(57)【要約】【課題】生体分子プローブを固定した複数のビーズをビーズアレイ容器に予め定めた順序で配置し、同一チップ上に簡便に２次元のビーズアレイを形成する。【解決手段】平行に設けられた複数の第１の貫通路１４及びそれと交差する第２の貫通路２０を有する容器１２を容器保持部に保持し、容器１２の第２の貫通路２０を通してキャピラリ１９を上下方向に駆動する。キャピラリ１９を下降して先端にビーズ収納プレート５の収納部４に収納されたビーズを１個吸引保持し、所望の第１の貫通路１４の位置まで引き上げる。その状態で、水供給系１７から第１の貫通路１４に純水を供給し、吸引ポンプ１８で吸引して水流を発生する。キャピラリ１９の先端に保持されたビーズは、水流に乗って運ばれ、第１の貫通路１４の途中に設けられた堰に当たって止まり、そこに保持される。この操作を反復することでビーズアレイチップが作製される。【選択図】  図１
2005017224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のビーズ収納部を有するビーズ収納プレートを保持するステージと、
前記ステージを駆動するステージ駆動部と、
実質的に平行に設けられた複数の第１の貫通路及び前記複数の第１の貫通路と交差する第２の貫通路を有する容器を保持する容器保持部と、
前記容器の前記第２の貫通路を貫通して可動なキャピラリと、
前記キャピラリを上下方向に駆動するキャピラリ駆動部と、
前記キャピラリの上端に接続され当該キャピラリの下端に吸引力を発生させるための吸引手段と、
前記容器保持部に保持した容器の前記第１の貫通路に一方向に流れる流体流を発生するための流体流通手段と、
前記ステージ駆動部、前記キャピラリ駆動部、前記吸引手段及び前記流体流通手段を制御する制御部とを備え、
前記容器の前記第１の貫通路に前記ビーズ収納プレートの複数の収納部に収納されたビーズを定められた順序に従って並べたビーズアレイチップを作製することを特徴とするビーズアレイチップ作製装置。
【請求項２】
請求項１記載のビーズアレイチップ作製装置において、前記キャピラリ駆動部は複数のキャピラリを同時に駆動し、前記容器保持部は前記キャピラリの数と同数の前記容器を保持することを特徴とするビーズアレイチップ作製装置。
【請求項３】
請求項１記載のビーズアレイチップ作製装置において、前記キャピラリは、内径がビーズの直径より小さく、外径がビーズの直径より大きくビーズの直径の２倍より小さいことを特徴とするビーズアレイチップ作製装置。
【請求項４】
請求項１記載のビーズアレイチップ作製装置において、前記容器保持部は、前記第１の貫通路の一端に連通する流路を有して前記容器の一方の端部を保持する第１の保持部材と、前記第１の貫通路の他端に連通する流路を有して前記容器の他方の端部を保持する第２の保持部材を備え、前記流体流通手段は、前記第１の保持部材に接続された流体注入手段と前記第２の保持部材に接続された流体吸引手段とを有することを特徴とするビーズアレイチップ作製装置。
【請求項５】
請求項１記載のビーズアレイチップ作製装置において、前記ビーズは直径が１０μｍから５００μｍであり、表面に生体分子プローブが固定されていることを特徴とするビーズアレイチップ作製装置。
【請求項６】
実質的に平行に設けられた複数の第１の貫通路及び前記複数の第１の貫通路と交差する第２の貫通路を有する容器の前記第１の貫通路に複数種類のビーズを所定の順序で並べたビーズアレイチップを作製する方法であって、
前記第２の貫通路に挿入されたキャピラリを下方に駆動し、先端に１個のビーズを吸引保持するステップと、
先端に保持したビーズが前記複数の第１の貫通路のうちの所望の貫通路内に位置するように前記キャピラリを上方に駆動するステップと、
前記キャピラリの吸引を停止するステップと、
前記第２の貫通路中に一方向に流れる流体の流れを発生させるステップと
を含むことを特徴とするビーズアレイチップ作製方法。
【請求項７】
請求項６記載のビーズアレイチップ作製方法において、前記容器を複数並置し、各容器の前記第２の貫通路に１本ずつ挿入された複数のキャピラリを同時に駆動することを特徴とするビーズアレイチップ作製方法。
【請求項８】
請求項６記載のビーズアレイチップ作製方法において、前記ビーズは表面に生体分子プローブが固定されていることを特徴とするビーズアレイチップ作製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発表の属する技術分野】
本発明は、表面に生体分子プローブが固定された微小なビーズを１個ずつ操作してビーズアレイ容器に形成されたマイクロ流路内へ導入、配置してビーズアレイチップを作製する方法及び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ゲノム計画の進展とともにＤＮＡレベルで生体を理解し、病気の検査や生命現象を理解しようとする動きが活発化してきた。生命現象の理解や遺伝子の働きを調べるには遺伝子の発現状況を調べることが有効である。この遺伝子の発現状況を調べる有力な方法として、スライドガラス等の固体表面上に数多くのＤＮＡプローブを種類毎に区分けして固定したプローブアレイ、いわゆるＤＮＡチップが用いられてきている。ＤＮＡチップを作る方法としては、光化学反応と半導体工業で広く使用されるリソグラフィーを用いて、区画された多数のセルに設計された配列のオリゴマーを１塩基ずつ合成していく方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１，  ７６７−７７３  （１９９１））、又は複数種類のＤＮＡプローブを各区画に１つ１つ植え込んでいく方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０，  ４６７−４７０  （１９９５）；  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １８，  ４３８−４４１  （２０００））等がある。
【０００３】
ＤＮＡチップの作製にあたっては、何れの方法も１枚１枚のアレイ毎に、ＤＮＡプローブを固定するか、オリゴマーを１塩基ずつ合成する必要があり、製作に手間と時間がかかり、コスト高になる。また、プローブを固体表面に液滴としてのせて固定化するので、区画ごとにばらつきが出る、プローブ種の組み合わせの変更が容易でない、使用者が容易に操作できない、等の難点がある。
【０００４】
