(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤を提供する。【解決手段】式2005170939.tif 000021［式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を；R2は置換されていてもよい環状基を；Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を；L1およびL2は、同一または異なって、（1）結合手、（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基または（3）式：−(akn1)ｍ−Ｘ−(akn2)ｎ−で示される基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005170939.tif 000018
［式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を；
R2は置換されていてもよい環状基を；
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を；
L1およびL2は、同一または異なって、（1）結合手、（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基または（3）式：−(akn1)ｍ−Ｘ−(akn2)ｎ−  （akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを；ｍおよびｎは同一または異なって0または1を；Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2−  （R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）を示す）で示される基を示す。
ただし、1）Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2）Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤。
【請求項２】
式
【化２】
2005170939.tif 000019
［式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を；
R2は置換されていてもよい環状基を；
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を；
L1およびL2は、同一または異なって、（1）結合手、（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基または（3）式：−(akn1)ｍ−Ｘ−(akn2)ｎ−  （akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを；ｍおよびｎは同一または異なって0または1を；Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2−  （R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）を示す）で示される基を示す。
ただし、1）Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2）Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
【請求項３】
式
【化３】
2005170939.tif 000020
［式中、R1ａおよびR2は同一または異なって置換されていてもよい環状基を；
R4は置換されていてもよいC7−13アラルキル基を；
L1ａおよびL2ａは、同一または異なって、（1）結合手または（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基を示す。
ただし、1）R1ａ−L1ａおよびR2−L2ａのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2）L1ａおよびL2ａが結合手であるとき、
2−1）R1ａおよびR2は、同時に、１個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2）R1ａおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。］で表される化合物［４−ベンジル−３−(２−クロロ−４−ニトロフェニル)−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３,５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−(４−ブロモベンジル)−３,５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−フェニル−４−(２−フェニルエチル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３,５−ビス(４−メチルフェニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３−(２−メチルフェニル)−５−(４−フェニルフェニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−(３，５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル)−１−フェニルエタノン、４−ベンジル−３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−(２−フリル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、｛２−[４−ベンジル−５−(２−フェニルビニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]フェニル｝アミンおよび３，４−ジベンジル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを除く］またはその塩。
【請求項４】
R1ａおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
L1ａが結合手である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
L2ａが結合手、Ｃ1-10アルキレンまたはＣ3-10シクロアルキレンである請求項３記載の化合物。
【請求項７】
R4がハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；C１−３アルキレンジオキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；チオール基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基である請求項３記載の化合物。
【請求項８】
請求項３記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項３記載の化合物あるいはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤に関する。
また、本発明は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な新規トリアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1、本明細書中、11β-HSD1と略記することがある）は、不活性型グルココルチコイド(cortisoneあるいは他の11-keto steroid)を活性型グルココルチコイド（cortisolあるいは他の11β-hydroxysteroid）へ変換する酵素であり、組織においてグルココルチコイドの再生を担っている（Endocrinol 142: 1371-1376, 2001）。近年、この11β-HSD1を脂肪特異的に高発現したマウスが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満、脂質代謝異常（血清トリグリセライドと遊離脂肪酸の増加）、高血圧等を呈することが報告され（Science 294: 2166-2170, 2001; J Clin Invest 112: 83-90, 2003）、11β-HSD1により産生された過剰の活性型グルココルチコイドが前述の病態発症の原因となることが示唆されている。
また、グルココルチコイドが、肝臓において糖新生を亢進させると共に解糖を抑制すること；脂肪において糖の取り込み抑制し、脂肪分解を促進して遊離脂肪酸を増加させること；筋肉において糖の取り込み抑制すること；等が報告されている（Nippon Rinsho 60: 280-285, 2002）。
さらに、11β-HSD1を欠損したマウスでは、絶食時の肝臓において糖新生やグリコーゲン分解の低下が認められ、また高脂肪食飼育時の血糖増加に抵抗性を示すこと（Proc Natl Acad Sci USA 94: 14924-14929, 1997）、さらに血漿中トリグリセライドの低下ならびにHDLコレステロールの増加が認められていること（J Biol Chem 276: 41293-41300, 2001）から、11β-HSD1の阻害薬は、高血糖、肥満、脂質代謝異常、高血圧等を改善することが期待される。
【０００３】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤としては、以下の化合物が報告されている。
（１）式
【化１】
2005170939.tif 000002
［式中、R1はハロゲン等から選ばれる1−5の置換基を有していてよいアダマンチルを；WはNRa(Raは水素原子または1−5のフッ素原子で置換されていてよいC1−6アルキルを示す)または単結合を；XはCH2または単結合を；ZはSまたは単結合を；R2は水素原子、C1−10アルキル等を；R3は水素原子、C1−10アルキル等を示す］で表される化合物（特許文献１参照）。
（２）式
【化２】
2005170939.tif 000003
［式中、Tは[R]n  (Rは水素原子、アリール等を；nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を；R1は水素原子またはC1−6アルキルを；XはCH2またはCOを；YはCH2,COまたは単結合を；Bは水素原子,C1−6アルキルまたはジメチルアミノメチルを；R2はC1−6アルキル、アジド等を示す］で表される化合物（特許文献２参照）。
（３）式
【化３】
2005170939.tif 000004
［式中、Tは[R]n  (Rは水素原子、アリール等を；nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を；R1は水素原子またはC1−6アルキルを；A1およびA2は異なって窒素原子またはC−Z  (Zはアリール環，ヘテロアリール環等を示す)を示す］で表される化合物（特許文献３参照）。
（４）式
【化４】
2005170939.tif 000005
［式中、Tは[R]n  (Rは水素原子、アリール等を；nは0−5の整数を示す)でそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環等を；R1は水素原子またはC1−6アルキルを；B1およびB2は異なってB3またはZ  (Zはアリール環、ヘテロアリール環等を示す)を；B3は水素原子,C1−6アルキルまたはジメチルアミノメチルを示す］で表される化合物（特許文献４参照）。
【０００４】
一方、トリアゾール化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（５）電子写真感光体として有用な式
【化５】
2005170939.tif 000006
［式中、R1,R2およびR3は置換基を有してもよいアルキル基，アラルキル基，アリール基あるいは複素環基を；Ar1およびAr2は置換基を有してもよいアリール基あるいは複素環基を示す］で表される化合物（特許文献５参照）。
（６）紫外線安定化剤として有用な式
【化６】
2005170939.tif 000007
［式中、Zは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または水素原子もしくは置換されていてよいC1−12低級アルキルを含む窒素原子を；R1およびR2は水素原子、低級アルキル等を；R3〜R7は水素原子、低級アルキル等を示す］で表される化合物（特許文献６参照）。
（７）紫外線安定化剤として有用な式
【化７】
2005170939.tif 000008
［式中、XおよびYは炭素原子または窒素原子を；Zは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、または水素原子もしくは置換されていてよいC1−12低級アルキルを含む窒素原子を；R1およびＩは水素原子、クロロ、ブロモ等を；R2〜R6は水素原子、低級アルキル等を示す］で表される化合物（特許文献７参照）
（８）式
【化８】
2005170939.tif 000009
［式中、Ｒは-(CH2)5-Me、-(CH2)6-Me、-(CH2)7-Me、-(CH2)9-Me、-(CH2)11-Meまたは-(CH2)13-Meを示す］で表される化合物（非特許文献１参照）
（９）抗菌剤として有用な式
【化９】
2005170939.tif 000010
［式中、R3はBu，CH2PhまたはCH2CH2NEt2を示す］で表される化合物（非特許文献２参照）
（１０）次式化合物：
【化１０】
2005170939.tif 000011
（非特許文献３、４、５など参照）
【０００５】
【特許文献１】国際公開第WO03／065983号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO03／043999号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO03／044000号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO03／044009号パンフレット
【特許文献５】特開昭63−13049号公報
【特許文献６】米国特許第3963738号明細書
【特許文献７】米国特許第4020080号明細書
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・マテリアルズ・ケミストリー（Journal of Materials Chemistry） 2001, 11(7), pp.1763-1765
【非特許文献２】パキスタン・ジャーナル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ（Pakistan Journal of Scientific and Industrial Research） 1988, 31(7), pp.477-480
【非特許文献３】ディザーテーションズ・ファルマシューティック・エ・ファーマコロジック（Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae） 1970, 22(4), pp.217-21
【非特許文献４】アルキーヴ  デル  ファーマージー（Archiv der Pharmazie） 1990, 323(9), pp.595-599
【非特許文献５】ヘルヴェチカ  キミカ  アクタ（Helvetica Chimica Acta） 1997, 80(2), pp.372-387
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用な新規トリアゾール化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は
（１）式
【化１１】
2005170939.tif 000012
［式中、R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を；
R2は置換されていてもよい環状基を；
Arはさらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環を；
L1およびL2は、同一または異なって、（1）結合手、（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基または（3）式：−(akn1)ｍ−Ｘ−(akn2)ｎ−  （akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを；ｍおよびｎは同一または異なって0または1を；Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2−  （R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）を示す）で示される基を示す。
ただし、1）Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2）Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。］で表される化合物もしくはその塩［本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある］またはそのプロドラッグを含有してなる11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤；
（２）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤；
（３）式
【化１２】
2005170939.tif 000013
［式中、R1ａおよびR2は同一または異なって置換されていてもよい環状基を；
R4は置換されていてもよいC7−13アラルキル基を；
L1ａおよびL2ａは、同一または異なって、（1）結合手または（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基を示す。
ただし、1）R1ａ−L1ａおよびR2−L2ａのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2）L1ａおよびL2ａが結合手であるとき、
2−1）R1ａおよびR2は、同時に、１個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2）R1ａおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。］で表される化合物［４−ベンジル−３−(２−クロロ−４−ニトロフェニル)−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３,５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−(４−ブロモベンジル)−３,５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−フェニル−４−(２−フェニルエチル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３,５−ビス(４−メチルフェニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３−(２−メチルフェニル)−５−(４−フェニルフェニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−(３，５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル)−１−フェニルエタノン、４−ベンジル−３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−(２−フリル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、｛２−[４−ベンジル−５−(２−フェニルビニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]フェニル｝アミンおよび３，４−ジベンジル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを除く］またはその塩［本明細書中、化合物（II）と略記することがある］；
（４）R1ａおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基である化合物（II）；
（５）L1ａが結合手である化合物（II）；
（６）L2ａが結合手、Ｃ1-10アルキレンまたはＣ3-10シクロアルキレンである化合物（II）；
（７）R4がハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；C１−３アルキレンジオキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；チオール基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基である化合物（II）；
（８）化合物（II）のプロドラッグ；
（９）化合物（II）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
などに関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、化合物（II）は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
R1またはR2で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば芳香族基、非芳香族環状基などが挙げられる。
芳香族基としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えばＣ6-14アリール基などが挙げられる。
該Ｃ6-14アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニルが好ましい。
芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、1,3,4−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,3−トリアゾール−１−イル、1,2,3−トリアゾール−２−イル、1,2,3−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）などの単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、1H−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、1H−ピロロ［2,3-b］ピリジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−２−イル、1H−イミダゾ［4,5-c］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピラジン−２−イル）などの縮合芳香族複素環基などが挙げられる。
【００１０】
非芳香族環状基としては、例えば非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基などが挙げられる。
該非芳香族環状炭化水素基としては、例えばそれぞれベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-9シクロアルキル基、Ｃ3-9シクロアルケニル基およびＣ4-9シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
ここで、Ｃ3-9シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニルなどが挙げられる。
Ｃ3-9シクロアルケニル基としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ4-9シクロアルカジエニル基としては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
