(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化８２】
0005230613.tif 000092
〔式中、
Ｍは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレン；およびハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ５  １，１−シクロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであるか；または場合により、Ｍは単結合をあらわし；
Ｘは、酸素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ；（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ；ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ；ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２；（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ；および（Ｏ）Ｃ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）からなる群から選択されるメンバーであり；ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されており；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
シクロアルキル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、ヒドロキシである。〕。
【請求項２】
ＭがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚが、メチレン、１，１−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
ＭがＣＨ２であり；ＸがＯであり；ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｚが、メチレン、１，１−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され；Ｒ６がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＭがＣＨ２であり；ＸがＯであり；ＹがＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されたＣＨ２およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；Ｚが、メチレン、１，１−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され；Ｒ６がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
下式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化８３】
0005230613.tif 000093
〔式中、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍおよびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２からなる群から選択され、ｎが１〜３の整数であり、ｍが０〜２の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され得；
Ｒ１は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
シクロアルキル基またはシクロアルキル部分では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換される。〕。
【請求項８】
医薬的に許容される担体中に、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、またはアテローム性動脈硬化症薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬剤とを含む、組み合わせ医薬。
【請求項１０】
前記治療薬剤が、少なくとも１つの抗糖尿病剤である、請求項９に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１１】
前記抗糖尿病剤が、インスリン、スルホニルウレア、インスリン分泌向上剤、ビグアニド、スルホニルウレア／ビグアニドの組み合わせ、メグリチニド、チアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン／ビグアニドの組み合わせ、オキサジアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γ／δパンアゴニスト、レチノイドＸ受容体アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼ阻害剤、ピルベートデヒドロゲナーゼ阻害剤、イミダゾリン誘導体、肝臓グルコース新生阻害剤、Ｄ−キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、インクレチンミメティック、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、アミリン、アミリンアナログまたはアゴニスト、ａＰ２阻害剤、β−３アドレナリン作動受容体アゴニストおよびインスリン感受性エンハンサーからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、請求項１０に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
前記抗糖尿病剤が、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド（ｇｌｉｐｙｒｉｄｅ）、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、エクセナチド、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル、メタグリダセン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ソラベグロンおよびプラムリンチドからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、請求項１１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１３】
前記治療薬剤が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン放出刺激剤、食欲抑制剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、β−３アドレナリン作動受容体アゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、抗うつ剤／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログまたはレプチン受容体アゴニスト、ＮＰＹ受容体アンタゴニストまたは調整剤、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの抗肥満剤である、請求項９に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１４】
前記抗肥満剤が、リモナバン、オルリスタット、シブトラミン、トピラマート、ゾニサミド、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、ドプレキシンおよびアキソキンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、請求項１３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１５】
前記治療薬剤が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、低密度リポタンパク質受容体活性化剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸抑制薬、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの脂質低下／脂質調整剤である、請求項９に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１６】
前記脂質低下／脂質調整剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、エフルシマイブ、エルダシマイブ、レシミビド、リオチロニン、レボチロキシン、リラプラジブ、ダラプラジブ、エトモキシル、アシピモクスおよびトルセトラピブからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、請求項１５に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、１型糖尿病または２型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症を治療するための組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、治療的に有効量の、抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、またはアテローム性動脈硬化症薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬剤と同時または連続的に投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、単独で投与されるか、または抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、またはアテローム性動脈硬化症薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの他の治療薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病を治療するための組成物。
【請求項２０】
下式の化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化８５】
0005230613.tif 000094
〔式中、
Ｑは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基およびＣ２〜Ｃ５アルケニルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素であり；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
シクロアルキル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーである。〕。
【請求項２１】
化合物５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオールまたはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３，３’，４’，５’−テトラオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−フルオロ−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチルメチルカーボネート；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチルエチルカーボネート；５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチルイソプロピルカーボネート；および５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル３，３−ジメチルブタノエートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
医薬的に許容される担体中に請求項２１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
医薬的に許容される担体中に請求項２２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項２１または２２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、１型糖尿病または２型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、またはアテローム性動脈硬化症を治療するための組成物。
【請求項２６】
１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ異性体である、請求項２１または２２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年５月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／８０８，１６６号、２００７年１月２６日に出願された同第６０／８９７，６５０号の利益を主張し、これらの出願の開示を、本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（政府の援助による研究および開発の下でなされた発明に対する権利の陳述）
適用なし
（発明の背景）
世界保健機関によれば、世界中で約１億５０００万人が糖尿病を患っている。糖尿病の主要な２種類の形態は、肝臓がインスリンを産生できなくなる１型糖尿病と、身体が産生したインスリンに適切に応答できなくなる（インスリン耐性）２型糖尿病である。全糖尿病症例の約９０％を占める２型糖尿病が、はるかに一般的である。両者の糖尿病では、インスリン作動またはインスリンに対する適切な応答が失われる結果、血清グルコース濃度が高くなる（高血糖）。糖尿病に関連する重篤な合併症には、網膜症（視力障害または失明をひき起す）、心疾患、ネフロパシー、ニューロパチー、潰瘍および糖尿病性足疾患が挙げられる。
【０００３】
１型糖尿病の個体は、現時点ではインスリン療法を必要とする。多くの場合、２型糖尿病は、食事および運動で管理することができるが、薬物による治療行為も頻繁に必要とされる。インスリン以外にも、２型糖尿病患者の約３分の１が、現時点で抗糖尿病治療を必要とする。抗糖尿病治療としては、ビグアニド（肝臓でのグルコース産生量を減らし、インスリン感受性を上げる）、スルホニルウレアおよびメグリチニド（インスリン産生を刺激する）、α−グルコシダーゼ阻害剤（デンプン吸収を遅らせ、グルコース産生を遅らせる）およびチアゾリジンジオン（インスリン感度を高める）が挙げられる。これらの医薬は、組み合わせて使用されることが多く、それでもなお十分な血糖コントロールができないこともあり、または望ましくない副作用が生じてしまうことがある。このような副作用としては、乳酸アシドーシス（ビグアニド）、低血糖（スルホニルウレア）および浮腫および体重増加（チアゾリジンジオン）が挙げられる。それゆえに、改良された血糖コントロールを提供し、上述の副作用のない新規抗糖尿病剤がきわめて望ましい。
【０００４】
糖尿病および関連する障害を治療するのに有望な標的の１つは、腎臓のグルコース輸送系である。細胞内グルコース輸送は、促進的な（「受動的な」）ブドウ糖輸送担体（ＧＬＵＴ）またはナトリウム依存性（「活性な」）グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）のいずれかによって行われる。ＳＧＬＴ１は、大部分は腸の刷子縁で見出され、一方、ＳＧＬＴ２は、腎近位尿細管に局在化しており、腎臓によるグルコース再取り込みの大部分を担っていることが報告されている。近年の研究では、腎臓のＳＧＬＴの阻害が、尿に分泌するグルコースの量を増やすことにより、高血糖を治療する有用なアプローチである可能性が示唆されている（非特許文献１；非特許文献２）。この治療アプローチの可能性は、ＳＧＬＴ２遺伝子中の変異によって、家族性腎性糖尿の場合には、正常な血清グルコース濃度で、一般的な腎機能障害または他の疾患を起こさず、尿へのグルコース分泌を特徴とする明らかに良性の症候群が生じるという近年の発見によってさらに支持されている（非特許文献３）。したがって、ＳＧＬＴ（特にＳＧＬＴ２）を阻害する化合物は、抗糖尿病薬物として使用するのに有望な候補物質である。ＳＧＬＴを阻害するのに有用なものとして以前に記載されている化合物としては、スピロケタール配糖体誘導体（特許文献１に記載）、Ｃ−配糖体誘導体（例えば、特許文献２、ＵＳ２００５０２０９１６６、ＵＳ２００５０２３３９８８、ＷＯ２００５０８５２３７、ＵＳ７０９４７６３、ＵＳ２００６０１２２１２６およびＷＯ２００６１０８８４２に記載）、Ｏ−配糖体誘導体（例えば、特許文献３、ＵＳ２００５０１８７１６８、ＵＳ２００６０１６６８９９、ＵＳ２００６０２３４９５４およびＵＳ２００６０２４７１７９に記載）、シクロヘキサン誘導体（例えば、ＷＯ２００６０１１４６９に記載）およびチオ−グルコピラノシド誘導体（例えば、ＵＳ２００５０２０９３０９およびＷＯ２００６０７３１９７に記載）が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６０８０４２１号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６４１４１２６号明細書
【特許文献３】米国特許第６６８３０５６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｒａｋａｗａ  Ｋら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３２：５７８−８６，２００１
【非特許文献２】Ｏｋｕ  Ａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４８：１７９４−１８００，１９９９
【非特許文献３】Ｓａｎｔｅｒ  Ｒら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １４：２８７３−８２，２００３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の簡単な概略）
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明はさらに、医薬組成物、上述の化合物の調製方法、合成中間体の調製方法、および上述の化合物を、ＳＧＬＴ阻害によって影響を受ける疾患および状態を治療するために、独立して、または他の治療薬剤と組み合わせて使用する方法も提供する。
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化８２】
0005230613.tif 000002
〔式中、
ＭおよびＸは、それぞれ独立して、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレン；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ５  １，１−シクロアルキレン；およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたＮＨからなる群から選択されるか；または場合により、Ｍは独立して単結合をあらわし；
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ；（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ；ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ；ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２；（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ；（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ；（ＣＨ２）ｍＳＯ２；ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ；および（Ｏ）Ｃ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）からなる群から選択されるメンバーであり；ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されており；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはＲ１およびＲ２がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ１およびＲ２が、場合により結合し、Ｒ１とＲ２とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ３およびＲ４が、場合により結合し、Ｒ３とＲ４とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーであり；
ＭおよびＸが両方とも酸素であり、Ｙが（ＣＨ２）ｎである場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれヒドロキシであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１はスピロ炭素に対して相対的にパラの位置にあるハロである。〕。
（項目２）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＭがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｚが、メチレン、１，１−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１つがヒドロキシである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも２つがヒドロキシである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ＭがＯであり；ＸがＯであり；ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり；Ｚが、メチレン、１，１−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも２つがヒドロキシである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
ＭがＣＨ２であり；ＸがＯであり；ＹがＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで場合により置換されたＣＨ２およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；Ｚが、メチレン、１，１−シクロプロピレン、メチルメチレン、フルオロメチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレンおよびフルオロメチルメチレンからなる群から選択され；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも２つがヒドロキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
下式を有する化合物：
【化８３】
0005230613.tif 000003
〔式中、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍおよびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２からなる群から選択され、ｎが１〜３の整数であり、ｍが０〜２の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され得；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、
シクロアルキル基またはシクロアルキル部分では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換される。〕。
（項目１１）
医薬的に許容される担体中に、項目１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物と、抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの治療薬剤とを含む、組み合わせ医薬。
（項目１３）
前記治療薬剤が、少なくとも１つの抗糖尿病剤である、項目１２に記載の組み合わせ医薬。
（項目１４）
前記抗糖尿病剤が、インスリン、スルホニルウレア、インスリン分泌向上剤、ビグアニド、スルホニルウレア／ビグアニドの組み合わせ、メグリチニド、チアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン／ビグアニドの組み合わせ、オキサジアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γ／δパンアゴニスト、レチノイドＸ受容体アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼ阻害剤、ピルベートデヒドロゲナーゼ阻害剤、イミダゾリン誘導体、肝臓グルコース新生阻害剤、Ｄ−キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、インクレチンミメティック、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、アミリン、アミリンアナログまたはアゴニスト、ａＰ２阻害剤、β−３アドレナリン作動受容体アゴニストおよびインスリン感受性エンハンサーからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、項目１３に記載の組み合わせ医薬。
（項目１５）
前記抗糖尿病剤が、インスリン、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド（ｇｌｉｐｙｒｉｄｅ）、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、エクセナチド、ムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル、メタグリダセン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ソラベグロンおよびプラムリンチドからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、項目１４に記載の組み合わせ医薬。
（項目１６）
前記治療薬剤が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン放出刺激剤、食欲抑制剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、β−３アドレナリン作動受容体アゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、抗うつ剤／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログまたはレプチン受容体アゴニスト、ＮＰＹ受容体アンタゴニストまたは調整剤、毛様体神経栄養因子、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストおよびメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの抗肥満剤である、項目１２に記載の組み合わせ医薬。
（項目１７）
前記抗肥満剤が、リモナバン、オルリスタット、シブトラミン、トピラマート、ゾニサミド、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、ドプレキシンおよびアキソキンからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、項目１６に記載の組み合わせ医薬。
（項目１８）
前記治療薬剤が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、低密度リポタンパク質受容体活性化剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸抑制薬、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの脂質低下／脂質調整剤である、項目１２に記載の組み合わせ医薬。
（項目１９）
前記脂質低下／脂質調整剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、エフルシマイブ、エルダシマイブ、レシミビド、リオチロニン、レボチロキシン、リラプラジブ、ダラプラジブ、エトモキシル、アシピモクスおよびトルセトラピブからなる群から選択される少なくとも１つの薬剤である、項目１８に記載の組み合わせ医薬。
（項目２０）
