(57)【要約】      （修正有）【課題】  ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有し、ＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療薬を、提供。【解決手段】下記式Ｉ；2005170792.tif 000031 で示されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含むＤＰＰ−ＩＶ阻害薬。〔式中，Ｒ１はハロゲン原子，アルキル等を，Ｒ２は水素原子，ハロゲン原子等を，Ｒ３及びＲ４は水素原子，ハロゲン原子，水酸基等を，Ｘは−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５，Ｒ６は水素原子，シクロアルキル，あるいはヘテロサイクル等を示す）等を表わす〕例えば（Ｓ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジンが例示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005170792.tif 000022
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル又はアルコキシを示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｘは−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ7ＣＯＲ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ11（Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ10、Ｒ11は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13（Ｒ12、Ｒ13は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＯＲ14又は−ＯＣＯＲ15（Ｒ14、Ｒ15は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＸが下式
【化２】
2005170792.tif 000023
〔式中、
【化３】
2005170792.tif 000024
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ16はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ18Ｒ19、−ＯＲ20、−ＣＯＲ21、−ＣＯ2Ｒ22、−ＣＯＮＲ23Ｒ24又は−ＳＯ2Ｒ25（Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、及びＲ25は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ18とＲ19、Ｒ23とＲ24は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
Ｒ17はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
ｍは１又は２を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
【化４】
2005170792.tif 000025
は、単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で示される請求項１に記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＸが下式
【化５】
2005170792.tif 000026
〔式中、
【化６】
2005170792.tif 000027
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ26は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ27、Ｒ28は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原子、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、−ＮＨＳＯ2Ｒ31、−ＯＲ32、−ＣＯＲ33、−ＣＯ2Ｒ34、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ35、−ＳＯ2ＯＲ36、−ＳＯ2Ｒ37又は−ＣＯＮＲ38Ｒ39（Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38及びＲ39は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ29とＲ30、Ｒ38とＲ39は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇは全て炭素原子であるか、又は、いずれか１つ又は２つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
ｍは１又は２を示し、
ｎは１、２又は３を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
【化７】
2005170792.tif 000028
は、単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で示される請求項１又は２のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）においてＸの結合している不斉炭素がＳ配置で表され、Ｘが式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の基であり、Ｒ27、Ｒ28がそれぞれ同一又は異なってニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子又はハロアルキルである請求項１から３のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2005170792.tif 000029
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル又はアルコキシを示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｘは−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ7ＣＯＲ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ11（Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ10、Ｒ11は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13（Ｒ12、Ｒ13は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＯＲ14又は−ＯＣＯＲ15（Ｒ14、Ｒ15は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示す。）を示し、
Ｙは−ＣＯＲ40（Ｒ40は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ41（Ｒ41はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
【請求項６】
一般式（ＩＸ）
【化９】
2005170792.tif 000030
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル又はアルコキシを示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｙは−ＣＯＲ40（Ｒ40は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ41（Ｒ41はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から４のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＤＰＰ−ＩＶ阻害薬。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が関与する疾患の治療剤。
【請求項１０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が関与する疾患が糖尿病又は肥満である請求項９に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を示し、糖尿病、肥満等の治療又は予防に有用なプロリン誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰＰ−ＩＶはＮ末端から２番目にプロリン（アラニン，ヒドロキシプロリンでもよい）を有するアミノ酸配列を認識し、ジペプチドＸａａ−Ｐｒｏを産生するセリンプロテアーゼである（Ｘａａは任意のアミノ酸、ＰｒｏはＬ−プロリンを示す）。ＤＰＰ−ＩＶは、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸管上皮及び胎盤に存在することが知られている。
哺乳動物におけるＤＰＰ−ＩＶの生理学的役割は完全には解明されていないが、神経ペプチドの分解（非特許文献１参照）、Ｔ細胞の活性化（非特許文献２参照）、転移性腫瘍細胞の内皮への接着（非特許文献３参照）、ＨＩＶウイルスのリンパ球への侵入（非特許文献４参照）等の広範囲にわたる生体機能に関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を不活性化する酵素としてのＤＰＰ−ＩＶの役割が注目されている（非特許文献５参照）。
【０００３】
ＧＬＰ−１は生体内において数分で代謝されることが知られている。その中でも特にＤＰＰ−ＩＶによる代謝は重要であり、ＧＬＰ−１を速やかに切断して不活性型ＧＬＰ−１を産生する（非特許文献６参照）。加えて、この不活性型ＧＬＰ−１がＧＬＰ−１レセプターに対し拮抗作用することから、ＧＬＰ−１の生理的作用がさらに減弱化すると考えられている（非特許文献７参照）。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑制する方法はＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬はインスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）患者にとって、遷延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正するための優れた治療方法になり得るものと期待されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する特許出願も既になされており、（Ｓ）−２−シアノ−１−Ｌ−プロリンピロリジン誘導体が開示されている。これにおいて開示された化合物のＬ−プロリン部分に相当するＬ−α−アミノ酸は疎水性側鎖を有することが特徴である（特許文献１参照）。また、この他にも天然アミノ酸とチアゾリジン又はピロリジンからなる化合物がＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を示すことが知られている（特許文献２参照）。
【特許文献１】特表平９−５０９９２１号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ９９／６１４３１号
【非特許文献１】Heymann et al., FEBS Letters, vol.91, 360-364(1978).
【非特許文献２】Schon et al., Biomedica Biochimica Acta., vol. 44, K9−K15(1985).
