(57)【要約】【課題】短期間の塗布で優れた抗真菌効果を得ることが可能な抗真菌剤組成物を提供する。【解決手段】アリルアミン系抗真菌剤および４級アンモニウム塩型殺菌剤を配合することを特徴とする抗真菌剤組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリルアミン系抗真菌剤および４級アンモニウム塩型殺菌剤を配合することを特徴とする抗真菌剤組成物。
【請求項２】
アリルアミン系抗真菌剤がテルビナフィン及びその塩類から選ばれる１種である請求項１に記載の抗真菌剤組成物。
【請求項３】
４級アンモニウム塩型殺菌剤が塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムからなる群より選ばれる化合物の一種又は二種以上である請求項１又は２に記載の抗真菌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗真菌剤組成物に関する。さらに、詳しくはアリルアミン系抗真菌剤の抗真菌力が増強された抗真菌剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テルビナフィンは、我が国で現在汎用されている抗真菌剤の一つであり、アリルアミン系抗真菌剤に分類され、従来のイミダゾール系、チオカルバメート系、ベンジルアミン系、モルホリン系とは異なる新しい構造を有する。作用機序は真菌細胞膜エルゴステロールの生合成の阻害にあり、真菌細胞内のスクアレンエポキシダーゼを選択的に阻害し、スクアレンの蓄積およびエルゴステロール含量の低下をもたらし、強い抗真菌活性を示す（非特許文献１参照）。テルビナフィンは白癬菌属をはじめ、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、ペニシリウム属などの病原性真菌に対し幅広い抗菌スペクトルをもち、特に皮膚糸状菌に対するＭＩＣ値は非常に低い（非特許文献２参照）。
【０００３】
このようなテルビナフィンの優れた抗真菌力を利用するために、抗ヒスタミン剤、テルペン化合物および尿素を配合し、ビナフィンの皮膚浸透性や皮膚滞留性を高めた組成物やサリチル酸メチル等の添加剤を配合し、表皮角質層への浸透を促進させた組成物が知られているが、テルビナフィンの抗真菌力そのものを向上させる効果は得られていない（特許文献１，２参照）。
【０００４】
また、水虫は一般的に完全に治癒することが難しいことから、長期間薬剤を塗布し続ける必要があるが、患者の多くは冬場に菌の活動が緩和になると水虫の症状が治まることから、自己判断で薬剤塗布を中断してしまい、薬剤の治療効果を十分発揮することができないでいる。
【０００５】
したがって短期間の塗布で優れた効果を現す抗真菌剤を提供することができれば水虫の治療に大きな効果を発揮することが期待できるが、従来十分満足できるものは無かった。
【０００６】
【非特許文献１】山口  英世著、「病原真菌と真菌症」株式会社南山堂、８４−８５、１９９９年
【非特許文献２】真菌誌  第３２巻  第４号  平成３年  ３２３−３３２
【特許文献１】特開２００２−２８４７０２号
【特許文献２】特開平０８−  ２０５２７号
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、短期間の塗布で水虫の治療を可能とする、優れた効力を有する抗真菌剤組成物の提供を目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、白癬菌属に効力を有する抗真菌剤について種々検討した結果、抗真菌剤としてアリルアミン系抗真菌剤と四級アンモニウム塩型殺菌剤を同時に配合することにより、優れた抗真菌効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、（１）アリルアミン系抗真菌剤および４級アンモニウム塩型殺菌剤を配合することを特徴とする抗真菌剤組成物、（２）アリルアミン系抗真菌剤がテルビナフィン及びその塩類から選ばれる１種である（１）に記載の抗真菌剤組成物、（３）４級アンモニウム塩型殺菌剤が塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムからなる群より選ばれる化合物の一種又は二種以上である（１）又は（２）に記載の抗真菌剤組成物、を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で配合されるアリルアミン系抗真菌剤としては、その化学構造中にアリルアミン系骨格を有するものであればよいが、テルビナフィンが好ましい。このものの塩としては、ナフタレン環に結合している置換アミノ酸基と塩を形成するものであれば、特段の限定無く適用でき、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩などが好ましく、塩酸塩が特に好ましい。
【００１１】
また、４級アンモニウム型殺菌剤としては、カチオン界面活性剤で４級アンモニウム塩に属するものであればよく、本発明で好ましいものは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウムなどが挙げられる。
【００１２】
本発明において配合されるアリルアミン系抗真菌剤は、抗真菌効果が得られる有効量であればよく、例えば、塩酸テルビナフィンを配合する場合には、組成物全体（エアゾールの場合は原液中）中０．２〜２質量％であり、好ましくは０．５〜１．５質量％である。
【００１３】
４級アンモニウム型殺菌剤の配合量はその成分及び配合される抗真菌剤により異なり、例えば、塩酸テルビナフィンを上記の範囲で配合する場合には、塩化ベンザルコニウムの配合量は、０．０１  〜１質量％、好ましくは０．０２〜０．５質量％、塩化ベンゼトニウムの配合量は０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１質量％、塩化デカリニウムの配合量は０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１質量％である。
【００１４】
本発明の組成物は、必要に応じて通常の添加剤などを混合して常法により、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、クリーム剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤などの外用製剤とすることができる。
【００１５】
本発明において配合できる成分としては、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、エタノール、マクロゴール類などの水溶性成分、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリルアルコール、セタノール、スクワラン、中鎖トリグリセライドなどの油性成分、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、エチルセルロースなどの高分子、クエン酸、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンなどのｐＨ調整剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンなどの界面活性剤、ＥＤＴＡ−２Ｎａなどの安定化剤があげられる。なお、これまでに記載した添加物については何ら限定されるものではない。
【００１６】
【発明の効果】
本発明により、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌作用をより高めることができたことから、皮膚糸状菌に対して極めて効力の強い抗真菌剤を提供することが可能になった。
【００１７】
【実施例】
以下実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。
実施例１
（クリーム）
塩酸テルビナフィン                            １．０ｇ
