(57)【要約】      （修正有）【課題】眼に安全な消毒溶液でコンタクトレンズを消毒する方法を提供する。【解決手段】以下の工程を含むソフトコンタクトレンズを洗浄／消毒する方法：（ａ）コンタクトレンズを以下の成分（i）〜（iii）を含む眼に安全な溶液でこすり洗いする工程（（i）殺菌に有効量の以下の式を有する約２．０〜約８．０ｐｐｍの量のビス（ビグアニド）のヒドロクロリド塩または対応するモル量の別の水溶性塩または遊離塩基の形態のビス（ビグアニド）：2005227746.tif 000034（ii）有効量の緩衝剤；（iii）有効量の界面活性剤）；および（ｂ）工程（ａ）でこすり洗いしたコンタクトレンズを約５〜約７５分の総時間で該溶液中に浸漬する工程であって７５分間の最小浸漬時間を超える浸漬が必要とされない工程；および（ｃ）処理されたレンズを装着者の眼に直接置く工程であって異なる溶液でのすすぎが必要とされない工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソフトコンタクトレンズを洗浄および／または消毒する方法であって、以下の工程：
（ａ）該コンタクトレンズを以下の成分（ｉ）から（ｉｉｉ）を含む眼に安全な溶液でこすり洗いする工程：
（ｉ）殺菌に有効量の、約２．０〜約８．０ｐｐｍの量のビス（ビグアニド）のヒドロクロリド塩、または対応するモル量の、別の水溶性塩または遊離塩基の形態のビス（ビグアニド）であって、ビス（ビグアニド）は以下の一般式を有する：
【化１】
2005227746.tif 000033
ここで、Ｒ１およびＲ４は、４〜１２個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル、４〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキルエーテルもしくはアルキルスルフィドチオエーテル基、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２およびＲ３は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ６およびＲ７は、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され、上記式のＡは４〜１６個の炭素原子を有する二価の基であり、アルキレン、アルキルオキシアルキル、およびアルキルスルフィド基からなる群から選択され、ここで、該アルキルオキシアルキルまたはアルキルスルフィド基は、１個以上の酸素および／もしくは硫黄原子を挿入されたポリメチレン鎖か、またはアルコキシ（−ＯＲ８）もしくはアルキルチオ（−ＳＲ９）基で置換されたポリメチレン鎖のいずれかであり、ここでＲ８およびＲ９は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され、またはここでＡは、シクロヘキサンもしくはジアザシクロヘキサンの二価の基を挿入された８〜１６個の炭素原子を有する二価のポリメチレン基である；
（ｉｉ）有効量の緩衝剤；
（ｉｉｉ）有効量の界面活性剤；および
（ｂ）工程（ａ）でこすり洗いしたコンタクトレンズを約５分から約７５分の範囲の総時間で該溶液中に浸漬する工程であって、７５分間の最小浸漬時間を超える浸漬が必要とされない、工程；および
（ｃ）処理されたレンズを装着者の眼に直接置く工程であって、異なる溶液でのすすぎが必要とされない、工程、
を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特定のビス（ビグアニド）を含む眼に安全な消毒溶液でコンタクトレンズを消毒する新しくかつ改良された方法に関し、これにより溶液の増加した殺菌性（ｍｉｃｒｏｂｉｏｃｉｄａｌ）効力がコンタクトレンズを処置するためのより迅速な消毒レジメンを可能にする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一般に、幅広い使用におけるコンタクトレンズは２つのカテゴリーに分かれる：（１）アクリル酸エステル（例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ））の重合により調製される材料から形成されるハードレンズ、ならびにシリコーンアクリレートおよびフルオロシリコーンメタクリレートから形成されるより新しい硬質の気体透過性（ＲＧＰ）レンズ、および（２）重合された親水性または疎水性モノマー（例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）から作成されるゲル、ヒドロゲルまたはソフトタイプレンズ。ハードアクリル酸タイプコンタクトレンズは、低い水蒸気拡散定数、光、酸素および加水分解の影響に対する耐性によって特徴づけられ、そして少量の水性流体のみ吸収する。ハードコンタクトレンズの耐久性のために、それらの水をほとんど吸収しない傾向と合わせて、適切な消毒剤、洗浄剤または他のレンズケア化合物の選択はそれほど重要ではない。
【０００３】
しかし、ハードレンズと異なり、ソフトタイプコンタクトレンズおよび特定のより新しい強固な気体透過性コンタクトレンズは、有意により多くの流体、周囲の汚染物質、水の不純物、および抗菌剤ならびにレンズケア溶液において一般に見出されている他の活性成分と結合し、かつ濃縮する傾向を有する。ほとんどの場合において、レンズケア溶液中の低レベルの成分は、適切に使用されれば眼組織に刺激を与えない。それにも関わらず、タンパク質沈積物のソフトレンズ材料に対する固有の結合作用のために、いくつかの消毒剤および保存剤はレンズ表面上に堆積する傾向があり、そして強力に危険なレベルまで濃縮され得、その結果放出された場合、角膜炎および他の眼組織への刺激を引き起こし得る。
【０００４】
消毒剤および保存剤をコンタクトレンズ表面上に結合し、そして濃縮する問題、を緩和するための過去の努力ならびに眼組織への刺激の可能性を減少することは、全体的に満足のいくものではなかった。例えば、毒性レベルが低いにも関わらず、全ての消毒剤が全てのタイプのコンタクトレンズとの使用に関して適合するわけではない。それらが有効な抗菌剤であっても、それらの使用はレンズの親水性特性の損失を生じ得、溶液の不安定性を生じ得、または特定のタイプのハードレンズ（例えば、ケイ素高含有）との適合性を失うことさえあり得る。
【０００５】
他の抗菌剤は、コンタクトレンズとより適合性であることが見出されており、そしてレンズ表面上のより少ない結合を示す。１つの場合において、クロルヘキシジン（ビグアニドの１種）はソフトレンズ材料への結合がベンズアルコニウムクロリドよりも７倍少ないが、タンパク質性オイル状涙−フィルム沈積物の存在は、清浄なレンズの量を超えて吸収されるクロルヘキシジンの量を倍加し得る。米国特許第４，３５４，９５２号は、特定の両性でかつ非イオン性界面活性剤と組み合わせてクロルヘキシジンまたはその塩を含む非常に希薄な消毒および洗浄溶液を開示する。これらの溶液は、親水性ソフトコンタクトレンズ上のクロルヘキシジンの結合の量を減少することが見出された。本発明により達成される結合の減少にも関わらず、クロルヘキシジンの使用は、特定の相殺関係（ｔｒａｄｅｏｆｆ）を生じた。クロルヘキシジンの抗菌活性は、特定の両性界面活性剤と使用される場合に減少され得る。さらに、適切な比率で使用されない場合、非イオン性タイプ界面活性剤もまた使用されなければ、界面活性剤および消毒剤は沈殿することが報告されている。
【０００６】
米国特許第４，３６１，５４８号は、ポリマー（すなわち、約１０，０００〜１，０００，０００の範囲の分子量を有するポリジメチルジアリルアンモニウムクロリド（ＤＭＤＡＡＣ））の希釈水性溶液を含むコンタクトレンズ消毒剤および保存剤を開示する。０．００００１重量％程度に低いＤＭＤＡＡＣホモポリマーの量は、エンハンサー（例えば、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、ソルビン酸またはフェニル水銀塩（ｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ  ｓａｌｔ））が、それらと共に使用される場合に用いられ得る。ＤＭＤＡＡＣを用いてレンズ結合および付随する眼組織の刺激が減少されたが、数人のユーザーで上記所望の臨床レベルであることが見出された。
【０００７】
英国特許１，４３２，３４５号は、ポリマービグアニドおよび混合ホスフェート緩衝液を含むコンタクトレンズ消毒組成物を開示する。この特許により包含される生成物は、消費者に受け入れられないことが分かった。角膜染色は、臨床受容可能性（ｃｌｉｉｎｃａｌ  ａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ）の指標であり、そしてこの特許により開示される組成物は１７％以上の染色価（ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）を有し、臨床的に望まれる染色価はさらにそれより高い。
【０００８】
ソフトレンズ結合を減少しそして排除するための他の努力は、抗結合剤または無毒化剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ））の使用へと向かった。しかし、大半のものに関して、これらのポリマー単独ではレンズ結合および眼組織への刺激を減少する効果は見出されなかった。
【０００９】
Ｏｇｕｎｂｉｙｉらへの米国特許第４，７５８，５９５号は、ポリグアニドビグアニド（ＰＡＰＢ）を含むコンタクトレンズ溶液が、ホウ酸塩緩衝液と組み合わされる場合に増強された効力を有することを開示した。このような溶液は、ハードおよびソフト型のレンズ両方に適合性で、かつ一般に公知の消毒技術（例えば、周囲温度条件下での「冷」浸漬、および高温での消毒方法）の実質的に任意のものとの使用に適応可能である。これらの消毒および保存溶液は、ソフトタイプコンタクトレンズと共に使用される場合、非常に低毒性に関連する低濃度で殺菌活性および殺真菌活性のそれらの広いスペクトルについて特に顕著である。Ｏｇｕｎｂｉｙｉらは、高分子量範囲のビグアニドポリマーが通常、対応する低分子量材料よりも低い毒性レベルを示すことを記載した。
【００１０】
ＰＡＰＢおよびホウ酸塩、または他の非ホスフェート緩衝液を含む組成物は、種々の製品で商業化されているが、約１．０ｐｐｍ以下のレベルである。安全および快適性のための豊かな余裕を提供するために、消毒効力の所望レベルを維持しながら、殺菌可能な最低レベルを提供することが一般に望ましい。
【００１１】
ＰＡＰＢを含む市販コンタクトレンズ溶液は、最少で４時間の浸漬時間を必要とする生成物の使用のためのレジメンを要する。コンタクトレンズ装着者による日ベース（ｄａｉｌｙ  ｂａｓｉｓ）においてなされることが通例であるように、明らかに、このような浸漬要件はコンタクトレンズの一晩の消毒および浸漬に一貫している。しかし、コンタクトレンズ装着者は、より短時間の間コンタクトレンズを外す機会（例えば、水泳、読書または眼鏡が特定の仕事に好ましくあり得る他の活動中）を有し得る。いくらかの人々は、１日のある部分の間（例えば、特定の仕事活動）眼鏡をかけ得、１日のある部分の間（例えば、特定の社会的機会の間）コンタクトレンズを装着し得る。１日のうちの予定のない時間でのレンズの除去はまた、レンズからの周囲の残骸を除去するための必要性から生じ、または偶発的なレンズ除去（例えば、まばたきによる機会）から生じ得る。このような場合において、コンタクトレンズが１日のうちに複数回眼に装着される場合、４時間の浸漬は現実的ではなく不便であり得る。より迅速な消毒を提供する生成物がない場合において、適切に消毒されていないレンズの再挿入が生じ得る。従って、最少浸漬時間を実質的に４時間未満のに減少する消毒溶液が望ましい。
【００１２】
