(57)【要約】【課題】非開放手術的に注入することができ、放射線治療の際に、患者への負担を増加することなく、治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離することができる、インプラントを提供すること。【解決手段】放射線治療において治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離するために注入されるインプラントであって、注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓの、生体適合性材料を含有してなるインプラント。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線治療において治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離するために注入されるインプラントであって、注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓの、生体適合性材料を含有してなるインプラント。
【請求項２】
生体適合性材料が生分解性材料である請求項１記載のインプラント。
【請求項３】
注入後に注入前と比較して増粘する請求項１または２記載のインプラント。
【請求項４】
架橋剤をさらに含有してなる請求項１〜３いずれか記載のインプラント。
【請求項５】
生体適合性材料を含有する組成物と架橋剤を含有する組成物とからなる請求項４記載のインプラント。
【請求項６】
生体適合性材料を含む組成物と混合して、注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓであって、注入後に増粘するインプラントを製造するための架橋剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線治療を補助するために用いられるインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、Ｘ線、電子線などを使用する放射線治療法は悪性腫瘍の主要な治療手段のひとつとなっている。周知のようにこの放射線治療は悪性腫瘍部に放射線を照射して悪性細胞の増殖を抑制することを目的としたものであり、放射線治療法は前立腺や子宮、リンパ節、肝臓、膵臓などに発生する多種多様な悪性腫瘍に対して使用されている。
【０００３】
放射線治療における副作用を低減するために非腫瘍部への照射を極力回避する努力がなされており、例えば、回避方法としては、放射線を悪性腫瘍に照射する場合に、非常に正確に標的に対する位置決めを行い、そこに高エネルギー線を３次元的に高精度に集中させること（３次元照射法）などが挙げられる。今日もこの方法の技術的革新は続けられている。
【０００４】
さらに、照射部位を様々な機械的固定具およびプラスチックス製のシェルなどによって外部から固定し、標的の動きを少なくして非腫瘍部への照射を回避する方法もとられている。しかしながら、人体内部の臓器の体内での動きは呼吸運動や心拍といった生命活動に必要なものが含まれており、それらを完全に制御するわけにはいかない。また、いかに外部から照射しても照射される高エネルギー線の固有の散乱と、現在の照射の正確さの限界から、臓器の境界や構造上腫瘍と隣接する部分は、標的と同様に照射されてしまわざるを得ない。
【０００５】
つまり、現在のこれまでの技術では、腫瘍周囲の正常な器官や組織に対する損傷のリスクを回避できない。このためこの腫瘍と隣接する正常組織を防御するためには、体内の構造を変化させる必要があった。
【０００６】
そこで体内でこのような隔離を可能にする臓器間のスペーサーの提案がなされている（例えば、特許文献１参照）。また、チューインガムベースの素材にワックス類や無機物を加えて実効原子番号（Ｚ）、密度、相対電子密度を放射線物理学的に水や人体軟部組織の近似値になるように調整した組成物についても提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【特許文献１】特表平８−５０３６２８号公報
【特許文献２】特開昭６０−１９９８３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、スペーサーを使用する場合、シリコーン／ポリウレタン複合エラストマーから作製された厚みのあるブラダー（袋状の構造物）などを使用するため、体内の所望の位置に配置したり固定したりするためには、例えば腹腔内の場合は観血的な外科的開腹手術、あるいはそれを器具の中を通じて通過させ、さらにスペーサーを別の部位から観察できるだけの複数の大きな開腹孔を作成して行わねばならない腹腔鏡下手術を要するものである。この方法はさらに放射線治療を終えた後にスペーサーを再び体外に取り出すために再度の開腹手術または内視鏡的手術を必要とするなど患者への負担とリスクが大きく、低侵襲という放射線治療のメリットを大きく損なうものである。また、物理的フリクションも大きい手法であるため、腫瘍を増大させる危険性も高い。
