(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科的手術が施行されたくも膜下出血患者に、術直後より投与され、食事摂取不可能な段階では胃管を介して投与される、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエチルエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、くも膜下出血の予後改善剤。
【請求項２】
前記くも膜下出血が破裂動脈瘤によるものである、請求項１に記載のくも膜下出血の予後改善剤。
【請求項３】
前記術後の食事摂取可能な段階においては経口投与される請求項１または２に記載のくも膜下出血の予後改善剤。
【請求項４】
くも膜下出血の予後改善が、グラスゴー・アウトカム・スケール（ＧＯＳ）による回復率の改善である、請求項１ないし３のいずれかに記載のくも膜下出血の予後改善剤。
【請求項５】
くも膜下出血の予後改善が、生存率の改善である請求項１ないし４のいずれかに記載のくも膜下出血の予後改善剤。
【請求項６】
利胆剤と併用することを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに記載のくも膜下出血の予後改善剤。
【請求項７】
前記利胆剤が、ウルソデオキシコール酸である請求項６に記載のくも膜下出血の予後改善剤。
【請求項８】
前記有効成分が、イコサペント酸エチルであって、全脂肪酸中にイコサペント酸エチルを８５重量％以上含有する、請求項１ないし７のいずれかに記載のくも膜下出血の予後改
善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略する）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有するくも膜下出血の予後改善剤および該薬剤を用いたくも膜下出血の予後を改善する方法に関する。
【背景技術】  くも膜下出血は、脳動脈瘤の破裂などに起因し、くも膜下腔に出血した状態をいう。本邦においては年間１０万人に１２人程度の割合で発生し、そのうちの２割〜４割程度が死に至るという報告もあるきわめて重篤性の高い疾患である。
またくも膜下出血の合併症として、再出血、脳血管攣縮および水頭症などが知られている。これら合併症に対する臨床処置として、再出血の予防には、クリッピングまたはコイリングなどの施術がなされている。また水頭症を発症した場合には、脳室ドレナージ、ｖｐシャントなどの施術がなされている。
脳血管攣縮の詳しい発生機序についてはまだ解明されていないことが多く、決定的な治療方法もないのが現状であるが、攣縮予防には、塩酸ニカルジピンの髄腔内投与（脳槽ドレナージ留置）などが、攣縮が起きた場合には、塩酸パパベリンの超選択的動注療法などが施される。くも膜下出血術後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改善剤として、エリル注（一般名：塩酸ファスジル）の静注が臨床的に使用されている。
一方、脳血管攣縮に関連して、ＥＰＡの開示がある。例えば特開２００１−２６１５５６号公報には、ＥＰＡを有効成分とする平滑筋異常収縮の抑制剤を開示する文献中、該平滑筋異常収縮に起因する疾患の一つとして上記脳血管攣縮が例示される。
しかしながら、ＥＰＡがくも膜下出血の予後改善作用、とりわけ、臨床における使用、さらに臨床において回復率や生存率を高めるとの報告は、本発明者らの知る限りこれまでなされていなかった。
くも膜下出血は致死性が高く、また幸いにして、死に至らなかった場合においても植物状態になったり、重篤な後遺症が残ったりする事の多い、重篤性の高い疾患である。くも膜下出血を発症した場合には、上記したように再出血、水頭症に対する施術以外には、主として脳血管攣縮の予防または抑制のための治療剤が合併症に対する処置として用いられているが、現在臨床において用いられている治療薬や治療法の成績、特に予後の改善効果は十分ではなく、予後改善効果を有する薬剤の開発が望まれている。
【発明の開示】
従って、上記の如き状況にある、くも膜下出血患者の予後を改善し、回復率や生存率を高めるような薬剤を提供することが本発明の課題である。
本発明者は、くも膜下出血患者の予後を改善し、回復率や生存率を高めるような薬剤について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡを有効成分とする本発明の薬剤が上記作用、とりわけ、極めて高い救命効果を有することを見出し、本発明を完成した。
上記したようにくも膜下出血の合併症のうち、脳血管攣縮に対するＥＰＡの（平滑筋異常収縮）抑制効果が知られているが、くも膜下出血後に死亡または重篤な状態に至る原因は、必ずしもその合併症である脳血管攣縮に限られない。
本発明の態様は、イコサペント酸（別称：イコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、くも膜下出血の予後改善剤（以下、単に予後改善剤とも称する）である。
