(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0005272395.tif 000020
で示されるＤ−ガラクトース誘導体［式中、Ｒ１はヒドロキシル基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアシルオキシ基、フッ素、塩素または臭素を表し、Ｒ２はそれぞれ独立にアセチル基、ベンゾイル基またはベンジル基を表し、波線はアノマー位の立体化学がα、β、または、αとβの混合物であることを表す］を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
0005272395.tif 000021
で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を含有する反応終了液を得、該反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の製造方法。
［式中、Ｒ２はそれぞれ独立にアセチル基、ベンゾイル基またはベンジル基を表し、Ｒ３は炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアシルオキシ基、フッ素、塩素または臭素を表し、波線はアノマー位の立体化学がα、β、または、αとβの混合物であることを表す］
【請求項２】
請求項１において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１または請求項２において、反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式［３］
【化３】
0005272395.tif 000022
で示されるα−Ｄ−ガラクトピラノシド誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）またはトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
0005272395.tif 000023
で示される４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を含有する反応終了液を得、該反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体の製造方法。
［一般式［３］および一般式［４］中、Ｒ２はそれぞれ独立にアセチル基、ベンゾイル基またはベンジル基を表し、Ｒ４は炭素数１から６の直鎖または分枝のアルキル基を表す］
【請求項５】
請求項４において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項４に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項４または請求項５において、反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体の製造方法。
【請求項７】
式［５］
【化５】
0005272395.tif 000024
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシドをトリエチルアミンの存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより、式［６］
【化６】
0005272395.tif 000025
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドを含有する反応終了液を得、該反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造方法。
［式［５］および式［６］中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す］
【請求項８】
請求項７において、系中にさらに「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、請求項７に記載のメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造方法。
【請求項９】
請求項７または請求項８において、反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、請求項７または請求項８に記載のメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体、特に糖尿病治療薬の重要中間体である４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の工業的な（大量規模での生産に適した）製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体は、医農薬中間体、特に糖尿病治療薬の重要中間体である。従来、本誘導体は３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）または３フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（ＢＡＳＴ）を用いて合成されていた（非特許文献１、特許文献１）。しかしながら、これらの脱ヒドロキシフッ素化剤は高価であり、さらにＤＡＳＴについては爆発の危険性があるため、少量スケールでの合成に限られ、工業的な製造方法として採用されることはなかった。また、反応溶媒は工業的な使用が制限されている塩化メチレンが好適に用いられ、さらに収率が中程度であり、これらの点も工業化の阻害要因になっていた。
【０００３】
この様に、４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を工業的に製造することができなかった。
【０００４】
一方、本特許出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と有機塩基の組み合わせによる脱ヒドロキシフッ素化反応（必要に応じて「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に本反応を行うこともできる）を開示した（特許文献２）。
【特許文献１】国際公開２００４／０５２９０３号パンフレット（特表２００６−５１０６４４号公報）
【特許文献２】国際公開２００６／０９８４４４号パンフレット（特開２００６−２９０８７０号公報）
