(57)【要約】【課題】４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製工程を含む、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法の提供。【解決手段】晶析による精製工程を特徴とする、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製工程を含む、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製工程を含む、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法。
【請求項２】
晶析による精製工程を特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
種結晶を添加することを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
５５℃付近での熟成を特徴とする請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
熟成時間が１〜２時間である請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする請求項５記載の製造方法。
【請求項９】
１０℃／時間の速度での冷却を特徴とする請求項５記載の製造方法。
【請求項１０】
晶析による４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製方法。
【請求項１１】
晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする請求項１０記載の精製方法。
【請求項１２】
種結晶を添加することを特徴とする請求項１０記載の精製方法。
【請求項１３】
熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする請求項１０記載の精製方法。
【請求項１４】
５５℃付近での熟成を特徴とする請求項１３記載の精製方法。
【請求項１５】
熟成時間が１〜２時間である請求項１３記載の精製方法。
【請求項１６】
５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする請求項１３記載の精製方法。
【請求項１７】
１０℃／時間の速度での冷却を特徴とする請求項１３記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドは、制癌剤として有用な医薬品である。
【０００３】
概して医薬品は人体に投与されることが多く、一般に、その中に含まれる不純物の量は厳しく管理されている。例えば、投与される医薬品中に不純物が０．１０％以上含まれる場合、通常、その不純物の構造を調べ、０．１５％以上の場合はその毒性を調べ、安全上問題がないことを検討および確認する必要がある。
【０００４】
下記のスキーム１に示すように、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、化合物（Ｉ）と略記する］の製造方法としては、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、化合物（ＩＩ）と略記する］の酸化が一般的である（例えば、特許文献１、２、３および４ならびに非特許文献１参照。）。しかし、酸化の間に４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、デオキシスルホニル体と略記する］が不純物として副生することが明らかとなった。また、酸化反応後、化合物（Ｉ）からデオキシスルホニル体を分離・除去することが困難であることも明らかとなった。さらに、本発明者らは、不純物であるデオキシスルホニル体の混入が、化合物（ＩＩ）の製造の間に副生する４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、デオキシスルフィド体と略記する］に起因することを見出した。
【特許文献１】国際公開第０１／００６０８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／２８９９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／２４６３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０５３９２０号パンフレット
【非特許文献１】Ｈｏｗａｒｄ Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ３１， ９５４−９５９ （１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、化合物（ＩＩ）の精製（すなわち、デオキシスルフィド体の除去）工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討した結果、化合物（ＩＩ）にデオキシスルフィド体が、化合物（ＩＩ）に対して０．０６１％（ＬＣ面百値）を超過して含まれる場合には、晶析によって化合物（ＩＩ）を精製し、得られた結晶を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｉ）中のデオキシスルホニル体の含量を化合物（Ｉ）に対して０．１０％（ＬＣ面百値）未満にすることができることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
【０００７】
［１］  ４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製工程を含む、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法。
［２］  晶析による精製工程を特徴とする［１］記載の製造方法。
［３］  晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする［２］記載の製造方法。
［４］  種結晶を添加することを特徴とする［２］記載の製造方法。
［５］  熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする［２］記載の製造方法。
［６］  ５５℃付近での熟成を特徴とする［５］記載の製造方法。
［７］  熟成時間が１〜２時間である［５］記載の製造方法。
［８］  ５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする［５］記載の製造方法。