レンズを消毒するための比較的より短い浸漬時間を要する溶液または方法は、消毒するための比較的より長い浸漬時間を要する溶液または方法よりも効果的あるいは強力であることが一般に求められるだろう。
【００１３】
Ｔｓａｏらへの米国特許第５，４１１，５９７号および５，４１１，５９８号は、比較的短時間でレンズを消毒するように設計されたコンタクトレンズ溶液を開示する。このような溶液は、高濃度のアルキレングリコールおよびアルカノールを含む。このような溶液の短所は、ヒトの眼と接触するには毒性が強すぎることであり、従って眼にコンタクトレンズを装着する前にコンタクトレンズから洗い流されなければならない。
【００１４】
しかし、溶液の殺菌効果を強くすればするほど、毒性効果を示し得、または快適性を得るには不利に影響し得る可能性が高い。実際に、他の場面（例えば、うがい薬、化粧品等）で使用される多くの効果的な殺菌剤は、そのような生成物において使用するために十分に安全であるが、眼への使用を含む眼科的な使用では毒性が強すぎる。上記に示すように、これはとりわけソフトレンズを用いる場合である。なぜなら、それらは化学物質を結合する傾向を有するからである。
【００１５】
レンズをより短い時間で消毒することができ、それによって最短浸漬時間（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｏａｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ）が短縮されるが、消毒溶液を除去するのにすすぎを必要としないようなコンタクトレンズ溶液を得ることが望ましい。レンズを消毒するための最も一般的な製品のいくつかは、レンズを洗浄し、消毒し、そして濡らし、続いてすすぐことなく直接「挿入（眼上への配置）」して使用され得る、多目的溶液である。明らかに、コンタクトレンズのケアのために単一の溶液を用いることができることは、有利なことである。しかし、このような溶液は、特に眼に穏やかでなければならない。なぜなら、上記のように、挿入されたときに溶液のいくらかはレンズ上にあり、そして眼と接触するからである。
【００１６】
従って、（１）最短浸漬期間が実質的に短縮され得るような高レベルの抗菌活性、および（２）消毒剤がレンズ表面上に結合する傾向にかかわらず、溶液が、すすぐことなくコンタクトレンズを処理するのに用いられ得るような、眼組織への低いオーダーの毒性、の両方を同時に提供し得る、コンタクトレンズを消毒するための改良された溶液または方法が必要とされている。開発が取り組まれている間、ソフトコンタクトレンズ用の多目的溶液を用いてレンズを消毒する方法を得ることは特に望ましい。この方法は、多目的溶液で短時間浸漬および／または再び濡らした（ｒｅｗｅｔｔｉｎｇ）後に、コンタクトレンズを眼上に直接配置することを可能にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の簡単な説明）
本発明は、コンタクトレンズ用の眼科学的に安全な消毒溶液を用いてコンタクトレンズを消毒する方法に関する。この溶液は、約２．０ｐｐｍ〜約８．０ｐｐｍのビス（ビグアニド）ヒドロクロリド塩、あるいは対応する濃度の同様のビス（ビグアニド）を、遊離の塩基または異なる水溶性塩の形態で含む。このビス（ビグアニド）は、以下の一般式を有する：
【００１８】
【化２】
2005227746.tif 000002
ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、４個〜１２個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル、４個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）またはアルキルスルフィド基、あるいは５個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキル−アルキル基からなる群から選択され；  Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１個〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、あるいは５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルからなる群から選択され；  Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、および１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択され、そして上記式中のＡは、４個〜１６個の炭素原子を有する二価の基であり、アルキレン基、アルキルオキシアルキル基、およびアルキルスルフィド基からなる群から選択され、ここで、上記のアルキルオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）基またはアルキルスルフィド基は、１つ以上の酸素原子および／またはイオウ原子で中断された（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ  ｗｉｔｈ）ポリメチレン鎖であるか、あるいはアルコキシ基（−ＯＲ８）またはアルキルチオ基（−ＳＲ９）で置換されたポリメチレン鎖であるかのいずれかであり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、あるいは５個〜１２個の炭素を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、ここで、Ａは、シクロヘキサンまたは１，４−ジアザ−シクロヘキサンの二価の基で中断された、８個〜１６個の炭素原子を有する二価のポリメチレン基である。
【００１９】
本発明で用いられる溶液は、有効量（好適には、約０．０１重量％〜５重量％の量）の緩衝剤、有効量（好適には、約０．０１重量％〜５重量％の量）の界面活性剤、および少なくとも約９０重量％の水もまた含み得る。本発明の１つの実施態様では、界面活性剤は、中性または非イオン性の界面活性剤である。
【００２０】
本発明は、殺菌（ｍｉｃｒｏｂｉｏｃｉｄａｌｌｙ）有効量の上記式（Ｉ）のビス（ビグアニド）を、約２．０ｐｐｍ〜約８．０ｐｐｍ（好適には、２．０ｐｐｍ〜６．０ｐｐｍ）の範囲で、ジヒドロクロリド塩または対応するモル量の別の塩またはその遊離の塩基の形態で、有効量の少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つの等張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、および少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて含む水溶液に、７５分を越えない期間にわたって、レンズを浸漬させる工程、次いで処理されたレンズを眼上に直接配置する工程を包含する。本方法の好適な実施態様では、最短浸漬期間は、約１０分〜約６０分の範囲である。
【００２１】
上記に加えて、本発明は、以下を提供する：
項目１．ソフトコンタクトレンズを洗浄および／または消毒する方法であって、以下の工程：
（ａ）該コンタクトレンズを以下の成分（ｉ）から（ｉｉｉ）を含む眼に安全な溶液でこすり洗いする工程：
（ｉ）殺菌に有効量の、約２．０〜約８．０ｐｐｍの量のビス（ビグアニド）のヒドロクロリド塩、または対応するモル量の、別の水溶性塩または遊離塩基の形態のビス（ビグアニド）であって、ビス（ビグアニド）は以下の一般式を有する：
【化Ａ】
2005227746.tif 000003
【００２２】
ここで、Ｒ１およびＲ４は、４〜１２個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル、４〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキルエーテルもしくはアルキルスルフィドチオエーテル基、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２およびＲ３は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ６およびＲ７は、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され、上記式のＡは４〜１６個の炭素原子を有する二価の基であり、アルキレン、アルキルオキシアルキル、およびアルキルスルフィド基からなる群から選択され、ここで、該アルキルオキシアルキルまたはアルキルスルフィド基は、１個以上の酸素および／もしくは硫黄原子を挿入されたポリメチレン鎖か、またはアルコキシ（−ＯＲ８）もしくはアルキルチオ（−ＳＲ９）基で置換されたポリメチレン鎖のいずれかであり、ここでＲ８およびＲ９は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され、またはここでＡは、シクロヘキサンもしくはジアザシクロヘキサンの二価の基を挿入された８〜１６個の炭素原子を有する二価のポリメチレン基である；
（ｉｉ）有効量の緩衝剤；
（ｉｉｉ）有効量の界面活性剤；および
（ｂ）工程（ａ）でこすり洗いしたコンタクトレンズを約５分から約７５分の範囲の総時間で該溶液中に浸漬する工程であって、７５分間の最小浸漬時間を超える浸漬が必要とされない、工程；および
（ｃ）処理されたレンズを装着者の眼に直接置く工程であって、異なる溶液でのすすぎが必要とされない、工程、
を包含する方法。
【００２３】
項目２．前記浸漬時間が、約７５分から約６０分の総時間内であり、前記最小浸漬時間が約６０分以下である、項目１に記載の方法。
【００２４】
項目３．前記浸漬時間が、約１０分から約４５分の範囲内であり、前記最小浸漬時間が約４５分以下である、項目１に記載の方法。
【００２５】
項目４．前記浸漬時間が、約１０分から約３０分の範囲であり、前記レンズ装着者による前記レンズケアのための前記最小浸漬時間が約３０分以下である、項目１に記載の方法。
【００２６】
項目５．前記界面活性剤が、０．０１〜５．０パーセントの量の、中性あるいは非イオン性界面活性剤である、項目１に記載の方法。
【００２７】
項目６．前記界面活性剤が、複数のポリ（オキシアルキレン）鎖を有する中性あるいは非イオン性の界面活性剤であり、該ポリ（オキシアルキレン）の各々は（−ＯＲ）繰り返し単位を含み、ここでＲは独立して２〜６個の炭素原子を有するアルキレンである、項目１に記載の方法。
【００２８】
項目７．前記界面活性剤が、ポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）セグメントとのブロックコポリマーを含む、中性あるいは非イオン性の界面活性剤である、項目６に記載の方法。
【００２９】
項目８．前記ビス（ビグアニド）の量が２．５〜６．０ｐｐｍである、項目１に記載の方法。
【００３０】
項目９．前記ビス（ビグアニド）の量が３．０〜５．０ｐｐｍである、項目１に記載の方法。
【００３１】
項目１０．前記ビス（ビグアニド）が、以下の式：
【化Ｂ】
2005227746.tif 000004
【００３２】
またはその水溶性塩を有し、ここでＲ１およびＲ４は、分岐または非分岐アルキル、アルコキシアルキルエーテルまたはアルキルスルフィドチオエーテル基からなる群から独立して選択され、ｎは５〜７である、項目１に記載の方法。
【００３３】
項目１１．コンタクトレンズを洗浄および／または消毒する方法であって、以下の工程：
（ａ）該コンタクトレンズを以下の成分（ｉ）から（ｉｖ）を含む眼に安全な溶液でこすり洗いする工程：
