(57)【要約】【課題】  正常なターンオーバーが行なわれていない皮膚では、ターンオーバー過程でおきるはずの表皮角化細胞の分化にも異常が発生しており、正常な分化によって産生される皮膚の保湿因子であるＮＭＦやセラミドなどの角質細胞間脂質の産生に異常をきたし、皮膚本来の働きが失われて肌のかさつき、乾燥、肌荒れなどのトラブルを引き起こす。このような未成熟な角質細胞がもたらす角層バリヤー機能の低下が肌のかさつき、乾燥や肌荒れの原因となる皮膚の改善を目的とする。【解決手段】  本発明の皮膚外用剤は、特定の五環性トリテルペン酸、特にバルビネルビン酸（Ｂａｒｂｉｎｅｒｖｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分として、皮膚のターンオーバー機能を改善する。そして、それにより肌のかさつき、乾燥、肌荒れ改善が期待できる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005170918.tif 000006
で表される五環性トリテルペン酸、その塩又は誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
式１で表される五環性トリテルペン酸、その塩又は誘導体を含有することを特徴とする、肌荒れ改善用皮膚外用剤。
【請求項３】
式１で表される五環性トリテルペン酸、その塩又は誘導体が表皮角化を促進する作用を有することを特徴とする、請求項１或いは２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
五環性トリテルペン酸が、式２：
【化２】
2005170918.tif 000007
で表される五環性トリテルペン酸である、請求項１、２、及び３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、特定の五環性トリテルペン酸、その塩又は誘導体が表皮角化を促進することにより、肌荒れ、肌のかさつき、肌の乾燥改善に優れた効果を発揮する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  表皮角質層は外界から侵入する有害物質から皮膚を守る働きがあり、皮脂によって弱酸性の脂肪膜が作られるため皮膚の保護作用を合わせて持っている。表皮角質層は表皮角化細胞の分化により角質細胞となり積み上げられ形成され、古くなった角質層が剥がれ落ちる。この一連のターンオーバーと呼ばれる過程は通常一定の周期で繰り返されるが、加齢、乾燥、紫外線、ストレスなどの内的・外的要因によって、表皮角化細胞の増殖が異常に亢進し、ターンオーバー機能に異常が発生する。正常なターンオーバーが行なわれていない皮膚では、ターンオーバー過程でおきるはずの表皮角化細胞の分化にも異常が発生しており、正常な分化によって産生される皮膚の保湿因子であるＮＭＦやセラミドなどの角質細胞間脂質の産生に異常をきたし、皮膚本来の働きが失われて肌のかさつき、乾燥、肌荒れなどのトラブルを引き起こす。特に、近年では、大気の乾燥状態、紫外線、ストレスなどの刺激が、表皮角化細胞の増殖を亢進させ、正常な表皮角化細胞の角化が生じないことによる未成熟な角質細胞がもたらす角層バリヤー機能の低下が肌のかさつき、乾燥や肌荒れの原因となっていることが多い。【０００３】  これら皮膚のターンオーバー異常に起因する肌のかさつき、乾燥や肌荒れを改善する手段としては、従来より、種々の保湿剤を配合した皮膚外用剤、化粧料等が主に用いられてきた。しかしながら、これらは一時的に水分を皮膚に与えて皮膚の感触を改善するものであり、表皮角化細胞そのものの増殖や分化などをコントロールし、ターンオーバー機能を改善するものではなく、十分な肌のかさつき、乾燥、肌荒れ改善効果を発揮するものではなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明は、ＩＶ型アレルギー反応との関わりのない、肌のかさつき、乾燥、肌荒れを有効に改善する皮膚外用剤を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明者は、ＩＶ型アレルギー反応との関わりのない、肌のかさつき、乾燥、肌荒れを有効に改善する皮膚外用剤を提供するための成分について、鋭意研究した結果、特定の五環性トリテルペン酸、特にバルビネルビン酸（Ｂａｒｂｉｎｅｒｖｉｃ  ａｃｉｄ）が、皮膚のターンオーバー機能を改善し、肌のかさつき、乾燥、肌荒れを改善することを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００６】すなわち、本発明の皮膚外用剤は、表皮角化を促進する作用を有することから、皮膚のターンオーバー機能を改善するので、ＩＶ型アレルギー反応との関わりのない、肌のかさつき、乾燥、肌荒れ改善に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】以下に、本発明を詳細に説明する。
以下本発明について、具体的に説明する。
本発明皮膚外用剤の有効成分
本発明の皮膚外用剤には、有効成分として、式１：【０００８】
【化３】
2005170918.tif 000002
【０００９】で表される五環性トリテルペン酸が含有される。五環性トリテルペン酸は、塩又はその誘導体の形で含有されていてもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；各種有機アミンが挙げられる。又、誘導体としては、例えば、水酸基がアセチル化されたアセチル誘導体等が挙げられる。【００１０】  式１で表される五環性トリテルペン酸としては、バルビネルビン酸（Ｂａｒｂｉｎｅｒｖｉｃ  ａｃｉｄ）や、ロツンジン酸（Ｒｏｔｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）、ロツンゲニン酸（Ｒｏｔｕｎｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。この中で、特に、式２：【００１１】
【化４】
2005170918.tif 000003
【００１２】で示されるバルビネルビン酸が、より優れた肌のカサツキ、乾燥、肌荒れ改善作用を奏する点で好適である。【００１３】  本発明の五環性トリテルペン酸は、合成、植物から抽出・精製、植物のカルス培養物からの抽出・精製を行なうことにより得ることができる。中でも、特に植物から抽出・精製して用いることが望ましい。例えば、柿やリョウブやクロガネモチといった植物をメタノール、エタノール、ブタノールなどの低級アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、アセトン、又はそれらの水混液で抽出して得られる抽出物などに含まれるため、この抽出物を濃縮、精製することができる。この中で、特に、エタノール、水／エタノールで抽出することが実用上好ましい。【００１４】  上記植物は、採取した後、そのまま抽出するために用いてもよいが、通常、慣用されている方法に従って前処理した後に抽出に供する。濃縮は、常法に従って行なうことができ、また、濃縮後、凍結乾燥、噴霧乾燥、造粒乾燥など通常用いられている手段によりエキス末を得ることができる。更に、抽出液、エキス末は、種々の溶媒を用いた液−液分配等の分配、再結晶、ゲルろ過、クロマトグラフィー等の慣用的な分離分画手法により、本発明の五環性トリテルペン酸含有量を高めた粗精製物を得ることができる。更に、上記操作を繰り返すことにより、式１又は式２で示された五環性トリテルペン酸を単離することもできる。【００１５】  本発明の式１又は式２で表される五環性トリテルペン酸は、それらが含有されるものである限り、特に限定されるものではなく、それらが含まれている植物抽出物として用いることができる。植物抽出物として用いる場合には式１又は式２で表される五環性トリテルペン酸の含有量を２０％以上に高めたものが、より優れた乾燥、肌荒れ改善作用を有する皮膚外用剤が得られる点で好ましい。【００１６】  本発明の皮膚外用剤は、上述した、式１又は式２で表される五環性トリテルペン酸を配合してなり、例えば、式１又は式２で表される五環性トリテルペン酸を適当な担体と混合することによって得られる。
