(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
0005130208.tif 000012
で表される（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸が、エーテル類、ニトリル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、アミド類から選ばれる少なくとも１種を含む溶媒に溶解した溶液を用いて晶析を行う際に、前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液と、置換芳香族炭化水素系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒を混合して晶析を行うことを特徴とする前記式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液と置換芳香族炭化水素系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒を混合している際及び／又は混合した後に濃縮することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
晶析母液中に含まれる溶媒における置換芳香族炭化水素系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒の総重量比率が、１／２以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
晶析を行う際の前記混合液の液温が５０℃以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
晶析を行う際に、前記混合液を１０Ｗ／ｍ3以上の攪拌強度で攪拌することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液が、エステル類、ケトン類を含有する請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液が、水を含有した溶液である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液において、前記式（１）で表される化合物の濃度が１ｗｔ％以上である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ハロゲン化炭化水素系溶媒が鎖状のハロゲン化炭化水素類である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌作用を有する１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用なアゼチジノンカルボン酸の改良された晶析方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１β−メチルカルバペネム誘導体は、グラム陽性、グラム陰性菌を含む広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐性菌に対しても強い抗菌力を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから抗菌剤として注目されている。【０００３】
このような１β−メチルカルバペネム誘導体は種々の方法で合成されているが、その有用な合成中間体として、下記式（１）：【０００４】
【化３】
0005130208.tif 000002
【０００５】
で表されるアゼチジノンカルボン酸が知られており、その合成方法が数多く開示されている。前記式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」と記す場合がある）の合成方法において、その結晶取得方法として以下の方法が知られている：【０００６】
Ａ）化合物（１）のアルカリ水溶液を塩酸水溶液で酸性化することにより水中から晶析して結晶を取得する方法（特許文献１、特許文献２）、
Ｂ）化合物（１）のアルカリ水溶液を塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して得られた化合物（１）の酢酸エチル溶液を減圧下で留去して結晶性の固形物を得、ヘキサンで洗浄して結晶を取得する方法（特許文献３）、
Ｃ）化合物（１）のアルカリ水溶液を塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して得られた化合物（１）の酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサン溶媒で晶析して結晶を取得する方法（特許文献４）、
Ｄ）合成反応で得た化合物（１）を酢酸エチルで抽出した後、乾燥、濃縮を経て得られた残留物を酢酸エチルに再度溶解させて不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮して結晶性固体を得、これを酢酸エチルとベンゼンの混合溶媒から再結晶を行い結晶を取得する方法（特許文献５）。【０００７】
しかしながら、これらの結晶取得方法では、化合物（１）の結晶取得収率、結晶純度について、
Ａ）〜Ｃ）の方法では、純度が低い
Ｄ）の方法では、収率が低い
