(57)【要約】      （修正有）【課題】形質マップの閲覧者がその形質の原因遺伝子の候補に関する情報を簡単な操作により検索して閲覧することができる形質マップの解析方法を提供する。【解決手段】形質マップの解析方法であって、下記の工程、(1)表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度をゲノム座標系を用いて表現した形質マップにおけるエリアを選択する工程、(2)該エリアに対応するゲノム座標軸上の区間を選択する工程、(3)選択された該区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の識別名を選び出す工程及び(4)選択された全ての区間との間で１以上の生体高分子識別名を共有するレコードをデータベースから検索して、該レコードのデータを生体高分子間関係性情報として表示する工程を含む方法。【選択図】図１
2005276234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形質マップの解析方法であって、下記の工程：
(1)表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度をゲノム座標系を用いて表現した形質マップにおけるエリアを選択する工程；
(2)該エリアに対応するゲノム座標軸上の区間を選択する工程；
(3)選択された該区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の識別名を選び出す工程；及び
(4)選択された全ての区間との間で１以上の生体高分子識別名を共有するレコードをデータベースから検索して、該レコードのデータを生体高分子間関係性情報として表示する工程
を含む方法。
【請求項２】
形質マップが２次元又は３次元の直交座標系の各軸にゲノム座標を割り当てて遺伝子座空間を表現した形質マップである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
コンピュータのディスプレイ又はモニタに表示された形質マップ上の任意のピークをマウスでクリックするか、又はマウスでドラッグする操作によりエリアを選択する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
該エリアに対応する各区間を幾何学的に計算することにより区間を選択する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程(3)において該遺伝子の識別名をデータベース検索することにより選び出す請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程(4)において検索クエリーを用いてリモートコンピューターで該レコードのデータベース検索を行なう請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は形質マップを解析するための情報処理システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
血糖値や身長などの量的形質は、複数の遺伝的要素の組み合わせ効果（エピスタシス）によって制御されていると考えられており、この量的形質に関わっている遺伝子座をQTL（Quantitative Trait Locus）と呼ぶ。近年、エピスタシスの効果をQTL解析に取り入れる目的で、２以上のマーカー遺伝子座における対立遺伝子（マーカー対立遺伝子と呼ぶ）の組み合わせを考慮して表現形質をマップする解析が行われるようになった。
【０００３】
例えば、図１ [1]はOLETFインスリン非依存型糖尿病モデルラットを用いたマーカー対立遺伝子型と表現型の関連性の程度を表現した図である（松原謙一・榊佳之監修、ゲノム情報生物学、第２章QTL解析、中山書店，2000年）。この図ではラットの１番染色体と１７番染色体におけるマーカー対立遺伝子の組み合わせを考慮して血糖値への影響力の強さをF検定で評価し、その有意性を色で表現している。このように２つのマーカー遺伝子座における対立遺伝子の型と表現型の関連性の程度を２次元のゲノム座標系を用いて表現することが可能となっている。
【０００４】
また別の例として、図１[2]は、表現型としてサーカディアンリズムに基づく量的形質をマウスの全ゲノムにマップした図である（Shimomura et al. "Genome-Wide Epistatic Interaction Analysis Reveals Complex Genetic Determinants of Circadian Behavior in Mice," Genome Research, 2001年, vol. 11, 959-980 ）。この図ではマウスの１から１９番染色体及びX染色体を連結したゲノム座標を用い、ふたつのマーカー遺伝子座間でのエピスタシスの強さを色で表現している。同一染色体内にあるマーカー遺伝子座間ではエピスタシスの強さを計算していないため空白になっており、左上と右下では用いた解析手法が異なっている。このように２つのマーカー遺伝子座における対立遺伝子型と表現型の関連性の程度を２次元のゲノム座標系を用いて表現することが可能となっている。本明細書では図１の[1]や[2]を「形質マップ」と呼ぶ。
【０００５】
