(57)【要約】【課題】  血小板凝集を阻害することにより血栓の形成を防ぐことができる抗凝固剤であって、しかも、日常的に個人で管理可能な抗凝固剤を提供する。【解決手段】  前記抗凝固剤は、海洋深層水又はその脱塩水を有効成分として含有する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
海洋深層水又はその脱塩水を有効成分として含有する抗凝固剤。
【請求項２】
前記海洋深層水が室戸海洋深層水である、請求項１に記載の抗凝固剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗凝固剤（特には血小板凝集阻害剤）に関する。
本発明の抗凝固剤は、血小板凝集を阻害し、血栓症予防に有効であって、個人でも日常的に安心して摂取することができる。本発明の抗凝固剤は、医薬品として投与することができるだけでなく、種々の形態、例えば、健康食品（好ましくは機能性食品）又は飼料として飲食物の形で与えることも可能である。なお、前記食品には飲料が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
血液の凝固性は健康にとって非常に重要であって、凝固性が強いと血栓や梗塞を生じやすくなり、また凝固性が弱いと出血傾向を示し、共に重大な危険因子となる。近年わが国においても心筋梗塞、脳血栓症、又は末梢血管閉塞症などが増加していることから、凝固性の亢進が臨床上の大問題となっており、その治療の重要性は年々高まっている。このような血栓症の治療及び予防の一つに抗凝固療法がある。従来、凝固能亢進に基づく血栓症の治療及び予防には、長期投与に耐えうる安全性と且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。血栓症の治療及び予防には、ワーファリンやヘパリンなどの抗凝固剤が用いられてきたが、出血の危険性や多剤との相互作用など多くの欠点が指摘され、副作用を避けるためには医師の厳密なモニターが必要となる。それゆえ、そのような欠点がなく、有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
【０００３】
かかる状況下において、抗凝固剤として、安全性が高く、有効性が優れ、かつ使いやすい薬剤が求められている。より具体的には、例えば、他剤との相互作用がなく、出血の危険性が低い等、副作用が少なく、臨床上使い勝手の良い抗凝固剤が切望されている。
【０００４】
ところで、日常的に通常に摂取する飲食物が、そのまま充分な医療効果を示すとすれば、副作用が少なく、しかも、医師の指導を必要とすることなく、日常的に個人で管理可能な薬剤として有用であろう。例えば、富栄養性や清浄性に優れた海洋深層水から塩を除去した脱塩水が、健康飲料水として市販されており、アトピーの他、糖尿病、肩こり、又は冷え性などの症状改善に有効であるといわれている。また、室戸海洋深層水ミネラルウォーターが血流改善効果を有することが、上腸間膜動脈血流の血流量増加を指標として確認されている（非特許文献１）。しかし、海洋深層水又はその脱塩水を有効成分とする抗凝固剤は知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】マリンゴールド株式会社ホームページ、「最新情報」、［online］、マリンゴールド株式会社、［平成１６年２月１２日検索］、インターネット＜ＵＲＬ：http://www.marine-gold.co.jp/topic/list.html＞
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、血小板凝集を阻害することにより血栓の形成を防ぐことができる抗凝固剤であって、しかも、日常的に個人で管理可能な抗凝固剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題は、本発明による、海洋深層水又はその脱塩水を有効成分として含有する抗凝固剤により解決することができる。
本発明の抗凝固剤の好ましい態様によれば、前記海洋深層水が室戸海洋深層水である。
【発明の効果】
【０００８】
血栓症の予防又は治療に関し、従来のワーファリン、へパリン、又はウロキナーゼなどを用いた抗凝固療法では、副作用を避けるため、医師の厳密なモニターが必要である。しかし、本発明の抗凝固剤によれば、副作用の心配がなく、医師の指導を必要とすることなく、個人で管理可能である。
