(57)【要約】【課題】平均粒径が３μｍ以下の水溶性高分子の微粒子を製造する方法を提供すること、および、界面活性剤をほとんど含まない水溶性高分子、あるいは水溶性の薬剤を含んだ水溶性高分子の微粒子を製造する方法を提供すること。【解決手段】（１）水に水溶性高分子を溶解し、水溶性高分子水溶液を製造する工程、（２）上記水溶性高分子水溶液と非極性溶媒とを油中水型分散（Ｗ／Ｏ）になる比率で撹拌混合して混合物を形成し、（３）撹拌下の混合物に低沸点極性溶媒の蒸気を供給することを特徴とする水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）水に水溶性高分子を溶解し、水溶性高分子水溶液を製造する工程、
（２）上記水溶性高分子水溶液と非極性溶媒とを油中水型分散（Ｗ／Ｏ）になる比率で撹拌混合して混合物を形成し、
（３）撹拌下の混合物に低沸点極性溶媒の蒸気を供給することを特徴とする
水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項２】
更に溶媒を蒸発させる工程を含む特許請求の範囲１に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項３】
水溶性高分子の少なくとも表面を硬化させる工程を含む請求項１〜２に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項４】
水溶性高分子が、天然水溶性高分子であることを特徴とする請求項１~３に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項５】
天然水溶性高分子が、多糖類またはポリアミノ酸であることを特徴とする請求項４に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項６】
多糖類がプルランであることを特徴とする請求項５に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項７】
極性溶媒が、アルコールであることを特徴とする請求項１~６に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項８】
アルコールがエチルアルコールであることを特徴とする請求項７に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【請求項９】
微粒子の光散乱法に基づく平均粒径が、３μｍ以下であることを特徴とする請求項１~８に記載の水溶性高分子を含む微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性高分子を含む微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶性高分子の粒子は食品、医薬品、化粧品、クロマトグラフ用充填剤、金属吸着剤、蛋白吸着剤、生体触媒固定化担体など多くの分野で使用されている。
【０００３】
水溶性高分子の微粒子を得る方法としては、従来より様々な方法が提案されている。例えば、特許文献１には水溶性高分子であるセルロースに多糖類を配合の水溶液を撹拌混合することにより小液滴を形成させた後に、該液滴を凝固・再生する方法が開示されている。特許文献１の実施例によれば、この方法で得られた微粉末の平均粒径は平均１０μｍ前後である。
【０００４】
特許文献２には、水不混和性液体からなる分散媒中に、ビスコース液と界面活性剤を添加してＷ／Ｏ型のビスコースエマルジョン液を作製し、それを硬化して平均粒径が１５μｍ以下の球状セルロース微粒子を製造する方法が開示されている。特許文献２の実施例では、この方法によりサブミクロンオーダーの微粒子が得られたことが報告されている。しかし、この方法では、使用される界面活性剤の量は水溶性高分子の１０倍以上である。
【０００５】
特許文献３には、水溶性高分子の１つであるセルロース水溶液を凝固させて微粒子を析出させた後、ホモジナイザーで高度粉砕することにより平均粒径が１μｍ程度の微粉末を得る方法が開示されている。この方法は特定のセルロースを用いた場合のみ可能で、広い範囲の水溶性高分子に可能な方法ではない。
【０００６】
薬物の生体内での放出をコントロールするいわゆる薬物のドラッグデリバリーの用途にマイクロカプセルの微粒子が使用されている。このようなマイクロカプセルは、親油性の薬物をコア（芯）材とし、水溶性高分子がシェル（外皮）材としている。このようなマイクロカプセルの微粒子を製造する方法として、例えば特許文献４には、薬物をエチレンクロライド等の親油性溶媒に薬物を溶解し、その溶液を水溶性高分子及び界面活性剤を含有する水溶液と混合して高速撹拌した後、それを噴霧乾燥する方法が提案されている。このような方法で製造される微粒子は相当な量の界面活性剤を含んでいるため、得られた粉末は通常数回の洗浄工程が必要とされている。特許文献３の実施例によれば、このような方法により製造される微粒子の平均粒径は１００μｍ前後である。
