(57)【要約】【課題】  一定の止血用の傷用包帯を提供する。【解決手段】  本発明の止血用傷包帯は一定の繊維質の布地の支持体を利用しており、この布地の支持体は体内における使用に適している一定の生体適合性のポリマーにより作成されていて第１の表面部分およびこの第１の表面部分と反対側の第２の表面部分を含み、さらに、この布地は一定の止血材料として使用するために有効な柔軟性、強度および多孔度を有していて、さらにその第１および第２の表面部分の上およびその布地の支持体の中に分布している一定の多孔質の高分子基質を有しており、この多孔質の高分子基質は一定の生体適合性で水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーにより作成されている。【選択図】図６
2005169103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
止血用傷包帯において、
一定の布地の支持体を備えており、この布地の支持体が第１の表面部分およびこの第１の表面部分と反対側の第２の表面部分を有しており、さらにこの布地が繊維を含み、一定の止血材料として使用するために有効な特性を有しており、さらにこの布地が一定の生体適合性のポリマー、および
前記第１の表面部分および前記第２の表面部分の上および前記布地の支持体の中に分布している一定の多孔質の高分子基質を含有しており、この多孔質の高分子基質が一定の生体適合性で水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーを含む止血用傷包帯。
【請求項２】
前記布地が一定の酸化した多糖類を含む請求項１に記載の傷包帯。
【請求項３】
前記酸化した多糖類が酸化再生セルロースを含む請求項２に記載の傷包帯。
【請求項４】
前記水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーが種々のアルブミン、藻類タンパク質、アポタンパク質、血液タンパク質、卵タンパク質、レクチン、リポタンパク質、金属結合タンパク質、ポリプロテイン、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、テナスシン、ビトロネクチン、フィブロイン、ゼラチン、ケラチン、レチクリン、ポリ（アルファ−アミノ酸）、ポリ（ベータ−アミノ酸）、ポリ（ガンマ−アミノ酸）、ポリイミノ酸およびポリペプチドから成る群から選択される請求項３に記載の傷包帯。
【請求項５】
前記タンパク様のポリマーが非架橋型のコラーゲンを含む請求項４に記載の傷包帯。
【請求項６】
前記水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーの前記布地に対する重量比率が約１：９９乃至約２０：８０である請求項１に記載の傷包帯。
【請求項７】
前記非架橋型のコラーゲンの前記布地に対する重量比率が約３：９７乃至約１０：９０である請求項５に記載の傷包帯。
【請求項８】
前記酸化再生セルロースがカルボキシル酸化再生セルロースを含む請求項３に記載の傷包帯。
【請求項９】
前記酸化再生セルロースがアルデヒド酸化再生セルロースを含む請求項３に記載の傷包帯。
【請求項１０】
さらに、一定の止血物質を含む請求項１に記載の傷包帯。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は２００２年１２月２０日に出願されている係属中の米国特許出願第１０／３２６，２４４号、２００２年１１月２６日に出願されている係属中の米国特許出願第１０／３０４，４７２号、係属中の米国特許出願第１０／３０４，７８１号、１１月２６日に出願されている係属中の米国特許出願第１０／３０５，０４０号、および２００２年６月２８日に出願されている係属中の米国特許出願第１０／１８６，０２１号の一部継続出願である２００３年３月２５日に出願されている係属中の米国特許出願第１０／３９６，２２６号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
本発明は一定の布地の支持体および当該支持体の上およびその中に配置されている一定の多孔質で水溶性のまたは水膨潤性のタンパク様高分子基質を含む止血用の傷包帯に関連している。
【０００３】
血液の損失を最小にして、手術後の合併症を減少し、手術室内における外科手術の継続時間を短縮するために種々の外科処置において出血を調整することが不可欠であり重要である。以下においてカルボキシル酸化したセルロースとして表現されている、カルボン酸の部分を含むように酸化されているセルロースは、その生体崩壊性、殺菌性、および止血性により、神経外科手術、腹部外科手術、心臓血管外科手術、胸部外科手術、頭部および頸部の外科手術、骨盤外科手術、および皮膚および皮下組織の各種処置を含む種々の外科処置における一定の局所的止血用の傷用包帯として長期にわたり用いられている。
【０００４】
現在において利用されている止血用の傷用包帯はカルボキシル酸化したセルロースにより構成されている編み状または不織状の布地を含む。また、現在において利用されている酸化した再生セルロースは反応性のカルボン酸基を含むカルボキシル酸化した再生セルロースであり、このセルロースはそのセルロース繊維の均質性を高めるように処理されている。市場において入手可能な上記のような止血性の傷用包帯の例はサージセル（Surgicel）（登録商標）と言う吸収性の止血材料、サージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）と言う吸収性の止血材料、およびサージセル（Surgicel）（登録商標）フィブリラー（Fibrillar）と言う吸収性止血材料を含み、全て、ジョンソン・アンド・ジョンソン・カンパニー社（Johnson & Johnson Company）であるニュージャージー州ソマービルのエシコン社（Ethicon Inc.）の一事業部であるジョンソン・アンド・ジョンソン・ウーンド・マネージメント・ワールドワイド社（Johnson & Johnson Wound Management Worldwide）から入手可能である。また、カルボキシル酸化したセルロースを含有している商業的な吸収性の止血物質の別の例はニュージャージー州モリス・プレインズのベクトン・デイッキンソン・アンド・カンパニー社（Becton Dickinson and Company）からのオキセル（Oxycel）（登録商標）と言う吸収性のセルロース外科用傷用包帯を含む。これらの酸化セルロースの止血材料は止血を行なうために有効な一定の多孔質構造を有する編み状の布地である。これらは良好な引張強度および圧縮強度を示し、一定の医者がその止血物質の位置を有効に配置して特定の処置が行なわれている間にその包帯を操作できるような柔軟性を有している。
【０００５】
上記のような現在において利用可能なカルボキシル酸化したセルロース止血材料の体液の吸収性および止血作用は軽度乃至中程度の出血に対応する場合の適用に対して適しており、これらは一定の比較的に高い速度で比較的に多量の血液が損失する場合の重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持するために有効であることが知られていない。このような場合において、例えば、動脈穿刺、肝切除、閉塞性肝臓傷害、閉塞性脾臓傷害、大動脈瘤、抗凝固作用による患者または血友病のような凝固障害等を伴う患者からの出血等は比較的に高度な止血が速やかに必要とされる。
【０００６】
改善された止血性を達成するための努力において、トロンビン、フィブリンおよびフィブリノゲン等のような血液凝固剤がゼラチンを基材とする種々のキャリヤーおよび一定のコラーゲン基材を含む上記のような物質のための別のキャリヤーまたは支持体と共に組み合わされている。さらに、中和したカルボキシル酸化セルロースを含む止血用の傷用包帯およびトロンビン、フィブリノゲンおよびフィブリン等のような止血物質が知られている。このような中和したカルボキシル酸化セルロースはこのカルボキシル酸化セルロースを一定の弱い有機酸の塩基性の塩の水溶液またはアルコール溶液により処理して上記トロンビンの添加の前にこのセルロースにおける酸性の基を中和してこのカルボキシル酸化セルロースのｐＨ値を５乃至８に高めてトロンビンに対して相容性にすることにより調製されている。しかしながら、このような中和したセルロースはトロンビンに対して相容性になることができるが、その酸性の性質により与えられるこのようなカルボキシル酸化したセルロースにおける抗菌性の活性が失われるので、もはや殺菌性ではない。
