(57)【要約】      （修正有）【課題】脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害等、慢性気管支炎、喘息等の炎症性疾患等に関与しているエラスターゼの遊離を抑制する薬剤の提供。【解決手段】式2005120070.tif 000016（Ｘはエチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を、Ｙはエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、ＯＣＨ2またはＳ（Ｏ）pＣＨ2を、ｐは０、１または２を、ｍは１〜５の整数で、ｎは０〜４の整数を、Ｒ1はＣ1-8のアルキル基などを、Ｒ2は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ1、Ｒ2は互いに結合してＣ3-8のシクロアルキル基を形成する基を、Ｒ3は水素原子又はＣ2-8のアシル基を、Ｒ4はＯＲ5又はＮＨＲ6を、Ｒ5は水素原子、Ｃ1-4のアルキル基、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム基を、Ｒ6は水素原子又はＣ1-4のアルキル基を示す。）で表されるヒドロキシ脂肪族スルホン酸類縁体である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005120070.tif 000015
（式中、Ｘはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｙはエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、ＯＣＨ2またはＳ（Ｏ）pＣＨ2を示し、ｐは０、１または２を示し、ｍは１から５の整数で、ｎは０から４の整数を示し、Ｒ1はＣ1-8のアルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基で置換されたＣ1-4のアルキル基、アリール基で置換されたＣ1-4のアルキル基またはアリールオキシ基で置換されたＣ1-4のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＣ3-8のシクロアルキル基を形成する基を示し、Ｒ3は水素原子またはＣ2-8のアシル基を示し、Ｒ4はＯＲ5またはＮＨＲ6を示し、Ｒ5は水素原子、Ｃ1-4のアルキル基、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム基を示し、Ｒ6は水素原子またはＣ1-4のアルキル基を示す。）で表されるヒドロキシ脂肪族スルホン酸類縁体またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤。
【請求項２】
請求項１記載のエラスターゼ遊離抑制剤からなる脳梗塞治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なヒドロキシ脂肪族スルホン酸類縁体および水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンパ球の一種である好中球から出されるプロテアーゼは主に細菌等の外来微生物や損傷細胞の分解等の役割を有し生体防御反応において重要な役目を担っている。セリンプロテアーゼの一種である好中球エラスターゼ（以下、単にエラスターゼと称する）は、感染や炎症性疾患時に出現する好中球の顆粒から大量に放出される。エラスターゼは、主として肺、軟骨、血管壁、皮膚、靱帯などの生体内結合組織の間質を構成するタンパク質エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどを分解する酵素である。また、その他のタンパク質や細胞にも作用する事が明らかにされてきている。
【０００３】
生体内でエラスターゼは、内因性インヒビタータンパク質であるα１−プロテアーゼインヒビター、α２−マクログロブリン、分泌性白血球プロテアーゼインヒビターなどによってその作用が制御されつつ生体の恒常性を維持している。しかしながら,炎症部位でのエラスターゼの過剰放出やインヒビターレベルの低下によりエラスターゼと内因性インヒビターのバランスが損なわれると、エラスターゼ作用の制御が崩れ組織が傷害される。
【０００４】
エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染症、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などが知られている。
【０００５】
従って、エラスターゼ遊離抑制剤はこれらの疾患の治療剤、あるいは予防剤として有用である。かかる期待のもとに近年盛んに研究が行われており、種々のエラスターゼ遊離抑制剤が報告されているが、その作用は必ずしも十分とは言えない。また、ヒドロキシ脂肪族スルホン酸類縁体からなるエラスターゼ遊離抑制物質としては未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたエラスターゼ遊離抑制作用を有する新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、下記に示す新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体が、優れたエラスターゼ遊離抑制作用を有し、エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、優れたエラスターゼ遊離抑制作用を有するエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、下記式（Ｉ）で表される新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬である。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2005120070.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｘはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｙはエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、ＯＣＨ2またはＳ（Ｏ）pＣＨ2を示し、ｐは０、１または２を示し、ｍは１から５の整数で、ｎは０から４の整数を示し、Ｒ1はＣ1-8のアルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基、Ｃ3-8のシクロアルキル基で置換されたＣ1-4のアルキル基、アリール基で置換されたＣ1-4のアルキル基またはアリールオキシ基で置換されたＣ1-4のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＣ3-8のシクロアルキル基を形成する基を示し、Ｒ3は水素原子またはＣ2-8のアシル基を示し、Ｒ4はＯＲ5またはＮＨＲ6を示し、Ｒ5は水素原子、Ｃ1-4のアルキル基、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム基を示し、Ｒ6は水素原子またはＣ1-4のアルキル基を示す。）で表されるヒドロキシ脂肪族スルホン酸類縁体またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤である。
【００１２】
また、本発明は、上記エラスターゼ遊離抑制剤からなる脳梗塞治療薬である。
【００１３】
本発明において、ビニレン基とは、シスビニレン基、トランスビニレン基を示す。
【００１４】
Ｃ1-4のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などを挙げることができる。
【００１５】
Ｃ1-8のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−メチルヘキサ−１−イル基、2，4−ジメチルペンタ−１−イル基などを挙げることができる。
【００１６】
Ｃ3-8のシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
【００１７】
アリール基で置換されたＣ1-4のアルキル基とは、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、２−フェニルプロパ−２−イル基、３−フェニルブタ−１−イル基などを挙げることができる。
【００１８】
Ｃ3-8のシクロアルキル基で置換されたＣ1-4のアルキル基とは、例えばシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロプロピルエチル基、シクロヘプチルプロピル基などを挙げることができる。
【００１９】
アリールオキシ基で置換されたＣ1-4のアルキル基とは、例えばフェノキシメチル基、フェノキシエチル基、フェノキシプロピル基、2−フェノキシプロパ−２−イル基、トリルオキシメチル基などを挙げることができる。
【００２０】
Ｃ2-8のアシル基とは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基などを挙げることができる。
【００２１】
アルカリ金属とは、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどを挙げることができる。
【００２２】
アルカリ土類金属とは、例えばカルシウム、マグネシウムなどを挙げることができる。
【００２３】
アンモニウム基とは、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、リジン、オルニチン、ピペラジン、ベンザチン、アミノピリジン、プロカイン、コリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンなどとの塩およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
（反応式中、Ｚ、Ｚ2は同一または異なってはハロゲン原子もしくはメタンスルホニルオキシ基、 ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、Ｙ2はＯＣＨ2、ＳＣＨ2を示し、Ｙ3はエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2を示し、Ｙ4はエチレン基、シスビニレン基、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2を示し、Ｘ2はビニレン基、エチニレン基を示し、Ｘ3はエチレン基、シスビニレン基、を示し、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって例えばトリメチルシリル基、 トリエチルシリル基、 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、 ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、 メトキシメチル基、 エトキシエチル基, テトラヒドロピラニル基, ベンジル基, ｐ−メトキシベンジル基などの塩基に対して安定な水酸基の保護基を示し、Ｒ31は水素原子以外のＲ3を示し、Ｒ51はＣ1-4のアルキル基を示し、ｐ１は１または２の整数を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは前記と同義である。）
【００２５】
【化２】
2005120070.tif 000003
【００２６】
（１）式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホリック  トリアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア、アンモニア、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）、またはこれらの混合溶媒中、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムアミド、ナトリウムアミドなど）の存在下  −78℃〜室温で反応させ式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
【００２７】
（２）式（ＩＶ）の化合物に適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒あるいはこれらの混合溶媒）中、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸など）もしくはそのアミン塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸  ピリジン塩など）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）を用い、０℃〜60℃、好ましくは室温〜40℃で反応させ水酸基の保護基をはずして式（ＩＶ2）で表される化合物を得る。
【００２８】
（３）式（ＩＶ2）の化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを上記（１）と同様に反応を行い、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
【００２９】
（４）式（ＶＩ）の化合物を、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、三臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、ヨウ素−トリフェニルホスフィンなどを用いた直接的ハロゲン化、もしくはメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを用いて脱離基への変換などを行って式（ＶＩ2）で表される化合物を得る。
【００３０】
（５）式（ＶＩ）または（ＶＩ2）の化合物を上記（２）と同様に反応を行い、それぞれ式（ＶＩ5）または（ＶＩ3）で表される化合物を得る。
【００３１】
（６）式（ＶＩ3）の化合物を還元（ 例えば、水素雰囲気下、パラジウム系触媒[Pd-CaCO3, Pd(OAc)2]、ニッケル系触媒[Ni(OAc)2+ NaBH4]を用いる方法（さらに必要に応じてエチレンジアミン、キノリンなどを添加）、メタノールや酢酸中亜鉛を還元剤として用いる方法など）することにより式（ＶＩ4）で表される化合物を得る。
【００３２】
