(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−１）
【化１】
0005272408.tif 000092
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜１０員含窒素複素環を表わし、
環Ｂ１はさらに置換基を有していてもよいピリミジン環を表わし、
環Ｄ１はさらに置換基を有していてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、またはパーヒドロアゾシンを表わし、
Ｘは窒素原子を表し、
Ｙ１は−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−を表し、
Ｒ５およびＲ６は、水素原子を表わすか、またはＲ５およびＲ６が一緒になってオキソ基を表わし、
ｎは１から４の整数を表わし、ｎが２から４の整数を表わすとき、それぞれのＣＲ５Ｒ６は同一または異なっていてもよく、
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示される化合物である化合物、その塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（Ｉ−２）
【化２】
0005272408.tif 000093
一般式（Ｉ−３）
【化３】
0005272408.tif 000094
一般式（Ｉ−４）
【化４】
0005272408.tif 000095
または一般式（Ｉ−５）
【化５】
0005272408.tif 000096
（式中、環Ｄ２はピロリジンまたはピペリジンを表わし、
ｍは１〜３の整数を表わし、
ｎは１から４の整数を表わし、
Ｒ１Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい単環式環状基を表わし、
Ｒ２Ａは（ｉ）塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基、（ii）塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、または（iii）５〜８員単環式含窒素複素環を表わし、ここで、当該塩基性基はアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドラジノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基及び含窒素複素環基から成る群から選択され、
Ｒ３Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ｅはさらに置換基を有していてもよい５〜８員単環式含窒素複素環を表わす。）で示される化合物である請求項１記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（２）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（３）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（４）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−アミノペンチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（５）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン
（６）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（７）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（８）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（９）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（１０）シス−４−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）シクロヘキサノール、
（１１）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（１２）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（１３）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（１４）４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［３−（１−アゼパニル）プロピル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、
（１５）Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（１６）Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（１７）Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（１８）Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、
（１９）Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、
（２０）２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド、
（２１）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
（２２）シス−４−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−ピロリジニル｝シクロヘキサノール、
（２３）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１’−（３−フルオロベンゾイル）−１，４’−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
（２４）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１’−（シクロヘキシルカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
（２５）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、
（２６）（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
（２７）（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
（２８）（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピロリジンカルボキサミド、
（２９）２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−メチルプロパンアミド、
（３０）Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、
（３１）Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、
（３２）（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
（３３）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、
（３４）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−イソプロピル−４−ピペリジンカルボキサミド、
（３５）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
（３６）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
（３７）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
（３８）（２Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピペリジンカルボキサミド、
（３９）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４０）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４１）（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、
（４２）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド、
（４３）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４４）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−エチル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４５）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４６）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４７）Ｎ−（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−ピペリジニル｝エチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、
（４８）（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（４９）（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
（５０）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
（５１）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド、
（５２）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］ニコチンアミド、
（５３）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］イソニコチンアミド、
（５４）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
（５５）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
（５６）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
（５７）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、
（５８）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−エチル−３−｛［４−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、
（５９）Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−モルホリンカルボキサミド、
（６０）Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドである請求項１記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
ＣＸＣＲ４拮抗剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩もしくはその溶媒和物と、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶのワクチンから選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な含窒素複素環化合物およびその用途に関する。
さらに詳しくは、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【化１】
0005272408.tif 000002
（式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（２）その用途、および（３）それらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。【０００３】
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程において、ＡＧＭ（Aorta Gonad Mesonephros；大動脈・性腺・中腎）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。さらに、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。【０００４】
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＳＤＦ−１（Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子−１）およびその受容体であるＣＸＣＲ４は種々の免疫・炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患者由来の滑膜におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165, 6590-6598 （2000））。さらに、ＣＩＡモデルマウスにおいてもＣＸＣＲ４阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167, 4648-4692 （2001））。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499-508（2000））。マウスブレオマイシン惹起肺障害モデルにおいて、抗ＳＤＦ−１抗体は肺への線維細胞の浸潤を抑制し、肺の線維化を抑制した（J．Cli．I，114，438-446（2004））。マウス網膜症モデルにおいて、抗ＳＤＦ−１抗体は網膜への血管内皮前駆細胞の浸潤を抑制し，網膜での血管新生を抑制した（J．Cli．I，115，86-93（2005））。【０００５】
ＳＤＦ−１とその受容体であるＣＸＣＲ４は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 （1997）、Blood, 97, 3354-3360 （2001））。したがって、ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に有用である。【０００６】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は乳癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍等の種々の癌細胞の増殖、浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 （2001）、Cancer Res., 62, 1832-1837 （2002）、Cancer Res., 62, 5930-5938 （2002））、ＳＣＩＤマウスへのヒト乳癌細胞株の移植モデルにおいて抗ＣＸＣＲ４抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制し（Nature, 410, 50-56 （2001））、また、抗ＳＤＦ−１抗体が癌周辺の血管新生を抑制し、癌細胞の増殖を抑制した（Cell，121，335-348（2005））。またヒト卵巣上皮性腫瘍においてＳＤＦ−１が高発現することにより、Ｔ細胞の機能を抑制する形質性細胞様樹状細胞の前駆細胞を呼び寄せ、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 （2001））。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへの移植モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62, 3106-3112 （2002））。また、低分子ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、マウス頭蓋内に移植した髄芽細胞腫のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を抑制した（Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 （2003））。【０００７】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-4260 （2002）、Trends in Neuroscience, 25, 548-549 （2002））。
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は糖尿病の進展に関与する自己反応性Ｂ細胞の機能に必須であり、ＮＯＤマウスに対して、抗ＳＤＦ−１抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟ＩｇＭ＋Ｂ細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 （2002））。またヒト動脈硬化プラークでＳＤＦ−１が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86, 131-138 （2000））。【０００８】
またＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ノックアウトマウスの結果から、ＳＤＦ−１はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature, 382, 635-639 （1996）、Nature, 393, 591-594 （1998）、Nature, 393, 595-599 （1998））。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。【０００９】
ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略記する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。【００１０】
現在エイズに対する各種の予防および／または治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Cell, 52, 631 （1985））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際に関わるＣＤ４分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。【００１１】
１９９６年にＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Ｆｕｓｉｎ）という細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 （1996））。このフージン分子は、ＳＤＦ−１の受容体、すなわちＣＸＣＲ４であることが証明された。さらに、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 （1996）、Nature, 382, 833 （1996））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。【００１２】
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 （1996））。
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、ＨＩＶ感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medicine, 4, 72 （1998））。【００１３】
以上から、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。【００１４】
特許文献１には、一般式（ａ）
【化２】
0005272408.tif 000003
［式中、環Ａ１ａは置換基を有していてもよい５〜１０員含窒素飽和複素環または置換基を有していてもよい１個の二重結合を含有する５〜１０員含窒素複素環を表わし、環Ｂ１ａは置換基を有していてもよい６〜１１員含窒素単環または二環式複素環を表わし、Ｇａは結合手または主鎖の原子数１〜３のスペーサーを表わし、環Ｊａは置換基を有していてもよい４〜７員含窒素複素環を表わし、Ｗａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を表わす（必要な部分のみ抜粋）。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４調節剤として有用であることが開示されている。【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５２８６２号パンフレット
【発明の開示】
【００１６】
炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用である。しかしながら、ＨＩＶ感染または後天性免疫不全症候群等を薬剤によって治療する際には、複数の薬剤を併用することが一般的であるため、副作用の少ない、安全かつ活性の強いＣＸＣＲ４拮抗薬の開発が切望されている。
【００１７】
本発明者らは、医薬品として有用なＣＸＣＲ４に結合する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、少なくとも３個の塩基性窒素原子を含有する本発明化合物が、非常に強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１８】
すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
【化３】
0005272408.tif 000004
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜１０員含窒素複素環を表わし、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい５〜１５員不飽和含窒素複素環を表わし、環Ｄはさらに置換基を有していてもよい４〜１５員含窒素複素環を表わし、Ｘは窒素原子または炭素原子を表わし、Ｙは主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］環Ａが置換基を有していてもよい５〜８員飽和単環式含窒素複素環である前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［３］環Ｂがさらに置換基を有していてもよい５〜８員不飽和単環式含窒素複素環である前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［４］環Ｄがさらに置換基を有していてもよい４〜８員単環式含窒素複素環である前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［５］Ｙが主鎖の原子数２〜５のスペーサーである前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［６］Ｒ４が水素原子である前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［７］一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
【化４】
0005272408.tif 000005
（式中、環Ｂ１はさらに置換基を有していてもよいピリジンまたはピリミジン環を表わし、環Ｄ１はさらに置換基を有していてもよい４〜８員飽和単環式含窒素複素環を表わし、Ｙ１は主鎖の原子数１〜５のスペーサーを表わし、その他の記号は前記１記載の記号と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［８］Ｘが窒素原子である前記７記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［９］Ｒ１が置換基を有していてもよい単環式環状基である前記７記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１０］Ｒ１で表わされる置換基を有していてもよい単環式環状基が無置換であるか、またはＣ１〜４脂肪族炭化水素基または水酸基で置換された単環式環状基である前記９記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１１］Ｙ１が−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−（基中、Ｒ５およびＲ６は、水素原子を表わすか、またはＲ５およびＲ６が一緒になってオキソ基を表わし、ｎは１から４の整数を表わし、ｎが２から４の整数を表わすとき、それぞれのＣＲ５Ｒ６は同一または異なっていてもよい。）である前記７記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１２］Ｒ２が、−（ＣＯ）−Ｒ２Ａ（基中、Ｒ２Ａは（ｉ）塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基、（ii）塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、または（iii）５〜８員単環式含窒素複素環を表わす。）であり、Ｒ３が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してもよい環状基である前記７記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１３］Ｒ２Ａが５〜８員単環式含窒素複素環である前記１２記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１４］Ｒ２Ａで表わされる５〜８員単環式含窒素複素環がピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである前記１３記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１５］Ｒ２およびＲ３が結合する窒素原子と一緒になって形成する環が、置換基を有していてもよい５〜８員含窒素複素環である前記７記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１６］環Ｄ１が、ピロリジンまたはピペリジンである前記７記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１７］一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−２）
【化５】
0005272408.tif 000006
一般式（Ｉ−３）
【化６】
0005272408.tif 000007
一般式（Ｉ−４）
【化７】
0005272408.tif 000008
または一般式（Ｉ−５）
【化８】
0005272408.tif 000009
（式中、環Ｄ２はピロリジンまたはピペリジンを表わし、ｍは１〜３の整数を表わし、Ｒ１Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい単環式環状基を表わし、Ｒ３Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ｅはさらに置換基を有していてもよい５〜８員単環式含窒素複素環を表わし、その他の記号は前記１、前記１１または前記１２と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１８］一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−アミノペンチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、シス−４−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）シクロヘキサノール、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［３−（１−アゼパニル）プロピル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、シス−４−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−ピロリジニル｝シクロヘキサノール、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１'−（３−フルオロベンゾイル）−１，４'−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１'−（シクロヘキシルカルボニル）−１，４'−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピロリジンカルボキサミド、２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−��−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−イソプロピル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−エチル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−ピペリジニル｝エチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−��−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］ニコチンアミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］イソニコチンアミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−エチル−３−｛［４−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−
ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミドである前記１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［１９］少なくとも３個の塩基性窒素原子を含有し、一般式（Ｃ）
【化９】
0005272408.tif 000010
（式中、Ｘは窒素原子または炭素原子を表わし、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）を部分構造として有し、ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害率が１０μＭの濃度で５０％以上である分子量３００〜１０００の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２０］前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［２１］ＣＸＣＲ４拮抗剤である前記２０記載の医薬組成物；
［２２］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤である前記２０記載の医薬組成物；
［２３］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、肺線維症または移植臓器拒絶反応であるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である前記２２記載の医薬組成物；
［２４］ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記２３記載の医薬組成物；
［２５］前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶのワクチンから選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［２６］前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法；
［２７］前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法；
［２８］ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；
［２９］ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；および、
［３０］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書中、「少なくとも３個の塩基性窒素原子」における「塩基性窒素原子」とは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ｐＫａＤＢ（バージョン６）を用いた計算において、ｐＫａ値が６以上の値を示す窒素原子をいう。
例えば、一般式
【化１０】
0005272408.tif 000011
中、窒素原子１、２および３のｐＫａ値は、それぞれ8.48、9.23および10.48である。【００２０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。
「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等のＣ１〜８アルキル基、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基等のＣ２〜８アルケニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基等のＣ２〜８アルキニル基等が挙げられる。【００２１】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」における環状基としては、例えば、炭素環、または複素環が挙げられる。
「炭素環」としては、「不飽和炭素環」または「飽和炭素環」が挙げられる。「飽和炭素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン環等のシクロアルカン、例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．２］デカン環等の「３〜１５員飽和炭素環」等が挙げられる。「不飽和炭素環」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン環等のシクロアルケン、例えばベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等の芳香族炭素環、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン環等の「３〜１５員不飽和炭素環」等が挙げられる。【００２２】
「複素環」とは、例えば、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員単環または多環式複素環を表わす。ここで「３〜１５員単環または多環式複素環」としては、例えば「３〜１５員不飽和単環または多環式複素環」、「３〜１５員飽和単環または多環式複素環」等が挙げられる。【００２３】
「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員不飽和単環または多環式複素環」としては例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等の単環式芳香族複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等の多環式芳香族複素環、例えば、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、オキセピン、チオピラン、チエピン、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラ���ドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等の不飽和非芳香族複素環等が挙げられる。また、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員飽和単環または多環式複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン���オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４'−ピペリジン］、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４'−ピペリジン］、１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３'−キノリン］、２'，３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４'−キノリン］、８−アザスピロ［４．５］デカン、７−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４'−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４'−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４'−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４'−ピペリジン］、２−アザスピロ［４.５］デカン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、１'，２'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３'−インドール］、２'，３'−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４'−イソキノリン］、１'，４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３'−キノリン］、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環等のスピロ結合した多環式複素環、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ��、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン環等の架橋した多環式複素環が挙げられる。【００２４】
