(57)【要約】【課題】  プラバスタチンナトリウムの新規多形体フォームの供給。【解決手段】  新規フォームの個々は、プロトン性成分を有する個々の異なった溶媒システムからの結晶化により、及び温度により結晶化の速度を調節することにより選択的に得られる。新規多形体フォームは、血流における血清コレステロールレベルの低下のためへの医薬用量形の活性物質としての使用のために適切である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反射角度2θで測定される3.6、6.1及び6.6±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項２】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される9.0、9.6、10.1、16.4、16.8及び18.6±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項１記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項３】
1149、1161、1563及び1606±2cm-1での吸収バンドを含んで成る、Nujol  Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項４】
前記赤外スペクトルが、614、692、739、824、842、854、868、901、914、936、965、1011、1028、1039、1072、1091、1111、1129、1185、1232、1245、1318、1711及び1730±2cm-1での吸収バンドをさらに含んで成る請求項４記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項５】
請求項１記載の結晶性多形体及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項６】
治療的有効量の請求項５記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項７】
プラバスタチンナトリウムフォームB。
【請求項８】
反射角度2θで測定される13.0、15.5、16.0及び21.0±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項９】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される4.8、7.6、8.7、10.0、11.8、12.4、17.4、17.9、18.4、19.7、21.8及び22.8±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項８記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項１０】
829、851、1078、1090，1567及び1728±2cm-1での吸収バンドを含んで成る、Nujol  Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項１１】
前記赤外スペクトルが、742、870、926、940、964、1013、1038、1146、1166、1174、1194、1257、1268、1313及び1328±2cm-1での吸収バンドをさらに含んで成る請求項10記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項１２】
請求項８記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項12記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項１４】
プラバスタチンナトリウムフォームC。
【請求項１５】
反射角度2θで測定される6.3及び9.8±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項１６】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される3.6 及び17.1±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項15記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項１７】
824、842、854、1157、1186、1566及び1606±2cm-1での吸収バンドを含んで成る、Nujol  Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項１８】
前記赤外スペクトルが、854、914、939、965、1013、1041、1079、1091、1266及び1728±2cm-1で吸収バンドをさらに含んで成る請求項17記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項１９】
請求項15記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項19記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項２１】
プラバスタチンナトリウムフォームD。
【請求項２２】
反射角度2θで測定される4.6、10.3、12.1及び16.6±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項２３】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される9.2、11.2、18.3及び20.6±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項22記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項２４】
1016、1043、1158、1179、1573及び1727±2cm-1での吸収バンドを含んで成る、Nujol  Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項２５】
前記赤外スペクトルが、781、829、853、939、964、1078、1266、1300、1329及び1401±2cm-1での吸収バンドをさらに含んで成る請求項24記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項２６】
請求項22記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２７】
治療的有効量の請求項26記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項２８】
プラバスタチンナトリウムフォームE。
【請求項２９】
反射角度2θで測定される4.6±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する非晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項３０】
1157、1181、1576及び1727±2cm-1での吸収バンドを含んで成る、Nujol  Mollにおいて得られる赤外スペクトルを有する非晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項３１】
前記赤外スペクトルが、781、829、853、939、964、1016、1043、1079、1265、1300、1330及び1400±2cm-1での吸収バンドをさらに含んで成る請求項30記載の非晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項３２】
請求項29記載の非晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項３３】
非晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項３４】
治療的有効量の請求項32記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項３５】
プラバスタチンナトリウムフォームF。
【請求項３６】
非晶性プラバスタチン。
【請求項３７】
反射角度2θで測定される4.5、9.2、10.0、12.2、16.0、16.5、17.6、18.6、19.5、20.5及び22.8±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項３８】
請求項37記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項３９】
治療的有効量の請求項38記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項４０】
プラバスタチンナトリウムフォームG。
【請求項４１】
反射角度2θで測定される3.5、5.9、9.0、10.1及び17.0±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項４２】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される11.7、12.1、14.7、19.0、19.9、20.6、21.8及び22.9±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項41記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項４３】
請求項41記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項４４】
治療的有効量の請求項43記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項４５】
プラバスタチンナトリウムフォームH。
【請求項４６】
反射角度2θで測定される3.5、5.9、8.9、10.1、17.6、18.8及び20.8±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項４７】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される11.7、12.3、13.3、14.8、20.0及び22.9±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項46記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項４８】
請求項45記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項４９】
治療的有効量の請求項46記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項５０】
