(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化２７】
0005362839.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はＮＲ’Ｒ”であり；Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はこれらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又は−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、相互に独立に、水素若しくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＲ２）ｍ−アリール若しくは−（ＣＲ２）ｍ−ヘテロアリール（ここでこれらの環は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ’Ｒ”又はハロゲンにより置換された低級アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＲ２）ｍ−シクロアルキル（場合によりヒドロキシ又はアリールによって置換されている）であるか、又はヘテロアルキル環（場合により＝Ｏ又は−（ＣＲ２）ｍ−アリールによって置換されている）であるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環系（場合により低級アルキル、アリール又はハロゲン置換アリールによって置換されている）であり；そして
Ｒは、相互に独立に、水素、低級アルキル又はヒドロキシルにより置換された低級アルキルであってよく；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりメチルによって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ｍは０又は１である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そして場合によりハロゲンによって置換されており、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ｍは１である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
化合物が、以下：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−シクロプロピルアミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（７−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−メチル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−ジフルオロメトキシ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−シアノ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
である、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりヒドロキシ又はハロゲンによって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは０であり、そしてアリールはフェニル以外である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
化合物が、以下：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−１−イルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イル−メチル−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−クロロ−１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
である、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりＯＣＨＦ２、Ｃｌ、又はＮ（ＣＨ３）２によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
化合物が、以下：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸４−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド又は
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりフェニルによって置換されているヘテロアルキル環である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物が、以下：
［１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル（ｍは０又は１である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、以下：
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、低級アルキルであり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
化合物が、以下：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
である、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは０又は１である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
化合物が、以下：
４−シクロプロピルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−シクロプロピルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド又は
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イルアミド
である、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル（ｍは０である）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
化合物が、以下：
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
である、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（III）：
【化２８】
0005362839.tif 000052
で示される化合物を、式（VIII）：
【化２９】
0005362839.tif 000053
で示される化合物とカップリングさせることにより、式（Ｉ）：
【化３０】
0005362839.tif 000054
［式中、基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにｎの定義は、上述されたとおりであり、そしてｈａｌは、ハロゲンである］で示される化合物にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法により、又は均等な方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の１個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項２３】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005362839.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ又はＮＲ’Ｒ”であり；Ｒ’及びＲ”は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキルであるか、又はこれらが結合しているＮ原子と一緒になってヘテロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、シアノ又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又は−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、相互に独立に、水素若しくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＲ２）ｍ−アリール若しくは−（ＣＲ２）ｍ−ヘテロアリール（ここでこれらの環は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ’Ｒ”又はハロゲンにより置換された低級アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）であるか、又は−（ＣＲ２）ｍ−シクロアルキル（場合によりヒドロキシ又はアリールによって置換されている）であるか、又はヘテロアルキル環（場合により＝Ｏ又は−（ＣＲ２）ｍ−アリールによって置換されている）であるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって複素環系（場合により低級アルキル、アリール又はハロゲン置換アリールによって置換されている）であり；そして