【０００７】
トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンのような止血物質は、上記のような支持体に化学的または物理的に有効に結合していなければ、一定の傷の部位における血液によりすすぎ流される可能性がある。さらに、このような未結合状態の物質が血液の流れの中に移動する可能性があり、このことは望ましくない。一定のヨウ素含有化合物および酸化窒素による連続的な処理による２段階の酸化を含む、止血材料としてセルロースの高度に酸化されている種々のトリ−カルボン酸誘導体を製造する方法が特許文献１および特許文献２において開示されている。これらの特許明細書において開示されているように、種々の酸化したセルロース材料がメタ過ヨウ素酸塩または過ヨウ素酸による予備的な酸化により調製されて過ヨウ素酸塩酸化したジアルデヒド・セルロースが得られ、これにより、カルボキシル酸化したセルロースを形成するための中間体が形成される。その後、このジアルデヒド・セルロース中間体はさらにＮＯ2 により酸化されて上記のカルボキシル酸化したセルロースが得られ、この材料はその後に一定の止血性で抗菌性の傷治癒用の物質として使用される。
【０００８】
従って、重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持し、一定の医者により身体の中またはその上において配置および操作するために必要な強度および柔軟性を含む一定の傷用包帯として必要とされる物理的な特性を維持する止血用の傷用包帯を提供することが有利であると考えられる。また、従来のカルボキシル酸化したセルロースを含有している止血用の傷用包帯と同様であるかこれに優る止血性および抗菌性を示すだけでなく、「酸の影響を受けやすい（acid-sensitive）」物質に対して相容性を有していて、止血物質の血流中への移動の危険性を伴わずに作用する一定の止血用の傷用包帯を提供することが有利であると考えられる。
【特許文献１】ロシア国特許第２１４６２６４号明細書
【特許文献２】インド国特許第１５９３２２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は止血性および抗菌性を示し、さらに／または「酸の影響を受けやすい（acid-sensitive）」物質に対して相容性を有し得る傷用包帯を提供している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は一定の布地の支持体を含む止血用の傷用包帯に関連しており、この布地の支持体は第１の表面部分およびこの第１の表面部分と反対側の第２の表面部分を有しており、さらに、この布地の支持体は繊維を含み、一定の止血材料としての使用において有効な柔軟性、強度および多孔度を有しており、これらの布地および繊維は体内における使用に適している一定の生体適合性のポリマー、および上記第１の表面部分および第２の表面部分および上記布地の支持体の中に分布している一定の多孔質で高分子の基質を含み、この多孔質で高分子の基質が一定の生体適合性で水溶性または水膨潤性のタンパク様ポリマーを含有している。
【発明の効果】
【００１１】
従って、本発明によれば、止血性および抗菌性を示し、さらに／または酸の影響を受けやすい物質に対して相容性を有し得る傷用包帯が提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明者は一定の支持体として一定の布地を利用している特定の止血用の傷用包帯を発見しており、この場合に、上記布地の支持体は一定の生体適合性のポリマーにより調製されている複数の繊維により構成されていて、第１の表面部分、当該第１の表面部分と反対側の第２の表面部分を有しており、さらに、例えば、強度、柔軟性および多孔度等のような、一定の止血物質としての使用に適している特性を有している。上記布地のさらに詳細な説明は以下において記載されている。この傷用包帯はさらに上記布地の支持体における第１および第２の各表面部分および当該支持体の内部において好ましくは実質的に均質に分散されている一定の多孔質な高分子の基質を含む。さらに、この高分子の基質は一定の水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーを含有している。本明細書において用いられているように、このタンパク様のポリマーは親水性の側鎖を含む種々のアミノ酸によるタンパク質またはポリペプチド、親水性の側鎖を含む種々のアミノ酸のペプチド・セグメントを含むタンパク質またはポリペプチド、および三次の配座構造における親水性の表面部分を含む種々のタンパク質およびポリペプチドを含む。さらに、本明細書において用いられているように、上記ポリペプチドは３０個またはそれ以上のアミノ酸を含む一定のペプチドを意味する。
【００１３】
上記の第１および第２の表面部分のいずれかを傷に対する接触のために使用することができる。本発明の止血用の傷用包帯は止血を必要としている一定の傷に供給される場合に有効な止血を行ないこれを維持する。有効な止血とは、本明細書において用いられているように、止血の技術分野における熟練者により認識されているような、一定の有効な時間内に毛細血管、静脈、または小動脈の出血を調整および／または軽減するための能力である。さらに、この有効な止血の適用は政府の法規等により規定できる。
【００１４】
全て、ジョンソン・アンド・ジョンソン・カンパニー社（Johnson & Johnson Company）であるニュージャージー州ソマービルのエシコン社（Ethicon Inc.）の一事業部であるジョンソン・アンド・ジョンソン・ウーンド・マネージメント・ワールドワイド社（Johnson & Johnson Wound Management Worldwide）から入手可能であるサージセル（Surgicel）（登録商標）と言う吸収性の止血物質、サージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）と言う吸収性の止血物質、およびサージセル（Surgicel）（登録商標）フィブリラー（Fibrillar）と言う吸収性の止血物質、ならびに、ニュージャージー州モリス・プレインズのベクトン・デイッキンソン・アンド・カンパニー社（Becton Dickinson and Company）からのオキセル（Oxycel）（登録商標）と言う吸収性のセルロース外科用包帯等のような、従来の止血用の傷用包帯において利用されている各種の布地が本発明による傷用包帯の調製において使用可能である。特定の実施形態において、本発明の傷用包帯は重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持することにおいて有効である。本明細書において用いられているように、重度の出血は比較的に多量の血液が比較的に速い速度で失われる出血の各種の場合を含むことを意味する。このような重度の出血の例は動脈の穿刺、肝臓の切除、閉塞性肝臓傷害、閉塞性脾臓傷害、大動脈瘤、または過剰な抗凝固剤を伴う患者または血友病等のような凝血異常を伴う患者からの出血等による出血を含むがこれらに限らない。このような傷用包帯は、例えば、一定の診断的なまたは介入的な脈管内の処置後における治療の現行の基準よりも速く一定の患者が歩行することを可能にする。
【００１５】
