(57)【要約】【課題】優れた血圧降下作用を発揮させることができる血圧降下剤及びその製造方法、並びにプロポリス組成物及び食品製剤を提供する。【解決手段】血圧降下剤及び食品製剤は下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有する。【化１】2005001998.tif 000020（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）この血圧降下剤の製造方法は、抽出工程と分離工程と分取工程とを備えている。抽出工程ではポリフェノール含有素材からポリフェノールを抽出し、分離工程ではその成分を分離する。分取工程では紫外部領域の励起光に対する蛍光を指標として一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を分取する。プロポリス組成物は、プロポリス抽出物に加えて上記化合物から選ばれる少なくとも一種を含有する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする血圧降下剤。
【化１】
2005001998.tif 000017
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
【請求項２】
請求項１に記載の血圧降下剤の製造方法であって、ポリフェノール含有素材からポリフェノールを抽出溶媒によって抽出する抽出工程と、ポリフェノールの成分を分離する分離工程と、紫外部領域の励起光に対する蛍光を指標として分取する分取工程とによって、前記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を採取することを特徴とする血圧降下剤の製造方法。
【請求項３】
プロポリス抽出物を含有するプロポリス組成物であって、前記プロポリス抽出物に加えて、下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を配合したことを特徴とするプロポリス組成物。
【化２】
2005001998.tif 000018
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
【請求項４】
下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする食品製剤。
【化３】
2005001998.tif 000019
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高血圧の発症・進展の予防等を目的とする医薬品、健康食品等として使用される血圧降下剤及びその製造方法、並びにプロポリス組成物及び食品製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、虚血性心疾患、脳血管障害等の成人病は生命に重大な脅威を与えている。それらの増悪因子には高血圧症があり、高血圧症の治療及びその予防が大きな課題となっている。この高血圧症において、進展の予防及び発症の抑制を目的とする物質は、既に医薬品として利用されている。例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により生じるアンジオテンシンＩＩによって血圧が上昇することを抑制するために、ＡＣＥ阻害物質が抽出又は化学合成され利用されている。また、血圧の高めの人を対象とした特定保健用食品が開発されている。
【０００３】
一方、プロポリスは蜂ヤニともいわれ、セイヨウミツバチの巣の巣壁を構成する樹脂状又は蝋状の物質であり、このプロポリスはポリフェノール等の多種多様な成分を含有している。プロポリスはヨーロッパにおいて医薬品又は健康食品の素材として古くから用いられてきたが、近年では日本においても健康食品や化粧品の素材として多くの製品に使用されるようになった。プロポリスの主要な生理活性としては、抗酸化作用及び免疫賦活作用が知られており、健康食品の素材としての効能を裏付けている。
【０００４】
また、ポリフェノールはプロポリス以外に茶葉、ぶどう果実等に含有している。最近では、ポリフェノールが血圧降下作用を奏することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
【非特許文献１】
Ｋｒｏｍｈｏｕｔ  Ｄ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｈｅａｌｔｈ  Ａｇｉｎｇ，２００１；５（３），ｐ．１４４−１４９
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ポリフェノールは１００以上の種類があり、構造的にも類似している。また、一部のポリフェノールは安定性が悪く、溶液中では容易に分解されるという欠点がある。従って、ポリフェノールの中から特定の構造を有する成分が単離及び同定された例は少なく、ポリフェノールの特定成分を高血圧の発症・進展の予防等を目的に利用されることがなかった。
【０００７】
本発明は、上記のような従来技術に存在する問題点に着目してなされたものである。その目的とするところは、優れた血圧降下作用を発揮させることができる血圧降下剤及びその製造方法、並びにプロポリス組成物及び食品製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成するために請求項１に記載の発明の血圧降下剤では、下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有するものである。
【０００９】
【化４】
2005001998.tif 000002
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
請求項２に記載の発明の血圧降下剤の製造方法では、請求項１に記載の血圧降下剤の製造方法であって、ポリフェノール含有素材からポリフェノールを抽出溶媒によって抽出する抽出工程と、ポリフェノールの成分を分離する分離工程と、紫外部領域の励起光に対する蛍光を指標として分取する分取工程とによって、前記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を採取することを特徴とする。
【００１０】
請求項３に記載の発明のプロポリス組成物では、プロポリス抽出物を含有するプロポリス組成物であって、前記プロポリス抽出物に加えて、下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を配合したものである。
【００１１】
【化５】
2005001998.tif 000003
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
請求項４に記載の発明の食品製剤では、下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有するものである。