［９］  １０℃／時間の速度での冷却を特徴とする［５］記載の製造方法。
【０００８】
［１０］  晶析による４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製方法。
［１１］  晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１２］  種結晶を添加することを特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１３］  熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１４］  ５５℃付近での熟成を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１５］  熟成時間が１〜２時間である［１３］記載の精製方法。
［１６］  ５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１７］  １０℃／時間の速度での冷却を特徴とする［１３］記載の精製方法。
【０００９】
本願発明を以下のスキーム１を参照しながら詳細に説明する。
【００１０】
【化１】
2005120024.tif 000002
【００１１】
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は、市販品を使用してもよいし、当該分野で公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレット等）またはそれに準じた方法に従って合成してもよい。
【００１２】
上記スキーム１の各酸化工程では、当該分野で公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレット等）またはそれに準じた方法を利用することができる。
【００１３】
化合物（ＩＩ）の合成の際、未反応の化合物（Ｖ）と、化合物（ＩＩＩ）とが反応することによってデオキシスルフィド体が副生することがわかった。これは本願発明者らが初めて明らかにしたことである。
【００１４】
また、化合物（ＩＩ）からデオキシスルホニル体が誘導され得ることもわかった。
【００１５】
従って、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ）を合成し、得られた化合物（ＩＩ）にデオキシスルフィド体が含まれていない場合であっても、酸化後、化合物（Ｉ）中にデオキシスルホニル体が不純物として含まれることもある。
【００１６】
さらに、デオキシスルホニル体の性質が化合物（Ｉ）の性質と酷似しているため、従来の方法で化合物（Ｉ）を単離し、デオキシスルホニル体を除去することは困難である。従って、本願発明では、化合物（ＩＩ）の合成後に化合物（ＩＩ）を精製（すなわち、デオキシスルフィド体を除去）する。
【００１７】
化合物（ＩＩ）の精製は、晶析によって行うことが望ましい。
【００１８】
晶析に用いる溶媒（以下、晶析溶媒）としては、トルエン、クロロベンゼン等が挙げられ、なかでも経済性の観点から、トルエンが好ましい。
【００１９】
晶析溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、４ｍｌ〜７ｍｌ、好ましくは５ｍｌ〜６ｍｌである。
【００２０】
化合物（ＩＩ）を上記晶析溶媒に加熱溶解する。加熱溶解温度は、６５℃〜８０℃、好ましくは６５℃〜７５℃である。
【００２１】
望ましくは、晶析工程において種結晶（すなわち、化合物（ＩＩ）の結晶）を添加する。
【００２２】
種結晶を添加すると、急激な晶析による結晶の器壁への付着および不均一な結晶形態を防止することが可能となり、その後の濾過、洗浄および乾燥が容易となる。
【００２３】
種結晶の添加量は、化合物（ＩＩ）に対して、０．０１０重量％〜０．０２０重量％、好ましくは０．０１０重量％〜０．０１５重量％である。
【００２４】
種結晶の添加量が上記範囲内であると、確実に結晶が生成し、安定した品質で確実に化合物（ＩＩ）が得られるなどの利点がある。
【００２５】
種結晶を添加するときの溶液の温度は、５０℃〜６０℃、好ましくは５３℃〜５７℃である。
【００２６】
種結晶の添加後、品質を安定させるという観点から、必要に応じて、熟成および冷却を行う。
【００２７】
本願発明において熟成とは、以下に規定する温度範囲で化合物（ＩＩ）を含む溶液を攪拌し、結晶の成長を促すことを意味する。
【００２８】
熟成工程では、５５℃付近、すなわち５５±５℃、好ましくは５５±２℃で熟成を行う。
【００２９】
熟成工程において５５℃付近の温度で熟成を行うと、品質が安定するなどの利点がある。
【００３０】
熟成時間は、１時間〜３時間、好ましくは１時間〜２時間、より好ましくは１時間である。
【００３１】
熟成時間が上記範囲内であると、結晶が均一に晶析し、濾過、洗浄および乾燥が容易になる。
【００３２】
冷却工程において、溶液を５０℃付近、すなわち５０±５℃、好ましくは５０±２℃から、１０℃付近、すなわち１０±５℃、好ましくは１０±２℃へと冷却する。
【００３３】
冷却工程において、冷却速度は、１０℃／時間〜１５℃／時間、好ましくは１０℃／時間〜１２℃／時間、より好ましくは１０℃／時間である。
【００３４】
冷却速度が上記範囲内であると、安定した収率で化合物（ＩＩ）が得られるなどの利点がある。
【００３５】
収率向上の観点から、上記冷却後の温度で溶液を１時間〜３時間、好ましくは１時間〜２時間攪拌することが望ましい。
【００３６】
また、得られた結晶の濾過の際、５℃〜１２℃、好ましくは８℃〜１２℃の上記晶析溶媒と同一の溶媒（好ましくは、トルエン）で結晶を洗浄することが望ましい。
【００３７】
洗浄の際に使用する溶媒の量は、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ、好ましくは２．０ｍｌ〜３．０ｍｌである。
【００３８】
上記精製工程で得られた化合物（ＩＩ）を当該分野で公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレットに記載の方法等）またはそれに準じた方法に従って酸化し、化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｉ）は公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレットに記載の方法等）またはそれに準じた方法によって精製してもよい。
【００３９】
上記化合物（ＩＩ）の精製工程は、デオキシスルフィド体が化合物（ＩＩ）に対して０．０６１％（ＬＣ面百値）を超過して含まれる場合に有効である。
【００４０】