【非特許文献３】Johnson et al., Journal of Cell Biology, vol. 121, 1423-1432(1993).
【非特許文献４】Callebaut et al., Science,vol.262, 2045-2050(1993)
【非特許文献５】Deacon et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol.80, 952−957(1995)
【非特許文献６】Deacon et al., American Journal of Physiology, vol.271, E458−E464(1996)
【非特許文献７】Knudsen et al., European Journal of Pharmacology, vol.318, 429−435(1996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在までに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する多くの報告がある〔Wiedeman et al., Current Opinion in Investigational Drugs, vol.4, 412-420(2003)等〕。これらは創薬技術の進展に影響を与えたが、未だ十分な臨床上の効果を示す化合物については報告されておらず、更に有効な阻害薬の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の点に鑑み新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の開発を目的とし鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に親水性のアミノ基を導入したＬ−プロリン誘導体が強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性を高めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の化合物に関する。
（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１０】
2005170792.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル又はアルコキシを示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｘは−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ7ＣＯＲ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ11（Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ10、Ｒ11は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13（Ｒ12、Ｒ13は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＯＲ14又は−ＯＣＯＲ15（Ｒ14、Ｒ15は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表されるＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）のＸが下式
【０００９】
【化１１】
2005170792.tif 000003
【００１０】
〔式中、
【００１１】
【化１２】
2005170792.tif 000004
【００１２】
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ16はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ18Ｒ19、−ＯＲ20、−ＣＯＲ21、−ＣＯ2Ｒ22、−ＣＯＮＲ23Ｒ24又は−ＳＯ2Ｒ25（Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、及びＲ25は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ18とＲ19、Ｒ23とＲ24は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
Ｒ17はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
ｍは１又は２を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
【００１３】
【化１３】
2005170792.tif 000005
【００１４】
は、単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で示される前記（１）に記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）のＸが下式
【００１５】
【化１４】
2005170792.tif 000006
【００１６】
〔式中、
【００１７】
【化１５】
2005170792.tif 000007
【００１８】
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ26は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
Ｒ27、Ｒ28は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原子、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ29Ｒ30、−ＮＨＳＯ2Ｒ31、−ＯＲ32、−ＣＯＲ33、−ＣＯ2Ｒ34、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ35、−ＳＯ2ＯＲ36、−ＳＯ2Ｒ37又は−ＣＯＮＲ38Ｒ39（Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38及びＲ39は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はＲ29とＲ30、Ｒ38とＲ39は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）を示し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇは全て炭素原子であるか、又は、いずれか１つ又は２つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
ｍは１又は２を示し、
ｎは１、２又は３を示し、
Ａは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、ｉ）Ａが炭素原子を示す場合、Ａは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが窒素原子を示す場合、
【００１９】
【化１６】
2005170792.tif 000008
【００２０】
は、単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で示される前記（１）又は（２）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）においてＸの結合している不斉炭素がＳ配置で表され、Ｘが式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の基であり、Ｒ27、Ｒ28がそれぞれ同一又は異なってニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子又はハロアルキルである前記（１）から（３）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
（５）一般式（ＶＩＩＩ）
【００２１】
【化１７】
2005170792.tif 000009
【００２２】
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル又はアルコキシを示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｘは−ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5、Ｒ6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ7ＣＯＲ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ11（Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はＲ10、Ｒ11は互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。）、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13（Ｒ12、Ｒ13は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）、−ＯＲ14又は−ＯＣＯＲ15（Ｒ14、Ｒ15は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示す。）を示し、
Ｙは−ＣＯＲ40（Ｒ40は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ41（Ｒ41はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
【００２３】
また本発明は、下記の合成中間体に関する。
（６）一般式（ＩＸ）
【００２４】
【化１８】
2005170792.tif 000010
【００２５】
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、アルキル又はアルコキシを示し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル又はアルコキシを示すか、又はＲ3及びＲ4が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ又はアルキリデンを形成し、
Ｙは−ＣＯＲ40（Ｒ40は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）又は−ＣＯＯＲ41（Ｒ41はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。）を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
【００２６】
更に本発明は、下記の医薬用組成物、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬及び治療薬に関する。
（７）前記（１）から（４）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
（８）前記（１）から（４）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するＤＰＰ−ＩＶ阻害薬。
（９）前記（１）から（４）のいずれかに記載のＬ−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が関与する疾患の治療剤。
