(57)【要約】      （修正有）【課題】非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）の患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害の処置用薬剤の提供。【解決手段】メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体、またはそのプロドラッグの使用。【選択図】図１
2005120098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非弁膜性心房細動の患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害の処置用医薬品の製造のための、メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項２】
非弁膜性心房細動の患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害の処置法であって、療法上有効量のメラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を、同処置を必要とする患者に投与することを含む当該処置法。
【請求項３】
非弁膜性心房細動の患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害の処置に使用する医薬製剤であって、メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の有効量を含む当該製剤。
【請求項４】
メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を患者に投与することにより、非弁膜性心房細動の患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害を処置するための、メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項５】
非弁膜性心房細動の患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害の処置における、メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用。
【請求項６】
虚血性障害が脳虚血である請求項１から５のいずれか１項に記載の（適当な）使用、方法または製剤。
【請求項７】
虚血性障害が血栓性脳卒中、虚血性脳卒中または一過性虚血性発作である、請求６に記載の使用、方法または製剤。
【請求項８】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１から７のいずれか１項に記載の（適当な）使用、方法または製剤。
【請求項９】
プロドラッグが式
Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
の化合物であり、式中Ｒ1が直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキルで、Ｐａｂ中のアミジノ基の水素の１つがＯＨ基で置換されている、請求項８に記載の使用、方法または製剤。
【請求項１０】
式中Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルである、請求項９に記載の使用、方法または製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は低分子量のトロンビン阻害薬であるメラガトランおよびその誘導体の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動（ＡＦ）は心拍およびリズムの双方に関して不規則な、ひどく無秩序な心房の電気的活動を特徴とする。ＡＦの患者は、体表面の心電図により測定される際の心房の電気的活動において、またはカテーテル電極により記録された電位図の波形において、視覚的に識別できるタイミングパターンを示さない。
【０００３】
ＡＦの間、心房の規則的なポンプ作用は、心房組織の不規則で無秩序な震動性の痙攣に代わる。これらの痙攣は、不規則な心拍、動悸、不快感、めまいおよび／または狭心症となり得る。さらに心臓の非効率的なポンプ作用が、血流の低下に関連する顕著な病的状態をもたらす傾向がある。より重篤な場合には心臓からの流出量低下により、左心房内に血液が滞留し血栓子を形成させ得る。血栓子はほとんど左心房で発生し、塞栓子として押し出され、血流に乗って器官、例えば脳、脾臓、腎臓等に運ばれ得る。塞栓子が脳に運ばれると脳卒中に、ひいては死亡に至ることもある。
【０００４】