皮膚外用剤における、式１又は式２で表される五環性トリテルペン酸の含有量は、所期の効果が得られる限り特に限定されないが、好ましくは、０．００１〜５重量％程度、特に好ましくは、０．０１〜３重量％程度である。【００１７】  本発明の皮膚外用剤は、例えば、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系等の種々の製剤に常法により調製できる。本発明の皮膚外用剤は、上記の成分に加え、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で一般に用いられる成分、例えば、油脂成分、界面活性剤、多価アルコール、また紫外線吸収剤や紫外線散乱剤、さらに増粘剤、酸化防止剤、香料、色剤、ビタミンや感光素、細胞賦活剤、ヒアルロン酸、ＰＣＡ−Ｎａ、アミノ酸などの保湿剤、リノール酸、γ−リノレン酸、スフィンゴ脂質、セラミド、糖セラミド等を配合することができる。
【実施例】
【００１８】  次に、実施例を用いて本発明についてさらに詳細に説明する。いうまでもなく、本発明はこれらの実施例に限られるものではなく、また特にことわらない限り［％］は［重量％］を示す。【００１９】実験例１：角化細胞に対する分化促進試験
角化細胞は増殖がさかんで培養細胞として確立されているＳＶ４０トランスフォームヒトケラチノサイトを用いた。細胞は、６穴のプラスチックプレートに播種し、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１日間、１０％牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグルス最小栄養培地（ＤＭＥＭ）で培養した。２４時間後に培養液を除去し、再度培地を添加するとともに、被験物質の希釈溶媒（ＤＭＳＯ）添加（コントロール）および被験物質を１０μＭとなるように加え、３日間培養した。培養後、トリプシンで細胞を剥離し、１％ＳＤＳ／２０ｍＭ  ＤＴＴ液に溶解したあと、１００℃で５分間の熱処理を行なった。熱処理後の不溶化細胞を計測し、コルニファイド・エンベロープ数とした。コルニファイド・エンベロープは未成熟な表皮角化細胞では形成されておらず、分化に伴って細胞内に形成される不溶性のタンパク質であり、コルニファイド・エンベロープの形成量を測定することで、表皮角化細胞の分化の度合いを知ることができる。結果は、コントロールを１．００とした時のコルニファイド・エンベロープ量を算出し、分化誘導率として表１に示す。【００２０】
【表１】
2005170918.tif 000004
【００２１】  上記表１に示す結果から明らかなように、バルビネルビン酸、ロツンジン酸、ロツンゲニン酸は、これまでに表皮細胞の分化を誘導するといわれている１．２ｍＭの塩化カルシウムを添加した場合と同様のコルニファイド・エンベロープ形成効果（分化誘導効果）が認められた。特に、バルビネルビン酸は強い分化誘導効果があることが認められた。【００２２】実験例２：角化細胞に対する増殖抑制効果
細胞には、実験例１で使用した角化細胞（ＳＶ４０トランスフォームヒトケラチノサイト）を用いた。細胞は、６穴のプラスチックプレートに播種し、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１日間、１０％牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグルス最小栄養培地（ＤＭＥＭ）で培養した。２４時間後に培養液を除去し、再度培地を添加するとともに、被験物質の希釈溶媒（ＤＭＳＯ）添加（コントロール）および被験物質を１０μＭとなるように加え、３日間培養した。トリプシンで細胞を剥離し、トリパンブルーで染色した後、染色された細胞数を計測した。計測値をもとに総細胞数を算出し、コントロールを１．００とした時の生細胞数の割合を算出した結果を表１に示す。【００２３】  表１に示す結果から明らかなように、バルビネルビン酸、ロツンジン酸、ロツンゲニン酸は表皮細胞の増殖を抑制するとことが明らかとなった。特に、バルビネルビン酸に強い効果が認められた。【００２４】  次に、ＩＶ型アレルギー反応との関わりのない、紫外線による皮膚損傷の予防について検討した。
実験例３：ＵＶダメージによる肌荒れ抑制効果
１群５匹のヘアレスマウス（ｈｏｓ：ＨＲ−１、８〜１０週令、雌）の背部皮膚に４８０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線（ＵＶ−Ｂ）を照射し、照射直後から被験溶液を２００μｌ／日・回づつ均一になるように塗布した。被験溶液の塗布は６日間継続して実施した。紫外線照射前および照射日から７日目に肌荒れの指標として、角層水分含有量をＳｋｉｃｏｎ２００（ＩＢＳ社製）を用いて測定した。紫外線照射前の角層水分含有量を１．００とした場合の７日目の角層水分含有量を肌荒れ改善度として表２に示した。【００２５】
【表２】
2005170918.tif 000005
【００２６】  表２に示す結果から明らかなように、バルビネルビン酸、ロツンジン酸、ロツンゲニン酸はコントロールと比較して紫外線によって誘発された肌荒れ改善効果が高いことが認められた。その効果は比較例として用いたグリチルリチン酸よりも高かった。【００２７】      以下に本発明の処方例を、処方例１〜５に示す。これらは、常法に従って製造できる。
処方例１：皮膚用乳化製剤
成分                                        配合量（％）
合計                                    １００．０
オリーブ油                                        １０．０
スクワラン                                          ８．０
バルビネルビン酸                                    ０．２
ステアリン酸                                        ３．０
セタノール                                          ３．０
親油型モノステアリン酸グリセリン                    ３．０
パラオキシ安息香酸ブチル                            ０．３