という問題があり、上記のいずれの方法においても問題を有しており、化合物（１）の製造方法として満足できるものではなかった。【０００８】
また、本発明者の検討の結果、上記Ａ）〜Ｃ）の方法では、前工程で副生する下記式（２）：【０００９】
【化４】
0005130208.tif 000003
【００１０】
で表される化合物（以下、「２Ｓ異性体」と記す場合がある）の除去効果が低いことがわかった。化合物（１）の製造に必要となる前駆体の合成においては、２Ｓ異性体の前駆体となる化合物の副生量を少なく制御する方法に関する研究開発が盛んに行われており、そのことは前出の特許文献２や特許文献４から伺い知ることができる。化合物（１）の結晶中に含まれる２Ｓ異性体の含量を抑制することは極めて重要な課題であり、２Ｓ異性体の除去効果が低い上記Ａ）〜Ｃ）の方法は、医薬品中間体である化合物（１）を製造する方法として不十分である。【００１１】
さらに、上記Ｂ）〜Ｄ）の方法では、化合物（１）を抽出した酢酸エチル溶液に対して硫酸マグネシウム等を用いる乾燥操作やそれに伴う濾過操作を行う、濃縮や溶解を繰り返して得た結晶性固体を再結晶する、等、工業的規模での生産を考えると煩雑で非経済的な操作を多数含んでおり、化合物（１）の製造方法として満足できるものではなかった。
【特許文献１】特開平７−２５８４８号公報
【特許文献２】特開２０００−４４５３８号公報
【特許文献３】特開平５−１０５６６０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００２／０１２２３０
【特許文献５】特開平４−３６８３６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このように、従来の結晶取得方法では、結晶取得収率または結晶純度について上述の問題を有しており、また、前記式（２）で表される２Ｓ異性体の除去効果が低く、さらには、工業的規模での生産を考えた場合、煩雑で非経済的な操作を多数含んでおり、化合物（１）の製造方法として満足できるものではなかった。【００１３】
本発明が解決しようとする課題は、高収率で、高純度な化合物（１）の結晶を取得する改良された晶析方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、化合物（１）の晶析方法に関して鋭意検討した結果、化合物（１）が溶解した溶液と、置換芳香族炭化水素系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒を混合して晶析を行うことにより、前記式（２）で表される化合物を効率的に除去でき、さらに、化合物（１）の結晶が高収率、高純度に取得できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、下記式（１）：【００１６】
【化５】
0005130208.tif 000004
【００１７】
で表される（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸が溶解した溶液を用いて晶析を行う際に、前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液と、置換芳香族炭化水素系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒を混合して晶析を行うことを特徴とする前記式（１）で表される化合物の製造方法に関する。【００１８】
また、本発明は、下記式（２）：【００１９】
【化６】
0005130208.tif 000005
【００２０】
で表される(２Ｓ)−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸の含有量が１％以下である前記式（１）で表される（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸に関する。【００２１】
さらに、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角７．４８°、１１．３０°、１４．５０°、１５．０４°、１５．５４°、１６．５４°、１６．９４°、１８．５８°、２２．６８°、２４．２４°、２８．５０°、３１．６２°に、回折強度のピークを示す、前記式（１）で表される（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸の結晶に関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明は、１β−メチルカルバペネム誘導体の合成中間体として有用な化合物（１）の改良された晶析方法、及び高純度な合成中間体、及び合成中間体の結晶を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に本発明を詳しく述べる。
本発明は、下記式（１）：【００２４】
【化７】
0005130208.tif 000006
【００２５】
で表される（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸が溶解した溶液を用いて晶析を行う際に、前記式（１）で表される化合物が溶解した溶液と、置換芳香族炭化水素系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒を混合して晶析を行うことを特徴とする。【００２６】