（７）ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＤＭＥ（エチレングリコール  ジメチルエーテル）、トルエンなどの溶媒中、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム）などのを用いたヒドリド還元系を用い、またはリチウム−液体アンモニア、ナトリウム−液体アンモニアなどを用いたディスソルビング−メタル還元系を用いて、式（ＶＩ5）の化合物を還元し式（ＶＩ6）で表される化合物を得る。
【００３３】
（８）式（ＶＩ6）の化合物を上記（４）と同様に反応を行い、式（ＶＩ7）で表される化合物を得る。
【００３４】
【化３】
2005120070.tif 000004
【００３５】
（９）式（ＩＩ2）で表される化合物と式（Ｖ）の化合物とを、上記（１）と同様に反応を行い、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
【００３６】
（１０）式（ＶＩＩ）の化合物を、上記（２）と同様の反応を行い、式（ＶＩＩ2）で表される化合物を得る。
【００３７】
（１１）式（ＶＩＩ2）の化合物を、上記（６）と同様の反応を行い、式（ＶＩＩ3）で表される化合物を得る。
【００３８】
【化４】
2005120070.tif 000005
【００３９】
（１２）式（ＩＩ3）で表される化合物と式（Ｖ）の化合物とを、上記（１）と同様に反応を行い、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
【００４０】
（１３）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、上記（６）と同様の反応を行い、式（ＶＩＩＩ4）で表される化合物を得る。
【００４１】
（１４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、上記（２）と同様の反応を行い、式（ＶＩＩＩ7）で表される化合物を得る。
【００４２】
（１５）式（ＶＩＩＩ7）の化合物を、上記（７）と同様の還元を行い、式（ＶＩＩＩ8）で表される化合物を得る。
【００４３】
（１６）式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ4）または（ＶＩＩＩ8）の化合物を、上記（４）と同様の反応を行い、それぞれ式（ＶＩＩＩ2）、（ＶＩＩＩ5）または（ＶＩＩＩ9）で表される化合物を得る。
【００４４】
（１７）式（ＶＩＩＩ2）または（ＶＩＩＩ5）の化合物を、上記（２）と同様の反応を行い、式（ＶＩＩＩ3）または（ＶＩＩＩ6）で表される化合物を得る。
【００４５】
【化５】
2005120070.tif 000006
【００４６】
（１８）式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを、上記（１）と同様の反応を行い、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。
【００４７】
（１９）式（ＩＸ）の化合物を、上記（２）と同様の反応を行い、式（ＸＩ4）
で表される化合物を得る。
【００４８】
（２０）式（ＸＩ4）の化合物を、上記（６）と同様の還元を行い、式（ＸＩ5）で表される化合物を得る。
【００４９】
（２１）式（ＸＩ4）の化合物を、上記（７）と同様の反応を行い、式（ＸＩ8）で表される化合物を得る。
【００５０】
（２２）式（ＩＸ）、（ＸＩ5）または（ＸＩ8）と式（Ｘ）とを、適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまはたアセトニトリルなど）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウムなど）または四級アンモニウム塩（例えば、Ｅｔ4ＮＢｒなど）の存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウムなどを加えて反応を行い、それぞれ式（ＸＩ）、（ＸＩ6）または（ＸＩ9）で表される化合物を得る。
【００５１】
（２３）式（ＸＩ）、（ＸＩ6）または（ＸＩ9）の化合物を、上記（４）と同様にハロゲン化を行い、それぞれ式（ＸＩ2）、（ＸＩ7）または（ＸＩ10）で表される化合物を得る。
【００５２】
（２４）式（ＸＩ2）の化合物を、上記（２）と同様に反応を行い、式（ＸＩ3）で表される化合物を得る。
【００５３】
【化６】
2005120070.tif 000007
【００５４】
（２５）ピリジン、ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中、式（ＸＩＩ）の化合物と酸無水物（例えば、無水酢酸、無水酪酸、無水ピバリン酸、無水吉草酸など）または酸クロリド（例えば、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、バレリルクロリド、ベンゾイルクロリド、トルオイルクロリドなど）とを、必要に応じて４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどを加えて反応させて式（ＸＩＩ2）で表される化合物を得る。
【００５５】
（２６）式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ2）の化合物を、適当な有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはアセトンなど）と水との混合溶媒中、必要に応じてヨウ化ナトリウムを加えて亜硫酸ナトリウムとを反応させて、式（Ｉａ）または（Ｉｃ）で表される化合物を得る。
【００５６】
（２７）式（Ｉａ）または（Ｉｃ）の化合物を、水素雰囲気下、パラジウム系触媒[例えば、Pd-炭素、Pd-CaCO3、 Pb(OAc)2など]を用い、還元してそれぞれ式（Ｉｂ）または式（Ｉｄ）で表される化合物を得る。
【００５７】
（２８）式（Ｉｄ）の化合物を、通常加水分解に用いられる塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムなど）を用いて、適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン）または水、もしくはそれらと水との混合溶媒中反応させて式（Ｉｂ）で表される化合物を得る。
【００５８】
【化７】
2005120070.tif 000008
【００５９】
（２９）式（Ｉｅ）で表される化合物を水、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、−２０℃から溶媒還流下でメタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応させ、式（Ｉｆ）で表される化合物を得る。
【００６０】
【化８】
2005120070.tif 000009
【００６１】
（３０）式（Ｉｇ）で表される化合物を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの適当な有機溶媒中、塩化チオニル、三塩化リンまたは五塩化リンと反応させ、次いでＮＨ2Ｒ6と反応させることにより、式（Ｉｈ）で表される化合物を得る。
【００６２】
（３１）式（Ｉｈ）の化合物を、上記（２８）と同様に反応を行い、式（Ｉｉ）で表される化合物を得る。
【００６３】
【化９】
2005120070.tif 000010
【００６４】
（３２）式（Ｉｉ）の化合物を、メタノール、エタノールまたはジオキサンなどの適当な有機溶媒中、塩酸または硫酸と反応させた後、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンまたは（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどのジアゾアルカンと反応させ、式（Ｉｋ）で表される化合物を得る。
【００６５】
本発明のエラスターゼ遊離抑制剤または脳梗塞治療薬は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的に投与される。例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明のエラスターゼ遊離抑制剤または脳梗塞治療薬は、式（Ｉ）で表される化合物をα、βもしくはγ−シクロデキストリンまたは各修飾シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し、１ng／kg／日〜1000／kg／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【００６６】
本発明のエラスターゼ遊離抑制剤または脳梗塞治療薬に係る代表的な式（Ｉ）の化合物としては下記を挙げることができる。
【００６７】
【表１】
2005120070.tif 000011
【００６８】
【表２】
2005120070.tif 000012
【００６９】
【表３】
2005120070.tif 000013
【００７０】
以下、実施例および試験例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【実施例１】
【００７１】
(R)-(4Z, 13Z)-15-ヒドロキシノナデカ-4,13-ジエン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物２３）
(1) アルゴン気流下、5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチン(5.0 g, 29.7 mmol)のTHF (テトラヒドロフラン) (30 mL)溶液に、n-ブチルリチウム (13.4 mL, 2.66M ヘキサン溶液, 35.6 mmol) を 10oCで滴下し、さらに同温度で30分間攪拌した。この反応液を、1,7-ジブロモヘプタン(15.32 g, 59.41 mmol)のTHF (100 mL) および DMPU (N, N'-ジメチルプロピレンウレア) (10 mL)の混合溶液に1 oCで滴下し、０℃で1時間さらに室温で1時間攪拌した。反応液に塩酸 (20 mL, 3.0M)を加えAcOEt (150 mL x 2)抽出した。有機層を飽和食塩水 (500 mL)洗浄, 無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-(12-ブロモドデカ-4-イニルオキシ)テトラヒドロピラン (9.51 g)を得た。
【００７２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 1.20-1.63 (m, 12H), 1.64-1.92 (m, 6H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H)
IR (neat): 3400, 2934, 2857, 1440, 1384, 1354, 1200, 1260, 1138, 1120, 1034, 1063, 990, 902, 869, 815, 646, 563 cm-1
【００７３】
(2)上記(1)で得た化合物 (7.0 g, 20.3 mmol)のメタノール(29 mL)溶液に塩酸 (0.58 mL, 3.0M)を室温で加え、室温で一夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、AcOEt (100 mL)抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 12-ブロモドデカ-4-イン-1-オール (4.75 g)を得た。アルゴン気流下、この化合物(3.96 g, 15 mmol)と(R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチン (3.82 g, 16.9 mmol)のTHF (169 mL) および HMPA (ヘキサメチルホスホリックトリアミド) (67.6 mL)の混合溶液に、n-ブチルリチウム (16.8 mL, 2.66M ヘキサン溶液, 44.6 mmol)を60oC で滴下した。次いで、反応液の温度を3.5時間かけて0℃へ昇温した。反応液に水を加え、 AcOEt (200 mL x 2)抽出した。有機層を塩酸 (20 mL, 3.0M)、水および飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-15-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ノナデカ-4,13-ジイン-1-オール (6.38 g)を得た。    
【００７４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.84-0.97 (m, 12H), 1.23-1.58 (m, 14H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.25-2.32 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 2931, 2858, 2360, 1712, 1463, 1385, 1361, 1337, 1251, 1152, 1078, 937, 838, 778, 669, 424 cm-1
【００７５】
(3)上記(2)で得た化合物  (2.73 g, 6.95 mmol)と四臭化炭素(3.0g, 9.0mmol)のジクロロメタン溶液(100 mL)に、トリフェニルホスフィン(2.20 g, 9.73 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液を0oCで加えた。混合液を室温で1時間攪拌した後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (R)-(15-ブロモ-1-ブチルペンタデカ-2,11-ジイニルオキシ)-tert-ブチルジメチルシラン (2.69 g, 5.73 mmol)を得た。 
【００７６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.84-0.96 (m, 12H), 1.23-1.68 (m, 16H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H)
IR (neat): 2931, 2857, 2214, 1709, 1676, 1595, 1463, 1433, 1350, 1249, 1082, 1005, 938, 837, 778, 668, 566 cm-1
