(57)【要約】【課題】胃液による発泡剤の崩壊を防止し、経口投与により小腸以下の下部消化管を確実に膨らませることができる消化管画像診断用の消化管膨張剤を提供する。【解決手段】水と反応して発泡する発泡剤１０に徐放性ポリマー２１が混練された固形剤２と、この固形剤２の外側にコーティングされた剤皮３とから構成された経口投与剤であって、剤皮３の成分が、胃液には難溶性であって腸液には溶性となる腸溶性ポリマー３１に、撥水性ポリマー３２が混在したものである。剤皮３が撥水性ポリマー２３を含んでいるので、胃内の胃液および水を撥水し、固形剤２に染み込むのを防止できる。よって、内側の固形剤２が胃内で胃液や水と反応するのを防止し、消化管膨張剤１を確実に小腸以下の下部消化管に送り込んで、そこで発泡させることができる。【選択図】図１
2005120006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と反応して発泡する発泡剤に徐放性ポリマーが混練された固形剤と、
該固形剤の外側にコーティングされた剤皮とからなる経口投与剤であって、
前記剤皮が、腸溶性ポリマーに撥水性ポリマーを混在させている
ことを特徴とする消化管画像診断用の消化管膨張剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管画像診断用の消化管膨張剤およびその製法に関する。
消化管は腹部中空臓器であり、その病変を的確に捉える手段として画像診断がある。画像診断には、腹部単純Ｘ線撮影、造影剤を用いたＸ線撮影、内視鏡検査、超音波検査、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）及び核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などがある。このうち、広く普及し、費用も比較的安価で、かつ的確な画像情報が得られるのは、造影剤を用いたＸ線撮影及び内視鏡検査である。さらに近年、被検者への侵襲の少ないコードレスの内視鏡カプセルカメラも登場しつつある。これらの消化管検査はいずれも検査時に、視野を確保するべく消化管に空気を入れ、消化管を膨らませ、皺壁を伸ばした状態で検査を実施する。
消化管を膨らませる方法は、上部消化管の造影剤を用いたＸ線撮影では、被検者の口から内視鏡に付属するチューブを挿入し、チューブを通じて上部消化管に空気を入れる方法が一般的である。直腸・大腸の造影剤を用いたＸ線撮影では、肛門より造影剤を入れるチューブを使い、空気を入れる方法をとる。
ところが、被験者の消化管にチューブを挿入して消化管を膨らませる方法は被検者に苦痛を与える。そこで、炭酸水素ナトリウム等の発泡剤が含まれた経口投与薬を経口投与し、炭酸水素ナトリウムが消化管内の水と反応して発生する炭酸ガスにより上部消化管を膨らませる方法がよく行われる。経口投与薬は容易に服用できるので、苦痛はない。しかし、発泡剤を無水乳糖などの賦形剤で単に固めた経口投与薬は、胃などの上部消化管の水分と反応してしまい、上部消化管を膨らませることはできても、小腸以下の下部消化管を膨らませることができないのが現状である。
本発明は、経口投与では現状不可能な小腸以下の下部消化管を膨らませて、消化管画像診断の造影を補助するための消化管画像診断用の消化管膨張剤およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管は部位により生理的ｐＨが異なり、胃は強酸性、小腸では弱酸性〜中性、大腸では中性〜弱アルカリ性になる性質がある。従来より、消化管の部位の違いによる生理的ｐＨの違いを利用して、経口投与により、小腸以下の下部消化管を膨らませることを目的とした消化管膨張剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
前記従来例の消化管膨張剤は、炭酸水素ナトリウムが含まれた発泡錠の外側表面に剤皮（被層）が形成された経口投与薬である。消化管膨張剤における内側の発泡錠には、シリコン樹脂やショ糖脂肪酸エステル等の消泡剤が含まれており、この消泡剤によって小腸内の泡膜を消し、小腸管壁の様子を観察しやすくなっている。
