(57)【要約】     【課題】  塩型薬剤配合系において、簡便な操作で十分な粘度が得られ、且つ経時安定性、使用感にも優れる皮膚外用剤を提供する。    【解決手段】  塩型薬剤と、キサンタンガムと、グアガムとを配合したことを特徴とする皮膚外用剤。キサンタンガムとグアガムとの重量比が１０：９０〜９０：１０、さらには２０：８０〜８０：２０であることが好適であり、特に５０：５０〜２０：８０では高温での粘度安定性に優れる。また、塩型薬剤が、アスコルビン酸系及び／又はアルコキシサリチル酸系美白剤であることが好適である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩型薬剤と、キサンタンガムと、グアガムとを配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
請求項１記載の皮膚外用剤において、キサンタンガムとグアガムとが重量比で５０：５０〜２０：８０であることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載の皮膚外用剤において、塩型薬剤が、アスコルビン酸系及び／又はアルコキシサリチル酸系美白剤であることを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤、特に塩型薬剤配合系における増粘性、高温安定性の改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤の分野において、使用性や安定性等を高めるために増粘剤が使用される。例えば、カルボキシビニルポリマーは、増粘性が高く、肌に塗布するとみずみずしく潰れ、べたつきのない使用感であることから、スキンケア製剤の基剤増粘に汎用されている。
しかしながら、カルボキシビニルポリマーは耐塩性が低く、塩を高配合すると著しく粘度が低下することが知られている。これは、電離して負に帯電したカルボキシル基同士の静電的反発力が、塩により遮蔽されて低下するためであると考えられている。
【０００３】
このような塩による粘度低下を補うために、高濃度のカルボマーを配合すると、べたつきやヨレ（高分子のカス）が生じてしまい、使用感が損なわれる。
このため、例えば、塩型の美白剤であるアスコルビン酸誘導体等を高配合したい美白用化粧料などにおいて、カルボキシビニルポリマーによる増粘を主とした製剤設計は困難であった。
このような問題を解決するために、従来多糖類系増粘剤であるキサンタンガムなどを用いていたが、増粘性があまり高くないため、目標とする粘度を得るために高配合すると、使用感がヌルヌルしたり、べたつき感を生じるという問題があった。
【０００４】
このように、塩型美白剤などの薬剤を主剤とする皮膚外用剤においては、使用可能な増粘剤の種類や配合量等に制限が多く、そのため、製剤のバリエーションが限定されていた。特に、２，０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの中粘度エッセンスなどの製剤においてバリエーションが乏しかった。
近年では、寒天やジェランガム等を用いて形成される硬くて脆いゲルを機械的に粉砕し、得られたミクロゲルが、耐塩性の高い増粘剤として機能し得ることが報告されている（特許文献１）。
【特許文献１】特開２００１−３４２１２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記技術はミクロゲル調製のための粉砕工程を必要とするため、工程が煩雑となり、コスト的にも高くなるという問題があった。
よって、塩型薬剤を配合した組成物において、このような粉砕工程等を要しない簡便な方法で増粘でき、安定性、使用感にも優れる製剤が望まれるところであった。
本発明は、前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、塩型薬剤配合系において、簡便な操作で十分な粘度が得られ、且つ経時安定性、使用感にも優れる皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するために本発明者等が鋭意研究を行った結果、塩型薬剤配合系において、増粘剤としてキサンタンガムとグアガムとを併用すると、粘度や使用感が相乗的に向上することが判明した。しかも、両者を特定の範囲で用いれば、高温保存性における減粘が著しく抑制されることも見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明にかかる皮膚外用剤は、塩型薬剤と、キサンタンガムと、グアガムとを配合したことを特徴とする。
本発明の皮膚外用剤において、キサンタンガムとグアガムとが重量比で５０：５０〜２０：８０であることが好適である。
また、塩型薬剤が、アスコルビン酸系及び／又はアルコキシサリチル酸系美白剤であることが好適である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、塩型薬剤を配合した皮膚外用剤において、増粘剤としてキサンタンガムとグアガムとを併用することにより、増粘性、使用感が相乗的に向上し、また、高温安定性にも優れる製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明において塩型美白剤とは、それ自体が塩型であるか、あるいはアルカリ剤により中和されて塩を形成する美白剤を意味し、アスコルビン酸系美白剤、アルコキシサチル酸系美白剤が好適に用いられる。本発明の皮膚外用剤においては、これらから選ばれる少なくとも一つ以上を含む。
【００１０】
アスコルビン酸系美白剤としては、アスコルビン酸及びその誘導体からなるアスコルビン酸系化合物が挙げられる。具体例としては、アスコルビン酸としてはＬ−アスコルビン酸が挙げられる。アスコルビン酸誘導体としては、例えば、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル、ｄｌ−α−トコフェロール  ２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステル等のアスコルビン酸無機酸エステル類；Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレエート等のアスコルビン酸ジエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレエート等のアスコルビン酸トリエステル類；２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸等のアスコルビン酸グリコシド；２−Ｏ−エチルアスコルビン酸等のエチルビタミンＣ、などが挙げられ、これらのうち好ましいものとしてはアスコルビン酸−２−グルコシドが挙げられる。また、これらアスコルビン酸及びアスコルビン酸誘導体の塩としては、アルカリ金属塩（Ｎａ塩、Ｋ塩等）、アルカリ土類金属塩（Ｃａ塩、Ｍｇ塩等）、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩、アミノ酸塩などが挙げられるが、本発明において好ましくはアルカリ金属塩である。
