(57)【要約】【課題】  ３−ピロリジノールの簡便な製造法【解決手段】  下記式（１）【化１】2005281168.tif 000016（式中Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）で表される４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール、または下記式（２）【化２】2005281168.tif 000017（式中Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で表される４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール、またはこれらの混合物を金属系触媒下、水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応させることを特徴とする下記式（３）【化３】2005281168.tif 000018で表される３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2005281168.tif 000007
（式中Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）
で表される４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール、または下記式（２）
【化２】
2005281168.tif 000008
（式中Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール、あるいはこれらの混合物を金属系触媒下、水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応させることを特徴とする下記式（３）
【化３】
2005281168.tif 000009
で表される３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項２】
下記式（４）
【化４】
2005281168.tif 000010
（式中ＸおよびＲは、前掲と同じものを意味する。）
で表される４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−ブタノールにアジド塩を反応させて、下記式（１）
【化５】
2005281168.tif 000011
（式中Ｘは、前掲と同じものを意味する。）
で表される４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール、または下記式（２）
【化６】
2005281168.tif 000012
（式中Ｒは、前掲と同じものを意味する。）
で表される４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール、あるいはこれらの混合物に変換し、ついで金属系触媒下、水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応させることを特徴とする下記式（３）
【化７】
2005281168.tif 000013
で表される３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項３】
４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−ブタノールとアジド塩の反応を、水と非水溶性溶剤からなる二層系溶媒中、反応促進剤を添加して行うことを特徴とする請求項２に記載の３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項４】
非水溶性溶剤がトルエンであり、反応促進剤が４級アンモニウム塩である請求項３に記載の３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項５】
式中のハロゲン原子Ｘが塩素原子または臭素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項６】
４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール、あるいはこれらの混合物が光学活性体であり、目的物質の３−ピロリジノールまたはその塩が光学活性体である請求項１に記載の３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項７】
出発物質の４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−ブタノールが光学活性体であり、目的物質の３−ピロリジノールまたはその塩が光学活性体である請求２のいずれかに記載の３−ピロリジノールまたはその塩の製造法。
【請求項８】
下記式（１）
【化８】
2005281168.tif 000014
（式中Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）
で表される４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール。
【請求項９】
下記式（２）
【化９】
2005281168.tif 000015
（式中Ｒは、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な３−ピロリジノールまたはその塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ピロリジノールは古くからの産業上の有用な化合物であることから、その化合物の製造法に関する従来技術は数多い。その中で、１位と４位に脱離基を持つ２−ブタノール誘導体を原料に用いた製造法に着目して例示すると、（１）アンモニアガスと反応させる方法（特許文献１参照）、（２）ベンジルアミンと反応させ（特許文献２参照）、得られる１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを金属触媒下、水素添加して脱ベンジル化させる方法等が挙げられる。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６０−１０４０６１号公報
【特許文献２】特公平７−７６２０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の方法は次のような問題点を有している。すなわち、（１）の方法においては、アンモニアの反応性が低いことから反応完結までに最低２日以上の長時間を要する。また、（２）の方法においては、脱ベンジル化に特殊な耐圧反応容器を用いた高加圧条件が必要となることから汎用的でない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記の問題点を解決すべく種々検討した結果、１位と４位に脱離基を持つ２−ブタノール誘導体から汎用的な設備を用いて適当な反応時間で３−ピロリジノールまたはその塩を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記式（４）
【化１】
2005281168.tif 000002
（式中Ｘはハロゲン原子、式中Ｒは置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−ブタノールにアジド塩を反応させて、下記式（１）
【化２】
2005281168.tif 000003
（式中Ｘは、前掲と同じものを意味する。）
で表される４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール、または下記式（２）
【化３】
2005281168.tif 000004
（式中Ｒは、前掲と同じものを意味する。）
で表される４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール、あるいはこれらの混合物に変換する工程と、ついで金属系触媒下、水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応させて下記式（３）
【化４】
2005281168.tif 000005
で表される３−ピロリジノールまたはその塩に変換する工程を含む、３−ピロリジノールまたはその塩の製造法に関する。
【０００６】
また、本発明の反応行程は、以下の反応式で示すことができる。
【化５】
2005281168.tif 000006
【本発明を実施するための好ましい形態】
【０００７】
以下、本発明方法を工程ごとに詳述する。