従来、QTL解析などの遺伝学的手法により作成された形質マップは染色体間のエピスタシスを俯瞰的に眺めるのには適しているが、形質マップの閲覧者が該形質の原因となっている遺伝子の候補をデータベースから簡単な操作により検索して閲覧することができる情報システムは知られておらず、形質マップの閲覧者がインタラクティブな操作により形質マップを分子レベルの遺伝子と結びつけながら原因遺伝子の候補を選び出すことはできなかった。このため、形質マップを利用するために膨大な手間がかかり、多くの研究者が簡便に形質マップを利用してさらなる研究をすすめられるような状況ではなかった。特に、形質マップ上には表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度が高いエリア（本明細書においてこの様なエリアを「ピーク」とよぶ）が多数みられるケースが多く、それぞれのピークをインタラクティブな操作で容易に選び出し解析できる情報システムの開発が切望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、形質マップを解析する方法を提供することにある。より具体的には、本発明は、形質マップの閲覧者がその形質の原因遺伝子の候補に関する情報を簡単な操作により検索して閲覧することができる形質マップの解析方法を提供することを課題としている。特に、エピスタシスを考慮した解析では複数の遺伝子座を選択しなければならないが、各遺伝子座の存在するゲノム座標上の区間を閲覧者が個別に選択することは非常に面倒である。よって、閲覧者がゲノム座標上の区間を複数同時に選択でき、すぐに分子レベルの情報を確認できる手段を提供することも本発明の課題である。
【０００７】
さらに、多くの研究者が形質マップの解析システムを自分の研究室内で利用できることが望ましいが、その一方で、本解析に必要な遺伝子についての情報量は膨大であり、常に訂正や更新が行われているため、それらの情報が１箇所で集中管理されていることが望ましい。そこでこの要請に適したシステムの構成を提供することも本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、形質マップの閲覧者が該マップ上のエリアをマウスで選択する際、ただちに原因遺伝子の候補が表示されるようにシステムを構成すると、形質マップ上にある多数のピークを分子レベルの情報と結びつけて理解し易いことに着目した。そこで、閲覧者による個々のエリアの選択に応じて高分子間関係性情報が表示されるようにシステムを構成したところ、該システムが形質マップを解析するための有効な手段となることを見出した。
【０００９】
具体的には、形質マップをローカルコンピュータのモニタに表示し、ローカルコンピュータに接続されたマウスなどの入力デバイスを操作することで閲覧者に該形質マップ上のエリアを選択させ、該エリアが対応するゲノム座標上のすべての区間と１以上の生体高分子識別名を共有するデータをエリア選択後に直ちに表示するようにシステムを構成すると、形質マップ上に多数あるピークを分子レベルの情報と結びつけて理解し易いことを見出した。
【００１０】
特にエリアの選択行為を含めて１ないし３クリック（好ましくは１又は２クリック、さらに好ましくは１クリック及び／又はマウスオーバー）で高分子間関係性情報を提示するようにして区間の選択から提示までにかかる操作を容易化したシステムを構成すると、ピークが多数ある場合でも軽快に各ピークを分子レベルの情報と結びつけて理解でき、該ピークが重要か否かを判断し易いことを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成された。
【００１１】
すなわち、本発明は、コンピュータを操作するユーザーに生体高分子間関係性情報を提供する方法であって、以下の工程：
（１）ユーザーがコンピュータの操作によりゲノム座標上の２以上の区間を選択する工程；
（２）上記工程（１）で選択された全ての区間との間で１以上の生体高分子識別名を共有するデータをデータベースに保存された１以上のレコードに基づいて生成する工程；及び
（３）上記の生成されたデータを生体高分子間関係性情報としてユーザーに提示する工程
を含む方法を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、上記コンピュータは複数のコンピュータがネットワークで接続された構成におけるローカルコンピュータである。
【００１２】
本発明により提供される形質マップの解析方法の好ましい態様として、
２以上の区間を同時に選択できる入力用プログラムをローカルコンピュータで使用する上記の方法；
２又は３次元の直行座標系の各軸にゲノム座標を割り当てることで遺伝子座空間を表示し、ユーザーが該遺伝子座空間内のエリアを選択することにより各座標軸上で該エリアに対応する各区間を同時に選択できる入力用プログラムを用いる上記の方法；
表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度を遺伝子座空間に表示する上記の方法；
生体高分子間関係性情報が１以上のコネクションデータを含む上記の方法；
２以上のコネクションデータを優先度の高い順番にならべて表示することでユーザーが各コネクションデータを選択できるとともに、選択されたコネクションデータをユーザーが閲覧できる表示用プログラムを用いる上記の方法；
生体高分子識別名を表す文字列の色又は該文字列の背景色を該生体高分子識別名のメッセンジャーRNAの細胞内発現量に対応させて表示する表示用プログラムを用いる上記の方法；