【０００７】
特許文献５には、親油性薬物と生分解性重合体とを別々に親油性溶媒に溶解し、界面活性剤の存在する水溶液中で混合し、音波及び磁気で強力に撹拌することにより平均粒径が０．３μｍ以下のマイクロカプセル微粒子が得られることが記載されている。この特許文献４には、また親水性薬剤のマイクロカプセルが共溶媒システムにより製造し得ることが開示されている。しかし、この特許文献５の実施例において製造される微粒子は、全て親油性の薬物を含むマイクロカプセルの微粒子である。
【０００８】
特許文献６には、界面活性剤としてポリエチレングリコール−水溶性高分子のブロック共重合体を用いて平均粒径が１μｍ以下の微粉末を得たことが記載されている。この方法では、シェル材として使用される高分子の種類が限定される。またこの特許文献６に記載された方法は親油性の薬物にのみ採用しうる方法であり、親水性の薬物のドラッグデリバリーには採用できない。
【０００９】
特許文献７には合成ポリアミノ酸をコア材とし、水溶性多糖類をシェル材とするマイクロカプセルを製造する方法が開示されている。この方法では両者を混合撹拌して得られた液滴を架橋剤で不溶化することによって製造するが、粒子が二次凝集するという問題があった。
【特許文献１】特開平１１−１８１１４７
【特許文献２】特開平５−２００２６８
【特許文献３】ＰＣＴ／ＪＰ９８／０５４６２
【特許文献４】特表２００３−５０９３６１
【特許文献５】特表平１０−５１１９５７
【特許文献６】特表平９−５１１００２
【特許文献７】特開平２−１０３４７０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、平均粒径が３μｍ以下の水溶性高分子の微粒子を製造する方法を提供することを目的としている。本発明はまた、平均粒径が３μｍ以下の水溶性の薬剤を含んだ水溶性高分子の微粒子を製造する方法を提供することを目的としている。本発明はまた、界面活性剤をほとんど含まない水溶性高分子、あるいは水溶性の薬剤を含んだ水溶性高分子の微粒子を製造する方法を提供することを目的としている。本発明はまた、様々な水溶性高分子、あるいは水溶性の薬剤を含んだ水溶性高分子の微粒子を製造する方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち本発明は、（１）水に水溶性高分子を溶解し、水溶性高分子水溶液を製造する工程、
（２）上記水溶性高分子水溶液と非極性溶媒とを油中水型分散（Ｗ／Ｏ）になる比率で撹拌混合して混合物を形成し、
（３）撹拌下の混合物に低沸点極性溶媒の蒸気を供給することを特徴とする
水溶性高分子を含む微粒子の製造方法である。
【００１２】
上記工程は更に溶媒を蒸発させる工程を含んでいることが好ましい。
【００１３】
上記工程は更に水溶性高分子の少なくとも表面を硬化させる工程を含んでいることが好ましい。
【００１４】
水溶性高分子は、天然水溶性高分子であることが好ましい。天然水溶性高分子は多糖類またはポリアミノ酸であることが好ましく、更に多糖類はプルランであることが好ましい。
【００１５】
極性溶媒は、アルコールであることが好ましい。更にアルコールはエチルアルコールであることが好ましい。
【００１６】
上記方法で製造された微粒子の光散乱法に基づく平均粒径は、３μｍ以下であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製造方法により水溶性高分子、あるいは、水溶性有用物質を含んだ水溶性高分子、あるいは無機微粒子を含んだ水溶性高分子の、平均粒径が３μｍ以下、好ましくは１μｍ以下の微粒子を簡便な方法で製造することができる。本発明の方法で製造された微粒子は、界面活性剤をほとんど、あるいは全く含有していないため、環境上の利点が多い。本発明の製造方法で製造された水溶性高分子の微粒子を化粧品用途に用いた場合、肌への親和性や使用感に優れ、かつ、べたつき感がなく、しっとりとした使用感を与える保湿性組成物を提供できる。本発明の製造方法で製造された水溶性有用物質、例えば薬物を含んだ水溶性高分子の微粒子は平均粒径が小さく、かつ界面活性剤を殆ど、あるいは全く含んでいないため、ドラッグデリバリーに基づく副作用を軽減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の微粒子の製造方法につき詳しく説明する。
