(57)【要約】      （修正有）【課題】リン脂質を加水分解する酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待される新規スフィンゴミエリン類縁体を提供する。【解決手段】  一般式（１）2005281209.tif 000058（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）で表される新規スフィンゴミエリン類縁体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005281209.tif 000021
（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体。
【請求項２】
式（１）において、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１０〜１７のアルキル基である請求項１の化合物。
【請求項３】
式（１）において、Ｒ1がヘプチル基、Ｒ2がペンチル基である請求項１の化合物。
【請求項４】
式（１）において、Ｒ1が１−ペンタデセニル基、Ｒ2がヘプタデシル基である請求項１の化合物。
【請求項５】
式（１）で表される化合物が光学活性である請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（２）
【化２】
2005281209.tif 000022
（式中、Ｒ1は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物のオキシラン環を開環させ、水酸基を保護することにより、一般式（３）
【化３】
2005281209.tif 000023
（式中、Ｒ1は上記と同じ基であり、Ｒ3はアリール基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アジドの還元、アミノ基保護を行うことにより一般式（４）
【化４】
2005281209.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ3は上記と同じ基であり、Ｐ1はアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、水酸基の脱保護を行うことにより一般式（５）
【化５】
2005281209.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｐ1は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、これの１級水酸基を保護し、閉環反応を行うことにより一般式（６）
【化６】
2005281209.tif 000026
（式中、Ｒ1は上記と同じ基であり、Ｐ2は水酸基の保護基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アミノ基を保護し、水酸基の脱保護を行うことにより一般式（７）
【化７】
2005281209.tif 000027
（式中、Ｒ1は上記と同じ基であり、Ｐ3はアミノ基の保護基を意味する。）で表される化合物を得、次いで、これの水酸基を脱離基に変換した後、ジフルオロメチルホスホン酸ジエステルのアニオンを反応させることにより一般式（８）
【化８】
2005281209.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ｐ3は上記と同じ基であり、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アミノ基の脱保護を行うことにより一般式（９）
【化９】
2005281209.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ4は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、アミノ基の保護を行うことにより一般式（１０）
【化１０】
2005281209.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ4は上記と同じ基であり、Ｐ4はアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、これをアルコールを用いて開環することにより一般式（１１）
【化１１】
2005281209.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｐ4は上記と同じ基であり、Ｒ5は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アミド化することにより、一般式（１２）
【化１２】
2005281209.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｐ4は上記と同じ基であり、Ｒ2は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アミノ基を脱保護することにより一般式（１３）
【化１３】
2005281209.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、エステルを加水分解することにより一般式（１４）
【化１４】
2005281209.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、これをアミノ基の保護されたアミノエタノールと反応させることにより、一般式（１５）
【化１５】
2005281209.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基であり、Ｐ5はアミノ基の保護基を意味する。）で表される化合物を得、これのアミノ基を脱保護することにより一般式（１６）
【化１６】
2005281209.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、これをコリン化することにより一般式（１７）
【化１７】
2005281209.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、最後に水酸基を脱保護することを特徴とする、一般式（１）
【化１８】
2005281209.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ基である。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。
【請求項７】
一般式（１０）
【化１９】
2005281209.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ4は上記と同じ基であり、Ｐ4はアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、これをアルコールを用いて開環することにより一般式（１１）
【化２０】
2005281209.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｐ4は上記と同じ基であり、Ｒ5は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アミド化することにより一般式（１２）
【化２１】
2005281209.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｐ4は上記と同じ基であり、Ｒ2は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物を得、次いで、アミノ基を脱保護することにより一般式（１３）
【化２２】
2005281209.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、エステルを加水分解することにより一般式（１４）
【化２３】
2005281209.tif 000043
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、これをアミノ基の保護されたアミノエタノールと反応させることにより、一般式（１５）
【化２４】
2005281209.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基であり、Ｐ5はアミノ保護基を意味する。）
で表される化合物を得、これのアミノ基を脱保護することにより一般式（１６）
【化２５】
2005281209.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、これをコリン化することにより一般式（１７）
【化２６】
2005281209.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、最後に水酸基を脱保護することを特徴とする一般式（１）
【化２７】
2005281209.tif 000047
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ基である。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。
【請求項８】
一般式（１４）
【化２８】
2005281209.tif 000048
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、次いで、これをアミノ基の保護されたアミノエタノールと反応させることにより、一般式（１５）
【化２９】
2005281209.tif 000049
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基であり、Ｐ5はアミノ保護基を意味する。）