Ｒは、相互に独立に、水素、低級アルキル又はヒドロキシルにより置換された低級アルキルであってよく；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体若しくは互変異性体に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマー、更にはそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体を包含する。
【０００４】
本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見い出された。
【背景技術】
【０００５】
３つの主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共に持つ神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と命名された３種の異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００６】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢な発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの特性により、ＮＫ−３受容体は、不安、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系疾患の有望な標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神障害を特徴とする、主要な神経精神病の１種である。この破壊的な疾患は、世界人口の約１％が罹患している。症状は成人期早期に始まり、続いて対人的及び社会的機能不全の時期となる。統合失調症は、聴覚及び視覚の幻覚、妄想性障害、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、鬱病、無快感症、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、更には社会的ひきこもり（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年間、科学者や医師らは、統合失調症の薬物治療用の理想的薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし多彩な症状によるこの疾患の複雑さが、これらの努力を阻んできた。統合失調症の診断には特異的な焦点となる特徴がなく、そして全ての患者に一貫して存在する単一の症状がない。結果として、単一疾患として又は種々の異なる疾患としての統合失調症の診断は、検討されているが、未だ解決されていない。統合失調症用の新しい薬物の開発における大きな難題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を合理化するために、薬理試験に基づく幾つかの神経化学的仮説が提案されている：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対して有効であるには、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要とされよう。更に、統合失調症に対する理想的な薬物は、統合失調症患者の服薬順守の低さのため、好ましくは１日１回投与を許容する低用量であろう。
【０００９】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床試験が文献に現れ、嘔吐、鬱病、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示されている。最も刺激的なデータは、化学療法で誘発された嘔吐、吐き気及び鬱病のＮＫ１での処置、並びに喘息のＮＫ２受容体アンタゴニストでの処置において得られた。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは２０００年まで文献に現れなかった。Sanofi-Synthelabo製のOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の治療可能性あるＮＫ３タキキニン受容体について記述された、最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提唱された薬物のSR 142,801は、第II相試験において、統合失調症の陽性症状（行動変容、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の高進及び支離滅裂な会話など）に対して活性であるが、陰性症状（これらは、鬱病、無快感症、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置において不活性であることが証明されている。
【００１０】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症において、更には統合失調症において有用であると報告されている（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１１】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその生産、並びに鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１２】
本明細書の化合物を使用する好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかにかかわらず適用される。
【００１４】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１５】
「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。ハロゲン基により置換された好ましい低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００１８】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含有する１個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、芳香族性である）よりなる環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルを意味する。好ましいのは、フェニル基である。
【００１９】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含有する、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する、１個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、芳香族性であり、そしてＮ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）よりなる環状芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２、３又は４−イルである。
【００２０】
ヘテロアルキル環という用語は、１個又は２個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ又はＯにより置換されている、５員又は６員アルキル環、例えば、以下の基：モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを意味する。
【００２１】
複素環系という用語は、少なくとも１個のＮ原子を１位に含有する、１員又は２員環、例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−イル又はピロリジン−１−イルを意味する。
【００２２】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりメチルによって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ｍは０又は１である）である化合物、例えば、下記の化合物：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
である。
【００２４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そして場合によりハロゲンによって置換されており、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ｍは１である）である化合物、例えば、下記の化合物：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ジメチルアミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−シクロプロピルアミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（７−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−メチル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−ジフルオロメトキシ−７−エトキシ−４−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（６−シアノ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