有効量の項目１に記載の化合物を、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、１型糖尿病または２型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連する疾患を治療する方法。
（項目２１）
治療的に有効量の、抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬剤を同時または連続的に投与する工程をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
治療的に有効量の項目１に記載の化合物を、単独で投与するか、または抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの他の治療薬剤と組み合わせて投与する工程を含む、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病を治療する方法。
（項目２３）
下式の化合物：
【化８４】
0005230613.tif 000004
〔式中、
Ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレン；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ５  １，１−シクロアルキレン；およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたＮＨからなる群から選択され；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはＲ１およびＲ２がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ１およびＲ２が、場合により結合し、Ｒ１とＲ２とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されているか、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得、または
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ３およびＲ４が、場合により結合し、Ｒ３とＲ４とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕。
（項目２４）
下式の化合物：
【化８５】
0005230613.tif 000005
〔式中、
Ｑは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基およびＣ２〜Ｃ５アルケニルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレン；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ５  １，１−シクロアルキレン；およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたＮＨからなる群から選択され；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはＲ１およびＲ２がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ１およびＲ２が、場合により結合し、Ｒ１とＲ２とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されているか、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ３およびＲ４が、場合により結合し、Ｒ３とＲ４とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕。
（項目２５）
（ａ）式ＩＩＩａのハロアリール中間体
【化８６】
0005230613.tif 000006
〔式中、
Ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはＲ１およびＲ２がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ１およびＲ２が、場合により結合し、Ｒ１とＲ２とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得るか、または
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ３およびＲ４が、場合により結合し、Ｒ３とＲ４とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成し、これは、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換され得、ブタジエニレン架橋の場合、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーであり、アルキル基またはアルキル部分は、フッ素で一置換または多置換され得；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルからなる群から選択されるメンバーである。〕
と、下式を有する化合物
【化８７】
0005230613.tif 000007
〔式中、
Ｘは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレン；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ５  １，１−シクロアルキレン；およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたＮＨからなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノからなる群から選択されるメンバーであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されている。〕
とを、式ＩＩの化合物
【化８８】
0005230613.tif 000008
〔式中、基は上に提供された意味を有する。〕
を生成するのに十分な条件下で接触させる工程を含む、項目１に記載の化合物を調製する方法。
（項目２６）
化合物５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオールまたはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
（項目２７）
５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（メトキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；（５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチルアセテート；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；Ｎ−（（５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル）アセトアミド；および（５−クロロ−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６−イル）（４−エチルフェニル）メタノンからなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
（項目２８）
５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３，３’，４’，５’−テトラオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール；５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−フルオロ−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオールおよび５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
（項目２９）
医薬的に許容される担体中に項目２７に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目３０）
医薬的に許容される担体中に項目２８に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目３１）
有効量の項目２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物を、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む、１型糖尿病または２型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連する疾患を治療する方法。
（項目３２）
下式を有する化合物：
【化８９】
0005230613.tif 000009
〔式中、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍおよびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２からなる群から選択され、ｎが１〜３の整数であり、ｍが０〜２の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換され；
Ｒ１はハロであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、シクロアルキル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換される。〕。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の化合物を調製するための、スキームＩパートＡの一般的な合成方法である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の化合物を調製するための、スキームＩパートＢの一般的な合成方法である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、本発明の化合物を調製するための、スキームＩパートＣの一般的な合成方法である。
【図２】図２は、本発明の化合物を調製するための、スキームＩＩの一般的な合成方法である。
【図３】図３は、本発明の化合物を調製するための、スキームＩＩＩの一般的な合成方法である。
【図４】図４は、本発明の化合物を調製するための、スキームＩＶの一般的な合成方法である。
【図５】図５は、本発明の化合物を調製するための、スキームＶの一般的な合成方法である。
【図６】図６は、本発明の化合物を調製するための、スキームＶＩの一般的な合成方法である。
【図７】図７は、本発明の化合物を調製するための、スキームＶＩＩの一般的な合成方法である。
【図８】図８は、本発明の化合物を調製するための、スキームＶＩＩＩの一般的な合成方法である。
【図９】図９は、本発明の化合物を調製するための、スキームＩＸの一般的な合成方法である。
【図１０】図１０は、本発明の化合物を調製するための、スキームＸの一般的な合成方法である。
【図１１】図１１は、本発明の化合物を調製するための、スキームＸＩの一般的な合成方法である。
【図１２】図１２は、本発明の化合物を調製するための、スキームＸＩＩの一般的な合成方法である。
【図１３】図１３は、本発明の化合物を調製するための、スキームＸＩＩＩの一般的な合成方法である。
【図１４】図１４は、本発明の化合物Ｇを合成するための手順の概要である。
【図１５】図１５は、本発明の化合物Ｋを合成するための手順の概要である。
【図１６】図１６は、本発明の化合物ＡＶを合成するための手順の概要である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（定義）
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される一価のハロゲン基またはハロゲン原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００１０】
本明細書で使用される場合、用語「適切な置換基」は、化学的および医薬的に許容される基（すなわち、本発明の化合物の調製を顕著に妨害しないか、または本発明の化合物の有効性を打ち消さない部分）を意味する。このような適切な置換基は、通常、当業者によって選択されてもよい。適切な置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選択されてもよい。適切な置換基として上に列挙した基は、適切な置換基を場合により置換されることができない場合を除き、以下に定義されるとおりである。
【００１１】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、「アルキル」は、単独または組み合わせて、指定された数の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。この基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい。アルキル基の具体例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルなどが挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルケニル」は、単独または組み合わせて、指定された数の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを有する一価の脂肪族炭化水素基を指す。この基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、Ｅ形態またはＺ形態であってもよく、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい。アルケニル基の具体例としては、限定されないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。好ましいアルケニル基としては、ビニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルキレン」および「アルケニレン」は、それぞれ上に定義されるようなアルキル基またはアルケニル基から水素原子を取り除くことによって生成する二価の炭化水素基を指す。
【００１４】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルキニル」は、単独または組み合わせて、指定された数の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを有する一価の脂肪族炭化水素基を指す。この基は、直鎖または分枝鎖であってもよく、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい。アルキニル基の具体例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。好ましいアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせて、３個以上の炭素が炭素環を形成し、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい、一価の脂環式飽和炭化水素基を指す。シクロアルキル基の具体例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「シクロアルケニル」は、単独または組み合わせて、３個以上の炭素が炭素環を形成し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい、一価の脂環式炭化水素基を指す。シクロアルケニル基の具体例としては、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アリール」は、単独または組み合わせて、６〜１０個の炭素原子が炭素環を形成し、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい、一価の芳香族炭化水素基を指す。アリール基の具体例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。好ましいアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される同一または異なる適切な置換基によって場合により一置換または二置換された、フェニルおよびナフチルである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または組み合わせて、環内の１個以上の炭素が、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子と交換された、上に定義されるようなシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせて、２〜９個の炭素と、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子とで５〜１０員環の単環または縮合二環を形成し、特定の場合、場合により、上に定義される１個〜３個の適切な置換基で置換されてもよい、一価の芳香族ヘテロ環基を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、限定されないが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。５員環または６員環の単環ヘテロアリール環としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環ヘテロアリール環としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリルなどが挙げられる。好ましい任意の適切な置換基としては、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個または２個の同一または異なる置換基が挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、単独または組み合わせて、アルキル−Ｏ−の形態の脂肪族基を指し、アルキルは上に定義されるとおりである。アルコキシ基の具体例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどが挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された、上述のアルキル基を指す。ハロアルキル基の具体例としては、限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換された、上述のアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の具体例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アラルキル」は、上述のアリール基で置換された、上述の１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ヘテロアラルキル」は、上述のヘテロアリール基で置換された、上述の１〜６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アラルコキシ」は、上述のアリール基で置換された、上述の１〜６個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ヘテロアラルコキシ」は、上述のヘテロアリール基で置換された、上述の１〜６個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）の形態の一価の基を指し、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり、用語は上に定義されるとおりである。
【００２８】
本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ」および「ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ」は、単独または組み合わせて、それぞれＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の基で置換されたアミノ基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」および「治療」は、この用語が適用される疾患または状態、またはこのような疾患または状態の１つ以上の症状の発症を遅らせ、進行を遅らせるかまたは逆行させるか、または軽減または予防することを指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「投与する」は、被検体に対する経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、経鼻投与または皮下投与、または徐放性デバイス（例えば、小型浸透ポンプ）の移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、経口、経鼻、経膣、直腸または経皮）を含む任意の経路によって行われる。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、細動脈投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、脳室内投与および頭蓋内投与が挙げられる。他の送達態様としては、限定されないが、リポソーム処方物、静脈内吸入、経皮パッチなどの使用が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、投与後に、ｉｎ  ｖｉｖｏでいくつかの化学プロセスまたは生理学的プロセスを経て生物活性化合物を放出する前駆体化合物を指す（例えば、生理ｐＨに到達するか、または酵素作用によって、プロドラッグが生物活性化合物に変換される）。
【００３２】
用語「放出制御」、「徐放性放出」、「長期放出」および「時限放出」は、薬物の放出が即時ではなく、経口投与によって薬物が吸収プールにすぐに放出されない任意の薬物を含有する処方物（すなわち「放出制御」処方物）を相互交換可能に指す。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）に定義されるような、「非即時放出」と相互交換可能に使用される。この文献に記載されているように、即時放出および非即時放出は、以下の式を参照して速度論的に定義することができる。
【００３３】
【化１】
0005230613.tif 000010
「吸収プール」は、特定の吸収部位に投与された薬物溶液をあらわし、ｋｒ、ｋａおよびｋｅは、それぞれ、（１）薬物が処方物から放出し、（２）吸収され、（３）排泄される際の一次速度定数である。即時放出性の投薬形態の場合、薬物放出の速度定数ｋｒは、吸収定数ｋａよりもかなり大きい。放出制御性の処方物の場合、その反対が成り立ち（すなわち、ｋｒ＜＜ｋａ）、投薬形態からの薬物放出速度は、薬物を標的領域に送達する場合の律速段階である。
【００３４】
用語「持続性放出」および「長期放出」は、慣用的な意味で使用され、薬物を長時間（例えば、１２時間以上）かけて徐々に放出する薬物処方物を指し、好ましくは、必須ではないが、長時間にわたって薬物の血中濃度が実質的に一定となる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「遅延放出」は、胃をそのまま通り抜け、小腸で溶解する医薬製剤を指す。
【００３６】
（概略）
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ（好ましくはＳＧＬＴ２）に対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明の化合物の中には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に対する阻害効果を有するものもある。ＳＧＬＴを阻害する能力のために、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ活性（特にＳＧＬＴ２活性）の阻害によって影響を受けるあらゆる状態および疾患の治療および／または予防に適している。したがって、本発明の化合物は、特に、代謝性障害（限定されないが、１型糖尿病および２型糖尿病が挙げられる）、高血糖、糖尿病合併症（例えば、網膜症、ネフロパシー［例えば、進行性腎疾患］、ニューロパチー、潰瘍、小血管障害および大血管障害、および糖尿病性足疾患）、インスリン耐性、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を含む疾患および状態の予防および治療に適している。
【００３７】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも提供する。
【００３８】
本発明はさらに、医薬的に許容される担体中に、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、本発明の化合物を調製するための合成中間体およびプロセスを提供する。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物を、ＳＧＬＴ阻害によって影響を受け得る疾患および状態を治療するために、独立して、または他の治療薬剤と組み合わせて使用する方法も提供する。
【００４１】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響を受け得る疾患および状態を治療する医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法も提供する。
【００４２】
（詳細な実施形態）
（化合物および調製方法）
１つの局面では、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
【化２】
0005230613.tif 000011
〔式中、
ＭおよびＸは、それぞれ独立して、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレン；ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたＣ３〜Ｃ５  １，１−シクロアルキレン；およびＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルから独立して選択される置換基で場合により置換されたＮＨをあらわすか；または、Ｍは独立して単結合をあらわし；
Ｙは、（ＣＨ２）ｎ；（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ；ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ；ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２；（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍ；（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｍ；（ＣＨ２）ｍＳＯ２；ＳＯ２（ＣＨ２）ｍまたは（Ｏ）Ｃ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）をあらわし；ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、各水素は独立して、場合により、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と交換されていてもよく；
Ｚは、酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；およびハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンをあらわし；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、場合により、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロをあらわし、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されているか、
またはＲ１およびＲ２がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ１およびＲ２が、結合し、Ｒ１とＲ２とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成していてもよく、これは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されており、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換されていてもよく、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｎ原子と交換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ１０）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキリデンメチル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、場合により、部分的または完全にフッ素化されており、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており、