（ｉ）殺菌に有効量の、約２．０〜約８．０ｐｐｍの量のビス（ビグアニド）のヒドロクロリド塩、または対応するモル量の、別の水溶性塩または遊離塩基の形態のビス（ビグアニド）であって、ビス（ビグアニド）は以下の一般式を有する：
【化Ｃ】
2005227746.tif 000005
【００３４】
ここで、Ｒ１およびＲ４は、４〜１２個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル、４〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキルもしくはアルキルスルフィド基、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２およびＲ３は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ６およびＲ７は、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され、上記式のＡは４〜１６個の炭素原子を有する二価の基であり、アルキレン、アルキルオキシアルキル、およびアルキルスルフィド基からなる群から選択され、ここで、該アルキルオキシアルキルまたはアルキルスルフィド基は、１個以上の酸素および／もしくは硫黄原子を挿入されたポリメチレン鎖か、またはアルコキシ（−ＯＲ８）もしくはアルキルチオ（−ＳＲ９）基で置換されたポリメチレン鎖のいずれかであり、ここでＲ８およびＲ９は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され、またはここでＡは、シクロヘキサンまたはジアザシクロヘキサンの二価の基を挿入された８〜１６個の炭素原子を有する二価のポリメチレン基である；
（ｉｉ）約０．１〜３．０ｐｐｍの総量の１種以上のポリマービグアニドであって、以下の式：
【化Ｄ】
2005227746.tif 000006
を有するポリマービグアニドであり、ここで、Ｚは該ポリマーを通して同じかまたは異なり得る有機二価架橋基であり、ｎは少なくとも３であり、そしてＸ１およびＸ２は−ＮＨ２および
【化Ｅ】
2005227746.tif 000007
からなる群から独立して選択される；
（ｉｉｉ）有効量の緩衝剤；
（ｉｖ）有効量の界面活性剤の存在；および
（ｂ）工程（ａ）でこすり洗いされたコンタクトレンズを約５分から約７５分の範囲の総時間で該溶液に浸漬する工程であって、７５分間の最小浸漬時間を超える浸漬が必要とされない、工程；および
（ｃ）処理されたレンズを装着者の眼に直接置く工程であって、異なる溶液ですすぎが必要とされない、工程、
を包含する方法。
【００３５】
項目１２．前記浸漬時間が、約７．５分から約６０分の総時間内であり、前記最小浸漬時間が約６０分以下である、項目１１に記載の方法。
【００３６】
項目１３．前記浸漬時間が、約１０分から約３０分の範囲であり、前記レンズ装着者による前記レンズケアのための前記最小必要浸漬時間が約３０分以下である、項目１１に記載の方法。
【００３７】
項目１４．前記溶液が、６．０と８．０との間のｐＨを有し、さらに持続剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）および緩衝剤を含む、項目１１に記載の方法。
【００３８】
項目１５．前記溶液が、中性または非イオン性界面活性剤である、界面活性剤を含む、項目１１に記載の方法。
【００３９】
項目１６．前記界面活性剤が、複数のポリ（オキシアルキレン）鎖を有する中性または非イオン性の界面活性剤であり、該ポリ（オキシアルキレン）の各々は（−ＯＲ）繰り返し単位を含み、ここでＲは独立して２〜６個の炭素原子を有するアルキレンである、項目１１に記載の方法。
【００４０】
項目１７．前記ビス（ビグアニド）の量が、約２．５〜約６．０ｐｐｍである、項目１に記載の消毒溶液。
【００４１】
項目１８．前記ビス（ビグアニド）の量が、約３．０〜約５．０ｐｐｍである、項目１に記載の消毒溶液。
【００４２】
項目１９．前記ビス（ビグアニド）が、以下の式：
【化Ｆ】
2005227746.tif 000008
またはその水溶性塩を有し、ここで、Ｒ１およびＲ４は、分岐もしくは非分岐アルキル、アルコキシアルキルエーテルまたはアルキルスルフィドチオエーテル基からなる群から独立して選択され、ｎは５〜７である、項目１または２に記載の方法。
【００４３】
項目２０．前記ポリマービグアニドが以下の式：
【化Ｇ】
2005227746.tif 000009
を有するポリマーの混合物であり、ここでＸ１およびＸ２は上に規定される通りである、項目１１に記載の方法。
【００４４】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物を含む水溶液の形態である組成物、およびコンタクトレンズ（特にソフトコンタクトレンズ）を消毒および／または保存するための溶液を使用する方法に関する。本発明の消毒溶液は、広範なスペクトルの微生物（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、およびＦｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉが挙げられるが、これらに限定されない）に対して、低濃度で有効である。消毒溶液は、１つ以上の活性成分（例えば、抗菌剤および／または保存剤）を、推奨される最短浸漬時間内でコンタクトレンズの表面上の有害な微生物を殺すのに十分な濃度で含むコンタクトレンズケア製品であると一般に定義されている。推奨される最短浸漬時間は、消毒溶液を用いるためのパッケージ説明書に含まれている。使用上の説明書を含む容器、ボトル、およびパッケージングと組み合わせた本発明の溶液は、新規かつ改善されたコンタクトレンズのケア用のキット、パッケージ、またはシステムであると考えられ得る。
【００４５】
用語「ソフトレンズ」は、使用中のレンズの水含量が少なくとも２０重量％であるような親水性繰り返し単位の割合を有するレンズを意味する。本明細書中で使用される用語「ソフトコンタクトレンズ」は、一般に、小さい力の下で容易に撓むコンタクトレンズを意味する。代表的には、ソフトコンタクトレンズは、メタクリル酸ヒドロキシエチルおよび／または他の親水性モノマーから誘導され、代表的には架橋剤で架橋されている、特定の割合の繰り返し単位を有するポリマーから処方される。対照的に、従来の「ハードコンタクトレンズ」（これは、眼の角膜の一部のみを覆う）は、通常、ジメタクリル酸エチレングリコールなどで架橋されたポリ（メタクリル酸メチル）からなり、そして、従来の硬質気体透過性レンズ（ｒｉｇｉｄ  ｇａｓ  ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｌｅｎｓｅｓ）（ＲＧＰ）は、代表的には、ケイ素（これは、より酸素透過性の材料をもたらす）を含むモノマーからなる。
【００４６】
コンタクトレンズに関して、「眼科学的に安全である」との用語は、溶液で処理されたコンタクトレンズが、すすぐことなく眼上に直接配置するのに安全であること、すなわち、溶液が、コンタクトレンズを介して日常的に眼と接触するのに、安全かつ十分に快適であることを意味する。眼科学的に安全な溶液は、眼と適合する等張性（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）およびｐＨを有し、かつ、国際ＩＳＯ規格および米国食品医薬品庁の規定に従った非細胞傷害性の材料およびその量を含む。
【００４７】
用語「消毒溶液」とは、コンタクトレンズ上に存在する一連の微生物の存在を低減するかまたは実質的に除去するのに有効な１つ以上の殺菌性化合物を含む溶液を意味する。これは、溶液または溶液中に浸漬した後のコンタクトレンズを、このような微生物の特定の種菌でチャレンジすることにより試験され得る。本明細書中で用いられる用語「消毒溶液」は、この溶液が、保存溶液としても有用であり得る可能性、あるいはこの消毒溶液が、コンタクトレンズの日常的な洗浄、すすぎ、および貯蔵のためにさらに有用であり得る可能性を排除するものではない。
【００４８】
コンタクトレンズの洗浄、化学的消毒、貯蔵、およびすすぎに有用な溶液は、本明細書中で「多目的溶液」と呼ばれる。このような溶液は、「多目的溶液システム」または「多目的溶液パッケージ」の一部であり得る。多目的溶液、システム、またはパッケージを用いるための手順は、「多機能性消毒レジメン」と呼ばれる。多目的溶液は、何人かの装着者（例えば、化学的消毒剤または他の化学的薬剤に特に敏感な装着者）が、レンズを挿入する前に、レンズを他の溶液（例えば、滅菌生理食塩水）ですすぐまたは濡らすことを選び得る可能性を排除するものではない。用語「多目的溶液」は、また、代表的には週ベースで用いられ、日ベースで用いられない定期的な洗浄剤またはタンパク質を除去するための補助的な洗浄剤（例えば、酵素洗浄剤）の可能性を排除するものではない。用語「洗浄」は、溶液が、特に、指での操作（例えば、レンズを、溶液を用いて手動でこすり洗いする）と組み合わせて用いられる場合、あるいはレンズと接触している溶液を撹拌する付属的デバイス（例えば、機械的洗浄補助器）と組み合わせて用いられる場合に、溶液が、コンタクトレンズの表面上に緩く保持されたレンズ沈積物および他の不純物を解放および除去するに十分な濃度の１つ以上の活性成分を含むことを意味する。
【００４９】
本発明によれば、本発明の溶液で使用されるビス（ビグアニド）殺菌剤は、以下の式を有する化合物、およびそれらの水溶性塩を含む：
【００５０】
【化３】
2005227746.tif 000010
ここで、Ｒ１およびＲ４は、４〜１２個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル、４〜１２個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（すなわち、エーテル）またはアルキルスルフィド（チオエーテルもしくはジアルキルスルフィド）基、あるいは５〜１２個、好ましくは７〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基からなる群から独立して選択され（すなわち、同じかまたは異なる）；Ｒ２およびＲ３は、水素、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、または５〜１２個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ６およびＲ７は、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され、上記式のＡは４〜１６個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する二価の基であり、アルキレン（脂肪族炭化水素の二価の基）、アルキルオキシアルキル、およびアルキルスルフィド基からなる群から選択され、ここで、上記アルキルオキシアルキルまたはアルキルスルフィド基は、１個以上の酸素および／または硫黄原子を挿入されたポリメチレン鎖、またはアルコキシ（−ＯＲ８）もしくはアルキルチオ（−ＳＲ９）基で置換されたポリメチレン鎖のいずれかであり、ここでＲ８およびＲ９は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはここでＡは、シクロヘキサンまたはジアザシクロヘキサン環（１，４−ジアザシクロヘキサンまたは窒素原子を介してポリメチレン環に結合したピペラジン）の二価の基を挿入された８〜１６個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有する二価のポリメチレン基である。シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキルのいずれかにおける用語「シクロアルキル」とは、非置換または置換シクロアルキルを意味する。ここで、置換基とは、１〜６個の炭素原子を有する、１個以上のアルキル、アルコキシ（−ＯＲ）、またはアルキルスルフィド（−ＳＲ）基である。
