(57)【要約】【課題】医薬品製造中間体として有用な光学活性化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】ラセミ化優先晶出法を用いることを特徴とする、フタロイル化合物（１）【化1】2005281237.tif 000023（式中、Ａｒは置換基を有することのあるアリール基若しくはヘテロアリール基、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。）の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ化優先晶出法を用いることを特徴とする、一般式（１）
【化１】
2005281237.tif 000020
（式中、Ａｒは置換基を有することのあるアリール基若しくはヘテロアリール基、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、（R)若しくは（S)の表記はフタルイミド基に隣接する炭素原子の立体化学を表す。）
で示される光学活性なフタルイミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ａｒが置換基を有することのあるフェニル基である、請求項１の製造方法。
【請求項３】
Ａｒが下式
【化２】
2005281237.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一若しくは異なってもよく、水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基若しくは置換基を有することのあるベンジルオキシ基を表し、又はＲ１とＲ２は一緒になって置換基を有することのあるメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を表す。）
で表されるフェニル基である、請求項１又は２の製造方法。
【請求項４】
Ａｒが置換基を有することのあるインドリル基である、請求項１の製造方法。
【請求項５】
Ａｒが下式
【化３】
2005281237.tif 000022
（式中、Ｒ３は水素原子、カルボキシメチルオキシ基、ジエチルカルバモイルメチルオキシ基または置換基を有することのあるベンジルオキシ基を表す。）
で表されるインドリル基である、請求項１又は４の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアドレナリンβ3受容体作用薬の製造用中間体として重要な光学活性フタルイミド誘導体（１）
【化１】
2005281237.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有することのあるアリール基若しくはヘテロアリール基、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、（R)又は（S)の表記はフタルイミド基に隣接する炭素原子の立体化学を表す。）
の製造方法に関する。更に詳しくは、溶液中でラセミ化を進行させつつ望ましい光学活性体のみを優先的に晶出させる（ラセミ化優先晶出法）ことを特徴とする、光学活性な当該フタルイミド誘導体（１）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、体脂肪制御の観点から例えば次のようなアドレナリンβ3受容体作用薬（以下、β3作用薬）が注目されている。
【化２】
2005281237.tif 000003
【０００３】
そして、下式で示される２−アリールエチルアミン誘導体（２）
【化３】
2005281237.tif 000004
（式中、Ｑは水素原子又は水酸基を表し、ＡｒおよびＲは前記に同じ。）
が、これらβ3作用薬製造のための重要な中間体となっている。
【０００４】
例えば、上記式（I)のβ3作用薬は下式で示される光学活性アミン（２ａ）を用いて製造することができる。
【化４】
2005281237.tif 000005
【０００５】
また、上記式(III)のβ3作用薬は下式で示される光学活性アミン（２ｂ）を用いて製造することができる。
【化５】
2005281237.tif 000006
更に、上記式（II)および（VII)のβ3作用薬は下式（２ｃ）および（２ｄ）で示される光学活性アミン化合物を用いてそれぞれ製造することができる。
【化６】
2005281237.tif 000007
【０００６】
また、β3作用薬（IV）および（VI）は下式（２ｅ）および（２ｆ）で示されるアミン化合物からそれぞれ製造することができる。
【化７】
2005281237.tif 000008
【０００７】
β3作用薬としての活性発現のためにはアミノ基に隣接する不斉炭素の立体化学がきわめて重要であり、このため、光学活性な製造中間体を製造する方法が既にいくつか報告されている。
