(57)【要約】【課題】一般用医薬品としての安全に優れ、抗ヒスタミン薬の催眠作用をより多くの患者が利用することができ、「寝つきが悪い」、「眠りが浅い」といった多くの現代人の抱える一時的な不眠症状を１日１回就寝前の服用で緩和し、快適な睡眠を確保することができる睡眠改善薬を提供すること。【解決手段】抗ヒスタミン薬と、釣籐鈎、ホップ、ニンジン、オート、セイヨウヤドリギ、甘草、茯苓、センキュウ、知母、天南星、牡丹皮、ポテンティラ、カモミール、カバカバおよびリンデンからなる群から選ばれる１種または２種以上の生薬とを配合することを特徴とする睡眠改善薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ヒスタミン薬と、釣籐鈎、ホップ、ニンジン、オート、セイヨウヤドリギ、甘草、茯苓、センキュウ、知母、天南星、牡丹皮、ポテンティラ、カモミール、カバカバおよびリンデンからなる群から選ばれる１種または２種以上の生薬とを配合することを特徴とする睡眠改善薬。
【請求項２】
抗ヒスタミン薬が、エタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬である請求項１記載の睡眠改善薬。
【請求項３】
エタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬が、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩である請求項２記載の睡眠改善薬。
【請求項４】
ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩の成人１回当たりの投与量が、２５〜７５ｍｇである請求項３記載の睡眠改善薬。
【請求項５】
エタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬が、ドキシラミンまたはその酸付加塩である請求項２記載の睡眠改善薬。
【請求項６】
ドキシラミンまたはその酸付加塩の成人１回当たりの投与量が、１２.５〜５０ｍｇである請求項５記載の睡眠改善薬。
【請求項７】
生薬の成人１回当たりの投与量が原生薬乾燥物換算で０.５ｍｇ〜１００ｇである請求項１記載の睡眠改善薬。
【請求項８】
生薬が、釣籐鈎および／またはホップである請求項１記載の睡眠改善薬。
【請求項９】
抗ヒスタミン薬１００重量部に対する生薬の配合量が、０.０１〜２０００重量部である請求項１〜８の何れかの項に記載の睡眠改善薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒスタミン薬と特定の生薬とを含有する新規な睡眠改善薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレス社会や環境不良により、不眠に悩む人が多くなってきている。現代人の８割が不眠の経験があるという調査結果もあり、日本人の５人に１人以上の人が不眠に悩んでいるといわれている。
【０００３】
このような不眠に対し、抗ヒスタミン薬を有効成分とする薬剤が、アメリカ・イギリス・ドイツ・カナダなどの欧米はもとより、本邦においても、一般用医薬品あるいは処方箋のいらない一時的な不眠症状を緩和する睡眠改善薬として利用されている。
【０００４】
ところで、不眠といっても、その状態により、入眠障害（寝ようと思って布団に入っても寝つきが悪く、なかなか眠れない）、熟眠障害（睡眠時間をたっぷりとったつもりでも、ぐっすり眠った感じがしない）、中途覚醒（夜中に何度も目が覚めてしまい、そのあと再び寝つくのが難しい）、早期覚醒（朝早く目が覚めてしまい、まだ眠りたいのに眠れなくなってしまう）などの様々なタイプがある。このような様々なタイプの不眠患者に対しては、抗ヒスタミン薬だけでは、睡眠改善薬としての効果が充分に得られないこともあった。
【０００５】
一方、生薬エキスの催眠鎮静薬や漢方薬も一般用医薬品として利用されている。しかしこれらは、１日２〜３回食間に服用する必要があるため、服用が煩雑でコンプライアンスが悪く、なかなか効果を充分に発揮し難く、効果を発現するまでに長期間かかることもあり、忙しい現代人の一時的な軽度の不眠を改善するには使いづらいものであった。
【０００６】
抗ヒスタミン薬である塩酸ジフェンヒドラミン或はマレイン酸クロルフェニラミンと西洋チャボトケイソウ抽出エキスとを併用して、催眠・鎮静作用が増強されることが提案されている（特許文献１）。また、塩酸ジフェンヒドラミンとカノコソウ（吉草根）及び／または酸棗仁とを併用した催眠剤組成物が提案されている（特許文献２）。しかし、西洋チャボトケイソウは血圧を下げる効果も強く低血圧の患者には使い難い。一方、カノコソウは長期使用で頭痛、動悸や筋肉の痙攣などの、また、酸棗仁は消化器疾患の副作用がまれにあるため、より安全で効果の優れた睡眠改善薬が望まれていた。さらに、これら鎮静効果の強いとされる生薬とジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬とを配合して睡眠改善薬とすることは、一般用医薬品としての安全性について疑問が持たれるものであった。
【特許文献１】特開平４−３６２４３号公報
【特許文献２】特開平１０−１７４８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明は、一般用医薬品としての安全に優れ、抗ヒスタミン薬の催眠作用をより多くの患者が利用することができ、「寝つきが悪い」、「眠りが浅い」といった多くの現代人の抱える一時的な不眠症状を１日１回就寝前の服用で緩和し、快適な睡眠を確保することができる睡眠改善薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、これらの状況に鑑みて鋭意検討した結果、抗ヒスタミン薬に特定の生薬を配合することによって、上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は抗ヒスタミン薬と、釣籐鈎、ホップ、ニンジン、オート、セイヨウヤドリギ、甘草、茯苓、センキュウ、知母、天南星、牡丹皮、ポテンティラ、カモミール、カバカバおよびリンデンからなる群から選ばれる１種または２種以上の生薬とを配合することを特徴とする睡眠改善薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