（１０）ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が関与する疾患が糖尿病又は肥満である前記（９）に記載の治療剤。
【発明の効果】
【００２７】
本発明化合物は、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、糖尿病の予防、治療、又は、肥満の予防、治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
【００２９】
アルキルとは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、オクチル、ノニル、デシル等の炭素数１ないし１０で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味し、好ましく炭素数１ないし６の低級アルキル等が挙げられる。
【００３０】
シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３ないし７のシクロアルキル等が挙げられる。また該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イル等）、テトラヒドロナフタレン（例えば、テトラヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン−６−イル等）等（好ましくは、インダン等）を形成してもよく、さらに、該シクロアルキルは、炭素数１又は２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル等（好ましくは、炭素数１又は２の直鎖状の原子鎖を介して架橋を有するシクロヘキシル等、さらに好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等）の架橋環式炭化水素残基を形成していてもよい。
【００３１】
シクロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１ないし３で直鎖状又は分岐鎖状のシクロアルキルアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
【００３２】
アリールとは、好ましくは炭素数６ないし１４のアリールを意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８ないし１０個の環原子を有し少なくとも１つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられる。
【００３３】
アリールアルキルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１ないし３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げられる。
【００３４】
ヘテロアリールとは、好ましくは炭素及び１ないし４個のヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を有する５又は６員環基、又はそれから誘導される８ないし１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、若しくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。
【００３５】
ヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数１ないし３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等が挙げられる。
【００３６】
ヘテロサイクルとは、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子（酸素又は硫黄）を有していてもよく、飽和又は不飽和である。単環だけでなく、スピロ環も含有され、好もしくは単環の４ないし７員環基又はスピロ環である１０又は１１員環基である。ヘテロサイクルとしては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、１，４−ジアゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デシル等が挙げられる。
【００３７】
さらに、上記ヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。置換基を有していてもよい芳香環における芳香環としては、例えば、ベンゼン環又はピリジン環等が挙げられる。縮合環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、フタルイミド、インドリル、ベンズ−３−アゼピン等が挙げられる。
【００３８】
アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンジルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等の炭素数１ないし１０で直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシを意味し、好ましくは炭素数１ないし６の低級アルコキシ等が挙げられる。
【００３９】
ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
【００４０】
ハロアルキルとは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
【００４１】
なお、上記置換基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、以下に示す1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
【００４２】
これらの置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクル、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、−ＣＯＯＲa、−ＣＨ2ＣＯＯＲa、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、−ＣＨ2ＣＱＮＲbＲc（Ｑは＝Ｏ又は＝Ｓを示す。）、−ＯＣＨ2ＣＯＮＲbＲc、−ＣＯＯ（ＣＨ2）2ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｔ1、−ＣＯＮＲdＳＯ2Ｔ1、−ＮＲeＲf、−ＮＲgＣＨＯ、−ＮＲgＣＯＴ2、−ＮＲgＣＯＯＴ2、−ＮＲgＣＯＮＲiＲj、−ＮＲkＳＯ2Ｔ3、−ＳＯ2ＮＲlＲm、−ＳＯ2ＮＲnＣＯＴ4メチレンジオキシ、エチレンオキシ等が挙げられる。
【００４３】
これらの置換基は、さらに置換基を有していてもよく、例えば、置換基を有するアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクルとしては、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、５−シアノ−２−ピリジル、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル等が挙げられる。
【００４４】
ここで、上記置換基の置換基において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは前述と同様のものが挙げられる。
【００４５】
アルキルチオとは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ等の炭素数１ないし１０で直鎖状でも分岐鎖状のアルキルチオを意味し、好ましくは炭素数１ないし６で低級アルキルチオ等が挙げられる。
【００４６】
アシルオキシとは、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等の炭素数１ないし１０で直鎖状でも分岐鎖状のアシルオキシを意味し、好ましくは炭素数１ないし６で低級アシルオキシ等が挙げられる。
【００４７】
また、Ｒa〜Ｒnは、水素、アルキル（前述と同様）、アリールアルキル（前述と同様）を示す。
【００４８】
なお、−ＮＲbＲc、−ＮＲeＲf、−ＮＲiＲj、−ＮＲlＲmにおけるＲbとＲc、ＲeとＲf、ＲiとＲj、ＲlとＲmは、それぞれ互いに結合して、少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい（前述と同様であり、これは上述の置換基により置換されていてもよい。）。
【００４９】
さらに−ＮＲeＲfは＝Ｏを有するヘテロアリール（例えば２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンズオキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等）を示すこともできる。
【００５０】
Ｔ1〜Ｔ4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、これは上述の置換基により置換されていてもよい。Ｑは＝Ｏ又は＝Ｓを示す。
【００５１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が関与する疾患とはＤＰＰ−ＩＶ活性の増加が原因となって発症する疾患、ＤＰＰ−ＩＶの増加が症状を悪化させる疾患、又はＤＰＰ−ＩＶの増加が治癒を遅らせる疾患等を含む。好ましい具体例としては糖尿病又は肥満等が挙げられる。
【００５２】
化合物（Ｉ）は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、又、一より多くの互変異性体として存在することができる。
【００５３】
従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
【００５４】
化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等が挙げられる。
【００５５】
本発明のＬ−プロリン誘導体は、以下の方法により製造することができる。
スキーム１に、一般式（Ｉ）においてＸ＝ＯＲ14の又はＯＣＯＲ15の化合物の製造方法を示す。
【００５６】
スキーム１
【００５７】
【化１９】
2005170792.tif 000011
【００５８】
〔式中、Ｙはアミノ酸の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））を示し、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45はそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4と同一又はそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4に変換しうる基を示し、Ｒ46は水酸基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）を示し、ＡはＲ14又はＣＯＲ15を示す。他の各記号は前記と同義である。〕
また、一般式（ＸＩＩＩ’）で示される化合物〔以下化合物（ＸＩＩＩ’）と記す。〕は、ヒドロキシプロリン誘導体の水酸基を常法によりシリル化して調製できる。
【００５９】
工程ａ：化合物（ＩＸ）のＲ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45をそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4に変換して化合物（ＸＩ）を得る工程である。
【００６０】
Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45のうち一つが水酸基の場合、ハロゲン化変換反応によりフルオロ体、クロロ体、ブロモ体等が得られる。例えば、フッ素化の方法としては、ジエチルアミノ硫黄トリフロリドやジメチル硫黄トリフロリド等を用いる方法が挙げられる。これらの反応はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の当該反応に不活性な溶媒中、−７８℃から室温で反応を開始し、室温から５０℃で継続して反応を行なうことができる。また他のフッ素化の例としては、水酸基を脱離基に変換した後にフルオロ基に変換する方法が挙げられる。脱離基に変換した後のフルオロ基に変換する方法には、テトラブチルアンモニウムフロリドやセシウムフロリド等を反応させる方法が挙げられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の当該反応に不活性な溶媒中、−５０ないし１００℃で行なうことができる。
【００６１】
クロロ化の方法として四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、トシルクロリド等を用いて脱離基に変換した後に塩化リチウム等で置換する方法等が挙げられる。これらの反応はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、−５０ないし１００℃で行なうことができる。
【００６２】
また他の例として水酸基の立体化学を反転する方法が挙げられる。この例として光延反応が挙げられる。これは水酸基にジアゾジカルボン酸ジエステル、トリフェニルホスフィン、及び酢酸等のカルボン酸を反応させ、立体化学の反転したエステルを得、これを加水分解して反転した水酸基を得るものである。この反応はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、−５０ないし５０℃で行なうことができる。
【００６３】
例えばＲ1とＲ2、又はＲ3とＲ4が一緒になってオキソを形成する化合物は、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45のうち一つが水酸基の化合物を用い、酸化反応により合成することができる。酸化の例としては、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン等の酸化剤を用いる方法や、ジメチルスルホキシド−オキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド-無水酢酸、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド−ピリジン三酸化硫黄錯体、ジクロロ酢酸を触媒とするジメチルスルホキシド−ＤＣＣ又は−ＥＤＣ等のＤＭＳＯ酸化が挙げられる。溶媒としては、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。他にも２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）を触媒として、臭化ナトリウムの存在下、酢酸エチルやトルエン中で次亜塩素酸ナトリウム水溶液を作用する方法等が挙げられる。酸化剤等は１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量作用させることで化合物（ＸＩ）を得ることができる。この時の反応温度は約−７８ないし１００℃、好ましくは−４０ないし６０℃であり、反応時間は約３０分ないし２４時間、好ましくは約１ないし１５時間である。
【００６４】
工程ｂ：化合物（ＸＩ）を脱保護させて化合物（ＸＩＩ）を得る工程である。
【００６５】
この反応において、保護基ＹがＢｏｃ基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用いることにより脱保護することができる。この際、脱保護反応は、化合物（ＸＩ）および酸を有機溶媒又は水に溶解させ、−５０ないし５０℃で行なうことができる。有機溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
【００６６】
また、保護基ＹがＣｂｚ基の場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた接触水素化還元反応又は酸により脱保護することができる。接触水素化還元反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、０ないし１００℃で反応を行なうことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせで行なうこともできる。酸を用いる反応は、臭化水素酸−酢酸と反応させるか、あるいは例えば、必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、チオアニソール又はアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸を用いることにより行なうことができる。
【００６７】
ここで得られた化合物（ＸＩＩ）は、塩基として又は適当な酸との塩として取り出すことができる。適当な酸とは例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等である。
【００６８】
工程ｃ：化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）を反応させてアミド化合物（ＸＩＶ）を、又は化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ’）を反応させてアミド化合物（ＸＶ）を得る工程である。
【００６９】
化合物（ＸＩＩ）又はその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＩＩ’）の酸性化合物もしくはその反応性誘導体、又はこれらの塩とを溶媒中、必要であれば塩基の存在下、脱水縮合剤を用いることにより製造することができる。酸性化合物の反応性誘導体としては、酸無水物、活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等）、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド等）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例えば、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物等）等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリンなどの有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。
【００７０】
脱水縮合剤として、例えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられる。具体的には、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、プロパンホスフィン酸無水物（ＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の活性化剤、好ましくはＨＯＢＴと組み合わせて用いる。この化合物（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＩＩ’）１モルに対して、化合物（ＸＩＩ）又はその塩は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし６モル当量用いられ、縮合剤は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、約−３０ないし１００℃、好ましくは−１０ないし８０℃であり、反応時間は約３０分ないし９６時間、好ましくは３０分ないし４８時間である。
【００７１】
工程ｄ：化合物（ＸＶ）を脱保護させて化合物（ＸＩＶ’）を得る工程である。
【００７２】
この反応はテトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、テトラブチルアンモニウムフロリド等を用いて行なうことができ、この際、酢酸等の酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましく、通常−３０ないし７０℃の温度、１０分ないし２４時間で行われる。
工程ｅ：化合物（ＸＩＶ）を反応させて化合物（ＸＶＩ）を、又は化合物（ＸＩＶ’）を反応させて化合物（ＸＶＩ’）を得る工程である。
【００７３】
化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＩＶ’）の水酸基を通常の方法でアシル化することにより、ＡがＣＯＲ15である一般式（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩ’）の化合物をそれぞれ得ることができる。このＲ15がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである化合物（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩ’）の合成法としては、酸ハライドのような酸性化合物の反応性誘導体を使用する方法、酸性化合物と脱水縮合剤を使用する方法等が挙げられる。これらの反応は工程ｃと同様の方法で行なうことができる。
【００７４】
また、化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＩＶ’）の水酸基をアルコラートに変換し、それに続きアルキルハライド等に求核置換反応させることにより、ＡがＲ14である一般式（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩ’）の化合物をそれぞれ得ることができる。反応は、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、アルキルハライド等を用いて通常−８０ないし６０℃の温度で行われ、好ましくは−５０ないし３０℃で行われる。
【００７５】
工程ｆ：化合物（ＸＩＶ）を反応させて化合物（ＸＶＩ’）を、又は化合物（ＸＩＶ’）を反応させて化合物（ＸＶＩ）を得る工程である。
【００７６】
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、Ｒ15ＣＯＯＨ又は水酸基を有するアリール、ヘテロアリール類等を用い、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−５０ないし１１０℃の温度で行われ、好ましくは０ないし２５℃の温度で行われる。
【００７７】
また、化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＩＶ’）の水酸基をスルホニル化反応させた後、カルボン酸塩を反応させることにより、ＡがＣＯＲ15である一般式（ＸＶＩ’）又は（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ得ることができる。スルホニル化反応は、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いて行なうことができる。この際、適当な塩基を添加してもよい。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロリルエチルアミン、ピリジン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−５０ないし６０℃で１０分ないし２４時間で行われる。続くカルボン酸塩との反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、Ｒ15ＣＯＯＨを用いて行なうことができる。アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド等の当該反応に不活性溶媒中、通常０ないし１２０℃で１０分ないし２４時間で行われる。