【０００９】
例えば、後述の実施例に示すように、本発明の抗凝固剤として海洋深層水ミネラルウォーターをヒトに飲用させた場合、飲用開始後２週間位から血小板凝集阻害能が認められたが、この時、血液の他の性質に変化はなく、飲用したヒトになんらの症状も現れなかった。また、この血小板凝集阻害能は飲用終了後２週間で消失した。このように海洋深層水ミネラルウォーターは連日飲用しても安全な飲み物であって、血小板凝集阻害も飲用開始後２週間位から徐々に効きだし、飲用中止すると効果は徐々に消失するという緩和な作用を示すため、従来の抗凝固療法のような医師の厳重な管理は必要なく、患者個人が管理することができる安全で使いやすい医療・保健飲料となりうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
海面下２００ｍ以深の深海、例えば、陸棚外縁部以深にある海水を海洋深層水と一般的に総称している。海洋深層水は、海面近くにある表層水とはいくつかの点で異なった性質を持っている。表層水では、太陽光線により植物性プランクトンや海藻により光合成が活発に行われているが、海洋深層水では、充分な光が届かず、光合成はほとんど行われず、分解力が優勢となる。このため、光合成に必要な栄養塩である窒素、リン、珪素、又は硝酸などが消費されずに多く残っており、そのため有機物が少なく、更に病原菌なども表層水に比べて非常に少ないのが特徴である。また、当然のことながら、地球上には地域及び水深によって起源や性質を異にする海洋深層水が様々に存在している。
【００１１】
深海を流れる海洋深層水は、やがて陸棚斜面の下部にぶつかり、緩やかに上昇する湧昇流となる。この湧昇流を海面下３００〜４００ｍで採取したものが海洋深層水として各地で採取されて水産業、化粧品、又は健康飲料などに利用されている［高橋正征、海洋深層水の特性と利用、FOOD Style,7,73(2003)］。
【００１２】
海洋深層水は現在日本の各地で採取されている。例えば、北太平洋深層流は、北太平洋中層流となり、その一部が四国陸棚斜面あたりに湧昇する。この湧昇流を採取したものが室戸海洋深層水と呼ばれている。その他、北海道羅臼町（知床）、神奈川県三浦市、富山県滑川市、沖縄県久米島町などで採取され、海洋深層水として販売されている。また、外国では、ノルウェー沖又はハワイ沖で採取される海洋深層水が知られている。
【００１３】
本発明の抗凝固剤の有効成分として用いることのできる海洋深層水としては、血小板凝集阻害活性（抗凝固活性）を有する海洋深層水である限り、特に限定されるものではなく、これまで例示した各種海洋深層水を始めとする、任意の海洋深層水を用いることができる。後述の実施例に示すように、日本の各地で採取された海洋深層水の脱塩水のいずれも、血小板凝集阻害作用を示すが、室戸海洋深層水の脱塩水が最も高い血小板凝集阻害作用を示し、本発明の抗凝固剤の有効成分として特に好ましい。
【００１４】
高知県室戸岬の東部海岸より２２００ｍ沖は一気に水深１０００ｍまで海底が落ち込んでおり、この陸棚にぶつかった北太平洋中層流が湧き上がる海域がある。この室戸岬沖の陸棚斜面に湧昇する海洋深層水（特には海面下３００ｍ〜４００ｍ）が一般的に室戸海洋深層水と称されている。例えば、実施例で用いたマリンゴールド及びスーパーマリンゴールド［（株）淺川自然食品工業製造、マリンゴールド（株）販売］は、室戸岬の沖合２９６５ｍ、水深３７４ｍの場所から取水した海洋深層水を原料とし、逆浸透膜法により脱塩処理して得られる海洋深層水ミネラルウォーターである。
本明細書における室戸海洋深層水には、室戸岬沖の陸棚斜面に湧昇する海洋深層水（室戸岬沖海洋深層水と称する）が含まれるだけでなく、北太平洋中層流が四国（好ましくは高知県）陸棚斜面にぶつかって湧昇する海洋深層水も、室戸岬沖海洋深層水と同等又はそれ以上の血小板凝集阻害作用を有する限り、含まれる。
【００１５】
本発明の抗凝固剤の有効成分として用いることのできる海洋深層水の脱塩水とは、海洋深層水を脱塩処理して得られる水である。なお、本明細書では、前記脱塩には、完全に塩を除去する完全脱塩と、塩を部分的に除去する減塩の両方が含まれる。脱塩処理方法としては、例えば、逆浸透膜法、イオン交換法、又は電気分解法などを挙げることができる。本発明の抗凝固剤をそのまま飲料水として摂取することができる点で、本発明の抗凝固剤の有効成分としては、海洋深層水の脱塩水が好ましい。
【００１６】