抗ヒスタミン薬に特定の生薬を配合した本発明の睡眠改善薬は、睡眠改善効果が高く、かつ睡眠改善剤に含まれる成分による副作用の生じない優れたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に用いる抗ヒスタミン薬としては、抗Ｈ１ヒスタミン作用を有するものであれば特に限定されないが、エタノールアミン系、フェノチアジン系、ピペラジン系、ピペリジン系、プロピルアミン系などの抗Ｈ１ヒスタミン薬を用い得る。
【００１２】
このような抗Ｈ１ヒスタミン薬の好ましい具体例としては、エタノールアミン系では、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミンなどを、フェノチアジン系では、プロメタジン、メキタジン、アリメマジン、イソチペンジルなどを、ピペラジン系では、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジンなどを、ピペリジン系では、ヒドロキシジン、シプロヘプタジンなどを、プロピルアミン系では、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロムフェニラミンなどを挙げることができる。これらの抗Ｈ１ヒスタミン薬は、１種または２種以上を混合して用いてもよい。さらに好ましい具体例としては、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミンなどのエタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬を挙げることができる。これらのエタノールアミン系抗Ｈ１ヒスタミン薬の中でも、ジフェンヒドラミン、ドキシラミンを用いることが特に好ましい。
【００１３】
これら抗ヒスタミン薬は、遊離塩基そのままでも良いが、塩酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、ジフェニルジスルホン酸、酒石酸、タンニン酸、テオクル酸、ラウリル硫酸、硫酸、パモ酸、ヒベンズ酸、マレイン酸等の酸付加塩であっても良い。
【００１４】
例えば、抗ヒスタミン薬としてジフェンヒドラミンを用いた場合の好ましい酸付加塩としては、塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミンが挙げられ、特に好ましい酸付加塩としては塩酸ジフェンヒドラミンが挙げられる。ドキシラミンの好ましい酸付加塩としてはコハク酸ドキシラミンを、クレマスチンの好ましい酸付加塩としてはフマル酸クレマスチンを、ジフェニルピラリンの好ましい酸付加塩としては、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェニルピラリンを、カルビノキサミンの好ましい酸付加塩としてはマレイン酸カルビノキサミンを挙げることができる。
【００１５】
本発明において、睡眠効果を得るのに必要な量の抗ヒスタミン薬の投与量は、それぞれの抗ヒスタミン薬によって異なり、また、遊離塩基あるいは、その酸付加塩の種類によっても異なるため、一概には言えないが、成人１回当たりおよそ１０〜２００ｍｇとすることが好ましい。
【００１６】
たとえば、抗Ｈ１ヒスタミン薬として塩酸ジフェンヒドラミンまたはクエン酸ジフェンヒドラミンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は２５〜７５ｍｇとすることが好ましく、特に５０ｍｇとすることが好ましい。コハク酸ドキシラミンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は１２.５〜５０ｍｇとすることが好ましく、特に２５ｍｇとすることが好ましい。クレマスチンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は１〜２ｍｇとすることが好ましく、ジフェニルピラリンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は１〜１２ｍｇとすることが好ましく、マレイン酸カルビノキサミンを用いた場合には、成人１回当たりの投与量は４〜１２ｍｇとすることが好ましい。
【００１７】
本発明の睡眠改善薬には、上記、睡眠効果を得るのに必要な量の抗ヒスタミン薬に、釣籐鈎、ホップ、ニンジン、オート、セイヨウヤドリギ、甘草、茯苓、センキュウ、知母、天南星、牡丹皮、ポテンティラ、カモミール、カバカバ、リンデンからなる群から選ばれる１種または２種以上の生薬を配合すればよい。これらの生薬の中でも、特に釣籐鈎および／またはホップを配合することが好ましい。以下にこれら生薬について説明する。
【００１８】
上記生薬のうち、釣籐鈎（Uncariae Uncis Cum Ramulus）は、アカネ科カギカズラなどのとげで、リンコフィリン、コリノキセイン、イソリンコフィリン、ヒルスチンなどのアルカロイド、ニコチン酸などを含有する。
【００１９】
ホップ（Humulus lupulus）は、クワ科フムルス属の別名セイヨウカラハナソウの果穂で、フムレンなどの揮発油、フムロン、ルプロン、ワレリアン酸を含むルプリンなどの苦味成分、フラボノイド、フェノール性タンニン、エストロゲン様物質、アスバラギンなどを含有する。
【００２０】
ニンジン（Ginseng Radix）は、ウコギ科のオタネニンジンの細根を除いた根又はこれを軽く湯通ししたもので、トリテルペノイド・サポニン、ギンセノサイド類、アセチレン化合物、パナキサン、セスキテルペンなどを含有する。本発明では、シベリアニンジン（エゾウコギ）の根を用いても良い。