化合物（ＩＩ）に含まれるデオキシスルフィド体の量が化合物（ＩＩ）に対して０．０６１％（ＬＣ面百値）以下であると、後の酸化によって生成する化合物（Ｉ）の収率が著しく向上し、なおかつ不純物であるデオキシスルホニル体が化合物（Ｉ）に対して０．１０％（ＬＣ面百値）未満となる。このような効果は本願発明者らが初めて明らかとしたものであり、デオキシスルホニル体の含有量が０．１０％（ＬＣ面百値）未満である化合物（Ｉ）は医薬品として適切である。
【００４１】
本願明細書中、ＬＣ面百値（％）とは、ＬＣ（液体クロマトグラフィー、好ましくはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー））分析から得られるクロマトグラムにおいて、化合物（ＩＩ）に対するデオキシスルフィド体、または化合物（Ｉ）に対するデオキシスルホニル体のピーク面積値をそれぞれ百分率で表したものを意味する。
【００４２】
ＬＣ条件：スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液
【発明の効果】
【００４３】
本発明によると、化合物（ＩＩ）の精製工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法を提供することが可能となり、制癌剤として有用な医薬品である化合物（Ｉ）を不純物０．１０％未満で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
［実施例１］
デオキシスルフィド体（０．１９％（ＬＣ面百値））を含む４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド 湿結晶（８３．８ｇ；乾燥重量７５．４ｇ）をトルエン（３７７．１ｍｌ）に加えて加熱溶解した。５５℃まで冷却し、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの種結晶（１０ｍｇ）を加え、５０℃まで１時間かけて冷却した。その後、１０℃／時間の速度で１０℃まで４時間かけて冷却した。１０℃で２時間攪拌し、濾過、１０℃に冷却したトルエン（２２６ｍｌ）で洗浄した。４７℃〜４８℃、２．４〜２．７ｋＰａで乾燥し、精製４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドを得た。デオキシスルフィド体は（０．０５２％（ＬＣ面百値））であった。ＨＰＬＣ条件（スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液）。
【００４５】
［実施例２］
上記実施例１と同様にして得た４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１０．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）（デオキシスルフィド体０．０６１％（ＬＣ面百値））、無水フタル酸（１８．６４ｇ、１２５．６ｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を仕込み、５０℃に加熱した。過酸化水素（５．４ｇ、５５．６ｍｏｌ）を８時間で滴下し、２時間熟成した。酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え、５℃に冷却した。Ｎａ２ＳＯ３（０．７１ｇ）を脱イオン水（６．１ｍｌ）に溶解し、滴下した。過酸が存在しないことを確認後、１５℃に昇温し、２０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下し、ｐＨ＝７．０７とした。ＮａＣｌ（６．０ｇ）、脱イオン水（６０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ）から調製した液で洗浄後（ｐＨ＝７．５８）、酸洗浄［３５％ ＨＣｌ（１．５ｇ）、脱イオン水（５０ｍｌ）］した（ｐＨ＝０．６０）。有機層に酢酸エチル（６０ｍｌ×２）を加え、減圧濃縮し、水分測定した結果、０．７７％であった。活性炭（０．５１ｇ）、酢酸エチル（４．２ｍｌ）を加え、７０℃に昇温し、濾過した。種結晶（１０ｍｇ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。有機層を減圧濃縮した後に、ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を滴下した。７℃まで冷却後、２時間静置、濾過して４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（９．６９ｇ、８９．７％）を得た。デオキシスルホニル体は０．０９４％（ＬＣ面百値）であった。ＨＰＬＣ条件（スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液）。
【００４６】
デオキシスルフィド体を各種の割合（ＬＣ面百値（％））で含む４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドから上記実施例と同様にして得られた結果を以下の表に示す。
【００４７】
【表１】
2005120024.tif 000003
【００４８】
［参考例］
化合物（Ｉ）からデオキシスルホニル体の除去が困難である例を以下に示す。
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（４．８０ｇ）（デオキシスルホニル体 ０．１１８％（ＬＣ面百値））を酢酸エチル（７８ｍｌ）に加え、７５℃に加熱し、溶解した。活性炭（白鷺 Ａ１）（０．２３ｇ）、酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、３０分間、７０〜７５℃で撹拌、濾過した。５０℃まで徐冷後、種結晶（１０ｍｇ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。有機層を減圧濃縮で約３０ｇ留去し、ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を滴下した。７℃まで冷却後、２時間攪拌し、濾過して４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（４．０８ｇ、収率８５％、デオキシスルホニル体 ０．１０２％（ＬＣ面百値））を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明によれば、化合物（ＩＩ）の精製工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法を提供し、制癌剤として有用な医薬品である化合物（Ｉ）を不純物０．１０％未満で提供することができる。