(57)【要約】【課題】  本発明は、静脈内投与などのための、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドおよび水ベース溶媒を含む非経口製剤を提供することを課題とする。本非経口製剤は、例えば、癲癇性発作による発作の処置に有用である。【解決手段】  本製剤は、例えば、他の溶解助剤を含まない、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドおよび水または水ベース溶媒を含む、非経口製剤により達成される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
他の溶解助剤を含まない、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドおよび水または水ベース溶媒を含む、非経口製剤。
【請求項２】
５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミド、水または水ベース溶媒およびグルコースを含む、非経口製剤。
【請求項３】
１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび水を含む、非経口製剤。
【請求項４】
更に等張剤を含む、請求項３記載の非経口製剤。
【請求項５】
等張剤がグルコースである、請求項３または４記載の非経口製剤。
【請求項６】
グルコースが非経口製剤の全重量を基本にして４.７５重量％の量で存在する、請求項２から５のいずれかに記載の非経口製剤。
【請求項７】
他の溶解助剤を含まない、有効量の５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドおよび水または水ベース溶媒を含む、単位投与形。
【請求項８】
約１００から約２５０mlの充填容量を有し、溶液内に治療的有効量の５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドを含む、容器。
【請求項９】
癲癇の処置に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の非経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドの非経口製剤に関する。
【０００２】
５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドは、例えば、癲癇性発作による発作の処置に有用な既知の抗痙攣薬である。
５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドの経口形は既知であり、血中の活性剤の均一濃度を確実にするための長期間の処置にわたり反復投与するのに適している。しかし、緊急状態において、癲癇患者への経口投与は不可能であり得、必要な即時の反応を提供し得ない。
【０００３】
従って、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドをベースにした抗痙攣薬の、特に静脈内投与に適した、非経口製剤開発の必要がある。
本発明により、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドが、所望により有機共溶媒を含む水中に、非経口製剤として製剤し得ることが判明した。
【０００４】
本発明は、その態様の一つで、活性剤として５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドおよび水と所望により有機共溶媒からなる溶媒を含み、他の溶解助剤を含まない非経口製剤を提供する。
【０００５】
溶解助剤は、医薬分子を溶解助剤に形成された空洞に適合させ、封入接合体を形成させることにより、医薬分子の可溶化を助ける化合物を意味する。該溶解助剤は、特にシクロデキストリン、より特にはβ−シクロデキストリンである。
非経口製剤は静脈内投与に適し得る。この投与の形の即時の反応は、緊急状態において非常に望ましい。更に、吸収過程が関与しないため、活性剤の投与量または血中濃度が、高い精度および速度で得られ得る。
【０００６】
活性剤およびその製造のための合成法は当分野で既知である。活性剤は、１０または１１位で置換されまたは非置換であり得る。１０または１１位は、オキサ、ハロゲンまたはヒドロキシ基、好ましくはオキサまたはヒドロキシ基から選択された１価または２価置換基で置換し得る。