【００１１】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、オキソイミダゾリジニル（例、２−オキソイミダゾリジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（例、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、ジオキソオキサゾリジニル（例、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）、ジオキソチアゾリジニル（例、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）、ジオキソイソインドリル（例、１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）、オキソオキサジアゾリル（例、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）、オキソチアジアゾリル（例、５−オキソチアジアゾール−３−イル）、オキソピペラジニル（例、３−オキソピペラジン−１−イル）、ジオキソピペラジニル（例、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）などが挙げられる。
【００１２】
R1またはR2で示される「環状基」は、好ましくは芳香族基、さらに好ましくはＣ6-14アリール基である。
【００１３】
R1またはR2で示される「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ヒドロキシ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；カルボキシル基；スルホ基；アミジノ基；C１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；Ｃ3-9シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル）；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリル）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；Ｃ7-13アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；Ｃ7-13アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）およびＣ7-13アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基などが挙げられる。
これら置換基のなかでも、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などが好ましい。
【００１４】
R1またはR2で示される「置換されていてもよい環状基」は、好ましくはハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）である。
【００１５】
R1は水素原子または置換されていてもよい環状基を示すが、好ましくは置換されていてもよい環状基である。
【００１６】
Arで示される「さらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環」における「5または6員芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する5または6員の芳香族複素環が挙げられる。
「5または6員芳香族複素環」の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール（例、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンなどが挙げられる。
「5または6員芳香族複素環」は、さらに好ましくはトリアゾール、イミダゾール、ピリジンであり、特に好ましくはトリアゾールである。
【００１７】
Arで示される「5または6員芳香族複素環」は、−L1−R1および−L2−R2  （式中の記号は前記と同意義を示す）以外に、置換可能な位置にさらに１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記R1で示される「環状基」における置換基として例示したものが挙げられる。また、Arで示される「5または6員芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基なども挙げられる。
該Ｃ7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。該Ｃ7-13アラルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記R1で示される「環状基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基」は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；C１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル）である。
Arで示される「5または6員芳香族複素環」が有していてもよい置換基は、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基などである。
【００１８】
Arで示される「さらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環」は、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基などから選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいトリアゾール、イミダゾールまたはピリジン（好ましくはトリアゾール）であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基で置換されたトリアゾールである。Arは特に好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）およびＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル）で置換されたトリアゾールである。
【００１９】
L1およびL2は、同一または異なって、（1）結合手、（2）置換されていてもよい2価の炭化水素基または（3）式：−(akn1)ｍ−Ｘ−(akn2)ｎ−  （akn1およびakn2は同一または異なってC1−6アルキレンを；ｍおよびｎは同一または異なって0または1を；Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2−  （R3は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す）を示す）で示される基を示す。
L1またはL2で示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」における「2価の炭化水素基」としては、例えば炭素数１〜１０の２価の炭化水素基が挙げられ、具体的には、
（１）Ｃ1-10アルキレン（例、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））2−、−（ＣＨ2）2Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）3Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−）；
（２）Ｃ2-10アルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）；
（３）Ｃ2-10アルキニレン（例、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−）；
（４）Ｃ3-10シクロアルキレン（例、１，１−シクロプロピレン、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，１−シクロペンチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン）；などが用いられる。
２価の鎖状炭化水素基は、好ましくはＣ1-10アルキレン、Ｃ3-10シクロアルキレンなどである。
【００２０】
L1またはL2で示される「2価の炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；スルホ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；などが挙げられる。
【００２１】
akn1またはakn2で示されるC1−6アルキレンとしては、前記「置換されていてもよい2価の炭化水素基」として例示したＣ1-10アルキレンのうち炭素数1〜6のものが用いられる。
R3で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」における「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。該「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；スルホ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；などが挙げられる。
【００２２】
Ｘは−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR3−、−SO2NR3−または−NR3SO2−を示すが、好ましくは−S−などである。
L1およびL2は、好ましくは、同一または異なって、結合手または置換されていてもよい2価の炭化水素基である。ここで、「置換されていてもよい2価の炭化水素基」は、好ましくはＣ1-10アルキレンもしくはＣ3-10シクロアルキレンである。
L1は、さらに好ましくは結合手である。
L2は、さらに好ましくは結合手、Ｃ1-10アルキレン（好ましくは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−）またはＣ3-10シクロアルキレン（好ましくは、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロペンチレン、１，１−シクロヘキシレン）である。
【００２３】
化合物（Ｉ）において、
1）Arで示される5または6員芳香族複素環がトリアゾールであるとき、Arは置換基としてそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基を有さず、
2）Arで示される5または6員芳香族複素環がチアゾール、チアジアゾールまたはチオフェンであるとき、Arは置換基として、置換されたスルフォニルアミノ基を有しない。
【００２４】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
R1およびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；
Arが１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基などから選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいトリアゾール、イミダゾールまたはピリジン（好ましくはトリアゾール）；
L1およびL2が、同一または異なって、結合手または置換されていてもよい2価の炭化水素基；である化合物。
【００２５】
化合物（Ｉ）は、好ましくは化合物（II）である。
以下、式（II）中の各記号の定義について詳述する。
R1ａで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記R1として例示したものが用いられる。R1ａは好ましくはハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）である。
R2は、式（Ｉ）および式（II）において、同意義である。
R4で示される「置換されていてもよいC7−13アラルキル基」としては、前記Arで示される「5または6員芳香族複素環」における置換基として例示したものが用いられる。R4は好ましくは、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；C１−３アルキレンジオキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；チオール基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基であり；さらに好ましくは、ハロゲン原子、C１−３アルキレンジオキシ基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル）である。
L1ａまたはL2ａで示される「置換されていてもよい2価の炭化水素基」としては、前記L1として例示したものが用いられる。
L1ａは、好ましくは結合手である。
L2ａは、好ましくは結合手、Ｃ1-10アルキレン（好ましくは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−）またはＣ3-10シクロアルキレン（好ましくは、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロペンチレン、１，１−シクロヘキシレン）である。
式（II）において、L1ａが結合手で、L2ａがＣ1-10アルキレンもしくはＣ3-10シクロアルキレンであることが好ましい。
【００２６】
化合物（II）において、
1）R1ａ−L1ａおよびR2−L2ａのいずれもそれぞれ置換されていてもよいアダマンチル基またはアダマンチルメチル基でなく、
2）L1ａおよびL2ａが結合手であるとき、
2−1）R1ａおよびR2は、同時に、１個の置換されたアミノ基で置換されたフェニル基、または３個のアルコキシ基で置換されたフェニル基でなく、
2−2）R1ａおよびR2のいずれも、置換されていてもよいフェノキシカルボニル基で置換されたフェニル基でない。
また、式（II）で表される化合物は、４−ベンジル−３−(２−クロロ−４−ニトロフェニル)−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３,５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−(４−ブロモベンジル)−３,５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−フェニル−４−(２−フェニルエチル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３,５−ビス(４−メチルフェニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−ベンジル−３−(２−メチルフェニル)−５−(４−フェニルフェニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−(３，５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル)−１−フェニルエタノン、４−ベンジル−３−(１，１’−ビフェニル−４−イル)−５−(２−フリル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、｛２−[４−ベンジル−５−(２−フェニルビニル)−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]フェニル｝アミンおよび３，４−ジベンジル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを含まない。
【００２７】
化合物（II）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
R1ａおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；
R4がハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；C１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル）；
L1ａおよびL2ａが結合手；である化合物。
［化合物Ｂ］
R1ａおよびR2が、同一または異なって、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；
R4がハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；C１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル）；
L1ａが結合手でL2ａがＣ1-10アルキレン（好ましくは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−）もしくはＣ3-10シクロアルキレン（好ましくは、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロペンチレン、１，１−シクロヘキシレン）；である化合物。
【００２８】
化合物（Ｉ）および化合物（II）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（II）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のプロドラッグと同様のものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）および化合物（II）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）および化合物（II）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００３０】
化合物（Ｉ）、化合物（II）、またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００３１】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００３２】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００３３】
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトール）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００３４】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油；プロピレングリコール）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール）等の添加物を用いてもよい。
【００３５】
本発明化合物は、優れた11β-HSD1阻害作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的な11β-HSD1阻害作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose  Tolerance）］の予防・治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００３６】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００３７】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００３８】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００３９】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００４０】
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、YM-440、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237、Ｐ９３／０１、TS-021、MK−431、BMS-477118）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）などが挙げられる。
【００４１】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン（イタバスタチン）、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【００４２】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−HSD1阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【００４３】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
【００４４】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate  disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate  sodium  hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate  disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil  citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate  hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin  hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine  hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【００４５】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【００４６】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【００４７】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する製造法１〜４、あるいはこれらに準ずる方法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
式（Ｉ）においてＡｒがピリジン、Ｌ２が-NHSO2-である化合物（Ｉａ）は、例えば、以下に示すように、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)とを反応させることにより製造することができる。
【化１３】
2005170939.tif 000014
［式中、Ｘは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｘで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）などが挙げられる。該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子である。
【００４８】