前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、下記第一群の（１）から（３９）から選ばれる１〜５個の置換基が挙げられ、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい；
第一群：
（１）置換基を有していてもよい炭化水素基（該「炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（２）置換基を有していてもよい炭素環基（該「炭素環」は、前記「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」における「炭素環」と同じ意味を表わす。）、（３）置換基を有していてもよい複素環基（該「複素環」は、前記「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」における「複素環」と同じ意味を表わす。）、（４）アミノ基、（５）置換基を有していてもよいＣ１〜１０アシルアミノ基、（６）置換基で置換された第２級アミノ基または第３級アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ等）、（７）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニルスルホニルアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニルスルホニルアミノ基、（８）置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、（９）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニルスルホニル基、（１０）置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、（１１）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（１２）カルボキシル基、（１３）シアノ基、（１４）ニトロ基、（１５）オキソ基、（１６）チオキソ基、（１７）水酸基、（１８）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニルオキシ基、（１９）置換基を有していてもよいＣ３〜８シクロアルコキシ基、（２０）置換基を有していてもよいフェノキシ基、（２１）メルカプト基、（２２）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ等）、（２３）置換基を有していてもよいフェニルチオ基（例えば、４−クロロフェニルチオ、フェニルチオ等）、（２４）カルバモイル基、（２５）置換基で置換されたアミノカルボニル基（例えば、Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル等）、（２６）スルファモイル基、（２７）置換基で置換されたアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル等）、（２８）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルコ��シカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル等）、（２９）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（３０）スルフィノ基、（３１）ホスホノ基、（３２）アミジノ基、（３３）イミノ基、（３４）−Ｂ（ＯＨ）２基、（３５）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキルスルフィニル基、（３６）置換基を有していてもよいＣ１〜１０アシル基、（３７）ヒドロキシイミノ基、（３８）Ｃ１〜８アルキルオキシイミノ基（例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等）、（３９）塩基性基。【００２５】
前記、第一群中の（１）〜（３）、（５）、（７）〜（１０）、（１８）〜（２０）、（２２）、（２３）、（２８）、（３５）および（３６）における「置換基」としては、例えば、置換基（例えば、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチルオキシ基、カルバモイル基等）で置換されていてもよいＣ１〜８脂肪族炭化水素基（該「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、置換基（例えば、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アセチルオキシ基、カルバモイル基等）で置換されていてもよい環状基（該「環状基」は前記「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、ジメチルアミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、メトキシ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、これらの置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。ここでの「ハロゲン原子」は前記第一群中の（１１）と同じ意味を表わす。【００２６】
前記第一群中の（５）の「Ｃ１〜１０アシルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、tert−ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、プロペノイルアミノ、ブテノイルアミノ、ペンテノイルアミノ、ヘキセノイルアミノ、プロピノイルアミノ、ブチノイルアミノ、ペンチノイルアミノ、ヘキシノイルアミノ等が挙げられる。【００２７】
前記第一群中の（７）の「Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ基」、「Ｃ２〜８アルキニルスルホニルアミノ基」、「Ｃ２〜８アルケニルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等が挙げられる。【００２８】
前記第一群中の（９）の「Ｃ１〜８アルキルスルホニル基」、「Ｃ２〜８アルキニルスルホニル基」、「Ｃ２〜８アルケニルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等が挙げられる。【００２９】
前記第一群中の（１８）および（２８）における「Ｃ１〜８アルコキシ」、「Ｃ２〜８アルキニルオキシ」、「Ｃ２〜８アルケニルオキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、sec−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、２−プロペニルオキシ等が挙げられる。【００３０】
前記第一群中の（１９）における「Ｃ３〜８シクロアルコキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
前記第一群中の（６）、（２５）および（２７）における「置換基」としては、例えば、前記第一群中の（１）、（２）、（３）、および（２４）等が挙げられ、これらの置換基はアミノ基の１または２個の水素原子と置換されてもよい。置換基が２個の場合、それぞれの基は同一または異なっていてもよい。【００３１】
前記第一群中の（５）および（３６）における「Ｃ１〜１０アシル」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ピバロイル等のＣ１〜８アルカノイル、例えば、ベンゾイル、フェニルメチルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル等のＣ６〜１０芳香族炭素環カルボニル等が挙げられる。
前記第一群中の（３５）および（３８）における「Ｃ１〜８アルキル」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」としての「Ｃ１〜８アルキル基」と同じ意味を表わす。
前記第一群中の（７）、（９）および（２２）における「Ｃｌ〜８アルキル」、「Ｃ２〜８アルキニル」、「Ｃ２〜８アルケニル」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」としての「Ｃ１〜８アルキル基」、「Ｃ２〜８アルキニル基」、「Ｃ２〜８アルケニル基」と同じ意味を表わす。
前記第一群中の（３９）における「塩基性基」としては、例えば、（ａ）アミノ基、（ｂ）アミジノ基、（ｃ）グアニジノ基、（ｄ）ヒドラジノ基、（ｅ）モノ−またはジ−置換アミノ基、（ｆ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基、（ｇ）モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基、（ｈ）モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基、（ｉ）置換基を有していてもよい含窒素複素環基等が挙げられる。【００３２】
前記（ｅ）の「モノ−またはジ−置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、前記した置換基の第一群中の（１）〜（３８）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、１または２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。「モノ−またはジ−置換アミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（２−カルボシキエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（２−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミノ等が挙げられる。【００３３】
前記（ｆ）の「モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基」における「置換基」としては例えば、前記した置換基の第一群中の（１）〜（３８）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、１〜３個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。「モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基」としては、例えば、メチルアミジノ、エチルアミジノ、プロピルアミジノ、イソプロピルアミジノ、ブチルアミジノ、イソブチルアミジノ、tert−ブチルアミジノ、ペンチルアミジノ、ヘキシルアミジノ、ヘプチルアミジノ、オクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジオクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリオクチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ'−エチルアミジノ、シクロプロピルアミジノ、シクロペンチルアミジノ、シクロヘキシルアミジノ、フェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミジノ、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリベンジルアミジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ'−メチルアミジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ'−エチルアミジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミジノ等が挙げられる。【００３４】
前記（ｇ）の「モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基」における「置換基」としては例えば、前記した置換基の第一群中の（１）〜（３８）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、１〜３個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。「モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基」としては、例えば、メチルグアニジノ、エチルグアニジノ、プロピルグアニジノ、イソプロピルグアニジノ、ブチルグアニジノ、イソブチルグアニジノ、tert−ブチルグアニジノ、ペンチルグアニジノ、ヘキシルグアニジノ、ヘプチルグアニジノ、オクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラオクチルグアニジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグアニジノ、Ｎ−メチル−Ｎ'−エチルグアニジノ、シクロプロピルグアニジノ、シクロペンチルグアニジノ、シクロヘキシルグアニジノ、フェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラベンジルグアニジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ'−メチルグアニジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ'−エチルグアニジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグアニジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルグアニジノ等が挙げられる。【００３５】
前記（ｈ）の「モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては例えば、前記した置換基の第一群中の（１）〜（３８）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、１〜３個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。「モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基」としては、例えば、メチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、プロピルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、イソブチルヒドラジノ、tert−ブチルヒドラジノ、ペンチルヒドラジノ、ヘキシルヒドラジノ、ヘプチルヒドラジノ、オクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジオクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリオクチルヒドラジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヒドラジノ、Ｎ−メチル−Ｎ'−エチルヒドラジノ、シクロプロピルヒドラジノ、シクロペンチルヒドラジノ、シクロヘキシルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリベンジルヒドラジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ'−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ'−エチルヒドラジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルヒドラジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルヒドラジノ等が挙げられる。【００３６】
前記（ｉ）の「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、少なくとも１つの窒素原子を有する３〜１５員の単環または縮合した複素環、架橋した複素環、スピロ結合した複素環が含まれ、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、インドリン、イソインドリン、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、キヌクリジン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられる。【００３７】
前記（ｉ）の「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、前記した第一群中の（１）〜（３８）が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、１〜８個、より好ましくは１〜５個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００３８】
環Ａで示される「５〜１０員含窒素複素環基」とは、例えば、表記の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環または多環式複素環を表わす。「５〜１０員含窒素複素環」としては、例えば、５〜１０員不飽和含窒素複素環または５〜１０員飽和含窒素複素環が挙げられる。
「５〜１０員不飽和含窒素複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等の５〜８員不飽和単環式含窒素複素環、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール環等の５〜１０員不飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。また、「５〜１０員飽和含窒素複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等の５〜８員飽和単環式含窒素複素環、例えば、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等の５〜１０員飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。【００３９】
環Ａとして好ましくは、例えば５〜８員単環式含窒素複素環が挙げられ、さらに好ましくは、例えば５〜８員飽和単環式含窒素複素環が挙げられる。なかでも好ましい環としては、例えばパーヒドロアゼピン環等が挙げられる。
環Ａは、置換可能な位置に、１〜５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。【００４０】
環Ｂで示される「５〜１５員不飽和含窒素複素環」とは、例えば、表記の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環または多環式複素環を表わす。「５〜１５員不飽和含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等の５〜８員不飽和単環式含窒素複素環、または、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、β−カルボリン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン環等の５〜１５員不飽和多環式含窒素複素環等が挙げられる。【００４１】
環Ｂとして好ましくは、例えば５〜８員不飽和単環式含窒素複素環が挙げられ、さらに好ましくは、例えば５または６員不飽和単環式含窒素複素環が挙げられる。なかでも好ましい環としては、例えばピリジンまたはピリミジン環等が挙げられる。
環Ｂは、置換可能な位置に、１〜５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。
環Ｂ１で示される「さらに置換基を有していてもよいピリジンまたはピリミジン環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００４２】
環Ｄで示される「４〜１５員含窒素複素環基」とは、例えば、表記の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環または多環式複素環を表わす。「４〜１５員含窒素複素環」としては、例えば、４〜１５員不飽和含窒素複素環または４〜１５員飽和含窒素複素環が挙げられる。
「４〜１５員不飽和含窒素複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等の４〜８員不飽和単環式含窒素複素環、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン環等の４〜１５員不飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。また、「４〜１５員飽和含窒素複素環」としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチ���ジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等の４〜８員飽和単環式含窒素複素環、または、例えばパーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロフェナジン、パーヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントロリン、パーヒドロペリミジン、アザビシクロ［３．２．２］ノナン、アザビシクロ［３．３．２］デカン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［４．３．３］ドデカン、アザビシクロ［４．４．３］トリデカン、アザビシクロ［４．４．４］テトラデカン環等の４〜１５員飽和多環式含窒素複素環が挙げられる。【００４３】
環Ｄとして好ましくは、例えば４〜８員単環式含窒素複素環が挙げられ、さらに好ましくは、例えば４〜８員飽和単環式含窒素複素環が挙げられる。なかでも好ましい環としては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、またはパーヒドロアゾシン環等が挙げられる。
環Ｄは、置換可能な位置に、１〜５個の置換基を有していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。【００４４】
また、環Ｄの置換基はＲ２と結合して、含窒素複素環を形成していてもよい。この「含窒素複素環」としては、例えば、５〜８員単環式含窒素複素環等が挙げられる。この「５〜８員単環式含窒素複素環」としては、前記の環Ａにおける「５〜８員不飽和単環式含窒素複素環」および「５〜８員飽和単環式含窒素複素環」等が挙げられる。
環Ｄ１で示される「さらに置換基を有していてもよい４〜８員飽和単環式含窒素複素環」の「４〜８員飽和単環式含窒素複素環」は、前記環Ｄの「４〜１５員飽和含窒素複素環」における「４〜８員飽和単環式含窒素複素環」と同じ意味を表わす。
環Ｄ１で示される「さらに置換基を有していてもよい４〜８員飽和単環式含窒素複素環」の「置換基」は、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００４５】
環Ｅで示される「さらに置換基を有していてもよい５〜８員単環式含窒素複素環」の「５〜８員単環式含窒素複素環」としては、前記環Ａにおける「５〜８員不飽和単環式含窒素複素環」および「５〜８員飽和単環式含窒素複素環」が挙げられる。
環Ｅで示される「さらに置換基を有していてもよい５〜８員単環式含窒素複素環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００４６】
Ｙで示される「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換基を有していてもよい二価の炭化水素基、置換基を有していてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（置換基を有していてもよい炭素環）−、−（置換基を有していてもよい複素環）−基等から選ばれる１〜８個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基等が挙げられる。ここで「二価の炭化水素基」としては、例えばＣ１〜８アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレン等）、Ｃ２〜８アルケニレン基（例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン等）、Ｃ２〜８アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン等）等が挙げられる。「炭素環」および「複素環」は、それぞれ前記の「炭素環」および「複素環」と同じ意味を表わす。置換基を有していてもよい二価の炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素環、置換基を有していてもよい複素環における「置換基」としては、例えば、前記の第一群で挙げられた置換基等が挙げられる。置換基を有していてもよい窒素原子における「置換基」としては、前記の（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい炭素環基または（３）置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられる。【００４７】
Ｙで示される主鎖の原子数１〜８のスペーサー上の置換基は、Ｒ２およびＲ３が結合する窒素原子と一緒になって、含窒素複素環を形成してもよい。この「含窒素複素環」としては、例えば、５〜８員単環式含窒素複素環等が挙げられる。この「５〜８員単環式含窒素複素環」としては、前記の環Ａにおける「５〜８員不飽和単環式含窒素複素環」または「５〜８員飽和単環式含窒素複素環」等が挙げられる。
Ｙとして好ましくは、例えば主鎖の原子数２〜５のスペーサーが挙げられる。さらに好ましくは、置換基を有していてもよいＣ２〜５のアルキレン基（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン）が挙げられる。
Ｙ１で示される「主鎖の原子数１〜５のスペーサー」としては、前記Ｙにおける「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」のうち、原子数１〜５のものが挙げられる。【００４８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される、「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」は、それぞれ前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。この「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、５〜８員単環式含窒素複素環等が挙げられる。この「５〜８員単環式含窒素複素環」としては、前記の環Ａにおける「５〜８員不飽和単環式含窒素複素環」および「５〜８員飽和単環式含窒素複素環」等が挙げられる。この「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００４９】
Ｒ１およびＲ１Ａで示される「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「単環式環状基」としては、例えば、３〜８員の単環環状基等が挙げられる。ここでの「３〜８員の単環環状基」としては、例えば「３〜８員単環式炭素環」、「３〜８員単環式複素環」等が挙げられる。「３〜８員単環式炭素環」には、３〜８員単環式不飽和炭素環、３〜８員単環式飽和炭素環が含まれる。この「３〜８員不飽和単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。また「３〜８員飽和単環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン環等が挙げられる。これらのうち、「３〜８員単環式芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン環等が挙げられる。【００５０】
「３〜８員単環式複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員単環式複素環」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員単環式複素環」には、ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員不飽和単環式複素環、３〜８員飽和単環式複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員不飽和単環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン環等が挙げられる。また、「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員飽和単環式複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。ここでヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を１つ有する３〜８員飽和単環式複素環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、チイラン、チエラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン環等が挙げられる。「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００５１】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「置換基」としての「Ｃ１〜４脂肪族炭化水素基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「Ｃ１〜８脂肪族炭化水素基」のうち、Ｃ１〜４のものが挙げられる。
Ｒ１Ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｒ２Ａで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基」、および「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」の「塩基性基」としては、前記第一群中の（３９）と同じ意味を表わす。
Ｒ２Ａで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基」、および「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、前記第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ２Ａで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｒ２Ａで示される「塩基性基で置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」の「置換基を有していてもよい環状基」は、前記の「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Ｒ２Ａで示される「５〜８員単環式含窒素複素環」としては、前記前記環Ａにおける「５〜８員不飽和単環式含窒素複素環」および「５〜８員飽和単環式含窒素複素環」が挙げられる。【００５２】
Ｒ３Ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」は、それぞれ前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記した第一群で表わされる置換基が挙げられ、この「置換基」は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。【００５３】
Ｒ１として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい炭素環等が挙げられ、さらに好ましくは、例えば３〜１５員飽和炭素環等が挙げられる。なかでも好ましくは、例えばシクロヘキサンまたはアダマンタン環等が挙げられる。
Ｒ１Ａの「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「単環式環状基」として好ましくは、３〜８員飽和単環式炭素環、３〜８員飽和単環式複素環である。飽和単環式複素環として好ましいものは、ヘテロ原子として、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を１つ有する３〜８員飽和単環式複素環である。
Ｒ１Ａの「置換基を有していてもよい単環式環状基」の「置換基」として好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族炭化水素基、アミノ基、Ｃ１〜１０アシルアミノ基、カルボキシル基、はオキソ基、はチオキソ基、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、カルバモイル基、またはアミノカルボニル基であり、さらに好ましくはＣ１〜４脂肪族炭化水素基または水酸基である。また、Ｒ１Ａの「置換基を有していてもよい単環式環状基」は無置換のものも好ましい。【００５４】
Ｒ１Ａの「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、アミノ基、Ｃ１〜１０アシルアミノ基、カルボキシル基、はオキソ基、チオキソ基、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、カルバモイル基、またはアミノカルボニル基であり、さらに好ましくは、水酸基である。また、Ｒ１Ａの「置換基を有していてもよい炭化水素基」は無置換のものも好ましい。
Ｒ２として好ましくは、例えば、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基等が挙げられる。なかでも好ましくは、例えば、水素原子、またはメチル等が挙げられる。
Ｒ２Ａとして好ましくは、５〜７員単環式含窒素複素環、塩基性基で置換され、さらに置換基を有してもよい炭化水素基、または塩基性基で置換され、さらに置換基を有してもよい３〜８員単環式炭素環である。ここで「塩基性基」として好ましくは、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドラジノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基、含窒素複素環基である。ここで「炭化水素基」として好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族炭化水素基であり、「単環式炭素環」として好ましくは、５〜７員単環式炭素環である。また、「さらに置換基を有してもよい炭化水素基」の「置換基」としては、水酸基が好ましい。【００５５】
Ｒ３として好ましくは、例えば、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基等が挙げられる。なかでも好ましくは、例えば、水素原子、またはメチル等が挙げられる。
Ｒ３Ａとして好ましくは、５〜７員単環式複素環または置換基を有したＣ１〜４脂肪族炭化水素基である。ここで、「置換基を有したＣ１〜４脂肪族炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、アミノ基、Ｃ１〜１０アシルアミノ基、カルボキシル基、オキソ基、チオキソ基、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、カルバモイル基、またはアミノカルボニル基である。【００５６】
Ｒ４として好ましくは、例えば、水素原子が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、例えば一般式（Ｉ−１）
