(57)【要約】【課題】従来知られている多孔質ガラス膜を用いたエマルションの製造方法によれば、粒子に与えるエネルギーが少なくてすみ、均一なエマルションを作ることができ、多孔質ガラス膜の細孔径を小さいものとすれば粒径の小さいエマルションを製造することが可能である。しかしながら、エマルションの平均粒子径を数百ｎｍ以下に微細化しようとすると、多孔質ガラス膜の細孔径も非常に小さいものになり、膜乳化を行う際の圧力も大きくなることから、従来のガラス膜は強度の点から使用できないことがわかった。本発明は、より微細なエマルションの新たな製造方法を見出すことを目的とする。【解決手段】セラミック膜からなる、エマルション製造用多孔質膜。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セラミック膜からなる、エマルション製造用多孔質膜。
【請求項２】
セラミック膜の平均細孔径が０．００４〜０．５μｍである請求項１記載のエマルション製造用多孔質膜。
【請求項３】
多孔質膜としてセラミック膜を用いたことを特徴とする、エマルションの製造装置。
【請求項４】
多孔質膜を用いた膜乳化法によりエマルションを製造する方法において、多孔質膜としてセラミック膜を用いることを特徴とするエマルションの製造方法。
【請求項５】
エマルション製造時に０．１〜２０ＭＰａの圧力をかけることを特徴とする請求項４記載のエマルションの製造方法。
【請求項６】
エマルションがＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションであるエマルションの製造方法。
【請求項７】
セラミック膜のエマルション製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エマルションを膜乳化法により製造する方法およびエマルションの製造装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、エマルションはその粒子径が小さくなるほど、水溶液中での分散安定性は高くなると言われている。
【０００３】
従来、微細なエマルションを製造するために種々の方法が知られており、最も一般的な方法は、高圧ホモジナイザーにより、物理的に大きな力を強制的に乳化物に加える方法である。しかし、その方法は製造設備が大がかりになり、コストアップの要因となることに加え、エマルションに与えるエネルギーが大きいため乳化時の温度上昇が大きく、熱に弱い成分の配合が困難であるなどの欠点があった。
【０００４】
この様な欠点を解決するため、最近では多孔質ガラス膜を用いたエマルションの製造方法が知られている（特許文献１〜３など）。この技術は、従来製造が困難であったＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができるなど優れた特性を持っている。
【０００５】
従来知られている多孔質膜を用いたエマルションの製造方法には、大きく二つの方法があり、一つは多孔質膜を通して分散相を連続相に押し出して製造する方法であり、もう一つはホモミキサーなどを用いて一次乳化し、得られた粒径の大きい乳化物を、多孔質膜を透過させることにより微細なエマルションを得る方法がある。前者で製造する方法で、Ｏ／Ｗエマルションを製造する場合、分散相となるべき油を連続相となるべき水に多孔質膜を通して押し出すことにより製造し、また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造する場合には、分散相となるべきＷ／Ｏ型エマルションを連続相となるべき水に多孔質膜を通して押し出すことにより製造する。このような多孔質ガラス膜を用いたエマルションの製造方法によれば、粒子に与えるエネルギーが少なくてすみ、均一なエマルションを作ることができ、多孔質ガラス膜の細孔径を小さいものとすれば粒径の小さいエマルションを製造することが可能である。
【特許文献１】特開平０２−０９５４３３号
【特許文献２】特開平０５−２２０３８２号
【特許文献３】特開平０４−１００５３６号
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、より安定なエマルションを得るために、多孔質ガラス膜の細孔径をより小さくすることを試みた。
【０００６】
しかしながら、エマルションの平均粒子径を数百ｎｍ以下に微細化しようとすると、多孔質ガラス膜の細孔径も非常に小さいものになり、膜乳化を行う際の圧力も大きくなることから、従来のガラス膜は強度の点から使用できないことがわかった。
【０００７】
本発明は、より微細なエマルションの新たな製造方法を見出すことを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため種々検討した結果、従来、医薬品の菌体のろ過、菌体の高濃度培養、バイオリアクター、食品の濃縮及びろ過、高温ガス分離、半導体用ガスのろ過、工業製品のろ過や水処理等の用途で用いられてきたセラミック膜を用いて膜乳化を行うと、孔径を小さくしても高圧で膜乳化を行えることから、従来では製造できなかったより微細なエマルションを製造することができ、得られたエマルションは粒度も均一なものが得られることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は
（１）セラミック膜からなる、エマルション製造用多孔質膜。
（２）セラミック膜の平均細孔径が０．００４〜０．５μｍである（１）記載のエマルション製造用多孔質膜。
（３）多孔質膜としてセラミック膜を用いたことを特徴とする、エマルションの製造装置。
（４）多孔質膜を用いた膜乳化法によりエマルションを製造する方法において、多孔質膜としてセラミック膜を用いることを特徴とするエマルションの製造方法。（５）エマルション製造時に０．１〜２０ＭＰａの圧力をかけることを特徴とする（４）記載のエマルションの製造方法。
（６）エマルションがＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションであるエマルションの製造方法。
（７）セラミック膜のエマルション製造のための使用。
である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるセラミック膜とは、一般に粘土などを原料に、高温処理された無機系材料を膜状としたもので、各種原料の分離・濃縮や、各種加工液・洗浄液のリサイクル、廃液処理などに一般的に使われるものを使用することができる。
【００１１】
本発明で用いるセラミック膜の構成成分としては、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、チタニア（ＴｉＯ２）、コーディエライト、ムライト、ゼオライト、チタン酸カリウム、アパタイトなどがあげられるが、それらの中でも本発明においてはアルミナ（Ａｌ２Ｏ３）を構成成分とするものが特に好ましい。
【００１２】
本発明で用いるセラミック膜の構造は、孔径が約１０〜２０μｍの支持体に０．００４〜０．５μｍの超微細なアルミナ粒子を表面に固定化しているものが好ましい。この膜は、細孔径が微細なセラミック膜であるにも関わらず、非常に物理的強度が高い。そのため、非常に微細な細孔径であっても高圧をかけることができるので従来製造することができなかった微細なエマルションも製造することができるようになった。
