(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のカルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物の等モル塩であって、
非ステロイド系抗炎症薬のカルボン酸の赤外吸収スペクトルが消失し、カルボキシイオンの赤外吸収スペクトルを有しており、
かつ常温（２５℃）で液体であるイオン液体を含有する外用剤、
ａ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、トルペリゾン塩、
ｂ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、トルペリゾン塩、ドネペジル塩、トリイソプロパノールアミン塩、
ｃ）エトドラクの塩：
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、
d）ロキソプロフェンの塩：
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩。
【請求項２】
上記等モル塩が、以下のものであることを特徴とする、請求項１に記載の外用剤、
ａ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、
ｂ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、
ｃ）エトドラクの塩：
リドカイン塩。
【請求項３】
カルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬に等モルの有機アミン化合物を添加し、
非ステロイド系抗炎症薬のカルボン酸の赤外吸収スペクトルが消失し、カルボキシイオンの赤外吸収スペクトルを有しており、
かつ常温（２５℃）で液体のイオン液体である以下の等モル塩を形成することを特徴とする、カルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬のイオン液体を含有する外用剤の製造方法、
ａ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、トルペリゾン塩、
ｂ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、トルペリゾン塩、ドネペジル塩、トリイソプロパノールアミン塩、
ｃ）エトドラクの塩：
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、
d）ロキソプロフェンの塩：
リドカイン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、ジイソプロパノールアミン塩。
【請求項４】
上記イオン液体が以下の等モル塩である、請求項３に記載の製造方法。
ａ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、
ｂ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、
ｃ）エトドラクの塩：
リドカイン塩。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボン酸を有する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ:Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug、以下ＮＳＡＩＤと略記することがある）と有機アミン化合物との新規な１：１の塩と、該塩の外用剤用途に関するものである。特に、ＮＳＡＩＤのブレンステッド型の新規なイオン液体とその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は様々な炎症性疾患に対し幅広く使用されているが、その使用頻度の増加に伴い、ＮＳＡＩＤの副作用である消化管障害の危険性が問題視されてきている。これはＮＳＡＩＤ自体が、胃腸粘膜障害性や潰瘍の治癒遅延作用を有することが原因とされている。
このＮＳＡＩＤは経口剤として使用されることが多いため、さらに消化管障害の危険性を増大させている。【０００３】
そこで消化管障害の危険性を回避するため、非経口的な投与方法が検討されており、特に外用剤としてＮＳＡＩＤを経皮吸収させる方法が試みられている。例えば、インドメタシンの貼付剤は典型的な成功例である。
更に、ＮＳＡＩＤの外用剤用途として、インドメタシン等とリドカインとの１：１の塩であるイオン液体が開示されており、これらのイオン液体は皮膚浸透性が向上していることが報告されている（特許文献１）。また、光に対して安定性がよくないエトドラクとリドカインとの塩からなるイオン液体が開示されており、光安定性のある外用剤が作製できることが示されている（特許文献２）。さらに非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と局所麻酔剤との等モル塩が開示されている（特許文献３）が、実施例としてはジクロフェナク・リドカイン塩とケトロラック・リドカイン塩の２つの製造例の開示にとどまる。【０００４】
一方、外用剤用途ではないが、ジクロフェナクとトラマドールから形成された塩が開示されており、該塩はトラマドールの持続型経口製剤用途に適していることが示されている（特許文献４）。【０００５】
以上のようにＮＳＡＩＤの中のいくつかの化合物とリドカインとの塩と、その外用剤用途は知られている。しかし、その他のＮＳＡＩＤ化合物のイオン液体化とその外用剤用途は全く知られておらず、更にはＮＳＡＩＤ化合物に関するイオン液体の物性もあまり知られていなかった。例えば、インドメタシンとリドカインのイオン液体（１：１の塩）は、合成当初には粘性の高いイオン液体であったが、室温に静置していると次第に結晶（ｍｐ．１１６〜１１７℃）が析出した（特許文献１）。その結晶はインドメタシン２モルとリドカイン１モルから形成された塩の結晶であった。このインドメタシン・リドカインの２：１の結晶は、熱力学的に安定であるため、次第に平衡がイオン液体（１:１の塩）から、この結晶にズレて来たものと考えられる。【０００６】