アメリカのみにおいてもＡＦは推定２百万人におよび、毎年約１６０，０００例の新規症例が診断されている。ＡＦはアメリカにおいて毎年７０，０００例を超える脳卒中の原因となり、これらの患者の治療コストは年間３６億米ドル以上になると推定された。ＡＦ単独の薬剤治療コストは、毎年世界全体で４億米ドルを越えると推定された。
【０００５】
ＡＦは大きく定義した２つの群：“弁膜性”ＡＦおよび“非弁膜性”ＡＦ（ＮＶＡＦ）に分類することができる。弁膜性ＡＦでは、１つまたはそれ以上の心臓の弁の障害（例えば弁膜性疾患）、または人工（人工器官の）弁の存在により不整脈となる。反対にＮＶＡＦは有意な弁膜性疾患または人工器官なしのケースで経験されるＡＦである。
【０００６】
ＡＦの現在の薬剤療法は、正常な心拍を再度確立する目的で投与される抗不整脈薬、ならびに血栓塞栓症および／または脳卒中を予防するために投与される抗凝固薬および／または血栓溶解薬を含む。
【０００７】
しかし抗凝固薬療法が有益となるはずのＡＦの患者は、その処置に伴うリスクを負うことになるため、４０％のみが恩恵を受けているに過ぎないと推定される。この数値には抗凝固薬療法に除細動（電気的または薬物的）を併用している患者も含む。特に現行の経口抗凝固薬、ワーファリン（ビタミンＫ拮抗薬）は出血のリスクを伴い、頻回の検査データコントロールを必要とする。ビタミンＫ拮抗薬はまた、他の薬剤およびある種の食品、例えばビタミンＫの豊富なものとの相互作用による著明なリスクを示し、同拮抗薬の使用にあたっては患者の血液凝固状態をモニターする必要がある。アセチルサリチル酸（抗血小板薬）を含む薬剤もまた出血のリスクを伴う。
【０００８】
したがってＡＦ、特にＮＶＡＦの患者、またはそのリスクのある患者に使用するための、これらに代わるおよび／またはより良い抗凝固処置が必要とされている。
国際特許出願ＷＯ  ９４/２９３３６は、セリンプロテアーゼ、例えばトロンビンおよび／またはキニノゲナーゼの阻害薬として有用な一群の化合物を開示している。したがって、トロンビン阻害化合物を抗凝固薬として、キニノゲナーゼ阻害化合物を抗炎症薬として示している。
【０００９】
ＷＯ  ９４/２９３３６に限定的に開示されているトロンビン阻害化合物の１つは、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈであるが、この化合物はまたメラガトラン（ＷＯ  ９４/２９３３６の実施例１および同書類の略語リストを参照のこと）として知られている。国際特許出願ＷＯ  ９７/２３４９９は特にメラガトランのプロドラッグを開示している。
【発明の開示】
【００１０】
メラガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）をＮＶＡＦの患者の血栓塞栓性事象の処置に使用することについては、先行技術では全く開示されていない。
メラガトランおよびその誘導体をＮＶＡＦの患者の血栓症および／または血栓塞栓性事象の処置に使用できることを、新たに発見した。
【００１１】
本発明の第一の側面により、ＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者における虚血性障害の処置用医薬品の製造のための、メラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体の使用を提供する。
【００１２】
ＮＶＡＦの“リスクのある”患者という表現により、ＮＶＡＦを再発する危険性のある患者を含める。
疑いを避けるため当明細書で使用する場合、“処置”という用語は虚血性障害の治療的処置および／または予防的処置を含む。
【００１３】
メラガトランの“医薬的に受容可能な誘導体”は塩（例えば医薬的に受容可能な非毒性の有機酸または無機酸の付加塩）および溶媒和物を含む。同用語はさらにメラガトランと同じ生物学的機能および／または活性を有する誘導体を含むと理解されるだろう。さらに本発明の目的のため、同用語はメラガトランのプロドラッグも含む。“プロドラッグ”という用語は、経口投与または非経口投与後、in vivo で代謝されて、実験的に検出可能な量のメラガトランを予め設定された時間内に（例えば６から２４時間の投与間隔（すなわち１日１回から４回）内に）生成する物質のあらゆる組成物を含む。疑いを避けるために“非経口”投与という用語は、経口投与以外のすべての投与の形を含む。当明細書で述べるメラガトランのプロドラッグは、国際特許出願ＷＯ  ９７/２３４９９に一般的および限定的に開示されたものを含む。好ましいプロドラッグは式Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（ＷＯ  ９７/２３４９９の略語リストを参照のこと）の化合物であるが、式中Ｒ1はＣ1-10アルキルまたはベンジル、例えば直鎖または分枝鎖のＣ1-6アルキル（例えばＣ1-4アルキル、特にメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよび、特にエチル）で、Ｐａｂ中のアミジノ基の水素の１つがＯＨ基で置換されているものとする。
