(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0005115478.tif 000162
［式中、Ｒ１は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
Ｘはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｙは一般式（II）又は（III）を表す
【化２】
0005115478.tif 000163
（ここで、Ｒ２は炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
Ｒ３は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
ｍは０から３の整数を表し、
ｎは０又は１を表し、
ｐは０から２の整数を表し、
Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表す
（ここで、Ｒ４は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数３から６のアルケニル、フェニル、ベンジル、１つ若しくは２つのＲ５で置換されたベンジル、テトラヒドロピラニル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＣＨ３、ピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、炭素数４から７のシクロアルキルメチル又はチアゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ５はヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
ｑは１から３の整数を表す。））。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤。
【請求項２】
一般式（I）において、Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、ｍが０であり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、ｐが１である、
請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤。
【請求項３】
一般式（I）において、Ｒ１が水素であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が炭素数１から３のアルキル、シアノエチル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、ｎが０であり、Ｒ３が炭素数１から３のアルキルである請求項２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤。
【請求項４】
一般式（I）において、Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はメチルであり、
Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４がメチル又はイソプロピルであり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、Ｒ３がメチルである請求項３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性皮膚炎は、慢性に経過する強い痒みを伴った再発性の湿疹病変である。発疹は顔や首、肘や膝などの屈曲部位に出現しやすく、増悪すると全身に広がる場合もある。様々なアレルゲンが増える環境になったことや食生活の変化等によって、アレルギー性皮膚炎の患者数は年々増加しており、その症状も重症化傾向にある。【０００３】
アレルギー性皮膚炎の治療は、主に薬物療法であり、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬などが用いられる。これらの薬剤では症状が緩和、もしくは炎症が沈静化するが一時的にすぎない。また副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤では感染症や重篤な副作用があることが知られている。【０００４】
したがって、現在のアレルギー性皮膚炎の治療剤は、効果および副作用軽減において、十分に満足できるものではない。【０００５】
一方、特許文献１には、本願で有効成分として含有する化合物に構造的に近接するとみなしうる下記一般式【０００６】
【化１】
0005115478.tif 000002
【０００７】
（式中、Ａｒは置換されたフェニレンなどを表し、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−などを表し、Ｘは結合などを表し、ＺはＣＯＯＨなどを表し、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素などを表し、Ｒ５は−Ｃ２−１０アルケニル−アリール−ＮＲｄＲｅ−ヘテロアリール−（Ｒｄ，Ｒｅは水素、Ｃ１−１０アルキル）などを表し、Ｒ６は水素などを表す。）で示される化合物の、喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、動脈硬化、炎症性腸疾患治療用途が開示されている。しかし、当該公報に上記用途が開示されている化合物は、式中Ａｒ部分がアミノアルキル構造（R1LN(R2)CHR4-：Ｒ１は置換されたアリールなど）で置換されることを特徴としている点で本発明化合物とは構造的に異なる上、本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防効果についてはなんら開示されていない。さらに、喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、動脈硬化、炎症性腸疾患治療用途に関しても、その効果を示す具体的なデータは示されておらず、真に開示された効果を有することが十分開示されているとはいえない。【０００８】
また、特許文献２および３には、請求項の上で、本願化合物を包含する式【０００９】
【化２】
0005115478.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｘは２個の窒素原子を含む６員の芳香環などを表し、Ｙは−Ｃ０−６アルキレン−ＮＣ１−１０アルキル−Ｃ０−６アルキレン−などを表し、Ｚは結合などを表し、Ａｒｙｌは６員の芳香環を表し、Ａは−（ＣＨ２）Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（ただしｎ＝０−６）などを表し、Ｂは−ＣＨ（置換されたアリール−カルボニルアミノ）ＣＯ２Ｈなどを表す。）で示される化合物の骨吸収抑制剤および血小板凝集抑制剤としての用途が開示されている。しかし、当該公報には本発明の化合物は具体的には記載されておらず、開示用途も本発明の用途と全く異なり、本発明になるアレルギー性皮膚炎の治療又は予防効果をなんら示唆するものではない。【００１１】
さらに、本願の優先日より遅れて公開されているが特許文献４には、本願で有効成分として含有される化合物及びその炎症性腸疾患治療用途が開示されているが、本発明のアレルギー性皮膚炎に対する治療又は予防効果についてはなんら開示されていない。【００１２】
【特許文献１】国際公開第９９／２６９２３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９５／３２７１０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９４／１２１８１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０６８２１３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防に有用な医薬品が切望されていることを鑑み、医薬として有用な低分子化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（I）に示すグリシン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優れた経口吸収性および体内安定性を有し、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防に有効であることを見出し、発明を完成するに至った。【００１５】
すなわち、本発明は、一般式（I）【００１６】
【化３】
0005115478.tif 000004
［式中、
Ｒ１は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
Ｘはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｙは一般式（II）又は（III）を表す【００１７】
【化４】
0005115478.tif 000005
【００１８】
（ここで、
Ｒ２は炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
Ｒ３は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
ｍは０から３の整数を表し、
ｎは０又は１を表し、
ｐは０から２の整数を表し、
Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表す
（ここで、
Ｒ４は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数３から６のアルケニル、フェニル、ベンジル、１つ若しくは２つのＲ５で置換されたベンジル、テトラヒドロピラニル、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−ＣＨ３、ピリジルメチル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＮ、炭素数４から７のシクロアルキルメチル又はチアゾール−４−イルメチルを表し、
Ｒ５はヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
ｑは１から３の整数を表す。））。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤を提供する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は、優れた経口吸収性および体内安定性を有しているため、優れた治療又は予防効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、アルキルとは、直鎖あるいは分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等があげられる。【００２１】
アルコキシとは、アルキル置換基を有する酸素原子を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等があげられる。【００２２】
アルケニルとは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖あるいは分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル等があげられる。【００２３】
シクロアルキルとは、単環式の飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等があげられる。【００２４】
シクロアルキルメチルとは、シクロアルキル基を有するメチル基を意味する。シクロアルキルメチルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等があげられる。  【００２５】
本発明の上記一般式（I）で示される化合物につき、好ましい形態は以下の通りである。
Ｘとしては、フルオロ、クロロ、メチルが好ましく、なかでもクロロ、メチルが好ましい。
Ｖとしては、−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましく、中でもトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
Ｒ１としては、水素、メチル、tert-ブチルが好ましく、なかでも水素が好ましい。
Ｙの上記一般式（II）および（III）に示される構造のうち、
Ｗとしては、−Ｎ（Ｒ４）−が好ましい。
Ｒ２としては、存在する場合は、メチル、エチル、メトキシが好ましく、なかでもメチルが好ましい。
Ｒ３としては、水素、炭素数１から３のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）が好ましく、なかでもメチルが好ましい。
Ｒ４としては、炭素数１から３のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、シアノエチル、テトラヒドロピラニル、フェニルが好ましく、なかでもメチル、イソプロピルが好ましい。
ｍとしては、０から２の整数が好ましく、なかでも０が好ましい。
ｎとしては、０が好ましい。
ｐとしては、１または２が好ましく、なかでも１が好ましい。
なお、一般式(II)及び(III)中の波線は、一般式(II)又は(III)で示される基が結合している、化合物中の他の構造部分を示す。【００２６】
特に、
(1) 一般式（I）において、
Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、ｍが０であり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、ｐが１である化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、その中でも、
(2)   一般式（I）において、
Ｒ１が水素であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が炭素数１から３のアルキル、シアノエチル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、ｎが０であり、Ｒ３が炭素数１から３のアルキルである化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、その中でも、
(3)   一般式（I）において、
Ｘがそれぞれ独立してクロロ又はメチルであり、
Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｙが一般式（II）で表される場合、Ｗが−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４がメチル又はイソプロピルであり、
Ｙが一般式（III）で表される場合、Ｒ３がメチルである化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００２７】
一般式（I）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン等の塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸塩、酢酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、コハク酸等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸塩を挙げることができる。【００２８】
また、一般式（I）で示される構造は、その不斉炭素に基づいて一般式（IV）、（V）に表される光学異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体およびその混合物も内包する。また、一般式（I）で示される構造において、Ｙが不斉炭素を有する場合、本発明はその異性体および混合物も内包する。【００２９】
【化５】
0005115478.tif 000006
【００３０】
本発明になるアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤の有効成分のうち、好ましいものとしては、一般式（Ia）あるいは（Ib）に含まれる化合物が挙げられる。一般式（Ia）あるいは（Ib）で示される化合物の具体例を表１から表５に示す。【００３１】
【表１】
0005115478.tif 000007
【００３２】
【表２】
0005115478.tif 000008
【００３３】
【表３】
0005115478.tif 000009
【００３４】
【表４】
0005115478.tif 000010
【００３５】
【表５】
0005115478.tif 000011
【００３６】
表４および５に記載される-tBuはtert-ブチル基を表し、表１，３および４に記載される-nPrはノルマルプロピル基を表し、表１，３および４に記載される-iPrはイソプロピル基を表す。また、表１から５に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩も含む。【００３７】
本発明になるアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤の有効成分のうち、好ましいものとしては、一般式（Ic）あるいは（Id）に含まれる化合物も挙げられる。一般式（Ic）から（Id）で示される化合物の具体例を表６および表７に示す。【００３８】
【表６】
0005115478.tif 000012
【００３９】
【表７】
0005115478.tif 000013
【００４０】
表７に記載される-tBuはtert-ブチル基を表し、表６及び７に記載される「bond」は原子価結合を表す。また、表６および７に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩も含む。【００４１】
本発明になるアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤に有効成分として含有される一般式（I）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、以下の工程で合成できる。【００４２】
下記一般式（VI）（記号は前記定義に同じ）【００４３】
【化６】
0005115478.tif 000014
【００４４】
のその薬理学的に許容される塩への変換は、塩基（水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基、リジンなどの塩基性アミノ酸など）や酸（酢酸、硝酸および硫酸などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸）を用いる通常の方法により行うことができる。【００４５】
化合物（VI）は、下記一般式（VII）【００４６】
【化７】
0005115478.tif 000015
【００４７】
［式中、Ｒ１６は炭素数１から５のアルキルであり、他の記号は前記定義と同じ］で示される化合物の、エステル化されたカルボキシル基ＣＯ２Ｒ１６をカルボキシル基へ変換することにより得られる。【００４８】
エステル化されたカルボキシル基ＣＯ２Ｒ１６のカルボキシル基への変換は、通常の方法により、例えば、塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属など）や酸（塩酸など）を用いた加水分解や、酸（トリフルオロ酢酸など）処理により行うことができる。用いる塩基の量は、通常式（VII）の化合物に対し０．９から１００当量、好ましくは０．９から１０．０当量用いられる。用いる酸の量は、通常式（VII）の化合物に対し１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１．０から１００当量用いられる。【００４９】
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒をあげることができるが、中でもＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水が好ましく用いられる。反応温度は−３０℃から２００℃の範囲が考えられる。塩基を用いた加水分解の場合、中でも−２０℃〜６０℃が好ましく、特に−１０℃から４０℃が好ましい。酸を用いた加水分解の場合、中でも０℃〜１８０℃が好ましく、特に０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００５０】
化合物（VII）は、一般式（I）のＶ（Ｖは前記定義に同じ）の構造に応じ、以下の方法（方法ＡまたはＢ）により合成できる。【００５１】