以上の課題を解決するために、ビーズにＤＮＡプローブを固定したものを用意し、これら複数種類のビーズを集めたプローブアレイ、すなわちビーズアレイが提案されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３，  １７４９−１７５６  （１９９７）；  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７，  ４５１−４５２  （２０００）；  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０，  ｅ８７  （２００２））。ビーズを用いたプローブアレイの利点は、溶液中の化学反応を利用したプローブ固定方法が利用できるため、ビーズ毎にプローブ密度にばらつきのないプローブアレイを作製することができることである。
【０００５】
ＤＮＡチップでは、オリゴマー作製位置もしくは各ＤＮＡプローブやタンパク質プローブのスポット位置によりプローブ種を識別する方法をとっているが、プローブ固定化ビーズを用いたプローブアレイでは、プローブ毎に色分けしたビーズを用いる方法（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３，  １７４９−１７５６  （１９９７）；  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７，  ４５１−４５２  （２０００））、又はキャピラリ内に並べる順序でプローブ種を識別する方法（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０，  ｅ８７  （２００２））をとっている。
【０００６】
ＤＮＡチップでは、計測試料中に含まれる複数種類のＤＮＡの同定、定量解析に、半日から一日の時間を費やして、チップ上に固定したオリゴマー又はＤＮＡと反応させる。一方、キャピラリ内にビーズを並べたプローブアレイ、即ちビーズアレイでは、計測試料をキャピラリ内に強制的に流す。ビーズアレイは、従来法と比較して遺伝子検査時間を短縮できるため、病院など、臨床現場での使用に適した計測技術である。例えば、緊急な診断が要求される感染症、細菌検査等での病原微生物ゲノムの自己に存在しない外来遺伝子の迅速な検出手段として使用することが期待できる。
【０００７】
ビーズアレイの実用化にあたっては、任意のプローブ固定化ビーズを検査用途に合わせて選択し、思い通りに配列する方法を確立することが必須である。これまでのところ、ビーズを１個ずつ制御しながら液体の流れを利用してキャピラリ内に流し込む方法（特開平１１−２４３９９７号公報）や、ビーズが１つしか入らない微細な穴が設けられたシート上に、溶媒とともに導入された複数のビーズの中から１つのビーズだけを保持して、保持したままシートをキャピラリあるいは平板に設けた溝の位置まで移動して並べていく方法（特開２０００−３４６８４２号公報）が提案されている。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１，  ７６７−７７３  （１９９１）
【非特許文献２】
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０，  ４６７−４７０  （１９９５）
【非特許文献３】
Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １８，  ４３８−４４１  （２０００）
【非特許文献４】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４３，  １７４９−１７５６  （１９９７）
【非特許文献５】
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７，  ４５１−４５２  （２０００）
【非特許文献６】
Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３０，  ｅ８７  （２００２）
【特許文献１】
特開平１１−２４３９９７号公報
【特許文献２】
特開２０００−３４６８４２号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来のビーズアレイ作製方法では、気泡の影響でビーズをうまく取り込めない場合が多く、確実性や操作性に問題があった。
【００１０】
本発明は、所望のＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質等の生体分子プローブを固定したビーズをビーズアレイ容器に予め定めた順序で導入して配置し、同一チップ上に簡便に２次元のビーズアレイを形成するビーズアレイチップ作製装置及び作製方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明では、ビーズをビーズ収納プレートの収納部から１個ずつ取り出し、所望の位置へ搬送するためのマニピュレート手段として、先端にビーズを吸引して移動するビーズ捕捉キャピラリを用いる。また、複数のビーズを決められた順序で整列させて保持するための容器として、ビーズが１つだけ通過できる幅を持つビーズ配置流路と、ビーズ捕捉キャピラリが通過できる幅を持ちビーズ捕捉キャピラリのガイドとなるキャピラリ通路が交差する構造を有する光学的に透明なガラス製もしくは樹脂製の容器（ビーズアレイ容器）を用意する。
【００１２】
ビーズ捕捉キャピラリは、内径がビーズの直径より小さく、外径がビーズの直径より大きくビーズの直径の２倍以下のものである。ビーズ捕捉キャピラリの一端は吸引ポンプに繋げられて、キャピラリ先端に吸引力を発生できるようになっている。ｍ本用意したビーズ捕捉キャピラリをｍ枚のビーズアレイ容器のキャピラリ通路の一端からそれぞれ挿入し、各キャピラリの先端とビーズ収納プレートの各収納部が対向する位置関係を保つように、各部材を配置する。ビーズアレイ容器のビーズ配置流路の両端は、それぞれ水供給系と水吸引ポンプに繋げられ、流路内に水流を生じさせることができる。
【００１３】
ビーズ収納プレートの収納部からビーズを捕捉するために、ビーズ捕捉キャピラリの先端をビーズアレイ容器のキャピラリ通路の下端から突出させて収納部内に浸漬し、１個のビーズを先端に吸引して捕捉する。その後、先端にビーズを保持したビーズ捕捉キャピラリ内部を陰圧に保ったまま、ビーズアレイ容器内へ引き戻す。キャピラリ先端に保持された１個のビーズがキャピラリ通路とビーズ配置流路との交差点に位置したところで、ビーズ捕捉キャピラリの移動を停止し、吸引ポンプによるキャピラリ内の吸引も停止する。このとき、キャピラリ先端のビーズは、キャピラリ内部の真空状態により先端に保持されたままである。
【００１４】