このようにＮＳＡＩＤのリドカイン塩がすべてイオン液体になる訳ではなく、また、１：１の塩として調製したものであっても、熱力学的に安定なものであるか否かは、具体的に作製して見なければ分からないものであった。【０００７】
一方、ＮＳＡＩＤの経皮吸収作用については、これまでの報告では、あまり良好な結果が得られていない。例えば、ロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウムの塩として慢性関節リウマチや変形性関節症等の消炎・鎮痛剤として、更には急性上気道炎の解熱・鎮痛剤として幅広く使用されている。また、該ナトリウム塩の貼付剤も市販されているが、経皮吸収性が良くなく、活性代謝体（trans-ＯＨ体）の血中濃度は１０〜３０ｎｇ／ｍＬにとどまっていた。それ故、全身性の副作用はないとされているものの、経口製剤と比較して、効果は劣ると報告されている。従って、ロキソプロフェンナトリウムの外用剤に関しては、特に膝などの大きな関節の、強い炎症には、あまり良い効果は期待できないとされている。そこでロキソプロフェンナトリウム塩の経皮吸収性を向上させ、膝などの大きな関節の消炎鎮痛剤として適用性を増すことが期待されているが、なかなか劇的な改善は見出せていない状況である。【０００８】
例えば、ロキソプロフェン等を含む抗炎症薬（分子内にカルボキシル基を有するもの）の外用剤用途に関して、主薬の吸収を促進するためにl-メントールが使われている。しかし、l-メントールを含有する製剤を長期保存していると、カルボキシル基と1-メントールが反応して、l-メントールエステル体が生成し、主薬の量が減少する等が生じている。そこで、金属水酸化物を使用したり（特許文献３）、また脂肪酸金属塩を使用することが行われている（特許文献４）。しかし、いずれも薬剤の安定性は向上することが示されているものの、薬剤そのものの経皮吸収性が大きく改善されている状況ではなかった。【０００９】
一方、カルボキシル基を持つ薬剤と対イオンを形成するイオン液体を使用して、経皮吸収性を向上させることは示されているが、１：１の塩（主にイオン液体）の外用剤としての効果、有用性については、充分な開示がなされていない（特許文献５）。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と局所麻酔剤との等モル塩が開示されており、外用剤にも使用でき、経皮吸収性が向上できるとしているが、効果は示されていない（特許文献５）。また、経口剤用途としてのジクロフェナク・トラマドール塩が開示されている（特許文献６）が、外用剤としての有用性については全く示されていない。【００１０】
【特許文献１】特開２００５−８２５１２号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６−０１８９８７
【特許文献３】特開２００５−３１４３２８号公報
【特許文献４】特許第３２３８４０９号公報
【特許文献５】特開２００４−２８５０４４号公報
【特許文献６】特表２００４−５１４６９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明では、カルボン酸系のＮＳＡＩＤと有機アミン化合物との新規な１：１の塩化合物の提供を目的とする。特に、安定なＮＳＡＩＤのイオン液体を提供することを目的とする。更には、外用剤特性の高い、溶媒に対する溶解性と経皮吸収性の良好なイオン液体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。塩が作製されるとカルボン酸の赤外吸収スペクトルが消失し、新たにカルボキシイオンの赤外吸収スペクトルが発生し、赤外吸収スペクトルが塩形成の有無を判断する際に使用できることを見出し、これにより溶解性と経皮吸収性に優れ、常温でイオン液体として安定なＮＳＡＩＤと有機アミン化合物との塩（等モルで作製）を見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕  以下のカルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物からなる１：１の塩、
ａ）インドメタシンの塩：
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｂ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｃ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、 
ｄ）ジクロフェナクの塩：
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｅ）エトドラクの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｆ）ロキソプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩。
〔２〕  以下のカルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物からなる１：１の塩であって、かつ常温（２５℃）で液体であるイオン液体、
ａ）インドメタシンの塩：
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、トリエタノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｂ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｃ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、 
ｄ）ジクロフェナクの塩：
リドカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、
