(57)【要約】【課題】              一酸化窒素遊離促進剤を提供する。【解決手段】          塩化カルプロニウムまたはその水和物が、一酸化窒素遊離促進作用、より具体的には血管内皮細胞からの一酸化窒素遊離促進作用を有することを新たに見出した。したがって、塩化カルプロニウムまたはその水和物は、一酸化窒素遊離促進剤、血管内皮細胞から一酸化窒素の遊離を促進することで予防および／または治療可能な疾病の医薬として有用である。（１）塩化カルプロニウムまたはその水和物を有効成分とする一酸化窒素遊離促進剤。（２）塩化カルプロニウムまたはその水和物を有効成分とする血管内皮細胞からの一酸化窒素遊離促進剤。【選択図】          なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化カルプロニウムまたはその水和物を有効成分とする一酸化窒素遊離促進剤。
【請求項２】
塩化カルプロニウムまたはその水和物を有効成分とする血管内皮細胞からの一酸化窒素遊離促進剤。
【請求項３】
剤形が外用剤である請求項１または２に記載の一酸化窒素遊離促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一酸化窒素遊離促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩化カルプロニウムは、血管拡張作用を有する化合物として知られ、発毛促進剤として知られている（特許文献１参照）。しかしながら、塩化カルプロニウムが一酸化窒素遊離促進作用を有することは知られていない。
【０００３】
【特許文献１】特公昭４２−５６８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、一酸化窒素遊離促進剤および一酸化窒素の遊離を促進することで予防および／または治療可能な疾病の医薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意研究を行った結果、塩化カルプロニウムまたはその水和物が、一酸化窒素遊離促進作用を有することを新たに見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１）塩化カルプロニウムまたはその水和物を有効成分とする一酸化窒素遊離促進剤。
（２）塩化カルプロニウムまたはその水和物を有効成分とする血管内皮細胞からの一酸化窒素遊離促進剤。
（３）剤形が外用剤である上記（１）または（２）記載の一酸化窒素遊離促進剤。
さらには、一酸化窒素の遊離を促進することで予防および／または治療可能な疾病の予防および／または治療薬に関するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明にかかる塩化カルプロニウムまたはその水和物は、血管内皮細胞からの一酸化窒素遊離促進作用を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明にかかる塩化カルプロニウムまたは水和物は、公知の化合物であり、市販されているものを用いることができ、また公知の方法に基づき製造することもできる。本発明においては、塩化カルプロニウム水和物が好ましい。
【０００９】
本発明の一酸化窒素遊離促進剤には、公知の薬効成分を、さらに加えてもよい。その成分としては、例えば、パントテニールエチルエーテル、竹節人参またはその抽出物（竹節人参エキス、竹節人参チンキなど）、何首烏またはその抽出物（何首烏エキス、何首烏チンキなど）、メントール（ｌ−メントール）、ヒノキチオール等を挙げることができる。
【００１０】
本発明の一酸化窒素遊離促進剤は、経口的または非経口的に投与（服用）すればよい。経口的に投与する製剤（経口投与製剤）としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。また、非経口的に投与する製剤（非経口投与製剤）としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤等の剤形を挙げることができる。本発明においては、非経口的に投与することが好ましく、非経口投与製剤としては、液剤、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の外用剤の剤形が好ましい。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。
【００１１】
本発明にかかる塩化カルプロニウムまたはその水和物を投与するに際し、製剤中の配合量は、適宜、使用目的、性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等を考慮して検討すればよいが、塩化カルプロニウムとして、０．１〜１０重量％が好ましく、０．５〜５重量％がより好ましく、１〜２重量％がさらに好ましい。
【００１２】
以下に、実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。
【実施例】
【００１３】
１．一酸化窒素遊離促進効果
１．１．  試験方法
１．１．１  大動脈標本の作製
８〜９週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを頭部強打により失神させ放血致死させた後、胸部大動脈を摘出した。摘出した胸部大動脈から周囲の脂肪および結合織を除去後、幅２〜４ｍｍ、長さ８〜１３ｍｍのらせん状標本を作製した。
あらかじめ酒石酸水素Ｌ−（−）−ノルエピネフリン溶液（ＮＥ溶液、濃度：１０−７Ｍ）で収縮させた標本に、塩化カルバミルコリン溶液（濃度：１０−６Ｍ）を適用し、８０％以上の弛緩を示した標本を内皮細胞が保存された標本（内皮保存標本）とした。また、別途、血管内皮を剥離させた標本（内皮剥離標本）を作製した。得られた標本は、容量１０ｍｌのオルガンバス内に０．５ｇの負荷をかけて懸垂し、安定化するまで約１時間放置した。
【００１４】
１．１．２  血管弛緩作用の検討
あらかじめＮＥ溶液（濃度：１０−７Ｍ）で収縮させた内皮保存標本（ｎ＝８）と内皮剥離標本（ｎ＝５）に、塩化カルプロニウム溶液を最終濃度が１、３、１０、３０、１００μｇ／ｍｌとなるようにオルガンバス中に累積的に添加して、血管弛緩作用について調べた。結果を表１に示した。
【００１５】
表１
2005281200.tif 000002
【００１６】
表１から明らかなように、塩化カルプロニウムは、内皮保存標本においては、血管弛緩作用を示したものの、内皮剥離標本においては、血管弛緩作用を示さなかった。
【００１７】
１．１．３  血管弛緩作用機序の検討
ＮＯ合成阻害薬として知られるＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩溶液（Ｌ−ＮＡＭＥ、濃度：１０−６Ｍ）で１０分間前処置した内皮保存標本（ｎ＝５）にＮＥ溶液（濃度：１０−７Ｍ）を添加して血管を収縮させ、その後、塩化カルプロニウム溶液を最終濃度が１、３、１０、３０、１００μｇ／ｍｌとなるように累積添加して、Ｌ−ＮＡＭＥ前処置により塩化カルプロニウムの血管弛緩作用が抑制されるか否かを調べた。結果を表２に示した。
【００１８】
表２
2005281200.tif 000003
【００１９】
表２から明らかなように、Ｌ−ＮＡＭＥで前処置した内皮保存標本における塩化カルプロニウムの弛緩反応は完全に抑制された。
【００２０】
１．３  結果
塩化カルプロニウムによる血管の弛緩反応がＬ−ＮＡＭＥにより抑制されたことから、塩化カルプロニウムが、血管内皮細胞から一酸化窒素の遊離を促進することで血管を弛緩させることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明にかかる塩化カルプロニウムまたはその水和物は、実施例から明らかなように、一酸化窒素遊離促進剤、血管内皮細胞から一酸化窒素の遊離を促進することで予防および／または治療可能な疾病の医薬として有用である。