である。
【００２５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりヒドロキシ又はハロゲンによって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは０であり、そしてアリールはフェニル以外である）である化合物、例えば、下記の化合物：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−１−イルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イルアミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イル−メチル−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−クロロ−１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−アミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
である。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりＯＣＨＦ２、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）である化合物、例えば、下記の化合物：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸４−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド又は
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
である。
【００２７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、場合によりフェニルによって置換されているヘテロアルキル環である化合物、例えば、下記の化合物：
［１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
である。
【００２８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）であり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル（ｍは０又は１である）である化合物、例えば、下記の化合物：
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド又は
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロブチルメチル−アミド
である。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、低級アルキルであり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは１である）である化合物、例えば、下記の化合物：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
である。
【００３０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール（ｍは０又は１である）である化合物、例えば、下記の化合物：
４−シクロプロピルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−シクロプロピルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド又は
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸インダン−２−イルアミド
である。
【００３１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は更に、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、そしてＲ４又はＲ５の一方が、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル（ｍは０である）である化合物、例えば、下記の化合物：
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
である。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキームに示される。生じる生成物の反応及び精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。製造法の以下の説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に与えられる意味を有する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし反応順序は、スキームに示されるものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、明細書若しくは実施例中に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の製造法の変法により調製することができるが、この方法は、
ａ）  式（III）：
【００３５】
【化２】
0005362839.tif 000003
で示される化合物を、式（VIII）：
【００３６】
【化３】
0005362839.tif 000004
で示される化合物とカップリングさせることにより、式（Ｉ）：
【００３７】
【化４】
0005362839.tif 000005
［式中、基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにｎの定義は、上述されており、そしてｈａｌは、ハロゲンである］で示される化合物にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の調製法は、更に一般スキームＩ及び実施例１〜１００に、より詳細に記述される。
【００３９】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見い出された。本化合物は、後述の試験法により調査した。
【００４０】
実験手順
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキーム１に示される。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。製造法の以下の説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に与えられる意味を有する。
【００４１】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適切な反応条件は、当業者には知られている。しかし反応順序は、スキーム１に示されるものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、説明若しくは実施例中に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００４２】
【化５】
0005362839.tif 000006
【００４３】
工程ａ）
幾つかのＮ−保護ピペリジン−４−カルボン酸誘導体（即ち、ＰＧ＝Ｂｏｃ）（II）は、市販されているか、又は文献に記載される方法により入手することができ、そして文献に記載されるような種々の方法により、そのそれぞれのアミド誘導体（III）に変換することができる（このような反応に影響する文献に記載される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかし我々は、酸官能基をそれぞれのアミン類とカップリング条件下でカップリングすることにより、それぞれのアミド誘導体にするのが便利であることを見い出した。カルボン酸とアミン類とのカップリングは、広く文献に記載されており、そしてこの手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する文献に記載される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。酸は便利には、カップリング試薬の使用を用いた、アミン（市販されているか、又は参照文献に記載される方法により若しくは当該分野において既知の方法により入手することができるかのいずれかである；適宜）とのカップリングにより、それぞれのアミドに変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング試薬は、このような変換に作用させるように同等に用いることができる。我々は、この反応をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中でかつ塩基の存在下で実施するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の塩基をここでも同様に用いてよい。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、それぞれのアミド誘導体を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。保護基は、種々の条件下で開裂することができるが、し���し我々は、例えば、Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で、溶媒の存在下又は非存在下で開裂するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される酸の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の酸をここでも同様に用いてよい。このような酸の例は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びＨＣｌなどを包含する。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、それぞれのアミド誘導体（III）を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。
