(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日当たり乾燥抽出物０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与されるカワラケツメイの含水エタノール抽出物を有効成分として含有することを特徴とする血流改善剤。
【請求項２】
血流改善剤が、末梢循環機能改善用である請求項１に記載の血流改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血流改善剤に関し、詳しくは、１日当たり乾燥抽出物０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与されるカワラケツメイの含水エタノール抽出物を有効成分として含有する血流改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管および血液は、末梢組織への酸素、栄養分、水分、ホルモンなどの供給、免疫細胞の運搬、老廃物の排出、体温調節等を行い、生体組織の機能維持において非常に重要な役割を担っている。特に体を流れる血管の大部分を占める毛細血管における末梢循環機能の低下、すなわち末梢血流量の低下により、頭痛、肩こり、肌のくすみ、新陳代謝の低下による皮膚障害、眼精疲労、痔、月経不順、冷え性等の様々な症状を引き起こす原因となり、健康上、美容上悪影響を及ぼすため、予防および改善が必要である。
【０００３】
しかしながら、この血流量の低下は様々な要因が複雑に絡み合って引き起こされるため症状も個人差が大きく、万人に有効な改善方法はないのが現状であり、新たな改善方法が望まれている。
【０００４】
これまでにも、血流改善のための様々な方法について報告されている。例えば、肌細胞への血行促進効果がある組成物として、ショウガ抽出物に含まれるジンゲロールあるいはショウガオールが開示され（特許文献１）、同様に皮膚近傍の血流を促進させる血行促進皮膚外用剤として、アデノシンが有効であることが開示され（特許文献２）、更に、皮膚の血行を促進する作用を有する血行促進剤としてバラ科キイチゴ属植物（特許文献３）が開示されている。また、眼血管血流障害改善剤としてカシスアントシアニンが有効であることが開示され（特許文献４）、血小板凝集作用及び血管平滑筋を弛緩させることによる血管拡張作用を有するプロスタサイクリン産生増加剤、血流促進剤等に有効なエルダーベリー抽出物が開示され（特許文献５）、更に、血圧低下副作用を低減し毛細血管で血流を増加させるアルギニン含有血流増加用組成物が開示されている（特許文献６）。また、血液流動改善剤としてシソ科植物のヒソップの抽出物が開示され（特許文献７）、また各種漢方湯液について末梢血流量の増加について検討している（非特許文献１）。しかしながら、これらはいずれも効果の面で十分とはいえないものである。
【０００５】
また、プロスタサイクリン誘導体、α受容体遮断薬、β受容体作動薬、カルシウム拮抗薬等の血管拡張作用や血小板凝集抑制作用を持つ薬剤は、血圧低下などの副作用の問題があり、医師の処方が必要である。
【０００６】
さらに、筋肉痛、凍傷、凍瘡、育毛に外用剤として用いられるトウガラシチンキ剤についても血行促進に有効であることが公知であるが、強い刺激性を有し、嗜好面で問題がある。また、血行促進として湯治も従来からよく行われるが、十分な時間と費用がかかる問題がある。
【０００７】
一方、マメ科カワラケツメイ属についても様々な研究がなされている。特にマメ科カワラケツメイ属の植物の１つであるカワラケツメイは、学名をＣａｓｓｉａ  ｍｉｍｏｓｏｉｄｅｓ  Ｌ．  ｖａｒ  ｎｏｍａｍｅ  ＭａｋｉｎｏまたはＣａｓｓｉａ  ｎｏｍａｍｅ  Ｈｏｎｄａといい、日本（本州、四国、九州）、朝鮮半島、中国東北部に分布している。全草がサンペンズ（山扁豆）という生薬として用いられ、利尿、強壮、鎮咳の効果があるとされている。
【０００８】
このマメ科カワラケツメイ属およびその成分について様々な報告があり、リパーゼ阻害作用（非特許文献２）、抗肥満作用（非特許文献３、非特許文献４）、骨吸収抑制作用（特許文献８）、抗アレルギー作用（特許文献９）、ウレアーゼ阻害作用（特許文献１０）、美白作用（特許文献１１）、育毛作用（特許文献１２）、美白作用および抗酸化作用（特許文献１３）、活性酸素消去作用、皮膚老化抑制（特許文献１４）等の有用な生理活性が報告されている。
【０００９】
また、マメ科カワラケツメイ属の血流改善や血流改善による症状改善について、経口摂取した場合の効果について報告はないが、カワラケツメイを含む９種の野草からなる入浴剤で血行がよいとの記載がある（特許文献１５）。しかしながら、その効果がデータとして客観的には示されておらず、効果がカワラケツメイによるものかどうかは不明である。
【００１０】
一方、アトピー性皮膚炎や肌荒れに効果がある生薬の一部にカワラケツメイ属植物が記載され（特許文献１６）、その他に血流効果について記載がある（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）があるが、いずれも効果、副作用等の安全面で十分ではない。
【００１１】
従ってマメ科カワラケツメイ属植物、特にカワラケツメイ抽出物が血流改善、特に末梢循環機能に有効であるとの報告は未だなされていない。
【００１２】
【特許文献１】特開平６−１８３９５９号公報
【特許文献２】特許第３７９８９２７号公報
【特許文献３】特許第３６６０８３３号公報
【特許文献４】特開２００７−５５９０３号公報
【特許文献５】特開２００７−３９４４５号公報
【特許文献６】特開２００６−３０６８６５号公報
【特許文献７】特開２００６−８５７５号公報
【特許文献８】特開２００１−７２５９８号公報
【特許文献９】特開２００２−１５４９７０号公報
【特許文献１０】特開２００３−４８８４４号公報
【特許文献１１】特許第３１３５９４３号公報
【特許文献１２】特開平７−１０１８３０号公報
【特許文献１３】特開平６−８７７３１号公報
