(57)【要約】【課題】水相の液体と油相の液体を所定の混合比率に精緻に調合し、しかも塊状体を生じることなく素早く均一に分散し、分散相を容易に微粒化する。【解決手段】調合容器(１)内に水相の液体(３)を所定量収容する。この調合容器(１)内の液体を撹拌しながら、油相の液体(６)の所定量のうちの大半部を投入する。両液体(３・６)を混合撹拌し分散させたのち、この調合容器(１)を秤量装置(２)上に静置し、油相の液体(６)の所定量に対する不足量を計量して投入する。その後、調合容器(１)内の分散液(８)を撹拌装置(９)で均一に撹拌して分散相の粒子を微粒化する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水相の液体(３)と油相の液体(６)とを所定の比率で混合して撹拌する乳化方法であって、
調合容器(１)内に一方の液体(３)を所定量収容し、この調合容器(１)内に他方の液体(６)の所定量のうちの大半部を投入して両液体(３・６)を混合撹拌したのち、上記の他方の液体(６)の所定量に対する不足量を計量して投入し、これを撹拌装置(９)で均一に撹拌して分散液中の粒子を微粒化することを特徴とする、乳化方法。
【請求項２】
上記の他方の液体(６)の大半部は、上記の調合容器(１)内の液体を撹拌しながら投入する、請求項１に記載の乳化方法。
【請求項３】
上記の大半部が、所定量の９０％以上である、請求項１または請求項２に記載の乳化方法。
【請求項４】
上記の一方の液体(３)が分散相であり、上記の他方の液体(６)が分散媒である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の乳化方法。
【請求項５】
上記の水相の液体(３)に、医薬品の主薬を所定の配合比率で含有してある、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の乳化方法。
【請求項６】
調合容器(１)内に収容した分散液(８)を撹拌するとともに、分散相の粒子を微粒化する撹拌装置であって、
下端部(14)を上記の分散液(８)中へ突入させる上下に延びた筒体(10)と、この筒体(10)内に配置された回転軸(11)と、この回転軸(11)を回転駆動する駆動手段(12)と、上記の回転軸(11)の下端部に設けられ上記の分散液(８)内で回転される回転翼(13)とを備え、
上記の筒体(10)には、上記の分散液(８)の流入を許容する開口部(15)と、上記の回転翼(13)と対面する部位に分散液(８)の流出を許容する透孔(16)とが形成してあり、
上記の透孔(16)よりも上方で上記の筒体(10)の内面に環状の堰部(19)を形成して、この堰部(19)の内面と上記の回転軸(11)との間に微小間隙(20)を設けたことを特徴とする、撹拌装置。
【請求項７】
上記の微小間隙(20)が２mm以下である、請求項６に記載の撹拌装置。
【請求項８】
上記の分散液(８)が、医薬品の主薬を含有する水相を油相中に分散させてある、請求項６または請求項７に記載の撹拌装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水相と油相とからなる分散液の乳化方法に関し、さらに詳しくは、水相の液体と油相の液体を所定の混合比率に精緻に調合できるうえ、塊状体を生じることなく素早く均一に分散でき、しかも分散相を容易に微粒化できる、乳化方法とこれに用いる撹拌装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、注射剤に用いるマイクロカプセルからなる粉末には、例えば主薬を内水相の液体に溶解させ、これを油相の液体中に分散させたのちミキサーで分散相を微粒化させ、この分散液を外水相に分散させたのち、これを凍結乾燥して得るものがある。
