(57)【要約】【課題】塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤を提供すること。【解決手段】塩基性薬物、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、水及び油分を含有することを特徴とする油中水型皮膚外用医薬品製剤。前記油中水型皮膚外用医薬品製剤には、さらに前記必須成分に加えて有機酸及び／又はその塩を配合することができ、有機酸及び／又はその塩の配合によりさらに皮膚透過性が向上する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性薬物、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、水及び油分を含有することを特徴とする油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【請求項２】
デキストリン脂肪酸エステルがパルミチン酸デキストリンである請求項１記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤が、ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤の混合物である請求項１又は２記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【請求項４】
塩基性薬物が塩酸アゼラスチンである請求項１乃至３のいずれか一項に記載の油中水型外用医薬品製剤
【請求項５】
水の含有量が、油中水型皮膚外用医薬品製剤全量中３５〜７５質量％である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【請求項６】
さらに、有機酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【請求項７】
有機酸が、酸性アミノ酸及び／又はオキシ酸である請求項６記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【請求項８】
油中水型皮膚外用医薬品製剤のｐＨが、５〜７であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性薬物を含有する皮膚外用医薬品製剤に関する。さらに詳しくは、塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩基性薬物は医薬品有効成分として経口剤等に非常に多く使用されており、一般的に塩の形態にて供与されている。これは主に非解離型に比べて薬物安定性が良好であることや、水に対する溶解性を高めるための形態でもある。一般的に皮膚外用製剤とした場合、製剤ｐＨを高めることや、基剤中の静電気的影響等によって薬物を非解離型とすることにより、塩基性薬物の皮膚透過性は塩の形態に比べて高くなる。しかしながら、製剤中における薬物安定性が不充分となることや皮膚刺激性も高くなってしまうことが問題点として多く知られている。またさらに、このような塩基性薬物が非解離型となるｐＨでは皮膚生理的ｐＨからかけ離れたものとなり、安全性の面からも好ましくなく、総合的に医薬品用製剤として不適当なものとなる。このため、これまでに塩基性薬物を有効成分とした皮膚を介した臨床的適用において効果と安定性を両立させ得るような医薬品外用製剤は少ない。
【０００３】
例えば、抗アレルギー薬の塩酸アゼラスチンは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、アトピー性皮膚炎皮膚掻痒症、痒疹などの経口治療薬として既に使われている。しかし、塩酸アゼラスチンの皮膚を介した適用としては臨床的には未だなされていない。
【０００４】
塩基性薬物の例にもれず、塩酸アゼラスチンは、低ｐＨにおいては解離型となるため、充分な皮膚透過性は得られない。一方で、塩酸アゼラスチンはｐＨを高めて非解離型とすることによりその皮膚透過性は高くなるが、製剤中にアゼラスチン水和物の結晶が析出し、また着色も見られ、安全性において好ましくない。
【０００５】
特に、塩酸アゼラスチンはアトピー性皮膚炎等を適応症状としており、塩酸アゼラスチンを含有する皮膚外用製剤は、その剤形として一般的に油脂性軟膏剤、もしくはクリームが選択される。ところが塩酸アゼラスチンは医薬品として配合される添加物成分に対する溶解性が低いため、安全性を考慮した添加物成分の油脂性軟膏基剤への配合量では目的の薬理効果を発揮するために必要な量を配合できない。
【０００６】
現在まで、塩酸アゼラスチンの皮膚透過性を考慮した塩酸アゼラスチン含有製剤の開発が多く行われている。例えば、アルキルグリセリンを添加する技術（特許文献１参照）、炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリセライド及び／又は炭素数８から１２の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合する技術（特許文献２参照）、基剤成分として、炭化水素類及び／又はミツロウ、高級アルコール及び／又は多価アルコール、並びに界面活性剤を含有した製剤（特許文献３参照）、炭素数８以上の脂肪酸を含有する製剤（特許文献４参照）等が開示されている。
【０００７】
しかしながら、これらの技術では塩酸アゼラスチンの充分な皮膚透過性と製剤の安定性が満足される皮膚外用医薬品製剤は得られていない。
【０００８】
塩酸アゼラスチンの例のように、皮膚へ直接塗布する外用製剤である油脂性軟膏や水中油型製剤において塩基性薬物を有効成分として配合する場合、効果と安定性を両立させ得るような外用製剤を調製することは難しい。また一般的に炭化水素類を主とする油脂性軟膏類は塗布部位のべたつきやてかりをもたらすことから、使用性の面においても好ましくない。したがって、塩基性薬物を有効成分とした外用製剤として油脂性軟膏や水中油型製剤において満足する製剤を得ることは難しい。
【０００９】
さらに油中水型としたクリームが考えられるが、この剤形の医薬品製剤例としてはネリゾナユニバーサルクリームが挙げられる。この油中水型クリームには水が約３０％含まれている（非特許文献１参照）。しかしながら、例えば塩基性薬物を配合する場合、薬物によっては水に対する溶解性が低いものもあり、安定に配合するために水をさらに多く配合しなくてはならないが、本処方においては製剤安定性において満足できるものを調製することは難しい。また使用性においても、油脂性軟膏同様のべたつきが得られ、好ましくない。
【００１０】
また、抗炎症剤、抗菌剤および抗アレルギー剤に関する油中水型皮膚外用クリーム製剤が開示されている（特許文献５参照）。ここでは水配合量の非常に多い油中水型製剤処方が実施されているが、本特許構成の処方では医薬品として必要である製剤安定性は備えておらず、経時保存により分離を生じてしまうことから、外用医薬品製剤としては好ましくない。また、塩基性薬物を安定に配合したことのみでは、塩の皮膚透過性を考慮すれば、効果の面において不充分であることは明白である。
【００１１】
以上から、従来技術では、皮膚透過性、使用性に優れた、塩基性薬物を安定に含有した製剤を得ることは困難であった。
【００１２】
【特許文献１】特開平２−２８８８２７号公報
【特許文献２】特許第２７９４０２１号公報
【特許文献３】特開平１１−２１２４０号公報
【特許文献４】特許第３１９０４４１号公報
【特許文献５】特許第２８３５９８５号公報
【非特許文献１】アレルギーの臨床、１９９８年、１８巻、１１号、ｐ．７４−７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、デキストリン脂肪酸エステルを含有し、非イオン性界面活性剤で乳化した油中水型の乳化組成物からなる製剤中に塩基性薬物を含有させることにより上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、塩基性薬物、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、水及び油分を含有することを特徴とする油中水型皮膚外用医薬品製剤である。
【００１６】
前記デキストリン脂肪酸エステルはパルミチン酸デキストリンであることが好ましく、また、非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤の混合物であることが好ましい。また、塩基性薬物は塩酸アゼラスチンであることができる。
【００１７】
また、水の含有量は、油中水型皮膚外用医薬品製剤全量中３５〜７５質量％であることが好ましい。
【００１８】
本発明においては、さらに、有機酸及び／又はその塩を含有することができ、有機酸及び／又はその塩の配合により、さらに皮膚透過性を向上させることができる。前記有機酸としては、酸性アミノ酸及び／又はオキシ酸であることが好ましい。
【００１９】
本発明において、油中水型皮膚外用医薬品製剤のｐＨは、５〜７であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
【００２２】
本発明に係る皮膚外用医薬品製剤は、塩基性薬物、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、水及び油分を含有して得られる油中水型の乳化組成物からなる。
【００２３】
本発明において用いられる塩基性薬物としては、塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩等の酸塩構造の塩であれば特に制限はない。前記塩基性薬物は本発明油中水型皮膚外用医薬品製剤中に安定に保持され、かつ皮膚への塗布後皮膚角質層を透過し皮膚中ヘ移行もしくは血中へと吸収され、その結果として各種疾患の治療や予防に効果を発揮するものである。
【００２４】
本発明において用いられる塩基性薬物の具体例を薬理効果面から分類して示すと以下のとおりである。
【００２５】
（１）中枢神経系用薬
塩酸フルラゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、エトスクシミド、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、クエン酸ペリソキサール、塩酸レフェタミン、塩酸トラマドール、メシル酸ジメトチアジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ピプラドロール、塩酸ピペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ピロヘプチン、塩酸プロフェナミン、塩酸マザチコール、塩酸アマンタジン、塩酸タリペキソール、レボドパ、塩酸メチキセン、塩酸クロルプロマジン、塩酸レボメプロマジン、メシル酸プロクロルペラジン、塩酸チオリダジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸フルフェナジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸カルピプラミン、塩酸イミプラミン、塩酸クロカプラミン、塩酸スルトプリド、塩酸チアプリド、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、塩酸ピパンペロン、塩酸ミルナシプラン、塩酸モサプラミン、塩酸モペロン、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸サフラジン、塩酸ドネペジル、塩酸メクロフェノキサート、酒石酸プロチレリン等。
【００２６】
（２）末梢神経系用薬
塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロピトカイン、メシル酸プリジノール、塩酸エピリゾン、塩酸トルペリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トラゾリン、塩酸ジサイクロミン、硫酸アトロピン、塩酸ピペタナート、塩酸ピペリドレート、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸パパベリン等。
【００２７】
（３）感覚器用薬
塩酸メクリジン、塩酸イソプロテレノール、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン、塩酸トラマゾリン、塩酸オキシメタゾリン等。
【００２８】
（４）循環器官用薬
塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、塩酸アルプレノロール、塩酸ソタロール、塩酸ニフェカラント、塩酸ピルジカイニド、塩酸ピルメノール、塩酸プロパフェノン、塩酸ブフェトロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ブフノロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブクモロール、マレイン酸チモロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ランジオロール、コハク酸シベンゾリン、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸メキセチン、塩酸ベラパミル、塩酸アプリンジン、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、硫酸グアネチジン、硫酸ベタニジン、塩酸クロニジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プロプラノロール、塩酸アモスラロール、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸グアンファシン、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テラゾシン、塩酸デラプリル、塩酸バルニジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ラベタロール、マレイン酸エナラプリル、メシル酸ドキサゾシン、硫酸ペンブトロール、塩酸ニカルジピン、塩酸フェニレフリン、コハク酸スマトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ミドドリン、塩酸メトキサミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、塩酸オキシフェドリン、塩酸カルボクロメン、塩酸イソクスプリン、塩酸エタフェノン、塩酸ジラゼブ、硝酸イソソルビド、硫酸バメタン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ロメリジン、酒石酸イフェンプロジル、フマル酸ニゾフェノン、メシル酸フェントラミン，塩酸メキシレチン等。
【００２９】
（５）呼吸器官用薬
塩酸ドキサプラム、酒石酸レバロルファン、塩酸クロフェダノール、クエン酸オキセラジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸ジメフリン、塩酸ロベリン、塩酸ナロキソン、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、塩酸クロペラスチン、リン酸ジメモルファン、リン酸ベンプロペリン、塩酸ノスカピン、塩酸エチルシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸エピネフリン、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、硫酸オキシプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール等。
【００３０】
（６）消化器官用薬
塩酸ロペラミド等。
【００３１】
（７）泌尿生殖器官及び肛門用薬
塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸フラボキサート、塩酸プロピベリン、塩酸リトドリン、クエン酸シルデナフィル等。
【００３２】
（８）抗アレルギー薬
塩酸アゼラスチン、フマル酸ケトチフェン、塩酸オザグレル、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、塩酸セチリジン、塩酸フェキソナジン、トシル酸スプラタスト等。
【００３３】
（９）抗ヒスタミン薬
塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プロメタジン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリプロリジン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、酒石酸アリメマジン等。
【００３４】
（１０）血液用薬
塩酸チクロピジン等。
【００３５】
（１１）ビタミン類
塩酸セトチアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミンジスルフィド、塩酸ピリドキシン等。
【００３６】
（１２）糖尿病用薬
塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等。
【００３７】
（１３）抗生物質・寄生性皮膚疾患用薬
塩酸バンコマイシン、硫酸アルベカシン、塩酸スペクチノマイシン、塩酸ピブメシリナム、硫酸イセパマイシン、塩酸セフェピム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、塩酸レナンピシリン、硫酸アストロマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸セフピロム、硫酸ネチルマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマイシン、酒石酸キタサマイシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸エンビオマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸フラジオマイシン、塩酸リンコマイシン、塩酸アミカシン、酢酸マフェニド、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン等。
【００３８】
（１４）化学療法剤
塩酸エタンブトール、メシル酸パズフロキサシン、塩酸バラシクロビル、塩酸シプロフロキサシン、塩酸アバカビル、リン酸オセルタミビル等。
【００３９】
（１５）抗腫瘍薬
塩酸ニムスチン、塩酸ゲムシタビン、塩酸アクラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ファドロゾール、メシル酸イマチニブ、クエン酸タモキシフェン、トシル酸インプロスルファン、塩酸プロカルバジン等。
【００４０】
本発明における前記塩基性薬物のうちでは、塩酸アゼラスチンを用いた場合本発明の効果が充分に発揮されるので、塩酸アゼラスチンが本発明における好ましい塩基性薬物である。
【００４１】
塩基性薬物の含有量については、目的の薬理効果を発揮するのに必要な量を含有させればよく、例えば０．１〜１０質量％の含有量とすることができる。薬物によっては高含有量により乳化安定性の面から好ましくない場合がある。
【００４２】
本発明において用いられるデキストリン脂肪酸エステルは、デキストリンと脂肪酸のエステル化合物であり、前記脂肪酸としては、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、エチルメチル酢酸、イソヘプタン酸、２−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、イソデカン酸、イソトリデカン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、イソアラキン酸、イソヘキサコサン酸等が挙げられ、好ましくは炭素数８〜２２の脂肪酸である。
【００４３】
デキストリン脂肪酸エステルの具体例を挙げれば、例えば、ラウリン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、パルミチン酸デキストリン、ステアリン酸デキストリン、イソパルミチン酸デキストリン、イソステアリン酸デキストリン、ベヘン酸デキストリン等である。本発明においては、医薬品添加物として配合実績のあるパルミチン酸デキストリンを用いることが特に好ましい。
【００４４】
本発明に係るデキストリン脂肪酸エステルは市販品を用いることができ、市販品の例としては、例えばレオパールＫＬ（千葉製粉株式会社製）を挙げることができる。
【００４５】
本発明のデキストリン脂肪酸エステルは、１種または２種以上が任意に選択されて配合される。デキストリン脂肪酸エステルの含有量は、皮膚外用医薬品製剤全量中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましく２〜８質量％である。
【００４６】
本発明における非イオン性界面活性剤は、皮膚外用医薬品製剤に一般的に配合できる非イオン性界面活性剤が用いられ、例えば、多価アルコール脂肪酸エステル型として、グリセリン脂肪酸エステル（モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、ジオレイン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、モノオレイン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、モノオレイン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル等）、グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
【００４７】
さらに、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル型（以下、ポリオキシエチレンを「ＰＯＥ」という。）として、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル（ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、モノステアリン酸ＰＯＥグリセリル、モノオレイン酸ＰＯＥグリセリル、モノイソステアリン酸ＰＯＥグリセリル、トリイソステアリン酸ＰＯＥグリセリル、トリオレイン酸ＰＯＥグリセリル、ジステアリン酸ＰＯＥグリセリル、トリステアリン酸ＰＯＥグリセリル等）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ＰＯＥソルビタン、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、トリステアリン酸ＰＯＥソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル（ヘキサステアリン酸ＰＯＥソルビット、テトラオレイン酸ＰＯＥソルビット、モノラウリン酸ＰＯＥソルビット、テトラステアリン酸ＰＯＥソルビット等）等が挙げられる。
【００４８】
さらに、酸化エチレン縮合型として、ＰＯＥアルキルエーテル（ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ２−ヘキシルデシルエーテル、ＰＯＥイソステアリルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル（ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル等）、ＰＯＥ多価アルコールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（以下、ポリエチレングリコールを「ＰＥＧ」という。）（モノステアリン酸ＰＥＧ、モノオレイン酸ＰＥＧ、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ＰＥＧ、ジイソステアリン酸ＰＥＧ、モノラウリン酸ＰＥＧ等）等が挙げられる。さらに、ポリオキシプロピレン縮合型（以下、ポリオキシプロピレンを「ＰＯＰ」という。）として、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル等が挙げられる。
【００４９】
非イオン性界面活性剤は、１種または２種以上が任意に選択されて配合することができる。非イオン性界面活性剤の含有量は特に制限されないが、皮膚外用医薬品製剤全量中２．５〜１０質量％が好ましく、さらに好ましく４〜８質量％である。
【００５０】
本発明において、非イオン性界面活性剤は、特にＨＬＢ値５未満の低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値５〜１０の高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤を組み合わせて用いることが好ましい。前記非イオン性界面活性剤の組み合わせ使用によれば、より優れた乳化安定性が発揮される。前記組み合わせて配合される前記低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢ値２．５〜４．５の非イオン性界面活性剤がさらに好ましく、また、前記高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢ値６．５〜９．０の非イオン性界面活性剤がさらに好ましい。
【００５１】
本発明においては、前記低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤と前記高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤がそれぞれ適宜それぞれいろいろな組み合わせで用いられるが、ＨＬＢ値２．５〜４．５の非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値６．５〜９．０の組み合わせが最も好ましい。なお、組み合わせた非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は油中水型の乳化組成物が得られる範囲のＨＬＢ値とすることが必要であり、好ましくは３〜６である。
【００５２】
ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤の具体例としては、例えば、Ａ．多価アルコール脂肪酸エステル型（脂肪酸多価アルコールエステル）のＡ−１．グリセリン脂肪酸エステルとして、モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ；２．５）、モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）、モノイソステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）、モノミリスチン酸グリセリル（ＨＬＢ；３．５）等、Ａ−２．プロピレングリコール脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸プロピレングリコール（ＨＬＢ；３．５）等、Ａ−３．ソルビタン脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；４．７）、セスキステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；４．２）、トリステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；２．１）、モノオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ；４．３）、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ；３．７）、トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ；１．７）等、Ａ−４．ショ糖脂肪酸エステルとして、ショ糖エルカ酸エステル（ＨＬＢ：１．０）等、Ａ−５．ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、トリステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ；２．５）、ペンタステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；３．５）、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；３．５）、ペンタオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；３．５）等が挙げられる。
【００５３】
また、Ｂ．ＰＯＥ多価アルコール脂肪酸エステル型のＢ−１．ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステルとして、ＰＯＥ（３）ヒマシ油（ＨＬＢ；３．０）等、Ｂ−２．ＰＯＥソルビット脂肪酸エステルとして、ヘキサステアリン酸ＰＯＥ（６）ソルビット（ＨＬＢ；３．０）等が挙げられる。
【００５４】
さらに、Ｃ．酸化エチレン縮合型のＣ−１．ＰＯＥアルキルフェニルエーテルとして、ＰＯＥ（２）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ；４．５）等、Ｃ−２．ＰＥＧ脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ；４．０）、モノオレイン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ；４．５）等が挙げられる。
【００５５】
これらのＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤のうち、好ましいものはグリセリン脂肪酸エステル、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルフェニルエーテルである。
【００５６】
ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤の含有量は、皮膚外用医薬品製剤全量中２〜７質量％が好ましく、さらに好ましくは３〜６質量％である。
【００５７】
また、ＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤としては、例えば、Ａ．多価アルコール脂肪酸エステル型（脂肪酸多価アルコールエステル）のＡ−１．ソルビタン脂肪酸エステルとして、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；８．６）、モノパルミチン酸ソルビタン（ＨＬＢ；６．７）等、Ａ−２．ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；５．０）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；５．５）、ジオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；７．０）、モノイソステアリン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；５．５）、モノステアリン酸テトラグリセリル（ＨＬＢ；６．０）、モノオレイン酸テトラグリセリル（ＨＬＢ；６．０）、モノステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ；９．０）、モノオレイン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ；９．０）、ジステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；９．５）、ジイソステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；１０．０）、トリステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；７．５）、トリオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；７．０）等が挙げられる。
【００５８】
また、Ｂ．ＰＯＥ多価アルコール脂肪酸エステル型のＢ−１．ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステルとして、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ；６．０）、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ；６．５）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ＨＬＢ；６．５）、モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル（ＨＬＢ；９．５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（５）グリセリル（ＨＬＢ；９．５）等、Ｂ−２．ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ＰＯＥ（６）ソルビタン（ＨＬＢ；９．５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（６）ソルビタン（ＨＬＢ；１０．０）等、Ｂ−３．ＰＯＥソルビット脂肪酸エステルとして、テトラオレイン酸ＰＯＥ（６）ソルビット（ＨＬＢ；８．５）等が挙げられる。
【００５９】
さらに、Ｃ．酸化エチレン縮合型のＣ−１．ＰＯＥアルキルエーテルとして、ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル（ＨＬＢ；９．５）、ＰＯＥ（２）セチルエーテル（ＨＬＢ；８．０）、ＰＯＥ（２）ステアリルエーテル（ＨＬＢ；８．０）、ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル（ＨＬＢ；９．０）、ＰＯＥ（２）オレイルエーテル（ＨＬＢ；７．５）、ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ；７．０）、ＰＯＥ（１０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ；１０．０）等、Ｃ−２．ＰＯＥアルキルフェニルエーテルとして、ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ；８．０）、ＰＯＥ（５）オクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ；９．０）等、Ｃ−３．ＰＥＧ脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ＰＥＧ（４ＥＯ）（ＨＬＢ；６．５）、モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ；８．５）、ジステアリン酸ＰＥＧ（８ＥＯ）（ＨＬＢ；８．５）、ジイソステアリン酸ＰＥＧ（８ＥＯ）（ＨＬＢ；９．５）等が挙げられる。
【００６０】
また、Ｄ．ＰＯＰ縮合型のＤ−１．ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテルとして、ＰＯＥ（１）ＰＯＰ（４）セチルエーテル（ＨＬＢ：９．５），ＰＯＥ（１）ＰＯＰ（８）セチルエーテル（ＨＬＢ：９．５）等が挙げられる。
【００６１】
これらのＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤のうち、好ましいものはＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル（特に、ＰＯＥ硬化ヒマシ油）である。これらの好ましいＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤が、前記グリセリン脂肪酸エステル等の好ましいＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤と適宜組み合わされて配合されることが特に好ましい。
【００６２】
ＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤の含有量は、皮膚外用医薬品製剤全量中０．５〜４質量％が好ましく、さらに好ましくは１〜３質量％である。
【００６３】
本発明においては、油中水型の乳化組成物の水相を構成する一成分として水が配合される。水の含有量は皮膚外用医薬品製剤全量中３５〜７５質量％が好ましい。含有量が３５質量％未満の場合は、塩基性薬物の溶解性が悪くなる傾向にあり、使用性の面からも好ましくない。また、７５質量％を越えた場合は、適応症状に対する安全性や製剤安定性の面から好ましくない。さらに好ましい含有量は皮膚外用医薬品製剤全量中４０〜７０質量％である。
【００６４】
本発明においては、油中水型の乳化組成物の油相を構成する一成分として油分が配合される。油分としては、通常医薬品添加物として使用されている油分であれば特に限定されず、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ポリブテン、揮発性炭化水素、固形パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、プリスタン、オゾケライト、ワセリン、オリーブ油、ヒマシ油、マカデミアナッツ油、月見草油、ホホバ油、液状ラノリン、硬化油、モクロウ、カカオ脂、ミツロウ、ラノリン、ゲイロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、アボガド油、トウモロコシ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマワリ油（サンフラワー油）、綿実油、ヤシ油、パーム油、硬化ヒマシ油、イボタロウ、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ、
【００６５】
ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソステアリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ２−エチルヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリイソオクタン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリトリット、ジオクタン酸ペンタエリトリット、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、リンゴ酸ジイソステアリル、パルミチン酸セチル、トリミリスチン酸グリセリル、イソオクタン酸セチル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジ２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、
【００６６】
イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、パーフロロポリエーテル等が挙げられる。油分は１種又は２種以上を選択して配合される。
【００６７】
本発明においては、前記油分として常温で液状の油分を含むことが本発明の皮膚外用医薬品製剤の調製のしやすさ、使用性等の点から望ましい。油分の含有量は特に限定されないが、皮膚外用医薬品製剤全量中１０〜４０質量％が好ましい。
【００６８】
本発明においては、前記必須成分に加えて有機酸及び／又はその塩を配合することができ、有機酸及び／又はその塩の配合によりさらに皮膚透過性が向上する。有機酸及び／又はその塩としては、水に可溶性であり、医薬品添加物として認められるものであれば特に限定されない。前記有機酸及び有機酸塩に係る有機酸としては、例えば、酸性アミノ酸、オキシ酸等が好ましい例として挙げられ、これらがそれぞれ単独で、また組み合わされて配合される。前記オキシ酸としては炭素数３〜７のオキシ酸が好ましい。前記酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。また、オキシ酸の例としては、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等が挙げられる。本発明においては、有機酸及び有機酸塩に係る有機酸として、グルタミン酸、アスパラギン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸から選ばれる１種または２種以上を用いることが好ましい。
【００６９】
本発明における前記有機酸塩を形成する塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。これらの中では、アルカリ金属の塩、特にナトリウムの塩が好ましい。
【００７０】
有機酸及び有機酸塩の配合量は特に制限されないが、それぞれ単独あるいは混合物の配合量として皮膚外用医薬品製剤全量中０．１〜４質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２質量％である。
【００７１】
本発明の皮膚外用医薬品製剤には、通常医薬品添加物として使用されている前記成分以外の他の成分を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
【００７２】
前記他の配合成分としては、成分中に含まれる物質が複数の成分に該当する場合がある記載であるが、前記以外の界面活性剤、保湿剤、多価アルコール（グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、無機粉体類（合成ケイ酸マグネシウムナトリウム等）、水溶性高分子類（カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒアルロン酸ナトリウム等）、抗酸化剤、キレート剤、防腐剤等が挙げられる。
【００７３】
本発明に係る皮膚外用医薬品製剤は、ｐＨを皮膚生理学的に許容される５〜７の範囲に調整することが望ましい。このｐＨ範囲を外れると皮膚に対する安全性において好ましくない。前記ｐＨ値は、製剤のｐＨを直接測定した値、若しくは製剤調製時の水相成分の溶液のｐＨを測定した値である。ｐＨの調節には、特に限定されないが、無機酸（塩酸、りん酸等）、無機塩基（水酸化ナトリウム等）等を用いることができる。
【００７４】
本発明に係る皮膚外用医薬品製剤は、一般に用いられる方法により製造することができる。例えば、塩基性薬物の他、必要であれば有機酸及び／又はその塩、多価アルコール等の水性成分を適宜精製水中に均一に溶解させ水相溶液を得る。一方、油性成分として、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、油分の他必要であれば抗酸化剤、防腐剤等を適宜加えて加熱溶解し、それをホモディスパー（特殊機化工業（株）製）で撹拌しながら前記水相溶液を添加することにより本発明にかかる油中水型皮膚外用医薬品製剤が調製される。
【実施例】
【００７５】
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は質量％である。
【００７６】
（実施例１）
成分                                      配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
マクロゴール６０００                                  １．０
０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム                      ３．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １７．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．６であった。
【００７７】
（実施例２）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                  ５．０
マクロゴール６０００                                  １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ５．０
流動パラフィン                                        ５．０
パルミチン酸デキストリン                              ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。
【００７８】
（実施例３）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
マクロゴール６０００                                  １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ８．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．３であった。
【００７９】
（実施例４）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．９であった。
【００８０】
（実施例５）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                        １．０
プロピレングリコール                                  １０．０
Ｌ−アスパラギン酸                                      １．０
マクロゴール６０００                                    １．０
水酸化ナトリウム                                        ０．３
精製水                                                  残量
白色ワセリン                                          １５．０
流動パラフィン                                        １０．０
パルミチン酸デキストリン                                ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                                ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）        ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）              ４．０
ＢＨＴ                                                  ０．１
ブチルパラベン                                          ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。
【００８１】
（実施例６）
成分                                      配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ：４．０）          ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。
【００８２】
（実施例７）
成分                                            配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                          １．０
プロピレングリコール                                    １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                                ２．０
マクロゴール６０００                                      １．０
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                            １５．０
流動パラフィン                                          １０．０
パルミチン酸デキストリン                                  ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                                  ５．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）                ４．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
ブチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．２であった。
【００８３】
（実施例８）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
ＤＬ−リンゴ酸                                        ０．５
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．３
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。
【００８４】
（実施例９）
成分                                          配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
乳酸                                                  ０．５
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．１７
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。
【００８５】
（実施例１０）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
クエン酸                                              ０．５
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．２６
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。
【００８６】
（実施例１１）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
L−酒石酸ナトリウム                                   １．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ４．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。
【００８７】
（実施例１２）
成分                                    配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                  １．０
プロピレングリコール                            １０．０
L−グルタミン酸ナトリウム                         ２．０
マクロゴール６０００                              １．０