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９８３年，第４８巻，ｐ．３９３−３９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要があり、安価で且つ爆発の危険性がない脱ヒドロキシフッ素化剤に置き換えることが最重要課題として挙げられる。さらに、工業的な使用が制限されている塩化メチレンを用いることなく、目的物が収率良く得られる製造方法を見出すことも重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、特許文献２で開示した、スルフリルフルオリドと有機塩基の組み合わせによる脱ヒドロキシフッ素化反応（必要に応じて「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に本反応を行うこともできる）が、本発明の原料であるＤ−ガラクトース誘導体に極めて好適に適応でき、目的とする脱ヒドロキシフッ素化反応が良好に進行し、目的物である４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体が収率良く得られることを新たに見出した。本脱ヒドロキシフッ素化反応では、４位ヒドロキシル基の立体化学が反転してフッ素原子が導入されるが、この反転率が非常に高く、さらに、フルオロスルホニル化に引き続いて起こるフッ素置換において、競合するオレフィン体等の副生が少ないことも新たに明らかにした。よって、目的物との分離が難しい不純物を殆ど副生せず、簡便な精製操作で純度の高い４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を得ることができる。
【０００７】
特に好適な脱ヒドロキシフッ素化剤であるスルフリルフルオリドを用いた場合、反応終了液には「フルオロ硫酸と有機塩基の塩」が量論的に含まれていることになる。本塩が目的物の粗体または製品中に残存すると、フルオロ硫酸自体の好ましくない毒性以外に、酸触媒として作用することでヒドロキシル基の保護基が外れたり、再結晶精製における回収率が低下したり、経時的な分解によりフッ素イオン濃度が増加する等の問題を引き起こす。よって、後処理において本塩を効率良く除去することが重要な課題になる。本発明者らは、特許文献２において、目的物と本塩を含む有機層を水またはアルカリ水溶液で洗浄することにより、水溶性の高い本塩が水層側に効率良く且つ選択的に移行することを見出し、有機層の水洗が本塩の有効な除去方法になることを開示した。
【０００８】
しかしながら、上記の除去方法においても工業化を踏まえて水またはアルカリ水溶液の使用量を削減すると、「フルオロ硫酸と有機塩基の塩」の除去効率が低下することが判明した（実施例１を参照）。特に本発明の原料であるＤ−ガラクトース誘導体や目的物である４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体は有機溶媒に対する溶解度が低いため、反応や後処理を通して大量の有機溶媒を用いる必要がある。この様な希釈された有機層から本塩を効率良く（水またはアルカリ水溶液の限られた量で）除去することはさらに困難であり、特許文献２で開示された除去方法を適応しても廃水の量を削減することができなかった。
【０００９】
そこで、本発明者らは目的物である４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の有機溶媒に対する溶解度が低いことに着目し、反応終了液に水を加えることにより目的物が結晶として良好に析出し、「フルオロ硫酸と有機塩基の塩」は濾過後の濾液に濃縮され、回収された結晶には殆ど含まれないことを新たに見出した。本後処理操作は目的物の物性を旨く利用したものであり、後処理において廃水だけでなく廃有機溶媒の量も格段に削減でき、操作性も極めて簡便で高い生産性を可能にした（実施例２を参照）。
【００１０】
本発明では、脱ヒドロキシフッ素化剤としてスルフリルフルオリド以外にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）を用いても同様の反応性が得られる。しかしながら、反応で量論的に副生する「パーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基の塩」はパーフルオロアルキル基の炭素数が増加するに従い脂溶性が高くなる。よって、水溶性の最も高い「フルオロ硫酸と有機塩基の塩」を副生するスルフリルフルオリドを用いることが特に好適であり、本発明の後処理におけるメリットを最大限に発揮することができる。
【００１１】
この様に、４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の工業的な製造方法として極めて有用な方法を見出し、本発明に到達した。
【００１２】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明８］を含み、４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の工業的な製造方法を提供する。
【００１３】
［発明１］
一般式［１］
【００１４】
【化７】
0005272395.tif 000002
【００１５】
で示されるＤ−ガラクトース誘導体［式中、Ｒ１はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ハロゲン原子を表し、Ｒ２はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表し、波線はアノマー位の立体化学がα、β、または、αとβの混合物であることを表す］を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］
【００１６】
【化８】
0005272395.tif 000003
【００１７】
で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体［式中、Ｒ２はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ３は低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、ハロゲン原子を表し、波線はアノマー位の立体化学がα、β、または、αとβの混合物であることを表す］を製造する方法。
【００１８】
［発明２］
発明１において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明１に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の製造方法。
【００１９】
［発明３］
一般式［３］
【００２０】
【化９】
0005272395.tif 000004
【００２１】
で示されるα−Ｄ−ガラクトピラノシド誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）またはトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）と反応させることにより、一般式［４］
【００２２】
【化１０】
0005272395.tif 000005
【００２３】
で示される４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を含有する反応終了液を得、該反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体の製造方法。
