(57)【要約】  【課題】ピペラジン誘導体をアリールメチル化して効率よくアリールメチルピペラジン誘導体を製造する手段を提供する。  【解決手段】一般式（１）で表されるピペラジン誘導体をアリールメチル化させて、一般式（２）【化１】2005120014.tif 000008（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一であっても異なっていても良く、香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）で表されるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、２級あるいは３級アルコールを反応溶媒に用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるピペラジン誘導体とアリールメチル化剤を反応させて、一般式（２）
【化１】
2005120014.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）で表されるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、２級あるいは３級アルコールを反応溶媒に用いることを特徴とするアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）
【化２】
2005120014.tif 000007
（式中Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基であり、且つ式中Xはハロゲン基を示す。）で表されるアリールメチル化剤を用いることを特徴とする請求項１記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）におけるＲ1がメチル基であり、且つＲ2，Ｒ3，Ｒ4が水素原子であることを特徴とする請求項１または２記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）および（３）における−CＲ5Ｒ6Ｒ7が、トリフェニルメチル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、９−フェニルフルオレニル基およびが５−ジベンゾスベリル基から選ばれるいずれかであることを特徴とする請求項１または２記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
反応溶媒が、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ペンタノール、３−ペンタノールおよびｔｅｒｔ−アミルアルコールから選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
反応溶媒中の水分率が、１重量％以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン誘導体をアリールメチル化剤と反応させてアリールメチルピペラジン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ基のアリールメチル化反応は、種々の方法が知られている。アリールメチル基は、アミノ酸やアミンの窒素原子を保護する有用な保護基であり、酸により容易に脱保護できる利点がある。
【０００３】
窒素原子をアリールメチル化する代表的な方法は、非特許文献１に記載されている。アリールメチル基の中でも代表的なトリフェニルメチル基（以下、トリチル基と記載）について、アミノ酸のトリチル化に関する多くの報告例がある。例えば、代表的な方法として非特許文献２では、クロロホルム−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、α−アミノ酸を臭化トリチルを用いてトリチル化する方法が記載されている。
【０００４】
一方、非特許文献３では、水系溶媒、つまり、水−イソプロパノール溶媒下、各種アミノ酸を塩化トリチルを用いてトリチル化する例が報告されているが、塩化トリチルの加水分解が併発するため低収率である。
【０００５】
そこで、非特許文献４では、アミノ酸をまずトリメチルシリルエステル化した後にクロロホルム−アセトニトリル中でトリチル化する例が報告されており、８０％以上の収率で進行する。
【０００６】
さらに、非特許文献５では、２−メチルピペラジンを塩化メチレン溶媒中、塩化トリチルを用いて１８時間かけて１−トリチル−３−メチルピペラジンを収率８０％で合成する報告例が存在する。
【０００７】
しかし、これら従来公知の技術では、ハロゲン化トリチルの溶媒による分解を防ぐために非プロトン性溶媒を用いるのが一般的であり、さらにトリエチルアミンなどの塩基を加えて反応収率を上げる方法が採用されている。
【０００８】
以上のように、アミノ基のアリールメチル化は非プロトン性溶媒、特にハロゲン含有溶媒を用いて、第三成分として３級アミンのような酸捕捉剤存在下で実施するのが一般的である。しかし、環境に優しいプロセスが求められる先今、ハロゲン含有溶媒を工業的スケールで新たに採用するのは困難であり、実用的な製造方法が存在しないのが現状である。
【非特許文献１】”プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス”（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９９９）、ｐ．５８３〜５８６
【非特許文献２】シンセシス、１９８（１９８９）
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、７８、１３５９，（１９５６）
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、４７，１３２４（１９８２）
【非特許文献５】バイオオルガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ、１０、２６４３（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
公知の技術では、溶媒によるハロゲン化トリチルの分解を抑制するため、反応溶媒としては工業的には使用が困難なクロロホルムや塩化メチレン、あるいは水に易溶で回収が困難なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒を用いる方法に限られていた。さらに、副生する塩酸などの捕捉剤として３級アミンを共存させるのが一般的で有機廃液の増加にもつながり、３級アミン非共存下での反応系の構築が望ましいと言える。そのため、工業的に使用が可能な溶媒を用いて、第三成分を用いない簡便な方法によるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造する方法が切望されてきた。本発明の目的は、ピペラジン誘導体をアリールメチル化させてアリール置換ピペラジン誘導体を簡便な方法を用いて高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、ピペラジン誘導体をアリールメチル化させて、アリールメチルピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体をアリールメチル化させて、一般式（２）