提示する工程において、キーワードサーチ又はホモロジーサーチにヒットした生体高分子識別名を表す文字列をハイライトで表示する表示用プログラムを用いる上記の方法
が提供される。
【００１３】
また、別の観点からは、上記の方法をコンピュータで実現するために使用するプログラム；
上記の方法をコンピュータで実現するために使用するプログラムを記録した媒体；
上記の方法をコンピュータで実現するために使用するプログラムをインストールしたコンピュータ；
上記の方法をコンピュータで実現するために使用するリモートコンピュータ；
上記の方法をコンピュータで実現するために使用するローカルコンピュータ；
上記の方法をコンピュータで実現するために使用するデータベース
が提供される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、分子レベルの知識と結びつけながら形質マップを解析することができる情報システムがはじめて提供される。本システムにより形質マップ上にある多数のピークについて、各ピークを分子レベルの知見に照らし合わせながら該ピークが重要か否かを判定していく作業を軽快に行うことができる。これにより、表現形質の原因遺伝子の候補を選び出す作業が容易になる。
【００１５】
より具体的には、本発明の方法によれば、形質マップの閲覧者が該形質の原因となっている遺伝子の候補をデータベースから簡単な操作により検索して閲覧することができる。また、形質マップの閲覧者がインタラクティブな操作により形質マップを分子レベルの遺伝子と結びつけながら原因遺伝子の候補を選び出すことができ、形質マップを解析するのにかかる手間を大きく省くことができるとともに、多くの研究者が形質マップを活用してさらなる研究をすすめることができる。
【００１６】
さらに上記の方法によれば、形質マップにおいてみられる表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度が高い多数のピークについて、それぞれのピークをインタラクティブな操作で容易に選び出し解析でき、形質マップの閲覧者がその形質の原因遺伝子の候補に関する情報を簡単な操作により検索して閲覧することができる。特に、エピスタシスを考慮した解析では複数の遺伝子座を選択しなければならず、各遺伝子座の存在するゲノム座標上の区間を閲覧者が個別に選択することが非常に面倒であったのに対し、本発明の方法によれば、上記の方法により閲覧者がゲノム座標上の区間を複数同時に選択でき、直ちに分子レベルの情報を確認することができる。上記の方法をインターネットやイントラネットなどのネットワーク環境でもちいることにより、多くの研究者が形質マップの解析システムを自分の研究室内で利用でき、解析に必要な遺伝子についての情報を１箇所で集中管理することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
「生体高分子」とは、生体内に存在するポリマー又は該ポリマーの一部であり、蛋白質やポリペプチドといったアミノ酸配列からなるポリマーや、DNAやRNAやポリヌクレオチドといった塩基配列からなるポリマーを含む。ゲノム中にコードされている遺伝子やオープンリーディングフレームやエクソンなども生体高分子である。本明細書においては生体高分子を表現するデータも生体高分子に包含されるものとして扱う。従って、アミノ酸配列データや塩基配列データも生体高分子であり、蛋白質の立体構造も生体高分子である。
【００１８】
「生体高分子間関係性情報」とは、本発明の方法の工程（１）において選択された全ての区間との間で１以上の生体高分子識別名を共有するデータのことである。この概念については、下記においてさらに詳述する。
「識別名」とは、データで表現可能な対象に対してつけられた名前であり、システム内で該対象と１対１対応のユニークな名前である。識別名の例として、アクセッション、PDB（Protein Data Bank）名などがある。
【００１９】
「遺伝子座」とは染色体上において遺伝子がコードされている領域のことである。通常、遺伝子座とはRNAポリメラーゼにより連続したポリRNA鎖へ転写される染色体上の領域であるが、転写の調節をする領域も含めて遺伝子座とする場合もある。また同一蛋白質をコードするエクソン群とその間のイントロン群からなる領域を遺伝子座と呼ぶ場合もある。少なくとも染色体上における遺伝子やマーカーの存在位置を表す情報は全て本明細書における遺伝子座に含まれる。
【００２０】
「ゲノム座標」とは、図２に示すように、染色体上における遺伝子座間の相対的位置を表現する目的で使用する一次元の座標であり、染色体を構成する二本鎖DNAの一方の鎖において5'末端から3'末端方向（或いは3'末端から5'末端方向）で位置を表現したものである。図２[2]に示すように、一つの染色体を一つのゲノム座標に対応させて遺伝子座の位置を表現する場合がある。また、図２[3]に示すように、染色体の一部分をひとつのゲノム座標に対応させて遺伝子座の位置を表現する場合もある。この他、図２[4]に示すように複数の染色体の末端を連結してひとつのゲノム座標に対応させることで遺伝子座の位置を表現する場合もある。ゲノム座標の単位は図３[1]に示すように物理的距離（例：塩基数）で表す場合や、図３[2]に示すように遺伝的距離（例：センチモルガン）で表す場合や、図３[3]に示すようにマーカーの順番（例：染色体上での順序に基づきマーカーを等間隔で並べたもの）で表す場合がある。この他、遺伝子座間の相対的な位置関係が正しく表現される限りにおいていかなる単位を用いてもよい。