【００４４】
工程ｂ）
ヘテロ芳香族化合物の求核置換は、文献に広く記載されている。これも例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと。我々は、溶媒の存在下又は非存在下で、塩基性条件下で、アミド誘導体（III）をそれぞれのキナゾリン誘導体（Ｉ）に変換するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の塩基をここでも同様に用いてよい。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで（マイクロウェーブ照射条件下であっても）加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、それぞれのキナゾリン誘導体（Ｉ）を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。
【００４５】
工程ｃ）
幾つかのＮ−保護ピペリジン−４−カルボン酸エステル誘導体（即ち、ＰＧ＝Ｂｏｃ）（IV）は、市販されているか、又は文献に記載される方法により入手することができ、そして文献に記載されるような種々の方法により、そのそれぞれのエステル誘導体（Ｖ）に変換することができる（このような反応に影響する文献に記載される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。しかし我々は、塩基性条件下で（IV）を脱プロトン化して、そしてこの中間体を、溶媒の存在下で求電子体：Ｒ３−Ｘと反応させることにより、エステル誘導体（Ｖ）を入手するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどを包含する。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の塩基をここでも同様に用いてよい。このような塩基の例は、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドなどを包含する。続いての求電子体（Ｒ３−Ｘ）の付加により、それぞれのＮ−保護エステル誘導体が得られる。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、−７５℃から還流温度で本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、それぞれのエステル誘導体を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。保護基は、種々の条件下で開裂することができるが、しかし我々は、例えば、Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で、溶媒の存在下又は非存在下で開裂するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される酸の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の酸をここでも同様に用いてよい。このような酸の例は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びＨＣｌなどを包含する。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、それぞれのエステル誘導体（Ｖ）を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。
【００４６】
工程ｄ）
ヘテロ芳香族化合物の求核置換は、広く文献に記載されている。これも例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと。我々は、溶媒の存在下又は非存在下で、塩基性条件下でエステル誘導体（Ｖ）をそれぞれのキナゾリン誘導体（VI）に変換するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の塩基をここでも同様に用いてよい。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで（マイクロウェーブ照射条件下であっても）加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、それぞれのキナゾリン誘導体（VI）を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。
【００４７】
工程ｅ）
最終キナゾリン誘導体（Ｉ）へのエステル誘導体（VI）の変換は、文献に記載される手順により行うことができる。しかし我々は、（VI）中のエステル官能基を水性塩基性条件下で開裂して、遊離した酸官能基をカップリング条件下で、それぞれのアミンによりキナゾリン誘導体（Ｉ）に変換する、２段階反応を利用するのが便利であることを見い出した。アミンとのカルボン酸のカップリングは、広く文献に記載されており、その手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する文献に記載される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照のこと）。中間体として構築された酸は便利には、カップリング試薬の使用を用いた、アミン（市販されているか、又は参照文献に記載される方法により若しくは当該分野において既知の方法により入手することができるかのいずれかである；適宜）とのカップリングにより、それぞれのアミドに変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング試薬は、このような変換に作用させるように同等に用いることができる。我々は、この反応をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中でかつ塩基の存在下で実施するのが便利であることを見い出した。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の塩基をここでも同様に用いてよい。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、キナゾリン誘導体（Ｉ）を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。
【００４８】
工程ｆ）
アニリン誘導体（VII）は、市販されているか、又は文献に記載される方法により入手することができ、そして文献に記載されるような方法によりそれぞれのキナゾリン誘導体（Ｉ）に変換することができる（J. Org. Chem. 2008, 73, 2473）。我々は、アニリン誘導体（VII）をイソシアナトギ酸エチルと反応させ、続いて適切なアミド誘導体（III）と溶媒の存在下又は非存在下で、かつカップリング試薬の存在下で反応させるのが便利であることを見い出した。環化は、便利にはＴＭＳ−Ｃｌを作用させる。関係する反応又は試薬に対して有害な影響を及ぼさず、そして少なくともある程度まで試薬を溶解することができるならば、用いられる溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどを包含する。この段階で使用される塩基の性質には特別な制限はなく、この型の反応において通常使用される任意の塩基をここでも同様に用いてよい。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング試薬は、このような変換に作用させるように同等に用いることができる。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を実施するのが便利であることを見い出した。反応に必要な時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、大きく変化させてよい。しかし、キナゾリン誘導体（Ｉ）を得るには、通常０．５時間から数日間の期間で充分であろう。
【００４９】
実験の部：
中間体１
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；二塩酸塩
【００５０】
【化６】
0005362839.tif 000007
ａ）  工程１：
４−ベンジル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００５１】
【化７】
0005362839.tif 000008
【００５２】
