(57)【要約】【課題】医薬品、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、抗癌剤のベスタチンやタキソール、レニン阻害剤等の製造中間体として有用な新規ノルスタチン誘導体を提供すること。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるノルスタチン誘導体またはその塩。【化１】2005029470.tif 000008（上記式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ炭素数３以下のアルコキシ基を表し、またＲ１、Ｒ２が互いに環を形成していてもよく、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数４以下の低級アシル基、炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有しても良いベンゾイル基もしくはベンゼンスルホニル基を表し、またＲ３とＲ４は互いに環を形成していてもよく、Ｒ５は水素原子、または炭素数４以下の低級アシル基を表し、Ｒ６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基を表す。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるノルスタチン誘導体またはその塩。
【化１】
2005029470.tif 000006
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ炭素数３以下のアルコキシ基を表し、またＲ１、Ｒ２が互いに環を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数４以下の低級アシル基、炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有しても良いベンゾイル基もしくはベンゼンスルホニル基を表し、またＲ３とＲ４は互いに環を形成していてもよく、
Ｒ５は水素原子、または炭素数４以下の低級アシル基を表し、
Ｒ６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基を表す。）
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）で表されるノルスタチン誘導体またはその塩。
【化２】
2005029470.tif 000007
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１と同じ基を表す。）
【請求項３】
上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、または炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、Ｒ５が水素原子または炭素数４以下の低級アシル基、Ｒ６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基である請求項１又は２に記載のノルスタチン誘導体またはその塩。
【請求項４】
上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ３が水素原子、または炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載のノルスタチン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、特にはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用なアミノ酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
α−ヒドロキシ−β−アミノ酸（ノルスタチン）誘導体は、ベスタチン（西沢ら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０，  ５１０−５１５，  １９７７）、タキソール（特開昭６３−３０４７９号公報）、レニン阻害剤（特開平２−１０１０９８号公報）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の多くの医薬品の原料として用いられている。出願人も（２Ｓ，３Ｓ）配置の３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を含む化合物が有効な抗ＨＩＶ物質となることを報告している（三本ら，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３９（１１）  ３０８８−３０９０  （１９９１））。
一方、このフェニル基に種々の置換基を有する化合物についてもいくつかの報告例がある（例えば、特開昭５６−９００５０号公報、特開昭５８−４１８４８号公報、特開平２−４７６７号公報）。
しかしながら、フェニル基上に低級アルコキシ基を２つ以上有する化合物については知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、各種ノルスタチン誘導体を原料として、高い抗ウイルス活性を持つＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の探索を行ってきた。その検討の過程で、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造中間体として有用な新規ノルスタチン誘導体を見出したものである。
【０００４】
すなわち、本発明者らは、ベンゼン環上に置換基を有する３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸（ＡＨＰＢＡ）を基本構造に含むジペプチド誘導体が抗ウイルス活性の面でも薬物動態の面でも優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤となることを見い出し、提案した（ＰＣＴ  ／  ＪＰ００  ／  ０９３６１）。
本発明は上記研究の過程でなされたもので、本発明の目的は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のみならず、抗癌剤のベスタチンやタキソール、レニン阻害剤といった各種医薬品の製造中間体としても有用な新規ノルスタチン誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される新規なノルスタチン誘導体にかかるものである。
【化３】
2005029470.tif 000002
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ炭素数３以下のアルコキシ基を表し、またＲ１、Ｒ２が互いに環を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数４以下の低級アシル基、炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有しても良いベンゾイル基もしくはベンゼンスルホニル基を表し、またＲ３とＲ４は互いに環を形成していてもよく、
Ｒ５は水素原子、または炭素数４以下の低級アシル基を表し、
Ｒ６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基を表す。）
【０００６】
本発明においては、好ましくは、下記一般式（ＩＩ）で表されるノルスタチン誘導体またはその塩である。
【化４】
2005029470.tif 000003
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１と同じ基を表す。）
【０００７】