次に、ビーズ配置流路の一端に繋がっている水供給系から純水を供給し、一方、ビーズ配置流路の他端に繋がっている水吸引ポンプにより純水を吸引する。このようにして生じた流路内の水流を利用し、ビーズ捕捉キャピラリの先端からビーズを物理的に遊離させ、ビーズ配置流路へ流し込む。ビーズ配置流路の末端には堰が設けられてあり、導入されたビーズは堰により流路内にとどまり、配置される。
【００１５】
この一連の操作により、任意のビーズをビーズアレイ容器のビーズ配置流路に１つずつ導入することができる。そして、ビーズ収納プレート上の目的とする位置を指定し、目的とする順番で１つずつ任意のビーズを、ビーズアレイ容器のビーズ配置流路の中に配列させていくことにより生体分子プローブを固定したビーズアレイチップを確実に、効率的に、安価に作製することができる。
【００１６】
本発明によるビーズアレイチップ作製装置は、複数のビーズ収納部を有するビーズ収納プレートを保持するステージと、ステージを駆動するステージ駆動部と、実質的に平行に設けられた複数の第１の貫通路及び複数の第１の貫通路と交差する第２の貫通路を有する容器を保持する容器保持部と、容器の第２の貫通路を貫通して可動なキャピラリと、キャピラリを上下方向に駆動するキャピラリ駆動部と、キャピラリの上端に接続され当該キャピラリの下端に吸引力を発生させるための吸引手段と、容器保持部に保持した容器の第１の貫通路に一方向に流れる流体流を発生するための流体流通手段と、ステージ駆動部、キャピラリ駆動部、吸引手段及び流体流通手段を制御する制御部とを備え、容器の第１の貫通路にビーズ収納プレートの複数の収納部に収納されたビーズを定められた順序に従って並べたビーズアレイチップを作製するものである。
【００１７】
また、本発明によるビーズアレイチップ作製方法は、実質的に平行に設けられた複数の第１の貫通路及び第１の貫通路と交差する第２の貫通路を有する容器の第１の貫通路に複数種類のビーズを所定の順序で並べたビーズアレイチップを作製する方法であり、第２の貫通路に挿入されたキャピラリを下方に駆動し、先端に１個のビーズを吸引保持するステップと、先端に保持したビーズが複数の第１の貫通路のうちの所望の貫通路内に位置するようにキャピラリを上方に駆動するステップと、キャピラリの吸引を停止するステップと、第２の貫通路中に一方向に流れる流体の流れを発生させるステップとを含む。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
【００１９】
まず、図１を用いて、ビーズ２８の調製方法について説明する。ｍ×ｎ個の収納部を有するビーズ収納プレートと、ビーズ群と、ビーズを修飾する複数種のＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質等の生体分子プローブとを用意する。用意するビーズ収納プレート５上の収納部４は、ｘ方向に所定の中心間隔（第１の所定の中心間隔）で等間隔に配置されており、ｘ方向と直交するｙ方向に所定の間隔（第２の所定の中心間隔）で等間隔に配置されている。収納部４は円形の上部開口を持ち、ｚ方向に平行な中心軸を持ち、底部を持つ円柱の形状をしている。このような複数の収納部４を有するビーズ収納プレート５としては、例えば市販の３８４穴マイクロタイタープレートを用いることができる。ビーズは、ほぼ同一の外径のものを一度に用意する。ビーズのサイズは、ビーズマニピュレーション手段として安定に使用できるキャピラリの最大径または最小径に依存しており、ビーズ１個で蛍光検出できるだけの生体分子プローブの量をビーズ表面に固定できるだけの表面積を有するものを使用するという観点からして、直径数μｍから数１００μｍ、好適には直径１０μｍから５００μｍ程度の球状のものを使用するのが好ましい。以下では、説明を簡単にするために、使用するビーズの外径を１００μｍとする。
【００２０】
ビーズ容器５５から、薬さじを用いてｍ×ｎ個の収納部を有するビーズ収納プレート５の各収納部４に、数ｍｇ単位で用意したビーズを分配し、収納部４の列を単位として、又は各収納部に、異なる種類のプローブを導入して、全てのビーズ表面にプローブを固定させる。これにより、収納部４の位置によりプローブの種類が対応づけられたプローブ固定化ビーズ群４２を複数種保持したビーズ収納プレート５が用意できる。本例では、ｎ種類の生体分子プローブを用意し、第１列のｍ個の収納部にはＮｏ．１の生体分子プローブを、第２列のｍ個の収納部にはＮｏ．２  の生体分子プローブを、‥‥、第ｎ列のｍ個の収納部にはＮｏ．ｎの生体分子プローブを導入して、各収納部に収納されたビーズにプローブを固定した。ビーズ収納プレート５は、ビーズに固定したプローブがＤＮＡ等の化学的に比較的安定な生体分子の場合、一度作製したビーズ収納プレート５をデシケータ内で保存、もしくは冷蔵庫で保存できるため、作り置きが可能である。各収納部４に純水等の溶媒を導入したビーズ収納プレート５は、後述するビーズアレイチップ作製装置のビーズ収納プレート用ステージに設置される。
【００２１】
図２は、ビーズアレイチップ作製用容器の概略説明図である。図２（Ａ）はビーズアレイ容器を構成する基板の平面図、図２（Ｂ）はビーズアレイ容器の分解組み立て図である。
【００２２】
ビーズアレイ容器１２は、ウェットエッチング等により表面に複数のビーズ配置流路１４及びそれと直交するキャピラリ通路２０をパターニングした石英ガラスやパイレックス製のスライドガラスあるいはＰＤＭＳからなる基板１０に、加工していないスライドガラス１１を密着させ、接着することにより作製される。複数のビーズ配置流路１４は、ビーズが１個だけ通過できる断面積を有し、互いに平行に設けられている。また、各ビーズ配置流路１４は、キャピラリ通路２０と反対側の末端領域に、ビーズが流出しないようにするための堰３６が設けられている。堰３６とビーズ配置流路１４の流路壁の間には、流路を閉塞しないように隙間が設けられている。後述するように、各ビーズ配置流路１４には、上流側の開口部３８ａから下流側の開口部３８ｂに向けて液体が流通され、ビーズは液流によってビーズ配置流路１４中を上流側から下流側に向けて搬送される。
【００２３】
図３は、本発明によるビーズアレイチップ作製装置の構成例を示す概略図である。このビーズアレイ作製装置は、第１の板状部材１、第２の板状部材２、第３の板状部材３を備える。
【００２４】
