(57)【要約】【課題】大規模な無菌充填設備が不要であり、簡単な方法で薬液を無菌状態で容器に充填でき、かつ滅菌処理によってエアゾール容器や薬液に変質が生じることのないエアゾール製品の製造方法を提供する。【解決手段】耐圧容器にバルブを固着しエアゾール容器を密封する工程、密封したエアゾール容器の内部を外部から滅菌処理する工程、およびバルブから薬液を充填する工程からなるエアゾール製品の製造方法。密封時あるいは密封後に、エアゾール容器に噴射剤を充填し、そののち滅菌処理を行なうようにすると好ましい。また、滅菌処理を電子線照射によって行なうと好ましい。【選択図】        図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
耐圧容器にバルブを固着しエアゾール容器を密封する工程、および密封したエアゾール容器の内部を外部から滅菌処理する工程からなるエアゾール容器の製造方法。
【請求項２】
耐圧容器にバルブを固着しエアゾール容器を密封する工程、密封したエアゾール容器の内部を外部から滅菌処理する工程、およびバルブから薬液を充填する工程からなるエアゾール製品の製造方法。
【請求項３】
前記滅菌処理工程前に、エアゾール容器に噴射剤を充填する請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
前記滅菌処理を電子線照射によって行なう請求項１、２または３記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の製造方法によって製造されたエアゾール容器。
【請求項６】
請求項２、３または４記載の製造方法によって製造されたエアゾール製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エアゾール製品の製造方法に関し、目や鼻、喉や顔などの人体、とくに粘膜に使用するエアゾール製品の製造方法に関する。また、このようなエアゾール製品に使用するエアゾール容器およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化粧品や医薬品などの水を含むエアゾール製品では、長期間保存した場合であっても内容物が腐らないように、防腐剤や殺菌剤を配合している。エアゾール製品の場合、ポンプ製品やチューブ製品などの内容物が外気と常に接触する製品に比べ、防腐剤や殺菌剤の配合量を少なくすることができるが、防腐剤や殺菌剤は皮膚、とくに粘膜への刺激があり、またコンタクトレンズに付着しやすく透過度を低くするなどの問題があるため、さらに配合量を少なくすることが望まれる。
【０００３】
防腐剤や殺菌剤を配合しなくても、あるいは少なくしても内容物を腐りにくくする方法として、バルブや容器などの材料をエチレンオキサイドガス雰囲気中に保存して殺菌処理を行い（ガス殺菌）、該殺菌処理済みの材料を用いて無菌室で内容物を充填している。ガス殺菌の場合は、殺菌処理できる材質に限定が少なく幅広く適用できるが、ガス雰囲気中での保持時間が長く、さらに処理前のガス充填、さらには処理後のガス抜きに時間がかかる。またバッチ式の処理となるため、効率が悪い。また、エチレンオキサイドガスは比重が重いため、殺菌処理後に耐圧容器内部に残留しやすく、残留した状態で内容物を充填すると使用者がアレルギーを引き起こしやすくなる場合がある。
【０００４】
また、とくに目や鼻、喉などの粘膜に使用する製品、たとえば点眼薬や点鼻薬などについては、薬液や容器に雑菌が混入しないようにクリーン度の高い充填室（無菌室）で、薬液を充填する必要がある。このような充填室は、外部から雑菌が侵入しないように出入り口を二重扉にしたりエアシャワーやフィルターを設けるなど、充填設備が大がかりになり、また雑菌の管理などに手間がかかる。前記ガス殺菌では、バルブや容器の殺菌から、組み立て、内容液の充填までの全工程を、このような無菌室内で行なう必要があるため、設備がますます大がかりなものとなってしまい、雑菌の侵入防止にもより注意をはらう必要がある。
【０００５】
一方、内容物充填後あるいは内容物充填時にエアゾール製品を殺菌・滅菌処理する方法としては、たとえば特許文献１や特許文献２がある。特許文献１には、エアゾール容器に内容物を充填した後に加熱処理やレトルト処理して滅菌する方法が開示されている。しかしながら、内容物を充填した状態で熱を加えると、内容物（有効成分など）が分解などにより変質したり、容器内部の内面コートが劣化や剥離しやすくなり、性能や安定性が低下する問題がある。
【０００６】