ｅ）エトドラクの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、ドネペジル塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｆ）ロキソプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩。
〔３〕  上記〔２〕記載のイオン液体を含有する外用剤。
〔４〕  カルボン酸系のＮＳＡＩＤに有機アミン化合物を添加することによる、カルボン酸系のＮＳＡＩＤのイオン液体化方法であって、有機アミン化合物が、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ジフェンヒドラミン、トラマドール、エペリゾン、トルペリゾン、デキストロメトルファン、ドネペジル、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンからなる群から選択される少なくとも1種である、カルボン酸系のＮＳＡＩＤのイオン液体化方法。
〔５〕  カルボン酸系のＮＳＡＩＤと有機アミン化合物が等モルの塩を形成している、上記〔４〕記載の方法。
〔６〕  カルボン酸系のＮＳＡＩＤがインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ロキソプロフェンからなる群から選択されるものである、上記〔４〕又は〔５〕記載の方法。
〔７〕  カルボン酸系のＮＳＡＩＤがロキソプロフェンである、〔４〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のカルボン酸系のＮＳＡＩＤと有機アミン化合物との新規な１:１の等モルの塩化合物（主にイオン液体）は、常温で安定であり、脂溶性溶媒に対する溶解度が向上しているため、貼付剤等の外用剤中のカルボン酸系のＮＳＡＩＤ含量を増大させることができる。その結果、経皮吸収性と薬効成分の皮膚透過性とを高めることができる。このように、本発明のイオン液体は、外用剤用途として有効に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】カルボン酸系のＮＳＡＩＤと有機アミン化合物との塩の形状を示す。Ｌは、常温（２５℃）で液体状であることを示し、Ｘは結晶性の塩であることを表す。結晶性の塩については単離し、融点を測定し、そのカラム内に記載した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明においては、カルボン酸系の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と有機アミン化合物とからなる１：１の塩を提供する。【００１７】
本発明におけるカルボン酸系のＮＳＡＩＤ（本発明のＮＳＡＩＤということもある）とは、その構造にカルボン酸を含むものであれば特に限定されるものではない。【００１８】
本発明のＮＳＡＩＤとしては、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、フロクタフェニン、スリンダク、フェンブフェン、モフェゾラクなどが挙げられる。好ましくは、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、ロキソプロフェンが挙げられる。【００１９】
本発明における有機アミン化合物とは、一級、二級又は三級のアミン残基を有する塩基性の化合物のことを言い、酸性のＮＳＡＩＤと反応して塩を形成できるものをいう。【００２０】
本発明における有機アミン化合物としては、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、ジブカイン（ｄｉｂｕｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、エペリゾン（ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）、トルペリゾン（ｔｏｌｐｅｒｉｓｏｎｅ）、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、オキシブチニン、フェンタニル、ペルゴリド、タムスロシン、リスペリドン、フルラゼパム、ブトルファノール、ペリソキサール、プリジノール、トリヘキシフェニジル、アマンタジン、ツロブテロール、イソプレナリン、プロプラノロール、ケトチフェン、ジフェニドール、モルヒネ、メロキシカム、バルデコキシブ、セレコキシブ等が挙げられる。【００２１】
本発明におけるカルボン酸系のＮＳＡＩＤと有機アミン化合物とからなる１：１の塩とは、前者と後者とが１：１の等モルで反応して得られるブレンステッド型の塩を意味する（以下本発明の塩ということもある）。【００２２】
本発明の塩としては、下記のａ）〜ｆ）の塩が挙げられる。
ａ）インドメタシンの塩：
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｂ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｃ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、 
ｄ）ジクロフェナクの塩：
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｅ）エトドラクの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｆ）ロキソプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩。【００２３】
本発明の塩は、公知のブレンステッド型の酸と塩基との等モル反応によって作製することができる。例えば、有機溶媒中にそれぞれＮＳＡＩＤと有機アミン化合物とを等モル溶解し、析出する塩を回収するか、あるいは有機溶媒を留去して該当する塩を作製することができる。【００２４】
本発明の「イオン液体」は、カルボン酸を有するＮＳＡＩＤと有機アミン化合物とが等モル反応して得られる塩であって、かつ常温（２５℃）で液体である。該液体は、通常は、非結晶で粘稠な液体である。粘稠な液体とは、アメ状あるいは融解したニカワ状等の状態のものを言う。【００２５】
