(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１a）
【化１】
0005188972.tif 000100
［式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１a）においてＲ３がメチル基である請求項１に記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１a）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、又は
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンチルリン酸モノエステルである請求項１記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
一般式（２）
【化２】
0005188972.tif 000101
[式中、Ｒ１はトリフルオロメチル基を、Ｒ２は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す]
で表される化合物と一般式（１２）
【化３】
0005188972.tif 000102
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、
酸分解し、ｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護した後、還元する工程、
一般式（１０）
【化４】
0005188972.tif 000103
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示す]
で表される化合物を反応させる工程、及び、
前記工程により得られる生産物を酸分解若しくはハロゲノシランにより処理する工程により製造される、
一般式(1)
【化５】
0005188972.tif 000104
［式中、R1はトリフルオロメチル基を、R2は塩素原子を、R3は炭素数1〜3の直鎖状アルキル基を、Xは酸素原子又は硫黄原子を、nは2又は3を示す］で表されるアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項５】
(+)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−2−メチルペンチルリン酸モノエステル、又は
(+)−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルペンチルリン酸モノエステル、薬理学的に許容しうるそれらの塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするS1P受容体調節剤。
【請求項７】
請求項１〜５の何れかに記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、S1P（スフィンゴシン−１−リン酸）受容体調節剤として有用な安全性の高いアミノリン酸エステル誘導体、その塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとしての作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial
Differentiation Gene, EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。【０００３】
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5(S1P2)に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献１）に開示されている。又、Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献２）に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献３）に開示されている。【０００４】
さらに、S1P受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが（非特許文献４、非特許文献５）に報告され、またこれらの非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患或いは潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献４、特許文献５）に開示されている。また、上記（特許文献４）ならびに（特許文献５）に類似したリン酸誘導体がＳ１Ｐ受容体拮抗薬として（特許文献６）にも開示されている。最近では、アミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様々な化合物が（特許文献７〜６２）にS1P1受容体を中心としたS1P1〜S1P5受容体調節剤として、あるいは免疫抑制剤として開示されている。【０００５】
さらにS1P4受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与する臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際にＳＬＥ、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患や炎症性疾患治療薬を目的にS1P4アゴニスト活性を有する化合物が（特許文献３０、３５、４６）に開示されている。【０００６】
このように多岐にわたる医学的用途の可能性を秘めたS1P受容体作動薬については多くの関心が集められているが、すべてのS1P受容体作動薬が必ずしも生体にとって望ましい作用を提供してくれるわけではない。【０００７】
たとえば、臨床試験において臓器移植拒絶反応を抑制する有用性が示されているS1P受容体アゴニストが、投与後に副作用として徐脈が認められ、この作用に関してはS1P3受容体に対するアゴニスト作用が起因しているのではないかといった報告もある(非特許文献６、非特許文献７)。また、S1P3受容体に対するアゴニストは心筋の血流を阻害したり（非特許文献８）、大脳動脈の攣縮（非特許文献９）、肺水腫（非特許文献１０）  を引き起こすといった報告もある。
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１０】特開２００２−３１６９８５号公報
【特許文献１１】特開２００３−２６７９３６号公報
【特許文献１２】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献１６】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献３８】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献３９】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献４０】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献４１】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０８５１７９号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５１１８５２３号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４５】ＷＯ０６０２０９５１号パンフレット
【特許文献４６】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献４７】ＷＯ０３０２９１８４号パンフレット
【特許文献４８】ＷＯ０３０２９２０５号パンフレット
【特許文献４９】ＷＯ０４０２６８１７号パンフレット
【特許文献５０】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献５１】ＷＯ０５０２１５０３号パンフレット
【特許文献５２】特開２００４−３０７４３９号公報
【特許文献５３】特開２００４−３０７４４０号公報
【特許文献５４】特開２００４−３０７４４１号公報
【特許文献５５】特開２００４−３０７４４２号公報
【特許文献５６】ＷＯ０６０４１０１５号パンフレット
【特許文献５７】特開２００４−１３７２０８号公報
【特許文献５８】特開２００５−４１８６７号公報
【特許文献５９】特開２００５−４７８９９号公報
【特許文献６０】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献６１】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献６２】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】Y.Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001).
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998).
【非特許文献３】H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993).
【非特許文献４】S. Mandala et al., Science, 296, 346(2002).
【非特許文献５】V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002).
【非特許文献６】M. G. Sanna et al., J. Biol. Chem., 279, 13839(2004).
【非特許文献７】M. Forrest et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758(2004).
【非特許文献８】B. Levkau et al., Circulation, 110, 3358(2004).
【非特許文献９】S. Salomone et al., Eur. J. Pharmacol. 469, 125(2003).
