(57)【要約】      （修正有）【課題】公知の結晶体と区別し得る５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新規で安定性に優れ、かつ取り扱い、貯蔵及び製剤に有利な結晶体の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．５°±０．３°、１４．５°±０．２°、１６．２°±０．３°、１７．０°±０．３°、１７．７°±０．２°、１８．６ °±０．３°、１９．１°±０．２°、２１．３°±０．４°、２２．４°±０．５°、２５．７°±０．５°及び２８．３°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体、並びにその製造方法、及びそれを含む医薬組成物。また、前記化合物のＢ、Ｃ及びＤ型結晶体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°及び２５．７°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて２２．４°±０．５°及び２５．７°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°及び２２．４°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°、１４．５°±０．２°、１６．２°±０．３°、１７．０°±０．３°、１７．７°±０．２°、１８．６ °±０．３°、１９．１°±０．２°、２１．３°±０．４°、２２．４°±０．５°、２５．７°±０．５°及び２８．３°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体。
【請求項６】
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンをアルコール溶媒中で加熱攪拌する工程を含む、請求項１に記載の５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体の製造方法。
【請求項７】
アルコール溶媒が脂肪族アルコールである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルコール溶媒が炭素数１〜４の脂肪族アルコールである請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
加熱攪拌を大気圧下または減圧下に約５０℃から還流温度までの範囲内の温度で実施する請求項６〜請求項８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
糖尿病及びその合併症、高脂血症及びその合併症、高尿酸血症、白血病、並びに膵炎の治療に使用する請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．５°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．５°±０．５° 及び２０．９°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体。
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて２０．９°±０．５° 及び２３．０°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．５°±０．５° 及び２３．０°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．５°±０．５°、２０．９°±０．５°、２３．０°±０．５°及び２９．２°±０．５° に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．５°±０．５°、１８．４°±０．５°、２０．９°±０．５°、２３．０°±０．５°、２６．７°±０．５°及び２９．２°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体。
【請求項１９】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５°±０．５°及び１４．５°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体。
【請求項２０】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１４．５°±０．５°及び２２．１°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体。
【請求項２１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５°±０．５°及び２２．１°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体。
【請求項２２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５°±０．５°、１４．５°±０．５°、１７．６°±０．５°及び２２．１°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体。