本発明のイオン液体は、下記のａ）〜ｆ）の塩である。
ａ）インドメタシンの塩：
ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、トリエタノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｂ）ケトプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｃ）フルルビプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、 
ｄ）ジクロフェナクの塩：
リドカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、
ｅ）エトドラクの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ジエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、ドネペジル塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩、
ｆ）ロキソプロフェンの塩：
リドカイン塩、ジブカイン塩、ブピバカイン塩、ジフェンヒドラミン塩、トラマドール塩、エペリゾン塩、トルペリゾン塩、デキストロメトルファン塩、ドネペジル塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン塩。【００２６】
本発明のイオン液体の製造方法としては、例えばメタノールやクロロホルム等の有機溶媒に等モルのカルボン酸系のＮＳＡＩＤと有機アミン化合物とを溶解させ、その後、溶媒を減圧下留去することにより、粘稠液状のブレンステッド型のイオン液体を作製する方法を挙げることができる。【００２７】
本発明の外用剤とは、上記イオン液体を含有する。
本発明の外用剤において、上記イオン液体の含有濃度は、その含有するカルボン酸系のＮＳＡＩＤや有機アミン化合物の種類や剤型によって異なるが、通常２〜４０重量％、好ましくは２〜２０重量％の上記イオン液体を含有する。
本発明の外用剤の剤型は、皮膚に対して局所投与可能なものであれば、特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、ジェル剤、パップ剤、テープ剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、貼付剤、液剤、リニメント剤等が挙げられる。これらの中でも、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ジェル剤、パップ剤あるいはテープ剤が好ましい。【００２８】
本発明の外用剤には、その剤型に応じて、当業者に公知な通常使用される添加物を添加することができ、このような添加物として、例えば、基剤、脂肪酸又はその誘導体、アルコール、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、溶剤、溶解補助剤、無機粒子、賦形剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料、結合剤、噴射剤等を挙げることができる。【００２９】
上記基剤としては、例えば、油性基剤又は疎水性基剤の成分、親水性基剤又は水離基剤の成分、あるいはゲル基剤等が挙げられる。上記油性基剤又は疎水性基剤の成分としては、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリブテン、液状ポリイソプレン等のゴム類、例えばポリスチレン系樹脂、芳香族石油系樹脂、ゲル化炭化水素、脂肪族飽和炭化水素樹脂、水素添加石油系樹脂等の粘着剤、例えばワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロウ、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ等の軟化剤等が挙げられる。【００３０】
上記親水性基剤又は水離基剤の成分としては、飽和脂肪酸のグリセリンエステルなどの親水性脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子等が挙げられる。
上記ゲル基剤の成分としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、トラガント、アルギン酸塩、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ベントナイト、ピーガム等のケイ酸塩類からなるコロイド性粘土、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、水酸化アルカリ、アルカノールアミン等の水溶性塩基性物質等が挙げられる。【００３１】
上記脂肪酸またはその誘導体としては、例えば、オレイン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸またはその塩、カプリル酸、カプロン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル等）、カプリル酸トリグリセリド、カプロン酸トリグリセリド、落花生油、ヒマシ油、カカオ油、水素添加油脂（例えば硬化ヒマシ油等）等のトリグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル等が挙げられる。多価カルボン酸とアルコールとのエステルとしては、アジピン酸、セバシン酸などの多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、アジピン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル等）等が挙げられる。【００３２】