で表される化合物を得、これのアミノ基を脱保護することにより一般式（１６）
【化３０】
2005281209.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、これをコリン化することにより一般式（１７）
【化３１】
2005281209.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基である。）
で表される化合物を得、最後に水酸基を脱保護することを特徴とする一般式（１）
【化３２】
2005281209.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ基である。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。
【請求項９】
一般式（１８）
【化３３】
2005281209.tif 000053
（式中、Ｒ1、Ｒ4は上記と同じ基である。Ｐ6は水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式（１９）
【化３４】
2005281209.tif 000054
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5は上記と同じ基を意味する。Ｐ7は水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１１】
一般式（２０）
【化３５】
2005281209.tif 000055
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上記と同じ基を意味する。Ｒ6は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｐ8は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１２】
一般式（２１）
【化３６】
2005281209.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上述と同じ基を意味する。Ｐ9は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。）
で表される化合物。
【請求項１３】
一般式（１７）
【化３７】
2005281209.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5は上述と同じ基を意味する。）
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリン脂質加水分解する酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待される新規スフィンゴミエリン類縁体およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼは、スフィンゴミエリンのリン酸エステル部を加水分解する酵素であり、この働きによりスフィンゴミエリンはセラミドとホスホコリンに分解される。代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、セラミドから代謝されたスフィンゴシンはプロテインキナーゼＣの酵素活性を阻害することが明らかになっている。またスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして、増殖・分化・アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を果たしていると考えられていることから、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目されその作用機構の解明が種々検討されているところである。
【０００３】
【特許文献１】特開２００３−２６１７９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
スフィンゴミエリナーゼは数多くの種類の中でごく一部の１次構造がいまだ解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは明らかにされていない。そこで、スフィンゴミエリナーゼ阻害剤となりうる物質の開発が望まれ、そしてそれが安価で大量合成されることも望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは下記式（１）で示される新規スフィンゴミエリン類縁体の合成に成功した。また、下記式スキーム１で示される手法により、スフィンゴミエリン類縁体が効率よく合成できることを見出した。
【化１】
2005281209.tif 000002
（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ4は炭素数が１〜６のアルキル基を意味する。）
【０００６】
ところで、光学活性な化合物を合成する際、操作が簡便で収率がよく、しかも光学純度が高く保持されることが肝要である。このような要望に合致する製造法として、化学変換しやすいキラル中間体を合成し、この化合物を経て目的物を製造するという手法がある。この方法で重要な点は、このキラル中間体が操作の点で取り扱い易いうえに、安価でかつ大量に入手可能な物質のことである。本発明に係る化合物は光学異性体として存在する場合が多く、本発明方法はこれらの要望を満たした方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、特にリン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対拮抗的に阻害する物質として期待される下記式（１）に示されるスフィンゴミエリン類縁体である。
【化２】
2005281209.tif 000003
（式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ4は炭素数が１〜６のアルキル基を意味する。）
【０００８】
上記一般式（１）で表される目的化合物において、Ｒ1で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、１−ペンタデセニル基である。
【０００９】
上記Ｒ1で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【００１０】
上記Ｒ1で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
【００１１】
上記Ｒ2で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はペンチル基、ヘプタデシル基である。
【００１２】
上記Ｒ2で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【００１３】
上記Ｒ2で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
【００１４】
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち好ましい化合物は、Ｒ1が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、ベンジル基、１−フェネチル基であり、かつ、Ｒ2が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基である化合物である。
【００１５】
特に好ましい化合物は、Ｒ1がヘプチル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、ベンジル基であり、Ｒ2がペンチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基である化合物である。
【００１６】
本発明はまた、上記一般式（１）の化合物の製造法に関する。本発明の化合物（１）の製造法につき以下に詳細に説明する。
その製造工程は以下のスキーム１で示される。
【００１７】
スキーム1
【化３】
2005281209.tif 000004
（式中、Ｒ3はアリール基を意味し、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ5は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味し、Ｐ1はアミノ保護基を意味し、Ｐ2はアルコール保護基を意味し、Ｐ3はアミノ保護基を意味し、Ｐ4はスルホン酸型アミノ保護基を意味し、Ｐ5はウレタン型アミノ保護基を意味する。Ｒ1、Ｒ2は前掲と同じ意味を表す。）
【００１８】
一般式（２）で表される化合物を、アルキルボロン酸とアジド化合物を用いて開環させることにより、一般式（３）で表される化合物が得られる。アルキルボロン酸としてはフェニルボロン酸等が挙げられる。アルキルボロン酸の使用量は、基質に対して１〜１０当量で、好ましくは２〜３当量である。アジド化合物としてはナトリウムアジド等が挙げられる。アジド化合物の使用量は、基質に対して１〜５当量で、好ましくは１〜２当量である。
【００１９】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは４０℃から１００℃である。
【００２０】
一般式（３）で表される化合物を接触還元後、アミノ保護することにより一般式（４）で表される化合物が得られる。
【００２１】
使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２２】
