(57)【要約】【課題】  血液浄化用中空糸膜において、スポンジ層での除去対象物質の吸着を最小限に抑えることで物質移動抵抗を下げて、α１ＭＧに代表される低分子量蛋白質の除去を引き上げる。【解決手段】  ミクロ相分離により膜構造を形成させた後、高温での乾燥を避け、例えば真空とマイクロ波により低温乾燥をほどこすことで、疎水性であるポリスルフォン系ポリマーと親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンとのポリマーアロイ状態を最適化することで、親水・疎水バランスを保ち、スキン層に加え、スポンジ層での低分子量蛋白質の吸着を抑制するものである。更に、中空糸の残存水分率を一定値以下にすることで、γ線照射した際のポリマーアロイの構造変化を抑制したものである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸形状が、内径１５０〜２２０μｍ、膜厚が３５μｍ以下であり、γ線滅菌後のα１マイクログロブリンの吸着量が２．０ｍｇ／ｍ2以下かつα１マイクログロブリンの総括物質移動係数が０．００１５ｃｍ／ｍｉｎ以上であるポリスルフォン系ポリマーと親水性ポリマーからなる血液浄化用中空糸膜。
【請求項２】
親水性ポリマーがポリビニルピロリドンである請求項1に記載の血液浄化用中空糸膜。
【請求項３】
中空糸膜の内表面近傍の親水性ポリマー含量が５〜２０質量％である請求項1または2に記載の血液浄化用中空糸膜。
【請求項４】
中空糸膜の内表面にスキン層を有し、該スキン層の厚みが２μm未満であることを特徴とする請求項1〜3いずれかに記載の血液浄化用中空糸膜。
【請求項５】
中空糸膜のバースト圧が0.5MPa以上であることを特徴とする請求項1〜4いずれかに記載の血液浄化用中空糸膜。
【請求項６】
請求項１〜5いずれかに記載の血液浄化用中空糸膜を組みこんだ血液浄化器。
【請求項７】
γ線照射時の血液浄化用中空糸膜の水分率が６質量％以下である請求項6に記載の血液浄化器。
【請求項８】
γ線を照射する際、血液浄化器内の酸素濃度が2％以下であることを特徴とする請求項6または7に記載の血液浄化器。
【請求項９】
中空糸膜の製造において、減圧下でマイクロ波を照射して中空糸膜を乾燥することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
【請求項１０】
乾燥時の中空糸膜の最高到達温度が８０℃以下である請求項9に記載の中空糸膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血液浄化治療に用いられるポリスルフォン系血液浄化膜に関する。さらに詳しくは膜への吸着蛋白質を制御することで、血中に存在するα1−マイクログロブリン（以下、α１ＭＧと称する）に代表される分子量の尿毒症物質を効率よく除去でき、有用蛋白であるアルブミンの漏出を抑制することが可能な血液浄化用中空糸膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、長期透析患者の増加に伴う透析合併症が注目されており尿素、尿酸、クレアチニンなどの低分子量物質だけでなく、分子量５０００ダルトン前後の中分子量領域から分子量一万ダルトン以上の低分子量蛋白まで除去対象が広がっている。膜を介して不純物を除去する血液浄化法において、その除去・分離挙動に関して工学的な解析が進んでいる。具体的には血液透析の場合、物質移動に関して三つの抵抗に分けることができる。「血液側境膜抵抗」、「膜抵抗」および「透析液側境膜抵抗」である。また、中分子量領域から低分子量蛋白領域になると膜抵抗が支配的となる（非特許文献1参照）。従って、低分子量蛋白質の除去には特に膜抵抗を下げることが非常に重要である。
【非特許文献１】化学工学と人工臓器  第二版  9章人工腎臓  ｐ１９３  １９９７
【０００３】
以上の観点から、中分子量から低分子量蛋白質の除去効率を引き上げる目的で、非対称構造の膜が積極的に開発されている。非対称膜とすることで中空糸内側スキン層を実質の分離層として物質抵抗を下げる試みがなされている。一般に非対称構造の血液透析用中空糸の場合、数μm前後のスキン層を有しており、１０μm前後の膜厚を持つ均一膜に比べて、物質透過抵抗が低くなる。しかしながら、スキン層自体では中空糸膜そのものの強度が極端に低くなるため、非対称膜の場合は強度を維持する必要性から、必ずスキン層の外側に数十μm以上のスポンジ層で補強している。
【０００４】
非対称構造にして実質的な分離層厚みを薄くすることは非常に有効である。しかしながら薄いスキン層を保持している部分、つまり透析液側境膜とスキン層の間のスポンジ層部分が新たな抵抗となる。特にスポンジ層で除去対象物質の吸着があるとその部分の濃度が高くなり、血液側との濃度差が小さくなる。そのため拡散による分離効率が低くなる。
例えば、特許文献1には、α１ＭＧの篩係数が０．１［−］以上であるポリスルホン系血液透析膜が記載されているが、該ポリスルホン膜は選択分離層の厚みを2〜15μmと厚くしており、α1MGの除去を高めるには限界がある。また、実際の治療では篩係数が０．１［−］のものと０．０３［−］のものでクリアランスが各々１６［ｍｌ／ｍｉｎ］、１５［ｍｌ／ｍｉｎ］と双方とも低くかつ殆ど差がない。（非特許文献２参照）。クリアランスは総括物質移動係数に換算することができ、前記クリアランス値はそれぞれ０．００１０ｃｍ／ｍｉｎと０．００１１ｃｍ／ｍｉｎとなる。また、篩係数自体は対象物質の吸着があることを前提としていない。吸着があると見かけ上の濃度差が大きくなり、実質の透過から得られる篩係数よりも大きな値になり、実態を現わしていない場合が多く見られる。この非特許文献２の例では分離性能に差が殆ど無く吸着の影響を受けていることが示唆される。
【特許文献１】特開平１０−２４３９９９号公報
【非特許文献２】ハイパフォーマンスメンブレン’００  ｐ６２−６５  腎と透析Ｖｏｌ．４９  別冊２０００
【０００５】
ポリスルフォン系の膜はポリスルフォン自体の疎水性が強すぎるため、親水性ポリマーとのポリマーアロイ構造にすることで疎水性−親水性のバランスをとり、血液成分、特に血漿蛋白質の吸着を制御している。しかしながら、ミクロ的に見ると中空糸内面のスキン層とスポンジ層で吸着特性が異なる。
非対称膜構造を作るために中空糸内部に凝固系溶液を用いることから、ミクロ相分離後に水洗をおこない凝固系溶剤と水を置換した後、乾燥が必要になる。一般的にはオン・ライン（例えば、特許文献2参照）やオフ・ライン（例えば、特許文献3参照）での高温乾燥がおこなわれる。高温で乾燥すると高分子同士が絡まっているポリマーアロイの状態が中空糸内面と外面で大きく変わってしまう。高分子同士ではあるがポリビニルピロリドンは、例えばＢＡＳＦ社製Ｋ−９０の場合分子量が数十万ダルトンと、ポリスルフォン系のポリマーの分子量数万に比べ大きいことから容易にアロイ状態が変わりうる。そのため、結果として中空糸内面スキン層での蛋白吸着とスポンジ層での蛋白吸着の差が現れる。
【特許文献２】特開平１１−３３２９８０号公報（第一頁〜第四頁）
【特許文献３】特３２１９４４５号公報（第一頁〜第ニ頁）
【０００６】
更に、低温乾燥により理想的なポリマーアロイ状態を保ったとしても、滅菌前の水分率があるレベルを超えるとγ線滅菌時に構造が変化することが知られている（例えば、特許文献4参照）。具体的には、水分が残っている状態でγ線滅菌を掛けることでポリスルフォン系ポリマーと親水化ポリマーが部分的に架橋して不溶化してしまい、ポリマーアロイの状態が変わってしまう。従って、製膜後の吸着特性をγ線滅菌後にも維持するためには滅菌前の残存水分を一定以下に下げることが重要である。
【特許文献４】特開平９−７０５２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