精製水                                            残量
白色ワセリン                                      ５．０
流動パラフィン                                  １０．０
パルミチン酸デキストリン                          ４．０
ミリスチン酸イソプロピル                          ５．０
ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ：６．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）        ６．０
ＢＨＴ                                            ０．１
メチルパラベン                                    ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．５であった。
【００８８】
（実施例１３）
成分                                      配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                    １．０
プロピレングリコール                              １０．０
L−グルタミン酸ナトリウム                           ２．０
マクロゴール６０００                                １．０
精製水                                              残量
白色ワセリン                                        ５．０
流動パラフィン                                    １０．０
パルミチン酸デキストリン                            ４．０
ミリスチン酸イソプロピル                            ５．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）          ６．０
ＢＨＴ                                              ０．１
メチルパラベン                                      ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。
【００８９】
（実施例１４）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      ０．５
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．９であった。
【００９０】
（実施例１５）
成分                                            配合量（質量％）
エトスクシミド                                            １．０
プロピレングリコール                                      ５．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム                                      １．０
マクロゴール６０００                                      １．０
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                            １０．０
流動パラフィン                                          １０．０
パルミチン酸デキストリン                                  ６．０
パルミチン酸イソプロピル                                  ３．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０）      ２．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ：４．５）          ６．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
ブチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．２であった。
【００９１】
（実施例１６）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸ベンジダミン                                      １．０
１，３−ブチレングリコール                            ５．０
乳酸                                                  ０．５
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．２
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ５．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ８．０
アジピン酸ジイソプロピル                              １．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
エチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。
【００９２】
（実施例１７）
成分                                            配合量（質量％）
塩酸トリヘキシフェニジル                                  １．０
プロピレングリコール                                    １０．０
マクロゴール６０００                                      １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                      ０．１
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                              ５．０
流動パラフィン                                          １０．０
パルミチン酸デキストリン                                  ８．０
トリイソオクタン酸グリセリル                              ５．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）                ４．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
エチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．１であった。
【００９３】
（実施例１８）
成分                                    配合量（質量％）
塩酸アミトリプチリン                              １．０
プロピレングリコール                              ５．０
ＤＬ−リンゴ酸                                    ０．５
マクロゴール６０００                              １．０
水酸化ナトリウム                                  ０．３
精製水                                            残量
白色ワセリン                                    １０．０
流動パラフィン                                  １０．０
パルミチン酸デキストリン                          ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                          ５．０
ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ：６．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）        ６．０
ＢＨＴ                                            ０．１
エチルパラベン                                    ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．５であった。
【００９４】
（実施例１９）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸リドカイン                                      １０．０
プロピレングリコール                                  ３．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ２．０
流動パラフィン                                        ６．０
パルミチン酸デキストリン                              ４．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ２．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。
【００９５】
（実施例２０）
成分                                            配合量（質量％）
メシル酸プリジノール                                      １．０
プロピレングリコール                                    １０．０
マクロゴール６０００                                      １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                      ０．１
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                              ５．０
流動パラフィン                                            ５．０
パルミチン酸デキストリン                                  ４．０
セバシン酸ジイソプロピル                                  ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）            ２．０
ＰＯＥ（２）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：４．５）      ６．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
メチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。
【００９６】
（実施例２１）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸ジサイクロミン                                    ０．５
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム                                  １．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ２．０
流動パラフィン                                        ８．０
パルミチン酸デキストリン                              ４．０
トリイソオクタン酸グリセリン                          ５．０
ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル（ＨＬＢ：９．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．９であった。
【００９７】
（実施例２２）
成分                                      配合量（質量％）
塩酸イソプロテレノール                              １．０
１，３−ブチレングリコール                          ５．０
Ｌ−アスパラギン酸                                  １．０
マクロゴール６０００                                １．０
水酸化ナトリウム                                    ０．４
亜硫酸水素ナトリウム                                ０．１
精製水                                              残量
白色ワセリン                                        ２．０
流動パラフィン                                      ４．０
パルミチン酸デキストリン                            ４．０
パルミチン酸イソステアリル                          ５．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）          ６．０
ＢＨＴ                                              ０．１
メチルパラベン                                      ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．８であった。
【００９８】
（実施例２３）
成分                                      配合量（質量％）
メシル酸ベタヒスチン                                １．０
１，３−ブチレングリコール                          ５．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム                                ２．０
マクロゴール６０００                                １．０
水酸化ナトリウム                                    ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                                ０．１
精製水                                              残量
白色ワセリン                                        ５．０
流動パラフィン                                      ５．０
パルミチン酸デキストリン                            ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                            ５．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）          ４．０
ＢＨＴ                                              ０．１
メチルパラベン                                      ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．５であった。
【００９９】
（実施例２４）
成分                                            配合量（質量％）
塩酸ドパミン                                              １．０
１，３−ブチレングリコール                                ５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                                １．０
マクロゴール６０００                                      １．０
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                              ５．０
流動パラフィン                                          １０．０
パルミチン酸デキストリン                                  ６．０
パルミチン酸イソプロピル                                  ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）            ２．０
ＰＯＥ（２）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：４．５）      ６．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
エチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。
【０１００】
（実施例２５）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸プロプラノロール                                  １．０
プロピレングリコール                                １０．０
ＤＬ−リンゴ酸                                        ０．５
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．３
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ２．０
スクワラン                                          １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ２．０
アジピン酸ジイソプロピル                              １．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。
【０１０１】
（実施例２６）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸プロカインアミド                                １０．０
プロピレングリコール                                  ５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ２．０
流動パラフィン                                        ４．０
パルミチン酸デキストリン                              ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
エチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．７であった。
【０１０２】
（実施例２７）
成分                                            配合量（質量％）
塩酸フェニレフリン                                        １．０
１，３−ブチレングリコール                                ５．０
クエン酸                                                  ０．５
マクロゴール６０００                                      １．０
水酸化ナトリウム                                          ０．３
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                              ５．０
流動パラフィン                                            ５．０
パルミチン酸デキストリン                                  ４．０
セバシン酸ジイソプロピル                                  ３．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）                ４．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
メチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。
【０１０３】
（実施例２８）
成分                                      配合量（質量％）
塩酸ジルチアゼム                                    １．０
プロピレングリコール                                ５．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム                                １．０
マクロゴール６０００                                １．０
精製水                                              残量
白色ワセリン                                        ５．０
流動パラフィン                                      ５．０
パルミチン酸デキストリン                            ４．０
イソオクタン酸セチル                                ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）          ４．０
ＢＨＴ                                              ０．１
メチルパラベン                                      ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。
【０１０４】
（実施例２９）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸ロベリン                                          １．０
プロピレングリコール                                １０．０
マクロゴール６０００                                  １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ２．０
スクワラン                                            ４．０
パルミチン酸デキストリン                              ２．０
パルミチン酸イソステアリル                            ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．６であった。
【０１０５】
（実施例３０）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アンブロキソール                                  １．０
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ２．０
スクワラン                                            ４．０
パルミチン酸デキストリン                              ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．２であった。