【特許文献１４】特開平８−２８３１７２号公報
【特許文献１５】実開平５−６９１２３号公報
【特許文献１６】特開２００４−８３４４９号公報
【非特許文献１】薬学雑誌、１２４巻、６号、３６５−３６９頁、２００４年
【非特許文献２】Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（９），１４７８−１４７９，１９９２年
【非特許文献３】肥満研究、４巻、３号、２１７−２２２頁、１９９８年
【非特許文献４】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，２４，７５８−７６４，２０００
【非特許文献５】Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２６（９），１３６１−１３６４，２００３
【非特許文献６】Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，４８（４），２９１−３０２，１９９６
【非特許文献７】構造活性相関シンポジウム講演要旨集、２３４−２３７頁、１９８７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、１日当たり乾燥抽出物０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与されるカワラケツメイの含水エタノール抽出物を有効成分として含有する有効な血流改善剤を見出し、かかる血流改善剤により従来にない十分な血流改善効果が得られ、且つ安全性、製造コストおよび嗜好性の面で問題のない新規な血流改善剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するため探索を行い、マメ科植物のカワラケツメイ属、その中でも特にカワラケツメイの抽出物が高い血流量改善作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明は１日当たり乾燥抽出物０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与されるカワラケツメイの含水エタノール抽出物を有効成分とする血流改善剤に関するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の有効成分であるマメ科植物のカワラケツメイ属抽出物、特にカワラケツメイ抽出物は、血流の改善、特に末梢血流量の増加をもたらすことができるため、従来知られていなかった血流量改善作用を有する新規な用途を提供する。また、カワラケツメイは民間伝承薬または茶の代用として広く用いられているものであり、カワラケツメイ抽出物由来の血流改善剤およびそれを含む飲食品は安全性、製造コストや嗜好性においても非常に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下，本発明を詳細に説明する。本発明の血流改善剤およびそれを含む飲食品について述べるが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
【００１８】
本発明で用いる抽出物は、全国各地に植生するマメ科カワラケツメイ属植物、特にカワラケツメイが好適であり、その部位も全て利用可能であるが、特に地上部が好適である。また、カワラケツメイの植物体はそのままの形態で抽出してもよいが、抽出効率を高めるために好ましくは粉砕して抽出する。
【００１９】
抽出には、溶媒抽出や圧搾抽出等種々の抽出方法を用いることができるが、好ましくは、溶媒抽出を用いることができる。抽出に使用される溶媒としては、水、アルコール、エーテル、アセトン、ヘキサン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が挙げられるがこれに限定されるものではない。これらの溶媒の中から１種または２種以上選択して使用するが、安全性の見地から、水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチルが好ましく、さらには飲用にも用いられている水、エタノールが好ましく、更に好ましくは、水とエタノールの混合物、例えば１〜９９％のエタノール水溶液、特に２０〜８０％のエタノール水溶液を使用することが好ましい。
【００２０】
抽出方法は、植物体の粉砕物１００ｇに対して０．１〜１０リットル、好ましくは１リットルの溶媒を加え、１時間〜１週間、室温にて放置、あるいは抽出効率を高めるため攪拌する。あるいは溶媒を加温してもよい。
【００２１】
抽出は不溶物と抽出液を濾過あるいは沈降法等により分離する。好ましくは、不溶物は同様の抽出操作を繰り返し、適当な濃縮処理により、例えばエバポレーターのような減圧濃縮装置や加熱による溶媒除去などにより濾別後、濾液を濃縮し濃縮液を得ることが出来る。さらに濃縮液を凍結乾燥させて濃縮乾固物を得ることも出来る。さらには、カラムクロマトグラフィー等各種のクロマトグラフィー等、植物成分の分離、抽出に利用される公知の方法を用いて有効成分を分画し、その純度を高めてもよい。また、本発明には、カワラケツメイ抽出物各抽出段階、および精製した上記抽出物の他、市販のカワラケツメイ抽出物（商品名：カシアノール、ロッテ物産株式会社製）を、そのままあるいは精製して使用することができる。
【００２２】
実施例に示す通り、カワラケツメイ抽出物は、マウス背部全体における末梢血流量の増加作用をもたらす。上記作用を有することにより、カワラケツメイ抽出物は血流低下、特に末梢循環機能の低下に起因する疾患の改善剤として使用できる。特に、血液粘度の上昇、血小板凝集能の亢進が関連して起こる末梢循環機能低下である▲お▼血に有効である。
【００２３】
