(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を銅に配位させたイミダゾリン−銅トリフラート触媒の存在下で、インド−ルと、ニトロアルケンと、アルデヒドを反応させて、下記式（２）で示されるインド−ル誘導体を合成する方法。
【化１】
0005360796.tif 000038
（ここでＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基、又はナフチル基である。Ｒ３は、水素、トシル基、メシル基又はアルキル基である。Ｒ４は水素、アルキル基、又はフェニル基である。Ｒ５は水素、アルキル基、フェニル基、ハロゲン基、ニトロ基、アルコキシ基の少なくともいずれかであり、複数置換されていても良い。）
【化２】
0005360796.tif 000039
（ここでＲ６は、水素、アルキル基である。Ｒ７は、アリ−ル基、アルキル基である。Ｒ８はアリ−ル基、又はアルキル基である。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるインド−ル誘導体。
【化３】
0005360796.tif 000040
（ここでＲ６は、水素、アルキル基である。Ｒ７は、アリ−ル基、アルキル基である。Ｒ８はアリ−ル基、又はアルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インド−ル誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
現在、触媒的不斉合成法は様々な金属触媒を用いることにより達成されているが、これら触媒には高度に立体選択的な反応場を構築すべく緻密に設計された配位子が用いられており、例えば、従来の技術として、窒素原子で架橋されたイミダゾリン配位子が下記特許文献１に、また、窒素原子で架橋されたトシル基を有するビスイミダゾリン配位子が下記非特許文献１にそれぞれ記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−４４９２８号公報
【非特許文献１】Ａｒａｉ  Ｔ．Ｍｉｚｕｋａｍｉ  Ｔ．、Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｎ．、Ｎａｋａｚａｔｏ  Ｄ．、“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−Ｔｅｔｈｅｒｅｄ  Ｂｉｓ（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ）Ｌｉｇａｎｄ”、Ａ．  Ｓｙｎｌｅｔｔ．、２００５、２６７０−２６７２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、金属錯体を触媒として用いたマイケル／ニトロアルド−ル連続反応を触媒的不斉合成法に応用した例は無く、反応基質の拡大のためには金属触媒を用いた反応系の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒を用いたマイケル／ニトロアルド−ル連続反応及びそれにより得られるインド−ル誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾ−ル配位子を配位させた触媒の存在下で、インド−ルと、ニトロアルケンと、アルデヒドとを一度に反応させることで、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応と不斉Ｈｅｎｒｙ反応とを同時に行なわせ下記式(２）で示されるインド−ル誘導体をいわゆるワンポットで得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るインド−ル誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、インド−ルと、ニトロアルケンと、アルデヒドを反応させる。
【化１】
0005360796.tif 000002
（ここでＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基、若しくはナフチル基である(Ｒ１とＲ２は、結合していても環を介して形成しても良い）。Ｒ３は、水素、トシル基、メシル基又はアルキル基である。Ｒ４は水素、アルキル基、又はフェニル基である。Ｒ５は水素、アルキル基、フェニル基、ハロゲン基、ニトロ基、アルコキシ基の少なくともいずれかであり、複数置換されていても良い。）
【０００９】
なおこの結果、下記式（２）で示されるインドール誘導体を得ることができる。
【化２】
0005360796.tif 000003
（ここでＲ６は、水素、アルキル基、である。Ｒ７は、アリール基、アルキル基である。Ｒ８はアリール基、又はアルキル基である。）
【発明の効果】
【００１０】
以上、本発明により、金属触媒を用いたマイケル／ニトロアルド−ル連続反応及びそれにより得られるインド−ル誘導体を提供することが可能となり、反応基質の拡大を行なうことができる。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１２】
(実施形態１）
本実施形態に係るインド−ル誘導体の製造方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、インド−ルと、ニトロアルケンと、アルデヒドを反応させる。
【化３】
0005360796.tif 000004
（ここでＲ１、Ｒ２は、水素、アルキル基、フェニル基、若しくはナフチル基である(Ｒ１とＲ２は、結合していても環を介して形成しても良い）。Ｒ３は、水素、トシル基、メシル基又はアルキル基である。Ｒ４は水素、アルキル基、又はフェニル基である。Ｒ５は水素、アルキル基、フェニル基、ハロゲン基、ニトロ基、アルコキシ基の少なくともいずれかであり、複数置換されていても良い。）
【００１３】
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。また本実施形態に係る配位子は、イミダゾリンを構築する光学活性ジアミンの（Ｒ１，Ｒ２）、イミダゾリンの窒素上の置換基（Ｒ３）、求核置換反応により導入するアミンを構成する置換基(Ｒ４）、更に同アミノ基上に導入するベンジル基上の置換基（Ｒ５）を組み合わせることで、目的に沿った配位子の設計と合成が可能になる。
【００１４】
本実施形態に係る配位子のイミダゾリン骨格において、イミダゾリン骨格を構成するＳｐ３炭素原子の２つには、限定されるわけではないが、それぞれフェニル基、アルキル基、又はナフチル基が置換されていても良く(上記式（１）におけるＲ１、Ｒ２）、また、これら置換基は連結されていても良い。環の例としては例えばシクロヘキサン環が挙げられる。また、イミダゾリン骨格を構成する一つの窒素原子には、電子吸引基に限定されるわけではないが、例えばトシル基、メシル基、又はアルキル基が置換されていることが好ましい（上記式（１）のＲ３）。特にトシル基の場合はイミダゾリン環を安定化することができる点において好ましい。
【００１５】
本実施形態に係る配位子のイミダゾリン骨格とフェニル骨格を架橋する窒素原子において、限定されるわけではないが、アルキル基又はフェニル基が結合していることが好ましい（上記式Ｒ４）。アルキル基の場合、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、又はフェニルエチル基であることが好ましく、特にフェニルエチル基の場合、光学活性を有しているため不斉合成の観点からより好ましい。