【００５１】
本方法で使用される消毒溶液において、式（Ｉ）のビグアニドは、全水溶液に基づいて２．５〜８．０ｐｐｍ、好ましくは２．５〜６．０ｐｐｍの総量（ヒドロクロリド塩の重量に関してアレキシジンのようにしばしば２個のヒドロクロリドを含む）、または対応するモル量（別の塩あるいはその遊離塩基の形態である場合）で適切に使用される。より好ましくは、ビス（ビグアニド）は、ヒドロクロリド塩の３．０〜５．０ｐｐｍ、最も好ましくは３．５〜４．５ｐｐｍに相当するモル量で使用される。本発明において使用されるビス（ビグアニド）は、遊離塩基、またはヒドロクロリド以外の塩の形態である場合、上記のｐｐｍ範囲はビス（ビグアニド）のヒドロクロリド塩に関してモルベースで同じであるような対応するｐｐｍ範囲を得るために調節されねばならない。溶液中のビス（ビグアニド）の濃度は、一般的にその殺菌有効性に直接関連する。ビス（ビグアニド）の異なる塩形態またはその遊離塩基の等モル量または等濃度の対応する重量は、通常、その形態が何であれ、目的の物質の適切な量の重量の決定に使用するのに、容易に計算され得る。用語「ｐｐｍ」は、「１００万当たりの部」をいい、１．０ｐｐｍは、０．０００１重量％に対応する。これは、組成物の総量、すなわち、この場合では消毒水溶液の総量に基づく。
【００５２】
本出願において、本発明の方法で使用される溶液中のビス（ビグアニド）または他の成分の量とは、この溶液が作製される時点で溶液中に処方および導入される量をいう。時間を過ぎると（例えば、１８ヶ月の貯蔵期間を過ぎると）、溶液中のビス（ビグアニド）のアッセイ量は減少し得る。しかし、種々の理由のため、アッセイ量は溶液の維持有効性の良好な指標ではあり得ず、任意のこのような時間を過ぎての減少は製品をはじめに処方する際に考慮される。
【００５３】
好ましくは、ビス（ビグアニド）化合物は、以下の式：
【００５４】
【化４】
2005227746.tif 000011
またはそれらの水溶性塩形態を有する。ここで、Ｒ１およびＲ４は、分岐もしくは非分岐アルキル、アルコキシアルキル（すなわち、エーテル）もしくはアルキルスルフィド（チオエーテル）基からなる群から独立して選択され、ｎは５〜７である。
【００５５】
上記式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ１およびＲ４の各々は、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ドデシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチル基であり得る。好ましくは、２−エチルヘキシル（アレキシジン）、１，５−ジメチルヘキシル、１−メチルヘキシル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、シクロヘキシルメチル、２−ノルボルニル、プロピルオキシオクチル、およびプロピルオキシブチルである。
【００５６】
上記式（Ｉ）のＲ２およびＲ３の各々は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ドデシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチル基であり得る。１個以上のＲ２およびＲ３がアルコキシアルキル基である場合、それは例えば、２−メトキシエチルであり得る。
【００５７】
式（Ｉ）のＲ６およびＲ７の各々は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはネオペンチル基であり得る。
【００５８】
式（Ｉ）の好ましいＡ基は、ヘキサメチレンおよび窒素原子が１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基に結合する１，４−ジアザ−シクロヘキサンから誘導された二価の基を挿入された二価のヘキサメチレンを含む。後者は、例えば、出発物質Ｎ，Ｎ’−（２−アミノエチル）−１，４−ピペラジンなどから得られる。
【００５９】
本発明の酸付加塩は、無機あるいは有機酸から誘導され得る。最も一般的なのは、塩を酸から誘導することが好ましく、この酸は、ヒトの使用に適切であるアニオン（例えば、薬学的に受容可能なアニオン）を提供する。このような酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、Ｄ−グルコン酸、２−ピロリジノ−５−カルボン酸、メタンスルホン酸、炭酸、乳酸およびグルタミン酸である。
【００６０】
式（Ｉ）のビス（ビグアニド）は好ましくは、相対的に疎水性の末端基を有する。好ましくは、化合物のＬｏｇ  Ｐは、５〜１０、好ましくは６〜８である。ここで、Ｐは、以下の式：
【００６１】
【化５】
2005227746.tif 000012
を用いる、遊離塩基の分配係数であり、ここでαはイオン化度である。ビス（ビグアニド）の分配係数を得るために、化合物は、室温（２６℃）で緩やかに振盪した後に、オクタノールで飽和された０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ  １１）とリン酸緩衝液で飽和されたオクタノールとの間に分配される。これらの２相の体積比およびサンプルの量は、分配後の緩衝層からのサンプルの吸光度が０．２と０．９との間の値を有するように（１−ｃｍセルおよびブランクとして緩衝溶液を用いて）、選択される。固定ｐＨにし、ｐＫａを知るかあるいは計算することによって、Ｐ値は上記式を用いて決定され得る。「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ，Ｃａｒｂａｍｉｄａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｂｉｓｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ  ＮＯ．６７１５」、ならびにＷａｒｎｅｒ，Ｖ．およびＬｙｎｃｈ，Ｄ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９７９，２２巻、３５９，３６５の４番；ならびにＡｌｂｅｒｔおよびＳｅｒｊｅａｎｔ，Ｅ．，「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ」、ならびにＢｕｔｌｅｒおよびＴａｎｎｅｒ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９６２を参照のこと（両方の引例は本明細書中で参考として援用される）。
【００６２】
好ましい本発明のビス（ビグアニド）化合物の例は、２−（デシルチオメチル）−ペンタン−１，５−ビス（５−イソプロピルビグアニド）、２−（デシルチオ−メチル）−ペンタン−１，５−ビス（５，５−ジエチルビグアニド）、およびヘキサン−１，６−ビス（２−エチルヘキシルビグアニド）であり、後者はまたアレキシジンまたは１，１’−ヘキサメチレンビス（５−（２−エチルヘキシル）−ビグアニド）ジヒドロクロリドとして知られている。他の好ましいビス（ビグアニド）は、１，１’−ヘキサメチレンビス（５−へプチル−ビグアニド）ジヒドロクロリド、１，１’−ヘキサメチレンビス（５−オクチル−ビグアニド）ジヒドロクロリド、および１，１’−ヘキサメチレンビス（５−ヘキシル−ビグアニド）ジヒドロクロリドを含む。
【００６３】
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素である、式（Ｉ）のビグアニド化合物は、以下の式のビス−シアノグアニジン：
【００６４】
【化６】
2005227746.tif 000013
とアミンＲ１Ｒ２ＮＨ、または２つの異なるアミンＲ１Ｒ２ＮＨおよびＲ３Ｒ４ＮＨを、それらの酸付加塩の形態で反応させることによって作製され得る。ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、１００℃〜１７０℃の温度で上記の意味を有する。好ましいアミン塩は、ヒドロクロリドである。ほとんどのジアミンは、種々の供給源から市販されている。
【００６５】
反応物は、反応が完了するまで一緒に加熱される。反応は、より高い温度で最も速く進行するが、熱安定性が問題である場合、反応はより長い時間より低い温度で行われるべきである。反応物は、最も簡便には、溶媒の不存在下でともに溶融するが、所望であれば、不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ニトロベンゼン、スルホラン、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコールジメチルエーテルもしくは水）、またはこのような溶媒の混合物が使用され得る。
【００６６】
式（ＶＩ）のビス−シアノグアニジンは、例えば、水素およびラネーニッケルで、またはジメチルスルフィド中のボランで、対応する式（ＶＩＩＩ）のジアミンに還元されるような、公知の出発物質（例えば、ヘキサメチレンジニトリル）から製造され得る。酸付加塩、簡便にはジヒドロクロリドの形態のジアミンはナトリウムジシアンアミドまたは他の適切な塩と反応し、以下に示すような式（ＶＩ）の所望の出発物質を形成する。
【００６７】
【化７】
2005227746.tif 000014
ここで、Ｍは、ナトリウム、カリウム、亜鉛、または他の適切な塩である。ナトリウム塩は、市販されている。
【００６８】
本発明の化合物はまた、酸付加塩の形態の式（ＶＩＩＩ）のジアミンを以下の式：
【００６９】
【化８】
2005227746.tif 000015
のシアノグアニジンと、あるいは式（ＩＸ）のシアノグアニジンおよび以下の式：
【００７０】
【化９】
2005227746.tif 000016
のシアノグアニジンと反応させることによって作製され得る。ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、１００℃〜１７０℃の温度で上記の意味を有する。
【００７１】
ジアミンの適切な塩は、例えば、ジヒドロクロリドである。反応物は、反応が完了するまで一緒に加熱される。反応は、より高い温度で最も速く進行するが、熱安定性が問題である場合、反応はより長い時間より低い温度で行われるべきである。溶融物がこれらの温度で形成され得る場合、反応物は簡便には、溶媒の不存在下で一緒に溶融する。そうでなければ、またあるいは、反応物は、適切な不活性溶媒（例えば、上記のもの）と一緒に加熱され得る。本発明の酸付加塩は、従来の手段によって得られる。
【００７２】
Ｒ６およびＲ７が水素であり、上記プロセスにおいて出発物質として使用され得る、式（ＩＸ）および（Ｘ）のシアノグアニジンは、ナトリウムジシアンアミドを、適切な不活性溶媒中にて、酸付加塩の形態（簡便にはジヒドロクロリド）で、適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨまたはＲ３Ｒ４ＮＨと反応させることによって得られ得る。
【００７３】
Ｒ６およびＲ７が水素以外であり、上記プロセスにおいて出発物質として使用され得る、式（ＩＸ）および（Ｘ）のシアノグアニジンは、ジアルキル（シアノイミド）ジチオ−カーボネート、例えば、ジメチル（シアノイミド）ジチオ−カーボネートを、適切なアミンＲ１Ｒ２ＮＨおよびＲ６ＮＨ２またはＲ３Ｒ４ＮＨおよびＲ７ＮＨ２と反応させることによって得られ得る。
【００７４】
例えば、アレキシジンは、以下の順序の反応で生産される。
【００７５】
【化１０】
2005227746.tif 000017