グリセリン                                        ２０．０
モノステアリン酸ポリグリセリル                      ３．０
パラオキシ安息香酸メチル                            ０．１
水酸化カリウム                                      ０．４
精製水                                              残部
合計                                    １００．０【００２８】処方例２：頭皮用可溶化製剤
成分                                        配合量（％）
ロツンジン酸                                        ０．１
パラジメチル安息香酸２−エチルヘキシル              ０．３
ｌ−メントール                                      ０．１
サリチル酸                                          ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ）        ０．７
感光素３０１号                                      ０．００１
香料                                                ０．２
エタノール                                        ５０．０
グリセリン                                        １５．０
ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液              ３．０
グリチルリチン酸ジカリウム                          ０．２
塩酸ピリドキシン                                    ０．２
精製水                                                残部
合計                                    １００．０【００２９】処方例３：皮膚用低粘度乳化製剤
成分                                        配合量（％）
イソステアリン酸ソルビタン                          ２．０
親油型モノステアリン酸グリセリン                    １．０
バルビネルビン酸                                    ０．１
ステアリン酸                                        ０．５
Ｄ−パントテニルアルコール                          ０．５
オリーブ油                                          ４．０
パルミチン酸イソプロピル                            ４．０
ｄｌ−α−トコフェロール                            ０．１
パラオキシ安息香酸プロピル                          ０．１
グリセリン                                        １５．０
キサンタンガム                                      ０．２
メチルパラベン                                      ０．２
香料                                                ０．２
精製水                                              残部
合計                                    １００．０【００３０】処方例４：皮膚用可溶化製剤
成分                                        配合量（％）
バルビネルビン酸                                    ０．０５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                      ０．６
エタノール                                          ８．０
パラオキシ安息香酸メチル                            ０．１
グリセリン                                        １０．０
ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム水溶液          ２．０
クエン酸ナトリウム                                  ０．０７
クエン酸                                            ０．０３
Ｌ−アルギニン                                      ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム                          ０．１
１，３−ブチレングリコール                          ５．０
香料                                                ０．１
精製水                                                残部
合計                                    １００．０【００３１】処方例５：皮膚用軟膏剤
成分                                        配合量（％）
ジフェンヒドラミン                                  １．０
ロツンゲニン酸                                      ３．０
白色軟膏                                          ４０．０
セタノール                                        １８．０
セスキオレイン酸ソルビタン                          ５．０
ラウロマクロゴール                                  ０．５
パラオキシ安息香酸エチル                            ０．１
パラオキシ安息香酸ブチル                            ０．１
精製水                                                残部
合計                                    １００．０