スポンジ層での除去対象物質の吸着を最小限に抑えることで物質移動抵抗を下げて、α１ＭＧに代表される低分子量蛋白質の除去を引き上げるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ミクロ相分離により膜構造を形成させた後、高温での乾燥を避け、例えば真空とマイクロ波により低温乾燥をほどこすことで、疎水性であるポリスルフォン系ポリマーと親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンとのポリマーアロイ状態を最適化することで、親水−疎水バランスを保ち、スキン層に加え、スポンジ層での低分子量蛋白質の吸着を抑制するものである。更に、中空糸の残存水分率を一定値以下にすることで、γ線照射した際のポリマーアロイの構造変化を抑制するという技術思想に基づき本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の構成を有する。
１．中空糸形状が、内径１５０〜２２０μｍ、膜厚が３５μｍ以下であり、γ線滅菌後のα１マイクログロブリンの吸着量が２．０ｍｇ／ｍ2以下かつα１マイクログロブリンの総括物質移動係数が０．００１５ｃｍ／ｍｉｎ以上であるポリスルフォン系ポリマーと親水性ポリマーからなる血液浄化用中空糸膜。
２．親水性ポリマーがポリビニルピロリドンである1に記載の血液浄化用中空糸膜。
３．中空糸膜の内表面近傍の親水性ポリマー含量が5〜20質量％である1または2に記載の血液浄化用中空糸膜。
４．中空糸膜の内表面にスキン層を有し、該スキン層の厚みが２μm未満であることを特徴とする1〜3いずれかに記載の血液浄化用中空糸膜。
５．中空糸膜のバースト圧が0.5MPa以上であることを特徴とする1〜4いずれかに記載の血液浄化用中空糸膜。
６．１〜5いずれかに記載の血液浄化用中空糸膜を組みこんだ血液浄化器。
７．γ線照射後の血液浄化用中空糸膜の水分率が６質量％以下である6に記載の血液浄化器。
８．γ線を照射する際、血液浄化器内の酸素濃度が2％以下であることを特徴とする6または7に記載の血液浄化器。
９．中空糸膜の製造において、減圧下でマイクロ波を照射して中空糸膜を乾燥することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
１０．乾燥時の中空糸膜の最高到達温度が８０℃以下である9に記載の中空糸膜の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の膜は、ポリスルフォン系非対称膜のスポンジ層における除去対象の低分子量蛋白質の吸着を抑制し、物質移動抵抗を下げることで高い除去性能を得ることができるため、血液浄化用中空糸膜として好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において、中空糸形状は、内径１５０〜２２０μｍ、膜厚が３５μｍ以下であることが好ましい。内径が小さすぎると、中空糸内を流れる血液の剪断速度や圧力損失が上がり溶血することがある。そのため、内径は160μｍ以上がより好ましく、170μｍ以上がさらに好ましい。また、内径が大きすぎると、血液の圧力損失が小さいためろ過の効果が不足し、所期のα1ＭＧの除去を達成することが困難になることがある。そのため内径は、210μｍ以下がより好ましい。ここで言う内径とは、中空糸膜100本の平均内径である。
また、膜厚が厚すぎると、膜を通過する溶質の移動抵抗が高まるため、α1ＭＧなどの透過性が低下する可能性がある。したがって、膜厚は33μｍ以下がより好ましく、31μｍ以下がさらに好ましい。膜厚は薄い方が溶質透過性が向上するため好ましいが、薄すぎると中空糸膜の強度が不足することがあるので、10μｍ以上が好ましく、15μｍ以上がより好ましく、20μｍ以上がさらに好ましく、25μｍ以上がよりさらに好ましい。
【００１２】
本発明において、α1ＭＧの中空糸膜への吸着量は２．０mg／m2以下であることが好ましい。少なくともこの吸着量以下でないと血液側濃度（例えば、１１１７．５±２．５ｍｇ／ｌ、ハイパフォーマンスメンブレン’００  ｐ８４−８６  腎と透析Ｖｏｌ．４９  別冊２０００参照）との差が小さすぎるため本来の分離性能が得られない可能性がある。膜の空隙率にもよるが、この吸着量を空隙率で割り濃度に換算すると、血液濃度の３０％から４０％前後になる。実際は吸着しているので流路周辺の濃度は更に高くなることから効率よく分離するには更に吸着量を下げる必要がある。より好ましいα1MG吸着量は１．８mg／m2以下、さらに好ましくは１．５mg／m2以下、よりさらに好ましくは１．３mg／m2以下である。中空糸膜へのα1MG吸着量は少ない方が物質移動抵抗を下げ、経時的な性能低下を抑える意味で好ましいが、逆に吸着量が著しく低い場合には、膜素材と物質との電気的な反発があることが予想され、この場合も実質的に透過する流路を狭めることになる可能性がある。従って下限として０．５ｍｇ／m2程度の吸着量が適当である。より好ましくは０．５５ｍｇ／m2以上、さらに好ましくは０．６ｍｇ／m2以上である。
【００１３】
本発明において、α1MGの総括物質移動係数は０．００１５cm／min以上であることが好ましい。総括物質移動係数が小さすぎると、α1MGの除去量が少なくなり、透析合併症の予防効果や痒み・痛みといった臨床症状の改善効果を得られないことがある。したがって、α1MG総括物質移動係数は０．００１８cm／min以上がより好ましく、０．００２１cm／min以上がさらに好ましく、０．００２４cm／min以上がよりさらに好ましく、０．００２７cm／min以上が特に好ましい。また、α1MGの除去性を高める意味で総括物質移動係数は大きい方が好ましいが、総括物質移動係数が大きすぎると有用タンパクであるアルブミンの漏出量を抑えることが難しくなるので、α1MGの総括物質移動係数は０．０１cm／min以下が好ましく、０．００８cm／min以下がより好ましく、０．００６cm／min以下がさらに好ましい。
【００１４】
本発明でいうポリスルフォン系ポリマーとは、スルフォン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に規定はしないが、化１または化２で示される化学構造を持つポリスルフォンが入手容易なため好ましく、中でも化２のポリエーテルスルフォン（ＰＥＳ）が好ましい。
【化１】
2005131177.tif 000002
【化２】
2005131177.tif 000003
【００１５】
本発明に用いられる親水性ポリマーとしては、ポリスルフォン系ポリマーと溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げることができるが、請求項2に記載のごとく安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。該ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「ルビテック（R）」、ＩＳＰ社より「プラスドン（R）」、第一工業製薬社より「ピッツコール（R）」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。
【００１６】
本発明において、血液浄化用中空糸膜の内表面近傍の親水性ポリマー含量は５〜２０質量％であることが好ましい。該親水性ポリマー含量が少なすぎると、α1MGの吸着量が多くなるため有効細孔径の減少につながり、ひいては中分子量物質〜低分子量タンパクの除去性が低下する可能性がある。より好ましい親水性ポリマー含量は５．５質量％以上、さらに好ましくは６質量％以上、よりさらに好ましくは６．５質量％以上である。また、親水性ポリマー含量が多すぎると中空糸膜の親水性ポリマー保持力が低下し、血液浄化使用時の親水性ポリマーの溶出量が増加する可能性がある。したがって、親水性ポリマー含量は１９質量％以下がより好ましく、１８質量％以下がさらに好ましく、１７質量％以下がよりさらに好ましい。
