(57)【要約】【課題】  人工骨であるアパタイトと温熱療法で使用されているフェライトを複合化することにより、骨肉種等を治療できる人工骨の開発を目的として、水熱処理により作製されるフェライト／アパタイト複合多孔体の新規作製法を課題とした。【解決手段】  水熱法を用いて、ＨＡとＦｅ3Ｏ4の複合体を作製することが出来た。作製した複合体は、針状粒子からなる多孔質構造を有しているため、骨形成に優れている。さらに、水熱浸漬処理の処理溶液をｐＨ８以上のＮＨ3ａｑ．とすることにより、β-ＴＣＰを含まないＨＡとＦｅ3Ｏ4の複合体を作製することが出来た。【選択図】  図  １【特許請求の範囲】
【請求項１】
水熱処理によるフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項２】
水熱浸漬処理によるフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項３】
α−ＴＣＰとフェライトを湿式混合した後に、ペレット成型して水熱浸漬処理を行うフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項４】
α−ＴＣＰとフェライトを湿式混合した後に、加圧成形圧力を５〜２００ＭＰａの範囲内から選択してペレット成型を行った後、水熱浸漬処理を行うフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項５】
水熱浸漬処理を、１００℃〜２００℃、１０分〜３時間行った後、２００℃以上の温度で１時間以上行うフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項６】
処理溶液としてｐＨ８以上のＮＨ3ａｑ．を用いることにより、β-ＴＣＰを含有しないフェライト／アパタイト複合多孔体を作製できる、１００℃以上の水熱浸漬処理によるフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項７】
水熱蒸気処理によるフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項８】
α−ＴＣＰとフェライトを湿式混合した後に、ペレット成型して水熱蒸気処理を行うフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項９】
α−ＴＣＰとフェライトを湿式混合した後に、加圧成形圧力を５〜２００ＭＰａの範囲内から選択してペレット成型を行った後、水熱蒸気処理を行うフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項１０】
水熱蒸気処理を、１００℃〜２００℃、１０分〜３時間行った後、２００℃以上の温度で１時間以上行うフェライト／アパタイト複合多孔体の作製法。
【請求項１１】
請求項６に記載の作製法により製造される、リン酸カルシウムとしてβ-ＴＣＰを含有せずにアパタイトのみを含有するフェライト／アパタイト複合多孔体。
【請求項１２】
請求項１から５および請求項７から１０のいずれかの作製法により製造される、アパタイトとβ-ＴＣＰを含有するフェライト／アパタイト複合多孔体。
【請求項１３】
フェライト／アパタイト複合多孔体のアパタイト粒子が針状の形態を持つことを特徴とするフェライト／アパタイト複合多孔体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、深部ガンの温熱療法（Hyperthermia）に有用なフェライト／アパタイト複合多孔体の水熱処理による作製法およびフェライト／アパタイト複合多孔体に関する。    
【背景技術】
【０００２】
アパタイトとＦｅ3Ｏ4微粒子を、ミキサーミルを用いて均一混合した後、４００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で成形し、Ｎ2気流中で焼結してフェライト／アパタイト複合体を製造する方法が示されている（特許文献１）。しかしながら、フェライト／アパタイト複合体の磁気特性に関する記載はあるが、多孔性等の構造的特性に関しては何の記載もない。
【０００３】
強磁性を示すフェライト粒子の水性懸濁液に、水溶性カルシウム塩および水溶性リン酸塩をＣａ／Ｐ比が１.４〜１.８の範囲になるように加え、更にカルシウム塩の２倍モル量以上の尿素を加え、得られた懸濁液を６０℃以上に加熱して前記フェライト粒子表面に水酸アパタイトを被覆することを特徴とする、温熱療法のためのセラミックス発熱体の製法が示されている（特許文献２）。ただし、フェライト粒子表面に被覆された水酸アパタイトの多孔性に関する記述はない。