上記の分散液は、分散相を均一に分散して微粒化する必要があるが、特に医薬品にあっては得られた製剤の品質を安定よく維持するために、水相の液体と油相の液体の混合比率を所定の値に精緻に調合する必要がある。そこで、上記の油相の液体は、通常、所定量の水相の液体を容器内に収容してこの容器を計量装置の上に静置し、この容器内へ油相の液体を静かに投入しながら容器とその収容物の総重量の増加を測定することで、容器内の水相の液体に対応した所定量の油相の液体が正確に投入される。
【０００３】
上記の水相の液体と油相の液体とは、振盪されて均一に分散されたのち、小型ミキサーにより分散相の粒子が微粒化される。上記のミキサーは下端部が分散液中に突入される筒体と、この筒体内に回転可能に支持される回転軸と、この回転軸の下端近傍に付設した回転翼とを備えており、上記の筒体には上記の回転翼と対面する位置に透孔が設けてある。そして上記の回転翼を回転させることで、分散相の粒子が上記の透孔を通過する際に、上記の回転翼の先端と透孔との間で剪断力を受け、これにより分散相の粒子が微粒化される。上記の回転軸は、上端近傍に付設された軸受と回転翼の直上で筒体内面に固定された軸シールとで筒体の中心軸心にそって支持され、回転翼直上の軸シールと回転軸との間の回転摺動面には、上記の分散液と同じ組成の液体が潤滑剤として用いてある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一般に医薬品は過剰に加熱すると、変質するなど品質に影響を及ぼす場合がある。一方、医薬品を溶解した水相には、低温でゲル化するものがある。このため、上記の従来の方法では、次のような問題があった。
(１)  水相の液体を収容した容器を秤量装置上に静置させ、油相の液体を静かに投入して増加重量を測定することから、場合によっては両液体が分離した状態となり、所定量の油相の液体を投入したのちに振盪して撹拌しても、部分的な塊状体を生じて、撹拌に長時間を必要とする惧れがあった。
(２)  重量測定に時間がかかり、また撹拌に長時間かかった場合、水相の液体が温度低下によりゲル化して部分的な塊状体を生じる惧れがあった。
(３)  上記の塊状体の発生は、分散液が不均質となり易いうえ、上記のミキサーでの撹拌の際に噛み込みの原因ともなり、ミキサーが回転不良となって分散相を十分に微粒化できなくなる惧れや、ミキサーを頻繁にメンテナンスしなければならなくなる場合がある。
【０００５】
また、上記のミキサーは、上記の軸シールと回転軸との間の回転摺動面に、上記の分散液と同じ成分の液体が潤滑剤として用いられているため、次の問題点があった。
(４)  上記の潤滑剤は蒸発により固化する場合があり、回転軸と軸受の間で噛み込みを生じる惧れがある。この噛み込みを生じると、摩擦による発熱を生じるため、製剤等に影響を及ぼす惧れがあるうえ、ミキサーが回転不良となって上記の分散相を十分に微粒化できなくなる惧れがある。
【０００６】
本発明は上記の問題点を解消し、水相の液体と油相の液体を所定の混合比率に精緻に調合できるうえ、塊状体を生じる惧れなく素早く均一に分散でき、しかも分散相を容易に微粒化できる、乳化方法とこれに用いる撹拌装置を提供することを技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は上記課題を解決するために、例えば、本発明の実施の形態を示す図１から図３に基づいて説明すると、次のように構成したものである。
即ち、本発明１は乳化方法に関し、水相の液体(３)と油相の液体(６)とを所定の比率で混合して撹拌する乳化方法であって、調合容器(１)内に一方の液体(３)を所定量収容し、この調合容器(１)内に他方の液体(６)の所定量のうちの大半部を投入して両液体(３・６)を混合撹拌したのち、上記の他方の液体(６)の所定量に対する不足量を計量して投入し、これを撹拌装置(９)で均一に撹拌して分散液中の粒子を微粒化することを特徴とする。
【０００８】