【００１７】
なお、血液浄化用中空糸膜の内表面の親水性ポリマー含量を測定する方法としては、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＥＳＣＡ）法による測定と、表面赤外分光（ＡＴＲ）法による測定がある。ＥＳＣＡ法では、表面から数ｎｍ〜数十ｎｍに相当する深度の範囲の親水性ポリマー含量を測定することが可能である。また、ＡＴＲ法では、数百ｎｍに相当する深度の範囲の親水性ポリマー含量を測定可能である。本発明において血液浄化用中空糸膜の内表面の親水性ポリマー含量は、より深い深度までの親水性ポリマー含量を測定できるＡＴＲ法による測定結果を用いて表わす。
【００１８】
本発明において、血液浄化用中空糸膜は、血液接触面すなわち内表面にスキン層を有し、外表面に向かって孔径が拡大する所謂非対称構造を有することが好ましい。本発明の血液浄化用中空糸膜の代表的な特徴であるα1MGの総括物質移動係数を発現するためには、スキン層の厚みは２μm未満であることが好ましい。実質の分離層であるスキン層の厚みは薄い方が、溶質の移動抵抗が小さくなるため好ましく、１．８μm以下がより好ましく、１．６μm以下がさらに好ましい。しかし、スキン層の厚みが薄すぎると、潜在的な細孔構造の欠陥が顕在化しやすくなり、有用タンパクであるアルブミンの漏出を抑えることができなくなるなどの問題が発生することがある。したがって、スキン層厚みは０．５μm以上が好ましく、０．６μm以上がより好ましく、０．７μm以上がさらに好ましい。
【００１９】
本発明者らは、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質について検討した。通常、血液浄化に用いる中空糸膜は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不良品として廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液浄化器の保証耐圧（通常500mmHg）の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉糸の混入を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。
【００２０】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器に組立てた後の中空糸膜の耐圧性能の指標であり、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼を置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液浄化膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０MPa未満が好ましい。より好ましくは、１．７MPa未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。
【００２１】
本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性では中空糸膜の安全性を十分に保証することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、本発明の中空糸膜においては、α1MGに代表される分子量3万程度の物質の透過性を向上させるために、膜厚およびスキン層を非常に薄くしている。そうすると、中空糸膜が潜在的に擁する欠陥（ピンホール、傷など）が特に臨床使用時に顕在化する可能性がある。本発明では、安全性を確保するために、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥を含めた評価の確立について鋭意検討して本発明を完成したものである。
【００２２】
本発明における偏肉度とは、血液浄化器中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。本発明では１００本の中空糸膜の最小の偏肉度は０．６以上であることが好ましい。１００本の中空糸膜に1本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高いほうが、膜の均一性が増し潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる可能性がある。
【００２３】
前述したような特徴を有する本願発明の中空糸膜を得るためには、まず中空糸膜中の溶質の移動抵抗を小さくするために膜厚を薄くするのが好ましく、そのためノズルの紡糸原液吐出孔幅が１００μm以下のノズルを使用するのが好ましい。また、膜厚を薄くすると乾燥時に潰れや変形を起こしやすくなるので、真円度を保つ意味で減圧下、短時間で乾燥することが好ましい。そのための具体的手段としては、２０kPa以下の減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が好ましい。さらに、γ線照射による中空糸膜材料の架橋を抑制することが好ましい。中空糸膜材料が架橋すると中空糸膜、特に血液接触面の親水性が低下しα1MGの吸着特性や総括物質移動係数のバランスをとることができなくなる可能性がある。そのため、γ線照射時の中空糸膜の水分率は６質量％以下に抑えるのが好ましい。特に、水分率が６質量％以下の中空糸膜を脱酸素剤と共にアルミ袋に密封された状態でγ線照射することが好ましい実施態様である。
【００２４】
前記した本願発明の中空糸膜を得るための紡糸、後処理について具体例を挙げてより詳細に説明する。
【００２５】
紡糸原液にはポリマーと溶媒、非溶媒、親水化剤の４成分を用いる。中空内液には紡糸原液に用いたのと同じ溶媒と水からなる混合液を用いるのが好ましいが、目的とする膜性能・膜特性を得るために適宜非溶媒、親水化剤を添加してもよい。ポリスルフォン系ポリマーとしては、ポリスルフォン、ポリエーテルスルフォンは勿論のこと、二種のポリマーを混合して使うこともできる。溶媒としては、ポリスルフォン系ポリマーと親水化剤を共に溶解する溶媒を用いるのが好ましい。具体的には、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンがより好ましい。本発明において非溶媒とは、溶媒とはある程度任意の割合で混合できるがポリマーを溶解する能力のないものをいう。本発明では、水、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルなどが好ましい。作業安全性、入手のしやすさ、コストの面より、水、トリエチレングリコールがより好ましい。紡糸原液組成としては、ポリマー／溶媒／非溶媒／親水化剤＝１０〜４０／４５〜８９／０〜５４／１〜１５が好ましい。また、中空内液組成としては、溶媒／水／非溶媒／親水化剤＝６〜６０／４０〜９４／０〜４０／０〜１４が好ましい。
【００２６】
前記紡糸原液を溶解タンクに投入し、撹拌しながら室温〜１３０℃で溶解する。得られた均一に溶解された紡糸原液を室温〜１３０℃に加温されたチューブインオリフィス型の二重管ノズルより吐出し、所謂乾湿式紡糸法により膜を形成させる。ノズルから紡糸原液と該紡糸原液を凝固させるための中空内液とを同時に空中に押し出し、空中を通過後ノズル直下に設けた凝固浴槽に導き、ミクロ相分離により膜を形成させる。得られた中空糸膜は、引き続き水洗槽を通すことで過剰の溶媒・非溶媒・親水性ポリマーを膜から除去する。一定本数を綛に巻きとり筒状のフィルムに挿入した後、一定長さに切断する。更に遠心分離により内液を除去した後、再度洗浄を行い過剰の親水性ポリマーの除去および膜中の存在割合の制御を行う。得られた中空糸膜は、減圧下でマイクロ波により低温で乾燥をおこなう。最終の残存水分率を６質量％以下にする。