さらに好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ水素原子、置換基を有しても良いベンジル基、または炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、Ｒ５が水素原子または炭素数４以下の低級アシル基、Ｒ６は水素原子、炭素数４以下の低級アルキル基、または炭素数１４以下のアラルキル基であるノルスタチン誘導体またはその塩であり、特に好ましくは、上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ３が水素原子、または炭素数１４以下の置換基を有しても良いアルコキシカルボニル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ水素原子であるノルスタチン誘導体またはその塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の新規ノルスタチン誘導体について詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ１、Ｒ２における炭素数３以下のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を挙げることができる。これらのうち、どの基が好ましいかはどんな医薬品の原料として用いるかによるが、出願人らの検討したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の原料として用いる場合、メトキシ基、エトキシ基が好ましく、さらにはメトキシ基が特に好ましい。また、Ｒ１、Ｒ２が互いに環を形成している場合としてメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキシ基などを挙げることができる。同様にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の原料として用いる場合は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基が好ましく、さらにはメチレンジオキシ基が特に好ましい。
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ３、Ｒ４としては、水素原子、ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基といった置換または無置換のベンジル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ピバロイル基といった低級アシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基といった低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルオキシカルボニル基といったアラルキシオキシカルボニル基、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基といった置換または無置換のベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基といった置換または無置換のベンゼンスルホニル基などを挙げることができる。特に、水素原子、ベンジル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが好ましく、さらには水素原子、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が原料として用い易く、特に好ましい。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ５としては、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基などの低級アシル基が挙げられる。この中では水素原子またはアセチル基が好ましく、さらには、水素原子が特に好ましい。
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ６としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基といった低級アルキル基、ベンジル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基といったアラルキル基などが挙げられる。この中で、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基が好ましい。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）の中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素原子以外の基を示す場合、これらは合成反応で用いられる慣用の保護基であればどんな保護基であってもかまわないが、合成に用いる反応条件、原料試薬の入手のしやすさや価格などにより適宜選択されるものである。
【００１３】
本発明の特に好ましい具体的化合物として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸メチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸エチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニル���ミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−メトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジル、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−アミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−メトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−エトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−ジエトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸、３−ジベンジルアミノ−２−アセトキシ−４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酪酸などを例示することができるが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
また本発明のノルスタチン誘導体の許容される塩は、合成反応上支障のないものであれば何であってもかまわないが、具体的にはアミンの酸性塩として、塩酸塩、硫酸塩などの無機塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、カルボン酸の塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基の塩、ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩などの有機アミンの塩を挙げることができる。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示されるノルスタチン（α−ヒドロキシ−β−アミノ酸）誘導体には２位および３位に不斉点が存在することから、計４つの立体異性体が存在する。どの立体異性体が望まれるかは、ノルスタチン誘導体をどんな医薬品の原料として用いるかによって異なる。実際、ベスタチンの場合は（２Ｓ，  ３Ｒ）体、タキソールの場合は（２Ｒ，  ３Ｓ）体、レニン阻害剤の場合も（２Ｒ，  ３Ｓ）体、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の場合は（２Ｓ，  ３Ｓ）体が好ましい立体配置とされている。
【００１６】
ノルスタチン誘導体の合成法としては、種々の方法が報告されているが、出発原料として（置換）フェニルアラニン誘導体を用いる方法では、原料の立体を選択することにより、ノルスタチン誘導体の３位を望む立体とすることが可能である。また、２位に関しては、２−ＲＳ混合物として合成した後に、適当な誘導体や塩の状態で再結晶やカラムクロマトグラフィーにより望む立体配置を有するノルスタチン誘導体を単離して用いることができる。また、３位の立体との相対配置を制御可能な合成法もいくつか報告されており、このような合成法を用いて望む立体配置のノルスタチン誘導体を選択的に合成してもよい。