【００１２】
【化６】
2005001998.tif 000004
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
【００１３】
【発明の実施の形態】
（第１の実施形態）
以下、本発明を具体化した第１の実施形態の血圧降下剤について詳細に説明する。
【００１４】
本実施形態の血圧降下剤は、下記一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有するものである。
【００１５】
【化７】
2005001998.tif 000005
（Ｘは、水素、アルコキシル基、水酸基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基である。ただし、アルコキシル基の炭素数は１〜３である。）
一般式（１）で示される化合物はフラボン類に属し、基本骨格は５，７−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−フラボンである。この基本骨格の３位に上記置換基Ｘが導入されている化合物である。この一般式（１）で示される化合物は、天然界、特に植物界に存在するポリフェノール含有素材から得ることが可能である。
【００１６】
一般式（１）で示される化合物のうち、置換基Ｘが水素の場合、５，７−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−フラボン（イソサクラネチン）である。また、置換基Ｘが炭素数１のアルコキシル基（メトキシ基）の場合、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボンである。さらに、置換基Ｘが炭素数２のアルコキシル基（エトキシ基）の場合、５，７−ジヒドロキシ−３−エトキシ−４’−メトキシ−フラボン、置換基Ｘが炭素数３のアルコキシル基（プロポキシ基）の場合、５，７−ジヒドロキシ−３−プロポキシ−４’−メトキシ−フラボンである。
【００１７】
置換基Ｘが水酸基の場合、３，５，７−トリヒドロキシ−４’−メトキシ−フラボン（ジハイドロケンフェライド）である。このジハイドロケンフェライドは、置換基Ｘがアルコキシル基、カフェオイロキシ基又はｐ−クマロキシ基の化合物にエステラーゼが作用して、置換基Ｘが脱エステル化されることにより、生成される。
【００１８】
置換基Ｘがカフェオイロキシ基（３，４−ジヒドロキシ−シンナモイロキシ基）の場合、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボンである。置換基Ｘがｐ−クマロキシ基（ｐ−ヒドロキシ−シンナモイロキシ基）の場合、５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボンである。カフェオイロキシ基及びｐ−クマロキシ基は、それぞれカフェ酸及びｐ−クマル酸に由来する置換基であって、シス体及びトランス体が存在する。これらのカフェ酸及びｐ−クマル酸は、ポリフェノール含有素材に含まれる有機酸であって、抗炎症作用を有することが知られている。カフェ酸及びｐ−クマル酸は、ポリフェノール含有素材を有する植物において、同一の生合成経路によって生成される。一方、それらの生合成経路と類似した生合成経路によってフラボン類が生成されることから、カフェ酸及びｐ−クマル酸を由来とするカフェオイロキシ基及びｐ−クマロキシ基がエステル結合したフラボン類が得られると考えられている。
【００１９】
一般式（１）で示される化合物は、有効成分として単独で用いてもよく、複数の化合物を組み合わせて用いてもよい。複数の化合物を組み合わせて、共存させた場合、各化合物の抗酸化作用が高まり、有効成分としての安定性が向上するため、血圧降下作用を高めることができる。
【００２０】
一般式（１）で示される化合物の中でも、血圧降下作用により優れることから、置換基Ｘが水素又は炭素数が１〜３のアルコキシル基である化合物が好ましい。また、一般式（１）で示される化合物の中でも、血圧上昇の要因となるカルシウムが血管平滑筋細胞内へ取り込まれることを抑制することができる点から、イソサクラネチン及びジハイドロケンフェライドから選ばれる少なくとも一種を用いることが好ましい。さらに、一般式（１）で示される化合物の中でも、抗酸化作用に優れる点から少なくともジハイドロケンフェライドを用いることが好ましい。加えて、カフェ酸及びｐ−クマル酸に由来する抗炎症作用を有する点から、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボンから選ばれる少なくとも一種を用いることが好ましい。また、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボンがそれぞれ有するカフェオイロキシ基及びｐ−クマロキシ基は、構造的に安定である点から、トランス体であることが好ましい。
【００２１】
一般式（１）で示される化合物が得られるポリフェノール含有素材としては、プロポリス、赤ぶどう抽出物、赤ぶどう果皮抽出物、赤ぶどう葉、白ぶどう葉、赤ぶどう果実、白ぶどう果実、白ぶどう果皮、ぶどう種子、イチョウ葉、フランス西海岸松、大麦若葉、小麦若葉、稲若葉、大豆若葉、ブルーベリー果実、果皮とその種子、シソ葉、バラ葉、バラ花、ヤーコンとその葉、キクイモとその葉、ムラサキイモとその葉、キク科植物、ハーブ類（エキナセア、レモンバーム、ウコン、グァバ、レモングラス、ラベンダー等）、茶葉（緑茶、紅茶、ウーロン茶等）等が挙げられる。プロポリスの原塊は、ヨーロッパ産、ブラジル等の南米産、中国、日本等のアジア産、北米産、アフリカ産、オーストラリア等のオセアニア産等が挙げられる。
【００２２】
血圧降下剤中における一般式（１）で示される化合物の含有量は、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２０〜８０質量％、さらに好ましくは４０〜６０質量％である。この含有量が、１０質量％未満である場合、血圧降下作用が十分に得られないおそれがある。一方、９０質量％を超えると、有効成分の安定性が保持されないおそれがある。
【００２３】
この血圧降下剤には、安定剤としてプロポリス抽出物を含有させることが好ましい。プロポリス抽出物は、その強い抗酸化作用によって、種々の物質を安定に保つ性質がある。従って、安定剤としてプロポリス抽出物を含有させることにより、一般式（１）で示される化合物の酸化反応が抑制され、その化合物の安定性を向上させることができる。よって、血圧降下作用をさらに発揮させることができる。
【００２４】