第１の板状部材１の上には、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質等の生体分子と結合するプローブを固定したビーズを複数の収納部４に保持した上述のビーズ収納プレート５及び洗浄槽６をセットできるステージ７が、第１の電動アクチュエータ８を介して設置されている。洗浄槽６には、コンタミを防止するのに適した洗浄液が入れられている。さらに、洗浄効果を高めるために、洗浄槽６には超音波振動器が取り付けられている。図には、簡単のために、ｘ方向に３個、ｙ方向に５個で合計３×５＝１５個の収納部４を有するビーズ収納用プレート５を設置した例を示しており、ビーズ収納プレート５の位置と、洗浄槽６の位置は、ｙ方向に移動可能な第１の電動アクチュエータ８により制御される。
【００２５】
第２の板状部材２の上部には、ビーズアレイ容器１２をセットするためのカートリッジ方式容器ホルダ１３ａ，１３ｂと、容器ホルダ１３ａを介してビーズアレイ容器１２内の全てのビーズ配置流路１４への純水の供給を制御する第１の電磁弁ユニット１５と、容器ホルダ１３ｂを介してビーズ配置流路１４内に供給された純水を吸引するために必要な第２の電磁弁ユニット１６が設置されている。第１の電磁弁ユニット１５は水供給系１７に繋がり、第２の電磁弁ユニット１６は第１の吸引ポンプ１８に繋がっている。また、容器ホルダ１３ａ，１３ｂ内には流路が形成されており、ビーズ配置流路１４と連結できるようになっている。第２の板状部材２の下部には、後述する第３の板状部材３に取り付けられたビーズ捕捉キャピラリ１９を挿入し、移動させるためのビーズアレイ容器１２内のキャピラリ通路２０の開放端を開閉するために用いる第３の電磁弁ユニット２１が設置されている。
【００２６】
図３に示す例では簡単のために、ｘ方向に配列される３枚のビーズアレイ容器１２を容器ホルダ１３ａ，１３ｂに設置した状態を示している。ビーズ収納用プレート５として３８４（１６×２４）穴マイクロタイタープレートを用いる実際の構成では、例えば、２５ｍｍ×７５ｍｍの大きさ、３ｍｍの厚さを持つスライドガラス状のビーズアレイ容器１２を、その縁がｘ−ｙ面上で長手方向がｙ方向に沿うようにして、中心間隔４．５ｍｍで１６枚設置する。
【００２７】
第３の板状部材３には、先端部にビーズを１個だけ吸引して保持できる内径を持つ複数のビーズ捕捉キャピラリ１９が、中心軸を板状部材３に垂直にしてｘ方向に一列に並べて固定されている。複数のビーズ捕捉キャピラリ１９の中心軸の間隔は第１の所定の中心間隔とされている。第３の板状部材３は、第２の電動アクチュエータ２３により制御される。
【００２８】
ビーズ捕捉キャピラリ１９が先端部にビーズを１つだけ吸引して保持するためには、ビーズの半径をＲとする時、ビーズ捕捉キャピラリ１９の内径ＩＤは、ＩＤ≪Ｒなる関係を満たせば良く、ビーズ捕捉キャピラリ１９の外径をＯＤとする時、ＯＤは、Ｒ≦ＯＤ＜２Ｒなる関係を満たせばよい。ビーズの半径が１００μｍの時、内径５０μｍ、外径１００もしくは１５０μｍのガラス製又はステンレス製のキャピラリを用いるのが妥当である。ビーズ捕捉キャピラリ１９の一端は、第４の電磁弁ユニット２５を介して、第２の吸引ポンプ２４に繋がっている。
【００２９】
ビーズアレイ容器１２には、ビーズ捕捉キャピラリ１９の誘導通路であるキャピラリ通路２０とビーズを配置させるためのビーズ配置流路１４が形成されている。図３のｚ方向にキャピラリ通路２０が、図３のｙ方向にビーズ配置流路１４が形成されており、ビーズアレイ容器１２内でキャピラリ通路２０とビーズ配置流路１４は交差している。
【００３０】
ビーズアレイ容器１２のビーズ配置流路１４の内部にビーズを１つずつ順次吸引して、吸引された順序を保持した状態で、内部に複数のビーズを配列するためには、ビーズ配置流路１４の幅の２辺ともに長さＸで構成される四角柱とする時、Ｒ＜Ｘ＜（（２＋√２）／２）Ｒなる関係を満たせばよい。一方、キャピラリ通路２０は、ビーズ捕捉キャピラリ１９が挿入できる幅を有する必要があるため、キャピラリ通路２０の幅を２辺ともに長さＸ’で構成される四角柱とする時、は、ＯＤ＜Ｘ’なる関係を満たす必要がある。例えば、ビーズ配置流路１４の幅Ｘが１３０μｍ、キャピラリ通路２０の幅Ｘ’が２００μｍのビーズアレイ容器１２を使用するのが好ましい。
【００３１】
ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端にビーズが保持されているかどうかを確認するために、第１の板状部材１と第２の板状部材２に挟まれた位置に、つまり、ビーズ捕捉キャピラリ１９がビーズ収納プレート５とビーズアレイ容器１２の間を行き来する中間位置に画像センサ２２を設置している。画像センサ２２用のレンズの数は、ビーズ捕捉キャピラリ１９の数に対応しており、一度に複数の単一ビーズを検出できるようになっている。
【００３２】
図３に示す全システムにおける駆動部である第１の電動アクチュエータ８、第２の電動アクチュエータ２３、第１の吸引ポンプ１８、第２の吸引ポンプ２４、第１の電磁弁ユニット１５、第２の電磁弁ユニット１６、第３の電磁弁ユニット２１、第４の電磁弁ユニット２５、画像センサ２２は、コンピュータ（制御装置）２６により総括的に制御される。
【００３３】
図４は、ビーズアレイ容器をビーズアレイチップ作製装置にセットする様子を示す模式図であり、図３のビーズアレイチップ作製装置に装着したビーズアレイ容器のｘｙ断面を示している。
【００３４】
図４（Ａ）は、図２に示したビーズアレイ容器１２をビーズアレイ作製装置のカートリッジ方式容器ホルダ１３ａ，１３ｂにセットした状態を示している。ビーズアレイ容器１２を容器ホルダ１３ａ，１３ｂの凹部にはめ込む。その後、容器ホルダ１３ａ，１３ｂをビーズアレイ容器１２に押し付けることで、図４（Ｂ）に示すように、容器ホルダ１３ａ，１３ｂ内の流路４０の端のＰＤＭＳ製ソケット３４がビーズ配置流路１４に挿入される。これにより、容器ホルダ内の流路４０とビーズアレイ容器１２上のビーズ配置流路１４が確実に連結される。こうして、ビーズアレイ容器１２を容器ホルダ１３ａ，１３ｂに必要な数だけセットする。ビーズアレイ容器は、通常は、使用するビーズ収納プレート１列の収納部の数ｍに対応する数、即ちｍ枚セットされる。
【００３５】
次に、本発明のビーズアレイチップ作製装置の動作手順について説明する。
図５は、プリセット状態にあるビーズアレイチップ作製装置のｙ−ｚ断面模式図である。コンピュータ２６の電源を入れることで、全システムはプリセット状態となり、第１の吸引ポンプ１８、第２の吸引ポンプ２４、さらに水供給系１７が稼動し、第１の電磁弁ユニット１５、第２の電磁弁ユニット１６、第３の電磁弁ユニット２１が閉の状態となる。また、第２の電動アクチュエータ２３の制御で第３の板状部材３が下降し、ビーズ捕捉キャピラリ１９がビーズアレイ容器１２内のキャピラリ通路２０内へ導入される。
【００３６】