【００１６】
本実施形態に係る配位子のフェニル骨格には、金属と配位した際に高度な不斉場を構築し、不斉合成を行なう観点からヒドロキシル基が置換されている。更に、限定されるわけではないが、フェニル骨格にはアルキル基、フェニル基、ハロゲン基、ニトロ基及びアルコキシル基の少なくともいずれかが置換されていることが好ましい。ハロゲン基としては、限定されるわけではないが、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。
【００１７】
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、Ｃｕ(ＯＴｆ）２等を用いることができる。
【００１８】
本実施形態に係る触媒は、インド−ルを用いた不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応と不斉Ｈｅｎｒｙ反応(ニトロアルド−ル反応）をいわゆるワンポットで行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、インド−ルと、ニトロアルケンと、アルデヒドを反応させてインド−ル誘導体を合成することができる。
【化４】
0005360796.tif 000005
【００１９】
上記反応は、トルエン中において行なうことが好ましく、必要に応じフェノ−ル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノ−ル（ＨＦＩＰ）等を加えることが好適である。
【００２０】
上記反応において、反応基質として用いられるインド−ルは下記式（３）で示される。ここにおいてＲ６は限定されるわけではないが、例えば水素、メチル基を用いることができる。
【化５】
0005360796.tif 000006
【００２１】
また上記反応において、ニトロアルケンは下記式（４）で示される。ここにおいてＲ７は限定されるわけではないが、例えばフェニル基又はペンチル基を用いることができる。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、インド−ルを１モルとした場合、０．５モル以上１モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．５モル以上０．６モル以下の範囲内である。
【化６】
0005360796.tif 000007
【００２２】
また上記反応において、アルデヒドは下記式(５）で示される。ここにおいてＲ８は限定されるわけではないが、例えばフェニル基、ペンチル基などのアルキル基を用いることができる。なお、上記反応において、用いるアルデヒドの量は、インド−ルを１モルとした場合、１モル以上１．５モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは１モル以上１．１モル以下の範囲内である。
【化７】
0005360796.tif 000008
【００２３】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すインドール誘導体を得ることができる。
【化８】
0005360796.tif 000009
（ここでＲ６は、水素、またはアルキル基である。Ｒ７は、フェニル基、またはペンチル基等のアルキル基である。Ｒ８はフェニル基、またはペンチル基などのアルキル基である。）
【００２４】
なおここで本実施形態に係る触媒を用いた反応の機構について説明しておく。
イミダゾリン−銅トリフラート触媒の作用により、ニトロアルケンが活性化され、インドールがフリーデルクラフツ反応を起こす。この反応により生成した銅ニトロナートがアルデヒドに求核付加反応を起こし、銅アルコキシドが生成する。ＨＦＩＰなどのプロトン源により銅アルコキシドがプロトン化され、生成物が得られるとともに触媒が再生し、反応が進む。
【化９】
0005360796.tif 000010
（配位子の合成）
また本実施形態に係る配位子は、限定されるわけではないが、合成によって製造することができる。合成方法も、上記配位子を得ることができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば以下に示す方法により合成することができる。
【００２５】
まず、下記式（６）で示されるジアミンに対し、酸存在のもと、クロロオルト酢酸トリエチルを反応させることで、下記式（７）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンを得ることができる。
【化１０】
0005360796.tif 000011
【化１１】
0005360796.tif 000012
【００２６】
次に、上記式（７）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンに対し、塩基として有機アミンのもと、スルホニルクロライド又はアルキルはライドを反応させることで、下記式（８）で示される化合物を得ることができる。
【化１２】
0005360796.tif 000013
【００２７】
次に、上記式（８）で示される化合物に対し、アルキルアミンを反応させることで下記式(９）により示される第二級アミン部位を持つイミダゾリン化合物を得ることができる。特に、上記式（８）において、Ｘがクロル基の場合、ヨウ化ナトリウムの存在の元に行なうのが好ましい。
【化１３】
0005360796.tif 000014
【００２８】
次に、上記式（９）で示されるイミダゾリン化合物に対し、還元剤のもと対応するアルキル基、ニトロ基、アルコキシ基、又はハロゲン基を有するサリチルアルデヒド(式（１０））を反応させることで上記式(１）の本実施形態に係る配位子を得ることができる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
【化１４】
0005360796.tif 000015
以下に、２，４−ジブロモサリチルアルデヒドを用いて合成した配位子（１１）を示す。
【化１５】
0005360796.tif 000016
【００２９】
以上、本実施形態に係る触媒によると、不斉触媒を用いて不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応と複数の化合物を一度に合成することが可能であり、より高効率で有用な不斉合成法、それに用いられる触媒更には配位子となる。
【実施例】
【００３０】
ここで、上記実施形態に係る触媒の効果につき、実際に触媒を作成し、その効果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る触媒も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。
【００３１】
(触媒の準備）
本実施例では、下記式（１−１）で示される配位子を合成し、その配位子を金属に配位させ、不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応、不斉Ｈｅｎｒｙ反応のいわゆるワンポット反応に用いた。
【化１６】
0005360796.tif 000017
【００３２】
(配位子の合成）