プロポリス抽出物は、プロポリス中の成分を抽出用溶媒によって抽出したプロポリスの溶媒抽出物、その成分を炭酸ガスによって抽出したプロポリス超臨界抽出物等が挙げられる。プロポリスの抽出用溶媒としては、水、親水性溶媒、親油性溶媒等が単独又は混合されて使用される。親水性溶媒としては、水、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）等が挙げられる。親油性溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられる。これらの抽出用溶媒の中でも、抽出される物質が一般式（１）で示される化合物の安定性を向上させる作用に優れることから、抽出用溶媒としてエタノールを用いることが好ましい。
【００２５】
一般式（１）で示される化合物に対するプロポリス抽出物の配合量は、一般式（１）で示される化合物の１質量部に対し、好ましくは０．０１〜１０質量部、より好ましくは０．０３〜５質量部、さらに好ましくは０．１〜３質量部である。この配合量が０．０１質量部未満であると、安定化作用が十分に得られないおそれがある。一方、１０質量部を超えて配合しても、安定化作用が向上しにくく、不経済である。なお、プロポリス抽出物の配合量は、抽出用溶媒で抽出した場合、残留する抽出用溶媒を差し引いた量を示す。
【００２６】
この血圧降下剤には、その他の成分として結合剤、賦形剤、膨化剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤等を含有させることができる。
この血圧降下剤は、医薬品及び医薬部外品における経口剤、並びに医薬品における注射剤として投与することができる。経口剤としての剤型は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。注射剤としての剤型は、液剤、粉末剤及び凍結乾燥剤が挙げられ、粉末剤及び凍結乾燥剤は使用時に溶媒に溶解される。
【００２７】
次に、血圧降下剤の製造方法について説明する。この製造方法は、抽出工程と分離工程と分取工程とを備えている。抽出工程は、ポリフェノール含有素材と抽出用溶媒とを混合し、抽出用溶媒にポリフェノールを抽出する工程である。分離工程は、抽出されたポリフェノール抽出物を分離用担体に供するとともに分離用溶媒によりポリフェノールを分離する工程である。分取工程は、紫外部領域の励起光に対する蛍光を指標として、一般式（１）で示される化合物を分取する工程である。
【００２８】
抽出工程で使用されるポリフェノール含有素材は、上記のものが挙げられる。ポリフェノール含有素材の中でも、ポリフェノールの含有量が高く、一般式（１）で示される化合物が収率よく得られることからプロポリス、赤ぶどう抽出物及び大麦若葉から選ばれる少なくとも一種が好ましい。ポリフェノール含有素材は、乾燥状態又は湿潤状態のいずれであってもよい。また、ポリフェノール含有素材は、一般式（１）で示される化合物の収率（抽出率）を向上させることができることから、粉末又は破砕物にすることが好ましい。ポリフェノール含有素材を粉末又は破砕物にするには、粉砕機、石臼等の粉砕装置、包丁、はさみ等の粉砕器具、手揉等を利用することができる。
【００２９】
抽出操作は、容器中でポリフェノール含有素材及び抽出用溶媒を混合することよって混合液とし、所定温度で所定時間静置することによって行われる。その容器としては、抽出される一般式（１）で示す化合物の光による分解を抑制することから、褐色容器等の遮光容器であることが好ましい。ポリフェノールの抽出用溶媒としては、親水性溶媒、親油性溶媒等が単独又は混合されて使用される。親水性溶媒としては、水、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）等が挙げられる。親油性溶媒としては、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられる。これらの抽出用溶媒の中でも、食用として利用できる点から水又はエタノールが好ましい。
【００３０】
抽出用溶媒の量は、ポリフェノール含有素材の質量に対して、好ましくは１〜５０倍量、より好ましくは１〜２０倍量である。この量が１倍量未満及び５０倍量を超える場合、抽出率が低下し、製造コストが高まるおそれがある。この抽出用溶媒の量は、ポリフェノール含有素材が湿潤状態にある場合、内在する水分量を加味して配合される。また、抽出温度は１〜６０℃が好ましい。この温度が１℃未満であると、十分に抽出できないおそれがある。一方、６０℃を超えると、一般式（１）で示される化合物の安定性が損なわれるおそれがある。特に、抽出用溶媒として水を用いた場合２０〜６０℃が好ましく、アルコールを用いた場合１〜４０℃が好ましい。抽出時間は、良好な抽出率が得られることから、好ましくは１〜７２時間、より好ましくは３〜４８時間である。
【００３１】
続いて、この混合液を固液分離することにより、抽出用溶媒と上記（１）で示す化合物とを含有するポリフェノール抽出液が得られる。その固液分離には、自然濾過、吸引濾過、遠心分離等を適用することができる。自然濾過及び吸引濾過に用いる濾材としては、紙、珪藻土等が挙げられる。遠心分離には、通常の遠心分離機が使用することが可能である。この固液分離は、抽出率を向上させることができることから、濾過と遠心分離とを組み合わせることが好ましい。さらに、抽出率を向上させることができることから、濾過によって得られる残渣は、抽出用溶媒によって再抽出することが好ましく、この再抽出は２〜５回繰り返すことがさらに好ましい。
【００３２】
次に、このポリフェノール抽出液は、必要に応じて、濃縮又は乾燥することにより、ポリフェノール濃縮液又は固体状のポリフェノール抽出物にすることができる。この濃縮には減圧蒸留装置等が用いられ、乾燥には真空凍結乾燥機等が用いられる。
【００３３】
続いて、液状又は固体状のポリフェノール抽出物は、分離工程に供される。この分離工程は、一般式（１）で示す化合物を分離用担体によって分離する工程である。この分離工程では、まずポリフェノール抽出物を分離用溶媒に溶解させる。この分離用溶媒は、分離用担体を膨潤させるとともに移動層となるものであって、具体例としては上記の抽出用溶媒として記載のものが挙げられる。これらの分離用溶媒の中でも、食用として利用できる点からエタノールが好ましい。
【００３４】
分離用担体の材質としては、多孔性の多糖類、酸化ケイ素化合物、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリプロピレン等が挙げられる。