【００１７】
ただしノルスタチン誘導体の合成法として報告されているすべての合成法が適用可能というわけではないので注意が必要である。本発明のジアルコキシ置換体およびその合成中間体は強酸に対しあまり安定でないため、よく用いられる合成法（たとえば西沢ら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０，  ５１０−５１５，  （１９７７））は適用困難である。このような場合、強酸による過酷な反応条件を含まない合成法（たとえばペラシニらの方法（特開平２−２８１４４））を適用することにより合成することができる。
【００１８】
また２−ＲＳ混合物としてノルスタチンの骨格部分を合成した場合、ノルスタチン誘導体のアミノ基及び  ／またはカルボキシル基に適当な保護基を有する誘導体に導いた形で、ジシクロヘキシルアミンなどを用いて塩としたり、酢酸エチル、ヘキサン、エーテルなどの有機溶媒で再結晶したりすることにより、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてより好ましい立体配置である（２Ｓ，３Ｓ）体を光学活性体として得ることができる。
【００１９】
本発明のノルスタチン誘導体はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のみならず、抗癌剤のベスタチンやタキソール、レニン阻害剤といった各種医薬品の製造中間体として有用である。
以下に、本発明をさらに詳述するために実施例をあげるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
【実施例】
【実施例１】
（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル
（工程１）
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
２−アミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸１５．０  ｇ  （  ７２．０  ｍｍｏｌ  ）を３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２４  ｍｌに溶解させた。この溶液に氷冷下で３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．４  ｍｌとベンジルオキシカルボニルクロライド１３．４  ｇ  （  ７９．２  ｍｍｏｌ  ）を反応液が常にアルカリ性を保つように同時に滴下した。室温で終夜撹拌した後、エーテル２０  ｍｌを加え撹拌した。分液した後、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム５．０  ｇで乾燥した。濾過、濃縮後、ヘキサン−酢酸エチル系で再結晶し上記表題化合物を１９．７  ｇ  （  ５７．３  ｍｍｏｌ  ）得た。
ＨＰＬＣ  ：  保持時間２２．５分、純度９３．６％
上記のＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
2005029470.tif 000004
【００２１】
（工程２）
（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド
工程１で得た（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸１７．２  ｇ  （  ５０  ｍｍｏｌ  ）のジクロロメタン溶液（  １００  ｍｌ  ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１２  ｇ  （  ５２．５  ｍｍｏｌ  ）、トリエチルアミン７．３  ｍｌ  （  ５２．５  ｍｍｏｌ  ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１２  ｇ  （  １．０  ｍｍｏｌ  ）及び、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０．５  ｇ  （  ５５．０  ｍｍｏｌ  ）を氷冷下で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液を水、１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を１９．０  ｇ得た。
ＨＰＬＣ  ：  保持時間２３．９分、純度８４．２％
（ＨＰＬＣ分析条件は工程１記載と同じである。）
【００２２】
（工程３）
（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチロニトリル
水素化リチウムアルミニウム２．００  ｇ  （  ５２．５  ｍｍｏｌ  ）をテトラヒドロフラン１１０  ｍｌに懸濁し、工程２で得た（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド１９．０  ｇ  （  ４５．０  ｍｍｏｌ  ）のテトラヒドロフラン溶液２２０  ｍｌを氷冷下で滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、酢酸エチル２５０  ｍｌ、１Ｎ塩酸２５０  ｍｌを加えて抽出し、有機層を５％食塩水で洗浄した。この有機層にシアン化ナトリウム４．９０  ｇ  （  １００  ｍｍｏｌ  ）の水溶液（１５０  ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。分層し、有機層を水及び、５％食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を２０．２  ｇ得た。
【００２３】
（工程４）
（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル
脱水クロロホルム１２０  ｍｌ、脱水エタノール５９  ｍｌの混液に塩化アセチル５７．６  ｍｌ  （  ８００  ｍｍｏｌ  ）を氷冷下で滴下した。氷冷下で３０分撹拌した後、工程３で得た（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチロニトリル１９．０  ｇの脱水クロロホルム溶液（１８０ｍｌ）を氷冷下で滴下し終夜冷蔵庫内（４℃）に静置した。次に、氷冷下で氷（約１００  ｍｌ）を加えて氷が解けるまで撹拌した。分層し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム、５％食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を１８．３  ｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝４１：５９であった。
ＨＰＬＣ  ：  （２Ｓ，３Ｓ）保持時間２３．６分、（２Ｒ，３Ｓ）保持時間２３．９分
（ＨＰＬＣ分析条件は工程１記載と同じである。）
【００２４】
【実施例２】
（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル
実施例１で得た（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル１８．３  ｇのメタノール溶液（１５０  ｍｌ）に５％Ｐｄ−Ｃ  １．００  ｇ加え、接触還元を行った。反応終了後、濾過、濃縮して得られた残渣にジクロロメタン１００  ｍｌを加えて再溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート９．４５  ｇ  （  ４３．３  ｍｍｏｌ  ）のジクロロメタン溶液（２０  ｍｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液を１０  ％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー精製し、上記表題化合物を９．２１  ｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝３９：６１であった。