【０００４】
カルシウムと燐のモル比が１.６６〜１.６８であるハイドロキシアパタイトを１３５０℃以上の高温で脱水熱分解させ、粉砕して得た燐酸三カルシウム［α−Ca3（PO4）2］と燐酸四カルシウム［Ca4O（PO4）2］の混合物に、水若しくは酸及び塩類を少なくとも１種を添加した水で混練して混練物を得、該混練物を金属表面あるいはセラミックス表面に塗布し、水和反応により硬化させ、ハイドロキシアパタイト被覆体を得ることを特徴とするハイドロキシアパタイト被覆体の製造方法が示されている。得られたハイドロキシアパタイト被覆体は、多孔質ハイドロキシアパタイトであり、気孔率は、３０〜８０％であることを特徴としている（特許文献３）。
【特許文献１】特公平５−４３３９３号公報
【特許文献２】特許第２８２９９９７号公報
【特許文献３】特許第２５０９２５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
人工骨であるアパタイトと温熱療法で使用されているフェライトを複合化することにより、骨肉種等を治療できる人工骨の開発を目的として、水熱処理により作製されるフェライト／アパタイト複合多孔体の新規作製法を課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ガン細胞は血液の供給に乏しく、酸素の供給に乏しいので、熱に弱く、約４３℃に加温されると死滅する。正常細胞は約４８℃まで損傷を受けない。従って、腫瘍部を局所的に約４３℃に加温すると、ガン細胞のみを死滅させることが出来る。このようなガン細胞の熱に弱いという弱点を利用した、ガンの温熱療法（Hyperthermia）が近年注目されている。本発明では、人工骨であるアパタイトと温熱療法で使用されているフェライトを複合化することにより、ガンを治療できる人工骨の開発を目的とする。最終的には、骨肉腫の局所的治療や現在移植に頼っている骨髄のガン治療などへ応用できる。
【０００７】
代表的なアパタイトである水酸アパタイト（ ＨＡ：Ca10(PO4)6(OH)2 ）は、人の歯や骨の主要無機成分である。そのため、ＨＡセラミックスは生体内で毒性を示さない。また、材料と生体組織の間に繊維性皮膜を形成(被包化現象)せず、粘膜や表皮などの軟組織に対しても優れた適合性を持っている。このような性質から、ＨＡ材料を骨内に埋入すると、ＨＡ表面には骨芽細胞によって新たに天然骨が形成される。そのため材料としては、細胞が侵入しやすく、表面積が大きくて取り扱いも容易な多孔体が、望ましい形態である。１９７０年代以降から、生体材料としてのＨＡの研究が盛んになり、数多くの基礎研究がなされてきた。現在では、整形外科、脳神経外科などを中心として、自家骨移植や金属、高分子材料などの人工生体材料に変わる骨補填材料として臨床応用され、その有用性が評価されている。
【０００８】
強磁性体として用いられているセラミックスは、フェライトである。フェライトとは、Ｆｅ3+イオンを含む酸化物という意味である。フェライトにはスピネル形、六方晶、ガーネット形などの結晶構造のものがある。フェライトの特長は、電気抵抗が高いため高周波で使用できることである。
【０００９】
現在、ガンの治療法として最も一般的なものは、患部を手術により切除する外科的治療法である。しかし、患部を切除すると、その機能が回復しない器官も多い。そこで、患部を切除することなく、ガン細胞だけを死滅させ、その後に正常組織の回復を期待できる治療法が望ましい。その方法としては、放射線治療や温熱療法などが考えられる。温熱療法とは、腫瘍組織を加熱して殺傷する治療法である。この方法の理論的背景には、ガン細胞が４２−４５℃といった体温からわずかに高い温度領域において、正常組織より感受性が高いということにある。温熱療法は本質的に、化学治療や放射線治療のような副作用がない。しかし現在行われている方法では、体表付近の患部を効果的に治療することは出来ても、体内深部の患部正常組織に損傷を与えることなく効果的に治療することは難しい（小林  猛  [機能性磁性微粒子の開発と生物工学的応用]  ケミカルエンジニアリング,41,NO.2,p.47）。磁力線は、生体組織に損傷を与えることなく、体内の深部にまで進入し得る。強磁性体は交流磁場に置かれると、磁気ヒステリシスに比例する熱エネルギーを放出する。したがって強磁性体を腫瘍部付近に埋入し、その部位を交流磁場の下に置くと、体内深部の腫瘍でも、その部分だけを局所的に加温しガンを治療することが可能になる（小久保  正／川下  将一、[がん治療用セラミックス] 化学工業、52[5]、38−43(2001)）。