まず、化合物（１）が溶解した溶液について説明する。【００２７】
化合物（１）が溶解した溶液とは、化合物（１）の一部又は全部が後述する富溶媒に溶解した溶液を指す（以下、「化合物（１）の富溶媒溶液」と略す場合がある）。富溶媒とは、化合物（１）の溶解度が高い溶媒であり、以下に具体的な例を挙げて説明する。【００２８】
化合物（１）の富溶媒としては、例えばエーテル類、ニトリル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、アミド類及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。エーテル類としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ニトリル類としてはアセトニトリル、プロピオニトリル；エステル類としては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の脂肪酸エステル類；ケトン類としてはアセトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノン；アルコール類としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール；アミド類としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン等が挙げられる。【００２９】
上記の溶媒の中で好適には、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類であり、より好ましくはエステル類、ケトン類である。エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類又はそれらの混合溶媒が好ましく、特に酢酸エチルが好ましい。ケトン類としては、アセトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン等の炭素数１〜５のケトン類又はそれらの混合溶媒が好ましく、特にアセトン、２−ブタノンが好ましい。【００３０】
化合物（１）の富溶媒溶液は、化合物（１）を公知の方法で合成した、富溶媒を含む粗反応液でもよいし、一旦単離した化合物（１）を富溶媒に溶解した溶液でもよい。また、化合物（１）の粗反応液を、必要に応じて水（酸、塩基、塩などを含んでいてもよい）による洗浄、濃縮による濃度調整、不溶物の濾過処理、活性炭による吸着処理等の後処理を行って調製した溶液であってもよい。さらに、化合物（１）を合成した粗反応液や化合物（１）を溶解させた富溶媒溶液を濃縮した均一または不均一な溶液であってもよいし、さらには、濃縮して化合物（１）が一部析出してスラリー状になっていてもよい。言うまでもなく、富溶媒以外の溶媒が悪影響のない範囲で存在してもよい。例えば、化合物（１）の富溶媒溶液に水を混在させて水を含有した溶液とすると、富溶媒溶液への化合物（１）の溶解度が向上し、溶液中の化合物（１）の濃度を高めることができ、富溶媒溶液の体積をコンパクトにすることができる点から、工業規模での製造において効果的であり、特に好ましい。【００３１】
化合物（１）の富溶媒溶液の濃度は特に制限されないが、生産性等を考慮して、通常は１ｗｔ％以上であることが好ましく、より好ましくは３ｗｔ％以上であり、５ｗｔ％以上がさらに好ましい。また、富溶媒溶液の濃度の上限は、使用する富溶媒に対する化合物（１）の飽和溶解度以下であることが好ましいが、過飽和の溶液であってもよいし、一部が析出してスラリー状となっていてもよい。【００３２】
次に、本発明で用いる置換芳香族炭化水素系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒について説明する。【００３３】
本発明においては、置換芳香族炭化水素類及び／又はハロゲン化炭化水素類を貧溶媒として用いる（以下、置換芳香族炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類を「貧溶媒」と総称する場合がある）。貧溶媒とは、化合物（１）の溶解度が低い溶媒を指す。置換芳香族炭化水素類やハロゲン化炭化水素類は、有機化合物を良く溶かす性質を持っていることから、一般的な有機化合物を晶析する際に貧溶媒として用いることは一般的ではない。たとえ置換芳香族炭化水素類やハロゲン化炭化水素類を貧溶媒として用いることができたとしても、貧溶媒としてしばしば使用されるヘキサン等の脂肪族炭化水素類に比べると有機化合物を溶解しやすく、晶析での回収率が低下するといった不具合が生じやすく、置換芳香族炭化水素類やハロゲン化炭化水素類を貧溶媒として使用することは一般的ではない。本発明は、化合物（１）の晶析において、置換芳香族炭化水素類及び／又はハロゲン化炭化水素類を貧溶媒として用いることにより、化合物（１）を高収率かつ高純度で取得できることを見出したことによるものであって、これは非常に驚くべきことである。【００３４】