【化１１】
0005272408.tif 000012
一般式（Ｉ−２）
【化１２】
0005272408.tif 000013
一般式（Ｉ−３）
【化１３】
0005272408.tif 000014
一般式（Ｉ−４）
【化１４】
0005272408.tif 000015
または一般式（Ｉ−５）
【化１５】
0005272408.tif 000016
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい。【００５７】
また、実施例に記載されている化合物、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、すべて好ましい。中でも好ましくは、例えば、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−アミノペンチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、シス−４−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）シクロヘキサノール、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［３−（１−アゼパニル）プロピル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、シス−４−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−ピロリジニル｝シクロヘキサノール、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１'−（３−フルオロベンゾイル）−１，４'−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１'−（シクロヘキシルカルボニル）−１，４'−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピロリジンカルボキサミド、２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ��）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−イソプロピル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−エチル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−ピペリジニル｝エチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｒ��−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］ニコチンアミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］イソニコチンアミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−エチル−３−｛［４−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［
２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、その塩、Ｎ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【００５８】
本発明化合物として、さらに好ましくは、シス−４−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）シクロヘキサノール、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド、２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、シス−４−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−ピロリジニル｝シクロヘキサノール、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド、（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、その塩、Ｎ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。【００５９】
また、ＣＸＣＲ４拮抗活性を有する化合物としては、少なくとも３個の塩基性窒素原子を含有し、一般式（Ｃ）
【化１６】
0005272408.tif 000017
（式中、Ｘは窒素原子または炭素原子を表わし、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）を部分構造として有し、ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害率が１０μＭの濃度で５０％以上である分子量３００〜１０００の化合物、その塩、Ｎ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが好ましい。【００６０】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。【００６１】
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化１７】
0005272408.tif 000018
は、α配置に結合していることを表わし、
【化１８】
0005272408.tif 000019
は、β配置に結合していることを表わし、
【化１９】
0005272408.tif 000020
は、α配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表わす。【００６２】
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。【００６３】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
また、塩にはＮ−オキシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。【００６４】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。【００６５】
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Advanced Chemistry Development社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭを用いて行った。例えば以下に示す化合物は、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミンと命名された。
【化２０】
0005272408.tif 000021
【００６６】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、Ｎ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。【００６７】
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（II）
【化２１】
0005272408.tif 000022
（式中、Ｌはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（III）
【化２２】
0005272408.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。【００６８】
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、３−ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等）等）、アルカリ水溶液（水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等）およびそれらの混合溶媒中または無溶媒で、−７８〜２００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（II）または（III）で示される出発原料が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。【００６９】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基、フタルイミド基等が挙げられる。【００７０】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、tert−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。【００７１】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis（T．W．Greene，John Wiley & Sons Inc，1999））に記載されたものも用いられる。【００７２】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いる脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応、または
（７）フタルイミド基の脱保護反応等が挙げられる。【００７３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等）は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。【００７４】
（２）酸性条件下における脱保護反応（例えば、tert−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。【００７５】
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。【００７６】
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。【００７７】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（７）フタルイミド基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジンまたはアミンを用いて０〜１００℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。【００７８】
［２］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（IV）
【化２３】
0005272408.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（Ｖ）
【化２４】
0005272408.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。【００７９】
この反応は公知であり、例えば有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中、金属塩（酢酸パラジウム等）および配位子（トリ（tert−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等）存在下で、塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミルオキシド等）を添加して、−７８〜２００℃の温度で反応させることにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことができる。【００８０】
［３］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ２が−（ＣＯ）−Ｒ２Ａである化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
0005272408.tif 000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、
【化２５】
0005272408.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（Ｉ−Ａ−２）
【化２６】
0005272408.tif 000028
（式中、Ｗは水酸基または塩素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。【００８１】
このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。【００８２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。【００８３】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【００８４】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【００８５】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等）を用いて、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。【００８６】
［４］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｙが末端にカルボニルを持つ主鎖の原子数１〜７のスペーサーを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
【化２７】
0005272408.tif 000029
（式中、Ｙ１は原子数１〜７のスペーサーを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ−１）
【化２８】
0005272408.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（Ｉ−Ｂ−２）
【化２９】
0005272408.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。【００８７】
アミド化反応、保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行なうことができる。
前記した［１］〜［４］で製造した化合物は、さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
出発原料または試薬として用いる一般式（II）〜（Ｖ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ａ−２）、（Ｉ−Ｂ−１）および（Ｉ−Ｂ−２）で示される化合物は、それ自体公知であるか、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。【００８８】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本発明中の最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。【００８９】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。【００９０】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有するので、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）またはイン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば網膜症（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、緑内障等）や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および／または治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。【００９１】
炎症・免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群（ＳＩＲＳ）、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。
アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。
感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群（ＡＩＤＳ）、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウイルス網膜炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。【００９２】
精神・神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む痴呆症、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等が挙げられる。
心・血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、狭心症、心不全等が挙げられる。
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられる。
癌疾患としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法／化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。【００９３】
本発明化合物は、
１）その本発明化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【００９４】
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。【００９５】
本発明化合物と他の薬剤の配合量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【００９６】
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）のワクチン等が挙げられる。【００９７】
逆転写酵素阻害薬としては、例えば（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、テノフォビル（商品名：ビリヤド）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。【００９８】
プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。【００９９】
ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えばＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、例えばＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。【０１００】
ＣＣＲ２拮抗薬としては、例えばWO99/07351号、WO99/40913号、WO00/46195号、WO00/46196号、WO00/46197号、WO00/46198号、WO00/46199号、WO00/69432号、WO00/69815号またはBioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えばDE19837386号、WO99/55324号、WO99/55330号、WO00/04003号、WO00/27800号、WO00/27835号、WO00/27843号、WO00/29377号、WO00/31032号、WO00/31033号、WO00/34278号、WO00/35449号、WO00/35451号、WO00/35452号、WO00/35453号、WO00/35454号、WO00/35876号、WO00/35877号、WO00/41685号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/53172号、WO00/53600号、WO00/58305号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/62814号、WO00/73327号またはWO01/09088号に記載された化合物等が挙げられる。【０１０１】
ＣＣＲ４拮抗薬としては、例えばWO02/030357号、WO02/030358号に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ５拮抗薬としては、WO99/17773号、WO99/32100号、WO00/06085号、WO00/06146号、WO00/10965号、WO00/06153号、WO00/21916号、WO00/37455号、EP1013276号、WO00/38680号、WO00/39125号、WO00/40239号、WO00/42045号、WO00/53175号、WO00/42852号、WO00/66551号、WO00/66558号、WO00/66559号、WO00/66141号、WO00/68203号、JP2000309598号、WO00/51607号、WO00/51608号、WO00/51609号、WO00/51610号、WO00/56729号、WO00/59497号、WO00/59498号、WO00/59502号、WO00/59503号、WO00/76933号、WO98/25605号、WO99/04794号、WO99/38514号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載された化合物、TAK-779、SCH-351125（SCH-C）、SCH-417690（SCH-D）、UK-427857、GW 873140A、TAK-220、ONO-4128等が挙げられる。【０１０２】
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えばAMD-3100、T-22、KRH-1120 、KRH-1636、WO00/66112号またはWO04/052862号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害薬としては、例えばＴ−２０（pentafuside）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としては、エキセチン（Equisetin）、テマクラジン（Temacrazine）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、１８３８等が挙げられる。【０１０３】
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400カプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1,200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1,200ｍｇ、１日２回。【０１０４】
本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法剤、金製剤、漢方製剤、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激剤、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。【０１０５】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。【０１０６】
化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。【０１０７】
ステロイド薬としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。【０１０８】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。【０１０９】
副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
ワクチン療法剤としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。【０１１０】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリポスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。【０１１１】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。【０１１２】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧ受容体作動薬、ＰＧ受容体拮抗薬等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、例えば、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。【０１１３】
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペミジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。【０１１４】
本発明化合物のアトピー性皮膚炎（蕁麻疹等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。【０１１５】
本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入β２刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、β２作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制剤、好酸球化学遊走抑制剤、マクロライド系抗生剤、免疫抑制剤、減感作療法（アレルゲン）注射剤等が挙げられる。
抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン等が挙げられる。
吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等が挙げられる。【０１１６】
吸入β２刺激薬としては、例えば、フェノテロール、サブタモール、フォルモテロール、サルメテロール等が挙げられる。
メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。【０１１７】
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、オザグレル、セラトロダスト等が挙げられる。
ロイコトリエン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカスト、ザイリュートン等が挙げられる。
マクロライド系抗生剤としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等が挙げられる。【０１１８】
本発明化合物の肝炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。【０１１９】
本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド剤、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬等が挙げられる。【０１２０】
本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては例えば、ステロイド薬、ビタミンＤ誘導体等が挙げられる。
本発明化合物の鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。【０１２１】
本発明化合物の結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド剤、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。
本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤、カンナビノイド−２受容体刺激剤等が挙げられる。【０１２２】
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、消化管潰瘍用剤、抗コリン薬、ステロイド薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸化薬、ＬＴＢ４拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、ＭＭＰ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。【０１２３】
本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬等が挙げられる。【０１２４】
スルホニル尿素系血糖低下剤としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
ビグアナイド系製剤としては、例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進剤としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。【０１２５】
ＰＰＡＲ作動薬としては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等が挙げられる。
ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤としては、例えば、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０等が挙げられる。
β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。【０１２６】
本発明化合物の癌（悪性腫瘍）や癌転移の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗癌剤（例えば、ＭＭＰ阻害薬、アルキル化薬（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、マイトマイシンＣ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、アザセリン等）、抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、塩酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ等）、有糸分裂阻害薬、白金錯体（例えば、シスプラチン）、植物由来抗悪性腫瘍薬（例えば、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン（例えば、メチルテストステロン、プロピオンサンテストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えば、ピシバニール、クレスチン等）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ−１ａ等）、Ｔ細胞活性化を行なう生物製剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体等）、血管新生阻害薬（例えば、ベバシツマブ（Bevacizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ＳＵ−６６６８、バタラニブ（vatalanib）、ラニビツマブ（ranibizumab）、ソラフェニブ（sorafenib）、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット（Neovastat）等）等が挙げられる。【０１２７】
本発明化合物の免疫疾患（例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ＦＴＹ７２０等）等が挙げられる。
本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節剤、脳循環代謝改善薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ビタミンＥ、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。【０１２８】
本発明化合物のてんかんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、フェニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、アセタゾラミド、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。
本発明化合物の動脈硬化に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、ＥＰＡ製剤、ニコチン酸製剤、ＭＴＰ阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、ＥＤＧ−２拮抗薬等が挙げられる。【０１２９】
本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および／または増強を目的とした他の薬剤としては、サイトカイン類や各種増殖因子、例えば各種ＣＳＦ（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ等）、各種インターロイキン（例えば、ＩＬ−３、６、７、１１、１２等）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＭＩＰ−１α等が挙げられる。
本発明化合物の網膜症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、血管新生阻害薬（例えば、ベバシツマブ（bevacizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ＳＵ−６６６８、バタラニブ（vatalanib）、ラニビツマブ（ranibizumab）、ソラフェニブ（sorafenib）、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット（neovastat）等）等が挙げられる。【０１３０】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。【０１３１】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。【０１３２】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。【０１３３】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０１３４】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。【０１３５】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１３６】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１３７】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１３８】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１３９】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０１４０】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。【０１４１】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。【０１４２】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０１４３】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。【０１４４】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。【０１４５】
［発明の効果］
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４が関与する疾患、すなわちＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【実施例】
【０１４６】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲは、３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
固体生成物は偏光顕微鏡を用いて結晶性を確認した。【０１４７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。【０１４８】
ＭＳは、特に記載していなければＥＳＩ（エレクトロンスプレーイオン）法を用い、陽イオン（pos.）のみの検出を行なった。
なお、ＨＰＬＣ条件は、以下の通りである。
使用機器：Waters LC/MS
カラム：Xterra（登録商標）MS Ｃ１８ ５μｍ，３×５０ｍｍ I.D.