【００１０】
α-ＴＣＰとフェライトの混合比を変えて湿式混合した試料をペレット成型し、水熱浸漬処理を行うことにより、深部ガンの温熱療法（Hyperthermia）に有用なフェライト／アパタイト複合多孔体を作製できる。ペレット成型を行う場合の加圧成形圧力は、５〜２００ＭＰａの範囲内が最適である。作製した試料を乾燥させ、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察、振動試料型磁化率（ＶＳＭ）測定を行った。水熱蒸気処理（処理溶液：超純水）によってα-ＴＣＰからＨＡが生成したが、少量のβ-ＴＣＰが含まれていた。β−ＴＣＰの存在は実用上何らの問題も生じないが、ＨＡの吸着特性をより活用するために、β−ＴＣＰを含まず、すべてＨＡとするための方法として次のことをおこなった。ペレット成型する際の試料の量を少なくし、また成形圧力を小さくして、ペレットの気孔率を高めることによって、β-ＴＣＰの含有量を減少することができる。この場合の加圧成形圧力は、５〜３０ＭＰａの範囲内が最適である。さらに、処理溶液のｐＨを高くすることによって、β-ＴＣＰの含有量が減少した。 また、水熱浸漬処理(処理溶液：超純水)によってα-ＴＣＰからＨＡが生成したが、少量のβ-ＴＣＰが含まれていた。処理溶液をｐＨ８以上のＮＨ3ａｑ．とすることにより、β-ＴＣＰは認められず、ＨＡとＦｅ3Ｏ4の複合体を作製することが出来る。
【００１１】
ＳＥＭ観察によれば、各々の条件において、いずれもＨＡは針状粒子であったが、水熱蒸気処理したものと水熱浸漬処理したものとを比較すると、浸漬処理したものは針状粒子の長軸および短軸ともに大きくなり、アスペクト比も増加した。アスペクト比の大きなＨＡ粒子は、生体内で骨形成に必要な物質の吸着能力が高いと考えられ、骨内に埋入して使用する際に有利である。ＨＡ：Ｆｅ3Ｏ4の混合比を２:８、５:５、８:２とし、水熱浸漬処理(処理溶液ｐＨ８以上のＮＨ3ａｑ．)によって作製した試料のＶＳＭ測定を行い、試料のヒステリシス損失を求めて発熱量を調べた。測定によって得られたヒステリシス曲線を図積分し、磁界２,５００ Ｏｅの磁場下での発熱量を求めると、混合比２:８の場合は１.７０×１０-4Ｊ、混合比５:５の場合は１.３０×１０-4Ｊ、混合比８:２の場合は０.７１×１０-4Ｊであった。この熱量は、直径８ｍｍ、厚さ１ｍｍの試料において、１０分間で４２℃に加温できる熱量に相当する。体積比を変えることによって、昇温速度の制御が可能であることが確認された。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、水熱法を用いてＨＡとＦｅ3Ｏ4の複合体を作製することが出来た。作製した複合体は、針状粒子からなる多孔質構造を有しているため、骨形成に優れている。このＨＡとＦｅ3Ｏ4から成る複合多孔体は、２,５００ Ｏｅの磁場下において、低周波で発熱した。また、ＨＡとＦｅ3Ｏ4の体積比を変えることにより、発熱量をコントロールすることが可能であり、昇温速度の制御が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明を実施するための最良の形態を、実施例にもとづき図面を参照して説明する。
【実施例】
【００１４】
実験装置は、図１に示した内容量１００ｃｍ3のオートクレーブを用いた。
【００１５】
水熱蒸気処理による水酸アパタイトの作製法は、以下の通りである。α−ＴＣＰ（太平化学産業製）０.３ｇをペレット成形した。オートクレーブ容器内のポリテトラフルオロエチレン製ビーカーに、超純水またはアンモニア水溶液(ｐＨ８以上)の１０ｃｍ3を入れ、試料と液体との接触を避けるため支持台の上にペレットを置いて、オートクレーブ容器を密閉した。この状態で、加熱炉に入れ１０５℃で３ｈ反応させた後、２００℃で７ｈ水熱蒸気処理を行った（以後、この処理条件を １０５℃、３ｈ−２００℃、７ｈ と略記する）。処理条件を表１に示した。ここで、加熱炉が所定の温度になってからオートクレーブを取り出すまでの時間を処理時間とした。水熱処理後、オートクレーブを取り出し大気中で室温まで冷却し、乾燥させた。
【００１６】
【表１】
2005029439.tif 000002