【００２１】
オート（Avena sativa）は、イネ科オートムギの種子又は茎でサポニン、アルカロイド、ステロール、フラボノイド、サリチル酸、でんぷん、たんぱく質、ビタミンＢ、カルシウム、ケイ素、鉄、マンガン、亜鉛などのミネラルなどを含有する。
【００２２】
セイヨウヤドリギ（Viscum album）は、ヤドリギ科ヤドリギ属のセイヨウヤドリギの枝葉梢・茎・葉で、糖たんぱく質、ポリペプチド（ビスコトキシン）、フラボノイド、カフェイン酸とその他の酸、リグナン、アセチルコリンなどを含有する。
【００２３】
甘草（Glycyrrhizae Radix）は、マメ科のカンゾウ又はその他同属植物の根及びストロンで、グリチルリチン酸などのトリテルペン・サポニン、イソフラボン、リキルチン、イソリキルチン、フォルモネチンなどのフラボノイド、ポリサッカライド、ステロール、クマリン、アスパラギンなどを含有する。
【００２４】
茯苓（Poria）は、サルノコシカケ科のマツホドの菌核で、β−パキマン、β−パキマ−ゼ、パキア酸などを含有する。
【００２５】
センキュウ（Cnidii Rhizoma）は、セリ科のセンキュウの根茎を、通例、湯通ししたもので、クニジライド、ネオクニジランド、クニジウムラクトン、リグスチライド、クニジウム酸、セダノン酸などを含有する。
【００２６】
知母（Anemarrhenae Rhizoma）は、ユリ科のハナスゲの根茎で、チモサポニン、サルササポゲニンなどのトリテルペノイド・サポニン、キサントン配合体、ニコチン酸、パントテン酸などのビタミン類などを含有する。
【００２７】
天南星（Arisaematis Tuber）は、サトイモ科のマイヅルテンナンショウ又はその他同属植物のコルク層を除いた塊茎で、サポニン、でんぷん、アミノ酸、シュウ酸、ギ酸などを含有する。
【００２８】
牡丹皮（Moutan Cortex）は、ボタン科のボタンの根皮で、モノテルペン配糖体、フェノール類、タンニン類、スクロースなどを含有する。
【００２９】
ポテンティラ（Potentilla anserina L.）は、バラ科のヨウシュツルキンバイの全草で、エラジタニニン、フラボノイド、コリン、苦味質などを含有する。
【００３０】
カモミールは、ジャーマンカモミール及びローマンカモミールのいずれを用いても良い。このうち、ジャ−マンカモミ−ル（Matricaria recutita L.）は、キク科の別名カミツレの花部で、プロアズレン、ファルネシン、α−ビサボロール、スピロエーテルなどの揮発油、アンテミディン、ルテオリン、ルチンなどのフラボノイド、アンテミン酸などの苦味配糖体、クマリン、タンニンなどを含有する。また、ローマンカモミール（Antbemis
nobolis）は、キク科ローマカミルレの花部で、ティグリン酸エステル、アンゲリカ酸エステル、カマズレンなどの揮発油、セスキテルペンラクトン、フラボノイド、クマリン、フェノール酸などを含有する。
【００３１】
カバカバ（Piper methysticum）は、コショウ科カワカワの根で、カワインを含むカワラクトンを含有する樹脂、ピペルメスチシンなどのピペルジン・アルカロイドなどを含有する。
【００３２】
リンデン（Tilia spp.）は、シナノキ科セイヨウシナノキ、フユボダイジュ、ナツボダイジュなどのライムの花で、ケルセチンとケンフェロール等のフラボノイド、カフェイン酸、タンニン、揮発油などを含有する。
【００３３】
本発明において、上記の生薬は、乾燥末をそのまま用いても良く、また、乾燥エキス、流エキス、軟エキス、チンキ、精油などの抽出物を用いても良い。更に、これらの生薬の投与量は、生薬それぞれによって異なり、一概には言えないが、成人１回当たりおよそ原生薬乾燥物換算で０.５ｍｇ〜１００ｇの間である。なお、この投与量は一般的にこれらの生薬が従来知られている効果、例えば催眠効果や鎮静効果を発揮できるような量でなくても良く、その方が好ましい。
【００３４】
例えば、生薬として釣籐鈎を用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.０５〜８ｇの範囲にあり、好ましくは０.１〜６ｇであり、さらに好ましくは０.１５〜４ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常４〜８００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは８〜６００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは１２〜４５０ｍｇ程度である。
【００３５】
ホップを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で５ｍｇ〜４ｇの範囲にあり、好ましくは１０ｍｇ〜３ｇであり、さらに好ましくは２０ｍｇ〜２ｇである。これは、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.２５〜４８０ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.５〜３６０ｍｇ程度であり、さらに好ましくは１〜２４０ｍｇ程度であり、流エキスとしては、通常０.００５〜４ｍＬ程度の範囲にあり、好ましくは０.０１〜３ｍＬ程度であり、さらに好ましくは０.０２〜２ｍＬ程度である。
【００３６】
ニンジンを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.５ｍｇ〜１０ｇの範囲にあり、好ましくは１ｍｇ〜６ｇであり、さらに好ましくは１.５ｍｇ〜３ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキス或は軟エキスとして、通常０.０２〜２７００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.０４〜１６００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは０.０６〜８００ｍｇ程度であり、流エキスとしては、通常０.０００５〜１０ｍＬ程度の範囲にあり、好ましくは０.００１〜６ｍＬ程度であり、さらに好ましくは０.００１５〜３ｍＬ程度である。
