(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラリスロマイシンと１０〜３０重量％の１００ｃｐｓの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである医薬的に許容されるポリマーとを含み、胃腸環境にクラリスロマイシンを持続的に放出する医薬組成物であって、経口摂取されたときに誘発される組成物の血漿中の平均変動指数がクラリスロマイシンの即放性組成物よりも統計的に有意に低い値でありながら、クラリスロマイシンの即放性組成物に実質的に等価の生物学的利用率を維持する医薬組成物であり、ポリマー、クラリスロマイシン、及び他の賦形剤を乾燥混合し、次いで適当な顆粒が得られるまで、当該混合物を水で造粒することによって調製される、持続放出性医薬組成物。
【請求項２】
組成物が４５〜６０重量％のクラリスロマイシンを含む請求項１に記載の持続放出性医薬組成物。
【請求項３】
組成物が５０重量％のクラリスロマイシンを含む請求項２に記載の持続放出性医薬組成物。
【請求項４】
哺乳類における細菌感染を治療するための持続放出組成物の製造における、クラリスロマイシンと１０〜３０重量％の１００ｃｐｓの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである医薬的に許容されるポリマーの使用であって、当該組成物は、経口摂取されたときに誘発される組成物の血漿中の平均変動指数がクラリスロマイシンの即放性組成物よりも統計的に有意に低い値でありながら、クラリスロマイシンの即放性組成物に実質的に等価の生物学的利用率を維持し、当該組成物は、ポリマー、クラリスロマイシン、及び他の賦形剤を乾燥混合し、次いで適当な顆粒が得られるまで、当該混合物を水で造粒することによって調製される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸環境に活性化合物を持続的に放出するエリスロマイシン誘導体の医薬組成物に関する。より特定的には本発明は、１日１回の経口投与で使用されるクラリスロマイシンの医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシン及びその誘導体は多数の微生物に対する抗菌活性または多数の適応症に活性を有することが知られており、典型的には、即放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ，ＩＲ）組成物として１日２〜３回の投与を１０〜１４日継続する投薬計画で使用されている。これらの化合物には苦味がある。特に、６−Ｏ−メトキシエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は苦い金属味がするので上記のような投薬計画に適応し難く、薬効の劣った別の治療薬が選択されることになる。
【０００３】
投薬計画に適応し難いという問題を改善するための１つの方法は、アルギン酸塩マトリックス中にエリスロマイシン誘導体を含有する放出制御固体製剤を開発することである。このアルギン酸塩マトリックスは、水溶性アルギン酸塩と、可溶性アルギン酸塩を生じる１つのカチオンと単独で不溶性アルギン酸塩を生じる別のカチオンとを有するアルギン酸の複合塩とから成る。これらの配合薬は１９８９年６月２７日に特許された米国特許第４，８４２，８６６号に記載されている。しかしながら、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物実験は、アルギン酸塩を使用した場合にもまたは他のいかなる一体構造（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）ヒドロゲル錠剤を使用した場合にも、再現可能な生物学的利用率の放出制御配合薬は得られないことを示した。
【０００４】
米国特許第４，８４２，８６６号に記載の配合薬に伴う問題の幾つかを克服するために、クラリスロマイシンも含めたエリスロマイシン誘導体のような難溶性基礎薬の改良された放出制御配合薬が開発され、１９９５年１２月１９日出願の審査中の同じ所有者の米国特許出願第０８／５７４，８７７号に記載された。該特許出願に記載された配合薬はアルギン酸塩マトリックス中の難溶性基礎薬とクエン酸とから成る。配合薬の目的は、１日１回の投与で、１日２回投与される慣用の即放性組成物に生体内で等価になるように有効成分の生物学的利用率を増進することである。しかしながら、これらの放出制御組成物は、吐き気及び嘔吐のような胃腸（ＧＩ）障害に関連する副作用及び味覚異常と呼ばれる現象を最小にすることはできない。