【００２７】
ノズルの紡糸原液吐出孔幅は前記したように１００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは８０μｍ以下、さらに好ましくは６０μｍ以下である。該吐出孔幅は狭い方が膜厚を薄くできるため好ましいが、薄すぎるとノズル詰まりを起こしやすくなるとか、洗浄しにくくなるといった問題が発生することがあるため、２０μｍ以上が好ましく、３０μｍ以上がより好ましい。
【００２８】
バースト圧を０．５MPa以上にするためには前記したごとく中空糸膜の偏肉度を０．６以上にすることが有効であり好ましい実施態様である。該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出孔であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外側環状部の幅を意味する。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましい。
【００２９】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。
【００３０】
中空内液としては、溶媒濃度が０〜８０質量％の水溶液を用いるのが好ましい。より好ましくは、１５〜７０質量％、さらに好ましくは２５〜６０質量％、よりさらに好ましくは３０〜５０質量％である。中空内液濃度が低すぎると、血液接触面のスキン層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また中空内液濃度が高すぎると、スキン層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。
【００３１】
ノズルから吐出された紡糸原液は外気と遮断する部材で囲まれた１００〜１０００mmの長さの乾式部を通過させるのが好ましい。乾式部の長さが短すぎると、スキン層の外側のスポンジ層の細孔径が小さくなりα1MG等の移動抵抗が大きくなる可能性がある。また、乾式部の長さが長すぎると、紡糸原液にかかる重力の影響による切断や内径斑が発生することがある。したがって、乾式部の長さは、より好ましくは１５０〜８００mm、さらに好ましくは２００〜７００mm、よりさらに好ましくは３００〜６００mmである。
【００３２】
凝固浴濃度は溶媒濃度として０〜５０質量％の水溶液を使用するのが好ましい。凝固浴濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、凝固浴濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下である。また、凝固浴濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、廃液処理のためのコストが増大する。そのため、凝固浴濃度の下限はより好ましくは５質量％以上である。
【００３３】
以上述べたような製造条件を組み合わせることにより、中空糸膜の厚みおよびスキン層の厚みを適正化し、スキン層の親水性ポリマー含量をコントロールすることが可能となる。また、本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことも好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。１．８を超える場合には中空糸膜のスキン層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔へのα1MGの目詰まりや吸着を防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【００３４】
水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性ポリマーを除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、下記の操作を行うことが好ましい。
（1）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のRO水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作をRO水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（2）加圧容器内の過剰のRO水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（3）10〜40vol％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合、室温〜40℃で15〜60分浸漬する。前記操作を3、4回繰り返すのが好ましい実施態様である。
（4）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながらトータル時間として３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性ポリマーの分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、中空糸膜スキン層部および支持層部の親水性ポリマー含量の適正化を行い、α1MGの吸着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
【００３５】
得られた湿潤中空糸膜束は、続いて乾燥処理を行う。オンラインでの乾燥では中空糸内部の水分が蒸発する際に内部が陰圧状態になるため、膜厚を、例えば４５μｍ程度まで厚くしないと潰れてしまうが、中空糸を切断後オフラインで乾燥をおこなうことで中空糸内部を陰圧にすることなく乾燥できるため、膜厚を３５μｍ以下まで薄くすることができる。好ましくは３０μｍ以下である。乾燥条件としては、２０ＫＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ＫＷのマイクロ波を照射することが好ましい実施態様である。また、マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が８０℃以下であることが好ましい。
【００３６】
減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防ぐため減圧度は２０kPa以下、より好ましくは１５kPa以下、さらに好ましくは１０kPa以下で行う。２０kPa以上では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜の温度が上昇してしまい、特に親水性ポリマーが熱劣化・分解する可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１kPa以上が好ましい。より好ましくは０．２５kPa以上、さらに好ましくは０．４kPa以上である。
【００３７】
乾燥時間短縮を考慮するとマイクロ波の出力は高いほうが好ましいが、例えば親水性ポリマーを含有する中空糸膜では過乾燥や過加熱による親水性ポリマーの劣化、分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量および中空糸膜束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
例えば、中空糸膜１本当たり５０gの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０g×２０本＝１，０００gとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５kPaが適当である。
【００３８】