使用する触媒としては、この種の接触還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金等の金属系触媒がよく、収率および経済性の点でパラジウムが好ましい。更にパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は基質に対して０．５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常は室温、常圧で行うことができる。
【００２３】
アミノ保護基としては、接触還元条件下で脱保護されないウレタン型保護基であってよく、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２４】
一般式（４）で表される化合物から、過酸を用いて水酸基を脱保護することにより、一般式（５）で表される化合物が得られる。過酸化水素が好ましく、その使用量は基質に対して１〜１０当量で、好ましくは２〜５当量である。
【００２５】
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水溶媒が挙げられる。また、反応温度は、−１００℃から溶媒の還流温度まででよく、好ましくは０℃から２５℃である。
【００２６】
一般式（５）で表される化合物の１級水酸基の保護、続いて塩基を用いて環化することにより、一般式（６）で表される化合物が得られる。
【００２７】
水酸基を保護する試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等のハロゲン化シリル試薬が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。使用するハロゲン化シリル試薬の使用量は、基質に対して１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００２８】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒である。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−１０℃から２５℃である。
【００２９】
続く環化反応において、使用する塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物が挙げられる。塩基の使用量は、基質に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
【００３０】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒である。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−１０℃から２５℃である。
【００３１】
一般式（６）で表される化合物の塩基存在化でのアミノ基保護、水酸基脱保護により、一般式（７）で表される化合物が得られる。
【００３２】
アミノ基を保護する試薬としては、ベンジルクロリド、ｐ−メトキシベンジルクロリド等のハロゲン化ベンジル試薬が挙げられるが、好ましくはｐ−メトキシベンジルクロリドである。アミノ基の保護試薬の添加量は、基質に対して１〜５当量であってよく、好ましくは１〜２当量である。
【００３３】
使用する塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物が例示される。水素化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、基質に対して１〜１０当量であってよく、好ましくは１〜５当量である。
【００３４】
また、必要に応じ、反応助剤を添加してよい。テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムクロリドなどのアンモニウムハロゲン化物が例示されるが、好ましくはテトラブチルアンモニウムヨージドである。添加剤の使用量は基質に対して１〜５当量であってよく、好ましくは１〜３当量である。
【００３５】
水酸基脱保護は常法により行うことができるが、保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、塩酸などの酸が用いられる。酸の使用量は基質に対して１〜１０当量であってよく、好ましくは２〜５当量である。
【００３６】
アミノ基を保護する際に使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が例示されるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒である。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までであってよく、好ましくは−１０℃から２５℃である。
【００３７】
水酸基を脱保護する際に使用する溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−１０℃から２５℃である。
【００３８】
一般式（７）で表される化合物の水酸基を脱離基に変換後、ジフルオロホスホン酸ジエステルとの縮合により、一般式（８）で表される化合物が得られる。
【００３９】
脱離基への変換試薬としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド等のスルホン酸ハロゲン化物が例示されるが、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。使用する脱離基への変換試薬の量は基質に対して１〜５当量であってよく、好ましくは１．５当量である。
【００４０】
脱離基への変換の際に使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが例示される。塩基の使用量は、基質に対して１〜５当量であってよく、好ましくは１．５当量である。
【００４１】
脱離基への変換の際に使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が例示されるが、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒である。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までであってよく、好ましくは−７８℃から０℃である。
【００４２】
その後、基質と縮合反応させるジフルオロホスホン酸ジエステルとしては、ジフルオロホスホン酸ジメチルエステル、ジフルオロホスホン酸ジエチルエステル等が例示される。
【００４３】
縮合反応を行うにあたり、予め、上記ジフルオロホスホン酸ジエステルに塩基を作用させ、メチルホスホン酸ジエステルアニオンを発生させておく。その際使用する塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属ジシラジドが例示されるが、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。塩基の使用量は基質に対して１〜２当量が好ましい。
【００４４】
縮合反応の際使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までであってよく、好ましくは−７８℃から室温である。
【００４５】
一般式（８）で表される化合物のアミノ基脱保護により、一般式（９）で表される化合物が得られる。
アミノ基の脱保護は常法で行うことができるが、例えば、Ｐ3がｐ−メトキシベンジルの場合、硝酸アンモニウムセリウム等が用いられる。脱保護試薬の使用量は基質に対して１〜５当量であってよく、好ましくは４当量である。
【００４６】
使用する溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水媒体、あるいはこれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は−７８℃から溶媒の還流温度までであってよく、好ましくは、−７８℃から２５℃である。
【００４７】
一般式（９）で表される化合物のアミノ基保護により、一般式（１０）で表される化合物が得られる。
【００４８】
使用する塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリもしくはアルカリ土類金属水素化物、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属ジシラジドが例示されるが、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。塩基の使用量は基質に対して１〜１．５当量であってよく、好ましくは１当量である。
【００４９】
アミノ保護基としては、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホニル等が挙げられるが、好ましくはｐ−ニトロベンゼンスルホニルである。この場合、保護基導入にあたり使用する試薬はスルホン酸系保護試薬であれば何ら限定されないが、好ましくは、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドである。
【００５０】
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までであってよく、好ましくは−７８℃から２５℃である。
【００５１】
一般式（１０）で表される化合物をＲ5ＯＨ（式中、Ｒ5は前記に同じ）で表されるアルコール存在下、塩基で開環すると一般式（１１）で表される化合物が得られる。
【００５２】