【０００５】
味覚異常に対処する１つの方法として、１９８９年２月２８日に特許された米国特許第４，８０８，４１１号は、これらの薬剤の服用し易い味の液体経口剤形を開発した。しかしながら、これらの配合薬は１日２回の割合で１０〜１４日間投与されるので、投薬計画の頻度及び期間の問題またはＧＩ障害に関する副作用の問題に対処できない。従って、上記のような副作用を最小にすることができ且つ慣用の（ＩＲ）錠剤または液体配合薬に等価であるかまたはそれ以上に良好に薬剤の血漿濃度を調節できる医薬組成物の開発が要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，８４２，８６６号
【特許文献２】米国特許第４，８０８，４１１号
【発明の概要】
【０００７】
医薬的に許容されるポリマーを含む本発明の持続放出性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ，ＥＲ）配合薬は、１日１回の投与でクラリスロマイシンをｉｎ  ｖｉｖｏで持続放出し得ることが知見された。クラリスロマイシンの最高血漿濃度（Ｃmax）は、１日２回投与されるＩＲ配合薬よりも統計的に有意に低い値であり、血漿濃度−時間曲線の下方面積（ＡＵＣ）及び最低血漿濃度は２４時間以上維持される。対照的に、１９９５年１２月１９日出願の審査中の米国特許出願０８／５７４，８７７に記載の放出制御配合薬の場合、そのＣmax値はＩＲ配合薬のＣmax値に比較して統計的に有意な差を示さない。また、ＡＵＣ0-24が維持されている間は、放出制御配合薬のＣminはＩＲ配合薬に比較して統計的に有意に低い。本発明の組成物は、ＩＲ配合薬に比較して味覚異常の発生率を１／２〜１／３に減らすという予想外の結果を示した。
【０００８】
１つの目的によれば本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成り胃腸環境中にエリスロマイシン誘導体を持続放出するための医薬組成物であって、経口摂取されたときに誘発される血漿中の組成物の平均変動指数がエリスロマイシン誘導体の即放性組成物よりも統計的に有意に低い値でありながら、エリスロマイシン誘導体の即放性組成物に実質的に等価の生物学的利用率を維持している医薬組成物に関する。
【０００９】
別の目的によれば本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成り胃腸環境中にエリスロマイシン誘導体を持続放出するための医薬組成物であって、経口摂取されたときのエリスロマイシン誘導体の最大ピーク濃度が即放性医薬組成物によって生じる最大ピーク濃度よりも統計的に有意に低い値でありながら、濃度−時間曲線の下方の面積及び最低血漿濃度が即放性医薬組成物に実質的に等価である医薬組成物に関する。
【００１０】
更に別の目的によれば、本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成る持続放出性医薬組成物を、哺乳動物の細菌感染治療に有効な量で投与し、濃度−時間曲線の下方の面積をエリスロマイシン誘導体の即放性医薬組成物の対応する面積と実質的に等価に維持する持続放出性医薬組成物の使用方法に関する。
【００１１】
別の目的によれば、本発明は、エリスロマイシン誘導体と医薬的に許容されるポリマーとから成る持続放出性医薬組成物であって、即放性配合薬に比べて改良された味覚プロフィルを有している組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】クラリスロマイシンとそれぞれ１０、２０または３０重量％のヒドロキシプロピルセルロースＫ１００ＬＶとを含有する５００ｍｇのＥＲ錠剤３錠を１回投与した後のｉｎ  ｖｉｖｏの平均血漿濃度−時間プロフィルを５００ｍｇの対照ＩＲクラリスロマイシン錠剤との比較として示す。