【００１４】
“虚血性障害”という用語は、結果として体のいずれかの部分の血流が制限されることを含むあらゆる症状を含むものと、当該技術分野の技術者により理解されるだろう。本明細書において同用語はまた、血液中および／または器官、組織等内の血栓症および過剰な凝固能も含むものと理解されるだろう。
【００１５】
“血栓症”という用語は、ヒトを含む動物における血栓の形成、発生または存在を含み、それにより塞栓症および／または虚血に至る可能性があるものと、当該技術分野の技術者に理解されるだろう。したがって同用語は、例えば血流緩徐血栓症、心房性血栓症、心臓血栓症、冠動脈血栓症、移行性血栓症、感染性血栓症、腸間膜血栓症、胎盤血栓症、広汎性(propagating)血栓症、外傷性血栓症および静脈血栓症の症状を含むことができる。
【００１６】
“過剰な凝固能”という用語は血液が通常より凝固しやすいあらゆる状態を含む。
“ＮＶＡＦ”という用語はひどく無秩序な心房の電気的活動、すなわち心拍およびリズムの双方に関して不規則であり、そのため過剰な凝固能を有する状態、ならびに左心室および特に左心房を起源とする血栓症のリスクの増大をもたらすことを意味するものと、当該技術分野の技術者に理解されることができる。同用語はまた、心臓弁膜性疾患（ほとんどリウマチ性心臓弁膜性疾患、例えば僧帽弁狭窄症）または人工器官の弁の不在下のＡＦ（慢性、持続性、永続性および／または間欠性（発作性））を含み、リウマチ性僧帽弁狭窄症の患者を除外するものと理解されることができる。
【００１７】
ここで述べる特定の疾患の状態は、ＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者における、虚血性心疾患、心筋梗塞、全身性塞栓事象（例えば腎臓、脾臓等における）、そして、さらに特には、脳血栓症、脳塞栓症、および／または脳以外の血栓症もしくは塞栓症を伴う脳虚血を含む脳虚血の、予防／処置（言葉を変えれば、血栓性または虚血性脳卒中、および一過性虚血性発作（ＴＩＡ）の処置および／または予防）を含む。当業者は、脳卒中のリスクのあるＮＶＡＦの患者として一般に高齢の患者（例えば７５歳以上の患者）；悪化させる健康因子、例えば高血圧、左心室機能不全（例えば左心室拍出率（ＬＶＥＦ）４０％未満）、症候性うっ血性心不全、糖尿病（特に６５歳またはそれ以上の患者）および／または冠動脈心疾患もしくは心房疾患（特に６５歳またはそれ以上の患者）；および／または脳卒中、ＴＩＡおよび／または全身性塞栓症の既往の患者を含み、これらの因子はすべてこのような患者を、脳卒中および／または血栓塞栓症事象に罹りやすくし得るものであることを理解するだろう。
【００１８】
メラガトランおよびその誘導体は、当業者に公知の適当な投与手段を用いて全身への送達を目的として投与することができる。
したがって本発明により、メラガトランおよびその誘導体を経口、靜脈内、皮下、頬から、直腸から、経皮、経鼻、気管から、気管支から、局所的に、他のあらゆる非経口ルートにより、または吸気経由で、医薬的に受容可能な投与の形で活性成分を含む医薬製剤の形で、投与することができる。処置する障害および患者、ならびに投与ルートに依存して、組成物を様々な用量で投与することができる。
【００１９】
送達の好ましい方法は全身性である。メラガトランに関して好ましい投与方法は非経口、より好ましくは靜注、そして特に皮下注が好ましい。メラガトランのプロドラッグに関しては好ましい投与方法は経口である。
【００２０】
哺乳類、そして特にヒトの療法処置において、メラガトランおよびその誘導体はそのまま単独で投与することができるが、一般的には医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤または担体と混合した医薬製剤として投与することになり、これらの添加物は意図する投与ルートおよび標準的な医薬手法に合致するように選択することができる。
【００２１】
メラガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）の投与に使用する適切な製剤は、例えば特に国際特許出願ＷＯ  ９４/２９３３６、ＷＯ  ９６/１４０８４、ＷＯ  ９６/１６６７１、ＷＯ  ９７/２３４９９、ＷＯ  ９７/３９７７０、ＷＯ  ９７/４５１３８、ＷＯ  ９８/１６２５２、ＷＯ  ９９/２７９１２、ＷＯ  ９９/２７９１３、ＷＯ  ００/１２０４３およびＷＯ  ００/１３６７１に記載されているように文献に記載されており、これらの書類の開示を参照として援用する。さもなければ適切な製剤の製造は、発明による方法ではなく当業者により通常の技術を用いて行うことができる。