流速：1.5ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ液：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液：0.1％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
測定開始後１分間はＡ液とＢ液の混合比を９５：５に固定した。その後３分間でＡ液とＢ液の混合比を５：９５に直線的に変えた。その後０．５分間Ａ液とＢ液の混合比を５：９５に固定した。その後０．０１分間でＡ液とＢ液の混合比を９５：５に直線的に変えた。【０１４９】
本明細書中、化合物における（ＲＳ，ＳＲ）は（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）の任意の割合の混合物であることを表わし、例えば、｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチルは、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチルと（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチルの任意の割合の混合物であることを表わす。
実施例に記載した化合物は、１ＨＮＭＲの化学シフトから塩であるかを判断した。化合物が塩酸塩である場合、塩形成する塩酸の数は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ｐＫａＤＢを用いた計算において、ｐＫａ値が６以上の値を示す塩基性窒素原子を中和する数、すなわち塩基性窒素原子と同数とした。【０１５０】
実施例１：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物１）
１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（Registry No.156129-73-6、4.0 g）の酢酸エチル（100 mL）溶液にメタンスルホニルクロリド（1.12 mL）およびトリエチルアミン（2.19 mL）を０℃で順次加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（4.87 g）を得た。
TLC : Rf 0.29 (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.08 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 1.46 (m, 9 H), 1.70 - 2.10 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.30 - 4.40 (m, 6 H)。【０１５１】
実施例２：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物２）
化合物１（2.43 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液にアジ化ナトリウム（0.80 g）を加えた。反応混合物を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝1：5の混合溶媒で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→９：１→４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.01 g）を得た。
TLC : Rf 0.64 (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.08 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 1.47 (s, 9 H), 1.70 - 2.10 (m, 2 H), 3.10 - 3.80 (m, 5 H), 4.22 (m, 1 H)。【０１５２】
実施例３：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物３）
化合物２（1.96 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に1 mol/Lテトラブチルアンモニウム  フルオリドのテトラヒドロフラン溶液（6 mL）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.30 g）を得た。
TLC : Rf 0.30 (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (s, 9 H), 1.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 2.05 - 2.22 (m, 1 H), 3.18 - 3.66 (m, 4 H), 3.68 - 3.87 (m, 1 H), 4.25 - 4.38 (m, 1 H)。【０１５３】
実施例４：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（アジドメチル）−３−｛［（４−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物４）
化合物３（1.30 g）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（3.10 g）、４−ニトロ安息香酸（2.24 g）および2.2mol/Lジエチル  アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（5.4 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.22 g）を得た。
TLC : Rf 0.81 (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (s, 9 H), 2.18 - 2.43 (m, 2 H), 3.44 - 3.66 (m, 3 H), 3.81 (s, 1 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 2 H)。【０１５４】
実施例５：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（アジドメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物５）
化合物４（1.22 g）のメタノール（20 mL）溶液に炭酸カリウム（0.91 g）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→４：１→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（0.66 g）を得た。
TLC : Rf 0.45 (ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (s, 9 H), 1.87 - 2.03 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.55 (m, 2 H), 3.56 - 3.81 (m, 2 H), 3.89 (s, 1 H), 4.41 - 4.56 (m, 1 H)。【０１５５】
実施例６：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物６）
化合物５（658 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、フタルイミド（600 mg）、トリフェニルホスフィン（1070 mg）および2.2mol/Lジエチル  アゾジカルボキシラートのトルエン溶液（2.0 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（508 mg）を得た。
TLC : Rf 0.43 (トルエン：酢酸エチル＝4：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.51 (s, 9 H), 2.05 - 2.24 (m, 1 H), 2.41 - 2.63 (m, 1 H), 3.23 - 3.49 (m, 2 H), 3.62 - 4.07 (m, 2 H), 4.20 - 4.36 (m, 1 H), 4.78 - 4.94 (m, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H), 7.83 - 7.93 (m, 2 H)。【０１５６】
実施例７：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（アジドメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物７）
化合物６（493 mg）のメタノール（13 mL）溶液にヒドラジン一水和物（339 mg）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加えた。析出した固体を濾別し、残渣を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（245 mg）を得た。
TLC : Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.40 - 1.52 (s, 9 H), 1.54 - 1.71 (m, 2 H), 2.05 - 2.20 (m, 1 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.72 (m, 4 H)。【０１５７】
実施例８：１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−（アジドメチル）−１−ピロリジンカルボキシラート（化合物８）
化合物７（240 mg）のシクロヘキサノール（0.4 mL）溶液に１−（２−クロロ−４−ピリミジニル）アゼパン（210 mg）を加えた。反応混合物を１２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２７％アンモニア水＝１００：０：０→９０：１０：０→９０：１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（190 mg）を得た。
TLC : Rf 0.72 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝8：1：0.1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (s, 9 H), 1.51 - 1.62 (m, 4 H), 1.65 - 1.95 (m, 6 H), 2.20-2.39 (m, 1 H), 3.27- 3.97 (m, 8 H), 4.32 - 4.54 (m, 1 H), 4.77 - 4.90 (m, 1 H), 5.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０１５８】
実施例９：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（化合物９）
化合物８（185 mg）のメタノール（3 mL）、ジオキサン（3 mL）溶液に２Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（5 mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
得られた４−（１−アゼパニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−３−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミンとシクロヘキサノン（45 mg）の１％酢酸ジクロロメタン（5 mL）溶液に三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（203mg）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にtert−ブチルメチルエーテルを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２７％アンモニア水＝１００：０：０→９０：１０：０→９０：１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（133 mg）を得た。
TLC : Rf 0.13 (酢酸エチル：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.01 - 1.37 (m, 4 H), 1.45 - 1.66 (m, 5 H), 1.68 - 1.95 (m, 10 H), 2.06 - 2.23 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 1 H), 2.75 - 2.88 (m, 1 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 3.22 - 3.39 (m, 2 H), 3.39 - 3.94 (m, 4 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.77 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０１５９】
実施例１０：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０）
【化３０】
0005272408.tif 000032
化合物９（125 mg）のエタノール（4 mL）溶液に１０％パラジウム炭素（wet.、112 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を用いて濾過し、得られた残渣を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（116 mg）を得た。
TLC : Rf 0.33 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝8：1：0.1)；
NMR (DMSO-d6) : δ 1.02 - 1.40 (m, 6 H), 1.45 - 1.96 (m, 15 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 2.40 - 2.56 (m, 1 H), 2.60 - 2.85 (m, 4 H), 2.90 - 3.05 (m, 1 H), 3.25 - 3.90 (m, 4 H), 4.17 - 4.31 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.42 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。【０１６０】
実施例１０（１）〜１０（６）
実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。なお、実施例１に相当する工程において、１，１−ジメチルエチル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシラートの代わりに対応するアルコール誘導体を用いた。【０１６１】
実施例１０（１）：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０−１）
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 24 H), 2.14 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.81 (m, 4 H), 3.56 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１６２】
実施例１０（２）：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０−２）
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 24 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.70 (m, 3 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.78 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１６３】
実施例１０（３）：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−アミノペンチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０−３）
TLC : Rf 0.16 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (m, 27 H), 2.09 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.70 (m, 4 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.77 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１６４】
実施例１０（４）：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０−４）
TLC : Rf 0.55 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.74 (m, 23 H), 2.46 (m, 2 H), 2.67 (d, J=5.00 Hz, 2 H), 3.38 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 4.39 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１６５】
実施例１０（５）：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０−５）
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.65 (dd, 24 H) 2.40 (dd, J=9.00, 7.50 Hz, 1 H) 2.65 (m, 3 H) 3.00 (m, 1 H) 3.35 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H) 3.56 (m, 4 H) 4.40 (m, 1 H) 5.29 (m, 1 H) 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１６６】
実施例１０（６）：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−アミノプロピル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物１０−６）
TLC : Rf 0.19 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (m, 26 H), 1.96 (m, 1 H), 2.40 (dd, J=9.00, 7.50 Hz, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.70 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 3.37 (m, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.41 (m, 1 H), 4.69 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１６７】
実施例１１：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１）
【化３１】
0005272408.tif 000033
化合物１０（76 mg）の１％酢酸ジクロロメタン（2 mL）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（0.07 mL）と三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（159 mg）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物にtert−ブチルメチルエーテルを加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：２７％アンモニア水＝１００：０：０→９０：１０：０→９０：１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（64 mg）を得た。
TLC : Rf 0.45 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝8：1：0.1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.06 - 1.33 (m, 6 H), 1.46 - 1.68 (m, 5 H), 1.68 - 1.82 (m, 6 H), 1.82 - 1.95 (m, 3 H), 1.97 - 2.12 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 7 H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.40 - 3.65 (m, 4 H), 4.21 (t, J=6.22 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。
【０１６８】
実施例１１（１）〜１１（６）
化合物１０の代わりに化合物１０−１〜１０−６を用いて、実施例１１と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０１６９】
実施例１１（１）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１−１）
TLC : Rf 0.58 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 22 H), 2.21 (m, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 2.53 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.10 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１７０】
実施例１１（２）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１−２）
TLC : Rf 0.64 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (m, 23 H), 2.08 (m, 1 H), 2.20 (s, 6 H), 2.26 (m, 2 H), 2.48 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.89 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１７１】
実施例１１（３）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１−３）
TLC : Rf 0.64 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.84 (m, 30 H), 2.20 (s, 6 H), 2.46 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１７２】
実施例１１（４）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−シクロヘキシル−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１−４）
TLC : Rf 0.22 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝100：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.41 (m, 19 H), 2.29 (m, 5 H), 2.23 (s, 6 H), 3.06 (m, 1 H), 3.39 (dd, J=9.00, 6.00 Hz, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 4.41 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１７３】
実施例１１（５）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１−５）
TLC : Rf 0.68 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.49 (m, 21 H), 1.98 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.43 (dd, J=9.00, 7.50 Hz, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.38 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 4.41 (m, 2 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１７４】
実施例１１（６）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物１１−６）
TLC : Rf 0.61 (酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.58 (m, 24 H), 2.21 (s, 6 H), 2.25 (t, J=7.50 Hz, 2 H), 2.40 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 4.40 (m, 1 H), 4.73 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１７５】
実施例１２：｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル（化合物１２）
Tetrahedron Letters, 34, 3593 - 3594 (1993)記載の方法に従い、標題化合物(4.39 g)を得た。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.11 - 1.32 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.79 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.50 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.22 - 3.39 (m, 1 H), 4.06 - 4.22 (m, 2 H), 4.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H)【０１７６】
実施例１３：（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１３）
化合物１２（3.40 g）、テトラヒドロフラン（50 mL）およびトリエチルアミン（4.15 mL）を０℃で撹拌し、塩化ベンジルオキシカルボニル（2.55 mL）を滴下した。反応液を０℃のまま２０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１→０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.81 g）を得た。
TLC : Rf 0.89 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.85 (m, 4 H), 2.53 (dd, J=14.3, 6.4 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=14.3, 8.7 Hz, 1 H), 2.85 - 3.02 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, J=7.4 Hz, 3 H), 4.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.82 - 4.96 (m, 1 H), 5.10 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 5 H)。【０１７７】
実施例１４：（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１４）
化合物１３（440 mg）、トルエン（8 mL）を−７８℃で撹拌し、１．０ＭDibal-Hトルエン溶液（3.15 mL）を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌後、０℃で水を加えた。生じた塩はセライト(商標)を用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール（2 mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（40 mg）を加えた。反応液を室温にて２０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（267 mg）を得た。
TLC : Rf 0.41(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.44 (s, 9 H), 1.49 - 1.95 (m, 6 H), 2.71 - 2.92 (m, 1 H), 3.23 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 - 3.81 (m, 2 H), 3.96 - 4.19 (m, 1 H), 4.25 - 4.50 (m, 1 H), 4.85 - 5.01 (m, 1 H), 5.05 - 5.30 (m, 2 H), 7.22 - 7.50 (m, 5 H)。【０１７８】
実施例１５：（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アジドエチル）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１５）
化合物１４（146 mg）、テトラヒドロフラン（1 mL）、ジフェニルリン酸アジド（0.17 mL）、2.2 mol/Lジエチルアゾダイカルボキシレートトルエン溶液（0.35 mL）を０℃で撹拌し、トリフェニルホスフィン（202 mg）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（136 mg）を得た。
TLC : Rf 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR (CDCl3) : δ 1.42 (s, 9 H), 1.50 - 1.65 (m, 4 H), 1.67 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.74 - 2.98 (m, 1 H), 3.19 - 3.37 (m, 2 H), 3.58 - 3.77 (m, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 4.87 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 5 H)。【０１７９】
実施例１６：（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−アミノ−２−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル  塩酸塩（化合物１６）
化合物１５（125 mg）、メタノール（0.5 mL）および４Ｎ塩酸−ジオキサン（2 mL）を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（118 mg）を得た。
TLC : Rf 0.31(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.25 - 1.58 (m, 1 H), 1.62 - 2.42 (m, 5 H), 2.72 - 2.99 (m, 1 H), 3.18 - 3.40 (m, 2 H), 3.44 - 3.64 (m, 1 H), 4.06 - 4.29 (m, 1 H), 4.69 - 4.93 (m, 1 H), 4.96 - 5.43 (m, 2 H), 7.09 - 7.57 (m, 5 H), 8.31 - 8.96 (m, 3 H)。【０１８０】
実施例１７：（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（２−アジドエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１７）
化合物１６（118 mg）、シクロヘキサノール（0.16 mL）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.25 mL）および１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アゼパン（83.5 mg）を１２０℃で６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（71.2 mg）を得た。
TLC : Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR (CDCl3) : δ 1.39 - 1.63 (m, 4 H), 1.64 - 1.94 (m, 9 H), 1.94 - 2.12 (m, 1 H), 2.73 - 3.01 (m, 1 H), 3.12 - 3.79 (m, 7 H), 3.81 - 4.30 (m, 1 H), 4.42 - 4.73 (m, 1 H), 4.97 - 5.28 (m, 3 H), 5.79 (s, 1 H), 7.05 - 7.44 (m, 5 H)。【０１８１】
実施例１８：（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１８）
化合物１７（75.5 mg）、テトラヒドロフラン（2 mL）およびトリフェニルホスフィン（46.3 mg）を室温で１日間撹拌した後、水（0.01 mL）を加えた。反応液を１日間加熱還流後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン＝９０：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（55.5 mg）を得た。
TLC : Rf 0.50（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1）；
NMR (CDCl3) : δ 1.33 - 1.62 (m, 5 H), 1.61 - 2.08 (m, 8 H), 2.16 - 2.49 (m, 3 H), 2.56 - 2.97 (m, 3 H), 3.20 - 3.81 (m, 4 H), 3.81 - 4.25 (m, 2 H), 4.43 - 4.64 (m, 1 H), 4.96 - 5.35 (m, 3 H), 5.79 (s, 1 H), 7.06 - 7.51 (m, 5 H)。【０１８２】
実施例１９：（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１９）
化合物１８（245 mg）、テトラヒドロフラン（2 mL）、水（2 mL）およびトリエチルアミン（0.11 mL）を０℃で撹拌し、tert−ブチルカーボネート（165 mg）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンで濾過し、以下の物性値を有する標題化合物（225 mg）を得た。
TLC : Rf 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）；
NMR (CDCl3) : δ 1.29 - 2.03 (m, 23 H), 2.56 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 - 4.29 (m, 7 H), 4.41 - 4.61 (m, 1 H), 4.91 - 5.55 (m, 4 H), 5.80 (s, 1 H), 7.12 - 7.48 (m, 5 H)。【０１８３】
実施例２０：（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（化合物２０）
化合物１９（225 mg）、酢酸（4 mL）および１０％パラジウム炭素（20 mg）を水素雰囲気下、６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（155 mg）を得た。
TLC : Rf 0.35（クロロホルム：メタノール＝ 9：1）；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 - 1.34 (m, 1 H), 1.40 - 1.47 (m, 9 H), 1.49 - 1.63 (m, 5 H), 1.64 - 2.02 (m, 8 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.23 - 3.85 (m, 6 H), 4.54 - 4.86 (m, 1 H), 5.07 - 5.41 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０１８４】
実施例２１：（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン−２−イル｝エチル）カルバミン酸tert−ブチル（化合物２１）
化合物２０（151 mg）、ジメチルホルムアミド（3 mL）、酢酸（0.03 mL）、シクロヘキサノン（0.37 mL）、無水硫酸ナトリウム（800 mg）および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（765 mg）を加え、室温で１日間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８０：２０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（118 mg）を得た。
TLC : Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝ 9：1）；
NMR (CDCl3) : δ 0.98 - 1.34 (m, 7 H), 1.43 (s, 9 H), 1.49 - 1.64 (m, 5 H), 1.63 - 1.86 (m, 10 H), 1.87 - 2.07 (m, 2 H), 2.38 - 2.70 (m, 3 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 3.03 - 3.20 (m, 1 H), 3.24 - 3.84 (m, 5 H), 3.89 - 4.08 (m, 1 H), 5.31 - 5.64 (m, 2 H), 5.77 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０１８５】
実施例２２：Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２）
【化３２】
0005272408.tif 000034