また、末梢血流量を測定する方法は、１点もしくは２点で血流量を測定するものが一般的であるが、この方法では測定位置や測定者によりばらつきが大きく、更にプローブを測定位置に接触させる接触型の測定機では、プローブでの末梢血管の圧迫や接触による刺激から測定値への影響があるため、本発明では非接触型の血流量計ＬＤＩを使用することが好ましい。このＬＤＩを用いることにより、従来にないマウス背部全体の末梢血流量を数値化することができ、試料投与による背部全体の末梢血流量の変化を経時的に追跡可能となるため、従来よりも明確に末梢血流量を測定することができ、従ってより効果的な血流改善剤が検出可能となる。
【００２４】
上述のようにして得られるカワラケツメイ抽出物は、血流改善効果に有効な血流改善剤としてそのまま直接使用してもよいが、種々の剤型での投与が可能であり、一般的には薬学的に許容される適当な液体担体に溶解するか若しくは分散させ、または薬学的に許容される適当な粉末担体と混合するか若しくはこれに吸着させ、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤や、座薬や点滴剤などの非経口投与剤として使用できる。投与量は患者の症状や年齢に応じて適宜変更できるが、１日当たり、乾燥抽出物０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で用いればよく、更に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で用いるのが好ましい。
【００２５】
また、本発明の飲食品は、通常の飲食品に上記のカワラケツメイから得られた抽出物を添加することにより調製され、例えば、チョコレート、キャンディ、ゼリー、ビスケット、チューインガム、アイスクリーム、シャーベット、氷菓、和菓子等の菓子、清涼飲料、ジュース、ウーロン茶等の飲料、畜肉加工品、魚肉・水産加工肉、乳・卵加工品、野菜加工品、穀類加工品、冷凍食品、調味料、スプレッド等の飲食品に用いることができる。添加量は、対象の飲食品に対して重量を基準として乾燥抽出物を０．００００１〜１０％、好ましくは０．０００５〜５％の範囲で添加するのが好ましい。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００２７】
カワラケツメイ抽出物の製造例
（製造例１）
カワラケツメイ（地上部乾燥品）を粉砕し、粉砕物１００ｇに６０％エタノール１Ｌを加え、室温で時々攪拌しながら、一昼夜抽出した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮してエタノールを留去し、得られた懸濁液から沈殿を回収した。この沈殿を水で洗浄した後、残渣を凍結乾燥しカワラケツメイ抽出物３ｇを得た。
【００２８】
（製造例２）
カワラケツメイ（地上部乾燥品）を粉砕し、粉砕物１００ｇにメタノール１Ｌを加え、室温で時々攪拌しながら、一昼夜抽出した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮してカワラケツメイ抽出物８ｇを得た。
【００２９】
（製造例３）
カワラケツメイ（地上部乾燥品）を粉砕し、粉砕物１００ｇにアセトン１Ｌを加え、室温で時々攪拌しながら、一昼夜抽出した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、凍結乾燥しカワラケツメイ抽出物５ｇを得た。
【００３０】
（製造例４）
カワラケツメイ（地上部乾燥品）を粉砕し、粉砕物１００ｇに水１Ｌを加え、７０℃で２時間抽出した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、凍結乾燥しカワラケツメイ抽出物１２ｇを得た。
【００３１】
比較となる各植物体抽出物の製造例
（比較例）
高麗人参を粉砕し、粉砕物１００ｇに７０％エタノール１Ｌを加え、室温で時々撹拌しながら一昼夜抽出した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、凍結乾燥し高麗人参抽出物３３ｇを得た。
【００３２】
（試験例１）血流改善効果確認試験
試料：
試験試料として製造例１で得られたカワラケツメイ抽出物と、比較例で得られた高麗人参抽出物をそれぞれ、０．０１％ＴＷＥＥＮ８０に懸濁させ、試料投与量がそれぞれ１．０ｇ／ｋｇ体重となるよう調製した。
【００３３】
実験動物：
実験動物として、４０週齢以上の雄性ｄｄＹ系マウス（体重４０〜５０ｇ）を用いた。実験に供するまでの期間は室温２３±１℃、相対湿度５５±５％、１２時間周期の明暗条件、固定飼料（ＣＥ−２，日本クレア株式会社、日本）及び水は自由摂取で飼育した。
【００３４】
▲お▼血様病態マウスの作成：
マウスにベタメタゾンを１日１回、１．６ｍｇ／ｋｇ体重／ｄａｙの用量で計７日間後肢に筋肉注射して▲お▼血様病態マウスを作成した。
【００３５】
投与方法：
ベタメタゾンで▲お▼血状態にしたマウスを用い、投与群は試料を０．０１％ＴＷＥＥＮ８０水溶液に懸濁させ、１．０ｇ／ｋｇ体重の用量で経口ゾンデを用いて胃内投与した。対照群は同じ液量の０．０１％ＴＷＥＥＮ８０水溶液を同様に投与した。各群６匹、１日１回で７日間反復投与した。
【００３６】
血流量の測定：
血流量の測定の２日前に背部を除毛した。試料の最終投与から３０分後にマウスをウレタン麻酔し、四肢を伏臥位に固定した。試料最終投与１時間後から１５分毎に１時間の血流量の変化をレーザードップラー血流画像化装置ＬＤＩ（Ｍｏｏｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，英国）にて測定した。血流量は組織１００ｇ当たり１分間に流れる量ｍｌ／ｍｉｎ／１００ｇとして算出した。
【００３７】
各試料（１．０ｇ／ｋｇ）の反復投与群の血流量測定結果を表１および図１に示した。ここで、対照群（ｎ＝５）、高麗人参抽出物投与群（ｎ＝６）、数値は平均値±標準誤差（ｇ／ｇ体重）であり、図中の＊は、カワラケツメイ投与群のコントロール群に対する有意差を示し（studentのT-TEST）、ｐ＜０．０５を表す。
【００３８】
【表１】
0005362976.tif 000002
【００３９】
