(57)【要約】【課題】優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、及び毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供すること、さらに前記優れた効果を有する皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤。また、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を有効成分とする不全角化抑制剤、毛穴縮小剤。さらに、前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤を含有する不全角化抑制用皮膚外用剤、毛穴縮小用皮膚外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩からなる不全角化抑制剤。
【請求項２】
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を有効成分とする不全角化抑制剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の不全角化抑制剤を含有する不全角化抑制用皮膚外用剤。
【請求項４】
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩からなる毛穴縮小剤。
【請求項５】
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を有効成分とする毛穴縮小剤。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の毛穴縮小剤を含有する毛穴縮小用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤に関する。特に、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤に関する。さらに、これらの機能を発揮する化合物を含有する、不全角化抑制用皮膚外用剤および毛穴縮小用皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。
【０００３】
また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照。）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。
【０００４】
また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。
【０００５】
一方、本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２参照。）。
【０００６】
以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願した（特許文献１参照。）。
【０００７】
なお、本発明に係るβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンはＬ−カルノシンとも呼ばれ、種々の動物の骨格筋に広く分布していることが知られている（例えば、非特許文献３参照。）。生理機能は明確ではないが、抗酸化作用や金属キレート作用などが報告されている。前記β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの化粧料としての特許出願が日本国内でなされており、皮膚の賦活、蘇生、美白などの美容効果に優れた皮膚化粧料への用途が記載されている（特許文献２参照。）。その他、医薬品を目的として各種薬理作用に着目した出願がなされている［例えば、熱傷治療剤（特許文献３参照。）、湿疹性皮膚疾患及び薬疹治療剤（特許文献４参照。）、老人性掻痒症治療剤（特許文献５参照。）、抗腫瘍剤（特許文献６参照。）、抗潰瘍剤（特許文献７参照。）、抗腫瘍剤（特許文献８参照。）、肝障害予防治療剤（特許文献９参照。）、免疫調節剤（特許文献１０参照。）骨粗鬆症予防剤（特許文献１１参照。）］。また、前記β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの皮膚化粧料またはそれに近似する用途への利用に関する国際出願が公開されている（特許文献１２参照。）。
【０００８】
しかしながら、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンが不全角化抑制効果ならびに毛穴縮小効果を有することは全く知られていない。
【０００９】
【特許文献１】特開２００４−２２８９号公報
【特許文献２】特開平２−２２１２１３号公報
【特許文献３】特公昭６０−４５１６１号公報
【特許文献４】特公平１−４５４５１号公報
【特許文献５】特公平１−４９１３０号公報
【特許文献６】特公平３−１２０４５号公報
【特許文献７】特公平３−５３６７号公報
【特許文献８】特公平３−７８３６８号公報
【特許文献９】特公平４−６２２９９号公報
【特許文献１０】特公平４−８１９６６号公報
【特許文献１１】特公平７−１７５０５号公報
【特許文献１２】ＰＣＴ／ＡＵ８９／００４２２号公報
【非特許文献１】矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８
【非特許文献２】飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６
【非特許文献３】生化学辞典（第３版）、東京化学同人、１９９８年、ｐ３１８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、及び毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供すること、さらに前記優れた効果を有する皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題を解決するために、前記知見に基づき不全角化抑制効果が高く、毛穴縮小効果の高い化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩が優れた不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤である。
【００１３】
さらに、本発明は、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を有効成分とする不全角化抑制剤、毛穴縮小剤である。
【００１４】
また、本発明は、前記不全角化抑制剤すなわちβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を含有する不全角化抑制用皮膚外用剤であり、前記毛穴縮小剤すなわちβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を含有する毛穴縮小用皮膚外用剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、及び毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤、さらに前記優れた効果を有する皮膚外用剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
【００１７】
本発明に係るβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンは試薬として市販され、容易に入手することができ、また、公知の方法により合成することもできる。また、本発明のβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンは公知の方法により無機塩又は有機塩とすることができる。本発明において用いられる塩としては、特に限定されないが、例えば、無機塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩としては、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。本発明においては、前記β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩が用いられる。
【００１８】
本発明に係るβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン並びにその塩は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する。したがって、本発明に係るβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤として有用である。
【００１９】
さらに、前記β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を有効成分とする不全角化抑制剤、毛穴縮小剤として有用である。
【００２０】
これらの不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤は、前記本発明に係るβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩の前記新規な効果の発見に基づく新規で有用な用途である。
【００２１】
本発明の前記不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤は極めて応用範囲が広く、種々の分野に応用することができる。例えば、医薬部外品を含む化粧料、医薬品、食品等が挙げられ、これらが好適である。
【００２２】
本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、すなわちβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩は、不全角化抑制成分、毛穴縮小成分として皮膚外用組成物に配合され、皮膚に対して優れた効果を発揮する不全角化抑制用皮膚外用剤、毛穴縮小用皮膚外用剤に調製される。
【００２３】
したがって、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、すなわちβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩を含有する皮膚外用組成物は、不全角化抑制効果を発揮する不全角化抑制用皮膚外用剤、毛穴縮小効果を発揮する毛穴縮小用皮膚外用剤として有用である。
【００２４】
本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、すなわちβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩が本発明に係る皮膚外用剤に配合される場合の含有量は、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩が溶解する範囲であれば特に限定されないが、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩の量として、本発明に係る皮膚外用剤全量中０．０１〜１０．０質量％が好ましく、０．２〜５．０質量％がより好ましい。
【００２５】
本発明に係る皮膚外用剤は、常法に従って製造すればよく、また本発明に係る皮膚外用剤を構成する成分として、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び／又はその塩単独でも調製可能であるが、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等必要に応じて適宜配合される。
【００２６】
上記任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンサルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。
【００２７】
