(57)【要約】【課題】              水溶性を有する２，３−ジアミノピリジン類の単離を簡便に行うために、抽出操作を必要としない新たな製造方法を提供すること【解決手段】          式（１）2005170848.tif 000012〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１を表す。〕で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることにより、医薬品の中間体として有用であり、高い水溶性を有する式（２）2005170848.tif 000013〔式中、Ｒ１及びｍは前記と同じ意味を表す。〕で示される２，３−ジアミノピリジン類が抽出操作を行うことなく効率的に製造することができる。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2005170848.tif 000008
〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１を表す。〕で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることを特徴とする
式（２）
2005170848.tif 000009
〔式中、Ｒ１及びｍは前記と同じ意味を表す。〕
で示される２，３−ジアミノピリジン類の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を、
式（３）
2005170848.tif 000010
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、ｍは０又は１を表す。〕で示される化合物と、
式（４）
2005170848.tif 000011
〔式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。〕で示されるベンジルアミン類とを、酸又は銅触媒の存在下で反応させて製造されることを特徴とする請求項１記載の式（２）で示される２，３−ジアミノピリジン類の製造方法。
【請求項３】
酸が鉱酸である請求項２記載の２，３−ジアミノピリジン類の製造方法。
【請求項４】
鉱酸が塩酸である請求項３記載の２，３−ジアミノピリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−ジアミノピリジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、２，３−ジアミノピリジン類が、アンギオテンシンII拮抗剤、縮合イミダゾール系化合物等の医薬品の中間体として有用な化合物であることが知られている。２，３−ジアミノピリジン類の製造方法としては例えば、
（ｉ）  ３−アミノピリジンとソーダアミドとを反応させることにより製造する方法。
（ｉｉ）  ３−アミノ−２−クロロピリジンをアンモニア水の存在下で反応させることにより製造する方法。
が知られている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照。）。また、２，３−ジアミノピリジン類の酸付加塩の製造方法としては例えば、２−アミノ−３−ニトロ−５−ハロピリジン類をパラジウム触媒の存在下、水素ガス中で脱ハロゲン化及び還元を行った後、無機酸を加える方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）
【０００３】
【非特許文献１】ケミシェ・ベリヒテ、１９２７年、６０巻、ｐ．２０４５−２０４７。（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，６０，ｐ．２０４５−２０４７（１９２７））
【０００４】
【非特許文献２】ケミシェ・ベリヒテ、１９３６年、６９巻、ｐ．２５９３−２６０５。（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，６９，ｐ．２５９３−２６０５（１９３６））
【０００５】
【特許文献１】特開平５−３３９２３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、２，３−ジアミノピリミジン類は水溶性を有するために、従来の製造方法においては副生する無機物質等の水溶性物質との分離のために、極めて大量の有機溶媒を用いての抽出操作が必要とされるなど、製造効率の点で重大な問題があった。
本発明は水溶性を有する２，３−ジアミノピリジン類の単離を簡便に行うために、抽出操作を必要としない新たな製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、これらの課題を解決するため鋭意検討した結果、２，３−ジアミノピリジン類の単離において、抽出操作を必要としない新たな製造方法を見出し、本発明の完成に至った。
即ち、本発明は式（１）
2005170848.tif 000002
〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１を表す。〕で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることを特徴とする
式（２）
2005170848.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびｍは前記と同じ意味を表す。〕
で示される２，３−ジアミノピリジン類の製造方法（本発明製造方法（Ｉ）と記す。）、及び
式（３）
2005170848.tif 000004
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びｍは前記と同じ意味を表す。〕で示される化合物と、
式（４）
2005170848.tif 000005
〔式中、Ｒ２及びｎは前記と同じ意味を表す。〕で示されるベンジルアミン類とを、酸又は銅触媒の存在下で反応させて製造される前記式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることを特徴とする式（２）で示される２，３−ジアミノピリジン類の製造方法（本発明製造方法（ＩＩ）と記す。）を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法により、水溶性を有する２，３−ジアミノピリジン類を効率的に製造及び単離することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明について以下に説明する。