本発明の特定の実施形態において、上記の傷用包帯はさらに本明細書において以下に詳細に説明されているような種々の薬物および薬剤を含む一定の止血物質またはその他の生物学的なまたは治療用の各種の化合物、部分または物質を含むことができる。これらの物質は上記の高分子基質の中、ならびに、上記布地の表面部分および／または当該布地の内部に結合できる。また、これらの物質は、これらが血液に対する接触時に上記傷用包帯から体内に移動しないように結合している限りにおいて、化学的または物理的な手段により結合できる。また、上記止血用の物質は上記布地および／または高分子基質の内部において部分的にまたは均質に分散することができる。本発明の一部の実施形態において、上記の止血物質、またはその他の生物学的なまたは治療用の各種の化合物、またはその各部分または各物質、例えば、従来のカルボキシル酸化した止血用の傷用包帯により示されるような、酸性のｐＨ値により崩壊または変性する可能性があり、あるいは、その酸性のｐＨ値により悪影響を受ける可能性のあることを意味する、「酸の影響を受けやすい（acid-sensitive）」可能性がある。
【００１６】
本発明において利用されている上記布地の支持体は、その布地が止血用の傷用包帯において使用するために必要な物理的な諸特性を有する限りにおいて、織り状または不織状にすることができる。好ましい織り状の布地は一定の高密度な編み状の構造を有しており、この構造は上記止血用の傷用包帯に対応する形態および形状を構成している。このような布地が米国特許第４，６２６，２５３号において記載されており、この特許の内容はその全体が引用されているものとして本明細書に参考文献として含まれる。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態において、上記吸収性の止血用布地は白色レーヨン糸により構成されている縦編み状のトリコット布地であり、この布地はその後に当該布地に生体崩壊性および抗菌性を賦与するために有効な量でカルボキシルまたはアルデヒドの部分を含むように酸化される。この布地はその単一の層が少なくとも約０．５ｍｍの厚さ、少なくとも約０．０３ｇ／ｃｍ2 の密度、約１５０ｃｍ3 ／秒／ｃｍ2 よりも小さい空気の多孔度、およびこの布地の乾燥重量の少なくとも約３倍および当該布地の少なくとも約０．１ｇ／ｃｍ2 の液体の吸収能力を有することを特徴としている。
【００１８】
上記編み状の布地は過度の重量を伴わない良好な容積を有しており、軟質でドレープ形成が可能であり、これらが供給される表面の形態に良く一致する。また、この布地は切断したエッジ部分に沿ってほつれたり擦り切れることなく適当な寸法および形状に切断できる。酸化後の布地の強度は一定の外科用の止血物質としての使用に適している。
【００１９】
本発明において使用する好ましい止血用の布地は酸化したセルロースを含み、上述したような、厚さ、容積、多孔度、および液体吸収能力により最良に特徴付けられる。これらの特性を有する適当な布地は１２の編み品質（knit quality）における３２ゲージの機械において６０デニールの１８本フィラメント型のレーヨン糸を編むことにより構成できる。適当なトリコット布地の構成はフロント−バー１−０、１０−１１、バック−バー２−３、１−０である。このフロント・バーに伝えられる延伸状の揺動（shog movement）はバック・ガイド・バーに対する７０インチのランナーに対比して１８８インチのランナーを生じて、その布地の容積および密度を増している。この特定の構成におけるフロント・バーのバック・バーに対する比率は１：２．７である。
【００２０】
上述したように製造した好ましい布地の一般的な物理的および止血性の特性が以下の表１において記載されている。
【表１】
2005169103.tif 000003
【００２１】
本発明において利用されているトリコット布地は約４０乃至８０の合計のデニール値の白色レーヨン糸により構成できる。各糸は１０本乃至２５本の個別のフィラメントを含むことができるが、個々のフィラメントは延長される吸収時間を避けるために５デニール以下であることが好ましい。上記のような大きな容積および布地の密度は約１０または１２の布地品質（４０個乃至４８個の経路／インチ（２．５４ｃｍ））における２８ゲージまたはそれ以下、好ましくは３２ゲージにおいて編むことにより得られる。少なくとも６個の針の間隔、好ましくは８個乃至１２個の間隔の一定の長いガイド・バーの揺動はさらに上記布地の厚さおよび密度を増大する。
【００２２】
もちろん、同等の物理的な特性を生じる別の縦編み状のトリコット布地の構成もまた本発明の改善された止血用の布地および傷用包帯の製造に利用可能であり、このような構成は当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００２３】
本発明の傷用包帯における布地の支持体を調製することにおいて有用なポリマーはコラーゲン、アルギン酸カルシウム、キチン、ポリエステル、ポリプロピレン、多糖類、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアミン、ポリイミン、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリヌクレオチド、ポリ核酸、ポリペプチド、タンパク質、ポリ（アルキレン・オキシド）、ポリアルキレン、ポリチオエステル、ポリチオエーテル、ポリビニル、脂質を含む各種ポリマー、およびこれらの混合物を含むがこれらに限らない。好ましい繊維は酸化した再生多糖類、特に酸化再生セルロースを含む。
【００２４】
好ましくは、酸化した多糖類が本発明の傷用包帯を調製するために使用されている。さらに好ましくは、酸化セルロースが本発明の傷用包帯において使用する布地を調整するために用いられている。このセルロースは、それぞれ本明細書において定められていて説明されているように、カルボキシル酸化したセルロースでもよく、あるいは、アルデヒド酸化したセルロースでもよい。さらに好ましくは、酸化した再生セルロースが本発明の傷用包帯において使用する布地の支持体を調製するために用いられている。再生セルロースは再生されていないセルロースに対するその比較的に高い均一性の程度により好ましいと考えられる。このような再生セルロースおよび再生した酸化セルロースを作成するための方法についての詳細な説明が米国特許第３，３６４，２００号および米国特許第５，１８０，３９８号において記載されており、これらの内容はそれぞれその全体が引用されているものとして本明細書に参考文献として含まれる。従って、再生した酸化セルロースおよびこれを作成する方法に関連する各種の教示は止血用の傷用包帯の技術分野における熟練者の知識の中に十分に存在している。
【００２５】
本発明の特定の傷用包帯は布地に生体崩壊性および抗菌性を賦与するために有効な量でカルボキシル部分を含むように酸化されている布地の支持体を利用している。米国特許第３，３６４，２００号は一定のフレオン（Freon）媒体中における四酸化二窒素等のような一定の酸化剤によるカルボキシル酸化したセルロースの調製を開示している。また、米国特許第５，１８０，３９８号は一定のペルフルオロカーボン溶媒中における二酸化窒素等のような一定の酸化剤によるカルボキシル酸化したセルロースの調製を開示している。さらに、これらのいずれかの方法により酸化したのちに、この布地は四塩化炭素等のような一定の溶媒により完全に洗浄されたのちに、５０％イソプロピル・アルコール（ＩＰＡ）の水溶液により洗浄され、最終的に９９％ＩＰＡにより洗浄される。また、上記の酸化処理の前に、上記布地は一定の止血物質としての使用に適している所望の織り状または不織状の構成に作成される。このような布地を利用している本発明による特定の傷用包帯は重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持することが既に分かっている。
【００２６】