例えば、β3作用薬（I)の製造中間体として、Fmoc-D-Ala-OHを出発原料とする光学活性なアミン中間体（２ａ）の合成法が知られている。
【化８】
2005281237.tif 000009
（式中、Ｆｍｏｃは９-フルオレニルメトキシカルボニル基を表す。）
【０００８】
また、β3作用薬（III)の製造中間体として、Ｎ−フタロイル−L-Ala-OHからの光学活性な中間体（２ｂ）の合成法が知られている。
【化９】
2005281237.tif 000010
更に（IV）の製造中間体であるアミノ体（２ｅ）の不斉合成が報告されている（後記特許文献７参照）。
【０００９】
一般に、光学活性アミンを得るための常套手段としては、ラセミ体のアミンと光学活性な酸とでジアステレオマー塩を形成させこれを分別結晶させる光学分割法があるが、医薬品製造中間体のように一方の光学活性体のみが有用である場合には、もう一方の光学活性体をラセミ化し再び光学分割することを繰り返して目的とする光学活性体の収量を向上させることが通常行われている。
一方、光学分割の際に、溶液中でラセミ化を同時進行させつつ、目的とするジアステレオマー塩を結晶化させる試みがあり、ほぼ定量的な収率で必要なジアステレオマー塩の結晶を取得した報告がある（後記非特許文献１参照）。
【００１０】
また、例は限られるが、ラセミ混合物から光学活性体を直接結晶化させ得る場合があり溶液中でラセミ化を進行させつつ望ましい光学活性体のみを優先的に晶出させるラセミ化優先晶出法の報告がある。
【化１０】
2005281237.tif 000011
ここでは、ベンゾチオフェンのヒドロキシカルボン酸をアセトンでアセトナイドとした後、１，８-ジアザビシクロ［５，４，０］-７-ウンデセン（ＤＢＵ）を添加して、目的とする一方のエナンチオマーの種を接種し必要な光学活性体を取得している（後記特許文献８参照）。
【００１１】
また、ＤＬ−α−アミノカプロラクタムと塩化ニッケル（II）の錯体をエタノール中で加熱しながら、これに光学活性の錯体を接種すると光学活性な錯体の結晶成長と溶液中でのアミノカプノラクタムのラセミ化とが同時に進行し、光学純度９７％のアミノカプロラクタム錯体が９２％の収率で得られるという報告がある（後記非特許文献２参照）。
【特許文献１】特開平１１−２５５７４３号公報
【特許文献２】国際公開２００４−５２５１号パンフレット
【特許文献３】特開昭５６−５４４４号公報
【特許文献４】国際公開９６−４２３３号パンフレット
【特許文献５】国際公開９６−３５６８５号パンフレット
【特許文献６】特開平５−３２０１５３号公報
【特許文献７】特開平１１−１４００７９号公報
【特許文献８】米国特許第５３８０８７８号明細書抜粋
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ.Ｓｏｃ．,２８，２４８３−８４（１９６３）．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ., ９８，３７３８（１９７６）.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的はβ3作用薬の製造中間体として重要な光学活性アミン（２）を高収率、かつ高い光学純度で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、アミン（２）の前駆体となるフタルイミド誘導体（１）に着目した。そして、鋭意研究の結果、当該フタルイミド誘導体（１）のラセミ体を有機溶媒に溶解して、有機塩基を添加した後、（１）のエナンチオマーの種を接種して優先晶析させると、光学活性な結晶の成長と溶液中のラセミ化が同時に進行し、光学純度９９％以上の一般式（１）で示されるエナンチオマーが高収率で得られることを見出した。
【００１４】
次いで、フタルイミド誘導体（１）からアミン体（２）への変換について検討した。
【化１１】
2005281237.tif 000012
（式中、Ａｒ、Ｒ、Ｑは前記に同じ。（R)若しくは（S)の表記はフタルイミド基に隣接する炭素原子の立体化学を表す。）
フタルイミド誘導体（１）のケトカルボニル基はアリール基に隣接するので、反応条件を適宜選択すれば、接触還元反応により、二級アルコール体（３ａ）又はメチレン体（３ｂ）にまで還元することが可能である。二級アルコール体（３ａ）が生成する場合は、隣接する不斉炭素によって特定のジアステレオマーが選択的に生成する（前記特許文献２参照）。その他の一般的な還元方法によってもメチレン体（３ｂ）にまで還元することは可能である（前記特許文献１参照）。
そして、還元の後、常法に従って脱フタロイル化すれば容易に光学活性アミン（２）を得ることができる。
【００１５】