本発明では、微粒子の主成分として水溶性高分子を用いる。水溶性高分子としては、例えば、プルラン、セルロース、デキストラン、水溶性澱粉、水溶性セルロース誘導体、カルボキシアルキルキトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸に代表される多糖類等の天然高分子、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアミドアミン、ポリリンゴ酸、ポリ（ω−ヒドロキシアルキル）アクリレートおよびメタクリレートならびに水酸基含有モノマー単位を含むコポリマーおよびポリ−Ｌ−グルタミン酸、およびポリ−Ｌ−アスパラギン酸，ポリ−Ｌ−リジンのようなポリアミノ酸などの合成高分子などを例示として挙げることができる。これらの水溶性高分子はいずれも市販のものを使用できる。
【００１９】
多糖類は、ホモグリカン（グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ガラクツロン酸、グルコサミンなどを単糖とする多糖類）、ヘテログリカン（グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、グルクロン酸などを構成糖とする多糖類）のいずれであってもよい。
【００２０】
多糖類又はその誘導体としては、例えば、プルラン 、トラガンシゴム、プルラン 、ザンサンゴム、ウェランゴム、ラムザンゴム、サクシノグリカン、デキストラン、グァ−ゴム、タラゴム、ロ−カストビ−ンゴム、ガティゴム、アラビノガラクタンゴム、アラビアゴム、クイスシードゴム、サイリュームシードゴム、キサンタンゴム、ジェランゴム、キサンタンゴム、タマリンドゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、エルウィナゴム、スクレログルカン、ガラクトグルカン、セルロース、ヘミセルロース、グルコマンナン、イヌリン、レバン、キシラン、カラギーナン、ペクチン、デンプン、フコイダン、アルギン酸、寒天、デキストラン、ヒアルロン酸塩などを提示することができる。
【００２１】
これらの多糖類うちでは、微生物由来の多糖類又はその誘導体のうちプルラン 、植物由来の植物性多糖類（澱粉 、セルロース、アルギン酸など）が好ましい。多糖類は、６,０００〜２００,０００の分子量を有するのが好ましい。
【００２２】
プルランは、プルラン産生能を有する微生物であるオーレオバシディウム プルランスを培養し、産生される多糖類で、アルカリ性に対して比較的安定であり、水に可溶性の無色、無臭で、かつ、粘着性、接着性、付着性、固着性、造膜性などを有していることから、食品、医薬品、化粧品など多くの分野で使用されている。プルランの分子量は特に制限されず、例えば、数平均分子量５００〜１００×１０4、好ましくは１０００〜７０×１０4（特に１×１０4〜５０×１０4）程度の範囲から適当に選択できる。
【００２３】
天然高分子がセルロースである場合、セルロースとしては、平均重合度が１００以下、好ましくは２０~５０の範囲のものが好ましい。また、セルロースのＩ型結晶成分の分率が０．１以下で、かつセルロースII型結晶成分の分率が０．４以下であることが好ましい。
【００２４】
本発明の微粒子の製造方法では水溶性の有効成分をコア材としたマイクロカプセルを製造することもできる。このような有効成分としたは、薬剤、ビタミン類、ホルモン類、酵素類、抗原又は抗体を挙げることができる。
【００２５】
水溶性薬剤としては、具体的には、催眠鎮静剤、抗不安剤、強心剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮痙剤、鎮咳去痰剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息薬、降圧剤、鎮暈剤、抗不整脈剤、抗高脂血症用剤、交換神経作用薬、副交感神経作用薬、自律神経節作用薬、抗狭心症作用薬、抗生物質、胃腸薬、利尿薬、ホルモン、抗腫瘍剤等を挙げることができる。
【００２６】
催眠鎮静剤としては、例えば、バルビツール酸誘導体、オキシバルビツール酸誘導体を挙げることができる。解熱鎮痛消炎症剤としては、例えば、サリチル酸誘導体を挙げることができる。交換神経作用薬としては、例えば、アテノロールを挙げることができる。自律神経節作用薬としては、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムを挙げることができる。
【００２７】
副交換神経作用薬としては、例えば、ジアセチルモノキシムを挙げることができる。抗不整脈薬としては、例えば、キニジン、ジイソピラマイド、プロカインアミド、リドカイン、フェニトイン、プロプラノール等を挙げることができる。