アルコールとしては、メタノール、エタノール、アリルアルコール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール等の置換および非置換ベンジルアルコールが例示される。これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の基を挙げることができる。好ましいのはベンジルアルコールである。使用するアルコールの量は基質に対して１当量以上であり、溶媒として使用することもできる。
【００５３】
使用する溶媒としては、アルコール以外には例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００５４】
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が例示されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩である。塩基の使用量は、基質に対して１〜１０当量であってよく、好ましくは５〜１０当量である。
また、アルコール以外の溶媒を使用する際には、塩基の溶解度を高めるために、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類を用いることが好ましい。クラウンエーテル類の使用量は、基質に対して１〜３当量であってよく、好ましくは１〜２当量である。
【００５５】
一般式（１１）で表される化合物のアミド化により、一般式（１２）で表される化合物が得られる。
【００５６】
アミド化において、用いられる試薬としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、ヘキサノイルクロリド、ベンゾイルクロリド等の炭素数１〜２０の環状または非環状アシルクロリドが例示される。酸クロリドの使用量は、基質に対して１〜３当量であってよく、好ましくは１〜２当量である。
【００５７】
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度であってよく、好ましくは０℃から２５℃である。
【００５８】
一般式（１２）で表される化合物のアミノ基脱保護により、一般式（１３）で表される化合物が得られる。
【００５９】
アミノ基の脱保護は、常法により行うことができるが、例えばアミノ保護基が４−ニトロベンゼンスルホニル基の場合、チオフェノール、及び１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン等が好ましく用いられる。
【００６０】
一般式（１３）で表される化合物の加水分解により、一般式（１４）で表される化合物が得られる。
【００６１】
加水分解に用いられる試薬としてはトリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージド等のトリアルキルシリルハロゲン化物が例示される。トリアルキルシリルハロゲン化物の使用量は、基質に対して１〜１５当量であってよく、好ましくは１０当量である。
【００６２】
使用することができる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度であってよく、好ましくは０℃から室温である。
【００６３】
一般式（１４）で表される化合物と保護アミノエタノールを反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物が得られる。
【００６４】
保護アミノエタノールの調製に使用するアミノ保護基としては、公知のアミノ基の保護基であれば何ら限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基等が例示され、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００６５】
保護アミノエタノールの調製において使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属が例示される。
【００６６】
使用することができる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度であってよく、好ましくは０℃から室温である。
【００６７】
使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンであってよいが、好ましくはピリジンであり、これは溶媒としても使用できる。
【００６８】
一般式（１５）で表される化合物のアミノ基の脱保護により、一般式（１６）で表される化合物が得られる。
【００６９】
アミノ基の脱保護は常法により行うことができるが、例えばＰ5がｔ−ブトキシカルボニル基の場合、トリフルオロ酢酸、希塩酸等を用いて脱保護することができる。当該酸の使用量は当量以上、好ましくは３〜５当量である。また、反応は室温で行ってもよいが、キラルを用いた場合における発熱反応による基質のラセミ化を防止するためには低温で行うのが好ましい。
【００７０】
一般式（１６）で表される化合物のコリン化により、一般式（１７）で表される化合物が得られる。
【００７１】
コリン化に用いる試薬としては、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチルが挙げられる。試薬の使用量は基質に対して１０〜２０当量であってよく、好ましくは２０当量である。この場合、使用することができる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。炭酸カリウムが好ましい。
【００７２】
一般式（１７）で表される化合物の水酸基の脱保護により、一般式（１）で表されるスフィンゴミエリン類縁体が得られる。
【００７３】
脱保護の方法はアルコキシ基により異なるが、Ｒ5がベンジル基の場合、水素雰囲気下、溶媒中で接触還元により行うことができる。反応は室温・常圧で行ってよい。
【００７４】
使用することができる溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が例示される。
【００７５】
使用する触媒としては、この種の接触還元反応に使用される触媒ならば何ら限定されないが、特にパラジウム、白金等の金属系触媒がよく、収率および経済性の点でパラジウムが好ましい。更にパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は基質に対して０．５〜５０重量％の範囲であってよい。反応は通常室温、常圧で行うことができる。
【００７６】
なお、原料である一般式（２）で表される化合物は公知であり、J. Am. Chem. Soc. 1987,  109, 5765、またはOrganic Reaction 1996, 48, 1に記載の方法で容易に合成することができる。
また、請求項に記載の化合物（１８）ないし（２１）については、（１８）が（８）から（１０）を、（１９）が（１１）とそのアミノ保護基が外れた化合物を、（２０）が（１２）から（１４）を、および（２１）が（１５）と（１６）をそれぞれ意味するものとする。
【００７７】
以下に実施例を示すが、これに限定されるものではない。
なお、実施例に記載の略記号の正式名称は次の通りである。
ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＨＭＰＡ、ＤＢＵはそれぞれＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデカンである。
【実施例】
【００７８】
アジド体（３ａ）の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｎ−ヘプチルグリシドール (5.46 g, 31.67 mmol)のDMF(158.0 mL)溶液に室温でフェニルボロン酸(5.02 g, 41.17 mmol)とナトリウムアジド(3.99 g, 63.34 mmol)を加えた。反応混合物を70℃で24時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アジド体（３ａ）(8.19 g, 85.9%)を得た。
【化４】
2005281209.tif 000005
[α] D22.5 34.7 (c = 0.93, CHCl3)
【００７９】
N-Bocジオキサボリナン（４ａ）の合成
アジド体（３ａ）(5.10 g, 16.93 mmol)のメタノール(85.0 mL)溶液に二炭酸ジ−t−ブチル(4.43 g, 20.32 mmol)とパラジウム−炭素(1.02 g)を加え、水素雰囲気下15時間攪拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Bocジオキサボリナン（４ａ）(5.66 g, 89.0%)を得た。
【化５】
2005281209.tif 000006
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ7.80 (md, J = 6.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (mtd, J = 6.8, 7.6 Hz, 2H), 4.93 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 - 1.40 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ155.2, 134.9, 130.9, 127.6, 90.0, 74.9, 62.7, 49.7, 35.4, 31.8, 29.4, 29.2, 28.3, 25.3, 22.6, 14.1;
IR (KBr disk) 3329, 2930, 2106, 1601, 1522, 1318, 1256, 1167 cm-1;
[α] D23.0 25.9 (c = 0.99, CHCl3).