【００１０】
本発明製造方法（Ｉ）
式（２）で示される２，３−ジアミノピリジン類は、式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類をパラジウム触媒の存在下で水素と反応させることにより製造することができる。
2005170848.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は通常溶媒の存在下で行われる。
反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、水及びこれらの混合物があげられ、好ましくは水、イソプロパノール、水とトルエンとの混合物があげられる。
該反応に用いられる溶媒の量は、溶媒により異なるが、式（１）で示される化合物１重量部に対して、通常１〜１０重量部の範囲であり、好ましくは２〜５重量部の範囲である。
該反応に用いられるパラジウム触媒としては、金属パラジウム、水酸化パラジウム、酸化パラジウムなどが挙げられるが、好ましくは金属パラジウムが挙げられる。金属パラジウムはそのものを用いてもよいが、通常は活性炭、アルミナ及びシリカ等の担体に担持された金属パラジウムが用いられる。この場合、金属パラジウムと担体との割合はパラジウムが担体に対して、通常０．５〜２５重量％の範囲となる割合である。
該反応に用いられるパラジウム触媒の量は、式（１）で示される化合物１重量部に対して、担持されているパラジウム触媒の純分として通常０．０００１〜０．０１重量部の割合であり、好ましくは０．００１〜０．００５重量部の割合である。
該反応の反応温度は通常５０〜２００℃の範囲であり、好ましくは８０〜１３０℃の範囲である。反応温度が５０℃より低温である場合には反応の進行に長時間を要することになる。
該反応は常圧で行うことができるが、加圧下で行うこともできる。反応圧は通常常圧〜１０ＭＰａの範囲であり、好ましくは４〜６ＭＰａの範囲である。
反応終了後は、反応混合物を濾過して、その濾液を濃縮する等の後処理操作を行うことにより式（２）で示される化合物を単離することができる。単離された式（２）で示される化合物は、再結晶等によりさらに精製することもできる。
再結晶操作に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、水及びこれらの混合物があげられるが、好ましくは芳香族炭化水素類とアルコール類との混合物、より好ましくはトルエンとブタノールとの混合物である。
【００１１】
本発明製造方法（ＩＩ）
式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類は、式（３）で示される化合物と式（４）で示されるベンジルアミン類とを反応させることにより製造することができる。
2005170848.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＸは前記と同じ意味を表す。〕
該反応は通常溶媒の存在下で行われる。
反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、水及びこれらの混合物があげられる。
該反応は酸又は銅触媒の存在下で行うことにより、反応時間の短縮及び／又は反応収率の向上が可能となる。
反応に用いられる酸としては、例えば塩酸及び硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等のカルボン酸類があげられ、好ましくは鉱酸類があげられ、さらに好ましくは塩酸があげられる。
反応に用いられる酸の量は、式（３）で示される化合物１モルに対して、通常０．１〜２モルの範囲であり、好ましくは０．８〜１．２モルの範囲である。
反応に用いられる式（４）で示されるベンジルアミン類の量は、式（３）で示される化合物１モルに対して、通常１〜５モルの範囲であり、好ましくは１．５〜３モルの範囲である。式（４）で示されるベンジルアミン類の使用量が５モルより多いと、式（４）で示されるベンジルアミン類と式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類との分離回収操作が必要となり、工業的に不利である。
反応に用いられる銅触媒としては例えば塩化第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅等のハロゲン化第一銅類、酸化第一銅、硫酸銅及び銅粉末が挙げられ、好ましくはハロゲン化第一銅が挙げられ、より好ましくは塩化第一銅が挙げられる。
該反応に銅触媒を用いる場合には、式（３）で示される化合物１モルに対して、銅触媒が通常０．０１〜０．５モルの範囲であり、好ましくは０．０５〜０．１モルの範囲である。
該反応の反応温度は、通常１５０〜２００℃の範囲であり、好ましくは１６０〜１９０℃の範囲である。反応温度が１５０℃より低温である場合には反応の進行に長時間を要することになり、また反応温度が２００℃より高温である場合には副生成物が増加し、収率は低下する。
【００１２】
反応終了後は、反応混合物に有機溶媒を加えて抽出するが、必要により抽出において水を加えてもよい。また、反応に酸を用いた場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性水溶液を加えて水層を中和した後、抽出する。得られた有機層を必要に応じて濃縮してから冷却し、生成する結晶を濾過する等の後処理操作を行うことにより式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を単離することができる。
【００１３】
式（２）で示される化合物は、例えば３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジンは特許第３１３３３３２号公報に記載された公知化合物であり、該文献に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１４】
該反応により製造される式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類を用いて本発明製造方法（Ｉ）で反応させることにより、式（２）で示される２，３−ジアミノピリジン類は、式（３）で示される化合物及び式（４）で示されるベンジルアミン類から製造することができる。      
【００１５】
本発明において、Ｒ１及びＲ２で表される
Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｓｅｃ−ブチル基があげられ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びイソブトキシ基があげられ、
Ｘで表されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子があげられる。
【００１６】
本発明製造方法（Ｉ）及び本発明製造方法（ＩＩ）に用いられる式（１）で示される３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン類としては、具体的には下記の化合物があげられる。
３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−４−メチルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−５−メチルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−４−エチルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−５−エチルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−エチルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−４−プロピルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−５−プロピルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−プロピルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−４−イソプロピルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−５−イソプロピルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−イソプロピルピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−４−メトキシピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−５−メトキシピリジン、３−アミノ−２−ベンジルアミノ−６−メトキシピリジン。
【００１７】
本発明製造方法（Ｉ）及び本発明製造方法（ＩＩ）に製造される式（２）で示される２，３−ジアミノピリジン類としては、具体的には下記の化合物があげられる。
２，３−ジアミノピリジン、２，３−ジアミノ−４−メチルピリジン、２，３−ジアミノ−５−メチルピリジン、２，３−ジアミノ−６−メチルピリジン、２，３−ジアミノ−４−エチルピリジン、２，３−ジアミノ−５−エチルピリジン、２，３−ジアミノ−６−エチルピリジン、２，３−ジアミノ−４−プロピルピリジン、２，３−ジアミノ−５−プロピルピリジン、２，３−ジアミノ−６−プロピルピリジン、２，３−ジアミノ−４−イソプロピルピリジン、２，３−ジアミノ−５−イソプロピルピリジン、２，３−ジアミノ−６−イソプロピルピリジン、２，３−ジアミノ−４−メトキシピリジン、２，３−ジアミノ−５−メトキシピリジン、２，３−ジアミノ−６−メトキシピリジン。
【実施例】
【００１８】
次に、本発明について製造例等の実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例に記載のＬＣ純度とは、高速液体クロマトグラフィーにおける面積百分率法により求められた数値を表す。
【００１９】
製造例１
１Ｌガラス耐圧反応器に、３−アミノ−２−クロロピリジン１８０．０ｇ（１．４００モル）、ベンジルアミン３００．０ｇ（２．８００モル）及び３５％塩酸１４５．６ｇ（１．４００モル）を加えて密閉し、１７０℃で２０時間保温した。その後、８０℃で反応混合物に水２８３．８ｇを加えた。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジンが収率９１．２％で生成した。
該混合液にトルエン４５０．０ｇを加えた後、４８％水酸化ナトリウム水溶液１１６．７ｇ（１．４００モル）を加えｐＨ８とした。その後昇温して７０℃で分液して、得られた有機層を２３３．３ｇの水で７０℃にて洗浄した後、有機層を１０℃に冷却して生成した結晶を濾別した。得られた結晶をトルエンで洗浄後、減圧乾燥して３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジンを２００．９ｇ（ＬＣ純度９８．６％）を得た。収率７１．０％。
【００２０】
比較製造例１
３５％塩酸１４５．６ｇの代わりに水９４．６ｇを用いた以外は製造例１と同様の操作で反応を行った。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジンの収率は３９．５％であった。
【００２１】
製造例２
５００ｍｌのオートクレーブに製造例１により得られた３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジン８０．０ｇ（０．３９６モル）、含水率が５０重量％のパラジウム炭素（パラジウム担持量；５重量％）８．０ｇ及び水２４０．０ｇを加えて水素圧４ＭＰａ、１１０℃で６時間保温した。その後、反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン／ｎ−ブタノール混合溶媒（トルエン／ｎ−ブタノール＝５重量比）で再結晶操作を行い、析出した結晶を１℃にて濾過した。濾別した結晶を洗浄後、減圧乾燥し、２，３−ジアミノピリジン３１．７ｇ（ＬＣ純度９９．９９％）を得た。収率７３．４％、融点１１６℃。
【００２２】
製造例３
１Ｌガラス耐圧反応器に、３−アミノ−２−クロロピリジン９６．５ｇ、ベンジルアミン４０１．９ｇ、水９６．５ｇ及び塩化第一銅３．７ｇを加えて密閉し、１７５℃で５時間保温した。その後、反応混合物を冷却した。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジンが収率３４．３％で生成した。
【００２３】
比較製造例２
塩化第一銅を用いなかったこと以外は、製造例３と同様の操作を行った。高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、３−アミノ−２−（ベンジルアミノ）ピリジンが収率７．２％で生成した。