(57)【要約】      （修正有）【課題】測定信号に含まれるノイズ信号を除去し精度を向上し得るフィルタリング手段を備えた検体成分濃度の連続的監視方法及び連続監視機器を提供する。【解決手段】監視対象である濃度と相関関係を示す測定変動量がとる値を、時間系列に並んだ複数の時点において測定して測定信号（ｚt）とし、同濃度の一定期間中の変動を代表する有用シグナル（ｙt）を時間領域のフィルタリング・アルゴリズムを利用して、同有用シグナル（ｙt）に含まれる測定信号（ｚt）中のノイズに起因する誤差を低減する。このときフィルタリング・アルゴリズムには、実測定された測定値が有用シグナル（ｙt）の特定に寄与する程度が、重み係数（Ｖt）によって指定される。連続的な監視の期間中にあっては信号差パラメータ（σt）が実測定を実施する時点の近傍の期間中に獲得された測定値に関わる信号差に基づいて算定される。【選択図】図４
2005131370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトや動物の個体にある検体成分の濃度の連続的な監視を行うために、同濃度の変化を一定期間に渡って測定する方法において、
監視対象である濃度と相関関係を示す測定変動量がとる値を、時間系列に並んだ複数の時点において測定して測定信号（ｚt）とし、同測定信号（ｚt）に調整を加えることで、同濃度の一定期間中の変動を代表する有用シグナル（ｙt）を特定する方法であって、
前記有用シグナル（ｙt）を前記測定信号（ｚt）に基づき特定するに当たり、時間領域のフィルタリング・アルゴリズムを利用して、同有用シグナル（ｙt）に含まれる前記測定信号（ｚt）中のノイズに起因する誤差を低減し、かつ
前記フィルタリング・アルゴリズムには、実測定された測定値が前記有用シグナル（ｙt）の特定に寄与する程度が、重み係数（Ｖ）によって指定されるものであって、
前記連続的な監視の期間中にあっては信号差パラメータ（σt）が、前記実測定を実施する時点の近傍の期間中に獲得された測定値に関わる信号差に基づいて算定されること、ならびに
前記重み係数が、実測定の実施時点に相当して算定された前記信号差パラメータの関数で定義され、その結果として動的に最適化されるものであることを特徴とするヒトや動物の個体にある検体成分の濃度の連続的な監視のための方法。
【請求項２】
前記信号差パラメータの算定が拠りどころとする測定値が、当該信号差パラメータに相当する実測定の実施時点に先立つ３０分間以内の期間中に測定された値であること、より好ましくは同１５分間以内の期間中に測定された値であること、より一層好ましくは同５分間以内の期間中に測定された値であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記フィルタリング・アルゴリズムが、帰納的フィルタリング・アルゴリズムであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記フィルタリング・アルゴリズムが、カルマン・フィルタリング・アルゴリズムであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記フィルタリング・アルゴリズムが、線形カルマン・フィルタリング・アルゴリズムであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記フィルタリング・アルゴリズムが拠りどころとするシステム・モデルの変数の構成に、検証変数が含まれていることを特徴とする請求項１、２、３、４または５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記検証変数が、検体成分濃度の時間導関数、好ましくは時間に関する一次導関数であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
ヒトや動物の個体にある検体成分の濃度の連続的な監視を行うために、同濃度の変化を一定期間に渡って測定する機器であって、
監視対象である濃度と相関関係を示す測定変動量がとる値を、時間系列に並んだ複数の時点において測定して測定信号（ｚt）とする測定部（１２）と、同測定信号（ｚt）に調整を加えることで同濃度の一定期間中の変動を代表する有用シグナル（ｙt）を特定する分析部（３）とを含んで構成されると共に、
前記有用シグナル（ｙt）を前記測定信号（ｚt）に基づき特定するに当たり、時間領域のフィルタリング・アルゴリズムを利用して同有用シグナル（ｙt）に含まれる、前記測定信号（ｚt）中のノイズに起因する誤差を低減し、かつ
前記フィルタリング・アルゴリズムには、実測定された測定値が前記有用シグナル（ｙt）の特定に寄与する程度が、重み係数（Ｖ）によって指定されるものであって、
前記連続的な監視の期間中にあっては信号差パラメータ（σt）が、前記実測定を実施する時点の近傍の期間中に獲得された測定値に関わる信号差に基づいて算定されること、ならびに
前記重み係数が、実測定の実施時点に相当して算定された前記信号差パラメータの関数で定義され、その結果として動的に最適化されるものであることを特徴とするヒトや動物の個体にある検体成分の濃度の連続的な監視のための機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人または動物個体中の検体成分濃度に関し、時間の経過にしたがって生起する、同濃度の変化の連続的な監視の方法、ならびに同方法に基づき監視するための監視機器に関するものである。また本発明においては、「連続的な監視（ＣＭ）」なることばはこの意味において使用するものとする。
【背景技術】
【０００２】
連続的な監視の方法ならびにそのための機器については、たとえば：
文献（１）米国特許第５，５０７，２８８号明細書