【００７７】
(4)上記(3)で得た化合物(2.69 g, 5.73 mmol)のMeOH (50 mL)溶液に、塩酸(0.3 mL, 3.0M) を室温で加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(50 mL)を加え、AcOEt (100 mL x 2)抽出した。有機層を水 (50 mL)および飽和食塩水 (50 mL)洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-19-ブロモノナデカ-6,15-ジイン-5-オール (1.51 g)を得た。
【００７８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.72 (m, 16H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.09-2.24 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.28-4.40 (m, 1H)
IR (neat): 3400, 2931, 2858, 2360, 1672, 1433, 1384, 1331, 1272, 1248, 1148, 1104, 1037 cm-1
【００７９】
(5)水素雰囲気下、室温でNaBH4 (33 mg, 0.86 mmol) の EtOH (10 mL)懸濁液をNi(OAc)2・4H2O (122 mg, 0.43 mmol) の EtOH (10 mL) 溶液に滴下し、30分間攪拌した。反応液にエチレンジアミン (0.28 mL, 4.25 mmol) を室温で加え、さらに上記(4)で得た化合物 (1.51 g, 4.25 mmol)のEtOH（10 mL）溶液を滴下し、水素ガスの吸収がなくなるまで室温で3時間攪拌した。反応液に Et2O (50 mL)を加え、10分間攪拌しシリカゲルパッドで濾過、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-(6Z, 15Z)-19-ブロモノナデカ-6,15-ジエン-5-オール (0.68 g)を得た。
【００８０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.68 (m, 16H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.19 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.7Hz, 2H), 4.38-4.49 (m, 1H), 5.25-5.54 (m, 4H)
IR (neat): 3368, 3006, 2927, 2855, 2361, 1656, 1460, 1384, 1246, 1007, 727, 650, 565 cm-1
【００８１】
(6)上記(5)で得た化合物 (0.49 g, 1.364 mmol)のEtOH (20 mL) および水 (20 mL)混合溶液に亜硫酸ナトリウム(517 mg, 4.1 mmol) およびヨウ化ナトリウム (205 mg, 1.364 mmol)を室温で加え、還流下4時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび樹脂(HP-20, 日本連水)精製して、標記化合物(400 mg)を得た。
【００８２】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.5Hz, 3H), 1.13-1.67 (m, 18H), 1.89-2.10 (m, 6H), 2.33-2.41 (m, 2H), 4.12-4.28 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 5.20-5.42 (m, 4H)
IR (KBr): 3423, 3009, 2927, 2855, 2385, 2281, 1672, 1562, 1468, 1226, 1183, 1072, 797, 613, 427, 418 cm-1
【実施例２】
【００８３】
(R)-16-ヒドロキシエイコサ-5,14-ジイン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物３）
(1)実施例１(1)において、5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに 6-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ヘキシンを用い、実施例１(2)と実質的に同様にして、(R)-16-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エイコサ-5,14-ジイン-1-オールを得た。
【００８４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.84-0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.22-1.73 (m, 20H), 2.09-2.24 (m, 6H), 3.68 (t, J=6.3Hz, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H)
IR (neat): 3340, 2930, 2233, 1463, 1435, 1361, 1338, 1251, 1214, 1152, 1110, 1078, 1006, 983, 938, 899, 837, 777, 724, 668, 551 cm-1
【００８５】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例１(3)と実質的に同様にして、(R)-(16-ブロモ-1-ブチルヘキサデカ-2,11-ジイニルオキシ)-tert-ブチルジメチルシランを得た。
【００８６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.87-0.96 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.24-1.69 (m, 18H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 6H), 3.44 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.32 (tt, J=6.5, 2.0Hz, 1H)
IR (neat): 3119, 2931, 2858, 2234, 1463, 1433, 1402, 1361, 1336, 1251, 1152, 1110, 1083, 1005, 938, 837, 778, 667, 564 cm-1
【００８７】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例１(4)と実質的に同様にして、(R)-20-ブロモエイコサ-6,15-ジイン-5-オールを得た。
【００８８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.72 (m, 18H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 6H), 3.44 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H)
IR (neat): 3231, 2933, 2858, 2214, 1672, 1630, 1460, 1433, 1383, 1333, 1293, 1251, 1148, 1104, 1036, 730, 630, 596, 563 cm-1
【００８９】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例 1 (6) と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=7.1Hz,3H), 1.18-1.68 (m,20H), 2.04-2.21 (m,6H), 2.33-2.43 (m,2H), 4.09-4.19 (m,1H), 5.08 (d,J=5.6Hz,1H)
IR (KBr): 3534, 2935, 2857, 2232, 1630, 1466, 1282, 1246, 1201, 1180, 1080, 1060, 892, 796, 728, 608, 536, 482, 421 cm-1
【実施例３】
【００９０】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物３３）
(1) 実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび (R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様にして、(R)-(15-ブロモ-1-ブチルペンタデカ-2-イニルオキシ)-tert-ブチルジメチルシランを得た。
【００９１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88-0.92 (m, 12H), 1.24-1.52 (m, 22H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.18 (dt, J=2.0, 6.9Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.31 (ddt, J=1.9, 1.9, 6.5Hz, 1H)
IR (neat): 2930, 2856, 1464, 1361, 1341, 1251, 1152, 1110, 1083, 1005, 938, 838, 778, 667, 566 cm-1
【００９２】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (4) と実質的に同様にして、(R)-19-ブロモノナデカ-6-イン-5-オールを得た。
【００９３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.23-1.58 (m, 24H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.20 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 2927, 2855, 2230, 1466, 1148, 1037, 722, 646, 563 cm-1
【００９４】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (5)と実質的に同様にして、(R)-(Z)-19-ブロモノナデカ-6-エン-5-オールを得た。
【００９５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.20-1.65 (m, 24H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.31 (m, 2H)
IR (neat): 3368, 3005, 2925, 2854, 1656, 1466, 1378, 1251, 1008, 722, 647, 564 cm-1
【００９６】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【００９７】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.61 (m, 26H), 1.90-2.07 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 5.21-5.53 (m, 2H)
IR (KBr): 3447, 3007, 2922, 2852, 1653, 1471, 1380, 1190, 1080, 1054, 968, 898, 798, 720, 611, 560, 535, 497, 471, 446, 418 cm-1
【実施例４】
【００９８】
(R)-15-ヒドロキシノナデカ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１０）
実施例 3 (2)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【００９９】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.18-1.62 (m, 26H), 2.16 (dt, J=1.9, 6.6Hz, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 5.07 (d, J=5.4Hz, 1H)
IR (KBr): 3366, 2920, 2851, 2229, 1656, 1472, 1380, 1195, 1181, 1064, 1011, 890, 799, 719, 613, 550, 530, 497, 432 cm-1
【実施例５】
【０１００】
(R)-(Z)-14-ヒドロキシオクタデカ-12-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物４２）
(1) 実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,11-ジブロモウンデカンおよび(R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様にして、(R)-(14-ブロモ-1-ブチルテトラデカ-2-イニルオキシ)-tert-ブチルジメチルシランを得た。
【０１０１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.84-0.96 (m, 12H), 1.20-1.68 (m, 26H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.18 (dt, J=1.9, 6.9Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H)
IR (neat): 2929, 2856, 1464, 1361, 1341, 1251, 1110, 1083, 1006, 938, 837, 778, 667, 565 cm-1