［一般式［３］および一般式［４］中、Ｒ２はそれぞれ独立にヒドロキシル基の保護基を表し、Ｒ４は低級アルキル基を表す］
［発明４］
発明３において、系中にさらに「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明３に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体の製造方法。
【００２４】
［発明５］
発明３または発明４において、反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、発明３または発明４に記載の４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体の製造方法。
【００２５】
［発明６］
式［５］
【００２６】
【化１１】
0005272395.tif 000006
【００２７】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシドをトリエチルアミンの存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）と反応させることにより、式［６］
【００２８】
【化１２】
0005272395.tif 000007
【００２９】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドを含有する反応終了液を得、該反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造方法。
［式［５］および式［６］中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す］
［発明７］
発明６において、系中にさらに「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」を存在させて反応を行うことを特徴とする、発明６に記載のメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造方法。
【００３０】
［発明８］
発明６または発明７において、反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収することを特徴とする、発明６または発明７に記載のメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの製造方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００３２】
非特許文献１および特許文献１に対しては、脱ヒドロキシフッ素化剤として安価で且つ爆発の危険性がないスルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはパーフルオロブタンスルホニルフルオリドを用いることができる。特に好適なスルフリルフルオリドは燻蒸剤として広く利用されており、大量規模での入手も容易である。さらに、本発明では種々の反応溶媒を好適に用いることができるため、塩化メチレンの使用を回避でき、また目的物の収率も従来技術に比べて格段に高い。
【００３３】
特許文献２に対しては、開示された脱ヒドロキシフッ素化反応が本発明の原料であるＤ−ガラクトース誘導体に極めて好適に適応できることを新たに見出した。さらに、後処理においては廃水および廃有機溶媒の量を格段に削減でき、操作性も極めて簡便で高い生産性を可能にした。
【００３４】
本発明は、４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体が高い純度で収率良く得られるだけでなく、従来技術の問題点を全て解決し、工業的にも実施容易な製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００３６】
本発明は、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体を有機塩基の存在下に、または有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にスルフリルフルオリド（トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド）と反応させることによりなり、反応中間体であるフルオロ硫酸エステル（トリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはパーフルオロブタンスルホン酸エステル）を単離することなく、一つの反応器内でフルオロスルホニル化（トリフルオロメタンスルホニル化またはパーフルオロブタンスルホニル化）とフッ素置換を連続的に行うことができる。フルオロスルホニル化（トリフルオロメタンスルホニル化またはパーフルオロブタンスルホニル化）ではヒドロキシル基の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換では立体化学が反転する。従って、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体からは、一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体が得られる。
【００３７】
一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体のＲ１としては、ヒドロキシル基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基、炭素数１から６の直鎖または分枝のアシルオキシ基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子が挙げられる。その中でも炭素数１から６の直鎖または分枝のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基がより好ましい。Ｒ１がヒドロキシル基以外の場合は、反応の前後で変化しない（一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体のＲ３と同一であることを意味する）。
【００３８】
一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体のＲ２としては、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等のヒドロキシル基の保護基が挙げられる。その中でもアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基が好ましく、特にベンゾイル基がより好ましい。ヒドロキシル基の保護基はそれぞれ独立に選ぶことができ、３つ全てが異なるケース、任意の２つが同じで残り１つが異なるケース、または、３つ全てが同じケースを採ることができる。この中でも、任意の２つが同じで残り１つが異なるケース、および、３つ全てが同じケースが好ましく、特に、３つ全てが同じケースがより好ましい。Ｒ２は反応の前後で変化しない。