【００２１】
「ゲノム座標上の区間」とは、その始点と終点がゲノム座標上の位置で特定されているゲノム座標上の線分又は点である。始点と終点が物理的距離に基づく座標で表すことも可能であり、遺伝的距離に基づく座標で表すことも可能である。また、始点と終点を２つのマーカーで表すことも可能であり、１つのマーカーのみで始点と終点を表すことも可能である。
【００２２】
「直行座標系の各軸にゲノム座標を割り当てる」とは、図４に示すような座標系を構築することをいう。具体的には２次元の直交座標系の各軸にゲノム座標を割り当てた場合（図４[1]）と、３次元の直交座標系の各軸にゲノム座標を割り当てた場合（図４[2]）がある。
「遺伝子座空間」とは、図４に示すように直交座標系の各軸に割り当てられたゲノム座標により張られる空間のことをいう。
【００２３】
「表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度を遺伝子座空間に表示する」とは、遺伝子座空間に形質マップを表示することをいう。図５に示すように色や濃淡でもって遺伝子座空間内に関連性の程度を表示すると、視覚的に理解されやすい。図１は遺伝子座空間に形質マップを表示した具体例である。
【００２４】
「エリア」とは、ユーザーがマウスなどの入力機器を操作することで選択することができる遺伝子座空間内の部分空間である。エリアの選択は、図６[1,2]に示すようにマウスをドラッグして矩形の区間を選ぶ場合や、図７[1,2]に示すようにマウスクリックにより遺伝子座空間内の一点を選ぶ場合などがある。この他、図８に示すように、表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度を遺伝子座空間に表示し、関連性の程度が一定の値以上となるエリアのみを表示し、これをユーザーがマウスでクリックして選択する方法がある。図８[1]は２次元の遺伝子座空間内において関連性の程度が一定の値以上となるエリアが３つあり、このうちの１つのエリアをマウスでクリックして選択する様子を示している。また図８[2]は３次元の遺伝子座空間内において関連性の程度が一定の値以上となるエリアが１つあり、これをマウスでクリックして選択する様子を示している。
【００２５】
「各座標軸上でエリアに対応する各区間」とは、図６[1,2]に示すように矩形として選択されたエリアに対しては、該エリアから各ゲノム座標軸に対して幾何学的に射影した線分区間をいう。また、図７[1,2]に示すように一点として選択されたエリアに対しては、該エリアから各ゲノム座標軸に対して幾何学的に垂直に下ろした点からなる区間をいう。また、遺伝子座空間内において関連性の程度が一定の値以上となるエリアに対しては、図８に示すように該エリアから各ゲノム座標軸に対して幾何学的に射影した線分区間をいう。
【００２６】
「データベース」とは、データを記憶する手段である。コンピュータにより読み書きできるデータ記憶装置であればいかなるものを用いてもよく、ハードディスク、DVD、メモリなどを好適に用いることができる。また、ORACLEやSQLサーバー等のデータベース専用ソフトウエアを利用してデータベース管理やアクセスを行う方法も好適に利用することができる。またファイルシステムもデータベースとして好適に利用することができる。
【００２７】
「レコード」とは、データベースに保存されているデータの取り扱いにおける単位である。レコードとしてはファイルシステムにおけるファイルや、リレーショナルデータベースにおけるレコードや、オブジェクト指向データベースのオブジェクトなどが好適に用いられる。また、コンピュータを用いて１つのオブジェクトとして扱えるデータであれば、これを本明細書においてレコードと呼ぶ場合がある。
【００２８】
「ローカルコンピュータ」とは、形質マップを閲覧するユーザーが直接操作することができるコンピュータ及び／又は、ユーザーが直接見ることができるディスプレイ又はモニタに接続されているコンピュータである。
「リモートコンピュータ」とは本システムにおいてローカルコンピュータと通信を行うコンピュータであり、１台以上のコンピュータから構成される。リモートコンピュータは１の場所に設置されていてもよいが、２以上の場所に設置されていてもよい。
プログラムを記録する媒体としては、コンピュータが読み取り可能な記録媒体であればいかなるものを用いてもよい。例えば、メモリ、フラッシュメモリ、ハードディスク、CD−ROM、DVD、MO、ICメモリなどを好適に用いることができる。
【００２９】
以下、形質マップを解析するためのシステムをコンピュータにより実現する例を示すが、本発明はこの例に限定されることはない。
図９は本システムにおけるコンピュータの構成を示している。各ユーザーはローカルコンピュータをマウスやキーボードを用いて直接操作可能である。ローカルコンピュータとしては市販のノートパソコンやデスクトップパソコンなどを好適に用いることができ、ローカルコンピュータと接続されたモニタに画像を表示することでユーザーに情報を提示することができる。
ローカルコンピュータはインターネット及び／又はイントラネットを経由してリモートコンピュータに接続されており互いに通信できる状態になっている。リモートコンピュータはデータベースにアクセスすることができ、データベースから読み出したレコードを利用してデータ処理を行うことができる。