【０１０２】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (4)と実質的に同様にして、(R)-18-ブロモオクタデカ-6-イン-5-オールを得た。
【０１０３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.21-1.57 (m, 20H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.20 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 1H), 3.41 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 2929, 2855, 2215, 1672, 1466, 1384, 1148, 1039, 723, 646, 564 cm-1
【０１０４】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (5) と実質的に同様にして、 (R)-(Z)-18-ブロモオクタデカ-6-エン-5-オールを得た。
【０１０５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.18-1.67 (m, 22H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.97-2.18 (m, 2H), 3.53 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 5.30-5.41 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 2927, 2855, 1466, 1379, 1311, 1007, 729, 654 cm-1
【０１０６】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例 1 (6) と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１０７】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.12-1.59 (m, 24H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.46 (d, J=4.7Hz, 1H), 5.21-5.53 (m, 2H)
IR (KBr): 3359, 2923, 2852, 1656, 1468, 1379, 1185, 1055, 1024, 970, 898, 797, 722, 610, 557, 531, 420 cm-1
【実施例６】
【０１０８】
(R)-14-ヒドロキシノナデカ-12-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物７）
(1)実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,11-ジブロモウンデカンおよび(R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-オクチンを用い、実施例 1 (1) と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例１(4)と実質的に同様に反応を行い、(R)-19-ブロモノナデカ-7-イン-6-オールを得た。
【０１０９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.24-1.56 (m, 22H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.20 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H)
IR (neat): 3400, 2928, 2855, 2212, 1672, 1466, 1384, 1148, 1024, 723, 646, 564 cm-1
【０１１０】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１１１】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.70 (m, 26H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.07 (d, J=5.4Hz, 1H)
IR (KBr): 3509, 2919, 2850, 2229, 1659, 1466, 1412, 1304, 1277, 1228, 1212, 1161, 1085, 1062, 914, 799, 723, 622, 548, 535, 420 cm-1
【実施例７】
【０１１２】
(R)-(Z)-14-ヒドロキシノナデカ-12-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物２９）
(1)実施例 6 (1)で得た化合物を用い,実施例 1 (5)と実質的に同様にして、(R)-(Z)-19-ブロモノナデカ-7-エン-6-オールを得た。
【０１１３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.89 (t, J=6.7Hz, 3H),  1.20-1.67 (m, 24H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 3005, 2926, 2854, 1658, 1466, 1384, 1255, 1123, 1084, 1022, 724, 647, 564 cm-1
【０１１４】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6) と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１１５】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.16-1.59 (m, 26H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 5.20-5.39 (m, 2H)
IR (KBr): 3358, 2921, 2852, 1656, 1469, 1411, 1379, 1207, 1191, 1084, 1051, 910, 796, 722, 608, 542, 530, 446, 420 cm-1
【実施例８】
【０１１６】
(R)-(Z)-16-ヒドロキシエイコサ-14-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物３０）
(1)実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,13-ジブロモトリデカンおよび(R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4) さらに 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、(R)-(Z)-20-ブロモエイコサ-6-エン-5-オールを得た。
【０１１７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.64 (m, 26H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.97-2.17 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 5.42-5.54 (m, 1H)
IR (neat): 3152, 3006, 2925, 2854, 1466, 1401, 1008, 723, 647, 564 cm-1
【０１１８】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１１９】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.15-1.59 (m, 28H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.48 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.20-5.40 (m, 2H)
IR (KBr): 3508, 3360, 3008, 2919, 2850, 1660, 1468, 1410, 1221, 1161, 1060, 964, 898, 799, 722, 623, 547, 534, 450, 418 cm-1
【実施例９】
【０１２０】
(S)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物３４）
(1) 実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび(S)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(S)-19-ブロモノナデカ-6-イン-5-オールを得た。
【０１２１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.75 (m, 24H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.20 (dt, J=1.9, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H)
IR (neat): 3229, 2927, 2854, 1630, 1461, 1404, 1384, 1294, 1148, 1036, 722, 629, 596 cm-1
【０１２２】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (5)と実質的に同様にして、(S)-(Z)-19-ブロモノナデカ-6-エン-5-オールを得た。
【０１２３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.66 (m, 24H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.31-5.40 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H)
IR (neat): 3118, 3010, 2926, 2854, 1466, 1401, 1084, 1021, 723, 648, 564, 500 cm-1
【０１２４】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１２５】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.12-1.58 (m, 26H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.47 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.21-5.35 (m, 2H)
IR (KBr): 3445, 2921, 2852, 1656, 1470, 1379, 1190, 1054, 798, 720, 613, 560, 535, 424, 418 cm-1
【実施例１０】
【０１２６】
(RS)-17-ヒドロキシヘニコサ-15-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物９）
(1) 実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,14-ジブロモテトラデカンおよび(RS)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(RS)-21-ブロモヘニコサ-6-イン-5-オールを得た。
【０１２７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.19-1.74 (m, 28H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.20 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H)
IR (neat): 3232, 2926, 2854, 2215, 1630, 1466, 1384, 1294, 1148, 1036, 723, 645, 596 cm-1
【０１２８】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.10-1.60 (m, 30H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.07 (d, J=5.6Hz, 1H)
IR (KBr): 3508, 2920, 2850, 2226, 1661, 1470, 1410, 1380, 1300, 1254, 1234, 1220, 1160, 1060, 960, 890, 799, 721, 623, 548, 534, 434 cm-1
【実施例１１】
【０１２９】
(R)-10-ヒドロキシテトラデカ-8-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１１）
(1) 実施例１(1)において、5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、(R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様にして、(R)-(10-ブロモ-1-ブチルデカ-2-イニルオキシ)-tert-ブチルジメチルシランを得た。
【０１３０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.84-0.96 (m, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.24-1.68 (m, 14H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.19 (dt, J=1.9, 6.9Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.32 (tt, J=6.5, 1.9Hz, 1H)