また、本発明の別の態様は、上記予後改善剤を用いるくも膜下出血の予後を改善する方法であり、特には、くも膜下出血に伴う術前、術中および／または術後よりイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する薬剤を経口投与または胃管を介して投与することを特徴とするくも膜下出血の予後を改善する方法である。
また、本発明の別の態様は、上記予後改善剤を用いるくも膜下出血の予後を改善する方法であり、特には、くも膜下出血に伴う術前、術中および／または術後よりイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する薬剤および利胆剤、とりわけウルソデオキシコール酸を胃管を介して投与することを特徴とするくも膜下出血の予後を改善する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明を詳細に説明する。本明細書において、くも膜下出血とは、くも膜下腔に出血した状態を意味する。原因の約６〜８割は脳動脈瘤の破裂であり、他に頭部外傷、脳動静脈奇形破裂、小児のもやもや病などが挙げられるが、特に限定されない。
本明細書において、予後改善とは、通常の治療法に比べて、症状や致死率が改善することを意味する。例えば、グラスゴー・アウトカム・スケール（ＧＯＳ）などの臨床上の指標によって、通常の治療法に比べて、改善が認められることなどが具体例として挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明に用いられるＥＰＡは、市販品の他、魚油やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれらの組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステルやグリセリド等のエステルとすることができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩とすることができる。
本発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸の遊離体のほか上記のような塩およびエステルも含むものとする。ヒトあるいは動物に投与する場合は、製薬学上許容しうるものが好ましい。これらのうちでも、ＥＰＡは、イコサペント酸エチル（以下ＥＰＡ−Ｅと略する）のエステル形態での使用が好ましい。
本発明の予後改善剤は、ＥＰＡの純品を使用できることはもちろん、ＥＰＡとともに他の脂肪酸を有効成分として含有してもよい。これらの脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラキドン酸、イコサテトラエン酸、イコサトリエン酸、イコサモノエン酸オクタデカテトラエン酸、α−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、ヘキサデカトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸およびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。また、上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアルキルエステルまたはグリセリド等のエステル体であってもよい。
本発明の予後改善剤において、有効成分としてＥＰＡ以外の脂肪酸を含む場合には、ＥＰＡを全脂肪酸中、５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、さらに好ましくは８５重量％以上の量で含有することが望ましい。アラキドン酸含量は少ないことが望まれる。
本発明の予後改善剤は、有効成分（化合物）をそのまま投与してもよく、また有効成分を湯に溶かす、または懸濁して胃管を介して投与することもでき、適当な医薬用製剤に調製して投与することもできる。製剤調製時には、一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、各種添加剤を適宜選択組み合わせて使用することができ、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、滅菌水、植物油、無害性有機溶媒、無害性溶解補助剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などを必要に応じて使用することができる。
特にＥＰＡは高度に不飽和であるため、上記の製剤は、抗酸化剤をＥＰＡの酸化を抑制する有効量で含有させることが望ましい。抗酸化剤としては、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを使用することができる。
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形態などが挙げられる。
本発明では、有効成分そのままの、あるいは製剤化された予後改善剤は、経口、胃管を介して、静脈内あるいは動脈内、吸入、点眼、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけカプセル例えば、軟カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは動脈内投与でもよい。
なおＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であれば、副作用の発現が少なく、安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬としてエパデールおよびエパデールＳ（いずれも持田製薬社製）の商品名で国内で市販されている高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤の市販品を使用することができる。
本発明の予後改善剤の投与量は、対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
経口投与する場合には、ＥＰＡとして０．１〜９ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜３ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。
経口投与が困難な場合には、湯に溶かす、または懸濁して上記用量のＥＰＡを胃管（マーゲンゾンデ）を介して投与することもできる。ＥＰＡは食後に投与することが望ましいが、ＩＶＨ管理下で食物の経口摂取ができないような場合には、ＥＰＡの吸収性を高めるために、ウルソデオキシコール酸（商品名ウルソ、三菱ウェルファーマ社製、等）等の利胆剤を併用することができる。具体的には、ウルソ顆粒（三菱ウェルファーマ社製）５０ｍｇを胃管を介して投与し、１５分後に、ＥＰＡ６００ｍｇを湯に溶かす、または懸濁して胃管より投与する方法が挙げられるが、これに限定されるものではない。
静脈内あるいは動脈内投与の場合は、ＥＰＡとして１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜５０ｍｇを１回あるいは数回に分けて投与するが、必要に応じて点滴あるいはインフュージョンポンプ等を用いて数時間から数日にかけて持続的に投与することもできる。
ＥＰＡの投与期間および投与スケジュールについては、くも膜下出血に伴う術前、術中および／または術後より、入院期間を経て、退院後まで、任意の投与期間、任意の投与スケジュールで投与することが可能であるが、現在市販されている製剤に関しては、出血している患者は禁忌となっており、術前、術中の投与には注意を要する。出血傾向の助長を回避する観点からは、術後に投与を開始するのが好ましい。投与期間の目安として、１週間以上続けて投与することが好ましく、さらに好ましい投与期間は２週間〜１年である。
【実施例】  以下に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】［対象および方法］
発症第３日目までに外科的手術が施行された破裂動脈瘤によるくも膜下出血患者６４名（男性２２名、女性４２名、年齢３０歳代〜８０歳代）を３２名ずつ２群に分け、それぞれＥＰＡ投与群、ＥＰＡ非投与群とした。なお、両群間の背景因子に差は認められなかった。
ＥＰＡ投与群には術直後より、イコサペント酸エチル（商品名エパデール、持田製薬社製）１日１８００ｍｇ／分３を１４日間投与し、その後、入院期間中は投与を継続した。食事摂取不可能な段階においては経管栄養を施行し、湯に懸濁したＥＰＡを胃管（マーゲンゾンデ）を介して投与した。その際、ＥＰＡの吸収を高めるために、ＥＰＡ投与１５分前にウルソ顆粒（三菱ウェルファーマ社製）５０ｍｇを胃管を介して投与した。食事摂取可能な段階においては市販のＥＰＡ製剤を経口投与した。なお両群とも、くも膜下出血に対する基本的な治療は併用したが、一部の薬物を禁止薬物として設定した。
［結果］
くも膜下出血発症第３０日目にグラスゴー・アウトカム・スケール（ＧＯＳ）により評価を実施し、その結果を表１にまとめた。
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表１に示すように、ＥＰＡ投与群で良好な成績が認められた。ウィルコクソンＵ検定の結果、Ｐ値はＰ＝０．０１２８となり、両群間には有意な差が認められた。
また、生存率について表２にまとめた。
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表２に示すように、ＥＰＡ投与群できわめて高い生存率、すなわち、極めて高い救命効果が得られることが確認された。フィッシャーの正確検定の結果、Ｐ値はＰ＝０．０２６５となり、両群間には有意な差が認められた。
なお、ＥＰＡ投与によると思われる有害事象は全く認められなかった。
以上から、ＥＰＡはくも膜下出血患者の予後を改善し、回復率や生存率を高める作用を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】  イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、くも膜下出血の予後改善剤は、くも膜下出血患者の予後を改善し、回復率や生存率を高める作用を有する。