強心剤としては、例えば、ジギタリスを挙げることができる。抗狭心症作用薬としては、例えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、イソソルビドモノニトロソレイト、ニコランジル、ニプラジロール、ジヒドロピリジン、アムロジピンを挙げることができる。
【００２８】
高血圧治療薬としては、例えば、スピロノラクトン、ジヒドロピリジンを挙げることができる。利尿薬としては、例えば、グリセリン、マンニトール、アセタゾラミド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドを挙げることができる。止血剤としては、例えば、トロンボキサン、トロンビン、ビタミンＫを挙げることができる。
【００２９】
血栓溶解剤としては、例えば、プラスミン、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ
抗凝固剤としては、プロスタグランジン、シロスタゾール、ジビリダモール、ワーハリン、ヘパリンを挙げることができる。鎮咳去痰剤としては、例えば、メチルシステイン、アデチルシステイン、カルボシステイン、クロモグリク酸ナトリウム、アミノフィリンを挙げることができる。
【００３０】
胃腸薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、スクラルファート、タンニン酸アルブミン、ジオクチルコハク酸ナトリウム、フェノバリン、硫酸マグネシウムを挙げることができる。ホルモンとしては、例えば、甲状腺刺激ホルモン、成長ホルモン、副腎皮質ホルモン、黄体化ホルモン等を挙げることができる。抗腫瘍剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、イホスルファイド、シクロホスファミド、ブスルファン、ラニムスチンメルカプトプリン、ペントスタチン、マイトマイシンＣ等を挙げることができる。
【００３１】
水溶性ビタミンとは、具体的には、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ピリドキシン、パントテン酸、シアノコバラミン、葉酸、アスコルビン酸等を挙げることができる。
【００３２】
抗原とは、各種病原体、ウイルス等を構成するタンパク、あるいはペプチドで、抗体の標的となりうるものである。抗原は好ましくはペプチドであり、ワクチンとして使用されうるものである。
【００３３】
抗体としては、各種抗原に対するモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体で、ＩｇＧ、ＩｇＭ等の種類がある。
【００３４】
（無機微粒子）
本発明の微粒子の製造方法では、薬剤の吸着剤として、あるいは、半導体研磨剤用途用に無機微粒子を含有することができる。このような無機微粒子としては、例えば、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、二酸化チタン等を挙げることができる。
【００３５】
本発明の製造方法では、水溶性高分子の分散媒として水またはアルカリ水を用いる。ここで、アルカリ水に用いるアルカリは、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニア等があげられ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアが好ましい。
【００３６】
上記分散媒である水に界面活性剤は配合することは必要条件ではないが、添加してもよい。このような界面活性剤としては、高級脂肪酸石鹸、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アシルＮ−メチルタウリン塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム等のカチオン界面活性剤；アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシイミダゾリニウムベタイン等の両性界面活性剤；ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体等の非イオン界面活性剤等を挙げることができる。
【００３７】