飲用としては、原水から塩を除いたものが健康飲料水として市販されている。市販品の種類は海洋深層水の濃縮度により様々であり、硬度［１Ｌ中のカルシウム量（ｍｇ）×２．５＋マグネシウム量（ｍｇ）×４］が１００以下から１０００程度まで様々な硬度のものが入手可能である。
【００１７】
実施例で示すように、いずれの地域で採取された海洋深層水ミネラルウォーターも抗凝固活性を示すが、これらの海洋深層水ミネラルウォーターの中で血小板凝集抑制に特に有効なものは、室戸海洋深層水ミネラルウォーターであるスーパーマリンゴールド及びマリンゴールドである。スーパーマリンゴールドの硬度は８０、マリンゴールドの硬度は１４であり、他の海洋深層水ミネラルウォーター、例えば知床海洋深層水ミネラルウォーターの硬度は１０００である。硬度の低い室戸海洋深層水ミネラルウォーターが最も抗凝固活性が高いことから考えると、カルシウム又はマグネシウム以外の成分が活性成分であると考えられる。
スーパーマリンゴールドの微量元素含有量（５００ｍＬ中）を表１に示す。スーパーマリンゴールドは、マリンゴールドよりミネラル成分が約４倍含まれている。
【００１８】
《表１》
微量元素        含有量（５００ｍＬ中）  
カリウム                ３．１５ｍｇ
カルシウム              ３．０５ｍｇ
マグネシウム            ８．１  ｍｇ
塩化物イオン        １２２      ｍｇ
硫酸イオン            １３．４  ｍｇ      
【００１９】
スーパーマリンゴールドを使用して有効成分の検索を行った結果、スーパーマリンゴールドを凍結乾燥で濃縮し、分画分子量８０００の透析膜で透析したところ、内液に活性は残らなかった。従って、活性物質は分子量が１万以下の物質であると考えられる。また、高速液体クロマトグラフィーにおいてオクタデシルシリル（ＯＤＳ）系カラム（マイクロボンダパックＣ１８；ウォーターズ社製）には保持されなかった。従って、本物質は極性が高く、例えば、イオン化した金属や金属化合物である可能性がある。
スーパーマリンゴールドは海洋深層水から主としてナトリウムを除き飲用としたもので、その他の多くのミネラルを含む健康飲料として飲まれており、毎日飲用してもなんらの障害も報告されていない安全な飲料である。
【００２０】
本発明においては、有効成分である海洋深層水又はその脱塩水をそれ単独で、あるいは、薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、血小板凝集阻害の必要な対象、例えば、血栓症の治療又は予防の必要な対象［例えば、動物、好ましくは哺乳動物（特にはヒト）］に有効量で投与することができる。また、前記有効成分は、抗凝固剤を製造するために使用することができる。
【００２１】
本発明の抗凝固剤は、医薬品［例えば、経口剤又は非経口剤（例えば、注射剤）］として与えることもできるが、種々の形態、例えば、健康食品（好ましくは機能性食品）又は飼料として飲食物の形で与えることも可能である。なお、前記食品には飲料が含まれる。本発明の抗凝固剤を飲食物の形で与える場合には、例えば、有効成分である海洋深層水又はその脱塩水を、そのまま飲料水として摂取することもできるし、あるいは、海洋深層水又はその脱塩水を含む飲食物又は加工食品（例えば、炭酸飲料、サプリメント添加飲料、アルコール飲料、ゼリー、スープ、又は麺類など）として摂取することもできる。前記加工食品には、液状の食品類が含まれるだけでなく、固形の食品類、例えば、製造工程において、海洋深層水又はその脱塩水を使用した固形食品類も含まれる。
【００２２】
本発明の抗凝固剤の投与量は、例えば、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができ、飲料水として摂取する場合には、例えば、１日当たり２０ｍＬ〜２Ｌを摂取することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例１：ウサギにおける血小板凝集試験》