【非特許文献１０】Y. Gon et al., PNAS 102, 9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、S1P3に対するアゴニスト作用が弱く、S1P1及び/又はS1P4受容体に対し優れたアゴニスト作用を有する副作用の少ないアミノリン酸エステル誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、S1P1及び/又はS1P4受容体にアゴニスト作用を有し、S1P3受容体に対するアゴニスト作用の弱い安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、新規なアミノリン酸エステル誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。【００１０】
即ち、本発明は
１）  一般式（１）【００１１】
【化１】
0005188972.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン置換してもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１３】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）【００１４】
【化２】
0005188972.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される１）記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１６】
３）  前記一般式（１）又は（１a）においてＲ３がメチル基である１）又は２）に記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００１７】
４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル、又は
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンチルリン酸モノエステルである１）記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１８】
５）一般式（２）【００１９】
【化３】
0005188972.tif 000004
【００２０】
[式中、Ｒ１は塩素原子又はハロゲン置換してもよい炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す]
で表される化合物と一般式（１２）【００２１】
【化４】
0005188972.tif 000005
【００２２】
[式中、Ｒ３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、酸分解し、ｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護した後、還元する工程、一般式（１０）
Ｐ（ＯＲ６）３    （１０）
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基示す]
で表される化合物を反応させる工程、及び、前記工程により得られる生産物を酸分解若しくはハロゲノシランにより処理する工程により製造される１）記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００２３】
６）  １）〜５）の何れかに記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするS1P受容体調節剤。【００２４】
７）  １）〜５）の何れかに記載のアミノリン酸エステル誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬に関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明は、新規なアミノリン酸エステル誘導体が優れたＳ１Ｐ受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明においてＲ１及びＲ３の炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、又はｎ-プロピル基である。【００２７】
本発明においてＲ１の「ハロゲン置換してもよい炭素数１〜３の低級アルキル基」のハロゲンとは、フッ素原子又は塩素原子である。【００２８】
高い安全性を得る目的からＲ１はエチル基、プロピル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、更に好ましくはトリフルオロメチル基である。また、Ｒ３はメチル基が好ましく、ｎは３であることが好ましい。【００２９】
また、S1P１受容体に対する高いアゴニスト作用を得る目的からＸは、硫黄原子であることが好ましく、Ｒ３の立体配置は、後述する合成経路Ｂ（化合物（１２）を使用する）により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。【００３０】
本発明において薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。【００３１】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような経路Ａにより製造することができる。【００３２】
＜合成経路Ａ＞【００３３】
【化５】
0005188972.tif 000006
【００３４】
合成経路Ａで一般式（３）【００３５】
【化６】
0005188972.tif 000007
【００３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）【００３７】
【化７】
0005188972.tif 000008
【００３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り] 
で表される化合物と一般式（８）【００３９】
【化８】
0005188972.tif 000009
【００４０】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。【００４１】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。【００４２】
合成経路Ａで一般式（４）【００４３】
【化９】
0005188972.tif 000010
【００４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。【００４５】
反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。特に水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、50℃にて作用させることが好ましい。【００４６】
本発明に係る化合物は光学活性化合物であることが好ましいが、光学分割の時期には特に制限はなく、この段階でキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。【００４７】
合成経路１で一般式（５）【００４８】
【化１０】
0005188972.tif 000011
【００４９】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。【００５０】
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができる。例えばクロル炭酸エチルとNaN3、オキザリルクロリドとNaN3の組み合わせからなる手法やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）のみを用いて行う手法を利用できる。好ましくはジフェニルリン酸アジドをトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱還流した後に、一般式（９）
Ｒ５ＯＨ    （９）
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくはベンゼンやトルエンを留去後、一般式（９）で表されるアルコールを反応溶媒として用いて加熱還流下に反応させることができる（工程Ａ−３）。【００５１】
この段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。【００５２】
合成経路Ａで一般式（６）【００５３】
【化１１】
0005188972.tif 000012
【００５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。【００５５】
反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。【００５６】
またこの段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。【００５７】
合成経路Ａで一般式（７）【００５８】
【化１２】
0005188972.tif 000013
【００５９】
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（１０）
Ｐ（ＯＲ６）３    （１０）
[式中、Ｒ６は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ａ−５）。【００６０】
反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、エーテルなどを溶媒として少量用い、０℃〜常温下にて行うことができる。【００６１】
また、またこの段階においてもキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることができる。【００６２】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（７）で表される化合物を酸分解もしくはトリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージドなどのハロゲノシランで処理することによって製造することができる（工程Ａ−６）。【００６３】
酸分解反応の場合、塩酸、臭化水素酸などの無機酸中、あるいはメタノール、エタノールなどの有機溶媒と無機酸との混合溶液中、加熱還流下に行うことができる。また好ましくはアセトニトリル、塩化メチレンなどを反応溶媒として用い、０℃〜常温下にトリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージドを用いるか、トルメチルシリルクロリドと臭化ナトリウム、又はヨウ化ナトリウムを作用させる。【００６４】
合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（５ａ）【００６５】
【化１３】
0005188972.tif 000014
【００６６】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、
