(57)【要約】【課題】化合物溶液を冷却しても結晶が析出しない場合に、溶解度データを取得可能な溶解度および過溶解度の測定方法および測定装置を提供すること。【解決手段】（ａ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定するステップと、（ｂ）前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定するステップと、（ｃ）前記結晶が完溶した溶液に所定量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップとを含み、前記ステップ（ａ）〜（ｃ）を所定回繰り返し行う化合物の溶解度および過溶解度を測定する方法であって、（ｄ）ステップ（ａ）において、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定するステップを含むことを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度の測定方法および測定装置。【選択図】図５
2005345407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定するステップと、
（ｂ）前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定するステップと、
（ｃ）前記結晶が完溶した溶液に所定量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップとを含み、前記ステップ（ａ）〜（ｃ）を所定回繰り返し行う化合物の溶解度および過溶解度を測定する方法であって、
（ｄ）ステップ（ａ）において、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定するステップを含むことを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度の測定方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｃ）が、（ｃ’）前記結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液を抜き取った後、抜き取った溶液と同量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップである請求項１に記載の化合物の溶解度および過溶解度の測定方法。
【請求項３】
前記ステップ（ｃ）が、（ｃ’’）前記結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加えた後、加えた溶媒と同量の溶液を抜き取り、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップである請求項１に記載の化合物の溶解度および過溶解度の測定方法。
【請求項４】
化合物の溶液を収容し、攪拌手段を備えた晶析容器と、
前記溶液中の温度を測定する温度測定手段と、
前記溶液を加熱・冷却する加熱・冷却手段と、
前記溶液中に化合物の結晶が析出したことおよび該結晶が完溶したことを検出する析出および完溶検出手段と、
結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加える溶媒注入手段と、
化合物溶液中の化合物濃度を算出する演算手段と、
化合物の結晶が析出しない場合に、化合物溶液に種晶を添加する種晶添加手段と、
化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する記憶手段とを備えてなることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度測定装置。
【請求項５】
溶媒が加えられた後の溶液から、前記加えられた溶媒と同量の溶液を抜き取る溶液抜取手段をさらに備えた請求項４に記載の化合物の溶解度および過溶解度測定装置。
【請求項６】
化合物の溶液を収容し、攪拌手段を備えた晶析容器と、
前記溶液中の温度を測定する温度測定手段と、
前記溶液を加熱・冷却する加熱・冷却手段と、
前記溶液中に化合物の結晶が析出したことおよび該結晶が完溶したことを検出する析出および完溶検出手段と、
結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液を抜き取る溶液抜取手段と、
抜き取った後の溶液に、前記抜き取った溶液と同量の溶媒を加える溶媒注入手段と、
化合物溶液中の化合物濃度を算出する演算手段と、
化合物の結晶が析出しない場合に、化合物溶液に種晶を添加する種晶添加手段と、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する記憶手段とを備えてなることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度測定装置。
【請求項７】
濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、