本発明の製造方法では、水溶性高分子、あるいは水溶性高分子および水溶性有用物質を含有する水を非極性溶媒に分散した状態で微粒子を製造する。このような水／非極性溶媒混合系において用いることの出来る非極性溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソヘキサン、イソヘプタン、イソオクタン等の脂肪族炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の脂環族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロルエチレン等の塩素系炭化水素等を挙げることができる。これらの炭化水素の中では、毒性が少なく、沸点が取り扱いやすい範囲にあるシクロヘキサンが最も好ましい。
【００３８】
本発明の製造方法においては、水／非極性溶媒混合系において、水以外の揮発性極性溶媒の蒸気を系内に供給する。この水以外の揮発性極性溶媒とは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等の水溶性アルコール類、アセトン等のケトン類、エチルエーテル等のエーテル類、その他アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン等の多くの媒体が使用可能である。これらの中では安価で、揮発しやすくかつ毒性の少ないエタノールが最も好ましい。
【００３９】
本発明の製造方法においては、好ましくは水溶性高分子粒子の少なくとも表面を硬化させる。このような硬化工程で用いることのできる硬化剤としては、無機酸、無機酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類の金属塩を用いることができる。
【００４０】
無機塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸、炭酸等を使用し得る。無機酸のアルカリ金属塩としては、例えばＮａＣｌ、Ｎａ2 ＳＯ4 等のＮａ塩、および、Ｋ2 ＳＯ4 等のＫ塩が好ましく、また無機酸のアルカリ土類金属塩としては例えば、ＭｇＳＯ4 ，ＣａＣｌ2 等のＭｇ塩、Ｃａ塩が好ましい。
【００４１】
本発明の製造方法において水溶性高分子粒子表面の硬化剤としては、酸性ガスが採用できる。この目的で使用しうる酸性ガスとしては、炭酸ガス、亜硫酸ガス、塩化水素ガス等を挙げることができる。これらの中では炭酸ガスが最も好ましい。
【００４２】
本発明の製造方法において水溶性高分子粒子表面の硬化剤としては、無機酸を使用することができる。この目的で使用しうる無機酸としては、例えば硫酸、塩酸等の無機酸が好ましい。これらの無機酸は非極性溶媒からなる系内に直接添加する方法、あるいは酸を含んだ水の液滴を別途製造し、この液滴を系内に添加する方法等で行なうことができる。
【００４３】
本発明の製造方法では、この目的で使用される水溶性高分子の硬化剤としては、有機酸も使用することができる。このような有機酸は、好ましくはカルボン酸またはスルホン酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、無水マレイン酸、シュウ酸等のモノカルボン酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、フタル酸、マロン酸、コハク酸、ドデシルコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸等の多価カルボン酸等を挙げることが出来る。
【００４４】
次に本発明の微粒子の製造方法について手順を追って説明する。本発明の製造方法では、まず、水溶性高分子、または、水溶性高分子と水溶性有用物質とを水に溶解する。この水への溶解は、混合液を加熱して水をお湯の状態にして、撹拌混合することによって行うことが好ましい。水をアルカル性や酸性にして水溶性高分子が水に溶解しやすくしてもよい。無機微粒子を添加する場合は、この工程で水溶液に添加しておく。混合はスターラーまたは撹拌羽根付きの容器で行ってもよいし、あるいはニーダーや押出機によっておこなってもよい。また、電磁力による撹拌混合、あるいは超音波による撹拌混合してもよい。
【００４５】
本発明の製造工程では、次に上記工程で得た水溶性高分子、または、水溶性高分子と水溶性有用物質の水溶液と非極性溶媒とを混合する。混合は、高速回転が可能なホモジナイザー、高速混練機等の混練装置により攪拌混合する。ニーダーや押出機によっておこなってもよい。
【００４６】
本発明では、この水溶液と非極性溶媒との混合工程を、水溶性高分子、または、水溶性高分子と水溶性有用物質の水溶液より非極性溶媒を過剰にして、非極性溶媒がマトリックスを構成する、いわゆるＷ／Ｏの状態で行う。本発明の製造方法において、水溶液と非極性溶媒との混合割合は、1：1〜100、特に1：2〜10の割合とすることが好ましい。
【００４７】
本発明においては、上記混合物を攪拌することにより粒子を微細化する。本発明の方法における攪拌操作では、特別の高剪断力の装置は必要でなく、通常の回転翼等の攪拌装置付混合槽を用いることができる。