【請求項２３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５°±０．５°、１４．５°±０．５°、１７．６°±０．５°、１８．８°±０．５°、２２．１°±０．５°、２５．９ °±０．５°、２６．６°±０．５°及び２８．３°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体。
【請求項２４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．４°±０．２°及び２２．２°±０．２°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＤ型結晶体。
【請求項２５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて２２．２°±０．２°及び２５．３°±０．２°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＤ型結晶体。
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．４°±０．２°及び２５．３°±０．２°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＤ型結晶体。
【請求項２７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．７°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．２°±０．２°及び２５．３°±０．２°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＤ型結晶体。
【請求項２８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．７°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．５ °±０．２°、２２．２°±０．２°、２５．３°±０．２°、２６．８°±０．２°及び２７．８°±０．２°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＤ型結晶体。
【請求項２９】
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病及びその合併症、高脂血症及びその合併症等の治療薬の有効成分として有用な５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの安定な新規Ａ型結晶体（本明細書において「ＭＣＣ−５５５」と称する）に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は高血糖が引き起こす複合疾患で、血糖を降下させるインスリンの作用不足によってもたらされる。糖尿病はその病状に基づいていくつかの型に分類することができる。その中で、インスリン欠乏のためにその補充を必要とするインスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）と、インスリンは十分量分泌されているが、受容体や糖輸送担体等の異常のためにインスリンが作用しないインスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病）が重要視されている。
【０００３】
近年、インスリン非依存性糖尿病の原因である末梢組織におけるインスリン抵抗性を改善することによって血糖を低下させるインスリン抵抗性改善剤が注目されている。
【０００４】
本発明者らの一部は、優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有するインスリン抵抗性改善剤である５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンに関する発明を完成し、この発明について特許出願をした（特開平６−２４７９４５号公報及び同１０−１３９７６８号公報）。特開平６−２４７９４５号公報の特許請求の範囲は、血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオン及びその塩を含む新規なナフタレン誘導体に関するものであり、また特開平１０−１３９７６８号公報の特許請求の範囲は、その工業的製造法に関するものである。
【０００５】
本発明は、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新規な結晶形が他の結晶形より明らかに優れているという発見に基づいている。この新規な結晶形は、本明細書において「Ａ型結晶体」と称し、一方、本明細書に述べられている他の結晶形は便宜上、「Ｂ型結晶体」、「Ｃ型結晶体」、及び「Ｄ型結晶体」と称する。Ａ型結晶体は新規な結晶形であり、その優れた安定性及び製造方法はこれまで知られていなかった。特開平６−２４７９４５号公報に開示されている方法によれば、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンを酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒の存在下、再結晶することにより、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの多形形態を得ている。この方法の生成物として、加熱温度や、溶媒の量または混合比等の種々の要因によって、Ｄ型結晶体、または主にＤ型結晶体で構成される混合物が得られ、従ってＡ型結晶体は単独では得られない。