特許文献２には、エアゾール製品の内容物である原液を利用した殺菌方法が開示されており、原液あるいはその一部を８０〜２００℃程度に加温しておき、加温した原液を容器内に加圧注入して殺菌する方法が開示されている。しかしながら、原液全体を殺菌できるまでの温度に加温すると原液中の成分が劣化してしまい、また原液の一部（たとえば、水などの加熱しても問題のない成分）を加熱して充填する場合は、成分の劣化を防止できるが原液充填が２段階になり手間がかかる。
【０００７】
また、内容物を充填した後、エアゾール製品をγ線で滅菌処理する方法も知られているが、γ線によりエアゾール容器の材料、とくにバルブのハウジングやステム、容器の内面コートなどの樹脂が劣化する可能性があり、さらに内容物が変質する可能性もある。
【０００８】
【特許文献１】
特開平１１−２５５２７８号公報
【特許文献２】
特開平９−１０３４６９号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、大規模な無菌設備が不要であり、薬液の充填までのあいだおよび薬液充填後も雑菌の侵入がない滅菌済みのエアゾール容器およびその製造方法を提供することを目的とする。また、簡単な方法で薬液を無菌状態で容器に充填でき、滅菌処理によってエアゾール容器や薬液に変質が生じることのないエアゾール製品およびその製造方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、耐圧容器にバルブを固着しエアゾール容器を密封する工程、および密封したエアゾール容器の内部を外部から滅菌処理する工程からなるエアゾール容器の製造方法に関する。
【００１１】
また、本発明は、耐圧容器にバルブを固着しエアゾール容器を密封する工程、密封したエアゾール容器の内部を外部から滅菌処理する工程、およびバルブから薬液を充填する工程からなるエアゾール製品の製造方法に関する。
【００１２】
前記滅菌処理工程前に、エアゾール容器に噴射剤を充填することが好ましい。
【００１３】
また、前記滅菌処理を電子線照射によって行なうことが好ましい。
【００１４】
さらに本発明は、前記製造方法によって製造されたエアゾール容器およびエアゾール製品に関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
図１〜３を参照しつつ、本発明によるエアゾール容器およびエアゾール製品の製造工程を説明する。
【００１６】
まず、図１に示すとおり、ベルトコンベア１０上に耐圧容器２を載せ、耐圧容器２の内部に混入しているホコリやゴミなどの不要物を除去する。不要物の除去は、容器２を倒立状態にしたり、圧縮ガスなどを容器内部に噴射することにより行うことができる。
【００１７】
つぎに、耐圧容器２の開口部にバルブ４を載置し、バルブ４のマウンティングカップやカバーキャップをバルブ固定具１４でクリンチあるいはクリンプして固着し、エアゾール容器を密封する。この際、容器内部の空気をバキュームやガス置換などにより排出してもよい。
【００１８】
その後、図１に矢印Ｘで示すとおり、バルブから噴射剤６を充填する。なお、図１の例では、バルブを固着したのちに噴射剤を充填しているが、バルブを固着する前に噴射剤を充填してもよい（アンダーカップ充填）。噴射剤６の充填圧は、大気圧に対し陽圧、すなわち０．１ＭＰａ（ゲージ圧）以上が好ましく、０．１５〜０．８ＭＰａがより好ましく、０．２〜０．６ＭＰａがさらに好ましい。圧力が０．１ＭＰａ未満である場合、外部から雑菌が侵入するおそれがある。また、薬液充填後の圧力が低くなりやすい傾向がある。圧力が高すぎる場合、薬液充填後の圧力が高くなり、安全上好ましくなく、また使用感も低下する傾向がある。
【００１９】
つぎに、図２に示すとおり、噴射剤６が充填され陽圧となっているエアゾール容器に、電子加速器１２から電子線Ｙを照射し滅菌処理を行なう。なお、噴射剤を充填せずに、単に密封した状態で滅菌処理してもよい。この場合は、滅菌処理後に噴射剤を充填する。ただし、陽圧の状態で滅菌処理したほうが、外部からの雑菌の侵入をより遮断できるので好ましい。
【００２０】
なお、滅菌処理は、電子線照射のほか、Ｘ線の照射やα線の照射などにより行なうこともできるが、エアゾール容器の材料、とくにバルブのハウジングやステム、容器の内面コートなど樹脂からなる材料の劣化が少ないこと、さらに前記材料に対する透過力を有することから、電子線照射による滅菌処理が好ましい。
【００２１】