次に、コンピュータ２６上の入力画面で、使用するビーズアレイ容器１２の番号と容器内に配置したい検査項目を固定したビーズの収納部４を選択する。もちろん、ビーズ収納プレート５の収納部４内のビーズをｙ方向の１方向に沿って順番にビーズ配置流路１４へ配置するなどの単純な工程は、予めデフォルトプログラムとしてコンピュータの駆動ソフト上に存在しており、画面上の駆動ボタンをクリックするだけでよい。
【００３７】
図６は、コンピュータ２６の表示画面の一例を示す図である。表示画面の上側６１にはビーズ収納プレートの情報が表示される。具体的には、指定したビーズ収納プレートのＩＤ６２、ビーズ収納プレートの収納部の並びを収納部番号６３付きで示す配置図６４、及び各収納部に収納されたビーズの情報（プローブ情報）６５が表示される。ビーズ収納プレート上の収納部とビーズの情報がリンクしており、配列したいビーズをビーズ情報表示画面６５より選択することができる（配列する流路の選択も行う）。ここで、以前作製したビーズ収納プレートの情報は、コンピュータに登録しておけば、プレートのＩＤから簡便に呼び出すことができる。
【００３８】
表示画面の下側７１には、チップＩＤ７２と共に、画面上側で選択したビーズの情報を反映したビーズアレイチップの作製結果（予想）７３が表示される。ビーズアレイチップの詳細７４も、画面右側に表示される。ここで、以前作製したビーズアレイチップの配列結果をコンピュータに登録しておけば、配列に必要なビーズ収納プレートのＩＤを呼び出すことができる機能も搭載している。ビーズアレイチップの詳細としては、検査対象、検査項目数（ビーズ配列個数）などの情報が表示される。ビーズアレイチップを作製した後、画面上のデータはプリントアウトできるため、ユーザにビーズアレイチップだけでなく、その情報も同時に提供できることになる。
【００３９】
プローブ固定ビーズが予め調製され収納されているビーズ収納プレートのＩＤと、そのビーズ収納プレートの各収納部に収納されているビーズに固定されたプローブ種との対応関係を記憶装置に保存しておく。また、遺伝子検査を病名で分類し、各遺伝子検査に必要なプローブの種類も記憶装置に記憶させておく。すると、ビーズアレイチップ作製装置を制御するコンピュータの選択画面に複数の病名を選択可能に表示し、検査したい病名を選択することにより、その病名の遺伝子検査に必要なプローブを配列したビーズアレイチップを簡便に自動作製することができるようになる。
【００４０】
プローブが固定されているビーズを所定の順番で並べられたビーズアレイチップは、チップ内に収納された各ビーズに固定されているプローブの種類を記載した記憶媒体とともにユーザに提供するのが好ましい。
【００４１】
また、ある疾患関連遺伝子の検査に必要なＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質等のプローブを固定した複数種のビーズ、もしくは感染症等などの外来遺伝子の推定に必要なプローブを固定した複数種のビーズを、ビーズ収納プレート別に予め調製して化学的に安定な状態で保存しておくと、患者の問診中又は問診後、必要なビーズ収納プレートを保存場所から取り出してビーズアレイチップ作製装置にセットし、患者の検査に必要なプローブを固定したビーズをビーズアレイ容器内に並べることで、臨床現場で必要なビーズアレイチップを即座に作製し、検査に使用することができる。
【００４２】
図３からわかるように、それぞれのビーズアレイ容器１２のビーズ配置流路１４に配置できるビーズの総数は、ビーズ収納プレート５のｙ方向に並ぶ収納部４の数に依存する。そのため、１枚のビーズ収納プレート５で、検査項目数が不足である場合は、ビーズ収納プレート５を複数同時にセットできるようなステージ７を用意する。あるいは、複数のビーズ収納プレートをステージに交換してセットする交換機構を用意する。
【００４３】
以上の設定が終了した後、コンピュータ２６のビーズ配置開始ボタンをクリックすることで、装置の自動運転が開始される。
【００４４】
図７（Ａ）〜図７（Ｉ）は、ある１つの収納部４に収納された複数のビーズ２８から１個のビーズ２８だけを取り出し、ビーズ配置流路１４に導入する工程を示す断面模式図である。図のビーズアレイ容器１２は、１本のキャピラリ通路２０と３本のビーズ配置流路１４で構成されているものである。
【００４５】
図７（Ａ）は、第１の電動アクチュエータ８の制御により、目的とするビーズを保持している収納部４の開口部がビーズ捕捉キャピラリ１９の開口部とＺ方向で対向する位置になるようにステージ７が移動した後の状態を示している。第２の板状部材２の下部に設けられた第３の電磁弁ユニット２１が開放され、第３の板状部材３を第２の電動アクチュエータ２３により、ｚ方向に移動し、ビーズアレイ容器１２のキャピラリ通路２０の下端から、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端を突き出す。図は、まさに、目的とする収納部４へビーズ捕捉キャピラリ１９が挿入されるところを示している。
【００４６】
次に、図７（Ｂ）のように、第２の電動アクチュエータ２３の制御により、第３の板状部材３がｚ方向に下降移動し、ビーズ捕捉キャピラリ１９の下端が収納部４の内部に挿入される。このとき、第４の電磁弁ユニット２５が開状態となり、ビーズ捕捉キャピラリ１９の内部が吸引される。図７（Ｂ）の過程で、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端にビーズ２８が捕捉される。しかし、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端だけでなく、その外壁にも、静電気力により複数のビーズ２８が吸着する。
【００４７】
図７（Ｃ）から図７（Ｆ）は、第２の電動アクチュエータ２３を制御して、第３の板状部材３に取り付けられているビーズ捕捉キャピラリ１９をｚ方向に移動し、ビーズアレイ容器１２の内部へ引き戻す工程を示している。図７（Ｃ）は、ビーズ捕捉キャピラリ１９が収納部４の底に懸濁しているビーズ２８から離れ、収納部４内の純水中にある状態を示している。このとき、ビーズ捕捉キャピラリ１９の開口部と、その外壁に複数のビーズ２８が吸着している。図７（Ｄ）は、図７（Ｃ）の状態より、さらにｚ方向にビーズ捕捉キャピラリ１９を動かした状態を示しており、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端部が、気液界面２９を、まさに通過する過程を示している。このときに、ビーズ捕捉キャピラリ１９の外面に吸着していた余分な複数のビーズ２８は、気液界面２９の表面張力により水面下へと削ぎ落とされる。
【００４８】