方法Ａ：Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−を表すとき、【００５２】
【化８】
0005115478.tif 000016
【００５３】
[式中、Ｚ１はハロゲン原子もしくはトリフルオロメタンスルホニロキシ基等の脱離基を表し、他の記号は前記定義と同じ］【００５４】
化合物（VIIa）は、式（VIIIa）の化合物を式（IX）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。【００５５】
カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。【００５６】
式（IX）の量は、式（VIIIa）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【００５７】
パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（II）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（VIIIa）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．２当量用いられる。【００５８】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等があげられ、なかでも炭酸カリウム、リン酸カリウムが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（VIIIa）の化合物に対し１から１０当量、好ましくは１から４当量用いられる。【００５９】
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等があげられ、なかでもトリブチルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンが好ましく用いられる。用いるホスフィンリガンドの量としては、式（VIIIa）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．２当量用いられる。【００６０】
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒あるいは水をあげることができるが、中でもＤＭＦ、ジオキサン、水が好ましく用いられる。反応温度は０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１６０℃が好ましく、特に６０℃から１４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００６１】
方法Ｂ：Ｖが−Ｃ≡Ｃ−を表すとき、【００６２】
【化９】
0005115478.tif 000017
【００６３】
［式中、記号は前記定義と同じ］  【００６４】
化合物（VIIb）は、化合物（VIIIb）と（IX）のカップリング反応により合成できる。カップリング反応は、パラジウム触媒、塩基および銅触媒の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。【００６５】
式（IX）の量は、式（VIIIb）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【００６６】
パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（II）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（VIIIb）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．００５から０．２当量用いられる。【００６７】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等があげられ、なかでもジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（VIIIb）の化合物に対し１当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは４当量から過剰量が用いられる。【００６８】
銅触媒としては、銅粉末、ヨウ化銅、臭化銅等があげられ、好ましくはヨウ化銅が用いられる。用いる銅触媒の量は、式（VIIIb）の化合物に対し０．００１から０．５当量、好ましくは０．０１当量から０．４当量が用いられる。【００６９】
ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等があげられる。好ましくは、ホスフィンリガンドを用いないか、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンが用いられる。用いる場合のホスフィンリガンドの量としては、式（VIIIb）の化合物に対し０．００１から０．５当量、好ましくは０．００５当量から０．４当量が用いられる。【００７０】
溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン系溶媒、あるいは水をあげることができ、これらの混合溶媒も用いることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンおよびこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−４０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から１００℃が好ましく、特に−１０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００７１】
化合物（VIIIa）および（VIIIb）は、以下の方法により合成できる。【００７２】
【化１０】
0005115478.tif 000018
【００７３】
［式中、Ｚ２は−ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−Ｃ≡ＣＨを表し、他の記号は前記定義と同じである］【００７４】
化合物（VIIIa）あるいは（VIIIb）は、以下の方法（方法Ｃ、方法Ｄあるいは方法Ｅ）により合成することができる。【００７５】
方法Ｃ：
式（X）の化合物を、Ｒ１６−ＯＨ（Ｒ１６は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。縮合反応は、縮合剤の存在下、および塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中で行うことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰ試薬、ＥＤＣ等が挙げられる。好ましくはＥＤＣ、ＢＯＰ試薬が用いられる。塩基が存在する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ１６−ＯＨの量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。用いる縮合剤の量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量用いられる。用いる塩基の量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４０当量用いられる。【００７６】
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが用いられる。反応温度は−４０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００７７】
方法Ｄ：
式（X）の化合物の反応性誘導体を、塩基の存在下、Ｒ１６−ＯＨ（Ｒ１６は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。化合物（X）の反応性誘導体の例としては、酸ハライド（酸クロリドなど）等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ１６−ＯＨの量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。用いる塩基の量としては、式（X）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４０当量用いられる。【００７８】
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタン、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００７９】
方法Ｅ：
Ｒ１６がメチルもしくはエチルの場合は、式（X）の化合物を、メタノールもしくはエタノールと塩化チオニルの混合液に加えることにより合成できる。用いるメタノールもしくはエタノールの当量は、通常式（X）の化合物に対して、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１０当量から溶媒として用いる過剰量が用いられる。用いる塩化チオニルの当量は、通常式（X）の化合物に対して、１当量から溶媒として用いる過剰量が用いられる。反応温度は−５０℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分間から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００８０】
化合物（X）は、以下の方法により合成できる。【００８１】
【化１１】
0005115478.tif 000019
【００８２】
［式中、記号は前記定義と同じ］【００８３】
式（XI）の化合物と式（XII）の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。式（XI）および式（XII）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる式（XII）の化合物の量としては、式（XI）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【００８４】
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XI）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から５０当量用いられる。【００８５】
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水があげられ、これらの混合溶媒も用いられる。好ましくは、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、水あるいはこれらから選択される混合溶媒が用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００８６】
一般式（IX）の化合物は、一般式（IX）のＹ（Ｙは前記定義に同じ）の構造に応じ、以下の方法（方法ＦからＨ）により合成できる。【００８７】
方法Ｆ：
Ｙが下記一般式（IIa）【００８８】
【化１２】
0005115478.tif 000020
【００８９】
［式中、記号は前記定義に同じ］
で表される場合、一般式（IX）の化合物は、以下の方法により合成できる。【００９０】
【化１３】
0005115478.tif 000021
【００９１】
［式中、記号は前記定義に同じ］【００９２】
工程１：
式（XV）の化合物は、式（XIII）の化合物と式（XIV）の化合物を、酸の存在下、適当な溶媒中縮合させることにより合成できる。酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。好ましくは、酢酸が用いられる。式（XIII）の化合物は、一般に入手可能な原料であり、式（XIV）の化合物は、一般に入手可能な原料であるか、公知の方法により合成することが出来る。用いる式（XIV）の化合物の量としては、式（XIII）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。用いる酸の当量としては、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは、１．０〜２０当量用いられる。【００９３】
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＥ、ジオキサンが用いられる。反応温度は０℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００９４】
工程２：
式（IXa）の化合物は、式（XV）の化合物に、適当な溶媒中塩基を加え、さらにＲ４−Ｚ１（記号は前記定義に同じ）を加えて縮合することにより合成することができる。用いるＲ４−Ｚ１の化合物の量としては、式（XV）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【００９５】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XV）の化合物に対して、１．０から５０当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦもしくはＴＨＦが用いられる。反応温度は−７８℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１５分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【００９６】
方法Ｇ：
Ｙが下記一般式（IIb）【００９７】
【化１４】
0005115478.tif 000022
【００９８】
［式中、記号は前記定義に同じ］
で表される場合、一般式（IX）の化合物は、以下の方法により合成できる。【００９９】
【化１５】
0005115478.tif 000023
【０１００】
［式中、記号は前記定義に同じ］【０１０１】
式（XVI）の化合物と式（XIV）の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合することにより合成できる。式（XVI）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる式（XIV）の化合物の量としては、式（XVI）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【０１０２】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。好ましくは、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XVI）の化合物に対して、１．０から５０当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。【０１０３】
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦが用いられる。反応温度は０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも２０℃から１４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１０４】
方法Ｈ：
Ｙが下記一般式（IIIa）【０１０５】
【化１６】
0005115478.tif 000024
【０１０６】
［式中、記号は前記定義に同じ］
で表される場合、一般式（IX）の化合物は、以下の方法により合成できる。【０１０７】
【化１７】
0005115478.tif 000025
【０１０８】
［式中、記号は前記定義に同じ］【０１０９】
工程１および２：
式（XVII）の化合物を、適当な溶媒中でリチオ化すると、式（XVIII）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続き式（XIX）の化合物を反応させると、式（XX）の化合物が得られる。式（XVII）の化合物は、一般に入手可能な原料である。リチオ化剤としては、リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルリチウムが用いられる。用いるリチオ化剤の量としては、式（XVII）の化合物に対して、１．０から４．０当量、好ましくは１．０から２．２当量用いられる。式（XIX）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる（XIX）の化合物の量としては、式（XVII）に対して１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【０１１０】
溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。反応温度は、工程１では−１００℃から０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から０℃が好ましい。工程２では−１００℃から４０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常工程１では５分から２時間程度が適当であり、工程２では５分から２４時間程度で満足する結果が得られる。【０１１１】
工程３：
式（IXc）の化合物は、式（XX）の化合物に、適当な溶媒中塩基を加え、引き続きＲ3−Ｚ１（記号は前記定義に同じ）を加えて縮合することにより合成することができる。Ｒ3−Ｚ１の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いるＲ3−Ｚ１の量としては、式（XX）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から４．０当量用いられる。【０１１２】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式（XX）の化合物に対して、１．０から５０当量、好ましくは１．０から２０当量用いられる。【０１１３】
溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦもしくはＴＨＦが用いられる。反応温度は−７８℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１５分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。【０１１４】
一般式（I）で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の合成における各工程の後処理および精製は、通常の方法により実施できる。すなわち、後処理には分液抽出、濾過等の方法を用いることができ、精製にはカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿および蒸留等の方法を用いることが出来る。【０１１５】
本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は、アリル基もしくはプロパルギル基で置換されたグリシン構造と、一般式（II）あるいは（III）で示される部分構造、さらに一般式（Ｉ）における２，６−２置換ベンゾイル構造を有し、背景技術に記載した国際公開第９９／２６９２３号パンフレットに開示された化合物に対して優れた経口吸収性と体内安定性により、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防効果を示す。【０１１６】
本発明の治療又は予防剤の経口吸収性と体内安定性は、動物に投与した化合物の生体利用率（ＢＡ）とクリアランスを指標に確認することができるが、これらには限定されない。【０１１７】
本発明の治療または予防剤がアレルギー性皮膚炎に優れた効果を示すことは、文献「Inflamm. Res., 47, 506-511 (1998)」の方法を用いて、抗原によって誘発される皮膚の腫脹反応の抑制作用により評価することができる。該モデルで認められる皮膚炎反応は、ヒトのアレルギー性皮膚炎患者の抗原塗布時に認められる腫脹反応に類似していることが知られている。本方法はアトピー性皮膚炎の動物モデルとしても使用される。しかし、評価方法はこれには限定されない。【０１１８】
