(57)【要約】【課題】  ネチコナゾールの広い抗真菌スペクトルはそのままに維持し、白癬菌に対しても強い抗菌活性を持ち、副作用を懸念せずに利用できる、低濃度で充分な効果を示す新規な抗真菌性外用組成物を見出すこと。【解決手段】  ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩とトルナフテートを含有する抗真菌性外用組成物。【選択図】  なし 【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩とトルナフテートを含有する抗真菌性外用組成物。
【請求項２】
ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩の配合量が、組成物全量に対し、０.２〜１０質量％、トルナフテートの配合量が、組成物全量に対し、０.０５〜６質量％である請求項第１項記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項３】
ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩とトルナフタレートの配合割合が、重量比で１：８〜６４：１である請求項第１項または第２項記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項４】
ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩とトルナフタレートが、脂肪酸エステルに溶解されているものである請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項５】
更に、多価アルコールを含有する請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項６】
殺菌剤、防腐剤、抗ヒスタミン剤、鎮痒剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、角質溶解剤および清涼化剤よりなる群から選ばれる薬効剤の一種または二種以上を含有する請求項第１項ないし第５項の何れかの項記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項７】
液剤、クリーム剤、軟膏剤、懸濁剤、乳剤、エアゾール剤、貼付剤またはテープ剤の剤形である請求項第１項ないし第６項の何れかの項記載の抗真菌性外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広範囲の真菌類に対し優れた抗菌活性を示す新規なネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩を含有する抗真菌性外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫は、白癬菌と呼ばれるカビが皮膚角質層に寄生し、そこで増殖する皮膚疾患の一つである。この白癬菌による皮膚疾患としては、手足の指の間や裏にできる手白癬、足白癬が良く知られているが、その他にも頭部に白癬菌が寄生すれば頭部白癬（シラクモ）、内股に寄生すれば股部白癬（インキンタムシ）と呼ばれ、爪に寄生すれば爪白癬（爪の水虫）、それ以外の顔から足の甲までの、いわゆる体に寄生すれば体部白癬（タムシ・ゼニタムシ）となる。白癬菌は皮膚角質層のケラチンを分解して成育するが、この増殖に対する生体防御反応として炎症反応が起き、かゆみや発赤を引き起こすことになる。
【０００３】
この白癬菌に対して有効な抗真菌剤が数多く知られているが、このうちの塩酸ネチコナゾールは皮膚糸状菌をはじめ酵母状真菌、癜風菌など広範囲な抗菌スペクトルを有し、また効力持続時間の長いことから、１日１回の塗布で優れた効果が得られるため、我が国で外用剤として、軟膏、液剤、クリーム剤が開発され、広く臨床の場で利用されている。
【０００４】
ネチコナゾールは真菌のステロール合成を阻害することにより効果を示し、真菌類全般に広い抗真菌スペクトルを持つものである。すなわち、ネチコナゾールの作用機序はエルゴステロールの合成阻害が主であり、２４−メチレンジヒドロラノステロールのＣ−１４脱メチル化酵素を阻害し、また、高濃度域では薬物分子が真菌細胞膜リン脂質と特異的に結合して細胞膜障害を起こすというものであって、これらの作用により、抗真菌効果を示す。さらに、ネチコナゾールは、クロトリマゾールやビフォナゾールといった他のイミダゾール系抗真菌剤と比べ、水溶性が高く、血清添加による活性低下が少ない。このことは臨床において薬物へのタンパク吸着による薬効低下が少ないという優れた特徴を有することになる。
【０００５】
しかしながら、ネチコナゾールを含むイミダゾール系抗真菌剤の低濃度における作用は静菌的であり、治療に長期を要することもあり、患者によっては継続した治療を挫折する結果、再発を繰り返すことがあった。
【０００６】
このような問題に対しては、ネチコナゾールを含むイミダゾール系抗真菌剤を高濃度で用い、その高い殺菌作用を利用することも考えられるが、高濃度の処方では皮膚に対する刺激等の副作用や毒性が生じる場合もあり、すべての患者に安全に用いるという点では問題となることもあった。
【０００７】
一方、イミダゾール系抗真菌剤の作用の増強に関しては、ピロールニトリンとの併用（特許文献１参照）や、アリールメチルアミン系抗真菌剤との併用（特許文献２参照）が開示されているが、これらは２種の抗真菌性物質の併用による効果として、真菌類のうちのカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・オリザエなどの主として白癬菌以外に対しての効果が示されているに過ぎない。
【０００８】
また、エコナゾールにトルナフテートを配合した抗真菌組成物（特許文献３参照）、クロトリマゾールやビフォナゾールにトルナフテートを配合した抗真菌組成物（特許文献４参照）、硝酸ミコナゾールにトルナフテートを配合した抗真菌組成物（特許文献５参照）などイミダゾール系抗真菌剤とトルナフテートとを配合した抗真菌組成物が知られているが、ネチコナゾールとトルナフテートを有効成分として含有する抗真菌性外用組成物は知られていなかった。
【０００９】
【特許文献１】特開昭６１−５６１２７号
【特許文献２】特開平１−９３５２５号
【特許文献３】特開平９−１７６０１４号
【特許文献４】特許３２６０３７０号
