(57)【要約】【課題】トルテロジンおよびその（Ｓ）エナンチオマーの合成用中間体である、６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−クロマン−２−オンおよび６−メチル−４−（Ｓ）−フェニル−クロマン−２−オンの調製方法を提供する。【解決手段】キラル触媒の存在下で、６−メチル−クマリンをフェニルボロン酸、そのエステルおよび誘導体と反応させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉａ）
【化１】
2005281311.tif 000015
および６−メチル−４−（Ｓ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉｂ）の調製方法であって、
【化２】
2005281311.tif 000016
６−メチル−クマリン（ＩＩ）と
【化３】
2005281311.tif 000017
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から選択される化合物とを
【化４】
2005281311.tif 000018
キラル触媒の存在下で反応させることを含む調製方法。
（式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基であり、あるいはＲ1とＲ2が一緒になってＣ2〜Ｃ6アルキレン鎖を形成するか；あるいは−ＯＲ1と−ＯＲ2がそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって次式の基を形成しており、
【化５】
2005281311.tif 000019
式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物において、Ｐｈはフェニルであり、
式（Ｖ）の化合物において、Ｍ+はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、およびＣｓから選択される金属カチオンであり、
式（ＶＩ）の化合物において、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基である）
【請求項２】
キラル触媒が遷移金属とキラル配位子とからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
遷移金属を有機配位子との錯体として使用する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
遷移金属と有機配位子との錯体が、ロジウムアセチルアセトネートビスエチレン、１，５−シクロオクタジエンビスアセトニトリル、ロジウムテトラフルオボレート、ロジウムクロライドシクロオクタジエン、ロジウムヒドロキシシクロオクタジエンから選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キラル配位子がホスフィン、ジホスホナイト、フォスフォロアミダイトおよびジアミンから選択される請求項２に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を６−メチル−クマリンに対して０．５〜５の範囲のモル比で使用する請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
遷移金属と有機配位子とを含む錯体を６−メチル−クマリン（ＩＩ）１モルに対して０．００３〜１モルの比率で使用する請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
キラル配位子を遷移金属含有化合物１モルに対して０．５〜３モルの範囲の比率で使用する請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
エナンチオマー過剰率が少なくとも８５％である請求項１で定義した式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を使用することを含む、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンもしくは（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはそれらの塩の調製方法であって、前記化合物が請求項１から８のいずれか一項に記載の方法によって得られるものである調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルテロジンおよびその中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルテロジン（Ｘａ）、すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
【０００３】
【化１】
2005281311.tif 000002
【０００４】
は尿失禁の治療に有用な薬品である。
【０００５】
米国特許第５，３８２，６００号および米国特許第５，９２２，９１４号にはトルテロジンの調製方法が開示されており、トルテロジンは最後のステップにおいて前の段階で得られたラセミ混合物の分割により単離している。Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｐｈｅｒ  Ｇ．等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、ｐｐ．８０６７−８０７０および米国特許第６，３１０，２４８号にはトルテロジンのエナンチオ選択的合成が開示されており、それによればエナンチオマーの分割を行う必要がない。トルテロジンの（Ｓ）エナンチオマー、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（Ｘｂ）
【０００６】
【化２】
2005281311.tif 000003
【０００７】
およびその治療への使用は、国際特許出願ＷＯ９８／０３０６７に開示されている。特に、米国特許第６，３１０，２４８号においてはトルテロジンおよびその（Ｓ）エナンチオマーの合成におけるキーステップは、６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉａ）
【０００８】
【化３】
2005281311.tif 000004
【０００９】
および６−メチル−４−（Ｓ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉｂ）
【００１０】
【化４】
2005281311.tif 000005
【００１１】
のエナンチオ選択的反応による、エナンチオマー的に濃縮された形での合成である。
【特許文献１】米国特許第５，３８２，６００号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９２２，９１４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３１０，２４８号明細書
【特許文献４】国際特許出願ＷＯ９８／０３０６７号公報