オキサまたはヒドロキシ基が１０位にある場合、１１位は好ましくは非置換であり、逆もそうである。
【０００７】
好ましい化合物は、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、１０−オキサカルバゼピン(Trileptal(登録商標))および１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピン(以後、化合物Ａと呼ぶ)から選択される。化合物Ａはキラル中心を有し、そのラセミ混合物として使用し得る。
【０００８】
以前には商品として入手できないが、商品として入手可能に作り得る化合物Ａが、静脈内投与に、例えば、３ヶ月から２または３年間でさえ、十分耐容性であり、安定な製剤であることが判明した。
【０００９】
好ましい活性剤、例えば化合物Ａは、２５℃で、好ましくは４.０から７.０のｐＨで、水に４.５mg／ml、好ましくは３.２から４.２mg／ml、より好ましくは２.５mg／mlの溶解性を有する。この範囲の溶解性で、活性剤は有利には有機共溶媒または他の溶解助剤の必要性無しに製剤する。
【００１０】
静脈内投与に適した非経口製剤において、活性剤のための溶媒は水または水ベースである。“水ベース”は、水と水混和性有機溶媒(複数もある)からなる溶液を意味する。有機共溶媒を用いる場合、１０重量％まで、例えば、０.５から１０、より具体的には１から１０重量％までの量で使用するのが好ましい。適当な溶媒は、当分野で慣用的に使用の水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００およびエタノールである。好ましくは、有機共溶媒は、活性剤が１回投与形として提供する治療的に有効な量で、水に十分可溶性でない場合にのみ使用する。好ましくは、溶媒は水のみからなる。
【００１１】
有機共溶媒の使用に代えて、またはそれに加えて、溶解助剤、例えばシクロデキストリンの使用が有用であり得る。シクロデキストリンは、活性剤が１０−オキサカルバゼピン(Trileptal(登録商標))および化合物Ａから選択される時、有用な溶解助剤であり得る。
【００１２】
本発明は、他の態様において、非経口製剤、例えば、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシイミド、例えば、化合物Ａおよび水からなる溶媒を含むi.v.剤を提供する。
好ましくは、静脈内投与に適した非経口製剤は、体液と同じ浸透圧を有するように製剤する。従って、本発明の非経口製剤は、体液と同じ浸透圧を製剤に付与する作用を有する等張剤を含む。
【００１３】
従って、本発明の他の態様において、活性剤として５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミド、例えば、化合物Ａおよび完全に水、または水および有機共溶媒を含む溶媒および等張剤を含む非経口製剤が提供される。
等張剤は、当分野で一般的に使われているもの、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、デキストランおよびグルコースから選択され得る。等張剤として、塩化ナトリウムおよびグルコースを特記できる。
【００１４】
等張剤は、非経口製剤に体液と同じ浸透圧を提供する量で使用し得る。所望の効果を達成するのに必要な正確な量は、非経口製剤の活性剤の量のような因子に依存し、当業者が創意に富む考えをすることなく、慣用の一般的知識のみで、決定し得る慣用の実験事項である。
【００１５】
等張剤の選択は、好ましくは、活性剤の特性、例えば安定性を考慮してなす。ある等張剤、例えば、塩化ナトリウムは活性剤の酸化的分解産物の形成を促進し得る。これは、特に、非経口製剤が完全に水ベースであり、活性剤、例えば、化合物Ａの分解産物(複数もある)が水に不溶性である時、問題である。
【００１６】