リモートコンピュータの記憶装置には入力用プログラムや表示用プログラムなど本システムで使用するプログラムが保存されている。
【００３０】
図１０は本システムで本発明を実施した場合の情報の流れを示しており、処理の順番に従って上から下へと流れる情報を示している。はじめに、(1)でリモートコンピュータからローカルコンピュータへ入力用プログラムを送信する工程が行われる。この工程はローカルコンピュータ側からのhttpプロトコル又はhttpsプロトコルによる送信要求に基づき開始され、リモートコンピュータはデータベースから必要な形質マップデータを読み出し、入力用プログラムともに該データをローカルコンピュータへ送信する。
【００３１】
入力用プログラムはHTML(Hyper Text Markup Language)を用いて実装され、ローカルコンピュータのウェブブラウザで動作する。必要に応じ、スクリプト言語及び／又はアプレット及び／又はプラグインを補助プログラムとしてローカルコンピュータ上で実行することによりユーザーの操作性を向上させることができる。ActiveXコントロールやプラグインをウェブブラウザで動作させる場合はローカルコンピュータにこれら補助プログラムをあらかじめインストールしておき、リモートコンピュータから受信するHTMLファイルとともに動作させるとよい。HTMLファイルと補助プログラムの両方が一体となって入力用プログラムの役割を果たしている。
【００３２】
次に、図１０の(2)でローカルコンピュータのディスプレイ又はモニタを用いて、形質マップを表示する。２又は３次元の直交座標系の各軸にゲノム座標を割り当てることで遺伝子座空間を表現し、該遺伝子座空間に表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の程度を表示する。こうして形質マップがユーザーに提示される。
図１０の(3)では、ユーザーがローカルコンピュータに接続されたマウスを操作し、遺伝子座空間内に表示された形質マップ上の任意のピークをクリックするか又は任意の矩形エリアをマウスでドラッグする操作により、ユーザーに該遺伝子座空間内の任意のエリアを選択させる。
【００３３】
続いて、直交座標系の各座標軸上で該エリアに対応する各区間を幾何学的に計算する。この計算により２次元直交座標系の場合は２の区間が１回のマウス操作で選択できたことになる。また、３次元直交座標系の場合は３の区間が１回のマウス操作で選択できたことになる。図１０の(4)では上記の計算をローカルコンピュータで行い、計算された区間を表すデータをローカルコンピュータからリモートコンピュータに送信する例を示しているが、これ以外の方法としてエリアを特定する情報をまずローカルコンピュータからリモートコンピュータに送信し、リモートコンピュータ上で上記の区間を計算して求めてもよい。
【００３４】
図１０の(5)において、選択された区間の全ての区間との間で１以上の生体高分子名を共有するデータをデータベースに保存された１以上のレコードに基づいて生成し、これを「生体高分子間関係性情報」と呼ぶ。
この処理はリモートコンピュータにおいて次のように実行される。まずそれぞれの区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の識別名をデータベースより検索し、次に選択された区間の全てとの間で１以上の遺伝子識別名を共有するレコードをデータベースより検索するように実装するのが好ましい。また、別の実装例としては、各エリアについて上記の処理により生体高分子間関係性情報をあらかじめ生成してデータベースに記録しておき、ローカルコンピュータでエリアが選択されたら、対応する生体高分子間関係性情報をデータベースから読み出し、リモートコンピュータから即座に送り返すように実装してもよい。
【００３５】
図１０の(6)では、リモートコンピュータからローカルコンピュータへ生体高分子間関係性情報とその表示用プログラムが送信される。これはhttpやhttpsプロトコルにより、図２の(4)と連携して実行されるのが好ましい。この他の実装例として、smtpプロトコルを使った電子メールとして送信されてもよい。
最後に、図１０の(7)で、ローカルコンピュータのディスプレイ又はモニタを用いて、生体高分子間関係性情報をユーザーに提示する。ユーザーは該生体高分子間関係性情報を閲覧することで、選択した各区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の間の関係性を閲覧することができる。
【００３６】
この生体高分子間関係性情報はユーザーにより次のような解釈に役立てることができる、選択された複数の区間は形質マップにおいてエピスタシス（複数の遺伝子の組み合わせ効果）が認められることから、それぞれの区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の間に組み合わせ効果を引き起こす何らかのメカニズムがあると予想される。よって、それぞれの区間内にある遺伝子の間における共通性が見出されれば、上記のメカニズムをユーザーが推定するのに役立てることができる。生体高分子間関係性情報は上記の区間の全てとの間で少なくとも１以上の遺伝子識別名を共有するデータであるから、それぞれの区間内にある遺伝子の間の共通性を表す情報である可能性が高いため、ユーザーは上記のメカニズム推定に役立つことを期待しつつこれを閲覧することができる。
【００３７】