上記布地の支持体がカルボキシル酸化したセルロースを含む場合に、この布地の支持体の上およびその内部におけるポリマー溶液の均質な分布を行なうためにそのポリマー溶液による飽和および凍結乾燥処理の前に調整されていることが好ましいことが分かっている。このような布地の調整は少なくとも６ヶ月にわたり周囲条件下で室温においてその布地を保管することにより達成でき、あるいは、この布地の調整を加速することもできる。好ましくは、この布地は約１時間乃至４８ヶ月の一定時間にわたり、約５％乃至約９０％の相対湿度において、約４℃乃至約９０℃の諸条件に曝される。さらに好ましくは、この布地は約７２時間乃至４８ヶ月の一定時間にわたり、約３０％乃至約９０％の相対湿度において、約４℃乃至約６０℃の諸条件に曝される。さらに好ましくは、この布地は約７２時間乃至８４０時間の一定時間にわたり、約６０％乃至約８０％の相対湿度において、約１８℃乃至約５０℃の諸条件に曝される。最も好ましくは、この布地は約１６８時間の一定時間にわたり、約７０％の相対湿度において、約５０℃の一定温度において調整される。さらに、この布地は適当な調整を可能にするようにそれぞれの布地の支持体の間に間隔を設けるように注意しながら、一定の調整された環境の中において水平方向に配置できる。この布地はまた調整を可能にするために垂直方向に吊り下げてもよい。
【００２７】
上記カルボキシル酸化したセルロース布地の支持体の調整の結果として、この布地の支持体は少なくとも約３重量％、好ましくは約３重量％乃至約３０重量％、さらに好ましくは約８重量％乃至約２０重量％、さらに好ましくは約９重量％乃至約１２重量％、最も好ましくは約１０重量％の水溶性の各種分子を含む。一般に、このような水溶性の分子は約５個またはそれ以下の糖環構造を含む酸置換したオリゴ糖である。なお、このような水溶性の各種分子の含有量が上記布地の支持体の重量に基づいて、約８％、好ましくは約１０％に到達すると、止血が初期的に達成されている一定の傷の再出血の発生を含む、カルボキシル酸化した上記のようなセルロース布地の支持体を含む傷用包帯の止血効率が改善されることが分かっている。
【００２８】
本発明において使用する布地の支持体は約３重量％乃至約２０重量％の水、好ましくは約７重量％乃至約１３重量％、さらに好ましくは約９重量％乃至約１２重量％の水も含有している。
【００２９】
さらに、上記カルボキシル酸化したセルロース布地の支持体における同等量の水分および水溶性の各種分子もまた別の手段により達成可能である。例えば、ガンマ線または電子線の照射等のような、既知の技法による上記布地の滅菌処理は同等の含有量の水および／または水溶性の各種分子を提供できる。加えて、オリゴ糖等の水溶性の各種分子が上記多孔質の高分子基質の上記布地の上およびその内部への分布の前に当該布地に添加できる。この開示の恩恵を受けた後に、当該技術分野における熟練者であれば、水分および／または水溶性の各種分子を伴う上記のような布地を提供するための別の方法も容易に確認することが可能になる。
【００３０】
酸の影響を受けやすい種々の物質に対して相容性を有する本発明の傷用包帯は一定の生体適合性のアルデヒド酸化した多糖類により調製されている布地の各種支持体を含む。このような傷用包帯において、上記多糖類は好ましくはその変性した多糖類を生体崩壊性にするために有効な一定のアルデヒド分子を含み、このことは、身体により吸収可能であるか、身体を容易に通過できる各種の成分にこの多糖類がその身体により崩壊可能であることを意味する。特に、このように生体崩壊した各種の成分はこれらが身体により吸収される場合に永久的で慢性的な異物反応を生じることがなく、その成分の永久的な痕跡または残留がその移植部位において維持されることが全くない。
【００３１】
本発明において使用するアルデヒド酸化した多糖類はセルロース、セルロース誘導体、例えば、アルキル・セルロース、例えば、メチル・セルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース、アルキルヒドロキシアルキル・セルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチル・セルロースの塩、カルボキシメチル・セルロース、カルボキシエチル・セルロース、キチン、カルボキシメチル・キチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、アルギン酸、プロピレン・グリコール・アルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カルドラン（curdlan）、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、カルボキシメチル・デキストラン、カルボキシメチル・キトサン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ヘパラン、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、カラジーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸（polyguluronic acid）、およびこれらの誘導体を含むがこれらに限らず、これらはそれぞれ抗菌性において有効量のアルデヒド部分を含むように酸化されている。
【００３２】
上記のようなアルデヒド酸化した多糖類を利用している好ましい実施形態において、この多糖類はそのアルデヒド酸化した多糖類が確実に生体崩壊性になるように本明細書において説明されているように酸化されている。このような生体崩壊性のアルデヒド酸化した多糖類は以下の構造式Ｉにより示すことができる。
【化１】
2005169103.tif 000004
この場合に、ｘおよびｙはそれぞれモル％値を示しており、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５乃至約５であり、ｙは約５乃至約９５であり、
ＲはＣＨ2 ＯＲ3 、ＣＯＯＲ4 、スルホン酸、またはホスホン酸とすることができ、Ｒ3 およびＲ4 はＨ、アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシとすることができ、Ｒ1 およびＲ2 はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニルまたはホスホリルとすることができる。
【００３３】
本発明の特定の実施形態において、上記生体適合性で生体崩壊性の止血用傷用包帯は一定の生体適合性で生体崩壊性のアルデヒド酸化した再生セルロースにより調製されている。特に、好ましいアルデヒド酸化した再生セルロースは以下の構造式ＩＩの反復単位を含む材料である。
【００３４】
【化２】
2005169103.tif 000005
この場合に、ｘおよびｙはそれぞれモル％値を示しており、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５乃至約５であり、ｙは約５乃至約９５であり、ＲはＣＨ2 ＯＨであり、Ｒ1 およびＲ2 はＨである。
【００３５】
上記のアルデヒド酸化した再生多糖類を利用している本発明の別の実施形態において、上記アルデヒド酸化した再生多糖類、例えば、セルロースはそのアルデヒド部分以外に官能性または反応性の部分を実質的に含まない。この実質的に含まないとは、上記多糖類がそのアルデヒド酸化した多糖類の特性を変えること、または約４．５よりも低い、さらに好ましくは約５よりも低い、あるいは、約９よりも高い、好ましくは約９．５よりも高い一定のｐＨ値を有する多糖類により構成されている布地を提供することにおいて有効な量でそのような官能性のまたは反応性の部分を含まないことを意味する。このような部分はカルボキシル酸化したセルロースにより作成される傷用包帯において一般的に存在している各種カルボン酸の部分を含むがこれらに限らない。さらに、過剰量のカルボン酸部分は上記布地および包帯のｐＨ値を下げるので、これらの材料は、例えば、トロンビン等のような一定の低いｐＨ値により崩壊または変性する可能性のある酸の影響を受けやすい物質に対する使用において相容性を有することができない。また、別の実質的に除外されている部分はスルホニルまたはホスホニルの各種部分を含むがこれらに限らない。
【００３６】