合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）【００６７】
【化１４】
0005188972.tif 000015
【００６８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物、
及び合成経路Ａで一般式（７）で表される化合物のうち、Ｒ５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（７ａ）【００６９】
【化１５】
0005188972.tif 000016
【００７０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｂによっても製造することができる。【００７１】
＜合成経路Ｂ＞【００７２】
【化１６】
0005188972.tif 000017
【００７３】
合成経路Ｂで一般式（１１）【００７４】
【化１７】
0005188972.tif 000018
【００７５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（１２）【００７６】
【化１８】
0005188972.tif 000019
【００７７】
[式中、Ｒ３及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。【００７８】
反応は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エーテルなどを反応溶媒として用い、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃にて一般式（１２）で表される化合物を処理した後、一般式（２）で表される化合物を−78℃にて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。【００７９】
合成経路Ｂで前述一般式（５ａ）で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物を酸分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。【００８０】
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて加熱還流下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体を得た後に酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを溶媒として用い、Boc2Oと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。【００８１】
合成経路Ｂで一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−３）。【００８２】
反応は、ボランや９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、又は(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。【００８３】
合成経路Ｂで一般式（７ａ）で表される化合物は、一般式（６ａ）で表される化合物を一般式（１０）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−４）。【００８４】
反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、エーテルなどを溶媒として少量用い、０℃〜常温下にて行うことができる。【００８５】
なお、一般式（２）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。【００８６】
本発明の化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。【００８７】
上記使用の場合、必要とされる用量は、勿論投与方式、処置される特定の病状および所望の効果により変化する。一般に、体重１ｋｇにつき約０.０３〜２.５ｍｇの一日用量が好ましい。哺乳類、例えばヒトにおける指示一日用量は、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好的には一日４回以下の分割用量または遅延形態で投与される。経口投与に適切な単位用量形態は、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。【００８８】
本発明化合物は、任意の慣用的経路により、特に経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル形態で、または非経口的に、例えば注射可能溶液または懸濁液形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形態で、または経鼻または坐剤形態で投与され得る。本発明化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態を少なくとも１種の医薬上許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することによる慣用的方法で製造され得る。【００８９】
本発明は、他のメカニズムにもとづく免疫抑制剤及び／又は抗炎症作用を持つ薬剤との併用において、より高い効果を発揮する。併用できる物質としては、同種および異種移植の急性あるいは慢性拒絶、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療や予防に用いる免疫抑制剤、免疫調節作用を有する免疫抑制剤及び／又は抗炎症、悪性細胞増殖抑制を有する抗炎症剤である。具体的にはカルシニューリン阻害剤であるシクロスポリンＡやＦＫ５０６、ｍＴＯＲ阻害薬であるラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシメチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、免疫抑制作用を持つアスコマイシン類であるＡＢＴ２８１、ＡＳＭ９８１及びミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロフォスファミドなどがある。また葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート、広く抗炎症作用を示す副腎皮質ステロイド、免疫調節作用のあるオーラノフィン、アクタリット、メサラジン又はスルファサラジンなどや抗ＴＮＦα抗体であるインフリキシマブ、抗ＩＬ−６受容体抗体であるＭＲＡ、抗インテグリン抗体であるナタリズマブなどがある。【００９０】
（実施例）
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【００９１】
また一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号のパンフレット中の化合物を利用することができる。また（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン、（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン及び（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンはUlrich Shollkopf et.al   Synthesis 969 (1981)及びChunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001)に従って合成した。なお、これらの参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。【００９２】
＜参考例１＞
Ｏ−３−（ジフルオロメチル）フェニルジメチルカルバモチオエート【００９３】
【化１９】
0005188972.tif 000020
【００９４】
常温にて３−ジフルオロメチルフェノール (6.44 g) の N, N−ジメチルホルムアミド (149 mL) 溶液に1, 4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(9.03 g) 、ジメチルチオカルバモイルクロリド（9.95 g）を加え、4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、 目的物(7.04 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.36 (3H, s), 3.46 (3H, s),6.66 (1H, t, J = 57 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz),7.23 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 231 [M] +.【００９５】
＜参考例２＞
Ｓ−３−（ジフルオロメチル）フェニルジメチルカルバモチオエート【００９６】
【化２０】
0005188972.tif 000021
【００９７】
参考例１の化合物（2.34 g）のジフェニルエーテル（12 g）溶液を250℃にて2.5時間攪拌した。反応液を常温に戻し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2）にて精製し、目的物 (1.92 g) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.04 (3Ｈ, s), 3.10 (3H, s),6.65 (1H, t, J = 57 Hz),7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.64 (1H, s).
EIMS (+) : 231 [M] +.
＜参考例３＞
２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド【００９８】
【化２１】
0005188972.tif 000022
【００９９】
水素化アルミニウムリチウム(959 mg)のジエチルエーテル（48 mL）溶液に、氷冷下にて参考例２の化合物（4.17 g）のジエチルエーテル（12 mL）溶液を滴下し、氷冷下にて20分間攪拌した。反応液に0.5 mol/L 塩酸(30 mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣と２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.67 (1H, t, J = 56 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J =7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 298 [M] +.