【００３７】
オートを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００１〜１００ｇの範囲にあり、好ましくは０.０１〜２０ｇであり、さらに好ましくは０.１〜４ｇである。これは、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.０５〜２６０００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.５〜５２００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは５〜１０４０ｍｇ程度である。
【００３８】
セイヨウヤドリギを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００４〜４ｇの範囲にあり、好ましくは０.０１〜２ｇであり、さらに好ましくは０.０２〜１ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常１〜２００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは２.５〜１００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは５〜５０ｍｇ程度である。
【００３９】
甘草を用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.０１〜５ｇの範囲にあり、好ましくは０.０５〜３ｇであり、さらに好ましくは０.１〜１.５ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常２〜１５００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは１０〜９００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは２０〜４５０ｍｇ程度であり、軟エキスとして、通常２.５〜１２５０ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは１２.５〜７５０ｍｇ程度であり、さらに好ましくは２５〜３７５ｍｇ程度である。
【００４０】
茯苓を用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.０１〜９ｇの範囲にあり、好ましくは０.０５〜６ｇであり、さらに好ましくは０.１〜３ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキス或は軟エキスとして、通常０.３〜３００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは１.５〜２００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは３〜１００ｍｇ程度であり、流エキスとしては、通常０.０１〜９ｍＬ程度の範囲にあり、好ましくは０.０５〜６ｍＬ程度であり、さらに好ましくは０.１〜３ｍＬ程度である。
【００４１】
センキュウを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.０１〜３ｇの範囲にあり、好ましくは０.０５〜２ｇであり、さらに好ましくは０.１〜１ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.１５〜８００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは１.５〜５００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは３〜２５０ｍｇ程度であり、流エキスとしては、通常０.０１〜３ｍＬ程度の範囲にあり、好ましくは０.０５〜２ｍＬ程度であり、さらに好ましくは０.１〜１ｍＬ程度である。
【００４２】
知母を用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００１〜８ｇの範囲にあり、好ましくは０.０１〜４ｇであり、さらに好ましくは０.０３〜２ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.０５〜２０００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.５〜１０００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは１.５〜５００ｍｇ程度である。
【００４３】
天南星を用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００１〜６ｇの範囲にあり、好ましくは０.００５〜３ｇであり、さらに好ましくは０.０１〜２ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.０５〜１６００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.３〜８００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは０.６〜５２０ｍｇ程度である。
【００４４】