まず(Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミンを１ｇ用意し、これに酸の存在下、クロロオルト酢酸トリエチルと室温で１５時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製することでクロロメチル末端を有するイミダゾリンを１．０１ｇ得た。
【００３３】
次に、上記で得たクロロメチル末端を有するイミダゾリンを０．２７１ｇ用い、ジイソプロピルエチルアミン０．２５７ｍｌの存在下、パラトルエンスルホニルクロライド０．２４８ｇと０℃で６０分反応させ、シリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製することでトシル化されたイミダゾリンを０．４０１ｇ得た。
【００３４】
次に、上記で得たトシル化されたイミダゾリンを０．５４３ｇ用い、ヨウ化カリウムの存在下、(Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと室温で１４時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製することで二級アミン部位を有するイミダゾリンを６７７ｇ得た。
【００３５】
次に、二級アミン部位を有するイミダゾリン０．１７３ｇを用い、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドと１時間室温で攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を０℃にて０．６８ｍｌ加え、その後室温にて２４時間攪拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製することで上記式(１−１）で示される配位子を０．１８０ｇ得た。
【００３６】
なお、この結果得られた化合物について、プロトン核磁気共鳴分光法による測定を行ったところ、上記式（１−１）で示される化合物であることが確認できた。なおプロトン核磁気共鳴分光法による測定の結果を以下に示しておく。
δ１．５０(ｄ,３Ｈ),２．３５(ｓ,３Ｈ),３．７７−３．９５(ｍ,３Ｈ),４．０８−４．１１(ｍ,２Ｈ),４．６７(ｄ,１Ｈ),５．０４(ｍ,１Ｈ),６．６６−７．５５(ｍ,２１Ｈ),１１．２６(ｂｒ,１Ｈ)
【００３７】
そしてこの得られた配位子を０．０１２ｇ用い、これにトリフロオメタンスルホンサン銅(Ｉ）を配位させることで触媒として不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及び不斉Ｈｅｎｒｙ反応を行なった。
【００３８】
（実施例１）
本実施例は、トルエン中に１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを０．０２９ｍｌ、ベンズアルデヒドを０．０２９ｍｌ、無水トルエン  ０．３５ｍｌに溶解したインドール０．０３３ｇおよびトランス−β−ニトロスチレン０．０２１ｇ上記触媒の存在か、室温、１６時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（５−１）、（１１−１）をそれぞれ０．００６５ｇ、０．０５２ｇ得ることができた。また（５−１）の収率は７９％（９９％ｅｅ）であった。
【化１７】
0005360796.tif 000018
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．１６  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=７．７Ｈｚ），  ７．１２−７．４５  （ｍ，  １４Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  １１．２Ｈｚ，  ３．４Ｈｚ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１１．２Ｈｚ），  ５．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｂｒ，  １Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４３．８，  ７２．１，  ９６．０，  １１１．５，  １１４．０，  １１９．３，  １２０．３，  １２２．４，  １２２．７，  １２５．２，  １２６．３，  １２７．４，  １２８．４，  １２８．７，  １２８．８，  １３６．２，  １３８．９，  １３９．３;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９０：１０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  ３８．６ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =４３．８ｍｉｎ;  ９９%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +５０．２  （ｃ  =  ０．２，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１９，  ３０２９，  １５４８，  １３６９ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３  （Ｍ）：  ３７２．１４７４，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ３７２．１４７７．
【化１７】
0005360796.tif 000019
【００３９】
（実施例２）
本実施例は、上記実施例１と、反応温度および反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−２）、（１１−２）をそれぞれ０．０５３ｇ、０．００２６ｇ得ることができた。また（５−２）の収率は８２％（９０％ｅｅ）であった。
【化１８】
0005360796.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．２１  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=８．０Ｈｚ），  ７．０６−７．４２  （ｍ，  １４Ｈ），  ５．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  １１．３Ｈｚ，  ３．４Ｈｚ），  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１１．３Ｈｚ），  ４．９３−４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．３２  （ｍ，  １Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４３．７，  ７１．７，  ９５．８，  １１１．６，  １１３．６，  １１８．８，  １２０．２，  １２２．５，  １２２．７，  １２６．１，  １２７．５，  １２７．７，  １２８．７，  １２８．８，  １３４．１，  １３６．２，  １３７．４，  １３９．２;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （８０：２０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  ２８．３ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =３３．２ｍｉｎ;  ９４%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +５３．６  （ｃ  =  １，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１９，  ３０６０，  １５４９，  １３６９ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３  （Ｍ）：  ４０６．１０８４，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ４０６．１０７９．