【０００８】
さらに、チューイングガムベースの素材を含む組成物は、主に患者の皮膚や粘膜の装着部位（口腔内など）へ密着させながら積み重ねて使用されるものであって、体内にスペーサーとして導入するインプラント材料として使用した場合には、取り付けと取り出しに対する負担が大きい。その他、放射線治療に関わる医師によってパラフィン類、ワックス類、シリコーン樹脂、ポリエステル、ポリスチレン、ポリイソプレンなどのインプラントが試みられているが、いずれも侵襲的な作業を伴うため、上記と同じく患者に対して負荷が大きいという問題を抱えている。
【０００９】
従って、本発明の目的は、非開放手術的に注入することができ、放射線治療の際に、患者への負担を増加することなく、治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離することができる、インプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、
〔１〕放射線治療において治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離するために注入されるインプラントであって、注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓの、生体適合性材料を含有してなるインプラント、
〔２〕生体適合性材料が生分解性材料である前記〔１〕記載のインプラント、
〔３〕注入後に注入前と比較して増粘する前記〔１〕または〔２〕記載のインプラント、
〔４〕架橋剤をさらに含有してなる前記〔１〕〜〔３〕いずれか記載のインプラント、
〔５〕生体適合性材料を含有する組成物と架橋剤を含有する組成物とからなる前記〔４〕記載のインプラント、ならびに
〔６〕生体適合性材料を含む組成物と混合して、注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓであって、注入後に増粘するインプラントを製造するための架橋剤の使用、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のインプラントにより、非開放手術的に注入することが可能となり、それにより、放射線治療の際に、患者への負担を最小限にとどめたまま、治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離することができるという効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のインプラントは、生体適合性材料を含有し、注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓであることに１つの大きな特徴を有する。
【００１３】
インプラントがかかる範囲の粘度を有することにより、インプラントを挿入するための大規模な外科的手術を実施する必要がないだけではなく、患者の負担がより軽減される腹腔鏡を用いた手術などで使用されているようなチューブ、ホース状の注入道具よりもさらに径の小さなチューブ、ホース、注射針などによっても容易に所望の部位にインプラントを注入することができる。さらに、インプラントがかかる範囲の粘度を有していれば、治療対象の組織から正常な組織を十分隔離することができるため、従来技術と同等またはそれ以上の正常細胞への損傷の防止効果が得られる。従って、本発明は、外科的手術によりインプラントを体内へ挿入する際に生じていた患者への負担を軽減することができる。また、本発明のインプラントを注入する場合の物理的フリクションは従来技術よりも大幅に低減されるため、腫瘍が増大するリスクが極めて小さくなる。
【００１４】
本発明のインプラントが使用される放射線治療とは、悪性腫瘍部に放射線を照射して悪性細胞の増殖を抑制することを目的とした治療であり、その治療に使用される放射線としては、Ｘ線、電子線などが挙げられる。その治療対象の組織は、前立腺、子宮、リンパ節、肝臓、膵臓などに発生する多種多様な悪性腫瘍である。本発明のインプラントは、かかる治療対象の組織からそれ以外の組織を隔離することができる。本明細書において「隔離」とは、組織と組織とを物理的に離すことをいい、その隔離距離は本発明の効果が発現されれば特に限定されない。
【００１５】