化合物２１（102 mg）および１０％塩酸−メタノール（2 mL）を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（71 mg）を得た。
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.48 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.98 - 1.93 (m, 26 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 2 H), 2.69 - 2.91 (m, 3 H), 3.33 - 3.88 (m, 4 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 5.51 - 5.67 (m, 1 H), 5.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０１８６】
実施例２２（１）〜実施例２２（１１）
実施例２１において、シクロヘキサノンの代わりに対応するカルボニル化合物を、化合物２０の代わりに対応するアミンを用いて、実施例２１→実施例２２と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０１８７】
実施例２２（１）：Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−イソプロピル−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−１）
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.60 (d, 16 H), 2.41 - 2.62 (m, 2 H), 2.68 - 2.82 (m, 3 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 3.28 - 3.84 (m, 4 H), 3.92 - 4.03 (m, 1 H), 5.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０１８８】
実施例２２（２）：（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］−１'−（３−フルオロベンゾイル）−１，４'−ビピペリジン−３−アミン（化合物２２−２）
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.10 - 2.05 (m, 20 H), 2.39 - 3.18 (m, 8 H), 3.23 - 3.87 (m, 5 H), 3.94 - 4.11 (m, 1 H), 4.42 - 4.71 (m, 1 H), 5.42 - 5.62 (m, 1 H), 5.76 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.01 - 7.23 (m, 3 H), 7.32 - 7.46 (m, 1 H), 7.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０１８９】
実施例２２（３）：（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］−１'−（シクロヘキシルカルボニル）−１，４'−ビピペリジン−３−アミン（化合物２２−３）
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.13 - 1.35 (m, 4 H), 1.35 - 1.61 (m, 8 H), 1.63 - 1.96 (m, 16 H), 1.98 - 2.38 (m, 2 H), 2.39 - 2.71 (m, 5 H), 2.71 - 2.93 (m, 3 H), 2.93 - 3.17 (m, 1 H), 3.18 - 3.81 (m, 4 H), 3.82 - 4.16 (m, 2 H), 4.42 - 4.67 (m, 1 H), 5.42 - 5.65 (m, 1 H), 5.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０１９０】
実施例２２（４）：Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−４）
【化３３】
0005272408.tif 000035
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.58 (m, 27 H), 2.11 (m, 1 H), 2.74 (m, 9 H), 3.56 (m, 4 H), 3.93 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.59 (m, J=11.50 Hz, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９１】
実施例２２（５）：Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−５）
【化３４】
0005272408.tif 000036
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.65 (m, 26 H), 2.11 (m, 1 H), 2.83 (m, 9 H), 3.57 (m, 4 H), 3.98 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.60 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９２】
実施例２２（６）：Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（２−エチルブタノイル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−６）
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.87 (m, 6 H), 1.62 (m, 21 H), 2.12 (m, 1 H), 2.69 (m, 8 H), 3.03 (m, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 4.04 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.68 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９３】
実施例２２（７）：Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（シクロペンチルアセチル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−７）
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 26 H), 2.18 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.70 (m, 7 H), 3.01 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 3.89 (d, J=13.00 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.59 (d, J=13.50 Hz, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９４】
実施例２２（８）：Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３−フルオロベンゾイル）−４−ピペリジニル］−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−８）
【化３５】
0005272408.tif 000037
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.64 (m, 17 H), 2.14 (m, 1 H), 2.88 (m, 8 H), 3.63 (m, 5 H), 4.16 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.17 (dt, J=7.50, 1.00 Hz, 1 H), 7.38 (ddd, J=9.00, 7.50, 5.50 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９５】
実施例２２（９）：２−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエタノール（化合物２２−９）
TLC : Rf 0.06 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.62 (m, 17 H), 1.89 (m, 1 H), 2.55 (m, 6 H), 2.91 (m, 1 H), 3.40 (m, 8 H), 4.06 (m, 3 H), 4.31 (d, J=12.99 Hz, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.82 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 6.25 (m, 1 H), 7.70 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９６】
実施例２２（１０）：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−１０）
TLC : Rf 0.12 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.71 (m, 20 H), 2.21 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.73 (dd, J=12.50, 6.50 Hz, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 3.04 (t, J=8.50 Hz, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 4.98 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９７】
実施例２２（１１）：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物２２−１１）
TLC : Rf 0.12 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.66 (m, 22 H), 2.84 (m, 5 H), 3.17 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.08 (m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０１９８】
実施例２３：４−｛［（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン−２−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物２３）
Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミン（63 mg）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、PS-carbodiimide(327 mg)を加えた後、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の0.5M ジメチルホルムアミド：ジクロロメタン＝１：１溶液（0.47 mL）およびヒドロキシベンズトリアゾールの0.5Mジメチルホルムアミド/ジクロロメタン＝１：１溶液（0.53 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。MP-carbonate(271 mg)を反応溶液に加え、１時間撹拌後、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（81 mg）を得た。
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.04 - 1.98 (m, 37 H), 2.20 - 2.35 (m, 1 H), 2.49 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.93 (m, 5 H), 3.12 - 3.28 (m, 2 H), 3.39 - 3.91 (m, 4 H), 3.91 - 4.17 (m, 3 H), 5.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=6.6 Hz, 1 H)。【０１９９】
実施例２４：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４）
【化３６】
0005272408.tif 000038
化合物２３（74 mg）、酢酸エチル（0.6 mL）および４Ｎ塩酸−酢酸エチル（0.6 mL）を室温にて２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（80 mg）を得た。
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.57 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.07 - 2.26 (m, 29 H), 2.46 - 2.64 (m, 1 H), 2.91 - 3.15 (m, 4 H), 3.32 - 3.50 (m, 4 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.70 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.62 - 4.80 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。【０２００】
実施例２４（１）〜実施例２４（１８）
実施例２３において、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例２３→実施例２４と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２０１】
実施例２４（１）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロパンアミド  三塩酸塩（化合物２４−１）
TLC : Rf 0.78 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)。【０２０２】
実施例２４（２）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロパンアミド  三塩酸塩（化合物２４−２）
TLC : Rf 0.78 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)。【０２０３】
実施例２４（３）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−（ベンジルオキシ）ブタンアミド  三塩酸塩（化合物２４−３）
TLC : Rf 0.54 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)。【０２０４】
実施例２４（４）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−（ベンジルオキシ）ブタンアミド  三塩酸塩（化合物２４−４）
TLC : Rf 0.54 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)。【０２０５】
実施例２４（５）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（ベンジルオキシ）プロパンアミド  三塩酸塩（化合物２４−５）
TLC : Rf 0.51 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)。【０２０６】
実施例２４（６）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（ベンジルオキシ）プロパンアミド  三塩酸塩（化合物２４−６）
TLC : Rf 0.51 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)。【０２０７】
実施例２４（７）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−モルホリンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−７）
TLC : Rf 0.66 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.18 - 1.39 (m, 1 H), 1.44 - 1.67 (m, 7 H), 1.68 - 1.78 (m, 3 H), 1.78 - 1.90 (m, 4 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.00 - 2.27 (m, 7 H), 2.91 - 3.09 (m, 1 H), 3.19 - 3.52 (m, 5 H), 3.56 - 3.79 (m, 5 H), 3.78 - 4.02 (m, 5 H), 4.03 - 4.21 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.35 - 6.50 (m, J=7.3 Hz, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 8.53 - 8.65 (m, 1 H)。【０２０８】
実施例２４（８）：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピロリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−８）
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.18 - 1.36 (m, 1 H), 1.46 - 1.67 (m, 6 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 5 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.99 - 2.21 (m, 7 H), 2.20 - 2.40 (m, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 1 H), 3.32 - 3.56 (m, 7 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 3.95 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.30 - 8.42 (m, 1 H)。【０２０９】
実施例２４（９）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−エチル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−９）
【化３７】
0005272408.tif 000039
TLC : Rf 0.11 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.33 - 1.48 (m, 3 H), 1.51 - 1.70 (m, 4 H), 1.71 - 2.26 (m, 13 H), 2.45 - 2.71 (m, 1 H), 2.95 - 3.16 (m, 2 H), 3.20 - 3.52 (m, 9 H), 3.54 - 3.78 (m, 3 H), 3.93 (q, J=5.87 Hz, 2 H), 4.38 - 4.68 (m, 1 H), 6.44 (dd, J=7.60, 2.93 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.60, 2.93 Hz, 1 H)。【０２１０】
実施例２４（１０）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１０）
【化３８】
0005272408.tif 000040
TLC : Rf 0.19 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.53 - 1.67 (m, 4 H), 1.67 - 2.24 (m, 17 H), 2.39 (d, J=13.20 Hz, 1 H), 2.48 - 2.66 (m, 2 H), 2.76 (d, J=13.20 Hz, 2 H), 2.91 - 3.18 (m, 5 H), 3.23 - 3.53 (m, 5 H), 3.56 - 3.80 (m, 4 H), 3.90 - 4.09 (m, 3 H), 6.43 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.70 Hz, 1 H)。【０２１１】
実施例２４（１１）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（２−チエニルメチル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１１）
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.48 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 2.38 (m, 13 H), 2.53 - 2.75 (m, J=1 H), 2.95 - 3.15 (m, 3 H), 3.24 - 3.61 (m, 7 H), 3.61 - 3.78 (m, 3 H), 3.85 - 3.98 (m, 1 H), 4.36 - 5.17 (m, 3 H), 6.37 - 6.51 (m, 1 H), 7.04 - 7.24 (m, 1 H), 7.47 (d, J=6.23 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H)。【０２１２】
実施例２４（１２）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１２）
【化３９】
0005272408.tif 000041
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.21 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.34 (d, J=6.60 Hz, 3 H), 1.46 - 1.69 (m, 7 H), 1.70 - 1.92 (m, 7 H), 1.92 - 2.25 (m, 7 H), 2.54 (t, J=10.81 Hz, 1 H), 2.89 - 3.15 (m, 4 H), 3.35 - 3.49 (m, 3 H), 3.50 - 3.78 (m, 4 H), 3.87 - 4.03 (m, 2 H), 4.10 - 4.25 (m, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 6.43 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.51 Hz, 1 H)。【０２１３】
実施例２４（１３）：Ｎ−（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−［２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル］−２−ピペリジニル｝エチル）−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１３）
TLC : Rf 0.36 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.45 - 1.72 (m, 10 H), 1.71 - 2.37 (m, 13 H), 2.46 - 2.85 (m, 3 H), 3.05 (dd, J=12.46, 9.53 Hz, 2 H), 3.16 - 3.36 (m, 2 H), 3.43 (dd, J=12.46, 3.67 Hz, 3 H), 3.54 - 3.92 (m, 6 H), 3.99 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 4.49 - 4.64 (m, 2 H), 6.42 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 5 H), 7.68 (d, J=7.51 Hz, 1 H)。【０２１４】
実施例２４（１４）：Ｎ−（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−ピペリジニル｝エチル）−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１４）
【化４０】
0005272408.tif 000042
TLC : Rf 0.39 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.52 - 1.67 (m, 4 H), 1.72 - 1.91 (m, 7 H), 1.92 - 2.22 (m, 10 H), 2.55 (t, J=10.25 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=11.62, 8.87 Hz, 2 H), 3.22 - 3.49 (m, 4 H), 3.52 - 4.17 (m, 11 H), 4.58 - 4.79 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.59 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.59 Hz, 1 H)。【０２１５】
実施例２４（１５）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１５）
TLC : Rf 0.27 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝90：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.33 - 1.47 (m, 6 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H), 1.73 - 2.35 (m, 14 H), 2.55 - 2.76 (m, 1 H), 2.95 - 3.35 (m, 6 H), 3.36 - 4.10 (m, 10 H), 4.41 (s, 1 H), 6.46 (d, J=7.59 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.59 Hz, 1 H)。【０２１６】
実施例２４（１６）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１６）
【化４１】
0005272408.tif 000043
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.51 - 1.69 (m, 4 H), 1.69 - 2.31 (m, 17 H), 2.43 - 2.66 (m, 1 H), 2.95 - 3.14 (m, 3 H), 3.27 - 3.53 (m, 5 H), 3.54 - 3.79 (m, 6 H), 3.80 - 4.14 (m, 4 H), 4.14 - 4.32 (m, 1 H), 4.56 - 5.00 (m, 1 H), 6.38 - 6.52 (m, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 1 H)。【０２１７】
実施例２４（１７）：Ｎ−［２−（（２Ｓ*，３Ｓ*）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１７）
TLC : Rf 0.61 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.13 - 2.39 (m, 31 H), 2.45 - 2.67 (m, 1 H), 2.96 - 3.47 (m, 6 H), 3.50 - 4.20 (m, 6 H), 6.44 (d, J=7.68 Hz, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 1 H)。【０２１８】
実施例２４（１８）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−エチル−３−｛［４−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物２４−１８）
【化４２】
0005272408.tif 000044
TLC : Rf 0.31 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.32 - 1.48 (m, 3 H), 1.57 - 2.29 (m, 16 H), 2.46 - 2.73 (m, 1 H), 2.94 - 3.14 (m, 2 H), 3.19 - 3.52 (m, 7 H), 3.52 - 3.80 (m, 4 H), 3.81 - 4.13 (m, 2 H), 4.38 - 4.68 (m, 1 H), 6.45 - 6.59 (m, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 1 H)。【０２１９】
実施例２５：｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸（化合物２５）
（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（3.08 g）、エタノール（30 mL）、テトラヒドロフラン（8 mL）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（4.4 mL）を室温で４時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（3.00 g）を得た。
TLC : Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝ 9：1）；
NMR (CDCl3) : δ 1.36 - 1.44 (m, 9 H), 2.52 - 2.72 (m, 2 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 3.97 - 4.12 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 4.85 - 5.01 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.21 - 7.45 (m, 5 H)。【０２２０】
実施例２６：（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−｛２−［（３−アジドプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物２６）
化合物２５（784 mg）、ジメチルホルムアミド（8 mL）、プロパン−１，３−ジアミン（300 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（297 mg）および１，２−ジクロロエタン（575 mg）を室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６６：３４→０：１００）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（797 mg）を得た。
TLC : Rf 0.68（酢酸エチル）；
NMR (CDCl3) : δ 1.43 (s, 9 H), 1.50  1.65 (m, 2 H), 1.60 - 1.90 (m, 4 H), 2.40 - 2.75 (m, 2 H), 2.70 - 3.00 (m, 1 H), 3.10  3.40 (m, 4 H), 3.66 (m, 1 H), 4.00 - 4.20 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 6.60 - 7.20 (m, 1 H), 7.20 - 7.45 (m, 5 H)。【０２２１】
実施例２７：Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド（化合物２７）
【化４３】
0005272408.tif 000045
実施例１６において、化合物１５の代わりに化合物２６を用いて実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９→実施例２０→実施例２１→実施例２２と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を（70 mg）得た。
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.97 - 1.83 (m, 20 H), 1.87 - 2.16 (m, 7 H), 2.26 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.85 (m, 5 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 - 3.79 (m, 6 H), 3.98 - 4.15 (m, 1 H), 4.98 - 5.29 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 8.15 - 8.48 (m, 1 H)。【０２２２】
実施例２７（１）〜実施例２７（２）
実施例２６において、化合物２５の代わりに対応するカルボン酸を、プロパン−１，３−ジアミンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例２６→実施例２７と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２２３】
実施例２７（１）：Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド（化合物２７−１）
【化４４】
0005272408.tif 000046
TLC : Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ1.00 - 1.80 (m, 26H), 1.98 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.48 - 2.98 (m, 6H), 3.14 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.70 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H)。【０２２４】
実施例２７（２）：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）アセトアミド（化合物２７−２）
【化４５】
0005272408.tif 000047
TLC : Rf 0.70 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.90 (m, 22H), 2.00 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.50 - 2.92 (m, 6H), 3.20 - 3.80 (m, 6H), 4.11 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。【０２２５】
実施例２８：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニルカルボニル）−３−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（化合物２８）
【化４６】
0005272408.tif 000048
実施例２６において、化合物２５の代わりに対応する（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを、プロパン−１，３−ジアミンの代わりに対応するピペラジン−１−カルボン酸フェニルを用いて、実施例２６→実施例４→実施例５→実施例１５→実施例１８→実施例１７→実施例１９→実施例２１→実施例２０と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（97 mg）を得た。
TLC : Rf 0.55 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (m, 19 H), 2.32 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.80 (m, 4 H), 2.94 (q, J=8.00 Hz, 1 H), 3.18 (dt, J=8.50, 3.50 Hz, 1 H), 3.54 (m, 8 H), 3.76 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 5.11 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２２６】
実施例２８（１）〜実施例２８（４）
（３Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの代わりに対応するカルボン酸を、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルの代わりに対応するアミンを用いて実施例２８と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２２７】
実施例２８（１）：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物２８−１）
TLC : Rf 0.38 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.56 (m, 19 H), 2.44 (m, 1 H), 2.84 (m, 3 H), 3.12 (ddd, J=9.00, 6.50, 2.00 Hz, 1 H), 3.30 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 4.37 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=5.50 Hz, 1 H)。【０２２８】
実施例２８（２）：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物２８−２）
TLC : Rf 0.18 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.56 (m, 21 H), 2.42 (m, 1 H), 2.73 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 4.36 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H)。【０２２９】
実施例２８（３）：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物２８−３）
TLC : Rf 0.16 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.50 (m, 23 H), 2.42 (m, 1 H), 2.72 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.26 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 4.35 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２３０】