【００１２】
【化３】
2005120014.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）
で表されるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、２級あるいは３級アルコールを反応溶媒に用いることを特徴とするアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法である。
【００１３】
ここで、本発明におけるアリールメチルピペラジン誘導体には、ラセミ体および光学活性体が含まれる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、工業的に使用が可能な溶媒を用いた簡便な方法によって、高収率でピペラジン誘導体をアリールメチル化させてアリールメチルピペラジン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本反応の具体的な方法を例示する。
【００１７】
本発明で用いる一般式（１）
【００１８】
【化４】
2005120014.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体は、ピペラジン骨格上に存在する４つの炭素原子が、１〜４個の置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、Ｒ1がメチル基、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が水素原子の場合に好ましく本発明を適用できる。それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−メトキシ−５−ｎ−ブトキシピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、３−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、２−ｎ−ブチルカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジンであり、より好ましくは２−メチルピペラジンである。また、それらは、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００１９】
アリールメチル化に用いるピペラジン誘導体原料は、フリーの状態であっても良く、また光学分割剤やその他の酸成分との塩を形成していても良い。
【００２０】
一般に、ピペラジン誘導体の光学活性体は、光学活性なカルボン酸を用いた光学分割の手法を駆使することによって製造することが出来る。例えば、２−メチルピペラジンの光学分割の場合、光学活性酒石酸を用いた例（特開平１−１４９７７５号公報、特許３０３２５４７号公報、特開２００１−１３１１５７号公報、特開２００２−８０４５９号公報、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、３３、１６４５、１９９０）や光学活性アスパラギン酸を用いた例（特許２８２３６７９号公報）が報告されている。
【００２１】
これらの光学分割では、まず、２−メチルピペラジンは塩の形で単離される。次に、通常、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリを用いて解塩され、２−メチルピペラジン溶液が得られる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、８１，２９０，１９５９、カナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、５４，２６３９，１９７６、特開平３−２７９３７５号公報、特許３０３２５４７号公報、特開２００２−８０４５９号公報）。
【００２２】
光学分割の手法を駆使して得られたジアステレオマー塩を解塩して得られたピペラジン誘導体の溶液は、適宜、ピペラジン誘導体が共沸または同伴ロスしないように調整しながら濃縮することが出来る。この際、精留塔を装着すればロスを低減させることが可能である。
【００２３】
濃縮の操作においては、溶媒の留去と同時に水分などアリールメチル化剤が分解しやすい成分を留去させるのが好ましく、濃縮液中の水分率はより好ましくは５重量％以下であり、さらに好ましくは２重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以下である。
【００２４】
通常、この脱水工程はアリールメチル化を行う反応溶媒によって徐々に置換して行うと良い。そうすれば、脱水終了後、そのまま反応に用いる事が出来る。例えば、光学分割−解塩の操作を実施した２−メチルピペラジン水溶液の場合、約５０重量％まで濃縮した後、２−ブタノールを加えて共沸脱水する。２−ブタノールの使用量に応じて水分を系内から除去することが可能である。なお、濃縮の際に精留塔を使用すれば、約８０重量％まで濃縮することが可能であり、共沸脱水に使用する２−ブタノールの使用量を削減することができ有用である。
【００２５】
一方、アリールメチル化に用いるピペラジン誘導体原料は、光学分割したジアステレオマー塩をそのまま用いることができるし、酸性化合物との塩を用いても良い。例えば、酒石酸塩、ｐ−、ｐ’−ジトルオイル酒石酸（ＰＴＴＡ）塩、ｏ−，ｏ’−ジトルオイル酒石酸（ＯＴＴＡ）塩、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）塩、ｐ−、ｐ’−ジアニソイル酒石酸（ＤＡＴＡ）塩等の酒石酸類、安息香酸塩、３，５−ジニトロ安息香酸塩、１，３−ベンゼンジカルボン酸塩等の安息香酸類、フェノール、ニトロフェノール、レゾルシノール、カテコール等のフェノール塩、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、四塩化銅塩、四臭化銅塩、三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、好ましくは酒石酸およびその誘導体との塩である。
【００２６】
次に、本発明において得られるアリールメチルピペラジン誘導体は、一般式（２）
【００２７】
【化５】