分離用担体の種類としては逆相担体、イオン交換担体、アフィニティ担体、分配性担体、分子篩用担体、吸着性担体等が挙げられる。逆相担体は、その表面が疎水性化合物でコーティングされたもの等が挙げられ、疎水性化合物の疎水結合によって、疎水性の高い物質の分離に利用することができる。イオン交換担体としては、その表面がイオン性の物質でコーティングされたもの等が挙げられ、具体例としてはＸＡＤ−２、ＸＡＤ−４（共に、ロームアンドハース社製）等が挙げられる。イオン交換担体の中でも、陽イオン物質でコーティングされたものは、陰イオン性物質の分離に適し、陰イオン物質でコーティングされたものは、陽イオン性物質の分離に適している。アフェニティ担体は、抗原抗体反応等の特異的な結合を利用して分離を行うものを示し、例えば抗体がコーティングされたものは、その抗原となる物質のみを分離することが可能である。分配性担体は、分離する物質と分離用溶媒との間の分配定数の差を利用して分離を行うものを示し、例えばシリカゲル等が挙げられる。分子篩用担体は、分子の大きさの差異を利用して分離を行うものを示し、例えばセファデックス（登録商標）ＬＨ−２０（アマシャムファルマシア製）等が挙げられる。吸着性担体は、分離する物質の吸着性を利用して分離を行うものを示し、例えばダイアイオン（登録商標）（三菱化学（株）製）等が挙げられる。
【００３５】
これらの分離用担体のうち、芳香族化合物の分離能が高く、一般式（１）で示される化合物の分離に適することから、逆相担体、イオン交換担体、分配性担体、分子篩用担体及び吸着性担体から選ばれる少なくとも一種を使用することが好ましい。また、ポリフェノール含有素材中には、疎水性を示すとともに分配係数の差異が大きい物質が多いことから、逆相担体及び分配性担体を用いることがより好ましい。
【００３６】
分離用溶媒としてエタノール等の有機溶媒を使用する場合には、有機溶媒に対して耐性を有する分離用担体を用いることが好ましい。このような分離用担体としては、吸着性担体であるダイアイオン、イオン交換担体であるＸＡＤ−２及びＸＡＤ−４、分子篩用担体であるセファデックスＬＨ−２０、分配用担体であるシリカゲル（メルク社製）、イオン交換担体であるＩＲＡ−４１０（ロームアンドハース社製）、逆相担体であるＤＭ１０２０Ｔ（富士シリシア化学（株）製）等が挙げられる。セファデックスＬＨ−２０を用いる場合、溶媒の留去が行い易い点から、分離用溶媒としてはクロロホルム、メタノール、酢酸又はこれらの混合液が好ましい。また、ダイアイオンを用いる場合、吸着性を変化させることができることから、分離用溶媒としては低級アルコール、又は水と低級アルコールとの混合液が好ましい。
【００３７】
分離の温度（分離用担体が充填されたカラムの温度）は、好ましくは４〜３０℃、より好ましくは１０〜２５℃である。この温度が４℃未満であると、カラムの操作性が悪化するおそれがある。一方、３０℃を超えると、一般式（１）で示される化合物の安定性が損なわれるおそれがある。
【００３８】
また、分離工程では、収率を向上させる点から、カラムによる分離操作を複数回繰り返すことが好ましい。また、この分離操作は、同一又は異なる分離用担体を用いてもよく、同一又は異なる分離用溶媒を用いてもよい。
【００３９】
分取工程では、分離された溶液に紫外線ランプ等の紫外線発光手段から発光される紫外部領域の励起光を照射し、その励起光に対する一般式（１）で示される化合物特有の蛍光を指標として分取する工程である。紫外線発光手段の光源としては、水銀ランプ、キセノンランプ、ブラックライト、発光ダイオード等を利用することができる。紫外部領域の励起光に対して、例えば、ジハイドロケンフェライドは緑黄色の蛍光を発し、イソサクラネチンは橙黄色の蛍光を発するため、これらの蛍光を指標として分取する。
【００４０】
分離工程及び分取工程は、それらの工程を簡便にすることができることから、低速クロマトグラムシステム、精製用クロマトグラムシステム、膜分離クロマトグラムシステム等のシステム化された装置を用いることが好ましい。また、製剤化を容易にするために、得られた一般式（１）で示される化合物は乾燥されることが好ましい。この乾燥には、減圧蒸留装置、真空乾燥機等を用いることができる。この乾燥温度は、好ましくは２０〜６０℃、より好ましくは２５〜５０℃、さらに好ましくは３０〜４０℃である。この温度が２０℃未満であると、乾燥時間が長くなるおそれがある。一方、６０℃を超えると、一般式（１）で示される化合物の安定性を維持することができないおそれがある。
【００４１】
血圧降下剤は、得られた一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として、常法に従って製剤することにより得ることができる。さて、この血圧降下剤が経口剤又は注射剤として投与されると、一般式（１）で示される化合物がアンジオテンシン変換酵素に結合することにより、アンジオテンシン変換酵素の作用を阻害し、アンジオテンシンＩＩの生成が抑制される。従って、アンジオテンシンＩＩによる血圧上昇を抑制することができる。
【００４２】
以上詳述した第１の実施形態によれば、次のような効果が発揮される。
・  第１の実施形態の血圧降下剤は、一般式（１）で示される化合物を有効成分として含有している。この場合、優れた血圧降下作用を発揮させることができ、高血圧症の発症を予防することができるとともに高血圧症の進展を抑制することができる。
【００４３】
・  第１の実施形態の血圧降下剤の製造方法によれば、ポリフェノール含有素材からポリフェノールを抽出溶媒によって抽出する抽出工程と、ポリフェノールの成分を分離する分離工程と、紫外部領域の励起光に対する蛍光を指標として分取する分取工程とを備えている。この製造方法によると、優れた血圧降下作用を発揮させることができる血圧降下剤を提供することができる。また、有効成分である一般式（１）で示される化合物を収率よく得ることができるため、血圧降下剤を収率よく得ることができる。さらに、紫外部領域の励起光に対する蛍光を指標として分取することにより、ポリフェノール含有素材から一般式（１）で示される化合物を容易に得ることができ、血圧降下剤を容易に製造することができる。
【００４４】
・  第１の実施形態によれば、ポリフェノール含有素材を主原料として優れた血圧降下作用を発揮させることができる血圧降下剤を得ることができる。
（第２の実施形態）
以下、本発明を具体化した第２の実施形態のプロポリス組成物について、第１の実施形態の血圧降下剤と異なる点を中心に説明する。
【００４５】
本実施形態のプロポリス組成物は、プロポリスから抽出されたプロポリス抽出物を含有するものである。このプロポリス組成物には、プロポリス抽出物に加えて、第１の実施形態における一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種が配合されている。プロポリス抽出物及び一般式（１）で示される化合物は、第１の実施形態に記載のプロポリス抽出物及び一般式（１）で示される化合物と同じものが使用される。このプロポリス組成物は、健康食品、健康食品の原料、医薬品及び医薬部外品の原料等として利用される。
【００４６】
一般式（１）で示される化合物は、プロポリス組成物に血圧降下作用を付与するために配合される。プロポリス組成物に対する一般式（１）で示される化合物の配合量は、好ましくは０．０１〜２質量％、より好ましくは０．０３〜０．１２質量％、さらに好ましくは０．０５〜０．０７質量％である。この配合量が０．０１質量％未満の場合、血圧降下作用が十分に発揮されないおそれがある。一方、２質量％を超えると、一般式（１）で示される化合物の保存安定性が低下するおそれがある。