例えば、本発明の製造法により得られたフタロイル誘導体（１ａ）および（１ｂ）は下記に示すとおり、それぞれ光学活性なアミン（２ａ）および（２ｂ）へ誘導できる。
【化１２】
2005281237.tif 000013
かくして本発明者らは光学活性なフタルイミド誘導体（１）の製造法を見出し、該誘導体（１）が光学活性なアミン（２）へと容易に変換できることを確認して本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１６】
出発化合物として光学活性アミノ酸を用い、β3作用薬の製造中間体を得る方法は、反応条件によってはラセミ化の懸念が伴い、また非天然アミノ酸を原料とする場合はその入手が容易でない等の問題がある。しかしながら、本発明は出発化合物として光学活性体を使用する必要がない。
また、光学分割や不斉合成のための分割剤や不斉合成試薬を使用することもないのでその回収の必要がなく、実用的な規模で目的とする光学活性な製造中間体を得ることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、一般式（１）
【化１３】
2005281237.tif 000014
（式中、ＡｒおよびＲは前記に同じ。）
で表されるフタルイミド誘導体のラセミ体より、ラセミ化優先晶出法を利用して目的とする光学活性体を取得することを特徴とする、化合物（１）の光学活性体の製造方法である。
【００１８】
ここでアリール基若しくはヘテロアリール基とは、置換基を有することのあるフェニル基、インドリル基、ピリジル基、フラニル基若しくはチエニル基をいい、置換基を有することのあるフェニル基若しくはインドリル基が好ましい。
特に好ましいフェニル基は下式
【化１４】
2005281237.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一若しくは異なってもよく、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基若しくは置換基を有することのあるベンジルオキシ基を表し、又はＲ１とＲ２は一緒に置換基を有することのあるメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を表す。）
で表すことができる。特に、フェニル基にメチレンジオキシ基が置換した場合はメチレンジオキシベンゼン環、エチレンジオキシ基が置換した場合はエチレンジオキシベンゼン環をそれぞれ形成することになる。
【００１９】
これらＣ１−Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基およびエチレンジオキシ基は、１個又は２個のカルボキシル基でさらに置換されていてもよい。
また、ベンジル基はニトロ基、クロロ基等の電子吸引性置換基が１個から２個置換していてもよい。
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基とは直鎖若しくは分枝鎖を有することのある炭素数１から４のアルコキシ基であって、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ等を例示できる。
【００２０】
Ａｒがフェニル基である化合物中、下式（４）
【化１５】
2005281237.tif 000016
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表し、（R)若しくは（S)の表記はフタルイミド基もしくはアミノ基に隣接する炭素原子の立体化学を表す。）
で表されるベンジルオキシ体は、汎用性が広く特に有用である。（４）は還元反応によりフェノール体（５）を与えるが、該フェノールを適宜アルキル化し脱フタロイル化すれば光学活性アミン、例えば（２ｃ）又は（２ｄ）を容易に取得でき、各種β3作用薬の製造に提供することができる。
【００２１】
特に好ましいヘテロアリール基は下式
【化１６】
2005281237.tif 000017
（式中、Ｒ３は水素原子、カルボキシメチルオキシ基、ジエチルカルバモイルメチルオキシ基または置換基を有することのあるベンジルオキシ基を表す。）
で表すことができる。
ここで、ベンジル基はニトロ基、クロロ基等の電子吸引性置換基が１個から２個置換していてもよい。
【００２２】
上記フェニル基およびインドリル基の置換基において、水酸基、カルボキシル基はその等価体、即ち有機合成上当業者に知られている保護基で保護された水酸基、カルボキシル基であって、必要な場合に脱保護反応に付することによりもとの水酸基またはカルボキシル基をそれぞれ再現することのできる置換基をすべて含むものとする。
水酸基の等価体としては、例えばメトキシ基、tert−ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、ジフェニルメトキシ基、トリフェニルメトキシ基等が挙げられる。
