(57)【要約】【課題】操作性に優れ水濃縮を必須としない２−デオキシリボースおよび/または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体の製造法を提供する。【解決手段】２−デオキシリボシルアミン誘導体を有機溶媒中で酸無水物と反応することを特徴とする２−デオキシリボースおよび／または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−デオキシリボシルアミン誘導体を有機溶媒中で酸無水物と反応させることを特徴とする２−デオキシリボースおよび／または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体の製造方法。
【請求項２】
水を２−デオキシリボシルアミン誘導体に対し１当量以上添加して行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炭素数１から４のアルコールを２−デオキシリボシルアミン誘導体に対し１当量以上添加して行う、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
酸触媒を添加して行う、請求項１〜３いずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
酸無水物として無水酢酸を用いる、請求項１〜４いずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（１）（化１）
【化１】
2005120075.tif 000013
で表される２−デオキシリボシルアミン誘導体を反応原料として用いる、請求項１〜５いずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６いずれかに記載の反応を行い、２−デオキシリボースを製造した後、さらに炭素数１〜４のアルコールと反応させて一般式（２）（化２）
【化２】
2005120075.tif 000014
（式中Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基で表される。）で示される化合物および／または、一般式（３）（化３）
【化３】
2005120075.tif 000015
（式中Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基で表される。）で示される化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−デオキシリボースおよび１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体の製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
糖誘導体を水溶液中から単離精製する方法として、糖をアニリンなどのアミン類と反応させて水溶解度の低い誘導体へ誘導し単離する方法が古くから知られている。たとえば種々の核酸関連化合物の中間体として有用であるＤ−２−デオキシリボースは、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンとして単離されている（非特許文献１）。この場合さらに誘導体化を行うには、通常２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンからＤ−２−デオキシリボースを合成する必要がある。この一般的方法として知られるアニリン交換反応は、水層と有機層の２層反応を懸濁状態で行うため操作性が悪い。さらに、生成したＤ−２−デオキシリボースが水溶液で得られるため大量の水濃縮が必要であるなど、工業的見地から大きな問題があった。
【０００３】
また、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンを有機溶媒中でメタノールと反応させて１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドを得る方法が開示されている（特許文献１）。この方法では、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンからＤ−２−デオキシリボースを得ることができない。さらに、アニリンをスルホン酸塩にして分離するために等量のメタンスルホン酸等の強酸が使用されており、副反応などが懸念される。そのため反応温度も低温（−５〜５℃付近）であるなど、これも工業的製法として必ずしも満足できるものではない。
【特許文献１】特開平８−１１９９８８
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５４），７６，３５４１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、従来知られている２−デオキシリボシルアミン誘導体から２−デオキシリボースを製造する方法において、操作性の悪い２層反応と大量の水濃縮の必要を無くし、よりスケールアップ容易な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは前記課題について鋭意検討を行った結果、有機溶媒中で２−デオキシリボシルアミン誘導体と酸無水物を反応させることで、収率良く２−デオキシリボースおよび／または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体を合成できることを見出した。この際、少量の水の添加により反応が加速されることを見出した。
【０００６】
また、本反応は室温攪拌という温和な条件でも進行し、反応の進行とともに懸濁状態から均一溶液になるので操作性もよい。
【０００７】
本反応は有機溶媒中で反応が進行するため、たとえばメタノールなどのアルコール類の存在下にはそのまま単離することなく、生成した２−デオキシリボースを１−Ｏ−メチル−２−デオキシリボフラノシドなどに誘導することも可能であることを見出した。
【０００８】
これらの知見に基づき本発明者らは本発明に到達した。すなわち、本発明は、２−デオキシリボシルアミン誘導体を有機溶媒中で酸無水物と反応させることを特徴とする２−デオキシリボースおよび／または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の方法では、有機溶媒中で反応が進行するため、後処理での大量の水濃縮は必須ではなく、反応の進行とともに懸濁状態から均一溶液になるので操作性もよい。そのため工業的製法に適し、有機溶媒中でそのまま更なる誘導体化が可能であるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本発明を説明する。