IR (neat): 2930, 2858, 2233, 1463, 1407, 1389, 1361, 1341, 1251, 1217, 1152, 1110, 1083, 1006, 938, 837, 778, 725, 667, 565 cm-1
【０１３１】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (4)と実質的に同様にして、(R)-14-ブロモテトラデカ-6-イン-5-オールを得た。
【０１３２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.24-1.75 (m, 14H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.21 (dt, J=2.0, 6.9Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H)
IR (neat): 3231, 2932, 2858, 1630, 1461, 1384, 1294, 1148, 1104, 1036, 726, 630, 596, 563, 418 cm-1
【０１３３】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (6) と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１３４】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.18-1.60 (m, 16H), 2.16 (dt, J=1.9, 6.8Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.08 (d, J=5.6Hz, 1H)
IR (KBr): 3324, 2934, 2858, 2230, 1648, 1467, 1332, 1234, 1186, 1059, 1011, 890, 798, 727, 612, 547, 529, 418 cm-1
【実施例１２】
【０１３５】
(RS)-15-ヒドロキシ-15-メチルエイコサ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物８）
(1)実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび(RS)-3-トリエチルシラニルオキシ-3-メチル-1-オクチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(RS)-20-ブロモ-6-メチルエイコサ-7-イン-6-オールを得た。
【０１３６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.20-1.68 (m, 29H), 1.74-1.91 (m, 2H), 2.18 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H)
IR (neat): 3119, 2929, 2855, 2238, 1465, 1399, 1128, 1056, 934, 772, 724, 647, 563 cm-1
【０１３７】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１３８】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.15-1.59 (m, 31H), 2.14 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 4.96 (s, 1H)
IR (KBr): 3529, 2920, 2850, 2236, 1660, 1470, 1409, 1376, 1268, 1244, 1225, 1161, 1058, 943, 895, 799, 721, 623, 547, 533, 490, 418 cm-1
【実施例１３】
【０１３９】
(RS)-15-ヒドロキシ-17-メチルオクタデカ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１２）
(1)実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび (RS)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-5-メチル-1-ヘキシンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(RS)-18-ブロモ-2-メチルオクタデカ-5-イン-4-オールを得た。
【０１４０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.89-0.97 (m, 6H), 1.20-1.67 (m, 20H), 1.76-1.92 (m, 3H), 2.20 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H)
IR (neat): 3228, 2927, 2854, 1630, 1466, 1404, 1385, 1367, 1294, 1153, 1036, 722, 629, 596 cm-1
【０１４１】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１４２】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.16-1.60 (m, 22H), 1.66-1.82 (m, 1H), 2.16 (dt, J=1.9, 6.7Hz, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 5.05 (d, J=5.8Hz, 1H)
IR (KBr): 3540, 2918, 2852, 2235, 1638, 1472, 1369, 1297, 1268, 1204, 1186, 1119, 1056, 966, 837, 801, 719, 611, 536, 481 cm-1
【実施例１４】
【０１４３】
(S)-15-シクロヘキシル-15-ヒドロキシペンタデカ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１３）
(1) 実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび (S)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-3-シクロヘキシル-1-プロピンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(S)-15-ブロモ-1-シクロヘキシルペンタデカ-2-イン-1-オールを得た。
【０１４４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.98-1.91 (m, 31H), 2.21 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H)
IR (neat): 3119, 2925, 2853, 1450, 1399, 1084, 1010, 893, 722, 647, 563 cm-1
【０１４５】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１４６】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.87-1.82 (m, 31H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.90-3.97 (m, 1H), 5.01 (d, J=5.6Hz, 1H)
IR (KBr): 3396, 2920, 2851, 2235, 1627, 1472, 1454, 1272, 1179, 1055, 1005, 890, 799, 782, 752, 718, 676, 609, 552, 528, 497, 426 cm-1
【実施例１５】
【０１４７】
(S)-15-ヒドロキシ-16-フェニルへヘキサデカ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１５）
(1) 実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび (S)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-4-フェニル-1-ブチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(S)-16-ブロモ-1-フェニルヘキサデカ-3-イン-2-オールを得た。
【０１４８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 1.21-1.58 (m, 18H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.19 (dt, J=2.0, 7.0Hz, 2H), 2.95 (dd, J=13.4, 6.8Hz, 1H), 3.01 (dd, J=13.4, 6.3Hz, 1H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H)
IR (neat): 3229, 3001, 2924, 2853, 1630, 1495, 1455, 1404, 1385, 1294, 1036, 739, 699, 629, 596 cm-1
【０１４９】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１５０】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.98-1.62 (m, 20H), 2.12 (dt, J=1.8, 6.7Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.76 (dd, J=13.1, 6.9Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.1, 6.8Hz, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 5.31 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H)
IR (KBr): 3384, 3030, 2919, 2850, 2227, 1659, 1497, 1471, 1455, 1426, 1224, 1160, 1057, 846, 798, 742, 720, 698, 621, 545, 473 cm-1
【実施例１６】
【０１５１】
(R)-15-ヒドロキシ-16-フェノキシヘキサデカ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１７）
(1)実施例１(1)において、1,7-ジブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび(R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-4-フェノキシ-1-ブチンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、(R)-16-ブロモ-1-フェノキシヘキサデカ-3-イン-2-オールを得た。
【０１５２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 1.23-1.58 (m, 18H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.23 (dt, J=2.0, 7.1Hz, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.40 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.02 (dd, J=9.6, 7.7Hz, 1H), 4.11 (dd, J=9.6, 3.6Hz, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 6.90-7.02 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 2H)
IR (neat): 3400, 2927, 2854, 2238, 1600, 1588, 1497, 1456, 1401, 1301, 1246, 1173, 1143, 1081, 1045, 903, 754, 691, 645, 562, 509 cm-1
【０１５３】
(2)上記(1)で得られた化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１５４】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 1.14-1.60 (m, 20H), 2.19 (dt, J=1.8, 6.8Hz, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.59 (d, J=5.9Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 2H)
IR (KBr): 3412, 2920, 2850, 1602, 1588, 1501, 1471, 1451, 1306, 1256, 1212, 1183, 1070, 1044, 896, 853, 788, 753, 721, 694, 620, 546 cm-1
【実施例１７】
【０１５５】
14-(1-ヒドロキシシクロペンチル)テトラデカ-13-イン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１８）
(1)実施例１(1)において、1,7-ブロモヘプタンおよび5-テトラヒドロピラニルオキシ-1-ペンチンの代わりに、それぞれ1,12-ジブロモドデカンおよび 1-エチニル-1-トリエチルシラニルオキシシクロペンタンを用い、実施例 1 (1)と実質的に同様に反応を行い、引き続き実施例 1 (4)と実質的に同様に反応を行い、1-(14-ブロモテトラデカ-1-イニル)シクロペンタノールを得た。