特開平１０−１３９７６８号公報の方法によると、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンをトルエン溶媒中、再結晶することにより同化合物の多形形態を得ている。この方法では、多くの場合、加熱温度、冷却速度、溶媒量等の種々の要因によって含有比が変化するＡ型とＤ型結晶体の混合物を含む生成物を生じる。しかしながら、これらの特許には多形の可能性は示されておらず、従ってＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ型結晶体について何らの情報も開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、公知の結晶体と区別し得る５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新規で安定性に優れ、かつ取り扱い、貯蔵及び製剤に有利な結晶体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型結晶体を提供するものである。
【０００８】
本発明の好ましい態様によれば、粉末Ｘ線回折パターンにおいて粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．５°±０．３°及び２５．７°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする前記化合物のＡ型結晶体；粉末Ｘ線回折パターンにおいて２２．４°±０．５°及び２５．７°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする前記化合物のＡ型結晶体；粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３° 及び２２．４°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする前記化合物のＡ型結晶体；粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°、１７．０°±０．３°、１７．７°±０．２°、２２．４°±０．５°及び２５．７°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする前記化合物のＡ型結晶体；及び粉末Ｘ線回折パターンにおいて１１．５°±０．３°、１４．５°±０．２°、１６．２°±０．３°、１７．０°±０．３°、１７．７°±０．２°、１８．６ °±０．３°、１９．１°±０．２°、２１．３°±０．４°、２２．４°±０．５°、２５．７°±０．５°及び２８．３°±０．５°に特徴的吸収ピーク（２θ）を有することを特徴とする前記化合物のＡ型結晶体が提供される。
【０００９】
また、本発明は、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンをアルコール溶媒中で加熱攪拌する工程を含む５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの上記のＡ型結晶体の製造方法、及び５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの上記のＡ型結晶体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供するものである。
【００１０】
さらに本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．５°±０．５°、１８．４°±０．５°、２０．９°±０．５°、２３．０°±０．５°、２６．７°±０．５°及び２９．２°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体；
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．５°±０．５°、１４．５°±０．５°、１７．６°±０．５°、１８．８°±０．５°、２２．１°±０．５°、２５．９ °±０．５°、２６．６°±０．５°及び２８．３°±０．５°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＣ型結晶体；及び
粉末Ｘ線回折パターンにおいて１０．７°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．５ °±０．２°、２２．２°±０．２°、２５．３°±０．２°、２６．８°±０．２°及び２７．８°±０．２°に特徴的回折ピーク（２θ）を有することを特徴とする５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＤ型結晶体を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの複数の結晶形についての上述の研究結果は、Ａ型結晶体が他の結晶体と比較して明らかに安定性が高いことを示す。Ａ型結晶体は、通常の取り扱い、貯蔵、及び製剤の製造工程での様々な条件下で安定である唯一の結晶形である。さらに、この結晶体は本明細書に記載した方法により、容易に、且つ再現性良く製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの新規なＡ型結晶体、すなわちＭＣＣ−５５５は、下記化学式で表される化合物の結晶体である。
【化１】
2005281312.tif 000002
ＭＣＣ−５５５は、種々の結晶体のいずれか一種、またはそれらの混合物、好ましくはＡ型結晶体を含む多形形態の混合物を、アルコール溶媒中で加熱攪拌することにより得ることができる。