図７（Ｅ）は、収納部４の純水中から、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端を完全に大気中へ抜き出した状態を示し、このときには、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端には、ビーズ２８が１個だけ保持されている。また、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端を、収納部４からビーズアレイ容器１２内のキャピラリ通路２０へ移動させる中間位置である大気中で、画像センサ２２により、ビーズ捕捉キャピラリ１９先端のビーズ２８を画像検出する。
【００４９】
図８は、画像センサ２２による画像検出法を説明する模式図である。図８（Ａ）は画像検出システムの構成例を示す図、図８（Ｂ）は光の階調域設定画面とセンサ画面上に検出されたビーズを示す図である。
【００５０】
白色発光ダイオード５６を用いた照明３０を用いて、ビーズ２８に焦点を合わせることで、ビーズ２８から散乱光を画像検出する（図８（Ａ））。予め、ビーズ散乱光の色階調域３２以外の背景光の色階調域５７をカットするように画像センサ２２のプログラムを設定しておくことで、ビーズ２８が、ビーズ捕捉キャピラリ１９先端に保持されている場合には、ビーズ２８の１個から発せられる散乱光がほぼビーズ２８の形状を反映した形でセンサ画面３３上に検出される図８（Ｂ）。一方、ビーズ捕捉キャピラリ１９先端にビーズ２８が保持されていない場合には、センサ画面３３には設定階調域の散乱光が検出されないことになる。万一、画像センサ２２により、ビーズ２８が検出されない場合には、上述した図７（Ａ）〜（Ｅ）の工程を全てやり直す。
【００５１】
ビーズ２８が、画像センサ２２により検出された後、図７（Ｆ）に示すように、第２の電動アクチュエータ２３の制御により、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端は、ビーズアレイ容器内のキャピラリ通路２０とビーズ配置流路１４の交差点に移動する。図７（Ｆ）は、ビーズアレイ容器１２内の３本のビーズ配置流路１４のうちの第２の板状部材２側からｚ方向に数えて２番目の交差点に、ビーズ捕捉キャピラリ１９を位置させた状態を示している。
【００５２】
図７（Ｇ）、図７（Ｈ）は、ビーズ捕捉キャピラリ１９で保持しているビーズ２８を、ビーズ配置流路１４へ導入する工程を示すｙ−ｚ断面図である。
【００５３】
図７（Ｇ）に示すように、第４の電磁弁ユニット２５が閉状態となり、前記交差点３４で第２の吸引ポンプ２４によるビーズ捕捉キャピラリ１９内の吸引が停止される。このとき、ビーズ捕捉キャピラリ１９先端のビーズ２８は、キャピラリ１９内部の真空状態により先端に保持されたままである。また、第４の電磁弁ユニット２５の制御と同時に、第３の電磁弁ユニット２１も閉状態となる。
【００５４】
この後、第１の電磁弁ユニット１５が開状態となり、ビーズ配置流路１４の１端から、水供給系１７を用いて純水が供給される。このとき、ビーズ配置流路１４の他端に繋がっている第２の電磁弁ユニット１６も開状態となり、第１の吸引ポンプ１８により、前記供給された純水が吸引される。上記純水の供給と、供給された純水の吸引により生じる水流３５を利用することで、ビーズ２８は物理的にビーズ捕捉キャピラリ１９先端から削ぎ落とされ、水流３５により、ビーズ配置流路１４へ流し込まれる。
【００５５】
ビーズアレイ容器１２のビーズ配置流路１４の途中には、堰３６が設けられており、導入された１個目のビーズは、堰３６で止まり、図７（Ｈ）のように配置される。
【００５６】
上記説明では、図７（Ｆ）は、ビーズアレイ容器１２内の３本のビーズ配置流路１４のうちの、第２の板状部材２側からｚ方向に数えて２番目の交差点にビーズ捕捉キャピラリ１９を位置させた状態を示しているが、実際には、第３の板状部材３のｚ方向の制御により、何れのビーズ配置流路１４へも任意配列のビーズグループを形成することができる。その結果、ビーズアレイチップの最終形態として、ｙ−ｚ平面上に２次元に配置されたものが作製される。本実施例では、簡単のために、前記２番目のビーズ配置流路１４にビーズ２８を配列した結果についてのみ記述している。
【００５７】
図７（Ｉ）は、ビーズ２８の導入工程が終了した後、ビーズ捕捉キャピラリ１９先端のビーズ２８の有無を、画像センサ２２で確認しているところを示している。図７（Ｉ）での画像検出により、ビーズ捕捉キャピラリ１９先端にビーズ２８が無いと確認されたところで、ビーズ１個のビーズ配置流路１４への配置工程が終了する。万一、ビーズ２８があると画像センサ２２で判断された場合には、再び、図７（Ｆ）から図７（Ｉ）の工程をやり直す。
【００５８】
図３のｙ方向に並ぶ異なる列の収納部４には、それぞれ異なる種類のプローブを固定したビーズ２８が収納されている。第１の電動アクチュエータ８を制御して、第１の板状部材１をｙ方向に任意の距離だけ移動させて、ｙ方向の移動により任意に選択できる収納部４を順次変更して、以上説明した図７（Ａ）から図７（Ｉ）までの操作を繰り返すことで、異なる種類のプローブが固定されるビーズ２８が、任意の所望の順番でビーズアレイ容器１２のビーズ配置流路１４に配置される。
【００５９】
図７（Ｊ）と図７（Ｋ）は、洗浄槽６でのビーズ捕捉キャピラリ１９先端の洗浄工程を示している。ビーズ２８を１個、ビーズ配置流路１４へ導入した後、次のビーズ２８を収納部４から取り出す前に、ビーズ捕捉キャピラリ１９の先端部が洗浄槽６内の洗浄液に浸され、洗浄される。
【００６０】
以上、図７（Ａ）から図７（Ｋ）までが、ビーズ２８を１個配列させるための基本工程である。なお、ビーズ収納用プレート５の収納位置で対応付けられ、予めコンピュータに記憶させておいた種類分けの指標をもとに、ビーズ２８が導入される毎に、ビーズアレイ容器１２のビーズ配置流路１４内に導入されていくビーズ２８の指標と数量がコンピュータ２６上に順次記録される。
【００６１】
図９は、以上説明したビーズアレイチップの作製方法をフローチャートの形にして示したものである。
【００６２】
本発明によるビーズチップアレイの作製方法は、前処理とビーズアレイチップ作製の２段階に分けることができる。前処理では、図１で説明したように、ビーズ収納プレート５の各収納部４に微小なビーズを分配し（Ｓ１１）、各収納部４にＤＮＡプローブ等の生体分子プローブを導入してビーズ表面に固定する（Ｓ１２）。その後、ビーズ収納プレートの情報と各収納部のビーズ情報（プローブ種）をコンピュータに入力する（Ｓ１３）。ビーズ収納プレートは、各収納部のビーズに異なる生体分子プローブを固定したものを複数用意し、それぞれにＩＤを付けて登録しておくことができる。次に、必要なビーズ収納プレート５をビーズアレイチップ作製装置のステージ７上の所定位置に配置し（Ｓ１４）、必要数のビーズアレイ容器１２をビーズアレイチップ作製装置の容器ホルダ１３ａ，１３ｂに装着する（Ｓ１５）。