に記載がある。同米国特許第５，５０７，２８８号明細書にあっては、その主たる目的は患者体内のグルコース濃度の連続的な監視であり、それが果たす役割の医学的重要性は非常に高いものである。患者体内のグルコース濃度の変化について、生体内で時系列的に連続的な監視を実施することで、深刻な長期間に渡る糖尿病の諸症状（たとえば網膜症による失明）を防止できることが、多くの研究によって結論付けられている。連続的な監視を行うことでそのタイミングを高い精度で特定し、必要な医薬（インシュリン）を投与できる様になり、その結果、血糖値レベルを健常者と同様の狭い振れ範囲内に常時維持することが可能になる。
【０００３】
本発明は、具体的にはグルコースの連続的な監視（ＣＭ）に関するものである。また本分野の詳細な知識は前記文献（１）ならびに同文献記載の参照文献によることができる。また文献（１）の内容はここに参照文献として提示することで、背景技術の記載の一部とするものである。
【０００４】
しかしながら、本発明は上記用途に止まるものでなく、生物体内の検体成分の時間変化に伴う変化（有用シグナル）を何らかの測定信号から算出できる限り、上記以外の様々な分野において利用できる。ここでいう測定信号とは、監視対象成分の濃度と相関関係を有する被測定変数の、時間軸に沿った複数時点において獲得される複数個の測定値で構成されるものである。また本測定信号はその獲得方法が生体に対し侵襲的であるか非侵襲的であるかに関わらない。
【０００５】
生体に対し侵襲的である測定に関しては、たとえば：
文献（２）米国特許第６，５８４，３３５号明細書
に記載がある。特許文献２の一ケースにあっては、細い光ファイバーを保持する中空針を皮膚に刺しこみ、同光ファイバーによって皮膚の内部に光が照射される。照射された光は組織内液体のうち、同光ファイバーを囲むような位置にある部分との相互作用によって変調される。本ケースにあっては、同変調をうけた光が同光ファイバーに導かれて測定用機器に返送され、返送された光を測定することで得えられる複数の測定値が測定信号を形成することになる。たとえば、同測定信号は時系列的に並んだ複数の時点で計測された光のスペクトル表現であってよい。
【０００６】
生体に対して侵襲的である測定法を用いる別の例である方法にあっては、電気化学的センサーが濃度の監視用に使われるものであり、同センサーが皮膚の内部に刺しこまれる。当該検体成分濃度と相関関係を有する電気的に測定が可能な変化量（その典型は電流である）が、測定対象変数として選択・採用される。
【０００７】
一方、非侵襲的方法については前記特許文献１にいくつかの例が記載されている。そのうちの一グループにあっては光を（皮膚を傷つけることなく）直接皮膚表面から同身体内部にも届く様に照射し、その結果として乱反射される光を分光分析的な手法で解析する。このグループに属する方法にあっては、血液中の酸素飽和状況の変化を時系列的に測定するという重要な役割を果たすまでになっている。しかし、グルコースの分析にはこれとは異なるグループの方法が適している。すなわち、きわめて高い精度で特定された条件に沿って（典型的には、正確に調整された時間スケジュールにしたがって）、光を皮膚の表面上に照射する方法がある。光のこの様な照射にともない、皮膚内部から放出される二次的光の同照射部位周辺の空間域における分布から、有用シグナル（グルコース濃度の動き）を算出しようとするものである。本ケースにあっては時系列的に並んだ複数の測定時点における、前記光の照射部位周辺における二次的光の強度プロファイルが、測定信号として扱われることになる。
【０００８】
以上に述べたすべての方法に共通する特徴は、時間の経過に伴う濃度の変化（有用シグナル）を、時系列的に並んだ複数の測定時点における何らかの測定値で構成される測定信号から算出する点にある。ここで、何らかの測定値、延いては測定信号は、有用シグナルを算出するために、マイクロプロセッサを用いた装置系、ならびに然るべきアルゴリズムによって処理されるものであり、同アルゴリズムは分析アルゴリズムと呼ばれ、次の工程を含んで構成される。
ａ）フィルタリング・アルゴリズム。前記測定信号に混在するノイズに由来する有用シグナルの誤差を低減するものである。
ｂ）変換アルゴリズム。誤差の修正に必要な調整量から導いた換算式を用いるものであり、同換算式は測定信号と有用シグナルのあいだの関係を示すものである。
分析アルゴリズムの前記工程は、前記の順序で実行される。すなわち、最初に生の測定信号がフィルターで処理され、フィルタリングされた測定信号となり、それが次の工程において有用シグナルに変換される。しかしながら、必ずしもこの通りである必要はなく、測定信号を生のまま有用シグナルに変換し、そののちにフィルタリング処理により最終的な有用シグナルを得る手順もある。さらには、分析アルゴリズムに、前記工程に追加的に一連の中間変数値を算出する工程を含めることもある。ただし、本発明にあっては、分析アルゴリズムには前記ａ）とｂ）の工程（部分アルゴリズム）を含めるだけで十分であると共に、これら２工程の部分アルゴリズムは、同分析アルゴリズムのどの段階に配置するかを任意に決定できるものである。
【０００９】
本発明にあっては、時間領域のフィルタリング・アルゴリズムが採用される。また、本発明においては、この種のアルゴリズムであるカルマン・フィルターの一連のアルゴリズムを用いるのが最も一般的である。この種、すなわち時間領域のフィルタリング・アルゴリズムについては下記文献により詳細な説明がなされており、その一部には同フィルタリング・アルゴリズムの化学分野、ならびに医療分野における応用に関する記述もある。
【００１０】
文献（３）エス・ディー・ブラウン（S. D. Brown）著、「ザ・カルマン・フィルター・イン・アナリティカル・ケミストリ（ The Kalman filter in analytical chemistry）」, アナリティカ・ケミカ・アクタ（Analytica Chimica Acta） 181 （1986）, 1-26.