本発明の治療又は予防剤は、動物モデルにおいて抗原により誘発されるアレルギー性皮膚炎を抑制するので、抗原により誘発されるアレルギー性皮膚炎、より具体的には、びまん性神経皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性神経皮膚炎、ベニエ痒疹、急性乳児湿疹、屈曲部湿疹、四肢小児湿疹、小児アトピー性湿疹、小児乾燥型湿疹、小児湿疹、成人アトピー性皮膚炎、内因性湿疹、乳児皮膚炎、慢性乳児湿疹などの改善に用いることができる。ここでいう抗原とは、ダニアレルゲン（コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニなど）、食物アレルゲン（卵白、ミルク、小麦、大豆、米、トウモロコシ、ゴマ、ソバなど ）、花粉アレルゲン（ブタクサ、ヨモギ、アキノキリンソウ、ハルガヤ、カモガヤ、ギョウギシバ、オオアワガエリ、アシなど ）、真菌アレルゲン（カンジダ、ペニシリウム、クラドスポリウム、アスペルギルス、アルテリナリアなど）、動物上皮アレルゲン（ネコ、イヌ）、ハプテン抗原（ＤＮＦＢ、ＤＮＰ、ＴＮＰなど）があげられる。また、本発明の治療又は予防剤は、アレルギー性皮膚炎に伴う症状、たとえば、紅斑、丘疹、鱗屑、か皮形成、苔癬化、乾燥（ドライスキン）、掻痒、乾皮症、口唇炎、毛孔性角化、眼瞼黒化、顔面蒼白、白色粃糠疹、食物に対する不耐性、白色皮膚描記症、遅発蒼白反応の改善に用いることができる。【０１１９】
本発明の治療又は予防剤のアレルギー性皮膚炎に対する効果は、白血球機能の抑制（例えば、細胞の接着や増殖）や白血球からの炎症メディエーター（例えば、サイトカインやケミカルメディエーター）の産生抑制作用などにより説明することができる。白血球としては、末梢血由来の好中球、単球、リンパ球、もしくはその株化細胞等を用いる。白血球機能や炎症メディエーターの評価は、例えばCurrent Protocols in Immnology（John Wiley & Sons,Inc）に記載されている方法を用いるが、これには限定されない。【０１２０】
本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は、哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト等）に対する医薬品として用いることができる。【０１２１】
臨床で使用する際には、薬剤はフリー体もしくはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、吸入剤、注射剤、座剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与などを挙げることができる。また公知の持続型製剤も含むものと理解される。【０１２２】
本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は上記有効成分を０．００１〜９０重量％、好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．０１ｍｇ〜２５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇ、経口剤の場合０．１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜２０ｇ、局所剤の場合、有効成分濃度として０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％を、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。【０１２３】
薬理学的に許容される担体または希釈剤は、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド、トラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、シリカ等）等を挙げることができる。【０１２４】
本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は、本発明で用いる化合物を単独で、または疾患の治療もしくは予防のために、症状の軽減もしくは抑制のために、もしくは予防もしくは治療効果の補完もしくは増強、もしくは投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。【０１２５】
併用しうる薬剤の例としては、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン等）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、ワセリン、尿素軟膏、亜鉛華軟膏、抗ヒスタミン剤（クロルフェニラミン等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム）、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤（スプラタスト等）、ＮＦκＢデコイＤＮＡ、接着分子阻害剤、活性酸素消去剤、活性酸素産生抑制剤、抗生物質（メトロニダゾール等）、抗菌剤等があげられる。【０１２６】
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、説明文中において使用される略語は、下記化合物を意味する。
略語：
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ  ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ  ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＥ  ：ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＢＯＰ  ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロフォスフェート
ＥＤＣ  ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド
ＤＢＵ  ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール【０１２７】
参考例１
テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール【０１２８】
【化１８】
0005115478.tif 000026
【０１２９】
アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン（７．４９ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５９Ｍヘキサン溶液）（８．７６ｍｌ）を−７８℃で滴下し、混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．０９ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。室温でさらに３時間撹拌の後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶して、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（４．１２ｇ）を得た。【０１３０】
参考例２
テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン【０１３１】
【化１９】
0005115478.tif 000027
【０１３２】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（４３２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．９９ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、室温で７５分撹拌した。この反応液に、ヨウ化メチル（０．９２ｍｌ）を滴下し、室温で８．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（２．８７ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９０−２．０２（４Ｈ，ｍ），  ２．９７（３Ｈ、ｓ），  ３．８０−３．８８（４Ｈ，ｍ），  ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０１３３】
参考例３
４−エトキシ−テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン【０１３４】
【化２０】
0005115478.tif 000028
【０１３５】
参考例２と同様に、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（３０２ｍｇ）とヨードエタン（０．１１９ｍｌ）を反応させ、４−エトキシ−テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン（２６９ｍｇ）を得た。【０１３６】
参考例４
４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン【０１３７】
【化２１】
0005115478.tif 000029
【０１３８】
（１）アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェニル）酢酸  メチルエステル（９１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（２４０ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液に、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（０．７０ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（２４０ｍｇ）を加え、さらに０℃で１時間撹拌した。この反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（４７２ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍヘキサン溶液（８．７ｍＬ）に、（１）で得られた４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（４７２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（８．７ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にメタノール（２．１ｍｌ）を加えた後、１規定塩酸（８．７ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮し、（４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４０５ｍｇ）を得た。
（３）アルゴン雰囲気下、（２）で得られた（４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３９７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（８８ｍｇ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化メチル（０．１３ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン（３９９ｍｇ）を得た。【０１３９】
参考例５
４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシオキセパン【０１４０】
【化２２】
0005115478.tif 000030
【０１４１】
（１）アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン（２５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５０Ｍヘキサン溶液）（０．５ｍｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応液に、オキセパン−４−オン（１５１ｍｇ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）オキセパン−４−オール（８９ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）懸濁液に、（１）で得られた４−（４−ヨードフェニル）オキセパン−４−オール（８６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化メチル（０．０２５ｍｌ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシオキセパン（６３ｍｇ）を得た。【０１４２】
参考例６
２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン【０１４３】
【化２３】
0005115478.tif 000031
【０１４４】
アルゴン雰囲気下、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ）および２−クロロピリミジン（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（２８８ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），  ７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ７．７３−７．７５（２Ｈ，ｍ），  ８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）【０１４５】
参考例７
２−（４−ヨードフェノキシ）−５−エチルピリミジン【０１４６】
【化２４】
0005115478.tif 000032
【０１４７】
参考例６と同様に、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ）と５−エチル−２−クロロピリミジン（０．１２１ｍｌ）を炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の存在下反応させ、２−（４−ヨードフェノキシ）−５−エチルピリミジン（２５６ｍｇ）を得た。【０１４８】
参考例８
２−（４−ヨードフェノキシ）−４−メトキシピリミジン【０１４９】
【化２５】
0005115478.tif 000033
【０１５０】
アルゴン雰囲気下、４−ヨードフェノール（２２０ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１６８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１０８ｍｇ）を加え、１２５℃で９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−（４−ヨードフェノキシ）−４−メトキシピリミジン（３１２ｍｇ）を得た。【０１５１】
参考例９
２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン【０１５２】
【化２６】
0005115478.tif 000034
【０１５３】
参考例８と同様に、４−ヨードフェノール（２２３ｍｇ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（１９２ｍｇ）を、水素化ナトリウムを用いて反応させ、２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン（３２２ｍｇ）を得た。【０１５４】
参考例１０
２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメチルピリミジン【０１５５】
【化２７】
0005115478.tif 000035
【０１５６】
(1)  アルゴン雰囲気下、４，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリミジン（４００ｍｇ）にオキシ塩化リン（２ｍｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、これを少量ずつ水に加えた。混合液に炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮し、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（３５０ｍｇ）を得た。
(2)  参考例８と同様に、４−ヨードフェノール（２２３ｍｇ）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１５７ｍｇ）を、水素化ナトリウムを用いて反応させ、２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメチルピリミジン（２２６ｍｇ）を得た。【０１５７】
参考例１１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン【０１５８】
【化２８】
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【０１５９】
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（３０ｇ）のジオキサン（５００ｍｌ）溶液に２−クロロピリミジン（１６．５ｇ）、酢酸（１１．７ｍｌ）を加え、加熱還流下１３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。これをジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒より再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（２２．２７ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ７．１８（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），  ７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），  ８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）【０１６０】
参考例１２
Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン【０１６１】
【化２９】
0005115478.tif 000037
【０１６２】
アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニリン（４．０３ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、２−クロロピリミジン（２．６８ｇ）、酢酸（１．９７ｍｌ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少量ずつ加えて中和し、これを濃縮した。残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて室温で１０分間撹拌し、不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（３．０２ｇ）を得た。【０１６３】
参考例１３
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン【０１６４】
【化３０】
0005115478.tif 000038
【０１６５】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（２１８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１．４７ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下して、室温で７５分撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．３７ｍｌ）を滴下し、室温でさらに１時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．３８ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４９（３Ｈ，ｓ），  ６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ７．０７−７．０９（２Ｈ，ｍ），  ７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ），  ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）【０１６６】