＜参考例４＞
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド【０１００】
【化２２】
0005188972.tif 000023
【０１０１】
アルゴン雰囲気下、常温にて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (4.06 g) の1,4-ジオキサン (42 mL) 溶液にエチルジイソプロピルアミン (7.0 mL) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）クロロホルム付加体（518 mg）、キサントフォス（578 mg）、３−トリフルオロメチルチオフェノール（3.56 g）を加え、５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物(4.08 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M] +.【０１０２】
＜参考例５＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド【０１０３】
【化２３】
0005188972.tif 000024
【０１０４】
３−クロロベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M] +.【０１０５】
＜参考例６＞
２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド【０１０６】
【化２４】
0005188972.tif 000025
【０１０７】
ｍ−クレゾールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.38 (3H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.36 (1H, s).
EIMS (+) : 246 [M] +.【０１０８】
＜参考例７＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド【０１０９】
【化２５】
0005188972.tif 000026
【０１１０】
３−エチルベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.680 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M] +.【０１１１】
＜参考例８＞
２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド【０１１２】
【化２６】
0005188972.tif 000027
【０１１３】
３−プロピルフェノールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J= 7.3Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J= 7.9Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8. 9Hz), 10.36 (1H, d, J= 0.6 Hz).
EIMS(+) : 274 [M] +. 【０１１４】
＜参考例９＞
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド【０１１５】
【化２７】
0005188972.tif 000028
【０１１６】
参考例７の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例326と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。【０１１７】
＜参考例10＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル【０１１８】
【化２８】
0005188972.tif 000029
【０１１９】
参考例７の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例10と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS(+) : 346 [M] +.【０１２０】
＜参考例11＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１２１】
【化２９】
0005188972.tif 000030
【０１２２】
参考例10の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例19と同様な実験操作で反応させ、ついでＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例35と同様な実験操作で還元し目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J= 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.23-7.29 (3H, m).【０１２３】
＜参考例12＞
３−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール【０１２４】
【化３０】
0005188972.tif 000031
【０１２５】
参考例８の化合物を参考例10ついで、参考例11と同様な実験操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1
H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H, br s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 304 [M] +. 【０１２６】
＜参考例13＞
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオトメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１２７】
【化３１】
0005188972.tif 000032
【０１２８】
参考例４の化合物を参考例10ついで、参考例11と同様な実験操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, s).【０１２９】
＜参考例14＞
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１３０】
【化３２】
0005188972.tif 000033
【０１３１】
参考例５の化合物を参考例10ついで、参考例11と同様な実験操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０１３２】
＜参考例15＞  
３−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール【０１３３】
【化３３】
0005188972.tif 000034
【０１３４】
参考例６の化合物を参考例10ついで、参考例11と同様な実験操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.31 (1H, brs), 1.87-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, t, J= 7.3 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 276 [M] +.【０１３５】
＜参考例16＞
３−[２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール【０１３６】
【化３４】
0005188972.tif 000035
【０１３７】
参考例３の化合物を参考例10ついで、参考例11と同様な実験操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (1H, t, J = 4.9 Hz), 1.85-1.93 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.59 (1H, t, J = 56 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.36-7.41 (4H, m), 7.45 (1H, s).【０１３８】
＜参考例17＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン【０１３９】
【化３５】
0005188972.tif 000036
【０１４０】
参考例９の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例327と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m).
EIMS (+) : 402 [M] +.【０１４１】
＜参考例18＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン【０１４２】
【化３６】
0005188972.tif 000037
【０１４３】
参考例11の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] +.【０１４４】
＜参考例19＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンゼン【０１４５】
【化３７】
0005188972.tif 000038
【０１４６】
参考例12の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz),  1.60-1.68 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J= 7.9 Hz).
EIMS(+) : 414 [M] +. 【０１４７】
＜参考例20＞
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン【０１４８】
【化３８】
0005188972.tif 000039
【０１４９】
参考例13の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7  Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] +.【０１５０】
＜参考例21＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン【０１５１】
【化３９】
0005188972.tif 000040
【０１５２】
参考例14の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] +.【０１５３】
＜参考例22＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−メチルフェノキシ）ベンゼン【０１５４】
【化４０】
0005188972.tif 000041
【０１５５】
参考例15の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 2.13 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 386 [M] +.【０１５６】
＜参考例23＞
２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）−１−（３−ヨウドプロピル）ベンゼン【０１５７】
【化４１】
0005188972.tif 000042
【０１５８】
参考例16の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.10-2.17 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J= 6.7  Hz), 6.60 (1H, t, J = 56 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.22(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.41 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.47 (1H, s).【０１５９】
＜実施例1＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６０】
【化４２】
0005188972.tif 000043
【０１６１】
アルゴン雰囲気下、−78℃にて（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン  (905 mg)  の ＴＨＦ (16 mL) 溶液にn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.54 mol / L, 3.59 mL）を加え、−78℃にて30分間攪拌した。 ついで２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼン(2.47 g)   のＴＨＦ (4 mL) 溶液を加えて−78℃にて30分間、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）にて精製し、目的物 (1.59 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.50 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.65 (2H,t, J = 7.6 Hz), 3.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０１６２】
＜実施例2＞  
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６３】
【化４３】
0005188972.tif 000044
【０１６４】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).【０１６５】
＜実施例３＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６６】
【化４４】
0005188972.tif 000045
【０１６７】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 3.95 (1H, d, J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23(1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz).
