(57)【要約】 【課題】  高品質のシラザプリル製造方法を提供する。【解決手段】    下式で表される（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルと下式ＩＩで表される化合物（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）から得られる下式ＩＩで表される化合物（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）を経由することを特徴とする下式ＩＶで表されるシラザプリルの製造方法。    【化１】2005281246.tif 000012【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式で表される（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルと下式ＩＩで表される化合物（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）から得られる下式ＩＩＩで表される化合物（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）を経由することを特徴とする下式ＩＶで表されるシラザプリルの製造方法。
【化１】
2005281246.tif 000011
【請求項２】
式ＩＩで表される化合物の製造時に塩基を添加することを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基とすることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用によって特徴付けられる治療学的に有用なシラザプリルの製造方法に関するものである。
【化２】
2005281246.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
シラザプリルの製造方法としてはジクロロメタン中で下式Ｖで表される（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルと下式ＩＩａで表される（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを縮合せしめ、下式ＩＩＩａで表される（１Ｓ，９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを得た後、ｔｅｒｔ−ブチル基を脱保護する製造方法が知られている。（非特許文献１）
【化３】
2005281246.tif 000003
【０００３】
この方法にて得られるシラザプリルは（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルに由来する不斉炭素が異性化した下記式Ｖで表される（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］−１０−オキソオクタヒドロ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸一水化物（以下Ｒ，Ｓ，Ｓ−異性体と称する）が多量に含まれる。
【化４】
2005281246.tif 000004
【０００４】
シラザプリルのような医薬原体において、ジアステレオマーは薬理特性の異なる化合物であり、有機不純物にほかならない。有機不純物を除去するには再結晶やクロマトグラフィー等の精製操作が必要となるが、経済的負荷を抑えるためには反応段階での有機不純物抑制が有効なことは周知の事実である。
【０００５】
また（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルは下式ＶＩＩで表される（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルと下式ＶＩＩで表されるトリフルオロメタンスルホン酸無水物から製造されるが、トリフルオロメタンスルホン酸無水物は非常に高価な原料であり経済的負荷が大きい。
【化５】
2005281246.tif 000005
【０００６】
一方、ＡＣＥ抑制剤またはその前駆体を調整するための中間体として（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルと下式ＩＸで表される４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドから製造される下式Ｘで表される（Ｒ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］−４−フェニル酪酸エチルを使用する製造方法が知られている。
（特許文献１）
【化５】
2005281246.tif 000006
【０００７】
ニトロ置換ベンゼン誘導体は爆発危険性が高く、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドは消防法における危険物５類に相当する。これらの化合物を使った製造方法は安全性に問題がある為、シラザプリルの製造には安全性に優れた製法が望まれる。
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８６，１０１１．
【特許文献１】特公平５−６７１４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は有機不純物の少ない、安価で安全なシラザプリルの工業的製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは下式Ｖで表される（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルを基質とした場合、縮合反応の副生成物である下式Ｘ（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）で表されるＲ，Ｓ，Ｓの立体配置を持つ化合物が多量に生成し、シラザプリルに含まれるＲ，Ｓ，Ｓ−異性体へと変換していることをつきとめた。高品質のシラザプリルを製造するには、下式Ｘの含有率の低い、すなわちジアステレオマー余剰率に優れた下式ＩＩ（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）で表される化合物を製造する必要がある。本発明者らは下式Ｘの生成要因は（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルの脱離基であるトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の高い電子求引性に起因していると考え、適切な電子求引性と脱離能を持つ置換基を鋭意検討した結果、メタンスルホニルオキシ基が優れていることを見出すに至った。
【化６】
2005281246.tif 000007
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法は（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルを中間体とすることにより安全性に優れ、安価に高純度のシラザプリルを製造できるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルは特表２００２−５２１３６９に記載の方法で市販の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルをスルホンエステル化することで製造できる化合物であり、（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートは前記Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８６，１０１１．に記載の方法により製造できる化合物である。
【００１２】