ＤＭＦ ５０mL中の４−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチルエステル（市販）１．２５ｇ（４mmol）、ＴＢＴＵ １．５ｇ（４．６mmol）、ＤＩＰＥＡ ３．３７mL（１９mmol）及び３−（アミノメチル）ピリジン（市販）０．５０８ｇ（４．７mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに取り、isoluteに吸収し、そして蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ及びメタノール中の２Nアンモニアから形成された勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１．５５ｇ（９７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．５（ＭＨ＋）。
【００５３】
ｂ）  工程２：
ＤＣＭ １００mL中の４−ベンジル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５５ｇ（３．７８mmol）とトリフルオロ酢酸２．９mLの混合物を、０℃で一晩撹拌した。４N ＮａＯＨ ３０mLを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。油性残留物をジエチルエーテルで処理し、ジエチルエーテル中の２N ＨＣｌを加えた。混合物を蒸発乾固して、標記化合物１．３ｇ（９０％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．４／３１０．４（ＭＨ＋）。
【００５４】
中間体２
４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
【００５５】
【化８】
0005362839.tif 000009
【００５６】
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；塩酸塩（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチルエステル（市販）及びベンジルアミン（市販）から、その後の酸条件下での保護基の開裂により、調製した。標記化合物を、ＤＣＭ、２N ＮＨ３及びメタノールから形成された勾配で溶離するシリカで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．１／３４３．２（ＭＨ＋）。
【００５７】
中間体３
４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
【００５８】
【化９】
0005362839.tif 000010
【００５９】
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；塩酸塩（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチルエステル（市販）及びベンジルアミン（市販）から、その後の酸条件下での保護基の開裂により、調製した。標記化合物を、ＤＣＭ、２N ＮＨ３及びメタノールから形成された勾配で溶離するシリカで精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．２／３２７．２（ＭＨ＋）。
【００６０】
中間体４
４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
【００６１】
【化１０】
0005362839.tif 000011
【００６２】
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；塩酸塩（中間体１）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチルエステル（市販）及び２−クロロ−ベンジルアミン（市販）から、その後の酸条件下での保護基の開裂により、調製した。標記化合物を、ＤＣＭ及びメタノールから形成された勾配で溶離するシリカで精製し、遊離塩基を、塩基条件下で遊離させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．１（ＭＨ＋）。
【００６３】
中間体５
２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キナゾリン−４−オール
【００６４】
【化１１】
0005362839.tif 000012
【００６５】
ＴＨＦ ２mL中の２，４，７−トリクロロ−６−フルオロ−キナゾリン（ＷＯ９５３２２０５）３３４mg（１．３３mmol）と１N ＮａＯＨ水溶液６．６mLの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、酢酸を用いてｐＨ＝４〜５に調整した。沈殿物を濾過して、標記化合物を得、これを更に精製することなしに続く工程に使用した。
【００６６】
実施例１
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【００６７】
【化１２】
0005362839.tif 000013
【００６８】
ジメチルアセトアミド０．８mL中の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（市販）１２mg（０．０５mmol）、４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；二塩酸塩（中間体１）２８．６mg（０．０７４mmol）及びＤＩＰＥＡ ３２mg（０．２５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１９０℃に２０分間加熱した。混合物を、アセトニトリル、水及び酢酸から形成された勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付して、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物５．７mg（２１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３．４（ＭＨ＋）。
【００６９】
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（実施例１）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらにキナゾリン誘導体を、表１に挙げたようにそれぞれの出発物質から合成した。表１は、実施例２〜１７を含む。
【００７０】
【表１】
0005362839.tif 000014
0005362839.tif 000015
0005362839.tif 000016
0005362839.tif 000017
0005362839.tif 000018
【００７１】
実施例１８
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
【００７２】
【化１３】
0005362839.tif 000019
【００７３】
ａ）  工程１：
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸
【００７４】
【化１４】
0005362839.tif 000020
【００７５】
Ｎ．Ｎ−ジメチルアセトアミド５０mL中の４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン２ｇ（８．３mmol）、４−（エトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン２．３７ｇ（９．６mmol）及びＤＩＰＥＡ ７．２mL（４２mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１９０℃に４５分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、isoluteに取り、ＤＣＭ、メタノール及び２N ＮＨ３から形成される勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製に付して、蒸発させた後、中間体エステルを得た。残留物をエタノール５０mL及び４N ＮａＯＨ １０mLに取り、５２時間温めて還流した。水及び酢酸エチルを加え、その後エタノールを蒸発させ、激しく撹拌した混合物を、酢酸を用いてｐＨ４〜５に調整した。沈殿物を濾別し、水及びメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物２．６５ｇ（７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．２（ＭＨ＋）。
【００７６】
ｂ）  工程２：
ＤＭＦ １mL中の１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸２１mg（０．０５mmol）、（Ｓ）−１−フェニル−プロピル−アミン７mg（０．０６mmol）、ＨＡＴＵ ２０mg（０．０５２mmol）及びＤＩＰＥＡ ５０uL（０．３mmol）の混合物を、室温で一晩振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成された勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付して、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２２mg（８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．４（ＭＨ＋）。
【００７７】
中間体６
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【００７８】
【化１５】
0005362839.tif 000021
【００７９】
ａ）  工程１：
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【００８０】
【化１６】
0005362839.tif 000022
【００８１】