【００４８】
本発明の方法でサブミクロンの粒子を得るには、水溶性高分子水溶液の粘度が重要で、粘度が低い方がより粒径が小さい粒子が得られる。このように、水溶性高分子水溶液の粘度を低くすることは、水溶性高分子水溶液における水の割合を増すことによっても可能であるが、水溶液の温度、従って混合液の温度を上昇させることが微細な粒子を得るために最も好ましい。但し、混合物の温度を高くすることは、使用する極性溶媒や非極性溶媒の沸点の関係で限界がある。
【００４９】
水溶液と非極性溶媒との混合工程において、界面活性剤を配合しないと、水溶液の液滴が微分酸しないし、分散した液滴が容易に再結合する。本発明の微粒子製造方法においては、この対策として上記混合物を撹拌混合しながら、水以外の極性溶媒の蒸気をマトリックスである非極性溶媒中に吹き込む。極性溶媒を蒸気として吹き込むことにより、非極性溶媒中に徐々に極性溶媒を系に導入することができる。吹き込まれた極性溶媒の蒸気は、非極性溶媒と水との界面に集まり、界面活性剤のような働きをする。かくて分散相の水／水溶性高分子の液滴の粒径は、極性溶媒が吹き込まれるにつれて細かくなり全体の液が次第に透明性を示すようになる。このような水相の微分散を早めるため、必要に応じてビーズミル処理や高圧／超高圧ホモジナイザー等の高度粉砕処理することもできる。粒径を制御するもう一つのファクターは多糖水溶液の粘度で、粘度が低いほど、あるいは原材料の分子量が小さいほど粒径は小さくなる。また粒子化温度によって粒径も制御することができ、温度が高い粒径は小さくなる。
【００５０】
上記の方法により水溶性高分子、または、水溶性高分子と水溶性有用物質の水溶液と水からなる親水性高分子系の液滴が非極性溶媒のマトリックスに微細に分散した状態になる。このままでは撹拌を停止すると、親水性高分子系の液滴は再凝集しやすいため、水溶性高分子の少なくとも表面を硬化させて再凝集を防ぐことが好ましい。水中、あるいは非極性溶媒中に硬化剤を添加して水溶性高分子の表面を硬化させ、二次凝集が起こりにくくすることが好ましい。
【００５１】
このように、水溶性高分子系、特に多糖類の微粒子の表面を硬化させる方法としては、上述したように公知の各種の方法が採用でき、例えば無機酸、無機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、有機酸、酸性ガスまたはそれらの組み合わせが好ましく使用される。これらの化合物は別に水に溶解して水溶液として上記水溶性高分子、または、水溶性高分子と水溶性有用物質の水溶液と非極性溶媒とを混合する工程の後半に系に供給することが好ましい。
【００５２】
上記親水性高分子系の非極性溶媒分散体から微粒子粉末を回収する方法としては、公知の各種の方法を採用することができる。例えば、溶剤置換乾燥法、すなわちアセトン、メタノール、エタノール等の揮発性溶媒中に分散体を投入し、微粒子を析出させた後回収方法する方法を採用することができる。その他、例えば、凍結乾燥法、減圧乾燥法、加温乾燥法、温風乾燥法、スプレードライヤー法などを用いることができる。これらの中では、スプレードッライヤー法、あるいは凍結乾燥法が、粒子の凝集が少ないため好ましい。
【００５３】
以上述べた本発明の方法で製造された微粒子粉末は、該粒子の９５％が５μｍ未満であり、且つ該粒子の８０％が３μｍの範囲にある。また、サイズ分布の形は正規分布に近く、粒子の５０％程が３μｍ以下、好ましくは２μｍ、より好ましくは１．０μｍ以下、最も好ましくは０．８μｍ以下の範囲にある。
【００５４】
この微細粒子は親水性であり、且つ水中で再形成させると単分散懸濁液をもたらすことができる。
【００５５】
本発明の方法で製造された微粒子は、医薬品用途に用いる際は、滅菌する必要がある。このような微粒子を殺菌する方法としては,例えば、照射源としてＣｏ60を用い、放射線照射により減菌することができる。また、粉体を好ましくは真空中、あるいは真空中で電磁高周波でコロナ放電処理することにより滅菌処理することができる。
【００５６】
（用途）
本発明の方法で製造された水溶性高分子、あるいは有用性物質を含有した水溶性マイクロカプセルは、基礎化粧料、メークアップ化粧料、制汗剤、紫外線保護材、美爪料等の化粧品、乳液状、クリーム状又はジェル状の軟膏、貼付剤半導体研磨剤、食品、医薬品、クロマトグラフ用充填剤、金属吸着剤、蛋白吸着剤、生体触媒固定化担体等の用途に使用することができる。
【００５７】
（用途１：化粧品）
本発明の方法で製造された水溶性高分子の微粒子は、粒径が小さく、触ったときの感触が優れ、かつ保湿性が優れ、更に皮膚への塗布が極めて良好なため、頭髪・頭皮用化粧料、基礎化粧料、メーキャップ化粧料、ボディ化粧料等の皮膚用化粧料に好適である。