この消化管膨張剤における内側の発泡錠は、胃内の水分と反応して炭酸ガスを発生する発泡剤に、胃液に溶性の徐放性ポリマー（ポリビニルピロリドン）が混合されたものである。この発泡錠の外側表面は、剤皮（被層）でコーティングされており、この剤皮には、強酸性の胃液には溶けないが、弱酸性の腸液には溶ける腸溶性のセルローズアセトフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルローズフタレートが成分として含まれている。この剤皮は、胃液中においては難溶性であるから、経口投与剤は胃部で溶けずに蠕動運動により小腸に送られる。そして小腸では、剤皮は腸液の水分と反応して溶解するので、内側の発泡錠は小腸内の水により炭酸ガスを発生し、小腸を膨らませることを期待したものである。
【０００４】
しかるに、前記従来例の消化管膨張剤は、図１０に示すような問題点がある。
すなわち、強酸性の胃液には崩壊しない剤皮であっても、同図（１）に示すように、胃部における水分が消化管膨張剤の外側の剤皮を通過して、内側の発泡錠にまで染みてくると、発泡錠は発泡を開始し、同図（２）に示すように、発泡した炭酸ガスにより剤皮は内部から破壊され発泡錠は崩壊する。この結果、消化管膨張剤を小腸に送ることができず、小腸以下の下部消化管を膨らませることができない。
【０００５】
【特許文献１】特開昭４９−３０５２６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明はかかる事情に鑑み、胃部における水分が内側の発泡剤に染み込むのを防止して、胃液による発泡剤の崩壊を防止し、経口投与により小腸以下の下部消化管を確実に膨らませることができる消化管画像診断用の消化管膨張剤およびその製法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１発明の消化管画像診断用の消化管膨張剤は、水と反応して発泡する発泡剤に徐放性ポリマーが混練された固形剤と、該固形剤の外側にコーティングされた剤皮とからなる経口投与剤であって、前記剤皮が、腸溶性ポリマーに撥水性ポリマーを混在させていることを特徴とする。
本明細書において、徐放性ポリマーとは胃液にも腸液にも溶性であり徐放するポリマーをいい、腸溶性ポリマーとpHにかかわりなく溶けるポリマーが含まれる。また、腸溶性ポリマーとは胃液には難溶性であるが腸液には溶性で徐放するポリマーをいう。
【発明の効果】
【０００８】
第１発明の作用効果は以下のとおりである。
消化管膨張剤の剤皮に含まれる腸溶性ポリマーは、強酸性の胃液には難溶性であるから胃では崩壊しない。また剤皮中の撥水性ポリマーは水分の透過を防ぐので、内部の固形剤は溶けずに、消化管膨張剤は小腸まで送られる。そして小腸では腸溶性ポリマーが溶け、剤皮の水分の窓を開け、固形剤中の発泡剤が発泡し始める。このため、内側の固形剤に含まれる発泡剤が、小腸内の水により炭酸ガスが発生し、この炭酸ガスにより、小腸以下の下部消化管を膨らませることができる。よって、経口投与により苦痛を与えることなく小腸に空間を確保し、管壁の皺壁を伸ばした状態で検査を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
つぎに、本発明の実施形態を図面に基づき説明する。
図１は本発明の実施形態に係る消化管膨張剤１における断面模式図である。同図（Ａ）に示す消化管膨張剤１Ａは顆粒タイプであり、（Ｂ）に示す消化管膨張剤１Ｂは錠剤タイプである。いずれのタイプも消化管膨張剤１（顆粒タイプと錠剤タイプを区別しない場合は、符号「１」を用いる。）は、固形剤２の外側に、剤皮３がコーティングされた経口投与される薬剤である。
なお、本発明の消化管膨張剤は、上記の顆粒タイプと錠剤タイプの外、硬カプセルであってもよく、その形状は任意である。
【００１０】
まず、図１（Ａ）に基づき、顆粒タイプの消化管膨張剤１Ａの詳細を説明する。同図に示すように、消化管膨張剤１Ａは、固形剤２とその外周にコーティングされた剤皮３からなる。固形剤２は発泡剤１０と徐放性ポリマー２１を主成分とする添加剤からなり、剤皮３は腸溶性ポリマー３１と撥水性ポリマー３２を主剤とするコーティング剤から形成されている。
【００１１】
つぎに、図２の消化管膨張剤１Ａの製造工程を示すフローチャートを併せ参照しながら説明する。
