(57)【要約】【課題】医農薬あるいは香料の中間体として工業上有用な光学活性二級アルコール化合物を、ケトン化合物を安価で取り扱いが容易なトリクロロシランを還元剤として用いて非対称還元することにより高い光学純度で製造し得る方法を提供する。【解決手段】たとえばＮ−ピコリノイル−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジンのような下記式（Ｉ）で示される光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体の存在下に、アセトフェノン等の非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元する。【化１】2005029503.tif 000008（但し、Ｒは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシメチル基又はヒドロキシメチル基である。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2005029503.tif 000007
（但し、Ｒは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシメチル基又はヒドロキシメチル基である。）
で示される光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体の存在下に、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元することを特徴とする光学活性二級アルコール化合物の製造方法。
【請求項２】
非対称ケトン化合物が、脂肪族ケトン化合物又はアリールケトン化合物である請求項１記載の光学活性二級アルコール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して、光学活性二級アルコール化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性二級アルコール化合物は、医農薬あるいは香料の中間体として工業上、極めて重要な化合物である。該光学活性二級アルコール化合物の製造方法としては、非対称ケトン化合物を光学活性触媒存在下、還元剤として水素ガスを使用して還元する方法が一般的であり、従来から数多くの光学活性触媒が開発されている。
【０００３】
一方、高純度多結晶シリコンの工業原料として極めて重要な化合物であるトリクロロシランは、還元性を有するばかりでなく、経済的にも安価な化合物であり、しかも還元剤として水素ガスを用いるときに使用する耐圧容器を使用することなく通常の反応容器を用いて還元反応を行うことができるため、有機化学への応用が近年益々盛んに行われている。
【０００４】
たとえば、トリクロロシランを用いたケトン化合物の二級アルコール化合物への還元反応として、ジメチルホルムアミド存在下に還元する方法（非特許文献１参照）や炭素原子数が３以上の二級アミンのＮ−ホルミル化物等の“トリクロロシランと混合したときに７４．９ＭＨｚの２９Ｓｉ−ＮＭＲ測定で−１５〜−１２０ｐｐｍにシグナルを与える配位子化合物”（以下、特定配位子化合物ともいう。）の存在下に還元する方法が知られている（特許文献１参照）。
【０００５】
【非特許文献１】
ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９６年，ｐ．４０７〜４０８
【特許文献１】
特表２０００−０５３５５１号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする手段】
上記の前者の方法（ジメチルホルムアミド存在下に還元する方法）では、ジメチルホルムアミドが不斉源を持たないため、生成するアルコールに不斉が発現することはない。一方、上記後者の方法においては、特定配位子化合物としてプロリノール、プロリンアミド又はプロリンエステルから誘導される化合物の光学的に純粋な異性体を用いることにより光学活性二級アルコール化合物を得ることが可能である。しかしながら、そのときに得られる光学活性二級アルコール化合物の光学純度は最高でも４４％ｅｅであり、光学純度の観点からは充分とは言えない。
【０００７】
そこで、本発明は、トリクロロシランを還元剤として用い、光学純度がさらに高い光学活性二級アルコールを得る方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
かかる実情に鑑み、本発明者らはさらに鋭意検討を行った結果、トリクロロシランを用いた非対称ケトン化合物の不斉還元反応を、光学活性Ｎ−ピコリノイルプロリン誘導体の存在下で行った場合には、生成する光学活性二級アルコール化合物の光学純度が５０％ｅｅ以上となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2005029503.tif 000002
【００１１】
（但し、Ｒは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシメチル基及びヒドロキシメチル基である。）
で示される、光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体の存在下に非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元することを特徴とする光学活性二級アルコール化合物の製造方法である。
【００１２】
本発明で使用する光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体は前記した特定配位子化合物に含まれるものではあるが、前記特許文献１に開示されておらず、該化合物を光学純度の高い二級アルコール化合物が得られることは、今回初めて明らかになったことである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法では、非対称ケトン化合物をトリクロロシランで還元して光学活性二級アルコール化合物を製造する。すなわち、上記の還元反応では、原料となる非対称ケトン化合物の−Ｃ（＝Ｏ）−基が、−ＣＨ（−ＯＨ）−基に還元され、二級炭素にＯＨ基が結合した光学活性二級アルコール化合物が得られる。従って、本発明では、目的物である光学活性二級アルコール化合物の構造に応じて、原料として使用する非対称ケトン化合物が一義的に決定されることになる。
【００１４】
本発明の製造方法で原料として使用される非対称ケトン化合物としては、目的とする光学活性二級アルコール化合物の種類に応じて、試薬或いは工業原料として入手容易な非対称ケトン化合物が何等制限なく用いられる。
【００１５】