【非特許文献１】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｐｈｅｒ  Ｇ．等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、ｐｐ．８０６７−８０７０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉａ）および６−メチル−４−（Ｓ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉｂ）を好都合に調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉａ）および６−メチル−４−（Ｓ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉｂ）が、６−メチル−クマリンをフェニルボロン酸、そのエステルおよび誘導体とキラル触媒の存在下で反応させることにより好都合に調製できることが今回見いだされた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
従って、本発明は、６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉａ）
【００１５】
【化５】
2005281311.tif 000006
【００１６】
および６−メチル−４−（Ｓ）−フェニル−クロマン−２−オン（Ｉｂ）
【００１７】
【化６】
2005281311.tif 000007
【００１８】
の調製方法であって、６−メチル−クマリン（ＩＩ）と
【００１９】
【化７】
2005281311.tif 000008
【００２０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物から選択される化合物とを
【００２１】
【化８】
2005281311.tif 000009
【００２２】
キラル触媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基であり、あるいはＲ1とＲ2が一緒になってＣ2〜Ｃ6アルキレン鎖を形成するか、あるいは−ＯＲ1と−ＯＲ2がそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって次式の基を形成している。
【００２４】
【化９】
2005281311.tif 000010
【００２５】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物において、Ｐｈはフェニルであり、式（Ｖ）の化合物において、Ｍ+はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、およびＣｓから選択される金属のカチオンであり、式（ＶＩ）の化合物においてＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基である。
【００２６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は直鎖状または分岐したアルキル基であり、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらに好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００２７】
Ｃ2〜Ｃ6アルキレン鎖は直鎖状または分岐した鎖であり、２〜４炭素原子を含むのが好ましく、特に−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００２８】
アリール基はたとえばフェニルまたはナフチルであり、特に、場合によっては１個またはそれ以上の、好ましくは、独立に塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ニトロ、シアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００２９】
ヘテロアリール基は１個または複数個、好ましくは１〜３個の、窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を含み、場合によっては１個または複数個、好ましくは１個〜３個の、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ニトロおよびシアノから独立に選択される置換基で置換された、場合によっては１個もしくは２個のフェニル環と縮合した単環式または二環式で、飽和または不飽和の複素環である。好ましいヘテロアリールの例はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、チオナフテン、インドール、キノリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ピリダジン、ピリミジン、キナゾリン、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、プリンおよびプテリジンである。
【００３０】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい例はフェニルボロン酸およびそのＣ1〜Ｃ4アルキルエステルたとえばフェニルボロン酸ジメチル、フェニルボロン酸ジイソプロピル、５，５−ジメチル−２−フェニル−［１，３，２］ジオキサボリナンであり、特にフェニルボロン酸が好ましい。
【００３１】
好ましい式（Ｖ）の化合物の例はカリウムフェニルトリフルオロボレートである。好ましい式（ＶＩ）の化合物の例はリチウムトリメチルフェニルボレートである。
【００３２】
キラル触媒は遷移金属とキラル配位子とからなっている。好ましくは、その遷移金属はＮｉ，Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｕ，Ｏｓ，ＩｒおよびＲｈから選択され、ロジウムが好ましい。その遷移金属は反応混合物に、塩としてあるいは酸化物として添加することができるが、有機配位子との錯体として使用するのが好ましい。有機配位子の例は、窒素、酸素、硫黄またはリン原子あるいは炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合の存在によって金属と錯体を形成することのできる有機化合物である。窒素含有有機配位子のうちでは、たとえばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類およびジアミン類が好ましい。酸素含有有機配位子のうちでは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、エチレングリコール等のジオール類、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、ベンザールアセトン（４−フェニル−３−ブテン−２−オン）、ジベンザールアセトン等のケトン類、アセトニルアセトン等のジケトン類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。硫黄含有有機配位子のうちでは、２，５−ジメチル−テトラヒドロチオフェン、（１，１１，１１−トリメチル−６−ｐ−トリル−３−チアトリシクロ［６．２．１．０2,7］ウンデシ−５−イル）−メタノール、４，４，７−トリメチルヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチアン等のスルフィド類が好ましい。リン含有有機配位子のうちではトリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン等の１座ホスフィンおよび２座ホスフィン、さらにホスフィナイト類およびリン原子に結合した２個の酸素原子がビナフチル等の芳香族基で置換されており、リンが芳香族残基に結合しているジホスホナイト類が好ましい。炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含む有機配位子のうちで好ましい例は、エチレン、１，５−シクロオクタジエン、シクロオクテンおよびノルボルナジエンである。