文献（４）ケー・ゴードン（K. Gordon）著、「ザ・マルチ・ステート・カルマン・フィルター・イン・メディカル・モニタリング（The multi-state Kalman filter in medical monitoring）」, コンピュータ・メソッド・アンド・プログラム・イン・バイオメディシン（Computer Methods and Programs in Biomedicine） 23 （1986）, 147-154.
文献（５）ケー・ゴードン（K. Gordon）, エー・エフ・スミス（A. F. M. Smith）著、「モデリング・アンド・モニタリング・バイオメディカル・タイム・シリーズ（Modeling and monitoring biomedical time series）」, ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・スタティスティカル・アソシエーション（Journal of the American Statistical Association ）85 （1990）, 328-337.
文献（６）米国特許第５，９２１，９３７号明細書
文献（７）欧州特許第０  ９１０  ０２３  Ａ２号明細書
文献（８）国際公開第０１／３８９４８  Ａ２号パンフレット
文献（９）米国特許第６，３１７，６６２号明細書
文献（１０）米国特許第６，５７５，９０５  Ｂ２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述の通り、そのままでは算出される有用シグナルを劣悪なものにすることになるノイズを、それが混入している生の測定信号から除去する目的でフィルタリング・アルゴリズムを利用する。フィルタリング・アルゴリズムを用いる目的は、常にこのようなノイズをできるだけ完全に取り除くことであるが、同時にそれを用いることで測定信号が損なわれることがない様にしなければならない。この両方の目的を、検体成分の生体内での測定において充足することは、対象となる測定信号が非常に微弱であると共に、それに混在するノイズのレベルが高いことで、非常に困難なものとなっている。より具体的には、測定信号は通常、除去に必要となるフィルタリング・アルゴリズムが互いに異なる、典型的には２種類の、ノイズを保有していることに原因してこれらノイズの除去が困難となっている。２種類のノイズとは次の通りである。
−測定ノイズ：然るべき測定信号（生理的変化に対応した信号）の近傍に、一定の標準偏差値で表現される分布をしめすタイプのノイズ成分。
−非生理的な信号変化：たとえば患者が身体を動かせることや、測定用センサーと同センサーが接続された患者身体の対象部位との接続状態の変化に起因するタイプのノイズ成分。このタイプのノイズは、生理的変化に対応した信号（然るべき測定信号）の近傍に規定的に分散して存在するものでなく、ましてや標準偏差で代表できる分布を示すものではない。本明細書ではこのタイプのノイズ成分を以降ＮＮＮＣ−ノイズと称する。
本発明は、ノイズ信号を除去するフィルタリング方法を改善するという技術課題、延いてはこの改善によって連続的な監視のための様々な方法に関わる精度を向上させるという技術課題に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、前記課題をある種のフィルタリング・アルゴリズムを使用することによって達成するものである。同フィルタリング・アルゴリズムにあっては、実測により得られる生の値の各々が、算出目的とする有用シグナルに与える影響の度合いが重み係数の値で評価され（「制御可能フィルタリング・アルゴリズム」と称する）、連続的な監視中の測定における短い時間間隔での複数の測定値のあいだに検出される信号値のあいだの差に基づいて、信号差パラメータ（本パラメータの値各々は時系列上の各時点と対応しており、その意味で時刻に依存した値である。）が算出され、前記重み係数は、測定を実施する時刻ごとに定まる信号差パラメータの関数にしたがって、動的に最適化される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、添付図面を参照し、同図面にしたがって本発明ならびに本発明の至適実施例について具体的に述べる。図面に示される、あるいは以下の文章によって示される詳細は、それぞれを単独であるいはこれらを合せて本発明の至適実施例とする事ができる。
【００１４】
