(57)【要約】【課題】  化学反応等において発生する熱を高感度で測定できる、かつ小型な熱センサを提供する。【解決手段】  熱を薄膜１の変形により測定する熱センサであって、熱によって変形する薄膜１と、該薄膜を支持すると共に薄膜の変形により変形する複数の板ばね状弾性要素２と、該板ばね状弾性要素に設けられ、板ばね状弾性要素の変形を出力するひずみゲージ５を有し、前記ひずみゲージの出力によって薄膜上に発生した熱を測定する熱センサである。前記薄膜１は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素２は中心対称に配置され、ひずみゲージ５がそれぞれに形成されている。【選択図】        図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱を薄膜の変形により測定する熱センサであって、熱によって変形する薄膜と、該薄膜を支持すると共に薄膜の変形により変形する複数の板ばね状弾性要素と、該板ばね状弾性要素に設けられ、板ばね状弾性要素の変形を出力するひずみゲージを有し、前記ひずみゲージの出力によって薄膜上に発生した熱を測定することを特徴とする熱センサ。
【請求項２】
前記薄膜は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素は中心対称に配置され、ひずみゲージがそれぞれに形成されていることを特徴とする請求項１記載の熱センサ。
【請求項３】
前記薄膜最上表面には、抗原抗体反応や核酸の結合など特異的吸着を行うための物質が固定化されていることを特徴とする請求項１記載の熱センサ。
【請求項４】
熱の発生、消滅、その間隔、量あるいは濃度を強制的に変化させる変調方式の検出方法であることを特徴とする請求項１記載の熱センサ。
【請求項５】
前記熱センサが複数個並べて配置され、そのうちの少なくとも一つが参照のために他のセンサとの差分を真のセンサ値として処理することを特徴とする請求項１記載の熱センサ。
【請求項６】
熱を薄膜の変形により測定する熱センサであって、光を透過し熱によって変形する薄膜と、該薄膜を支持する板ばね状弾性要素と、熱により変形した薄膜に光を照射する発光素子と、該薄膜を透過した透過光を受光し前記薄膜の面変形を検出する波面計測干渉計を有し、前記波面計測干渉計の出力によって薄膜上に発生した熱を測定することを特徴とする熱センサ。
【請求項７】
前記薄膜は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素は中心対称に配置され、前記薄膜の表裏面にそれぞれ対向するように、一方に発光素子、他方に波面計測干渉計が配置されていることを特徴とする請求項６記載の熱センサ。
【請求項８】
熱を薄膜の変形により測定する熱センサであって、光を反射し熱によって変形する薄膜と、該薄膜を支持する板ばね状弾性要素と、熱により変形した薄膜に光を照射する発光素子と、該薄膜で反射した散乱光を受光し前記薄膜の面変形を検出する受光素子を有し、前記受光素子の出力によって薄膜上に発生した熱を測定することを特徴とする熱センサ。
【請求項９】
前記薄膜は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素は中心対称に配置され、前記薄膜の表面から軸上に離れた位置に、発光素子、偏向ビームスプリッタ、１／４λ板および前記偏向ビームスプリッタにより反射される軸上に受光素子が配置されていることを特徴とする請求項８記載の熱センサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小な領域における微小熱の変化を測定する熱センサに関する。本発明の熱センサの応用例として、センサ表面に生化学物質を固定化し、それに特異的に吸着する核酸、酵素、抗体、たんぱく質、あるいはホルモンなどの化学物質を測定するバイオセンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のバイオセンサには、たとえば一本鎖ＤＮＡのハイブリダイゼーション後の２本鎖核酸検出に広く用いられている蛍光標識を蛍光スキャナなどで観察する方法や、特異的に結合したＤＮＡ鎖に結合するインターカレータによって光学的に検出する方法などがある。また、センサ上における特異的吸着による質量変化を、光の反射光の変化として捉えるＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）もある。
【０００３】