【００８０】
ジオール体（５ａ）の合成
N-Bocジオキサボリナン（４ａ）(7.70 g, 20.52 mmol)のメタノール (102.6 mL) 溶液に0℃で過酸化水素(20.5 mL)を加えた。0℃で4時間攪拌した後、減圧濃縮を行った。有機層を10%硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジオール体（５ａ）(5.64 g, 95.0%)を得た。
【化６】
2005281209.tif 000007
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ5.44 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 (td, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 3.70 _ 3.82 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 1.45 _ 1.59 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 _ 1.39 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ156.1, 79.7, 74.2, 62.6, 54.8, 34.4, 31.8, 29.5, 29.2, 28.4, 25.9, 22.6, 14.0;
IR (KBr disk) 3382, 3252, 2957, 1683, 1535, 1246, 1175 cm-1;
[α] D23.0 11.7 (c = 1.03, CHCl3).
【００８１】
O-TBSオキサゾリジノン（６ａ）の合成
ジオール体（５ａ）(8.78 g, 30.33 mmol)のDMF (151.6 mL) 溶液に0℃でイミダゾール(3.10 g, 45.49 mmol)とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(5.94 g,  39.43 mmol)を加えた。室温にて17時間攪拌後、氷を加え、ジエチルエーテル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣のTHF (151.6 mL) 溶液に0℃で水素化ナトリウム(1.09 g, 45.49 mmol)を加え、30℃で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、O-TBSオキサゾリジノン（６ａ）(9.99 g, quant.)を得た。
【化７】
2005281209.tif 000008
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ5.39 (br s, 1H), 4.62 (ddd, J = 3.4, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 4.6, 7.3, 7.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.3, 10.2 Hz, 1H), 1.50 _ 1.80 (m, 3H), 1.21 _ 1.40 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ159.3, 79.0, 61.7, 56.6, 31.7, 29.3, 29.0, 28.9, 26.1, 25.7, 22.6, 18.1, 14.0, -5.5;
IR (KBr disk) 3270, 2928, 1734, 1699, 1470, 1400, 1254, 1098 cm-1;
[α] D23.0 -17.9 (c = 0.91, CHCl3).
【００８２】
N-PMBオキサゾリジノン（７ａ）の合成
O-TBSオキサゾリジノン（６ａ）(760 mg, 2.31 mmol)のDMF (14.5 mL) 溶液に0℃で水素化ナトリウム(105 mg, 4.36 mmol)を加えた。0℃で30分間攪拌後、0℃で塩化p-メトキシベンジル(0.59 mL, 4.36 mmol)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.71 g, 4.62 mmol)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣のメタノール (23.7 mL) 溶液に0℃で2規定塩酸水溶液(4.7 mL)を加えた。室温で19時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を減圧留去した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-PMBオキサゾリジノン（７ａ）(794 mg, quant.)を得た。
【化８】
2005281209.tif 000009
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ7.26 (md, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (md, J = 8.8 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 3.4, 7.8, 9.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (ddd, J = 4.4, 4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 3.7, 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 3.9, 7.8, 1H), 1.82 _ 1.98 (m, 2H), 1.55 _ 1.71 (m, 2H), 1.21 _ 1.37 (m, 8H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ159.3, 158.6, 129.4, 128.6, 114.2, 77.4, 58.9, 58.3, 55.3, 46.1, 31.7, 29.3, 29.2, 29.1, 26.2, 22.6, 14.0;
IR (KBr disk) 3380, 2920, 2853, 1703, 1516, 1458, 1248 cm-1;
[α] D23.0 6.2 (c = 1.02, CHCl3).
【００８３】
N-PMBジフルオロホスホン酸エステル体（８ａ）の合成
N-PMBオキサゾリジノン（７ａ）(5.00 g, 14.91 mmol)のジクロロメタン (149.06 mL) 溶液に-78℃で２，６−ルチジン(2.26 mL, 19.38 mmol)と無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.26 mL, 19.38 mmol)を加え10分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、トリフラートを得た。ジイソプロピルアミン(2.51 mL, 17.89 mmol)と1.6N  n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(11.18 mL, 17.89 mmol)から0℃で調整したリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液に、-100℃以下でジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(2.81 mL, 17.89 mmol)のTHF (29.8 mL) 溶液を加えた。トリフラートとHMPA (3.11 mL, 17.89 mmol)のTHF (74.5 mL) 溶液に、-78℃で上述したリチオジフルオロメチルホスホン酸ジエチルを加えた。-78℃で10分間攪拌した後、2N塩酸溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-PMBジフルオロホスホン酸エステル体（８ａ）(5.39 g, 71.5%)を得た。
【化９】
2005281209.tif 000010
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ7.22 (md, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (md, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 4H), 4.04 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.24 _ 2.56 (m, 2H), 1.53 - 1.65 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.35 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ159.3, 158.0, 129.5, 127.9, 120.0 (dt, JC-P, JC-F = 215.9, 260.5 Hz), 114.2, 77.5, 64.8 (JC-P = 6.6 Hz), 55.2, 51.6 (m), 45.7, 31.7, 31.5 (dt, JC-P, JC-F = 14.1, 19.9 Hz), 29.9, 29.2, 29.0, 25.6, 22.6, 16.4 (JC-P = 5.0 Hz), 14.0;
IR (NaCl neat) 2930, 2859, 1755, 1514, 1273, 1250, 1177, 1032 cm-1;
[α]D19.5 17.43 (c = 0.53, CHCl3).