プラバスタチンナトリウムフォームH1。
【請求項５１】
反射角度2θで測定される4.4、5.2、5.8、6.5、13.2及び14.0±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項５２】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される7.5、8.3、9.8、10.2、11.2、16.5、17.5、18.3、18.6、19.5、20.5、21.5及び23.0±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項51記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項５３】
請求項49記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項５４】
治療的有効量の請求項51記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項５５】
プラバスタチンナトリウムフォームI。
【請求項５６】
反射角度2θで測定される3.8、6.0及び16.3±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項５７】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される3.3、6.8、7.5、8.8、9.3、10.2、11.2、11.7、13.5、13.9、14.5、15.6、17.7、18.1、18.7、19.5、20.0、20.3、21.7、22.3、24.2及び26.1±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項56記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項５８】
請求項55記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項５９】
治療的有効量の請求項56記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項６０】
プラバスタチンナトリウムフォームJ。
【請求項６１】
反射角度2θで測定される15±0.2及び22.8±0.2度の間での広いピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項６２】
請求項61記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項６３】
治療的有効量の請求項61記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項６４】
プラバスタチンナトリウムフォームK。
【請求項６５】
反射角度2θで測定される16.6、17.6及び18.5±0.2度での特徴的ピークを含んで成る、X−線粉末回折パターンを有する結晶性プラバスタチンナトリウム及びその水和物。
【請求項６６】
前記X−線粉末回折パターンが、反射角度2θで測定される4.5、5.0、9.0、10.1、12.3、13.4、15.0、19.5、20.2及び22.7±0.2度でのピークをさらに含んで成る請求項65記載の結晶性プラバスタチンナトリウム。
【請求項６７】
請求項65記載の結晶性プラバスタチンナトリウム及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項６８】
治療的有効量の請求項65記載の医薬組成物を投与することによって、アテローム硬化症又は高コレステロール血症を有する患者を処理するための方法。
【請求項６９】
プラバスタチンナトリウムフォームL。
【請求項７０】
プラバスタチンナトリウムフォームBの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；そして
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームBを結晶化する；
段階を含んで成る方法。
【請求項７１】
前記プロトン性溶媒が、エタノールである請求項70記載の方法。
【請求項７２】
前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請求項70記載の方法。
【請求項７３】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである請求項72記載の方法。
【請求項７４】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項72記載の方法。
【請求項７５】
前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項72記載の方法。
【請求項７６】
前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化炭素から成る群から選択される請求項75記載の方法。
【請求項７７】
プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃の間で行われる請求項70記載の方法。
【請求項７８】
前記温度が、約−10℃である請求項77記載の方法。
【請求項７９】
前記温度が、約10℃である請求項77記載の方法。
【請求項８０】
前記温度が、約５℃である請求項77記載の方法。
【請求項８１】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することをさらに含んで成る請求項70記載の方法。
【請求項８２】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項70記載の方法。
【請求項８３】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項70記載の方法。
【請求項８４】
プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒による希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項70記載の方法。
【請求項８５】
前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項70記載の方法。
【請求項８６】
前記温度が、約60℃である請求項85記載の方法。
【請求項８７】
プラバスタチンナトリウムフォームCの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；そして
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームCを結晶化する；
段階を含んで成る方法。
【請求項８８】
前記プロトン性溶媒が、水である請求項87記載の方法。
【請求項８９】
前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請求項87記載の方法。
【請求項９０】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項89記載の方法。
【請求項９１】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル及びアセトンの混合物である請求項89記載の方法。
【請求項９２】
前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項87記載の方法。
【請求項９３】
前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化炭素から成る群から選択される請求項92記載の方法。
【請求項９４】
プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃の間で行われる請求項87記載の方法。
【請求項９５】
前記温度が、約−10℃である請求項94記載の方法。
【請求項９６】
前記温度が、約10℃である請求項94記載の方法。
【請求項９７】
前記温度が、約５℃である請求項94記載の方法。
【請求項９８】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することをさらに含んで成る請求項78記載の方法。
【請求項９９】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項87記載の方法。
【請求項１００】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項87記載の方法。
【請求項１０１】
プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒による希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項87記載の方法。
【請求項１０２】
前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項87記載の方法。
【請求項１０３】
前記温度が、約60℃である請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；そして
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームDを結晶化する；
段階を含んで成る方法。
【請求項１０５】
前記プロトン性溶媒が、水である請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請求項104記載の方法。
【請求項１０７】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル又はアセトンである請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル及びアセトンの混合物である請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項104記載の方法。
【請求項１１０】
前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化炭素から成る群から選択される請求項109記載の方法。
【請求項１１１】
プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃の間で行われる請求項104記載の方法。
【請求項１１２】
前記温度が、約−10℃である請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
前記温度が、約10℃である請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
前記温度が、約５℃である請求項111記載の方法。