電子線照射による滅菌処理において、電子線の線量は、３〜３０ｋＧｙが好ましく、５〜２５ｋＧｙがより好ましい。また、電子線照射下におけるエアゾール容器の移動速度は、１〜１５ｍ／分が好ましく、３〜１０ｍ／分がより好ましい。線量が３ｋＧｙ未満である場合、殺菌効果が弱く、菌の種類によっては完全に死滅させることができず、また、処理時間が長くなる傾向がある。３０ｋＧｙを超える場合、エアゾール容器の材料に悪影響をおよぼす可能性がある。また、移動速度が１ｍ／分未満である場合、製造効率が悪くなる、線量が大きいと過剰に照射され、材料に悪影響をおよぼすといった傾向がある。１５ｍ／分を超える場合、滅菌効果を得るには線量を大きくする必要があり、材料によっては悪影響をおよぼす傾向がある。
【００２２】
電子線は、エアゾール容器の上方向から、あるいは下方向、さらには左方向、右方向、ななめ方向など一方向から照射してもよい。また、均等に電子線を照射しやすい点から、エアゾール容器の上下両方向から、あるいは左右両方向から照射することもできる。この場合、上下あるいは左右の両方向から同時に照射してもよいし、一方向（たとえば上方向）から照射した後、もう一方（たとえば下方向）から照射してもよい。電子線を両方向から照射することにより、エアゾール容器をケース内に多段に収納した状態で滅菌処理する場合など、均等に電子線を照射しにくい状態であっても滅菌処理をより確実に行うことができる。
【００２３】
なお、電子線をエアゾール容器に直接照射してもよいが、図４に示すとおり、複数のエアゾール容器をケースに収容し、これに照射してもよい。この場合、ひきつづく薬液の充填を、別の製造ラインや別の工場で行なう場合など、移動が簡単になる。さらに、エアゾール容器をケース内に収納し、ケース内を密封状態にしてから滅菌処理を行なうと、薬液を充填する充填室内への雑菌の侵入を防止できる。
【００２４】
つづいて、滅菌処理後のエアゾール容器に、図３に矢印Ｚで示すとおり薬液８を充填する。この薬液充填工程は、所定のクリーン度を有する充填室で行なわれる。なお、薬液８は、エアゾール容器内部よりも高い圧力に加圧されてバルブから圧力充填される。
【００２５】
この薬液充填工程は、前記滅菌処理工程に連続して行なってもよいが、本発明においては、エアゾール容器内が噴射剤６によって大気圧よりも陽圧となっており、雑菌が容器内部に混入しないので、この薬液充填工程だけ独立させることができる。すなわち、薬液充填工程のみ専用ラインを設けて行なってもよく、他の工場さらには他のメーカーで薬液充填を行なってもよい。
【００２６】
このように、本発明によれば、防腐剤や殺菌剤を配合しない、あるいは配合量を少なくしたエアゾール製品であっても、耐圧容器やバルブなどの材料を前もってガス殺菌などによって滅菌処理しておく必要がない。したがって、耐圧容器やバルブなどの材料について、従来のエアゾール製品と同じ材料を用い、従来のエアゾール製品と同様の管理、保管を行なえばよいため、特別の製造ラインや製造工程を用意する必要がなく、低コストである。
【００２７】
本発明において、耐圧容器２としては、ポリエチレンテレフタレートなどの樹脂、アルミニウムやブリキ、ステンレスなどの金属、耐圧ガラスなどのガラスを有底筒状に成型し、所定の耐圧（１．３ＭＰａで変形しない、１．５ＭＰａで破裂しない）を有するものを用いことができる。容器の大きさとしては、満注量が５〜１０００ｍｌ、さらには１０〜５００ｍｌであることが好ましい。
【００２８】
また容器として、耐圧容器の内部に収縮可能な内部容器を挿入した二重構造容器を用いてもよい。この場合は、耐圧容器と内部容器のあいだの空間に噴射剤を充填した後、滅菌処理を行ない、内部容器内に薬液をバルブから充填する。噴射部材を作動させてバルブを開放すると、噴射剤の圧力により内部容器が収縮し、薬液を噴射することができる。なお内部容器としては、ポリエチレンやポリプロピレン、ナイロン、エバールなどの単層体あるいは積層体を用いることができる。
【００２９】
バルブ４についてはとくに限定がなく、製品の種類や使用箇所などに応じて、従来公知のものを用いることができる。バルブは、たとえば容器開口部の天面にガスケットを介して載置されるフランジ部を有するナイロンやジュラコンなどの合成樹脂製のハウジングと、ハウジングを容器開口部に固着するアルミニウム、ブリキなどの金属製のマウンティングカップと、ハウジング内に上下自在に収容されるナイロンやジュラコンなどの合成樹脂製のステムと、ステムのステム孔を開閉するステムラバーと、ステムを常時上向きに付勢するステンレスなどの金属製のスプリングと、ハウジングの下端に装着され容器底部に伸びているポリエチレンやポリプロピレンなどの合成樹脂製のディップチューブとからなる。該バルブは、ステムの上端に装着される噴射部材を押し下げるとステムが降下し、ステムラバー内径面により閉塞されていたステム孔が開放されて容器内外が連通する。このとき容器内外の圧力差により、容器内部の薬液がディップチューブからハウジング内部に供給され、ステム孔を通過して噴射部材の噴射孔より噴射される。なお、ステムを傾動可能とし、噴射部材を傾動したときにステム孔が開放され、薬液が噴射されるティルト式バルブを用いてもよい。