酸化的分解産物の形成の可能性を減少するために、特に、完全に水ベースの溶液の場合、非経口製剤を、包装する時徹底的に空気をパージすることが好ましい。それにもかかわらず、充填容器の空気のパージに注意を払ってさえ、塩化ナトリウムを等張剤として含む、例えば、１００ml以上、より具体的には薬２５０ml以上の活性剤、例えば、化合物ＡのHarge Volume非経口製剤で、酸化的分解産物が僅かに相対的に短い時間の貯蔵後でさえ、検出され得る。驚くべきことに、例えば、約１００mlまたはそれ以下の活性剤、例えば、化合物ＡのLow Volume非経口製剤の場合、窒素または他の不活性ガスによる充填容器の注意深いパージにより、酸化的分解産物の形成が避けられ得ることが判明した。製剤から酸素を注意深くパージした場合、溶解酸素含量は２mg／mlより少ない、例えば、１mg／mlまたはそれより少なくし得る。
【００１７】
驚くべきことに、活性剤、例えば、化合物ＡのHarge Volume非経口製剤でさえ、等張剤のタイプおよび量の賢明な選択により、製剤の酸化的分解産物を避け得ることも判明した。これは、空気のシステムのパージの予防措置を取るか否かに関係ないことであり得る。好ましくは、等張剤はグルコースである。グルコースの使用は、注射溶液が完全に水ベースであり、用いる活性剤、例えば、化合物Ａが酸化的に分解して、着色さえしている可能性がある非常に水不溶性の化合物を形成する場合、特に有利である。
【００１８】
使用するグルコースの量は、用いる活性剤の量に依存する。好ましい製剤において、グルコースは、非経口製剤の５重量％まで、例えば、０.５から５重量％まで、より好ましくは４.７５重量％の量で使用し得る。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、化合物Ａおよびグルコースの完全に水ベースの溶液を含む非経口製剤が提供される。
【００２０】
好ましい非経口製剤において、化合物Ａは２から４.５、より好ましくは２から３.５、例えば、２.５mg／mlの濃度で存在する。グルコースは、好ましくは、非経口製剤の重量を基本にして、５重量％までの量、例えば、０.５から５重量％、より好ましくは４.７５％で存在する。
【００２１】
本発明の非経口製剤は、必要な安定性および治療効果を提供するために、静脈内投与の非経口製剤で一般的に用いられる他の賦形剤を含み得る。賦形剤は抗酸化剤および酸性化剤および静脈投与の非経口製剤で一般的に使用される他の賦形剤を含み得る。
【００２２】
抗酸化剤は、特に、加熱滅菌の加速条件下、酸化的分解から活性剤を保護するために用い得る。抗酸化剤は、当分野で既知のものから選択し得る。同様に、用いる抗酸化剤の量は、慣用の実験のみを使用して決定し得る。抗酸化化合物の使用の別法として、抗酸化効果が、活性剤の溶液との接触から酸素(空気)を離すことにより達成できる。これは、通常、溶液を含む容器を、例えば、窒素でパージして行う。
【００２３】
本発明の他の態様において、上記の非経口製剤の製造法が提供される。
本方法は、非経口製剤、例えば、i.v.製剤の製造の分野で使用される一般的方法で行い得る。
【００２４】
非経口製剤の製造法は、不活性、例えば、ステンレススチール反応容器中、所望により、不活性雰囲気、例えば、窒素下で行い得る。方法は、等張剤、例えば、所望により１水和形のグルコースを、活性剤、例えば、化合物Ａおよび所望により他の賦形剤の水または水ベース溶液に添加する段階を含む。
【００２５】
好ましくは、反応容器を水または水と水混和性有機溶媒で満たし、約８０℃の温度に加熱する。活性剤、例えば、化合物Ａを撹拌しながら上昇した温度で溶媒に添加し得る。
【００２６】
等張剤を、その後、活性剤の溶液に添加し得る。グルコースを等張剤として使用する場合、溶解性を助けるためにその１水和物の形で使用するのが有利である。グルコースを使用する場合、グルコースの分解を避けるために、活性剤、例えば、化合物Ａの冷却溶液に添加し得る。得られた製剤を次いで水または水ベースの溶媒で希釈し、注射の最終容量とし得る。
【００２７】
得られた非経口製剤は、好ましくは不活性雰囲気下に維持し、例えば、また不活性雰囲気下のカニューレシステムにより、容器に移す。容器の充填法は下記に示す。
必要な場合、水以外の溶媒および他の試薬は、医療グレード試薬および当分野で既知の溶媒から選択し得る。
【００２８】
本発明の非経口製剤は、容器に包装する。容器は、非経口製剤と非反応性または実質的に非反応性である物質からなるものを選択し得る。
プラスチック容器、例えば、プラスチック点滴袋の使用が好ましいが、ガラス容器を使用し得る。
【００２９】
ガラス容器は、例えば、ソーダ石灰およびホウ珪酸からなり得る。ソーダ石灰ガラスはUSP Type IIと呼び、一方ホウ珪酸ガラスはUSP Type Iと呼ぶ。好ましいガラス容器は、Pharma Hameln FRGにより製造されたものである。