また、本発明２は撹拌装置に関し、調合容器(１)内に収容した分散液(８)を撹拌するとともに、分散相の粒子を微粒化する撹拌装置であって、下端部(14)を上記の分散液(８)中へ突入させる上下に延びた筒体(10)と、この筒体(10)内に配置された回転軸(11)と、この回転軸(11)を回転駆動する駆動手段(12)と、上記の回転軸(11)の下端部に設けられ上記の分散液(８)内で回転される回転翼(13)とを備え、上記の筒体(10)には、上記の分散液(８)の流入を許容する開口部(15)と、上記の回転翼(13)と対面する部位に分散液(８)の流出を許容する透孔(16)とが形成してあり、上記の透孔(16)よりも上方で上記の筒体(10)の内面に環状の堰部(19)を形成して、この堰部(19)の内面と上記の回転軸(11)との間に微小間隙(20)を設けたことを特徴とする。
【０００９】
上記の他方の液体の大半部は、所定量を越えなければよく、精緻に計量する必要がない。このため、この他方の液体の大半部は素早く投入されて混合・撹拌されるので、この間に上記の一方の液体が温度低下してゲル化するという惧れがない。そして両液体が十分に撹拌され分散されたのち、上記の他方の液体の所定量に対する不足量が計量され投入されるので、両液体は所定の配合比率に正確に調合される。このとき、上記の他方の液体の大半部は、上記の一方の液体と既に混合され分散されているうえ、その後に投入される上記の他方の液体の不足量は少量であるので、この不足量の投入で塊状体を生じる惧れがなく、容器内全体の液体は均一に分散される。
【００１０】
上記の他方の液体の大半部は、上記の容器を静置する必要がないので、この容器内の液体を撹拌しながら投入すると良好に分散でき、より好ましい。
なお、上記の大半部とは、所定量を越えない範囲で上記の一方の液体と混合され分散できる程度の量以上であればよく、５０％以上あればよいが、概ね９０％以上をいい、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上をいう。
【００１１】
上記の液体は、いずれが分散媒であってもよいが、上記の一方の液体が分散相であり、上記の他方の液体が分散媒であると、分散相の全てが分散されたのち分散媒の不足量が投入されるので、塊状体の形成が抑制されるうえ、投入された不足量と調合容器内のその他の液体とを容易に均一化でき、より好ましい。
【００１２】
上記の撹拌装置では、上記の回転軸と堰部との間に微小間隙が設けてあるので、この間で摩擦を生じる惧れや、この間に流入した液体が固化して噛み込みを生じる惧れがなく、回転軸と回転翼は良好に回転し、摩擦熱の発生が防止される。そして、回転翼の回転で周方向に押しやられた分散液は、筒体の内面に衝突して上方へ逃げようとするが、透孔の上方には堰部が設けてあり、しかもこの堰部は回転軸側に微小間隙が形成してあるので、上記の分散液はこの堰部に堰き止められ、上方への移動が制限される。このため、上記の周方向に押しやられた分散液は上記の透孔を通過し、その際に上記の回転翼の周方向先端部と透孔との間に剪断力が生じて分散相の粒子が微粒化される。
【００１３】
上記の微小間隙は、少なくとも筒体内面と回転軸との間の間隙の半分以下で、回転軸と接触する惧れがない程度に形成してあればよいが、狭いほど好ましく、具体的には例えば２mm以下であればよく、好ましくは１mm以下に設定され、より好ましくは０.５mm以下に設定される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は上記のように構成され作用することから、次の効果を奏する。
【００１５】
(１)  所定量の一方の液体に対し、他方の液体の所定量のうちの大半部を投入し混合撹拌したのち、その他方の液体の所定量に対する不足量を計量して投入するので、両液体を所定の配合比率に正確に調合できるうえ、液体の大半部が短時間に混合撹拌されるので、温度低下によりゲル化するなど塊状体を生じる惧れがなく、効率よく均一に乳化することができる。
【００１６】
(２)  両液体の混合時に塊状体を生じる惧れがないので、その後に撹拌装置で撹拌する際に噛み込みによる回転不良を防止でき、分散相を効率よく均一に微細化することができる。
【００１７】