EIMS (+) : 524 [M] +.【０１６８】
＜実施例４＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１６９】
【化４５】
0005188972.tif 000046
【０１７０】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).【０１７１】
＜実施例５＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１７２】
【化４６】
0005188972.tif 000047
【０１７３】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例17の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d, J= 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] +.【０１７４】
＜実施例６＞  
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１７５】
【化４７】
0005188972.tif 000048
【０１７６】
（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例22の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.96 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 456 [M] +.【０１７７】
＜実施例７＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１７８】
【化４８】
0005188972.tif 000049
【０１７９】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例18の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J= 3.7 Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] +.【０１８０】
＜実施例８＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１８１】
【化４９】
0005188972.tif 000050
【０１８２】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例21の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz),3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J= 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521 [M+H] +.【０１８３】
＜実施例９＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１８４】
【化５０】
0005188972.tif 000051
【０１８５】
（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例20の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J= 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).【０１８６】
＜実施例10＞
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン【０１８７】
【化５１】
0005188972.tif 000052
【０１８８】
（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73 (1H, m), 7.13 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, br s).【０１８９】
＜実施例11＞  
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン【０１９０】
【化５２】
0005188972.tif 000053
【０１９１】
５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例23の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.32 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.35-1.48 (1H, m),1.58-1.60 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.90 (1H, d, J= 3.7 Hz), 3.99-4.22 (4H, m), 6.61 (1H, t, J = 56 Hz), 7.14 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (3H, s), 7.46 (1H, s).
ESIMS (+) : [M+H] +.【０１９２】
＜実施例12＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル【０１９３】
【化５３】
0005188972.tif 000054
【０１９４】
実施例１の化合物(1.59 g)の１，４−ジオキサン(60 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸(30 mL)を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(15 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(1.55 g)を加えた。常温で4時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物 (1.00 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.69 (2H, t, J= 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 5.33 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０１９５】
＜実施例13＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル【０１９６】
【化５４】
0005188972.tif 000055
【０１９７】
実施例９の化合物を実施例12と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J= 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).【０１９８】
＜実施例14＞
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル【０１９９】
【化５５】
0005188972.tif 000056
【０２００】
実施例10の化合物を実施例12と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).【０２０１】
＜実施例15＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル【０２０２】
【化５６】
0005188972.tif 000057
【０２０３】
実施例14の化合物(400 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加え、水素置換下常温にて24時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物 (293 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12 Hz), 3.67 (1H, d, J= 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.【０２０４】
＜実施例16＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２０５】
【化５７】
0005188972.tif 000058
【０２０６】
実施例12の化合物(1.00 g)のＴＨＦ(14 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(229 mg)を加え、次いでエタノール(1.4 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物 (910 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０２０７】
＜実施例17＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２０８】
【化５８】
0005188972.tif 000059
【０２０９】
実施例２の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]D27+14.31 (c 0.63, CHCl3).【０２１０】
＜実施例18＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール【０２１１】
【化５９】
0005188972.tif 000060
【０２１２】
実施例３の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 474 [M+H] +.【０２１３】
＜実施例19＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール【０２１４】
【化６０】
0005188972.tif 000061
【０２１５】
実施例４の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, br s).【０２１６】
＜実施例20＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール【０２１７】
【化６１】
0005188972.tif 000062
【０２１８】
実施例５の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] +.【０２１９】
＜実施例21＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２２０】
【化６２】
0005188972.tif 000063
【０２２１】
実施例６の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.15 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.61-1.67 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 4.57 (1H, s), 6.81-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.【０２２２】
＜実施例22＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２２３】
【化６３】
0005188972.tif 000064
【０２２４】
実施例７の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.17-7.28(3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] +.【０２２５】
＜実施例23＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２２６】
【化６４】
0005188972.tif 000065
【０２２７】
参考例19の化合物と（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンを実施例１と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例12と同様にして反応させエステル体とした。このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.24-1.28 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).【０２２８】
＜実施例24＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２２９】
【化６５】
0005188972.tif 000066
【０２３０】
実施例８の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] +.【０２３１】
＜実施例25＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２３２】
【化６６】
0005188972.tif 000067
【０２３３】
実施例13の化合物を実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55 (1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).【０２３４】
＜実施例26＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール【０２３５】
【化６７】
0005188972.tif 000068
【０２３６】
実施例15の化合物を実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66 (1H, d, J= 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] +.【０２３７】
＜実施例27＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０２３８】
【化６８】
0005188972.tif 000069
【０２３９】
実施例11の化合物を実施例12と同様にして反応させエステルを得た後、このエステルを実施例16と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.51-1.73 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.57-3.67 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 6.60 (1H, t, J = 56 Hz), 7.19 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (3H, br s), 7.44 (1H, s).