【０１０６】
（実施例３１）
成分                                        配合量（質量％）
フマル酸ケトチフェン                                  １．０
プロピレングリコール                                １５．０
Ｌ−アスパラギン酸                                    １．０
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．４
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １０．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ５．０
トリイソオクタン酸グリセリル                          ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。
【０１０７】
（実施例３２）
成分                                      配合量（質量％）
塩酸ジフェンヒドラミン                              ２．０
プロピレングリコール                              １０．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム                                １．０
マクロゴール６０００                                １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                ０．１
精製水                                              残量
白色ワセリン                                        ２．０
流動パラフィン                                      ５．０
パルミチン酸デキストリン                            ２．０
パルミチン酸イソプロピル                            ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）          ６．０
ＢＨＴ                                              ０．１
エチルパラベン                                      ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。
【０１０８】
（実施例３３）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸チクロピジン                                      １．０
プロピレングリコール                                １５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．１
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １０．０
流動パラフィン                                      １０．０
パルミチン酸デキストリン                              ６．０
パルミチン酸イソステアリル                            ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ６．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。
【０１０９】
（実施例３４）
成分                                        配合量（質量％）
塩酸ピリドキシン                                      １．０
１，３−ブチレングリコール                            ５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
水酸化ナトリウム                                      ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ３．０
流動パラフィン                                        ８．０
パルミチン酸デキストリン                              ３．０
アジピン酸ジイソプロピル                              １．０
ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル（ＨＬＢ：９．０）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。
【０１１０】
（実施例３５）
成分                                            配合量（質量％）
塩酸エタンブトール                                      １０．０
プロピレングリコール                                    １０．０
Ｌ−アスパラギン酸                                        １．０
マクロゴール６０００                                      １．０
水酸化ナトリウム                                          ０．５
精製水                                                    残量
白色ワセリン                                              ３．０
流動パラフィン                                            ８．０
パルミチン酸デキストリン                                  ３．０
セバシン酸ジイソプロピル                                  ３．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０）      ２．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ：４．５）          ６．０
ＢＨＴ                                                    ０．１
エチルパラベン                                            ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．２であった。
【０１１１】
（実施例３６）
成分                                        配合量（質量％）
クエン酸タモキシフェン                                １．０
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            １．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム                                  １．０
マクロゴール６０００                                  １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                  ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                          ５．０
流動パラフィン                                        ５．０
パルミチン酸デキストリン                              ４．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５）      ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５）            ４．０
ＢＨＴ                                                ０．１
メチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．２であった。
【０１１２】
（皮膚透過性試験）
塩酸アゼラスチンを例とし、実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験を行った。方法は以下のとおりである。
【０１１３】
（方法）
６から７週令の雄性ラット（ＳＰＦ）（ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系、日本チャールスリバー株式会社）をエーテル麻酔により安楽死させた後、腹部を電気バリカンで剪毛し、皮膚を摘出した。これを２−チャンバー型のＦｒａｎｚ型拡散セル（有効透過面積３．１４ｃｍ２、レセプター側容積１７ｍＬ）に角質層が上面になるように装着した。ドナー側（角質層側）には試験製剤１００ｍｇを均一に塗布し、レセプター側（真皮側）溶液にはｐＨ７．４りん酸緩衝液を用い、拡散セルのチャンバーに３７℃の水を灌流することにより皮膚表面温度を３０℃に保った。レセプター溶液はマグネティックスターラーにて撹拌し、経時的に１ｍＬずつサンプリングした。サンプリングした溶液は高速液体クロマトグラフィーを用いることによりレセプター溶液中のアゼラスチン濃度を測定し、得られた定量値からアゼラスチンの累積透過量を算出した。
【０１１４】
レセプター側に透過したアゼラスチンの累積透過量と時間の関係を図１〜５に示した。図１〜５より、本発明にかかる実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤からのアゼラスチンの皮膚透過性が高いことが分かる。
【０１１５】
さらに、塩基性薬物の結晶析出や着色がみられる塩酸アゼラスチンを例とし、実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤の安定性試験及び使用性試験を行った。
【０１１６】
（安定性試験方法）
安定性試験は、皮膚外用医薬品製剤調製直後及び２５℃恒温槽に２箇月放置後、さらに４０℃の恒温槽に２箇月放置後の試料について、結晶析出の有無、着色の有無及び分離の有無について観察した。
【０１１７】
（評価基準）
（１）結晶析出の有無（顕微鏡観察）
○：結晶を確認しない。×：結晶を確認した。
（２）着色の有無（目視）
○：着色無（白色）。△：やや着色（淡黄色）。×：着色有（褐色）。
（３）分離の有無（皮膚上への塗布）
○：分離無（均一）。△：僅かに分離。×：分離有。
【０１１８】
（使用性試験方法）
使用性試験は、皮膚外用医薬品製剤を皮膚に塗布した後のべたつき感を官能評価し、以下の評点基準に基づきパネラー５人による評価の平均値を算出した。
【０１１９】
（評点基準）
５：全くべたつかない。４：塗布直後からべたつかなくなる。３：塗布直後べたつくが持続しない。２：塗布直後のべたつき感がしばらく持続する。１：べたつく。
【０１２０】
安定性試験及び使用性の試験結果をそれぞれ表１及び表２に示した。
【０１２１】
【表１】
2005029541.tif 000002
【０１２２】
【表２】
2005029541.tif 000003
【０１２３】
表１及び表２から明らかなように、本発明にかかる実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤は安定であり、良好な使用性を有した皮膚外用医薬品製剤であった。
【０１２４】
以下に、本発明に対する比較例としての各種皮膚外用医薬品製剤を調製した。なお、水中油型クリームは常法に従い調製した。
【０１２５】
（比較例１）水中油型クリーム
成分                                            配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                          １．０
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．３
ジプロピレングリコール                                    ２．０