【特許文献５】特開平９−１１０６９３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って本発明の課題は、ネチコナゾールの広い抗真菌スペクトルはそのままに維持し、白癬菌に対しても強い抗菌活性を持ち、副作用を懸念せずに利用できる、低濃度で充分な効果を示す新規な抗真菌性外用組成物を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このような現状で、発明者らは種々検討した結果、ネチコナゾールにトルナフテートを併用することにより、顕著な相乗作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち本発明は、ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩とトルナフテートを含有する抗真菌性外用組成物である。
【発明の効果】
【００１３】
ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩とトルナフテートを併用することにより、低用量で白癬菌に対しても優れた抗菌活性を示し、広い抗菌スペクトルを有する優れた抗真菌性外用組成物が得られた。
【００１４】
このものは、低用量でも広い抗菌スペクトルを示すため、特に、優れた安全性と効果とを併せ持つ外用抗菌剤としての利用が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明において使用されるネチコナゾール（化学名：（Ｅ）−１−［２−メチルチオ−１−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾール）は、広範囲な真菌に対する抗菌スペクトルを有する薬物である。また、ネチコナゾールの薬学的に許容される塩としては、ネチコナゾールと無機または有機酸との附加塩などの塩、例えば、ネチコナゾールの塩酸塩、硝酸塩、酒石酸塩などが用いられる。これらの中でも、特に塩酸ネチコナゾールを用いることが好ましい。
【００１６】
本発明の抗真菌性外用組成物（以下、「外用組成物」という）において、ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩（以下、「ネチコナゾール類」という）の配合量は、組成物全量に対し、０.２〜１０質量％（以下、単に「％」とあらわす）程度であり、更に好ましくは、０.５〜５％である。
【００１７】
一方、本発明において、上記のネチコナゾール類に併用されるトルナフテート（化学名：Ｏ−ナフタレン−２−イル  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）チオカルバメートは、皮膚糸状菌に対し著効を示すチオカルバミン酸系合成抗真菌剤として知られている化合物である。
【００１８】
このトルナフテートの配合量は、本発明の外用組成物全量に対し、０.０５〜６％程度であり、更に好ましくは、０.１〜３％である。
【００１９】
本発明外用組成物において、ネチコナゾール類とトルナフタレートの配合割合は、重量比で１：８〜６４：１が好ましく、さらに好ましくは１：４〜３２：１である。
【００２０】
上記ネチコナゾール類とトルナフテートは、安定性を向上させるために、例えば、脂肪酸エステルに溶解させて外用組成物とすることが好ましい。この脂肪酸エステルとしては、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、オレイン酸オレイル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等が挙げられる。
【００２１】
更に本発明の外用組成物においては、上記のほか、安定性を向上させるために多価アルコールに溶解させた外用組成物とすることもできる。この多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。
【００２２】
更にまた、本発明の外用組成物は、上記各成分のほかに殺菌剤、防腐剤、抗ヒスタミン剤、鎮痒剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、角質溶解剤、清涼化剤等の薬効剤を１種または２種以上組み合わせて配合することもできる。
【００２３】
本発明の外用組成物は、上記した各成分の配合物をそのまま利用しても良いが、更に通常外用剤に配合される製剤成分を必要に応じて添加し、液剤、クリーム剤、軟膏剤、懸濁剤、乳剤、エアゾール剤、貼付剤、テープ剤などの所望の剤形にすることもできる。この場合の製造方法としては、一般的な公知の製造方法を挙げることができる。
【００２４】
上記製剤成分としては、様々の添加物、例えば安定化剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、基剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、軟化剤、皮膚軟化剤、吸収促進剤、粘着剤、粘稠剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、溶剤、溶解剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例および試験例により更に具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を何ら制約するものではない。
【００２６】
実 施 例  １
液    剤：
（  処  方  ）
塩酸ネチコナゾール                                    １  ｇ
トルナフテート                                   ０.２５  ｇ
サリチル酸                                            ２  ｇ
ジフェンヒドラミン                                    １  ｇ
ｌ−メントール                                        １  ｇ
セバシン酸ジエチル                                  ２５  ｇ
１,３−ブチレングリコール                             ５  ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ.Ｏ.）    ５  ｇ
トリエタノールアミン                                  適  量
エタノール                                          ４５  ｇ    
精製水にて                                全量１００  ｍＬ
【００２７】
（  製  法  ）