【００１１】
また、アルコキシサリチル酸系美白剤の好適な例としては、例えば特開平６−４０８８６号記載の下記一般式(I)で示されるものが挙げられる。
【化１】
2005120056.tif 000002
（式中、Ｒはアルコキシ基である。）
Ｒは、炭素数１〜４のアルコキシ基であることが好適である。具体例としては、３−メトキシサリチル酸、３−エトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、４−エトキシサリチル酸、４−プロポキシサリチル酸、４−イソプロポキシサリチル酸、４−ブトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、５−エトキシサリチル酸、５−プロポシキサリチル酸、あるいはこれらの塩が挙げられる。塩はアルカリ金属塩（Ｎａ塩、Ｋ塩等）、アルカリ土類金属塩（Ｃａ塩、Ｍｇ塩等）、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩、アミノ酸塩などが挙げられるが、本発明において好ましくはアルカリ金属塩である。
【００１２】
本発明においては、塩型美白剤の配合量は通常化粧料や医薬品において配合される範囲であれば特に制限されない。
なお、本発明の皮膚外用剤において、上記塩型美白剤は、塩の形にしてから配合してもよいし、アルカリ剤により組成物中で中和してもよい。このような塩型薬剤中和用のアルカリ剤としては、塩形成可能なものであれば特に限定されない。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン；クエン酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、乳酸ナトリウム等の有機酸塩、リシン等のアミノ酸等が挙げられる。このうち、好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物である。
【００１３】
本発明で用いるキサンタンガム、グアガムについては、化粧料や医薬品分野で通常使用されているものであれば、特に制限されない。
キサンタンガムとグアガムとを併用することにより、それぞれを単独で用いた場合よりも高い粘度が得られ、また、肌上にのばした場合の使用感も向上する。また、カルボキシビニルポリマーのような塩型薬剤による著しい粘度低下もない。
このような効果を得るためには、キサンタンガムとグアガムとの比率は９０：１０〜１０：９０、さらには２０：８０〜８０：２０とすることが好適である。キサンタンガムあるいはグアガムの何れか一方が過剰になると、増粘性や使用感における相乗効果が十分に得られない。また、キサンタンガムとグアガムとを５０：５０〜２０：８０、特に４５：５５〜３０：７０の範囲で用いると、高温安定性が非常に優れる製剤とすることができる。
【００１４】
このような相乗効果のメカニズムは明らかでないが、各増粘剤が媒体中で相互作用して何らかの複合構造を取ることにより、増粘性や使用感が向上していることが考えられる。
また、キサンタンガムやグアガムは酸性〜塩基性まで広範囲のｐＨ領域で安定であり、用いる薬剤の至適ｐＨに合わせた製剤設計が可能である。例えば、ｐＨ５以下の強酸性領域で安定な薬剤では、皮膚外用剤に適用可能な増粘剤で耐酸性に優れるものは少ないため、その製剤展開が難しかった。キサンタンガムとグアガムは耐酸性に優れ、これら低ｐＨ領域で安定な薬剤配合皮膚外用剤においても好適に用いることができる。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤の製造方法は、特に制限されるものではないが、以下の工程を含む方法にて製造することが好ましい。
（Ａ）キサンタンガム及びグアガムを水を含む水性媒体中に添加し、７０〜８０℃で溶解させ、増粘剤水溶液を得る。
（Ｂ）（Ａ）の増粘剤水溶液に、塩型薬剤及び必要に応じてアルカリ剤やその他の成分を、好ましくは５０〜６０℃の温度条件下で添加し、攪拌混合する。温度が低すぎると、ゲル化速度が速いため、薬剤を均一に溶解するのに時間を要することがある。また、温度が高すぎると塩型薬剤などの熱分解を招くおそれがある。
（Ｃ）（Ｂ）の混合液を放冷、もしくは攪拌冷却する。
なお、特に問題のない限り、その他成分は、（Ａ）水溶液に添加してもよい。
【００１６】
本発明においては、本発明の効果を損なわない範囲で、通常皮膚外用剤に配合可能な成分を適宜配合することができる。例えば、油分、界面活性剤、保湿剤、防腐剤、安定化剤、粉体、色素、香料、ｐＨ調製剤、キレート剤、他の薬効成分等が例示される。
本発明の皮膚外用剤の剤型は、特に限定されず、可溶化系、乳化系、分散系など様々な剤型とすることができる。具体的な製剤としては、水性ジェルの他、Ｏ／Ｗ乳化ジェル、Ｏ／Ｗ乳液、Ｏ／Ｗクリームなどが挙げられる。
【００１７】
以下、具体例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。配合量は、特に指定のない限り、質量％である。
まず、本発明で用いた試験方法について、説明する。
【００１８】
（粘度）
芝浦システムズ社製の回転粘度計を用い、１分間ローター回転後の粘度（ｍＰａ・ｓ／３０℃）を測定した。
【００１９】
（ｐＨ）
ＨＯＲＩＢＡ社製のｐＨメーター及び電極を用いて、２５±２℃でのｐＨを測定した。
【００２０】
（使用感）
パネラー１０名による実使用テストにより、化粧料を皮膚に塗布する際のヌメリ、なめらかさ、べたつきの評価を行った。
○：ぬめらない、なめらか、べたつかないと回答した人数が５名以上
△：ぬめらない、なめらか、べたつかないと回答した人数が３〜４名
×：ぬめらない、なめらか、べたつかないと回答した人数が２名以下
【実施例１】
【００２１】