【００１３】
本発明によりエマルションを製造する際の製造方法としては、多孔質膜としてセラミック膜を用いることを除いて、ガラス膜を用いた一般的な膜乳化法と同様の方法で製造することができる。その際の温度は特に制限されないが、必要に応じて熱を加えることができる。例えば０〜８０℃程度でも可能である。このような温度を得るための温度調節の方法も特に制限されず、例えばろ過・濃縮装置の全体を恒温状態に保持したり、ジャケット式の温度調節装置等を用いて上記温度範囲にコントロールしたりすることができる。
【００１４】
本発明の多孔質膜を用いたエマルションの製造方法はＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造する際に特に有効である。
【００１５】
本発明の多孔質膜を用いてＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造するには、一次乳化として、最終的に得ようとする油滴径よりも大きい油滴径を有するＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造する。このようなＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、公知のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション製造法により製造することができる。
【００１６】
一次乳化の乳化手段としては、ホモミキサー、スターラーなどによる攪拌、超音波処理などの方法により行うことができる。ここで、一次乳化で得られるＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの油滴の粒径分布については、比較的広い粒径分布を有していてもよい。
【００１７】
次に、一次乳化により得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションをセラミック膜に通すことにより微細化を行うが、この微細化は通常使用されるろ過・濃縮装置を用いて行うことができる。具体的には、例えばエマルション容器、セラミック膜モジュール等で構成されるろ過・濃縮装置を用いて行うことができる。
【００１８】
また、本発明においてエマルションを製造する際には、圧力をかけるとエマルション製造が速やかに行われ、より細かいものを得ることができる点で好ましい。その際の圧力としては０．１〜２０ＭＰａが好ましく、１ＭＰａ〜１０ＭＰａがさらに好ましい。０．１ＭＰａより低い圧力であると作業効率が不十分になり、２０ＭＰａより高い圧力をかけるには設備が大掛かりになるからである。
【００１９】
本発明の多孔質膜を用いてＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得る際に用いる油相成分は、エマルション製造用に従来から用いられている天然または合成の油を用いることができる。これらの油性成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また、２種以上の成分を配合して用いることもできる。さらに、本発明では油相に油溶性の薬剤を配合することもできる。これにより油溶性薬剤と水溶性薬剤を同時に摂取することができる製剤とすることもできる。
【００２０】
本発明の多孔質膜を用いてＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得る際に用いる乳化剤としては、公知の親油性乳化剤を使用することができる。例えば、一般的に使用されるグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、レシチンなどを使用することができる。特に、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルが好ましい。これらの乳化剤は単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００２１】
これらの親油性乳化剤の添加量は、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．０１〜４５重量％程度である。
【００２２】
また、外水相に添加する乳化剤についても、公知の親水性乳化剤を使用することができる。具体的には、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、レシチン、高分子乳化剤などがあげられ、所望の乳化特性に応じて単独または２種以上混合して用いることができる。
【００２３】
これらの親水性乳化剤の添加量についても、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．００１〜１０重量％程度である。
【００２４】
また、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、矯味剤、香料などを配合できる。
【００２５】
上記のようにして製造されたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、平均油滴径が０．５μｍ以下と従来の方法では得られないほど小さく、かつ、均一性が高い。さらに、平均油滴径が０．５μｍ以下と非常に小さい状態においても、内水相へ封入した薬物の封入率が高く維持されている。すなわち、本発明のエマルション製造法は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション製造時にその油滴径の超微細化を達成させ、さらに、超微細化と内水相に薬物を封入した際の高い封入率を両立し得る製造方法である。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造する際の乳化効率・生産性等においても優れた製造方法でもある。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明する。
2005028254.tif 000002
ｂおよびｃを７０〜８０℃に加温し、混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
１．０質量％ポリビニルアルコール、２０質量％砂糖を含む水溶液１９０ｇに、ホモミキサーで攪拌しながら上記で得られたＷ／Ｏ型エマルション１０ｇを添加し、まず粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。次に、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを、平均細孔径が５μｍのセラミック膜でサイジングし、次に平均細孔径０．５、０．２μｍのセラミック膜でサイジングさせることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。セラミック膜としては、ＭＥＭＢＲＡＬＯＸセラミックフィルター（商品名）（（株）ノリタケカンパニーリミテド）を使用し、サイジングは清本鐵工社製ろ過・濃縮装置を使用して５ＭＰａ以下の圧力で室温において行った。得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径をレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ＨＯＲＩＢＡ  ＬＡ−９２０）により測定した結果、０．２３μｍであり、油滴径の分布のＣＶ（標準偏差／平均粒子径）は０．２９であった。