2005120014.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）で表される。具体例として、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−トリチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−トリチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−トリチル−３−エチルピペラジン、１−トリチル−３−ビニルピペラジン、１−トリチル−３−メトキシピペラジン、１−トリチル−３−フェニルピペラジン、１−トリチル−３−ベンジルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−エチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−ビニルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メトキシピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−フェニルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−ベンジルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−メチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−２，３−ジメチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３，５−ジメチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−エチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−ビニルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−メトキシピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−フェニルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−ベンジルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−メチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−エチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−ビニルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−メトキシピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−フェニルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−ベンジルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−メチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３，５−ジメチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−エチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−ビニルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−メトキシピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−フェニルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−ベンジルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−メチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ビス（４−���トキシフェニル）メチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−エチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−ビニルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−メトキシピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−フェニルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−ベンジルピペラジンなどを挙げることができるが、好ましくは、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−メチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−メチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−メチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−メチルピペラジンであり、さらに好ましくは、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メチルピペラジンである。また、これらは光学活性体、ラセミ体のいずれでもよいが、好ましくは光学活性体である。
【００２８】
次に、アリールメチル化により窒素原子を保護する場合の反応剤には、一般式（３）
【００２９】
【化６】
2005120014.tif 000005
（式中Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基であり、且つ式中Xはハロゲン基を示す。）で表されるアリールメチル化剤を用いることができる。ここで−CＲ5Ｒ6Ｒ7はトリフェニルメチル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、９−フェニルフルオレニル基およびが５−ジベンゾスベリル基から選ばれるいずれかである場合が好ましい。
【００３０】
具体例として、塩化トリチル、臭化トリチル、塩化トリ（４−メトキシフェニル）メチル、臭化（４−メトキシフェニル）メチル、塩化トリ（４−メチルフェニル）メチル、臭化（４−メチルフェニル）メチル、塩化ジフェニルメチル、臭化ジフェニルメチル、塩化−９−フェニルフルオレニル、臭化−９−フェニルフルオレニル、塩化−４−メトキシフェニルジフェニル、臭化−４−メトキシフェニルジフェニル、塩化−５−ジベンゾスベリル、臭化−５−ジベンゾスベリル、塩化−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、臭化−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、塩化ビス（４−メチルフェニル）メチル、臭化ビス（４−メチルフェニル）メチル、塩化フェニルメチル、臭化フェニルメチルなどを挙げることができるが、好ましくは、塩化トリチル、臭化トリチル、塩化ジフェニルメチル、臭化ジフェニルメチル、塩化−９−フェニルフルオレニル、臭化−９−フェニルフルオレニル、塩化−４−メトキシフェニルジフェニル、臭化−４−メトキシフェニルジフェニル、塩化−５−ジベンゾスベリル、臭化−５−ジベンゾスベリル、塩化−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、臭化−ビス（４−メトキシフェニル）メチルであり、さらに好ましくは、塩化トリチル、臭化トリチル、塩化ジフェニルメチル、臭化ジフェニルメチルである。