本発明のインプラントに用いられる生体適合性材料としては、シリコーン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、不溶性セルロース誘導体、ポロキサマー４０７、架橋ポリヒドロキシエチルメタクリレート、架橋ポリエチレンオキシド、架橋ポロキサマー、乳酸−グリコール酸共重合体、水溶性セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、寒天、デンプン類、架橋デンプン類、デキストラン、アルギン酸類、架橋アルギン酸類、ヒアルロン酸類、架橋ヒアルロン酸類、キチン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ酸無水物、アクリル酸ポリグリコール酸共重合体（例えば、メビオール社製；メビオールジェルなど）、フマル酸／ポリエチレングリコール／ビニルピロリドン、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリル酸、ポリカーボネート、落花生油、ヒマワリ油などが挙げられる。これらは、単独でまたは２種以上で用いられてもよい。
【００１６】
これらの中でも、インプラントの取り出しによる患者への負担を軽減できることから、生分解性である生体適合性材料（本明細書において、生分解性材料という場合がある）が好ましい。上記のうち生分解性材料としては、水溶性セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、寒天、デンプン類、架橋デンプン類、デキストラン、アルギン酸類、架橋アルギン酸類、ヒアルロン酸類、架橋ヒアルロン酸類、キチン、キトサン、ポリアミノ酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ酸無水物、アクリル酸ポリグリコール酸共重合体（例えば、メビオール社製；メビオールジェルなど）、フマル酸／ポリエチレングリコール／ビニルピロリドン、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリル酸、ポリカーボネート、落花生油、ヒマワリ油などが挙げられる。また、生分解性材料を本発明のインプラントに用いる場合、放射線治療中に分解されるのを防ぐため、生分解性材料に特定の周波数やエネルギー量の光線などにより分解を開始させるスイッチとなるような反応部位を予め付加し、治療終了後に体外から分解を開始する処理を行うことができる生分解性材料を使用することもできる。
【００１７】
生体適合性材料の含有量は、得られるインプラントの注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓとなる範囲であれば特に限定されず、材料によって得られる粘度も異なるので一概にはいえないが、好ましくは０．５〜２５重量％である。
【００１８】
本発明のインプラントにはさらに、増粘剤を添加してもよい。増粘剤としては、特に限定されず、当該分野で公知の増粘剤を使用することができる。その含有量は、調製されるインプラントの注入前の３７℃における粘度が２０〜３０００ｍＰａ・ｓの範囲になるような量であればよい。
【００１９】
本発明のインプラントは、治療対象の組織から正常な組織をより確実に隔離する観点から、注入後に注入前と比較して増粘することが好ましい。かかる観点から、本発明のインプラントに架橋剤を含有させ、徐々に生体適合性材料間に架橋を形成させてインプラントの粘度を上昇させることが好ましい。
【００２０】
本発明に用いられる架橋剤としては、エチレンジアミンなどの反応性官能基を有する有機化合物、塩化カルシウムなどの多価金属塩などが挙げられる。架橋剤の含有量は、所望の粘度上昇が得られれば特に限定されないが、好ましくは前記生体適合性材料１００重量部あたり０．０５〜１０重量部である。
【００２１】
３７℃における注入後の粘度は、治療対象の組織から正常な組織をより確実に隔離する観点から、１００〜５０００ｍＰａ・ｓまで増粘するのが好ましい。さらに好ましくは、注入後にゲル化することである。増粘に要する時間は、特に限定されないが、好ましくは１〜６０分、より好ましくは３〜１５分で上記の粘度範囲となるのが好ましい。
【００２２】
本発明のインプラントには、Ｘ線透視、Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩ、超音波エコー、ラジオアイソトープ画像などによって簡単に生体内におけるインプラントの位置、形状などをモニタすることができるので、造影剤が含まれていることが好ましい。造影剤としては、例えば、ヨード造影剤、バリウム含有造影剤などが挙げられる。
【００２３】
本発明のインプラントは、例えば、生体適合性材料をそのまま使用してもよいし、生体適合性材料を水に溶解または分散させて水溶液として使用してもよいし、生体適合性材料またはその水溶液に架橋剤を添加して使用してもよい。
【００２４】
あるいは、本発明のインプラントに架橋剤が含まれている場合、保存中または調製中に架橋反応が進行しないように、生体適合性材料を含有する組成物と架橋剤を含有する組成物とを別個に調製し、注入直前にこれらを混合して用いる二剤式のインプラントとして調製してもよい。
【００２５】