前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、
前記結晶が完溶した溶液に所定量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出し、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する一連の処理を所定回繰り返し実行させる化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムであって、
前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定し、記憶する処理を実行させることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラム。
【請求項８】
濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、
前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、
前記結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液を抜き取った後、抜き取った溶液と同量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出し、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する一連の処理を所定回繰り返し実行させる化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムであって、
前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定し、記憶する処理を実行させることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラム。
【請求項９】
濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、
前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、
前記結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加えた後、加えた溶媒と同量の溶液を抜き取り、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出し、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する一連の処理を所定回繰り返し実行させる化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムであって、
前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定し、記憶する処理を実行させることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の溶解度および過溶解度の測定方法および測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物の溶解度および過溶解度を測定することにより、溶解度曲線および過溶解度曲線を作成することができ、溶解度曲線と過溶解度曲線とに挟まれた領域である準安定域を知ることができる。前記準安定域は、結晶核が存在しない場合には結晶核の発生がない状態が長く続き、一方で種晶が存在した場合には結晶成長が起こる領域であって、晶析操作を行なう場合には、かかる準安定域で該操作を行うことが望ましいとされている。そのため、どの領域が準安定域であるかを知ることは、化合物の晶析条件の検討や晶析操作のスケールアップ検討において有用であった。
【０００３】
化合物の準安定域は、前記のとおり、化合物の溶解度および過溶解度を測定することにより知ることができる。化合物の溶解度および過溶解度を測定する方法としては、（１）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、（２）前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、（３）前記結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加え、より低濃度の化合物溶液を調製し、（４）前記で調製された低濃度の化合物について、前記（１）〜（３）の操作を所定回実行する方法が知られており、化合物の結晶の析出および完溶を検知するために、濁度計を用いた装置が知られていた（例えば非特許文献１参照。）。
【０００４】
かかる方法および装置では、測定が進むにつれて、化合物溶液の濃度が小さくなっていき、該濃度によっては、化合物溶液を冷却しても結晶が析出しない場合があった。このような場合には、上記（１）における結晶の析出温度が測定できないだけではなく、その後の（２）における結晶の完溶温度も測定できなかった。