【００８４】
N-Hジフルオロホスホン酸エステル体（９ａ）の合成
N-PMBジフルオロホスホン酸エステル体（８ａ）(2.70 g, 5.34 mmol)のアセトニトリル(16.0 mL)−水(5.3 mL)溶液に0℃で硝酸アンモニウムセリウム(11.71 g, 21.36 mmol)を加えた。0℃で10分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Hジフルオロホスホン酸エステル体（９ａ）(1.52 g, 74.0%)を得た。
【化１０】
2005281209.tif 000011
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ5.87 (br s, 1H), 4.45 (ddd, J = 3.7, 7.6, 10.0 Hz, 1H), 4.30 (qd, J = 7.1, 7.6 Hz, 4H), 4.20 (dt, J = 5.4, 7.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.33 (m, 2H), 1.46 - 1.74 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.22 - 1.40 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ158.2, 120.0 (dt, JC-P, JC-F = 215.9, 260.5 Hz), 79.0, 65.1 (JC-P = 6.6 Hz), 65.0 (JC-P = 6.6 Hz), 49.6 (JC-P = 5.0 Hz), 35.2 (dt, JC-P, JC-F = 14.9, 19.9 Hz), 31.6, 29.5, 29.1, 29.0, 25.7, 22.5, 16.3 (JC-P = 5.0 Hz), 14.0;
IR (NaCl neat) 3299, 2928, 2859, 1765, 1393, 1267, 1028 cm-1;
[α]D19.5 -9.78 (c = 0.32, CHCl3).
【００８５】
N-Nsジフルオロホスホン酸エステル体（１０ａ）の合成
N-Hジフルオロホスホン酸エステル体（９ａ）(998 mg, 2.59 mmol)のTHF (13.0 mL) 溶液に-78℃で1.6 N n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.78 mL, 2.85 mmol)とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(746 mg, 3.37 mmol)を加えた。-78℃で45分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Nsジフルオロホスホン酸エステル体（１０ａ）(1.15 g, 78.0%)を得た。
【化１１】
2005281209.tif 000012
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ8.41 (td, J = 2.2, 9.3 Hz, 2H), 8.33 (td, J = 2.2, 9.3 Hz, 2H・・・4.89 (ddd, J = 2.0, 7.3, 9.0 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 4.9, 8.1, 8.1 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.91 (ddddd, J = 2.7, 2.9, 16.1, 16.1, 25.9 Hz, 1H), 2.73 (ddddd, J = 8.3, 9.0, 16.1, 16.4, 17.4 Hz, 1H), 1.50 _ 1.70 (m, 3H), 1.420 (dt, J = 1.0, 7.1 Hz, 3H), 1.419 (dt, J = 1.0, 7.1 Hz, 3H), 1.20 _ 1.40 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ151.5, 151.1, 142.5, 130.2, 124.3, 118.8 (dt, JC-P, JC-F = 216.7, 262.2 Hz), 79.5, 65.1 (JC-P = 6.0 Hz), 55.2 (m), 33.3 (dt, JC-P, JC-F = 15.7, 19.9 Hz), 31.6, 29.6, 28.94, 28.89, 25.4, 22.5, 16.3 (JC-P = 4.1 Hz), 14.0;
IR (NaCl neat) 2930, 1788, 1535, 1352, 1275, 1179, 1026 cm-1;
[α]D19.5 45.96 (c = 0.36, CHCl3).
【００８６】
N-Ns-O-Z-ホスホン酸エステル体（１１ａ）の合成
ベンジルアルコール(3.32 mL, 32.1 mmol)のTHF (9.6 mL) 溶液に室温で１８−クラウン−６−エーテル(1.72 g, 4.81 mmol)、炭酸カリウム(4.43 g, 32.1 mmol)及びN-Nsジフルオロホスホン酸エステル体（１０ａ）(1.83 g, 3.21 mmol)のTHF (16.0 mL) 溶液を加えた。室温で45分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Ns-O-Z-ホスホン酸エステル体（１１ａ）(1.99 g, 91.4%)を得た。
【化１２】
2005281209.tif 000013
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ8.31 (md, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02 (md, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.41 (m, 5H), 5.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 2.20 - 2.39 (m, 2H), 1.37 - 1.56 (m, 2H), 1.352 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.347 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.33 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ154.6, 149.9, 146.5, 134.9, 128.7, 128.7, 128.5, 128.3, 124.0, 119.3 (dt, JC-P, JC-F = 215.9, 262.2 Hz), 80.3, 70.0, 65.1 (d, JC-P = 6.6 Hz), 65.0 (d, JC-P = 6.6 Hz), 50,5 (m), 33.6 (dt, JC-P, JC-F = 15.7, 19.9 Hz), 31.6, 30.3, 29.1, 29.0, 25.1, 22.6, 16.3 (d, JC-P = 5.0 Hz), 14.0;
IR (NaCl neat) 3173, 2930, 1748, 1532, 1350, 1262, 1167, 1022, 739 cm-1;
[α]D23.5 -5.91 (c = 0.93, CHCl3).