まず、４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−ブタノール（４）にアジド塩を反応させて、４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）、またはこれらの混合物に変換する工程についての説明をする。
【０００８】
出発原料となる４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−プロパノール（４）は、どのような方法によって得てもよいが、例えば参考例１に記載の方法で容易に製造することができる。Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子、臭素原子が好ましい。置換基Ｒとしては、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等の置換もしくは無置換の炭素数１−６のアルキル基、ベンジル、２−ニトロベンジル等の置換もしくは無置換のアラルキル（アリールアルキル）基、フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−トリル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル等の置換もしくは無置換の炭素数６−９のアリール基が挙げられる。
【０００９】
使用できる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール系溶媒、水溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、水と非水溶性溶剤からなる二層系溶媒であり、特に好ましくは水とトルエンからなる二層系溶媒である。
【００１０】
使用できるアジド塩としては、リチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジド等のアルカリ金属のアジド塩、カルシウムアジド等のアルカリ土類金属のアジド塩、トリメチルシリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド等の有機アジド塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウムアジドである。使用量は基質に対して０．８〜１．２当量であるが、過剰量使用すると分子内に２つのアジドが置換した化合物が副生するため、好ましくは０．９５〜１．０５当量である。
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択され、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
この反応は無触媒でも進行するが、反応系に反応促進剤を添加すると反応が加速される。反応促進剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ヨウ化セシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、臭化セシウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の臭化物、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルが挙げられる。
【００１１】
上記反応を実施することにより、４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）、あるいはこれらの混合物が生成する。
生成物中の化合物（１）と（２）の含有比は、原料である化合物（４）の置換基Ｘ、Ｒ、反応溶媒、反応温度等の選択により変化するが、いずれの含有比であってもよい。
反応終了後は、通常の抽出操作後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を適宜、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とする４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）、またはこれらの混合物が得られる。これらの化合物はいずれも文献未載の化合物である。
なお、化合物（１）と（２）が混在しても次工程に使用される限り問題がないため、両者の分離精製は特に必要ない。また、粗生成物を特に精製することなくそのまま次工程に使用することもできる。
出発原料に光学活性な４−スルホニルオキシ−１−ハロゲノ−２−ブタノール（４）を用いると、光学活性な４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）、またはこれらの光学活性な混合物が得られる。この場合、反応中、顕著なラセミ化は起こらない。
【００１２】
次に、上記工程で得られた４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）、またはこれらの混合物を金属系触媒下、水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応させて３−ピロリジノール（３）またはその塩に変換する工程についての説明をする。
使用できる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリム、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール系溶媒、水溶媒ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。
使用できる金属系触媒としては、この種の接触還元反応に使用される触媒ならば特に限定されないが、パラジウム、白金等の金属系触媒が好ましく、特にパラジウム系触媒がより好ましい。さらにパラジウム系触媒としては、５から１０重量％程度のパラジウム−カーボン粉末が好ましい。金属系触媒の使用量は原料化合物に対して０．５から５０重量％の範囲が適当である。
【００１３】
反応温度は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で適宜選択され、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。
反応終了後、目的化合物（３）は常法に従って採取できる。例えば反応混合物より溶媒を留去すると目的化合物である３−ピロリジノールが原料である４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）中のハロゲン原子、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）中のスルホニルオキシ基に由来する酸との塩の形で得られる。
また、続いて塩基処理を施すことで遊離した形で目的物を得ることができ、必要に応じてこのものを蒸留、再結晶化、あるいはクロマトグラフィー等で精製することができる。さらに、この遊離体を改めて酸処理して塩を形成させ、このものを再結晶化、あるいはクロマトグラフィー等で精製することもできる。なお、目的物がラセミ体の場合、この酸処理に適当な光学活性な酸を使用することで分別結晶化により光学分割することもできる。また、続いて塩基処理を施すことで脱塩した形の光学活性体を得ることもできる。
この反応の原料に光学活性な４−アジド−１−ハロゲノ−２−ブタノール（１）、または４−アジド−１−スルホニルオキシ−３−ブタノール（２）、またはこれらの混合物を用いると、光学活性な３−ピロリジノールまたはその塩が得られる。この場合、反応中、顕著なラセミ化は起こらない。
【実施例】
【００１４】
以下に実施例により本発明を具体的に述べる。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
（Ｒ）−４−アジド−１−クロロ−２−プロパノールの製造