Ｎ−ヘテロシクロアルキル基では、メチレン基は、場合により、ＣＯまたはＳＯ２と交換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシをあらわし、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されていてもよく、または
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２個の隣接したＣ原子に結合している場合には、Ｒ３およびＲ４が、結合し、Ｒ３とＲ４とで、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ３〜Ｃ５アルケニレン架橋またはブタジエニレン架橋を形成してもよく、これは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲａによって互いに独立して交換されており、１個または２個のメチレン基が、Ｎ原子と交換されていてもよく；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルオキシをあらわし、アルキル基またはアルキル部分は、場合により、フッ素で一置換または多置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびシアノをあらわし；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される同一または異なる置換基で一置換または二置換されていてもよく、
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、ＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されており；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルボニルを示す。
【００４４】
上で使用される形式および本明細書中以下で使用される形式は、フェニル基の置換基の結合が、フェニル環の中央付近まで伸びるように示されている場合には、他に言及されない限り、この置換基が、フェニル基の水素原子を有する任意の位置に結合していてもよいことを示す。
【００４５】
本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性体および立体異性体を、混合物または純粋な形態または実質的に純粋な形態のいずれかで含む。本発明の化合物は、炭素原子上に不斉中心を有していてもよく、それゆえに、式Ｉの化合物は、ジアステレオマー形態またはエナンチオマー形態またはこれらの混合物の形態で存在してもよい。あらゆる構造異性体（例えば、ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体）およびあらゆる光学異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、このような異性体のラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物、および溶媒和物、水和物、同形体、多形体および互変異性体も、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはラセミ体混合物を出発物質として用いて調製することができる。さらに、ジアステレオマー生成物およびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分画結晶化または当業者に既知の他の方法によって分割することができる。
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも提供する。本発明の化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、配糖体、エーテル、アセタールおよびケタールが挙げられる。プロドラッグエステルおよびカーボネートは、例えば、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシル基と、アルキル、アルコキシまたはアリールで置換されたアシル化剤とを、当業者に既知の方法を用いて反応させ、メチルカーボネート、アセテート、ベンゾエート、ピバレートなどを得ることによって生成してもよい。本発明の化合物のプロドラッグエステルの具体例としては、限定されないが、カルボキシル部分を有し、遊離水素が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイルオキシ）−エチル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルで交換された式Ｉの化合物が挙げられる。オリゴペプチドの改変および生分解性ポリマー誘導体（例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７，１９９５に記載されるもの）は、本発明の範囲内である。適切なプロドラッグを選択する方法および調製する方法は、例えば、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９７５；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｅｄｗａｒｄ  Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００４７】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグも提供する。本発明の塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するための試薬として使用可能な酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（１，１’−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩）を形成するものである。本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩基付加塩を調製するための試薬として使用可能な塩基は、限定されないが、薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム、リチウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム塩または水溶性アミン付加塩（Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）塩）、および低級アルカノールアンモニウムおよび医薬的に許容される有機アミンの他の塩基性塩（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、デヒドロアビエチルアミン、リジンおよびグアニジン）から誘導されるものを含む非毒性の塩基塩を形成するものである。
【００４８】
本発明は、１個以上の原子が、特定の原子数または質量数を有する１個以上の原子と交換した式Ｉの同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。式Ｉの同位体標識された化合物およびそのプロドラッグ、および同位体標識された式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグも、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物は、化合物およびそのプロドラッグおよび代謝物の組織分布アッセイで有用であり、このようなアッセイで好ましい同位体としては、３Ｈおよび１４Ｃが挙げられる。それに加え、特定の環境では、より重い同位体（例えば重水素（２Ｈ））を有する置換基は、代謝安定性を向上させることがあり、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬要求量の低下のような治療利点を与える。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に換えることによって、本明細書に記載の方法によって調製することができる。
【００４９】
好ましい実施形態では、Ｘは、酸素または硫黄をあらわす。特に好ましい実施形態では、Ｘは酸素をあらわす。
【００５０】
特定の好ましい実施形態では、Ｍは、酸素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンをあらわす。他の好ましい実施形態では、Ｍは単結合をあらわす。特に好ましい実施形態では、Ｍは、酸素、メチレンまたは単結合をあらわす。
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２をあらわし、ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換されてもよい。特に好ましい実施形態では、Ｙは（ＣＨ２）ｎをあらわし、ｎは１〜３の整数である。
【００５２】
好ましい実施形態では、Ｚは、酸素、硫黄、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されたメチレンをあらわす。特に好ましい実施形態では、Ｚはメチレンをあらわす。
【００５３】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし、アルキルおよびシクロアルキルの基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよい。特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルをあらわす。
【００５４】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルオキシをあらわす。特に好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素またはハロをあらわす。
【００５５】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし、アルキルおよびシクロアルキルの基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、シクロアルキル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されている。特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシをあらわし、アルキルおよびシクロアルキルの基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、シクロアルキル基では、メチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって交換されている。
【００５６】
好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシをあらわす。特に好ましい実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシまたはハロをあらわす。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、アリールオキシまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシをあらわし、アルキルおよびシクロアルキルの基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよい。特に好ましい実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれヒドロキシをあらわす。
【００５８】
上述のように、式ＩＡおよびＩＢは、さらに他の好ましい実施形態をあらわす。１つの群では、化合物は、式ＩＡによってあらわされる。
【００５９】
【化３】
0005230613.tif 000012
式中、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２をあらわし、ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換されてもよく；Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし、シクロアルキル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されている。
【００６０】
式Ｉでは、ＭおよびＸが両方とも酸素である場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１はスピロ炭素に対して相対的にパラの位置にあるハロである化合物は、驚くべきことに、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である対応する化合物よりも、ＳＧＬＴ２の顕著に強力な阻害剤である（以下の実施例５２、表２を参照）。したがって、式ＩＢの化合物が特に好ましい。
【００６１】
【化４】
0005230613.tif 000013
式中、Ｙは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２をあらわし、ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、水素はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される置換基と場合により交換されてもよく；Ｒ１はハロをあらわし；Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロをあらわし、シクロアルキル基では、１個または２個のメチレン基が、場合により、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して交換されている。
【００６２】
別の局面では、本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび／または同位体標識された化合物を含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールの基または部分は、場合により、上に定義されるような１〜３個の適切な置換基で置換されている。
【００６３】
他の局面では、本発明は、以下に示す中間体ならびに式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグを調製するのに有用な中間体およびプロセスを提供する。
【００６４】
したがって、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｂを有する化合物を提供する。
【００６５】
【化５】
0005230613.tif 000014
式中、Ｑは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基およびＣ２〜Ｃ５アルケニルから選択され；Ｐは水素またはヒドロキシ保護基である。残りの基であるＸ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式Ｉについて上に提供された意味を有する。同様に、式Ｉに関して好ましい基は、式ＩＩでも同様に好ましい。
【００６６】
式ＩＩａの中間体化合物を調製する方法は、
（ａ）式ＩＩＩａのハロアリール中間体
【００６７】
【化６】
0005230613.tif 000015
〔式中、Ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；残りの基は、式Ｉについて上に提供される意味を有する〕
と、下式を有する化合物
【００６８】
【化７】
0005230613.tif 000016
〔式中、Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式Ｉについて提供される意味を有する〕とを、式ＩＩａの化合物
【００６９】
【化８】
0005230613.tif 000017
〔式中、基は上に提供された意味を有する。〕
を生成するのに十分な条件下で接触させる工程を含む。式ＩＩａの化合物を式Ｉの化合物に変換するさらなる工程を、以下のスキームおよび実施例に記載する。
【００７０】
同様の様式で、本発明は、図９のスキームＩＸ（６２から６３への変換）および図１０のスキームＸ（６３から６６への変換）で概説される合成プロトコルに基づき、式ＩＩｂの化合物を調製する方法を提供する。式ＩＩｂの化合物を式Ｉの化合物に変換するさらなる工程も、添付のスキームに記載しており、本発明の別の局面を構成する。
【００７１】
このようなプロセスは、スキームＩ〜ＸＩＩＩに示される以下の一般的な調製方法で概説され、さらに詳細な特定の実施例は、操作例を記載した実験章で以下に示す。以下に記載する一般的な調製方法にしたがって、または改変法または代替法を利用して、本発明の化合物を、当業者に既知の化学反応および手順を用いて容易に調製することができる。他に特定されない限り、以下に記載する一般的な方法で基を示す変数（例えば、Ｒ基）は、本明細書で上に定義した意味を有する。
【００７２】
当業者は、それぞれ記載された官能基を有する本発明の化合物が、一般的に、以下に列挙した一般的な方法をわずかに改変して調製されることを理解する。それぞれの方法の範囲内で、反応条件に適した官能基を使用する。特定の反応を妨害する可能性のある官能基は、必要な場合には、保護された形態であらわされ、このような保護基の除去は、当業者に周知の方法によって適切な段階で終了する。
【００７３】
特定の場合では、本発明の化合物は、存在する官能基の化学反応（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）、変換、交換などによって、本発明の他の化合物から調製することができる。このような化学反応の例としては、限定されないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水が挙げられる。このような変換は、ある場合には、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）（本明細書に参考として組み込まれる）に開示された方法による、保護基の使用を必要とすることがある。このような方法は、所望の化合物を合成した後に開始されるか、または当業者には容易に明らかな、合成経路の別の箇所で開始される。
【００７４】
別の局面では、本発明は、以下に記載される一般的な調製方法または当業者に既知の他のプロセスにしたがって、式Ｉの化合物、およびその医薬的に許容される塩およびプロドラッグを調製するのに有用な合成中間体を提供する。
【００７５】
本開示中で、以下の省略語および頭字語が使用される場合、以下の意味を有する：１８−クラウン−６、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン；ＡｇＯＴｆ、トリフルオロメタンスルホン酸銀（銀トリフラート）；ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ブチルリチウム；ｓ−ＢｕＬｉ、ｓ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＬｉ、ｔ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＫ、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド；ＣＤ３ＯＤ、メタノール−ｄ４；ＣＤＣｌ３、クロロホルム−ｄ；ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；ＤＡＳＴ、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄；ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ、エチル；Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ（またはＡｃＯＥｔ）、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ｈ、時間；Ｈ２、水素ガス；ＨＡＴＵ、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ、塩酸；１Ｈ  ＮＭＲ、プロトン核磁気共鳴；Ｈ２ＳＯ４、硫酸；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；ＫＯＨ、水酸化カリウム；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー−質量分析；Ｍｅ、メチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＭＯＭＣｌ、メトキシメチルクロリド；ＭＯＭＯ、メトキシメトキシ；ＭＳ  ＥＳＩ、エレクトロスプレーオン化を用いた質量分析；ＭｓＯＨ、メタンスルホン酸；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３、炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＢＳ、Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ、Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＨ３、アンモニア；ＮＩＳ、Ｎ−ヨードスクシンイミド；Ｐｄ／Ｃ、パラジウム／炭素；ＰＤＣ、二クロム酸ピリジニウム；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｒｆ、保持因子；ＳｎＣｌ２、塩化スズ（ＩＩ）；ＴＢＡＦ、テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＡＩ、テトラブチルアンモニウムヨージド；ＴＢＤＭＳ、ｔ−ブチルジメチルシリル；Ｔｆ２Ｏ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ、トリメチルシリル；ＴＭＳＣＮ、トリメチルシリルシアニド；ＴｓＯＨ、トルエンスルホン酸。
【００７６】
（スキームＩの一般的な合成方法）
本発明の式１８の化合物は、スキームＩのパートＡ〜Ｃ（図１Ａ〜１Ｃ）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
【００７７】
スキームＩのパートＡ（図１Ａ）に示されるように、酸１（市販されているか、または当業者に既知の簡便な方法によって調製）を、アシル化剤（例えば、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３など）によって酸塩化物２に変換する。中間体２を、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３）によって促進される条件で置換ベンゼン３と反応させ、ケトン４を得る。ケトン４をハロゲン化試薬（例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳ）でハロゲン化し、次いで、ベンジルハロゲンをカルボン酸塩（例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、安息香酸ナトリウム塩または安息香酸カリウム塩など）と交換し、中間体５を得る。
【００７８】
あるいは、酸１を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでハロゲン化し、次いで、カルボン酸塩（例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、安息香酸ナトリウム塩または安息香酸カリウム塩など）と反応させて、中間体７を得てもよい。中間体５は、置換ベンゼン３を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化条件で中間体８で処理することによって得ることができる。中間体８は、中間体７をアシル化剤（例えば、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３など）で処理することによって得られる。
【００７９】
あるいは、酸７を、Ｗｅｉｎｒｅｂのような中間体８ａに変換することができる。中間体５は、８ａを有機金属試薬１４で処理することによって得ることができる。
【００８０】
あるいは、中間体５は、塩化アシル１１を中間体１０で処理することによっても得ることができ、中間体１０は、置換トルエン９を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでハロゲン化し、生成物をカルボン酸塩（例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、安息香酸ナトリウム塩または安息香酸カリウム塩など）で処理することによって得られる。
【００８１】
中間体５のケトン基を、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡ）存在下、還元剤（例えばＥｔ３ＳｉＨ）を用いて選択的にメチレンに還元する。生成物を塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＭｅ）下で加水分解し、保護基（例えば、ＴＭＳまたはＴＢＤＭＳ）で保護することによって化合物６を得る。
【００８２】
中間体６は、アルコール１５を還元することによっても得ることができ、アルコール１５は、有機金属化合物１４およびアルデヒド１３の付加物である。アルデヒド１３は、置換トルエン９から出発し、ベンジルメチルをホルミル化、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳなどでハロゲン化し、得られた生成物をカルボン酸塩（例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、安息香酸ナトリウム塩または安息香酸カリウム塩など）で処理することによって、容易に調製することができる。
【００８３】
スキームＩのパートＢ（図ＩＢ）に示されるように、中間体５を、加水分解および保護によって５ａに変換することもできる。有機金属試薬（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはリチウム試薬）で処理することによって、中間体６ａ（Ｒ１０＝Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を得ることができる。中間体６ａを、ＤＡＳＴ試薬によって６ｃ（Ｒ１１＝Ｆ）に変換するか、または還元によって６ｂ（Ｒ１１＝Ｈ）に変換することができる。
【００８４】
スキームＩのパートＣ（図ＩＣ）に示されるように、６を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６を加え、中間体１７を得る。最後に、酸性条件（例えば、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨまたはＬｅｗｉｓ酸（例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ））下で保護基Ｐを脱保護し、環化し、本発明の化合物１８を得る。化合物１８を、アセチル化、再結晶および加水分解によってさらに精製することができる。
【００８５】
（スキームＩＩの一般的な合成方法）
本発明の式１８ａの化合物は、スキームＩＩ（図２）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
【００８６】
スキームＩＩに示されるように、６を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６ａを加え、中間体１７ａを得る。最後に、酸性条件（例えば、ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨまたはＬｅｗｉｓ酸（例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ））下で保護基Ｐを脱保護し、環化し、次いで保護基Ｐ１を脱保護し、本発明の化合物１８ａを得て、そのアセテート１９ａを再結晶してさらに精製し、１９ａを１８ａに戻すことができる。
【００８７】
（スキームＩＩＩの一般的な合成方法）
本発明の式１８の化合物は、スキームＩＩＩ（図３）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【００８８】
スキームＩＩＩに示されるように、中間体２０を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６を加え、中間体２１を得る。２１を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでハロゲン化し、対応する生成物を塩基で処理し、中間体２２を得る。中間体２４は、２２とスズ試薬２３とのＳｔｉｌｌｅカップリングによって得ることができる。最後に、２４（Ｒ６〜Ｒ９のうち１個が保護基を有している）を脱保護し、本発明の化合物１８を得る。
【００８９】
（スキームＩＶの一般的な合成方法）
本発明の式１８の化合物は、スキームＩＶ（図４）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【００９０】