界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；
【００２８】
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００２９】
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、シトステロール、ラノステロール等が挙げられる。
【００３０】
増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００３１】
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。
【００３２】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；ジモルホリノピリダジノン等のピリダジン誘導体；４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等のベンゾイルメタン誘導体；３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，ｌ−カンファー等のカンファー誘導体；２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニルベンゾトリアゾール等のベンゾトリアゾール誘導体；その他、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン等が挙げられる。
【００３３】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００３４】
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。
【００３５】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール等が挙げられる。
【００３６】
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３７】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
【００３８】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。
【００３９】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【００４０】
本発明に係る皮膚外用剤は、医薬品，医薬部外品（軟膏剤，歯磨剤等）及び化粧品［洗顔料、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧品；ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧品；口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディ化粧品等］の形態に広く適用可能である。なお、これらの形態に、本発明に係る皮膚外用剤の取り得る形態が限定されるものではない。
【００４１】
また、剤型も水溶液系，可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水―油２層系、水―油―粉末３層系等、幅広い剤型を取り得る。
【００４２】
本発明に係る皮膚外用剤を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を改善し、また毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。
【実施例】
【００４３】
本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
【００４４】
「実施例１」不全角化抑制効果試験
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの３質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む）を調製した。なお、ｐＨは１Ｎの塩酸を用いて７．５に調整した。
【００４５】
健常人男性５名の左腕前腕部に、１０質量％オレイン酸を丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、２時間閉塞を行った。剥離後、１５質量％エタノール水溶液（対照）またはβ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンの３質量％水溶液（１５質量％エタノールを含む）を丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、さらに２時間閉塞を行った。これを３日間継続し、その翌日角層をテープ（１２ｍｍ×１７ｍｍ）で剥離し、ヘキスト３３３４２で染色し、蛍光顕微鏡で有核細胞数を測定した。１〜４の４段階で不全角化度を評価した。目安は、レベル１が細胞数０〜５０個、レベル２が５１〜２００個、レベル３が２０１〜５００個、レベル４は５０１個以上とした。すなわち、数値が大きいほど不全角化度が大きい。判定の結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
2005281197.tif 000002
【００４７】
表１から明らかなように、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンに不全角化の抑制効果が認められた。
【００４８】
「実施例２」ヒト毛穴縮小効果
健常人５人の男性頬部を用い、１ヶ月間１日２回試料を塗布する実験を行った。３質量％β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン水溶液（１５質量％エタノールを含む）を塗布試料として調製した。なおｐＨは７．５になるように、１Ｎ塩酸で調整した。対照は１５質量％エタノール水溶液を用い、３質量％β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン水溶液と対照試料を半面ずつ塗布した。
【００４９】
塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、３次元レーザースキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により１〜１３の１３段階で評価し（数字が大きい程毛穴が大きい。）、塗布前後の評点の差（塗布後−塗布前）を算出して、各薬剤の有効性を検討した。視感判定の結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
2005281197.tif 000003
【００５１】
表２から明らかなように、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンに毛穴縮小効果が認められた。
【００５２】
以下に処方例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５３】
［製剤例１］化粧水
成分                                                配合量（質量％）
（１）１，３−ブチレングリコール                              ６．０
（２）グリセリン                                              ４．０
（３）オレイルアルコール                                      ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル          ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル                ０．５
（６）エタノール                                            １０．０
（７）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                            ３．０
（８）精製水                                                  残余
【００５４】
＜製法＞（８）精製水に（１）および（２）を室温にて溶解し水相とした。（６）エタノールに他の成分を溶解し、先の水相に混合可溶化した。次いで（７）を添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。
【００５５】
［製剤例２］化粧水
成分                                                配合量（質量％）
（アルコール相）
（１）エタノール                                            １０．０
（２）オレイルアルコール                                      ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル          ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル                          ０．５
（５）防腐剤                                                  適量
（６）香料                                                    適量
（水相）
（７）１，３−ブチレングリコール                              ６．０
（８）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                            ３．０
（９）グリセリン                                              ４．０
（１０）イオン交換水                                          残余
【００５６】
（製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
【００５７】
［製剤例３］クリーム
成分                                              配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール                                ６．０
（２）ステアリン酸                                        ２．０
（３）水添ラノリン                                        ４．０
（４）スクワラン                                          ９．０
（５）オクチルドデカノール                              １０．０
（６）１，３−ブチレングリコール                          ６．０
（７）ポリエチレングリコール１５００                      ４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル              ３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン                          ２．０
（１０）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                      ０．２
（１１）トコフェロール                                    ０．１
（１２）精製水                                            残余