これらの非対称ケトン化合物を具体的に例示すると、２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、２−ヘプタノン、３−ヘプタノン、２−オクタノン、３−オクタノン、２−ノナノン、２−デカノン、４−デカノン、２−ウンデカノン、６−ウンデカノン等の炭素数４〜２０の鎖状脂肪族ケトン化合物；２−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロペンタノン等の炭素数６〜２０の環状脂肪族ケトン化合物；アセトフェノン、９−アセチルアントラセン、２−アセチルビフェニル、４−アセチルビフェニル、アセチルピラジン、２−アセチルピリジン、３−アセチル−２，４−ジメチルフラン、３−アセチル−２，４−ジメチルピロール、５−アセチル−２，４−ジメチルチアゾール、３−アセチル−２，５−ジメトルチオフェン、２−アセチオルフルオレン、２−アセチルフラン、３−アセチルインドール、２−アセチル−５−メチルフラン、２−アセチル−３−メチルチオフェン、２−アセチルナフタレン、２−アセチルフェナントレン、３−アセチルフェナントレン、９−アセチルフェナントレン、２−アセチルチアゾール、２−アセチルチオフェン等のアリールケトン化合物；２−フェニルシクロヘキサノン、４−フェニルシクロヘキサノン、１−フェニル−２−ブタノン、４−フェニル−２−ブタノン、２−フェニルシクロペンタノン、２−フェニルシクロヘプタノン、３−フェニル−１−インダノン、４−アセチル−１−メチルシクロヘキセン、２−アセチル−５−ノルボルネン等のアラルキルケトン化合物等を挙げることができる。
【００１６】
これらの化合物の中でも特に高い収率が期待できる、炭素数４〜２０の鎖状脂肪族ケトン化合物、６〜２０の環状脂肪族ケトン化合物、およびアラルキルケトン化合物等の中から選ばれる非対称ケトン化合物が好適に使用できる。
【００１７】
本発明の製造方法で還元剤として使用されるトリクロロシランとしては、試薬や工業原料として市販されているものが特に制限無く使用できる。トリクロロシランは、一般に高純度シリコンの原料として使用されるため、極めて高純度のものが市販されており、特に精製等を行うことなくこれらを使用することができる。
【００１８】
本発明における非対称ケトン化合物とトリクロロシランとの反応は、量論反応であるため、トリクロロシランの使用量としては、非対称ケトン化合物１モルに対して１モル以上使用すれば特に制限は無いが、あまり量が多いと、後処理の中和工程において副生するシリカの除去操作が煩雑となるため、通常、非対称ケトン化合物１モルに対して１〜５モル、好ましくは１〜３モルの範囲から採用するのが良い。
【００１９】
本発明に於いては、非対称ケトン化合物を下記式（Ｉ）
【００２０】
【化３】
2005029503.tif 000003
【００２１】
（但し、Ｒは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシメチル基又はヒドロキシメチル基である。）
で示される、光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体の存在下にトリクロロシラン化合物を用いて還元する。
【００２２】
上記式（Ｉ）中のＲは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシメチル基又はヒドロキシメチル基を意味する。炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を具体的に例示すると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができ、炭素数２〜５アルコキシメチル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシペチル基、ペンチルオキシメチル基等を挙げることができる。
【００２３】
前記式（Ｉ）で示される光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体を具体的に例示すると、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−エトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−プロポキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−ペンチルキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−メトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−エトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−プロポキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−ペンチルキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−エトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−プロキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−ペンチルオキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−エトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−プロキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−ペンチルオキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン等を挙げることができる。
【００２４】
これらの中でも特に、高い収率が期待できるという観点から、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−エトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−メトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−エトキシカルボニルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−エトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−エトキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−ペンチルオキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｎ−ピコノイル−（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン等を使用するのが好適である。
【００２５】
上記光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体は、試薬として入手することが困難なため、一般には下記方法によって合成させる。
【００２６】
即ち、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−アルコキシカルボニルピロリジン誘導体は、試薬として容易に入手できるＬ−プロリンを出発物質として、塩化水素存在下、炭素数１〜４のアルコールと反応させてＬ−プロリンアルキルエステル塩酸塩を合成した後、塩基存在下、ピコノイルクロライド塩酸塩と反応させることによって合成することができる。また、得られたＮ−ピコノイル−（Ｓ）−２−アルコキシカルボニルプロリン誘導体をアルコール中、ナトリウムボロハイドライドで還元することによって、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルプロリンを合成する事ができ、得られたＮ−ピコノイル−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルプロリンと炭素数１〜４のアルキルアイオダイドを塩基存在下反応させることで、Ｎ−ピコノイル−（Ｓ）−２−メトキシメチルプロリン誘導体を得ることができる。また、（Ｒ）体のＮ−ピコノイルピロリジン誘導体を得るためには、出発物質としてＤ−プロリンを用い上記と同様の反応を行うことで合成が可能である。