【０１５６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 1.19-2.00 (m, 28H), 2.19 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H)
IR (neat): 3228, 2927, 2854, 2360, 1630, 1461, 1404, 1385, 1294, 1219, 1063, 1036, 994, 723, 629, 596, 564 cm-1
【０１５７】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１５８】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 1.15-1.82 (m, 28H), 2.15 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 4.96 (s, 1H)
IR (KBr): 3530, 2920, 2850, 1656, 1627, 1471, 1356, 1224, 1165, 1082, 1057, 993, 879, 800, 722, 613, 554, 528, 485, 426 cm-1
【実施例１８】
【０１５９】
(R)-15-ヒドロキシノナデカン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物５３）
水素ガス雰囲気下、実施例３で得た化合物 (100 mg, 0.26 mmol)およびＰｄ−炭素 (5 mg, 5 wt %)のMeOH (5 mL) 懸濁液を水素ガスの吸収がなくなるまで約4時間室温で攪拌した。反応液をセライトパッドで濾過後、濃縮して標記化合物(87 mg)を得た。
【０１６０】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.15-1.61 (m, 32H), 2.31-2.39 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 1H), 4.19 (d, J=5.3Hz, 1H)
IR (KBr): 3330, 2919, 2851, 1708, 1469, 1418, 1379, 1346, 1183, 1133, 1069, 1058, 937, 878, 857, 798, 722, 622, 536, 420 cm-1
【実施例１９】
【０１６１】
(R)-(Z)-15-アセトキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物３１）
実施例 3 (3)で得た化合物 (1.55 g, 4.29 mmol)、 DMAP ((4-ジメチルアミノ)ピリジン) (10 mg, 0.082 mmol) およびピリジン (678 mg, 8.58 mmol) のTHF (45 mL)溶液に、無水酢酸 (657 mg, 6.44 mmol) を 0oC で加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水に注ぎ AcOEt (100 mL x 2)抽出した。有機層を塩酸(5mL, 3.0M)および飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-(Z)-5-アセトキシ-19-ブロモノナデカ-6-エン (1.60 g)を得た。 
【０１６２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.89 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.18-1.73 (m, 24H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.9Hz, 2H), 5.24-5.33 (m, 1H), 5.47-5.58 (m, 2H)
IR (neat): 3468, 2927, 2855, 2360, 1737, 1466, 1370, 1241, 1018, 955, 723, 648, 608, 564 cm-1
【０１６３】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１６４】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.14-1.68 (m, 26H), 1.97 (s, 3H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H),  5.24-5.34 (m, 1H), 5.39-5.56 (m, 2H)
IR (KBr): 3630, 3549, 2920, 2853, 1740, 1624, 1469, 1372, 1245, 1200, 1180, 1055, 1019, 958, 865, 796, 722, 609, 535, 482, 417  cm-1
【実施例２０】
【０１６５】
(S)-(E)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物４４）
(1)アルゴン気流下、12-ブロモ-1-ドデカノール (15.0 g, 56.6 mmol) および (R)-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-1-ヘプチン (10.67 g, 47.1 mmol) の THF (200 mL) および DMPU (100 mL)の混合溶液中、n-ブチルリチウム (46.8 mL, 2.66M ヘキサン溶液, 124.4 mmol) を 60oCで15分間かけて滴下し、45分間かけて0oCまで昇温した。反応液に塩酸(100 mL, 3.0M) を加え、AcOEt (150 mL x 2)抽出した。有機層を飽和食塩水 (200 mL)洗浄, 無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-15-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ノナデカ-13-イン-1-オール(18.0 g)を得た。
【０１６６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.85-0.96 (m, 12H), 1.15-1.70 (m, 26H), 2.18 (dt, J=1.9, 6.9Hz, 2H), 3.64 (m, J=6.6Hz, 2H), 4.31 (tt, J=6.5, 1.9Hz, 1H)
IR (neat): 3368, 2929, 2855, 2361, 1463, 1385, 1250, 1079, 938, 837, 777 cm-1
【０１６７】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (4)と実質的に同様にして、(R)-ノナデカ-13-イン-1,15-ジオールを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.21-1.74 (m, 26H), 2.20 (dt, J=1.9, 7.0Hz, 2H), 3.64 (m, J=6.6Hz, 2H), 4.35 (tt, J=6.5, 1.9Hz, 1H)
IR (KBr): 3197, 2919, 2853, 1741, 1466, 1324, 1277, 1144, 1112, 1053, 1015, 992, 968, 895, 812, 724, 643, 545, 494, 452 cm-1
【０１６８】
(3)上記(2)で得た化合物 (190 mg, 0.64 mmol)、安息香酸 (235 mg, 1.92 mmol) およびトリフェニルホスフィン(504 mg, 1.92 mmol)のTHF (20 mL)  溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル(335 mg, 40% トルエン溶液, 1.92 mmol) を 0oCで加え、同温度で30分間攪拌した。 反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、安息香酸 (S)-15-ベンゾイルオキシノナデカ-13-イニル  エステルを得た。得られたこの化合物のMeOH (10 mL)溶液にナトリウムメトキシド(139 mg, 2.56 mmol)を室温で加え、さらに1.5時間攪拌した。反応液に塩酸(10 mL, 3.0M) を加え、AcOEt (20 mL x 2)抽出した。有機層を 飽和食塩水 (30 mL)洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(S)-ノナデカ-13-イン-1,15-ジオール (170 mg)を得た。 
【０１６９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.19-1.77 (m, 26H), 2.20 (dt, J=1.9, 7.0Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.35 (tt, J=6.6, 1.9Hz, 1H)
IR (KBr): 3314, 2919, 2852, 1741, 1465, 1324, 1276, 1193, 1144, 1112, 1069, 1015, 992, 968, 895, 803, 724, 622, 545, 494 cm-1
【０１７０】
(4)アルゴン気流下、ナトリウムメトキシド (117 mg, 2.16 mmol)のTHF (20 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム (41 mg, 1.08 mmol)を室温で加えた。この混合液に上記(3)で得た化合物 (160 mg, 0.54 mmol) を加え、70oCで1.5 時間攪拌した。反応液に水および塩酸(5.0 mL, 3.0M)を加え、AcOEt (50 mL)抽出した。有機層を飽和食塩水 (50 mL)洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(S)-(E)-ノナデカ-13-エン-1,15-ジオール(119 mg)を得た。
【０１７１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.63 (m, 26H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.6Hz, 1H), 5.40-5.50 (m, 1H), 5.57-5.69 (m, 1H)
IR (KBr): 3267, 2956, 2917, 2851, 1672, 1471, 1380, 1341, 1146, 1126, 1058, 1012, 981, 958, 884, 788, 720, 527, 499, 460 cm-1
【０１７２】
(5)アルゴン気流下、上記(4)で得た化合物(160 mg, 0.54 mmol) のジクロロメタン (20 mL)溶液にトリエチルアミン (50 mL, 0.38 mmol)を 0oCで加えた。この混合液にメタンスルホニルクロリド (30 mL, 0.38 mmol)を室温で滴下し、1.5時間攪拌した。反応液に水および塩酸 (5 mL, 3.0M)を加え、Et2O (50 mL)抽出した。有機層を水(50 mL) および 飽和食塩水 (50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物のアセトン(20mL)溶液に、臭化リチウム(120 mg, 1.34 mmol)を加え、還流下5時間攪拌した。反応液に水を加え、AcOEt (50 mL x 2)抽出した。 有機層を飽和食塩水 (100 mL)洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(S)-(E)-19-ブロモノナデカ-6-エン-5-オール (70 mg)を得た。
【０１７３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H),  1.18-1.62 (m, 24H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.40-5.50 (m, 1H), 5.58-5.69 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 2924, 2854, 1670, 1466, 1378, 1262, 1126, 1006, 969, 898, 723, 647, 564 cm-1
【０１７４】
(6)上記(5)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１７５】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.24-1.59 (m, 26H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.49 (d, J=4.7Hz, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H)
IR (KBr): 3540, 3486, 2919, 2852, 1636, 1472, 1202, 1179, 1056, 967, 899, 801, 720, 611, 536, 483, 429 cm-1
【実施例２１】
【０１７６】
(R)-(E)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物４３）
(1)実施例20(4)において、(S)-ノナデカ-13-イン-1,15-ジオールの代わりに、実施例 20 (2)で得た化合物を用い、実施例 20 (4)と実質的に同様にして、(R)-(E)-ノナデカ-13-エン-1,15-ジオールを得た。
【０１７７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.22-1.74 (m, 26H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.40-5.50 (m, 1H), 5.57-5.69 (m, 1H)
IR (neat): 3340, 2925, 2854, 1711, 1466, 1056, 969, 722 cm-1