【００３１】
以上のような一般式（３）で表されるアリールメチル化剤を用いて窒素原子を保護する方法については、”プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９９９）”ｐ．５８３〜５８６に記載の方法を採用することができる。
【００３２】
代表的な方法としては、クロロホルムや塩化メチレン溶媒中、トリエチルアミン共存下、塩化トリチルとアミンを反応させるものが挙げられるが、工業的な使用には適さない。
【００３３】
そこで、本発明者等はアリールメチル化反応について鋭意検討した結果、２級アルコールあるいは３級アルコールを用いた場合、トリエチルアミンなどの塩基非共存下においてもアリールメチル化収率が著しく向上することを見出し、本発明に至った。
【００３４】
さらに、水と共沸組成を形成する２級アルコールあるいは３級アルコールを用いれば、光学分割後、解塩により得られたピペラジン誘導体の水溶液から共沸脱水によって水分を除去した反応系に容易に変換することができ、工業的製造プロセスに適用が可能で非常に有意義であることが分かる。
【００３５】
ここで本発明の原理について詳細に説明する。
【００３６】
一般にアリールメチル化反応に用いられる有機溶媒は、実験室では塩化メチレンやクロロホルム溶媒に代表されるハロゲン含有溶媒である。これらは、今後環境問題からも工業的製造プロセスにおいて新たに使用することは非常に困難である。また、ハロゲン含有溶媒の代替として期待されるエーテル系溶媒では、２−メチルピペラジンと塩化トリチルの反応の場合、２０℃付近では反応が遅く、４０〜５０℃に温度を上げると、反応の選択性が低下して１，４−ビス（アリールメチル）ピペラジン誘導体が多量に生成するために反応収率が低下することが分かった。
【００３７】
そこで、汎用溶媒として使用可能な１級アルコールを用いて検討を行ったが、この場合、１級アルコールとアリールメチル化剤が反応してアリールメチルアルキルエーテルが生じる副反応が競争的に進行し、アリールメチル化反応の収率は著しく低下することが確認された。
【００３８】
本発明者等はさらに鋭意検討を継続した結果、２級アルコールおよび３級アルコールの場合、溶媒の立体反発効果による副反応の抑制が可能で、高収率で目的物が得られることを見出し本発明に至った。
【００３９】
以下に具体的な方法について説明する。
【００４０】
アリールメチル化剤の使用量は、通常ピペラジン誘導体原料に対して、０．９〜１．２モルが用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モルであり、さらに好ましくは０．９５〜１．０５モルである。１モル以上の場合、反応剤がピペラジン誘導体の２個の窒素と結合して１，４−ビス（アリールメチル）ピペラジン誘導体が生成する可能性があり、一方、１モル未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性があり、収量減につながる。したがって、その使用量は、使用する反応条件における反応性を考慮して目的に応じて変更することが好ましい。
【００４１】
添加条件について特に制限はないが、一般に、反応温度は−２５℃から反応溶媒の沸点以下の範囲で実施され、好ましくは−１０〜８０℃、より好ましくは−５〜７０℃の範囲である。しかし、室温より高い温度でアリールメチル化剤を添加すると、反応溶媒の蒸気によって操作性が悪くなったり、危険を伴うために、通常は室温付近で添加し、その後、同温で熟成するか、または昇温して熟成するのが好ましい。
【００４２】
また、添加方法は一度に仕込んでも、幾つかに分けて仕込んでも良いが、急激な発熱を避けるためには分割して仕込むのが好ましい。
【００４３】
添加時間は温度に応じて調整すれば良く特に制限されるものではないが、通常、１〜１２時間であり、熟成時間は、通常、１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。
【００４４】
また、反応に用いる有機溶媒は２級アルコールまたは３級アルコールであり、具体例として、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、３−メチル−２−ヘキサノール、４−メチル−２−ヘキサノール、５−メチル−２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール等が挙げられるが、好ましくは、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ペンタノール、３−ペンタノールであり、さらに好ましくは、イソプロパノール、２−ブタノールである。
【００４５】
ここで、反応に用いる有機溶媒の水分率を制御することで、より好ましい結果が得られる。つまり、本反応ではアリールメチル化反応剤であるハロゲン化アリールメチルが水によって容易に加水分解される。例えば、塩化トリチルを用いた場合、トリチルアルコールが副生物として生じる。
【００４６】
一般に、反応系中の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて求める。
【００４７】
一般に、アリールメチル化剤の加水分解で生成したアリールメチルアルコール及び製品のアリールメチルピペラジン誘導体はいずれも固体であるため、抽出など工業化において好ましい簡便な方法によって回収した場合、アリールメチルアルコールを製品から除去することは困難である。そこで、晶析等の条件を最適化する必要があり、ハロゲン化アリールメチルの加水分解は、収率、品質、および生産効率のいずれの点においても好ましくない。
【００４８】
したがって、反応溶媒中の水分率を厳密に管理することが好ましく、水分率は低い方が好ましく、通常、５重量％以下であり、さらに好ましくは２重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以下である。
【００４９】
通常、反応溶媒の使用量は、アリールメチル化剤を添加する前の、アルコール中のピペラジン誘導体濃度が３〜３０重量％となるように設定するが、反応生成物が析出して撹拌が困難な場合などは適宜希釈して調整する。
【００５０】
通常、本反応は窒素やアルゴンといった不活性雰囲気下で実施される。
【００５１】
反応の仕込み方法は、通常、ピペラジン誘導体のアルコール溶液にアリールメチル化剤を添加して行われるが、アリールメチル化剤は結晶の状態で添加しても良く、溶媒などで希釈してから添加しても良いが、好ましくは結晶の状態で添加する方法である。
【００５２】