【図２】クラリスロマイシンとそれぞれ１０または２０重量％のヒドロキシプロピルセルロースＫ１００ＬＶとを含有する２種類のＥＲ錠剤の各々を多回投与した後のｉｎ  ｖｉｖｏの平均血漿濃度−時間プロフィルを５００ｍｇの対照ＩＲクラリスロマイシン錠剤との比較として示す。投与形態としては、５００ｍｇのＥＲ錠剤２錠を１日１回の割合または５００ｍｇのＩＲクラリスロマイシン１錠を１２時間毎の割合で、それぞれ食事と共に３日間投与する。
【図３】クラリスロマイシン１０００ｍｇ（本発明の実施例でない）を１日１回の割合及びＩＲ５００ｍｇを１日２回の割合で多回投与した後のｉｎ  ｖｉｖｏの平均血漿濃度−時間プロフィルを示す。
【００１３】
発明の詳細な説明
本文中で使用された“５００ｍｇまたは１０００ｍｇ”は、５００ｍｇのクラリスロマイシンを含有する錠剤組成物の濃度、または、２×５００ｍｇのクラリスロマイシンとして投与される薬用量をそれぞれ意味する。
【００１４】
本文中で使用された“Ｃmax”は、本発明の組成物または対照ＩＲ組成物の摂取によって生じたエリスロマイシン誘導体の最高血漿濃度を意味する。
【００１５】
本文中で使用された“Ｃmin”は、本発明の組成物または対照ＩＲ組成物の摂取によって生じたエリスロマイシン誘導体の最低血漿濃度を意味する。
【００１６】
本文中で使用された“Ｃavg”は、２４時間以内の平均濃度を意味する。
【００１７】
本文中で使用された“Ｔmax”は、最高血漿濃度が観察されるまでの所要時間を意味する。
【００１８】
本文中で使用された“ＡＵＣ”は、全ての配合薬について２４時間という全期間の台形公式によって計算した血漿濃度−時間曲線の下方の面積を意味する。
【００１９】
本文中で使用された“変動度（ＤＦＬ）”は、式：
ＤＦＬ＝（Ｃmax−Ｃmin）／Ｃavg
で表される。
【００２０】
本文中で使用された“エリスロマイシン誘導体”は、慣用の方法で製造された置換基をもたないエリスロマイシン、または、ヒドロキシ基の水素原子及び／または３′−ジメチルアミノ基のメチル基が有機合成で慣用の置換基で置換されたエリスロマイシンを意味する。
【００２１】
本文中で使用された“医薬的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じさせることなくヒト及び下等動物の組織に接触させる使用に適しており、妥当な益害比を維持し、抗菌感染症の化学療法及び予防という所望の用途に有効な化合物を意味する。
【００２２】
本文中で使用された“副作用”は、個々の患者に対して心血管系、神経系、消化系のような体内の種々の系及び全身の苦痛及び不快を誘発する生理的作用を意味する。
【００２３】
本文中で使用された“味覚異常”は、エリスロマイシン誘導体、特にクラリスロマイシンに通常は付随する苦い金属味の知覚を意味する。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、医薬活性化合物と医薬的に許容されるポリマーとから成る。医薬活性化合物はエリスロマイシン誘導体である。エリスロマイシン誘導体は好ましくは、クラリスロマイシンとして知られた６−Ｏ−メトキシエリスロマイシンＡである。エリスロマイシン誘導体の量は、組成物の約４５重量％〜約６０重量％の範囲である。好ましくは組成物が約５０重量％のエリスロマイシン誘導体を含有する。
【００２５】
医薬的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマー及びその誘導体及び混合物から成るグループから選択される水溶性の親水性ポリマーである。好ましくはポリマーがヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースから選択される。より好ましくはポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましくはポリマーが、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓの範囲の粘度をもつ低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましい低粘度ポリマーは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））Ｋ１００ＬＶで市販されている粘度約１００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２６】