ESIMS (+): 537[M+H] +.【０２４０】
＜実施例28＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２４１】
【化６９】
0005188972.tif 000070
【０２４２】
実施例16の化合物(456 mg) のピリジン(5 mL)溶液に氷冷下にて四臭化炭素(620 mg)と亜リン酸トリメチル(219μL)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物 (533 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.52-1.70 (3H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.78 (6H, d, J = 11 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０２４３】
＜実施例29＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２４４】
【化７０】
0005188972.tif 000071
【０２４５】
実施例17の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.68 Hz (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.77 (6H, d,
J = 11 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.18-7.21 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40-7.43 (2H,
m), 7.46 7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).【０２４６】
＜実施例30＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン【０２４７】
【化７１】
0005188972.tif 000072
【０２４８】
実施例18の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.77-1.85 Hz (1H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.66 - 2.79 (2H, m), 3.79 (6H, d, J = 11 Hz), 4.04 (1H, dd, J= 9.8, 4.9 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.64 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.14-7.16 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, bs s), 7.36-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, t , J = 8.0 Hz). 
FABMS (+) : 582 [M+H] +.【０２４９】
＜実施例31＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン【０２５０】
【化７２】
0005188972.tif 000073
【０２５１】
実施例19の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.37 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.74-1.84 (1H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.64-2.81 (2H, m), 3.79 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.64 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40-7.42 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, br s).【０２５２】
＜実施例32＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン【０２５３】
【化７３】
0005188972.tif 000074
【０２５４】
実施例20の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.73-1.81 (1H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.64(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 3.78(6H, d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.62 (1H, br s), 7.09-7.17 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 558 [M+H] +.【０２５５】
＜実施例33＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２５６】
【化７４】
0005188972.tif 000075
【０２５７】
実施例21の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.58-1.65 (3H, m), 1.89-1.91 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.77 (6H, t, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H, brs), 6.79-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J= 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 542 [M+H] +.【０２５８】
＜実施例34＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２５９】
【化７５】
0005188972.tif 000076
【０２６０】
実施例22の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.53-1.65 (3H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.66-2.71 (2H, m), 3.76 (3H, d, J = 11.0Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9Hz), 4.14 (1H, dd, J = 9.8, 4.9Hz), 4.50 (1H, br s), 7.11-7.27 (7H, m).
ESIMS(+) : 572 [M+H] +. 【０２６１】
＜実施例35＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２６２】
【化７６】
0005188972.tif 000077
【０２６３】
実施例23の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.56-1.68 (5H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.77 (3H, d, J = 11.0Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.8, 4.9Hz), 4.52 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J= 7.9Hz).
ESIMS(+) : 570 [M+H] +. 【０２６４】
＜実施例36＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２６５】
【化７７】
0005188972.tif 000078
【０２６６】
実施例24の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.58-1.67 Hz (3H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.77 (6H, d, J = 11 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.15-7.24 (5H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) 578 [M+H] +.【０２６７】
＜実施例37＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２６８】
【化７８】
0005188972.tif 000079
【０２６９】
実施例25の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.68 Hz (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.56 (3H, d, J = 11 Hz), 3.57 (3H, d, J = 11 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.13 (1H, dd, J= 9.8, 4.9 Hz), 4.50 (1H, br s), 7.03 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
ESIMS (+) 596 [M+H] +.【０２７０】
＜実施例38＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピル−１−ジメトキシホスホリルオキシペンタン【０２７１】
【化７９】
0005188972.tif 000080
【０２７２】
実施例26の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18-1.31 (3H, m),1.41 (9H, s), 1.48-1.58 (4H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (6H, d, J = 10 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 9.7, 4.3 Hz), ), 4.14 (1H, dd, J = 9.7, 4.3 Hz), 4.40 (1H, br s), 7.19 (1H, s), 7.20 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 640 [M+H] +.【０２７３】
＜実施例39＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン【０２７４】
【化８０】
0005188972.tif 000081
【０２７５】
実施例27の化合物を実施例28と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.51-1.67 Hz (3H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.77 (6H, d, J = 11 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.54 (1H, br s), 6.61 (1H, t, J = 56 Hz), 7.19 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.42 (4H, ｍ), 7.45 (1H, s).
ESIMS (+) : 594[M+H] +.【０２７６】
＜実施例40＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０２７７】
【化８１】
0005188972.tif 000082
【０２７８】
実施例28の化合物(533 mg)のアセトニトリル(8 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下にてヨードトリメチルシラン(478 μL)を滴下し、氷冷下にて30分間攪拌した。水(100 mL)を加え、さらに氷冷下にて30分間攪拌した後、析出晶をろ取した。得られた結晶を水、酢酸エチルでよく洗浄し乾燥後、目的物(310 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) :δ1.16 (3H, s), 1.51-1.71 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J= 11.0, 4.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, br s), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 468 [M+H]+.