カルボキシル基の等価体としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ４アルキル基とは直鎖若しくは分枝鎖を有することのある炭素数１から４のアルキル基であって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等を例示できる。
また、本明細書においては、特に言及しない限り、不斉炭素を有する化学式はすべての可能な光学活性体およびそれらの混合物を表すものとする。
【００２３】
本発明のラセミ化優先晶出法によれば、適切な有機溶媒にラセミ体のフタロイル化合物（１）を加熱して溶解した後、ラセミ化剤として塩基を添加し，目的とする化合物（１）の光学活性体を接種して後、徐々に冷却して、優先晶析を行ない、析出した結晶を濾取する。
ここで用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸イソプロピルが好ましいが、より好ましくは、ＩＰＡ、酢酸エチル、ＤＭＥ若しくは酢酸イソプロピルであり、最も好ましくは、ＩＰＡ若しくは酢酸エチルである。
ラセミ化剤として用いられる塩基は、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチルアミン、１，８-ジアザビシクロ［５，４，０］-７-ウンデセン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピペラジン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、カリウムｔ−ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）が好ましいが、より好ましくは、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＴＭＤＥＡ、最も好ましくは、ＤＢＵ、ＤＢＮである。
【００２４】
塩基の使用量は、化合物（１）に対して３〜２０ｗ／ｗ、好ましくは５〜１５ｗ／ｗ、最も好ましくは１０ｗ／ｗである。
本発明に用いるフタルイミド誘導体のラセミ体は公知の方法に従い、又はそれに準じて製造することができる。
また、接種に使用する光学活性体は、フタロイル化合物のラセミ体から例えば光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフを利用して必要量を分取すれば容易に入手できる。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。尚、実施例２における化合物（１ｂ）のメトキシ基は例えばＢＢｒ３を用いて酸処理することにより容易に水酸基となるので、文献（前記特許文献２参照）に従って、得られた（１ｂ）は容易に光学活性アミン（２ｂ）へと誘導できる。
【実施例】
【００２５】
実施例１
（１ａ）〔（Ｒ）体〕の調製
【化１７】
2005281237.tif 000018
フタロイル化合物（１ａ）のラセミ体２０．０ｇをＩＰＡ  １８０ｍＬに加熱溶解後ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン）２．００ｇを加えた。
種晶（Ｒ）体の化合物（１ａ）（光学純度１００．０％ｅｅ、化学純度９９．９％、特開平１１−２５５７４３参照）１００ｍｇを接種した後、約６５℃から２０℃まで徐々に冷却して、析出した結晶を濾取、乾燥して、（Ｒ）体の化合物（１ａ）を１４．７ｇ（収率７２．５、光学純度９９．４％ｅｅ、化学純度９９．７％）得た。
尚、原料のラセミ体はＮ，Ｎ−ジエチル−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトアミド（前記特許文献１参照）に対して（±）−２−フタルイミドプロピオン酸クロライド（前記特許文献２参照）を反応させて合成した。
【００２６】
実施例２
（１ｂ）〔（Ｓ）体〕の調製
【化１８】
2005281237.tif 000019
フタロイル化合物（１ｂ）のラセミ体２０．０ｇを酢酸エチル１５０ｍＬに加熱溶解後ＤＢＵ（１，８-ジアザビシクロ［５，４，０］-７-ウンデセン）２．００ｇを加えた。
種晶（Ｓ）体の化合物（１ｂ）（光学純度１００．０％ｅｅ、化学純度９９．９％、WO2004-5251参照）１００ｍｇを接種した後、約７０℃から２０℃まで徐々に冷却して、析出した結晶を濾取、乾燥して、（Ｓ）体の化合物（１ｂ）を１６ｇ（収率８０％、光学純度９９．５％ｅｅ、化学純度９９．７％）得た。
尚、原料のラセミ体は国際特許公報（前記特許文献２参照）の記載に準じ、アニソールと（±）−２−フタルイミドプロピオン酸クロライドを反応させて合成した。