光学式の検出以外では、ＱＣＭ（水晶振動子マイクロバランス法）のように、センサ上での吸着による微量な質量変化を振動子の共振振動数の変化を測ることで検出するものや、電気化学的手法によるものなどがある。
【０００４】
これらの検出手法は、特異的な吸着が生じなかったサンプルを取り除くための、洗浄操作が必要であったり（これによってリアルタイムな測定ができず、かつ測定時間と手間を必要とする）、コンパクトな装置構成が困難であったりするなどの難点を持っている。
【０００５】
核酸のハイブリダイゼーションなどの化学反応によって起こる、質量変化など以外の物理現象として、熱の発生がある。この発生する熱は、化学反応が生じた瞬間に生じるため、真のリアルタイム・バイオ測定を行うことができ、さらに洗浄作業を不要にすることが可能となる。
【０００６】
ごく微量な化学変化により生じる熱を測定する目的で、特許文献１が提案されている。この特許文献１では、複数の材料層からなる片持ち梁状の弾性体表面で生じた熱を、片持ち梁の弾性変形を通じて光学的手法などにより検出する方法が開示されている。
【特許文献１】特表２００２−５０６９９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ごく微量な熱容量の小さい範囲で起こる反応を対象とする場合、発生した熱は瞬時に平衡に達し、発生した弾性変形は同じく瞬時に元に戻ることになる。計測対象とする熱が小さい場合、ノイズとの分離が高い精度を満足するために重要となる。
また片持ち梁の弾性変形による検出は、検出位置（たとえば、特異的吸着のための捕獲試料の固定位置）が、計測結果の定量性に誤差を与える。
【０００８】
近年、ＤＮＡチップやプロテインチップなど、多くの種類の検査を同時に短時間で行うコンビナトリアル・ケミストリ技術が急速に発展している。またＬａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐ、あるいはバイオマイクロマシンなどと呼ばれる、複合機能を持つバイオ検査チップの開発が盛んになってきている。Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐタイプのバイオセンサは、コンパクトで安価なため、たとえば人の健康状態を家庭で定期的に検査したり、あるいは特殊なガスや匂いをその場で分析したりすることに適しているといわれている。このような目的に用いるバイオチップでは、サンプルが少量で動作することが望ましい。
【０００９】
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、化学反応等において発生する熱を高感度で測定できる、かつ小型な熱センサを提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
即ち、本発明の第一の発明は、熱を薄膜の変形により測定する熱センサであって、熱によって変形する薄膜と、該薄膜を支持すると共に薄膜の変形により変形する複数の板ばね状弾性要素と、該板ばね状弾性要素に設けられ、板ばね状弾性要素の変形を出力するひずみゲージを有し、前記ひずみゲージの出力によって薄膜上に発生した熱を測定することを特徴とする熱センサである。
【００１１】
本発明の第二の発明は、熱を薄膜の変形により測定する熱センサであって、光を透過し熱によって変形する薄膜と、該薄膜を支持する板ばね状弾性要素と、熱により変形した薄膜に光を照射する発光素子と、該薄膜を透過した透過光を受光し前記薄膜の面変形を検出する波面計測干渉計を有し、前記波面計測干渉計の出力によって薄膜上に発生した熱を測定することを特徴とする熱センサである。
【００１２】
本発明の第三の発明は、熱を薄膜の変形により測定する熱センサであって、光を反射し熱によって変形する薄膜と、該薄膜を支持する板ばね状弾性要素と、熱により変形した薄膜に光を照射する発光素子と、該薄膜で反射した散乱光を受光し前記薄膜の面変形を検出する受光素子を有し、前記受光素子の出力によって薄膜上に発生した熱を測定することを特徴とする熱センサである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、化学反応等において発生する熱を高感度で測定できる、かつ小型な熱センサを提供することができる。