参考例１４
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン【０１６７】
【化３１】
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【０１６８】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（２５５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を滴下して、室温で７５分間撹拌した。反応液にヨウ化エチル（０．１０ｍｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。この反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン（２６４ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），  ７．０３−７．０６（２Ｈ，ｍ），  ７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），  ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）【０１６９】
参考例１５
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン【０１７０】
【化３２】
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【０１７１】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１４ｍｌ）および水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（２３３ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３２（３Ｈ，ｓ），  ３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），  ４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），  ６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），  ７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），  ７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），  ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）【０１７２】
参考例１６
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン【０１７３】
【化３３】
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【０１７４】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１．０８ｇ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（８．００ｇ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で８０分間撹拌した。反応液に２−ヨードプロパン（４．０３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に水素化ナトリウム（１．０８ｇ）を加え、続けて２−ヨードプロパン（４．０３ｍｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製した。得られた固体をヘキサンより再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（７．０６ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（３Ｈ，ｓ），  １．１６（３Ｈ，ｓ），  ５．１２−５．１９（１Ｈ，ｍ），  ６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），  ７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ），  ８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）【０１７５】
参考例１７
（４−アセトキシベンジル）−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−イルアミン【０１７６】
【化３４】
0005115478.tif 000042
【０１７７】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（６８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、４−アセトキシベンジルクロリド（０．０４ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、（４−アセトキシベンジル）−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−イルアミン（６７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８（３Ｈ，ｓ），  ５．２２（２Ｈ，ｓ），  ６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ６．９８−７．０２（４Ｈ，ｍ），  ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），  ８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）【０１７８】
参考例１８
３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル【０１７９】
【化３５】
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【０１８０】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、３−ブロモプロピオニトリル（０．０４ｍｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝１／１０）で精製し、３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル（９４ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），  ７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），  ７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），  ８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）【０１８１】
参考例１９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン【０１８２】
【化３６】
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【０１８３】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、ベンジルブロミド（０．０３９ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（６７ｍｇ）を得た。【０１８４】
参考例２０
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン【０１８５】
【化３７】
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【０１８６】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、４−メトキシベンジルクロリド（０．０４５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（１０７ｍｇ）を得た。【０１８７】
参考例２１
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチルピリミジン−２−アミン【０１８８】
【化３８】
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【０１８９】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（３３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルヨージド（０．０８０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチルピリミジン−２−アミン（１９４ｍｇ）を得た。【０１９０】
参考例２２
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン【０１９１】
【化３９】
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【０１９２】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、３−クロロメチルピリジン塩酸塩（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（２３２ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２３（２Ｈ，ｓ），  ６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），  ７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），  ７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），  ７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ），  ８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）【０１９３】
参考例２３
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（チアゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン【０１９４】
【化４０】
0005115478.tif 000048
【０１９５】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、チアゾイルメチルクロリド塩酸塩（８１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（チアゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（１９０ｍｇ）を得た。【０１９６】
参考例２４
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン【０１９７】
【化４１】
0005115478.tif 000049
【０１９８】
（１）アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（２２０ｍｇ）および２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１４５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、１２５℃で２１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ）を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１１ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ）を加え、室温で５分撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．００９６ｍｌ）を滴下し、室温で２３時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ）を得た。【０１９９】
参考例２５
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン【０２００】
【化４２】
0005115478.tif 000050
【０２０１】
（１）参考例２４−（１）と同様に、４−ヨードアニリン（２２０ｍｇ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（２００ｍｇ）を水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミン（１４１ｍｇ）を得た。
（２）参考例２４−（２）と同様に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０２４ｍｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１１８ｍｇ）を得た。【０２０２】
参考例２６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン【０２０３】
【化４３】
0005115478.tif 000051
【０２０４】
アルゴン雰囲気下、耐圧型試験管内で、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（１．９ｍｇ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０１５ｍｌ）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）懸濁液を、１１０℃で２２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）により精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（５６ｍｇ）を得た。【０２０５】
参考例２７
トリフルオロメタンスルホン酸４−［ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］フェニルエステル【０２０６】
【化４４】
0005115478.tif 000052
【０２０７】
(1)  ｐ−アニシジン（１．２３ｇ）および２−クロロピリミジン（１．７２ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、酢酸（０．８５６ｍｌ）を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルム／ヘキサン混合溶媒より再沈殿し、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（１．３９ｇ）を得た。
(2)  アルゴン雰囲気下、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．００ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．８２ｇ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−メチルベンゼンスホネート（２．９２ｇ）を得た。
(3)  アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（４０２ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。この反応液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（２．９２ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、５０℃で２４時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）を追加し、５０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（３４２ｍｇ）を得た。
(4)  Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（３４２ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（２．００ｇ）を１７０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応液に、ピリジン塩酸塩（１．００ｇ）を追加し、１７０℃で１時間撹拌した。室温に放冷し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。得られた残渣と炭酸カリウム（４９８ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５１４ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製し、トリフルオロメタンスルホン酸４−［ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］フェニルエステル（２２８ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ），  １．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），  ３．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ），  ４．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ），  ４．９７−５．０３（１Ｈ，ｍ），  ６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），  ７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），  ８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）【０２０８】
参考例２８
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピリミジン−２−アミン【０２０９】
【化４５】
0005115478.tif 000053
【０２１０】
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）と１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（９０ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピリミジン−２−アミン（１７５ｍｇ）を得た。【０２１１】
参考例２９
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン【０２１２】
【化４６】
0005115478.tif 000054
【０２１３】
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）とシクロプロピルメチルブロミド（８２ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６２ｍｇ）を得た。【０２１４】
参考例３０
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン【０２１５】
【化４７】
0005115478.tif 000055
【０２１６】
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ）とイソブチルブロミド（８３ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン（１６７ｍｇ）を得た。【０２１７】