【請求項１１５】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することをさらに含んで成る請求項104記載の方法。
【請求項１１６】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項104記載の方法。
【請求項１１７】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項104記載の方法。
【請求項１１８】
プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒による希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項104記載の方法。
【請求項１１９】
前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項104記載の方法。
【請求項１２０】
前記温度が、約60℃である請求項119記載の方法。
【請求項１２１】
プラバスタチンナトリウムフォームEの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；そして
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームEを結晶化する；
段階を含んで成る方法。
【請求項１２２】
前記プロトン性溶媒が、エタノール及び水の混合物である請求項121記載の方法。
【請求項１２３】
前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請求項121記載の方法。
【請求項１２４】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項121記載の方法。
【請求項１２５】
前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項121記載の方法。
【請求項１２６】
前記非極性溶媒が、酢酸エチルである請求項125記載の方法。
【請求項１２７】
前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化炭素から成る群から選択される請求項126記載の方法。
【請求項１２８】
プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃の間で行われる請求項121記載の方法。
【請求項１２９】
前記温度が、約−10℃である請求項128記載の方法。
【請求項１３０】
前記温度が、約10℃である請求項128記載の方法。
【請求項１３１】
前記温度が、約５℃である請求項128記載の方法。
【請求項１３２】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することをさらに含んで成る請求項121記載の方法。
【請求項１３３】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項121記載の方法。
【請求項１３４】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項121記載の方法。
【請求項１３５】
プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒による希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項121記載の方法。
【請求項１３６】
前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項121記載の方法。
【請求項１３７】
前記温度が、約60℃である請求項136記載の方法。
【請求項１３８】
プラバスタチンナトリウムフォームFの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；そして
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームFを結晶化する；
段階を含んで成る方法。
【請求項１３９】
前記プロトン性溶媒が、水である請求項138記載の方法。
【請求項１４０】
前記非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である請求項138記載の方法。
【請求項１４１】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル又はアセトンである請求項140記載の方法。
【請求項１４２】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルから成る群から選択された溶媒の混合物である請求項141記載の方法。
【請求項１４３】
前記非プロトン性溶媒が、非極性溶媒である請求項138記載の方法。
【請求項１４４】
前記非極性溶媒が、ヘキサン、石油、エーテル及び四塩化炭素から成る群から選択される請求項143記載の方法。
【請求項１４５】
プラバスタチンナトリウムの結晶化が、約−10℃〜10℃の間で行われる請求項138記載の方法。
【請求項１４６】
前記温度が、約−10℃である請求項143記載の方法。
【請求項１４７】
前記温度が、約10℃である請求項143記載の方法。
【請求項１４８】
前記温度が、約５℃である請求項143記載の方法。
【請求項１４９】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を冷却することをさらに含んで成る請求項138記載の方法。
【請求項１５０】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約5.8℃/時〜35℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項138記載の方法。
【請求項１５１】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項138記載の方法。
【請求項１５２】
プラバスタチンナトリウムが、前記プロトン性溶媒による希釈の後、約0.05〜0.5Mの濃度で存在する請求項138記載の方法。
【請求項１５３】
前記非プロトン性溶媒の添加の前、前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、40℃以上の温度に加熱することをさらに含んで成る請求項138記載の方法。
【請求項１５４】
前記温度が、約60℃である請求項153の方法。
【請求項１５５】
約40〜約80％の相対湿度に対してプラバスタチンフォームFを暴露することを含んで成る、プラバスタチンナトリウムフォームGの調製方法。
【請求項１５６】
多形体フォームHとしてプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、エタノールの蒸気に３週間、暴露することを含んで成る方法。
【請求項１５７】
多形体フォームH1としてプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法であって、メタノールに多形体フォームDを懸濁することを含んで成る方法。
【請求項１５８】
多形体フォームIとしてプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、イソプロパノールの蒸気に暴露することを含んで成る方法。
【請求項１５９】
多形体フォームJとしてプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法であって、多形体フォームD又は多形体フォームFを、ブタノールの蒸気に暴露することを含んで成る方法。
【請求項１６０】
多形体フォームKとしてプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法であって、プラバスタチンを溶媒に懸濁することを含んで成る方法。
【請求項１６１】
前記溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール及びブタノールから成る群から選択される請求項160記載の方法。
【請求項１６２】
プラバスタチンを室温以上の温度に加熱することによってプラバスタチンフォームD及びその水和物を結晶化するための方法。
【請求項１６３】
プラバスタチンが、結晶性プラバスタチンフォームである請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
前記結晶性プラバスタチンフォームが、フォームA、フォームC、フォームD、フォームE、フォームG、フォームH又はフォームH1である請求項162記載の方法。
【請求項１６５】
プラバスタチンが、非晶性プラバスタチンである請求項162記載の方法。
【請求項１６６】
前記非晶性プラバスタチンが、フォームFである請求項165記載の方法。
【請求項１６７】
前記温度が120℃である請求項162記載の方法。
【請求項１６８】
前記加熱が、２時間行われる請求項162記載の方法。
【請求項１６９】
100％の相対湿度でプラバスタチンをインキュベートすることによって、プラバスタチンフォームCを結晶化するための方法。
【請求項１７０】
前記インキュベーションが、１週間行われる請求項169記載の方法。
【請求項１７１】
少なくとも30％の水含有率を有するプラバスタチンナトリウム。
【請求項１７２】
少なくとも20％の水含有率を有するプラバスタチンナトリウム。
【請求項１７３】
プラバスタチンナトリウムフォームLの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；そして
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームLを結晶化する；
段階を含んで成る方法。
【請求項１７４】
前記プロトン性溶媒が、水である請求項173記載の方法。
【請求項１７５】
前記非プロトン性溶媒が、アセトンである請求項173記載の方法。
【請求項１７６】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項173記載の方法。
【請求項１７７】
プラバスタチンナトリウムフォームDの調製方法であって、
（ａ）溶液を形成するために、プロトン性溶媒にいずれかの固体形のプラバスタチンナトリウムを溶解し；
（ｂ）非プロトン性溶媒により前記プラバスタチンナトリウムの溶液を希釈し；
（ｃ）前記プラバスタチンナトリウムの溶液からプラバスタチンナトリウムフォームLを結晶化し；そして
（ｄ）フォームDを形成するために前記プラバスタチンナトリウムフォームLを乾操する；
段階を含んで成る方法。
【請求項１７８】
前記プラバスタチンフォームLを、約60℃に徐々に加熱することを含んで成る請求項177記載の方法。
【請求項１７９】