実施例２８（４）：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物２８−４）
TLC : Rf 0.16 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.52 (m, 25 H), 2.42 (m, 1 H), 2.68 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.19 (m, 5 H), 3.55 (m, 4 H), 4.35 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２３１】
実施例２９：４−アゼパン−１−イル−Ｎ−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−｛２−［（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］］オキシ｝エチル）アミノ］エチル｝−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２９）
Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−シクロヘプチルピリミジン−２−アミン（75 mg）、ジメチルホルムアミド（1 mL）、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（44 μL）および炭酸カリウム（52 mg）を室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝７０：２７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（89 mg）を得た。
TLC : Rf 0.60 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.02 - 1.90 (m, 24H), 2.35 - 2.84 (m, 8H), 3.35 - 3.70 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.72 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。【０２３２】
実施例３０：４−｛［（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン−２−イル｝エチル）（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物３０）
化合物２９（89 mg）、ジメチルホルムアミド（1 mL）、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（44 mg）Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（94 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（42μL）を室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝８０：２０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（56 mg）を得た。
TLC : Rf 0.81 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.00 - 2.00 (m, 38H), 2.32 - 2.99 (m, 8H), 3.15 - 3.75 (m, 8H), 3.82 - 4.20 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H)。【０２３３】
実施例３１：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物３１）
【化４７】
0005272408.tif 000049
実施例２２において、化合物２１の代わりに化合物３０を用いて実施例２２と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（35 mg）を得た。
性状：油状物；
TLC : Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.00 (m, 28H), 2.20 - 2.90 (m, 10H), 3.05 - 3.20 (m, 2H), 3.22 - 3.80 (m, 7H), 3.98 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)。【０２３４】
実施例３１（１）〜実施例３１（５）
実施例２９において、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−シクロヘプチルピリミジン−２−アミンの代わりに対応するアミンを、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシランの代わりに対応する臭化物を用いて、実施例２９→実施例３０→実施例３１と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２３５】
実施例３１（１）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物３１−１）
【化４８】
0005272408.tif 000050
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 32H), 2.40 - 2.80 (m, 6H), 3.02 - 3.84 (m, 11H), 3.86 - 4.08 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.78 (m, 1H)。【０２３６】
実施例３１（２）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物３１−２）
【化４９】
0005272408.tif 000051
性状：油状物；
TLC : Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 28H), 2.40 - 2.80 (m, 10H), 3.05 - 3.21 (m, 2H), 3.22 - 3.80 (m, 10H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.78 (m, 1H)。【０２３７】
実施例３１（３）：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物３１−３）
【化５０】
0005272408.tif 000052
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 2.00 (m, 29H), 2.34 - 2.88 (m, 8H), 3.04 - 3.81 (m, 10H), 3.98 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.81 (m, 1H)。【０２３８】
実施例３１（４）：［［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ］酢酸（化合物３１−４）
TLC : Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 29H), 2.20 - 3.00 (m, 6H), 3.20 - 4.40 (m, 11H), 5.50 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.65 (m, 1H)。【０２３９】
実施例３１（５）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−モルホリンカルボキサミド（化合物３１−５）
【化５１】
0005272408.tif 000053
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.48 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 2.02 (m, 28H), 2.40 - 4.20 (m, 22H), 4.40 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.79 (m, 1H)。【０２４０】
実施例３２：（Ｅ）−［（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン−２−イル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバミン酸ジ−tert−ブチル  （化合物３２）
Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロへキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミン（72 mg）、ジクロロメタン（2 mL）、トリエチルアミン（25μL）およびジ−tert−ブチル  （２Ｚ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタ−２−エンジオアート（56 mg）を室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、メチル−tert−ブチルエーテルで抽出後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８０：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（81 mg）を得た。
TLC : Rf 0.49 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.98 (m, 42 H), 2.36 - 2.62 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.93 - 3.87 (m, 7 H), 3.90 - 4.04 (m, 1 H), 5.42 - 5.69 (m, 1 H), 5.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 11.45 (s, 1 H)。【０２４１】
実施例３３：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］グアニジン  三塩酸塩（化合物３３）
【化５２】
0005272408.tif 000054
実施例２４において、化合物２３の代わりに化合物３２を用いて実施例２４と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（39 mg）を得た。
TLC : Rf 0.46 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 0.92 - 2.39 (m, 24 H), 2.74 - 2.97 (m, 1 H), 3.18 - 3.98 (m, 9 H), 4.64 - 4.86 (m, 1 H), 6.42 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.12 - 7.63 (m, 4 H), 7.84 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 11.19 - 11.37 (m, 1 H), 12.19 - 12.36 (m, 1 H)。【０２４２】
実施例３３（１）
実施例３２において、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロへキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミンの代わりに対応するアミンを用いて実施例３２→実施例３３と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２４３】
実施例３３（１）：Ｎ−［３−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）プロピル］グアニジン  三塩酸塩（化合物３３−１）
TLC : Rf 0.56 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.03 - 2.09 (m, 22 H), 2.13 - 2.38 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 3.26 - 3.97 (m, 8 H), 4.44 - 4.60 (m, 1 H), 6.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.84 - 7.65 (m, 4 H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 9.19 - 9.39 (m, 1 H), 10.74 - 10.88 (m, 1 H), 11.99 - 12.19 (m, 1 H)。【０２４４】
実施例３４：４−［（｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物３４）
tert−ブチル  ４−［（｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−２−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（73.5 mg）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（17μL）およびｍ−クロル過酸安息香酸（40 mg）を加え、室温下３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、過剰のメチル−tert−ブチル−エーテルを加えて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で抽出し、標題化合物の粗生成物（84 mg）を得た。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１０００：１０：１→８０：２０：２)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物の高極性体と低極性体を得た。
高極性体
TLC : Rf 0.49 (クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水＝80：10：1)
NMR (CDCl3) : δ 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.16 - 3.92 (2H, m), 3.78 - 3.39 (6H, m), 3.30 - 3.16 (1H, m), 3.16 - 3.00 (2H, m), 2.85 - 2.38 (10H, m), 2.36 - 2.08 (5H, m), 1.95 - 1.50 (18H, m), 1.44 (9H, s)。
低極性体
TLC : Rf 0.58 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.82 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 - 3.94 (3H, m), 3.76 - 3.38 (6H, m), 3.32 - 3.15 (2H, m), 3.13 - 2.88 (2H, m), 2.86 - 2.42 (9H, m), 2.42 - 2.26 (1H, m), 2.25 - 2.01 (4H, m), 1.94 - 1.49 (18H, m), 1.45 (9H, s)。【０２４５】
実施例３５：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物３５）
【化５３】
0005272408.tif 000055
実施例２２において、化合物２１の代わりに化合物３４の高極性体を用いて実施例２２と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（15 mg）を得た。
TLC : Rf 0.12 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝90：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.25 - 1.97 (m, 20 H), 2.14 - 2.50 (m, 4 H), 2.50 - 2.96 (m, 6 H), 2.97 - 3.22 (m, 5 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 3.43 - 3.81 (m, 4 H), 3.95 (s, 1 H), 5.90 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=6.22 Hz, 1 H)。【０２４６】
実施例３５（１）
実施例３４において、化合物３４の高極性体の代わりに低極性体を用いて実施例２４と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物(18 mg)を得た。【０２４７】
実施例３５（１）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩
【化５４】
0005272408.tif 000056
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝90：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.50 - 2.63 (m, 22 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 2.96 - 3.15 (m, 3 H), 3.16 - 3.33 (m, 3 H), 3.36 - 3.53 (m, 4 H), 3.54 - 3.78 (m, 6 H), 3.96 (t, J=6.13 Hz, 2 H), 4.42 - 4.59 (m, 1 H), 6.44 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.50 Hz, 1 H)。【０２４８】
実施例３６：４−｛［（２−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシルピペリジン−２−イル｝エチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物３６）
化合物２２（100 mg）を１％酢酸／ジメチルホルムアミド溶液で溶解し、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（62 mg）および三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（66 mg）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン：酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物の高極性体（49 mg）および低極性体（74 mg）を得た。
高極性体
TLC : Rf 0.40 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.96 - 1.34 (m, 7 H), 1.45 (s, 9 H), 1.49 - 1.92 (m, 25 H), 2.35 - 2.51 (m, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.60 - 2.74 (m, 3 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 3.28 - 3.82 (m, 4 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 1 H), 5.47 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。
低極性体
TLC : Rf 0.42 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)
NMR (CDCl3) : δ 0.80 - 1.32 (m, 9 H), 1.45 (s, 18 H), 1.47 - 1.89 (m, 27 H), 1.99 - 2.24 (m, 4 H), 2.32 - 2.51 (m, 4 H), 2.50 - 2.75 (m, 5 H), 3.29 - 3.67 (m, 4 H), 3.83 - 4.20 (m, 4 H), 5.27 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。【０２４９】
実施例３７：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−｛２−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］エチル｝−３−ピペリジニル）−２−ピリミジンアミン（化合物３７）
【化５５】
0005272408.tif 000057
実施例２２において、化合物２１の代わりに化合物３６を用いて実施例２２と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（30 mg）を得た。
TLC : Rf 0.61 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.98 - 1.34 (m, 6 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.94 (m, 24 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.47 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.97 - 3.17 (m, 2 H), 3.31 - 3.86 (m, 5 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 5.49 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０２５０】
実施例３７（１）
実施例３７において、化合物３６の高極性体の代わりに低極性体を用いて実施例３７と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２５１】
実施例３７（１）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−｛２−［ビス（４−ピペリジニルメチル）アミノ］エチル｝−１−シクロヘキシル−３−ピペリジニル）−２−ピリミジンアミン（化合物３７−１）
TLC : Rf 0.43 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.1 (m, 9 H), 1.5 (m, 8 H), 1.7 (m, 14 H), 2.1 (m, 11 H), 2.5 (m, 8 H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (m, 3 H), 3.5 (m, 4 H), 4.0 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 5.8 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.8 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。【０２５２】
実施例３８：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物３８）
J.C.S.Perkin. Trans., 1, 1421 (2001)記載の方法に従い、以下の物性値を有する標題化合物（32.7 g）を得た。
TLC : Rf 0.62 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.05 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.52 - 2.52 (m, 7H), 3.29 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.83 (m, 3H), 4.31 - 4.43 (m, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 6H), 7.58 - 7.75 (m, 4H)。【０２５３】
実施例３９：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物３９）
実施例１５→実施例１８→実施例１７→実施例３と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（297 mg）を得た。
TLC : Rf 0.73 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (s, 9H), 1.49 - 1.99 (m, 13H), 2.08 - 2.57 (m, 2H), 3.12 - 4.04 (m, 9H), 4.05 - 4.45 (m, 1H), 4.78 - 5.08 (m, 1H), 5.82 (s, 1H)。【０２５４】
実施例４０：（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物４０）
化合物３９（174 mg）、ジメチルスルホキシド（3 mL）およびトリエチルアミン（1.5 mL）を塩化メチレン（3 mL）中で撹拌し、室温にて三酸化硫黄−ピリジン錯体（212 mg）を加えた。反応液を２時間撹拌した後、水を加え、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。抽出物を水、５％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（171 mg）を得た。
TLC : Rf 0.61 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.45 (s, 9H), 1.48 - 2.60 (m, 12H), 2.48 - 2.76 (m, 2H), 3.07 - 3.99 (m, 7H), 3.99 - 4.34 (m, 1H), 4.76 - 5.20 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。【０２５５】
実施例４１：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物４１）
【化５６】
0005272408.tif 000058
実施例２１において、化合物２０の代わりにピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを、シクロヘキサノンの代わりに化合物４０を用いて、実施例２１→実施例１６→実施例２１→実施例２０と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（1.13 g）を得た。
TLC : Rf 0.42 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.43 (m, 25 H), 2.20 (m, 6 H), 2.81 (m, 7 H), 3.57 (m, 4 H), 4.16 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２５６】
実施例４１（１）〜実施例４１（２）
実施例４１において、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル代わりに対応するアミンを、化合物４０の代わりに対応するアルデヒド化合物を用いて実施例４１と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２５７】
実施例４１（１）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル）−２−ピリミジンアミン（化合物４１−１）
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.54 (m, 23 H), 2.76 (m, 7 H), 3.53 (d, J=14.00 Hz, 2 H), 3.62 (m, 4 H), 3.70 (d, J=14.00 Hz, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 5.85 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 6.21 (m, 1 H), 7.05 (s, 4 H), 7.72 (d, J=6.50 Hz, 1 H)。【０２５８】
実施例４１（２）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（化合物４１−２）
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.49 (m, 19 H), 2.11 (m, 1 H), 2.62 (m, 14 H), 3.55 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 4.97 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２５９】
実施例４２：Ｎ−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル｝メチル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミド（化合物４２）
アルゴン雰囲気下、室温においてＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミン（33.2 mg）を無水テトラヒドロフラン（0.8 mL）、ジメチルホルムアミド（0.4 mL）に溶かし、トリエチルアミン（24.8μL）を加え、さらに２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホニルクロライド（48.8 mg）を加えてそのまま室温で一晩間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をFlash tube 2008（商標）を用いてスルホンアミド（49.0 mg）を得た。
TLC : Rf 0.67 (クロロホルム：メタノール＝5：1)。【０２６０】
実施例４３：２−アミノ−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］エタンスルホンアミド（化合物４３）
化合物４２のメタノール（2 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物(98 %, 19.5μL)を加え、４０℃で一晩撹拌した。反応液を溶媒留去し、薄層クロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物（21.4 mg）を得た。
TLC : Rf 0.70 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.02 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 1.97 (m, 9 H), 1.98 - 2.17 (m, 1 H), 2.39 - 2.62 (m, 1 H), 2.75 - 3.75 (m, 13 H), 3.93 - 4.15 (m, 1 H), 5.96 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1 H)。【０２６１】
実施例４４：４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピロリジン−３−イル］−６−クロロピリミジン−２−アミン（化合物４４）
実施例９において、化合物８の代わりに４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）ピロリジン−３−イル］−６−クロロピリミジン−２−アミンを、シクロヘキサノンの代わりに１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを用いて、実施例９と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（1.25 g）を得た。
TLC : Rf 0.55 (クロロホルム：メタノール：水＝100：20：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.30 - 2.24 (m, 20H), 2.39 - 3.01 (m, 5H), 3.16 - 4.01 (m, 7H), 3.94 (s, 4H), 4.02 - 4.25 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H)。【０２６２】
実施例４５：４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（３−アジドプロピル）ピロリジン−１−イル］シクロヘキサノン（化合物４５）
化合物４４（1.24 g）、水（2 mL）およびトリフルオロ酢酸（18 mL）を室温で４時間撹拌後、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（1.13 g）を得た。
TLC : Rf 0.60 (クロロホルム：メタノール：水＝100：20：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 1.95 (m, 16H), 1.95 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 3.12 (m, 4H), 3.12 - 4.02 (m, 7H), 4.02 - 4.28 (m, 1H), 4.79 - 5.11 (m, 1H), 5.81 (s, 1H)。【０２６３】
実施例４６：シス−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（４−アゼパン−１−イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２−（３−アジドプロピル）ピロリジン−１−イル］シクロヘキサノール(化合物４６)
化合物４５（1.12 g）、テトラヒドロフラン（25 mL）および1.02 mol/L L-Selectride（7.0 mL）を−７８℃で１時間撹拌後した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール→５０：５０：０→０：１００：０→０：９０：１０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（237 mg）を得た。
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム：メタノール：水＝100：20：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.17 - 2.00 (m, 21H), 2.00 - 2.23 (m, 1H), 2.41 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.99 (m, 3H), 3.15 - 4.01 (m, 8H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H)。【０２６４】
実施例４７：シス−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）シクロヘキサノール(化合物４７)
【化５７】
0005272408.tif 000059
実施例１０において、化合物９の代わりに化合物４６を用いて実施例１０と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物（130 mg）を得た。
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.09 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.61 (m, 22 H), 2.12 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.75 (m, 4 H), 3.55 (m, 4 H), 3.91 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.90 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２６５】
実施例４７（１）〜実施例４７（２）
実施例４４において、４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）ピロリジン−３−イル］−６−クロロピリミジン−２−アミンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例４４→実施例４５→実施例４６→実施例４７と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２６６】
実施例４７（１）：シス−４−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−ピロリジニル｝シクロヘキサノール（化合物４７−１）
【化５８】
0005272408.tif 000060
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 (t, J=7.14 Hz, 6 H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.42 - 1.90 (m, 20 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.62 (m, 6 H), 2.72 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 2 H), 3.21 (s, 1 H), 3.34 - 3.77 (m, 4 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.89 - 5.02 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.13 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.13 Hz, 1 H)。【０２６７】
実施例４７（２）：シス−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（１−アゼパニル）プロピル］−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピロリジニル）シクロヘキサノール（化合物４７−２）
TLC : Rf 0.43 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.21 - 1.94 (m, 31 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 2.50 - 2.66 (m, 4 H), 2.71 (d, J=9.33 Hz, 1 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 3.21 (d, J=0.91 Hz, 1 H), 3.34 - 3.73 (m, 4 H), 3.83 - 3.95 (m, 1 H), 4.19 (t, J=7.23 Hz, 1 H), 4.93 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.04 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。【０２６８】