【００３０】
また１回の噴射操作で一定量の薬液を噴射する定量噴射機構付きバルブや、容器内部の圧力が高いときの噴射量を抑制し、容器内部の圧力が変動しても単位時間当たりの噴射量を一定にする噴射量調整機構（レギュレーター機構）付きバルブを用いてもよい。
【００３１】
耐圧容器に充填する薬液８としては、たとえば点眼薬、洗眼薬などの目や、点鼻薬、洗鼻薬などの鼻、鎮咳去痰薬、うがい薬、口内炎薬、歯痛止めなどの喉、口内、歯茎などの粘膜に使用するものや、喘息薬などの肺疾患治療薬や内服薬などの体内に導入するもの、さらには化粧水などの顔に使用するものなどがあげられる。本発明は、とくに薬液の充填に高度なクリーン度（たとえば１ｆｔ３中に０．５μｍ以上の粒子が１００，０００個以下（クラス１００，０００）、さらには１０，０００個以下（クラス１０，０００））が要求される粘膜や体内に使用する製品に好適に用いることができる。
【００３２】
前記点眼薬、洗眼薬として用いる場合は、薬液としては、たとえば充血除去剤、眼筋調節成分、消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、ビタミン類、アミノ酸類、無機塩類、粘ちょう剤、殺菌消毒剤などの有効成分を水（生理食塩水や精製水、滅菌水など、以下同じ）やアルコール（エタノールなどの低級アルコールやグリセリンなどの多価アルコール）、アルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００３３】
前記充血除去剤としては、たとえばエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンなどがあげられる。
【００３４】
前記眼筋調節成分としては、たとえばメチル硫酸ネオスチグミンなどがあげられる。
【００３５】
前記消炎剤としては、たとえばイプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなどがあげられる。前記抗ヒスタミン剤としては、たとえば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどがあげられる。
【００３６】
前記抗菌剤としては、たとえばスルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムなどがあげられる。
【００３７】
前記ビタミン類としては、たとえばフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロールなどがあげられる。
【００３８】
前記アミノ酸類としては、たとえばＬ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどがあげられる。
【００３９】
前記無機塩類としては、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどがあげられる。
【００４０】
粘ちょう剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ブドウ糖、メチルセルロースなどがあげられる。
【００４１】
前記殺菌消毒剤としては、たとえばアルキルポリアミノエチルグリシン、ホウ酸などがあげられる。
【００４２】
前記有効成分の配合量は、成分毎に配合できる量に差があり、全体として薬液中０．０００１〜１０重量％、さらには０．００１〜５重量％であることが好ましい。
【００４３】
前記薬液には、前記有効成分以外にも溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤（防腐剤）、安定化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、清涼化剤、着香剤などの補助剤を配合することができる。
【００４４】