牡丹皮を用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００５〜８ｇの範囲にあり、好ましくは０.０１〜４ｇであり、さらに好ましくは０.０２〜２ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.３〜２０００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.６〜１０００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは１〜５００ｍｇ程度である。
【００４５】
ポテンティラを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００５〜６ｇの範囲にあり、好ましくは０.０１〜４ｇであり、さらに好ましくは０.０３〜２ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.３〜１５００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.６〜１０００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは２〜５００ｍｇ程度である。
【００４６】
カモミールを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００１〜２０ｇの範囲にあり、好ましくは０.００５〜１５ｇであり、さらに好ましくは０.０１〜１０ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.０５〜５０００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.３〜４０００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは０.６〜２０００ｍｇ程度である。
【００４７】
カバカバを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００１〜９ｇの範囲にあり、好ましくは０.００５〜６ｇであり、さらに好ましくは０.０１〜３ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.０５〜２４００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.３〜１６００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは０.６〜８００ｍｇ程度である。
【００４８】
リンデンを用いる場合の配合量は、成人１回当たりの投与量として、通常、原生薬乾燥物換算で０.００１〜２０ｇの範囲にあり、好ましくは０.００５〜１５ｇであり、さらに好ましくは０.０１〜１０ｇである。この量は、抽出物では、例えば乾燥エキスとして、通常０.０５〜５０００ｍｇ程度の範囲にあり、好ましくは０.３〜４０００ｍｇ程度であり、さらに好ましくは０.６〜２０００ｍｇ程度である。
【００４９】
本発明の睡眠改善薬は、上記抗Ｈ１ヒスタミン薬と生薬の成人１回当たりの投与量を含むようにする以外は常法により製造することができる。また、これらの製造においては、必要に応じて公知の製剤添加剤などを混合することができる。
【００５０】
公知の製剤添加剤としては、賦形剤、基剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、消泡剤、糖衣剤、剤皮、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、可溶化剤、緩衝剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、乳化剤、懸濁剤、分散剤、抗酸化剤、充填剤、粘稠剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着香剤・香料、芳香剤、着色剤などが挙げられる。
【００５１】
また、本発明の睡眠改善薬の剤形としては、内服製剤であれば特に制限されないが、例えば、錠剤、カプレット、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、顆粒剤、細粒剤等の内服固形製剤、ドライシロップ剤、シロップ剤等の内服液剤などとすることができ、特に内服固形製剤とすることが好ましい。
【００５２】
かくして得られる本発明の睡眠改善薬は、１日１回就寝前に服用することにより、入眠障害、熟眠障害、中途覚醒、早期覚醒等の睡眠障害を改善することができる。
【実施例】
【００５３】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００５４】
実 施 例   １
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、釣籐鈎エキス９０ｇ、乳糖３５４ｇ、とうもろこしでんぷん１００ｇ、結晶セルロース３０２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、ポリビニルピロリドン２４ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒９９０ｇに、タルク９ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.５ｍｍ、１錠重量２８０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００５５】
実 施 例   ２