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IＶ)の使用量は、化合物(ＩＩＩ)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.5時間ないし１日である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；カリウム  tert−ブトキシドなどのアルカリ金属C1−6アルコキシド；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩；トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）などのアミン類；などが挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。塩基の使用量は、化合物(ＩＩＩ)に対し、通常0.1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
化合物(IＶ)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(ＩＶ)は、自体公知の方法（例えば新実験化学講座14巻P1784 (1977) 丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p630 (1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することもできる。
化合物(ＩＩＩ)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(ＩＩＩ)は、自体公知の方法（例えばジャーナル オブ オーガニックケミストリー 58(4) 887(1993)；ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 57(22)5917(1992)；などに記載の方法）により製造することもできる。
【００４９】
［製造法２］
式（Ｉ）においてＡｒが置換されていてもよいC7−13アラルキル基で置換されたイミダゾールであり、L2が-S-である化合物（Ｉｂ）およびL2が-S(O)p-  （pは１または２を示す）である化合物（Ｉｃ）は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【化１４】
2005170939.tif 000015
［式中の記号は前記と同意義を示す］
本製造法では、化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＶＩＩＩ)とを反応させて化合物(ＶＩ)を製造し、該化合物(ＶＩ)と化合物(Ｖ)とを反応させて化合物（Ｉｂ）を製造し、該化合物（Ｉｂ）を酸化反応に付して、化合物（Ｉｃ）を製造する。
【００５０】
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
酸化反応は、自体公知の方法にしたがって、例えば酸化剤を用いて行われる。該酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、酸化銀、酸化銅、ハロゲン酸、ジメチルスルホキシド、有機過酸（例、メタクロロ過安息香酸）、酸素などが挙げられる。また、酸化反応は、電極酸化などによっても行われる。酸化剤は、好ましくはメタクロロ過安息香酸などの有機過酸である。
酸化反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対し、ｐ＝１の化合物（Ｉｃ）を製造する場合、通常0.5ないし2当量、好ましくは1なし1.3当量であり、ｐ＝２の化合物（Ｉｃ）を製造する場合、通常2ないし10当量、好ましくは2ないし4当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし100℃、好ましくは0℃ないし60℃である。
反応時間は、例えば約0.5時間ないし１日である。
【００５１】
化合物（Ｉｂ）は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ コンビナトリアルケミストリー 4(4) 315 (2002)に記載の方法)に従い、例えば化合物(ＶＩ)と化合物(Ｖ)とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。また、塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし１日である。
【００５２】
化合物(Ｖ)としては、例えば市販のハロゲン化物を用いることができる。また、化合物(Ｖ)は、自体公知の方法（例えば新実験化学講座、14巻、P307 (1977)、丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p148(1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することもできる。
【００５３】
化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ コンビナトリアルケミストリー 4(4) 315 (2002)などに記載の方法)に従い、例えば化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＶＩＩＩ)とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、例えば化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし１日である。
【００５４】
化合物(ＶＩＩ)としては、例えば市販のイソチオシアネート類を用いることができる。また、化合物(ＶＩＩ)は、自体公知の方法（例えば新実験化学講座、14巻、P1503 (1977)、丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p371 (1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することもできる。
化合物(ＶＩＩＩ)としては、例えば市販のアミノケトン類を用いることができる。また、化合物(ＶＩＩＩ)は、自体公知の方法（例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 51(17)3374(1986)；ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサヤティー 70 1388(1948)；ジャーナル オブ ヘテロサイクリックケミストリー 24 297(1987)などに記載の方法）により製造することができる。
【００５５】
［製造法３］
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（ＩＩ）は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【化１５】
2005170939.tif 000016
［式中、Ｒ５は水素原子またはC1−6アルキル基を、Ｑは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｒ５で示されるC1−6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
Ｑで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、C1−6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、C1−6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）などが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオなどが好ましい。
【００５６】
化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ メディシナルケミストリー 41 1299(1998)；WO00/06570などに記載の方法)に従い、例えば化合物(ＩＸ)と化合物(Ｘ)とを、環化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、１−ブタノール、ピリジンなどが好ましい。
化合物(IＸ)の使用量は、化合物(Ｘ)に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし72時間である。
化合物（ＩＸ）としては、例えば市販のアシルヒドラジドを用いることができる。また、化合物（ＩＸ）は、後述する製造法４における化合物（ＸＶＩ）と同様にして製造することもできる。
【００５７】
化合物（Ｘ）は、例えば化合物(ＸＩ)から、以下に述べる方法により製造することができる。
化合物(Ｘ)において、Ｑがハロゲン原子である化合物は、化合物(ＸＩ)を自体公知のハロゲン化反応（例えば、ジャーナル オブ ケミカルソサヤティー 1527(1951)；ジャーナル オブ ケミカルソサヤティー ケミカルコミュニケーションズ 9  1129(1994)；EP94/7510などに記載の方法）に付すことによって製造することができる。
本反応は、例えばハロゲン化剤を用いて行われる。該ハロゲン化剤としては、例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲンなどの無機酸ハロゲン化物が用いられる。なかでも、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中もしくは、無溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、四塩化炭素などが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(ＸＩ)に対し、通常1当量ないし100当量、好ましくは1当量ないし10当量である。
反応温度は、通常-20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
【００５８】
化合物(Ｘ)において、ＱがC1−6アルコキシである化合物は、化合物(ＸＩ)を自体公知のアルキル化反応（例えば、オーガニック シンセシス 3172(1951)；シンセティック コミュニケーション18(14) 1625(1988)；ジャーナル オブ アメリカン ケミカルソサヤティー 103(2)461(1981)；WO00/06570などに記載の方法）に付すことにより製造することができる。
本反応は、例えばアルキル化剤を用いて行われる。該アルキル化剤としては、例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などが用いられる。なかでも、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもジクロロメタン、トルエンなどが好ましい。
アルキル化剤の使用量は、化合物(ＸＩ)に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし5当量である。
反応温度は、通常-50℃ないし200℃、好ましくは-20℃ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
【００５９】
化合物(Ｘ)において、ＱがC1−6アルキルチオである化合物は、自体公知の方法（例えば、ヘテロサイクルズ 26(2) 359(1987)；シンセシス 9677(1989)；ヘテロサイクルズ 29(11) 2051(1989)；などに記載の方法）に従い、化合物（ＸＩ）をチオアミド化反応に付した後、得られるチオアミド化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
チオアミド化反応は、通常チオアミド化剤を用いて行われる。該チオアミド化剤としては、例えばローソン試薬、五硫化二リンなどが挙げられる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、キシレンなどが好ましい。
チオアミド化剤の使用量は、化合物(ＸＩ)に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし5当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
【００６０】
アルキル化反応は、通常アルキル化剤を用いて行われる。該アルキル化剤としては、例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、フェニルで置換されていてよいハロゲン化アルキル（例、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジル）などが用いられる。なかでも、フェニルで置換されていてよいハロゲン化アルキル、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ピリジンなどが好ましい。
アルキル化剤の使用量は、チオアミド化合物に対し、通常1当量ないし20当量、好ましくは1当量ないし10当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、例えば約1時間ないし16時間である。
本反応は、塩基の存在下に行ってもよい。該塩基としては、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。塩基の使用量は、チオアミド化合物に対し、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし10当量である。
【００６１】
化合物(ＸＩ)としては、市販品を用いることができる。また、化合物(ＸＩ)は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを、自体公知のアミド化反応（例えば、新実験化学講座、14巻、P1134（1977）、丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p316(1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）に付すことにより製造することができる。
化合物（ＸＩＩ）としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物（ＸＩＩ）は、自体公知の方法（例えば、新実験化学講座、14巻、P921、P1000(1977) 丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p236、p289(1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩ）としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法（例えば、新実験化学講座、14巻、P1332(1977)、丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p378(1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することができる。
【００６２】
［製造法４］
化合物（II）のうち、L2ａが-S-である化合物（IIa）およびL2ａが-S(O)p-  （pは１または２を示す）である化合物（IIb）は、例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【化１６】
2005170939.tif 000017
［式中の記号は前記と同意義を示す］
【００６３】
化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩa）を、前記製造法２における化合物（Ｉｂ）の酸化反応と同様の反応に付すことにより製造することができる。
【００６４】
化合物（ＩＩa）は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ コンビナトリアルケミストリー 4(4) 315 (2002)；ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12)  1565(1984)；などに記載の方法)に従い、例えば化合物(ＸＩＶ)と化合物(Ｖ)とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし100℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし１日である。
化合物(Ｖ)としては、例えば市販のハロゲン化物を用いることができる。また、化合物(Ｖ)は、自体公知の方法（例えば、新実験化学講座、14巻、P307(1977)、丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p148(1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することもできる。
【００６５】
化合物（ＸＩＶ）は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12)  1565(1984))に従い、例えば化合物(ＸＶ)を、塩基の存在下、環化反応に付すことにより製造することができる。
該塩基としては、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）に対し、通常1当量ないし10当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし１日である。
【００６６】
化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法(例えばジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12) 1565(1984))に従い、例えば化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＸＶＩ)とを、付加反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＶＩ）に対し、通常1当量ないし2当量、好ましくは1当量ないし1.1当量である。
反応温度は、通常約−20℃ないし200℃、好ましくは室温ないし120℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし12時間である。
【００６７】
化合物（ＸＶＩ）としては、例えば市販のアシルヒドラジドを用いることができる。また、化合物（ＸＶＩ）は、以下に述べる方法により化合物（ＸＩＩ）から製造することもできる。
化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法(例えば、ジャーナル オブ メディシナルケミストリー 27(12)  1565(1984)などに記載の方法)に従い、例えば化合物（ＸＩＩ）［Ｒ５＝C1−6アルキル］とヒドラジンとを縮合反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
該「不活性溶媒」としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、エタノール、テトラヒドロフランなどが好ましい。
ヒドラジンの使用量は、化合物（ＸＩＩ）［Ｒ５＝C1−6アルキル］に対し、通常1当量ないし5当量、好ましくは1当量ないし3当量である。
反応温度は、通常室温ないし200℃、好ましくは室温ないし150℃である。
反応時間は、例えば約0.2時間ないし１日である。
【００６８】
化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法(例えば、オーガニックレター 4(11)  1903(2002)などに記載の方法)に従い、例えば化合物（ＸＩＩ）［Ｒ５＝水素原子］と保護ヒドラジンとを縮合反応に付し、得られるアシルヒドラジドを脱保護反応に付すことにより製造することができる
該保護ヒドラジンとしては、例えばtert-ブチルカルバゼート(Bocヒドラジン)、ベンジルカルバゼート(Zヒドラジン)などが挙げられる。
該「縮合反応」は、例えば以下に示す「脱水縮合剤を用いる方法」または「カルボキシの反応性誘導体を用いる方法」により行われる。
i) 脱水縮合剤を用いる方法
化合物（ＸＩＩ）［Ｒ５＝水素原子］、1ないし5当量の保護ヒドラジン、および1ないし2当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし1.5当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および(または)触媒量ないし5当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
「脱水縮合剤」としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC)などが挙げられる。なかでもWSCが好ましい。
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒(好ましくはアセトニトリル)、アミド系溶媒(好ましくはDMF)、 ハロゲン化炭化水素系溶媒(好ましくはジクロロメタン)、エーテル系溶媒(好ましくはTHF)などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「塩基」としては、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどが好ましい。
反応温度は、例えば0ないし30℃である。
反応時間は、例えば1ないし24時間である。
【００６９】
ii)カルボキシの反応性誘導体を用いる方法
化合物（ＸＩＩ）［Ｒ５＝水素原子］の反応性誘導体と1ないし5当量(好ましくは1ないし3当量)の保護ヒドラジンとを、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、1ないし10当量、好ましくは1ないし3当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。
化合物（ＸＩＩ）［Ｒ５＝水素原子］の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−10アリール−カルボン酸またはC1−6アルキル炭酸との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル)などが挙げられる。
「置換基を有していてもよいフェノール」における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、ニトロなどが挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし６個である。
「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例としては、例えばフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
「不活性溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これら溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
「塩基」としては、化合物(ＩＩＩ)と化合物(ＩＶ)との反応において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
反応温度は、通常−20℃ないし50℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常5分間ないし40時間、好ましくは1ないし18時間である。
【００７０】
脱保護反応は、例えばアシルヒドラジドを、鉱酸(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸)等の酸またはアルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム)等の塩基の水溶液中、好ましくは20℃ないし140℃に保持することにより行う。該酸または塩基の使用量は、アシルヒドラジドに対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。酸または塩基の強さとしては通常、0.1規定ないし18規定、好ましくは1規定ないし12規定である。
反応時間は、通常0.5時間ないし48時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