試験例１  増粘性における相乗効果
まず、本発明者等は、多糖類系増粘剤を併用した場合の相互作用について調べた。試料の組成、製法は、次の通り。
（組成）
増粘剤水溶液：
(1)増粘剤［（ａ）＋（ｂ）］                      ０．５
(2)ジプロピレングリコール                        ５
(3)メチルパラベン                                ０．１５
(4)イオン交換水                                  残余
塩型薬剤等：
(5)アスコルビン酸−２−グルコシド(ＡＡ−２Ｇ)    ２．０
(6)クエン酸Ｎａ                                  ０．０１
(7)クエン酸                                      ０．０９
(8)ＫＯＨ                                        ０．３８
(9)イオン交換水                                  適量
（製法）
塩型薬剤無配合の場合：（２）に（３）を溶解したものを（４）に加えて混合後、７０℃でさらに（１）を添加し、十分に混合した後、放冷した。
塩型薬剤配合の場合：（２）に（３）を溶解したものを（４）に加えて混合後、７０℃でさらに（１）を添加し、十分に混合した。得られた増粘剤水溶液を５０℃まで放冷し、これに（９）に（５）〜（８）を溶解した溶液を混合後、放冷した。
【００２２】
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
試料
増粘剤               １      ２     ３     ４    ５     ６     ７
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(1)ラムダカラギーナン    0.5                         0.25
(2)ローカストビーンガム          0.5                 0.25   0.25
(3)キサンタンガム                      0.5                  0.25   0.25
(4)グアガム                                   0.5                  0.25
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
粘度
[AA-2G無配合]          160    320   2000     80    130    18000   4600
[AA-2G配合]             80    270   2800     60    190     2500   3200
−―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２３】
表１からわかるように、λカラギーナン／ローカストビーンガム併用系では、全体に粘度が低く、また、塩型薬剤配合・無配合のいずれの場合においても、λカラギーナン単独、ローカストビーンガム単独の両方の場合よりも高い粘度は得られない。
キサンタンガム／ローカストビーンガム併用系では、塩型薬剤無配合の場合には各増粘剤単独の場合に比べて粘度が著しく高くなるが、塩型薬剤を配合した場合の粘度はローカストビーンガム単独と比べて低下し、塩型薬剤の粘度に対する影響が極めて著しい。
これに対して、キサンタンガム／グアガム併用系では、塩型薬剤配合の有無にかかわらず、各増粘剤単独の場合よりも粘度が高くなり、塩型薬剤配合による粘度の変化もそれほど大きいものではなかった。
そこで、表１のキサンタンガム／グアガム併用系の配合比を変えて検討を行った。結果を表２に示す。
【００２４】
（表２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
試料
増粘剤            3      8      9     10     7     11     12     13     4
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(1)キサンタンガム  0.5    0.45   0.4    0.3   0.25   0.2    0.1    0.05   0
(2)グアガム         0     0.05   0.1    0.2   0.25   0.3    0.4    0.45  0.5
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
粘度
[AA-2G無配合]     2000   2000   2900   4000  4600   5900   5800   2400   80
[AA-2G配合]       2800   3200   3600   4300  3200   2300   2100   2000   60
−―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２５】
表２から、キサンタンガムとグアガムとを併用して増粘性を相乗的に向上させるには、キサンタンガムとグアガムとの重量比は９０：１０〜１０：９０、さらには、８０：２０〜２０：８０とすることが好適である。
試験例２  安定性
試験例１で用いたキサンタンガム／ローカストビーンガム／塩型薬剤配合系、ならびにキサンタンガム／グアガム／塩型薬剤配合系の試料について、０℃、室温、５０℃でそれぞれ１ヶ月保存後の粘度を比較した。
【００２６】
（表３）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
試料
増粘剤                14      6      9      10       7      11      12
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(1)ローカストビーンガム   0.3   0.25
(2)キサンタンガム         0.2   0.25    0.4     0.3    0.25     0.2     0.1
(3)グアガム                             0.1     0.2    0.25     0.3     0.4