スキームＩＶに示されるように、化合物２５を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６を加え、中間体２６を得る。２６を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでハロゲン化し、塩基で処理し、次いで、酸またはＬｅｗｉｓ酸で処理し、中間体２７を得る。中間体２７ａは、２７を、溶媒（例えばトルエン）中、（Ｂｕ３Ｓｎ）２および触媒（例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）で処理することによって得ることができる。中間体２４は、２７ａと２８とのＳｔｉｌｌｅカップリングによって得ることができる。最後に、２４（Ｒ６〜Ｒ９のうち１個が保護基を有している）を脱保護し、本発明の化合物１８を得る。
【００９１】
（スキームＶの一般的な合成方法）
本発明の式１８の化合物は、スキームＶ（図５）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【００９２】
スキームＶに示されるように、化合物２０を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでハロゲン化し、中間体２９を得る。２９をヒドロキシル化し、次いで保護し、中間体３０を得る。３０を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６を加え、中間体３１を得る。保護基Ｐを選択的に脱保護し、次いでＰｈ３Ｐ／ＣＢｒ４またはＣＣｌ４のような試薬を使用する条件下でヒドロキシルをハロゲンと交換し、中間体２２を得る。中間体２４は、２２と２３とのＳｔｉｌｌｅカップリングによって得ることができる。最後に、２４（Ｒ６〜Ｒ９のうち１個が保護基を有している）を脱保護し、本発明の化合物１８を得る。
【００９３】
（スキームＶＩの一般的な合成方法）
本発明の式１８ｂの化合物（Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲｂ（Ｒｂは、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルをあらわす）である）も、スキームＶＩ（図６）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【００９４】
スキームＶＩに示されるように、化合物３２を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６を加え、次いで、カップリング試薬で処理し、中間体３３を得る。あるいは、３３は、アミド３８を１６に付加することによっても調製することができる。３３を、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでハロゲン化し、中間体３４を得る。本発明の化合物１８ｂは、３４と試薬２３とをＳｔｉｌｌｅカップリングさせ、脱保護することによって得ることができる。あるいは、３４は、直接酸化またはヒドロキシル化してから酸化することによって３５に変換することができる。３５を有機金属試薬１４で処理し、中間体３６を得ることができる。最後に、本発明の化合物１８ｂは、３６を脱水し、脱保護することによって得ることができる。
【００９５】
（スキームＶＩＩの一般的な合成方法）
本発明の式４８の化合物（Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）および式Ｉで定義される他の化合物も、スキームＶＩＩ（図７）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
【００９６】
スキームＶＩＩに示されるように、酸３９（市販されているか、または標準的な文献の方法によって調製）を、アシル化剤（例えば、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３など）によって酸塩化物４０に変換する。酸塩化物４０を、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３）によって促進される条件で置換ベンゼン３と反応させ、ケトン４１を得る。中間体４１のケトン基を、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡ）存在下、還元剤（例えばＥｔ３ＳｉＨ）を用いて選択的にメチレンに還元する。４２を、適切な温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）中、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇ）で処理し、次いで、中間体１６を加え、中間体４３を得る。中間体４６は、酸またはＬｅｗｉｓ酸条件下、４３を４４ａで処理することによって得ることができる。あるいは、４６は、中間体４５を経由して調製することもできる。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応条件下、４６を環化して中間体４７を得て、これを脱保護し、本発明の化合物４８を得ることができる。
【００９７】
（スキームＶＩＩＩの一般的な合成方法）
本発明の式６０の化合物は、スキームＶＩＩＩ（図８）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【００９８】
スキームＶＩＩＩに示されるように、メソ−アミノ安息香酸４９をＮＢＳまたは他の試薬によってハロゲン化し、中間体５０を得て、次いで、標準的なエステル化手順（例えば、Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨまたはＳＯＣｌ２／ＭｅＯＨを用いて環流）を用いて、対応するエステル５１に変換する。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応条件を用いて、エステル５１を化合物５２に変換する。エステル５２を、ＣｒＯ３、Ｋ２ＣｒＯ４またはＫＭｎＯ４で酸化し、安息香酸５３を得る。アシル化剤（例えば、（ＣＯＣｌ）２またはＳＯＣｌ２）で処理した後、酸５３を、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、ＦｅＣｌ３またはＡｌＣｌ３）存在下、置換芳香族環３と反応させ、ジフェニルケトン５４を得る。ケトン５４を、Ｌｅｗｉｓ酸（例えばＴＦＡまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）触媒によって還元剤（例えばＥｔ３ＳｉＨ）で還元し、エステル５５を得る。エステル５５をさらに還元し、アルコール５６を得る。次いで、遊離アルコールをアルキルシリルまたはエーテルで保護し、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＯＫ）で処理し、次いで、保護されたラクトン１６と縮合させ、付加物５８を得る。ベンジルアルコールを脱保護し、得られた化合物を酸（例えば、ＴＦＡ、ＭｅＳＯ３ＨまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）で処理して中間体５９を得て、これを脱保護し、さらに誘導体化し、式６０の本発明の化合物を得る。
【００９９】
（スキームＩＸの一般的な合成方法）
本発明の式６５の化合物は、スキームＩＸ（図９）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【０１００】
スキームＩＸに示されるように、ベンジルアルコール５６をＳｗｅｒｎ条件下またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ条件下でアルデヒド６１に酸化するか、またはＰＤＣのような他の酸化剤でアルデヒド６１に酸化する。次いで、アルデヒド６１を、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨＷＥ反応または他のオレフィン化試薬（例えばＴｅｂｂｅ試薬）を用いて、対応するオレフィン６２に変換する。オレフィン６２を、活性化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＯＫ）で処理し、次いで、保護されたラクトン１６と縮合させ、付加物６３を得て、酸（例えば、ＴＦＡまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）存在下、還元剤（例えばＥｔ３ＳｉＨ）または有機金属求核試薬（例えばアリル−ＴＭＳ）と反応させる。得られたスピロ化合物６４を脱保護し、さらに誘導体化し、化合物６５を得る。
【０１０１】
（スキームＸの一般的な合成方法）
本発明の式６９ａおよび６９ｂの化合物も、スキームＸ（図１０）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【０１０２】
スキームＸに示されるように、中間体６３を、有機金属求核試薬（例えばアリル−ＴＭＳまたはビニル−ＭｇＢｒ）と反応させ、オレフィン６６を得て、これを閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒（例えばＧｒｕｂｂｓ試薬）で処理し、スピロオレフィン６７を得る。次いで、オレフィン６７を脱保護し、誘導体化し、生成物６９ａを得る。あるいは、オレフィン６７を水素化によって還元して生成物６８を得て、脱保護し、さらに誘導体化し、化合物６９ｂを得る。
【０１０３】
（スキームＸＩの一般的な合成方法）
本発明の式７３ａおよび７３ｂの化合物も、スキームＸＩ（図１１）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【０１０４】
スキームＸＩに示されるように、付加物５８を、有機金属求核試薬（例えばアリル−ＴＭＳ、ビニル−ＭｇＢｒまたはＴＭＳＣＮ）と反応させ、中間体７０を得て、これを脱保護し、遊離アルコール７１を得る。次いで、得られたベンジルアルコール７１を、塩基（例えば、ＮａＯＭｅまたはｔ−ＢｕＯＫ）で処理し、脱保護し、スピロ化合物７３ａを得る。あるいは、アルコール７１を酸化し、酸７２を得る。次いで、化合物７２のシアノを還元し、対応するアミンを得て、これを隣接する酸と反応させ、環化アミドを得る。次いで、アミドを脱保護し、さらに誘導体化し、本発明の化合物７３ｂを得る。
【０１０５】
（スキームＸＩＩの一般的な合成方法）
本発明の式８５の化合物も、スキームＸＩＩ（図１２）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することもできる。
【０１０６】
スキームＸＩＩに示されるように、ニトロベンゾイルクロリド７４を、Ｌｅｗｉｓ酸（典型的には、ＡｌＣｌ３など）を用いて、アリール７５とカップリングさせ、ベンゾフェノン生成物７６を得る。７６のケトンの還元は、トリエチルシランおよび適切なプロトン酸またはＬｅｗｉｓ酸（典型的には、トリフルオロ酢酸またはボロントリフルオロエーテレート）で行うことができ、次いで、ニトロを還元し（典型的には塩化スズを用いて行う）、アニリン７７を得る。この時点で、標準的な条件（好ましくは、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムと触媒量の酢酸またはチタニウムテトライソプロポキシド）を用いて、還元的アミノ化を行い、アニリンをアルキル化し、アニリン７８を得てもよい。適切に保護されたグルコノラクトン７９（典型的にはアルキル保護またはシリルエーテル保護、好ましくは、ベンジル）を、酢酸アルキル（典型的には酢酸メチル）のリチウムアニオン（典型的には、適切なリチウム塩基（典型的にはリチウムジイソプロピルアミド）から作成したもの）で処理し、ラクトール８０を得る。酸触媒によるメチル配糖体生成（典型的には、メタノール中、スルホン酸またはスルホン酸樹脂およびオルトギ酸トリメチル）により、８１を得る。金属水酸化物（典型的には水酸化リチウム）を用いてエステルを加水分解し、カルボン酸８２を得る。標準的なカップリング試薬（好ましくはＨＡＴＵ）を用いて、酸８２と、７７または７８とをアミドカップリングし、アミド８３を得る。この時点で、保護基Ｐを、所望な場合、標準的な脱保護条件（典型的には、ベンジルエーテル保護の場合、パラジウム触媒および水素）によって、エステル保護基に変え、次いで、標準的な条件（好ましくは、アセテート保護の場合、無水酢酸およびピリジン）下でエステル化してもよい。Ｌｅｗｉｓ酸（典型的にはボロントリフルオロエーテレート）によって環化を開始させ、８４を得る。残ったヒドロキシルを標準的な条件（好ましくは、アセテート保護の場合、メタノール中、ナトリウムメトキシド、またはベンジル保護の場合、パラジウム触媒および水素）下で脱保護し、８５を得る。
【０１０７】
（スキームＸＩＩＩの一般的な合成方法）
本発明の式８９の化合物は、スキームＸＩＩＩ（図１３）に示されるような反応シーケンスにしたがって簡便に調製することができる。
【０１０８】
スキームＸＩＩＩに示されるように、中間体８６（スキームＩ〜ＸＩＩに記載される方法を用いて合成）から出発し、ＴＢＡＦ（Ｐがアルキルシリルの場合）、ＢＢｒ３（Ｐがアルキルの場合）またはＮａＯＡｃおよびＨＯＡｃ存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ｐがアリルの場合）との反応後、保護基Ｐを除去することによって、スピロフェノール８７を得る。次いで、フェノール８７をＴｆ２Ｏ（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）でエステル化し、カップリング前駆体８８を得て、これを触媒量のＰｄ触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）を用いて末端アルキンとカップリングさせる。得られた化合物のアルキンおよび／または他の保護基を脱保護し、所望のスピロ誘導体８９を得る。
【０１０９】
（医薬組成物および使用方法）
本発明はさらに、医薬的に許容される担体中に、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明の化合物は、治療的投与のための種々の処方物に組み込むことができる。より特定的には、本発明の化合物は、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒または別個に、医薬組成物に配合することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射液、吸入剤およびエアロゾル）に配合することができる。このように、本発明の化合物の投与は、経口投与、口腔投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与）、経皮投与などを含む種々の様式で達成することができる。さらに、この化合物は、全身的な様式ではなく、例えば、デポー剤または持続性放出処方物で局所的に投与することもできる。
【０１１１】
本発明で使用するのに適した処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）（本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に既知の様式、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、いかなる様式にも限定するものではない。
【０１１２】
１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、徐放性、放出制御、持続性放出、時限放出または遅延放出性の処方物で送達するために、例えば、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスで調製される。種々の徐放性物質が確立されており、当業者に周知である。現時点の持続性放出処方物としては、フィルムコーティングされた錠剤、多粒子またはペレット系、親水性物質または親油性物質を用いたマトリックス技術、および孔を形成する賦形剤を用いたワックス系錠剤（例えば、Ｈｕａｎｇら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：７９（２００３）；Ｐｅａｒｎｃｈｏｂら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２９：９２５（２００３）；Ｍａｇｇｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５５：９９（２００３）；Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２２８：６０１（２００２）およびＳｃｈｍｉｄｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１６：９（２００１）を参照）が挙げられる。徐放性送達系は、そのデザインに依存し、化合物を数時間または数日間にわたって、例えば、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間またはそれ以上にわたって放出することができる。通常は、徐放性処方物は、天然に存在するポリマーまたは合成ポリマー、例えば、ビニルピロリドンポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；親水性カルボキシビニルポリマー；疎水性および／または親水性のヒドロコロイド、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；およびカルボキシポリメチレンを用いて調製することができる。
【０１１３】
徐放性処方物または持続性放出処方物は、天然成分、例えば、鉱物（二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛およびクレーを含む）（本明細書に参考として組み込まれる米国特許第６，６３８，５２１号を参照）を用いて調製することもできる。本発明の化合物を送達するのに使用可能な持続性放出処方物の例としては、米国特許第６，６３５，６８０号；第６，６２４，２００号；第６，６１３，３６１号；第６，６１３，３５８号；第６，５９６，３０８号；第６，５８９，５６３号；第６，５６２，３７５号；第６，５４８，０８４号；第６，５４１，０２０号；第６，５３７，５７９号；第６，５２８，０８０号および第６，５２４，６２１号に記載されているものが挙げられ、これらは本明細書に参考として組み込まれる。特定の目的の放出制御処方物としては、米国特許第６，６０７，７５１号；第６，５９９，５２９号；第６，５６９，４６３号；第６，５６５，８８３号；第６，４８２，４４０号；第６，４０３，５９７号；第６，３１９，９１９号；第６，１５０，３５４号；第６，０８０，７３６号；第５，６７２，３５６号；第５，４７２，７０４号；第５，４４５，８２９号；第５，３１２，８１７号および５，２９６，４８３号に記載されているものが挙げられ、これらは本明細書に参考として組み込まれる。当業者は、他の適用可能な徐放性処方物を容易に理解する。
【０１１４】
経口投与のために、本発明の化合物は、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に配合することができる。このような担体は、本化合物を、治療対象の患者によって経口で消化するために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルション、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などに配合することができる。経口用途の医薬調製物は、本化合物を固体賦形剤と混合し、場合により、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物に加工し、所望な場合、適切な補助剤を加え、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、糖類（ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望な場合、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム塩）のような崩壊剤を加えてもよい。
【０１１５】
経口使用可能な医薬調製物としては、ゼラチンから製造されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、およびゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造される軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、フィラー（例えば、ラクトース、バインダー（例えばデンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム））との混合物で活性成分を含有してもよい（場合により安定化剤を含有）。軟質カプセルでは、活性化合物を、適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁させてもよい。それに加え、安定化剤を加えてもよい。経口投与用のあらゆる処方物は、このような投与に適した投薬形態であるべきである。
【０１１６】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを用いて提供される。この目的のために、濃い糖溶液を使用してもよく、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物の用量の組み合わせが異なっていることを特徴づけるため、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１１７】
本化合物は、注射によって（例えば、ボーラス注射または連続的な注入によって）非経口投与するために配合することができる。注射のために、本化合物は、本化合物を水系溶媒または非水系溶媒（例えば、植物油または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル）に溶解、懸濁または乳化し、所望な場合、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤といった従来の添加剤を加えることによって、調製物に配合することができる。好ましくは、本発明の化合物を、生理学的に適合性のバッファーの水溶液（例えば、Ｈａｎｋｓ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理食塩バッファー）に配合することができる。注射用処方物は、防腐剤を加えた単位投薬形態（例えば、アンプルまたは複数回投薬用容器）で存在することができる。組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁剤、溶液またはエマルションのような形態をなすことができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤といった処方化剤を含有してもよい。
【０１１８】
非経口投与のための医薬処方物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射用懸濁物として調製することができる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えばゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を上げる基質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストラン）を含有してもよい。場合により、懸濁物は、適切な安定化剤または化合物の溶解性を上げ、高濃度の溶液を調製するための薬剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水を用いて使用前に構築するための粉末形態であってもよい。
【０１１９】
全身投与は、経粘膜手段または経皮手段によって行うこともできる。経粘膜投与または経皮投与のために、透過対象の障壁に適した透過剤を処方物に使用する。局所投与のために、薬剤を軟膏、クリーム、軟膏、粉末およびゲルに配合する。一実施形態では、経皮送達剤はＤＭＳＯであってもよい。経皮送達系としては、例えば、パッチを挙げることができる。経粘膜投与のために、透過対象の障壁に適した透過剤を処方物に使用する。このような透過剤は、一般的に当該技術分野で既知である。本発明で使用可能な例示的な経皮送達処方物は、米国特許第６，５８９，５４９号；第６，５４４，５４８号；第６，５１７，８６４号；第６，５１２，０１０号；第６，４６５，００６号；第６，３７９，６９６号；第６，３１２，７１７号および第６，３１０，１７７号に記載されているものが挙げられ、これらは本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２０】
口腔投与のために、組成物は、従来の様式で、錠剤またはトローチ剤の形態をなすことができる。
【０１２１】
以前に記載されている処方物に加え、本発明の化合物は、デポー製剤として配合することもできる。このような長期間作用する処方物は、移植（例えば、皮下移植または筋肉内移植）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質を用いて配合することができ（例えば、許容される油のエマルション）、またはイオン交換樹脂を用いて配合することができ、または溶解しにくい誘導体（例えば、溶解しにくい塩）として配合することができる。
【０１２２】
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０１２３】
本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、活性成分が治療的に有効な量含まれる組成物が挙げられる。本発明は、式Ｉの化合物を、組み合わせ対象としての有効量の他の治療薬剤、特に、ＳＧＬＴ阻害によって影響を受ける疾患および状態（例えば、抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害）を治療するのに使用される薬剤との混合物として含む医薬組成物も想定している。本化合物および組み合わせ対象の化合物の有効量は、もちろん、治療対象の被検体、疾病の重篤度および投与様式に依存する。有効量の決定は、特に、本明細書で与えられる詳細な記載の観点から、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、化合物の効果的な量または有効な量は、最初は低用量または少量を投与し、次いで、副作用が最小限であるか、まったく存在しない状態で、治療される被検体で所望の治療効果が観察されるまで、投与投薬量または用量を増やしていくことによって決定される。本発明の投与のための適切な用量および投薬計画を決定するのに適用可能な方法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ  Ｅｄ．，Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌａｚｏ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（２００６）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）に記載されており、これらの文献は両方とも本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２４】
本発明はさらに、疾患を予防および治療するために式Ｉの化合物を用いる方法を提供する。一実施形態では、本発明は、１型糖尿病および２型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症（例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパチー、潰瘍、小血管障害および大血管障害、通風および糖尿病性足疾患）、インスリン耐性、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の混合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを、治療を必要とする被検体に投与する工程を含む。別の実施形態では、本発明は、１型糖尿病および２型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリック症候群、高インスリン血、高血圧、高尿酸血、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を治療する医薬を調製するために、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の混合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを用いる方法を提供する。