(３)  上記の撹拌装置は液体中で摺動摩擦する部分がなく、潤滑剤の固化による噛み込みがないのでこれによる回転不良の発生を防止でき、メンテナンスを簡略にできるうえ、摩擦熱の発生がないのでこれによる分散液の昇温を防止できる。しかも、上記の回転翼により周方向へ押しやられた分散液は、上記の堰部に堰き止められて上方への移動が制限されるので、効率良く上記の透孔を通過させることができ、この結果、回転翼の周方向先端部と透孔との間に生じる剪断力で、分散相を良好に微粒化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づき説明する。
図１は、本発明の実施形態を示し、注射剤の主薬を分散する乳化工程の概略図である。
【００１９】
最初に図１(ａ)に示すように、秤量装置(２)の上に載置された調合容器(１)内に、注射剤の主薬とゼラチンとＷＦＩ(注射用水)とがそれぞれ所定量収容され、ＷＦＩに対する主薬やゼラチンの含有量が正確に調合されるとともに、調合容器(１)内の水相の液体(３)が正確に秤量される。そして上記の主薬等は、必要に応じて例えば８０℃等に加熱され、ＷＦＩに均一に溶解される。
【００２０】
次に上記の調合容器(１)は、図１(ｂ)に示すように、回転駆動台(４)の上に載置され、例えば５０rpm程度に回転されて上記の水相の液体(３)が撹拌される。そして、この回転状態の調合容器(１)内に、油相容器(５)から油相の液体となるＰＬＧＡ液(６)が投入される。即ち、上記の油相容器(５)内にはＰＬＧＡ(乳酸・グリコール酸共重合体)とジクロロメタンとの混合溶液であるＰＬＧＡ液(６)が収容されており、例えば圧力空気源(７)からの空気圧により送り出されて上記の調合容器(１)内に、調合容器(１)内の液体を撹拌しながら投入される。
【００２１】
上記の調合容器(１)内に投入されるＰＬＧＡ液(６)は、上記の水相の液体(３)の液量に対応した所定量のうちの、大半部に相当する。具体的には、例えば次のように大半部が投入される。上記の油相容器(５)内に上記の所定量の全量が収容され、上記の圧力空気で送り出される。このとき、上記のＰＬＧＡ液(６)はその一部が油相容器(５)の内面等に付着して残るので、上記の調合容器(１)内へ投入される液量は、所定量には若干の不足、例えば３重量％以下の不足を生じる。なお、上記の油相容器(５)には、予め所定量より少ないＰＬＧＡ液(６)を収容しておいてもよいが、上記の調合容器(１)に投入される液量が、好ましくは所定量の９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、さらに好ましくは９７重量％以上となるように調整される。
【００２２】
上記のＰＬＧＡ液(６)の大半部が投入されると、上記の調合容器(１)の回転数が、例えば２００rpmに上げられ、十分に混合撹拌される。これにより、上記の水相の液体(３)が上記のＰＬＧＡ液(６)中に均一に分散された分散液(８)にされる。なお、この調合容器(１)の回転速度は、上記の両液(３・６)が十分に混合され均一に分散される程度であればよく、特定の回転速度に限定されない。また、本発明では上記のＰＬＧＡ液等、他方の液体を調合容器内へ投入する前後で同一の回転速度に設定してもよいが、この実施形態のように、他方の液体の大半部が投入されるまでは回転速度を低く抑えておき、投入されたのち回転速度を上げると、調合容器の外部へ液体が飛び出すことを抑制しながら上記の他方の液体を投入でき、しかも投入したのちは高速回転により両液体を良好に混合撹拌できるので、より好ましい。
【００２３】
次に、上記の調合容器(１)は、図１(ｃ)に示すように、秤量装置(２)の上に静置され、ＰＬＧＡ液(６)の上記の不足量が秤量されながら調合容器(１)内へ静かに投入される。これにより、上記の水相の液体(３)とＰＬＧＡ液(６)とは所定の比率に正確に調合される。この追加されたＰＬＧＡ液(６)は少量であり、追加する前から分散液(８)が均質となっていることから、後述の撹拌装置による撹拌でこの追加されたＰＬＧＡ液(６)も均一に分散される。しかし追加量が多い場合などは、必要に応じて上記の分散液(８)と混合撹拌し均一に分散させてもよい。