前記発泡剤１０は、消化管膨張剤１Ａの固形剤２の主剤であり、炭酸水素ナトリウム１１と有機酸１２を混合したものである。
炭酸水素ナトリウム１１は、粉末のものが好適である。
有機酸１２は、例えばアジピン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸など、生理学的に許容できる有機酸であればよい。有機酸１２として酒石酸を用いる場合、結晶水をもたないので乾燥させやすく、好適である。
【００１２】
この発泡剤１０は、乾燥した状態では殆ど反応せず、固体として安定に存在するが、水が存在すると、反応して水が生成し、反応が加速度的に進行し、炭酸ガスが発生して発泡し、発泡剤１０は崩壊する。よって、発泡剤１０は、小腸内の水分により炭酸ガスが発生し、小腸を膨らませることができる。
【００１３】
つぎに、添加剤２０を説明する。添加剤２０は、溶剤２４に、主剤である徐放性ポリマー２１と消泡剤２２および界面活性剤２３を溶解して懸濁したものである。
【００１４】
溶剤２４は、無水エタノールとイソプロピルアルコールの混合液であるが、残留があったとしても生理学的に許容できるものであればよく、メタノール、アセトン、ジクロロメタン等であっても乾燥により残留がなければよい。
【００１５】
徐放性ポリマー２１は、生理学的に許容でき、腸液に崩壊性のポリマーであればよい。したがって、弱酸性の腸液にも強酸性の胃液にも崩壊性がある単なる徐放性ポリマーであっても、胃液には難崩壊性であって腸液には崩壊性となる腸溶性ポリマーであってもよい。
【００１６】
上記の徐放性ポリマー２１は、例えば結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、α−シクロデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン、ゼラチン、トラガント、精製セラック、白色セラック、タルク、マンニット、乳糖、キサンタンガム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート220824、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS、メタアクリル酸コポリマーLDからなる群が選ばれる１種類または２種類以上の混合物である
とくに、徐放性ポリマー２１として、ヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルピロリドンを採択する場合には、取扱いのやさしいエタノールやイソプロピルアルコールに溶性となるので好適である。
【００１７】
この徐放性ポリマー２１は、前記発泡剤１０を固めるバインダーであり、固形剤２の一部となるが、腸液によって崩壊されるものであるから、小腸において発泡剤１０を露出させることができる。
【００１８】
前記消泡剤２２は、生理的に許容でき、消化液と反応して消泡効果を示すものであればよく、例えばシリカ含有シリコン樹脂やシリカ非含有シリコン樹脂等の１種類または２種類以上の混合物である。
この消泡剤２２によれば、前記発泡剤１０により発生した炭酸ガスの泡の泡膜を消すことができるので、小腸管壁の様子を観察しやすくなる。
前記界面活性剤２３は、ソルビタン脂肪酸エステルやグリセリン脂肪酸エステル等である。
この界面活性剤２３によって、前記溶剤２４中において、親水性の徐放性ポリマー２１と親油性の消泡剤２２とを、溶解して懸濁することができる。
なお、前記消泡剤２２および界面活性剤２３は、添加剤２０における必須材料でなく、必ずしも添加剤２０の材料に含めなくてもよい。
【００１９】
つぎに、剤皮３を形成するコーティング剤３０を説明する。
コーティング剤３０は、腸溶性ポリマーに撥水性ポリマーを混在させたものであることが特徴である。具体的には、溶剤３４に、腸溶性ポリマー３１、撥水性ポリマー３２およびブロック防止剤３５を溶解して懸濁したものである。
【００２０】
前記溶剤３４は、前記添加剤２０における溶剤２４と実質同様のものを用いればよい。
前記ブロッキング防止剤３５は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、マンニット等である。このブロッキング防止剤３５は、顆粒同士がくっついてブロック化することを防止することができる。