【０１２５】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを、他の治療薬剤、特に、上述の疾患および状態を治療するのに使用する治療薬剤（例えば、抗糖尿病剤、脂質低下／脂質調整剤、糖尿病合併症の治療薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗尿酸血剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤）と組み合わせて使用する方法も想定している。以下に記載する他の治療薬剤は、複数の治療用途を有していてもよく、ある特定のカテゴリーでの薬剤の列挙は、本発明の化合物との組み合わせ治療で、いかなる様式にもその有用性を限定するものと解釈すべきではないことを当業者は理解する。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例としては、インスリンおよびインスリンミメティック、スルホニルウレア（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリクロピラミド、トラザミド、トルシクラミド、トルブタミドなど）、インスリン分泌向上剤（例えば、ＪＴＴ−６０８、グリブゾールなど）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど）、スルホニルウレア／ビグアニドの組み合わせ（例えば、グリブリド／メトホルミンなど）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドなど）、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＬＸ−０９２１など）、チアゾリジンジオン／ビグアニドの組み合わせ（例えば、ピオグリタゾン／メトホルミンなど）、オキサジアゾリジンジオン（例えば、ＹＭ４４０など）、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γアゴニスト（例えば、ファルグリタザル、メタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）、ＭＢＸ−２０４４、ＧＩ  ２６２５７０、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５など）、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、ナベグリタザル（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ペリグリタザル、ＪＴＴ−５０１、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６など）、ＰＰＡＲ−α／γ／δパンアゴニスト（例えば、ＰＬＸ２０４、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ６２５０１９、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ６７７９５４など）、レチノイドＸ受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトールなど）、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤（例えば、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３など）、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤（例えば、ＵＣＬ−１３９７など）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ９３／０１、Ｐ３２／９８、ＦＥ  ９９９０１、ＴＳ−０２１、ＴＳＬ−２２５、ＧＲＣ８２００、米国特許第６，８６９，９４７号；第６，７２７，２６１号；第６，７１０，０４０号；第６，４３２，９６９号；第６，１７２，０８１号；第６，０１１，１５５号に記載の化合物など）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤（例えば、ＫＲ６１６３９、ＩＤＤ−３、ＰＴＰ−３８４８、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６、Ｖａｔｓ，Ｒ．Ｋ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．２，２００５年１月２５日，ｐｐ．２４１−２４９に記載の化合物など）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６など）、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ０５０３２など）、ピルベートデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−７５４５など）、イミダゾリン誘導体（例えば、ＢＬ１１２８２など）、肝臓グルコース新生阻害剤（例えば、ＦＲ−２２５６５９など）、Ｄ−キロイノシトール（ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤（例えば、Ｖａｔｓ，Ｒ．Ｋ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．２，２００５年１月２５日，ｐｐ．２４１−２４９に記載の化合物など）、インクレチンミメティック（例えば、エクセナチドなど）、グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えば、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１、ＮＮＣ−９２−１６８７など）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アナログ（例えば、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ−０１００など）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ７１６１５５など）、アミリン、アミリンアナログまたはアゴニスト（例えば、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）など）、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤（例えば、米国特許第６，９８４，６４５号；第６，９１９，３２３号；第６，６７０，３８０号；第６，６４９，６２２号；第６，５４８，５２９号に記載される化合物など）、β−３アドレナリン作動受容体アゴニスト（例えば、ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、ＣＬ−３１６２４３、Ｌ−７７１０４７、ＦＲ−１４９１７５など）および他のインスリン感受性エンハンサー（例えば、レグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ｄＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６など）が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した糖尿病合併症の治療薬剤の例としては、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、エパルレスタット、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、トルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、ゾポルレスタット、フィダレスタット、アスコルビン酸ガモレナート、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、リサレスタット、ゼナラスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニル（ｍｅｔｈｏｓｏｒｂｉｎｉｌ）、ＡＬ−１５６７、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）、ソルビニル（ｓｏｒｂｉｎｉｌ）など）、終末糖化産物（ＡＧＥ）形成阻害剤（例えば、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、ピマゲジン（ｐｉｍａｇｅｄｉｎｅ）など）、ＡＧＥ分解剤（例えば、ＡＬＴ−７１１など）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子アナログ、上皮成長因子、神経成長因子、ウリジン、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えば、ルボキシストーリン（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）、ミドスタウリンなど）、ナトリウムチャネルアンタゴニスト（例えば、メキシレチン、オキサカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）など）、核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）阻害剤（例えば、デキクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）など）、脂質ペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、メシル酸チリラザド（ｔｉｒｉｌａｚａｄ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）など）、Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害剤（例えば、ＧＰＩ−５２３２、ＧＰＩ−５６９３など）およびカルニチン誘導体（例えば、カルニチン、レバセカミン（ｌｅｖａｃｅｃａｍｉｎｅ）、レボカルニチン、ＳＴ−２６１など）が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗尿酸血剤の例としては、尿酸合成阻害剤（例えば、アロプリノール、オキシプリノールなど）、尿酸排泄剤（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど）および尿アルカリ化剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなど）が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した脂質低下／脂質調整剤の例としては、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アシテメート（ａｃｉｔｅｍａｔｅ）、アトルバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、カルバスタチン（ｃａｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、コレストロン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、グレンバスタチン（ｇｌｅｎｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン、メバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン、プラバスタチン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シンバスタチン、ビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、米国特許第５，７５３，６７５号；第５，６９１，３２２号；第５，５０６，２１９号；第４，６８６，２３７号；第４，６４７，５７６号；第４，６１３，６１０号；第４，４９９，２８９号に記載の化合物など）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７など）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ５９０７３５など）、ＰＰＡＲ−δアゴニスト（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ５０１５１６など）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、Ｃ１−１０１１、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＴＳ−９６２、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２７６７７、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４など）、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト（例えば、リオチロニン、レボチロキシン、ＫＢ−２６１１、ＧＣ−１など）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、ＳＣＨ４８４６１など）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、リラプラジブ（ｒｉｌａｐｌａｄｉｂ）、ダラプラジブ（ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）など）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−３４６０���６、ＢＭＳ−２０１０３８、米国特許第第５，５９５，８７２号；第５，７３９，１３５号；第５，７１２，２７９号；第５，７６０，２４６号；第５，８２７，８７５号；第５，８８５，９８３号；第５，９６２，４４０号；第６，１９７，７９８号；第６，６１７，３２５号；第６，８２１，９６７号；第６，８７８，７０７号に記載の化合物など）、低密度リポタンパク質受容体活性化剤（例えば、ＬＹ２９５４２７、ＭＤ−７００など）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ  ９７／１２６１５、ＷＯ  ９７／１２６１３、ＷＯ  ９６／３８１４４に記載の化合物など）、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤（例えば、エトモキシルなど）、スクアレンシンターゼ阻害剤（例えば、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、米国特許第５，７１２，３９６号；第４，９２４，０２４号；第４，８７１，７２１号に記載の化合物など）、ニコチン酸誘導体（例えば、アシピモクス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコモール、ニセリトロール、ニコランジルなど）、胆汁酸抑制薬（例えば、コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９など）、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤（例えば、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３など）およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えば、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＪＴＴ−７０５、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＣＰ−５２９４１４など）が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤としては、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファクシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンなど）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）、ブプロピオン、アミネプチンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンなど）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン、アトモキセチンなど）、ノルエピネフリン放出刺激剤（例えば、ロリプラム、ＹＭ−９９２など）、食欲抑制剤（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミンなど）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ＥＲ−２３０、ドプレキシン（ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、メシル酸ブロモクリプチンなど）、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト（例えば、インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、チオペラミド、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ＧＴ−２３３１、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０など）、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（例えば、１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン（ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ））、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５など（例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎ  ＢＭ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９：４０２３−４０３４を参照））、β−３アドレナリン作動受容体アゴニスト（例えば、Ｌ−７９６５６８、ＣＧＰ  １２１７７、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−３３１６４８、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６など）、コレシストキニンアゴニスト（例えば、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、Ａ−７１３７８、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、ＧＷ−５８２３など）、抗うつ剤／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせ（例えば、ベンラファクシン／リバスティグミン、セルトラリン／ガランタミンなど）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２など）、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト（例えば、トピラマート、ゾニサミドなど）、レプチン、レプチンアナログおよびレプチン受容体アゴニスト（例えば、ＬＹ−３５５１０１など）、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体アンタゴニストおよび調整剤（例えば、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４など）、毛様体神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘｏｋｉｎｅ）など）、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト（例えば、ＫＢ−１４１、ＧＣ−１、ＧＣ−２４、ＧＢ９８／２８４４２５など）、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバンなど）およびメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト（例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ８５６４６４、ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６など）が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した血圧降下剤および慢性心不全の治療薬剤、アテローム性動脈硬化症薬剤または関連する障害の治療薬剤としては、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル、ラミプリルなど）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）、オマパトリラト、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル、サムパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＧＷ−６６０５１１、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）など）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、エノールタソサルタン（ｅｎｏｌｔａｓｏｓａｒｔａｎ）など）、エンドセリン変換酵素阻害剤（例えば、ＣＧＳ  ３５０６６、ＣＧＳ  ２６３０３、ＣＧＳ−３１４４７、ＳＭ−１９７１２など）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、トラクリア、シタクスセンタン、アンブリセンタン、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタン、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン（ｅｎｌａｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−２０７９４０など）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリパミド、メフルシド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、シクレタニン（ｃｉｃｌｅｔａｎｉｎｅ）、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラアミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、コニバプタンなど）、カルシウムチャネルアンタゴニスト（例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｅｎ）、ニモジピン、ベラパミル、Ｓ−ベラパミル、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、プラニジピン、レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、バタニジピン、レミルジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ファスジル、ベプリジル、ガロパミルなど）、血管拡張性血圧降下剤（例えば、インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、カドララジン、ブドララジンなど）、βブロッカー（例えば、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロパノロール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロール、メトプロロールなど）、交感神経抑制剤（例えば、アモスラロール、テラゾシン、ブナゾシン、プラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、セリプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、ピンドロール、テルタトロール、ベバントロール、チモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ニプラジロール、ペンブトロール、アセブトロール、チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミンなど）、α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン、メチルドーパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、グアンファシン、モキソニジン、ロフェキシジン、タリペキソールなど）、中枢作用性血圧降下剤（例えば、レセルピンなど）、血小板凝固阻害剤（例えば、ワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、アニシンジオン、フェニンジオン、キシメラガトランなど）および抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストなど）が挙げられる。
【０１３２】
さらに、別の局面では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、組み合わせ対象として上に列挙した治療薬剤の群から選択される少なくとも１つの薬剤とを、医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本発明の治療は、疾患または状態（例えば高血糖）の発症または進行を予防するかまたは遅らせるために、予防的に投与することができ、または継続して所望の効果（例えば、所望の血清グルコース濃度）を達成するために、治療的に投与することができる。
【０１３４】
本発明の化合物を被検体（例えば、ヒト患者、ネコまたはイヌといった家畜動物）に、独立して、または組み合わせ対象とともに、医薬的に許容される塩またはプロドラッグの形態で、または化合物および／または組み合わせ対象が治療的に有効な量で適切な担体または賦形剤と混合した医薬組成物の形態で、投与することができる。その結果、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、これらと混合される追加薬剤とが、１個の処方物（例えば、カプセルまたは錠剤）中に存在し得るか、または２個の別個の処方物中に存在し、これら２個の別個の処方物は同じであっても異なっていてもよく、例えば、所定数の各薬剤の投薬量を含むキットの形態であってもよい。
【０１３５】
化合物の適切な投薬量は、選択される投与形態および組成物の処方、そのほかには例えば患者の応答によって変動する。投薬量は、個々の患者の必要性に応じて、長期にわたって増減してもよい。患者は、初期には低い投薬量を投与され、次いで、患者にとって有効な投薬量まで増やされてもよい。典型的には、成人の有用な投薬量は、経口投与の場合、１〜２０００ｍｇ、好ましくは、１〜２００ｍｇであってもよく、静脈経由の場合、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは、１〜３０ｍｇであってもよく、いずれの場合でも、１日に１〜４回投与される。本発明の化合物が別の治療薬剤と組み合わせて投与される場合、組み合わせ対象の有用な投薬量は、通常推奨される投薬量の２０％〜１００％であってもよい。
【０１３６】
投薬量および投薬間隔は、活性化合物が治療効果を維持するのに十分な血漿濃度で提供されるように個別に調整することができる。好ましくは、治療的に有効な血清濃度は、たった１回の投薬で達成されるが、有効な１日に複数回の投薬計画も本発明に含まれる。局所投与または選択的な取り込みの場合には、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度とは無関係な場合がある。当業者は、過度な実験を行うことなく、治療的に有効な局所投薬量を最適化することができる。
【０１３７】
本明細書で引用したあらゆる刊行物および特許明細書は、まるで、個々の刊行物または特許明細書が、特定的かつ個別に参考として組み込まれていることが示されているかのように、本明細書に参考として組み込まれる。上述の発明は、明確に理解させる目的で、説明および例にある程度詳細に記載されているが、本発明の教示の観点から、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく、特定の変更および改変をなし得ることは、当業者には容易に明らかである。本発明を、特定の実施例によってさらに詳細に記載する。
【実施例】
【０１３８】
以下の実施例は、例示の目的で与えられており、本発明をいかなる様式にも限定することを意図したものではない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために、変更または改変してもよい種々の重要ではないパラメータを容易に理解する。
【０１３９】
以下の実施例に示される化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１０．０に実装されるＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅアルゴリズムを用いて示される構造から誘導した。以下の実施例で合成した化合物は、以下の手順を用いて確認した。
【０１４０】
（１）ガスクロマトグラフィー−エレクトロスプレーイオン化を用いた質量スペクトル（ＭＳ  ＥＳＩ）は、ＨＰ−５  ＭＳカラム（０．２５μｍ  コーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０ガスクロマトグラフを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  ５９７３Ｎ質量分析計を用いて得た。イオン源は２３０℃に維持され、スペクトルは、３．０９秒／スキャンで２５〜５００ａｍｕをスキャンした。
【０１４１】