【００７８】
工程ｇは工程ｂと同様の方法で行なわれる。
【００７９】
スキーム２に、一般式（Ｉ）においてＸ＝ＮＲ5Ｒ6である化合物の製造方法を示す。
スキーム２
【００８０】
【化２０】
2005170792.tif 000012
【００８１】
〔式中、ＯＳＯ2Ｒ47は脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＯＴｆ））を示し、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ48、Ｒ49は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して少なくとも１個の窒素原子、若しくはさらに他のヘテロ原子を有していてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルには置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。他の各記号は前記と同義である。〕
工程ｈ：化合物（ＸＩＶ）の水酸基をスルホニル化反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る工程である。
【００８２】
この反応は、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いて行なうことができる。この際、適当な塩基を添加してもよい。用いる塩基としては、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等の有機塩基あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）あるいはＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等が挙げられる。このときの反応温度は、約−５０ないし１００℃、好ましくは−１０ないし８０℃であり、反応時間は約０．１ないし９６時間、好ましくは０．１ないし２４時間である。
【００８３】
工程ｉ：化合物（ＸＶＩＩＩ）をアジド化反応させて化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
反応は金属アジ化物（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等）を用いて行われる。用いる溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジクロロメタンあるいは水等が挙げられ、又は必要に応じてこれらの混合溶媒が挙げられる。添加物として１８−クラウン−６を用いることもできる。このときの反応温度は、約０ないし１２０℃であり、反応時間は約３０分ないし２４時間で行われる。
【００８４】
工程ｊ：化合物（ＸＩＶ）から直接、化合物（ＸＩＸ）を得る工程である。
【００８５】
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、アジ化水素、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、アジ化亜鉛ビスピリジン錯塩等のアジド化試薬を作用させて行われる。また、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基の存在下でＤＰＰＡを作用させてもよい。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）等が挙げられる。このとき反応温度は、約−３０ないし１００℃であり、反応時間は約３０分ないし７２時間で行われる。
【００８６】
工程ｋ：化合物（ＸＩＸ）を還元して化合物（ＸＸ）を得る工程である。
【００８７】
この反応としてパラジウム、白金、ニッケル等の金属触媒を用いた接触水素化還元反応、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物による還元、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン、あるいは遷移金属を用いる還元等が挙げられ、好ましくは金属触媒を用いた接触水素化還元反応が挙げられる。
【００８８】
工程ｌ：化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩ’）を反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。
【００８９】
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは０ないし８０℃で行われる。
【００９０】
工程ｍ：化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩＩ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。
この還元的アミノ化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等）、アセトニトリルあるいはＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等の溶媒中、又は必要に応じてこれらの混合溶媒中、化合物（ＸＸ）又はその塩と、化合物（ＸＸＩＩ）とを、金属水素錯化合物（例えば、水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等の複合水素化合物やジボラン等）の存在下、必要に応じて酸性触媒（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等）を用いて反応させることにより製造することができる。この化合物（ＸＸ）又はその塩に対して、化合物（ＸＸＩＩ）は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられ、金属水素錯化合物は約０．５ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃であり、反応時間は約０．５ないし９６時間、好ましくは０．５ないし２４時間である。
【００９１】
工程ｌ又はｍは必要に応じて繰り返すことにより、Ｒ5とＲ6が同一又は異なる化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
【００９２】
工程ｎ：化合物（ＸＩＶ）に化合物（ＸＸＩＶ）を反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。
【００９３】
化合物（ＸＩＶ）又はその塩の活性化は、溶媒中、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化りん、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化試薬を約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量作用させるか、塩基［トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等の有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等］の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量作用させることで行うことができる。この時用いられる溶媒は、例えばアセトニトリル、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）あるいは炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）等であり、反応温度は約−２０ないし１００℃、好ましくは約０ないし６０℃である。さらに、活性化された化合物又はその塩をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中でヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を反応させてヨウ化物にしてもよい。こうして活性化された化合物を又はその塩を溶媒中、化合物（ＸＸＩＶ）又はその塩約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし５モル当量作用させることで化合物（ＸＸＩＩＩ）又はその塩を得ることができる。この時用いられる溶媒は、例えばアセトニトリル、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等であり、反応温度は約−２０ないし１５０℃、好ましくは約０ないし１００℃である。この時、必要に応じて塩基［トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等の有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等］を用いてもよい。
【００９４】
また、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＸＩＶ）又はその塩を用いて光延反応又はその変法を行うことにより化合物（ＸＸＩＩＩ）又はその塩を得ることができる。この反応は、アゾジカルボキシラート類［例えばジエチルアゾジカルボキシラート、１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン類］及びホスフィン類（例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。化合物の使用量は化合物（ＸＩＶ）又はその塩に対し、化合物（ＸＸＩＶ）又はその塩を約１ないし５モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量である。このアゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（ＸＩＶ）又はその塩に対し、約１ないし５モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いることが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトニトリルあるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程ｏ：化合物（ＸＩＶ）を酸化して化合物（ＩＸ）を得る工程である。
【００９５】
この酸化反応の例としては、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン等の酸化剤を用いる方法や、ジメチルスルホキシド−オキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド-無水酢酸、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド−ピリジン三酸化硫黄錯体、ジクロロ酢酸を触媒とするジメチルスルホキシド−ＤＣＣ又は−ＥＤＣ等のＤＭＳＯ酸化が挙げられる。溶媒としては、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。他にも２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）を触媒として、臭化ナトリウムの存在下、酢酸エチルやトルエン中で次亜塩素酸ナトリウム水溶液を作用する方法等が挙げられる。酸化剤等は１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし３モル当量作用させることで化合物（ＩＸ）又はその塩を得ることができる。この時の反応温度は約−７８ないし１００℃、好ましくは−４０ないし６０℃であり、反応時間は約３０分ないし２４時間、好ましくは約１ないし１５時間である。