添加した直後は、通常、アリールメチル化剤が２級または３級アルコールにすぐには溶解しないため反応系はスラリーとなる場合が多いが、反応溶媒の使用量によっては均一系となる。
【００５３】
反応液がスラリーの場合、濾過あるいは遠心分離といった固液分離法によりアリールメチルピペラジン誘導体を塩酸等のハロゲン化水素の塩として単離する事が可能であるが、抽出法によって無機塩を除去した後、晶析等の手法を駆使して結晶を得ることも可能である。一般に、後者の方が高品質のアリールメチルピペラジン誘導体が得られ、反応液が均一な場合、抽出法が採用される。
【００５４】
以下、一般的な抽出法による単離について詳細に説明する。
【００５５】
反応液中ではアリールメチルピペラジン誘導体は塩を形成する。そこで、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリによって中和すると、２級あるいは３級アルコールが反応溶媒である本系では２相分離してアリールメチルピペラジン誘導体は、ほぼ定量的に上層に分配される。こうして、アリールメチルピペラジン誘導体をアルコール溶液として定量的に回収することが可能である。
【００５６】
次に、アリールメチルピペラジン誘導体のアルコール溶液を濃縮してアルコールを除去し、貧溶媒を添加してアリールメチルピペラジン誘導体を析出させる。貧溶媒の具体的な例として、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、イソヘキサンなどの脂肪族炭化水素を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。さらに、貧溶媒を添加した段階で昇温し、一度、均一溶液とした後、冷却晶析すれば、さらに高品質なアリールメチルピペラジン誘導体結晶を得ることができる。
【００５７】
かくして得たアリールメチルピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。
【実施例】
【００５８】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５９】
なお、反応液中の生成物含量および主な副生物含量の分析および生成物の光学純度は、それぞれ異なった分析条件の液体クロマトグラフィーにより行い、光学純度はＳ−体ピークとＲ−体ピークの面積比から算出した。Ｒ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって算出される。
【００６０】
光学純度（％ｅｅ．）＝（Ｒ体ピークの面積値−Ｓ体ピークの面積値）
／（Ｒ体ピークの面積値＋Ｓ体ピークの面積値）×１００
ここでは、２−メチルピペラジンのトリチル化反応による１−トリチル−３−メチルピペラジン合成に関する結果を以下に示した。
【００６１】
＜含量分析＞
機種      島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム    ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８、１２０Å，５μm，４．６mm×２５０mm              （資生堂）
移動相    ２０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４aq.（ｐＨ６．０、リン酸で調整）／ＣＨ３ＣＮ
＝５０／５０（０min.）−１０／９０（３０−６０min.）（容量比）
流量      １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器    ＵＶ（２１０ｎｍ）
＜光学純度分析＞
機種      島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム    Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ１８ＧＰ、 ４．６mm×１５０mm  （関東化学）
移動相    ０．０３％ＮＨ３aq.（ｐＨ４．７、酢酸で調整）／ＣＨ３ＣＮ
＝６４／３６（ｖ／ｖ）
流量      １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器    ＵＶ（２４３ｎｍ）
サンプル前処理
５０ｍｌメスフラスコに１−トリチル−３−メチルピペラジン０．１ｇを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。この溶液の内、０．１ｍｌを２ｍｌバイアル瓶に採取し、０．８（ｗ／ｖ）％のｐ，ｐ’−ジトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物／アセトニトリル溶液０．６ｍｌを添加し５０℃の温浴中で３０分間静置する。その後、２容量％リン酸水０．３ｍｌを加え、５０℃で１０分間静置した後、条件の整ったＨＰＬＣで分析する。有機溶媒の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて測定した。
【００６２】
［実施例１］
まず、１００ｍｌ四つ口フラスコを窒素置換した後、２−ブタノール（水分率＝０．１重量％）７０．０ｇとラセミ体の２−メチルピペラジン５．１２ｇ（＝０．０５１１モル）を採取して０℃に冷却した後、塩化トリチル１４．１９ｇ（＝０．０５０９モル）を添加した。その後、氷冷バスを撤去して約２０分で１４℃まで昇温し、同温で熟成した。
【００６３】
反応液を採取し、内標法（内標：ジフェニルメタン）により定量した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、１４℃での反応２時間で９２．８％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で９６．１％であった。
【００６４】
反応液スラリーを濾過して結晶を単離し真空乾燥機で乾燥して１−トリチル−３−メチルピペラジン・塩酸塩の白色結晶１４．３９ｇを取得した（単離収率７４．３％）。この結晶の液クロ純度は９７．４面積％であった。
【００６５】
［実施例２］
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた２L四つ口フラスコに、２−ブタノール（水分率＝０．１重量％）１３２０．０ｇを仕込み、２（R）−メチルピペラジン（光学純度９９．８％ｅｅ．）１００．２ｇ（＝１．００モル）を添加した。内温を０〜１０℃に調整しながら窒素気流下で塩化トリチル２７８．８ｇ（＝１．００モル）を添加した。同温で２時間熟成後、７０℃まで昇温して５時間熟成した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、９７．６％であった。
【００６６】
［実施例３］
実施例１において、２−ブタノール中の水分率を０．４重量％に変える以外は、実施例１と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９１．２％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６７】