前記プラバスタチンナトリウムの溶液を、約２℃/時の速度で冷却することをさらに含んで成る請求項177記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチン（statin）及びより特定には、プラバスタチンナトリウム（prauastatin sodiom）の新規多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンは、スタチンと呼ばれる医薬化合物の種類のメンバーである。スタチンは現在、アテローム硬化症及び高コレステロール血症を有する患者における血清コレステロールを低めるために最も効果的な処理剤である。プラバスタチンは、化合物［1S-[１α（β+, δ+）2α，6α，8β（R+），8aα]］−1, 2, 6, 7, 8, 8a−ヘキサヒドロ−β,δ, 6−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−１−オキソブトキシ）−１−ナフタレン−ヘプタン酸の通常の医学名称である（CAS発録番号81093-37-0号）。プラバスタチンの分子構造は、下記式（I）:
【０００３】
【化１】
2005120105.tif 000002
【０００４】
により表される。“プラバスタチンナトリウム”は、プラバスタチンの一ナトリウム塩として定義され、これは水和化されるか又は無水性であり、溶媒和されるか又は溶媒和されない。
【０００５】
引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第4,345,227号によれば、プラバスタチンは、コンパクチン代謝の研究の間、M. Tanakなどにより、コンパクチンの代謝物として最初に単離されたものとして報告されている。アメリカ特許第4,346,277号特許は、遊離カルボン酸のメチルエステルとして及び遊離カルボン酸の一ナトリウム塩（“プラバスタチンナトリウム”）として、プラバスタチンのそのクラトン形での単離を開示する。
【０００６】
プラバスタチンナトリウムは、核磁気共鳴分光計、赤外（“IR”）分光計、紫外線分光計及び薄層のクロマトグラフィーにより分析された。プラバスタチンは、臭化カリウム（“KBr”）と同時混合し、そして次に、KBr窓又はペレットを形成するために圧縮する従来の技法を用いて、IR分光法により、固体形で分析された。プラバスタチンナトリウムのIRスペクトルが、3400, 2900, 1725, 1580cm-1での吸収バンドにより得られた。すべての他のスペクトル測定は、溶液におけるプラバスタチンナトリウムに対して反復される。
【０００７】
本発明は、新規結晶形のプラバスタチンナトリウム及びそれを含む組成物に関する。多形性は、固体状態での１つよりも多くの結晶形を仮定するためにいくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一の分子が、異なった物性を有する種々の結晶形（また、“多形体”とも呼ばれる）を生ぜしめることができる。１つよりも多くの結晶形の存在が、前記形から反射されるX−線が構造的な妨害を受ける角度の比較により、及び異なった波長での入射赤外線の吸収性を比較することにより、実験室において決定され得る。前者の技法は、X−線回折分光法として知られており、そして構造的妨害が生じる角度は反射として知られている。
【０００８】
多形体の物性における差異は、大量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、多形体ファミリーにおける他の形に比較して、明白に好都合な及び/又は不都合な物性を有する同じ分子式を共有する明白な固体である。
多形性医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるその個々の形の溶解性、特に患者の胃液における溶解性である。他の重要な性質は、前記形から医薬投与形への容易な加工性、例えば、粉末化された又は粒質化された流動する傾向、及び前記形の結晶が、錠剤に圧縮される場合、お互い付着するかどうかを決定する表面性質に関する。
【０００９】
発明の要約：
本発明は、プラバスタチンナトリウムの新規多形体フォームに関する。それらのフォームは、フォームA、フォームB、フォームC、フォームD、フォームE、フォームF、フォームG、フォームH、フォームH1、フォームI、フォームJ、フォームK及びフォームLと命名される。本発明はまた、プラバスタチンナトリウム多形体の個々を製造するための方法にも向けられる。
【００１０】
発明の特定の記載：
本発明者は、既知の非晶性プラバスタチンナトリウム、及びそれらの粉末X−線反射及びそれらの赤外吸収スペクトルによりお互いとは区別され得るプラバスタチンナトリウムの新規多形体フォームを発見した。
すべての粉末X−線回折パターンは、2°/分の走査速度でゴニオメーターモデル1050/70と共にPhilipsX−線粉末回折機を用いて、当業界において知られている方法により得られた。λ＝1.5418Åの銅放射線が使用された。
【００１１】
赤外スペクトルは、16走査による4cm-1分解でのPerkin Elmer Paragon 1000FT-IR分光計を用いて、Nujol Mullにおいて得られた。プラバスタチンナトリウムの新規フォームの特徴的赤外吸収バンドは、IR分析に関して、例えばクロロホルム又は四塩化炭素に溶解されたサンプルのIRスペクトルにおいて必ずしも観察される必要はないであろう。すなわち、いくつかのIRバンドは、固体状態におけるプラバスタチンの特徴を示すことができ；他は、固体又は溶液相におけるプラバスタチンナトリウムの特徴を示す。
【００１２】
プラバスタチン結晶フォームは、水脱着及び相転移のために複数の吸熱性及び発熱性現象を有するDSC曲線を示す。フォームBを除くすべてのフォームに観察される溶解ピークは、約174−176℃の範囲に存在する。フォームBは、約187℃での融点を有する。
プラバスタチン結晶フォームは吸湿挙動性を示す。１週間後の80％相対湿度での水摂取率は、約15％までであった。100％相対湿度での暴露の後、プラバスタチンナトリウムのすべてのフォームは、約30％相対湿度によりフォームCに転換する。フォームBを除くすべての結晶フォームは、120℃で２時間、加熱することによって、フォームDに転移された。
【００１３】
プラバスタチンナトリウム多形体の特徴：
プラバスタチンナトリウムフォームAは、回折角度２θで検出される、3.9, 4.6, 6.2, 7.2, 8.6, 9.2, 10.0, 11.6, 12.0, 17.0及び20.0±0.2度での粉末X−線回折における反射により特徴づけられる。回折パターンは、図１において再現される。それらのうち、3.9, 4.5, 6.2及び7.2±0.2度での反射は特に特徴的である。フォームAはまた、Nujol Mullにおいて得られる、図２に示されるその赤外吸収スペクトルにより区別され得る。フォームAは、686, 826, 842, 864, 917, 939, 965, 1013, 1040, 1092, 1111, 1156, 1184, 1265, 1310, 1330, 1576及び1726±2cm-1での特徴的な吸収バンドを有する。
【００１４】
プラバスタチンナトリウムフォームBは、反射角度２θで検出される、3.6, 6.1, 6.6, 9.0, 9.6, 10.1, 16.4, 16.8及び18.6±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンでの反射により区別される。回折パターンは図３において再現される。3.6, 6.1, 6.6, 9.0, 9.6, 10.1及び18.6±0.2度での反射が最も強く、そしてこの点で最も特徴的であり、3.6, 6.1及び6.6±0.2度での反射がすべての中で最も強い。フォームBはさらに、Nujol Mullから得られる、図４として提供されるそのIRスペクトルにより区別され得る。吸収バンドは、614, 692, 739, 824, 842, 854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091, 1111, 1129, 1149, 1161, 1185, 1232, 1245, 1318, 1563, 1606, 1711及び1730±2cm-1で観察される。
【００１５】
プラバスタチンナトリウムフォームCは、反射角度θで検出される、約4.8, 7.6, 8.6, 10.0, 11.8, 12.4, 13.0, 15.5, 16.0, 17.4, 17.9, 18.4, 19.7, 21.0, 21.8及び22.8±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。4.8, 7.6, 8.7, 10.0, 13.0, 16.0, 17.4及び19.7±0.2度で観察される反射が、特徴的であり、そしてそれらの中で、4.8, 10.0, 13.0, 16.0及び17.4±0.2度での反射が特に特徴的である。回折パターンは図５において再現される。フォームCはさらに、Nujol Mullから得られる、図６として提供されるそのIRスペクトルにより区別され得る。プラバスタチンナトリウムフォームCの吸収バンドは、742, 829, 851, 870, 926, 940, 964, 1013, 1038, 1078, 1090, 1146, 1166, 1174, 1194, 1257, 1268, 1313, 1328, 1567及び1728±2cm-1で観察される。
【００１６】
プラバスタチンナトリウムフォームDは、反射角度２θで検出される、3.6, 6.3, 9.8及び17.1±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、他の形の結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムとは区別され得る。回折パターンは図７において再現される。フォームDはさらに、フォームAのIRスペクトルを得るために使用されるのと同じ装置及び方法を用いて、KBr窓から得られる、図８として提供されるそのIRスペクトルにより区別され得る。プアラバスタチンナトリウムフォームDの特徴的な吸収バンドは、824, 843, 854, 914, 939，965, 1013, 1041, 1079, 1091, 1157, 1186, 1266, 1566, 1606及び1728±cm-1で観察される。
【００１７】
プラバスタチンナトリウムフォームEは２θの反射角度で検出される、約4.6, 9.2, 10.3, 11.2, 12.1, 16.6, 18.3及び20.6±0.2度での粉末X−線回折パターンにおける反射を示す。フォームEは、4.6, 9.2, 10.3, 12.1, 16.6, 18.3及び20.6±0.2度での反射により、他の形の結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウム容易に区別され、10.3, 12.1及び16.6度での反射が特にフォームEの特徴を示。回折パターンは、図９において再現される。フォームEは、Nujol Mullから得られる、図10として提供されるそのIRスペクトルにより、さらに区別され得る。プラバスタチンナトリウムフォームEの特徴的な吸収バンドは、781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1078, 1158, 1179, 1266, 1300, 1329, 1401, 1573及び1727±2cm-1で観察される。