前記溶解補助剤としては、たとえばグリセリン脂肪酸エステル類、（ジ、トリ、テトラ、ヘキサ、デカ）などのポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、脂肪酸アルキロールアミド、アルキルポリグルコシドなどの非イオン系界面活性剤などがあげられる。
【００４５】
前記緩衝剤としては、たとえばリン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤などがあげられる。
【００４６】
前記等張化剤としては、たとえばソルビトール、グルコース、マンイトールなどの糖類、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、前記無機塩などがあげられる。
【００４７】
前記保存剤（防腐剤）としては、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロルヘキシジンなどがあげられる。
【００４８】
前記安定化剤としては、たとえばエデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩などがあげられる。
【００４９】
前記ｐＨ調整剤としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、ホウ砂などがあげられる。
【００５０】
前記清涼化剤としては、たとえばｌ−メントール、ｄ−カンフル、ゲラニオール、ユーカリ油、ハッカ油、ローズ油、ペパーミント油などがあげられる。
【００５１】
前記薬液は、前述の有効成分、補助剤を水やアルコール、アルコール水溶液に溶解させることにより調製することができる。
【００５２】
点鼻薬、洗鼻薬などとして用いる場合には、薬液としては、たとえば、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、硝酸ナファゾリンなどの血管収縮剤や、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イプロペプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、アクリノール、塩化セチルピリジニウムなどの殺菌剤、サリチル酸メチル、グリチルリチン酸ジカリウムなどの消炎剤、塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカインなどの局所麻酔剤、ハッカ水、ｌ−メントールなどの収斂剤などの有効成分を水やアルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００５３】
さらに前記点眼薬、洗眼薬と同じ補助剤を配合することができ、洗鼻薬として用いる場合は前記有効成分を配合せず補助剤のみ配合してもよい。
【００５４】
鎮咳去痰剤として用いる場合には、薬液としては、たとえばキキョウ根エキス、ニンジンエキス、トコンエキス、マオウエキス、カッコンエキス、ケイヒ油、キョウニン、カンゾウ、セネガ、シャゼンソウ、アセンヤク、安息香酸ナトリウム、カフェイン、ノスカピン、マレイン酸クロルフェニラミン、硫酸サルブタモール、硫酸オルンプレナリン、塩酸トリメトキシノール、塩酸クロルプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、アセチルシステイン、臭化イプラトロピウム、フェノールフタレイン酸デキストロメトルファン、塩酸クロルヘキシジン、塩化デカリウムなどの有効成分を水やアルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００５５】
口腔殺菌剤として用いる場合には、薬液としては、たとえばユーカリ油、ポピヨンヨード、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸ヒドロコルチゾン、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ハッカ水、チョウジ油、塩化ベンゼトニウム、チモール、塩化デカリウムなどの有効成分を水やアルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００５６】