【００３３】
好ましい遷移金属と有機配位子の錯体は、ロジウムアセチルアセトネートビスエチレン（Ｒｈ（ａｃａｃ）（Ｃ2Ｈ4）2）、１，５−シクロオクタジエンビスアセトニトリルロジウムテトラフルオロボレート（Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＣＨ3ＣＮ）2ＢＦ4）、ロジウムクロライドシクロオクタジエン［ＲｈＣｌ（ＣＯＤ）］2およびロジウムヒドロキシシクロオクタジエン［ＲｈＯＨ（ＣＯＤ）］2である。特に好ましいのは１，５−シクロオクタジエンビスアセトニトリルロジウムテトラフルオロボレートである。
【００３４】
光学的に純粋な場合に特に、本発明の目的に有用なキラル配位子は遷移金属と配位結合を形成することのできる原子を含むキラルな分子である。キラル配位子の例はホスフィン類、特にＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル）ならびにジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４，４’−（１，２−エタンジイル）ビス、ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４，４’−（１，２−ブタンジイル）ビス、ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４，４’−（１，２−フェニレン）ビスなどのジホスホナイト類、Ｍｉｎｎａａｒｄ等によるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，ｖｏｌ．６８，９４８１−９４８４、に式Ｌ１〜Ｌ４として開示されている化合物のようなフォスフォロアミダイト、１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｃ−ピロリジン−２−イル−メチルアミンなどのジアミンである。特に好ましいのはＢＩＮＡＰである。
【００３５】
キラル配位子の配置に応じて、絶対配置（Ｒ）の化合物（化合物（Ｉａ））あるいは絶対配置（Ｓ）の化合物（化合物（Ｉｂ））が得られる。
【００３６】
式（Ｉａ）の化合物を与えるキラル配位子の好ましい例は（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰである。式（Ｉｂ）の化合物を与えるキラル配位子の好ましい例は（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰである。
【００３７】
一般的に、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）は６−メチル−クマリン（ＩＩ）に対して０．５〜５、好ましくは１〜３の範囲のモル比で使用する。遷移金属と有機配位子を含む錯体は一般的に６−メチル−クマリン１モルに対して、０．００３〜１モル、好ましくは０．０１〜０．０５モルの比率で使用される。光学的に純粋なキラル配位子は、一般的に遷移金属を含む化合物１モルに対して、０．５〜３モル好ましくは０．７〜２モルの範囲の比率で使用される。反応は、たとえば芳香族炭化水素、特にトルエン、キシレンまたはイソプロピルベンゼン、脂肪族炭化水素、特にｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはｎ−ヘプタン、アルキルエステル類、特に酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ｎ−ブチル；ケトン類、特にアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン、エーテル類、特にジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン；アミド類、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは２−ピロリドン、スルホキシド類、特に、ジメチルスルホキシド；スルフォン類、特にスルホラン、アルコール、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールから選択される有機溶媒中、あるいは水中もしくは含水または無水の前記有機溶媒混合物中で実施される。反応は通常、約０℃乃至溶媒の還流温度、好ましくは約２０℃乃至還流温度の範囲の温度で実施する。反応の完了後、得られた生成物は、有機化合物の回収に当業者に知られている通常の技法たとえばシリカゲルによるクロマトグラフィーまたは適切な有機溶媒からの結晶化により回収される。本発明を達成するために使用する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物、およびキラル触媒は既知化合物であり、市場で入手可能である。
【００３８】
本発明の方法の、既知の方法に比べての長所は、たとえば一ステップで、安価な市場で入手可能な化合物から出発して、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の中間体が、キラル配位子の配置に応じて所望の（Ｒ）または（Ｓ）の絶対配置で、高化学純度でしかも８５％以上、好ましくは９９％以上のエナンチオマー過剰率で得られることである。得られた生成物の品質は、かかる生成物をさらに精製することなく（Ｒ）−または（Ｓ）−トルテロジンの調製に使用することができるものである。
【００３９】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の中間体のトルテロジンあるいは（Ｓ）−トルテロジンもしくはその塩への転化は米国特許第６，３１０，２４８号に開示されたものに従ってたとえば、
ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と式（ＶＩＩ）のアミンとの反応
ＨＮ（Ｒ3Ｒ4）
（ＶＩＩ）
（式中Ｒ3およびＲ4はそれぞれイソプロピルである）
によって式（ＶＩＩＩａ）
【００４０】
【化１０】
2005281311.tif 000011
【００４１】
または（ＶＩＩＩｂ）
【００４２】
【化１１】
2005281311.tif 000012
【００４３】
（Ｒ3およびＲ4は上に定義したとおり）の化合物とし、