本発明の製造方法は、有機溶媒中で２−デオキシリボシルアミン誘導体を酸無水物と反応させて２−デオキシリボースおよび／または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体を得る点を最も主要な特徴とする。
本発明の原料として用いる２−デオキシリボシルアミン誘導体としては、一般式（４）
【００１１】
【化１】
2005120075.tif 000002
【００１２】
で表される化合物を用いる。式中、Ｒ２およびＲ３は同一かそれぞれ異なってよく、水素原子、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基で表される。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、置換フェニル基の置換基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基、フッ素、塩素、臭素、沃素などのハロゲン基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基などが挙げられる。結晶性や経済性の観点からＲ２がフェニル基または置換フェニル基でかつＲ３が水素原子である化合物が望ましい。
【００１３】
２−デオキシリボシルアミン誘導体のなかでも、式（１）
【００１４】
【化２】
2005120075.tif 000003
【００１５】
で表される２−デオキシリボシルアミン誘導体は好ましい。
２−デオキシリボシルアミン誘導体中の糖の立体に関してはＤ体とＬ体どちらでもよい。
これらの２−デオキシリボシルアミン誘導体は、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，（１９５４），７６，３５４１．などの文献記載の方法によって得ることができる。
【００１６】
反応に使用される酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸などのカルボン酸無水物や無水コハク酸、無水フタル酸などの環状カルボン酸無水物があげられる。経済的な観点から無水酢酸が好ましい。使用する酸無水物の当量は、１〜１０当量であればよく、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００１７】
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチルエステルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イミダゾリジノンのようなアミド類、アセトン、２−ブタノン、メチル  イソプロピルケトン、メチル  イソブチルケトンのようなケトン類またはそれらから選択される２種ないし３種からなる混合溶媒を挙げることができる。なかでも、メタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが好ましい例として挙げられる。
【００１８】
反応温度は特に制限がないが−２０℃から溶媒の沸点以下、好ましくは１０〜５０℃、より好ましくは２０〜４０℃である。
【００１９】
本発明の２−デオキシリボシシルアミン誘導体と酸無水物との反応において、水またはアルコールの添加により反応が加速されるので好ましい。
添加する水の量としては、２−デオキシリボシルアミン誘導体に対し１〜２０当量であればよく、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１〜２当量である。水を添加する代わりに反応系内で水が生成するエステル化反応、例えば、酢酸とアルコールとのエステル化反応を行い生成した水を用いることもできる。
【００２０】
反応に添加するアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノールなどの炭素数１から４のアルコールがあげられるが、なかでもメタノールが好ましい。アルコールの使用量は２−デオキシリボシルアミン誘導体に対し１当量以上あればよく、反応溶媒を兼ねることができる。
【００２１】
酸触媒は反応を加速するために必要に応じて加えられる。酸触媒としては、酢酸、安息香酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸などが使用される。酸触媒の使用量は、２−デオキシリボシルアミン誘導体に対し０．００１〜２０モル％、好ましくは０．１〜１０モル％用いられる。  
【００２２】
また、上記酸触媒は２−デオキシリボースとアルコール類との反応も触媒することができる。
【００２３】
本発明の２−デオキシリボシシルアミン誘導体と酸無水物との反応により、２−デオキシリボースおよび／または１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体得られる。１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体としては、一般式（２）
【００２４】
【化３】
2005120075.tif 000004
【００２５】
で示される１位がグリコシル化された２−デオキシリボフラノシド誘導体および／または、一般式（３）
【００２６】
【化４】
2005120075.tif 000005
【００２７】
で示される１位がグリコシル化された２−デオキシリボピラノシド誘導体をあげることができる。式中のＲ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基で示される。好ましくは、メチル基が上げられる。
【００２８】
１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体は、２−デオキシリボシシルアミン誘導体と酸無水物の反応で生成した２−デオキシリボースを、必要に応じ酸触媒を添加するなどしてアルコールと反応させて得ることもできる。２−デオキシリボースおよび１−Ｏ−アルキル−２−デオキシリボース誘導体の立体に関してはＤ体とＬ体どちらでもよい。
【００２９】
前記の反応の副生成物はアセトアニリド等のアシル化体と酸無水物に由来するカルボン酸などであるので、目的物の２−デオキシリボースや１−アルコキシ−２−デオキシリボースとの物理化学的性質の差を利用した精製が可能である。必要に応じ、通常行われるカラムクロマトグラフィーなどの手段により精製することができる。
【実施例１】
【００３０】
Ｄ−２−デオキシリボースの合成
【００３１】
【化５】
2005120075.tif 000006
【００３２】