咽頭炎、扁桃炎、口内炎、舌炎、歯肉炎などのための口腔抗炎症剤として用いる場合は、薬液としては、たとえばアズレンスルホン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、アセチルキタサマイシン、塩酸テトラサイクリン、バシトラシン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、塩酸グラミシジン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、塩化デカリウム、塩化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩化リゾチーム、アクリノール、グリチルリチン酸ジカリウムなどの有効成分を水やアルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００５７】
歯科用麻酔剤として用いる場合には、薬液としては、たとえばアミノ安息香酸エチル、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、ホモスルファミン、塩化ベンザルコニウム、リドカイン、テーカイン、ベンジルアルコール、クレオソート、エーテルなどの有効成分を水やアルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００５８】
口臭予防、消毒のためのうがい薬として用いる場合には、薬液としては、たとえばミルラ流エキス、塩化亜鉛、サリチル酸メチル、グアレナートナトリウム、クロルヘキシジン、チモール、ｄ−ポルネオール、ｌ−メントール、安息香酸、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ビオゾールなどの有効成分を水やアルコール水溶液に溶解したものを用いることができる。
【００５９】
前記噴射剤６は、薬液８がエアゾール容器に充填される前に充填され、エアゾール容器内部を陽圧にして雑菌の混入を防止する。また薬液が充填されると、薬液を加圧してバルブが開放されたときに薬液を目的部位に噴射するための加圧剤として作用する。前記噴射剤としては、たとえばチッ素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス、圧縮空気、炭酸ガス、亜酸化チッ素ガスなどの圧縮ガスを用いることができる。なお、噴射剤として液化石油ガスやジメチルエーテル、各種フロン類などの液化ガスを用いることもできるが、液化ガスは密封されたエアゾール容器内では液体であるため、液化ガス充填後に電子線を照射しても液化ガスにより電子線の透過が妨げられて滅菌効果が低下するため、エアゾール容器を滅菌した後で充填することが好ましい。前記噴射剤により、耐圧容器内部の圧力が０．２〜１．０ＭＰａ、好ましくは０．３〜０．９ＭＰａになるように調整することが好ましい。圧力が０．２ＭＰａ未満である場合、薬液を全量噴射できなくなる傾向があり、１．０ＭＰａを超える場合、噴射の勢いが強くなりやすく、粘膜に対して刺激が強く、使用感が悪い、安全上好ましくないといった傾向がある。
【００６０】
【実施例】
実施例１
アルミニウムからなる容積２４０ｍｌの耐圧容器に、アルミニウム製マウンティングカップを備えたバルブを固着し、エアゾール容器を密封した。この密封エアゾール容器に、噴射剤としてチッ素ガスを０．３ＭＰａで充填した。該エアゾール容器をケース（段ボール、５６本入り（８×７本））に正立状態で収納して、線量７ｋＧｙの電子線下を移動速度８．６ｍ／分で移動させ、電子線によって容器内部を滅菌処理した。滅菌処理後のエアゾール容器内の細菌数（生菌数、１ｍｌ中）を食品衛生検査指針（微生物編）１９９０に基づき検査したところ、細菌数は３．０×１０以下であった。なお、細菌数の検査は、滅菌リン酸緩衝液２００ｍｌをエアゾール容器内に充填し、エアゾール容器から取り出した検液を用いた。
【００６１】
次いで同様に製造した滅菌処理済エアゾール容器を、クリーンルームなどの設備を持たない倉庫に３０日間、２５℃で保管したのち、エアゾール容器内の細菌数を検査したところ、細菌数は３．０×１０以下であり、細菌の増加は認められなかった。
【００６２】
また、エアゾール容器を分解し、耐圧容器およびバルブを顕微鏡で観察したところ、材料の劣化は認められなかった。
【００６３】
実施例２
ポリエチレンテレフタレートからなる容積１００ｍｌの耐圧容器に、アルミニウム製マウンティングカップを備えたバルブを固着し、エアゾール容器を密封した。この密封エアゾール容器に、噴射剤として圧縮空気を０．３５ＭＰａで充填したのち、線量５ｋＧｙの電子線下を移動速度８ｍ／分で移動させ、電子線によって容器内部を滅菌処理した。
【００６４】
このようにして製造した滅菌処理済エアゾール容器を、クリーンルームなどの設備を持たない倉庫に１０日間、２５℃で保管したのち、無菌室に搬入し、下記組成の薬液（洗眼剤）を６０ｍｌ充填して、エアゾール製品とした。なお、薬液の調製直後の細菌数は２．０×１０３であり、耐圧容器内の圧力は０．８０ＭＰａであった。