本発明の熱センサは、リアルタイムな特異的な吸着を検出するバイオセンサに応用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の熱センサは、複数の板ばね要素により支持された薄膜上に、たとえばバイオセンサとして用いる場合は、特異的吸着のための捕獲物質を固定化し、周期的に正・逆反応を行うなど、変調動作による熱を発生させ、その熱による薄膜および板ばね要素の弾性変形を、板ばね上に形成したひずみゲージなどの弾性変形検出要素、あるいは光学的な手段により精度の高い、熱測定を実現するものである。
【００１５】
次に、本発明の熱センサの好しい実施態様について説明する。
本発明の熱センサの第一の実施態様は、熱による薄膜および板ばね要素の弾性変形を弾性変形検出要素により検出するものである。すなわち、複数の板ばね状弾性要素によって支持された薄膜から構成される熱センサであって、前記薄膜は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素は、中心対称に配置され、ひずみゲージがそれぞれに形成されており、前記薄膜上において発生した熱が前記薄膜の変形を生じ、さらにそれを支持する前記複数の板ばね状弾性要素の変形を生じ、前記ひずみゲージの出力によって発生した熱を測定することを特徴とする。
【００１６】
本発明の熱センサの第二の実施態様は、熱による薄膜の弾性変形を光学的な手段により検出するものである。すなわち、複数の板ばね状弾性要素によって支持された光を透過する薄膜から構成される熱センサであって、前記薄膜は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素は、中心対称に配置され、前記薄膜の表裏面にそれぞれ対向するように、一方に発光素子、他方に波面計測干渉計が配置され、前記薄膜上において発生した熱が前記薄膜の変形を生じ、熱による前記薄膜の面変形を、前記波面計測干渉計により発生した熱を測定することを特徴とする。
【００１７】
また、本発明の熱センサの第三の実施態様は、熱による薄膜の弾性変形を光学的な手段により検出するものである。すなわち、複数の板ばね状弾性要素によって支持された薄膜から構成される熱センサであって、前記薄膜は、その中心に対して対称な形状であり、かつ複数の異なる熱膨張係数を持つ材料の層からなり、前記板ばね状弾性要素は、中心対称に配置され、前記薄膜の表面から軸上に離れた位置に、発光素子、偏向ビームスプリッタ、１／４λ板、さらに偏向ビームスプリッタにより反射される軸上に受光素子が配置され、前記薄膜上において発生した熱が前記薄膜の変形を生じ、熱による前記薄膜の面変形により、発光素子からの光が散乱され、受光素子に到達する光量が変化することで発生した熱を測定することを特徴とする。
【００１８】
上記の各実施態様において、前記薄膜最上表面には、抗原抗体反応や核酸の結合など特異的吸着を行うための物質が固定化されているのが好ましい。
熱の発生、消滅、その間隔、または量、あるいは濃度を強制的に変化させる変調方式の検出方法であるのが好ましい。
【００１９】
前記熱センサが複数個並べて配置され、そのうちの少なくともひとつが参照のために、他のセンサとの差分を真のセンサ値として処理するのが好ましい。
本発明の熱を測定する熱センサは、バイオチップの一機能として有用である。  また、本発明の応用例としては、これまで述べたような局所的な化学反応の測定だけでなく、微小な熱検出のためのあらゆる用途に応用可能である。
【００２０】
また、従来から高感度で、迅速な測定のできる、簡便、かつコンパクトなバイオセンサが求められているが、熱を測定する化学反応測定手法は、真のリアルタイム計測を実現でき、簡便、かつコンパクトな実装が見込めるため、本発明の熱センサは、この目的に合っており、この化学反応による熱を高感度で測定し、かつコンパクトであることを特徴とする。
【実施例１】
【００２１】
図１は、本発明のひずみゲージによる熱センサの概要を示す概略図である。図１（ａ）に、本発明の第１の実施例の概要の平面図を、図１（ｂ）にＡ−Ａ断面図を示す。
本実施例では、薄膜１が４つの板ばね（板ばね状弾性要素）２によって支持されている。薄膜１上には、特異的吸着を検出するためのバイオセンサとして用いる場合は、目的に応じた捕獲物質４を固定しておく。薄膜１の表面において熱が生じた場合は、薄膜１が伸びまたは縮み、ひいては板ばね２に変形が生じ、板ばね２上に形成したひずみゲージ５によって検出できる。
【００２２】
薄膜１は、たとえば２種類の異なる線膨張係数を持つ材料層からなるのが望ましく、これによって、薄膜１の表面上における熱の発生が膜のより大きな湾曲変形を起こし、図２のように薄膜１を支持する板ばね２上のひずみゲージ５により、高精度に検出可能となる。