ＨＰＬＣ  ：  （２Ｓ，３Ｓ）保持時間２１．９分、（２Ｒ，３Ｓ）保持時間２２．３分
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
【００２５】
【実施例３】
（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸
実施例２で得た（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸エチルエステル９．２１  ｇ  （  ２５．１  ｍｍｏｌ  ）のメタノール溶液（２０  ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２７．５  ｍｌ（２７．５  ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。反応終了後、メタノールを留去してから酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を廃棄した。次に、１Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルを加えて抽出した。さらにこの有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を６．４８  ｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝３７：６３であった。
ＨＰＬＣ  ：  （２Ｓ，３Ｓ）保持時間１９．７分（２Ｒ，３Ｓ）保持時間２０．１分
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
【００２６】
【実施例４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジルエステル
実施例３で得た（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸６．４８  ｇのジメチルホルムアミド溶液（６０  ｍｌ）に炭酸カリウム１．８４  ｇ  （  １３．３  ｍｍｏｌ  ）と塩化ベンジル３．０６  ｍｌ  （  ２６．６  ｍｍｏｌ  ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮して上記表題化合物の２ＲＳ体粗製物を８．７２  ｇ得た。次に、このラセミ体を分離する為に酢酸エチル−ヘキサン系で５回再結晶を繰り返し、上記表題化合物を１．１５  ｇ  （  ２．６８  ｍｍｏｌ  ）得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９７：３であった。
ＨＰＬＣ  ：  保持時間２５．２分、純度９４．４％
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）
δ  （ｐｐｍ）  ：  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．５０−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  ５Ｈ）
【００２７】
【実施例５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸
実施例４で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸ベンジルエステルのメタノール溶液（１７  ｍｌ）に５％Ｐｄ−Ｃ  ６０  ｍｇ加えて接触還元を行った。反応終了後、濾過、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン系で再結晶をした。こうして得られた結晶を濾取、乾燥して上記表題化合物を０．８３  ｇ  （  ２．４５  ｍｍｏｌ  ）得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９９．５：０．５であった。
ＨＰＬＣ  ：  保持時間１９．５分、純度９８．４％
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じである。）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）
δ  （ｐｐｍ）  ：  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，１Ｈ），  ６．６０−６．８０  （ｍ，  ４Ｈ）
【００２８】
【実施例６】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸塩酸塩
実施例５で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸３１．０  ｍｇに氷冷下で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液１．０  ｍｌを加えて２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣にジエチルエーテル５．０  ｍｌを加え撹拌した。白色析出物を濾取し、乾燥して上記表題化合物を１８．０  ｍｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９９．０：１．０であった。
ＨＰＬＣ  ：  保持時間１１．２  分、純度９７．４  ％
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）
δ  （ｐｐｍ）  ：  ２．６７−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ），６．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｒ，  ３Ｈ），  １３．０５  （ｂｒ，  １Ｈ）
【００２９】
【実施例７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチルエステル
（工程１）
（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸３．２５  ｇ  （  １０．０  ｍｍｏｌ  ）のジクロロメタン溶液（２０  ｍｌ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０２  ｇ  （  １０．５  ｍｍｏｌ  ）、トリエチルアミン１．４６  ｍｌ  （  １０．５  ｍｍｏｌ  ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１２  ｍｇ  （  ０．１０  ｍｍｏｌ  ）及び、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．１０  ｇ  （  １１．０  ｍｍｏｌ  ）を氷冷下で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液を水、１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣に氷冷下で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、濃縮し残渣をジクロロメタン１０  ｍｌで再溶解した。この溶液にトリエチルアミン１．４６  ｍｌ  （  １０．５  ｍｍｏｌ  ）及び、ベンジルオキシカルボニルクロライド１．８６  ｇ  （  １１．０  ｍｍｏｌ  ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水、１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び、５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して上記表題化合物を２．８８  ｇ得た。