化合物（ＸＩ）は、ヘキサメチレンジアミンジヒドロクロリド（ＭＷ  １８９）である。化合物（ＸＩＩ）は、ナトリウムジシアンアミドである。化合物ＸＩＩＩは、ＨＭＢＤＡ、ヘキサメチレンビス（シアノグアニド）である。化合物（ＸＩＶ）は、２−エチル−ヘキシルアミンヒドロクロリド（ＭＷ  １６５．７）である。化合物（ＸＶ）は、アレキシジンジヒドロクロリド、別名［１，６−ビス−（２−エチルヘキシルビグアニド］ヘキサンジヒドロクロリド、別名ヘキサン−１，６−ビス−（２−エチルヘキシルビグアニド）ジヒドロクロリドである。この化合物は、ＭＷ（分子量Ｉｇ／モル）５８１．７および実験式Ｃ２６Ｈ５６Ｎ１０・２ＨＣｌを有する。化合物（ＸＶ）は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を含む様々な供給源から市販されている。
【００７６】
様々な化合物が適切な出発物質から作製され得る。例えば、上記の式（Ｉ）の「Ａ」がアルコキシまたはチオアルキル置換アルキレンである場合、式（ＶＩＩ）による化合物は、ヘキセンジニトリルから、Ｒ５ＹＨとの反応により作製され得る。ここでＹは、強塩基としての、酸素または硫黄原子である。ここで、Ｒ２およびＲ３がＨである場合の式（Ｉ）の様々な化合物は、１，６−ビスビグアニドヘキサンのＮ誘導体として容易に得られ得る。
【００７７】
本発明の合成された化合物のための方法はまた、欧州特許出願公開第０１２５０９２号（１９８４年１１月１４日発行）；Ｒｏｓｅ、Ｆ．Ｌ．およびＳｗａｉｎ，Ｇ．、「Ｂｉｓｄｉｇｕａｎｉｄｅ  Ｈａｖｉｎｇ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、４４２２〜４４２５頁（１９５６）；Ｗａｒｎｅｒ、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｄ．およびＬｙｎｃｈ，Ｄｏｎａｌｄ、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｂｉｇｕａｎｉｄｅ、Ｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｂｉｓｄｉｇｕａｎｉｄｅｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｍｕｔａｎｓ  Ｎｏ．６７１５」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２２巻、第６号、３５９〜３６６頁（１９７９）に開示される。
【００７８】
第２の消毒剤（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）／殺菌剤（ｇｅｒｍｉｃｉｄｅ）は、溶液防腐剤として使用され得る。しかし、それはまた、式（Ｉ）の殺菌活性のスペクトルを増強、賞賛（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）または拡大する機能を果たし得る。これは、殺菌的に有効な量の殺菌剤（これは、約０．００００１〜約０．５重量％、そしてより好ましくは、約０．０００１〜約０．１重量％の範囲の濃度で、溶液と相溶性であり、そして溶液中で沈殿しない。）を含む。適切な相補的な殺菌剤としては、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、ソルビン酸、アルキルトリエタノールアミン、フェニル水銀塩（例えば、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、塩化物）およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。適切な塩は、少なくとも０．５重量％の範囲で、室温で水溶性である。これらの塩としては、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、イセチオン酸塩、（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、蟻酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｎａｔｅ）、ジグリコール酸一塩（ｍｏｎｏｄｉｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、イソ酪酸塩およびグルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）が挙げられる。
【００７９】
本発明で使用するための、増強するかまたは相補的な消毒剤のさらなる実施態様はまた、特定の４級アンモニウム化合物（これは、一般的に広いスペクトルの殺細菌活性および湿潤化特性を有する）を含む。第四級アンモニウム化合物の代表的な例は、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライドの平衡混合物（ｂａｌａｎｃｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）から構成される組成物である。他の例としては、眼科用途に使用されるポリマー性第四級アンモニウム塩、例えばＯｎｙｘ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  １（登録商標）（化学登録番号７５３４５−２７−６）が挙げられる。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、上記で定義されるビス（ビグアニド）は、より少ない量の他のビス（ビグアニド）、例えば、クロロヘキシジンと組み合わせて使用され得る。このような化合物は、大英帝国特許明細書第７０５，８３８号にかなり詳細に開示されている。
【００８１】
最終的に、本発明のビス（ビグアニド）（式ＩまたはＩＩ）は、以下の式を有するポリマー性ビグアニド、およびその水溶性塩と組み合わせて使用され得る：
【００８２】
【化１１】
2005227746.tif 000018
ここで、Ｚはポリマー全体にわたって同じであってもよく異なってもよい有機の２価の架橋基であり、ｎは少なくとも３であり、好ましくはそしてＸ１およびＸ２は、独立して、
【００８３】
【化１２】
2005227746.tif 000019
上記の式において、ｎは、好ましくは５〜２０である。水溶性ポリマー性ビグアニドの１つの好ましいグループは、少なくとも１，０００の平均分子量を有し、そしてより好ましくは、１，０００〜５０，０００の平均分子量を有する。遊離塩基の適切な水溶性塩としては、ヒドロクロリド、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８４】
上記の開示されたビグアニドおよび調製方法は、文献に記載されている。例えば、米国特許第３，４２８，５７６号は、ジアミンおよびその塩ならびにジシアンイミドのジアミン塩からのポリマー性ビグアニドの調製を記載する。
【００８５】
本発明のビスビグアニドと組み合わせたポリマー性ビグアニドは、０．００００１重量％（０．１ｐｐｍ）ほどの低い濃度でも有効である。このようなポリマー性ビグアニドの使用により、溶液の殺細菌活性が増強され得るかまたは活性のスペクトルが拡大され得ることも分かっている。結果として、式（Ｉ）の消毒剤の合計濃度は、式（Ｖ）のポリマー性ビグアニドと組み合わせて使用された場合、賞賛の（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）殺細菌活性により、さらに低減され得る。これは、レンズ結合、濃縮および眼組織炎症の最低の可能な能力を達成するのに最も望ましい。従って、ポリマー性ビグアニドの有効濃度は、本発明において約０．００００１０重量％ほど（０．１０ｐｐｍ）の低さであり得、そして約０．０００３０重量％（３．０ｐｐｍ）までであり得る。塩形態であるかまたは遊離塩基であるかは関係ない。
【００８６】
最も好ましくは、ポリマー性ヘキサメチレンビグアニド（ヒドロクロリド塩としてＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥから、商標ＣｏｓｍｏｃｉｌＴＭＣＱで市販）である。それらのポリマーおよび水溶性塩が最も好ましく、ポリアミノプロピルビグアニドと呼ばれる（ＰＡＰＢまたはＰＨＭＢとも呼ばれることもある）。本明細書中で使用する用語ポリヘキサメチレン（ｍｔｈｅｙｌｅｎｅ）ビグアニドは、以下の式を有する１つ以上のビグアニドを含むことを意味する：
【００８７】
【化１３】
2005227746.tif 000020
ここでＸ１およびＸ２は、上記で定義される通りであり、そしてｎは１〜５００である。
【００８８】
ビグアニドが調製される様式に依存して、上記式に含まれる優位的な化合物は、式の中の、より少ない量の他の化合物とともに、異なるＸ１およびＸ２基を有してもよく、または同じ基を有してもよい。このような化合物は、公知であり、米国特許第４，７５８，５９５号および英国特許第１，４３２，３４５号に開示されている。これらの特許は、本明細書中で参考として援用される。好ましくは、水溶性塩は、ｎが２〜１２、最も好ましくは３〜８の値を有する化合物である。
【００８９】
本発明で使用される溶液は、少なくとも１種の界面活性剤を含有し得る。適切な界面活性剤は、両性、カチオン性、アニオン性、または非イオン性のいずれかであり得、これらは、組成物または溶液の１５重量％まで、好ましくは５．０重量％までの量で存在（個々に、または組み合わせて）し得る。好ましい界面活性剤は、両性または非イオン性界面活性剤であり、これらは、使用されると、洗浄およびコンディショニング特性を与える。界面活性剤は、レンズケア溶液に可溶であり、そして眼の組織に対して非刺激性であるべきである。多くの非イオン性界面活性剤は、１種以上の鎖またはポリマー性成分（オキシアルキレン（−Ｏ−Ｒ−）繰り返し単位（ここでＲは２〜６個の炭素原子を有する）を有する）を含む。好ましい非イオン性界面活性剤は、２種以上の異なる種類のオキシアルキレン繰り返し単位のブロックポリマーを含み、異なる繰り返し単位の比は、界面活性剤のＨＬＢを決定した。満足のいく非イオン性界面活性剤としては、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えば、ココナッツ、ポリソルベート、高級アルカン（Ｃ１２−Ｃ１８）のポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレンエーテルが挙げられる。好ましいクラスの例としては、ポリソルベート２０（商標名Ｔｗｅｅｎ２０で入手可能）、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）５２）、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート（Ａｔｌａｓ（登録商標）Ｇ２６１２）が挙げられる。特に、約７，５００〜約２７，０００の分子量を有するエチレンジアミンのポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）付加物からなる１つの非イオン性界面活性剤（ここで、当該付加物の少なくとも４０重量％は、ポリ（オキシエチレン）である）が、約０．０１〜約１５重量％の量で使用される場合、ソフトおよびハードコンタクトレンズの両方を洗浄およびコンディショニングするのに使用するのに特に有利であることが見出された。このグループの界面活性剤のＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙの採用名は、ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）である。このような界面活性剤は、ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ，  Ｍｉｃｈｉｇａｎから、登録商標「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ」で入手可能である。類似のシリーズの界面活性剤（また本発明における使用に適している）は、ポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）シリーズであり、これは、商標「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」（ＢＡＳＦから市販されている）で入手可能なポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマーである。