ウサギを用いた血小板凝集試験は以下の手順で実施した。試験に使用したニュージーランドシロウサギは日本チャールスリバーより購入した。高知県室戸岬沖で採取された室戸海洋深層水の脱塩水［スーパーマリンゴールド；（株）淺川自然食品工業製］２０ｍＬを一日２回ずつ２週間にわたって胃に注入した。投与前、投与後１週間、及び２週間の各血液を採取し、血小板リッチ血漿（ＲＰＲ）を遠心分離で集めた。凝集度は、血漿をＡＤＰ（１μｍｏｌ／Ｌ；エム・シー・メディカル社製）又はコラーゲン（０．２５μｇ／ｍＬ；エム・シー・メディカル社製）で刺激した後、アグリゴメーター（MCM hema tracer 212；エム・シー・メディカル社製）で測定した［Kimata et al., ACTA Medica (Hradec Kralove) 45, 83(2002)］。
【００２４】
投与前（Ｐｒｅ）及び投与後２週間（Ｐｏｓｔ）の凝集度（％）について、ＡＤＰで刺激した場合の結果を図１に、コラーゲンで刺激した場合の結果を図２に示す。図１及び図２に示すように、飲用前後で血小板凝集能の明らかな低下が認められた。この効果は通常の内陸性ミネラルウォーターでは認められなかった。また、この飲用を中止すると２週間で効果は消失した。
【００２５】
《実施例２：ヒトにおける血小板凝集試験》
ヒト１０人（男４名、女６名）による試験を実施した。被験者はすべて試験前１ヶ月前から血小板凝集を妨げる他の薬を飲まず、実施例１で用いたのと同じ海洋深層水の脱塩水（スーパーマリンゴールド）を１日２００ｍＬずつ２週間飲用した。飲用前と２週間後の血液を採取し、実施例１と同じ方法で凝集度を測定した。
【００２６】
ＡＤＰで刺激した場合の結果を図３に、コラーゲンで刺激した場合の結果を図４に示す。図３及び図４に示すように、ウサギと同様に、ヒトでも血小板凝集に有意な阻害が見られた。他の血液分析値には変化がなく、不快な兆候もなかった。
【００２７】
《実施例３：ウサギにおける血小板凝集試験》
表２に示す市販の５種類の海洋深層水ミネラルウォーター（ＭＷ）について、それぞれ、ウサギ（ニュージーランドシロウサギ；日本チャールスリバー）に２０ｍＬを一日２回ずつ６週間与えた。なお、室戸海洋深層水ＭＷとしては、マリンゴールド［（株）淺川自然食品工業製］を使用した。ウサギの心臓から試験前、１〜６週間後の各週、及び投与終了後２週間後の血液を採取し、実施例１と同じ方法で凝集度を測定した。
【００２８】
ＡＤＰ２．５μｍｏｌ／Ｌで血小板を刺激した場合の結果を図５に示す。なお、図５における記号ａ〜ｅと各海洋深層水ＭＷとの関係は、表２に示すとおりである。投与前の凝集率が７０〜８０％であるのに対し、投与後はすべての海洋深層水ミネラルウォーターで６０％以下となった。特に室戸海洋深層水ミネラルウォーター（マリンゴールド）では、６週から大きな凝集率低下が認められ、９週後の凝集率低下は顕著であった。９週目におけるコントロール（海洋深層水ＭＷ非投与）に対する凝集低下率を表２に示す。
マリンゴールドはミネラル成分がスーパーマリンゴールドの約１／４であるので、凝集率低下が認められる時期も２週（実施例１参照）から９週と長引いているものと考えられる。
【００２９】
《表２》
図５中の記号  海洋深層水ＭＷ      凝集低下率  
ａ      富山海洋深層水ＭＷ      ７９％
ｂ      三浦海洋深層水ＭＷ      ６３％
ｃ      沖縄海洋深層水ＭＷ      ８２％
ｄ      知床海洋深層水ＭＷ      ７５％
ｅ      室戸海洋深層水ＭＷ      ２２％    
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の抗凝固剤は、血栓症予防の用途に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】室戸海洋深層水ミネラルウォーター（スーパーマリンゴールド）を投与したウサギにおける血小板凝集試験（ＡＤＰ刺激）の結果を示すグラフである。
【図２】室戸海洋深層水ミネラルウォーター（スーパーマリンゴールド）を投与したウサギにおける血小板凝集試験（コラーゲン刺激）の結果を示すグラフである。
【図３】室戸海洋深層水ミネラルウォーター（スーパーマリンゴールド）を摂取したヒトにおける血小板凝集試験（ＡＤＰ刺激）の結果を示すグラフである。
【図４】室戸海洋深層水ミネラルウォーター（スーパーマリンゴールド）を摂取したヒトにおける血小板凝集試験（コラーゲン刺激）の結果を示すグラフである。
【図５】種々の海洋深層水ミネラルウォーターを投与したウサギにおける血小板凝集試験（ＡＤＰ刺激）の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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