上記アルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール等の高級アルコール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、又はエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレンアルコール等の多価アルコール等が挙げられる。【００３３】
上記界面活性剤としては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、レシチン、コレステロール等の天然乳化剤、石鹸、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニック等）などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。【００３４】
上記懸濁化剤又は増粘剤としては、アラビアゴム、トラガント、プルラン、ローカストビーンガム、タマリンドガム、ペクチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン等の多糖類、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、コロイダル微結晶セルロース等が挙げられる。【００３５】
上記溶剤として、例えば、水、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、グリセリン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等が挙げられる。【００３６】
上記溶解補助剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリソルベ−ト８０、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、グリセリン、サリチル酸ナトリウム、ジエチルアセタミド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、尿素、Ｎ−ヒドロキシエチルラクタマイド、モノメチルアセトアミド、リドカイン等が挙げられる【００３７】
上記無機粒子としては、例えば、タルク、無水ケイ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コロイダルシリカ、ベントナイト等が挙げられる。【００３８】
上記賦形剤としては、例えば、白糖等の糖類、マンニトール等の糖アルコール、デキストリン等のデンプン誘導体、結晶セルロース等のセルロース誘導体、リン酸カルシウム等の無機物質等が挙げられる。【００３９】
上記安定化剤としては、例えば、保存剤、抗酸化剤等が挙げられる。上記保存剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、L−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。【００４０】
上記湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール等が挙げられる。【００４１】
また、これらの添加剤に加え、上記緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料、結合剤、噴射剤等も必要に応じて添加することができ、更に、例えば、ハッカ油、l−メントール、カンファー、チモール、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等も添加することができる。【００４２】
そして、これらの添加物の他に、本発明の外用剤における作用効果を妨げないものであれば、更に、その他の薬物を有する医薬品を添加することもできる。【００４３】
上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。【００４４】
次に、本発明の外用剤の製造方法について説明する。本発明の外用剤は、当業者に公知な適当な方法を使用して製造することができ、製造方法は、特に限定されない。例えば、本発明のイオン液体を、当業者に公知な、例えば、上記に示す適当な基剤に加え、更に、同じく上記に示す適当なその他の添化剤を加え、混合することにより、本発明の外用剤を得ることができる。また、必要に応じて加熱することもできる。【００４５】
本発明の外用剤は、剤型に応じて、疾患患部へ適用できる。上記外用剤の患部への適用回数は、主薬の含有量などに応じて選択できる。例えば、１日１回あるいは２回以上適用でき、特に適用回数は限定されない。
本発明の外用剤の投与量は、該外用剤に含まれるＮＳＡＩＤの有効量であればよい。ここでＮＳＡＩＤの有効量は、種類、対象の体重、重篤度などによって異なるが、例えば、インドメタシンの場合、成人一人あたり、通常、インドメタシン（フリー体）として、５０〜２００mg／日、好ましくは７２〜１４４mg／日である。【００４６】
本発明の別の態様として、ＮＳＡＩＤに有機アミン化合物を添加することによる、ＮＳＡＩＤのイオン液体化方法を提供する。
またＮＳＡＩＤと有機アミン化合物とが等モルの塩を形成している、ＮＳＡＩＤのイオン液体化方法を提供する。ＮＳＡＩＤと有機アミン化合物との組合せは、上記本発明のイオン液体で述べたものと同じである。
例えば、ロキソプロフェンに有機アミン化合物を添加することによる、ロキソプロフェンのイオン液体化方法であって、有機アミン化合物が、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ジフェンヒドラミン、トラマドール、エペリゾン、トルペリゾン、デキストロメトルファン、ドネペジル、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンからなる群から選択される少なくとも1種である、ロキソプロフェンのイオン液体化方法が挙げられる。ロキソプロフェンと有機アミン化合物の添加量としては、ロキソプロフェンを１として、有機アミン化合物をモル比で０．７〜１．５までの範囲で添加して、イオン液体化することができる。好ましいモル比としては、等モルを挙げることができる。すなわち、ロキソプロフェンと有機アミン化合物が等モルの塩を形成することからなるロキソプロフェンのイオン液体化方法が挙げられる。