（Ｒ）−１−クロロ−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール２２４ｇ（０．８０３ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）のトルエン４５０ｍＬと水１５０ｍＬからなる二層系溶液に、テトラブチルアンモニムクロリド４．４６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド５２．２ｇ（０．８０３ｍｏｌ）を加え６０℃で２７時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、静置後、分液した水層を除き、有機層を水１５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、標題の（Ｒ）−４−アジド−１−クロロ−２−プロパノールの粗生成物９９．２ｇ（粗収率８２．６％）を得た。なお、この粗生成物中に（Ｒ）−４−アジド−１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−３−プロパノールは含まれず、（Ｒ）−４−アジド−１−クロロ−２−プロパノールが独占的に得られた。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ1.79 (2H, m, CH2CH2N3)、 2.43 (1H, d, J=4.6Hz, OH)、 3.52 (2H, m, CH2CH2N3)、 3.65 (2H, dd, J=11.2, 3.6Hz, CHCH2Cl)、 3.96 (1H, m, CHOH)
光学純度９９％ｅｅ（３−ピロリジノールに誘導後、測定）
【００１５】
実施例２
（Ｒ）−３−ピロリジノールの製造
実施例１で得られた粗生成物８９．９ｇ（約０．６０１ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）をメタノール３６０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−カーボン８．９９ｇ（１０重量％）を加え、水素ガス気流下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に４８％水酸化ナトリウム水溶液５０．１ｇ（０．６０１ｍｏｌ）を加えてさらに室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に２−プロパノール３６０ｍＬを加えて分散させた後、ろ過して塩を除き、ろ液を濃縮した。この粗生成物を減圧蒸留（沸点：１０９−１１０℃／８ｍｍＨｇ）にて精製して標題の（Ｒ）−３−ピロリジノール３９．８ｇ（通算収率６２．９％）を得た。
1H-NMR (270MHz, D2O) δ1.72 (1H, m, HNCH2CH2)、 1.94 (1H, m, HNCH2CH2)、 2.72-3.02 (4H, m, HNCH2)、 4.42 (1H, m, CHOH)
光学純度９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ  ＡＳ  ２５０×４．６ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１／２、波長：２５４ｎｍ、温度：室温、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ）
【００１６】
実施例３
（Ｒ）−４−アジド−１−クロロ−２−プロパノールと（Ｒ）−４−アジド−１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−３−プロパノールの混合物の製造
（Ｒ）−１−クロロ−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール２０ｇ（７１．７ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）の酢酸エチル８０ｍＬと水４０ｍＬからなる二層系溶液に、テトラブチルアンモニムクロリド９９７ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド４．４６ｇ（７１．７ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、静置後、分液した水層を除き、有機層を水４０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、標題の（Ｒ）−４−アジド−１−クロロ−２−プロパノールと（Ｒ）−４−アジド−１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−３−プロパノールの混合物の粗生成物１２．６ｇを得た。
なお、この粗生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（Ｒ）−４−アジド−１−クロロ−２−プロパノールと（Ｒ）−４−アジド−１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−３−プロパノールを単離したところ、両者のモル比は９１：９であった。
（Ｒ）−４−アジド−１−（４−トルエンスルホニルオキシ）−３−プロパノール
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ1.95 (2H, m, CH2CH2OTs)、 2.47 (3H, s, PhCH3)、 3.20 (1H, ddd, J=12.5, 7.9, 6.6Hz, CH2CH2OTs)、 3.39 (1H, ddd, J=12.5, 5.6, 5.6Hz, CH2CH2OTs)、 3.65 (2H, dd, J=5.3, 2.0Hz, CH2N3)、 4.75 (1H, m, CHOH)、 7.39 (2H, d, J=7.9Hz, Ar)、 7.84 (2H, d, J=7.9Hz, Ar)
光学純度９９％ｅｅ（３−ピロリジノールに誘導後、測定）
【００１７】
実施例４
（Ｒ）−３−ピロリジノールの製造
実施例３で得られた粗生成物１２．６ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−カーボン１．２６ｇ（１０重量％）を加え、水素ガス気流下、室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に４８％水酸化ナトリウム水溶液６．０ｇ（７１．７ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に２−プロパノール５０ｍＬを加えて分散させた後、ろ過して塩を除き、ろ液を濃縮した。この粗生成物を減圧蒸留（沸点：１０９−１１０℃／８ｍｍＨｇ）にて精製して標題の（Ｒ）−３−ピロリジノール３．７５ｇ（通算収率６０．０％）を得た。
1H-NMR(実施例２を参照）
光学純度９９％ｅｅ（実施例２を参照）
【００１８】
参考例１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，７，３１０９（１９９６）に記載の方法で得られる（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（５０．０ｇ、０．３００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、４０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、０．３００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液中に滴下した。そのまま１時間加熱、さらに室温で１５時間反応させ、メタノール（２００ｍＬ）を滴下し、０℃に冷却して４Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を滴下した。同温で３０分撹拌したのち、不溶物をろ過して、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過して、減圧濃縮することにより（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（３５．８ｇ、収率９５％）を得た。
上記で得られた（Ｒ）−４−クロロ−１，３−ブタンジオール（３５．８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を２，６−ルチジン（１８０ｍL）に溶解し、氷冷下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５４．８ｇ、２８７ｍｏｌ）を加えた後室温に昇温して１５時間撹拌した。反応終了後、２，６−ルチジンを減圧留去し、残渣に酢酸エチル（１５０ｍL）と水（７５ｍL）を加えて分液抽出した。有機層を２N塩酸（１００ｍL）、飽和食塩水（７０ｍL）で洗浄後、減圧留去することにより（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシブタン（５６．７ｇ、収率７０．８％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明方法で得られるは３−ピロリジノール、特にその光学活性体は、医薬、農薬等の合成中間体として利用される。