【００５８】
このような化粧料には、本発明の方法で製造された水溶性高分子の微粒子以外、油性原料、界面活性剤、無機充填剤、増粘剤、紫外線吸収剤、防腐剤、美白剤、抗炎症剤、肌荒れ防止剤、制汗剤、シリコーン類、ｐＨ調整剤、アミノ酸類、抗炎症剤、酸素消去剤、抗酸化剤、血行促進剤、皮脂抑制剤、収斂剤、防腐剤、金属キレート剤、香料、色素等ビタミン類、ホルモン類等の各種薬剤を用途に応じて適宜配合することができる。
【００５９】
（用途２：ドラッグデリバリー）
本発明の方法で製造された微粒子は、生医学的な用途に適した臨床および診断の用途に利用することができる。本発明の製造方法において、水溶性高分子が天然高分子のように生分解性材料の場合には、結果的に微粒子のマイクロカプセルを形成する外皮材が分解されて、薬剤が放出される。これにより、薬剤の作用の遅延を遅らせ、目的の部位での効果が発揮されるようになる。
【００６０】
ドラッグデリバリーの方法、すなわち薬剤の投与方法としては、具体的には、経口投与用薬剤、静脈内投与用薬剤、動脈内投与用薬剤、皮下投与用薬剤等が考えられる。
【００６１】
本発明の方法で製造された微粒子は、そのまま、あるいは輸液剤として直接患部に、エアロゾルとして、患部皮膚または粘膜に、粉末剤、あるいは錠剤として経口投与される。
【００６２】
本発明の方法で製造された有用物質を含むマイクロカプセルを輸液薬として用いる場合、水、好ましくは蒸留水に、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、塩素、リン酸等の無機イオンの他、ぶどう糖等の栄養剤、あるいは他の薬剤と併用することが可能である。
【００６３】
静脈内投与用薬剤、動脈内投与用薬剤、皮下投与用薬剤等の血管内に投与する薬剤においては、６μｍを越える平均サイズをもつ粒子を静脈内投与すると、毒性が急激に高まるとされている。本発明の方法で製造された微粒子は、平均粒径が３μｍ以下であり、しかも界面活性剤を全く、あるいは少量しか含まないため、薬剤投与による副作用はより少なくなることが期待される。
【００６４】
経口薬において、本発明の方法で製造された微粒子を含む錠剤を製造するには、通常用いられる他の種々の添加剤を配合することができる。添加剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸等の安定化剤、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール等の界面活性剤、アスパラギン、アルギニン等の可溶化剤、アミノエチルスルホン酸等の緩衝剤、アスパルテーム、アマチャ、カンソウ等の甘味剤、ウイキョウ等の矯味剤、カルボキシビニルポリマー等の懸濁化剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、シュガーフレーバー等の着香剤、クエン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、分散剤、防腐剤、保存剤等を挙げることができる。
【００６５】
（用途３：砥石）
本発明の製造方法で水溶性高分子中に無機微粉末を含有させて製造された微粒子は、半導体基板等の研磨剤等の用途に用いることができる。本発明の方法で製造された微粒子は、好ましくは１μｍ以下と微細であるため、研磨した鏡面の平滑性が高いという特徴がある。また、研磨剤に界面活性剤をほとんど含有しないため、環境上の利点が多い。
【実施例】
【００６６】
次に実施例を挙げて本発明につき更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例になんら制約されるものではない。なお、本発明において、粒子径は以下の方法により測定した。
【００６７】
（微粒子／粒径測定方法）
分散液の平均粒子径は、レーザ回折式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、レーザ回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９２０；下限検出値は０．０２μｍ）で測定した。分散媒体中の粒子 間の会合を可能な限り切断した状態で粒子 径を測定するために、次の工程で試料を調製した。水溶性高分子の濃度が約０．５％になるように分散体の水を水で希釈した後、回転速度１５０００ｒｐｍ以上の能力を持つブレンダーで１０分間混合処理を行い均一な懸濁液を作る。次いでこの懸濁液に超音波処理を３０分間施して得られた水分散試料を粒度分布測定装置のセルに供給し、再び超音波処理（３分間）を行った後、粒径分布を測定した。本発明の平均粒子 径は、Ｍｉｅ散乱理論式から算出される体積換算の粒度分布から求められる重量平均粒子径に相当する。