【００３０】
（工程２）
（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチロニトリル
水素化リチウムアルミニウム３００  ｍｇ  （７．８８  ｍｍｏｌ  ）をテトラヒドロフラン２０  ｍｌに懸濁し、工程１で得た（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド２．８８  ｇ  （  ７．１６  ｍｍｏｌ  ）のテトラヒドロフラン溶液４０  ｍｌを氷冷下で滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、酢酸エチル４０  ｍｌ、１Ｎ塩酸４０  ｍｌを加えて抽出し、有機層を５％食塩水で洗浄した。この有機層にシアン化ナトリウム０．７０  ｇ  （  １４．３  ｍｍｏｌ  ）の水溶液（２０  ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。分層し、有機層を水及び、５％食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して残渣をヘキサンで再結晶して上記表題化合物を１．９３  ｇ得た。
【００３１】
（工程３）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチルエステル
脱水クロロホルム１２  ｍｌ、脱水エタノール５．９０  ｍｌ  （１００  ｍｍｏｌ  ）の混液に塩化アセチル５．７６  ｍｌ  （  ８０  ｍｍｏｌ  ）を氷冷下で滴下した。氷冷下で３０分撹拌した後、工程２で得た（２ＲＳ，  ３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチロニトリル１．９３  ｇの脱水クロロホルム溶液（２０  ｍｌ）を氷冷下で滴下し終夜冷蔵庫内（４℃）に静置した。次に、氷冷下で氷（約１０  ｍｌ）を加えて氷が解けるまで撹拌した。分層し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム、５％食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して２位の水酸基の立体を分離し、上記表題化合物を２９０  ｍｇ得た。
【００３２】
【実施例８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸
実施例７で得た（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）酪酸エチルエステル２９０  ｍｇのメタノール溶液（１  ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８３  ｍｌ  （  ０．８３  ｍｍｏｌ  ）を氷冷下で滴下した。反応終了後、メタノールを留去してから酢酸エチルを加え撹拌した後、有機層を廃棄した。次に、１Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルを加えて抽出した。さらにこの有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮し残渣を酢酸エチル／ヘキサン系で再結晶して上記表題化合物を２００  ｍｇ得た。ＨＰＬＣより、ジアステレオマー比率は（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９９．２：０．８であった。
ＨＰＬＣ  ：  保持時間１９．４分、純度９９．２％
（ＨＰＬＣ分析条件は実施例１工程１記載と同じ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）
δ  （ｐｐｍ）  ：  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８４−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ）
【００３３】
【参考例】
実施例で得られた化合物を中間体として、ＨＩＶポロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物を製造する例を示す。
実施例５で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸を用いて、以下のようにしてＨＩＶポロテアーゼ阻害活性を有する新規化合物（Ｒ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミドを製造した。
【００３４】
（工程１）
（Ｒ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
Ｂｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨ  （５．２２  ｇ）、ＴＥＡ  （３．０６  ｍｌ）  のＥｔＯＡｃ  （５０ｍｌ）溶液に，  氷冷下，  ＤＰＰ−Ｃｌ  （４．５５  ｍｌ）  を加え１ｈｒ撹拌、さらに２−メチルベンジルアミン  （２．７３  ｍｌ）、ＴＥＡ  （３．０６  ｍｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を５％  Ｎａ２ＣＯ３  （ｘ  ２）、１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＣｌで洗浄後，  ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、濃縮後、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し４Ｎ  ＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅ  （３０  ｍｌ）  を加え、１ｈｒ撹拌、反応液を濃縮後、Ｈ２Ｏに再溶解しトルエンで洗浄、氷冷下２Ｎ  ＮａＯＨで中和、ＥｔＯＡｃ抽出、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、濃縮後、ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｈｅｘａｎｅから再結晶して標記化合物  （３．７５  ｇ）  を得た。
【００３５】
（工程２）
（Ｒ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
工程１で得られた化合物  （２２２ｍｇ）  のＥｔＯＡｃ  （５  ｍｌ）  溶液に、実施例５で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酪酸  （２７１  ｍｇ）、ＨＯＢｔ  （１０８  ｍｇ）、ＤＣＣ  （１８１  ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液を濾過後、５％  Ｎａ２ＣＯ３  （ｘ  ２）、１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＣｌで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過、濃縮後、４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ  （５  ｍｌ）  を加え１ｈｒ撹拌した。濃縮後、Ｈ２Ｏに溶解し不溶物を濾去、さらに３Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ  １０として晶析、濾過した。乾燥後、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ｈｅｘａｎｅから再結晶して標記化合物  （２８８  ｍｇ）  を得た。
【００３６】
（工程３）
（Ｒ）−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−アミノ−２−クロロベンゾイル）アミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