エタノール８０mL中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（市販）１．２ｇ（５mmol）、４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩２．２６ｇ（８mmol）及びＤＩＰＥＡ １．９３ｇ（１５mmol）の混合物を、６２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、沈殿物を濾別し、そしてエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。残留物を乾燥させた。標記化合物１．９ｇ（８７％）を白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．２（ＭＨ＋）。
【００８２】
ｂ）  工程２：
エタノール５０mL中の４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９ｇ（４．２mmol）と４N ＮａＯＨ水溶液２１mLの混合物を、一晩加熱還流した。濃縮した後、水を加え、酢酸を加えてｐＨ＝４〜５にした。ＨＣｌを加えてｐＨ＝２に調整した。沈殿物を濾別し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。残留物を真空下、６０℃で乾燥させて、標記化合物１．７５ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【００８３】
中間体７
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸
【００８４】
【化１７】
0005362839.tif 000023
【００８５】
ａ）  工程１：
４−イソブチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【００８６】
【化１８】
0005362839.tif 000024
【００８７】
ＴＨＦ中のＤＩＰＥＡ ４．７ｇ（４７mmol）を、ｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中１．６N）２９．１mL（４７mmol）を用いて−５℃でゆっくり処理し、−５℃で３０分間撹拌し、続いて−７５℃に冷却し、そして２時間撹拌した。ＴＨＦ中の１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（市販）１０ｇ（３９mmol）の溶液を加え、混合物を−７５℃で２時間撹拌した。１−ヨード−２−メチルプロパン８．５１ｇ（４７mmol）を加え、混合物を一晩撹拌して室温にした。混合物を、クエン酸１０％水溶液を用いて０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン及びｔ−ブチル−メチルエーテルから形成された勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物１０．２ｇ（８４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【００８８】
ｂ）  工程２：
４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩
【００８９】
【化１９】
0005362839.tif 000025
【００９０】
ジオキサン６０mL中の４−イソブチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル４．５６ｇ（１５mmol）と４N ＨＣｌ ３６mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で４０℃にて乾燥させて、標記化合物３．４７ｇ（９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．３（Ｍ＋ Ｈ＋）。
【００９１】
ｃ）  工程３：
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体６）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（市販）及び４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩から、その後のＮａＯＨ水溶液でのエチルエステルのけん化により、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
中間体８
４−シクロプロピルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【００９３】
【化２０】
0005362839.tif 000026
【００９４】
ａ）  工程１：４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
【００９５】
【化２１】
0005362839.tif 000027
【００９６】
４−イソブチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステルの合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（市販）及びシクロプロピルメチルブロミドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９７】
ｂ）  工程２：
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩
【００９８】
【化２２】
0005362839.tif 000028
【００９９】
４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
ｃ）  工程３：
エタノール７０mL中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（市販）０．９ｇ（３．７４mmol）、４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩１．５２ｇ（６．１５mmol）及びＤＩＰＥＡ １．４８ｇ（１１．４mol）の混合物を、加熱還流した。混合物を濃縮し、沈殿物を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた後、４−シクロプロピルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．２５ｇ（７８％）をオフホワイトの結晶として得た。エステルをエタノール５０mLに取り、ＮａＯＨ水溶液（４N）２２．５mLを加え、そして加熱還流した。混合物を濃縮し、酢酸及びＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を濾別し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物１ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０１】
中間体９
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【０１０２】
【化２３】
0005362839.tif 000029
【０１０３】
ａ）  工程１：
４−シクロブチルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル−４−エチルエステル
【０１０４】
【化２４】
0005362839.tif 000030
【０１０５】
４−イソブチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステルの合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（市販）及びシクロブチルメチルブロミドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
ｂ）  工程２：
４−シクロブチルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩
【０１０７】
【化２５】
0005362839.tif 000031
【０１０８】
４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−シクロブチルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル−４−エチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０９】
ｃ）  工程３：
４−シクロブチルメチル−１−（４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体９）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−オール（市販）及び４−シクロブチルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；塩酸塩から、その後のＮａＯＨ水溶液（４N）でのエステル官能基のけん化により、調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１０】
１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（実施例１８）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらにキナゾリン誘導体を、表２に挙げるようにそれぞれの出発物質から合成した。表２は、実施例１９〜８０を含む。