【００２１】
第１実施形態の消化管膨張剤１Ａは、剤皮３の材料であるコーティング剤３０に、腸溶性ポリマー３１と撥水性ポリマー３２が混在していることが特徴であるので、腸溶性ポリマー３１および撥水性ポリマー３２について、さらに詳細に説明する
【００２２】
前記腸溶性ポリマー３１は生理学的に許容でき、強酸性液には難崩壊性であって弱酸性液には崩壊性となる性質を備えたポリマーであり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート220824、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーS及びメタアクリル酸コポリマーLDからなる群から選ばれる１種類または２種類以上の混合物が用いられる。
とくに、腸溶性ポリマー３１として、メタアクリル酸コポリマーLやメタアクリル酸コポリマーSを採択する場合には、カルボキシル基を備えているので、弱酸性液からアルカリ性液中でカルボン酸がイオン化して電離しやすいため崩壊しやすいので好適である。
この腸溶性ポリマー３１は、強酸性液には難崩壊性であって弱酸性液には崩壊性となる性質を備えたポリマーであるから、胃液には難崩壊性であって腸液には崩壊性となり、胃液では崩壊しないが腸液には崩壊するものである。
【００２３】
前記撥水性ポリマー３２は、撥水性質を有するポリマーであり、例えばシリカ含有シリコン樹脂、シリカ非含有シリコン樹脂、パーフルオロアルキルカルボン酸やパーフルオロアルキルスルホン酸塩などのフッ素含有化合物からなる群から選ばれる１種類または２種類以上の混合物が用いられる。
この撥水性ポリマー３２は、親油性であり撥水性となる性質を備えたポリマーであるから、消化管膨張剤１の剤皮３を撥水性にすることができ、胃内の水および胃液が、内側の固形剤２に染み込むのを防止することができる。
【００２４】
つぎに、消化管膨張剤１Ａの製造工程を説明する。
図２に示すように、まず、前記発泡剤１０および添加剤２０を、例えばニーダー等の混練機で混練する（ステップ101 ）。
混練完了後に、混練物を押出成形機等により押出し成形し（ステップ102 ）、球状整形機等により球状に整形し（ステップ103 ）、流動層乾燥機等によって乾燥することにより（ステップ104 ）、素顆粒タイプの固形剤２を形成できる。
【００２５】
つぎに、コーティング装置によって、固形剤２（素顆粒）の表面にコーティング剤３０を噴霧する（ステップ105 ）。コーティング剤３０により固形剤２（素顆粒）の表面が均一に濡れれば、乾燥機によって、固形剤２（素顆粒）の表面に乾燥温風を吹き付けて乾燥させる（ステップ106 ）。そして、コーティング剤層が所望の厚さになるまで、前記ステップ105 とステップ106 を繰り返す。
なお、コーティング剤３０に含まれているブロッキング防止剤３５によって、顆粒同士がくっついてブロック化することを防止することができる。
最後に、流動乾燥機等の乾燥機によって、例えば最終排気温度４５℃〜５５℃くらいで乾燥する（ステップ107 ）ことにより、顆粒タイプの消化管膨張剤１を製造することができる。この消化管膨張剤１は、シリカゲル等の乾燥剤とともに密封容器内に保存すればよい。
【００２６】
つぎに、錠剤タイプの消化管膨張剤１Ｂの詳細を、図１（Ｂ）と図３に基づき説明する。
図１（Ｂ）に示すように、第２実施形態の消化管膨張剤１Ｂも、固形剤２とその外周にコーティングされた剤皮３とから構成されている。固形剤２は、発泡剤である重曹顆粒主剤４０と有機酸顆粒主剤５０とを含み、それぞれに徐放性ポリマー６１を添加したものである。剤皮３は、腸溶性ポリマー９１と撥水性ポリマー９２を主剤とするコーティング剤から形成されている。
【００２７】
以下、図３の消化管膨張剤１Ｂの製造工程を示すフローチャートを併せ参照しながら説明する。
【００２８】
まず、発泡剤となる重曹顆粒主剤４０と有機酸顆粒主剤５０について説明する。
重曹顆粒主剤４０は、炭酸水素ナトリウム４１と賦形剤４２を混合したものである。炭酸水素ナトリウム４１は、第１実施形態における炭酸水素ナトリウム１１と実質同様のものである。賦形剤４２は、無水乳糖やマンニット等である。