図１には本発明に基づく機器の主要な構成部分を示す。センサー１は時系列的に連続した時点における一連の測定値を獲得する。これら複数の測定値により構成される測定信号は、（図示するケースにあっては無線通信によって）レシーバ２に送信される。同信号はさらに分析部３に送信される。分析部３にはマイクロプロセッサ４ならびにデータの記憶部５が装備されている。入力部６を使用してデータやコマンドを分析部３に送出することも可能である。結果は出力部７によって出力されるが、出力部７はディスプレイに代表される一般的な出力機器であってよい。データの処理は分析部３において実行されるが、当然ながらデジタル化された方式によっており、そのために分析部３にはアナログ信号をデジタル信号に変換するコンバータも具備されている。同様な機器の基本的構成は既知であるので（たとえば、文献１に記載がある）、本分析部３に関わる詳細をこれ以上に述べることは不要であろう。また本発明は、はじめに述べたように、所期の有用シグナルにつながる様々な測定信号を獲得できる限りにおいて、様々な測定技術と併用できるものである。
【００１５】
図２にはセンサー１を模式図として示した。同センサーにあっては、体内に埋め込むことが可能なカテーテル１０が、ポンプ１１を用いて皮下脂肪組織の細胞間隙液を吸い出す目的で採用されている。同組織はさらに、光度計１２を経た先にある廃液容器１３から吸引を受ける。前記細胞間隙液を輸送する細管１４には、透明な測定用セル１５が光度計１２の然るべき箇所に位置するように配置・挿入されており、光エミッター１６から放出される一次光線が照射される。測定用セル１５を通過した光線、二次光線は光検知部１７によって測定され、測定用電子機器（図示せず）の作用によって生の信号に形成され、図１の説明的図面に示されるとおり分析部３に送出される。
【００１６】
図３には、図２に示すようなセンサーによって獲得した生の測定信号、曲線Ａ、のグラフとして典型的な例を示す。同グラフにあっては時間ｔ（単位：分）に対する二次光線の強度Ｉがプロットされている。ここで二次光線の強度は特定の波長成分の強度である。図３のグラフは連続的な監視（ＣＭ）の実験において、一秒間隔で測定入手した場合の複数の測定値に相当する測定信号が、曲線Ａとして示されている。
【００１７】
細胞間隙液が身体部位から光度計１２に届く流れは様々に変化するが、それは測定信号において規則的な比較的小さな量の変化として現れるものであり、「流動依存変調」と称する。約３分後、すなわち矢印１８で示した時点において液流の停止が発生している。この液流停止は、たとえば患者身体の動き、またはカテーテル１０内への細胞片の流入によるものである。この液流の停止にあっては生の測定信号Ａは大きな谷を描くことになる。これらふたつの現象はノイズのすべてが全般的に分散し、その結果、一定の標準偏差値で実質的に代表されるような誤差分布を、現実に発生している生理的現象の変化量に対応する信号の周辺に形成するものではないことを示す一例である。さらに加えてこの種の妨害的影響を及ぼす要因、すなわち、標準的な分布を示すノイズの条件を満たさないＮＮＮＣ−ノイズは他にも存在する。本発明の目的は、このような条件下においても、現実に発生している生理的現象を要因として定まる検体成分濃度に可能な限り近似する、有用シグナルが得られるようなフィルタリングを実現することにある。本発明が目標とするこのような有用シグナルの例を、図３に細い曲線Ｂとして示した。
【００１８】
時間領域において機能するフィルタリング・アルゴリズムの基本は、本発明が関わっている事項であるが、対象とする複数の変化量の時系列的な推移と共に、それら変化量間の関係を記述する記述モデルに存在する。時刻ｔから時刻ｔ＋１への時刻の遷移に伴う系の推移は、次の関係式で表現できる。
（１）    ｙt+1＝ｆt（ｙt，ｙt-1，...，ｕt，ｕt-1，...）
【００１９】
ここで、ｙtとｕtはベクトル値であり、それぞれ状態ベクトルおよび入力変数ベクトルと呼ばれる。状態ベクトルｙtは、対象とする生理的現象をあらわす複数個の変数量ならびに、必ずしも必要とはしない類のものではあるが、測定を検証するために用いられる複数個の検証変数で構成される。ここで導入した検証変数については以下に詳細を説明する。連続的な監視の方法にあっては、状態ベクトルｙtには所定の検体成分濃度、たとえば血液中のグルコース濃度ｇtが含まれる。本検体成分濃度の変化速度ｇ't＝ｄｇt／ｄｔは検証変数として適当なものである。状態変数ｙtにはさらに、複数個のモデル変数を測定方法に対応した値として含めることができる。たとえば、図３に示した形式の測定結果にあっては、流動依存変調をシステム・モデルに組み込む方が便利である。このような変調は場合によってはたとえば時間に依存するふたつの変数、周波数ωtおよび振幅Ａtで表現できるであろう。このようにして図２および図３（ｇt，Ａt，ωt，ｇt'）に沿って示した実験に関しては、４個のシステム変数が得られることになる。
【００２０】
自動制御の分野にあって、制御変数であり自動的に算出されるものでなく設定のため手動で入力する変数はベクトルｕtに含められる。たとえばグルコースの監視にあっては、投与されるインシュリン量と摂取するパンの換算単位値は共に、血液中のグルコース濃度に影響を与えるものであり、手動入力対象の変数とするのが適当なものである。これらが手動入力変数として採用される場合には、ベクトルｕtはインシュリンの投与量とパンの換算単位値との２個の変数で構成されることになる。入力変数に関して特徴的なことは、フィルタリング・アルゴリズムの範疇においてはこれら変数の将来値を予測する必要がないことである。