上記組成について、セバシン酸ジエチル、１，３−ブチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）及びエタノールを撹拌混合し、この混合液に塩酸ネチコナゾール、トルナフテート、サリチル酸、ジフェンヒドラミン及びｌ−メントールを撹拌溶解した。次に精製水を加え、更にトリエタノールアミンでｐＨを約６に調節して液剤を製した。
【００２８】
実 施 例  ２
クリーム剤：
（  処  方  ）
塩酸ネチコナゾール                                    １  ｇ
トルナフテート                                     ０.５  ｇ
リドカイン                                            １  ｇ
ジフェンヒドラミン                                    １  ｇ
ｌ−メントール                                        １  ｇ
トリアセチン                                          ６  ｇ
モノカプリル酸プロピレングリコール                    ６  ｇ
プロピレングリコール                                  ５  ｇ
ステアリルアルコール                                  ４  ｇ
白色ワセリン                                          ５  ｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ３  ｇ
ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル              ２  ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                           ０.１  ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル                         ０.０２  ｇ
トリエタノールアミン                                  適  量    
精製水にて                                全量１００  ｍＬ
【００２９】
（  製  法  ）
上記組成について、トリアセチン、モノカプリル酸プロピレングリコール、ステアリルアルコール、白色ワセリン、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル及びトルナフテートを６０〜７０℃で溶解混合して油相を得た。次いで塩酸ネチコナゾール及びその他の成分を精製水に加えて溶解し水相を得た。得られた油相に水相を加え、７０〜７５℃で乳化した後、室温まで冷却してクリーム剤を製した。
【００３０】
実 施 例  ３
軟  膏  剤：
（  処  方  ）
塩酸ネチコナゾール                                    １  ｇ
トルナフテート                                     ０.５  ｇ
リドカイン                                            １  ｇ
ジフェンヒドラミン                                    １  ｇ
ｌ−メントール                                        １  ｇ
アジピン酸ジイソプロピル                              ５  ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル                ５  ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン                            ３  ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン                       ０.０５  ｇ
エデト酸ナトリウム                               ０.０５  ｇ
水酸化ナトリウム                                   ０.１  ｇ
精製水                                             ２.８  ｇ
白色ワセリン                                     ７９.５  ｇ    
全量１００  ｇ
【００３１】
（  製  法  ）
白色ワセリンを７０〜８０℃で溶融し、ジブチルヒドロキシトルエンを溶解させる。これに別に室温で他の成分を混合したものを加え、６０〜７０℃で攪拌し、そのまま４５℃まで冷却し、軟膏剤を製した。
【００３２】
実 施 例  ４
エアゾール剤：
（ 原 液 処 方 ）
塩酸ネチコナゾール                                    １  ｇ
トルナフテート                                     ０.５  ｇ
ジブカイン                                            １  ｇ
ジフェンヒドラミン                                    １  ｇ
ｌ−メントール                                     ０.５  ｇ
アジピン酸ジイソプロピル                            １０  ｇ
モノカプリル酸プロピレングリコール                  １０  ｇ
ポリエチレングリコール                              １０  ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ.Ｏ.）    ５  ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル              ２  ｇ
ジイソプロパノールアミン                           ０.４  ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン                         ０.１  ｇ    