【００２４】
次に、上記の調合容器(１)には、図１(ｄ)に示すように、撹拌装置(９)が装着され、この撹拌装置(９)の運転により上記の分散液(８)中の分散相が微粒化される。
上記の微粒化が終了すると、この調合容器(１)内の分散液(８)はＰＶＡとＷＦＩの混合溶液中に分散され、Ｗ/Ｏ/Ｗ型の分散液にされる。そして、水中乾燥されたのち篩過などされ、凍結乾燥されて微粉末状の注射剤にされる。
【００２５】
図２は上記の撹拌装置の実施形態を示し、図２(ａ)は撹拌装置の縦断面図であり、図２(ｂ)は回転翼近傍の拡大断面図である。
【００２６】
図２(ａ)に示すように、この撹拌装置(９)は上下に延びた筒体(10)と、この筒体(10)内に配置された回転軸(11)と、この回転軸(11)を回転駆動するモータ(12)と、上記の回転軸(11)の下端部に固定された回転翼(13)とを備える。
【００２７】
上記の筒体(10)は、その下端部(14)が前記の調合容器(１)内の分散液(８)中に突入される。図２(ａ)及び図２(ｂ)に示すように、この筒体(10)の下端には分散液(８)の流入を許容する開口部(15)が形成してあり、また、上記の回転翼(13)と対面する部位に複数の透孔(16)が形成してある。
なお、上記の開口部(15)は、筒体(10)のうち上記の回転翼(13)と対面する部位でなく且つ分散液(８)内に突入される部位であれば、いずれの部位に形成しても良いが、この実施形態のように筒体(10)の下端に形成すると、筒体の構造が簡単であり、分散液の流れも良好となるのでより好ましい。
【００２８】
上記の回転軸(11)は、上記の分散液(８)の液面よりも上方に配置された２個の軸受(17)により、上記の筒体(10)の中心軸心(18)に沿って支持される。上記の回転翼(13)はこの回転軸(11)に固定されている。なお、この回転翼は回転軸と一体に形成したものであってもよい。
【００２９】
上記の筒体(10)の内面には、上記の透孔(16)よりも上方に環状の堰部(19)が固定してあり、この堰部(19)の内面と上記の回転軸(11)との間に微小間隙(20)を設けてある。この微小間隙(20)は、上記の回転翼(13)の回転で分散液(８)がこの微小間隙(20)を経て筒体(10)内の上方に押し上げられることがない寸法であればよく、上記の回転軸(11)と堰部(19)とが接触しない範囲でできるだけ狭く形成するのが好ましい。具体的には、例えば２mm以下に、好ましくは１mm以下、より好ましくは０.５mm以下に設定される。
なお、上記の堰部(19)は筒体(10)と別の部材で構成したが、本発明の上記の堰部は筒体と一体に形成したものであってもよい。例えば図３に示す変形例のように、筒体(10)を上部筒体(10ａ)と堰部筒体(10ｂ)と下部筒体(10ｃ)とから構成して、この堰部筒体(10ｂ)の内面に堰部(19)を形成することも可能である。
【００３０】
上記のモータ(12)を駆動すると、上記の回転軸(11)を介して上記の回転翼(13)が分散液(８)中で回転する。このとき、上記の回転軸(11)と堰部(19)との間には微小間隙(20)が設けてあるので、この間で摺動摩擦などを生じたり、この間に流入した分散液(８)が固化したりする惧れがなく、回転軸(11)と回転翼(13)は良好に回転する。
【００３１】
上記の回転翼(13)の回転により、その遠心力で分散液(８)が周方向へ押しやられるとともに、上記の開口部(15)から筒体(10)内へ分散液(８)が流入する。上記の周方向に押しやられた分散液(８)は、筒体(10)の内面に衝突して上方へ逃げようとするが、前記の透孔(16)の上方に設けられた堰部(19)で堰き止められ、上記の透孔(16)から筒体(10)の外方へ流出する。このとき、上記の回転翼(13)の周方向先端部と透孔(16)との間に剪断力が生じ、これにより分散相の粒子が微粒化される。