【００８７】
N-acyl-N-Ns-O-Z-ホスホン酸エステル体（１２ａ）の合成
N-Ns-O-Z-ホスホン酸エステル体（１１ａ）(3.43 g, 5.06 mmol)のジエチルエーテル (50.6 mL) 溶液に0℃でトリエチルアミン(1.41 mL, 10.12 mmol)と塩化ヘキサノイル(1.39 mL, 10.12 mmol)を加えた。0℃で15分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-acyl-N-Ns-O-Z-ホスホン酸エステル体（１２ａ）(3.33 g, 84.8%)を得た。
【化１３】
2005281209.tif 000014
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ8.37 (m, 2H), 8,21 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 5H), 5.37 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.77 (m, 1H), 2.22 - 2.96 (m, 4H), 1.44 - 1.70 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.16 - 1.30 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.1Hz, 3H);
IR (NaCl neat) 2930, 1750, 1711, 1535, 1352, 1265, 1167, 1026, cm-1;
[α]D23.0 27.29 (c = 1,01, CHCl3).
【００８８】
N-acyl- O-Z-ホスホン酸エステル体（１３ａ）の合成
チオフェノール(0.82 mL, 7.94 mmol)のアセトニトリル (19.9 mL) 溶液に0℃でＤＢＵ(1.19 mL, 7.94 mmol)を加えた。0℃で20分間攪拌後、0℃でN-Acyl-N-Ns-O-Z-ホスホン酸エステル体（１２ａ）(3.09 g, 3.97 mmol)のアセトニトリル (19.9 mL) 溶液を加えた。20分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-acyl- O-Z-ホスホン酸エステル体（１３ａ）(3.33 g, 84.8%)を得た。
【化１４】
2005281209.tif 000015
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ7.34 - 7.40 (m, 5H), 5.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.9, Hz 1H), 4.92 (ddd, J = 3.4, 5.1, 8.1 Hz, 1H), 4.49 (dddd, J = 3.2, 3.2, 8.05, 10.00 Hz, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 4H), 2.19 - 2.44 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.69 (m, 4H), 1.368 (dt, J = 2.9, 7.1 Hz, 3H), 1.367 (dt, J = 3.2, 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 14H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz)  δ172.6, 154.8, 135,2, 128.6, 128.6, 128.3, 120.1 (dt, JC-P, JC-F = 215.0, 262.2 Hz), 80.2, 69.8, 65.0 (d, JC-P = 6.6 Hz), 64.8 (d, JC-P = 6.6 Hz), 45.8 (m), 36.5, 32.7 (dt, JC-P, JC-F = 15.7, 19.9 Hz), 31.7, 31.3, 31.1, 29.3, 29.0, 25.1, 22.6, 22.3, 16.4, 16.3 (d, JC-P = 5.0 Hz), 14.0, 13.9;
IR (NaCl neat) 3312, 2930, 1748, 1655, 1543, 1262, 1165, 1028 cm-1;
[α]D22.5 -21.23 (c = 0.47, CHCl3).
【００８９】
N-acyl- O-Z-ホスホン酸（１４ａ）の合成
N-acyl- O-Z-ホスホン酸エステル体（１３ａ）(459 mg, 0.78 mmol)のジクロロメタン(0.78 mL)溶液に室温でトリメチルシリルブロミド(1.02 mL, 7.76 mmol)のジクロロメタン(1.56 mL)溶液を加えた。室温で28時間攪拌後、減圧濃縮を行った。残渣にメタノールを加えて1時間攪拌した後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-acyl- O-Z-ホスホン酸（１４ａ）(341 mg, 82.0%)を得た。
【化１５】
2005281209.tif 000016
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ7.30 - 7.40 (m, 5H), 5.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.53 (m,1H), 2.25 - 2.44 (m, 2H), 2.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.27 - 1.31 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz)  δ175.8, 156.5, 137.1, 129.6, 129.4, 129.2, 121.7 (dt, JC-P, JC-F = 212.6, 262.2 Hz), 81.2, 70.6, 46.8 (m), 37.0, 33.5 (dt, JC-P, JC-F = 14.9, 19.8 Hz), 32.9, 32.4, 31.5, 30.3, 30.2, 26.6, 26.3, 23.7, 23.4, 14.4, 14.3;
IR (KBr disk) 3299, 2928, 1748, 1653, 1534, 1267, 1179, 1030 cm-1;
[α]D22.5 -15.81 (c = 0.98, CHCl3).