組成物中のポリマーの量は一般には組成物の約５重量％〜約５０重量％の範囲である。好ましくは、ポリマーの量は組成物の約１０重量％〜約３５重量％の範囲である。最も好ましくは、ポリマーの量は約１０重量％〜約３０重量％の範囲である。
【００２７】
本発明の組成物は更に、医薬的に許容される賦形剤及び／または充填剤及び増量剤、例えばラクトース、澱粉、グルコース、スクロース、マンニトール及びケイ酸などを含有し、また、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物を含有し得る。
【００２８】
滑沢剤の量は通常は、組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の範囲である。好ましくは滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びタルクであり、組成物の約１．０重量％〜約４．０重量％の範囲の合計量で使用される。充填剤及び増量剤の量は組成物の約１０重量％〜約４０重量％の範囲である。
【００２９】
含有している活性化合物を持続放出するために特に好ましい組成物は、
約５００ｍｇのクラリスロマイシンと、
１００〜３００ｍｇのメトセルＫ１００ＬＶと、
から成る。
【００３０】
配合薬は一般には、ポリマーと充填剤とエリスロマイシン誘導体と他の賦形剤とを乾燥混合し、次いで適当な顆粒が得られるまで混合物を水で造粒することによって調製する。造粒は当業界で公知の方法で行う。湿潤顆粒を流体床乾燥機で乾燥し、篩に通し、適当な粒度に粉砕する。乾燥した顆粒に滑沢剤を混合して最終配合薬を得る。
【００３１】
本発明の組成物は錠剤、丸剤または懸濁液剤の形態で経口投与できる。錠剤は当業界で公知の技術によって調製でき、治療有効量のエリスロマイシン誘導体とこのような技術で錠剤を形成するために必要な賦形剤とを含有する。錠剤及び丸剤は更に、腸溶性被覆膜及び光保護及び嚥下適性を与えるその他の放出制御用被覆膜を有していてもよい。医薬的に許容される色素で被覆膜を着色してもよい。被覆膜液中の色素及び他の賦形剤の量は増減でき、持続放出性錠剤の性能に影響を与えない。被覆膜液は一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステルまたはエーテル、アクリルポリマーまたはポリマー混合物のような皮膜形成ポリマーから成る。被覆膜溶液は一般に、プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビン酸を更に含有し、また、二酸化チタンのような充填剤及び医薬的に許容される色素を含有する水溶液である。
【００３２】
経口投与に好適な液体剤形としては、水のような当業界で常用の不活性希釈剤を含有する医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤がある。このような組成物は更に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤のような添加剤を含有し得る。
【００３３】
１回の投与で宿主に投与できる本発明の組成物の１日薬用量は５〜１５日の間、５００ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【００３４】
薬物動態試験
本発明の配合薬の生物学的利用率試験を行うために、錠剤形態のＥＲ配合薬を健常な被検者に投与し、２４時間の期間中の種々の時点の血漿中のエリスロマイシン誘導体のレベルを測定する。
【００３５】
ＢＡＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ  Ｉｎｄｉａｎａ）で文献に記載の手順と同様の検査済みの高性能液体クロマトグラフィー手順を用いて血漿サンプル中のエリスロマイシン誘導体を検定する。例えば、Ｃｈｕ  Ｓ−Ｙら“電気化学的検出を伴う高性能液体クロマトグラフィーを使用する血漿中及び尿中のクラリスロマイシンと１４（Ｒ）−ヒドロキシクラリスロマイシンとの同時定量（Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  １４（Ｒ）−ｈｙｄｒｏｘｙｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ｕｒｉｎｅ  ｕｓｉｎｇ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）”，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．，５７１，ｐｐ．１９９−２０８（１９９１）参照。