【００２２】
製剤中のメラガトランまたは誘導体の量は処置する症状の重症度、および処置する患者、ならびに使用する１つまたは複数の化合物に依存するが、当業者により発明による方法を用いずに決定することができる。
【００２３】
本発明のさらなる側面により、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤または担体と共に、有効量のメラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を含む、ＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者の虚血性障害の処置に使用するための医薬製剤を提供する。
【００２４】
ＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者の虚血性障害の処置において、メラガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）はまた、抗凝固薬療法が適応される症状の処置への使用が知られている他の薬剤、例えば他のトロンビン阻害薬、または異なる作用機序をもつ抗血栓薬、例えば抗血小板薬のアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害薬、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン類似物質、およびホスホジエステラーゼ阻害薬およびＡＤＰ−受容体（Ｐ2Ｔ）拮抗薬、と併用することもできる。メラガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）は、ＡＦおよび特にＮＶＡＦの処置に有用であることが知られている薬剤（公知の抗不整脈薬およびヘパリンを含む）を併用することもできる。
【００２５】
メラガトランおよびその誘導体をこの様に他の治療薬と“併用”する場合、活性成分は同一製剤中において一緒に投与することも、あるいは別個の製剤に分けて（同時にまたは連続して）投与することもできる。
【００２６】
哺乳類、特にヒト、患者の治療処置および／または予防処置におけるメラガトランおよびその誘導体の適切な用量は、医療従事者または他の当業者により通常方法で決定することができ、また本明細書に上述した先行技術の文書に記載された各用量が挙げられる（同書類の開示を参照として援用する）。
【００２７】
例えば、哺乳類、特にヒト、患者の治療処置および／または予防処置におけるメラガトラン、そのプロドラッグおよびその誘導体の適切な用量としては、関連する症状の処置経過にわたり平均血漿濃度５μｍｏｌ/Ｌまでの量、例えば０．００１から５μｍｏｌ/Ｌ（例えば０．０１から１μｍｏｌ/Ｌ、例えば０．０５から０．５μｍｏｌ/Ｌ）の範囲を与える量が挙げられる。したがって、適切な用量は、メラガトランの場合は、０．１ｍｇ１日１回から２５ｍｇ１日３回の範囲、および／または２４時間にわたり非経口的に１００ｍｇまでの注入、そして本明細書に限定的に述べた化合物を含むメラガトランのプロドラッグの場合は、０．１ｍｇ１日１回から１００ｍｇ１日３回の範囲（例えば１０から１００ｍｇ１日２回、例えば３６ｍｇ１日２回程度）とすることができる。
【００２８】
少なくとも、医師または当業者は、個々の患者に最も適する実際の投与量を決定することができ、この投与量は処置する症状、ならびに処置する特定の患者の年齢、体重、性別、および反応により多様となるであろう。上述の投与量は平均的症例について例示したものである；もちろんこれより多量または低量の投与量の範囲が有益となる個々の事例もあり得るわけで、それらも本発明の範疇に含まれる。
【００２９】
当業者はまた、メラガトランまたはその誘導体を“必要とされる”（すなわち要求されるまたは所望される）基準に基づき適当な用量で投与することができる。
本発明のさらなる側面によりＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者の虚血性障害を予防処置または治療処置する方法を提供し、その方法は療法上有効量のメラガトランまたは医薬的に受容可能なその誘導体を、同処置を必要とする患者に投与することを含むものとする。
【００３０】
本明細書に記載した使用および方法は、ＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者の虚血性障害の処置に有利となり、メラガトランおよびその誘導体は公知の療法の不利な面を有することはない。当明細書に記載した使用および方法はまた、メラガトランおよびその誘導体が、ＮＶＡＦの患者またはそのリスクのある患者の虚血性障害の処置用の先行技術で公知の化合物に比して、より有効で、より毒性が少なく、より広範囲の活性を有し、より効力があり、より副作用が少なく、より吸収されやすく、またはより優れたその他の有用な医薬的特性を持ち得る、という利点も有することができる。