上述したように、本発明の傷用包帯は上記布地の支持体の第１および第２の表面部分の上および当該支持体の内部において分散されている一定の多孔質の高分子の基質を含む。好ましくは、上記基質は実質的に均質に分散されていて、所望の止血特性を上記傷用包帯に与えている。本発明の傷用包帯における上記多孔質の高分子基質を調製するために使用するポリマーは一定の生体適合性で水溶性または水膨潤性のポリマーである。このような水溶性または水膨潤性のポリマーは血液またはその他の体液を速やかに吸収して、組織に対して接触した状態で配置される場合に、その組織に対して接着する粘着性または接着性のゲルを形成する。この流体吸収性のポリマーは、一定の乾燥した濃縮された状態の場合に、一定の水和過程を介して体液に対して相互作用する。一定の出血部位に供給された後に、このポリマーは一定の水和過程を介して血液中の水分に対して相互作用する。この水和力は上記止血物質が出血部位に接着することを補助する一定の接着性の相互作用を生じる。このような接着により、その止血用包帯と出血部位との間に一定のシール層が形成されて、血液の流れが停止する。
【００３７】
上記の基質を作るために用いる好ましいタンパク様のポリマーは天然、組換え型または合成の種々の水膨潤性のポリペプチド、タンパク質またはタンパク質誘導体を含む。さらに、これらのタンパク様のポリマーは種々のアルブミン、藻類タンパク質、アポタンパク質、血液タンパク質、卵タンパク質、レクチン、リポタンパク質、金属結合タンパク質、ポリプロテイン、コラーゲン、エラスチン、フィブリノゲン、ラミニン、テナスシン、ビトロネクチン、フィブロイン、ゼラチン、ケラチン、レチクリン、ポリ（アルファ−アミノ酸）、ポリ（ベータ−アミノ酸）、ポリ（ガンマ−アミノ酸）、ポリイミノ酸、ポリペプチドおよびこれらの任意のものの誘導体を含むがこれらに限らない。さらに、好ましくは、上記水膨潤性のタンパク様ポリマーは実質的に非架橋型のコラーゲンを含む。この非架橋型のコラーゲンは、本明細書において用いられているように、三重の螺旋構造が相互の分子鎖の化学結合により結合しておらず、そのコラーゲンが比較的に高い水膨潤性であり、組織に対して付着性が高く、布地の支持体に対して高い生体適合性および高い浸透性を有しているコラーゲンを含むことを意味する。本発明の複合的な止血物質は柔軟性な状態を保ち、一定の出血部位に一致し、供給中の取り扱いに耐えるための良好な引張強度および圧縮強度を維持する。この止血物質は一定の外科的な必要性に適合するために異なる寸法および形状に切断できる。また、この止血物質は不規則な解剖学的構造に巻き付けること、あるいは、当該構造の中に詰め込むことができる。重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持することのできる一定の好ましい実施形態における上記の布地は、ニュージャージー州ソマービルのエシコン社（Ethicon Inc.）から入手可能なサージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）を製造するために使用する布地のような、一定の編み状のカルボキシル酸化した再生セルロースである。
【００３８】
上述したように、本発明の特定の実施形態においては、従来のカルボキシル酸化したセルロース含有の傷用包帯の低いｐＨ値に対して感応する可能性のある、一定の生物学的物質、薬物、止血物質、薬剤、またはこれらの一定の組み合わせ物を包帯に組み込む前にそのｐＨ値を調節することを必要とせずに本発明の傷用包帯に組み込むことができる。このような止血用の傷用包帯を作成するために、一定の薬物または物質を一定の適当な溶媒中に溶かすことができる。その後、上記の布地をこの薬物溶液により塗布して、その溶媒を除去することができる。好ましい生物学的物質、薬物および薬剤は鎮痛薬、抗感染剤、抗生物質、接着防止剤、凝固促進剤、および傷治癒用の各種増殖因子を含む。
【００３９】
止血効果を高めるために本発明による傷用包帯との組み合わせにおいて使用できる止血物質は種々の凝固促進用の酵素、タンパク質およびペプチドを含むがこれらに限らず、これらは天然のもの、組換えによるもの、または合成したものとすることができ、プロトロンビン、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第ＸＩ／ＸＩａ因子、第ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン（batroxobin）、アンクロド、エカリン（ecarin）、フォン・ウィレブランド（von Willebrand）因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシンおよびバソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝固促進ベノム、プラスミノゲン活性因子抑制因子、血小板活性化剤、止血活性を有する合成ペプチド、およびこれらの誘導体およびこれらの任意の組み合わせ物から成る群から選択できる。なお、本発明において使用する好ましい止血物質はトロンビン、フィブリノゲンおよびフィブリンである。
【００４０】
トロンビン、フィブリンまたはフィブリノゲン等のような止血物質は、傷用包帯に結合した場合に、アルデヒド酸化した再生セルロースの傷用包帯の止血特性を高めて血流中に移動する遊離の止血物質により生じる血栓症の危険性を減少する。種々の止血物質が化学的または物理的な手段により上記の傷用包帯に結合可能である。これらの物質は一例において上記多糖類におけるアルデヒド基の側鎖に対して共役的に結合し、これにより、この物質をその傷用包帯に対して化学的に結合させることができる。好ましくは、これらの止血物質は上記のアルデヒド酸化した多糖類の布地の上またはその内部に分散されている高分子基質における組み込みを介してその傷用包帯に物理的に結合し、さらに、凍結乾燥処理により固定、すなわち、結合している。
【００４１】
本発明の上記のような止血用の傷用包帯は重度の出血の場合に速やかな止血を行ない有効な止血状態を維持するために有効な一定の量でトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンを含むがこれらに限らない止血物質を含有している。この傷用包帯中の止血物質の濃度が過度に低いと、この止血物質は血液または血液の血漿に接触する時に速やかな凝固物形成を促進するために有効な凝固促進活性を示さない。このような傷用包帯におけるトロンビンの好ましい濃度範囲は約０．００１重量％乃至約１重量％である。さらに好ましい傷用包帯中のトロンビンの濃度は約０．０１重量％乃至約０．１重量％である。また、上記傷用包帯におけるフィブリノゲンの好ましい濃度範囲は約０．１重量％乃至約５０重量％である。さらに好ましい傷用包帯中のフィブリノゲンの濃度は約２．５重量％乃至約１０重量％である。また、上記傷用包帯におけるフィブリンの好ましい濃度範囲は約０．１重量％乃至約５０重量％である。さらに好ましい傷用包帯中のフィブリンの濃度は約２．５重量％乃至約１０重量％である。
【００４２】
特定の実施形態において、本発明の傷用包帯において使用する布地は当該包帯において一定のアルデヒド反応性の部分を担持している一定の止血物質と共役的に結合した状態を含むことができる。このような実施形態において、上記アルデヒド酸化した再生多糖類におけるアルデヒド部分はトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンにおけるアミノ酸側鎖またはＮ−末端残基において存在している各種のアミン基に対して容易に反応して、一定の可逆的なイミン結合を介して共役的に連結している止血物質とアルデヒド酸化した再生多糖類における一定の結合状態を形成できる。さらに、このようにイミン結合したアルデヒド酸化した再生多糖類／止血物質の結合体は水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等のような一定の還元剤と反応して一定の不可逆的な第二級アミン結合を形成する。本発明のこのような実施形態において、上記止血物質は、上記アルデヒド酸化した多糖類に対して可逆的または不可逆的に、少なくともその布地の表面部分において、好ましくは、その布地構造の内部において少なくとも部分的に分散されている。
【００４３】