【００２７】
本発明において、前記式（Ｉ）で示されるＮ−ピコノイルプロリン誘導体の内、（Ｓ）体を用いて還元反応を行った場合には、生成する光学活性二級アルコール化合物は（Ｒ）体であり、（Ｒ）体のＮ−ピコノイルプロリン誘導体を用いて還元反応を行った場合には、（Ｓ）体の光学活性二級アルコール化合物が生成する。
【００２８】
本発明において前記式（Ｉ）で示される光学活性Ｎ−ピコノイルプロリン誘導体の使用量としては特に制限は無いが、あまり量が少ないと反応速度が著しく小さくなり、あまり量が多いと、後処理工程での除去操作が煩雑となる上に、経済的にも不利になることから、通常、非対称ケトン化合物１モルに対して０．０１〜３モル、好ましくは０．０５〜２モルの範囲から選択されるのが良い。
【００２９】
本発明は、通常有機溶媒中で実施される。本発明において使用される溶媒については、還元反応を阻害しない有機溶媒が何等制限無く使用できる。これらの有機溶媒の種類を具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、プロピロニトリル等のニトリル類；ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類；へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類等を挙げることができる。
【００３０】
これらの中でも、特に高い光学収率が来たいできる、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、エステル類、芳香族炭化水素類、カーボネート類が好適に採用される。
【００３１】
なお、本発明においては、水は反応阻害因子として作用するため、上記溶媒は乾燥して用いるのが好ましい。溶媒の乾燥方法としては、溶媒の種類によって最適な乾燥方法が異なるため、一概には言えないが、塩化カルシウム、ゼオライト、硫酸マグネシウム等の脱水剤或いはカルシウムハイドライド等の水素化物と溶媒を接触させた後、蒸留等の操作によって、乾燥溶媒を調整することができる。
【００３２】
本発明におけるこれらの有機溶媒の使用量としては、特に制限はないが、あまり量が多いと、一バッチあたりの収量が小さくなるため経済的ではなく、あまり量が多いと攪拌等に支障をきたすため、通常非対称ケトン化合物の濃度が０．１唐０重量％、好ましくは１〜５０重量％となるように有機溶媒を使用することが好ましい。
【００３３】
本発明の製造方法の操作手順は特に制限されないが、例えば、反応用期中に非対称ケトン化合物、前記式（Ｉ）で示される光学活性Ｎ−ピコリノイルピロリジン誘導体及び有機溶媒を加えた後、所定の温度でトリクロロシランを添加することで実施される。
【００３４】
本発明における反応温度としては特に制限はないが、あまり温度が高いと副反応を助長し、あまり温度が低いと反応速度が著しく小さくなるため、通常、−７８〜５０℃、好ましくは−３０〜４０℃の範囲で行われるのが良い。
【００３５】
本発明における反応時間としては、用いる非対称ケトン化合物の種類によって異なるため一概には言えないが、通常１〜３０時間あれば十分である。
【００３６】
本発明は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、本発明は、水が反応阻害因子として作用するため、通常、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下、或いは乾燥空気雰囲気下で行われることが好ましい。
【００３７】
このようにして得られた、光学活性二級アルコール化合物の単離生成方法としては特に制限はなく公知の方法が採用される。例えば、反応液に、メタノール或いは水を加えた後、析出物があればこれをろ過し、水に相溶しない有機溶媒を加えて抽出する。得られた有機溶媒を乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー等によって分離精製することで、単離することができる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。
【００３９】
実施例１
窒素雰囲気下、３０ｍｌの茄子型フラスコに非対称ケトン化合物としてのアセトフェノン（和光純薬試薬特級）０．１２０ｇ（１ｍｍｏｌ）、光学活性Ｎ−ピコリノイルピロリジン誘導体としてのＮ−ピコリノイル−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジン０．０４７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、溶媒としてのトルエン（和光純薬試薬特級）４ｍｌを加え、０℃に冷却する。この溶液に、トリクロロシラン（信越化学社製）０．２０３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下し、室温で１２時間反応させた。反応終了後、反応液にメタノール３ｍｌと水５ｍｌの混合液を注ぎ、析出物をセライト濾過により取り除いた。濾液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製したところ、１−フェニルアルコールが、０．０５９ｇ（収率４８％）取得された。さらに、生成物を高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ、絶対配置はＲ体で、光学純度は６０％ｅｅであった。
【００４０】
実施例２〜４
トルエンに代えて、表１に示した有機溶媒を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果を表１に示した。
【００４１】
【表１】
2005029503.tif 000004
【００４２】
実施例５〜９
Ｎ−ピコリノイル−（Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジンに代えて、表２に示した光学活性Ｎ−ピコリノイルピロリジン誘導体を用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【００４３】
【表２】
2005029503.tif 000005
【００４４】
実施例１０〜１４
アセトフェノンに代えて表３に示した非対称ケトンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表３に示した。
【００４５】
【表３】
2005029503.tif 000006
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性Ｎ−ピコノイルピロリジン誘導体を触媒として用いることにより、工業的に安価で取り扱いが容易なトリクロロシランを還元剤として、非対称ケトン化合物から光学活性二級アルコール化合物が製造できるため、工業的に極めて重要であると言える。