元素分析 : 実測値  C 48.28%, H 4.62%, N 2.86%, C19H22ClF3NO5P.1/4 H2Oとして計算値 C 48.32%, H 4.80%, N 2.97%.
旋光度：[α]D27+6.62 (c 0.55, DMSO-1%TFA).【０２７９】
＜実施例41＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０２８０】
【化８２】
0005188972.tif 000083
【０２８１】
実施例29の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.15 (3H, s), 1.49-1.68 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 484 [M+H]+.
元素分析 : 実測値  C 46.85%, H 4.35%, N 2.66%, C19H22ClF3NO4PSとして計算値
C 47.16%, H 4.58%, N 2.89%.
旋光度：[α]D27 +7.27 (c0.55, DMSO-1%TFA).【０２８２】
＜実施例42＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
【０２８３】
【化８３】
0005188972.tif 000084
【０２８４】
実施例30の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.30 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.94 (1H, dd, J= 11.0 Hz, 5.5 Hz), 7.04(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30(1H, dd, J = 7.9, 2.4Hz), 7.34 (1H, br s), 7.39(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62(1H, d, J = 7.9 Hz). 
FABMS (+) : 454 [M+H]+.
元素分析 : 実測値  C 47.83%, H 4.33%, N 3.02%, C18H20ClF3NO5P.1/2 H2Oとして計算値 C 46.72%, H 4.57%, N 3.03%.【０２８５】
＜実施例43＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
【０２８６】
【化８４】
0005188972.tif 000085
【０２８７】
実施例31の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.28 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J= 11.0, 4.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, br s), 7.50-7.58 (3H, m).
FABMS (+) : 470 [M+H]+. 
元素分析 : 実測値  C 45.32%, H 4.09%, N 2.90%, C18H20ClF3NO4PS.1/4 H2O として計算値 C 45.57%, H 4.36%, N 2.95%.【０２８８】
＜実施例44＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブチルリン酸モノエステル
【０２８９】
【化８５】
0005188972.tif 000086
【０２９０】
実施例32の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, s), 1.72-1.85 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67-2.72 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.17-7.21 (3H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 7.3 Hz).
ESIMS(+) : 430 [M+H]+. 
元素分析 : 実測値  C 52.56%, H 5.79%, N 3.21%, C19H25ClNO4PS.1/4 H2O として計算値 C 52.53%, H 5.79%, N 3.21%.【０２９１】
＜実施例45＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０２９２】
【化８６】
0005188972.tif 000087
【０２９３】
実施例33の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz)：δ 1.17 (3H, s), 1.53-1.71 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.59-2.69 (2H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 414.12313 (C19H26ClNO5Pとして計算値 414.12371).
元素分析：実測値 C 54.87%, H 5.89%, N 3.27%, C19H25ClNO5Pとして計算値 C 55.14%, H 6.09%, N 3.38%.
旋光度：[α]D25 +7.93 (c 1.20, DMSO-1%TFA).【０２９４】
＜実施例46＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０２９５】
【化８７】
0005188972.tif 000088
【０２９６】
実施例34の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, s), 1.51-1.69 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63-2.80 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.0 , 4.9Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.0, 4.9Hz), 7.16-7.33 (7H, m).
ESIMS(+) : 444 [M+H] +. 
元素分析 : 実測値  C 53.87%, H 6.04%, N 3.11%, C20H27ClNO4PSとして計算値 C 54.11%, H 6.13%, N 3.16%.【０２９７】
＜実施例47＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０２９８】
【化８８】
0005188972.tif 000089
【０２９９】
実施例35の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, s), 1.51-1.67 (6H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.78 (1H, dd, J = 11.0, 4.9Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 4.9Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.33 (1H, t, J= 8.6Hz).
ESIMS(+) : 442 [M+H] +. 
元素分析 : 実測値  C 56.80%, H 6.40%, N 3.04%, C21H29ClNO5Pとして計算値 C 57.08%, H 6.61%, N 3.17%.
旋光度：[α]D25 +8.33 (c 0.90, DMSO-1%TFA).【０３００】
＜実施例48＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０３０１】
【化８９】
0005188972.tif 000090
【０３０２】
実施例36の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.17 (3H, s), 1.53-1.71 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J= 11, 4.9 Hz), 7.24(1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 450 [M+H]+. 
元素分析 : 実測値  C 47.64%, H 4.72%, N 3.07%, C18H22Cl2NO4PS として計算値 C 48.01%, H 4.92%, N 3.11%.
旋光度：[α]D27 +8.12 (c 0.55, DMSO-1%TFA).【０３０３】
＜実施例49＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０３０４】
【化９０】
0005188972.tif 000091
【０３０５】
実施例37の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.16 (3H, s), 1.54-1.66 (4H, m), 2.60 (2H, br s), 3.77 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52-7.66 (4H, m).
ESIMS (+) : 468 [M+H]+. 