過ヨウ素酸（またはその任意のアルカリ金属塩）による一定の炭化水素における２，３−位の各近位ヒドロキシ基の酸化は一定のジアルデヒドまたは種々のジアルデヒド誘導体を形成する。これらのアルデヒド部分（−ＲＣＨ（Ｏ））はその後に、種々のタンパク質におけるアミノ酸側鎖またはＮ−末端残基において存在しているような、第一級アミンの部分（−ＮＨ2 ）と容易に反応して、その反応生成物、すなわち、一定の比較的に不安定な可逆的なイミン部分（−Ｎ＝ＣＨＲ）により共役的に結合している、一定のタンパク質と炭化水素との結合において一定の平衡状態を生じることができる。この生体分子と支持体の表面との間の結合を安定化するために、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素アミン等のような還元剤（すなわち、安定化剤）を用いてそのイミン部分の後続の還元性のアルキル化を行なうことにより、一定の第二級アミン（−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｒ）が形成される。このようにアルデヒド酸化した再生セルロースの傷用包帯に対して結合した止血物質の特徴は結合中にその複合体の止血物質を形成するための諸条件を選択することにより所望の用途に適合するように調整できる。
【００４４】
上記のような本発明の実施形態において、トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリン等のような止血物質は上記傷用包帯の布地の内部において実質的に均質に分散している。このような場合に、アルデヒド酸化した再生セルロース布地をトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンの溶液中に浸漬することにより、その傷用包帯の内部において均質な分布状態にすることができる。
【００４５】
本発明の特定の実施形態において、上記アルデヒド酸化した再生セルロース布地のトロンビン結合体はさらに水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤と反応して一定の第二級アミン結合を形成する。この場合のアルデヒド酸化した再生セルロース布地は所望量のトロンビンの水溶液に浸漬した後に、凍結乾燥処理の前にリン酸塩緩衝液（ＰＨ＝８）中において再構成した水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの水溶液に対して反応する。
【００４６】
上記アルデヒド酸化した再生セルロース−トロンビンの結合体の還元された形態はその第二級アミン結合の性質により比較的に安定である。この実施形態における止血用の傷用包帯は改善された止血特性、ならびに、高められた安定性を有しており、トロンビンが血流中に移動して重度の血栓症を生じることなく速やかな止血を行なうことができる。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明の傷用包帯において用いる布地はカルボキシル酸化した再生多糖類、上記タンパク様のポリマー基質およびトロンビン等のような一定の酸の影響を受けやすい止血物質を含む。このようなトロンビンと一定の基質との組み合わせはその布地の酸性のｐＨ値によるトロンビンの予測される変性によりこれまでに避けられていたが、本発明の上記のような実施形態においては、コラーゲン等のような一定のタンパク様のポリマー基質が種々の止血物質に対して一定の安定化の作用を及ぼすと考えられている。それゆえ、特定の調整された条件下において上記傷用包帯の調製が行なわれる場合に、トロンビン等のような「酸の影響を受けやすい」止血物質の非活性化または変性を防止または減少することができる。このような場合において、本発明によるカルボキシル酸化した再生セルロースの布地を基材とする傷用包帯は、実施例２において例証されているように、トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンの溶液中に浸漬してその傷用包帯の全体に分布させた直後に、速やかな凍結乾燥処理を行なうことができる。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態において、上記のトロンビン、フィブリノゲン、またはフィブリン等のような止血物質は種々のアルブミン、藻類タンパク質、アポタンパク質、血液タンパク質、卵タンパク質、レクチン、リポタンパク質、金属結合タンパク質、ポリプロテイン、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、テナスシン、ビトロネクチン、フィブロイン、ゼラチン、ケラチン、レチクリン、ポリ（アルファ−アミノ酸）、ポリ（ベータ−アミノ酸）、ポリ（ガンマ−アミノ酸）、ポリイミノ酸、ポリペプチド、およびこれらの誘導体を含むがこれらに限らない、上記において説明されているような、一定の非酸性で、水溶性または水膨潤性のタンパク様ポリマーの水溶液中に含まれている。さらに、上記の酸化再生セルロースの布地を所望量のこの止血物質および水溶性または水膨潤性のタンパク様ポリマーの水溶液に浸漬して、治療剤としての活性を維持する既知の種々の方法を用いて速やかに凍結乾燥処理できる。このように構成した場合に、上記の止血物質は凍結乾燥処理中に形成される高分子基質の中に実質的に均一に分散される。
【００４９】
当該技術分野における熟練者であれば、本発明の開示の恩恵を受けた後に、特定の状況および特定の傷用包帯に求められる諸特性に応じて、上記の適当な止血物質、水溶性または水膨潤性のポリマーおよび溶媒、さらに、これらポリマーおよび止血物質の両方の使用量を選択することが可能になる。
【００５０】
上記の多孔質で高分子の基質を作成する一例の方法は、上記布地の支持体を当該布地の各表面部分において、およびその内部において実質的に均質に溶解したポリマーが配置されるように、適当量のポリマー容積に接触させて、これらのポリマーおよび布地をフラッシュ凍結させた後に、減圧下にその凍結した構造体から溶媒を除去する、すなわち、凍結乾燥処理による方法である。このような新規の多孔質構造の調製に関連する工程は凍結乾燥する適当なポリマーをそのポリマーに対応する適当な溶媒中に溶かして一定の均質なポリマー溶液を調製することである。その後、上記布地をこのポリマー溶液に接触させてそのポリマー溶液により飽和する。この布地の支持体および当該布地の高密度な構造の中に取り込まれたポリマー溶液はその後に一定の凍結処理および真空乾燥処理を受ける。この凍結／乾燥工程の段階において、昇華により溶媒が除去されて、その布地の支持体の上およびその内部に配置されている一定の多孔質のポリマー基質構造が残る。このような好ましい凍結乾燥方法により、上記のような水溶性または水膨潤性のポリマーを含む一定の布地の支持体を備えていて、微孔質（マイクロメートル単位またはナノメートル単位の多孔質）の構造を有する傷用包帯が得られる。上記凍結乾燥処理の諸条件は上記包帯が止血を必要としている一定の傷に供給された後に体液が相互作用できる止血物質の中に一定の大きな基質の表面積を形成するためにその新規な多孔質構造において重要である。
【００５１】
上記の凍結乾燥処理中に、止血用の傷用包帯において用いるために適している種々の機械的特性を有する傷用包帯を製造するために数種のパラメーターまたは要因および処置が重要である。このような微孔質構造の特徴は凍結乾燥中にその複合的な止血物質を形成する適当な諸条件を選択することにより一定の所望の用途に適合するように調整できる。このような凍結乾燥中に形成される微孔質の形態の種類は、溶液の熱力学、凍結速度、凍結温度、および溶液の濃度等のような、各種要因の一定の関数である。本発明の多孔質基質の表面積を最大にするために、好ましい方法は上記の布地／ポリマー構造体を０℃よりも低く、好ましくは−５０℃に速やかに凍結すること、および高度な減圧下にその溶媒を除去することである。これにより製造される多孔質の基質はその止血用の傷用包帯に対して高度な流体の吸収能力を賦与する。この止血用の傷用包帯が体液に接触すると、そのポリマーの極めて大きな表面積がその体液に対して即時に曝される。さらに、この止血物質の水和力およびこれに続く粘着性でゼラチン質の層の形成がその止血物質と出血部位との間における粘着性の相互作用を生じることに役立つ。このような高分子基質の微孔質構造はさらに上記の水和が生じる前にその布地表面を血液が速やかに通過することを可能にするので、各種の体液に対して接触するポリマーの量が増大する。血液との接触時に酸化セルロース上に一定のゼラチン質のシートが形成されることにより、上記水溶性のゼラチン質の層の密封性が高まり、このことは中程度乃至重度の出血の範囲における速やかな止血に対して重要である。