【００１３】
アルコール溶媒は特に制限されない。好ましい例としては、脂肪族アルコールが挙げられ、より好ましくは炭素数１〜４の脂肪族アルコールが挙げられる。より具体的には、例として、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等が挙げられる。本発明によれば、エタノール、特に無水エタノールを最も好適に使用することができる。
【００１４】
反応条件は特に制限されない。結晶体は、好ましくは常圧または加圧下、約５０℃〜還流温度の範囲内、好ましくは７０〜８５℃の範囲内の温度で、懸濁液の形態の混合物を加熱攪拌することによって、容易に、且つ再現性良く得ることができる。
【００１５】
種々の結晶体のいずれか１種またはそれらの混合物を上記至適温度範囲内の温度に加熱してＭＣＣ−５５５を製造する場合、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの少なくとも部分的溶液化を達成するのに十分な量のアルコール溶媒を使用することが好ましい。通常、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの種々の結晶体のいずれか１種またはそれらの混合物１ｇ当たり約４〜１０mlのアルコールを使用すれば十分であるが、増量または減量したアルコールを用いることによって、より良好な結果を得る場合もある。
【００１６】
上記方法によってＭＣＣ−５５５を実質的に完全に形成するために要する加熱時間は、数分から約５時間以上まで変化し得る。個々の方法において必要な至適加熱時間は、温度、溶媒量等のいくつかの要因によって変化し得る。エタノールを常圧下で加熱還流、または加圧下、約７８℃に加熱することによって上記方法を実施する場合、所望のＡ型結晶体を実質的に完全に形成するために要する時間は通常約２〜５時間である。ＭＣＣ−５５５の形成の程度は、試料を採取し室温に冷却し、沈殿を濾過により単離し、沈殿の粉末Ｘ線回折を測定することによって観察することができる。後述するように、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの各多形形態はそれぞれ特徴的な吸収帯を示す。
【００１７】
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンをエタノール溶媒中で加熱懸濁する際に、加熱温度が７８℃より低い場合、あるいはＡ型結晶体の形成に好適な上記範囲内の温度で加熱を行っても、加熱時間が不十分な場合、本明細書で規定するＤ型結晶体またはＡ型とＤ型結晶体の混合物が生成物として得られることがある。
【００１８】
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの種々の結晶体、及びそれらの混合物は、特開平６−２４７９４５号公報、特開平１０−１３９７６８号公報に記載の方法、または類似の方法によって調製することができる。
【００１９】
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＢ型結晶体は、種々の結晶体のいずれか一種、またはそれらの混合物を有機溶媒、好ましくはトルエンにより、低温、好ましくは約０℃で再結晶することにより得ることができる。
【００２０】
Ｃ型結晶体は、種々の結晶体の一種、またはそれらの混合物を有機溶媒、好ましくは１−プロパノールまたは１−ブタノールにより再結晶することにより得ることができる。
【００２１】
Ｄ型結晶体は、種々の結晶体の一種、またはそれらの混合物を有機溶媒、好ましくは酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒により再結晶することにより得ることができる。
【００２２】
特開平６−２４７９４５号公報に開示されている方法によって得られる多形形態は、図５及び図１１に示されるデータにより特徴付けられ、また特開平１０−１３９７６８号公報に開示されている方法によって得られる多形形態は、図６及び図１２に示されるデータにより特徴付けられる。これらの図に示されるデータを本発明のＡ型結晶体の対応するデータと比較すると、混合物から構成されるこれら既知の物質は本発明の物質とは異なることを容易に理解することができる。例えば、粉末Ｘ線回折パターンにおいては、従来法で得られた結晶体と本発明の結晶体との間に差がある。加えて、図７、図１１及び図１２に示されるように、示差走査熱量分析パターンにおいても明らかに差があり、即ち、Ａ型結晶体は約１４９℃で開始する融解による１本の鋭い吸熱ピークによって特徴づけられ、一方、従来法によって得られる結晶体は両者とも、Ａ型結晶体において観察される融解より低温での融解による吸熱特性が見られる。これらの図に示されるデータを本発明のＢ、Ｃ、Ｄ型結晶体の対応するデータと比較すると、混合物から構成されるこれら既知の物質は本発明の物質とは異なることを容易に理解することができる。
【００２３】
粉末Ｘ線回折データ、及び示差走査熱量分析データより、本発明の物質が５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの既知の結晶形と区別し得る結晶形を有することが明白に示される。
【００２４】
本発明化合物は、優れた血糖低下作用ならびに血中脂質低下作用を有し、医薬として用いることができる。この化合物は、一種以上の通常の担体を添加し、それぞれの投与経路に好適な製剤として調製することができる。例えば経口投与用製剤では錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態に製造することができる。経口投与用固形製剤の製造には、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤等を用いることができる。この血糖及び血中脂質低下剤は、例えば糖尿病及びその合併症、高脂血症及びその合併症、高尿酸血症、白血病及び膵炎の治療に使用することができる。