【００６８】
（実施例１）
プルラン 『プルラン ＰＩ−２０』（（株）林原商事販売）１０ｇを、１００mlの水に３０℃の温度で溶解し、更に３時間攪拌して均一化させて、プルラン濃度が１０重量％の水溶液を調製した。
【００６９】
上記水溶液５０mlにトルエン２００mlを添加した。この混合液を、１０００ｍｌの攪拌機付ホモミキサー（商標：Ｔ．Ｋ．アジホモミキサー２Ｍ−０３型、特殊機化工業社製）で、混合液の温度を５０℃とし、８０００rpm の攪拌を行なった。攪拌開始から１０分経過後、８０℃に加熱したエチルアルコールの蒸気を１ml/分の割合で容器内に導入した。この状態で１００分間攪拌し、アルコール導入を停止した後に更に２０分間、計５０分間攪拌し、Ｗ／Ｏ型水溶液分散体を作製した。前記アルコールは系内に合計１００ｍｌ供給した。
【００７０】
得られた分散体１００ｍｌを２０℃に保った後，液体窒素中で凍結し，凍結乾燥法によって白色粉末を得た。得られた粉末をエタノール中に再分散させ，平均粒径を上述の方法で測定した。微粒子の透過型電子顕微鏡写真を図１に，粒度分布測定の結果を図２に示す。
【００７１】
（実施例２）
実施例１において、水溶液とトルエンとの配合比を１：４から１：２に変更し，凍結温度を２５℃に変更する以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径は１μｍであった。微粒子の走査型電子顕微鏡写真を図３に示す。
【００７２】
（実施例３）
実施例１において、アルコール蒸気の供給割合を１：２から１：３に変更する以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径の測定結果を図４Ａに示す。
【００７３】
（実施例４）
実施例１において、混合液の温度を５０℃から４０℃に変更する以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径の測定結果を図４Ｂに示す。
【００７４】
（実施例５）
実施例１において、凍結温度を２０℃から３０℃に変更する以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径の測定結果を図５に示す。
【００７５】
（実施例６）
実施例１において、凍結温度を２０℃から２５℃に変更する以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径の測定結果を図６Ｂに示す。
【００７６】
（実施例７）
実施例１において、凍結温度を２０℃から１５℃に変更する以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径の測定結果を図６Ｄに示す。
【００７７】
（実施例８）
水溶性高分子として、プルランの代わりにデキストランを用いる以外は実施例１と同様に行なった、得られた微粒子の平均粒径の測定結果を図４Ｃに示す。
【００７８】
（実施例９）
実施例１で作製したプルラン微粒子１グラムをアセトン１００ｍｌに分散させ，３０度でかき混ぜながらトリエチルアミン１ｍｌと０．５ｇの二塩化アジピン酸を溶かしたアセトン溶液１０ｍｌを交互に滴下した。その後，同温度で６時間かき混ぜた後，遠心分離機によって微粒子を回収した。エタノールおよび水で洗浄したのち，凍結乾燥することによって部分カルボキシル化プルラン微粒子を得た。平均粒径は出発微粒子とほぼ同様であった。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
食品や医薬品、化粧品、クロマトグラフ用充填剤、金属吸着剤、蛋白吸着剤、生体触媒固定化担体、微細加工物洗浄プロセスなどの分野に利用の可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、本発明の実施例における微粒子の透過型電子顕微鏡写真である。
【図２】図２は、本発明の実施例における粒度分布測定の結果を示したグラフである。
【図３】図３は、本発明の実施例における微粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【図４】図４は、本発明の実施例における微粒子の平均粒径の測定結果を示したグラフである。
【図５】図５は、本発明の実施例における微粒子の平均粒径の測定結果を示したグラフである。
【図６】図６は、本発明の実施例における微粒子の平均粒径の測定結果を示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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