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、ホップエキス６０ｇ、乳糖３８４ｇ、とうもろこしでんぷん１００ｇ、結晶セルロース３０２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、ポリビニルピロリドン２４ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒９９０ｇに、タルク９ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.５ｍｍ、１錠重量２８０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００５６】
実 施 例   ３
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、ニンジンエキス６０ｇ、乳糖３０４ｇ、とうもろこしでんぷん１００ｇ、結晶セルロース３８２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、ポリビニルピロリドン２４ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒９９０ｇに、タルク９ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.５ｍｍ、１錠重量２８０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００５７】
実 施 例   ４
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、釣籐鈎エキス６０ｇ、ホップエキス４０ｇ、乳糖３４４ｇ、とうもろこしでんぷん１００ｇ、結晶セルロース３０２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、ポリビニルピロリドン２４ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒９９０ｇに、タルク９ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.５ｍｍ、１錠重量２８０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００５８】
実 施 例   ５
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、釣籐鈎エキス６０ｇ、ホップエキス４０ｇ、ニンジンエキス４０ｇ、乳糖３０４ｇ、とうもろこしでんぷん１００ｇ、結晶セルロース３０２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、ポリビニルピロリドン２４ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒９９０ｇに、タルク９ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.５ｍｍ、１錠重量２８０ｍｇの素錠３３００錠を得た。
【００５９】
実 施 例   ６
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、セイヨウヤドリギエキス１２０ｇ、乳糖３５０ｇ、結晶セルロース３５８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６０】
実 施 例   ７
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、エゾウコギエキス６０ｇ、乳糖３５０ｇ、結晶セルロース４１８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６１】
実 施 例   ８
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、オート末６０ｇ、乳糖３５０ｇ、結晶セルロース４１８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６２】
実 施 例   ９
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、ポテンティラエキス６０ｇ、乳糖３５０ｇ、結晶セルロース４１８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６３】
実 施 例   １０
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、茯苓エキス３０ｇ、乳糖３８０ｇ、結晶セルロース４１８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６４】
実 施 例   １１
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、センキュウ乾燥エキス６０ｇ、乳糖３７０ｇ、結晶セルロース３９８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６５】
実 施 例   １２
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、カモミール末３０ｇ、乳糖３８０ｇ、結晶セルロース４１８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６６】
実 施 例   １３
錠剤：
塩酸ジフェンヒドラミン１００ｇ、セイヨウヤドリギエキス８０ｇ、エゾウコギエキス４０ｇ、オ−ト末４０ｇ、ポテンティラエキス４０ｇ、茯苓エキス２０ｇ、センキュウ乾燥エキス４０ｇ、カモミール末２０ｇ、乳糖２５０ｇ、結晶セルロース２９８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｇ、軽質無水ケイ酸４８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇを用いて常法により造粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒９１８ｇに、ステアリン酸マグネシウム９ｇ及びタルク９ｇを混合した後、打錠し、直径９ｍｍ、厚さ４.２ｍｍ、１錠重量２６０ｍｇの素錠３４００錠を得た。