【００３９】
一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体の波線は、アノマー位の立体化学がα、β、または、αとβの混合物であることを表し、目的物である一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体のアノマー位の立体化学に応じて適宜使い分けることができる。Ｒ１がヒドロキシル基以外の場合は、反応の前後でアノマー位の立体化学は保持されるが、Ｒ１がヒドロキシル基の場合は、フッ素原子に置換され、αとβの比が変化することがある。
【００４０】
一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体のＲ３がフッ素原子の場合は、原料である一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体のＲ１にヒドロキシル基のものを用いて、ヒドロキシル基が反応することでフッ素原子に置換されたものもある。
【００４１】
一般式［３］で示されるα−Ｄ−ガラクトピラノシド誘導体のＲ４としては、炭素数１から６の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。
【００４２】
一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９６５年，第３０巻，ｐ．２３１２−２３１７等を参考にして製造することができる。一般式［３］で示されるα−Ｄ−ガラクトピラノシド誘導体はその製造が比較的容易なことから好適な原料であり、さらに式［５］で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシドは市販されており、大量規模での入手も容易なことから特に好適な原料である。
【００４３】
脱ヒドロキシフッ素化剤としては、スルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）またはパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ）が挙げられる。その中でもスルフリルフルオリドおよびトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが好ましく、特にスルフリルフルオリドがより好ましい。スルフリルフルオリドはフッ素の原子経済性が高く、最終廃棄物として蛍石（ＣａＦ２）に処理することができる。また、好適なスルフリルフルオリドにはヒドロキシル基との反応点が二つあるが、本発明の原料である一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体を用いても好適な反応条件を採用することにより、二置換の硫酸ジエステルを殆ど与えず（スキーム１を参照）、目的とするフルオロ硫酸エステルを経てフッ素置換が良好に進行することを新たに見出した。
【００４４】
【化１３】
0005272395.tif 000008
【００４５】
脱ヒドロキシフッ素化剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい（実施例４の様に大過剰使用しても特に問題ないが経済的に好ましくない）。
【００４６】
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミンがより好ましい。
【００４７】
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜２０モルが好ましく、特に１〜１０モルがより好ましい。
【００４８】
発明２、発明４、発明５、発明７および発明８で用いる「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」について詳細に説明する。
【００４９】
本発明はスキーム２に示す様に、例えばスルフリルフルオリドを用いることにより、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体をフルオロ硫酸エステルに変換でき、このフルオロスルホニル化の工程で反応系内に量論的に副生した「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩」がフッ素置換のフッ素源として有効に利用される。またスキーム３に示す様に、例えば「トリエチルアミン・三フッ化水素錯体」の存在下にフルオロスルホニル化を行うこともでき、スキーム２に示した方法に比べて、一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体がより高い収率および選択性で得られることを新たに見出した。
【００５０】
【化１４】
0005272395.tif 000009
【００５１】
【化１５】
0005272395.tif 000010
【００５２】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミンがより好ましい。
【００５３】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比としては、１００：１〜１：１００の範囲であり、通常は５０：１〜１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１〜１：２５の範囲がより好ましい。さらにアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００７−２００８総合カタログ）から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」、または「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を使用するのが極めて便利である。
【００５４】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ-）として０．３モル以上を使用すればよく、通常は０．５〜５０モルが好ましく、特に０．７〜２５モルがより好ましい。
【００５５】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００５６】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。また本発明においては、原料の一部が未溶解の状態で反応を開始することもできる。
【００５７】
反応温度としては、特に制限はないが、−１００〜＋１００℃の範囲で行えばよく、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。脱ヒドロキシフッ素化剤の沸点［例えば、スルフリルフルオリドの沸点（−４９．７℃）］以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。
【００５８】