【００４７】
プロポリス抽出物は、その抗酸化作用によって一般式（１）で示される化合物の保存安定性を向上させることができる。プロポリス組成物中におけるプロポリス抽出物の含有量は、好ましくは５０〜９９．９質量％、より好ましくは７０〜９９．７質量％、さらに好ましくは８０〜９９．３質量％である。この含有量が５０質量％未満であると、このプロポリス組成物を健康食品、その原料等として利用する際、取扱い量が増大し、取扱い性が悪化するおそれがある。
【００４８】
プロポリス抽出物に対する一般式（１）で示される化合物の配合量は、プロポリス抽出物１００質量部に対し、好ましくは０．０１〜４質量部、より好ましくは０．１〜０．２４質量部、さらに好ましくは１〜０．１４質量部である。この配合量が０．０１質量部未満であると、血圧降下作用が十分に発揮されないおそれがある。一方、４質量部を超えると、プロポリス抽出物による安定化作用が十分に得られず、一般式（１）で示される化合物の安定性が保持されないおそれがある。
【００４９】
このプロポリス組成物には、その他の成分として第１の実施形態に記載のその他の成分を配合することが可能である。
このプロポリス組成物は、プロポリス抽出物、一般式（１）で示される化合物等を攪拌し、混和することによって製造することができる。攪拌温度及び攪拌時間は、好ましくは１〜３０℃、０．１〜２４時間、より好ましくは同温度で１〜６時間である。得られた混和物には、必要に応じて濃縮・乾燥操作を施してもよい。このプロポリス組成物は、液体状又は固体状とすることが可能である。
【００５０】
さて、このプロポリス組成物、それから得られる食品製剤等を摂取することにより、プロポリス抽出物の抗炎症・鎮痛作用を得ることができる。さらに、一般式（１）で示される化合物がアンジオテンシン変換酵素に結合することにより、アンジオテンシン変換酵素の作用を阻害し、アンジオテンシンＩＩによる血圧上昇を抑制することができる。
【００５１】
以上詳述した第２の実施形態によれば、次のような効果が発揮される。
・  第２の実施形態のプロポリス組成物は、プロポリス抽出物に加えて、一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種が配合されている。このように構成した場合、プロポリス抽出物が有する抗炎症・鎮痛作用等の多くの作用に加えて、一般式（１）で示される化合物の配合によって、優れた血圧降下作用を発揮させることができる。
【００５２】
・  第２の実施形態のプロポリス組成物によれば、プロポリス抽出物の抗酸化作用によって、一般式（１）で示される化合物の保存安定性を向上させることができる。従って、製造後から健康食品等として使用されるまで、一般式（１）で示される化合物の血圧降下作用を十分に維持することができ、より優れた血圧降下作用を発揮させることができる。
【００５３】
・  ポリフェノール含有素材としてプロポリスを使用した場合、プロポリス抽出物及び一般式（１）で示される化合物の両方を同じ原料から得ることができる。従って、品質管理が容易であり、高品質のプロポリス組成物を得ることができる。
（第３の実施形態）
以下、本発明を具体化した第３の実施形態の食品製剤について、第１の実施形態の血圧降下剤と異なる点を中心に説明する。
【００５４】
本実施形態の食品製剤は、第１の実施形態に記載の一般式（１）で示される化合物から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有するものである。食品製剤中における一般式（１）で示される化合物の含有量は、好ましくは０．１〜３０質量％、より好ましくは０．３〜２０質量％、さらに好ましくは０．５〜１５質量％である。この含有量が０．１質量％未満であると、血圧降下作用が十分に発揮されないおそれがある。一方、３０質量％を超えて配合すると、食品製剤としての形態を維持することができないおそれがある。
【００５５】
この食品製剤には、一般式（１）で示される化合物の安定性を向上させることができることから、第１の実施形態に記載のプロポリス抽出物を含有させることが好ましい。
【００５６】
この食品製剤には、その他の成分として、基材、賦形剤、添加剤、副素材、増量剤等を適宜添加することができる。この食品製剤の形態は粉末状、錠剤状、液状（ドリンク剤等）、カプセル状等が挙げられ、さらに具体的には、飴、せんべい、クッキー、各種飲料等の形態を採用することができる。
【００５７】
この食品製剤は、１日数回に分けて経口摂取される。一日の摂取量は、好ましくは０．１〜１０ｇ、より好ましくは０．３〜５ｇ、さらに好ましくは０．５〜４ｇである。この摂取量が０．１ｇ未満であると、有効成分の必要量を摂取しにくくなり、十分な血圧降下作用が期待できなくなるおそれがある。一方、１０ｇを超えると、取扱い性が悪化し、コストが高くなるおそれがある。
【００５８】
第３の実施形態の食品製剤によれば、一般式（１）で示される化合物が有効成分として含有されることによって、優れた血圧降下作用を発揮させることができる。
【００５９】
【実施例】
次に、製造例、実施例及び比較例を挙げて前記実施形態をさらに具体的に説明する。
（製造例１Ａ、抽出工程及びプロポリス抽出物の製造）
ポリフェノール含有素材としてのブラジル産プロポリス原塊３００ｇを粉砕機（（株）石崎電機製作所製、こなどん）で粉砕することにより、プロポリス粉砕物を得た。このプロポリス粉砕物に、抽出用溶媒として１００容量％のエタノールを１．５リットル加え、２０℃で２４時間攪拌することにより、ポリフェノールを抽出した。次に、プロポリス粉砕物を含有する抽出液を濾紙（アドバンテック東洋（株）製、Ｎｏ．２）で濾過し、プロポリス粉砕物残渣を除去することにより、ポリフェノール抽出物としてのポリフェノール抽出液１．２２ｋｇ（固形分８．３質量％）を得た。なお、このポリフェノール抽出液は、プロポリス粉砕物を原料としているため、プロポリス抽出物であるプロポリスのエタノール抽出液としても使用することができる。
（製造例１Ｂ、分離工程及び分取工程）
製造例１Ａで得られたポリフェノール抽出液をカラム（セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０を充填）に供し、分離用溶媒として１００容量％のエタノールを用いて分離した。さらに、この分離用溶媒を自然落下させるとともに、紫外線照射装置を用いて紫外部領域の励起光に対して蛍光を発する部分を分取した。カラム容積に対して１０倍量の分離用溶媒で分離された画分を得た。この画分を減圧濃縮装置に供し、３９℃で濃縮した。
【００６０】
この濃縮液をさらにシリカゲルカラムに供し、分離を行った。分離用溶媒には、クロロホルムとメタノールとの混合溶液（容量比９５：５）を用い、分離の流速は１．０ｍＬ／分とした。紫外線照射装置を用いて、紫外部領域の励起光に対して蛍光を発する部分を分取した。分取された溶液を減圧濃縮装置に供し、３９℃で濃縮した後、真空乾燥機を用いて４０℃で乾燥させることにより、一般式（１）で示される化合物の混合物を得た。