【００３６】
副作用及び味覚プロフィル
ＥＲ錠剤及びＩＲ錠剤のそれぞれを１日あたり１０００ｍｇの用量で被験者に多回投与し、消化系、神経系、呼吸系に関連する副作用及び味覚異常のような特定知覚に対する副作用を測定する。被験者が自発的に副作用をモニターし、報告し、試験データベースの症例報告用紙に記録する。
【００３７】
本発明の明らかな理解並びに種々の実施態様及び種々の利点の例示に役立つ以下の実施例から本発明がより明白に理解されよう。
【実施例】
【００３８】
実施例１
配合薬の調製
Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるメトセル（登録商標）（Ｋ１００ＬＶ）をミキサーに充填し、クラリスロマイシンと共に乾燥混合した。適正な顆粒が得られるまで混合物を水で造粒した。次に顆粒を乾燥し、篩に通し、適当な粒度に粉砕した。
【００３９】
タルク及びスアリン酸マグネシウムを篩にかけ、乾燥顆粒と共にブレンドした。次に顆粒をホッパに充填し圧縮して錠剤とした。水性被覆膜で錠剤に剤皮をかけた。
【００４０】
上記の汎用方法で３つの異なる配合薬Ａ、Ｂ及びＣを調製した。３つの異なる錠剤配合薬の組成を以下の表１に示す。
【００４１】
【表１】
0005188994.tif 000002
【００４２】
実施例２
持続放出性配合薬の薬物動態試験
血漿濃度−時間プロフィルを作成するための生物学的利用率試験を健常被験者で行った。フェーズＩとして以下に記載のような１回投与、無指定、無作為化、４周期の平衡クロスオーバー試験を行った。
【００４３】
一回投与試験
２４人の健康な成人被験者を登録し、２３人が試験の全段階を完了した。試験の全段階を完了した２３人の被験者（１２人の男性と１１人の女性）の平均年齢は２９歳（１９歳〜４９歳の範囲）、平均体重は６９．０ｋｇ（５１．５〜８５ｋｇの範囲）、平均身長は１７２ｃｍ（１５７〜１９２ｃｍの範囲）であった。
【００４４】
実施例１の配合薬Ａ、Ｂ及びＣに対応するクラリスロマイシンの５００ｍｇの持続放出性錠剤とＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商標ＢＩＡＸＩＮ（登録商標）で現在販売されているクラリスロマイシンの５００ｍｇのＩＲ錠剤とを２３人の健康な被験者に投与した。
【００４５】
試験は、被験者に朝食開始後３０分以内に５００ｍｇのクラリスロマイシンを１回投与する１回投与、ラベル無指定、無作為化、４周期のクロスオーバー投薬計画で行った。投薬期間の間に１週間の休止期間を設けた。
【００４６】
投与前（０時間）及び各投与の０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、１６．０、２４．０、３６．０及び４８．０時間後に、７ｍｌの血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のクラリスロマイシンをＢＡＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ）で検査済みの高性能液体クロマトグラフィー手順を用いて検定した。
【００４７】
薬物動態分析
Ｃmax、Ｔmax及びＡＵＣ0-∞の観測値のようなクラリスロマイシンの薬物動態パラメーターの値を標準非区分法を用いて計算した。
【００４８】
１回投与試験の平均血漿濃度−時間プロフィルを図１に示す。
【００４９】
図１は、本発明の３種類の配合薬がいずれも、２４時間の期間中に実質的に同等のクラリスロマイシンの持続放出を生じることを示す。
【００５０】
上記試験の１回投与後に得られた薬物動態結果を表ＩＩにまとめる。
【００５１】
【表２】
0005188994.tif 000003
【００５２】
統計的分析