【実施例】
【００３２】
次に、本発明の乳化方法により、上記の撹拌装置を用いて、注射薬(主薬＝酢酸リュープロレリン)のマイクロカプセル粉末(以下、ＭＣ末という)の調製を、パイロットスケールとして生産スケールの約１／８の量で実施した。
（実施例１）効能が１カ月持続型の徐放性製剤のマイクロカプセル(Ｗ／Ｏとして約３７５ｇ相当)を調製するため、撹拌装置で水相と油相の分散液の乳化を行った。
（実施例２）効能が３カ月持続型の徐放性製剤のマイクロカプセル(Ｗ／Ｏとして約２５０ｇ相当)を調製するため、撹拌装置で水相と油相の分散液の乳化を行った。
（実施例３）効能が１カ月持続型で、処方中にゼラチンを抜いた徐放性製剤のマイクロカプセル(Ｗ／Ｏとして約３７５ｇ相当)を調製するため、撹拌装置で水相と油相の分散液の乳化を行った。
【００３３】
上記の各パイロットスケールでの乳化は、いずれも乳化の際に塊状体を生じることがなく、分散相を容易に微粒化することができた。また、得られた各ＭＣ末の品質は、従来の方法で調製したものと同等であった。
【００３４】
次に、本発明の乳化方法により、上記の撹拌装置を用いて、上記の各実施例と同じ注射薬のＭＣ末の調製を、それぞれ生産スケールの量で実施する。
（実施例４）効能が１カ月持続型の徐放性製剤のマイクロカプセル(Ｗ／Ｏとして約３ｋｇ相当)を調製するため、撹拌装置で水相と油相の分散液の乳化を行う。
（実施例５）効能が３カ月持続型の徐放性製剤のマイクロカプセル(Ｗ／Ｏとして約２ｋｇ相当)を調製するため、撹拌装置で水相と油相の分散液の乳化を行う。
（実施例６）効能が１カ月持続型で、処方中にゼラチンを抜いた徐放性製剤のマイクロカプセル(Ｗ／Ｏとして約３ｋｇ相当)を調製するため、撹拌装置で水相と油相の分散液の乳化を行う。
【００３５】
上記の生産スケールでの乳化は、前記の各パイロットスケールでの乳化と同様、いずれも乳化の際に塊状体を生じることなく、分散相を容易に微粒化することができる。また、凍結乾燥後に得られるＭＣ末の品質は、従来の方法で調製されたものと同等である。
【００３６】
なお、上記の実施形態は油相を分散媒とし水相を分散相としたが、水相が分散媒で油相が分散相である場合にも適用できる。また、上記の実施形態では、調量容器に最初に分散相となる水相の液体を収容したが、分散媒や油相の液体を収容しておいてもよい。さらに上記の実施形態では注射剤の製造に適用される乳化方法と撹拌装置について説明したが、本発明は他の医薬品や医薬品以外のものの乳化方法についても適用できることは言うまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明は任意の乳化物に適用することができるが、分散相と分散媒とを正確な配合比率で塊状体を生じることなく混合して分散でき、しかも分散相を容易に微粒化できるので、特に乳化条件の厳しい注射剤などの医薬品に好適に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の実施形態を示す、注射剤の主薬を分散する乳化工程の概略図である。
【図２】本発明の撹拌装置の実施形態を示し、図２(ａ)は撹拌装置の縦断面図であり、図２(ｂ)は回転翼近傍の拡大断面図である。
【図３】本発明の撹拌装置の変形例を示す、回転翼近傍の拡大断面図である。
【符号の説明】
【００３９】
１…調合容器
３…水相の液体
６…油相の液体(ＰＬＧＡ液)
８…分散液
９…撹拌装置
10…筒体
11…回転軸
12…駆動手段(モータ)
13…回転翼
14…筒体(10)の下端部
15…開口部
16…透孔
19…堰部
20…微小間隙
【図１】
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【図２】
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【図３】
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