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００３，８１，７００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような状況のもと、本発明者らは、化合物溶液を冷却しても結晶が析出しない場合に、溶解度データを取得可能な溶解度および過溶解度の測定方法および測定装置を開発すべく鋭意検討したところ、化合物の溶解度および過溶解度を測定する方法において、結晶が析出しない場合に、種晶を前記化合物溶液に添加することにより、結晶を析出させ、結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定することにより、化合物溶液を冷却しても結晶が析出しない場合に、溶解度データを測定することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、（ａ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定するステップと、
（ｂ）前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定するステップと、
（ｃ）前記結晶が完溶した溶液に所定量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップとを含み、前記ステップ（ａ）〜（ｃ）を所定回繰り返し行う化合物の溶解度および過溶解度を測定する方法であって、
（ｄ）ステップ（ａ）において、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定するステップを含むことを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度の測定方法および測定装置等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、化合物溶液を冷却しても結晶が析出しない場合に、種晶を添加することにより、結晶を析出させ、その後加熱して、析出した結晶を完溶させ、該完溶温度を測定することができるため、化合物溶液を冷却しても結晶が析出しない場合であっても、溶解度データを取得可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の化合物の溶解度および過溶解度測定装置（以下、本発明装置と略記する。）の一つの実施態様を図１に示した。図１に示した溶解度および過溶解度測定装置１は、化合物の溶液を収容し、攪拌手段２を備えた晶析容器３と、前記溶液中の温度を測定する温度測定手段４と、前記溶液を加熱・冷却する加熱・冷却手段５と、前記溶液中に化合物の結晶が析出したことおよび該結晶が完溶したことを検出する析出および完溶検出手段６と、結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加える溶媒注入手段７と、化合物溶液中の化合物濃度を算出する演算手段８と、化合物の結晶が析出しない場合に、化合物溶液に種晶を添加する種晶添加手段９と、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する記憶手段１０とを備えている。
【００１０】
攪拌手段２としては、晶析容器３内に収容された化合物の溶液を攪拌可能なものであればよく、例えば攪拌羽根を供えた攪拌機等が挙げられる。晶析容器３としては、前記溶液を収容可能なものであればよく、その形状、容量、材質等は特に制限されない。また、晶析容器３内の前記溶液を加熱・冷却するための加熱・冷却媒体を導入可能なジャケット部を有していてもよい。図１に示した装置では、前記溶液を加熱・冷却するための加熱・冷却媒体を導入可能なジャケット部を有した晶析容器を用いている。
【００１１】
温度測定手段４としては、晶析容器３内に収容された前記溶液の温度を測定可能なものであればよく、例えば熱電対、測温抵抗体等が挙げられる。加熱・冷却手段５としては、晶析容器３内に収容された前記溶液を加熱および冷却することが可能なものであればよく、例えば図１に示したような加熱・冷却機能付きの恒温槽等が挙げられる。
【００１２】
析出および完溶検出手段６としては、前記溶液中に化合物の結晶が析出したこと、および、前記溶液中に析出している結晶が完溶したことを検出可能なものであれば制限されず、例えば濁度計、粒度計等が挙げられる。濁度計としては、透過光を測定するものであってもよいし、散乱光を測定するものであってもよい。粒度計としては、例えばメトラー・トレド社製インライン式粒体・液滴モニタリングシステムＦＢＲＭ等の粒度分布を測定するものであってもよい。
【００１３】
溶媒注入手段７としては、所定量の溶媒を、晶析容器３内へ注入可能なものであればよく、例えば定量ポンプ、シリンジ等が挙げられる。溶媒の注入量は、例えば天秤等の計量手段により計量されるようになっている。図１に示した装置では、天秤により、溶媒の注入量を計量するようにしている。
【００１４】
演算手段８としては、濃度既知の化合物溶液の濃度と溶媒注入手段７により注入された溶媒量とから、より低濃度の化合物溶液の濃度を算出できるものであればよい。
【００１５】