より好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、さらに好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷである。
【００３９】
乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定す
ることができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は８０℃以下が好ましく、より好ましくは７０℃以下、さらに好ましくは６０℃以下、よりさらに好ましくは５０℃以下である。最高到達温度が８０℃を超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や親水性ポリマーが酸化劣化を起こしてしまうことがある。特に親水性ポリマーを含有する中空糸膜では、熱による親水性ポリマーの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より２０℃以上が好ましく、２５℃以上がより好ましく、３０℃以上がさらに好ましい。
【００４０】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００MHz、さらに好ましくは２，０００〜３，０００MHzである。
【００４１】
上記乾燥方法を用いることにより、本願発明のような非対称構造でありながら膜厚の薄い中空糸膜を潰れや変形を起こさずに乾燥させることを初めて達成したものである。
【００４２】
このようにして得られた中空糸膜約１０，０００本を束にしてポリカーボネート製のケースに装填し、有効長２３ｃｍ、有効面積１．５ｍ2のモジュールを作製する。このモジュールをアルミ袋に脱酸素剤と共に収納して密閉し、脱酸素状態において、γ線を１０〜５０ＫＧｙ照射して滅菌する。
【００４３】
γ線照射時の中空糸膜の水分率は６質量％以下が好ましい。中空糸膜の水分率が高すぎると、γ線を照射したときに中空糸膜材料であるポリスルフォン系ポリマーや親水性ポリマーであるポリビニルピロリドンが架橋することがある。そのため、中空糸膜の水分率はより好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下、よりさらに好ましくは３質量％以下である。しかし、中空糸膜の水分率が少なすぎると、詳細な理由はよくわからないが、溶出物量が増加することがあるため、１質量％以上が好ましく、１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の水分率の調整方法としては、乾燥時に調整してもよいし、一度絶乾した後、加湿することにより調整しても良い。また、３０〜８０質量％のグリセリンを含浸させておくこともγ線照射時の架橋を抑制するための好ましい態様である。
【００４４】
また、γ線照射する際には、中空糸膜の水分率が調整されたモジュールを脱酸素剤と共にアルミ袋に入れ密封包装した後に、γ線照射するのが好ましい実施態様である。包装袋内に存在する酸素が脱酸素剤に吸収・除去されることにより包装袋内の雰囲気の酸素濃度が低減され、γ照射時の酸素ラジカルの発生を抑制し、ひいては膜素材であるポリスルフォン系ポリマーおよび／または親水性ポリマーの劣化・分解を抑制することが可能となる。特に、親水性ポリマーとして本発明において好ましく用いられるポリビニルピロリドンは、ラジカルによる劣化・分解を受けやすいため、この方法を用いる効果は顕著である。また、親水性ポリマー由来の溶出物量の増加を抑えることも可能となる。従って、γ線照射をする際は、包装袋内の酸素濃度が十分に低減された状態で行うのが好ましい実施態様である。酸素濃度が２％以下、好ましくは１％以下、より好ましくは０．５％以下、よりさらに好ましくは０．１％以下で行う。使用する脱酸素剤の性能によっても異なるが、例えば、雰囲気のガスが空気の場合は、一般には包装袋に密封し４８時間も経過すれば包装袋内の雰囲気の酸素濃度は０．１％以下となるので、密封後２日を経過した時点以降に照射するのが好ましい。
【００４５】
本発明においてγ線照射量は１０〜５０kGyが好ましい。γ線照射量が少なすぎると、滅菌の効果を得られない可能性があるため、より好ましい照射量は１５kGy以上、さらに好ましくは２０kGy以上である。逆に、γ線照射量が多すぎると上記記載した条件でも膜素材だけでなく、ハウジング素材や接着樹脂の劣化・分解を引き起こす可能性がある。したがって、γ線照射量は４７kGy以下がより好ましく、４５kGyがさらに好ましく、４３kGy以下がよりさらに好ましい。
【００４６】
上記した処理を施すことにより、ポリスルフォン系ポリマー、親水性ポリマーの架橋および劣化・分解を抑制できるため、中空糸膜の親−疎水バランスを滅菌処理後も適性に保つことができ、α1MGの中空糸膜への吸着特性および総括物質移動係数を発現することが可能となる。
【実施例】
【００４７】
（総括物質移動係数算出）
ヒトα１マイクログロブリン（カタログ＃１３３００７  コスモ・バイオ社）を牛血液（クエン酸ナトリウム添加、ヘマトクリット３０％、総蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌに調整）に溶解し、100mL/Lの濃度になるように調製する。この牛血液を３７℃に加温し、内径基準で0.75m2のモジュールの血液側（中空糸内部）へ小型ポンプで１０ｍｌ／ｍｉｎで送り、透析液側は３７℃に加温した透析液を同様に２５ｍｌ／ｍｉｎで血液側と向流方向に流す。また、血液側出口流量を１０ｍｌ／ｍｉｎに維持する。流量設定をした後、３０分後に血液側入口、出口、透析液側出口からサンプリングをおこなった。イライザ法によりα１ＭＧの濃度を測定して、次式によりクリアランスＣＬを算出した。
ＣＬ＝（Ｃｂｉ−Ｃｂｏｕｔ）／Ｃｂｉ×Ｑｂ
ここで、        ＣＬ：クリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）
Ｃｂｉ：血液側入口濃度
Ｃｂｏｕｔ：血液側出口濃度
Ｑｂ：血液流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
上記のクリアランスを元に次式により総括物質移動係数Ｋｏを求めた。
Ｋｏ＝Ｑｂ／（Ａ×１０4×（１−Ｑｂ／Ｑｄ）×ｌｎ（（１−ＣＬ／Ｑｄ）／（１−ＣＬ／Ｑｂ））
ここで、        Ｋｏ：総括物質移動係数（ｃｍ／ｍｉｎ）
Ａ：膜面積（ｍ2）
Ｑｂ：血液側流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
Ｑｄ：透析液側流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
ＣＬ：クリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）
【００４８】
（α１ＭＧ吸着量測定）
ミニモジュールを用い、血液側には予め流動パラフィンを封入しておき、透析液側から水溶液が血液側に流れ込まないようにする。１００ml/lの濃度に調整したα１ＭＧ水溶液を５０ml準備して、３７℃にミニモジュールも水溶液も温めた状態で、５ｍｌ／ｍｉｎの流速で、透析液側の閉鎖循環を４時間おこなう。
吸着量は初期濃度と循環後に残った液の濃度から、次式を用いて求めた。
吸着量＝（初期濃度１００ml/l−循環完了後の濃度）×０．０５／０．０７５
【００４９】
（不溶物量の測定）
γ線照射後の中空糸膜を１０ｇ取り、室温で１００ｍｌのジメチルホルムアミドにより溶解する。遠心分離機で１５００ｒｐｍ、１０分間掛けた後上澄みを除去する。残った不溶物に再度、１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加して、撹拌をおこなった後、同条件で遠心分離操作をおこない、上澄みを除去する。再び、１００ｍｌのジメチルホルムアミドを添加して撹拌し、同様の遠心分離操作をおこなった後、上澄みを除去する。残った固形物を蒸発乾固して、その量から不溶物の含有率を求める。