【００２１】
状態ベクトルｙtと入力ベクトルｕtとに関して、前記種々の変数については、当然ながら、例として示したものであって、本発明はこれら例示したケースに留まるものでなく、それぞれ異なるシステム・モデルを必要とする様々なシステムに広く関わるものである。これらシステム・モデルは不連続な値を対象とするものに留まらず、微分方程式を用いて連続的な値を対象にすることも可能である。
【００２２】
時間領域におけるフィルタリング・アルゴリズムに特徴的なことは、本発明が関わる特徴でもあるが、予測と修正が代わる代わる順番に出現することにある。あるシステムの状態の予測（「予測工程」と呼ぶ）はつぎに続けて、更なる測定値に基づいてその予測を修正する工程（「修正工程」と呼ぶ）を伴っていることである。
予測工程においてある時刻における実際の状態変数量ｙtはシステム方程式（１）を用いて、
【００２３】
【数１】
2005131370.tif 000003
【００２４】
と予測できる。
【００２５】
この式において
［外１］
2005131370.tif 000004
は時刻ｔにおける状態ベクトル値の予測値を意味し、これはそれに先立つ時刻ｔ−１の時点におけるデータを用いて予測されるものである。またｗtはシステムの誤差ベクトルを意味する。
【００２６】
帰納的フィルタリング・アルゴリズムの場合にあっては、上記ケースにおいては各予測工程で実行されたそれに先行する総ての時点（ｔ−１，ｔ−２，ｔ−３，...）での状態を考慮するような計算が実行されることはなく、替わりにスムーズに均した信号値の加重総和を使用して予測値が導かれる。線形カルマン・アルゴリズムに基づく例にあっては、この計算式は次のようになる。
【００２７】
【数２】
2005131370.tif 000005
【００２８】
この数式において、Ａtはシステム行列でありＢは入力行列である。一般的な（非線形の）ケースにあっては、ｆtが所定値に設定されるか当該時点以前の段階で決定されることになる。
【００２９】
一方修正工程においては、前記予測値が実測値に基づき次式にしたがって修正される。
【００３０】
【数３】
2005131370.tif 000006
【００３１】
この数式において、Δtは実際の測定値ｚtの予測値からの乖離度をあらわす変数値であり、イノベーションと呼ばれる。
【００３２】
【数４】
2005131370.tif 000007
【００３３】
さらに、通常システムの変数量は直接的には観測されるものでないことに対応して、測定値と状態変数値との関係をあらわすためには測定モデル（測定関数ｈt）を利用することになり、次式であらわされる。
（５）    ｚt＝ｈt（ｙt）＋ｖt
【００３４】
測定値に混在するノイズをｖtであらわした。
【００３５】
線形カルマン・アルゴリズム（数式２ａ参照）のケースでの測定関係式は、
（５ａ）    ｚt＝Ｈt・ｙt＋ｖt
となる。
Ｈtは測定行列である。
【００３６】
たとえば、グルコースの連続的な監視を化学的センサーにより実施する場合、グルコース濃度ｇtに相関関係を有する電流値ｉが測定される。またこの例にあって、ｈtは状態変数量ｇtと測定変数量ｉ（電流値）との相関関係をあらわし、測定変数量ｉはベクトルｚtを構成する一要素値である。
【００３７】
前述した例である流動依存変調の除去にフィルタリングを利用する光度測定方式のグルコース濃度検出の例において、非線形な測定モデルを採用すると、光度測定により得られる測定信号ｚt、システム変数量すなわちグルコース濃度ｇt、振幅量Ａt、および流動依存変調の周波数ωtは次の関係式により関連付けられる。
ｚt＝ｇt＋Ａt・ｓｉｎ（ωt・ｔ）
【００３８】
関係式（３）は、実測値（イノベーションΔtの要素）がフィルタリング後の有用シグナルの値ｙtに寄与する程度はαtとβtの両ファクターにより決定されることを示している。すなわち、ここで示したアルゴリズムは制御可能フィルタリング・アルゴリズムである。
【００３９】
一方、カルマン・フィルターにおいては、Ｋtでカルマン利得をあらわすとすると、どの時点においてもαt＝１、βt＝Ｋtであるから次の式が得られる。
【００４０】
【数５】
2005131370.tif 000008
【００４１】
カルマン利得Ｋtやそれに関連するアルゴリズムのこれ以上の詳細は、前記した文献も含めて別の書物を参照されたい。ただし、ここではカルマン利得は追加的測定値が寄与する程度を決定するものであることを明確に記述しておくこととする。カルマン利得はフィルタリング・アルゴリズムを適用する都度、あらためて計算される。そのための計算式は、線形の場合について、簡便な形で表すと次の通りである。
（６）    Ｋt＝Ｐt・Ｈt・（Ｐt・Ｈt＋Ｖ）-1
【００４２】
ここで、Ｐtはカルマン誤差共分散行列であり、Ｖは一般カルマン・アルゴリズムにおける測定誤差共分散行列である。
【００４３】