【００５８】
＜製法＞（１２）精製水に（６）、（７）を加え７０℃に加熱調整する。（１）〜（５）を加熱溶解後、（８）〜（９）（１１）を加え７０℃に調整する。ここに（１０）を添加する。これを先の水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してグリームを得た。
【００５９】
［製剤例４］クリーム
成分                                          配合量（質量％）
（１）ステアリン酸                                    ５．０
（２）ステアリルアルコール                            ４．０
（３）イソプロピルミリステート                      １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル              ３．０
（５）プロピレングリコール                          １０．０
（６）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                    ３．０
（７）水酸化カリウム                                  ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０１
（９）防腐剤                                          適量
（１０）香料                                          適量
（１１）イオン交換水                                  残余
【００６０】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコール、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及び水酸化カリウムを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００６１】
［製剤例５］クリーム
成分                                              配合量（質量％）
ステアリン酸                                              ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル                        ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル          １．５
プロピレングリコール                                    １０．０
グリセリントリオクタノエート                            １０．０
スクワレン                                                ５．０
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                              ０．０１
亜硫酸水素ナトリウム                                      ０．０１
エチルパラベン                                            ０．３
香料                                                      適量
イオン交換水                                              残余
【００６２】
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００６３】
［製剤例６］美容液
成分                                      配合量（質量％）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％）                １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール          １．０
（３）パントテニルエチルエーテル                  ０．１
（４）ＡＳＤＡ・４Ｎａ                            １．５
（５）メチルパラベン                              ０．１５
（６）エタノール                                １０．０
（Ｂ相）
（７）水酸化カリウム                              ０．１
（Ｃ相）
（８）グリセリン                                  ５．０
（９）ジプロピレングリコール                    １０．０
（１０）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン              １．０
（１１）カルボキシビニルポリマー                  ０．２
（１２）精製水                                    残余
【００６４】
＜製法＞（６）エタノールに（５）メチルパラベンと香料を加え、溶解した（アルコール相）。（１２）精製水にこのアルコール相およびその他の成分を加え可溶化し、充填した。
【００６５】
［製剤例７］美容液
成分                                    配合量（質量％）
（Ａ相）
９５％エタノール                              １０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール              １．０
メチルパラベン                                  ０．１５
パントテニルエチルエーテル                      ０．１
（Ｂ相）
水酸化カリウム                                  ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                      ５．０
ジプロピレングリコール                        １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．０３
カルボキシビニルポリマー                        ０．２
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩              ２．０
イオン交換水                                    残余
【００６６】
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。
【００６７】
［製剤例８］乳液
成分                                          配合量（質量％）
（１）ステアリン酸                                      ２．５
（２）セチルアルコール                                  １．５
（３）ワセリン                                          ５．０
（４）流動パラフィン                                  １０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル              ２．０
（６）ＰＥＧ１５００                                    ３．０
（７）トリエタノールアミン                              １．０
（８）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                      １．０
（９）亜硫酸水素ナトリウム                              ０．０１
（１０）エチルパラベン                                  ０．３
（１１）カルボキシビニルポリマー                        ０．０５
（１２）香料                                            適量
（１３）イオン交換水                                    残余
【００６８】
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。イオン交換水の残部にＰＥＧ１５００、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン及びトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。
【００６９】
［製剤例９］ジェル
成分                                                  配合量（質量％）
（１）９５％エタノール                                        １０．０
（２）ジプロピレングリコール                                  １５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル              ２．０
（４）サルコシン                                                ０．５
（５）亜硫酸水素ナトリウム                                      ０．０３
（６）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                              ０．５
（７）カルボキシビニルポリマー                                  １．０
（８）苛性カリ                                                  ０．１５
（９）Ｌ−アルギニン                                            ０．１
（１０）香料                                                    適量
（１１）防腐剤                                                  適量
（１２）精製水                                                  残余
【００７０】
（製法）
（１２）精製水に（４）および（７）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（２）、（３）、および（５）、（６）、（１０）を溶解し、これを水相に添加した。次いで（８）、（９）で中和させ増粘して、ゼリーを得た。
【００７１】
［製剤例１０］ジェル
成分                                        配合量（質量％）
（１）９５％エタノール                              １０．０
（２）ジプロピレングリコール                        １５．０
（３）ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル                  ２．０