種晶添加手段９としては、化合物の結晶が析出しない場合に、化合物溶液に種晶を添加するものであればよく、例えば図８（ａ）に示すような底部に開閉可能な排出口を備え、該排出口と晶析容器３が接続された箱状部材、例えば図８（ｂ）に示すようなチューブ等の管状部材であって、その途中にはボール弁等の開閉弁を備え、前記開閉弁の開閉動作により、種晶が添加可能な管状部材等が挙げられる。種晶の添加がより容易に行われるよう、例えば窒素ガス等の気体を流しながら種晶添加操作を行ってもよい。
【００１６】
これら攪拌手段２、温度測定手段４、加熱・冷却手段５、析出および完溶検出手段６、溶媒注入手段７、種晶添加手段９、計量手段等の各手段は、通常パーソナルコンピュータ等の制御手段（図示しない）に接続され、前記制御手段により制御される。また、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度が関連付けられて、記憶手段１０に記憶される。
【００１７】
また、図２に本発明装置の別の態様を示した。図２に示した装置は、化合物の溶液を収容し、攪拌手段２を備えた晶析容器３と、前記溶液中の温度を測定する温度測定手段４と、前記溶液を加熱・冷却する加熱・冷却手段５と、前記溶液中に化合物の結晶が析出したことおよび該結晶が完溶したことを検出する析出および完溶検出手段６と、結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液を抜き取る溶液抜取手段１１と、溶液が抜き取られた後の溶液に、前記抜き取られた溶液と同量の溶媒を注入する溶媒注入手段７’と、化合物溶液中の化合物濃度を算出する演算手段８と、化合物の結晶が析出しない場合に、化合物溶液に種晶を添加する種晶添加手段９を備えている。溶媒注入手段７’としては、前記溶媒注入手段７と同様のものが挙げられる。溶液抜取手段１１としては、晶析容器３内の化合物が完溶した状態の溶液から、所定量の溶液を抜き取り可能なものであればよく、例えば定量ポンプ、シリンジ等が挙げられる。また、図４に示したように、晶析容器３の底面や側面等の適当な位置に抜取口を設け、該抜取口に開閉弁を備えた配管を接続しておき、該開閉弁を溶液抜取手段１１とし、該開閉弁の開閉操作により、溶液の抜き取り操作を行うようにしてもよい。溶液の抜き取り量や溶媒の注入量は、例えば天秤等の計量手段により計量されるようになっている。図１に示した装置では、天秤により、溶液の抜き取り量や溶媒の注入量を計量するようにしている。
【００１８】
図３に、本発明装置の別の態様を示した。図３に示した装置は、化合物の溶液を収容し、攪拌手段２を備えた晶析容器３と、前記溶液中の温度を測定する温度測定手段４と、前記溶液を加熱・冷却する加熱・冷却手段５と、前記溶液中に化合物の結晶が析出したことおよび該結晶が完溶したことを検出する析出および完溶検出手段６と、結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加える溶媒注入手段７’’と、溶媒が加えられた後の溶液から、前記加えられた溶媒と同量の溶液を抜き取る溶液抜取手段１１’と、化合物溶液中の化合物濃度を算出する演算手段８と、化合物の結晶が析出しない場合に、化合物溶液に種晶を添加する種晶添加手段９を備えている。溶媒注入手段７’’としては、前記溶媒注入手段７と同様のものが挙げられ、溶液抜取手段１１’としては、前記溶液抜取手段１１と同様のものが挙げられる。
【００１９】
続いて、本発明の測定方法について説明する。本発明の一つの測定方法は、（ａ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定するステップ（以下、ステップ（ａ）と略記する。）と、
（ｂ）前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定するステップ（以下、ステップ（ｂ）と略記する。）と、
（ｃ）前記結晶が完溶した溶液に所定量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップ（以下、ステップ（ｃ）と略記する。）とを含み、前記ステップ（ａ）〜（ｃ）を所定回繰り返し行う化合物の溶解度および過溶解度を測定する方法であって、
（ｄ）ステップ（ａ）において、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定するステップ（以下、ステップ（ｄ）と略記する。）を含むことを特徴とするものである。概略フロー図を図５に示した。
【００２０】
濃度既知の化合物溶液は、例えば所定量の化合物および溶媒とを別の容器に仕込み、溶解させ、予め調製した化合物溶液を用いてもよいし、晶析容器３内に所定量の化合物および溶媒を注入し、晶析容器３内で濃度既知の溶液を調製するようにしてもよい。
【００２１】
ステップ（ａ）では、まず、晶析容器３内の濃度既知の溶液を攪拌手段２により、一定の攪拌速度で攪拌しながら、加熱・冷却手段５により、加熱もしくは冷却され、前記溶液の内温が予め設定された測定開始温度に調整される（図５  Ｓ１およびＳ２）。測定開始温度に達した時点（図５  Ｓ３）で、前記溶液内に結晶が析出していなければ（図５  Ｓ４）、そのままもしくは測定開始温度で所定時間保温した後、前記溶液が冷却される。測定開始温度に達した時点で、前記溶液内に結晶が析出していた場合には、より高い測定開始温度が設定され、結晶の析出がない状態になるまで前記操作が繰り返される。溶液内に結晶が析出しているか否かは、析出および完溶検出手段６により検出される。