縮合反応は下式で表される（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルと下式ＩＩ（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）で表される化合物、必要であれば溶媒と塩基を加え反応を行ない下式ＩＩで表される化合物（ここで、Ｒは１８個までの炭素原子を有するアルキルまたはアラルキル基をあらわす）を得ることができる。得られた縮合物を脱保護処理しシラザプリルの塩酸塩とした後、水に溶解させる。必要であれば余剰の（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルを有機溶媒で抽出し除去する。抽出した（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルは再利用することができる。分液したシラザプリルの水溶液を中和し析出した結晶を濾過する、またはシラザプリルの水溶液を中和後に非水系溶媒で抽出し、濃縮後に各種溶媒で再結晶しシラザプリルを得る。
【化７】
2005281246.tif 000008
【００１３】
縮合反応における（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルの使用量としては前述の式ＩＩで表される化合物に対して１〜１０ｍｏｌ当量、好ましくは３ｍｏｌ当量である。
【００１４】
有機溶媒を使用する場合は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、ケトン、アルコール類、エステル類、アミン類、極性非プロトン性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒等種々の溶媒が使用できる。
【００１５】
なかでも好ましいのはエチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（セロソルブ）、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒であり、なかでも特に好ましい溶媒としてアセトニトリルがあげられる。
【００１６】
溶媒の使用量としては前述の式ＩＩで表される化合物の重量に対して１〜５０倍容量、好ましくは２〜２０倍容量、さらに好ましくは３倍容量である。
【００１７】
塩基を使用する場合、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩などの無機塩基、アルカリ金属の酢酸塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがさらに好ましい。塩基の使用量は（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートに対して０．１〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。大過剰の塩基はジアステレオマー抑制の点から好ましくない。
【００１８】
反応する場合、反応温度は０〜１２０℃、好ましくは１０〜９０℃、さらに好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は溶媒量、塩基性物質の量、温度などの反応条件によって変わるが通常は１〜３０時間である。
【００１９】
過剰に反応を続けると式Ｘ表されるＲ，Ｓ，Ｓの立体配置を持つ化合物が生成するため好ましくない。反応の進行状況は液体クロマトグラフィーによって効率よく測定され適正な時間で冷却後、取りだしすることができる。
【００２０】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、反応の進行状況および実施例におけるジアステレオマー余剰率は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い測定した。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ  ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  
移動層：２０ｍＭ−ＫＨ２ＰＯ４（リン酸にてｐＨ＝２．５に調整）水溶液／アセトニトリル＝６０／４０の混合液に、更に２０ｍＭ濃度となる様にオクタンスルホン酸ナトリウムを加えたもの。 
検出波長：２１０ｎｍ
【実施例１】
【００２１】
攪拌機、温度計の備わった５Ｌフラスコにトルエン１６００ｍLおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル３３０．０ｇ（１．５８ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド２１７．６ｇ（１．９０ｍｏｌ）を加えた後、氷水冷却しながらトリエチルアミン１９１．９ｇ（１．９０ｍｏｌ）を滴下した。滴下後１時間氷水冷却しながら攪拌した後、室温まで温め２時間攪拌後、水１０００ｍLを加えた。有機層と水層を分離後、有機層を濃縮し（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル４５３．７ｇ（無色オイル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｔ），２．３（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．２（３Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｑ），５．０（１Ｈ，ｔ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
【実施例２】
【００２２】
攪拌機、温度計の備わった１Ｌフラスコにアセトニトリル２８３ｍＬ、実施例１で得た（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル２８２．９ｇ（０．９９ｍｏｌ）、（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート９４．３ｇ（０．３３ｍｏｌ）、トリエチルアミン３３．３ｇ（０．３３ｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去後、トルエン２８３ｍＬ、水２８３ｍＬを加え抽出した。有機層と水層を分離後、有機層を濃縮し（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを含む黄色オイル４３４．０ｇを得た。
ジアステレオマー余剰率：９９．５％ｄｅ
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ  ４７４
【実施例３】
【００２３】
攪拌機、温度計の備わった１Ｌフラスコに実施例２で得られた（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを含む黄色オイル４３４．０ｇ、メチレンクロライド１２００ｍＬを加え、塩化水素ガスを導入した。室温にて一夜攪拌後、メチレンクロライドを減圧留去し蒸留水５００ｍＬを加え残滓を溶解させた。イソプロピルエーテル５００ｍＬを加え余剰の（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチルを抽出し分液した。水層を水酸化ナトリウムでｐＨ約５〜７に調製し氷水冷却下一夜攪拌した。得られたスラリーを濾過、結晶を乾燥しシラザプリル７０．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を白色結晶として得た。
ジアステレオマー余剰率：９９．８％ｄｅ
旋光度［α］＝−５６°（測定温度２５℃、測定に用いた単色光の波長５８９ｎｍ、脱水物に換算したもの０．２ｇ、メタノール、２０ｍＬ、１００ｍｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｔ），１．３−１．４（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．０（１Ｈ，ｂｒ，ｔ），３．２（１Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｔ），４．２（２Ｈ，ｍ），４．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）