【００５０】
（親水性ポリマーの溶出量測定）
親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純水100mlを加え、70℃で1時間抽出した。得られた抽出液2.5mlに、0.2molクエン酸水溶液1.25ml、0.006規定のヨウ素水溶液0.5mlを加えよく混合し、室温で10分間放置した後に470nmでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤血液浄化器の場合は、血液浄化器の透析液側流路に生理食塩水を500mL/minで5分間通液し、ついで血液側流路に200mL/minで通液した。その後血液側から透析液側に200mL/minでろ過をかけながら3分間通液した後に血液浄化器より中空糸膜を取り出しフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【００５１】
（バースト圧の測定）
約10,000本の中空糸膜よりなる血液浄化器の透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に0.5MPaの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。
【００５２】
（偏肉度の測定）
中空糸100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【００５３】
（包装袋内の酸素濃度の測定）
測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製  モレキュラーシーヴ  １３Ｘ−Ｓ  メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
【００５４】
（中空糸膜の膜厚測定）
倍率200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸の内径（A）および外径(B)を測定し、各中空糸の膜厚を次式で求め、
膜厚＝（B−A）／2
１視野5個の中空糸の膜厚の平均を算出した。
【００５５】
（中空糸膜全体での親水性ポリマー含有率の測定）
親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からポリビニルピロリドンの重量割合を下記式で計算し求めた。
親水性ポリマーの重量割合（質量％）＝窒素含有量（質量％）×１１１／１４
【００５６】
（中空糸膜の血液接触面の表面近傍層での親水性ポリマーの存在割合）
親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。測定は赤外線吸収法分析（ＡＴＲ法）で行った。中空糸膜１本を両面テープ上にはりつけ、ナイフで開腹した後展開して両面テープにはりつけ、内表面を露出させたものを測定用試料とした。ＡＴＲ法は、内部反射エレメントとしてダイヤモンド４５°を使用した方法により赤外吸収スペクトルを測定した。測定にはＳＰＥＣＴＲＡ  ＴＥＣＨ社製ＩＲμｓ／ＳＩＲＭを使用した。赤外吸収スペクトルにおける１６７５ｃｍ-1付近のポリビニルピロリドンのＣ＝Ｏに由来するピークの吸収強度Ａｐと１５８０ｃｍ-1付近のポリスルフォン系高分子に由来するピークの吸収強度Ａｓの比Ａｐ／Ａｓを求めた。ＡＴＲ法においては吸収強度が測定波数に依存しているため、補正値としてポリスルフォン系ポリマーのピーク位置υｓおよびポリビニルピロリドンのピーク位置υｐ（波数）の比υｐ／υｓを実測値にかけた。次の式で血液接触面の近傍層のポリビニルピロリドンの存在割合を算出した。
表面近傍層での親水性ポリマーの存在割合（質量％）＝Ｃａｖ×Ａｐ／Ａｓ×υｐ／υｓ
ただし、Ｃａｖは前記の元素分析法で求めたＰＶＰ含有率である。
【００５７】
（水分率の測定）
本発明における中空糸膜の水分率は、以下の式により計算した。
水分率（質量％）＝100×(Ww−Wd)／Ww
ここで、Wwは中空糸膜重量（g）、Wdは、120℃の乾熱オーブンで2時間乾燥後（絶乾後）の中空糸膜重量（g）である。ここで、Wwは1〜2gの範囲内とすることで、2時間後に絶乾状態（これ以上重量変化がない）にすることができる。
【００５８】
（スキン層厚みの測定）
本発明における中空糸膜のスキン層の厚みは、以下のようにして求めた。
中空糸膜断面を３０００倍の倍率で走査型電子顕微鏡（SEM）にて観察を行い、明らかに孔が観察されない部分をスキン層と定義した。
【００５９】
（実施例１）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル5200P）１８質量％、ジメチルアセトアミド７５質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドンK−90）３質量％、水４質量％を７０℃にて撹拌混合して準備した。この紡糸原液をギアポンプにより送液し、二重管ノズルの外側から下方に向かって７５．０ｍ／ｍｉｎで吐出した。同時に二重管ノズルの内側よりジメチルアセトアミド４６質量％と水５４質量％の混合液を中空内液として定量供給し、中空糸形状を形成した。このとき使用した二重管ノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．４であった。更にノズル下の気体雰囲気中を５５０mm空中走行させ、ジメチルアセトアミド２０質量％と水８０質量％からなる６０℃の凝固浴に導いた。凝固浴においてミクロ相分離を起こさせることで膜形成をおこない、更に水洗浴を経て溶媒、非溶媒を除去した後に綛に巻き取った。
【００６０】
得られた１，０４０本の中空糸膜束を厚さ１５０μｍの高密度ポリエチレンフィルムで包装した。これを長さ１４０ｍｍに切断し、直径６ｍｍ、長さ１４０ｍｍの両端が開口された中空糸膜束が得られた。このフィルムで包装された湿潤状態の中空糸膜束を３０質量％エタノール水溶液に浸漬し、室温で３０分間洗浄処理を行った。エタノール水溶液を新しいものに交換して前記操作をトータル３回行い、過剰の親水性ポリマーを除去した。洗浄処理後の中空糸膜束を遠心脱液器で６００rpm×５min間脱液した後、乾燥装置内の回転テーブルに２４０本セットし、マイクロ波発生装置により初期５ｋWのマイクロ波を照射するとともに真空ポンプにより前記乾燥装置内を１０ｋＰａに減圧し３０分間乾燥処理を行った。続いてマイクロ波出力３ｋＷ、減圧度１０ｋＰａにて１５分間乾燥処理を行った。さらにマイクロ波出力を１．５ｋＷに落として同様に６分間乾燥処理を行い終了した。この時の中空糸膜束表面の最高到達温度は４５℃であり、乾燥後の中空糸膜の水分率は平均２．１質量％、ディメンジョンは内径２００μm、膜厚２９μm、偏肉度は０．９２であった。
【００６１】
乾燥後、中空糸膜束をポリカーボネート製のモジュールケースに挿入し、両端部をウレタン樹脂で固定するとともに切断開口させ、流入口を有するキャップを装着して中空糸膜の有効長１１５ｍｍ、膜面積０．０７５ｍ2の中空糸膜ミニモジュールを作製した。このミニモジュールを無酸素環境下でγ線を２５ＫＧｙ照射して滅菌をおこなった。その後、α１ＭＧの総括物質移動係数を求め、吸着量測定をおこなった。
【００６２】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．００２７ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は１．３ｍｇ／m2であった。
【００６３】
中空糸膜からの親水性ポリマーの溶出量は３ppm、中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー含有率は１０質量％、スキン層厚みは１．２μm、バースト圧は０．６２MPaであった。
【００６４】