【００９６】
工程ｐは工程ｍと同様の方法で行なわれる。
【００９７】
工程ｑはスキーム１の工程ｂと同様の方法で行なわれる。
【００９８】
スキーム３に、一般式（Ｉ）においてＺ＝ＮＲ7ＣＯＲ8の化合物の製造方法を示す。
スキーム３
【００９９】
【化２１】
2005170792.tif 000013
【０１００】
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物（ＸＸＶＩ）はスキーム２で得られた化合物（ＸＸ）と同一又は化合物（ＸＸＩＩＩ）のＲ5、Ｒ6の一方が水素原子の化合物である。
【０１０１】
工程ｒ：化合物（ＸＸＶＩ）を反応させてアミド化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る工程である。
【０１０２】
反応はＲ8ＣＯＣｌを用いるか又はＲ8ＣＯ2Ｈをチオニルクロリド、チオニルブロミド等を用いて酸ハライドにするか、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル等を用いて混合酸無水物として行われる。反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。この反応は通常約０ないし１２０℃で約１０分ないし１０時間で行われる。
【０１０３】
工程ｓはスキーム１の工程ｂと同様の方法で行なわれる。
【０１０４】
スキーム４に、一般式（Ｉ）においてＸ＝ＮＲ9ＣＯＮＲ10Ｒ11の化合物の製造方法を示す。
スキーム４
【０１０５】
【化２２】
2005170792.tif 000014
【０１０６】
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物（ＸＸＩＸ）はスキーム２で得られた化合物（ＸＸ）と同一又は化合物（ＸＸＩＩＩ）のＲ5、Ｒ6の一方が水素原子の化合物である。
工程ｔ：化合物（ＸＸＩＸ）を反応させてウレア化合物（ＸＸＸ）を得る工程である。
【０１０７】
反応はＲ10−ＮＣＯ等のイソシアナートを用い、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中で通常−２０ないし８０℃の温度で行われ、好ましくは０ないし２５℃で行われる。
【０１０８】
また、例えばカルボジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）又はトリホスゲン〔ビス（トリクロロメチル）カーボネート〕等をＲ10Ｒ11ＮＨで表されるアミンと、トリエチルアミン等の三級塩基とともに使用する方法もある。
【０１０９】
工程ｕはスキーム１の工程ｂと同様の方法で行なわれる。
【０１１０】
スキーム５に、一般式（Ｉ）においてＸ＝ＮＲ12ＳＯ2Ｒ13の化合物の製造方法を示す。
スキーム５
【０１１１】
【化２３】
2005170792.tif 000015
【０１１２】
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物（ＸＸＸＩＩ）はスキーム２で得られた化合物（ＸＸ）と同一又は化合物（ＸＸＩＩＩ）のＲ5、Ｒ6の一方が水素原子の化合物である。
工程ｔ：化合物（ＸＸＸＩＩ）を反応させてスルホンアミド化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得る工程である。
【０１１３】
反応はＲ13−ＳＯ2Ｃｌ等のスルホニルクロリドを用い、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等の無機塩基の存在下、水、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中で通常−２０ないし８０℃の温度で行われる。
または、化合物（ＸＸＸＩＩ）とスルフリルクロリドをトリエチルアミン等の三級塩基の存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中で反応させてスルファミルクロリドを得、そこにアリール化合物を塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で反応させる方法もある。
【０１１４】
工程ｗはスキーム１の工程ｂと同様の方法で行なわれる。
【０１１５】
スキーム６に、化合物（ＸＸＩＩＩ）の別の製造方法を示す。本製造法は、Ｒ5、Ｒ6が共に水素原子ではない化合物の場合に有用である。
スキーム６
【０１１６】
【化２４】
2005170792.tif 000016
【０１１７】
〔式中、Ｒ50はメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程ｘはスキーム２で示した化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＸＩＩＩ）の変換方法と同様である。
工程ｙ：化合物（ＸＸＸＶＩ）のエステル保護されたカルボキシル基を脱保護させて化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得る工程である。
【０１１８】
反応は通常のカルボキシル基への脱保護反応が使用できる。用いる塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等が挙げられる。Ｒ50がベンジル基の場合は、白金、パラジウム等の金属触媒を用いた接触水素化反応で脱保護することもできる。この反応に用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）又はエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられ、又は必要に応じて水との混合溶媒が挙げられる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃で行われる。
【０１１９】
工程ｚ：化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を反応させてアミド化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。
【０１２０】
反応は、工程ｃで示した脱水縮合剤、必要に応じて活性化剤を用いることもでき、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−３０ないし８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０ないし２５℃で行われる。
【０１２１】
スキーム３に一般式（ＸＸＶＩＩ）で示した化合物、スキーム４に一般式（ＸＸＸ）で示した化合物、又はスキーム５に一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示した化合物もスキーム６で示したような経路を用いて製造することができる。
【０１２２】
なお、スキーム２では一般式（ＸＩＶ）で示される化合物、又はスキーム６では一般式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を原料として、Ｘが結合している不斉炭素がＳ配置で表される化合物（ＸＸＶ）の製造方法を示した。
上記の他、化合物（ＸＩＶ’）
【０１２３】
【化２５】
2005170792.tif 000017
【０１２４】
〔式中の各記号は前記と同義である。〕、又は化合物（ＸＸＸＶ’）
【０１２５】
【化２６】
2005170792.tif 000018
【０１２６】
〔式中の各記号は前記と同義である。〕を原料として上記と同様の方法により、Ｘが結合している不斉炭素がＲ配置で表される化合物（ＸＸＶ’）も製造できる。
【０１２７】
【化２７】
2005170792.tif 000019
【０１２８】
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
このようにして製造される本発明の一般式（Ｉ）のＬ−プロリン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
【０１２９】
また、当該一般式（Ｉ）のＬ−プロリン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸及びグルタミン酸、アスパラギン酸等とのアミノ酸との酸付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
【０１３０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、イヌ、ネコ、ラット等）に対して、優れたＤＰＰ−ＩＶの阻害作用を有する。
【０１３１】
したがって、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害薬として有用であり、ＧＬＰ−１が関与していると考えられる疾患（例えば、糖尿病、肥満等）等の予防・治療をはじめとするＤＰＰ−ＩＶに起因する各種疾患等の予防・治療に有用である。
【０１３２】
また、本発明化合物（Ｉ）は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗高脂血症剤又は降圧剤等と同時に、または時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて糖尿病治療薬としては、インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤あるいはビグアナイド剤等が挙げられる。糖尿病性合併症治療薬としては、アルドース還元酵素治療剤が挙げられる。抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物等が挙げられる。降圧剤としては、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはアンジオテンシンＩＩ拮抗剤等が挙げられる。
【０１３３】
本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１３４】
本発明の化合物（Ｉ）及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効量配合する。
【０１３５】
当該化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１３６】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３７】
なお、1Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測定した。1Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット  オブ  ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表わした。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。また抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウムを使用した。