水熱蒸気処理によるフェライト／水酸アパタイト複合体の作製法を、以下に示した。α−ＴＣＰ（太平化学産業製）とマグネタイト（和光純薬工業製）を体積比１：１で秤りとり、湿式混合を行なった。この試料０.１または０.３ｇを２００Ｍｐａでペレット成型し、同様に水熱蒸気処理をおこなった。処理条件を表２に示した。
【００１７】
【表２】
2005029439.tif 000003
水熱蒸気処理と同じオートクレーブを使用し、水熱浸漬処理を行った。水熱浸漬処理では支持台を用いず、試料を直接処理溶液中に入れてオートクレーブ容器を密閉した。この状態で、加熱炉に入れて水熱浸漬処理を行った。処理条件を表３に示した。
【００１８】
【表３】
2005029439.tif 000004
水熱処理により生成した物質の同定を行うために粉末Ｘ線回折を行った。本実験に使用したＸＲＤ装置は Rigaku Geiger Flex2027 型である。
【００１９】
化学組成の測定は、水熱した試料のＸＲＤ測定結果から、試料のβ−ＴＣＰの存在率を求めた。β−ＴＣＰの存在率の算出方法として、β−ＴＣＰおよびＨＡの回折ピーク面積をOrigin6.1J のピークフィットモジュール( Lorentz 関数 )により求め、比較強度(Ｘｂ)を算出した。既に報告されているβ−ＴＣＰとＨＡの比較強度の含有率に関する検量線より、β−ＴＣＰおよびＨＡ含有率を求めた。ここで比較強度Ｘｂは、β−ＴＣＰおよびＨＡのメインピーク(それぞれ２θ＝３１.０°、３１.８°)の面積をＨhおよびＨβとすると、Ｘｂ＝Ｈβ／(Ｈβ＋Ｈh)により算出できる。
【００２０】
水熱処理により得られた試料の結晶形態、及び多孔体の微細構造を明らかにするために、走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)観察を行った。本実験に用いた走査型電子顕微鏡は、日本電子/日電子テクニクス  JSM-T300 型である。水熱処理後のペレット状試料を適当な大きさに砕き、カーボンテープを用いて試料台に固定した後、真空蒸着装置(日立社製  E101 ION SPUTTER)で金蒸着した。
【００２１】
振動試料型磁化率（ＶＳＭ）の測定において、磁化した試料を振動させると、その近くに配置した検出用コイルに、試料の磁化の大きさに比例した誘起電圧を生じる。試料に加える磁場の強さを変えながら、この誘起電圧を高感度に検出することにより、磁場によって試料の磁化が変化する様子（Ｍ−Ｈヒステリシス曲線）を測定した。
【００２２】
出発試料として用いたα−ＴＣＰを水熱条件下で蒸気処理することにより、ＨＡ単結晶針状粒子から構成された複合多孔体を作製した。また、α−ＴＣＰとＦｅ3Ｏ4を体積比１：１で湿式混合して、水熱蒸気処理または水熱浸漬処理を行った。水熱処理により得られた試料の特性評価を行うため、ＸＲＤ測定、ＳＥＭ観察を行った。
【００２３】
合成した水酸アパタイトの評価を行うため、表２のＮｏ.１〜３のＸＲＤ測定を行った。全ての結果を図２に示した。 結果より、Ｎｏ.１のＸＲＤパターンはＨＡ単相ではなく、ＨＡモネタイトとβ−ＴＣＰの混合相であると分かった。リン酸カルシウム化合物の水熱合成においては、ｐＨが約５以上の弱酸性からアルカリ性の環境下で水酸アパタイトが生成する。ｐＨ１２のアンモニア水溶液で合成した試料Ｎｏ.１、Ｎｏ.３のＸＲＤパターンより、ＨＡ単相であると分かった。代表例として、Ｎｏ.２のＳＥＭ写真を図３に示した。ＳＥＭ観察結果より、Ｎｏ.１〜Ｎｏ.３のすべてにおいて針状粒子が確認できた。ただし、Ｎｏ.１はモネタイトと考えられるＨＡ以外のリン酸カルシウムも観察された。同じ処理温度・時間においては、成型圧の低い試料の方が高気孔率であり、蒸気や溶液が浸透しやすいため、針状粒子が成長しやすい傾向にあった。
【００２４】
合成したマグネタイト／水酸アパタイト複合体の評価を行った。表２および表３のＮｏ.１〜Ｎｏ.１０のＸＲＤ測定結果を、図４から図７に示した。これらの結果から、Ｎｏ.８とＮｏ.１０のＸＲＤパターンはＨＡとＦｅ3Ｏ4の混合相となっており、他の結晶相は認められなかった。Ｎｏ.８とＮｏ.１０以外のＸＲＤパターンは、どの試料においても少量のβ−ＴＣＰが含まれていた。水熱蒸気処理と水熱浸漬処理では、水熱浸漬処理の方がβ−ＴＣＰの含有量は減少していた。水熱浸漬処理をすることでペレットの中まで処理溶液が浸透し、反応が十分に進んだと考えられる。また水熱蒸気処理においては、試料の作製過程において処理溶液が酸性となり、ＨＡの生成を妨げたと考えられる。水熱蒸気処理、水熱浸漬処理のどちらとも、処理溶液のｐＨを高くすることでα−ＴＣＰからＨＡへの変化の反応性が上がり、β−ＴＣＰの含有量が減少することが確認できた。また、ペレットの量を少なくすることでも、β−ＴＣＰの含有量が減少することが確認できた。