【化１９】
0005360796.tif 000021
【００４０】
（実施例３）
本実施例は、上記実施例１と、反応温度および反応時間を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−３）、（１１−３）をそれぞれ０．０５３ｇ、痕跡量得ることができた。また（５−３）の収率は８４％（８９％ｅｅ）であった。
【化２０】
0005360796.tif 000022
【化２１】
0005360796.tif 000023
【００４１】
（実施例４）
本実施例は、上記実施例１と、反応温度および反応時間を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−４）、（１１−４）をそれぞれ０．０９０ｇ、０．００３７ｇ得ることができた。また（５−４）の収率は９０％（８９％ｅｅ）であった。
【化２２】
0005360796.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ    （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．３０  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ=８．６），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  ７．３Ｈｚ），  ７．０２−７．４２  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  １１．４Ｈｚ，  ３．７Ｈｚ），  ５．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１１．４），  ５．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｂｒ，  １Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４３．６，  ７１．７，  ９５．５，  １１１．７，  １１３．２，  １１８．６，  １２０．３，  １２２．６，  １２２．８，  １２３．４，  １２５．９，  １２６．３，  １２７．５１，  １２７．５２，  １２８．８，  １３６．１，  １３９．１，  １４６．１，  １４７．６;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９０：１０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  １．０  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  ２５．３ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =２２．６ｍｉｎ;  ８９%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +４７．９  （ｃ  =  １，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１９，  １５５０，  １３４６，  ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５  （Ｍ）：  ４１７．１３２５，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ４１７．１２９６．
【化２３】
0005360796.tif 000025
【００４２】
（実施例５）
本実施例は、上記実施例１と、用いた配位子の質量および反応時間を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−５）、（１１−５）をそれぞれ０．０５４ｇ、０．０１０ｇ得ることができた。また（５−５）の収率は７９％（９９％ｅｅ）であった。
【化２４】
0005360796.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．２４  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=７．９Ｈｚ），  ７．０６−７．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  １１．９Ｈｚ，  ２．２Ｈｚ），  ５．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１１．９Ｈｚ），  ３．４１−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  １Ｈ，  １０．６Ｈｚ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．７５（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７４６−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２５．４，  ２５．９，  ２９．１，  ２９．４，  ４１．２，  ４３．５，  ７４．３，  ９１．６，  １１１．４，  １１３．９，  １１９．０，  １２０．１，  １２２．１，  １２２．５，  １２６．１，  １２７．３，  １２７．７，  １２８．７，  １３６．２，  １３９．９;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  １６．８ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =１０．２ｍｉｎ;  ９９%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +６．７  （ｃ  =  ０．５，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１７，  ２９２９，  １５４６，  １３６９，  ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３  （Ｍ）：  ３７８．１９４３，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ３７８．１９２２．