実施例４８：（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物４８）
２−メチル  （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル（11.6 g）およびメタノール（50 mL）を撹拌し、２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液（40 mL）を滴下した。反応液を濃縮し、残渣にジメチルホルムアミド（100 mL）、tert-ブチルジフェニルクロロシラン（13.7 mL）およびイミダゾール（6.37 g）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（100 mL）、メタノール（3 mL）および水素化ホウ素リチウム（2.51 g）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水および５％硫酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（22.7 g）を得た。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.06 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.59 - 1.99 (m, 3H), 3.50 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 4.22 (m, 1H), 7.32 - 7.49 (m, 6H), 7.58 - 7.69 (m, 4H)。【０２６９】
実施例４９：（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物４９）
化合物４８（4.56 g）、ブロモ酢酸メチルエステル（2.22 mL）およびテトラヒドロフラン（25 mL）を０℃で撹拌し、６０％水素化ナトリウム懸濁液（400 mg）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で精製した。得られた化合物（1.46 g）にテトラヒドロフラン（20 mL）、メタノール（1 mL）および水素化ホウ素リチウム（117 mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水および５％硫酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（1.40 g）を得た。
TLC : Rf 0.42 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.06 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 1.76 - 1.96 (m, 2H), 2.95 - 4.01 (m, 9H), 4.22 - 4.48 (m, 1H), 7.28 - 7.50 (m, 6H), 7.56 - 7.71 (m, 4H)。【０２７０】
実施例５０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−［（２−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（化合物５０）
化合物４９（1.95 g）にテトラヒドロフラン（6 mL）および１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（5.9 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝９０：１０：０→０：１００：０→０：９０：１０）で精製した。得られた化合物にジメチルホルムアミド（10 mL）、tert−ブチルジフェニルシリルクロライド（965 mL）およびイミダゾール（450 mg）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.58 g）を得た。
TLC : Rf 0.70 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.05 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.73 - 2.19 (m, 3H), 3.17 - 3.91 (m, 9H), 4.25 - 4.45 (m, 1H), 7.30 - 7.51 (m, 6H), 7.59 - 7.77 (m, 4H)。【０２７１】
実施例５１：Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物５１）
【化５９】
0005272408.tif 000061
実施例４において、化合物３の代わりに化合物５０を用いて、実施例４→実施例５→実施例１５→実施例１８→実施例１７→実施例３→実施例１５→実施例１６→実施例２１→実施例２０と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.57 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.62 (m, 20 H), 2.55 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.82 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.51 (m, 4 H), 3.37 (dd, J=9.50, 6.50 Hz, 1 H), 3.46 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２７２】
実施例５２（１）〜実施例５２（４）
実施例１１において、化合物１０の代わりに対応するアミンを用いて実施例１１と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２７３】
実施例５２（１）：２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド（化合物５２−１）
【化６０】
0005272408.tif 000062
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.42 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.97 - 1.86 (m, 20 H), 1.87 - 2.18 (m, 6 H), 2.23 (s, 6 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 2.72 - 2.82 (m, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 3.16 - 3.84 (m, 6 H), 3.99 - 4.16 (m, 1 H), 5.76 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.84 - 6.25 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, J=6.0 Hz, 1 H), 8.21 - 8.34 (m, 1 H)。【０２７４】
実施例５２（２）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５２−２）
TLC : Rf 0.76 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.69 - 1.41 (m, 9 H), 1.41 - 1.66 (m, 7 H), 1.67 - 2.00 (m, 9 H), 2.34 (s, 6 H), 2.41 - 2.93 (m, 5 H), 3.29 - 3.91 (m, 4 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 5.80 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.01 - 6.49 (m, 1 H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1 H)。【０２７５】
実施例５２（３）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５２−３）
TLC : Rf 0.45 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.48 (m, 25 H), 2.19 (m, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.46 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.83 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０２７６】
実施例５２（４）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５２−４）
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 19 H), 2.33 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 3.19 (dt, J=9.00, 3.50 Hz, 1 H), 3.57 (m, 8 H), 3.78 (d, J=3.00 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 5.59 (m, 1 H), 5.81 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.50 Hz, 1 H)。【０２７７】
実施例５３（１）〜実施例５３（６）
実施例２３において、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミンの代わりに対応するアミンを、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて、実施例２３と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２７８】
実施例５３（１）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−イソプロピル−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５３−１）
【化６１】
0005272408.tif 000063
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.99 - 1.07 (m, J=6.6 Hz, 6 H), 1.08 - 1.20 (m, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 3 H), 1.39 - 1.61 (m, 7 H), 1.63 - 1.91 (m, 15 H), 1.93 - 2.18 (m, 3 H), 2.41 - 2.57 (m, 2 H), 2.59 - 2.84 (m, 3 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 1 H), 3.36 - 3.88 (m, 5 H), 3.93 - 4.07 (m, 1 H), 5.21 - 5.30 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.25 - 6.79 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０２７９】
実施例５３（２）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５３−２）
【化６２】
0005272408.tif 000064
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.35 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.10 - 1.36 (m, 6 H), 1.41 - 1.63 (m, 6 H), 1.63 - 1.82 (m, 12 H), 1.83 - 1.95 (m, 7 H), 1.95 - 2.09 (m, 1 H), 2.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.42 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.73 - 2.83 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H), 3.33 - 3.81 (m, 4 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 5.28 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.28 - 6.89 (m, 1 H), 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０２８０】
実施例５３（３）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド（化合物５３−３）
【化６３】
0005272408.tif 000065
TLC : Rf 0.77 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.08 (m, 24H), 2.42 - 2.68 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.38 - 3.78 (m, 6H), 4.05 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。【０２８１】
実施例５３（４）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］ニコチンアミド（化合物５３−４）
【化６４】
0005272408.tif 000066
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.05 (m, 24H), 2.40 (m, 1H), 2.58 - 2.90 (m, 3H), 3.20 - 3.80 (m, 6H), 4.09 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 8.66 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H)。【０２８２】
実施例５３（５）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］イソニコチンアミド（化合物５３−５）
【化６５】
0005272408.tif 000067
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.05 (m, 24H), 2.40 (m, 1H), 2.58 - 2.90 (m, 3H), 3.20 - 3.80 (m, 6H), 4.07 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。【０２８３】
実施例５３（６）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−イソプロピル−２−ピペリジニル）エチル］−１−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５３−６）
【化６６】
0005272408.tif 000068
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.63 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.02 - 1.12 (m, 6 H), 1.36 - 1.62 (m, 6 H), 1.62 - 1.94 (m, 14 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 3 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 3.13 (m, 3 H), 3.18 - 3.34 (m, 1 H), 3.36 - 3.82 (m, 4 H), 3.89 - 4.10 (m, 1 H), 5.08 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.26 - 7.02 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０２８４】
実施例５４（１）〜実施例５４（５５）
実施例２３において、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミンの代わりに対応するアミンを、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いて実施例２３→実施例２２と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０２８５】
実施例５４（１）：４−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］ベンズアミド（化合物５４−１）
MS : 520 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.10分。【０２８６】
実施例５４（２）：（２Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド（化合物５４−２）
MS : 528 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.05分。【０２８７】
実施例５４（３）：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］アセトアミド（化合物５４−３）
MS : 534 (M + H)+；HPLC保持時間 : 2.98分。【０２８８】
実施例５４（４）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−（４−ピペリジニル）アセトアミド（化合物５４−４）
MS : 526 (M + H)+；HPLC保持時間 : 2.96分。【０２８９】
実施例５４（５）：４−（アミノメチル）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド（化合物５４−５）
MS : 535 (M + H)+；HPLC保持時間 : 2.98分。【０２９０】
実施例５４（６）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−インドリンカルボキサミド（化合物５４−６）
MS : 546 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.29分。【０２９１】
実施例５４（７）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−（１−ピペラジニル）ベンズアミド（化合物５４−７）
MS : 589 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.03分。【０２９２】
実施例５４（８）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−８）
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 0.80 - 1.01 (m, 1 H), 1.16 - 1.39 (m, 1 H), 1.38 - 1.81 (m, 12 H), 1.79 - 2.21 (m, 12 H), 2.44 - 2.65 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 3 H), 3.36 - 3.50 (m, 3 H), 3.51 - 3.95 (m, 8 H), 4.51 - 4.70 (m, 1 H), 6.46 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。【０２９３】
実施例５４（９）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１'−（３−フルオロベンゾイル）−１，４'−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−９）
【化６７】
0005272408.tif 000069
TLC : Rf 0.43 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.20 - 1.96 (m, 27 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.48 - 2.67 (m, 3 H), 2.69 - 3.33 (m, 6 H), 3.33 - 3.86 (m, 5 H), 3.95 - 4.11 (m, 1 H), 4.36 - 4.76 (m, 1 H), 5.25 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.01 - 7.21 (m, 3 H), 7.32 - 7.46 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０２９４】
実施例５４（１０）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１'−（シクロヘキシルカルボニル）−１，４'−ビピペリジン−２−イル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−１０）
【化６８】
0005272408.tif 000070
TLC : Rf 0.44 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.14 - 2.06 (m, 34 H), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 2.34 - 3.36 (m, 11 H), 3.34 - 3.77 (m, 6 H), 3.79 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.10 (m, 1 H), 4.39 - 4.63 (m, 1 H), 5.17 - 5.34 (m, 1 H), 5.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０２９５】
実施例５４（１１）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド（化合物５４−１１）
【化６９】
0005272408.tif 000071
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.68 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.95 (m, 24H), 2.43 - 2.70 (m, 4H), 2.76 - 2.86 (m, 3H), 3.15 - 3.70 (m, 8H), 3.84 - 3.94 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.39 (brs, 1H), 5.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。【０２９６】
実施例５４（１２）：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−１２）
【化７０】
0005272408.tif 000072
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.97 (m, 28H), 2.27 (m, 1H), 2.41 - 2.68 (m, 3H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.82 (m, 7H), 4.00 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。【０２９７】
実施例５４（１３）：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−１３）
【化７１】
0005272408.tif 000073
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 1.90 (m, 28H), 2.27 (m, 1H), 2.41 - 2.67 (m, 3H), 2.50 - 2.86 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.80 (m, 7H), 4.00 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。【０２９８】
実施例５４（１４）：（３Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ピロリジンカルボキサミド（化合物５４−１４）
【化７２】
0005272408.tif 000074
TLC : Rf 0.40 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.20 (m, 26H), 2.38 - 3.00 (m, 8H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 3.22 - 3.80 (m, 5H), 3.99 (m, 1H), 5.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。【０２９９】
実施例５４（１５）：２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−メチルプロパンアミド（化合物５４−１５）
【化７３】
0005272408.tif 000075
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.72 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 1.95 (m, 30H), 2.44 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H),2.83 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.32 - 3.80 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。【０３００】
実施例５４（１６）：（２Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−１６）
【化７４】
0005272408.tif 000076
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 0.95 - 1.88 (m, 30 H), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 1 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 3.08 (m, 3 H), 3.08 - 3.37 (m, 3 H), 3.35 - 3.69 (m, 4 H), 3.72 - 3.90 (m, 1 H), 5.83 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 5.88 - 5.93 (m, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 (d, J=5.4 Hz, 1 H)。【０３０１】
実施例５４（１７）：（２Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−２−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−１７）
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 0.94 - 1.83 (m, 30 H), 2.23 - 2.38 (m, 1 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.93 - 3.09 (m, 2 H), 3.11 - 3.37 (m, 3 H), 3.39 - 3.69 (m, 4 H), 3.72 - 3.87 (m, 1 H), 5.83 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.87 - 5.98 (m, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 (d, J=5.7 Hz, 1 H)。【０３０２】
実施例５４（１８）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−１８）
【化７５】
0005272408.tif 000077
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.23 (m, 28 H), 2.27 - 2.81 (m, 5 H), 2.89 - 3.09 (m, 4 H), 3.18 - 3.80 (m, 7 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 4.90 - 5.37 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.38 (m, 1 H), 7.71 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０３０３】
実施例５４（１９）：５−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］ペンタンアミド（化合物５４−１９）
TLC : Rf 0.37 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.67 - 2.01 (m, 30 H), 2.04 - 2.23 (m, 2 H), 2.32 - 2.60 (m, 2 H), 2.59 - 2.85 (m, 4 H), 3.07 - 3.85 (m, 6 H), 3.88 - 4.07 (m, 1 H), 5.22 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.32 - 7.57 (m, 1 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０３０４】
実施例５４（２０）：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物５４−２０）
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.90 (m, 32H), 3.00 (m, 1H), 3.10 - 4.00 (m, 7H), 4.35 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)。【０３０５】
実施例５４（２１）：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物５４−２１）
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.10 (m, 26H), 2.10 - 2.85 (m, 6H), 3.01 (dd, J = 3.6, 10.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.70 (m, 5H), 3.73 (dt, J = 3.0, 10.2 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.74 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 1H)。【０３０６】
実施例５４（２２）：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物５４−２２）
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.02 (m, 26H), 2.21 (m, 1H), 2.40 - 2.62 (m, 3H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.31 - 3.80 (m, 4H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.84 (m, 2H)。【０３０７】
実施例５４（２３）：（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキサミド（化合物５４−２３）
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.10 (m, 26H), 2.22 (m, 1H), 2.39 - 2.62 (m, 3H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.30 - 3.80 (m, 4H), 3.89 - 4.02 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 2H)。【０３０８】
実施例５４（２４）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物５４−２４）
【化７６】
0005272408.tif 000078
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.75 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.40 (m, 24 H), 2.45 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 3.30 (m, 8 H), 3.80 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 11.76 (m, 1 H)。【０３０９】
実施例５４（２５）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド（化合物５４−２５）
【化７７】
0005272408.tif 000079
TLC : Rf 0.75 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.45 (m, 4 H), 2.81 (m, 1 H), 3.30 (m, 8 H), 3.80 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 11.79 (m, 1 H)。【０３１０】
実施例５４（２６）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−シクロヘキシル−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−２６）
【化７８】
0005272408.tif 000080
TLC : Rf 0.50 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.99 - 1.38 (m, 6 H), 1.40 - 2.03 (m, 19 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.35 - 2.82 (m, 6 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 3.17 - 3.61 (m, 6 H), 3.94 - 4.14 (m, 1 H), 5.20 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.78 (d, J=5.9 Hz, 1 H)。【０３１１】
実施例５４（２７）：１−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物５４−２７）
TLC : Rf 0.37 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.55 (m, 34 H), 2.42 (m, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.99 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.74 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H)。【０３１２】
実施例５４（２８）：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−１−イソプロピル−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−２８）
TLC : Rf 0.44 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.33 - 2.02 (m, 15 H), 2.13 (d, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.48 - 2.73 (m, 4 H), 2.97 - 3.16 (m, 3 H), 3.20 - 3.61 (m, 6 H), 3.96 - 4.11 (m, 1 H), 5.11 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.49 - 7.00 (m, 1 H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1 H)。【０３１３】
実施例５４（２９）：Ｎ−｛２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−２９）
【化７９】
0005272408.tif 000081
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.15 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝ 10/10/1)；
NMR (CDCl3) : δ1.42 - 1.97 (m, 20 H), 2.11 - 2.31 (m, 3 H), 2.33 - 2.77 (m, 7 H), 2.78 - 2.95 (m, 1 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 3.23 - 3.88 (m, 8 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 5.11 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=6.22 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.04 Hz, 1 H)。【０３１４】
実施例５４（３０）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（化合物５４−３０）
【化８０】
0005272408.tif 000082