【００２５】
ＳＥＭ写真を、図８から１１に示した。結果として、各々の条件についていずれも針状粒子はできていたが、水熱蒸気処理したものと水熱浸漬処理したものとを比較すると、浸漬処理したものは針状粒子が太く長いことが分かった。しかし、ｐＨ１２のＮＨ3ａｑ.を処理溶液として浸漬処理したものについては、針状粒子を確認することが出来なかった。また、試料の量を少なくしたものは、針状粒子が細く短くなっていた。
【００２６】
体積比を変えて、マグネタイト／水酸アパタイト複合体の評価を行った。図１２にＸＲＤ測定結果を、図１３にＳＥＭ観察結果を、図１４にＶＳＭ測定結果を示した。測定で得られたヒステリシス曲線は、マグネタイトの量が増えるにつれて立ち上がる傾向があり、また、ヒステリシス損が大きくなっていた。ヒステリシス曲線を図積分し、ヒステリシス損を求めて発熱量を計算した。磁界２,５００ Ｏｅの磁場下での発熱量は、混合比２:８の場合は１.７０×１０-4Ｊ、混合比５:５の場合は１.３０×１０-4Ｊ、混合比８:２の場合は０.７１×１０-4Ｊであった。この熱量は、直径８ｍｍ、厚さ１ｍｍの試料において、１０分間で４２℃に加温できることに相当する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】水熱処理装置の概略を示す図であり、水熱蒸気処理を行う場合の例を示す図である。
【図２】各処理条件におけるＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】処理溶液ＮＨ3ａｑ．を用いて１０５℃、３ｈ−２００℃、７ｈ水熱浸漬処理した試料の表面を観察したＳＥＭ画像を示す図である。
【図４】０.３ｇを加圧成形し、水熱蒸気処理した試料のＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】０.１ｇを加圧成形し、水熱蒸気処理した試料のＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】０.３ｇを加圧成形し、水熱浸漬処理した試料のＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】０.１ｇを加圧成形し、水熱浸漬処理した試料のＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】０.３ｇを加圧成形し、水熱蒸気処理した試料の表面を観察したＳＥＭ画像を示す図である。
【図９】０.１ｇを加圧成形成型し、水熱蒸気処理した試料の表面を観察したＳＥＭ画像を示す図である。
【図１０】０.３ｇを加圧成形成型し、水熱浸漬処理した試料の表面を観察したＳＥＭ画像を示す図である。
【図１１】０.１ｇを加圧成形成型し、水熱浸漬処理した試料の表面を観察したＳＥＭ画像を示す図である。
【図１２】水熱浸漬処理（０.１ｇ，２００ＭＰａ，処理溶液：ｐＨ１０のＮＨ3ａｑ．）において、ＨＡとＦｅ3Ｏ4の混合比を変えた試料のＸＲＤパターンを示す図である。
【図１３】水熱浸漬処理（０.１ｇ，２００ＭＰａ，処理溶液：ｐＨ１０のＮＨ3ａｑ．）において、ＨＡとＦｅ3Ｏ4の混合比を変えた試料の表面を観察したＳＥＭ画像を示す図である。
【図１４】ＨＡとＦｅ3Ｏ4複合多孔体のヒステリシス曲線を示す図である。
【図１】
2005029439.tif 000005
【図２】
2005029439.tif 000006
【図３】
2005029439.tif 000007
【図４】
2005029439.tif 000008
【図５】
2005029439.tif 000009
【図６】
2005029439.tif 000010
【図７】
2005029439.tif 000011
【図８】
2005029439.tif 000012
【図９】
2005029439.tif 000013
【図１０】
2005029439.tif 000014
【図１１】
2005029439.tif 000015
【図１２】
2005029439.tif 000016
【図１３】
2005029439.tif 000017
【図１４】
2005029439.tif 000018