保護ヒドラジンとして、tert-ブチルカルバゼート(Bocヒドラジン)を用いる場合、すなわち、保護基がt-ブトキシカルボニル基である場合、脱保護反応は、アシルヒドラジドを有機酸(例、トリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸)に溶解し、通常-20℃ないし200℃、好ましくは０℃ないし100℃に保持することにより行うこともできる。該有機酸の使用量は、アシルヒドラジドに対して、通常1ないし100当量、好ましくは1ないし40当量である。
脱保護反応は、パラジウム、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を触媒として、例えばエタノール等のアルコール系溶媒や酢酸等の溶媒中で、常圧あるいは必要に応じて加圧下に、アシルヒドラジドを接触還元反応に付すことにより行うこともできる。
化合物(ＸＩＩ)としては、例えば市販品を用いることができる。また、化合物(ＸＩＩ)は、自体公知の方法（例えば、新実験化学講座、14巻、P921、P1000(1977)、丸善；オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ、第2版、1巻、p236、p289(1986)、アカデミックプレス社；などに記載の方法）により製造することもできる。
【００７１】
前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどが用いられる。
前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。
前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。
前記「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
前記「アミド系溶媒」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどが用いられる。
前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどが用いられる。
前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)などが用いられる。
前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなどが用いられる。
【００７２】
本発明化合物を製造する際、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１３アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【００７３】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１３アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【００７４】
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各種原料化合物は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【００７５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
【００７６】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１級もしくは２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００７７】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは２種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。
【００７８】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【００７９】
本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：幅広いシングレット、Ｊ：カップリング定数
また、参考例および実施例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
さらに、以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号：１
以下の参考例１ＡにおけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：２
以下の参考例１ＡにおけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
【００８０】
参考例１Ａ
ヒト11βHSD1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒト11βHSD1遺伝子のクローニングは、ヒト肝臓cDNA(クロンテック,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Tannin,G.M.らが報告（J.Biol.Chem.,266(25),16653-16658，(1991)）しているヒト11βHSD1遺伝子の塩基配列を参考に作製した以下のプライマーセットを用いたPCR反応により行った。
hhsd1-EcoS：
5’-AAAGAATTCGCCATGGCTTTTATGAAAAAATATCTCCTCCC-3’    （配列番号：１）
hhsd1-PstA：
5’-AAAACTGCAGCTACTTGTTTATGAATCTGTCCAT-3’    （配列番号：２）
PCR反応はPyrobestポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、11βHSD1遺伝子を含む0.9 kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRI, PstIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られた2断片を回収し、制限酵素EcoRI, PstIで消化したプラスミドpFASTBAC1 (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB-hHSD1を作製した。挿入断片の塩基配列を確認し、目的の配列と一致していることを確認した。さらに、BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン)を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-HHSD1を調製した。
参考例２Ａ
ヒト11βHSD1酵素の調製
Sf-21細胞(インビトロジェン)を1x106  cells/mlとなるように10％牛胎児血清を含むSf-900 II SFM培地(インビトロジェン)（150ml）に播種した後、27℃で24時間培養した。培養物に参考例１Ａで得られた組換えバキュロウイルスBAC-HHSD1を1.0ml添加した後、さらに72時間培養した。培養液から遠心分離（2000rpm、10min）により細胞を分離した後、PBSで細胞を2回洗浄した。細胞を緩衝液（100mM スクロース、50mM 塩化カリウム、40mM燐酸二水素カリウム、30mM Ethylenediamine Tetraacetic acid （EDTA）、1X Protease inhibitor complete EDTA Free (ロシュ),pH7.2）（15ml）に懸濁した後、ホモジナイザー（POLYTRON）処理（20000rpm、30秒間）を3回行って細胞を破砕した。遠心分離（35000rpm、60分間）して得られたミクロソーム画分を10mLの緩衝液（5%グリセロールを含むPBS）に懸濁した。得られる懸濁液をホモジナイザー（POLYTRON）処理（10000rpm、10秒間）し、−80℃で保存して得られたミクロソーム画分を後述する実験例においてヒト11βHSD1酵素として用いた。
【００８１】
参考例１  １−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン
２−アミノアセトフェノン塩酸塩(１．７２ｇ)、トリエチルアミン(３．０３ｇ)、エタノール(２０ｍｌ)の混合物に、エチルイソチオシアネート(０．８７ｇ)を加え、９０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物、２規定水酸化ナトリウム水溶液(５ｍｌ)、エタノール(１０ｍｌ)の混合物を９０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に２規定塩酸を加え、ｐＨ２とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物を水、n-ヘキサンで洗浄し、表題化合物(１．１０ｇ,収率５４％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.24(3H, t, J=5.4Hz), 4.14(2H, q,J=5.4Hz), 6.70(1H, s), 7.45-7.54(3H, m), 8.08(2H, d, J=5.1Hz), 10.70(1H, brs).
参考例２  ２−ベンゾイル−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド
ベンゾイルヒドラジン(４．０８ｇ)、エタノール(３０ｍｌ)の混合物に、エチルイソチオシアネート(２．６１ｇ)を加え、１００℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にエタノール-ジエチルエーテル(１：１)の混合液を加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(３．２８ｇ,収率４９％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.06(3H, t, J=5.7Hz), 3.44-3.49(2H, m), 7.49(2H, t, J=5.4Hz), 7.58(1H, t, J=5.4Hz), 7.92(2H, d, J=5.4Hz),8.10(1H, brs), 9.25(1H, brs), 10.31(1H, brs).
参考例３  ４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−ベンゾイル−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド(２．２３ｇ)、２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を、１２０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(１．７５ｇ,収率８５％) を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.35(3H, t, J=5.4Hz), 4.17(2H, q, J=5.4Hz), 7.51-7.60(5H, m), 11.86(1H, brs).
【００８２】
参考例４  Ｎ−エチル−２−（フェニルアセチル）ヒドラジンカルボチオアミド
フェニル酢酸ヒドラジド(７．５０ｇ)、エタノール(５０ｍｌ)の混合物に、エチルイソチオシアネート(４．３６ｇ)を加え、１００℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にエタノール-ジエチルエーテル(１：１)の混合液を加え、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(８．５０ｇ、収率７１％)を白色粉末として得た。
融点：１６２−１６３℃
参考例５  Ｎ−エチル−２−（３−フェニルプロパノイル）ヒドラジンカルボチオミド
３−フェニルプロパン酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１７８−１７９℃
参考例６  ２−アセチル−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド
アセトヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１５５−１５６℃
参考例７  Ｎ−エチル−２−オクタノイルヒドラジンカルボチオアミド
オクタン酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１３２−１３３℃
【００８３】
参考例８  ２−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド
シクロヘキシルカルボン酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：２０４−２０５℃
参考例９  Ｎ−エチル−２−（２−ピリジンカルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド
２−ピリジンカルボン酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：２０３−２０４℃
参考例１０  Ｎ−エチル−２−（フロイル）ヒドラジンカルボチオアミド
２−フランカルボン酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１８４−１８５℃
参考例１１  ２−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド
２−クロロ安息香酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１６７−１６８℃
参考例１２  Ｎ−エチル−２−(２−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボチオアミド
２−メトキシ安息香酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１７４−１７５℃
【００８４】
参考例１３  Ｎ−エチル−２−(２−メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミド
２−メチル安息香酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１７６−１７７℃
参考例１４  ２−(２−ブロモベンゾイル)−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド
２−ブロモ安息香酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：１６０−１６１℃
参考例１５  ２−(３−クロロベンゾイル)−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミド
３−クロロ安息香酸ヒドラジドから参考例４と同様の方法で、表題化合物を得た。
融点：２０４−２０５℃
参考例１６  ５−ベンジル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例４で得られたＮ−エチル−２−(フェニルアセチル)ヒドラジンカルボチオアミド(２．１０ｇ)と２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を、１２０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(１．１４ｇ,収率５８％) を白色粉末として得た。
融点：１５６−１５７℃
【００８５】
参考例１７  ４−エチル−５−(２−フェニルエチル)−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例５で得られたＮ-エチル−２−(３−フェニルプロパノイル)ヒドラジンカルボチオアミドから、参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１３９−１４０℃
参考例１８  ４−エチル−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例６で得られた２−アセチル−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１３２−１３３℃
参考例１９  ４−エチル−５−ヘプチルー２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例７で得られたＮ−エチル−２−オクタノイルヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：８０−８１℃
参考例２０  ５−シクロヘキシル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例８で得られた２−(シクロヘキシルカルボニル)−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１８６−１８７℃
参考例２１  ４−エチル−５−（２−ピリジル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例９で得られたＮ−エチル−２−(２−ピリジンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：２０１−２０２℃
【００８６】
参考例２２  ４−エチル−５−（２−フロイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例１０で得られたＮ−エチル−２−(フロイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１６９−１７０℃
参考例２３  ５−(２−クロロフェニル)−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例１１で得られた２−(２−クロロベンゾイル)−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：２００−２０１℃
参考例２４  ４−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例１２で得られたＮ−エチル−２−(２−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１７１−１７２℃
参考例２５  ４−エチル−５−（２−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例１３で得られたＮ−エチル−２−(２−メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１８９−１９０℃
【００８７】
参考例２６  ５−（２−ブロモフェニル）−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例１４で得られた２−(２−ブロモベンゾイル)−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１９８−１９９℃
参考例２７  ５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
参考例１５で得られた２−(３−クロロベンゾイル)−Ｎ−エチルヒドラジンカルボチオアミドから参考例１６と同様の方法で表題化合物を得た。
融点：１６０−１６１℃
参考例２８  ４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
ベンゾイルヒドラジン(６．８０ｇ)とエタノール(５０ｍｌ)の混合物に、メチルイソチオシアネート(３．４０ｍｌ)を加え、９０℃で３０分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を９０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(１．４３ｇ,収率５４％)を白色粉末として得た。
融点１６７℃
【００８８】
参考例２９  ５−フェニル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
ベンゾイルヒドラジン(３．４０ｇ)とエタノール(５０ｍｌ)の混合物に、ｎ−プロピルイソチオシアネート(２．６０ｍｌ)を加え、９０℃で３０分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を９０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(３．２０ｇ,収率６１％)を白色粉末として得た。
融点１１０℃
参考例３０  ４、５−ジフェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
ベンゾイルヒドラジン(２．７０ｇ)とエタノール(５０ｍｌ)の混合物に、フェニルソチオシアネート(２．４０ｍｌ)を加え、９０℃で３０分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を９０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(２．５１ｇ,収率４９％)を白色粉末として得た。融点２８７℃
参考例３１  ４−ベンジル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
ベンゾイルヒドラジン（４．１０ｇ）とエタノール(５０ｍｌ)の混合物に、ベンジルイソチオシアネート(４．００ｍｌ)を加え、９０℃で３０分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を９０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、晶出物をろ取した。得られた晶出物をエタノールから再結晶し、表題化合物(５．３５ｇ,収率６７％)を白色粉末として得た。
融点１８８℃
【００８９】
参考例３２  ５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
ベンゾイルヒドラジン(２．７０ｇ)とエタノール(５０ｍｌ)の混合物に、フェネチルイソチオシアネート(２．４ｍｌ)を加え、９０℃で３０分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え、晶出物をエタノールから再結晶した。得られた結晶と２規定水酸化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の混合物を９０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に濃塩酸を加え、ｐＨ２とし、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(３．７０ｇ,収率６６％)を白色粉末として得た。
融点１０９℃
参考例３３  ３−[（３−クロロプロピル）チオ]−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４１１ｍｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．２０ｍｌ）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ）およびアセトン（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、表題化合物（４９０ｍｇ，収率８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.33(3H, t, J=7.2Hz), 2.36(2H, m),3.46(2H, t, J=6.8Hz), 3.74(2H, t, J=6.4Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.49-7.52(3H, m), 7.58-7.62(2H, m).