【００２３】
薄膜１および板ばね２の合成ばね定数は、ひずみゲージ５で検出可能なように厚さ、および幅を調整しなければならない。
薄膜１は図１のように円形でなくてもよく、中心軸（紙面に垂直な方向）対称であればよい。また薄膜１を支持する板ばね２は、図１のように４個でなくても、中心軸（紙面に垂直な方向）対称に配置すればいくつでもよい。なおこのように複数のひずみゲージ５を対称に配置することで、ひずみゲージ５の出力を平均化することができ、検出精度を上げることができる。
【００２４】
一方このような微小熱センサの場合、センサとしての領域が小さく、かつ発生する熱も小さいため、瞬時に熱平衡に達し、生じた変形は失われ、ノイズとの分離が高精度検出のために重要となる。このために、たとえば本熱センサをバイオセンサとして応用した場合は、正・逆反応を繰り返す、あるいは段階的に試料の濃度を上げることで継続的に熱センサの変形を起こし、ＳＮを上げるのが有効である。また、試料の濃度を変化させたり、正・逆反応の変化周期を変えたりする、変調を行うのも有効である。
【００２５】
さらにこのような熱センサを複数個一体で作りこみ、異なる種類の特異的吸着の検出に用いるのも有効である。図７は４個の熱センサを２×２のアレイ状に配置した例で、３個の異なる捕獲物質を固定化したセンサと、検査環境をモニタし、ノイズ分離に用いるための参照用熱センサ１１を備えた例である。この参照用熱センサ１１には、例のように何も捕獲物質を固定化しなくても、ダミーとして環境条件を合わせるためにサンプルと結合しない別の種類の固定化物質を固定しておいてもよい。
【実施例２】
【００２６】
図３は本発明の波面計測干渉計による熱センサの概要を示す概略図である。
図３（ａ）に、本発明の第２の実施例の概要の平面図を、図３（ｂ）にＢ−Ｏ−Ｂ断面図を示す。本実施例では、薄膜１が３つの板ばね（板ばね状弾性要素）２によって支持されている。薄膜１の表裏面にそれぞれ対向するように発光素子７と波面計測干渉計６が構成されている。
【００２７】
薄膜１上には、特異的吸着を検出するためのバイオセンサとして用いる場合は、目的に応じた捕獲物質４を固定しておく。薄膜１および捕獲物質４は光を通す材料からなる。薄膜１の表面において熱が生じた場合は、薄膜１が伸び、または縮み、薄膜の面形状に変化が生じる。これを図４に示す様に波面計測干渉計６によって検出することで、熱の検出が実現できる。なお薄膜１は、たとえば２種類の異なる線膨張係数を持つ材料層からなるのが、より大きな薄膜の変形のために望ましく、検出感度の向上につながる。
【００２８】
薄膜１および板ばね２の合成ばね定数は、波面計測干渉計６で検出可能なように厚さ、および幅を調整しなければならない。
薄膜１は図３のように円形でなくてもよく、中心軸（紙面に垂直な方向）対称であればよい。また薄膜１を支持する板ばね２は、図３のように３個でなくても、中心軸（紙面に垂直な方向）対称に配置すればいくつでもよい。
【００２９】
一方このような微小熱センサの場合、センサとしての領域が小さく、かつ発生する熱も小さいため、瞬時に熱平衡に達し、生じた変形は失われ、ノイズとの分離が高精度検出のために重要となる。このために、バイオセンサに適用した場合は、正・逆反応を繰り返す、あるいは段階的に試料の濃度を上げることで継続的にセンサの変形を起こし、ＳＮを上げるのが有効である。また、試料の濃度を変化させたり、正・逆反応の変化周期を変えたりする、変調を行うのも有効である。
【００３０】
さらにこのような熱センサを複数個一体で作りこみ、異なる種類の特異的吸着の検出に用いるのも有効である。図８は４個の熱センサを２×２のアレイ状に配置した例であるひとつの波面形状干渉計６ですべてのセンサを計測するためには、波面計測干渉計６もしくはセンサアレイのいずれかを操作して逐次計測する。複数の波面計測干渉計６を用いる場合は、センサアレイのうちいくつかを参照用熱センサ１１として機能させ、検査環境のモニタを行い、他のセンサとの差分を真のセンサ値として計測精度をあげることができる。この参照用熱センサ１１には、例のように何も捕獲物質を固定化しなくても、ダミーとして環境条件を合わせるためにサンプルと結合しない別の種類の固定化物質を固定しておいてもよい。
【実施例３】
【００３１】
図５は本発明の散乱光測定による熱センサの概要を示す概略図である。図５（ａ）に、本発明の第３の実施例の概要の平面図を、図５（ｂ）にＣ−Ｏ−Ｃ断面図を示す。本実施例では、薄膜１が３つの板ばね（板ばね状弾性要素）２によって支持されている。薄膜１の表面から離れた位置に発光素子７、偏向ビームスプリッタ８、受光素子９、および１／４λ板１０が概略図のように配置されている。