【０１７８】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 20 (5)と実質的に同様にして、(R)-(E)-19-ブロモノナデカ-6-エン-5-オールを得た。
【０１７９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.61 (m, 24H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.99-4.08 (m, 1H), 5.40-5.49 (m, 1H), 5.57-5.69 (m, 1H)
IR (neat): 3368, 2925, 2854, 2361, 1466, 1385 cm-1
【０１８０】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (6)と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１８１】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.78-0.96 (m, 3H), 1.10-1.61 (m, 26H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 1H), 4.49 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.30-5.54 (m, 2H)
IR (KBr): 3386, 2958, 2920, 2851, 1669, 1472, 1186, 1082, 1056, 965, 897, 803, 720, 614, 570, 524, 432 cm-1
【実施例２２】
【０１８２】
(R)-3-(10-ヒドロキシテトラデカ-8-イニルスルファニル)プロパン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物１９）
(1) 実施例 11 (1)で得た化合物 (700 mg, 1.74 mmol)、 3-メルカプト-1-プロパノール (224 mL, 2.60 mmol) およびヨウ化ナトリウム (30 mg, 0.20 mmol) のTHF (9.0 mL)溶液に、水素化ナトリウム (153 mg, 鉱油40％添加, 3.82 mmol)を加え、45oCで 7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL) を加え、AcOEt (50 mL x 2)抽出した。有機層を水 (50 mL) および 飽和食塩水 (50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-3-[10-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)テトラデカ-8-イニルスルファニル]プロパン-1-オール (650 mg)を得た。
【０１８３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.84-0.97 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.25-1.70 (m, 16H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.18 (dt, J=1.9, 6.9Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.31 (tt, J=6.5, 1.9Hz, 1H)
IR (neat): 3231, 2930, 2857, 1630, 1462, 1387, 1361, 1342, 1294, 1251, 1152, 1062, 1036, 938, 837, 777, 668, 629, 596 cm-1
【０１８４】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (3)と実質的に同様にして、(R)-[10-(3-ブロモプロピルスルファニル)-1-ブチルデカ-2-イニルオキシ]-tert-ブチルジメチルシランを得た。
【０１８５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.86-0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.23-1.69 (m, 16H), 2.06-2.22 (m, 4H), 2.51 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.66 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.31 (tt, J=6.5, 1.9Hz, 1H)
IR (neat): 3118, 2930, 2857, 1463, 1402, 1361, 1250, 1152, 1109, 1083, 1005, 938, 837, 777, 668, 565 cm-1
【０１８６】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (4) と実質的に同様にして、(R)-14-(3-ブロモプロピルスルファニル)テトラデカ-6-イン-5-オールを得た。
【０１８７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.23-1.75 (m, 16H), 2.04-2.24 (m, 4H), 2.52 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.66 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H)
IR (neat): 3231, 2930, 2857, 2230, 1630, 1461, 1434, 1384, 1333, 1294, 1242, 1148, 1104, 1036, 728, 629, 596, 563 cm-1
【０１８８】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例 1 (6) と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１８９】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.58 (m, 16H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.16 (dt, J=2.0, 6.7Hz, 2H), 2.42-2.57 (m, 6H), 4.09-4.18 (m, 1H), 5.07 (d, J=5.6Hz, 1H)
IR (KBr): 3508, 3360, 2927, 2857, 1654, 1454, 1278, 1250, 1221, 1206, 1177, 1152, 1100, 1059, 1010, 891, 847, 811, 778, 748, 716, 609, 541, 526, 455 cm-1
【実施例２３】
【０１９０】
(R)-(Z)-3-(10-ヒドロキシテトラデカ-8-エニルスルファニル)プロパン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物４７）
水素雰囲気下、Pd-CaCO3 (40 mg) の MeOH (5.0 mL)懸濁液にキノリン (18 mL)を室温で滴下し、45分間攪拌した。 これに、実施例 22 で得た化合物(100 mg, 0.259 mmol)の MeOH (1.0 mL)溶液を室温で滴下し、同温度で水素ガスの吸収がなくなるまで約1.5時間攪拌した。セライトパッドで濾過後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標記化合物(90 mg)を得た。
【０１９１】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.14-1.56 (m, 16H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 2.41-2.57 (m, 6H), 4.10-4.27 (m, 1H), 4.47 (d, J=4.7Hz, 1H), 5.21-5.35 (m, 2H)
IR (KBr): 3330, 2924, 2852, 1656, 1467, 1378, 1203, 1080, 1057, 820, 752, 602, 528, 419 cm-1
【実施例２４】
【０１９２】
(R)-3-(10-ヒドロキシテトラデカ-8-イニルオキシ)プロパン-1-スルホン酸  ナトリウム塩（化合物２１）
(1)水素化ナトリウム(324 mg, オイルフリー, 13.5 mmol) の DMF(N,N-ジメチルホルムアミド) (13.0 mL)懸濁液に、1,3-プロパンジオール (1.09 mL, 15.0 mmol) を 0oC で加え、同温度で10分間さらに室温で10分間攪拌した。この反応液に、実施例 11 (1)で得た化合物 (1.21 g, 3.00 mmol)の DMF (2.0 mL)溶液およびヨウ化ナトリウム (45 mg)を0oC で加え、室温で7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (70 mL) を加え、AcOEtおよびヘキサン (3:1) 混合液(70 mL x 2)で抽出した。有機層を水 (50 mL x 3) および飽和食塩水 (50mL) で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-3-[10-(tert-ブチルジメチルシロキシ)テトラデカ-8-イニルオキシ]プロパン-1-オール (660 mg)を得た。
【０１９３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.85-0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.24-1.67 (m, 16H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.18 (dt, J=1.9, 6.9Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.31 (tt, J=6.6, 1.9Hz, 1H)
IR (neat): 3119, 2930, 2858, 1463, 1401, 1251, 1151, 1115, 1084, 938, 837, 777, 667 cm-1
【０１９４】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例 1 (3) と実質的に同様にして、(R)-[10-(3-ブロモプロポキシ)-1-ブチルデカ-2-イニルオキシ]-tert-ブチルジメチルシランを得た。
【０１９５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.86-0.94 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.23-1.67 (m, 16H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.18 (dt, J=1.9, 6.9Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 4H), 4.31 (tt, J=6.5, 1.9Hz, 1H)
IR (neat): 3228, 2931, 2858, 1630, 1463, 1362, 1294, 1255, 1212, 1150, 1116, 1081, 1036, 938, 837, 778, 666, 596 cm-1
【０１９６】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例 1 (4) と実質的に同様にして、 (R)-14-(3-ブロモプロポキシ)テトラデカ-6-イン-5-オールを得た。
【０１９７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.22-1.78 (m, 16H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.21 (dt, J=1.9, 7.0Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 4.30-4.39 (m, 1H)
IR (neat): 3400, 3118, 2933, 2859, 1673, 1466, 1401, 1286, 1257, 1212, 1148, 1116, 1037, 892, 768, 654, 573 cm-1
【０１９８】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例 1 (6) と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０１９９】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.86 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.20-1.58 (m, 16H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 3.28-3.40 (m, 4H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.08 (d, J=5.4Hz, 1H)
IR (KBr): 3360, 2932, 2857, 2799, 2230, 1656, 1468, 1376, 1210, 1192, 1117, 1055, 901, 793, 744, 621, 555, 530, 482 cm-1
【実施例２５】
【０２００】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  リチウム塩（化合物３７）
