学濃度であり、すべての光学濃度の値は５４０ｎｍで測定した。前記の式に従って５０％抑制を達成する用量は５０％抑制濃度（μＭにおけるＩＣ50）と定義した。ＣＣ50対ＩＣ50の比率は選択性インデックス（ＳＩ）と定義された。表５は式（Ｉ）の化合物のＩＣ50、ＣＣ50およびＳＩ値を挙げる。【０３１６】
【表９】
0005230050.tif 000112