参考例３１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン【０２１８】
【化４８】
0005115478.tif 000056
【０２１９】
参考例１３と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）とプロピルブロミド（０．１１ｍｌ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン（３４８ｍｇ）を得た。【０２２０】
参考例３２
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン【０２２１】
【化４９】
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【０２２２】
参考例２２と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）と４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（３０７ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ）を得た。【０２２３】
参考例３３
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン【０２２４】
【化５０】
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【０２２５】
参考例２２と同様に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ）と２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（３０７ｍｇ）を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（２８２ｍｇ）を得た。【０２２６】
参考例３４
２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２２７】
【化５１】
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【０２２８】
(1)  アリルグリシン（１．８２ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１５ｇ）を加え、室温で１１時間撹拌した。この反応液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１５ｇ）を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した後、３規定塩酸で酸性とした。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシン（３．０９ｇ）を得た。
(2)  Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシン（３．０９ｇ）のジクロロメタン／メタノール（２／１）混合溶液（３０ｍｌ）に、トリメチルシリルジアゾメタン（２規定ヘキサン溶液）（１２ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル（３．１１ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４３−２．５５（２Ｈ，ｍ），  ３．７２（３Ｈ，ｓ），  ４．３４−４．３９（１Ｈ，ｂｒｍ），  ５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），  ５．０９−５．１３（２Ｈ，ｍ），  ５．６２−５．７２（１Ｈ，ｍ）
(3)  アルゴン雰囲気下、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシンメチルエステル（１．０３ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．４０ｇ）、炭酸カリウム（９３３ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（５４ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（７０ｍｇ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。この溶液を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→４／１）で精製した。得られた固体をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９７６ｍｇ）を得た。  
(4)  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９７６ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。この反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥し、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５９９ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５８−２．６４（２Ｈ，ｂｒｍ），  ３．４８−３．５８（１Ｈ，ｂｒｍ），  ３．５２（３Ｈ，ｓ），  ３．７５（３Ｈ，ｓ），  ６．０７−６．１４（１Ｈ，ｍ），  ６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）【０２２９】
参考例３５
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２３０】
【化５２】
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【０２３１】
(1)  アリルグリシン（１０．１１ｇ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１７６ｍｌ）およびジオキサン（１７５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１５．１０ｍｌ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。この反応液を濃縮してジオキサンを除いた後、水（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（２３．４８ｇ）を得た。
(2)  アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（２３．４８ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（１０．７０ｍｌ）を、反応温度を１０℃以下に保ちつつ滴下した後、室温で５．５時間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（２１．７０ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），  ２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），  ３．７２（３Ｈ，ｓ），  ４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），  ５．０６−５．１３（２Ｈ，ｍ），  ５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ），  ６．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ）【０２３２】
参考例３６
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２３３】
【化５３】
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【０２３４】
（１）参考例３５−（１）と同様にして、アリルグリシン（２８５ｍｇ）を２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．３７４ｍｌ）と反応させ、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸（４７１ｍｇ）を得た。
（２）参考例３５−（２）と同様にして、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸（４７１ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．２４２ｍｌ）を反応させ、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（４３０ｍｇ）を得た。【０２３５】
参考例３７
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸  メチルエステル【０２３６】
【化５４】
0005115478.tif 000062
【０２３７】
（１）プロパルギルグリシン（５．００ｇ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびジオキサン（１００ｍｌ）混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（９．４５ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸を得た。
（２）アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（５．２５ｍｌ）の無水メタノール（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、（１）で得られた２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル／エーテル（１／１）混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶を２回行って、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸  メチルエステル（９．６１ｇ）を得た。【０２３８】
参考例３８
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２３９】
【化５５】
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【０２４０】
（１）Ｌ−アリルグリシン（５．２２ｇ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．４ｍｌ）およびＴＨＦ（５５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（７．７９ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水（１００ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（１１．６５ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６６−２．７３（１Ｈ，ｍ），  ２．８０−２．８６（１Ｈ，ｍ），  ４．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ），  ５．１８−５．２５（２Ｈ，ｍ），  ５．７６−５．８６（１Ｈ，ｍ），  ６．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ）
（２）アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸（１１．４６ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル（５．２２ｍｌ）を、反応温度を１０℃以下に保ちつつ滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１１．６８ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｈ１，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），  ２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），  ３．７９（３Ｈ，ｓ），  ４．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），  ５．１４−５．２１（２Ｈ，ｍ），  ５．７２−５．８２（１Ｈ，ｍ），  ６．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ）
【実施例１】
【０２４１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２４２】
【化５６】
0005115478.tif 000064
【０２４３】
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（６０．４ｍｇ）、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−２Ｈ−ピラン−４−オール（６０．８ｍｇ）および炭酸カリウム（４１．５ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（４．７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（６．１ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／４）で精製した後、さらに薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５６ｍｇ）を得た。
【実施例２】
【０２４４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸【０２４５】
【化５７】
0005115478.tif 000065
【０２４６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５６ｍｇ）のＴＨＦ（１．７６ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．７６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（４８ｍｇ）を得た。
【実施例３】
【０２４７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２４８】
【化５８】
0005115478.tif 000066
【０２４９】
実施例１と同様に、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（２．１１ｇ）を、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（２．２２ｇ）と、炭酸カリウム（１．４５ｇ）、パラジウムアセテート（８１．７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１０６．２ｍｇ）の存在下反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２．７４ｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いた。
【実施例４】
【０２５０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸【０２５１】
【化５９】
0005115478.tif 000067
【０２５２】
実施例２と同様に、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２．７０ｇ）のＴＨＦ（６３．１ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（６３．１ｍｌ）を加えて加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（２．５０ｇ）を得た。
【実施例５】
【０２５３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２５４】
【化６０】
0005115478.tif 000068
【０２５５】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（６０．４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてテトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−エトキシ−２Ｈ−ピラン（６６．４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６８．９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いた。
【実施例６】
【０２５６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸【０２５７】
【化６１】
0005115478.tif 000069
【０２５８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６８．９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（５９．８ｍｇ）を得た。
【実施例７】
【０２５９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２６０】
【化６２】
0005115478.tif 000070
【０２６１】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（７８ｍｇ）を、実施例１と同様にしてテトラヒドロ−４−（４−ブロモフェニル）−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン（８８ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例８】
【０２６２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０２６３】
【化６３】
0005115478.tif 000071
【０２６４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（８６ｍｇ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）溶液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、水層を濃縮し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（テトラヒドロ−４−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（６６ｍｇ）を得た。
【実施例９】
【０２６５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２６６】
【化６４】
0005115478.tif 000072
【０２６７】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（４６ｍｇ）を、実施例１と同様にして４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシオキセパン（６０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６６ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例１０】
【０２６８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０２６９】
【化６５】
0005115478.tif 000073