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.70 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.29 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.78 (m, 1 H), 5.87 (m, 2 H), 6.61 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 9.14 (m, 1 H)。【０３１５】
実施例５４（３１）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（化合物５４−３１）
TLC : Rf 0.70 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.40 (m, 24 H), 2.30 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.59 (m, 3 H), 2.73 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 3.50 (m, 4 H), 3.80 (m, 1 H), 5.86 (m, 2 H), 6.61 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 9.13 (m, 1 H)。【０３１６】
実施例５４（３２）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド（化合物５４−３２）
TLC : Rf 0.56 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.29 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.40 (m, 13 H), 5.82 (m, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H)。【０３１７】
実施例５４（３３）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド（化合物５４−３３）
【化８１】
0005272408.tif 000083
性状：アモルファス；
TLC : Rf 0.56 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝100：10：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 2.30 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 3.39 (m, 13 H), 5.82 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H)。【０３１８】
実施例５４（３４）：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ヒドロキシブタンアミド（化合物５４−３４）
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.20 (m, 27H), 2.30 - 2.90 (m, 5H), 3.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.35 - 3.80 (m 4H), 3.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 2H)。【０３１９】
実施例５４（３５）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ヒドロキシブタンアミド（化合物５４−３５）
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.20 (m, 27H), 2.30 - 2.90 (m, 5H), 3.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.35 - 3.80 (m 4H), 3.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 2H)。【０３２０】
実施例５４（３６）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ヒドロキシプロパンアミド（化合物５４−３６）
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.40 (m, 24 H), 2.31 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 3.40 (m, 10 H), 4.67 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H)。【０３２１】
実施例５４（３７）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−３−ヒドロキシプロパンアミド（化合物５４−３７）
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.46 (m, 24 H), 2.30 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 3.40 (m, 10 H), 4.67 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H)。【０３２２】
実施例５４（３８）：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−５−ヒドロキシペンタンアミド（化合物５４−３８）
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.12 (m, 28H), 2.44 - 3.01 (m, 6H), 3.24 - 3.80 (m, 6H), 3.86 - 4.02 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H)。【０３２３】
実施例５４（３９）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−５−ヒドロキシペンタンアミド（化合物５４−３９）
TLC : Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 - 2.10 (m, 28H), 2.42 - 3.01 (m, 6H), 3.24 - 3.80 (m, 6H), 3.82 - 4.04 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H)。【０３２４】
実施例５４（４０）：（４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−５−ヒドロキシペンタンアミド（化合物５４−４０）
TLC : Rf 0.29 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 2.08 (m, 28H), 2.18 - 2.88 (m, 6H), 3.24 - 3.80 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。【０３２５】
実施例５４（４１）：（４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−５−ヒドロキシペンタンアミド（化合物５４−４１）
TLC : Rf 0.29 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.02 - 1.99 (m, 24H), 2.08 - 2.88 (m, 10H), 3.24 - 3.80 (m, 7H), 3.95 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。【０３２６】
実施例５４（４２）：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド（化合物５４−４２）
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.37 (m, 24 H), 1.93 (dd, J=14.50, 8.00 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=14.50, 5.00 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 3.35 (m, 11 H), 5.82 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H)。【０３２７】
実施例５４（４３）：（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピペリジニル）エチル］−４−ヒドロキシブタンアミド（化合物５４−４３）
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (DMSO-D6) : δ 1.39 (m, 24 H), 1.92 (dd, J=14.50, 8.00 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J=14.50, 5.00 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 3.37 (m, 11 H), 5.82 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H)。【０３２８】
実施例５４（４４）：４−アミノ−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］ベンズアミド（化合物５４−４４）
MS : 492 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.18分。【０３２９】
実施例５４（４５）：（２Ｓ）−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド（化合物５４−４５）
MS : 500 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.06分。【０３３０】
実施例５４（４６）：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］アセトアミド（化合物５４−４６）
MS : 506 (M + H)+；HPLC保持時間 : 2.99分。【０３３１】
実施例５４（４７）：（３Ｓ）−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド（化合物５４−４７）
MS : 532 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.11分。【０３３２】
実施例５４（４８）：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］−２−（４−ピペリジニル）アセトアミド（化合物５４−４８）
MS : 498(M + H)+；HPLC保持時間 : 2.98分。【０３３３】
実施例５４（４９）：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］−４−（１−ピペラジニル）ベンズアミド（化合物５４−４９）
MS : 561 (M + H)+；HPLC保持時間 : 3.07分。【０３３４】
実施例５４（５０）：２−アミノ−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］アセトアミド（化合物５４−５０）
TLC : Rf 0.78 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.08 - 1.39 (m, 6 H), 1.50 - 1.67 (m, 4 H), 1.70 - 1.85 (m, 7 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 1 H), 2.52 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.41 - 3.81 (m, 7 H), 4.01 - 4.21 (m, 1 H), 5.95 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.6 Hz, 1 H)。【０３３５】
実施例５４（５１）：３−アミノ−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］プロパンアミド（化合物５４−５１）
TLC : Rf 0.69 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.06 - 1.44 (m, 6 H), 1.50 - 2.23 (m, 14 H), 2.34 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.48 - 2.67 (m, 1 H), 2.72 - 3.15 (m, 4 H), 3.25 - 3.92 (m, 7 H), 4.00 - 4.20 (m, 1 H), 5.95 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０３３６】
実施例５４（５２）：４−アミノ−Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］ブタンアミド（化合物５４−５２）
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 0.98 - 1.38 (m, 6 H), 1.40 - 2.12 (m, 14 H), 2.21 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.39 - 2.69 (m, 3 H), 2.75 - 3.08 (m, 4 H), 3.11 - 3.84 (m, 7 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 5.95 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.2 Hz, 1 H)。【０３３７】
実施例５４（５３）：（３Ｓ）−Ｎ−［２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（化合物５４−５３）
【化８２】
0005272408.tif 000084
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (m, 5 H), 1.66 (m, 18 H), 2.13 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.85 (m, 10 H), 3.57 (m, 6 H), 4.13 (m, 1 H), 5.83 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 8.40 (m, 1 H)。【０３３８】
実施例５４（５４）：Ｎ−［２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−２−モルホリンカルボキサミド（化合物５４−５４）
【化８３】
0005272408.tif 000085
性状：油状物；
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (m, 5 H), 1.72 (m, 16 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.72 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 3.59 (m, 10 H), 4.17 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H)。【０３３９】
実施例５４（５５）：２−アミノ−Ｎ−［２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）エチル］−２−メチルプロパンアミド（化合物５４−５５）
TLC : Rf 0.80 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (m, 5 H), 1.31 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.71 (m, 16 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.76 (ddd, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.50 (m, 6 H), 4.15 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 8.15 (m, 1 H)。【０３４０】
実施例５５（１）〜実施例５５（１５）
実施例２１において、化合物２０の代わりに対応するアミン化合物を、シクロヘキサノンの代わりに対応するカルボニル化合物を用いて、実施例２１→実施例１６→実施例２１と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。【０３４１】
実施例５５（１）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１）
【化８４】
0005272408.tif 000086
TLC : Rf 0.14 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 0.84 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.48 (m, 27 H), 2.10 (m, 1 H), 2.40 (m, 7 H), 2.63 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 4.81 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４２】
実施例５５（２）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−２）
【化８５】
0005272408.tif 000087
性状：油状物；
TLC : Rf 0.77 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.00 (t, J=7.00 Hz, 6 H), 1.45 (m, 19 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 7 H), 2.50 (q, J=7.00 Hz, 4 H), 2.65 (m, 1 H), 2.74 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.84 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４３】
実施例５５（３）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−３）
【化８６】
0005272408.tif 000088
性状：油状物；
TLC : Rf 0.71 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.45 (m, 27 H), 2.14 (m, 1 H), 2.60 (m, 7 H), 2.78 (m, 2 H), 2.94 (m, 1 H), 3.57 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４４】
実施例５５（４）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−４）
【化８７】
0005272408.tif 000089
TLC : Rf 0.79 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 29 H), 2.27 (m, 8 H), 2.65 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.82 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４５】
実施例５５（５）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−５）
TLC : Rf 0.79 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.44 (m, 23 H), 2.13 (m, 1 H), 2.39 (m, 7 H), 2.64 (m, 1 H), 2.72 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 3.67 (t, J=4.50 Hz, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.81 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４６】
実施例５５（６）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−６）
TLC : Rf 0.49 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 23 H), 2.09 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.43 (m, 11 H), 2.71 (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.91 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４７】
実施例５５（７）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−７）
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.85 (m, 48 H), 2.86 (m, 1 H), 3.54 (m, 4 H), 4.12 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４８】
実施例５５（８）：Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物５５−８）
TLC : Rf 0.42 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.59 (m, 23 H), 2.07 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.36 (m, 7 H), 2.70 (t, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 3.50 (m, 4 H), 3.42 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 3.58 (t, J=5.00 Hz, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３４９】
実施例５５（９）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）プロピル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−９）
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.44 (m, 23 H), 2.10 (m, 1 H), 2.39 (m, 7 H), 2.69 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 3.57 (m, 8 H), 4.15 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.39 (m, 5 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５０】
実施例５５（１０）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛３−［４−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−ピロリジニル）−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１０）
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.46 (m, 33 H), 2.10 (m, 1 H), 2.39 (m, 8 H), 2.69 (m, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 8 H), 4.15 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 5.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５１】
実施例５５（１１）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（１−アゼパニル）プロピル］−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１１）
【化８８】
0005272408.tif 000090
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (m, 31 H), 2.09 (m, 1 H), 2.52 (m, 8 H), 2.72 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.56 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.79 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５２】
実施例５５（１２）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１２）
TLC : Rf 0.19 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.59 (m, 28 H), 2.44 (m, 7 H), 2.64 (m, 1 H), 2.73 (dt, J=9.50, 7.00 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.82 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５３】
実施例５５（１３）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１３）
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.49 (m, 20 H), 2.54 (m, 14 H), 2.25 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 5.05 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 5.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５４】
実施例５５（１４）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１４１）
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.61 (m, 31 H), 2.66 (m, 14 H), 3.57 (m, 4 H), 4.20 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.78 (m, J=6.04 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５５】
実施例５５（１５）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５５−１５）
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム：メタノール：水＝50：10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (m, 35 H), 2.07 (m, 1 H), 2.57 (m, 15 H), 3.56 (m, 4 H), 4.25 (m, 1 H), 4.94 (d, J=7.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５６】
実施例５６：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−アミノブチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（化合物５６）
実施例１０において、化合物９の代わりに対応するアミンを用いて実施例１０と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.13 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.47 (m, 25 H), 2.08 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.69 (m, 4 H), 2.87 (m, 1 H), 3.55 (m, 4 H), 4.14 (m, 1 H), 4.78 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３５７】
実施例５７（１）〜実施例５７（２）
実施例２４において、化合物２３の代わりに対応するアミンを用いて実施例２４と同様の操作に付し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０３５８】
実施例５７（１）：Ｎ−［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン  四塩酸塩（化合物５７−１）
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.18 - 1.34 (m, 2 H), 1.37 - 1.77 (m, 9 H), 1.78 - 2.04 (m, 6 H), 2.04 - 2.71 (m, 11 H), 3.38 - 3.93 (m, 9 H), 3.98 - 4.18 (m, 3 H), 4.22 - 4.62 (m, 2 H), 4.72 - 4.83 (m, 1 H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。【０３５９】
実施例５７（２）：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル｝−３−ピロリジニル）−２−ピリミジンアミン  四塩酸塩（化合物５７−２）
TLC : Rf 0.60 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝40：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.17 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.78 (m, 11 H), 1.78 - 2.01 (m, 6 H), 2.11 - 2.37 (m, 5 H), 2.39 - 2.58 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 2 H), 3.13 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.50 - 3.92 (m, 9 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.88 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。【０３６０】
実施例５８：４−（１−アゼパニル）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル｝−２−ピリミジンアミン（化合物５８）
実施例３６において、化合物２２の代わりに対応するアミンを、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの代わりに対応するカルボニルを用いて、実施例３６と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.63 (酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝20：5：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.57 (m, 24 H), 1.04 (d, J=6.50 Hz, 6 H), 2.73 (m, 7 H), 3.56 (m, 4 H), 4.13 (m, 1 H), 4.91 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 5.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=6.00 Hz, 1 H)。【０３６１】
実施例５９：Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピペリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン  三塩酸塩（化合物５９）
実施例２１において、化合物２０の代わりに対応するアミン化合物を、シクロヘキサノンの代わりに対応するカルボニル化合物を用いて、実施例２１→実施例２４と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.40 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：10：1)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.50 - 1.71 (m, 4 H), 1.71 - 1.97 (m, 7 H), 1.98 - 2.36 (m, 6 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H), 2.99 - 3.19 (m, 2 H), 3.33 - 3.53 (m, 2 H), 3.57 - 3.87 (m, 7 H), 3.89 - 4.03 (m, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 3 H), 6.46 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。【０３６２】
実施例６０：Ｎ−［２−（（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−｛［４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ピペリジニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド  三塩酸塩（化合物６０）
実施例２３において、Ｎ−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル］−４−アゼパン−１−イルピリミジン−２−アミンの代わりに化合物１８を用いて実施例２３→実施例２０→実施例２４と同様の操作に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.50 (クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水＝80：20：2)；
NMR (METHANOL-D4) : δ 1.51 - 1.67 (m, 4 H), 1.69 - 1.96 (m, 8 H), 1.97 - 2.25 (m, 5 H), 2.56 - 2.72 (m, 1 H), 2.89 - 3.33 (m, 6 H), 3.37 - 3.54 (m, 3 H), 3.53 - 3.79 (m, 3 H), 3.92 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 6.42 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.50 Hz, 1 H)。【０３６３】
［生物学的実施例］
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。【０３６４】
生物学的実施例１：ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害実験
先述したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイルスを用いたアッセイ系で行なうことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶ−１とＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、ＨＩＶ側とＳＤＦ−１側双方のＣＸＣＲ４結合部位、並びにＣＸＣＲ４側のＳＤＦ−１およびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１を用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株との結合を測定する系が実施可能である。【０３６５】
［実験方法］
結合緩衝液中（ＨＥＰＥＳ，ＢＳＡ含有）でヒトＴ細胞株ＣＥＭ細胞に被験化合物と１２５Ｉ−ＳＤＦ−１（ＮＥＮ）を添加し４℃で６０分間インキュベートした。反応させたＣＥＭ細胞をGF/B membrane filter plate（Packard）で急速濾過して吸着させ、ＰＢＳで３回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20（Packard）を加えた。ＣＥＭ細胞に結合した放射能量をTop Count（Packard）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。【０３６６】
【数１】
0005272408.tif 000091
その結果、本発明化合物は、１０μＭの濃度で５０％以上の阻害率を示した。例えば、化合物１０−２のＩＣ５０値は１．６ｎＭであった。【０３６７】
生物学的実施例２：安全性評価
［実験方法］
本発明化合物を１日１回、４日間〜１４日間、ＳＤラット（Crj:CD (SD) IGS系，雄，６週齢）を用いて経口ゾンデにて胃内に強制経口投与した。投与終了翌日に解剖し、各種器官質量測定、病理組織学的検査、血液学検査および血液生化学検査を実施した。
その結果、本発明化合物は十分な安全性を有していることがわかった。【０３６８】
［製剤実施例］
製剤例１
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。【０３６９】
製剤例２
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル］−４−（１−アゼパニル）−２−ピリミジンアミン（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００００本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０３７０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４介在性疾患に対する予防および／または治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬品として利用可能である。例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。