【００２５】
賦形剤の例としては、例えば、乳糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。結合剤の例としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、白糖等が挙げられる。滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。加えて、通常使用される公知の着色剤、崩壊剤等を好適に使用することができる。錠剤は、周知の方法によりコーティングしてもよい。
【００２６】
液状製剤は、水性または油性の懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤等の形態であってよく、このような製剤は常法で製造することができる。注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内または静脈内用注射剤として調製することができる。座剤を製造する際の基剤としては、例えば、カカオ脂、ポリエチレングルコール、ウィテップゾール（ダイナマイトノーベル社の登録商標）等の油脂性基剤を用いることができる。
【００２７】
上述のように製造される医薬用製剤の投与量は、患者の症状、体重及び年齢、投与経路等によって異なり、同じ投与量を常に適用することはできない。しかしながら、通常本発明の化合物は、好ましくは成人１日当たり約０．０１〜２，０００ｍｇの範囲内の量を投与することができ、通常この投与量は、好ましくは１日１回または２〜４回に分けて投与することができる。
【００２８】
本発明のＡ型結晶体は、他の結晶形に比べ安定性が高く、通常の取り扱い、貯蔵、製剤の製造工程等の様々な条件下で安定な形態として保持される唯一の結晶体である。従って本発明のＡ型結晶体を用いることによって、糖尿病及びその合併症、高脂血症及びその合併症等の治療薬を安定かつ大量に供給することができる。さらに本発明は、その他の新たな結晶形であるＢ、Ｃ及びＤ型を提供する。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細にわたりさらに説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
参考例１
５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオン多形形態混合物の調製
５０．０ｇの５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（粗精製物、特開平１０−１３９７６８号公報に記載の方法により調製）を３７５ｍｌのトルエンに加え、攪拌下、還流温度に加熱した。固体が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら２０℃まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、減圧乾燥して、４８．８ｇの５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンのＡ型とＤ型結晶体を含む多形形態混合物を得た（理論値の９８％）。融点：１４９−１５１℃．
元素分析（Ｃ21Ｈ16ＦＮＯ3Ｓとして）：
計算値（％）：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．６７
実測値      ：Ｃ，６６．０６；Ｈ，４．０８；Ｎ，３．６８
【００３１】
実施例１
ＭＣＣ−５５５の調製（１）
参考例１で得られたＡ型とＤ型結晶体の多形形態混合物（４００ｍｇ）をエタノール（４．０ｍｌ）中に懸濁し、攪拌下１時間加熱還流した後、攪拌しながら室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧乾燥して、３６１ｍｇのＭＣＣ−５５５を白色結晶として得た（理論値の９０％）。融点：１５０−１５２℃
【００３２】
実施例２
ＭＣＣ−５５５の調製（２）
参考例１で得られたＡ型とＤ型結晶体の多形形態混合物（１５．０ｇ）をエタノール（６８ｍｌ）に加え、オートクレーブ中、７８℃で３時間、加圧下で加熱懸濁した。その後、混合物を室温まで冷却し、更に１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧乾燥して、１４．６ｇのＭＣＣ−５５５を白色結晶として得た（理論値の９７％）。融点：１５０−１５２℃．
【００３３】
実施例３
Ｂ型結晶体の調製
参考例１で得られたＡ型とＤ型結晶体の多形形態混合物（１．６２ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に加え、攪拌下約６５℃に加熱した。結晶が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら約０℃までゆっくり冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを室温で減圧乾燥して、０．９４ｇのＢ型結晶体を白色結晶として得た（理論値の５８％）。融点：１４８−１５０℃．
【００３４】
実施例４
Ｃ型結晶体の調製