【００１８】
プラバスタチンナトリウムフォームFは、反射角度２θで検出される、約4.6±0.2度及び生じる粉末X−線回折パターンにおける反射により、プラバスタチンナトリウムのフォームから区別され得る。他の回折ピークの不在は、このフォームの非晶性質を強調する。回折パターンは、図11において再現される。フォームFは、KBr窓から得られる、図12として提供されるそのIRスペクトルにより区別され得る。吸収バンドは、781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1079, 1157, 1181, 1265, 1300, 1330, 1400, 1576及び1727±2cm-1で観察される。
【００１９】
プラバスタチンナトリウムフォームGは、反射角度２θで検出される、約4.5, 9.2, 10.0, 12.2, 16.0, 16,5, 17.6, 18.6, 19.5, 20.5及び22.8±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。回折パターンは図13において再現される。プラバスタチンナトリウムフォームGは、約165及び173℃での２つの吸熱性、続く分解により特徴づけられるDSC走査を有する。
プラバスタチンナトリウムフォームHは、反射角度２θで検出される、約3.5, 5.9, 9.0, 10.1, 11.7, 12.1, 14.7, 17.0, 19.0, 20.6, 21.8及び22.9±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。それらのうち、3.5, 5.9, 9.0, 10.1及び17.0±0.2度でのピークが特に診断的である。回折パターンは図14に再現される。
【００２０】
プラバスタチンナトリウムフォームH１は、反射角度２θで検出される、約3.5, 5.9, 6.8, 8.9, 10.1, 11.7, 12.3, 14.8, 17.6, 18.8, 20.0, 20.8及び22.9±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらのうち、3.5, 5.9, 8.9, 10.1, 17.6, 18.8及び20.8±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パターンは図15に再現される。
【００２１】
プラバスタチンナトリウムフォームIは、反射角度２θで検出される、約4.4, 5.2, 5.8, 6.5, 7.5, 8.3, 9.0, 9.8, 10.2, 11.2, 13.2, 14.0, 16.5, 17.5, 18.3, 18.7, 19.5, 20.5, 21.5及び23.0±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらのうち、4.4, 5.2, 5.8, 6.5, 9.0, 13.2及び14.0±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パターンは図16に再現される。
【００２２】
プラバスタチンナトリウムフォームJは、反射角度２θで検出される、約3.3,3.8, 6.0, 6.8, 7.5, 8.8, 9.3, 10.2, 11.2, 11.7, 13.5, 13.9, 14.5, 15.6,   16.3, 17.7, 18.1, 18.7, 19.5, 20.0, 20.4, 21.7, 22.3, 24.2及び26.1±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらのうち、3.8, 6.0及び16.3±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パターンは図17に再現される。
【００２３】
プラバスタチンナトリウムフォームKは、反射角度２θで測定される、15及び25度の間での広いピーク及び4.1、6.8及び10.2度でのピークとして観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により区別され得る。回折パターンは、図18に再現される。
プラバスタチンナトリウムフォームLは、反射角度２θで検出される、約4.5, 5.0, 9.0, 10.1, 12.3, 13.4, 15.0, 16.6, 17.6, 18.5, 19.5, 20.2, 21.2及び22.7±0.2度で観察される粉末X−線回折パターンにおける反射により、結晶性及び非晶性プラバスタチンナトリウムの他のフォームとは区別され得る。それらのうち、16.6, 17.6及び18.5±0.2度でのピークは、特に診断的である。回折パターンは図19に再現される。
【００２４】
プラバスタチンナトリウムの多形体を結晶化するための方法：
化合物の特定結晶の形の達成は、条件の正確な調節に高く依存することが、当業者により理解されるであろう。それらの条件は、他のパラメーターの中で、使用される溶媒システムの組成、溶媒システムのpH、温度プロフィール、及び過飽和された溶液からの結晶化を誘発するために添加されるいずれかの結晶形を包含する。
【００２５】
プラバスタチンナトリウムフォームA〜Fはそれぞれ、プロトン性成分及び非プロトン性成分を有する２成分溶媒システムからの再結晶化により得られる。用語“プロトン性”とは、ヒドロキシルプロトン又はカルボン酸プロトンのような不安定プロトンの存在を言及する。水はプロトン溶媒である。“非プロトン”とは、不安定プロトンの不在を意味する。用語“溶媒”は、溶質、例えばプラバスタチンナトリウムが溶解されるか又は分散される化合物を意味するために通常使用される。
【００２６】
再結晶化により得られるプラバスタチンナトリウム多形体A−Fは、そのフォームが結晶化される溶媒システムに高く依存する。プラバスタチンナトリウムは、エタノールか又はエタノール：水の混合物のいずれかであるプロトン性成分を有する溶媒システムからフォームA、B及びEとして結晶化する傾向がある。対照的にプラバスタチンナトリウムは、水のみであるプロトン成分を有する溶媒システムからフォームC, D及びFとして結晶化する傾向がある。本発明者は、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒から成る溶培混合物からプラバスタチンナトリウムと結晶化することによって、上記の異なった個々のフォームを得ることができる。非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びアセトニトリル：アセトンの混合物から選択される。
【００２７】
温度は、中でも、特定のフォームの製造の経済学に対するその効果のためのもう１つの重要なパラメーターである。−10℃又はそれ以上の温度でプラバスタチンナトリウムの結晶化を行うことができることが非常に所望される。−10℃は、冷ブラインによる冷却により得られる温度のほぼ下限である。より低い温度を得るためには、特殊化された冷却装置、又は特定の冷却装置により冷却されたドライアイス又は液体窒素のような装置に冷却された材料が使用されるべきである。
【００２８】
結果的に、より低い温度の達成は、製造の費用を高める。高められた費用は実際、結晶性形の溶解性質及び他の所望する性質における付随する犠牲を伴なって、一定の結晶性形への医薬の使用を妨げるのに十分であり得る。従って、本発明者は、約−10℃又はそれ以上の結晶化温度で行われ得る本発明の個々のフォームでのプラバスタチンナトリウムを結晶化するための方法を開発して来た。より低い温度の使用の選択は、この開示により情報を与えられた当業者の範囲である。
【００２９】
プラバスタチンナトリウムフォームA〜Fの個々を高収率で中位の冷却のみにより得るためには、プラバスタチンナトリウムにおいて、中位〜高く濃縮される（すなわち、典型的には0.05M以上）溶媒システムが開発されて来た。それらの好ましい溶媒システムによれば、プラバスタチンナトリウムは好ましくは、最初に、溶媒システムのプロトン性成分に溶解される。次に、プロトン性成分が好ましくは、プラバスタチンナトリウムの溶解性を高めるために、非プロトン性成分により希釈される。希釈の前、プロトン性成分におけるプラバスタチンナトリウムの濃度は決定的ではない。しかしながら、希釈の後、プラバスタチンナトリウムの濃度は好ましくは、0.05〜0.5Mの範囲である。希釈は、結晶化温度への溶液の冷却の前、その間又はその後に行われ得る。
【００３０】
非プロトン性溶媒は、非極性溶媒、例えばヘキサン、石油エーテル、四炭化水素及び同様のものであり得る。非プロトン性溶媒はまた、極性非プロトン性溶媒でもあり得る。特に、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル及びアセトニトリル：アセトンの混合物は、新規プラバスタチンナトリウムの個々が得られる範囲の非プロトン性成分を含んで成る。非プロトン溶媒は好ましくは、プロトン性成分よりも、体積/体積に基づいて、４〜20倍過剰で使用される。
【００３１】
溶媒システムのプロトン性成分としてのエタノールのみの使用は、プラバスタチンナトリウムフォームBの結晶化を好むが、但し、溶媒システムは約8.2〜約8.7、好ましくは約8.5のpHに調節されている。他方では、エタノール及び水の等体積混合物は、フォームAの結晶化を好む傾向がある。例１及び２と例３との比較は、特定の例示的態様を有する溶媒効果を示す。
【００３２】
一般的には、再結晶化により得られるプラバスタチンナトリウムの形は、それらの典型的な非プロトン性溶媒間で、非プロトン性溶媒の選択に対して特に敏感であるが、１：４の水：エタノールプロトン性成分よりも20：１のそのプロトン性成分への酢酸エチルの使用がフォームEでのプラバスタチンナトリウムの結晶化を促進することが注目されるであろう（例１〜３を参照のこと）。さらに、アセトニトリルが溶媒システムにおける非プロトン性成分の割合の低い範囲近くの量、すなわちプロトン性成分よりも約４〜約７倍過剰の量で使用される場合、プラバスタチンナトリウムフォームBが好ましい。他方では、アセトニトリルが中間量、すなわち約13〜約17培過剰で使用される場合、フォームAが好ましい。
【００３３】
上記で示されるように、水のみのプロトン性成分を有する溶媒システムは、フォームC, D又は非晶性フォームFとして、プラバスタチンナトリウムの部分結晶化を好む。非晶性フォームFの配合は、約pH8.7〜約pH10.3、好ましくは約pH９〜約pH10への溶媒システムのpHの調節によって促進される。pHは、弱カチオン性交換樹脂、例えばAmberlite（商標）IRC−50との接触により調節され得る（例９及び10を参照のこと）。pHが調節されない場合、フォームFは典型的には、純粋な形で得られない。フォームC及びDは、水が唯一のプロトン性成分であり、そして溶液のpHがフォームFを得るために調節されていない溶媒システムから得られる。
【００３４】
