(57)【要約】【課題】  α−インターフェロン治療で通常認められる望ましくない副作用を伴わずに、インターフェロンによる腫瘍の治療を実現する。【解決手段】  コンセンサスヒト白血球インターフェロンを含む抗腫瘍剤。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のコンセンサスヒト白血球インターフェロンを含み、かつα−インターフェロンの投与に起因して発現する１つ以上の副作用が弱いかまたは皆無である、ことを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
毛様細胞性白血病または慢性骨髄性白血病に罹患したヒトを処置するための請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
カポジ肉腫に罹患したヒトを処置するための請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
前記副作用が、頭痛、発熱、悪寒、吐気、食欲不振、抑鬱および不眠からなるグループから選択される請求項１乃至３のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
前記コンセンサスヒト白血球インターフェロンが、ＩＦＮ−ｃｏｎ１である請求項１乃至４のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
前記コンセンサスヒト白血球インターフェロンが、ＩＦＮ−ｃｏｎ２である請求項１乃至４のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
前記コンセンサスヒト白血球インターフェロンが、ＩＦＮ−ｃｏｎ３である請求項１乃至４のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
前記コンセンサスヒト白血球インターフェロンが、原核生物で外来性ＤＮＡ配列を発現して得た産物である請求項５乃至７のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
注入可能な溶液または凍結乾燥粉末の形態である請求項１乃至８のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】
口内、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内または病巣内に投与される請求項１乃至９のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
前記コンセンサスヒト白血球インターフェロンの用量が、２×１０6〜３０×１０6単位である請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
前記コンセンサスヒト白血球インターフェロンの用量が、６×１０6〜１５×１０6単位である請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
１つ以上の化学療法剤をさら含む請求項１乃至１２のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１４】
前記化学療法剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である請求項１３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１５】
前記化学療法剤が、エリトロポエチンである請求項１３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１６】
前記化学療法剤が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）とエリトロポエチンとの組み合わせである請求項１３に記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるウィルス性疾患等を処置するための医薬の調製における、非天然型ポリペプチド「ＩＦＮ−ｃｏｎ」の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターフェロンは、抗ウィルス活性および抗増殖活性の両方を有するサイトカインのサブクラスである。  生化学的特性および免疫学的特性に基づき、ヒトインターフェロンは、インターフェロン−α（白血球）、インターフェロン−β（繊維芽細胞）およびインターフェロン−γ（免疫性）の３種に分けられる。  別個のアミノ酸配列を有する少なくとも14個のα−インターフェロン（サブタイプＡ〜Ｈ）が単離されており、またこれらのポリペプチドをコードするＤＮＡの塩基配列決定により同定されている。  α−インターフェロンは、抗ウィルスおよび抗腫瘍増殖抑制作用を有するため、効力のある治療薬としてかなり注目されている。
【０００３】
全血のバフィコート画分から単離したヒト白血球からのインターフェロンの精製は、米国特許第4,503,035号に記載されている。  この方法で製造したヒト白血球インターフェロンは、異なるヒト白血球インターフェロンのアミノ酸配列の混合物を含む。  精製物質の比活性は、ＭＤＢＫウシ細胞系上で測定した場合は、0.9×108〜４×108単位／タンハ゜ク質mgであり、Ag1732ヒト細胞系上で測定した場合は、２×106〜7.6×108単位／タンハ゜ク質mgである。  細胞変性作用の阻害アッセイを使用してインターフェロンの抗ウィルス活性を測定することが、米国特許第4,241,174号に開示されている。  測定されたインターフェロン活性は、米国国立衛生研究所(NIH)によるヒト白血球インターフェロンの参照基準に対して較正された。
【０００４】
ヒト白血球インターフェロンの少なくとも一部をコードする塩基配列を含む組換えＤＮＡプラスミドの構築およびヒト白血球インターフェロンの免疫学的活性または免疫学的活性を有するポリペプチドの大腸菌での発現は、米国特許第4,530,901号に開示されている。
【０００５】
異なるサブタイプの塩基配列の組み合わせ（例えば、ＡとＤ、ＡとＢ、およびＡとＦ）を含むハイブリッドα−インターフェロン遺伝子の構築は、米国特許第4,414,150号、米国特許第4,456,748号および米国特許第4,678,751号に開示されている。
【０００６】