（製造例１Ｃ、分取工程）
製造例１Ｂで得られた混合物を分離用溶媒に溶解し、上記のシリカゲルカラムによる分離操作を３回繰り返すことにより、一般式（１）で示される化合物をさらに分取した。これにより、イソサクラネチン（抽出率０．５質量％）、ジハイドロケンフェライド（抽出率０．８質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．１質量％）を得た。なお、抽出率は原料であるポリフェノール含有素材に対する割合である。
（製造例２Ａ、抽出工程）
製造例１Ａと同様にポリフェノール抽出液を得た。
（製造例２Ｂ、分離工程及び分取工程）
製造例２Ａで得られたポリフェノール抽出液をカラム（ダイアイオン（登録商標）を充填）に供し、分離用溶媒として１００容量％のエタノールを用いて分離した。さらに、この分離用溶媒を自然落下させるとともに、紫外線照射装置を用いて紫外部領域の励起光に対して蛍光を発する部分を分取した。カラム容積に対して１５倍量の分離用溶媒で分離された画分を得た。この画分を減圧濃縮装置に供し、３９℃で濃縮した。
【００６１】
この濃縮液をさらにシリカゲルカラムに供し、分離を行った。分離用溶媒には、クロロホルムとメタノールとの混合溶液（容量比６５：３５及び９５：５）を用い、分離の流速は１．０ｍＬ／分とした。紫外線照射装置を用いて、紫外部領域の励起光に対して蛍光を発する部分を分取した。分取された溶液を減圧濃縮装置に供し、３９℃で濃縮した後、真空乾燥機を用いて４０℃で乾燥させることにより、一般式（１）で示される化合物の混合物を得た。
（製造例２Ｃ、分取工程）
製造例２Ｂで得られた混合物を分離用溶媒に溶解し、上記のシリカゲルカラムによる分離操作を３回繰り返すことにより、一般式（１）で示される化合物をさらに分取した。これにより、イソサクラネチン（抽出率０．７質量％）、ジハイドロケンフェライド（抽出率０．５質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）及び３，５，６，７−テトラヒドロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．７質量％）を得た。
（製造例３Ａ、ポリフェノール抽出物の製造）
ポリフェノール含有素材としての赤ぶどう抽出物１００ｇを粉砕機で粉砕した後、抽出用溶媒として１００容量％のエタノールを１リットル加え、２０℃で２４時間攪拌することにより、ポリフェノールを抽出した。次に、赤ぶどう抽出物の粉砕物を含む抽出液を濾紙（アドバンテック東洋（株）製、Ｎｏ．２）で濾過し、赤ぶどう抽出物の粉砕物を除去することにより、ポリフェノール抽出液０．７８ｋｇ（固形分６．７質量％）を得た。
（製造例３Ｂ、分離工程及び分取工程）
製造例３Ａで得られたポリフェノール抽出液を製造例１Ｂと同様にカラム（セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０を充填）操作を行い、カラム容積に対して１１倍量の分離用溶媒で分離された画分を得た。この画分を減圧濃縮装置に供し、３７℃で濃縮した。
【００６２】
この濃縮液を製造例１Ｂと同様にシリカゲルカラムによる分離・分取操作を行った。分取された溶液を減圧濃縮装置に供し、３７℃で濃縮した後、真空乾燥機を用いて４０℃で乾燥させることにより、一般式（１）で示される化合物の混合物を得た。
（製造例３Ｃ、分取工程）
製造例３Ｂで得られた混合物を製造例１Ｃと同様にシリカゲルカラムによる分離操作を３回繰り返し、一般式（１）で示される化合物をさらに分取した。これにより、イソサクラネチン（抽出率０．７質量％）、ジハイドロケンフェライド（抽出率０．４質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．２質量％）を得た。
（製造例４Ａ、ポリフェノール抽出物の製造）
ポリフェノール含有素材としての大麦若葉１００ｇを粉砕機で粉砕した後、抽出用溶媒として１００容量％のエタノールを１リットル加え、２０℃で２４時間攪拌することにより、ポリフェノールを抽出した。次に、大麦若葉の粉砕物を含む抽出液を濾紙（アドバンテック東洋（株）製、Ｎｏ．２）で濾過し、大麦若葉の粉砕物を除去することにより、ポリフェノール抽出液０．８１ｋｇ（固形分６．２質量％）を得た。
（製造例４Ｂ、分離工程及び分取工程）
製造例４Ａで得られたポリフェノール抽出液を製造例１Ｂと同様にカラム（セファデックス（登録商標）ＬＨ−２０を充填）操作を行い、カラム容積に対して１０倍量の分離用溶媒で分離された画分を得た。この画分を減圧濃縮装置に供し、３９℃で濃縮した。
【００６３】
この濃縮液を製造例１−２と同様にシリカゲルカラムによる分離・分取操作を行った。分取された溶液を減圧濃縮装置に供し、３９℃で濃縮した後、真空乾燥機を用いて４０℃で乾燥させることにより、一般式（１）で示される化合物の混合物を得た。
（製造例４Ｃ、分取工程）
製造例４Ｂで得られた混合物を製造例１Ａと同様にシリカゲルカラムによる分離操作を３回繰り返し、一般式（１）で示される化合物をさらに分取した。これにより、イソサクラネチン（抽出率０．９質量％）、ジハイドロケンフェライド（抽出率０．６質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボン（抽出率０．３質量％）、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．３質量％）及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン（抽出率０．１質量％）を得た。
＜化合物の同定＞
製造例１Ｃ、製造例３Ｃ及び製造例４Ｃで得られた各物質を高速液体クロマトグラフ装置（カラムとしてカプセルパック（登録商標）ＡＧ１２０、（株）資生堂製を装着）によって分析した。まず、固形分相当量で０．１質量％の試料を高速液体クロマトグラフ装置に供し、分析用溶媒として２０〜１００容量％のアセトニトリル水溶液を用いてグラジエント溶出させた。このときの２８０ｎｍの吸光度をモニターした。この分析の結果、それぞれの物質は単一ピークを呈した。
【００６４】
また、各物質をそれぞれ核磁気共鳴測定装置（ＮＭＲ、バリアン社製、３００ＭＨｚ）によって、同定した。その結果、下記一般式（２）に示すイソサクラネチン及び下記一般式（３）で示すジハイドロケンフェライドが同定された。
【００６５】
【化８】
2005001998.tif 000006
【００６６】
【化９】
2005001998.tif 000007