【００９０】
本発明に適切な種々の他のイオン性ならびに両性およびアニオン性界面活性剤は、前述の記載を考慮して、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，ＮＪ０７４５２およびｔｈｅ  ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．刊行から容易に確認され得る。種々の非界面活性剤、例えば、特定のホスホネート（例えば、Ｄｅｑｕｅｓｔ（登録商標）２０１０ホスホネート）が、洗浄を増強するために添加され得る。
【００９１】
本発明における使用に適した両性界面活性剤としては、商品名「Ｍｉｒａｎｏｌ」で市販されているタイプの物質が挙げられる。両性界面活性剤の別の有用なクラスは、商品名Ａｍｐｈｏｓｏ（登録商標）ＣＡで市販されているココアミドプロピルベタインにより例示される以下の化学構造により例示され得る。
【００９２】
前述の界面活性剤は、緩衝エンハンサーと共に使用される場合、一般に、０．０１〜５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１．０〜５．０％の量で存在する。
【００９３】
一般に、コンタクトレンズを処理するために本発明で使用される溶液はまた、好ましくは０．９％塩化ナトリウム溶液または２．５％グリセロール溶液に等価な正常な涙液の浸透圧に近似するように、等張化剤で調節される。溶液は、単独または組み合わせて使用される生理食塩水で実質的に等張にされ得る。そうでなく、もし、単に滅菌水とブレンドされて低張または高張にされる場合、レンズがそれらの所望の光学パラメーターを失なう。同様に、過剰の生理食塩水は、刺すような（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）刺激および眼の刺激を引き起こす高張溶液を形成し得る。
【００９４】
本発明に使用される溶液のｐＨは、５．０〜８．０、より好ましくは約６．０〜８．０、最も好ましくは約６．５〜７．８の範囲内に維持すべきであり、適切な緩衝剤（例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳおよび種々の混合ホスフェート緩衝剤（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、およびＫＨ２ＰＯ４の組み合わせを含む）およびそれらの混合物）が添加され得る。ボレート緩衝剤が、特にビグアニドの効率を増強するために好ましい。適切には、緩衝剤は、約０．０５〜２．５重量％、好ましくは０．１〜１．５重量％の範囲の量で使用される。本発明の消毒／保存溶液は、好ましくは、ボレートまたは混合ホスフェート緩衝剤を含み、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムまたはこれらの混合物の１種以上を含む。
【００９５】
緩衝剤に加えて、特定の場合、そうでなければレンズおよび／またはタンパク質堆積物と反応し、レンズ上に集まる金属イオンを結合するために、本発明の溶液に金属イオン封鎖剤を含有させるのが望ましくあり得る。エチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩（ジナトリウム）が好ましい例である。それらは、通常、約０．０１〜約０．２重量％の範囲の量で添加される。他の適切な金属イオン封鎖剤としては、グルコン酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの塩（例えば、ナトリウム塩）が挙げられる。
【００９６】
式（Ｉ）のビス（ビグアニド）の水溶液は、さらなる添加剤ありまたはなしで、ソフトコンタクトレンズに特に有用である。にもかかわらず、本発明の溶液は、特定のコンタクトレンズケア製品（例えば、湿潤溶液、含浸溶液、洗浄およびコンディショニング溶液、ならびに多目的タイプのレンズケア溶液）に処方され得る。種々の添加剤は、溶液を、より大きな快適さに関して使用者により受容可能にし得る。しかし、添加剤は、非毒性でかつコンタクトレンズと適合性でなければならない。
【００９７】
本発明の溶液に水溶性粘度ビルダーを含有させるのもまた、望ましくあり得る。それらの粘滑効果のため、粘度ビルダーは、眼に対する衝撃を吸収するレンズ表面上のフィルムにより、レンズ装着者の快適さを増強する傾向を有する。水溶性粘度ビルダーとしては、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのようなセルロースポリマーが挙げられる。このような粘度ビルダーは、約０．０１〜約４．０重量％以下の範囲の量で使用され得る。本発明の溶液はまた、任意の粘滑剤を含有し得る。
【００９８】
本発明の水溶液は、任意のよく認識された方法により、コンタクトレンズを消毒するために効率よく使用され得る。レンズは、室温付近で処理され得る。次いで、レンズは、溶液から取り出され、そして同じまたは異なる溶液（例えば、保存等張生理食塩水溶液）でリンスされ得、次いで、眼に再装着される。
【００９９】
本発明の方法の第１の実施態様において、レンズは、本発明の多目的溶液でこすられ、次いで、直接配置前に、５分〜７５分の範囲内の合計時間の間含浸され、この時間は、同じ範囲の所定の時間である最小必要（または推奨）含浸期間に対応する。用語「直接配置」は、本明細書中では、溶液が、眼への「挿入」または配置前に、異なるコンタクトレンズ溶液で希釈されないか、またはレンズをリンスしないことを意味する。
【０１００】
好ましいレジメンにおいて、含浸時間は、約７．５〜約６０分、より好ましくは約１０分〜約４５分、最も好ましくは約１０分〜約３０分であり得、この時間は、約６０分、好ましくは約４５分、より好ましくは約３０分を越えない最小推奨（または必要）含浸期間に対応する。特に、１０分の最小含浸期間を有する溶液（少なくとも１０分の含浸期間を必要とする）は、特にコンタクトレンズ装着者による使用に好ましい。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明の組成物および方法を例示する。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１）
本実施例は、本発明のビス（ビグアニド）の出発物質として使用される１，６−ビス（シアノグアニジノ）ヘキサンの調製を例示する。３５．８０ｇ（０．４０２モル）の量のナトリウムジシアンアミド（ＮａＣ２Ｎ３）を４００  ｍＬの１−ブタノールに懸濁する。次いで、２３．６０ｇ（０．２０４モル）の１，６−ヘキサンジアミンならびに３３．０ｍＬの濃塩酸水溶液（０．４００モル）を加えた。アミンヒドロクロリドと考えられる乳白色沈殿が添加直後に見られた。その後、この混合物を３．５時間還流した。次いで、この懸濁液を室温にまで冷却し、ろ過した。この白色固体を減圧下で乾燥する前に蒸留水で十分に洗浄した。収量は４６．３８ｇ；９３．１％、Ｃ１０Ｈ１８Ｎ８の計算値は、Ｃ；４８．０％、Ｈ；７．２０％、Ｎ；４４．８％であり、実測値はＣ；４７．７％、Ｈ；７．４０％、Ｎ；４５．１２％であった。３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）では、６．６０ｐｐｍ（６ｐ、ｂｒ  ｍ）、２．９３ｐｐｍ（４ｐ、ｍ）、１．３４ｐｐｍ（４ｐ、ｂｒ  ｓ）、１．１５ｐｐｍ（４ｐ、ｂｒ  ｓ）であった。ＩＲ（臭素カリウム錠、ｃｍ−１）では、３１４２（ｍ）；２９４３；２９１２；２８６２（ｗ）；２１７９（ｓ）；１６５８；１６０９（ｓ）であった。
【０１０３】
（実施例２）
本実施例は、本発明で用いられるアレキシジンの調製を例示する。１．００３ｇ（０．００４４９８モル）の量の化合物１，６−ビス（シアノグアニジノ）ヘキサンをフラスコに入れた。これに、１．４７４ｍＬ（１．１６３ｇ；０．００８９９６モル）の２−エチルヘキシルアミンを加えた。次いで、０．７４ｍＬ（０．００８９９６モル）の濃ＨＣｌを加えた。Ｈ２Ｏを蒸発させるためにこの混合物をフラスコ中で加熱した。Ｈ２Ｏを除去した後、融解温度は１９５℃まで上昇した。温度を１５０−１６０℃まで減少させ、１時間放置した。この物質を室温まで冷却した。この固体は熱水に溶解し得、結晶化し得た。
【０１０４】
（実施例３）
本実施例は、本発明のビス（ビグアニド）と組み合わせて用いられるポリ（ヘキサメチレンビグアニド）（ＰＡＰＢあるいはＰＨＭＢと略される）の調製を例示する。２５．０８ｇ（０．１００モル）の１，６−ビス（シアノグアニジノ）ヘキサンおよび１８．９９ｇ（０．１００モル）の１，６−ヘキサンジアミンジヒドロクトリドを５００ｍＬの蒸留水に懸濁した。次いで、この混合物のｐＨを希塩酸で６．８に下げた後、減圧蒸留により水分を除去した。次いで、白色固体を、攪拌器と加熱マントルとを備えた三ツ首フラスコに移した。次いで、固体の密な（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混合物を窒素下に置き、この混合物の温度を１５０−５５℃まで上昇させた。溶解した反応混合物は、ハチミツ様のコンシステンシーを有した。この混合物を室温に冷却する前に１〜１．５時間１５０−５５℃で攪拌した。得られたポリ（ヘキサメチレンビグアニド）はガラス性固体として得られた。収量は本質的に定量である。融解温度範囲：１０５−１２５℃。３００  ＭＨｚの１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）では、３．１３  ｐｐｍ（２１．１ｐ、ｂｒ  ｔ）、２．９３ｐｐｍ（２ｐ，ｔ）、１．４９ｐｐｍ（２１．１ｐ、ｂｒ  ｓ）、１．２８ｐｐｍ（２１．１ｐ、ｂｒ  ｓ）であった。ＩＲ（臭素カリウム錠、ｃｍ−１）では、３３２５；３２０１（ｓ）；  ２９３１；２８５８（ｍ）；２１７５（ｍ−ｗ）；１６３１；１５８９；１５５０（ｓ）であった。
【０１０５】
（実施例４）
本実施例は、本発明で用いられる水溶性のコンタクトレンズ消毒溶液の調製を例示する。
【０１０６】
【表１】
2005227746.tif 000021
＊＊：分子量１４，５００、７０％（ｗ／ｖ）Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１１０７、エチレンジアミンのポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体付加物、ＢＡＳＦ  ＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｏｒｐ．（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ、ＭＩ）の商標。
【０１０７】