ｂ）化合物（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）におけるカルバミド基を還元して、それぞれ、トルテロジン、または（Ｓ）−トルテロジンとし、場合によってその塩に転化することを含む方法によって、
または
ａ’）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を還元して式（ＩＸａ）
【００４４】
【化１２】
2005281311.tif 000013
【００４５】
または（ＩＸｂ）
【００４６】
【化１３】
2005281311.tif 000014
【００４７】
の化合物とし、
ｂ’）化合物（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）におけるヒドロキシ基の、上に定義した式（ＶＩＩ）のアミンによる還元アミノ化により、それぞれトルテロジンまたは（Ｓ）−トルテロジンとし、場合によってその塩に転化することを含む方法によって実施することができる。
【００４８】
従って、本発明のさらなる目的は上述のごとくして得た式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を使用することを含むトルテロジンまたは（Ｓ）−トルテロジン、もしくはその塩を調製する方法を提供することである。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例によって、本発明の好ましい実施形態を説明する。
実施例１
６−メチル−４−（Ｒ）−フェニルジヒドロクマリンの調製
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）2］ＢＦ4（０．０３ミリモル、１０．７ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（０．０４ミリモル、２６．２ｍｇ）およびフェニルボロン酸（２．９５ミリモル、３４２．６ｍｇ）をマグネチックスタラー、コンデンサーを備え、Ｎ2雰囲気にした２５ｍｌの丸底フラスコに順次入れる。その後、蒸留したジオキサン４ｍｌを加え、溶液を３０分間マグネチックスタラー攪拌下に保ち、次いでＥｔ3Ｎ（０．９４ミリモル、９４．７ｍｇ、ｄ＝０．７２７）を含む６−メチル−クマリン（０．９４ミリモル、１５０ｍｇ）のジオキサン溶液（１．６ｍｌ）を加え、その混合物を７０℃で４５分間加熱する。４５分後ジオキサンを減圧で蒸発除去して暗紅色固体を得、その固体を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６ｍｌを加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。得られた粗混合物（２７５ｍｇ）をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液９６：４ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）で精製する。６−メチル−４−（Ｒ）−フェニルジヒドロクマリン９３．７ｍｇが白色の固体として得られる（モル収率４２％）。
【００５０】
エナンチオ過剰率（米国特許第６，３１０，２４８号において開示された条件でのＨＰＬＣ分析により計算）：９８．１％。［α］D＝−３．１（ｃ＝０．９６、ＣＤＣｌ3、Ｒ．Ｔ．）。
実施例２
６−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−ジヒドロクマリンの調製
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）2］ＢＦ4（０．０３ミリモル、１０．７ｍｇ）、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（０．０４ミリモル、２６．２４ｍｇ）およびフェニルボロン酸（２．９ミリモル、３４２．６ｍｇ）を、マグネチックスタラー、コンデンサーを備え、Ｎ2雰囲気に保った２５ｍｌ丸底フラスコに順次入れる。ｔ−ブチルアルコール４ｍｌを加えた後、その懸濁液をマグネチックスタラー攪拌下に３０分間保つ。得られた混合物にＥｔ3Ｎ（０．９４ミリモル、９４．８ｍｇ）を含む６−メチル−クマリン（０．９４ミリモル、１５０ｍｇ）のｔ−ブチルアルコール溶液（１．６ｍｌ）を加え、６０℃〜７０℃で２時間２０分加熱する。ｔ−ブチルアルコールを減圧で蒸発除去し、暗紅色固体を得る。その固体を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６ｍｌを加える。水層を分離し、酢酸エチルで３回抽出する。この４つを合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発する。
【００５１】
得られた粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液９６：４ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）で精製する。
【００５２】
６−メチル−４−（Ｒ）−フェニルジヒドロクマリン１６１ｍｇを白色の固体として得る（収率：７２．０％）。エナンチオ過剰率（米国特許第６，３１０，２４８号において開示された条件でのＨＰＬＣ分析により計算）：６８％。
実施例３
６−メチル−４−（Ｓ）−フェニルジヒドロクマリンの調製
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）2］ＢＦ4（０．０６ミリモル、２１．４ｍｇ）、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ（０．０８ミリモル、５２．５ｍｇ）およびフェニルボロン酸（５．６ミリモル、６８５．１ｍｇ）を、マグネチックスタラー、コンデンサーを備え、Ｎ2雰囲気に保った５０ｍｌ丸底フラスコに順次入れる。蒸留したジオキサン５ｍｌを加えた後、その懸濁液をマグネチックスタラー攪拌下に３０分間保つ。得られた混合物にＥｔ3Ｎ（１．９ミリモル、１８９．５ｍｇ）を含む６−メチル−クマリン（１．８７ミリモル、３００ｍｇ）のジオキサン溶液（６ｍｌ）を加え、７０℃で４５分加熱する。４５分後ジオキサンを減圧で蒸発除去し、暗紅色固体を得る。その固体を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液６ｍｌを加える。有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。
【００５３】
得られた粗混合物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液９６：４ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）で精製する。
【００５４】
６−メチル−４−（Ｓ）−フェニルジヒドロクマリン２０１ｍｇを白色の固体として得る。（モル収率：４５％）
エナンチオ過剰率（米国特許第６，３１０，２４８号において開示された条件でのＨＰＬＣ分析により計算）：９８．４％［α］D＝＋２．８（ｃ＝０．９６、ＣＤＣｌ3、Ｒ．Ｔ．）。