２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン１．０ｇ（４．７８ｍｍｏｌｅ）に、２−プロパノール１０ｍｌ、水０．１７ｇ（９．４ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸０．９８ｇ（９．６１ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応後にＨＰＬＣ分析を行い、Ｄ−２−デオキシリボースが定量的に生成していることが確認できた。アセトアニリドについても定量的に生成していることをＨＰＬＣにて確認した。
【００３３】
ＨＰＬＣ分析条件−１：２−デオキシリボースの分析条件
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ  Ｓｕｇｅｒ  ＳＣ１０１１（昭和電工製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：８０℃
検出器：光散乱分析計（検出感度４００ｍｖ、Ｔ１=３５℃、Ｔ２＝４５℃、窒素圧＝０．１５ＭＰａ）
移動相：Ｈ２Ｏ
【００３４】
ＨＰＬＣ分析条件−２：アセトアニリドの分析条件
カラム：ＸＴｅｒｒａ（４．６ｘ１５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４＝２０／８０
本ＨＰＬＣ条件で以下の実施例も分析を行った。
【実施例２】
【００３５】
Ｄ−２−デオキシリボースの合成
【００３６】
【化６】
2005120075.tif 000007
【００３７】
２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン０．５ｇ（２．３９ｍｍｏｌｅ）に、テトラヒドロフラン５ｍｌ、水０．１ｇ（５．５６ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸０．４８ｇ（４．７１ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応後にＨＰＬＣ分析を行い、Ｄ−２−デオキシリボースが定量的に生成していることが確認できた。アセトアニリドについても定量的に生成していることをＨＰＬＣにて確認した。
【実施例３】
【００３８】
Ｄ−２−デオキシリボースの合成
【００３９】
【化７】
2005120075.tif 000008
【００４０】
２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン０．５ｇ（２．３９ｍｍｏｌｅ）に、アセトニトリル５ｍｌ、水０．１ｇ（５．５６ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸０．４８ｇ（４．７１ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応後にＨＰＬＣ分析を行い、Ｄ−２−デオキシリボースが定量的に生成していることが確認できた。アセトアニリドについても定量的に生成していることをＨＰＬＣにて確認した。
【実施例４】
【００４１】
Ｄ−２−デオキシリボースの合成
【００４２】
【化８】
2005120075.tif 000009
【００４３】
２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン０．５ｇ（２．３９ｍｍｏｌｅ）に、２−プロパノール５ｍｌ、無水酢酸０．４８ｇ（４．７０ｍｍｏｌｅ）を加え、６０℃に加熱して６時間攪拌した。反応液のＨＰＬＣ分析の結果、Ｄ−２−デオキシリボースが収率８０％で生成していることが確認できた。
【実施例５】
【００４４】
Ｄ−２−デオキシリボースの合成
【００４５】
【化９】
2005120075.tif 000010
【００４６】
２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン１．０ｇ（４．７８ｍｍｏｌｅ）に、２−プロパノール１０ｍｌ、水０．０８６ｇ（４．７８ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸０．７３ｇ（７．１５ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応後のＨＰＬＣ分析の結果、Ｄ−２−デオキシリボースが定量的に生成していることが確認できた。
【実施例６】
【００４７】
酸触媒による反応加速の確認
酸触媒の検討のため、各々２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン１．０ｇ（４．７８ｍｍｏｌｅ）に、メタノール１０ｍｌ、水０．１０ｇ（５．５５ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸０．７３ｇ（７．１５ｍｍｏｌｅ）を加えたのち、塩酸量を２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンに対して、０当量、０．０１当量、０．０２５当量、０．０６７当量を添加して反応の進行を比較した（表１）。
【００４８】
【表１】
2005120075.tif 000011
酸触媒の添加により反応が加速されたことが確認できた。
【実施例７】
【００４９】
１−メチル−Ｄ−２−デオキシリボフラノシドの合成
【００５０】
【化１０】
2005120075.tif 000012
【００５１】
２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン１．０ｇ（４．７８ｍｍｏｌｅ）に、メタノール１０ｍｌ、水０．１７ｇ（９．４４ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸０．９８ｇ（９．６０ｍｍｏｌｅ）を加えて、室温で３時間攪拌した。Ｄ−２−デオキシリボースとアセトアニリドの生成をＨＰＬＣで確認後、さらに４規定塩酸ジオキサン０．１ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加え中和後、ろ過さらに減圧濃縮を行い得られた残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノールのステップワイズ）で精製して、１−Ｏ−メチル−Ｄ−２−デオキシリボフラノシド０．６４ｇ（収率８８％）を得た。生成物の構造は、公知文献[Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，４４００（１９９０）．ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，７４３３（１９８０）．]から確認した。