【０２７０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシオキセパン−４−イル）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（１８ｍｇ）を得た。
【実施例１１】
【０２７１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２７２】
【化６６】
0005115478.tif 000074
【０２７３】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（５４．４ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（５９．２ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５３．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いた。
【実施例１２】
【０２７４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸【０２７５】
【化６７】
0005115478.tif 000075
【０２７６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９７．２ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（７７．５ｍｇ）を得た。
【実施例１３】
【０２７７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２７８】
【化６８】
0005115478.tif 000076
【０２７９】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（５０．０ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−５−エチルピリミジン（５４．１ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６２．２ｍｇ）を得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
【実施例１４】
【０２８０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０２８１】
【化６９】
0005115478.tif 000077
【０２８２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６２．２ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（５−エチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（４５．１ｍｇ）を得た。
【実施例１５】
【０２８３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２８４】
【化７０】
0005115478.tif 000078
【０２８５】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（６０ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−４−メトキシピリミジン（７８ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→１／１０→０／１）を用いた。
【実施例１６】
【０２８６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸【０２８７】
【化７１】
0005115478.tif 000079
【０２８８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３０ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（２８ｍｇ）を得た。
【実施例１７】
【０２８９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２９０】
【化７２】
0005115478.tif 000080
【０２９１】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（３０ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメトキシピリミジン（４０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例１８】
【０２９２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸【０２９３】
【化７３】
0005115478.tif 000081
【０２９４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（１１ｍｇ）を得た。
【実施例１９】
【０２９５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０２９６】
【化７４】
0005115478.tif 000082
【０２９７】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（４７ｍｇ）を、実施例１と同様にして２−（４−ヨードフェノキシ）−４，６−ジメチルピリミジン（５６ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４４ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例２０】
【０２９８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸【０２９９】
【化７５】
0005115478.tif 000083
【０３００】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４４ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−エン酸（３６ｍｇ）を得た。
【実施例２１】
【０３０１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３０２】
【化７６】
0005115478.tif 000084
【０３０３】
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（２．２０ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２．２７ｇ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（１７０．８ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２２．２ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）により精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２．３８ｇ）を得た。
【実施例２２】
【０３０４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０３０５】
【化７７】
0005115478.tif 000085
【０３０６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２．３８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（１４．７ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１２０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２．０６ｇ）を得た。
【実施例２３】
【０３０７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３０８】
【化７８】
0005115478.tif 000086
【０３０９】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（２１４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン（２５４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２５８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
【実施例２４】
【０３１０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０３１１】
【化７９】
0005115478.tif 000087
【０３１２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２５８ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２０６ｍｇ）を得た。
【実施例２５】
【０３１３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３１４】
【化８０】
0005115478.tif 000088
【０３１５】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（８９ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（１１６ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１２０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／２）を用いた。
【実施例２６】
【０３１６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３１７】
【化８１】
0005115478.tif 000089
【０３１８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１１７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（２−メトキシエチル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（９６ｍｇ）を得た。
【実施例２７】
【０３１９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３２０】
【化８２】
0005115478.tif 000090
【０３２１】
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（４．０９ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（４．５９ｇ）および炭酸カリウム（２．８０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（３１６．７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４１１．８ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／２）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）により精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４．６５ｇ）を得た。
【実施例２８】
【０３２２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０３２３】
【化８３】
0005115478.tif 000091
【０３２４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５．６３ｇ）のＴＨＦ（１６５ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１６５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４．６８ｇ）を得た。
【実施例２９】
【０３２５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０３２６】
【化８４】
0005115478.tif 000092
【０３２７】
（１）２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（４５．６ｍｇ）を、実施例１と同様にして（４−ヨードフェニル）−（４−アセトキシベンジル）ピリミジン−２−イルアミン（６７．４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−アセトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６１．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→３／１）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／５）を用いた。
（２）（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−アセトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６１．７ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４３ｍｇ）を得た。
【実施例３０】
【０３２８】
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３２９】
【化８５】
0005115478.tif 000093
【０３３０】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（７３ｍｇ）を、実施例１と同様にして３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル（９４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（１００ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／２→１／５）を用いた。
【実施例３１】
【０３３１】
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３３２】
【化８６】
0005115478.tif 000094
【０３３３】
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（９０ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（６８ｍｇ）を得た。
【実施例３２】
【０３３４】
（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３３５】
【化８７】
0005115478.tif 000095
【０３３６】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（５９．３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（６７．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（５８．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝２／１→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例３３】
【０３３７】
（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３３８】
【化８８】
0005115478.tif 000096
【０３３９】
（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（５８．７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（ベンジル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（３３．５ｍｇ）を得た。
【実施例３４】
【０３４０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３４１】
【化８９】
0005115478.tif 000097
【０３４２】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（８３．３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミン（１０２．４ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１０２．４ｍｇ）を得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／５）を用いた。
【実施例３５】
【０３４３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３４４】
【化９０】
0005115478.tif 000098
【０３４５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１０２．４ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（７６．４ｍｇ）を得た。
【実施例３６】
【０３４６】
（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３４７】
【化９１】
0005115478.tif 000099
【０３４８】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（９０．４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチルピリミジン−２−アミン（９２．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（７８．８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝２／１→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例３７】
【０３４９】
（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３５０】
【化９２】
0005115478.tif 000100
【０３５１】
（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（７８．８ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−（４−ブチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（４２．０ｍｇ）を得た。
【実施例３８】
【０３５２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３５３】
【化９３】
0005115478.tif 000101
【０３５４】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１０６０．０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（１２０．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１４７．８ｍｇ）を得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）および、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
【実施例３９】
【０３５５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３５６】