（２）高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、４連ポンプ、２５４ｎｍに設定した波長可変検出器、ＸＢ−Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）を備えるＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣと、エレクトロスプレーイオン化を用いたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオン捕捉質量分析計を用いて得た。スペクトルは、イオン源のイオン数にしたがってイオン時間が変わることを用いて、８０〜２０００ａｍｕをスキャンした。溶出液は、Ｂ：アセトニトリルおよびＤ：水であった。流速１．０ｍＬ／分で８分間でＢ  １０％から９０％の勾配を有する溶出液を使用し、最終的にはＢ
９０％で７分間維持した。合計実行時間は１５分間である。
【０１４２】
（３）一般的な一次元ＮＭＲ分光光度法は、４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｐｌｕｓ分光光度計で行う。サンプルをＱｉｎｇｄａｏ  Ｔｅｎｇｌｏｎｇ  Ｗｅｉｂｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製の重水素化溶媒に溶解し、５ｍｍ内径のＮＭＲ管に移す。スペクトルを２９３Ｋで得た。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、適切な溶媒シグナル（例えば、１Ｈスペクトルでは、ＤＭＳＯ−ｄ６の場合２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ−ｄ３の場合１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４の場合３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２−ｄ４の場合５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３−ｄの場合７．２６ｐｐｍ）をリファレンスとした。
【０１４３】
（実施例１）
（化合物Ｇを合成する手順の概要）
本発明の化合物Ｇの合成の概略を図１４に示しており、詳細は以下の個々の工程で示す。
【０１４４】
（（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（中間体Ａ）の調製）
【０１４５】
【化９】
0005230613.tif 000018
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．７ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ８ｍＬ溶液を攪拌し、これに、ＤＭＦ５０μＬを加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で揮発物質を除去した。粗３−ブロモ−４−メチルベンゾイルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬに溶解し、−５℃まで冷却した後、フェネトール（０．６３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｌＣｌ３（０．９４５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を固体添加漏斗で３０分かけて加えた。混合物を５℃で２時間攪拌した後、氷に注いで反応をクエンチした。次いで、懸濁物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、１Ｍ  ＮａＯＨで２回洗浄し、塩水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。無水ＥｔＯＨで２回再結晶させ、（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン１．１３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ＋１）＋，計算値  ３１８。
【０１４６】
（（３−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（中間体Ｂ）の調製）
【０１４７】
【化１０】
0005230613.tif 000019
（３−ブロモ−４−メチルフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（０．８６４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３．５ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＮ−ブロモスクシンイミド（０．５０６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。外温１００℃で環流下で１１０分間激しく攪拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで氷水で冷却した。得られた沈殿を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。濾液を５％クエン酸で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを酢酸エチルから再結晶させ、表題化合物０．５４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ＋１）＋，計算値  ３９６。
【０１４８】
（２−ブロモ−４−（４−エトキシベンゾイル）ベンジルアセテート（中間体Ｃ）の調製）
【０１４９】
【化１１】
0005230613.tif 000020
（３−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（０．４５６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に、酢酸ナトリウム（０．１８８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。６８℃で２．５時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏ  １５ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで１回洗浄し、飽和塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、粗生成物０．４１２ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋１）＋，計算値  ３７６。
【０１５０】
（２−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）ベンジルアセテート（中間体Ｄ）の調製）
【０１５１】
【化１２】
0005230613.tif 000021
２−ブロモ−４−（４−エトキシベンゾイル）ベンジルアセテート（０．４１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．４４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン／ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ、１：２）の溶液を攪拌し、これにＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１７時間攪拌した後、反応は完結していた。冷却し、２８．５％ＮａＯＨ水溶液０．５ｍＬで反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を２Ｍ  ＫＯＨで１回洗浄し、１０％塩水を含有するＨ２Ｏで２回洗浄し、塩水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物質を除去した後、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１）で精製し、表題化合物０．２４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋ＮＨ４）＋，計算値  ３６２。
【０１５２】
（（２−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）フェニル）メタノール（中間体Ｅ）の調製）
【０１５３】
【化１３】
0005230613.tif 000022
２−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）ベンジルアセテート（０．２１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：３：１）１０ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した後、ロータリーエバポレータを用いて揮発物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレータを用いて揮発物質を除去し、表題化合物０．１７５ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｂｓ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３２０  ［Ｍ＋］，計算値  ３２０。
【０１５４】
（（２−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）ベンジルオキシ）トリメチルシラン（中間体Ｆ）の調製）
【０１５５】
【化１４】
0005230613.tif 000023
Ｎ２下、（２−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）フェニル）メタノール（０．１３７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、冷却した溶液（−１０℃）に、トリメチルシリルクロリドを滴下した。１時間後、反応物を３５℃で５時間攪拌し、次いで、２０℃で一晩攪拌した。ＡｃＯＥｔで希釈した後、混合物を０℃まで冷却し、その後に、温度が１０℃を超えない速度でＨ２Ｏを注意深く加えた。有機層を分離し、ＫＨ２ＰＯ４水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。ロータリーエバポレータで揮発物質を除去して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５６】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−（４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｇ）の調製）
【０１５７】
【化１５】
0005230613.tif 000024
（２−ブロモ−４−（４−エトキシベンジル）ベンジルオキシ）トリメチル−シラン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ／トルエン（１：２）１ｍＬ溶液を−７８℃で攪拌し、これに、温度を−７０℃未満に保ちながらｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液０．１ｍＬ）を加えた。混合物を同じ温度でさらに３０分間攪拌した。反応混合物に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン０．５ｍＬ溶液を−７８℃で滴下した。溶液を同じ温度で５時間攪拌した後、メタンスルホン酸（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．５ｍＬ溶液を加えて反応をクエンチした。温度を２５℃まで上げながら反応物を２１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレータを用いて真空下で揮発物質を除去した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題化合物１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．５７（ｍ，１０Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋Ｎａ）＋，計算値  ４０２。
【０１５８】
（実施例２）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｈ）の調製）
【０１５９】
【化１６】
0005230613.tif 000025
化合物Ｈを、（２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エトキシベンジル）ベンジルオキシ）トリメチルシラン（中間体Ｆの場合で記載されるように調製）を用いて、実施例１に記載される方法と類似の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２〜６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４〜５．０５（ｄｄ，Ｊ＝２４．６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９〜４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【０１６０】
（実施例３）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｊ）の調製）
【０１６１】
【化１７】
0005230613.tif 000026
化合物Ｊを、（２−ブロモ−４−（４−エチルベンジル）ベンジルオキシ）トリメチルシラン（中間体Ｆの場合で記載されるように調製）を用いて、実施例１に記載される方法と類似の方法で調製した。
【０１６２】
（実施例４）
（化合物Ｋを合成する手順の概要）
本発明の化合物Ｋの合成の概略を図１５に示しており、詳細は以下の個々の工程で示す。
【０１６３】
（５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（中間体Ｋ１）の調製）
【０１６４】
【化１８】
0005230613.tif 000027
３−アミノ−４−メチル安息香酸（４１２．２ｇ、２．７２ｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２．２Ｌ）溶液を冷却し（５℃）、反応混合物の温度が１５℃未満に維持されるように、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９５．１ｇ、２．７８ｍｏｌｅ）を少しずつ加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を攪拌しながら氷水（１．２Ｌ）に注いだ。生成した固体を濾過し、濾過ケーキを氷水（３×２Ｌ）で洗浄し、６０℃で乾燥し、桃色固体を得た。収率：５４６ｇ（８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
（メチル  ５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（中間体Ｋ２）の調製）
【０１６６】
【化１９】
0005230613.tif 000028
５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸（１００．０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．６Ｌ）溶液を冷却し（５℃）、塩化チオニル（１１２．４ｇ）を加えた。反応混合物を環流し、ＴＬＣで監視した。６時間環流させた後、反応が完結していた。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（１．２Ｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３でｐＨ７．５になるまで中和した。水層を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、表題化合物を淡い色の固体として得た。収率：９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２４４  ［Ｍ＋１］＋，計算値  ２４３。
【０１６７】
（メチル  ２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（中間体Ｋ３）の調製）
【０１６８】
【化２０】
0005230613.tif 000029
メチル  ５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾエート（１２２ｇ、０．５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６３３ｍＬ）溶液を冷却し（１５℃）、これに濃塩酸（５５０ｍＬ）を加えた。混合物を５℃まで冷却した後、反応温度が０℃未満に維持されるような速度で、亜硝酸ナトリウム（３５．５３ｇ、０．５１５ｍｏｌ）のＨ２Ｏ  ８３ｍＬ溶液を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を、塩化銅（Ｉ）（５９．４ｇ、０．６ｍｏｌ）および濃塩酸（２７５ｍＬ）を含有するフラスコにゆっくりと加えた。４０分間攪拌し、この時点で、反応が完結していることがＴＬＣで示された。反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解した。有機層を塩水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率：１２０ｇ（９２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２６２（Ｍ）＋，計算値  ２６２。
【０１６９】
（５−ブロモ−２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（中間体Ｋ４）の調製）
【０１７０】
【化２１】
0005230613.tif 000030
メチル  ２−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（３９．５３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３．９５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）の混合物を機械的に攪拌しながら混合した。反応混合物を環流するまで加熱し、ＴＬＣで監視した。一晩環流させた後、反応物を５５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを温水（２×１００ｍＬ、５０℃）で洗浄した。濾液を１８％塩酸でｐＨ１になるまで中和し、冷蔵庫（０〜５℃）で３時間保存した。濾過し、氷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥し、表題化合物を白色結晶として得た。収率：３２．１ｇ（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
（メチル  ２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンゾイル）ベンゾエート（中間体Ｋ５）の調製）
【０１７２】
【化２２】
0005230613.tif 000031
５−ブロモ−２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．２１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２２．５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．４３ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、アルゴン下、残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に室温で溶解した。−５℃まで冷却した後、エチルベンゼン（０．４６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｌＣｌ３（１．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、反応温度を−５℃〜０℃に維持した。同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。収率：１．３７ｇ（８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
（（２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンジル）フェニル）メタノール（中間体Ｋ６）の調製）
【０１７４】
【化２３】
0005230613.tif 000032
メチル  ２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンゾイル）ベンゾエート（７．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（３８ｍＬ）溶液に、アルゴン下、トリエチルシラン（５．８８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応温度を２６℃から環流温度まで上げた。２時間攪拌しながら、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１、Ｒｆ＝０．７）によって、反応が完結していることが示された。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。収率：７．２ｇ（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
（１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７）の調製）
【０１７６】
【化２４】
0005230613.tif 000033
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンジル）フェニル）メタノール（４．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１０．５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（４．５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を０℃に１時間維持し、室温まで加温し、この温度に４時間維持した。Ｈ２Ｏで反応をクエンチし、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレータで揮発物質を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル  ５０：１）で精製し、純粋な生成物４．０５ｇを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｑ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｋ）の調製）
【０１７８】
【化２５】
0005230613.tif 000034
Ａｒ下、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（２．９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ／トルエン  １：２  ４８ｍＬ溶液を−７８℃で攪拌し、温度を−６５℃未満に維持するように２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ヘキサン溶液３．５７ｍＬを滴下し、混合物を同じ温度で４０分間攪拌した。反応混合物に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（４．２４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のトルエン４０ｍＬ溶液を−７８℃で滴下した。この溶液を同じ温度で１．５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。次いで、反応温度を１．５時間かけて室温までゆっくりと上げた。反応溶液をＡｃＯＥｔで３回抽出し、塩水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレータを用いて真空下で揮発物質を除去した。粗生成物（６．５２ｇ）をＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＭｅＳＯ３Ｈ（１．６４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩保持した。反応溶液を０℃まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチした。ロータリーエバポレータを用いて真空下で揮発物質を除去した。残渣をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレータで揮発物質を除去し、白色固体を得た。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し、表題化合物２．０２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２１（Ｍ＋１）＋，計算値  ４２０。
【０１７９】
（実施例５）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−（４−シクロプロピルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｌ）の調製）
【０１８０】
【化２６】
0005230613.tif 000035
化合物Ｌを、（２−ブロモ−４−（４−シクロプロピルベンジル）ベンジルオキシ）トリメチルシラン（中間体Ｆの場合で記載されるように調製）を用いて、実施例１に記載される方法と類似の方法で調製する。
【０１８１】
（実施例６）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−シクロプロピルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｍ）の調製）
【０１８２】
【化２７】
0005230613.tif 000036
化合物Ｍを、（２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−シクロプロピルベンジル）ベンジルオキシ）トリメチルシラン（中間体Ｆの場合で記載されるように調製）を用いて、実施例１に記載される方法と類似の方法で調製する。
【０１８３】
（実施例７）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−４−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｎ）の調製）
【０１８４】
【化２８】
0005230613.tif 000037
Ａｒ下、１−ブロモ−３−（４−エチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）の無水ＴＨＦ／トルエン  １：２  １．５ｍＬ溶液を−７８℃で攪拌し、これに、温度が−６５℃未満に維持されるように１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ヘキサン溶液０．１ｍＬを加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍＬ溶液を−７８℃で滴下した。この溶液を同じ温度で５時間攪拌した後、ＭｅＳＯ３Ｈ（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬ溶液を加えてクエンチした。次いで、反応温度を室温までゆっくりと上げ、一晩維持した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応溶液をクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレータで揮発物質を除去した。得られた残渣を分取ＴＬＣで精製し、表題化合物２４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．１８−６．９６（ｍ，７Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．５７（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３８７（Ｍ＋１）＋，計算値  ３８６。
【０１８５】
（実施例８）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−４−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｏ）の調製）
【０１８６】
【化２９】
0005230613.tif 000038
化合物Ｏを、（６−ブロモ−３−クロロ−２−（４−エチルベンジル）ベンジルオキシ）トリメチルシラン（中間体Ｆの場合で記載されるように調製）を用いて、実施例１に記載される方法と類似の方法で調製する。
【０１８７】
（実施例９）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−４−（４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｐ）の調製）