【００９０】
参考例３４  Ｎ−エチルベンズアミド
７０％エチルアミン水溶液（６．４４ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、ベンゾイルクロリド(７．０３ｇ)、ＴＨＦ(１０ｍｌ)の混合物を滴下し、１５分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に１規定塩酸、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、表題化合物（７．００ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.26(3H, t, J=5.7Hz), 3.47-3.54(2H, m),6.14(1H, brs), 7.41-7.44(2H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.75-7.77(2H, m).
参考例３５  ２−(２，６−ジクロロフェノキシ)アセトヒドラジド
２，６−ジクロロフェノール（３．２６ｇ）、ブロモ酢酸メチル(３．０６ｇ)、炭酸カリウム(３．３２ｇ)およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を５０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物に、ヒドラジン１水和物(５０１ｍｇ)およびエタノール(１５ｍｌ)の混合物を加え、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、晶出物をろ取し、表題化合物(２．００ｇ，収率８５％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.99(2H, d, J=3.3Hz), 4.62(2H, s), 7.07(1H, t, J=6.0Hz), 7.33(2H, d, J=6.0Hz), 8.09(1H, brs).
参考例３６  エチル(２Ｅ)−３−(２，６−ジクロロフェニル)アクリレート
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３．５０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（４．９３ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（８８０ｍｇ）を加え、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９７：３，容積比）溶出部から、表題化合物（２．８０ｇ，収率５７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.36(3H, t, J=5.4Hz), 4.30(2H, q, J=5.4Hz), 6.59(1H, d, J=12.3Hz),7.19(1H, t,J=6.0Hz), 7.36(2H, d,J=6.0Hz), 7.79(1H, d ,J=12.3Hz).
【００９１】
参考例３７  メチル  ３−(２，６−ジクロロフェニル)プロピオネート
参考例３６で得られたエチル(２Ｅ)−３−(２，６−ジクロロフェニル)アクリレート（８１０ｍｇ）をメタノール(１５ｍｌ)に溶解し、金属マグネシウム(２３８ｍｇ)を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１，容積比）溶出部から、表題化合物（７４０ｍｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.56-2.61(2H, m), 3.25-3.29(2H, m),3.72(3H, s),7.10(1H, t, J=6.0Hz), 7.28(2H, d, J=6.0Hz). 
参考例３８  ３−(２，６−ジクロロフェニル)プロパノヒドラジド
参考例３７で得られたメチル  ３−(２，６−ジクロロフェニル)プロピオネート(７４０ｍｇ)、ヒドラジン１水和物(１５９ｍｇ)およびエタノール(１５ｍｌ)の混合物を、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、晶出物をろ取し、表題化合物(５６０ｍｇ，収率７６％)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.40-2.44(2H, m), 3.26-3.31(2H, m), 3.91(2H, brs), 6.69( 1H,brs), 7.10(1H, t, J=6.0Hz), 7.29(2H, d, J=6.0Hz).
参考例３９  Ｎ−（２−フェネチル）ベンズアミド
フェネチルアミン(６．９０ｍｌ)、トリエチルアミン（７．７０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物に、ベンゾイルクロライド（５．８０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下し、３０分かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をエタノールから再結晶し、表題化合物(１０．７０ｇ,収率８６％)を白色粉末として得た。
融点１１５℃
参考例４０  ２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド
α、α−ジメチルフェニル酢酸（１．０ｇ）、チオニルクロリド(５ｍｌ)およびトルエン（５ｍｌ）の混合物を、６０℃で７時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液(５ｍｌ)を、フェネチルアミン(０．７６ｍｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液(１０ｍｌ)に室温で滴下し、１６時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、表題化合物（１１８０ｍｇ，収率７３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53 (6H, s),  2.69 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42(2H, q, J=6.8Hz), 5.13(1H, brs), 6.99 (2H, m),  7.18-7.33 (8H, m).
【００９２】
参考例４１  2−エチル−2−フェニルブタン酸メチル
６０％水素化ナトリウム（６．００ｇ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物に、フェニル酢酸メチル（７．２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物を０℃で滴下し、３０分間かき混ぜた後、ヨードエタン（１０ｍｌ）を同温度で加え、室温で２０時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４０，容積比）溶出部から、表題化合物（６．５６ｇ，収率６４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.73 (6H, t, J=7.6Hz), 2.05 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.20-7.27 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m).
参考例４２  2−エチル−2−フェニルブタン酸
カリウムtert−ブトキシド（２３．５ｇ）とジエチルエーテル（４００ｍｌ）の混合物に、水（０．９６ｍｌ）を０℃で加え、３０分間かき混ぜた。参考例４１で得られた2−エチル−2−フェニルブタン酸メチル（５．００ｇ）とジエチルエーテル（２０ｍｌ）の混合物を同温度で滴下し、反応混合物を室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、濃塩酸でｐＨ５とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、表題化合物（２．８１ｇ，収率６０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77 (6H, t, J=7.6Hz), 2.07 (4H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.33 (4H, m).
参考例４３  ２−エチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド
参考例４２で得られた2−エチル−2−フェニルブタン酸（２．００ｇ）およびチオニルクロリド（１０ｍｌ）の混合物を、６０℃で７時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。得られた残留物とジメチルアセトアミド（５ｍｌ）の混合物を、２−フェニルエタンアミン（１．３０ｍｌ）とジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）の混合物に滴下し、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、表題化合物（１．５０ｇ，収率４９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.70 (6H, t, J=7.6Hz), 1.96 (4H, q, J=7.6Hz), 2.69 (2H, ｔ, J=6.8Hz), 3.45 (2H, dt, J=6.0,6.0Hz), 5.15 (1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.16-7.33 (8H, m).
【００９３】
参考例４４  2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸メチル
６０％水素化ナトリウム（６．００ｇ）とジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物に、(4−メチルフェニル)酢酸メチル（８．２０ｇ）とジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を０℃で滴下し、３０分かき混ぜた後、ヨウ化メチル（８．６０ｍｌ）を加え、３５℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４０，容積比）溶出部から、表題化合物（６．６０ｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.56 (6H, s), 2.32 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例４５  2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸 
参考例４４で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸メチル（５．００ｇ）と２規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え、ｐＨ５とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、表題化合物（２．７０ｇ，収率５８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58 (6H, s), 2.33 (3H, s), 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, m).
参考例４６  2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例４５で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸から、参考例４３と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=6.8Hz), 3.40 (2H, dt, J=6.8,6.8Hz), 5.15 (1H, brs), 6.99 (2H, m), 7.10-7.22 (6H, m), 7.30 (1H, m).
【００９４】
参考例４７  3−クロロ−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
3−クロロベンゾイルクロリドと2−(4−フルオロフェニル)エタンアミンから、参考例３９と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91 (2H, t, J=7.2Hz), 3.69 (2H, dt, J=6.0,6.0Hz), 6.08 (1H, brs), 7.01 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.69 (1H, m).
参考例４８   2−クロロ−N−(2−フェニルエチル)ベンズアミド
２−クロロベンゾイルクロリドと２−フェニルエタンアミンから、参考例３９と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.96 (2H, t, J=7.2Hz), 3.75 (2H, dt, J=7.2,7.2Hz), 6.20 (1H, s), 7.21-7.38 (8H, m), 7.60 (1H, m).
参考例４９  2−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル
１−フェニルシクロプロピルカルボン酸（１．００ｇ）、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（WSC）（１．８０ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．００ｇ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート（０．８２ｇ）を室温で加え、２時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から、表題化合物（１．１８ｇ，収率６９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14 (2H, q, J=4.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, q, J=4.0Hz), 6.29 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 7.36 (3H, m), 7.46 (2H, m).
【００９５】
参考例５０  1−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド
参考例４９で得られた2−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル（１．１８ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）および４規定塩酸・酢酸エチル溶液（６ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を塩酸塩として得た。得られた塩酸塩を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（５８０ｍｇ，収率７７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09 (2H, q, J=3.2Hz), 1.61 (2H, q, J=3.2Hz), 3.77 (2H, d, J=4.4Hz), 6.46 (1H, brs), 7.30-7.40 (5H, m).
参考例５１  2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチル
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルから、参考例４４と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.60 (6H, s), 3.61 (3H, s), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例５２  2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸 
参考例５１で得られた2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸メチルから、参考例４５と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63 (6H, s), 7.51 (2H, d, J=8.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz).
【００９６】
参考例５３  2−{2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチル
参考例５２で得られた2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸から、参考例４９と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45 (9H, s), 1.63 (6H, s), 6.32 (1H, brs), 6.88 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例５４  2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノヒドラジド
参考例５３で得られた2−{2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルから、参考例５０と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67 (6H, s), 3.86 (2H, brs), 6.47 (1H, brs), 7.47-7.66 (4H, m).
参考例５５  2−[2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル
参考例４５で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパン酸から、参考例４９と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45 (9H, s), 1.60 (6H, s), 2.34(3H, s),6.25 (1H, brs), 6.81 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J=8.0Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0Hz).
【００９７】
参考例５６  2−メチル−2−(4-メチルフェニル)プロパノヒドラジド 
参考例５５で得られた2−[2−メチル−2−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルから、参考例５０と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.42 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, m).
参考例５７  インダン−1−カルボン酸メチル
四酢酸鉛（８．８６ｇ）とトルエン（１５０ｍｌ）の混合物に、３，４−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン（７．５０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１５．０ｍｌ）を加え、室温で２０時間かき混ぜた。反応混合物に水、ジイソプロピルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１２，容積比）溶出部から、表題化合物（７８０ｍｇ，収率２２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.35 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.07 (1H, t, J=6.8Hz), 7.21 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=6.8Hz).
参考例５８  インダン−1−カルボヒドラジド
参考例５７で得られたインダン−1−カルボン酸メチル（７８０ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）およびヒドラジン一水和物（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で７０時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（４９０ｍｇ，収率６３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32-2.50 (2H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.90 (3H, m), 6.75 (1H, brs), 7.19-7.29 (4H, m).
【００９８】
参考例５９  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸 
1−[(トリメチルシリル)オキシ]−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリル（１０．７０ｇ）に、塩化スズ（II）二水和物（４０ｇ）、酢酸（４０ｍｌ）および濃塩酸（４０ｍｌ）を順次加え、１００℃で６５時間かき混ぜた。反応混合物に水、塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を２規定水酸化カリウム水溶液で洗浄後、得られた水層を濃塩酸でｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２２，容積比）溶出部から、表題化合物（５．３４ｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.82 (1H, m), 1.93-2.07 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.85 (1H, t, J=6.0Hz), 710-7.23 (4H, m).
参考例６０  2−(１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル
参考例５９で得られた１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸から、参考例４９と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46 (9H, s), 1.80-2.01 (3H, m), 2.31 (1H, m), 2.74-2.91 (2H, m), 3.76 (1H, t, J=5.2Hz), 6.38 (1H, brs), 6.93 (1H, brs), 7.13-7.24 (4H, m).