【００３２】
薄膜１上には、特異的吸着を検出するためのバイオセンサとして用いる場合は、目的に応じた捕獲物質４を固定しておく。薄膜１の表面はよく反射するものが望ましい。薄膜１の表面において熱が生じた場合は、薄膜１が伸び、または縮み、薄膜の面形状に変形が生じる。一方、発光素子７をでた光は、偏向ビームスプリッタ８、１／４λ板１０を通り、薄膜１表面で反射し、再び１／４λ板１０を通り、偏向ビームスプリッタ８で反射し、受光素子９に達する。
【００３３】
図６のように薄膜１表面の熱による面変形により、反射光が散乱され、受光素子９に達する光量が変化する。これを測定することで薄膜表面で生じた熱を検出することができる。なお薄膜１は、たとえば２種類の異なる線膨張係数を持つ材料層からなるのが、より大きな薄膜の変形のために望ましく、検出感度の向上につながる。
【００３４】
薄膜１および板ばね２の合成ばね定数は、受光素子７で散乱光検出可能なように厚さ、および幅を調整しなければならない。
薄膜１は図５のように円形でなくてもよく、中心軸（紙面に垂直な方向）対称であればよい。また薄膜１を支持する板ばね２は、図５のように３個でなくても、中心軸（紙面に垂直な方向）対称に配置すればいくつでもよい。
【００３５】
このような微小熱センサの場合、センサとしての領域が小さく、かつ発生する熱も小さいため、瞬時に熱平衡に達し、生じた変形は失われ、ノイズとの分離が高精度検出のために重要となる。このために、バイオセンサに適用した場合は、正・逆反応を繰り返す、あるいは段階的に試料の濃度を上げることで継続的にセンサの変形を起こし、ＳＮを上げるのが有効である。また、試料の濃度を変化させたり、正・逆反応の変化周期を変えたりする、変調を行うのも有効である。
【００３６】
さらに、このような熱センサを複数個一体で作りこみ、異なる種類の特異的吸着の検出に用いるのも有効である。図９は４個の熱センサを２×２のアレイ状に配置した例である。一組の光学系ですべての位置のセンサをモニタできるのが望ましい。この場合、センサアレイのうちいくつかを参照用熱センサ１１として機能させ、検査環境のモニタを行い、他のセンサとの差分を真のセンサ値として計測精度をあげることができる。この参照用熱センサ１１には、例のように何も捕獲物質を固定化しなくても、ダミーとして環境条件を合わせるためにサンプルと結合しない別の種類の固定化物質を固定しておいてもよい。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の熱センサは、化学反応等において発生する熱を高感度で測定でき、かつ小型であるので、リアルタイムな特異的な吸着を検出するバイオセンサ等に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明のひずみゲージによる熱センサの概要を示す概略図である。
【図２】本発明のひずみゲージによる熱センサの動作の様子を示す概略図である。
【図３】本発明の波面計測干渉計による熱センサの概要を示す概略図である。
【図４】本発明の波面計測干渉計による熱センサの動作の様子を示す概略図である。
【図５】本発明の散乱光測定による熱センサの概要を示す概略図である。
【図６】本発明の散乱光測定による熱センサの動作の様子を示す概略図である。
【図７】本発明のひずみゲージ型アレイ状熱センサの概要を示す概略図である。
【図８】本発明の波面計測型アレイ状熱センサの概要を示す概略図である。
【図９】本発明の散乱光型アレイ状熱センサの概要を示す概略図である。
【符号の説明】
【００３９】
１  薄膜
２  板ばね（板ばね状弾性要素）
３  固定部
４  捕獲物質
５  ひずみゲージ
６  波面計測干渉計
７  発光素子
８  偏向ビームスプリッタ
９  受光素子
１０  １／４λ板
１１  参照用熱センサ
【図１】
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【図２】
2005090989.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
2005090989.tif 000007
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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