なお、イソサクラネチンのケミカルシフト値は、δ２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０Ｈｚ，Ｈａ−３）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．０Ｈｚ，Ｈｂ−３）、３．７７（３Ｈ，ｓ，Ｏ−Ｍｅ）、５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−８，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−６）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−３’５  ’）及び７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，Ｈ−３’，５’）であった。
【００６７】
また、ジハイドロケンフェライドのケミカルシフト値は、δ３．７８（３Ｈ，ｓ，６−ＯＭｅ）、４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−３）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−６），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｈ−８）及び６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−３’，５’）７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−２’，６’）であった。
【００６８】
同様に、下記一般式（４）に示す５，７−ジヒドロキシ−３，４’−メトキシ−フラボン、下記一般式（５）に示す５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン及び下記一般式（６）に示す５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボンが同定された。なお、カフェオイロキシ基及びｐ−クマロキシ基はいずれもトランス体であった。
【００６９】
【化１０】
2005001998.tif 000008
【００７０】
【化１１】
2005001998.tif 000009
【００７１】
【化１２】
2005001998.tif 000010
（実施例１〜５）
製造例１Ｃで得られたイソサクラネチン、ジハイドロケンフェライド、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボン、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボンを順に、実施例１〜５の血圧降下剤とした。
（実施例６）
製造例１Ｃで得られたイソサクラネチン及びジハイドロケンフェライドを併用して、投与するものを実施例６の血圧降下剤とした。
（実施例７）
製造例１Ｂで得られた一般式（１）で示される化合物の混合物を実施例７の血圧降下剤とした。なお、この混合物の組成は、イソサクラネチン３５質量％、ジハイドロケンフェライド３２質量％、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボン１１質量％、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン９質量％及び５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン１３質量％である。
【００７２】
（実施例８）
製造例２Ｂで得られた一般式（１）で示される化合物の混合物を実施例８の血圧降下剤とした。なお、この混合物の組成は、イソサクラネチン４１質量％、ジハイドロケンフェライド２７質量％、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボン１４質量％、５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン１３質量％及び３，５，６，７−テトラヒドロキシ−４’−メトキシ−フラボン５質量％である。
（実施例９）
製造例１Ａで得られたプロポリスのエタノール抽出液１５０．３ｍｇに、製造例１Ｃで得られたイソサクラネチン０．５２ｍｇを添加した。次いで、２５℃で３時間、攪拌機を用いて混和することにより、プロポリス組成物１５１ｍｇを得た。
（実施例１０）
製造例１Ａで得られたプロポリスのエタノール抽出液１５０．３ｍｇに、製造例１Ｃで得られたジハイドロケンフェライド０．７ｍｇを添加した。次いで、２５℃で３時間、攪拌機を用いて混和することにより、プロポリス組成物１５１ｍｇを得た。
（実施例１１）
製造例１Ａで得られたプロポリスのエタノール抽出液３００．５ｍｇに、製造例１Ｃで得られた５，７−ジヒドロキシ−３，４’−ジメトキシ−フラボン１．５ｍｇを添加した。次いで、２５℃で３時間、攪拌機を用いて混和し、プロポリス組成物３０２ｍｇを得た。
【００７３】
（実施例１２）
製造例１Ａで得られたプロポリスのエタノール抽出液６２０ｍｇに、製造例１Ｃで得られた５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン２ｍｇを添加した。次いで、２５℃で３時間、攪拌機を用いて混和し、プロポリス組成物６２２ｍｇを得た。
（実施例１３）
製造例１Ａで得られたプロポリスのエタノール抽出液１４４５ｍｇに、製造例２Ｃで得られた５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボン５ｍｇを添加した。次いで、２５℃で３時間、攪拌機を用いて混和し、プロポリス組成物１４５０ｍｇを得た。
（実施例１４）
製造例１Ａで得られたプロポリスのエタノール抽出液４９０ｍｇに、製造例１Ｂで得られた一般式（１）で示される化合物の混合物１０ｍｇを添加した。次いで、２５℃で３時間、攪拌機を用いて混和し、プロポリス組成物５００ｍｇを得た。
＜血圧降下剤及びプロポリス組成物の血圧降下作用に関する実験＞
星野実験動物（株）より購入した自然発症高血圧ラット（ＳＨＲラット、１４〜２０週齢）を１週間の予備飼育後、異常の認められない動物を実験に供した。このＳＨＲラットは、ヒトにおける本態性高血圧症のモデルであり、医薬品開発及び食品開発にあたり、高血圧症の実験モデルとして汎用され、その実験成績は豊富である。１検体当たり、３匹のＳＨＲラットを用い、検体の投与量は１０ｍｇ／ｋｇ／日とした。溶媒対照として、蒸留水を用いるとともに、陽性対照物質としてＶＹペプチド（シグマ社製、イワシペプチド由来）を用いた。このＶＹペプチドは、ＡＣＥ阻害作用を有し、特定保健用食品として利用されているものである。投与は、経口用胃ゾンデを用いて経口に午前と午後に分けて２８日間投与した。投与２８日目の収縮期血圧について、血圧測定装置（ソフトロン社製、ＢＰ−８０）を用い、非観血的に測定した。３匹の測定結果から平均値と標準偏差を算出した。また、溶媒対照に対する有意差検定をｔ検定により実施し、危険率５％未満を有意差ありと判定した。実施例１〜８の血圧降下剤及び実施例９〜１４のプロポリス組成物における血圧降下作用の実験結果を表１に示す。表中の＊印は、有意差ありと判定したものである。