アルゴン気流下、実施例 3で得た化合物 (100 mg, 0.254 mmol) の EtOH (5.0 mL)溶液に、アルコール性塩酸(1.0 mL, 0.5M)を滴下し、室温で2時間攪拌した。 不溶物を濾去し、濾液に LiOH (1.0 mL, 1.0M)水溶液を加え、室温で2時間攪拌した後濃縮した。得られた粗生成物を樹脂(HP-20, 日本連水)精製して、標記化合物 (96 mg)を得た。  
【０２０１】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.12-1.59 (m, 26H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 4.15-4.28 (m, 1H), 4.47 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.21-5.35 (m, 2H)
IR (KBr): 3342, 3014, 2958, 2932, 2922, 2848, 1656, 1464, 1407, 1291, 1222, 1186, 1077, 962, 872, 803, 726, 621, 566, 543, 472 cm-1
【実施例２６】
【０２０２】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  カリウム塩（化合物３５）
実施例25において、LiOH水溶液の代わりに、KOH水溶液を用い、 実施例 25と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０２０３】
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δppm: 0.85 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 26H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.47 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.21-5.35 (m, 2H)
IR (KBr): 3347, 3007, 2924, 2918, 2852, 1470, 1379, 1200, 1191, 1053, 1020, 794, 721, 609, 550, 530 cm-1
【実施例２７】
【０２０４】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  アンモニウム塩（化合物３８）
実施例25において、LiOH水溶液の代わりに、28% アンモニア水を用い、実施例 25と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０２０５】
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.18-1.66 (m, 24H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 4.31-4.43 (m, 1H), 5.26-5.51 (m, 2H)
IR (neat): 3206, 2924, 2853, 1652, 1466, 1170, 1084, 1042, 792, 756, 722, 609, 529 cm-1
【実施例２８】
【０２０６】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  [トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミン塩（化合物３９）
実施例25において、LiOH水溶液の代わりに、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを用い、実施例 25と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０２０７】
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.23-1.64 (m, 24H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 4.30-4.43 (m, 1H), 5.26-5.37 (m, 1H), 5.38-5.50 (m, 1H)
IR (KBr): 3340, 3232, 2919, 2851, 1630, 1516, 1468, 1294, 1188, 1051, 793, 756, 722, 610, 531 cm-1
【実施例２９】
【０２０８】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸 (L)-リジン塩（化合物４０）
実施例25において、LiOH水溶液の代わりに、(L)-リジンを用い、実施例 25と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【０２０９】
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.5Hz, 3H), 1.16-1.91 (m, 32H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 5.38-5.50 (m, 1H)
IR (KBr): 2923, 1560, 1508, 1466, 1407, 1323, 1170, 1044, 900, 863, 797, 728, 668, 611, 538, 472, 459, 435, 428, 418 cm-1
【実施例３０】
【０２１０】
(R)-(Z)-15-アセトキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸アミド（化合物４５）
実施例 19 で得た化合物(150 mg, 0.325 mmol) の DMF (0.2 mL)溶液を、塩化チオニル (0.20 mL)に 0oCで加え、同温度で2時間攪拌した。反応液に水(20 mL)を加え、AcOEt (30 mL x 2)抽出した。有機層を水 (30 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られたスルホニルクロリドのジクロロメタン(2 mL)溶液に、無水アンモニアガスを室温で30分間吹き込んだ。 沈殿物を濾去し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(40 mg)を得た。
【０２１１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.89 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.18-1.73 (m, 24H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.96-2.24 (m, 5H), 3.07-3.16 (m, 2H), 4.56 (bs, 2H), 5.23-5.34 (m, 1H), 5.48-5.59 (m, 2H)
IR (neat): 3255, 3014, 2925, 2854, 1736, 1556, 1466, 1401, 1371, 1332, 1241, 1149, 1084, 1019, 953, 723, 573, 498 cm-1
【実施例３１】
【０２１２】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸アミド（化合物４６）
実施例 30 で得た化合物(40 mg, 0.0991 mmol) の MeOH (2.0 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(27 mg, 0.500 mmol)を室温で加え一夜攪拌した。反応液に水を加え、AcOEt (30 mL x 2)抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(27 mg)を得た。 
【０２１３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.20-1.65 (m, 24H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 4.37-4.56 (m, 3H), 5.31-5.42 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H)
IR (KBr): 3359, 2919, 2848, 1736, 1686, 1656, 1543, 1462, 1339, 1302, 1284, 1140, 1054, 899, 790, 724, 644, 591, 518, 489, 418 cm-1
【実施例３２】
【０２１４】
(R)-(Z)-15-ヒドロキシノナデカ-13-エン-1-スルホン酸  メチルエステル（化合物７２）
実施例 3で得た化合物 (100 mg, 0.254 mmol) の EtOH (5.0 mL) 溶液に、アルコール性塩酸 (1.0 mL, 0.5M)を室温で滴下し、同温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾去し、濾液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン (1.0 mL, 2.0M THF溶液)を室温で加え、2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、AcOEt (50 mL x 2)抽出した。有機層を水および 飽和食塩水 (50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムデ乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(20 mg)を得た。
【０２１５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 0.91 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.19-1.66 (m, 24H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 5.32-5.41 (m, 1H), 5.43-5.54 (m, 1H)
IR (KBr): 3376, 2920, 2851, 1585, 1510, 1471, 1412, 1205, 1187, 1080, 1050, 863, 806, 721, 610, 528, 428 cm-1
【０２１６】
試験例１
fMLP(N-formyl-Met-Leu-Phe)刺激によるエラスターゼ産生試験
ラット好中球は生理食塩水に溶解した１％カゼイン溶液を腹腔内投与（120mL/kg）15から18時間後に調製した。断頭後、腹腔洗浄により細胞を回収した。
洗浄液は冷PBSを使用する。腹腔洗浄液を回収し、遠心処理しHBSSを用いて細胞濃度、１×107細胞／mLに再懸濁する。細胞をプライミングする目的でサイトカラシンＢ（最終濃度５μg／mL）を添加した。96ウエル培養プレートにウエル当たり190μL加え、規定濃度（１×10-7Mから３×10-5M）の化合物を添加し５％ＣＯ2、37度で培養した。10分後、20μＭｆＭＬＰを10μＬを加えた。ｆＭＬＰを加えない群には0.4％エタノール溶液10μLを加えた。攪拌後、さらに10分間培養した。反応は氷上で停止し、培養上清は遠心により回収した。
【０２１７】
培養上清中のエラスターゼ活性測定
培養上清中のエラスターゼ活性はエラスターゼ特異的な基質(N-succinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-proline-valine-MCA；Peptide Institute, Inc. 大阪)0.12mMを用いて50mMとリス溶液（ｐH8.0）中で測定した。培養上清50μLと基質溶液50μLを加え、37度30分間インキュベートした。エラスターゼ活性は励起波長360nm、吸収波長480nmで測定した。エラスターゼ遊離抑制活性（阻害率）は以下の式によって算出した。
阻害率（％）＝｛1-(A-C）/(B-C)｝×100
AはfMLP（１μM）で刺激した時の蛍光強度を表す。BはfMLP（１μM）と化合物が添加した時の蛍光強度を表す。CはfMLPを添加しない時の蛍光強度を表す。50％阻害する濃度（IC50値）は濃度‐阻害曲線から算出した。結果は表４に示す。
【０２１８】
【表４】
2005120070.tif 000014
【０２１９】
上記表中、化合物23および33は化合物例に一致する。上記結果から発明化合物は強力なエラスターゼ生成阻害活性をもつことが証明された。
【０２２０】
試験例２
ラット一過性中大脳動脈閉塞（t-MCAo）モデルにおける脳梗塞体積に対する作用方法
Wistar 雄性ラット（200-250 g）を２％ハロタン麻酔した。右内頸動脈（ICA）を注意深く単離した。シリコンーコーティングした栓子（長さ18mm）をICAに挿入した。体温はヒーティングパッドを用いて37℃に維持した。手術後、麻酔をはずし覚醒すると、虚血の成功した動物は前肢の重篤な方麻痺を呈した。１時間の中大脳動脈閉塞後、栓子を引いて虚血領域に血液を再灌流させた。ラットには溶媒（10% HP-b-CD）または溶媒に溶解した化合物33を再灌流直後から静脈内に１時間インフュージョン投与した。
【０２２１】
梗塞体積の測定のために、ラットは再灌流から７１時間後に屠殺した。脳は生理的食塩水を経心灌流し、頭蓋から摘出し、２mmの厚さで冠状に薄切した。薄切切片は２％triphenyl-tetrazolium chloride（TTC）溶液に37℃で30分間浸して染色した。すべてのデータは平均±標準誤差で示した。統計学的解析は、Dunnett多重比較検定を行った。
【０２２２】
結果
ラット一過性中大脳動脈閉塞モデルにおける化合物33の脳梗塞体積に対する影響
10% HP-b-CDに溶解した化合物33（0.1 mg/kg/min）は再灌流直後から１時間持続投与した。化合物33は0.1 mg/kg/min１時間投与において溶媒群に比較して脳梗塞総体積、特に皮質における脳梗塞体積を有意差をもって縮小した（図１）。この結果は、化合物33が虚血性の脳障害に対して神経保護作用を有することを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】ラットt-MCAoモデルにおける化合物33の脳梗塞体積に対する作用。
【図１】
2005120070.tif 000017