【００２２】
測定開始温度に達した化合物溶液が、加熱・冷却手段５により冷却される（図５  Ｓ５）。通常一定の冷却速度で冷却が行われ、冷却速度は特に制限されないが、精密な過溶解度を測定するという観点から、前記溶液の温度が、毎分０．０１〜１℃低下する速度が好適である。前記溶液の冷却が進むと、前記溶液の内温がある温度に達した時点で前記溶液内に化合物の結晶が析出する。析出および完溶検出手段６が、かかる化合物の結晶の析出を検出する（図５  Ｓ６）と、その時点の温度測定手段４が示す温度が、前記化合物溶液の化合物濃度と関連付けて、記憶手段１０に記憶される（図５  Ｓ７）。前記溶液の濃度が、前記温度における過溶解度になる。測定誤差を少なくするため、析出および完溶検出手段６は、通常検出値もしくは単位時間当りの検出値の変化量について閾値が設定されており、前記閾値を超えると、前記溶液中に結晶が析出したことを検出するようになっている。
【００２３】
化合物の結晶の析出を析出および完溶検出手段６が検出した後、直ぐステップ（ｂ）に進んでもよいが、通常は所定時間冷却を継続するか、結晶が析出した温度で所定時間保温を継続するか、あるいは所定時間冷却を継続した後、所定時間保温した後、ステップ（ｂ）に進む。図３に示した概略フロー図では、結晶の析出を検出した後、所定時間冷却を継続し（図５  Ｓ７）、さらに冷却操作が終了した時点の温度で所定時間保温した（図５  Ｓ８）後、ステップ（ｂ）に進むようになっている。
【００２４】
ステップ（ｂ）では、前記ステップ（ａ）で化合物の結晶が析出した溶液が、加熱・冷却手段５により加熱される（図５  Ｓ９）。通常一定の加熱速度により実施され、加熱速度は特に制限されないが、精密な溶解度を測定するという観点から、前記冷却速度と同じ速度で、前記溶液の温度が上昇するよう設定することが好ましい。加熱が進むと、析出していた結晶が完溶し、析出および完溶検出手段６が、かかる化合物の結晶の完溶を検出する（図５  Ｓ１０）と、その時点の温度測定手段４が示す温度が、前記化合物溶液の化合物濃度と関連付けて、記憶手段１０に記憶される（図５  Ｓ１１）。前記溶液の濃度が、前記温度における溶解度になる。この場合も、測定誤差を少なくするため、析出および完溶検出手段６は、通常検出値もしくは単位時間当りの検出値の変化量について閾値が設定されており、前記閾値を下回ると、前記溶液中の結晶が溶解したことを検出するようになっている。
【００２５】
化合物の結晶が完溶したことを析出および完溶検出手段６が検出した後、直ぐステップ（ｃ）に進んでもよいが、通常は所定時間加熱を継続するか、結晶が完溶した温度で所定時間保温を継続するか、あるいは所定時間加熱を継続した後、所定時間保温を継続した後、ステップ（ｃ）に進む。図５に示した概略フロー図では、結晶の完溶を検出した後、所定時間加熱を継続し（図５  Ｓ１１）、さらに加熱操作が終了した時点の温度で所定時間保温した（図５  Ｓ１２）後、ステップ（ｃ）に進むようになっている。
【００２６】
ステップ（ｃ）では、前記ステップ（ｂ）で結晶が完溶した溶液から、所定量の溶媒が溶媒注入手段７により注入され（図５  Ｓ１３）、上記ステップ（ａ）で使用した濃度既知の化合物溶液よりも低濃度の化合物溶液を調製され、濃度既知の化合物溶液の濃度と量および注入した溶媒量とから、前記より低濃度の化合物溶液の濃度が算出される。加える溶媒の温度は室温であってもよいし、前記溶液の温度と略同温であってもよい。
【００２７】
溶媒注入手段７で注入する溶媒の量は、晶析容器３の容量や前記濃度既知の溶液の濃度等に応じて適宜決めればよいが、あまり多くの量を注入すると、溶媒が注入された後の化合物溶液の濃度が低くなりすぎたり、溶媒注入回数が少なくなったりし、溶解度および過溶解度の測定数が少なくなり、精密な溶解度および過溶解度が測定しにくくなりやすいため、実用的な注入量は、溶液の重量または容量に対して、１／１０〜１／２倍程度である。溶媒が注入された後のより低濃度の化合物溶液の濃度は、濃度既知の溶液の濃度Ｃ０（％）を、前記濃度既知の溶液の重量をＷ０、注入した溶媒の重量をＷ１としたとき、下記式（１）に従い算出され、記憶手段に、記憶される。ここで、濃度は、溶液１００ｇ中に含まれる溶質の重量（ｇ）の百分率値をいう。
2005345407.tif 000003
【００２８】
より低濃度の化合物溶液が調製されれば、調製されたより低濃度の化合物溶液を前記ステップ（ａ）における濃度既知の溶液として、ステップ（ａ）〜（ｃ）が繰り返し行われ、化合物の溶解度および過溶解度が測定される。前記ステップ（ｃ）で注入された溶媒の温度によっては、溶媒が注入された後のより低濃度の化合物溶液の温度が、溶媒が注入される前の化合物溶液の温度よりも低下する場合があるため、前記ステップ（ａ）における測定開始温度を、溶媒が注入される前の化合物溶液の温度に設定し、ステップ（ａ）〜（ｃ）を繰り返し行いことが好ましい。
【００２９】