数式（６）からＫtは０から１のあいだの値となることがわかる。もし、測定誤差Ｖがカルマン誤差共分散Ｐtに比べて大きい場合は、Ｋtの値は小さくなる。すなわち、実測値それぞれにはほとんど重みがつけられないことになる。逆にＰt（あるいはそれにＨtを掛けた値）に比べてＶが小さい場合は、実測値への依存性は大きくなる。
【００４４】
図４の流れ図は、フィルタリングの基本的な繰り返し単位２０を示す。実際に測定で得られた値ｚtを評価する修正工程と、ｄｔなる時間ステップの後の新たな時刻・時点における予測工程とが代わる代わる実行されることが示されている。たとえば、数式（３）あるいは（３ａ）にしたがって修正工程は計算を実行し、予測工程は数式（２）または（２ａ）にしたがって計算を実行する。アルゴリズムのこの部分はフィルター・コア２２として示されている。既に説明したとおり、このアルゴリズムはそれが時間領域におけるものであり、実際に測定され得られた値ｚtがフィルター（延いては有用シグナルｙt）に寄与する程度を、αt、βtあるいはＫtによってそれぞれ決定される限りにおいて様々な形で実行できる。
【００４５】
本発明によると、従来のフィルタリングについて重要な改善を加えることができる。すなわち、実際の測定で得られる値ｚtの測定時刻と近接した時点における測定値との差として得られる差分信号に基づいて、σtであらわされる信号差パラメータを算出し、実際の測定で得られる値ｚtが寄与する程度を決定する重みをσtの関数として定義することにより、前述の修正工程の範疇において同重みを動的に適正化できることになる。図４はこの方法を流れ図として示すものである。枠２３で囲まれた部分は、信号差パラメータσtの算出を模式的に示すものであり、σtが時間上で先行する一定期間において測定された複数組の値（ｚt-n．．．ｚt）で構成される測定信号の関数として定義され、それに基づき算出される様を示している。枠２４で囲まれた部分は、修正工程において評価を加えられる重み係数（たとえばカルマン利得を左右する測定誤差共分散行列Ｖ）が、信号差パラメータσtの関数として定義され算出されることを示している。ここでは、重み係数は時刻と共に変化する（動的に適正化される）変数量（ここではＶt）である。
【００４６】
本発明は互いに異なるタイプのフィルターそれぞれのための重みを導出することを目的としていない。この点で様々な重み係数を利用するフィルター・バンクとは異なるものである。このような目的に対しては、数式（２）と類似して、それぞれが同フィルター・バンクに準備される個々のタイプのフィルターに対応する複数個のシステム・モデルを定義する必要がある。しかし、本発明にあってはそのような構成とするものではなく、その結果、本発明になる方法が複雑になることを回避している。
【００４７】
工程２３と工程２４において使用される関数関係については、個々のケースごとに適宜定義する必要があるため、数学的に詳細な規則を定めることは難しい。しかし、以下に示す一般的な規則を満たす必要はある。
【００４８】
−信号差パラメータは、実際に測定して得られる当該測定値の測定時刻に時間的に近接した、複数の時点での複数個の測定値の関数として定義されるものである。それ故、当該フィルターをその都度最適化する際の実行速度が十分に速いことが必要である。同信号差パラメータの算出は、当該実測される測定値の測定時刻に先行する３０分間以内の一定期間に測定された測定値に基づいて行うのが好ましく、さらには同１５分以内の一定期間に測定された測定値に基づくのがより好ましく、さらには同５分以内の一定期間に測定された測定値に基づいて行うのがなお一層好ましい。少なくともここで述べた一定期間に測定される複数個の測定値は、信号差パラメータの算出のよりどころとされるべく当該アルゴリズムに含まれるものでなければならない。
−ここのケースにおいて適宜定義され使用される数式とは別に、次の基本的事項が満たされる必要がある。信号の品質が低下するほど（すなわち、たとえば測定信号を形成する測定値の標準偏差が大きくなるほど）、信号差パラメータ、延いてはいずれかの重み係数（あるいは複数個の重み係数）が実測される、当該測定値が寄与する程度を低下させる方向に変化すること。
【００４９】
標準偏差は次式の通り算出されるが、たとえば、この値は前記信号差パラメータとして採用できるものである。
【００５０】
ここでは当該実測された測定値値集合ｚと、それに先立つ４回分の実測で獲得された測定値集合ｚ1ないしｚ4に関して、その標準偏差を算出するものとする。また、ｚとその前に獲得された値との差をδｚで表す（δｚn＝ｚ−ｚn）と、この差の平均εは次式で求まることになる。
【００５１】
【数６】
2005131370.tif 000009
【００５２】
また線形平滑化関数の傾きψを計算すると、次のようになる。
【００５３】
【数７】
2005131370.tif 000010
【００５４】
よって、線形平滑化関数に関するこれら４個の差の値、δ1、δ2、δ3、δ4の標準偏差σtは、
【００５５】