【００５２】
上記布地の支持体は、好ましくは重度の出血の場合において、有効な止血を行ないこれを維持するために有効な一定の量で上記高分子基質を有している。この布地におけるポリマーの比率が低すぎると、このポリマーは出血を物理的に遮るための一定の有効なシール構造を形成しないので、その止血性が低下する。また、上記の比率が高すぎると、その複合的な止血用の傷用包帯は硬くなり過ぎるか、あるいは、脆くなり過ぎて種々の外科用途においてその傷組織に一致できなくなり、その包帯の配置および操作において一定の医者により取り扱われるために必要な種々の機械的特性に悪影響を及ぼす。また、このような過剰な比率は上記の密封性またはシール性を高めるために重要な酸化セルロースにおけるゼラチン質の層を形成するために血液がその布地の表面を速やかに通過することを妨げる。好ましいポリマーの布地に対する重量比率は約１：９９乃至約１５：８５である。さらに好ましいポリマーの布地に対する重量比率は約３：９７乃至約１０：９０である。
【００５３】
本発明の傷用包帯は操作電子顕微鏡により作成されている各図面において最良に例示されている。これらのサンプルは一定の剃刀を用いることにより各種の包帯の１ｃｍ2 の断片を切断することにより調製されている。上記第１の表面およびその反対側の第２の表面およびそれぞれの断面の両方の顕微鏡写真が調製されていて、カーボン・ペイントによるカーボン・スタブに取り付けられている。さらに、各サンプルは金スパッター処理されていて、４ＫＶにおいて高真空条件下に走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により調査されている。
【００５４】
図１は上述した繊維の束１４として組織化されていて本発明の好ましい実施形態による布地１０の中に編み込まれている無被覆状態のカルボキシル酸化した再生セルロース繊維１２の断面図（７５倍）である。このような布地の市販の一例はサージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）と言う吸収性の止血用傷用包帯である。
【００５５】
図２は図１の布地の第１の表面部分の図である。個々の繊維１２が一定の束の中に示されている。
【００５６】
図３は第１の表面部分２２および反対側の表面部分２４を有する布地２０の断面図であり、この布地２０はカルボキシメチル・セルロース・ナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）の溶液により塗布された後に実施例６におけるように空気乾燥処理されている。個々の繊維２３も示されている。
【００５７】
図４は布地２０の表面２２の図である。この図において観察されるように、空気乾燥処理の途中で、ポリマー２６が凝集して各繊維２３に接着し、多くの場合において、これらの繊維２３を互いに接着してこの止血用の布地内に大きな気孔２８を形成しており、これらの中を通して各種の体液が通過できる。このような布地２０の上およびその内部に分散されているポリマー２６は一定の多孔質基質の状態ではないので、重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持するために有効なポリマーと体液との間の相互作用を生じるための、例えば、表面積等のような、十分な多孔度において、少なくとも部分的に、欠けていることにより、上述したような重度の出血の場合に止血を行なえない。
【００５８】
図５は上記布地２０の反対側の表面部分２４の図である。図示のように、この反対側の表面部分２４は図４において示されている表面部分２２に対してさらに高い濃度のＮａ−ＣＭＣの被覆材料を含んでいて、各繊維２３のほとんどが覆われているが、編み状のパタンは依然として識別できる。この被膜は各繊維の全体に広がる程度に十分に厚く、図３において示されているような、完全な状態の層２７を形成している。この層は、その被膜に複数のクラック２９が観察されるように、脆いと思われる。この被膜の層の厚さは一部の部分における約３ミクロン程度の薄い状態から別の部分における約３０ミクロン乃至６５ミクロンまで変化している。
【００５９】
図３乃至図５から、空気乾燥処理により調製された布地はその表面部分およびその内部において分散されている一定の多孔質の高分子基質を含まないことが明らかである。従って、これらの布地は重度の出血の場合に止血を行ないこれを維持することができない。加えて、このような布地は脆く硬いために、各種の傷の部位に一致することができず、医者による取り扱いも不可能であり、一般に重度の出血の場合に傷用包帯として使用することに適さない。
【００６０】
次に、本発明による止血用の布地を図６乃至図８において説明する。図６において示されているように、一定の多孔質のポリマー基質が布地３０の表面部分３２および３４の上および当該布地の内部において分布されている。ポリマー３６は編み状の各繊維３３に対して一体化している一定の多孔質基質を形成している。この多孔質のポリマー基質は一定のスポンジと同様の様式で毛細管作用による有意義な液体の吸収特性を示す。
【００６１】
図７および図８において示されているように、それぞれの表面部分３２および表面部分３４において配置されている基質は約２ミクロン乃至約４００ミクロン程度またはそれ以上の大きさの直径の範囲の無数の気孔を含んでいる。さらに、好ましい実施形態において、これらの気孔は約１０ミクロン乃至約３５ミクロンの範囲にできる。図７は布地３０の表面部分３２を示している。既に述べたように、ポリマー３６は一定の多孔質の基質の形態で存在しているので、十分なポリマーの表面積を形成しており、これにより種々の体液がその表面部分に接触した時に相互作用できる。さらに、図８において示されている反対側の表面部分３４もまたポリマー３６を各繊維３３の周りにおける一定の多孔質基質の形態で含んでいる。
【００６２】
上記の図６乃至図８により、本発明の布地および傷用包帯が布地の各表面部分の上およびその布地の内部に分散されている一定の多孔質のポリマー基質を含んでいることが明らかである。このような基質の多孔質の性質により、各種の体液はこの基質の内部を通過することが可能になり、この場合に、そのポリマーの十分な表面積がこれらの体液に対して相互作用するために存在している。このことにより、特に、出血が多量に速い速度で生じている場合に、比較的に速い高度な止血を行なうことができる。
【００６３】
また、上記の図３乃至図５により、比較例の各布地および傷用包帯は当該包帯の表面部分の上またはその布地の内部に分散した一定の多孔質のポリマー基質を含まないことも明らかである。この結果として、各種の体液に対して相互作用するポリマーの量は有意差をもって減少する。加えて、空気乾燥処理中における凝集したポリマー層の形成により、各種の体液はこれらが相互作用して結合することのできる傷用包帯の中に自由に移動することができない。これらの特徴の両方が止血性を低下させ、このような構成の傷用包帯は重度の出血の場合に止血を行なってこれを維持することができない。加えて、このような布地は脆く硬いことが分かっており、一定の医者による一定の傷の部位の中における配置および当該部位に対する一致性が許容できなくなる。
【００６４】
以下の各実施例は本発明の特定の実施形態をそれぞれ説明しているが、これらは本発明の範囲を限定しているものとして解釈すべきではなく、むしろ、本発明の完全な説明に貢献しているものとして解釈すべきである。
【００６５】
実施例１
カルボキシル酸化再生セルロース（ＣＯＲＣ）／非架橋型コラーゲン・パッチの調製
