(57)【要約】      （修正有）【課題】咽頭の炎症の治療用医薬組成物を調製するためのアンブロキソール（トランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)-シクロヘキサノール）及びその薬理学上許される塩の使用に関する。【解決手段】スプレー又は咽頭洗浄剤の形態の液体製剤、マトリックス材料としての糖アルコールをベースとする吸い込み可能な錠剤としての使用により抗炎症効果を発揮する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
咽頭の炎症の局所治療用の医薬組成物を調製するためのアンブロキソール又はその薬理学上許される塩の一種の使用。
【請求項２】
咽頭の炎症の局所治療用の薬剤を調製するためのアンブロキソールを含む医薬組成物の使用。
【請求項３】
単一用量がアンブロキソール15〜50mgを含むことを特徴とする、請求項２記載の医薬組成物の使用。
【請求項４】
請求項２又は３の１項記載の医薬組成物の固体の、吸い込み可能な、又は徐々に溶解する製剤の使用。
【請求項５】
スプレー又は咽頭洗浄剤の形態の請求項２又は３の１項記載の医薬組成物の液体製剤の使用。
【請求項６】
請求項２から４のいずれか１項記載のアンブロキソール塩酸塩、矯味矯臭薬、滑剤、マトリックス材料、甘味料及びポリエチレングリコールからなる医薬組成物の使用。
【請求項７】
咽頭の炎症の治療用の薬剤を調製するための、必要によりその他の医薬賦形剤、味覚物質又は矯味矯臭薬と一緒に、医薬上許される層状ケイ酸塩及びポリエチレングリコールを含むことを特徴とする、マトリックス材料としての糖アルコールをベースとするアンブロキソールを含む吸い込み可能な錠剤の使用。
【請求項８】
咽頭炎と関連する喉の赤みの軽減用の医薬組成物を調製するためのアンブロキソールの使用。
【請求項９】
咽頭炎と関連する喉の赤みの軽減用の薬剤を調製するための請求項２から７のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は咽頭の炎症の治療用の医薬組成物を調製するためのアンブロキソール（トランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)-シクロヘキサノール）及びその薬理学上許される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
咽頭の痛みを軽減するための抗炎症薬は、例えば、胃腸の乱れ、アレルギー及び局所製剤の場合の局所の刺激の形態の、副作用の欠点をしばしば有する。咽頭における抗炎症効果はリドカイン及びベンゾカインのような活性成分として専ら通常の局所麻酔薬を含む医薬組成物を使用して知られていない。アンブロキソールは明らかな局所麻酔効果及び痛み軽減効果を有することが前臨床及び臨床で記録されていた。
気管支肺道の炎症疾患に関係するサイトカインの放出及び合成に関するアンブロキソールのin vitro効果が従来技術に記載されている。
物質がin vitroで特別な抗炎症効果を示したが、in vivoでその効果を示さなかったという多くの症例がある。
アンブロキソールはフィセマグルチンで刺激された気管支肺胞洗浄細胞及び末梢血単核細胞によるインターロイキン-2(IL-2)及びインターフェロン-γ(INF-γ)の分泌を減少することが示された（Pfeifer S, Zissel G, Kienast K, Muller-Quernheim J. Eur J Med Res 1997;2:129-132）。IL-2及びINF-γは気管支肺胞領域で慢性炎症の進行に役割を果たす。更なる研究において、アンブロキソールはリポ多糖で刺激されたヒト単核細胞中でサイトカインIL-1及び腫瘍壊死因子α（TNF-α）の生成を抑制することがわかった（Bianchi M, Mantovani A, Erroi A, Dinarello CA, Ghezzi P. Agents Actions 1990;31:275-27）。IL-1及びTNF-αは肺損傷及び肺繊維症と関連する炎症媒介物質である。上記研究で見られた効果はアンブロキソールの抗炎症効果と解された。
【０００３】
しかしながら、これらの結果はその他の著者らのin vitro知見とは逆であり、彼らはアンブロキソールが抗炎症性IL-10及び炎症性IL-12の局所バランスをIL-12優位にシフトすることにより炎症性応答を増進することが明らかであることを記述した（Aihara M, Dobashi K, Akiyama M, Naruse I, Nakazawa T, Mori M. Pespiration 2000;67:662-671）。