前述のパラメーターのどれも独立的には作動しない。従って、個々のフォームを得るための最良の態様を開示する。この記載を結論づける例においては、同時にいくつかのパラメーターの変動は、所望するフォームの最適な収率及び純度を生成するために協力することが見出されるであろう。特に、溶媒システム、濃度及び温度プロフィールの選択は独立的でない。酢酸エチルよりもむしろ非プロトン性成分としてのアセトニトリル、アセトン及びアセトニトリル：アセトンの混合物の使用は、早熟結晶化を伴わないで、周囲温度で溶液中、プラバスタチンナトリウムのより高い濃縮を可能にする。
【００３５】
従って、希釈の前、プロトン性成分におけるプラバスタチンナトリウムの溶液を加熱しないで、溶液は、早熟結晶化を伴なわないで、アセトン及び/又はアセトニトリルにより0.1〜0.2Mの範囲に希釈され得る（例えば、例7, 9〜11を参照のこと）。酢酸エチルが非プロトン性成分として使用される場合、プロトン性成分におけるプラバスタチンナトリウムの溶液は好ましくは、酢酸エチルの添加の前、約40℃又はそれ以上、より好ましくは約60℃に加熱される。好ましくは、加熱しながら、酢酸エチルが、溶液を0.1M以下に希釈するために添加される。
【００３６】
周囲温度又は高められた温度からの冷却の速度は、どの場合であれ、所望するフォームを得るために選択された他の条件の最大選択性を実現するために、過度に早めるべきではない。典型的には、急速な冷却は、選択性を低め、そして個々の純粋なフォームよりもむしろ複数のフォームの混合物をもたらす傾向がある。従って、所望する特徴を有するプラバスタチンの新規フォームの混合物を得るための再結晶化プラメーターの操作は、本発明の範囲内にあると思われる。典型的には高い純度でフォームのいずれか１つを得るためには、冷却の速度は約２℃/時〜35℃/時であり得るが、しかし冷却の速度は好ましくは、約2℃/時〜5.8℃/時である。
【００３７】
結晶化が完結すると、次に結晶が濾過、溶媒のデカント、溶媒の除去、又は他のそのような方法、好ましくは濾過により単離される。次に、結晶は任意には、当業界において知られている方法に従って、洗浄され、そして乾燥され得る。
プラバスタチンナトリウムフォームGは、約40〜約80％の相対湿度でプラバスタチンナトリウムフォームFを２週間、貯蔵することにより調製され得る。
【００３８】
プラバスタチンナトリウムフォームA, H, H1, I, J, Kはそれぞれ、フォームD又はFからの転換により得られる。転換工程は、アルコールによるプラバスタチンナトリウムフォームD又はFの処理から成る。１つの態様においては、アルコール処理は、第１多形体を溶媒の蒸気に一定時間、暴露することから成る。前記時間は一晩であり得るか、又は３週間続くことができる。他の態様においては、溶媒処理は、一定時間、溶媒にフォームD又はFを懸濁することを含んで成る。
【００３９】
前記処理は室温で行われる。温度は約15℃〜35℃であり得る。最適には、温度は約25℃である。
得られるプラバスタチンナトリウムの多形体フォームは、処理溶媒に依存する。例えば、エタノール蒸気によるフォームD又はFの処理は、フォームAを生成する。メタノール蒸気によるフォームD又はFの処理は、フォームHを生成する。処理溶媒と生成されるプラバスタチンナトリウムの多形体フォームとの間の関係は、表Iに要約され、そして例15, 16, 17, 18, 19及び20に例示される。
【００４０】
【表１】
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それらのフォームのほとんどは、ゼリー状外観を有する。それらのサンプルを60℃で一晩、真空下で乾燥することにより、粉末化されたフォームDが得られる。
【００４１】
プラバスタチンナトリウム多形体による高コレステロール血症の処理：
さらに、プラバスタチンナトリウムフォームA, B, C, D, E, F, G, H, H1, I, J, K及びLは、高コレステロール血症の治療のために有用であり、そしてこのためには、それらは、投与量形で哺乳類患者に投与される。投与量形は、経口、頬、非経口、眼、直腸及び経皮路による患者への投与のために適合され得る。経口投与量形は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、香剤、懸濁液、粉末、ロゼンジ、エリキシル及び同様のものを包含する。プラバスタチンナトリウムフォームはまた、他の経路により投与される、坐剤、眼用軟膏及び懸濁液及び非経口懸濁液として投与され得る。本発明のプラバスタチンナトリウムの投与の最も好ましい経路は経口である。
【００４２】
前記記載は制限を意図するものではないが、本発明は、プラバスタチンナトリウムの固体形の性質が損なわれている新規プラバスタチンナトリウムフォームのいずれかの真の溶液に適さない。しかしながら、そのような溶液を調製するためへの新規フォームの使用（例えば、プラバスタチンナトリウムの他に、溶媒化合物を前記溶液に、溶媒化合物と一定の割合で供給するために）は、企画された発明内にあると思われる。
【００４３】
投与量形は１又は複数のプラバスタチンナトリウムの新規フォームを含むことができ、又は他方では、１又は複数のプラバスタチンナトリウムの新規フォームを、組成物に含むことができる。純粋な形で又は組成物で投与されてもいずれにせよ、プラバスタチンナトリウムフォームは、粉末、顆粒、凝集体又はいずれか他の固体形で存在することができる。本発明の組成物は、錠剤化のための組成物を含む。錠剤化組成物は、使用される錠剤化方法、所望する開放速度及び他の要因に依存して、少数の又は多くの成分を有することができる。
【００４４】
例えば、本発明の組成物は、希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉末化されたセルローム、微晶性セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の置換及び非置換セルロース；澱粉；予備ゲル化された澱粉；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム及び医薬産業において知られている他の希釈剤を含むことができる。さらなる他の適切な希釈剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレートポリマー及びコポリマー、及びペクチン、デキトリン及びゼラチンを包含する。
【００４５】
さらに、本発明の企画内にある賦形剤は、結合剤、例えばアラビアゴム、予備ゲル化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び湿式及び乾式粒質化及び直接的な圧縮錠剤化工程に使用される他の結合剤を包含する。プラバスタチンナトリウムの新規フォームの固体組成物に存在することができる賦形剤は、砕解剤、例えばナトリウムスターチグリコレート、クロスポビドン、低置換性ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを包含する。追加の賦形剤は、錠剤化滑剤、例えばステアリン剤マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウムステアリルフマレート；風味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる色素及び滑剤、例えば二酸化珪素を包含する。
【００４６】
もちろん、カプセル投与量は、ゼラチン及び他の封入材料から製造され得るカプセル内に固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末が被覆され得る。錠剤及び粉末は腸被膜により被覆され得る。腸−被覆された粉末形は、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー及び同様の材料を含んで成る被膜を有することができ、そして所望には、それらは適切な可塑剤及び/又は増量剤と共に使用され得る。被覆された錠剤は、錠剤の表面上に被膜を有することができ、又は腸−被膜と共に粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であり得る。
【００４７】
正常な肝機能及び中位の体重のヒト被検体においては、血清コレステロールレベルの低下は典型的には、10mg又はそれ以上のプラバスタチンナトリウムの毎日の投与量により観察される。毎日の経口レジメは、最も通常に処方される投与方法である。本発明の好ましい経口投与量は、約10mg〜約40mgのプラバスタチンナトリウムフォームA, B, C, D, E, F, G, H, H1, I, J, K及びL又はそれらの混合物を含む。
【００４８】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、次の例は、プラバスタチンナトリウムの新規フォームA, B, C, D, E, F, G, H, H1, I, J, K及びLが得られる方法をさらに例示するために提供される。当業者は、記載され、そして例示されるような方法の変更及び修飾が本発明の範囲内で行われることを認識するであろう。
【実施例】
【００４９】
“エタノール”とは、無水アルコールを言及する。アセトニトリル、アセトン及び酢酸エチルは、標準の品種のものであった。
例１．プラバスタチンナトリウムフォームAの調製
プラバスタチンナトリウム（5g）を、エタノール：水の１：１混合物（15ml）に溶解した。pHを、水中、２Mの水酸化ナトリウム（1.2ml）の添加により8.5に上げ、そしてその溶液を50℃に加熱した。アセトニトリル（90ml）を前記混合物に添加し、そして次に、その混合物を高温で１時間、撹拌した。
【００５０】
その混合物を、20−25℃（“周囲温度”）に冷却し、周囲温度で２時間、維持し、そして次に、5℃に冷却し、そして5℃で12時間、維持し、プラバスタチンナトリウムを結晶化した。次に、結晶を、濾過により単離し、そしてアセトニトリル（２×10ml）により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームAの存在を示した。プラバスタチンフォームAを、92％の収率で得た。
【００５１】
例２．プラバスタチンナトリウムフォームAの調製
プラバスタチンナトリウム（5g）を、エタノール：水の2.85：１混合物（10.8ml）に溶解した。pHを、水中、２Mの水酸化ナトリウム（1.2ml）の添加により8.5に上げた。アセトニトリル（200ml）を前記混合物に２時間にわたって周囲温度で添加した。その混合物を、周囲温度でさらに２時間、撹拌し、そして次に、5℃に冷却し、そして5℃で12時間、維持し、プラバスタチンナトリウムを結晶化した。次に、結晶を、濾過により単離し、そしてアセトニトリル（２×10ml）により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームAの存在を示した。プラバスタチンフォームAを、96％の収率で得た。
【００５２】
例３．プラバスタチンナトリウムフォームBの調製