圧力条件としては、特に制限はないが、大気圧〜２ＭＰａの範囲で行えばよく、通常は大気圧〜１．５ＭＰａが好ましく、特に大気圧〜１ＭＰａがより好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うのが好ましい。
【００５９】
反応時間としては、特に制限はないが、０．１〜７２時間の範囲で行えばよく、原料および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６０】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチル等）で希釈し、水またはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄し（「フルオロ硫酸と有機塩基の塩」の従来からの除去方法）、回収した有機層を濃縮することにより、一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を粗生成物として得ることができる。
【００６１】
しかしながら、本発明の重要な特徴である「反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収する」という後処理操作を採用することにより、「フルオロ硫酸（またはパーフルオロアルカンスルホン酸）と有機塩基の塩」を濾過後の濾液に効率良く濃縮することができ、本塩を殆ど含まない粗結晶を収率良く回収することができる。本発明の後処理におけるメリットを最大限に発揮させるには、反応溶媒として水との混和性が極めて良好なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを用い、その使用量として一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体１モルに対して０．５〜５Ｌを用いることが重要である。この反応溶媒と使用量の組み合わせを採用すれば、目的物が一部析出した不均一系の反応終了液に対しても好適に適用できる。
【００６２】
本発明の重要な特徴である上記の後処理操作について詳細に説明する。
【００６３】
加える水の量としては、用いた反応溶媒の容量に対して５分の１以上５倍以下を使用すればよく、通常は４分の１以上４倍以下が好ましく、特に３分の１以上３倍以下がより好ましい。「反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収する」という好適な組み合わせを採用することにより、高い脱塩効果と目的物の高い回収率を達成することができる。
【００６４】
結晶の析出方法としては、特に制限はないが、攪拌しながら結晶を析出させる方法が好ましく、特に本方法と析出した結晶の塊を粉砕する操作を組み合わせる方法がより好ましい。また必要に応じて、種結晶を加えることにより結晶が円滑に且つ効率良く析出する場合がある。
【００６５】
種結晶の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示されるＤ−ガラクトース誘導体１モルに対して０．００００１モル以上を使用すればよく、通常は０．０００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００２〜０．０５モルがより好ましい。
【００６６】
析出温度としては、−２０〜＋５０℃の範囲で行えばよく、通常は−１０〜＋４０℃が好ましく、特に０〜＋３０℃がより好ましい。
【００６７】
析出時間としては、特に制限はないが、０．１〜７２時間の範囲で行えばよく、目的物および析出条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、上澄み液に残存する目的物の量を追跡して結晶が殆ど析出した時点を終点とすることが好ましい。
【００６８】
回収方法としては、特に制限はないが、通常は析出した結晶を濾過することにより、「フルオロ硫酸（またはパーフルオロアルカンスルホン酸）と有機塩基の塩」を殆ど含まない、一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を粗結晶として得ることができる。得られた目的物の粗生成物または粗結晶は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等により高い化学純度に精製することができる。
【００６９】
本精製操作の内、好適な再結晶について詳細に説明する。
【００７０】
再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、酢酸エチルおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００７１】
再結晶溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の粗生成物または粗結晶１モルに対して０．１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００７２】
再結晶精製においては、種結晶を加えることにより結晶が円滑に且つ効率良く析出する場合がある。
【００７３】
種結晶の使用量としては、特に制限はないが、一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体の粗生成物または粗結晶１モルに対して０．００００１モル以上を使用すればよく、通常は０．０００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００２〜０．０５モルがより好ましい。
【００７４】
再結晶温度としては、特に制限はないが、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めればよく、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の目的物を溶解させ、−３０〜＋６０℃で結晶を析出させることが好ましい。
【００７５】
再結晶精製においては、析出した結晶の化学純度が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高い化学純度の一般式［２］で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を得ることができる。また再結晶精製を繰り返すことによりさらに高い化学純度の目的物を得ることができる。本発明においては目的物との分離が難しい不純物を殆ど副生しないため、限りなく純品（化学純度１００％）に近いところまで精製することができる。
【００７６】
本発明においては、Ｄ−ガラクトース誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド、トリフルオロメタンスルホニルフルオリドまたはパーフルオロブタンスルホニルフルオリドと反応させることにより４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコース誘導体を製造することができる（態様１）。
【００７７】