米国特許第4,695,623号および米国特許第4,897,471号は、天然に存在するα−インターフェロンのサブタイプのポリペプチドの間で各位置に存在する共通または主要なアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する新規ヒト白血球インターフェロンのポリペプチドを開示しており、これをコンセンサスヒト白血球インターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）と称する。  開示されたＩＦＮ−ｃｏｎアミノ酸配列は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されている。  ＩＦＮ−ｃｏｎをコードする製造遺伝子の合成および該遺伝子の大腸菌での発現も開示されている。
【０００７】
大腸菌で産生されるＩＦＮ−ｃｏｎ１の精製は、Klein et al., (J. Chromatog. 454, 205-215 (1988))に記載されている。  この方法で精製されたＩＦＮ−ｃｏｎ１は、T98Gヒト細胞系を使用する細胞変性作用阻害アッセイで測定した比活性が３×109単位／タンハ゜ク質mgであることが報告されている（Fish et al., J. Interferon Res. 9, 97-114 (1989)）。  精製ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、等電点電気泳動での測定により、３つのイソ型を含み、それらは、メチオニルＩＦＮ−ｃｏｎ１、デス−メチオニルＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＮ−末端がアセチル基でブロックされたデス−メチオニルＩＦＮ−ｃｏｎ１と同定されている（Klein et al., Arch. Biochem. Biophys. 276, 531-537 (1990)）。
【０００８】
α−インターフェロンは、現在、米国および他の国で、ヘアリーセル白血病、性病疣、カポジ肉腫（一般的に、後天性免疫不全症候群(AIDS）患者に認められる癌）、および慢性非Ａ非Ｂ型肝炎の治療に対して承認されている。  ２種類のα−インターフェロンが治療用途において承認されており、インターフェロンα−２ａが、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａの商標で、インターフェロンα−２ｂが、ＩＮＴＲＯＮ Ａの商標で市販されている。  Ｒｏｆｅｒｏｎ−ＡおよびＩＮＴＲＯＮ Ａのアミノ酸配列は、１つの位置で異なるが、その他は、α−インターフェロンのサブタイプ２（サブタイプＡ）のアミノ酸配列と同一である。
【０００９】
ラベルの指示の他に、α−インターフェロンは、単独または、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、皮相膀胱癌、皮膚癌（基底細胞癌および悪性黒色腫）、腎細胞癌、卵巣癌、悪性度の低いリンパ球性および皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、ならびにグリオームなどの他の種々の細胞増殖性疾患における化学療法剤と組み合わせて使用または評価されている。  α−インターフェロンは、肺、結腸、直腸および乳癌で生じる充実性腫瘍の治療のための他の化学療法剤と組み合わせても有効であると考えられる（Rosenberg et al., "Principles and Applications of Biologic Therapy" in Cancer: Principles and Practices of Oncology, 3rd ed., Devita et al., eds. pp.301-547 (1989), Balmer DICP, AnnPharmacother 24, pp.761-768 (1990))。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
α−インターフェロンは、正常および異常な細胞でのＤＮＡ複製ならびにＲＮＡおよびタンパク質合成などの種々の細胞機能に影響を及ぼすことが知られている。  すなわち、インターフェロンの細胞毒性作用は、腫瘍またはウィルス感染細胞に制限されず、正常で健康な細胞でも同様に示される。  その結果、インターフェロン治療中、特に高用量を必要とする場合は、好ましくない副作用が生じる。  インターフェロンの投与は、骨髄抑制を招き、その結果、赤血球細胞、白血球細胞および血小板のレベルが低下する可能性がある。  インターフェロンの用量が高いと、通常は、インフルエンザ様の症状（例えば、発熱、疲労感、頭痛および悪寒）、胃腸障害（例えば、食欲不振、吐気および下痢）、目眩および咳が出る。  該治療の治療上の利点を少なくすることなく、インターフェロン治療の望ましくない副作用が減少または除去できれば有益である。
【００１１】
従って、本発明の目的は、インターフェロンでの治療が可能な症状の治療において、通常、α−インターフェロン治療と関連づけられる望ましくない副作用が、現在実用化されている治療法と比較してかなり少ないか、完全に除去される治療である。  本発明の別の目的は、現在実用化されている治療法と比較して、望ましくない副作用の頻度または程度の付随的増加が実質的になく、インターフェロンによる疾病の治療において高められた治療効果を達成することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトに、治療上有効な量のコンセンサス(consensus)ヒト白血球インターフェロン(ＩＦＮ−ｃｏｎ)を投与することを含む、インターフェロンでの治療が可能な種々の症状の治療法を包含する。  本発明は、ＩＦＮ−ｃｏｎが、α−インターフェロンの場合と同程度の副作用を患者に引き起こさないという発見に基づくものである。  本発明に従って治療可能な症状とは、一般に、α−インターフェロンによる治療に感受性の症状である。  言い換えると、ＩＦＮ−ｃｏｎは、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａなどのα−インターフェロンにより治療できる症状と実質的に同じ症状を治療するのに有用である。  例えば、細胞増殖障害およびウィルス性感染などの症状が挙げられるが、これらに限定されない。  ＩＦＮ−ｃｏｎは、癌と関連づけられることが多い細胞増殖障害の治療に有効である。  そのような障害として、ヘアリーセル白血病およびカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。  ＩＦＮ−ｃｏｎは、単独、または、癌および他の増殖性障害を治療するための他の治療薬と組み合わせて使用することができる。  好ましい態様では、ＩＦＮ−ｃｏｎは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、エリトロポエチンおよび幹細胞因子（ＳＣＦ）などの骨髄細胞の増殖または分化を刺激する治療上有効な量の１種以上の因子とともに使用される。  Ｇ−ＣＳＦが、ＩＦＮ−ｃｏｎとの使用において好ましい因子である。
【００１３】