プラスチック容器および特にプラスチック輸液袋は、それらが相対的に重量が軽く、非破壊性であり、従って貯蔵がより容易であるため、ガラスよりも好ましい。これは、特にHarge Volume非経口剤の場合である。
【００３０】
プラスチック容器は、主として熱可塑性ポリマーからなり得る。プラスチック材料は、更に添加剤、例えば、可塑剤、充填剤、抗酸化剤、静電気防止剤および具体的な目的のために当分野で既知の他の成分を含み得る。本発明での使用に適したプラスチックは、好ましくは加熱滅菌に必要な上昇した温度に耐性である。好ましいプラスチック容器は、非ＰＶＣプラスチック物質からなり、当分野で既知のプラスチック輸液袋である。
【００３１】
容器システムの主な懸念は、ＵＶ分解からの溶液の保護の提供である。望ましい場合、酸化鉄を用いたアンバーガラスまたは容器に適合させた不透明カバーが、適当なＵＶ保護を提供し得る。
【００３２】
広範囲の容器サイズを用い得る。容器サイズは簡便には低容量、即ち、１００mlまたはそれ以下から、高容量、即ち１００ml以上および典型的には２５０mlに類別され得る。活性剤、例えば、２５℃でｐＨ５.８から６.０で３.２から４.２mg／mlの溶解性を有する化合物Ａの水への相対的に低い溶解性の観点から、高容量非経口製剤、例えば、１００以上、より具体的には２５０mlの使用が、単一容器中に有効な量の活性剤を有するために好ましい。低容量非経口製剤はもちろん使用されるが、完全に水ベースの製剤よりも望ましくない有機共溶媒または他の溶解助剤の使用が必要であり得る。
【００３３】
従って、本発明の他の態様において、容器中の完全に水ベースの溶液中の活性剤、例えば化合物Ａの１回投与形が提供され、この投与形は該活性剤の有効量を含む。より好ましい態様において、１回投与形は、２４０ml水に６００mg化合物Ａを含む。好ましくは、１回投与形が２４０ml水に６００mgの化合物Ａを含む時、等張剤は、好ましくは４.７５重量％のグルコースである。
【００３４】
低容量非経口製剤で有機共溶媒を使用するのが好ましいことがあるにもかかわらず、低容量非経口製剤は、貯蔵および使用が容易である利点を提供する。更に、低容量非経口製剤に使用する容器は、充填した時小さい頭隙を有し、高用量非経口製剤で必要な大容器よりも少ない酸素(空気)を含む。低容量非経口製剤に使用する容器は、従って、例えば、窒素または他の不活性ガスを使用して、空気をパージするのがより容易である。
【００３５】
容器中に密封され、窒素を使用して空気をパージしたi.v.溶液に関して、活性剤、例えば化合物Ａが長期間、例えば、２４ヶ月までの貯蔵の間、酸化的分解に付され得ないのが、低容量非経口製剤の特徴である。これは、等張剤、例えば、ＮａＣｌまたはグルコースの選択に関係のない事例であり得る。一方、高用量非経口製剤に関して、活性剤、例えば、化合物Ａの酸化的分解は、グルコース以外の等張剤、例えば、ＮａＣｌを用いた場合、窒素でのパージ後でさえ観察され得る。グルコースを等張剤として使用する高および低用量非経口製剤において、活性剤、例えば、化合物Ａは、長期間、例えば、２４ヶ月までの貯蔵器官にわたり、充填容器が窒素でパージされているかされていないかにかかわらず、酸化的分解に付され得ない。
【００３６】
本発明の非経口製剤の貯蔵に使用する容器は、活性剤の１回量投与に使用し得る。容器から患者の体に非経口製剤を運ぶのに使用する装置は、非経口製剤としての治療剤を、前記のような高または低用量容器のような容器から運搬するのに当分野で一般的に使用される装置であり得る。
【００３７】
本装置と非経口製剤の接触時間は通常短いと言えるが、それにもかかわらず密接であり得、従って、注射製剤との適合性が保証されるべきである。従って、本装置の材料は、容器と同じであり得るか、短時間の接触が許容される場合、このような装置で慣用的に使用される他の材料を含み得る。
【００３８】
上記のように、ある活性剤、例えば化合物Ａは、等張剤としてのグルコースと共に使用した時酸化的分解に感受性であり得ないが、予防措置として容器への充填の過程を不活性雰囲気、例えば、窒素下で行い得る。
【００３９】