上記の置換芳香族炭化水素類としては、化合物（１）の貧溶媒である限りにおいては特に制限されないが、炭素数１〜４のアルキル基やハロゲン、ニトロ基で１つ又は２つ以上置換された芳香族炭化水素類及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。当然のことではあるが、２つ以上置換されている場合、オルト位、メタ位、パラ位のいずれの位置異性体であっても構わない。かかる炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が例示される。また、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。その中でもメチル基、塩素で１つ又は２つ以上置換された芳香族炭化水素類及びそれらの混合溶媒が好ましく、より好ましくはトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンであり、トルエンが特に好ましい。【００３５】
上記のハロゲン化炭化水素類としては、化合物（１）の貧溶媒である限りにおいては特に制限されないが、例えばジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン等の鎖状のハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。中でもジクロロメタンが好ましい。【００３６】
上記の置換芳香族炭化水素類とハロゲン化炭化水素類はそれぞれ単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。【００３７】
次に、本発明の化合物（１）の晶析方法について説明する。
本発明においては、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する方法で晶析を行う。【００３８】
晶析を行う際は、化合物（１）の富溶媒溶液に貧溶媒を添加してもよいし、貧溶媒に化合物（１）の富溶媒溶液を添加してもよい。化合物（１）の富溶媒溶液に貧溶媒を添加する場合、一括添加、逐次添加のいずれの方法で行ってもよい。化合物（１）の富溶媒溶液を貧溶媒に添加する場合においても、一括添加、逐次添加のいずれの方法で行ってもよい。逐次添加する場合は、溶媒を連続的に添加することによって行ってもよいし、溶媒をいくつかに分割してそれらを順次添加することによって行ってもよい。また、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒との混合に際して、それぞれを並行して添加することにより混合してもよい。【００３９】
化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する前に、予め化合物（１）の富溶媒溶液を濃縮晶析や冷却晶析に付して化合物（１）の一部を晶出させた後に、上述のように貧溶媒を混合することもできる。晶出してスラリー状となった化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合することにより、更なる晶出を促すことができる。【００４０】
また、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する晶析方法を、さらに、濃縮晶析、冷却晶析と適宜組み合わせて実施することもできる。【００４１】
化合物（１）の富溶媒溶液に用いる富溶媒の沸点より貧溶媒の沸点が高い場合や富溶媒と貧溶媒が共沸する場合等では、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合している際及び／又は混合した後に濃縮を行うことにより、晶析溶液中の富溶媒の割合を効率的に低下させることができ、晶析回収率を向上させることができるため好ましい。後述する固液分離操作を行う前の溶媒組成として、貧溶媒の割合が多いほど、高い晶析回収率で結晶を取得することができる。【００４２】
化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する晶析方法と、濃縮晶析を組み合わせて実施し、さらに冷却晶析を組み合わせる方法が、晶析回収率をより向上させることができるため特に好ましい。言うまでもなく、濃縮晶析と冷却晶析の操作を行う際は、いずれの操作を先に実施してもよく、また、いずれの操作も何度繰り返して行ってもよい。【００４３】
かくして、上記のいずれの晶析方法においても、高純度の結晶を取得することができる。【００４４】
上記晶析操作において、必要に応じ種晶を添加してもよい。種晶の使用量は特に制限されないが、下限は富溶媒溶液中の化合物（１）に対して０．００１ｗ／ｗ倍量以上であることが好ましく、より好ましくは０．００３ｗ／ｗ倍量以上であり、特に好ましくは０．００５ｗ／ｗ倍量以上である。上限は富溶媒溶液中の化合物（１）に対して０．２ｗ／ｗ倍量以下であり、より好ましくは０．１ｗ／ｗ倍量以下であり、特に好ましくは０．０５ｗ/ｗ倍量以下である。【００４５】
上述の、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒との混合による晶析、及び／又は濃縮晶析において、温度は特に制限されないが、化合物（１）の熱安定性が悪い場合があるため、好適には５０℃以下であり、より好ましくは４０℃以下であり、特に好ましくは３０℃以下である。【００４６】
貧溶媒の使用量は、所望する晶析回収率が得られるように、晶析方法などによって都度設定するのが好ましい。特に制限するものではないが、母液中に含まれる溶媒の組成として、貧溶媒の重量比率が、通常１／２以上、好ましくは２／３以上、より好ましくは３／４以上である。尚、晶析母液とは、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する晶析方法や、必要に応じて実施する濃縮晶析及び／又は冷却晶析等の操作を経て、後述の固液分離操作を行う直前の液相部を指し、母液中に含まれる貧溶媒の重量比率を算出する式は、（［貧溶媒の重量］）／（［富溶媒の重量］＋［貧溶媒の重量］）