【０１８８】
【化３０】
0005230613.tif 000039
化合物Ｐを、１−ブロモ−３−（４−エトキシベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）を用いて、実施例１に記載される方法と類似の方法で調製する。
【０１８９】
（実施例１０）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−イソプロピルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｑ）の調製）
【０１９０】
【化３１】
0005230613.tif 000040
化合物Ｑを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−イソ−プロピルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１１（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８〜２．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１１）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｒ）の調製）
【０１９２】
【化３２】
0005230613.tif 000041
化合物Ｒを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４  （ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  ２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４４  （ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１２）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｓ）の調製）
【０１９４】
【化３３】
0005230613.tif 000042
化合物Ｓを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１３）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｔ）の調製）
【０１９６】
【化３４】
0005230613.tif 000043
化合物Ｔを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，２Ｈ），３．８３−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１４）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｕ）の調製）
【０１９８】
【化３５】
0005230613.tif 000044
化合物Ｕを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１〜４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８２〜３．６４（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１５）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エトキシ−２−メチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｖ）の調製）
【０２００】
【化３６】
0005230613.tif 000045
化合物Ｖを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３３  （ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．５９  （ｍ，５Ｈ），３．４０（  ｔ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１６）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（２−エトキシ−４−メチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｗ）の調製）
【０２０２】
【化３７】
0005230613.tif 000046
化合物Ｗを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（２−エトキシ−４−メチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｔ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１７）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−クロロ−２−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｘ）の調製）
【０２０４】
【化３８】
0005230613.tif 000047
化合物Ｘを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−クロロ−２−エトキシベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），，６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９〜４．０９（ｄｄ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．８２−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｔ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１８）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｙ）の調製）
【０２０６】
【化３９】
0005230613.tif 000048
化合物Ｙを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンから出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），，７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，２Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１９）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（２−クロロ−４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物Ｚ）の調製）
【０２０８】
【化４０】
0005230613.tif 000049
化合物Ｚを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（２−クロロ−４−エトキシベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０２０９】
（実施例２０）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＡ）の調製）
【０２１０】
【化４１】
0005230613.tif 000050
化合物ＡＡを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），，７．２７（ｓ，１Ｈ），，７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
（実施例２１）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＢ）の調製）
【０２１２】
【化４２】
0005230613.tif 000051
化合物ＡＢを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），，６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２６，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８１〜３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例２２）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＣ）の調製）
【０２１４】
【化４３】
0005230613.tif 000052
化合物ＡＣを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０６  （ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ  ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），３．８１〜３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６５  〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
（実施例２３）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（２−エトキシ−４−フルオロベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＤ）の調製）
【０２１６】
【化４４】
0005230613.tif 000053
化合物ＡＤを、１−ブロモ−４−クロロ−５−（２−エトキシ−４−フルオロベンジル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（中間体Ｋ７の場合で記載されるように調製）から出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１  （ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例２４）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−［１−（４−エチルフェニル）シクロプロピル］−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＥ）の調製）
【０２１８】
【化４５】
0005230613.tif 000054
化合物ＡＥを、１−（４−エチルフェニル）−１−［４−（メトキシメトキシ）メチル−５−ブロモ−２−クロロ］フェニル−シクロプロパンから出発して、化合物Ｋを調製するのに使用される方法と類似の方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ，），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２５）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（化合物ＡＦ）の調製）
【０２２０】
【化４６】
0005230613.tif 000055
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（０．１５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジン３．５ｍＬ溶液を攪拌し、これにｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２１時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル３０ｍＬで取り出し、１Ｍ塩酸および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物１３５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７５  ［（Ｍ＋１）＋］，６１９  ［（Ｍ＋４５）−］。
【０２２１】
（実施例２６）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（メトキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＧ）の調製）
【０２２２】
【化４７】
0005230613.tif 000056
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１４ｍｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）に、新しく調製したナトリウムメトキシド溶液（３Ｍ）１ｍＬを加えた。一晩攪拌した後、水２ｍＬで反応をクエンチした。有機溶媒を留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋１）＋，計算値  ４３４。
【０２２３】
（実施例２７）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチルアセテート（化合物ＡＨ）の調製）
【０２２４】
【化４８】
0005230613.tif 000057
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液に、酢酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃まで加熱し、同じ温度に一晩維持した。水５ｍＬを加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４８５（Ｍ＋Ｎａ）＋，計算値  ４６２。
【０２２５】
（実施例２８）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＩ）の調製）
【０２２６】
【化４９】
0005230613.tif 000058
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、新しく調製したナトリウムトリフルオロエトキシド溶液（１．５Ｍ）１ｍＬを加えた。温度で５時間還流した後、水２ｍＬで反応をクエンチした。有機溶媒を留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．６６（ｍ，７Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５０３（Ｍ＋１）＋，計算値  ５０２。
【０２２７】
（実施例２９）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アジドメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＪ）の調製）
【０２２８】
【化５０】
0005230613.tif 000059
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍＬ溶液に、ナトリウムアジド（２２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および触媒量のＴＢＡＩを加えた。溶液を６０℃まで加熱し、同じ温度に一晩維持した。水５ｍＬを加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物２３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋１）＋，計算値  ４４５。
【０２２９】
（実施例３０）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＫ）の調製）
【０２３０】
【化５１】
0005230613.tif 000060
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アジドメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）０．５ｍＬ溶液に、ＰＰｈ３（４３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４．５時間攪拌した。次いで、ロータリーエバポレータを用いて減圧下で揮発物質を除去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物１４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋１）＋，計算値  ４１９。
【０２３１】
（実施例３１）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−イソプロピルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＬ）の調製）
【０２３２】
【化５２】
0005230613.tif 000061
化合物ＡＬを、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アジドメチル）−５−クロロ−６−（４−イソ−プロピルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］から出発して、化合物ＡＫを調製するために上に記載した方法と類似の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３４（Ｍ＋１）＋，計算値  ４３３。
【０２３３】
（実施例３２）
（Ｎ−（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル）アセトアミド（化合物ＡＭ）の調製）
【０２３４】
【化５３】
0005230613.tif 000062
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびピリジン０．０４ｍＬのジクロロメタン１ｍＬ溶液を攪拌し、これに、無水酢酸（４５μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇを加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノール１ｍＬに溶解し、氷浴で冷却した。４Ｍ水酸化カリウム溶液０．３ｍＬを加えた後、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４８４（Ｍ＋Ｎａ）＋，計算値  ４６１。
【０２３５】
（実施例３３）
（Ｎ−（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル）ピバルアミド（化合物ＡＮ）の調製）
【０２３６】
【化５４】
0005230613.tif 000063
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（アミノメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびピリジン０．０４ｍＬのジクロロメタン１ｍＬ溶液を攪拌し、これに塩化ピバロイル（６０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇを加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノール１ｍＬに溶解し、氷浴で冷却した。４Ｍ水酸化カリウム水溶液０．３ｍＬを加えた後、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、分取ＴＬＣで精製し、表題化合物６．８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ＋１）＋，計算値  ５０３。
【０２３７】
（実施例３４）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（モルホリノメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＯ）の調製）
【０２３８】
【化５５】
0005230613.tif 000064
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をモルホリン１ｍＬに溶解した。次いで、この溶液を一晩環流させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋１）＋，計算値  ４８９。
【０２３９】
（実施例３５）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−（４−イソプロピルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＰ）の調製）
【０２４０】
【化５６】
0005230613.tif 000065
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−イソ−プロピルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ塩酸塩（４８ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６７ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物質を減圧下で除去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋１）＋，計算値  ４６１。
【０２４１】
（実施例３６）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，２’−ピラン］−６−イル）（４−エチルフェニル）メタノン（化合物ＡＱ）の調製）
【０２４２】
【化５７】
0005230613.tif 000066
Ａｒ下、５−ブロモ−２−クロロ−４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル−４’−エチルフェニル−１，３−ジオキソラン（４６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、中間体Ｋ５から、ケトンをエチレングリコールで保護し、エステルを還元し、得られたアルコールを塩化メトキシメチルで保護することによって調製）の無水ＴＨＦ／トルエン  １：２  １ｍＬ溶液を−７８℃で攪拌し、これに、温度が−６５℃未満に維持されるように２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ヘキサン溶液０．０５ｍＬを滴下し、混合物を同じ温度で４０分間攪拌した。反応混合物に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（５９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍＬ溶液を−７８℃で滴下した。この溶液を同じ温度で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えてクエンチした。次いで、反応温度を１．５時間かけて室温までゆっくりと上げた。反応溶液をＡｃＯＥｔで３回抽出し、塩水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレータを用いて真空下で揮発物質を除去し、粗生成物１１０ｍｇをＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＭｅＳＯ３Ｈ（２３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。次いで、反応溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩攪拌した。反応溶液を０℃まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチした。ロータリーエバポレータを用いて真空下で揮発物質を除去した。得られた水層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣで精製し、表題化合物３１ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ  ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋１）＋，計算値  ４３４。
【０２４３】
（実施例３７）
（化合物ＡＶを合成する手順の概要）
本発明の化合物ＡＶの合成の概略を図１６に示しており、詳細は以下の個々の工程で示す。
【０２４４】
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンジル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＲ）の調製）
【０２４５】
【化５８】
0005230613.tif 000067
（２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンジル）フェニル）メタノール（９．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−５℃）、これに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１８．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン１００ｍＬを滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応が完結していることがＴＬＣで示された。１Ｍ  ＮａＯＨ  １０ｍＬを加えて反応をクエンチした。有機層をＮａＨＳＯ３で１回洗浄し、ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、塩水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、純粋な生成物を白色固体として得た。収率：９．３ｇ（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４６】
（１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−ビニルベンゼン（中間体ＡＳ）の調製）
【０２４７】
【化５９】
0005230613.tif 000068
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（３．１５１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン２２ｍＬ懸濁物に、ＫＮ（ＴＭＳ）２（１５．６４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液）をアルゴン下で滴下した。１時間攪拌した後、２−ブロモ−５−クロロ−４−（４−エチルベンジル）ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン１７ｍＬ溶液を加えた。この反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣで監視した（ＰＥ、Ｒｆ＝０．８）。４時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３  ５ｍＬを加えて反応混合物をクエンチした。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た。収率：３．０ｇ（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４８】
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−ビニルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（中間体ＡＴ）の調製）
【０２４９】
【化６０】
0005230613.tif 000069
Ａｒ下、１−ブロモ−４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−ビニルベンゼン（０．０７５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ：トルエン  １：２  １．５ｍＬ溶液を−７８℃で攪拌し、温度が−７０℃未満に維持されるように、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  ヘキサン溶液０．１ｍＬ（あらかじめ−７８℃に冷却しておく）を滴下した。加えた後に−７８℃で４０分間攪拌した後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコラクトン（０．１４５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のトルエン１．２ｍＬ溶液を−７８℃で攪拌したものに、反応物を−７０℃に維持する速度で、上の混合物をカニューレで移した。反応混合物を−７８℃で３．５時間攪拌した後、−７５℃未満で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１ｍＬを加えてクエンチした。添加し終わったら、反応溶液を室温まで徐々に上げ、一晩攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＥＡ：ＰＥ＝１：５）で精製し、表題化合物０．１１４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．２９（ｍ，１４Ｈ），７．２６〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，４Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０２５０】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］（中間体ＡＵ）の調製）