【化２５】
0005360796.tif 000027
【００４３】
（実施例６）
本実施例は、上記実施例１と、用いた配位子の質量および反応時間を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−６）、（１１−６）をそれぞれ０．０８０ｇ、０．００８９ｇ得ることができた。また（５−６）の収率は７７％（９９％ｅｅ）であった。
【化２６】
0005360796.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．１５  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=７．７Ｈｚ），  ７．１１−７．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  １１．８Ｈｚ，  ２．６Ｈｚ），  ５．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１１．８Ｈｚ），  ３．７０−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．１０−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ=７．２Ｈｚ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １３．９，  ２２．４，  ２５．５，  ３１．４，  ３４．７，  ４３．２，  ６９．９，  ９４．５，  １１１．４，  １１４．２，  １１９．１，  １２０．２，  １２２．２，  １２２．７，  １２６．３，  １２７．３，  １２７．７，  １２８．７，  １３６．２，  １３９．８;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  １０．９ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =８．３ｍｉｎ;  ９９%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +４０．０  （ｃ  =  ０．２５，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４４２，  ３２６４，  ２９５０，  １５４１，  １３７５  ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３  （Ｍ）：  ３６６．１９４３，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ３６６．１９２２．
【化２７】
0005360796.tif 000029
【００４４】
（実施例７）
本実施例は、上記実施例１と、用いた配位子の質量および反応時間を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−７）、（１１−７）をそれぞれ０．０４７ｇ、０．００４９ｇ得ることができた。また（５−７）の収率は８３％（９０％ｅｅ）であった。
【化２８】
0005360796.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．２０  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．９８−７．４３  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ=８．８，  ５．２Ｈｚ），  ４．７９−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=７．４Ｈｚ），  ２．５３−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３２．３，  ３３．４，  ３７．２，  ７２．４，  ９７．１，  １１１．７，  １１２．５，  １１８．８，  １２０．１，  １２２．６，  １２３．３，  １２５．５，  １２６．０，  １２８．４，  １２８．５，  １２８．７，  １３６．７，  １３８．８，  １４１．２;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９０：１０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  ６２．３ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =７４．９ｍｉｎ;  ９０%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  −７．９  （ｃ  =  ０．４，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４２１，  １５４６，  １２２３ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ３  （Ｍ）：  ４００．１７８７，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ４００．１７７９．
【化２９】
0005360796.tif 000031
【００４５】
（実施例８）
本実施例は、上記実施例１と、用いた配位子の質量および反応時間を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−８）、（１１−８）をそれぞれお。お３９ｇ、０．００１５ｇ得ることができた。また（５−８）の収率は７６％（９８％ｅｅ）であった。
【化３０】
0005360796.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．１６  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=７．９Ｈｚ），  ７．０９−７．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  ９．４Ｈｚ，  ４．２Ｈｚ），  ４．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ=８．０，  ４．２Ｈｚ），  ３．６８−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  １Ｈ，  ８．３Ｈｚ），  １．８９−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７−１．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７５−０．８０  （ｍ，  ３Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１３．９，  ２２．４，  ２７．０，  ３０．８，  ３１．４，  ３８．２，  ７２．３，  ９７．１，  １１１．６，  １１２．８．  １１８．８，  １１９．９，  １２２．４，  １２３．２，  １２５．４，  １２６．０，  １２８．３，  １２８．６，  １３６．６，  １３９．０;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （８０：２０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  １２．８ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =１１．３ｍｉｎ;  ９８%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +１１．０  （ｃ  =  ０．４，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１７，  ２９２７，  １５４４，  １３７３ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３  （Ｍ）：  ３６６．１９４３，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ３６６．１９２２．