元素分析 : 実測値  C 48.00%, H 4.59%, N 2.88%, C19H22F4NO4PS.1/2 H2O として計算値 C 47.90%, H 4.87%, N 2.94%.【０３０６】
＜実施例50＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンチルリン酸モノエステル
【０３０７】
【化９１】
0005188972.tif 000092
【０３０８】
実施例38の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.42-1.62 (6H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 3.81 (2H, d, J= 4.9 Hz), 7.34 (1H, dd,J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54-7.66 (3H, m).
FABMS (+) : 512 [M+H]+. 
元素分析 : 実測値  C 47.89%, H 4.94%, N 2.65, C21H26ClF3NO4PS.H2O として計算値 C 47.65%, H 5.33%, N 2.65%.【０３０９】
＜実施例51＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−ジフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
【０３１０】
【化９２】
0005188972.tif 000093
【０３１１】
実施例39の化合物を実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末して得た。
1H-NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ1.16 (3H, s), 1.50-1.71 (4H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J= 11.0, 4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J= 56, 1.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.56 (4H, m).
ESIMS (+) : 466 [M+H]+.
元素分析 : 実測値  C 48.51%, H 4.79%, N 2.93%, C19H23ClF2NO4PS.1/5 H2Oとして計算値 C 48.51%, H 5.02%, N 2.98%.
旋光度：[α]D27 +5.32 (c0.50, DMSO-1%TFA).【０３１２】
＜実施例52＞
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル【０３１３】
【化９３】
0005188972.tif 000094
【０３１４】
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンと２−メチルマロン酸ジエチルとをＷＯ０４０２６８１７号実施例152と同様な操作にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m),
7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] +.【０３１５】
＜実施例53＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸【０３１６】
【化９４】
0005188972.tif 000095
【０３１７】
実施例52の化合物（16.8 g）のエタノール（167 mL）溶液に水酸化カリウム（2.40 g）を加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、2 mol/L塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (11.2 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.【０３１８】
＜実施例54＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル【０３１９】
【化９５】
0005188972.tif 000096
【０３２０】
実施例53の化合物（15.8 g）のベンゼン（166 mL）溶液にジフェニルホスホリルアジド（7.86 mL）とトリエチルアミン（6.01 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を常温に戻してメタノール（20 mL）を20分かけて滴下し30分間加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド（3.58 g）を加え1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1）にて精製し、目的物 (15.6 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.【０３２１】
＜実施例55＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール【０３２２】
【化９６】
0005188972.tif 000097
【０３２３】
実施例54の化合物(15.6 g)のＴＨＦ(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(3.75 g)を加え、次いでエタノール(16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (12.9 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74 (3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J= 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.【０３２４】
＜実施例56＞
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール【０３２５】
【化９７】
0005188972.tif 000098
【０３２６】
実施例55の化合物(12.9 g)のＴＨＦ(60 mL)およびメタノール(120 mL)混合溶液に氷冷下にて5 mol/L 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を加え、86時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン( 279 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(9.13 g)を加えた。常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (13.0 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] +.【０３２７】
＜実施例57及び58＞
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例56の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ  278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]D25+15.08  (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例57）を、後溶出部分から[α]D26-13.91 (c 0.63, CHCl3)の無色油状物（実施例58）を得た。【０３２８】
＜実施例59＞
（＋）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンチルリン酸モノエステル
実施例57の化合物を実施例16と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例28と同様にしてリン酸エステルとしついで実施例40と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
FABMS (+) : 484 [M+H] +.
旋光度：[α]D25 +8.86 (c1.00, DMSO-1%TFA).
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０３２９】
＜実験例１＞  ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び400μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO-K1細胞（hS1P1受容体発現CHO-K1細胞、hS1P3受容体発現CHO-K1細胞及びhS1P4受容体発現CHO-K1細胞）を使用した。hS1P1及びhS1P3受容体発現CHO-K1細胞は7×104cells/wellで、hS1P4受容体発現CHO-K1細胞は×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（BD Falcon）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。ウェル内の培地を吸引除去し、Ca2+結合性蛍光指示薬としてCalcium Kit-Fluo3試薬（同仁化学研究所）に添付の試薬(Loading buffer)を添加し、37℃、5%CO2条件下で80分間培養した。培養後、PBSでウェルを洗浄し、Calcium Kit-Fluo3試薬に添付の試薬(Recording buffer)を添加し、37℃、5%CO2条件下で20分間培養した。マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光揄チ率（%）を算出した。これを
被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。なお10ｎmol/L＞EC50値≧1ｎmol/Lについては＋、１ｎmol/L＞EC50値については＋＋と表記し、表１に示した。【０３３０】
【表１】
0005188972.tif 000099
【０３３１】
以上の結果から本発明化合物はヒトS1P3受容体に作用が弱く、S1P1及びS1P4受容体に作用が強いことが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０３３２】
本発明は、新規なアミノリン酸エステル誘導体とその付加塩が優れたＳ１Ｐ受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。