前記有機酸顆粒主剤５０は、有機酸５１と賦形剤５２を混合したものである。有機酸５１は、第１実施形態における有機酸１２と実質同様のものである。賦形剤６２は、無水乳糖やマンニット等である。
上記の重曹顆粒主剤４０と有機酸顆粒主剤５０には、それぞれ徐放性ポリマー６１を主剤とする添加剤６０が添加されている、
なお、添加剤６０は、上記徐放性ポリマー６１の外、消泡剤６２、界面活性剤６３、溶剤６４からなるものである。
この固形剤２（素錠）には、滑沢剤８０が混合されている。この滑沢剤８０は、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸等、顆粒剤の表面を滑らかにして打錠しやすくするためのものである。
【００２９】
第２実施形態の消化管膨張剤１Ｂも、剤皮３に腸溶性ポリマーと撥水性ポリマーを混在させた点に特徴がある。
また、剤皮３を形成するためのコーティング剤９０は、第１実施形態におけるコーティング剤３０と実質同様のものであり、溶剤９４とブロッキング防止剤９５を用いている。
【００３０】
つぎに、消化管膨張剤１Ｂの製造工程を説明する。
図３に示すように、前記重曹顆粒主剤４０および添加剤６０を、例えばニーダー等の混練機で混練する（ステップ201 ）。
混練完了後に、混練物を  押出成形機等により押出し成形し（ステップ202 ）、流動層乾燥機等によって乾燥することにより（ステップ203 ）、重曹顆粒３を形成する。
【００３１】
一方、前記有機酸顆粒主剤５０および添加剤６０を、例えばニーダー等の混練機で混練する（ステップ211 ）。
混練完了後に、混練物を押出成形機等により押出し成形し（ステップ212 ）、流動層乾燥機等によって乾燥することにより（ステップ213 ）、有機酸顆粒４を形成する。
【００３２】
そして、重曹顆粒３、有機酸顆粒４および滑沢剤８０を、ミキサー等により混合する（ステップ221 ）。そして、打錠装置によって、打錠することにより（ステップ222 ）、素錠タイプの固形剤２を形成できる。
【００３３】
つぎに、コーティング装置によって、固形剤２（素錠）の表面にコーティング剤９０を噴霧する（ステップ223 ）。コーティング剤９０により固形剤２（素錠）の表面が均一に濡れれば、乾燥機によって、固形剤２（素錠）の表面に乾燥温風を吹き付けて乾燥させる（ステップ224 ）。そして、コーティング剤層が所望の厚さになるまで、前記ステップ223 とステップ224 を繰り返す。
なお、コーティング剤９０に含まれているブロッキング防止剤９５によって、素錠同士がくっついてブロック化することを防止することができる。
最後に、流動乾燥機等の乾燥機によって、例えば最終排気温度４５℃〜５５℃くらいで乾燥する（ステップ225 ）ことにより、錠剤タイプの消化管膨張剤１Ｂを製造することができる。この消化管膨張剤１Ｂは、シリカゲル等の乾燥剤とともに密封容器内に保存すればよい。
【００３４】
つぎに、消化管膨張剤１の消化管膨張作用を図４に基づき説明する。
同図において、状態（１），（２）を含む（Ａ）図は消化管膨張剤１が胃液中（強酸性）にある場合の変化を示しており、状態（３）〜（６）を含む（Ｂ）図は消化管膨張剤１が腸液中（強酸性〜弱アルカリ性）にある場合の変化を示している。
まず、（Ａ）図で表示する胃液中では、つぎのとおりである。
消化管膨張剤１は、その剤皮３が腸溶性ポリマーと撥水性ポリマーの混在状態にあるので、胃液中の水分は撥水性ポリマーで、内部に染み込みにくくなっている。このため、（１）から（２）の間にある程度時間が経過しても、消化管膨張剤１の形状が保持される。
つぎに、（Ｂ）図の状態を説明する。
上記のごとく消化管膨張剤１は胃では崩壊しないので、その形状をほぼ保持したまま小腸まで送られる。
（３）に示すように、小腸で水分に囲まれると時間の経過と共に、（４）に示すように、剤皮３中の腸溶性ポリマーが崩壊しはじめ、剤皮３に水分の窓を開け、（５）に示すように水分の染み込みを許容し始める。このため、時間の経過によって、（６）に示すように固形剤２に含まれる発泡剤１０の炭酸水素ナトリウム１１と有機酸１２が、小腸内の水分により、炭酸ガスが発生する。炭酸ガスが発生すると、小腸以下の下部消化管を膨らませることができるので、腸管の空間を確保し、腸壁の皺壁を伸ばした状態で検査を行うことができる。