この溶液を、ＥＤＴＡ二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ＥＤＴＡ）をこの溶液に溶解しながら８０％の水溶液になるまで８０℃に徐々に加熱して調製する。ホウ酸およびホウ酸ナトリウムをこのＥＤＴＡ二ナトリウム溶液に加えて、溶解する。次いで、塩化ナトリウムをこの溶液に加えて加熱し、溶解する。その後、界面活性剤を加える。この溶液を、４５分間１２０℃のオートクレーブにより滅菌する。この溶液を室温まで冷却後、ビス（ビグアニド）を滅菌フィルターに通しながら加え、次いで、蒸留水でバランス（ｂａｌａｎｃｅ）をとる。この溶液を、滅菌プラスチック容器に梱包する。
【０１０８】
（実施例５）
本実施例は、本発明の溶液の殺菌効果を示す。コンタクトレンズを化学的に消毒するための各成分の抗菌効果を評価した。微生物チャレンジ菌種を、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ  ９０２７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ  ６５３８）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＡＴＣＣ  １３８８０）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  １０２３１）およびＦｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ（ＡＴＣＣ  ３６０３１）を用いて調製した。  試験生物を適切な寒天培地で培養し、滅菌ＤＰＢＳＴ（０．０５％  ｗ／ｖ  ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０添加のＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝液）あるいは適切な希釈液を用いて集菌し、適切な容器に移した。芽胞の懸濁液から菌糸片を除去するために滅菌ガラスウールでろ過した。Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓでは、懸濁液を澄明化するために適切なろ過（例えば、１．２  mのフィルターを通す）を行った。集菌後、この懸濁液を２０−２５℃で最大３０分間５０００×ｇを超えずに遠心分離した。この懸濁液を流し込み、ＤＰＢＳＴあるいは別の適切な希釈液に再懸濁した。また、この懸濁液を再遠心し、ＤＰＢＳＴあるいは別の適切な希釈液に再懸濁した。チャレンジ細菌および真菌細胞懸濁液はすべてＤＰＢＳＴあるいは別の適切な希釈液で菌数を１×１０７−１０８ｃｆｕ／ｍＬに調整した。適切な菌体の濃度は、懸濁液の混濁度を事前に定められた測定波長（例えば、４９０ｎｍ）で分光光度計などを用いて測定することにより推定し得る。試験管の１本にはチャレンジ生物当たり１０ｍＬ以上の試験溶液を含むように調製した。試験溶液の各試験管には最終菌体数が１．０×１０５−１０６ｃｆｕ／ｍＬになるよう十分な試験生物の懸濁液を接種した。ただし、接種容量は、サンプル容量の１％を越えてはならない。接種懸濁液はサンプルを少なくとも１５秒間攪拌することにより分散させた。接種菌産物を、１０−２５℃に保存した。一定の滅菌時間の経過後、生存菌体数を測定するために接種菌産物の１．０ｍＬの量のアリコートを採取した。細菌の採取時間は、最小滅菌時間の２５、５０、７５、１００％であった。酵母およびカビを、最小滅菌時間の少なくとも４００％のさらなる測定時間で試験した。この懸濁液を少なくとも５秒間激しく攪拌することにより十分に混合した。指定時間毎に採取した１．０ｍＬのアリコートを検査された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）中性培地中で適切な１０倍希釈系列にした。懸濁液を激しく混合し、細菌試剤の中性培地に適切な期間培養した。微生物の生菌数は、細菌ではｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  ｓｏｙ（ＴＳＡ）寒天を、カビと酵母ではＳａｂｏｕｒａｕｄ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ寒天（ＳＤＡ）をそれぞれ３通りのプレートのｔｒｙｐｌｉｃａｓｅ  ｓｏｙ（ＴＳＡ）を調製することにより適切な希釈数で測定した。細菌の復帰プレートは３０−３５℃で２−４日間培養した。酵母を２０−３０℃で２−４日間、カビの復帰プレートを２０−２５℃で３−７日間培養した。コロニー形成単位の平均数は計測プレート上で数えた。１００あるいは１０−１倍の希釈プレートでのみコロニーが観察された場合を除き、計測プレートは細菌および酵母では３０−��００ｃｆｕ／プレートをいい、カビでは８−８０ｃｆｕ／プレートという。次いで、指定の測定時点で細菌の減少を数えた。試験生物の増殖に用いられた培地の適合性を決定するために、および初期の接種菌濃度の評価を提供するために、前述の生物を懸濁するのに用いた希釈液の同容量を用いて、例えば、ＤＰＢＳＴのような適切な希釈液に接種菌の同一アリコートを分散することにより菌種コントロールを作製した。検査された中性のブロスに接種し適切な期間で培養した後、菌種コントロールは１．０×１０５−１．０×１０６  ｃｆｕ／ｍＬの範囲でなければならない。
【０１０９】
これらの溶液は、「消毒製品のスタンドアロン方法」（以下、「スタンドアロン試験」と略す）を参考にした実施規定に基づいて評価した。この方法は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、眼科装置部門で作成されたコンタクトレンズケア製品の市販前通知（５１０（ｋ））ガイダンス文書（１９９６年４月１日付け）によるコンタクトレンズケア製品の消毒効果試験法に従う。この実施規定は最新のコンタクトレンズの消毒ＩＳＯ規定に適合し得る（１９９５年改訂）。スタンドアロン試験は、微生物の代表的な範囲の標準菌種を有する消毒製品をチャレンジし、その製品が使用され得る期間と同等の規定の時間間隔で生菌数の損失の割合を設定する。一次実施基準と二次実施基準とがある。所定の消毒期間での一次基準（可能な最小推奨消毒期間に対応する）は、１ｍＬ当たりの修復細菌数は、所定の消毒時間内で平均値が３．０  ｌｏｇ以上に減少しなければならない。１ｍＬ当たりの修復したカビおよび酵母数は、最小推奨消毒時間の４倍の時間で増加を伴わず最小推奨消毒時間で平均値が１．０  ｌｏｇ以上に減少しなければならない。この一次実施基準に適合しない場合には、二次の実施基準に従う。この基準は１９９６年４月１日付けのコンタクトレンズケアの市販前通知（５１０（ｋ））ガイドライン文書に関するＦＤＡ案あるいは同一のＩＳＯ／ＣＥＮのレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）試験手順に記載のいわゆる「レジメン試験手順」で、その溶液が適合するかを試験する。二次実施基準では、推奨の所定消毒期間内で５．０  ｌｏｇ以上の３種すべての細菌の平均値が合算した対数減少でなければならない。任意の単一の細菌タイプに関する最小許容平均ｌｏｇ減少は１．０  ｌｏｇである。酵母およびカビの静止状態を推奨消毒期間中観察しなければならない。二次実施基準（スタンドアロン手順による最小抗菌性活性ともいう）に適合する場合には、そのレジメン試験は、微生物の代表的な範囲での標準菌種による推奨消毒レジメンをチャレンジする（特にこすり洗いを含む）。その場合、菌種は、コンタクトレンズに事前に適応することによりレジメンの種々の段階で行われる。
【０１１０】
前述の試験手順は実施例４で調製された消毒溶液の抗菌性効果を評価するのに用いたが、これには１時間の試験期間中に１ｐｐｍから５ｐｐｍの広い範囲の種々の濃度でビス（ビグアニド）アレキシジンを含有する。結果を、以下の表２に示す。
【０１１１】
【表２】
2005227746.tif 000022
上記の結果は、２．０  ｐｐｍのビス（ビグアニド）アレキシジン溶液が細菌に対して１時間のスタンドアロン試験をパスすることを示す。従って、３種の細菌のすべての３  ｌｏｇの減少が所定の消毒時間で必要とされる。上記の結果に従って、１．０ｐｐｍではアレキシジンは細菌の１時間スタンドアロン試験をパスしない（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓに関して失敗）。１時間スタンドアロン試験をパスするには、次の実施例を示すように真菌についても試験しなければならない。
【０１１２】
（実施例６）
本実施例は、前述の実施例５に記載した試験手順を用いる本発明による実施例４の溶液の抗菌効果を示すが、４．０ｐｐｍの濃度のアレキシジン、時間間隔は１５分、３０分、４５分および６０分で処方した。これらの時間間隔は、それぞれ１時間の最小推奨消毒時間の２５％、５０％、７５％および１００％を示す。この溶液は２５℃で１９ヶ月齢（ａｇｅ）であった。結果を以下の表３に示す。
【０１１３】
【表３】
2005227746.tif 000023
実施例５に記載されたのと同じ基準に基づいて、４．０ｐｐｍで処方されたアレキシジン溶液は、３０分時点、４５分時点および６０分時点でスタンドアロン試験（こすり洗いまたはすすぎなし）にをパスし得る。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに関しては、１５分時点では失敗した。
【０１１４】
（実施例７）
本実施例は、上記の実施例５に記載した試験手順を用いた本発明による溶液の抗菌効果を示す。これらの試験は、１８ヶ月間エージングを行った異なるロットを用いた点を除き実施例６と同様の方法であった。アレキシジンの濃度は４．０ｐｐｍに処方し、時間間隔は１５分、３０分、４５分及び６０分とした。以下の表４に結果を示す。
【０１１５】
【表４】
2005227746.tif 000024
上記の試験では、アレキシジンは３０分、４５分及び６０分の単独試験に合格したが、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｅｎｓ及びＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓに関しては１５分の単独試験でのみ合格した。３０分、４５分及び１時間の単独試験がより強い消毒を示したことが明白であり、容易に許容基準に合格する。
【０１１６】
（実施例８）
本実施例は、上記の実施例５に記載した試験手順を用いた本発明による溶液の抗菌効果を示す。最終時点に関しては、異なるバッチを用いたことを除けば実施例６とこれらの試験は同様であった。アレキシジンの濃度を４．０ｐｐｍに処方し、時間間隔は１５分、３０分、４５分及び６０分とした。これらは、１時間の最小推奨消毒時間の２５％、５０％及び１００％を示す。この溶液は２５℃で１９ヶ月間エージングした。結果を、以下の表５に示す。
【０１１７】
【表５】
2005227746.tif 000025
上記の試験では、アレキシジン溶液は、３０分、４５分及び６０分の単独試験（こすり洗いなし）に合格したが、１５分ではＳｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｅｎｓのｌｏｇ減少は３ｌｏｇ未満であり酵母Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓは少なくとも１ｌｏｇ単位の減少が見られなかったため１５分では試験に合格しなかった。上記の表３、４及び５の結果は上記の実施例４に記載の溶液の異なるロットの試験による多少の変動を示したが、４．０ｐｐｍのアレキシジン溶液はこすり洗いなしの単独手順に合格するためには少なくとも約３０分が必要であった。
【０１１８】
（比較実施例９）