（実施例２）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）１８．５質量％、ジメチルアセトアミド７３．５質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K−90）３質量％、水５質量％を７０℃にて撹拌溶解した。この紡糸原液をギアポンプにより送液し、二重管ノズルの外側から下方に向かって７５．０ｍ／ｍｉｎで吐出した。同時に二重管ノズルの内側よりジメチルアセトアミド４６質量％と水５４質量％の混合液を中空内液として定量供給し、中空糸形状を形成した。このとき使用した二重管ノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．４であった。更にノズル下の気体雰囲気中を５５０mm空中走行させ、ジメチルアセトアミド２０質量％と水８０質量％からなる５０℃の凝固浴に導いた。凝固浴においてミクロ相分離を起こさせることで膜形成をおこない、更に水洗浴を経て溶媒、非溶媒を除去した後に綛に巻き取った。
【００６５】
実施例1と同様にして湿潤状態の中空糸膜束を得、４０質量％イソプロパノール水溶液に浸漬し、室温で１５分間洗浄処理を行った。イソプロパノール水溶液を新しいものに交換して前記操作をトータル４回行い、過剰の親水性ポリマーを除去した。洗浄処理後の中空糸膜束を遠心脱液器で６００rpm×５min間脱液した後、乾燥装置内の回転テーブルに２４０本セットし、マイクロ波発生装置により初期１．５ｋWのマイクロ波を照射するとともに真空ポンプにより前記乾燥装置内を７ｋＰａに減圧し２５分間乾燥処理を行った。続いてマイクロ波出力０．５ｋＷに落として同様に７分間乾燥処理を行った。さらにマイクロ波出力を０．２ｋＷに落として同様に３分間乾燥処理を行い終了した。この時の中空糸膜束表面の最高到達温度は３７℃であり、乾燥後の中空糸膜の水分率は平均３．２質量％、ディメンジョンは内径１９９μm、膜厚２９μm、偏肉度は０．９４であった。
【００６６】
乾燥した中空糸膜束を円筒フィルムごとモジュールケースに挿入して中空糸膜束を残して円筒フィルムを抜きとリ、両端をウレタン樹脂でケースに固定するとともに切断開口させ、流入口を有するキャップを装着して膜面積０．０７５ｍ2のミニモジュールを作製した。無酸素環境下において２５ＫＧｙ照射量でγ線滅菌をかけ測定用サンプルとした。
【００６７】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．００１６ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は１．３ｍｇ／m2であった。
【００６８】
親水性ポリマーの溶出量は４ppm、中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー含有率は７質量％、スキン層厚みは１．５μm、バースト圧は０．６５MPaであった。
【００６９】
（実施例３）
紡糸原液として、ポリスルホン（アモコ社製P−1700）１８質量％、ジメチルアセトアミド７４質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K−60）６質量％、水２質量％を５０℃にて撹拌混合して均一溶解した。この紡糸原液をギアポンプにより送液し、二重管ノズルの外側から下方に向かって４０．０ｍ／ｍｉｎで吐出した。同時に二重管ノズルの内側よりジメチルアセトアミド３５質量％と水６５質量％の混合液を中空内液として定量供給し、中空糸形状を形成した。このとき使用した二重管ノズルのノズルスリット幅は、平均40μmであり、最大41μｍ、最小39μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.05、ドラフト比は1.1であった。更にノズル下の気体雰囲気中を650mm空中走行させ、水からなる５０℃の凝固浴に導いた。凝固浴においてミクロ相分離を起こさせることで膜形成をおこない、更に水洗浴を経て溶媒、非溶媒を除去した後に綛に巻き取った。
【００７０】
得られた湿潤状態の中空糸膜束を４０質量％イソプロパノール水溶液に浸漬し、室温で３０分間洗浄処理を行った。エタノール水溶液を新しいものに交換して前記操作をトータル２回行い、過剰の親水性ポリマーを除去した。洗浄処理後の中空糸膜束を遠心脱液器で600rpm×5min間脱液した後、乾燥装置内の回転テーブルに２４０本セットし、マイクロ波発生装置により初期１ｋWのマイクロ波を照射するとともに真空ポンプにより前記乾燥装置内を３ｋＰａに減圧し４５分間乾燥処理を行った。続いてマイクロ波出力０．３ｋＷ、減圧度３ｋＰａにて２０分間乾燥処理を行った。さらにマイクロ波出力を０．１ｋＷに落として同様に８分間乾燥処理を行い終了した。この時の中空糸膜束表面の最高到達温度は３３℃であり、乾燥後の中空糸膜の水分率は平均１．７質量％、ディメンジョンは内径２００μm、膜厚３５μm、偏肉度は０．９５であった。
【００７１】
乾燥後の中空糸膜束を実施例1と同様にして中空糸膜ミニモジュールを作製した。このミニモジュールを無酸素環境下でγ線を２５ＫＧｙ照射して滅菌をおこなった。
【００７２】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．００３３ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は０．９ｍｇ／m2であった。
【００７３】
親水性ポリマーの溶出量は５ppm、中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー含有率は１６質量％、スキン層厚みは１．８μm、バースト圧は0.60MPaであった。
【００７４】
（比較例１）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル5200P）１８質量％、ジメチルアセトアミド７７質量％、ポリビニルピロリドン０．５質量％、水４．５質量％を１５０℃にて撹拌混合して均一溶解した。この紡糸原液をギアポンプにより送液し、二重管ノズルの外側から下方に向かって６０．０ｍ／ｍｉｎで吐出した。同時に二重管ノズルの内側よりジメチルアセトアミド４５質量％と水５５質量％の混合液を中空内液として定量供給し、中空糸形状を形成した。このとき使用した二重管ノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大65μｍ、最小55μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.18、ドラフト比は1.5であった。更にノズル下の気体雰囲気中を700mm空中走行させ、水からなる６５℃の凝固浴に導いた。凝固浴においてミクロ相分離を起こさせることで膜形成をおこない、更に水洗浴を経て溶媒、非溶媒を除去した後に綛に巻き取った。
【００７５】
得られた湿潤状態の中空糸膜束をRO水に浸漬し、４０℃で３０分間洗浄処理を行った。洗浄処理後の中空糸膜束を遠心脱液器で600rpm×5min間脱液した後、乾燥装置内の回転テーブルに２４０本セットし、マイクロ波発生装置により初期３ｋWのマイクロ波を照射し４５分間乾燥処理を行った。本実験においては減圧は行わなかった。続いてマイクロ波出力１．５ｋＷにて２０分間乾燥処理を行った。さらにマイクロ波出力を０．５ｋＷに落として同様に８分間乾燥処理を行い終了した。この時の中空糸膜束表面の最高到達温度は９６℃であり、乾燥後の中空糸膜の水分率は平均２．３質量％、ディメンジョンは内径２００μm、膜厚４０μm、偏肉度は０．６６であった。
【００７６】
乾燥後の中空糸膜束を実施例1と同様にして中空糸膜ミニモジュールを作製した。このミニモジュールを無酸素環境下でγ線を２５ＫＧｙ照射して滅菌をおこなった。