プラバスタチンナトリウム（5g）を、エタノール（35.5ml）に溶解した。pHを、水中、２Mの水酸化ナトリウム（1.5ml）の添加により8.5に上げた。その塩基性溶液を60℃に加熱し、そして次に、アセトニトリル（213ml）により希釈した。その溶液を、高温で１時間、維持し、そして周囲温度に冷却し、そして周囲温度で２時間、維持した。次に、その溶液を5℃に冷却し、そしてその温度で12時間、維持し、その後、プラバスタチンナトリウムを結晶化した。結晶を、濾過により単離し、そしてまず酢酸エチル（２×45ml）により、及び第２に、ｎ−ヘキサン（２×45ml）によりすすいだ。そのすすぎ溶媒物を5℃に予備冷却した。すすぎの後、結晶を50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームBの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームBを87％の収率で得た。
【００５３】
例４．プラバスタチンナトリウムフォームCの調製
プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（26ml）に溶解し、そしてアセトニトリル：アセトンの２：３混合物（130ml）により希釈した。次に、得られる溶液を40℃に暖め、そしてアセトニトリル（160ml）をゆっくりと添加しながら、その温度で30分間、維持した。次に溶液を5℃に冷却した。冷却の間、プラバスタチンナトリウムは19.5℃で結晶化し始めた。その混合物を5℃で５時間、維持し、その後、結晶を濾過により単離し、5℃に予備冷却されたアセトンにより洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームCの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームCを、76％の収率で得た。
【００５４】
例５．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製
プラバスタチンナトリウム（600g）を、水中、0.73Mの水酸化ナトリウム（600ml）に溶解した。得られた溶液を、アセトニトリル（1.2L）により希釈し、そして次に、木炭（30g）上で30分間の撹拌により脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトン：水の２：１溶液（1.5L）によりすすいだ。プラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を組合し、そしてアセトニトリル（17L）により希釈した。
【００５５】
その希釈溶液を、周囲温度（20−25℃）で１時間、維持し、そして次に、5℃に冷却し、そしてその温度で4時間、撹拌し、その後、プラバスタチンナトリウムを結晶化した。結晶を濾過し、そして酢酸エチル（６L）により5℃でスラリーし、残留アセトニトリルを除去した。次に、結晶を、−5℃に予備冷却された酢酸エチルにより洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームDの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームDを、97％の収率で得た。
【００５６】
例６．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製
プラバスタチンナトリウム（7g）を、脱イオン水（13ml）に溶解し、そしてアセトン（14.3ml）により希釈した。その得られる溶液を、木炭（0.07g）上で撹拌し、脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトン：水の10：１混合物（15.7ml）によりすすいだ。次に、組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、アセトン（42.8ml）により希釈し、そして−10℃に冷却した。低められた温度で、より多くのアセトン（143ml）を、30分間にわたってゆっくり添加した。
【００５７】
次に溶液を−10℃で３時間、維持し、この間、プラバスタチンナトリウムが結晶化した。次に、結晶を濾過により単離し、−10℃に予備冷却されたアセトン中、１％水（28ml）により洗浄し、そして次に、再び無水アセトン（28ml）により洗浄した。次に、結晶を50℃で真空下で乾燥せしめた。X−線回折分析は、フォームDの存在を示した。非晶性プラバスタチンナトリウムのプラバスタチンナトリウムフォームDへの転換は、85％の収率で生じた。乾燥の前、結晶はフォームLであり、乾燥の後、結晶はフォームDであった。
【００５８】
例７．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製
プラバスタチンナトリウム（25g）を、脱イオン水（65ml）に溶解し、そして1：1.44のアセトニトリル：アセトン（330ml）により希釈した。その得られる溶液を5℃に冷却した。冷却下で、プラバスタチンナトリウムは9℃で結晶化し始めた。結晶化が停止した後、5℃に予備冷却されたアセトン（650ml）を混合物に添加し、そしてその混合物を5℃で、さらに３時間、維持した。結晶を濾過により単離し、そして5℃に予備冷却された１：３：22の水：アセトン：アセトニトリル（25ml）により洗浄した。次に、結晶を、5℃に予備冷却された酢酸エチル（50ml）によりスラリーし、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームDの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームDを、70％の収率で得た。
【００５９】
例８．プラバスタチンナトリウムフォームEの調製
プラバスタチンナトリウム（5g）を、４：１のエタノール：水（12.5ml）に溶解し、そして60℃に暖めた。次に、その溶液を、酢酸エチル（250ml）により希釈し、そしてその希釈溶液を、高温で１時間維持した。次に、その溶液を周囲温度に冷却し、そしてその温度で２時間、維持した。次に、溶液を5℃に冷却し、そして低温で３時間、維持し、それに基づいて、プラバスタチンナトリウムが結晶化した。結晶を濾過により単離し、酢酸エチル（２×30ml）によりすすぎ、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析はフォームEの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームEは、87％の収率で得られた。
【００６０】
例９．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製
プラバスタチンナトリウム（10g）を、水（24.5ml）に溶解し、そしてアセトニトリル（20ml）により希釈した。得られる溶液を、木炭（0.1g）上で撹拌し、脱色した。Amberlit（商標）IRC−50カチオン性交換樹脂（H+形）を、前記撹拌混合物に添加し、pHを9.09に上げた。木炭及びイオン交換樹脂を、濾過により除去し、そしてアセトニトリル：水の10：１混合物（16.5ml）によりすすいだ。組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、2.1：１のアセトン：アセトニトリル（115ml）により希釈し、5℃に冷却し、そして低温で２時間、維持した。
【００６１】
プラバスタチンナトリウムが結晶化した。結晶化が停止したように見えた後、5℃に予備冷却されたアセトニトリル（260ml）を添加し、そしてその混合物を、低温でさらに３時間、維持した。結晶を濾過により単離し、そして5℃に予備冷却された１：３：22の水：アセトン：アセトニトリル（40ml）により洗浄した。次に、結晶を、予備冷却された酢酸エチル（100ml）によりスラリーし、そして50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームFの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームFは、74％の収率で得られた。
【００６２】
例10．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製
プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（24.5ml）に溶解し、そしてアセトニトリル（26ml）により希釈した。得られる溶液を木炭（0.1g）上で撹拌し、脱色した。次に、pHを、Amberlite（商標）IRC-50カチオン性イオン交換樹脂（H+形）の添加により9.01に上げた。木炭を濾過により除去し、そしてアセトニトリル：水の10：１の混合物（16.5ml）によりすすいだ。組み合わされたプラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、2.1：１のアセトン：アセトニトリル（115ml）により希釈し、そして5℃に冷却した。
【００６３】
溶液を低温で３時間、維持し、その間、プラバスタチンナトリウムが結晶化した。結晶を、5℃に予備冷却された１：３：22の水：アセトン：アセトニトリル（40ml）により洗浄した。結晶を、5℃に予備冷却された酢酸エチルによりスラリーし、そして次に、50℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームFの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームFは、90％の収率で得られた。
【００６４】
例11．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製
プラバスタチンナトリウム（5g）を、脱イオン水（13ml）に溶解し、そしてアセトン（65ml）により希釈した。得られる溶液を5℃に冷却した。冷却の間、プラバスタチンナトリウムフォームFは、9℃で結晶化し始めた。混合物を5℃で５時間、維持した。次に、5℃に予備冷却されたアセトンを前記混合物に添加し、そしてその混合物を5℃でさらに３時間、維持し、その後、結晶化したと判断された。次に、結晶を濾過により単離し、5℃に予備冷却されたアセトン（10ml）により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。プラバスタチンナトリウムフォームFは、87％の収率で得られた。
【００６５】
例12．プラバスタチンナトリウムフォームD及びFの混合物の調製
プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（24.5ml）に溶解し、そしてアセトニトリル（26ml）により希釈した。得られる溶液を木炭（0.1g）上で撹拌し、脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトニトリル：水の10：１混合物（16.5ml）によりすすいだ。組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、アセトニトリル（11ml）により希釈し、そして40℃に暖めた。高温で、アセトン（60ml）を、30分間にわたってゆっくり添加した。次に、溶液を10℃の温度に３時間にわたって冷却した。