【０１３８】
参考例１
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジンの合成
（１）ジエチルアミノ硫黄トリフロリド（ＤＡＳＴ）３．８９ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、−７８℃で冷却し、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン４．０９ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液を１５分かけて滴下した。室温下１７時間攪拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピロリジン２．６０ｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物２．４８ｇに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン２５ｍＬを加え、室温下１時間攪拌した。反応懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣にＴＨＦ３０ｍＬ、トリエチルアミン２．２ｍＬ及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン３．０３ｇを加え、氷冷下ＨＯＢＴ３．１５ｇ及びＥＤＣの塩酸塩３．２６ｇを順次加え、室温下１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン３．３０ｇを白色非晶体として得た。
（３）上記化合物３．２９ｇをジイソプロピルエチルアミン７ｍｌ、ジクロロメタン７ｍｌ及びジメチルスルホキシド２６ｍＬに溶解し、これに水冷下でピリジン三酸化硫黄錯体２．９５ｇを加えて１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物１．９９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．４０−４．２３（６Ｈ，ｍ），４．７５−５．４３（２Ｈ，ｍ）．
参考例２
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジンの合成
（１）（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン７．５３ｇを用い、参考例１（１）と同様の手法により（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フルオロピロリジン６．２５ｇを黄色油状物として得た。
（２）上記化合物６．２５ｇを用い、参考例１（２）と同様の手法により（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン８．６４ｇを褐色油状物として得た。
（３）上記化合物８．６３ｇを用い、参考例１（３）と同様の手法により表題化合物３．２９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．５０−４．５５（６Ｈ，ｍ），４．８０−５．５０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１
（Ｓ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジンの合成
（１）参考例１の表題化合物４５０ｍｇ及び１−フェニルピペラジン０．２５ｍＬをクロロホルム７ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６３６ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン４３３ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物４１５ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸６ｍＬを加え、３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去すると白色結晶が得られた。酢酸エチルから再結晶化することにより、表題化合物１１５ｍｇを白色綿状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．２３（７Ｈ，ｍ），３．４３−４．０３（５Ｈ，ｍ），５．１５−５．４４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例２
（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジンの合成
（１）参考例１の表題化合物２４０ｍｇ及び１−（４−シアノ−２−ピリジニル）ピペラジン１６６ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン３７９ｍｇを白色非晶体として得た。
（２）上記化合物３６８ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により表題化合物１４９ｍｇを微褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．４３−４．０５（９Ｈ，ｍ），５．１５−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
実施例３
（Ｓ）−３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン・２マレイン酸塩の合成
（１）参考例１の表題化合物２４０ｍｇ及び４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジン２０５ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン３９１ｍｇを白色非晶体として得た。
（２）上記化合物３８２ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により（Ｓ）−３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン２３３ｍｇを微褐色固体として得た。
（３）上記化合物２３３ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、氷冷下マレイン酸１３０ｍｇを加え、室温下６時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物３１５ｍｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６６−２．６０（７Ｈ，ｍ），２．７０−３．８０（１３Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．５６（１Ｈ，ｍ），６．１３（４Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２、８．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
実施例４
（Ｒ）−３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジンの合成
（１）参考例２の表題化合物４５０ｍｇ及び１−フェニルピペラジン０．２５ｍＬを用い、実施例１（１）と同様の手法により（Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン６５１ｍｇを白色固体として得た。
（２）上記化合物６４３ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により表題化合物３０１ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．４５−３．９８（５Ｈ，ｍ），５．１５−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例５
（Ｒ）−３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン・２マレイン酸塩の合成
（１）参考例２の表題化合物４５０ｍｇ及び１−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）ピペラジン４６４ｍｇを用い、実施例１（１）と同様の手法により（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン８４８ｍｇを白色非晶体として得た。
（２）上記化合物８４０ｍｇを用い、実施例１（２）と同様の手法により（Ｒ）−３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン５３２ｍｇを淡黄色非晶体として得た。
（３）上記化合物５３２ｍｇを用い、実施例３（３）と同様の手法により表題化合物６５７ｍｇを微褐色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６８−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．０５−４．００（１０Ｈ，ｍ），４．５４−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．１６（４Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
なお、上記実施例で得られた化合物の構造を下表にまとめて示す。
【０１３９】
【表１】
2005170792.tif 000020
【０１４０】
上記実施例と同様の方法により、下記化合物を合成することができる。
【０１４１】
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３−フルオロピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アニリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジシアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−トリフルオロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５，６−ジシアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ピリミジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピリジルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニコチノイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニコチノイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−メトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルスルホニルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ピペリジノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−フルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、（Ｒ）−３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［１−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、