ステップ（ａ）〜（ｃ）が繰り返し行われると、測定が進むにつれて、化合物溶液の化合物濃度が小さくなっていくため、ステップ（ａ）において、冷却を続けても、前記化合物の結晶が析出しない場合（図５  Ｓ６）が生じる。その場合には、（ｄ）ステップ（ａ）において、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定するステップ（以下、ステップ（ｄ）と略記する。）に進む。
【００３０】
ステップ（ｄ）に進む条件としては、例えば化合物溶液を冷却している時間が、予め設定された冷却時間を超えた場合、温度測定手段４の示す温度が予め設定した測定下限温度以下となった場合等が挙げられる。図５に示した概略フロー図では、温度測定手段４の示す温度が予め設定した測定下限温度以下となれば、ステップ（ｄ）に進むようになっている（図５  Ｓ２０）。
【００３１】
ステップ（ｄ）では、まず所定量の種晶が種晶添加手段９により、晶析容器３内の化合物溶液中に添加される（図５  Ｓ２１）。種晶添加後、種晶を添加した時点の温度で所定時間保温される（図５  Ｓ２２）。種晶が添加される前の化合物溶液が準安定域にある場合には、前記種晶が核となって化合物の結晶が析出し、析出および完溶検出手段６が、かかる化合物の結晶の析出を検出する（図５  Ｓ２３）と、加熱・冷却手段５により加熱される（図５  Ｓ２４）。加熱が進むと、析出していた結晶が完溶し、析出および完溶検出手段６が、かかる化合物の結晶の完溶を検出する（図５  Ｓ２５）と、その時点の温度測定手段４が示す温度が、前記化合物溶液の化合物濃度と関連付けて、記憶手段１０に記憶され（図５  Ｓ２６）、測定が終了する。前記溶液の濃度が、前記温度における溶解度になる。この場合も、測定誤差を少なくするため、析出および完溶検出手段６は、通常検出値もしくは単位時間当りの検出値の変化量について閾値が設定されており、前記閾値を下回ると、前記溶液中の結晶が完溶したことを検出するようになっている。
【００３２】
種晶添加手段９により種晶が添加されても、結晶の析出が検出されない場合にはその時点で測定が終了する。
【００３３】
例えば５０重量％の化合物溶液１００ｇについて、溶媒の注入量を５０ｇとして、上記ステップ（ａ）〜（ｃ）を３回繰り返し行い、４回目のステップ（ａ）において、結晶が析出せず、ステップ（ｄ）に進んだ場合には、溶解度および過溶解度が、５０重量％、３３重量％および２５重量％である温度が測定され、さらに、溶解度が２０重量％である温度が測定される。
【００３４】
続いて、本発明の別の測定方法について、図６に示した概略フロー図に基づいて説明する。別の測定方法は、前記測定方法のステップ（ｃ）が、（ｃ’）前記結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液を抜き取った後、抜き取った溶液と同量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップ（以下、ステップ（ｃ’）と略記する。）に代わった方法である。前記ステップ（ｃ）が化合物溶液に所定量の溶媒を注入するステップであるのに対し、ステップ（ｃ’）は、化合物溶液から、所定量の溶液を抜き取った後、抜き取った溶液と同量の溶媒を加えるステップであり、かかるステップ（ｃ’）を採用することにより、より低い濃度の化合物溶液が、溶液の全体量の変化なく調製されるため、過溶解度に影響を及ぼす溶液内の攪拌状態等の測定条件をほぼ同一に揃えることができ、より精密な溶解度および過溶解度が再現性よく測定できる。
【００３５】
かかるステップ（ｃ’）では、前記ステップ（ｂ）で結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液が溶液抜取手段１１により抜き取られ（図６  Ｓ１４）、抜き取られた溶液と同量の溶媒が溶媒注入手段７’により加えられ（図３  Ｓ１５）、上記ステップ（ａ）で使用した濃度既知の溶液よりも低濃度の化合物溶液を調製され、前記より低濃度の化合物溶液の濃度が算出される。
【００３６】
溶液抜取手段１１で抜き取る溶液の量は、前記濃度既知の溶液の濃度等に応じて適宜決めればよいが、あまり多くの量を抜き取ると、溶媒が注入された後の化合物溶液の濃度が低くなりすぎ、溶解度および過溶解度を測定しにくくなりやすいため、実用的な抜き取り量は、溶液の重量または容量に対して、１／１０〜１／２倍程度である。溶媒が注入された後のより低濃度の化合物溶液の濃度は、濃度既知の溶液の濃度Ｃ０（％）を、前記濃度既知の溶液の重量をＷ０、抜き取った溶液の重量をＷ２としたとき、下記式（２）に従い算出され、記憶手段に、記憶される。ここで、濃度は、溶液１００ｇ中に含まれる溶質の重量（ｇ）の百分率値をいう。
2005345407.tif 000004
【００３７】
かかるステップ（ｃ’）により低濃度の化合物溶液が調製されれば、調製されたより低濃度の化合物溶液を前記ステップ（ａ）における濃度既知の溶液として、ステップ（ａ）〜（ｃ’）が繰り返し行われ、化合物の溶解度および過溶解度が測定される。測定が進むにつれて、化合物溶液の化合物濃度が小さくなっていき、ステップ（ａ）において、冷却を続けても、前記化合物の結晶が析出しない場合（図６  Ｓ６）には、その場合には、ステップ（ｄ）に進む。ステップ（ｄ）については、上記と同様である。