参考例１で得られたＡ型とＤ型結晶体の多形形態混合物（３００ｍｇ）を１−プロパノール（２．０ｍｌ）に加え、攪拌下、還流温度に加熱した。結晶が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら室温までゆっくり冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して、２８１ｍｇのＣ型結晶体を白色結晶として得た（理論値の９４％）。融点：１４４−１４６℃．
【００３５】
実施例５
Ｄ型結晶体の調製
７．０ｇの５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（半精製物）を１００ｍｌの酢酸エチルと８０ｍｌのヘキサンの混合溶媒に加えた後、攪拌下、還流温度に加熱した。固体物質が完全に溶解した後、溶液を攪拌しながら室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、５．４ｇのＤ型結晶体を白色結晶として得た（理論値の７７％）。融点：１４５−１４７℃．
元素分析（Ｃ21Ｈ16ＦＮＯ3Ｓとして）：
計算値（％）：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．２３；Ｎ，３．６７
実測値      ：Ｃ，６６．３５；Ｈ，４．２０；Ｎ，３．６３
【００３６】
実施例６
Ａ型単結晶の調製
実施例１または実施例２で得られたＡ型結晶体（２．６ｇ）にトルエン（５０．５ｇ）を加え、混合物を緩やかに攪拌しながら１００℃に加熱した。その後、混合物を２℃／分の冷却速度で９０℃に冷却し、溶媒を３００ｍｍＨｇの減圧下で穏やかに留去した。蒸発乾固後、残渣を２℃／分の冷却速度で３０℃に冷却し、その後静置して室温で冷却して、０．２１ｍｍ×０．０６６ｍｍ×０．０２７ｍｍの透明無色の単結晶を得た。得られた単結晶の強度を、ＭｏＫα（５０ｋＶ、４０ｍＡ）を用い、−１７０℃で、Ｘ線２次元回折装置ＳＭＡＲＴ１０００で測定し、その後、最小二乗のフルマトリクス法に基づいた高精度構造分析を行うことによって直接法により構造を確認した。
結晶学的データ
格子定数
ａ   １５．８４３（２）Å
ｂ   １８．３８０（３）Å
ｃ   ６．０００２（９）Å
α   ９１．５７６（３）°
β   ９５．７７６（１）°
γ   ８４．７６４（４）°
容積：１７３０．９（４）Å3
空間群：Ｐ１
Ｚ：４
Ｄｘ：１．４６４ｇ／ｃｍ3
結晶構造に基づいて粉末パターンをシュミレーションして、得られた単結晶がＡ型結晶体であることを確認した。
【００３７】
実施例７
Ｂ型単結晶の調製
実施例１または実施例２で得られたＡ型結晶体の粉末を、５００μｌのトルエン、２００μｌのエタノール及び１００μｌのメタノールの混合溶媒に加え、混合物を室温で約３ヶ月間静置して、０．３ｍｍ×０．３ｍｍ×０．０５ｍｍの透明無色の単結晶を得た。得られた単結晶の強度を、ＣｕＫα（４０ｋＶ、８０ｍＡ）を用い、Ｘ線４軸回折装置ＥＮＲＡＦ−ｎｏｎｉｕｓＣＡＤ４（ＥＮＲＡＦ−ノニウス社製）で測定し、その後、最小二乗のフルマトリクス法に基づいた高精度構造分析を行うことによって直接法により構造を確認した。
結晶学的データ
格子定数
ａ    １１．１５８（３）Å
ｂ    ６．５８６（１）Å
ｃ    ４９．２４３（５）Å
β    ９３．８５（１）°
容積：３６１０.５（１２）Å3
空間群：Ｐ２１／ｎ
Ｚ：８
Ｄｘ：１．４０３ｇ／ｃｍ3
結晶構造に基づいて粉末パターンをシュミレーションして、得られた単結晶がＢ型結晶体であることを確認した。
【００３８】
実施例８
Ｄ型単結晶の調製
実施例１または実施例２で得られたＡ型結晶体の粉末を、３００μｌのメタノール、１００μｌのエタノール及び４００μｌのアセトニトリルの混合溶媒に加え、混合物を室温で約５日間静置して、０．３ｍｍ×０．０５ｍｍ×０．０２ｍｍの透明無色の単結晶を得た。得られた単結晶の強度を、ＣｕＫα（４０ｋＶ、８０ｍＡ）を用い、Ｘ線４軸回折装置ＥＮＲＡＦ−ｎｏｎｉｕｓＣＡＤ４（ＥＮＲＡＦ−ノニウス社製）で測定し、その後、最小二乗のフルマトリクス法に基づいた高精度構造分析を行うことによって直接法により構造を確認した。
結晶学的データ
格子定数
ａ   １８．４５８（２）Å
ｂ   ５．９８７９（３）Å
ｃ   １７．８１９（２）Å
β   １１５．９４（１）°
容積：１７７１．０（３）Å3
空間群：Ｐ２１／ｎ
Ｚ：４
Ｄｘ：１．４２７ｇ／ｃｍ3
結晶構造に基づいて粉末パターンをシュミレーションして、得られた単結晶がＤ型結晶体であることを確認した。
【００３９】
試験例１
種々の結晶形の特徴
（１）粉末Ｘ線回折分析 ５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの４種の多形形態、即ち、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ型の粉末Ｘ線回折パターンをＸ線回折装置ＰＷ−１７００または１７１０（フィリップス社製）で測定した。
多形形態の粉末Ｘ線回折パターンを図１〜図４に示す。結晶形に特徴的なピークを表１にまとめる。
【００４０】
【表１】
2005281312.tif 000003
【００４１】
これらの粉末Ｘ線回折パターンから明らかなように、５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンには異なる回折パターンを与える４種の多形形態が存在する。
【００４２】