【００９０】
Ｂｏｃアミノエトキシ体（１５ａ）の合成
N-acyl-O-Z-ホスホン酸（１４ａ）(100 mg, 0.19 mmol)のピリジン(1.87 mL)溶液に、炭酸カリウム存在下で2-アミノエタノールと二炭酸ジ−t−ブチルから調整した2-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)エタノール(301 mg, 1.87 mmol)とトリクロロアセトニトリル(0.28 mL, 2.80 mmol)を室温で加えた。65℃で11時間攪拌後、2N塩酸を加え、クロロホルム抽出を行った。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ほぼ純粋なBocアミノエトキシ体（１５ａ）(127 mg, quant.)を得た。
【化１６】
2005281209.tif 000017
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ7.30 _ 7.39 (m, 5H), 5.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.30 _ 2.44 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 _ 1.64 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.23 _ 1.35 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz)  δ176.0, 158.3, 156.5, 137.0, 129.5, 129.4, 129.2, 123.0 (dt, JC-P, JC-F = 207.6, 260.5 Hz), 81.3, 80.2, 70.6, 66.3 (m), 47.2 (m), 42.3 (m), 37.1, 34.4 (dt, JC-P, JC-F = 14.9, 19.0 Hz), 32.8, 32.4, 31.5, 30.3, 30.2, 28.8, 26.6, 26.4, 23.6, 23.4, 14.4, 14.3;
IR (KBr disk) 3376, 2930, 1746, 1691, 1649, 1530, 1458, 1263, 1167, 1063 cm-1;
[α]D23.0 -14.45 (c = 0.99, CHCl3).
【００９１】
脱Ｂｏｃ体（１６ａ）の合成
Bocアミノエトキシ体（１５ａ）(400 mg, 0.85 mL)のジクロロメタン(1.24 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.56 mL)を0℃で加えた。そのままの温度で5時間攪拌した後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、脱Boc体（１６ａ）(77 mg, 71%)を得た。
【化１７】
2005281209.tif 000018
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ7.31 _ 7.40 (m, 5H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J = 3.9, 5.1, 8.1 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 2.9, 2.9, 9.5 Hz, 1H), 4.18 (dddd, J = 4.2, 4.2, 5.3, 7.1 Hz, 2H), 3.15, (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.18 _ 2.45 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 1.2, 7.3 Hz, 2H), 1.55 _ 1.62 (m, 4H), 1.23 _ 1.35 (m, 14H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz)  δ175.8, 156.5, 137.1, 129.6, 129.4, 129.2, 123.3 (dt, JC-P, JC-F = 200.1, 260.5 Hz), 81.3, 70.5, 63.8 (d, JC-P = 5.0 Hz), 46.8 (m), 41.8 (d, JC-P = 5.0 Hz), 37.0, 33.9 (dt, JC-P, JC-F = 14.1, 19.9 Hz), 32.9, 32.4, 31.3, 30.3, 30.2, 26.6, 26.4, 23.7, 23.4, 14.4, 14.3;
IR (KBr disk) 3457, 2930, 1744, 1651, 1539, 1281, 1188, 1076, 1044 cm-1;
[α]D23.0 -2.72 (c = 0.89, CHCl3).
【００９２】
O-Z体（１７ａ）の合成
脱Ｂｏｃ体（１６ａ）(130 mg, 0.39 mmol)のクロロホルム(3.89 mL)溶液に炭酸カリウム(269 mg, 1.94 mmol)とヨウ化メチル(3.89 mL)を室温で加えた。そのままの温度で2日間攪拌した後、不溶物をろ過で除き、ろ液の減圧濃縮を行った。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、O-Z体（１７ａ）(141 mg, 96%)を得た。
【化１８】
2005281209.tif 000019
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ7.30 - 7.40 (m, 5H), 5.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 2.9, 3.2, 10.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 9H), 2.17 - 2.46 (m, 2H), 2.140 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.136 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.63 (m, 4H), 1.20 - 1.38 (m, 12H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 1H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz)  δ175.7, 156.5, 137.2, 129.6, 129.4, 129.2, 125.1, 123.4 (dt, JC-P, JC-F = 199.3, 260.5 Hz), 81.3, 70.5, 67.8 (m), 61.2 (JC-P = 5.0 Hz), 54.73, 54.69, 54.66, 46.7 (m), 37.1, 33.8 (dt, JC-P, JC-F = 14.9, 19.9 Hz), 32.9, 32.4, 31.3, 30.3, 30.2, 26.7, 26.4, 23.7, 23.4, 14.4, 14.3;
IR (KBr disk) 3426, 2957, 1744, 1653, 1551, 1260, 1090, 970 cm-1;
[α]D23.5 -7.63 (c = 0.34, MeOH).
【００９３】
スフィンゴミエリン類縁体（１ａ）の合成
O-Z体（１７ａ）(100 mg, 0.16 mmol)のメタノール(1.61 mL)溶液にパラジウム−炭素(20 mg)を加えた。水素雰囲気下で48時間攪拌した後、触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。それをメタノール(1 mL)に溶かしてスフィンゴミエリン類縁体（１ａ）(65 mg, 83.3%)を得た。
【化１９】
2005281209.tif 000020
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ4.36 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (ddd, J = 1.7, 5.4, 10.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.65 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.22 (s, 9H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.60 (m, 2H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.40 (m, 14H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz)  δ175.5, 124.0 (dt, JC-P, JC-F = 201.0, 260.5 Hz), 75.0, 67.8 (m), 61.2 (JC-P = 5.8 Hz), 54.74, 54.71, 54.68, 49.6 (m), 37.3, 34.5, 34.2 (dt, JC-P, JC-F = 14.1, 19.9 Hz), 33.0, 32.6, 30.7, 30.4, 27.0, 26.7, 23.7, 23.5, 14.4, 14.3.
IR (KBr disk) 3395, 2926, 1649, 1561, 1092, 970 cm-1;
[α] D26.0 -6.10 (c 0.32, MeOH).