同様に、ロキソプロフェン以外の他のＮＳＡＩＤに関しても、有機アミン化合物をモル比で０．７〜１．５までの範囲で添加して、イオン液体化することができる。好ましいモル比としては、等モルを挙げることができる。すなわち、ＮＳＡＩＤと有機アミン化合物が等モルの塩を形成することからなるＮＳＡＩＤのイオン液体化方法が挙げられる。  【００４７】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【実施例】
【００４８】
塩形成の測定方法
まずカルボン酸系ＮＳＡＩＤと有機アミンとを等モル用いて塩を作製することを行った。該ＮＳＡＩＤとして、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、ロキソプロフェンを使用し、有機アミン化合物としては、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ジフェンヒドラミン、トラマドール、エペリゾン、トルペリゾン、デキストロメトルファン、ドネペジル、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを使用した。得られたイオン液体あるいは結晶等を静置して、安定性を確認後、その形状を観察した。結果は、図１に示した。これによりＮＳＡＩＤと有機アミン化合物との組合せにより、生成する塩が、常温（２５℃）で液体（粘稠な液体）になるものと結晶になるものとがあることが分かった。【００４９】
その後島津製作所製赤外分光光度計（ＦＴＩＲ−８４００Ｓ）を用いて、イオン液体をクロロホルムに溶解し、あるいはイオン液体を岩塩板に塗布して赤外吸収スペクトルを測定した。出発物質である上記ＮＳＡＩＤのカルボン酸の吸収スペクトルを評価したところ、赤外吸収スペクトルは塩が作製されるとカルボン酸の吸収スペクトルが消失し、新たにカルボキシイオンの吸収スペクトルが発生することが認められた。したがって赤外吸収スペクトルにより塩形成の有無を判断できることが判明した。【００５０】
（実施例１）インドメタシンと有機アミン化合物による塩（イオン液体）の合成
（１）インドメタシン・エペリゾン塩の合成
ａ）有機アミン化合物としてエペリゾンを使用する場合：
インドメタシン３．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、エペリゾン２．５９ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、メタノールを減圧で留去し、インドメタシン・エペリゾン塩を黄色アメ状の粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル（クロロホルム）：１６８０ｃｍ−１（インドメタシンのアミドカルボニルおよびエペリゾンのカルボニル）、１５９５ｃｍ−１（−ＣＯＯ−、―ＣＯＯＨはＮｕｊｏｌで１７１５ｃｍ−１）
赤外吸収スペクトルでは、原料のインドメタシンのカルボン酸の吸収スペクトル（１７１５ｃｍ−１）が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収スペクトル（１５９５ｃｍ−１）が現れた。このように、赤外吸収スペクトルを使用して、原料の消失と塩の生成を確認できることがわかったので、以下の実施例においては、赤外吸収スペクトルを使用して、ブレンステッド型のイオン液体の生成の有無を確認した。【００５１】
ｂ）有機アミン化合物として塩酸エペリゾンを使用する場合：
インドメタシン３５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、塩酸エペリゾン３９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加えた。この溶液を減圧濃縮し、２−プロパノール１０ｍＬを加えて再度減圧濃縮し、残渣に２−プロパノール１０ｍＬを加え、析出した沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してインドメタシン・エペリゾン塩を黄色のアメ状粘稠液体として得た。本品は、上記ａ）と同様の赤外吸収スペクトルを示した。【００５２】
（２）インドメタシン・ジフェンヒドラミン塩の合成
インドメタシン３５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とジフェンヒドラミン２５５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を５０〜６０℃で３０分かき混ぜ、インドメタシン・ジフェンヒドラミン塩を黄色のアメ状粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル（液膜）：１６８０ｃｍ−１（インドメタシンのアミドカルボニル）、１５９５ｃｍ−１（ＣＯＯ−）【００５３】
（３）その他のインドメタシン塩の合成
以下に上記と同様の方法で表1に示すインドメタシン塩を作製した。原料のインドメタシンのカルボン酸の吸収スペクトルは全て消失し、以下の表１に記載の新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトルが現れた。【００５４】
【表１】
0005360751.tif 000002
【００５５】
（実施例２）ジクロフェナクと有機アミン化合物による塩（イオン液体）の合成
（１）ジクロフェナク・エペリゾン塩の合成
ジクロフェナクナトリウム３１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と塩酸エペリゾン２９６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに加熱溶解した。この溶液を減圧濃縮し、残渣に２−プロパノールを加えて析出した沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、ジクロフェナク・エペリゾン塩を無色のニカワ状物として得た。