【化３１】
0005360796.tif 000033
【００４６】
（実施例９）
本実施例は、上記実施例１と、用いた配位子の質量、反応時間および反応温度を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−９）、（１１−９）をそれぞれ０．０４１ｇ、痕跡量得ることができた。また（５−９）の収率は６６％（９９％ｅｅ）であった。
【化３２】
0005360796.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．１８  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１０．２Ｈｚ），  ６．９６−７．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  １０．４Ｈｚ，  ４．１Ｈｚ），  ４．６９−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ８．５Ｈｚ），  １．８９−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．０６−１．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．７６−０．８１  （ｍ，  ３Ｈ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１３．９，  ２２．４，  ２６．９，  ３１．０，  ３１．４，  ３８．３，  ７１．８，  ９６．８，  １１１．７，  １１２．５，  １１８．８，  １２０．０，  １２２．２，  １２２．６，  １２３．２，  １２５．８，  １２７．０，  １３１．６，  １３６．５，  １３８．０;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （８０：２０  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  ２０．３ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =１２．５ｍｉｎ;  ９９%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +３．６  （ｃ  =  ０．５，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３４１７，  ２９２９，  １５４７，  １３７１，  ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３  （Ｍ）：  ４４４．１０４９，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ４４４．１０２３．
【化３３】
0005360796.tif 000035
【００４７】
（実施例１０）
本実施例は、上記実施例１と、用いた配位子の質量、反応時間および反応温度を異ならせた以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（５−１０）、（１１−１０）をそれぞれ０．０３９ｇ、痕跡量ｇ得ることができた。また（５−１０）の収率は７２％（９９％ｅｅ）であった。
【化３４】
0005360796.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=８．０Ｈｚ），  ７．０２−７．４５  （ｍ，  １４Ｈ），  ５．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  １１．１Ｈｚ，  ３．７Ｈｚ），  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=１１．１Ｈｚ），  ５．０３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ=７．７，  ３．１Ｈｚ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ=８．４Ｈｚ）;  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３２．８，  ４３．９，  ７２．２，  ９６．１，  １０９．６，  １１２．３，  １１９．１，  １１９．７，  １２２．２，  １２５．２，  １２７．２，  １２７．４，  １２７．７，  １２８．３，  １２８．６，  １２８．８，  １３７．０，  １３９．０，  １３９．５;  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （２０：１  ｈｅｘａｎｅ：ｉｓｏｐｒｏｍａｎｏｌ，  ０．８  ｍＬ/ｍｉｎ，  ２５４  ｎｍ）;  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =  ４５．６ｍｉｎ，  ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ  =４０．３ｍｉｎ;  ９９%  ｅｅ．  [α]Ｄ２０  =  +４３．９  （ｃ  =  １，  ＣＨＣｌ３）;  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３５２５，  ３０５８，  １５４９，  １３６９ｃｍ−１;  ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３  （Ｍ）：  ３８６．１６３０，  ｆｏｕｎｄ：  ｍ/ｚ  ３８６．１６２１．
【化３５】
0005360796.tif 000037
【００４８】
以上の通り、本実施例によると、不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応及び不斉Ｈｅｎｒｙ反応をワンポットで行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、高度に官能基化されたインド−ル化合物を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。