表１および図１の結果からわかるように、対照群や比較例の高麗人参抽出物投与群と比較して、反復投与されたカワラケツメイ抽出物投与群において有意な血流量の増加が認められた。
【００４０】
以下に本発明の各製造例による抽出物の実施例を挙げる。各配合量は重量％で示し、錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤、チューイングガム、キャンディ、錠菓、チョコレート、ビスケット、アイスクリーム、飲料、ヨーグルト、ジャム、かまぼこを定法に従い製造した。
【００４１】
実施例１（錠剤）
製造例１の抽出物                ４０．０
乳糖                            ４０．０
コーンスターチ                  １９．０
シュガーエステル                  １．０
１００．０重量％
【００４２】
実施例２（錠剤）
製造例２の抽出物                １０．０
Ｄ−マンニトール                ３５．０
乳糖                            ４０．０
結晶セルロース                  １０．０
ヒドロキシプロピルセルロース      ５．０
１００．０重量％
【００４３】
実施例３（散剤）
製造例１の抽出物                ２０．０
コーンスターチ                  ２５．０
乳糖                            ５５．０
１００．０重量％
【００４４】
実施例４（カプセル剤）
製造例２の抽出物                ５０．０
乳糖                            ４８．０
ステアリン酸マグネシウム          ２．０
１００．０重量％
上記成分を均一に混合し、その混合末をハードカプセルに充填した。
【００４５】
実施例５（シロップ剤）
製造例４の抽出物                  ０．１
精製水                          ６９．８
単シロップ                      ３０．０
炭酸カルシウム                    ０．１
１００．０重量％
【００４６】
実施例６（注射剤）
クロロブタノール                  ０．５
塩化ナトリウム                    ０．９
製造例４の抽出物                  ０．５
注射用水                            残余
１００．０重量％
【００４７】
実施例７（軟膏剤）
製造例３の抽出物                  ２．０
グリセリン                      ２２．０
スクワラン                      １８．０
セチルアルコール                  ４．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
プロピレングリコール              ５．５
エタノール                        ７．０
精製水                          ３８．０
１００．０重量％
【００４８】
実施例８（チューイングガム）
ガムベース                      ２２．０
砂糖                            ６７．５
水飴                              ７．０
酸味料                            ２．０
香料                              １．０
製造例１の抽出物                  ０．５
１００．０重量％
【００４９】
実施例９（チューイングガム）
ガムベース                      ２０．０
キシリトール                    ７５．０
還元麦芽糖                        ２．５
軟化剤                            １．０
香料                              ０．５
製造例４の抽出物                  １．０
１００．０重量％
【００５０】
実施例１０（キャンディ）
砂糖                            ５０．０
水飴                            ３５．３
香料                              ０．５
水                              １４．０
製造例２の抽出物                  ０．２
１００．０重量％
【００５１】
実施例１１（錠菓）
砂糖                            ７６．６
グルコース                      １８．０
ショ糖脂肪酸エステル              ０．２
香料                              ０．２
製造例１の抽出物                  ５．０
１００．０ 重量％
【００５２】
実施例１２（チョコレート）
砂糖                            ３５．６
カカオマス                      １８．５
全脂粉乳                        １８．５
カカオバター                    １７．０
香料                              ０．２
乳化剤                            ０．２
製造例１の抽出物                １０．０
１００．０重量％
【００５３】
実施例１３（チョコレート）
砂糖                            ４０．６
カカオマス                      ２０．０
全脂粉乳                        ２０．０