【実施例４】
【００２４】
攪拌機、温度計の備わった２００ｍＬフラスコにアセトニトリル８０ｍＬ、実施例１で得た（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル２４．３ｇ（８５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート７．８ｇ（２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．３ｇ（３３ｍｍｏｌ）を加え、還流温度にて２時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去後、トルエン８０ｍＬ、水８０ｍＬを加え抽出した。有機層と水層を分離後、有機層を濃縮し（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを含む黄色オイル２９．２ｇを得た。
ジアステレオマー余剰率：９７．２％ｄｅ
質量スペクトルは実施例２で得た（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートと同様であった。
【実施例５】
【００２５】
攪拌機、温度計の備わった２００ｍＬフラスコにアセトニトリル８０ｍＬ、実施例１で得た（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル２４．０ｇ（８４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート７．８ｇ（２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３ｇ（３３ｍｍｏｌ）を加え、還流温度にて５時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去後、トルエン８０ｍＬ、水８０ｍＬを加え抽出した。有機層と水層を分離後、有機層を濃縮し（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを含む黄色オイル２９．０ｇを得た。
ジアステレオマー余剰率：９７．６％ｄｅ
質量スペクトルは実施例２で得た（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートと同様であった。
【００２６】
調製例
（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート、および（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートのジアステレオマー混合物を下記の一連の工程により合成し前述の液体クロマトグラフィー分析を行いジアステレオマーのピークが分離していることを確認した。
2005281246.tif 000009
【００２７】
比較例１
攪拌機、温度計の備わった３００ｍＬフラスコにジクロロメタン３０ｍLおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル１６．０ｇ（８０ｍｍｏｌ）、ピリジン６．２ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を仕込み１０℃以下に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４．８ｇ（８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍLに溶解した液を１時間かけて滴下した。滴下後室温まで温め２時間攪拌後、水１０ｍＬを加えた。有機層と水層を分離し、有機層を濃縮し（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル２６．４ｇ（無色オイル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｔ），２．３（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｑ），５．１（１Ｈ，ｔ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
【００２８】
比較例２
攪拌機、温度計の備わった２００ｍＬフラスコにジクロロメタン１００ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１１２ｇ、比較例１で得た（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル１９．８ｇ（５８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−tertブチルオクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート１５ｇ（５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。有機層と水層を分離し、有機層を濃縮し（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート２１．３ｇ（４５ｍｍｏｌ）を褐色オイルとして得た。
ジアステレオマー余剰率：７６．２％ｄｅ
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ  ４７４
2005281246.tif 000010
【００２９】
比較例３
攪拌機、温度計の備わった１Ｌフラスコに比較例２で得られた（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレート２１．３ｇ（４５ｍｍｏｌ）、メチレンクロライド１５０ｍＬを加え、塩化水素ガスを導入した。室温にて一夜攪拌後、メチレンクロライドを減圧留去し蒸留水５００ｍＬを加え残滓を溶解させた。イソプロピルエーテル１００ｍＬを加え抽出し分液した。水層を水酸化ナトリウムでｐＨ約５〜７に調製し氷水冷却下一夜攪拌した。得られたスラリーを濾過、結晶を乾燥しシラザプリル７．６ｇ（１７ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。
ジアステレオマー余剰率：９５．９％ｄｅ
濾液を定量した結果８．４ｇのシラザプリルを含み、そのジアステレオマー余剰率は５３．４％であった。反応粗製物中にＲ，Ｓ，Ｓ−異性体が含まれるために得量が低く、得られた結晶中にも残存していることがわかる。
【００３０】
比較例４
爆発危険性を実験的に評価した結果を以下に示す。
（Ｒ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］−４−フェニル酪酸エチル
発熱開始温度２４８．８℃
発熱量１．５０ｋＪ／ｇ
消防法による危険物第５類に相当する可能性が有る。
（Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル
発熱開始温度２８７．５℃
発熱量０．６６ｋＪ／ｇ
ニトロ置換ベンゼン誘導体と比較し発熱開始温度が低く、発熱量も小さく爆発危険性が少ないことがわかる。
装置：ＤＳＣ５０（島津製作所）
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ
ホールド温度：５００℃
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の方法によれば、ジアステレオマー余剰率に優れた（１Ｓ、９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−[（１Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ]−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ[１，２−a][１，２]ジアゼピン−１−カルボキシレートを経由することで有機不純物の少ない高品質のシラザプリルを安価に製造することが可能である。また安全性に優れていることから製造プロセス上の価値が大きい。