無水エタノールにて                      全量１００  ｍＬ
【００３３】
（ 充 填 処 方 ）
原  液                                              １８  ｍＬ
液化石油ガス                                        ４２  ｍＬ  
全量６０  ｍＬ
【００３４】
（  製  法  ）
塩酸ネチコナゾール、トルナフテート及び他の成分を加えて撹拌溶解した後、無水エタノールで全量１００ｍＬとしてエアゾール剤の原液を得た。得られたエアゾール剤の原液及び液化石油ガスをアルミニウム容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットしてエアゾール剤を製した。
【００３５】
実 施 例  ５
テ ー プ 剤 ：
（  処  方  ）
塩酸ネチコナゾール                                  １０  ｇ
トルナフテート                                        ５  ｇ
リドカイン                                            １  ｇ
ジフェンヒドラミン                                    １  ｇ
ｌ−メントール                                     ０.５  ｇ
セバシン酸ジイソプロピル                              ５  ｇ
モノカプリル酸プロピレングリコール                    ５  ｇ
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体      ２５  ｇ
流動パラフィン                                   ３６.５  ｇ
ロジンエステル誘導体                                  ５  ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン                            ３  ｇ
水酸化ナトリウム                                   ０.１  ｇ
精製水                                             ２.８  ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン                         ０.１  ｇ    
全量１００  ｇ
【００３６】
（  製  法  ）
精製水に塩酸ネチコナゾール及び水酸化ナトリウムを溶解した水溶液を得た。次に混合機としてニーダーを用い、１２０〜１６０℃でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と他の成分を加熱混合し、先に得た水溶液を添加混合し、直接ポリエステル布に展延した。さらにポリプロピレン製の剥離フィルムで覆った後、所望の大きさに裁断し、テープ剤を製した。
【００３７】
試 験 例  １
抗真菌作用増強試験（１）；
試験菌として、トリコファイトン・メンタグロファイテスを用い、塩酸ネチコナゾールとトルナフテートとの併用効果を、チェッカーボード法を用いて検討した。この結果を表１に示す。なお、以下の試験例における試験は、次の試験方法により行った。
【００３８】
（ 試 験 方 法 ）
化学療法学会標準法に準じて寒天平板希釈法を用い、塩酸ネチコナゾールとトルナフテートの併用系の最小発育阻止濃度を測定した。即ち、サブローブドウ糖寒天培地に、所定濃度になるように塩酸ネチコナゾールとトルナフテートのジメチルスルホキシド溶液を混和して作製した薬剤を添加し、平板培地を調製した。この平板培地に、培養菌液をミクロプランタで接種し、２５℃で７日間培養した。培養終了後、肉眼で集落の形成が全く認められない最小濃度を最小発育阻止濃度とした。
【００３９】
また、本試験例では二剤の配合の併用効果の指標としてＦＩＣ（ fractional inhibitory concentration ）インデックスという概念を用いた（化学療法ハンドブック改訂第３版,上田泰、清水喜八郎編,永井書店,ｐ９７）。これは、例えば、ａ剤とｂ剤をある一定の割合で併用したときのＭＩＣ（ａc）を、ａ剤単独使用時のＭＩＣ（ａo）で除したものをＭＩＣ（ａc／ａo）と称し、ＦＩＣをａ剤とｂ剤の両面から計算し、その和ａc／ａo＋ｂc／ｂoが１より小さければ小さいほど、併用効果が大きいとする表現の方法である。したがってそれぞれの薬剤のＭＩＣの１／２量ずつを使用して菌の発育を阻止したのなら各薬剤のＦＩＣは０.５ずつで、２剤併用時のＦＩＣは１となり、併用効果は相加的作用である。これに対し、ＦＩＣが１より小さければ相乗作用があると判断される。
【００４０】
【表１】
2005170913.tif 000002
【００４１】
表１からも明らかなように、トルナフテートと塩酸ネチコナゾールの間には併用による顕著な相乗作用があり、相乗効果を示すＦＩＣインデックスの値は塩酸ネチコナゾール：トルナフテート＝６４：１の時に０.５２であった。
【００４２】
試 験 例  ２
抗真菌作用増強試験（２）；
試験菌として、トリコファイトン・ルブルムを用い、塩酸ネチコナゾールとトルナフテートとの併用効果を、チェッカーボード法を用いて検討した。この結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
2005170913.tif 000003
【００４４】
表２からも明らかなように、トルナフテートと塩酸ネチコナゾールの間には併用による顕著な相乗作用があり、相乗効果を示すＦＩＣインデックスの値は塩酸ネチコナゾール：トルナフテート＝４：１の時に０.５０であった。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明によれば、ネチコナゾールまたはその薬学的に許容される塩と、トルナフテートとの併用により、２剤の効果が相乗的に発揮され、より低い濃度から広い抗真菌スペクトルを示し、白癬菌に対しても強い抗菌活性を得ることができる。
【００４６】
従って、本発明の外用組成物は、安全性に優れ、更に効果の高い外用組成物として、水虫と呼ばれる手白癬、足白癬の他、頭部白癬（シラクモ）、股部白癬（インキンタムシ）、爪白癬（爪の水虫）、体部白癬（タムシ・ゼニタムシ）等、白癬菌に起因する皮膚疾患の治療に広く利用することができる。
以    上