【数８】
2005131370.tif 000011
【００５６】
となる。
【００５７】
ここに算出した標準偏差σtと、カルマン・アルゴリズムにおけるフィルター・コアを構成する動的（時刻依存型）測定誤差共分散Ｖtは、たとえば次式で与えられる。
【００５８】
【数９】
2005131370.tif 000012
【００５９】
ここで、σ0とγは当該フィルターに固有の定数であり、またその値を適宜選択することによってフィルターの時系列上の振る舞いを任意に、すなわち、個々の用途に合った性格の適応性に調整できる。
【００６０】
制御可能な帰納フィルターの場合にあっては、数式（３）にあるαtとβtの二つの重み係数は信号差パラメータの関数であり、σtが大きくなればαtは大きくなり、βtは小さくなる。
【００６１】
既に述べたとおり、数式（７）から（１０）は存在し得る様々な信号差パラメータの算出方式、延いてはその信号差パラメータから時間領域の制御可能型フィルタリング・アルゴリズムのための重み係数を導出する手法の一例を示すに過ぎない。標準偏差についても当然ながら、その算出において対象とする測定値の個数は様々に設定できるものであり、また実測された当該測定値に先立つ期間内に獲得された、いずれかの測定値集合で置き換えることすら可能である。本発明において「信号差パラメータ」なる用語は、これらの必要とされる性格を持つ数学的変数を広く意味することばとして使用している。
【００６２】
図５は、時刻ｔに対する信号Ｓの変化を３種類のグラフで示したものである。ちなみに、
ａ）連続線で示された曲線は、円２５で囲んだ期間において非生理変化による大きな変動の存在を示している。しかし矩形２６で囲んだ期間においてはその振動は相対的に小さくなっており、実質的に生理変化に基づくものである。
ｂ）破線で示した曲線は有用シグナルであり、生の信号ａ）からカルマン・フィルターを使用して導出されたものである。同カルマン・フィルターの測定誤差共分散は、円２５で示した期間中の生の信号を示す曲線に対応して設定されている。
ｃ）点線で示した曲線は有用シグナルであり、生の信号ａ）からカルマン・フィルターを使用して導出されたものである。同カルマン・フィルターの測定誤差共分散は、矩形２６で示した期間中の生の信号を示す曲線に対応して設定されている。
【００６３】
曲線ｂにあっては、円２５で示した期間に当初存在した大きい変動がフィルターによりよく除去されていることが解る。しかし、矩形２６で示した期間において、曲線ｂは生の信号が示している生理変化を十分に表現しているとはいえない。一方、有用シグナルｃは２５で示した期間においては非生理変化を十分にフィルター・アウトしているとはいえないものの、２６で示した期間において生理変化によく追随している。このように従来技術によるカルマン・フィルター・アルゴリズムはここに示したような互いに異なる条件セットの双方に対して最適化したフィルタリングを行うために細工を加える余地を何ら持っていない。これに対し本発明は、測定値が最大でどれ程様々なタイプの変動を受け得るかということに関する知識をすらその使用者に要求しない。本発明の方法によれば、自動的に当該測定信号の時間経過に伴い生起する変化に追随して、フィルタリング・アルゴリズムが自動的に適応し、円２５に囲まれた期間にあっては曲線ｂとして示したような、矩形２６に囲まれた期間にあっては曲線ｃとして示したようなフィルタリング処理後の信号を出力できる。
【００６４】
グルコースの監視に適用して行った連続的な監視実験の結果を、上記テーマと関連する範囲において図６に示した。従来技術によって得られる有用シグナルを、時間軸（単位は時間）に沿って連続曲線Ａで示した（グルコース濃度の単位はｍｇ／ｄｌ）。破線曲線Ｂは本発明になる方法でフィルタリングし獲得した有用信号である。矢印２８で示した時間軸上の一点（時点）において患者身体の動きが始まっており、信号曲線に異常な変形をきたしている。検体成分濃度には殆ど変化が起こっていないにもかかわらず、従来のフィルターではこの動きに起因するノイズ（ＮＮＮＣ−ノイズ）をフィルター・アウトできていない。一方、本発明になる方法によるフィルタリングを適用することで、生理に起因するグルコース濃度の変化曲線にきわめて近似した有用シグナルが獲得されている。
【００６５】
本発明にかかわるフィルタリングにおいて、所期の検体成分濃度に関するフィルタリングに加えて、少なくとももう一項目の変化量をフィルタリング対象に加えることで測定の信頼度はさらに向上できる。ここでいう一項目の変化量を「検定変数」と呼ぶ。本検定変数は当該検体成分濃度に由来する変化量であってもよく、具体的には、その一次、二次、あるいはそれよりも高次の時間に対する導関数とするのもよい。あるいは、当該濃度とは別の測定項目を選択してもよく、たとえば図２において示されたセンサー内部における細胞間隙液の流れを、検定変数として選択するのもよい。
【００６６】