【００６５】
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【００６６】
このようにして得られたエアゾール製品を無菌室から搬出し、２５℃の室内に７日間保管したのち、薬液を実施例１と同様の方法で検査したところ（ただし、検液はエアゾール容器から薬液を取り出したものを使用）、防腐剤や殺菌剤を配合していないにもかかわらず、細菌数は１．０×１０２であり、細菌数は減少し、非常に優れた結果が得られた。また、充填前の薬液と比較したところ、組成に変化はなく成分に劣化が生じていないことがわかった。
【００６７】
また、エアゾール容器を分解し、耐圧容器およびバルブを顕微鏡で観察したところ、材料の劣化は認められなかった。
【００６８】
比較例１
ポリエチレンテレフタレートからなる容積１００ｍｌの耐圧容器に、薬液を６０ｍｌ充填したのち、アルミニウム製マウンティングカップを備えたバルブを固着し、エアゾール容器を密封した。この密封エアゾール容器に、噴射剤として圧縮空気を０．８０ＭＰａで充填し、エアゾール製品とした。
【００６９】
このようにして得られたエアゾール製品を、線量５ｋＧｙの電子線下、移動速度８ｍ／分で移動させ、電子線によって滅菌処理した。
【００７０】
滅菌処理後のエアゾール製品を、２５℃の室内に７日間保管したのち、薬液を実施例２と同様の方法で検査したところ、細菌数は４．５×１０３であり、細菌数の増加が認められた。これは液体が充填されている状態で電子線を照射しても液体により電子線の透過が遮断され、滅菌効果が不充分であったためと思われる。また、充填前の薬液と比較したところ、薬液がうすく黄色に着色しており、成分に劣化が生じていることがわかった。
【００７１】
また、エアゾール容器を分解し、耐圧容器およびバルブを顕微鏡で観察したところ、材料の劣化は認められなかった。
【００７２】
比較例２
ポリエチレンテレフタレートからなる容積１００ｍｌの耐圧容器に薬液を６０ｍｌ充填したのち、アルミニウム製マウンティングカップを備えたバルブを固着してエアゾール容器を密封した。この密封エアゾール容器に、噴射剤として圧縮空気を０．８０ＭＰａで充填し、エアゾール製品とした。
【００７３】
このようにして得られたエアゾール製品を、２５℃の室内に７日間保管したのち、薬液を実施例２と同様の方法で検査したところ、細菌数は１．９×１０４であり、細菌数が著しく増加していた。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、たとえば点眼薬や点鼻薬など充填に高度なクリーン度が要求される薬液であっても、噴射剤を充填する工程やバルブを固着する工程については、従来の一般的な製造ラインで行うことができる。
【００７５】
また、容器やバルブなどの材料を前もって滅菌処理しておく必要がないため、製造が簡略化され、材料管理や保管に手間がかからない。
【００７６】
さらに、滅菌処理後は容器内に雑菌が侵入できないので、薬液の充填をほかの製造ラインやほかの工場で行うことができる。薬液充填のための製造ラインのみ、クリーンルームや無菌室にすればよい。
【００７７】
また、薬液には放射線が照射されないため、薬液が変質する恐れがない。
【００７８】
本発明によれば、薬液を防腐するための殺菌・防腐成分が不要または微量でよい。殺菌・防腐成分は人体、とくに粘膜に対して刺激性のあるものが多く、またコンタクトレンズに吸着しやすいなどの問題があるが、本発明によればこれらの問題を解決できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のエアゾール製品の製造方法を示した図である。
【図２】本発明のエアゾール製品の製造方法を示した図であり、図１にひきつづく工程を示した図である。
【図３】本発明のエアゾール製品の製造方法を示した図であり、図２にひきつづく工程を示した図である。
【図４】本発明のエアゾール製品の製造方法を示した図であり、電子線照射による滅菌処理の例を示した図である。
【符号の説明】
２  耐圧容器
４  バルブ
６  噴射剤
８  薬液
１０  ベルトコンベア
１２  電子加速器
１４  バルブ固定具
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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