（４）カルボキシビニルポリマー                        １．０
（５）水酸化ナトリウム                                ０．１５
（６）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩              １．０
（７）メチルパラベン                                  ０．２
（８）香料                                            適量
（９）イオン交換水                                    残余
【００７２】
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解した（Ａ相）。９５％エタノールにグリシルグリシン、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩及びＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、Ａ相に添加した。水酸化ナトリウム以外の成分を添加後、水酸化ナトリウムを添加して中和増粘させた。
【００７３】
［製剤例１１］パック
成分                                              配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール                                      ５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油                                  ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油                                                  ５．０
酢酸トコフェロール                                          ０．２
エチルパラベン                                              ０．２
香料                                                        ０．２
（Ｃ相）
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                                １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                        ０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度９０，重合度２０００）      １３．０
エタノール                                                  ７．０
イオン交換水                                                残余
【００７４】
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えて混合した。
【００７５】
［製剤例１２］ピールオフ型パック
成分                                            配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール                                        １０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル              ２．０
防腐剤                                                    適量
香料                                                      適量
（水相）
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                              ０．５
グルタチオン                                              ３．０
アルブチン                                                ３．０
ポリビニルアルコール                                    １２．０
ポリエチレングリコール１５００                            １．０
イオン交換水                                              残余
【００７６】
（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。
【００７７】
［製剤例１３］粉末入りパック
成分                                配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール                            ２．０
防腐剤                                      適量
香料                                        適量
色剤                                        適量
（水相）
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                １．０
プロピレングリコール                        ７．０
亜鉛華                                    ２５．０
カオリン                                  ２０．０
イオン交換水                                残余
【００７８】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【００７９】
［製剤例１４］粉末入りパック
成分                                    配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール                                ２．０
防腐剤                                          適量
香料                                            適量
色剤                                            適量
（水相）
β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩              ０．２
プロピレングリコール                            ７．０
亜鉛華                                        ２５．０
カオリン                                      ２０．０
イオン交換水                                    残余
【００８０】
（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。
【００８１】
［製剤例１５］固形パウダリ−ファンデ−ション
成分                                      配合量（質量％）
（１）タルク                                      １５．０
（２）セリサイト                                  １０．０
（３）球状ナイロン粉末                            １０．０
（４）多孔性無水ケイ酸粉末                        １５．０
（５）窒化ホウ素                                    ５．０
（６）二酸化チタン                                  ５．０
（７）酸化鉄                                        ３．０
（８）ステアリン酸亜鉛                              ５．０
（９）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                  １．０
（１０）流動パラフィン                              残余
（１１）トリイソオクタン酸グリセリン              １５．０
（１２）セスキオレイン酸ソルビタン                  １．５
（１３）防腐剤                                      適量
（１４）香料                                        適量
【００８２】
（製法）
（１）〜（８）の各成分を混合粉砕したところへ、（９）〜（１４）の各成分を混合したものを加えて攪拌混合し、容器に成型して固形ファンデ−ションを得た。
【００８３】
［製剤例１６］油中水型乳化ファンデ−ション
成分                                            配合量（質量％）
（１）球状ナイロン                                      １０．０
（２）多孔性無水ケイ酸粉末                                ８．０
（３）雲母チタン                                          ２．０
（４）シリコーン処理セリサイト                            ２．０
（５）シリコーン処理マイカ                              １２．０
（６）シリコーン処理二酸化チタン                          ５．０
（７）シリコーン処理酸化鉄                                ２．０
（８）イオン交換水                                        残余
（９）β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン                        ２．０
（１０）デカメチルシクロペンタンシロキサン              １８．０
（１１）ジメチルポリシロキサン                            ５．０
（１２）スクワラン                                        １．０
（１３）ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン                  ２．０
（１４）防腐剤                                            適量
（１５）香料                                              適量
【００８４】
（製法）
（９）〜（１５）の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（１）〜（７）を加えて分散させた。この分散液に、（８）を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化ファンデ−ションを得た。