赤外吸収スペクトル（クロロホルム）：１６８０ｃｍ−１（エペリゾンのカルボニル）、１６０５ｃｍ−１（ＣＯＯ−、ジクロフェナクフリー体のＣＯＯＨは１９６５ｃｍ−１）【００５６】
（２）その他のジクロフェナク塩の合成
前項または実施例１と同様にして、以下の表２のジクロフェナク塩を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表２に記載した。【００５７】
【表２】
0005360751.tif 000003
【００５８】
（実施例３）ケトプロフェンと有機アミン化合物による塩（イオン液体）の合成
実施例１、実施例２と同様にして、以下の表３のケトプロフェン塩（イオン液体）を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表３に記載した。【００５９】
【表３】
0005360751.tif 000004
【００６０】
（実施例４）フルルビプロフェンと有機アミン化合物による塩（イオン液体）の合成
実施例１、実施例２と同様にして、以下の表４のフルルビプロフェン塩を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表４に記載した。【００６１】
【表４】
0005360751.tif 000005
【００６２】
（実施例５）エトドラクと有機アミン化合物による塩（イオン液体）の合成
実施例１、実施例２と同様にして、以下の表５のエトドラク塩を作製した。また、赤外吸収スペクトルによる原料カルボン酸の吸収スペクトル消失と、新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトル発現を表５に記載した。【００６３】
【表５】
0005360751.tif 000006
【００６４】
（実施例６）ロキソプロフェンと有機アミン化合物による塩（イオン液体）の合成
（１）ロキソプロフェン・トルペリゾン塩の合成
ａ）有機アミン化合物としてトルペリゾンを等モル使用する場合：
ロキソプロフェン７４０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）およびトルペリゾン７３６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに溶解し、酢酸エチルを減圧で留去し、ロキソプロフェン・トルペリゾン塩を無色アメ状の粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル（クロロホルム）：１７３５ｃｍ−１（ロキソプロフェンの環内カルボニル基）、１６８０ｃｍ−１（トルペリゾンのカルボニル基）、１６０５ｃｍ−１（−ＣＯＯ−、―ＣＯＯＨはクロロホルムで１７０５ｃｍ−１）
赤外吸収スペクトルでは、原料のロキソプロフェンのカルボン酸の吸収スペクトル（１７１５ｃｍ−１）が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収スペクトル（１６０５ｃｍ−１）が現れた。【００６５】
ｂ）有機アミン化合物として塩酸トルペリゾンを等モル使用する場合：
水分１２％を含むロキソプロフェンナトリウム塩３０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、塩酸トルペリゾン２８２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）および２−プロパノール５ｍＬの混合物を室温で３０分間撹拌した。析出した沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してロキソプロフェン・トルペリゾン塩を無色のアメ状粘稠液体として得た。本品は、上記ａ）と同様の赤外吸収スペクトルを示した。【００６６】
（２）その他のロキソプロフェン塩の合成
上記と同様の方法で、ロキソプロフェンと表６に示す有機アミン化合物との等モルの塩（イオン液体）を作製した。原料のロキソプロフェンのカルボン酸の吸収スペクトルは全て消失し、以下の表６に記載の新たなカルボキシルイオンの吸収スペクトルが現れた。【００６７】
【表６】
0005360751.tif 000007
【００６８】
（実施例７）インドメタシン・エペリゾン塩のイオン液体を含有する軟膏剤
実施例１で得られたインドメタシン・エペリゾン塩のイオン液体０．５ｇ秤取して、グリセリン１．２ｇ、プロピレングリコール０．２ｇ、ｔ−ブチルヒドロキシトルエン０．１ｇ、流動パラフィン１ｇ、ポリブテン０．１ｇ、ゲル化炭化水素２ｇ、脂肪族飽和炭化水素樹脂４ｇ、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体０．９ｇを混合し、イオン液体５％軟膏製剤を作製する。【００６９】
（実施例８）インドメタシン・エペリゾン塩のイオン液体を含有する硬膏剤（テープ剤）
実施例１で得られたインドメタシン・エペリゾン塩５ｇ、及びセバシン酸ジエチル２ｇ、ｔ−ブチルヒドロキシトルエン１ｇ、ｌ−メントール２ｇ、流動パラフィン１５ｇ、ゲル化炭化水素２０ｇ、脂肪族飽和炭化水素樹脂４５ｇ、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体１０ｇより、硬膏剤を作製する。【００７０】
（実施例９）ロキソプロフェン・エペリゾンの等モルのイオン液体を含有する軟膏剤
実施例６で得られたロキソプロフェン・エペリゾン塩のイオン液体０．５ｇ秤取して、グリセリン１．２ｇ、プロピレングリコール０．２ｇ、ｔ−ブチルヒドロキシトルエン０．１ｇ、流動パラフィン１ｇ、ポリブテン０．１ｇ、ゲル化炭化水素２ｇ、脂肪族飽和炭化水素樹脂４ｇ、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体０．９ｇを混合し、イオン液体５％軟膏製剤を作製する。【００７１】
（実施例１０）ロキソプロフェン・エペリゾンの等モルのイオン液体を含有する硬膏剤（テープ剤）