【化９４】
0005115478.tif 000102
【０３５７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１４７．８ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（１１４．４ｍｇ）を得た。
【実施例４０】
【０３５８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３５９】
【化９５】
0005115478.tif 000103
【０３６０】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（７８．０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（チアゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（９０．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（８７．７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）および、薄層クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
【実施例４１】
【０３６１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３６２】
【化９６】
0005115478.tif 000104
【０３６３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（８７．７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（６３．６ｍｇ）を得た。
【実施例４２】
【０３６４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３６５】
【化９７】
0005115478.tif 000105
【０３６６】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（４３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５１ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例４３】
【０３６７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０３６８】
【化９８】
0005115478.tif 000106
【０３６９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３１ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２９ｍｇ）を得た。
【実施例４４】
【０３７０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３７１】
【化９９】
0005115478.tif 000107
【０３７２】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（８０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１１８ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９２ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例４５】
【０３７３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０３７４】
【化１００】
0005115478.tif 000108
【０３７５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９１ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（７６ｍｇ）を得た。
【実施例４６】
【０３７６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３７７】
【化１０１】
0005115478.tif 000109
【０３７８】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（５２．４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（５６．６ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４０．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝１／１→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
【実施例４７】
【０３７９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３８０】
【化１０２】
0005115478.tif 000110
【０３８１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４０．０ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（２５．３ｍｇ）を得た。
【実施例４８】
【０３８２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３８３】
【化１０３】
0005115478.tif 000111
【０３８４】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１６４．０ｍｇ）を、実施例１と同様にしてトリフルオロメタンスルホン酸４−［ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］フェニルエステル（２２０．０ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１７８．５ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝１／２→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
【実施例４９】
【０３８５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３８６】
【化１０４】
0005115478.tif 000112
【０３８７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１７８．５ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（１０３ｍｇ）を得た。
【実施例５０】
【０３８８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３８９】
【化１０５】
0005115478.tif 000113
【０３９０】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１４５ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）ピリミジン−２−アミン（１７５ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１３３ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
【実施例５１】
【０３９１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３９２】
【化１０６】
0005115478.tif 000114
【０３９３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１３３ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（９５ｍｇ）を得た。
【実施例５２】
【０３９４】
（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル【０３９５】
【化１０７】
0005115478.tif 000115
【０３９６】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１３９ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６２ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１６７ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
【実施例５３】
【０３９７】
（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０３９８】
【化１０８】
0005115478.tif 000116
【０３９９】
（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１５３ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（１０１ｍｇ）を得た。
【実施例５４】
【０４００】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４０１】
【化１０９】
0005115478.tif 000117
【０４０２】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１４３ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン（１６７ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１５９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
【実施例５５】
【０４０３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０４０４】
【化１１０】
0005115478.tif 000118
【０４０５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１５７ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソブチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（１２８ｍｇ）を得た。
【実施例５６】
【０４０６】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４０７】
【化１１１】
0005115478.tif 000119
【０４０８】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１７１ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−アミン（１９２ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２０９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝４／１→３／１）を用いた。
【実施例５７】
【０４０９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４１０】
【化１１２】
0005115478.tif 000120
【０４１１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１２７ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（プロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（９５ｍｇ）を得た。
【実施例５８】
【０４１２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４１３】
【化１１３】
0005115478.tif 000121
【０４１４】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（７２ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９９ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２→１／３）を用いた。
【実施例５９】
【０４１５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４１６】
【化１１４】
0005115478.tif 000122
【０４１７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４８ｍｇ）を得た。
【実施例６０】
【０４１８】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４１９】
【化１１５】
0005115478.tif 000123
【０４２０】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１２４ｍｇ）を、実施例１と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（１５９ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２０８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）を用いた。
【実施例６１】
【０４２１】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４２２】
【化１１６】
0005115478.tif 000124
【０４２３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（２０８ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（１２３ｍｇ）を得た。
【実施例６２】
【０４２４】
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸メチルエステル【０４２５】
【化１１７】
0005115478.tif 000125
【０４２６】
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３１．７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２８ｍｌ）および２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０１５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４２ｍｇ）を得た。
【実施例６３】
【０４２７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４２８】
【化１１８】
0005115478.tif 000126
【０４２９】
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（４２ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（２９ｍｇ）を得た。
【実施例６４】
【０４３０】
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４３１】
【化１１９】
0005115478.tif 000127
【０４３２】
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５１ｍｇ）および、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（３９ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３ｍｇ）を加え、室温で２８時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３９ｍｇ）を得た。
【実施例６５】
【０４３３】
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４３４】
【化１２０】
0005115478.tif 000128
【０４３５】
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（３９ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（３４ｍｇ）を得た。
【実施例６６】
【０４３６】
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４３７】
【化１２１】
0005115478.tif 000129
【０４３８】
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−６−メチル安息香酸（２９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）に二塩化オギザリル（０．０２２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．００２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５０ｍｇ）および、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６３ｍｇ）を得た。
【実施例６７】
【０４３９】
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４４０】
【化１２２】
0005115478.tif 000130
【０４４１】
（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６３ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（５７ｍｇ）を得た。
【実施例６８】
【０４４２】
（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４４３】
【化１２３】
0005115478.tif 000131
【０４４４】
アルゴン雰囲気下、２，６−ジメチル安息香酸（２４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）に二塩化オギザリル（０．０２５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．００２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、２−アミノ−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５０ｍｇ）および、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６２ｍｇ）を得た。
【実施例６９】
【０４４５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４４６】
【化１２４】
0005115478.tif 000132
【０４４７】
（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（６２ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジメチルベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４７ｍｇ）を得た。
【実施例７０】
【０４４８】
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４４９】
【化１２５】
0005115478.tif 000133
【０４５０】