【０２５１】
【化６１】
0005230613.tif 000070
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−ビニルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。混合物を−５０℃で３時間攪拌し、次いで−１０℃まで上げ、さらに３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物１６０ｍｇ（４０％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１５（ｍ，２０Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．７Ｈｚ  ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  ３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）７７９（Ｍ＋１）＋，計算値  ７７８。
【０２５２】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＶ）の調製）
【０２５３】
【化６２】
0005230613.tif 000071
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、３０重量％）を加えた。混合物を水素（１ａｔｍ）下、室温で１２時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮して残渣を得て、分取ＨＰＬＣで精製し、生成物５２ｍｇ（８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），．３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１９（Ｍ＋１）＋，計算値  ４１８。
【０２５４】
（実施例３８）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｓ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（フルオロメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＷ）の調製）
【０２５５】
【化６３】
0005230613.tif 000072
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（９μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物４ｍｇ（４０％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５６】
（実施例３９）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＸ）の調製）
【０２５７】
【化６４】
0005230613.tif 000073
化合物ＡＸを、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］から出発して、化合物ＡＶを調製するのに使用される方法と類似の方法で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２  Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１  Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１  Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，計算値  ４３４。
【０２５８】
（実施例４０）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３−アリル−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］（中間体ＡＹ）の調製）
【０２５９】
【化６５】
0005230613.tif 000074
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−ビニルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、アリル−ＴＭＳ（１ｍＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。混合物を−５０℃で３時間攪拌し、次いで−１０℃まで加温し、さらに３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の化合物３００ｍｇ（７２％）（２個のジアステレオ異性体の比率＝２：１）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．３５−７．１４（ｍ，２０Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６１（ｍ，７Ｈ），３．２８（  ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（  ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８１９（Ｍ＋１）＋，計算値  ８１８。
【０２６０】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３−プロピル−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＺ）の調製）
【０２６１】
【化６６】
0005230613.tif 000075
化合物ＡＺを、中間体ＡＹから出発して、標準的な水素化手順を用いて合成した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．１７（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６１（Ｍ＋１）＋，計算値  ４６０
（実施例４１）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＢＡ）の調製）
【０２６２】
【化６７】
0005230613.tif 000076
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３−アリル−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、これにＯ３をバブリングした。５分後、反応温度を徐々に室温まで上げながら、この溶液にＮ２を２０分間バブリングした。ＰＰｈ３（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた粗アルデヒドをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、濃縮した。残渣を水とＡｃＯＥｔとに分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、テトラ−ベンジル保護されたアルコール８５ｍｇ（９５％）を得て、これを標準的な水素化手順を用いて脱保護し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．２１（ｍ，９Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６３（Ｍ＋１）＋，計算値  ４６０。
【０２６３】
（実施例４２）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３−オール（中間体ＢＢ１）の調製）
【０２６４】
【化６８】
0005230613.tif 000077
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−ビニルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を−１０℃で加えた。反応混合物を６時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を残渣に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得て、これをＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：３：１）１．９ｍＬに溶解し、次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ  ６ｍｇを室温で加えた。２時間攪拌した後、ロータリーエバポレータを用いて揮発物質を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解した後、塩水（１０ｍＬ×２）、５％ＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、最後に塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物質を除去し、得られた油状物を分取ＴＬＣで精製し、表題生成物４４ｍｇを得た。
【０２６５】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３，３’，４’，５’−テトラオール（化合物ＢＢ）の調製）
【０２６６】
【化６９】
0005230613.tif 000078
化合物ＢＢを、中間体（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３−オールから出発して、標準的な水素化手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１２（  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０２６７】
（実施例４３）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３（２Ｈ）−オン（中間体ＢＣ１）の調製）
【０２６８】
【化７０】
0005230613.tif 000079
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３−オール（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）０℃溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン０．５ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加えてクエンチし、この時点で、反応が完結していることがＴＬＣで示された。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）で１回洗浄し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２回洗浄し、塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、純粋な生成物３６ｍｇを得た。
【０２６９】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３（２Ｈ）−オン（化合物ＢＣ）の調製）
【０２７０】
【化７１】
0005230613.tif 000080
化合物ＢＣを、中間体（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３（２Ｈ）−オンから出発して、標準的な水素化手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）），７．０８−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０２７１】
（実施例４４）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−メトキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］（中間体ＢＤ１）の調製）
【０２７２】
【化７２】
0005230613.tif 000081
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３−オール（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、６０％）およびＣＨ３Ｉ（３．１μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間攪拌し、水５ｍＬを加えてクエンチし、この時点で、反応が完結していることがＴＬＣで示された。この混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）で１回洗浄し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、純粋な生成物２２ｍｇを得た。
【０２７３】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＢＤ）の調製）
【０２７４】
【化７３】
0005230613.tif 000082
化合物ＢＤを、中間体（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−メトキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］から出発して、標準的な水素化手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，，６Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０２７５】
（実施例４５）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−フルオロ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］（中間体ＢＥ１）の調製）
【０２７６】
【化７４】
0005230613.tif 000083
（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３−オール（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を−７８℃にし、これにＤＡＳＴ試薬（０．０１４ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、９５％）の乾燥ジクロロメタン０．５ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１ｍＬを加えてクエンチし、この時点で、反応が完結していることがＴＬＣで示された。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で２回洗浄し、塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、純粋な生成物３５ｍｇを得た。
【０２７７】
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−フルオロ−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＢＥ）の調製）
【０２７８】
【化７５】
0005230613.tif 000084
化合物ＢＥを、中間体（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３−フルオロ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］から出発して、標準的な水素化手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．９，１３．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０２７９】
（実施例４６）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−３−フルオロ−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＢＦ）の調製）
【０２８０】
【化７６】
0005230613.tif 000085
化合物ＢＦを、中間体（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３−フルオロ−３’，４’，５’−トリス（ベンジルオキシ）−６’−（ベンジルオキシメチル）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］から出発して、標準的な水素化手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｔ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．２，１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０２８１】
（実施例４７）
（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＢＧ）の調製）
【０２８２】
【化７７】
0005230613.tif 000086
化合物ＢＧを（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル）−４−クロロ−２−ビニルフェニル）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールから出発して、化合物ＡＶを調製するのに使用される方法と類似の方法を用い、次いで水素化によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５２１（Ｍ＋４５）−，計算値  ４７６。
【０２８３】
（実施例４８）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  メチルカーボネート（化合物ＢＨ）の調製）
【０２８４】
【化７８】
0005230613.tif 000087
クロロギ酸メチル（１１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−６’−（ヒドロキシメチル）−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−３’，４’，５’−トリオール（化合物ＡＶ）（４１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジン（５ｍＬ）溶液に−４０℃で滴下した。全体を−４０℃で１時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷却した１０％ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、アシル化生成物ＢＨ（４２０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４７７（Ｍ＋１）。
【０２８５】
（実施例４９）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エチルベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル炭酸エチル（化合物ＢＩ）の調製）
【０２８６】
【化７９】
0005230613.tif 000088
化合物ＢＩを、化合物ＡＶおよびクロロギ酸エチルから、実施例４８の化合物ＢＨについて上に記載される方法と類似の方法で調製した。収率：４３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例５０）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチルイソプロピルカーボネート（化合物ＢＪ）の調製）
【０２８８】
【化８０】
0005230613.tif 000089
化合物ＢＪを、化合物ＡＸおよびクロロギ酸イソプロピルから、実施例４８の化合物ＢＨについて上に記載される方法と類似の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２  Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１  Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１  Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例５１）
（（（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−５−クロロ−６−（４−エトキシベンジル）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−２，３，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピラン］−６’−イル）メチル  ３，３−ジメチルブタノエート（化合物ＢＫ）の調製）
【０２９０】
【化８１】
0005230613.tif 000090
化合物ＢＫを、化合物ＡＸおよび３，３−ジメチルブタノイルクロリドから、実施例４８の化合物ＢＨについて上に記載される方法と類似の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ  ７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２  Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１  Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１  Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例５２）
本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害効果を、以下の手順によって示した。
【０２９２】
（ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの調製）
ヒトＳＧＬＴ２を発現する全長ｃＤＮＡクローン（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、ｐＥＡＫ１５発現ベクターのＨｉｎｄ  ＩＩＩ部位およびＮｏｔ  Ｉ部位にサブクローン化させた。ｃＤＮＡ挿入物を有するクローンを制限分析で同定した。
【０２９３】
（ヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞系の調製）
ヒトＳＧＬＴ２を含有するプラスミドをＮｓｉ  Ｉを用いて線状化し、アガロースゲル電気泳動で精製した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＤＮＡをＨＥＫ２９３．ＥＴＮ細胞に形質転換し、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）で、５％ＣＯ２下、３７℃で２４時間インキュベートした。形質転換体を、ピューロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた同じ成長培地で２週間選択した。ピューロマイシン耐性細胞を回収し、新しい９６ウェルプレートに接種し（ウェルあたり細胞１個）、細胞が密集状態になるまで、ピューロマイシン存在下で培養した。ピューロマイシン耐性クローンを、以下に記載するメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイにおけるＳＧＬＴ２活性について評価した。最も高いシグナル−バックグラウンド比を示したクローンを、メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイで使用した。
【０２９４】
（ヒトＳＧＬＴ１を発現する細胞の調製）
ｐＤｒｅａｍ２．１発現ベクター上の全長ヒトＳＧＬＴ１  ｃＤＮＡをＧｅｎＳｃｒｉｐｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得て、アンピシリンを含有するＬｕｒｉａ−Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）培地中、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ株ＤＨ５αで繁殖させた。ＱＩＡＧＥＮ  Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍｉｄｉ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ  Ｉｎｃ．）を用いてプラスミドＤＮＡを単離した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔを用いて、製造業者が指示するプロトコルにしたがって、ヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドＤＮＡをＣＯＳ−７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に形質転換した。形質転換された細胞を、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有するＤＭＥＭ中で−８０℃で保存した。
【０２９５】
（メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイ）
ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２を発現する細胞を、９６ウェルＳｃｉｎｔｉＰｌａｔｅシンチレーティングプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）で、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中に接種し（培地１００μｌあたり細胞１×１０５）、アッセイ前に、５％ＣＯ２下、３７℃で４８時間インキュベートした。細胞をナトリウムバッファー（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−エタンスルホン酸［Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ］、ｐＨ７．２）１５０μｌまたはナトリウムを含まないバッファー（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２）１５０μｌで２回洗浄した。９６ウェルプレートのウェルあたり、４０μＣｉ／ｍｌ  メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有するナトリウムバッファーまたはナトリウムを含まないバッファー５０μｌ中の試験化合物を加え、振とうしながら、３７℃で２時間（ＳＧＬＴ１アッセイ）または１．５時間（ＳＧＬＴ２アッセイ）インキュベートした。細胞を洗浄バッファー（１３７ｍＭ  Ｎ−メチルグルカミン、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２）１５０μｌで２回洗浄し、メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシドの取り込み量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）を用いて定量化した。ナトリウム依存性グルコピラノシド取り込みは、ナトリウムバッファーを用いて得られた値から、ナトリウムを含まないバッファーを用いて得られた値を引くことによって測定した（３個の平均）。
【０２９６】
【表１】
0005230613.tif 000091
【図１Ａ】
0005230613.tif 000095
【図１Ｂ】
0005230613.tif 000096
【図１Ｃ】
0005230613.tif 000097
【図２】
0005230613.tif 000098
【図３】
0005230613.tif 000099
【図４】
0005230613.tif 000100
【図５】
0005230613.tif 000101
【図６】
0005230613.tif 000102
【図７】
0005230613.tif 000103
【図８】
0005230613.tif 000104
【図９】
0005230613.tif 000105
【図１０】
0005230613.tif 000106
【図１１】
0005230613.tif 000107
【図１２】
0005230613.tif 000108
【図１３】
0005230613.tif 000109
【図１４】
0005230613.tif 000110
【図１５】
0005230613.tif 000111
【図１６】
0005230613.tif 000112