【００３１】
本発明を以下の実施例にて説明するが、これに限定されるものではない。同実施例の図１は、プロドラッグ化合物ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを特定の用量で投与した後のメラガトランの平均血漿濃度の時間経過を示す。
【実施例】
【００３２】
実施例１
臨床試験
本試験は、ＮＶＡＦにおいて経口投与する化合物“Ｘ”（ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；活性なトロンビン阻害薬メラガトランのプロドラッグ、メラガトラン；ＷＯ  ９７/２３４９９の実施例１７を参照のこと）の用量設定試験である。脳卒中または全身性塞栓事象の中程度から高度のリスクの増加を伴うＮＶＡＦの患者において、Ｘの３種類の用量（２０，４０，６０ｍｇ経口、１日２回）の耐容性を３ヶ月間の処置で、ワーファリン（国際標準比（ＩＮＲ）２から３を目標とする）と比較した。
【００３３】
対象患者登録は２２０例であった。対象となり得る患者は新たに診断されたか、または現在ワーファリンまたはアスピリン療法を行っている患者とした。
本試験の登録基準は以下のとおりである：
１．慢性または間欠性ＮＶＡＦの既往が少なくとも１週間おいた、少なくとも２回のＥＣＧ記録により評価された。最新のＥＣＧは無作為抽出時に行うものとした。
２．上の１に加えて、以下の脳卒中リスク因子の少なくとも１つが存在しなければならない：
−高血圧
−６５歳以上
−何らかの過去の脳虚血性発作（脳卒中または一過性虚血性発作［ＴＩＡ］）
−過去の全身性塞栓症（過去の閉塞性疾患なしでの、動脈閉塞の形跡を伴う四肢または内臓器官の突発性血管機能不全と定義する）
−左心室機能不全（３ヶ月以内の左心室拍出率［ＬＶＥＦ］＜４０％または症候性うっ血性心不全［ＣＨＦ］のいずれか）
−糖尿病
−冠動脈心疾患
３．１８歳以上。年齢の上限なし。
４．体重５０ｋｇから１２０ｋｇ（約１１０から２６５ポンド）。
【００３４】
主な除外基準は以下のとおりである：
１．過去２年以内の脳卒中またはＴＩＡおよび／または全身性塞栓症。
２．その他の可逆的障害（例えば甲状腺機能亢進症）による２次的なＡＦ。
３．人工弁。
４．継続的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）処置。
５．ワーファリン処置禁忌。
６．出血リスクの増加に関連する症状、例えば：
−脳内出血の既往
−登録前１年以内の出血性胃腸障害および／または内視鏡評価による潰瘍性疾患の既往
−登録前２週間の大きな外科的手術または外傷
−既知の血友病。
７．拡張期血圧（ＤＢＰ）＞１００ｍｍＨｇまたは収縮期血圧（ＳＢＰ）＞１８０ｍｍＨｇ。
８．腎障害（クレアチニンクリアランス計算値（Ｃａｌｃ．ＣｒＣｌ）＜４０ｍＬ／ｍｉｎ）：
クレアチニンクリアランス＝［ｂ×（１４０−年齢（歳））×体重（ｋｇ）］／血清クレアチニン（μｍｏｌ/Ｌ）
（式中、ｂは男性では１．２３、女性では１．０４である）
９．既知の活動性肝疾患または肝機能不全。
１０．貧血（Ｈｂ＜１００ｇ/Ｌ）。
１１．血小板数＜１００×１０9/Ｌ。
【００３５】
本試験は、ＮＶＡＦの患者の脳卒中の予防におけるＸの安全性と耐容性をワーファリンと比較するための、多施設多国無作為平行群用量設定試験である。
患者を４群：Ｘ２０ｍｇを１日２回で与える群、Ｘ４０ｍｇを１日２回（２×２０）で与える群、およびＸ６０ｍｇを１日２回（３×２０）で与える群に分ける。第４群にはワーファリン（オープンラベル、ＩＮＲ目標値２．０から３．０）を与えた。Ｘ薬剤はすべて二重盲検で与えた（すなわち医師も患者もＸのどの含有量の錠剤が与えられているのか知らない）。
【００３６】
処置期間は１２週間であった。１２週間の処置期間後、患者にはＸ４０ｍｇを１日２回で与える（Ｘに割付けられた場合）またはワーファリン（ワーファリンに割付けられた場合）のいずれかの、オープンラベルの追跡試験への参加をオプションとして行った。４０ｍｇを１日２回で与える用量は後に３６ｍｇを１日２回で与える用量に減量した。
【００３７】
結果
患者の分布および背景
総計２５７名の患者が１１カ国３２施設で無作為抽出され、２５４名が試験薬の少なくとも１回分の用量を受け取った。４７名の患者（１９％）が試験終了前に試験薬を中止し、約１６７名がオープンの追跡試験まで継続した（表１）。
表１−患者分布
【００３８】
【表１】
2005120098.tif 000003
【００３９】
最も頻度の高い中止理由を表２に示す。中止例数および中止理由は処置群間で均等に分布していた。
表２−処置中止の理由
【００４０】
【表２】
2005120098.tif 000004
【００４１】