さらに、図１０の(3)〜(7)の工程を繰り返すことにより、ユーザーは形質マップ上にみられる各ピークを次々と簡単な操作により分子レベルの情報と結びつけて閲覧することができ、これにより該形質の原因遺伝子の候補を選び出す際の参考情報を本システムから得ることができる。
【００３８】
次に、「選択された区間の全てとの間で１以上の生体高分子識別名を共有するデータをデータベースに保存された１以上のレコードに基づいて生成する工程」について詳しく説明する。あらかじめデータベースにはゲノム座標上における各遺伝子の遺伝子座を記録しておき、ゲノム座標上の任意の区間について該区間内に存在する遺伝子識別名を検索できるようにしておく。
【００３９】
図１１には選択された区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の識別名を選び出す方法が記載されている。ユーザーにより選択された区間について上記のデータベースから該区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の識別名を検索し列挙することができる（図１１[1]）。また別の方法としては、選択された区間から5'方向及び3'方向にオフセット分だけ区間を広げて上記の識別名の検索を行ってもよい（図１１[2]）。また、選択された区間が始点と終点の一致した幅のない区間である場合は、適切なオフセットを用いて上記の識別名の検索を行う必要がある（図１１[3]）。オフセットは数キロベースから数メガベースの範囲で用いられることが多いが、さらに小さいオフセット又はさらに大きいオフセットを用いてもよい。オフセットは形質マップにおけるピークの幅を参考に設定することが好ましいが、ユーザーが適宜変更できるようにしておくのが最も好ましい。
【００４０】
「生体高分子間関係性情報」とは、選択された区間の全てとの間で１以上の生体高分子識別名を共有するデータのことである。以下、説明を簡単にするために具体的ケースを想定して説明する。
ケース：「選択された区間がX, Yの２つであり、Xの区間を用いた上記の検索から、GX1, GX2, GX3, GX4の４つの遺伝子識別名が検索され、Yの区間を用いた上記の検索から、GY1, GY2, GY3の３つの遺伝子識別名が検索された」。
このケースに対して、リモートコンピュータにおいて以下の検索クエリーによりデータベース検索を行う。
検索クエリー：("GX1" or "GX2" or "GX3" or "GX4") and ("GY1" or "GY2" or "GY3")
【００４１】
この検索クエリーの意味はGX1〜GX4の少なくとも１つ、かつGY1〜GY3の少なくとも１つを含むレコードを検索するように指示するものである。この結果として、例えば“GX1はFK5を活性化し、活性化されたFK5はGY2の活性を阻害する”というレコードが見つかったと仮定する。この場合、生体高分子識別名"GX1"はこのレコード内と区間X内の両方に存在することから、「このレコードと区間Xとは１の生体高分子識別名を共有している」といえる。また、"GY2"はこのレコード内と区間Y内の両方に存在することから、「このレコードと区間Yとは１の生体高分子識別名を共有している」といえる。
【００４２】
以上をまとめると、「このレコードは選択されたすべての区間（区間X及び区間Y）とも１以上の生体高分子識別名を共有するデータである」といえる。このデータを本明細書では「生体高分子間関係性情報」と呼ぶ。このケースは、データベースに保存された１のレコードからそのまま生体高分子間関係性情報が生成された例を示している。上記のクエリーを満たす２以上のレコードが見つかった場合は、それらのレコードから１の生体高分子間関係性情報が生成されたとして扱う。このように上記の方法により、選択されたすべての区間（区間X及び区間Yの両方）とも１以上の遺伝子識別名を共有するデータを検索することができる。
【００４３】
図１２は生体高分子間関係性情報の定義を図式化したものである。図１２[1]における生体高分子間関係性情報は選択された区間(1)に遺伝子座が存在する生体高分子（遺伝子１）の識別名を含んでおり、かつ区間(2)に遺伝子座が存在する生体高分子（遺伝子６）の識別名を含んでいることから、「選択された区間の全てとの間で１以上の生体高分子識別名を共有するデータ」という条件を満たしている。
一方、図１２[2]に示した２つのデータ例は一方の区間とは１以上の生体高分子識別名を共有しているものの、他方の区間とは共有していない。このため、このデータは本明細書における生体高分子間関係性情報には該当しない。
【００４４】
「コネクションデータ」とは、識別名をノードとするグラフであり、それら識別名が示す対象の間の関係性を表している。図１３はコネクションデータについての説明を示したものである。この図のコネクションデータは遺伝子１の識別名と遺伝子６の識別名の間がノードとエッジで繋がったグラフであり、遺伝子１と遺伝子６の間の関係性を表現している。例えば、「遺伝子１の転写産物（識別名A）が翻訳されて蛋白B（識別名B）となり、蛋白Bが蛋白C（識別名C）をリン酸化し、リン酸化された蛋白Cは遺伝子６の転写を開始することで、遺伝子６の転写産物（識別名E）の量が増加する。一方、蛋白D（識別名D）は蛋白Cと結合して遺伝子６の転写を抑制している」という一連のカスケードも図１３のグラフで表現することができる。このグラフは選択された区間(1)と(2)のいずれとも１以上の生体高分子式別名を共有しているため、生体高分子間関係性情報でもある。