Ｃmax、ＡＵＣ0-∞、Ｔmax並びにＣmax及びＡＵＣ0-∞の対数について、数列、数列内部に縮小する被験者、周期及び配合薬を変数源とする分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。被験者効果は乱数で、他のすべての効果は定数であった。分散分析の枠内で、配合薬を２つずつ比較した。各試験の有効レベルを０．０５とした。ＡＵＣ0-∞の対数については同じく分散分析の枠内で、対照ＩＲ配合薬に対するＥＲ配合薬の生物学的等価性を９０％信頼区間による２つの片側検定手順を用いて評価した。信頼区間は対数平均の差を信頼区間の終点の指数関数として表すことによって得られた。
【００５３】
対数変換したＡＵＣ0-∞の分析から得られた相対的生物学的利用率の点推定値及び２つの片側検定試験手順の９０％信頼区間を以下の表ＩＩＩに示す。
【００５４】
【表３】
0005188994.tif 000004
【００５５】
３つのＥＲ配合薬は対照ＩＲ錠剤よりも低いＡＵＣ0-∞中央値を示した。低いＣmax値及び遅いＴmax値は、種々の重量％のポリマーを含むすべてのＥＲ配合薬がｉｎ  ｖｉｖｏでクラリスロマイシンを持続放出することを示唆する。
【００５６】
ＥＲ配合薬のＡＵＣ0-∞が低い値を有することは、空腹でない条件下で５００ｍｇの薬用量を１回で投与した場合のクラリスロマイシンの吸収度が対照ＩＲ錠剤の吸収度よりも小さいことを示唆する。
【００５７】
多回投与試験
２４人の健康な成人被験者を登録し、２３人が試験の全段階を完了した。試験の全段階を完了した２３人の被験者（１９人の男性と４人の女性）の平均年齢は３０歳（２０歳〜４７歳の範囲）、平均体重は７２ｋｇ（５１〜８７ｋｇの範囲）、平均身長は１７６ｃｍ（１５９〜１８９．５ｃｍの範囲）であった。
【００５８】
使用したクラリスロマイシンの剤形は、１０重量％または２０重量％のＫ１００ＬＶを含有する実施例１の５００ｍｇのＥＲ錠剤及び５００ｍｇの対照ＩＲ錠剤（ＢＩＡＸＩＮ）であった。
【００５９】
一回投与及び多回投与を、ラベル無指定、無作為化、３周期のクロスオーバー投薬計画で試験した。
【００６０】
投薬計画Ａ
１日目の朝にＥＲ配合薬Ａの錠剤を１０００ｍｇの薬用量（５００ｍｇ錠剤を２錠）で投与した。３日目に、毎朝１０００ｍｇのクラリスロマイシン（５００ｍｇ錠剤を２錠）を３日間（３−５日）投与する多回投薬計画を開始した。
【００６１】
投薬計画Ｂ
１日目の朝にＥＲ配合薬Ｂの錠剤を１０００ｍｇの薬用量（５００ｍｇ錠剤を２錠）で投与した。３日目に、毎朝１０００ｍｇのクラリスロマイシン（５００ｍｇ錠剤を２錠）を３日間（３−５日）投与する多回投薬計画を開始した。
【００６２】
投薬計画Ｃ
１日目の朝に５００ｍｇの薬用量のＩＲ錠剤（ＢＩＡＸＩＮ）を投与した。３日目に、５００ｍｇの対照錠剤ＢＩＡＸＩＮを１２時間毎に３日間投与する多回投薬計画を開始した。
【００６３】
毎朝の投薬は朝食の３０分後に行った。毎夕の投薬は夕食開始の３０分後に行った。
【００６４】
１つの周期の終回投与と次の周期の初回投与との間に少なくとも１週間の休止期間を設けた。
【００６５】
１日目の投与直前（０時間）及び投与の０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、１６．０、２４．０、３６．０及び４８．０時間後に７ｍｌの血液サンプルを採取した。投薬計画Ｃでは、５日目の夕刻の投薬の５分前に１２時間サンプルを採取した。各血液サンプルから集めた血漿を２つに分け、約５ｍｌをバイオアッセイに用い、残りのサンプルを高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイに用いた。ＢＡＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ）で検査済みの高性能液体クロマトグラフィー手順を用いて血漿サンプル中のクラリスロマイシンを検定した。
【００６６】
薬物動態分析
薬物動態パラメーターの推定値を標準非区分法を用いて計算した。１日目のデータについてパラメーターＣmax、Ｔmax、ＡＵＣ0-∞またはＡＵＣ0-48及びｔ1/2を推定した。５日目のデータについてはパラメーターＣmax、Ｔmax、Ｃmin、ＡＵＣ0-24及びＤＦＬを推定した。
【００６７】
統計的分析