【００３５】
以上のように、本発明の消化管膨張剤１によれば、小腸以下の下部消化管を確実に膨らませることができ、バリウム造影剤による消化管二重造影像、内視鏡やカプセルカメラによる画像診断、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ、３Ｄ−ＣＴ）、核磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）など、種々の画像診断を行うことができる。
なお、消化管膨張剤１の固形剤２には、消泡剤２２が含まれているので、消泡作用により小腸内の泡膜を消すことができ、小腸内部を観察しやすくでき、小腸における細部にわたり画像撮影できる。
【実施例】
【００３６】
つぎに、本発明の消化管膨張剤１につき、発泡特性試験を行ったので、以下に説明する。
【００３７】
実験に供した実施例と比較例は、以下のとおりである。
（実施例１）顆粒タイプ
［Ｉ］実施例１の消化管膨張剤における固形剤２の材料はつぎのとおりである。
（ｉ）発泡剤１０
炭酸水素ナトリウム１１：100 メッシュ以下の粉末（7.05kg）
有機酸１２：100メッシュ以下に粉砕した酒石酸（6.45kg）
（ii）添加剤２０
徐放性ポリマー２１：ヒドロキシプロピルセルロース（1.58kg）
消泡剤２２：ジメチルポリシロキサン（93.8 g）
界面活性剤２３：ソルビタン脂肪酸エステル（41.3 g）
溶剤２４：無水エタノールとイソプロピルアルコールの４：１混合液（2.48 リットル）
(iii）コーティング剤３０
素顆粒5.07kgに対して
腸溶性ポリマー３１：メタアクリル酸コポリマーS （0.75kg）
撥水性ポリマー３２：ジメチルポリシロキサン（269g）
溶剤３４：無水エタノールとイソプロピルアルコールの１：１混合液（1.2リットル）
ブロッキング防止剤３５：ステアリン酸マグネシウム（138g）
［II］図２に示すステップにより製造したが、詳細はつぎのとおりである。
（ｉ）素顆粒形成工程
混練ステップ101：発泡剤１０および添加剤２０をＶ型ブレンダーにより約５分間混合した混合物を、ニーダーにより約４分間混練
押出成形ステップ102：押出成形機により、押出造粒
球形整形ステップ103：球形整形機により、球形に整形
乾燥ステップ104：流動層乾燥機により、最終排気温度５０℃で乾燥
上記混練ステップ101〜乾燥ステップ104により、素顆粒（13.8kg）を製造した。
（ii）剤皮形成工程
コーティングステップ105：コーティング装置のパンに、前記素顆粒（5.07kg）をとり、パンを回転させながら、コーティング剤３０を噴霧
(iii）乾燥ステップ106：顆粒表面が均一に濡れれば、乾燥温風を吹き付け
表面が乾けば上記混合液を噴霧する工程を繰り返してコーティング工程を終了。
仕上げ乾燥ステップ107：流動層乾燥機により、最終排気温度５０℃で乾燥して、実施例１の消化管膨張剤を製造し、乾燥後、シリカゲル乾燥剤を入れた容器で保存した。
【００３８】
（実施例２）錠剤タイプ
［Ｉ］実施例２の消化管膨張剤における固形剤２の材料はつぎのとおりである。
（ｉ）重曹顆粒主剤４０
炭酸水素ナトリウム４１：100 メッシュ以下の粉末（1.44kg）
賦形剤４２：無水乳糖（705g）
（ii）添加剤６０
徐放性ポリマー６１：ヒドロキシプロピルセルロース（1.4 kg）
消泡剤６２：ジメチルポリシロキサン（93.8g）
界面活性剤６３：ソルビタン脂肪酸エステル（82.5 g）
溶剤６４：イソプロピルアルコール（2.90Ｌ）
(iii）有機酸顆粒主剤５０
有機酸５１：100メッシュ以下に粉砕した酒石酸（12.9kg）
賦形剤５２：無水乳糖（705g）
（iv）添加剤６０
徐放性ポリマー６１：ヒドロキシプロピルセルロース（1.26kg）
消泡剤６２：ジメチルポリシロキサン（93.8 g）
界面活性剤６３：ソルビタン脂肪酸エステル（82.5g）
溶剤６４：イソプロピルアルコール（2.90Ｌ）
（ｖ）滑沢剤８０
重曹顆粒３（5.47kg）および有機酸顆粒４（5.01kg）に対して
ステアリン酸マグネシウム（125g）