３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジシアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、（Ｒ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、（Ｓ）−３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、
３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イゾキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−フルオロピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン、
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アニリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジシアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−トリフルオロ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５，６−ジシアノ−２−ピリジル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ピリミジニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（４−シアノフェニルメチル）アミノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピリジルメチル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニコチノイルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンゾイル）オキシ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニコチノイルオキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−メトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、
３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルスルホニルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ピペリジノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［１−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジシアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、
３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、３，３−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イゾキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３，３−ジフルオロピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−メチルピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−メトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−メチルピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルスルホニルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ピペリジノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−メチルピロリジン、
３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−メチル１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［１−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジシアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、
３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、３−メチル１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イゾキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−メチルピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−オキソピロリジン、
１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−メトキシ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−オキソピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−１−インドリニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルスルホニルアミノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニルスルホニル）アミノ−２−ピロリジニルカルボニル］−３−オキソピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−モルホリノ−２−ピロリジニルカルボニル）−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ピペリジノ−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−オキソ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニルピペリジノ）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソ−ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジノ｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−メトキシ−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズオキサゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−メチル−１−ベンズイミダゾリル）ピペリジノ］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［１−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］アミノ−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−２−ピロリジニルカルボニル］ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３，４−ジシアノフェニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、
１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−６−ヒドロキシ−４−キノリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、
３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−キナゾリニル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［３−メチル−１−（２−ピリジル）−５−ピラゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、３−オキソ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［１−（２−ピリジル）−２−イミダゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−［４−（４−シアノフェニル）−２−チアゾリル］−１−ピペラジニル｝−２−ピロリジニルカルボニル）−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−ベンズオキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン、３−オキソ−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝ピロリジン、１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−３−ベンズ［ｄ］イゾキサゾリル）−１−ピペラジニル］−２−ピロリジニルカルボニル｝−３−オキソピロリジン
本発明の化合物は、以下に示す実験例１において、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示した。
【０１４２】
実験例１（血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性）
蛍光アッセイ法により、表２の条件で、ヒト及びラットの血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を測定した。ＤＰＰ−ＩＶ特異的な蛍光基質としてＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ（ペプチド研）を用い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温で６０分間インキュベーションし、計測（ＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＬＵＯＲ、ＴＥＣＡＮ社）される蛍光強度（Ｅｘｉｔａｔｉｏｎ  ３６０  ｎｍ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ４６５  ｎｍ）をＤＰＰ−ＩＶ活性とした。
【０１４３】
緩衝液は０．００３％Ｂｒｉｊ−３５含有リン酸緩衝液（ＰＢＳ、シグマアルドリッチ社）を使用した。被験物質は緩衝液に溶解した。コントロールには被験物質を含まない緩衝液を添加した。
【０１４４】
【表２】
2005170792.tif 000021
【０１４５】
コントロールに対する阻害率を算出し、ＩＣ50値をロジスティック解析により求めた。以上の方法により求めた実施例５の化合物のヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性ＩＣ50値は１．９ｎＭであった。