グリセリン                                                ３．０
リン酸水素二ナトリウム                                    １．７
０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム                        １１．０（ｍＬ）
精製水                                                    残量
ステアリン酸                                              ３．０
スクワラン                                              １５．０
セトステアリルアルコール                                  ８．０
モノステアリン酸プロピレングリコール（ＨＬＢ；３．５）    １．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）              １．０
ＰＯＥ（20）ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ；14.9）    １．０
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。
【０１２６】
（比較例２）水中油型クリーム
成分                                          配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                        １．０
プロピレングリコール                                  １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                              ２．０
マクロゴール６０００                                    １．０
精製水                                                  残量
白色ワセリン                                            ５．０
流動パラフィン                                          ９．５
パルミチン酸デキストリン                                １．０
ミリスチン酸イソプロピル                                ５．０
モノステアリン酸ＰＥＧ（５５ＥＯ）（ＨＬＢ；１８）      ２．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）            ３．０
セトステアリルアルコール                                ３．０
ベヘニルアルコール                                      ２．０
シリコン油                                              １．４
スクワラン                                            １０．０
ＢＨＴ                                                  ０．１
メチルパラベン                                          ０．２
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。
【０１２７】
（比較例３）油中水型クリーム
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      ０．５
１，３−ブチレングリコール                            ３．０
硫酸マグネシウム                                      １．０
精製水                                                残量
流動パラフィン                                        ６．０
ミリスチン酸イソプロピル                              ２．０
モノステアリン酸アルミニウム                          ０．０８
モノイソステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ：５．０）      ５．０
メチルパラベン                                        ０．２
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．１であった。
【０１２８】
比較例１〜３の皮膚外用医薬品製剤について、前記実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について行った皮膚透過性試験と同じ試験を行い、レセプター側に透過したアゼラスチンの累積透過量と時間の関係を実施例１〜１４について示した図１〜５内に示した。比較例１〜３の皮膚外用医薬品製剤からのアゼラスチンの皮膚透過性は低いことが分かる。
【０１２９】
さらに、比較例４として、以下の皮膚外用医薬品製剤を調製した。
【０１３０】
（比較例４）水中油型クリーム
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
水酸化ナトリウム                                      ０．１
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        ３５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ；１４．０）        ４．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）          １．０
セタノール                                          １０．０
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは８．８であった。
【０１３１】
比較例４及び前記比較例１、３の皮膚外用医薬品製剤について、前記実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について行った安定性試験と同じ試験を行い、結果を表３に示した。
【０１３２】
【表３】
2005029541.tif 000004
【０１３３】
表３より、比較例４及び前記比較例１、３にかかる皮膚外用医薬品製剤は、不安定であった。
【０１３４】
さらに、比較例５として、以下の皮膚外用医薬品製剤を調製した。
【０１３５】
（比較例５）油中水型クリーム
成分                                        配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン                                      １．０
プロピレングリコール                                １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム                            ２．０
マクロゴール６０００                                  １．０
精製水                                                残量
白色ワセリン                                        １２．０
スクワラン                                          １５．０
セレシン                                              ５．０
マイクロクリスタリンワックス                          ３．０
シリコン油                                            １．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ；２．５）            ４．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ；８．５）      ２．０
ＢＨＴ                                                ０．１
ブチルパラベン                                        ０．１
合計１００．０
この製剤の直接測定によるｐＨは６．３であった。
【０１３６】
比較例５の皮膚外用医薬品製剤について、前記実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について行った使用性試験と同じ試験を行い、結果を表４に示した。
【０１３７】
【表４】
2005029541.tif 000005
【０１３８】
表４より、比較例５にかかる皮膚外用医薬品製剤は、べたつきのある使用性の製剤であった。
【０１３９】
（接触皮膚炎抑制作用）
次いで、本発明に係る塩酸アゼラスチン配合皮膚外用医薬品製剤についてマウスを用いたオキサゾロン耳介浮腫抑制試験を行った。
【０１４０】
（方法）
塩酸アゼラスチンは経皮投与でマウスの実験的接触皮膚炎を抑制するとの報告がある（Ｆｕｒｕｅ Ｍ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０３（１）、４９−５３、１９９４）。そこで、中村秀雄の方法（廣川  生物薬科学実験講座１２巻／炎症とアレルギー（Ｉ−１）、大内和雄編、ｐ．８５−９５、廣川書店、東京、１９９３）に準じて、剃毛したＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（ＳＰＦ）（６週齢、体重１８．１〜２３．４ｇ、日本チャールスリバー株式会社）の腹部にハプテンとして０．５ｗ／ｖ％４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（オキサゾロン）（Ｓｉｇｍａ）のエタノール溶液１００μＬを塗布して感作し、感作６日目に０．５ｗ／ｖ％オキサゾロンのアセトン溶液２０μＬを右耳介表裏に塗布して炎症反応を惹起した。左耳介表裏にはアセトン２０μＬを塗布した。惹起２４時間後に左右耳介中央部を皮膚トレパン（直径６ｍｍ、Ｓｔｉｅｆｅｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で打ち抜き、得られた耳介片の質量を測定し、下式により浮腫率を算出した。なお、本発明にかかる１質量％塩酸アゼラスチン含有製剤２０ｍｇは反応惹起直後に右耳介表裏両面に塗布した。
【０１４１】
浮腫率（％）＝［（右耳介片質量−左耳介片質量）／左耳介片質量］×１００
【０１４２】
表５に得られた耳介腫脹率の抑制効果を示した。
【０１４３】
【表５】
2005029541.tif 000006
【０１４４】
＊：ｐ＜０．０５  ｖｓ．コントロール（Steel-Dwass検定）
＃：ｐ＜０．０５  ｖｓ．比較例１（Steel-Dwass検定）
【０１４５】
表５より、本発明に係る皮膚外用医薬品製剤の接触皮膚炎抑制効果は生理的に許容し得るｐＨ領域下（酸性から中性領域のｐＨ）において高いことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】実施例１〜３及び比較例１〜２のｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。
【図２】実施例４〜７及び比較例１〜２のｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。
【図３】実施例８〜１０及び比較例１〜２のｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。
【図４】実施例１１〜１３及び比較例１〜２のｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。
【図５】実施例１４及び比較例３のｉｎ  ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。
【図１】
2005029541.tif 000007
【図２】
2005029541.tif 000008
【図３】
2005029541.tif 000009
【図４】
2005029541.tif 000010
【図５】
2005029541.tif 000011