【００７４】
【表１】
2005001998.tif 000011
表１の結果から明らかなように、実施例１〜８の血圧降下剤及び実施例９〜１４のプロポリス組成物では、いずれも収縮期血圧の降下が確認された。また、実施例１及び実施例６〜１４では、陽性対照のＶＹペプチドよりも血圧降下作用に優れることがわかる。実施例１、実施例２及び実施例６の結果から、イソサクラネチン及びジハイドロケンフェライトから選ばれる少なくとも一種を用いると、より優れた血圧降下作用が発揮されることがわかる。
＜安定性の試験＞
実施例１の血圧降下剤を蒸留水及びエタノールに溶解した溶液を４０℃で３日間保存した。一方、実施例９及び実施例１４のプロポリス組成物をエタノールに溶解した溶液を４０℃で３日間保存した。溶解から１日後、２日後及び３日後の各溶液について、それらの安定性を高速液体クロマトグラフ装置（カラムとしてカプセルパック（登録商標）ＡＧ１２０、（株）資生堂製を装着）によって分析した。まず、０．１質量％固形分相当量の各溶液を高速液体クロマトグラフ装置に供し、分析用溶媒として２０〜１００容量％のアセトニトリル水溶液を用いてグラジエント溶出させた。このときの２８０ｎｍの吸光度をモニターすることにより、保存後に残留するイソサクラネチンを測定した。蒸留水又はエタノールに溶解した際のイソサクラネチンの含有量を１００％として、保存後に残留するイソサクラネチンの含有率（％）を算出した。なお、プロポリス組成物の場合、プロポリス抽出物中に含まれるイソサクラネチンの含有量を予め測定し、その値を差し引くことにより、プロポリス組成物に配合されたイソサクラネチンの安定性のみを評価した。実施例１の血圧降下剤、並びに実施例９及び実施例１４のプロポリス組成物について、イソサクラネチンの安定性を評価した結果を表２に示す。
【００７５】
【表２】
2005001998.tif 000012
同様に、実施例２の血圧降下剤、並びに実施例１０及び実施例１４のプロポリス組成物について、ジハイドロケンフェライドの安定性を評価した結果を表３に示す。
【００７６】
【表３】
2005001998.tif 000013
同様に、実施例３の血圧降下剤、並びに実施例１１及び実施例１４のプロポリス組成物について、５，７−ジヒドロキシ−３，４’−メトキシ−フラボンの安定性を評価した結果を表４に示す。
【００７７】
【表４】
2005001998.tif 000014
同様に、実施例４の血圧降下剤、並びに実施例１２及び実施例１４のプロポリス組成物について、５，７−ジヒドロキシ−３−カフェオイロキシ−４’−メトキシ−フラボンの安定性を評価した結果を表５に示す。
【００７８】
【表５】
2005001998.tif 000015
同様に、実施例５の血圧降下剤、並びに実施例１３及び実施例１４のプロポリス組成物について、５，７−ジヒドロキシ−３−ｐ−クマロキシ−４’−メトキシ−フラボンの安定性を評価した結果を表６に示す。
【００７９】
【表６】
2005001998.tif 000016
表２〜表６の結果から明らかなように、実施例１〜５では、一般式（１）で示される化合物について、保存後の含有率が３日後には４５％以下となった。これに対して、実施例９〜１４では、一般式（１）で示される化合物について、保存後の含有率が３日後でも、９４％以上の高い値を示した。従って、一般式（１）で示される化合物は、プロポリス抽出物によって高い安定性が付与されることがわかり、一般式（１）で示される化合物による血圧降下作用を十分に発揮させることができることがわかる。
（実施例１５）
製造例１Ｃで得られたイソサクラネチン０．２ｇ、異性化糖３ｇ、食用セルロース１．８ｇ、アスコルビン酸０．０１ｇ及び食用香料０．１ｇを混合し、常法に従って粉末化することにより、顆粒状の食品製剤を得た。
＜食品製剤の血圧降下作用に関する試験＞
血圧が高めの方（収縮期血圧１４０〜１５０ｍｍＨｇ）６例を対象に、実施例１５の食品製剤３ｇを１日１回、７日間摂取後の血圧を測定した。その結果、６例中５例の方が正常血圧領域（収縮期血圧１２０ｍｍＨｇ以下）の血圧を示し、血圧の高めの人に適する食品製剤であることがわかった。なお、食品製剤の摂取期間及び摂取後１週間までの間、何らかの異常を感じる自覚症状はなく、その間の臨床検査値にも異常は認められなかった。
【００８０】
なお、前記実施形態を次のように変更して構成することもできる。
・  前記第１の実施形態では、一般式（１）で示される化合物はポリフェノール含有素材から採取している。この他に、一般式（１）で示される化合物は、化学的に合成することにより、製造してもよい。
【００８１】
・  前記第１の実施形態における血圧降下剤にカルシウムキレート剤を添加してもよい。この場合、血圧降下剤に不純物として含有するカルシウムを捕捉することにより、カルシウムを起因とする血圧上昇を抑制することができ、血圧降下作用をさらに向上させることができる。
【００８２】
・  前記第１の実施形態におけるポリフェノール含有素材を糖分解酵素によって前処理を施してもよい。この前処理を行うことにより、一般式（１）で示される化合物の抽出量が増大し、その化合物の収率を向上させることができる。
【００８３】
次に、上記実施形態及び別例から把握できる技術的思想について以下に記載する。
（１）  前記一般式（１）で示される化合物におけるＸが水素又は炭素数１〜３のアルコキシル基である請求項１に記載の血圧降下剤。このように構成した場合、より優れた血圧降下作用を発揮させることができる。
【００８４】
（２）  前記一般式（１）で示される化合物が、イソサクラネチン及びジハイドロケンフェライドから選ばれる少なくとも一種である請求項１に記載の血圧降下剤。このように構成した場合、より優れた血圧降下作用を発揮させることができる。
【００８５】
（３）  前記ポリフェノール含有素材はプロポリス、赤ぶどう抽出物及び大麦若葉から選ばれる少なくとも一種である請求項２に記載の血圧降下剤の製造方法。この製造方法の場合、血圧降下剤を収率よく製造することができる。
【００８６】
（４）  前記ポリフェノール含有素材は糖分解酵素で前処理されたものである請求項２又は上記（３）に記載の血圧降下剤の製造方法。
（５）  上記一般式（１）で示される化合物を有効成分として含有し、動脈硬化抑制作用を有する医薬品製剤。この場合、動脈硬化抑制作用を有する医薬品製剤を提供することができる。
【００８７】
【発明の効果】
この発明は、以上のように構成されているため、次のような効果を奏する。
請求項１に記載の血圧降下剤、請求項３に記載のプロポリス組成物及び請求項４に記載の食品製剤によれば、優れた血圧降下作用を発揮させることができる。
【００８８】
請求項２に記載の血圧降下剤の製造方法によれば、優れた血圧降下作用を発揮させることができる血圧降下剤を提供することができる。