参考例６１  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−カルボヒドラジド
参考例６０で得られた2−(１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルボニル)ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチルから、参考例５０と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.87 (2H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.70(1H, t J=5.2Hz), 3.86 (2H, brs), 6.55 (1H, brs), 7.07-7.22 (4H, m).
【００９９】
参考例６２  ２−ナフトヒドラジド
２−ナフタレンカルボン酸メチルから、参考例５８と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.19 (2H, s), 7.52-7.61 (3H, m), 7.79 (1H, m), 7.86-7.94 (3H, m), 8.29 (1H, s).
参考例６３  １-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキシアミド
1-フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸（１．９０ｇ）、チオニルクロリド(５ｍｌ)およびトルエン（５ｍｌ）の混合物を、１００℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にアセトニトリル(１０ｍｌ)、２−フェニルエチルアミン（２．４２ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に１規定塩酸、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物（２．３０ｇ，収率７８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.68 (2H, m), 1.68-1.88 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.36-3.41(2H, m), 5.16(1H, brs), 6.91-6.94 (2H, m),  7.14-7.24 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m).
参考例６４  １-フェニルーN-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
1-フェニル−１−シクロヘキサンカルボン酸から、参考例６３と同様にして、表題化合物を得た（収率７２％）。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.60 (6H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.37-3.42(2H, m), 5.20(1H, brs), 6.88-6.92 (2H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33-7.34 (4H, m).
【０１００】
参考例６５   (２−クロロフェニル)酢酸メチル
２−クロロフェニル酢酸（１０．２４ｇ）、１０％塩化水素―メタノール溶液（３０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加えて抽出した。ジエチルエーテル層を水洗し、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、表題化合物（１１．００ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.72 (3H, s), 3.79(2H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.38-7.41 (1H, m).
参考例６６  ２−（２−クロロフェニル）-２−メチルプロパン酸メチル
参考例６５で得られた (２−クロロフェニル)酢酸メチルから、参考例４４と同様にして、表題化合物を得た(収率７７％)。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.62 (6H, s), 3.68 (3H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m).
参考例６７  ２−（２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸 
参考例６６で得られた２−（２−クロロフェニル）-２−メチルプロパン酸メチル（５．３０ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に１規定塩酸およびジエチルエーテルを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄して表題化合物（３．９０ｇ，収率７９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65 (6H, s), 7.18-7.29 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m).
【０１０１】
参考例６８  2−(2−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例６７で得られた ２−（２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸から、参考例６３と同様にして、表題化合物を得た（収率９３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58 (6H, s), 2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.44-3.49 (2H, m), 5.14 (1H, brs), 7.04-7.07 (2H, m), 7.13-7.29 (5H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m).
参考例６９  2−(４−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸から、参考例６３と同様にして、表題化合物を得た（収率９９％）。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50 (6H, s), 2.70 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41-3.46 (2H, m), 5.08 (1H, brs), 6.98-7.01 (2H, m), 7.17-7.28 (7H, m).
参考例７０  (３−クロロフェニル)酢酸メチル
（３−クロロフェニル）酢酸から、参考例６５と同様にして、表題化合物を得た（収率９３％）。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.60 (2H, s), 3.70(3H, s), 7.14-7.19 (1H, m), 7.24-7.26 (2H, m),7.28(1H, s).
【０１０２】
参考例７１  ２−（３−クロロフェニル）-２−メチルプロパン酸メチル
参考例７０で得られた (３−クロロフェニル)酢酸メチルから、参考例４４と同様にして、表題化合物を得た(収率７２％)。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.56 (6H, s), 3.66 (3H, s), 7.19-7.27 (3H, m), 7.32-7.33 (1H, m).
参考例７２  ２−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸 
参考例７１で得られた２−（３−クロロフェニル）-２−メチルプロパン酸メチルから、参考例６７と同様にして、表題化合物を得た(収率９１％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59 (6H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, m).
参考例７３  2−(３−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド
参考例７２で得られた ２−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸から、参考例６３と同様にして、表題化合物を得た（収率９０％）。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50 (6H, s), 2.71 (2H, t, J=6.8Hz), 3.42-3.46 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 6.99-7.02 (2H, m), 7.13-7.29 (7H, m).
【０１０３】
実施例１  ３−クロロ−２−メチル−Ｎ−(６−メチルピリジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２−アミノ−６−メチルピリジン（１０８ｍｇ）、３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２２５ｍｇ）およびピリジン（５ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（３：１，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチルに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、晶出物をろ取し、表題化合物（１７０ｍｇ，収率５１％）を白色粉末として得た。酢酸エチルーメタノールから再結晶した。
融点：１４４−１４６℃
実施例２  ２−[(２，６−ジクロロベンジル)チオ]−１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
参考例１で得られた１−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン（２５０ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（２３９ｍｇ）、炭酸カリウム（２４９ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：６，容積比）溶出部から、表題化合物（３８０ｍｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.09(3H, t, J=5.1Hz), 3.87(2H, q, J=5.1Hz), 4.55(2H, s), 7.14(1H, s), 7.15(1H, t, J=5.4Hz), 7.31(2H, d, J=5.4Hz), 7.34-7.50(5H, m).
実施例３  ３−[(２，６−ジクロロベンジル)チオ]−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４１０ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（３９１ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：６，容積比）溶出部から、表題化合物（５８７ｍｇ，収率８１％）を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した。
融点：１０９−１１０℃
【０１０４】
実施例４  ３−ベンジル−５−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例１６で得られた５−ベンジル−４−エチル−２，４−ジヒドロー３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１８０ｍｇ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチルーヘキサンから再結晶し、表題化合物（３１０ｍｇ、収率８９％）を白色粉末として得た。
融点：７４−７５℃
実施例５  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例１７で得られた４−エチル−５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ），２，６−ジクロロベンジルクロリド（１８５ｍｇ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で３０分間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（３：２、容積比）溶出部から表題化合物（３２０ｍｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13 (3H, t, J=7.2Hz),  2.95-3.05 (2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.67(2H, q, J=7.2Hz),  4.65 (2H, s),  7.20-7.35 (8H, m).
実施例６  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例１８で得られた４−エチル−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ-１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ），２，６−ジクロロベンジルクロリド（２８０ｍｇ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：１０：１、容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した(３９０ｍｇ、収率９２％ )。
融点：１２５−１２６℃
【０１０５】
実施例７  ３−[（２，６-ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−ヘプチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例１９で得られた４−エチル−５−ヘプチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン  (２００mｇ)、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１９０ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９７：３，容積比）溶出部から、表題化合物（３１０ｍｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89 (3H, t, J=7.2Hz),  1.20-1.45 (11H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz),  3.77 (2H, q, J=7.2Hz),  4.63 (2H, s), 7.15-7.85 (3H, m).
実施例８  ３−シクロヘキシル−５−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−４Ｈ−１，２−４−トリアゾール
参考例２０で得られた５−シクロヘキシル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で４０分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加え抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（５０：３０：１、容積比）溶出部から、表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンから再結晶した（３３０ｍｇ、収率  ９４％）。
融点：１１０−１１１℃
実施例９  ２−｛５−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン
参考例２１で得られた４−エチルー５−（２−ピリジニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（２１０ｍｇ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加え抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（３３０ｍｇ、収率９３％）を無色結晶として得た。
融点：１２３−１２４℃
【０１０６】
実施例１０  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−（２−フリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例２２で得られた４−エチル−５−（２−フリル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（２２０ｍｇ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で４０分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１、容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した（３５０ｍｇ、収率  ９６％）。
融点：８２−８３℃
実施例１１  ３−（２−クロロフェニル）−５−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例２３で得られた５−（２−クロロフェニル）−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１８０ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２、容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した（３１０ｍｇ、収率  ９３％）。
融点：１３２−１３３℃
実施例１２  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例２４で得られた４−エチルー５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１８０ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で４０分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンー酢酸エチル（１：１、容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルから再結晶した（３２０ｍｇ、収率  ９５％）。
融点：１８２−１８４℃
【０１０７】
実施例１３  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−1，２，４−トリアゾール
参考例２５で得られた４−エチル−５−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ―１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１９６ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間、かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１、容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した（３３０ｍｇ、収率  ９５％）。
融点：１１８−１１９℃
実施例１４  ３−（２−ブロモフェニル）−５−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−４Ｈ-１,２，４−トリアゾール
参考例２６で得られた５−（２−ブロモフェニル）−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間、かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３、容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。エーテルから再結晶した（３００ｍｇ、収率  ９６％）。
融点：１４３−１４４℃
実施例１５  ３−（３−クロロフェニル）−５−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例２７で得られた５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２００ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１９０ｍｇ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、水を加えて抽出し、有機層を水洗後、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２、容積比）溶出部から表題化合物（３２０ｍｇ、収率、９６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H, t, J=7.2Hz), 3.91(2H, ｑ, J=7.2Hz), 4.76(2H, s), 7.15-7.65(7H, m).
【０１０８】
実施例１６  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例２８で得られた４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３８３ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（３９１ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた粉末を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（４９０ｍｇ,収率７０％）を白色粉末として得た。
融点：１２３℃
実施例１７  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−５−フェニル−４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例２９で得られた−フェニル−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４３９ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（３９１ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部より得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（５７０ｍｇ,収率７５％）を白色粉末として得た。
融点：１１５℃
実施例１８  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−４、５−ジフェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３０で得られた４、５−ジフェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２５３ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１９５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（２５３ｍｇ,収率６１％）を白色粉末として得た。
融点：１６３℃
【０１０９】
実施例１９  ４−ベンジル−３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３１で得られた４−ベンジル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（５３５ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（３９１ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、表題化合物（６２０ｍｇ,収率７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 4.71(2H, s), 5.06(2H, s), 6.92(2H, m), 7.18(1H, m), 7.26-7.33(5H, m), 7.40-7.52(5H, m).
実施例２０  ３−[（２，６−ジクロロベンジル）チオ]−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３２で得られた５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２８１ｍｇ）、２，６−ジクロロベンジルクロリド（１９５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：６，容積比）溶出部から得られた固体を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、表題化合物（３３５ｍｇ,収率７６％）を白色粉末として得た。
融点：１４３℃
実施例２１  ３−（ベンジルチオ）−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４１０ｍｇ）、ベンジルクロリド（０．２３ｍｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍ）の混合物を、６０℃で４時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から得られた固体を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（３２０ｍｇ,収率５４％）を白色粉末として得た。
融点：８７℃
【０１１０】
実施例２２  ３−[（２−クロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４１０ｍｇ）、２−クロロベンジルクロリド（０．２５ｍｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：６，容積比）溶出部から得られた固体をジイソプロピルエーテルより再結晶し、表題化合物（５５０ｍｇ,収率８３％）を白色粉末として得た。
融点：８７℃
実施例２３  ３−[（３−クロロベンジル）チオ]−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２０５ｍｇ）、３−クロロベンジルクロリド（０．１３ｍｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびアセトン（１５ｍ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、表題化合物（２８０ｍｇ，収率８５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.82(2H, q, J=7.2Hz), 4.46(2H, s), 7.23-7.27(3H, m), 7.35(1H, m), 7.49-7.52(3H, m), 7.55-7.59(2H, m).