工程２で得られた化合物  （９７  ｍｇ）、３−アミノ−２−クロロ安息香酸  （３５  ｍｇ）、ＨＯＢｔ  （２７  ｍｇ）のＤＭＦ  （２  ｍｌ）  溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ  （４２  ｍｇ）  を加え終夜撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え抽出し、５％  Ｎａ２ＣＯ３  （ｘ  ２），  １Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト  （ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ系）  で精製、ＣＨ２Ｃｌ２−ｎ−ｈｅｘａｎｅから再沈殿して標記化合物  （１１３  ｍｇ）  を得た。
ＨＰＬＣ：１９．１３  ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  （  （ｐｐｍ）；  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｄｍｔ−５−ＣＨ３），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｄｍｔ−５−ＣＨ３），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ，  ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＣＨ３），  ２．６−２．８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｐｎｓ−４−ＣＨ２），  ４．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １５．１  Ｈｚ，  ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＣＨ２），  ４．２−４．５  （ｍ，  ４Ｈ，  ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＣＨ２，  Ｄｍｔ−４−ＣＨ，  Ａｐｎｓ−２−ＣＨ，  ａｎｄ  Ａｐｎｓ−３−ＣＨ），  ４．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  Ｄｍｔ−２−ＣＨ２），  ５．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  Ｄｍｔ−２−ＣＨ２），  ５．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  Ａｐｎｓ−２−ＯＨ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ，  ｂｅｎｚｏｙｌ−ＮＨ２），  ５．９３  （ｓ，  ２Ｈ，  Ａｐｎｓ−Ｏ−ＣＨ２−），  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ａｒｏｍａｔｉｃ），  ６．７−６．８  （ｍ，  ３Ｈ，  ａｒｏｍａｔｉｃ），  ６．９−７．０  （ｍ，  ２Ｈ，  ａｒｏｍａｔｉｃ），  ７．１−７．２  （ｍ，  ４Ｈ，  ａｒｏｍａｔｉｃ），  ７．３−７．４  （ｍ，  ２Ｈ，  ａｒｏｍａｔｉｃ），  ８．３−８．４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｐｎｓ−ＮＨ，  ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ−ＮＨ）：
ＭＳ  （ＴＯＦ）：  ｍ／ｚ  ＝  ６４０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋
【００３７】
（試験例１）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定
組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２５０，  ９，  ２６４  （１９９０）を参照）および合成ペプチド基質（Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−ＯＨ）を用いて、文献に報告される試験方法（Ｔ．Ｍｉｍｏｔｏ  ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４２，  １７８９−１８０２，  １９９９）に従い、プロテアーゼ阻害活性を測定した。
参考例により合成した化合物、周知のエイズ治療薬であるネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ  対照）を種々の濃度でＤＭＳＯに溶解した阻害剤、１０．５  ｎＭのＨＩＶ−１プロテアーゼ、２０  ｍＭの合成ペプチド基質および１００  ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）から成る反応液１５  μＬを、３７℃で６０分間反応させ、合成基質のＴｙｒ−Ｐｒｏ間の切断で生成するペプチド断片を逆相ＨＰＬＣで定量した。各化合物のプロテアーゼ阻害活性は、化合物を含まないＤＭＳＯコントロールの酵素活性を１００％とした場合の阻害率で示した。
【００３８】
（試験例２）
抗ＨＩＶ活性の測定
参考例で得た化合物と周知のエイズ治療薬であるネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ対照）について、文献に記載される試験方法（Ｏ．  Ｓ．  Ｗｅｉｓｌｏｗら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ８１，  ５７７−５８６，  １９８９）に従い、宿主細胞にＣＥＭ−ＳＳ細胞、ＨＩＶウイルス株ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢを用いて抗ＨＩＶ活性を測定した（Ｔ．Ｍｉｍｏｔｏ  ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４２，  １７８９−１８０２，  １９９９  などを参照）。
９６穴マイクロタイタープレート上、培地に参考例の化合物及びｎｅｌｆｉｎａｖｉｒを種々の濃度で添加し、さらに終濃度５０％になるようにヒト血清を加えた後、ＨＩＶ感染ＣＥＭ−ＳＳ細胞を加え、ＣＯ２、インキュベーターで３７℃、６日間培養し、ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢによって引き起こされるｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  効果をｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｄｙｅ  ＸＴＴにて染色し、その５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【００３９】
結果を表１に示した。
【表１】
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参考例で得た化合物の５０ｎＭでのＨＩＶプロテアーゼ阻害率は９５％、抗ＨＩＶ活性（ＩＣ５０）は１３ｎｇ／ｍｌで、周知のエイズ治療薬と比べても、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、非常に優れたものであった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明により、ベスタチン、タキソール、レニン阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の多くの医薬品の原料として有用である新規ノルスタチン誘導体が得られる。本発明の新規ノルスタチン誘導体を原料として用いることにより、高い抗ＨＩＶ活性を持ちさらに、薬物動態的にも優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を得ることができる。