本検定変数は、既にｇt'、Ａt、ωtとして説明した通り、フィルタリング・アルゴリズムにシステム変数として組み込んでもよい。このようにして検定変数のフィルタリングも実施されるようになると、フィルタリングを行うことで高信頼度の平滑化された有用シグナル値が得られることになる。このようにして得られた有用シグナル値に対して、たとえば、尤もらしさの検証として、所定のしきい値との比較を採り入れることも可能である。正常な条件下でグルコースの濃度が生理的原因により３ｍｇ／ｄｌ／ｍｉｎ以上の速度で変化することは無いことが解っている。したがって、対時間の導関数ｇt'が、フィルタリングを受けた後にそれ以上の値を示せば、何らかの不正な現象の発生を知らせていることになる。図４の流れ図に示された問いかけ３０は、ｙt'の値を最小値ならびに最大値と比較している。ｙt'の値はそれがこれら値にはさまれた域内にあるときのみ受容することになる。図６に示した有用シグナルＡを利用している場合には、生理的要因以外の要因に係る変動が十分にフィルター・アウトされていないために、生理的要因による変動の検証以前に、それ以外の要因による急激な変動が本検証用のアラームを誤って起動してしまうので、このような比較による検証を実行できない。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明になる機器のブロック図である。
【図２】本発明に関連して採用できるセンサーの模式図である。
【図３】図２の模式図に示したセンサーによる測定信号を示す図である。
【図４】本発明にかかわるアルゴリズムを説明する概念的流れ図である。
【図５】本発明により解決される問題を説明するための典型的な信号曲線を示すグラフである。
【図６】実験的に獲得した測定結果のグラフである。
【符号の説明】
【００６８】
１  センサー
２  レシーバ
３  分析部
４  マイクロプロセッサ
５  データ記憶部
６  入力部
７  出力部
１０  カテーテル
１１  ポンプ
１２  光度計
１３  廃液容器
１４  細管
１５  測定用透明セル
１６  光エミッター
１７  光検知部
【図１】
2005131370.tif 000013
【図２】
2005131370.tif 000014
【図３】
2005131370.tif 000015
【図４】
2005131370.tif 000016
【図５】
2005131370.tif 000017
【図６】
2005131370.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月25日(2004.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトや動物の個体にある検体成分の濃度の連続的な監視を行うために、同濃度の変化を一定期間に渡って測定する機器であって、
監視対象である濃度と相関関係を示す測定変動量がとる値を、時間系列に並んだ複数の時点において測定して測定信号（ｚt）とする測定部（１２）と、同測定信号（ｚt）に調整を加えることで同濃度の一定期間中の変動を代表する有用シグナル（ｙt）を特定する分析部（３）とを含んで構成されると共に、
分析部による前記有用シグナル（ｙt）を前記測定信号（ｚt）に基づき特定するに当たり、時間領域のフィルタリング・アルゴリズムを利用して同有用シグナル（ｙt）に含まれる、前記測定信号（ｚt）中のノイズに起因する誤差を低減し、かつ
前記フィルタリング・アルゴリズムには、実測定された測定値が前記有用シグナル（ｙt）の特定に寄与する程度が、重み係数（Ｖ）によって指定されるものであって、
前記連続的な監視の期間中にあっては信号差パラメータ（σt）が、前記実測定を実施する時点の近傍の期間中に獲得された測定値に関わる信号差に基づいて機器により算定されること、ならびに
前記重み係数が、実測定の実施時点に相当して算定された前記信号差パラメータの関数で定義され、その結果として動的に最適化されるものであることを特徴とするヒトや動物の個体にある検体成分の濃度の連続的な監視のための機器。
【請求項２】
前記信号差パラメータの算定が拠りどころとする測定値が、当該信号差パラメータに相当する実測定の実施時点に先立つ３０分間以内の期間中に測定された値であることを特徴とする請求項１記載の機器。
【請求項３】
前記フィルタリング・アルゴリズムが、帰納的フィルタリング・アルゴリズムであることを特徴とする請求項１または２記載の機器。
【請求項４】
前記フィルタリング・アルゴリズムが、カルマン・フィルタリング・アルゴリズムであることを特徴とする請求項３記載の機器。 
【請求項５】
前記フィルタリング・アルゴリズムが拠りどころとするシステム・モデルの変数の構成に、検証変数として検体成分濃度の時間導関数が含まれていることを特徴とする請求項１、２、３または４のいずれか一項記載の機器。 
【外国語明細書】
2005131370000001.pdf
2005131370000002.pdf
2005131370000003.pdf
2005131370000004.pdf