【００４５】
コネクションデータは、データベース内に保存された識別名間の２項関係データを推論的に連結して生成することができる。図１３の例では、遺伝子１の識別名と遺伝子６の識別名との間を直接２項関係で関係付けているレコードがデータベース中に存在していない。しかし他のレコードにある２項関係データを推論的に連結することで、図１３にあるコネクションデータを生成することができる。連結の方法としては、２項関係データから隣接行列を生成し、遺伝子１の識別名から、指定される階層までのツリーを該隣接行列に基づき生成し、このツリーから深さ優先探索法により、遺伝子１の識別名と遺伝子６の識別名との間の可能なあらゆるコネクションデータを求めるアルゴリズム（Graph Theory for Programmers, by V.N.Kasyanov and V.A. Evstigneev, Kluwer Academic Publishers, 2000）を好適に用いることができる。もっとも、連結の方法はこの方法に限定されることはなく、いかなる推論アルゴリズムを用いてもよい。
【実施例】
【００４６】
例１．
２以上の区間を同時に選択できる入力用プログラムの例として、図１４にマウスのサーカディアンリズムに基づく形質マップを表示した例を示す。サーカディアンリズムを反映する５種類の形質を測定して形質マップを作成したため、５つの形質マップが入力用プログラムのウインドウに表示されている。マウスカーソルをいずれか１つの形質マップ上で移動させると、他の４つの形質マップ上でもその位置が白線の十字で示され、右下にそのゲノム座標の位置を示す値と、各形質マップにおける関連性の強さの値が表示されるようになっている。形質マップ上でマウスをクリックすると、ゲノム座標の区間が２つ同時に選択でき、生体高分子間関係性情報が別ウインドウに表示される。
【００４７】
例２．
この例では、２以上のコネクションデータからなる生体高分子間関係性情報を表示用プログラムで表示する例を示す。図１５では、区間(1)及び(2)のいずれとも１以上の生体高分子識別名を共有する３のコネクションデータが生成されており、全体としてこれら３のコネクションデータからなる１の生体高分子間関係性情報が生成されている。
【００４８】
図１６では、これら３のコネクションデータに優先度をつける手順を示している。まず、各識別名と識別名間の各エッジに点数を割り振る。ここでは理解し易いように識別名には１点を共通して割り振り、エッジには−２点を共通して割り振ってあるが、本発明の方法はこの割り振り方に限定されず、様々な基準による割り振り方をしてよい。
【００４９】
次に、各コネクションデータにおいて次に説明する合計点数を計算する。まず、該コネクションデータと区間(1)とが共有している識別名から、該コネクションデータと区間(2)とが共有している識別名までグラフをたどり、この際に通過する識別名とエッジに割り振られた点数を合計する。そして合計点数が最も大きくなるたどり方に基づく合計点数を該コネクションデータの合計点数とする。ただし、点数の割り振り方によっては最も点数が小さいものを合計点数とする場合がある。図１６ではコネクションデータ１の合計点数は−３点、コネクションデータ２の合計点数は−２点、コネクションデータ３の合計点数は−１点である。この例では合計点数の大きいものを優先的にユーザーが閲覧できるようにしたため、優先度の高い順番はコネクションデータ３、コネクションデータ２、コネクションデータ１の順番となっている。
【００５０】
図１７は「コネクションデータを優先度の高い順番にならべて表示することでユーザーが各コネクションデータを選択できるとともに選択されたコネクションデータをユーザーが閲覧できる表示用プログラム」の例である。図１７の表示用プログラムのユーザーインターフェースはツリービュー、パスビュー、詳細情報ビューから構成されている。ツリービューには優先度の高い順番に各コネクションデータの名前がならんでおり、ユーザーがこれらを選択することができる。図１７に示すようにコネクションデータ１をマウスでクリックして選択すると、パスビューにコネクションデータ１のグラフが表示され、ユーザーがこれを閲覧することができる。
【００５１】
さらに図１８に示すようにパスビューに表示された遺伝子２の識別名を表す文字列をマウスで選択すると、詳細情報ビューに遺伝子２についての詳細な情報が表示される。ただし、本明細書では入力用プログラム又は出力用プログラムによりディスプレイ又はモニタ上に描画される識別名を「識別名を表す文字列」とよぶ。
【００５２】
図１９は「生体高分子識別名を表す文字列の色又は該文字列の背景色を該生体高分子識別名のメッセンジャーRNAの細胞内発現量に対応させて表示する表示用プログラム」の例である。図１９[1]に示すようにマウスの右クリックでサブメニューを表示させ、サブメニューから「発現量で色づけ」を選択する。すると、パスビュー上の各識別名が対応する遺伝子の発現量がデータベースに記録されている場合には、図１９[2]に示すように該識別名を表す文字列の背景色が発現量に対応させて表示される。発現量のデータとしては、DNAマイクロアレイなどにより測定されたデータを好適に用いることができる。色づけの仕方としては、発現量が変化していないものは黒、発現量が増加しているものは赤、発現量が減少しているものは緑にして、変化の程度に応じで色の明るさを調節する方法が好適に利用できる。
【００５３】