サイトカイン調節に関するin vitro効果がin vivoで見られる効果と相関関係がないことを実証するその他の例がある。例えば、ケトプロフェンの如きNSAIDはin vitroで炎症性TNFの放出を誘発することがわかったが、それ以外にも抗炎症性化合物としての臨床効力を示した（Ghezzi P, Melillo G, Meazza C, Sacco S, Pellegrini L, Asti C, Porzio S, Marullo A, Sabbatini V, Caselli G, Bertini, R., J Pharmacol Exp Ther 1998;287:969-974）。明らかな相関関係付けがまたイソフラバンの如き化合物のin vivo抗炎症動物データとリポキシゲナーゼ／シクロゲナーゼのin vitro抑制の間になし得なかった（Montandon JB, Zijlstra FJ, Wilson JH, Grandjean EM, Cicurel L. Int J Tissue React 1989;11:107-112）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は咽頭の炎症の治療のための良く寛容される活性物質を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、局所投与された場合に、アンブロキソールは咽頭粘膜に対して抗炎症効果を有することがわかった。
それ故、本発明は咽頭の炎症の局所治療用の医薬組成物を調製するためのアンブロキソール又はその薬理学上許される塩の一種の使用に関する。
更に、本発明は咽頭の炎症の局所治療用の薬剤を調製するためのアンブロキソールを含む医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は好ましくは単一用量がアンブロキソール（好ましくはその塩酸塩の形態）15〜50mg、最も好ましくはアンブロキソール塩酸塩20mgを含む医薬組成物の使用に関する。
更に好ましくは、本発明は医薬組成物の固体の、吸い込み可能な、又は徐々に溶解する製剤の使用、好ましくはロゼンジの使用に関する。
スプレー又は咽頭洗浄剤の形態の医薬組成物の液体製剤の使用が特に好ましい。
更に、アンブロキソール塩酸塩、矯味矯臭薬、滑剤、マトリックス材料、甘味料及びポリエチレングリコールからなる医薬組成物の使用が特に好ましい。
更に、本発明は咽頭の炎症の治療用の薬剤を調製するための、必要によりその他の医薬賦形剤、味覚物質又は矯味矯臭薬と一緒に、医薬上許される層状ケイ酸塩及びポリエチレングリコールを含むことを特徴とする、マトリックス材料としての糖アルコールをベースとするアンブロキソールを含む吸い込み可能な錠剤の使用に関する。
更に、本発明は咽頭炎と関連する喉の赤みの軽減用の医薬組成物を調製するためのアンブロキソールの使用に関する。
更に、本発明は咽頭炎と関連する喉の赤みの軽減用の薬剤を調製するための医薬組成物の使用に関する。
【０００７】
アンブロキソールの塩を生成するのに適した酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸及びメタンスルホン酸、好ましくは塩酸が挙げられる。
本発明のアンブロキソールの活性は、1.赤みの症候の測定によるアンブロキソールロゼンジの炎症効果及び2.痛みにより伴われる口咽頭カタールを患っている患者における少なくとも適度の重度の咽頭炎の症候を軽減する際の偽薬に対するアンブロキソールロゼンジの効力及び寛容性を研究する下記の三つの例により説明されることが意図されている。
これらの例は本発明を説明することのみを目的とするものであり、限定と見なされるべきではない。
第一の研究は毎日アンブロキソール塩酸塩20mgを含む６個までのロゼンジによる２日の治療を伴うマルチセンターの、有望な、偽薬対照の、ランダム化された二重盲検試験であった。
統計上有意に軽減された、痛みである、一次終点の他に、咽頭粘膜の赤みの評価がまた基準線及び２日目に評価された。109人の患者がアンブロキソールで治療され、109人の患者が偽薬で治療された。
基準線で、活性治療グループと偽薬の間に差異がなかった。往診２（治療の２日後）では、対照的に、アンブロキソールロゼンジvs.偽薬について偽薬と較べて活性治療グループで赤みが少なかった（ｐ値：0.026）。
【０００８】
二つのその他の確認臨床試験が第一の試験と同じ指示で偽薬に対するアンブロキソール塩酸塩20mgの用量でアンブロキソールロゼンジの効力及び寛容性を調べるために行なわれた。その設計は両方の試験について同様であった：毎日アンブロキソール塩酸塩20mgを含む６個までのロゼンジによる３日の治療を伴うマルチセンターの、有望な、偽薬対照の、ランダム化された二重盲検試験。
一方の研究では、111人の患者がアンブロキソールロゼンジ20mgで治療され、一方、108人の患者が偽薬で治療された。往診１では、活性治療と偽薬の間に差異がなかった。往診２（即ち、治療の３日後）では、対照的に、偽薬と較べて活性治療グループで赤みが少なかった（ｐ値：0.010）。
他方の研究では、128人の患者がアンブロキソールロゼンジ20mgで治療され、一方、127人の患者が偽薬で治療された。赤みに関する結果は先の試験の結果と同様であった。往診２では、偽薬と較べて活性治療グループで赤みが少なかった（ｐ値：0.009）。