４種の区別し得る結晶体、即ち、Ａ〜Ｄ型結晶体の粉末Ｘ線分析を数回繰り返した。その結果、主に試験化合物の好ましい配向性の差によって、各測定において特徴的ピークの２θ値のわずかな実験偏差が見られた。従って、添付の請求の範囲及び本明細書において、特徴的ピークは、特徴的ピークの分散した２θ値の中央値を分散の範囲と共に示す値として規定する。よって、請求の範囲及び本明細書において規定する特徴的ピークの中央値は、表１に示す特徴的ピークの値と必ずしも一致しないことに注意すべきである。
【００４３】
（２）示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
試料（１〜３ｍｇ）を示差走査熱量分析装置ＤＳＣ−７（パーキンエルマー社製）、またはＴＡＳ−２００（理学電機社製）にセットし、２０℃／分の速度で加熱することによって測定を行った。
得られた結果を、図７〜図１０及び表２に示す。
【００４４】
【表２】
2005281312.tif 000004
【００４５】
各結晶形は、明らかに区別し得る吸熱ピークを示し、本分析によっても多形形態の違いが確認された。
【００４６】
（３）検鏡
光学顕微鏡により、Ａ〜Ｄ型結晶体の結晶形状を調べた。その結果、Ａ型及びＤ型結晶体は針状結晶であり、Ａ型結晶体の方が比較的大きいことが判った。またＢ型及びＣ型結晶体は、様々な大きさの塊状結晶で構成されていることも判った。結晶形間での形状の差も明らかに認められた。
【００４７】
試験例２
複数の結晶形の安定性
（１）融解−固化による結晶形の変化 Ａ〜Ｄ型の各結晶体の試料（１〜３ｍｇ）を示差走査熱量分析装置ＴＡＳ−２００（理学電機社製）にセットし、１０℃／分の速度で、結晶が完全に融解する温度まで加熱し、融解した。その後直ちに試料を冷却し、再度固化した。得られた結晶形を表３に示す。
【００４８】
【表３】
2005281312.tif 000005
【００４９】
異なる結晶形、即ちＡ〜Ｄ型はそれぞれ、本試験において融解後Ａ型結晶体を与えた。この結果は、Ａ型結晶体が他の結晶体に比べ熱的安定性が高いことを示している。
【００５０】
（２）物理的衝撃に対する安定性
Ａ〜Ｄ型の各結晶体の試料（１ｇ）をメノウ乳鉢に入れ、１分間粉砕を行い、粉砕試料の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。このパターンを粉砕前の結晶形のパターンと比較し、結晶形の変化を検討した。結果を表４に示す。
【００５１】
【表４】
2005281312.tif 000006
【００５２】
Ｂ型及びＤ型結晶体では、粉砕の衝撃による部分的変化が見られた。一方、Ａ型及びＣ型結晶体は変化せず、物理的衝撃に対する安定性が明らかになった。
【００５３】
（３）熱安定性
Ａ、Ｃ及びＤ型の各結晶体の試料（約５０ｍｇ）を透明ガラス瓶に入れ、空気中、７０℃で２４時間オーブンにて加熱した。冷却後、粉末Ｘ線回折パターンを測定し、結晶形の変化を検討した。その結果、Ｃ型結晶体において、結晶形の部分的変化が認められ、一方Ａ型及びＤ型結晶体は、結晶形に変化はなく、熱安定性に優れていることが判った。
【００５４】
（４）溶媒中での安定性
Ａ型結晶体を、水、塩化メチレン、ヘキサン、酢酸エチル−ヘキサン、及びエタノール等の種々の溶媒中の懸濁状態で、攪拌下加熱した後、処理後の結晶形の変化の有無を検討した。その結果、Ａ型結晶体は、処理の前後において変化が認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】Ａ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】Ｂ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】Ｃ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】Ｄ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】特開平６−２４７９４５号公報に開示されている方法により得られた５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】特開平１０−１３９７６８号公報に開示されている方法により得られた５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】Ａ型結晶体の示差走査熱量分析パターンを示す。
【図８】Ｂ型結晶体の示差走査熱量分析パターンを示す。
【図９】Ｃ型結晶体の示差走査熱量分析パターンを示す。
【図１０】Ｄ型結晶体の示差走査熱量分析パターンを示す。
【図１１】特開平６−２４７９４５号公報に開示されている方法により得られた５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの示差走査熱量分析パターンを示す。
【図１２】特開平１０−１３９７６８号公報に開示されている方法により得られた５−［｛６−（２−フルオロベンジル）オキシ−２−ナフチル｝メチル］−２，４−チアゾリジンジオンの示差走査熱量分析パターンを示す。
【図１】
2005281312.tif 000007
【図２】
2005281312.tif 000008
【図３】
2005281312.tif 000009
【図４】
2005281312.tif 000010
【図５】
2005281312.tif 000011
【図６】
2005281312.tif 000012
【図７】
2005281312.tif 000013
【図８】
2005281312.tif 000014
【図９】
2005281312.tif 000015
【図１０】
2005281312.tif 000016
【図１１】
2005281312.tif 000017
【図１２】
2005281312.tif 000018