図２０は表示用プログラムで生体高分子間関係性情報を閲覧中にキーワードサーチを行い、「キーワードサーチにヒットした生体高分子識別名を表す文字列をハイライトで表示する表示用プログラム」の例である。図２０[1]に示すようにマウスの右クリックでサブメニューを表示させ、サブメニューから「キーワードサーチ」を選択する。するとキーワードを入力するサブメニューが表示される。ここに "kinase" というキーワードを入力して検索を実行すると、データベースにおいて該キーワードがつけられている生体高分子の識別名（図２０[2]の識別名C）がハイライト表示される。この例ではハイライトで表示する仕方として識別名を表す文字列を目立つように太字で表示し点滅させているが、本発明においてハイライトで表示する方法はこれに限定されず、ユーザーが気づき易いように十分目立つのであればいかなる方法を用いてもよい。例えば、太字、点滅、ブリンク、反転、下線、イタリック、拡大の何れか１つ又はこれらの組み合わせにより目立たせてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】遺伝子座空間に形質マップを表示した例を示した図である。［１］はラットの１番染色体と１７番染色体をゲノム座標に対応させた例を示し、［２］はマウスの全クロモソームを連結してゲノム座標に対応させた例を示す。
【図２】ゲノム座標を説明した図である。［１］はゲノム座標により遺伝子座L1,L2,L3の相対的な位置関係を表現した例を示し、［２］はひとつの染色体をひとつのゲノム座標に対応させて遺伝子座の位置を表現した例を示し、［３］は染色体の一部分をひとつのゲノム座標に対応させて遺伝子座の位置を表現した例を示し、［４］は複数の染色体をひとつのゲノム座標に対応させて遺伝子座の位置を表現した例を示す。
【図３】ゲノム座標の単位を示した図である。［１］は遺伝子座の位置を表す単位として物理的距離（Mb:メガベース）を用いた例を示し、［２］は遺伝子座の位置を表す単位として遺伝的距離（cM:センチモルガン）を用いた例を示す。[３]はマーカーの順番を単位として遺伝子座の位置を表した例である。
【図４】ゲノム座標と遺伝子座空間の関係を示した図である。［１］は２次元の直交座標系の各軸にゲノム座標を割り当てた場合の遺伝子座空間を示し、［２］は３次元の直交座標系の各軸にゲノム座標を割り当てた場合の遺伝子座空間を示す。
【図５】遺伝子座空間に形質マップを表示した例を示した図である。［１］及び［２］はそれぞれ表示例を示し、図中、表現型とマーカー対立遺伝子型との関連性の強さを色調や濃度で表現して遺伝子座空間に表示した。
【図６】遺伝子座空間内のエリアを選択することにより複数区間を同時選択する方法を示した図である。［１］は矩形をマウスで選択した場合を示し、［２］は形質マップを表示した遺伝子座空間において矩形をマウスで選択した場合を示す。
【図７】遺伝子座空間内のエリアを選択することにより複数区間を同時選択する方法を示した図である。［１］は一点をマウスで選択した場合を示し、［２］は形質マップを表示した遺伝子座空間において一点をマウスで選択した場合を示す。
【図８】遺伝子座空間に形質マップを表示した例を示した図である。［１］は２次元の遺伝子座空間内のエリアをマウスで選択する様子を示し、［２］は３次元の遺伝子座空間内のエリアをマウスで選択する様子を示す。
【図９】コンピュータの構成を示した図である。
【図１０】システムにおける情報の流れを示した図である。
【図１１】選択された区間内に遺伝子座が存在する遺伝子の識別名を選び出す方法を示した図である。［１］は幅のある区間でオフセットを用いない場合を示し、［２］は幅のある区間でさらにオフセットを用いる場合を示し、［３］は幅のない区間でさらにオフセットを用いる場合を示す。
【図１２】生体高分子間関係性情報の例を示した図である。［１］は生体高分子間関係性情報が選択された区間のいずれとも１以上の生体高分子識別名を共有する様子を示しており、［２］は一方の区間とだけ生体高分子識別名を共有する場合には遺伝子間関係性情報に該当しないことを示す。
【図１３】コネクションデータの例を示した図である。
【図１４】入力用プログラムによる形質マップの表示例を示した図である。
【図１５】２以上のコネクションデータからなる生体高分子間関係性情報の例を示した図である。
【図１６】コネクションデータの優先度の決定方法を示した図である。
【図１７】表示用プログラムのユーザーインターフェース例を示した図である。
【図１８】識別名をクリックすることで詳細情報が表示される例を示した図である。
【図１９】遺伝子発現量に応じて識別名の背景色を色づけする例を示した図である。［１］で右クリックでサブメニューを表示して「発現量で色づけ」を選択する工程を示し、［２］はパスビューにおける識別名の背景色が色づけされる工程を示す。
【図２０】キーワードサーチにヒットした識別名をハイライト表示する例を示した図である。［１］は右クリックでサブメニューを表示して"kinase"をキーワード指定する工程を示し、［２］はヒットした識別名が太字で表示され点滅する工程を示す。
【図２】
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【図３】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図１４】
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