ＩＦＮ−ｃｏｎにより治療可能なウィルス性症状としては、Ａ型肝炎、Ｃ型肝炎、他の非Ａ非Ｂ型肝炎、Ｂ型肝炎、ヘルペスウィルス（ＥＢ、ＣＭＬ、単純ヘルペス）、乳頭腫、ポックスウィルス、ピコルナウィルス、アデノウィルス、ライノウィルス、ＨＴＬＶ Ｉ、ＨＴＬＶ ＩＩおよびヒト・ロタウィルスなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
上記症状が、α−インターフェロンにより治療できることは以前から知られているが、そのような治療に伴う副作用のために、そのような治療の総合的な有用性はかなり限られる。  エプスタイン−バール感染などの幾つかの場合は、α−インターフェロン治療に伴う副作用が、α−インターフェロンを使用する治療を実質的に不可能にしている。  すなわち、本発明に従ってＩＦＮ−ｃｏｎにより治療できる症状としては、α−インターフェロン治療が何らかの効力を示すが、負の副作用が治療による利益よりも勝るために、公知のインターフェロンでは治療不可能である症状を含む。  本発明者らは、コンセンサスヒト白血球インターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）から選択される天然に存在しないインターフェロンによる治療が、α−インターフェロンによる治療と比較して副作用を実質的に減少し、または除去することを見出し、本明細書に開示する。  副作用の減少または除去は、期待通りに、治療される症状に関係なく実施される。  ＩＦＮ−ｃｏｎに対して見出された副作用の減少または除去は、公知文献で報告された結果に基づいて予想できるものではなかった。  本明細書に示す実際の臨床結果は、ＩＦＮ−ｃｏｎがα−インターフェロンと同じ用量レベルのときに副作用を減少または除去するだけでなく、用量の制限につながる副作用を起こすことなく、３〜５倍量のＩＦＮ−ｃｏｎを投与できることを如実に示すものである。
【００１５】
さらに、ＩＦＮ−ｃｏｎは、以下に示すように、上述したＩＮＴＲＯＮ Ａと活性が同じであるか、より高い。  特に、ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＮＴＲＯＮ Ａより高い抗増殖活性を示す。  従って、ＩＦＮ−ｃｏｎを使用する細胞増殖障害の治療は、現在使われているインターフェロン治療と比較して、高められた効力および安全性を示す。  治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎを投与すると、現在使われている方法と比較して、細胞増殖障害の治療は、より迅速に、またはより広範囲になり、関与する望ましくない副作用の頻度または程度の付随的増加は生じない。  さらに、治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎは、現在使われている処方で使用されるインターフェロンの量より少ない可能性もある。  その結果、場合によっては、用量を少なくしたＩＦＮ−ｃｏｎにより、高用量の他のインターフェロンと同じ治療効果が得られ、現在使われているインターフェロン治療に係わる望ましくない副作用は減少または除去される。
【００１６】
ＩＦＮ−ｃｏｎは、抗増殖活性を有する、天然には存在しないポリペプチドである。  好ましくは、ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２またはＩＦＮ−ｃｏｎ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。  最も好ましくは、ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１のアミノ酸配列を有する。
【００１７】
本発明はまた、治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎを、適当な希釈剤、アジュバント、担体、保存剤および／または溶解剤とともに含む医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によると、インターフェロンでの治療が可能な症状の治療において、通常、α−インターフェロン治療と関連づけられる望ましくない副作用が、現在実用化されている治療法と比較してかなり少ないか、完全に除去される治療が実現される。
【００１９】
また、本発明の別の態様によれば、現在実用化されている治療法と比較して、望ましくない副作用の頻度または程度の付随的増加が実質的になく、インターフェロンによる疾病の治療において高められた治療効果も実現することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書において、コンセンサスヒト白血球インターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）とは、天然に存在しないポリペプチドを意味し、それは、天然に存在する全ヒト白血球インターフェロンサブタイプの塩基配列に共通するアミノ酸配列を主に含み、全サブタイプに共通のアミノ酸が無い１個以上の位置では、主にその位置で生じるアミノ酸を含み、少なくとも１個の天然に存在するサブタイプのその位置には現存しないアミノ酸は含まないものである。  ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３と命名されたアミノ酸配列を含むが、これらに限定されるものではなく、これらは、米国特許第4,695,623号および米国特許第4,897,471号に開示されている。  これらの開示を、参考までに本明細書に取り込むものとする。  ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上記特許の記載または他の標準的方法に従って合成することができる。
【００２１】
ＩＦＮ−ｃｏｎポリペプチドは、好ましくは、製造したＤＮＡ配列を宿主細菌、特に、大腸菌を形質転換または形質変換して発現させた物質である。  すなわち、ＩＦＮ−ｃｏｎとは、組換えＩＦＮ−ｃｏｎである。  ＩＦＮ−ｃｏｎは、好ましくは、大腸菌で産生して、当業者に公知の方法で精製する。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１に関しては、Klein et al., 前出 (1988)に一般的に記載されている。  精製したＩＦＮ−ｃｏｎは、アイソフォームの混合物を含んでもよく、例えば、精製ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、メチオニルＩＦＮ−ｃｏｎ１、デス−メチオニルＩＦＮ−ｃｏｎ１、およびＮ−末端がアセチル基でブロックされたデス−メチオニルＩＦＮ−ｃｏｎ１の混合物を含む（Klein et al., 前出 (1990)）。  あるいは、ＩＦＮ−ｃｏｎは、特定の単離されたアイソフォームを含んでもよい。  ＩＦＮ−ｃｏｎのアイソフォームは、当業者に公知の等電点電気泳動などの方法で互いに分離される。