好ましくは、α−Ｄ−ガラクトピラノシド誘導体を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドまたはトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させ、さらに反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することにより４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を製造することができる。本製造方法は、その製造が比較的容易なα−Ｄ−ガラクトピラノシド誘導体を原料とすることができ、さらに脱ヒドロキシフッ素化剤としてスルフリルフルオリドまたはトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを用いることにより本発明の後処理におけるメリットを発揮することができる。よって、これらの組み合わせが本発明の中でも好ましい態様である（態様２）。
【００７８】
より好ましくは、メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシドをトリエチルアミンの存在下にスルフリルフルオリドと反応させ、さらに反応終了液に水を加えて目的物を結晶として析出させ回収することによりメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドを製造することができる。本製造方法は、糖尿病治療薬の極めて重要な中間体であるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドを直接的に製造することができ、また工業的に安価なトリエチルアミンを用いることができ、さらに脱ヒドロキシフッ素化剤としてスルフリルフルオリドを用いることにより本発明の後処理におけるメリットを最大限に発揮することができる。よって、これらの組み合わせが本発明の中でもより好ましい態様である（態様３）。
【００７９】
さらに、態様１は「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うことで好適な組み合わせになり（態様４）、態様２は「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うことでより好適な組み合わせになり（態様５）、態様３は「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うことで最も好適な組み合わせになる（態様６）。
【００８０】
最後に工業的な製造方法としての観点も考慮すると、反応溶媒として水と混和する有機溶媒を用い、且つ用いた反応溶媒の３分の１容量以上３倍容量以下の水を、反応終了液に加えて目的物を結晶として析出させ回収することにより、態様２は工業的に実施可能な態様となり（態様７）、態様３は工業的により実施可能な態様となり（態様８）、態様５は工業的に実施容易な態様となり（態様９）、態様６は工業的により実施容易な態様となる（態様１０）。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００８１】
【化１６】
0005272395.tif 000011
【００８２】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド４００ｇ（７９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２，０００ｍＬ、トリエチルアミン２００ｇ（１，９７６ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体６３．６ｇ（３９５ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、内温を−２０℃に冷却し、減圧下でスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１２５ｇ（１，２２５ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応の変換率を液体クロマトグラフィーにより測定したところ９９．２％であった。反応終了液を酢酸エチル１，８００ｍＬで希釈し、炭酸カリウム水溶液１，０６４ｇ［炭酸カリウム１６４ｇ（１，１８７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）と水９００ｍＬから調整］で洗浄し、有機層を回収した。水層はさらに酢酸エチル６００ｍＬで抽出した。得られた有機層を合わせ、有機層に残存する「フルオロ硫酸とトリエチルアミンの塩」が目的物に対して１モル％以下になるまで水１，２００ｍＬで４回洗浄した（４回洗浄後の塩残存量は１９Ｆ−ＮＭＲにより測定したところ０．４モル％であった）。回収有機層を減圧濃縮し、トルエン１，０００ｍＬで共沸脱水することにより、下記式
【００８３】
【化１７】
0005272395.tif 000012
【００８４】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの粗結晶を４７７ｇ得た。粗結晶の液体クロマトグラフィー純度は８８．７％であった（４，５−オレフィン体７．１％、クロロ体０．５％、未知不純物１．８％）。粗結晶全量に、酢酸エチル１，２００ｍＬとｎ−ヘプタン１，６００ｍＬを加え、加熱溶解し、室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン４５０ｍＬで洗浄し、真空乾燥することにより、１回目再結晶品を３３０ｇ得た。１回目再結晶品の液体クロマトグラフィー純度は９８．４％であった（４，５−オレフィン体１．０％、クロロ体０．３％、未知不純物０．１％未満）。反応から１回目再結晶までのトータル収率は８２％であった。１回目再結晶品全量に、酢酸エチル９９０ｍＬとｎ−ヘプタン１，３２０ｍＬを加え、加熱溶解し、室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン４００ｍＬで洗浄し、真空乾燥することにより、２回目再結晶品を２９１ｇ得た。２回目再結晶品の液体クロマトグラフィー純度は９９．６％であった（４，５−オレフィン体０．１％、クロロ体０．２％、未知不純物０．１％未満）。２回目再結晶品に「フルオロ硫酸とトリエチルアミンの塩」は全く含まれていなかった。反応から２回目再結晶までのトータル収率は７２％であった。得られた目的物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：Ｍｅ4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：３．４７（Ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｔ，５１．２Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｔ，１４．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．６４（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ），７．９５−８．１３（Ａｒ−Ｈ，６Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ６Ｆ６，重溶媒：ＣＤＣｌ３），δ ｐｐｍ：−３５．３２（ｄｄ，５０．２Ｈｚ，１３．７Ｈｚ，１Ｆ）．