【０１１１】
【表２】
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0005362839.tif 000033
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【０１１２】
実施例８１
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０１１３】
【化２６】
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【０１１４】
ＤＣＭ ３mL中の４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（市販）２６．６mg（０．１５mmol）とエチルイソシアナトホルマート２１．６mg（０．１６５mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ中に４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（市販）５３mg（０．１７２mmol）、ＮＥｔ３ ４５mg（０．４５mmol）及びＥＤＣＩ ３４mg（０．１８mmol）の混合物を加え、溶液を室温で撹拌した。混合物をisoluteに吸収し、ＤＣＭ、メタノール及びアンモニア（２N）から形成される勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発乾固し、ＤＭＦ ２mLに取った。トリメチルクロロシラン１６３．９mg（１．５mmol）を加え、混合物を８５℃に一晩加熱した。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１５】
４−ベンジル−１−（４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメトキシ−キナゾリン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（実施例８１）の合成に関して記載された手順と同様にして、さらにキナゾリン誘導体を、表３に挙げたようにそれぞれの出発物質から合成した。表３は、実施例８２〜１００を含む。
【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見い出された。本化合物は、後述の試験法により調査した。
【０１１８】
実験手順
本化合物は、後述の試験法により調査した。
【０１１９】
［３Ｈ］SR142801競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］SR142801（カタログ番号TRK1035、比放射能：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, 英国）及び組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現しているＨＥＫ２９３細胞から単離された膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートは４℃で４８，０００×ｇで１０分間遠心分離して、ペレットを５０mMトリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％  ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜は、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］SR142801及び１０種の濃度の阻害性化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（総反応容量５００μl中）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーション後、膜をFiltermate 196採取器（Packard BioScience）によりユニフィルター（０．３％  ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを結合させた９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾過して、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM SB222200の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、マイクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zuerich, スイス）４５μlの添加及び１時間の振盪後に、クエンチング補正をしたPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターでカウントした（５分）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いてHill方程式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（式中、ｎＨ＝傾き因子）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から誘導し、そして親和性定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prusoff方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、飽和等温線から誘導された、受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実施し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【０１２０】
ｈＮＫ−３受容体親和性＜０．１０μMである好ましい化合物の幾つかの結果は、以下の表１に示した。
【０１２１】
【表４】
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【０１２２】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に使用しうる酸付加塩は、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の形で直腸内に、又は例えば、注射液の形で、非経口的にも達成できる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の、このような賦形剤として使用することができる。
【０１２４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【０１２５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１２６】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１２７】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１２８】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有してもよい。
【０１２９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然、各特定例における個々の要求に合わせられよう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の一人当たり約１０〜１０００mgの１日用量が適切であろうが、この上限は必要に応じて超えてもよい。
【０１３０】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                                  ５
乳糖                                                    ４５
トウモロコシデンプン                                    １５
微結晶性セルロース                                      ３４
ステアリン酸マグネシウム                                  １
錠剤重量      １００
【０１３１】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                                １０
乳糖                                                  １５５
トウモロコシデンプン                                    ３０
タルク                                                    ５
カプセル充填重量      ２００
【０１３２】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルにみたす。
【０１３３】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                                １５
坐剤用錬剤                                          １２８５
合計          １３００
【０１３４】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。