【００２７】
＜薬物封入率の測定＞
封入対象物質のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中への封入率は次式により算出した。
封入率（％）＝（Ｗｉ−Ｗ／Ｏ×Ａ）／Ｗｉ×１００
Ｗｉ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量
Ｗ／Ｏ：外水相中の封入対象物質量
Ａ：外水相重量／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション重量
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の封入対象物質量はＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションについて湿式灰化法等の前処理操作を行い、また外水相に含まれる封入対象物質量はＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを遠心分離（５ｘ１０４Ｇ，  ９０分）によりエマルション粒子と外水相を分離する操作を行った後に、原子吸光法により測定した。その結果、封入対象物質として測定した鉄の封入率は、９０％であった。
【００２８】
比較例１
１．０質量％ポリビニルアルコール、２０質量％砂糖を含む水溶液１９０ｇに、ホモミキサーで攪拌しながら実施例１と同様に得られたＷ／Ｏ型エマルション１０ｇを添加し、まず粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。次に、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを、平均細孔径が５μｍの多孔質ガラス膜でサイジングし、次に平均細孔径０．５、０．２μｍの多孔質ガラス膜でサイジングさせる操作を行った。多孔質ガラス膜としては、シラス多孔質ガラス（ＳＰＧ）を用い、サイジングはろ過・濃縮装置を使用して５ＭＰａ以下の圧力で室温において行った。
【００２９】
ここで、平均細孔径０．２μｍの多孔質ガラス膜で乳化させる操作を行ったところ、エマルションは膜を通過せず、５ＭＰａ付近で多孔質ガラス膜が破壊され、乳化ができなかった。
【００３０】
2005028254.tif 000003
ｂおよびｃを７０〜８０℃に加温し、混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化した。その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製］
０．５質量％ポリビニルアルコール、２０質量％トレハロースを含む水溶液１９５ｇに、ホモミキサーで攪拌しながら上記で得られたＷ／Ｏ型エマルション５ｇを添加し、まず粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。次に、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを、平均細孔径が５μｍのセラミック膜でサイジングし、次に平均細孔径０．５、０．２μｍのセラミック膜でサイジングさせることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。セラミック膜としては、セラミック膜フィルター  セフィルト（商品名）（日本ガイシ（株））を使用し、サイジングはろ過・濃縮装置を使用して５ＭＰａ以下の圧力で室温において行った。得られたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径をレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定した結果、０．２４μｍであり、油滴径の分布のＣＶ（標準偏差／平均粒子径）は０．２８であった。
＜薬物封入率の測定＞
封入対象物質のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中への封入率は次式により算出した。
封入率（％）＝（Ｃｔ−Ｃｏ×Ａ）／Ｃｔ×１００
Ｃｔ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション製剤中の薬物濃度
Ｃｏ：外水相中の封入対象薬物濃度
Ａ：外水相重量／Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション重量
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション製剤中の薬物濃度はエマルションを前処理操作により壊し、また外水相に含まれる封入対象薬物濃度はＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを遠心分離（５ｘ１０４Ｇ，  ９０分）によりエマルション粒子と外水相を分離する操作を行った後に、ＨＰＬＣ法により測定した。その結果、封入対象薬物として測定したシアノコバラミンの封入率は、９０％であった。
【００３１】
比較例２
０．５質量％ポリビニルアルコール、２０質量％トレハロースを含む水溶液１９５ｇに、ホモミキサーで攪拌しながら実施例２と同様に得られたＷ／Ｏ型エマルション５ｇを添加し、まず粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。次に、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを、平均細孔径が５μｍのＳＰＧ膜でサイジングし、次に平均細孔径０．５、０．２μｍのＳＰＧでサイジングさせる操作を行った。サイジングは清本鐵工社製ろ過・濃縮装置を使用して５ＭＰａ以下の圧力で室温において行った。
【００３２】
ここで、平均細孔径０．２μｍの多孔質ガラス膜で乳化させる操作を行ったところ、透明な液（外水相）のみ通過して、エマルションは膜を通過しなかった。
【００３３】
実施例１、２および比較例１、２の処方を表に示した。
【００３４】
なお、表においてＦＡＣはクエン酸鉄アンモニウム、ＰＧＣＲはポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ＰＶＡはポリビニルアルコール、ＤＧＭＭはデカグリセリンモノミリスチン酸エステルを示す。
【００３５】
【表１】
2005028254.tif 000004
【００３６】
【発明の効果】
本発明により、従来の方法では困難であった非常に微細で、かつ、高封入率なエマルションの調製が可能となった。