【００３８】
かかる測定方法により、例えば５０重量％の化合物溶液１００ｇについて、溶液の抜き取り量を５０ｇとして、上記ステップ（ａ）〜（ｃ’）を３回繰り返し行い、４回目のステップ（ａ）において、結晶が析出せず、ステップ（ｄ）に進んだ場合には、溶解度および過溶解度が、５０重量％、２５重量％および１２．５重量％である温度が測定され、さらに、溶解度が６．２５重量％である温度が測定される。
【００３９】
本発明のさらに別の測定方法について、図７に示した概略フロー図に基づいて説明する。かかる測定方法は、前記測定方法のステップ（ｃ）が、（ｃ’’）前記結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加えた後、加えた溶媒と同量の溶液を抜き取り、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出するステップ（以下、ステップ（ｃ’’）と略記する。）に代わった方法である。かかるステップ（ｃ’’）を採用することにより、前記ステップ（ｃ’）を採用した測定方法と同様に、より低い濃度の化合物溶液が、溶液の全体量の変化なく調製されるため、過溶解度に影響を及ぼす溶液内の攪拌状態等の測定条件をほぼ同一に揃えることができ、より精密な溶解度および過溶解度が再現性よく測定できる。
【００４０】
かかるステップ（ｃ’’）においては、先に溶媒を注入して溶液を希釈する（図７  Ｓ１６）ため、溶媒を注入した後の溶液の容積が晶析容器３の容積を超えない量とする必要がある。また前記容積を超えない量であっても、あまり注入量が多すぎると、溶液を抜き取った後の化合物溶液の濃度が低くなりすぎ、溶解度および過溶解度を測定しにくくなりやすいため、実用的な注入量は、溶液の重量または容量の１／１０〜１倍程度である。所定量の溶媒が溶媒注入手段１１’により注入された後、同量の溶液が溶液抜取手段７’’により抜き取られ（図７  Ｓ１７）、上記ステップ（ａ）で使用した濃度既知の溶液よりも低濃度の化合物溶液を調製され、前記より低濃度の化合物溶液の濃度が算出される。
【００４１】
かかるステップ（ｃ’’）を行った場合の溶液を抜き取った後の化合物溶液の濃度は、濃度既知の溶液の濃度をＣ０（％）、前記濃度既知の溶液の重量をＷ０、注入した溶媒の重量をＷ３としたとき、下記式（３）に従い、算出され、記憶手段に、記憶される。ここで、濃度は、溶液１００ｇ中に含まれる溶質の重量（ｇ）の百分率値をいう。
2005345407.tif 000005
【００４２】
かかるステップ（ｃ’’）により低濃度の化合物溶液が調製されれば、調製されたより低濃度の化合物溶液を前記ステップ（ａ）における濃度既知の溶液として、ステップ（ａ）〜（ｃ’’）が繰り返し行われ、化合物の溶解度および過溶解度が測定される。測定が進むにつれて、化合物溶液の化合物濃度が小さくなっていき、ステップ（ａ）において、冷却を続けても、前記化合物の結晶が析出しない場合（図７  Ｓ６）には、その場合には、ステップ（ｄ）に進む。ステップ（ｄ）については、上記と同様である。
【００４３】
かかる測定方法により、例えば５０重量％の化合物溶液１００ｇについて、溶媒の注入量を５０ｇとして、上記ステップ（ａ）〜（ｃ’’）を３回繰り返し行い、４回目のステップ（ａ）において、結晶が析出せず、ステップ（ｄ）に進んだ場合には、溶解度および過溶解度が、５０重量％、３３．３重量％および２２．２重量％である温度が測定され、さらに溶解度が１４．８重量％である温度が測定される。
【００４４】
なお、得られた各温度と溶解度および過溶解度のデータを、例えばＯＬＥ（Ｏｂｊｅｃｔ  Ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）、ＤＤＥ（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ）等のアプリケーション間で動的なデータ交換を可能にする機能を用いて、表計算ソフトウエアのグラフ化機能とリンクさせて自動的に溶解度および過溶解度曲線を作成するようにしてもよい。
【００４５】
また、先に述べたように、析出および完溶検出手段６は、通常検出値もしくは単位時間当りの検出値の変化量について閾値が設定され、前記閾値を超えると、前記溶液中に結晶が析出したことを検出し、前記閾値を下回ると、前記溶液中の結晶が完溶したことを検出するようになっているが、閾値の設定値が高すぎると、析出および完溶検出手段６の検出誤差を小さくすることは可能であるものの、真の結晶析出温度や結晶完溶温度からのズレが大きくなるため、例えば以下のような補正を行ってもよい。補正の方法としては、例えば析出および完溶検出手段の検出値の経時変化と前記溶液の内温をグラフ化し、結晶が析出した温度および完溶した温度を判定する方法、結晶が析出しはじめた時点から析出および完溶検出手段６の検出値が最大になる時点までの任意の範囲の検出値を一次式で近似し、前記近似式と結晶が完溶している間の前記検出値の平均値との交点を過溶解度とし、析出および完溶検出手段６の検出値が最大である時点から結晶が完溶した時点までの任意の範囲の検出値を一次式で近似し、前記近似式と結晶が完溶している間の前記検出値の平均値との交点を溶解度とする方法等が挙げられる。かかる補正方法は、予めプログラム化しておき、自動的に補正を行うようにすることもできる。