カカオバター                    １８．０
香料                              ０．２
乳化剤                            ０．２
製造例２の抽出物                  １．０
１００．０重量％
【００５４】
実施例１４（ビスケット）
小麦粉                          ４７．８１
砂糖                              ４．８
塩化ナトリウム                    ０．７３
ブドウ糖                          ０．７８
ショートニング                  １１．７８
炭酸水素ナトリウム                ０．１７
重亜硫酸ナトリウム                ０．１６
米粉                              １．４５
粉乳                              １．４５
製造例３の抽出物                  ０．５０
水                                  残余  
１００．００重量％
【００５５】
実施例１５（アイスクリーム）
脱脂粉乳                        ５０．０
生クリーム                      ２５．０
砂糖                            １０．０
卵黄                            １０．０
香料                              ０．１
製造例４の抽出物                  １．０
水                                  残余
１００．０重量％
【００５６】
実施例１６（飲料）
果糖ブドウ糖液糖                  ５．００
砂糖                              ４．５０
酸味料                            １．２８
香料                              ０．２０
製造例２の抽出物                  ０．０２
水                              ８９．００
１００．００重量％
【００５７】
実施例１７（飲料）
オレンジ果汁                    ８０．０
砂糖                            １１．７
酸味料                            ２．０
香料                              １．０
製造例３の抽出物                  ０．０００５
水                                  残余
１００．０重量％
【００５８】
実施例１８（飲料）
緑茶葉抽出液                    ９９．８５
アスコルビン酸                    ０．０５
製造例４の抽出物                  ０．１０
１００．００重量％
【００５９】
実施例１９（飲料）
ウーロン茶葉抽出液              ９９．９４９
アスコルビン酸                    ０．０５０
製造例１の抽出物                  ０．００１
１００．０００重量％
【００６０】
実施例２０（ヨーグルト）
牛乳                            ４２．０重量％
脱脂粉乳                          ６．０
砂糖                              ８．０
寒天                              ０．１
ゼラチン                          ０．１
乳酸菌                            ０．００５
香料                              ０．０５
製造例４の抽出物                  ０．１
水                                  残余
１００．０重量％
【００６１】
実施例２１（ジャム）
果肉                              ４．０
砂糖                            ６５．０
清澄果汁                        ２５．０
クエン酸                          ０．５
製造例３の抽出物                  ２．０
水                                  残余
１００．０重量％
【００６２】
実施例２２（かまぼこ）
スケソウダラのすりみ            ７５．０
食塩                            １５．０
調味料                            １．５
卵白                              ７．５
製造例２の抽出物                  １．０
１００．０重量％
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明により、マメ科カワラケツメイ属植物抽出物、特にカワラケツメイ抽出物を含有する血流改善剤およびそれを含有する飲食品を提供することが可能となり、従来にない効果的なマメ科カワラケツメイ属カワラケツメイの新たな用途が提供される。また、この抽出物はお茶等、古くから広く用いられているものであり、副作用もなく安全で長期にわたって使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】各試料の反復投与による末梢血流量の経時変化を示す図である。
【図１】
0005362976.tif 000003