上記のようにして得られた本発明のインプラントの注入前の３７℃における粘度は、２０〜３０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは２０〜１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２０〜１００ｍＰａ・ｓである。粘度が２０ｍＰａ・ｓ以上であれば、所望の部位に注入した後の当該部位への滞留性が充分にあり、３０００ｍＰａ・ｓ以下であれば、所望の部位への注入性が良好である。当該粘度は後述の実施例１に記載の方法により測定することができる。
【００２６】
ここで、本明細書において「注入前」とは、生体内へ注入される直前のことをいう。すなわち、調製直後の粘度が上記範囲を逸脱していたとしても、生体内へ注入される直前のインプラントの粘度が上記範囲内となるものであれば、そのインプラントは本発明に包含される。また、二剤式のインプラントである場合、各組成物の粘度は上記範囲を逸脱する可能性はあるが、組成物を混合して本発明のインプラントを調製し、生体内へ注入する直前にインプラントの粘度が上記範囲内であれば、そのインプラントも本発明に包含される。
【００２７】
本発明のインプラントは、生体内へ注入されることを考慮すると、無菌室で調製されるか、または調製後滅菌されることが好ましい。滅菌方法としては、オートクレーブ滅菌、ろ過滅菌、ＥＯＧ滅菌、γ線滅菌、電子線滅菌、プラズマ滅菌法など従来の滅菌方法が挙げられる。また、インプラントは、使用の利便性を考慮すると、バイアル、チューブ、プレフィルドシリンジなど公知の容器に充填されることが好ましく、用量毎に容器に充填されることがさらに好ましい。また、二剤式のインプラントである場合は、生体適合性材料を含有する組成物と架橋剤を含有する組成物はそれぞれ別の容器または一つの容器ではあるが互いに接触しないよう加工が施された容器に充填される。
【００２８】
生体内への注入は、前記インプラントが充填された容器から注射針、穿刺針、ガイド針、カテーテル、エラスターチューブ、シース、シースイントロデューサーなどを介して行われることが好ましい。二剤式のインプラントである場合、注入直前に混合する必要があるが、その混合方法としては、一方が充填された容器に他方を混合する方法、新たな容器内で各組成物を混合する方法、互いに接触しないよう加工が施された容器内に充填されている場合は、外的負荷を加えてその加工を破壊して互いを混合する方法、スタティックミキサーなどの２つの成分を押し出しながら先端部分から混合する道具を使用する方法などが挙げられる。
【００２９】
注入される用量は、隔離する距離、隔離する組織、滞留時間、被験体の年齢、体重、性別などの種々の要因を考慮して設定される。
【００３０】
注入後の所望の部位での滞留時間は、放射線治療を受けている間滞留していればよい。
【００３１】
放射線治療終了後、インプラントに生分解性材料を用いている場合は、自然に生体内で分解されるため被験体が所望しない限り、除去する必要性は限りなく低い。一方、生分解性材料以外の材料を用いている場合は除去する必要性が生じる。本発明のインプラントを除去する方法としては、被験体に対する負担を極力抑えた方法、例えば、Ｘ線透視下または超音波エコーガイド下での穿刺ドレナージ法などが挙げられる。しかしながら、被験体が除去を希望しない場合でも、本発明のインプラントにおいては生体適合性材料を用いているため、除去しないことによる悪影響はほとんど生じない。
【００３２】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明は以下の実施例によってなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３３】
濃度１．０％のエチレンジアミン架橋したアルギン酸ナトリウム水溶液１００ｇ（君津化学工業社製；キミツアルギン：３７℃における粘度：１７０ｍＰａ・ｓ）に対して２．０％塩化カルシウム水溶液を１０ｇ添加して、さらに水溶性造影剤イオパミドール（シェーリング社製；イオパミロン：ヨウ素濃度：３７０ｍｇ/ｍｌ）をインプラント中１０％となるように添加して本発明のインプラントを作製した。得られたインプラントの３７℃における粘度をＥ型粘度計（東京計器社製）によって測定したところ、１２０ｍＰａ・ｓであった。
【００３４】
このインプラントを速やかに体重約９．８ｋｇの実験用ビーグル犬の腹腔内に径が１８ゲージの長注射針を取り付けたシリンジを用いて、そのビーグル犬の仙骨表面と腸管が離れるようにＸ線透視下にて内部位置を確認しつつ注入した。その後、注入したインプラントの流動性が失われ、ゲル化した。実施は熟練した医師によって行なわれたが、インプラントの調製から注入後に流動性が失われたことを確認するまでの一連の作業に要した時間は１２分であった。処置３０分後にＸ線透視下で視認したところ仙骨表面と腸管が十分に離れ、放射線治療時にターゲットとする部位と他の被曝させたくない部位の隔離を行うことができることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明のインプラントは、医療現場、特に癌患者の放射線治療の一助として利用することができる。