【００２２】
本発明は、α−インターフェロンにより治療可能な症状を治療し、一般にα−インターフェロン治療に関わる１つ以上の副作用を減少または除去する方法であって、治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎを患者に投与することを包含する前記方法を提供する。  本発明の好ましい実施態様は、治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２またはＩＦＮ−ｃｏｎ３を投与することを含む治療法である。  最も好ましくは、治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎ１を投与する。
【００２３】
「インターフェロン投与に関わる１つ以上の副作用の減少または除去」は、当業者であれば明らかであり、理解できるものと考えられる。  一般に、その副作用プロフィールがインターフェロンの種類によって異なるかどうかを決定するには、インターフェロン治療に関わる副作用の数および程度についての種々の尺度を使用することができる。  コンセンサスインターフェロンとの比較に適するインターフェロンは、ＩＮＴＲＯＮ(登録商標)Ａ（インターフェロン α−２ｂ、Schering-Plough製）である。
【００２４】
副作用の程度を評価する便利な方法は、世界保健機構（ＷＨＯ）により承認された標準スケールを使用すべきである。  臨床医が現在広く使用しているスケールは、次に示す副作用の段階別レベルを利用したものである。  すなわち、グレードＩ：軽度；グレードII：中度；グレードIII：重度；グレードIV：生命に危険、というものである。  これらの評価には若干の主観性が含まれるが、同一の臨床医が患者の評価を行うならば、２つの薬の副作用の比較は有効であり、医者には許容され得ると考えられる。  比較のために、医者は、ある薬のある用量レベルでの投与が用量制限毒性（ＤＬＴ）を招くかどうかを見ることが多い。  ＤＬＴは、患者がある副作用に耐えられないと判断したときに発生する。
【００２５】
これが発生すると、医者は用量を少なくする（Ｉｎｔｒｏｎ Ａまたはコンセンサスインターフェロンの場合は、典型的には、３百万単位まで）か、一定の期間、薬の投薬を止めた後、同用量または低用量で再び投与を行う。  ともかく、ＤＬＴになると、その結果は、効力が最適より低い次善の治療法となる。  すなわち、副作用の減少を現出する別の方法は、ある用量レベルでのＤＬＴの減少数を参照することである。  実施例３では、Ｉｎｔｒｏｎ Ａとコンセンサスインターフェロンとの間のＤＬＴの比較を表す。  副作用プロフィールの他の尺度も使用できるが、結果は同じであり、他のインターフェロン、特に、Ｉｎｔｒｏｎ ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ(登録商標)(Hoffmann La Roche）などのα−インターフェロンと比較すると、コンセンサスインターフェロンのＤＬＴは減少し、一般に、病気の治療に有用である全用量レベルで患者は良好であると感じる。
【００２６】
ＩＦＮ−ｃｏｎによる治療の適する症状としては、種々の細胞増殖障害、特に種々の癌が挙げられる。  これらの障害には、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、皮相膀胱癌、皮膚癌（基底細胞癌および悪性黒色腫）、腎細胞癌、卵巣癌、悪性度の低いリンパ球性および皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、ならびにグリオームが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
ＩＦＮ−ｃｏｎによる治療に適した他の症状としては、種々のウィルス性疾患がある。これらの疾患としては、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎（Ｂ型またはＣ型肝炎以外）、エプスタイン−バールウィルス感染、ＨＩＶ感染、ヘルペスウィルス（ＥＢ、ＣＭＬ、単純ヘルペス）、乳頭腫、ポックスウィルス、ピコルナウィルス、アデノウィルス、ライノウィルス、ＨＴＬＶ Ｉ、ＨＴＬＶ ＩＩおよびヒトロタウィルスなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
ＩＦＮ−ｃｏｎは、単独、または本明細書に記載した症状の治療のための他の治療薬と併用して使用することができる。  例えば、ＩＦＮ−ｃｏｎは、治療上有効な量の、ブスルファン、５−フルオロ−ウラシル（５−ＦＵ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ロイコボリン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチンおよびジピリダモールなどの１種以上の化学療法剤と共に投与することができる。  ＩＦＮ−ｃｏｎはまた、インターロイキン−２（ＩＬ−２）などのサイトカインと共に投与することもできる。
【００２９】
治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎは、インターフェロンによる治療中に認められる骨髄抑制の影響を打ち消すように骨髄細胞の分化を刺激する治療上有効な量の１種以上の因子と共に投与してもよい。  そのような物質としては、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、エリトロポエチンおよびＳＣＦなどが挙げられるが、これらに限定されない。  幹細胞因子（ＳＣＦ）は、初期の造血前駆細胞の増殖を刺激し、米国特許出願第573,616号に記載されている。  この米国特許出願は、参考までに、本明細書に取り込んである。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１が、ヘアリーセル白血病およびＡＩＤＳ関連カポジ肉腫に対して有効な抗増殖剤であることを示す。
【００３１】
ヘアリーセル白血病細胞系であるEskol細胞上で測定したＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩＮＴＲＯＮ Ａの抗増殖活性を、実施例１に示す。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１の抗増殖活性が、広い濃度範囲にわたって、Ｉｎｔｒｏｎ Ａより大きいことがわかる。  同様の結果が、ＩＦＮ−ｃｏｎ１をＲｏｆｅｒｏｎ Ａと比較したときにも得られた。  これらの結果は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１を、Ｉｎｔｒｏｎ Ａと同じ濃度で投与すると、治療効果がより大きいことを示す。  あるいは、Ｉｎｔｒｏｎ Ａと同じ治療効果を示すには、低い濃度のＩＦＮ−ｃｏｎ１でよい。