で定義される。【００４７】
化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する晶析方法では、貧溶媒の重量比率が上記の比率を満たすように貧溶媒を用いればよい。また、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒を混合する晶析方法と濃縮晶析を組み合わせて実施する場合には、母液中に含まれる貧溶媒の重量比率が上記の比率となるように、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒との混合、及び濃縮を実施すればよい。【００４８】
本発明においては、晶析の最後に熟成を行ってもよい。熟成温度は特に制限されないが、晶析回収率を高めることができる点からできるだけ低い温度であることが好ましく、通常２０℃以下、好ましくは１０℃以下、更に好ましくは０℃以下である。熟成時間は特に制限されないが、下限は、通常１０分以上であり、好ましくは３０分以上、より好ましくは１時間以上である。上限は、生産性を考慮して通常３０時間以内、好ましくは２０時間以内、より好ましくは１０時間以内である。【００４９】
上述の、化合物（１）の富溶媒溶液と貧溶媒との混合による晶析や、濃縮晶析、冷却晶析、熟成においては、通常、撹拌を行いながら実施される。その際の撹拌の強さは特に制限されないが、単位体積当たりの撹拌所要動力として、好適には１０Ｗ／ｍ3以上であり、より好ましくは５０Ｗ／ｍ3以上であり、さらに好ましくは１００Ｗ／ｍ3以上であり、３００Ｗ／ｍ3以上が特に好ましい。【００５０】
本発明の晶析方法で得られた化合物（１）の結晶は、一般的な固液分離操作により単離することができる。【００５１】
本発明の晶析方法に従えば、従来の結晶取得方法として開示されている、化合物（１）を含有する溶液の乾燥や再結晶といった煩雑な操作を実施することなく、粗反応液に対して抽出操作等の後処理を行う等して得た化合物（１）の富溶媒溶液を用いて、混合、濃縮といった工業的に簡便な操作で晶析を行うことにより、高い晶析回収率で高純度の化合物（１）を取得することができる。化合物（１）の工業規模での生産に際しても、本発明の晶析方法は、操作が簡便で、且つ生産性の向上によって経済的でもあり、特に有用である。【００５２】
前述の特許文献記載の方法では、化合物（１）の前駆体を合成する際に、少なからず化合物（１）の異性体である下記式（２）：【００５３】
【化８】
0005130208.tif 000007
【００５４】
で表される化合物（以下、「２Ｓ異性体」と記すことがある）の前駆体が副生し、化合物（１）の前駆体から化合物（１）を合成する際に、得られる化合物（１）の富溶媒溶液中に２Ｓ異性体が含まれる。しかしながら、本発明の晶析方法では、化合物（１）が高収率、高純度に得られると共に、この２Ｓ異性体の除去にも効果が認められる。【００５５】
本発明の晶析方法を用いれば、不純物として２Ｓ異性体を除去率が５０％以上、好ましくは６０％以上、さらに好ましくは６５％以上で除去することができ、化合物（１）の結晶中に含まれる２Ｓ異性体の含有量を大幅に低減することができる点で、本発明の晶析方法は非常に有用である。尚、除去率を算出する式は、
（［富溶媒溶液中の化合物（１）に対する２Ｓ異性体の含有量］−［結晶中の２Ｓ異性体の含有量］）／［富溶媒溶液中の化合物（１）に対する２Ｓ異性体の含有量］×１００（％）
で定義される。【００５６】
かくして得られる化合物（１）は、不純物として２Ｓ異性体の含有量が１％以下、好ましくは０．５％以下、さらに好ましくは０．３％以下である高純度な化合物である。結晶中に残存する２Ｓ異性体の含有量をより低減することにより、化合物（１）から合成される医薬品である１β−メチルカルバペネム抗生剤に含まれる異性体の含有量の低減に繋がることから、２Ｓ異性体の含有量が非常に少ない本化合物は非常に有用である。【００５７】
本発明を用いて得られる化合物（１）は、１β−メチルカルバペネム誘導体を高純度で製造するための合成中間体として非常に有用である。【００５８】
以上のようにして得られる化合物（１）の結晶は、例えば、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、回折角２θ＝７．４８°、１１．３０°、１４．５０°、１５．０４°、１５．５４°、１６．５４°、１６．９４°、１８．５８°、２２．６８°、２４．２４°、２８．５０°および３１．６２°に主ピークを示す。ここでいう主ピークとは、回折角２θ＝１５．０４°を示すピークの強度を１００としたときの相対強度が１０以上のピークである。本明細書において、結晶を回折角２θを用いて規定する場合には、回折角２θの値は、上記ピークがあるとして示された値およびそれに基づく範囲のみに限定されず、誤差の生じうる範囲は、本発明の結晶における回折角２θ値として包含することができる。そのような誤差の生ずる範囲は、測定条件等から当業者であれば容易に予測可能であり、例えばその誤差範囲は±０．０５°である。これら得られた結晶は取り扱いが容易であり有用である。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例、比較例及び参考例を用いて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６０】