実施例２４  ３−[（シクロヘキシルメチル）チオ]−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２０５ｍｇ）、ブロモメチルシクロヘキサン（０．１４ｍｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で５時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：６，容積比）溶出部から、表題化合物（２８０ｍｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.00-1.31(5H, ｍ), 1.33(3H,ｔ,J=7.2Hz), 1.65-1.77(4H, m), 1.93(2H, m), 3.25(2H, d, J=6.8Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(3H, m), 7.60(2H, m).
【０１１１】
実施例２５  ４−エチル−３−（ヘプチルチオ）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３０８ｍｇ）、１−ブロモヘプタン２４ｍｌ）、炭酸カリウム（２０８ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：６，容積比）溶出部から、表題化合物（４３０ｍｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89(3H, t, J=6.8Hz), 1.24-1.37(9H, m), 1.46(2H, m), 1.81(2H, m), 3.32(2H, t, J=7.2Hz), 3.98(2H, q, J=7.2Hz), 7.50(3H, m), 7.60(2H, m).
実施例２６  ３−{[２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル]チオ}−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２，６−ジクロロフェネチルアルコール（３８２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ）および塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水により洗浄後、濃縮し、得られた残渣と、参考例３で得られた４−エチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２０５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を、６０℃で１６時間かき混ぜた。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、表題化合物（１９０ｍｇ，収率５０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.32(3H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, m), 3.56(2H, m), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 7.11(1H, t, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(3H, m), 7.61(2H, m).
実施例２７  ３−{[３−（２，６−ジクロロフェノキシ）プロピル]チオ}−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３３で得られた３−[（３−クロロプロピル）チオ]−４−エチル−５−フェニル−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０ｍｇ）、２，６−ジクロロフェノール（８６ｍｇ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（８ｍｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、９０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物に水、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水によって洗浄した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、表題化合物（１００ｍｇ，収率４６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.34(3H, t, J=7.2Hz), 2.40(2H, m) 3.64(2H, t, J=7.2Hz), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 4.19(2H, t, J=5.6Hz), 7.00(1H, t, J=7.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(3H, m), 7.61(2H, m).
【０１１２】
実施例２８  ３−[(２，６−ジクロロフェノキシ)メチル]−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３４で得られたＮ−エチルベンズアミド(２９８ｍｇ)およびチオニルクロリド(２ｍｌ)の混合物を、１００℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(１０ｍｌ)、参考例３５で得られた２−(２，６−ジクロロフェノキシ)アセトヒドラジド(４７０ｍｇ)を加え、１２０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１，容積比）溶出部から、表題化合物（３９８ｍｇ，収率５７％）を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
融点：１６１−１６２℃
実施例２９  ３−[２−(２，６−ジクロロフェニル)エチル]−４−エチルー５−フェニルー４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３４で得られたＮ−エチルベンズアミド(２９８ｍｇ)および参考例３８で得られた３−(２，６−ジクロロフェニル)プロパノヒドラジド(４６６ｍｇ)から、実施例２８と同様の方法で表題化合物（２１０ｍｇ，収率３０％）を白色粉末として得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。
融点：１０３−１０４℃
実施例３０  ３−ベンジル−４−エチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３４で得られたＮ−エチルベンズアミド(２９８ｍｇ)およびフェニル酢酸ヒドラジド(３００ｍｇ)から、実施例２８と同様の方法で表題化合物（２９８ｍｇ，収率５７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.02(3H, t, J=5.4Hz), 3.84(2H, q, J=5.4Hz), 4.28(2H, s), 7.28-7.35(5H, m), 7.47-7.49(3H, m), 7.57-7.60(2H, m).
【０１１３】
実施例３１  ３，５−ジフェニル−４−（２−フェネチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（６７６ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、１００℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(１０ｍｌ)、ベンゾイルヒドラジン (４０８ｍｇ)を加え、１２０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（５：１：１，容積比）溶出部から得られた粉末を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（５３０ｍｇ，収率５４％）を白色粉末として得た。
融点：１７１℃
実施例３２  4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
１）  窒素気流下、ワング樹脂（ポリマーラボラトリー社、PL-Wang resin、製品番号１４６３−６６８９、２３．２ｇ，１．７０mmol／ｇ，２５０〜３００μｍ）、トリフェニルホスフィンジブロミド（５０ g）をジクロロメタン （２００  ｍL）にけん濁し、室温で攪拌した。樹脂をろ取し、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルで洗浄し、真空加熱下（４０℃）乾燥し，ブロモワング樹脂（２６．９８ｇ）を得た。樹脂へのブロム基の導入率は、元素分析値より１．５０ mmol Ｂｒ／ｇであった。
２）  p-ヒドロキシ安息香酸メチル(２３．７４ｇ)、炭酸セシウム (５０．８３ g)、１８−クラウン−６ (４１．２３ g)および前記１）で得られたブロモワング樹脂(２６ g) を、ジメチルアセトアミド(４００ mL)にけん濁し、９５℃で１６時間攪拌した。樹脂をろ取し、ジメチルアセトアミド (300 mL x 3),ジメチルホルムアミド (300 mL x 3), ジメチルホルムアミド/水（１：１）混合溶媒(300mL x3), ジメチルホルムアミド (300 mL x3), メタノール (200 mL x3) で順次洗浄した。得られた樹脂を真空加熱下（40℃）１２時間乾燥し、メチル p-ヒドロキシ ベンゾアート樹脂（２９．９５ g）を得た。
３）  前記２）で得られたメチル p-ヒドロキシ ベンゾアート樹脂（２８ ｇ）を、０．２Ｍカリウム トリメチルシラノラートテトラヒドロフラン溶液（３００ mL）に潤浸させ、室温で４８時間振とうした。樹脂をろ取し、テトラヒドロフラン(２回)、テトラヒドロフラン／水(１：１)混合溶媒（２回）、テトラヒドロフラン（２回）で洗浄した。得られた樹脂を５％ 酢酸/テトラヒドロフラン溶媒に１０分間浸潤させた後ろ過し、再び５％ 酢酸/テトラヒドロフラン溶媒に１０分間浸潤させた。樹脂をろ取後、テトラヒドロフラン（２回），ジエチルエーテル（２回）で洗浄し、真空加熱下（４０℃）１２時間乾燥し、p-ヒドロキシ 安息香酸樹脂（２７．８０ｇ）を得た。市販のｐ−ヒドロキシ安息香酸を標品として、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の樹脂への担持量を測定したところ，１．１０ mmol／ｇであった。
４）  前記３）で得られたｐ−ヒドロキシ安息香酸樹脂（２．０ｇ）、２−フェニルエチルアミン（１．０７ｇ）、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス- ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ，５．７２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，１．４９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｇ）をＮ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）にけん濁し、室温で１８時間振とうした。樹脂をろ取し、N―メチルピロリドン、メタノールで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド樹脂を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
５）  前記４）で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド樹脂（２，２ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（３．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）にけん濁し、室温で１６時間振とうした。樹脂をろ取し，テトラヒドロフランで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボチオアミド樹脂を得た。，ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ＝ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
６）  前記５）で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボチオアミド樹脂（２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル （９８４ｍｇ）、炭酸カリウム (６０６ｍｇ)およびテトラヒドロフラン（３０ｍL）の混合物を、室温で１６時間振とうした。樹脂をろ取し，テトラヒドロフラン，テトラヒドロフラン／水（１：１）混合溶媒、テトラヒドロフランで洗浄し、4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボイミドチオ酸メチル樹脂を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
７）  前記６）で得られた4-ヒドロキシ-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボイミドチオ酸メチル樹脂（２．２ｍｍｏｌ）、ベンズヒドラジド（１．２０ｇ）およびトルエン（３０ｍL）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。樹脂をろ取後，トルエン（３回），テトラヒドロフラン（３回），ジクロロメタン（３回）で洗浄し、4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール樹脂を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
８）  前記７）で得られた4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール樹脂（２．２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（１：１）溶液（３０ｍＬ）にけん濁し、室温で９０分間攪拌した。樹脂をろ去し，ろ液を真空下濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製した。精製物を、酢酸エチル／テトラヒドロフランに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、4-[5-フェニル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール（３１７ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点：２２２−２２３℃,ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳI；ｍ／Ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
【０１１４】
実施例３２と同様にして、以下の実施例３３〜４８に記載の化合物を合成した。
実施例３３  4-[5-(1H-インドール-3-イルメチル)-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４  4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３９8（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５  4-[5-ビフェニル-4-イル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６  4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７  4-{4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-ヘプチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例３８  4'-[4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ビフェニル-4-オール  ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９  4-[4-ブチル-5-(4-ペンチルフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０  4'-{5-ベンジル-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ビフェニル-4-オール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１  4-[5-ヘプチル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２  4-{5-ベンジル-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例４３  4-[5-ベンジル-4-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４  4-[5-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-(4-メチルベンジル)- 4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５  4-[5-ベンジル-4-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３５４（Ｍ−Ｈ）−
実施例４６  4-[5-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝４００（Ｍ−Ｈ）−
実施例４７  4-[4-(2-フェニルエチル)-5-(2-チエニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８  4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]フェノール
ＡＰＣＩ−ＭＳ；ｍ／Ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９  ３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（２３９ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、６０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加え濃縮後、さらにトルエンを加え濃縮した。残留物にトルエン(１０ｍｌ)、ベンゾイルヒドラジン (１２１ｍｇ)を加え、８０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を水洗後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から表題化合物（５９．０ｍｇ，収率１８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.89(6H, s), 1.94(2H, m), 3.75(2H, m), 6.32(2H, m), 7.08(3H, m), 7.29-7.44(5H, m), 7.52(3H, m), 7.63(2H, m).
【０１１７】
実施例５０  ３−フェニル−５−（１−フェニルシクロプロピル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（４５０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例５０で得られた1−フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド(３５２ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（４２０ｍｇ，収率５７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=8.4Hz), 4.02 (2H, t, J=8.4Hz), 6.65 (2H, m), 7.16 (3H, m), 7.22-7.38 (5H, m), 746-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, m).
実施例５１  ３−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４３で得られた２−エチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド（５００ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド (２３０ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、８０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物（４２２ｍｇ，収率６３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.71 (6H, t, J=7.2Hz), 1.94 (2H, m), 2.38 (4H, q, J=7.2Hz), 3.71 (2H, m), 6.31 (2H, m), 7.08 (3H, m), 7.31 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.62 (2H, m).
実施例５２  3−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−5−フェニル−4−(2−フェニルエチル)−4H−１，２，３−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（４５０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例５４で得られた 2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノヒドラジド(３５２ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：１０：１，容積比）溶出部から表題化合物（３５ｍｇ，収率６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.90 (6H, s), 2.01 (2H, m), 3.72 (2H, m), 6.28 (2H, m), 7.09 (3H, m), 7.47-7.54 (5H, m), 7.62-7.69 (4H, m).
【０１１８】
実施例５３  ３−[１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル]−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４６で得られた2−メチル−2−(4−メチルフェニル)−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド（５６０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド  (２７２ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，容積比）溶出部から表題化合物（５０．６ｍｇ，収率７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.87 (6H, s), 1.97 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.75 (2H, m), 6.31 (2H, m), 7.09 (3H, m), 7.23 (4H, m), 7.52 (3H, m), 7.63 (2H, m).