三つの確認臨床試験の結果として、アンブロキソールロゼンジ(20mg)の効力が咽頭炎の痛み軽減及び咽頭粘膜の赤みの減少に関して記録された。痛み及び赤みは炎症の二つの重大な症候である。痛みの軽減は少なくとも部分的にアンブロキソールの局所麻酔効果と見なし得るが、赤みの減少により、アンブロキソールロゼンジは咽頭炎で臨床上抗炎症性を特徴とすることが明らかに判明された。これは以前に物質アンブロキソールについて実証されていなかった。図１は全ての三つの研究について喉の赤みに関する患者の％を示す。
アンブロキソールはそれ自体で、又はその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用されてもよい。それは局所使用に好適である製剤形態のいずれかで適用し得る。口中で吸い込み、又は徐々に溶解するのに適した製剤として、例えば、アラビアゴム又はゼラチンベースとともに糖もしくは糖代替物又は香錠のような製品をベースとする錠剤又はスイートが挙げられる。噴霧、咽頭洗浄及びすすぎに適した溶液は、有利には増粘物質、例えば、変性セルロース、アクリル酸誘導体又はポリビニル化合物の添加を伴う、水性製剤を含む。加えて、特に液体形態は甘味料及び保湿剤、例えば、グリコール及び糖アルコールを含んでもよい。全ての形態は通常の方法で、例えば、エーテル性油の添加により風味を添えられる。製剤は薬学で知られている方法により製造し得る。
医薬製剤の下記の実施例が本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【０００９】
実施例１
吸い込み可能な香剤 香剤当り
アンブロキソール塩酸塩                    20.0    mg
ペパーミント香料                          16.0    mg
ソルビトール                              1373.5  mg
サッカリンナトリウム                      0.5     mg
マクロゴル6000                            30      mg
タルク                                    60      mg
【００１０】
実施例２
吸い込み可能な香剤 錠剤当り
アンブロキソール塩酸塩                    20.0    mg
リゾチーム塩酸塩                           5.0    mg
グリシルリジン酸二カリウム                 2.5    mg
セチルピリジニウムクロリド                 1.0    mg
クロルフェニラミンマレイン酸塩             1.0    mg
キシリトール                             920.5    mg
D-マンニトール                             9.5    mg
ポリビニルピロリドン                      21.0    mg
ステアリン酸                              10.0    mg
ペパーミント油                             6.0    mg
軽質無水ケイ酸                             1.0    mg
タルク                                     1.0    mg
ステアリン酸マグネシウム                   1.5    mg
【００１１】
実施例３
スプレー又は咽頭洗浄剤 g/100g
アンブロキソール塩酸塩                     1.0  g
ソルビトール                              30.0  g
グリセロール                              10.0  g
エタノール                                 5.0  g
I-メントール                               0.01 g
ペパーミント油                             0.06 g
サッカリン                                 0.03 g
水                                        53.9  g
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】治療後の咽頭粘膜の赤みを示すグラフである。
【図１】
2005120063.tif 000002
【外国語明細書】
2005120063.tif 000003
2005120063.tif 000004
2005120063.tif 000005
2005120063.tif 000006
2005120063.tif 000007
2005120063.tif 000008
2005120063.tif 000009
2005120063.tif 000010
2005120063.tif 000011
2005120063.tif 000012
2005120063.tif 000013