【００３２】
実施例２には、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１とＩｎｔｒｏｎ Ａとの比較実験が記載されている。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１を投与した患者の単位用量は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａを投与した患者より高かった。  さらに、ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＧＣＳＦの両方を投与した患者のＩＦＮ−ｃｏｎ１用量は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１のみを投与した患者より高かった（図８参照）。  この実験では、ＨＩＶ感染の治療の一部として、全患者にＡＺＴを投与した。  ＡＺＴのみの投与は、カポジ肉腫に対して効果がない。
【００３３】
ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１を投与するとグレード３の毒性が減少することから判断して、ＩＮＴＲＯＮ Ａより安全であることが示された。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１による治療は、ＩＮＴＲＯＮ Ａによる治療と比較して好中球減少症および肝機能不全の発生率の減少を示し、ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびｒ−ｍｅｔＧＣＳＦによる治療は、グレード３の毒性を完全に除去した（表２参照）。
【００３４】
実施例３は、肝炎に感染した患者を含む臨床試験から得たデータを示す。
【００３５】
治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎを、薬剤的に許容されうる担体、アジュバント、希釈剤、保存剤および／または溶解剤と共に含む医薬組成物も提供する。  ＩＦＮ−ｃｏｎの医薬組成物は、ある範囲のｐＨおよびイオン強度を有する種々の緩衝液（例えば、トリス−HCl、酢酸塩、リン酸塩）、担体（例えば、ヒト血清アルブミン）、溶解剤（例えば、トゥイーン、ポリソルベート）および保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール）を含む。  一般に、医薬組成物の成分は、インターフェロンおよび他の抗増殖剤または抗ウィルス剤と共に通常使用されるものから選択することができ、当業者であれば周知である。  ＩＦＮ−ｃｏｎの医薬組成物は、注入可能な溶液、または注入する前に適当な希釈剤に溶解する凍結乾燥粉末として提供される。
【００３６】
ＩＦＮ−ｃｏｎの治療上有効な量は、ＩＦＮ−ｃｏｎ製剤の半減期、投与方法および試験される症状などの変数を考慮して、当業者により決定することができる。  一般に、細胞増殖障害治療のためのＩＦＮ−ｃｏｎの治療上有効な量は、患者一人当たり、２×106〜60×106単位の範囲で、１週間に数回投与される。  その範囲の中で低い用量は、ヘアリーセル白血病の治療に有効であり、高い用量は、カポジ肉腫の治療に適する。  治療上有効な量のＩＦＮ−ｃｏｎにより、好ましくは、少なくとも６ヶ月の間に、癌の特定の種類に依存して、20〜80％の癌が寛解する。  一般に、ウィルス性症状の治療のためのＩＦＮ−ｃｏｎの治療上有効な量が、患者一人当たり、３×106〜30×106単位、好ましくは、６×106〜15×106単位の範囲で、１週間に数回（例えば、２〜７回、好ましくは３回）投与される。
【００３７】
投与方法は、好ましくは哺乳類の血液への注入により、静脈内、筋肉内、皮下または病巣内に注入される。  経口投与または鼻からの投与でもよい。  所定の医薬組成物の与えられた投与方法に対する適応性は、当業者であれば明らかである。
【００３８】
以下に、本発明をその実施例に沿って説明するが、この実施例の開示に基づいて本発明が限定的に解釈されるべきでないことは勿論である。
【００３９】
実施例１：ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩｎｔｒｏｎ(登録商標)Ａの抗増殖活性
ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩｎｔｒｏｎ Ａの抗増殖活性を、Indiana University Medical SchoolのE. Srour博士により単離されたヘアリーセル白血病細胞系のEskol細胞系に対して試験を行った。  Eskol細胞の３ml培養物を、３７℃、ＲＰＭＩ培地（Gibco）中、５％ＣＯ2を含む１０％ウシ胎児血清中で１２時間、１×105細胞／mlでインキュベートした。
ＩＦＮ−ｃｏｎ１またはＩｎｔｒｏｎ Ａ（インターフェロン α−２ｂ；Schering Corp.）を添加して、100μlの培地で最終タンパク質濃度を0.1〜100ng/mlとした。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１のタンパク質濃度は、Bradfordのタンパク質分析法（Bradford, Anal. Biochem. 72, 248-254 (1976)）によって測定し、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ濃度は、製造者から提供された比活性（２×108 IU/タンハ゜ク質mg）および単位濃度から計算した。  生きた細胞数は、24時間ごとに、トリパンブルー(Sigma)の排除により測定した。  100μlのＩＦＮ−ｃｏｎ１またはＩｎｔｒｏｎ Ａを24時間ごとに添加して、指示した最終濃度にした。  生きた細胞数は、４回の独立実験の平均をとり、各実験は、２本のサンプルを使用した。  細胞数の変化は、24〜48時間での約５％から、より長い時間での約２％までの範囲であった。  図１〜７に示す結果は、種々の時間での、インターフェロンの存在下、または非存在下での生きた細胞数の割合を％で示したものである。
【００４０】
生きた細胞数は、ＩＦＮ−ｃｏｎ１またはＩｎｔｒｏｎ Ａの存在下でインキュベートしたEskol細胞への3Ｈ−チミジンの取り込みを測定することにより確認した。  120時間インキュベートした後、200μlの細胞懸濁物を取り出し、５μCi/mlの3Ｈ−チミジン（Amersham）の存在下で、３７℃、３時間インキュベートした。  細胞をCambridge細胞ハーベスタ（Cambridge Technology）により集めて、蒸留水で７回、９５％エタノールで２回洗浄し、取り込まれた3Ｈ−チミジンの量を液体シンチレーション計数により測定した。ＩＦＮ−ｃｏｎ１またはＩｎｔｒｏｎ Ａの存在下で120時間インキュベートしたEskol細胞による3Ｈ−チミジンの取り込み量（実験値）は、細胞生存数に比例した。