（参考例１）  （２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸（化合物（１））の富溶媒溶液の製造【００６１】
【化９】
0005130208.tif 000008
【００６２】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン−２−オン１０．６ｇ、酢酸１７．１ｇ、酢酸エチル１０５ｍｌ、水７３ｍｌを混合、撹拌し、反応液の温度を６〜１５℃に保ちながら、過マンガン酸カリウム３０．０ｇを１．５時間かけて添加した後、７℃で３時間撹拌した。その後、反応液の温度を６〜１３℃に保ちながら２７％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１５７ｍｌを添加し７℃で３０分攪拌した後、さらに６規定塩酸を加えて反応液のｐＨを１．４に調整して７℃で３０分撹拌した。これを分液して得られた有機層を水５５ｍｌで２回洗浄した後、酢酸エチル２８ｍｌを添加して（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸１０．２ｇを含む酢酸エチル溶液１１２．５ｇを得た。また、この溶液中には化合物（１）に対して２Ｓ異性体が２．０％含まれていた。【００６３】
（実施例１）
参考例１で得た化合物（１）の酢酸エチル溶液４０．０ｇを、内温を２４〜３０℃に保ちながら１０．０ｇまで濃縮したところ、濃縮途中で結晶が析出した。得られたスラリーを撹拌しながらトルエン１７．８ｇを添加し、内温を２１〜３０℃に保ちながら再度８．２ｇまで濃縮した。得られたスラリーにトルエン４１．９ｇを添加した後−２０℃に冷却し、１．５時間撹拌した。この時点の溶媒の組成として、トルエンの重量比率が１／２以上であることを確認した。結晶を濾別した後、トルエン４．２ｇで洗浄し、得られた湿結晶を室温下で２４時間減圧乾燥して化合物（１）の乾燥結晶３．４ｇを得た。【００６４】
結晶純度          ：９９．０％
２Ｓ異性体含有量  ：０．７％
２Ｓ異性体除去率  ：６７％
晶析回収率        ：９２．１％。【００６５】
（比較例１）
参考例１で得た化合物（１）の酢酸エチル溶液４０．０ｇを、内温を２４〜３０℃に保ちながら７．８ｇまで濃縮したところ、濃縮途中で結晶が析出した。得られたスラリーを撹拌しながら酢酸エチル２２．８ｇを添加し、内温を２７〜３０℃に保ちながら再度７．８ｇまで濃縮した。得られたスラリーに酢酸エチル１０．６ｇを添加した後−５０℃に冷却し１．５時間撹拌した。結晶を濾別した後、酢酸エチル３．６ｇで洗浄し、得られた湿結晶を室温下で２７時間減圧乾燥して化合物（１）の乾燥結晶３．２ｇを得た。【００６６】
結晶純度          ：９８．４％
２Ｓ異性体含有量  ：１．２％
２Ｓ異性体除去率  ：３６％
晶析回収率        ：８８．５％。【００６７】
（参考例２）  （２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸（化合物（１））のアルカリ水溶液の製造【００６８】
【化１０】
0005130208.tif 000009
【００６９】
乾燥テトラヒドロフラン６０ｍｌに希塩酸で表面処理した亜鉛金属６．８ｇおよび３−（２−ブロモプロパノイル）−スピロ［３−アザクロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン１．８ｇを加えて、２５℃で１．７時間攪拌した。この液に３−（２−ブロモプロパノイル）−スピロ［３−アザクロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン１６．５ｇと（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−２−アゼチジノン１０．０ｇを乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させた溶液を同温度で３０分かけて添加し、１５時間攪拌した。その後、内温を約２０℃に保ちながら液量が５０ｍｌとなるまで濃縮し、未反応の亜鉛成分を濾別した。濾液をトルエン７０ｍｌで希釈した後、氷冷下にて水３０ｍｌを添加し、さらに１規定塩酸水を加えてｐＨを４．０に調整した。分液して得られた有機層を水１５ｍｌで２回洗浄した後、内温を２０〜３０℃に保ちながら溶媒を留去して、３−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−スピロ［２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オン１５．５ｇを含むトルエン溶液３０．０ｇを得た。【００７０】
得られたトルエン溶液にメタノール１５０ｍｌを加えて溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。この溶液に３０％過酸化水素水１１．８ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１５．３ｇを順次加え、同温度にて１時間４０分撹拌した。次いで、同温度にて１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１４５ｇを１時間２０分かけて滴下し３０分攪拌後、１規定塩酸水を加えてｐＨを９．６に調整した後、メタノールを減圧留去した。析出した結晶成分を濾別し、その結晶成分を水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた濾液と洗浄液を混合し、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸８．９ｇを含むアルカリ水溶液を得た。また、この溶液中には化合物（１）に対して２Ｓ異性体が２．７％含まれていた。【００７１】