（vi）コーティング剤９０
固形剤２（素錠）（5.31kg）に対して
腸溶性ポリマー９１：メタアクリル酸コポリマーL （700g）
撥水性ポリマー９２：ジメチルポリシロキサン（169g）
溶剤９４：無水エタノールとイソプロピルアルコールの１：１混合液（1.26L）
ブロッキング防止剤９５：ステアリン酸マグネシウム（75 g）
［II］図３に示すステップにより製造したが、詳細はつぎのとおりである。
（ｉ）重曹顆粒形成工程
混練ステップ201：重曹顆粒主剤４０および添加剤６０をＶ型ブレンダーにより、約５分間混合した混合物を、ニーダーにより約４分間混練する。
押出成形ステップ202：押出成形機により、押出造粒する。
乾燥ステップ203：流動層乾燥機により、最終排気温度５０℃で乾燥する。
上記混練ステップ201〜乾燥ステップ203により、重曹顆粒３（15.3kg）を形成する。
（ii）有機酸顆粒形成工程
混練ステップ211：有機酸顆粒主剤５０および添加剤６０をＶ型ブレンダーにより、約５分間混合した混合物を、ニーダーにより約４分間混練する。
押出成形ステップ212：押出成形機により、押出造粒する。
乾燥ステップ213：流動層乾燥機により、最終排気温度５０℃で乾燥する。
上記混練ステップ211〜乾燥ステップ213により、酒石酸顆粒４（14.1kg）を形成する。
(iii）素錠形成工程
混合ステップ221：前記重曹顆粒３（5.47kg）、酒石酸顆粒４（5.01kg）および滑沢剤８０（125g）を混合する。
打錠ステップ222：打錠機により、直径６ｍｍの固形剤２（素錠）（10.35 kg）を形成する。
（iv）剤皮形成工程工程
コーティングステップ223：固形剤２（素錠）をパンにとり、パンを回転させながら、コーティング剤９０を噴霧する。
乾燥ステップ224：固形剤２（素錠）（5.31kg）の表面が均一に濡れれば、乾燥温風を吹き付け、表面が乾けば上記混合液を噴霧する工程を繰り返し、上記コーティング剤９０の消費をもち、コーティング工程を終了する。
仕上げ乾燥ステップ225：流動層乾燥機により、最終排気温度５０℃で乾燥して、実施例２の消化管膨張剤を製造し、乾燥後、シリカゲル乾燥剤を入れた容器で保存した。
【００３９】
（比較例１）顆粒タイプ
比較例１の消化管膨張剤を、コーティング剤の材料に撥水性ポリマー３２を含んでいない以外は、実施例１と同様の材料、製法で製造した。
【００４０】
（比較例２）錠剤タイプ
比較例２の消化管膨張剤を、コーティング剤の材料に撥水性ポリマー９２を含んでいない以外は、実施例２と同様の材料、製法で製造した。
【００４１】
上記の実施例１，２および比較例１，２について同量づつ試料として採取し、つぎの容量で実験を行った。
（発泡特性試験方法）
図５に示すように、測定装置を体温相当の36.5℃の恒温キャビネット中に保持し、差圧が５０〜100 mmHgになるように試料400 〜500 mgを試料管に取り、磁石でマグネット栓を開き、試料の落下により測定を開始する。ワールブルグ検圧法により差圧を測定する。ワールブルグ検圧計は電子差圧計を代用した。試験は、差圧計を一定時間毎に読みとり、下記計算式によりガス発生量を計算し、最大圧に達するまでかあるいは２時間まで測定する。試験結果は時間−ガス発生量のグラフとしてプロットし、発泡曲線として特性を見る。
測定式
容器定数ｋ＝（Ｖg×273／T＋Ｖf×α）／P０
標準状態におけるガス量（mL）＝ｋ×ｈ
但し、Ｖf＝容器内の反応液全量（mL）
Ｖg＝閉容器内全容積−Ｖｆ（mL）
Ｔ＝絶対温度
P０＝760（mmHg）
α＝ブンゼンのガス吸収係数0.5734（36.5℃）
ｈ＝差圧（mmHg）
【００４２】
上記試験の結果を図６〜図９に示す。
図６は実施例１および比較例１（顆粒タイプ）のｐH1.2人工胃液中の発泡特性グラフ、図７は実施例１および比較例１（顆粒タイプ）のｐH6.8人工腸液中の発泡特性グラフ、図８は実施例２および比較例２のｐH1.2人工胃液中の発泡特性グラフ、図９は実施例２および比較例２のｐH6.8人工腸液中の発泡特性グラフである。図６〜図９の発泡特性グラフにおいて、横軸は時間（分）であり、縦軸は炭酸ガスの発生量（％）である。発泡が時間ともにプラトウに達したガス圧を最大発生量として、100 ％と表示し、グラフ化している。○印は実施例１，２のグラフ、△印は比較例１，２のグラフを示している。