これらの機器データは非特許文献１の実験の部に記載されたものと同じであった。
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００８５】
【化１８】
0005272395.tif 000013
【００８６】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド４０．０ｇ（７９．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１５８ｍＬ、トリエチルアミン２０．０ｇ（１９８ｍｍｏｌ、２．５１ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体６．３６ｇ（３９．５ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加え、内温を−５℃に冷却し、減圧下でスルフリルフルオリド（ＳＯ２Ｆ２）１８．３ｇ（１７９ｍｍｏｌ、２．２７ｅｑ）をボンベより吹き込み、同温度で２時間攪拌し、さらに室温で終夜攪拌した。反応の変換率を液体クロマトグラフィーにより測定したところ９９．７％であった。反応終了液に水２３７ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、アセトニトリル水溶液（アセトニトリル２０ｍＬと水３０ｍＬから調整）で洗浄することにより、下記式
【００８７】
【化１９】
0005272395.tif 000014
【００８８】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの粗結晶（湿ケーキ）を４７．２ｇ得た。粗結晶（湿ケーキ）の液体クロマトグラフィー純度は９０．９％であった（４，５−オレフィン体５．３％、クロロ体０．１％、未知不純物２．６％）。粗結晶（湿ケーキ）に「フルオロ硫酸とトリエチルアミンの塩」は全く含まれていなかった（塩残存量は１９Ｆ−ＮＭＲにより測定した）。粗結晶（湿ケーキ）全量に、酢酸エチル１２０ｍＬを加え、加熱溶解し、ｎ−ヘプタン１６０ｍＬを加え、室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合溶液（酢酸エチル１５ｍＬとｎ−ヘプタン２０ｍＬから調整）で洗浄し、真空乾燥することにより、１回目再結晶品を３１．３ｇ得た。１回目再結晶品（湿ケーキ）の液体クロマトグラフィー純度は９８．９％であった（４，５−オレフィン体０．９％、クロロ体０．１％未満、未知不純物０．１％）。反応から１回目再結晶までのトータル収率は７８％であった。１回目再結晶品３１．０ｇに、酢酸エチル９３ｍＬとｎ−ヘプタン１２４ｍｌを加え、加熱溶解し、室温まで降温し、析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、２回目再結晶品を２７．６ｇ得た。２回目再結晶品（湿ケーキ）の液体クロマトグラフィー純度は９９．８％（４，５−オレフィン体０．１％、クロロ体０．１％未満、未知不純物０．１％未満）であった。反応から２回目再結晶までのトータル収率は６９％であった。得られた目的物の機器データは実施例１と同じであった。
【００８９】
この様に、実施例１と実施例２の反応自体は共に良好に進行しているが、後処理の比較をテーブル１に纏めるが、操作性、廃棄物量および脱塩効率の全ての点において実施例２の方が格段に優位である。
【００９０】
【表１】
0005272395.tif 000015
【００９１】
［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００９２】
【化２０】
0005272395.tif 000016
【００９３】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド５０７ｍｇ（１．００１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル１ｍＬとトリエチルアミン２０２ｍｇ（１．９９６ｍｍｏｌ、１．９９ｅｑ）を加え、内温を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）３０４ｍｇ（１．９９９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を回収した。回収有機層を減圧濃縮することにより、下記式
【００９４】
【化２１】
0005272395.tif 000017
【００９５】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物を６１０ｍｇ得た。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲより目的物が主生成物として含まれていることを確認した（実施例１の機器データとの比較により）。
［実施例４］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００９６】
【化２２】
0005272395.tif 000018
【００９７】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド３００ｍｇ（０．５９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル０．６ｍＬ、トリエチルアミン２４０ｍｇ（２．３７２ｍｍｏｌ、４．０１ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体９５．５ｍｇ（０．５９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、内温を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ３ＳＯ２Ｆ）２，０９０ｍｇ（１３．７４４ｍｍｏｌ、２３．２２ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を回収した。回収有機層を減圧濃縮することにより、下記式
【００９８】
【化２３】
0005272395.tif 000019
【００９９】
で示されるメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−デオキシ−４−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物を４９２ｍｇ得た。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲより目的物が主生成物として含まれていることを確認した（実施例１の機器データとの比較により）。