【００４１】
実施例２：カポジ肉腫(KS)患者に投与したＩＦＮ−ｃｏｎ１の安全性、耐性および効力
ＩＦＮ−ｃｏｎ１の安全性および耐性を評価し、最大耐性量（ＭＴＤ）を規定するために、ランダムなオープン標識実験（randomized, open-label study）を行った。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩｎｔｒｏｎ Ａを各々、ジドブジン（ＡＺＴ）と共に、ＡＩＤＳ関連ＫＳ患者に投与した。  さらに、ＩＦＮ−ｃｏｎ１の安全性、耐性およびＭＴＤは、ＡＺＴ、および大腸菌産生によるポリペプチドのアミノ末端にメチオニン残基を有する組換え顆粒球コロニー刺激因子（ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦ）と共に投与した時も測定した。  その実験での３つの処置群は、次の通りであった。
【００４２】
１．Ｉｎｔｒｏｎ ＡおよびＡＺＴ
２．ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＡＺＴ
３．ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＡＺＴおよびｒ−ｍｅｔＧＣＳＦ
各処置群は、少なくとも１２名の評価可能な患者を含む。
【００４３】
Ａ．物質の説明
ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、米国特許第4,695,623号および米国特許第4,897,471号に記載の方法を使用して、大腸菌で産生した。  ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、Klein et al., (前出) (1988)に一般的に記載された方法により精製した。  この実験での皮下投与のために、ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、リン酸ナトリウム緩衝液中での滅菌タンパク質溶液として供した。  必要であれば、滅菌生理食塩水で希釈した。
【００４４】
ジブドジン（ＡＺＴ）は、Burroughs-Wellcome Co.から購入し、そのパッケージに添付されている指示書に従って使用した。
【００４５】
Ｉｎｔｒｏｎ Ａは、Schering Corp.から、滅菌した凍結乾燥組成物として購入した。このものは、パッケージに添付されている指示書に従って、希釈剤に再懸濁した。
【００４６】
ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦは、米国特許第4,810,643号に一般的に記載されている方法を使用して、大腸菌で産生した。  この特許は、参考までに、本明細書に取り込むものとする。ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦは、10mM酢酸ナトリウム、５％マンニトールおよび0.004％トゥイーン80における滅菌タンパク質溶液（ｐＨ４.０、濃度0.3mg/ml）として調製した。  必要であれば、滅菌した５％グルコース水溶液（Ｄ５Ｗ）で希釈した。
【００４７】
Ｂ．用量およびスケジュール
ＡＺＴ：  ＡＺＴは、全患者に100mgの固定用量で４時間ごとに経口投与した。  毎日、目覚めている間に全５回の投与、すなわち、500mgの用量である。
【００４８】
ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦ：  ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦを含む処置群に対して無作為に抽出した患者に対するｒ−ｍｅｔＧＣＳＦの用量は、１μg/体重kg/日であり、１回のボーラス(bolus)注射として皮下投与した。  必要であれば、この用量を１μg/kg/日（６μg/kg/日を超えない）の量で増加したり、０.５μg/kg/日以下の量で減少したりするなどして、5,000〜15,000/mm3の絶対好中球数（ＡＮＣ）目標範囲を達成した。
【００４９】
インターフェロン：  患者には、エスカレータ式用量計画に従って、ＩＦＮ−ｃｏｎ１またはＩｎｔｒｏｎ Ａを投与した。  用量は、等しい単位のどちらかのインターフェロンに基づいた。  しかし、２つのインターフェロンの比活性は異なる（米国特許第4,695,623号に記載の抗ウィルス細胞障害分析により測定すると、Ｉｎｔｒｏｎ Ａの場合は、２×108 IU／mgであり、ＩＦＮ−ｃｏｎ１の場合は少なくとも１×109 IU／mgである。）ので、ある用量でのタンパク質の重量(mg)は、Ｉｎｔｒｏｎ ＡおよびＩＦＮ−ｃｏｎ１で異なる。  各用量レベル(IU)に対応するタンパク質の量(mg)も、各インターフェロンに対して表１に示す。
【００５０】
【表１】
2005029561.tif 000002
上記した３つの処置群の患者に対して、ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩｎｔｒｏｎ Ａの投与を用量レベル１で開始し、１週間毎日行った後、次に高い用量レベルに上げた。  用量の増加は、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０および５７日目に行った。  増加は、各患者のインターフェロンのＭＴＤまたは一日の最大用量が30×106 IUに達するまで続けた。  個々の患者のＭＴＤは、用量制限毒性が生じる用量以下の用量レベルとして定義した。  毒性は、ＷＨＯによって確立され、さらに、Miller et al., Cancer 47, 210-211 (1981)に記載されている基準を使用して、０（毒性なし）〜４（急性毒性）にランク分けした。  用量制限毒性は、少なくともインターフェロンに関連する可能性があると判断されるグレード３または４の不利な事象として定義した。  ２４時間未満の発熱および悪寒、疲労感、頭痛またはグレード２以下の毒性は、個々の患者に耐えられない症状であると決定されない限り、ＭＴＤの規定には使用しなかった。
【００５１】
用量増加期が終了すると、患者のＭＴＤまたは達成されるならば30×106 IUの最大用量で毎日投与することからなる維持治療を、患者に対して続けた。  維持治療は、病気の進み具合や他の判定により患者の実験取り止めが是認されるまで続けた。
【００５２】