【００７７】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．００１１ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は３．９ｍｇ／m2であった。
【００７８】
親水性ポリマーの溶出量は７ppm、中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー含有率は４質量％、スキン層厚みは２．７μm、バースト圧は0.44MPaであった。
【００７９】
中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー量が少ないため疎水性が強くなりα1MG吸着量が増加したものと思われた。また、スキン層および膜厚が厚いことによる物質移動抵抗の増大とスキン層部分の親水性ポリマー量が少ないことによる親水性不足のため、α1MG総括物質移動係数が低値となった。さらに、偏肉度が低いためバースト圧が低下したものと思われた。
【００８０】
（比較例２）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）１５質量％、ジメチルアセトアミド７５質量％、ポリビニルピロリドン１０質量％を５０℃にて撹拌混合して均一溶解した。この紡糸原液をギアポンプにより送液し、二重管ノズルの外側から下方に向かって６０．０ｍ／ｍｉｎで吐出した。同時に二重管ノズルの内側よりジメチルアセトアミド３５質量％と水６５質量％の混合液を中空内液として定量供給し、中空糸形状を形成した。このとき使用した二重管ノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大65μｍ、最小55μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.18、ドラフト比は1.8であった。更にノズル下の気体雰囲気中を300mm空中走行させ、水からなる７０℃の凝固浴に導いた。凝固浴においてミクロ相分離を起こさせることで膜形成をおこない、更に水洗浴を経て溶媒、非溶媒を除去した後に綛に巻き取った。
【００８１】
得られた湿潤状態の中空糸膜束を比較例1と同様にして洗浄処理を行い、比較例1と同様にして乾燥処理を行った。この時の中空糸膜束表面の最高到達温度は９３℃であり、乾燥後の中空糸膜の水分率は平均２．３質量％、ディメンジョンは内径２３０μm、膜厚３５μm、偏肉度は０．４３であった。
【００８２】
乾燥後の中空糸膜束を実施例1と同様にして中空糸膜ミニモジュールを作製した。このミニモジュールを脱酸素処理無しでγ線を６０ＫＧｙ照射して滅菌をおこなった。
【００８３】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．００１０ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は０．５ｍｇ／m2であった。
【００８４】
親水性ポリマーの溶出量は２１ppm、中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー含有率は３３質量％、スキン層厚みは３．５μm、バースト圧は0.40MPaであった。
【００８５】
中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー量が多いこと、中空糸膜の洗浄不足、乾燥温度が高いことおよびγ線量が高いこと、γ線照射時の酸素の影響により親水性ポリマーの劣化・分解が進行し、親水性ポリマー溶出量が増加したものと思われた。また、スキン層および膜厚が厚いことによる物質移動抵抗の増大と、中空糸内径が大きいため血液剪断速度が小さくなり境膜抵抗が増大したため、α1MG総括物質移動係数が低値となったものと思われた。さらに、偏肉度が低いためバースト圧が低下したものと思われた。
【００８６】
（比較例３）
実施例１と同様の紡糸をおこない、綛に巻き取る前に、高温空気による乾熱乾燥ゾーンを設けてオンラインで乾燥をおこなった。オンライン乾燥時の中空糸表面の最高到達温度は９５℃であった。オンライン乾燥では内径は２００μｍに維持できるものの膜厚は３９μｍまでしか薄くすることが出来なかった。また、中空糸の水分量は３．２質量％であった。
【００８７】
その後、綛に巻き取り１，０４０本の中空糸束を作り、円筒フィルムに挿入して、長さ１４０ｍｍに切断した。円筒フィルムごとモジュールケースに挿入して中空糸束を残して円筒フィルムを抜きとリ、両端をウレタン樹脂でケースに固定するとともに切断開口させ、流入口を有するキャップを装着して中空糸有効長さ１１５ｍｍ、膜面積０．０７５m2のミニモジュールを作製した。無酸素環境下において２５ＫＧｙ照射量でγ線滅菌を行った。
【００８８】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．００１０ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は２．９ｍｇ／m2であった。
【００８９】
（比較例４）
紡糸原液として、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４３質量％、ジメチルアセトアミド３２質量％、ポリエチレングリコール（PEG200）２２質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製  K−90）３質量％を１５０℃にて撹拌混合して均一溶解した。この紡糸原液をギアポンプにより送液し、二重管ノズルの外側から下方に向かって吐出した。同時に二重管ノズルの内側より流動パラフィンを中空内液として定量供給し、中空糸形状を形成した。このとき使用した二重管ノズルのノズルスリット幅は、平均120μmであり、最大123μｍ、最小117μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.05、ドラフト比は21であった。更にノズル下の気体雰囲気中を25mm空中走行させ、ジメチルアセトアミド１８質量％、PEG200１２質量％、水７０質量％からなる１５℃の凝固浴に導いた。凝固浴においてミクロ相分離を起こさせることで膜形成をおこない、更に水洗浴を経て溶媒、非溶媒を除去した後、引き続き５０質量％グリセリン水溶液に浸漬した。中空糸膜の細孔内にグリセリン水溶液を含浸させた後、１２０℃の熱風乾燥ゾーンを通過させて中空糸膜を乾燥させ、綛に巻き取った。得られた中空糸膜のディメンジョンは内径２０２μm、膜厚１８μm、偏肉度は０．７９、水分率は９質量％であった。
【００９０】
得られた中空糸膜束を実施例1と同様にして中空糸膜ミニモジュールを作製した。このミニモジュールを脱酸素環境下でγ線を２５ＫＧｙ照射して滅菌をおこなった。
【００９１】
γ線滅菌後に不溶物を測定したところ、検出されなかった。
α１ＭＧの総括物質移動係数は０．０００３ｃｍ／ｍｉｎであり、吸着量は３．５ｍｇ／m2であった。
【００９２】
親水性ポリマーの溶出量は１３ppm、中空糸膜内表面近傍の親水性ポリマー含有率は５質量％、スキン層の存在は確認できなかった。
【００９３】
中空糸膜の洗浄不足に加えて、紡糸原液の溶解温度が高いこと及び乾燥温度が高いため親水性ポリマーの劣化・分解が進行し、親水性ポリマー溶出量が増加したものと思われた。また、明瞭なスキン層のない対称（均一）構造のため、膜全体が物質移動の抵抗となり、α1MG総括物質移動係数が低値となったものと思われた。
【００９４】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の血液浄化用中空糸膜は、ポリスルフォン系非対称膜のスポンジ層における除去対象の低分子量蛋白質の吸着を抑制し、物質移動抵抗を下げることで高い除去性能を得ることができるため、血液透析、血液透析ろ過、血液ろ過等を行う血液浄化器として好適に用いることができ、産業の発展に寄与することが大である。