実施例５４  ３−（３−クロロフェニル）−４−[２−（４−フルオロフェニル）エチル]−５−[１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル]−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４７で得られた3−クロロ−N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド（５５５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例５６で得られた2−メチル−2−(4-メチルフェニル)プロパノヒドラジド (３８５ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で３０時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から表題化合物（７４．５ｍｇ，収率９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.86 (6H, s), 1.96 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.75 (2H, m), 6.31 (2H, m), 6.79 (2H, t, J=8.4Hz), 7.29 (4H, s), 7.43-7.53 (3H, m), 7.64 (1H, s).
実施例５５  ３−[２，３−ジヒドロ−１Ｈ−（１−インデニル）]−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（２２５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例５８で得られたインダン−1−カルボヒドラジド(１７６ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルから再結晶した（２１９ｍｇ，収率６０％）。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40 (1H, m), 2.50-2.69 (3H, m), 3.04 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.58 (1H, t, J=8.8Hz), 6.68 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=7.2Hz), 7.16-7.26 (5H, m), 7.20 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=7.2Hz), 7.62 (2H, m).
【０１１９】
実施例５６  ３−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（２２５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例６１で得られた１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−1−カルボヒドラジド(１９０ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，容積比）溶出部から表題化合物（１３８ｍｇ，収率３６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.81 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.90 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J=6.4, 10.8Hz), 6.57 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15 (6H, m), 7.53 (3H, m), 7.65 (2H, m).
実施例５７  ３−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４８で得られた2−クロロ−N−(2−フェニルエチル)ベンズアミド（５２０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に4−クロロベンゾヒドラジド(３４１ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン（１：１：１，容積比）溶出部から、表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した（２３０ｍｇ，収率２９％）。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.56 (2H, t, J=6.8Hz), 4.19 (2H, t, J=6.8Hz), 6.63 (2H, m), 7.11-7.22 (4H, m), 7.35 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.46-7.56 (6H, m).
実施例５８  ３−（２−クロロフェニル）−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（４５０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−クロロベンゾヒドラジド(３４１ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン−メタノール（５：１０：１０：１，容積比）溶出部から表題化合物（２４０ｍｇ，収率３３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.57 (2H, t, J=7.2Hz), 4.20 (2H, t, J=7.2Hz), 6.65 (2H, d, J=6.8Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.33 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.47 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.54 (4H, m), 7.63 (2H, m).
【０１２０】
実施例５９  ３−（２−ナフチル）−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（４５０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に参考例６２で得られた2−ナフトヒドラジド(３７２ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−塩化メチレン−メタノール（４：１０：６：１，容積比）溶出部から表題化合物（２８０ｍｇ，収率３７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, t, J=7.2Hz), 6.64 (2H, d, J=6.8Hz), 7.07-7.18 (3H, m), 7.51-7.67 (8H, m), 7.89-8.02 (4H, m).
実施例６０  ３−ベンジル−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（４２０ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に2−フェニルアセトヒドラジド(３００ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：１０：１，容積比）溶出部から表題化合物（５１７ｍｇ，収率７６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47 (2H, t, J=8.0Hz), 3.99 (2H, t, J=7.2Hz), 4.08 (2H, s), 6.71 (2H, m), 7.20 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.47-7.54 (5H, m).
実施例６１  ３−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−５−（２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例３９で得られたＮ−（２−フェネチル）ベンズアミド（３３８ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にチオフェン−2−カルボヒドラジド(２１３ｍｇ)、トルエン(１０ｍｌ)を加え、１００℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した（２０６ｍｇ，収率４１％）。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (2H, t, J=7.6Hz), 4.40 (2H, t, J=7.6Hz), 6.80 (2H, m), 7.18 (4H, m), 7.47-7.55 (7H, m).
【０１２１】
実施例６２  ３―フェニルー５−（１−フェニルシクロペンチル）−４−（２−フェニルエチル）−4H−１，２，３−トリアゾール
参考例６３で得られた１-フェニルーＮ-(２-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキシアミド（４００ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド  (１８６ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１８０ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.50-1.92 (6H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 6.38-6.41 (2H, m), 7.10-7.11 (3H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.60-7.65 (2H, m).
実施例６３  ３―フェニルー５−（１−フェニルシクロヘキシル）−４−（２−フェニルエチル）−4H−１，２，３−トリアゾール
参考例６４で得られた１-フェニルーＮ-(２-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキシアミド（６１５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド  (２７２ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で２４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物（７２ｍｇ，収率９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.35-1.50 (1H, m), 1.61-1.71 (3H, m), 1.79-1.89 (4H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 6.36-6.38 (2H, m), 7.09-7.10 (3H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.39-7.40 (4H, m), 7.50-7.51 (3H, m), 7.59-7.61 (2H, m).
実施例６４  ３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（８０２ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に４−ニトロベンゾヒドラジド  (２７２ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で２４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物（２１０ｍｇ，収率１７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.91 (6H, s), 1.95-1.99 (2H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 6.33-6.35 (2H, m), 7.09-7.11 (3H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.37 (2H, d, J=8.4Hz).
【０１２２】
実施例６５  ４−[５−（１−メチルー１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]アニリン
実施例６４で得られた３−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０ｍｇ）、塩化すず(II)２水和物（２．７４ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を７０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に２規定水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（４：１，容積比）溶出部から表題化合物（１３０ｍｇ，収率９３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.86 (6H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, brs), 6.38-6.40 (2H, m), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10-7.11 (3H, m), 7.30-7.43 (7H, m).
実施例６６  ３−ビフェニルー４−イルー５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（５３５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に４−ビフェニルカルボン酸ヒドラジド  (４２５ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で２４時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した（１６０ｍｇ，収率１８％）。
融点：２３２−２３３℃
実施例６７  ３−[１−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル]−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例６８で得られた2−(2−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド（９０５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド  (４０８ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で４８時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物（７５０ｍｇ，収率６２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.95 (6H, s), 2.15-2.19 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 6.27-6.30 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 7.60-7.67 (3H, m).
【０１２３】
実施例６８  N−｛４−[５−（１−メチルー１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４H−１，２，４−トリアゾールー３−イル]フェニル｝ベンズアミド
実施例６５で得られた４−[５−（１−メチルー１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]アニリン（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物に、ベンゾイルクロリド（２２ｍｇ）を加えて、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（６２ｍｇ，収率８１％）を白色粉末として得た。
融点：２４１−２４２℃
実施例６９  ３−[１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル]−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例６９で得られた2−(４−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2-フェニルエチル)プロパンアミド（９０５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド  (４０８ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で４８時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンより再結晶した（３５０ｍｇ，収率２９％）。
融点：１６３−１６４℃
実施例７０  ３−[１−（３−クロロフェニル）−１−メチルエチル]−５−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例７３で得られた2−(３−クロロフェニル)−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)プロパンアミド（９０５ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物にベンゾヒドラジド(４０８ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で３６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルーヘキサンより再結晶した（３１０ｍｇ，収率２６％）。
融点：１６８−１６９℃
【０１２４】
実施例７１  ３−（４−メトキシフェニル）−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（７００ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に４−メトキシベンゾヒドラジド  (４３５ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で２０時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（２６０ｍｇ，収率２５％）を白色粉末として得た。
融点：２１０−２１１℃
実施例７２  ３−（４−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（７００ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に４−クロロベンゾヒドラジド(４４７ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で４０時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（３２３ｍｇ，収率３１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.88 (6H, s), 1.94-1.98 (2H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 6.34-6.36 (2H, m), 7.10-7.12 (3H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例７３  N−｛４−[５−（１−メチルー１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４H−１，２，４−トリアゾールー３−イル]フェニル｝−３−フェニルプロパンアミド
実施例６５で得られた４−[５−（１−メチルー１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４H−１，２，４−トリアゾール−３−イル]アニリン（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物に、３−フェニルプロピオニルクロリド（３１ｍｇ）を加えて、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥(硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、表題化合物（８２ｍｇ，収率８７％）を白色粉末として得た。
融点：２３３−２３４℃
【０１２５】
実施例７４  ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（４００ｍｇ）およびチオニルクロリド(３ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に２−クロロベンゾヒドラジド  (２５５ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物（４５ｍｇ，収率８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.90 (6H, s), 1.97-2.01 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 6.27-6.30 (2H, m), 7.05-7.10 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m).
実施例７５  ３−（３−クロロフェニル）−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例４０で得られた２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド（６００ｍｇ）およびチオニルクロリド(５ｍｌ)の混合物を、８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物にトルエンを加えて濃縮後、さらにトルエンを加えて濃縮した。残留物に３−クロロベンゾヒドラジド  (３８３ｍｇ)、トルエン(２０ｍｌ)を加え、８０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥 (硫酸マグネシウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から表題化合物を白色粉末として得た。酢酸エチルより再結晶した（８８ｍｇ，収率１０％）。
融点：２１７−２１８℃
【０１２６】
実験例１
11βHSD1阻害活性の測定
酵素反応はポリプロピレン製の96ウェルプレート（コーニング）中で行った。参考例２Ａで得られたミクロソーム画分を、100μg/mlの濃度になるように、緩衝液（30mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 0.1% BSA, pH7.2）で希釈した。得られる希釈液22.5μlに、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液2.5 μlを添加した後、室温で5分間インキュベートした。得られる懸濁液に基質溶液（500nM コルチゾン、400μM NADPH）25μlを添加し、室温で60分間反応させた後、2mM 18-β-glycyrrhetinic acid (シグマ) 溶液5μlを添加して反応を停止した。生成されたコルチゾールを以下の競合ELISAで定量した。
100mM 燐酸ナトリウム緩衝液（pH9.0）で抗マウスIgG抗体（ケミコン）を5μg/mlの濃度に懸濁した。得られる懸濁液100μlを96ウェル ブラック プレート(マキシソープ、ヌンク)に添加し、4℃で一晩インキュベートすることにより1次抗体を固定化した。プレートを0.05％ Tween20 (バイオラッド)を含むPBSで洗浄した後、PBSで希釈した30％ブロックエース（雪印）300μlを添加し、室温で1時間以上ブロッキングを行った後、0.05％ Tween20を含むPBSで洗浄した。緩衝液（30mM Tris-HCl, 1mM EDTA, pH7.2）で4倍希釈した抗コルチゾール抗体（アッセイデザイン）100μlをプレートに添加し、室温で90分間インキュベートした。プレートを0.05％ Tween20を含むPBSで4回洗浄した後、酵素反応液25μlとアルカリホスファターゼ結合コルチゾール (アッセイデザイン)25μlを添加し、室温で120分間インキュベートした。プレートを0.05％ Tween20を含むPBSで4回洗浄した後、アルカリホスファターゼ用発光基質Immun star (Enhancer plus, バイオラッド) 50μlを添加した。プレートを室温で10分間インキュベートした後、Arvoマルチラベルカウンター（ワラック）で発光量を測定した。11βHSD1活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM2.01(グラフパッド  ソフトウェア社)にて算出した。結果を表１に示す。
［表１］

試験化合物      ＩＣ50値
（実施例番号）    （ｎＭ）    
1              200
7               39
16             4000
29              180      
【０１２７】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                               １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ g
２）乳糖                                               ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム               ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                             １ g
１０００錠    計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
本発明の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、化合物（II）は、優れた11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。
【配列表】
2005170939000001.app