４グラムのコラーゲン・ペースト（英国、スコットランドのジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル社（Johnson & Johnson Medical）により処理されているウシの皮からの固形物コラーゲン含有量１７％乃至２３％）を９６ｍｌの脱イオン水中に分散した。この混合物を一定のホモジナイザーにより処理して上記ペーストを分散した後に一定のメカニカル・スターラーにより攪拌した。一定の均質な懸濁液を得た後に、この懸濁液の内の約３０ｍｌを一定のステンレス・スチール製のトレイに移した。一片のサージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）の吸収性止血材料（３インチ×３インチ（約７．６ｃｍ×７．６ｃｍ））を上記トレイの中に配置して上記コラーゲンの懸濁液中に浸漬した。１分間にわたりこの布地を自然に完全に濡らした後に、この濡れた布地を一定の高密度ポリエチレン・フィルムの上に移した。その後、これらの濡れた布地およびフィルムを一定の凍結乾燥装置の中に入れて、一晩にわたり凍結乾燥処理した（凍結乾燥サイクル：−５０℃／３０分、その後−５０℃／連続的な減圧／３０分、その後−１５℃／連続的な減圧／４時間、その後０℃／連続的な減圧／４時間、その後１５℃／連続的な減圧／４時間）。この結果、極めて柔軟なパッチが形成された。さらに、このパッチを減圧下に室温において乾燥した。
【００６６】
実施例２
カルボキシル酸化再生セルロース（ＣＯＲＣ）／非架橋型コラーゲン／トロンビン・パッチの調製
４グラムのコラーゲン・ペースト（英国、スコットランドのジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル社（Johnson & Johnson Medical）により処理されているウシの皮からの固形物コラーゲン含有量１７％乃至２３％）を９６ｍｌの脱イオン水中に分散した。この混合物を一定のホモジナイザーにより処理して上記ペーストを分散した後に一定のメカニカル・スターラーにより攪拌した。一定の均質な懸濁液を得た後に、３０，０００単位のトロンビンを上記懸濁液の内の約３０ｍｌに加えてから一定のステンレス・スチール製のトレイに移した。一片のサージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）の吸収性止血材料（３インチ×３インチ（約７．６ｃｍ×７．６ｃｍ））を上記トレイの中に配置して上記コラーゲンの懸濁液中に浸漬した。この布地を完全に濡らした直後に、この濡れた布地を一定の高密度ポリエチレン・フィルムの上に移した。その後、これらの濡れた布地およびフィルムを一定の凍結乾燥装置の中に入れて、一晩にわたり凍結乾燥処理した（凍結乾燥サイクル：−５０℃／３０分、その後−５０℃／連続的な減圧／３０分、その後−１５℃／連続的な減圧／４時間、その後０℃／連続的な減圧／４時間、その後１５℃／連続的な減圧／４時間）。この結果、極めて柔軟なパッチが形成された。さらに、このパッチを減圧下に室温において乾燥した。
【００６７】
実施例３
１分間にわたる初期タンポナーデによる一定のブタ脾臓切開モデル内におけるＣＯＲＣ／コラーゲン・パッチおよびＣＯＲＣ／コラーゲン／トロンビン・パッチの止血性能
一定のブタ脾臓切開モデルを異なる種々のパッチの止血評価のために用いた。これらのパッチを２．５ｃｍ×１．５ｃｍの長方形にそれぞれ切断した。次に、０．３ｃｍの一定の深さを有する１．５ｃｍの線形の切開部分を一定のブタの脾臓に外科ブレードにより作成した。この試験物品の供給後に、指によるタンポナーデ処理を１分間にわたり上記の切開部分に対して適用した。その後、止血の効果を評価した。さらに付加的な指によるタンポナーデの適用をそれぞれ３０秒間にわたり完全な止血が達成されるまで行なった。この場合に１２分以内に止血が行なえなかった各布地を機能不全と見なした。以下の表１はこれらの評価結果を示している。
【００６８】
陰性の対照（外科ガーゼ）および従来の止血材料に対比して、本発明による傷包帯である上記のサージセルＮｕ−ニット（Surgicel Nu-Knit）（登録商標）は優れた止血効果を示している。
【表２】
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【００６９】
本発明の具体的な実施態様は以下のとおりである。
（１）止血用傷包帯において、
一定の布地の支持体を備えており、この布地の支持体が第１の表面部分およびこの第１の表面部分と反対側の第２の表面部分を有しており、さらにこの布地が繊維を含み、一定の止血材料として使用するために有効な特性を有しており、さらにこの布地が一定の生体適合性のポリマー、および
前記第１の表面部分および前記第２の表面部分の上および前記布地の支持体の中に分布している一定の多孔質の高分子基質を含有しており、この多孔質の高分子基質が一定の生体適合性で水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーを含む止血用傷包帯。
（２）前記布地が一定の酸化した多糖類を含む実施態様（１）に記載の傷包帯。
（３）前記酸化した多糖類が酸化再生セルロースを含む実施態様（２）に記載の傷包帯。
（４）前記水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーが種々のアルブミン、藻類タンパク質、アポタンパク質、血液タンパク質、卵タンパク質、レクチン、リポタンパク質、金属結合タンパク質、ポリプロテイン、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、テナスシン、ビトロネクチン、フィブロイン、ゼラチン、ケラチン、レチクリン、ポリ（アルファ−アミノ酸）、ポリ（ベータ−アミノ酸）、ポリ（ガンマ−アミノ酸）、ポリイミノ酸およびポリペプチドから成る群から選択される実施態様（３）に記載の傷包帯。
（５）前記タンパク様のポリマーが非架橋型のコラーゲンを含む実施態様（４）に記載の傷包帯。
【００７０】
（６）前記水溶性または水膨潤性のタンパク様のポリマーの前記布地に対する重量比率が約１：９９乃至約２０：８０である実施態様（１）に記載の傷包帯。
（７）前記非架橋型のコラーゲンの前記布地に対する重量比率が約３：９７乃至約１０：９０である実施態様（５）に記載の傷包帯。
（８）前記酸化再生セルロースがカルボキシル酸化再生セルロースを含む実施態様（３）に記載の傷包帯。
（９）前記酸化再生セルロースがアルデヒド酸化再生セルロースを含む実施態様（３）に記載の傷包帯。
（１０）さらに、一定の止血物質を含む実施態様（１）に記載の傷包帯。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】一定の比較用の傷用包帯の断面の走査電子顕微鏡（７５倍）により作成した画像である。
【図２】一定の比較用の傷用包帯における傷接触面部の走査電子顕微鏡（７５倍）により作成した画像である。
【図３】一定の比較用の傷用包帯の断面の走査電子顕微鏡（７５倍）により作成した画像である。
【図４】一定の比較用の傷用包帯における傷接触面部の走査電子顕微鏡（７５倍）により作成した画像である。
【図５】一定の比較用の傷用包帯における上面部の走査電子顕微鏡（７５倍）により作成した画像である。
【図６】本発明の一定の傷用包帯の断面の走査電子顕微鏡（１００倍）により作成した画像である。
【図７】本発明の一定の傷用包帯における傷接触面部の走査電子顕微鏡（１００倍）により作成した画像である。
【図８】本発明の一定の傷用包帯における上面部の走査電子顕微鏡（１００倍）により作成した画像である。
【符号の説明】
【００７２】
１０  布地
１２  カルボキシル酸化再生セルロース繊維
１４  繊維の束
２０  布地
２２  第１の表面
２３  繊維
２４  反対側の表面
２６  ポリマー
２７  完全な状態の層
２８  気孔
２９  クラック
３０  布地
３２，３４  表面部分
３３  繊維
３６  ポリマー
【図１】
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【図２】
2005169103.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2005169103000001.pdf