実施例６で得られたロキソプロフェン・エペリゾンの等モル塩５ｇ、及びセバシン酸ジエチル２ｇ、ｔ−ブチルヒドロキシトルエン１ｇ、ｌ−メントール２ｇ、流動パラフィン１５ｇ、ゲル化炭化水素２０ｇ、脂肪族飽和炭化水素樹脂４５ｇ、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体１０ｇより、硬膏剤を作製する。【００７２】
（試験例１）ＮＳＡＩＤのエペリゾン塩であるイオン液体の溶解性
外用剤で汎用される溶剤に、実施例１〜５で得られたＮＳＡＩＤのエペリゾン塩のイオン液体がよく溶解することを示すために、溶解性を測定する。まず、上記イオン液体１ｇを採取し、各種脂溶性溶媒１０ｇを加えて室温で浸透する。この液を静置したのち、溶け残りのイオン液体が認められる場合には、上清液を採取して液体クロマトグラフィーでＮＳＡＩＤの濃度を測定し、使用溶媒に対する溶解度を算出する。【００７３】
（試験例２）イオン液体であるＮＳＡＩＤ・有機アミン塩の皮膚透過性の評価試験
縦型フランツ拡大セルに、レセプター溶液として生理食塩水を入れ、Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腹部摘出皮膚を貼り、ＮＳＡＩＤの有機アミン塩を脂溶性溶媒に溶解した液をラットの皮膚に塗布する。３２℃で経時的にレセプター溶液中のＮＳＡＩＤ濃度を測定し、ＮＳＡＩＤの皮膚透過量を測定する。比較対照として、ＮＳＡＩＤ自体を脂溶性溶媒に溶解した液について、同様にしてＮＳＡＩＤのラット皮膚透過量を測定する。【００７４】
（試験例３）ロキソプロフェン・エペリゾンの等モル塩であるイオン液体の溶解性
外用剤で汎用される溶剤に、実施例６で得られたロキソプロフェンと有機アミン化合物の等モルのイオン液体がよく溶解することを示すために、溶解性を測定する。まず、上記イオン液体１ｇを採取し、各種脂溶性溶媒１０ｇを加えて室温で浸透する。この液を静置したのち、溶け残りのイオン液体が認められる場合には、上清液を採取して液体クロマトグラフィーでロキソプロフェンの濃度を測定し、使用溶媒に対する溶解度を算出する。【００７５】
（試験例４）イオン液体であるロキソプロフェン・有機アミン化合物の等モル塩の皮膚透過性の評価試験
たて型フランツセルに、レセプター溶液として生理食塩を入れ、Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腹部摘出皮膚を貼り、ロキソプロフェン・有機アミン化合物の等モル塩を脂溶性溶媒に溶解した液をラットの皮膚に塗布する。３２℃で経時的にレセプター溶液中のロキソプロフェン濃度を測定し、ロキソプロフェンの皮膚透過量を測定する。比較対照として、ロキソプロフェン自体を脂溶性溶媒に溶解した溶液について、同様にしてロキソプロフェンのラット皮膚透過量を測定する。【００７６】
（試験例５）ＮＳＡＩＤのエペリゾン塩であるイオン液体の溶解性
外用剤で汎用されるセバシン酸ジエチルに対してＮＳＡＩＤのエペリゾン塩およびＮＳＡＩＤの遊離酸の溶解性を調べた。
まず、ＮＳＡＩＤとして５gに相当する各イオン液体を採取し、これにセバシン酸ジエチル５０ｇを加えて室温で３０分間振盪した。同様にして各ＮＳＡＩＤの遊離酸５ｇを採取し、セバシン酸ジエチル５０ｇを加えて室温で３０分間振盪した。この液を静置したのち、溶け残りのものが認められる場合は、さらにセバシン酸ジエチルを加えて振盪した。その結果、ＮＳＡＩＤとエペリゾンのイオン液体はすべてセバシン酸ジエチル５０ｇで溶解したが、インドメタシン、ジクロフェナク、およびロキソプロフェンの各遊離酸単独では、溶解しなかった。【００７７】
ＮＳＡＩＤ遊離酸及びＮＳＡＩＤ・エペリゾン塩のセバシン酸ジエチルに対する溶解性を示す指標として、ＮＳＡＩＤ１ｇまたはＮＳＡＩＤ１ｇ相当のエペリゾン塩を溶解するに必要なセバシン酸ジエチルの量（ｇ）を表７に示した。【００７８】
【表７】
0005360751.tif 000008
【００７９】
（試験例６）ラット腹部摘出皮膚を用いたＮＳＡＩＤ・有機アミン塩の皮膚透過性試験
＜試験用溶液製剤の調製＞
ＮＳＡＩＤと有機アミンとの等モル塩をセバシン酸ジエチルとプロピレングリコールとの混合液に溶解し、溶液製剤を調製した。比較のために、ＮＳＡＩＤの溶液製剤（対照）も同様調製した。【００８０】
＜ラット皮膚透過試験＞
縦型フランツ拡散セル（有効拡散面積：１ｃｍ２）に、レセプター溶液として生理食塩水―エタノール溶液（９：１）（８ｍｌ）を入れて液を撹拌し、３２℃に保つ。該フランツセルに除毛した６週齢のＷｉｓｔａｒ系ラットの腹部摘出皮膚を貼り、調製した溶液製剤（０．１５ｍｌ）を皮膚に塗布した。所定時間ごとにレセプター溶液の一部（３００μＬ）を採取し、高速液体クロマトグラフィーでレセプター溶液中の薬物濃度を測定し、ラット皮膚１cm2当たりの薬物透過量を算出した。結果は表８〜１３に示した。いずれのＮＳＡＩＤ・有機アミン塩も、対照のＮＳＡＩＤの溶液製剤よりも高い皮膚透過性を示した。【００８１】
なお、以下の試験例において特に断りのない場合は、溶液製剤の薬物濃度は、ＮＳＡＩＤ遊離酸として２．５重量％であり、皮膚透過量は、６時間までの累積量（μｇ／cm2）である。【００８２】
【表８】
0005360751.tif 000009
【００８３】
【表９】
0005360751.tif 000010
【００８４】
【表１０】
0005360751.tif 000011
【００８５】
【表１１】
0005360751.tif 000012
【００８６】
【表１２】
0005360751.tif 000013
【００８７】
【表１３】
0005360751.tif 000014
【００８８】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【００８９】
本出願は、日本で出願された特願２００７−１８００５、特願２００７−３１１８８および特願２００７−６９６２０を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
【図１】
0005360751.tif 000015