本実施例は、本発明による溶液の抗菌効果を比較する。この溶液にはアレキシジンは、ＲｅＮｕ（登録商標）ＭＰＳ溶液中にＰＨＭＢを含有する類似の溶液と比較されるＲｅＮｕ（登録商標）ＭＰＳ溶液の賦形剤中にある。両溶液は、ビグアニドの効果を増すためにホウ酸塩でバッファリングされ、実施例４の溶液と同様にＥＤＴＡとポロキサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）界面活性剤を含んでいる（ＲｅＮｕはＲｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹのＢａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂの登録商標である）。消毒溶液の抗菌効果を評価するために用いられた試験手順は、上記の実施例５と同様であった。結果を、以下の表６に示す。
【０１１９】
【表６】
2005227746.tif 000026
実施例５に示したように、許容基準は、１ｍＬ当たりの回復細菌数が最小消毒時間で９９．９％（３ｌｏｇ）以上のファクターで減少されねばならない（このことは、本製品で、ラベル、包装、及び／または包装挿入使用説明書で勧告される。）そして１ｍＬ当たりの回復のカビと酵母の数は最小推奨消毒時間内で９０％（１ｌｏｇ）以上のファクターで減少し、最小推奨消毒時間の４倍で増加が認められない。上記の結果は、カビのＦｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉは十分に減少しなかったので１．０ｐｐｍのＰＨＭＢは１時間の単独試験に不合格であることを示す。対照的に、本発明による４．０ｐｐｍのアレキシジン溶液は、１時間の単独試験に合格し、１時間後に３．１ｌｏｇでカビの数の減少を示した。現在のところ、ＰＨＭＢはソフトレンズの消毒用市販溶液において約１．０ｐｐｍの量で使用されている。ＰＨＭＢのレベルを３．０ｐｐｍまで増加することにより、ＰＨＭＢがソフトコンタクトレンズでの使用に望ましいものよりも安全性が低下し得ることを示唆する臨床所見が得られていることが見出されている。それに対して、次の実施例で示すように、ウサギを用いた試験により、４．０ｐｐｍのアレキシジン溶液はソフトレンズを消毒するのにヒトでの使用に極めて安全であることが見出された。
【０１２０】
（実施例１０）
本実施例は、上記の実施例４に記載されたような溶液中のアレキシジンの眼毒性を、種々の濃度のビス（ビグアニド）で示す。一連の処方を、アレキシジンの量がそれぞれ４ｐｐｍ（試験１）、６ｐｐｍ（試験２）、８ｐｐｍ（試験３）、１０ｐｐｍ（試験４）、１２ｐｐｍ（試験５）、１５ｐｐｍ（試験６）、１８ｐｐｍ（試験７）、２２ｐｐｍ（試験８）、２７ｐｐｍ（試験９）、３３ｐｐｍ（試験１０）、４０ｐｐｍ（試験１１）及び５０ｐｐｍ（試験１２）であるように調製した。これらのアレキシジンの試験溶液を、最大限のアレキシジンの取り込みを達成するために１週間以上２．５ｍＬの溶液中にＪ＆Ｊ  ＳｕｒｅＶｕｅ（登録商標）（ｅｔａｆｉｌｃｏｎ  Ａ）レンズ（ソフトレンズ）を浸漬して使用した。
【０１２１】
眼刺激スクリーニング試験を、眼刺激の閾値を測定するためにウサギを用いて実施した。レンズ処理した眼と対照の反対側の眼を比較した。処理レンズをウサギの右眼に装着し；対照のレンズを左眼に装着した。レンズ装着日の間、眼からはずしたレンズはいずれも０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ溶液（ＳＣ）ですすいだ後、再装着した。レンズの装着前、装着後５０−７０分、７−８時間、２３−２４時間及び３０−３２時間に眼を直射光源により検査した。ドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ，Ｊ．Ｈ．，Ｇ．ＷｏｏｄｗａｒｄおよびＨ．Ｏ．Ｃａｌｖｅｒｙ．１９４４、皮膚と粘膜に局所投与された物質の刺激性と毒性試験法、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８２：３７７−３９０）の評点システム基準により肉眼的観察結果を記録した。総最大評点は、角膜、虹彩および結膜で得られた全評点の合計である。起こり得る総最大評点は、１つの眼あたり１１０、角膜では８０、虹彩では１０、結膜では２０である。
【０１２２】
各動物の肉眼的な眼の検査結果を、以下の表７に示す（得られた総計を示す）。
【０１２３】
【表７】
2005227746.tif 000027
Ｒ＝右眼（試験）
Ｌ＝左眼（対照）
ウサギに装着した場合、１０ｐｐｍのアレキシジンに浸漬したレンズは、レンズ装着７〜８時間後に観察される結膜反応を伴う眼毒性の増加の初期症状を示した。この散発的な結膜反応は溶液中のアレキシジン１５ｐｐｍの用量で明らかに規定され、用量を増加することにより継続し、より重篤になった。虹彩への関与は２２ｐｐｍで観察され、角膜混濁は２７ｐｐｍで観察された。結膜の発赤、結膜浮腫及び分泌物が２２ｐｐｍと２７ｐｐｍまでのレンズの番号に、単独ベースのドレイズ所見であった（試験番号８および９）。上記の所見に加えて虹彩炎がレンズ番号８および９に観察された。以上の結果は、１０ｐｐｍ以上のアレキシジンの処方はソフトコンタクトレンズの消毒には推奨されないことを示す。４ｐｐｍのアレキシジンの好適な処方は、任意の可能なウサギの異常眼状態の初期発病に関して２．５倍の安全限界を示した。
【０１２４】
（実施例１１）
本実施例は、上記の実施例５に記載された試験手順を用いる本発明による溶液の抗菌効力を示すが、この溶液でのレンズのこすり洗いを含む措置のための閾値要求に適合するために、二次の性能基準に合格するアレキシジンの最小濃度を特別に決定する。アレキシジンの濃度は１ｐｐｍから５ｐｐｍの範囲であり、試験時間は５分及び１０分であった（１時間の時間は上記の実施例６に示されている）。これらの結果を、以下の表８に示した。
【０１２５】
【表８】
2005227746.tif 000028
上記のように、３種の全細菌種での総計５ｌｏｇ減少を伴う各々の細菌種での１ｌｏｇの減少が措置試験に入れることに合格するのに必要である。結果は、各々の細菌種では２．０  ｐｐｍのアレキシジン溶液は措置に１０分間入れることで合格するが、１．０ｐｐｍアレキシジン溶液は措置に１０分間入れることでは合格しない（二次性能基準では、２種の真菌種に均衡状態（ｓｔａｓｉｓ）のみ必要とされる）。
【０１２６】
（実施例１２）
本実施例は、上記の実施例５に記載された試験手順を用いた本発明による溶液の抗菌効果を示すが、特にこの溶液でのレンズのこすり洗いを含む措置のための閾値要求に適合するために、二次性能基準に合格するアレキシジンの最小濃度を特に決定する。この試験のセットでのアレキシジンの濃度は４．０ｐｐｍで処方され、試験時間は２．５分、５分、７．５分及び１０分であり、それぞれ１０分間の最小浸漬時間の２５％、５０％、７５％及び１００％試験を示している。この溶液は、１８ヶ月間、経過したものであった。結果を、以下の表９に示す。
【０１２７】
【表９】
2005227746.tif 000029
結果は、試験（ロット）間で差があるものの１０分間の最小浸漬時間のすべての場合で二次の性能基準に適合し、２．５分の最小浸漬時間のすべての場合で不適合であり、これらの２つの時間の間にある変化があることを示す。しかし、これらの試験はこの溶液はこすり洗いすることおよび１０分間の浸漬時間を含む処方での品質試験を満足させることを明らかに示している。
【０１２８】
（実施例１３）
本実施例は、アレキシジン及びポリヘキサメチレンビグアニドの組み合わせを含む本発明の方法で用いられる消毒水溶液の調製を示す（ＰＡＰＢまたはＰＨＭＢとも略記する）。以下の成分は溶液の総容量当たりの重量パーセントで示して用いる。
【０１２９】
【表Ａ】
2005227746.tif 000030
＊＊：分子量１４，５００、７０％（ｗ／ｖ）Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１１０７、ポリ（オキシプロピレン）
ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体エチレンジアミン付加物、ＢＡＳＦ
Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ社（Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ、ＭＩ）の商標
溶液を、ＥＤＴＡ二ナトリウムをその中に溶解しながら８０％の水を８０℃までに徐々に加熱し調製する。ホウ酸およびホウ酸ナトリウムをこのＥＤＴＡ二ナトリウム溶液の加熱溶液に加えて、溶解する。次いで、塩化ナトリウムをこの溶液に加え、溶解し、次いで、界面活性剤を加える。この溶液を、１２０℃４５分間のオートクレーブにより滅菌する。この溶液を室温まで冷却後、ビス（ビグアニド）およびＰＡＰＢを滅菌フィルターに通すことにより加え、次いで、蒸留水で平衡化（ｂａｌａｎｃｅ）する。この溶液を、滅菌プラスチック容器にパッケージする。
【０１３０】
（実施例１４）
本実施例は、コンタクトレンズの消毒水溶液中のアレキシジンとＰＡＰＢとの組み合わせの改善された抗菌効果を示した。上記の実施例５に記載された試験手順に従い、５分、１５分、３０分及び４時間間隔で一次性能基準に合格するか否かを決定した。この試験のセットでのアレキシジンの濃度は０．０〜４．０ｐｐｍの範囲の量に０．０あるいは０．８ｐｐｍのＰＡＰＢと組み合わせて処方され、後者のＰＡＰＢの量は、最新のソフトコンタクトレンズ用の市販多目的溶液で最近使用される。結果を、以下の表１０に示す。
【０１３１】
【表１０】
2005227746.tif 000031
結果は、ポリヘキサメチレンビグアニドにアレキシジンを添加することにより極めて顕著に抗菌効果を改善し、約４．０ｐｐｍで実際の使用目的に交換可能な改善効果を有し、その結果、改善された抗菌効果が抗菌剤の高い濃度で毒性の増加の可能性の理由になることはほとんどないようであることを示す。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに関して、１５分と３０分の時間で相乗効果が見られる。すなわち、２．６ｐｐｍのアレキシジンと０．８ｐｐｍのＰＡＰＢの組み合わせでは２．６ｐｐｍのアレキシジン単独及び０．８ｐｐｍのＰＡＰＢ単独の合計より高い効果を示した。
【０１３２】
本発明はその特定の実施例と共に記載したが、これは例示にすぎない。従って、多くの代替、修飾及び変更は以上の記載に照らし合わせて当業者に明らかである。従って、このようなすべての代替、修飾および変更は添付の請求の範囲の精神および範囲内であることが意図される。
【０１３３】
（摘要）
本発明は、コンタクトレンズを、約2.0〜約8.0ppmの式（Ｉ）を有するビス（ビグアニド)を含む眼に安全な消毒水溶液で消毒する方法に関する。
【０１３４】
【化１４】
2005227746.tif 000032
ここで、Ｒ１およびＲ４は、４〜１２個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐アルキル、４〜１２個の炭素原子を有するエーテルもしくはチオエーテル基、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基からなる群から独立して選択され；Ｒ２およびＲ３は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、または５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキル−アルキルからなる群から独立して選択される；Ｒ６およびＲ７は、水素および１〜６個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から独立して選択され、上記式のＡは、それぞれ４〜１２個の炭素原子を有する二価のアルキル、アルキルオキシアルキル、またはアルキルスルフィド基からなる群から選択される。本発明はまた、約７５分以下の最小浸漬時間内でコンタクトレンズを洗浄および／または消毒する方法に関する。