バイオアッセイデータの統計的分析はしなかった。投薬計画、周期、数列及び数列内部に縮小する被験者、などの効果によって１日目及び５日目の薬物動態変量の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。投薬計画ＣのＣmax及びＡＵＣ0-∞の値を１０００ｍｇの薬用量に標準化した。双方の分析液の１日目及び５日目のＡＵＣとＣmaxとの値及び５日目のＤＦＬの値に関しては対数変換を使用した。投薬計画Ａ及びＢの各々を、有効レベル０．０５で対照投薬計画Ｃに比較した。５日目のＡＵＣ値についてはＡＮＯＶＡの枠内で、対照ＩＲ錠剤に対する本発明のＥＲ配合薬の等価性を９０％信頼区間による２つの片側検定手順を用いて評価した。
【００６８】
多回投与試験の平均血漿濃度−時間プロフィルを図２に示す。
【００６９】
ＥＲ及びＩＲ配合薬中のクラリスロマイシンの５日目の薬剤動態パラメーター推定値（平均±ＳＤ）を表ＩＶに示す。
【００７０】
【表４】
0005188994.tif 000005
【００７１】
５日目のＡＵＣ0-24の相対的生物学的利用率の点推定値及び２つの片側検定試験手順の９０％信頼区間を以下の表Ｖに示す。対数変換したクラリスロマイシンのＡＵＣ0-24値に対する結果を表す。
【００７２】
【表５】
0005188994.tif 000006
【００７３】
この多回投与試験を空腹でない条件下で行うと、１０％及び２０％ポリマーを含有する２つのＥＲ配合薬はＡＵＣ0-24に関しては対照ＩＲ錠剤に生物学的に等価であった。Ｃmax中央値の有意な低下及びＴmax値の有意な遅延は、双方の配合薬がクラリスロマイシンをｉｎ  ｖｉｖｏで持続放出することを示唆する。ＤＦＬの有意な低下は、ＥＲ錠剤投薬計画ではＩＲ錠剤投薬計画よりも小さい血漿濃度の変動が生じることを示唆する。更に、投薬計画Ｂに比べて投薬計画ＡのＤＦＬが有意に低下していることは、２０％ポリマー含有錠剤が１０％ポリマー含有錠剤よりも小さい血漿濃度の変動を生じることを示唆する。
【００７４】
副作用
上述の多回投与の場合の味覚異常（味覚プロフィル）を含む副作用を試験した。
【００７５】
多回投与試験
実施例１の配合薬Ａ及びＢ（５００ｍｇ錠剤）並びにＩＲ  ＢＩＡＸＩＮ（対照）の５００ｍｇ錠剤を上述の多回投薬計画で健常被験者に投与した。
【００７６】
本発明の配合薬
実施例１の配合薬Ａ及びＢの１回薬用量（２×５００ｍｇ）を被験者に投与し、次いで４８時間の休止期間を設けた。休止期間後、２×５００ｍｇを１日１回の割合で３日間毎朝投与する多回投薬計画を実施した。
【００７７】
対照
単一薬用量５００ｍｇのＩＲ  ＢＩＡＸＩＮ錠剤を被験者に投与し、次いで４８時間の休止期間を設けた。休止期間後、５００ｍｇ錠剤を１日２回の割合で３日間投与する多回投薬計画を実施した。
【００７８】
定期的時間間隔で被験者をモニターすることによって、全身、心血管系、消化系、神経系、呼吸系、皮膚と付属器、空間感覚を測定した。被験者が同じ項目の副作用（ＣＯＳＴＡＲＴ）を２回以上記録した場合には、被験者をこの項目について１回だけカウントした。
【００７９】
副作用の結果を以下の表ＶＩに示す。
【００８０】
【表６】
0005188994.tif 000007
0005188994.tif 000008
【００８１】
上記の表ＶＩから、ＥＲ錠剤は、ＢＩＡＸＩＮに通常は付随する消化系、神経系及び呼吸系の副作用を軽減することが明らかである。本発明の配合薬では味覚異常も有意に軽減する。副作用特に味覚異常の軽減が、処方された治療計画の適応性の改善及び投薬完了率の向上に導くと考えることは妥当である。
【００８２】
比較実施例３
１９９５年１２月１９日出願の審査中の同じ所有者の米国特許出願０８／５７４，８７７の放出制御配合薬ＡをＩＲ（ＢＩＡＸＩＮ）と比較した比較薬物動態試験の結果を以下の表ＶＩＩに示す。
【００８３】
【表７】
0005188994.tif 000009
【００８４】
この表から明らかなように、放出制御配合薬及びＩＲのＤＦＬの平均値は実質的に等しい。１．８００±０．５７２（調節放出）対１．９００±０．６１６（ＩＲ）。
【００８５】
ｉｎ  ｖｉｖｏプロフィルでは本発明組成物のＤＦＬの平均値はＩＲよりも統計的に低い。低いＤＦＬは、本発明のＥＲ配合薬がＩＲ及び徐放性組成物よりもクラリスロマイシン濃度の日変化が小さいことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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