維持治療の間は、毒性の結果として２つのインターフェロンの用量減少が許可された。２つの薬の用量減少の後は、さらにインターフェロンの用量を変えることができず、さらに減少する必要がある患者は、そのプログラムから外した。  この方法の例外は、用量制限毒性が好中球減少症（約１週間の内の２日間がＡＮＣ＜1000/mm3）の場合であった。  この場合は、インターフェロンの用量をさらに減少することなく患者の実験を続けたが、ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦを投与していない患者には、ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦ治療を１μg/体重kg/日の皮下投与で開始した。  すでにｒ−ｍｅｔＧＣＳＦの処置をした群の患者の場合は、ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦの投与量を次に高いレベルに増加した（１μg/体重kg/日の増加）。
【００５３】
Ｃ．患者の選択
合計４９名の患者を、実験に登録した。  個々の患者は、包含および排除の全基準を満たした後にのみ登録される。  包含のための重要な基準は、ＨＩＶ感染が血清学的に証明され、カポジ肉腫が皮膚および口に測定可能な病変を有して組織病理学的に確認され、免疫機構が許容可能であり（ＣＤ4リンパ球レベルで測定）、およびＡＺＴ治療が１年未満であることである。
【００５４】
患者が実験から除外される理由としては、用量増加期にグレード３以上の毒性が二次的に発生したり、個々の患者のＭＴＤを測定した後に維持治療を施して用量制限毒性が三次的に発生したり、ＫＳが悪化することが挙げられる。
【００５５】
Ｄ．ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩｎｔｒｏｎ ＡのＭＴＤの測定
１〜９週間の実験、それに続く維持治療および適切であれば用量の減少の間、上述したエスカレーター式用量計画を使用して、３つの処置群に対するＩｎｔｒｏｎ ＡおよびＩＦＮ−ｃｏｎ１の最初および現在のＭＴＤ中央値を測定した（図８参照）。  各群は、15名の患者からなる。  グループ１（Ｉｎｔｒｏｎ ＡおよびＡＺＴ）は、用量増加中の最初のＭＴＤが９×106 IUであり、グループ２（ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＡＺＴ）は、最初および現在のＭＴＤが15×106 IUであり、グループ３（ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ｒ−ｍｅｔＧＣＳＦおよびＡＺＴ）は、最初および現在のＭＴＤが各々、24×106 IUおよび21×106 IUであった。
【００５６】
Ｅ．Ｉｎｔｒｏｎ ＡおよびＩＦＮ−ｃｏｎ１治療の安全性の評価
Ｉｎｔｒｏｎ ＡおよびＩＦＮ−ｃｏｎ１治療の安全性を、インターフェロン用量の減少を必要とする不利な影響の大きさによって求めた。  結果を表２にまとめる。
【００５７】
【表２】
2005029561.tif 000003
Ｆ．ＩＦＮ−ｃｏｎ１およびＩｎｔｒｏｎ Ａ治療の効能の測定
抗腫瘍反応：  抗腫瘍反応は、ＡＩＤＳ臨床試験グループ（ＡＣＴＧ）腫瘍学委員会の標準反応基準(Krown et al., J. Clin. Oncol. 7, 1201-1207 (1989))を使用して、４ヶ月の治療後に評価した。
【００５８】
免疫機能：  ＣＤ4リンパ球の計数を試験中の６ヶ月間、毎月行い、ＨＩＶ感染に対する患者の免疫反応を評価する。
【００５９】
３つの全処置群において、カポジ肉腫病変の反応とＣＤ4リンパ球レベルは同等であった。
【００６０】
実施例３：Ｃ型肝炎(HCV)患者に投与したＩＦＮ−ｃｏｎ１の安全性、耐性および効能
改善された用量耐性：  タイプＩのインターフェロンによる治療はいくつかの副作用を引き起こし、特定の病気の治療のために与えることができる絶対用量が制限される。  これらの副作用としては、インフルエンザ様(flu-like)症状、下痢、骨髄抑制、高められた肝機能テストおよび精神状態の変化が挙げられる。  これらの毒性は、世界保健機構（ＷＨＯ）によって、次のようにランク付けされている。  すなわち、グレードＩ（軽）、グレードII（中）、グレードIII（重）およびグレードIV（生命に危険）、というグレードＩ〜IVの範囲に及ぶ。  タイプＩのインターフェロン治療中の毒性が、患者または医師によって我慢できないものであると判断されると、用量の減少または用量スケジュールの変更がなされる。  これらの用量の変更は、次善の治療処方となり、その結果、効能は最適なものより小さくなる。  コンセンサスインターフェロンは、最適の投与量を達成することができ、治療期間中、どんなグレードの用量制限毒性も伴うことなくそれを維持することができる。
【００６１】
コンセンサスインターフェロンを使用して慢性Ｃ型肝炎を治療するための臨床試験を開始して、いくつかの用量の薬の効果を調べた。  コンセンサスインターフェロンで治療した患者から得たデータを、同じ主要研究者がインターフェロンα−２ａ (Ｒｏｆｅｒｏｎ(登録商標))またはインターフェロンα−２ｂ (Ｉｎｔｒｏｎ(登録商標)Ａ)で治療した、同様の病気で同様の人口統計的(demographic)特徴を有する患者から得たデータと比較した。
【００６２】
試験計画：  この試験は、高められた（正常値の上限の少なくとも１.５倍）アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ：肝臓の酵素）レベルを示す少なくとも３０名のＨＣＶ感染患者を含んでいた。  この試験での正常値の上限は、35mU/mlである。  さらに、ＩＦＮ−ｃｏｎ１の効能は、ＰＣＲ分析により抗ウィルス活性を測定し、また治療の間のＡＬＴ値を測定することにより評価した。  最後に、他の組換えインターフェロン−α、特に組換えンターフェロン−α−２ａ (Ｒｏｆｅｒｏｎ(登録商標))およびインターフェロン−α−２ｂ (Ｉｎｔｒｏｎ(登録商標)Ａ)のＨＣＶ臨床研究から得られた歴史的データを、安全性およびＡＬＴ値の変化に関して、本試験で得られたデータと比較した。
【００６３】
適格な患者を、以下の表３にまとめたＩＦＮ−ｃｏｎ１用量コホート(cohorts)の一つに入れた。
【００６４】
【表３】