（参考例３）  （２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸（化合物（１））の富溶媒溶液の製造
参考例２で得られた（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸（化合物（１））４．５ｇを含むアルカリ水溶液に酢酸エチル７５ｍｌを加えて、氷冷下、６規定塩酸を加えてｐＨを２．９に調整した。１０分攪拌した後、水層を分離して得られた有機層を水１５ｍｌで２回洗浄し、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸４．４ｇを含む酢酸エチル溶液を得た。また、この溶液中には化合物（１）に対して２Ｓ異性体が２．７％含まれていた。【００７２】
（実施例２）
参考例３で得た化合物（１）の酢酸エチル溶液にトルエン１５０ｍｌを１０分かけて添加したところ、結晶が析出した。得られたスラリーを、内温を２０〜３０℃に保ちながら、２９．３ｇまで濃縮した。得られたスラリーを−２０℃まで冷却し、同温度で２．５時間撹拌した。この時点の溶媒の組成として、トルエンの重量比率が１／２以上であることを確認した。結晶を濾別した後、トルエン８ｍｌで２回洗浄し、得られた湿結晶を室温下で２４時間減圧乾燥して化合物（１）の乾燥結晶４．３ｇを得た。【００７３】
結晶純度          ：９８．７％
２Ｓ異性体含有量  ：０．８％
２Ｓ異性体除去率  ：７０％
晶析回収率        ：９７．５％。【００７４】
（比較例２）
参考例２で得た化合物（１）４．４ｇを含むアルカリ水溶液に、氷冷下で濃塩酸を添加しｐＨ３．０としたところ、結晶が析出した。得られたスラリーを氷冷下で更に３０分間撹拌した。結晶を濾別した後、水２５ｍｌで洗浄し、得られた湿結晶を室温下で１７時間減圧乾燥して化合物（１）の結晶性固体４．７ｇ（純分４．３ｇ）を得た。【００７５】
結晶純度          ：９０．６％
２Ｓ異性体含有量  ：２．２％
２Ｓ異性体除去率  ：１８％
晶析回収率        ：９６．７％。【００７６】
（参考例４）  （２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸（化合物（１））の富溶媒溶液の製造【００７７】
【化１１】
0005130208.tif 000010
【００７８】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニル］アゼチジン−２−オン１０．０ｇ、酢酸：１６．１ｇ、酢酸エチル１００ｍｌ、水７０ｍｌを混合、撹拌し、反応液の温度を６〜１５℃に保ちながら、過マンガン酸カリウム２８．３ｇを１．５時間かけて添加した後、７℃で３時間撹拌した。その後、反応液の温度を６〜１３℃に保ちながら２７％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを添加して、７℃で３０分攪拌した後、さらに６規定塩酸を加えて反応液のｐＨを１．５に調整して、７℃で３０分撹拌した。これを分液して、得られた有機層を水５０ｍｌで２回洗浄し、（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル｝プロピオン酸９．６ｇを含む酢酸エチル溶液を得た。また、この溶液中には化合物（１）に対して２Ｓ異性体が１．３％含まれていた。【００７９】
（実施例３）
参考例４で得た化合物（１）４．８ｇを含む酢酸エチル溶液にトルエン１５０ｍｌを１０分で添加したところ、結晶が析出した。得られたスラリーを、内温を２０〜３０℃に保ちながら、３２．０ｇまで濃縮した。得られたスラリーを−２０℃まで冷却し、同温度で２．５時間撹拌した。この時点の溶媒の組成として、トルエンの重量比率が３／４以上であることを確認した。結晶を濾別した後、トルエン８ｍｌで２回洗浄し、得られた湿結晶を室温下で２４時間減圧乾燥して、化合物（１）の乾燥結晶４．７ｇを得た。【００８０】
結晶純度          ：９９．０％
２Ｓ異性体含有量  ：０．３％
２Ｓ異性体除去率  ：７３％
晶析回収率        ：９７．５％。【００８１】
（実施例４）
実施例２の方法で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定について、下記の装置及び測定条件に従って、粉末Ｘ線回折測定を行った。【００８２】
装置：回転対陰極形Ｘ線回折装置  ガイガーフレックスＲＡＤ−ｒＡ［理学電機株式会社製］
測定条件：使用Ｘ線  Ｃｕ・Ｋα線、Ｘ線強度  ４０ｋＶ、１００ｍＡ、角度域  ２θ＝３〜８０°、走査速度  ２°／分、サンプリング間隔  ０．０２秒、ダイバージェンススリット  １．０°、レシーピングスリット  ０．６°、スキャッタスリット  １．０°  結果を表１に示す。【００８３】
【表１】
0005130208.tif 000011