【００６３】
次に、ビーズアレイチップ作製装置を用いてビーズアレイチップを作製する。登録済みのプレート情報とビーズ情報をもとに、容器に配列するビーズとその順序、並べたいビーズアレイ容器内流路を、コンピュータ（制御装置）の表示画面上で選択し（Ｓ１６）、配列開始ボタンを押す（Ｓ１７）。すると、ビーズアレイチップ作製装置は設計通りのビーズアレイチップを自動的に作製する。具体的には、ビーズ捕捉キャピラリ１９を下降してビーズ収納プレート５の目的とする収納部４に先端を浸漬して１個のビーズを捕捉し（Ｓ１８）、上昇する。その過程で、画像検出によりビーズ捕捉キャピラリ１９の先端に１個のビーズが捕捉されていることを確認する（Ｓ１９）。ビーズ捕捉キャピラリ１９にビーズが捕捉されていることが確認されたら、ビーズ捕捉キャピラリ１９を更に上昇してビーズをビーズアレイ容器中に引き込み、ビーズを所定のビーズ配置流路に位置付けて、水流によりビーズをそのビーズ配置流路に導入する（Ｓ２０）。先端からビーズが外されたビーズ捕捉キャピラリ１９は、次のビーズを捕捉するためにビーズアレイ容器の下方に下降し、その途中で画像検出によって先端にビーズを保持していないことの確認が行われる（Ｓ２１）。次に、ビーズ捕捉キャピラリ１９は、先端が洗浄槽６に挿入され、洗浄が行われる（Ｓ２２）。ステップ１８からステップ２２の操作を選択したビーズ個数分の回数反復して、ビーズの配列操作が終了する（Ｓ２３）。こうして作製されたビーズアレイチップの使用に当たっては、コンピュータからビーズアレイチップの情報（ビーズ種、配列順序）を取得し、その情報用いてビーズアレイチップの選択、あるいは実験結果の解析が行われる。
【００６４】
図１０（Ａ）及び図１０（Ｂ）は、作製したビーズアレイチップにサンプル導入ジグ４４を取り付ける方法の説明図である。ビーズ２８の配置が終了した後、容器ホルダ１３ａ，１３ｂから、ビーズアレイ容器１２を取り外し、キャピラリ通路の２つの開口部３７を、ＰＤＭＳ製の専用キャップ４１でシールし、ビーズ配置流路の開口部３８には、検査試料を導入するためのサンプル導入ジグ４４を挿入する。
【００６５】
サンプル注入ジグ４４には、ビーズの外径よりも小さい内径を有するサンプル注入キャピラリ４５が取り付けられており、サンプル注入キャピラリ４５の先端は、図１０（Ｂ）のように、キャピラリ通路２０とビーズ配置流路１４の交差点を通過したところに位置するように、設計してある。サンプル注入ジグ４４は、ビーズ配置流路との接合部分にＰＤＭＳ材を用いており、リークが無いように、安全に密着固定される。また、図１０（Ｂ）は、本発明のビーズアレイチップ作製装置を用いて作製したビーズアレイチップを安価な遺伝子検査用ツールとして販売する時の形態でもある。ユーザは、内部に収納されたビーズ上のプローブの種類、配列順序が明記された記憶媒体とともに、ビーズアレイチップを購入する。
【００６６】
次に、作製したビーズアレイチップを用いて、遺伝子検査を行う方法について説明する。ここでは、任意の順列を有すＤＮＡプローブアレイをビーズ配置流路１４に作製したビーズアレイチップを用い、蛍光標識を施した特定のターゲットＤＮＡを、ＤＮＡプローブアレイ上でハイブリダイズさせる例を説明する。
【００６７】
本実施例では、塩基配列の異なる２４種類の５’−チオール基修飾した１８ｍｅｒの合成オリゴヌクレオチドをプローブＤＮＡとして用いた。また、２４種類のプローブＤＮＡのうち、５番目にビーズ配置流路１４に収納した配列１を有する一本鎖ＤＮＡプローブ固定化ビーズ４７、１０番目に収納した配列２を有する一本鎖ＤＮＡプローブ固定化ビーズ４８に対して相補的なＣｙ３標識した配列３を有する一本鎖ターゲットＤＮＡ４９とＴｅｘａｓＲｅｄ標識した配列４を有する一本鎖ターゲットＤＮＡ５０の２種類を別途用意する。
（配列１）５’−ｔｈｉｏｌ−ＡＴＣＴ‥‥ＣＣＴＣ
（配列２）５’−ｔｈｉｏｌ−ＣＴＡＣ‥‥ＧＡＣＧ
（配列３）５’−Ｃｙ３−ＧＡＧＧ‥‥ＡＧＡＴ
（配列４）５’−ＴｅｘａｓＲｅｄ−ＣＧＴＣ‥‥ＧＴＡＧ
【００６８】
また、ビーズアレイ容器１２内へのビーズの配列工程前に行うビーズ２８の調製法を以下に示す。本実施例では、外径１００μｍのアミノ基修飾したガラス製のビーズを使用し、図１に示した調製模式図に沿ってビーズの調整を行う。複数のビーズを、室温の０．０１％のＮ−（４−マレイミドブチオキシ）スクシイミド溶液（エタノール：５０％、ヂメチルスルホキシド：５０％）中で１時間反応させ、５０％エタノール、５０％ヂメチルスルホキシドの混合液でさらに洗浄し、マレイミド基修飾ビーズを調整する。次に、２４種類のプローブＤＮＡを用意し、ｘ方向に並ぶ一列の１６個の収納部には、同種類のプローブＤＮＡを固定したビーズを、ｙ方向には異なる種類のプローブを固定したビーズを作製する。マレイミド基修飾ビーズへのプローブＤＮＡの固定は、異なる塩基配列を有する５’−末端チオール修飾した合成ＤＮＡと反応させて行う。室温の各種０．１ｎＭ合成ＤＮＡ−２０ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．０）溶液中で１時間反応させた後、２０ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．０）溶液と水で順に洗浄し、ＤＮＡプローブ固定化ビーズ群４２を得る。
【００６９】
以上の方法で、調製されたビーズを収納したビーズ収納プレートを図３に示した装置のステージにセットし、上述した手順で、３８４穴マイクロタイタープレートのｙ方向に並ぶ各収納部毎に、異なる２４種類の検査プローブを有するビーズ２８を１個ずつビーズアレイ容器１２内のビーズ配置流路１４に導入することで、ビーズアレイを作製する。
【００７０】
図１１は、ＤＮＡ固定化ビーズを配置した本発明のビーズアレイチップを用いて、ハイブリダイゼーション実験を行う方法を説明する模式図である。これは、本実施例で作製したビーズアレイチップ５２を示しており、１つのビーズ配置流路１４に２４種類の異なるビーズが配置され、１枚のビーズアレイチップ５２の他の２つのビーズ配置流路１４にも、何れも、同じビーズグループが形成されたものである。図１１の断面図には、３つのビーズ配置流路１４のうちの１本のビーズ配置流路１４のみを示している。
【００７１】