【００６７】
実 施 例   １４
顆粒剤：
塩酸ジフェンヒドラミン５０ｇ、ホップエキス６０ｇ、甘草エキス１５０ｇ、知母エキス５ｇ、天南星末３０ｇ、牡丹皮エキス２００ｇ、カバカバエキス２４０ｇ、リンデン末５０ｇ、マンニトール６５０ｇ、バレイショデンプン５２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｇおよび軽質無水ケイ酸２０ｇ、香料２０ｇを用いて常法により顆粒とし、１包あたり２ｇとなるように分包して分包顆粒剤９００包を得た。
【００６８】
実 施 例   １５
カプセル剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、釣籐鈎エキス８０ｇ、ホップエキス６０ｇ、結晶セルロース１５０ｇ、乳糖１４０ｇ、とうもろこしでんぷん１５０ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを均一に混合して混合粉末を製し、１カプセルあたり２００ｍｇとなるように硬カプセル（サイズ２号）に充填し、カプセル剤３８００個を得た。
【００６９】
比 較 例   １  
カプセル剤：
塩酸ジフェンヒドラミン２００ｇ、結晶セルロース２２０ｇ、乳糖２１０ｇ、トウモロコシデンプン１５０ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを均一に混合して混合粉末を製し、１カプセルあたり２００ｍｇとなるように硬カプセル（サイズ２号）に充填し、比較カプセル剤３８００個を得た。
【００７０】
比 較 例   ２  
カプセル剤：
釣籐鈎エキス８０ｇ、ホップエキス６０ｇ、結晶セルロース２５０ｇ、乳糖２４０ｇ、とうもろこしでんぷん１５０ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを均一に混合して混合粉末を製し、１カプセルあたり２００ｍｇとなるように硬カプセル（サイズ２号）に充填し、カプセル剤３８００個を得た。
【００７１】
試 験 例   １
催眠試験：
実施例１５、比較例１および比較例２で得られたカプセル剤を、軽度の不眠傾向にある成人１１名を対象に１０日間、就寝前約３０分に１カプセル服用してもらい、入眠障害（寝つき：寝つきが悪く、なかなか眠れない）、熟眠障害（睡眠時間をたっぷりとったつもりでも、ぐっすり眠った感じがしない）、中途覚醒（夜中に何度も目が覚めてしまい、そのあと再び寝つくのが難しい）、早期覚醒（朝早く目が覚めてしまい、まだ眠りたいのに眠れなくなってしまう）に対する薬剤の効果について試験を行った。評価は、良い、やや良い、変わらない、やや悪い、悪いの５段階で行なった。入眠障害、熟眠障害、中途覚醒及び早期覚醒の改善率（％）の結果を表１に改善率で示した。
【００７２】
【表１】
2005281201.tif 000002
【００７３】
実施例１５で得られたカプセル剤は、比較例で得られたものに比べ、寝付き、熟眠障害、中途覚醒及び早期覚醒の改善効果が優れていた。また、本試験例において、塩酸ジフェンヒドラミン服用による一般的な副作用（めまい、頭重感、口渇、便秘、吐き気、食欲不振、目のかゆみ、排尿困難、発疹、倦怠感）ならびに釣籐鈎およびホップに基づく一般的な副作用（悪心、嘔吐、食欲不振など）は観察されなかった。
【００７４】
試 験 例   ２
睡眠導入試験：
動物はｄｄｙ系雄性マウスを１群５匹として用いた。試験薬剤は０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液５００ｍＬに実施例１５、比較例１または２で得られたカプセル剤の１カプセル分を懸濁したものをそれぞれ調製し、マウス１０ｇ体重あたり０.１ｍＬの割合で経口投与した。また、対照群（コントロール）には０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液のみを同様に経口投与した。各試験薬剤経口投与６０分後に、ヘキソバルビタール注射液８０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、正向反射消失までの時間を測定した。これを睡眠導入時間とした。睡眠導入試験の結果を図１に示す。
【００７５】
睡眠導入試験の結果より、比較例１で得られた薬剤は対照群に比較し、睡眠導入時間の短縮が見られた。また、実施例１５で得られた薬剤も対照群および比較例２に比較し、睡眠導入時間の短縮が見られた。一方、比較例２で得られた薬剤は睡眠導入時間にほとんど影響を与えなかった。なお、実施例１５で得られた薬剤は比較例１の薬剤の約１.５倍、比較例２の薬剤の約２３.５倍も入眠時間を短縮した。
【００７６】
なお、抗ヒスタミン薬と、釣籐鈎、ホップ、ニンジン、オート、セイヨウヤドリギ、甘草、茯苓、センキュウ、知母、天南星、牡丹皮、ポテンティラ、カモミール、カバカバおよびリンデンから選ばれる生薬をそれぞれ単独で配合した薬剤について同様に試験を行った結果、何れの薬剤にも睡眠改善効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の睡眠改善薬は、睡眠改善効果が高く、かつ睡眠改善剤に含まれる成分による副作用の生じない優れたものである。
【００７８】
従って、本発明の睡眠改善剤は、快適な睡眠を確保するのに利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、睡眠導入試験の結果を示す図面である。                                                               以    上
【図１】
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