【００４６】
さらに、絶対温度の逆数を横軸、溶解度の対数を縦軸として、測定した溶解度および温度データをプロットし、その関係を一次式で近似することにより、任意の温度における溶解度を予測することもできる。かかる予測も、予めプログラム化し、自動的に予想される溶解度曲線を作成するようにしておくことができる。
【００４７】
本発明の化合物の溶解度および過溶解度の測定方法は、コンピュータプログラムにより行うこともできる。かかるコンピュータプログラムとしては、（Ａ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、前記結晶が完溶した溶液に所定量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出し、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する一連の処理を所定回繰り返し実行させる化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムであって、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定し、記憶する処理を実行させることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムや、（Ｂ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、前記結晶が完溶した溶液から、所定量の溶液を抜き取った後、抜き取った溶液と同量の溶媒を加えて、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出し、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する一連の処理を所定回繰り返し実行させる化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムであって、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定し、記憶する処理を実行させることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムや、（Ｃ）濃度既知の化合物溶液を攪拌しながら冷却して、前記化合物の結晶が析出した析出温度を測定し、前記化合物の結晶が析出した溶液を攪拌しながら加熱して、前記結晶が完溶した温度を測定し、前記結晶が完溶した溶液に、所定量の溶媒を加えた後、加えた溶媒と同量の溶液を抜き取り、より低濃度の化合物溶液を調製するとともに、前記より低濃度の化合物溶液の濃度を算出し、化合物溶液中の化合物濃度とその濃度における結晶析出温度と結晶完溶温度とを関連付けて記憶する一連の処理を所定回繰り返し実行させる化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムであって、前記化合物の結晶が析出しない場合に、種晶を添加して結晶の析出を確認した後、攪拌しながら加熱して、析出した結晶が完溶した温度を測定し、記憶する処理を実行させることを特徴とする化合物の溶解度および過溶解度を測定するためのコンピュータプログラムが挙げられる。
【００４８】
なお、かかるコンピュータプログラムに、先に述べた溶解度を補正する機能や溶解度を予測する機能を付与してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明の溶解度および過溶解度測定装置の一つの実施態様を示した概略図である。
【図２】本発明の溶解度および過溶解度測定装置の別の実施態様を示した概略図である。
【図３】本発明の溶解度および過溶解度測定装置の別の実施態様を示した概略図である。
【図４】本発明の溶解度および過溶解度測定装置の別の実施態様を示した概略図である。
【図５】本発明の方法の一つの概略フロー図である。
【図６】本発明の方法の別の概略フロー図である。
【図７】本発明の方法の別の概略フロー図である。
【図８】（ａ）種晶添加手段の一例である。（ｂ）種晶添加手段の別の一例である。
【符号の説明】
【００５０】
１・・・溶解度および過溶解度測定装置、２・・・攪拌手段、３・・・晶析容器、
４・・・温度測定手段、５・・・加熱・冷却手段、６・・・析出および完溶検出手段、
７・・・溶媒注入手段、８・・・演算手段、９・・・種晶添加手段、
１０・・・記憶手段、１１・・・溶液抜取手段、７’・・・溶媒注入手段、
７’’・・・溶媒注入手段、１１’・・・溶液抜取手段、
【図１】
2005345407.tif 000006
【図２】
2005345407.tif 000007
【図３】
2005345407.tif 000008
【図４】
2005345407.tif 000009
【図５】
2005345407.tif 000010
【図６】
2005345407.tif 000011
【図７】
2005345407.tif 000012
【図８】
2005345407.tif 000013