非経口製剤での容器の充填の過程は、当分野で既知の方法に従った滅菌、無菌条件下で行うべきである。好ましくは、本工程は、グレードＣの清潔区域(クラス１０,０００)で行う。上記のように製剤した非経口製剤は、窒素圧下、例えば、.２２ミクロン孔サイズの滅菌フィルターを通して充填し、容器に集め得る。その後、容器に栓をし、密封して、不透明、例えば、アルミニウムホイルカバーを付け、約１２１℃を超える温度で、約１５分オートクレーブで加熱し得る。
【００４０】
本発明の非経口製剤および上記のような容器への包装は、オートクレーブでの上昇した温度での滅菌工程および長期間の貯蔵の両方に安定である。
活性剤、例えば、化合物Ａおよびグルコースを含む非経口製剤は、２５℃で少なくとも２４ヶ月の貯蔵期間の間、窒素パージ有りまたは無しで安定であり得る。
【００４１】
活性剤、例えば、化合物Ａおよび等張剤としてＮａＣｌを含む低容量非経口製剤は、上昇した温度での滅菌の間および２から８℃の温度での貯蔵の間、少なくとも１０ヶ月安定であり得るが、活性剤、例えば、化合物Ａと等張剤としてのグルコースを含む注射用製剤は、上昇した温度での滅菌の間および２５℃の温度で少なくとも２４ヶ月の貯蔵の間安定であり得る。
【００４２】
本発明の非経口製剤は、抗痙攣作用を示し、例えば、癲癇の新しい発症、癲癇状態、脳血管疾病、頭部損傷およびアルコール中毒による、発作を経験している患者の抗痙攣治療の開始に有効である。経口抗痙攣薬の確立された過程での投与が不可能な場合、例えば、飲みこむことができない、嘔吐する、意識が無い、または手術中の患者の場合、代替治療としても有用である。
【００４３】
１０mg／kgまでの容量を静脈内で投与し得る。必要な正確な投与量および投与の期間は、処置する状態の重症度および投与の速度に依存する。好ましい活性剤である化合物Ａは、６００mgの投与形で、１日４回まで投与し得る。好ましい１回量は、６００mg／２４０mlであり得る。好ましくは、投与は、２４０mlを３０分に渡る速度で送達し得る。投与が静脈内で送達され得るため、投与される容量および血中濃度を、既知のインビトロおよびインビボ方法に基づいて正確に測定できる。
以下は、本発明を説明する一連の実施例である。
【００４４】
(実施例)
実施例１
化合物Ａを、窒素層下で、６０−８０℃で撹拌しながら、注射用水(WFI)に２.５mg／mlの濃度で溶解させる。室温に冷却した後、注射用無水グルコースを添加し、窒素パージ下撹拌しながら溶解して、４.７５％濃度のグルコース水溶液を得る。０.２２マイクロメーター孔サイズフィルターでの濾過後、溶液を窒素でパージし、ガラスバイアル(クラスII品質)に充填し、ゴムクロージャー(rubber closure)およびアルキャップ(alu-cap)で密封し、１２１℃で１５分、オートクレーブすることにより滅菌する。
バイアルは少なくとも２年、２−８℃で安定であり、着色粒子がない。
【００４５】
実施例２
化合物Ａを、６０−８０℃で撹拌しながら、WFIに２.５mg／mlの濃度で溶解した。室温に冷却後、注射用グルコース(無水)を添加し、撹拌しながら溶解して、４.７５％濃度のグルコース水溶液を得る。０.２２マイクロメーター孔サイズフィルターを通した濾過後、溶液をガラスバイアルに充填し、ゴムクロージャーおよびアルキャップで密封し、１２１℃で１５分、オートクレーブすることにより滅菌する。
バイアルは少なくとも３ヶ月、２−８℃で安定であり、着色粒子がない。
【００４６】
実施例３
化合物Ａを、窒素層下で、６０−８０℃で撹拌しながら、WFIに２.５mg／mlの濃度で溶解させた。室温に冷却した後、塩化ナトリウムを添加し、窒素パージ下撹拌しながら溶解して、０.９％濃度の塩化ナトリウム水溶液を得る。０.２２マイクロメーター孔サイズフィルターでの濾過後、溶液を窒素でパージし、ガラスバイアルに充填し、ゴムクロージャーおよびアルキャップで密封し、１２１℃で１５分、オートクレーブすることにより滅菌する。
バイアルを３ヶ月、２−８℃での貯蔵後に調べ、赤色着色粒子の存在が示された。
【００４７】
実施例４
化合物Ａを、６０−８０℃で撹拌しながら、WFIに２.５mg／mlの濃度で溶解させる。室温に冷却した後、塩化ナトリウムを添加し、撹拌しながら溶解して、０.９％濃度の塩化ナトリウム水溶液を得る。０.２２マイクロメーター孔サイズフィルターでの濾過後、溶液をガラスバイアルに充填し、ゴムクロージャーおよびアルキャップで密封し、１２１℃で１５分、オートクレーブすることにより滅菌する。バイアル中の容器で、６週間、２−８℃での貯蔵の間に赤色着色粒子の存在が示された。