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
粘度
製造直後                2300   2500   3600    4300    3200     2300    2100
０℃                    2000   2500   3600    4300    3200     2300    2100
室温                    2000   2400   3600    4300    3200     2400    2100
５０℃                 (凝集) (凝集)  2300    2800    2400     2300    1600
−――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２７】
表３に示すように、キサンタンガム／ローカストビーンガム併用系では５０℃保存で凝集塊を生じた。
これに対し、キサンタンガム／グアガム併用系では、何れの配合比においても保存温度の影響があまりなく、キサンタンガム／ローカストビーンガム系のような凝集塊は見られなかった。また、キサンタンガム：グアガムが５０：５０〜２０：８０、さらには４５：５５〜３０：７０の範囲においては、特に粘度の高温安定性が高かった。
【００２８】
試験例３  使用感
さらに、試験例２のキサンタンガム／グアガム／塩型薬剤配合系試料について、使用感を調べた。
（表４）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
試料
成  分           3       8      9      10      11      12      13      4
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
増粘剤
(1)キサンタンガム   0.5    0.45    0.4     0.3     0.2     0.1    0.05     0
(2)グアガム          0     0.05    0.1     0.2     0.3     0.4    0.45    0.5
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
使用感
なめらかさ        ×     △      ○      ○      ○      ○      ○     ○
ヌメリ感          △     △      ○      ○      ○      ○      △     ×
べたつき          △     △      ○      ○      ○      ○      △     ×
−――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２９】
表４から、キサンタンガムとグアガムとを併用することにより、それぞれを単独で用いた場合に比べてなめらかさが向上し、ヌメリ感が低減することが理解される。このような効果を得るためには、キサンタンガムとグアガムとの重量比は９０：１０〜１０：９０、さらには８０：２０〜２０：８０とすることが好適である。
【実施例２】
【００３０】
配合例１  Ｏ／Ｗエッセンス
（１）イオン交換水                                            残余
（２）グリセリン                                              ２
（３）ジプロピレングリコール                                  ５
（４）キサンタンガム                                          ０．２
（５）グアガム                                                ０．３
（６）イソステアリン酸                                        ０．３
（７）ステアリン酸                                            ０．２
（８）ベヘニン酸                                              ０．３
（９）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン                    １．１
（10）モノステアリン酸ＰＯＥグリセリン                        ０．７５
（11）αオレフィンオリゴマー                                  ２
（12）トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                      ３．５
（13）メチルポリシロキサン（KF-96A、信越化学工業（株））      ２
（14）スクワラン                                              １
（15）ベヘニルアルコール                                      ０．５
（16）ＢＨＴ                                                  ０．１
（17）アスコルビン酸−２−グルコシド                          ２
（18）クエン酸                                                ０．０１
（19）クエン酸ナトリウム                                      ０．０９
（20）パラベン                                                ０．３
（21）エデト酸３ナトリウム                                    ０．１
（22）メチルタウリンナトリウム（ＡＡ−２Ｇ中和用）            ２．０５
【００３１】
（製法）
（１）〜（５）の成分を混和し、水相パーツを調製した。また（６）〜（15）の成分を80〜90℃で加熱溶解させ、油相パーツを調製した。２つのパーツを７０℃にて混合後、(17)〜(22)の薬剤、（16）安定化剤等のパーツを添加し、乳化機にて処理した後、これを３０℃まで冷却した。