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１７ｍｇ）を、実施例１と同様にして３−（Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパンニトリル（２４ｍｇ）と反応させ、（（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（１８ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
【実施例７１】
【０４５１】
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸【０４５２】
【化１２６】
0005115478.tif 000134
【０４５３】
（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸  メチルエステル（１８ｍｇ）を、実施例２と同様にして加水分解し、（Ｅ）−５−［４−（（２−シアノ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ）−フェニル］−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−ペント−４−エン酸（１０ｍｇ）を得た。
【実施例７２】
【０４５４】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸  メチルエステル【０４５５】
【化１２７】
0005115478.tif 000135
【０４５６】
アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸  メチルエステル（７４ｍｇ）、２−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン（８１ｍｇ）のＴＨＦ／ジイソプロピルアミン（３／１）混合溶液（５ｍｌ）に、ヨウ化銅（２．８ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過し、濾液を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→シクロヘキサン／クロロホルム＝１／３）により精製し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸  メチルエステル（１００ｍｇ）を得た。
【実施例７３】
【０４５７】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸  ナトリウム塩【０４５８】
【化１２８】
0005115478.tif 000136
【０４５９】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸  メチルエステル（１００ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ペント−４−イン酸  ナトリウム塩（８５ｍｇ）を得た。
【実施例７４】
【０４６０】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸  メチルエステル【０４６１】
【化１２９】
0005115478.tif 000137
【０４６２】
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸  メチルエステル（５０．０ｍｇ）を、実施例７２と同様にしてＮ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン（４９．５ｍｇ）と反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ）を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム／シクロヘキサン＝３／１→クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル  展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
【実施例７５】
【０４６３】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸  ナトリウム塩【０４６４】
【化１３０】
0005115478.tif 000138
【０４６５】
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ）を、実施例８と同様にして加水分解し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−イン酸  ナトリウム塩（６２．３ｍｇ）を得た。
【実施例７６】
【０４６６】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４６７】
【化１３１】
0005115478.tif 000139
【０４６８】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（７．６０ｇ）、テトラヒドロ−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−ピラン（８．００ｇ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（２９５ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３８４ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／４）で精製した。得られた粗精製物を、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９．８０ｇ）を得た。
【実施例７７】
【０４６９】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸【０４７０】
【化１３２】
0005115478.tif 000140
【０４７１】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（９．８０ｇ）を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および水（１２５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に水酸化バリウム８水和物（３．１４ｇ）を加え、０℃で８時間撹拌した。この反応液を濃縮してＴＨＦを除き、水（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた粗精製物を、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（６．１５ｇ）を得た。
【実施例７８】
【０４７２】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０４７３】
【化１３３】
0005115478.tif 000141
【０４７４】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸（４．２４ｇ）にＴＨＦ（８．８６ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．８６ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（４．３０ｇ）を得た。
【実施例７９】
【０４７５】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４７６】
【化１３４】
0005115478.tif 000142
【０４７７】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（１．２０ｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（１．２４ｇ）および炭酸カリウム（８２４ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（９３．２ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１２１．２ｍｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）により精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１．２８ｇ）を得た。
【実施例８０】
【０４７８】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４７９】
【化１３５】
0005115478.tif 000143
【０４８０】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（１．２８ｇ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．１規定水酸化リチウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（１．０１ｇ）を得た。
【実施例８１】
【０４８１】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０４８２】
【化１３６】
0005115478.tif 000144
【０４８３】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（１０．６０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２２．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（１１．０８ｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８５，１５８４，１５５２，１４８６，１４３１，１３９７，１３１５，１１９５，１１１２，９６８，７９９．
【実施例８２】
【０４８４】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル【０４８５】
【化１３７】
0005115478.tif 000145
【０４８６】
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸  メチルエステル（５１４．４ｍｇ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン（５７７．４ｍｇ）および炭酸カリウム（３５２．９ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート（１９．９ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２５．９ｍｇ）を加え、８０℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／３）により精製した。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／１→４／１→２／１）により精製し、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５５３．６ｍｇ）を得た。
【実施例８３】
【０４８７】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸【０４８８】
【化１３８】
0005115478.tif 000146
【０４８９】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  メチルエステル（５２６．２ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．１規定水酸化リチウム水溶液（１５．４ｍｌ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（４２０．７ｍｇ）を得た。
【実施例８４】
【０４９０】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩【０４９１】
【化１３９】
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【０４９２】
（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（３９０．４ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）懸濁液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７８２ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。この反応液を濃縮、乾燥して、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（３８８．８ｍｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８６，２９７４，１５８５，１５４９，１５０９，１４５５，１２９２，１１２２，９６８，７９８，７８０．【０４９３】
実施例１から８４の化合物について、スペクトルデータを表８〜１６に示す。【０４９４】
【表８】
0005115478.tif 000148
【０４９５】
【表９】
0005115478.tif 000149
【０４９６】
【表１０】
0005115478.tif 000150
【０４９７】
【表１１】
0005115478.tif 000151
【０４９８】
【表１２】
0005115478.tif 000152
【０４９９】
【表１３】
0005115478.tif 000153
【０５００】
【表１４】
0005115478.tif 000154
【０５０１】
【表１５】
0005115478.tif 000155
【０５０２】
【表１６】
0005115478.tif 000156
【実施例８５】
【０５０３】
ラット薬物動態学的評価
化合物はＰＢＳ水溶液もしくは１０％ＰＥＧを含有するＰＢＳ水溶液として溶解し、投与液の濃度は０．５ｍｇ／ｍＬとした。雄性ＳＤ系ラット（７〜９週齢）に、この化合物を経口および静脈内投与した。投与後８時間まで尾静脈より経時採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。固相抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）により分析した。【０５０４】
得られた薬物動態学パラメータを表１７に要約する。なお、比較対照化合物として、国際公開第９９／２６９２３号パンフレットに記載の２−［４−（（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）ベンゾイルアミノ］−５−（４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−エン酸（XXI）を用いた。【０５０５】
【表１７】
0005115478.tif 000157
【０５０６】
［表１７に記載されるＢＡは、バイオアベイラビリティ（生物学的利用率）を表し、
ＣＬｔｏｔは、トータルクリアランスを表す］【０５０７】
【化１４０】
0005115478.tif 000158
【０５０８】
表１７から明らかな通り、本願になるアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は、比較化合物に対して優れた生体内利用率と低いトータルクリアランス値を示した。したがって、経口投与で優れた効果を示し、また、生体内での安定性に優れるため、効果が持続する。
【実施例８６】
【０５０９】
白血球機能の抑制効果の測定
ヒト急性Ｔ細胞リンパ腫由来細胞株であるJurkat細胞をBCECF-AMと３７℃２０分間反応させて蛍光標識した。蛍光標識したJurkat細胞をリガンド発現細胞もしくはリガンド固相化プレートと３７℃、３０分間反応させた。洗浄により非接着細胞を除去したのち、１%NP40を加えて接着細胞を融解し、サイトフロー2300（Millipore）により蛍光強度を測定した。得られた蛍光強度から、接着細胞数を算出した。被験化合物は、接着反応開始前にJurkat細胞と反応させた。表１８に各化合物のIC50値（すなわち、接着細胞数を５０％抑制する濃度）を示した。【０５１０】
【表１８】
0005115478.tif 000159
【０５１１】
表１８から明らかな通り、本発明の治療又は予防剤は、アレルギー性皮膚炎の病態進展に関わる白血球の機能を明らかに抑制し、その結果、アレルギー性皮膚炎の治療あるいは予防作用を示す。
【実施例８７】
【０５１２】
白血球からの炎症メディエーターの産生抑制効果の測定
ヒト末梢血と３％デキストラン生理食塩水を混和して３０分間静置したのち、上層を採取した。この上層をHistopaque1077（SIGMA）に重層し、１４００ｒｐｍ、３０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、沈査に緩衝液を加えて好中球懸濁液を調製した（４×１０５個／ｍＬ）。この好中球懸濁液に、Ionomycinを加えて３７℃で３０分間インキュベーションし、産生されたLeukotriene B4量をEIA 法（Amersham, Biotrak EIA system）により定量した。被験化合物は、Ionomycin添加前に好中球懸濁液に加えた。表１９に各化合物のIC50値（すなわち、Leukotriene B4の産生量を５０％抑制する濃度）を示した。【０５１３】
【表１９】
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【０５１４】
表１９から明らかな通り、本発明の治療又は予防剤は、アレルギー性皮膚炎の病態進展に関与する白血球からの炎症性メディエーターの産生を抑制し、その結果、アレルギー性皮膚炎の治療あるいは予防作用を示す。
【実施例８８】
【０５１５】
マウスアレルギー性皮膚炎モデルの皮膚腫脹反応に対する抑制作用
本法は、文献「Inflamm. Res., 47, 506-511 (1998)」に準じて実施した。
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢、日本チャールス・リバー）にマウスＩｇＥ抗ＤＮＰ抗体（２.５ｍｇ／ｋｇ、生化学工業）を静脈内投与し、マウスを受動的に感作した。２４時間後に、感作マウスの耳介にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．３８％ 2,4-dinitrofluorobenzene（DNFB、SIGMA）２０μＬを塗布して炎症を誘発した。誘発後、２４時間までデジマティックインジケータ（Mitutoyo）を用いて耳介の厚みを経時的に測定し、下式により耳の腫脹率を算出した。
耳腫脹率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００
Ａ：誘発後の右耳介の厚み
Ｂ：誘発前の右耳介の厚み
被験化合物はリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、誘発前に５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。【０５１６】
その結果、実施例４、実施例６、実施例２２、実施例２８、実施例７７、実施例７８、実施例８０、実施例８１、実施例８３、実施例８４記載の化合物は、経口投与により、抗原塗布で誘発された耳介の腫脹反応を投与後２４時間に渡って抑制した（抑制率７９．８％、９１．２％、８４．７％、９８．５％％、８５．８％、６２．５％、８６．３％、９７．９％、５７．４％、６６．９％）。【０５１７】
なお、比較対照化合物として、国際公開第９９／２６９２３号パンフレットに記載の（Ｅ）−２−（４−（（３，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸  ナトリウム塩（XXII）を用いた。比較対照化合物では、経口投与後２４時間の耳腫脹の抑制率は、２．３％であった。【０５１８】
【化１４１】
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【０５１９】
この結果から明らかな通り、本発明の治療又は予防剤は、アレルギー性皮膚炎に対して経口投与で持続的かつ著しい抑制効果を有する。
【産業上の利用可能性】
【０５２０】
グリシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤として利用できる。