【００６６】
溶液が12℃の温度に達した後、混合物を、プラバスタチンナトリウムフォームDの結晶により種結晶化した。11.3℃で、溶液を、アセトン（200ml）により希釈した。３時間の経過の後、溶液及び結晶の混合物を５℃に冷却し、そしてその温度で３時間、維持した。次に、結晶を濾過により除去し、5℃に予備冷却されたアセトン（40ml）により洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。結晶は、X−線回折により、プラバスタチンナトリウムフォームD及びフォームFの混合物であることが見出された。プラバスタチンナトリウムフォームD及びFの混合物は、77％の収率で得られた。
【００６７】
例13．プラバスタチンナトリウムフォームC及びDの混合物の調製
プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（18ml）に溶解し、そしてアセトニトリル（20ml）により希釈した。得られる溶液を木炭（0.1g）上で撹拌し、脱色した。木炭を濾過により除去し、そしてアセトニトリル：水の10：１混合物（20ml）によりすすいだ。組合されたプラバスタチンナトリウム溶液及びすすぎ物を、アセトン（60ml）により希釈し、そして40℃に暖めた。溶液を、高温で30分間、維持し、その間、アセトン（190ml）をゆっくり添加した。
【００６８】
溶液を10℃に冷却した。冷却しながら、溶液を、13℃でプラバスタチンナトリウムフォームDの結晶により種結晶化した。次に、溶液を10℃で３時間、維持した。次に、アセトン（190ml）を添加し、そしてその溶液を5℃に冷却した。追加の190mlのアセトンを添加し、そしてその混合物を、5℃で３時間、撹拌し、その間、結晶化は完結した。結晶を濾過により単離し、5℃に予備冷却されたアセトンにより洗浄し、そして50℃で真空下で乾燥した。結晶を、プラバスタチンナトリウムフォームC及びDの混合物として、X−線回折により同定した。プラバスタチンナトリウムフォームC及びDの混合物は、89％の収率で得られた。
【００６９】
例14．プラバスタチンナトリウムフォームFの調製
プラバスタチンナトリウム（10g）を、脱イオン水（20ml）に溶解した。前記水溶液のpHを、Amberlite（商標）IRC−50カチオン性イオン交換樹脂（H+形）の添加により7.1に調節した。次に、溶液を、アセトン（120ml）により希釈し、そして次に、40℃に加熱した。追加の130mlのアセトンを、前記混合物に、30分間にわたってゆっくり添加した。次に、溶液を5℃に３時間にわたって冷却した。混合物が25℃の温度に達した時、それをフォームFの結晶により種結晶化した。混合物を5℃で20分間、維持し、この間、プラバスタチンナトリウムが前記混合物から結晶化した。結晶を濾過により単離し、そしてアセトン（40ml）により洗浄した。結晶を60℃で真空下で乾燥した。X−線回折分析は、フォームFの存在を示した。プラバスタチンナトリウムフォームFは、84％の収率で得られた。
【００７０】
例15．プラバスタチンナトリウムフォームGの調製
プラバスタチンフォームGは、プラバスタチンフォームFが40〜80％の相対湿度で２週間、貯蔵される場合に得られる。得られる固体を、さらに処理しないで、X−線回折により分析した。
【００７１】
例16．プラバスタチンナトリウムフォームHの調製
プラバスタチンナトリウムフォームHを、フォームD又はFを室温で３週間、エタノール蒸気により処理することにより調製した。工程は、次の通りであった。プラバスタチンナトリウムフォームD又はFのサンプル100〜200gを、10mlの開口ガラスボトルにおいて維持した。その開口ボトルを、エタノールを含む大きなボトル中に導入した。その大きなボトルを、飽和された雰囲気を創造するために密封した。得られる固体を、さらなる処理を行わないで、X−線回折により分析した。フォームHをまた、真空下で一晩、乾燥することによってフォームDに転換することができた。
【００７２】
例17．プラバスタチンナトリウムフォームH1の調製
プラバスタチンナトリウムフォームH1を、密封されたキップ及び磁気撹拌機を備えた、密封された1.10mlのボトルにおいて、室温で一晩、約0.6mlのメタノールに、フォームD約0.5〜1.4gを懸濁することにより調製した。得られる固体を、さらに処理しないで、X−線回折分析により分析した。
【００７３】
例18．プラバスタチンナトリウムフォームIの調製
プラバスタチンナトリウムフォームIを、フォームD又はFを室温で３週間、イソプロパノール蒸気により処理することにより調製した。工程は、次の通りであった。プラバスタチンナトリウムフォームD又はFのサンプル100〜200gを、10mlの開口ガラスボトルにおいて維持した。その開口ボトルを、数mlのイソプロパノールを含む大きなボトル中に導入した。その大きなボトルを、飽和された雰囲気を創造するために密封した。得られる固体を、さらなる処理を行わないで、X−線回折により分析した。フォームIをまた、真空下で一晩、乾燥することによってフォームDに転換することができた。
【００７４】
例19．プラバスタチンナトリウムフォームJの調製
プラバスタチンナトリウムフォームJを、フォームD又はFを室温で３週間、ブタノール蒸気により処理することにより調製した。工程は、次の通りであった。プラバスタチンナトリウムフォームD又はFのサンプル100〜200gを、10mlの開口ガラスボトルにおいて維持した。その開口ボトルを、数mlのブタノールを含む大きなボトル中に導入した。その大きなボトルを、飽和された雰囲気を創造するために密封した。得られる固体を、さらなる処理を行わないで、X−線回折により分析した。フォームJをまた、真空下で一晩、乾燥することによってフォームDに転換することができた。
【００７５】
例20．プラバスタチンナトリウムフォームKの調製
プラバスタチンナトリウムフォームKを、約2mlのエタノールにプラバスタチン0.8gを懸濁し、そしてRTで一晩、撹拌することによって得た。得られる固形物を、さらに処理しないで、X−線回折分析により分析した。
【００７６】
例21．プラバスタチンナトリウムフォームDの調製
フォームB又はDの他に、いずれかの多形体のプラバスタチンナトリウム（約100mg）を、120℃でオーブンにおいて２時間、維持した。次に、粉末は、X−線回折により分析され、そしてフォームDであることが見出された。
【００７７】
例22．プラバスタチンナトリウムフォームCの調製
プラバスタチンナトリウムを、100％相対湿度に１週間、暴露した。次に、粉末が、さらに処理しないでX−線回折により分析され、そしてフォームCであることが見出された。
【００７８】
例23．プラバスタチンナトリウムフォームL及びDの調製
80kgのプラバスタチンナトリウム及び144kgの水を含む溶液を調製した。溶液のpHを、IRC−50の弱酸性カチオン交換樹脂により、7.2に調節した。アセトン（320L）を溶液に添加し、そしてそれを、0.8kgの木炭により処理し、脱色した。木炭を、アセトン：水の10：１溶液（176L）により濾過した。その溶液を40℃に暖めた。アセトン（176L）を前記溶液に添加した。その混合物を、２℃/時の速度で冷却した。溶液を、0.1％（0.08kg）のプラバスタチンナトリウム（フォームD）により32℃で種結晶化した。その混合物を２℃に冷却し、そして２〜４時間、撹拌した。
【００７９】
プラバスタチン結晶を、濾過し、そして２％の水を含むアセトン160Lにより洗浄し、そして２〜５℃に冷却した。次に、湿潤ケークを、160Lの純粋アセトンによりさらにもう1度、洗浄した。生成物を、60℃に徐々に加熱することによって、真空下で乾燥した。結晶を、フォームLとしてX−線回折により同定した。水含有率は16.8％であり、そしてアセトン含有率は0％であった。延長された乾燥の後、水含有率を10.7％に低下した。フォームL及びDの混合物を同定した。さらなる乾燥は、水含有率を2.5％に低め、そしてプラバスタチンナトリウムを、純粋フォームDに転換した。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、プラバスタチンナトリウムフォームAの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図２】図２は、プラバスタチンナトリウムフォームAの特徴的赤外吸収スペクトルである。
【図３】図３は、プラバスタチンナトリウムフォームBの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図４】図４は、プラバスタチンナトリウムフォームBの特徴的赤外吸収スペクトルである。
【図５】図５は、プラバスタチンナトリウムフォームCの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図６】図６は、プラバスタチンナトリウムフォームCの特徴的赤外吸収スペクトルである。
【図７】図７は、プラバスタチンナトリウムフォームDの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図８】図８は、プラバスタチンナトリウムフォームDの特徴的赤外吸収スペクトルである。
【図９】図９は、プラバスタチンナトリウムフォームEの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１０】図10は、プラバスタチンナトリウムフォームEの特徴的赤外吸収スペクトルである。
【図１１】図11は、プラバスタチンナトリウムフォームFの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１２】図12は、プラバスタチンナトリウムフォームFの特徴的赤外吸収スペクトルである。
【図１３】図13は、プラバスタチンナトリウムフォームGの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１４】図14は、プラバスタチンナトリウムフォームHの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１５】図15は、プラバスタチンナトリウムフォームH1の特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１６】図16は、プラバスタチンナトリウムフォームIの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１７】図17は、プラバスタチンナトリウムフォームJの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１８】図18は、プラバスタチンナトリウムフォームKの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１９】図19は、プラバスタチンナトリウムフォームLの特徴的粉末X−線回折パターンである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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