塩化ベンザルコニウム                          ０．０５ｇ
リドカイン                                    ２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム                    ０．５ｇ
ｌ−メントール                                  １．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート  ４．０ｇ
ソルビタンモノステアレート                    ２．０ｇ
１，３−ブチレングリコール                  １５．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド                    １５．０ｇ
グリセリンモノステアレート                  ２５．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ                              ０．１ｇ
精製水                                      全１００ｇ
水相成分（１，３−ブチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、
ＥＤＴＡ−２Ｎａ、精製水）および油層成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、ｌ−メントール、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリンモノステアレート）をそれぞれ加温後混合し、通常の方法でクリーム１００ｇを製造した。
【００１８】
実施例２
（ゲルクリーム）
塩酸テルビナフィン                              １．０ｇ
塩化ベンゼトニウム                              ０．５ｇ
リドカイン                                      ２．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート    １．０ｇ
プロピレングリコール                          １０．０ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド                        ５．０ｇ
ステアリルアルコール                            １．０ｇ
カルボキシビニルポリマー                        ０．５ｇ
ジイソプロパノールアミン                        適量
ＥＤＴＡ−２Ｎａ                                ０．１ｇ
精製水                                        全１００ｇ
油相成分（塩酸テルビナフィン、リドカイン、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ステアリルアルコール）を加温溶解し、室温まで冷却した。ついで、水、プロピレングリコールにカルボキシビニルポリマーを溶解し、室温で放置し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた。これに水に溶解した塩化ベンゼトニウムおよび油相成分を加え乳化後、水に溶解したジイソパノールアミンおよびＥＤＴＡ−２Ｎａを添加し、ゲルクリームを製造した。
【００１９】
実施例３
（ローション）
塩酸テルビナフィン                              １．０ｇ
塩化デカリニウム                                ０．５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム                      ０．５ｇ
ｌ−メントール                                    １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００                  ２０．０ｇ
エタノール                                    ５０．０ｇ
精製水                                      全１００ｍＬ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。
【００２０】
実施例４
（エアゾール剤）
原液：
塩酸テルビナフィン                            １．０ｇ
塩化ベンザルコニウム                          ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム                    ０．５ｇ
エタノール                                  ５０．０ｇ
精製水                                      全１００ｍＬ
噴射剤：
ＤＭＥ                                        １００ｍＬ
エタノール、精製水の基剤に他の原液成分を溶解して原液を製造した。容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填してエアゾール剤を製造した。
【００２１】
試験例１
塩酸テルビナフィンと各検体の組み合わせによりＦＩＣインデックス（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）を測定し、相加・相乗効果を測定した。
検体として以下の成分を用いた。
検体１：塩化ベンザルコニウム
検体２：塩化ベンゼトニウム
試験菌株
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（臨床分離株）
Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ（臨床分離株）。
【００２２】
（試験方法）
感受性試験は日本医真菌学会（標準化委員会）提案微量液体希釈法にて行った。感受性測定用培地として、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ−ＲＰＭＩ１６４０を用いた。
薬剤を含む培地に約１０５分生子／ｍＬに調製した菌液を接種、２７℃、にて最長４日間培養した。抗菌力の判定は発育コントロールが明らかに赤変した時点で目視にて行った。陰性コントロールと同様の青色を示すウエルの最小濃度をＭＩＣ値（最小発育阻止濃度、μｇ／ｍＬ）とした。チェッカーボード法によりＦＩＣインデックス（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）を算出した。
【００２３】
【式１】算出式；
2005029502.tif 000002
判定は、２より大きいものを拮抗作用、２以下〜１より大きいものを相加作用、１以下のものを相乗効果として併用効果の判定をした。
【００２４】
得られたＦＩＣインデックスの結果を表１および２に示した。
【表１】塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムの併用時における併用効果
2005029502.tif 000003
【００２５】
【表２】塩酸テルビナフィンと塩化ベンゼトニウムの併用時における併用効果
2005029502.tif 000004
表１および２から明らかなように、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウム、塩酸テルビナフィンと塩化ベンゼトニウムの併用は水虫の代表的な菌種に対して相乗効果を有することがわかった。