なお、１２０分の測定でプラトウに達しない場合は、同一製剤について、人工腸液で発泡試験をしたときに観察されるプラトウに達したガス圧（最大圧）よりガス発生量を求め、試料の単位重量あたりの発生量をプラトウに達しない場合の試験の試料量に乗じ最大発生量とし、これに対する比を100 分率で表したものである。
【００４３】
胃内部の小塊は、早ければ１０分で、大半は４０分で小腸に移動する。小腸では、小塊は蠕動運動により毎秒１０ｃｍくらいで大腸に向かって移動するので、120 分くらい小腸に留まっている。
【００４４】
図６および図８に示すように、実施例１，２の消化管膨張剤１は、人工胃液において、実施例１では４０分後であっても１５％、実施例２では１２％しか発泡していないので、残りの８５パーセントおよび８８％は溶けずに残っており、小腸に送られる。図７および図９に示すように、人工腸液中では実施例１、２は加速度的に発泡し、比較例１，２と大差はないが実施例のほうが発泡速度が遅い。
人工胃液中でほとんど発泡しないのは、剤皮に含まれるメタアクリル酸コポリマーSが腸溶性ポリマーとして働き、剤皮が強酸性の胃液では崩壊せずに、しかもジメチルポリシロキサンが撥水性ポリマーとして働き、胃内の胃液および水が固形剤２に染み込むのを防止できるからだと考えられる。
【００４５】
図６および図８に示すように、比較例１，２の消化管膨張剤は、胃においては明らかに安定性で実施例１，２に劣り、胃液には難崩壊性であり胃液では崩壊しないが、徐々に発泡し、形状を完全には維持できない。このため、消化管膨張剤は発泡しながら小腸に送られる。したがって、小腸では炭酸ガス量は少なくなる。
【００４６】
上記のごとく、実施例１，２の消化管膨張剤は、人工胃液中でほとんど発泡せずに小腸に確実に送ることができ、小腸で炭酸ガスを発生させ、小腸以下の下部消化管を膨らますことができる。このため、バリウム造影剤による消化管二重造影像、内視鏡やカプセルカメラによる画像診断など、種々の画像診断を行うことができる。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の消化管画像診断用の消化管膨張剤は、経口投与により、小腸以下の下部消化管を膨らませて消化管画像診断の造影を補助する用途に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の実施形態に係る消化管膨張剤１における模式図である。
【図２】第１実施形態の消化管膨張剤１Ａの製造工程を示すフローチャートである。
【図３】第２実施形態の消化管膨張剤１Ｂの製造工程を示すフローチャートである。
【図４】本発明の消化管膨張剤１の胃液中と腸液中の状態説明図である。
【図５】発泡特性の実験装置の説明図である。
【図６】実施例１および比較例１（顆粒タイプ）のｐH1.2人工胃液中の発泡特性グラフである。
【図７】実施例１および比較例１（顆粒タイプ）のｐH6.8人工腸液中の発泡特性グラフである。
【図８】実施例２および比較例２のｐH1.2人工胃液中の発泡特性グラフである。
【図９】実施例２および比較例２のｐH6.8人工腸液中の発泡特性グラフである。
【図１０】従来の消化管膨張剤の胃液中の状態説明図である。
【符号の説明】
【００４９】
１，１Ａ，１Ｂ  消化管膨張剤
２            固形剤
３            剤皮
１０            発泡剤
２１            徐放性ポリマー
３１，９１      腸溶性ポリマー
３２，９２      撥水性ポリマー
【図１】
2005120006.tif 000003
【図２】
2005120006.tif 000004
【図３】
2005120006.tif 000005
【図４】
2005120006.tif 000006
【図５】
2005120006.tif 000007
【図６】
2005120006.tif 000008
【図７】
2005120006.tif 000009
【図８】
2005120006.tif 000010
【図９】
2005120006.tif 000011
【図１０】
2005120006.tif 000012