［実施例４］
実施例１において、２−ブタノール中の水分率を０．８重量％に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は２３℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９２．２％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で９４．８％であった。
【００６８】
［実施例５］
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた３Ｌの四つ口フラスコに、２−ブタノール（水分率＝０．４重量％）１３２０．２ｇを仕込み、２（Ｒ）−メチルピペラジン（光学純度９９．６％ｅｅ．）９４．３５ｇ（＝０．９４２モル）を添加した。内温４℃まで氷冷した後に、撹拌しながら窒素気流下で塩化トリチル２６２．１ｇ（＝０．９４０モル）を添加した。約１時間かけて１５℃まで昇温し、同温で熟成して反応を追跡した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９１．４％（対２−メチルピペラジン）、反応１６時間で９２．８％、反応２４時間で９３．７％であった。さらに、系内の温度を７０℃として５時間反応させたところ、反応収率は９４．７％であった。
【００６９】
次に、この反応液に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨを１２とした後、水９００ｇを添加して３０分撹拌した。水層を分液除去した後、上層を６０℃で減圧濃縮した。この濃縮液にｎ−ヘプタンを添加して加熱溶解させた後、冷却して白色結晶を析出させ濾過によって単離し、真空乾燥させ１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジンの白色結晶２４７．２ｇを取得した（単離収率７６．６％）。
【００７０】
また、得られた１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジン結晶の光学純度は、９９．６％ｅｅ．であり、化学純度は９９．８液クロ面積％であった。
【００７１】
［実施例６］
実施例１において、トリエチルアミン４．９８ｇ（＝０．０４９３モル；０．９８モル倍／２−メチルピペラジン）を反応系に追加する以外は、実施例１と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応３時間で８７．７％（対２−メチルピペラジン）、反応１４時間で８７．８％であった。
【００７２】
［実施例７］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからイソプロパノール（水分率＝０．９重量％）に変える以外は、実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は１６℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で８３．０％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で８３．７％であった。
【００７３】
反応液スラリーを濾過して結晶を単離し真空乾燥機で乾燥して１−トリチル−３−メチルピペラジン・塩酸塩の白色結晶１３．２２ｇを取得した（単離収率６８．３％）。この結晶の液クロ純度は９６．１面積％であった。
【００７４】
［実施例８］
実施例７において、反応温度を１６℃から２３℃に変える以外は実施例７と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で８４．９％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で８４．７％であった。
【００７５】
［実施例９］
実施例７において、反応温度を１６℃から３７℃に変える以外は実施例７と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１８時間で８７．１％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００７６】
［比較例１］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールから１−ブタノール（水分率＝０．０２重量％）に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は１８℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１時間で６８．９％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００７７】
［比較例２］
比較例１において、反応温度を１８℃から３８℃に変える以外は比較例１と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１８時間で７０．０％（対２−メチルピペラジン）、反応４０時間で７０．２％であった。
【００７８】
［比較例３］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからテトラヒドロフラン（水分率＝０．５重量％）に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は３６℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１６時間で５７．５％（対２−メチルピペラジン）、反応２２時間で６５．５％であった。
【００７９】
［比較例４］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからシクロペンチルメチルエーテル（水分率＝０．０２重量％）に変える以外は、実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は３６℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１８時間で４２．２％（対２−メチルピペラジン）、反応４０時間で６２．８％であった。
【００８０】
［比較例５］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからトルエン（水分率＝０．０１重量％）に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は４０℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で５３．０％（対２−メチルピペラジン）、反応３０時間で５９．７％であった。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明は、種々のピペラジン誘導体に応用することができるが、その応用範囲がこれらに限られるものではない。