配合例１のＯ／Ｗエッセンスは、粘度が６，９３０ｍＰａ・ｓ／３０℃であり、良好な使用感、安定性を有していた。
【００３２】
配合例２  Ｏ／Ｗ乳液
イオン交換水                                            残余
グリセリン                                              ２
ジプロピレングリコール                                  ５
キサンタンガム                                          ０．１２
グアガム                                                ０．１８
イソステアリン酸ＰＯＥグリセリン                        ０．４５
モノステアリン酸グリセリン                              ０．７
自己乳化型ステアリン酸プロピレングリコール              ０．４
ステアリルアルコール                                    ０．５
ベヘニルアルコール                                      ０．７
メチルポリシロキサン（KF-96A、信越化学工業（株））      ０．６
水添パーム硬化油                                        １
２−エチルヘキサン酸セチル                              １．２
αオレフィンオリゴマー                                  １．２
アスコルビン酸−２−グルコシド                          ２
水酸化カリウム（ＡＡ−２Ｇ中和用）                      ０．３８５
クエン酸                                                ０．０１
クエン酸ナトリウム                                      ０．０９
エデト酸３ナトリウム                                    ０．１
ＢＨＴ                                                  ０．１
パラベン                                                ０．３
香料                                                    ０．０５
【００３３】
（製法）
配合例１に準じて、水性成分を混合し、水相パーツを調製した。また油性成分を80〜90℃で加熱溶解させ、油相パーツを調製した。２つのパーツを７０℃にて混合後、薬剤、安定化剤等のパーツを添加し、乳化機にて処理した後、これを３０℃まで冷却した。
配合例２のＯ／Ｗ乳液は、粘度が２，５８０ｍＰａ・ｓ／３０℃であり、良好な使用感、安定性を有していた。
【００３４】
配合例３  Ｏ／Ｗ乳液
イオン交換水                                            残余
グリセリン                                              ２
ジプロピレングリコール                                  ５
キサンタンガム                                          ０．１２
グアガム                                                ０．１８
イソステアリン酸ＰＯＥグリセリン                        ０．４４
モノステアリン酸グリセリン                              ０．７２
自己乳化型ステアリン酸プロピレングリコール              ０．４
ステアリルアルコール                                    ０．５
ベヘニルアルコール                                      ０．７
メチルポリシロキサン（KF-96A、信越化学工業（株））      ０．６
水添パーム硬化油                                        １
２−エチルヘキサン酸セチル                              １．２
メドウフォーム油                                        １．０
αオレフィンオリゴマー                                  １．０
ビタミンＡアセテート１５０万単位                        ０．２
４−メトキシサリチル酸カリウム                          ３
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸                            １
クエン酸                                                ０．１２
クエン酸ナトリウム                                      ０．０８
エデト酸３ナトリウム                                    ０．１
ＢＨＴ                                                  ０．１
パラベン                                                ０．３
香料                                                    ０．０５
【００３５】
（製法）
配合例１に準じて、水性成分を混合し、水相パーツを調製した。また油性成分を80〜90℃で加熱溶解させ、油相パーツを調製した。２つのパーツを７０℃にて混合後、薬剤、安定化剤等のパーツを添加し、乳化機にて処理した後、これを３０℃まで冷却した。
配合例３のＯ／Ｗ乳液は、粘度が２，２５０ｍＰａ・ｓ／３０℃であり、良好な使用感、安定性を有していた。