一本鎖ターゲットＤＮＡ４９と一本鎖ターゲットＤＮＡ５０をそれぞれ１μＭの濃度で含んだ２０ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．０）溶液を図１１のビーズアレイチップ５２のビーズ配置流路１４に流し、４５℃でハイブリダイゼーション反応を行う例について示す。ビーズ配置流路１４への送液は、シリンジポンプ等を用いて行う。反応後、ハイブリダイゼーション反応に寄与しなかった残留ターゲットＤＮＡを２０ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．０）溶液と純水で順に洗浄し乾燥させる。その後、水銀ランプを光源とし、Ｃｙ３とＴｅｘａｓＲｅｄの発光波長を中心としたＣｙ３用ロングパスフィルターとＴｅｘａｓＲｅｄ用ロングパスフィルターを順に用いて、ビーズアレイ用キャピラリ内の各ビーズの蛍光顕微鏡観察を行った。
【００７２】
図１２は、ビーズアレイチップを用いて、上述した条件のもとでハイブリダイゼーション反応を行った結果を示す図である。図１２（Ａ）は、ビーズアレイチップ５２の透過顕微鏡像である。図１２（Ｂ）は、Ｃｙ３用ロングパスフィルターを介した蛍光顕微鏡観察結果、図１２（Ｃ）は、ＴｅｘａｓＲｅｄ用ロングパスフィルターを介した蛍光顕微鏡観察結果を示している。
【００７３】
図１２（Ｂ）と図１２（Ｃ）より、２４個並んだビーズ２８のうち、５番目のビーズがＣｙ３の蛍光５３を、１０番目のビーズがＴｅｘａｓＲｅｄの蛍光５４をそれぞれ発しているのがわかる。このことは、一本鎖ＤＮＡプローブ固定化ビーズ４７に対して一本鎖ターゲットＤＮＡ４９が、一本鎖ＤＮＡプローブ固定化ビーズ４８に対して一本鎖ターゲットＤＮＡ５０が確実にハイブリダイズしたことを示しており、本配列装置により、任意の順列で、プローブに影響を与えず、ビーズアレイ容器１２内にＤＮＡプローブアレイを作製することができることを示している。
【００７４】
【発明の効果】
本発明によれば、生体分子を固定したビーズを並べたビーズアレイチップを、低い製造コストで効率よく作製することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ビーズの調製法及びビーズ収納プレートの構成例の説明図。
【図２】ビーズアレイチップ用容器の概略説明図。
【図３】本発明によるビーズアレイチップ作製装置の概略図。
【図４】ビーズアレイ容器をビーズアレイチップ作製装置にセットする様子を示す模式図。
【図５】本発明のビーズアレイチップ作製装置のプリセット状態を示す図。
【図６】コンピュータの表示画面例を示す図。
【図７（Ａ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｂ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｃ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｄ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｅ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｆ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｇ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｈ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｉ）】収納部から１個のビーズを取り出し、ビーズ配置流路に導入する工程を示す図。
【図７（Ｊ）】ビーズ捕捉キャピラリ先端の洗浄工程を示す図。
【図７（Ｋ）】ビーズ捕捉キャピラリ先端の洗浄工程を示す図。
【図８】画像センサによる画像検出法を説明する模式図。
【図９】ビーズアレイチップの作製方法を示すフローチャート。
【図１０】ビーズアレイ容器にサンプル導入ジグを取り付ける方法の説明図。
【図１１】本発明のビーズアレイチップを用いてハイブリダイゼーション実験を行う方法を示す模式図。
【図１２】本発明のビーズアレイチップを用いてハイブリダイゼーション反応を行った結果を示す図。
【符号の説明】
１…第１の板状部材、２…第２の板状部材、３…第３の板状部材、４…収納部、５…ビーズ収納プレート、６…洗浄槽、７…ステージ、８…第１の電動アクチュエータ、１２…ビーズアレイ容器、１３ａ，１３ｂ…容器ホルダ、１４…ビーズ配置流路、１５…第１の電磁弁ユニット、１６…第２の電磁弁ユニット、１７…水供給系、１８…第１の吸引ポンプ、１９…ビーズ捕捉キャピラリ、２０…キャピラリ通路、２１…第３の電磁弁ユニット、２２…画像センサ、２３…第２の電動アクチュエータ、２４…第２の吸引ポンプ、２５…第４の電磁弁ユニット、２６…コンピュータ（制御装置）、２８…ビーズ、３４…ＰＤＭＳ製ソケット、３５…水流、３６…堰、４１…専用キャップ、４２…プローブ固定化ビーズ群、４４…サンプル導入ジグ、４５…サンプル注入キャピラリ、５２…ビーズアレイチップ、５５…ビーズ容器
【図１】
2005017224.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７（Ａ）】
2005017224.tif 000009
【図７（Ｂ）】
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【図７（Ｃ）】
2005017224.tif 000011
【図７（Ｄ）】
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【図７（Ｅ）】
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【図７（Ｆ）】
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【図７（Ｇ）】
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【図７（Ｈ）】
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【図７（Ｉ）】
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【図７（Ｊ）】
2005017224.tif 000018
【図７（Ｋ）】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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