(57)【要約】【課題】前駆体化合物の脱アセチル反応によりイオパミドールを合成する際、不純物の生成を増加させること無く反応時間を短縮する方法を提供する。【解決手段】前駆体であるＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドの脱アセチル反応によりイオパミドールを製造する際、アルコール類の溶液としアルカリ性雰囲気下で脱アセチル反応を行う。【選択図】無し。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１
【化１】
2005281207.tif 000002
で示されるＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドをアルコール類を溶媒とする溶液として、アルカリの作用による加溶媒分解により脱アセチル反応を行う事を特徴とする、下記化２
【化２】
2005281207.tif 000003
で示される、Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミド（一般名：イオパミドール）の製造方法。
【請求項２】
溶媒として用いるアルコール類が、メタノールまたはエタノール、あるいはこれらの混合品である請求項１の方法。
【請求項３】
用いるアルカリ成分が、アルカリ金属水酸化物あるいは塩基性含窒素有機化合物である、請求項１の方法。
【請求項４】
用いるアルカリ成分が、アルカリ金属水酸化物あるいは塩基性含窒素有機化合物である、請求項２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、X線造影剤の主薬として使用することの出来るイオパミドールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルアミノ]２，４，６−トリヨードフタルアミド（一般名：イオパミドール）は、ＧＢ１４７２０５０（Ｓａｖａｃ  ＡＧ）に最初に記載された。該化合物は非イオン性のＸ線造影剤として診断に用いられている。
【特許文献１】特公昭５６−４２５８１公報
【０００３】
特許文献１では、前駆体であるＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドを水中に溶解し、濃苛性ソーダを添加してｐＨ価を１１となし、４０℃に加温してさらにｐＨ価が一定値を保つよう苛性ソーダを追加して反応を進め、完全にアセトキシ基を加水分解するという合成法が示されている。
【特許文献２】特開平７−２７８０８１公報
【０００４】
特許文献２では、前駆体であるＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドの溶液を強アニオン交換樹脂を充填したカラムに流し、樹脂の塩基性を用いてカラム内でアセトキシ基の加水分解を行なうという合成法が示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の方法では、完全に加水分解を達成するためには２４時間以上の反応時間を必要とすることが分かった。工業的生産を考慮するとこの反応時間は著しく生産性を低下させることとなる。また反応を促進するために苛性ソーダを増量したり、反応温度を４０℃を超えて実施すると、目的のアセトキシ基の加水分解だけでなく、アミド結合部位の加水分解が起きてしまう。この反応工程で生成した不純物は反応後の生成工程で除去することが非常に困難なものである。
【０００６】
Ｘ線造影剤は一回の診断行為のために原薬として100g以上が患者の体内に注射により注入されることもあるものである。従って極微量の不純物の存在も許されないものであり、最終反応工程での不純物の生成は出来る限り抑制しなければならない。
【０００７】
特許文献２の方法では、強アニオン交換樹脂を充填したカラムを用いるため、製造設備が複雑となる。またイオン交換樹脂の再生のために大量の酸、塩基を必要とし、また排水量も多大となってしまう。このため工業的生産にはあまり望ましい形態ではない。
【０００８】
簡易な製造設備で、不純物が生成を出来る限り抑制し、短時間に反応を行うことの出来る製造法の開発が、工業規模での生産を考慮した際の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アセトキシ基の分解反応を、アルカリ性水溶液中での加水分解ではなく、アルカリ性アルコール溶液中での加溶媒分解とすることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、不純物の増加を引き起こすことなく、短時間でＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドのアセトキシ基加溶媒分解反応を実施することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
目的物前駆体であるＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドは、特公昭５６−４２５８１等の文献による公知の方法で得ることが出来る。
【００１２】
結晶として取り出した前駆体を使用する場合は、結晶量に対して１から10倍容量、好ましくは２から4倍容量のアルコール類を加え溶解する。前駆体反応液を濃縮しただけの粗製品を用いる場合は、前駆体理論生成量に対して１から10倍容量、好ましくは２から4倍容量のアルコール類を加え溶解する。この前駆体アルコール溶液に、前駆体に対するモル比として１から４倍モル、好ましくは２倍モルのアルカリ金属水酸化物あるいは塩基性含窒素有機化合物を添加する。
【００１３】
この前駆体のアルカリ性アルコール溶液を２０から６０℃、好ましくは４０℃に加温し撹拌を行ない反応させる。反応の進行および不純物の生成状況は、逆相カラムを用いUV検出器にて検出するHPLCシステムによる測定にて観察することが出来る。HPLCにて前駆体のピークの消失を確認して反応終了とする。
【００１４】
反応後、溶媒のアルコールを反応温度以下で減圧により留去することにより、反応で副生した塩類を含んだイオパミドール粗製を得る。この粗製は公知の方法に従い精製、晶析、ろ過、乾燥を行ない、目的のイオパミドールを得ることが出来る。
【実施例１】
【００１５】
Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミド  （3.1g）にメタノール（10ml）を加え溶解し、ここに25wt%の水酸化ナトリウム水溶液（1.22g）を加え、40℃で撹拌反応を行った。150分後、反応液のHPLC測定を行ない、原料のＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドのピークが検出されず、また主生成物が目的のＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドであることを確認した。
【実施例２】
【００１６】
Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミド  を合成した反応溶液の溶媒を濃縮し、タール状残分を得た。理論上3.1gの反応生成物を含むものである。この濃縮残分にエタノール（10ml）を加え溶解し、ここに25wt%の水酸化ナトリウム水溶液（1.22g）を加え、40℃で撹拌反応を行った。150分後、反応液のHPLC測定を行ない、原料のＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドのピークが検出されず、また主生成物が目的のＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドであることを確認した。
【実施例３】
【００１７】
｛比較例｝  Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミド  を合成した反応溶液の溶媒を濃縮し、タール上残分を得た。理論上3.1gの反応生成物を含むものである。この濃縮残分に水（10ml）を加え溶解し、ここに25wt%の水酸化ナトリウム水溶液（1.22g）を加え、40℃で撹拌反応を行った。18時間後、反応液のHPLC測定を行なったが、原料のＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[（２Ｓ）−２−アセトキシプロパノイルアミノ]−２，４，６−トリヨードフタルアミドのピークが検出されたため、40℃のまま反応を継続した。反応開始から39時間後、反応液のHPLC測定を行ない、原料のピークが検出されないことを確認し反応終了とした。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
Ｘ線造影剤の主薬であるイオパミドールを、工業的に効率よく製造する製造方法である。