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用量コホート間は２週間間隔とし、逐次、用量コホートを登録した。  すなわち、５名の患者を最初のコホートに登録し、ＩＦＮ−ｃｏｎ１に起因するグレードIII以上の毒性が認められない場合は、２週間の安全性を評価し、５名の患者は次のコホート（６ＭＵ）に登録した。  しかし、ＩＦＮ−ｃｏｎ１に起因するグレードIII以上の毒性を有する患者が認められた場合は、さらに３名の患者を最初のコホートに登録して２週間評価した。ＩＦＮ−ｃｏｎ１に起因するグレードIII以上の毒性が認められない場合は、患者を次のコホート（６ＭＵ）に登録したが、ＩＦＮ−ｃｏｎ１に起因するグレードIII以上の毒性がさらに認められると、患者は次に高い用量コホート（６ＭＵ）には登録しなかった。  ９、１２、１５、１８および２４ＭＵコホートへの段階的増大は、上述した規則と同様に進めた。  さらに、どれかの用量レベルで２名以上の患者がグレードIII以上の毒性にかかった場合は、そのコホートにさらに患者を登録しないで、そのコホートまたはより高い用量レベルでの試験治療をすでに受けている患者の用量を、グレードIII以上の毒性が２名以上発生するレベル以下の用量レベルにまで下げた。  しかし、別の患者も続けて（合計１０名まで）、グレードIII以上の毒性が２名以上発生するレベル以下の用量レベルで登録してもよい。
【００６５】
いずれかのコホートの患者が、２週間の最初の評価中、またはその後にＩＦＮ−ｃｏｎ１に起因するグレードIIIの毒性にかかると、その毒性がグレードII以下に下がるまでＩＦＮ−ｃｏｎ１を差し控えた。  次いで、治療を次に低い用量レベルで再開した。  その患者がグレードIIIの毒性の際に３ＭＵ用量で投与されていたならば、治療を２ＭＵで再開した。  患者がＩＦＮ−ｃｏｎ１に起因するグレードIVの毒性にかかると、その患者は試験から除いた。  患者は、試験治療中に３回の用量減少を受けることができた（２ＭＵの用量レベル以下への減少はない）。  毒性のために４回目の用量減少が必要な患者は、試験治療から除かれる。  ２４時間未満の発熱および悪寒、疲労感、頭痛またはグレードII以下の毒性は、個々の患者にとって我慢ができないと決定されないならば、用量制限毒性とは考えなかった。  薬は、（トレーニングが首尾良く終わった後）患者または第三者が家庭で投与した。
【００６６】
３ヶ月で、ＡＴＬレベル変化に基づく反応に対して患者の評価を行った。
【００６７】
結果：  患者を上記コホートに入れて登録した。  ３、６、９および１２ＭＵ用量群の場合、最初の２週間は、各々、用量制限毒性が認められなかった。  最初の２週間の投与中に１５ＭＵが投与された１名の患者に用量制限毒性が認められた。  認められた毒性は、グレードIIの我慢できない「インフルエンザ様」症状であった。  その患者は、用量を１２ＭＵに減少した。
【００６８】
コホートおよび従来のＩＦＮ−α２の患者の各々に対する、１２週間治療した場合の用量制限毒性は、次の通りであった。
【００６９】
【表４】
2005029561.tif 000005
上記表４に示すように、１週間に３回、３〜１５ＭＵの用量でＩＦＮ−ｃｏｎ１を投与した患者は、ＩＦＮ−α２を投与した患者よりも用量制限毒性にかかる割合が小さかった。
ＩＦＮ−α２は、本実施例では３ＭＵまでしか実証されていないので、より高用量レベルのＩＦＮ−α２での臨床的比較を行うことはできなかった。  しかし、高用量レベルでのＤＬＴ数は、ＩＦＮ−α２の場合、かなり高くなると予想される。
【００７０】
【表５】
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上記表５に示すように、１週間に３回、３〜１５ＭＵの用量でＩＦＮ−ｃｏｎ１を投与した患者のＡＬＴ反応率は、少なくとも、３ＭＵのＩＦＮ−α２で認められるものと同程度に良好であった。
【００７１】
上記に示すように、ＩＦＮ−ｃｏｎ１による治療は、ＩＦＮ−α２による治療と比較して、好ましい効力を示し、薬剤耐性が大きい。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明は、α−インターフェロン治療に伴う望ましくない副作用を招かずに、インターフェロンによる治療を可能とするのみならず、その適用範囲の拡大や、治療効果の改善をもたらすなど、臨床応用上極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（０.１ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（０.１ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図２】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（０.５ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（０.５ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図３】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（１ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（１ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図４】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（５ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（５ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図５】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（１０ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（１０ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図６】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（５０ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（５０ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図７】ヘアリーセル白血病の細胞系であるＥｓｋｏｌの細胞懸濁物におけるＩＦＮ−ｃｏｎ１（１００ng／ml）および比較物質のＩＮＴＲＯＮ Ａ（１００ng／ml）の抗増殖活性を示すグラフである。
【図８】ＩＮＴＲＯＮ Ａ、ＩＦＮ−ｃｏｎ１、またはＩＦＮ−ｃｏｎ１とｒ−ｍｅｔＧＣＳＦとの併用系で治療したカポジ肉腫患者において認められた当初のＭＴＤ中央値および現在のＭＴＤ中央値を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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