デモグラフィックスの背景を表３に示す。患者母集団は主として男性（６１％）および高齢者（平均年齢６９．５歳、年齢範囲は３９から９５歳）、平均体重８３ｋｇであった。
表３−デモグラフィックス
【００４２】
【表３】
2005120098.tif 000005
【００４３】
ＮＶＡＦの発生期間はほとんどの患者（７３％）で１年以上、ほとんどすべての患者（９４％）で持続性であった（表４）。患者の約８０％は１つから３つの脳卒中の付加的なリスク因子を有し（７５％）、ほぼ共通して６５歳以上であり（７２％）、高血圧（５７％）、冠動脈心疾患（４３％）、および左心室機能不全（３１％）を伴っていた。
表４−ＡＦ背景
【００４４】
【表４】
2005120098.tif 000006
【００４５】
ワーファリン管理については、目標ＩＮＲ範囲２．０から３．０の範囲の患者の比率を本試験のための通院回数別に表５に示す。通院７回（１２週）までにほとんどの患者（５７％）が目標範囲に含まれ、３１％がＩＮＲ値２．０以下、および１２％が３．０以上であった。
表５−ワーファリン管理
【００４６】
【表５】
2005120098.tif 000007
【００４７】
有効性の結果
ワーファリン群では２例のＴＩＡが報告され、Ｘ群では１例の虚血性脳卒中および１例のＴＩＡが報告された（双方とも６０ｍｇ１日２回；表６参照）。Ｘ群（すべての用量を合わせて）の観察の推定患者年は、脳卒中の頻度２．５％に対して４０年であった（１年間の脳卒中の頻度は無処置の６５歳の患者では３から４％、８５歳では１０から１２％に増加する）。
表６−脳卒中／ＴＩＡ事象
【００４８】
【表６】
2005120098.tif 000008
【００４９】
安全性の結果
非限定的（すなわちＣＲＦにおいて臨床的に明白とマークされない）小出血および大出血の症例数を表７に示す。唯一の大出血（性器管）はワーファリン群で発生した。出血総数および個々の出血の分類を処置群間で比較した。出血事象と年齢、クレアチニンクリアランス、または性別間に関連は全く認められなかった。
表７−出血事象
【００５０】
【表７】
2005120098.tif 000009
【００５１】
出血開始パターンは、Ｘ６０ｍｇ１日２回の用量におけるほとんどの出血が処置期間の早期に、ワーファリンで認められたものと類似のパターンで起こることを示している。
報告された副作用は、血尿、肝酵素の増加、めまい、疼痛、下痢、紫斑、頭痛、悪心、疲労感、発疹、腹部疼痛、痔、尿路感染、胸部疼痛、および血管攣縮を含んでいた。副作用事象の全体の頻度は低く、処置群間で差はなかった。
【００５２】
１例の致死事象（Ｘとは関連しない肺炎）を含む総計２９例（患者２０名）の重篤な副作用事象が報告された。脳血管以外の重篤な副作用事象の発生においては処置群間で全く差は認められなかった。
【００５３】
Ｘで処置した少数の患者が、肝酵素レベルの無症候性増加を示した。
考察
本試験はＮＶＡＦおよび少なくとも１つの脳卒中の付加的なリスク因子を有する患者を登録した。デモグラフィックス、医学的既往およびＡＦの背景は４処置群間で十分にバランスが取れていた。
【００５４】
予測されたことだが、小さなサンプルサイズの短い観察期間による本試験では、非常に少数の血栓塞栓事象（脳卒中、ＴＩＡまたは全身性塞栓）しか観察されなかった。しかしＸ群において過剰な事象が全く認められなかったことは、Ｘのこの適応への使用が期待できることを示唆する。本試験では大出血は１例しか観察されず（ワーファリン群）、小出血の発生はすべての処置群で均等に分布していた。
【００５５】
これらの投与レベルで出血の増加が認められなかったことは、出血についての用量反応性の傾きが小さく、動物モデルと一致する広範な治療指標を示唆する。
本母集団における薬物動態は用量に比例した。
【００５６】
結論として、Ｘは３ヶ月以上の６０ｍｇ１日２回までの用量で、十分に耐容性があった。メラガトランおよびその誘導体（プロドラッグを含む）は、ＮＶＡＦの患者の虚血性障害の処置において、ワーファリンの代替薬として期待できるものである。
【００５７】
（上述の試験開始から１年の継続試験は、Ｘ３６ｍｇ１日２回の用量（１２０処置年）では、Ｘ投与患者において大出血なし、非致死的脳卒中２例、およびＴＩＡ２例との結果を示している。ワーファリン群（４０処置年）では、生命にかかわる大出血３例、致死的脳卒中２例、およびＴＩＡ２例が報告されている。）
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】プロドラッグ化合物ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを特定の用量で投与した後のメラガトランの平均血漿濃度の時間経過を示す。
【図１】
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